"エザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成する、錠剤。エザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含む、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。該錠剤が約100mg~約1250mgのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒内賦形剤がマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒内賦形剤がマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースの混合物を含む、請求項4に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒内賦形剤が錠剤の約17~約21重量パーセントを構成する、請求項5に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒内賦形剤の総量が錠剤の約19~約20重量パーセントである、請求項6に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量が錠剤の約13~約15重量パーセントの範囲にある、請求項7に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約1.5~約3.5重量パーセントの範囲にある、請求項7に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量が錠剤の約2~約4重量パーセントの範囲にある、請求項7に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量が錠剤の約13.5~約14.5重量パーセント、顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約2~約3重量パーセント、および顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量が錠剤の約2.5~約3.5重量パーセントである、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒外賦形剤がクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの1つ以上から選択される、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約1.5~約3.5重量パーセントである、請求項12に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒外賦形剤混合物に用いられるステアリン酸マグネシウムの量が錠剤の約0.5~約1.5重量パーセントである、請求項12に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約2~約3重量パーセント、およびステアリン酸マグネシウムの量が錠剤の約1重量パーセントである、請求項12に記載の医薬的に許容される錠剤。顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量が錠剤の約13.5~約14.5重量パーセント、顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約2~約3重量パーセント、および顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量が錠剤の約2.5~約3.5重量パーセントであり;さらに、顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約2~約3重量パーセントの範囲、および顆粒外混合物に用いられるステアリン酸マグネシウムの量が錠剤の約1重量パーセントである、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。該錠剤がフィルムコーティングをさらに含む、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。該錠剤が約500mgのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。該錠剤が約750mgのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。該錠剤が約1gのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。該錠剤が約1.25gのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。該錠剤が乾燥剤と共に容器内に保存される、請求項1に記載の医薬的に許容される錠剤。発明の概略本発明は、医薬的に許容されるエザチオスタット塩酸塩の錠剤が、錠剤に必要な全ての性質を依然として維持しながら、75~82重量パーセントの薬物を用いて製造することができるという驚くべき予想外の発見に向けられている。したがって、1つの実施態様では、本発明は、エザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成する錠剤に向けられている。本発明の別の実施態様では、錠剤は約100mg~約1250mgのエザチオスタット塩酸塩を含有し、かつ1つ以上の顆粒内賦形剤および1つ以上の顆粒外賦形剤を利用している。本発明の別の実施態様では、顆粒内賦形剤はマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースの1つ以上を含む。別の実施態様では、顆粒内賦形剤はこれらの成分のそれぞれの混合物を含む。顆粒内賦形剤の総量は錠剤の総重量に基づいて約17~約21重量/重量パーセント、好ましくは約19~約20重量/重量パーセントである。好ましい実施態様では、顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量は、錠剤の総重量に基づいて約13~約15重量/重量パーセント、好ましくは約13.5~約14.5重量/重量パーセントの範囲にある。マンニトールは、顆粒内凝集体において希釈剤としての機能を果たす。好ましい実施態様では、顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約1.5~約3.5重量パーセント、好ましくは約2~約3重量パーセントの範囲にある。クロスカルメロースナトリウムは、顆粒内凝集体において崩壊剤としての機能を果たす。好ましい実施態様では、顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量は、錠剤の総重量に基づいて約2~4重量パーセント、好ましくは約2.5~約3.5重量パーセントの範囲にある。ヒプロメロースは、顆粒内凝集体において結合剤としての機能を果たす。下記の実施例のように、顆粒内賦形剤混合物は薬物と混合され、粘着性の凝集体を提供する。この凝集体は顆粒剤に形成され、次いで顆粒外賦形剤混合物と混ぜ合わせられ、混合され、錠剤に形成される。1つの実施態様では、顆粒外賦形剤はステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。好ましい実施態様では、顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約1~4重量パーセント、好ましくは約1.5~約3.5重量/重量パーセント、さらに好ましくは約2~約3重量/重量パーセントの範囲にある。クロスカルメロースナトリウムは、形成された錠剤内で崩壊剤としての機能を果たす。好ましい実施態様では、顆粒外賦形剤混合物に用いられるステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約0.5~約1.5重量/重量パーセント、好ましくは約1重量/重量パーセントの範囲にある。ステアリン酸マグネシウムは、形成された錠剤内で滑沢剤としての機能を果たす。上記で用いられているように、錠剤の総重量は薬物の量、顆粒内賦形剤の量および顆粒外賦形剤の量に基づいている。錠剤内の水の量は無視できる。任意に、コーティングが錠剤に適用されてよい。該コーティングはいずれも、本明細書で記載されている重量パーセンテージを決定する目的で錠剤の重量に含まれることはない。任意のコーティングは、医薬的に許容されるコーティング賦形剤を含む。好ましくは、該賦形剤は、コーティング剤としてポリエチレングリコールおよびヒプロメロースの組み合わせを含む。下記の実施例に提供されているように、驚くべきことに、本発明の錠剤は、これらの錠剤に非常に高いパーセンテージの薬物が用いられているにもかかわらず、医薬的に許容されるものであるということが発見された。詳細な記載本発明はエザチオスタット塩酸塩を含む錠剤に向けられている。しかしながら、本発明をより詳細に記載する前に、初めに以下の用語を定義する。本明細書で用いられている用語を含むcomprisingまたはを含むcomprisesは、組成物および方法が記載された要素を含むが、他の要素を除外していないことを意味することが意図されている。組成物および方法を定義するためにから本質的になるが用いられている場合、述べられた目的のための組み合わせに対していずれかの本質的な意義を有する他の要素を除外することを意味するものとする。それゆえ、本明細書で定義されている要素から本質的になる組成物は、請求項に記載された発明の基本的かつ新規な特性に実質的に影響しない他の物質またはステップを除外しない。からなるは、微量を超える他の成分の要素および実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内にある。用語約が数字表示、例えば、温度、時間、量、および濃度範囲を含むの前に用いられている場合、または-15、10、5または1変動してよい近似を示している。単数形a、an、およびtheなどは、文脈に別段の指示が明確にない限り、複数の指示対象を含む。それゆえ、例えば、化合物acompoundへの言及は、単一の化合物および複数の異なる化合物の両方を含む。エザチオスタット塩酸塩の結晶性非溶媒和物crystallineansolvateは、エザチオスタット塩酸塩の結晶性固形、例えば結晶形Dなどである。D形結晶格子は、結晶化の溶媒を実質的に含まない。しかしながら、いずれかの存在する溶媒は結晶格子に含まれておらず、結晶格子の外部にランダムに分布している。それゆえ、バルクのD形結晶は、結晶格子の外部に、少量の1つ以上の溶媒、例えばその合成または結晶化に用いられる溶媒を含有しうる。上記で用いられている実質的に含まないおよび少量は、好ましくは10,000百万分率ppm未満、またはより好ましくは、500ppm未満の溶媒の存在を指す。特徴付けは、化合物の固形を同定するために、例えば、固形が非晶質であるか結晶性であるか、および非溶媒和状態であるか溶媒和状態であるかを同定するために用いられてよいデータを得ることを指す。固形が特徴付けられる工程は、多形について収集されたデータを分析し、当業者が1つの固形を同一の物質を含有する他の固形と区別することができるようにすることを含む。固形の化学的同一性は、しばしば溶液状態技術、例えば13CNMRまたは1HNMRで決定することができる。これらは物質、および溶媒和物のための溶媒分子を同定する助けとなりうるが、このような溶液状態技術自体は固体状態についての情報を提供し得ない。しかしながら、固体状態構造についての情報を提供し、固体多形の間の区別をするために用いることができる固体状態分析技術、例えば単一結晶X線回折、X線粉末回折XRPD、固体状態核磁気共鳴SS-NMR、ならびに赤外およびラマン分光法、ならびに熱的技術、例えば示差走査熱量測定DSC、熱重量分析TG、融点、およびホットステージ顕微鏡hotstagemicroscopyがある。化合物の固形を特徴付けるために、例えば、化合物の固形についてのXRPDデータを収集し、形態のXRPDピークを比較してよい。例えば、2つの固形、IおよびIIのみを比較し、II形パターンにおいてピークが現れない角度でI形パターンがピークを示す場合、そのピークは、その化合物について、I形をII形と区別し、さらにI形を特徴付けるために作用する。I形をもう1つの既知の形態と区別するピークの収集は、I形を特徴付けるために用いられてよいピークの収集である。当業者であれば、固形を特徴付けるために、同一の分析技術を用いる複数の方法を含む、複数の方法がしばしばあることを認識するであろう。必要というわけではないが、形態を最大限、全回折パターンを含めて特徴付けるために、付加的なピークも用いられてよい。全XRPDパターン内の全ピークは該形態を特徴付けるために用いられてよいが、そのデータのサブセットは該形態を特徴付けるために用いられてよく、典型的には該形態を特徴付けるために用いられる。XRPDパターンはx-yグラフであり、回折角典型的には°2θがx軸となり、強度がy軸となる。このパターン内にあるピークは結晶性固形を特徴付けるために用いられてよい。いずれかのデータ測定と同様に、XRPDデータには可変性がある。ピーク強度はサンプル調製に特に敏感になり得ることから例えば、粒径、含水量、溶媒含有量、および好ましい配向効果が感受性に影響を与える、異なる条件下で製造された同一の物質のサンプルがわずかに異なるパターンを生じ得、この可変性が通常は回折角の可変性よりも大きいため、データは、ピークの強度を含むよりむしろ、しばしばピークの回折角単独によって表される。回折角可変性もサンプル調製に敏感となりうる。他の可変性の原因は、機器パラメーターおよび生のX線データの処理に起因する:異なるX線機器は異なるパラメーターを用いて作動し、これらは同一の固形からわずかに異なるXRPDパターンをもたらし得、同様に、異なるソフトウェアパッケージはX線データについて異なった処理をし、これも可変性をもたらす。これらの、および他の可変性の原因は医薬分野の当業者に周知である。そのような可変性の原因のために、通常はXRPDパターンの回折角に±0.2°2θの可変性が指定される。X線粉末回折XRPD解析は、島津製作所製XRD-6000X線粉末回折計で、長高精度焦点X線管から放出されるCuKα放射線を用い、40kV、40mAで作動させて行った。発散および散乱スリットは1°に設定し、受光スリットは0.15mmに設定した。回折放射線はNaIシンチレーション検出器によって検出した。θ~2θ連続的スキャンを、3°/分0.4秒/0.02°ステップで、2.5°~40°2θで用いた。ケイ素標準液を分析し、機器のアライメントをチェックした。データを収集し、XRD-6000v.4.1ソフトウェアを用いて分析した。PANalyticalX’PertPROPW3040回折計で、Optix長高精度焦点管45kV、40mAによって生じたCuKα放射線を用いて、高分解能XRPD解析も行った。楕円状に段階付けされたgraded多層膜鏡を用いて3μmフィルムの間に挟んだ検体を通過したX線の焦点を合わせ、透過幾何学を分析し、回転させ、配向統計orientationstatisticsを最適化した。ビームストップおよびヘリウムパージを用い、空気散乱バックグラウンドを最小化した;入射および回折ビームのためにソーラーSollerスリット発散スリット、0.5°;散乱スリット0.25°を用い、軸方向の発散を最小化した。検体から240mmの位置のスキャン位置感受性X’Celerator検出器を用いて、スキャン範囲1.01°~39°2θにわたって、スキャン速度1.2°/分ステップサイズ0.017°2θで回折パターンを収集した。ケイ素標準液を分析し、機器のアライメントをチェックした。データを収集し、X’PertPROデータコレクターv.2.2bソフトウェアを用いて分析した。Matchv.2.4.0ソフトウェアSSCIを用いて、エザチオスタット塩酸塩一水和物XRPDパターンの指数付けおよびポウリーPawley精密化を行い、ChekCellv.11/01/04を用いて検証した。DASHv.3.1ソフトウェアケンブリッジ結晶学データセンターを用いて、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateXRPDパターンの指数付けおよびポウリーPawley精密化を行った。AntonPaarHTK1200高温ステージを備えた島津製作所製XRD-6000回折計で、可変温度XRPDVT-XRPD解析を行った。サンプルをセラミックホルダー内に充填し、2.5°~40°2θを3°/分0.4秒/0.02°ステップで分析した。各XRPDスキャンの間、温度を一定に維持した。バニリンおよびスルファピリジン標準品を用いて温度校正を行った。ケイ素標準液を分析し、機器のアライメントをチェックした;データを収集し、XRD-6000v.4.1ソフトウェアを用いて分析した。基準物質としてのインジウムを用いて校正したティーエイインスツルメントTAInstruments製のQ100または2920示差走査熱量計で、示差走査熱量測定DSC解析を行った。クリンプしていないuncrimped蓋を有する標準的なアルミニウムのDSC皿panにサンプルを設置し、重量を正確に記録した。サンプルセルを25°Cで平衡化し、窒素パージ下、10°C/分の速度で最終温度250°Cまで加熱した。DSCデータの可変性はサンプル調製によって、特に加熱速度によって影響を受ける。室温でVarianUNITYINOVA-400分光計ラーモア周波数:13C=100.542MHz、1H=399.800MHzを用いて、固体状態NMRSS-NMR13C交差分極マジック角回転CP/MAS解析を行った。サンプルを4mmのペンシル型ジルコニアローターに充填し、12kHzで、マジック角で回転させた。収集時間の間、1Hパルス幅2.2μs90°、傾斜振幅交差分極接触時間2ms、収集時間30ms、スキャン間の5秒遅延、2700データポイントを有するスペクトル幅45KHz、および200個の同時付加coaddedスキャンを用いて、位相変調SPINAL-64高出力1Hデカップリングでスペクトルを取得した。32768ポイントでVarianVNMR6.1Cソフトウェアを用いて自由誘導減衰FIDを処理し、指数関数的線広がり因子exponentiallinebroadeningfactor10Hzでシグナルノイズ比を改善した。VNMR線形予測アルゴリズムを用いてFIDの最初の3つのデータポイントを後方予測しbackpredicted、平らなベースラインを作成した。スペクトルピークの化学シフトは、グリシンのカルボニル炭素共鳴176.5ppmを外部基準とした。この実験におけるSS-NMRピークの可変性は、±0.2ppmであると考えられる。メトラートレドDL39カールフィッシャー滴定装置で、水分測定のためのカールフィッシャー分析を行った。約10~15mgのサンプルを、およそ100mLのハイドラナールHydranal登録商標-クーロマットCoulomatAD試薬を含有するKF滴定容器に設置し、60秒混合して確実に溶解させた。次いで、電気化学的酸化によってヨウ素を生じる発生電極を用いて、溶解したサンプルを滴定した。エバーグロEverGlo中/遠赤外線源、臭化カリウムビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン検出器を備えたサーモニコレットマグナThermoNicoletMagna登録商標560フーリエ変換赤外FT-IR分光光度計と連結したティーエイインスツルメントTAInstruments製のモデル2050熱重量TGアナライザーで、熱重量TG-IR分析を行った。90mL/分パージおよび10mL/分バランスのヘリウム流下で機器を作動させた。サンプルをプラチナ製サンプル皿に設置し、TG炉に挿入し、機器によって正確に秤量し、周囲温度から20°C/分の速度で加熱した。最初にTG機器を起動し、すぐにFT-IR機器を起動させた。IRスペクトルを12.86秒毎に収集した;各IRスペクトルはスペクトル分解能4cm-1で収集された32個の同時付加coaddedスキャンを表す。実験の開始前にバックグラウンドスキャンを収集した。ポリスチレンを用いて波長校正を行った。TG校正標準品は、ニッケルとアルメルAlumel商標であった。ライカDMLP顕微鏡にマウントしたリンカム社Linkam製のFTIR600ホットステージで、ホットステージ顕微鏡Hotstagemicroscopy解析を行った。交差偏光子およびラムダ補償器を備えた20×対物レンズobjectiveを用いてサンプルを観察した。次いでサンプル上にカバーガラスを設置した。ステージが加熱するにしたがって、各サンプルを視覚的に観察した。スポットソフトウェアSPOTSoftwarev.3.5.8を備えたスポットインサイトSPOTInsight商標カラーデジタルカメラを用いて画像を撮った。USP融点標準品を用いてホットステージを校正した。用語多形転移を起こさないは、最大約75の相対湿度に最大約40°Cで最大約6ヶ月間さらされ、XRPDまたはHPLCまたは別の同等に精度が高い技術によって分析した場合に、観察可能な結晶形の多形転移を起こさないことを指す。乾燥剤は、適度にしっかりと密封された容器内にて、その局所的近傍の乾燥状態を誘発または維持する物質を指す。乾燥剤は、水を吸収もしくは吸着することができ、またはその2つの組み合わせによって作用することができる。乾燥剤は他の原理、例えば水分子の化学結合によって作用してもよい。生成物を分解しうる過剰な湿度を除去するために、事前に包装された乾燥剤が用いられてよい。乾燥剤の非限定的例は、シリカゲル、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、モンモリロナイト粘土、およびモレキュラーシーブを含む。室温は、22±5°Cを指す。保存することまたは保存は、結晶性エザチオスタット塩酸塩を保存することを指す。好ましい実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩は、約10以下、より好ましくは約5以下、さらに好ましくは約3以下、または最も好ましくは約1以下の非溶媒和物ansolvateD形が別の化合物への転移を起こしている非溶媒和物ansolvateD形またはD形を含む組成物を含む。本発明の方法錠剤製剤以下で製造されるエザチオスタット塩酸塩錠剤は、好ましくは500mgのエザチオスタット塩酸塩を含有する変形カプセル型modifiedcapsuleshapedの、コーティングされた錠剤である。明細書および特許請求の範囲における重量および重量パーセンテージは無水エザチオスタット塩酸塩に基づいているが錠剤に用いられるエザチオスタット塩酸塩は水和物形態または結晶性無水形であってよい。エザチオスタット塩酸塩の結晶性無水形は、水和物形態エザチオスタット塩酸塩を温度約125°C以上必要な温度は水和の初期レベルに依存する:エザチオスタット塩酸塩1分子あたりおよそ5分子の水を含有する多水和物についての約130°Cから、エザチオスタット塩酸塩一水和物についての約153°Cに加熱することによって得ることができ、または水和物形態エザチオスタット塩酸塩をメチルtert-ブチルエーテル中、周囲温度で、またはヘキサン中、高温、例えば60°Cでスラリーにすることによって得ることができる。エザチオスタット塩酸塩がその合成の終わりに結晶化した場合、結晶性無水エザチオスタット塩酸塩は、水和物形態エザチオスタット塩酸塩の粗生成物をその重量の約5.6倍のエタノールに溶解し、約65°~70°Cまで加熱し、濾過し、少量例えば初期エザチオスタット塩酸塩の約2重量の結晶性無水エザチオスタット塩酸塩でシーディングし、約40°Cまで冷却し、エザチオスタット塩酸塩の約13.5倍の重量の酢酸エチルを加え、約20°~25°Cまで徐々に冷却し、次いで-5°~0°Cまで徐々に冷却し、次いで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥することによって得ることができる。この結晶性無水形は融点約166°Cを有し、おおよその単位格子寸法a=64.2±0.2Å、b=18.3±0.1Å、c=5.1±0.1Åを有する斜方晶系の空間群P21212またはP212121によって特徴付けられる。各錠剤は、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウムを含有し、ヒプロメロースとポリエチレングリコール400の混合物オパドライクリアーOpadry登録商標Clearとも呼ばれるで任意にコーティングされた製剤の中にエザチオスタット塩酸塩を含有する。造粒およびコーティングの間に用いられる精製水は、処理の間に除去される。エザチオスタット塩酸塩錠剤の定量的組成は、表1に提供している。エザチオスタット塩酸塩錠剤中の不活性成分およびそれら成分のグレードは、表2に列挙している。それぞれの成分についての理論的根拠も提供している。顆粒内賦形剤については、マンニトールは希釈剤として機能し、クロスカルメロースナトリウムは崩壊剤として機能し、ヒプロメロースは結合剤として機能し、精製水は造粒液として機能する。顆粒外賦形剤は、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む。コーティング剤は、ヒプロメロースおよびポリエチレングリコール400からなる。これら2つの混合賦形剤は、オパドライクリアーOpadry登録商標Clearと呼ばれる製品として用いられる。不活性成分は、USPおよび国民医薬品集NFに従った現在の公定書研究論文要件compendialmonographrequirementsに従っており、下記表2に提供されている。エザチオスタット塩酸塩錠剤は、エザチオスタット塩酸塩と顆粒内賦形剤を乾式混合し、水を加え、顆粒を湿式ふるい分けすることによって製造される。次いで、流動層乾燥機内で顆粒を乾燥し、乾燥した顆粒剤を製粉する。乾燥し、製粉した顆粒剤を、Vブレンダー内で顆粒外賦形剤と混合する。混合後、錠剤に圧縮し、オパドライクリアーOpadry登録商標Clear溶液でフィルムコーティングする。錠剤についての全般的な製造工程は、実施例2で議論している。白色の高密度ポリプロピレンHDPEボトル内にエザチオスタット塩酸塩錠剤を充填し、白色のHDPE製の外蓋およびポリプロピレンPP製の内蓋を誘導シールinductionsealにかぶせる。各ボトルは、500mg含量500mgstrengthについて50個の錠剤または150個の錠剤のいずれかを含有する。シリカゲル乾燥剤を含有する小型キャニスターを錠剤ボトルに設置し、水分を減少させ、安定性有効期間を改善する。エザチオスタット塩酸塩錠剤は、2°C~30°Cで保存することができる。本発明の錠剤は、乾燥剤と共に25°Cで60の相対湿度にて保存された場合、少なくとも48ヶ月の有効期間を有する。そのように製造された場合、本発明の錠剤はとりわけ適切なサイズを含む医薬的使用に適切であり、許容される硬度、溶解および有効期間を有する。1つの実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、該錠剤がフィルムコーティングをさらに含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、該錠剤が約500mgのエザチオスタット塩酸塩を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、錠剤は好ましくは約750mg、より好ましくは約1gm、さらに好ましくは約1.25gmのエザチオスタット塩酸塩を含む。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、該錠剤が乾燥剤と共に容器内に保存される錠剤を提供する。結晶性非溶媒和物Ansolvateヒトを治療するために用いられる場合、エザチオスタット塩酸塩のような結晶性治療薬は、その多形および化学的安定性、溶解度、ならびに他の物理化学的性質を長期間、様々な薬剤の製造バッチの間で保持していることが重要である。物理化学的性質が時間と共に、およびバッチの間で変動すると、治療的有効量の投与が問題となり、有毒な副作用もしくは効果のない治療をもたらし得、特に特定の多形が使用前に分解する場合、低活性、不活性、または有毒な化合物をもたらしうる。それゆえ、安定で、再現性よく製造され、かつ治療薬としてのその使用に好ましい物理化学的性質を有する結晶性薬剤の形態を選択することが重要である。エザチオスタット塩、特に塩酸塩が、本明細書でD形と呼ばれる結晶性非溶媒和物ansolvateとして形成されうることが発見された。驚くべきことに、この非溶媒和物ansolvateは、溶媒和物結晶形A、B、C、E、およびFと比較して優れた安定性および他の物理化学的性質を示す。したがって、1つの態様では、本発明は、結晶性エザチオスタット非溶媒和物ansolvate塩、特に塩酸塩結晶形Dを含む錠剤を提供する。1つの実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは多形転移を起こさない。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、示差走査熱量測定によって測定した場合の177±2°Cでの吸熱ピークによって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、示差走査熱量測定によって測定した場合の177±2°Cでの吸熱ピーク以下の温度での熱イベントの実質的欠如によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、2.7±0.2°2θでのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、6.3±0.2°2θでのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、図3または図4と実質的に同様のX線粉末回折パターンCuKα放射線によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、図5と実質的に同様の固体状態13C核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θそれぞれ±0.2°2θから選択される少なくとも2つのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θそれぞれ±0.2°2θから選択される少なくとも3つのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θそれぞれ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩は、2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θそれぞれ±0.2°2θから選択される少なくとも2つのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θそれぞれ±0.2°2θから選択される少なくとも3つのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる。1つの実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含む錠剤を提供する。さらなる実施態様では、該錠剤は約100mg~約1250mgのエザチオスタット塩酸塩を含有する。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、顆粒内賦形剤がマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースの1つ以上から選択される錠剤を提供する。さらなる実施態様では、顆粒内賦形剤はマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースの混合物を含む。別の実施態様では、顆粒内賦形剤は錠剤の約17~約21重量パーセントを構成する。別の実施態様では、顆粒内賦形剤は錠剤の約19~約20重量パーセントを構成する。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、顆粒内賦形剤がマンニトールを含み、かつマンニトールの量が錠剤の約13~約15重量パーセントの範囲にある錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、顆粒内賦形剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、かつクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約1.5~約3.5重量パーセントの範囲にある錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、顆粒内賦形剤がヒプロメロースを含み、かつヒプロメロースの量が錠剤の約2~約4重量パーセントの範囲にある錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、錠剤がマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースを含むcomprisesof顆粒内賦形剤を含み、顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量が錠剤の約13.5~約14.5重量パーセントであり、顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約2~約3重量パーセントであり、かつ顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量が錠剤の約2.5~約3.5重量パーセントである錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、顆粒外賦形剤がクロスカルメロースナトリウムおよび/またはステアリン酸マグネシウムの1つ以上を含む錠剤を提供する。さらなる実施態様では、顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量は錠剤の約1.5~約3.5重量パーセントである。別の実施態様では、顆粒外賦形剤混合物に用いられるステアリン酸マグネシウムの量は錠剤の約0.5~約1.5重量パーセントである。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、顆粒外賦形剤がクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの1つ以上から選択され、顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約2~約3重量パーセントであり、かつステアリン酸マグネシウムの量が錠剤の約1重量パーセントである錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、該錠剤がフィルムコーティングをさらに含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、該錠剤が約500mgのエザチオスタット塩酸塩を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、錠剤は好ましくは約750mg、より好ましくは約1gm、さらに好ましくは約1.25gmのエザチオスタット塩酸塩を含む。別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約75~約82重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Dを含み、該錠剤が乾燥剤と共に容器内に保存される錠剤を提供する。その1つの方法的実施態様では、本発明は固体結晶性非溶媒和物ansolvateD形を製造する方法を提供する。その別の方法的実施態様では、本発明は、D形の形態がその有効期間にわたって、実際、長期間にわたって安定であり続けるように結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateを保存する方法を提供する。この方法の1つの態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは無水環境にある例えば、無水環境を維持するための乾燥剤または真空条件を用いることによって。非溶媒和物AnsolvateD形の同定以前から知られていたエザチオスタット塩酸塩一水和物A形から始めて、エザチオスタット塩酸塩の固形スクリーンを行った。熱力学的および動力学的結晶化技術の両方を用いた。結晶化の試みから固体サンプルを収集した時点で、複屈折および形態について顕微鏡下でそれらを調べた。固体サンプルは、上記したものを含む様々な技術によって特徴付けた。下記のように、多数の異なる結晶化技術を用いた。高速蒸発:様々な溶媒で溶液を調製し、分割量添加間で超音波処理し、溶解を補助した。目視観測によって判断して混合物が完全に溶解した時点で、0.2μmのナイロンフィルターを通して溶液を濾過した。濾過した溶液を室温で開口したバイアルにて蒸発させ、形成された固体を濾過によって単離し、乾燥した。低速蒸発:上記高速蒸発技術と同様に溶液を調製し、室温で、濾過した溶液をピンホールで穿孔処理したアルミホイルで覆ったバイアルにて蒸発させた。形成された固体を濾過によって単離し、乾燥した。低速冷却:高温で様々な溶媒にて飽和溶液を調製し、0.2μmのナイロンフィルターを通して濾過し、まだ温かい間に開口したバイアルに入れた。バイアルを覆い、ゆっくりと室温まで冷却し、固体の存在または非存在に注目した。固体が存在していない場合、または固体の量がXRPD解析には少なすぎると判断された場合、バイアルを冷蔵庫に一晩設置した。再度、固体の存在または非存在に注目し、存在しなければ、バイアルを冷凍庫に一晩設置した。形成された固体を濾過によって単離し、乾燥した。急速冷却:様々な溶媒または溶媒系にて高温で飽和溶液を調製し、0.2μmのナイロンフィルターを通して濾過し、まだ温かい間に開口したバイアルに入れた。バイアルを覆い、冷凍庫に直接入れた。固体の存在または非存在に注目した。形成された固体を濾過によって単離し、乾燥した。逆溶媒結晶化Antisolventcrystallization:様々な溶媒にて高温で溶液を調製し、0.2μmのナイロンフィルターを通して濾過した。室温以下の温度で、適切な逆溶媒antisolventに濾過した溶液を加えることによって固体形成を誘発した。得られた固体を濾過によって単離し、乾燥した。スラリー化:不溶解固体が存在するような特定の溶媒に十分な固体を加えることによってスラリーを調製した。次いで、密封したバイアル内にて選択温度で混合物を攪拌した。一定時間後、固体を濾過によって単離し、乾燥した。ストレス実験:測定期間の間、異なる温度および/または相対湿度RH環境下で固体にストレスを与えた。飽和塩溶液を含有する密封したチャンバー内にサンプルを設置することによって、特定のRH値が達成された。ストレス環境の除去直後に、XRPDによってサンプルを分析した。A形であると同定された出発物質に加えて、5つの付加的な固形を同定した。5つの付加的な形態のうち、D形の1つのみが、非溶媒和構造、すなわち結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateを有することが確認された。他の4つの形態は、水和物、他の溶媒和物、または不安定形態のいずれかであると決定された。非溶媒和物AnsolvateD形およびその特性1つの実施態様では、本発明は結晶性エザチオスタット塩非溶媒和物ansolvate、特に塩酸塩非溶媒和物ansolvate結晶形Dを提供する。別の実施態様では、本発明は結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateを含む組成物を提供する。好ましくは、結晶形Dはエザチオスタット塩酸塩の溶媒和多形を実質的に含まない。エザチオスタット塩酸塩の溶媒和多形を実質的に含まないとは、D形結晶がヒト投与に適切となる程度までエザチオスタット塩酸塩の溶媒和多形を排除している結晶形Dを指す。1つの実施態様では、結晶形Dは最大約5、より好ましくは約3、さらに好ましくは約1の1つ以上のエザチオスタット塩酸塩の溶媒和多形を含有する。本明細書で用いられている溶媒和物は、水和物形態も含む。一つには、非溶媒和物ansolvateの驚くべき安定性のために、および40°C、75RHの条件下、乾燥剤なしで6ヶ月間保存された場合でさえ、溶媒和物形態への変換に対するその耐性のために、そのように高い多形純度を有する非溶媒和物ansolvateD形を達成することが可能である。下記表5を参照のこと。対照的に、溶媒和物E形は錠剤製造の間、ほとんど全てB形結晶のみに変換し、次いで40°C、75RHの条件下、乾燥剤なしで保存すると、3ヶ月以内にB形と非溶媒和物ansolvateD形の混合物に変換する。下記表6を参照のこと。溶媒和物A形は多形的にも不安定であり、製造の間、A形とD形の混合物に変換する。下記表7を参照のこと。非溶媒和物ansolvateD形は多形的に安定であるのみならず、多形A、B、およびEと比較して、化学的分解に対してもより安定であった。下記表5~7のタイトル全不純物の列を参照のこと。錠剤製造の間にE形から得られた多形Bは、最も不安定であり、非溶媒和物ansolvateD形の2倍を超える分解速度で分解した。乾燥剤の存在下で保存されると、D形の安定性はさらに高まった。それゆえ、別の実施態様では、本発明は、乾燥剤の存在下、温度約25°Cに最大約6ヶ月間さらされた場合、不純物の実質的な形成を示さない結晶性非溶媒和物ansolvateD形を提供する。本明細書で用いられている乾燥剤の存在下では、非溶媒和物ansolvateD形と共に閉じられた容器内に設置される乾燥剤を指す。閉じられた容器は、周囲からの空気が閉じられた容器に入ることができないように密封されていてよい必ずしも必要ではないが。本明細書で用いられている不純物は、TLK236、限定されるものではないがA形、B形、C形、E形、またはF形を含むエザチオスタット塩酸塩の別の多形、およびHPLCによって同定されうるエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvate以外のいずれかの他の化合物の1つ以上を指す。TLK236は、フェニルグリシン部分がエステル化されたままであるエザチオスタットの部分的加水分解に由来するモノエステルである。不純物の実質的な形成を示さないは、最大約1.5、またはより好ましくは最大約1の不純物のみを形成することを指す。結晶形Dは、さらに別の観点から望ましい、すなわち、驚くべきことに、スクリーニングで同定された他の非溶媒和物ansolvate形態はなく、非溶媒和物ansolvateD形は保存または取扱いの際に別の非溶媒和物ansolvate多形に変換することができない。そして、上記のように、非溶媒和物ansolvateD形は、溶媒和物形態、例えばA、B、またはEへの変換に対して安定である。別の態様では、本発明は結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateD形を乾燥剤の存在下で保存することを含む、保存する方法を提供する。1つの実施態様では、乾燥剤は非晶質ケイ酸塩である。別の実施態様では、乾燥剤はソーブイットSorbItシリカゲルである。1つの実施態様では、非溶媒和物ansolvateD形は、最大3ヶ月間、最大6ヶ月間、最大9ヶ月間、最大1年間、最大1.5年間、最大2年間、最大3年間、または最大4年間保存される。別の実施態様では、非溶媒和物ansolvateD形は、最大温度約5°Cで保存される。別の実施態様では、非溶媒和物ansolvateD形は、最大温度約25°Cで保存される。別の実施態様では、非溶媒和物ansolvateD形は、最大温度約40°Cで保存される。さらに、錠剤の一部として、胃液の簡便なモデルである0.1モルのHCl内で測定した場合、非溶媒和物ansolvateD形は、多形E錠剤化の際にB形に変換するまたは多形Bより高い水溶解速度を示した。理論に束縛されるものではないが、より高い溶解速度はより高い胃液中の活性薬剤の量に関係し、次いで活性薬剤のより高いバイオアベイラビリティに関係する。高いバイオアベイラビリティは望ましく、例えば限定されるものではないが、経口投与された薬剤、例えばエザチオスタット塩酸塩について、薬物曝露の患者間の可変性を減少させるために望ましい。それゆえ、治療上の使用について、非溶媒和物ansolvateD形はB形またはE形よりも有利であると期待される。1つの実施態様では、本発明は、少なくとも約5mg/mL~約20mg/mL、約10mg/mL~約15mg/mL、約5mg/mL~約15mg/mL、または約15mg/mL~約20mg/mLの水溶解度を示す結晶形Dを含む組成物を提供する。水溶解度は、限定されるものではないが、水、0.9NaCl水溶液、5注射用デキストロース、リン酸緩衝生理食塩水、およびpH約5未満を有する一般的な水溶液を含む様々な水性溶媒中で測定することができる。該溶媒は、適切な緩衝液および他の塩を含んでよい。非溶媒和物AnsolvateD形の製造別の態様では、本発明は、本明細書で提供されている固体結晶性非溶媒和物ansolvateを製造する方法を提供する。1つの実施態様では、該方法は、メチルtert-ブチルエーテル中にて、室温でエザチオスタット塩酸塩をスラリーにすることを含む。別の実施態様では、該方法は、ヘキサン中にて、約60°Cでエザチオスタット塩酸塩をスラリーにすることを含む。別の実施態様では、該方法は、エザチオスタット塩酸塩一水和物A形を、温度約155°C以上から最大で分解温度未満、好ましくは約180°C以下で、一水和物が非溶媒和物ansolvateD形に変換するのに十分な期間加熱することを含む。本開示に基づいて、該転移は、例えば、DSC結果をモニターすることによって、当業者によって容易に行うことができる。さらに別の態様では、エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、水和物形態のエザチオスタット塩酸塩の粗生成物をその重量の約5.6倍のエタノールにて溶解し、約65~70°Cまで加熱し、濾過し、少量例えば初期エザチオスタット塩酸塩の約2重量のエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateでシーディングし、約40°Cまで冷却し、エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの約13.5倍の重量の酢酸エチルを加え、徐々に約20~25°Cまで冷却し、次いで-5~0°Cまで冷却し、次いで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥することによっても得られる。エザチオスタット塩酸塩の結晶形の特徴付け結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、その化学的組成、すなわちエザチオスタット塩酸塩の存在および水または他の結晶化溶媒の非存在、ならびに物質の結晶性非晶質の対語としての結晶性の物質のXRPDパターン特性の存在によって特徴付けられる。さらに簡便にDSC、XRPD、およびSS-NMRなどの方法によって特徴付けられてよい。他の方法によって特徴付けられてもよい。これらは、水が全く発見されず、または少量のみが発見されるはずである-一水和物などの水和物から予想されうるよりも有意に少ない-水分測定典型的にはカールフィッシャー分析によってについての解析;および、重量減少が全く見られず、または少しのみが見られるであろう-結晶化溶媒の減少によって予想されうるよりも有意に少ない-TGまたはTG-IR解析を含む。DSCによると、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、177±2°Cでの吸熱ピークによって特徴付けられるが、これは結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの融解に対応する。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateがエザチオスタット塩酸塩の他の形態を含まない場合、DSCパターンは、177±2°Cでの吸熱ピーク以下の温度での熱イベントの実質的欠如によっても特徴付けられるであろう;しかし、エザチオスタット塩酸塩一水和物などの微量な他の形態の存在が、より低い温度での微小な熱イベントの存在をもたらすであろう。本明細書で用いられている熱イベントの実質的欠如は、融解および再結晶化に関係する吸熱および発熱を指す。1つの実施態様では、本発明は、示差走査熱量測定DSCによって測定した場合の177±2°Cでの吸熱ピークによって特徴付けられる結晶性非溶媒和物ansolvateD形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、示差走査熱量測定によって測定した場合の177±2°Cでの吸熱ピーク以下の温度での熱イベントの実質的欠如によって特徴付けられる、結晶性非溶媒和物ansolvateD形を含む錠剤を提供する。A形、D形、およびE形のDSC比較をグラフで示している図6を参照すると、結晶性非溶媒和物ansolvateD形について、177±2°Cでの吸熱ピーク以下の温度での熱イベントの実質的欠如を示している。XRPDでは、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateは、軸方向の長さ約18.28Åおよび64.23Åならびに夾角90°を有する長方形平面状2次元単位格子を有するドミナントゾーンdominantzone;ならびに平面状格子がp2gg対称を有することを示す系統的消滅によって特徴付けられる。2つの3次元空間群のみが、観察されたドミナントゾーンdominantzone格子およびキラル分子の単一ジアステレオマーの規則正しいパッキングと一致している:これらは斜方晶系の空間群P21212またはP212121であり、おおよその単位格子寸法a=64.23Å、b=18.28Å、c=短軸P21212、またはa=短軸、b=18.28Å、c=64.23ÅP212121を有する。ここで留意すべきは、P21212についてはa軸およびb軸の順列が許容でき、P212121については全3軸の順列が許容できる。ドミナントゾーンdominantzoneと関係しない最も低角度の特徴は17.5°2θ付近であり、短軸が約5.1Åであることを示しているベストマッチ指数付け解法は約5.08Åと一致しているが、17°2θ以上には不十分なピーク分解能しかなく、短軸の長さおよび空間群を断定的に決定することができない。下記実施例でさらに議論しているように、XRPDパターンはこの単位格子のピーク特性を示すであろう。別の実施態様では、本発明は、2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θそれぞれ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物ansolvateD形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、2.7±0.2°2θでのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物ansolvateD形を提供する。別の実施態様では、本発明は、6.3±0.2°2θでのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物ansolvateD形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θそれぞれ±0.2°2θから選択される少なくとも2つのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物ansolvateD形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θそれぞれ±0.2°2θから選択される少なくとも3つのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物ansolvateD形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θそれぞれ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのX線粉末回折ピークCuKα放射線によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物ansolvateD形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、図3または図4と実質的に同様のX線粉末回折パターンCuKα放射線によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物ansolvateD形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、図5と実質的に同様の固体状態13C核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる結晶性非溶媒和物ansolvateD形を含む錠剤を提供する。エザチオスタットの治療上の使用方法は米国仮特許出願第61/352,371号、第61/352,373号、および第61/352,374号に開示されているそのそれぞれは2010年6月7日に出願されており、その内容はそれらの全体において参照することによって本明細書で援用される。本発明の範囲から逸脱することなく、物質および方法の両方について、上記例の多くの修正がなされてよいことは、当業者には明らかであろう。以下の実施例は、エザチオスタット塩酸塩を含む錠剤の製造、ならびにエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの製造、特徴付け、および性質を記載している。特に述べられていない限り、全ての温度はセルシウス度°Cで示しており、以下の略語は以下の定義を有している:実施例1.エザチオスタット塩酸塩の製剤エザチオスタット塩酸塩を含む2つの異なる製剤を、エザチオスタット塩酸塩を賦形剤混合物1および2のそれぞれと3.3:1比で混合することによって調製した。具体的には、製剤1は、75mgの賦形剤混合物1を250mgのエザチオスタット塩酸塩と混合することによって製造し、一方、製剤2は、75mgの賦形剤混合物2を250mgのエザチオスタット塩酸塩と混合することによって製造した。表3は、賦形剤混合物1および2に用いられた異なる成分を提供している。実施例2.エザチオスタット塩酸塩を含む錠剤を製造するための全般的工程エザチオスタット塩酸塩、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースの必要量を分注し、必要に応じて製粉した。次いで、混合物を高剪断造粒機内で乾燥混合した。適当な量の精製水を加え、次いで混合物を顆粒化した。顆粒を湿式ふるい分けし、流動層乾燥機内で乾燥した。乾燥した顆粒剤を製粉し、次いで顆粒をVブレンダー内で適当な量のクロスカルメロースナトリウムと混合した。次いで、混合物をVブレンダー内でステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物を錠剤に圧縮し、オパドライクリアーOpadry登録商標Clear溶液でコーティングした。コーティングされた錠剤をボトル内に分注し、誘導シールinductionsealを適用し、ボトルに蓋をし、ラベルをつけた。表4は、錠剤の4つの異なるロットについての様々なパラメーターを示している。実施例3.スラリーにすることによるエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物Ansolvateの製造エザチオスタット塩酸塩一水和物をメチルtert-ブチルエーテルに室温で過剰に加え、不溶解固体が存在するようにした。次いで、密封したバイアル内にて室温で4日間混合物を攪拌し、次いで、固体を吸引濾過によって単離した。固体のXRPD解析は、単離された固体がエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateであることを証明した。エザチオスタット塩酸塩一水和物をヘキサンに60°Cで過剰に加え、不溶解固体が存在するようにした。次いで、密封したバイアル内にて60°Cで4日間混合物を攪拌し、次いで、固体を吸引濾過によって単離した。固体のXRPD解析は、単離された固体がエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateであることを証明した。実施例4.加熱による結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物Ansolvateの製造上記段落で議論しているように、結晶性エザチオスタット塩酸塩一水和物のDSCは図1のパターンを示した。ホットステージ顕微鏡Hotstagemicroscopyは、初期融解、次いで再結晶化を153°Cで示し、最終融解を166°Cで示した。VT-XRPDでは、XRPDパターンは、加熱の間には28°C、90°C、および160°Cで得られ、以前に加熱した物質の冷却後には28°Cで得られるが、加熱の間には28°Cおよび90°Cでエザチオスタット塩酸塩一水和物の存在を示し、以前に加熱した物質の冷却後には160°Cおよび28°Cで結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの存在を示した。これは、およそ153/156°Cでの転移はエザチオスタット塩酸塩一水和物A形から結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateD形への変換であり、約177°Cホットステージ顕微鏡hotstagemicroscopyにおける166°Cでの最終DSC吸熱ピークは結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの融解によるものであることを裏付けた。これは、TG-IR物質のXRPDによってさらに裏付けられ、約160°Cまで加熱する前後の両方で、室温で得られたXRPDパターンが加熱前の物質がA形であり、加熱後の物質がD形非溶媒和物ansolvateであることを示した。再結晶化によって製造された結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateのDSCは図2のパターンを示し、約177°Cでの吸熱ピークと、それに続く約205~215°Cでの広い吸熱のみを示した。したがって、上記の条件下で測定した場合の約177°C、例えば177±2°CでのDSC吸熱ピークの存在は、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの特性であると考えられ、これ以下の温度での熱イベントの実質的欠如は、エザチオスタット塩酸塩の他の形態の非存在を示すものであると考えられる。実施例5.結晶化による結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物Ansolvateの製造61.5Kgのエザチオスタット塩酸塩の粗生成物を室温で反応器に加え、次いで399リットルLのエタノールを加え、この混合物を68°Cまで加熱し、エザチオスタット塩酸塩を完全に溶解し、濾過し、次いで65°Cまで冷却させ、透明性および結晶化の非存在をチェックした。約1.3Kgのエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateD形を9Lの酢酸エチルに懸濁し、この懸濁液の約半分をエタノール溶液に加えた。混合物を63°Cまで冷却し、懸濁液の2番目の半分量を混合物に加えた。生じた混合物を45°Cまで徐々に冷却し、928Lの酢酸エチルを加え、混合物を26°Cまで冷却し、その温度付近で約5時間維持し、次いで-2°Cまで冷却した。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateを含有する混合物を濾過し、残渣を65Lの冷却0~5°C酢酸エチルで2回洗浄した。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateを30°Cで48時間乾燥し、次いで室温まで冷却し、ふるいにかけた。DSCおよびXRPDによる物質の分析により、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateとのその同一性が確認され、カールフィッシャー分析は含水量0.1を示した。D形のXRPDは、図3のパターンを示した。D形の高分解能XRPDは、図4のパターンを示した。主要ピークは、2.7°、5.0°、5.5°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、10.1°、11.0°、12.0°、12.7°、13.3°、13.8°、14.8°、15.1°、15.6°、16.1°、16.6°、17.3°、17.5°、17.8°、18.0°、18.4°、18.7°、19.0°、19.5°、20.0°、20.5°、21.3°、21.7°、22.1°、22.3°、23.0°、23.2°、23.5°、23.8°、24.4°、24.9°、25.4°、25.7°、26.4°、26.7°、27.2°、27.6°、27.8°、28.0°、および29.3°2θにある。ここで列挙した約15°2θ未満でのこれらのピークは、互いに十分な分離を示しており、より低い分解能でさえ容易に識別可能である。低角度ピーク、例えば2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θでのピークは、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの特徴付けに特に有用であり;これらのピークの少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは少なくとも3つが用いられてよい。特に、2.7°および7.3°2θでのピーク、特に2.7°2θでのピークが、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの特性であると考えられうる。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateのSS-NMR解析は図5のパターンを示したが、これはエザチオスタット塩酸塩一水和物のパターンと明確に区別することができる。要約すると、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateD形は、化学的組成、すなわちエザチオスタット塩酸塩の存在および水または他の結晶化溶媒の非存在、ならびに物質の結晶性非晶質の対語としての結晶性の物質のXRPDパターン特性の存在によって特徴付けられる。さらに、177±2°CのみでのDSC吸熱ピークの存在、または1つ以上の低角度XRPDピークの存在特に2.7°2θでのピークが単独で、または15°2θ以下の1つ以上のもう1つのピークと共に、例えば6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、および12.7°2θでのピーク、特に7.3°2θなどでのピークならびに任意に1つ以上の他の列挙したピークと共にが、好ましくはさらにエザチオスタット塩酸塩一水和物またはエザチオスタット塩酸塩の他の形態を示すピークの非存在下で、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの特性であると考えられる。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物ansolvateの特性であるとさらに考えられるのは、上記の条件下で測定した場合の、図3または図4と実質的に同一のXRPDパターンである。実施例6.乾燥剤の非存在下でのD形非溶媒和物Ansolvateの多形安定性および物理化学的安定性この実施例は、溶媒和物A形、B形、およびE形と比較した非溶媒和物ansolvateD形の優れた安定性および溶解度を示す。A形、D形、およびE形の錠剤は製造され、40°C/75RHで、乾燥剤なしで最大6ヶ月間保存され、初期に、ならびに3および6ヶ月間隔で錠剤の様々な性質を決定した。上記の通り、E形は錠剤化の間に簡単にB形に変換する。結果は下表に示している。実施例7.乾燥剤の存在下でのD形非溶媒和物Ansolvateの多形安定性および物理化学的安定性この実施例で示すように、乾燥剤の存在下で保存すると、非溶媒和物ansolvateD形の安定性はさらに改善された。非溶媒和物ansolvateD形の錠剤を、乾燥剤ソーブイットキャニスターSorbItCannister、1グラムと共に、および乾燥剤なしで包装した。誘導シールinductionseal上にねじ口を有する円形で白色の1500mLボトルに、50個の錠剤を包装した。HPLCによって不純物をアッセイした。乾燥剤と共に25°C/60RHで3ヶ月間保存した場合、全不純物の増加は観察されなかった。乾燥剤と共に40°C/75RHで3ヶ月間保存した場合、全不純物は0.3のみ増加した。乾燥剤なしで40°C/75RHで3ヶ月間保存した場合、全不純物はさらに1.1増加した。下記表に示したように、乾燥剤の存在は非溶媒和物ansolvateD形の安定性をさらに増加させたと思われる。初期の試験および乾燥剤と共に25°C/60RHで3ヶ月保存した後の試験で1つのバッチに由来する多形Dを含有する錠剤の溶解速度は仕様以下<70であったが、後のバッチは必要な仕様を満たした。本発明は特定の実施態様および実施例と共に記載されているが、当業者にとっては、その技術およびこの開示を考慮して、具体的に開示されている物質および方法の均等物も本発明に適用可能であろうこと、および該均等物が以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されていることは明らかであろう。"