"療法有効量のVEGF阻害薬および療法有効量のc-Met/HGFR阻害薬を投与する段階を含む、その処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法。哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。癌が、大腸癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、腎癌、肝細胞癌、多形性神経膠芽腫、および膵臓神経内分泌新生物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。VEGF阻害薬が、スニチニブ、SU-14813、PF-337210、ベバシズマブおよびアキシチニブからなる群から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がスニチニブである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がアキシチニブである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がベバシズマブである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がSU-14813である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がPF-337210である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。c-Met/HGFR阻害薬がクリゾチニブまたはPF-04217903である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。c-Met/HGFR阻害薬がクリゾチニブである、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬がクリゾチニブである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬がクリゾチニブである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬がクリゾチニブである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬がクリゾチニブである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。VEGF阻害薬がPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬がクリゾチニブである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。以下に記載する本発明の各態様は、本明細書に記載する本発明の他のいずれかの態様であって組み合わせても相反しない態様と組み合わせることができる。1態様において、本発明は、療法有効量のVEGF阻害薬および療法有効量のc-Met/HGFR阻害薬を投与する段階を含む、その処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法を提供する。ある態様において、哺乳動物はヒトである。ある態様において、癌は大腸癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、腎癌、肝細胞癌、多形性神経膠芽腫、および膵臓神経内分泌新生物からなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブsunitinib、SU-14813、PF-337210、ベバシズマブbevacizumabおよびアキシチニブaxitinibからなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブcrizotinibまたはPF-04217903である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。他の態様において、本発明は、哺乳動物において癌を処置するための、療法有効量で組み合わせたVEGF阻害薬およびc-Met/HGFR阻害薬を含む医薬組成物を提供する。さらに他の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を投与する段階を含む、その処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法を提供する。ある態様において、癌は大腸癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、腎癌、肝細胞癌、多形性神経膠芽腫、および膵臓神経内分泌新生物からなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブ、SU-14813、PF-337210、ベバシズマブおよびアキシチニブからなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブまたはPF-04217903である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。他の態様において、本発明は、療法有効量のVEGF阻害薬およびc-Met/HGFR阻害薬を投与する段階を含む、哺乳動物において血管新生を阻害する方法を提供する。ある態様において、哺乳動物はヒトである。ある態様において、癌は大腸癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、腎癌、肝細胞癌、多形性神経膠芽腫、および膵臓神経内分泌新生物からなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブ、SU-14813、PF-337210、ベバシズマブおよびアキシチニブからなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブまたはPF-04217903である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。他の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を投与する段階を含む、その処置を必要とする哺乳動物において血管新生を阻害する方法を提供する。ある態様において、哺乳動物はヒトである。ある態様において、癌は大腸癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、腎癌、肝細胞癌、多形性神経膠芽腫、および膵臓神経内分泌新生物からなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブ、SU-14813、PF-337210、ベバシズマブおよびアキシチニブからなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブまたはPF-04217903である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。他の態様において、本発明は、療法有効量のVEGF阻害薬およびc-Met/HGFR阻害薬を投与する段階を含む、その処置を必要とする哺乳動物において転移性癌を処置する方法を提供する。ある態様において、哺乳動物はヒトである。ある態様において、癌は大腸癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、腎癌、肝細胞癌、多形性神経膠芽腫、および膵臓神経内分泌新生物からなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブ、SU-14813、PF-337210、ベバシズマブおよびアキシチニブからなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブまたはPF-04217903である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。他の態様において、本発明は、療法有効量のVEGF阻害薬およびc-Met/HGFR阻害薬を投与する段階を含む、その処置を必要とする哺乳動物において転移を阻害する方法を提供する。ある態様において、転移はリンパ節におけるものである。ある態様において、転移は結腸におけるものである。ある態様において、哺乳動物はヒトである。ある態様において、癌は大腸癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、腎癌、肝細胞癌、多形性神経膠芽腫、および膵臓神経内分泌新生物からなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブ、SU-14813、PF-337210、ベバシズマブおよびアキシチニブからなる群から選択される。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブまたはPF-04217903である。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、c-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はスニチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はアキシチニブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブであり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はSU-14813であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はクリゾチニブである。ある態様において、VEGF阻害薬はPF-337210であり、かつc-Met/HGFR阻害薬はPF-04217903である。定義別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語異常な細胞増殖は、正常な調節機序とは独立した細胞増殖たとえば、接触阻止の喪失を表わす。別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語処置するは、その用語を適用した障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1以上の症状を反転、軽減または進行阻止することを意味する。本明細書中で用いる用語処置は、別途指示しない限り処置する行動を表わし、処置するは上記に定義したとおりである。本明細書中で用いる用語血管新生阻害薬は、新たな血管の増殖すなわち、血管新生を阻害するいずれかの物質を含む。血管新生阻害薬は、VEGFを結合/阻害し、bFGFを阻害し、内皮細胞の細胞増殖、細胞移動および生存を阻害し、内皮細胞のアポトーシスを誘導し、免疫系を活性化し、血管新生刺激因子をダウンレギュレートし、血管新生阻害因子の形成を刺激し、基底膜の分解を阻害するなどにより作用する、いずれの物質であってもよい。本明細書中で用いる用語転移は、疾患ここでは癌または異常な細胞増殖が1つの臓器または部分から隣接していない他の臓器または部分へ拡散することを意味する。本明細書中で用いる転移は、原発性腫瘍に由来する若干の癌細胞が周囲の局所領域の正常組織に浸透および浸潤する能力を獲得して新たな腫瘍時には娘腫瘍と呼ばれるを形成する局所転移であってもよい。本明細書中で用いる転移は、原発性腫瘍に由来する若干の癌細胞がリンパ節またはリンパ管の壁を透過する能力を獲得し、その後それらが血流を通して体内の他の部位および組織へ循環することができる時には循環性腫瘍細胞と呼ばれるリンパ性拡散であってもよい。本明細書中で用いる転移は、原発性腫瘍に由来する若干の癌細胞が血管壁を透過する能力を獲得し、その後それらが血流を通して体内の他の部位および組織へ循環することができる時には循環性腫瘍細胞と呼ばれる血行性拡散であってもよい。転移プロセスは、身体の他の部分、他の臓器または他の組織における癌細胞の増殖を伴う、既知のいかなるプロセスであってもよい。たとえば、原発性腫瘍に由来する腫瘍細胞が他の部位に留まった後、その細胞は血管または壁を通して再浸透し、増殖し続け、最終的に臨床検出できる他の腫瘍を形成する可能性がある。腫瘍細胞が転移した場合、その新たな腫瘍は続発性または転移性腫瘍と呼ばれ、それの細胞は元の腫瘍における細胞に類似する。これは、たとえば乳癌が肺に転移すると、その続発性腫瘍は異常な肺細胞ではなく異常な乳腺細胞から構成されていることを意味する。その場合、肺のその腫瘍は肺癌ではなく転移性乳癌と呼ばれる。本明細書に記載する転移プロセスおよび当技術分野で既知の転移プロセスによれば、転移の部位には肺、肝臓、脳および骨が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で用いる用語VEGF阻害薬は、VEGFまたはVEGF-Rを阻害し、あるいはそれらに結合する、いずれかの物質を含む。別途指示しない限り、本明細書中で用いるVEGF阻害薬という表記はすべて、その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその医薬的に許容できる塩類の溶媒和物、水和物および複合体の表記を含み、これにはその多型、立体異性体、および同位体標識形態が含まれる。たとえば、好ましいVEGF阻害薬のひとつはスニチニブであり、これは本明細書中で用いる場合、マレイン酸スニチニブすなわち、Sutent登録商標、ならびにスニチニブの遊離塩基および医薬的に許容できる他のいずれかのスニチニブ塩をも表わす。好ましいVEGF阻害薬は、次式により表わされるスニチニブ、5-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-3Z-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸2-ジエチルアミノエチル-アミドである:これは多様なタイプの充実性腫瘍において有効性をもつことが示された新規な経口癌医薬である。スニチニブは、PDGFR、KITおよびVEGFRを含めた多数の受容体型チロシンキナーゼインヒビターを標的とし、有効かつ選択的な抗血管新生薬である。スニチニブまたはそのL-マレイン酸塩はSU11248、SU011248、マレイン酸スニチニブUSAN/WHO指定またはSUTENT商標L-マレイン酸塩とも呼ばれる。本明細書中で用いる用語スニチニブは、5-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-3Z-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸2-ジエチルアミノエチル-アミド、それの医薬的に許容できる塩類を含み、これにはL-マレイン酸塩およびSUTENT商標が含まれる。スニチニブ、それの合成、および特定の多型は、USPatentNo65732937435832および7125905USPatentPublicationNo20030229229および20050059824、ならびにJMManleyMJKalmanBGConwayCCBallJLHavensandRVaidyanathanEarlyAmidationApproachto3pyrrol2yl2indolinonesJOrgChem6864476450に記載されている。スニチニブおよびそれのL-マレイン酸塩の好ましい配合物は、USPatentPublication20040229930およびPCTPublicationNoWO2004024127に記載されている。好ましい投与計画は、USPatentPublication20050182122およびPCTPublicationNoWO2006120557に記載されている。これらの参考文献の開示内容を全体として本明細書に援用する。前記に引用したもののほか、幾つかの参考文献にスニチニブと他の薬剤の併用が記載されている。たとえばUSPatentPublicationNo20030216410には、化合物1とシクロオキシゲナーゼ阻害薬の併用が記載されている。USPatentPublicationNo20040152759には、化合物1と幾つかの薬剤、たとえばCPT-11イリノテカンirinotecan、Camptosar商標、ドセタキセルdocetaxelおよび5-フルオロウラシル5-FUの併用が記載されている。スニチニブおよびそれの使用についての他の参考文献には、USPatentNo7211600および7119209、ならびにPCTPublicationNoWO2006101692、WO2003015608、WO2003035009、WO2004045523、WO2004075775が含まれる。これらの参考文献の開示内容を全体として本明細書に援用する。他の好ましいVEGF阻害薬には以下のものが含まれるが、これらに限定されない:下記の構造をもつアキシチニブ、6-[2-メチルカルバモイルフェニルスルファニル]-3-E-[2-ピリジン-2-イルエテニル]インダゾール、AG-13676PfizerInc.は、USPatentNo6534524、6884890および7141581、ならびにPCTPublicationNoWO2008122858およびWO2006123223に記載された選択的VEGFおよびPDGF阻害薬である;これらの開示内容を全体として本明細書に援用する。下記の構造をもつSU-14813、5-[Z-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデンメチル]-N-[2S-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドPfizerInc.は、腫瘍の増殖、進行および生存を誘発するシグナル伝達カスケードに直接関与する受容体型チロシンキナーゼRTKの有効な選択的経口阻害薬である。SU-14813はVEGF、PDGFRαおよびPDGFRβ、KITおよびFLT3の阻害薬であり、USPatentNo6653308および7247627、ならびにスニチニブについて引用した参考文献のうちあるものに記載されており、それらの開示内容を全体として本明細書に援用する。下記の構造をもつPF-337210、N,2-ジメチル-6-7-2-モルホリノエトキシキノリン-4-イルオキシベンゾフラン-3-カルボキサミドPfizerInc.は、USPatentNo7381824およびPCTPublicationNoWO2007017740に記載されている選択的VEGF阻害薬である;これらの開示内容を全体として本明細書に援用する。他のVEGF阻害薬には、抗VEGFモノクローナル抗体であるAvastinベバシズマブbevacizumab,Genentech、およびたとえば下記に記載されているVEGF阻害薬が含まれるが、これらに限定されない:USPatentNo6534524、5834504、5883113、5886020、5792783、6653308および6235764:それらのそれぞれをあらゆる目的で全体として本明細書に援用する;WO9924440、WO9521613、WO9961422、WO9850356、WO9910349、WO9732856、WO9722596、WO9854093、WO9802438、WO9916755およびWO9802437:それらのすべてを全体として本明細書に援用する。本明細書中で用いる用語c-Met/HGFR阻害薬は、c-MetまたはそれのリガンドであるHGFRを阻害し、あるいはそれに結合する、いずれかの物質を含む。別途指示しない限り、本明細書中でc-Met/HGFR阻害薬という表記はすべて、その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその医薬的に許容できる塩類の溶媒和物、水和物および複合体の表記を含み、これにはその多型、立体異性体、および同位体標識形態が含まれる。特に好ましいc-Met/HGFR阻害薬は、次式により表わされるクリゾチニブ、R-3-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエトキシ-5-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2-アミンである:これは多様なタイプの充実性腫瘍において有効性をもつことが示された新規な経口癌医薬である。クリゾチニブは、c-Met/HGFRおよびALKを含めたプロテインチロシンキナーゼを標的とする。クリゾチニブはPF-02341066とも呼ばれる。本明細書中で用いる用語クリゾチニブは、R-3-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエトキシ-5-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2-アミン、およびそれの医薬的に許容できる塩類を含む。クリゾチニブ、それの合成、および特定の多型は、USPatentNo7230098USPatentPublicationNo20060046991および20080293769に記載されている。これらの参考文献の開示内容を全体として本明細書に援用する。本発明の実施に有用なc-Met/HGFR阻害薬は、たとえばWO20070265272、WO2009068955、WO2006086484、WO2005030140、WO2008051808、USPatent4923986、USPatent7713969、USPatent7579473に記載されており、それらのすべてを全体として本明細書に援用する。他の特に好ましいc-Met/HGFR阻害薬は、PF-04217903、2-4-3-キノリン-6-イルメチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピラジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルエタノールである:これは新規な経口癌医薬である。クリゾチニブは、c-Met/HGFRおよびALKを含めたプロテインチロシンキナーゼを標的とする。本明細書中で用いる用語PF-04217903は、R-3-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエトキシ-5-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2-アミン、およびそれの医薬的に許容できる塩類を含み、これにはそれのリン酸塩が含まれる。PF-04217903、それの合成、および特定の多型は、USPatentNo7732604およびUSPatentApplicationNo12745411に記載されている。これらの参考文献の開示内容を全体として本明細書に援用する。本発明の実施に有用な他のc-Met/HGFR阻害薬には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない:AMEPBioalliance、EMD-1204831MerckKgaA/EMDSerono、INCB-028060Incyte/Novartis、ARQ197ArQule、AMG102AmgenおよびRG-3638Roche/Genentech、ならびにWO20070265272、WO2009068955、WO2006086484、WO2005030140、WO2008051808、USPatent4923986、USPatent7713969、USPatent7579473に記載されたもの:それらのすべてを全体として本明細書に援用する。本明細書中で用いる用語医薬的に許容できる塩類は、酸付加塩および塩基塩ジ塩disaltを含むを含む。適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には下記のものが含まれる:酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロリド/クロリド、ヒドロブロミド/ブロミド、ヒドロヨージド/ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩。適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミンdiolamine塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミンolamine塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が含まれる。適切な医薬的に許容できる塩類に関する総説については、HandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseStahlandWermuth著を参照;それの開示内容を全体として本明細書に援用する。本発明化合物の医薬的に許容できる塩は、その化合物の溶液と、適宜、目的とする酸または塩基の溶液を混和することによって容易に調製できる。塩は溶液から沈殿して濾過により採集でき、あるいは溶媒の蒸発により回収できる。塩のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変動する可能性がある。本発明の化合物は非溶媒和形および溶媒和形の両方で存在する可能性がある。用語‘溶媒和物’は、本明細書中で本発明化合物および1以上の医薬的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含む分子複合体を記述するために用いられる。用語‘水和物’は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明による医薬的に許容できる溶媒和物には、水和物および溶媒和物が含まれ、その際、結晶化の溶媒は同位体置換されていてもよい;たとえばD2O、d6-アセトン、d6-DMSO。本発明には同位体標識化合物も含まれ、それらは1以上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で交換されている以外は本明細書に記載するVEGF阻害薬およびc-Met阻害薬と同一である。本発明化合物に装入できる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F,および36Clが含まれる。上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明化合物およびそれらの化合物の医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、たとえば3Hおよび14Cなどの放射性同位体を装入したものは、薬物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C同位体は、それらの調製しやすさおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性から生じる療法上のある利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらすことができ、したがってある状況では好ましい可能性がある。同位体標識化合物は一般に、非標識化合物について記載された方法を、同位体標識していない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて実施することにより製造できる。本発明の範囲には、複合体、たとえば包接化合物、すなわち薬物-ホスト封入複合体も含まれ、これらにおいては前記の溶媒和物と異なり薬物とホストが化学量論的量または非-化学量論的量で存在する。2以上の有機および/または無機成分を含有する薬物複合体も含まれ、これらは化学量論的量または非-化学量論的量で存在することができる。得られる複合体はイオン化、部分イオン化、または非イオン化のいずれであってもよい。そのような複合体の総説については、JPharmSci6412691288Haleblian著を参照;それの開示内容を全体として本明細書に援用する。詳細な説明別途指示しない限り、本明細書中で用いるc-Met/HGFR阻害薬またはVEGF阻害薬という表記はすべて、その医薬的に許容できる塩類、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその医薬的に許容できる塩類の溶媒和物、水和物および複合体の表記を含み、これにはその多型、立体異性体、および同位体標識形態が含まれる。本発明の研究において、本発明者らはスニチニブVEGF、PDGFR-β、CSF-1R、c-KitおよびFlt3を標的とするRTKIの有効性を前臨床モデルで試験し、この療法に耐性/感受性である腫瘍を同定した。耐性腫瘍または感受性腫瘍におけるタンパク質溶解物の分析により、前者においてより大きなHGF発現がみられた。高選択性c-Met阻害薬PF-04217903およびクリゾチニブPF-02341066とスニチニブを用いる併用療法は、腫瘍増殖の阻害においていずれかの単剤と比較して相加効果をもたらした。これらの結果は、スニチニブ耐性腫瘍におけるHGF/c-Met軸の機能的役割を指摘した。本発明者らは、転移性RCC腎細胞癌およびイマチニブ耐性GIST胃腸間質性腫瘍に対して臨床承認され、肺癌、大腸癌および乳癌を含めた多数の腫瘍タイプについて幾つかの試験が行なわれているスニチニブ175225vanderVeldtAAetalSunitinibfortreatmentofadvancedrenalcellcancerprimarytumorresponseClinCancerRes20081424316に対する耐性の様式を調べた。本研究におけるネズミ系列でのスニチニブの有効性は、最近のレポートと比較して、受容体仲介シグナル伝達の遮断は腫瘍増殖の阻害においてリガンドの遮断と同様に有効であることを指摘する。リガンドの阻害と対比したVEGF経路の遮断において前臨床モデルで別の指摘があれば、将来の研究により判定できる。幾つかの研究が発達、腫瘍形成および血管新生におけるc-Met経路の重要な役割を指摘していたので、本発明者らは本発明者らの研究をこの経路に集中した。腫瘍におけるc-Met経路の活性化に関与する少なくとも3つの異なる機序がある:iHGFの結合によるリガンド仲介活性化;iic-Met遺伝子座の増幅、およびiiic-Met受容体のキナーゼドメインにおける作動性変異。注目すべきことに、本発明者らのデータは本研究でc-MetがHGFの結合によって活性化されることを示唆する;インビトロまたはインビボで種々の濃度のc-Met阻害薬に顕著な応答を示した細胞系はなかったからである。したがって、本発明者らのモデルで腫瘍においてc-Met経路を活性化するためには、より高濃度のHGFが必要である。腫瘍細胞または内皮細胞にHGF発現がないことは、耐性腫瘍におけるHGFの供給源としての間質の役割を意味する。インビボデータは腫瘍細胞および内皮細胞の両方がHGFに曝露されるけれども後者のみが増殖できることを示し、その結果、血管新生がこれらの腫瘍においてHGFの主標的であるという仮説が得られる。HGFは腫瘍において濃度がより高いにもかかわらず、血清中には遊離しないと思われる。骨髄細胞集団の評価により、HGFについて直接的な血管新生の役割がさらに確認される;感受性腫瘍においては、c-Met阻害薬もHGFのアップレギュレーションも、末梢血または腫瘍中の骨髄細胞の動態に影響を与えなかったからである。スニチニブ処置が前臨床モデルにおいて転移性に影響を与えるかどうかを試験するために、本発明者らは同所移植方式でH460-GFPおよびColo205-GFP腫瘍において転移能を調べた。GFPトランスダクションにより、生きた動物の内臓における腫瘍の増殖を追跡することができる。本発明者らは、腫瘍生物学および前臨床モデルにおけるイメージングの分野で主導的企業のひとつであるAnti-CancerIncにおいて、全操作を監督および実施した。したがってこれらの研究は、療法計画の一部として、iHGFのアップレギュレーションにより;および/またはiic-Met受容体の過剰発現により;および/またはiiic-Met受容体の活性化によりsutent処置がc-Met経路を活性化するいずれかの腫瘍において、c-Met阻害薬をVEGF阻害薬に追加して効果を得ることができるという予想外の結果を示唆する。本発明を特に適用できる癌には大腸癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、腎癌、肝細胞癌、多形性神経膠芽腫、および膵臓神経内分泌新生物が含まれるが、これらに限定されない。投与本発明に関して使用するのに適した化合物は、患者に有益性をもたらすいずれかの様式で投与できる。c-Met/HGFR阻害薬とVEGF阻害薬の異なる組合わせは、投与経路および投与計画の変更を必要とする可能性がある。異なるタイプの癌も、投与経路および投与計画の変更を必要とする可能性がある。本発明は、処置される癌のタイプ、投与されるc-Met/HGFR阻害薬、投与されるVEGF阻害薬、投与されるc-Met/HGFR阻害薬の好ましい投与計画、投与されるVEGF阻害薬の好ましい投与計画、または処置される患者の要望などの要因のいずれかの組合わせに基づく、投与に際してのすべての変更を含むものとする。本発明に関して使用するのに適した化合物は、逐次投与により投与できる。逐次投与は、VEGF阻害薬の投与に続くc-Met/HGFR阻害薬の投与を含むことができる。逐次投与は、c-Met/HGFR阻害薬の投与に続くVEGF阻害薬の投与を含むことができる。逐次投与は、c-Met/HGFR阻害薬またはVEGF阻害薬のいずれかの好ましい投与計画に基づくことができる。逐次投与は、処置される癌、投与されるc-Met/HGFR阻害薬、投与されるVEGF阻害薬、投与されるc-Met/HGFR阻害薬の好ましい投与計画、投与されるVEGF阻害薬の好ましい投与計画、または患者の要望のうちいずれか1以上に基づいて容易に調整できる。本発明に関して使用するのに適した化合物は、VEGF阻害薬および-Met/HGFR阻害薬の共投与により投与できる。共投与は、少なくとも1種類のc-Met/HGFR阻害薬および少なくとも1種類のVEGF阻害薬の組合わせを含有する単一医薬組成物の形であってもよく、あるいは異なる投与経路、異なる医薬組成物または異なる投与ビヒクルにより投与される少なくとも1種類のc-Met/HGFR阻害薬および少なくとも1種類のVEGF阻害薬の同時投与であってもよい。投与を単一医薬組成物、逐次投与または共投与のいずれで行なうにしても、本発明に関して有用な2種類以上の化合物またはそれらの代謝産物が同時に患者内に存在する場合がある。さらに、投与を単一医薬組成物、逐次投与または共投与のいずれで行なうにしても、本発明に関して有用な2種類以上の化合物またはそれらの代謝産物が患者内に存在するのではない場合がある。投与経路には、経口投与、非経口投与、局所投与、吸入/鼻腔内投与、直腸/膣内投与、眼内投与、または当業者に既知である他のいずれかの投与経路を含めることができるが、これらに限定されない。投与経路は、本発明に関して有用なc-Met/HGFR阻害薬およびVEGF阻害薬について同一でも異なってもよい。経口投与本発明に関して使用するのに適した化合物は、経口投与できる。経口投与は嚥下を含むことができ、その結果、化合物は胃腸管に進入する;あるいは口腔内または舌下投与を採用でき、これによれば化合物は口から直接血流に進入する。経口投与に適した配合物には、固形配合物、たとえば錠剤、粒子、液体もしくは粉末を収容したカプセル剤、トローチ剤液体充填形を含む、咀しゃく剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム粘着剤を含む、卵形錠剤、スプレー剤、ならびに液状配合物が含まれる。液状配合物には、懸濁液剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような配合物は軟および硬カプセル剤の充填物として使用でき、一般に、医薬的に許容できるキャリヤー、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに1種類以上の乳化剤および/または懸濁化剤を含有する。液状配合物は、固体の再構成により、たとえばサッシェからも調製できる。本発明の化合物は、即溶性、即時崩壊性の剤形、たとえばTherapeuticPatents11981986LiangandChen著に記載されたものでも使用できる;それの開示内容を全体として本明細書に援用する。錠剤の剤形について、用量に応じて薬物は剤形の1重量から80重量まで、より一般的には剤形の5重量から60重量までを構成することができる。錠剤は、薬物のほかに一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は剤形の1重量から25重量まで、好ましくは5重量から20重量までを構成するであろう。結合剤は一般に錠剤配合物に凝集性を付与するために用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、希釈剤、たとえば乳糖1水和物、噴霧乾燥した1水和物、無水物など、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム2水和物を含有することもできる。錠剤は、場合により界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびpolysorbate80、ならびに流動促進剤、たとえば二酸化ケイ素およびタルクを含有することもできる。存在する場合、界面活性剤は一般に錠剤の0.2重量から5重量まで、流動促進剤は一般に錠剤の0.2重量から1重量までの量で存在する。錠剤は、一般に滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物をも含有する。滑沢剤は一般に錠剤の0.25重量から10重量、好ましくは0.5重量から3重量までの量で存在する。他の一般的な成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および味覚隠ぺい剤が含まれる。錠剤の例は、最高で約80重量の薬物、約10重量から約90重量までの結合剤、約0重量から約85重量までの希釈剤、約2重量から約10重量までの崩壊剤、および約0.25重量から約10重量までの滑沢剤を含有する。錠剤用ブレンドを直接またはローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤用ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式-、乾式-、もしくは溶融造粒、溶融凝固meltcongeal、または押出することができる。最終配合物は1以上の層を含むことができ、コーティングされてもよく、コーティングされなくてもよく;あるいはカプセル封入されてもよい。錠剤の配合は、PharmaceuticalDosageFormsTabletsVol1HLiebermanandLLachman著MarcelDekkerNYNY1980に詳細に述べられており、それの開示内容を全体として本明細書に援用する。経口投与用の固形配合物は、即時放出および/または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティングおよびプログラミングされた放出が含まれる。適切な改変放出配合物は、USPatentNo6106864に記載されている。他の適切な放出法、たとえば高エネルギー分散液剤ならびに浸透圧粒子およびコーティング粒子についての詳細は、VermaetalPharmaceuticalTechnologyOnline25114にある。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO0035298に記載されている。これらの参考文献の開示内容を全体として本明細書に援用する。非経口投与本発明の化合物は、血流中、筋肉内、または内臓内へ直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適した用具には、針マイクロニードルを含む注射器、無針注射器、および注入法が含まれる。非経口配合物は一般に水溶液であり、賦形剤、たとえば塩類、炭水化物および緩衝剤好ましくは3から9までのpHにするを含有することができるが、ある用途のために、より適切には無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切なビヒクルと併せて用いるための乾燥形態として配合できる。無菌条件下で、たとえば凍結乾燥による非経口配合物の調製は、当業者に周知の医薬標準法を用いて容易に達成できる。非経口液剤の調製に用いる本発明化合物の溶解性は、適宜な配合法の使用、たとえば溶解促進剤の装入によって高めることができる。非経口投与用の配合物は、即時放出および/または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティングおよびプログラミングされた放出が含まれる。したがって本発明化合物は、有効化合物の改変放出をもたらす埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピック液として配合できる。そのような配合物の例には、薬物コートしたステントおよびPGLAマイクロスフェアが含まれる。局所投与本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所投与することもできる;すなわち、皮膚投与または経皮投与。この目的のための一般的な配合物には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、カシェ剤、埋め込み剤、スポンジ剤、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用できる。一般的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を装入することができる;たとえばJPharmSci88955958FinninandMorgan著を参照。局所投与のための他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、およびマイクロニードル注射または無針注射たとえば、Powderject商標、Bioject商標などによる送達が含まれる。これらの参考文献の開示内容を全体として本明細書に援用する。局所投与のための配合物は、即時放出および/または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティングおよびプログラミングされた放出が含まれる。吸入/鼻腔内投与本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、一般に乾燥粉末の形で単独で、混合物としてたとえば乳糖との乾燥ブレンドで、または混合成分粒子としてたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して乾燥粉末インヘラーから、あるいはエアゾールスプレー剤として加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、微細なミストを生成するための電気流体力学を利用したアトマイザーまたはネブライザーから、適切な噴射剤、たとえば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを用いて、もしくは用いずに、投与することもできる。鼻腔内に使用するために、粉末は生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含有することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、本発明化合物単数または複数の溶液または懸濁液を収容し、これはたとえば溶剤として有効成分、噴射剤単数または複数を分散、可溶化または放出延長するためのエタノール、水性エタノールまたは適切な代替物、および場合により界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む。乾燥粉末または懸濁配合物中に使用する前に、薬物を吸入による送達に適切なサイズ一般に5ミクロン未満にまで微細化する。これはいずれか適宜な粉砕法、たとえばらせんジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイゼーション、または懸濁乾燥により達成できる。インヘラーまたはインサフレーター吹送器に使用するためのカプセルたとえば、ゼラチンまたはHPMCから作成、ブリスターおよびカートリッジは、本発明化合物、適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプン、および性能改善剤、たとえばl-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを収容するように処方できる。乳糖は無水または1水和物の形態のものであってもよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖およびトレハロースが含まれる。微細なミストを生成するための電気流体力学を利用したアトマイザーに使用するのに適した溶液配合物は、作動当たり1μgから20mgまでの本発明化合物を含有することができ、作動容量は1μLから100μLまで変更できる。一般的な配合物は、本発明化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含有する。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶剤には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。適切な着香剤、たとえばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、たとえばサッカリンまたはサッカリンナトリウムを、吸入/鼻腔内投与のための本発明配合物に添加できる。吸入/鼻腔内投与のための配合物は、たとえばポリDL-乳酸-co-グリコール酸PGLAを用いて、即時放出および/または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティングおよびプログラミングされた放出が含まれる。乾燥粉末インヘラーおよびエアゾール剤の場合、投与単位は計量された量を分配する弁により決定される。本発明による単位は、一般に目的量の本発明化合物を含有する計量された量またはひと吹きを投与するように調整される。全一日量を1回で、またはより普通にはその日を通して分割量として投与できる。直腸/膣内投与本発明の化合物は、直腸または膣内に、たとえば坐剤、膣坐剤または浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用できる。直腸/膣内投与のための配合物は、即時放出および/または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティングおよびプログラミングされた放出が含まれる。眼内投与本発明の化合物は、一般に等張のpH調整した無菌生理食塩水中における微細懸濁液または溶液の滴剤の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の配合物には、軟膏剤、生分解性たとえば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非-生分解性たとえば、シリコーン埋め込み剤、カシェ剤、レンズ、および粒子系または小胞系、たとえば、ニオソームniosomeまたはリポソームが含まれる。ポリマー、たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランゴムを、保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウムと共に装入できる。そのような配合物をイオントフォレーゼにより送達することもできる。眼内/耳内投与のための配合物は、即時放出および/または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティングおよびプログラミングされた放出が含まれる。他の手法本発明の化合物は、前記のいずれかの投与様式での使用についてそれらの溶解度、溶解速度、味覚隠ぺい、生物学的利用能および/または安定性を改善するために、可溶性高分子物質、たとえばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。たとえば薬物-シクロデキストリン複合体は、一般に大部分の剤形および投与経路に有用であることが認められている。包接型および非包接型の両方の複合体を使用できる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわちキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として使用できる。これらの目的に最も一般的に用いられるのはアルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリンであり、その例はPCTPublicationNoWO9111172、WO9402518およびWO9855148中にあり、それらの開示内容を全体として本明細書に援用する。投与量有効成分の投与量は、処置される対象、障害または状態の重症度、投与の速度、化合物の性質、および処方医の自由裁量に依存するであろう。しかし、有効量は一般に1回量または分割量で1日当たり体重kgにつき約0.001~約100mg、好ましくは約0.01~約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトについては、これは約0.07~約7000mg/日、好ましくは約0.7~約2500mg/日の量になるであろう。場合によっては上記範囲の下限未満の投与レベルの方が適切な可能性があり、一方、他の場合にはさらに多量を用いても何ら有害な副作用を生じない可能性があり、そのような多量は一般にその日を通して投与するために幾つかのより少ない量に分割される。キットオブパーツKit-of-Partsたとえば特定の疾患または状態を処置するために有効化合物の組合わせを投与することが望ましいと思われる場合、少なくとも1つが本発明による化合物を含有する2以上の医薬組成物を、それらの組成物の共投与に適したキットの形で好都合に組み合わせることは本発明の範囲に含まれる。したがって本発明のキットは、少なくとも1つが本発明による化合物を含有する2以上の別個の医薬組成物、およびそれらの組成物を個別に保持するための手段、たとえば容器、仕切られたボトル、または仕切られたホイルパケットを含む。そのようなキットの例は、錠剤の包装に慣用されるブリスターパック、カプセルなどである。本発明のキットは、異なる剤形、たとえば経口用および非経口用剤形を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、あるいは別個の組成物を相互に対比して力価判定するために、特に適切である。コンプライアンスを補助するために、キットには一般に投与のための指示が収容され、メモリーエイドを備えることができる。一般法1:腫瘍の移植および処置ヌードマウスをJackson米国メーン州またはCharlesRiverslaboratories米国マサチュセッツ州から購入し、PfizerIACUCInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeが提供するガイドラインに従って維持した。本発明の試験における腫瘍細胞系はすべてATCCAmericanTissueCultureCollection;バージニア州マナッサスから入手され、グルタミン2mMおよびウシ胎仔血清FBS;10を補充したRPMI1640Invitrogen,カリフォルニア州中で培養された。移植のために腫瘍細胞マウス当たり1x106細胞を100μlの培地および100μlの増殖因子減少matrigelBDBioSciences,カリフォルニア州に再懸濁し、近傍領域の一か所に皮下移植した。腫瘍保有マウスを1日1回、スニチニブ80mg/kgもしくはPF-0421790345mg/kg、または両化合物の組合わせで、経口投与経路を用いて処置した。記載に従ってキャリパー測定により腫瘍体積を評価した440817。HUVECヒト臍帯静脈内皮細胞およびC166細胞を、それぞれLonzaInc.Lonza,CAおよびATCCから購入した。インビトロアッセイのために、HUVECは供給業者LonzaInc,Lonza,カリフォルニア州が供給する増殖因子カクテルを補充したEBM2培地中で増殖させ、C166はFBS10を補充したDMEMInvitrogen,カリフォルニア州で増殖させた。一般法2:組織学的検査ホルマリン固定した腫瘍をパラフィンに包埋し、クリオスタット装置により切断した4μm。腫瘍切片を、マウス抗CD31抗体BDBioSciences,カリフォルニア州でDAB-免疫染色プロトコルにより実験室で染色した。血管表面積VSAを定量するために、各スライドおよび各処置から倍率20倍の腫瘍イメージを得た。次いで、CD31細胞領域に注目してImage-ProソフトウェアMediaCybernetics,メリーランド州ベテスダによりピクセルを定量した。CD31-ピクセルをイメージの全領域からのピクセルで割ることにより血管密度を計算した。一般法3:ELIZA腫瘍試料を液体窒素中で瞬間凍結し、-70°Cに保存した。各試料から総タンパク質を抽出し、BCAタンパク質アッセイPierce,イリノイ州により定量した。腫瘍および血清中のHGFおよび総MetのレベルをELISAキットRDSystem,カリフォルニア州により、製造業者が提供するプロトコルを用いて測定した。同様な方法を適用して、調整培地または腫瘍溶解物中のHGFレベルを測定した。一般法4:フローサイトメトリー腫瘍から、機械的破壊に続いてRBC溶解用緩衝液eBioscience,カリフォルニア州を用いる赤血球溶解により、単細胞懸濁液を調製した。同様にRBC溶解用緩衝液eBioscience,カリフォルニア州を用いて赤血球を溶解することにより、末梢血単核細胞PBMNCを調製した。腫瘍細胞およびPBMNCの両方を抗マウスCD11b-APCBDBiosciences,カリフォルニア州および抗マウスGr1-PEBDBiosciences,カリフォルニア州により4°Cで30分間染色し、続いてPBS-FBS3で2回洗浄した。染色試料をFACScalibur装置BDBioscience,カリフォルニア州で分析し、腫瘍および血液中のCD11bGr1細胞の頻度をCellQuestBDBiosciences,カリフォルニア州またはFCSExpressDeNovoInc,カリフォルニア州ソフトウェアにより分析した。同様に、細胞表面のc-Met発現を測定するために、インビトロ増殖した細胞系および内皮細胞をPEコンジュゲートした抗マウスc-MeteBioscience,カリフォルニア州で染色した。分析から死細胞を除くために、細胞を7-AAD7-アミノ-アクチノマイシンD;BDBiosciences,カリフォルニア州で染色した後、calibur装置で分析した。一般法5:インビトロアッセイB16F1、Tib6、EL4、LLC、ならびに内皮細胞であるHUVECおよびC166を含めた細胞系を、組織培養処理した24ウェルプレートの各ウェルに104細胞で接種した。前記に従って細胞を標準培地中で増殖させた。細胞を種々の濃度2μm、0.2μmおよび0.02μmのスニチニブ、PF-04217903、および両化合物の組合わせで、4日間処理した。細胞をCoulterCounter装置BDBiosciences,カリフォルニア州で計数することにより化合物の効力を測定した。同様な方法を適用して、細胞増殖に対するHGFまたはVEGFの役割を3種類の異なる濃度10ng/ml;100ng/mlおよび200ng/mlの各リガンドを用いて評価した。実施例1:スニチニブ処置に対する細胞系の耐性または感受性の同定スニチニブ耐性一般法1を用いて、ヌードマウスn=6にB16F1、Tib6、EL4およびLLCを含めたネズミ系列を移植した。細胞マウス当たり1x106を、100μlの培地100μlおよび100μlの増殖因子減少matrigel中で移植した。スニチニブ80mg/kgまたはビヒクルによる処置を移植の翌日に開始した。データは2つの独立した試験のうち1つの代表例である。抗VEGFMabを用いた最近のレポート91120と同様に、B16F1およびTib6腫瘍はスニチニブに対して感受性であり、EL4およびLLC腫瘍はその療法に対して耐性であることが認められた。図1に示すように、B16F1図1AおよびTib6図1B腫瘍はスニチニブに対して感受性であったが、EL4図1CおよびLLC図1D腫瘍は処置開始後、短期間でその療法に対して耐性を示す。これらの結果は、抗VEGFMabの有効性を同細胞系において調べた先のレポートと一致し、抗VEGF抗体とVEGF経路の小分子阻害薬の腫瘍応答性に類似の傾向があることが指摘される。スニチニブ対アキシチニブの耐性一般法1を用い、前記に従ってヌードマウスn=10にEL4またはLLC腫瘍を移植した。ビヒクル、スニチニブ80mg/kgSIDまたはアキシチニブ35mg/kgBIDによる処置を、移植後1日目に開始した。EL4またはLLCにおける腫瘍増殖阻害はスニチニブとアキシチニブの間で完全に類似する。したがって、VEGF単独の阻害と比較して、PDGF-R、CSF-1Rおよびc-Kit経路の阻害は腫瘍の増殖阻害に何ら利点をもたらさない。スニチニブは、VEGF経路のほか他の幾つかのシグナル伝達経路を標的とする;たとえばPDGF-RB血小板由来増殖因子受容体、CSF-1Rコロニー刺激因子およびc-kitylidenemethyl24dimethyl1Hpyrrole3carboxylicacidamideanoveltyrosinekinaseinhibitortargetingvascularendothelialandplateletderivedgrowthfactorreceptortyrosinekinaseJournalofMedChem20034611169。スニチニブによるこれら他の経路の阻害が療法に対する耐性に役割を果たすかどうかを理解するために、スニチニブとアキシチニブ選択的VEGF阻害薬anoralpotentandselectiveinhibitorofvascularendothelialgrowthfactorreceptortyrosinekinases123ClinCancerRes200814727283の有効性を耐性腫瘍において比較した図1EおよびF。EL4図1EおよびLLC図1Fの両方においていずれの腫瘍も療法に応答しなかったので、スニチニブとアキシチニブは腫瘍の増殖に対して統計的に区別できない作用を示した。したがって、これらの腫瘍はスニチニブの他の標的、たとえばPDGF-RB、CSF-1Rおよびc-kitに耐性であると思われる。実施例2:HGFは耐性腫瘍において差示発現し、主に内皮細胞を標的とするビヒクル処置およびスニチニブ処置した両腫瘍における血清および腫瘍中のHGFの測定一般法1を用いて、ヌードマウスn=6にB16F1、Tib6、EL4およびLLC細胞を移植し、前記に従ってスニチニブまたはビヒクルで処置した。一般法3を用いる最終分析で、各試料から総タンパク質を抽出し、定量した。ELISAデータは、腫瘍を保持しないマウスからすべての腫瘍保持マウスへ血清中HGF濃度の漸減を示し、これは、HGFが腫瘍中に高度に濃縮され、血液循環中へ放出されないことを示唆した図2A。しかし、腫瘍中のHGFレベル図2Bは、特にスニチニブ処置マウスで感受性腫瘍と比較して耐性腫瘍において有意に高かったp<0.05。これらのデータは、より高い濃度のHGFがスニチニブに対する耐性と関連している可能性を指摘する。腫瘍中のHGF源の同定耐性および感受性の両細胞系ならびに内皮細胞HUVECおよびC166およびNIH3T3HGF発現についての陽性対照を、組織培養処理した6ウェルプレートの各ウェルに5x105細胞で接種した。細胞をインキュベーター内において正常酸素条件20O2および低酸素条件1O2で72時間インキュベートした。調整培地を各ウェルから分離し、細胞を収穫し、-70°Cに保存した。一般法3を用いてHGFELISAを実施した。酸素濃度に関係なく、腫瘍にも内皮細胞にもHGFは濃縮されておらず、間質コンパートメントが腫瘍塊の主なHGF源であることが示唆された図2C。ヒト線維芽細胞系Mrc5427481と一致して、NIH3T3細胞ではタンパク質溶解物および調整培地の両方にHGFが多量に存在することが認められた。HGFは主に内皮細胞を標的とする一般法4に従って、腫瘍細胞および内皮細胞HUVECおよびC166の両方の細胞表面におけるc-Metのフローサイトメトリー発現を調べた。フローサイトメトリー分析は、腫瘍細胞では細胞表面に最小レベルのc-Metが発現するが、内皮細胞HUVECおよびC166ではより多く発現するp<0.05ことを指摘した図2D。実施例3:腫瘍細胞/内皮細胞の増殖におけるHGFの関与一般法5に従って、腫瘍細胞B16F1、Tib6、EL4、LLCおよび内皮細胞HUVECおよびC166を104で、組織培養処理した24ウェルプレートの各ウェルに接種し、1FBSを補充した単純培地中で増殖させた。細胞を3種類の異なる濃度10ng/ml;100ng/mlおよび200ng/mlのHGFおよびVEGFで処理した。4日間のインキュベーション後、細胞をCoulterCounter装置により計数した。VEGFもHGFも腫瘍細胞の増殖には影響を与えなかった図3A。逆に、両方の増殖因子が内皮細胞の増殖を促進した図3B。実施例4:感受性腫瘍または耐性腫瘍における併用処置スニチニブとPF-04217903の効力一般法1に従って、ヌードマウスn=6にB16F1、Tib6、EL4およびLLC細胞マウス当たり1x106細胞を移植した。移植の翌日に処置を開始し、腫瘍体積を週2回測定した。図4AおよびBに示すように、PF-04217903単剤療法は感受性腫瘍のいずれにおいても腫瘍増殖を阻害せず、これは、これらの腫瘍ではc-Met経路が活性化されていないことを指摘した。あるいは、VEGFが存在するため、PF-04217903単剤療法に対する応答の欠如は腫瘍増殖におけるVEGF経路の役割を意味している可能性もある。さらに、感受性B16F1図4AおよびTib6図4B腫瘍ではスニチニブ単剤療法と対比して併用療法において腫瘍増殖に有意差がなく、これらの腫瘍にc-Met経路の関与がないことが示唆された。しかし、両方の耐性腫瘍の増殖EL4;図4CおよびLLC;図4Dが、いずれかの単剤療法と比較して併用療法によって有意にp<0.05阻害された。実施例5:耐性腫瘍または感受性腫瘍における血管の定量一般法2に従って、感受性腫瘍および耐性腫瘍の両方において血管構造を分析した図5A。CD31染色のイメージを各切片から選択し各切片から4つのイメージ、最高で合計24のイメージ、CD31ピクセルの信号強度をイメージの全面積で割ることにより血管密度を計算した。感受性腫瘍において、スニチニブはビヒクル処置した腫瘍と比較してCD31領域により測定した血管密度を有意にp<0.05低下させた。しかし併用処置は、併用計画と対比した単剤療法としてのスニチニブにおける血管密度に影響を与えなかった。PF-04217903によるc-Metの阻害は、感受性腫瘍または耐性腫瘍のいずれにおいても血管構造を有意に変化させず、これはさらに、腫瘍の増殖および血管新生の促進におけるVEGFの役割を意味する。耐性腫瘍において、スニチニブはビヒクル処置した腫瘍と比較して血管構造を阻害した。さらに、併用療法は耐性腫瘍においてスニチニブ単独と比較して血管表面積を有意に減少させた。内皮選択性一般法5に従って、腫瘍細胞B16F1、Tib6、EL4、LLC;図5Bおよび内皮細胞HUVECおよびC166;図5Cを、12ウェル組織培養プレートの各ウェルに接種し104、前記に従って標準培地中で増殖させた。スニチニブ、PF-04217903または両化合物の組合わせを各ウェルに、2μm、0.2μmおよび0.02μmを含む3種類の異なる濃度で添加した。細胞を細胞インキュベーター内で4日間インキュベートし、前記に従ってCoulterCounter装置で計数した。スニチニブおよび併用は薬理学的関係濃度で内皮細胞増殖を有意に阻害した図5Bが、腫瘍細胞はいずれの薬剤または併用によっても影響されなかった図5C。実施例6:スニチニブとPF-02341066の併用はH460NSCLC非小細胞性肺癌において同所移植腫瘍の転移を阻害する細胞をヌードマウスの肺に同所移植した。要約すると、ヌードマウスにH460-GFP細胞マウス当たり1x106細胞を皮下移植することにより腫瘍ストックを作成した。腫瘍を対数期の皮下移植体から収穫し、RPMI-1640培地Sigma-Alrdrich中に維持した。壊死した腫瘍を培地から除去し、生存組織を2~2.5cm2の片に切断した。レシピエントマウスをイソフルランで麻酔し、外科処置領域をヨードおよびアルコールで消毒した。動物の左胸壁を横断切開し、続いて左肺を第3肋骨と第4肋骨の間で肋骨間切開した。各マウスにつき、H460-GFP腫瘍断片の2つの同等片を肺の表面に移植した。移植後に胸部を閉じ、胸腔内穿刺により肺に再通気した。すべての外科操作をHEPA濾過した層流方式フード内で拡大顕微鏡Olympusを用いて実施した。処置の開始前、マウスを外科介入から72時間回復させた。マウスを4グループn=10に分けて、ビヒクル、スニチニブ、PF-02341066および併用スニチニブとPF-02341066の併用を含む処置を開始した。移植の23後にマウスを安楽死させ、組織化学的分析のために腫瘍を収穫した。試験の最終日に動物を開放式グリーン蛍光プローブイメージングGFPイメージングによりイメージングして、原発性腫瘍の増殖および他の臓器への転移を評価した。図6に示すように、GFPイメージ図6Aおよび最終腫瘍重量図6Bも、ビヒクルと単剤処置または併用処置のいずれかとの間に有意差を示さなかった。したがって、原発性腫瘍の増殖はスニチニブまたは併用療法によって完全には阻害されず、これは、H460腫瘍の増殖にVEGFおよびHGF以外の血管形成仲介因子が関与している可能性を示唆した。肺またはリンパ節における転移は、スニチニブは腫瘍の転移を阻害しないけれどもPF-02341066または併用処置は転移の発生を軽減したことを示唆した図6C。実施例7:スニチニブとPF-02341066の併用はCOLO205結腸直腸腫瘍において同所移植腫瘍の転移を阻害するヌードマウスにColo205-GFP細胞マウス当たり5x106細胞を皮下移植してストック腫瘍を作成した。腫瘍の増殖が対数期に達した時点でマウスを安楽死させた。腫瘍塊を摘出し、RPMI-1640培地Sigma-Alrdrich中に維持して壊死した腫瘍を培地から除去し、生存組織を盲腸内移植のために維持した。レシピエントの外科処置領域をヨードおよびアルコールで消毒し、マウスをケタミン、アセプロマジンおよびキシラジンの混合物で麻酔した。盲腸内移植のために、ヌードマウスの左中央腹部を約1cm切開し、結腸漿膜を除去して腫瘍2片それぞれ2~2.5cm2を移植した。腹腔を閉じるために、腹部の筋肉および皮膚を絹製縫合糸で個別に縫合した。操作全体を層流方式フード内において解剖用顕微鏡下で実施した。同所移植したマウスを外科介入から72時間回復させ、腫瘍が75~100mm3に達した時点で処置を開始した。マウスを4グループに分け、ビヒクル、スニチニブ、PF-02341066、およびスニチニブとPF-02341066の組合わせを含む療法化合物を投与した。処置した動物を週1回、GFPイメージングし、腫瘍移植の14週後に試験を終了した。FluorVivoイメージングシステムIndecBiosystemsを用いて、直角方向の最小寸法W、幅および最大寸法L、長さを計算することにより腫瘍サイズを測定した。腫瘍保有マウスからのGFPイメージの分析により、スニチニブ、ビヒクル、およびPF-02341066間に有意差のないことが指摘された図7A。しかし、併用処置したマウスは腫瘍体積および腫瘍重量の有意の減少を示した図7B。さらに、リンパ節および結腸の他の領域への転移の分析は、スニチニブもPF-02341066も転移を阻害しなかったが、併用処置は他の臓器への転移病変を示すマウスはいなかったので転移を完全に遮断することを示した図7C。"