"有機溶媒中でエチル金属ハロゲン化物によりケトンVIIをアルキル化して、化合物VIIIを得るステップを含むことを特徴とする、タペンタドールを合成する方法。前記ハロゲン化物は臭化物であり、前記金属は亜鉛またはマグネシウムであり、好ましくは、前記エチル金属ハロゲン化物はエチルマグネシウムブロミドであることを特徴とする請求項1に記載の方法。前記エチル金属ハロゲン化物は、化合物VIIIに対して1当量と5当量との間に含まれる量で使用されることを特徴とする請求項2に記載の方法。前記アルキル化は、0°Cと前記溶媒の沸点との間、好ましくは10°Cと30°Cとの間に含まれる温度で行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。化合物VIIは、ラセミ化合物Vの分割によって得られ、前記分割は、a’極性溶媒または極性溶媒の混合物中で、ラセミ化合物Vをキラル酸と反応させ、その後キラル塩VIを沈殿させるステップと;b’キラル塩VIを塩基性水溶液で処理して化合物VIIを得るステップと;c’化合物VIIを有機溶媒で抽出するステップとを含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。前記キラル酸は、D-マンデル酸、D-2-クロロマンデル酸、D-酒石酸、2R,3R-O,O’-ジベンゾイル酒石酸の中から選択され、好ましくはD-マンデル酸であることを特徴とする請求項5に記載の方法。ステップa’による前記極性溶媒は、水、脂肪族ケトンおよび/または脂肪族アルコールの中から選択され、単独でもしくは他の極性溶媒との混合物で使用され、前記脂肪族ケトンは、好ましくはアセトンであり、前記脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、1-プロパノールまたは2-プロパノール、より好ましくはメタノールおよびイソプロパノールの混合物であることを特徴とする請求項5に記載の方法。ステップb’による前記塩基性水溶液は、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液であることを特徴とする請求項5に記載の方法。ステップc’による前記有機溶媒は、トルエン、メチルtert-ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンおよび2-メチルテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項5に記載の方法。化合物VIIIを有機酸ハロゲン化物または有機酸無水物と反応させて、化合物IX式中、Rは、-任意選択により、1~3個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりC1~C4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、C1~C5アルキル、または-任意選択により、1~3個のハロゲン原子、アルキルおよび/もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルであり;好ましくは、Rは、H、CH3、CH2Cl、CF3、CH2CH2COOH、COOR1式中、R1は、HまたはC1~C4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、o-カルボキシフェニル基であるであるを得るステップ、または化合物VIIIに有機酸および脱水剤、好ましくはDCCジシクロヘキシルカルボジイミド、HOBTヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドまたはT3P2-プロパンホスホン酸を添加するステップをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。前記有機酸ハロゲン化物または有機酸無水物は、置換もしくは非置換の芳香族もしくは脂肪族有機酸のハロゲン化物または無水物、好ましくは任意選択により1~3個のハロゲン原子で置換されたC1~C5アルキル酸;任意選択により1から3個のハロゲン原子、アルキル基および/もしくはカルボキシル基で置換された安息香酸またはフェニル酢酸;C1~C6ジカルボン酸およびそのC1~C4脂肪酸エステルの中から選択され、好ましくは、前記有機酸の前記ハロゲン化物または無水物は、酢酸、フェニル酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ安息香酸、フタル酸、コハク酸、シュウ酸もしくはシュウ酸のC1~C4脂肪族モノエステルのハロゲン化物または無水物、または混合ギ酸無水物、なおさらに好ましくはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項10に記載の方法。化合物IXを水素化し、その後水溶液で加水分解する反応により、化合物Xを得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項9に記載の方法。前記水素化は、触媒、好ましくは、パラジウム炭素の存在下および/または1バールと100バールとの間の圧力および/または0°Cと100°Cとの間の温度で行われることを特徴とする請求項12に記載の方法。メチル化剤の使用、好ましくは塩基の存在下で、により、または還元的メチル化、好ましくは、ホルムアルデヒド、もしくはその前駆体、および適当な還元剤の使用による、によって、化合物Xをメチル化する反応により、化合物XIを得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項12に記載の方法。前記メチル化剤は、置換もしくは非置換のいずれかの、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、硫酸ジメチル、スルホン酸メチルエステルもしくはベンゼンスルホン酸メチルエステルの中から選択され、および/または前記塩基は、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミン、もしくは無機塩基、好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩もしくは水酸化物の中から選択される、であり、および/または前記還元剤は、好ましくは触媒の存在下で、水素化物、水素もしくは水素供与体の中から選択されることを特徴とする請求項14に記載の方法。前記還元的メチル化反応は、ホルムアルデヒドおよびギ酸を使用することにより行われることを特徴とする請求項14に記載の方法。化合物XIのO-脱メチル化反応によりタペンタドール遊離塩基を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項14に記載の方法。タペンタドール遊離塩基を結晶化するステップをさらに含むことを特徴とする請求項17に記載の方法。請求項1から18に記載の方法によって得ることができることを特徴とする固体型のタペンタドール遊離塩基。図1に報告するPXRDディフラクトグラムおよび/または図2に報告するFT-IRプロファイルおよび/または図3に報告するDSCプロファイルを特徴とするタペンタドール遊離塩基の結晶型I。以下の主要ピーク:13.76、15.62、16.94、18.46、21.02、30.72θを含むPXRDディフラクトグラムおよび/または以下の主要ピーク:2979、2952、2867、1457、1333、1266、1094、816cm1を含むFT-IRプロファイルおよび/または78.03°Cの開始で79.63°Cにピークを示すDSCプロファイルを特徴とするタペンタドール遊離塩基の結晶型I。図4に報告するPXRDディフラクトグラムおよび/または図5に報告するFT-IRプロファイルおよび/または図6に報告するDSCプロファイルを特徴とするタペンタドール遊離塩基の結晶型II。以下の主要ピーク:14.44、16.08、17.18、17.42、18.82、20.82θを含むPXRDディフラクトグラムおよび/または以下の主要ピーク:2991、2898、1617、1328、1281、1229、1173、893cm1を含むFT-IRおよび/または86.81°Cの開始で88.42°Cにピークを示すDSCプロファイルを特徴とするタペンタドール遊離塩基の結晶型II。タペンタドール遊離塩基の2種の結晶型IおよびIIの混合物。タペンタドール合成方法の中間体としての、式VII’:式中、Rは、任意選択により、1~3個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりC1~C4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、C1~C5アルキル;または任意選択により、1~3個のハロゲン原子、アルキルおよび/もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルであるの化合物。タペンタドール合成方法の中間体としての、式VI’:式中、HXは、任意で活性の酸であり、Rは、任意選択により、1~3個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりC1~C4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、C1~C5アルキル;または任意選択により、1~3個のハロゲン原子、アルキルおよび/もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルであるの化合物。タペンタドール合成方法の中間体としての、式VIII:の化合物。タペンタドール合成方法の中間体としての、式IX:式中、Rは、-任意選択により、1~3個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりC1~C4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、C1~C5アルキル;または-任意選択により、1~3個のハロゲン原子、アルキルおよび/もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルであり;好ましくは、Rは、H、CH3、CH2Cl、CF3、CH2CH2COOH、COOR1式中、R1は、HまたはC1~C4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、o-カルボキシフェニル基であるであるの化合物。タペンタドール合成方法の中間体としての、式X:の化合物。タペンタドール合成方法の中間体としての、請求項25から29に記載の化合物の使用。本発明の目的は、アミノ基の置換基としてのベンジル基の存在により高い立体選択性を有する、スキーム1に報告するケトンVIIのアルキル化により化合物VIIIを得るステップを含む、遊離塩基としておよび塩酸塩型の両方のタペンタドールを合成する新規のプロセスである。実際、驚くべきことに、この置換が、ケト-エノール平衡を所望のエナンチオマーに向かってシフトさせ、化合物VII中に存在する立体中心が所望の立体異性体に向かうカルボニルでの有機金属化合物の求核付加を方向づける能力を増幅させることが分かった。そのため、この解明は、このステップの収率の相当な増加を得ることを可能にし、結果としてタペンタドール合成プロセス全体の全収率を有意に増加させることを可能にする。本発明のさらなる目的は、本発明のプロセスによって得ることができる固体型のタペンタドール遊離塩基により構成される。本発明のさらに別の目的は、タペンタドール遊離塩基の結晶型IおよびIIにより表される。本発明のさらなる目的は、タペンタドール遊離塩基の結晶型IおよびIIの混合物により構成される。本発明の目的は、アミノ基の置換基としてのベンジル基の存在により高い立体選択性を有する、スキーム1に報告するケトンVIIのアルキル化により化合物VIIIを得るステップを含む、タペンタドールとして以下に示す、遊離塩基としておよび塩酸塩型の両方のタペンタドールを合成する新規のプロセスである。この置換は、ケト-エノール平衡を所望のエナンチオマーに向かってシフトさせ、存在する立体中心がカルボニルでの試薬の求核付加を方向づける能力を増幅させ、全プロセス収率の相当な増加の獲得を可能にする。本発明によるタペンタドールを得るための合成スキームは、好ましくは、式II:の化合物1-3-メトキシフェニルプロパン-1-オンから出発する。前記化合物IIは、以下のスキーム2に報告するように、ベンジルメチルアミンと縮合して化合物Vを形成する。マンニッヒ縮合として知られているこのような反応は、参照のために本明細書に組み込まれている適当な有機溶媒中で行われる例えば、非特許文献1参照。ベンジルメチルインモニウムイオンは、予め合成または反応混合物中で直接合成することができる。ベンジルメチルインモニウムイオンを形成するために、ホルムアルデヒドまたは1,3,5-トリオキサンもしくはパラホルムアルデヒドなどのその前駆体、およびベンジルメチルアミンまたはビスベンジルメチルアミノメタンおよび適当な酸を使用することができる。以下を溶媒として使用することができる:アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒、トルエンなどの非極性非プロトン性溶媒、脂肪族アルコールまたは有機酸無水物。有機酸の無水物を溶媒として使用する場合、反応を進行させるために他の酸を添加する必要はない。反応温度は、0°Cと溶媒の沸点との間に含まれ得る。好ましい実施形態では、反応条件は、溶媒としての無水酢酸および/または50°Cと80°Cとの間に含まれる温度の使用を提供する。予め合成したベンジルメチルインモニウムイオンと3-メトキシアセトフェノン基質との間の前記反応は、アセトニトリル中で行われる例えば、特許文献5参照。溶液中で立体異性体の混合物として得られる化合物Vは、スキーム3に報告するケト-エノール平衡を通して生成するカルボニルの互変異性体型によって相互変換する。適当な極性溶媒からまたは極性溶媒の混合物から、スキーム4に報告するように、キラル酸塩HXとしての後者の沈殿を作ることにより、平衡を、目的のエナンチオマーに向かってシフトさせることができる。この分離に好ましく使用する溶媒は、以下の中から選択される:単独でもしくは他の極性溶媒との混合物で使用される水、脂肪族ケトン、脂肪族アルコールまたは別の極性溶媒。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノールであり、好ましいケトンはアセトンである。好ましくは、メタノールおよびイソプロパノールの混合物を使用する。キラル酸として、以下を使用することができる:D-マンデル酸、D-2-クロロマンデル酸、D-酒石酸、2R,3R-O,O’-ジベンゾイル酒石酸、好ましくはD-マンデル酸。次いで、分割したエナンチオマー塩を水および適当な有機溶媒の混合物に懸濁する。塩基性水溶液を添加することにより、立体異性体VIIが遊離塩基型で塩VIから遊離する。次いで、化合物VIIを有機溶媒から抽出し、ここから化合物を溶媒の蒸発を通して回収することができ、一方で、塩基とのキラル酸塩は水の中に残っているので、これも回収することができる。本発明によると、塩基は、好ましくは、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、より好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの中から選択される。有機溶媒は、好ましくは、トルエン、メチルtert-ブチルエーテルMTBE、メチルイソブチルケトンMiBKおよび2-メチルテトラヒドロフランMTHFの中から選択される。次いで、本発明のさらなる目的は、ラセミ混合物Vを分割するステップによって得られる立体異性体VIIを使用するタペンタドールの合成のための新規のプロセスにより構成される。ラセミ混合物Vを分割する前記ステップは、a’極性溶媒または極性溶媒の混合物中で、化合物のラセミ混合物Vをキラル酸HXと反応させ、その後キラル塩VIを沈殿させるステップと;b’キラル塩VIを塩基性水溶液で処理して化合物VIIを得るステップと;c’その後こうして得られた化合物VIIを有機溶媒で抽出するステップとを含む。次いで、本発明のさらなる目的は、スキーム1に表すように、ラセミ混合物Vを分割する上記ステップによって得られた化合物VIIを、有機金属化合物、すなわち、エチル金属ハロゲン化物との反応によってアルキル化することにより、化合物VIIIを得ることから構成される。このステップは、アミノ基の置換基としてのベンジル基の存在により高い立体選択性で進行する。実際、驚くべきことに、この置換が、ケト-エノール平衡を所望のエナンチオマーに向かってシフトさせ、化合物VII中に存在する立体中心が所望の立体異性体に向かうカルボニルでの有機金属化合物の求核付加を方向づける能力を増幅させることが分かった。実際、反応は、99を超えるエナンチオマー過剰率eeで進行する。そのため、この置換は、文献に報告されている既知の合成に関して、このステップの収率の相当な増加を得ることを可能にし、結果としてタペンタドール合成プロセス全体の全収率を有意に増加させることを可能にする。有機金属化合物、すなわち、エチル金属ハロゲン化物は、購入、または適当な有機溶媒中で金属の削りくずをエチルハロゲン化物と反応させることによってその場でinsitu合成することができる。有機溶媒有機金属化合物の合成に使用するものと同じものでなくてもよいに溶解させた化合物VIIIを、得られた有機金属溶液に滴加する。反応温度を、0°Cと溶媒の沸点との間、好ましくは10°Cと30°Cとの間に維持する。使用する金属は、好ましくは、亜鉛およびマグネシウムから選択され、好ましいエチルハロゲン化物は、臭化物である。特に好ましい態様によると、有機金属化合物は、エチルマグネシウムブロミドである。好ましくは、化合物VIIIに関して、1から5当量の有機金属化合物を使用する。反応が完了したら、混合物を酸性水溶液に注ぎ込み、そこから、化合物VIIIを有機溶媒で抽出する。水相を酸性化するために、有機酸、無機酸、または水に溶解して酸性pHをもたらす塩を使用することができる。好ましくは、硫酸水素アンモニウムを使用する。化合物VIIIは、その後のステップにそのまま使用してもよく、または当技術分野で既知の方法によって、好ましくは結晶化により精製してもよい。化合物VIIIは、スキーム5に表すように、ヒドロキシルの活性化およびその後の還元および加水分解によって、化合物Xに変換される。化合物VIIIに対して1から5当量の有機酸ハロゲン化物または無水物を、先行するステップから直接または結晶化した生成物を適当な溶媒に溶解することにより得られる化合物VIIIの溶液に添加する。有機酸ハロゲン化物または無水物は、好ましくは、置換もしくは非置換の芳香族もしくは脂肪族有機酸のハロゲン化物または無水物、好ましくは任意選択により1~3個のハロゲン原子により置換されたC1~C5アルキル酸;任意選択により1~3個のハロゲン原子、アルキル基および/もしくはカルボキシル基により置換された安息香酸またはフェニル酢酸;C1~C6ジカルボン酸およびそのC1~C4脂肪酸エステルである。好ましくは、有機酸の前記ハロゲン化物または無水物は、酢酸、フェニル酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ安息香酸、フタル酸、コハク酸、シュウ酸もしくはシュウ酸のC1~C4脂肪族モノエステルのハロゲン化物または無水物、または混合ギ酸無水物、なおさらに好ましくはトリフルオロ酢酸である。ベンジルヒドロキシルのエステル化が完了するまで反応を進行させる。あるいは、適当な溶媒中で、化合物VIIIに適当な有機酸および脱水剤、好ましくはDCCジシクロヘキシルカルボジイミド、HOBTヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドまたはT3P2-プロパンホスホン酸を添加することにより、このエステル化反応を行うことができる。スキーム5で、Rは以下の意味を有してもよい:-任意選択により、1~3個のハロゲン原子で置換された、もしくは場合によってC1~C4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、C1~C5アルキル、または-任意選択により、1~3個のハロゲン原子、アルキルおよび/もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジル。好ましくは、Rは、H、CH3、CH2Cl、CF3、CH2CH2COOH、COOR1式中、R1は、HまたはC1~C4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、o-カルボキシフェニル基であるである。次いで、触媒を反応混合物に添加し、前記触媒は好ましくはパラジウム炭素であり、これを1バールと100バールとの間の圧力および/または0°Cと100°Cとの間の温度で水素化する。水素化が終わると、濾過により触媒を除去し、溶液を濃縮し、塩基の水溶液を添加してアニリドを加水分解する。加水分解が終わると、化合物Xを水非混和性溶媒で抽出し、濃縮により油として得る。化合物Xはその後の反応にそのまま使用してもよく、または適当な不溶化溶媒の添加により結晶化してもよい。前記不溶化溶媒は、好ましくは、芳香族または脂肪族炭化水素、より好ましくはn-ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエンであり、これは、濃縮前または後、好ましくは濃縮後に添加することができる。あるいは、抽出溶液への酸の添加を通して、化合物Xを塩として沈殿させることができる。この場合、好ましくは、HClガスを抽出溶液中に泡立たせることにより、化合物Xを塩酸塩として沈殿させる。化合物Xは、スキーム6に表すように、アミンのメチル化による化合物XIの生成およびメチルエーテルの放出によって、最終的にタペンタドールに変換される。アミンのメチル化は、メチル化剤の使用、好ましくは塩基の存在下で、により、または還元的メチル化によって、好ましくはホルムアルデヒド、もしくはその前駆体、および適当な還元剤の使用による還元的メチル化によって、行うことができる。前記メチル化剤は、好ましくは、置換もしくは非置換のいずれかの、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、硫酸ジメチル、スルホン酸メチルエステルまたはベンゼンスルホン酸メチルエステルの中から選択することができる。前記塩基は、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミン、または無機塩基、好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の中から選択される、とすることができる。前記還元剤は、好ましくは触媒の存在下で、好ましくは、水素化物、水素または水素供与体の中から選択することができる。好ましくは、還元的メチル化反応は、ホルムアルデヒドおよびギ酸を使用することにより、すなわち、エシュバイラー-クラーク反応[参照のために本明細書に組み込まれている、非特許文献2]によって行われる。本発明によるプロセスは、化合物XIのO-脱メチル化により、油型または固形型であり得るタペンタドール遊離塩基を得る反応をさらに含む。驚くべきことに、本発明のプロセスにより得られる中間体XIから、当技術分野で既知の手段により得られるものよりも高いレベルの純度を有するタペンタドール遊離塩基を得ることが可能であることが見出された。そのため、本発明のさらなる目的は、99重量を超える純度レベルを有するタペンタドール遊離塩基により構成される。この高い純度レベルのために、先行技術で生じたものとは異なり、タペンタドール遊離塩基を結晶化することができる。前記結晶化は、タペンタドール遊離塩基を非プロトン性極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに、好ましくは30°Cと溶媒の沸点との間の温度、より好ましくは約50°Cに加熱することにより溶解し、次いで、こうして得られた溶液を冷却することにより得ることができる。あるいは、前記結晶化は、タペンタドール遊離塩基を非プロトン性極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに、好ましくは30°Cと溶媒の沸点との間の温度、より好ましくは約50°Cに加熱することにより溶解し、こうして得られた溶液を不溶化溶媒に滴加することにより得ることができる。前記不溶化溶媒は、好ましくは、芳香族または脂肪族炭化水素、より好ましくは、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、より好ましくは、ヘプタンである。前記不溶化溶媒、好ましくは、ヘプタンは、熱または冷ヘプタンで使用することができる。本発明によると、用語熱は、不溶化溶媒、好ましくは、ヘプタンが、好ましくは30°Cと90°Cの間の温度、より好ましくは約50°Cを有することを意図する。本発明によると、用語冷は、不溶化溶媒、好ましくは、ヘプタンが、好ましくは-10°Cと10°Cの間の温度、より好ましくは約0°Cを有することを意図する。あるいは、前記結晶化は、好ましくは周囲温度での油の凝固を通して得ることができる。そのため、本発明のさらなる目的は、本発明のプロセスによって得ることができる固体型のタペンタドール遊離塩基により構成される。本発明のさらなる目的は、タペンタドール遊離塩基の結晶型Iである。前記結晶型Iは、タペンタドール遊離塩基を非プロトン性極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに、好ましくは30°Cと溶媒の沸点との間の温度、より好ましくは約50°Cに加熱することにより溶解し、こうして得られた溶液を不溶化溶媒、好ましくはヘプタン、より好ましくは冷ヘプタンに滴加することにより得られる。前記結晶型Iは、好ましくは、図1に報告するPXRDディフラクトグラムおよび/または図2に報告するFT-IRプロファイルおよび/または図3に報告するDSCプロファイルを特徴とする。より好ましくは、前記結晶型Iは、以下の主要ピーク:13.76、15.62、16.94、18.46、21.02、30.72θを含むPXRDディフラクトグラムおよび/または以下の主要ピーク:2979、2952、2867、1457、1333、1266、1094、816cm1を含むFT-IRプロファイルおよび/または78.03°Cの開始で79.63°Cにピークを示すDSCプロファイルを特徴とする。本発明のさらなる目的は、タペンタドール遊離塩基の結晶型IIである。前記結晶型IIは、タペンタドール遊離塩基を非プロトン性極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに、好ましくは30°Cと溶媒の沸点との間の温度、より好ましくは約50°Cに加熱することにより溶解し、こうして得られた溶液を不溶化溶媒、より好ましくは熱ヘプタンに滴加することにより得られる。前記結晶型IIは、好ましくは、図4に報告するPXRDディフラクトグラムおよび/または図5に報告するFT-IRプロファイルおよび/または図6に報告するDSCプロファイルを特徴とする。より好ましくは、前記結晶型IIは、以下の主要ピーク:14.44、16.08、17.18、17.42、18.82、20.82θを含むPXRDディフラクトグラムおよび/または以下の主要ピーク:2991、2898、1617、1328、1281、1229、1173、893cm1を含むFT-IRプロファイルおよび/または86.81°Cの開始で88.42°Cにピークを示すDSCプロファイルを特徴とする。本発明のさらに別の目的は、タペンタドール遊離塩基の2種の結晶型IおよびIIの混合物である。本発明のさらなる目的は、式:-VII’:式中、Rは、任意選択により、1~3個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりC1~C4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、C1~C5アルキル;または任意選択により、1~3個のハロゲン原子、アルキルおよび/もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルである-VI’:式中、Rは、任意選択により、1~3個のハロゲン原子で置換された、もしくは場合によってC1~C4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、C1~C5アルキル;または任意選択により、1~3個のハロゲン原子、アルキルおよび/もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルであり、HXは任意の活性の酸である-VIII:-IX:式中、Rは、-任意選択により、1~3個のハロゲン原子で置換された、もしくは場合によってC1~C4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、C1~C5アルキル;または-任意選択により、1~3個のハロゲン原子、アルキルおよび/もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルであり、好ましくは、Rは、H、CH3、CH2Cl、CF3、CH2CH2COOH、COOR1式中、R1は、HまたはC1~C4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、o-カルボキシフェニル基であるである-X:の化合物により表される。これらの化合物は、本発明によるタペンタドール合成プロセスで中間体として得られる。本発明の目的はまた、本発明によるタペンタドール合成プロセスの中間体としての1種または全ての前記化合物VII’、VI’、VIII、IX、Xの使用である。実施例1マンニッヒ反応:3-ベンジル-メチル-アミノ-2-メチル-1-3-メトキシ-フェニル-プロパン-1-オンVの合成還流器、温度計および機械式攪拌機を備えた4つ首1Lフラスコ中に、以下を投入する:95w/wパラホルムアルデヒド19.2g、0.638モルおよびアセトニトリル300mL/234g、5.70モル。混合物を10°C未満の温度に冷却し、次いで、以下を投入する:97w/wN-ベンジルメチルアミン77.3g、0.638モル、36HCl70.9g/60.0mL、0.70モル。最後に、99.71-3-メトキシ-フェニル-プロパン-1-オン100g、0.608モルを添加する。反応混合物を65±5°Cで20~24時間加熱し、HPLCによって変換を確認する。反応が完了したら、真空下35~50°Cで溶液を濃縮し、溶媒200~300mLを回収する。トルエン100mlおよび精製水200mlを混合物に添加し、周囲温度で30分間攪拌を進行させる。相を分離し、トルエン200mlを水相に添加する。28NaOH約105gにより、pHを11~13にする。混合物を30分間攪拌し、相を分離する。トルエン相を真空下35~45°Cで蒸留する。次いで、IPA100mLを添加し、残留溶媒を蒸留する。87のHPLC純度を有する淡黄色油201gが97の収率で得られる。こうして得られた油をその後のステップにそのまま使用する。実施例2分割:S-3-ベンジル-メチルアミノ-2-メチル-1-3-メトキシ-フェニル-プロパン-1-オンVIIの合成4つ首1Lフラスコ中に、以下を投入する:先行するステップからの3-ベンジル-メチル-アミノ-2-メチル-1-3-メトキシ-フェニル-プロパン-1-オン、R-マンデル酸93g、0.608モルおよびIPA650mL。完全に溶解するまで、懸濁液を15~25°Cで攪拌する。反応物を15±5°Cで48時間および次いで4±4°Cで2時間攪拌する。固体を濾過し、懸濁液をIPA3×60mLで洗浄する。生成物を真空下40~45°Cで乾燥させる。無色固体150g98.2eeのSエナンチオマーが得られる。生成物を水450mLに懸濁し、攪拌下で28NaOH約36.0gによりpHを10~12にする。次いで、トルエン450mLを投入する。相を30~60分間攪拌し、次いで、これらを分離する。乾燥anhydrification後、有機相を濾過し、次いで、無色油が得られるまで、真空下35~45°Cで濃縮する。S-3-ベンジル-メチル-アミノ-2-メチル-1-3-メトキシ-フェニル-プロパン-1-オン98gが無色油として得られる。実施例32S,3R-1-ベンジルメチルアミノ-3-3-メトキシフェニル-2-メチル-3-ペンタノールVIIIの合成還流器、温度計および機械式攪拌機を備えた4つ首500mLフラスコ中に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムブロミドの溶液125mL、Me-THF中1M、0.125モルを投入する。S-3-ベンジル-メチル-アミノ-1-3-メトキシフェニル-2-メチルプロパン-1-オン18.5g、0.0623モルをMe-THF10mLに溶解した溶液を、この溶液に10~35°C、約60分間で滴加する。混合物を25~30°Cで2~3時間攪拌する。HPLCによって変換を確認する≧99。反応物を4°Cに冷却し、次いで、硫酸水素アンモニウムの10溶液75mLをゆっくり添加することにより洗浄する。真空下45~60°Cで有機相を油に濃縮する。淡黄色油が得られ、これをその後のステップにそのまま使用する。実施例42R,3R-3-3-メトキシフェニル-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミン2塩酸塩VIIの合成Me-THF80mL中に、前のステップで得られた油2S,3R-1-メチルベンジルアミノ-3-3-メトキシフェニル-2-メチル-3-ペンタノールを溶解する。温度を40°C未満に維持しながら、無水トリフルオロ酢酸を添加する13.08g、0.0623モル。混合物を2~3時間35~45°Cに加熱し、HPLCコントロールによって変換を確認する。混合物を周囲温度に冷却し、無水Pd/C2.0gを窒素雰囲気下で添加する。次いで、混合物を3~6バール16~24時間、20~35°Cの温度で水素雰囲気に置き、化合物残留物IXが1.0以下になったら反応が完了したとみなす。触媒を濾過し、Me-THF10mLで洗浄する。精製水30mLを溶液に添加する。次いで、28NaOHの添加によって、pHを10~12にする。相を分離し、有機相を真空下45~50°Cで油に濃縮し、次いで、これをヘプタン30mLで希釈する。攪拌を4時間進行させ、沈殿を形成させ、これを濾過し、その後、母液およびヘプタン10mLで洗浄する。不変重量が得られるまで固体を真空下45°Cで乾燥させる。得られた生成物は白色固体であり、出発化合物VIIから計算して60~80の収率を有する融点=140.6°C、HPLC純度=97。実施例53R,3R-[3-3-メトキシフェニル-2-メチルペンチル]-ジメチル-アミン2塩酸塩の合成還流器、温度計および機械式攪拌機を備えた4つ首1Lフラスコ中に、以下を投入し:98ギ酸2.8g、0.06モル、これを10°C未満に冷却する。以下を冷却溶液に投入する:3R,3R-3-3-メトキシフェニル-2-メチル-ペンチル-メチル-アミン6.1g、0.028モル。この溶液に、37ホルムアルデヒド2.9g、0.036モルを装入する。反応物を攪拌し、3~4時間90~95°Cに加熱する。反応が完了したら、混合物を20~25°Cに冷却し、精製水を投入する30mL。28NH4OH約10gによりpHを9~10にする。生成物を3-ペンタノン30mLで抽出する。真空下45~50°Cで有機相を油に濃縮し、次いで、3-ペンタノン50mLで希釈し、20~25°Cに冷却する。この溶液に、以下をバブリングさせ:HClガス1.1g、0.03モル、得られた懸濁液を2~3時間攪拌する。結晶化した生成物を濾過し、最後にアセトン2×15mLで洗浄する。生成物が98のHPLC純度を有する結晶固体として得られる6.5g、約90収率。実施例61R,2R-3-3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メトキシプロピル-フェノールタペンタドールの合成メタンスルホン酸28mLに、2R,3R-3-3-メトキシフェニル-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンHCl6.0g、0.022モルを溶解し、メチオニン4.7g、0.031モルをこの溶液に添加する。反応物を75~80°Cの温度で16~20時間攪拌する。次いで、これを15~25°Cに冷却し、以下をこの温度でゆっくり添加する:精製水20mL。温度を50°C未満に維持しながら、28NaOH約35mLの添加によって、pHを10~11の値にする。次いで、酢酸エチル30mLを混合物に添加する。次いで、混合物を30分間攪拌し、有機相を分離する。暗色を有する有機相をシリカパネルで濾過し、酢酸エチル30mLで洗浄する。黄色がかった透明な溶液が得られる。溶媒を真空下で除去して、周囲温度に置くと凝固する油約5.5gを得る。実施例71R,2R-3-3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メトキシプロピル-フェノールの結晶化A:酢酸エチルから実施例6で得られた生成物の一部を、50°Cで最小量の酢酸エチルに溶解し、周囲温度に冷却して固体を得て、これを濾過および乾燥させる。DSCで、78.03°Cで開始して79.63°Cのピークおよび86.81°Cで開始して88.42°Cのピークを示す固体が得られる。B:冷ヘプタンから実施例6で得られた生成物の一部を、50°Cで最小量の酢酸エチルに溶解し、0°Cでヘプタン30mlに滴加する。得られた固体を攪拌下で懸濁液に維持し、濾過および乾燥させる。DSCで、78.03°Cで開始して79.63°Cのピークを示す固体が得られる。C:熱ヘプタンから実施例6で得られた生成物の一部を、50°Cで最小量の酢酸エチルに溶解し、50°Cでヘプタン30mlに滴加する。得られた固体を50°C攪拌下で懸濁液に維持し、濾過および乾燥させる。DSCで、86.81°Cで開始して88.42°Cのピークを示す固体が得られる。D:油の凝固による実施例6で得られた生成物の一部を、数日間周囲温度に維持する。DSCで、78.03°Cで開始して79.63°Cのピークおよび86.81°Cで開始して88.42°Cのピークを示す固体が得られる。実施例81R,2R-3-3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メトキシプロピル-フェノール塩酸塩の結晶化実施例6で得られた油の一部を、20~25°Cの温度で2-ブタノン40mLに溶解する。以下を添加する:精製水0.3mL、0.0167モル、トリメチルクロロシラン1.2g。塩酸塩生成物が沈殿し、20~25°Cの温度で、4時間攪拌下で懸濁液を維持する。最後に、固体を濾過し、これを真空下30~40°Cで乾燥させる。99.8を超えるHPLC純度を有する生成物4.2gが得られる。モル収率:74.5。"