"脳梗塞の予防用又は治療用医薬品の製造における式IのL-ブチルフタリドの使用。前記脳梗塞は局所脳虚血により誘導されることを特徴とする請求項1に記載の使用。前記化合物の治療上有効量は0.1~100mg/kg/日であることを特徴とする請求項1に記載の使用。治療上有効量の式IのL-ブチルフタリド及び医薬品に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。錠剤、カプセル、ピル、注射、持続放出調製物、制御放出調製物、及び、様々な微粒子輸送系を含むことを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。先行技術における問題点を解決するため、本発明は、脳梗塞の予防用又は治療用医薬品の製造における下式IのL-n-ブチルフタリド以降、l-NBPと略すの使用を提供する。本発明で使用するL-n-ブチルフタリドは、まずラセミ型n-ブチルフタリドを化学合成した後に化学的に分割し、n-ブチルフタリドの左旋性光学異性体を製造することにより得られる。核磁気分光分析、質量分析及び赤外スペクトル分析等によって、特にキラルなガスクロマトグラフィーカラムChiraldexG-TAを使用するHP5890ガスクロマトグラフで調べたところ、生成物は光学純度及び化学的純度について単一の光学立体異性体すなわち、左旋性のn-ブチルフタリドであることが確認された比旋光性>-66.49°;光学純度>98;化学的純度>98。分割方法は中国特許出願発明の名称:光学活性3-n-ブチルフタリドの調製方法出願番号第99109673.8号及び公開番号CN1283621号に開示されている。生成物は、セロリ及びその種子中に含有されるn-ブチルフタリドの化学構造と同一の化学構造を有する。本研究により、光学異性体l-BNPのラット脳虚血治療効果はd-BNPよりも良好であること、また、同量のl-BNPを含有するdl-BNPよりも良好であることを示している。この実験において、中大脳動脈を2時間閉塞した後に24時間再灌流して作成した虚血性脳卒中モデルラットにより、光学活性NBPの脳虚血治療効果が認められた。一過性局所脳虚血ラットを各群10匹ずつの8群に分けた。第一群は植物油1ml/kgのビヒクルコントロール;第二群及び第三群はdl-NBP40mg/kg及び80mg/kg;第四群及び第五群はd-NBP20mg/kg及び40mg/kg;第六群及び第七群はl-NBP20mg/kg及び40mg/kg;第八群はMK8010.1mg/kg。第一群~第七群のラットには経口投与し、第八群のラットには腹腔内投与した。ラットを一過性局所脳虚血として15分後に、コントロールとして溶媒ブチルフタリド及び陽性薬positivedrugを投与した。一元配置ANOVA分析により各群間に有意差があったことから、l-BNP群20mg/kg及び40mg/kgの両方において梗塞体積が用量依存的に顕著に減少したことが示された。40mg/kgの群における減少効果が最大であり、梗塞体積の減少は上限80.4であったp<0.001、対ビヒクル群。この群における治療効果はMK801群の治療効果梗塞体積の減少81.8;p<0.001と類似しており、一方、d-NBP群及びdl-NBP群では有意な効果が認められなかった図1及び図2参照。上記の結果は、l-NBPの梗塞体積減少効果がd-NBPよりも大きいことを示す。dl-NBP群80mg/kg及びd-NBP群40mg/kgにおける梗塞体積はビヒクルコントロールよりも減少していたが、その間には統計的な差はなかった。dl-NBP80mg/kgはl-NBP40mg/kgを含むため、dl-NBP中のd-NBPがl-NBPの効果を相殺しているであろうことが上記結果から示唆される。行動評価から、ビヒクルコントロール群の大部分のラットの神経学的スコアは2であり、対側性の前肢屈曲という症状が現れ、側方からの押しに対する抵抗性が低下していた。より少ないラットにおいては対側性の旋回運動が生じ、これらをスコア3と評価した。対側性の前肢屈曲のみを発症したラットは更により少なく、これを1と評価し、また、症状が重篤かつ自律運動をしないものは4と評価した。ビヒクルコントロール群のラットの神経学的スコアの平均は2.6±0.3であった。虚血後15分におけるl-BNP20mg/kg又は40mg/kgの経口投与により神経学的症状が改善されることが示され1.4p<0.01及び1.1p<0.001、MK801の効力が最も顕著であり0.8、p<0.001、一方、d-BNP群及びdl-BNP群では著しい改善が認められなかった。MK801治療群のラットについては、脳虚血により誘導される症状は著しく軽減されたが、四肢が弱くて伸ばすとよろめき、運動失調があり、更に一方向に旋回した。この行動評価から、行動改善程度は薬剤の梗塞体積低減効果に対応することが示唆される。まとめると、本発明を生化学的、分子生物学的及び動物レベルで実施したところ結果が一致していた。すなわち、l-NBPの脳保護効果はd-NBP及びdl-NBPの脳保護効果よりも大きく、また、dl-NBP中のd-NBPはl-NBPの作用を相殺するため、dl-NBPの脳虚血保護効果が低下する。以前の研究では、血小板凝集及び血栓症に対するl-NBPの効果はアスピリン及びチクロピジンの効果と類似することが示されている。加えて、l-NBPは、アスピリン及びチクロピジンが有さない脳保護効果及び微小循環改善効果を有するd-NBPはこの効果を有さない。従って、l-NBPは治療スペクトルが非常に広いため、急性虚血性脳卒中の治療、並びに、脳卒中の二次的予防、心筋梗塞の予防及び末梢血管疾患の治療に使用可能である。本発明は、ラセミ型薬剤を分割して光学モノマーとし、その個々の特徴を明確にして、効果が強い又は毒性副作用の低い光学異性体からキラルな新薬を開発することにより、治療効果を増大させ、かつ、毒性副作用を低下させる国際的な新薬発見の発展を追求するものである。これに関連して、ラセミ型ブチルフタリド中のl-NBPは脳虚血に対して比較的強力な阻害効果を有する。d-NBPは効果が弱いだけでなく、l-NBPの脳虚血阻害効果を相殺する。従って、L-ブチルフタリドから急性虚血性脳卒中治療用の新規のキラルな薬剤を開発することは妥当である。本発明はまた、本発明の化合物を有効成分として含み、かつ、従来の医薬品に許容されるビヒクル又は補助剤を含む医薬組成物にも関する。概して、本発明の医薬組成物は本発明の化合物を0.1~95重量含む。本発明の化合物を含む医薬組成物は、本分野において公知の方法で調製可能である。この場合、本発明の化合物は、所望される場合に、一又は複数の固体又は液体の医薬品に許容されるビヒクル及び/又は補助剤と組み合わせて、人間又は動物における使用に好適な投与形態又は投薬形態に調製可能である。本発明の化合物及びこれを含む組成物は単位投薬形態で投与可能であり、投与経路は腸管経路又は非経口経路が可能であり、例えば、経口投与、筋肉内投与、皮下投与、鼻腔投与、口腔粘膜投与、経皮投与、腹腔内投与又は直腸投与等が可能である。本発明の化合物又はこれを含む医薬組成物の投与経路は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射及び経穴注射等の注射が可能である。投与調製物は液体調製物又は固体調製物であってよい。例えば、液体調製物としては、溶液、コロイド、微粒子、エマルション及び懸濁物が可能である。例えば錠剤、カプセル、ピル、エアロゾル、ペレット、粉末、溶液、懸濁物、エマルション、粒状物、坐薬及び凍結乾燥粉末等、他の調製物であってもよい。本発明の化合物は、従来の調製物、並びに、持続放出調製物、制御放出調製物、標的化調製物、及び、様々な微粒子投与系に調製可能である。単位投薬形態を錠剤として調製する際、この分野で公知の様々な媒介剤vectorを広範囲に使用可能である。媒介剤の例としては例えば、デンプン、デキストリン、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及びケイ酸アルミニウム等の希釈剤及び吸収剤;水、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、デンプンスラリー、デキストリン、シロップ、蜜、グルコース溶液、アラビアゴムスラリー、ゼラチンスラリー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム及びポリビニルピロリドン等の湿潤化剤及び結合剤;乾燥デンプン、アルギン酸塩、寒天粉末、褐藻植物デンプン、重炭酸ナトリウム及びクエン酸、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース及びエチルセルロース等の崩壊剤;スクロース、トリステアリン酸グリセロール、カカオ脂及び硬化油等の崩壊阻害剤;第四級アンモニウム塩及びドデシル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;タルク粉末、二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ステアリン酸塩、ホウ酸、流動パラフィン及びポリエチレングリコール等の滑剤等が挙げられる。錠剤は更に、コーティング錠剤例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠剤、腸溶性コーティング錠剤等、又は、二層錠剤及び多層錠剤として調製可能である。単位投薬形態をペレット状に調製する際、例えば、この分野で公知の様々な媒介剤を広範囲に使用可能である。媒介剤の例としては例えば、グルコース、ラクトース、デンプン、カカオ脂、水素化植物油、ポリビニルピロリドン、カオリン及びタルク粉末等の希釈剤及び吸収剤;アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、エタノール、蜜、液糖、コメペースト又はパナーダ等の結合剤;寒天粉末、乾燥デンプン、アルギン酸塩、ラウリルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース及びエチルセルロース等の崩壊剤等が挙げられる。単位投薬形態物をカプセルとして調製する際、有効成分としての本発明の化合物を上記の様々な媒介剤と混合して得る混合物をハードゼラチンカプセル又はソフトカプセル中に入れる。また、有効成分としての本発明の化合物をマイクロカプセル中に配合し、水性媒体と混合して懸濁物とし、ハードカプセル中に充填又は注射物として配合して使用可能である。例えば、本発明の化合物を注射用製剤、例えば、注射用の溶液、懸濁物、エマルション、凍結乾燥粉末等に配合可能であり、これらは水性又は非水性のいずれであってもよく、また、一及び/又は複数の医薬品に許容される媒介剤、希釈剤、結合剤、滑剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤を含んでよい。希釈剤は、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、1,3-プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、多オキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等から選択可能である。更に、適量の塩化ナトリウム、グルコース又はグリセロールを注射用調製物に添加して、等張性注射物を調製可能である。また、従来の溶解剤、バッファー、pH調節剤も添加可能である。これらの補助剤はこの分野では一般に使用される。更に、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、矯味矯臭剤又は甘味剤等を医薬調製物に添加可能である。投与目的の達成及び治療効果の増大のため、この分野で公知の任意の投与方法により医薬品又は医薬組成物を投与可能である。本発明の化合物を含む医薬組成物の投与用量は、予防又は治療する疾患の性質又は重篤度、患者又は動物の性別、年齢、体重、特質及び個々の応答、投与経路、投与頻度及び治療目的等の多くの要因に応じて変わる。従って、本発明における治療用量は広範囲で変化する可能性がある。一般的に、本発明における医薬成分の用量は、当業者に公知であり、また、本発明の化合物を含む組成物の最終調製物に含有される薬剤の正確な量により好適に調節し、治療有効量を達成することにより、本発明の予防又は治療目的を達成可能である。好適な1日用量は好ましくは0.1~100mg/体重kg、より好ましくは0.1~100mg/日/人である。投薬は、投与者の臨床経験に応じて、単位投薬形態で、又は、投与のために2つ以上例えば、2つ、3つ又は4つの投薬形態に分割して実施可能であり、また、他の治療手段による他の投薬法を含む。各治療に必要な総用量を2回以上に分けて、又は、1回で投与可能である。本発明の化合物又は組成物は、単独投与、又は、容量調節した他の治療剤又は効果の異なる薬剤との組み合わせでも使用可能である。用語:dl-NBP:ラセミ型ブチルフタリドd-NBP:右旋性ブチルフタリドl-NBP:左旋性n-ブチルフタリドtMCAO:一過性局所脳虚血モデルl-NBPは治療スペクトルが非常に広いため、急性虚血性脳卒中の治療、並びに、脳卒中の二次的予防、心筋梗塞の予防及び末梢血管疾患の治療に使用可能である。重要な社会的利益及び経済的利益をもたらすことが期待されるので、l-NBPから脳卒中治療用薬剤を開発することは有望である。[実施例1]tMCAOラットの脳梗塞体積に対する光学ブチルフタリドの効果実験材料及び方法試薬及び薬剤l-NBP、d-NBP及びdl-NBPはいずれも当研究所の合成製薬化学部門より入手。これらの光学純度及び化学的純度は共に>99であり、旋光性はそれぞれ-66.49°、66.88°及び0°である。これらを植物油と配合した。MK801はシグマ社製であり、生理的ブラインと配合した。塩化トリフェニルテトラゾリウムTTCBeijingChemicalPlant社製造を蒸留水を配合して4溶液として使用した。一過性局所脳虚血モデルtMCAOの調製体重280g~320gのオスWister系ラットを使用し、1つのケージにラット5匹の割合で飼育した。室温を23°Cに制御し、ラットには食物及び水を自由に摂取させた。ラットをペントバルビタールナトリウム40mg/kgで麻酔した。手術用顕微鏡下、正中頸部皮膚切開により右総頸動脈を露出させた後、内頸動脈ICA及び外頸動脈ECAを周囲の神経及び筋膜から分離し、吻合分岐を結紮した。ECAを結紮して切断し、引っ張ってまっすぐにしてICAと一直線とした。先端が丸く直径0.28mmのナイロン縫合糸ポリ-L-リシンで被覆をECAからICAの内腔に約20mmにわたって頭蓋内を中大脳動脈の開始点の方向に導入した。2時間虚血させた後、ナイロン縫合糸を慎重に引き抜き、ECAを開口部位で結紮した。その後、ラットを縫合してケージに戻し、24時間再灌流した。手術中、室温を24°C~25°Cで維持した。ラットを37°Cの加熱プレート上に置き、手術中体温を維持した。虚血して15分後に投与した。グループ分け及び薬剤投与ラットを各群10匹ずつの8群に分けた。第一群は植物油1ml/kgのビヒクルコントロール;第二群及び第三群はdl-NBP40mg/kg及び80mg/kg;第四群及び第五群はd-NBP20mg/kg及び40mg/kg;第六群及び第七群はl-NBP20mg/kg及び40mg/kg;第八群はMK8010.1mg/kg。第一群~第七群のラットには経口投与し、第八群のラットには腹腔内投与した。神経学的行動評価虚血して24時間後に神経学的行動を観察した。ラットを尾を持って地面から1インチ持ち上げ、両前肢の状態を観察した。両肩を押して、左右の抵抗性に差異があるかを観察した。ラットを地面に下ろして歩行状態を観察した。下記基準に従ってスコアをつけた。0:強い前肢、地面に向かって対称的に伸びる;両肩の抵抗性は同一、及び、正常な歩行。1:対側性の肩の屈曲、前肢の屈曲;両肩の抵抗性は同一、及び、正常な歩行。2:対側性の肩の屈曲、前肢の屈曲;押しに対する肩の抵抗性の対側性の低下、及び、正常な歩行。3:対側性の肩の屈曲、前肢の屈曲;押しに対する肩の抵抗性の対側性の低下、及び、歩行時に旋回。4:対側性の肩の屈曲、前肢の屈曲;自律的に動くことができない。スコアが大きいほど、ラットの行動障害は重篤である。脳梗塞体積の測定手術して24時間後にラットをペントバルビタールナトリウム100mg/kgで麻酔し、断頭した。その後、脳を迅速に取り出し、冠状縫合に沿って切片6つに切断し第一~第五の切片は厚さ2mm、第六の切片は厚さ4mm、その後迅速に、14TTC1.5ml及び1MK2HPO40.1mlを含む溶液5ml中に入れて遮光した。37°Cで30分間インキュベートし、その間、7~8分毎に上下を反転させた。TTCにより染色後、正常な脳組織は赤色、梗塞組織は白色となり、境界が明確であった。インキュベート後、脳切片の各群を順に並べ、保存用にデジタルカメラで撮影した。それぞれの切片をコンピューター画像分析装置システムSPOT3.5ソフトウエアで調べ、梗塞面積の積分により梗塞体積を計算した。脳浮腫の影響を避けるため、梗塞体積を脳半球の百分率で表した。計算式は次の通りである:脳梗塞体積=非手術半球の体積-手術半球の非梗塞部分の体積/非手術半球の体積。統計学的分析結果を平均±標準誤差で表した。一元配置ANOVAにより神経学的行動スコア及び脳梗塞体積を統計学的に分析し、また、posthocLSD検定により群間の差を分析した。p<0.05の場合に結果は有意差を示すと考えた。結果tMCAOラットの脳梗塞体積に対する光学ブチルフタリドの効果一元配置ANOVA分析により各群間に有意差があったことから、l-NBP群20mg/kg及び40mg/kgの両方において梗塞体積が非常に顕著かつ用量依存的に減少していることが示される。l-NBP40mg/kgの群における減少効果が最も良く、梗塞体積が上限80.4減少したp<0.001、対ビヒクル群。この群における治療効果はMK801群の治療効果梗塞体積減少81.8下;p<0.001と類似しており、その一方で、d-NBP群及びdl-NBP群には著しい効果が認められなかった図1及び図2参照。上記結果は、l-NBPの梗塞体積減少効果がd-NBPよりも良好であることを示している。dl-NBP群80mg/kg及びd-NBP群40mg/kgにおける梗塞体積はビヒクルコントロールよりも低かったが、その間には統計学的な差はなかったことから、dl-NBP中のd-NBPがl-NBPの効果を相殺しているであろうことが示唆される。行動評価ビヒクルコントロール群の大部分のラットの神経学的スコアは2であり、対側性の前肢屈曲という症状が現れ、側方からの押しに対する抵抗性が低下していた。より少ないラットにおいては対側性の旋回運動が生じ、これらをスコア3と評価した。対側性の前肢屈曲のみを発症したラットは更により少なく、これを1と評価し、また、症状が重篤かつ自律運動不可能なものは4と評価した。神経学的スコアの平均は2.6±0.3であった。虚血後15分におけるl-BNP20mg/kg又は40mg/kgの経口投与により神経学的症状が改善されることが示され1.4p<0.01及び1.1p<0.001、MK801の効力が最も顕著であり0.8、p<0.001、一方、d-BNP群及びdl-BNP群では著しい改善が認められなかった。MK801治療群のラットについては、脳虚血により誘導される症状は著しく軽減されたが、四肢が弱くて伸ばすとよろめき、運動失調があり、更に一方向に旋回した。この行動評価から、薬剤の行動改善程度は薬剤の梗塞体積低減効果に対応することが示唆される図3参照。考察本発明者らが以前に使用したモデルは永続的な局所虚血中大脳動脈の焼灼によるであり、一方、この実験では一過性の局所脳虚血モデル虚血2時間再灌流24時間を使用している。後者は脳梗塞体積が前者よりも大きい。dl-MBP用量は前回の用量と同じにしたが、dl-NBPは、使用した用量40mg/kg及び80mg/kgでは脳梗塞体積減少効果を有さない。この結果の差はこの二種のモデルの差に起因する。本発明を生化学的、分子生物学的及び動物レベルで実施したところ結果が一致していた、すなわち、l-NBPの脳保護効果はd-NBP及びdl-NBPよりも大きく、また、dl-NBP中のd-NBPはl-NBPの作用を相殺するため、dl-NBPの脳虚血保護効果が低下する。文献中に記載されるように、また、新薬発見に対する要求により、治療効果の増大及び毒性副作用の軽減を目的として、ラセミ型薬剤を分割して光学モノマーとし、その個々の特徴を明確にして、効果が強い又は毒性副作用の低い光学異性体からキラルな新薬を開発することが望ましい。これに関連して、ラセミ型ブチルフタリド中のl-NBPは比較的強力な脳虚血保護効果を有する。d-NBPは効果が弱いだけでなく、l-NBPの脳虚血保護効果を相殺する。従って、L-ブチルフタリドから急性虚血性脳卒中治療用の新規のキラルな薬剤を開発することは妥当である。以前の研究では、血小板凝集及び血栓症に対するl-NBPの阻害効果はアスピリン及びチクロピジンの効果と類似することが示されている。加えて、l-NBPは、アスピリン及びチクロピジンが有さない脳保護効果及び微小循環改善効果を有するd-NBPはこの効果を有さない。従って、l-NBPは治療スペクトルが非常に広いため、急性虚血性脳卒中の治療、並びに、脳卒中の二次的予防、心筋梗塞の予防及び末梢血管疾患の治療に使用可能である。重要な社会的利益及び経済的利益をもたらすことが期待されるので、l-NBPから脳卒中治療用薬剤を開発することは有望である。左旋性ブチルフタリドの局所脳虚血治療効果は中国及び他の国でも報告されていない。"