"式:の化合物又はその薬学的に許容される塩式中、XはOR1B又はNR1B2であり、R1Bはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素、ハロ、-CO2R2A、-CONR2A2、-SR2A、-OR2A、-NR2A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3は水素、ハロ、シアノ、-CO2R3A、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5は水素、ハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、nは1又は2であり、ここで、必要に応じて置換されたとは、アルコキシ、アルキル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノを含む、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、複素環、又はヒドロキシルのうちの1つ又は複数で必要に応じて置換されていることを意味する。式:の化合物又はその薬学的に許容される塩式中、XはOR1B又はNR1B2であり、R1Bはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素、ハロ、-CO2R2A、-CONR2A2、-SR2A、-OR2A、-NR2A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3は水素、ハロ、シアノ、-CO2R3A、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R4は水素、ハロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5は水素、ハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、nは0、1又は2であり、ここで、必要に応じて置換されたとは、アルコキシ、アルキル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノを含む、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、複素環、又はヒドロキシルのうちの1つ又は複数で必要に応じて置換されていることを意味する。nが0である、請求項2に記載の化合物。XがOR1Bである、請求項1又は2に記載の化合物。R1Bが水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R1Bが水素又はアルキルである、請求項5に記載の化合物。R2が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R3がアルキル又はハロである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R3がクロロである、請求項8に記載の化合物。R5がアルキル又はハロである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R5がC1~4アルキルである、請求項10に記載の化合物。2-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸、2-5-クロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸、2-6-クロロ-7-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸、又は2-6-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸である、化合物又はその薬学的に許容される塩。請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物。骨量の低下を特徴とする疾患又は障害を治療又は管理する薬の製造のための請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。骨量の低下を特徴とする疾患又は障害を治療又は管理する薬の製造のための式:の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用式中、XはOR1B又はNR1B2であり、R1Bはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素、ハロ、-CO2R2A、-CONR2A2、-SR2A、-OR2A、-NR2A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3は水素、ハロ、シアノ、-CO2R3A、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5は水素、ハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、ここで、必要に応じて置換されたとは、アルコキシ、アルキル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノを含む、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、複素環、又はヒドロキシルのうちの1つ又は複数で必要に応じて置換されていることを意味する。5.発明の詳細な説明本発明は、NOTUMの阻害が皮質骨内の骨形成に影響を与えることができるという発見に一部基づいている。本発明の特定の態様は、機能的なNOTUM遺伝子を欠いたマウスノックアウトマウスの研究に、NOTUMを阻害する化合物の発見に、並びにかかる化合物をマウス及びラットにおいて皮質の骨形成を刺激するのに使用することができるという発見に基づいている。5.1.定義特に明示のない限り、アルケニルという用語は、2~20例えば、2~10又は2~6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び/又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル及び3-デセニルが挙げられる。特に明示のない限り、アルコキシという用語は、-O-アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH22CH3、-OCH23CH3、-OCH24CH3及び-OCH25CH3が挙げられるが、これらに限定されない。特に明示のない限り、アルキルという用語は、直鎖、分岐鎖及び/又は環式シクロアルキルの炭化水素を意味する。非環式アルキル部分は1~20例えば、1~10又は1~4個の炭素原子を有するものとし、環式アルキル部分は3~20例えば3~10又は3~6個の炭素原子を有するものとする。1個~4個の炭素を有するアルキル部分は低級アルキルと称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び/又は環式部分例えば、1-エチル-4-メチル-シクロヘキシルを有する。アルキルという用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。特に明示のない限り、アルキルアリール又はアルキル-アリールという用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。特に明示のない限り、アルキルヘテロアリール又はアルキル-ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。特に明示のない限り、アルキル複素環又はアルキル-複素環という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。特に明示のない限り、アルキニルという用語は、2~20例えば、2~20又は2~6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、2-ヘプチニル、6-ヘプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、8-ノニニル、1-デシニル、2-デシニル及び9-デシニルが挙げられる。特に明示のない限り、アリールという用語は、炭素原子及び水素原子で構成される芳香環、又は芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分はともに結合又は縮合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンが挙げられるが、これらに限定されない。特に明示のない限り、アリールアルキル又はアリール-アルキルという用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。特に明示のない限り、ハロゲン及びハロという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特に明示のない限り、ヘテロアルキルという用語は、炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子例えば、N、O又はSで置き換えられたアルキル部分直鎖、分岐鎖又は環式を表す。特に明示のない限り、ヘテロアルキルアリール又はヘテロアルキル-アリールという用語は、アルキル部分と結合したヘテロアルキル部分を表す。特に明示のない限り、ヘテロアルキル複素環又はヘテロアルキル-複素環という用語は、複素環部分と結合したヘテロアルキル部分を表す。特に明示のない限り、ヘテロアリールという用語は、炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子例えば、N、O又はSで置き換えられたアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に明示のない限り、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリール-アルキルという用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。特に明示のない限り、複素環という用語は、炭素、水素及び少なくとも1つのヘテロ原子例えば、N、O又はSで構成される芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、ともに縮合又は結合した複数すなわち2つ以上の環を含み得る。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。特に明示のない限り、複素環アルキル又は複素環-アルキルという用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。特に明示のない限り、ヘテロシクロアルキルという用語は、非芳香族の複素環を表す。特に明示のない限り、ヘテロシクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキル-アルキルという用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。特に明示のない限り、管理するmanage、管理することmanaging及び管理managementという用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び/又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び/又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。特に明示のない限り、薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含むから調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な非毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences第18版、MackPublishingEastonPA1990、及びRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy第19版、MackPublishingEastonPA1995を参照されたい。特に明示のない限り、予防するprevent、予防することpreventing及び予防preventionという用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図するものであり、疾患又は障害の重症度を抑制又は低減する。換言すると、この用語は予防法を包含する。特に明示のない限り、化合物の予防的に有効な量は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する1つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、疾患の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。予防的に有効な量という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。特に明示のない限り、置換されたという用語は、化学構造又は部分を説明するために使用する場合は、水素原子の1つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、t-ブチル、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ-OCOアルキル、アミド例えば、-CONH-アルキル-、-アルキルNHCOアルキル、アミジニル例えば、-CNHNH-アルキル-、-CNRNH2、アミンアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第1級、第2級及び第3級のアミン、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル例えば、-NHCOO-アルキル-、-OCONH-アルキル、カルバミル例えば、CONH2、CONH-アルキル、CONH-アリール、CONH-アリールアルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル例えば、メトキシ、エトキシ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル例えば、-CCl3、-CF3、-CCF33、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン第1級及び第2級、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド例えば、SO2NH2、スルホン、スルホニルアルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む、スルホキシド、チオール例えば、スルフヒドリル、チオエーテル並びに尿素例えば、-NHCONH-アルキル-等のしかしこれらに限定されない化学的部分又は官能基で置換された、その構造又は部分の誘導体を表す。特定の置換基は、アルコキシ、アルキル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノを含む、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、複素環及びヒドロキシルである。特に明示のない限り、化合物の治療的に有効な量は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した1つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。治療的に有効な量という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的な有効性を高める量を包含し得る。特に明示のない限り、治療するtreat、治療することtreating及び治療treatmentという用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図し、これによって疾患若しくは障害の重症度が低減するか、又は疾患若しくは障害の進行が遅延若しくは減速する。特に明示のない限り、挙げられる含むincludeという用語は、挙げられる含むが、これらに限定されないと同じ意味を有し、挙げられる含むincludesという用語は、挙げられる含むが、これらに限定されないと同じ意味を有する。同様に、等のsuchasという用語は、等のしかしこれらに限定されないという用語と同じ意味を有する。特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる1つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリールという語句は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリールと同じ意味を有する。より大きい化合物の一部分を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はその基に一般的に与えられる名称を使用して本明細書に記載されることがあることに留意すべきである。例えば、ピリジン及びピリジルという用語には、他の化学的部分と結合した部分を説明するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、XOH式中、Xはピリジルである及びXOH式中、Xはピリジンであるという2つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン-2-オール、ピリジン-3-オール及びピリジン-4-オールが包含される。或る構造又は或る構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。さらに、満たされていない原子価を有することが図で示された任意の原子はこの原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。加えて、一本の破線と平行した一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重結合の両方例えば、芳香族結合を包含する。5.2.化合物本発明は、式:の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する式中、E及びGの一方が窒素であり、E及びGのもう一方が窒素又はCR4であり、Y及びZの一方がCR5であり、Y及びZのもう一方がO又はSOmここでmは0、1又は2であるであり、R1はハロ、-R1A、-OR1A、-SOnR1A、-SOnOR1A、又は-SOnNR1A2ここでnは0、1又は2であるであり、R1Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素、ハロ、-CO2R2A、-CONR2A2、-SR2A、-OR2A、-NR2A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3は水素、ハロ、シアノ、-CO2R3A、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であるか、又はR5とR5及びR3が結合する原子とともに必要に応じて置換された環式部分を形成し、R3Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R4は水素、ハロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5は水素、ハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であるか、又はR3とR3及びR5が結合する原子とともに必要に応じて置換された環式部分を形成し、R5Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環である。Yと、R3が結合する炭素と、Zとの間に示される内部結合は破線で示していることに留意されたい。幾つかの化合物では、E及びGの両方が窒素である。幾つかの化合物では、ZはSである。幾つかの化合物では、YはSである。幾つかの化合物では、R1は-R1A又は-SOnR1Aである。幾つかの化合物では、R1Aは置換アルキルである。特定の化合物では、R1Aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR1B2、-SOpR1B、-SOpOR1B、-SOpNR1B2、-COOR1B、-CONR1B2、又は-CONR1BSOpR1BここでR1Bはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、pは0、1又は2であるのうちの1つ又は複数で置換されている。幾つかの化合物では、R1Bは、アルコキシ、アルキル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノを含む、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、ハロアルキル、複素環、又はヒドロキシルのうちの1つ又は複数で必要に応じて置換されている。幾つかの化合物では、R1Aは置換アルキルである。幾つかの化合物では、R1Aは-COOR1Bで置換されている。他の化合物では、R1Aは-CONR1B2で置換されている。特定の化合物では、R1Bは水素又は低級アルキルである。幾つかの化合物では、R2は水素、ハロ又は低級アルキルである。特定の化合物では、R2は水素である。幾つかの化合物では、R3はシアノ、ハロ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、R4は水素である。幾つかの化合物では、R5はシアノ、ハロ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物は、式:の化合物である。他の化合物は、式:の化合物である。幾つかの化合物は、式:の化合物である式中、XはOR1A又はNR1A2であり、R1Bはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R2Aはそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3はハロ、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R5はハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、nは0、1又は2である。この式の特定の化合物では、nは1又は2である。幾つかの化合物では、nは0である。幾つかの化合物では、XはNR1A2である。本発明の一実施形態は、式:の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する式中、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R2Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3はハロ、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R5はハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環である。特定の化合物は、R2が水素であり、R3はメチルであり、R5がクロロである場合、R1Bはエチルではなく;R3がメチルである場合、R5はメチル又は必要に応じて置換されたフェニルではないようなものである。幾つかの化合物では、R3は低級アルキル例えばメチルではない。幾つかの化合物では、R5は低級アルキル例えばメチルではない。幾つかの化合物では、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル例えば低級アルキル若しくはアリールである。特定の化合物では、R1Bは水素又はアルキルである。幾つかの化合物では、R3はアルキル又はハロ例えばクロロである。幾つかの化合物では、R5はアルキル例えば低級アルキル又はハロである。本発明の一実施形態は、式:の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する式中、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素、ハロ、-CO2R2A、-CONR2A2、-SR2A、-OR2A若しくは-NR2A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3は水素、ハロ、シアノ、-CO2R3A、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R5は水素、ハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、nは1又は2である。この式の幾つかの化合物では、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル例えば低級アルキル若しくはアリールである。特定の化合物では、R1Bは水素又はアルキルである。幾つかの化合物では、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、R3はアルキル又はハロ例えばクロロである。幾つかの化合物では、R3は低級アルキル例えばメチルではない。幾つかの化合物では、R5はアルキル例えば低級アルキル又はハロである。幾つかの化合物では、R5は低級アルキル例えばメチルではない。本発明の幾つかの化合物は、式:の化合物である式中、XはOR1A又はNR1A2であり、R1Bはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R2Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3はハロ、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R5はハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、nは0、1又は2である。この式の特定の化合物では、nは1又は2である。幾つかの化合物では、nは0である。幾つかの化合物では、XはNR1A2である。本発明の一実施形態は、式:の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する式中、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R2Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3はハロ、-CO2R3A、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R5はハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環である。この式の幾つかの化合物では、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル例えば低級アルキル若しくはアリールである。特定の化合物では、R1Bは水素又はアルキルである。幾つかの化合物では、R3はアルキル又はハロ例えばクロロである。幾つかの化合物では、R3は低級アルキル例えばメチルではない。幾つかの化合物では、R5はアルキル例えば低級アルキル又はハロである。幾つかの化合物では、R5は低級アルキル例えばメチルではない。本発明の一実施形態は、式:の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する式中、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素、ハロ、-CO2R2A、-CONR2A2、-SR2A、-OR2A若しくは-NR2A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3は水素、ハロ、シアノ、-CO2R3A、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、-NR3A2、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R4は水素、ハロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5は水素、ハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、nは1又は2である。この式の幾つかの化合物では、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル例えば低級アルキル若しくはアリールである。特定の化合物では、R1Bは水素又はアルキルである。幾つかの化合物では、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、R3はアルキル又はハロ例えばクロロである。幾つかの化合物では、R3は低級アルキル例えばメチルではない。幾つかの化合物では、R5はアルキル例えば低級アルキル又はハロである。幾つかの化合物では、R5は低級アルキル例えばメチルではない。本発明の一実施形態は、式:の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する式中、R1Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R2Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3はハロ、-CO2R3A、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、又は-NR3A2、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R5はハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル又は複素環であり、nは0、1又は2である。特定の化合物は、R2が水素である場合、R3及びR5はいずれもフェニルではなく;R1Aが置換ピリミジンであり、R2が水素であり、R3が置換フェニルである場合、R5はメチルではなく;R2が水素である場合、R3及びR5はいずれもメチルではなく;R1Aが置換フェニルであり、R2が水素であり、R3が置換フェニルである場合、R5は水素ではないようなものである。幾つかの化合物では、R1Aは置換アルキルである。特定の化合物では、R1Aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR1B2、-SOpR1B、-SOpOR1B、-SOpNR1B2、-COOR1B、-CONR1B2、又は-CONR1BSOpR1BここでR1Bはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、pは0、1又は2であるのうちの1つ又は複数で置換されている。幾つかの化合物では、R1Bは、アルコキシ、アルキル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノを含む、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、複素環、又はヒドロキシルのうちの1つ又は複数で必要に応じて置換されている。特定の化合物では、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル例えば低級アルキル若しくはアリールである。幾つかの化合物では、R1Bは水素又はアルキルである。幾つかの化合物では、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、R3はアルキル又はハロである。幾つかの化合物では、R5はアルキル又はハロである。本発明の一実施形態は、式:の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する式中、R1Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R2Aはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R3はハロ、-CO2R3A、-CONR3A2、-SR3A、-OR3A、又は-NR3A2、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R3Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル、又は複素環であり、R5はハロ、-CO2R5A、-CONR5A2、-SR5A、-OR5A、-NR5A2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、R5Aはそれぞれ独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル又は複素環であり、nは0、1又は2である。特定の実施形態は、化合物が2-6,7-ジフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ-1-モルホリノエタノンではないようなものである。一実施形態は、R3及びR5がいずれもフェニルではないようなものである。幾つかの化合物では、R1Aは置換アルキルである。特定の化合物では、R1Aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR1B2、-SOpR1B、-SOpOR1B、-SOpNR1B2、-COOR1B、-CONR1B2、又は-CONR1BSOpR1BここでR1Bはそれぞれ独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアルキル若しくは複素環であり、pは0、1又は2であるのうちの1つ又は複数で置換されている。幾つかの化合物では、R1Bは、アルコキシ、アルキル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノを含む、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロ、複素環、又はヒドロキシルのうちの1つ又は複数で必要に応じて置換されている。特定の化合物では、R1Bは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル例えば低級アルキル若しくはアリールである。幾つかの化合物では、R1Bは水素又はアルキルである。幾つかの化合物では、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、R3はアルキル又はハロである。幾つかの化合物では、R5はアルキル又はハロである。特定の化合物は、本明細書に記載の結合アッセイにより決定されるように、約0.1μM、0.05μM、又は0.025μM未満のIC50を有する。特定の化合物は、本明細書に記載のレポーターアッセイにより決定されるように、約5μM、2.5μM、又は1μM未満のEC50を有する。本発明の化合物すなわち本明細書で開示される化合物を本明細書で開示される方法及び当該技術分野で既知の方法により調製することができる。例えばStewartetalの米国特許第6,579,882号、Wiesenfeldtetalの欧州特許第0447891号を参照されたい。5.3.治療方法本発明は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者において皮質骨内の骨形成を刺激する方法を包含する。本発明は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、皮質骨の厚さを増大する方法も包含する。本発明は、治療的又は予防的に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、骨量の低下に伴って起こる疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法を包含する。この疾患及び障害の例としては、骨粗鬆症例えば閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症又はグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、骨減少症及びパジェット病が挙げられる。治療的又は予防的に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、骨折を治療、管理又は予防する方法も本発明に包含される。特定の骨折は、転移性骨疾患、すなわち骨に転移するがんに伴って起こるものである。骨に転移する可能性のあるがんの例としては、前立腺がん、乳がん、肺がん、甲状腺がん及び腎臓がんが挙げられる。本発明は、治療的又は予防的に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患又は障害に伴って起こる又はそれにより引き起こされる骨量の低下を治療、管理又は予防する方法も包含する。この疾患及び障害の例としては、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、副甲状腺機能亢進症、炎症性腸疾患及び潰瘍性大腸炎が挙げられる。本発明の方法から利益を享受することができる患者の例としては、55歳を超えた男女、閉経後の女性、及び腎不全を患う患者が挙げられる。本発明の化合物を、骨を侵す疾患又は病態の治療、管理又は予防に有用であることが知られている他の薬物と併用して例えば同時に又は別々に投与することができる。他の薬物の例としては、アンドロゲン受容体モジュレータ;ビスホスホネート;カルシトニン;カルシウム感知受容体拮抗薬;カテプシンK阻害剤;エストロゲン及びエストロゲン受容体モジュレータ;インテグリン結合剤、インテグリン抗体及びインテグリン受容体拮抗薬;副甲状腺ホルモンPTH、並びにそのアナログ及び類似物質;並びにビタミンD及び合成ビタミンDアナログが挙げられる。アンドロゲン受容体モジュレータの例としては、フィナステリド及び他の5α-レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、並びにアビラテロンアセテートが挙げられる。ビスホスホネートの例としては、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレンドロネート、並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルが挙げられる。カテプシンK阻害剤の例としては、VEL-0230、AAE581バリカチブ、MV061194、SB-462795レラカチブ、MK-0822オダナカチブ及びMK-1256が挙げられる。エストロゲン及びエストロゲン受容体モジュレータの例としては、天然のエストロゲン例えば7-エストラジオール、エストロン及びエストリオール、抱合型エストロゲン例えば抱合型ウマエストロゲン、経口避妊薬、硫酸化エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、TSE-424、タモキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-1-ピペリジニルエトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート、4,4’-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾン、及びSH646が挙げられる。インテグリン結合剤、抗体及び受容体拮抗薬の例としては、ビタキシンMEDI-522、シレンジタイド及びL-000845704が挙げられる。5.4.医薬製剤本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物と、任意で上記のような1つ又は複数の他の薬物とを含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜例えば、鼻腔、舌下、膣、口腔又は直腸投与、非経口例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内又は動脈内投与、又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤;カプレット;軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル;カシェcachets:カプセル;トローチ;ロゼンジ;分散液;坐剤;軟膏;パップ湿布;ペースト;粉末;包帯剤;クリーム;硬膏;溶液;パッチ;エアロゾル例えば、経鼻スプレー又は吸入器;ゲル;懸濁液例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型液体エマルション、溶液及びエリキシルを含む患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者への非経口投与に好適な液体剤形;並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形をもたらすことができる無菌固体例えば、結晶性又は非結晶性の固体が挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、投与方式に合わせる必要がある。例えば、経口投与は、本発明の化合物を消化管内での分解から保護するために腸溶性コーティングを必要とする。同様に、製剤は作用部位への活性成分複数の場合もありの送達を促進する成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から該化合物を保護し、循環系における輸送を促進し、細胞膜を通って細胞内部位へ至る送達を行うために、リポソーム製剤で投与され得る。剤形の組成、形状及び種類は、その用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療に使用する剤形は、該剤形に含まれる活性成分の1つ又は複数を、同じ疾患の慢性期治療に使用する剤形よりも多量に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、該剤形に含まれる活性成分の1つ又は複数を、同じ疾患を治療するために使用する経口剤形よりも少量含有していてもよい。本発明により包含される特定の剤形が互いに異なるこれら及び他の方法は当業者には容易に明らかとなる。例えばRemingtonsPharmaceuticalSciences第18版、MackPublishingEastonPA1990を参照されたい。本発明の医薬組成物は経口投与するのが好ましい。経口投与に好適な個別剤形としては、錠剤例えば、チュアブル錠、カプレット、カプセル及び液体例えば、香味付与したシロップが挙げられる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences第18版、MackPublishingEastonPA1990を参照されたい。典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分複数の場合もありを少なくとも1つの賦形剤と組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて広範な形態を取ることができる。その投与のしやすさから、錠剤及びカプセルが最も有益な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によってコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混和し、次に必要に応じて生成物を所望の形状に成形することによって調製する。崩壊剤を固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑沢剤を組み込んで、剤形例えば、錠剤の製造を容易にすることができる。6.実施例6.1.ノックアウトマウスヒトNOTUM遺伝子のマウスオーソログでの遺伝子操作した突然変異に関してホモ接合型のマウスを、突然変異マウス胚性幹ES細胞クローンのOMNIBANKコレクションを元に、対応する突然変異ES細胞クローンを用いて発生させた概して米国特許第6,080,576号を参照されたい。簡潔に述べると、マウスNOTUM遺伝子座に突然変異誘発性のウイルス挿入を含有するES細胞クローンを胚盤胞にマイクロインジェクトし、その胚盤胞を偽妊娠状態の雌性宿主に移植し、妊娠させた。続いて得られたキメラ子孫をC57black6雌性マウスと交配させ、子孫において、ノックアウトしたNOTUM対立遺伝子の生殖細胞系列伝達を確認した。続いて突然変異したNOTUM対立遺伝子に関してヘテロ接合型の動物同士を交配させ、突然変異したNOTUM対立遺伝子に関してホモ接合型の子孫と、突然変異したNOTUM対立遺伝子に関してヘテロ接合型の子孫と、野生型の子孫とをおよそ1:2:1の比で得た。NOTUM遺伝子の破壊に関してホモ接合型-/-のマウスを、NOTUM遺伝子の破壊に関してヘテロ接合型/-のマウス及び野生型/の同腹子とともに研究した。この分析ではマウスに、哺乳動物被験体において主要器官系の機能を評価するために設計された、統合された一連の医学的診断法を用いて医学的精密検査を行った。記載の数のホモ接合型-/-ノックアウトマウスを、ヘテロ接合型/-及び野生型/の同腹子とともに研究することで、より信頼性及び再現性のあるデータが得られた。図1で示されるように、16週齢では、NOTUM遺伝子のホモ接合型破壊を有する雄性マウスhomは、その野生型同腹子と比較して様々な骨部位でより大きい皮質骨の厚さを示した両群のマウスの数N=10。マイクロCTScanco、μCT40により測定されたこれらの差は、大腿骨の中央骨幹で28p<0.001、上腕骨の中央骨幹で19p<0.001、脛骨の中央骨幹で17p<0.001、脛骨と腓骨との接合部で11p<0.001であった。図2で示されるように、16週齢では、NOTUM突然変異に関してヘテロ接合型のマウスhetの大腿骨の中央骨幹の皮質骨の厚さも、その野生型同腹子よりも大きく、雄性hetN=50はその野生型同腹子N=23と比較して6p=0.007の増大を示し、雌性hetN=57はその野生型同腹子N=22と比較して9p<0.001の増大を示した。NOTUM動物で観察される骨形成の再分布の実際の徴候は図3及び図4に反映されており、これらの図は標準的な4点曲げ試験を用いた大腿骨破壊強度試験SkeleTech、現在のRicercaBiosciencesにより実施されたの結果を示す。16週齢の雄性マウスで得られた結果を示す図3で示されるように、hetN=20はその野生型同腹子N=23と比較して大腿骨破壊強度の5p=0.54の増大を示し、homN=17は28p<0.001の増大を示した。その一方、NOTUMhom及びhetの両方の脊椎圧迫試験は、野生型対照と比較して脊椎圧迫最大荷重の有意な低減を示さなかった。同様の結果が16週齢の雌性マウスで得られた。図4で示されるように、hetN=20がその野生型同腹子N=21と比較して大腿骨破壊強度の12p=0.04の増大を示した一方で、homN=18は28p<0.001の増大を示した。これらのデータ及び他のデータの解析により、皮質骨の厚さと大腿骨破壊強度との間の強い相関関係が明らかになった。6.2.レポーターアッセイ化合物のEC50値を、以下のように調製した馴化培地を利用したレポーターアッセイを用いて決定した。pcDNA3.1ベクターにヒトnotumペクチンアセチルトランスフェラーゼを含有するプラスミドをHEK293細胞にトランスフェクトし、クローンを400ug/mLのG418の存在下で成長させることで選択した。馴化培地中に最大に発現したヒトnotumペクチンアセチルトランスフェラーゼを含有するクローンを後の全ての活性アッセイのために維持した。Wnt3aを過剰発現し、馴化培地に分泌するL細胞をATCCから購入した。アッセイプロトコルは以下のとおりであった。およそ500万個のCellSensor商標LEF/TCF-blaFreeStyle商標293F細胞を15cm径のプレートで略コンフルエンシーまで成長させた。細胞成長培地は、10透析FBS、5μg/mLブラストサイジンInvitrogen、R210-01、0.1mMNEAA、25mMHEPES及び1×GPSの入ったDMEMから構成されるものであった。それから細胞を、初めにPBSで洗い流した後、5mLのトリプシンを添加し、室温で2分間プレートをインキュベートすることでトリプシン処理した。それから、合計10mLのアッセイ培地Opti-MEM0.5透析FBS、0.1mMNEAA、1mMピルビン酸ナトリウム、10mMHEPES、1×GPSを15cm径のプレートごとに加えた。細胞の数をカウントし、1mL当たり75万個の細胞を懸濁させた。細胞をウェルごとに20μL当たり15000個の細胞密度でBiocoat384ウェルプレートFisher、カタログ番号356663に播種した。37°Cで3時間細胞をインキュベートした後、10μLの30mMLiClの入ったアッセイ培地をウェルごとに加えた後、37°Cで更に3時間インキュベートした。一方、化合物を、ECHOを用いてGreinerの384ウェルプレートカタログ番号781076に音響的に分注したacousticallypinged後、10μL/ウェルのWnt3a馴化培地及び10μL/ウェルのnotumペクチンアセチルエステラーゼ馴化培地を加えた。それから、10μLのWnt3a/notumペクチンアセチルトランスフェラーゼ混合物をGreinerのプレートからCellSensor細胞の入った384ウェルプレートの各ウェルに移した。細胞を37°Cで一晩インキュベートした後、5μLの1×CCF4Invitrogen、カタログ番号K1085を各ウェルに加え、384ウェルプレート全体にカバーをかけ、室温で3時間、暗所でゆっくりと振動させることで、反応を進行させた。それからプレートを400nmの励起波長と460nm及び535nmの発光波長を用いてEnvisionPlateReaderによって読み取った。6.3.結合アッセイ化合物のIC50値を、エステラーゼ及びリパーゼの蛍光分析アッセイの水溶性の酵素基質である8-オクタノイルオキシピレン-1,3,6-トリスルホン酸三ナトリウムOPTSを利用した結合アッセイを用いて決定した。ヒトnotumペクチンアセチルトランスフェラーゼをpcDNA3.1ベクターに含有するプラスミドをHEK293細胞にトランスフェクトし、クローンを400ug/mLのG418の存在下で成長させることで選択した。これらの細胞による条件培地をこのアッセイに使用した。ECHOを用いて、75nLの化合物を乾燥したGreinerの384ウェルプレートカタログ番号781076に音響的に分注した後、10uLの50mMTris/HClpH6.8をこれらの384ウェルアッセイプレートの各ウェルに加えた。ヒトnotumペクチンアセチルトランスフェラーゼの入った馴化培地をアッセイバッファー50mMTrispH6.8、5mMCaCl2、0.5mMMgCl2で75倍に希釈し、25μLのこのEnzymeMixを各ウェルに加えた後、10分間プレインキュベートした。酵素反応を、15μLのOPTS基質Sigma、カタログ番号74875を5μMの最終濃度まで添加することで開始させた。反応時間は室温で10分間であった。全てのプレートを485nmの励起波長及び535nmの発光波長を用いてEnvisionPlateReaderによって読み取った。6.4.一般的合成方法A:3-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-オール2;3-ブロモ-2-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-オール3の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:100mL容の丸底フラスコにおいて、6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オール11g、6.2mmolを酢酸12mL中に取り、室温で撹拌した。これに臭素0.3mL、6.2mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。それから反応物を氷によってクエンチさせ、氷が溶けるまで撹拌した。それから生成物をろ別し、水で洗浄して、乾燥させ、乾燥生成物として3-ブロモ-2-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-オール2を得た1g、収率66。3L容の丸底フラスコににおいて、6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オール150g、310mmolを酢酸525mL中に取り、NCS37.5g、372mmolを添加した。反応物を55°Cで8時間加熱した。それから反応物を室温まで冷却し、水によってクエンチさせ、化合物を塩化メチレン2×250mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過して、濃縮し、固体として3-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-オール3を得た42.15g、収率70。6.5.一般的合成方法B:2-5-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸6の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:4の合成:3-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-オール340g、2000mmol、1当量をPOCl3368mL、4000mmol、20当量中で懸濁し、4時間かけて90°Cに加熱した。冷却後、反応物を濃縮し、残渣を0°Cに冷却した。それから氷冷水を徐々に加え、POCl3を完全に消費させた。黒色の溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄褐色の固体の4,5-ジクロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン4を得て41.6g、収率93、それを完全に乾燥させた直後に使用した。5の合成:4,5-ジクロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン440g、182.2mmol、1当量をメタノール500mL中で懸濁し、0°Cに冷却した。メチル2-メルカプトアセテート27mL、191.5mmol、105当量を徐々に添加した後、TEA53mL、3826mmol、21当量を徐々に添加した。90分間撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り、シリカゲルプラグを通してろ過し、塩及び一部の色素を除去した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中、0から15の酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製して、オフホワイト色の固体としてメチル2-5-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート5を得た47.30g、収率91。6の合成:2-5-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート545g、150mmol、1当量をTHF350mL中に取り、1NNaOH水溶液300mL、300mmol、2当量を効率的に撹拌しながら添加した。40分後、反応物を濃縮し、残渣を水中に取り、0°Cに冷却して、1NHClを用いて低pHまで酸性化した。析出物を真空ろ過により回収し、水で洗浄した。それを真空下で一晩乾燥し、白色固体として純粋な2-5-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸6を得た40.5g、収率94。MSm/zC9H7ClN2O2S2[M1]=275及び[M1]3=277。1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.66s,1H、4.05s,2H、2.54s,3H。13CNMR101MHz,DMSO-d6δppm170.04s、162.55s,1C、162.48s,1C、152.55s,1C、135.03s,1C、125.03s,1C、114.36s,1C、32.17s,1C、14.05s,1C。6.6.一般的合成方法C:2-6-ブロモ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸10の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:8の合成:一般的合成方法Bに従って調製した4-クロロ-5-メチルチエン[2,3-d]ピリミジン71g、5.4mmolを酢酸中に取り、室温で撹拌した。この反応混合物に、臭素1当量=275μL、5.4mmolを添加し、反応混合物を一晩撹拌した。それから反応物を氷によってクエンチさせ、氷が溶けるまで撹拌した。それから生成物をろ別し、水で洗浄して、乾燥させ、淡黄色の固体として1gの6-ブロモ-4-クロロ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン8を得た786mg、収率55。化合物9及び化合物10を一般的合成方法Bに従って調製した。6.7.一般的合成方法D:メチル2-5-シクロプロピル-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート12の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:100mL容の丸底フラスコに、メチル2-5-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート110.100g、0.3mmol、1当量を入れ、シクロプロピルボロン酸51mg、0.6mmol及びトリシクロヘキシルホスフィン8.4mg、0.03mmol及びK3PO4212mg、1.05mmolをトルエン水混合物4mL、1:1中に取った。この混合物をN2雰囲気下、室温で撹拌した。この撹拌溶液に、ジアセトキシパラジウム4mg、0.015mmolを添加した。それから反応混合物を100°Cで8時間加熱した。反応物を1NHClの添加によってクエンチさせ、水性画分をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄黄色の固体としてメチル2-5-シクロプロピル-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート12を得た40mg、収率45。6.8.一般的合成方法E:メチル2-6-エチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート13の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:100mL容の丸底フラスコに、一般的合成方法Cに従って調製したメチル2-6-ブロモ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート950mg、0.15mmolを入れ、ジエチル亜鉛トルエン中、1.1M、204μL、0.23mmol、Pddba34mg、0.0075mmol及び2-ジシクロヘキシルホスフィン-2’,6’-イソプロポキシジフェニル13mg、0.03mmolをマイクロ波容器内の乾燥DMF2.5mL中に取り、160°Cで10分間、マイクロ波照射下で加熱した。それを室温に冷却した後、セライトを通してろ過し、濃縮した。これをEtOAc中に取り、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、メチル2-6-エチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート13を得た17mg、収率40。6.9.一般的合成方法F:2-5-ジメチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸14の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:一般的合成方法Cを用いて調製したメチル2-5-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート11100mg、0.3mmolを1mL溶媒として過剰量の40ジメチルアミン水溶液中に取った。それから触媒量の酸化銅を添加し、反応物を140°Cで15分間、マイクロ波照射下で加熱した。反応物をストリッピングした後、分取HPLC酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルにより精製した。白色固体として14を単離した60mg、収率71。6.10.一般的合成方法G:2-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ-N-2-メトキシエチルアセトアミド17の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:市販されており、一般的合成方法Bを用いて調製することもできる2-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸150.050g、0.2mmol、1当量をDMF2.2mL中に取った。この混合物に、2-メトキシエタンアミン160.019g、0.24mmol、1.2当量、HATU0.076g、0.2mmol、1当量及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.08mL、0.44mmol、2.2当量を添加し、反応混合物を室温で8時間撹拌した。水を添加し、クエンチさせ、水性画分をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を中性条件を用いて分取HPLCにより精製し、オフホワイト色の固体として2-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ-N-2-メトキシエチルアセトアミド17を得た56mg、収率90。6.11.一般的合成方法H:イソプロピル2-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート19の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:市販されており、一般的合成方法Bを用いて調製することもできる化合物15100mg、0.4mmolを乾燥DCM中に溶解し、塩化チオニル56uL、0.8mmolを添加し、室温で1時間撹拌した。それから過剰量のプロパン-2-オール18を添加し、室温で更に1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、中性相の分取HPLC酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルを用いて精製し、固体として19を得た100mg、収率85。6.12.一般的合成方法I:2-5-クロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸24の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:21の合成:市販されており、一般的合成方法Dを用いて調製することもできるピリミドン2010g、51.4mmol、1当量をPOCl395mL、1028mmol、20当量中で懸濁し、4時間かけて90°Cに加熱した。冷却後、反応物を濃縮し、残渣を0°Cに冷却した。それから氷冷水を徐々に加え、POCl3を完全に消費させた。黒色の溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄褐色の固体の4-クロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン21を得て10.16g、収率93、それを完全に乾燥させた直後に使用した。22の合成:固体の4-クロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン219.2g、43.2mmol、1当量を酢酸75mL中に取り、NCS8.65g、86.5mmol、2当量を添加した。反応物を55°Cで6時間加熱した。反応物を冷却し、水によってクエンチさせ、化合物を塩化メチレン2×50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、固体として4,5-ジクロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン22を得た6.2g、収率58。23の合成:4,5-ジクロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン2211.6g、47mmol、1当量をメタノール125mL中で懸濁し、0°Cに冷却した。メチル2-メルカプトアセテート6.86mL、49.35mmol、1.05当量を徐々に添加した後、TEA13.7mL、987mmol、21当量を徐々に添加した。90分間撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り、シリカゲルプラグを通してろ過し、塩及び一部の色素を除去した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中、0から15の酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製して、オフホワイト色の固体としてメチル2-5-クロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート23を得た13.6g、収率92。24の合成:化合物235.0g、15.8mmol、1当量をTHF50mL中に取り、1NNaOH水溶液32mL、32mmol、2当量を効率的に撹拌しながら添加した。40分後、反応物を濃縮し、残渣を水中に取り、0°Cに冷却して、1NHClを用いて低pHまで酸性化した。析出物を真空ろ過により回収し、水で洗浄した。それを真空下で一晩乾燥し、白色固体として純粋な2-5-クロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸24を得た4.5g、収率94。MSm/zC11H11ClN2O2S2[M1]=303及び[M1]3=305。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm12.83s,1H、8.81s,1H、4.12s,2H、3.52~3.76m,1H、1.32d,J=7.03Hz,6H。13CNMR101MHz,DMSO-d6δppm170.0s,1C、162.8s,1C、162.2s,1C、152.6s,1C、146.9s,1C、125.1s,1C、112.3s,1C、32.2s,1C、28.6s,1C、23.4s,1C、23.1s,1C。6.13.一般的合成方法J:2-6-クロロ-7-シクロプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸31の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:26の合成:500mL容の丸底フラスコに、7-ブロモ-4-メトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン254g、16.32mmol、1当量を入れ、シクロプロピルボロン酸2.81g、32.6mmol、2当量及び炭酸カリウム6.76g、49mmol、3当量及び触媒としてPdCl2Ph3P2575mg、0.816mmol、0.05当量をトルエン60mL及びH2O16mLの混合物中に取った。反応混合物をN2で5分間強くパージし、反応混合物を100°Cで6時間加熱した。それを室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、両方の層を分けた。水性層をトルエンで洗浄し、合わせた有機溶媒を濃縮した。粗物質をEtOAc及びヘプタン10から30の溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製し、薄黄色の固体として7-シクロプロピル-4-メトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン26を得た3g、収率90。化合物27を一般的合成方法Aを用いて合成した。28の合成:6-クロロ-7-シクロプロピル-4-メトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン2g、8.25mmolを12NHCl6mL、72.5mmol中に取り、反応混合物を70°Cで40分間加熱した。それを室温に冷却した後、水15mLをこの淡褐色のスラリーに添加し、十分に混合した。析出物をろ別し、それを水及びヘプタンで洗浄した。それを40°Cで一晩乾燥させ、薄黄色の固体を得た1.6g、収率90。化合物29を一般的合成方法Bを用いて合成した。化合物30を一般的合成方法Bを用いて合成した。MSm/zC11H9ClN2O2S2[M1]=301及び[M1]3=303。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.92s,1H、4.22s,2H、2.10~2.20m,1H、1.45~1.52m,2H、0.96~1.06m,2H。13CNMR101MHz,DMSO-d6δppm169.6s,2C、161.4s,1C、156.2s,1C、154.1s,2C、134.4s,1C、125.9s,1C、31.9s,1C、10.2s,1C、6.3s,2C。6.14.一般的合成方法K:2-7-シクロプロピル-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸35の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:化合物26を一般的合成方法Jを用いて合成した。31の合成:THF60mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン14mL、80mmolに、n-BuLi37.5mL、1.6M、60mmolを-60°Cで滴加した。この温度で15分間撹拌した後、化合物314.14g、20mmolを一度に添加し、45分で-45°Cに加温した。それからそれを再び-60°Cまで冷却し、MeI5mL、80mmolを、徐々に滴加することによりクエンチし、反応混合物が室温に加温されるまで2時間撹拌した。2時間後、それをブライン及び水100mLの混合物によってクエンチし、THF層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶媒を再びブラインで洗浄して、MgSO4に通した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン混合物10から30を用いるシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し、化合物32を得た2.64g、収率60。化合物32~化合物35を一般的合成方法Bを用いて合成した。MSm/zC12H12N2O2S2[M1]=281。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm12.86br.s.,1H、8.85s,1H、4.20s,2H、2.65s,3H、1.99tt,J=8.63,5.43Hz,1H、1.23~1.30m,2H、0.88~0.97m,2H。6.15.一般的合成方法L:4-カルボキシメチルチオ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸40の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:化合物36は市販されている。化合物37を一般的合成方法Bを用いて合成した。38の合成:-30°Cのチオフェン37368mg、2mmol、1.0当量の無水THF5mL撹拌溶液に、LDAのTHF溶液2.2mmol、1.1当量0.34mLのジイソプロピルアミンと、0.96mLの2.5MnBuLiとを-30°Cで5mLのTHF中で混合することにより新たに調製したを添加した。反応物が透明色から黄色へと変わった。20分後、エチルクロロホルメート0.28mL、3mmol、1.5当量を滴加した。それを冷浴中で室温まで加温した後、反応物を水によりクエンチさせた。混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル10mL×2回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。それから粗混合物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ10DCM/EAにより溶出により精製し、白色固体としてエステル38を得た127mg、収率25。化合物39及び化合物40を一般的合成方法Bを用いて合成した。6.16.一般的合成方法M:2-6-シアノ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸44及び2-6-カルバモイル-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸46の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:41の合成:一般的合成方法Bを用いて調製した37368mg、2mmol、1.0当量の無水THF5mL溶液に、-30°CでLDAのTHF溶液2.2mmol、1.1当量0.34mLのジイソプロピルアミンと、0.96mLの2.5MnBuLiとを-30°Cで5mLのTHF中で混合することにより新たに調製したを添加した。反応物が透明色から黄色へと変わった。20分後、ヨウ化物609mg、2.4mmol、1.2当量を滴加した。それを冷浴中で室温まで加温した後、反応物を水によってクエンチさせた。反応物を10mLの酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。それから粗混合物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ10ヘキサン/酢酸エチルにより溶出により精製し、白色固体として化合物41を得た407mg、収率65。化合物42及び化合物43を、一般的合成方法Bを用いて合成した。44の合成:DMF1mL中の化合物4370mg、0.19mmol、1当量をPdPPh3444mg、0.038mmol、0.2当量及びZnCN230mg、0.25mmol、1.1当量に添加した。バイアルを、N2を用いて5分間脱気した後、バイアルに蓋をした。それから反応物を100°Cで1.5時間マイクロ波照射下で加熱した。溶媒を全て除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィにより精製し、白色固体を得た28mg、収率42。MSm/zC10H7N3O2S2[M1]=266.0;1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.09s,1H、4.12br.s.,2H、2.60s,3H。46の合成:一般的合成方法Mを用いて調製した化合物4540mg、0.142mmol、1当量を1mLのMeOH中に取った。この溶液に、1NNaOH2.1mLを添加した。それから得られた混合物を室温で撹拌した後、それを1NHClを添加することにより中性にした。反応物を分取HPLCにより精製し、白色固体として化合物46を得た12mg、収率29。MSm/zC10H9N3O3S2[M1]=284.0、実測値224。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm8.83s,1H、6.06~6.36m,2H、4.20s,2H、2.77s,3H。6.17.一般的合成方法N:2-3-クロロ-2-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-イルチオ酢酸50の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:化合物47は市販されている。化合物48を一般的方法Aを用いて合成した。化合物49及び化合物50を一般的方法Bを用いて合成した。6.18.一般的合成方法O:2-5,6-ジメチルフロ[2,3-d]ピリジン-4-イルチオ酢酸55の調製本発明に包含される化合物の合成に対するこの一般的アプローチを以下に記載の具体例によって示す:52の合成:50mL容の丸底フラスコに、2-アミノ-4,5-ジメチルフラン-3-カルボニトリル511g、7.4mmolを溶媒であるギ酸15mL中に取った。この混合物を6時間かけて還流温度に加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空ポンプで濃縮した。それからそれをジクロロメタン中に取り、H2Oで洗浄した。次いで粗生成物をNa2SO4に通し、濃縮して、粗生成物として粗ジメチルフロピリミジノール52を得た。それを次の工程に直接使用する。53の合成:5,6-ジメチルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-オール52700mg、4.3mmol、1当量をPOCl310mL、100mmol、23当量中で懸濁し、3時間かけて90°Cに加熱した。冷却後、反応物を濃縮し、残渣を0°Cに冷却した。それから氷冷水を徐々に加え、POCl3を完全に消費させた。黒色の溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄褐色の固体の4-クロロ-5,6-ジメチルフロ[2,3-d]ピリミジン53を得て350mg、収率55、それを完全に乾燥させた直後に使用した。54の合成:4-クロロ-5,6-ジメチルフロ[2,3-d]ピリミジン53350mg、1.91mmol、1当量をメタノール10mL中で懸濁し、0°Cに冷却した。メチル2-メルカプトアセテート0.13mL、2.0mmol、105当量を徐々に添加した後、TEA0.39mL、3.84mmol、21当量を徐々に添加した。90分間撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り、シリカゲルプラグを通してろ過し、塩及び一部の色素を除去した。ろ液を濃縮し、ヘキサン中、0から15の酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製して、固体としてメチル2-5,6-ジメチルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート54を得た420mg、収率90。55の合成:メチル2-5,6-ジメチルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート54400mg、1.58mmol、1当量をTHF10mL中に取り、1NNaOH水溶液3.2mL、3.2mmol、2当量を効率的に撹拌しながら添加した。40分後、反応物を濃縮し、残渣を水中に取り、0°Cに冷却して、1NHClを用いて低pHまで酸性化した。析出物を真空ろ過により回収し、水で洗浄した。それを真空下で一晩乾燥し、固体として純粋な2-5,6-ジメチルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸55を得た353mg、収率94。6.19.一般的合成方法P:2-7-シクロプロピル-6-トリフルオロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸60の調製:化合物26、化合物56、化合物57、化合物58及び化合物60は一般的合成方法Jを用いて合成した。59の合成:100mL容の丸底フラスコに、Ruphen3Cl214mg、0.01当量及びK2HPO4930mg、3当量を入れequippedwith、反応混合物を、真空排気と窒素バックフィルbackfillとを交互に行う×3ことで脱気した後、MeCN20mL、0.125M及びエチル2-7-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート58500mg、1当量をシリンジにより添加した。得られる溶液を、-78°Cで真空排気と窒素バックフィルとを交互に行う×3ことで脱気し、溶液はそれぞれの反復の間に窒素下で室温に加温させた。トリフリルクロリド0.4mL、2当量をシリンジにより添加し、バイアルにパラフィルムで封をし、25Wの小型蛍光電球からおよそ2cm離して置いた。48時間後、反応物を水2mLによってクエンチさせ、CH2Cl2×2で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。それから粗物質を中性条件を用いて分取HPLCにより精製し、10の収率でメチル2-7-シクロプロピル-6-トリフルオロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオアセテート5962mgを得た。6.20.代表的な化合物多くの化合物を作製し、本明細書に記載のアッセイの1つ又は複数においてそれらの活性を試験した。それらの化合物の一部を以下の表1に示し、調製方法Prepの列は指定の化合物を作製するのに用いられる一般的合成方法を示す。HPLC方法及び時間分の列は以下のHPLC条件を表す:A:SunfireC185u4.6×50mm、10から90B、勾配時間=2分、流量=3.5mL/分、波長=220nm及び254nm、溶媒A=10mM酢酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。B:SunfireC185u4.6×50mm、10から90B、勾配時間=2分、流量=3.5mL/分、波長=254nm及び280nm、溶媒A=精製水、溶媒B=95メタノール/5水0.1トリフルオロ酢酸v/v。IC50の列は本明細書に記載の結合アッセイを用いて測定される化合物のIC50を示し、は0.025μM以下の値を意味し、は0.05μM以下の値を意味し、は0.1μM以下の値を意味し、は0.25μM以下の値を意味し、--はIC50が未測定であったことを意味する。EC50の列は本明細書に記載のレポーターアッセイを用いて測定される化合物のEC50を示し、は1μM以下の値を意味し、は5μM以下の値を意味し、は10μM以下の値を意味し、は15μM以下の値を意味し、--はEC50が未測定であったことを意味する。6.21.2-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸の薬理第1の研究では、2-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸のinvivoでの効果を、10.7週齢から開始してF1雄性ハイブリッド129×C57マウスを該化合物で25日間処理することにより決定した。該化合物を動物の食餌に入れて投与した。4つのマウス群を使用した:対照N=12;25mg/kgの化合物N=9;83mg/kgの化合物N=9;及び追加群Li2CO3を食餌に入れて投与した0.1N=9。大腿骨の中央骨幹の皮質骨の厚さを、ScancoのμCT40を用いて測定した。皮質骨の厚さの増大は、対照群と比較して両用量の化合物で観察された:25mg/kgでは9p=0.04;及び83mg/kgでは8p=0.07。Li2CO3群では、2p=0.90の皮質骨の厚さの低減が観察された。第2の研究では、2-5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸のinvivoでの効果を、同様に10.7週齢から開始してF1雄性ハイブリッド129×C57マウスを該化合物で25日間処理することにより決定した。該化合物を動物の食餌に入れて投与した。4つのマウス群を使用した:対照N=12;1mg/kgの化合物N=9;8mg/kgの化合物N=9;及び24mg/kgの化合物N=9。図5で示されるように、8mg/kgの化合物で処理したマウスは大腿骨の中央骨幹の皮質骨の厚さの4p=0.19の増大を示し、24mg/kgの化合物で処理したマウスは6p=0.05の増大を示した。6.22.2-5-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸の薬理2-5-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸の薬理を、卵巣切除したFischer344ラットで研究した。ラットに対して43週齢又は46週齢で卵巣摘出手術又は擬似手術を行い、化合物による処理は37週齢又は40週齢、その後83週齢で開始した。4つの処理群を使用した:対照食餌を与える擬似手術群N=14;化合物を与える擬似手術群N=12;対照食餌を与えるOVX手術群N=14;及び化合物を与えるOVX手術群N=12。化合物をラットの食餌に組み込むことにより投与した:食餌1kg当たり0.46グラムの化合物。標的用量は30mg/kgであった。投与は5週間行った。骨量及び骨構造をScancoのμCT40を用いるマイクロCTにより決定した。図6で示されるように、処理によって、擬似群及びOVX群の両方において大腿骨の中央骨幹の皮質骨の厚さが増大した:卵巣切除していないintactラットで3及び卵巣切除したラットで5。擬似対照の皮質骨の厚さとOVX対照の皮質骨の厚さとの差は-13であった。2要因ANOVA値は、OVX手術でp<0.001、処理でp=0.05、及び交互作用でp=0.65であった。図7で示されるように、処理によって、擬似群及びOVX群の両方において脛骨の中央骨幹の皮質骨の厚さも増大した:卵巣切除していないラットで2及び卵巣切除したラットで5。2要因ANOVA値は、OVX手術でp=0.79、処理でp=0.05、及び交互作用でp=0.52であった。6.23.2-5-クロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸の薬理2-5-クロロ-6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸のinvivoでの効果を、8.7週齢から開始してF1雄性ハイブリッド129×C57マウスを該化合物で25日間処理することにより決定した。該化合物を経口強制飼養により1日2回投与したビヒクル=0.1Tween80の水溶液。4つのマウス群を使用した:対照N=13;5mg/kgの化合物N=13;10mg/kgの化合物N=13;15mg/kgの化合物N=13。大腿骨の中央骨幹の皮質骨の厚さを、マイクロCTScanco、μCT40を用いて測定した。皮質骨の厚さの増大は、対照群と比較して全ての用量の化合物で観察された:5mg/kgでは6p=0.002;10mg/kgでは5p=0.007;及び15mg/kgでは6p=0.001。6.24.2-6-クロロ-7-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸の薬理2-6-クロロ-7-シクロプロピルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸のinvivoでの効果を、8.7週齢から開始してF1雄性ハイブリッド129×C57マウスを該化合物で25日間処理することにより決定した。該化合物を毎日の経口強制飼養により投与したビヒクル=0.1Tween80の水溶液。4つのマウス群を使用した:対照N=13;3mg/kgの化合物N=13;10mg/kgの化合物N=13;30mg/kgの化合物N=13。大腿骨の中央骨幹の皮質骨の厚さを、マイクロCTScanco、μCT40を用いて測定した。図8で示されるように、皮質骨の厚さの増大は、対照と比較して全ての用量で観察された:3mg/kgでは7p=0.003;10mg/kgでは10p<0.001;及び30mg/kgでは13p<0.001。6.25.2-6-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸の薬理第1の実験では、2-6-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸のinvivoでの効果を、54週齢から開始してF1雄性ハイブリッド129×C57マウスを該化合物で25日間処理することにより決定した。該化合物を毎日の経口強制飼養により投与したビヒクル=0.1Tween80の水溶液。3つのマウス群を使用した:対照N=10;10mg/kgの化合物N=10;及び100mg/kgの化合物N=10。マイクロCTScanco、μCT40により測定した大腿骨の中央骨幹の皮質骨の厚さの増大が、対照と比較して両用量で観察された:10mg/kgでは6p=0.06;及び100mg/kgでは7p=0.03。この実験では、全般的にも当てはまることではあるが、大腿骨の中央骨幹の皮質骨の厚さのデータは、各マウスの右大腿骨を用いて入手した。この実験では、10mg/kg用量群の結果には、右大腿骨の測定結果が異常であった1匹のマウスの左大腿骨の測定結果が含まれている。第2の実験では、2-6-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルチオ酢酸のinvivoでの効果を、8.1週齢から開始してF1雄性ハイブリッド129×C57マウスを該化合物で7日間及び18日間処理することにより決定した。該化合物を動物の食餌に入れて投与した。3つのマウス群を使用した:対照N=9;7日間の34mg/kgの化合物N=9;及び18日間の34mg/kgの化合物N=9。図9で示されるように、大腿骨の中央骨幹の皮質骨の厚さの増大は対照と比較して両処理群で観察された:7日の処理後で6p=0.13;及び18日の処理後で10p<0.01。上で引用した全ての刊行物例えば、特許及び特許出願は引用することによりその全体が本明細書の一部をなすものとする。"