"式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を含むその塩:I式中、R1は、ビシクロヘテロアリール、およびハロ、C1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、ヒドロキシC1-4アルキル、-COOH、-CONH2、テトラゾール、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-CH2CH2NHCOOCH2アリールジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、-NO2、-NH2、-CN、アリール、C1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および-CF3から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および-CF3から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、-C1-4アルキルヘテロシクロアルキル、C1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および-CF3から独立に選択される1から3個の置換基で置換された-C1-4アルキルヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール、およびC1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および-CF3から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロアリールから独立に選択される1から5個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリールから選択され、R2は、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-CONH2、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-NO2、-NH2、および-CNから独立に選択される1から5個の置換基で置換されたアリール、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-CONH2、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-NO2、-NH2、および-CNから独立に選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-CONH2、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-NO2、-NH2、および-CNから独立に選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキルから選択され、ならびにR3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される。R1が、ハロ、C1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、ヒドロキシC1-4アルキル、-COOH、-CONH2、テトラゾール、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-CH2CH2NHCOOCH2アリールジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、-NO2、-NH2、-CN、アリール、C1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および-CF3から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および-CF3から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル;-C1-4アルキルヘテロシクロアルキル、C1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および-CF3から独立に選択される1から3個の置換基で置換された-C1-4アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびC1-4アルキル、ジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および-CF3から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロアリール;から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリールであり、R2が、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-NO2、-NH2、および-CNから独立に選択される1から5個の置換基で置換されたアリール、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-NO2、-NH2、および-CNから独立に選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-NO2、-NH2、および-CNから独立に選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル、から選択され、ならびにR3が、水素、フルオロ、およびクロロから選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むその塩。R1が、から選択され、R2が、アリール、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-NO2、-NH2、および-CNから独立に選択される1から3個の置換基で置換されたアリール、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4アルキルOC1-4アルキル、-NO2、-NH2、および-CNから独立に選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロアリールから選択され、ならびにR3が、水素、フルオロ、およびクロロから選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むその塩。1-メチル-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-3-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;1-メチル-4-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-インダゾール-3-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-4-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-3-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;4-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-{1-[2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-[1-2-ナフタレニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-4-ピペリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;7-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,3-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-{1-[2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,3-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;7-メチル-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{2-[5-4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-2-オキソエチル}ベンゾニトリル;3-{1-[2-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,3-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-クロロ-5-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;1-メチル-3-{1-[2,3,5-トリフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-4-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[3,5-ジクロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むその塩。1-メチル-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;1-メチル-4-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-インダゾール-3-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-4-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-3-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;4-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-{1-[2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-[1-2-ナフタレニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-4-ピペリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;7-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,3-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-{1-[2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,3-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;7-メチル-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{2-[5-4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-2-オキソエチル}ベンゾニトリル;3-{1-[2-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,3-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;1-メチル-3-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-クロロ-5-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;1-メチル-3-{1-[2,3,5-トリフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-4-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[3,5-ジクロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[3,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1-メチル-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[3-クロロ-5-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;1-メチル-3-{1-[1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;5-{1-[2,3-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1-メチル-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-クロロ-4-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-クロロ-4-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[3-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2,3-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;1-1-メチルエチル-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;2-4-アミノ-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルエタノール;5-{1-[3,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;1-エチル-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン;3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-{1-[2,3,5-トリフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3,5-ジクロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-3-アゼチジニル-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[4-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-メチル-5-{1-[4-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;5-{1-[3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H本発明の特定の実施形態について述べるが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変形および変更が可能であることは理解される。化学中間体として本発明で用いられるハロゲン化ビシクロヘテロアリールを、以下の表に挙げる。入手可能な場合は、合成法についての対応する参考文献を示す。参考文献の引用のない中間体については、合成法の詳細は以下の実施例に含まれる。実施例11-メチル-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールフェニル酢酸0.687g、5.05mmolおよびHATU2.112g、5.55mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の混合物へ、ヒューニッヒ塩基0.882mL、5.05mmolを添加し、得られた混合物を室温にて15分間攪拌した。5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール1g、5.05mmolを添加し、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応液を水へ注ぎ入れ、得られた析出物をろ過し、風乾して、黄褐色固体として5-ブロモ-1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール1.24gを得た。1-メチル-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール122mg、0.386mmol、ビスピナコラートジボロン125mg、0.491mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物28.6mg、0.035mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび酢酸アンモニウム81mg、1.052mmolを、5mLのマイクロ波バイアル中にて添加した。次に、この混合物に、N2ガスのバブリングを5分間行い、続いて蓋を取り付け、油浴中80°Cにて加熱した。1時間後、この反応液を冷却し、次に3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン80mg、0.351mmol、2MK2CO31mL、および追加の10mgのPdCl2dppf触媒を添加した。次に、バイアルに蓋を取り付け、マイクロ波反応器中、110°Cにて15分間加熱した。次に、この反応液を濃縮し、続いて2mLのDMSO中に溶解し、シリンジフィルターを用いて固体をろ取し、ろ液をHPLC上で精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilsonSystem。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、20ACN/H2O、0.1TFAから40ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水を40mLのバイアル中へ移し、凍結乾燥し、白色固体として、1-メチル-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩42mg、0.084mmol、収率24.02を単離した。LC-MSESm/z=385[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d68.37s,1H,8.21d,J=8.34Hz,1H,7.50s,1H,7.44dd,J=1.52,8.34Hz,1H,7.24-7.38m,5H,4.24t,J=8.59Hz,2H,3.97s,3H,3.90s,2H,3.24t,J=8.34Hz,2H。スペクトルにNH2のプロトンは観察されなかった。実施例23-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドールN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL中の2,5-ジフルオロフェニル酢酸0.869g、5.05mmolおよびHATU2.112g、5.55mmolの混合物へ、ヒューニッヒ塩基0.882mL、5.05mmolを添加し、得られた混合物を室温にて15分間攪拌した。5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール1g、5.05mmolを添加し、この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。混合物を水へ注ぎ入れ、得られた水性混合物をろ過し、黄褐色固体として5-ブロモ-1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール1.6gを得た。3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール160mg、0.454mmol、ビスピナコラートジボロン127mg、0.500mmol、および酢酸カリウム134mg、1.363mmolの混合物へ、1,4-ジオキサン6mLを添加し、この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物18.55mg、0.023mmolを添加し、この反応混合物を、密封容器中、100Cにて3時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン104mg、0.454mmolおよびNaHCO3飽和水溶液2mLを添加し、この混合物にN2ガスによるバブリングを10分間行った。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物18.55mg、0.023mmolを添加し、容器を密封し、反応混合物を100Cにて一晩攪拌したLCMS:N13207-34suzu。この混合物を室温まで冷却し、水約150mLへ注ぎ入れた。得られた混合物をろ過し、得られた固体をEt2Oで研和した。フィルター中のこの固体へ、CHCl3:CH3OH90:10混合物約7mLを添加し、得られた混合物をろ過した。ろ液を、90gSiO2カラムへ注入した。SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィにより勾配:100CHCl3から90:10;1CHCl3:CH3OH:NH4OH、褐色固体として、表題の化合物3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン160mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6d3.29t,J=8.34Hz,2H,3.94s,3H,3.97s,2H,4.30t,J=8.46Hz,2H,7.14-7.31m,3H,7.44d,J=8.34Hz,1H,7.53s,1H,8.14d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例33-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール148mg、0.467mmol、ビスピナコラートジボロン125mg、0.491mmol、および酢酸カリウム138mg、1.402mmolの混合物へ、1,4-ジオキサン6mLを添加し、この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物19.08mg、0.023mmolを添加し、この反応混合物を、密封容器中、100Cにて3時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン100mg、0.467mmolおよびNaHCO3飽和水溶液2mLを添加し、この混合物にN2ガスによるバブリングを10分間行った。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物19.08mg、0.023mmolを添加し、容器を密封し、反応混合物を100Cにて3日間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水約150mLへ注ぎ入れた。得られた混合物をろ過し、得られた固体をEtOAcで研和した。フィルター中のこの暗色固体へ、CHCl3:CH3OH80:20混合物約7mLを添加し、得られた混合物をろ過した。ろ液を、90gSiO2カラムへ注入した。SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィにより勾配:100CHCl3から90:10;1CHCl3:CH3OH:NH4OH、灰色固体として、表題の化合物3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン35mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d63.24t,J=8.34Hz,2H,3.89s,2H,4.24t,J=8.46Hz,2H,7.22-7.40m,6H,7.44d,J=8.34Hz,1H,7.50s,1H,8.17-8.23m,2H,13.51s,1H実施例47-メチル-5-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンN,N-ジメチルホルムアミドDMF100mL中の4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン15.2g、99mmolへ、0Cにて60NaH5.15g、129mmolを少しずつ加えた。H2によるバブリングの停止後、ヨードメタン6.81mL、109mmolを滴下し、次に、この反応混合物を室温まで加温した。3時間後、この反応混合物をゆっくり水約800mL;注意:過剰のNaHの失活によりH2が発生するへ注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、水、続いてヘキサンにより洗浄して、オフホワイト色固体として4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン12.2gを得た。5-ブロモ-4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンジクロロメタンDCM200mL中の4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン12.15g、72.5mmolへ、NBS13.55g、76mmolを少しずつ加え、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、固体を水で洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として5-ブロモ-4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン17gを得た。5-ブロモ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン水酸化アンモニウム150mL、3852mmol中の5-ブロモ-4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン17g、69.0mmolの懸濁液を、密封容器中にて100°Cで2日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、ろ過した。回収した固体をEt2Oで洗浄して、白色固体として、生成物5-ブロモ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン12.5gを得た。7-メチル-5-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール139mg、0.440mmol、ビスピナコラートジボロン117mg、0.462mmol、および酢酸カリウム130mg、1.321mmolの混合物へ、1,4-ジオキサン6mLを添加し、この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物19.08mg、0.023mmolを添加し、この反応混合物を、密封容器中、100Cにて3時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。5-ブロモ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン100mg、0.440mmolおよびNaHCO3飽和水溶液2mLを添加し、この混合物にN2ガスによるバブリングを10分間行った。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物17.98mg、0.022mmolを添加し、容器を密封し、反応混合物を100Cにて3日間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水約150mLへ注ぎ入れた。得られた混合物をろ過した。フィルター中のこの固体を、CHCl3:CH3OH80:20混合物約7mLと混合し、得られた混合物をろ過した。ろ液を、90gSiO2カラムへ注入した。SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィにより勾配:100CHCl3から90:10;1CHCl3:CH3OH:NH4OH生成物を得た。Et2Oで研和して、黄褐色固体として表題の化合物7-メチル-5-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン22mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.21t,J=8.21Hz,2H,3.73s,3H,3.87s,2H,4.21t,J=8.46Hz,2H,7.15-7.42m,8H,8.11-8.15m,2H実施例53-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン密封チューブ中、5-ブロモ-1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール0.658g、2.081mmol、ビスピナコラートジボロン0.634g、2.497mmol、および酢酸カリウム0.613g、6.24mmolへ、1,4-ジオキサン15mLを添加し、この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.085g、0.104mmolを添加し、この反応混合物を、100°Cにて48時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、5mLの水、3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン0.524g、2.289mmol、およびNaHCO3175mLで処理した。この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.085g、0.104mmolを添加し、この反応混合物を100°Cにて一晩攪拌した。この混合物を、水および酢酸エチルへ注ぎ入れ、次にろ過した。ろ液を分液漏斗へ注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、濃縮した。SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィにより勾配:100CHCl3から90:10;1CHCl3:CH3OH:NH4OH、不純物と共に所望される生成物を含有するいくつかの画分を得た。これらの画分を1つにまとめ、蒸発させた。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl21mL/5mL中へ溶解した。次に、ドライロードし、Analogixシリカ25/14、勾配0-100EtOAc/ヘキサンにより精製した。化合物は、95EtOAcにて溶出した。純粋化合物を含む画分を1つにまとめた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEtOAcで研和して、オフホワイト色固体の表題の化合物3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン280mgを得た。LC-MSESm/z=386.0[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.16d,J=8.3Hz,1H7.82d,J=5.6Hz,1H7.41s,1H7.19-7.38m,8H5.41br.s.,2H4.25t,J=8.6Hz,2H3.89s,2H3.23t,2H実施例63-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン密封可能チューブ中、5-ブロモ-1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール0.700g、1.988mmol、ビスピナコラートジボロン0.606g、2.385mmol、および酢酸カリウム0.585g、5.96mmolへ、1,4-ジオキサン15mLを添加し、この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.081g、0.99mmolを添加し、この反応混合物を密封し、100°Cにて48時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、5mLの水、3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン0.501g、2.186mmol、および炭酸水素ナトリウム167mg、1.988mmolで処理した。この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.085g、0.104mmolを添加し、この反応混合物を100°Cにて一晩攪拌した。この混合物を、水および酢酸エチルへ注ぎ入れ、次にろ過した。ろ液を分液漏斗へ注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、濃縮した。Analogixシリカゲルカートリッジ25/40、勾配0-100EtOAc/ヘキサンによる溶出によって精製した。化合物は、100EtOAcにて10分で溶出した。化合物を含む純粋画分を1つにまとめた。溶媒を蒸発、乾燥させて、オフホワイト色固体の表題の化合物3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン526mgを得た。LC-MSESm/z=422.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.11d,J=8.3Hz,1H7.82d,J=5.6Hz,1H7.42s,1H7.35s,1H7.12-7.31m,5H5.41br.s.,2H4.31t,J=8.3Hz,2H3.96s,2H3.23-3.31m,2H実施例73-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-3-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン7-ヨード-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン氷浴中で冷却したDMF中3.0mLの3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン150mg、0.389mmolの溶液へ、NIS96mg、0.428mmolを添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水をこの混合物へ注ぎ入れ、形成した褐色固体をろ過し、乾燥して、185mgの生成物7-ヨード-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミンを得た。3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-3-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン25mLの圧力チューブへ、7-ヨード-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン182mg、0.356mmol、3-ピリジニルボロン酸43.7mg、0.356mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体14.53mg、0.018mmol、および炭酸ナトリウム75mg、0.712mmolを充填し、続いてジオキサン5mLおよび水1mLを充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて120°Cで30分間加熱した。水20mLおよび酢酸エチル20mLを添加し、層を分離した。有機層を鹹水で洗浄、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィヘキサン中、0-100のEtOAcで精製して、灰色固体として、表題の化合物3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-3-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン85mgを得た。LC-MSESm/z=463.1[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.88d,J=1.8Hz,1H8.62dd,J=4.8,1.5Hz,1H8.18d,J=8.1Hz,1H8.10dt,J=8.1,1.9Hz,1H7.96s,1H7.56dd,J=8.1,4.8Hz,1H7.50s,1H7.23-7.40m,7H5.63br.s.,2H4.26t,J=8.5Hz,2H3.90s,2H3.24t,2H実施例81-メチル-4-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-インダゾール-3-アミン1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート150mLのMeCN中の5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール30g、151mmolおよびDMAP0.4g、3.27mmol、0.02当量の攪拌溶液へ、室温にてBoc2O43g、197mmol、1.3当量を一度に添加した。この混合物を室温にて攪拌した。10分後、この混合物は、少しずつ懸濁液となった。3時間後、この懸濁液をろ過した。ケーキを冷MeCN60mLで洗浄し、備え付けの真空下underhousevacuumにて5時間真空引きを行い、1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート乾燥前にて約28.5gを得た。LCMSESm/z=顕著なフラグメントとして244、242。1HNMR400MHz,DMSO-d6ppm1.50s,9H,3.06t,J=8.7Hz,2H,3.91t,J=8.7Hz,2H,7.31dd,J=8.5,1.9Hz,1H,7.38s,1H,7.51-7.71brs,0.6H1,1-ジメチルエチル5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1Lのフラスコ中、350mLのジオサン中の1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート32g、107mmol、1当量、ビスピナコラートジボロン32.7g、129mmol、1.2当量、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物4.38g、15.37mmol、0.05当量、および酢酸カリウム26.3g、268mmol、2.5当量の混合物に、排気と窒素によるバックフラッシングを行い、これを5回繰り返した。この混合物を100°Cにて18時間加熱した。LCMSにより変換が完了したことが示された。この混合物をセライトを通してろ過し、EtOAc500mLで洗浄した。ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc700mLと鹹水300mLとに分配した。有機物をEtOAc200mLで抽出した。1つにまとめた有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をDCMに溶解し、7等分した。実際のクロマトグラフィの直前に、各々をドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、ヘキサン中1のEtOAcからヘキサン中40のEtOAcの勾配溶出を用い、120gシリカゲルカートリッジ上で行った。所望される生成物は、ヘキサン中17-24のEtOAcから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮して、回収フラスコ中にワックス状のケーキが得られ、これを粉砕し、室温にて20時間真空乾燥し、淡黄色のワックス状固体として、生成物30.54g、収率82を得た。LC-MSESm/z=346[MH]、290[M-55]に顕著なフラグメント。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.27s,12H,1.50s,9H,3.05t,J=8.6Hz,2H,3.91t,J=8.7Hz,2H,7.43-7.52m,2H,7.58-7.80brs,1H1,1-ジメチルエチル5-2-シアノ-3-フルオロフェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート150mLの圧力容器中、40mLのジオサンおよび10mLの水による2-フルオロ-6-ヨードベンゾニトリル2.65g、10.73mmol、1,1-ジメチルエチル5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート3.78g、10.95mmol、1.02当量、トリシクロヘキシルホスフィン301mg、1.07mmol、0.1当量、Pd2dba3491mg、0.54mmol、0.05当量、およびK3PO43.87g、18.24mmol、1.7当量の混合物に、アルゴン下にて10分間のバブリングを行った。この混合物に蓋を取り付け、油浴中100°Cにて18時間加熱した。LCMSにより、変換が完了したことが示された。この混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc130mLと鹹水40mLとに分配した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。暗褐色がかった油を20時間冷蔵保存すると、ケーキとなった。DCM/ヘキサン1:4で研和してケーキを粉砕し、ろ過し、室温にて真空乾燥することで、灰色がかった固体として、1,1-ジメチルエチル5-2-シアノ-3-フルオロフェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート2.63gを得た。ろ液を真空濃縮し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、RS-120gシリカゲルカートリッジ上で行い、ヘキサン中1のEtOAcからヘキサン中40のEtOAcの勾配溶出を用いた。生成物は、ヘキサン中29-34のEtOAcから溶出した。真空濃縮および真空乾燥により、黄色発泡体としてさらに1,1-ジメチルエチル5-2-シアノ-3-フルオロフェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート0.77gを得た。1,1-ジメチルエチル5-3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート30mLのEtOH中の1,1-ジメチルエチル5-2-シアノ-3-フルオロフェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1.60g、4.73mmolの懸濁液へ、7mLのメチルヒドラジンを一度に添加した。この混合物を油浴中100°Cにて24時間加熱した。LCMSにより、変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をDCM60mLと水30mLとに分配した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、クリーム色の泡立った固体として、1,1-ジメチルエチル5-3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1.70gを得た。4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン20mLのEtOH中の1,1-ジメチルエチル5-3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1.70g、4.66mmolの攪拌懸濁液へ、12mLの2NHClを添加した。この混合物を75°Cにて90分間加熱した。LCMSにより、変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、真空濃縮した。オイル状の残渣を40mLの水で希釈し、1NNaOHを添加することでpHを約10に調節したpH試験紙。ミルク状の混合物を、DCM中10のMeOHで抽出した100mL、続いて2×25mL。1つにまとめた有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、褐色がかった色の泡立った固体として、4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン1.13gを得た。LC-MSESm/z=265[MH]1-メチル-4-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-インダゾール-3-アミン4mLのDCM中の4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン200mg、0.76mmol、1当量、3-メチルフェニル酢酸114mg、0.76mmol、1当量、およびDIEA145uL、0.83mmol、1.1当量の透明溶液へ、固体のHATU316mg、0.83mmol、1.1当量を室温にて一度に添加した。この混合物を室温にて20時間攪拌した。LCMSにより、変換が完了したことが示された。この懸濁液をろ過した。ろ液をドライロードカートリッジへ吸収させた。精製は、SF25-24gシリカゲルカートリッジ上で行い、ヘキサン中1のEtOAcから100のEtOAcの勾配溶出を用いた。生成物は、ブロードだが非常に明確なピークとして、100のEtOAcで溶出した。真空濃縮により白色発泡体を得た320mg。LCMSにより、その純度は僅かに84であり、主たる不純物が11存在することが示された。この物質をEtOAc75mL中に溶解し、水25mLおよび鹹水15mLで洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。LCMSにより、不純物が依然として存在することが示された。この物質を、物質の一部が依然として100mLの回収フラスコの壁に付着している状態でEtOAc1mL中に溶解し、これに3mLのMTBEを添加した。混合物は、最初白濁し、これを水浴中に浸漬させた40°C。白濁は消滅し、続いて壁上に固体が形成し始めた。スパチュラを用いてフラスコを擦った。次にこの混合物を室温まで冷却し、懸濁液をろ過した。固体淡黄褐色をMTBE2mLで洗浄した。LCMSおよびNMRのいずれによっても、このロットは非常に純粋であることが示された。この固体を65°Cにて16時間真空乾燥し、黄褐色固体として210mgを得た。LC-MSESm/z=397[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.31s,3H,3.23t,J=8.3Hz,2H,3.78s,3H,3.83s,2H,4.23t,J=8.6Hz,2H,4.38s,2H,6.78d,J=5.8Hz,1H,7.05-7.15m,13H,7.20-7.26m,2H,7.28-7.38m,3H,8.16d,J=8.3Hz,1H実施例93-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-4-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,4-ジオキサン1.5mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液0.6mL、0.600mmol中の7-ヨード-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン101mg、0.198mmol、ピリジン-4-ボロン酸、ピナコールエステル53mg、0.258mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物8mg、9.80μmolの混合物を、窒素により10分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、120°Cにて30分間攪拌した。LCMSにより、小分子の脱ヨウ素副生物と共に所望される生成物への変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、水15mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した2×15mL。抽出物を鹹水で洗浄し1×15mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、24gSiO2、30分間にわたるヘキサン中25-100のEtOAcの勾配、次に10分間のEtOAc、次に20分間にわたるEtOAc中0-10のMeOHで精製して、ベージュ色固体として3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-4-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン66mg、0.136mmol、収率68.6を得た。LC/MSESm/z=463[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.24t,J=8.46Hz,2H,3.90s,2H,4.26t,J=8.46Hz,2H,5.74br.s.,2H,7.23-7.39m,7H,7.52s,1H,7.70-7.75m,2H,8.09s,1H,8.18d,J=8.34Hz,0H,8.65-8.72m,2H実施例103-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン氷浴中で冷却したDMF6.0mL中の3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン150mg、0.389mmolの溶液へ、NIS264mg、1.174mmolを添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物中へ水を注ぎ入れ、形成された褐色固体をろ過し、乾燥して、生成物3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミンを褐色固体として得た581mg。LCMSESm/z=548.2[MH]。3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン25mLのマイクロ波反応チューブへ、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン150mg、0.274mmol、3-ピリジニルボロン酸33.7mg、0.274mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体11.19mg、0.014mmol、および炭酸ナトリウム58.1mg、0.548mmolを充填し、続いてジオキサン5mLおよび水1mLを充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて120°Cで30分間加熱した。酢酸エチル20mLを添加し、層を分離した。有機層を鹹水で洗浄、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィヘキサン中、0-100のEtOAcで精製した。生成物は、100のEtOAcで溶出し、生成物を含む画分を1つにまとめ、蒸発乾固させて、淡灰色固体として、表題の化合物112mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.88d,J=2.0Hz,1H8.62dd,J=4.8,1.3Hz,1H8.04-8.18m,2H7.97s,1H7.56dd,J=7.6,4.8Hz,1H7.51s,1H7.39s,1H7.14-7.32m,4H5.64br.s.,2H4.32t,J=8.3Hz,2H3.97s,2H3.29t,2H実施例113-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-3-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン25mLのマイクロ波反応器バイアルへ、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン150mg、0.274mmol、1H-ピラゾール-3-イルボロン酸30.7mg、0.274mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体11.19mg、0.014mmol、および炭酸ナトリウム58.1mg、0.548mmolを充填し、続いてジオキサン5mLおよび水1mLを充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて120°Cで30分間加熱した。酢酸エチル20mLを添加し、層を分離した。有機層を鹹水で洗浄、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィヘキサン中、0-100のEtOAcで精製した。生成物は、100のEtOAcにて5分で溶出し、生成物を含む画分を1つにまとめ、蒸発乾固させて、淡灰色固体として、表題の化合物48mgを得た。LC/MSESm/z=488.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm12.99s,1H8.36s,1H8.12d,J=8.1Hz,1H7.85s,1H7.48s,1H7.38s,1H7.14-7.31m,4H6.84s,1H5.50br.s.,2H4.32t,J=8.5Hz,2H3.96s,2H3.25-3.32m,2H実施例124-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン4mLのDCM中の4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン300mg、1.14mmol、1当量、2,5-ジフルオロフェニル酢酸195mg、1.14mmol、1当量、およびDIEA218uL、1.25mmol、1.1当量の透明溶液へ、固体のHATU475mg、1.25mmol、1.1当量を室温にて一度に添加した。この混合物を室温にて20時間攪拌した。LCMSにより変換が完了したことが示された。この懸濁液をろ過し、固体を水2×3mLおよびMTBE2×2mLで洗浄し、次にP2O5上で20時間真空乾燥して、表題の化合物を得た。1HNMR400MHz,TFAを1滴加えたDMSO-d6dppm3.30t,J=8.2Hz,2H,3.96s,2H,4.04s,3H,4.31t,J=8.5Hz,2H,7.10-7.27m,4H,7.31d,J=8.3Hz,1H,7.43s,1H,7.54t,J=7.8Hz,1H,7.66d,J=8.6Hz,1H,8.14d,J=8.3Hz,1H実施例133-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,4-ジオキサン2.0mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液0.6mL、0.600mmol中の7-ヨード-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン101mg、0.198mmol、1-Boc-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル88mg、0.299mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物9mg、0.011mmolの混合物を、窒素により10分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、120°Cにて30分間攪拌した。LCMSにより、脱Boc生成物への変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、水15mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した2×15mL。抽出物を鹹水で洗浄し1×15mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、24gSiO2、15分間にわたるヘキサン中50-100のEtOAcの勾配、次に5分間のEtOAc、次に20分間にわたるEtOAc中0-10のMeOHで精製して、淡灰色固体として、3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン50mg、0.105mmol、収率53.3を得た。LC/MSESm/z=452[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.24t,J=8.34Hz,2H,3.89s,2H,4.26t,J=8.46Hz,2H,5.40br.s.,2H,7.22-7.30m,2H,7.30-7.40m,5H,7.48s,1H,7.95br.s.,1H,8.06s,1H,8.12-8.21m,2H,13.10br.s.,1H実施例147-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,4-ジオキサン2.0mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液0.6mL、0.600mmol中の7-ヨード-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン102mg、0.199mmol、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル60mg、0.288mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物8mg、9.80μmolの混合物を、窒素により10分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、120°Cにて30分間攪拌した。LCMSにより、変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、水15mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した2×15mL。抽出物を鹹水で洗浄し1×15mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、24gSiO2、10分間にわたるヘキサン中50-100のEtOAcの勾配、次に5分間のEtOAc、次に20分間にわたるEtOAc中0-10のMeOHで精製して、淡灰色固体として、7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン69mg、0.141mmol、収率70.6を得た。LC/MSESm/z=466[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.24t,J=8.46Hz,2H,3.89s,2H,3.93s,3H,4.26t,J=8.46Hz,2H,5.41br.s.,2H,7.22-7.30m,2H,7.30-7.39m,5H,7.49s,1H,7.88s,1H,8.03s,1H,8.14s,1H,8.17d,J=8.08Hz,1H実施例153-{1-[2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート25mLの圧力チューブへ、3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン670mg、2.94mmol、1,1-ジメチルエチル5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1014mg、2.94mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体120mg、0.147mmol、および炭酸ナトリウム494mg、5.88mmolを充填し、続いてジオキサン8mLおよび水2mLを充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて120°Cで40分間加熱した。LCMSにより、SMが残っていないことが示された。反応液を室温まで冷却し、この混合物を100mLのエルレンマイヤーフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してEtOAcでリンスした合計で50mLのEtOAcを混合物へ添加。褐色溶液中に白色固体が形成した。この固体をろ過して、表題の生成物を得た764mg。3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl250mLの丸底フラスコに、1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート745mg、2.033mmolを添加し、続いてジオキサン12.2mL中の4MHClを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、SMが残っていないことが示された。反応混合物中の淡褐色固体をろ取し、20mLのEtOAcで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として所望される生成物を得た。LC/MSESm/z=267.1[MH]3-{1-[2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLのバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、2-フルオロフェニル酢酸31.8mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成した。この白色固体をろ過し、生成物を得た。LC/MSESm/z=403.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.25-3.32m,2H,3.91-3.99m,5H,4.31t,J=8.46Hz,2H,7.16-7.24m,2H,7.32-7.39m,2H,7.44d,J=8.08Hz,1H,7.53s,1H,8.15d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例163-{1-[3-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、3-フルオロフェニル酢酸31.8mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成した。この白色固体をろ過し、生成物を得た。LC/MSESm/z=403.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.26t,J=8.46Hz,2H,3.93s,5H,4.25t,J=8.46Hz,2H,7.11s,1H,7.13-7.17m,2H,7.39d,J=6.82Hz,1H,7.44d,J=8.34Hz,1H,7.51s,1H,8.18d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例171-メチル-3-{1-[2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、2-メチルフェニル酢酸31.0mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、白色固体が形成した。この白色固体をろ過し、乾燥して、生成物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.25s,3H,3.23-3.31m,2H,3.90s,2H,3.94s,3H,4.28t,J=8.59Hz,2H,7.15-7.22m,4H,7.44d,J=8.08Hz,1H,7.52s,1H,8.18d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例181-メチル-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、3-メチルフェニル酢酸31.0mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、白色固体が形成した。この白色固体をろ過し、生成物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.30s,3H,3.24d,J=8.34Hz,2H,3.84s,2H,3.93s,3H,4.19-4.27m,2H,7.07-7.14m,3H,7.23t,J=7.58Hz,1H,7.44d,J=8.34Hz,1H,7.50s,1H,8.20d,J=8.34Hz,1H,8.24s,1H実施例193-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル4-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}-3,6-ジヒドロ-12H-ピリジンカルボキシレート1,4-ジオキサン6mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液2mL、2.000mmol中の7-ヨード-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン298mg、0.583mmol、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-N-Boc-4-ボロン酸ピナコールエステル238mg、0.770mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物24mg、0.029mmolの混合物を、窒素により10分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波反応器中、120°Cにて30分間攪拌した。LCMSにより、生成物への変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、水50mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した2×50mL。抽出物を鹹水で洗浄し1×75mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、40gSiO2、45分間にわたるヘキサン中25-100のEtOAcの勾配、次に5分間のEtOAcで精製して、ベージュ色固体として、1,1-ジメチルエチル4-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}-3,6-ジヒドロ-12H-ピリジンカルボキシレート280mg、0.494mmol、収率85を得た。LC/MSESm/z=567[MH]。3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミンジクロロメタンDCM1mL中の1,1-ジメチルエチル4-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}-3,6-ジヒドロ-12H-ピリジンカルボキシレート54mg、0.095mmolおよびTFA1.0mL、12.98mmolの混合物を、窒素下、室温にて1時間攪拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、NaHCO35mLを添加し、これを塩化メチレンで抽出した3×5mL。抽出物を乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、12gSiO2、20分間にわたるDCMから90/10/1DCM/MeOH/NH4OHの勾配で精製して、ベージュ色固体として、3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン33mg、0.064mmol、収率66.8を得た。LC/MSESm/z=467[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ2.42d,J=1.77Hz,2H,2.96t,J=5.56Hz,2H,3.23t,J=8.34Hz,2H,3.43d,J=3.03Hz,2H,3.89s,2H,4.25t,J=8.46Hz,2H,5.40br.s.,2H,6.16br.s.,1H,7.19-7.39m,7H,7.43s,1H,7.79s,1H,8.16d,J=8.34Hz,1H実施例203-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル5-4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート250mLの丸底フラスコへ、3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン2.65g、11.59mmol、1,1-ジメチルエチル5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート5g、14.48mmol、1,4-ジオキサン50mL、および2M炭酸カリウム21.72mL、43.4mmolを添加した。この反応液に蓋を取り付け、N2によるフラッシングを行い、次にPdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.591g、0.724mmolを添加した。次に、この反応液を不活性雰囲気下にて一晩還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、次にシリカプラグを通してろ過した。次に、150mLのH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した3×150mL。有機物を1つにまとめ、Na2SO4上で乾燥し、次に濃縮して黒色残渣とした。次にこれを、順相クロマトグラフィ50-100EtOAc/ヘキサンによって精製した。生成物画分を1つにまとめ、濃縮して、オフホワイト色固体として、1,1-ジメチルエチル5-4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート5.19g、13.42mmol、収率93を得た。LC/MSESm/z=368.2[MH]3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル5-4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート5.19g、14.12mmolを、ジオキサン中の4MHCl100mL、400mmolへ取り出してスラリーとし、室温にて一晩攪拌した。この反応液を、次にろ過し、ジオキサンで洗浄して、オフホワイト色固体として、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン3.44gを得た。LC/MSESm/z=268.1[MH]3-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン4mLのスクリューキャップバイアルへ、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.374mmolを添加し、続いて、HATU142mg、0.374mmol、3-トリフルオロメチルフェニル酢酸76mg、0.374mmol、およびDIEA0.261mL、1.496mmolを添加した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水4mLへ注ぎ入れ、EtOAc5mLで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に取り出し、順相クロマトグラフィ0-10MeOH/DCMによって精製した。画分を集め、濃縮して、オレンジ色固体として、3-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン106.1mgを得た。LC/MSESm/z=454.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.15d,J=8.3Hz,1H7.84d,J=6.1Hz,1H7.69s,1H7.57-7.67m,3H7.52s,1H7.36d,J=5.8Hz,2H7.25d,J=8.1Hz,1H5.79br.s.,2H4.30t,J=8.5Hz,2H4.05s,2H3.27t,2H実施例213-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン4mLのスクリューキャップバイアルへ、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.374mmolを添加し、続いて、HATU142mg、0.374mmol、2-クロロフェニル酢酸63.8mg、0.374mmol、およびDIEA0.261mL、1.496mmolを添加した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水4mLへ注ぎ入れ、EtOAc5mLで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に取り出し、順相クロマトグラフィ0-10MeOH/DCMによって精製した。画分を集め、濃縮して、ピンク色固体として、3-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン85.3mgを得た。LC/MSESm/z=420.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.28t,J=8.34Hz,2H4.02s,2H4.32t,J=8.46Hz,2H5.43br.s.,2H7.23d,J=8.08Hz,1H7.26d,J=5.56Hz,1H7.31-7.37m,3H7.39-7.44m,2H7.45-7.51m,1H7.83d,J=5.56Hz,1H8.11d,J=8.08Hz,1H実施例223-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン4mLのスクリューキャップバイアルへ、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.374mmolを添加し、続いて、HATU142mg、0.374mmol、3-クロロフェニル酢酸63.8mg、0.374mmol、およびDIEA0.261mL、1.496mmolを添加した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水4mLへ注ぎ入れ、EtOAc5mLで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に取り出し、順相クロマトグラフィ0-10MeOH/DCMによって精製した。画分を集め、濃縮して、黄色固体として、3-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン42.3mgを得た。LC/MSESm/z=420.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.25s,2H3.93s,2H4.26s,2H5.41br.s.,2H7.20-7.30m,3H7.32-7.36m,2H7.37-7.40m,2H7.42s,1H7.82d,J=5.56Hz,1H8.14d,J=8.08Hz,1H実施例233-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン4mLのスクリューキャップバイアルへ、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.374mmolを添加し、続いて、HATU142mg、0.374mmol、3-メトキシフェニル酢酸62.2mg、0.374mmol、およびDIEA0.261mL、1.496mmolを添加した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水4mLへ注ぎ入れ、EtOAc5mLで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に取り出し、順相クロマトグラフィ0-10MeOH/DCMによって精製した。画分を集め、濃縮して、白色固体として、3-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン69.4mgを得た。LC/MSESm/z=416.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.22t,J=8.34Hz,2H3.75s,3H3.86s,2H4.23t,J=8.46Hz,2H5.54br.s.,2H6.84dd,J=8.21,2.40Hz,1H6.87-6.91m,2H7.21-7.27m,2H7.29d,J=5.56Hz,1H7.33s,1H7.44s,1H7.83d,J=5.81Hz,1H8.17d,J=8.34Hz,1H実施例243-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン4mLのスクリューキャップバイアルへ、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.374mmolを添加し、続いて、HATU142mg、0.374mmol、2-メトキシフェニル酢酸62.2mg、0.374mmol、およびDIEA0.261mL、1.496mmolを添加した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水4mLへ注ぎ入れ、EtOAc5mLで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に取り出し、順相クロマトグラフィ0-10MeOH/DCMによって精製した。画分を集め、濃縮して、白色固体として、3-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン40.6mgを得た。LC/MSESm/z=416.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.25t,2H3.74-3.84m,5H4.27t,2H6.01br.s.,2H6.93t,1H7.01d,J=7.83Hz,1H7.20dd,J=7.33,1.52Hz,1H7.22-7.31m,2H7.36s,1H7.42d,J=6.06Hz,1H7.57s,1H7.84d,J=6.06Hz,1H8.14d,J=8.08Hz,1H実施例253-[1-2-ナフタレニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン4mLのスクリューキャップバイアルへ、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.374mmolを添加し、続いて、HATU142mg、0.374mmol、2-ナフチル酢酸69.6mg、0.374mmol、およびDIEA0.261mL、1.496mmolを添加した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水4mLへ注ぎ入れ、EtOAc5mLで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に取り出し、順相クロマトグラフィ0-10MeOH/DCMによって精製した。画分を集め、濃縮して、3-[1-2-ナフタレニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン70mgを得た。LC/MSESm/z=436.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.19-3.29m,2H4.07s,2H4.31t,J=8.46Hz,2H5.45br.s.,2H7.20-7.29m,2H7.33s,1H7.42s,1H7.46-7.55m,3H7.80-7.85m,2H7.86-7.95m,3H8.18d,J=8.08Hz,1H実施例263-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-4-ピペリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル4-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}-1-ピペリジンカルボキシレートエタノール10mL中の1,1-ジメチルエチル4-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}-3,6-ジヒドロ-12H-ピペリジンカルボキシレート220mg、0.388mmol、およびPd/C、10重量ドライベース、ウェット、DegussaタイプE101NE/W、水分量約5025mg、0.012mmol、の懸濁液を、水素雰囲気下にて2時間攪拌した。出発物質はまったく溶解するように思われなかったため混合物は濃く灰色の懸濁液、テトラヒドロフランTHF15mLを添加した。これを、水素下にてさらに17時間攪拌し、続いてろ過した。LCMSから、変換がほとんどまたはまったく行われていないことが明らかに示されたピークの質量に基づいて。ろ液に、H-Cube登録商標反応器上、40°Cおよび40バールでの10Pd/Cによる水素化を23時間施したH-Cubeの誤作動のために夜間に反応を停止することがあったことから、実際の反応時間はこれよりも短かった。LCMSから、多少の出発物質および小分子副生物と共に、ほとんどが所望される生成物であることが明らかに示された。これを真空濃縮し、残渣をシリカゲル1gへドライロードし、フラッシュクロマトグラフィAnalogix、40gSiO2、42分間にわたるDCMから95/5/0.5DCM/MeOH/NH4OHの勾配で精製して、オフホワイト色固体として、1,1-ジメチルエチル4-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート91mgを得た。3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-4-ピペリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミンTFA0.5mL、6.49mmolを、ジクロロメタンDCM3.5mL中の1,1-ジメチルエチル4-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}-1-ピペリジンカルボキシレート90mg、0.158mmolの懸濁液へ添加し、この混合物を、窒素下、室温にて30分間攪拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、DCM中へ取り出し、PL-HCO3MP-樹脂カートリッジに通し、さらにDCMでリンスした。ろ液を真空濃縮した。この固体96-A1とラベル表示は、提出に十分なほどの高い純度ではなかったため不純物はNMRで最もよく視認可能、残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、24gSiO2、30分間にわたるDCMから80/20/2DCM/MeOH/NH4OHの勾配で精製して、白色固体として、3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-4-ピペリジニルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン37mgを得た。LC/MSESm/z=469[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.64-1.77m,2H,1.77-1.86m,2H,2.57-2.77m,3H,3.07d,J=12.13Hz,2H,3.22t,J=8.34Hz,2H,3.89s,2H,4.24t,J=8.59Hz,2H,5.24br.s.,2H,7.19-7.39m,7H,7.41s,1H,7.70s,1H,8.15d,J=8.34Hz,1H実施例277-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン3-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}ベンズアルデヒド1,4-ジオキサン1.5mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液0.6mL、0.600mmol中の7-ヨード-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.196mmol、3-ホルミルフェニルボロン酸40mg、0.267mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物9mg、0.011mmolの混合物を、窒素により10分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、120°Cにて30分間攪拌した。LCMSにより、所望される生成物への変換が比較的清浄に完了したことが示された。この混合物を冷却し、水15mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した2×15mL。抽出物を鹹水で洗浄し1×15mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、24gSiO2、35分間にわたるヘキサン中20-100のEtOAcの勾配で精製して、黄褐色固体として、3-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}ベンズアルデヒド66mg、0.135mmol、収率68.9を得た。LC/MSESm/z=490[MH]7-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,2-ジクロロエタンDCE7mL中の3-{4-アミノ-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-イル}ベンズアルデヒド66mg、0.135mmol、THF中の2.0Mジメチルアミン0.10mL、0.200mmol、および酢酸8μL、0.140mmolの溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム76mg、0.359mmolを添加し、この混合物を、窒素下、室温にて3日間攪拌した。LCMSにより、出発物質のみが示されたため、THF中の2.0Mジメチルアミン0.20mL、0.400mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム162mg、0.764mmolの各々の追加分を添加した。室温での攪拌をさらに3.5時間継続し、この時点で、LCMSにより、所望される生成物への変換が完了したことが示された。この混合物をNaHCO3飽和水溶液15mLへ注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した2×15mL。抽出物を乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製したGilson、C18、0.1TFA含有の5から45CH3CN水溶液による8分間の勾配。生成物画分を1つにまとめ、真空濃縮し、残渣をMeOH中へ取り出し、PL-HCO3MP-樹脂カートリッジに通し、さらにMeOHでリンスした。ろ液を真空濃縮し、真空オーブン中で一晩乾燥して、白色固体として、7-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-3-[1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン50mg、0.092mmol、収率67.9を得た。LC/MSESm/z=519[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6d2.20s,6H,3.24t,J=8.34Hz,2H,3.47s,2H,3.90s,2H,4.26t,J=8.46Hz,2H,5.53br.s.,2H,7.23-7.30m,2H,7.30-7.39m,6H,7.43-7.50m,2H,7.51-7.56m,1H,7.60s,1H,7.90s,1H,8.18d,J=8.34Hz,1H実施例283-{1-[2,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl65.3mg、0.192mmol、2,5-ジメチルフェニル酢酸31.6mg、0.192mmol、HATU73.2mg、0.192mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.134mL、0.770mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。これをろ過して、生成物を白色固体として得た。LC/MSESm/z=413.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.19s,3H,2.25s,3H,3.24-3.31m,2H,3.84s,2H,3.94s,3H,4.28t,J=8.46Hz,2H,6.99s,2H,7.08d,J=8.34Hz,1H,7.44d,J=8.34Hz,1H,7.52s,1H,8.17d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例293-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl65.3mg、0.192mmol、3-フルオロ-5-メチルフェニル酢酸32.4mg、0.192mmol、HATU73.2mg、0.192mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.134mL、0.77mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過して、生成物を白色固体として得た。最終生成物は、約0.7当量のDMFを含んでいる。LC/MSESm/z=417.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.32s,3H,3.22-3.29m,2H,3.88s,2H,3.93s,3H,4.24t,J=8.59Hz,2H,6.92s,1H,6.96d,J=7.58Hz,2H,7.44d,J=8.34Hz,1H,7.51s,1H,8.19d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例303-{1-[3,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、3,5-ジメチルフェニル酢酸31.0mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この白色固体をろ過して、生成物を得た。最終生成物は、約0.7当量のDMFを含んでいる。LC/MSESm/z=413.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.26s,6H,3.23s,2H,3.79s,2H,3.93s,3H,4.21s,2H,6.88-6.95m,3H,7.45s,1H,7.49s,1H,8.20d,J=8.34Hz,1H,8.24s,1H実施例315-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン濃水酸化アンモニウム水溶液150mL、3852mmol中の5-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン1g、4.01mmolの懸濁液を、密封容器中にて90°Cで一晩攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、ろ過した。フィルター中の白色固体を風乾して、5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン796mgを得た。LC/MSESm/z=387.1[MH]5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール150mg、0.426mmol、ビスピナコラートジボロン114mg、0.447mmol、および酢酸カリウム125mg、1.278mmolの混合物へ、1,4-ジオキサン6mLを添加し、この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物17.39mg、0.021mmolを添加し、この反応混合物を、密封容器中、100Cにて3時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン103mg、0.447mmolおよびNaHCO3飽和水溶液2mLを添加し、この混合物にN2ガスによるバブリングを10分間行った。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物17.39mg、0.021mmolを添加し、容器を密封し、反応混合物を100Cにて一晩攪拌した。この混合物を、水へ注ぎ入れ、析出物が形成された。この混合物をろ過し、固体を、20CH3OH/CH2Cl2混合物の混合物中へ取り出し、得られた混合物をろ過し、90gシリカゲルカラムへ注入し、フラッシュクロマトグラフィにより勾配:100ヘキサンから100EtOAc精製した。生成物を含有する画分を1つにまとめ、濃縮して、固体を得た。Et2Oで研和することで、白色固体として、5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン120mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.27t,2H,3.96s,2H,4.31t,J=8.46Hz,2H,7.13-7.32m,4H,7.37s,1H,7.43s,1H,8.11d,J=8.08Hz,1H,8.34s,1H実施例323-{1-[2,3-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl68mg、0.20mmol、2,3-ジフルオロフェニル酢酸34.5mg、0.20mmol、HATU76mg、0.20mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.14mL、0.802mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過して、表題の化合物として白色固体を得た。最終生成物は、約0.7当量のDMFを含んでいる。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.25-3.32m,2H,3.94s,3H,4.04s,2H,4.32t,J=8.46Hz,2H,7.16-7.23m,2H,7.33-7.40m,1H,7.44d,J=8.34Hz,1H,7.53s,1H,7.96s,1H,8.14d,J=8.08Hz,1H,8.25s,1H実施例337-メチル-5-{1-[2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70.6mg、0.209mmol、2-メチルフェニル酢酸31.4mg、0.209mmol、HATU79mg、0.209mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.146mL、0.836mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中100mLへ注ぎ入れ、白色固体が形成された。EtOAc100mLを用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、白色固体を得た。この固体を水中10mLにて超音波処理しsonacated、次にろ過および乾燥して、白色固体として、7-メチル-5-{1-[2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン48mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.02-8.24m,2H7.32s,1H7.25s,1H7.12-7.24m,5H6.07br.s.,2H4.26t,J=8.5Hz,2H3.87s,2H3.73s,3H3.24t,J=8.5Hz,2H2.24s,3H実施例345-{1-[2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70.6mg、0.209mmol、2-フルオロフェニル酢酸32.2mg、0.209mmol、HATU79mg、0.209mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.146mL、0.836mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、5-{1-[2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン73mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.26t,J=8.72Hz,2H,3.73s,3H,3.93s,2H,4.28t,J=8.46Hz,2H,7.19d,J=7.58Hz,3H,7.26s,1H,7.30-7.38m,3H,8.09d,J=8.34Hz,1H,8.14s,1H実施例355-{1-[3-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70.6mg、0.209mmol、3-フルオロフェニル酢酸32.2mg、0.209mmol、HATU79mg、0.209mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.146mL、0.836mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、生成物としての白色固体を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.23t,J=8.46Hz,2H,3.73s,3H,3.92s,2H,4.19-4.26m,2H,7.08-7.11m,1H,7.12-7.17m,2H,7.23d,J=8.34Hz,1H,7.25s,1H,7.31s,1H,7.36s,1H,7.39d,J=6.82Hz,1H,8.10-8.17m,2H実施例363-{1-[2,3-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン4mLのスクリューキャップバイアルへ、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.374mmolを添加し、続いて、HATU142mg、0.374mmol、2,3-ジフルオロフェニル酢酸56.7mg、0.329mmol、およびDIEA0.261mL、1.496mmolを添加した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水中4mLへ注ぎ入れ、EtOAc5mLで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に取り出し、順相クロマトグラフィ0-10MeOH/DCMによって精製した。画分を集め、濃縮して、3-{1-[2,3-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン31mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.12d,J=8.1Hz,1H7.85d,J=6.1Hz,1H7.59s,1H7.44d,J=6.1Hz,1H7.32-7.41m,2H7.26d,J=8.3Hz,1H7.14-7.24m,2H6.06d,J=8.8Hz,2H4.33t,J=8.5Hz,2H4.04s,2H3.28t,2H実施例377-メチル-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70.6mg、0.209mmol、3-メチルフェニル酢酸31.4mg、0.209mmol、HATU79mg、0.209mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.146mL、0.836mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、淡褐色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、7-メチル-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン57mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.30s,3H,3.16-3.23m,2H,3.72s,3H,3.82s,2H,4.17-4.24m,2H,7.06-7.14m,3H,7.20-7.27m,3H,7.30s,1H,8.11-8.18m,2H実施例383-{1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン4mLのスクリューキャップバイアルへ、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.329mmolを添加し、続いて、HATU125mg、0.329mmol、3-フルオロ-2-メチルフェニル酢酸55.4mg、0.329mmol、およびDIEA0.230mL、1.317mmolを添加した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水4mLへ注ぎ入れ、EtOAc5mLで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に取り出し、順相クロマトグラフィ0-10MeOH/DCMによって精製した。画分を集め、濃縮して、3-{1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン94.6mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.12d,J=8.1Hz,1H7.83d,J=5.8Hz,1H7.41s,1H7.35s,1H7.26d,J=5.6Hz,1H7.14-7.25m,2H7.02-7.11m,2H5.42br.s.,2H4.31t,J=8.5Hz,2H3.97s,2H3.27t,2H2.15m,3H実施例393-{2-[5-4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-2-オキソエチル}ベンゾニトリル4mLのスクリューキャップバイアルへ、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン100mg、0.329mmolを添加し、続いて、HATU125mg、0.329mmol、3-シアノフェニル酢酸53.0mg、0.329mmol、およびDIEA0.230mL、1.317mmolを添加した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この反応液を密封し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水4mLへ注ぎ入れ、EtOAc5mLで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に取り出し、順相クロマトグラフィ0-10MeOH/DCMによって精製した。画分を集め、濃縮して、3-{2-[5-4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-2-オキソエチル}ベンゾニトリル100.8mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6dppm8.13d,J=8.1Hz,1H7.83d,J=5.8Hz,1H7.73-7.79m,2H7.66d,J=7.8Hz,1H7.52-7.61m,1H7.44s,1H7.35s,1H7.28d,J=5.6Hz,1H7.20-7.26m,1H5.48br.s.,2H4.29t,J=8.5Hz,2H4.00s,2H3.27t,2H実施例403-{1-[2-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、2-フルオロ-5-メチルフェニル酢酸34.7mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.29s,3H,3.28t,J=8.46Hz,2H,3.89s,2H,3.93s,3H,4.29t,J=8.46Hz,2H,7.07s,1H,7.09-7.16m,2H,7.43d,J=8.34Hz,1H,7.52s,1H,8.15d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例413-{1-[2,3-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、2,3-ジメチルフェニル酢酸33.9mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.12s,3H,2.27s,3H,3.24-3.31m,2H,3.91s,2H,3.94s,3H,4.24-4.32m,2H,7.03d,J=6.82Hz,2H,7.05-7.09m,1H,7.43d,J=8.34Hz,1H,7.52s,1H,8.17d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例423-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、3-クロロフェニル酢酸35.2mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。最終化合物は、約0.5当量のDMFを含んでいる。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.28s,2H,3.94s,5H,4.26t,J=8.59Hz,2H,7.28d,J=7.33Hz,1H,7.35-7.41m,3H,7.44d,J=9.85Hz,1H,7.52s,1H,8.18d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例431-メチル-3-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、[3-トリフルオロメチルフェニル]酢酸42.1mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、1-メチル-3-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得た。最終化合物は、約0.7当量のDMFを含んでいる。LC/MSESm/z=453.1[MH]1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.25-3.32m,2H,3.94s,3H,4.05s,2H,4.29t,J=8.46Hz,2H,7.44d,J=8.34Hz,1H,7.52s,1H,7.59-7.66m,3H,7.69s,1H,8.17d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例447-メチル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70.6mg、0.234mmol、[3-トリフルオロメチルフェニル]酢酸47.8mg、0.234mmol、HATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.163mL、0.936mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。EtOAc100mLを用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固させて、白色固体を得たが、これはある程度の出発物質を依然として有していた。この固体を水中10mLで超音波処理し、次にろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として、7-メチル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た。LC/MSESm/z=452.1[MH]1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.25t,J=8.34Hz,2H,3.74s,3H,4.03s,2H,4.27t,J=8.59Hz,2H,7.22m,1H,7.28-7.35m,2H,7.58-7.66m,3H,7.68s,1H,8.12d,J=8.08Hz,1H,8.17s,1H実施例455-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2mLのDMF中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl塩200mg、0.59mmol、1当量およびHATU247mg、0.65mmol、1.1当量の懸濁液へ、DIEA0.36mL、2.07mmol、3.5当量を一度に添加した。この混合物は、透明だが漆黒色の溶液となり、ここへ、固体として3-フルオロ-5-メチルフェニル酢酸70mg、0.42mmol、0.7当量を添加した。この混合物を室温にて18時間攪拌した。この混合物へ水15mLを添加すると、析出物が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて20時間乾燥した。この黄色がかった固体を、DCM中10のMeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、SF15-24gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから100のAまでの勾配溶出を用いたAはEtOAc中9MeOHの混合物、勾配:0-5分の1A、5-15分の1-100A、15-60分の100A。1つにまとめた画分を真空濃縮して懸濁液2mLが得られ、これを1時間冷却し、続いてろ過した。この固体を、冷MeOH3mL、MTBE2×3ML、ついでヘキサン2×3mLで洗浄した。この固体を65°Cにて20時間真空乾燥し、淡ベージュ色固体として、5-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン97mgを得た。LC-MSESm/z=416[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.32s,3H,3.22t,J=8.46Hz,2H,3.73s,3H,3.86s,2H,4.21t,J=8.46Hz,2H,5.93-6.21brs,1.4H,6.90-6.99m,3H,7.23d,J=12.0Hz,1H,7.25s,1H,7.31s,1H,7.12d,J=8.0hz,1H,8.14s,1H実施例465-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70.6mg、0.234mmol、3-クロロフェニル酢酸39.9mg、0.234mmol、HATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.163mL、0.936mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中100mLへ注ぎ入れ、紫色固体が形成された。EtOAc100mLを用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固させて、紫色固体を得たが、これはある程度の出発物質を依然として有していた。この固体を水中10mLで超音波処理し、次にろ過および乾燥して、紫色固体として、5-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.24t,J=8.59Hz,2H,3.73s,3H,3.92s,2H,4.23t,J=8.46Hz,2H,6.10s,2H,7.23d,J=8.34Hz,1H,7.26-7.29m,2H,7.31-7.33m,1H,7.34-7.39m,3H,8.12d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例475-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70.6mg、0.234mmol、2-クロロフェニル酢酸39.9mg、0.234mmol、HATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.163mL、0.936mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水中100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として、5-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た。NMRにより、これは0.8当量のDMFを有していることが示された。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.39m,2H,3.73s,3H,4.00s,2H,4.29m,2H,7.25m,2H,7.30-7.36m,3H,7.40d,J=4.55Hz,1H,7.46s,1H,8.09s,1H,8.14s,1H実施例487-メチル-5-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70.6mg、0.234mmol、[2-メチルオキシフェニル]酢酸38.9mg、0.234mmol、HATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.163mL、0.936mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、紫色固体が形成された。EtOAc100mLを用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固させて、紫色固体を得たが、これはある程度の出発物質を依然として有していた。この固体を水中10mLで超音波処理し、次にろ過および乾燥して、淡褐色固体として、表題の化合物7-メチル-5-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た22mg。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.23-3.26m,2H,3.73s,3H,3.78s,5H,4.23m,2H,6.06br.s.,2H,6.89-6.96m,1H,7.00d,J=8.34Hz,1H,7.18-7.25m,4H,7.31s,1H,8.10d,J=8.08Hz,1H,8.14s,1H実施例491-メチル-3-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、[3-メチルオキシフェニル]酢酸34.3mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、生成物を得た。最終生成物は、約0.5当量のDMFを含んでいる。LC-MSESm/z=415.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.22m,2H,3.75s,3H,3.86s,2H,3.93s,3H,4.19-4.26m,2H,6.84d,J=8.34Hz,2H,6.87-6.94m,2H,7.26t,J=8.08Hz,1H,7.44d,J=8.08Hz,1H,7.50s,1H,8.20d,J=8.34Hz,1H,8.24s,1H実施例507-メチル-5-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70.6mg、0.234mmol、[3-メチルオキシフェニル]酢酸38.9mg、0.234mmol、HATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.163mL、0.936mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体生成物として、7-メチル-5-1-{[3-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た91mg。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.21t,J=8.46Hz,2H,3.73s,3H,3.75s,3H,3.84s,2H,4.20t,J=8.46Hz,2H,6.06br.s.,2H,6.82-6.90m,3H,7.21-7.26m,3H,7.28-7.31m,1H,8.11-8.19m,1H,8.14s,1H実施例513-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、2-クロロフェニル酢酸35.2mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、3-{1-[2-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.28-3.30m,2H,3.94s,3H,4.02s,2H,4.32t,J=8.46Hz,2H,7.31-7.37m,2H,7.40-7.45m,2H,7.46-7.49m,1H,7.53s,1H,8.15d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例521-メチル-3-1-{[2-メチルオキシフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、[2-メチルオキシフェニル]酢酸34.3mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物78mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.28m,2H,3.78s,3H,3.80s,2H,3.94s,3H,4.22-4.30m,2H,6.93t,J=7.45Hz,1H,7.01d,J=7.83Hz,1H,7.20dd,J=7.58,1.52Hz,1H,7.25-7.32m,1H,7.43d,J=8.34Hz,1H,7.51s,1H,8.16d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例535-{1-[3-クロロ-5-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2mLのDMF中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl塩200mg、0.59mmol、1当量およびHATU247mg、0.65mmol、1.1当量の懸濁液へ、DIEA0.36mL、2.07mmol、3.5当量を一度に添加した。この混合物は、透明だが漆黒色の溶液となり、ここへ、固体として3-クロロ-5-フルオロフェニル酢酸60mg、0.59mmolを添加した。1.5時間後、この酸をさらに30mg添加した。30分後、得られた懸濁液を15mLの水で希釈した。この水性懸濁液をろ過し、ケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥した。この固体を、DCM中10のMeOHに溶解し完全には溶解せず、一部は懸濁液としてロードした、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、24gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから100のAまでの勾配溶出を用いたAはEtOAc中9MeOHの混合物、勾配:0-5分の1A、5-15分の5-100A、15-60分の100A。所望される画分を1つにまとめ、真空濃縮して固体残渣が得られ、これは、10分間の静置後、淡黄褐色を呈した。残渣をCHCl31mLおよびMTBE6mLへ取り出して懸濁液とし、これをろ過した。淡黄褐色のケーキを、MTBE3mLおよびヘキサン2×3mLで洗浄し、65°Cにて20時間真空乾燥して、淡黄褐色固体として得た93mg。LC-MSESm/z=436[MH]。1HNMR400MHz,TFAを2滴加えたDMSO-d6δppm3.25t,J=8.2Hz,2H,3.84s,3H,3.96s,2H,4.25t,J=8.5Hz,2H,7.17d,J=9.6Hz,1H,7.23-7.29m,2H,7.30-7.37m,2H,7.61s,1H,8.15d,J=8.3Hz,1H,8.47s,1H実施例543-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン5-4-アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1,4-ジオキサン120mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液43mL、43.0mmol中の3-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン3.002g、14.09mmol、1,1-ジメチルエチル5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート5.346g、15.48mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.573g、0.702mmolの混合物を、窒素により20分間脱気した。次に、この混合物を窒素下、還流させながら16時間攪拌した。次にこれを冷却し、NaHCO3の半飽和水溶液250mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した2×250mL。抽出物を鹹水で洗浄し1×250mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、400gSiO2、60分間にわたるヘキサン中20-100EtOAcの勾配、次にさらに15分間の100EtOAcで精製して、オフホワイト色固体として1,1-ジメチルエチル5-4-アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート3.93gを得た。LC/MSESm/z=352[MH]3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル5-4-アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1.04g、2.96mmolおよびジオキサン中4.0MのHCl15mL、60.0mmolの混合物を、窒素下、室温にて4.5時間攪拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮して、オフホワイト色固体として、3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン973mg、2.85mmol、収率96二塩酸塩2HClを得た。LC/MSESm/z=252[MH]3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF15mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン2HCl688mg、2.016mmol、2,5-ジフルオロフェニル酢酸354mg、2.057mmol、HATU844mg、2.220mmol、およびヒューニッヒ塩基1.4mL、8.02mmolの混合物を、室温にて17時間攪拌した。HPLCにより、変換が完了したことが示されたため、この混合物を水75mLへ注ぎ入れ、この懸濁液を約10分間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収し、吸引乾燥して、黄褐色固体として、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン834mg、2.057mmol、収率102を得た。LC/MSESm/z=406[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.29t,J=8.34Hz,2H,3.96s,2H,4.31t,J=8.46Hz,2H,5.52s,2H,6.93d,J=5.81Hz,1H,7.14-7.34m,4H,7.41s,1H,7.87d,J=5.81Hz,1H,7.92s,1H,8.13d,J=8.08Hz,1H実施例551-メチル-3-{1-[2,3,5-トリフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン100mg、0.330mmol、2,3,5-トリフルオロフェニル酢酸69.1mg、0.363mmol、HATU151mg、0.396mmol、DIEA0.173mL、0.991mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。この時点で、LCMS分析により、変換が完了したことが示されたため、この反応混合物を水10mLへ注ぎ入れ、それによってベージュ色析出物が形成された。この析出物をろ過し、DCM-メタノール中へ懸濁し、シリカ上へドライロードし、次にフラッシュクロマトグラフィDCM中0-10メタノールにより精製して、白色固体として、1-メチル-3-{1-[2,3,5-トリフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン72mgを得た。LC-MSESm/z=439[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d63.26-3.32m,2H,3.94s,3H,4.06s,2H,4.28-4.37m,2H,7.09-7.20m,1H,7.41-7.52m,2H,7.53-7.57m,1H,8.11-8.18m,1H,8.25s,1H実施例565-{1-[2,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70.6mg、0.234mmol、2,5-ジメチルフェニル酢酸38.4mg、0.234mmol、HATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.163mL、0.936mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、紫色固体が形成された。EtOAc100mLを用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固させて、オフホワイト色固体を得たが、これはある程度の出発物質を依然として有していた。この固体を水中10mLにて50°Cで超音波処理し、次にろ過および乾燥して、褐色固体として、表題の化合物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6ppm2.19s,3H,2.25s,3H,3.24m,2H,3.73s,3H,3.82s,2H,4.25t,J=8.21Hz,2H,6.12br.s.,2H,6.94-7.01m,2H,7.07d,J=7.58Hz,1H,7.20-7.28m,2H,7.32s,1H,8.11d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例573-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-4-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンDMF3mL中のNIS147mg、0.653mmolの溶液を、DMF3.5mL中の3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン257mg、0.634mmolの溶液へ-40°Cにて滴下し、この混合物を攪拌し、ゆっくり室温まで加温した2時間後、温度は依然として<-10°Cであり、HPLCによると、反応は約20まで進行していた。18時間後、HPLCにより、出発物質が完全に消費されたことが示され、僅かに少量のジヨード副生物が形成していた。この反応混合物を水35mLへ注ぎ入れ、約10分間攪拌し、析出物を真空ろ過によって回収し、数時間吸引乾燥して、黄褐色固体として、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン253mgを得た。LC/MSESm/z=532[MH]3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-4-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,4-ジオキサン3mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液0.80mL、0.800mmol中の3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン142mg、0.267mmol、1-Boc-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル118mg、0.401mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物13mg、0.016mmolの混合物を、窒素により10分間マイクロ波バイアル中にて脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、この混合物をマイクロ波中、120°Cにて30分間攪拌した。LCMSにより、脱Boc生成物への変換が完了したことが示された。この混合物を冷却し、NaHCO3の半飽和水溶液25mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した2×25mL。抽出物を鹹水で洗浄し1×25mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、24gSiO2、10分間にわたるヘキサン中50-100EtOAcの勾配、次に5分間のEtOAc、次に20分間にわたるEtOAc中0-10MeOHで精製して、白色固体として、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-4-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン121mg、0.244mmol、収率91を得た。LC/MSESm/z=472[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6d3.29t,J=8.34Hz,2H,3.97s,2H,4.31t,J=8.46Hz,2H,5.49s,2H,7.15-7.30m,3H,7.33d,J=8.08Hz,1H,7.44s,1H,7.99-8.10m,2H,8.13d,J=8.08Hz,1H,8.17-8.29m,2H,13.01br.s.,1H実施例583-{1-[3,5-ジクロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン89mg、0.293mmol、3,5-ジクロロフェニル酢酸60mg、0.293mmol、HATU111mg、0.293mmol、DIEA0.204mL、1.171mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。この粗物質を水へ注ぎ入れ、30分間攪拌した。形成された析出物をろ取し、水で洗浄し、ポンプで30分間乾燥した。この粗生成物をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィDCM中0-10メタノールにより精製し、濃縮し、真空オーブン中にて一晩乾燥して、白色固体として、3-{1-[3,5-ジクロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン80mgを得た。LCMSESm/z=453、455[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.29t,J=9.60Hz,2H,3.94s,3H,3.97s,2H,4.26t,J=8.59Hz,2H,7.40d,J=2.02Hz,2H,7.45d,J=8.08Hz,1H,7.53d,J=1.77Hz,2H,8.17d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例595-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF5mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl200mg、0.663mmol、2,5-ジフルオロフェニル酢酸120mg、0.696mmol、HATU265mg、0.696mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.463mL、2.65mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水へ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、白色固体として、5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た。NMRにより、この化合物中に1当量のDMFが存在することが示された。LCMSESm/z=420[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6dppm3.27t,J=8.46Hz,2H,3.74s,3H,3.95s,2H,4.29t,J=8.46Hz,2H,6.05br.s.,2H,7.21-7.27m,5H,7.34s,1H,8.09d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例603-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン25mLのマイクロ波反応器圧力チューブへ、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン129mg、0.236mmol、1,1-ジメチルエチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート69.3mg、0.236mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体9.62mg、0.012mmol、および炭酸ナトリウム飽和水溶液0.707mL、0.707mmolを充填し、続いてジオキサン5mLを充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて120°Cで40分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、この混合物を100mLのエルレンマイヤーフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してEtOAcでリンスし、合計で100mLのEtOAcを混合物へ添加した。このEtOAc溶液を蒸発乾固させ、CH2Cl2/MeOH8mL/2mLで再度溶解した。これを、25-100EtOAc/ヘキサン、次に0-10MeOH/EtOAc、SiSF15-24gのフラッシュカラムによって精製し、褐色固体を得た。この褐色固体を、CH3CN中での再結晶によりさらに精製して、褐色固体として、表題の化合物3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-アミン40mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.24-3.29m,2H,3.97s,2H,4.32t,J=8.46Hz,2H,5.40s,2H,7.18-7.21m,1H,7.23-7.29m,3H,7.38s,1H,7.49s,1H,7.96s,1H,8.07s,1H,8.12d,J=8.34Hz,2H,13.09s,1H実施例613-{1-[3,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン150mg、0.495mmol、3,5-ジフルオロフェニル酢酸85mg、0.495mmol、HATU188mg、0.495mmol、DIEA0.346mL、1.982mmolの溶液を、室温にて週末の間攪拌した。この時点で、LCMS分析により、変換が完了したことが示されたため、この反応混合物を水10mLへ注ぎ入れ、それによってベージュ色析出物が形成された。この析出物をろ過し、DCM-メタノール中へ懸濁し、シリカ上へドライロードし、次にフラッシュクロマトグラフィDCM中0-10メタノールにより精製して、白色固体として、3-{1-[3,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン150mg、0.357mmol、収率72.0を得た。LC-MSESm/z=421[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.27m,2H,3.94s,3H,3.97s,2H,4.18-4.32m,2H,7.02-7.09m,2H,7.11-7.20m,1H,7.41-7.47m,1H,7.50-7.55m,1H,8.12-8.22m,1H,8.25s,1H。注:NHは、単独のピークとして観察されない。実施例625-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン350mLの密封チューブ中、5-ブロモ-1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール13.57g、41.1mmol、ビスピナコラートジボロン12.52g、49.3mmol、および酢酸カリウム12.10g、123mmolへ、1,4-ジオキサン200mLを添加し、この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物1.678g、2.055mmolを添加し、この反応混合物を、100°Cにて48時間攪拌した。LCMSにより、SMが存在しないことが示された。この混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル500mLをこの混合物中へ注ぎ入れ、次にこの混合物をろ過した。ろ液を分液漏斗へ注ぎ入れた。これを鹹水で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、濃縮し、AnalogixシリカSi90、勾配0-40EtOAc/ヘキサン、によって精製して、白色固体として、1-[3-メチルフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール8.35gを得た。LC-MSESm/z=378.3[MH]クロロホルム100mL中の4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン5g、32.6mmolへ、NBS6.08g、34.2mmolを添加し、この反応混合物を、70°Cにて3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、この混合物をろ過し、固体を追加のCHCl3で洗浄して、オフホワイト色固体として、5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得た。テトラヒドロフランTHF10mL中の5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン214mg、0.921mmol、1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート556mg、2.76mmol、およびトリフェニルホスフィン483mg、1.841mmolの溶液へ、DEAD0.291mL、1.841mmolを滴下した。この溶液を室温にて攪拌した。2時間後、反応液を濃縮し、次に、25gBiotageSNAPカラム上へロードして、白色固体として、1,1-ジメチルエチル4-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート330mg、収率86を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.68s,1H,8.23s,1H,4.83-4.97m,1H,4.11br.s.,2H,2.95br.s.,2H,1.84-2.05m,4H,1.43s,9H1,1-ジメチルエチル4-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート313mg、0.753mmolへ、水酸化アンモニウム2mL、51.4mmolおよび1,4-ジオキサン1mLを5mLのマイクロ波バイアルへ添加し、マイクロ波中、100°Cにて20分間加熱した。合計で35分後、反応が完了した。この反応液を濃縮して、1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート336mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.09s,1H,7.60s,1H,4.71tt,J=5.40,10.64Hz,1H,4.08br.s.,2H,2.91br.s.,2H,1.81-1.94m,4H,1.43s,9H1,4-ジオキサン4mLに溶解した1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート200mg、0.505mmolおよび1-[3-メチルフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール228mg、0.606mmolへ、NaHCO3飽和水溶液2mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P458.3mg、0.050mmolを添加し、続いてバブリングをさらに5分間行った。次に、反応液に蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。この混合物を冷却し、次に水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×20mL。有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、琥珀色オイルを単離した。次に、ヘキサンでコンディショニングし、30分間のDCM中0から10MeOHの勾配で溶出させる25gBiotageSNAPカラムでこのオイルを精製して、琥珀色オイルとして、1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート230mg、収率80を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.14s,1H,8.13s,1H,7.45s,1H,7.32s,1H,7.20-7.26m,2H,7.12s,1H,7.09t,J=7.58Hz,2H,4.71-4.83m,1H,4.20t,J=8.46Hz,2H,4.08-4.15m,2H,3.94s,2H,3.82s,2H,3.20t,J=8.46Hz,2H,2.95br.s.,2H,2.31s,3H,1.86-1.97m,4H,1.43s,9H1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート230mg、0.406mmolへ、1,4-ジオキサンおよびジオキサン中の4NHCl4mL、16.00mmolを添加した。この混合物を50°Cにて一晩攪拌した。反応液を濃縮した。固体を、1:1ヘキサン:DCMで超音波処理し、ろ過によって固体を単離して、白色固体として、5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン188mg、収率80を三塩酸塩として単離した。LC-MSESm/z=467.4[MH]。1HNMR400MHz,メタノール-d4δ8.38s,1H,8.29d,J=8.34Hz,1H,7.61s,1H,7.41s,1H,7.35dd,J=1.77,8.34Hz,1H,7.22-7.28m,1H,7.18s,1H,7.13t,J=7.33Hz,2H,5.07-5.18m,1H,4.25t,J=8.46Hz,2H,3.90s,2H,3.68s,2H,3.61-3.67m,2H,3.25-3.31m,3H,2.41-2.54m,2H,2.36s,3H,2.34br.s.,2H実施例635-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1-メチル-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンDMF3mL中の5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン97mg、0.193mmolの溶液へ、炭酸セシウム188mg、0.578mmolを、続いてヨードメタン0.013mL、0.212mmolを添加した。2時間後、この反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、次に、10gSNAPカラムへロードした。DCM中0から10MeOHの勾配で溶出して、白色固体として、5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1-メチル-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た40mg、収率43.2。LC-MSESm/z=481.4[MH]実施例645-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,4-ジオキサン6mLおよびNaHCO3飽和水溶液2mL中の5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン90mg、0.391mmolおよび1-[3-メチルフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール148mg、0.391mmolを、N2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物15.97mg、0.020mmolを添加し、この反応混合物を、密封容器中、100°Cにて一晩攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、水へ注ぎ入れた。この水性混合物をろ過し、フィルター中の固体を、SiO2上のフラッシュクロマトグラフィ勾配:100ヘキサンから100EtOAcによって精製して、白色固体として所望される生成物を得た119mg。LC-MSESm/z=401.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ2.31s,3H,3.22t,J=8.46Hz,2H,3.84s,2H,4.23t,J=8.46Hz,2H,7.04-7.16m,3H,7.20-7.29m,2H,7.34s,1H,7.42s,1H,8.17d,J=8.34Hz,1H,8.34s,1H実施例653-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン150mg、0.440mmol、3-フルオロ-5-メチルフェニル酢酸78mg、0.464mmol、HATU184mg、0.484mmol、およびヒューニッヒ塩基0.31mL、1.775mmolの混合物を、室温にて4日間攪拌した。水10mLを添加し、この混合物を約4時間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収した。固体を、真空オーブン中にて一晩乾燥して、黄褐色固体として、3-{1-[3-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン164mg、0.388mmol、収率88を得た。LC/MSESm/z=402[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6d2.32s,3H,3.24t,J=8.46Hz,2H,3.87s,2H,4.24t,J=8.59Hz,2H,5.53s,2H,6.90-7.00m,4H,7.30d,J=8.34Hz,1H,7.39s,1H,7.86d,J=5.81Hz,1H,7.92s,1H,8.17d,J=8.34Hz,1H実施例663-{1-[3-クロロ-5-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン150mg、0.440mmol、3-クロロ-5-フルオロフェニル酢酸89mg、0.472mmol、HATU184mg、0.484mmol、およびヒューニッヒ塩基0.31mL、1.775mmolの混合物を、室温にて4日間攪拌した。水10mLを添加し、この混合物を約1時間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収した。固体を、真空オーブン中にて一晩乾燥して、ベージュ色固体として、3-{1-[3-クロロ-5-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン176mg、0.396mmol、収率90を得た。LC/MSESm/z=422、424[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6d3.27t,2H,3.96s,2H,4.26t,J=8.46Hz,2H,5.53s,2H,6.93d,J=5.81Hz,1H,7.14-7.22m,1H,7.27s,1H,7.28-7.38m,2H,7.40s,1H,7.86d,J=5.81Hz,1H,7.92s,1H,8.15d,J=8.34Hz,1H実施例673-{1-[2-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン150mg、0.440mmol、2-フルオロ-5-メチルフェニル酢酸78mg、0.464mmol、HATU185mg、0.487mmol、およびヒューニッヒ塩基0.31mL、1.775mmolの混合物を、室温にて4日間攪拌した。水10mLを添加し、この混合物を約1時間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収した。固体を、真空オーブン中にて一晩乾燥して、ベージュ色固体として、3-{1-[2-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン174mg、0.412mmol、収率94を得た。LC/MSESm/z=402[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6d2.29s,3H,3.27t,J=8.34Hz,2H,3.89s,2H,4.29t,J=8.46Hz,2H,5.53s,2H,6.93d,J=6.06Hz,1H,7.03-7.18m,3H,7.30d,J=8.08Hz,1H,7.40s,1H,7.86d,J=5.81Hz,1H,7.92s,1H,8.13d,J=8.08Hz,1H実施例681-メチル-3-{1-[1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン100mg、0.330mmol、1-メチル-1H-ピロール-2-イル酢酸46mg、0.33mmol、HATU126mg、0.330mmol、およびDIEA0.231mL、1.321mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。LCMSから、良好な変換が示されたため、この粗物質を水中へ注ぎ入れ、30分間攪拌した。形成された析出物をろ取し、水で洗浄し、ポンプで30分間乾燥した。この粗物質をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィDCM中0-10メタノールにより精製して、白色固体として、1-メチル-3-{1-[1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン57.9mg、0.149mmol、収率45.2を得た。LC-MSESm/z=388[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d63.25m,2H,3.55s,3H,3.86-3.90m,2H,3.94s,3H,4.21-4.32m,2H,5.86-5.93m,2H,6.66-6.71m,1H,7.41-7.48m,1H,7.49-7.53m,1H,8.13-8.22m,1H,8.23-8.27m,1H。注:NHは、NMRスペクトルで観察されない。実施例693-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン150mg、0.440mmol、3-クロロフェニル酢酸79mg、0.463mmol、HATU185mg、0.487mmol、およびヒューニッヒ塩基0.31mL、1.775mmolの混合物を、室温にて4日間攪拌した。水10mLを添加し、この混合物を約4時間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収した。これを、フラッシュクロマトグラフィAnalogix、24gSiO2、30分間にわたるヘキサン中25-100EtOAcの勾配、次に10分間のEtOAcで精製して、オフホワイト色固体として、3-{1-[3-クロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン126mg、0.296mmol、収率67.4を得た。LC/MSESm/z=404、406[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6d3.25t,J=8.34Hz,2H,3.93s,2H,4.25t,J=8.46Hz,2H,5.54br.s.,2H,6.93d,J=5.81Hz,1H,7.24-7.46m,6H,7.86d,J=5.81Hz,1H,7.92s,1H,8.16d,J=8.34Hz,1H実施例705-{1-[2,3-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70.6mg、0.234mmol、2,3-ジフルオロフェニル酢酸40.3mg、0.234mmol、HATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.163mL、0.936mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応液を水中100mLへ注ぎ入れ、白色固体が形成された。EtOAc100mLを用いて生成物を抽出した。有機相を水相から分離し、MgSO4によって乾燥し、蒸発乾固させて、オフホワイト色固体を得た。この固体を水中10mLで超音波処理し、次にろ過および乾燥して、表題の化合物としてオフホワイト色固体を得た。NMRより、これは1当量のDMFを含有していた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.23-3.30m,2H,3.73s,3H,4.02s,2H,4.30t,J=8.46Hz,2H,7.17-7.24m,3H,7.26s,1H,7.33s,2H,8.08d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例715-{1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70.6mg、0.234mmol、2-フルオロ-3-メチルフェニル酢酸39.3mg、0.234mmol、HATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.163mL、0.936mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、表題の化合物としてオフホワイト色固体を得た。NMRより、これは0.7当量のDMFを含有していた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.25s,3H,3.21-3.29m,2H,3.73s,3H,3.90s,2H,4.27t,J=8.46Hz,2H,7.07d,J=7.58Hz,1H,7.14s,1H,7.21m,2H,7.26s,1H,7.32s,1H,8.09d,J=8.34Hz,1H,8.14s,1H実施例725-{1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70.5mg、0.234mmol、3-フルオロ-2-メチルフェニル酢酸39.3mg、0.234mmol、HATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.163mL、0.936mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として、5-{1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン96mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.14d,J=1.52Hz,3H,3.21-3.29m,2H,3.73s,3H,3.95s,2H,4.28t,J=8.46Hz,2H,7.03-7.10m,2H,7.17-7.22m,1H,7.24s,1H,7.25s,1H,7.32s,1H,8.10d,J=8.34Hz,1H,8.14s,1H実施例735-{1-[2-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl71.6mg、0.237mmol、2-フルオロ-5-メチルフェニル酢酸39.9mg、0.237mmol、HATU90mg、0.237mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.166mL、0.949mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として、5-{1-[2-フルオロ-5-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン85mgを得た。NMRに基づいて、これは0.8当量のDMFを含有していた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.29s,3H,3.25t,J=8.46Hz,2H,3.73s,3H,3.87s,2H,4.27t,J=8.46Hz,2H,7.09-7.16m,3H,7.22d,J=8.08Hz,1H,7.26s,1H,7.32s,1H,8.09d,J=8.34Hz,1H,8.14s,1H実施例743-{1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、2-フルオロ-3-メチルフェニル酢酸34.7mg、0.206mmol、およびHATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、3-{1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン71mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.25d,J=1.52Hz,3H,3.24-3.32m,2H,3.92s,2H,3.94s,3H,4.30t,J=8.46Hz,2H,7.04-7.11m,1H,7.16s,1H,7.21s,1H,7.44d,J=8.34Hz,1H,7.53s,1H,8.16d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例753-{1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl70mg、0.206mmol、3-フルオロ-2-メチルフェニル酢酸34.7mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.144mL、0.825mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として、表題の化合物73mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.15d,J=1.52Hz,3H,3.24-3.31m,2H,3.94s,3H,3.97s,2H,4.27-4.34m,2H,7.04-7.11m,2H,7.19d,J=6.32Hz,1H,7.44d,J=8.08Hz,1H,7.53s,1H,8.16d,J=8.08Hz,1H,8.25s,1H実施例765-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1-メチル-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン85mg、0.174mmolへ、N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLおよび炭酸セシウム170mg、0.522mmolを添加した。次に、この混合物にヨードメタン0.014mL、0.226mmolを添加し、この反応液を室温にて一晩攪拌した。次に、この反応液をシリンジフィルターを用いてろ過し、続いてろ液を水20mLで希釈し、次にEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、次に、10gBiotageSNAPカラムへロードした。30分間にわたるDCM中0から10MeOHの勾配で溶出して、白色固体として、5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1-メチル-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た16mg、0.032mmol、収率18.30。LC/MSESm/z=503.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.13s,1H,8.08d,J=8.08Hz,1H,7.40s,1H,7.36s,1H,7.15-7.30m,4H,4.56d,J=3.54Hz,1H,4.29t,J=8.46Hz,2H,3.95s,2H,3.27t,J=8.46Hz,2H,2.93br.s.,2H,2.27s,3H,2.04-2.18m,4H,1.85-1.93m,2H。NHは観察されない。実施例775-{1-[3-クロロ-4-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl66mg、0.219mmol、3-クロロ-4-フルオロフェニル酢酸41.2mg、0.219mmol、HATU83mg、0.219mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.153mL、0.875mmolを添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体を表題の化合物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.22-3.28m,2H,3.73s,3H,3.92s,2H,4.24t,J=8.59Hz,2H,7.23d,J=8.34Hz,1H,7.26s,1H,7.29-7.34m,2H,7.36-7.42m,1H,7.53dd,J=7.33,2.02Hz,1H,8.12d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例785-{1-[3-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl66mg、0.219mmol、3-クロロ-2-フルオロフェニル酢酸41.2mg、0.219mmol、HATU83mg、0.219mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.153mL、0.875mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水中100mLへ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体を表題の化合物として得た。NMRに基づいて、これは1当量のDMFを含有していた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.27-3.29m,2H,3.74s,3H,4.01s,2H,4.26-4.33m,2H,7.20-7.27m,3H,7.33m,2H,7.52s,1H,8.08d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例793-{1-[3-クロロ-4-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl64.6mg、0.190mmol、3-クロロ-4-フルオロフェニル酢酸35.9mg、0.190mmol、HATU72.4mg、0.190mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.133mL、0.762mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.22-3.30m,2H,3.94s,5H,4.26t,J=8.46Hz,2H,7.33dd,J=4.93,2.15Hz,1H,7.37-7.40m,1H,7.41-7.47m,1H,7.51-7.58m,2H,8.18d,J=8.59Hz,1H,8.25s,1H実施例803-{1-[3-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl65.3mg、0.192mmol、3-クロロ-2-フルオロフェニル酢酸36.3mg、0.192mmol、HATU73.2mg、0.192mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.134mL、0.770mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水へ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。NMRに基づいて、これは0.75当量のDMFを含有している。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.25-3.31m,2H,3.94s,3H,4.04s,2H,4.32t,J=8.46Hz,2H,7.20-7.26m,1H,7.33d,J=1.52Hz,1H,7.35s,1H,7.44d,J=8.08Hz,1H,7.50-7.57m,2H,8.14d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例815-{1-[2,3-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl66mg、0.219mmol、2,3-ジメチルフェニル酢酸35.9mg、0.219mmol、HATU83mg、0.219mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.153mL、0.875mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水中100mLへ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、オフホワイト色固体として表題の化合物78mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.12s,3H,2.27s,3H,3.20-3.27m,2H,3.73s,3H,3.89s,2H,4.26t,J=8.46Hz,2H,7.02d,J=6.82Hz,2H,7.05-7.09m,1H,7.22d,J=8.59Hz,1H,7.25s,1H,7.32s,1H,8.11d,J=8.08Hz,1H,8.14s,1H実施例821-1-メチルエチル-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン窒素下にて室温で攪拌しながら、N,N-ジメチルホルムアミドDMF30mL中の1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン1000mg、7.40mmolの溶液へ、NIS1998mg、8.88mmolを添加した。この反応混合物を80°Cにて5時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、NH4OH溶液20mLおよびEtOH20mLを添加した。析出した白色固体をろ過し、乾燥して、1.24gの3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得た。LC/MSESm/z=261.9[MH]3-ヨード-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン200mg、0.766mmolへ、炭酸セシウム300mg、0.919mmolを、続いて2-ヨードプロパン0.080mL、0.805mmolを添加し、この反応混合物を、密封容器中、80°Cにて週末にわたって3日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。この混合物を水およびEtOAcへ注ぎ入れた。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、濃縮して、白色固体として、3-ヨード-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン160mgを得た。LC/MSESm/z=3.4.0[MH]1-1-メチルエチル-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン25mLの圧力チューブへ、3-ヨード-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン70.9mg、0.234mmol、1-[3-メチルフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール88mg、0.234mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体9.55mg、0.012mmol、および炭酸水素ナトリウム39.3mg、0.468mmolを充填し、続いてジオキサン8mLおよび水2mLを充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて120°Cで40分間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、この混合物を100mLのエルレンマイヤーフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してEtOAcでリンスし、合計で100mLのEtOAcを混合物へ添加した。このEtOAc溶液を蒸発乾固させ、CH2Cl2/MeOH8mL/2mLにて再度溶解した。これを、25-100EtOAc/ヘキサン、次に0-10MeOH/EtOAcによる、SiSF15-24gのフラッシュカラムで精製して、褐色固体を得た。この褐色固体を、CH3CNでの再結晶によりさらに精製して、表題の化合物として褐色固体を得た。LC/MSESm/z=427.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.48d,J=6.82Hz,6H,2.31s,3H,3.22-3.27m,2H,3.85s,2H,4.23t,J=8.34Hz,2H,5.02-5.09m,1H,7.07-7.14m,3H,7.20-7.27m,1H,7.44d,J=8.08Hz,1H,7.51s,1H,8.20d,J=8.08Hz,1H,8.22s,1H実施例832-4-アミノ-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルエタノール2-4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルエタノールN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン200mg、0.766mmolへ、炭酸セシウム300mg、0.919mmolを、続いて2-ブロモエタノール0.057mL、0.805mmolを添加し、この反応混合物を、密封容器中、80Cにて週末にわたって3日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、水約10mLで処理した。得られた水性混合物を超音波処理し、次にろ過した。フィルター中の固体を水で洗浄して2×10mL、乾燥後、白色固体として、2-4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルエタノール128mgを得た。LC/MSESm/z=306.0[MH]2-4-アミノ-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルエタノール25mLの圧力チューブへ、2-4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルエタノール63.8mg、0.209mmol、1-[3-メチルフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール79mg、0.209mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体8.54mg、0.011mmol、および炭酸水素ナトリウム35.1mg、0.418mmolを充填し、続いてジオキサン8mLおよび水2mLを充填した。この反応液を、マイクロ波中にて120°Cで40分間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、この混合物を100mLのフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してEtOAcでリンスした合計で100mLのEtOAcを混合物へ添加。このEtOAc溶液を濃縮乾固させ、CH2Cl2/MeOH8mL/2mLにて再度溶解した。これを、フラッシュカラム、25-100EtOAc/ヘキサン、次に0-10MeOH/EtOAc、SiSF15-24g、で精製して、褐色固体を得た。この褐色固体を、CH3CNでの再結晶によりさらに精製して、表題の化合物として褐色固体を得た。LC/MSESm/z=429.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.31s,3H,3.24s,2H,3.80-3.88m,4H,4.19-4.27m,2H,4.37t,J=5.81Hz,2H,4.89t,J=5.68Hz,1H,7.07-7.14m,3H,7.20-7.28m,1H,7.45d,J=8.08Hz,1H,7.51s,1H,8.21d,J=8.34Hz,1H,8.23s,1H実施例845-{1-[3,5-ジメチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl66mg、0.219mmol、3,5-ジメチルフェニル酢酸35.9mg、0.219mmol、HATU83mg、0.219mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.153mL、0.875mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、白色固体が形成された。この固体をろ過および乾燥して、表題の化合物としてオフホワイト色固体を得た。LC/MSESm/z=412.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.26s,6H,3.20t,J=8.46Hz,2H,3.73s,3H,3.77s,2H,4.19t,J=8.46Hz,2H,6.87-6.94m,3H,7.20-7.27m,1H,7.25s,1H,7.29s,1H,8.14d,J=8.34Hz,1H,8.14s,1H実施例855-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル4-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレートテトラヒドロフランTHF10mL中の5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン214mg、0.921mmol、1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート556mg、2.76mmol、およびトリフェニルホスフィン483mg、1.841mmolの溶液へ、DEAD0.291mL、1.841mmolを滴下した。この溶液を室温にて攪拌した。2時間後、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、白色固体として、1,1-ジメチルエチル4-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート330mg、収率86を得た。1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート1,1-ジメチルエチル4-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート313mg、0.753mmolへ、水酸化アンモニウム2mL、51.4mmolおよび1,4-ジオキサン1mLを5mLのマイクロ波バイアルへ添加し、マイクロ波中、100°Cにて20分間加熱した。合計で35分後、反応が完了した。この反応液を濃縮して、1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート336mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート138mg、0.348mmolおよび1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール167mg、0.418mmolを1,4-ジオキサン5mLに溶解し、次にここへNaHCO3飽和水溶液2mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P440.2mg、0.035mmolを添加し、続いてこの混合物に対してバブリングをさらに5分間行った。次に、反応液に蓋を取り付け、100°Cにて4時間加熱した。この混合物を冷却し、次に水10mLで希釈し、続いてEtOAcで抽出した3×20mL。有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、琥珀色オイルを単離した。次に、ヘキサンでコンディショニングし、30分間のDCM中0から10MeOHの勾配で溶出させる25gBiotageSNAPカラムでこのオイルを精製して、琥珀色オイルとして、1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート160mg、0.272mmol、収率78を得た。LC/MSESm/z=589.6[MH]5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル4-4-アミノ-5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-ピペリジンカルボキシレート180mg、0.306mmolへ、ジオキサン中の4MHCl4mL、16.00mmolを添加した。この反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、次にジエチルエーテルで希釈し、ろ過して、淡黄色固体として、5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-4-ピペリジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン140mg、0.249mmol、収率82を二塩酸塩として単離した。LC/MSESm/z=489.0[MH]。1HNMR400MHz,メタノール-d4δ8.39s,1H,8.24d,J=8.34Hz,1H,7.61s,1H,7.44s,1H,7.32-7.37m,1H,7.04-7.20m,3H,5.08-5.18m,1H,4.36t,J=8.46Hz,2H,3.99s,2H,3.68s,3H,3.65d,J=13.89Hz,2H,3.36-3.40m,2H,2.41-2.53m,2H,2.37d,2H実施例861-エチル-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン1-エチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン200mg、0.766mmolへ、炭酸セシウム300mg、0.919mmolを、続いてヨードエタン0.065mL、0.805mmolを添加し、この反応混合物を、密封容器中、80°Cにて週末にわたって3日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却した。この混合物を水およびEtOAcへ注ぎ入れた。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、濃縮した。SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィ勾配:100CH2Cl2から90:10:1CH2Cl2:CH3OH:NH4OHにより、白色固体として、1-エチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン115mgを得た。1-エチル-3-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン25mLのマイクロ波圧力チューブへ、1-エチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン105mg、0.363mmol、1-[3-メチルフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール137mg、0.363mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体14.83mg、0.018mmol、および炭酸水素ナトリウム61.0mg、0.726mmolを充填し、続いてジオキサン4mLおよび水1mLを充填した。この反応液を密封し、マイクロ波反応器中にて120°Cで40分間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、この混合物を100mLのフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してEtOAcでリンスした合計で50mLのEtOAcを混合物へ添加。このEtOAc溶液を蒸発乾固させ、CH2Cl2/MeOH4mL/1mLにて再度溶解した。これを、25-100EtOAc/ヘキサン、次に0-10MeOH/EtOAcによるフラッシュカラムAnalogixSiSF15-24gカートリッジで精製して、褐色固体を得た。この褐色固体を、CH3CNでの再結晶によりさらに精製して、褐色固体として表題の化合物を得た。LC/MSESm/z=413.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6ppm1.41t,J=7.20Hz,3H,2.31s,3H,3.21-3.29m,2H,3.85s,2H,4.23t,J=8.46Hz,2H,4.32-4.40m,2H,7.07-7.14m,3H,7.21-7.28m,1H,7.44-7.46m,1H,7.51s,1H,8.21d,J=8.34Hz,1H,8.24s,1H実施例873-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,4-ジオキサン2.5mLおよび水0.5mL中の3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン253mg、0.476mmol、トリメチルボロキシン0.07mL、0.502mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物19mg、0.023mmol、およびK2CO3197mg、1.425mmolの混合物を、窒素により10分間脱気した。次に、バイアルに蓋を取り付け、この混合物を、100°Cにて15時間攪拌した。LCMSにより、出発物質20、所望の生成物36、および脱ヨウ素副生物40の混合物が示された。この混合物をろ過し、EtOAc約35mLでリンスした。ろ液を水1×25mLおよび鹹水1×25mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。回収量が相当に低かったため<200mg、水相を1つにまとめ、塩化メチレンで抽出し3×25mL、抽出物を乾燥しNa2SO4、ろ過し、先に行った処理作業からのEtOAc層と合わせ、真空濃縮した合計質量>200mg。残渣を逆相HPLCGilson、C18、0.1TFAを含む25から45CH3CN水溶液、8分間の勾配で精製した。生成物画分を濃縮し、MeOH中へ取り出し、PL-HCO3カートリッジに通した。ろ液を真空濃縮し、エーテルで研和し、真空オーブン中にて一晩乾燥した。NMRにより、この化合物は依然としてTFA塩であることが示され、それは不純物を示した。この固体をDCM5mL中へ取り出し、NaHCO3飽和水溶液5mLへ注ぎ入れた。有機層を集め、水層を塩化メチレンで抽出した2×5mL。有機相を1つにまとめ、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、12gSiO2、7.5分間にわたるヘキサン中50-100EtOAcの勾配、2.5分間のEtOAc、次に10分間にわたるEtOAc中0-5MeOHの勾配によって精製して、白色固体として、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン29mg、0.066mmol、収率13.79を得た。LC/MSESm/z=420[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6d2.30s,3H,3.28t,J=8.21Hz,2H,3.96s,2H,4.30t,J=8.46Hz,2H,5.31s,2H,7.14-7.34m,4H,7.41s,1H,7.69s,1H,7.95s,1H,8.12d,J=8.34Hz,1H実施例883-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン25mLの圧力チューブへ、3-ヨード-1-メチルエチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン70.9mg、0.234mmol、1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール93mg、0.234mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体9.55mg、0.012mmol、および炭酸水素ナトリウム39.3mg、0.468mmolを充填し、続いてジオキサン4mLおよび水1mLを充填した。この反応液を、マイクロ波反応器中にて120°Cで40分間加熱した。LCMSにより、変換が完了したことが示された。この反応液を、さらに1時間、マイクロ波中120°Cで加熱した。反応液を室温まで冷却し、この混合物を100mLのエルレンマイヤーフラスコに移し、水層および黒色のグリース状固体をチューブ内に残してEtOAcでリンスした合計で100mLのEtOAcを混合物へ添加。このEtOAc溶液を蒸発乾固させ、CH2Cl2/MeOH8mL/2mLで再度溶解した。これを、25-100EtOAc/ヘキサン、次に0-10MeOH/EtOAc、AnalogixSiSF15-24gフラッシュカラム、によって精製し、褐色固体を得た。この褐色固体を、CH3CNでの再結晶によりさらに精製して、褐色固体として表題の化合物を得た。LC/MSESm/z=449.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.49d,J=6.82Hz,6H,3.27-3.33m,2H,3.97s,2H,4.31t,J=8.46Hz,2H,5.06t,J=6.82Hz,1H,7.18-7.21m,1H,7.22-7.27m,2H,7.44d,J=8.08Hz,1H,7.54s,1H,8.15d,J=8.34Hz,1H,8.23s,1H実施例895-{1-[3,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl150mg、0.443mmol、3,5-ジフルオロフェニル酢酸76mg、0.443mmol、HATU169mg、0.443mmol、DIEA0.310mL、1.774mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、変換が部分的に行われ、出発物質、所望の生成物、およびビスアシル化物質の混合物が含まれることが示されたため、この反応混合物を水10mLへ注ぎ入れ、析出物が形成された。この析出物をろ取し、残渣を水10mLで洗浄し、ポンプにて1時間乾燥した。ベージュ色固体をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィDCM中0-10メタノール、12-gカラムによって精製し、淡黄色固体が得られ、これは、ビスアシル化物質の存在を示した。この生成物をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ100EtOAc-EtOAc中10MeOH、次にDCM中10MeOH、24-gカラムによって精製し、白色固体として、5-{1-[3,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン92mg、収率49.5を得た。LC-MSESm/z=420[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.21-3.28m,2H,3.74s,3H,3.95s,2H,4.24t,J=8.34Hz,2H,6.04br.s.,2H,7.06d,J=6.57Hz,2H,7.14t,J=9.60Hz,1H,7.21-7.29m,2H,7.33s,1H,8.07-8.21m,2H実施例907-メチル-5-{1-[2,3,5-トリフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl150mg、0.443mmol、2,3,5-トリフルオロフェニル酢酸、HATU169mg、0.443mmol、DIEA0.310mL、1.774mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。LCMS62-A1-ONにより、変換が部分的に行われ、出発物質、所望の生成物、およびビスアシル化物質の混合物が含まれることが示されたため、この反応混合物を水中10mLへ注ぎ入れ、析出物が形成された。この析出物をろ取し、残渣を水10mLで洗浄し、ポンプにて1時間乾燥した。ベージュ色固体をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィDCM中0-10メタノール、12-gカラムによって精製し、淡黄色固体が得られ、これは、ビスアシル化物質の存在を示した。この生成物をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ100EtOAc-EtOAc中10MeOH、次にDCM中10MeOH、12-gカラムによって精製し、白色固体として、7-メチル-5-{1-[2,3,5-トリフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン102mg、収率52.6を得た。LC-MSESm/z=438[MH]。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ3.28t,J=8.3Hz,2H,3.74s,3H,4.04s,2H,4.29t,J=8.5Hz,2H,6.08br.s.,2H,7.10-7.17m,1H,7.20-7.28m,2H,7.34s,1H,7.42-7.53m,1H,8.08d,J=8.1Hz,1H,8.15s,1H実施例915-{1-[3,5-ジクロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl250mg、0.739mmol、5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン250mg、0.739mmol、HATU281mg、0.739mmol、DIEA0.516mL、2.96mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、良好な変換が示されたため、この反応混合物を水10mLへ注ぎ入れ、それによって析出物が形成された。この析出物をろ過し、水10mLで洗浄し、ポンプにて1時間乾燥した。残った淡緑色固体をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ100EtOAcからEtOAc中10MeOH、12-gカラムによって精製し、白色固体として、5-{1-[3,5-ジクロロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン285mg、収率85を得た。LC-MSESm/z=452、454[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.25t,J=8.3Hz,2H,3.74s,3H,3.95s,2H,4.24t,J=8.5Hz,2H,6.25-5.87br.s,2H,7.28-7.20m,2H,7.33s,1H,7.39d,J=1.8Hz,2H,7.52d,J=1.8Hz,1H,8.11d,J=8.1Hz,1H,8.15s,1H実施例927-3-アゼチジニル-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル3-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレートテトラヒドロフランTHF10mL中の5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン400mg、1.721mmol、1,1-ジメチルエチル3-ヒドロキシ-1-アゼチジンカルボキシレート894mg、5.16mmol、およびトリフェニルホスフィン903mg、3.44mmolの溶液へ、DEAD545μL、3.44mmolを滴下した。この溶液を室温にて攪拌した。1時間後、反応液には10の生成物が見られ、反応液を60°Cで加熱した。1時間後、80の所望の生成物が見られた。5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンをさらに100mg添加し、加熱を続けた。反応液を濃縮し、次に、25gSNAPカラム上にロードし、30分間にわたるヘキサン中0から35EtOAcの勾配を用い、白色固体として、1,1-ジメチルエチル3-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート624mg、収率94を得た。LC-MSESm/z=386.9、389.1[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.69s,1H,8.38s,1H,5.53-5.62m,1H,4.33d,J=8.34Hz,4H,1.43s,9H1,1-ジメチルエチル3-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート20mLのマイクロ波バイアル中、1,1-ジメチルエチル3-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート690mg、1.780mmolへ、水酸化アンモニウム69.3μL、1.780mmolを添加した。バイアルに蓋を取り付け、マイクロ波反応器中にて合計で2時間100°Cで加熱した。反応液を0.5時間ごとに確認した。僅かに15の所望の生成物しか見られなかった。反応液をろ過した。固体を20mLのマイクロ波バイアル中のNH4OH4mLに添加し、バイアルを油浴中、90°Cにて24時間加熱した。反応液には80の生成物が見られた。NH4OHをさらに1mL添加し、加熱を一晩継続した。この反応液をろ過し、洗浄して、1,1-ジメチルエチル3-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート538mgを78の純度で得た。LC-MSESm/z=368.2、370.2[MH]1,1-ジメチルエチル3-4-アミノ-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート1,4-ジオキサン4mLに溶解した1,1-ジメチルエチル3-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート200mg、0.543mmolおよび1-[3-メチルフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール246mg、0.652mmolへ、飽和NaHCO32mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P462.8mg、0.054mmolを添加し、続いてバブリングをさらに5分間行った。次に、反応液に蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。この混合物を冷却し、次に水10mLで希釈し、そしてEtOAcで抽出した3×20mL。有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、琥珀色オイルを得た。次に、ヘキサンでコンディショニングし、30分間のDCM中0から10MeOHの勾配を用いる25gBiotageSNAPカラムでこのオイルを精製して、琥珀色固体として、1,1-ジメチルエチル3-4-アミノ-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート197mg、0.366mmol、収率67.3を単離した。LC-MSESm/z=539.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.11-8.18m,2H,7.60s,1H,7.37s,1H,7.28d,J=8.34Hz,1H,7.20-7.26m,1H,7.06-7.15m,3H,5.76s,1H,5.46-5.56m,1H,4.33d,J=8.08Hz,4H,4.21t,J=8.46Hz,2H,3.93s,1H,3.83s,2H,3.22t,J=8.21Hz,2H,2.31s,3H,1.43s,9H7-3-アゼチジニル-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル3-4-アミノ-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート198mg、0.368mmolへ、ジオキサン中の4NHCl4mL、16.00mmolを添加した。出発物質は、オイル状となって溶液と混ざり合わず、50度Cへ一晩加熱しても、変換は起こらなかった。次に、この反応液を濃縮し、DCM4mLおよびTFA2mLを添加した。SMは溶液中に溶解し、1時間後、反応が完了した。この反応液を濃縮し、次いでEtOAc20mLで希釈し、続いて飽和Na2CO3で洗浄した。溶液から析出物が発生し、この混合物を、DCM中の20イソプロピルアルコールの混合物で抽出した3×50mL。有機物をプールし、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色オイルを得た。このオイルを、1mLのDMFに溶解し、次に、15分間の95:5:1DCM:MeOH:1NH4OH混合物中0から100DCM、次いで15分間の10095:5:1DCM:MeOH:1NH4OH混合物による10gBiotageカラムにロードして、透明オイルとして、7-3-アゼチジニル-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを単離した103mg、0.235mmol、収率63.9。LC-MSESm/z=439.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.15d,J=8.34Hz,1H,8.13s,1H,7.62s,1H,7.36s,1H,7.25-7.30m,1H,7.23d,J=7.33Hz,1H,7.06-7.14m,3H,6.09br.s.,2H,5.50t,J=7.45Hz,1H,4.22t,J=8.34Hz,2H,3.91-3.96m,2H,3.78-3.85m,4H,3.18-3.25m,2H,2.31s,3H実施例935-{1-[4-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70mg、0.232mmol、4-フルオロフェニル酢酸37.5mg、0.244mmol、およびHATU93mg、0.244mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.162mL、0.928mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水10mLで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。LC-MSESm/z=402.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.23t,J=8.34Hz,2H,3.73s,3H,3.88s,2H,4.23t,J=8.46Hz,2H,7.15-7.20m,2H,7.21-7.26m,2H,7.30-7.37m,3H,8.13d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例947-メチル-5-{1-[4-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70mg、0.232mmol、4-メチルフェニル酢酸36.6mg、0.244mmol、およびHATU93mg、0.244mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.162mL、0.928mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水10mLで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。LC-MSESm/z=598.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.30s,3H,3.20t,J=8.34Hz,2H,3.73s,3H,3.82s,2H,4.15-4.23m,2H,7.15d,J=8.08Hz,2H,7.20d,J=8.08Hz,3H,7.25s,1H,7.30s,1H,8.14s,2H実施例955-{1-[3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70mg、0.232mmol、3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル酢酸47.9mg、0.232mmol、およびHATU93mg、0.244mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.162mL、0.928mmolを添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水10mLで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た。LC-MSESm/z=453.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.22-3.29m,2H,3.74s,3H,4.01s,2H,4.26-4.33m,2H,7.21-7.28m,1H,7.26s,1H,7.29-7.36m,2H,7.40dd,J=8.34,6.32Hz,1H,8.08d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例965-1-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン18mLのDMF中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl1.80g、5.32mmol、1当量およびHATU2.23g、5.85mmol、1.1当量の懸濁液へ、DIEA2.97mL、17.03mmol、3.2当量を一度に添加した。この混合物は、淡褐色がかった透明溶液となり、これを氷浴中にて冷却した。この攪拌溶液へ、固体として[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]酢酸1.18、5.32mmol、1当量を1時間かけて少しずつ添加した。酸の添加完了後、冷却浴を除去した。30分後、この混合物は、ミルク状のテクスチャとなった。さらに1.5時間後、この混合物を200mLの氷水へ注ぎ入れ、懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水およびエーテルで洗浄し、次に、備え付けの真空下、室温にて18時間乾燥した。この物質を、DCM中の10MeOHに溶解し、3つのドライロードシリカゲルカートリッジに吸収させたおよそ同量ずつ。精製は、AnalogixSF40-80gシリカゲルカートリッジ上で行い、CHCl3中1のAから60のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80CHCl3/MeOH/NH4OHの混合物。所望の生成物は、23-28のAから溶出した。集めた画分を1つにまとめ、真空濃縮して、白色残渣として生成物を得た。前流出不純画分frontrunningimpurefractions21-22のAを1つにまとめ、残渣LCMSにより非極性不純物の存在が示されたをDCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから75のAまでの勾配溶出を用いたAは、EtOAc中20MeOHの混合物。所望の生成物は、59-75のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮して追加の生成物が得られ、これを上記の純粋サンプルと合わせ、DCM中の10MeOHの70mLに溶解し、続いてろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHの40mLに取り出した。この混合物を、約10mLまで真空濃縮した。この懸濁液を20mLのMTBEで希釈し、次に、半分の体積まで真空濃縮した。この混合物を、再度20mLのMTBEで希釈した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをMTBEで洗浄した3×15mL。次に、この固体を65°Cにて48時間真空乾燥して、白色固体として、5-1-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2.026gを得た。LC-MSESm/z=470[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.26t,J=8.3Hz,2H,3.73s,3H,4.07s,2H,4.27t,J=8.5Hz,2H,5.91-6.26brs,1.4H,7.23d,J=8.3Hz,1H,7.26s,1H,7.33s,1H,7.51d,J=9.6Hz,1H,7.56-7.64m,2H,8.10d,J=8.3Hz,1H,8.15s,1H実施例977-[メチルオキシメチル]-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-7-[メチルオキシメチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-4-クロロ-7-[メチルオキシメチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン200mg、0.723mmolを、5mLのマイクロ波バイアルへ移し、次に水酸化アンモニウム1.5mL、38.5mmolを添加した。この混合物を、マイクロ波反応器中、100°Cにて30分間加熱した。固体をろ過によって単離し、乾燥して、白色固体として5-ブロモ-7-[メチルオキシメチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン132mg、収率71.0を得た。LC-MSESm/z=257.0、259.0[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.14s,1H,7.56s,1H,6.81br.s.,2H,5.43s,2H,3.21s,3H7-[メチルオキシメチル]-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,4-ジオキサン2mLに溶解した5-ブロモ-7-[メチルオキシメチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン65mg、0.253mmolおよび1-[3-メチルフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール114mg、0.303mmolへ、飽和NaHCO31mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P429.2mg、0.025mmolを添加し、続いてバブリングをさらに5分間行った。次に、反応液に蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。この混合物を冷却し、次に水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×20mL。有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、琥珀色オイルを得た。次に、ヘキサンでコンディショニングし、30分間のDCM中0から10MeOHの勾配を用いた10gBiotageSNAPカラム上でこのオイルを精製して、白色固体として、7-[メチルオキシメチル]-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン36mgを単離した。LC-MSESm/z=428.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.17s,1H,8.15d,J=8.34Hz,1H,7.37s,1H,7.32-7.35m,1H,7.24dd,J=7.33,14.65Hz,2H,7.06-7.15m,3H,6.15br.s.,2H,5.50s,2H,4.21s,2H,3.83s,2H,3.25s,3H,3.19-3.25m,2H,2.31s,3H実施例987-メチル-5-{1-[1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl250mg、0.739mmol、5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl250mg、0.739mmol、HATU281mg、0.739mmol、DIEA0.516mL、2.96mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を20mLの水へ注ぎ入れ、30分間攪拌した。灰色析出物をろ過し、水10mLで洗浄し、ポンプにて1時間乾燥した。残渣をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィDCM中0-10MeOH、24-gカラムにより精製して、白色固体として、7-メチル-5-{1-[1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン128mg、収率44.8を得た。LC-MSESm/z=387[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.23t,J=8.34Hz,2H,3.54s,3H,3.73s,3H,3.86s,2H,4.25t,J=8.59Hz,2H,5.84-5.94m,2H,5.94-6.32m,2H,6.68t,J=2.15Hz,1H,7.14-7.29m,2H,7.31s,1H,8.08-8.20m,2H。一晩静置したろ液中に見られた結晶から、追加の生成物が得られた。この液体をろ過し、残渣を水で洗浄し、ポンプにて乾燥して、2回目の生成物、7-メチル-5-{1-[1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン65mg、収率22.76をベージュ色固体として得た。実施例995-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1-メチルエチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-7-1-メチルエチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン100mg、0.392mmolおよび1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール188mg、0.470mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを、5mLの密封可能バイアル中にて添加した。次に、この混合物にN2による10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P445.3mg、0.039mmolを添加し、バブリングをさらに5分間行った。次に、これに蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。続いて、この反応液をLCMSで確認したところ、出発物質である臭化物が10残っていた。50mgのボロン酸エステルを添加し、この反応液に蓋を取り付け、100°Cにてさらに5時間加熱した。この反応液を水5mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×10mL。有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、残渣オイルをDMSO3mLで希釈し、続いてHPLC上で精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、28ACN/H2O、0.1TFAから53ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水へ、飽和NaHCO3を添加し、次にこの混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、MeCNを用いて40mLのバイアル中へ移し、次に水を添加し、凍結乾燥して、白色固体として5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-1-メチルエチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン76mg、収率43.3を単離した。LC-MSESm/z=448.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.13s,1H,8.09d,J=8.08Hz,1H,7.42s,1H,7.36s,1H,7.14-7.30m,4H,6.08br.s.,2H,4.97quin,J=6.76Hz,1H,4.29t,J=8.46Hz,2H,3.95s,2H,3.27t,J=8.46Hz,2H,1.46d,J=6.82Hz,6H実施例1005-{1-[5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70mg、0.232mmol、5-クロロ-2-フルオロフェニル酢酸44.2mg、0.234mmol、およびHATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.162mL、0.928mmolを添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水10mLで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。LC-MSESm/z=436.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.22-3.30m,2H,3.74s,3H,3.96s,2H,4.25-4.32m,2H,7.21-7.28m,2H,7.30s,1H,7.33s,1H,7.39-7.44m,1H,7.47dd,J=6.32,2.78Hz,1H,8.08d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例1015-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-4-クロロ-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン200mg、0.860mmol、2-4-モルホリニルエタノール0.316mL、2.58mmol、およびトリフェニルホスフィン451mg、1.721mmolへ、テトラヒドロフランTHF5mLを添加した。次に、この反応液へ、DEAD0.272mL、1.721mmolを滴下した。続いて、この溶液を室温にて攪拌した。次に、反応液を濃縮し、水10mLで希釈し、そしてEtOAcで抽出した3×10mL。有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、黄色粗残渣を、25gBiotageSNAPカラム上へロードし、30分間にわたるDCM中0から8MeOHの勾配で精製し、淡黄色固体として、5-ブロモ-4-クロロ-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン245mg、収率82を得た。LC-MSESm/z=347.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.67s,1H,8.05s,1H,4.39t,J=6.19Hz,2H,3.48t,J=4.29Hz,4H,2.71t,J=6.32Hz,2H,2.42br.s.,4H5-ブロモ-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能バイアル中の5-ブロモ-4-クロロ-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン240mg、0.694mmolへ、水酸化アンモニウム1.5mL、38.5mmolを添加した。この反応バイアルに蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。反応液を冷却し、固体が形成された。この固体をろ過によって単離し、固体をNH4OHで洗浄した。固体を風乾して、オフホワイト色固体として、所望の生成物5-ブロモ-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン154mg、収率68.0を得た。LC-MSESm/z=326.1[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d68.10s,1H,7.47s,1H,6.69br.s.,2H,4.22t,J=6.44Hz,2H,3.52t,J=4.42Hz,4H,2.65t,J=6.44Hz,2H,2.41d,J=4.04Hz,4H5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能バイアル中の5-ブロモ-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン100mg、0.307mmol、1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール159mg、0.399mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P435.4mg、0.031mmolを添加した。この混合物にN2ガスによるバブリングを再度5分間行い、次に、蓋を取り付け、反応液を100°Cにて一晩加熱した。この反応液を水3mLで希釈し、次にEtOAcで抽出した3×5mL。続いて、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、残渣を3mLのDMSOに溶解し、HPLC上で精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、7ACN/H2O、0.1TFAから32ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水へ、飽和NaHCO3を添加し、次にEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、これを、MeCNを用いて40mLのバイアル中へ移し、次に水を添加し、凍結乾燥して、白色固体として5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン76mg、収率47.8を単離した。LC-MSESm/z=519.5[MH]実施例1025-{1-[2,4-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl71mg、0.235mmol、2,4-ジフルオロフェニル酢酸40.9mg、0.238mmol、およびHATU90mg、0.238mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.164mL、0.941mmolを添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水10mLで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。LC-MSESm/z=420.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.26t,J=8.34Hz,2H,3.73s,3H,3.92s,2H,4.28t,J=8.46Hz,2H,7.08-7.09m,1H,7.20-7.28m,3H,7.33s,1H,7.40d,J=7.58Hz,1H,8.08d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例1035-{1-[3,4-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンHCl70mg、0.232mmol、3,4-ジフルオロフェニル酢酸39.9mg、0.232mmol、およびHATU89mg、0.234mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.162mL、0.928mmolを添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この反応液を水100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水10mLで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。LC-MSESm/z=420.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.21-3.28m,2H,3.73s,3H,3.91s,2H,4.24t,J=8.21Hz,2H,7.15s,1H,7.21-7.28m,2H,7.32s,1H,7.34-7.42m,2H,8.12-8.15m,2H実施例104フェニルメチル[2-4-アミノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-7-イルエチル]カルバメートビス1,1-ジメチルエチル3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネートジクロロメタンDCM25mL中の3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1.652g、2.488mmol、Boc2O4.06mL、17.48mmol、トリエチルアミン2.42mL、17.46mmol、およびDMAP0.017g、0.139mmolの混合物を、窒素下、室温にて17時間攪拌した。LCMSにより、約50の変換しか示されなかったため、追加分のBoc2O4.06mL、17.48mmolを添加し、攪拌を3日間週末継続した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、90gSiO2、50分間にわたるヘキサン中5-30EtOAcの勾配で精製して、黄色発泡体として、ビス1,1-ジメチルエチル3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネート749mg、1.024mmol、収率41.2を得た。LC/MSESm/z=732[MH]ビス1,1-ジメチルエチル{3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}イミドジカーボネートトルエン3mLおよび水1mL中のビス1,1-ジメチルエチル3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネート302mg、0.413mmol、ベンジル-N-[2-トリフルオロボラヌイジルエチル]カルバミン酸カリウム90mg、0.316mmol、酢酸パラジウムII9mg、0.040mmol、RuPhos38mg、0.081mmol、および炭酸セシウム403mg、1.237mmolの混合物を、窒素により10分間脱気した。次に、25mLのバイアルに蓋を取り付け、95°Cにて16時間、激しく攪拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費され、脱ヨウ素副生物に対応する23のピークと共に、所望の生成物への良好な変換が行われたことが示された。これを冷却し、酢酸エチル15mLで希釈し、水5mLおよびNaHCO3飽和水溶液10mLの混合物で洗浄した。水相をEtOAc15mLで逆抽出し、1つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し1×15mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、40gSiO2、55分間にわたるヘキサン中5-70EtOAcの勾配で精製して、オフホワイト色発泡体として、ビス1,1-ジメチルエチル{3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}イミドジカーボネート149mg、0.190mmol、収率46.1を得た。LC/MSESm/z=783.9[MH]フェニルメチル[2-4-アミノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-7-イルエチル]カルバメートビス1,1-ジメチルエチル{3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}イミドジカーボネート149mg、0.190mmolおよびジオキサン中の4.0MHCl2.0mL、8.00mmolの混合物を、窒素下、室温にて4時間攪拌した。次に、粗反応混合物を真空濃縮し、アセトニトリルとの共沸を1回行った。残渣をDCM中に取り出し、PL-HCO3MP-樹脂カートリッジに通し、さらにDCMでリンスした。続いて、ろ液を真空濃縮して、オフホワイト色発泡体として、遊離塩基のフェニルメチル[2-4-アミノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-7-イルエチル]カルバメート105mg、0.162mmol、収率85を得た純度は90と算出。LC/MSESm/z=583.6[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6d2.86t,J=7.07Hz,2H,3.22-3.34m,4H,3.96s,2H,4.31t,J=8.34Hz,2H,5.02s,2H,5.38s,2H,7.14-7.44m,12H,7.68s,1H,7.93s,1H,8.12d,J=8.34Hz,1H実施例1055-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-メチルブチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-7-3-メチルブチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能バイアル中の5-ブロモ-4-クロロ-7-3-メチルブチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン210mg、0.694mmolへ、水酸化アンモニウム1.5mL、38.5mmolを添加した。次に、この混合物に蓋を取り付け、室温にて一晩加熱した。反応液を冷却し、析出物が形成された。この固体をろ過によって単離し、風乾して、淡褐色固体として、5-ブロモ-7-3-メチルブチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン191mg、0.675mmol、収率97を単離した。50-A1に対して:LC/MSESm/z=283.2、285.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d68.10s,1H,7.48s,1H,6.70br.s.,2H,4.12t,J=7.20Hz,2H,1.64q,J=6.99Hz,2H,1.44ddd,J=6.69,6.82,13.26Hz,1H,0.90d,J=6.57Hz,6H1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール密封チューブ中、5-ブロモ-1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール3.5g、9.94mmol、ビスピナコラートジボロン3.03g、11.93mmol、および酢酸カリウム2.93g、29.8mmolへ、1,4-ジオキサン15mLを添加し、この混合物をN2により10分間脱気した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.406g、0.497mmolを添加し、この反応混合物を100°Cにて48時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却した。混合物へ酢酸エチル300mLを注ぎ入れ、攪拌し、次にろ過した。ろ液を分液漏斗へ注ぎ入れた。これを鹹水で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、濃縮した。AnalogixシリカSi90、勾配0-40EtOAc/ヘキサン、によって精製して、白色固体として1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール2.01gを得た。LC-MSESm/z=400.3[MH]5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-メチルブチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能バイアル中の5-ブロモ-7-3-メチルブチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン113mg、0.399mmol、1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール207mg、0.519mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P446.1mg、0.040mmolを添加した。この混合物にN2ガスによるバブリングを再度5分間行い、次に、蓋を取り付け、反応液を100°Cにて一晩加熱した。この反応液を水3mLで希釈し、次にEtOAcで抽出した3×mL。続いて、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、Mg2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた琥珀色オイルを3mLのDMSOに溶解し、HPLCにより精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、30ACN/H2O、0.1TFAから55ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水を、飽和NaHCO3へ添加し、次にEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、これを、MeCNを用いて40mLのバイアル中へ移し、次に水を添加し、凍結乾燥して、白色固体として5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-メチルブチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン58mg、収率30.6を得た。50-A1に対して:LC/MSESm/z=476.5[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.14s,1H,8.08d,J=8.34Hz,1H,7.35s,1H,7.33s,1H,7.15-7.30m,4H,6.06br.s.,2H,4.29t,J=8.34Hz,2H,4.18t,J=7.20Hz,2H,3.95s,2H,3.27t,J=8.46Hz,2H,1.69q,J=7.07Hz,2H,1.44-1.56m,1H,0.93d,J=6.57Hz,6H実施例1065-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-ジメチルアミノエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン[2-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]ジメチルアミンテトラヒドロフランTHF10mL中の5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン200mg、0.860mmol、2-ジメチルアミノエタノール230mg、2.58mmol、およびトリフェニルホスフィン451mg、1.721mmolの溶液へ、DEAD0.272mL、1.721mmolを滴下した。この溶液を室温にて攪拌した。2時間後、反応液を濃縮し、次に、25gBiotageSNAPカラム上へロードし、30分間にわたるDCM中0から8MeOHの勾配で溶出して、白色固体として、[2-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]ジメチルアミン175mg、収率67.0を得た。LC/MSESm/z=303.1、305.1[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.67s,1H,8.04s,1H,4.36t,J=6.19Hz,2H,2.67t,J=6.19Hz,2H,2.16s,6H5-ブロモ-7-[2-ジメチルアミノエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン[2-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]ジメチルアミン175mg、0.576mmolへ、水酸化アンモニウム22.45μL、0.576mmolを5mLの密封可能バイアル中に添加した。次に、バイアルに蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、淡褐色オイルの5-ブロモ-7-[2-ジメチルアミノエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン190mg、0.669mmol、収率116が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。LC/MSESm/z=284.1[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.14s,1H,7.53s,1H,6.82br.s.,2H,4.48t,J=6.32Hz,2H,3.41br.s.,2H,2.71s,6H5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-ジメチルアミノエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能バイアル中の5-ブロモ-7-[2-ジメチルアミノエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン100mg、0.352mmol、1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール183mg、0.457mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P440.7mg、0.035mmolを添加した。この混合物にN2ガスによるバブリングを再度5分間行い、次に、蓋を取り付け、反応液を100°Cにて一晩加熱した。この反応液を水3mLで希釈し、次にEtOAcで抽出した3×mL。有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、Mg2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた琥珀色オイルを3mLのDMSOに溶解し、HPLCにより精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、7ACN/H2O、0.1TFAから37ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水を、飽和NaHCO3へ添加し、次にEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、これを、MeCNを用いて40mLのバイアル中へ移し、次に水を添加し、凍結乾燥して、5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-ジメチルアミノエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン35mgを得た。LC/MSESm/z=477.5[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.14s,1H,8.09d,J=8.08Hz,1H,7.33s,2H,7.15-7.30m,4H,6.06br.s.,2H,4.24-4.33m,4H,3.95s,2H,3.24-3.30m,2H,2.72br.s.,2H,2.24br.s.,6H実施例1075-{1-[6-クロロ-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl150mg、0.443mmol、6-クロロ-2-ピリジニル酢酸76mg、0.443mmol、HATU169mg、0.443mmol、DIEA0.310mL、1.774mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。得られた懸濁液を水10mLへ注ぎ入れ、30分間攪拌した。得られた析出物をろ取し、残渣を水10mLで洗浄し、ポンプにて約1時間乾燥した。固体残渣をアセトンに溶解し、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィEtOAc中0-10MeOHにより精製して、ベージュ色固体として、5-{1-[6-クロロ-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン99.8mg、収率53.7を得た。LC-MSESm/z=419[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.25t,J=8.34Hz,2H,3.74s,3H,4.08s,2H,4.27t,J=8.46Hz,2H,5.92-6.22m,2H,7.20-7.28m,2H,7.33s,1H,7.38-7.46m,2H,7.87t,J=7.83Hz,1H,8.10d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例1083-{1-[3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン20mLの蓋付きバイアル中、DMF2mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンHCl70mg、0.231mmol、3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル酢酸47.8mg、0.231mmol、およびHATU88mg、0.231mmolの溶液へ、ヒューニッヒ塩基0.162mL、0.925mmolを添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この反応液を水中100mLへ注ぎ入れ、オフホワイト色固体が形成された。この固体をろ過し、水10mLで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として、表題の化合物を得た。LC-MSESm/z=455.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.24-3.31m,2H,3.94s,3H,4.03s,2H,4.32t,J=8.46Hz,2H,7.30-7.36m,1H,7.39-7.46m,2H,7.54s,1H,8.14d,J=8.34Hz,1H,8.25s,1H実施例1097-2-アミノエチル-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンエタノール1mLおよびテトラヒドロフランTHF5mL中のフェニルメチル[2-4-アミノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-7-イルエチル]カルバメート91mg、0.156mmol、およびPd/C10重量、ドライベース、ウェット水分量約50、DegussaタイプE101NE/W27mg、0.013mmolの懸濁液を、水素雰囲気下にて3時間攪拌した。LCMSにより、変換は示されず、出発物質がこの反応混合物中にてそれほど溶解性が高いわけではないことが分かった。追加分のPd/C10重量、ドライベース、ウェット水分量約50、DegussaタイプE101NE/W65mg、0.031mmolと共に多少のN,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを添加し、この混合物を水素雰囲気下にてさらに19時間攪拌した。LCMSにより、生成物と副生物の混合物が示された。この混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。副生物を所望の生成物へ変換する試みとして、この混合物をMeOH約10mLへ取り出し、2MHCl約1mLを添加し、室温にて5時間攪拌した。反応が見られなかったため、これをさらに16時間、50°Cに加熱した。HPLCにより、依然として変換が示されなかったため、この混合物を真空濃縮した。残渣をMeOH1.5mLへ取り出し、逆相HPLCGilson、C18、0.1TFA含有の20から27CH3CN水溶液、8分間の勾配により精製した。生成物画分を真空濃縮し、アセトニトリルとの共沸を3回行った。次に、残渣をDCM中に取り出し、VarianPL-HCO3MP-樹脂カートリッジに通し、さらにDCMでリンスした。次に、ろ液を真空濃縮し、真空オーブン中にて一晩乾燥して、白色固体として、遊離塩基の7-2-アミノエチル-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン18mg、収率24.41を得た。LC/MSESm/z=449[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6d1.53br.s.,2H,2.72-2.79m,2H,2.79-2.86m,2H,3.28t,J=8.34Hz,2H,3.96s,2H,4.30t,J=8.59Hz,2H,5.33s,2H,7.14-7.33m,4H,7.41s,1H,7.69s,1H,7.93s,1H,8.12d,J=8.34Hz,1H実施例1104-アミノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボニトリルビス1,1-ジメチルエチル7-シアノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネートN,N-ジメチルホルムアミドDMF4mL中のビス1,1-ジメチルエチル3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネート391mg、0.534mmol、シアン化亜鉛II83mg、0.707mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム030mg、0.026mmolの混合物を、窒素により10分間脱気した。次にバイアルに蓋を取り付け、これをマイクロ波反応器中、120°Cにて30分間攪拌した。この粗反応混合物を、同一の小スケールでの試験反応からの粗反応混合物と合わせ、EtOAc25mLで希釈し、NaHCO3の半飽和水溶液で洗浄し2×25mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮して、オレンジ色オイル331mgを得た。LCMSにより、ビス1,1-ジメチルエチル7-シアノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネートと非Boc生成物との混合物約3:2であることが示された。この混合物を、さらなる精製を行わずに用いた。4-アミノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボニトリルビス1,1-ジメチルエチル7-シアノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネート359mg、上述のように、非Bocとの3:2混合物およびジオキサン中4.0MHCl3.0mL、12.00mmolの混合物を、窒素下、室温にて14時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、EtOAc50mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液50mL中へ取り出した。層を分離し、水層をEtOAc50mLで抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し1×50mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、40gSiO2、52分間にわたるヘキサン中15-85EtOAcの勾配で精製して、白色固体として、4-アミノ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボニトリル118mg、収率45.7を得た。LC/MSESm/z=431[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.28t,2H,3.97s,2H,4.30t,J=8.46Hz,2H,6.57br.s.,2H,7.14-7.33m,4H,7.40s,1H,8.09-8.17m,2H,8.38s,1H実施例1115-{1-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩175mg、0.517mmolおよび3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル酢酸80mg、0.517mmolの混合物へ、DIPEA0.271mL、1.552mmolを滴下した。この混合物を氷浴中にて冷却し、次に、T3P1-プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50約1.68M0.370mL、0.621mmol、を滴下した。30分間の攪拌後、氷浴を取り除き、この混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した。混合物を水約5mLで希釈し、0.5MNaOHで塩基性化してpH7-8とした。メタノールを添加して透明溶液を得た。この溶液を逆相C18SF25-55gAnalogixカートリッジへロードし、生成物を、30-95メタノール-水の勾配で溶出することで精製した。生成物を含有する1つにまとめた純粋画分を蒸発させ、アセトニトリルと、続いてベンゼンとの共沸を行い、得られた固体をアセトニトリル約4mLで研和し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥後、白色固体として、5-{1-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン90mg、収率41.2を得た。LCMSESm/z=402.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.15s,1H8.07d,J=8.1Hz,1H7.34s,1H7.20-7.29m,2H6.08br.s,2H5.86s,1H5.09s,2H4.26t,J=8.3Hz,2H3.74s,3H3.27t,J=8.3Hz,2H2.17s,3H2.10s,3H実施例1125-[4-フルオロ-1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール酢酸20mL中の4-フルオロ-1H-インドール950mg、7.03mmolの攪拌溶液へ、窒素下12°Cにて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1458mg、23.20mmolを少しずつ添加した。この反応液を、12°Cにて2時間、および室温にて一晩攪拌した。反応液を、水酸化ナトリウム10Nへ注ぎ入れることで仕上げた。この水溶液をジエチルエーテルで抽出し3×100mL、1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。この時点でのLCMS分析により、生成物、および多少のアシル化出発物質と共に多少のアシル化生成物が存在することが示された。この粗物質をTHF10mLに溶解し、NaOH6N、2mLで処理し、次に室温にて2時間攪拌した。この反応液を一晩攪拌したが、LCMSに変化は見られず、従って、有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで抽出し2×10mL、1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィヘキサン中0-25EtOAc、24-gシリカゲルカラムで精製して、無色オイルとして、4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール510mg、3.72mmol、収率52.9を得た。LC-MSESm/z=138[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ2.94t,J=8.59Hz,2H,3.48t,J=8.59Hz,2H,5.79br.s.,1H,6.23-6.35m,2H,6.87-6.99m,1H1,1-ジメチルエチル4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール500mg、3.65mmol、Boc2O0.846mL、3.65mmol、DIEA1.273mL、7.29mmol、DMAP44.5mg、0.365mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を0.1NHCl10mL中へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した3×20mL。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色オイルとして、1,1-ジメチルエチル4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート0.866g、収率100を得た。LC-MSESm/z=182[MH-tBu]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.51s,9H,3.08t,J=8.72Hz,2H,3.97t,J=8.72Hz,2H,6.77t,J=8.72Hz,1H,7.11-7.26m,1H,7.27-7.66m,1H1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレートジクロロメタンDCM10mL中の1,1-ジメチルエチル4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート0.866g、3.65mmolの溶液へ、ジクロロメタンDCM10mL中のNBS0.650g、3.65mmolの溶液を添加した。この反応液を一晩攪拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、50mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した3×100mL。1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィヘキサン中0-30EtOAc、24-gシリカゲルカラムで精製して、出発物質との混合物4:1LCMS、1HNMRにより10:1として、1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1g、収率87を得た。この混合物を、さらなる精製を行わずに用いた。LC-MSESm/z=260、262[MH-t-Bu]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.51s,9H,3.13t,J=8.72Hz,2H,3.94-4.08m,2H,7.26-7.63m,2H1,1-ジメチルエチル4-フルオロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1,4-ジオキサン20mL中の1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1g、3.16mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.129g、0.158mmol、酢酸カリウム0.776g、7.91mmol、およびビスピナコラートジボロン0.803g、3.16mmolの混合物を、スターラーホットプレート上、100°Cにて一晩攪拌した。LCMSにより、所望の生成物への変換が完了したことが示された。この反応混合物を、1:1NaCl飽和水溶液:H2O100mLおよび酢酸エチル100mLへ注ぎ入れ、振とうし、セライトでろ過した。得られた混合物を分離し、水層を、さらに2回分の酢酸エチルで抽出した2×50mL。1つにまとめた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィヘキサン中0-25EtOAc、40gシリカゲルカラムで精製して、淡黄色オイルとして、1,1-ジメチルエチル4-フルオロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート660mg、収率57.4を得た。LC-MSESm/z=308[MH-tBu]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.29s,12H,1.51s,9H,3.05t,J=8.72Hz,2H,3.98t,J=8.72Hz,2H,7.22-7.61m,2H1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1,4-ジオサン7.5mLおよび水2.5mL中の5-ブロモ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン413mg、1.817mmol、1,1-ジメチルエチル4-フルオロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート660mg、1.817mmol、Pd2dba383mg、0.091mmol、およびリン酸カリウムK3PO4771mg、3.63mmol、およびt-Bu3PHBF452.7mg、0.182mmolの混合物を、スターラーホットプレート上、100°Cにて一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、この時点で、黄色結晶析出物が見られた。有機層を除去し、水層を水10mLで希釈し、1回分の酢酸エチル1×30mL、および2回分のDCM-MeOH9:1、××30mLで抽出し、固体を溶解した。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィヘキサン中0-100EtOAc->DCM中0-10MeOH、40-gシリカゲルカラムで精製して、オフホワイト色固体として、1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート441mg、収率63.3を得た。LC-MSESm/z=384[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.53s,9H,3.15t,J=8.46Hz,2H,3.75s,3H,4.03t,J=8.59Hz,2H,5.88-6.12m,2H,7.12-7.22m,1H,7.25s,1H,7.44-7.72m,1H,8.15s,1H5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート430mg、1.121mmolおよびHCl4M、ジオキサン10mL、329mmolの懸濁液を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示されたため、この反応混合物をろ過し、残渣をジオキサン10mLで洗浄し、ポンプにて1時間乾燥して、オフホワイト色固体として、5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl314mg、収率79を得た。LC-MSESm/z=284[MH]。1HNMR600MHz,DMSO-d6δppm3.14t,J=7.93Hz,2H,3.68t,J=7.90Hz,2H,3.84s,3H,6.83br.s.,1H,7.16t,J=6.99Hz,1H,7.59s,1H,8.49s,1H5-[4-フルオロ-1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl100mg、0.281mmol、フェニル酢酸38.2mg、0.281mmol、HATU107mg、0.281mmol、DIEA0.196mL、1.123mmolの溶液を、室温にて3日間攪拌した。得られた懸濁液を水10mLへ注ぎ入れ、30分間攪拌し、析出物が形成された。析出物をろ取し、残渣を水で洗浄し、次にポンプにて1時間乾燥し、次にシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィEtOAc中0-10MeOHで精製して、白色固体として、5-[4-フルオロ-1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン80.2mg、収率71.2を得た。LC-MSESm/z=402[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.24t,J=8.46Hz,2H,3.74s,3H,3.89s,2H,4.29t,J=8.46Hz,2H,5.79-6.20m,2H,7.10-7.42m,7H,7.95d,J=8.08Hz,1H,8.15s,1H実施例1135-{4-フルオロ-1-[1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl100mg、0.281mmol、1-メチル-1H-ピロール-2-イル酢酸39.1mg、0.281mmol、HATU107mg、0.281mmol、およびDIEA0.245mL、1.404mmolの溶液を、室温にて3日間攪拌した。得られた懸濁液を水10mLへ注ぎ入れ、30分間攪拌し、析出物が形成された。析出物をろ取し、残渣を水で洗浄し、次にポンプにて1時間乾燥し、次にシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィEtOAc中0-10MeOHで精製して、オフホワイト色固体として、5-{4-フルオロ-1-[1-メチル-1H-ピロール-2-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン70mg、収率61.7を得た。LC-MSESm/z=405[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.25t,J=8.34Hz,2H,3.54s,3H,3.69-3.79m,3H,3.87s,2H,4.33t,J=8.34Hz,2H,5.82-5.95m,2H,5.95-6.19m,2H,6.69t,J=2.27Hz,1H,7.16-7.24m,1H,7.26s,1H,7.93d,J=8.08Hz,1H,8.15s,1H実施例1145-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl100mg、0.281mmol、2,5-ジフルオロフェニル酢酸48.3mg、0.281mmol、HATU107mg、0.281mmol、およびDIEA0.196mL、1.123mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を水10mLへ注ぎ入れ、析出物が形成された。析出物をろ取し、ポンプにて1時間乾燥し、残渣をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィEtAc中0-10MeOHで精製して、白色固体として、5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン44.2mg、収率36.0を得た。LC-MSESm/z=438[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.23-3.29m,2H,3.75s,3H,3.97s,2H,4.36t,J=8.34Hz,2H,5.78-6.19m,2H,7.13-7.32m,5H,7.89d,J=8.08Hz,1H,8.15s,1H実施例1155-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-ブロモエタノン90mLのTHF中の1,5-ジアセチルインドリン10.0g、49.2mmolの懸濁液へ、室温にて、三臭化ピリジニウム16.52g、51.7mmol、1当量を固体として10分間にわたって少しずつ添加した。三臭化ピリジニウムがまだ約1.5g残っている時点で、混合物が固化した。THFをさらに30mL添加して、混合物を再度攪拌可能な状態とした。残りの三臭化物1.5gを一度に添加した。この混合物を室温にて攪拌した温度計で確認したところ、発熱はなかった。1.5時間後、LCMSにより、変換が完了したことが示された。懸濁液をろ過した。ケーキをTHFで2×30mL、次に水で2×50mL洗浄した。ウェットケーキを、室温にて、備え付けの真空下で2日間吸引し、淡灰色固体として、1-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-ブロモエタノン12.89gを得た。LC-MSESm/z=281.9、283.91-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-ヒドロキシエタノン40mLバイアル中の1-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-ブロモエタノン1.0g、3.54mmolおよび酢酸ナトリウム1.45g、17.71mmol、5当量の固体混合物へ、EtOH8mLおよび水8mLを添加した。得られた懸濁液を、油浴中、70°Cにて3.5時間加熱した。この混合物を、氷浴中にて冷却し、これに0.7mLの6NNaOHを添加した。2時間後、この冷混合物を、2mLの1NHClで反応停止し、次に真空濃縮した。残渣を、DCM中10MeOHと水とに分配した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、DCMとエーテルとに取り出して懸濁液が得られ、これをろ過した。回収した黄色固体をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、淡黄色がかった固体として1-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-ヒドロキシエタノン534mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。4-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-アミノ-3-フランカルボニトリル氷浴中で冷却したDMF4mL中の1-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-ヒドロキシエタノン0.53g、2.41mmolおよびマロノニトリル176mg、2.66mmol、1.1当量の懸濁液へ、3分間かけてジエチルアミン380uL、3.63mmol、1.5当量を添加した。得られた混合物を、さらに20分間、氷浴中にて攪拌し、続いて氷浴を除去した。褐色がかった懸濁液を周囲温度にて2時間攪拌した。LCMSにより、生成物が75で形成されたことが示された。この懸濁液へ、20mLの水を添加した。この温懸濁液をろ過した。ケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下で一晩乾燥し、ベージュ色固体として、4-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-アミノ-3-フランカルボニトリルを得た360mg。LC-MSESm/z=268[MH]エチル[4-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-3-シアノ-2-フラニル]イミドホルメート1,4-ジオキサン12mL中の4-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-アミノ-3-フランカルボニトリル1.248g、4.67mmolの懸濁液へ、酢酸ビスエチルオキシメチル2mL、12.29mmol、2.63当量を一度に添加した。得られた懸濁液を、油浴中60°Cにて加熱した。15分間の加熱後、この混合物は溶液となった。加熱を4時間継続し、混合物を室温まで冷却した。室温での10時間の熟成後、この混合物は懸濁液となった。LCMSにより、変換が完了したことが示された。このペースト状懸濁液を、その前に行ったもの出発物質4-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-アミノ-3-フランカルボニトリルを111mg使用したと合わせ、ろ過した。ケーキをヘキサンで洗浄し、黄褐色固体として真空乾燥した1.20g。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.34t,J=7.1Hz,3H,2.18s,3H,3.19t,J=8.6Hz,2H,4.14t,J=8.6Hz,2H,4.38q,J=6.6Hz,2H,7.38-7.47m,1H,7.49s,1H,7.94s,1H,8.09d,J=8.3Hz,1H,8.64s,1H5-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン20mLのDCM中のエチル[4-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-3-シアノ-2-フラニル]イミドホルメート2.34g、7.24mmolの均質であるが暗褐色がかった溶液へ、MeOH中の7NNH3の6mLを一度に添加した。得られた混合物を室温にて攪拌した。10分後、この混合物は懸濁液となった。18時間後、LCMSにより、変換が完了したことが示された。この懸濁液を真空濃縮し、残渣を真空乾燥して、ベージュ色固体として、5-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1.92g、収率90を得た。LC-MSESm/z=294.9[MH]5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン50mLのEtOHおよび10mLの水および10mLのDMSO中の5-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1.71g、5.81mmolおよびLiOH.H2O5.50g、131mmol、22.6当量の暗褐色がかった懸濁液に、窒素による脱気およびバックフラッシングを行った。このサイクルを4×繰り返し、この混合物を、油浴中100°Cにて48時間加熱した。LCMRにより、依然として22の出発物質が残っていることが示された。この混合物へ、KOHFW:56.11、3.26g、58.1mmol、10当量をペレットとして添加した。この懸濁液を脱気し、100°Cにてさらに16時間加熱した。LCMSにより、出発物質が残っていないことが示された。この混合物を冷却し、ろ過した。ケーキを30mLのEtOHでリンスした。ろ液を氷浴中で冷却した。冷6NHClを添加することでpHを7-8に調節した。得られた褐色がかった混合物を真空濃縮した。残渣を水中へ取り出したが、固体は得られなかった。この混合物を再度真空濃縮して、可能な限りの溶媒を除去した水浴温度65°Cおよび3トルの真空。固体残渣を水中へ取り出し、得られた懸濁液を冷蔵庫で冷却し、続いてろ過した。ケーキを水で洗浄し2×8mL、備え付けの真空下で5時間乾燥し、次にP2O5上で15時間真空乾燥して、暗黄褐色固体として、5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン0.76gを得た。LC-MSESm/z=252.9[MH]5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン3mLのDMF中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン360mg、1.43mmolおよびHATU597mg、1.57mmol、1.1当量の暗褐色がかった攪拌溶液へ、DIEA274uL、1.57mmol、1.1当量を添加した。この混合物へ、2,5-ジフルオロフェニル酢酸合計246mg、1.43mmol、1当量を少しずつ1時間かけて添加した。この混合物をさらに2時間攪拌し、次に氷水を50mL添加した。得られた懸濁液をろ過した。褐色がかったケーキを水で洗浄し2×10mL、次に備え付けの真空下で20時間吸引して、粗生成物を得た760mg。この物質を、DCM中10MeOHへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、SF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、1のAから55のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200mLのDCM、800mLのMeOH、および80mLの濃NH4OHの混合物。所望の生成物は、29-32から溶出した。各画分をLCMSで確認し、2つの純粋画分を、その前に行ったものからの不純生成物と合わせ、真空濃縮した。残渣をCHCl3中10MeOHに溶解し、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を1.5mLのCHCl3に取り出し、MTBE1mLおよびヘキサン7mLを添加して懸濁液を得た。これをろ過した。ケーキをヘキサンで洗浄し2×4mL、次に65°Cにて18時間真空乾燥して、オフホワイト固体として、5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン295mgを得た。NMR、LCMS、およびHPLCにより、このサンプルが純粋であることが示された。LC-MSESm/z=407[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.28t,J=8.6Hz,2H,3.96s,3H,4.30t,J=8.5Hz,2H,7.13-7.28m,3H,7.30d,J=9.1Hz,1H,7.40s,1H,7.93s,1H,8.12d,J=8.3Hz,1H,8.25s,1H。NH2プロトンは視認されない。実施例1165-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン4mLのDMF中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン400mg、1.59mmolおよびHATU663mg、1.74mmol、1.1当量の暗緑色がかった攪拌溶液へ、DIEA305uL、1.74mmol、1.1当量を添加した。この混合物へ、[3-トリフルオロメチルフェニル]酢酸合計324mg、1.59mmol、1当量を少しずつ、30分間隔で約80mgずつにて添加した。合計で3時間後、LCMSにより、依然として16の出発物質が残っていることがUVで示された。この混合物を、氷冷水40mLで希釈して暗緑色がかった懸濁液が得られ、これをろ過した。ケーキを水で洗浄し2×8mL、備え付けの真空下で18時間吸引して、粗生成物が得られ900mg、これを、MeOH中10DCMへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、SF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、DCM中1のAから50のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200mLのDCM、800mLのMeOH、および80mLの濃NH4OHの混合物。生成物は、およそ25-30のAから溶出した。生成物を含む画分を1つにまとめ、真空濃縮した。この物質は不純物を含んでおり、残渣に、SF25-80gシリカゲルカートリッジ上での別のシリカゲル精製を施し、EtOAc中1のBから50のBまでの勾配溶出を用いたBは、EtOAc中10MeOHの混合物。所望の生成物は、10-13のBから溶出した。純粋画分を1つにまとめ、蒸発させた。残渣200mgをCHCl30.45mLに取り出し、MTBE3mLおよびヘキサン3mLを添加して懸濁液が得られ、これをろ過した。固体をヘキサンで洗浄し2×3mL、65°Cにて18時間真空乾燥して、淡クリーム色固体として、5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン170mgを得た。LC-MSESm/z=439[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.27t,J=8.3Hz,2H,4.05s,2H,4.28t,J=8.6Hz,2H,7.30d,J=8.1Hz,1H,7.39s,1H,7.56-7.66m,3H,7.68s,1H,7.93s,1H,8.15d,J=8.3Hz,1H,8.25s,1H。NH2プロトンは視認されないか、またはブロードでなだらかなピークとして存在した。実施例1175-{1-[3-クロロ-5-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLのDMF中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン500mg、1.98mmolおよびHATU829mg、2.18mmol、1.1当量の暗緑色がかった攪拌溶液へ、DIEA381uL、2.18mmol、1.1当量を添加した。この混合物へ、3-クロロ-5-フルオロフェニル酢酸合計374mg、1.98mmol、1当量を少しずつ、30分間隔で約130mgずつにて添加した。2時間後、LCMSにより、変換が完了したことが示された。この混合物を、50mLの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。ケーキを水で洗浄し2×10mL、備え付けの真空下で18時間乾燥して粗生成物が得られ1.0g、これを、DCM中10MeOHへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、SF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、DCM中1のAからDCM中50のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80DCM/MeOH/NH4OHの混合物。所望の生成物は、24-30のAから不純物を含んで溶出した。生成物を含む画分を1つにまとめ、真空濃縮し、ドライロードカートリッジ上へ再吸収させた。精製は、SF25-80gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから75のAまでの勾配溶出を用いたBは、EtOAc中2.5MeOH。2つの画分を回収した。第一の画分は、15-35のBからシャープなピークとして溶出したものであり、これを真空濃縮した。残渣をCHCl32mLおよびMTBE6mLに取り出して懸濁液とし、これをろ過した。固体をMTBE2×3mLおよびヘキサン2×3mLで洗浄した。第二の画分は、ブロードなピークとして63-100のBから溶出した。多量の溶出溶媒を真空濃縮した。この残渣をCHCl32mLおよびMTBE8mLに取り出して懸濁液とし、これをろ過した。ケーキをMTBE2×3mLおよびヘキサン3×4mLで洗浄した。この固体を、上記の第一の画分からの固体と合わせ、65°Cにて18時間真空乾燥して、オフホワイト色固体として、5-{1-[3-クロロ-5-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン492mgを得た。LC-MSESm/z=423[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6dppm3.26t,J=8.3Hz,2H,3.97s,2H,4.25t,J=8.5Hz,2H,7.18d,J=9.9Hz,1H,7.27s,1H,7.29-7.38m,2H,7.39s,1H,7.93s,1H,8.15d,J=8.1Hz,1H,8.25s,1H。NH2プロトンは視認されない。実施例1185-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLのDMF中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン500mg、1.98mmolおよびHATU829mg、2.18mmol、1.1当量の暗緑色がかった攪拌溶液へ、DIEA381uL、2.18mmol、1.1当量を添加した。この混合物へ、3-メチルフェニル酢酸合計298mg、1.98mmol、1当量を少しずつ、30分間隔で約100mgずつにて添加した。合計で2.5時間後、この混合物を、50mLの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。ケーキを水で洗浄し2×10mL、備え付けの真空下で18時間乾燥して粗生成物が得られ1.0g、これを、DCM中10MeOHへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。第一パスの精製は、SF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、DCM中1のAからDCM中55のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80DCM/MeOH/NH4OHの混合物。所望の生成物は、24-30のAから不純物を含んで溶出した。これらの画分を1つにまとめ、真空濃縮し、ドライロードカートリッジ上へ再吸収させた。第二パスの精製は、SF25-80gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のBから100のBまでの勾配溶出を用いたBは、EtOAc中2.5MeOH。所望の純粋生成物画分を1つにまとめ、真空濃縮した。残渣をCHCl31mLおよびMTBE7mLに取り出して懸濁液とし、これをろ過した。ケーキをMTBE2×3mLおよびヘキサン3×3mLで洗浄し、65°Cにて真空乾燥して、ベージュ色固体として、5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン431mgを得た。LC-MSESm/z=385[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6dppm2.31s,3H,3.22t,J=8.5Hz,2H,3.84s,2H,4.22t,J=8.6Hz,2H,7.04-7.15m,3H,7.19-7.26m,1H,7.30d,J=8.3Hz,1H,7.37s,1H,7.92s,1H,8.18d,J=8.3Hz,1H,8.25s,1H。NH2プロトンは視認されない。実施例1195-1-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLのDMF中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン500mg、1.98mmolおよびHATU829mg、2.18mmol、1.1当量の暗緑色がかった攪拌溶液へ、DIEA381uL、2.18mmol、1.1当量を添加した。この混合物へ、[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]酢酸合計440mg、1.98mmol、1当量を少しずつ、30分間隔で約110mgずつにて添加した。合計で2.5時間後、この混合物を、50mLの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。ケーキを水で洗浄し2×15mL、備え付けの真空下で18時間、室温にて乾燥して粗生成物が得られ1.10g、これを、DCM中10MeOHへ溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、SF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、DCM中1のAから50のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80DCM/MeOH/NHeOHの混合物。所望の生成物は、25-30のAから不純物を含んで溶出した。これらの画分を1つにまとめ、真空濃縮し、残渣をDCM中10MeOHへ再溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。第二の精製は、SF25-80gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のBから100のBまでの勾配溶出を用いたBは、EtOAc中2.5MeOHの混合物。注:生成物のEtOAcへの溶解性はそれほど高くなかった。2つの画分を回収した。第一の画分は8-12のBから溶出した。第二の画分は33-100のBから溶出した。両者ともに、TLCにより純粋であった。これらを1つにまとめ、真空濃縮した。残渣をCHCl33mLおよびMTBE7mLに取り出して懸濁液とし、これをろ過した。固体をMTBE2×3mLおよびヘキサン3×4mLで洗浄し、65°Cにて18時間真空乾燥して、ベージュ色固体として、5-1-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン445mgを得た。LC-MSESm/z=457[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.28t,J=8.5Hz,2H,4.08s,2H,4.28t,J=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.3Hz,1H,7.40s,1H,7.51d,J=9.9Hz,1H,7.57s,1H,7.60d,J=8.1Hz,7.93s,1H,8.14d,J=8.1Hz,1H,8.25s,1H。NH2プロトンは視認されない。実施例1205-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-4-ピペリジニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル4-[2-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレートテトラヒドロフランTHF10mL中の5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン200mg、0.860mmolへ、1,1-ジメチルエチル4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペリジンカルボキシレート592mg、2.58mmolおよびポリマーに結合させたトリフェニルホスフィン574mg、1.721mmol樹脂を添加した。この混合物へ、次に、DEAD0.272mL、1.721mmolを滴下した。次に、攪拌棒をこの反応液から除去し、続いて反応液を水平振とう機上に配置し、反応液を室温にて一晩攪拌した。樹脂をろ過で取り除き、ろ液を濃縮し、続いて10gBiotageSNAPカラムへロードし、ヘキサン中0から45EtOAcで溶出して、白色固体として、1,1-ジメチルエチル4-[2-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート326mg、収率85を得た。LC-MSESm/z=443.4[MH]1,1-ジメチルエチル4-[2-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート5mLの密封可能バイアル中の1,1-ジメチルエチル4-[2-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート320mg、0.721mmolへ、水酸化アンモニウム1.5mL、38.5mmolを添加した。次に、バイアルに蓋を取り付け、90°Cにて一晩加熱した。次に、反応液を冷却し、固体をろ過によって単離し、NH4OHで洗浄した。次に、固体を風乾して、少量の出発物質を含有するオフホワイト色固体として、1,1-ジメチルエチル4-[2-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート309mgを得た。これをさらなる精製を行わずに使用した。LC-MSESm/z=424.4[MH]1,1-ジメチルエチル4-[2-4-アミノ-5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート5mLの密封可能バイアル中の1,1-ジメチルエチル4-[2-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート220mg、0.518mmolおよび1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール290mg、0.726mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを添加した。次に、この混合物にN2による10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P459.9mg、0.052mmolを添加し、N2によるバブリングを5分間行った。次に、この混合物に蓋を取り付け、100°Cにて加熱した。4時間後、反応が完了した。この反応液を、水5mLで希釈し、続いてEtOAcで抽出した3×10mL。有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、粗オイルを3mLのDMSOに溶解し、続いてHPLC上で精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、2ACN/H2O、0.1TFAから32ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水に飽和NaHCO3を添加し、続いてEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この物質を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、続いて水を添加し、これを凍結乾燥して、白色粉末として、1,1-ジメチルエチル4-[2-4-アミノ-5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート151mg、収率47.2を単離した。LC-MSESm/z=617.6[MH]5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-4-ピペリジニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル4-[2-4-アミノ-5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート157mg、0.255mmolへ、ジオキサン中の4NHCl5mL、20.00mmolを添加し、この混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応液を濃縮し、固体をろ過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、HCl塩として所望の生成物115mgを単離し、次にこれを2mLのDMSOに溶解し、HPLC上で精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、10ACN/H2O、0.1TFAから35ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水に飽和NaHCO3を添加し、続いてEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この物質を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移した。水を添加し、次にこれを凍結乾燥して、白色固体として、5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-4-ピペリジニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン116mg、収率88を得た。LC-MSESm/z=517.6[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.35br.s.,1H,8.14s,1H,8.09d,J=8.08Hz,1H,7.35d,J=4.04Hz,2H,7.15-7.30m,4H,6.09br.s.,2H,4.29t,J=8.34Hz,2H,4.21t,J=6.95Hz,2H,3.95s,2H,3.22-3.30m,4H,2.77-2.85m,2H,1.91d,J=12.13Hz,2H,1.77q,J=6.65Hz,2H,1.47br.s.,1H,1.26-1.38m,2H実施例1217-メチル-5-{1-[6-メチル-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル6-メチル-2-ピリジニルアセテート100mL丸底フラスコ中、N2下0°Cにて、トルエン10mL中の酢酸tert‐ブチル1.013mL、7.50mmol、2-クロロ-6-メチルピリジン638mg、5mmol、クロロ2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII34.3mg、0.050mmolの攪拌溶液へ、予め0°Cに冷却したLHMDSの溶液トルエン中1M15.00mL、15.00mmolを添加した。この反応液を30分間攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示されたため、これを、塩化アンモニウム飽和水溶液および水1:1、40mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した3×100mL。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製しヘキサン中0-25EtOAc、黄色オイルとして、1,1-ジメチルエチル6-メチル-2-ピリジニルアセテート918mg、4.43mmol、収率89を得た。LC-MSESm/z=208[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.41s,9H,2.44s,3H,3.68s,1H,7.12t,J=7.33Hz,2H,7.64t,J=7.71Hz,1H6-メチル-2-ピリジニル酢酸トリフルオロアセテート塩ジクロロメタンDCM10mL中の1,1-ジメチルエチル6-メチル-2-ピリジニルアセテート711mg、3.43mmol、トリエチルシラン1.370mL、8.58mmolの溶液へ、TFA3.44mL、44.6mmolをシリンジにより滴下した。この反応液を室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、良好な変換が示されたため、この反応液を濃縮して無色オイルとし、ジエチルエーテル6mLを添加した。白色析出物が形成され、これをろ取し、ポンプにて10分間乾燥し、次に高真空下で乾燥して、白色固体として、6-メチル-2-ピリジニル酢酸TFA塩771mgを得た。LC-MSESm/z=152[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.62s,3H,3.95s,2H,7.54d,J=7.33Hz,2H,8.11br.s.,1H7-メチル-5-{1-[6-メチル-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl150mg、0.443mmol、6-メチル-2-ピリジニル酢酸TFA塩118mg、0.443mmol、HATU169mg、0.443mmol、およびDIEA0.387mL、2.217mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。この時点で、LCMS分析から、変換が完了したことが示されたため、水15mLをこの反応混合物へ添加し、得られた混合物を室温にて30分間攪拌し、エマルジョン様の混合物が形成された。この混合物を酢酸エチル:メタノール約1メタノール、3×30mLで抽出し、1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィEtOAc中0-10MeOH、12-gカラムにより精製して、オフホワイト色固体として、7-メチル-5-{1-[6-メチル-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン167.3mg、0.420mmol、収率95を得た。LC-MSESm/z=399[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.46s,3H,3.23t,J=8.34Hz,2H,3.75s,3H,4.00s,2H,4.29t,J=8.46Hz,2H,6.01-6.41m,2H,7.17t,J=7.33Hz,2H,7.23d,J=8.34Hz,1H,7.27-7.34m,2H,7.68t,J=7.58Hz,1H,8.12d,J=8.08Hz,1H,8.18s,1H実施例1225-1-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl150mg、0.443mmol、[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]酢酸99mg、0.443mmol、HATU169mg、0.443mmol、およびDIEA0.310mL、1.774mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。LCMS分析から、良好な変換が示されたため、得られた懸濁液を水10mLへ注ぎ入れ、30分間攪拌して、析出物が形成された。この析出物をろ過で回収し、ポンプで1時間乾燥し、次にシリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィEtOAc中0-8MeOH、12-gカラムにより精製して、白色固体として、5-1-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン198mg、収率95を得た。LC-MSESm/z=470[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6ppm3.26t,J=8.46Hz,2H,3.74s,3H,4.02s,2H,4.27t,J=8.34Hz,2H,5.91-6.20m,2H,7.19-7.29m,2H,7.33s,1H,7.50t,J=9.73Hz,1H,7.64-7.70m,1H,7.73d,J=6.57Hz,1H,8.11d,J=8.34Hz,1H,8.15s,1H実施例1235-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-4-クロロ-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン5-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン300mg、1.291mmolへ、3-オキセタノール287mg、3.87mmol、ポリマーに結合させたトリフェニルホスフィン860mg、2.58mmol樹脂、および1,4-ジオキサン2mLを、5mLのマイクロ波バイアル中へ添加し、次に、DEAD0.409mL、2.58mmolを添加した。次に、反応バイアルに蓋を取り付け、マイクロ波反応器中、85°Cにて15分間加熱した。反応が完了しなかったので、これを合計で1時間加熱し、反応液をろ過し、濃縮し、EtOAc10mLで希釈し、続いて水10mLで洗浄した。この水を、EtOAcで逆抽出した2×10mL。有機物を1つにまとめ、次に鹹水brinwで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、10gBiotageカラムへロードし、30分間にわたるヘキサン中0から40EtOAcの勾配で精製して、白色固体として、5-ブロモ-4-クロロ-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン157mg、収率42.2を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.70s,1H,8.45s,1H,5.95t,J=7.07Hz,1H,4.96-5.04m,J=7.07,7.33,7.45,7.45Hz,4H5-ブロモ-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン25mLの密封可能バイアル中、5-ブロモ-4-クロロ-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン185mg、0.641mmolへ、水酸化アンモニウム24.97μL、0.641mmolを添加し、24時間にわたって85°Cで加熱した。固体をろ過によって単離し、水5mLで洗浄し、乾燥して、5-ブロモ-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン106mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能バイアル中、5-ブロモ-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン50mg、0.186mmolおよび1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール104mg、0.260mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO3溶液1mLを添加した。この混合物にN2ガスによる10分間のバブリングを行い、次にPdPh3P421.47mg、0.019mmolを添加し、N2のバブリングを5分間行った。次に、この混合物に蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。この反応液を水3mLで希釈し、次にEtOAcで抽出した4×5mL。続いて、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、残渣を3mLのDMSOで希釈し、HPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、15ACN/H2O、0.1TFAから40ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水に飽和NaHCO3を添加し、続いてEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この物質を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色粉末として、5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン53mg、収率61.8を得た。LC-MSESm/z=462.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.15d,J=3.28Hz,1H,8.08-8.13m,1H,7.70d,J=3.03Hz,1H,7.41br.s.,1H,7.15-7.33m,4H,6.17br.s.,2H,5.82-5.93m,1H,4.95-5.07m,4H,4.30br.s.,2H,3.96br.s.,2H,3.29d,J=1.01Hz,2H実施例1243-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-ジメチルアミノエチル]フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンテトラヒドロフランTHF5mLおよびメタノール2.5mL中の7-2-アミノエチル-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン182mg、0.386mmolの溶液を、窒素下、0°Cまで冷却した。ホルムアルデヒド37重量水溶液61μL、0.812mmolを添加し、約5分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム327mg、1.542mmolを一度に添加した。この混合物を、室温までゆっくり加温し、これを21時間攪拌した。次に、この混合物をNaHCO3飽和水溶液20mLへ注ぎ入れ、少量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した2×20mL。抽出物を鹹水で洗浄し1×20mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、24gSiO2、40分間にわたるDCMから90/10/1DCM/MeOH/NH4OHの勾配で精製して、黄色固体として、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-[2-ジメチルアミノエチル]フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン122mg、収率66.4を得た。LC/MSESm/z=477[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.20s,6H,2.83t,J=7.58Hz,2H,3.28t,J=8.34Hz,2H,3.96s,2H,4.30t,J=8.34Hz,2H,5.33s,2H,7.04-7.36m,4H,7.41s,1H,7.72s,1H,7.93s,1H,8.12d,J=8.34Hz,1H。注:NHは観察されない。実施例1257-メチル-5-1-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセテート100mLのRBF中、N2下0°Cにて、トルエン10mL中の酢酸tert‐ブチル1.013mL、7.5mmol、2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン908mg、5.00mmol、クロロ2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII343mg、0.500mmolの攪拌溶液へ、予め0°Cに冷却したLHMDSの溶液トルエン中1M15.00mL、15.00mmolを添加した。この反応液を30分間攪拌したが、LCMSにより、反応が完了していないことが示されたため、この反応液を一晩、室温まで加温したところ、LCMSにより反応が完了したことが示されたため、これを、塩化アンモニウム飽和水溶液および水1:1、40mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した3×100mL。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製しヘキサン中0-25EtOAc、90-gカラム、淡黄色オイルとして、1,1-ジメチルエチル[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセテート701.3mg、収率53.7を得た。LC-MSESm/z=206[MH-tBu]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.41s,9H,3.88s,2H,7.61-7.71m,1H,7.77-7.85m,1H,8.02-8.11m,1H[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]酢酸ジクロロメタンDCM10mL中の1,1-ジメチルエチル[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセテート698mg、2.67mmol、トリエチルシラン1.067mL、6.68mmolの溶液へ、TFA2.68mL、34.7mmolをシリンジにより滴下した。この反応液を室温にて一晩攪拌した。LCMS分析により、良好な変換が示されたため、この反応液を濃縮して黄色オイルとした。5mLのジエチルエーテルを添加したが、析出は起こらなかったため、この溶液を濃縮して、黄色オイルとして[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]酢酸535mg、2.61mmol、収率98が得られ、これを固化して黄色固体とした。LC-MSESm/z=206[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.89s,2H,7.70d,J=7.83Hz,1H,7.81d,J=7.58Hz,1H,7.97-8.16m,1H,12.26-12.88br.s.,1H7-メチル-5-1-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の5-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl150mg、0.443mmol、[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]酢酸91mg、0.443mmol、HATU169mg、0.443mmol、およびDIEA0.310mL、1.774mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。この時点でのLCMS分析から、良好な変換が示されたため、この反応混合物を水10mLへ注ぎ入れ、30分間攪拌した。得られた析出物をろ過によって回収し、ポンプにて1時間乾燥し、シリカ上へ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィEtOAc中0-10MeOHにより精製して、ベージュ色固体として、7-メチル-5-1-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン80mg、収率39.9を得た。LC-MSESm/z=453[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.26t,J=8.34Hz,2H,3.74s,3H,4.21s,2H,4.31t,J=8.46Hz,2H,5.85-6.26m,2H,7.23d,J=8.34Hz,1H,7.26s,1H,7.34s,1H,7.71d,J=7.83Hz,1H,7.83d,J=7.58Hz,1H,8.05-8.13m,2H,8.15s,1H実施例1267-3-オキセタニル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール13mLのDMF中の5-ブロモインドリン5.0g、25.2mmol、1当量および[3-トリフルオロメチルフェニル]酢酸6.18g、30.3mmol、1.2当量へ、プロピルホスホン酸無水物DMF中1.71M溶液の36.9mL、63.1mmol、2.5当量を、続いてDIEA8.82mL、50.5mmol、2当量を添加した。この赤色がかった混合物は、手で触れる程度に発熱したので、すぐに氷浴で冷却した。30分後、冷却浴を取り除き、この混合物を周囲温度にて攪拌した。18時間後、この混合物を200mLのEtOAcで希釈し、200mLの水で洗浄した。この水溶液を150mLのEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、ペースト状の残渣が得られ、これをエーテルおよびヘキサン中に取り出して懸濁液を得た。この懸濁液をろ過した。固体をヘキサンで、次にエーテルで洗浄し、真空乾燥して、褐色がかった粘着性固体の粗生成物を得た6.17g。NMRにより、多少のアルキル不純物の存在が示されたため、このロットをDCM150mLに再溶解し、水50mLで洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をDCM5mLおよびエーテル75mLで研和した。この懸濁液をろ過し、ケーキをエーテルで洗浄した。固体を真空乾燥して、淡クリーム色固体として5-ブロモ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール4.73gを得た。ろ液を真空濃縮し、残渣をDCMに溶解し、ドライロードカートリッジ上へ吸収させた。精製は、SF40-150gシリカゲルカートリッジ上で行い、ヘキサン中1EtOAcからヘキサン中45EtOAcまでの勾配溶出を用いた。生成物ピークは、24-33EtOAcから溶出した。生成物画分を1つにまとめ、真空濃縮して、褐色がかった粘着性固体残渣として生成物を得た2.80g。NMRおよびLCMSの両方により、このロットが多少の不純物を有していることが示された。残渣をDCMおよびエーテルで研和した。この懸濁液をろ過し、ケーキをエーテルで洗浄した。固体を真空乾燥して、オフホワイト色固体として、追加の5-ブロモ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール1.62gを得た。NMRおよびLCMSの両方により、このロットが純粋であることが示された。LC-MSESm/z=384[MH]、386。1HNMR400MHz,DMSO-d6ppm3.20t,J=8.5Hz,2H,4.00s,2H,4.23t,J=8.6Hz,2H,7.32dd,J=8.7,1.9Hz,1H,7.45s,1H,7.53-7.70m,4H,7.96d,J=8.6Hz,1H5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール500mLのフラスコ中、85mLのジオサン中の5-ブロモ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール8.50g、22.12mmol、1当量、ビスピナコラートジボロン6.74g、26.5mmol、1.2当量、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物1.81g、2.21mmol、0.1当量、および酢酸カリウム5.43g、55.3mmol、2.5当量の混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを行った。この工程を4×繰り返した。この混合物を油浴中100°Cにて加熱した。温度が100°Cに達すると、混合物の色は、30分間かけて最初のオレンジ色から次第にバーガンディ色へと変化し、続いて、加熱が進むに連れて濃い色となった。20時間後、LCMSにより変換が完了したことが示された。この暗黒色がかった混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAc250mLと鹹水40mLとに分配した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。固体残渣をDCMに溶解した。約1/5をドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、ヘキサン中1のEtOAcからヘキサン中45のEtOAcの勾配溶出を用い、AnalogixSF40-115gシリカゲルカートリッジ上で行った。しかし、ドライロードカートリッジは目詰まりを起こした。背圧が高すぎてAnalogix装置が機能せず、ポンプが停止したサンプルはヘキサンへの溶解性がそれほど高くなかった。約半分をシリカゲルカートリッジへ注入し、所望される生成物は、ヘキサン中24-30のEtOAcから溶出した。目詰まりしたドライロードカートリッジを100mLの100EtOAcでフラッシングして残りの注入サンプルを回収し、これを元のDCMサンプルの溶液の残りの4/5と合わせた。この混合物を真空濃縮し、DCM50mLに再溶解し、プレパックグラビティカラムprepackedgravitycolumn250gの粗粒グレードシリカゲルをヘキサン中の1DCM中に充填に添加した。このカラムを、ヘキサン中1DCMの400mL、1/3DCM/ヘキサンの400mL、1/1DCM/ヘキサンの400mL、続いて、各々EtOAcを20mLずつ増加させた1/1DCM/ヘキサンの400mL分により溶出した。所望の生成物は、20mLから60mLのEtOAcの画分から溶出した。回収した画分上記Analogix処理からの画分を含むを1つにまとめ、真空濃縮して、体積約100mLの懸濁液とした。この懸濁液をろ過した。ケーキをヘキサン10mLで洗浄し、18時間真空乾燥して、白色固体として、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール5.98gを得た。LC-MSESm/z=432[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.28s,12H,3.19t,J=8.5Hz,2H,4.02s,2H,4.23t,J=8.6Hz,2H,7.48d,J=8.3Hz,1H,7.54s,1H,7.56-7.69m,14H,8.03d,J=8.1Hz,1H7-3-オキセタニル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能容器中、5-ブロモ-7-3-オキセタニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン50mg、0.186mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール112mg、0.260mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行った。PdPh3P421.47mg、0.019mmolを添加し、この容器に蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。次に、この反応液を水2mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×3mL。次に、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を3mLのDMSOに溶解し、HPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、20ACN/H2O、0.1TFAから45ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水に飽和NaHCO3を添加し、続いてこの混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この物質を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、7-3-オキセタニル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン46mg、収率50.2を得た。LC-MSESm/z=494.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.11-8.17m,2H,7.67-7.72m,2H,7.56-7.67m,3H,7.40s,1H,7.29d,J=8.08Hz,1H,6.16br.s.,2H,5.88quin,J=7.14Hz,1H,4.95-5.04m,4H,4.28t,J=8.34Hz,2H,4.04s,2H,3.27t,J=8.34Hz,2H実施例1277-[2-4-モルホリニルエチル]-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能容器中、5-ブロモ-7-[2-4-モルホリニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン50mg、0.153mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール93mg、0.215mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行い、次にPdPh3P417.71mg、0.015mmolを添加し、この反応液に蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。次に、この反応液を水2mLで希釈し、続いてEtOAcで抽出した3×3mL。次に、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を3mLのDMSOに溶解し、続いてHPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、18ACN/H2O、0.1TFAから43ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水に飽和NaHCO3を添加し、続いてこの混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この生成物を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、続いて水を添加し、凍結乾燥して、白色固体として、7-[2-4-モルホリニルエチル]-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン35mg、収率41.5を得た。LC-MSESm/z=551.5[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.10-8.15m,2H,7.69s,1H,7.56-7.66m,3H,7.33s,2H,7.24d,J=8.34Hz,1H,6.06br.s.,2H,4.24-4.31m,4H,4.04s,2H,3.54br.s.,4H,3.22-3.29m,J=7.83Hz,2H,2.71br.s.,2H,2.46br.s.,4H実施例1287-1-メチルエチル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能容器中、5-ブロモ-7-1-メチルエチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン70mg、0.274mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール166mg、0.384mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行い、次にPdPh3P4317mg、0.274mmolを添加し、この容器に蓋を取り付けた。次に、この反応液を100°Cにて一晩加熱した。次に、この反応液を水2mLで希釈し、続いてEtOAcで抽出した3×3mL。次に、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を3mLのDMSOに溶解し、続いてHPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるオープンアクセスGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、35ACN/H2O、0.1TFAから60ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水に飽和NaHCO3を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この生成物を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、7-1-メチルエチル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン62mg、収率47.1を得た。LC-MSESm/z=480.5[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.23s,1H,8.13d,J=8.34Hz,1H,7.69s,1H,7.57-7.67m,3H,7.54s,1H,7.36s,1H,7.26d,J=8.08Hz,1H,6.57br.s.,2H,4.99quin,J=6.76Hz,1H,4.28t,J=8.46Hz,2H,4.04s,2H,3.23-3.28m,2H,1.47d,J=6.82Hz,6H実施例1297-3-メチルブチル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5mLの密封可能容器中、5-ブロモ-7-3-メチルブチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン75mg、0.265mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール160mg、0.371mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行い、次にPdPh3P430.6mg、0.026mmolを添加し、この容器に蓋を取り付けた。次に、この反応液を100°Cにて一晩加熱した。次に、この反応液を水2mLで希釈し、続いてEtOAcで抽出した3×3mL。次に、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を3mLのDMSOに溶解し、生成物をHPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、40ACN/H2O、0.1TFAから65ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水に飽和NaHCO3を添加し、次にEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この物質を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、7-3-メチルブチル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン67mg、0.132mmol、収率49.8を得た。LC-MSESm/z=508.5[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.15s,1H,8.11d,J=8.34Hz,1H,7.69s,1H,7.56-7.66m,3H,7.33s,2H,7.24d,J=8.34Hz,1H,6.10br.s.,2H,4.27t,J=8.46Hz,2H,4.18t,J=7.33Hz,2H,4.03s,2H,3.26t,J=8.34Hz,2H,1.69q,J=6.99Hz,2H,1.50dt,J=6.69,13.39Hz,1H,0.93d,J=6.57Hz,6H実施例1304-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン3-クロロ-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-4-ピリジンカルボニトリルマイクロ波チューブ中、9mLのジオサンおよび3mLの水中の3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボニトリル400mg、2.312mmol、1-[3-メチルフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール872mg、2.312mmol、Pd2dba342.3mg、0.046mmol、およびK3PO4982mg、4.62mmolの混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを行い、続いて、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート塩26.8mg、0.092mmolを添加した。この混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを行った。この混合物を、マイクロ波反応器中、120°Cにて40分間加熱した。LCMSにより、出発物質が存在しないことが示された。この混合物を室温まで冷却し、混合物をろ過した。ろ取した固体を、100CH2Cl2から90:10:1CH2Cl2/CH3OH/NH3OHの勾配溶出を用いたシリカゲルカートリッジ上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。1つにまとめた生成物画分を蒸発乾固させて、淡黄色固体として、3-クロロ-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-4-ピリジンカルボニトリルを得た255mg、収率26。LCMS[M1]388。1HNMR400MHz,DMSO-d6d2.31s,3H,3.24t,J=8.34Hz,2H,3.85s,2H,4.25t,J=8.46Hz,2H,7.06-7.14m,3H,7.20-7.27m,1H,7.51d,J=8.34,1H,7.58s,1H,8.21d,J=8.34Hz,1H,8.82s,1H,8.93s,1H4-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミンエタノール6mL中の3-クロロ-5-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-4-ピリジンカルボニトリル100mg、0.258mmolへ、ヒドラジン一水和物1mL、31.9mmolを添加し、密封可能容器中にて、この反応混合物を80°Cで一晩攪拌した。反応混合物のLCMS分析により、出発物質の存在が示された。従って、この反応混合物を100°Cにて一晩攪拌した。この混合物をEtOAcおよび水へ注ぎ入れた。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、SiO2上のフラッシュクロマトグラフィ勾配:100ヘキサンから、100EtOAc、20CH3OH/EtOAcまでで精製した。生成物を含有する画分を1つにまとめ、濃縮し、Et2Oで研和して、黄色固体として、4-{1-[3-メチルフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン15mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ2.32s,3H,3.25t,J=8.34Hz,2H,3.85s,2H,4.24t,J=8.46Hz,2H,4.6m,1.3HNH2,7.05-7.16m,3H,7.19-7.28m,1H,7.33d,J=8.34Hz,1H,7.42s,1H,7.93s,1H,8.21d,J=8.34Hz,1H,8.74s,1H,12.27br.s.,1H実施例1317-クロロ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル5-4-アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート還流コンデンサーおよび加熱マントルを備えた1Lの三口フラスコへ、3-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン7.23g、33.9mmol、1,1-ジメチルエチル5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート12.90g、37.4mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物1.39g、1.702mmol、1,4-ジオキサン300mL、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液100mL、100mmolを添加した。このフラスコに対し、排気および窒素充填を4回繰り返し、次にこの混合物を、窒素下、還流させながら2時間攪拌した。HPLCにより、変換が完了したことが示されたため、これを冷却し、室温にて一晩攪拌した。次に、この粗混合物をセライトを通してろ過し、EtOAc500mLでリンスした。ろ液を半飽和NaHCO3水溶液500mLで洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した1×500mL。1つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し1×500mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、600gSiO2、60分間にわたるヘキサン中20-100のEtOAcの勾配、次にさらに30分間の100EtOAcで精製した。生成物画分を1つにまとめ、真空濃縮して、オフホワイト色固体として、1,1-ジメチルエチル5-4-アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート9.23g、26.3mmol、収率77を得た。LC/MSESm/z=352[MH]1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレートDMF20mL中のNIS0.985g、4.38mmolの溶液を、窒素下、-40°Cにて、DMF20mL中の1,1-ジメチルエチル5-4-アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1.505g、4.28mmolの溶液へ滴下した。この混合物を攪拌し、室温までゆっくり17時間で加温した。LCMSにより、約85の変換が示されたため、この混合物を約-30°Cまで冷却し、追加分のDMF3mL中NIS0.193g、0.858mmolを滴下した。次に、これを室温までゆっくり加温し、さらに24時間攪拌した。次に、この反応混合物を水約200mLへ注ぎ入れ、析出物を真空ろ過で回収し、Et2O50mLでリンスして、黄褐色固体として、1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート2.384g、4.00mmol、収率93を得た。LC/MSESm/z=478[MH]1,1-ジメチルエチル5-[4-ビス{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレートジクロロメタンDCM40mL中の1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート2.043g、4.28mmol、Boc2O6.95mL、29.9mmol、トリエチルアミン4.2mL、30.1mmol、およびDMAP0.028g、0.229mmolの混合物を、窒素下、室温にて16時間攪拌した。LCMSにより、出発物質しか示されず、反応混合物中には、水の存在が視認された出発物質の乾燥が十分でなかったものと考えられる。この混合物を、NaHCO3飽和水溶液50mLへ注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した2×50mL。抽出物を乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮して、暗色オイルを得た。この残渣を、それぞれ2回目分であるBoc2O6.95mL、29.9mmol、ジクロロメタンDCM40mL、トリエチルアミン4.2mL、30.1mmol、およびDMAP0.028g、0.229mmolを添加することで、再度反応条件に付した。この反応混合物を、窒素下、室温にて6.5時間攪拌し、次に真空濃縮した。暗色残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、120gSiO2、60分間にわたるヘキサン中0-20EtOAcの勾配で精製して、1,1-ジメチルエチル5-[4-ビス{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1.44gを得た。NMRにより多少のEtOAcが示されたため、この固体をジオキサンに溶解し、真空濃縮して、少量のジオキサンと共に、EtOAcを含有しない生成物を得た。LC/MSESm/z=678[MH]1,1-ジメチルエチル5-[4-ビス{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-7-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート、および1,1-ジメチルエチル5-[7-クロロ-4-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレートtBuLiペンタン中1.7M0.59mL、1.003mmolを、窒素下、-78°Cにて、THF7mL中の1,1-ジメチルエチル5-[4-ビス{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート307mg、0.453mmolの溶液へ滴下した。この混合物を、この温度にて15分間攪拌し、次に、THF3mL中のヘキサクロロエタン217mg、0.917mmolの溶液を滴下した。この反応液を16時間攪拌し、-78°Cから室温へゆっくり加温した。次に、この混合物を飽和NH4Cl25mLで反応停止し、酢酸エチルで抽出した2×20mL。抽出物を鹹水で洗浄し1×20mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、40gSiO2[RediSepGoldカラム]、45分間にわたるヘキサン中0-25EtOAcの勾配で精製した。2番目のピーク大きいピークの1番目を回収して、無色オイルとして、1,1-ジメチルエチル5-[4-ビス{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-7-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート81mg、0.138mmol、収率30.5を得た。LC/MSESm/z=586、588[MH]。溶出した3番目のピークも回収し、やはり無色オイルとしての、1,1-ジメチルエチル5-[7-クロロ-4-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート33mg、0.068mmol、収率14.99であることが分かった。LC/MSESm/z=486、488[MH]7-クロロ-3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン生成物1,1-ジメチルエチル5-[4-ビス{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-7-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート81mg、0.138mmol、および1,1-ジメチルエチル5-[7-クロロ-4-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート33mg、0.068mmol合計で0.206mmolを、DCM中にて1つに合わせ、濃縮して淡黄色オイルとした。このオイルへ、1,4-ジオキサン0.5mLを添加し、得られた溶液へ、HCl4M、ジオキサン2mL、8.00mmolを添加し、この反応液を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して、ベージュ色固体として、粗7-クロロ-3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン81.5mg、0.227mmol、収率164を得た。LC-MSESm/z=286[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.64t,J=7.83Hz,2H,3.09-3.19m,2H,6.83s,2H,6.90s,1H,7.32s,1H,7.46s,1H。注:NHは観察されない。7-クロロ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の7-クロロ-3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン58.9mg、0.206mmol、2,5-ジフルオロフェニル酢酸35.5mg、0.206mmol、HATU78mg、0.206mmol、およびDIEA0.036mL、0.206mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。この時点で、LCMS分析から、良好な変換が示されたため、この反応混合物を水10mLへ注ぎ入れ、1時間攪拌した。得られた析出物をろ取し、ポンプにて1時間乾燥し、シリカ上へ吸着させ、次にフラッシュクロマトグラフィEtOAc中0-10MeOHにより精製して、白色固体として、7-クロロ-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン67mg、収率73.9を得た。LC-MSESm/z=440、442[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6ppm3.29t,J=8.46Hz,2H,3.96s,2H,4.31t,J=8.34Hz,2H,5.72s,2H,7.13-7.34m,4H,7.41s,1H,7.92s,1H,8.07s,1H,8.13d,J=8.34Hz,1H実施例1327-3-アゼチジニル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル3-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート70mg、0.190mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール115mg、0.266mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを、5mLの密封可能容器中に添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行い、次にPdPh3P421.97mg、0.019mmolを添加し、容器に蓋を取り付けた。この反応液を、次に100°Cにて一晩加熱した。続いて、この反応液を水2mLで希釈し、次にEtOAcで抽出した3×3mL。続いて有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を3mLのDMSOへ溶解し、生成物をHPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、35ACN/H2O、0.1TFAから60ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水へ、飽和NaHCO3を添加し、次にEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、生成物を、MeCNを用いて40mLのバイアル中へ移した。水を添加し、この溶液を凍結乾燥した。次に、得られた白色固体へ、予め混合した2:1DCM:TFA溶液の3mLを添加し、30分間攪拌した。次に、この反応液を濃縮し、続いて3mLのDMSOへ溶解し、次にHPLC上で精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるオープンアクセスGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、5ACN/H2O、0.1TFAから30ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。次に、後に残った水を、0.9mmolStratopheresSPEPL-HCO3MPSPEカラムに通し、次に、ろ液を凍結乾燥して、白色固体として、7-3-アゼチジニル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン48mg、収率41.6を単離した。LC/MSESm/z=493.5[MH]実施例1337-1-メチル-3-アゼチジニル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-7-1-メチル-3-アゼチジニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン64mg、0.227mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール137mg、0.318mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを、5mLの密封可能容器中に添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行い、PdPh3P426.2mg、0.023mmolを添加し、容器に蓋を取り付けた。この反応液を、次に100°Cにて一晩加熱した。続いて、この反応液を水2mLで希釈し、次にEtOAcで抽出した3×3mL。続いて有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、粗生成物を3mLのDMSOへ溶解し、HPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、20ACN/H2O、0.1TFAから45ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水へ、飽和NaHCO3を添加し、次にこの混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、生成物を、MeCNを用いて40mLのバイアル中へ移し、続いて水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、7-1-メチル-3-アゼチジニル-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン15mg、0.030mmol、収率13.06を得た。LC/MSESm/z=507.5[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.16s,1H,8.14d,J=8.08Hz,1H,7.69s,1H,7.57-7.67m,4H,7.38s,1H,7.27d,J=8.08Hz,1H,6.16br.s.,2H,5.41quin,J=7.20Hz,1H,4.28t,J=8.34Hz,2H,4.06-4.13m,2H,4.04s,2H,3.90-3.99m,2H,3.24-3.29m,2H,2.65br.s.,3H実施例1347-[2-ジメチルアミノエチル]-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-7-[2-ジメチルアミノエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン67mg、0.236mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール142mg、0.330mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを、5mLの密封可能容器中に添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行い、続いてPdPh3P427.2mg、0.024mmolを添加し、容器に蓋を取り付けた。この反応液を、次に100°Cにて一晩加熱した。続いて、この反応液を水2mLで希釈し、次にEtOAcで抽出した3×3mL。続いて有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を3mLのDMSOへ溶解し、HPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、15ACN/H2O、0.1TFAから35ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させ、凍結乾燥した。サンプルのQCにより、多少の不純物が検出された。凍結乾燥した生成物を、DMSO2.5mLへ溶解し、再度HPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、15ACN/H2O、0.1TFAから35ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水へ、飽和NaHCO3を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめて飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、7-[2-ジメチルアミノエチル]-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン18mgを得た。LC/MSESm/z=509.5[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.14s,1H,8.12d,J=8.59Hz,1H,7.69s,1H,7.58-7.67m,3H,7.33s,2H,7.24d,J=8.59Hz,1H,6.05br.s.,2H,4.24-4.31m,4H,4.04s,2H,3.27t,J=8.59Hz,2H,2.70br.s.,2H,2.22br.s.,6H実施例1355-4-フルオロ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンDMF2mL中の5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩200mg、0.56mmol、1当量およびHATU235mg、0.62mmol、1.1当量の懸濁液へ、DIEA314uL、1.80mmol、3.2当量を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、[3-トリフルオロメチルフェニル]酢酸115mg、0.56mmol、1当量を1時間かけて少しずつ添加した。合計で1.5時間後、LCMSにより、変換が完了したことが示された。この混合物を20mLの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥した。この固体残渣を、DCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードシリカゲルカートリッジに吸収させた。精製は、SF25-40gシリカゲルカートリッジ上で行い、CHCl3中1のAからCHCl3中60のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80CHCl3/MeOH/NH4OHの混合物、勾配:0-5分:1のA、5-35分5-60のA。所望の生成物は、27-32のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮して生成物が得られ、これは、LCMSにより、純度が89しかないことが示された。このサンプルを、DCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、SF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから100のAまでの勾配溶出を用いたAは、EtOAc中10MeOHの混合物。所望の生成物は、67-87のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHの10mLに溶解し、真空濃縮して、懸濁液とした約2mL。この混合物を12mLのMTBEで希釈した。得られた懸濁液をろ過した。ケーキをMTBE3×4mLおよびヘキサン3×4mLで洗浄し、65°Cにて18時間真空乾燥して、白色固体として、5-4-フルオロ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン182mgを得た。LC-MSESm/z=470[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.28t,J=8.1Hz,2H,3.74s,3H,4.04s,2H,4.34t,J=8.3Hz,2H,5.88-6.16brs,1.6H,7.20t,J=8.0Hz,1H,7.27s,1H,7.54-7.73m,4H,7.92d,J=8.3Hz,1H,8.14s,1H実施例1365-{4-フルオロ-1-[6-メチル-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンDMF2mL中の5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩200mg、0.56mmol、1当量およびHATU235mg、0.62mmol、1.1当量の懸濁液へ、DIEA412uL、2.36mmol、4.2当量を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、6-メチル-2-ピリジニル酢酸TFA塩148mgを1時間かけて少しずつ添加した。合計で2時間後、LCMSにより、変換が完了したことが示された。この混合物を20mLの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物が得られ、これをDCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-40gシリカゲルカートリッジ上で行い、CHCl3中1のAからCHCl3中60のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80CHCl3/MeOH/NH4OHの混合物、勾配:0-5分:1のA、5-35分5-60のA。所望の生成物は、27-34のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから100のAまでの勾配溶出を用いたAは、EtOAc中20MeOHの混合物。所望の生成物は、83-100のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHの12mLに溶解し、真空濃縮して、懸濁液とした約2mL。この混合物を12mLのMTBEで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して、体積を半分に減少させた。この混合物を10mLのMTBEでさらに希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをMTBE2×4mLおよびヘキサン3×4mLで洗浄し、65°Cにて18時間真空乾燥して、白色固体として、5-{4-フルオロ-1-[6-メチル-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン123mgを得た。LC-MSESm/z=417[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.45s,3H,3.25t,J=8.5Hz,2H,3.74s,3H,4.00s,2H,4.35t,J=8.5Hz,2H,5.90-6.17br.s.,1.6H,7.12-7.23m,3H,7.27s,1H,7.66t,J=7.7Hz,1H,7.92d,J=8.1Hz,1H,8.14s,1HESm/z=417[MH]実施例1375-4-フルオロ-1-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンDMF2mL中の5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩200mg、0.56mmol、1当量およびHATU235mg、0.62mmol、1.1当量の懸濁液へ、DIEA412uL、2.36mmol、4.2当量を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]酢酸179mgを1時間かけて少しずつ添加した。さらに30分後、LCMSにより、変換が完了したことが示された。この混合物を20mLの氷冷水へ注ぎ入れ、得られた懸濁液をろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物が得られ、これをDCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-40gシリカゲルカートリッジ上で行い、CHCl3中1のAからCHCl3中65のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80CHCl3/MeOH/NH4OHの混合物、勾配:0-5分:1のA、5-35分5-60のA。所望の生成物は、26-31のAから溶出した。生成物を含む1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから75のAの勾配溶出を用いたAは、EtOAc中20MeOHの混合物。所望の生成物は、51-70のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHの12mLに溶解し、真空濃縮して、懸濁液とした約1mL。この混合物を12mLのMTBEで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して、体積を半分に減少させた。この混合物を10mLのMTBEでさらに希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをMTBE2×4mLおよびヘキサン3×4mLで洗浄し、65°Cにて18時間真空乾燥して、白色固体として、5-4-フルオロ-1-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン205mgを得た。LC-MSESm/z=471[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.28t,J=8.5Hz,2H,3.74s,3H,4.22s,2H,4.38t,J=8.6Hz,2H,5.90-6.19brs,1.5H,7.20t,J=8.1Hz,1H,7.28s,1H,7.71d,J=7.8Hz,1H,7.83d,J=7.6Hz,1H,7.89d,J=8.1Hz,1H,8.10t,J=7.8Hz,1H,8.14s,1H実施例1385-{1-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンDMF2mL中の5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩200mg、0.56mmol、1当量およびHATU235mg、0.62mmol、1.1当量の懸濁液へ、DIEA314uL、1.80mmol、3.2当量を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル酢酸87mg、0.56mmol、1当量を1時間かけて少しずつ添加した。さらに30分後、LCMSにより、依然として27の出発物質アミンが残っていることが示された。この混合物へ、18mgの3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル酢酸を添加した。1時間後、この混合物を20mLの氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物が得られ、これをDCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-40gシリカゲルカートリッジ上で行い、CHCl3中1のAからCHCl3中65のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80CHCl3/MeOH/NH4OHの混合物、勾配:0-5分:1のA、5-35分5-60のA。僅かに短い保持時間である近接して流出するcloserunning前流出不純物が存在していた。所望の生成物は、29-35のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから100のAの勾配溶出を用いたAは、EtOAc中20MeOHの混合物。所望の生成物は、90-100のAから溶出した。ここでも、僅かに短い保持時間である非極性不純物が存在していた。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHの12mLに溶解し、真空濃縮した。この湿潤残渣を12mLのMTBEで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して、体積を半分に減少させた。この混合物を6mLのMTBEでさらに希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをMTBE2×4mLおよびヘキサン3×4mLで洗浄し、65°Cにて18時間真空乾燥して、白色固体として、5-{1-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン98mgを得た。LC-MSESm/z=420[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.10s,3H,2.16s,3H,3.29t,J=8.3Hz,2H,3.74s,3H,4.34t,J=8.3Hz,2H,5.11s,2H,5.86s,1H,5.93-6.17brs,1.5H,7.21t,J=8.1Hz,1H,7.28s,1H,7.87d,J=8.1Hz,1H,8.14s,1H実施例1395-4-フルオロ-1-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンDMF2mL中の5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩200mg、0.56mmol、1当量およびHATU235mg、0.62mmol、1.1当量の懸濁液へ、DIEA314uL、1.80mmol、3.2当量を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]酢酸125mg、0.56mmol、1当量を1時間かけて少しずつ添加した。さらに1時間後、この混合物を氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物が得られ、これをDCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-40gシリカゲルカートリッジ上で行い、CHCl3中1のAからCHCl3中65のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80CHCl3/MeOH/NH4OHの混合物、勾配:0-5分:1のA、5-35分5-60のA。所望の生成物は、30-36のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから75のAの勾配溶出を用いたAは、EtOAc中20MeOHの混合物。所望の生成物は、34-64のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHの20mLに溶解し、真空濃縮した。体積を約4mLまで減少させ、この混合物を10mLのMTBEで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して湿潤ペーストとし、これをさらに10mLのMTBEで希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをMTBE3×4mLで洗浄し、65°Cにて18時間真空乾燥して、白色固体として、5-4-フルオロ-1-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン181mgを得た。LC-MSESm/z=488[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.28s,J=8.3Hz,2H,3.74s,3H,4.03s,2H,4.34t,J=8.3Hz,2H,5.87-6.19brs,1.6H,7.20t,J=8.0Hz,1H,7.27s,1H,7.45-7.55m,1H,7.63-7.70m,1H,7.73d,J=7.1Hz,1H,7.91d,J=8.1Hz,1H,8.14s,1H実施例1403-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル5-4-アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート還流コンデンサーを備えた200mLのフラスコへ、3-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン310mg、1.455mmol、1,1-ジメチルエチル4-フルオロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート577mg、1.589mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物65mg、0.080mmol、1,4-ジオキサン15mL、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液4.5mL、4.50mmolを添加した。このフラスコに対し、排気および窒素充填を4回繰り返し、次にこの混合物を、窒素下、100°Cにて15時間攪拌した。LCMSにより、変換が清浄に完了したことが示されたため、これを冷却し、セライトを通してろ過し、EtOAc50mLでリンスした。ろ液を半飽和NaHCO3水溶液50mLで洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した2×50mL。1つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し1×100mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、60gSiO2、60分間にわたるヘキサン中10-75のEtOAcの勾配で精製して、オフホワイト色固体として、1,1-ジメチルエチル5-4-アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート205mg、0.555mmol、収率38.1を得た。LC/MSESm/z=370[MH]3-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル5-4-アミノフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート205mg、0.555mmolおよびジオキサン中4.0MのHCl2775μL、11.10mmolの混合物を、窒素下、室温にて16時間攪拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮して、オフホワイト色固体として、3-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン226mg、0.555mmol、収率100を得た。LC/MSESm/z=270[MH]3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の3-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン190mg、0.555mmol、2,5-ジフルオロフェニル酢酸100mg、0.583mmol、HATU232mg、0.611mmol、およびヒューニッヒ塩基0.388mL、2.221mmolの混合物を、室温にて2時間攪拌した。HPLCにより、出発物質が完全に消費されたことが示されたため、この混合物を水30mLへ注ぎ入れ、この懸濁液を数分間攪拌し、析出物を真空ろ過で回収し、真空オーブン中にて一晩乾燥して、淡黄褐色固体として、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン209mg、0.469mmol、収率84を得た。LC/MSESm/z=424[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.26-3.31d,J=8.34Hz,2H,3.97s,3H,4.38t,J=8.46Hz,2H,5.48s,2H,6.95d,J=5.81Hz,1H,7.14-7.35m,4H,7.87d,J=6.06Hz,1H,7.93d,J=8.08Hz,1H,7.96s,1H実施例1415-{4-フルオロ-1-[4-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンDMF2mL中の5-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン二塩酸塩200mg、0.56mmol、1当量およびHATU235mg、0.62mmol、1.1当量の懸濁液へ、DIEA314uL、1.80mmol、3.2当量を、室温にて一度に添加した。この混合物へ、4-フルオロフェニル酢酸97mg、0.56mmol、1当量を1時間かけて少しずつ添加した。さらに1時間後、この混合物を氷冷水へ注ぎ入れて懸濁液が得られ、これをろ過した。このケーキを水で洗浄し、備え付けの真空下にて乾燥して粗生成物を得た。この物質をDCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-40gシリカゲルカートリッジ上で行い、CHCl3中1のAからCHCl3中65のAまでの勾配溶出を用いたAは、3200/800/80CHCl3/MeOH/NH4OHの混合物、勾配:0-5分:1のA、5-35分5-60のA。所望の生成物は、28-32のAから溶出した。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHに溶解し、ドライロードカートリッジに吸収させた。精製は、AnalogixSF25-60gシリカゲルカートリッジ上で行い、EtOAc中1のAから75のAの勾配溶出を用いたAは、EtOAc中20MeOHの混合物。所望の生成物は、36-60のAから溶出したブロードピークとして。1つにまとめた画分を真空濃縮した。残渣を、DCM中の10MeOHの20mLに溶解し、真空濃縮した。体積を約5mLまで減少させ、この混合物を10mLのMTBEで希釈した。得られた懸濁液を真空濃縮して湿潤ペーストとし、これをさらに10mLのMTBEで希釈した。この懸濁液をろ過した。ケーキをMTBE3×4mLで洗浄し、65°Cにて18時間真空乾燥して、白色固体として、5-{4-フルオロ-1-[4-フルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン148mgを得た。LC-MSESm/z=420[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6ppm3.25t,J=8.3Hz,2H,3.74s,3H,3.89s,2H,4.30t,J=8.3Hz,2H,5.89-6.17brs,1h,7.15-7.21m,3H,7.26s,1H,7.32-7.35m,2H,7.93d,J=8.3Hz,1H,8.14s,1H実施例1424-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン3-クロロ-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-4-ピリジンカルボニトリル5mLの密封可能バイアル中、3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボニトリル300mg、1.74mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール823mg、1.908mmolへ、1,4-ジオキサン5mLおよび飽和NaHCO32.5mLを添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行い、続いてPdPh3P4200mg、0.173mmolを添加した。次に、バイアルに蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。続いて、この反応液を水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×20mL。次に、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この粗固体を3mLのDMFへ溶解し、ヘキサンでコンディショニングした50gBiotageSNAPカラム上へロードし、30分間にわたるヘキサン中0から60EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、濃縮した。次に、この半固体オイルを、5DCM/ヘキサンの20mLで処理して、析出を誘発した。この固体をろ過によって単離して、オフイエロー色固体として、3-クロロ-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-4-ピリジンカルボニトリル421mg、収率54.9を得た。LC/MSESm/z=442.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.94s,1H,8.83s,1H,8.18d,J=8.34Hz,1H,7.69s,1H,7.56-7.67m,3H,7.51d,J=8.08Hz,1H,4.31t,J=8.59Hz,2H,4.06s,2H,3.29t,3H4-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン3-クロロ-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-4-ピリジンカルボニトリル80mg、0.181mmolへ、ヒドラジン一水和物0.266mL、5.43mmolを、エタノール3mLと共に5mLの密封可能バイアルへ添加した。次に、この反応液に蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。80の生成物および20のSMが観察された。追加のヒドラジン一水和物0.266mL、5.43mmolを添加し、加熱を一晩継続した。この反応液を濃縮し、次に3mLのDMSOへ溶解し、HPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、17ACN/H2O、0.1TFAから42ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水へ、飽和NaHCO3を添加し、これをEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、残渣を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、白色固体として、4-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン20mg、収率25.3を得た。LC/MSESm/z=438.4[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.29s,1H,8.74s,1H,8.18d,J=8.34Hz,1H,7.93s,1H,7.69s,1H,7.56-7.67m,3H,7.44s,1H,7.33d,J=8.34Hz,1H,4.61br.s.,2H,4.30t,J=8.46Hz,2H,4.05s,2H,3.26-3.30m,2H実施例1431-メチル-4-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン3-クロロ-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-4-ピリジンカルボニトリル80mg、0.181mmolへ、メチルヒドラジン0.286mL、5.43mmolを、エタノール3mLと共に5mLの密封可能バイアルへ添加した。次に、この反応液に蓋を取り付け、100°Cにて一晩加熱した。変換が完了していないことが観察された。追加のメチルヒドラジン0.286mL、5.43mmolを添加し、加熱を一晩継続した。この反応液を濃縮し、3mLのDMSOへ溶解し、HPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、17ACN/H2O、0.1TFAから42ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水へ、飽和NaHCO3を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、次に水を添加し、この溶液を凍結乾燥して、淡黄色固体として、1-メチル-4-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン34mg、収率41.6を得た。LC/MSESm/z=452.5[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.88s,1H,8.17d,J=8.34Hz,1H,7.94s,1H,7.69s,1H,7.56-7.66m,3H,7.43s,1H,7.32d,J=8.08Hz,1H,4.67br.s.,2H,4.30t,J=8.46Hz,2H,4.05s,2H,3.92s,3H,3.29t,2H実施例1447-3-アゼチジニル-5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル3-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-1-アゼチジンカルボキシレート70mg、0.190mmolおよび1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール106mg、0.266mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを、5mLの密封可能容器中へ添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行い、続いてPdPh3P421.97mg、0.019mmolを添加し、この混合物を密封して、100°Cにて一晩加熱した。次に、この反応液を水2mLで希釈し、続いてEtOAcで抽出した3×3mL。次に、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、次に、3mLのDMSOへ溶解し、HPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、35ACN/H2O、0.1TFAから60ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水へ、飽和NaHCO3を添加し、次にこの混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、次に水を添加し、この混合物を凍結乾燥して、白色固体を得た。この白色固体へ、予め混合した2:1DCM:TFA溶液の3mLを添加し、この混合物を30分間攪拌した。次に、この反応液を濃縮し、続いて3mLのDMSOへ溶解し、次にHPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。220nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、5ACN/H2O、0.1TFAから30ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。次に、後に残った水を、0.9mmolStratopheresSPEPL-HCO3MPSPEカラムに通し、次に、ろ液を凍結乾燥して、白色固体として、7-3-アゼチジニル-5-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン47mgを単離した。LC/MSESm/z=461.4[MH]。1H1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.06br.s.,2H,8.34s,1H,8.13d,J=8.34Hz,1H,7.81s,1H,7.38s,1H,7.15-7.31m,4H,5.70qd,J=7.71,7.96Hz,1H,4.54-4.65m,2H,4.47br.s.,2H,4.31t,J=8.46Hz,2H,3.97s,2H,3.29t,J=8.46Hz,2H実施例1457-[2-4-ピペリジニルエチル]-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン1,1-ジメチルエチル4-[2-4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート80mg、0.189mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール114mg、0.264mmolへ、1,4-ジオキサン2mLおよび飽和NaHCO31mLを、5mLの密封可能容器中へ添加した。次に、この混合物にN2ガスによる5分間のバブリングを行い、続いてPdPh3P421.79mg、0.019mmolを添加し、この混合物を密封して、100°Cにて一晩加熱した。次に、この反応液を水2mLで希釈し、続いてEtOAcで抽出した3×3mL。次に、有機物を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。この残渣を、3mLのDMSOへ溶解し、HPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、40ACN/H2O、0.1TFAから65ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。後に残った水へ、飽和NaHCO3を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機物を1つにまとめ、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、MeCNを用いて40mLのバイアルへ移し、次に水を添加し、この混合物を凍結乾燥して、白色固体を得た。この白色固体へ、予め混合した2:1DCM:TFA溶液の3mLを添加し、この混合物を30分間攪拌した。次に、この反応液を濃縮し、残渣を、3mLのDMSOへ溶解し、次にHPLCで精製したHPLC条件:Sunfire5uC182100A.50×30.00mm5ミクロンと共にTrilutionソフトウェアを用いるGilson。254nmでのUV検出による7.3分間の運転47mL/分、5ACN/H2O、0.1TFAから30ACN/H2O、0.1TFA。生成物画分を1つにまとめ、体積を減少させてほとんどのMeCNを除去した。次に、後に残った水を、0.9mmolStratopheresSPEPL-HCO3MPSPEカラムに通し、次に、ろ液を凍結乾燥して、白色固体として、7-[2-4-ピペリジニルエチル]-5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン56mgを単離した。LC/MSESm/z=549.6[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.52-8.58m,1H,8.38-8.40m,1H,8.23-8.30m,1H,8.15d,J=8.34Hz,1H,7.68s,1H,7.59-7.68m,4H,7.35s,1H,7.27d,J=7.83Hz,1H,4.24-4.32m,4H,4.05s,2H,3.22-3.29m,4H,2.77-2.87m,J=11.87Hz,2H,1.86-1.92m,2H,1.79q,J=7.07Hz,2H,1.48br.s.,1H,1.26-1.38m,2H実施例1467-2-アミノエチル-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミンDMF2mL中のNIS130mg、0.578mmolの溶液を、-40°Cにて、DMF2.5mL中の3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン190mg、0.449mmolの溶液へ滴下し、この混合物を攪拌し、室温までゆっくり加温した。これを25時間攪拌し、次に水25mLに注ぎ入れ、数分間攪拌した。析出物を真空ろ過で回収した。次に、この湿潤固体を、DCM50mLを用いて別のろ過フラスコ中へリンスし、ろ液を乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮して、暗色固体として、3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン252mgを得た。LC/MSESm/z=550[MH]ビス1,1-ジメチルエチル3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネート、およびビス1,1-ジメチルエチル{5-[4-ビス{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}カルボニル2,5-ジフルオロフェニルプロパンジオエートジクロロメタンDCM5mL中の3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン252mg、0.459mmol、Boc2O700mg、3.21mmol、トリエチルアミン0.45mL、3.25mmol、およびDMAP5mg、0.041mmolの混合物を、窒素下、室温にて3時間攪拌した。LCMSにより、変換が起こらなかったことが示されたため、追加分のBoc2O770mg、3.53mmolを添加し、攪拌をさらに16時間継続した。LCMSにより、依然として変換が完了していないことが示されたため約25の出発物質が依然として存在、3回目分のBoc2O628mg、2.88mmolを添加し、攪拌をさらに5時間継続した。LCMSにより、変換がほぼ完了したことが示されたため、この混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィAnalogix、60gSiO2、45分間にわたるヘキサン中0-35EtOAcの勾配で精製して、黄色膜として、ビス1,1-ジメチルエチル3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネート63mgを得た。別の主ピークが溶出し、これも回収して、テトラ-Boc誘導体が得られ、これはNMRにより、ビス1,1-ジメチルエチル{5-[4-ビス{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}カルボニル2,5-ジフルオロフェニルプロパンジオエート174mgとして帰属された。7-2-アミノエチル-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミントルエン3mLおよび水1mL中のビス1,1-ジメチルエチル3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルイミドジカーボネート63mg、0.084mmol、ビス1,1-ジメチルエチル{5-[4-ビス{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-7-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-3-イル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}カルボニル2,5-ジフルオロフェニルプロパンジオエート174mg、0.183mmol、tert‐ブチル-N-[2-トリフルオロボラヌイジルエチル]カルバミン酸カリウム136mg、0.542mmol、酢酸パラジウムII6mg、0.027mmol、RuPhos25mg、0.054mmol、および炭酸セシウム265mg、0.813mmolの混合物を、窒素により10分間脱気した。20mLの容器を密封し、95°Cにて14時間、激しく攪拌した。これを冷却し、酢酸エチル15mLで希釈し、半飽和NaHCO3水溶液15mLで洗浄した。水相をEtOAc15mLで逆抽出し、1つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し1×15mL、乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮して、黄色発泡体を得た。この残渣を、ジオキサン中4.0MのHCl5mL、20.00mmolと共に室温にて4時間攪拌し、続いて真空濃縮した。残渣を少量のMeOHに溶解し、1MHCl15mLへ添加した。この混合物を塩化メチレンで抽出した2×15mL。次に、水層をNaHCO3飽和水溶液で塩基性化し約pH9まで、塩化メチレンで抽出した3×15mL。1つにまとめた有機物を乾燥しNa2SO4、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上0.5gへドライロードし、フラッシュクロマトグラフィAnalogix、24gSiO2、40分間にわたるDCMから7590/10/1DCM/MeOH/NH4OHの勾配で精製して、12mgの生成物を得た。NMRがシャープでなかったため、この物質をTHF中へ取り出し、ジオキサン中4MHClを添加し、これを再度真空濃縮して、ビス-HCl塩を得た。次に、この物質を、逆相HPLCでさらに精製しGilson、20mm×50mmC18、0.1TFAを含む5から30CH3CN水溶液、8分間の勾配、純粋な所望の生成物を得た。生成物画分を真空濃縮し、アセトニトリルと共に共沸を2回行い、DCMとMeOHとの混合物中に取り出し、StratoSpheresSPEPL-HCO3MP-樹脂カートリッジに通した。次に、ろ液を真空濃縮して、白色固体として、遊離塩基の7-2-アミノエチル-3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}フロ[3,2-c]ピリジン-4-アミン3mgを得た。LC/MSESm/z=467[MH]。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ2.93t,J=6.82Hz,2H,3.08t,J=6.70Hz,2H,3.36t,J=8.21Hz,2H,3.84s,2H,4.31t,J=8.59Hz,2H,4.56s,2H,6.96-7.05m,1H,7.05-7.16m,2H,7.33t,J=7.96Hz,1H,7.57s,1H,7.81s,1H,8.13d,J=8.34Hz,1H実施例1473-{1-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL中の3-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2HCl500mg、1.474mmolおよび3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル酢酸239mg、1.474mmolの攪拌混合物へ、窒素下、DIPEA1.158mL、6.63mmolを滴下した。次に、この溶液を氷浴中にて冷却し、T3P酢酸エチル中50重量1.053mL、1.769mmolを、ゆっくり5分間かけて滴下した。この混合物を氷浴中に残し、ゆっくり室温まで加温し、一晩攪拌した。HPLCにより、多少の出発物質が残っていることが示されたため、追加の0.2当量0.175mLのT3P溶液を添加した。1時間の攪拌後、HPLCは変化を示さなかったため、追加のDIPEA1当量、0.26mLを添加し、攪拌を1時間継続したが、この時点で、変換に変化はなかった。追加の24mgの3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル酢酸を添加し、この混合物を1時間攪拌したが、変化はなかった。この混合物を水30mLで希釈し、10:1クロロホルム:イソプロパノールで抽出した5×25mL。1つにまとめた有機物をNa2SO4上で一晩乾燥し、次にろ過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィAnalogixSF25-60gカートリッジにより、0-5メタノール-クロロホルムで溶出することで精製して、オフホワイト色粉末として、純粋生成物を得た。不純物を含む画分を1つにまとめ、シリカゲルクロマトグラフィAnalogixSF15-24gカートリッジにより、0-5メタノール-クロロホルムで溶出することで精製して、純粋生成物をさらに得た。1つにまとめた生成物を高真空下にて乾燥して、オフホワイト色粉末として、3-{1-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン376mgを得た。LC-MSESI=403.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.25s,1H8.12d,J=8.3Hz,1H7.54s,1H7.46d,J=8.3Hz,1H5.86s,1H5.11s,2H4.29t,J=8.5Hz,2H3.94s,3H3.30d,J=8.5Hz,2H2.17s,3H2.10s,3HNH2プロトンは観察されない。実施例1485-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンマイクロ波チューブ中、6mLのジオサンおよび2mLの水中の5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン101mg、0.474mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール204mg、0.474mmol、Pd2dba38.68mg、0.00948mmol、およびK3PO4218mg、0.948mmolの混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを3×行い、続いて、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート5.50mg、0.019mmolを添加した。この混合物に、窒素による脱気とバックフラッシングを4×行った。この混合物を、油浴中にて100°Cまで加熱した。4時間の時点で、LCMSにより、出発物質が存在しないことが示された。この混合物を室温まで冷却し、EtOAcを混合物へ添加した。上部のEtOAc層を下部層から注意深く分離し、Pd残渣の乱れを回避した。EtOAc層をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、淡黄色固体を得た。固体を、フラッシュカラムシリカSF15-24gカートリッジにより、DCM-DCM中10MeOHで溶出して精製した。生成物を含む画分を1つにまとめ、蒸発乾固させた。固体をMeOHで研和し、残渣をろ過し、乾燥して、オフホワイト色固体として、5-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た。LC/MS[M1]438。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.25t,J=8.34Hz,2H,4.03s,2H,4.27t,J=8.46Hz,2H,5.99s,2H,7.18d,J=2.27Hz,1H,7.21-7.26m,1H,7.34s,1H,7.58-7.66m,3H,7.68s,1H,8.09-8.12m,2H,11.74s,1H実施例1495-{4-クロロ-1-[6-メチル-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール酢酸50mL中の4-クロロインドール5g、33.0mmolの攪拌溶液へ、窒素下12°Cにて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム6.84g、109mmolを少しずつ添加した。LCMSにより、変換が完了したことが示されたため、この反応混合物を水300mLで希釈し、氷浴中にて冷却し、反応混合物が強塩基性となるまで水酸化ナトリウムペレットを少しずつ加えて反応停止した。次に、この混合物をジエチルエーテルで抽出し3×200mL、1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィヘキサン中0-30EtOAcで精製して、無色オイルとして、4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール4.0gを得た。LC-MSESm/z=154[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.94t,J=8.59Hz,2H,3.47td,J=8.72,1.77Hz,2H,5.83br.s.,1H,6.40d,J=7.83Hz,1H,6.50d,J=8.08Hz,1H,6.90t,J=7.96Hz,1H1,1-ジメチルエチル4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール4.0g、26.0mmol、Boc2O6.05mL、26.0mmol、DIEA9.10mL、52.1mmol、DMAP0.318g、2.60mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、変換が完了したことが示された。この反応混合物を0.1NHCl10mLへ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した3×20mL。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色オイル状半固体として、1,1-ジメチルエチル4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート6.36gを得た。LC-MSESm/z=198[MH-t-Bu]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.51s,9H,3.07t,J=8.72Hz,2H,3.95t,J=8.72Hz,2H,6.98d,J=8.84Hz,1H,7.19t,J=8.08Hz,1H,7.48-7.70m,1H1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレートジクロロメタンDCM100mL中の1,1-ジメチルエチル4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート6.36g、25.07mmolの溶液へ、ジクロロメタンDCM200mL中のNBS4.91g、27.6mmolの溶液を添加した。この反応液を室温にて2時間攪拌した。LCMSにより、良好な変換が示されたため、この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和、300mLへ注ぎ入れ、分離した。水層を酢酸エチルで抽出した2×300mL。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィヘキサン中0-30EtOAc、200gシリカゲルカラムで精製して、オフホワイト色固体として、1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート5.5gを得た。LC-MSESm/z=276、278[MH-t-Bu]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.50s,9H,3.01-3.18m,2H,3.88-4.03m,2H,7.50-7.58m,2H1,1-ジメチルエチル4-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート5.5g、16.54mmol、ビスピナコラートジボロン5.04g、19.84mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.675g、0.827mmol、酢酸カリウム3.25g、33.1mmolの攪拌懸濁液を、100°Cにて一晩加熱した。LCMSにより、良好な変換が示され、この反応混合物を冷却し、次に1:1NaCl飽和水溶液、H2O200mL、および酢酸エチル300mLへ注ぎ入れ、振とうし、セライトでろ過した。得られた混合物を分離し、水層を、さらに2回分の酢酸エチルで抽出した2×300mL。1つにまとめた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィヘキサン中0-25EtOAc、400gシリカゲルカラムで精製して、白色固体として、1,1-ジメチルエチル4-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート2.6gを得た。LC-MSESm/z=380[MH]および324[MH-t-Bu]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.29s,12H,1.50s,9H,3.05t,J=8.84Hz,2H,3.96t,J=8.72Hz,2H,7.41-7.68m,2H1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート1,4-ジオサン10mLおよび水3.3mL中の5-ブロモ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン510mg、2.246mmol、1,1-ジメチルエチル4-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート853mg、2.246mmol、Pd2dba3103mg、0.112mmol、およびリン酸カリウムK3PO4954mg、4.49mmol、およびt-Bu3PHBF46.52mg、0.022mmolの混合物を、密封チューブ中、スターラーホットプレート上にて100°Cで加熱した。この時点で、LCMSにより、良好な変換が示されたため、この反応混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル3×100mLで抽出し、1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM約100mLへ溶解し、最小限の体積まで濃縮し約40mL、次に、フラッシュクロマトグラフィヘキサン中0-100EtOAc、40-gシリカゲルカラムで精製して、黄色固体として、1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート0.716gを得た。LC-MSESm/z=400[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.52s,9H,3.14t,J=8.59Hz,2H,3.74s,3H,3.96-4.07m,2H,5.73-6.04m,2H,7.15-7.26m,2H,7.57-7.80m,1H,8.13s,1H5-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HClHCl4M、ジオキサン30mL、120mmol中の1,1-ジメチルエチル5-4-アミノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート0.716g、1.791mmolの懸濁液を、室温にて一晩攪拌した。LCMSにより、良好な変換が示された。この反応混合物を濃縮して、オフホワイト色固体として、5-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl667mg、1.790mmol、収率100を得た。LC-MSESm/z=300[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6dppm3.05t,J=8.59Hz,2H,3.56-3.63m,2H,3.81-3.98m,8H,6.55-6.62m,1H,7.01d,J=7.58Hz,1H,7.49s,1H,8.45s,1H5-{4-クロロ-1-[6-メチル-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF50mL中の5-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl300mg、0.805mmol、6-メチル-2-ピリジニル酢酸TFA塩213mg、0.805mmol、HATU306mg、0.805mmolの溶液へ、窒素下0°Cにて、DIEA0.562mL、3.22mmolを添加した。この反応液を、室温にて一晩攪拌し、次に、水へ注ぎ入れ、1時間攪拌した。褐色析出物が形成され、これをろ取し、水で洗浄した。固体を約25mLのクロロホルムに溶解し、フラッシュクロマトグラフィクロロホルム中0-100EtOAc->EtOAc中0-10MeOH、24-gカラムで精製して、黄色固体として、5-{4-クロロ-1-[6-メチル-2-ピリジニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン144mgを得た。LC-MSESm/z=433[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.45s,3H,3.24t,J=8.46Hz,2H,3.74s,3H,4.00s,2H,4.35t,J=8.46Hz,2H,5.69-6.08m,2H,7.16t,J=6.82Hz,2H,7.20-7.25m,2H,7.66t,J=7.58Hz,1H,8.03d,J=8.34Hz,1H,8.13s,1H実施例1505-4-クロロ-1-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンN,N-ジメチルホルムアミドDMF50mL中の5-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2HCl300mg、0.805mmol、[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]酢酸90重量183mg、0.805mmol、HATU306mg、0.805mmolの溶液へ、窒素下0°Cにて、DIEA0.562mL、3.22mmolを添加した。この反応液を、室温にて一晩攪拌し、次に、水へ注ぎ入れ、1時間攪拌した。褐色析出物が形成され、これをろ取し、水で洗浄した。固体を約25mLのクロロホルムに溶解し、フラッシュクロマトグラフィクロロホルム中0-100EtOAc->EtOAc中0-10MeOH、24-gカラムで精製して、オフホワイト色固体として、5-4-クロロ-1-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]アセチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン161.5mgを得た。LC-MSESm/z=487[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.22-3.30m,2H,3.74s,3H,4.22s,2H,4.37t,J=8.34Hz,2H,5.72-6.02m,2H,7.18-7.25m,2H,7.71d,J=7.83Hz,1H,7.83d,J=7.58Hz,1H,8.01d,J=8.34Hz,1H,8.10t,J=7.96Hz,1H,8.13s,1H実施例151-カプセル組成物本発明を投与するための経口剤形の作製は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルに、以下の表Iに示す割合の成分を充填することによって行われる。実施例152-注射用非経口組成物本発明を投与するための注射用剤形の作製は、1.7重量の3-{1-[2,5-ジフルオロフェニルアセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン実施例2の化合物を、10体積のプロピレングリコール水溶液中にて攪拌することによって行われる。実施例153-錠剤組成物以下の表IIに示すように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物、およびPERK阻害剤を、10ゼラチン溶液と共に、示した割合で混合、顆粒化する。この湿潤顆粒を篩いにかけ、乾燥し、デンプン、タルク、およびステアリン酸と混合し、篩いにかけ、圧縮して錠剤とする。生物活性PKR様小胞体キナーゼPERKアッセイHTRFフォーマットPERK酵素源:GST-PERK536-1116細胞質ドメインを、インビトロゲンInvitrogenwww.invitrogen.comカタログ番号PV5106、より購入した。基質源:eIF2α:6-His完全長ヒトeIF2αを、Sf9昆虫細胞でのバキュロウイルス発現物より精製する。eIF2タンパク質を、透析によりPBSへバッファー交換し、NHS-LC-ビオチンで化学的に改変し、続いて、透析により、50mmTRISpH7.2/250mMNaCl/5mMDTTへバッファー交換する。タンパク質を等分割し、-80°Cで保存する。反応停止溶液:反応停止溶液は、新しく調製し、反応液に添加された際の最終濃度は、4nMeIF2αホスホ-ser51-抗体ミリポアMilliporeより購入、カタログ番号07-760、www.millipore.com、4nMEu-1024標識抗ウサギIgGパーキンエルマーPerkinElmerより購入、カタログ番号AD0083、40nMストレプトアビジンSurelightAPCパーキンエルマーより購入、カタログ番号AD0201、および15mMEDTA、となる。反応は、黒色384ウェルポリスチレン低容量プレートグレニアーGrenier、番号784076中、最終体積10μLで行った。反応体積中には、最終濃度として、10mMHEPES、5mMMgCl2、5mMATP、1mMDTT、2mMCHAPS、40nMビオチン化-6-His-EIF2a、および0.4nMGST-PERK536-1116が含有されている。アッセイは、化合物を含有し、室温で30分間予備インキュベートしたアッセイプレートに、GST-PERK溶液を添加することで行った。反応は、ATPおよびEIF2α基質溶液を添加することによって開始する。室温で1時間のインキュベーションの後、反応停止溶液を添加する。プレートを室温にて2時間カバーし、その後シグナルを測定する。得られたシグナルを、ViewluxReaderパーキンエルマーで定量する。APCシグナルは、APC/Eu換算でデータを変換することにより、ユーロピウムシグナルに標準化する。分析下の化合物をDMSOに溶解して1.0mMとし、DMSOによる11の希釈により1から3を段階希釈した。各濃度の0.1μLを、アッセイプレートの対応するウェルへ移した。これにより、最終化合物濃度範囲0.00017から10μMが得られる。濃度応答曲線のためのデータを、データ換算式1001-U1-C2/C1-C2で算出した阻害として、化合物の濃度に対してプロットし、ここで、Uは未知の数値であり、C1は1DMSOに対して得られた対照値の平均であり、C2は0.1MEDTAに対して得られた対照値の平均である。データは、以下に示す曲線:にフィットさせ、ここで、Aは、yの最小値であり、Bは、y濃度[M]の最大値であり、Dは、傾き係数であり、xは、化合物のlog10である。各化合物に対する結果は、pIC50として記録し、これは、以下のようにして算出した:pIC50=-Log10K用いた略語:APC:アロフィコシアニンATP:アデノシン三リン酸BSA:ウシ血清アルブミンCHAPS:3-[3-コラミドプロピルジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネートDMSO:ジメチルスルホキシドDTT:ジチオスレイトールEDTA:エチレンジアミン四酢酸Eu:ユーロピウムHEPES:N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HPLC:高速/高圧液体クロマトグラフィKCl:塩化カリウムM:モル濃度mg:ミリグラムMgCl2:塩化マグネシウムmL:ミリリットルmM:ミリモル濃度nM:ナノモル濃度pM:ピコモル濃度MOPS:3-モルホリノプロパンスルホン酸NaCl:塩化ナトリウムNCBI:米国バイオテクノロジー情報センターNationalCenterforBiotechnologyInformationPBS:リン酸緩衝生理食塩水Tris-HCl:トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩μMまたはuM:マイクロモル濃度本発明の化合物を、上記のアッセイによりPERKに対する活性について試験する。実施例のすべての化合物を、上記のPERK酵素アッセイに全般的に従って試験し、少なくとも1つの実験操作において、PERKに対して≧7.5のpIC50値を示した。実施例7の化合物を、上記のPERK酵素アッセイに全般的に従って試験し、少なくとも一式の実験操作において、PERKに対して8.5の平均PERKpIC50値を示した。実施例4、6、14、19、22、23、42、55、82、93、102、119、121、138、および146の化合物を、上記のPERK酵素アッセイに全般的に従って試験し、少なくとも一式の実験操作において、PERKに対して≧8.6の平均pIC50値を示した。実施例9、13、18、30、31、44、59、62、64、73、74、81、89、92、111、125、131、133、134、136、137、および143の化合物を、上記のPERKアッセイに全般的に従って試験し、少なくとも一式の実験操作において、≧9.0の平均pIC50値を示した。実施例28、29、33、34、37、45、46、53、71、90、91、96、100、112、114、127、130、141、144、および148の化合物を、上記のPERKアッセイに全般的に従って試験し、少なくとも一式の実験操作において、≧9.5の平均pIC50値を示した。上記のデータにおいて、pIC50は、-logIC50として定義され、ここで、IC50値は、モル濃度単位で表される。本発明の好ましい実施形態を上記によって説明したが、本発明が、本明細書に開示される教示事項に厳密に限定されるものではないこと、および以下の請求項の範囲内に含まれるすべての改変に対する権利が留保されることは理解されるべきである。"