"式Ia及びIbのジオールを調製するための方法であって、aオキシランIIと水との反応と、b金属触媒の存在下での、水素による、得られた5-[1-4-クロロフェニル-メタ-E-イリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノールIIIの水素化と、を含む前記方法。反応aが、-10~40°Cの温度で行われる、請求項1に記載の方法。水素化bが、-10~40°Cの温度で行われる、請求項1に記載の方法。反応が、溶媒又は溶媒混合物中で行われる、請求項1~3のいずれかに記載の方法。ジオールIaがジオールIbに比べ過剰に得られるように、触媒、温度及び溶媒又は溶媒混合物が選択される、請求項4に記載の方法。水素化が、ジC1~C4-アルキルホルムアミド、ジC1~C4-アルキルアセトアミドの存在下で、又は、N-メチル-2-ピロリドン中で行われ、パラジウムが触媒として使用される、請求項4に記載の方法。ジオールIa及びIbの、対応する化合物IVa及びIVb式中、Lは、C1~C6-アルキルスルホニル、C1~C6-ハロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、又はハロゲン、C1~C4-アルキル又はニトロで置換されたフェニルスルホニルであるへの後続の変換と、a塩基の存在下での、IVa及びIVbとトリアゾールVとの後続の反応か、式中、Mは、アルカリ金属である、b塩基の存在下での、IVa及びIVbのエポキシドVIa及びVIbへの変換、及びVIa及びVIbとトリアゾールVとの後続の反応のいずれかと、をさらに含む、請求項1~6に記載の方法。式IIIで表される5-[1-4-クロロフェニル-メタ-E-イリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール。したがって、本発明の目的は、容易に入手できる出発材料から式IのジオールIaはジオールIbに比べ過剰に得られるを調製するための可能な商業的方法を提供することであった。ジオールIa及びIbは、aオキシランIIと水との反応と、b金属触媒の存在下での、水素による、得られた5-[1-4-クロロフェニル-メタ-E-イリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノールIIIの水素化と、により可能な商業的方法で調製することができることがわかった。化合物IIと水との反応は、通常、-10~40°C、好ましくは、5~35°Cの温度で実施する。水は、少なくとも化学量論量で、又は、水が、使用する溶媒混合物の一部である場合は、化学量論より多い量で使用する。したがって、溶媒に水を添加することが好都合であり、好ましくは溶媒は水と混和性である。この点で適切なのは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミド等のアミド、並びにN-メチルピロリドン、アセトニトリル、ピリジン又はジメチルスルホキシドである。水に対する溶解性が低い共溶媒を使用して、得られた5-[1-4-クロロフェニル-メタ-E-イリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノールIIIの後処理を促進することも可能である。前記共溶媒は、化合物IIを合成した溶媒であっても良い。後者の場合、水と混和性のある溶媒は、水との混合物として溶液から分離することなく化合物IIに添加され、その結果、2相の反応混合物が生じる。反応時間を速めるために、微量の酸を添加することが有利である場合がある。適切な酸は、塩酸、硫酸又はリン酸、ホウ酸等の鉱酸、メタン、ドデシル、ベンゼン、ドデシルベンゼン、又はp-トルエンスルホン酸等のスルホン酸、塩素、フッ素、臭素原子又はニトロ基で置換されていても良いギ酸、酢酸、安息香酸等のカルボン酸、トリクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸、あるいはこれらの酸と、アンモニア性、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリ-n-ブチルアミン等のアミンとの塩、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の酸テトラアルキルアンモニウム塩、並びに硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸のアルカリ金属塩及びそれぞれの酸を含む酸緩衝液系である。5-[1-4-クロロフェニル-メタ-E-イリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノールIIIの水素化は、通常、水素雰囲気で、-10~40°Cの温度、好ましくは、0~30°Cで行われる。水素圧力は、広範囲で、適切には、1~100bar間で、好ましくは、5~80barの範囲内で変化させることができる。一般に、1barより高い圧力は、水素の取り込みに好影響を与える場合がある。適切な金属触媒は、大きな比表面積を有する不均一な形態であるか、炭、酸化アルミニウム、シリカゲル等の担体材料上にある、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、白金及びニッケルである。しかし、反応混合物中に溶解するように、アルキル又はアリールホスフィン等の錯体配位子で修飾されていても良い、上記金属の塩を使用することも可能である。通常、水素化は、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等のアルコール、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、3-メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメトキシエタン等のエーテル、ヘキサン、ヘプタン及びシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、アセトン、シクロヘキサノン及びメチルエチルケトン等のケトン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチルエステル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル、ジC1~C4-アルキルホルムアミド特にジメチルホルムアミド、ジC1~C4-アルキルアセトアミド特にジメチルアセトアミド及びN-メチル-2-ピロリドン等の双極性非プロトン性溶媒中で行われる。本発明によれば、触媒と溶媒又は溶媒混合物との特定の組み合わせは、Ia及び/又はIbの形成にとって重要である。ジオールIa及びIbは、少なくとも80molの異性体Xaと最大で20molの異性体Xbとのジアステレオマー混合物からなる、メトコナゾール[CASNo.125116-23-6;IUPAC名:1RS,5RS,1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-2,2-ジメチル-1-1H-1,2,4-トリアゾール-1イルメチルシクロペンタノール]の製造にとって有益な中間体である活性物質メトコナゾールに対するECレビュー報告書Sanco/10027/2006、付属書1、p.1参照。したがって、ジオールIa及びIbをさらにメトコナゾールに加工することを意図する場合、得られるIa及びIbの混合物がIbに対して少なくとも80molのIaを含むように触媒及び溶媒又は溶媒混合物を選ぶことが望ましい。例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はN-メチル-2-ピロリドン中でパラジウム触媒を使用して水素化を処理することが適切であるとわかった。ジオールIa及びIbを、欧州特許出願公開第359305号明細書及び欧州特許出願公開第357404号明細書に従って、対応する化合物IVa及びIVb式中、Lは、好ましくは、メチルスルホニルやトリフルオロメチルスルホニル及びC1~C6-ハロ-アルキルスルホニル等の、置換されていても良いアルキルスルホニル又はアリールスルホニル基、並びに4-メチルフェニルスルホニル、4-クロロフェニルスルホニル又はニトロフェニルスルホニル等の、非置換あるいはハロゲン、C1~C4-アルキル又はニトロで置換されたフェニルスルホニルであるに変換することができる。塩基の存在下での、IVa及びIVbとトリアゾールVとの後続の反応式中、Mは、アルカリ金属、好ましくはナトリウム又はカリウムである、又は塩基の存在下での、IVa及びIVbからエポキシドVIa及びVIbへの変換とVIa及びVIbとトリアゾールVとの後続の反応とは、メトコナゾールを生じる。一般に、IVa及びIVbに基づいてほぼ化学量論量の塩基が使用される。しかし、塩基は、化学量論より多い量で使用することもできる。一般に、塩基は、IVa/IVbmol当たり0.5~10molの量で、特に、0.9~5molの量で使用される。IVa/IVbmol当たり1~3molの量で行うのが好ましい。適切な塩基は、有機及び無機塩基である。適切な無機塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、並びにまた重炭酸ナトリウム等の重炭酸アルカリ金属塩である。NaOH水溶液又はKOH水溶液が好ましい。有機塩基は、有利には、アミン塩基、すなわち、塩基性サイトが窒素原子である塩基である。好ましくは、アミン塩基は、第三級のアルキル-、アルケニル-、又はアルキニルアミンあるいはアリールアミン又はヘテロ環式芳香族アミンである。トリエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリ-n-ブチルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N,N’-ジメチルピペラジン、DABCO1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン、DBN1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン及びDBN1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、ピリジン、2-ピコリン、3-ピコリン、4-ピコリン、5-エチル-2-メチルピリジン、2-エチルピリジン、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,5-ルチジン、2,6-ルチジン、3,4-ルチジン、3,5-ルチジン、2,4,6-コリジン、2,3,5-コリジンが好ましい。通常、IVa/IVbの、又はエポキシドVIa/VIbの、メトコナゾールへの変換は、不活性な双極性非プロトン性有機溶媒中で行われる。そのような溶媒の例には、アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル-アセトアミド、N-メチルピロリドン、それらのジメチルスルホキシド混合物がある。好ましくは、ジメチルホルムアミド及びN-メチルピロリドンである。最初のオキシランIIは、欧州特許出願公開第751111号明細書に従い、ケトンXIを経由してアジピン酸ジメチルエステルから、また、欧州特許出願公開第467792号明細書に従い、ジメチルスルホニウムメチリドを用いる後続の変換から得ることができる。ジメチルスルホニウムメチリドは、EJCoreyMChaykovskyJACS871965p1353ffに従い、塩基の存在下でトリメチルスルホニウム塩から得ることができる。以下の調製実施例は、本発明をさらに例示するのに有用である。[実施例1]E-5-[1-4-クロロベンジリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式IIIの調製24重量の7-[1-4-クロロフェニル-メタ-E-イリデン]-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン式IIトルエン溶液181gに、ジメチルホルムアミド50mlを添加した。次いで、温度が23~27°Cの範囲で保持されるように、0.0025モル濃度の塩酸110mlを添加した。2相の反応混合物を20~25°Cで4時間撹拌した。次いで、水相を廃棄した。トルエン相を一度140mlの水で抽出し、次いで、35°C/6mbarで蒸発させた。結晶化のため残渣をn-ペンタン120mlで処理した。固形物を濾別し、30mlの新鮮なn-ペンタンで洗浄し、濾紙上で窒素ガス気流により乾燥した。すなわち、32.6gのわずかに黄色い固形物を得た。融点:84~85°C;TOFMSmeES3331287ES3111072元素分析C676、H71、O125、Cl1321HNMRδppm08509815216116617225025534435243844044564673574113CNMRδppm220724102654360942165548328121311282112985130321368015000[実施例2a]1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式IIIa及び1RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ibの合成トルエン9部及びジメチルホルムアミド1部重量/重量を含む溶媒混合物22gに溶解した4gのE-5-[1-4-クロロベンジリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式III、純度92.4重量を加圧容器に移した。0.2gのPd/C5重量を添加した。容器を密閉し、混合物を25°C、水素圧力80barで6時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液を80°C/1mbarで蒸発させた。残渣4.5gは61.5重量の化合物Ia及び14.0重量の化合物Ibを含んでいて、これは定量HPLC分析により決定した。両異性体の総収率:91.3。物性評価の目的のため、HPLCカラムクロマトグラフィーにより単一の異性体を単離した。1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ia;融点:106°C;1HNMRδppm0941081261481581811812082162282442572903035936436637570871772072913CNMRδppm23272546273236083825456846636565128261301413128140331RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ib;融点:79°C;1HNMRδppm098104121135139147160173179206227239313319d1H36837870872913CNMRδppm2374243726973797380244335043629412826130001313714006[実施例2b]1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ia及び1RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ibの合成ジメチルホルムアミド22gに溶解した4gのE-5-[1-4-クロロベンジリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式III、純度99.1重量を加圧容器に移した。0.2gのPd/C5重量を添加した。容器を密閉し、混合物を25°C、水素圧力80barで6時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液を80°C/1mbarで蒸発させた。残渣4.6gは56.8重量の化合物Ia及び10.8重量の化合物Ibを含んでいて、これは定量HPLC分析により決定した。両異性体の総収率:77.8。物性評価の目的のため、HPLCカラムクロマトグラフィーにより単一の異性体を単離した。[実施例2c]1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ia及び1RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ibの合成ジメチルアセトアミド22gに溶解した4gのE-5-[1-4-クロロベンジリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式III、純度99.1重量を加圧容器に移した。0.2gのPd/C5重量を添加した。容器を密閉し、混合物を25°C、水素圧力80barで6時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液を80°C/1mbarで蒸発させた。残渣6.6gは40.6重量の化合物Ia及び6.8重量の化合物Ibを含んでいて、これは定量HPLC分析により決定した。両異性体の総収率:84.0。[実施例2d]1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ia及び1RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ibの合成トルエン43.6gに溶解した2gのE-5-[1-4-クロロベンジリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式VIII、純度99.0重量を加圧容器に移した。0.4gのPd/C5重量を添加した。容器を密閉し、混合物を25°C、水素圧力80barで21時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液をHPLCにより分析した。溶液は、式Ia及びIbのジオールを2.2:1の比で含んでいた。[実施例2e]1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ia及び1RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ibの合成テトラヒドロフラン43.6gに溶解した2gのE-5-[1-4-クロロベンジリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式III、純度99.0重量を加圧容器に移した。0.4gのPd/C5重量を添加した。容器を密閉し、混合物を25°C、水素圧力80barで22時間撹拌した。濾過により触媒から分離後、生成物溶液を80°C/1mbarで蒸発させた。残渣1.7gは、式Ia及びIbのジオールを3.8:1の比で含んでいたHPLC分析。[実施例2f]1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ia及び1RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式Ibの合成イソプロパノール31.4gに溶解した2gのE-5-[1-4-クロロベンジリデン]-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール式III、純度99.0重量を加圧容器に移した。0.1gのPd/C5重量を添加した。容器を密閉し、混合物を25°C、水素圧力80barで1時間撹拌した。濾過により触媒から濾過後、生成物溶液を80°C/1mbarで蒸発させた。残渣2.1gは、ジオールIa及びIbを2.4:1の比で含んでいたHPLC分析。[実施例3]メタンスルホン酸1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-シクロペンチルメチルエステル式IVa、L=メチルスルホニル及びメタンスルホン酸1RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-シクロペンチルメチルエステル式IVb、L=メチルスルホニルの合成化合物Iaが主で6.8:1の比の式IaとIbの化合物の混合物6.5g純度:95.5重量、ジメチルシクロヘキシルアミン3.8gを予め加えた25°Cのトルエン23gの溶液に、3.1gのメタンスルホン酸クロリドをトルエン溶液約50重量として添加した。添加後、混合物を25°Cで1時間撹拌した。次いで水30gを添加し、混合物を60°Cに加熱した。相分離後、トルエン相を水30gで再び洗浄した。次いで、トルエンを60°C/1mbarで除去した。7.8gの白色固形物を残渣として得た。固形物は、77.4重量のメタンスルホン酸1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-シクロペンチルメチルエステル式IVa、L=メチルスルホニル及び13.1重量のメタンスルホン酸1RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-シクロペンチルメチルエステル式IVb、L=メチルスルホニルを含んでいた。物性評価の目的のため、HPLCカラムクロマトグラフィーにより単一の異性体を単離した。メタンスルホン酸1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-シクロペンチルメチルエステル式IVa、L=メチルスルホニル:1HNMRδppm09510327928432013CNMRδppm232425302662353336393786452945847325805512795130081304914062メタンスルホン酸1RS,5RS-5-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-シクロペンチルメチルエステル式IVb、L=メチルスルホニル:1HNMRδppm09709929730332413CNMRδppm232625322594360336453702441049487097803012803130161302914048[実施例4]3RS,7SR-7-4-クロロベンジル-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン式VIa及び3RS,7RS-7-4-クロロベンジル-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン式VIbの合成化合物Iaが主である、5.6:1の比の式IaとIbの化合物の混合物12.5g純度:95.5重量、ジメチルシクロヘキシルアミン6.9gを予め加えた40~45°Cのトルエン21gの溶液に、5.7gのメタンスルホン酸クロリドをトルエン溶液約50重量として添加した。添加後、混合物を50°Cで30分間保持した。次いで、反応温度を45°Cより高く保つようにして、15重量の水酸化ナトリウム水溶液35.5gを添加した。添加後、混合物を50°Cで3時間保持した。相分離後、有機相をpH2~3の塩酸で抽出した。酸による抽出の後、水相が中性を保つまで有機相を水で洗浄した。次いで、有機相を50°C/1mbarで蒸発させた。得られた残渣には、純度92.2重量で、5,9の比の3RS,7SR-7-4-クロロベンジル-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン式VIaと3RS,7RS-7-4-クロロベンジル-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン式VIbの油性の混合物が含まれていた。すなわち、総収率93.4が得られた。物性評価の目的のため、HPLCカラムクロマトグラフィーにより単一の異性体を単離した。3RS,7SR-7-4-クロロベンジル-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン式VIa:1HNMRδppm08609714215216017017017923124024425425625826726970871172072313CNMRδppm229227162841350438543963422447267029128301301613144139753RS,7RS-7-4-クロロベンジル-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン式VIb:1HNMRδppm08909513217722923926727027828871072413CNMRδppm23872616275638203879389744404767714912832130121315813902[実施例5]メトコナゾール,1RS,5RS,1RS,5SR-5-4-クロロベンジル-2,2-ジメチル-1-1H-1,2,4-トリアゾール-1イルメチルシクロペンタノール式Xa及びXbの合成純度93.9重量で比が5.9の3RS,7SR-7-4-クロロベンジル-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン式VIaと3RS,7RS-7-4-クロロベンジル-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン式VIbの混合物を、1,2,4-トリアゾールのナトリウム塩4.3gを予め加えた90°Cのジメチルホルムアミドに添加した。添加後、混合物を90°Cで6時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミドの大部分を85°C/1mbarで除去した。残渣を、85°Cの水27gやトルエン55gに溶解した。相分離後、トルエン相を85°Cの水24gで再び抽出した。相分離後、トルエンを85°C/1mbarで除去した。残渣を、メチルシクロヘキサン85gに75°Cで溶解した。25°Cに一晩冷却後、沈殿生成物の懸濁液をさらに5°Cに冷却し、濾過し、10gの冷たいメチルシクロヘキサンで2度洗浄した。固形生成物を50°C/8mbarで12時間乾燥した。したがって、純度97.7のメトコナゾール9.9gを、式XaとXbの異性体の比が7.1:1である混合物として得た。これは、総収率77に相当した。"