"生体サンプルが受けてきた曝露の診断および特性明瞭化のために生物のゲノムDNA内に位置する標的DNA配列群をコンパイルするための方法であって、および/または組織または複数の組織または細胞または複数の細胞の属性または由来とに関連し、前記方法は、メチル化状態を有するDNA配列を選択することを含み、前記メチル化状態はサンプル間でばらつきがあるが、生体サンプルが受けた単一の曝露のみを、または組織または複数の組織および/または細胞または複数の細胞の属性と由来とを、個別的に診断付けるわけではない、方法。組織または複数の組織または細胞または複数の細胞の属性または由来の診断および特性明瞭化のために生物のゲノムDNA内に位置する標的DNA配列群をコンパイルするための方法であって、既知であるが異なる属性または由来の細胞の二つ以上のサンプルからDNAを単離する工程と;各サンプルの前記単離したDNA中のメチル化可能な遺伝子座のメチル化状態を特定する工程と;各サンプルからの単離したDNAの前記メチル化状態を比較する工程と;遺伝子座のサブセットを選択する工程であって、前記サブセットは各遺伝子座のメチル化状態によって特徴が明瞭化され、前記メチル化状態はサンプル間でばらつきがあるが単一の属性または由来を個別的に診断付けるわけではない、工程と、を含む方法。非定型成長条件ストレスを特定するためのDNA遺伝子座ストレスセンチネル群を特定する方法であって、対照成長条件下で、注目する細胞のサンプルを成長させる工程と;工程の注目する細胞と同じ細胞の少なくとも一つのサンプルを、少なくとも一つの非定型成長条件のある環境で成長させる工程と;工程およびの各細胞サンプルからDNAを単離する工程と;前記工程の単離したDNA中の、メチル化できる遺伝子座の、メチル化状態を特定する工程と;前記工程およびからの単離したDNAのメチル化状態を比較する工程と;遺伝子座のサブセットを選択する工程であって、前記サブセットは、前記工程からの単離したDNAにおいて前記工程からの単離したDNAとは遺伝子座のメチル化状態が異なっていることが特徴であり、かつ、前記サブセットの中の各遺伝子座は、ある非定型成長条件に応答してメチル化状態を変化させるが、他の非定型成長条件に対してはそうしない、工程とを含む方法。前記遺伝子座を選択するためには使用されなかった、前記非定型成長条件複数の非定型成長条件、および/または組織/細胞型、および/またはそれらの組み合わせと、前記遺伝子座を選択するために使用された、前記非定型成長条件複数の非定型成長条件、および/または組織/細胞型、および/またはそれらの組み合わせとを、選択された遺伝子座のサブセットのメチル化状態が集団的に診断付ける、先行する請求項のいずれかに記載の方法。前記方法は、前記遺伝子座のサブセットを選択するために、異なるストレス、組織型または細胞型を、少なくとも約2個、少なくとも約3個、少なくとも約4個、少なくとも約5個、少なくとも約6個、少なくとも約7個、少なくとも約8個、少なくとも約9個、少なくとも約10個、少なくとも約15個、少なくとも約20個、少なくとも約30個、少なくとも約40個、少なくとも約50個、またはそれ以上使用することを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。前記遺伝子座のサブセットの中の各遺伝子座、または、各選択されたDNA配列は、同一器官からの同一組織型については、同一のストレスに対して同様に応答してメチル化状態を再現可能に変化させる;同一時に同一個体からの同一組織から採取された複製サンプル間でのメチル化状態に、ばらつきを示さないか、好適には20未満のばらつきをしめす;容易に検出される異なるストレス状態、または、細胞複数の細胞および/または組織複数の組織の属性または由来と関連した定性的メチル化変化を生む;容易に検出される異なるストレス状態、または、細胞複数の細胞および/または組織複数の組織の属性または由来と関連した顕著な定量的メチル化変化を生む;あるストレスに対して応答してメチル化状態を変化させるが、ほかのストレスについてはそうしない好適には、ストレスの15~85について、より好適には、ストレスの25~75について、最も好適には、ストレスの40~60について変化させる;生物のストレス応答経路、細胞複数の細胞および/または組織複数の組織のタイプの、好適には大部分を、理想的にはすべてを表す、メチル化に基づく遺伝子座を含む;生物の各組織/器官型について別々に組み立てられる;特定の組織、器官、または発生段階に対しての使用のみを意図していない限り、組織/発生段階の間でばらつきが無く、好適にはばらつきが10未満である、という特徴のうち一つ以上、たとえば二つ以上、三つ以上、四つ以上、五つ以上、六つ以上、七つまたは八つを有する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。前記遺伝子座のサブセットの各遺伝子座、または各選択されたDNA配列は、前記遺伝子座の選択に使用されたストレスまたはサンプル源のほぼ半数に現れ、ストレスまたはサンプルを相補的に分離する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。一つ以上の非定型成長条件を特定するためのDNA遺伝子座群を特定する方法であって、対照成長条件下で、注目する細胞のサンプルを成長させる工程と;工程の注目する細胞と同じ細胞のサンプルを、少なくとも一つの非定型成長条件のある環境で成長させる工程と;工程およびの各細胞サンプルからDNAを単離する工程と;前記工程の単離したDNA中の、メチル化できる遺伝子座の、メチル化状態を特定する工程と;前記工程およびからの単離したDNAのメチル化状態を比較する工程と;遺伝子座のサブセットを選択する工程であって、前記サブセットは、前記工程からの単離したDNAにおいて前記工程からの単離したDNAとは遺伝子座のメチル化状態が異なっていることが特徴であり、好適には前記サブセットの中の各遺伝子座は、ある非定型成長条件に応答してメチル化状態を変化させるが、他の非定型成長条件に対してはそうしない、工程と前記工程で選択された遺伝子座のサブセットを特定する工程と、前記選択されたサブセット遺伝子座のメチル化状態を前記非定型成長条件複数の非定型成長条件および/または注目する細胞サンプルに関連させる工程と、を含む方法。非定型成長条件を特定するための複数のDNA遺伝子座群を特定する方法であって、対照成長条件下で、注目する細胞の複数のサンプルを成長させる工程であって、前記複数の注目する細胞は異なる遺伝子型を有する、工程と;工程のように注目する細胞の複数のサンプルを成長させる工程であって、前記細胞は少なくとも一つの非定型成長条件のある環境にある、工程と;工程およびの各細胞サンプルからDNAを単離する工程と;前記工程の単離したDNA中の、メチル化できる遺伝子座の、メチル化状態を特定する工程と;前記工程およびからの単離したDNAのメチル化状態を比較する、または、前記工程およびからの単離したDNAのメチル化状態を比較する、もしくは前記工程およびからの単離したDNAのメチル化状態を比較する工程と;遺伝子座のサブセットを選択する工程であって、前記サブセットは、前記工程からの単離したDNAにおいて前記工程またはからの単離したDNAとは遺伝子座のメチル化状態が異なっていること;および/または前記工程からのDNAにおいて前記工程からの単離したDNAとは遺伝子座のメチル化状態が異なっていること、が特徴であり、好適には前記サブセットの中の各遺伝子座は、ある非定型成長条件に応答してメチル化状態を変化させるが、他の非定型成長条件に対してはそうしない、工程と;前記工程で選択された遺伝子座のサブセットを特定する工程と、前記遺伝子座のサブセットとそのメチル化状態を、前記遺伝子座を選択するために使用された前記非定型成長条件および/または注目する細胞サンプルに関連させる工程と、を含む方法。複数の非定型成長条件を特定するためのDNA遺伝子座群を特定する方法であって、対照成長条件下で、注目する細胞のサンプルを成長させる工程と;工程の注目する細胞と同じ細胞の複数のサンプルを、少なくとも一つの非定型成長条件のある環境で成長させる工程であって、各サンプルは異なる非定型成長条件中で成長させられる、工程と;工程およびの各細胞サンプルからDNAを単離する工程と;前記工程の単離したDNA中の、メチル化できる遺伝子座の、メチル化状態を特定する工程と;前記工程およびからの単離したDNAのメチル化状態を比較する工程と;遺伝子座のサブセットを選択する工程であって、前記サブセットは、前記工程の各サンプルからの単離したDNAにおいて前記工程からの単離したDNAとは遺伝子座のメチル化状態が異なっていることが特徴であり、好適には、前記サブセット中の各遺伝子座は、ある非定型成長条件に応答してメチル化状態を変化させるが、他の非定型成長条件に対してはそうしない、工程と;前記工程で選択された遺伝子座のサブセットを特定する工程と;前記遺伝子座のサブセットとそのメチル化状態とを、前記工程の異なる非定型成長条件に関連させる工程と;を含む方法。前記選択された遺伝子座のサブセットのメチル化状態を、前記遺伝子座を選択するためには使用されなかった、前記非定型成長条件複数の非定型成長条件、および/または組織/細胞型、および/またはそれらの組み合わせと関連させる工程を、必要に応じてさらに含む、請求項8~10のいずれかに記載の方法。前記遺伝子座のサブセットとそのメチル化状態を、前記細胞サンプル、または前記細胞サンプルが得られた組織、器官、または生物中の表現型および/または生理学的応答と関連させる工程を、必要に応じてさらに含む、請求項8~11のいずれかに記載の方法。前記工程における複数のサンプルは、1~10,000個のストレスであり、10~500個のストレスおよび/または30~100個のストレスを含む、請求項8~12のいずれかに記載の方法。細胞のサンプルからDNAを単離する工程であって、前記細胞の成長条件は不明である、工程と;前記工程で特定された前記遺伝子座のサブセットのメチル化状態を特定する工程と;前記工程の細胞のサンプルが非定型成長条件に曝露されていたかどうかを特定するために、前記工程の結果と比較する工程と、を必要に応じてさらに含む、請求項8~13のいずれかに記載の方法。細胞のサンプルからDNAを単離する工程であって、一つ以上の非定型成長条件に曝露された時の前記細胞またはその細胞が得られた組織/生物の表現型および/または生理学的応答が不明である、工程と;前記工程で特定された前記遺伝子座のサブセットのメチル化状態を特定する工程と;前記細胞またはその細胞が得られた組織/生物が、特徴が明瞭または不明瞭な非定型成長条件に対する表現型および/または生理学的応答をしたかどうかを特定するために、前記工程で特定された遺伝子座のメチル化状態を、前記工程の結果と比較する工程と、を必要に応じてさらに含む、請求項8~13のいずれかに記載の方法。前記工程は、前記細胞が曝露されていた非定型成長条件のタイプも特定する、請求項14または15に記載の方法。前記工程は、前記工程でテストされなかった非定型成長条件に前記細胞が曝露されたことを特定する、請求項14または15に記載の方法。前記DNA遺伝子座のサブセットは、1~5000個の遺伝子座、10~1000個の遺伝子座および/または20~100個の遺伝子座を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。前記対照成長条件が、前記注目する細胞の生物学的に正常な生体内成長条件と同じである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。工程における様々な非定型成長条件は相違する、請求項8~18のいずれかに記載の方法。温度、物理的ストレス大気圧の増減、対象物に対する指向性圧力、撹拌、重力、物理的緊張を含む、物理的損傷、養分利用性、化学毒素やホルモン、シグナル伝達分子への曝露、その他の化学薬剤への曝露、可視光線ストレススペクトルの質および強度、地上レベルを超えた非可視光線たとえば、X線、ガンマ線、赤外線、紫外線、マイクロ波などの照射への曝露、病原体または寄生生物への曝露、その他の生物や同じ種のその他の構成体への曝露、他の生物や個体からの浸出液前記標的生物に対する他の生物による植食/摂食、水分ストレス過多、または過少、前記対象物が休止状態に入るように刺激するシグナルまたは条件への曝露、酸素ストレス、または、過剰または準最適な量の遊離基への曝露から、前記非定型成長条件が選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。前記工程で選択された前記遺伝子座のサブセットは、細胞ストレス応答経路の成分用の遺伝子または制御領域と関連する、請求項8~21のいずれかに記載の方法。前記遺伝子座は、前記注目する細胞の各ストレス応答経路の少なくとも一つの成分についての遺伝子に位置する、請求項22に記載の方法。前記工程の遺伝子座のサブセットの選択は、コンピュータープログラムにより自動的に行われる、請求項8~23のいずれかに記載の方法。一つ以上の非定型成長条件を特定するための一つ以上のDNA遺伝子座群を特定する方法であって、同時に、先行するいずれかの請求項の方法を行って、一つ以上のDNA遺伝子座群を一つ以上の非定型成長条件と関連させる工程か、または一つ以上の非定型成長条件で一つ以上のDNA遺伝子座群を特定するために、先行するいずれかの請求項の工程およびの結果を組み合わせる工程か、のいずれかの工程を含む、方法。一つ以上の非定型成長条件を特定するためのDNA遺伝子座群であって、先行するいずれかの請求項で定義されるような、DNA遺伝子座群。注目する細胞が曝露されていた一つ以上の非定型成長条件を特定する方法であって、前記方法は、注目する細胞からDNAを単離する工程であって、前記細胞の成長条件が不明である、工程と;前記工程の単離したDNA中の、メチル化できる遺伝子座群のメチル化状態を特定する工程と;前記工程で特定されたような遺伝子座のメチル化状態を、同一の遺伝子座群についての既知のメチル化状態群と比較する工程であって、前記既知のメチル化状態群は一つ以上のストレスの特徴を示している、工程と;注目する細胞が非定型成長条件複数の非定型成長条件に曝露されていたかどうかを特定する工程とを含む、方法。前記工程はまた、前記細胞が曝露された非定型成長条件のタイプを特定する、請求項27に記載の方法。細胞が曝露されていた非定型成長条件の特定に、請求項25に記載の、または請求項27または28に定義された方法で定義されたDNA遺伝子座群を使用する、DNA遺伝子座群の使用。前記非定型成長条件への曝露が続行している、請求項29に記載の使用。前記非定型成長条件への曝露は過去に起こったことである、請求項29に記載の使用。前記非定型成長条件は、症候性または無症候性疾患、後天的な感染症感受性、アレルギー、加齢、医薬品や毒物への曝露、運動能力向上薬への曝露、農薬への曝露、市販細胞株の状態のチェック、生体医療目的で細胞株の生理学的状態を試験すること合成または分離幹細胞の生存能力、潜在能力、および/または分化全能性を調査すること;移植について皮膚細胞株の潜在能力および能力を評価すること;参照基準に対する標準的細胞株培養の均一な生理学的状態を確保することを含む、および薬剤の前臨床試験である、請求項29~31のいずれかに記載の使用。癌、代謝異常、ウイルスまたは細菌感染、ストレス関連疾患/障害、寄生生物による感染または侵入、プラダーウィリー/アンジェルマン症候群、ICF症候群、皮膚線維腫、高血圧、小児神経生物学を含む疾患の診断における、請求項29~31のいずれかに記載の使用。非定型成長条件を特定し識別するための異なるメチル化状態の遺伝子座のサブセットを選択するためのコンピュータープログラム。シロイヌナズナの細胞サンプルが曝露されていた一つ以上の非定型成長条件を特定するためのDNA遺伝子座群であって、異なるメチル化状態および/または発現の前記遺伝子座は、下記シロイヌナズナ遺伝子のうちの一つ以上、たとえばすべての、内部またはその5kb上流/下流までに、位置する、DNA遺伝子座群。AT2G15800AT2G38240AT5G54720AT1G76650AT3G31540AT3G28820AT5G02580AT1G07120AT1G61800AT1G48110AT5G28235AT5G28430AT5G28760AT3G53300AT5G46200AT3G57260AT4G02330AT3G05400AT5G25110AT3G28770AT5G62750前記遺伝子座群が請求項35に記載のように定義され、前記遺伝子座は、シロイヌナズナの注目する細胞における前記非定型成長条件または生理学的/表現型応答を特定するために使用される、請求項27に記載の方法。前記遺伝子座が請求項35に記載のように定義され、シロイヌナズナ以外の植物種からの注目する細胞における前記非定型成長条件または生理学的/表現型応答を特定するために使用される、請求項27に記載の方法。ヒトの細胞サンプルが曝露されていた一つ以上の非定型成長条件を特定するためのDNA遺伝子座群であって、異なるメチル化状態および/または発生の前記遺伝子座は、下記ヒト遺伝子または染色体座位のうちの一つ以上、たとえばすべての、内部またはその5kb上流/下流までに、位置する、DNA遺伝子座群。ZNRF3SLC7A4Myosin18BGlycoproteinIbbetapolypeptideRP147A178OncostatinMCTA299D36CTA941F96Cytohesin4PIB5PASUSD2chr223525679635277053NCBI36RP3438O42RP4756G231Somatostatinreceptortype3Bcl2interactingkillerGAS2L1RP3355C182GammaparvinCARMA3TMPRSS6PlateletderivedgrowthfactorBchainprecursorCELSR1CadherinTboxtranscriptionfactorQ6ZRW2HUMANNKG2DL4DAAM2RP147M231RP11397G171Nesprin1MyogenicrepressorImfRP11174C74CMAHPKHD1Glutathioneperoxidase5GRIK2SLC22A1RP11235G241TBX18TGM3RIN2SLC24A3Q9ULE8HUMANC20orf117Breastcarcinomaamplifiedsequence4NuclearfactorofactivatedTcellsSCUBE1JAG1前記実施例および図面を参照して本明細書中に実質的に記載されているような方法。前記実施例および図面を参照して本明細書中に実質的に記載されているような使用。前記実施例および図面を参照して本明細書中に実質的に記載されているようなDNA遺伝子座群。実施例下記の実施例に適用可能な分子生物学に使用される方法は、当業者に公知である。当業者に公知の従来の分子生物学、微生物学、および組み換えDNA技術を記載している包括的論文には、たとえば以下のようなものがある:SambrooketalMolecularCloningALaboratoryManualSecondEditionColdSpringHarborLaboratoryPressColdSpringHarborNewYorkGloveredDNACloningPracticalApproachVolumesIandIIMRLPressLtdOxfordUKandAusubelFBrentRKingstonREMooreDDSeidmanJGTSmithJAStruhlKCurrentprotocolsinmolecularbiologyGreenPublishingAssociatesWileyIntersciencesNewYork実施例1-シロイヌナズナにおけるストレス特定用のメチル化感受性増幅断片長多型候補のセンチネルDNAメチル化マーカーを組み立て、シロイヌナズナ生態型:Columbiaのコホートを二つの相違する外的ストレスに曝露し、得られたMSAPメチル化感受性増幅多型プロファイル中の差次的マーカーを検査する。ストレスを与えられたテスト対象物のメチル化プロファイルは、互いに比較され、かつ標準的な実験条件下で成長した参照対照集団と比較された。特徴が明瞭化されていないストレス下で成長した植物を診断するためのセンチネルマーカーの能力本方法の例証が、ストレスを与えられた第三の集団を参照することにより、確認された。このように、候補センチネルの4つの群を組み立ててテストすることができたストレスを与えられた3つの集団のうちの二つから選択され、第三の集団に照らしてテストされたセンチネル。植物の成長4cm×4cmのセルが24個あるトレイの各セルに2つずつ植物体を成長させる。底面給水用に、セルを一つ取り除く。このように、各処理ごとに46個の植物体があった。種子を4°Cで発芽させ、温室で1週間成長させ、その後4つの管理された生育箱中の実験条件下へ移された。前記植物体は開花を抑制するために日長8時間約70μmolm2sで成長させた。前記4つの生育箱のうち3つの温度を22°Cに設定した;4番目の生育箱温度をストレスとしてテストするを下記のように設定した。前記植物体を少しずつ異なる条件下で二つの分離したロットで成長させた。DNA抽出DNAの抽出はすべてQiagen社のキットを使用し、製造者の指示にしたがって行った。各処理につき全46個の植物体から、シロイヌナズナサンプルからのDNA抽出を行うために、DNeasy登録商標社のプラントミニキットを使用した。下記に示す試薬はすべてこのキットからのものである。約100mgの植物体組織を、はさみを使用して1.5ml遠心分離管の液体窒素中で破壊した。すぐに、前記組織を融かさずに、65°Cに予備加熱した400μlの溶解バッファーAP1と4μlのリボヌクレアーゼAとを各管に加えた。前記内容物を反転により混合し、2~3分ごとに時折混合しながら、65°Cで10分間培養した。これに続いて、AP2バッファーを130μl、各サンプルに加え、各管を5分間氷の上で培養し、タンパク質と多糖類とを沈殿させた。それから管は13000rpmで5分間遠心分離にかけ、粘性の溶解物を沈殿させた。QIAshredder商標カラムシリカゲルマトリクス付へ前記上清を移し、13000rpmで2分間遠心分離にかけて沈殿物と細胞残屑とを除去した。カラム中の流動物は回収されて新しい管へ移され、体積の0.5の洗浄バッファーおよび体積の1のエタノールと混合した。この混合物を、第二のDNeasyミニ回転カラムへ写し、8000rpmで1分間遠心分離にかけた。DNA分子がカラム上に保持されているため、前記流動物を廃棄した。500μlの洗浄バッファーAWを前記カラムに通し8000rpmで1分間遠心分離を行って、付着しているDNAを2度洗った。続いて、65°Cに予備加熱した100μlのバッファーAEを加えて室温で5分間培養したのちに、前記膜を13000rpmで1分間遠心分離にかけて乾燥させた。アガロースゲルによる定量化DNAのアリコート1~5μlを1w/vアガロースゲル電気泳動にかけ、存在するDNAの質および量を判定した。前記ゲルは、アガロースの適量を1によって記載されたAFLPプロトコルに基づき、ただし同じ認識モチーフを標的にしたアイソシゾマーを使用して、処理ごとにランダムに選択した8個のDNAサンプルについてメチル化感受性増幅断片長多型AFLPを行った。この技術の基礎となっているのは、ポリメラーゼ連鎖反応PCR増幅によってゲノムDNAの制限断片を検出することである。これは、限定的な汎用プライマー群を使用して何らかの由来または複雑系のDNAから指紋を作成することを可能にし、事前に配列を知ることは不要とする。メチル化に感度を有する制限酵素の使用により、この方法をメチル化検出に適用できる。前記DNAを、シトシンメチル化に感受性のある、レアカッター一つと一般的なカッター一つの、二つの制限酵素によって制限した。一般的なカッターの、シトシンメチル化の異なるタイプに感度を有するアイソシゾマーを使用して、二つの異なる制限を行った。酵素はすべてカナダのFermentas社から取得した。Mspl酵素:配列5CCGG3の二つのシトシンの間で切断する。その作用は、一つ目のC上のメチル化によって阻害されるが、二つ目のC上のメチル化では阻害されない。Hpall酵素:配列5CCGG3の二つのシトシンの間で切断する。その作用は、二つ目のC上のメチル化によって阻害されるが、一つ目のC上のメチル化では阻害されない。制限部位に特異的なアダプターはDNAに連結して、最初に配列情報を取得する必要なく、汎用プライマーで断片を増幅することを可能にする。前記酵素はすべてFermentas社から取得し、前記アダプターはSigmaGenosys社から取得した。アダプター混合物は、EcoRIアダプターを1nMと、MspIHpaIIアダプターを10nMとを組み合わせて作成した。前記増幅ラウンドは、前記EcoRI末端に対応する一つのオリゴヌクレオチドプライマーと、前記MspIHpall末端に対応する一つのオリゴヌクレオチドプライマーとを使用して行われる。増幅の第一ラウンドは、前記プライマーの3’末端に余分に1個、塩基を追加することによって断片の数を減らし、増幅の第二ラウンドは、前記プライマーの3’末端に余分に1個または2個の塩基を追加することによって断片の量をさらに減らす。前記第二ラウンドEcoRIプライマーは、6Famカルボキシフルオレセインと標識化され、生成物の可視化を可能にする。選択的増幅工程の生成物は、韓国のMacrogen社へ送付され、そこでAppliedBiosystems社の遺伝子アナライザー上でキャピラリー電気泳動法により分画された。その結果をGeneMapper社の解析ソフトウェアを使用して可視化し解釈して、さらに解析するためにMicrosoftExcelへエクスポートした。KovachWMVSPAMultivariateStatisticalPackageforWindowsVersion30PentraethWalesUKKovachComputingServicesが記載しているようにMVSPhttpwwwkovcompcoumvspを使用するか、または、Minitab15を使用して、多変量解析主座標分析を行った。AFLPプロトコル内の各バンド単位複製配列は、単一の遺伝子座の単一の対立遺伝子であると考えられた。各処理について、各遺伝子座の対立遺伝子属性をまず単純な定量的方法で1有または0無として各複製個体について割り当てた。もし遺伝子座について個体の前記対立遺伝子プロファイルが3個体分以上異なっていれば、前記遺伝子座は、一対のストレス処理間で、または対照とストレス処理との間で異なっているとみなされたたとえば、11111111と11111000は異なるとみなされるが、11111111と00111111は異なるとはみなされなかった。遺伝子座すべてがこの基準を満たせば、その後に行われる多変量解析用のセンチネルマーカーの候補とみなされた以下を参照。センチネルDNAメチル化マーカーを組み立てるための訓練は4ラウンドあった。このため、対照を含む3つの処理の4つのグループで、処理間の比較を行った表11。その後、これら4つのグループからのデータを組み合わせ、センチネルを統合した群とし、全サンプルに適用した。訓練済みセンチネルからの結果を解析するために、主座標分析を使用した。結果全マーカー選択的訓練無し全条件にわたって多型座を特定することに訓練を限定すると組み合わせ訓練、959個の遺伝子座が記録され、それらすべては個体間で何らかの多型レベルを示した。多変量解析をコンパイルするために前記データを使用したとき、ストレスを与えられた集団に妥当な分離が見られ、同じストレスに曝露された植物体がクラスターを形成する傾向があったPCO、図1。ただし、異なるストレス処理を受けた個体間、特に温度ストレスと、植食または対照との間に、重複もあった。上位二つの成分は、全ばらつきの23.2であった。2個のストレスと対照とでセンチネル選択用基準を満たすマーカーのみを使用すると、使用されたマーカーの数は減るのに訓練済みストレス間の分離は向上した。たとえば、対照サンプルと塩分および温度ストレスとについてセンチネルを選択すると、使用されるマーカーの数は959から525へ減った。それにもかかわらず、これらグループ間の分離は向上し訓練群間の重複は無かった、上位2つの主成分が表すばらつきの率は若干増えて24.8となった。重要なことに、未訓練のストレス植食に曝露された個体もまた、非常に明瞭な分離を示し、曖昧なのは一つのサンプルH8のみであった図2。これら3個のストレスすべてを訓練が含むと、遺伝子座の数は減って137となるが、ストレス間の分離は顕著に向上し、曖昧な個体が無くなった図3。さらに、全ばらつきにおいて上位2つの主成分が表すばらつきの率は顕著に増えた32.7へ。センチネル選択のための統計的アプローチ整理されたデータの計算を、Rウェブサイトwwwrprojectorgから得たパッケージを使用してR環境R環境で行った。対にした処理の間で比較し、4つの処理を区別するためにはどの特徴バンドが統計的に最も関連があるかを判定した。3つの異なる方法、RandomforestWelchtstatistic曲線下面積AUCを使用して、特徴を選択し、これら3つすべてから得られた結果を組み合わせて、前記異なる処理を区別するために最も適切な特徴群とした表13。前記選択された特徴のサブセットを、主座標分析を使用して可視化し、前記4つの処理間の最大の分離のための、最適な数を判定した図4~7。差異アプローチ前記整理されたデータを使用して、前記4つの処理の各々について8の潜在的な数から存在するバンドの全数を算出した。処理の対の差異を算出し、これら処理の対の間の最も大きな差異を有する特徴をセンチネルとして選択した表14。前記選択された特徴のサブセットを、主座標分析を使用して可視化し、前記4つの処理間の最大の分離のための、最適な数を判定した図8~11。ここで、センチネルマーカーの数が減ってグループ間の明瞭な区別が保持されたが、全体に対する比率は上位100個のマーカーを使用したときの16.1図8から、上位10個のマーカーがセンチネルとして使用された時の27図11へと増加した。実施例2-マウス細胞株におけるストレス特定用のメチル化感受性増幅断片長多型細胞培養条件マウス単球マクロファージ細胞RAW2647ECACCNo91062702のエピゲノムに対する外部ストレスの影響を検証する。細胞を32ウェルのマイクロプレートに25によって記載されたプロトコルに基づいており、上記実施例1で詳述したように実行した。センチネルの選択実施例1におけるシロイヌナズナについて上述したものと同じように、マウスセンチネルを選択した。結果全マーカー選択的訓練無し全条件にまたがって多型座を特定することに訓練を限定すると組み合わせ訓練、734個の遺伝子座が記録され、それらすべては個体間で何らかの多型レベルを示した。多変量解析をコンパイルするために前記データを使用したとき、ストレスを与えられた集団に妥当な分離が見られ、同じストレスに曝露された細胞株がクラスターを形成する傾向があったPCO、下記図12。全ばらつきついて上位二つの成分が明らかにしているのは、15.8のみであった。ふたつのストレスと対照サンプルとの間で最も一貫した相違を示したマーカーを選択すると、ストレスグループ間の区別を維持しまたはわずかに改善したが、第一と第二の主成分にカバーされるばらつきの率を増加させ、3つのストレスのうち2つについて訓練されたプロットについては全ばらつきの19.8~20.7という狭い範囲に入った図13~15。このように、2つのストレス処理間の差異を強調する多型マーカーのサブセットを選択することで、全多型マーカーを使用して行われるPCOで第三のストレスを同様に分離できた。さらに、全マーカーを使用するプロットにおいてよりも、訓練済みセンチネル群の中でのほうが、グループの区別に関与する上位2つの主成分が、全ばらつきのより多くに対応し、したがってノイズのばらつきが少なかった。ただし、前記訓練済みセンチネル群は、処理内、および処理間の、どちらにおいても変動する遺伝子座をいくつか含み、したがってストレス診断に単独で使用されると役に立たないであろう。実施例3-センチネルを作成するサンプル方法と、シロイヌナズナにおけるその使用センチネルとして使用するための標的遺伝子の選択を、2つの相補的データベースを相互参照することによって行った。第一のデータベースtheHighlyIntegratedSingleBaseResolutionMapsoftheEpigenomeinArabidopsishttpneomorphsalkeduepigenomeepigenomehtmlは、シロイヌナズナ野生型とDNAメチル化維持met13および確立drm12drm22cmt311とに欠陥のある突然変異種とでトランスクリプトームおよびメチロームを比較した最近の研究によって作成された、メチル化によって制御される遺伝子のリストを含んでいるListeretal2008。これら遺伝子の発現レベルが上がり、それに続いて、野生型と比べて突然変異種でのDNAメチル化のグローバルロスが起こると、これら遺伝子がDNAメチル化によって制御され、大半がメチル化によって下方制御されると推測できる。したがって、対照と比較してテストされたストレスのいずれかの下で、または発生段階または組織のいずれかの間で、発現に変化があると、それは変化した条件によってメチル化プロファイルにおける変化が引き起こされたことを意味し、それらは候補センチネルとしてふさわしいことになる。Genevestigatorは、ある範囲の特定のストレス、器官、および発生段階の下でのシロイヌナズナの484個の遺伝子の発現について、マイクロアレイ解析から得られた情報を提供した図16~18。遺伝子が所与のストレスにさらされた時に対照と比較して4倍の発現を示すと、その遺伝子はストレス下で上方制御されたと分類された。下方制御は、対照と比較して発現が4分の1に減少するものと定義された。遺伝子発現に4倍以上の変化があったものを1、4分の1以下に変化したものを-1、遺伝子発現に変化のなかったものを0として表すコード化することによって、出力データを3段階に変換した。このように、下記の解析において、DNAメチル化状態の未処理の相関関係としてcDNAの存在量を使用し、したがってこれら遺伝子座でのメチル化センチネルの潜在力の最悪状況指標を提供する。DNAメチル化を直接測定すれば、無益なばらつきが明らかになることを減らせるであろう。なぜなら、mRNAはその存在量に突然な不安定な変化が起こりやすいStavrevaetal2009Kageyamaetal2007から、また、個々の遺伝子座の各々はそれ自体がセンチネルとして使用できるいくつかの潜在的なメチル化部位を含むからである。ストレス4および75は、遺伝子のいずれにおいても発現レベルの変化を生じさせないので特定できず、したがって解析から除去した。ストレスS51、S52,およびS57は同様の発現応答を有するので個別に特定できず、S51およびS52を除去したS57は解析に残した。当初の82個のストレスのうち、したがって78個のプロファイルが解析に使用された。484個の遺伝子と、その各々について82個のストレスで、合計39,688個の遺伝子‐ストレス対の組み合わせを検証した。これらの対のうち、1806個4.56が発現において4倍以上の変化を示し、931個2.35がストレス下で上方制御され、875個2.21が下方制御された。コンピュータプログラムソフトウエア開発とプログラミングすべてのベイズ解釈と同様、当該解析用のアルゴリズムも確率論的かつ不完全である;したがって、プログラムが確実な答えを生成するという保証はないが、確実な答えを生成することもよくあり、そうでなかったとしても、確実な答えに比較目的には十分に近い値を常に提供する。タスク定義とアルゴリズムの設計プログラムの目的を、所与の数のストレスを特定するために必要な最小限の数の遺伝子を判定することと定義した。この場合、候補センチネルとして選択した遺伝子すべての発現がメチル化変異で変わるので上記参照、発現における4倍の変化を、これら遺伝子座でのメチル化状態における変化を示しているとみなした。アルゴリズムAN、使用する遺伝子の所定の数。Eval、N個の遺伝子の順序集合を取り、一意的に特定されたストレスの数を返す。3つの異なる段階-1:下方制御、0:変化無し、1:上方制御を表す遺伝子を使用して分類されうるストレスの数は3である。したがって、遺伝子発現プロファイルの群から特定されるストレスの論理的な数は、前記群の中の遺伝子の三乗である。さらに、組み合わせの公式に従うと、なんらかのN個の要素を重複なく3つずつ取れば、N3個の組み合わせができる一例としては、図19を参照。488個の遺伝子から、81個のストレスを分類できる最小数の遺伝子の群を特定するためにコンピュータープログラムを作成した。三又のツリーを使用して解を表すが、ツリーのノードは遺伝子に対応し、枝はストレスへの応答を示し、上方制御か下方制御か、制御に変化無しかを示している図20。二つの遺伝子が、8つのストレスS1~S8に結びつくことが示されている。は上方制御を示し、-は下方制御を示している。もし遺伝子1が下方制御-され遺伝子2が上方制御されると、これはS6のストレスプロファイルに対応する。所与の数の遺伝子から特定できるストレスの最適数を特定するために、確率論的なヒルクライマーを使用した。少数の遺伝子および/またはストレスについては完全な解が可能かもしれないが、遺伝子またはストレスの数が増加するにつれて幾何学級数的に計算条件が増加するので、このアプローチはこの問題に対する最も有用な解決策を提供する。ヒルクライマー1.N個の遺伝子のランダムな群を生成する。Nは使用される遺伝子の所定の数である。2.前記群のN個の遺伝子の一つを、現在群の中に無い遺伝子と置き換える。3.機能Evalで、工程2からの遺伝子の群を使用して、一意的に特定されたストレスの数を見出す。4.工程2および3からの解が、現在保持されているものよりもさらによい解を生む場合、現在保持されている解を、工程2/3からの解と置き換える。5.もしストレスすべてが一意的に特定されれば、解を報告し、終了し、さもなければ工程2へ行く。ヒルクライマーは、1万回のイタレーションで実行され、独立して1000回実行される。全ストレスを一意的に特定して、最適な解が見いだせないと、ほとんどのストレスを一意的に特定する解が返される。結果アルゴリズムAを、上記データを使用して実行した。最小値、N、は、最初は20とし、ストレスすべてを特定する解を見つけることができなくなるまで1ずつ減らした。このアプローチを用いて、78個のストレスすべてを特定するために必要な遺伝子の最小数が15であると特定した。前記選択された遺伝子とそれが適用される順序を、表15に示す。表16は、表15の遺伝子発現リストを使用して各ストレスをどのように診断するかを示す。表17は、各ストレスがこれらの遺伝子に、上方制御、下方制御、または変化無しということについて、どのように影響を与えるかをまとめている。前記78個のストレスを特定することのできる遺伝子の重複群を作成するために、上記の手順を繰り返して、表15の遺伝子を除去し、入手可能な遺伝子のプールとした。ストレス80は、1回目の分析に使用された一つの遺伝子によってのみ特定され、その後特定できなかったために除去した。15から開始して解が見つかるまで1ずつ増やすことにより、Nを見いだした。77個のストレスすべてを特定できるNの最低値は、21であった。表18は、77個のストレスを特定するために必要な前記21個の重複遺伝子とその順序を示す。異なるストレス間の類似点を、GeneAlexソフトウェアを使用した上記の発現プロファイルに基づき、主座標ユークリッド分析PCoAGower1966によって判定したPeakallandSlouse2005。この解析は、ストレスのグループ分けの一定水準を示した図21。分離とグループ分けを改善するために、21個の遺伝子という第二の群を、先の15個の遺伝子に追加した表18。これにより、表19に示すマトリクスを作成するが、そこでは遺伝子センチネル1~21が遺伝子S1~82に応答して変化しなかった-1、下方制御された0、または上方制御された1。ここでも、異なるストレス間の類似点を、上述したように主座標ユークリッド分析PCoAによって判定した。このセンチネル遺伝子の第二の群は、ストレスグループ分けによって高レベルのクラスタリングを示した。このように、これらデータは、39個のストレスに基づいて特定されたセンチネルの群が、これらストレスへの曝露を識別することができ、また、センチネルを特定するために使用されなかったストレスの大部分への曝露も識別できる。さらに、ストレスのクラスタリングは、検出された不明のストレスの膨大な分類を、最適化が可能にするであろうということを示唆している。ストレスの分離の改善とクラスタリングの向上のために、23個の遺伝子という第三の群を、先の36個の遺伝子に追加した。表20。ここでも、異なるストレス間の類似点を、上述したように主座標ユークリッド分析PCoAによって判定した。この遺伝子の第二の群は、ストレスグループ分けのなかで高レベルのクラスタリングを示した図24。これにより、表21に示すマトリクスを作成するが、そこでは遺伝子センチネル1~21が遺伝子S1~82に応答して変化しなかった-1、下方制御された0、または上方制御された1。下記に示す図面は、PCoAによって得られた情報の一部である二次元スペース上の表現を示す。実際のところ、六次元までのボリュームを形成することによってストレスグループが分離できるスペースを生成した。これは図で示すことができないが、この情報はコンピューター内で使用できる。このデータは、センチネル原理を実証するために開発されたプログラムが、15個、21個、および23個の遺伝子をそれぞれ含むシロイヌナズナのセンチネル遺伝子の、3つの連続的に訓練された群を生成したことを示している。各センチネル群は、78個の調査されたストレスへの曝露を、対照サンプルから区別可能な発現/メチル化としてはっきりと診断できる。このように、前記適切な特性を有するマーカーの、一連の選択されたサブセットが組み立てられ、標準的対照成長条件に関連する正常な生理学的状態との相違を検出し、これらのマーカーにおける発現および/またはDNAメチル化状態に対する変化として明示することができる。これらの群が独立しているということは、対照状態からの相違を示すことについてセンチネル群すべてにわたって一致しており、この一致が診断の正確さについての信頼性レベルを増している、ということを意味する。センチネル群が累進的に増加し蓄積するということや、多変量解析のためにそれらを集団的に使用するという、更なる特徴は、センチネルマーカーが増加するにつれてストレスタイプによるクラスタリングが増加し、散布図がますます体系化する図21および24、ということである。各ストレス用のサンプルを複製するために適用されると実施例1,2のように、このようにマーカーの数を増やすということは、同じストレスに曝露されたサンプル間のばらつきによって起こるノイズを最小限にする。このように、クラスター分析、またはその他の決定アルゴリズムは、それまでテストされなかったストレスやストレス応答を適切なグルーピングに正しく分類する。有効化前記方法の予測力を有効にするには、置換することなくランダムにストレスの半分をサンプリングして、1000個のデータ群を作成する。サンプリングされた半分のストレスを訓練用群として分類し、サンプリングされなかったストレスを、有効化群と呼んだ。訓練用群のそれぞれを、Nを10、20、30、および40と設定してアルゴリズムAで4回解析した。その結果に対して、二つのテストを行った表22。テストAは、有効化群から各ストレスをかわるがわる取り、それが訓練用群から一意的に特定できるかを調べた。テストBは、ストレスをすべて組み合わせた時の、グループの数と、存在するメンバーが一つだけであるグループの数と、を調べた。前記選択された遺伝子について発現に変化が無ければ、そのストレスは無効とされた。実施例4-生物学的サンプル用のストレスの特徴明瞭化前記センチネル遺伝子座は、ストレスの区別と、ストレス特定に使用されなかった発生段階の区別と、のために発生させることができる。ヒト染色体6、20、および22をカバーする部分的メチロームが、Eckhardtetalによって公開された。この情報を使用して、2345個のヒトマーカーをセンチネル候補として選択し、そのうち40個の遺伝子を器官によって異なるメチル化状態を有するものと特定した表22。これら40個の遺伝子は、GenevestigatorソフトウェアZimmermanetal2004およびZimmermanet2005やウェブベースのアプリケーションで相互参照されるが、異なる組織での発現の変化を含み、これら組織やメチル化の研究に含まれなかった別の組織で差次的に発現することがわかった遺伝子であり図27、その発現がメチル化に感度を持つことが確認されている。さらに、これら遺伝子の発現が、発生の様々な段階で研究されている時に、かつ、細胞/個体が幅広い刺激、薬物治療、疾患や、遺伝子改変にさらされている時に、所与の生物の遺伝子が活性化され、幅広い様々な発現プロファイルが観察される。これらプロファイルは、条件をすべてはテストできないとしても、大部分について一意的なプロファイルを組み立てることを可能にする。Genevestigatorを使用して、これらマーカーがヒトにおいて506個の刺激化学物質への曝露、臓器移植、疾患、環境ストレス、などを含むに応答していると判定することが可能である図16および25。この解析はまた、センチネルの発現レベルを使用して、ヒトにおける8つの異なる年齢グループで図17および26、最終的に227個のヒト細胞型で図18および27、行われた。変化した発現が通常理想的にはいつもこれらセンチネル遺伝子座でのメチル化変化に関連するなら、これら遺伝子座にまたがるメチル化プロファイル中の変化は、疾患、ストレス、生理的年齢および/または状態の医療的診断や、さらには生物学的物質の由来の特定など、多数適用できるであろう。このセンチネル群をサンプルに適用するために、研究室、病院、医療診断所などではすでに使用されている既存の技術を使った様々なアプローチが利用できるだろう。センチネルのメチル化状態を採点するための技術としては、ゲノムDNAを重亜硫酸塩処理した後にセンチネル遺伝子座の各々について特定のプライマーを使用してセンチネルをPCR増幅し、その後、1高解像度溶融HRM解析WojdaczandDbrovic2007Whiteetal2007、2重亜硫酸塩特異的シーケンシングFrommeretal1992、または3重亜硫酸塩特異的ピロシーケンシングYangetal2004を行う技術があるこれらに限定されるわけではない。各センチネル遺伝子座についての特異的プライマーの設計は、当業者にとっては通常の業務であろう。これら3つのアプローチはすべて利点と欠点を有するが、高処理量のサンプル解析を可能にし、自動化でき、簡便に解析できるフォーマットのデジタルデータを生成することができる。最終的なプロトコル設計は、選択したアプローチに応じて決まる。センチネルすべてからの結果が得られれば、その結果は、上記の実施例に記載したソフトウェアアルゴリズムを含む能動的データベースに導入され、既知のストレスにそれら結果が関連づけられる。有効なプロファイルマッチが見つからなければ、サンプルのエピジェネティックプロファイルを上記のようにストレスのグループと関連されるために、PCoA主座標分析を行うことが可能であろう実施例3のように。表22に示された例では、メチル化状態が定量的に提示されている。実施例3でのようにPCoAで使用するこれらの値に、単純閾値たとえば、値501値500を適用することができる。または、前記データを主成分解析などの定量的解析システムに直接使用して、ストレスクラスタリングパターンを判定することができる。表23-差次的にメチル化されるとわかった遺伝子の例470個の差次的にメチル化したP<0.001単位複製配列をゲノム注釈上にマッピングすると、解析された組織/細胞型で差次的にメチル化された遺伝子の特定が可能になる。前記表は、各組織についてのそれぞれの平均メチル化値を使用して、差次的メチル化を呈する48個の遺伝子を示す。カラーコードは、黒=無、薄い灰色=不均一、白=高メチル化を示す。Eckhardtetal2006を修正。本明細書中に記載された現在の好適な実施形態に対する様々な変更や改良は、当業者には明白であろうことが理解されるべきである。かかる変更や改良は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、また、それに付随する利点を損なうことなく、行うことが可能である。したがって、かかる変更や改良は、付随するクレームの範囲内であるものとする本明細書中で引用されたすべての参照文献の内容は、この参照により、すべて本明細書に包含される。参照文献AceitunaFFMosekyoNSeungTRandGutierrezRATherulesofgeneexpressioninplantsOrganidentityandgenebodymethylationarekeyfactorsforregulationofgeneexpressioninArabidopsisthalianaBMCGenomics9438AokiEetalMethylationstatusofthep15INK4BgeneinhematopoieoticprogenitorsandperipheralinmyclodysplasticsyndromesLeukemia2000April1458693AsimakopoulosFAetalABL1methylationisadistinctmoleculareventassociatedwithclonalevolutionofchrnicleukemisBlood1999Oct194245260AssinderSJetalTheTGFbetaPI3KAktandPTENpathwaysestablishedandproposedbiochemicalintegrationinprostatecancerBiochemicalSocietyTransactions37265272BijlsmaRLoeschckeVEnvironmentalStressAdaptionandEvolutionBirkhauuserVerlagBaselCallwayRetalPositiveinteractionsamongalpineplantsincreasewithstressNature417844848CamposCastelloJetalThephenomenonofgenomicimprintinganditsimplicationsinclinicalneuropediatricsRevNeurol1999Jan115286973ChenTCetaldermatofibromaisaclonalproliferativediseaseJCutanPathol2000Jan27369ChoiCandSanoHAbioticStressinducesdemethylationandtranscriptionalactivationofageneencodingaglycerophosphodiesteraselikeproteinintobaccoplantsMolGenetGenomics277589600CliffordSCetalInactivationofthevonHippelLindautumorsuppressorgeneandalleliclossesatchromosomearm3pinpriomaryrenalcellcarcinomaevidenceforaVHLindependentpathwayinclearcellrenaltumourigenesisGenesChromosomescancer1998July222009delGaudioRDiGiaimoRandGeraciGGenomemethylationofthemarineannelidwormChaetopterusvariopedatusmethylationofaCpGinanexpressedH1histonegeneFEBSLetters4174852DempseyetalSalicylicAcidandDiseaseResistanceinPlantsCriticalReviewsinPlantSciences18547631DevotoandTurnerJasmonateregulatedArabidopsisstresssignallingnetworkPhysiologiaPlantarum123161172EckhardtFJLewinRCorteseVKRakyanJAttwoodMBurgerJBurtonTVCoxRDaviesTADownCHaefligerRHortonKHoweDKJacksonJKundeCKoenigJLiddleDNiblettTOttoRPettettSSeemannCThompsonTWestJRogersAOlekKBerlinSBeckDNAmethylationprofilingofhumanchromosomes620and22NatureGenetics2006December3813781385FaangPetalThespectrumofmutationsinUBE3AcausingAngelmansyndromeHumMonGenet1999Jan812935FajkusovaLetalDetailedmappingofmethycuytosinepositionsattheCpGIslandsurroundingthePaprometeratthebcrabllocusinCMLpatientsandintwocelllinesK562andBV173BloodCellsMolDis2000June26193204FanJetalMolecularcharacterisationofplantainclass1chitinasegeneanditsexpressioninresponsetoinfectionbyGloeosporiummusarumckeandmasseeandotherabioticstimuliJournalofBiochemistry142561570FanJetalAbscisicAcidhasakeyroleinmodulatingdiverseplantpathogeninteractionsPlantPhysiology15017501761FerlugaJetalPossibleorganandagerelatedepigeneticfactorsinHuntingdonsdiseaseandcolorectalcarcinomaMedHypotheses1989May29514FinneganEJPeacockWJandDennisESReducedDNAmethylationinArabidopsisthalianaresultsinabnormalplantdevelopmentProceedingsoftheNationalAcademyofScienceUSA9384498454FrammerMetalAgenomicsequencingprotocolthatyieldsapositivedisplayof5methylcytosineresiduesinindividualDNAstrandsProceedingsofTheNationalAcademyofScienceUSA8918271831GarciaJFetalLossofp16proteinexpressionassociatedwithmethylationofthep16INK4AgeneisafrequentfindinginHodgkinsdiseaseLabInvest1999Dec7914539GloriaLetalDNAhypomethylationandproliferativeactivityareincreasedintherectalmucosaofpatientswithlongstandingulcerativecolitisCancer1996Dec178GohKetalThehumandiseasenetworkProceedingsofTheNationalAcademnyofSciencesUSA2186858690GuptaSPathakRUandKanungoMSDNAmethylationinducedchangesinchromatinconformationoftheprometerofthevitellogeninIIgeneofJapanesequailduringagingGene377159168HornstraIKetalHighresolutionmethylationanalysisoftheFMR1genetrinucleotiderepeatregioninfragileZsyndromeHumMolGenet1993Oct2165965dHruzTetalGenevestigatorV3areferenceexpressiondatabaseforthemetaanalysisoftranscriptomesAdvancesinBioinformatics2008420747IgarashiJetalQuantativeanalysisofhumantissuespecificdifferenceinmethylationBiochemicalandBiophysicalResearchCommunications376658664Kageyamaetal2007UltradianoscillatorsinsomitesegmentationandotherbiologicaleventsColdSpringHarbSympQuantBiol2007724517KassDHetalExaminationofDNAmethylationofchromosomalhotspotsassociatedwithbreastcancerAnticancerRes1993SeptOct13124551KatoMTakashimaKandKakutaniTEpigeneticcontrolofCACTAtranspoonmobilityinArabidopsisthalianaGenetics168961969KlauckSMetalMoleculargeneticanalysisoftheFMR1geneinalargecollectionofautisticpatientsHumGenet1997Aug1002249KleymenovaEVatalIdentificationofatumorspecificmethylationsiteintheWilmstumorsuppressorgeneOncogene1998Feb121671320LeeSDetalMonoclonalendothelialcellproliferationispresentinprimarybutnotsecondaryPulmonaryhypertensionJClinInvest1998Mar110192734LeeYetalEffectsofnickelonDNAmethyltransfeaseactivityandgenomicDNAmethylationlevelsMutatRes4152138ListerROMalleyRCTontiFilippiniJGregoryBDBerryCCMillarAHEckerJRHighlyIntegratedSingleBaseResolutionMapsoftheEpigenomeinArabidopsisCellMay213352336LitzCEetalmethylationstatusofthemajorbreakpointclusterregioninPhiladelphiachromosomenegativeleukemiasLeukemia1992January63541LukensLNandZhanSTheplantgenomesmethylationstatusandresponsetostressimplicationsforplantimprovementCurrentOpinionsinPlantBiology10317322MadlungAandComaiLTheeffectofstressongenomeregulationandstructureAnnalsofBotany94481495ManciniDNetalCpGmethylationwithinthe5regulatoryregionoftheBRCA1geneistumorspecificandincludesaputativeCREBbindingsiteOncogene1998Mar51611619MillauJFetalp53transcriptionalactivitiesAgeneraloverviewandsomethoughtsMutationResearch681118133MunsonKetalRecoveryofbisulfiteconvertedgenomicsequencesinthemethylationsensitiveqPCRNucleicAcidsResearch3528932903MyersSMandMulliganLMTheRETreceptorislinkedtostressresponsepathwaysCancerResearch6444534463NosakaKetalIncreasingmethylationoftheCDKN2AgeneisassociatedwiththeprogressionofadultTcellLeukaemiaCancerRes2000Feb156010438PessarakliThePhysiologyofPlantsUnderStressSoilandBioticFactorsJohnWileyandSonsPhysiologyofAbioticStreesinPlantsPlantoxylipinsroleofjasmonicacidduringprogrammedcelldeathdefenceandleafsensescenceFEBSJouranal27646664681RenniePSetalEpigeneticmechanismsforprogressionofprostratecancerCancerMetastasisRev199899174019ReynaLopezGGSimpsonJandRuizHerreraJRDifferencesinDNAmethylationpatternsaredetectableduringdimorphictransitionoffungibyamplificationofrestrictionpolymorphismsMolecularandGeneralGenetics253703710SaltveitMEAndChoiYJAromaticanddicarboxylatesinhibitwoundinducedphenolicaccumulationinexcisedlettuceleaftissuePostharvestBiologyandTechnology46222229SambrookJandRussellMolecularcloningalaboratorymanualColdSpringHarbourColdSpringHarbourLaboratoryPressSanchezCespedesMetalgeneprometerhypermethylationtumorsandserumofheadandneckcancerpatientsCancerRes2000Feb15608925SandhuetalDeterminationof5methyle2deoxycytidineingenomicDNAusinghighperformanceliquidchromatographyultravoletdetectionJournalofChromatographBAnalyticalTechnologiesintheBiomedicalandLifeSciences87719571961SardiIetalMoleculargeneticalternationsofcmyconcogeneinsuperficialandlocallyadvancedbladdercancerEurUrol19983342430StavrevaDAetalUltradianhormonestimulationinducesglucocorticoidreceptormediatedpulsesofgenetranscriptionNatCellBiol1110513StewardNetalPeriodicDNAmethylationinmaizenucleosomesanddemethylationbyenvironmentalstressJBiolChem277377416StewardNetalExpressionofZmMET1ageneencodingaDNAmethyltransfeasefrommaizeisassociatednotonlywithDNAreplicationinactivelyproliferatingcellsbutalsowithalteredDNAmethylationstatusincoldstressedquiescentcellsNucleicAcidsRes32509TaoQetalEpsteinBarrvirusinendemicBurkittslymphomamolecularanalysisofprimarytumortissueBlood1998Feb1591137381TiraophonWetalAstressresponsepathwayfromtheendoplasmicreticulumtothenucleusrequiresanovelbifunctionalproteinkinaseendoribonucleaseinmammaliancellsGenesDevelopment1218121824TuckMulleretalCMDNAhypomethylationandunusualchromosomeinstabilityincelllinesfromICFpatientsCytogenetCellGenet2000891218UhlmannKetalEvaluationofapotentialepigeneticbiomarkerbyquantitativemethylsinglenucleotidepolymorphismanalysisElectrophoresis2340724079VosPHogerRBleekerMReijansMVanDeLeeTHornesMFrijetersAPotJPelemanJandKuiperMAFLPAnewtechniqueforDNAfingerprintingNucleicAcidsResearch2344074414WadaYetalAssociationbetweenupregulationofstressresponsivegenesandhypomethylationofgenomicDNAintobaccoplantsMolGenetGenom27165866WasternackCJasmonatesAnupdateonbiosynthesissignaltransductionandactioninplantstressresponsegrowthanddevelopmentAnnalsofBotany166681697WhiteHetalClinChem5319601962WilsonIetalNitricoxidesynthesisandsignallinginplantsPlantCellandEnvironment31622631WojdaczTandDobrovicANucleicAcidsRes35e41XiongLZetalPatternsofcytosinemethylationinanelitericehybridanditsparentallinesdetectedbyamethylationsensitiveamplicationpolymorphismtechniqueMolecularandGeneralGenetics261439446YanagisawiYetalMethylationofthehMLH1prometerinfamilialgastriccancerwithmicrosatelliteinstabilityIntJCancer2000Jan185503YangAetalAsimplemethodforestimatingglobalDNAmethylationusingbisulfitePCRofrepetitiveDNAelementsNucleicAcidsResearch32e38ZabalaMetalAntagonismbetweensalicylicandabscisicacidreflectsearlyhostpathogenconflictandmouldsplantdefenceresponsesPlantJournal59375386ZeschnighetalImprintedsegmentsinthehumangenomedifferentDNAmethylationpatternsinthePraderWilliAngelmansyndromeregionasdeterminedbythegenomicsequencingmethodHumanMolGenetics3pp387395ZeschnigketalMassiveparallelbisulfitesequencingofCGrichDNAfragmentsrevealsthatmethylationofmanyXchromosomalCpGislandsinfemalebloodDNAiscompleteHumanMolecularGenetics1814391448ZhaoJWEtalAnalysisofgeneexpressionprofilesinresponsetoSclerotiniasclerotioruminBrassicanapusPlanta2271324ZimmermanPHirschHoffmannMHennigLandWGruissemGENEVESTIGATORArabidopsisMicroarrayDatabaseandAnalysisToolboxPlantPhysiology136126212632ZimmermannPHennigLandWGruissemGeneexpressionanalysisandnetworkdiscoveryusingGenevestigatorTrentsinPlantScience910407409ZrihanLichtSetalDNAmethylationstatusoftheMUC1geneencodingforabreastcancerassociatedproteinIntJCancer1995Jul286224551"