式I{式中、Mは、任意に置換されたヘテロアリールであり、Aは、NH又はOであり、Yは、COCR1R2NR5及びCR1R2CR3R4NR5の群から選択され、R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、CN、CF3、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、OC0C6アルキル、NC0C6アルキル2、C1C6アルキルOC0C6アルキル、及びC1C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、RR1、R2、R3又はR4の任意の2つの基が、結合して任意に置換された3~10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、R5は、水素、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、C1C6アルキレンC1C6ハロアルキル、C1C6アルキレンC3C7ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、C2C6アルキルOC0C6アルキル、及びC2C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される}を有する化合物。式IIを有する、請求項1に記載の化合物。式III{式中、R1、R2、R3又はR4は、水素、ハロゲン、CN、CF3、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、OC0C6アルキル、NC0C6アルキル2、C1C6アルキルOC0C6アルキル、及びC1C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、RR1、R2、R3又はR4の任意の2つの基が、結合して任意に置換された3~10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、R5は、水素、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、C1C6アルキレンC1C6ハロアルキル、C1C6アルキレンC3C7ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、C1C6アルキレンC3C7シクロアルキル、C2C6アルキルOC0C6アルキル、及びC2C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される}を有する、請求項2に記載の化合物。式III{式中、R1、R2、R3又はR4は、水素、ハロゲン、CN、CF3、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、OC0C6アルキル、NC0C6アルキル2、C1C6アルキルOC0C6アルキル、及びC1C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、RR1、R2、R3又はR4の任意の2つの基が、結合して任意に置換された3~10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、R5は、水素、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、C1C6アルキレンC1C6ハロアルキル、C1C6アルキレンC3C7ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、C2C6アルキルOC0C6アルキル、及びC2C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される}を有する、請求項2に記載の化合物。式IIIを有する、請求項3又は4に記載の化合物であって、ここで、Mが、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チアゾリル及びオキサジアゾリルであり、R1、R2、R3又はR4が、水素及び任意に置換されたC1C6アルキルの群からそれぞれ独立して選択され、R5が、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、メチルエチレンOメチル、テトラヒドロフラニル、メチレンアミド、メチレントリフルオロメチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシル、メチレンフェニル、メチレンテトラヒドロフラニル、メチレンピラゾリル、メチレンイソキサゾリル、メチレンオキサゾリル、メチレントリアゾリル、メチレンチアゾリル、メチレンピロリル、メチレンイミダゾリル、メチレンピリジニル、メチレンピリミジニル、メチレンピペリジニル、エチレンOH、エチレンOメチル、エチレンOイソプロピル、エチレンメチルアミン、エチレンスルホニルメチル、エチレントリフルオロメチル、エチレンフェニル、エチレンピリジニル、エチレンシクロプロピル及びプロピレンOメチルの群から選択される任意に置換された基、の群から選択される、化合物。式IIIを有する、請求項3又は4に記載の化合物であって、ここで、Mが、水素、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、メチレンヒドロキシ又はフルオロメチレンによってそれぞれ置換することができる、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル及びトリアジニルの群から選択され、R1、R2、R3又はR4は、水素及び任意に置換されたC1C6アルキルの群からそれぞれ独立して選択され、R5は、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、メチルエチレンOメチル、テトラヒドロフラニル、メチレンアミド、メチレントリフルオロメチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシル、メチレンフェニル、メチレンテトラヒドロフラニル、メチレンピラゾリル、メチレンイソキサゾリル、メチレンオキサゾリル、メチレントリアゾリル、メチレンチアゾリル、メチレンピロリル、メチレンイミダゾリル、メチレンピリジニル、メチレンピリミジニル、メチレンピペリジニル、エチレンOH、エチレンOメチル、エチレンOイソプロピル、エチレンメチルアミン、エチレンスルホニルメチル、エチレントリフルオロメチル、エチレンフェニル、エチレンピリジニル、エチレンシクロプロピル及びプロピレンOメチルの群から選択される任意に置換された基の群から選択される、化合物。光学異性体として存在し得る、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物であって、ラセミ混合物又は個々の光学異性体の一方又は双方である、化合物。請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物であって、6メチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6メチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6エチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロプロピルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6イソプロピルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6イソプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62メトキシエチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン、並びにその医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのNオキシド形態から選択される、化合物。請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物であって、6メチルN5メチル124チアジアゾール3イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロ4メチルピリミジン2イル6メチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN4メチルピリミジン2イル6テトラヒドロフラン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン61メトキシプロパン2イルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62メトキシエチルN6メチルピリジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN6フルオロピリジン2イル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリジン2イル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン61メチル1Hピラゾール3イルメチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンNNジメチル224メチルピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルアセトアミド62メトキシエチルN4メトキシピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62メトキシエチルN5メチル124チアジアゾール3イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン225フルオロピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68HイルエタノールN262メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2イルピリジン26ジアミンN5フルオロピリミジン2イル65メチルイソキサゾールメチルイソオキサゾール3イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン635ジメチルイソキサゾール4イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62イソプロピルオキサゾール4イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6ピリジン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6ピリジン4イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メチルスルホニルエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6333トリフルオロプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6222トリフルオロエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6テトラヒドロフラン3イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メチルアミノエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル63メトキシプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6エチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル63メチルイソキサゾール5イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロペンチルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロプロピルメチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロヘキシルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロプロピルメチルN6メチルピリジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロプロピルメチルN6フルオロピリジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン65クロロピリジン2イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル65イソプロピルイソキサゾール3イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62イソプロポキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロブチルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6ベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン63メチルイソキサゾール5イルメチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6テトラヒドロフラン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6ピリミジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン262メトキシエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2イルアミノピリミジン5オールN5フルオロピリミジン2イル6Rテトラヒドロフラン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メチル2H123トリアゾール4イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン662メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2イルアミノピリジン2イルメタノール62メトキシエチルN2メチルピリミジン4イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62メトキシエチルNピリミジン4イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン61Hピラゾール5イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン64ブロモ1Hピラゾール5イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン64クロロベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メチルベンジル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル63メトキシベンジル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン65フルオロピリジン2イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル65トリフルオロメチルピリジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル64メチルピリジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン63クロロピリジン2イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6フェネチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN3フルオロ6メチルピリジン2イル62メトキシエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン63クロロベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン425フルオロピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン67HイルメチルベンゾニトリルN5フルオロピリミジン2イル64トリフルオロメチルベンジル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル66メチルピリジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62ピリジン2イルエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン、並びにその医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのNオキシド形態から選択される、化合物。請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物であって、N5フルオロピリミジン2イル61メチル1H124トリアゾール5イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル61メチル1H124トリアゾール3イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62クロロベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン64フルオロベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン625フルオロピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン67HイルメチルニコチノニトリルN5フルオロピリミジン2イル65メトキシピリジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6ピペリジン4イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン65クロロチアゾール2イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル61メチル1Hイミダゾール4イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン615クロロピリジン2イルエチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロブチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN6フルオロメチルピリジン2イル62メトキシエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メトキシエチル4メチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン、並びにその医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのNオキシド形態から選択される、化合物。請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効量、並びに医薬的に許容される担体及び又は賦形剤を含む、医薬組成物。ヒトを含む哺乳類における疾患の、mGluR4アロステリック調節因子の神経調節効果によって影響を受ける又は促進される治療又は予防方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、治療又は予防方法。ヒトを含む哺乳類における疾患の、mGluR4の正のアロステリック調節因子の神経調節効果によって影響を受ける又は促進される治療又は予防方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、治療又は予防方法。嗜癖、耐性又は依存症情動障害、例えば、うつ病及び不安症精神疾患、例えば、精神障害、注意欠陥多動性障害及び双極性障害パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性の他の形態、神経毒性、および虚血、から成る群から選択される中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。パーキンソン病及び運動障害、例えば、動作緩慢、硬直、ジストニア、薬剤誘発性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、LDOPA誘発性ジスキネジア、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジア、運動過剰障害、ジルドゥラトゥレット症候群、静止時振戦、動作時振戦、無動症、無動硬直症候群akineticrigidsyndrome、アカシジア、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック症状、姿勢保持障害posturalinstability、脳炎後パーキンソニズム、筋硬直、舞踏病及び舞踏病様運動、痙縮、ミオクロヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、及び周期性四肢運動障害から成る群から選択される中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、レボドパ、選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、カルビドパとのレボドパ、エンタカポン、COMT阻害剤、ドーパミン作動薬、抗コリン薬、コリン作動薬、ブチロフェノン神経遮断薬、ジフェニルブチルピペリジン神経遮断薬、複素環ジベンザゼピン神経遮断薬、インドロン神経遮断薬、フェノチアジン神経遮断薬、チオキサンテン神経遮断薬、NMDA受容体拮抗薬、MAOB阻害剤、mGluR5拮抗薬又はA2A拮抗薬、から成る群から選択される薬剤と組み合わせて、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、請求項15に記載の方法。認知障害、例えば、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、HIV疾患に起因する認知症、ハンチントン病に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、パーキンソン病ALS認知症複合、アルツハイマー型認知症、物質誘発性持続性認知症、及び軽度認知障害、から成る群から選択される中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。不安症、広場恐怖症、全般性不安症障害GAD、強迫性障害OCD、パニック障害、心的外傷後ストレス障害PTSD、社会恐怖症、多の恐怖症、物質誘発性不安障害、及び急性ストレス障害、から成る群から選択される情動障害の治療に有用である方法であって、斯かる治療を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。気分障害、双極性障害III、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、及び物質誘発性気分障害、から成る群から選択される中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。神経変性、神経毒性又は虚血、例えば、脳卒中、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、及び振戦せん妄、から成る群から選択される神経疾患の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。多発性硬化症形態、例えば、良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、及び再発進行型多発性硬化症、から成る群から選択される炎症性中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与すること含む、方法。片頭痛の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。てんかん及び振戦、側頭葉てんかん、他の疾患又は障害、例えば、慢性脳炎、外傷性脳損傷、脳卒中又は虚血に続発するてんかんの治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。外傷性脳損傷、脳卒中、虚血、脊髄損傷、低酸素脳症又は頭蓋内血腫に起因する炎症及び又は神経変性の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする患者哺乳類へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。外傷性脳損傷、脳卒中、虚血、脊髄損傷、低酸素脳症又は頭蓋内血腫に起因する感覚、運動又は認知症状の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする患者哺乳類へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。髄芽腫の治療に有用である方法であって、斯かる治療を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。炎症性又は神経因性疼痛の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。グルタミン酸機能障害glutamatedysfunctionと関係する様々な代謝障害のリスクの治療、予防、寛解、制御又は減少に有用である方法であって、斯かるリスクの治療、予防、寛解又は制御を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。2型糖尿病の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。網膜の疾患又は障害、網膜変性症又は黄斑変性症の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。胃食道逆流疾患GERD、下部食道括約筋疾患又は障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病又は過敏性腸症候群IBSを含む、消化管の疾患又は障害の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物組成物の有効量を投与することを含む、方法。請求項12~31のいずれか1項に記載される使用のための医薬の製造における、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物の使用。代謝型グルタミン酸受容体の造影のためのトレーサーを調製するための、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物の使用。味覚剤、香味料、香味増強剤又は飲食物添加剤としての、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物の使用。請求項12~17、19~25、27及び29~31のいずれか1項に記載される治療又は予防における使用のための、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物。請求項28に記載される使用のための、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物。請求項18又は26に記載される治療における使用のための、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物。本発明は、代謝型グルタミン酸受容体4修飾因子活性を有する化合物に関する。その最も一般的な化合物の態様において、本発明は、式I{式中、Mは、任意に置換されたヘテロアリールであり、Aは、NH又はOであり、Yは、COCR1R2NR5及びCR1R2CR3R4NR5の群から選択され、R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、CN、CF3、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、OC0C6アルキル、NC0C6アルキル2、C1C6アルキルOC0C6アルキル、及びC1C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、RR1、R2、R3及びR4の任意の2つの基が、結合して任意に置換された3~10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、R5は、水素、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、C1C6アルキレンC1C6ハロアルキル、C1C6アルキレンC3C7ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、C2C6アルキルOC0C6アルキル、及びC2C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される}の化合物、その医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのNオキシド形態を供する。式Iのより好ましい態様において、本発明は、式IIの化合物、その医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのNオキシド形態を供する。式IIのより好ましい態様において、本発明は、式III{R1、R2、R3又はR4は、水素、ハロゲン、CN、CF3、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、OC0C6アルキル、NC0C6アルキル2、C1C6アルキルOC0C6アルキル、及びC1C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、RR1、R2、R3又はR4の任意の2つの基が、結合して任意に置換された3~10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、R5は、水素、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、C1C6アルキレンC1C6ハロアルキル、C1C6アルキレンC3C7ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、C1C6アルキレンC3C7シクロアルキル、C2C6アルキルOC0C6アルキル、及びC2C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される}の化合物を供する。式IIIのより好ましい態様において、本発明は、式中、R1、R2、R3又はR4は、水素、ハロゲン、CN、CF3、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、OC0C6アルキル、NC0C6アルキル2、C1C6アルキルOC0C6アルキル、及びC1C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、RR1、R2、R3又はR4の任意の2つの基が、結合して任意に置換された3~10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、R5は、水素、又はC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C7シクロアルキル、C1C6アルキレンC1C6ハロアルキル、C1C6アルキレンC3C7ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、C2C6アルキルOC0C6アルキル、及びC2C6アルキルNC0C6アルキル2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される、化合物を供する。式IIIのより好ましい態様において、本発明は、式中、Mは、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チアゾリル及びオキサジアゾリルであり、R1、R2、R3又はR4は、水素及び任意に置換されたC1C6アルキルの群からそれぞれ独立して選択され、R5は、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、メチルエチレンOメチル、テトラヒドロフラニル、メチレンアミド、メチレントリフルオロメチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシル、メチレンフェニル、メチレンテトラヒドロフラニル、メチレンピラゾリル、メチレンイソキサゾリル、メチレンオキサゾリル、メチレントリアゾリル、メチレンチアゾリル、メチレンピロリル、メチレンイミダゾリル、メチレンピリジニル、メチレンピリミジニル、メチレンピペリジニル、エチレンOH、エチレンOメチル、エチレンOイソプロピル、エチレンメチルアミン、エチレンスルホニルメチル、エチレントリフルオロメチル、エチレンフェニル、エチレンピリジニル、エチレンシクロプロピル及びプロピレンOメチルの群から選択される任意に置換された基、の群から選択される、化合物を供する。式IIIのより好ましい態様において、本発明は、式中、Mが、水素、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、メチレンヒドロキシ又はフルオロメチレンによってそれぞれ置換することができる、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル及びトリアジニルの群から選択され、R1、R2、R3又はR4は、水素及び任意に置換されたC1C6アルキルの群からそれぞれ独立して選択され、R5は、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、メチルエチレンOメチル、テトラヒドロフラニル、メチレンアミド、メチレントリフルオロメチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシル、メチレンフェニル、メチレンテトラヒドロフラニル、メチレンピラゾリル、メチレンイソキサゾリル、メチレンオキサゾリル、メチレントリアゾリル、メチレンチアゾリル、メチレンピロリル、メチレンイミダゾリル、メチレンピリジニル、メチレンピリミジニル、メチレンピペリジニル、エチレンOH、エチレンOメチル、エチレンOイソプロピル、エチレンメチルアミン、エチレンスルホニルメチル、エチレントリフルオロメチル、エチレンフェニル、エチレンピリジニル、エチレンシクロプロピル及びプロピレンOメチルの群から選択される任意に置換された基、の群から選択される、化合物を供する。本発明の特に好ましい化合物は、次のリスト特に好ましい化合物のリストで言及する化合物、並びにその医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのNオキシド形態である。6メチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6メチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6エチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロプロピルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6イソプロピルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6イソプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62メトキシエチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6メチルN5メチル124チアジアゾール3イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロ4メチルピリミジン2イル6メチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN4メチルピリミジン2イル6テトラヒドロフラン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン61メトキシプロパン2イルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62メトキシエチルN6メチルピリジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN6フルオロピリジン2イル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリジン2イル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン61メチル1Hピラゾール3イルメチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンNNジメチル224メチルピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルアセトアミド62メトキシエチルN4メトキシピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62メトキシエチルN5メチル124チアジアゾール3イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン225フルオロピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68HイルエタノールN262メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2イルピリジン26ジアミンN5フルオロピリミジン2イル65メチルイソキサゾール3イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン635ジメチルイソキサゾール4イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62イソプロピルオキサゾールoxazol4イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6ピリジン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6ピリジン4イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メチルスルホニルエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6333トリフルオロプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6222トリフルオロエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6テトラヒドロフラン3イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メチルアミノエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル63メトキシプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6エチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル63メチルイソキサゾール5イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロペンチルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロプロピルメチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロヘキシルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロプロピルメチルN6メチルピリジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロプロピルメチルN6フルオロピリジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン65クロロピリジン2イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル65イソプロピルイソキサゾール3イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62イソプロポキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロブチルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6ベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン63メチルイソキサゾール5イルメチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6テトラヒドロフラン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6ピリミジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン262メトキシエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2イルアミノピリミジン5オールN5フルオロピリミジン2イル6Rテトラヒドロフラン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メチル2H123トリアゾール4イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン662メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2イルアミノピリジン2イルメタノール62メトキシエチルN2メチルピリミジン4イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62メトキシエチルNピリミジン4イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン61Hピラゾール5イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン64ブロモ1Hピラゾール5イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン64クロロベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62メチルベンジル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル63メトキシベンジル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン65フルオロピリジン2イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル65トリフルオロメチルピリジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル64メチルピリジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン63クロロピリジン2イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6フェネチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN3フルオロ6メチルピリジン2イル62メトキシエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン63クロロベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン425フルオロピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン67HイルメチルベンゾニトリルN5フルオロピリミジン2イル64トリフルオロメチルベンジル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル66メチルピリジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル62ピリジン2イルエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル61メチル1H124トリアゾール5イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル61メチル1H124トリアゾール3イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン62クロロベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン64フルオロベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン625フルオロピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン67HイルメチルニコチノニトリルN5フルオロピリミジン2イル65メトキシピリジン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル6ピペリジン4イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン65クロロチアゾール2イルメチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN5フルオロピリミジン2イル61メチル1Hイミダゾール4イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン615クロロピリジン2イルエチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン6シクロブチルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンN6フルオロメチルピリジン2イル62メトキシエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン、及びN5フルオロピリミジン2イル62メトキシエチル4メチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン特に、本発明は、以下に示される、ピラゾール環に関して存在する互変異性対に関連する。本明細書において、一つの互変異性体を示す一般式又は化合物への言及は、互変異性対及びその互変異性体の他方も言及すると理解されるべきである。開示の化合物は、あらゆる医薬的に許容される同位体変異体もまた含み、それらは少なくとも1つの原子が自然において通常発見される原子と同一の原子番号を有するが、異なる原子質量を有する原子で置換されている。開示され化合物中の含有に適した同位元素の例は、制限なく、水素の同位元素、例えば、2H及び3H炭素の同位元素、例えば、13C及び14C窒素の同位元素、例えば、15N酸素の同位元素、例えば、17O及び18Oリンの同位元素、例えば、32P及び33P硫黄の同位元素、例えば、35Sフッ素の同位元素、例えば、18F及び塩素の同位元素、例えば、36Clを含む。同位体変異体例えば、重水素、2Hの使用は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボinvivoでの半減期の増長又は必要用量の減少を供することができる。さらに、開示される化合物の特定の同位体変異体は、放射性同位元素例えば、トリチウム、3H、又は14Cを包含することができ、薬剤及び又は基質組織分布試験において有効となり得る。同位元素、例えば、11C、18F、15O及び13Nを発しているポジトロでの置換は、基質受容体占有を検討するポジトロン放出局所分布PET試験において有用となり得る。式I~IIIの同位体標識された化合物は、通常当業者に周知の従来技術又は以前に使用される非標識試薬の代替として適した同位体標識された試薬を使用して添付の実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製できる。用語の定義本明細書及び本発明を記載する請求項で使用される様々な用語の定義を以下に記載する。誤解を避けるために、本明細書においてC1C6とは、1、2、3、4、5又は6炭素原子を有する炭素基を意味する、と理解されるべきである。C0C6とは、0、1、2、3、4、5又は6炭素原子を有する炭素基を意味する。本明細書においてCとは、炭素原子を意味し、Nとは、窒素原子を意味し、Oとは、酸素原子を意味し、Sとは、硫黄原子を意味する。添字が整数0ゼロである場合、添字が言及する基は、斯かる基は存在しない、すなわち、基と基の間に直接結合が存在することを示す。添字が整数0ゼロであり、添字が言及する基がアルキルである場合、これは基が水素原子であることを示す。本明細書において、他に言及しない限り、用語結合とは、飽和共有結合を意味する。2個又は3個以上の結合が互いに隣接する場合、それらは1つの結合と同等であると想定される。例えば、A及びBが共に結合である基ABは、単結合を表している。本明細書において、他に言及しない限り、用語アルキルとは、直鎖及び分岐鎖双方のアルキル基を含み、メチル、エチル、nプロピル、iプロピル、nブチル、iブチル、sブチル、tブチル、nペンチル、iペンチル、tペンチル、ネオペンチル、nヘキシル、iヘキシル又はtヘキシルとすることができる。用語C0C3アルキルとは、0、1、2又は3炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、nプロピル及びiプロピルとすることができる。本明細書において、他に言及しない限り、用語アルキレンとは、直鎖及び分岐双方の二官能飽和炭化水素基を含み、メチレン、エチレン、nプロピレン、iプロピレン、nブチレン、iブチレン、sブチレン、tブチレン、nペンチレン、iペンチレン、tペンチレン、ネオペンチレン、nヘキシレン、iヘキシレン又はtヘキシレンとすることができる。本明細書において、他に言及しない限り、用語シクロアルキルとは、ヘテロ原子を含まない任意に置換された炭素環を意味し、一、二、及び三環系飽和炭素環、並びに縮合環系を含む。斯かる縮合環系は、一部又は全て不飽和の環、例えば、縮合環系、例えば、ベンゾ縮合炭素環を形成するベンゼン環を含むことができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環系として斯かる縮合環系を含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル及び1234テトラヒドロナフタレン等を含む。用語C3C7シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等とすることができる。用語アリールとは、少なくとも1つの不飽和芳香族環を含む、任意に置換された単環式又は二環式炭化水素環系意味する。用語アリールの例及び適した値は、フェニル、ナフチル、1234テトラヒドロナフチル、インジルindyl、インデニル等である。本明細書において、他に言及しない限り、用語ヘテロアリールとは、N、O又はSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式又は二環式不飽和、芳香族環系を意味する。ヘテロアリールの例は、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、シンノリル、プテリジニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル及びプリニルとすることができるが、それらに限定されない。本明細書において、他に言及しない限り、用語アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール及びアルキレンシクロアルキルとはそれぞれ、アルキル基を介してアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基それぞれへ結合される置換基を意味する。用語C1C6アルキレンアリールとは、アリールC1C6アルキル基、例えば、ベンジル、1フェニルエチル、2フェニルエチル、1フェニルプロピル、2フェニルプロピル、3フェニルプロピル、1ナフチルメチル及び2ナフチルメチルを含む。用語C1C6アルキレンヘテロアリールとは、ヘテロアリールの例が上記定義において示されるものと同一であるヘテロアリールC1C6アルキル基、例えば、2フリルメチル、3フリルメチル、2チエニルメチル、3チエニルメチル、1イミダゾリルメチル、2イミダゾリルメチル、3イミダゾリルメチル、2オキサゾリルメチル、3オキサゾリルメチル、2チアゾリルメチル、3チアゾリルメチル、2ピリジニルメチル、3ピリジニルメチル、4ピリジニルメチル、1キノニルメチル等を含む。本明細書において、他に言及しない限り、用語ヘテロシクロとは、N、O及びSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、任意に置換された、単環式又は二環式飽和、部分的飽和又は不飽和環系を意味する。本明細書において、他に言及しない限り、C、N、O及びSから独立して選択される1又は2以上の原子を含む5又は6員環は、飽和又は不飽和とすることができる芳香族及び芳香族複素環並びに炭素環及び複素環を含む。斯かる環の例は、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニルpiperidonyl、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジノニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル及びシクロペンテニルとすることができるが、それらに限定されない。本明細書において、他に言及しない限り、C、N、O及びSから独立して選択される1又は2以上の原子を含む3~10員環は、飽和又は不飽和とすることができる芳香族及び芳香族複素環並びに炭素環及び複素環を含む。斯かる環の例は、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、ピロリル、ジヒドロピロリルイソキサゾリル、イソチアゾリル、イソインドリノニル、ジヒドロピロロ[12b]ピラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニル、シクロプロピル、アジリジニル、シクロブチル、アゼチジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル及びシクロオクテニルとすることができるが、それらに限定されない。本明細書において、他に言及しない限り、用語ハロ又はハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードとすることができる。本明細書において、他に言及しない限り、用語ハロアルキルとは、1又は2以上のハロ基で置換された上記のアルキル基を意味する。用語C1C6ハロアルキルとは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルを含むことができるが、それらに限定されない。用語OC1C6ハロアルキルとは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びフルオロエトキシを含むことができるが、それらに限定されない。本明細書において、他に言及しない限り、用語ハロアルキレンとは、1又は2以上のハロ基で置換された上記のアルキレン基を意味する。用語C1C6ハロアルキレンとは、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、フルオロエチレン及びジフルオロエチレンを含むことができるが、それらに限定されない。用語OC1C6ハロアルキレンとは、フルオロメチレンオキシ、ジフルオロメチレンオキシ及びフルオロエチレンオキシを含むことができるが、それらに限定されない。本明細書において、他に言及しない限り、用語シアノアルキルとは、1又は2以上のシアノで置換された上記のアルキル基を意味する。本明細書において、他に言及しない限り、用語任意に置換とは、C1C6アルキル、ヒドロキシ、C1C6アルキレンオキシ、メルカプト、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C1C6アルキレンアリール、C1C6アルキレンヘテロシクロ、C1C6アルキレンヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジニル、カルボキシル、カルボキサミド、C1C6アルキレンオキシカルボニル、カルバメート、スルホンアミド、エステル及びスルホニルとすることができる1又は2以上の置換基をさらに有する基を意味する。本明細書において、他に言及しない限り、用語溶媒和物とは、溶質例えば、式Iの化合物及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を意味する。溶媒は、医薬的に許容される溶媒、好ましくは水であり、斯かる溶媒は溶質の生物活性に干渉しない。本明細書において、他に言及しない限り、用語mGluR4の正のアロステリック調節因子又はmGluR4のアロステリック調節因子とは、その医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのNオキシド形態もまた意味する。医薬組成物本明細書で記載されるmGluR4のアロステリック調節因子、及びその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物は、医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬調製物中で使用することができる。適した医薬的に許容される担体は、不活性固体賦形剤又は希釈剤及び無菌水性又は有機溶液を含む。mGluR4のアロステリック調節因子は、本明細書で記載される範囲の目的の投与量で供するのに十分な量で斯かる医薬組成物中で存在することができる。本発明の化合物の製剤及び投与のための技術は、RemingtontheScienceandPracticeofPharmacy19theditionMackPublishingCoEastonPA1995で見つけることができる。対象に投与される、mGluR4のアロステリック調節因子の量は、疾患又は病態の種類及び重症度及び対象の特性、例えば、一般的な健康、年齢、性別、体重及び薬物耐性に依存的とすることができる。当業者は適した用量を、これら及び他の因子に応じて決定することができるであろう。一般的に使用されるCNS薬剤に関する有効用量は、当業者に周知である。総一日量は通常、約005~2000mgの範囲である。本発明は、単位用量あたり活性成分が約001~1000mgで供される医薬組成物に関する。組成物は、任意の適した経路によって投与することができる。例えば、カプセル等の形態で経口で、注入のための溶液の形態で非経口で、軟膏又はローションの形態で局所的に、点眼薬の形態で眼に、坐薬の形態で直腸に、パッチのようなデリバリーシステムの形態で鼻腔内に又は経皮的に投与することができる。経口投与に関して、そのmGluR4のアロステリック調節因子は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁剤等を形成するために、適した固体又は液体担体或いは希釈剤と組み合わせることができる。錠剤、丸剤、カプセル等は、約001~約99重量パーセントの活性成分及び結合剤、例えば、ガムトラガント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース又はサッカリンを含む。用量単位形態がカプセルである場合、上記種類の物質に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含むことができる。様々な他の物質が、コーティング剤として、又は用量単位の物理的形状を変更するために存在してよい。例えば、錠剤はシェラック、糖又は双方でコーティングすることができる。活性成分に加えて、シロップ剤又はエリキシル剤、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及び香料、例えば、チェリー又はオレンジ香料を含むことができる。非経口投与に関して、開示のmGluR4のアロステリック調節因子は、無菌水性又は有機媒体と組み合わせて、注入可能な溶液又は懸濁剤を形成することができる。例えば、ゴマ油又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール中の溶液等、及び化合物の水溶性の医薬的に許容される塩の水溶液を使用することができる。分散剤はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその混合物中で調製できる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するために防腐剤を含む。また、前述の製剤に関して、化合物はデポー製剤として製剤することもできる。斯かる長時間作用性製剤は、例えば、皮下埋め込み又は筋肉内注入によって投与することができる。よって、例えば、許容される油中のエマルションとして、又はイオン交換樹脂として、或いはやや溶解しにくい誘導体として、例えば、やや溶解しにくい塩として投与することができる。好ましくは開示されるmGluR4のアロステリック調節因子又はこれらの化合物を含む医薬製剤は、哺乳類への投与のための単位用量形態である。単位用量形態は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、又はバイアルを含む、当技術分野で周知の任意の単位用量形態とすることができる。組成物の単位用量中の活性成分量は有効量であり、関係する特定の治療に従って変更することができる。年齢及び患者の条件に応じて用量へのルーチンの変更が必須となり得ると理解されたい。用量は、投与経路次第とすることもでき、これは、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内及び鼻腔内を含む様々な経路によるものとすることができる。パーキンソン症の標準的な治療は、典型的にはカルビドパSINEMET登録商標又はベンセラジドMADOPAR登録商標と組み合わせたレボドパの使用を含む。ドーパミン作動薬、例えば、ブロモクリプチンPARLODEL登録商標、リスリド及びペルゴリドCELANCE登録商標は、ドーパミン受容体に直接作用し、パーキンソン症の治療にもまた使用される。合成方法本発明の化合物、特に、式I~IIIの化合物は、次の合成スキームによって一部が記載される有機合成分野で周知の方法によって調製できる。下記のスキームの全てにおいて、感受性基又は反応基のための保護基を、化学の一般原理に従って必要に応じて使用できると理解されたい。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作するGreenTWandWutsPGM1991ProtectingGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySons。これらの基は、当業者に容易に理解される方法を使用して化合物合成の都合の良い段階で除去される。プロセス及び反応条件の選択並びにそれらの遂行の順番は、式I~IIIの化合物の調製と一致すべきである。本発明の化合物は、個々の純粋なR又はS鏡像異性体に分割することができる、鏡像異性体の混合物として表すことができる。例えば、特定の鏡像異性体が必要である場合、不斉合成又はキラル補助剤での誘導によって調製でき、得られるジアステレオ異性混合物は分離され、補助基は切断され、純粋な目的の鏡像異性体が供される。あるいは、分子が塩基性官能基、例えば、アミノ又は酸性官能基、例えば、カルボキシルを含有する場合、斯かる分割は、光学活性の酸性の塩として様々な溶媒から分別再結晶によって、又は文献で周知の他の方法例えば、キラルカラムクロマトグラフィーによって好都合に行うことができる。最終生成物、中間体又は出発物質の分解は、当技術分野で周知の任意の適した方法によって行うことができるElielELWilenSHandManderLN1984StereochemistryofOrganicCompoundsWileyInterscience。本発明の複素環化合物の多くは、当技術分野で周知の合成経路を使用して調製できるKatrizkyARandReesCW1984ComprehensiveHeterocyclicChemistryPergamonPress。反応由来の生成物は、標準技術、例えば、抽出、クロマトグラフィー、結晶化及び蒸留の利用によって単離し精製できる。本発明の化合物は、以下の方法で開示される合成の一般経路によって調製できる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム1で説明される合成順序に従って調製できる。ピラゾールg1は、pメトキシベンジルによって、例えば、標準条件を使用して保護することができる。続いて、化合物g2は、加水分解することができ、得られるカルボン酸g3は、対応するWeinrebアミドg4に変換できる。官能性化ピラゾールg5は、78°CでTHFでLDAを塩基として使用してピラゾールg4の脱プロトン化から、続いて、ヘキサクロロエタンの添加によって得ることができる。生じるクロロピラゾールg5は、一級アミンによって置換し、アミノピラゾールg6を得ることができ、続いてNaHの存在下でアリルブロミドと反応させ、三級アミンg7を供することができる。VinylGrignardの試薬をWeinrebアミドg7に添加し、化合物g8を産生することができ、グラブス触媒を使用してメタセシスを起こすことができる。得られるαβ不飽和ケトンg9は、ギ酸アンモニウム及びPdOH2の存在下で還元できる。続いて、ケトンg10は、ブロモケトンg11に変換でき、置換チオ尿素の存在下で、アミノチアゾールg12に環化することができる。最終的に、TFA又はTFATfOHの混合物の存在下で室温で、脱保護を介して所望の化合物g13を得ることができる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム2で説明される合成順序に従って調製できる。上記ブロモケトンg11は、チオ尿素の存在下で環化に供し、アミノチアゾールg14を得ることができる。一級アミンg14は、PdOAc2及びJosiphosリガンドでのバックワルド条件を使用して、マイクロ波条件下で、ハロゲン化ヘテロアリールMXに結合させ、化合物g12を得ることができ、最終的に上記のように酸性条件下で脱保護し、化合物g13を供することができる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム3で説明される合成順序に従って調製できる。上記のピラゾールg14は、酸性条件下で脱保護でき、ハロゲン化ヘテロアリールMX、Pd2dba3、キサントホスの存在下、且つ溶媒、例えば、トルエン中でバックワルドカップリングに供し、最終化合物g13を得ることができる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム4で説明される合成順序に従って調製できる。ケトンg10は、チオ尿素、二ヨウ素の存在下で、且つ溶媒、例えば、ピリジン中で、置換されたアミノチアゾールg12に直接変換できる。酸性条件下での脱保護後、目的の化合物g13を得ることができる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム5で説明される合成順序に従って調製できる。ピラゾールg16は、例えば、標準条件を使用して、pメトキシベンジルによって保護することができる。続いて、一級アミンg17は、まず還元的アミノ化に供することにより、続いて、当業者に周知の標準条件下でアリル化によって三級アミンに変換できる。g19のけん化後、カルボン酸はWeinrebアミドg21に変換でき、スキーム1に記載のように6つのステップ後に目的の化合物g22が得られる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム6で説明される合成順序に従って調製できる。エステルg17は、溶媒、例えば、DCM中で、トリメチルアルミニウム及びNOジメチルヒドロキシルアミンの存在下で、Weinrebアミドg23に直接変換できる。還元的アミノ化、続いて、アリル化後、三級アミンg21は、スキーム1中のように使用し、最終化合物g13を得ることができる。本発明の他の実施形態において、式IIIの化合物はスキーム7に記載されるように調製できる。エチル5アミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレートg17は、K2CO3の存在下で150°CでNMP中で、4ブロモ酪酸エチルエステルでアルキル化でき、g25が得られる。次に、これはベンジルブロミドで同様の条件下でアルキル化でき、g26が得られる。LiHMDSを使用したディークマン環化、0°C~70°Cの加温反応によりアゼパン環g27が形成される。続いて、ペンダントpendentエチルカルボキシレート基は加水分解することができ、110°Cで1時間加熱によるエチレングリコール中のKOHでの処理によって脱炭酸し、g28を供する。ベンジル保護基は、続いて、EtOH及びAcOH中でPdOH2を使用して50°Cで水素化によって除去できる。得られる遊離アゼパンg29を、塩基、例えば、K2CO3の存在下で上昇温度でハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、g10が形成される。次に、g10は、スキーム1に記載される合成経路に従って、式IIIの化合物を供することができる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム8で説明される合成順序に従って調製できる。クロロピラゾールg5は、フェニルメタンアミンによって置換し、アミノピラゾールg30を得ることができ、続いて、NaHの存在下でアリルブロミドと反応させ、三級アミンg31を供することができる。VinylGrignard試薬をWeinrebアミドg31に添加し、化合物g32を生じることができ、グラブス触媒を使用してメタセシスを起こし得る。得られるαβ不飽和ケトンg33は還元し、ギ酸アンモニウム及びPdOH2の存在下でさらに脱保護できる。続いて、アミンg29は、異なる塩基、例えば、NaH、LiHMDS、KOtBuの存在下で、且つ溶媒、例えば、THF中で、R5Xによって官能性化でき、化合物g10が得られる。化合物g10は、続いて、スキーム1のステップ10~12に供し、所望のアミノチアゾールg13を得ることができる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム9で説明される合成順序に従って調製できる。Weinrebアミドg5は、メチルマグネシウムブロミドの存在下でケトンg34に変換することができる。続いて、クロロピラゾールg34は、マイクロ波条件下でアリルアミンによって置換でき、続いて、ホルムアルデヒド、ジイソプロピルアンモニウム222トリフルオロ酢酸、及び、例えばTFA等の酸の触媒量の存在下でケトン部分の直接的αメチレン化により、αβ不飽和ケトンg36を生じる。上記のように、g36は、グラブス触媒を使用してメタセシスに供することができ、得られたαβ不飽和ケトンは還元され、化合物g29が得られ、スキーム1中のようにアミノチアゾールg13につながり得る。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム10で説明される合成順序に従って調製できる。二級アミンg29は、塩基、例えば、KOtBuの存在下でエトキシtertブチルジメチルシランによって官能性化できる。ケトンg38は、チオ尿素及び二ヨウ素の存在下で、アミノチアゾールg39につながり得る。TBDMS基は、プロトン性溶媒、例えば、メタノール中で、酸、例えば、HClの存在下で穏やかに除去でき、化合物g40中に遊離のヒドロキシル基が得られる。続いて、ヒドロキシル官能基は、標準条件を使用して好ましい脱離基、例えば、トシレートに変換でき、例えば、スルフィン酸塩、例えば、メタンスルホン酸ナトリウム、アミン、例えば、メタンアミン等によって置換でき、g42又はg43がそれぞれ得られる。酸性条件下での脱保護後、所望の化合物g44が得られる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム11で説明される合成順序に従って調製できる。ケトンg29は、チオ尿素及び二ヨウ素の存在下で、アミノチアゾールg45につながり得る。アミノチアゾールg45は、塩基、例えば、NaHの存在下で、且つ溶媒、例えば、DMF中で、pメトキシベンジルによって選択的に保護することができる。続いて、二級アミンg46は上記方法によって官能性化でき、最終的に酸性条件下で脱保護し、目的の化合物g13が得られる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム12で説明される合成順序に従って調製できる。エーテルg48は、当業者に周知の標準方法を使用してBBr3の存在下で脱メチル化でき、ヒドロキシ化合物g49が得られる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム13で説明される合成順序に従って調製できる。一般スキーム1における中間体としてのg50は、溶媒、例えば、エタノールと酢酸の混合物中での水素及びPdOH2の存在下で、二重結合の選択的還元から合成できる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム14で説明される合成順序に従って調製できる。保護基としてSEM基を有するg51は、上記のように官能性化に供することができる。得られるケトンg52は、溶媒、例えば、クロロホルム中で、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミドの存在下で、SEMの同時切断でα臭素化できる。最終的にαブロモケトンg53は、上記方法を使用してアミノチアゾールg13に変換できる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム15で説明される合成順序に従って調製できる。化合物g29は、塩基、例えば、K2CO3の存在下で、且つ溶媒、例えば、NMP中で、メチレンピリジニルによってアルキル化でき、化合物g54が得られる。g54のピリジン置換基は、PdOH2で水素化によって還元でき、得られるピペリジンは、Boc2Oの存在によってインサイツinsituで保護することができる。最終的に、化合物g55から、上記方法を使用して式IIIの化合物を供することができる。本発明の一実施形態において、式IIIの化合物は、スキーム16で説明される合成順序に従って調製できる。チオシアン酸カリウムは、αブロモケトンg11のハロゲン部分を置換し、化合物g56を得ることができる。続いて、酸性条件下で、化合物g56は酢酸及び臭化水素酸の混合物の存在下で環化させ、2ブロモチアゾールg57とすることができる。2ブロモチアゾールg57は、触媒としてPd2dba3等、リガンドとしてキサントホス等、及び塩基としてCs2CO3で、バックワルド条件を使用してヘテロアリールアミンMNH2に結合させ、化合物g12を得ることができ、最終的に上記のように酸性条件下で脱保護し、化合物g13を得ることができる。一般的に、スキーム1、4、10、11及び14で使用される置換チオ尿素MNHCSNH2は、当業者に周知の方法に従って調製される。例えば、5フルオロピリミジン2アミンは、アセトニトリル中でエチルカルボンイソチオシアナチダートと反応させることができ、続いて、得られる生成物はアンモニア中でギ酸アンモニウムで処理でき、チオ尿素5フルオロピリミジン2イルNHCSNH2が得られる。実験他に記載しない限り、全出発物質は市販供給者から購入し、さらなる精製なしに使用した。特に、次の略語は実施例及び明細書を通して使用することができる。ブラインへの言及は全て、NaCl飽和水溶液を意味する。他に表示しない限り、全ての温度は°Cで表す摂氏温度。全反応は、他に記載しない限り、不活性雰囲気下、室温で行う。反応はほとんど、025mmMerckのシリカゲルプレート60F254上でUV光で可視化し、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。プレパックドシリカゲルカートリッジ1540μMMerck上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。融点測定を、BuchiB540装置上で行った。1HNMRスペクトルを、Bruker300MHz又は400MHzで記録した。化学シフトは、百万分率pmδunitsで表す。結合定数はヘルツHz単位で示し、分裂パターンは見かけの多重度を記載し、s一重線、d二重線、t三重線、q四重線、m多重線、br幅広と表す。実施例16メチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物11エチル14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレートスキーム1のステップ1エチル1Hピラゾール4カルボキシレート535mmol750g、1クロロメチル4メトキシベンゼン562mmol76mL及びK2CO3803mmol111gのACN750mL中の懸濁液を、還流下で4時間加熱した。室温で、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られる黄色油を石油エーテル中で粉末化し、沈渣を濾過によって単離し、減圧下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た530mmol138g99。UPLCMSRT101minMSmzES26114メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボン酸スキーム1のステップ2水2M中のLiOH358mmol153g溶液を室温で、THFMeOH11400mL中のエチル14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレート143mmol372g溶液に添加し、反応混合物を60°Cで一晩加熱した。溶媒の蒸発後、固体を濾過し、水150mLを添加し、水相をEt2Oで抽出した。続いて水相を、HCl1M溶液でpH12まで酸性化し、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、淡黄色固体として表題の化合物が得られた138mmol321g97。未精製の生成物をさらなる精製なく使用した。UPLCMSRT077minMSmzES231Nメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム1のステップ3DCM80mL中の14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボン酸344mmol800g、塩化オキサリル689mmol592mLと1滴のDMFとの溶液を、1時間、室温で撹拌した。蒸発後、未精製の生成物をDCM30mL中で溶解し、0°CでDCM100mL中のNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩103mmol631g溶液に、続いて、Et3N138mmol192mLに添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌した。反応をNa2CO3の飽和水溶液300mLでクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥させ、表題の化合物をベージュ固体として得た338mmol930g98。UPLCMSRT072minMSmzES2763クロロNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム1のステップ478°CでBuLi25M84mmol34mLをTHF100mL中のジイソプロピルアミン溶液84mmol12mLに添加し、反応混合物を78°Cで5分間撹拌し、続いて室温で撹拌した。得られたLDA溶液を78°CでTHF30mL中のNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミド363mmol100g溶液に添加し、反応混合物を5分間78°Cで撹拌した。続いて、THF30mL中のヘキサクロロエタン溶液840mmol199gを黒色反応混合物に78°Cで添加した。斯かる溶液を5分間、78°Cで撹拌し、1時間室温で撹拌した。反応混合物を水50mLでクエンチし、水相をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。得られた未精製生成物を、シクロヘキサンEtOAc1000~5050を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製し、蒸発後、表題の化合物がベージュ固体として得られた16mmol50g42。UPLCMSRT085minMSmzES310Nメトキシ14メトキシベンジルNメチル3メチルアミノ1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム1のステップ5NMP10mL中の3クロロNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミド323mmol100g及びメタンアミン水和物323mmol400mLの溶液を、マイクロ波中で140°Cで15時間加熱した。反応をEtOAcで希釈し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮して乾燥させた。未精製の化合物を、シクロヘキサンEtOAc100~55を溶出剤として使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物が得られた181mmol550mg56。UPLCMSRT079minMSmzES3053アリルメチルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム1のステップ6THFDMF5mL11中のNメトキシ14メトキシベンジルNメチル3メチルアミノ1Hピラゾール4カルボキサミド164mmol500mgの溶液へ、少しずつportionwiseNaH328mmol131mg60を添加し、反応混合物を45分間室温で撹拌した。3ブロモプロプ1エン411mmol350μLを続いて添加し、斯かる溶液を2時間65°Cで撹拌した。斯かる溶液を濃縮し、DCMで溶解し、Na2CO3の飽和溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。未精製の化合物をDCMMeOH982を溶出剤として使用して、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物が得られた090mmol310mg55。UPLCMSRT098minMSmzES34513アリルメチルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルプロプ2エン1オンスキーム1のステップ7窒素雰囲気下で、ビニルマグネシウムブロミド270mmol354mgをTHF10mL中の3アリルメチルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミド090mmol310mg溶液に添加し、得られた溶液を15分間室温で撹拌した。さらに少量のビニルマグネシウムブロミド270mmol236mgを添加して反応を終了した。続いて、反応混合物を水でクエンチし、水相をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。未精製の化合物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc1000~7030を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた087mmol250mg89。UPLCMSRT109minMSmzES312Z24メトキシベンジル8メチル78ジヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム1のステップ8窒素雰囲気下で、第2世代グラブス触媒ベンジリデン[13bis246トリメチルフェニル2イミダゾリジニリデン]ジクロロトリシクロヘキシルホスフィンルテニウム008mmol683mgを、DCM110mL中の13アリルメチルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルプロプ2エン1オン080mmol250mg溶液に添加し、斯かる溶液を1時間還流下で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。未精製の化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCMMeOH1000~973を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた076mmol215mg95。UPLCMSRT08minMSmzES28424メトキシベンジル8メチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム1のステップ9MeOH8mL中のZ24メトキシベンジル8メチル78ジヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン076mmol215mg、ギ酸アンモニウム759mmol478mg及びPdOH2015mmol213mgの混合物を、還流下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し乾燥させ、続いて、EtOAcで溶解し、Na2CO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過、濃縮し乾燥させ、表題の化合物が得られた070mmol200mg92。UPLCMSRT079minMSmzES2865ブロモ24メトキシベンジル8メチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム1のステップ10MeOH7mL中の24メトキシベンジル8メチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン070mmol200mgの溶液へ、CuBr2210mmol470mgを添加し、斯かる溶液を還流下で2時間加熱した。蒸発後、未精製の残渣をDCM中で溶解し、有機相をNa2CO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。未精製の化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCMMeOH1000~973を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた056mmol205mg80。UPLCMSRT091minMSmzES36484メトキシベンジル6メチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンEtOH5mL中のスキーム1のステップ115ブロモ24メトキシベンジル8メチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン027mmol100mg及び14メチルピリミジン2イルチオ尿素027mmol462mgの混合物を、一晩還流下で加熱した。続いて、斯かる溶液を濃縮し乾燥させ、残渣をEtOAc中で可溶化し有機相をNa2CO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。未精製の化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc1000~0100を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた010mmol45mg38。UPLCMSRT106minMSmzES4346メチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム1のステップ12方法ATFA100μL中のトリフルオロメタンスルホン酸052mmol78mgを、84メトキシベンジル6メチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン010mmol45mg溶液に添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。斯かる溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過、濃縮した。未精製の化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCMMeOH1000~946を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が白色粉末として得られた48μmol15mg46。UPLCMSRT072minMSmzES3141HNMR300MHzDMSOd6120s1H113s1H84d1H76s1H695d1H33m2H305m2H295s3H245s3H実施例26イソプロピルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物15スキーム1のステップ12方法BTFA3mL中の6イソプロピル84メトキシベンジルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン118mg026mmolスキーム1中のように合成の溶液を、60°Cで1時間撹拌した。TFAを減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。未精製の固体をEtOAc中で溶解した。有機層を2度飽和Na2CO3溶液で、1度ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで、DCMMeOH964を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が黄色固体として得られた82μmol28mg32。UPLCMSRT085minMSmzES3421HNMR300MHzDMSOd68431Hd5Hz7671Hs6881Hd5Hz3341Hm3203172Hm2992952Hm2423Hs1146Hd67Hz実施例3N5フルオロピリミジン2イル6メチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物1284メトキシベンジル6メチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム2のステップ1EtOH3mL中の5ブロモ24メトキシベンジル8メチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン027mmol100mgスキーム1中のように合成とチオ尿素027mmol21mgとの混合物を、還流下で一晩加熱した。蒸発後、未精製の化合物をEtOAc中に溶解し、有機相をNa2CO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。未精製の化合物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc1000~0100を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた013mmol45mg48。UPLCMSRT068minMSmzES342N5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル6メチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム2のステップ2DME13mL中の、84メトキシベンジル6メチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン013mmol45mg、2クロロ5フルオロピリミジン020mmol262mg、ナトリウム2メチルプロパン2オレート013mmol127mg、R1[S2ジシクロヘキシルホスフィノフェロセニル]エチルジtブチルホスフィン13μmol73mg及びPdOAc213μmol30mgとの混合物をマイクロ波中で120°Cで2時間加熱した。蒸発後、未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCMMeOH1000~973を使用して精製し、表題の化合物が得られた010mmol45mg78。UPLCMSRT106minMSmzES438N5フルオロピリミジン2イル6メチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン47μmol15mg46を、実施例1、ステップ12、方法Aに関して記載されるものと同一の実験部に従いベージュ固体として得た。UPLCMSRT106minMSmzES3181HNMR300MHzDMSOd6118s1H87s2H77s1H33m2H30m2H29s3H実施例46シクロプロピルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物14スキーム2のステップ3、方法B6シクロプロピルメチルN5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン45mg94μmolスキーム2のように合成をTFAへ溶解した。斯かる溶液を室温で15分間撹拌し、続いて、60°Cで1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCMMeOH1000~946を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物がベージュ固体として得られた17μmol6mg18。UPLCMSRT092minMSmzES3581HNMR300MHzDMSOd6120s1H113s1H87s2H76s1H34m2H31m2H295m2H245s3H実施例562メトキシエチルN6メチルピリジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物11362メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム3のステップ1スキーム2、ステップ3、方法Bに記載の手順と同一の手順を使用して、TFA25mL中で84メトキシベンジル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン184mg048mmolスキーム2中のように合成で表題の化合物、62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンが得られた294μmol78mg62。UPLCMSRT040044minMSmzES26662メトキシエチルN6メチルピリジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム3のステップ2トルエン15mL中の62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン40mg015mmol、2ブロモ6メチルピリジン34μL302μmol、ナトリウム2メチルプロパン2オレート217mg226μmol、Pd2dba3138mg15μmol及びキサントホス174mg30μmolの混合物を、90°Cで30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈した。有機層をまず飽和K2CO3溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色残渣を得た。未精製の残渣を、分取HPLCによって精製し、表題の化合物が褐色固体として得られた8μmol3mg6。UPLCMSRT068minMSmzES3571HNMR300MHzCDCl38591Hs8041Hs7511Hm6816742Hm3983Hs3683614Hm3533492Hm3073042Hm2543Hs実施例6N5フルオロピリミジン2イル6ピリジン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物12624メトキシベンジル8ピリジン2イルメチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム8のステップ6、方法BTHF6mL中の24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン300mg111mmolスキーム7中のように合成の溶液へ、LiHMDS125mL133mmolを添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。別のフラスコ中で、K2CO3458mg332mmolをDMF6mL中の2ブロモメチルピリジン臭化水素酸559mg221mmol溶液に添加し、反応混合物を30分間撹拌した。後者の溶液を、最初の反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒の蒸発後、水を残渣に添加し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、分取HPLCによって精製し、表題の化合物が得られた157μmol57mg14。UPLCMSRT070minMSmzES363N5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル6ピリジン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム4のステップ1ピリジン315μl中の24メトキシベンジル8ピリジン2イルメチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン57mg157μmol、5フルオロピリミジン2イルチオ尿素325mg189μmol及びI2399mg157μmolの溶液を、90°Cで4時間撹拌した。反応混合物の水での希釈後、水層をDCMで2度抽出した。有機層を混合させ、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、表題の化合物が得られた39μmol20mg25。UPLCMSRT094minMSmzES515N5フルオロピリミジン2イル6ピリジン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム4のステップ2スキーム1、ステップ12、方法Bに記載の同一の手順を使用して、TFA2mL中のN5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル6ピリジン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン20mg39μmolで、表題の化合物、N5フルオロピリミジン2イル6ピリジン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン8μmol32mg21が褐色固体として得られた。UPLCMSRT062minMSmzES3951HNMR300MHzCD3OD852Hs851Hm791Hm781Hm751Hm741Hm472Hs342Hm302Hm実施例761メチル1Hピラゾール3イルメチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物116エチル3アミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレートスキーム5のステップ11クロロメチル4メトキシベンゼン129mmol202g、続いて、K2CO3258mmol356gを、ACN10mL中でエチル3アミノ1Hピラゾール4カルボキシレート129mmol200gの溶液に添加し、続いて、反応混合物を60°Cで3時間加熱した。溶媒の蒸発後、Na2CO3の飽和溶液を添加し、水相をAcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンAcOEt1000~2080を溶出剤として使用して精製し、エチル3アミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレートを白色粉末として得た690mmol190g53。UPLCMSRT082minMSmzES276エチル14メトキシベンジル31メチル1Hピラゾール3イルメチルアミノ1Hピラゾール4カルボキシレートスキーム5のステップ2DCM20mL中のエチル3アミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレート573mg208mmolの溶液へ、1メチル1Hピラゾール3カルバルデヒド229mg208mmol及びAcOH596mL104mmolを添加した。反応混合物を0°Cまで冷却後、NaBHOAc3882mg416mmolを少しずつ添加し、反応混合物を室温で1日撹拌した。混合物を水性NaHCO3溶液でクエンチした。水層を3回DCMで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで、シクロヘキサンEtOAc1000~0100を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた073mmol270mg35。UPLCMSRT092minMSmzES370エチル3アリル1メチル1Hピラゾール3イルメチルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレートスキーム5のステップ3スキーム1、ステップ6に記載される同一の手順を使用して、THFDMF112mL中でエチル14メトキシベンジル31メチル1Hピラゾール3イルメチルアミノ1Hピラゾール4カルボキシレート220mg060mmol、NaH715mg179mmol60及び3ブロモプロプ1エン010mL119mmolで表題の化合物、エチル3アリル1メチル1Hピラゾール3イルメチルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレートが得られた049mmol200mg82。UPLCMSRT107minMSmzES4113アリル1メチル1Hピラゾール3イルメチルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボン酸スキーム5のステップ4MeOH水3112mL中のエチル3アリル1メチル1Hピラゾール3イルメチルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレート200mg049mmolの溶液へLiOH585mg244mmolを添加し、反応混合物を80°Cで2時間撹拌した。続いて、MeOHを蒸発させ、水を残渣に添加した。水層を1NHClでpH5まで酸性化し、3回DCMで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物が得られた037mmol140mg75。UPLCMSRT084minMSmzES3823アリル1メチル1Hピラゾール3イルメチルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム5のステップ5スキーム1、ステップ3に記載の同一の手順を使用して、3アリル1メチル1Hピラゾール3イルメチルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボン酸140mg037mmol、シュウ酸ジクロライド630μl734μmol、1滴のDMF、Et3N133μl954μmol及びNOジメチルヒドロキシル塩化アンモニウム537mg551μmolで、表題の化合物、3アリル1メチル1Hピラゾール3イルメチルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドが得られた236μmol100mg64。UPLCMSRT087minMSmzES42661メチル1Hピラゾール3イルメチルN4メチルピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン3μmol12mg26が、ステップ7からステップ12、方法A由来の実施例1に記載の同一の実験部に従って黄色固体として得られた。UPLCMSRT074minMSmzES3941HNMR300MHzCD3OD841Hd48Hz7851Hs751Hd23Hz681Hd48Hz621Hd23Hz452Hs3853Hs3352Hm2952Hm2453Hs実施例8N5フルオロピリミジン2イル6333トリフルオロプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物1293アミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム6のステップ1窒素雰囲気下で、DCM50mL中のエチル3アミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレート300g109mmolスキーム5中のように合成溶液を、0°Cで撹拌した。AlMe3628g870mmolを液滴で0°Cで添加し、斯かる溶液を0°Cで20分間撹拌し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却後、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩425g436mmolを液滴で0°Cで添加し、混合物を室温で10分間、還流状態で5時間撹拌した。混合物を徐々に水でクエンチし、DCMで2回抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc5050~0100を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた620mmol180g57。UPLCMSRT071minMSmzES291Nメトキシ14メトキシベンジルNメチル3333トリフルオロプロピルアミノ1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム6のステップ2スキーム4、ステップ1に記載の同一の手順を使用して、DCM20mL中で3アミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミド720mg248mmol、AcOH8mL、333トリフルオロプロパナール834mg744mmol及びNaBHOAc3210g992mmolで、表題の化合物、Nメトキシ14メトキシベンジルNメチル3333トリフルオロプロピルアミノ1Hピラゾール4カルボキサミドが得られた182mmol705mg74。UPLCMSRT102minMSmzES3873アリル333トリフルオロプロピルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム6のステップ3THF25mL中のNメトキシ14メトキシベンジルNメチル3333トリフルオロプロピルアミノ1Hピラゾール4カルボキサミド580mg150mmolの溶液へ、LiHMDS502mg300mmolを添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。続いて、3ブロモプロプ1エン363mg300mmolを添加し、反応混合物を還流状態で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc1000~4060を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた101mmol430mg67。UPLCMSRT112minMSmzES427N5フルオロピリミジン2イル6333トリフルオロプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン24μmol96mg25が、スキーム1のステップ7~9、続いて、スキーム4のステップ1、最終的にスキーム1のステップ12、方法Bに記載される同一の実験部に従って、ベージュ固体として得られた。UPLCMSRT098minMSmzES4001HNMR300MHzDMSOd6117s1H87s2H77s1H35m4H34m2H30m2H実施例9N4メチルピリミジン2イル6テトラヒドロフラン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物110エチル5[4エトキシ4オキソブチルアミノ]14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレートスキーム7のステップ1NMP700mL中のエチル5アミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレート500g180mmol及びK2CO3490g360mmolの懸濁液に、4ブロモ酪酸エチルエステル140g720mmolを添加し、混合物を120°Cで36時間加熱した。室温まで冷却後、水500mLを混合物に添加し、EtOAc200mL×3で抽出した。混合された有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPEEtOAc201~71によって精製し、表題の生成物を得た58g83。MSESImz390MHエチル5[ベンジル4エトキシ4オキソブチルアミノ]14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレートスキーム7のステップ2NMP100mL中のエチル5[4エトキシ4オキソブチルアミノ]14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレート10g26mmol及びK2CO389g64mmolの懸濁液に、BnBr57g33mmolを添加した。混合物を140°Cで6時間加熱した。水100mLを添加し、混合物をEtOAc80mL×3で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによって精製しPEEtOAc201~61、表題の生成物を得た100g81。MSESImz480MHエチル8ベンジル14メトキシベンジル4オキソ145678ヘキサヒドロピラゾロ[34b]アゼピン5カルボキシレートスキーム7のステップ3THF100mL中のエチル5[ベンジル4エトキシ4オキソブチルアミノ]14メトキシベンジル1Hピラゾール4カルボキシレート100g210mmolの溶液へ、LiHMDSTHF52mL52mmol中、10Mを0°Cで添加し、続いて、斯かる溶液を70°Cで15時間撹拌した。水100mLを添加し、混合物をEtOAc80mL×3で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮し、表題の生成物を得た82g91。MSESImz434MH1HNMR400MHzCDCl3δ763s1H721729m4H713718m3H680dJ80Hz2H492496m2H448462m2H407414m2H373s3H351355m1H316324m2H257259m1H211224m1H115121m3H8ベンジル14メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン41Hオンスキーム7のステップ4エチレングリコール90mL中のエチル8ベンジル14メトキシベンジル4オキソ145678ヘキサヒドロピラゾロ[34b]アゼピン5カルボキシレート82g19mmol及びKOH26g47mmolの懸濁液を110°Cで1時間加熱した。水100mLを添加し、混合物をEtOAcで抽出した80mL×3。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮し、表題の生成物を得た62g93。MSESImz362MH1HNMR400MHzCDCl3δ761s1H720724m4H714718m3H680dJ88Hz2H492s2H458s2H374s3H319322m2H254257m2H188193m2H14メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン41Hオンスキーム7のステップ5EtOH60mL及びAcOH60mL中の8ベンジル14メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン41Hオン58g16mmolの溶液へ、PdOH2600mgを添加し、続いて、混合物を50°C、H250Psi下で2時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーPEEtOAc101~11によって精製し、表題の生成物を得た25g57。MSESImz272MH1HNMR400MHzCDCl3δ763s1H718dJ84Hz2H686dJ84Hz2H494s2H378s3H337339m2H266269m2H197202m2H14メトキシベンジル8テトラヒドロフラン2イルメチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン41Hオンスキーム7のステップ62ブロモメチルテトラヒドロフラン20mL中の14メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン41Hオン20g74mmol、及びK2CO324g15mmolの溶液を、120°Cで48時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し濃縮し、未精製の目的の生成物を得て、シリカ上でクロマトグラフィーによってPEEtOAc101~11精製し、表題の生成物を得た800mg30。MSESImz356MH5ブロモ14メトキシベンジル8テトラヒドロフラン2イルメチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン41Hオンスキーム1のステップ10CHCl315mL中の14メトキシベンジル8テトラヒドロフラン2イルメチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン41Hオン800mg220mmol及びトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド847mg220mmolの混合物を1時間還流した。反応を終了後、混合物を水10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、表題の生成物を得て850mg89、さらなる精製なく次のステップに使用した。MSESImz434436MH74メトキシベンジルN4メチルピリミジン2イル6テトラヒドロフラン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b][13]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム1のステップ11tBuOH10mL及びアセトン1mL中の5ブロモ14メトキシベンジル8テトラヒドロフラン2イルメチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン41Hオン850mg200mmol及び4メチルピリミジン2イルチオ尿素396mg240mmolの混合物を、17時間還流した。反応の終了後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、再結晶化によって精製し、表題の生成物を得た700mg71。MSESImz503MHN4メチルピリミジン2イル6テトラヒドロフラン2イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム1のステップ12、方法ATFA10mL及びTfOH1mL中の74メトキシベンジルN4メチルピリミジン2イル6テトラヒドロフラン2イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b][13]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン700mg14mmol溶液を、100°Cで15時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、続いて、DCMMeOH101を添加した。斯かる溶液をK2CO3で塩基性化し、続いて、濾過し濃縮した。残渣を、PrepTLCDCMMeOH101、及びPrepHPLCによって精製し、表題の生成物が得られた103mg19。MSESImz384MH1HNMR400MHzDMSOd6δ1176s1H1131s1H838dJ48Hz1H726s1H683dJ48Hz1H409s1H373tJ68Hz1H358tJ68Hz1H347350m4H293295m2H235s3H180186m1H173178m2H148150m1H実施例10NNジメチル224メチルピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルアセトアミド最終化合物1173ベンジルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム8のステップ1スキーム1、ステップ5に記載される同一の手順を使用して、NMP15mL中の3クロロNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミド200g646mmol、スキーム1、ステップ4のように合成及びペンチルメタンアミン705mL646mmolで、表題の化合物、3ベンジルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドが得られた131mmol500mg12。UPLCMSRT104minMSmzES3813アリルベンジルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドスキーム8のステップ2スキーム1、ステップ6に記載される同一の手順を使用して、THFDMF1140mL中の3ベンジルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミド300g315mmol、NaH378mg946mmol60及び3ブロモプロプ1エン053mL631mmolで、表題の化合物、3アリルベンジルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミドが得られた128mmol540mg41。UPLCMSRT113minMSmzES42113アリルベンジルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルプロプ2エン1オンスキーム8の、ステップ3スキーム1、ステップ7に記載される同一の手順を使用して、THF10mL中の3アリルベンジルアミノNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミド540mg128mmol及びビニルマグネシウムブロミド385mL385mmolで、表題の化合物、13アリルベンジルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルプロプ2エン1オンが得られた119mmol460mg92。UPLCMSRT126minMSmzES388Z8ベンジル24メトキシベンジル78ジヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム8のステップ4スキーム1、ステップ8に記載される同一の手順を使用して、13アリルベンジルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルプロプ2エン1オン460mg119mmol及び第2世代グラブス触媒ベンジリデン[13ビス246トリメチルフェニル2イミダゾリジニリデン]ジクロロトリシクロヘキシルホスフィンルテニウム101mg012mmolで、表題の化合物Z8ベンジル24メトキシベンジル78ジヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンが得られた061mmol220mg52。UPLCMSRT108minMSmzES36024メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム8のステップ5スキーム1、ステップ9に記載される同一の手順を使用して、Z8ベンジル24メトキシベンジル78ジヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン170mg047mmol、ギ酸アンモニウム298mg473mmol及びPdOH2133mg950μmolで、表題の化合物、24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンが得られた221μmol60mg47。UPLCMSRT068MSmzES272224メトキシベンジル4オキソ4567テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン82HイルNNジメチルアセトアミドスキーム8のステップ6、方法ATHF1mL中の24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン200mg074mmolの溶液へ、60NaH590mg147mmolを0°Cで添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。2クロロNNジメチルアセトアミド91μL885μmolを続いて添加し、反応混合物を還流状態で30分間撹拌した。水を混合物に添加した。水層を3回EtOAcで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで、DCMEtOHNH390911000~5050を溶出剤として使用して精製し、224メトキシベンジル4オキソ4567テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン82HイルNNジメチルアセトアミド034mmol122mg46が得られた。UPLCMSRT073MSmzES357スキーム1のステップ10~12、方法Aに記載される同一の実験部に従って、NNジメチル224メチルピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルアセトアミド18μmol68mg62が黄色固体として得られた。UPLCMSRT067minMSmzES3851HNMR300MHzCD3OD841Hd51Hz781Hs681Hd51Hz432Hs352Hm312Hm313Hs293Hs253Hs実施例11N5フルオロピリミジン2イル63メトキシプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物13324メトキシベンジル83メトキシプロピル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム8のステップ6、方法CTHF92mL中のKOtBu310mg276mmol、18クラウン6731mg276mmol及び24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン500mg184mmolの混合物を、室温で15分間撹拌した。続いて、1ブロモ3メトキシプロパン423mg276mmolを添加し、反応混合物を50°Cで45分間撹拌した。転換が終了しなかったので、全試薬を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製の残渣をEtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc1000~4060を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた081mmol280mg44。UPLCMSRT086minMSmzES344スキーム4に記載される同一の実験部に従って、N5フルオロピリミジン2イル63メトキシプロピル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン16μmol6mg5が黄色固体として得られた。UPLCMSRT082minMSmzES3761HNMR300MHzCDCl38682Hs7881Hs3683662Hm3533404Hm3363Hs3113082Hm2001952Hm実施例126シクロヘキシルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物1388シクロヘキシルメチル24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム8のステップ6、方法DDMF1mL中のブロモメチルシクロヘキサン031mL221mmol、NaH88mg221mmol及びNaI331mg221mmolの混合物を、30分間撹拌した。続いて、24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン300mg111mmolを添加し、反応混合物を60°Cで1時間撹拌した。転換が終了しなかったので、ブロモメチルシクロヘキサンの2以上の当量を添加した。混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc1000~5050を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた272μmol100mg25。UPLCMSRT117minMSmzES367スキーム4に記載される同一の実験部に従って、6シクロヘキシルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン13μmol5mg32が、黄色固体として得られた。UPLCMSRT112minMSmzES4001HNMR300MHzDMSOd6118111662Hm8692Hs7651Hs3182Hd2992Hd1731606Hm1221142Hm0920892Hm実施例13N5フルオロピリミジン2イル65メチルイソキサゾール3イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物12213クロロ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルエタノンスキーム9のステップ1THF200mL中の3クロロNメトキシ14メトキシベンジルNメチル1Hピラゾール4カルボキサミド25g81mmolスキーム1中のように合成の溶液へ、メチルマグネシウムブロミド192g161mmolを添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。HCl1Nを添加し、溶液を2度EtOAcで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、表題の化合物が得られた755mmol200g94。UPLCMSRT088minMSmzES26513アリルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルエタノンスキーム9のステップ2水40mL中の13クロロ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルエタノン300g113mmolの溶液へ、プロプ2エン1アミン194g340mmolを添加し、反応混合物をマイクロ波で130°Cで45分間加熱したUPLCMSによる70の転換。反応を終了するために、2当量のアリルアミンを混合物に添加し、続いて、斯かる溶液をマイクロ波中で45分間加熱した。混合物をEtOAc及び水で希釈した。水層及び有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc1000~7030を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた981mmol280g87。UPLCMSRT091minMSmzES28613アリルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルプロプ2エン1オンスキーム9のステップ3THF40mL中の13アリルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルエタノン100g350mmol、ホルムアルデヒド526mg175mmol及びジイソプロピルアンモニウム222トリフルオロ酢酸905mg421mmolの混合物へ、TFA45μLを添加し、反応混合物を85°Cで2時間撹拌した。続いて、1当量のホルムアルデヒド及び02当量のジイソプロピルアンモニウム222トリフルオロ酢酸を添加した。混合物を還流状態で30分間以上撹拌した。1NHCl10mLを混合物に添加し、続いて、水50mL及びDCE300mLを添加した。水層及び有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し濃縮なく次のステップで直接使用した。UPLCMSRT098minMSmzES298Z24メトキシベンジル78ジヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム9のステップ4スキーム1、ステップ8に記載される同一の手順を使用して、DCE300mL中の13アリルアミノ14メトキシベンジル1Hピラゾール4イルプロプ2エン1オン100g336mmol及び第1世代グラブス触媒277mg034mmolで、表題の化合物、Z24メトキシベンジル78ジヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンが得られた150mmol405mg45。UPLCMSRT066minMSmzES27024メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム9のステップ5スキーム1、ステップ9に記載される同一の手順を使用して、MeOH60mL中のZ24メトキシベンジル78ジヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン120g446mmol、PdOH263mg446μmol及びギ酸アンモニウム225g356mmolで、表題の化合物、24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンが得られた306mmol830mg69。UPLCMSRT065minMSmzES272スキーム8のステップ6、方法A及びスキーム1のステップ10からスキーム1のステップ12の方法Bに記載される同一の実験部に従って、N5フルオロピリミジン2イル65メチルイソキサゾール3イルメチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン14μmol56mg18が、黄色固体として得られた。UPLCMSRT086minMSmzES3991HNMR300MHzDMSOd61201Hs1181Hs872Hs771Hs611Hs472Hs322Hm302Hm233Hs実施例14N5フルオロピリミジン2イル62メチルスルホニルエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物12882tertブチルジメチルシリルオキシエチル24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム10のステップ1THF20mL中の24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン100g369mmolスキーム8ステップ5中のように合成の溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オレート827mg737mmol及び2ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン441g184mmolを添加し、反応混合物を80°Cで45分間撹拌した。反応混合物への水の添加後、水層を2度DCMで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。シリカゲルでの単純な濾過により、表題の化合物が得られた203mmol872mg55。UPLCMSRT130minMSmzES43162tertブチルジメチルシリルオキシエチルN5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム10のステップ2スキーム4、ステップ1に記載される同一の手順を使用して、ピリジン10mL中で、15フルオロピリミジン2イルチオ尿素301mg175mmol、82tertブチルジメチルシリルオキシエチル24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン750mg175mmol及びI2443mg175mmolで、表題の化合物、62tertブチルジメチルシリルオキシエチルN5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンが黄色固体として得られた057mmol330mg32。UPLCMSRT146minMSmzES582225フルオロピリミジン2イルアミノ84メトキシベンジル45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルエタノールスキーム10のステップ3MeOH1mL中の62tertブチルジメチルシリルオキシエチルN5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン300mg052mmolの溶液へ、6MHCl05mLを添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。水層をEtOAc及びDCMで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、黄色固体として表題の化合物が得られた048mmol225mg93。225フルオロピリミジン2イルアミノ84メトキシベンジル45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルエチル4メチルベンゼンスルホナートスキーム10のステップ4DCM10mL中の225フルオロピリミジン2イルアミノ84メトキシベンジル45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルエタノール200mg043mmol、4メチルベンゼン1スルホニルクロリド163mg086mmol及びNNジメチルピリジン4アミン104mg86μmolの溶液へ、Et3N119μL086mmolを添加し、反応混合物を90°Cで1時間撹拌した。混合物をNH4Clの飽和溶液で希釈した。水層及び有機層を分離した。水層を2度DCMで抽出した。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc4060を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物がベージュ固体として得られた027mmol170mg64。UPLCMSRT115minMSmzES622N5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル62メチルスルホニルエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム10のステップ5、方法ATHF1mL及びDMF05mL中の225フルオロピリミジン2イルアミノ84メトキシベンジル45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルエチル4メチルベンゼンスルホナート10mg16μmol及びメタンスルホン酸ナトリウム7mg69μmolの混合物を、120°Cで30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をさらなる精製なく次のステップで使用した。UPLCMSRT092minMSmzES530N5フルオロピリミジン2イル62メチルスルホニルエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム10のステップ6スキーム1、ステップ12、方法Bに記載される同一の手順を使用して、TFA1mL中のN5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル62メチルスルホニルエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン85mg16μmolで、表題の化合物、N5フルオロピリミジン2イル62メチルスルホニルエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンが黄色固体として得られた5μmol2mg30。UPLCMSRT072minMSmzES4101HNMR300MHzDMSOd6116011872Hm8682Hs7691Hm3652Hm3434Hm3022Hm実施例15N5フルオロピリミジン2イル62メチルアミノエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物132N5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル62メチルアミノエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム10のステップ5、方法BEtOH4mL中の225フルオロピリミジン2イルアミノ84メトキシベンジル45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルエチル4メチルベンゼンスルホナート50mg80μmolスキーム10における実施例12のように合成及びメタンアミン050mL402mmolの混合物を、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物が黄色残渣として得られ、次のステップでさらなる精製なしに使用した。UPLCMSRT070minMSmzES481N5フルオロピリミジン2イル62メチルアミノエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム10のステップ6スキーム1、ステップ12、方法Bに記載される同一の手順を使用して、TFA1mL中のN5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル62メチルアミノエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンで、表題の化合物、N5フルオロピリミジン2イル62メチルアミノエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンが黄色固体として得られた6μmol21mg7。UPLCMSRT057minMSmzES3611HNMR300MHzDMSOd68692Hs7661Hs3323374Hm2983022Hm2682732Hm2303Hs実施例166シクロペンチルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物136N5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム11のステップ1スキーム4、ステップ1に記載される同一の手順を使用して、ピリジン111mL中の24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン150g553mmol、I2140g553mmol及び15フルオロピリミジン2イルチオ尿素114g663mmolで、表題の化合物、N5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンが得られた094mmol400mg17。UPLCMSRT091minMSmzES424N5フルオロピリミジン2イルN8ビス4メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム11のステップ20°CのDMF4mL中のN5フルオロピリミジン2イル84メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン300mg071mmolの溶液へ、NaH453mg113mmol60を添加し、斯かる溶液を0°Cで10分間撹拌した。1クロロメチル4メトキシベンゼン96μL071mmolを混合物に添加し、斯かる溶液を0°Cで10分間撹拌し、室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCMDCMEtOHNH390911000~8515を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた037mmol200mg34。UPLCMSRT124minMSmzES5446シクロペンチルメチルN5フルオロピリミジン2イルN8ビス4メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム11のステップ3スキーム8、ステップ6、方法Bに記載される同一の手順を使用して、N5フルオロピリミジン2イルN8ビス4メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン100mg018mmol、LiHMDS346μL037mmol及びヨードメチルシクロペンタン35μL276μmolで、表題の化合物、6シクロペンチルメチルN5フルオロピリミジン2イルN8ビス4メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンが得られた128μmol80mg69。UPLCMSRT156minMSmzES6266シクロペンチルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム11のステップ4スキーム1、ステップ12、方法Bに記載される同一の手順を使用して、TFA2mL中の6シクロペンチルメチルN5フルオロピリミジン2イルN8ビス4メトキシベンジル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン80mg128μmolで、表題の化合物、6シクロペンチルメチルN5フルオロピリミジン2イル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンが得られた21μmol8mg16。UPLCMSRT108minMSmzES3861HNMR300MHzDMSOd61181Hs1161Hs872Hs761Hs332Hm332Hm302Hm14187Hm122Hm実施例17225フルオロピリミジン2イルアミノ45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルエタノール最終化合物120スキーム12DCM07mL中のN5フルオロピリミジン2イル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物11210mg28μmolの溶液へ、BBr3138μL138μmolを0°Cで添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。DCMでの反応混合物の希釈後、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、分取HPLCによって精製し、表題の化合物が黄色固体として得られた27μmol94mg98。UPLCMSRT064minMSmzES3481HNMR300MHzDMSOd61191Hs1161Hs872Hs771Hs461Hs362Hm344Hm302Hm実施例186ベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物1458ベンジル24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム13のステップ1AcOHEtOH11414mL中のZ8ベンジル24メトキシベンジル78ジヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン119g331mmol及びPdOH2504g430mmolの混合物を、1atmのH2下で室温で2時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄し、2つの生成物24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン及び8ベンジル24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンを回収した。ベンジル化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンEtOAc1000~8020を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた108mmol039g3。UPLCMSRT103minMSmzES3626ベンジルN5フルオロピリミジン2イル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン5μmol2mg6が、スキーム4、ステップ1、スキーム1、ステップ12、方法Bに記載される同一の実験部に従って得られた。UPLCMSRT104minMSmzES3941HNMR300MHzDMSOd68692Hs7721Hs7387325Hm4572Hs3263222Hm2962932Hm実施例19N5フルオロピリミジン2イル63メトキシベンジル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物16083メトキシベンジル22トリメチルシラニルエトキシメチル5678テトラヒドロ2H128トリアザアズレン4オンスキーム14のステップ1NMP3mL中の22トリメチルシリルエトキシメチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン200mg071mmol、1ブロモメチル3メトキシベンゼン284mg142mmol及びK2CO3196mg142mmolの溶液を、120°Cで2時間撹拌した。室温まで冷却後、水15mLを添加し混合物をEtOAcで抽出15mL×3した。混合有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、PrepHPLCPEEtOAc11によって精製し、目的の生成物が得られた200mg70。MSESImz402MH5ブロモ83メトキシベンジル5678テトラヒドロ2H128トリアザアズレン4オンスキーム14のステップ2CHCl35mL中の83メトキシベンジル22トリメチルシラニルエトキシメチル5678テトラヒドロ2H128トリアザアズレン4オン200mg050mmol及びトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド188mg050mmolの混合物を、1時間還流した。反応が終了後、混合物を水10mLで洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得て150mg86、さらなる精製なく次のステップに使用した。MSESImz350352MHN5フルオロピリミジン2イル[63メトキシベンジル4567テトラヒドロピラゾロ[34b][13]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム14のステップ3tBuOH5mL及びアセトン1mL中の5ブロモ83メトキシベンジル5678テトラヒドロ2H128トリアザアズレン4オン150mg043mmol及び5フルオロピリミジン2イルチオ尿素111mg064mmolの混合物を、18時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物を得た15mg8。1HNMR400MHzDMSOd6δ866s2H771s1H720dJ80Hz1H689691m2H678dJ80Hz1H452s2H370s3H322s2H293s2HMSESImz424MH実施例20N5フルオロピリミジン2イル6ピペリジン4イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b][13]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物17824メトキシベンジル8ピリジン4イルメチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム15のステップ1NMP40mL中の24メトキシベンジル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン16g60mmol、4クロロメチルピリジン215g170mmol、K2CO3240g148mmol、LiBr148g17mmolの懸濁液を、120°Cで4時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をEtOAcで抽出し4x100mL、混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィーPEEtOAc040によって精製し、目的の生成物を得た400mg47。MSESImz363MHtertブチル424メトキシベンジル4オキソ4567テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン82Hイルメチルピペリジン1カルボキシレートスキーム15のステップ2MeOH20mL中の24メトキシベンジル8ピリジン4イルメチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン400mg110mmol、AcOH2mL、Boc2O288mg132mmol及びPdOH205gの溶液を、H2雰囲気下で50°Cで10時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、PrepTLCによって精製し、表題の生成物を得た415mg80。MSESImz469MHtertブチル45ブロモ24メトキシベンジル4オキソ4567テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン82Hイルメチルピペリジン1カルボキシレートスキーム1のステップ10CHCl310mL中のtertブチル424メトキシベンジル4オキソ4567テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン82Hイルメチルピペリジン1カルボキシレート415mg090mmol、PhNMe3Br3375mg100mmolの溶液を、90°Cで20分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をDCM3x20mLで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、未精製の生成物を得た453mg92。MSESImz547549MHtertブチル425フルオロピリミジン2イルアミノ84メトキシベンジル45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルメチルピペリジン1カルボキシレートスキーム1のステップ11tBuOH5mL中のtertブチル45ブロモ24メトキシベンジル4オキソ4567テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン82Hイルメチルピペリジン1カルボキシレート453mg083mmol、5フルオロピリミジン2イルチオ尿素171mg099mmolの溶液を、100°Cで10時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、PrepTLCPEEtOAc11によって精製し、表題の生成物を得た110mg21。MSESImz621MHN5フルオロピリミジン2イル6ピペリジン4イルメチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b][13]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム1のステップ12TFA10mL中のtertブチル425フルオロピリミジン2イルアミノ84メトキシベンジル45ジヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン68Hイルメチルピペリジン1カルボキシレート110mg018mmolの溶液を、マイクロ波条件下で120°Cで25分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を真空中で濃縮し、続いて残渣をPrepHPLCによって精製し、表題の生成物を得た5mg7。MSESImz401MH1HNMR400MHzDMSOd6δ1164s1H867s2H842d1HJ84Hz812d1HJ116Hz767s1H335s2H325d4HJ64Hz299s2H227286m2H196199m1H179d2HJ128Hz123132m2H実施例21N6フルオロメチルピリジン2イル62メトキシエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン最終化合物18324メトキシベンジル82メトキシエチル5チオシアナートthiocyanato5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオンスキーム16のステップ1アセトン50mL中の5ブロモ24メトキシベンジル82メトキシエチル5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン300g735mmolの溶液へ、KSCN107g110mmolを室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水50mLを添加し、混合物をEtOAcで抽出した50mL×3。混合有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、未精製生成物を得た26g93。MSESImz387MH2ブロモ84メトキシベンジル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピンスキーム16のステップ2DCM20mL中の24メトキシベンジル82メトキシエチル5チオシアナート5678テトラヒドロピラゾロ[34b]アゼピン42Hオン100g259mmolの溶液へ、AcOHHBr20mLを室温で添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。水50mLを添加し、混合物をEtOAcで抽出した40mL×3。混合有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、未精製生成物を得て、PrepTLCPEEtOAc11によって精製し、表題の化合物を得た105mg9。MSESImz449451MHN6フルオロメチルピリジン2イル84メトキシベンジル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム16のステップ3ジオキサン3mL中の2ブロモ84メトキシベンジル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン50mg011mmol6フルオロメチルピリジン2アミン166mg132μmol、Pd2dba35mg55μmol、キサントホス64mg11μmol及びCs2CO3179mg022mmolの混合物を、100°Cで2時間、N2雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、真空中で濃縮し、TLCPEEtOAc11によって精製し、表題の生成物を得た12mg18。MSESImz495MHN6フルオロメチルピリジン2イル62メトキシエチル4567テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミンスキーム16のステップ4TFA3mL中のN6フルオロメチルピリジン2イル84メトキシベンジル62メトキシエチル4568テトラヒドロピラゾロ[34b]チアゾロ[45d]アゼピン2アミン12mg24μmolの溶液を、100°C、マイクロ波条件下で1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濃縮し、PrepHPLCによって精製し、最終生成物が得られた5mg21。MSESImz375MH1HNMR400MHzDMSOd6δ1126s1H770776m2H702d1HJ84Hz697d1HJ76Hz540d2HJ44Hz353s4H341343m2H324s3H297299m2H次の表の化合物は前述の実施例1~21と同一の方法に従って合成した。対応の実施例番号を、Expnrの列に表示する。アスタリスクが表示される化合物は、実施例において例示している。表1実施例に従って調製される化合物UPLCMS方法UPLCMSを、次の条件でWatersACQUITYUPLC上で記録した逆相HPLCを、流速08mLminでWatersのBEHC18カートリッジ17μm21x50mm上で行った。使用した勾配条件90A水ギ酸01、13分に10Bアセトニトリルギ酸01から100B、16分まで維持し、そして17分から20分に初期条件へ平衡化。注入量5μL。ESMS検出器を使用して、正及び負イオン化双方のモードで得た。エレクトロスプレーイオン化ESI方法下で、全質量スペクトルを計測した。表2一部の化合物に関する物理化学データndデータなし薬理作用本発明で供する化合物は、mGluR4の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物はそれら自体、オルソステリックグルタミン酸認識部位へ結合するとは思われず、それら自体によってmGluR4を活性化しない。代わりに、式I~IIIの化合物が存在する場合、グルタミン酸又はmGluR4作動薬の濃度へのmGluR4の応答が増大される。式I~IIIの化合物は、受容体の機能を増強する能力によって、mGluR4で効果を有することが期待される。HEK発現ヒトmGluR4におけるmGluR4アッセイ本発明の化合物は、mGluR4受容体の正のアロステリック調節因子である。その活性を、細胞内Ca2濃度における変化を検出することによって、蛍光Ca2感受性色素Fluo4AM及び蛍光定量的造影プレートリーダーFLIPRMolecularDevicesSunnyvaleCAを使用して、組換えヒトmGluR4a受容体上で試験した。形質移入及び細胞培養ヒト代謝型グルタミン酸受容体hmGluR4をコードするcDNA受入番号NM0008411NCBIヌクレオチドデーターベースブラウザを、ハイグロマイシン耐性遺伝子をまた含む発現ベクター中にサブクローニングした。同時に、活性化シグナルの細胞内カルシウム流動への再指示を可能にするGタンパク質をコードするcDNAを、ピューロマイシン耐性遺伝子をまた含む異なる発現ベクター中にサブクローニングした。供給者のプロトコールに従ったPolyFect試薬Qiagenでのこれらの双方のベクターのHEK293細胞への形質移入、並びにハイグロマイシン及びピューロマイシン処理により、プラスミドの1又は2以上のコピーを安定して組み込んだ抗生物質耐性細胞の選択が可能となった。hmGluR4を発現している正の細胞性クローンを、グルタミン酸又は選択的周知のmGluR4オルソステリック作動薬及び拮抗薬に応じたカルシウム流動の変化を測定する機能性アッセイで同定した。hmGluR4を発現しているHEK293細胞を、DMEM、透析ウシ胎仔血清10、Glutamax登録商標2mM、ペニシリン100unitsmL、ストレプトマイシン100μgmL、ジェネテシン100μgmL及びハイグロマイシンB40μgmL並びにピューロマイシン1μgmLを含む培地で37°C5CO2で維持した。蛍光細胞に基づくCa2動員アッセイヒトmGluR4HEK293細胞を、FLIPR384アッセイに先立って、黒壁、透明底の、ポリLオルニチンコーティングの384ウェルプレートに、25000細胞ウェル密度で、ウシ胎仔血清10、ペニシリン100unitsmL及びストレプトマイシン100μgmLを含むが、グルタミングルタミン酸不含有のDMEM培地で、37°C5CO2で24時間播種した。アッセイ当日に、培地を吸引し、細胞を003プルロニック酸pluronicacidのFluo4AMLuBioScienceLucerneSwitzerlandの3μM溶液に負荷した。37°C5CO2で1時間後に、未取り込みの色素を、細胞プレートをアッセイ緩衝液で洗浄することによって除去し、試験前6時間室温で暗室に細胞を置いた。アッセイは全て、20mMHEPES、143mMNaCl、6mMKCl、1mMMgSO4、1mMCaCl2、0125mMスルファピラゾン及び01グルコースを含む、pH74の緩衝液で行った。基礎蛍光記録の10秒後、本発明の化合物の様々な濃度を細胞に添加した。蛍光レベルの変化をまず180秒間モニターし、化合物の任意の作動薬活性を検出した。続いて、さらに110秒間EC25グルタミン酸濃度によって細胞を刺激し、本発明の化合物の増強活性を測定した。EC25グルタミン酸濃度は、最大グルタミン酸応答の25を供する濃度である。本発明の代表化合物の濃度応答曲線を、PrismGraphPadソフトウェアGraphPadIncSanDiegoUSAを使用して得た。曲線を4パラメータロジスティック方程式fourparameterlogisticequationY下限上限下限110LogEC50X勾配に当てはめ、EC50値の測定を得た。以下の表4は、2通り行った、選択分子の少なくとも3つの独立した実験から得られた平均EC50を表す。表4選択化合物の活性データ表説明文1μMEC5010μM100nMEC501μMEC50100nM表4に表す結果は、本発明に記載される化合物がヒトmGluR4受容体の正のアロステリック調節因子であることを示す。これらの化合物は、それ自体活性を有しないが、むしろグルタミン酸又はmGluR4作動薬の機能活性及び又は最大有効性を増大する。ラットにおけるハロペリドール誘発性カタレプシーモデルハロペリドール誘発性カタレプシーは、パーキンソン病のモデルである。化合物の潜在的抗パーキンソン病作用を評価するために使用される。斯かるモデルにおいて、ハロペリドール、ドーパミン受容体拮抗薬は、運動低下及び硬直を特徴とするカタレプシーを誘発するために投与される。この状態は、急性パーキンソン病状態として記載される。抗パーキンソン病薬は、斯かるモデルにおいてハロペリドールによって誘発されるカタレプシーの減少に有効性を示す。実験設計及び投与手順試験1日前に、オスのSpragueDawleyラットCharlesRiverlesOncinsFranceを、個々のケージに入れた。実験日に、試験化合物1、3、10及び30mgkg又はビヒクルの経口投与の30分前に、ラットにドーパミンD2受容体拮抗薬、ハロペリドール15mgkgipを注入した。正の対照として使用したLDOPAベンセラジド150mgkgもまた、ハロペリドール注入の30分後に経口で投与した。実験手順カタレプシー試験試験化合物又はビヒクル、或いはMTEP処理LDOPAベンセラジドの60分後例えば、ハロペリドール投与の90分後に、グリッド試験を使用して、カタレプシーを評価した。簡単には、ラットを鉛直のワイヤーグリッド上に置き、頭部を天井に向け且つ全ての足はグリッドを握らせる。体を移動させるための両前足の動作までの潜時を、120秒の最大潜時カットオフ時間で測定した秒。化合物曝露評価のために、脳及び血漿を実験終了時に回収した。片側6OHDA病変処理試験化合物の効果を、単独又はLDOPAと組み合わせて、病変を有するオスSpragueDawleyラットで内側前脳束を介して評価したTaconic。動物に試験化合物を経口で投与し、続いて投与5565分後に無動症に関して前肢ステッピング試験において、投与6570分後にシリンダー試験において試験した。LDOPA2、6又は20mgkg正の対照として且つ併用療法において使用を、ip注入した。続いて、前肢無動試験及び円筒試験を、投与3045分後に行った。併用療法において、ラットにLDOPAの30分前に試験化合物を投与し、試験化合物の投与55~75分後に上記のように試験した。無動症に関する前肢ステッピング試験同側及び対側前肢それぞれによるステッピング動作を評価する。ラットの頭部及び前四半部を実験者が前方へ向け、ラットの体重を個々の肢の中心に位置させる。新たな場所へ体重を移すラット惹起のステップの数を、30秒間記録する。円筒試験ラットが自発的に円筒d2025cmh30cmを探索している間、自発性の前肢の使用を測定し、これを探索動作中の同側、対側発症の肢、又は両足の接触数に関してスコア化する。プリファレンススコアを、同側、対側、又は双方の前肢の接触に関して、最低20事象について10分間算出する。例えば、スコアゼロ非対称の欠如は、対側接触、又は両足の同時接触に対して、独立した同側接触に関する事象が同等数であることに由来する。試験後に血液試料を即座に取り出した。よって、本発明で供する正のアロステリック調節因子は、グルタミン酸又はmGluR4作動薬の有効性をmGluR4受容体で増大することが望まれる。従って、これらの正のアロステリック調節因子は、本明細書中で治療されることが記載されるグルタミン酸機能障害glutamatedysfunctionと関連する様々な神経neurological及び神経psychiatric疾患の治療、並びに斯かる正のアロステリック調節因子によって治療され得る他の疾患に有用であることが期待される。本発明の化合物は、単独、又は上記疾患の治療に有効な他の医薬と組み合わせて投与できる。製剤例本発明の製剤に関する処方の典型例は以下の通りである1錠剤活性成分5~50mgリン酸二カルシウム20mgラクトース30mgタルカン10mgステアリン酸マグネシウム5mgジャガイモデンプンad200mg斯かる実施例において、活性成分は、本発明の任意の化合物の同一量で、特に、例示する任意の化合物の同一量で置換できる。2懸濁剤水性懸濁剤は、各1ミリリットルが1つの活性化合物を1~5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウムを50mg、安息香酸ナトリウムを1mg、ソルビトールを500mg、及び適宜水を1mL含むように経口投与のために調製する。3注入可能非経口組成物は、10容量のプロピレングリコールと水の中で、本発明の活性成分の15重量パーセントを撹拌することによって調製する。4軟膏剤活性成分5~1000mgステアリルアルコール3gラノリン5g白ワセリン15g水ad100g斯かる実施例において、活性成分は、本発明の任意の化合物の同一量と、特に、例示の任意の化合物の同一量で交換できる。適切な変異体は、本発明の範囲から逸脱するとは見なすべきでない。従って、記載の発明は当業者によって多様に変更できることは明らかであろう。