"膵島移植前に、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;次いで、患者に膵島を移植すること;を含む、それを必要とする患者における糖尿病の治療方法。1日~1ヵ月の期間、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;1日~1ヵ月の期間、患者への治療有効量の受容体アゴニスト化合物により膵島を処置すること;患者に膵島を移植すること;次いで、膵島移植後に、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;を含む、それを必要とする患者における1型糖尿病の治療方法。膵島移植前に、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;移植前に、治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物で膵島を処置すること;患者に膵島を移植すること;次いで、膵島移植後に、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;からなるステップを含む、膵島移植を受けている患者における移植片生着および移植片機能改善を促進する方法。1日~1ヵ月の期間、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;1日~1ヵ月の期間、患者への治療有効量の受容体アゴニスト化合物により膵島を処置すること;患者に膵島を移植すること;次いで、膵島移植後に、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;からなるステップを含む、膵島移植を受けている患者における移植片生着および移植片機能改善を促進する方法。請求項1~4のいずれか1つに記載の方法におけるいすれかのステップ前、中または後に、免疫抑制剤または免疫抑制療法を投与されない、請求項1~4のいずれか1つに記載の方法。患者がヒトである、請求項1~5のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニスト化合物がエキセナチドである、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニスト化合物がエキセンジン4のアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニスト化合物がエキセナチドに対して少なくとも90の配列同一性を有するペプチドである、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニスト化合物がLeu14エキセンジン4のアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニスト化合物がリキシセナチドである、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニスト化合物がリラグルチドである、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニスト化合物がデュラグルチドである、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニスト化合物がアルビグルチドである、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニスト化合物がタスポグルチドである、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。GLP1受容体アゴニストがGLP1NH2に対して少なくとも90の配列同一性を有するペプチドである、請求項1~6のいずれか1つに記載の方法。従来の免疫抑制療法の欠点のせいで、当業界において、長期間にわたって膵島移植片が機能することを可能にする治療の有効な形態が必要とされている。本発明は、GLP1受容体アゴニストがこの必要性を満たしうるという予期せぬ発見に関する。概要GLP1受容体アゴニストによる治療が、同種移植レシピエントにおいて保護特性を示すかどうかはこれまで明らかにされていない。我々は、膵島ドナーおよび/またはレシピエントをGLP1受容体アゴニストで前処置することが、移植後処置単独の場合と比較して移植片の生着を促進し、移植片の機能を改善することを明らかにする研究を提案し、実施した。さらに、この治療方法は、免疫抑制剤を使用することなく成功した。本明細書に記載した実施例において、膵臓を摘出されたカニクイザルに、膵島同種移植を施し、GLP1受容体アゴニストであるエキセナチドを、第0日または第2日から開始して処置した。第3の動物グループは、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、シクロスポリンおよびミコフェノール酸モフェチルの免疫抑制療法で処置した。動物の第4のグループは、非処置のままにした。毎日、空腹時血糖値を測定し、静脈内グルコース負荷試験を行って、移植片機能を評価した。結果から、移植後第5日における前処置動物の平均空腹時血糖値は、527±148mgdlであるが、移植後にエキセナチドで処置された動物の平均空腹時血糖値は、1543±1055mgdlであることが示された。第5日の平均空腹時血糖値は、免疫抑制剤で処置された動物において、594mgdl±121であった。非処置動物の平均空腹時血糖値は、2655±1723mgdlであった。ホメオスタシスモデル評価によって決定されたβ細胞機能は、エキセナチド前処置動物において、移植後を著しく改善され、免疫抑制剤で処置された動物において、移植後わずかに改善されたが、非処置動物ならびに移植後のみにエキセナチドで処置された動物においては、著しく低下した。静脈内グルコース負荷試験は、エキセナチド前処置グループと免疫抑制剤グループのみにおいて、正常なグルコースおよびインスリン曲線を示した。予期せぬことに、これらの研究から、免疫抑制剤なしでのGLP1受容体アゴニストであるエキセナチドの使用は、膵島移植片生着を維持することができることが明らかになった。詳細な記載本開示は、膵島移植前に、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与し、次いで、患者に膵島を移植することによる患者の糖尿病の治療方法を提供し、それによって糖尿病を治療する。1つの実施態様において、患者は、膵島移植前、移植中または移植後に、免疫抑制剤または免疫抑制療法を投与されない。1つの実施態様において、糖尿病は、1型糖尿病である。1つの実施態様において、患者はヒトである。本開示は、1日~1ヵ月の期間、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;1日~1ヵ月の期間、患者への治療有効量の受容体アゴニスト化合物により膵島を処置すること;患者に膵島を移植すること;および膵島移植後に、治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物の患者への投与を継続することによる、患者の糖尿病の治療方法を提供し、それによって患者の糖尿病を治療する。1つの実施態様において、患者は、膵島移植前、移植中または移植後に、免疫抑制剤または免疫抑制療法を投与されない。1つの実施態様において、糖尿病は、1型糖尿病である。1つの実施態様において、患者はヒトである。本開示は、膵島移植前に、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;患者に膵島を移植すること;および膵島移植後に、治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物の患者への投与を継続することによる、膵島移植を受けている患者における移植片生着および移植片機能改善を促進する方法を提供し、それによって患者における移植片生着および移植片機能改善を促進する。1つの実施態様において、該方法は、患者への移植前に、治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物で膵島を処置することを含む。1つの実施態様において、患者は、膵島移植前、移植中または移植後に、免疫抑制剤または免疫抑制療法を投与されない。1つの実施態様において、糖尿病は、1型糖尿病である。1つの実施態様において、患者はヒトである。本開示は、1日~1ヵ月の期間、患者に治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物を投与すること;1日~1ヵ月の期間、患者への治療有効量の受容体アゴニスト化合物により膵島を処置すること;患者に膵島を移植すること;および膵島移植後に、治療有効量のGLP1受容体アゴニスト化合物の患者への投与を継続することによる、膵島移植を受けている患者における移植片生着および移植片機能改善を促進する方法を提供し、それによって患者における移植片生着および移植片機能改善を促進する。1つの実施態様において、患者は、膵島移植前、移植中または移植後に、免疫抑制剤または免疫抑制療法を投与されない。1つの実施態様において、糖尿病は、1型糖尿病である。1つの実施態様において、患者はヒトである。以下にさらに詳述するように、どのようなGLP1受容体アゴニスト化合物でも本明細書に記載の方法に用いることができる。GLP1受容体アゴニスト化合物は、GLP1受容体活性を有する化合物を意味する。このような化合物の例として、エキセンジン、エキセンジン類縁体、エキセンジンアゴニスト、GLP1、GLP1類縁体、GLP1アゴニストなどが挙げられる。用語エキセンジンは、アメリカドクトカゲの唾液分泌物中に見出される天然由来のエキセンジンペプチドを包含する。特に興味深いエキセンジンとして、エキセンジン3およびエキセンジン4が挙げられる。本明細書に記載の方法において用いるエキセンジン、エキセンジン類縁体およびエキセンジンアゴニストは、必要に応じてアミド化されてもよく、酸の形態、医薬的に許容しうる塩の形態またはそれらのいずれかの他の生理的活性形態であってもよい。エキセンジン4は、アメリカドクトカゲの唾液中に見出されるペプチドであり、エキセンジン3は、メキシコドクトカゲの唾液中に見出されるペプチドである。エキセンジンは、グルカゴン様ペプチドファミリーのいくつかのメンバーに類似したアミノ酸配列を有する。たとえば、エキセンジン4は、グルカゴン様ペプチド1と約53の配列同一性を有する。しかしながら、エキセンジン4は、GLP1が発現される哺乳類のプログルカゴン遺伝子のアメリカドクトカゲ相同体ではない異なる遺伝子から転写される。さらに、合成エキセンジン4ペプチドの構造はGLP1の構造の一連の修飾によって生成されなかったため、エキセンジン4はGLP1の類縁体ではない。Nielsenら、CurrentOpinioninInvestigationalDrugs、4:401405。エキセナチドとしても知られている合成エキセンジン4は、BYETTAに記載されている。この週1回製剤には、エキセナチドおよび生分解性ポリマーたとえば、ポリマイクロスフェアが含まれ、本明細書においてはEQW、アミリンファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド、イーライリリーアンドカンパニーおよびアルカーメス,インコーポレイテッドという。エキセンジン類縁体とは、エキセンジン参照ペプチドの生物活性を誘起し、好ましくはエキセンジン参照ペプチド例えば、エキセンジン4と同等またはそれよりも良好な効力を有する、または開示によって本明細書に組み込まれる、Hargroveら、RegulatoryPeptides,141:1311192007によって記載されているような受容体結合およびまたは競合実験などの当該技術分野で知られている測定法によって評価した場合に、エキセンジン参照ペプチドと比較して5桁以内プラスまたはマイナスの効力を有するペプチドまたは他の化合物を意味する。エキセンジン類縁体が、1μM未満のアフィニティー、より好ましくは3nM未満または1nM未満のアフィニティーでかかるアッセイにおいて結合するのが好ましい。用語エキセンジン類縁体は、エキセンジンアゴニストと称してもよい。エキセンジン類縁体は、化学的に誘導化または改変された本明細書に記載するペプチド、たとえば、非天然アミノ酸残基たとえば、タウリン、βアミノ酸残基、γアミノ酸残基およびDアミノ酸残基、アミド、エステルおよびC末端ケトン修飾のようなC末端官能基修飾、ならびにたとえばアミノ酸、ピログルタミン酸に見出されるようなアシル化アミン、シッフ塩基または環化のようなC末端ケトン修飾およびN末端官能基修飾を有するペプチドも包含する。エキセンジン類縁体は、ペプチド模倣体のような他の化学的部分を含んでもよい。例示的なエキセンジンおよびエキセンジン類縁体には、エキセンジン4配列番号:1;エキセンジン3配列番号:2;Leu14エキセンジン4配列番号:3;Leu14Phe25エキセンジン4配列番号:4;Leu14Ala19Phe25エキセンジン4配列番号:5;エキセンジン4130配列番号:6;Leu14エキセンジン4130配列番号:7;Leu14Phe25エキセンジン4130配列番号:8;Leu14Ala19Phe25エキセンジン4130配列番号:9;エキセンジン4128配列番号:10;Leu14エキセンジン4128配列番号:11;Leu14Phe25エキセンジン4128配列番号:12;Leu14Ala19Phe25エキセンジン4128配列番号:13;Leu14Lys1720Ala19Glu21Phe25Gln28エキセンジン4配列番号:14;Leu14Lys1720Ala19Glu21Gln28エキセンジン4配列番号:15;オクチルGly14Gln28エキセンジン4配列番号:16;Leu14Gln28オクチルGly34エキセンジン4配列番号:17;Phe4Leu14Gln28Lys33Glu34Ile3536Ser37エキセンジン4137配列番号:18;Phe4Leu14Lys1720Ala19Glu21Gln28エキセンジン4配列番号:19;Val11Ile13Leu14Ala16Lys21Phe25エキセンジン4配列番号:20;エキセンジン4Lys40配列番号:21;リキシセナチドlixisenatideSanofiAventisZealandPharma;CJC1134ConjuChem,Inc;[Nε17カルボキシヘプタデカン酸Lys20]エキセンジン4NH2;[Nε17カルボキシヘプタデカノイルLys32]エキセンジン4NH2;[デスアミノHis1Nε17カルボキシヘプタデカノイルLys20]エキセンジン4NH2;[Arg1227NLe14Nε17カルボキシヘプタデカノイルLys32]エキセンジン4NH2;[Nε19カルボキシノナデカノイルアミノLys20]エキセンジン4NH2;[Nε15カルボキシペンタデカノイルアミノLys20]エキセンジン4NH2;[Nε13カルボキシトリデカノイルアミノLys20]エキセンジン4NH2;[Nε11カルボキシウンデカノイルアミノLys20]エキセンジン4NH2;エキセンジン4Lys40εMPANH2;エキセンジン4Lys40εAEEAAEEAMPANH2;エキセンジン4Lys40εAEEAMPANH2;エキセンジン4Lys40εMPAアルブミン;エキセンジン4Lys40εAEEAAEEAMPAアルブミン;エキセンジン4Lys40εAEEAMPAアルブミンなどが含まれる。AEEAとは[22アミノエトキシ]エトキシ酢酸をいう。EDAとはエチレンジアミンをいう。MPAとはマレイミドプロピオン酸をいう。所望により、エキセンジンおよびエキセンジン類縁体はアミド化されていてもよい。本明細書に記載する方法に有用な他のエキセンジンおよびエキセンジン類縁体には、開示が参照することによって本願に組み込まれるWO9805351;WO9907404;WO9925727;WO9925728;WO9940788;WO0041546;WO0041548;WO0073331;WO0151078;WO03099314;米国特許第6956026号;米国特許第6506724号;米国特許第6703359号;米国特許第6858576号;米国特許第6872700号;米国特許第6902744号;米国特許第7157555号;米国特許第7223725号;米国特許第7220721号;米国公開20030036504号;および米国公開20060094652号に記載されているものが含まれる。GLP1737類縁体とは、開示が参照することによって本願に組み込まれるHargroveら、RegulatoryPeptides,141:1131192007などによって記載されている受容体結合アッセイまたはインビボ血液グルコースアッセイのような当該技術分野で知られている測定法によって評価した場合に、GLP1737と同様の生物活性を誘起するペプチドまたは他の化合物を意味する。1つの実施態様において、GLP1737類縁体なる語は、GLP1737のアミノ酸配列と比較した場合に1、2、3、4、5、6、7または8個のアミノ酸の置換、挿入、欠失またはそれらの2つ以上の組合せを有するアミノ酸配列を有するペプチドを意味する。1つの実施態様において、GLP1737類縁体はGLP1736NH2である。GLP1737類縁体には、該分子のアミド化形態、酸の形態、医薬的に許容しうる塩の形態およびそれらのいずれかの他の生理的活性形態が含まれる。例示的なGLP1737およびGLP1737アナログには、GLP1737配列番号:22;GLP1736NH2配列番号:23;リラグルチドNovoNordiskからのVICTOZA登録商標;アルビグルチドGlaxoSmithKlineからのSYNCRIA登録商標;デュラグルチド;LY2428757ポリエチレングリコールに結合したGLP1類縁体、EliLillyandCompany;デスアミノHis7Arg26Lys34NεγGluNαヘキサデカノイルGLPl737;デスアミノHis7Arg26Lys34NεオクタノイルGLPl737;Arg2634Lys38NεωカルボキシペンタデカノイルGLPl738;Arg2634Lys36NεγGluNαヘキサデカノイルGLPl736;Aib835Arg2634Phe31GLP1736配列番号:24;HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKEFIXaa30WLXaa33Xaa34GXaa36Xaa37;式中、Xaa8はA、VまたはG;Xaa22はG、KまたはE;Xaa23はQまたはK;Xaa30はAまたはE;Xaa33はVまたはK;Xaa34はK、NまたはR;Xaa36はRまたはG;およびXaa37はG、H、Pまたは存在しない配列番号:25;Arg34GLP1737配列番号:26;Glu30GLP1737配列番号:27;Lys22GLP1737配列番号:28;Gly836Glu22GLP1737配列番号:29;Val8Glu22Gly36GLP1737配列番号:30;Gly836Glu22Lys33Asn34GLP1737配列番号:31;Val8Glu22Lys33Asn34Gly36GLP1737配列番号:32;Gly836Glu22Pro37GLP1737配列番号:33;Val8Glu22Gly36Pro37GLP1737配列番号:34;Gly836Glu22Lys33Asn34Pro37GLP1737配列番号:35;Val8Glu22Lys33Asn34Gly36Pro37GLP1737配列番号:36;Gly836Glu22GLP1736配列番号:37;Val8Glu22Gly36GLP1736配列番号:38;Val8Glu22Asn34Gly36GLP1736配列番号:39;Gly836Glu22Asn34GLP1736配列番号:40が含まれる。所望により、各GLP1737およびGLP1737類縁体はアミド化されていてもよい。1つの実施態様において、GLP1737またはGLP1737類縁体は、免疫グロブリンたとえば、IgG、IgE、IgGなどのFc部に直接的にまたは連結基によって共有結合している。たとえば、配列番号:2540のいずれか1つは、AESKYGPPCPPCPAPXaa16Xaa17Xaa18GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFXaa80STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGXaa230式中、Xaa16はPまたはE;Xaa17はF、VまたはA;Xaa18はL、EまたはA;Xaa80はNまたはA;およびXaa230はKまたは存在しない配列番号:41の配列を含む免疫グロブリンのFc部に共有結合していてもよい。連結基は、いずれの化学的部分たとえば、アミノ酸およびまたは化学基であってもよい。1つの実施態様において、連結基はGGGGSx配列番号:42式中、xは1、2、3、4、5または6;好ましくは2、3または4;より好ましくは3である。1つの実施態様において、免疫グロブリンのFc部に共有結合したGLP1737類縁体は、アミノ酸配列:HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG配列番号:43を含む。もう1つの実施態様において、GLP1737またはGLP1737類縁体は、1または2個のポリエチレングリコール分子に直接的または連結基を介して共有結合し得る。たとえば、GLP1737類縁体は、アミノ酸配列:HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22QAAKEFIAWLXaa33KGGPSSGAPPPC45C46Z式中、Xaa8は:DAla、G、V、L、I、SまたはT;Xaa22はG、E、DまたはK;Xaa33はVまたはI;およびZはOHまたはNH2配列番号:44を含み得、所望により、i1つのポリエチレングリコール基がC45に共有結合していてもよく、ii1つのポリエチレングリコール基がC46に共有結合していてもよく、またはiii1つのポリエチレングリコール基がC45に共有結合し、かつ、1つのポリエチレングリコール基がC46に結合していてもよい。1つの実施態様において、GLP1737類縁体は、HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPC45C46NH2配列番号:45であり、所望により、i1つのポリエチレングリコール基がC45に共有結合していてもよく、ii1つのポリエチレングリコール基がC46に共有結合していてもよく、またはiii1つのポリエチレングリコール基がC45に結合し、かつ、1つのポリエチレングリコール基がC46に結合していてもよい。GLP1受容体アゴニスト化合物は、当該技術分野でよく知られている方法、たとえば、Engら、J.Biol.Chem,265:20259621990に記載されているペプチド精製;Raufmanら、J.Biol.Chem,267:21432371992に記載されている標準固相ペプチド合成技術;Sambrookら、MolecularCloning:ALaboratoryManual,第2版,ColdSpringHarbor1989に記載されている組換えDNA技術などによって調製することができる。本開示は、本明細書に記載のGLP1受容体アゴニスト化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物も提供する。GLP1受容体アゴニスト化合物は、医薬組成物中に医薬有効量で存在することができ、治療効力にとって必要なGLP1受容体アゴニスト化合物の最小血漿濃度を提供する量で存在することができる。このような医薬組成物は当該技術分野で知られており、たとえば、開示は、参照することによって本願に組み込まれる米国特許第7521423;米国特許第7456254;WO2000037098;WO2005021022;WO2005102293;WO2006068910;WO2006125763;WO2009068910;米国公開第20040106547などに記載されている。本明細書に記載のGLP1受容体アゴニスト化合物を含む医薬組成物は、非経口、持続注入、局所、鼻腔投与または経口投与などの末梢投与のために提供されてもよい。適当な医薬的に許容しうる担体およびそれらの処方は、RemingtonsPharmaceuticalSciencesbyMartin;andWangら、JournalofParenteralScienceandTechnology、TechnicalReportNo10、Supp42:2Sなどの標準的な製剤に関する文献に記載されている。本明細書に記載のGLP1受容体アゴニスト化合物は、注射または点滴用非経口組成物で提供することができる。該化合物を、たとえば、水;植物油などの不活性油;または他の医薬的に許容しうる担体に懸濁させることができる。1つの実施態様において、該化合物は、たとえば、pHが約30~80、または約30~50の等張性緩衝液などの水性担体に懸濁させる。組成物を、従来の滅菌技術によって滅菌してもよく、あるいは滅菌ろ過してもよい。組成物は、pH緩衝剤などの、生理的状態に近づけるのに必要な医薬的に許容しうる補助物質を含んでもよい。有用な緩衝液として、たとえば、酸性緩衝液が挙げられる。治療有効量の製剤が、皮下注射、経皮注射、皮下注射または他のデリバリー法の後、数時間または数日間にわたって血流中にデリバリーされるように、貯蔵型またはデポ除法性製剤の形態を用いてもよい。塩化ナトリウム、あるいはデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、ポリオールまたは他の無機または有機溶質などの他の医薬的に許容しうる作用剤を用いて所望の等張性を達成することができる。静脈内輸液のための1つの実施態様において、製剤は、GLP1受容体アゴニスト化合物、滅菌水、および必要に応じて、塩化ナトリウム、デキストロースまたはそれらの組み合わせを含んでもよい。担体または賦形剤を用いて、GLP1受容体アゴニスト化合物の投与を促進することもできる。担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコースまたはスクロースなどの様々な糖類、あるいは種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理的に適合しうる溶媒が挙げられる。GLP1受容体アゴニスト化合物は、医薬的に許容しうる塩および/またはその複合体として製剤化することもできる。医薬的に許容しうる塩は、投与される濃度で非毒性の塩である。医薬的に許容しうる塩として、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩などの酸付加塩が挙げられる。医薬的に許容しうる塩は、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸およびキナ酸などの酸から得ることができる。このような塩は、たとえば、遊離酸または塩基形態の生成物を、塩が不溶性である溶媒または媒体中、あるいは水などの溶媒中、1当量以上の適当な塩基または酸と反応させ、次いで、減圧除去するか、あるいは、凍結乾燥するか、あるいは適当なイオン交換樹脂上で、存在する塩のイオンを別のイオンと交換することなどによって製造することができる。GLP1受容体アゴニスト化合物の例示の医薬製剤は、米国特許第7521423号、米国特許第7456254号、米国公開第20040106547号、WO2006068910、WO2006125763などに記載されており、その開示は、参照することによって本願に組み込まれる。本明細書に記載の方法に用いるための本明細書に記載のGLP1受容体アゴニスト化合物の治療有効量は、典型的に、約001μg~約5mg;約01μg~約25mg;約1μg~約1mg;約1μg~約50μg;または約1μg~約25μgである。あるいは、GLP1受容体アゴニスト化合物の治療有効量は、体重70kgの患者において、約0001μg~約100μg;または体重70kgの患者において、約001μg~約50μgであってもよい。これらの治療有効用量を、1日1回、1日2回、1日3回、週1回、隔週1回または月1回、財形に応じて投与することができる。投与される正確な用量は、たとえば、速放性製剤または持続放出製剤などの財形によって決定される。経皮、経鼻または経口投与財形のために、投薬量を、約5倍~約10倍増加してもよい。材料および方法:動物:2~4歳のカニクイザルをチャールズリバーラボラトリーズまたはコバンスリサーチから入手した。動物の開始時体重は、435kg±100であった。動物は、個別のケージで飼育し、継続的に水を与えた。動物を手術および静脈内グルコース負荷試験前の12時間絶食させたが、それ以外は、新鮮な食材を補った通常の霊長類食を給餌した。この実験で記載した手順は、GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimalsに記載のガイドラインにしたがい、InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeおよびUniversityLaboratoryAnimalResourcesによって行った。実験は、動物実験プログラムがAAALACIntによって認可されているオハイオ州立大学で行った。実験デザイン:すべての動物を、膵全摘術に付して、糖尿病を誘発し、膵島同種移植片を移植した。移植された膵島の平均薬用量は、12110IEqkg±74428であったである。グループ1を5μgのエキセナチドで、2日前から試験終点まで、1日2回皮下処置した。グループ2も、エキセナチドで、試験終点まで処置したが、開始は移植日であった。グループ3は、免疫抑制療法で処置した:第0~第3日の間における、静脈内、15mgkgの用量でのウサギ抗胸腺細胞グロブリン、Genzyme、ケンブリッジ、マサチューセッツおよび第0~第3日にわたる25から5mgへと漸減する用量でのプレドニゾン、Pfizer、ニューヨーク、ニューヨークからなる導入療法。第0日~試験終点まで経口投与される、25mgのシクロスポリン、ノバルティス、イーストハノーバー、ニュージャージーおよび250mgのミコフェノール酸モフェチル、ロシュ、ナットレー、ニュージャージーからなる免疫抑制維持。グループ4は、処置せず、コントロールグループとして用いた。外科手術:動物のミスマッチペアをイソフルランで一般的な麻酔下に置いた。膵全摘術を行うために、正中開腹を行った。膵臓および総胆管を保存したままで、脾動脈と静脈、門脈および十二指腸から膵臓を切開した。膵臓と十二指腸の間の血液供給を二重結紮し、膵島単離のために膵臓を摘出した。正常血糖を確保するために15分毎に血糖をモニターしながら膵島単離を行っている間中、動物を麻酔下に維持した。ミスマッチ同種異系ドナーから単離した膵島を、レシピエントである膵臓を摘出された動物に迅速に移植した。グループ1については、ドナーとレシピエントの両方を、膵臓摘出および移植前の2日間エキセナチドで前処置した。グループ2、3および4のレシピエントは、前処置をしなかった膵島を移植された。腸間膜静脈を見つけ、門脈に18ゲージの血管カテーテルを挿入した。ヘパリンなしで、50mLのCMRL1066移植媒体に懸濁した膵島を、10分間にわたってゆっくりと注入した。カテーテルを除去し、静脈を結紮した。切開を閉じ、意識を取り戻すまで近くで観察しながら動物を回復させた。術後鎮痛薬として、ブプレネックスを投与した。膵島単離:Rajabら、CellTransplantation、17:10151023に記載の変更ヒト膵島単離プロトコルにしたがって、膵島単離を行った。ジチゾン染色および膵島量への変換によって、膵島数を測定した。移植後の経過観察:移植後の最初の48時間の間、尾刺し法を用いて、1日2回血糖値を測定した。標準グルコメーター、バイエルヘルスケア、ミシャウォーカ、インディアナで測定するために、10μl滴の血液を動物の尾から採取した。次いで、移植後7日間は1日1回、およびその後週1回、空腹時血糖値を測定した。空腹時血糖値は、朝、動物に給餌する前に測定した。空腹時血糖値が300mgdl以上の動物を毎日モニターし、NPHインスリンを投与した。第0日の膵切除前、ならびに移植後の第10および第9日に、静脈内グルコース負荷試験を行った。グループ1~3については移植後90日、非処置グループ4については移植後10日を試験終点とみなした。しかしながら、グループ1の2匹の動物は、90日以上モニターし、第220日にさらなる静脈内グルコース負荷試験を行った。試験中を通して、動物の体重をモニターした。静脈内グルコース負荷試験:各静脈内グルコース負荷試験前の12時間、動物を絶食させた。5および0時に、基準グルコースおよびインスリンを測定した。0時に、50グルコース溶液を静脈内投与した。血糖値および血清インスリン値の測定のために、グルコース投与後、1、3、5、10、15、20、25および30分の時点で、血液を採取した。インビトログルコース刺激アッセイ:新たに単離した膵島を手摘みし、高グルコース中または低グルコース中のいずれかにおいて、37°Cにて1時間インキュベートした。遠心分離して上清を集め、ヒトインスリン用ELISAキット、カーピンテリア、カリフォルニアを用いてインスリン含量を測定した。各サンプルに対してインスリン刺激指数を測定した。データ分析:すべての静脈内グルコース負荷試験のグルコース曲線について曲線下面積を測定した。静脈内グルコース負荷試験のためのグルコース耐性およびインスリン感受性の指標として、グルコース消失速度定数を用いた。10~30分間からのグルコースの自然対数を用いる線形回帰の負のスロープとしてkGを計算した。静脈内グルコース負荷試験中の第一相インスリン分泌の指標として、グルコースに対する急性インスリン応答を用いた。3~5分間におけるインスリンの平均値からゼロ時点での平均値を引いて、AIRgを計算した。ホメオスタシスモデル評価と呼ばれるグルコース調節の数学的評価によって、β細胞機能を測定した。HOMABは、平均基礎インスリン×20/-35として計算された。統計分析:他に特記しない限り、すべての結果は、平均±SEMで表す。スチューデントt検定および二元分散分析を用いて、パラメーター解析を行った。005未満の確率値は、統計的に有意であるとみなされる。結果:空腹時血糖値:非処置コントロールグループの動物は、移植後第1日までに、血糖値の上昇を示し、移植後第5日に265mgdl±172の平均空腹時血糖値を示した。それに比べて、TG、CSAおよびMMFの免疫抑制療法で処置した動物は、90日間の追跡期間を通して正常血糖値を維持し、移植後第5日において594mgdl±121の平均空腹時血糖値を示した。エキセナチドで前処置された動物もまた、正常血糖値を維持した。実際に、このグループの2匹の動物を、移植後435日間にわたって追跡したが、この期間中、正常血糖値を維持し続けた。移植後第5日に、このグループの平均空腹時血糖値は、527mgdl±148であった。最後に、移植後のみエキセナチドで処置された動物は、移植後第4日から、空腹時血糖値の中程度の上昇を示し、第5日に154mgdl±105の平均空腹時血糖値を示した。静脈内グルコース負荷試験:移植後の静脈内グルコース負荷試験結果は、非処置動物ならびに移植後のみにエキセナチドで処置された動物の両方において、損なわれた。移植後に有意に増加したAUCをもつ非処置動物において、血糖値は有意に上昇した。移植後のみにエキセナチドで処置された動物は、AUCには有意な差はなかったけれども、正常ではないグルコース曲線は正常ではなかった。両方のグループについての移植後のインスリン曲線は、顕著な第2相インスリン分泌がなく、インスリン濃度は大きく低下し、ベースラインと比較して正常ではなかった。一方、ATGCSAMMFで処置した動物ならびにエキセナチドで前処置した動物の静脈内グルコース負荷試験は、膵切除前のものに似ている血中グルコース応答を示す、機能性膵島移植片の指標であった。これらのグループの動物のAUCにおいて移植後の有意な変化はなかった。ATGCSAMMFグループにおいて、移植後、インスリン濃度は実際に増加した。エキセナチドで前処置した動物では、移植後の時間とともにインスリンのいくらかの低下が見られたが、インスリン濃度は依然として、他の処置グループよりも高かった。第1相および第2相のインスリン応答は、また、これらのグループの両方の移植後において継続して注意すべきである。非処置レシピエントにおける第1相インスリン分泌は、ベースラインに比べて、移植後10日で大幅に低下した。ホメオスタシスモデル評価によって測定されるβ細胞機能は、非処置動物においても移植後有意に低下した。移植後のみにエキセナチドを処置された膵島レシピエントの膵切除前の第0日における平均AIRgは、237μUml±359であった。移植後10日において、平均AIRgは166μUml±181に低下した。同様に、β細胞機能は、移植後ベースラインにおいて222±464から、138±261に低下した。一方、ATGCSAMMFで処置されたレシピエントは、移植後、同等な第1相インスリン分泌を維持した。AIRgは、ベースラインにおいて、355μUml±141であり、移植後90日間、397μUml±266を維持した。このグループにおいて、差異は有意ではなかったが、β細胞機能はわずかに増加した。ATGCSAMMF処置動物におけるHOMABは、ベースラインにおいて299±243であり、第90日において438±295であった。エキセナチドで前処置された動物は、すべての他のグループと比較して、ベースラインにおいて著しく高い第1相インスリン分泌を示した。これは、移植後に、90日間で105μUml±190に低下したが、他の処置グループと比較して、有意に高い状態を継続した。ベースラインのβ細胞機能も、他のグループと比較して、エキセナチド前処置グループにおいて増加し、このことは、実際に、移植後に、90日間で、107±286まで有意な増加を示した。インビトログルコース刺激:インビボエキセナチド前処置を受けている動物から分離した膵島に対する平均刺激指数は、298±185であった。非処置ドナー動物から分離された膵島については、平均刺激指数は、052±032であった。この値は、エキセナチド処置動物よりも有意に低かった。考察:移植後の膵島移植片機能の決定因子として、空腹時血糖値を用いた。非処置レシピエントの移植後第5日における平均空腹時血糖値は、265mgdl±172であった。これらの動物においては拒絶反応が予測され、この高血糖は、生着不全を示すものであった。移植日から開始してエキセナチドを投与されている動物の第5日における平均空腹時血糖値は、154mgdl±105であった。このグループの動物は、移植後第4日から終点までやや上昇したままの変化する空腹時血糖値を示した。空腹時血糖値は、非処置動物と比較して、あまり大幅でなく上昇し、糖尿病判断の基準値を常に満たすわけではなかったが、このグループの血糖値は、実験中上昇したままであった。比較的、ATGCSAMMF処置動物ならびにエキセナチドで前処置した動物は、膵島細胞移植後に正常血糖値を維持し、試験期間中、膵島移植片が機能していることを示した。実際に、全体としての空腹時血糖値は、ATGCSAMMFで処置した動物と比較して、エキセナチドで前処置した動物において有意に低下した。この研究で用いた免疫抑制方策は、糖尿病誘発性があることがわかっているカルシニューリンインヒビターであるシクロスポリンを含むものであった。この免疫抑制療法の代わるエキセナチドの使用は、膵島細胞機能におけるシクロスポリンの与える損傷効果を減少させることができる。さらに、これらの結果は、エキセナチド単独で、移植片拒絶の防止にとって十分であることを示唆する。静脈内グルコース負荷試験の結果は、非処置動物においては、血糖値が上昇し、インスリン生成が低下したが、エキセナチドで前処置されるか、またはATGCSAMMFで処置された動物においては、機能している膵島同種移植片が存在することを示す。移植後のみにエキセナチド処置を受けている動物もまた、インスリン生成不全および異常なグルコース曲線を示した。第2相インスリン応答は、非処置または移植後のみエキセナチド処置グループにおいて顕著ではなかった。移植前にエキセナチドで処置された膵島細胞移植レシピエントは、ATG、CSAおよびMMFの免疫抑制療法のみを処置されたレシピエントと比較して、グルコースに応答したインスリン生成の増加を示した。第1相インスリン分泌も、移植後90日において、ATGCSAMMFグループと比較して、エキセナチド前処置グループにおいて有意に高かった。また、移植後90日において、エキセナチド単独で処置された動物は、ATGCSAMMF処置動物と比較して、有意に改善されたβ細胞機能を示した。したがって、膵島を拒絶から保護することに加えて、エキセナチドは、通常の免疫抑制と比較して、実際に移植片機能を改善することができた。我々の実験設定により、エキセナチド前処置グループにおけるドナーおよびレシピエントの両方が、移植前2日から処置を開始した。この実験において新たに分離した膵島で行ったインビトログルコース刺激アッセイは、エキセナチド処置を受けなかった膵島と比較して、エキセナチドで前処置された膵島について膵島機能の有意な改善を示した。このことは、エキセナチドで前処置された膵島が、移植時により高品質であったことを示唆する。エキセナチドで前処置された動物における改善されたグルコース耐性、インスリン分泌およびβ細胞機能が、このことをサポートする。さらに、移植前の第0日でさえ、インスリン分泌およびグルコース耐性は、他のグループと比較して、エキセナチドで前処置された動物において、より良好であった。静脈内グルコース投与に応答して生成された血清インスリン値もまた、エキセナチドで前処置された動物において有意に高かった。この改善は、第0日でさえも認められたので、このことは、エキセナチドによる前処置が、移植片機能の改善および長期的保護において重要である可能性があることを示唆する。移植後のみにエキセナチドで処置された動物は、前処置を受けている動物と比較して、同様の移植片機能の改善および/または維持を示さなかった。要約すると、我々は、この実験において、エキセナチドが、免疫抑制剤による処置と比較して、移植片機能を改善しうること、および、実際に、エキセナチド処置単独で、膵島同種移植片を拒絶反応から保護するのに十分であることを明らかにしている。しかしながら、ドナーおよび/またはレシピエントの前処置は、このレベルの移植片機能を達成するのに必要であると思われる。レシピエントのエキセナチド処置が第0日までに開始されず、移植された膵島もまた非処置である場合、移植片機能は損なわれ、非処置動物における移植片の機能にさらにより似たものとなる。膵島を自己免疫攻撃から保護する可能性とともに、このことから、エキセナチドは、1型糖尿病患者における膵島移植の長期的な成功のための有用な処置になる。"