"式I式中、R1は、独立して、水素、ヒドロキシ、1~6Cアルコキシ、1~6Cアルキル、ハロゲンまたはシアノから選択される1つまたは2つの基であり;R2は、Hまたは1~6Cアルキルであり;R3は、Lck結合ポケットの疎水性ポケット内に延在し得る基であり;R4は、Lck結合ポケットの溶媒曝露領域内に延在し、Lck結合ポケットのAsp326の側鎖とH結合によって相互作用し得るものであってもよい基であるによる8-メチル-1-フェニル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン化合物またはその薬学的に許容され得る塩。R3は、R31R32CH-Oであるか;またはR3は、1つ以上のフルオロもしくはヒドロキシで置換されていてもよい3-7Cシクロアルコキシであるか;またはR3は、R34、R35、R36、ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノからの1つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;R31は、Hであるか、または1つ以上のフルオロ、ヒドロキシもしくは1~6Cアルコキシで置換されていてもよい1~5Cアルキルであり;R32は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~5Cアルキルであり;R34は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R35は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルコキシであり;R36は、水素であるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R4は、であるか、またはR4は、独立してR8、フルオロ、ヒドロキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい1~4Cアルキルであり;ここで、mは、1、2または3であり;nは、1、2または3であり;rは、1または2であり;Yは、CR5またはNであり;Xは、O、CHR6、CR66R67、NR7、C=Oであり;Zは、Oであるか、またはZは、R9とともに、R91で置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し;R5は、Hであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R6は、R61、R62、R63、R65、H、ヒドロキシ、フルオロであり;R7は、R71、R72、R73、R74、Hであり;R8は、1~4Cアルキル、ヒドロキシ、1~6Cアルコキシ、アミノ、ジ[1~4Cアルキル]アミノ、[1~4Cアルキル]アミノ、ハロゲンからの1つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;R9は、Hであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R61は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルであり、R61のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R62は、1~6Cアルコキシ、ヒドロキシ1~6Cアルコキシ、1~3Cアルコキシ2~4Cアルコキシ、R621-2~4Cアルコキシ、1~4Cアルキルカルボニルオキシ、1~4Cアルキルアミノカルボニルオキシ、3~6Cシクロアルキルアミノカルボニルオキシであり、R62のアルキル基はすべて、1つ以上のFで置換されていてもよく;R63は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルコキシカルボニルアミノ、1~6Cアルキルアミノカルボニルアミノ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルキルカルボニルアミノ、[1~6Cアルキルカルボニル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノであり、R63のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R65は、N結合ヘテロシクリルであり、これは、1つ以上のオキソ、フルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよく;R66は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルであり、R66のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R67は、ヒドロキシ、1~4Cアルコキシまたはフルオロであり;R71は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキルであり、これらはいずれも、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R72は、1~4Cアルキルであり、これは、R721、R722、R724およびR725から選択される1つの基で置換されており;R73は、R732カルボニル、R733カルボニル、またはR735カルボニルであり;R74は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはR741から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;R91は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R621は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノである該アルキル基はいずれも、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいか;またはR621は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいN結合ヘテロシクリルであり;R651は、1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、1~4Cアルキルカルボニルであり、R651のアルキル基はすべて、独立してフルオロ、ヒドロキシルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;R721は、1~6Cアルコキシ、3~6Cシクロアルコキシ、1~6Cアルコキシ-3~6Cシクロアルキル、1~3Cアルコキシ2~4Cアルコキシ、アミノ2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、シクリル-N-2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシ、[3~6Cシクロアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシ、[1~6Cアルキル][3~6Cシクロアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシ、アミノカルボニル1~6Cアルコキシ、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~6Cアルコキシ、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~6Cアルコキシ、[ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~6Cアルコキシ、シクリル-Nカルボニル1~6Cアルコキシであり、R721のアルキル基はすべて、独立してフルオロまたはヒドロキシルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;R722は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、シクリル-Nであり、R722のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R724は、1~6Cアルコキシカルボニルアミノ、[1~6Cアルコキシカルボニル1~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルキルアミノカルボニルアミノ、シクリル-Nカルボニルアミノであり;R725は、アミノカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、シクリル-Nカルボニル、アミノ2~4Cアルコキシカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシカルボニルであり、R725のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R732は、1~4Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、シクリル-N1~4Cアルキル、[1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、ヒドロキシ1~4Cアルキル、1~6Cアルコキシ1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルコキシ1~4Cアルキル、アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキルであり、R732のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R733は、1~6Cアルコキシであり;R735は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、シクリル-Nであり、R735のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R741は、1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、1~6Cアルコキシ、1~4Cアルキルカルボニルであり、R741のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。R1が、独立して、水素、ヒドロキシル、1~3Cアルコキシまたはハロゲンから選択される1つまたは2つの基である、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。R3が、R31R32CH-Oであり;R31が、OHで置換されていてもよい1~5Cアルキルであり;R32が、1~5Cアルキルである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。R3が、R34、R35、R36、フルオロ、クロロおよびOHから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;R34が、1~6Cアルキルであり;R35が、1~6Cアルコキシであり、R36は、水素であるか、または1~6Cアルキルである;請求項1~3のいずれかに記載の化合物。R3のヘテロアリール基がであり、式中、Aは、OまたはNR36であり、各Cは、R34、R35およびフルオロから選択される1つの基で置換されていてもよく;R34は、1~6Cアルキルであり;R35は、1~6Cアルコキシであり;R36は、水素であるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルである、請求項5に記載の化合物。R4が、であって、式中、R62は、存在する場合は、1~6Cアルコキシ、ヒドロキシ1~6Cアルコキシ、1~3Cアルコキシ2~4Cアルコキシ、1~4Cアルキルカルボニルオキシ、1~4Cアルキルアミノカルボニルオキシ、3~6Cシクロアルキルアミノカルボニルオキシであり、R62のアルキル基はすべて、1つ以上のFで置換されていてもよく;R72は、存在する場合は、1~4Cアルキルであり、これはR725で置換されており;R725は、存在する場合は、アミノカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、シクリル-Nカルボニル、アミノ2~4Cアルコキシカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシカルボニルであり、R725のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい;請求項1~6のいずれかに記載の化合物。R4が、であって、式中、mが、1または2であり;nが、1または2であり;Yが、CR5であり;Xが、O、CHR6またはNR7であり;R5が、Hであり;R6が、R61、R63またはR65;R7が、R71、R72、R73、R74またはHであり;R61が、アミノ1~3Cアルキル、[1~3Cアルキル]アミノ1~3Cアルキル、ジ[1~3Cアルキル]アミノ1~3Cアルキル、[1~3Cアルキルカルボニル]アミノ1~3Cアルキル、または[1~3Cアルコキシカルボニル]アミノ1~3Cアルキルであり;R63が、アミノ、[1~3Cアルキル]アミノ、ジ[1~3Cアルキル]アミノ、[1~3Cアルコキシ2~3Cアルキル]アミノ、[1~3Cアルキル][1~3Cアルコキシ2~3Cアルキル]アミノ、[1~3Cアルキルカルボニル][1~3Cアルコキシ2~3Cアルキル]アミノであり、R63のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R65が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、これが、1つ以上のオキソ、フルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよく;R71が、1~3Cアルキルであり;R72が、1~4Cアルキルであり、これが、R725で置換されており;R73が、R732カルボニル、R733カルボニル、またはR735カルボニルであり;R74が、独立してフルオロまたはR741から選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピランまたはピペリジンであり;R651が、1~3Cアルキル、1~3Cアルキルカルボニルであり;R725が、ジ[1~3Cアルキル]アミノカルボニルであり;R732が、1~4Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ヒドロキシ1~4Cアルキル、1~6Cアルコキシ1~4Cアルキルであり;R733が、1~6Cアルコキシであり;R735が、アミノであり;R741が、1~4Cアルキルカルボニルである、請求項7に記載の化合物。R4が、式中、mが、1、2または3であり;rが、1または2であり;Zが、Oであるか、またはZが、R9とともに、R91で置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し;R9が、Hであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R91が、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルである;である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。R4が、式中、mが、1または2であり;rが、1または2であり;ZがOであり;R9が、Hであるか、または1~3Cアルキルである、である、請求項9に記載の化合物。R4が、独立してR8、ヒドロキシルからの1つ以上の置換基で置換されていてもよい1~4Cアルキルであり、R8がヘテロアリールである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。N-[2-メトキシ-4-[8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン]フェニル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-アゼチジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル4-3-R-1-2-ジメチルアミノアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、トランス-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート、N-4-3-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-シス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシル-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-ヒドロキシメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1H-イミダゾル-1-イルメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1-2-アミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1-カルバモイルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸メチル、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-モルホリン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-モルホリノピペリジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバミン酸イソプロピル、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-4-3-トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-3-シス-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-シス-4-ジメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-シス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル4-3-シス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-1r,3r-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロブチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロペンチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-N-2-メトキシエチルアセトアミドシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-4-アセチルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、N-4-3-4-1-アセチルピペリジン-4-イルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート、N-4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、R-N-4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-4-3-4-アセチルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、R-4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-78H-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-アミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-2,2-ジフルオロエチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルメチルカルバミン酸イソプロピル、5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-4-ヒドロキシブタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、4-フルオロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-5-フルオロ-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、5-ヒドロキシペンタン-2-イル5-フルオロ-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2h-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-sec-ブチル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-4-3-1’-アセチル-1,4’-ビピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-S-1-2-メトキシアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、トランス-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルシクロペンチルカルバメート、R-N-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、R-N-4-3-1-2-ヒドロキシアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-ピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-クロロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-6-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-ヒドロキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス本発明者らは、Glu317の骨格C=OとのH結合性接触を行うためのH結合供与能力がなく、驚くべきことにLckの有効な阻害薬となる一連の化合物を見い出した。本発明は、8-メチル-1-フェニル-イミダゾル[1,5-a]ピラジン誘導体を提供する。より詳しくは、本発明は、式Iによる8-メチル-1-フェニル-イミダゾル[1,5-a]ピラジン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。この式において、置換基は、R1は、独立して、水素、ヒドロキシ、1~6Cアルコキシ、1~6Cアルキル、ハロゲンまたはシアノから選択される1つまたは2つの基であり;R2は、Hまたは1~6Cアルキルであり;R3は、Lck結合ポケットの疎水性ポケット内に延在し得る基であり;R4は、Lck結合ポケットの溶媒曝露領域内に延在し、Lck結合ポケットのAsp326の側鎖とH結合によって相互作用し得るものであってもよい基であると定義する。本発明の化合物は、Lckに対して阻害活性を示し、慢性T細胞障害およびT細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害の処置などの、Lck媒介性の疾患またはLck媒介性の病状の処置に使用され得る。このような疾患または病状としては、アレルギー、白血病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、乾癬、皮膚の過敏反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、アレルギー性喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、遅延型過敏症DTH、移植器官の急性拒絶ならびに対宿主性移植片病GvHDが挙げられる。Lck阻害薬は、本明細書において前記の適応症の処置に使用され得る。ヘテロシクリルという用語は、3、4、5、6、7個の原子の環構造において1個以上のCと、N、OまたはSから選択される少なくとも1個の原子からなる複素環式置換基を意味する。1つの環内におけるOとSの組合せは除外する。好ましいヘテロ原子はNまたはOである。より好ましいヘテロ原子はNである。好ましいヘテロ原子数は1または2である。該環構造における好ましい原子数は5または6である。ヘテロシクリルは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族である。好ましくは、ヘテロシクリルは飽和である。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、アジリジン、アジリン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジオキセタン、ジチエタン、ジチエト、テトラヒドロピロール、アゾリジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピロリン、ピロールテトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピラジン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、アルソールarsole、アゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジチオラン、イミダゾリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ジオキソラン、ジチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、ジアジン、オキサジン、チアジン、ジチアン、ジオキサン、ジオキシン、トリアジン、トリオキサン、テトラジン、アゼピン、チエピン、ジアゼピン、およびモルホリンが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基はイミダゾール、トリアゾール、ピラジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、ピランおよびピペリジンである。ヘテロシクリルは、C原子のうちの1つを介して結合されていてもよく、ヘテロ原子のうちの1つを介して結合されていてもよい。N結合ヘテロシクリルは、ヘテロシクリルが、少なくとも1つのNを環構造内に含んでおり、このようなN原子のうちの1つを介して結合されていることを意味する。本明細書で用いる用語は、以下のものをいう。1~2Cアルキルは、1~2個の炭素原子を有するアルキル基であり、メチルまたはエチルである。1~3Cアルキルは、1~3個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基であり、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。1~4Cアルキルは、1~4個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルである。1~3Cアルキル基が好ましい。1~5Cアルキルは、1~5個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。1~4Cアルキル基が好ましい。1~6Cアルキルは、1~6個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルである。1~5Cアルキル基が好ましく、1~4Cアルキルが最も好ましい。2~3Cアルキルは、2~3個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピルである。2~4Cアルキルは、2~4個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert-ブチルである。2~5Cアルキルは、2~5個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチルおよびn-ペンチルである。2~4Cアルキルが好ましい。2~6Cアルキルは、2~6個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルである。2~5Cアルキル基が好ましく、2~4Cアルキルが最も好ましい。1~2Cアルコキシは、1~2個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。1~3Cアルコキシは、1~3個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。1~2Cアルコキシ基が好ましい。1~4Cアルコキシは、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。1~3Cアルコキシ基が好ましく、1~2Cアルコキシ基が最も好ましい。1~5Cアルコキシは、1~5個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。1~4Cアルコキシ基が好ましく、1~3Cアルコキシ基が最も好ましい。1~6Cアルコキシは、1~6個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。1~5Cアルコキシ基が好ましく、1~4Cアルコキシ基が最も好ましい。2~4Cアルコキシは、2~4個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルである。1~6Cアルコキシは、1~6個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。1~4Cアルコキシ基が好ましい。3~6Cシクロアルキルは、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。3~7Cシクロアルキルは、3~7個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。3~6Cシクロアルキル基が好ましい。3~6Cシクロアルコキシは、先に定義したものと同じ意味を有する3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル基が、環内炭素原子を介して環外酸素原子に結合しているものである。3~7Cシクロアルコキシは、先に定義したものと同じ意味を有する3~7個の炭素原子を有するシクロアルキル基が、環内炭素原子を介して環外酸素原子に結合しているものである。1~6Cアルコキシ1~4Cアルキルは、アルコキシ基が1~6個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているアルコキシアルキル基である。1~6Cアルコキシ2~6Cアルキルは、アルコキシ基が1~6個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、2~6個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているアルコキシアルキル基である。1~6Cアルコキシ-3~6Cシクロアルキルは、アルコキシ基が1~6個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、3~6個の炭素原子を含むシクロアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているアルコキシシクロアルキル基である。1~4Cアルキルカルボニルは、アルキル基が1~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルキルカルボニル基である。1~2Cアルコキシカルボニルは、アルコキシ基が1~2個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルコキシカルボニル基である。1~4Cアルコキシカルボニルは、アルコキシ基が1~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルコキシカルボニル基である。1~2Cアルコキシカルボニル基が好ましい。1~6Cアルコキシカルボニルは、アルコキシ基が1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルコキシカルボニル基である。1~4Cアルコキシカルボニル基が好ましい。1~2Cアルコキシカルボニル基が最も好ましい。2~4Cアルコキシカルボニルは、アルコキシ基が2~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルコキシカルボニル基である。1~4Cアルコキシカルボニルは、アルコキシ基が1~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルコキシカルボニル基である。1~2Cアルコキシカルボニル基が好ましい。アミノ1~4Cアルキルは、アミノ基が、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているアミノアルキル基である。アミノ2~4Cアルコキシは、アミノ基が、2~4個の炭素原子を含むアルコキシ基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているアミノアルコキシ基である。アミノ2~4Cアルコキシカルボニルは、アミノ基が2~4Cアルコキシカルボニル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているアミノアルコキシカルボニル基である。アミノカルボニル1~4Cアルキルは、アミノカルボニルが、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているアミノカルボニルアルキル基である。アミノカルボニル1~6Cアルコキシは、アミノカルボニルが、1~6個の炭素原子を含むアルコキシ基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているアミノカルボニルアルコキシ基である。1~4Cアルキルカルボニルオキシは、アルキル基が1~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルキルカルボニルオキシ基である。1~3Cアルコキシ2~4Cアルコキシは、1~3Cアルコキシ部分が1~3個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、2~4個の炭素原子を有するアルコキシ基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているアルコキシアルコキシ基である。[1~4Cアルキル]アミノは、アルキル基が1~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルキルアミノ基である。[1~6Cアルキル]アミノは、アルキル基が1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルキルアミノ基である。1~4Cアルキルアミノカルボニルオキシは、アルキル基が1~4個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、アミノカルボニルオキシ基に結合しているアルキルアミノカルボニルオキシ基である。[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキルは、アミノ基が、先に定義した1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル基で置換されている[アルコキシアルキル]アミノカルボニルアルキル基である。アミノカルボニル基は、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合されている。1~6Cアルコキシカルボニルアミノは、アルコキシ基が1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルコキシカルボニルアミノ基である。1~6Cアルキルアミノカルボニルアミノは、アルキル基が1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルキルアミノカルボニルアミノ基である。1~6Cアルキルカルボニルアミノは、アルキル基が1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルキルカルボニルアミノ基である。3~6Cシクロアルコキシ1~4Cアルキルは、シクロアルコキシ基が3~6個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているシクロアルコキシアルキル基を含む。3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキルは、シクロアルキル基が3~6個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、1~3個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているシクロアルキルアルキル基である。3~6Cシクロアルキルアミノカルボニルオキシは、シクロアルキル基が3~6個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、アミノカルボニルオキシ基に結合しているシクロアルキルアミノカルボニルオキシ基である。シクリル-Nは、先に定義したものと同じ意味を有するN結合ヘテロシクリルである。シクリル-N1~4Cアルキルは、ヘテロシクリル基が環構造内に少なくとも1つのNを含み、このようなN原子の1つを介して、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合しているヘテロシクリルアルキル基である。シクリル-N-2~4Cアルコキシは、2~4個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、先に定義したものと同じ意味を有するシクリル-N基で置換されているアルコキシ基である。シクリル-Nカルボニルは、カルボニル基に結合しているシクリル-N基であり、前記シクリル-Nは先に定義したものと同じ意味を有する。シクリル-Nカルボニル1~6Cアルコキシは、先に定義したシクリル-Nカルボニル基で置換されている先に定義した1~6個の炭素原子を含むアルコキシ基である。シクリル-Nカルボニルアミノは、カルボニルが、先に定義したシクリル-N基で置換されているカルボニルアミノ基である。1~4Cアルキルアミノは、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するによる一置換であるアミノ基である。ジ[1~4Cアルキル]アミノは、各々が独立して1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するによる二置換であるアミノ基である。1~6Cアルキルアミノは、1~6個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するによる一置換であるアミノ基である。ジ[1~6Cアルキル]アミノは、各々が独立して1~6個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するによる二置換であるアミノ基である。ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキルは、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている先に定義したジ[1~6Cアルキル]アミノ基である。ジ[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシは、ジアルキルアミノ基が先に定義したものであり、2~4個の炭素原子を有するアルコキシ基先に定義したものと同じ意味を有するに連結されているジアルキルアミノアルコキシ基である。ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニルは、ジアルキルアミノ基が先に定義したものであるジアルキルアミノカルボニル基である。ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキルは、ジアルキルアミノ基が先に定義したものであり、該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されたカルボニル基に連結されているジアルキルアミノカルボニル基である。ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~6Cアルコキシは、ジアルキルアミノ基が先に定義したものであり、該アミノ基を介して、先に定義した1~6個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されたカルボニル基に連結されているジアルキルアミノカルボニルアルコキシ基である。[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノは、アミノ基がアルコキシアルキル基で置換されており、該アルコキシ基が1~6個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、該アルキル基が2~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルコキシアルキルアミノ基である。[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニルは、アルコキシアルキルアミノ基が先に定義したものであるアルコキシアルキルアミノカルボニル基である。[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキルは、アルコキシアルキルアミノ基が先に定義したものであり、該アミノ基を介して、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに連結されているアルコキシアルキルアミノアルキル基である。[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシは、アルコキシアルキルアミノ基が先に定義したものであり、該アミノ基を介して、2~4個の炭素原子を含むアルコキシ基先に定義したものと同じ意味を有するに連結されているアルコキシアルキルアミノアルコキシ基である。[1~6Cアルコキシカルボニル1~6Cアルキル]アミノは、1~6Cアルコキシカルボニル1~6Cアルキル基で置換されており、該1~6Cアルコキシカルボニル基が先に定義したものであり、先に定義した1~6Cアルキル基に結合しているアミノ基である。[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノは、先に定義した1~6個の炭素原子を有するアルキル基とアルコキシアルキル基で置換されており、該アルコキシ基が、1~6個の炭素原子を含み先に定義したものと同じ意味を有する、2~6個の炭素原子を有するアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに結合されているアミノ基である。[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニルは、そのアミノ基を介してカルボニル基に連結されている先に定義した[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ基である。[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキルは、そのアミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている先に定義した[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ基である。[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシは、そのアミノ基を介して、先に定義した2~4個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている先に定義した[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ基である。[1~6Cアルキル][1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキルは、先に定義した1~6個の炭素原子を有するアルキル基とアルキルカルボニル基該アルキル基は1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。[1~4Cアルキル][1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキルは、先に定義した1~4個の炭素原子を有するアルキル基とアルキルカルボニル基該アルキル基は1~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基であって;該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキルは、アルキルカルボニル基該アルキル基は1~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルは、アルコキシカルボニル基そのアルキル基は1~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。[1~4Cアルキル][1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルは、先に定義した1~4個の炭素原子を有するアルキル基とアルコキシカルボニル基そのアルキル基は1~4個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。[1~6Cアルキル][1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシは、先に定義した1~6個の炭素原子を有するアルキル基とアルキルカルボニル基該アルキル基は1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~6個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。[1~6Cアルキル][3~6Cシクロアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシは、先に定義した1~6個の炭素原子を有するアルキル基と3~6個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボニル基先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~6個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。[1~6Cアルキル][ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキルは、先に定義した1~6個の炭素原子を有するアルキル基とヒドロキシアルキル基該アルキル基は1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されたカルボニル基に連結されている。[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノは、先に定義した1~6個の炭素原子を有するアルキル基とヒドロキシアルキル基該アルキル基は2~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基である。[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキルは、先に定義した[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニルは、先に定義した[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ基であって、該アミノ基を介してカルボニル基に連結されている。[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシは、先に定義した[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義したアルキル部分が2~4個の炭素原子を有するアルコキシ基に連結されている。[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキルは、アルキルアミノ基のアルキル基が1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルキルアミノアルキル基であって、そのアミノ基を介して、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに連結されている。[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシは、アルキル基が1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルキルアミノアルコキシ基であって、そのアミノ基を介して、2~4個の炭素原子を含むアルコキシ基先に定義したものと同じ意味を有するに連結されている。[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシカルボニルは、先に定義した[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ基であって、該アルコキシ基の酸素を介してカルボニル基に連結されている。[1~6Cアルキル]アミノカルボニルは、アルキル基が1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するアルキルアミノカルボニル基であって、そのアミノ基を介してカルボニル基に連結されている。[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキルは、先に定義した[1~6Cアルキル]アミノカルボニル基であって、該カルボニル基を介して、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに連結されている。[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~6Cアルコキシは、先に定義した[1~6Cアルキル]アミノカルボニル基であって、該カルボニル基を介して、先に定義した1~6個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。[1~6Cアルキルカルボニル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノは、アルキルカルボニル基該アルキル基は1~6個の炭素原子を含む先に定義とアルコキシアルキル基該アルコキシ基は1~6個の炭素原子を含み先に定義、該アルキル基は2~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するで置換されているアミノ基である。[1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキルは、アルキルカルボニル基該アルキル基は1~6個の炭素原子を有する先に定義で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。[1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシは、アルキルカルボニル基該アルキル基は1~6個の炭素原子を有する先に定義で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~6個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。[3~6Cシクロアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシは、シクロアルキルカルボニル基該シクロアルキル基は3~6個の炭素原子を有する先に定義で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~6個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。[ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキルは、アルキル基が1~6個の炭素原子を有する先に定義ヒドロキシアルキル基で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されたカルボニル基に連結されている。[ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~6Cアルコキシは、アルキル基が1~6個の炭素原子を有する先に定義ヒドロキシアルキル基で置換されているアミノ基であって、該アミノ基を介して、先に定義した1~6個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されたカルボニル基に連結されている。[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノは、アルキル基が2~6個の炭素原子を有する先に定義ヒドロキシアルキル基で置換されているアミノ基である。[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキルは、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ基が先に定義したものであるヒドロキシアルキルアミノアルキル基であって、そのアミノ基を介して、先に定義した1~4個の炭素原子を含むアルキル基に連結されている。[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニルは、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ基が先に定義したものであるヒドロキシアルキルアミノカルボニル基であって、そのアミノ基を介してカルボニル基に連結されている。[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシは、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノが先に定義したものであるヒドロキシアルキルアミノアルコキシ基であって、そのアミノ基を介して、先に定義した2~4個の炭素原子を含むアルコキシ基に連結されている。5または6員のヘテロシクリルは、5個または6個の原子の環構造を有する先に定義したヘテロシクリルである。ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキルは、各アルキル基が1~6個の炭素原子を含む先に定義したものと同じ意味を有するジアルキルアミノ基であって、該アミノ基を介して、1~4個の炭素原子を含むアルキル基先に定義したものと同じ意味を有するに連結されている。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。フッ素が好ましい。用語ヘテロアリールは、本明細書で用いる場合、5~14個の環内原子そのうち1~5個はヘテロ原子を有する複素環式および多環複素環式の芳香族部分をいう。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。典型的なヘテロアリール環の例としては、5員の単環式の環基、例えば、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリルなど;6員の単環式基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなど;および多環式の複素環式の環基、例えば、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサントレニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリンシンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール環としては、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、5-テトラゾリル、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニルquinoiinyl、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基としては、さらに、ヘテロ芳香族環が1つ以上のヘテロ芳香族またはヘテロ非芳香族環に縮合している基であって、結合原子団または結合点が該ヘテロ芳香族環上に存在している基が挙げられる。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドールおよびピリド[3,4-d]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジル、ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジニル、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリミジル、ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアジン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、チエノ[2,3-b]ピロール、ピロロ[2,3-d]ピリミジル、トリアゾロピリミジル、ピリドピラニルが挙げられる。好ましいのは、6~9個のC原子、および独立してN、SまたはOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する二環式のヘテロ芳香族環系であって、ヘテロ芳香族環が1つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合しており、結合原子団または結合点が該ヘテロ芳香族環上に存在しているものである。より好ましいのは、6~8個のC原子、および独立してNまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を有する二環式のヘテロ芳香族環系である。最も好ましいのは、インドールおよびチエノ[2,3-b]ピロール環系である。また、用語ヘテロアリールは、置換されていてもよい環もいう。用語ヘテロアリールは、用語ヘテロアリール環または用語ヘテロ芳香族と互換的に用いていることがあり得る。ヒドロキシ1~4Cアルキルは、アルキル基が1~4個の炭素原子を有する先に定義ヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシ1~6Cアルコキシは、アルコキシ基が1~6個の炭素原子を有する先に定義ヒドロキシアルコキシ基である。R621-2~4Cアルコキシは、定義したR621基で置換されている先に定義した2~4個の炭素原子を含むアルコキシ基である。R732カルボニルは、カルボニル基を介して連結されたR732であり、ここで、R732は定義したとおりである。R733カルボニルは、カルボニル基を介して連結されたR733であり、ここで、R733は定義したとおりである。R735カルボニルは、カルボニル基を介して連結されたR735であり、ここで、R735は定義したとおりである。多官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基に存在している。置換基の定義において、前記置換基のすべてのアルキル基が置換されていてもよい、と示されている場合、これはまた、アルコキシ基のアルキル部分も含む。用語置換されているは、指定された原子上の1個以上の水素が、表示した群の選択肢で置き換えられていることを意味するが、該指定された原子は、存在している状況下において通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および/または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。安定な化合物または安定な構造は、化合物または構造が、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化に耐えるのに充分に頑強であると定義する。用語置換されていてもよいは、明記した基、原子団または部分での置換が任意選択的であることを意味する。薬学的に許容され得る塩という用語は当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の際に得られるものであってもよく、遊離塩基の官能基を適当な無機酸塩酸、リン酸もしくは硫酸などまたは有機酸例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより別途に得られるものであってもよい。酸の官能基を、有機塩基または無機塩基水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムなどと反応させてもよい。用語Lck媒介性の疾患またはLck媒介性の病状は、本明細書で用いる場合、Lckが一因であることがわかっている任意の疾患状態または他の有害な病状を意味する。また、用語Lck媒介性の疾患またはLck媒介性の病状は、Lck阻害薬での処置によって軽減される疾患または病状も意味する。Lck媒介性の疾患または病状としては、限定されないが、慢性T細胞障害およびT細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害の処置が挙げられる。このような疾患または病状としては、アレルギー、白血病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、乾癬、皮膚の過敏反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、アレルギー性喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、遅延型過敏症DTH、移植器官の急性拒絶ならびに対宿主性移植片病GvHDが挙げられる。Lck阻害薬は、本明細書において前記の適応症の処置に使用され得る。一態様において、本発明は、式1による化合物に関し、式中、R3は、R31R32CH-Oであるか;またはR3は、1つ以上のフルオロもしくはヒドロキシで置換されていてもよい3-7Cシクロアルコキシであるか;またはR3は、R34、R35、R36、ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノからの1つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;R31は、Hであるか、または1つ以上のフルオロ、ヒドロキシもしくは1~6Cアルコキシで置換されていてもよい1~5Cアルキルであり;R32は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~5Cアルキルであり;R34は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R35は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルコキシであり;R36は、水素であるか、または1つ以上のヒドロキシルまたはハロゲンフルオロが好ましい置換基であるで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R4は、であるか、またはR4は、独立してR8、フルオロ、ヒドロキシルからの1つ以上の置換基で置換されていてもよい1~4Cアルキルであり;ここで、mは、1、2または3であり;nは、1、2または3であり;rは、1または2であり;Yは、CR5またはNであり;Xは、O、CHR6、CR66R67、NR7、C=Oであり;Zは、Oであるか、またはZは、R9とともに、R91で置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し;R5は、Hであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R6は、R61、R62、R63、R65、H、ヒドロキシ、フルオロであり;R7は、R71、R72、R73、R74、Hであり;R8は、1~4Cアルキル、ヒドロキシ、1~6Cアルコキシ、アミノ、ジ[1~4Cアルキル]アミノ、[1~4Cアルキル]アミノ、ハロゲンからの1つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;R9は、Hであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R61は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルである。R61のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R62は、1~6Cアルコキシ、ヒドロキシ1~6Cアルコキシ、1~3Cアルコキシ2~4Cアルコキシ、R621-2~4Cアルコキシ、1~4Cアルキルカルボニルオキシ、1~4Cアルキルアミノカルボニルオキシ、3~6Cシクロアルキルアミノカルボニルオキシである。R62のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R63は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルコキシカルボニルアミノ、1~6Cアルキルアミノカルボニルアミノ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルキルカルボニルアミノ、[1~6Cアルキルカルボニル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノである。R63のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R65は、N結合ヘテロシクリルであり、これは、1つ以上のオキソ、フルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよく;R66は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルである。R66のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R67は、ヒドロキシ、1~4Cアルコキシまたはフルオロであり;R71は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキルである。R71のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R72は、1~4Cアルキルであり、これは、R721、R722、R724およびR725から選択される1つの基で置換されており;R73は、R732カルボニル、R733カルボニル、またはR735カルボニルであり;R74は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはR741から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;R91は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R621は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノである該アルキル基はいずれも、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいか;またはR621は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいN結合ヘテロシクリルであり;R651は、1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、1~4Cアルキルカルボニルである。R651のアルキル基はすべて、独立してフルオロ、ヒドロキシルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。R721は、1~6Cアルコキシ、3~6Cシクロアルコキシ、1~6Cアルコキシ-3~6Cシクロアルキル、1~3Cアルコキシ2~4Cアルコキシ、アミノ2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシ、シクリル-N-2~4Cアルコキシ、[1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシ、[3~6Cシクロアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシ、[1~6Cアルキル][3~6Cシクロアルキルカルボニル]アミノ1~6Cアルコキシ、アミノカルボニル1~6Cアルコキシ、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~6Cアルコキシ、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~6Cアルコキシ、[ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~6Cアルコキシ、シクリル-Nカルボニル1~6Cアルコキシである。R721のアルキル基はすべて、独立してフルオロまたはヒドロキシルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。R722は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、シクリル-Nである。R722のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R724は、1~6Cアルコキシカルボニルアミノ、[1~6Cアルコキシカルボニル1~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルキルアミノカルボニルアミノ、シクリル-Nカルボニルアミノであり;R725は、アミノカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、シクリル-Nカルボニル、アミノ2~4Cアルコキシカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシカルボニルである。R725のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R732は、1~4Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、シクリル-N1~4Cアルキル、[1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、ヒドロキシ1~4Cアルキル、1~6Cアルコキシ1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルコキシ1~4Cアルキル、アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキルである。R732のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R733は、1~6Cアルコキシであり;R735は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、シクリル-Nである。R735のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R741は、1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、1~6Cアルコキシ、1~4Cアルキルカルボニルである。R741のアルキル基はすべて、独立してフルオロまたはヒドロキシルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。別の態様では、本発明は、R1が、独立して、水素、ヒドロキシル、1~6Cアルコキシまたはハロゲンから選択される1つまたは2つの基である式Iの化合物に関する。別の態様では、本発明は、R1が、独立して、水素、ヒドロキシル、1~3Cアルコキシまたはハロゲンから選択される1つまたは2つの基である式Iによる化合物に関する。好ましくは、本発明は、R1が、独立して、水素、ヒドロキシル、メトキシまたはフッ素から選択される1つまたは2つの基である式Iによる化合物に関する。別の態様では、本発明は、R2が水素であるか、または1~3Cアルキルである式Iによる化合物に関し、好ましくは、本発明は、R2が水素である式Iによる化合物に関する。また別の態様では、本発明は、R3が、R31R32CH-Oであり;R31が、Hであるか、または1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい1~5Cアルキルであり;R32が、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~5Cアルキルである式Iによる化合物に関する。好ましくは、R31およびR32は独立して1~3Cアルキルであり、R31はヒドロキシルで置換されていてもよい。また別の態様では、本発明は、R3が3~7Cシクロアルコキシであり、これは、フルオロおよびヒドロキシルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい式Iによる化合物に関する。また別の態様では、本発明は、R3が、R34、R35、R36、ハロゲンまたはヒドロキシルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールである式Iによる化合物に関する。好ましくは、R3は、インドール、インダゾール、アザインドール、チエノピロールまたはピロロピリジンである。R34は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり、R35は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルコキシである。好ましくは、R34は1~3Cアルキルであり、R34はメチルであることが最も好ましい。好ましくは、R35は1~3Cアルコキシであり、R35はメトキシであることが最も好ましい。R36は水素であるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルである。好ましくは、R36は1~3Cアルキルであり、より好ましいR36はメチルである。R3の好ましいハロゲン置換基はフルオロおよびクロロである。フルオロ置換基がより好ましい。別の態様では、本発明は、R3がであり、式中、AはOまたはNR36であり、好ましくは、AはNR36であり、各Cは、R34、R35およびフルオロから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、R34は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R35は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルコキシであり;R36は水素であるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルである式Iによる化合物に関する。別の態様では、本発明は、R3がであり、式中、AはOまたはNR36であり、好ましくは、AはNR36であり、各Cは、R34、R35およびフルオロから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、R34は、1~6Cアルキルであり;R35は、1~6Cアルコキシであり;R36は水素であるか、または1~6Cアルキルであり、好ましくは、R36は1~3Cアルキルであり、より好ましいR36はメチルである式Iによる化合物に関する。別の態様では、本発明は、R3がであり、式中、AはOまたはNR36であり、AはNR36であることが好ましく、各Cは、R34、R35およびフルオロから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、;R34およびR35が好ましい置換基であり、R34は1~3Cアルキルであり、好ましくは、R34はメチルであり;R35は1~3Cアルコキシであり、好ましくは、R35はメトキシであり;R36は1~6Cアルキルであり、好ましくは、R36は1~3Cアルキルであり、より好ましいR36はメチルである式Iによる化合物に関する。また別の態様では、本発明は、R3がであり、式中、AはOまたはNR36であり、好ましくは、AはNR36であり、各Cは、R34、R35およびフルオロから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、R34は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり、好ましくは、R34は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~3Cアルキルであり、より好ましくは、R34は1~3Cアルキルであり;R35は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルコキシである。好ましくは、R35は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~3Cアルコキシであり;より好ましくは、R35は1~3Cアルコキシであり;R36は水素であるか、またはヒドロキシルまたは1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり、好ましくは、R36は水素であるか、またはヒドロキシルまたは1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~3Cアルキルであり、より好ましくは、R36は水素であるか、または1~3Cアルキルであり、R36はメチルであることが最も好ましい式Iによる化合物に関する。別の態様では、本発明は、R3がであり、式中、Aは、OまたはNR36であり、各Cは、R34およびR35から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;R34は1~3Cアルキルであり、好ましくは、R34はメチルであり;R35は1~3Cアルコキシであり、好ましくは、R35はメトキシであり;R36は水素であるか、または1~6Cアルキルであり、好ましくは、R36は水素であるか、または1~3Cアルキルであり、より好ましいR36は水素またはメチルである式Iによる化合物に関する。また別の態様では、本発明は、R4がであるか、またはR4が、独立して、R8、フルオロ、ヒドロキシからの1つ以上の置換基で置換されていてもよい1~4Cアルキルであり;mは、1、2または3であり;式中、nは、1、2または3であり;rは、1または2であり;Yは、CR5またはNであり;Xは、O、CHR6、CR66R67、NR7、C=Oであり;Zは、Oであるか、またはZは、R9とともにR91で置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し;R5は、Hであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R6は、R61、R62、R63、R65、H、ヒドロキシ、フルオロであり;R7は、R71、R72、R73、R74、Hであり;R8は、1~4Cアルキル、ヒドロキシ、1~6Cアルコキシ、アミノ、ジ[1~4Cアルキル]アミノ、[1~4Cアルキル]アミノ、ハロゲンからの1つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;R9はHであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R61は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルであり、R61のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R62は、1~6Cアルコキシ、ヒドロキシ1~6Cアルコキシ、1~3Cアルコキシ2~4Cアルコキシ、R621-2~4Cアルコキシ、1~4Cアルキルカルボニルオキシ、1~4Cアルキルアミノカルボニルオキシ、3~6Cシクロアルキルアミノカルボニルオキシcarbonyloxであり、R62のアルキル基はすべて、1つ以上のFで置換されていてもよく;R63は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルコキシカルボニルアミノ、1~6Cアルキルアミノカルボニルアミノ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルキルカルボニルアミノ、[1~6Cアルキルカルボニル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノであり、R63のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R65は、1つ以上のオキソ、フルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよいN結合ヘテロシクリルであり;R66は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルであり、R66のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R67は、ヒドロキシ、1~4Cアルコキシまたはフルオロであり;R71は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキルであり、これらはいずれも、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R72は、1~4Cアルキルであり、これは、R725で置換されており;R73は、R732カルボニル、R733カルボニル、またはR735カルボニルであり;R74は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはR741から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;R91は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R621は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノであるR621のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいか;またはR621は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいN結合ヘテロシクリルであり;R651は、1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、1~4Cアルキルカルボニルであり、R651のアルキル基はすべて、独立してフルオロ、ヒドロキシルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;R725は、アミノカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、シクリル-Nカルボニル、アミノ2~4Cアルコキシカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシカルボニルであり、R725のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R732は、1~4Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、シクリル-N1~4Cアルキル、[1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、ヒドロキシ1~4Cアルキル、1~6Cアルコキシ1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルコキシ1~4Cアルキル、アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキルであり、R732のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R733は、1~6Cアルコキシであり;R735は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、シクリル-Nであり、R735のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R741は、1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、1~6Cアルコキシ、1~4CアルキルカルボニルでありR741のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい式Iによる化合物に関する。また別の態様では、本発明は、R4がであり、式中、mは1、2または3であり、好ましくは、mは、1または2であり;rは、1または2であり;Zは、Oであるか、またはZは、R9とともに、R91で置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成しており、好ましくは、Zは、R9とともに、R91で置換されていてもよいトリアゾール環を形成しており;R9はHであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R91は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキル、好ましくは1~3Cアルキルである式Iによる化合物に関する。別の態様では、本発明は、R4がであり、式中、mは1または2であり、rは1または2であり、好ましくは、rは1であり;ZはOであり、R9はHであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり、好ましくは、R9は1~3Cアルキルであり、R9はメチルであることが好ましい式Iによる化合物に関する。また別の態様では、本発明は、R4がであり、式中、mは1または2であり、rは1であり、ZはOであり、R9は、Hまたは1~3Cアルキルであり、R9はメチルであることが好ましい式Iによる化合物に関する。また別の態様では、本発明は、R4が、独立して、R8、フルオロおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい1~4Cアルキルであり、R8は、独立して、1~4Cアルキル、ヒドロキシ、1~6Cアルコキシ、アミノ、ジ[1~4Cアルキル]アミノ、[1~4Cアルキル]アミノおよびハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである式Iによる化合物に関する。別の態様では、本発明は、R4が、独立して、R8またはヒドロキシからの1つ以上の置換基で置換されていてもよい1~4Cアルキルである式Iによる化合物に関する。R8はヘテロアリールであり、好ましくは、R8はイミダゾールである。別の態様では、本発明は、R4がであり、式中、mは、1、2または3であり;nは、1、2または3であり;Yは、CR5またはNであり;Xは、O、CHR6、CR66R67、NR7、C=Oであり;R5は、Hであるか、または1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R6は、R61、R62、R63、R65、H、ヒドロキシ、フルオロであり;R7は、R71、R72、R73、R74、Hであり;R61は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルであり、R61のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R62は、1~6Cアルコキシ、ヒドロキシ1~6Cアルコキシ、1~3Cアルコキシ2~4Cアルコキシ、R621-2~4Cアルコキシ、1~4Cアルキルカルボニルオキシ、1~4Cアルキルアミノカルボニルオキシ、3~6Cシクロアルキルアミノカルボニルオキシであり、R62のアルキル基はすべて、1つ以上のFで置換されていてもよく;R63は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルコキシカルボニルアミノ、1~6Cアルキルアミノカルボニルアミノ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、1~6Cアルキルカルボニルアミノ、[1~6Cアルキルカルボニル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノであり、R63のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R65は、1つ以上のオキソ、またはフルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよいN結合ヘテロシクリルであり;R66は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~4Cアルキル][1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルであり、R66のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R67は、ヒドロキシ、1~4Cアルコキシまたはフルオロであり;R71は、1~6Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキルであり、R71のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R72は、1~4Cアルキルであり、これは、R725で置換されており;R73は、R732カルボニル、R733カルボニル、またはR735カルボニルであり;R74は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはR741から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;R91は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい1~6Cアルキルであり;R621は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノである該アルキル基はいずれも、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいか、または;R621は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいN結合ヘテロシクリルであり;R651は、1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、1~4Cアルキルカルボニルであり、R651のアルキル基はすべて、独立してフルオロまたはヒドロキシルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;R725は、アミノカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル、シクリル-Nカルボニル、アミノ2~4Cアルコキシカルボニル、[1~6Cアルキル]アミノ2~4Cアルコキシカルボニルであり、R725のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R732は、1~4Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、シクリル-N1~4Cアルキル、[1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][1~6Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、ヒドロキシ1~4Cアルキル、1~6Cアルコキシ1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルコキシ1~4Cアルキル、アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル][ヒドロキシ1~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキル、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノカルボニル1~4Cアルキルであり、R732のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R733は、1~6Cアルコキシであり;R735は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、シクリル-Nであり、R651のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R741は、1~4Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、3~6Cシクロアルキル1~3Cアルキル、1~6Cアルコキシ、1~4Cアルキルカルボニルであり、R741のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい式Iによる化合物に関する。また別の態様において、本発明は、R4がであり、式中、mは、1または2であり;nは、1または2であり;Yは、CR5であり;Xは、O、CHR6、CR66R67、またはNR7であり;R5は、Hまたは1~6Cアルキルであり;R6は、R61、R62、R63、R65、H、またはヒドロキシであり;R7は、R72、R73、R71、R74またはHであり;R61は、アミノ1~4Cアルキル、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル[1~4Cアルキルカルボニル]アミノ1~4Cアルキル、または[1~4Cアルコキシカルボニル]アミノ1~4Cアルキルであり;好ましくは、R61は、アミノ1~3Cアルキル、[1~3Cアルキル]アミノ1~3Cアルキル、ジ[1~3Cアルキル]アミノ1~3Cアルキル、[1~3Cアルキルカルボニル]アミノ1~3Cアルキル、または[1~3Cアルコキシカルボニル]アミノ1~3Cアルキルであり;R62は、1~4Cアルキルカルボニルオキシ、3~6Cシクロアルキルアミノカルボニルオキシであり;R63は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキルカルボニル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノであり、R63のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;R65は、1つ以上のオキソ、フルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよいN結合ヘテロシクリルであり、好ましくは、R65は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、これは、1つ以上のオキソ、フルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよく;より好ましくは、R65はピペラジンであり、これは、1つ以上のオキソ、フルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよい。R66は、[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキルであり;R67は、ヒドロキシルであり;R71は、1~6Cアルキルであり;R72は、1~4Cアルキルであり、これは、R725で置換されており;R73は、R732カルボニル、R733カルボニル、またはR735カルボニルであり;R74は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはR741から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、R651は、1~4Cアルキル、1~4Cアルキルカルボニルであり、好ましくは、R651は、メチルまたはメチルカルボニルであり;R725は、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニルであり;R732は、1~4Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ヒドロキシ1~4Cアルキル、1~6Cアルコキシ1~4Cアルキルであり;R733は、1~6Cアルコキシであり;R735は、アミノであり;R741は、1~4Cアルキルカルボニルである式Iによる化合物に関する。別の態様において、本発明は、R4がであり、式中、mは1または2であり、mは2であることが好ましく、nは、1または2であり;Yは、CR5であり;XはCHR6またはNR7であり;R5は、Hまたは1~6Cアルキルであり、R5はHであることが好ましく;R6は、R63またはR65であり;R7は、R71、R72、R73またはR74、Hであり;R7はR73であることが好ましく;R63は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、[1~6Cアルキル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノ、または[1~6Cアルキルカルボニル][1~6Cアルコキシ2~6Cアルキル]アミノであり、該アルキル基はいずれも、1つ以上のフルオロで置換されていてもよく;好ましくは、R63は、アミノ、[1~3Cアルキル]アミノ、ジ[1~3Cアルキル]アミノ、[1~3Cアルコキシ2~3Cアルキル]アミノ、[1~3Cアルキル][1~3Cアルコキシ2~3Cアルキル]アミノ、[1~3Cアルキルカルボニル][1~3Cアルコキシ2~3Cアルキル]アミノであり、R63のアルキル基はすべて、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい。R65は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、これは、1つ以上のオキソ、フルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよく;好ましくは、R65はピペラジンであり、これは、1つ以上のオキソ、フルオロまたは1つ以上のR651で置換されていてもよく;R71は1~6Cアルキルであり;好ましくは、R71は1~3Cアルキルであり、R71はメチルであることが最も好ましい。R72は、1~4Cアルキルであり、これは、R725で置換されており;好ましくは、R72は、R725で置換されているメチルである。R73は、R732カルボニル、R733カルボニル、またはR735カルボニルであり;好ましくは、R73はR732カルボニルである。R74は、ヘテロシクリルであり、これは、独立してフルオロまたはR741から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;好ましくは、R74は、R741で置換されていてもよいピランまたはピペリジンであり;R651は、1~4Cアルキル、1~4Cアルキルカルボニルであり、好ましくは、R651は、1~3Cアルキル、1~3Cアルキルカルボニルであり、より好ましくは、R651はメチルまたはメチル-カルボニルである。R725は、ジ[1~6Cアルキル]アミノカルボニルであり、好ましくは、R725は、ジ[1~3Cアルキル]アミノカルボニルであり、より好ましくは、R725は、ジ[メチル]アミノカルボニルである。R732は、1~4Cアルキル、アミノ1~4Cアルキル、ジ[1~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、[ヒドロキシ2~6Cアルキル]アミノ1~4Cアルキル、ヒドロキシ1~4Cアルキル、1~6Cアルコキシ1~4Cアルキルであり;好ましくは、R7321は、1-3Cアルキル、アミノ1~3Cアルキル、ジ[1~3Cアルキル]アミノ1~3Cアルキル、[ヒドロキシ2~3Cアルキル]アミノ1~3Cアルキル、ヒドロキシ1~3Cアルキル、1~3Cアルコキシ1~3Cアルキルであり;R733は、1~6Cアルコキシであり、好ましくは、R733は、1~3Cアルコキシであり;R735は、アミノ、[1~6Cアルキル]アミノ、ジ[1~6Cアルキル]アミノであり、R741は、1~4Cアルキルカルボニルであり、好ましくは、R741はメチルカルボニルである式1による化合物に関する。また別の態様では、本発明は、N-[2-メトキシ-4-[8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン]フェニル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-アゼチジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル4-3-R-1-2-ジメチルアミノアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、トランス-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート、N-4-3-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-シス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシル-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-ヒドロキシメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1H-イミダゾル-1-イルメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1-2-アミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1-カルバモイルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸メチル、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-モルホリン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-モルホリノピペリジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバミン酸イソプロピル、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-4-3-トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-3-シス-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-シス-4-ジメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-シス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル4-3-シス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-1r,3r-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロブチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロペンチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-N-2-メトキシエチルアセトアミドシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-4-アセチルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、N-4-3-4-1-アセチルピペリジン-4-イルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート、N-4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、R-N-4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-4-3-4-アセチルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、R-4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-78H-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-アミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-2,2-ジフルオロエチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルメチルカルバミン酸イソプロピル、5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-4-ヒドロキシブタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、4-フルオロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-5-フルオロ-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、5-ヒドロキシペンタン-2-イル5-フルオロ-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2h-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-sec-ブチル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、N-4-3-1’-アセチル-1,4’-ビピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-S-1-2-メトキシアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、トランス-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルシクロペンチルカルバメート、R-N-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、R-N-4-3-1-2-ヒドロキシアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-ピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-クロロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-6-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-ヒドロキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-アミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、1-メチル-N-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-2-ヒドロキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-メチルアミノメチルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-ジメチルアミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-ジメチルアミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、5-クロロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-アセトアミドメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-アセトアミドメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-オキソシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルアミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドからなる群より選択される式1による化合物に関する。また別の態様では、本発明は、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-モルホリノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバミン酸イソプロピル、4-フルオロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバミン酸tert-ブチル、N-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-アゼチジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、5-ヒドロキシペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル4-3-1-2-アミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、N-4-3-1-2-アミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-トランス-4-アミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-モルホリノピペリジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-モルホリノピペリジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロブチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-3-トランス-4-N-2-メトキシエチルアセトアミドシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-モルホリノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、N-4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート、およびN-4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドからなる群より選択される式1による化合物に関する。また、本発明は、本明細書において上記に定義した本発明の種々の態様におけるA、X、Y、Z、m、n、r、R1~R9およびすべての置換基に対する具体的なすべての定義が、式Iの8-メチル-1-フェニル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン化合物の定義の範囲内の任意の組合せで存在する化合物に関する。本発明の8-メチル-1-フェニル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン化合物は、Lck受容体を刺激するものである。本発明の化合物はすべて、10μM以下のIC50を有するものである。別の態様では、本発明は、100nM未満のIC50を有する式Iの化合物に関する。また別の態様では、本発明は、10nM未満のIC50を有する式Iの化合物に関する。用語IC50は、インビトロでの50阻害に必要とされる試験化合物の濃度を意味する。キナーゼ活性の阻害は、リン系化学物質用固定化金属アッセイImmobilizedMetalAssayforPhosphochemicalsIMAPアッセイを用いて測定され得る。IMAPは、リン酸化ペプチド基質の親和性捕捉に基づいた均一系蛍光偏光FPアッセイである。IMAPではフルオレセイン標識ペプチド基質が使用され、これは、プロテインキナーゼによってリン酸化されると、いわゆるIMAPナノ粒子これは、三価金属錯体で誘導体化されているに結合する。この結合により、該ペプチドの分子運動の速度変化が引き起こされ、基質ペプチドに結合しているフルオレセイン標識で観察されるFP値の増大がもたらされるGaudetらAhomogeneousfluorescencepolarizationassayadaptableforarangeofproteinserine/threonineandtyrosinekinase.J.Biomol.Screen20038,164-175。本発明の化合物は、水和物を形成する場合、または溶媒和物を形成する場合があり得る。当業者には、荷電化合物が、凍結乾燥させた場合は水と水和物型の種を形成し、または溶液中で濃縮した場合は適切な有機溶媒と溶媒和物型の種を形成することがわかるであろう。本発明の化合物は、記載の化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。プロドラッグの論考は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems198714,A.C.S.SymposiumSeries,ならびにBioreversibleCarriersinDrugDesign,1987EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPressに示されている。用語プロドラッグは、インビボで変換されて式Iの化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物例えば、薬物前駆体を意味する。この変換は、種々の機構によって例えば、代謝的または化学的プロセスによって、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、T.HiguchiおよびW.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,第14巻,A.C.S.SymposiumSeries,ならびにBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987に示されている。本発明の1種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒例えば、水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在していてもよく、本発明は溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。溶媒和物は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合体は、種々の度合のイオン結合および共有結合例えば、水素結合を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は単離が可能なものである例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合。溶媒和物は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。水和物は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。式Iの化合物は塩を形成するものであってもよく、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Iの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も含むと理解されたい。用語塩1種類または複数種は、本明細書で用いる場合、無機酸および/または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および/または有機塩基と形成される塩基性塩を表す。また、式Iの化合物が塩基性部分限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分の両方を含む場合、両性イオン分子内塩が形成されることがあり得、本明細書で用いる用語塩1種類または複数種に包含される。薬学的に許容され得るすなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、ある量例えば、同等量の酸または塩基と、媒体例えば、塩を析出させるもの中または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥させることによって形成され得る。また、本発明は、1個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に記載のものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、および36Clなどが挙げられる。一部の特定の同位体標識された式Iの化合物例えば、3Hや14Cで標識されたものは、化合物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。調製の容易性および易検出可能性のため、トリチウム化すなわち、3Hおよびカーボン-14すなわち、14C同位体は特に好ましい。さらに、重水素すなわち、2Hなどのより重い同位体での置換によって代謝安定性が大きくなることにより、特定の治療上の利点例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。同位体標識された式Iの化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキームおよび/または実施例に開示したものと同様の手順に従うことにより、同位体標識されていない試薬を、同位体標識した適切な試薬で置き換えることによって調製され得る。式Iの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性形態で存在する。式Iの化合物のあらゆる立体異性形態ならびにその混合物例えば、ラセミ混合物は、本発明の一部を構成することを意図する。また、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Iの化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態およびトランス形態の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。ジアステレオマー混合物は個々のジアステレオマーに、その物理化学的な差に基づいて、当業者によく知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などによって分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換例えば、加水分解することにより分離することができる。また、一部の式Iの化合物は、アトロプ異性体例えば、置換ビアリールであり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。また、式Iの化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト-エノール形態およびイミン-エナミン形態もすべて、本発明に含まれる。本発明の化合物のあらゆる立体異性体例えば、幾何異性体、光学異性体など該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が本発明の範囲に含まれることが想定される位置異性体も同様。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは選択された他の立体異性体との混合状態であってもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC1974Recommendationsに定義されたS配置またはR配置を有するものであり得る。用語塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグなどの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。また、本発明は、一般式Iを有する8-メチル-1-フェニル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る助剤との混合物の状態で含み、他の治療用薬剤を含んでいてもよい医薬組成物に関する。助剤は、該組成物のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で許容され得るものでなければならない。本発明は、さらに、1種類以上の他の薬物と併用される式Iの化合物を含む。該組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与などに適したものものが挙げられるすべて、投与のための単位投薬形態。経口投与では、活性成分は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別の単位として提示され得る。非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または反復用量容器にて提示され得例えば、密封バイアルおよびアンプル内の、例えば、所定量の注射用液、また、フリーズドライ凍結乾燥状態で保存され、使用前に滅菌液状担体例えば、水を添加するだけでよいものであってもよい。かかる薬学的に許容され得る助剤と混合したら例えば、標準的な参考文献、Gennaro,A.R.ら,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy第20版,LippincottWilliamsWilkins,2000,特に、パート5:PharmaceuticalManufacturingに記載のようにして、活性薬剤は、固形投薬単位丸剤、錠剤などに圧縮してもよく、カプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。薬学的に許容され得る液体により、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤またはスプレー剤例えば、経鼻スプレー剤の形態の流動体組成物例えば、注射用調製物として適用され得る。固形投薬単位の作製では、例えば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの慣用的な添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはその混合物が挙げられ、適当な量で使用される。非経口投与では、薬学的に許容され得る分散化剤および/または湿潤剤プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどを含有する水性懸濁剤、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射用液剤が使用され得る。さらに、本発明は、本明細書において上記の医薬組成物を、前記組成物に適した同封資料packagingmaterialとともに含むものであり、前記同封資料としては、該組成物を本明細書において上記の使用のために使用するための使用説明書が挙げられる。活性成分またはその医薬組成物の投与の厳密な用量およびレジメンは、具体的な化合物、投与経路、ならびに医薬が投与される個々の被検体の年齢および体調によって異なり得る。一般に、非経口投与では、必要とされる投薬量は、より吸収に依存性の他の投与方法よりも少ない。しかしながら、ヒトに対する好適な投薬量は、0.05~25mg/kg体重であり得る。所望の用量は、1回分の用量として、または1日の間に適切な間隔で投与される多数の分割用量として、あるいは女性レシピエントの場合は、月経周期を通して適切な1日単位の間隔で投与される用量として提示され得る。投薬量ならびに投与レジメンは、女性レシピエントと男性レシピエントで異なり得る。本発明による化合物は治療に使用され得る。本発明のさらなる態様は、Lck媒介性の疾患またはLck媒介性の病状の処置のために使用される医薬の製造のための、一般式Iを有する8-メチル-1-フェニル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用にある。本発明のさらなる態様は、慢性T細胞障害ならびにT細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害の処置のために使用される医薬の製造のための、一般式Iを有する8-メチル-1-フェニル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン化合物の使用にある。また別の態様では、本発明は、Lck媒介性の疾患または病状の処置のために使用される医薬の製造のための、一般式Iを有する8-メチル-1-フェニル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン化合物の使用にある。このようなものとしては、限定されないが、慢性T細胞障害およびT細胞が主要な役割を果たしている急性炎症性障害の処置が挙げられる。このような疾患または病状としては、アレルギー、白血病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、乾癬、皮膚の過敏反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、アレルギー性喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、遅延型過敏症DTH、移植器官の急性拒絶ならびに対宿主性移植片病GvHDが挙げられる。特に、該化合物は、乾癬、関節リウマチRA、多発性硬化症MSおよび移植片拒絶を処置するために使用され得る。8-メチル-1-フェニル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体を調製するための好適な方法;式Iの化合物は、式II式中、X置換基は、クロロ、ブロモまたはヨード置換基であるの化合物から、パラジウム媒介性クロスカップリング反応鈴木、スチルまたは根岸反応などを用いて調製され得る。式IIの化合物は、式IIIの化合物から、ハロゲン化試薬N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミドまたは臭素などを用いて調製され得るスキーム1。式IIIの化合物は、式IVの化合物から、パラジウム媒介性反応を用いて8-クロロ置換基を8-メチル置換基に変換させて調製され得る。好適な試薬は、例えば、パラジウム源としてジクロロメタンとのビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド錯体、およびトリメチルボロキシンメチル基をもたらすであるスキーム2。式IVの化合物は文献に記載されている例えば、国際公開第2007112005号、同第2009008992号。式IIIの化合物を調製するための別の方法は、式Vの化合物からの環化条件オキシ塩化リンとの加熱などを使用するものである。式Vの化合物は、スキーム3に示すように、式VIの化合物からパラジウム媒介性反応を使用し、式IIIの化合物への式IVの化合物の変換で先に記載のようにしてクロロ置換基をメチル置換基に変換させて調製され得る。式II~VIの化合物を伴う変換の際、R4部分に官能基が含まれていることがあり得、これは、適当な保護基を用いて保護され、R4部分を修飾してもよく、R4に保護/脱保護工程と修飾工程の組合せを行ってもよい。当該技術分野で知られた保護基のいくつかが、GreeneT.W.およびWutsP.G.M.によるProtectiveGroupsInOrganicSynthesisJohnWileySons,NewYorkに記載されている。かかる合成ストラテジーの一例は、R4のアミンを保護し、脱保護後、得られたアミンをアセトアミドに変換させるベンジルオキシカルボニル保護基の使用である。式Iの化合物を調製するための別の方法は、式VIIの化合物からの、アミド形成反応酸塩化物での化合物VIIの処理などまたはカルバメート形成反応クロロホルメートでの化合物VIIの処理などを使用するものである。式VIIの化合物は、式IIの化合物から、パラジウム媒介性クロスカップリング反応鈴木、スチルまたは根岸反応などを用いて保護基の使用を併用してもよい調製され得るスキーム4。式VIIの化合物を調製するための択一的な様式は、対応する式VIIIのニトロ化合物の還元例えば、酢酸中での亜鉛の使用によるものである。式VIIIの化合物は、式IXの化合物から、パラジウム媒介性反応を使用し、8-クロロ置換基を8-メチル置換基に変換させることにより調製され得るスキーム5。好適な試薬は、例えば、パラジウム源としてジクロロメタンとのビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド錯体およびトリメチルボロキシンメチル基をもたらすである。式IXの化合物は、式Xの化合物から、オキシ塩化リンでの処理などの条件を用いた環形成反応によって調製され得る。式Xの化合物は、式XIの化合物から、アミド形成反応酸塩化物または酸での化合物XIの処理などおよびペプチドカップリング試薬2-1H-ベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを用いて得られ得るスキーム6。この場合も、式VII~XIの化合物を伴う合成の際、R4部分に、保護基を含めてもよく、修飾を行ってもよい。式XIの化合物は、式XIIの化合物から、アミン中でのアルコールの変換のための当該技術分野でよく知られた合成ストラテジーを使用することにより調製され得るスキーム7。ストラテジーの一例は、塩化チオニルを用いたアルコールの塩化物への変換である。次いで、この塩化物をアンモニアを用いてアミンに変換させる。また、この塩化物をアジ化ナトリウムを用いてアジドに変換させ、次いで、このアジドを、例えば、トリフェニルホスフィンを用いてシュタウディンガー反応によって還元してもよい。式XIIの化合物は、式XIIIのアルデヒドと2-クロロピラジンから、後者の化合物を強塩基リチウムテトラメチルピペリジンなどを用いて文献例えば、Bioorg.Med.Chem.16,1359,2008に記載の条件に従って脱プロトン化することにより調製され得る。このような変換の際はすべて、R1部分は、変化させなくてもよく、保護基を含めてもよく、修飾を行ってもよい。後者の一例は、メトキシのヒドロキシ基への変換である。本発明を、以下の実施例によって例示する。一般注釈:実施例の構造は、ChemDrawバージョン9.0.7.を用いて命名した。二重結合によって連結された、または環内に含まれた別々の原子に結合している2つのリガンドの関係を示す際には、シスおよびトランス記述子を使用したPureandAppledChemistry68,2193-22221996。1HNMRスペクトルは、特に記載のない限り、デューテロクロロホルムを溶媒として用いて、Bruker分光計400MHzで記録した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランに対するδ値100万分の1分率で報告している。MS:エレクトロスプレースペクトルは、AppliedBiosystemsAPI-165シングル四重極型MSで、陽イオンモードと陰イオンモードを交互にFlowInjectionを用いて記録した。質量範囲は120~2000Daとし、0.2Daのステップレートでスキャンし、キャピラリー電圧は5000Vに設定した。霧化nebulasationにはN2ガスを使用した。LC-MS分光計Waters検出器:PDA200~320nm、質量検出器:ZQ溶離液Eluens:A:0.05のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル,B:アセトニトリル/水=1/9v/v0.05のトリフルオロ酢酸を含むカラム1:ChromolithPerformance,RP-18e,4.6×100mm,勾配方法:流速:4mL/分カラム2:XBridgeC18,3.5μm,4.6×20mm勾配方法:流速:4ml/分UPLC:WateracquityUPLCシステム;カラム:BEHC181.7μm,2.1×100mm,検出器:PDA200-320nm、質量検出器:SQD溶離液:A:0.035トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル,B:アセトニトリル/水=1/9v/v0.035トリフルオロ酢酸を含むN-[2-メトキシ-4-[8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン]フェニル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1a.N-[3-クロロ-2-ピラジニルメチル]-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量70;133mmol,17.36gをジクロロメタン200mLに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン445mmol,77mLと2-1H-ベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート133mmol,42.8gを添加した温度上昇が観察された。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌後、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸89mmol,27.5gを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水600mLを反応混合物に添加した。形成されたエマルジョンをダイカライトで濾過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、トルエンを添加した。酢酸エチルをエバポレートし、結晶を収集し、9.25gの小さい灰色の針状物の標題化合物を得た。母液の晶析により、2回目の収量2.04gの標題化合物を得た。1HNMR:δ1.82-1.93m,4H、2.48-2.57m,1H、3.42-3.52m,2H、4.02-4.09m,2H、4.70d,J=4Hz,2H、7.02brs,1H、8.35d,J=2Hz,1H、8.47d,J=2Hz,1H。1b.8-クロロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの合成N-[3-クロロ-2-ピラジニルメチル]-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド43.8mmol,11.2gを含むアセトニトリル280mLに、窒素雰囲気下、55°Cで、N,N-ジメチルホルムアミド25.7mmol,2mLとオキシ塩化リン219mmol,20.4mLを添加した60°Cまでの小幅な温度が観察された。3時間後、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンとともに2回、共エバポレートした。残渣をアセトニトリルに溶解させ、7N無水アンモニア含有メタノール140mLに滴下した。この混合物を再度濃縮し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液飽和を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固し、10.48gの標題化合物を得た。この粗製生成物から、2.2グラムをカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,酢酸エチル、1.78グラムの8-クロロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンを得た。1HNMR:δ1.87-1.96m,2H、2.10-2.22m,2H、3.20-3.29m,1H、3.58-3.65m,2H、4.12-4.18m,2H、7.35d,J=5Hz,1H、7.65d,J=5Hz,1H、7.82s,1H。1c.8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの合成8-クロロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン2.23mmol,531mgと炭酸カリウム3.35mmol,463mgを含むジオキサン1,5mLの懸濁液中で、窒素を5分間起泡させ、次いで、トリメチルボロキシン4.47mmol,1.249mL,テトラヒドロフラン中50wtの溶液、およびジクロロメタンとの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド錯体0.223mmol,181mgを添加した。反応液を100°Cで1時間加熱後、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。ジクロロメタンと水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、374mgの8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンを得た。1HNMR:δ1.89-1.97m,2H、2.10-2.21m,2H、2.69s,3H、3.20-3.28m,1H、3.58-3.66m,2H、4.11-4.17m,2H、7.43d,J=5Hz,1H、7.56d,J=5Hz,1H、7.71s,1H。1d.1-ブロモ-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの合成8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.888mmol,193mgを含むジクロロメタン10mLの溶液に、N-ブロモスクシンイミド0.888mmol,158mgを添加し、反応混合物を50°C浴温度で15分間加熱した。ジクロロメタンと水を添加し、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、246mgの1-ブロモ-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンを得た。1HNMR:δ1.83-1.91m,2H、2.08-2.20m,2H、2.90s,3H、3.13-3.22m,1H、3.54-3.62m,2H、4.10-4.15m,2H、7.40d,J=5Hz,1H、7.54d,J=5Hz,1H。1e.N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成1-メチルインドール-2-カルボン酸35.4mmol,6.2gを、ジクロロメタン300mLに懸濁させ、N,N-ジメチルホルムアミド0.389mmol,0.030mLを添加し、混合物を0°Cまで冷却した。次いで、塩化オキサリル38.9mmol,3.70mLを滴下し、この懸濁液を6時間撹拌した。次いで、反応混合物をエバポレートして乾固させ、1-メチル-1H-インドール-2-カルボニルクロリド6.9gを得た。2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン4.01mmol,1gと4-ジメチルアミノピリジン0.401mmol,0.049gを含むジクロロメタン5mlとピリジン5mlの溶液に、1-メチル-1H-インドール-2-カルボニルクロリド5.22mmol,1.010gを添加し、この溶液を室温で4日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンとともに共エバポレートした。残渣に、ジクロロメタンと水を添加した。有機層を分離し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いた精製シリカゲル,ジクロロメタンにより、N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1.5gを得た。LC-MSカラム1:Rt5.05分MH=407。1f.N-[2-メトキシ-4-[8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン]フェニル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成1-ブロモ-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.101mmol,30mgとN-[2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.101mmol,41.2mgを含むジオキサン1mLの溶液に、2M炭酸カリウム水性0.406mmol,203μl、およびジクロロメタンとの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド錯体0.020mmol,16.38mgを添加した。反応液をマイクロ波中で140°Cにて12分間加熱した。ジクロロメタンと水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;3/10のヘプタン/酢酸エチルから酢酸エチルの勾配、30mgの標題化合物を得た。1HNMR:δ1.92-1.99m,2H、2.17-2.31m,2H、2.50s,3H、3.23-3.32m,1H、3.59-3.66m,2H、4.01s,3H、4.13-4.19m,2H、4.15s,3H、7.08s,1H、7.17-7.21m,3H、7.34-7.44m,3H、7.58d,J=5Hz,1H、7.71d,J=8Hz,1H、8.57d,J=9Hz,1H、8.69brs,1H。UPLC:方法40_80:Rt=0.96分,MH=496N-4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド2a.N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキサミドの合成2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩3.89mmol,0.70gを含むジクロロメタン25mLの撹拌懸濁液に、室温で、逐次、トリエチルアミン7.78mmol,1.08mL、O-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート4.67mmol,1.77g、および最後に4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート3.89mmol,553mgを添加した。16時間撹拌後、この懸濁液をデカライトdecaliteで濾過した。このデカライトをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した酢酸エチル。生成物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、真空濃縮し、1.09gの標題化合物を得た。1HNMR:δ2.03-2.14m,2H、2.22-2.30m,2H、2.35-2.45m,2H、2.52-2.60m,2H、2.68-2.78m,1H、4.73d,J=4Hz,2H、6.93brs,1H、8.34-8.37m,1H、8.46d,J=2Hz,1H。2b.4-[4-[3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイル]シクロヘキシル]ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルの合成N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキサミド3.7mmol,1gを、ジクロロメタン10mLに溶解させ、酢酸0.1mLを添加した。この溶液に、1-ピペラジンカルボン酸ベンジル11.2mmol,2.16mLとシアノ水素化ホウ素ナトリウム7.47mmol,0.47gを続けて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を相分離フィルター上で乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;ジクロロメタン/メタノール、2.35gの標題化合物をシスとトランスの異性体混合物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。LC-MSカラム1:Rt2.78分MH=472,Rt2.85分MH=4722c.トランス-4-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-カルボン酸ベンジルの合成4-[4-[3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイル]シクロヘキシル]ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル4.03mmol,1.9gを使用し、実施例1の工程1bに記載の手順を用いて70°Cで1時間の反応後に、粗製生成物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製することシリカゲル;トルエン/アセトン85/150.1トリエチルアミン含有から1/1の勾配、続いて、4/1のジクロロメタン/メタノールにより、0.14gのシス異性体および0.30gの標題化合物を得た。1HNMR:δ1.38-1.54m,2H、1.79-1.91m,2H、2.04-2.17m,4H、2.43-2.64m,5H、2.83-2.95m,1H、3.50-3.58m,4H、5.14s,2H、7.14-7.39m,6H、7.60d,J=4Hz,1H、7.79s,1H。2d.トランス-4-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-カルボン酸ベンジルの合成トランス-4-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-カルボン酸ベンジル0.66mmol,300mgと炭酸カリウム0.991mmol,137mgを含むジオキサン2mlに、トリメチルボロキシン1.982mmol,0.559ml,テトラヒドロフラン中50wtの溶液を添加し、この懸濁液中で窒素を数分間起泡させた。次いで、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリドジクロロメタンとの錯体0.066mmol,53.4mgを添加し、反応液を100°Cで撹拌した。2時間後、反応液を冷却し、デカライトに通して濾過し、酢酸エチルですすぎ洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;9/1のジクロロメタン/メタノール、224mgのトランス-4-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを得た。1HNMR:δ1.39-1.52m,2H、1.77-1.92m,2H、2.03-2.17m,4H、2.43-2.65m,5H、2.67s,3H、2.85-2.94m,1H、3.51-3.57m,4H、5.15s,2H、7.30-7.39m,5H、7.42d,J=4Hz,1H、7.53d,J=4Hz,1H、7.68s,1H。2e.1-4-トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-イルエタノンの合成トランス-4-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-カルボン酸ベンジル0.507mmol,0.22gを37塩酸23.70mmol,2mLに溶解させ、室温で16時間撹拌後、水4mLを添加した。この混合物をジエチルエーテル5mLで洗浄し、水性画分を減圧濃縮し、エタノールおよびジクロロメタンとともに共エバポレートし、190mgのアミンを得た。このアミンにジクロロメタン2mLを添加し、得られた懸濁液を撹拌し、0°Cまで冷却した。トリエチルアミン5.66mmol,0.79mLを添加した後、塩化アセチル0.849mmol,0.061mlを添加した。反応をLCMSによってモニタリングした生成物のrt:0.49分。変換が終了したら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより反応液をクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、相分離フィルター上で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーを用いた精製ジクロロメタン1トリエチルアミン含有/メタノールの100/0から85/15までの勾配により、144mgの標題化合物を得た。1HNMR:δ1.40-1.57m,2H、1.79-1.92m,2H、2.05-2.18m,4H、2.11s,3H、2.48-2.72m,5H、2.77s,3H、2.86-2.96m,1H、3.47-3.71m,4H、7.42d,J=4Hz,1H、7.54d,J=4Hz,1H、7.68s,1H。2f.1-4-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-イルエタノンの合成1-4-トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-イルエタノン0.422mmol,144mgを含むN,N-ジメチルホルムアミド2mLの撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド0.422mmol,75mgを添加した。60°Cで2時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を水とブラインで2回洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにて精製しジクロロメタン/メタノール、176mgの標題化合物を得た。1HNMR:δ1.40-1.57m,2H、1.78-1.92m,2H、2.04-2.13m,4H、2.11s,3H、2.44-2.72m,5H、2.81-2.90m,1H、2.88s,3H、3.46-3.71m,4H、7.38d,J=4Hz,1H、7.51d,J=4Hz,1H。2g.4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸24.4mmol,5gと塩化オキサリル24.4mmol,2.3mLを含むジクロロメタン60mLに、N,N-ジメチルホルムアミド1.22mmol,95μlを添加し、混合物を室温で、透明な溶液が形成されるまでおよそ4時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニルクロリドを、4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル24.2mmol,6.03gと4-ジメチルアミノピリジン2.419mmol,0.296gを含むピリジン30mLとジクロロメタン30mLの溶液に添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をジクロロメタンと2N塩酸で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、10.55gの標題化合物を得た。1HNMR:δ1,35s,12H3.99s,6H4.10s,3H、6.55d,J=9Hz,1H、7.02d,J=9Hz,1H、7.02s,1H、7.24-7.51m,3H、8.51d,J=9Hz,1H、8.73brs,1H。2h.N-4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成実施例1の工程1fに記載の手順を使用し、1-4-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-イルエタノン0.059mmol,25mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.059mmol,26mgにより、分取用HPLCカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配での精製後、11mgの標題化合物を得た。1HNMR:δ1.35-2.15m,8H、2.03s,3H、2.41s,3H、2.42-2.58m,5H、2.83-2.93m,1H、3.40-3.59m,4H、3.93s,3H、3.94s,3H、4.06s,3H、6.50d,J=9Hz,1H、6.97d,J=9Hz,1H、7.08s,1H、7.09-7.23m,3H、7.36d,J=5Hz,1H、7.54d,J=5Hz,1H、8.49d,J=9Hz,1H、8.61brs,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.25分,MH=650S-ペンタン-2-イル4-3-アゼチジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート3a.N-3-クロロピラジン-2-イルメチルアゼチジン-1-カルボキサミドの合成クロロギ酸トリクロロメチル105mmol,12.68mLを含むテトラヒドロフラン100mLの撹拌溶液を0°Cまで冷却し、アゼチジン88mmol,5gとN,N-ジイソプロピルエチルアミン193mmol,33.6mLを含むテトラヒドロフラン100mLの溶液を25分間でゆっくり添加した。0°Cで1時間撹拌後、固形物を濾過によって除去し、濾液を50mbarで濃縮した50°Cの浴温度。残渣を、2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩66.7mmol,12gとトリエチルアミン200mmol,27.9mLを含むジクロロメタン200mLの溶液に添加し、反応混合物を3時間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;ジクロロメタン/メタノールの100:0から95:5までの勾配、9.5gのN-3-クロロピラジン-2-イルメチルアゼチジン-1-カルボキサミドを得た。1HNMR:δ2.30五重項,J=9Hz,2H、4.06t,J=9Hz,4H、4.66d,J=4Hz,2H、5.3brs,1H、8.29d,J=2Hz,1H、8.45d,J=2Hz,1H。3b.3-アゼチジン-1-イル-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジンの合成N-3-クロロピラジン-2-イルメチルアゼチジン-1-カルボキサミド41.9mmol,9.5gを含むアセトニトリル130mLの撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド7.12mmol,0.55mL、ピリジン419mmol,33.8mLおよび最後にオキシ塩化リン210mmol,19.5mLを添加した。7分後、反応混合物を、7N無水アンモニア含有メタノール150mLとアセトニトリル200mLの冷0°C混合物に添加することによりクエンチし、続いて真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水150mLと飽和水性炭酸水素ナトリウム150mLを添加し、この混合物をジクロロメタン100mLで6回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタン/メタノール、4.5gの標題化合物を得た。1HNMR:δ2.49五重項,J=9Hz,2H、4.23t,J=9Hz,4H、7.07d,J=5Hz,1H、7.27d,J=5Hz,1H、7.53s,1H。3c.S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメートの合成4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル24.08mmol,6gと活性炭0.29gを含む酢酸エチル50mlに、クロロギ酸トリクロロメチル48.2mmol,5.81mLを添加し、混合物を70°Cで2時間撹拌した。室温まで冷却後、固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、6.7gの2-4-イソシアナト-3-メトキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを得た。S--2-ペンタノールを含むジクロロメタンの溶液に、モレキュラーシーブス、2-4-イソシアナト-3-メトキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン9.09mmol,2.5gおよびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン1.82mmol,0.22gを添加し、反応混合物を40°Cで一晩撹拌した。固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;1/1のヘプタン/酢酸エチル、2.6gの標題化合物を得た。1HNMR:δ0.93t,J=8Hz,3H、1.25-1.70m,4H、1.28d,J=7Hz,3H、1.35s,12H、3.91s,3H、4.88-4.97m,1H、7.24-7.26m,1H、7.32brs,1H、7.42-7.46m,1H、8.10-8.15m,1H。3d.S-ペンタン-2-イル4-3-アゼチジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートの合成3-アゼチジン-1-イル-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.16mmol,33mgから、実施例2の工程2dおよび実施例1の工程1dおよび実施例2の工程2gこの最後の工程では、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメートを使用に記載の手順を用いて、11mgの標題化合物を調製した。1HNMR:δ0.94t,J=8Hz,3H、1.25-1.72m,4H、1.30d,J=7Hz,3H、2.38s,3H、2.48五重項,J=9Hz,2H、3.93s,3H、4.24t,J=9Hz,4H、4.90-4.99m,1H、7.07-7.31m,5H、8.13-8.20m,1H。UPLC:方法40_80:Rt=1.15分,MH=424S-ペンタン-2-イル4-3-R-1-2-ジメチルアミノアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート4a.R-ベンジル3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレートの合成N-[3-クロロ-2-ピラジニルメチル]-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド実施例1aの調製について記載の手順を使用し、R-1-cbz-ピロリジン-3-カルボン酸8.02mmol,2gにより、カラムクロマトグラフィーシリカゲル,ジクロロメタン/メタノールを用いた精製後、R-ベンジル3-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルピロリジン-1-カルボキシレート5.90mmol,2.21gを得た。R-ベンジル3-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルピロリジン-1-カルボキシレート5.90mmol,2.21gを、酢酸エチル20mlとN,N-ジメチルホルムアミド1.538mlに溶解させた。この撹拌反応混合物を0°Cまで冷却し、オキシ塩化リン23.58mmol,2.198mLを添加した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を0°Cまで冷却し、過剰の固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。この懸濁液を0°Cで10分間および室温で20分間撹拌した。次いで、これを0°Cまで冷却し、水を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、R-ベンジル3-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート2.11gを得た。実施例2の工程2dに記載の手順を使用し、R-ベンジル3-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート2.11gから、カラムクロマトグラフィーシリカゲル;ジクロロメタン/メタノールを用いた精製後、1.94gのR-ベンジル3-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレートを得た。R-ベンジル3-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート1.332mmol,448mgを含むN,N-ジメチルホルムアミド5mlに、N-ブロモスクシンイミド1.332mmol,237mgを添加した。室温で5分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタン/メタノール0から10までの勾配のメタノール、R-ベンジル3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート531mgを得た。LC-MSカラム1:Rt3.11分MH=415および416Br-同位体パターン4b.R-1-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-2-ジメチルアミノエタノンの合成R-ベンジル3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート1.264mmol,525mgを、37塩酸76mmol,6mLに溶解させ、室温で撹拌した。4時間後、水10mlを添加し、混合物をジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を減圧濃縮し、トルエンおよびエタノールとともに共エバポレートし、0.42gのR-1-ブロモ-8-メチル-3-ピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンを塩酸塩として得た。100mgのこの物質を含むジクロロメタン5mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.778mmol,0.31mLに、N,N-ジメチルグリシン0.534mmol,55.0mgとO-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU,0.534mmol,203mgを添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタン/メタノール0→35の勾配のメタノール、R-1-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-2-ジメチルアミノエタノン77mgを得た。LC-MSカラム1:Rt0.50分MH=366および368Br-同位体パターン4c.S-ペンタン-2-イル4-3-R-1-2-ジメチルアミノアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートの合成R-1-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-2-ジメチルアミノエタノン0.068mmol,25mgを含むジオキサン1.5mLの溶液に、2N炭酸カリウム水性0.273mmol,273μl、N-[2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.075mmol,27.3mg、およびジクロロメタンとの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド錯体0.014mmol,11.04mgを添加した。反応液をマイクロ波中で140°Cにて12分間加熱した。アセトニトリルと硫酸ナトリウムを添加し、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。分取用HPLCで精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、9mgの標題化合物を得た。1HNMR:δ0.8-1.8m,10H、2.32s,3H、2.35s,3H、2.48s,3H、2.3-2.8m,3H、3.06-3.22m,3H、3.51-4.19m,4H、3.93s,3H、7.08s,1H、7.05-7.12m,2H、7.25-7.29m,1H、7.44-7.60m,2H、8.2brs,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.09分,MH=523トランス-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート5a.トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテートの合成2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量77;34.7mmol,6.47g、トランス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸34.7mmol,5g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン104mmol,18.12ml,13.45g、4-ジメチルアミノピリジン3.47mmol,0.424gおよび1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩45.1mmol,8.64gを含むジクロロメタン100mlを室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を2N塩酸で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。粗製生成物をジクロロメタンとともに磨砕し、2gの固形トランス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドを得た。母液を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮し、さらなる収量0.7gのトランス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドを得た。全収量のトランス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド10mmol,2.7gと4-ジメチルアミノピリジン1.0mmol,0.12gをピリジン25mlに溶解させ、無水酢酸10.51mmol,0.994mlを添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応液を185mLの2N塩酸pHは4になる中でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮し、2.8gのトランス-4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルシクロヘキシルアセテートを得た。トランス-4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルシクロヘキシルアセテート2.8gを、実施例1の工程1bに記載の手順を使用し、60°Cの反応温度を用いて16時間で、トランス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート2.2gに変換させた。後者の化合物2.6gの反応により、トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート1.6gを得た実施例2の工程2dに記載の手順を使用。1HNMR:δ1.50-1.62m,2H、1.87-1.98m,2H、2.06-2.24m,4H、2.07s,3H、2.77s,3H、2.92-3.00m,1H、4.81-4.89m,1H、7.42d,J=5Hz,1H、7.54d,J=5Hz,1H、7.69s,1H。5b.トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテートの合成トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート5.49mmol,1.5gを含むN,N-ジメチルホルムアミド15mlに、N-ブロモスクシンイミド5.49mmol,0.977gを添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;ジクロロメタン/メタノール0から5までの勾配のメタノール、標題化合物1.8gを得た。1HNMR:δ1.47-1.59m,2H、1.86-1.97m,2H、2.03-2.11m,2H、2.07s,3H、2.16-2.23m,2H、2.86-2.97m,1H、2.89s,3H、4.78-4.88m,1H、7.39d,J=5Hz,1H、7.51d,J=5Hz,1H。5c.トランス-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテートの合成実施例1の工程1fに記載の手順を使用し、トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート0.568mmol,200mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.568mmol,248mgから、カラムクロマトグラフィーシリカゲル;1/1のヘプタン/酢酸エチルから酢酸エチルの勾配を用いた精製後、標題化合物245mgを得た。1HNMR:δ1.51-1.63m,2H、1.96-2.27m,6H、2.08s,3H、2.50s,3H、2.96-3.04m,1H、4.00s,6H、4.12s,3H、4.82-4.89m,1H、6.58d,J=9Hz,1H、7.03-7.31m,5H、7.43d,J=5Hz,1H、7.55d,J=5Hz,1H、8.57d,J=10Hz,1H、8.69brs,1H。UPLC:方法40_80:Rt=1.64分,MH=582N-4-3-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドトランス-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート0.034mmol,20mgを含むアセトニトリル0.5mlと水0.5mlに、水酸化カリウム0.172mmol,9.65mgを添加し、110°Cで混合物を撹拌した。1時間後、反応混合物を2N塩酸で中和し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;ジクロロメタンから25/1のジクロロメタン/メタノールの勾配、標題化合物7mgを得た。1HNMR:δ1.45-1.63m,2H、1.88-2.22m,6H、2.49s,3H、2.92-3.00m,1H、3.77-3.83m,1H、4.00s,3H、4.01s,3H、4.12s,3H、6.57d,J=9Hz,1H、7.02-7.31m,5H、7.42d,J=5Hz,1H、7.56d,J=5Hz,1H、8.56d,J=10Hz,1H、8.69brs,1H。UPLC:方法40_80:Rt=1.11分,MH=5404-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド7a.トランス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミドの合成N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキサミド40.7mmol,10.9gを含むジクロロメタン145mlと酢酸1.450mlの撹拌溶液に、室温で、1-メチルピペラジン52.9mmol,5.87ml,5.30gとシアノ水素化ホウ素ナトリウム81mmol,5.12gを添加した。室温で16時間後、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLを添加し、有機層を分離した。この有機層をブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで2回洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させた硫酸ナトリウム。真空濃縮により粗製生成物シスとトランスの混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;ジクロロメタン/メタノール勾配0から20までのメタノール、シス異性体275mg、トランス異性体2.5gおよびシスとトランスの異性体混合物5.5gを得た。トランス異性体:1HNMR:δ1.23-2.75m,18H、2.22s,3H、4.69d,J=5Hz,3H、6.78-6.83m,1H、8.33d,J=3Hz,1H、8.46d,J=3Hz,1H。シス異性体:1HNMR:δ1.25-2.75m,18H、2.22s,3H、4.71d,J=5Hz,3H、6.86-6.93m,1H、8.33d,J=3Hz,1H、8.45d,J=3Hz,1H。7b.4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成実施例1の工程1bに記載の手順を使用し、トランス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミド7.10mmol,2.5gを、8-クロロ-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジンに変換させた。粗製生成物をアセトニトリルからの晶析によって精製し、8-クロロ-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.98gを得た。母液をカラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;ジクロロメタンメタノール0から20までの勾配、さらに0.30gの8-クロロ-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジンを得た。実施例2の工程2dに記載の手順を使用し、8-クロロ-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン6.98mmol,2.33gから、8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン1.8gを得た。8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン2.086mmol,654mgを含むN,N-ジメチルホルムアミド10mLに、N-ブロモスクシンイミド2.295mmol,408mgを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をエバポレートして乾固させた。残渣を9/1のジクロロメタン/メタノール100mLに溶解させ、この溶液を、水2ml、飽和水性炭酸水素ナトリウム2mLおよび数滴の2N水酸化ナトリウムの混合物で洗浄し、有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、エバポレートして乾固させ、粗製1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン1.04gを得た。1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン1.04gと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド2.227mmol,0.972gを含むジオキサン18mLと2M水性炭酸カリウム10.6mmol,5.3mLの撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリドジクロロメタンとの錯体0.212mmol,0.171gを添加し、反応混合物を予熱した油浴によって100°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、9/1のジクロロメタン/メタノールで抽出した。有機層を分離し、水層を9/1のジクロロメタン/メタノールで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、エバポレートして乾固させ、粗製試料を得、これをカラムクロマトグラフィーを用いて精製したシリカゲル;ジクロロメタン/メタノール勾配0から15までのメタノール。エタノールとの磨砕により、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.44gを得た。1HNMR:δ1.42-2.77m,17H、2.32,brs,3H、2.48s,3H、2.89-2.99m,1H、4.00s,3H、4.01s,3H、4.12s,3H、6.57d,J=9Hz,1H、7.03-7.31m,5H、7.42d,J=5Hz,1H、7.54d,J=5Hz,1H、8.56d,J=10Hz,1H、8.68brs,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.07分,MH=6224-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド実施例7に記載の手順に従い、標題化合物を調製した。1HNMR:δ1.4-3.5m,18H、2.32,brs,3H、2.50s,3H、2.89-2.99m,1H、4.00s,3H、4.01s,3H、4.13s,3H、6.57d,J=9Hz,1H、7.03-7.33m,5H、7.41d,J=5Hz,1H、7.66brd,J=5Hz,1H、8.57d,J=10Hz,1H、8.68brs,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.06分,MH=622N-4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド9a.トランス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミドの合成3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩5.60mmol,0.726gを、ジクロロメタン/メタノール20mL;1/1に溶解させ、15gの炭酸SiSilicycle,負荷0.7mmol/gを添加した。20分後、このスラリーを7gの炭酸SiSilicycle,負荷0.7mmol/gとともにカラムに入れ、ジクロロメタン/メタノール40mL;1/1で溶出した。この溶液を30mLの容量まで濃縮した900mbar,浴45度。この溶液に、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキサミド3.74mmol,1g、酢酸0.1mLおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム7.47mmol,0.469gを添加し、反応混合物を室温で撹拌した。3日後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、水性炭酸水素ナトリウムと水で洗浄した。両方の水層をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,2/1のヘプタン/酢酸エチルから酢酸エチルまでの勾配、トランス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミド0.47gとシス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミド0.49gを得た。トランス異性体:1HNMR:δ1.09-1.21m,2H、1.51-1.63m,2H、1.83-2.26m,6H、3.57t,J=11Hz,4H、4.69d,J=5Hz,3H、6.8brs,1H、8.33d,J=3Hz,1H、8.46d,J=3Hz,1H。シス異性体:1HNMR:δ1.04-1.72m,6H、1.89-2.01m,2H、2.28-2.42m,2H、3.50t,J=12Hz,4H、4.69d,J=5Hz,3H、6.87brs,1H、8.32d,J=3Hz,1H、8.47d,J=3Hz,1H。9b.N-4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成トランス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキサン-カルボキサミド0.46gから、8-クロロ-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.405gを、実施例3の工程3bの手順に従って調製し、カラムクロマトグラフィーによって精製したシリカゲル;酢酸エチル。8-クロロ-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.40gを、実施例2の工程2dの手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;酢酸エチル/10メタノールを用いて3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン336mgに変換させた。実施例2の工程2fに記載の手順に従い、1-ブロモ-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン374mgを、3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン333mgから調製した。実施例1の工程1fに記載の手順による反応および作業により、1-ブロモ-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン58mgおよびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;20/1のジクロロメタン/メタノールを用いて、N-4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド44mgを得た。1HNMR:δ1.23-1.37m,2H、1.85-2.28m,7H、2.49s,3H、2.90-3.00m,1H、3.60t,J=11Hz,4H、4.00s,3H、4.01s,3H、4.12s,3H、6.57d,J=9Hz,1H、7.02-7.32m,5H、7.43d,J=5Hz,1H、7.55d,J=5Hz,1H、8.57d,J=10Hz,1H、8.68brs,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.46分,MH=615N-4-3-シス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド実施例9に記載の手順に従い、標題化合物を調製した。1HNMR:δ1.56-2.54m,9H、2.48s,3H、3.02-3.11m,1H、3.53t,J=12Hz,4H、4.00s,3H、4.01s,3H、4.12s,3H、6.57d,J=9Hz,1H、7.02-7.31m,5H、7.41d,J=5Hz,1H、7.58d,J=5Hz,1H、8.57d,J=10Hz,1H、8.69brs,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.48分,MH=615S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシル-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート11a.トランス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル2-メトキシエチルカルバミン酸ベンジルの合成実施例7の工程7aに記載の手順を使用し、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-オキソシクロ-ヘキサンカルボキサミド1gと2-メトキシエタンアミン0.281gから、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキサンカルボキサミド1.15g,シスとトランスの混合物を得た。N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキサン-カルボキサミド3.15mmol,1.03gを含むジオキサン10mlと水10mlの溶液に、トリエチルアミン3.36mmol,0.47mlとN-ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド3.31mmol,825mgを添加した。室温で2時間撹拌後、水と2N塩酸1.5mlを添加し、この混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルシクロヘキシル2-メトキシエチルカルバミン酸ベンジル1.45gを得た。実施例2の工程2fおよびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;20/1のジクロロメタン/メタノールに記載の手順を使用し、後者の化合物1.45gを、ベンジル-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル2-メトキシエチルカルバメートに変換させた。カラムクロマトグラフィーシリカゲル;1/1のヘプタン/酢酸エチルにより、337mgのシス/トランス異性体混合物と422mgの主にトランスの異性体を得た。トランス異性体:1HNMR:δ1.61-2.17m,8H、2.83-2.97m,1H、3.26-3.58m,7H、3.87-3.98m,1H、5.17s,2H、7.30-7.40m,6H、7.59d,J=5Hz,1H、7.78s,1H。シス異性体:1HNMR:δ1.62-2.25m,8H、3.25-3.58m,8H、4.08-4.20m,1H、5.17s,2H、7.30-7.39m,6H、7.56d,J=5Hz,1H、7.80brs,1H。11b.S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシル-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートの合成実施例2の工程2fに記載の手順に従い、トランス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル2-メトキシエチルカルバミン酸ベンジル422mgから、カラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル,1/0から0/1までの勾配のヘプタン/酢酸エチル後、2-メトキシエチルトランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルカルバメートカルバミン酸ベンジル264mgを得た。トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロ-ヘキシルカルバミン酸2-メトキシエチル264mgを含むジクロロメタンの溶液に、N-ブロモスクシンイミド0.687mmol,122mgを添加し、反応混合物を室温で1時間加熱した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮し、295mgのトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル2-メトキシエチルカルバミン酸ベンジルを得た。後者の化合物295mgを、37塩酸3.4mLに溶解させ、室温で1時間撹拌後、水4mLを添加した。この混合物をジエチルエーテル5mLで2回洗浄し、水層を冷却し、2N水性水酸化ナトリウムで塩基性にした。この塩基性の水性混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮し、トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-N-2-メトキシエチルシクロヘキサンアミン188mgを得た。実施例1の工程1fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;20/1のジクロロメタン/メタノールを使用し、後者の化合物23mgとS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート23mgから、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシル-8-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート9mgを得た。1HNMR:δ0.95t,J=8Hz,3H、1.30d,J=7Hz,3H、1.35-2.22m,11H、2.44s,3H、2.70-2.791H、2.92-3.03m,3H、3.40s,3H、3.57-3.62m,2H、3.92s,3H、4.91-4.99m,1H、7.07-7.12m,2H、7.24-7.92m,1H、7.41d,J=5Hz,1H、7.55d,J=5Hz,1H、8.15-8.21m,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.46分,MH=424N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド実施例7の工程7aに記載の手順に従い、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキサミド1gとモルホリン0.44mLから、調製作業後、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-モルホリノシクロヘキサンカルボキサミド1.28gを得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-モルホリノシクロヘキサンカルボキサミド3.78mmol,1.28gを含むアセトニトリル20mLに、オキシ塩化リン18.9mmol,1.71mlを添加し、70°Cで加熱した。4時間後、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンとともに2回、共エバポレートした。残渣をアセトニトリルに溶解させ、7N無水アンモニア含有メタノール27mLに滴下した。ジクロロメタンを添加し、濾過し、再度濃縮した。この粗製生成物1,37gをシリカゲルで精製し15/85のトルエン/アセトン、カラムを4/1のジクロロメタン/メタノールですすぎ洗浄し、4-シス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルモルホリン412mgと、4-トランス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルモルホリン387mgこれには、いくらかシス異性体が含まれていたを得た。実施例2の工程2dに記載の手順に従い、4-トランス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルモルホリン387mgから、カラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;95/5のジクロロメタン/メタノール後、4-トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルモルホリン238mgを得たが、これにはまだ、いくらかシス異性体が含まれていた。114mgの後者の物質のさらなる精製により、94mgの4-トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルモルホリンを得た。実施例2の工程2fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタン0から15までの勾配のメタノールを使用し、4-トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルモルホリン91mgから、4-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルモルホリン87mgを得た。実施例1の工程1fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタン0から15までの勾配のメタノールを使用し、後者の化合物40mgとN-[2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド47mgから、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド37mgを得た。1HNMR:δ1.40-1.53m,2H、1.88-2.00m,2H、2.11-2.21m,4H、2.37-2.46m,1H、2.48s,3H、2.60-2.65m,4H、2.90-2.99m,1H、3.73-3.78m,4H、4.00s,3H、4.14s,3H、7.08s,1H、7.16-7.46m,6H、7.55d,J=5Hz,1H、7.71d,J=5Hz,1H、8.77d,J=9Hz,1H、8.68brs,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.28分,MH=5794-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド13a.N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミドの合成2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量77;4.34mmol,0.81gを含むジクロロメタン150mlの撹拌懸濁液に、3-メチル-3-オキセタンカルボン酸4.34mmol,0.504g、トリエチルアミン9.56mmol,1.33ml、4-ジメチルアミノピリジン0.434mmol,0.053gおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩8.69mmol,1.67gを添加した。室温で16時間撹拌後、この懸濁液をデカライトで濾過し、デカライトをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を0.3N塩酸350mL、0.03N塩酸350mLおよび炭酸水素ナトリウム水性で洗浄した。すべての水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、粗製物質を得た。固体の塩化ナトリウムをすべての水層に添加し、これらをジクロロメタンで5回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、2回目の収量の粗製物質を得た。合わせた粗製生成物をクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル,酢酸エチル、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド0.58gを得た。1HNMR:δ1.68s,3H、4.52d,J=6Hz,2H、4.76d,J=5Hz,2H、4.98d,J=6Hz,2H、7.13brs,1H、8.35d,J=2Hz,1H、8.47d,J=2Hz,1H。13b.4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド1.945mmol,0.47gを含むジクロロメタン10mlの撹拌溶液氷浴中で冷却に、ピリジン27.2mmol,2.198mlと無水トリフルオロメタンスルホン酸11.67mmol,1.971mlを添加した。氷浴を除き、反応液を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル5mLで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで4回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,酢酸エチル、8-クロロ-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.56gを得た。実施例2の工程2dに記載の手順に従い、8-クロロ-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.5gから、カラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;9/1の酢酸エチル/メタノール後、8-メチル-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.56gを得た。実施例2の工程2fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=100/3を使用し、8-メチル-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.2gから、1-ブロモ-8-メチル-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン88mgを得た。実施例1の工程1fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=100/3を使用し、1-ブロモ-8-メチル-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン40mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド68mgから、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-メチルオキセタン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド44mgを得た。1HNMR:δ1.91s,3H、2.53s,3H、4.01s,6H、4.13s,3H、4.83d,J=5Hz,2H、5.53d,J=5Hz,2H、6.57d,J=9Hz,1H、7.03-7.31m,5H、7.37d,J=5Hz,1H、7.46d,J=5Hz,1H、8.58d,J=9Hz,1H、8.69brs,1H。UPLC:方法40_80:Rt=1.07分,MH=512N-4-3-ヒドロキシメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド14a.1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメタノールの合成実施例13の工程13aに記載の手順に従い、アセトキシ酢酸0.667gと2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量77;0.81gから、カラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンから1/1のジクロロメタン/酢酸エチルまでの勾配後、2-3-クロロピラジン-2-イルメチルアミノ-2-オキソ酢酸エチル0.99gを得た。2-3-クロロピラジン-2-イルメチルアミノ-2-オキソ酢酸エチル0.765gを、反応液においてΝ,Ν-ジメチルホルムアミドなしでオキシ塩化リンを含むアセトニトリルとピリジンを用いる実施例3の工程3bに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;1/1のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルアセテート0.11gに変換させた。実施例2の工程2dに記載の手順に従い、8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルアセテート0.19gから、カラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;9/1の酢酸エチル/メタノール後、8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルアセテート153mgを得た。実施例2の工程2fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;酢酸エチルを使用し、8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルアセテート0.15gから、1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルアセテート0.19gを得た。1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルアセテート0.669mmol,0.19gを含むエタノール1mLに、2M水酸化ナトリウム1.337mmol,0.669mLを添加した。室温で15分後、2M塩酸0.4mLを添加した。次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム3mLを添加し、酢酸エチルで4回抽出した。抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメタノール145mgを得た。1HNMR:δ2.30t,J=7Hz,1H、2.92s,3H、5.02d,J=7Hz,2H、7.48d,J=5Hz,1H、7.85d,J=5Hz,1H。14b.N-4-3-ヒドロキシメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成実施例1の工程1fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノールを使用し、1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメタノール25mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド50mgから、N-4-3-ヒドロキシメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド31mgを得た。1HNMR:δ2.53s,3H、3.99s,3H、4.01s,3H、4.12s,3H、5.08brs,2H、6.57d,J=9Hz,1H、7.03-7.32m,5H、7.49d,J=5Hz,1H、7.84d,J=5Hz,1H、8.57d,J=9Hz,1H、8.68brs,1H。UPLC:方法40_80:Rt=1.04分,MH=472N-4-3-1H-イミダゾル-1-イルメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド15a.3-1H-イミダゾル-1-イルメチル-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの合成1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメタノール0.475mmol,115mgを含むジクロロメタン5mL懸濁液に、0°Cで、塩化チオニル0.950mmol,0.069mLを添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、アセトニトリル4mLを添加した。1時間後、イミダゾール2.375mmol,162mgを添加し、再度1時間後、トリエチルアミン1.900mmol,0.265mLを添加した。反応液を室温で3日間撹拌後、反応混合物を真空濃縮した。残渣に、ジクロロメタンと飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル10/1のジクロロメタン/メタノール、3-1H-イミダゾル-1-イルメチル-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.11gを得た。1HNMR:δ2.94s,3H、5.52s,2H、6.94-7.70m,5H。15b.N-4-3-1H-イミダゾル-1-イルメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成実施例1の工程1fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと10から17までの勾配のメタノールを使用し、3-1H-イミダゾル-1-イルメチル-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン32mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド60mgから、N-4-3-1H-イミダゾル-1-イルメチル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド35mgを得た。1HNMR:δ2.56s,3H、4.01s,3H、4.03s,3H、4.13s,3H、5.60s,2H、6.57d,J=9Hz,1H、7.00-7.68m,9H、8.62d,J=9Hz,1H、8.71brs,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.26分,MH=5224-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド16a.3-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成アゼチジン-3-カルボン酸49.5mmol,5gを含むジオキサン150ml、水150mlおよびトリエチルアミン54.4mmol,7.58mlに、N-ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド51.9mmol,12.94gを添加し、室温で半時間撹拌した。反応混合物を水と30mlの2N塩酸でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、相分離フィルターに通して濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回抽出した。水層を合わせ、2N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、相分離フィルターに通して濾過し、真空濃縮し、1-ベンジルオキシカルボニルアゼチジン-3-カルボン酸10.27gを得た。1-ベンジルオキシカルボニルアゼチジン-3-カルボン酸21.25mmol,5gを含むジクロロメタン60mlの溶液に、窒素雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド1.063mmol,0.083mlと塩化オキサリルジクロロメタン中2M溶液,25.00mmol,12.5mlを添加した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を真空濃縮し、5.53グラムの粗製3-クロロカルボニルアゼチジン-l-カルボン酸ベンジルを得た。N,N-ジイソプロピルエチルアミン109mmol,18.01mlと、3-クロロカルボニルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル5.53gを含むジクロロメタン32.5mlの溶液とを、2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量77;21.80mmol,5.10gを含むジクロロメタン55mlの撹拌懸濁液に室温で添加し、暗褐色溶液を得た。室温で2時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、デカライトで濾過した。層を分離し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、層をジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,10/0から9/1までのジクロロメタン/メタノール勾配、3-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル6.46gを得た。NMR:δ3.37-3.45m,1H、4.16-4.30m,4H、4.71d,J=5Hz,2H、5.10s,2H、6.92-6.97m,1H、7.28-7.47m,5H、8.33d,J=2Hz,1H、8.44d,J=2Hz,1H。16b.4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;IDR0998,IDR0993,IDR0988,IDR0989,IDR0983,IDR0981の合成3-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル5.88gを、実施例3の工程3bに記載の手順を使用し、反応液を室温で1時間撹拌すること、およびカラムクロマトグラフィーシリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノールを用いた精製により、3-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル4.99gに変換させた。実施例2の工程2dに記載の手順に従い、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;95/5から8/2までのジクロロメタン/メタノール勾配、3-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート4.99gにより、3-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル3.98gを得た。実施例2の工程2fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;10/0から9/1までのジクロロメタン/メタノール勾配を使用し、3-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル1gから、3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル1.58gを得た。3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル1.58gを、37塩酸14.84mlに溶解させ、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を真空濃縮し、トルエンとともに共エバポレートした。次いで、残渣をジクロロメタン/メタノールに溶解させ、15グラムのシリカ炭酸塩0.77mmol/グラムを添加し、この懸濁液を15分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固形物をメタノールですすぎ洗浄し、濾液を真空濃縮し、粗製3-アゼチジン-3-イル-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン1.1gを得た。テトラヒドロ-4h-ピラン-4-オン3.74mmol,0.346mlを含むジクロロメタン5mlと酢酸0.306mlに、3-アゼチジン-3-イル-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン1.872mmol,500mgを含むジクロロメタン10mlを添加し、窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム3.74mmol,235mgを分割して添加した。1時間後、反応混合物を水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した反応混合物のpHは約7後、2M水酸化ナトリウムをpHが11に達するまで添加し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、相分離フィルターに通して濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール、1-ブロモ-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン38mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと10から15までの勾配のメタノールを使用し、1-ブロモ-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン37.8mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド47.0mgから、83mgの純粋でない生成物を得た。分取用HPLCでさらに精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、6mgの4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1h-インドール-2-カルボキサミドを得た。1HNMR:δ1.35-1.77m,4H、2.42-2.52m,1H、2.50s,3H、3.36-3.44m,2H、3.57-3.63m,2H、3.87-4.14m,5H、4.01s,6H、4.13s,3H、6.57d,J=9Hz,1H、7.03-7.32m,5H、7.46d,J=5Hz,1H、7.65d,J=5Hz,1H、8.58d,J=9Hz,1H、8.69brs,1H。UPLC:方法0_60:Rt=2.43分,MH=5814-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド実施例16の工程16aに記載の手順を使用し、1-[ベンジルオキシカルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸2.5gを、2.75gの粗製4-クロロカルボニルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルに変換させ、後者の化合物を2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量77;2.28gとカップリングさせ、カラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル,100/0から90/10までのジクロロメタン/メタノール勾配後、4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル3.08gを得た。4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル3.08gを、実施例1の工程1bに記載の手順を使用し、反応液を70°Cで1.5時間撹拌すること、およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノールにより、4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル2.97gに変換させた。4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル2gを、実施例2の工程2dに記載の反応手順、酢酸エチル/飽和水性炭酸水素ナトリウムでの抽出を用いた作業、およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル:10/0から9/1までのジクロロメタン/メタノール勾配に従い、4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル1.50gに変換させた。実施例2の工程2fに記載の手順を使用し、反応を室温で行い、カラムクロマトグラフィーによる精製なしで、4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル165mgから、粗製4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル239mgを得、これを、そのままで次の工程に使用した。4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル0.471mmol,202mgを、37塩酸32.9mmol,2.745mlに溶解させた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、水性混合物をジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、1-ブロモ-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン100mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノールを使用し、1-ブロモ-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン30mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド44mgから、18mgの純粋でない生成物を得た。分取用HPLCでさらに精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、3.3mgの4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.15分,MH=525N-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1-ブロモ-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.447mmol,132mgを含むトルエン1mlとN,N-ジメチルホルムアミド1mlに、トリエチルアミン0.894mmol,0.125mlと2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド0.447mmol,0.046mlを添加した。室温で2時間撹拌後、水とジクロロメタンを添加し、混合物を相分離フィルターに入れ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、2-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-イル-N,N-ジメチルアセトアミド100mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順および分取用HPLCによる精製カラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配を使用し、2-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-イル-N,N-ジメチルアセトアミド33mgとN-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド35.3mgから、N-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド6mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.34分,MH=580N-4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドN,N-ジメチルグリシン0.445mmol,45.9mgを含むジクロロメタン1mlとN,N-ジメチルホルムアミド0.5mlに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.762mmol,0.291mlとO-ベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート0.617mmol,198mgを添加し、室温で10分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン2mlとN,N-ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解させた1-ブロモ-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.440mmol,130mgを添加した。室温で2時間撹拌後、水とジクロロメタンを添加し、混合物を相分離フィルターに入れ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、1-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-イル-2-ジメチルアミノエタノン141mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノールを使用し、1-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-イル-2-ジメチルアミノエタノン46mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド49mgから、純粋でない生成物を得た。分取用HPLCでさらに精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、15mgのN-4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.31分,MH=580N-4-3-1-2-アミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドBoc-アミノキシ酢酸78mgと1-ブロモ-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン130mgの手順の反応を使用し、2-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-イル-2-オキソエチルカルバミン酸tert-ブチル319mgを粗製生成物として得、これを、さらに精製せずに使用した。再度、実施例19に記載の手順を使用し、後者の化合物50mgから、2-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-イル-2-オキソエチルカルバミン酸tert-ブチル31mgを得た。後者の化合物31mgをジクロロメタン2mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸1.2mlを添加した。室温で18時間撹拌後、水、水性炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウムpH>9までを添加した。ジクロロメタン/メタノール9/1での2回の抽出、相分離フィルターでの濾過、および真空濃縮により、N-4-3-1-2-アミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド14mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.22分,MH=552N-4-3-1-カルバモイルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1-ブロモ-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.169mmol,50mgを、ジクロロメタン1mlに溶解させ、トリエチルアミン0.545mmol,76μlとイソシアン酸トリメチルシリル0.186mmol,25.3μlを0°Cで添加した。室温で1時間撹拌後、水と2N塩酸を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を2N水性水酸化ナトリウムでpH=10まで塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボキサミド40mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノールを使用し、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボキサミド20mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド26mgから、N-4-3-1-カルバモイルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド10.5mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.45分,MH=568。4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸メチル1-ブロモ-8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.169mmol,50mgをジクロロメタン1mlに溶解させ、トリエチルアミン0.337mmol,47μlとクロロギ酸メチル0.186mmol,14.40μlを0°Cで添加した。室温で1時間撹拌後、水とジクロロメタンを添加した。有機層を分離し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸メチル51mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノールを使用し、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸メチル25mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド31mgから、純粋でない生成物を得た。分取用HPLCでさらに精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸メチル5mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=1.00分,MH=583。N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量80;4.44mmol,1gとN,N-ジイソプロピルエチルアミン17.77mmol,3.10mlを含むジクロロメタン20mlにN2下、0°Cで、N-メチルピペラジン-4-カルバモイルクロリド塩酸塩4.89mmol,0.973gを添加した。室温で18時間撹拌後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド513mgを得た。N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド485mgを含むアセトニトリル3mLに、N2流下、オキシ塩化リン878μlを添加し、60°C浴温度で5時間および80°Cで1時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮した。トルエンを添加し、混合物を真空濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、冷却しながら7Nアンモニア含有メタノールを添加し、この懸濁液を16時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空濃縮した。ジクロロメタンを残渣に添加し、再度濾過し、濾液を真空濃縮し、8-クロロ-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン400mgを得た。8-クロロ-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン51mgを、実施例2の工程2dに記載の反応手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;酢酸エチルに従い、8-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン31mgに変換させた。実施例1の工程1dに記載の手順を使用し、反応を50°Cで1時間行い、カラムクロマトグラフィーにより精製シリカゲル;酢酸エチルし、8-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン31mgから、1-ブロモ-8-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン16mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から5までの勾配のメタノールを使用し、1-ブロモ-8-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン16mgとN-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド23mgから、純粋でない生成物を得た。分取用HPLCでさらに精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド12mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.29分,MH=510。N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-モルホリン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド実施例23について記載の手順に従い、N-メチルピペラジン-4-カルバモイルクロリドの代わりにモルホリン-4-カルボニルクロリドを使用し、標題化合物を調製した。UPLC:方法40_80:Rt=1.08分,MH=497。2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-モルホリノピペリジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバミン酸イソプロピル25a.2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバミン酸イソプロピルの合成トリホスゲン1.485mmol,0.441gを含むテトラヒドロフラン20mlの溶液に、4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル4.01mmol,1gとN,N-ジイソプロピルエチルアミン5.02mmol,0.829mlを含むテトラヒドロフラン30mlの溶液を室温で滴下した。温度を20~30°Cに維持した。30分後、温度を20~30°Cに維持しながら、反応混合物に、2-プロパノール8.03mmol,0.614mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン5.02mmol,0.829mlを含むテトラヒドロフラン20mlの溶液を滴下した。反応混合物を還流するまで加熱した。2時間後、さらに10mlの2-プロパノールを添加し、反応混合物を還流温度で3日間撹拌した。反応混合物を水150mlに注入し、酢酸エチル150mlで抽出した。有機層を10塩化ナトリウム溶液10mlで洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、乾固するまでエバポレートし、2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバミン酸イソプロピル1.18gを暗褐色油状物として得た。1HNMR:δ1.30d,J=7Hz,6H、1.34s,12H、3.91s,3H、5.03七重項,1H、7.24-7.26m,1H、7.31brs,1H、7.42-7.46m,1H、8.09-8.15m,1H。25b2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-モルホリノピペリジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバミン酸イソプロピルの合成クロロギ酸トリクロロメチル4.19mmol,0.505mlを含む酢酸エチル5mlに、0°Cで、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン6.98mmol,0.895mlを含む酢酸エチル5mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン6.98mmol,1.217mlを滴下した。1時間後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン25mlに溶解させ、2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量60;10.00mmol,3gとトリエチルアミン27.9mmol,3.89mlを添加した。室温で16時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、デカライトで濾過し、水で洗浄し、相分離フィルターで濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を1トリエチルアミン含有ジクロロメタンに溶解させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;1トリエチルアミン含有ジクロロメタン、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド1.5gを得た。N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド1.2gを、実施例3の工程3bに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール継続的に1トリエチルアミンを用いて、8-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン0.44gに変換させた。8-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン840mgを、実施例2の工程2dに記載の反応手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;99/1のジクロロメタン/メタノール継続的に1トリエチルアミンに従い、8-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン650mgに変換させた。実施例2の工程2fに記載の手順を使用し、反応を室温で行い、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;99/1のジクロロメタン/メタノール継続的に1トリエチルアミン、8-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン650mgから、8-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン280mgを得た。8-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン1.246mmol,440mgを含むアセトン5mlに、36塩酸12.46mmol,1.3mlを添加した。60°Cで16時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、相分離フィルターで濾過し、濃縮した。粗製生成物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し1:1から0:1までの勾配のヘプタン/酢酸エチル、出発物質と生成物の0.2gの混合物を得た。この混合物をテトラヒドロフラン1mlに溶解させ、10H2SO4水溶液2mlを添加し、混合物を室温で撹拌した。混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。粗製生成物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン、1-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-4-オン60mgを得た。実施例2の工程2bに記載の手順に従い、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタン、1-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-4-オン60mgから、4-1-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-4-イルモルホリン70mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順および分取用HPLCでの精製カラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配を使用し、4-1-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-4-イルモルホリン30mgと2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバミン酸イソプロピル26.4mgから、2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-モルホリノピペリジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバミン酸イソプロピル7mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.03分,MH=509。先の実験、特に、実施例2、7、9および12において記載の手順を使用し、以下の化合物をN-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキサミドから調製した。26a.S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートUPLC:方法0_60:Rt=2.28分,MH=538。26b.N-4-3-トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドUPLC:方法0_60:Rt=2.25分,MH=567。26c.4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-3-シス-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロ-ヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドUPLC:方法0_60:Rt=2.43分,MH=611。26d.4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドUPLC:方法0_60:Rt=2.42分,LC-MSカラム1:Rt2.45分MH=60926e.N-4-3-シス-4-ジメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドUPLC:方法0_60:Rt=2.32分,MH=567。26f.S-ペンタン-2-イル4-3-シス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートUPLC:方法0_60:Rt=2.17分,MH=577。26g.S-ペンタン-2-イル4-3-シス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートUPLC:方法0_60:Rt=2.43分,MH=542。S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-1r,3r-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロブチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート4-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの代わりに3-オキソ-シクロブタンカルボン酸を用いて実施例2の工程2aに記載の手順を適用し、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-3-オキソシクロブタン-カルボキサミドを調製した。実施例7に記載の手順を使用し、後者の化合物を用いて、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-1r,3r-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロブチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートを調製した。UPLC:方法0_60:Rt=2.04分,LC-MSカラム2:Rt2.31分MH=521。S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロペンチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート4-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの代わりに3-オキソ-1-シクロペンタンカルボン酸を使用すること以外は実施例2の工程2aに従い、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-3-オキソシクロブタン-カルボキサミドを調製した。実施例7に記載の手順を使用し、後者の化合物を用いて、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロペンチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートを調製し、これを、シスおよびトランス異性体のラセミ混合物として単離した。UPLC:方法0_60:Rt=2.68分および2.72分,MH=535。S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-N-2-メトキシエチルアセトアミドシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-N-2-メトキシエチルシクロヘキサンアミン0.182mmol,67mgを含むジクロロメタン2mlとトリエチルアミン0.912mmol,0.127mlに、0°Cで、塩化アセチル0.274mmol,0.020mlを添加した。1時間撹拌後、ジクロロメタンと水を添加した。有機層を分離し、相分離フィルター上で乾燥させ、真空濃縮し、N-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-N-2-メトキシエチルアセトアミド72mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順および分取用HPLCでの精製カラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配を使用し、N-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-N-2-メトキシエチルアセトアミド22mgとS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート19.5mgから、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-トランス-4-N-2-メトキシエチルアセトアミドシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート10mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=0.91分,LC-MSカラム2:Rt2.61分MH=566。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル3.71mmol,1.30gを、37塩酸240mmol,20mlに溶解させた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水に注入し、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を真空濃縮し、トルエンおよびエタノールとともに共エバポレートした。残渣をメタノールに溶解させ、炭酸SiカラムSilicycle,負荷0.7mmol/gで2回溶出させ、8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.93gを得た。8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン172mgを、さらなる水性水酸化カリウムを用いて抽出液の水層をpH10に調整する実施例2の工程2bに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンから9/1のジクロロメタン/メタノールまでの勾配継続的に1トリエチルアミンを存在させるに従い、8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン103mgに変換させた。8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.303mmol,91mgを、ジクロロメタン2mlと酢酸30.3mmol,1.734mlに溶解させた。撹拌しながら、臭素0.303mmol,0.016mlを含むジクロロメタン0.2mLを添加した。室温で1時間撹拌後、水を添加し、混合物を真空濃縮した。残渣に飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタン/メタノールで2回抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、1-ブロモ-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン88mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順および分取用HPLCでの精製カラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配を使用し、1-ブロモ-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン29mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド33.4mgから、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド5.7mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.28分,MH=609。S-ペンタン-2-イル4-3-4-アセチルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートトリクロロクロロギ酸メチル5.45mmol,0.657mlを含むテトラヒドロフラン20mlを0°Cまで冷却し、1-ピペラジンカルボン酸ベンジル4.54mmol,0.876mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン9.99mmol,1.651mlを含むテトラヒドロフラン20mlの溶液を滴下した。0°Cで1時間撹拌後、固形物をデカライトでの濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、粗製4-クロロカルボニルピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを得た。後者の化合物を、2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量69;3.49mmol,0.91gを含むジクロロメタン15mlとトリエチルアミン10.46mmol,1.458mlに添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をデカライトで濾過したジクロロメタンで洗浄。濾液を濃縮し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール、4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルピペラジン-1-カルボン酸ベンジル1.15gを得た。4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルピペラジン-1-カルボン酸ベンジル1.15gを、反応を70°Cで2時間行う実施例1の工程1bに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノールを使用し、4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸ベンジル522mgに変換させた。4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸ベンジル522mgを、実施例2の工程2dに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノールを使用し、4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸ベンジル486mgに変換させた。4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸ベンジル486mgを含む37塩酸97mmol,8ml室温で2時間撹拌した。次いで、水16mlを添加し、混合物をジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を真空濃縮し、トルエンおよびエタノールとともに共エバポレートし、8-メチル-3-ピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩322mgを得た。8-メチル-3-ピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩0.359mmol,91mgとトリエチルアミン1.793mmol,0.250mlを含むジクロロメタン5mlに、無水酢酸0.538mmol,0.051mlを添加した。室温で20時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、24mgの粗製生成物を得た。水層に固体の塩化ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタン/メタノール4/1で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、さらに47mgの粗製生成物を得た。合わせた粗製試料をカラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール、1-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-イルエタノン56mgを得た。1-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-イルエタノン0.208mmol,54mgを含むジクロロメタン1mlに室温で、N-ブロモスクシンイミド0.208mmol,37.1mgを添加した。室温で5分間撹拌後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を相分離フィルター上で乾燥させ、真空濃縮し、1-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-イルエタノン62mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノールを使用し、1-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-イルエタノン30mgとS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート35.4mgから、S-ペンタン-2-イル4-3-4-アセチルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート23mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=0.94分,MH=495。N-4-3-4-1-アセチルピペリジン-4-イルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド8-メチル-3-ピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩299mgを含むメタノールに、少量の炭酸SiSilicycle,負荷0.7mmol/gを添加し、溶媒を減圧除去した。残渣を炭酸Si3gを含むカラムに入れ、ジクロロメタン/メタノール4:1で溶出させ、8-メチル-3-ピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン196mgを得た。後者の化合物50mgを、実施例2の工程2bに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンから85/15のジクロロメタン/メタノールまでの勾配に従い、1-4-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-イルピペリジン-1-イルエタノン99mgに変換させた。1-4-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-イルピペリジン-1-イルエタノン0.102mmol,35mgを含むジクロロメタン1mlに室温で、N-ブロモスクシンイミド0.102mmol,18.19mgを添加した。室温で5分間撹拌後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を相分離フィルター上で乾燥させ、真空濃縮し、1-4-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-イルピペリジン-1-イルエタノン32mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノールを使用し、1-4-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペラジン-1-イルピペリジン-1-イルエタノン30mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド34.2mgから、純粋でない生成物を得た。分取用HPLCでさらに精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、N-4-3-4-1-アセチルピペリジン-4-イルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド11mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.22分,MH=651。実施例4の工程4cに記載のものと同様の手順を使用し、以下の化合物を1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体から調製した。33a.S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートUPLC:方法0_60:Rt=2.06分,MH=549。33b.N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテートUPLC:方法0_60:Rt=2.27分,MH=592。33c.N-4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドUPLC:方法0_60:Rt=2.23分,MH=620。33d.S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-4-アセチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートUPLC:方法0_60:Rt=2.19分,MH=577。33e.R-N-4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドUPLC:方法0_60:Rt=2.17分,MH=596。33f.S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートUPLC:方法0_60:Rt=1.96分,MH=549。33g.N-4-3-4-アセチルピペラジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドUPLC:方法40_80:Rt=0.92分,MH=568。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを、8-メチル-3-ピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンとテトラヒドロ-4h-ピラン-4-オンから、実施例32に記載の手順を用いて調製した。UPLC:方法0_60:Rt=2.19分,MH=610。R-4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド実施例32に記載の手順を使用し、R-1-ブロモ-8-メチル-3-ピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩を、R-4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドに変換させた。UPLC:方法0_60:Rt=2.59分,MH=595。S-4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド標題化合物を、R-異性体に適用したものと同じ方法を用いて調製した。UPLC:方法0_60:Rt=2.51分,MH=595。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-78H-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド3-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピペラジン塩酸塩10.94mmol,2.5gを含むテトラヒドロフラン50mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン32.8mmol,5.42mlの混合物の懸濁液を、クロロギ酸トリクロロメチル13.12mmol,1.583mlを含むテトラヒドロフラン50mlに0°Cで添加した。0°Cで1時間後、反応混合物をデカライトで濾過し、フィルターをテトラヒドロフランで洗浄した。次いで、濾液を真空濃縮した。残渣4.52g,粗製を、2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量77;8.43mmol,1.97gを含むジクロロメタン50mlとトリエチルアミン25.3mmol,3.52mlの混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をデカライトで濾過し、フィルターをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-78H-カルボキサミド2.707gを得た。N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-78H-カルボキサミド1.382mmol,500mgを含む酢酸エチル5mlに0°Cで、オキシ塩化リン5.53mmol,0.515mlを添加した。反応混合物を室温で2日間および60°Cで1日撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、過剰の固形炭酸水素ナトリウムを添加し、この懸濁液を0°Cで10分間および室温で20分間撹拌した。次いで、この懸濁液を再度0°Cまで冷却し、水を添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンに0から10までの勾配のメタノールを適用、7-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン119mgを得た。7-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン269mgを、実施例2の工程2dに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノールを使用し、7-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン178mgに変換させた。実施例2の工程2fに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノールを使用し、7-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン178mgを、7-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン151mgに変換させた。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノールを使用し、7-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン30mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド35.8mgから、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-78H-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド43mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=1.33分,MH=632。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量77;5.36mmol,1.0gと1-メチル-2-オキソピペリジン-4-カルボン酸5.36mmol,0.843gを、実施例13の工程13aの手順に従って適用し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル;10メタノールを含むジクロロメタン、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-カルボキサミド940mgを得た。実施例3の工程3bに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製シリカゲル;10メタノールを含むジクロロメタンを使用し、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-カルボキサミド407mgを、4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1-メチルピペリジン-2-オン140mgに変換させた。4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1-メチルピペリジン-2-オン140mgを、実施例2の工程2dに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーを用いた精製シリカゲル;1/0から0/1までのヘプタン/酢酸エチルの勾配,次いで、カラムを10メタノール含有ジクロロメタンですすぎ洗浄を使用して、1-メチル-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-2-オン50mgに変換させた。1-メチル-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピペリジン-2-オン0.205mmol,50mgを含むN,N-ジメチルホルムアミド0.6mlの溶液に、N-ブロモスクシンイミド0.225mmol,40.1mgを添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。ジクロロメタン/水性炭酸水素ナトリウムでの抽出、乾燥硫酸ナトリウムおよび真空濃縮により粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;10メタノールを含むジクロロメタン、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1-メチルピペリジン-2-オン46mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順および分取用HPLCでの精製カラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配を使用し、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1-メチルピペリジン-2-オン46mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド62.1mgから、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド15mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=0.94分,MH=553。N-4-3-トランス-4-アミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド実施例17に記載の手順を使用し、トランス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸を用いて、N-4-3-トランス-4-アミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを調製した。UPLC:方法0_60:Rt=2.25分,MH=539。N-4-3-トランス-4-2,2-ジフルオロエチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド実施例17に記載の手順を使用し、トランス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸を用いて、トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキサンアミンを調製した。後者の化合物0.217mmol,67.1mgを、N,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウム0.651mmol,90mgを添加した後、2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン0.217mmol,17.47μl,31.5mgを添加し、反応混合物をマイクロ波中で60°Cにて撹拌した。1時間後、さらなる量の2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタン0.217mmol,17.47μl,31.5mgを添加し、反応混合物をマイクロ波中で60°Cにてさらに1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターをアセトニトリルですすぎ洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,10/0から9/1までのジクロロメタン/メタノールの勾配、トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-N-2,2-ジフルオロエチルシクロヘキサンアミン39.8mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;4/1のジクロロメタン/メタノールを使用し、トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-N-2,2-ジフルオロエチルシクロヘキサンアミン20mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド23.4mgから、純粋でない生成物を得た。分取用HPLCでさらに精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、N-4-3-トランス-4-2,2-ジフルオロエチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド9mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.34分,MH=603。イソプロピル4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルメチルカルバメート41a.2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルメチルカルバミン酸イソプロピルの合成2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバミン酸イソプロピル0.298mmol,0.10gを含むテトラヒドロフラン1mlに室温で、水素化ナトリウム鉱油中60の分散液,0.350mmol,0.014gとヨードメタン0.803mmol,0.05mlを続けて添加した。1時間後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した3回。合わせた有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルメチルカルバミン酸イソプロピル0.14gを得、これを、さらに精製せずに使用した。LC-MSカラム1:Rt4.43分MH=350。41b.イソプロピル4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルメチルカルバメートの合成実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;酢酸エチルと0から5までの勾配のメタノールを使用し、1-ブロモ-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン20mgと2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルメチルカルバミン酸イソプロピル23.4mgから、イソプロピル4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルメチルカルバメート20mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.88分,MH=528。5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド5-メトキシ-1h-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸0.602mmol,116mgとO-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.662mmol,252mgを、4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル0.602mmol,150mgを含むジクロロメタン2.5mlとピリジン0.5mlの溶液に0°Cで添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、真空濃縮した。ジクロロメタンと水を残渣に添加し、有機層を分離し、水で洗浄した。両方の水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,ジクロロメタン、5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド278mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;30から100までの勾配の酢酸エチルを用いたヘプタンを使用し、1-ブロモ-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン21mgと5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド23.4mgから、5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド14mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.88分,MH=513。N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸の塩酸塩11.36mmol,2.04gとN,N-ジメチルホルムアミド0.129mmol,0.01ml,9.40mgを含むジクロロメタン10mlの懸濁液に0°Cで、塩化オキサリル14.76mmol,1.40mlを滴下した。冷却浴を除き、反応混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、1-メチルピペリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩2.5gを得た。2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量70;7.85mmol,1.7gを含むN,N-ジイソプロピルエチルアミン39.3mmol,6.84mlとジクロロメタン30mlの溶液に0°Cで、1-メチルピペリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩9.42mmol,2.2gを注意深く添加した。次いで、冷却浴を除いた。2時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液40mLを添加し、ジクロロメタン30mLで5回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、濃縮し、トルエンとともに2回共エバポレートし、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド1.75gを得た。N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド6.51mmol,1.75gを含むアセトニトリル10mlの溶液に、オキシ塩化リン65.1mmol,6.36mlを添加し、この溶液を80°Cで4時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンとともに共エバポレートした。残渣を氷浴中で冷却し、7Nアンモニア含有メタノール50mlとジクロロメタン50mlでクエンチした。固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣に、ジクロロメタン50mlと7Nアンモニア含有メタノール1mlを添加した。室温で10分後、固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣に、ジクロロメタン50mlを添加した。室温で10分後、固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、8-クロロ-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン1.5gを得た。8-クロロ-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.6gを、実施例1の工程1cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル,10/0から9/1までのジクロロメタン/メタノールの勾配を用いて、8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.2gに変換させた。実施例2の工程2fに記載の手順を適用し、カラムクロマトグラフィーによる精製なしで、8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.19gから、粗製1-ブロモ-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.40mgを得た。この粗製物質0.032mmol,10mgとN-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.039mmol,15.77mgをエタノール0.8ml、トルエン0.2mlに溶解させた。炭酸カリウム0.194mmol,0.097mlとテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.617μmol,1.869mgを添加し、反応混合物を140°Cマイクロ波で10分間撹拌した。ジクロロメタンと水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮した。分取用HPLCカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配を用いた精製によって、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド8.3mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.22分,MH=509。S-4-ヒドロキシブタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートS--ブタン-1,3-ジオール3.00mmol,0.270gを、イミダゾール5.99mmol,0.41gとtert-ブチルジメチルシリルクロリド3.00mmol,0.45gの撹拌溶液に室温で添加した。室温で6時間後、水50mLを添加し、ジクロロメタン20mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、S-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブタン-2-オール0.654gを得た。S-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブタン-2-オール1.649mmol,337mgを含むジクロロメタン4mlに、モレキュラーシーブス4Å、2-4-イソシアナト-3-メトキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン1.374mmol,378mgおよび4-ジメチルアミノピリジン0.275mmol,33.6mgを添加し、混合物を40°C油浴温度で18時間撹拌した。モレキュラーシーブスを濾過によって除去し、濾液を水で洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,ヘプタンと10から50までの勾配の酢酸エチル、S-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート443mgを得た。テトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン中1M,1.22mmol,1.22mlを、S-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート240mgを含むテトラヒドロフラン1mlに室温で添加した。20時間後、水を反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮し、S-4-ヒドロキシブタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート268mgを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノールを使用し、1-ブロモ-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン35mgとS-4-ヒドロキシブタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート61.7mgから、S-4-ヒドロキシブタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート15.5mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.65分,MH=455。4-フルオロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-フルオロ-1h-インドール-2-カルボン酸メチル1.211mmol,234mgを含むN,N-ジメチルホルムアミド10mlに0°Cで、水素化ナトリウム1.817mmol,72.7mgを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、ヨードメタン1.817mmol,0.113ml,258mgを添加した。3時間撹拌後、水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し、真空濃縮し、4-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸メチル264mgを得た。後者の化合物をエタノール5mlに溶解させた。次いで、2N水性水酸化ナトリウム5.84mmol,2.92mlと水酸化カリウム1.168mmol,65.5mgを添加し、反応混合物を80°Cで一晩撹拌した。2N塩酸を反応混合物に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮し、4-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸189mgを得た。4-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸189mgと4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル244mgを、実施例1の工程1eに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル、ヘプタンと0から20までの勾配のエタノールを用いて、4-フルオロ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド280mgに変換させた。実施例4の工程4cに記載の手順および分取用HPLCカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配を用いた精製を使用し、粗製1-ブロモ-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン実施例43参照,43.7mgと4-フルオロ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド60mgから、4-フルオロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド4.8mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.39分,MH=527。N-5-フルオロ-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸0.225mmol,46.1mgとO-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.247mmol,94mgを、5-フルオロ-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン0.225mmol,60mgを含むジクロロメタン2.5mLとピリジン0.5mLの溶液に0°Cで添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、真空濃縮した。水を残渣に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル、純粋でないN-5-フルオロ-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド45mgを得た。後者の化合物と1-ブロモ-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン35mgを、実施例4の工程4cに記載の手順を用いて反応させ、カラムクロマトグラフィーを用いて精製しシリカゲル,ヘプタン/酢酸エチル、N-5-フルオロ-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド9.7mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=1.36分,MH=544。5-ヒドロキシペンタン-2-イル5-フルオロ-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2h-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート,FEIJ0247,FEIJ0251A0015-tert-ブチルジメチルシリルオキシペンタン-2-イル5-フルオロ-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート実施例44に記載の手順に従って調製,82mgと1-ブロモ-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン47.5mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、分取用HPLCを用いて精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、5-ヒドロキシペンタン-2-イル5-フルオロ-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2h-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート14mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.47分,MH=487。S-sec-ブチル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート2-4-イソシアナト-3-メトキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.5gとS-ブタン-2-オール0.135gを実施例3の工程3cに記載の手順に従って反応させ、S-sec-ブチル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート0.70gを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノールを使用し、1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン25mgとS-sec-ブチル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート22mgから、S-sec-ブチル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート15.5mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.87分,MH=535。N-4-3-1’-アセチル-1,4’-ビピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1-アセチル-4-ピペリドン0.877mmol,0.109mlを含むジクロロメタン3mlと酢酸0.143mlに、窒素雰囲気下、8-メチル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.797mmol,172mgを含むジクロロメタン4mlとメタノール1mlを添加した。20分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.877mmol,55.1mgを添加した。室温で1時間撹拌後、1-アセチル-4-ピペリドン0.877mmol,0.109mlと酢酸0.05mlを添加した。1.5時間後、水を反応混合物に添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水層に添加し、水酸化カリウムで塩基性pH10にした。この水性塩基性混合物をジクロロメタン/メタノール9/1で抽出し、有機抽出物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;1トリエチルアミン含有ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール、1-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4’-ビピペリジン-1’-イルエタノン174mgを得た。1-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4’-ビピペリジン-1’-イルエタノン0.249mmol,85mgを含むジクロロメタン2mlと酢酸1.425mlに、臭素0.249mmol,0.013mlを添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を真空濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。水酸化ナトリウムを用いてpHを10に調整し、この水性塩基性混合物をジクロロメタン/メタノール9/1で2回抽出し、有機抽出物を真空濃縮し、1-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4’-ビピペリジン-1’-イルエタノン68mgを得た。1-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1,4’-ビピペリジン-1’-イルエタノン22mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド23mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、分取用HPLCを用いて精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、N-4-3-1’-アセチル-1,4’-ビピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド5.1mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.22分,MH=650。S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-S-1-2-メトキシアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートS-1-ブロモ-8-メチル-3-ピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩を、R-1-ブロモ-8-メチル-3-ピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩と同様にして調製した。S-1-ブロモ-8-メチル-3-ピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩0.31mmol,100mgを含むジクロロメタン5mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.778mmol,0.311mlに0°Cで、塩化メトキシアセチル0.534mmol,0.049mlを含むジクロロメタン0.5mlの溶液を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール、S-1-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-2-メトキシエタノン80mgを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノールを使用し、S-1-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-2-メトキシエタノン40mgとS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート45.3mgから、純粋でない生成物を得た。分取用HPLCでさらに精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-3-S-1-2-メトキシアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート29mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.53分,MH=510。トランス-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルシクロペンチルカルバメートN-4-3-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド0.037mmol,20mgとN,N-ジメチルピリジン-4-アミン7.41μmol,0.906mgを含むジクロロメタン2mlに、イソシアン酸シクロペンチル0.185mmol,20.60mgを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ピリジン2mlを添加し、混合物を90°Cで一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から5までの勾配のメタノール、トランス-4-1-3-メトキシ-4-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドフェニル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルシクロペンチルカルバメート6mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=1.53分,MH=651。R-N-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドTHA1803,THA1816,THA1819R-1-ブロモ-8-メチル-3-ピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩0.23mmol,75mgを含むN,N-ジメチルホルムアミド4mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.334mmol,0.233mlに、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド0.280mmol,0.029mlを含むN,N-ジメチルホルムアミド0.5mlの溶液を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌後、これを水に注入し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、R-2-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-N,N-ジメチルアセトアミド60mgを得た。R-2-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-N,N-ジメチルアセトアミド22mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド23mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、分取用HPLCを用いて精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、R-N-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド28.6mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.22分,MH=650。R-N-4-3-1-2-ヒドロキシアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドR-1-ブロモ-8-メチル-3-ピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩0.15mmol,50mgを含むジクロロメタン4mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.889mmol,0.155mlに0°Cで、塩化アセトキシアセチル0.187mmol,0.020mlを含むジクロロメタン0.5mlの溶液を滴下した。室温で1時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール、R-2-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-2-オキソ酢酸エチル45mgを得た。R-2-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-2-オキソ酢酸エチル0.105mmol,40mgを含むメタノール4mlに、炭酸カリウム0.126mmol,17.40mgを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、R-1-3-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシエタノン35.6mgを得た。後者の化合物35.6mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド50mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、分取用HPLCを用いて精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、R-N-4-3-1-2-ヒドロキシアセチルピロリジン-3-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド25.8mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.38分,MH=569。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-ピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1-4-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルピペラジン-1-イルエタノン0.108mmol,45.4mgを含むエタノールに、2M塩酸4.32mmol,2.16mlを添加し、還流下で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、トルエンとともに2回共エバポレートし、ジクロロメタンで2回洗浄し、1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-ピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩56mg生成物を得、これを、さらに精製せずに使用した。1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-ピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン塩酸塩40mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド42mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-ピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド8mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.11分,LC-MSカラム2:Rt2.29分MH=608。4-クロロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例1の工程1eに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ヘプタンから4/1のヘプタン/酢酸エチルまでの勾配により、4-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸200mgを、その酸塩化物に変換させ、これと、2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリンを反応させ、4-クロロ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド240mgを得た。4-クロロ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド30mgと1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン30mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、4-クロロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド21mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.87分,LC-MSカラム2:Rt2.20分MH=576。N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-6-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル1340mg,5.38mmolを含むテトラヒドロフラン20mlに、窒素雰囲気下、2Mの塩化エチルマグネシウムを含むテトラヒドロフランの溶液2.69ml,5.38mmolをゆっくり添加し、得られた溶液を1時間還流加熱した。6-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸メチル500mg,2.56mmolを添加し、反応混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ブラインに注入した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を、逐次、水とブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したシリカゲル;ヘプタンと0から50までの勾配の酢酸エチル。生成物を高温のジクロロメタンに溶解させ、残留固形物を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣を、高温のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルを添加した。形成された固形物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-6-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド343mgを得た。N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-6-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド32mgと1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン30mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-6-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド13mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.07分,MH=598。N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミド実施例56に記載の手順に従い、6-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸メチルの代わりに6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸メチルを用いて、N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボキサミドを調製した。UPLC:方法0_60:Rt=1.80分,MH=584。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸0.844g,4.42mmolと2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン1g,4.01mmolを含むジクロロメタン20mlに0°Cで、窒素雰囲気下、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩0.846g,4.42mmolと1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.546g,4.01mmolを添加した。得られた褐色溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注入し、固形物を濾過によって収集し、いくらかの水で洗浄した。固形物を40°Cの真空炉内で乾燥させた。固形物をアセトニトリル50mlとメタノール10mlに懸濁させ、60°Cで1時間加熱した。固形物を濾過によって収集し、高温のアセトニトリルで洗浄した。次いで、固形物をジクロロメタン中で一晩撹拌した。混合物をフィルターで濾過した。濾液を真空濃縮し、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド1.1gを得た。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド32mgと1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン30mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド11mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.95分,MH=608。4-ヒドロキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド59a2-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバモイル-1-メチル-1H-インドル-4-イルアセテートの合成4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸2.92mmol,600mgを含むジクロロメタン30mlに、窒素雰囲気下、温度を0~5°Cに維持しながら、三臭化ホウ素6.96mmol,671μl,1745mgを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌後、これを、2N水性水酸化ナトリウムで処理しpHは9になった、さらに10分間撹拌した。水相を分離し、0°Cにて2N塩酸で中和したpHは6~7。このようにして得られた沈殿物を濾過によって収集し、トルエンとともに2回共エバポレートし、4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸223mgを得た。4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸0.262mmol,50mgを含むジクロロメタン1mlとトリエチルアミン2.62mmol,365μlに0°Cで、塩化アセチル0.266mmol,19μlを添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、減圧濃縮し、4-アセトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸67mgを得た。2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン0.201mmol,50mgとN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.401mmol,0.066mlを含むジクロロメタンに、窒素雰囲気下、0°Cで、4-アセトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸0.201mmol,46.8mgとO-7-アゾベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.221mmol,84mgを添加した。反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタン、2-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバモイル-1-メチル-1H-インドル-4-イルアセテート53mgを得た。1HNMR:δ1,35s,12H2.45s,3H3.99s,3H4.10s,3H、6.90s,1H、6,92m,1H、7.25-7.38m,3H、7.50d,J=9Hz,1H、8.48d,J=9Hz,1H、8,68brs,1H59b4-ヒドロキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成2-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバモイル-1-メチル-1H-インドル-4-イルアセテート36mgと1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン30mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール数滴のアンモニア、2-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバモイル-1-メチル-1H-インドル-4-イルアセテートを得た。この生成物を7Nアンモニア含有メタノールとともに室温で1時間撹拌し、真空濃縮し、アセトニトリル中に溶解させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、4-ヒドロキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド15mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2,07分,MH=608。S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-アミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートトランス-4-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸10g,44.5mmolを含む1,4-ジオキサン75mlと水75mlに、クロロギ酸ベンジル6.99ml,49.0mmolを滴下した。飽和水性炭酸ナトリウムを添加することによりpHを7~8に維持し、2時間撹拌後、反応混合物を半分の容量になるまで真空濃縮し、1M水酸化ナトリウム水性をpH=9になるまで添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。2M塩酸をpH=1になるまで添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮し、トランス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸12.03gを得た。3-クロロピラジン-2-イルメタンアミン塩酸塩5g,21.38mmol、トランス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸6.23g,21.38mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩4.51g,23.52mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール1.455g,10.69mmol、およびトリエチルアミン4.76ml,34.2mmolとジクロロメタン60mlとの混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,ジクロロメタンと0.5から5までの勾配のメタノール、トランス-4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルシクロヘキシルメチルカルバミン酸ベンジル8.79gを得た。トランス-4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルシクロヘキシルメチルカルバミン酸ベンジル8.79g,18.98mmolを含むアセトニトリル無水90mlに、オキシ塩化リン5.31ml,56.9mmolとΝ,Ν-ジメチルホルムアミド1滴を添加し、混合物を60°Cで一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、過剰の7Mアンモニア含有メタノールでクエンチした。この混合物を再度濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,ジクロロメタンと0から5までの勾配のメタノール、トランス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルカルバミン酸ベンジル6.58gを得た。トランス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルカルバミン酸ベンジル6.58g,16.50mmolと炭酸カリウム3.42g,24.74mmolを含む1,4-ジオキサン200mlの懸濁液に窒素をフラッシング後、トリメチルボロキシン13.84ml,49.5mmolと1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロリド1.217g,1.650mmolを添加した。反応液を100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,酢酸エチルと0から10までの勾配のメタノール、トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルカルバミン酸ベンジル3.52gを得た。トランス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルカルバミン酸ベンジル3.52g,9.05mmolを含むN,N-ジメチルホルムアミド35mlに、N-ブロモスクシンイミド1.611g,9.05mmolを添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応液を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、続いてジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル,ジクロロメタンと0から5までの勾配のメタノール、トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルカルバミン酸ベンジル3.01gを得た。トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルカルバミン酸ベンジル1.5g,3.28mmolを臭化水素酸酢酸中3315mL,3.28mmolに溶解させ、得られた混合物を室温で撹拌した。8時間後、反応混合物を真空濃縮し、真空炉内40°Cで3日間乾燥させ、トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメタンアミン臭化水素酸塩1.77gを得た。実施例4の工程4cに記載の手順およびカラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノールを使用し、トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメタンアミン臭化水素酸塩30mgとS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート34mgから、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-アミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート13mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.33分,MH=480。1-メチル-N-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド1-メチル-N-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド29mg1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸から、まず、これをその酸塩化物に変換させ、次いで、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリンと反応させて調製と1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン30mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、1-メチル-N-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド12mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.00分,MH=562N-2-ヒドロキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン0.714mmol,280mgと2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン0.714mmol,178mgを含むジオキサン5mLの懸濁液に、水性2M炭酸カリウム3.57mmol,1.78mLを添加した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。次いで、ジクロロメタンとの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド錯体0.050mmol,40.4mgを添加し、反応混合物を89°Cまで加熱した。3時間後、反応混合物をアセトニトリル9mlで希釈し、デカライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンから5/1のジクロロメタン/メタノールまでの勾配、2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルアニリン115mgを得た。2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルアニリン0.152mmol,66mgを含むジクロロメタン1.4mlに0~5°Cで、三臭化ホウ素0.758mmol,73μlを窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、さらに三臭化ホウ素0.758mmol,73μlを添加した。30分後、反応混合物をメタノールでクエンチし、一晩中撹拌した。形成された固形物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。水を添加し、混合物をトルエンとともに2回共エバポレートした。粗製生成物をメタノールに溶解させ;シリカゲルを添加し、真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに負荷して精製しジクロロメタンから5/1のジクロロメタン/メタノールまでの勾配、純粋でない2-アミノ-5-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェノール116mg,含有量はおよそ20を得、これを、さらに精製せずに使用した。窒素雰囲気下、4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニルクロリド実施例2gに記載0.048mmol,10.64mgを、2-アミノ-5-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェノール116mg,純粋でない物質とN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.145mmol,24μlを含むジクロロメタンの溶液に0°Cで添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。カラムクロマトグラフィーによって精製したシリカゲル;ジクロロメタンから5/1のジクロロメタン/メタノールまでの勾配後、HPLCで精製したカラム:X-bridge;溶離液アセトニトリル/メタノール/水定常的に0.003Mトリフルオロ酢酸。適正な画分を収集し、水性炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、N-2-ヒドロキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド7mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.92分,MH=6084-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-メチルアミノメチルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-メチルカルバミン酸ベンジル0.656mmol,300mgを含むN,N-ジメチルホルムアミド6mlに、水素化ナトリウム鉱油中60w/w,0.656mmol,26.2mgを添加した。5分間撹拌後、ヨードメタン0.659mmol,41μlを添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に滴下し、酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ヘプタンから酢酸エチルへの勾配、生成物141mgを、所望のトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルメチルカルバミン酸ベンジルと出発物質の混合物として得た。この純粋でないトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルメチルカルバミン酸ベンジル0.299mmol,141mgを含む37塩酸20.94mmol,1.745mlを室温で18時間および40°Cで1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を2N水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、純粋でない1-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-N-メチルメタンアミン91mgを得た。この純粋でない1-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-N-メチルメタンアミン20mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド26mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール0.1の水酸化アンモニウム含有、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-メチルアミノメチルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド5.6mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.26分,MH=567。N-4-3-トランス-4-ジメチルアミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-N-メチルメタンアミン0.148mmol,50mgと37ホルムアルデヒド水溶液0.445mmol,33.4μlの撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.163mmol,10.25mgを添加した。30分間撹拌後、酢酸を添加して反応混合物のpHを中性に調整した。撹拌をさらに1時間継続し、この間、酢酸の添加によってpHを中性に維持した。反応混合物を真空濃縮した。残渣にジクロロメタンと2N水酸化ナトリウム水性溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、1-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-N,N-ジメチルメタンアミン57mgを得た。1-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-N,N-ジメチルメタンアミン26mgと4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド32mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って使用し、粗製生成物を分取用HPLCによって精製したカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、N-4-3-トランス-4-ジメチルアミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド12mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.24分,MH=581。S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-ジメチルアミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート1-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-N,N-ジメチルメタンアミン26mgとS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート27mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って使用し、粗製生成物を分取用HPLCによって精製したカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-ジメチルアミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート9mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.20分,MH=508。6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド6-メトキシ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル0.415mmolを含むメタノール5mlに、4N水酸化ナトリウム水性8mL,32.0mmolを添加した。2時間の撹拌後、反応は未だ終了しておらず、6mlの4NNaOHを添加した。反応が終了したら、メタノールをエバポレーションによって除去し、水層を酢酸エチルで洗浄した。続いて、水層を酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。後者の有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、6-メトキシ-1H-インダゾール-3-カルボン酸64mgを褐色固形物として得た。6-メトキシ-1H-インダゾール-3-カルボン酸64mg,0.333mmolを含むジクロロメタン10mlに、2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン166mg,0.666mmol、O-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート190mg,0.500mmolとN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.174ml,0.999mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;99/1のジクロロメタン/メタノール、その後、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;2/1のヘプタン/酢酸エチル、6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド54mgを得た。6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド28mgと1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン26mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、分取用HPLCによって精製したカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド7.5mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.61分,MH=609。5-クロロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル0.986g,4.68mmolのN,N-ジメチルホルムアミド20mlの撹拌溶液に室温で、窒素雰囲気下、炭酸カリウム0.647g,4.68mmolを添加した。30分後、ヨードメタン0.321ml,5.15mmolを添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。残渣をハイドロマトリックスhydromatrix上に塗布し、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;4/1のヘプタン/酢酸エチル、5-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル0.89gを得た。2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン2.073g,8.32mmolを含むテトラヒドロフラン乾燥20mlに、窒素雰囲気下、2M塩化エチルマグネシウムテトラヒドロフラン中4.16ml,8.32mmolを添加し、混合物を1時間還流加熱した。この昇温反応混合物に5-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル0.89g,3.96mmolを含むテトラヒドロフラン10mlを添加し、得られた混合物を一晩加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5N塩酸で4回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ヘプタンから1/1のヘプタン/酢酸エチルまでの勾配、5-クロロ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド1.47gを得た。5-クロロ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド34mgと1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン30mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール0.1の水酸化アンモニウム含有、5-クロロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド27mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.98分,MH=627。N-4-3-トランス-4-アセトアミドメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメタンアミン0.464mmol,150mgを含むジクロロメタン5mlに0°Cで、トリエチルアミン0.466mmol,65μlと塩化アセチル0.510mmol,36.4μlを添加した。室温で1時間撹拌後、水を添加した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、N-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルアセトアミド96mgを得た。6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド24mgとN-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルアセトアミド20mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、分取用HPLCによって精製したカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、N-4-3-トランス-4-アセトアミドメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド15mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=0.79分,MH=595。S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-アセトアミドメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-カルバメート20mgとN-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルアセトアミド20mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、分取用HPLCによって精製したカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-アセトアミドメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート16mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=0.81分,MH=522。S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメタンアミン0.464mmol,150mgを含むジクロロメタン5mlに0°Cで、トリエチルアミン0.464mmol,64.7μlとカルボノクロリジン酸メチル0.505mmol,39μlを添加した。室温で1時間撹拌後、水を添加した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、メチルトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルカルバメート97mgを得た。S-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルカルバメート19mgとメチルトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルメチルカルバメート20mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、分取用HPLCによって精製したカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、S-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメート16mgを得た。UPLC:方法40_80:Rt=1.08分,MH=.5384-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-オキソシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩含有量76、69.4mmol,16.43g、シス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸69.4mmol,10g、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩104mmol,19.95g、4-ジメチルアミノピリジン6.94mmol,0.847gを含むジクロロメタン200mlに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン173mmol,30.3ml,22.41gを、pHが8になるまで添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、酢酸エチルと水を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したシリカゲル;ジクロロメタンと0から7までの勾配のメタノール。生成物を含むすべての画分を合わせ、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン400mlに溶解させ、2M水酸化ナトリウム水性で洗浄し3回,100ml、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮し、シス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド15.47gを得た。シス-N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド57.4mmol,15.47gと4-ジメチルアミノピリジン5.74mmol,0.701gを含むピリジン125mlに0°Cで、無水酢酸60.2mmol,5.69mlを滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応液を4N塩酸でクエンチしてpHを4にし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、真空濃縮した。残渣をトルエンに溶解させ、真空再度濃縮した。残渣をジクロロメタン100mlに溶解させ、1M塩酸100mlで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮し、シス-4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルシクロヘキシルアセテート16.5gを得た。シス-4-3-クロロピラジン-2-イルメチルカルバモイルシクロヘキシルアセテート52.9mmol,16.5gを含むアセトニトリル150mlに、逐次、オキシ塩化リン159mmol,14.80mlとN,N-ジメチルホルムアミド2.65mmol,0.206mlを滴下した。添加後、反応混合物を70°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、25水酸化アンモニウム125mlと粉砕氷350mlの混合物に滴下した。この混合物を室温で30分間撹拌し、オフホワイト色の固形物を濾過によって単離し、水ですすぎ洗浄した。固形物をジクロロメタン200mlに溶解させ、水50mlとブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮し、シス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート10.9gを得た。ジクロロメタン/メタノール10/1,275mLを用いて濾液を2回抽出することによって2回目の収量の物質を得た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮し、さらなる量のシス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート3.2gを得た。シス-4-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート48.0mmol,14.09gを含む乾燥ジオキサン275mlに、窒素雰囲気下、乾燥炭酸カリウム71.9mmol,9.94g、トリメチルボロキシン144mmol,20.03ml,テトラヒドロフラン中50wtの溶液およびジクロロメタンとの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド錯体4.80mmol,3.88gを添加し、反応混合物を95°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、デカライトで濾過し、フィルターをジオキサンですすぎ洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から6までの勾配のメタノール、シス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート12.8gを得た。シス-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート46.8mmol,12.8gを含むN,N-ジメチルホルムアミド100mlに、N-ブロモスクシンイミド46.8mmol,8.33gを添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を水に注入し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から3までの勾配のメタノール、シス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート15.34gを得た。シス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシルアセテート43.6mmol,15.34gを含むアセトニトリル40mlの溶液を、水酸化カリウム218mmol,12.22gを含む水40mlに添加し、混合物を100°Cで一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、2N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空濃縮し、シス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキサノール9.37gを得た。シス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキサノール16.12mmol,5gと4-メチルモルホリンN-オキシド32.2mmol,3.78gを含むアセトン60mlに、過ルテニウム酸テトラ-N-プロピルアンモニウムVII0.806mmol,0.283gを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をデカライトで濾過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣に、逐次、アセトン40ml、4-メチルモルホリンN-オキシド32.2mmol,3.78gおよび過ルテニウム酸テトラ-N-プロピルアンモニウムVII0.806mmol,0.283gを添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をデカライトで濾過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル;ジクロロメタンと0から4までの勾配のメタノール、純粋でない物質3.53gを得、これは、一晩すると固形になった。この固形物をジエチルエーテル8mlとともに磨砕し、固形物を収集し、真空乾燥させ、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキサノン2.7gを得た。6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド111mgと4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキサノン75mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から4までの勾配のメタノール、純粋でない物質を得た。カラムクロマトグラフィーによってさらに精製しシリカゲル;3/7のヘプタン/酢酸エチルから酢酸エチルまでの勾配、続いて、ジクロロメタンと0から10までの勾配のメタノール、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-オキソシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド12mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.73分,MH=538。N-4-3-トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルアミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドヨウ化トリメチルスルホキソニウム0.243mmol,53.6mgを含む乾燥ジメチルスルホキシド0.5mlに、窒素雰囲気下、室温でカリウムtert-ブトキシド0.243mmol,27.3mgを添加した。30分間撹拌した後、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキサノン0.162mmol,50mgを固体で添加した。1時間後、水5mLを添加し、混合物をジクロロメタンで5回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル;10/1のジクロロメタン/メタノール、1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン47mgを得た。1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン22mgを、33メチルアミン含有エタノール32.1mmol,4mlに溶解させた。室温で16時間後、反応混合物を真空濃縮し、粗製トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1-メチルアミノメチルシクロヘキサノール26mgを得た。6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド33mgとトランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1-メチルアミノメチルシクロヘキサノール22mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、純粋でない物質を得た。この試料にアセトニトリル5mlを添加し、固形物濾過によって除去した。濾液を真空濃縮し、数mlのヘプタンですすぎ洗浄し、真空乾燥させ、N-4-3-トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルアミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド23mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.17分,MH=583。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド3-クロロピラジン-2-イルメタンアミン塩酸塩含有量77,1.634g,6.99mmolと1-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸1.000g,6.99mmolをジクロロメタン20mlに懸濁させ、反応混合物をアルゴン雰囲気下で0°Cまで冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン3.05ml,17.48mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩1.474g,7.69mmolおよび1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.476g,3.50mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートすることにより反応液を処理し、暗褐色油状物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーに供しシリカゲル;96/4のジクロロメタン/メタノール、純粋でない物質を得、これを、さらにカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;99/1のジクロロメタン/メタノール、N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-1-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド1.24gを得た。N-3-クロロピラジン-2-イルメチル-1-メチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド700mg,2.61mmolと炭酸カリウム540mg,3.91mmolを含む1,4-ジオキサン10mlの撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、トリメチルボロキシン981mg,7.82mmolと1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウムジクロリド214mg,0.261mmolを添加した。反応液を100°Cで1時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸エチルで3回すすぎ洗浄した。続いて、合わせた濾液を真空濃縮し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;96/5のジクロロメタン/メタノール、1-メチル-N-3-メチルピラジン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド440mgを得た。1-メチル-N-3-メチルピラジン-2-イルメチル-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド330mg,1.329mmolをイートン試薬2mlに溶解させ、反応混合物を60°Cで18時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴に注入し、7Nアンモニア含有メタノール20mlで塩基性化した。得られた混合物をクロロホルム/イソプロパノール9/1で5回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。残渣280mgを、トルエンを用いて2回およびジクロロメタンを用いて2回ストリッピングした。水層をクロロホルム/イソプロパノール9/1で2回抽出し、先に記載のようにして乾燥させ、濃縮し、さらなる収量53mgを得た。合計333mgの粗製1-メチル-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-2-オンを得、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。1-メチル-4-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルピロリジン-2-オン293mg,1.27mmolをN,N-ジメチルホルムアミド12mlに溶解させ、N-ブロモスクシンイミド227mg,1.27mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を反応混合物に添加し、クロロホルム/イソプロパノール9/1で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、褐色油状物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタン/メタノール/ヘプタン=9/1/4、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1-メチルピロリジン-2-オン200mgを得た。6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド28mgと4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-1-メチルピロリジン-2-オン20mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、分取用HPLCによって精製したカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配。適正な画分を収集し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド15mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.45分,MH=539。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド1-メチル-ピペラジン-2-オン塩酸塩0.844mmol,127mgを含むジクロロメタンを炭酸SiのカラムSilicycle,1gに入れ、ジクロロメタンで溶出させ、遊離塩基の1-メチル-ピペラジン-2-オンを得た。この化合物を含む2-プロパノール1mlに、逐次、4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキサノン0.649mmol,200mgとアルミニウムイソプロポキシド1.469mmol,300mgを添加し、混合物を60°Cで1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.298mmol,275mgを添加し、混合物を60°Cで一晩撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈し、ジクロロメタン層を相分離フィルターによって単離し、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンから92/8のジクロロメタン/メタノールまでの勾配、4-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-1-メチルピペラジン-2-オン50mgを得た。6-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド54mgと4-トランス-4-1-ブロモ-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルシクロヘキシル-1-メチルピペラジン-2-オン20mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から5までの勾配のメタノール、純粋でない物質を得た。さらに分取用HPLCによって精製しカラムLunaC182;アセトニトリル/水一定の0.003Mトリフルオロ酢酸を有するの勾配、4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド11mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=2.19分,MH=636。5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸1g,5.20mmolを含むメタノール100mlに、硫酸0.014ml,0.260mmolを添加した。得られた溶液を還流加熱し、この温度で一晩撹拌した。次いで、さらなる硫酸0.277ml,5.20mmolを添加し、5日間還流加熱した。加熱を停止し、反応混合物を小容量に濃縮した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸メチル910mgを得た。5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸メチル910mg,4.41mmolを含むN,N-ジメチルホルムアミド35mlの撹拌溶液に、室温で窒素雰囲気下、水素化ナトリウム鉱油中60w/w,177mg,4.41mmolをゆっくり添加した。30分後、ヨードメタン0.302ml,4.85mmolを添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、反応液を水中でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製しヘプタンから1/1のヘプタン/酢酸エチルまでの勾配、5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸メチル878mgを得た。2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン2.09g,8.37mmolを含むテトラヒドロフラン20mlに、窒素雰囲気下で、塩化エチルマグネシウムテトラヒドロフラン中2.0M4.19ml,8.37mmolを添加し、混合物を1時間還流加熱した。この昇温反応液に、5-メトキシ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸メチル878mg,3.99mmolを含むテトラヒドロフラン10mlを添加し、得られた混合物を一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。残渣をハイドロマトリックス上に塗布し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しヘプタンから1/1のヘプタン/酢酸エチルまでの勾配、5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド1.05gを得た。5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド22mgと1-ブロモ-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン20mgを実施例4の工程4cに記載の手順に従って反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル;ジクロロメタンと0から20までの勾配のメタノール、5-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド19mgを得た。UPLC:方法0_60:Rt=1.08分,MH=623。先に記載の手順を使用し、以下の化合物が調製され得る。4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートS-ペンタン-2-イル4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートS-ペンタン-2-イル4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-モルホリノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバミン酸イソプロピル4-フルオロ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバミン酸tert-ブチルN-4-3-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドN-4-3-アゼチジン-1-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド5-ヒドロキシペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートS-ペンタン-2-イル4-3-1-2-アミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートN-4-3-1-2-アミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドN-4-3-トランス-4-アミノメチルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-シス-4-モルホリノシクロヘキシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-モルホリノピペリジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメート4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-モルホリノピペリジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-トランス-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロブチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-3-トランス-4-N-2-メトキシエチルアセトアミドシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-8-メチル-3-モルホリノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1H-インドール-2-カルボキサミド4-メトキシ-N-2-メトキシ-4-3-トランス-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドN-4-3-1-2-ジメチルアミノアセチルピペリジン-4-イル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドS-ペンタン-2-イル4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニルカルバメートS-ペンタン-2-イル2-メトキシ-4-8-メチル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イルフェニルカルバメートN-4-3-トランス-4-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルシクロヘキシル-8-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドLckIMAPアッセイ使用した酵素は、N末端His6タグ化組換え完全長ヒトLckMillipore製とした。リン酸化基質は、p34cdc2MolecularDevices製から誘導したフルオレセイン標識ペプチド5FAM-KVEKIGEGTYGVV-NH2とした。酵素、基質およびATPは、キナーゼ反応バッファー10mMTris-HCl,10mMMgCl2,0.01Tween-20,0.05NaN3pH7.2,1mMDTTジチオトレイトール中で希釈した。384ウェルプレートにおけるアッセイのキナーゼ反応工程での最終容量は20μlとした。反応液中の酵素の最終量は0.1U/mlとした。酵素を、1DMSOジメチルスルホキシド中で希釈した化合物とともに、暗所にて室温で60分間プレインキュベートした。続いて、ペプチド基質を終濃度100nMまで、およびATPを終濃度6μMまで添加し、混合物を暗所にて室温で120分間インキュベートした。IMAPプログレッシブ結合バッファー75の1×バッファーA,25の1×バッファーBと1:600のプログレッシブ結合試薬;MolecularDevicesを添加した後、暗所にて室温で60分間のインキュベーション工程を行った。最後に、EnvisionMultilabelリーダーPerkinElmerで、FPシグナルの読取りを行った。生化学的アッセイはすべて、非飽和条件インキュベーション期間中、シグナルが時間とともに線形に増大することが確実であることを意味するを使用し、酵素のKM,ATPで行った。生化学的アッセイではすべて、各プレートに対して参照標準を使用した。新たに購入した酵素のバッチは、連続希釈物において参照標準を伴う、異なる酵素バッチを用いて経時的に実行したすべてのアッセイにおいて同程度の化合物pIC50が得られることが確実であることを試験した。ルート10希釈計数を用いた10点連続希釈物を化合物の用量応答試験に使用した。LckIMAPアッセイの開始濃度は10-6Mとした。用量応答曲線は、二連のプレートでの2つの実験として行ったものであったN=1;n=2。データはすべて、最大Maxおよび最小Min対照値に対する効果のパーセンテージに標準化した。どの384アッセイプレートにおいても、16ウェルを最小ウェルATPを有するウェル,0効果として使用し、16ウェルを最大ウェルATPを有さないウェル、100効果として使用した。標識ペプチド基質以外のすべての構成要素を含むキナーゼ反応から得られるバックグラウンドシグナルの測定にも16ウェルを使用した。効果のパーセンテージを化合物の希釈濃度の対数に対してプロットし、シグモイド用量応答曲線を得た。ActivityBaseを用いてpIC50値を計算した。得られた値を表1に示す。"