プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌又はその培養物若しくは処理物を有効成分として含むIFN産生誘導剤。乳酸菌の処理物が核酸を含む画分である、請求項1記載のIFN産生誘導剤。IFNがI型IFN又はIII型IFNである、請求項1又は2に記載のIFN産生誘導剤。IFNがIFNα、IFNβ及びIFNλからなる群から選択されるIFNの1種以上である、請求項1~3のいずれか1項に記載のIFN産生誘導剤。プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌株が経口投与した場合に、胃液や腸液に対する耐性が高く生存したまま腸管に到達し得る、請求項1~4のいずれか1項に記載のIFN産生誘導剤。プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌株がLactococcuslactisJCM5805である、請求項5記載のIFN産生誘導剤。請求項1~6のいずれか1項に記載のIFN産生誘導剤を含む、免疫賦活剤。請求項1~6のいずれか1項に記載のIFN産生誘導剤を含む、ウイルス感染症の予防又は治療剤。経口投与剤である、請求項7記載の免疫賦活剤。経口投与剤である、請求項8記載のウイルス感染症の予防又は治療剤。請求項1~6のいずれか1項に記載のIFN産生誘導剤を含む、飲食品。飲食品がチーズ又はヨーグルトを含む乳製品のいずれかである、請求項11記載の飲食品。乳酸菌株を骨髄細胞と共に培養し、プラズマサイトイド樹状細胞pDCが活性化され、IFN産生が誘導されたか否かを測定することを含む、プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌株のスクリーニング方法であって、プラズマサイトイド樹状細胞pDCが活性化され、IFN産生が誘導された場合に、プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌株と決定する方法。請求項1~6のいずれか1項に記載のIFN産生誘導剤を含む、組み換えワクチンのホスト。本発明は、乳酸菌を有効成分として含むIFN産生を誘導し得るIFN誘導剤、該誘導剤を含む免疫増強剤あるいはウイルス感染防御剤、該誘導剤を含むIFN誘導活性、免疫増強活性若しくはウイルス感染防御活性を有する飲食品の提供を目的とする。本発明者は、pDCを活性化させることを指標として、アッセイ系を構築し、摂取することによりウイルス感染防御を増強する乳酸菌を選抜した。その結果、一部の乳酸球菌がpDCを活性化させ、該pDCからのインターフェロン産生を誘導することを見出した、さらに、一部の乳酸菌は経口投与しても生体内で効果を発揮し得ることを見出した。本発明者は、前記乳酸菌をIFN産生誘導剤として、さらに生体の免疫賦活作用によりウイルス感染成防御等に用い得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。1プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌又はその培養物を有効成分として含むIFN産生誘導剤。2乳酸菌の処理物が核酸を含む画分である、1のIFN産生誘導剤。3IFNがI型IFN又はIII型IFNである、1又は2のIFN産生誘導剤。4IFNがIFNα、IFNβ及びIFNλからなる群から選択されるIFNの1種以上である、1~3のいずれかのIFN産生誘導剤。5プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌株が経口投与した場合に、胃液や腸液に対する耐性が高く生存したまま腸管に到達し得る、1~4のいずれかのIFN産生誘導剤。6プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌株がLactococcuslactissubsplactisJCM5805である、5のIFN産生誘導剤。71~6のいずれかのIFN産生誘導剤を含む、免疫賦活剤。81~6のいずれかのIFN産生誘導剤を含む、ウイルス感染症の予防又は治療剤。9経口投与剤である、7の免疫賦活剤。10経口投与剤である、8のウイルス感染症の予防又は治療剤。111~6のいずれかのIFN産生誘導剤を含む、飲食品。12チーズ又はヨーグルトである、11の飲食品。13乳酸菌株を骨髄細胞と共に培養し、プラズマサイトイド樹状細胞pDCが活性化され、IFN産生が誘導されたか否かを測定することを含む、プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌株のスクリーニング方法であって、プラズマサイトイド樹状細胞pDCが活性化され、IFN産生が誘導された場合に、プラズマサイトイド樹状細胞pDCを活性化し、IFN産生を誘導し得る乳酸菌株と決定する方法。141~6のいずれかのIFN産生誘導剤を含む、組み換えワクチンのホスト。本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2010293810号の明細書及び/又は図面に記載される内容を包含する。本願実施例に示すように、本願の特定の乳酸菌株を有効成分として含むIFN産生誘導剤は、invitro及びinvivoにおいてpDCを活性化し、INFα等のインターフェロンの産生を誘導し得る。生体内でインターフェロン産生を誘導する結果、生体の免疫を賦活し、ウイルス等の感染を防御し、ウイルス感染症を治療し得る。上記の乳酸菌を有効成分として含むIFN誘導剤は、免疫を賦活し、ウイルス感染症の予防又は治療に用い得る医薬として用いることができ、さらに免疫を賦活し、ウイルス感染の予防に有用な飲食品の成分として用いることができる。以下、本発明を詳細に説明する。本発明は乳酸菌を有効成分として含むIFN産生誘導剤である。IFN産生誘導とは、invitro及びinvivoでIFNの産生を誘導することをいう。本発明でIFN産生誘導剤として用い得る乳酸菌は、プラズマサイトイド樹状細胞pDCplasmacytoiddendrticcellを活性化し、pDCのIFN産生を促進し得る乳酸菌である。さらに、本発明のIFN産生誘導剤として用い得る乳酸菌は、pDCにおいて、CD80、CD86、MHCclassII等の活性化マーカーの発現を促進し得る。候補乳酸菌がこのような性質を有しているかどうかは、例えば、候補乳酸菌をマウス等の哺乳類の骨髄細胞の共存下で培養した場合に、pDCが活性化されて、IFNα、IFNβ等のIFNの産生が誘導されるかどうかを測定すればよい。IFNの測定は、例えば、培養液中のIFN濃度をELISA等により測定すればよい。本発明でIFN誘導剤として用い得る乳酸菌は、例えば、赤血球除去したマウス骨髄細胞を10FCS、2μMβメルカプトエタノールを含有するRPMI培地SIGMA社製に、5×105個/mLになるように縣濁し、得られた細胞懸濁液に、pDC誘導サイトカインとしてFlt3Lを終濃度100ngmlで添加し、CO2インキュベータ内で37°C、5CO2にて培養し、7日後に乳酸菌株を10μgmlで添加し、48時間後に培養上清を回収して、培養上清中のIFNαをIFNα測定キットを用いてELISA法にて測定したときのIFNα濃度が好ましくは50pgml以上、好ましくは100pgml以上である乳酸菌株である。プラズマサイトイド樹状細胞pDCplasmacytoiddendrticcellを活性化し、pDCのIFN産生を促進し得る乳酸菌として、好ましくは乳酸球菌が挙げられ、さらに好ましくは、Lactococcus属、Leuconostoc属、Pediococcus属、Streptococcus属に属する乳酸球菌が挙げられる。特に、Lactococcusgarvieaeラクトコッカスガルビエアエ、Lactococcuslactissubspcremorisラクトコッカスラクティスサブスピーシーズクレモリス、Lactococcuslactissubsplactisラクトコッカスラクティスサブスピーシーズラクティス、Lactococcuslactissubsphordniaeラクトコッカスラクティスサブスピーシーズホールドニアエ、Leuconostoclactisロイコノストックラクティス、Pediococcusdamnosus、Streptococcusthermophilusが好ましい。このような、乳酸菌株として具体的には、LactococcusgarvieaeNBRC100934、LactococcuslactissubspcremorisJCM16167、LactococcuslactissubspcremorisNBRC100676、LactococcuslactissubsphordniaeJCM1180、LactococcuslactissubsphordniaeJCM11040、LactococcuslactissubsplactisNBRC12007、LactococcuslactissubsplactisNRIC1150、LactococcuslactissubsplactisJCM5805、LactococcuslactissubsplactisJCM20101、LeuconostoclactisNBRC12455、LeuconostoclactisNRIC1540、PediococcusdamnosusJCM5886、StreptococcusthermophilusTA45が挙げられ、この中でも特にIFNα産生誘導能が高いLactococcuslactissubsplactisJCM5805及びLactococcuslactissubsplactisJCM20101、特にLactococcuslactisJCM5805を好適に用いることができる。さらに、本発明のIFN産生誘導剤として用い得る乳酸菌として、経口摂取した場合にも、生体に対してIFN誘導作用を有する乳酸菌が好ましい。そのような乳酸菌は、胃液や腸液に対する耐性が高く、例えば、強い酸耐性を有しており、生存したまま腸管に到達し得る乳酸菌である。上記のLactococcuslactisJCM5805は経口摂取した場合にも、生体に対して大きなINF産生誘導作用を発揮し得る。上記の乳酸菌株は、理化学研究所バイオリソースセンター、独立行政法人製品評価技術基盤機構生物遺伝資源部門httpwwwnbrcnitegojp東京農業大学菌株保存室httpnodaiwebuniversityjpnric、DANISCO社から入手することができる。また、LactococcusgarvieaeNBRC100934、LactococcuslactissubspcremorisJCM16167、LactococcuslactissubspcremorisNBRC100676、LactococcuslactissubsphordniaeJCM1180、LactococcuslactissubsphordniaeJCM11040、LactococcuslactissubsplactisNBRC12007、LactococcuslactissubsplactisNRIC1150、LactococcuslactissubsplactisJCM5805、LactococcuslactissubsplactisJCM20101、LeuconostoclactisNBRC12455、LeuconostoclactisNRIC1540、PediococcusdamnosusJCM5886、StreptococcusthermophilusTA45と同等の菌株を用いることができる。ここで、同等の菌株とは、上記の菌株から由来している菌株又は上記の菌株が由来する菌株若しくはその菌株の子孫菌株をいう。同等の菌株は他の菌株保存機関に保存されている場合もある。図17に、LactococcuslactisJCM5805に由来する菌株及びLactococcuslactisJCM5805が由来する菌株を示す。図17に記載のLactococcuslactisJCM5805の同等の菌株も本発明のIFN産生誘導剤の有効成分として用いることができ、本発明でLactococcuslactisJCM5805という場合、これらの同等の菌株も含む。他の本発明のIFN産生誘導剤として用い得る乳酸菌株は、理化学研究所バイオリソースセンター、Americantypeculturecollection米国、財団法人発酵研究所日本国大阪府大阪市淀川区十三本町2丁目17番85号、東京農業大学菌株保存室日本国東京都世田谷区桜丘1丁目1番1号等から入手することができる。本発明のIFN産生誘導剤により、TypeIIFNI型インターフェロン、TypeIIIFNII型インターフェロン、TypeIIIIFNIII型インターフェロンのいずれのIFNも誘導され得る。TypeIIFNはウイルス感染に有効とされるサイトカインをいい、IFNα1、2、4、5、6、7、8、10、13、14、16、17、21、IFNβ等が含まれる。TypeIIIFNにはIFNγが含まれ、TypeIIIIFNにはIFNλが含まれる。本発明のIFN産生誘導剤は、この中でも特にTypeIIFNの産生誘導活性を有する。本発明のIFN産生誘導剤は、プラズマサイトイド樹状細胞pDCplasmacytoiddendrticcellを活性化する。プラズマサイトイド樹状細胞が活性化されると、活性化樹状細胞の特徴である細胞突起が出現し、TypeIIFN及びTypeIIIIFNを産生する。この際、本発明のIFN産生誘導剤の有効成分である乳酸菌がpDCに取り込まれる。本発明のIFN産生誘導剤は、特に、TypeIIFN及びTypeIIIIFNの産生誘導能、その中でもとりわけTypeIIFNであるIFNαの産生誘導能が大きい。また、本発明のIFN産生誘導剤によりNK細胞やTh1細胞からのIFNγ等のTypeIIIFNの産生も誘導され得る。IFN産生を誘導することにより生体の免疫活性が上昇する。その一方で、本発明のIFN産生誘導剤の有効成分である乳酸菌は、PDL1の発現も誘導し得る。PDL1はPD1programmeddeath1のリガンドであり、PD1と結合し、制御性T細胞を誘導することにより、免疫系の過剰な活性化を抑制し、自己免疫反応等が起こるのを抑制し得る。すなわち、本発明のIFN産生誘導剤は、IFN産生を誘導し、生体免疫機能を活性化すると共に、過剰な免疫反応を抑制し、生体内での免疫反応のバランスを保つことができる。また、本発明のIFNの産生誘導剤は、TypeIIFN、TypeIIIIFNの産生を同時に誘導することができ、すなわち、IFNα、IFNβ及びIFNλの産生を同時に誘導することができる。また、本発明のIFN産生誘導剤は、pDCにおいてCD80、CD86、MHCclassIIの発現を促進する。IFN産生誘導は、TLR9がレセプターとして関与する。本発明のIFN産生誘導剤は、上記の乳酸菌の培養物を含む。培養物とは、生菌体、死菌体、生菌体又は死菌体の破砕物、生菌体又は死菌体の凍結乾燥物、該凍結乾燥物の破砕物、培養液、培養液抽出物等をいい、乳酸菌の一部や乳酸菌の処理物も含む。ここで、乳酸菌の処理物には、例えば乳酸菌を酵素処理、熱処理等によって処理したもの、あるいは該処理したものをエタノール沈殿させ回収したものが含まれる。さらに、上記乳酸菌のDNA又はRNAも乳酸菌の培養物に含まれる。上記乳酸菌のDNA又はRNAはpDCを活性化し、IFN産生を誘導し得ると考えられる。乳酸菌の培養は、公知の培地を用いた公知の方法で行うことができる。培地としては、MRS培地、GAM培地、LM17培地を用いることができ、適宜無機塩類、ビタミン、アミノ酸、抗生物質、血清等を添加して用いればよい。培養は、25~40°Cで数時間~数日行えばよい。培養後、乳酸菌菌体を遠心分離やろ過により集菌する。死菌として用いる場合、オートクレーブ等により殺菌不活化して用いてもよい。本発明のIFN産生誘導剤の有効成分として用い得る乳酸菌のIFN産生誘導活性は、候補菌株を培養し、その培養物の存在下でIFN産生細胞を培養し、IFN産生細胞のIFN産生量が上昇するかどうかを検定することにより、測定することができる。典型的には菌体を凍結乾燥したものを用いる。凍結乾燥物を菌体重量が01~5mgmLになるように調製し、例えば、骨髄細胞と培養する。骨髄細胞の由来は問わないが、ヒト由来骨髄細胞、マウス等の非ヒト動物由来の骨髄細胞を用いることができる。用いた骨髄細胞において、pDCが活性化され、IFN産生が誘導された場合に、用いた乳酸菌株は本発明のIFN産生誘導剤の有効成分として用いることができると決定することができる。pDCの活性化は、例えばpDCの活性化マーカーを測定すればよく、活性化マーカーとして、CD80、CD86、MHCclassIIが挙げられる。これらの活性化マーカーはこれらのマーカーに対する抗体を用いて細胞染色やフローサイトメーターを用いて測定することができる。また、IFNとしては、IFNα、IFNβ等のTypeIIFN、IFNγ等のTypeIIIFN、IFNλ等のTypeIIIIFNが挙げられるが、この中でもTypeIIFN、TypeIIIIFNが望ましく、さらにTypeIIFNが望ましく、特にIFNαが望ましい。IFNの産生誘導は、上記培養系において培地中のIFN量を例えばELISAにより測定すればよい。本発明は、IFN産生誘導活性を有し、本発明のIFN産生誘導剤の有効成分として用い得る乳酸菌株のスクリーニング方法も包含する。本発明のIFN産生誘導剤はIFNの産生を誘導し、生体の免疫活性を高める医薬として用いることができる。すなわち、該IFN産生誘導剤は、免疫増強剤、免疫賦活化剤として用いることができる。該医薬は、既にTypeIIFNの適応疾患と知られている、腎癌多発性骨髄腫慢性骨髄性白血病ヘアリー細胞白血病膠芽腫髄芽腫星細胞腫悪性黒色腫菌状息肉症成人T細胞性白血病などを含むガン、亜急性硬化性全脳炎HTLV1脊髄症B型肝炎C型肝炎などを含むウイルス感染症、クラミジア性病マイコバクテリウム結核リステリア敗血症などスタフィロコッカス食中毒ヘリコバクター胃炎等の細菌による感染症、多発性硬化症などを含む自己免疫疾患の予防あるいは治療薬として用いることができる。特に前記医薬はウイルス感染防御及びウイルス感染治療剤として有用である。また、TypeIIFNの活性として骨芽細胞から破骨細胞への分化抑制機能が知られていることから、骨そしょう症の予防あるいは治療薬としても用いることができる。さらに、本発明のIFN誘導剤である乳酸球菌株中に特定の疾患に対応する抗原を遺伝子工学的手法を用いて発現させることにより、ワクチンとして用いることができる。特に乳酸菌の細胞壁は胃酸から抗原を守る働きがあるため、このような異種抗原発現菌株は経口ワクチンのホストとして好適である。一般的にワクチンには生ワクチン、全粒子不活化ワクチン及びスプリットワクチンがあるが、生ワクチンにはウイルス強毒化の危険性があり、全粒子不活化ワクチンでは不純物による副作用懸念があり、最も安全性の高いスプリットワクチンでは有効性に問題がある。このような問題を克服するために目的の抗原のみを発現する組み換えワクチンの開発が進められているが、本発明のIFN誘導効果のある乳酸球菌に発現させればアジュバント効果も合わせて得られることとなり、極めて有用性が高い。本発明のIFN産生誘導剤の形態は特に限定されない。例えば、粉末、顆粒、錠剤、シロップ、注射剤、点滴剤、散剤、座剤、懸濁剤、軟膏剤などが挙げられる。本発明の医薬組成物は、経口で投与してもよく、また静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与等の非経口で投与してもよいが、経口投与が好ましい。前記IFN産生誘導剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等を含んでいても良い。賦形剤としてはブドウ糖、乳糖、コーンスターチ、ソルビット等が、崩壊剤としてはデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン等が、結合剤としてはジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油等がそれぞれ挙げられる。投与量は、投与する患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度により適宜決定することができ、1日1回又は数回に分けて投与すればよく、1回菌数にして1×109~1×1012細胞に相当する量の培養物を投与すればよい。あるいは、乳酸菌体の重量換算で1回1~1000mgを投与すればよい。さらに、本発明のIFN産生誘導剤は、飲食品に含ませて用いることもでき、飲食物に含ませることによってその飲食品をIFN産生誘導用飲食品、免疫増強用飲食品、免疫賦活用飲食品、ウイルス感染防御用飲食品等として用いることができる。対象となる飲食品の種類は、これらのIFN産生誘導のための活性成分が阻害されないものであれば特に限定されない。例えば、乳乳製品;飲料;調味料;酒類;農産林産加工食品;菓子パン類;穀粉麺類;水産加工品;畜産加工品;油脂油脂加工品;調理冷凍食品;レトルト食品;インスタント食品;食品素材などが挙げられる。この中でも、ヨーグルト、チーズ等の発酵乳製品や乳酸菌飲料に用いることができる。発酵飲食品として用いる場合、IFN産生誘導活性を有する乳酸菌を発酵飲食品に死菌として所要量添加するほか、乳酸菌スターターとして用いて発酵飲食品を製造することもできる。本発明の乳酸菌の核酸を豊富に含んだ画分についても、IFN産生誘導剤として用いることができる。核酸はDNA又はRNAであり、これらの混合物であっても良いが、好ましくはDNAである。この画分は、例えば酵素処理および熱処理によって特許文献4、あるいはエタノールによる沈殿を回収することによって特許文献5製造することができる。本発明において、該画分を乳酸菌の処理物という。該画分によって活性物質が濃縮されたより効果の高い健康飲食品を提供することができる。本発明の飲食品は、健康飲食品、特定保健用飲食品、栄養機能飲食品、健康補助飲食品等を含む。ここで、特定保健用飲食品とは、食生活において特定の保健の目的で摂取をし、その摂取により当該保健の目的が期待できる旨の表示をする飲食品をいう。これらの飲食品には、例えば、体の免疫機能を増強する、体の免疫機能を賦活する、風邪をひきにくくする、インフルエンザウイルス、ノロウイルスあるいはロタウイルス等のウイルスに感染しにくくする、発がん予防に効果を有する等の表示が付されていてもよい。本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。[実施例1]試験乳酸菌株の調製<実験方法>図1A及び図1B、図1Cに記載された乳酸菌株の加熱死菌体を調製した。まず国内外の微生物ライブラリーから、当該乳酸菌株を購入した。入手先は、理化学研究所バイオリソースセンターのJapanCollectionofMicroorganismsJCM株、財団法人発酵研究所のInstituteofFermentationOsakaIFO株、東京農業大学菌株保存室のNODAICultureCollectionCenterNRIC株、及び米国AmericanTypeCultureCollectionATCC株、DANISCO社株である。内訳は31菌種125株となった。乳酸菌株はMRS培地もしくはGAM培地もしくはLM17培地で30°Cもしくは37°Cで24~48時間、静置培養した。集菌後、滅菌水で3回洗浄し、100°C30分オートクレーブすることにより、殺菌した。その後、菌体を凍結乾燥し、1mgmlになるようにPBSTAKARABIO社製で濃度を調整した。[実施例2]IFNα産生誘導能を有する乳酸菌株のスクリーニング実施例1で調製した乳酸菌株のpDC活性化によるIFNα産生誘導能を評価した。<実験方法>C57BL6マウス骨髄細胞を大腿骨から常法に従って回収し、赤血球除去処理を行った。次に得られた骨髄細胞を、10FCS、2μMβメルカプトエタノールを含有するRPMI培地SIGMA社製に、5×105個/mLになるように縣濁した。得られた細胞懸濁液に、pDC誘導サイトカインとしてFlt3LRDsystems社製を終濃度100ngmlで添加し、CO2インキュベータ内で37°C、5CO2にて培養した。7日後に各種乳酸菌株を10μgmlで添加し、48時間後に培養上清を回収した。培養上清は、IFNα測定キットを用いてELISA法にて測定した。<結果>ELISAでの確実なIFNα産生があると見なすことのできる50pgml以上の誘導があった株を図2に示す。調べ125株のうち、わずか13株にしか活性は認められなかった。100pgmlをクリアする株に至っては3株しか存在しなかった。pDCに対するIFNα産生誘導能は大半の菌株には存在せず、乳酸菌普遍的な活性ではないことが示された。また、選択された高産生誘導株=100pgml以上3株中3株がLactococcuslactissubsplactisに分類される球菌であった。さらに図2Aに示すように乳酸桿菌のヒット率000に対し、球菌のそれは3429と格段に高く、図2Bの高産生誘導株では桿菌のヒット率000に対し、球菌のそれは857とやはり高いことから、pDCを刺激してIFNα産生誘導を行う活性は乳酸球菌に特徴的な性質であることが示唆された。pDCに対する直接的な刺激活性については、黄色ブドウ球菌において報告があるが、無害でヒトが摂取できる細菌のpDC活性化能はこれが初めての発見である。また、以後の解析では特にIFNα産生誘導能が顕著であったLactococcuslactisJCM5805、JCM20101及びネガティブコントロールとして桿菌であるLactobacillusrhamnosusATCC53103の3株について行っていくこととした。なお、LactococcuslactisJCM5805、JCM20101の電子顕微鏡写真を図3に示す。図3AがJCM5805を示し、図3BがJCM20101を示す。どちらも短径05μm、長径1μm程度の楕円型球菌であった。一般的な桿菌の大きさが短径1μm、長径3μm程度であることを考えると、かなり小さいといえる。[実施例3]pDCの乳酸菌認識取り込みの違い実施例2で明らかとなったpDC活性化乳酸菌LactococcuslactisJCM5805、JCM20101及びネガティブコントロールであるLactobacillusrhamnosusATCC53103を用いて活性の有る無しがpDCによる認識、すなわち取り込みの有る無しに帰結するのではないかと考え実験を行った。<実験方法>実施例2で骨髄細胞を培養する際に、マイクロカバーガラスを敷いて培養した。そこへFITC標識したLactococcuslactisJCM5805、JCM20101、LactobacillusrhamnosusATCC53103を添加し3時間、CO2インキュベータ内で37°C、5CO2にて培養した。3時間後マイクロカバーガラスを回収し、抗B220PECy55で染色し、スライドガラスに接着させ、蛍光顕微鏡で観察した。<結果>結果を図4に示す。図4A、B及びCは、それぞれ、LactococcuslactisJCM5805、JCM21101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103を示す。B220陽性の赤い細胞がpDCである。LactococcuslactisJCM5805、JCM20101株では、緑色に染まった乳酸菌が細胞内に取り込まれているのが観察されるが、LactobacillusrhamnosusATCC53103では細胞内に入っていない。従って、活性の有無はpDCによる認識の有無に帰結すると考えられる。[実施例4]IFN産生誘導能における乳酸菌の活性IFNα産生誘導能を有する乳酸菌の他のサイトカイン産生能についても検討を行った。<実験方法>LactococcuslactisJCM5805、JCM20101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103死菌凍結乾燥菌体を10μgml、ポジティブコントロールとして既知TLRLであるPam3CSK4、LPS、CpGDNAを実施例2に記載のpDCmDC培養系に添加し、48時間後の培養上清を回収した。培養上清は、IFNα測定キット、IFNβ測定キット、IFNγ測定キット、IL28IFNλ測定キットを用いてELISA法にて測定した。<結果>結果を図5A~Dに示す。図5A、B、C及びDは、それぞれIFNα、IFNβ、IFNγ及びIFNλの結果を示す。実施例2に記載の通り、IFNα産生能はLactococcuslactisJCM5805、JCM20101で見られ、その力価はTLR9LであるCpGDNA01μMと同程度であった。同じTypeIIFNであるIFNβについてはLactococcuslactisJCM5805、JCM20101でのみ見られた。TypeIIIFNであるIFNγについてはどの菌株でも程度の多少こそあれ産生誘導能が見られた。TypeIIIIFNであるIFNλについてはLactococcuslactisJCM5805、JCM20101でのみ誘導が起こった。IFNλはIFNαやIFNβと比べてIFN誘導遺伝子群の誘導は弱いことが知られているが、IFNαと協調して働くことで抗ウイルス効果が増強されることが知られている。LactococcuslactisJCM5805、JCM20101はTypeIIIIIIIFNのすべての産生を誘導できるため、非常に強い抗ウイルス作用を有することが考えられる。[実施例5]pDC活性化における乳酸菌の活性IFNα産生誘導能を有する乳酸菌のpDC活性化能についても検討を行った。<実験方法>実施例3で培養した細胞についてpDCゲート用に抗CD11bAPCCy7、抗B220PerCP、抗CD11cPECy7、活性化指標として抗MHCclassIIFITC、抗CD40FITC、抗CD80APC、抗CD86APC、抑制性マーカーとして抗OX40LPE、抗PDL1PE、抗ICOSLPEの各抗体を用いて30分間、4°Cにて染色し、細胞を洗浄し、FACSCantoIIBD社製を用いて解析した。<結果>結果を図6A及びBに示す。図6AはMHCII、CD40、CD80及びCD86の発現量を示し、図6BはOX40L、PDL1及びICOSLの発現量を示す。無添加時のMedianFluorescentIntensityの数値を上段に、乳酸菌添加時のMFI値を下段に記載した。活性化マーカーにおいては、どの乳酸菌株添加によっても上昇が認められたが、LactococcuslactisJCM5805、JCM20101とIFNα産生誘導能の無いLactobacillusrhamnosusATCC53103の最大の差異は、T細胞上の活性制御分子であるCD28及びCTLA4のリガンドであるCD80及びCD86において見られ、LactococcuslactisJCM5805、JCM20101では強く発現が活性化した。一方、抑制性マーカーではやはり乳酸菌添加によって発現量増大が認められたが、特にPDL1ではLactococcuslactisJCM5805、JCM20101では強く発現が活性化した。前述のように、LactococcuslactisJCM5805、JCM20101で刺激されたpDCはIFNαを産生することで免疫力の底上げを行う。しかしながら、免疫力を上昇させる副作用として、自己免疫疾患になる可能性は否めない。本試験において、LactococcuslactisJCM5805、JCM20101刺激によって産生誘導が確認されたPDL1はT細胞のPD1と結合し、制御性T細胞を誘導することが知られている因子である。すなわち、LactococcuslactisJCM5805JCM20101はIFNα産生を通じて免疫力の底上げを行うだけではなく、PDL1の発現を介して、免疫系が過剰に活性化しないようにバランスを取ることができると考えられる。[実施例6]pDCmDC共存下あるいは単独存在下における乳酸菌のIFNα産生刺激能実施例2によってIFNα産生誘導活性によりLactococcuslactisJCM5805、JCM20101が選抜された。一方、アッセイ系に使用した培養系ではpDC以外にミエロイド系樹状細胞myeloiddendriticcellmDCが生成してくる、言わばpDCmDCの混合培養系である。生体においてはpDCとmDCの相互作用が重要と考えられており、例えばウイルス感染時にはpDCがmDCにコンバートされる現象も報告されている。そこで、pDC、mDC単一細胞培養系あるいは混合培養系、さらには混合培養で2つの細胞を物理的に遮断する系における乳酸菌添加の効果を検討した。<実験方法>実施例2と同様にFlt3Lによって骨髄細胞から誘導したpDC及びmDCの混合培養を行い、FACSAriaBD社製にてpDCとmDCを分離した。次に各細胞1×105cellsmlで1pDC及びmDCを分離した単一培養系データ内の表記:pDCあるいはmDC。2pDCとmDCが物理的に接触する混合培養系pDCmDC11。3pDCとmDCの共培養だが、半透膜により物理的接触を遮断した培養系pDCmDCあるいはmDCpDC、半透膜上に培養し乳酸菌と接触する細胞を左側に記載。半透膜にはトランスウェルを使用し、乳酸菌添加量は10μgmlとした。2日間培養後、培養上清中のIFNα量を測定した。なお、ポジティブコントロールとしてpDC活性化能が知られているCpGDNAを01μMで使用した。また、分離したpDCをサイトスピンThermo社製を用いてスライドガラス松浪ガラス工業社製に付着させ、ディフクイックシスメックス社製を用いて染色し、顕微鏡観察した。<結果>結果を図7に示す。LactococcuslactisJCM5805、JCM20101共に同様のレスポンスを示した。すなわち、mDC単独培養系ではIFNα産生は起こらず、pDC単独培養系において少量のIFNαを誘導し、pDCmDC混合培養系で顕著な産生が起こった。また、LactococcuslactisJCM5805、JCM20101、LactobacillusrhamnosusATCC53103をpDC単独培養系に添加した際のpDC形態写真を図8に示す。図8Aはコントロール乳酸菌無添加の結果、図8BはJCM5805を添加したときのpDC、図8CはJCM20101を添加したときのpDC、図8DはATCC53103を添加したときのpDCを示す。LactococcuslactisJCM5805、JCM20101添加時と無添加時のpDCを比較すると、LactococcuslactisJCM5805、JCM20101添加時に、活性化した樹状細胞に特徴的に認められる突起が明らかに観察された。一方LactobacillusrhamnosusATCC53103添加時にはLactococcuslactisJCM5805、JCM20101添加時に観察されたような突起は観察されなかった。さらに興味深いことに、半透膜でpDCとmDCの物理的接触を遮断するとpDC単独培養レベルにまでIFNα産生が激減した。これらのことから、乳酸菌はpDCをプライマリーターゲットとするがその活性化によるIFNα産生をフルに誘導するためにはmDCの共存を要求し、さらにpDCとmDCのクロストークを媒介するものは液性因子ではなく、細胞同士の接触であることが判明した。ほぼ同じ現象がCpGDNA添加によっても観察されており、このようなpDCの活性化現象におけるmDCの役割は、乳酸菌という素材に限定されない普遍的なメカニズムであることが証明された。ヒト生体においては、pDCとmDCは共存しており、このメカニズムはヒトへの応用を考える上で重要な証拠となる。[実施例7]関与レセプターの同定LactococcuslactisJCM5805、JCM20101のIFNα産生における必須シグナルについて一連のTLRノックアウトマウスを用いて検討した。<実験方法>TLR2、TLR4、TLR7、TLR9及びMyD88のノックアウトマウス及びwildtypeであるC57BL6をチャールズリバー社から購入した。それぞれの骨髄細胞から実施例2と同様な方法によってpDCmDCの細胞を誘導し、LactococcuslactisJCM5805、JCM20101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103を添加した。ポジティブコントロールとして実施例3に記載の3つのTLRLに加えて、TLR7LであるssRNA40を使用した。48時間後の培養上清を回収し、培養上清中IFNα産生量をELISAにて測定した。<結果>結果を図9A及び図9Bに示す。図9AはTLR2ノックアウトマウス及びTLR4ノックアウトマウスの結果を示し、図9BはTLR7ノックアウトマウス、TLR9ノックアウトマウス及びMyD88ノックアウトマウスの結果を示す。図中、WTは野生型マウスの結果を示す。LactococcuslactisJCM5805、JCM20101によるIFNα産生能はTLR2あるいはTLR4ノックアウトマウスで変化は見られず、それらの関与は否定された。TLR9及びMyD88ノックアウトマウスでは、LactococcuslactisJCM5805、JCM20101どちらの添加においてTLR9及びMyD88ノックアウトによって完全にIFNαが消失した。従ってLactococcuslactisJCM5805、JCM20101のIFNα産生を担うレセプターはTLR9であることが証明された。[実施例8]活性本体の同定実施例5によってLactococcuslactisJCM5805、JCM20101の認識レセプターがTLR9であることが判明した。それらのリガンドの同定について試みた。TLR9のリガンドとしてはCpGDNAに代表されるDNAが知られており、同じ核酸であるRNAについてもRNAウイルスに代表されるssRNAがTLR7Lとして、dsRNAがTLR3Lとして知られている。従って、リガンドとしてDNAあるいはRNAが想定されたため、両株からDNARNAを抽出して活性を調べた。<実験方法>乳酸菌からのDNA調製実施例1に従ってLactococcuslactisJCM5805、JCM20101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103を静置培養した。集菌後、滅菌水で3回洗浄した菌に50mMTrisHCl5mMEDTA67Sucroseに調製した溶液を添加する。次にNアセチルムラミディス、リゾチームを添加し、37°C、45分静置した。そこへ50mMTrisHCl250mMEDTA10SDSを添加し、37°C、10分静置した。50MNaClを添加し、フェノールクロロホルムイソアミルアルコールを添加し遠心分離した。上清のみを回収し、上清の2倍量のエタノールを加え遠心分離した。上清を除去し、沈殿物に70エタノールを添加し遠心分離した。上清を除去しRNaseを添加し、37°C、60分静置した。そこに50MNaClを添加しフェノールクロロホルムイソアミルアルコールを添加し遠心分離した。上清のみを回収し、上清の2倍量のエタノールを加え遠心分離した。上清を除去し、沈殿物に70エタノールを添加し遠心分離した。上清を除去した沈殿物にNucleaseFreeWaterを添加した。以上によって調製されたLactococcuslactisJCM5805、JCM20101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103のDNAをそれぞれ01、1、10μgmlでpDCmDCの培養系に添加した。48時間後の培養上清を回収し、培養上清中IFNα産生量をELISAにて測定した。また、菌体そのものもコントロールとして使用した。乳酸菌からのtotalRNA調製実施例1に従ってLactococcuslactisJCM5805、JCM20101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103を静置培養した。集菌後、滅菌水で3回洗浄した菌にRNAprotectBacteriaReagentを添加し37°C、5分静置し、遠心分離した。上清を除去し、リゾチームを添加し、37°C、10分静置した。その後DNase処理、RNeasyMiniKitを用いてLactococcuslactisJCM5805、JCM20101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103のtotalRNAを調製した。TotalRNAをそれぞれ01、1、10μgmlで実施例3に従って培養した細胞培養系に添加した。48時間後の培養上清を回収し、培養上清中IFNα産生量をELISAにて測定した。また、菌体そのものもコントロールとして使用した。<結果>結果を図10に示す。LactococcuslactisJCM5805、JCM20101DNAは予想通り、強いIFNα誘導活性を有しており、LactococcuslactisJCM5805では1μgmlで、LactococcuslactisJCM20101では10μgml添加で活性が明らかに検出された。また、菌体自体では活性が検出されないLactobacillusrhamnosusATCC53103においてもDNAはLactococcuslactisJCM20101と同程度の活性が見られた。さらに、驚くべきことにLactococcuslactisJCM20101ではtotalRNA添加によって活性が検出され、1μgml以上でIFNα産生が誘導された。これらのことから、1IFNα産生誘導活性の活性本体はDNAであり、菌体として活性の無い株のDNAにも活性はある。2LactococcuslactisJCM5805、JCM20101に代表されるpDC活性化IFNα産生誘導乳酸菌は菌体としてpDCに認識されるために、DNA抽出を行わないでも活性が検出されるが、LactobacillusrhamnosusATCC53103のような株に活性が無い理由はpDCに認識されないことである。3まれにDNA以外に乳酸菌RNAが活性を持つことがあり、TLRLとして機能する。ことが明らかとなった。今回のLactococcuslactisJCM20101RNAは前実施例と合わせて考えると、DNAがリガンドとして知られているTLR9に対する初めてのRNAリガンドということになる。[実施例9]健常マウスにおけるLactococcuslactisJCM5805摂取の効果これまでの実施例からinvitroにおいて乳酸菌の一部にpDC活性化IFNα産生誘導能があることが見出された。そこで代表としてLactococcuslactisJCM5805を取り上げ、invivoにおける経口投与での免疫賦活効果を検討した。<実験方法>C57BL6マウスを1群5匹で、標準食群LactococcuslactisJCM5805混餌投与群LactobacillusrhamnosusATCC53103混餌投与群の3群を設定した。乳酸菌の投与量は1日1匹あたり10mgに設定した。採血はday0、3、7解剖時に行い、血中IFNα産生量をELISAにて測定した。また、解剖時の脾臓及び腸間膜リンパ節を摘出し、樹状細胞が濃縮される低密度細胞画分を以下の方法で調製した。常法に従い脾臓リンパ球及び腸間膜リンパ節リンパ球を調製し、20mMHEPESを含有するHBSSに懸濁し、終濃度が15となるようにHistodenzを溶解させた10FCSを含有するRPMI培地SIGMA社製の上に細胞液を重層する。遠心分離の後、中間層の細胞を回収する。低密度細胞画分は、pDCゲート用に抗CD11bAPCCy7、抗mPDCA1APC、抗CD11cPECy7、活性化指標として抗MHCclassIIFITC、抗CD86PE抗体で染色し、フローサイトメーターでinvivoにおけるpDCゲートCD11cintCD11bmPDCA1を設定し、pDC上の活性化マーカーであるMHCclassII及びCD86の発現量を測定した。健常マウスにおけるLactococcuslactisJCM5805摂取の効果の検討方法の概要を図11に示す。<結果>図12に血中IFNαの測定結果を図13A~DにpDCの活性化の結果を示す。図13A及び図13Bがそれぞれ脾臓及び腸間膜リンパ節におけるpDCでのMHCclassIIの変動を示し、図13C及び図13Dはそれぞれ脾臓及び腸間膜リンパ節におけるpDCでのCD86の変動を示す。血中IFNαについては、LactobacillusrhamnosusATCC53103投与群においては標準食群同様全く増加が起こらなかった。一方、LactococcuslactisJCM5805投与群においてはday3及びday7でIFNα上昇傾向が観察された図12。また、pDCの活性化状態については、MHCclassII及びCD86の変動はLactobacillusrhamnosusATCC53103投与群では脾臓腸間膜リンパ節いずれの組織のリンパ球でも観察されなかった。LactococcuslactisJCM5805投与群では、脾臓でのpDC活性化は起こらなかったが、腸間膜リンパ節では有意な活性化がMHCclassII、CD86共に観察された。以上の結果から、LactococcuslactisJCM5805はinvitro同様invivoにおいてもpDCを刺激し、IFNα産生を誘導しうることが示唆された。[実施例10]免疫抑制モデルにおけるJCM5805株摂取の効果本発明で規定される乳酸菌は健常人はもとより、特に免疫の低下している人あるいは老人への投与が想定されるため、免疫抑制モデルでのLactococcuslactisJCM5805摂取効果を検討した。<実験方法>C57BL6マウスを1群5匹で、標準食群LactococcuslactisJCM5805混餌投与群の2群に分けた。LactococcuslactisJCM5805投与期間は2週間で、LactococcuslactisJCM5805投与開始時をday7とし、day0に免疫抑制剤であるシクロホスファミドを200mgkgの用量で腹腔内投与した。採血はday7、1、3、7解剖時に行い、前実施例同様に血中IFNαの量を測定した。最後に解剖を行い、脾臓中のpDC活性化度を前実施例と同様に測定した。また、採血と同時に体重測定も行った。図14に免疫抑制モデルを用いたJCM5805の評価法の概要を示す。<結果>図15Aに免疫抑制マウスモデルの体重の変化を示し、図15Bに血中IFNα濃度の変動を示す。図16AにpDCでのMHCclassIIの変動を示し、図16BにpDCでのCD86の変動を示す。また、図16CにpDCの割合を示し、図16Dにフローサイトメーターでの測定結果を示す。体重変化については、標準食群ではシクロホスファミド投与後に大きな減少が起こったが、LactococcuslactisJCM5805投与群では減少が抑制傾向となった。血中IFNαについては標準食群では最終的に検出されなくなったが、LactococcuslactisJCM5805投与群では解剖時においても産生が維持されていた。脾臓中のpDC活性化度合い比較では、LactococcuslactisJCM5805投与群においてMHCclassII及びCD86共に標準食群に比べて有意な上昇を認めた。さらに、興味深いことに脾臓中のpDCの比率がLactococcuslactisJCM5805投与群では有意に増加していた。これらの結果から、LactococcuslactisJCM5805は摂取することにより、ストレスや老化などの原因により日常生活で生じる免疫抑制現象に対して拮抗的に働き、免疫低下に伴って起こる感染症予防に大きく寄与することが示唆された。[実施例11]乳製品製造適正化確認本発明で規定される乳酸菌を用いて、発酵乳ハードタイプ、ソフトタイプヨーグルト、ナチュラルチーズの作成を検討した。ここで言うハードタイプヨーグルトとは、別名セット型ヨーグルト、静置型ヨーグルトと呼ばれているカップ充填後に発酵するヨーグルトである。ここで言うソフトタイプヨーグルトとは、別名前発酵ヨーグルト、攪拌型ヨーグルトと呼ばれているカップ充填前に発酵させるタイプをいう。<実験方法>1.ハードタイプヨーグルトLactobacillusbulgaricus、Streptococcusthermophilusとの混合培養1原材料として、乳原料牛乳、脱脂粉乳等、高度分岐環状デキストリン日本食品化工株式会社製クラスターデキストリン商品名、乳ペプチド汎用品、ヨーグルトフレーバー長谷川香料を使用した。2上記原材料を混合分散し、70°C付近まで加熱し、均質圧15~17MPaでホモジナイザーにかける。95°C10分ほど加熱殺菌し、35°C付近まで冷却し、乳酸菌を添加し菌種:Lbulgaricus、Stthermophilus、LclactisJCM5805株、カップに充填し蓋を装着後32°Cで6~7時間程度で発酵させた。乳酸酸度が0.70に達した時点で10°Cまで冷却保管した。結果:1香味良好2乳酸菌数107g以上2.ハードタイプヨーグルト1原材料として、乳原料牛乳、脱脂粉乳等、高度分岐環状デキストリン日本食品化工株式会社製クラスターデキストリン商品名、乳ペプチド汎用品、ヨーグルトフレーバー長谷川香料を使用した。2上記原材料を混合分散し、70°C付近まで加熱し、均質圧15~17MPaでホモジナイザーにかける。95°C10分ほど加熱殺菌し、35°C付近まで冷却し、乳酸菌を添加し菌種:LclactisJCM5805株、カップに充填し蓋を装着後32°Cで16時間程度で発酵させた。乳酸酸度が0.70に達した時点で10°Cまで冷却保管した。結果:1香味良好2乳酸菌数107g以上3.ソフトタイプヨーグルト1原材料として、乳原料牛乳、脱脂粉乳等、高度分岐環状デキストリン日本食品化工株式会社製クラスターデキストリン商品名、乳ペプチド汎用品、ヨーグルトフレーバー長谷川香料を使用した。上記原材料を混合分散し、70°C付近まで加熱し、均質圧15~17MPaでホモジナイザーにかける。125°Cまで加熱殺菌し、35°C付近まで冷却し、乳酸菌を添加し菌種:LclactisJCM5805株、32°Cで16時間程度で発酵させた。pH4.6で発酵終了とし、20°C程度に冷却し、攪拌充填する。10°C以下で冷却保管した。結果:1香味良好2乳酸菌数107g以上4.ドリンクタイプヨーグルト1原材料として、乳原料牛乳、脱脂粉乳等、高度分岐環状デキストリン日本食品化工株式会社製クラスターデキストリン商品名、乳ペプチド汎用品、ヨーグルトフレーバー長谷川香料を使用した。2上記原材料を混合分散し、70°C付近まで加熱し、均質圧15~17MPaでホモジナイザーにかける。125°Cまで加熱殺菌し、35°C付近まで冷却し、乳酸菌を添加し菌種:LclactisJCM5805株、32°Cで16時間程度で発酵させた。pH4.6で発酵終了とし、10°C程度に冷却し、均質化無圧を行い。10°C以下で冷却保管した。結果:1香味良好2乳酸菌数107g以上5.ナチュラルチーズ1原材料として、乳原料牛乳、レンネットクリスチャンハンセン社StandardPlus290、塩化カルシウム汎用品を使用した。2生乳を75°C15秒加熱殺菌し、30°C付近まで冷却し、乳酸菌を添加し菌種:LclactisJCM5805株、30°Cで1時間程度で発酵させた。pH6.4、酸度0.13程度目安で発酵終了とし、塩化カルシウム、レンネットクリスチャンハンセン社StandardPlus290を添加し3分程度攪拌し30分後にカード形成を確認。カードサイズ1~2cm角程度でカッティングを行う。ホエイを除去し固詰めモルディング、反転を数回行い12時間静置。モールドに入れてカード重量に対して10倍程度の重量をかけて加圧し水分調整を行った。結果:1香味良好2乳酸菌数107g以上[実施例12]LactococcuslactisJCM5805、20101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103の生菌での効果これまでの実施例より加熱死菌体での活性はわかっているが、生菌においてpDCに作用し得るか明らかではなかった。そこで、pDCmDCの培養系を用いて、マウスpDCに対するLactococcuslactisJCM5805、20101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103の生菌での効果を調べた。<実験方法>生菌乳酸菌株の調製実施例1に従ってLactococcuslactisJCM5805、JCM20101及びLactobacillusrhamnosusATCC53103を静置培養した。集菌後、滅菌水で3回洗浄した菌をPBSに懸濁し、粒度分布測定装置CDA1000Xを用いて乳酸菌数を測定し、1×106、1×107、1×108cellsとなるようにpDCmDCの培養系に添加し、48時間CO2インキュベータで培養した。その後、培養上清を回収し、培養上清中IFNα産生量をELISA法にて測定した。<結果>結果を図18に示す。LactococcuslactisJCM5805、JCM20101の生菌は細菌数依存的にIFNα産生誘導が見られた。一方で、LactobacillusrhamnosusATCC53103の生菌ではIFNα産生産生誘導は全く見られなかった。LactococcuslactisJCM5805、JCM20101は加熱死菌体生菌であることを問わず、pDCに作用し強力なIFNα産生誘導を引き起こしていることが明らかとなった。[実施例13]LactococcuslactisJCM5805のヒトpDCに対する作用これまでの実施例よりマウスpDCに作用し得る乳酸菌株を発見した。一方で、ヒトpDCに作用し得るかについてはわかっていなかったため、ヒトPBMCからpDCをMACS法にて分離し、代表としてJCM5805を取り上げ、ヒトpDCに対する作用を調べた。<実験方法>PBMCについてLONZA社より購入した。MACS法によるpDCの分離純度確認PlasmacytoidDendriticCellIsolationKitのプロトコルに従い、MACS法にてヒトpDCを分離した。ヒトpDCは5×104cellsを96well平底プレートで培養した。分離したヒトpDCにはsurvivalfactorとしてIL3を10ngmlで添加した。ヒトpDCの純度確認にヒトpDCゲート用に抗CD123FITC、抗BDCA4APCの各抗体を用いて染色し、FACSCantoIIBD社製を用いて解析した。リガンド添加細胞培養ELISA法LactococcuslactisJCM5805の最終濃度が10μgmlとなるように添加し、24時間CO2インキュベータで培養した。ヒトIFNαはHumanIFNαELISAKitを用いて測定した。RTPCR法によるIFNs遺伝子発現の解析培養後の細胞を回収し、RNeasyMiniKitを用いてtotalRNAを抽出した。iScriptcDNASynthesisKitを用いてtotalRNA200ngからcDNAを合成し、これを鋳型にして、IFNα1、IFNβ、IFNλ1、及びGAPDH遺伝子について、PCR法による増幅を行った。PCR反応は、TaKaRaExTaq及び非特許文献7に記載のプライマーを用い、一般的な反応組成に従って、94°Cで1分間、続いて、94°Cで30秒間、各遺伝子49454945°Cで30秒間、72°Cで15秒間を35サイクル、最後に72°Cで3分間反応させた。PCR反応液を一般的な方法で電気泳動し、増幅断片の有無及び濃淡を確認した。<結果>結果を図19に示す。図19A、B及びCは、それぞれ、MACS法にて分離されたヒトpDCの純度、ELISA法でタンパク質レベルで検出されたIFNα産生量、RTPCR法にて検出されたIFNα1、β、λ、及びGAPDHの遺伝子発現を示す。LactococcuslactisJCM5805の添加によって、タンパク質レベルでIFNα産生誘導が見られた。また、IFNα1、β、λ1の遺伝子発現が誘導されることも確認した。これらの結果から、LactococcuslactisJCM5805はヒトpDCに対しても作用することが明らかとなった。[実施例14]LactococcuslactisJCM5805ヨーグルトのヒトにおける抗ウイルス活性に及ぼす影響の検討試験これまでの実施例よりLactococcuslactisJCM5805のマウス及びヒトの細胞に対するinvitroでの効果、またマウスに摂食させた際の効果を確認できており、これらの結果をふまえてヒトに摂取させた際の効果の検証を行った。<試験概要>試験食品試験食品として以下の2種類を用いた。1被験食品:LactococcuslactisJCM5805ヨーグルト飲料2プラセボ:乳酸菌非含有ヨーグルト様飲料目的本試験は、健康な勤労者成人男女にLactococcuslactisJCM5805ヨーグルト飲料を約4週間連続摂取させた際の、抗ウイルス活性に関する血液バイオマーカー、及び体調アンケートによる主観的評価に及ぼす影響について、プラセボである乳酸菌非含有ヨーグルト様飲料を対照として検討することを目的として行った。試験対象試験対象は、重篤な持病や乳アレルギー等が無く、所定のウイルス検査で問題の無い被験者、試験食品摂取期間中のヨーグルト及びチーズの摂取を制限できる被験者、及びステロイド系の薬品を服用内服外用されていない被験者であった。被験者数38名各グループ19名ずつの被験者を用いた。試験デザインランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を行った。関与成分の一日の摂取量LactococcuslactisJCM5805株を目安として約1×1011cfuを1日の摂取量とした。摂取方法試験食品の摂取量は1日1本100mlとし、食前食後問わず午前中に摂取した。試験スケジュール試験食品摂取期間は約4週間とした。採血は、グループ分けのための事前検査摂取開始1ヶ月前、0週検査摂取開始前日、4週検査摂取終了翌日の3度実施した。被験者は体調アンケートに摂取期間中毎日記載した。評価項目血中pDC活性pDC表面マーカー:MHCclassII、CD86、血中IFNα遺伝子発現、末梢血単核球PBMCをCpGDNA刺激した際のIFNα産生能を測定し、体調アンケートによる風邪症状の主観的評価を行った。<実験方法>血液バイオマーカーの解析において、0週検査と4週検査で採取した血液よりPBMCを分離し、検査に供した。1×106cellsのPBMCを抗CD123FITC、抗BDCA4APC、抗CD86PE、及び抗HLADRPerCPを用いて定法に従って染色し、FACSCantoIIBD社製を用いてCD123BDCA4で検出される細胞集団のHLADRMHCclassIIとCD86の蛍光強度を測定し、これをpDC活性の指標とした。血中IFNα遺伝子発現について、1×106cellsのPBMCからRNeasyMiniKitを用いてtotalRNAを抽出した。iScriptcDNASynthesisKitを用いてtotalRNA100ngからcDNAを合成し、これを鋳型にして、IFNα1遺伝子リファレンスとしてGAPDH遺伝子についてRealtimePCR解析を行った。RealtimePCR解析は、SYBRPremixExTaq及び非特許文献7に記載のプライマーを用い、一般的な反応組成に従って、95°Cで10秒間、続いて、95°Cで10秒間、49で5秒間、72°Cで10秒間を50サイクル反応させた。血中pDCをCpGDNA刺激した際のIFNα産生能について、5×105cellsのPBMCを24well平底プレートに播き、CpGODN2216を最終濃度05μMmLとなるように添加した。また、全ての被験者サンプルにおいてCpGDNA添加しないコントロールを設定した。37°CのCO2インキュベータで24時間培養し、上清を回収してHumanIFNαMatchedAntibodyPairsforELISAを用いてIFNα産生量を測定した。なお、invitroにおいてヒトpDCに化膿レンサ球菌やインフルエンザウイルスを作用させるとMHCclassIIはレスポンス良く発現上昇するがCD86には有意な上昇が見られないことが報告されているため非特許文献8、MHCclassIIを主要な活性化マーカーとし、全てのバイオマーカーの解析において解析対象はMHCclassII活性平均値±2SDの36サンプル各グループ18サンプルとした。また、全ての解析において、0週検査時のMHCclassII活性平均値より高い方以下pDC活性高値と低い方以下pDC活性低値を分けて解析を実施した。体調アンケートについて、風邪の主な症状鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛みいがいが感、咳、頭痛、熱っぽさ7項目について5段階1:症状なし<5:重症の評価を毎日行い、7項目の平均値を風邪の症状の程度を表す指標とした。<結果>血中pDC活性の結果を図20に示す。図20ADはpDCにおけるMHCclassII及びCD86活性の0週検査から4週検査にかけての変化率を示す。MHCclassII及びCD86活性の変化率は、いずれもLactococcuslactisJCM5805ヨーグルト飲料摂取グループ以下JCM5805グループにおいて乳酸菌非含有ヨーグルト様飲料摂取グループ以下プラセボグループに対して有意に高かった。また、pDC活性高値とpDC活性低値で分けて解析を行った結果を、MHCclassII活性変化率についてそれぞれ図20Bと図20Cに、CD86活性変化率についてそれぞれ図20Eと図20Fに示した。MHCclassII活性の変化率について、pDC活性高値ではJCM5805グループとプラセボグループの間で有意な差はないが、pDC活性低値ではJCM5805グループがプラセボグループに対して有意に高かった。また、CD86活性変化率についてはpDC活性高値低値いずれにおいてもプラセボグループとJCM5805グループに有意な差は認められなかった。これは非特許文献8に記載のように、CD86がpDC活性を反映しにくいことに起因しているものと考えられた。以上の結果より、LactococcuslactisJCM5805を摂取することによりpDC活性が上昇すること、特にpDC活性が低く免疫力が弱い方において効果を発揮することが示された。pDC活性低値における血中IFNα遺伝子発現解析の結果を図21に示す。pDC活性低値において、プラセボグループでは0週検査から4週検査にかけて有意な変化はないが、JCM5805グループでは0週検査から4週検査にかけて有意な発現上昇が認められた。なお、pDC活性高値においてはプラセボグループとJCM5805グループともに0週検査から4週検査にかけて有意な変化は認められなかったdatanotshown。以上の結果より、LactococcuslactisJCM5805を摂取することにより、ヒト血中IFNα遺伝子の転写量が上昇することが示された。pDC活性低値における血中pDCにCpGDNA刺激を与えた際のIFNα産生能の結果を図22に示す。pDC活性低値において、プラセボグループでは0週検査から4週検査にかけて有意な変化はないが、JCM5805グループでは0週検査から4週検査にかけて有意に上昇した。なお、pDC高値においてはJCM5805グループで0週検査から4週検査にかけて有意な変化は認められなかったdatanotshown。認められなかったdatanotshown。CpGDNAはTLR9をターゲットとする核酸リガンドであり、pDCのウイルス認識機構は、ウイルスDNAあるいはRNAをTLR9あるいはTLR78によって感知することによることから、CpGDNAという核酸リガンド刺激によって擬似的にウイルス認識機構を刺激したものである。すなわち、本試験の結果より、CpGDNA刺激によって誘発されるpDC活性化がLactococcuslactisJCM5805株摂取グループで強化されることは、ウイルス感染時のレスポンスが向上することが示唆された。体調アンケートの結果を図23に示す。JCM5805グループとプラセボグループにおいて、風邪の症状が出た延べ日数と風邪の症状が出なかった延べ日数を1週間ごとに出し、Χ二乗検定を行ったところ、4週目においてJCM5805グループはプラセボグループ対して有意に風邪症状の出た延べ日数が少なく、風邪症状の出なかった延べ日数が多かった。すなわち、LactococcuslactisJCM5805を4週間連続で摂取したことにより被験者が風邪をひきにくくなったことが示された。以上の結果、LactococcuslactisJCM5805をヒトにおいて摂取することで血中pDCが活性化されIFNα産生能が上昇し、ウイルス罹患時の反応性が向上し、その結果風邪をひきにくくなることが示唆された。特に、これらの効果は抗ウイルス感染に関わる免疫力pDC活性が低く風邪をひくリスクが高い方において、顕著に認められた。本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。