"式I:[式中、A1は、CR13又はNであり;A2は、CR14又はNであり;R1及びR2は、互いに独立して、水素、C1-7-アルキル、ハロゲン、ハロゲン-C1-7-アルキル、シアノ及びC1-7-アルコキシからなる群より選択され;R13及びR14は、互いに独立して、水素、C1-7-アルキル、ハロゲン、ハロゲン-C1-7-アルキル、シアノ、C1-7-アルコキシ、アミノ及びC1-7-アルキルスルファニルからなる群より選択され;R3は、水素、C1-7-アルキル、ハロゲン、ハロゲン-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、シアノ、C3-7-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、5員ヘテロアリール、フェニル及び-NR15R16からなる群より選択され、ここで、R15及びR16は、互いに独立して、水素、C1-7-アルキル及びC3-7-シクロアルキルから選択され;R4は、水素、C1-7-アルキル、ハロゲン-C1-7-アルキル及びC3-7-シクロアルキルからなる群より選択されるか;又はR3及びR4又はR3及びR14は、一緒になって、-X-CR17R18n-であり、環の一部を形成し;Xは、-CR19R20-、O、S、C=O及びNR21からなる群より選択され;R17及びR18は、互いに独立して、水素又はC1-7-アルキルから選択され;R19及びR20は、互いに独立して、水素、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル及びC1-7-アルキル又はハロゲンから選択される1又は2個の基により置換されているヘテロシクリルからなる群より選択されるか、又は、R19及びR20は、これらが結合するC原子と一緒になって、シクロプロピル又はオキセタニル環を形成するか、又は一緒になって、=CH2又は=CF2基を形成し;R21は、水素、C1-7-アルキル、ハロゲン-C1-7-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-7-アルキルここで、C3-7-シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル-C1-7-アルキルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルにより置換されている、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-7-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-7-アルキル、カルボキシル-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル、C1-7-アルキルカルボニルオキシ-C1-7-アルキル、C1-7-アルキルスルホニル、フェニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル-C1-7-アルキルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルにより置換されている、フェニル-カルボニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル-C1-7-アルキルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルにより置換されている、及びフェニルスルホニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル-C1-7-アルキルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルにより置換されているからなる群より選択されるか、又は、R21及びR17は、一緒になって、-CH23-であり、環の一部を形成するか、又はR21は、一対のR17及びR18と一緒になって、-CH=CH-CH=であり、環の一部を形成し;そして、nは、1、2又は3であり;B1は、N又はN-O-であり;B2は、CR7又はNであり;R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、ハロゲン-C1-7-アルキル、ハロゲン-C1-7-アルコキシ及びシアノからなる群より選択され;そして、R8、R9、R10、R11及びR12は、互いに独立して、水素、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、C2-7-アルキニル、ハロゲン、ハロゲン-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、ハロゲン-C1-7-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-7-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C3-7-アルケニル、ヒドロキシ-C3-7-アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1-7-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル-C1-7-アルキル、カルボキシル-C2-7-アルケニル、カルボキシル-C2-7-アルキニル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル-C2-7-アルケニル、C1-7-アルコキシカルボニル-C2-7-アルキニル、カルボキシル-C1-7-アルコキシ、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルコキシ、カルボキシル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、カルボキシル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル、カルボキシル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル-C1-7-アルキル、カルボキシル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル-C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ジ-ヒドロキシ-C1-7-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-メチルアミノカルボニル、フェニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、フェニル-カルボニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、フェニル-アミノカルボニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、フェニル-C1-7-アルキルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、フェニル-C2-7-アルキニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリールここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-カルボニルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-アミノカルボニルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-C1-7-アルキルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-C1-7-アルキル-アミノカルボニルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、及びヘテロアリール-カルボニル-C1-7-アルキルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されているからなる群より選択される]で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。A1が、CR13であり、A2が、CR14であり、そして、ここで、R13及びR14が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン-C1-7-アルキル及びC1-7-アルコキシからなる群より選択される、請求項1に記載の式Iで表される化合物。A1が、CR13であり、A2が、Nであり、R13が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン-C1-7-アルキル及びC1-7-アルコキシからなる群より選択される、請求項1に記載の式Iで表される化合物。R1及びR2が、互いに独立して、水素、ハロゲン及びハロゲン-C1-7-アルキルからなる群より選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。R3及びR4が、一緒になって、-X-CR17R18n-であり、環の一部を形成し;ここで、Xが、-CR19R20-及び-NR21-からなる群より選択され;R17及びR18が、互いに独立して、水素又はC1-7-アルキルから選択され;R19及びR20が、互いに独立して、水素、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル及びC1-7-アルキル又はハロゲンから選択される1又は2個の基により置換されているヘテロシクリルからなる群より選択されるか、又は、R19及びR20が、これらが結合するC原子と一緒になって、シクロプロピル又はオキセタニル環を形成するか、又は一緒になって、=CH2又は=CF2基を形成し;R21が、水素、C1-7-アルキル、ハロゲン-C1-7-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-7-アルキルここで、C3-7-シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル-C1-7-アルキルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルにより置換されている、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-7-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-7-アルキル、カルボキシル-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル、C1-7-アルキルカルボニルオキシ-C1-7-アルキル、C1-7-アルキルスルホニル、フェニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル-C1-7-アルキルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルにより置換されている、フェニル-カルボニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル-C1-7-アルキルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルにより置換されている、及びフェニルスルホニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル-C1-7-アルキルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルにより置換されているからなる群より選択されるか、又は、R21及びR17が、一緒になって、-CH23-であり、環の一部を形成するか、又はR21が、一対のR17及びR18と一緒になって、-CH=CH-CH=であり、環の一部を形成し;そして、nが、1、2又は3である、請求項1~4のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。Xが、-NR21-であり、R21が、水素、C1-7-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-7-アルキルここで、C3-7-シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル-C1-7-アルキルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルにより置換されている、及びC1-7-アルキルスルホニルからなる群より選択され、R17及びR18が、互いに独立して、水素又はメチルから選択され、そして、nが、2である、請求項5に記載の式Iで表される化合物。Xが、-CH2-であり、R17及びR18が、互いに独立して、水素又はメチルから選択され、そして、nが、2である、請求項5に記載の式Iで表される化合物。R3及びR14が、一緒になって、-X-CR17R18n-であり、環の一部を形成し;Xが、-NR21-であり、R21が、水素、C1-7-アルキル及びC3-7-シクロアルキルからなる群より選択され、R17及びR18が、互いに独立して、水素又はメチルから選択され、そして、nが、2である、請求項1又は2に記載の式Iで表される化合物。R3が、水素、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、N-ヘテロシクリル及び-NR15R16からなる群より選択され、ここで、R15及びR16が、互いに独立して、水素、C1-7-アルキル及びC3-7-シクロアルキルから選択され、そして、R4が、水素又はメチルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。B1が、N又はN-O-であり、B2が、CR7であり、R7が、水素、ハロゲン及びC1-7-アルキルからなる群より選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。B1が、Nであり、B2が、Nである、請求項1~9のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。R5及びR6が、互いに独立して、水素、ハロゲン及びC1-7-アルキルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも2つが、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、C2-7-アルキニル、ハロゲン、ハロゲン-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、ハロゲン-C1-7-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-7-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C3-7-アルケニル、ヒドロキシ-C3-7-アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1-7-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル-C1-7-アルキル、カルボキシル-C2-7-アルケニル、カルボキシル-C2-7-アルキニル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル-C2-7-アルケニル、C1-7-アルコキシカルボニル-C2-7-アルキニル、カルボキシル-C1-7-アルコキシ、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルコキシ、カルボキシル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、カルボキシル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル、カルボキシル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル-C1-7-アルキル、カルボキシル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル-C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル-C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ジ-ヒドロキシ-C1-7-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-メチルアミノカルボニル、フェニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、フェニル-カルボニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、フェニル-アミノカルボニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、フェニル-C1-7-アルキルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、フェニル-C2-7-アルキニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリールここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-カルボニルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-アミノカルボニルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-C1-7-アルキルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-C1-7-アルキル-アミノカルボニルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、及びヘテロアリール-カルボニル-C1-7-アルキルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されているからなる群より選択され、R8、R9、R10、R11及びR12の他のものが、水素である、請求項1~12のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも2つが、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-7-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、シアノ、カルボキシル、C1-7-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル-C1-7-アルコキシ、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルコキシ、カルボキシル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、カルボキシル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキルアミノ-カルボニル、C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ヒドロキシ-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ジ-ヒドロキシ-C1-7-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル-C1-7-アルキル-アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル-C1-7-アルキル-C1-7-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-C1-7-アルコキシカルボニル-C1-7-アルキル-メチルアミノカルボニル、フェニル-アミノカルボニルここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-アミノカルボニルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-C1-7-アルキルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、ヘテロアリール-C1-7-アルキル-アミノカルボニルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されている、及びヘテロアリール-カルボニル-C1-7-アルキルここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-7-アルコキシ、カルボキシルもしくはC1-7-アルコキシカルボニルから選択される1~3個の基により置換されているからなる群より選択され、R8、R9、R10、R11及びR12の他のものが、水素である、請求項1~13のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。R8及びR11が、ハロゲンであり、R9、R10及びR12が、水素である、請求項1~14のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物。[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン、[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン、[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン、[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン、2-{4-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-カルボニル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、4-シクロプロピルメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン、[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン、4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン、6-クロロ-4-シクロプロピル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン、[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-1-オキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン、6-クロロ-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-N-o-トリル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-メトキシ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-メトキシ-ピリジン-3-イル-N-メチル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ジメチルアミノ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-N-2-ピペリジン-1-イル-フェニル-ニコチンアミド、N-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド、N-5-クロロ-2-ジメチルアミノ-フェニル-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-4,5-ジフルオロ-2-メチルアミノ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル-N-メチル-ニコチンアミド、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-N-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル-ニコチンアミド、N-[4-クロロ-2-シクロプロピル-メチル-アミノ-5-フルオロ-フェニル]-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-ニコチンアミド、[4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン、2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸メチルエステル、4-クロロ-5-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フタル酸ジメチルエステル、{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-酢酸メチルエステル、{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-酢酸、{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイル}-メチル-アミノ-酢酸メチルエステル、{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイル}-メチル-アミノ-酢酸、3-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸エチルエステル、3-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸、2-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-エタンスルホン酸、2-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイル}-メチル-アミノ-エタンスルホン酸、3-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-プロパン-1-スルホン酸、2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-N-1H-テトラゾール-5-イル-ベンズアミド、2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-N-1H-テトラゾール-5-イルメチル-ベンズアミド、4-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-酪酸、4-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、4-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸、4-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-安息香酸メチルエステル、4-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-安息香酸、2-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、2-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸、5-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-[1,3,4]チアジアゾール-2-カルボン酸エチルエステル、2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-N-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル-ベンズアミド、2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-N-2-ヒドロキシ-エチル-ベンズアミド、2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-N,N-ビス-2-ヒドロキシ-エチル-ベンズアミド、2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-N-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル-ベンズアミド、2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンズアミド、N-2-カルバモイル-エチル-2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンズアミド、4-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-ヘプタン二酸ジメチルエステル、4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシメチル-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン、2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾニトリル、4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン、{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル、{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-酢酸、2-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル、2-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸、4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-{4-[2,5-ジクロロ-4-2-ヒドロキシ-エトキシ-フェノキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン、4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル]-メタノン、[4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン、2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸メチルエステル、2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸、3-{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸エチルエステル、3-{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸、{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-酢酸メチルエステル、{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-酢酸、2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノ略語:CASRN=ケミカルアブストラクト登録番号、DMAc=ジメチルアセトアミド、DMAP=4-ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EI=電子衝撃、ESI=エレクトロスプレーイオン化、h=時間、HATU=1-[ビスジメチルアミノメチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、HCl=塩化水素、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、ISP=イオンスプレーポジティブモード、ISN=イオンスプレーネガティブモード、min=分、LiOH=水酸化リチウム、MgSO4=硫酸マグネシウム、MPLC=中速液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、NH4Cl=塩化アンモニウム、NMR=核磁気共鳴、KOH=水酸化カリウム、P=保護基、R=任意の基、rt=室温、SiO2=シリカゲル、THF=テトラヒドロフラン、X=ハロゲン実施例1[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸0.16g0.56mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、市販品、CASRN1488931010.225g0.59mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.29mL1.69mmolを加えた。明黄色の溶液に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン市販品;CASRN6354610.07mL0.59mmolを加え、得られた明黄色の溶液を室温で23時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー20gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~50:50グラジエントで溶出させて精製した。生成物含有フラクションを集めて、蒸発させて、所望の化合物165mg73を明褐色の固体として与えた。MSESI:m/z=399.06[MH]中間体4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸4-クロロニコチン酸市販品;CASRN1017729410g63.47mmol及び2,5-ジクロロフェノール市販品、CASRN58378811.38g69.81mmolの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド50mL懸濁液に、炭酸カリウム17.55g126.94mmol、ヨウ化銅I1.21g6.35mmol及び銅ナノ粉末1.21g19.04mmolを加えた。緑色の懸濁液を120°C油浴温度で3時間撹拌し、次に、80°Cに冷却した。その温度で、水400mLを加えて、懸濁液を80°Cで5分間撹拌し、Dicalite登録商標スピードプラスAcrosで濾過して、フィルターケーキを水50mLで2回洗浄した。得られた濾液を酢酸エチルで3回抽出し、次に、1M塩酸水溶液140mLを用いてpHを4~5に調整した。得られた緑色の混濁液を酢酸エチルで処理し、5分間撹拌して濾過した。生じた青色の固体を濾別し、濾液の層を分離した。水層を固体塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた固体に、飽和炭酸カリウム水溶液200mL及び酢酸エチル200mLを加えた。水層を酢酸エチル200mLで2回抽出し、25塩酸水溶液を用いてpHを4に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で3回、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させて、所望の化合物7.29g、40を明褐色の固体として与えた。MSESI:m/z=281.8[M-H]-実施例2[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-6,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン標記化合物を、6,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン市販品;CASRN953717641及び4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体から、実施例1と同様にして調製した。明褐色のガム状物28。MSESI:m/z=435.04[MH]実施例3[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン標記化合物を、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン市販品;CASRN3476899及び4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体から、実施例1と同様にして調製した。明黄色の泡状物99。MSESI:m/z=400.06[MH]実施例4[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン実施例30.12g0.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液を、水素化ナトリウム60鉱油懸濁物0.014g0.32mmolで処理すると気体が発生し始め、色が変化した。30分間撹拌した後、ヨードメタン0.022mL0.36mmolを加えた。室温で7時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発乾固させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー20gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~50:50グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物32mg、26を橙色の固体として与えた。MSESI:m/z=414.077[MH]実施例52-{4-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-カルボニル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン実施例30.10g0.25mmolの溶液に、2-ホルミル-1-シクロプロパン-カルボン酸エチル市販品、CASRN204176120.036g0.25mmol、ジブチルチンジクロリド0.008g0.026mmol及びフェニルシラン0.06mL0.50mmolを加えた。得られた溶液をマイクロオーブン中、150°Cで10分間加熱した。明黄色の溶液を蒸発させ、N,N-ジメチルホルムアミドを数滴含有するアセトニトリルに溶解させた。シリンジマイクロフィルターを用いて懸濁液を濾過し、分取HPLCシステムPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製して、所望の化合物60mg46を明褐色の泡状物として与えた。MSESI:m/z=526.13[MH]実施例64-シクロプロピルメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン標記化合物を、[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン実施例3、シクロプロパンカルボキサルデヒド市販品;CASRN1489696、ジブチルチンジクロリド及びフェニルシランから、実施例5と同様にして調製した。明褐色の固体53。MSESI:m/z=454.109[MH]実施例7[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-4-メタンスルホニル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン実施例30.10g0.25mmolのジクロロメタン2mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.08mL0.50mmolを加え、その後、メタンスルホニルクロリド0.02mL0.27mmolを滴下した。16時間後、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.08mL0.50mmol及びメタンスルホニルクロリド0.02mL0.27mmolを加えた。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー10gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~50:50グラジエントで溶出させて、その後、n-ヘプタン:tert-ブチルメチルエーテル100:0~25:75グラジエントを用いて、10gシリカゲルカラムの第二のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物31mg26を明褐色の泡状物として与えた。MSESI:m/z=478.039[MH]実施例84-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリンから、実施例1と同様にして調製した。明黄色の泡状物72。MSESI:m/z=440.092[MH]中間体a1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン撹拌した1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン10.0g、49.45mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン500mL懸濁液に、1Mボラン-テトラヒドロフラン錯体溶液108.8mL、108.8mmol、2.2当量;[CASRN14044656]を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて除去し、粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLから酢酸エチル3回、100mLで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、MPLCシステムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチルグラジエントで溶出させて精製して、標記化合物4.2g49を明黄色の固体として与えた。MSISP:m/z=175.4[MH]b1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン31.0g、0.14mol、1.0当量のN,N-ジメチルホルムアミド250mL溶液に、トリフェニルホスフィン55.9g、0.21mol、1.5当量;[CASRN603350]を加え、反応混合物を135°Cで4時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、ジクロロメタン400mLを加えた。懸濁液を30分間撹拌して、濾過し、ジクロロメタン200mLで洗浄して、標記化合物23.8g83を白色の固体として与えた。MSISN:m/z=203.1[MH]c1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンN-シクロプロピル-N-2-ニトロ-フェニル-オキサミド酸メチルエステル45.0g、0.17mol、1.0当量のメタノール400mL溶液に、パラジウム担持炭4.52g、0.0043mol、0.025当量;10Pd/C;[CASRN7440053]を加え、反応混合物を水素雰囲気下1.2bar、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル400mLで希釈して、Celite登録商標で濾過し、溶媒混合物を真空下で蒸発させて除去して、標記化合物31.2g84を明黄色の固体として与えた。MSISN:m/z=219.1[MH]dN-シクロプロピル-N-2-ニトロ-フェニル-オキサミド酸メチルエステルシクロプロピル-2-ニトロ-フェニル-アミン32.0g、0.18mol、1.0当量のジクロロメタン320mL溶液に、0°Cで、トリエチルアミン18.2g、25.0mL、0.18mol、1.0当量;[CASRN121448]及び塩化メチルオキサリル22.0g、16.5mL、0.18mol、1.0当量;[CASRN5781533]をゆっくり加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液300mLからジクロロメタン3回、200mLで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。MPLCシステムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル2:1の混合物で溶出させて精製して、標記化合物45.2g95を白色の固体として与えた。MSISP:m/z=265.1[MH]eシクロプロピル-2-ニトロ-フェニル-アミンシクロプロピルアミン27.3g、33.1mL、0.48mol、2.25当量;[CASRN765300]に、30°Cで、2-フルオロニトロベンゼン30.0g、0.21mol、1.0当量;[CASRN1493272]を1時間かけて滴下し、反応混合物を室温で18時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液500mLから酢酸エチル3回、300mLで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。MPLCシステムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル9:1の混合物で溶出させて精製して、標記化合物32.4g86を黄色の油状物として与えた。MSISP:m/z=178.0[MH]実施例96-クロロ-4-シクロプロピル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリンから、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。明黄色の固体19。MSESI:m/z=494.041[MH]中間体a7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン390mg1.532mmolのテトラヒドロフラン20mL懸濁液に、1Mボラン-テトラヒドロフラン錯体3.37mL3.369mmolを加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を10重炭酸ナトリウム水溶液30mL及び酢酸エチル30mLに注いだ。混合物を室温で30分間撹拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル30mLで2回抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。化合物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物211mg61を白色の固体として与えた。MSESI:m/z=225.0[MH]b7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン6-クロロ-4-シクロプロピル-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン685mg2.531mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10mL溶液に、トリフェニルホスフィン996mg3.796mmolを加えた。反応混合物を135°Cで4時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した15mbar/55°C。残留物をジクロロメタン20mLに懸濁した。懸濁液を0°Cで30分間撹拌し、濾過して、ジクロロメタン20mLで洗浄した。白色の固体63。MSESI:m/z=255.034[MH]c6-クロロ-4-シクロプロピル-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンN-5-クロロ-4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル-N-シクロプロピル-オキサミド酸メチルエステル1.2g3.789mmolのMeOH15mL溶液に、10PdC担持炭120mgを加えた。反応混合物を水素雰囲気下1.2bar、室温で2時間撹拌した。酢酸エチル30mLを加え、反応混合物をDicalite登録商標スピードプラスAcrosで濾過して、真空下で濃縮した。明黄色の固体68。MSESI:m/z=269.014[MH]dN-5-クロロ-4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル-N-シクロプロピル-オキサミド酸メチルエステル5-クロロ-4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル-シクロプロピル-アミンJMedChem19923513851.0g4.336mmolのジクロロメタン15mL溶液に、0°Cで、トリエチルアミン439mg4.336mmol及び塩化モノ-メチルオキサリル531mg4.336mmolを加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を10重炭酸ナトリウム水溶液30mL及びジクロロメタン30mLに注いだ。層を分離した。水層をジクロロメタン30mLで2回抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントで溶出させて精製して、化合物90を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=316.0[MH]実施例10[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-1-オキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン氷冷した[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン実施例10.27g0.68mmolのジクロロメタン3mL溶液に、m-クロロ過安息香酸Aldrich、CASRN9371440.189g0.84mmolを加えた。明黄色の溶液を室温で2.75時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル:メタノール100:0:0~0:100:0~0:0:100グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物279mg99を明褐色の泡状物として与えた。MSESI:m/z=415.061[MH]実施例116-クロロ-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン氷冷した4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン実施例80.61g1.39mmolのジクロロメタン3mL懸濁液に、m-クロロ過安息香酸Aldrich、CASRN9371440.388g1.73mmolを加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で45分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー20gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル:メタノール100:0:0~0:100:0~0:0:100グラジエントを用いて精製した。得られた明褐色の泡状物0.51g;MSESI:m/z=456.087[MH]から、0.20g0.44mmolをテトラヒドロフラン8mLに溶解させ、ヘキサメチルジシラザン0.09mL0.44mmol及びクロロギ酸メチル0.08mL1.1mmolを加えた。得られた褐色の混濁液を室温で1.5時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー10gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~25:75グラジエントで溶出させて精製した。得られた橙色の固体0.13gをアセトニトリルと数滴のN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、シリンジマイクロフィルターを用いて濾過し、分取HPLCシステムPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて2回精製して、標記化合物65mg31を明褐色の泡状物として与えた。MSESI:m/z=474.054[MH].実施例124-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド氷冷した4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-ニコチンアミド0.07g0.17mmolのテトラヒドロフラン1mL懸濁液に、カリウムtert-ブトキシド0.019g0.17mmol、その後、ヨードメタン10μl0.18mmolを加えた。懸濁液を室温で16時間撹拌し、10クエン酸水溶液に注いで、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発乾固させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~50:50グラジエントで溶出させて精製して、標記化合物32mg44を白色の固体として与えた。MSESI:m/z=421.052[MH]中間体4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルアミン市販品;CASRN1978398から、実施例1と同様にして調製した。白色の固体74。MSESI:m/z=407.036[MH]実施例134-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-N-o-トリル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及びN-メチル-o-トルイジン市販品;CASRN611212から、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。第二の分取HPLCクロマトグラフィーPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて化合物をさらに精製した。白色の固体35。MSESI:m/z=387.066[MH]実施例144-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-メトキシ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び2-メトキシ-N-メチルアニリン市販品;CASRN10541783から、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。第二の分取HPLCクロマトグラフィーPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有50:50~95:5グラジエントを用いて化合物をさらに精製した。白色の固体57。MSESI:m/z=403.062[MH]実施例154-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-メトキシ-ピリジン-3-イル-N-メチル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-メトキシ-ピリジン-3-イル-ニコチンアミドから、実施例12と同様にして調製した。化合物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水50:50~95:5グラジエントを用いて精製した。明黄色の固体37。MSESI:m/z=404.057[MH]中間体4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-メトキシ-ピリジン-3-イル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び3-アミノ-2-メトキシピリジン市販品、CASRN20265387から、実施例1と同様にして調製した。化合物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水10:90~95:5グラジエントを用いて精製した。明褐色の固体28。MSESI:m/z=390.040[MH]実施例164-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ジメチルアミノ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ジメチルアミノ-フェニル-ニコチンアミドから、実施例12と同様にして調製した。化合物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~50:50グラジエントで溶出させて、その後、第二の分取HPLCシステムクロマトグラフィーPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントで溶出させて精製した。無色の油状物47。MSESI:m/z=416.092[MH]中間体4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ジメチルアミノ-フェニル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及びN,N-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン市販品、CASRN2836035から、実施例1と同様にして調製した。化合物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製した。明褐色の泡状物71。MSESI:m/z=402.078[MH].実施例174-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-N-2-ピペリジン-1-イル-フェニル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ピペリジン-1-イル-フェニル-ニコチンアミドから、実施例12と同様にして調製した。化合物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製した。白色の泡状物88。MSESI:456.125[MH]中間体4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ピペリジン-1-イル-フェニル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び2-ピペリジン-1-イル-フェニルアミン市販品;CASRN39643317から、実施例1と同様にして調製した。白色の泡状物90。MSESI:442.108[MH]実施例18N-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-ニコチンアミド標記化合物を、N-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチンアミドから、実施例12と同様にして調製した。化合物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製した。白色の泡状物35。MSESI:m/z=509.025[MH]中間体N-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び3,5-ビストリフルオロメチルアニリン市販品;CASRN328745から、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。明黄色の泡状物44。MSESI:m/z=495.010[MH]実施例194-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル-ニコチンアミドから、実施例12と同様にして調製した。残留物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製した。白色の固体51。MSESI:m/z=439.042[MH]中間体4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び4,5-ジフルオロ-2-メトキシアニリン市販品;CASRN1017779713から、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。白色の固体80。MSESI:m/z=425.027[MH]実施例20N-5-クロロ-2-ジメチルアミノ-フェニル-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-ニコチンアミド標記化合物を、N-5-クロロ-2-ジメチルアミノ-フェニル-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチンアミドから、実施例12と同様にして調製した。白色の泡状物85。MSESI:m/z=450.054[MH]中間体N-5-クロロ-2-ジメチルアミノ-フェニル-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体、2-アミノ-4-クロロフェニルジメチルアミン二塩酸塩市販品、CASRN183251889から、5mole当量の塩基を用いて、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~50:50グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。白色の固体72。MSESI:m/z=436.038[MH]実施例214-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-4,5-ジフルオロ-2-メチルアミノ-フェニル-N-メチル-ニコチンアミド2-{[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-カルボニル]-メチル-アミノ}-4,5-ジフルオロ-フェニル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル100mg0.186mmolの1M塩酸水溶液1.5mL溶液を90°Cで4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、1M水酸化ナトリウム水溶液2mL及びアセトニトリル1mLを加えた。明黄色の溶液をそのまま分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製して、標記化合物18mg22を無色の固体として与えた。MSESI:m/z=438.058[MH]中間体a2-{[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-カルボニル]-メチル-アミノ}-4,5-ジフルオロ-フェニル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル標記化合物を、2-{[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-4,5-ジフルオロ-フェニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて、実施例12と同様にして調製した。無色の泡状物63。MSESI:m/z=538.111[MH]b2-{[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-4,5-ジフルオロ-フェニル-カルバミン酸tert-ブチルエステル標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び2-アミノ-4,5-ジフルオロ-フェニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルWO2008000643A1から、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。明黄色の固体73。MSESI:m/z=510.080[MH].実施例224-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イルアミン市販品;CASRN54012929から、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。明黄色の固体88。MSESI:m/z=414.077[MH]実施例234-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル-N-メチル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル-ニコチンアミドから、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて、実施例12と同様にして調製した。無色の油状物67。MSESI:m/z=417.088[MH]中間体4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-2-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体、3-アミノ-2-ジメチルアミノピリジン市販品、CASRN5028251から、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。明黄色の固体73。MSESI:m/z=403.072[MH]実施例244-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-N-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-イル-ニコチンアミド実施例22から、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて、実施例12と同様にして調製した。無色の泡状物42。MSESI:m/z=428.092[MH]実施例25N-[4-クロロ-2-シクロプロピル-メチル-アミノ-5-フルオロ-フェニル]-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-N-メチル-ニコチンアミド標記化合物を、N-[4-クロロ-2-シクロプロピル-メチル-アミノ-5-フルオロ-フェニル]-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチンアミドから、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて、実施例12と同様にして調製した。無色の固体79。MSESI:m/z=496.058[MH]中間体aN-[4-クロロ-2-シクロプロピル-メチル-アミノ-5-フルオロ-フェニル]-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチンアミド標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体及び4-クロロ-N2-シクロプロピル-5-フルオロ-N2-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~30:70グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。無色の固体70。MSESI:m/z=446.083[MH]b4-クロロ-N2-シクロプロピル-5-フルオロ-N2-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン5-クロロ-4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル-シクロプロピル-メチル-アミン400mg16.35mmolのメタノール4mL溶液に、10パラジウム担持活性炭Fluka40mgを加えた。反応混合物を水素雰囲気下1.7bar、室温で2時間撹拌した。酢酸エチル10mLを加え、反応混合物をDicalite登録商標スピードプラスAcrosで濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~60:40グラジエントで溶出させて精製して、標記化合物240mg68を褐色の液体として与えた。MSESI:m/z=215.075[MH]c5-クロロ-4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル-シクロプロピル-メチル-アミン5-クロロ-4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル-シクロプロピル-アミンJMedChem1992351385500mg2.17mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、水素化ナトリウム60鉱油分散物104mg2.385mmol及びヨウ化メチル339mg2.385mmolを加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次に、10重炭酸ナトリウム水溶液30mL及び酢酸エチル30mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル30mLで2回抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル1787717887から、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて、実施例1と同様にして調製した。明褐色の泡状物69。MSESI:m/z=669.19[MH]実施例554-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシメチル-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸メチルエステル実施例270.10g0.20mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液に、水素化アルミニウムリチウム0.008g0.21mmolを加えた。得られた懸濁液を室温で2.5時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発乾固させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー10gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~50:50グラジエントを用いて精製して、所望の化合物0.025g26を明褐色の油状物として与えた。MSESI:m/z=470.103[MH]実施例562,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾニトリル[4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン実施例260.20g0.43mmolのN,N-ジメチルホルムアミド0.2mL懸濁液に、L-プロリン市販品、CASRN1478530.044g0.38mmolを加え、その後、シアン化銅I0.068g0.76mmolを添加した。得られた暗褐色の懸濁液を120°Cで17時間撹拌した。次に、さらにN,N-ジメチルホルムアミド0.2mLを加え、120°Cでさらに7時間撹拌を続けた。反応物を室温まで放冷し、さらに64時間撹拌して、次に、水と酢酸エチルで分液した。得られた濁った混合物を濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液の層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残りの明褐色の油状物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルで処理した後、蒸発させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー10gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて精製して、標記化合物0.045g25を褐色の固体として与えた。MSESI:m/z=465.1[MH]実施例574-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン[4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン実施例261.0g1.93mmolの乾燥テトラヒドロフラン20mL溶液に、トリイソプロピルボレート市販品、CASRN54195560.85mL3.72mmolを加えた。ドライアイス浴を用いて溶液を-75°Cに冷却し、n-ブチルリチウム溶液1.6Mn-ヘキサン溶液1.50mL2.4mmolを反応混合物に3分間かけて加えた。さらに1.5時間撹拌を続けた。ドライアイス浴を氷浴に置き換えて、酢酸50水溶液0.98g8.17mmol及び過酸化水素35水溶液0.28g2.89mmolを加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、冷却浴を取り外し、室温で20時間撹拌を続けた。溶液を10チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発乾固させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー20gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて精製して、標記化合物0.575g65を明褐色の固体として与えた。MSESI:m/z=456.2[MH]実施例58{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン実施例570.15g0.33mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、水素化ナトリウム60鉱油分散物、Aldrich、CASRN76466970.016g0.37mmolを加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル市販品、CASRN1053620.04mL0.36mmolを加えた。室温で3時間撹拌した後、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー10gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~30:70グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物0.144g81を明黄色の泡状物として与えた。MSESI:m/z=542.123[MH]実施例59{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-酢酸標記化合物を、{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステルから、実施例30と同様にして、室温で4時間反応させ、酸性化した後に得られた懸濁液を室温で2時間撹拌して調製した。明褐色の固体72。MSESI:m/z=514.092[MH]実施例602-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル標記化合物を、4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン実施例57及び2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル市販品、CASRN600000から、実施例58と同様にして、室温で23時間反応させ、クロマトグラフィー精製にn-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて調製した。明褐色の泡状物30。MSESI:m/z=570.156[MH]実施例612-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸標記化合物を、2-{2,5-ジクロロ-4-[3-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-ピリジン-4-イルオキシ]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルから、実施例30と同様にして調製した。明褐色の固体61。MSESI:m/z=542.124[MH]実施例624-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-{4-[2,5-ジクロロ-4-2-ヒドロキシ-エトキシ-フェノキシ]-ピリジン-3-イル}-メタノン4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン実施例570.15g0.33mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、水素化ナトリウム60鉱油分散物、Aldrich0.016g0.37mmolを加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した後、2-ブロモエタノール市販品、CASRN5405120.03mL0.36mmolを加えた。室温で3時間撹拌した後、さらに2-ブロモエタノール0.03mL0.36mmolを加えた。72時間後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー20gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~25:75グラジエントを用いて精製して、標記化合物0.075g46を明褐色の泡状物として与えた。MSESI:m/z=500.113[MH]実施例634-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル]-メタノン4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸リチウム420mg1.381mmolの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド6mL溶液に、N-エチルジイソプロピルアミン1.17mL6.907mmol及びO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、市販品、CASRN148893101635mg1.658mmol及び1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン実施例8、中間体a289mg1.658mmolを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に、10重炭酸ナトリウム水溶液30mL及び酢酸エチル30mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル30mLで2回抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー20gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて精製して、標記化合物375mg60を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=454.108[MH]中間体a4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸リチウム4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステル420mg1.345mmolのジオキサン5mL溶液に、水5mL及び水酸化リチウム一水和物85mg2.018mmolを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。このようにして得られた明黄色の固体は十分に純粋であった。さらに精製することなく次の工程に用いるのに、MSESI:m/z=298.004[MH]b4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステル4-クロロ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステル市販品、CASRN8863720500.53g2.855mmolの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド7.5mL溶液に、2,5-ジクロロフェノール489mg2.998mmol、炭酸カリウム789mg5.711mmol、ヨウ化銅I54mg0.286mmol及び銅ナノ粉末平均粒径100nm54mg0.857mmolを加えた。反応混合物を120°Cで3時間撹拌し、次に、1M塩酸水溶液30mL及び酢酸エチル30mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル30mLで抽出した。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー20gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントを用いて精製して、化合物432mg48を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=312.019[MH]実施例64[4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸0.17g0.451mmolの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、N-エチルジイソプロピルアミン0.38mL2.225mmol及びO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、市販品、CASRN148893101207mg0.541mmol及び1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン実施例8、中間体a94mg0.541mmolを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に、10重炭酸ナトリウム水溶液30mL及び酢酸エチル30mLに注いだ。層を分離した。水層を酢酸エチル30mLで抽出して、合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー20gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて精製して、標記化合物55mg23を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=534.018[MH]中間体a4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステル185mg0.473mmolのジオキサン3mL溶液に、水3mL及び水酸化リチウム一水和物30mg0.710mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、1M塩酸水溶液30mL及びジクロロメタン30mLに注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタン30mLで抽出して、合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮して、標記化合物178mg100を無色の固体として与えた。MSESI:m/z=377.912[MH]b4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステル4-クロロ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステル市販品、CASRN8863720501.25g6.734mmolのo-キシレン30mL溶液に、4-ブロモ-2,5-ジクロロフェノール市販品、CASRN19404271.792g7.408mmol、テトラキスアセトニトリル銅Iヘキサフルオロホスフェート市販品、CASRN644430560.502g1.347mmol及び炭酸セシウム5.536g16.836mmolを加えた。反応混合物を120°Cで20時間撹拌し、次に、室温まで放冷した。酢酸エチル50mL及び水50mLを加え、さらに10分間撹拌を続けた。反応混合物をDicalite登録商標スピードプラスAcrosで濾過して、層を分離した。水層を酢酸エチル200mLで抽出し、合わせた有機層をブライン200mLで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー50gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~40:60グラジエントを用いて精製して、標記化合物200mg8を明黄色の固体として与えた。MSTurboSpray:m/z=391.9[MH]実施例652,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸メチルエステル[4-4-ブロモ-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン実施例640.23g0.431mmolのメタノール5mL及び酢酸エチル5mL溶液に、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体市販品、CASRN85123271823mg0.028mmol及びトリエチルアミン90mg0.647mmolを加えた。100°C、一酸化炭素90barで溶液をカルボニル化した。反応混合物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーCombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~0:100グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物142mg、64.3を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=512.114[MH]実施例662,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸メチルエステル実施例65130mg0.254mmolのジオキサン2mL溶液に、水2mL及び水酸化リチウム一水和物13mg0.317mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に、1N塩酸水溶液20mL及び酢酸エチル20mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮して、標記化合物125mg98.9を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=498.098[MH]実施例673-{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸エチルエステル標記化合物を、2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸及びβ-アラニンエチルエステル塩酸塩市販品、CASRN4244842から、実施例29と同様にして調製した。無色の泡状物73。MSESI:m/z=597.169[MH]実施例683-{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸3-{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸エチルエステル83mg0.139mmolのジオキサン2mL溶液に、水2mL及び水酸化リチウム一水和物7mg0.174mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液20mL及び酢酸エチル20mLに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチル20mLで抽出して、有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物100を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=569.136[MH]実施例69{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-酢酸メチルエステル標記化合物を、2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸及びグリシンメチルエステル塩酸塩市販品、CASRN5680795から、実施例29と同様にして調製した。化合物を、分取HPLCシステムPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有50:50~95:5グラジエントを用いて精製して、標記化合物44mg39を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=569.136[MH]実施例70{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-酢酸{2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-ベンゾイルアミノ}-酢酸メチルエステル実施例6938mg0.067mmolのジオキサン2mL溶液に、水2mL及び水酸化リチウム一水和物4mg0.083mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に、1N塩酸水溶液20mL及び酢酸エチル20mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル20mLで2回抽出した。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物10mg27を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=555.119[MH]実施例712,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-N-1H-テトラゾール-5-イル-ベンズアミド標記化合物を、2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸実施例66及び5-アミノ-1H-テトラゾール市販品、CASRN4418615から、実施例39と同様にして調製した。化合物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有50:50~95:5グラジエントを用いて2回精製して、標記化合物17mg15を白色の固体として与えた。MSESI:m/z=563.109[MH]実施例722,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-N-1H-テトラゾール-5-イルメチル-ベンズアミド標記化合物を、2,5-ジクロロ-4-[5-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-カルボニル-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ]-安息香酸実施例66及び5-アミノメチル-テトラゾール市販品、CASRN31602638から、実施例38と同様にして調製して、標記化合物47mg40を明黄色の固体として与えた。MSESI:m/z=579.142[MH]実施例73[2-クロロ-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン2-クロロ-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸リチウム120mg0.355mmolの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、N-エチルジイソプロピルアミン0.30mL1.773mmol及びO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、市販品、CASRN148893101163mg0.425mmol及び1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン実施例8、中間体a74mg0.425mmolを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、蒸発させた。残留物を、分取HPLCシステムPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有50:50~100:0グラジエントを用いて精製して、標記化合物45mg26を明黄色の泡状物として与えた。MSESI:m/z=488.07[MH]中間体a2-クロロ-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸リチウム2-クロロ-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸エチルエステル130mg0.36mmolのジオキサン2mL溶液に、水2mL及び水酸化リチウム一水和物23mg0.541mmolを加えた。反応混合物を100°Cで4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、高真空下で濃縮した。このようにして得られた明黄色の固体はさらに精製することなく次の工程に用いるのに、十分に純粋であった。MSESI:331.965[MH]b2-クロロ-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-6-メチル-ニコチン酸エチルエステル2,4-ジクロロ-6-メチルピリジン-3-カルボン酸エチル市販品、CASRN86129637500mg2.136mmolの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド7.5mL溶液に、2,5-ジクロロフェノール366mg2.243mmol及び炭酸カリウム590mg4.272mmol及びヨウ化銅I41mg0.214mmol及び銅ナノ粉末平均粒径100nm41mg0.641mmolを加えた。反応混合物を120°Cで18時間撹拌し、次に、1N塩酸水溶液30mL及び酢酸エチル30mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル30mLで2回抽出した。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水50:50~100:0グラジエントを用いて精製して、標記化合物35mg18を明黄色の油状物として与えた。MSESI:359.995[MH]実施例74[6-クロロ-4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-1-オキシ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン実施例100.12g0.29mmolのトルエン1mL溶液に、オキシ塩化リン0.11mL1.15mmolを加え、得られた懸濁液を100°Cに加熱した。すぐに生じた溶液をこの温度で2.5時間撹拌し、その後、さらにオキシ塩化リン0.11mL1.15mmolを加えた。さらに2.5時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷やし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発乾固させた。得られた粉状物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー10gシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチル100:0~50:50グラジエントで溶出させて精製して、2-及び4-クロロ-置換化合物の混合物を含有する明褐色の固体を与えた。2つの異性体を、溶離液としてエタノール:n-ヘプタン30:70混合物を用いて分取HPLCChiralpakADカラムで分離し、所望の生成物が第二に溶出した。白色の固体0.026g、82。MSESI:m/z=433.03[MH]実施例754-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-1-オキシ-ピリジン-3-イル]-メタノン4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-1-オキシ-ニコチン酸230mg0.766mmolの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、N-エチルジイソプロピルアミン0.65mL3.832mmol及びO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、市販品、CASRN148893101352mg0.920mmol及び1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン実施例8、中間体a160mg0.920mmolを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に、10重炭酸ナトリウム水溶液30mL及び酢酸エチル30mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル30mLで抽出した。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製した。MSESI:m/z=456.087[MH]中間体4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-1-オキシ-ニコチン酸4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ニコチン酸実施例1、中間体0.5g1.760mmolのジクロロメタン7.5mL懸濁液に、0°Cで、m-クロロ過安息香酸Aldrich、CASRN9371440.542g2.200mmolを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。白色の懸濁液を濾過し、ジクロロメタン10mLで洗浄して、所望の化合物492mg86を白色の固体として与えた。MSESI:m/z=299.983[MH]実施例76[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-カルボン酸200mg0.7mmolのジクロロメタン2mL溶液に、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム市販品、CASRN14338320197mg0.77mmol、トリエチルアミン0.2mL1.4mmol及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリン市販品、CASRN635461103mg0.77mmolを加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製して、所望の化合物5.6mg2を与えた。MSESI:m/z=400.2[MH]中間体a4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-カルボン酸4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル515mg1.64mmolのテトラヒドロフラン/水2/1v/v10mL溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液3.29mL3.28mmolを加え、得られた溶液をマイクロ波照射下EmrysOptimizer、PersonalChemistry、80°Cで30分間で加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び1M塩酸水溶液で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させて、所望の化合物385mg57をオフホワイトの粉状物として与えた。MSESI:m/z=238.8[M-H]-b4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル4-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル市販品、CASRN41103177420mg2.25mmol及び2,5-ジクロロフェノール市販品、CASRN583788440mg2.7mmolのトルエン2.5mL溶液に、炭酸セシウム688mg5.17mmol及びテトラキスアセトニトリル銅Iヘキサフルオロホスフェート市販品、CASRN64443056168mg0.45mmolを加えた。反応物を2.5時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗反応生成物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた生成物を、MPLCシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーシリカゲルカラム、CombiFlashCompanion、IscoIncにより、n-ヘプタン:酢酸エチルグラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物620mg88を明黄色の粘性油状物として与えた。MSESI:m/z=313.1[MH]実施例77[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-イル]-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-メタノン4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-カルボン酸実施例76、中間体a57mg0.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、市販品、CASRN14889310191mg0.24mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.102mL0.6mmolを加えた。溶液を45°Cで15分間撹拌し、その後、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン市販品、CASRN5961152836mg0.22mmolを添加した。反応物を45°Cで一晩撹拌して、分取HPLCシステムPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製して、所望の化合物2.5mg3を与えた。MSESI:m/z=418.1[MH]実施例78[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-カルボン酸実施例76、中間体a及び1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン市販品、CASRN3476899から、実施例77と同様にして調製した。化合物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水10:90~98:2グラジエントを用いて精製して、所望の化合物16mg20を与えた。MSESI:m/z=401.0[MH]実施例79[4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-イル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル-メタノン標記化合物を、4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-カルボン酸及び1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン市販品、Metina、カタログ番号M-636から、実施例77と同様にして調製した。化合物を、分取HPLCPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水10:90~98:2グラジエントを用いて精製して、所望の化合物6.5mg8を与えた。MSESI:m/z=415.1[MH]実施例804-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-カルボン酸2-メトキシ-ピリジン-3-イル-メチル-アミド4-2,5-ジクロロ-フェノキシ-ピリミジン-5-カルボン酸実施例76、中間体a50mg0.17mmolのジクロロメタン1.5mL溶液に、トリエチルアミン0.05mL0.34mmol及びヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム49mg0.19mmolを加えた。室温で20分間撹拌した後、2-メトキシピリジン-3-アミン市販品、CASRN2026538724mg0.19mmolを加えた。2時間後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド1mLに溶解させ、水素化ナトリウム60鉱油懸濁物14mg0.35mmol、その後、ヨウ化メチル0.02mL0.35mmolを加えた。反応物を50°Cで2時間撹拌した。シリンジマイクロフィルターを用いて懸濁液を濾過し、分取HPLCシステムPhenomenexGeminiカラムにより、アセトニトリル:水0.05ギ酸含有10:90~98:2グラジエントを用いて精製して、所望の化合物28mg39を明褐色の固体として与えた。MSESI:m/z=405.0[MH]実施例A下記成分を含有するフィルムコート錠を従来法により製造することができる:成分1錠あたり核:式Iで表される化合物10.0mg200.0mg微晶質セルロース23.5mg43.5mgラクトース水和物60.0mg70.0mgポビドンK3012.5mg15.0mgデンプングリコール酸ナトリウム12.5mg17.0mgステアリン酸マグネシウム1.5mg4.5mg核重量120.0mg350.0mgフィルムコート:ヒドロキシプロピルメチルセルロース3.5mg7.5mgポリエチレングリコール60000.8mg1.6mgタルク1.3mg2.6mg酸化鉄黄色0.8mg1.6mg二酸化チタン0.8mg1.6mg活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で造粒する。造粒物をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を与える。上記のフィルムコートの水溶液/懸濁液で核を塗布する。実施例B下記成分を含有するカプセル剤を従来法により製造することができる:成分1カプセル剤あたり式Iで表される化合物25.0mgラクトース150.0mgトウモロコシデンプン20.0mgタルク5.0mg成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ2のカプセルに充填する。実施例C注射液剤は下記組成を有することができる:式Iで表される化合物3.0mgポリエチレングリコール400150.0mg酢酸pH5.0まで適量注射液剤用水1.0mLまでの量活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射剤用水一部の混合物に溶解させる。pHを酢酸で5.0に調整する。残りの水を添加して容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量でバイアルに充填し、滅菌する。実施例D下記成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を従来法により製造することができる:カプセル内容物式Iで表される化合物5.0mg黄色ロウ8.0mg硬化大豆油8.0mg部分硬化植物油34.0mg大豆油110.0mgカプセル内容物の重量165.0mgゼラチンカプセルゼラチン75.0mgグリセロール8532.0mgカリオン838.0mg乾燥物二酸化チタン0.4mg黄酸化鉄1.1mg活性成分を他の成分の温かい溶融物に溶解させ、その混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。実施例E下記成分を含有するサシェ剤を従来法により製造することができる:式Iで表される化合物50.0mgラクトース、微粉末1015.0mg微晶質セルロースAVICELPH1021400.0mgカルボキシメチルセルロースナトリウム14.0mgポリビニルピロリドンK3010.0mgステアリン酸マグネシウム10.0mg風味添加剤1.0mg活性成分を、ラクトース、微晶質セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物で造粒する。造粒物をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サシェに充填する。"