"式Ia:[式中、mは0、1、2、または3であり;nは0、1、2、3、または4であり;pは0、1、または2であり;qは0または1であり;Xは:1結合、2C1-C4アルカンジイル、C2-C4アルケンジイル、およびC2-C4アルキンジイル、ここで、アルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルの各々は、aハロゲン、およびb-ORaから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよく;および3不存在からなる群から選択され;Vは-NH-であって、Wはカルボニル基であり;またはVはカルボニル基であって、Wは-NR4-であり;ここで、R4は:1水素、および2以下の基aヒドロキシ、bハロゲン、およびcシアノから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキルからなる群から選択され;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、UはCHまたはNであり;R5およびR6は各々水素であり;またはR5およびR6はUがCHである場合は直接結合を形成してもよく;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0、1、または2のヘテロ原子を含有する5または6員の環を形成し;ここで、該5または6員の環は1から3のR3基で置換されていてもよく;Zは:1フェニル、2酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、3C5-C8炭素環に縮合したベンゼン環、4酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合したC5-C8炭素環、および5酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環からなる群から選択され;存在する場合の各R1は、独立して:11から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキル、および2ハロゲンからなる群から選択され;存在する場合の各R2は、独立して:1ハロゲン、および2メチルからなる群から選択され;存在する場合の各R3は、独立して:1ハロゲン、2-ORa、3オキソ、4-CO2Ra、5ハロゲン、-ORa、-CO2Ra、およびZから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキル、および6ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在する場合の各Raは、独立して:1水素、および21から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルからなる群から選択され;および存在する場合の各Rbは、独立して:1水素、および2以下の基aヒドロキシ、およびbハロゲンからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキルからなる群から選択される。]の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその立体異性体、または該立体異性体の医薬上許容される塩。mが0、nが0、1,2、または3であって、pが0であり、および存在する場合の各R3が、独立して:1ハロゲン、2-OH、3オキソ、4-CO2H、5ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいメチル、6ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいエチル、および7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。Zがフェニル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。式Ib:[式中、nは0、1、2または3であり;qは0または1であり;Xは:1結合、21から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルカンジイル、および3不存在からなる群から選択され;およびVは-NH-であって、Wはカルボニル基であり;またはVはカルボニル基であって、Wは-NH-であり;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、UはCHまたはNであり;R5およびR6は各々水素であり;またはR5およびR6はUがCHである場合は直接結合を形成してもよく;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素および窒素から選択される0または1のヘテロ原子を含有する5または6員の環を形成し;ここで、該5または6員の環は1から3のR3基で置換されていてもよく;Zはフェニル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択され;および存在する場合の各R3は、独立して:1ハロゲン、2-OH、3オキソ、4-CO2H、5ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいメチル、6ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいエチル、および7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される。]を有する請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。nが0、1、2または3であり;qが1であり;Xが:1結合、21から2のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン、および31から3のハロゲン原子で置換されていてもよいエチレンからなる群から選択され;Vが-NH-であって、Wがカルボニル基であり;またはVがカルボニル基であって、Wが-NH-であり;またはVがカルボニル基であって、Wがであり、ここで、UはCHまたはNであり;R5およびR6は各々水素であり;またはR5およびR6はUがCHである場合は直接結合を形成してもよく;Zがフェニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択され;および存在する場合の各R3が、独立して:1ハロゲン、2-OH、3オキソ、4ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいメチル、5ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいエチル、および6ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。Vが-NH-であり、Wがカルボニル基であって、Xが:1結合、2メチレン、および3エチレンからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。Vがカルボニル基であり、Wが-NH-であって、Xが:1結合、2メチレン、および3エチレンからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。Vがカルボニル基であり、Wがからなる群から選択され、およびXが:1結合、2メチレン、および3エチレンからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。nが0、1、2または3であり;qが0であり;Xが存在せず;Vがカルボニル基であり;およびWがであり、ここで、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つの酸素原子を含有する5員の環を形成し;ここで、該5員の環は:1ハロゲン、2オキソ、3メチル、および4エチルから選択される1から3のR3基で置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物。Wがであり、ここで、該5員の環は:1ハロゲン、および2オキソから選択される1から2のR3基で置換されていてもよい、請求項9に記載の化合物。4R-N-[5-{2S,5R-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イルメチルピリジン-2-イル]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキサミド;N-[5-{2S,5R-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-イル]-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α]ピリミジン-6-カルボキサミド;N-[5-{2S,5R-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-イル]-2-6-オキソピリダジン-16H-イルアセタミド;N-[5-{2S,5R-5-[R―ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-イル]-2-5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアセタミド;R-フェニル-2R,5S-5-{[6-{4-[1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-テトラゾール-5-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニルピリジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-イルメタノール;R-フェニル[2R,5S-5-[6-{[1R,5S,6s-6-1H-テトラゾール-1-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イル]メタノール;R-フェニル[2R,5S-5-[6-{[4-ピリジン-2-イルメチルピペラジン-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イル]メタノール;8-{[5-{2S,5R-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-イル]カルボニル}-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン;R-{2R,5S-5-[6-{[6-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イルフェニルメタノール;R-{2R,5S-5-[6-{[6-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-テトラゾール-5-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イルフェニルメタノール;R-{2R,5S-5-[6-{[6-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イルフェニルメタノール;R-{2R,5S-5-[6-{[6-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イルフェニルメタノール;R-フェニル{2R,5S-5-[6-{[6-5-ピラジン-2-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イルメタノール;およびR-フェニル[2R,5S-5-{6-[4-{[2-2,2,2-トリフルオロエチル-2H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]ピリジン-3-イル}メチルピロリジン-2-イル]メタノール;からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩請求項1に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。抗ムスカリン剤をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される病気または障害の治療または予防方法であって、該方法は治療上有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される病気または障害の治療または予防方法であって、該方法は治療上有効量の請求項1に記載の化合物および抗ムスカリン剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。本発明は、式I:の新規な化合物、またはその医薬上許容される塩、本明細書中で開示された該化合物を含有する医薬組成物ならびにβ3ARを介して媒介される障害の治療または予防方法に関する。式I:[式中、mは0、1、2、3、または4であり;nは0、1、2、3、または4であり;pは0、1、または2であり;qは0または1であり;Aはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チオフェニルからなる群から選択され;Xは:1結合、2C1-C4アルカンジイル、C2-C4アルケンジイル、およびC2-C4アルキンジイル、ここで、該アルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルの各々はaハロゲン、およびb-ORaから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよく、および3不存在からなる群から選択され;Vは-NH-であって、Wはカルボニル基であり;またはVはカルボニル基であって、Wは-NR4-であり;ここで、R4は:1ハロゲン、および2以下の基aヒドロキシ、bハロゲン、およびcシアノから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキルからなる群から選択され;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、UはCHまたはNであり;R5およびR6は各々水素であり;またはR5およびR6はUがCHである場合に直接結合を形成してもよく;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される0、1、または2のヘテロ原子を含有する5または6員の環を形成し;ここで、該5または6員の環は1から3のR3基で置換されていてもよく;Zは:1フェニル、2酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、3C5-C10炭素環に縮合したベンゼン環、4酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合したC5-C8炭素環、および5酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員複素環に縮合した、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環;からなる群から選択され;存在する場合の各R1は、独立して:11から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキル、2C3-C6シクロアルキル、3ハロゲン、4ニトロ、5シアノ、および6-CO2Raからなる群から選択され;存在する場合の各R2は、独立して:1ハロゲン、および2C1-C4アルキルからなる群から選択され;存在する場合の各R3は、独立して:1ハロゲン、2-ORa、3オキソ、4-CO2Ra、5-CORa、6-CONRaRb、7-NRaRb、8シアノ、9ハロゲン、-ORa、-CO2Ra、-CONRaRbおよびZから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキル、および10ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在する場合の各Raは、独立して:1水素、および21から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルからなる群から選択され;存在する場合の各Rbは、独立して:1水素、2以下の基aヒドロキシ、およびbハロゲンからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキル、3C3-C6シクロアルキル、および4以下の基aハロゲン、bニトロ、c-NRaRa、およびdヒドロキシからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される。]の化合物、またはその医薬上許容される塩が本明細書中で開示される。式Iの一実施形態において、本明細書中で開示される化合物は式Ia:[式中、mは0、1、2、または3であり;nは0、1、2、3、または4であり;pは0、1、または2であり;qは0または1であり;Xは:1結合、2C1-C4アルカンジイル、C2-C4アルケンジイル、およびC2-C4アルキンジイル、ここで、該アルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルの各々は、aハロゲン、およびb-ORaから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよく;および3不存在からなる群から選択され;Vは-NH-であって、Wはカルボニル基であり;またはVはカルボニル基であって、Wは-NR4-であり;ここで、R4は:1水素、および2以下の基aヒドロキシ、bハロゲン、およびcシアノから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキルからなる群から選択され;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、UはCHまたはNであり;R5およびR6は各々水素であり;またはR5およびR6はUがCHである場合は直接結合を形成してもよく;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0、1、または2のヘテロ原子を含有する5または6員の環を形成し;ここで、該5または6員の環は1から3のR3基で置換されていてもよく;Zは:1フェニル、2酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、3C5-C8炭素環に縮合したベンゼン環、4酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合したC5-C8炭素環、および5酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環からなる群から選択され;存在する場合の各R1は、独立して:11から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキル、2C3-C6シクロアルキル、3ハロゲン、4ニトロ、5シアノ、および6-CO2Raからなる群から選択され;存在する場合の各R2は、独立して:1ハロゲン、および2C1-C4アルキルからなる群から選択され;存在する場合の各R3は、独立して:1ハロゲン、2-ORa、3オキソ、4-CO2Ra、5-CORa、6-CONRaRb、7-NRaRb、8シアノ、9ハロゲン、-ORa、-CO2Ra、-CONRaRbおよびZから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキル、および10ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在する場合の各Raは、独立して:1水素、および21から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルからなる群から選択され;存在する場合の各Rbは、独立して:1水素、2以下の基aヒドロキシ、およびbハロゲンからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキル、3C3-C6シクロアルキル、および4以下の基aハロゲン、bニトロ、c-NRaRa、dヒドロキシからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される。]を有する。式Iまたは式Iaの一実施形態において、存在する場合の各R1は、独立して:11から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキル、および2ハロゲンからなる群から選択され;存在する場合の各R2は、独立して:1ハロゲン、および2メチルからなる群から選択され;存在する場合の各R3は、独立して:1ハロゲン、2-ORa、3オキソ、4-CO2Ra、5-CORa、6-NRaRb、7ハロゲン、-ORa、-CO2RaおよびZから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキル、および8ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在する場合の各Raは、独立して:1水素、および21から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルからなる群から選択され;および存在する場合の各Rbは、独立して:1水素、および2以下の基aヒドロキシ、およびbハロゲンからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C4アルキルからなる群から選択される。前記実施形態の1つのサブセットにおいて、存在する場合の各R3は、独立して:1ハロゲン、2-OH、3オキソ、4-CO2H、5-COH、6-NH2、7ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいメチル、8ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいエチル、および9ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される。前記実施形態のもう1つのサブセットにおいて、存在する場合の各R3は、独立して:1ハロゲン、2-OH、3オキソ、4-CO2H、5ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいメチル、6ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいエチル、および7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される。式Iまたは式Iaの一実施形態において、Zはフェニル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択される。前記実施形態の1つのサブセットにおいて、Zはフェニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択される。式Iまたは式Iaの一実施形態において、mは0であり、nは0、1、2、または3であって、pは0である。式Iまたは式Iaの一実施形態において、Vは-NH-であり;Wはカルボニル基であり;およびXは:1結合、21から2のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン、および31から3のハロゲン原子で置換されていてもよいエチレンからなる群から選択される。式Iまたは式Iaの別の実施形態において、Vはカルボニル基であり;Wは-NH-であり;およびXは:1結合、21から2のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン、および31から3のハロゲン原子で置換されていてもよいエチレンからなる群から選択される。式Iまたは式Iaの別の実施形態において、Vはカルボニル基であり;Wはであり、ここで、UはCHまたはNであり;R5およびR6は各々水素であり;またはR5およびR6はUがCHである場合は直接結合を形成してもよく;およびXは:1結合、21から2のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン、および31から3のハロゲン原子で置換されていてもよいエチレンからなる群から選択される。式Iまたは式Iaの別の実施形態において、mは0であり;nは0であり;pは0であり;qは0であり;Vはカルボニル基であり;Xは存在せず;およびWはであり、ここで、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素および窒素から選択される0または1のヘテロ原子を含有する5または6員の環を形成し;ここで、該5または6員の環は1から3のR3基で置換されていてもよい。一実施形態において、本明細書中に開示される化合物は式Ib:[式中、nは0、1、2または3であり;qは0または1であり;Xは:1結合、21から3のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルカンジイル、および3不存在からなる群から選択され;およびVは-NH-であって、Wはカルボニル基であり;またはVはカルボニル基であって、Wは-NH-であり;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、UはCHまたはNであり;R5およびR6は各々水素であり;またはR5およびR6はUがCHである場合は直接結合を形成してもよく;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素および窒素から選択される0または1のヘテロ原子を含有する5または6員の環を形成し;ここで、該5または6員の環は1から3のR3基で置換されていてもよく;Zはフェニル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択され;および存在する場合の各R3は、独立して:1ハロゲン、2-OH、3オキソ、4-CO2H、5ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいメチル、6ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいエチル、および7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される。]またはその医薬上許容される塩を有する。式Ibの1つのサブセットにおいて、nは0、1、2または3であり;qは1であり;Xは:1結合、21から2のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン、および31から3のハロゲン原子で置換されていてもよいエチレンからなる群から選択され;Vは-NH-であって、Wはカルボニル基であり;またはVはカルボニル基であって、Wは-NH-であり;またはVはカルボニル基であって、Wはであり、ここで、UはCHまたはNであり;R5およびR6は各々水素であり;またはR5およびR6はUがCHである場合は直接結合を形成してもよく;Zはフェニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択され;および存在する場合の各R3は、独立して:1ハロゲン、2-OH、3オキソ、4ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいメチル、5ハロゲン、ヒドロキシルおよびZから選択される1から3の基で置換されていてもよいエチル、および6ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hからからなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される。式Ibの前記サブセットの一実施形態において、Vは-NH-であり、Wはカルボニル基であって、Xは:1結合、2メチレン、および3エチレンからなる群から選択される。式Iaの前記サブセットの別の実施形態において、Vはカルボニル基であり、Wは-NH-であって、Xは:1結合、2メチレン、および3エチレンからなる群から選択される。式Ibの前記サブセットの別の実施形態において、Vはカルボニル基であり、Wはからなる群から選択され、およびXは:1結合、2メチレン、および3エチレンからなる群から選択される。式Ibの前記サブセットの別の実施形態において、nは0、1、2または3であり;qは0であり;Vはカルボニル基であり;Xは存在せず;およびWはであり、ここで、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1つの酸素原子を含有する5員の環を形成し;ここで、該5員の環は:1ハロゲン、2オキソ、3メチル、および4エチルから選択される1から3のR3基で置換されていてもよい。式Ibの前記サブセットの一実施形態において、Wはであり、およびここで、該5員の環は:1ハロゲン、および2オキソから選択される1から2のR3基で置換されていてもよい。一実施形態において、本明細書中で開示される化合物は式Ic:[式中、n、ZおよびR3は式Iaで先に定義した通りである。]またはその医薬上許容される塩を有する。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は式Id:[式中、nおよびR3は式Iaで先に定義した通りである。]またはその医薬上許容される塩を有する。明瞭性の目的で、式I、IaまたはIbのqが0である場合、Xに連結している基Zは存在しない。本明細書中で用いるように、用語アルキルは特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の双方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、C1-C6アルキルは、限定されるものではないが、メチルMe、エチルEt、n―プロピルPr、n-ブチルBu、n-ペンチル、n-ヘキシル、ならびにイソプロピルi-Pr、イソブチルi-Bu、secブチルs-Bu、tert-ブチルt-Bu、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル等のようなその異性体を含む。用語シクロアルキルは、特定の数の炭素原子、例えば、3、4、5または6の炭素原子を有する単環飽和炭素環を意味する。C3-C6シクロアルキルの非限定的例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。用語アルカンジイルは、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を意味する。C1-C4アルカンジイルの非限定的例は、限定されるものではないが、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、1,1-エタンジイル-CHCH3-、1,2-プロパンジイル-CHCH3CH2-、2-メチル-1,1-プロパンジイル-CH[CCH32]-、1,4-ブタンジイル-CH2CH2CH2CH2-、2,3-ブタンジイル-CHCH3CHCH3-等を含む。ハロゲン置換アルカンジイルの1つの例は-CCH3F-である。用語置換されていてもよいは置換されていないまたは置換されたを意味し、従って、本明細書中に記載された上位概念的構造式は、具体的な任意の置換基を含有する化合物、ならびに任意の置換基を含有しない化合物を含む。各変数は、独立して、それが上位概念的構造式の定義内で起こるたびに定義される。用語ハロまたはハロゲンは、そうでないことが述べられているのでなければ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことを意味する。用語炭素環または炭素環のとは、環炭素原子のみを有する飽和、部分的不飽和および芳香族環をいう。例えば、C5-C10炭素環は、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルを含む。用語アリールとは、芳香族炭素環をいう。用語複素環または複素環のとは、少なくとも1つの環ヘテロ原子および少なくとも1つの環炭素原子を有する飽和、部分的不飽和および芳香族環をいい;複素環は環炭素原子または環ヘテロ原子、例えば、環窒素原子を介して分子の残りに結合していてもよい。用語ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族とは、芳香族複素環をいう。例えば、Zについての定義内で、用語酸素、硫黄および窒素から選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環は、限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル等を含む。Zについての定義内で、用語C5-C10炭素環に縮合したベンゼン環は、限定されるものではないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン等を含む。一実施形態において、ベンゼン環はC5-C6炭素環に縮合している。そのような縮合した環はいずれかの環上の炭素原子を介して分子の残りに結合してもよい。Zの定義内で、用語酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環は、限定されるものではないが、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾピリジニル、プテリジニル、プリニル、キノリジニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリジニル、およびテトラヒドロインドリジニルを含む。一実施形態において、Zは:からなる群から選択され、ここで、rは1または2である。そのような縮合した環は、いずれかの環上の炭素原子または窒素原子を介して分子の残りに結合していてもよい。何らかの疑いを避けるために、本明細書中で用いる用語酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環は、窒素が橋頭に位置する場合に、唯一のヘテロ原子として唯一つの窒素を有する化合物を含む。Zについての定義内で、用語酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合したC5-C10炭素環は、限定されるものではないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、クロメニル、クロマニル、ベンゾトリアゾリル、を含み、ここで、ダッシュ結合----は、環原子についての原子価の規則に適合させつつ、単結合または二重結合を意味する。そのような縮合した環は、いずれかの環上の炭素原子または複素環上の窒素原子を介して分子の残りに結合することができる。用語R1m、R2p、およびR3n、ならびに他の同様な表示については、m、nまたはpが0である場合、R1、R2またはR3は水素であり;m、nまたはpが1よりも大きい場合、存在する場合の各R1、R2またはR3は、独立して、各々、他のR1、R2またはR3から独立して選択される。例えば、nが2である場合、2つのR3置換基は同一または異なり得る。一実施形態において、Zは酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員複素環である。1つのサブセットにおいて、Zは1つの窒素原子、およびN、OおよびSから独立して選択される0から2のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環である。もう1つのサブセットにおいて、Zは1、2または3の窒素原子、または1の窒素原子および酸素原子または硫黄原子を有する6員の複素環である。なおもう1つのサブセットにおいて、Zはチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルを含めたトリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、および1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリルを含めたオキサジアゾリルからなる群から選択される。別の実施形態において、Zは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合したC5-C8炭素環である。1つのサブセットにおいて、炭素環はC5-C6炭素環である。もう1つのサブセットにおいて、複素環は1つの窒素原子、およびN、OおよびSから独立して選択される0から3のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環、または1、2または3の窒素原子、または1つの窒素原子および酸素または硫黄原子を有する6員の複素環のいずれかであり、および炭素環は5または6の炭素原子を有する。なおもう1つのサブセットにおいて、Zは、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、ベンゾトリアゾリル、からなる群から選択される。別の実施形態において、Zは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環である。1つのサブセットにおいて、縮合した環は2から5のヘテロ原子を有し、その少なくとも1つは窒素である。もう1つのサブセットにおいて、縮合した環は2から4の窒素原子を有し、他のヘテロ原子は有しない。なおもう1つのサブセットにおいて、縮合した環は1つの酸素または硫黄原子、および1から3の窒素原子を有する。なおもう1つのサブセットにおいて、Zはからなる群から選択され;およびここで、rは1または2である。一実施形態において、本明細書中に記載された化合物は以下の実施例に記載されている通りである。光学異性体-ジアステレオマー-幾何異性体-互変異性体本明細書中に記載された化合物は不斉中心を含有することができ、かくして、エナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が2以上の不斉中心を保有する場合、それらは加えてジアステレオマーとして存在することができる。キラル炭素に対する結合が本発明の式において直線として描かれる場合、キラル炭素のRおよびSの双方の立体配置および、従って、双方のエナンチオマーおよびその混合物は当該式内に含まれる。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物としての全てのそのような可能な立体異性体を含む。前記式IおよびIaはある位置においては明確な立体化学なくして示される。本発明は式IおよびIaの全ての立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。エナンチオマーのジアステレオ異性体対は、例えば、適当な溶媒からの分別結晶化によって分離することができ、かく得られたエナンチオマーの対は慣用的な手段によって、例えば、分割剤としての、またはキラルHPLCカラム上の光学的に活性な酸または塩基の使用によって個々の立体異性体に分離することができる。さらに、本明細書中に記載された化合物のいずれのエナンチオマーまたはジアステレオマーも、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。本明細書中に記載された化合物はオレフィン性二重結合を含有する場合、そうでないことが特に述べられているのでなければ、そのような二重結合はEおよびZ双方の幾何異性体を含ませるつもりである。本明細書中に記載された化合物のいくつかは、互変異性体といわれ、水素の結合点が異なって存在することができる。例えば、カルボニル-CH2CO-基ケト形態を含む化合物は互変異性を受けて、ヒドロキシル-CH=COH-基エノール形態を形成することができる。ケトおよびエノール形態の双方は、個々に、ならびにその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同位体本明細書中に記載された化合物において、原子はそれらの天然の同位体の豊富さを示すことができ、または原子の1以上は、同一の原子番号を有するが、天然で圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体を人工的に豊富化することができる。本発明は、本明細書中に記載された化合物の全ての適当な同位体変形を含むものである。例えば、水素Hの異なる同位体形態はプロチウム1Hおよびジューテリウム2Hを含む。プロチウムは天然に見出される優勢な水素同位体である。ジューテリウムの豊富化は、インビボ半減期の増加、または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を提供することができ、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。本明細書中に記載された同位体-豊富化化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または適切な同位体的に豊富化した試薬および/または中間体を用いて本明細書中におけるスキームおよび実施例に記載されたのと類似のプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。塩用語医薬上許容される塩とは、医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。本明細書中に記載された化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容される非毒性塩基から便宜には調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅第二銅および第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第二マンガンおよび第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基から調製された塩は、天然に生じるおよび合成源双方に由来する第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。それから塩を形成することができる医薬上許容される有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。本明細書中に記載された化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、便宜には、医薬上許容される非毒性無機および有機酸から調製することができる。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。溶媒本発明はその範囲内に本明細書中に開示された化合物の溶媒和物を含む。本明細書中で用いるように、用語溶媒和物とは、溶質例えば、式I、Ia、Ib、IcまたはIdの化合物またはその医薬上許容される塩、および該溶質の生物学的活性に干渉しない溶媒によって形成された変動する化学量論の複合体をいう。溶媒の例は、限定されるものではないが、水、エタノール、および酢酸を含む。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物として知られ、水和物は、限定されるものではないが、半-、一、セスキ-、二-および三水和物を含む。プロドラッグ本発明は、その範囲内に、本明細書中に記載された化合物の使用プロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビトロにて容易に必要な化合物に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体であろう。かくして、本発明の治療の方法において、用語投与するは、本明細書中に記載された化合物であることも、または本明細書中に記載された化合物でないこともあり得る、患者への投与後にインビボで本明細書中に記載された化合物に変換される化合物で、記載された種々の疾患を治療することを含むべきである。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手法は、例えば、H.Bundgaard編DesignofProdrugs、Elsevier、1985に記載されている。利用性本明細書中に記載された化合物はβ3-アドレナリン受容体の優れたアゴニストであり、それ自体はβ3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される病気、障害または疾患を治療または予防するのに有用である。かくして、本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された化合物を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物において、そのような病気、障害または疾患を治療、制御または予防する方法を提供する。用語哺乳動物はヒト、およびイヌおよびネコ等のような非ヒト動物を含む。本発明の化合物が治療または予防するのに有用な病気、障害または疾患は、限定されるものではないが、1過剰活性膀胱、2尿失禁、3切迫性尿失禁、4尿意逼迫、5真性糖尿病、6高血糖症、7肥満、8高脂血症、9高トリグリセリド血症、10高コレステロール血症、11冠動脈脳血管および末梢動脈のアテローム性動脈硬化症、12消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎H.pyloriによって誘導されたものを含むを含む消化器疾患、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、クローン病および直腸炎を含めた腸潰瘍形成、および胃腸潰瘍形成、13咳、喘息を含めた気道の神経性炎症、14鬱病、15良性前立腺過形成のような前立腺病、16刺激性腸症候群および減少した腸運動性を必要とする他の障害、17糖尿病性網膜障害、18早期陣痛、および19上昇した眼内圧および緑内症を含む。いずれの適当な投与の経路も、哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を供するために使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻等を使用することができる。投与形態は錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等を含む。本明細書中に記載された好ましい化合物は経口投与される。使用される有効成分の有効量は、使用される特定の化合物、投与の態様、治療すべき疾患および治療すべき疾患の重症度に依存して変化し得る。そのような用量は当業者によって容易に確認され得る。他の抗OAB剤と組み合わせて、または単独で過剰活性膀胱OABを治療する場合、本発明の化合物を動物体重kg当たり0.01mgから約100mgの日用量で、好ましくは、単一用量で、または1日につき2から6回の分割用量で、または徐放形態で与えると、一般的に満足する結果が得られる。70kgの成人のヒトの場合において、合計日用量は、一般に、約0.7mgから約3500mg、より具体的には約0.7mgから約2000mgとなる。この投与計画は、最適な治療応答を供するように調整することができる。糖尿病および/または高血糖症と組み合わせて、または単独で肥満を治療する場合、本発明の化合物を動物体重のkg当たり0.01mgから約100mgの日用量で、好ましくは、単一用量にて、または1日につき2から6回の分割用量で、または徐放形態で与えると、一般に満足する結果が得られる。70kgの成人ヒトの場合には、合計日用量は一般に約0.7mgから約3500mgとなる。この投与計画は、最適な治療応答を供するために調整することができる。本明細書中に記載された化合物が有用である真性糖尿病および/または高血糖症、ならびに他の病気または障害を治療する場合、本発明の化合物を動物体重kg当たり約0.001mgから約100mgの日用量で、好ましくは、単一用量にて、または1日につき2から6回の分割用量で、または徐放形態で与えると、一般的に満足する結果が得られる。70kgの成人のヒトの場合には、合計日用量は一般に約0.07mgから約350mgとなる。この投与計画は、最適な治療応答を供するために調整することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される病気または障害の治療または予防のための医薬の製造において用いられる。本発明のもう1つの態様は、本明細書中に記載された化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は有効成分としての本明細書中に記載された化合物、またはその医薬上許容される塩を含み、および医薬上許容される担体および任意の他の治療剤を含有してもよい。用語医薬上許容される塩は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含めた医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。該組成物は経口、嚢内、直腸、局所、皮下、筋肉内および静脈内を含めた非経口、目眼科、肺鼻または頬吸入、または鼻投与に適した組成物を含むが、いずれかの所与の場合において、最も適当な経路は治療すべき疾患の性質および重症度に、および有効成分の性質に依存するであろう。それらは、便宜には、単位投与形態で供することができ、製薬の分野でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。現実的な使用において、本明細書中に記載された化合物は、慣用的な医薬調合技術に従って、医薬担体と親密に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、投与で望まれる製剤の形態、例えば、経口または静脈内を含めた非経口に依存して広く種々の形態を取ることができる。経口投与形態のための組成物を調製するにおいて、経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー剤、保存剤、着色剤等、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液、または、粉末、ハードおよびソフトカプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合には、例えば、澱粉、糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等の担体のような通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。投与のその容易性のため、錠剤およびカプセルは最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合、固体医薬担体は明白に使用される。所望であれば、錠剤は標準的な水性または非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1パーセントの活性な化合物を含有する。これらの組成物における活性な化合物のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、および便宜には、該単位の重量の約2パーセントから約60パーセントの間とすることができる。そのような治療的に有用な組成物における活性な化合物の量は、有効用量が得られるようなものである。また、活性な化合物は、例えば、液体点剤またはスプレーとして鼻内投与することもできる。錠剤、丸剤、カプセル等はトラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのようなバインダー;リン酸二カルシウムのような賦形剤;トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤;およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含有することもできる。投与単位形態がカプセルである場合、それは、前記タイプの物質に加えて、脂肪酸のような液体担体を含有することができる。種々の他の物質を、コーティングとして、または投与単位の物理的形態を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤はシェラック、糖または双方で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは、有効成分に加え、甘味剤としてもスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのようなフレーバー剤を含有することができる。本明細書中に記載された化合物は非経口投与してもよい。これらの活性な化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ-プロピルセルロースのような界面活性剤と水中で適切に混合することができる。分散液は油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の成長を妨げるために保存剤を含有する。注射の使用に適した医薬形態は滅菌水性溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時の調製用の滅菌粉末を含む。全ての場合において、該形態は滅菌されていなければならず、かつ容易なシリンジ性が存在する程度まで流動性でなければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、かつ細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散液媒体であり得る。本明細書中に記載された化合物は、本明細書中に記載された化合物がそれに対して有用である病気または疾患の治療/予防/抑制または緩和で用いられる他の薬物と組み合わせて用いてもよい。そのような他の薬物は、本明細書中に記載された化合物と並行して、または順次に、そのために通常使用される経路によって、かつそのような量にて投与してよい。本明細書中に記載された化合物が1以上の他の薬物と並行して用いられる場合、本明細書中に記載された化合物に加えて、そのような他の薬物を含有する医薬単位投与形態が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本明細書中に記載された化合物に加えて、1以上の他の有効成分も含有するものを含む。別々に投与されるか、または同一の医薬組成物中で投与されるかのいずれかの、本明細書中に記載された化合物と組み合わせてもよい他の有効成分の例は、限定されるものではないが、以下のものを含む:aiムスカリン様受容体アンタゴニスト例えば、トルテロジン、S-オキシブチニンを含めたオキシブチニン、ヒオスシナミン、プロパンテリン、プロピベリン、塩化トロスピウムを含めたトロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、フェトテロジン、テミベリン、SVT-40776、GlaxoSmithKlineによる202405、TD6301、RBX9841、DDP200、PLD179、および他の抗コリン作動性剤。例えば、米国特許第5,382,600号明細書:同第3,176,019号明細書;同第3,480,626号明細書;同第4,564,621号明細書;同第5,096,890号明細書;同第6,017,927号明細書;同第6,174,896号明細書;同第5,036,098号明細書;同第5,932,607号明細書;同第6,713,464号明細書;同第6,858,650号明細書;および旧東ドイツ国特許DD第106643号明細書参照。また、米国特許第6,103,747号明細書;同第6,630,162号明細書;同第6,770,295号明細書;同第6,911,217号明細書;同第5,164,190号明細書;同第5,601,839号明細書;同第5,834,010号明細書;同第6,743,441号明細書;国際公開第2002000652号;同第200400414853号参照。当業者によって認識されるように、これらの薬物は、標準的な、あるいは延長放出テルテロジン、延長放出オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンのような延長放出形態で経口または局所投与してもよい、iiNK-1またはNK-2アンタゴニスト例えば、アプレピタント、シゾリルチン、国際公開第2005/073191号、同第2005/032464号、および他の報告されたNK-1アンタゴニストに開示された化合物、iiiアルファアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、その他、ivカリウムチャネルオープナー例えば、クロマカリム、ピナシジル、その他、vバニロイドおよび他の求心性-神経調節剤-アゴニストおよびアンタゴニスト例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン、その他、viドーパミンD1受容体アンタゴニスト例えば、ペルゴリンド、viiセロトニン作動性および/またはノルエピネフリン再摂取阻害剤例えば、デュロキセチン、viiiアセチルコリン放出の神経筋肉接合阻害剤例えば、ボツリヌストキシン、ixカルシウムチャネルブロッカー例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、その他、xプロスタグランジン合成の阻害剤例えば、フルルビプロフェン、xiガンマアミノ酪酸受容体アンタゴニスト例えば、バクロフェン、xii膣エストロゲン製剤、xiii選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤、xiv5-HT2Cアゴニスト、xv電位作動型ナトリウムチャネルブロッカー、xviP2Xプリン作動性受容体アンタゴニスト例えば、P2X1またはP2X3アンタゴニスト、xviiPAR2阻害剤、xviiiホスホジエステラーゼ阻害剤例えば、PDE1、PDE4、およびPDE5阻害剤;およびxixATP感受性カリウムチャネルオープナーを含めた過剰活性膀胱薬、biグリタゾン例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC-555、BRL49653等のようなPPARγアゴニスト、および国際公開第97/27857号、同第97/28115号、同第97/28137号および同第97/27847号に開示された化合物;iiメトフォルミンおよびフェンフォルミンのようなビグアニドを含めたインスリン感受性改善薬;cインスリンまたはインスリンミメティック;dトルブタミドおよびグリピジドのようなスルホニル尿素;eアカルボースのようなα-グルコシダーゼ阻害剤、fiHMG-CoAレダクターゼ阻害剤ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン、ii隔離剤コレスチラミン、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、iiニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、iiiフェノフィブリン酸誘導体ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレートのような増殖物質-アクチベーター受容体αアゴニスト、ivコレステロール吸収の阻害剤、例えば、ベータ-シトステロールおよびエゼチミブ、およびアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、メリナミド、vプロブコール、viビタミンE、およびviiチロミメティックのようなコレステロール降下剤;g国際公開第97/28149号に開示されたもののようなPPARδアゴニスト;hフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、および他のβ3アドレナリン作動性受容体アゴニストのように抗肥満化合物;i国際公開第97/19682号、同第97/20820号、同第97/20821号、同第97/20822号および同第97/20823号に開示されたもののようなニューロペプチドYアンタゴニスト例えば、ニューロペプチドY5のような摂食挙動修飾剤;jGlaxoによる国際公開第97/36579号に記載されたようなPPARαアゴニスト;k国際公開第97/10813号に記載されたPPARγアンタゴニスト;およびlフルオキセチンおよびセルトラリンのようなセロトニン再摂取阻害剤。一実施形態において、本発明の化合物および前記した第二の活性な剤は、β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される病気または障害の治療または予防用の医薬の製造で用いられる。本明細書中に開示された化合物は、適切な物質を用いて以下のスキームおよび実施例の手法に従って調製することができ、それは以下の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書中に記載された手法を利用することによって、当業者であれば、本明細書中において特許請求された本発明の追加の化合物を容易に調製することができるであろう。しかしながら、実施例に説明された化合物は、該発明として考えられる上位概念物のみを形成するものとして解釈されるべきでない。実施例は、さらに、本発明の化合物の調製についての詳細を説明する。当業者であれば、以下の調製手法の条件およびプロセスの公知の変形を用いて、これらの化合物を調製することができることが容易に理解できるであろう。本発明の化合物は、一般に、前記したもののようなそれらの医薬上許容される塩の形態で単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムのような適当な塩での中和、および有機溶媒への開放されたアミン遊離塩基の抽出、続いての、蒸発によって生成させることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基は、さらに、有機溶媒への溶解、続いての、適当な酸の添加、および引き続いての蒸発、沈澱または結晶化によって、もう1つの医薬上許容される塩にさらに変換することができる。全ての温度は、そうでないことが述べられているのでなければ、摂氏度である。質量スペクトルMSは電子-スプレーイオン-質量分光法によって測定した。種々のクロマトグラフィー技術を化合物の調製で使用してもよい。これらの技術は、限定されるものではないが:順相、逆相、およびキラル相HPLCを含めた高速液体クロマトグラフィーHPLC;中圧液体クロマトグラフィーMPLC、超臨界流体クロマトグラフィー;分取用薄層クロマトグラフィーprepTLC;シリカゲルまたは逆相シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー;イオン-交換クロマトグラフィー;および放射状クロマトグラフィーを含む。全ての温度は、そうでないことが述べられているのでなければ、摂氏度である。標準ペプチドカップリング反応条件という表現は、HOBTおよびHOATのような触媒の存在下での、ジクロロメタンのような不活性溶媒中での、EDC、DCC、およびBOPのような酸活性化剤を用いるカルボン酸とアミンとのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、および望まない反応を最小化するための、アミンおよびカルボン酸官能性のための保護基の使用はよく記載されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Greene,T,andWuts,B.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,Inc.,NewYork,NY,1991のような標準的なテキストブックに見出される。MOZおよびBOCは有機合成において通常に使用される保護基であって、それらの除去の条件は当業者に知られている。例えば、MOZは、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中での、活性炭上のパラジウムのような貴金属またはその酸化物の存在下における触媒水素化によって除去することができる。他の潜在的に反応性の官能性の存在のため、触媒水素化が禁忌される場合において、MOZ基の除去は、ジクロロメタン、メタノール、または酢酸エチルのような溶媒中での、トリフロオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスの溶液での処理によって達成することもできる。BOC保護基の除去は、ジクロロメタン、メタノール、または酢酸エチルのような溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、または塩化水素ガスのような強酸で行われる。出願を通じて、以下の用語は、そうでないことが述べられているのでなければ、下記に示された意味を有する:用語意味AcアシルCH3CO-BOCBoct-ブチルオキシカルボニルBOPヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウム°C摂氏度Calc.またはcalc’d計算されたCeliteCelite商標珪藻土DCCジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンDIEAN,N-ジイソプロピル-エチルアミンDMFN,N-ジメチルホルムアミドEDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEq.またはeqiv.当量ES-MSおよびESI-MS電子スプレーイオン-質量分光法EtエチルEtOAc酢酸エチルgグラムhまたはhr時間HATUヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムHCl塩化水素HOAc酢酸HOAT1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOBT1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーIPAイソプロピルアルコールkgキログラムLC/MSまたはLC-MASS液体クロマトグラフィー質量スペクトルLリットルLDAリチウムジイソプロピルアミドLiOH水酸化リチウムLiHMDSリチウムビストリメチルシリルアミドMモラーMeメチルMeOHメタノールMF分子式min分mgミリグラムmLミリリットルmmolミリモルmozMozp-メトキシベンジルオキシカルボニルMP融点MS質量スペクトルNaH水素化ナトリウムnMナノモラーOTfトリフルオロメタンスルホニル10Pd/C白金、活性炭上の10重量パーセントPhフェニルPrep.分取用Ref.参照r.t.またはrtまたはRT室温Sat.飽和SCFCO2S超臨界流体二酸化炭素TBAFフッ化テトラブチルアンモニウムTBAIヨウ化テトラブチルアンモニウムTBDPStert-ブチルジフェニルシリルTBS、TBDMStert-ブチルジメチルシリルTEAまたはEt3NトリエチルアミンTfトリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネートTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーTMSトリメチルシリルTMSOKカリウムトリメチルシラノレート以下の反応スキームは、式Iの本発明の化合物の合成で使用される方法を説明する。全ての置換基は、そうでないことが示されているのでなければ、先に定義された通りである。本発明の主題である式Iの新規な化合物の合成は、数個の同様な経路の1以上によって達成することができる。スキームIにおいて、0°Cの温度における無水THFまたはエーテルいずれか中のビニルグリニャールの1から2M溶液で、商業的に入手可能なI-1を処理し、1および4時間の間の時間にわたって室温まで温める。反応は、通常、THFのような不活性有機溶媒中で、かつ窒素のような不活性な雰囲気下で行われる。生成物は構造式I-2のアリル性アルコールである。I-2からI-3への変換は、塩化tert-ブチルジメチルのような所望のシリル保護剤、およびイミダゾールのような有機弱塩基を選択し、次いで、室温にて4から16時間の間混合することによって達成することができる。青色が消えなくなるまでの時間にわたってのオゾンガスのバブリングを介する二重結合の酸化、次いで、過剰の硫化メチルの添加によるオゾン化物の還元により、アルデヒドI-4を得る。次いで、I-4を、乾燥剤としても作用する硫酸銅または四塩化チタンのようなルイス酸の存在下でR--またはS---2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドいずれかで処理する。反応は、通常、室温および40°Cの間にて、ジクロロメタンのような不活性な有機溶媒中で6から36時間の間行われ、および生成物は構造式I-5のスルフィンアミドである。I-1に関しては、I-5は同様な条件および時間下にてビニルグリニャールで処理して、アリルスルフィンアミドI-6を得る。選択的にスルフィンアミドを除去するために、I-6をジオキサン中の4MHClの無水溶液で15分以下の間処理する。次いで、反応物をトルエンで希釈し、および濃縮乾固して、I-7を得る。最後に、0°Cにて、DCMのような不活性な有機溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような無水有機塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルでの処理を介して、I-7をI-8に変換し、1から3時間の間の時間にわたって室温まで温める。スキームI別法として、アルデヒドI-4はスキームIIに示されたように調製することができる。N-メチルモルホリンN-オキサイドの存在下でのI-3の四酸化オスミウムの処理により、ジオールI-9を得る。反応は、通常、水およびアセトンまたは混合物中で行い、注意深く仕上げ処理して、毒性の四酸化オスミウムを除去し、その後、溶液を濃縮する。次いで、残渣I-9をアセトン/水8:1中に取り、および室温にて、8および24時間の間、過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、スキームIにおけるように、アルデヒドI-4を得る。次いで、スキームIに記載された同一の手法を用い、最終の所望の中間体I-8とする。スキームIIスキームIIIは、スキームIおよびIIで記載されたCBz-保護アリルアミドI-8を用いるピロリジンコアの合成を記載する。ビニル化合物I-8は、当業者に知られたオレフィンメタセシスで有用な適切な触媒を用い、オレフィン交差メタセシスにおいてビニルケトン中間体I-10と反応させることができる。適当な触媒は、限定されるものではないが、構造式I-11の化合物を生じさせるための、GrubbsおよびZhanの双方の触媒、およびGrubbs-IIおよびZhanIまたはIIとして知られたタイプのものを含む。2から16時間にわたる、酢酸エチルまたはエタノールのような溶媒中における、水素雰囲気下での炭素上の10パラジウム触媒での処理によるこの中間体I-11の水素化は、遊離アミンおよびケトンとの間の分子内イミン形成、およびイミンの還元を介する閉環に加えて、いずれのCbz-保護基の除去と共にオレフィンの水素化を達成して、一般式I-12のピロリジン環を形成する。溶媒の選択に依存し、アリール上のハロゲン置換基はそのままであり得るか、または最終中間体の優先性に応じてこの時点で除去することができる。ピロリジンの選択的Boc保護は、トリエチルアミンTEAのような無水有機塩基の存在下での、1当量の二炭酸tert-ブチルBoc2OのI-12への付加によって達成することができる。反応は、通常、THFのような不活性な有機溶媒中、かつ窒素のような不活性な雰囲気下で行って、構造式I-13の生成物を得る。アミド、スルホンアミド、または尿素の選択に応じて、I-13は当業者に知られた適切な方法を用いることによって各々に変換して、それらの所望の化合物を得る。スルホンアミドについては、ピリジンのような適当な塩基の存在下で、I-13を、R6を含有する所望の塩化スルホニルで処理することができる。本明細書中で用いるように、R6は、1水素、2ハロゲン、-ORa、-CO2Raおよび-CONRaRbから独立して選択される1から5の基で置換されていてもよいC1-C10アルキル、3ハロゲン、1から5のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C5アルキル、および-ORaから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよいフェニル、および4酸素、硫黄および窒素から選択される1から4のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、ここで、該複素環はベンゼン環にオルト-縮合し、かつハロゲン、1から5のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C5アルキル、および-ORaから独立して選択される1から3の基で置換されていてもよい;から選択される。本明細書中で用いるように、hetはピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、チオフェンから選択される。反応は、通常、DMFのような不活性な有機溶媒中、室温および80°Cの間にて12から24時間の間行い、生成物は構造式I-14のスルホンアミドである。アミドでは、I-13を、TEAまたはDIEAのような適当な有機塩基の存在下で、R6を含有する所望の塩化アセチルで処理することができる。該反応は、通常、DMFのような不活性な有機溶媒中、室温にて12から24時間の間行い、生成物は構造式I-15のアミドである。最後に、尿素は、R6を含有するアミンの存在下にて、室温にて1および24時間の間にわたってCDIまたはホスゲンでI-13を処理して、構造式I-16の尿素を得ることによって形成することができる。室温にて12から24時間の間の、水性メタノール中の6MHClでの処理を介するI-14、I-15、およびI-16のBocおよびシリル保護基の同時除去により、一般構造式I-17、I-18およびI-19に示された、R6を含有する種々のアミド、スルホンアミドおよび尿素の最終の所望の生成物を得る。化学が容易な様式で進行するのを可能とするのに必要な、当業者に知られたR6部位上の有用な保護基があれば、さらなる脱保護工程を含めることができる。これらの保護基は、当業者に周知のトリチル基、tert-ブチルカルバメート基、または複素環化合物の保護に適した他の基、またはアミン、ヒドロキシル、カルボン酸のようなR6基に結合した官能基を含むことができる。スキームIIIスキームIVは、スキームIおよびIIIの経路を相互に連結して、シス2S,5Rピロリジンについてのジアステレオ選択性を持つピロリジンコアを供する、ピロリジンコアの代替合成の概略を示す。出発2-アミノ-アリールプロパン-1,3-ジオールI-20を、まず、p-トルエンスルホン酸のような酸の存在下でトルエンのような適当な溶媒中のアセトンを用いてヘミアセタールとして保護し、次いで、アミンを二炭酸tert-ブチルでの処理によって保護して、中間体I-21を得る。標準的なスワーン酸化的条件を用い、遊離第一級ヒドロキシルをアルデヒドI-22に変換する。ウィッティヒ反応を利用して、臭化メチルトリフェニルホスホニウムでの処理を介して、アルデヒドI-22をビニルアナログI-23に変換する。中間体I-24を介して見られるように、保護基の操作後に、スキームは中間体I-8を通じてスキームIIIに収束するようになる。スキームIIIに記載された同様な手法を用い、次いで、中間体I-11を得ることができる。塩酸および0.15から0.30M濃度の希釈因子を導入することによる水素化の最適化により、主として、シス2S,5RピロリジンコアI-13aを得た。スキームIVスキームVは、アルドール化学を介してアセチレン中間体を合成して、ヒドロキシル基およびピロリジンの左側部分双方のキラルティをセットするプロセスを概説する。そこから、このアセチレン中間体を用いて、シスおよびトランスピロリジンの双方を合成することができる。トリエチルアミンのような有機弱塩基の存在下で、商業的に入手可能なI-25を、まず、-25°Cにて2時間、塩化トリメチルアセチルで処理する。無水塩化リチウムおよびS---4-ベンジルまたはS---4-フェニル-2-オキサゾリジノンいずれかを混合物に順次に添加し、続いて、12および24時間にわたって室温まで徐々に温めると、イミドI-26を得る。反応は、通常、窒素のような不活性な雰囲気下で、THFのような不活性な有機溶媒中で行う。アルコールI-32は公開された手法に従って調製するEvansetal.,J.Am.Chem.Soc.2002,124,392-394参照。例えば、無水塩化マグネシウム、トリエチルアミン、3-クロロ-ベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドのような適切なアルデヒドI-27、およびジクロロメチルシランでの室温における72時間にわたるI-26の処理により、アルドール生成物I-27のトリメチルシリルエーテルを得る。反応は、通常、窒素のような不活性な雰囲気下で酢酸エチルのような有機溶媒中で行う。トリフルオロ酢酸およびメタノール混合物でのトリメチルシリルエーテル中間体の処理により、所望のアルコールI-27を得る。イミドI-27の加水分解は、リチウムペルオキシドでの0°Cにおける15から18時間の処理によって達成される。ペルオキシ酸を、引き続いて、亜硫酸ナトリウムの水溶液で還元して、カルボン酸I-28を得る。反応は、通常、窒素のような不活性な雰囲気下で、THFのような不活性な有機溶媒、および水の混合物中で行われる。I-28からI-29への変換は、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルのような所望のシリル保護剤を選択し、次いで、DBUのような有機弱塩基の存在下で、0°Cにて12から16時間の間、それを反応させることによって達成することができる。次いで、I-29を、トリエチルアミンのような有機弱塩基の存在下で、室温にて6時間の間、アジ化ジフェニルホスホリルで処理することができる。12および16時間の間100°Cまで加熱しつつ、4-メトキシベンジルアルコールのような適当なアルコールを加えて、対応するカルバメートI-30を得る。反応は、通常、窒素のような不活性な雰囲気下で、トルエンのような不活性な有機溶媒中で行われる。この物質は、ピロリジンコアを合成することができる基礎を形成する。スキームVスキームVIは、ピロリジン酸コアの変換のためのI-30の使用を概説する。ピロリジンは、アルキンでの分子内ミカエル付加を介する閉環、続いての、イミドの還元によって形成されて、高いジアステレオマー選択性のシスピロリジンを形成する。ヒドロキシル保護の除去、続いての、エステルのケン化により、アナログ合成で用いられる最終の所望のピロリジン酸を得る。アルキンI-30は、Sonogashiraタイプの架橋反応において、対応する商業的に入手可能なヘテロアリールハライドI-31と反応させて、当業者に知られた適切な反応条件を用いてI-32を得る。反応条件は、窒素のような不活性な雰囲気下での、アセトニトリルまたはDMFのような有機溶媒中での、酢酸テトラブチルアンモニウムのような有機塩基を含むトリエチルアミンまたは酢酸パラジウムIIのような有機塩基の存在下での、ヨウ化銅Iのありまたはなしにて、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0のような触媒の使用を含むことができる。DCMのような無水溶媒中のTFAのような酸の存在下での、アミノ保護Mozの除去により、ヒドロキシル基のシリル保護の除去なくしてI-32を得る。ピロリジンへの閉環は、2つの反応系列で達成される。まず、I-32は、トルエン中で還流した酢酸パラジウムまたは塩化白金のような触媒の存在下での、アルキンへのアミンの分子内ミカエル付加を受ける。次いで、溶媒の除去後、得られたイミドを、メタノールまたはエタノール中で、水素雰囲気下、炭素上の10パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下でアミンピロリジンI-33まで還元する。TEAまたはDIEAのような有機塩基の存在下での、炭酸tert-ブチルでの遊離アミンの処理により、Boc保護中間体I-34を得る。次いで、TBAFでのシリル基の除去、続いての、強塩基の存在下での酸へのエステルのケン化により、多重アナログ合成のための所望のピロリジン酸コアI-35を得る。スキームVIいくつかの場合において、これまでの反応スキームを行う順序は、反応を促進するために、または望まない反応生成物を回避するために、変更してもよい。以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるために提供する。これらの実施例は説明的に過ぎず、断じて発明を限定するものと解釈されるべきではない。生物学的アッセイ:以下のインビトロアッセイは、選択的β3アゴニスト活性を有する化合物をスクリーニングするのに適当である。機能的アッセイ:リガンドに応答してのcAMP生産は、以下のように修飾された、Barton,etal.1991,Agonist-induceddesensitizationofD2dopaminereceptorsinhumanY-79retinoblastomacells.Mol.Pharmacol.v3229:650-658に従って測定する。cAMPの生産は、製造業者の指示に従って、均質時間-分解蛍光共鳴エネルギー移動イムノアッセイLANCE商標,PerkinElmerを用いて測定する。クローン化されたβ-アドレナリン作動性受容体β1、β2またはβ3で安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞を継代の3日後に収穫する。細胞の収穫は、酵素-フリー溶解媒体SpecialtyMediaで行われる。次いで、細胞をカウントし、およびホスホジエステラーゼ阻害剤IBMX、0.6mMを含有するアッセイ緩衝液5mMHEPES、01BSAを補足したハンクス平衡塩溶液に再懸濁させる。反応は、6μL中の6,000細胞を6μLAlexaFluor標識cAMP抗体LANCE商標キットと混合することによって開始され、次いで、これを、アッセイ緩衝液中に2×最終濃度に希釈された12μLの化合物を含有するアッセイウェルに添加する。反応は室温にて30分間進行し、24ul検出緩衝液LANCE商標キットの添加によって停止させる。次いで、アッセイプレートを室温で1時間インキュベートし、および時間-分解蛍光をPerkinElmerEnvisionリーダーまたは均等物で測定する。未知のcAMPレベルは、蛍光レベルをcAMP標準曲線と比較することによって決定される。非選択的な完全なアゴニストβ-アドレナリン作動性リガンドであるイソプロテレノールは全ての3つの受容体において用いて、最大刺激を決定する。ヒトβ3アドレナリン作動性受容体AR選択的リガンドS-N-[4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-4-ヒドロキシフェノキシプロピル]アミノ]エチル]-フェニル]-4-ヨードベンゼンスルホンアミドを全てのアッセイにおいて対照として用いる。イソプロテレノールは、10-10Mから10-5Mのアッセイにおける最終濃度にセットされ、および選択的リガンドS-N-[4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-4-ヒドロキシフェノキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]-4-ヨードベンゼンスルホンアミドは10-10Mから10-5Mの濃度がβ3受容体においてセットされた。未知のリガンドは、10-10Mから10-5Mのアッセイにおける最終濃度に、全ての3β-アドレナリン作動性受容体サブタイプにおいてセットして、EC50を決定する。EC50はそれ自身の最大の50活性化を与える化合物の濃度と定義される。結合アッセイ:化合物はβ1およびβ2受容体においてもアッセイして、選択性を決定する。全ての結合アッセイは、β1またはβ2受容体を組換えにより発現するCHO細胞から調製した膜を用いて行う。細胞を分離後3から4日間成長させ;付着した細胞をPBSで洗浄し、次いで、氷上で1mMTris、pH7.2中に10分間で溶解させる。フラスコを掻いて、細胞を除去し、次いで、テフロンTeflon/ガラスホモゲナイザーを用いてホモゲナイズする。膜は、4°Cで15分間、38,000×gで遠心することによって収集する。ペレット化された膜を、1mg蛋白質/mLの濃度にて、TME緩衝液50mMTris、pH7.4、5mMMgCl2、2mMEDTAに再懸濁させる。膜の大きなバッチを調製し、アリコットし、および-70°Cにて効力の喪失なくして1年までの間貯蔵することができる。結合アッセイは、0.1BSAを含有する200μLの最終容量のTME緩衝液中で、膜2から5μgの蛋白質、放射性標識トレーサー125I-シアノピンドロール125I-CYP、45pM、200μgのWGA-PVTSPAビーズGEHealthcare、および10-10Mから10-5Mの範囲の最終濃度のテスト化合物を一緒にインキュベートすることによって行われる。アッセイプレートを、室温で振盪しつつ1時間インキュベートし、次いで、PerkinElmerTriluxシンチレーションカウンターに入れる。プレートを、カウンティングに先立って暗所にてほぼ10時間、Triluxカウンター中に休止させる。データは、GraphpadPrismソフトウェアまたは社内で開発されたデータ分析パッケージいずれかを用い、標準4-パラメーター非線形回帰分析を用いて分析する。IC50は、放射性標識トレーサー125I-CYPの結合の50を阻害することができる化合物の濃度と定義される。β3受容体に対する化合物の選択性は、比率IC50β1AR、β2AR/EC50β3ARを計算することによって決定することができる。いくつかの場合において、これまでの反応スキームを行う順序は、反応を促進しまたは望まない反応生成物を回避するために変更してもよい。以下の実施例は、発明をより十分理解できるように提供する。これらの実施例は説明的に過ぎず、断じて、発明を限定するものと解釈されるべきではない。中間体1[6-2-オキソブタ-3-エン-1-イルピリジン-2-イル]カルバミン酸ベンジルi-1:工程A:N-メトキシ-N-メチル-2-6-ニトロピリジン-2-イルアセタミド6mLのジクロロメタン中の250mg1.37ミリモルの酢酸6-ニトロピリジン-2-イルの懸濁液にDIEA0.72mL、4.12ミリモルを加え、その結果、いくらかの発熱があり5°C、および懸濁液は溶液となった。2分間の冷却後、HOBt263mg、1.72ミリモル、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンHCl167mg、1.72ミリモルを溶液に加え、続いて、EDC329mg、1.72ミリモルを加え、および得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で一晩攪拌した。溶液を分液漏斗に移し、1MHClで洗浄し、これは乳化を引き起こした。メタノールを添加して、エマルジョンを破壊し、および水性物を分けた。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空下で濃縮した。50酢酸エチル/ヘキサンで溶出する分取用TLCプレート2×1000μMを介する精製により、表記化合物236mg、76を白色固体として得た。LC-MS:C9H11N3O4として計算値225.20実測値m/zES226MH。1HNMR500MHz,DMSOδ:8.56d,J=2.0Hz,1H、8.25d,J=8.4Hz,1H、8.04dd,J=2.0,8.3Hz,1H、4.02brs,2H、3.88s,3H、3.07s,3H。工程B:2-6-アミノピリジン-2-イルN-メトキシ-N-メチルアセタミド4mlのエタノール中のN-メトキシ-N-メチル-2-6-ニトロピリジン-2-イルアセタミド200mg、0.88ミリモルの溶液に炭素25mg上のパラジウムを加え、および得られた混合物を水素雰囲気下でセットし、および室温にて2時間激しく攪拌した。触媒を0.45mMGilmenPTFEシリンジフィルターを用いて濾去し、固体を10mLのメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、さらに精製することなく次の反応で用いた84.4mg、53。LC-MS:C9H13N3O2として計算値195.22実測値m/zES196MH。工程C:2E-2-[ベンジルオキシカルボニル]イミノ-6-2-[メトキシメチルアミノ]-2-オキソエチルピリジン-12H-カルボン酸ベンジルDCM15ml中の2-6-アミノピリジン-2-イルN-メトキシ-N-メチルアセタミド84.4mg、0.43ミリモルの溶液にDIEA0.114ml、0.65ミリモルを加え、得られた混合物を氷/水浴を介して0°Cまで冷却した。クロロギ酸ベンジル0.08ml、0.60ミリモルを5分後に加え、および得られた溶液を1時間攪拌して、室温まで温めた。主な生成物は、LC-MSおよびTLCを介して、ジ-Cbz保護中間体であると観察された。従って、さらに1当量のクロロギ酸ベンジルを加えて、全ての生成物がジ-CBz生成物に変換されたことを確実とした。反応物を水10mlでクエンチし、およびDCM2×10mLで抽出した。有機物を合わせ、水5mLおよびブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の25酢酸エチルで溶出する分取用TLCプレート1000μMによって精製して、表記化合物170.4mg、85を得た。LC-MS:C25H25N3O6として計算値463.48実測値m/zES464MHおよび330M-Cbz。工程D:[6-2-オキソブタ-3-エン-1-イルピリジン-2-イル]カルバミン酸ベンジルi-1:窒素雰囲気下でドライアイス/アセトン浴を介して-40°Cまで冷却された4mlの無水THF中の2E-2-[ベンジルオキシカルボニル]イミノ-6-2-[メトキシメチルアミン]-2-オキソエチルピリジン-12H-カルボン酸ベンジル150mg、0.33ミリモルの溶液に、シリンジを介して、1.0M臭化ビニルマグネシウム1.5mL、1.5ミリモルを加え、得られた溶液を2時間攪拌して、室温まで温めた。反応物を水でクエンチし、および酢酸エチル3×10mLで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の2.5メタノールで溶出する分取用TLCプレート1000μMを介して精製して、表記化合物64mg、67を得た。LC-MS:C17H16N2O3として計算値296.32実測値m/zES297.3MH。1HNMR500MHz,DMSOδ:10.12s,1H、8.05d,J=8.5Hz,1H、7.99d,J=2.1,1H、7.62dd,J=2.2,8.7Hz,1H、7.60-7.34m,5H、6.40dd,J=10.3,17.7Hz,1H、6.26dd,J=10.3,18.1Hz,1H、5.94d,J=10.3Hz,1H、5.22s,2H、3.60s,2H。中間体21R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシフェニルメチル]プロパ-2-エン-1-イル}カルバメートi-2工程A:4R,5R-4-ヒドロキシメチル-2-2-ジメチル-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルトルエン400mLおよびアセトン100mL中の商業的に入手可能な1R,2R-2-アミノ-1-フェニルプロパン-1,3-ジオール86.2g、516ミリモルの溶液をディーン-シュトルクトラップで5時間還流した。真空下での溶媒の除去の後、残渣を300mLの無水THFに溶解させ、およびTHF100mL中の二炭酸tert-ブチル123.8g、567ミリモルの溶液を加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、および残渣をヘキサン中の0から30酢酸エチルのグラジエントで溶出するBiotageFlash75シリカゲルカートリッジを介して精製して、表記化合物155.4g、98が清澄な油として得られ、これは、冷蔵庫中にある時に結晶化した。LC-MS:C17H25NO4として計算値307.18実測値m/zES308.1MH、208.2M-Boc、および330.2MNa。工程B:4S,5R-4-ホルミル-2-2-ジメチル-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルジクロロメタン250mL中のDMSO105.1mL、1480ミリモルの溶液を、DCM500mL中の-78°Cの塩化オキサリル54.6mL、626ミリモルの溶液に1時間にわたって加え、および得られた混合物を-78°Cで1時間攪拌した。次いで、この混合物に、ジクロロメタン400mL中の4R,5R-4-ヒドロキシメチル-2-2-ジメチル-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチル155.4g、510ミリモルの溶液を、さらなる漏斗を介して、45分間にわたって加え、および得られた溶液を30分間攪拌した。混合物を-15°Cまで温め、TEA397mL、2850ミリモルを45分間にわたってゆっくりと加えた。溶液は非常に濃厚となり、よく攪拌しなかった。次いで、反応混合物を5時間にわたって0°Cまで温め、次いで、これを1000mLの1.0Mの塩化アンモニウム水溶液に注いだ。有機層を分離し、および水性層をジクロロメタン2×500mLで抽出した、次いで、合わせた有機物を水2×500mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空下で濃縮して、粗アルデヒド164g、100が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。1HNMR500MHz,CDCl3δ:9.52brd,J=10Hz,1H、7.33-7.20m,5H、5.04brs,1H、3.51-3.45m,1H、1.67s,3H、1.55s,3H、1.43s,9H。工程C:4R,5R-2-2-ジメチル-5-フェニル-4-ビニル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチル0°CのTHF500mL中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム164g、458ミリモルの溶液にBuLi183mL,458ミリモルを加え、得られた混合物を0°Cにて30分間攪拌した。次いで、100mLの水性THF中の4S,5R-4-ホルミル-2-2-ジメチル-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチル70g、229ミリモルの溶液を加え、および反応混合物を0°Cで2時間攪拌し、次いで、それを一晩攪拌しつつ室温まで温めた。固体沈澱を濾去し、および濾液を水2×100mLで洗浄した。次いで、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0から30酢酸エチルのグラジエントで溶出するBiotageFlash75シリカゲルカートリッジを介して精製して、表記化合物46.6g、72を得た。LC-MS:C18H25NO3として計算値303.20実側値m/zES304.3MH。工程D:1R,2R-2-アミノ-1-フェニルブタ-3-エン-1-オールジオキサン中の10水性4NHClの予め混合された溶液ジオキサン中の330mL4NHCl中の33mLH2Oを、氷/水浴を用いて0°Cまで冷却した。次いで、この溶液を、4R,5R-2-2-ジメチル-5-フェニル-4-ビニル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチル40g、132ミリモルを含有する1000mL丸底フラスコにカニューレで入れ、得られた混合物を2時間攪拌して、室温まで温めた。次いで、混合物をトルエン300mLで希釈し、および減圧下で濃縮乾固した。次いで、残渣をトルエン2×250mLで共沸して、全ての微量な水を除去した。これにより、表記化合物26.2g、100が得られ、これをさらに精製する必要性なく以下の工程で用いた。LC-MS:C10H13NOとして計算値163.12実側値m/zES164.1MH。工程E:1R,2R-1-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-1-フェニルブタ-3-エン-2-アミン氷/水浴を介して0°Cまで冷却したジクロロメタン300mL中の1R,2R-2-アミノ-1-フェニルブタ-3-エン-1-オール23g、115ミリモルの溶液にTEA32.1mL、230ミリモルを加え、得られた混合物を、滴下漏斗を付着させ、窒素雰囲気下でセットした。滴下漏斗に100mLのジクロロメタン中の塩化tert-ブチル17.4g、115ミリモルの溶液を充填し、次いで、これを混合物に滴下して、温度を0°Cに維持した。一旦全てを加えると、得られた溶液を0°Cにて30分間攪拌し、次いで、室温まで温め、およびさらに2時間攪拌した。次いで、溶液を水性0.1MHCl200mLで洗浄し、次いで、ブライン200mLで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の0から10メタノールのグラジエントで溶出するBiotageFlash75シリカゲルカートリッジを介して精製して、表記化合物29.0g、91を得た。LC-MS:C16H27NOSiとして計算値277.26実側値m/zES278.2MH。工程F:1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシフェニルメチル]プロパ-2-エン-1-イル}カルバメートi-2ジクロロメタン600mL中の1R,2R-1-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-1-フェニルブタ-3-エン-2-アミン28.0g、101ミリモルの冷却された溶液0°CにDIEA22mL、126ミリモルを加え、得られた混合物を、滴下漏斗を取り付けて、窒素雰囲気下でセットした。滴下漏斗に100mLのジクロロメタン中のベンジルクロロホルメート15.9mL、111ミリモルの溶液を充填し、次いで、これを混合物に滴下して、5°C未満の温度を維持した。完全な滴下後、溶液を<5°Cで30分間攪拌し、次いで、室温まで温め、およびさらに2時間攪拌した。溶液を水100mLで洗浄し、次いで、水性物をジクロロメタン100mLで抽出した。次いで、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0から40酢酸エチルのグラジエントで溶出するBiotageFlash75シリカゲルカートリッジを介して精製して、表記化合物36.1g、87を得た。LC-MS:C24H33NO3Siとして計算値411.31実測値m/zES412.2MH。1HNMR500MHz、CDCl3δ:7.33-7.25m,3H、7.21-7.18m,2H、5.89ddd,J=7.1,10.3,17.4Hz,1H、5.20d,J=10.4Hz,1H、5.18d,J=17.4Hz,1H、4.72d,J=4.2Hz,1H、3.88-3.82m,1H、3.29d,J=9.4Hz,1H、1.20s,9H、0.94s,9H、0.09s,3H、-0.13s,3H。中間体32S,5R-2-[6-アミノピリジン-3-イルメチル]-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル:工程A:[5-{3E,5R,6R-5-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-オキソ-6-フェニルヘキサ-3-エン-1-イルピリジン-2-イル]カルバミン酸ベンジル7mLの無水ジクロロメタン中の[6-2-オキソブタ-3-エン-1-イルピリジン-2-イル]カルバミン酸ベンジルi-1、639mg、2.16ミリモルおよび1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシフェニルメチル]プロパ-2-エン-1-イル}カルバメートi-2600mg、1.44ミリモルの溶液にZhanI触媒240mg、0.36ミリモルを加え、および得られた緑色溶液を窒素雰囲気下で一晩40°Cまで加熱した。反応物を濃縮乾固し、および残渣を、DCM中の7.5酢酸エチルで溶出する分取用プレート4×1000μMを介して精製して、表記化合物225mg、23を得た。LC-MS:C39H45N3O6Siとして計算値679.31実側値m/zES680.3MH。工程B:5-{5R-5-[R―[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-アミン3mLのエタノール中の前記工程Aからの210mg0.31ミリモルの[5-{3E,5R,6R-5-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-オキソ-6-フェニルヘキサ-3-エン-1-イル-ピリジン-2-イル]カルバミン酸ベンジルの溶液に炭素上の10パラジウム30mgおよびメタノール0.25mL、0.31ミリモル中の1.25MHClを加え、および得られた懸濁液を水素ガスのバルーンを介して水素雰囲気下でセットした。反応物を水素下で室温にて20時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを証明した。Gilmen0.45μMPTFEシリンジフィルターを用いて触媒を濾去し、およびエタノール4×5mLで洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、および残渣を、ジクロロメタン中の10メタノールで溶出する分取用プレート2×1000μMによって精製して、表記化合物121mg、99を得た。LC-MS:C23H35N3OSiとして計算値397.23実側値m/zES398.2MH。工程C:2S,5R-2-[6-アミノピリジン-3-イルメチル]-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル前記Bからの5mLの無水THF中の121mg0.30ミリモルの5-{5R-5-[R-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-アミンの溶液に炭酸tert-ブチル66mg、0.30ミリモル、続いて、TEA42μL、0.30ミリモルを加え、および得られた溶液を窒素雰囲気下で室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取用プレート1500μM上に直接置き、およびヘキサン中の60酢酸エチルで溶出させて、表記化合物40.3mg、27を得た。LC-MS:C28H43N3O3Siとして計算値497.23実側値m/zES498.2MHおよび398.2M-Boc。工程D:2S,5R-2-[6-アミノピリジン-3-イルメチル]-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル:THF0.5mL中の2S,5R-2-[6-アミノピリジン-3-イルメチル]-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル40mg、0.08ミリモルの溶液にTHF1mL、1.0ミリモルのTBAF1.0M溶液を加え、および得られた溶液を室温で1時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、および残渣をジクロロメタン10mL中に取った。溶液を水5mLおよびブライン5mLで洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の5メタノールで溶出する分取用TLCプレート1000μMを介して精製して、表記化合物を白色フォーム25.2mg、92として得た。LC-MS:C22H29N3O3計算値338.23実側値m/zES339.2MHおよび239.2MBoc。中間体45-{2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-カルボン酸工程A:4S-3-ヘキサ-5-イノイル-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン窒素雰囲気下にて、-25°Cの1.0Lの無水テトラヒドロフラン中の69.0g615ミリモルの5-ヘキシン酸および214mL1540ミリモルのトリエチルアミンの溶液に83.0mL677ミリモルの塩化トリメチルアセチルを20分間にわたって加えた。添加に際して、白色沈澱が形成され、および得られた懸濁液を2時間攪拌した。次に、28.7g677ミリモルの無水塩化リチウムおよび100.0g615.0ミリモルの4S-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを順次加え、および混合物を12時間にわたって雰囲気温度まで徐々に温めた。全ての揮発物を真空中で除去し、および残渣を水1Lで希釈し、および酢酸エチル3×300mLで抽出した。合わせた有機層をブライン250mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および真空下で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の5から50酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を無色固体135g、85.4として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ7.40-7.37m,2H、7.36-7.32m,1H、7.31-7.28m,2H、5.42dd,J=8.9,3.7Hz,1H、4.69t,J=8.9Hz,1H、4.28dd,J=9.2,3.7Hz,1H、3.13-3.02m,2H、2.24-2.21m,2H、1.94t,J=2.6Hz,1H、1.84quintet,J=7.1Hz,2H。LC-MS:m/zES258.2MH。工程B:4S-3-{2R-2-[S-ヒドロキシフェニルメチル]ヘキサ-5-イノイル}-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン窒素雰囲気下にて雰囲気温度の265mLの無水酢酸エチル中の前記工程Aからの56.8g221ミリモルの4S-3-ヘキサ-5-イノイル-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オンの攪拌溶液に6.31g66.2ミリモルの無水塩化マグネシウム、61.5mL442ミリモルのトリエチルアミン、26.9mL265ミリモルのベンズアルデヒドおよび42.3mL331ミリモルのクロロトリメチルシランを加え、得られた混合物を72時間攪拌した。不均一な反応混合物を、さらなる1Lの酢酸エチルで溶出するシリカゲルの300mLのプラグを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発乾固し、および残渣を265mLのメタノールおよび10mLのトリフルオロ酢酸に懸濁させた。得られた混合物を、その時間の間に反応物が均質となる5時間の間、窒素下で、雰囲気温度にて攪拌した。次いで、全ての揮発物を真空中で除去し、および残渣を、ヘキサン中の5から15酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を白色固体65.0g、81.2として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ7.30-7.28m,8H、7.09-7.07m,2H、5.42dd,J=8.7,3.7Hz,1H、4.76-4.72m,1H、4.72-4.67m,1H、4.65t,J=8.7Hz,1H、4.18dd,J=8.7,3.7Hz,1H、3.05d,J=7.8Hz,1H、2.24td,J=7.1,2.5Hz,2H、2.00-1.93m,2H、1.67-1.61m,1H。LC-MS:m/zES346.1MH-H2O、386.0MNa。工程C:2R-2-[S-ヒドロキシフェニルメチル]-5-ヘキシン酸窒素の雰囲気下で、0°Cの水に対する無水テトラヒドロフランの20対1混合物の1050mL中の上記工程Bからの65.0g179ミリモルの4S-3-{2R-2-[S-ヒドロキシフェニルメチル]ヘキサ-5-イノイル}-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オンの攪拌溶液に、内温を3°C未満に保つのに十分に遅い速度で、77.0mL894ミリモルの35過酸化水素水溶液を加えた。次に、395mL395ミリモルの1.0M水酸化リチウム水溶液を、反応物の内温を5°C未満に保つのに十分なゆっくりとした速度で加え、および得られた混合物を0°Cで3時間攪拌した。反応物を、混合物の内温を5°C未満に保つのに十分な遅い速度にて、755mL984ミリモルの1.3M亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。全ての揮発物を真空中で除去し、および残存する水性相を酢酸エチル3×200mLで抽出した。次いで、水性相を0°Cまで冷却し、および3のpHが達成されるまで、6M塩化水素水溶液で酸性化した。次いで、水性相を酢酸エチル3×300mLで抽出し、および合わせた有機物をブライン100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の5から10酢酸エチルおよび3酢酸のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を無色ガム32.0g、82.0として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ7.39-7.28m,5H、4.85d,J=8.2,1H、3.03-2.97m,1H、2.29-2.15m,2H、1.97t,J=2.5Hz,1H、1.93-1.82m,1H、1.62-1.55m,1H。LC-MS:m/zES201.0MH-H2O。工程D:2R-2-[S-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-ヘキシン酸窒素雰囲気下で、雰囲気温度の500mLの無水アセトニトリル中の前記工程Cからの32.0g147ミリモルの2R-2-[S-ヒドロキシフェニルメチル]-5-ヘキシン酸の攪拌溶液に、77.0mL513ミリモルの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン22mL、続いて、66.3g440ミリモルの塩化tert-ブチルジメチルシリルを10分間にわたって3回に分けて加えた。反応混合物を4時間攪拌し、次いで、真空中で蒸発させて、全ての揮発物を除去した。残渣を300mLのジクロロメタンおよび100mLの水で希釈した。1.0M塩化水素水溶液を、3のpHが水性層で達成されるまで、混合物に加えた。相を分離し、および水性相をジクロロメタン2×100mLで抽出した。合わせた有機物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および真空中での蒸発の後、残渣を350mLのメタノールに溶解させ、および350mL280ミリモルの0.8M炭酸カリウム水溶液を加えた。得られた混合物を1.5時間攪拌し、次いで、真空中で蒸発させて、全ての揮発物を除去した。残渣を300mLのジクロロメタンで希釈し、および3のpHが達成されるまで、水性相を5.0M塩化水素水溶液で酸性化した。相を分離し、および水性相をジクロロメタン2×100mLで抽出した。合わせた有機物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の3から15酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を無色固体42.3g、86.6として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ7.36-7.27m,5H、4.78d,J=8.7,1H、2.90-2.86m,1H、2.19-2.11m,1H、2.10-2.03m,1H、1.90t,J=2.6Hz,1H、1.75-1.67m,1H、1.41-1.34m,1H、0.83s,9H、0.02s,3H、-0.27s,3H。LC-MS:m/zES333.2MH。工程E:{1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ペンタ-4-イン-1-イル}カルバミン酸4-メトキシベンジル窒素の雰囲気下で、雰囲気温度の400mLの無水トルエン中の前記工程Dからの40.0g120ミリモルの2R-2-[S-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-ヘキシン酸および33.5mL241ミリモルのトリエチルアミンの溶液に37.5mL132ミリモルのアジ化ジフェニルホスホリルを加えた。混合物を5時間攪拌し、次いで、37.5mL301ミリモルの4-メトキシベンジルアルコールを加えた。得られた混合物を16時間で105°Cまで加熱し、雰囲気温度まで冷却し、次いで、250mLの飽和炭酸水素塩水溶液で希釈した。相を分離し、および水性相を酢酸エチル2×150mLで抽出した。合わせた有機物を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および真空中で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の3から10酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を無色油50.9g、90.5として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:7.28-7.21m,7H、6.87d,J=8.4Hz,2H、4.92s,2H、4.77-4.59m,2H、3.89-3.84m,1H、3.81s,3H、2.30-2.22m,2H、1.95m,1H、1.91-1.85m,1H、1.57-1.50m,1H、0.89s,9H、0.06s,3H、-0.15s,3H。LC-MS:m/zES468.1MH、490.0MNa。工程F:[1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロフェニルペンタ-4-イン-1-イル]カルバミン酸4-メトキシベンジル無水DMF50ml中の工程Eからのアセチレン4g、8.00ミリモルおよび5-ヨードピリジン-2-カルボン酸エチル2.2g、8.80ミリモルの溶液にトリエチルアミン11mL、8.00ミリモルを加えた。PddppfCl20.20g、0.24ミリモルおよびヨウ化銅I100mg、0.53ミリモルを加え、混合物を窒素で脱気しバブリング、15分間、および得られた溶液を5時間で55°Cまで加熱した。混合物を水120mLに注ぎ、およびEtOAc3×30mLで抽出した。次いで、合わせた有機物を水2×50mL、飽和NaCl20mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の0から50酢酸エチルのグラジエントで溶出するMPLCHorizonBiotage2×Flash40によって精製して、表記化合物を暗赤色油2.10g、44として得た。LC-MS:C34H42N2O6Siとして計算値602.28;実測値:m/zES603.3MH、625.2MNa。工程G:5-{5R,6R-5-アミノ-6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-6-フェニルヘキサ-1-イン-1-イル}ピリジン-2-カルボン酸メチル無水ジクロロメタン70mL中の[1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロフェニルペンタ-4-イン-1-イル]カルバミン酸4-メトキシベンジル工程F、2.0g、3.32ミリモルの溶液に無水TFA10mL、130ミリモルを加え、および得られた溶液を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、およびトルエン2×100mLで共沸した。残渣を100mLのジクロロメタンに溶解させ、および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄しゆっくりと振盪し、数回圧力を開放して、TFAを除去した。次いで、有機物を水50mLおよびブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空下で濾液を濃縮した。粗生成物1.40g、98をさらに精製することなく次の系列で用いた。LC-MS:C25H34N2O3Siとして計算値438.26;実測値:m/zES439.3MH。工程H:5-{{2S,5R-5-[R-[tert-ジメチルシリル]オキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-カルボン酸メチルトルエン50mL中の5-{5R,6R-5-アミノ-6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-6-フェニルヘキサ-1-イン-1-イル}ピリジン-2-カルボン酸メチル1.40g、3.20ミリモルの溶液に酢酸パラジウム0.08g、0.37ミリモルを加え、および混合物を窒素で脱気しバブリング、15分間、および得られた溶液を5時間で80°Cまで加熱した。混合物を室温まで冷却し、および溶媒を真空下で除去した。次いで、残渣をメタノール15mLに溶解させ、および炭素上の10パラジウム400mgを溶液に加えた。懸濁液を250mLのパールシェーカーフラスコに移し、50PSIの窒素ガス下でセットし、および激しく16時間振盪した。ガスは追い出され、および窒素を導入して、火事の可能性を予防した。触媒を、Celiteを通して濾過し、およびメタノール2×50mLで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、および残渣を、ジクロロメタン中の0から10メタノールのグラジエントで溶出するBiotageFlash40シリカゲルカートリッジを介して精製して、表記化合物810mg、56を黄褐色フォームとして得た。LC-MS:C25H36N2O3Siとして計算値440.26;実測値:m/zES441.3MH。工程I:5-{2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-カルボン酸メチル無水THF20mL中の5-{{2S,5R-5-[R-[tert-ジメチルシリル]オキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-カルボン酸メチル500mg、1.10ミリモルの溶液にTEA0.15mL、1.10ミリモル、続いて、二炭酸tert-ブチル250mg、1.14ミリモルを加え、および得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を水20mLで洗浄し、および酢酸エチル40mLで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の30酢酸エチルで溶出する分取用TLCプレート3×1000μMを介して精製して、表記化合物475mg、78を得た。LC-MS:C30H44N2O5Siとして計算値540.38;実測値:m/zES541.3MHおよび441.3M-Boc。工程J:5-{2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-カルボン酸メチルTHF2.0mL中の5-{2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-カルボン酸メチル475mg、0.88ミリモルの溶液に、THF中のTBAFの1.0M溶液5mL、5.0ミリモルを加え、および得られた溶液を室温にて30分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、および残渣をジクロロメタン50mL中に取った。溶液を水50mLおよびブライン50mLで洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の80酢酸エチルで溶出する分取用TLCプレート2×1000μMを介して精製して、表記化合物を白色フォーム334mg、89として得た。LC-MS:C24H30N2O5として計算値426.24実測値:m/zES427.2MHおよび327.2M-Boc。工程K:5-{2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-カルボン酸THF4mLおよびメタノール4mL中の5-{2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルピリジン-2-カルボン酸メチル330mg、0.77ミリモルの溶液に、1NNaOH溶液4mL、4.0ミリモルを加え、および得られた溶液を1時間60°Cで加熱した。混合物を室温まで冷却し、および減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。2.0M塩酸水溶液を用いて水性層を6.5のpHに調整し、および酢酸エチル2×10mLおよびジクロロメタン10mLで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空下で濃縮乾固した。生成物304mg、96はいずれのさらなる精製も必要とせず、アナログ合成のための試薬グレードの品質のものであった。LC-MS:C23H28N2O5計算値412.20実測値m/zES413.1MHおよび313.2M-Boc。中間体5[6S-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸i-5の調製工程A:[6S-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸メチル2S-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸メチル4.19g、26.6ミリモルおよび3-アザトリシクロ[4.2.1.0.2,5]ノナ-7-エン-4-オン2.4g、17.8ミリモルを110°Cで一晩加熱した。BiotageHorizon登録商標システム0から100酢酸エチル/ヘキサン混合物を用いる精製により、表記化合物である[6S-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α]ピリミジン-6-カルボン酸メチルおよび中間体である7S-9-オキソ-3,8-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.04,8]テトラデカ-3,12-ジエン-7-カルボン酸メチルを得た。中間体を150°Cで45分間加熱して、さらに精製することなく表記化合物を得た。LC/MS195.2M1。工程B:[6S-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸テトラヒドロフラン60mL、メタノール40mL、および水40mL中の水酸化リチウム3.32g、77ミリモルの溶液中の[6S-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸メチル9.95g、51.2ミリモルを雰囲気温度にて1時間攪拌した。2N塩酸38.5mLを加えて、反応混合物を中和し、次いで、これを逆相HPLCTMCPro-PacC18;0から40の、アセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸/水中の0.1トリフルオロ酢酸のグラジエントによって直接的に精製した。O-アルキル化生成物を素早く溶出させた。純粋な画分を収集し、および一晩凍結乾燥して、表記化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRDMSO-d6:δ7.89d,J=6.6Hz,1H、6.24d,J=6.6Hz,1H、4.92dd,J=10.0,3.1Hz,1H、3.12-2.99m,2H、2.52m,1H、2.11m,1H。LC/MS181.2M1。中間体6[6-オキソピリダジン-16H-イル]酢酸i-6の調製メタノール40mL中の[3-クロロ-6-オキソピリダジン-16H-イル]酢酸1.00g、5.30ミリモルに100mgの10Pd/Cを加えた。反応混合物をH2バルーン下で雰囲気温度にて1時間攪拌し、PdをCeliteを通して濾去した。濾液を真空中で濃縮し、および逆相HPLCTMCPro-PacC18;0から40の、アセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸/水中の0.1トリフルオロ酢酸のグラジエントによって精製した。真空中での揮発物の除去により、表記化合物が白色結晶として得られた。1HNMRD2O:δ8.06dd,J=3.9,1.4Hz,1H、7.56dd,J=9.4,3.9Hz,1H、7.12dd,J=9.4,1.5Hz,1H、4.95s,2H。LC/MS155.2M1。中間体72-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[α][1,3]チアゾール-4-カルボン酸i-7工程A:2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[α][1,3]チアゾール-4-カルボン酸エチル0°Cで冷却したクロロホルム500mL中の2-オキソシクロペンタン-2-カルボン酸エチル56g、359ミリモルの溶液に、~20分にわたって臭素18.5mL、359ミリモルを加えた。完全な添加の後、混合物を室温まで温め、および一晩攪拌した。窒素を混合物に通して90分間バブリングして、HBrのほとんどを除去した。水500mL、飽和NaHCO3250mL、飽和NaCl200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、および蒸発させた。残渣をEtOH500mLに溶解させ、チオアセタミド26.9g、359ミリモルを加え、混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、一晩還流下で攪拌した。混合物を冷却し、および蒸発させ、および残渣をDCMおよび飽和NaHCO3の間に分配し、有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、および蒸発させた。残渣をMPLCBiotageHorizon:2×FLASH65i溶離剤:100ヘキサン450mL、100ヘキサンからヘキサン中の25EtOAcから生じるグラジエント1400mL、次いで、ヘキサン中の25EtOAcによって精製して、表記化合物32g、42を暗色油として得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ:4.22q,J=7.0Hz,2H、3.96m,1H、3.04m,1H、2.88m,1H、2.76m,2H、2.70s,3H、1.30t,J=7.0Hz,3H。工程B:2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[α][1,3]チアゾール-4-カルボン酸i-5工程Aからの,i-7THF450mLおよびメタノール100mL中の31.5g149ミリモルの2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[α][1,3]チアゾール-4-カルボン酸エチルの溶液に、水酸化リチウムの溶液149mLの1M溶液、149ミリモルを加え、および得られた混合物を室温で3時間攪拌した。有機物を蒸発によって除去し、および水性残渣をEt2O2×250mLで抽出し、および1MHCl~170mLの添加によってpH=3まで酸性化し、および固体NaClで飽和させた。DCM3×250mLで抽出し、合わせたDCM層をMgSO4で乾燥し、濾過し、および蒸発させた。DCM3×250mLで抽出し、合わせたDCM層をMgSO4で乾燥し、濾過し、および蒸発させた。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、および乾燥して、表記化合物7.1g、26を灰色がかった白色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ:11.75brs,1H、4.02m,1H、3.00m,1H、2.90-2.66m,6H。中間体8および94R-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸および4S-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸中間体8および9は、中間体5を調製するのに用いたのと同様な手法を用いて2-オキソシクロペンタンカルボン酸エチルから調製した。2つのエナンチオマーは、AD-Hカラム10MeOH/90CO2、2.1ml/分100バール40°Cを用いてSFCCO2Sによって分離した。最初に溶出するエナンチオマーである4S-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸は中間体8と命名し、および第二の溶出するエナンチオマーである4R-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸は中間体9と命名した。1HNMR500MHz,CDCl3δ:2.59-2.68m,1H、2.71-2.79m,1H、2.83-2.90m,1H、2.92-3.00m,1H、3.86m,1H、8.82s,1H、12.45s,1H。中間体106-1H-テトラゾール-1-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンi-10工程A:6-1H-テトラゾール-1-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル酢酸200mL中の6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル7.3g、25.3ミリモルおよびトリエチルオルトホルメート24mL、152ミリモルの溶液にアジ化ナトリウム9.9g、152ミリモルを加え、および得られた混合物を不活性な雰囲気下でセットした。混合物を100°Cで4時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、その時点で、揮発物を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル200mL中に取り、炭酸水素ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空下で濃縮乾固した。残渣を一晩冷蔵庫に入れ、翌日、固体の白色沈澱が観察された。沈澱をヘキサンでトリチュレートし、および溶媒を注意深くデカントして、表記化合物3.2g50.3を白色固体として得た。ESI-MSC11H17N5O2として計算:正確な質量:251.28;実測値252.28。工程B:6-1H-テトラゾール-1-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンi-10前記工程Aからの表記化合物2.6g、12.2ミリモルをジオキサン200mL中の4MHClに溶解させ、および室温で一晩攪拌した。生成物を減圧下で濃縮し、および高真空下で乾燥して、6-1H-テトラゾール-1-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た。ESI-MSC6H9N5として計算:正確な質量:151.09;実測値152.05。中間体11および124-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルピペリジンi-11および4-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルピペリジンi-12工程A:4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび4-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル無水DMF3ml中の4-1H-テトラゾール-5-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル100mg、0.4ミリモルおよびヨードメタン174μL、1.2ミリモルの溶液に炭酸セシウム800mg、2.4ミリモルを加え、および得られた混合物を2時間で80°Cまで加熱した。室温まで放冷した後、混合物を水に注ぎ、および酢酸エチル3×10mLで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の80酢酸エチルで溶出する分取用TLCプレート1000μMを介して精製し、これは2つの異性体も分離する。異性体をそれらがプレートから溶出する順番で異性体1および異性体2と標識する。異性体145mg、25はBoc-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルピペリジンと同定され、他方異性体2、30mg、16は2-メチル置換テトラゾールであると同定された。異性体1:ESI-MSC12H23N5O2として計算:正確な質量:267.13;実測値268.12。異性体2:ESI-MSC12H23N5O2として計算:正確な質量:267.13;実測値268.12。工程B:4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルピペリジンi-11前記工程Aからの異性体145mg、0.16ミリモルをジオキサン1.0mL中の4MHClに溶解させ、および室温で1時間攪拌した。生成物を減圧下で濃縮し、および高真空下で乾燥して、表記化合物i-1125mg、95を得た。ESI-MSC7H15N5として計算:正確な質量:167.13;実測値168.12。工程C:4-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルピペリジンi-12表記化合物i-12は、異性体1を前記工程Aからの異性体2で置き換え、工程Bにおいて先に概説した手法に従って調製した。ESI-MS双方はC9H17N5であるとして計算:正確な質量:167.13;実測値168.12。中間体131R,5S,6r-6-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルi-13工程A:1R,5S,6r-6-ヒドラジノカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル-10°Cの50mlの無水テトラヒドロフラン中の4.50g19.8ミリモルの1R,5S,6r-3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸の溶液に、3.04ml21.8ミリモルのトリエチルアミン、続いて2.08ml21.8ミリモルのクロロギ酸エチルをゆっくりと加えた。反応物を-20°Cから-10°Cの間で20分間攪拌した。固体を濾過し、およびテトラヒドロフランですすいだ。テトラヒドロフラン濾液を、0°Cの50mlの無水メタノール中の1.04ml33.4ミリモルヒドラジン水和物に加えた。反応物を雰囲気温度にて2時間攪拌した。粗生成物を濃縮し、およびBiotageHorizon登録商標システム0から10の、10アンモニアを含む酢酸エチル/メタノールを用いて精製して、3.0g75の表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCDCl3:δ3.67d,J=11.2Hz,1H、δ3.65d,J=10.8Hz,1H、δ3.42d,J=10.7Hz,2H、δ2.09s,2H、δ1.43s,9H、δ1.31m,1H。工程B:1R,5S,6r-6-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルi-132.0ml12ミリモルのオルトギ酸トリエチル中の前記工程Aからの0.10g0.40ミリモルの表記化合物を0.024mlの酢酸に加えた。溶液を110°Cで24時間加熱した。粗生成物を濃縮し、およびBiotageHorizon登録商標システム0から60酢酸エチル/ヘキサン混合物を用いて精製して、52mg50の表記化合物i-13を無色油として得た。1HNMRCDCl3:δ8.26s,1H、δ3.72d,J=11.0Hz,1H、δ3.65d,J=11.0Hz,1H、δ3.40d,J=11.3Hz,2H、δ2.15s,2H、δ1.97t,J=3.6Hz,1H、δ1.37s,9H。中間体141R,5S,6r-6-2H-テトラゾール-5-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルi-143mLのDMF中の0.15g0.70ミリモルの1R,5S,6r-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルの溶液に0.14g2.1ミリモルのアジ化ナトリウムおよび0.11g2.1ミリモルの塩化アンモニアを加えた。次いで、混合物を100°Cで一晩攪拌した。LC-MSは形成された所望の生成物を示した。混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液飽和、3×25mLおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルBiotage40S上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を無色固体0.12g、70として得た。LC-MS:m/zES252.1MH。中間体15および161R,5S,6r-6-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルi-15および1R,5S,6r-6-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルi-163mLのDMF中の0.12g0.15ミリモルの1R,5S,6r-6-2H-テトラゾール-5-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tertブチルおよび0.10g0.75ミリモルの炭酸カリウムの溶液に0.019ml0.30ミリモルのMeIを加えた。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。LC-MSは形成された所望の生成物を示した。混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液飽和、3×25mLおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルBiotage12S上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。より高いRf:無色固体0.021g、53としての1R,5S,6r-6-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルi-16。LC-MS:m/zES266.1MH。1H-NMR500MHz,CDCl3δ4.25s,3H、3.80d,J=11Hz,1H、3.70d,J=11Hz,1H、3.46m,2H、2.12d,J=11Hz,2H、2.01s,1H、1.43s,9H。より低いRf:無色固体0.01g、25としての1R,5S,6r-6-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルi-15。LC-MS:m/zES266.1MH。1H-NMR500MHz,CDCl3δ4.05s,3H、3.82d,J=11Hz,1H、3.75d,J=11Hz,1H、3.55m,2H、2.35s,1H、2.25s,1H、1.75s,1H、1.45s,9H。中間体171-ピリジン-2-イルメチルピペラジンi-17工程A:4-ピリジン-2-イルメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル0°Cの5mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド中の0.28g0.71ミリモルの水素化ナトリウム60鉱油分散液の攪拌溶液に0.12g0.65ミリモルの1-ピペラジン-カルボン酸tert-ブチルを加えた。得られた混合物を窒素の雰囲気下で15分間攪拌し、次いで、雰囲気温度まで温め、その時点で、0.14g0.59ミリモルの2-ブロモメチルピリジンを加えた。4時間後に、25mLの冷水で反応物をクエンチし、および得られた溶液を25mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を水2×25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および真空中で蒸発させて、表記化合物が得られ、これを逆相HPLCTMCPro-PacC18;10から100の、アセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸/水中の0.1トリフルオロ酢酸のグラジエントによって精製した。LC/MS:m/zES278.1MH。工程B:1-ピリジン-2-イルメチルピペラジン1mLのジクロロメタンおよび1mLのトリフルオロ酢酸中の前記工程Aからの0.11g0.4ミリモルの表記化合物の溶液を雰囲気温度で1時間攪拌した。全ての揮発物を真空中で除去し、および粗製の明るい茶色の残渣を精製することなく、先に進めた。LC/MS:m/zES178.2MH。中間体184-1H-テトラゾール-5-イルメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-18工程A:4-シアノメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル30mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド中の2.7g15ミリモルのピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの攪拌溶液に2.4g17ミリモルの炭酸カリウム、続いて2.1g17ミリモルのブロモアセトニトリルを加えた。得られた不均一混合物を12時間の雰囲気温度で攪拌し、水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、および真空中で蒸発乾固させた。残渣を、ヘキサン中の0から75アセトンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を清澄なガム1.0g、30として得た。1H-NMR500MHz,CDCl3δ3.53s,2H、3.48t,J=5.0Hz,4H、2.53t,J=5.0Hz,4H、1.45s,9H。LC-MS:m/zES226.2MH。工程B:4-1H-テトラゾール-5-イルメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-1825mLの無水トルエン中の前記工程Aからの1.50g6.66ミリモルの表記化合物の攪拌された懸濁液に1.38g10.0モルのトリエチルアミン塩酸塩、続いて0.65g10ミリモルのアジ化ナトリウムを加えた。得られた混合物を12時間で80°Cまで加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却した。全ての揮発物を真空中で除去し、および残渣を5mLのブラインに懸濁させ、および~4のpHが達成されるまで1.0N塩化水素水溶液を加えた。水性相をクロロホルムで抽出し、および、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、および真空中で蒸発乾固させた。残渣を、ヘキサン中の0から100アセトンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物i-18を白色固体1.1g、63として得た。1H-NMR500MHz,DMSO-d6δ3.82s,2H、3.29brs,4H、2.38-2.34m,4H、1.36s,9H。LC-MS:m/zES269.0MH。中間体191-1H-テトラゾール-5-イルメチルピペラジン、ビストリフルオロ酢酸塩i-193mLのジクロロメタン中の0.050g0.19ミリモルの中間体i-18の攪拌溶液に1mLのトリフルオロ酢酸を加え、および得られた混合物を1時間攪拌した。全ての揮発物を真空中で除去し、および淡黄色残渣をトルエンに懸濁させた。次いで、全ての揮発物を真空中で除去し、およびこのプロセスをさらに2回反復した。得られた淡黄色残渣を高真空下で一晩乾燥して、表記化合物を黄色ガム0.072g、98として得た。LC-MS:m/zES169.0MH。実施例14R-N-[5-{2S,5R-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イルメチルピリジン-2-イル]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキサミド工程A:tert-ブチル-2S,5R-2-[6-{[4R-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-イルカルボニル]アミノ}ピリジン-3-イル}メチル]-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート無水DMF1mL中の20mg0.058ミリモルの2S,5R-2-[6-アミノピリジニル-3-イルメチル]-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-3および16.5mg0.058ミリモルの4R-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸i-9の溶液にEDC16.5mg、0.086ミリモル、HOBt13.2mg、0.086ミリモルおよびヒューニッヒ塩基0.03mL、0.17ミリモルを加え、および得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水5mLに注ぎ、EtOAc3×5mLで抽出し、合わせたEtOAc層を水2×5mL、飽和NaCl5mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、および蒸発させた。残渣を分取用TLCプレ-ト1000μMシリカによって精製して、表記化合物26.3mg、70を得た。工程B:4R-N-[5-{2S,5R-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イルメチルピリジン-2-イル]-5,6-ジヒドロ-4H―シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキサミドDCM2mL中の実施例1、工程Aからの26mg0.04ミリモルのtert-ブチル-2S,5R-2-[6-{[4R-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-イルカルボニル]アミノ}ピリジン-3-イル}メチル]-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液にトリフルオロ酢酸1.0mL、13ミリモルを加え、および得られた混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を蒸発させ、およびメタノール中の2MNH3で溶出するSCXカートリッジを通して、塩基を遊離させた。生成物はPREP-TLC2×[20×20cm×1000ミクロン]溶離剤:DCM1NH4OH中の10MeOHによって精製し、および生成物を凍結乾燥して、13mg、75を白色のふわふわした固体として得た。m/zES435MH。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ:前記した生物学的アッセイβ3AR-cAMPを用い、実施例1のヒトβ3機能的活性は20.4nMの間と測定された。実施例2から4前記した実施例と同様な手法を用い、実施例2から4を適当な出発物質から調製した。前記した生物学的アッセイβ3AR-cAMPを用い、各化合物のヒトβ3機能的活性を決定した。実施例2から4のヒトβ3結合活性は、表1中の以下の範囲として表される:10nM未満;11から100nM;101から1000nM;および1000nMよりも大きいが3000nM未満。実施例5R-フェニル-2R,5S-5-{[6-{4-[1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-テトラゾール-5-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニルピリジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-イルメタノール工程A:2R,5S-2-[R-ヒドロキシフェニルメチル]―5-{[6-{4-[1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-テトラゾール-5-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニルピリジン-3-イル]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.5mLの無水DMF中の4-{2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イルメチル}安息香酸82mg、0.2ミリモルi-4および4-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン30mg、0.2ミリモルの溶液にDMF中のHOAtの0.5M溶液0.4mL、0.2ミリモル、続いて、EDC78mg、0.4ミリモルおよびDIEA70μL、0.4ミリモルを加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、およびジクロロメタン2×5mLで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の5MeOHで溶出する分取用TLCプレート1000uMによって精製して、表記化合物88mg、81を得た。ESI-MSC32H40N4O4と計算して:正確な質量:544.30;実測値545.30MHおよび567.28MNa。工程B:R-フェニル-2R,5S-5-{[6-{4-[1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-テトラゾール-5-イル]ピペリジン-1-イル}カルボニルピリジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-イルメタノール前記工程Aからの表記化合物85mg、0.16ミリモルをジオキサン10水v/v中の4MHCl2mLに溶解させ、および室温で2時間攪拌した。生成物を減圧下で濃縮し、および高真空下で乾燥して、表記化合物を得た。ESI-MSC27H32N4O2と計算して:正確な質量:444.25;実測値445.24。前記した生物学的アッセイを用い、ヒトβ3機能的活性は101から1000nMの間であると測定された。実施例6R-フェニル[2R,5S-5-[6-{[1R,5S,6S-6-1H-テトラゾール-1-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イル]メタノール工程A:2R,5S-2-[R-ヒドロキシフェニルメチル]-5-[6-{[1R,5S,6S-6-1H-テトラゾール-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.5mLの無水DMF中の5-{2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イルメチル}ピリジン-2-カルボン酸i-4、30mg、0.0685ミリモルおよび6-1H-テトラゾール-1-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン13mg、0.0685ミリモルの溶液にHATU26mg、0.065ミリモル、続いてTEA0.02mL、0.21ミリモルを加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて3時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、および酢酸エチル2×5mLで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の5MeOHで溶出する分取用TLCプレート1000uMによって精製して、表記化合物27.6mg、74を得た。ESI-MSC29H35N7O4と計算して:正確な質量:545.64;実測値546.64MHおよび568.64MNa。工程B:R-フェニル[2R,5S-5-[6-{[1R,5S,6s-6-1H-テトラゾール-1-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イル]メタノールジクロロメタン2mL中の前記工程Aからの表記化合物27.6mg、0.050ミリモルの溶液にTFA1.0mLを加え、および得られた溶液を室温で2時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、および残渣を酢酸エチル10mLに溶解させた。溶液を炭酸水素ナトリウム5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、真空下で濃縮乾固して、表記化合物13.7mg、62をその遊離塩基形態として得た。ESI-MSC24H27N7O2と計算して:正確な質量:445.53;実測値446.54。前記した生物学的アッセイを用い、ヒトβ3機能的活性は11から100nMの間であると測定された。実施例7R-フェニル[2R,5S-5-[6-{[4-ピリジン-2-イルメチルピペラジン-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イル]メタノール工程A:2R,5S-2-[R-ヒドロキシフェニルメチル]-5-[6-{[4-ピリジン-2-イルメチルピペラジン-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の0.018g0.102ミリモルの1-ピリジン-2-イルメチルピペラジンおよび0.035g0.085ミリモルの5-{2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イルメチル}ピリジン-2-カルボン酸の溶液に0.074mL0.425ミリモルのN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび0.065g0.170ミリモルのHATUを加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で3時間攪拌し、次いで、逆相HPLCTMCPro-PacC18;10から100の、アセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸/水中の0.1トリフルオロ酢酸のグラジエントによって直接的に精製した。LC/MS:C33H41N5O4として:正確な質量:571.53;実測値572.5MH。工程B:R-フェニル-[2R,5S-5-[6-{[4-ピリジン-2-イルメチルピペラジン-1-イルカルボニル}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-イル]メタノール1mLのジクロロメタンおよび1mLのトリフルオロ酢酸中の前記工程Aからの0.038g0.067ミリモルの表記化合物の溶液を雰囲気温度下で1時間攪拌した。全ての揮発物を真空中で除去し、および粗製の明るい茶色残渣を逆相HPLCによって直接的に精製して、表記化合物を得たTMCPro-PacC18;10から100の、アセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸/水中の0.1トリフルオロ酢酸のグラジエント。1H-NMR500MHz,CD4O。前記したベータ-3アゴニストのインビトロ機能性アッセイを用い、本実施例のヒトベータ-3アゴニスト機能性活性は101から1000nMの間であると測定された。実施例8から14前記したのと同様な手法を用い、実施例8から14は適切な出発物質から調製した。前記したベータ-3アゴニストのインビトロ機能性アッセイを用い、各化合物のヒトベータ-3アゴニスト機能的活性を測定し、および以下の範囲として表2に示した。10nM未満;11から100nM;101から1000nM;および1001nMよりも大きいが、3000nM未満。本発明をそのある特別な実施形態を参照して記載し、かつ説明してきたが、当業者であれば、発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変化、修飾および置換をそこでなすことができることを認識するであろう。例えば、前記にて本明細書中に記載された特別な用量以外の有効な用量を、先に示した本発明で用いる活性な剤についての適応症のいずれかについて治療すべき哺乳動物の応答性の変動の結果として適用してもよい。同様に、観察された具体的な薬理学的応答は、選択された特別な活性な化合物、または医薬担体が存在するか否か、ならびに使用する処方のタイプに従って、かつそれに依存して変化させてもよく、結果におけるそのような予測された変動または差異が本発明の目的および実施に従って考えられる。従って、該発明は、本発明は特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は合理的なように広く解釈されることを意図される。"