下記を含有する医薬製品:a第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する押出成形した粒子;及びb粒子の周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が押出成型された粒子の約5~約30の重量を有する層。下記を含有する医薬製品:a第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する押出成形した粒子、及び押出成形した粒子それぞれの周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が、たとえば、押出成形した粒子重量の約5~約30を含有する複数の粒子;b第3疎水性物質内に分散したオピオイド作動薬を含有する複数の粒子;及びc複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個のオピオイド拮抗薬の押出成形した粒子を含むカプセル。その粒子のそれぞれにマトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する複数の押出成形した粒子;及び押出成形した粒子の周囲に配置した層;無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。オピオイド作動薬粒子が押出成形によって形成された請求項2の医薬製品。オピオイド拮抗薬の粒子が下記の工程によって形成される請求項1~3の任意の一項に係る医薬製品。aオピオイド拮抗薬と第1疎水性物質をブレンドしてブレンド物を形成する工程;b少なくとも混合物を軟化するのに充分な温度にブレンド物を加熱する工程;c混合物を押出成形してストランドを形成する工程;及びdストランドを粒子に切断する工程。オピオイド拮抗薬の粒子が平均直径約0.1~約6.0mmである請求項5の医薬製品。オピオイド作動薬粒子が下記の工程によって形成される請求項4の医薬製品。aオピオイド作動薬及び第3疎水性物質ををブレンドし、混合物を形成する工程;b混合物を少なくとも混合物を軟化するのに充分な温度に加熱する工程;c混合物を押出成形してストランドを形成する工程;及びdストランドを粒子に切断する工程。マトリックスが第1疎水性物質を含有する請求項3の医薬製品。層が第2疎水性物質を含有する請求項8の医薬製品。第1疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項1、2または8の医薬製品。第2疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項9の医薬製品。第1疎水性物質及び第2疎水性物質が同じである請求項9の医薬製品。第3疎水性物質内に分散したオピオイド作動薬をそのそれぞれに含有する薬剤的に許容できる第2の複数個の粒子をさらに含有する請求項9の医薬製品。第3疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項13の医薬製品。第1疎水性物質、第2疎水性物質及び第3疎水性物質が同じである請求項13の医薬製品。第1疎水性物質及び第3疎水性物質が同じである請求項13の医薬製品。第2疎水性物質及び第3疎水性物質が同じである請求項13の医薬製品。改変された剤型の摂取後に放出されるオピオイド拮抗薬量がオピオイド作動薬の陶酔効果を遮断するのに効果的である請求項2の医薬製品。改変された剤型の摂取後に放出されるオピオイド拮抗薬量がオピオイド作動薬の陶酔効果を遮断するのに効果的である請求項13の医薬製品。複数粒子が平均直径約0.1~約3mmを持つ請求項1~3の任意の一項の医薬製品。オピオイド作動薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール及び誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドル、これらの薬剤的に許容できる塩類、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項2または13の医薬製品。オピオイド作動薬が、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニール及びその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドル、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、それらの薬剤的に許容できる塩類、前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項2または13の医薬製品。オピオイド拮抗薬が、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬剤的に許容できる塩類、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項1~3の任意の一項の医薬製品。オピオイド拮抗薬がナルトレキソンまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項1~3の任意の一項の医薬製品。マトリックスが層なしで拮抗薬を隔離する能力を持ち、その層が隔離機能を高める請求項3の医薬製品。層がマトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力を持ち、そのマトリックスが隔離機能を高める請求項3の医薬製品。マトリックスが層なしで拮抗薬を隔離する能力を持たず、層がマトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力を持たず、マトリックス及び層が組み合わさると拮抗薬を隔離する能力を持つ請求項3の医薬製品。マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子;及び粒子の周囲に配置した層;50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の1時間での溶出に基づいて、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が約201以上;約501以上;約1001以上;約1501以上;または約10001以上となるように剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、その後に900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の2時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約201以上;約501以上;約1001以上;約1501以上;または約10001以上である請求項28の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、その後に900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の4時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約201以上;約501以上;約1001以上;約1501以上;または約10001以上である請求項28の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間で900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の12時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約201以上;約501以上;約1001以上;約1501以上;または約10001以上である請求項28の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、その後に900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の24時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約201以上;約501以上;約1001以上;約1501以上;または約10001以上である請求項28の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、その後900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の36時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約201以上;約501以上;約1001以上;約1501以上;または約10001以上である請求項28の医薬製品。マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子;及び粒子の周囲に配置した層;50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の1時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が10重量未満;05重量未満;02重量;または01重量未満となるように剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、その後に900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の2時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、20重量未満;10重量未満;05重量未満;または025重量未満である請求項34の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、その後に900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の4時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、22重量未満;15重量未満;10重量未満;または075重量未満である請求項34の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で12時間で900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の12時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、30重量未満;18重量未満;125重量未満;または03重量未満である請求項34の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、その後に900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の24時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、48重量未満;25重量未満;18重量未満;または04重量未満である請求項34の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、その後に900mlのSIFに切り替える条件で、剤型の36時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、70重量未満;65重量未満;30重量;または未満15重量である請求項34の医薬製品。マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子;及び粒子の周囲に配置した層;50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の溶出に基づいて1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた条件で無傷剤型が、10以下の拮抗薬を1時間で、20以下の拮抗薬を2時間で、22以下の拮抗薬を4時間で、30以下の拮抗薬を12時間で、48以下の拮抗薬を24時間で、及び70以下の拮抗薬を36時間で放出するように剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の溶出に基づいて1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた条件で、無傷剤型が05以下の拮抗薬を1時間で、10以下の拮抗薬を2時間で、15以下の拮抗薬を4時間で、18以下の拮抗薬を12時間で、25以下の拮抗薬を24時間で及び65以下の拮抗薬を36時間で放出する請求項40の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の溶出に基づいて1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた条件で、無傷剤型が02以下の拮抗薬を1時間で、05以下の拮抗薬を2時間で、10以下の拮抗薬を4時間で、125以下の拮抗薬を12時間で、及び18以下の拮抗薬を24時間で、及び30以下の拮抗薬を36時間で放出する請求項40の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の溶出に基づいて1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた条件で、無傷剤型が01以下の拮抗薬を1時間で、025以下の拮抗薬を2時間で、075以下の拮抗薬を4時間で、03以下の拮抗薬を12時間で、04以下の拮抗薬を24時間で、及び15以下の拮抗薬を36時間で放出する請求項40の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の1時間での溶出に基づいて、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率が、50重量未満;40重量未満;または35重量未満である請求項2の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の1時間での溶出に基づいて、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率が、50重量未満;40重量未満;または35重量未満である請求項13の医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の1時間での溶出に基づいて、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率が、50重量未満;40重量未満;または35重量未満である請求項22の医薬製品。オピオイド拮抗薬の粒子の平均直径約0.1~約6.0mmである請求項7及び請求項28~46の任意の一項の医薬製品。オピオイド拮抗薬の粒子がaオピオイド拮抗薬と第1疎水性物質をブレンドして混合物を形成すること;b少なくとも混合物を軟化するのに充分な温度に混合物を加熱すること;c混合物を押出成形してストランドを形成すること;及びdストランドを粒子に切断することによって形成される請求項28~46の任意の一項の医薬製品。オピオイド拮抗薬の粒子の平均直径が約0.1~約6.0mmである請求項48の医薬製品。作動薬粒子と拮抗薬粒子が、外観、質感、臭い、味、硬度、形状、サイズまたはその組み合わせからなる群より選択される特質において類似しているような、オピオイド作動薬及びオピオイド作動薬の周囲に配置した層を含有する複数の粒子;及び複数のオピオイド拮抗薬の粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子の周囲に配置した層を含有する医薬製品。作動薬粒子と拮抗薬粒子が、外観、質感、臭い、味、硬度、形状、サイズまたはその組み合わせからなる群より選択される特質において実質的に識別できないような、オピオイド作動薬及びオピオイド作動薬の周囲に配置した層を含有する複数の粒子;及び複数のオピオイド拮抗薬の粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子の周囲に配置した層を含有する医薬製品。オピオイド作動薬を含有する複数の粒子を調製すること;オピオイド拮抗薬を含有する複数の粒子を調製すること;オピオイド作動薬粒子とオピオイド拮抗薬の粒子が類似する外観を持つように、層をオピオイド作動薬粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子に適用することを含有する医薬製品の調製方法。オピオイド作動薬を含有する複数の粒子を調製すること;オピオイド拮抗薬を含有する複数の粒子を調製すること;オピオイド作動薬粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子の外観が実質的に識別できないように、層をオピオイド作動薬粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子に適用することを含有する医薬製品の調製方法。下記を含有する医薬製品の調製方法。a押出成形で粒子を形成することによってオピオイド拮抗薬を第1疎水性物質内に分散させること;及びb粒子重量の約5~約30を持つ第2疎水性物質を含有する層を粒子の周辺に配置すること。下記を含有する医薬製品の調製方法。a押出成型で複数の粒子を形成することによってオピオイド拮抗薬を第1疎水性物質内に分散させること、及び粒子重量の約5~約30の量を持つ第2疎水性物質を含有する層を粒子のそれぞれのの周辺に配置すること;b第3疎水性物質内のオピオイド作動薬を分散させ、複数の粒子を形成すること;及びcカプセル内に複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個のオピオイド拮抗薬の粒子を含むこと。下記を含有する医薬製品の調製方法。押出成型で複数の薬剤的に許容できる粒子を形成することによって、マトリックス中にオピオイド拮抗薬を分散させること及び該マトリックス及び層が無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するようにそれぞれの粒子に該層を配置すること。マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子;及び該粒子の周囲に配置した層;無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックスを含有する医薬製品。改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxに対する比率が約201以上である請求項1~3の任意の一項の医薬製品。改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxに対する比率が約1001以上である請求項58の医薬製品。改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxに対する比率が約1251以上である請求項58の医薬製品。改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxに対する比率が約1501以上である請求項58の医薬製品。改変が粉砕による粉末化によって行われる、請求項28~33、44~46または58~61の任意の一項の医薬製品。粉砕が乳鉢及び乳棒によって行われる、請求項62の医薬製品。マトリックス内に分散した約2mgのナルトレキソンまたは薬剤的に許容できる塩類を含有する複数の押出成形した粒子;及び該粒子周囲に配置した層;50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる剤型の溶出に基づいて、700mlのSGF中で1時間、次いで900mlのSIF中で無傷剤型が0065mg以下の拮抗薬が36時間で放出するように剤型内のナルトレキソンまたはその塩類を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、次いで900mlのSIFに切り替える条件で、無傷剤型が004mg以下の拮抗薬を36時間で放出する、請求項64の医薬製品。マトリックス内に分散した約8mgのナルトレキソンまたは薬剤的に許容できる塩類を含有する複数の押出成形した粒子及び該粒子周囲に配置した層50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる剤型の溶出に基づいて、700mlのSGF中で1時間、次いで900mlのSIF中で無傷剤型が008mg以下の拮抗薬が36時間で放出するように剤型内のナルトレキソンまたはその塩類を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、次いで900mlのSIFに切り替える条件で、無傷剤型が012mg以下の拮抗薬を36時間で放出する、請求項64の医薬製品。下記を含有する医薬製品:aアクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される第1疎水性物質に分散する塩酸ナルトレキソンを含有する押出成形した粒子;及びb該粒子の周囲に配置した第2疎水性物質で、アルキルセルロース、アクリル樹脂、及びその混合物からなる群より選択される第2疎水性物質を含有する層。aアクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される第1疎水性物質に分散する塩酸ナルトレキソンを含有する複数の押出成形した粒子及びアルキルセルロース、アクリル樹脂、及びその混合物からなる群より選択される第2疎水性物質を含有し、それぞれの粒子の周囲に配置された層;bアクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される第3疎水性物質内に分散したオキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン及びその薬剤的に許容できる塩類からなる群より選択されるオピオイド作動薬を含有する複数の粒子;及びc複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個の塩酸ナルトレキソン粒子を含むカプセルを含有する医薬製品。それぞれの粒子が、アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される疎水性物質を含有するマトリックス内に分散した塩酸ナルトレキソンを含有する、複数の押出成形した粒子;及びアルキルセルロース、アクリル樹脂及び粒子の周囲に配置したその混合物からなる群より選択される材料を含有する層;無傷剤型内の塩酸ナルトレキソンを隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。塩酸ナルトレキソンの量が約2mg~約12mgである請求項68~70の任意の一項の医薬製品。塩酸ナルトレキソンの量が約2mg~約8mgである請求項71の医薬製品。塩酸ナルトレキソン粒子が90を超える疎水性物質を含有する請求項68~70の任意の一項の医薬製品。塩酸ナルトレキソン粒子が95超える疎水性物質を含有する請求項73の医薬製品。層の量が塩酸ナルトレキソン粒子の重量の約5~約30である請求項68~70の任意の一項の医薬製品。粒子のそれぞれにマトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する複数の押出成形した粒子;及び該粒子の周囲に配置した層;無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有し、層が二層配列にアクリル重合体及びセルロースポリマーを含有する、医薬製品。アクリル重合体が拮抗薬の粒子の周囲に配置され、セルロースポリマーがアクリル重合体層状拮抗薬の粒子の周囲に配置された請求項76の医薬製品。第2疎水性物質の量が粒子重量の約16~約30である請求項1または2の医薬製品。第2疎水性物質の量が粒子重量の約20~約29である請求項1または2の医薬製品。第2疎水性物質の量が粒子重量の約22~約28である請求項1または2の医薬製品。層が実質的に拮抗薬を欠いている請求項1~3の任意の一項の医薬製品。剤型が即放性拮抗薬を欠いている請求項1~3の任意の一項の医薬製品。前記粉砕が24ストロークの乳鉢及び乳棒で行われる請求項63の医薬製品。下記を含有する医薬製品:a第1疎水性物質内に分散した有害薬剤または拮抗薬を含有する押出成形した粒子;及びb粒子の周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が粒子の約5~約30の重量を有する層。下記を含有する医薬製品:a第1疎水性物質内に分散した有害薬剤または拮抗薬を含有する押出成形した粒子、及び粒子それぞれの周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が、たとえば、粒子重量の約5~約30を含有する複数の粒子;b第3疎水性物質内に分散した作用薬を含有する複数の粒子;及びc複数個の作用薬粒子及び複数個の有害薬剤または拮抗薬の粒子を含むカプセル。複数の押出成形した粒子であって、そのそれぞれにマトリックス内に分散した有害薬剤または拮抗薬を含有する粒子;及び粒子の周囲に配置した層;無傷剤型内の有害薬剤または拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。オピオイド拮抗薬の粒子の長さが約0.1~約6.0mmである請求項6の医薬製品。オピオイド拮抗薬の粒子の長さが約0.1~約6.0mmである請求項47の医薬製品。オピオイド拮抗薬の粒子の長さが約0.1~約6.0mmである請求項49の医薬製品。改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCに対する比率が約51以上である請求項1~3の医薬製品。改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCに対する比率が約251以上である請求項90の医薬製品。改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCに対する比率が約751以上である請求項90の医薬製品。改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCに対する比率が約2001以上である請求項90の医薬製品。オピオイド作動薬がオキシコドンまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項2の医薬製品。オピオイド作動薬がヒドロモルホンまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項2の医薬製品。オピオイド作動薬がヒドロコドンまたは薬剤的にその許容できる塩類である請求項2の医薬製品。オピオイド作動薬がオキシモルホンまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項2の医薬製品。オピオイド作動薬がモルヒネまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項2の医薬製品。請求項2~13の任意の一項の医薬製品をそれを必要とする患者に経口で投与する工程を含有する疼痛治療の方法。請求項1または2の任意の一項の医薬製品をそれを必要とする患者に経口投与することを含有する投与の方法。下記を含有する医薬製品:a第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する粒子;及びb粒子の周囲に配置した第2疎水性物質を含有し、改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCに対する比率が約51以上である層。下記を含有する医薬製品:a第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する粒子;及びb粒子の周囲に配置した第2疎水性物質を含有し、改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCに対する比率が約201以上である層。本発明の目的と要旨本発明の目的は、オピオイド拮抗薬の放出を実質的に防止するオピオイド拮抗薬を含有する経口剤型の提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、オピオイド作動薬の乱用の可能性を少なくすることに有用なオピオイド拮抗薬の処方を含有する経口剤型提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、オピオイド作動薬の鎮痛効果に影響を及ぼすこと、または退薬を誘発する可能性を受けることなしに、オピオイド作動薬の乱用の可能性を少なくするために有用なオピオイド拮抗薬の処方を含有する経口剤型を提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、剤型が無傷で経口投与されるときにオピオイド作動薬の鎮痛効力を変化させないか、または実質的に変化させないオピオイド作動薬の有効量及びオピオイド拮抗薬の一回分量を含む経口剤型を提供することである。但し、剤型が改変されていない場合、オピオイド拮抗薬は大幅に放出され、オピオイド作動薬の効果を妨害することによって乱用を防止することができる。本発明の特定の実施形態の目的は、剤型が改変された際に作動薬のすべてが即時放出のために遊離されないような放出制御製剤内にオピオイド作動薬の有効量を含む経口剤型を提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、作動薬粒子と拮抗薬粒子が、たとえば、外観、質感、臭い、味、硬度、形状、サイズおよび/またはその組み合わせにおいて類似するか、またはこれら特質の1つ以上によって互いを実質的に識別できない、オピオイド作動薬粒子及び隔離した拮抗薬の粒子を含む経口剤型を提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、隔離された、たとえば、形剤の用量が無傷で投与されると生物によって利用可能でないが、剤型が改変されると生物によって利用可能な、オピオイド拮抗薬を剤型内に含むことによって、オピオイド作動薬を含有する経口剤型の乱用を防止するための方法を提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、経口、非経口、鼻腔内あるいは舌下経路による誤用の可能性を少なくしたオピオイド作動薬の経口剤型を投与することを含有するヒト患者における疼痛治療の方法を提供することである。上記目的は、数ある中で、複数の粒子、たとえば押出成形した粒子、マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する粒子のそれぞれ及び剤型内のオピオイド拮抗薬を環境流体に晒すと、マトリックス及び層が剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離する働きをする粒子それぞれの周囲に配置した層を含有する剤型を部分的にその狙いとする本発明によって達成する。特定の実施形態では、マトリックスは疎水性物質を含有する。特定の他の実施形態では、層は疎水性物質を含有する。特定の実施形態では、本発明は下記を含有する経口剤型医薬品をその狙いとする。a粒子、たとえば、第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する押出成形した粒子及びb粒子の周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が、たとえば、粒子の重量の約2~約30を含有する層。あるいは、第2疎水性物質が粒子の重量の約5~約25、約10~約20、約10~約25、約15~約25、約22~約28、または約5~約15を含有する。特定の実施形態では、本発明は下記を含有する経口剤型医薬品をその狙いとする。a複数の粒子、たとえば、第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する押出成形した粒子、及び粒子それぞれの周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が、たとえば、約2~約30粒子重量を含有する層b第3疎水性物質内に分散したオピオイド作動薬を含有する複数の粒子及びc複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個のオピオイド受容体拮抗薬の粒子を含むカプセル。あるいは、第2疎水性物質が粒子の重量の約5~約25、約10~約20、約10~約25、約15~約25、約22~約28、または約5~約15を含有する。特定の実施形態では、本発明では、第1マトリックス及びオピオイド作動薬を含有する複数の粒子を含有する剤型及び第2マトリックス及びオピオイド拮抗薬を含有する複数の粒子、及びオピオイド拮抗薬を環境流体に晒すと、第2マトリックス及び層がオピオイド拮抗薬を隔離する働きをするオピオイド拮抗薬を含有する粒子それぞれの周囲に配置した層をさらにその狙いとする。特定の実施形態では、オピオイド拮抗薬の粒子のマトリックスは疎水性物質を含有する。特定の他の実施形態では、オピオイド拮抗薬の粒子上の層は疎水性物質を含有する。特定の実施形態では、マトリックス及び層の両方が疎水性物質を含有する。特定の実施形態では、層を、オピオイド作動薬粒子の外観をオピオイド拮抗薬に類似させるか、またはオピオイド拮抗薬と実質的に識別できないようにするための粒子を含み、それによって乱用者が粒子を含む作動薬から粒子を含む拮抗薬を物理的に分離する能力を低下させる粒子を含むオピオイド作動薬の周囲に配置する。作動薬層は、放出制御を提供するか、または放出制御を増強するために機能層であり得る。あるいは、作動薬層は、たとえば、放出制御能力を提供しないフィルムコートのような非機能層でもあり得る。特定の実施形態では、本発明は下記を含有する経口剤型をその狙いとする。放出可能型の複数の粒子を含有するオピオイド作動薬及び複数の粒子、たとえば、疎水性物質を含有するマトリックスを含有する押出成形した粒子、マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬、及び剤型が無傷で患者に投与されるときにマトリックス及び層が拮抗薬の放出を防止または実質的に防止するような粒子の周囲に配置した疎水性物質を含有する層。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlの人工胃液中で1時間の剤型の溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率は約201以上約501以上約1001以上約1501以上または約10001以上である。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlの人工腸液に切り替えた条件で、剤型の2時間、4時間、12時間、24時間あるいは36時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率は約201以上約501以上約1001以上約1501以上または約10001以上である。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の1時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量パーセントは10重量未満05重量未満02重量未満または01重量未満である。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた条件で、剤型の2時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量パーセントは20未満10未満05未満または025未満である。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた条件で、剤型の4時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量パーセントは22未満15未満10未満または075未満である。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた条件で、剤型の12時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量パーセントは30未満18未満125または03未満である。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた条件で、剤型の24時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量パーセントは48未満25未満18未満または04未満である。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた条件で、剤型の36時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量パーセントは未満70未満65未満30または未満15本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた場合の形剤の溶出に基づいて、無傷剤型は、10以下の拮抗薬を1時間で、20以下の拮抗薬を2時間で、22以下の拮抗薬を4時間で、30以下の拮抗薬を12時間で、48以下の拮抗薬を24時間で、及び70以下の拮抗薬を36時間でそれぞれ放出する。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた場合の形剤の溶出に基づいて、無傷剤型は、05以下の拮抗薬を1時間で、10以下の拮抗薬を2時間で、15以下の拮抗薬を4時間で、18以下の拮抗薬を12時間で、25以下の拮抗薬24時間で及び65以下の拮抗薬36時間でそれぞれ放出する。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた場合の形剤の溶出に基づいて、無傷剤型は02以下の拮抗薬を1時間で、05以下の拮抗薬を2時間で、10以下の拮抗薬を4時間で、125以下の拮抗薬を12時間で、18以下の拮抗薬を24時間で、及び30以下の拮抗薬36時間でそれぞれ放出する。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で1時間、継いで、900mlのSIFに切り替えた場合の形剤の溶出に基づいて、無傷剤型は、01以下の拮抗薬を1時間で、025以下の拮抗薬を2時間で、075以下の拮抗薬を4時間で、03以下の拮抗薬を12時間で、04以下の拮抗薬を24時間で、及び15以下の拮抗薬36時間でそれぞれ放出する。本発明の特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で剤型の1時間での溶出に基づいた、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率は、50未満、40未満、または35未満である。本発明の特定の実施形態では、改変剤型tampereddosageformを患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxの無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxに対する比率は、約201以上約501以上約751以上約1001以上約1251以上約1501以上または約10001以上である。これらの値は好ましくは絶食状態で得た値である。本発明の特定の実施形態では、改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxの無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均Cmaxに対する比率は約201~約10001約201~約1501約201~約1251約201~約1001約201~約751または約201~約501である。他の実施形態では、その範囲は約501~約10001約751~約10001約1001~約10001約1251~約10001または約1501~約10001である。これらの値は好ましくは絶食状態で得た値である。本発明の特定の実施形態では、改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCに対する比率は、約51以上約251以上約751以上約1001以上約1501以上約2001以上または約2501以上である。これらの値は好ましくは絶食状態で得た値である。本発明の特定の実施形態では、改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCの、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均AUCに対する比率は約51~約2501約51~約2001約51~約1501約51to約1001約51~約751または約51to約251である。他の実施形態では、その範囲は約251~約2501約751~約2501約1001~約2501約150I~約10001または約2001~約2501である。これらの値は好ましくは絶食状態で得た値である。特定の実施形態では、本発明は、剤型が改変の対象となり、経口、鼻腔内、非経口あるいは舌下に投与される場合、オピオイド作動薬の効果がオピオイド受容体拮抗薬の放出によって大幅または完全に遮断される本明細書で開示した剤型を利用して、オピオイド作動薬の乱用を防止する方法をさらにその狙いとする。特定の実施形態では、本発明は、必要とする患者に対する鎮痛薬を含有する、本明細書で開示した本発明の実施形態の任意の医療製品を、たとえば経口で投与することによる疼痛治療の方法をさらにその狙いとする。オピオイド作動薬を含有する複数粒子と、オピオイド拮抗薬を含有する複数粒子が類似しているか、または実質的に互いを識別できない実施形態では、粒子の類似性または実質的な識別不可能性は、機能層または非機能層、層化する必要のない類似の調製方法、類似、または実質的に識別できない最終製品を結果としてもたら異なる調製方法、異なる最終製品を結果としてもたらし、次いで追加処理工程の対象となり、類似性または実質的な識別不可能性を提供する異なる調製方法、または所望の特質を結果としてもたらす任意の他方法のためであり得る。特定の好ましい実施形態では、粒子の平均直径は約01~約12mm約01~約25mm約02~約6mm約05~約3mm約05mm~約2mmまたは約1mm~約2mmである。無傷剤型の投与直後に放出されるオピオイド拮抗薬の量は、存在する場合、剤型が引き続き鎮痛効果を持ち続けられるような量である。本発明の特定の実施形態では、オピオイド作動薬の隔離したオピオイド拮抗薬に対する比率は重量で約11~約501好ましくは重量で約1I~約201または重量で約151~約301である。オピオイド作動薬の、活性成分の重量を指すオピオイド拮抗薬に対する重量比。たとえば、オピオイド拮抗薬の重量には、オピオイド拮抗薬を一緒になって隔離する働きをする層及びマトリックスの重量が除かれている。特定の好ましい実施形態では、作動薬の隔離した拮抗薬に対する重量比は、重量で約11~約101である。オピオイド拮抗薬の実質的に放出不可能な形態と組み合わせたオピオイド作動薬を含む本発明の経口剤型には、限定するものではないが、錠剤及びカプセルが含まれる。本発明の経口剤型には、当業者であれば公知の任意の所望の医薬品賦形剤を含むことができる。経口剤型は、オピオイド作動薬の即放性およびまたはオピオイド作動薬の放出制御を提供することができる。本発明の乱用防止剤型は、オピオイド作動薬の一回分量を含有し、長時間にわたる放出を意図した放出制御剤型と関連して有用である。薬物乱用者は、そのような放出制御型の製品を利用し、粉砕、細砕、抽出あるいは別の方法で、剤型の全含有量を放出させ即時吸収する目的で製品を損傷する。本発明に係る剤型を改変すると、結果としてオピオイド拮抗薬も同時に吸収に提供されるようになるので、本発明はそのような乱用を妨げる手段を提供する。また、本発明は、本明細書で開示した剤型を用いた疼痛治療の方法もその狙いとする。本方法には、開放可能な形態でオピオイド作動薬及び本明細書で開示したとおりの隔離した拮抗薬を含む経口剤型を提供すること、及び無傷経口剤型をそのような治療が必要な哺乳動物に経口で投与することを含有することができる。特定の実施形態では、本発明は、本明細書で開示した経口剤型の調製方法をさらにその狙いとする。特定の実施形態では、本発明は、押出成形により疎水性物質を含有するマトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する複数の粒子を調製すること及び剤型が無傷で投与されるときにマトリックス及び層が拮抗薬を隔離する働きをする疎水性物質を含有する層を押出成形した粒子の周辺に配置することを含有する経口剤型の調製方法を含有する。本方法には、隔離した拮抗薬を隔離した拮抗薬の完全性を維持するような方法でオピオイド作動薬の放出可能形態と組み合わせることをさらに含有することができる。本発明のすべての実施形態では、マトリックスの疎水性物質は層の疎水性物質と同じであっても同じでなくともよい。本発明の好ましい実施形態では完全にオピオイド拮抗薬の放出を防止する形態でオピオイド拮抗薬を含有するが、本発明は拮抗薬も実質的に放出不可能な形態で含まれる。用語実質的に放出されない及び実質的に放出不可能は、剤型が意図されたように経口でヒト投与されるとき、放出量が鎮痛効力に影響を及ぼさない、または実質的に影響を及ぼさない限りにおいて、少量で放出され得る拮抗薬を参照する。隔離された拮抗薬の粒子では、本発明に従っていくつかの可能性が存在する。第1の可能性は、マトリックスには層なしで拮抗薬を隔離する能力がいくらかあり、層がその隔離機能を高めること。第2の可能性は、層にはマトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力がいくらかあり、マトリックスがその隔離機能を高めること。第3の可能性は、マトリックスには層なしで拮抗薬を隔離する能力がなく、層にはマトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力がなく、マトリックスと層共には拮抗薬を隔離する能力を持つことである。第1及び第2の可能性では、マトリックスおよびまたは層は、拮抗薬の放出制御を個々に提供する能力を持つことによって隔離機能を高める。本発明の特定の好ましい実施形態では、拮抗薬の実質的に放出不可能な形態は、遅延性の結腸通過を管理するために用いられる緩下薬に対して耐性を示し、そして胃酸欠乏状態に対しても耐性を示す。本発明の好ましい実施形態では、オピオイド拮抗薬の実質的に放出不可能な形態は、経口剤型の機械的、熱的あるいは化学的改変、たとえば、粉砕、せん断、細砕、咀嚼あるいは加熱と組み合わせた溶剤溶出による改変に対して無防備である。改変がなされると、オピオイド拮抗薬の実質的に放出不可能な形態の完全性が損なわれ、オピオイド拮抗薬が即時放出に供され、それによって少なくとも部分的に及び好ましくは実質的にオピオイド作動薬の効果が遮断される。このように、オピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬を含有する経口剤型が、咀嚼、粉砕、細砕または溶剤溶解及び加熱され、及び経口、鼻腔内、非経口あるいは舌下に投与されると、オピオイドの鎮痛あるいは陶酔効果は低下または除去される。本発明は、経口剤型内のオピオイド作動薬の乱用の可能性を少なくする方法をさらにその狙いとする。本方法は、本明細書に記載したように経口剤型内のオピオイド作動薬を提供することを含有する。用語鎮痛有効性は、本発明では、ヒト患者による決定を基にした副作用の許容レベルと共に、疼痛の満足できる軽減または除去として定義する。句オピオイド作動薬の鎮痛効果を実質的に遮断していないは、本発明の目的上、鎮痛を提供する上で治療上の効果が弱い剤型を与えること応じて、オピオイド拮抗薬が十分な度合いでオピオイド作動薬の効果を遮断しないことを意味する。用語改変は、無傷剤型の特質を変える機械的、急速な放出または即時放出のために少なくともオピオイド作動薬の部分を遊離するため、またはオピオイド作動薬を不正投与に利用できるようにするための、熱的あるいは化学的手段による任意の操作を意味する。無傷剤型を改変する方法は、たとえば、粉砕、せん断、細砕、咀嚼、溶剤溶出、加熱、またはこの目的を達成するそれらの任意の組み合わせであり得る。特定の実施形態では、剤型の改変を乳鉢と乳棒を用いて粉末に粉砕して行う。他の実施形態では、改変はをクリューキャップ付き錠剤粉砕器によるか、または2つのステンレス製大さじを用いることによって行う。特定の実施形態では、乳鉢と乳棒を利用して粉砕を実施し、咀嚼をシミュレートする。たとえば、乳棒の3ストロークは軽度咀嚼をシミュレートし、乳棒のストロークは中度咀嚼をシミュレートし、及び乳棒のストロークは十分な咀嚼をシミュレートする。特定の実施形態では、乳鉢と乳棒を用いて、たとえば、乳棒の24、50、500または600ストロークで剤型を粉砕して粉末する。特定の実施形態では、スクリューキャップ付き錠剤粉砕器を利用し、剤型を粉砕器に配置し、スクリューキャップを回転して剤型を粉砕する。次いで、キャップをゆるめ、粉砕器を硬面上で軽くたたき、粉砕をさらに2回繰り返す。特定の実施形態では、ステンレス製大さじを利用し、剤型を第1スプーンに載置し、第2スプーンを第1スプーン上に配置し、手圧力を用いて剤型をスプーン間で粉砕する。用語層は実質的に拮抗薬を欠いているは、原則的として層にはオピオイド拮抗薬が含まれていないが、押出成形した成分から移動する少量を含む場合があることを意味する。用語少なくとも部分的にオピオイド効果を遮断するは、本発明の目的上、オピオイド拮抗薬は少なくとも実質的にオピオイド作動薬の陶酔効果を遮断することを意味する。用語放出制御は、オピオイド作動薬に適用する場合、本発明の目的上、通常製剤の単回投与に比べてより長い作用期間を提供する放出速度で薬物が製剤から放出されることを意味する。たとえば、典型的な即放性経口製剤は薬物を、たとえば、1時間間隔にわたって放出するが、放出制御型の経口製剤は薬物を、たとえば、4~24時間間隔にわたって放出する。本発明の目的上、用語オピオイド作動薬は用語オピオイドまたはオピオイド鎮痛薬と互換可能であるものとし、1つの作動薬または1つ以上のオピオイド作動薬の組み合わせを含み、さらに、オピオイド塩基、混合した作動薬と拮抗薬、部分的作動薬、その薬剤的に許容できる塩類、その立体異性体、そのエーテル、そのエステル、及び前述した物質のいずれかからなる混合物の使用が含まれる本発明の目的上、用語オピオイド拮抗薬には、1つの拮抗薬及び1つ以上の拮抗薬の組み合わせを含めるものとし、さらに、塩基、その薬剤的に許容できる塩類、その立体異性体、そのエーテル、そのエステル、及び前述した物質のいずれかからなる混合物の使用も含まれる。本発明の明細書では、開示したオピオイド作動薬及び拮抗薬のすべての薬剤的に許容できる塩類の使用も包含することを意図する。薬剤的に許容できる塩類には、限定するものではないが、ナトリウム塩類、カリウム塩類、セシウム塩類などのような金属塩類カルシウム塩類、マグネシウム塩類などのようなアルカリ土類金属トリエチルアミン塩類、ピリジン塩類、ピコリン塩類、エタノールアミン塩類、トリエタノールアミン塩類、ジシクロヘキシルアミン塩類、NNジベンジルエチレンジアミン塩類などのような有機アミン塩類塩酸塩、ヒドロブロミド、硫酸塩、リン酸塩などのような無機酸塩類ホルマート、アセテート、トリフルオロアセテート、マレアート、酒石酸ラートなどのような有機酸塩類メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、pトルエンスルホナートなどのようなスルホナートアルギネート、アスパルギネート、グルタマートなどのようなアミノ酸塩類が含まれる。本発明に従って用いられる一部のオピオイド作動薬及び拮抗薬には、1つ以上の不斉中心が含まれ、そして鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性体を作り出す。また、本発明は、そのようなすべての可能形態の使用、さらには、それらのラセミ形態及び分解形態及びその混合物を包含することも意図する。本明細書に記載した化合物にオレフィン二重結合または他の幾何学的な非対称性の中心が含まれるときには、E及びZ幾何異性体の両方を含むことを意図する。また、すべて互変異性体も本発明によって包含することを意図する。用語層は、たとえば、コーティングとしても適用できる、粒子の周囲に配置した材料を意味する。マトリックスの層化は、当分野で周知の工程、たとえば、噴霧コーティング、浸漬またはエンロービングによって実施することができる。用語の周囲に配置したは、中間層または該物質と粒子間の層の有無にかかわらず、粒子の周囲に配置した材料が少なくとも粒子の一部分を覆うことを意味する。特定の実施形態では、粒子は材料によって完全に覆われる。本明細書中では、用語立体異性体は、空間における原子配向のみが異なる個々分子のすべて異性体に対する一般用語であり、相互の鏡像ではない1つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体及び異性体が含まれる。用語キラル中心は、4つの異なる群が結合されている炭素原子を指す。用語鏡像異性体または鏡像異性は、その鏡像で重畳不可能であり、従って光学的に活性である分子を指すものであり、ここでは、鏡像異性体が偏光の平面を一方向に回転し、その鏡像が偏光の平面を逆方向に回転するものとする。用語ラセミは等量の鏡像異性体の混合物を指し、光学的に不活性である。用語分解能は、分子の2鏡像異性形態のうちの1つの分離または濃度または消耗を指す。本発明の粒子の周囲に配置した疎水性物質に関する用語粒子重量のXまたはX重量増加は、疎水性物質が層状粒子合計の重量ではなく、粒子の重量として測定されることを意味する。たとえば、100mgの非層状粒子は、引き続いて層化して10重量増加すると、層内に10mgの疎水性物質を持つ。用語直径は、粒子の断面直径を意味し、押出成形工程で用いるオリフィス直径によって大きく左右される。用語長さは、押出成形した粒子の長さを意味し、押出成形したストランドの切断間隔によって大きく左右される。用語医薬製品は、投与に好適な剤型または剤型の成分を意味する。本発明は、隔離したオピオイド拮抗薬の粒子が、環境流体に晒されると拮抗薬が無傷形態から漏出することをさらに低下する被覆剤を用いて、押出成形したオピオイド拮抗薬の粒子にコーティングを施すことによって改善できるという観察に基づくものである。本発明の効力によって、隔離した拮抗薬がオピオイド作動薬と結合すると、好ましくは無視できるほどに僅かな量の拮抗薬が所定の使用条件下で放出される。所定の使用条件下で放出される拮抗薬の量は、皆無であるか、または測定できないほどに少ないことが最も好ましい。特定の実施形態では、本発明には、剤型が改変されていない場合、オピオイド作動薬の効果を少なくとも実質的に遮断するための量でオピオイド拮抗薬を含有する、複数の押出成形し、隔離した粒子と共に、経口で治療学的に効率的な量のオピオイド作動薬を含有する複数の粒子を含有する経口剤型が含まれる。好ましくは、オピオイド拮抗薬を含有する複数個の薬剤的に許容できる粒子、及びオピオイド作動薬を含有する複数個の薬剤的に許容できる粒子は視覚的に類似し、最も好ましくは、それらが視覚的に識別できないものとする。特定の実施形態では、オピオイド作動薬のオピオイド拮抗薬に対する比率を、経口剤型が改変されてオピオイド拮抗薬を含有する粒子の完全性が損なわれた場合、放出される拮抗薬の量が、被検体に経口、非経口、鼻腔内あるいは舌下に投与されたとき、オピオイド作動薬の陶酔効果を実質的に低下または除去するように設定する。たとえば、本発明の特定の好ましい実施形態では、剤型が非経口的あるいは舌下に誤用されると、オピオイド拮抗薬によってオピオイド作動薬の陶酔効果は実質的に低下または除去される。特定の実施形態では、剤型が咀嚼、粉砕、または溶剤溶解及び加熱され、経口、鼻腔内、非経口あるいは舌下に投与されるとき、オピオイドの鎮痛または陶酔効果はオピオイド拮抗薬の放出に起因して実質的に低下または除去される。特定の実施形態では、オピオイド薬物の効果はオピオイド拮抗薬によって少なくとも部分的に遮断される。特定の他の実施形態では、オピオイド薬物の効果はオピオイド拮抗薬によって実質的に遮断される。特定の他の実施形態では、オピオイド薬物の効果はオピオイド拮抗薬によって完全に遮断される。本発明の無傷経口剤型は、意図されたように正しく投与されるとオピオイド拮抗薬を実質的に放出しないので、経口投与時にオピオイド拮抗薬がGIシステムに放出されるように提供される場合、拮抗薬量の変動の範囲はより大きくなる。マトリックス及び層が拮抗薬を実質的に放出不可能にする隔離形態でのオピオイド拮抗薬は、層が該粒子のそれぞれの周囲に配置された状態で、マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する複数の押出成形した粒子を含有する。一実施形態では、層は薬剤的に許容できる疎水性物質を含有する。別の実施形態では、マトリックスは薬剤的に許容できる疎水性物質を含有する。別の実施形態では、マトリックス及び層の両方が薬剤的に許容できる疎水性物質を含有する。マトリックスの疎水性物質は層の疎水性物質と同じであってもよいし、異なるものであってもよい。疎水性物質は、好ましくは、拮抗薬が被覆されたマトリックスから放出されないか、または実質的に放出されないような量であって、したがって、GIシステムを介した経口剤型の転移中に吸収されるように使用できないか、または実質的に使用することができない。本発明の特定の好ましい実施形態では、オピオイド拮抗薬を溶解押出成形によってマトリックス内に分散する。マトリックスが1つまたはそれ以上の薬剤的に許容できる疎水性物質を含有する。本発明の特定の実施形態では、オピオイド作動薬を含む粒子は放出制御型の押出成形マトリックスの複数微粒子である。特定の実施形態では、放出制御型押出成形マトリックスの複数微粒子がオピオイド作動薬を即時放出に供するように改変されると、作動薬の一部分のみが即時放出のために遊離されることが見出されている。特定の実施形態では、50rpm、37°CでUSP2型装置を用いる700mlのSGF中で押出成形された剤型の1時間での溶出に基づいた、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率は50未満、40未満、または35未満である。改変直後にオピオイド拮抗薬の一部分のみが即時放出のためにマトリックスの複数微粒子から遊離させることができるので、改変直後に本発明の所定の目的に必要な量の拮抗薬が遊離されることを確実にするため、拮抗薬を高添加することができる。たとえば、本発明の実施形態で改変直後に拮抗薬の50が遊離される場合、もし改変直後に2mgの拮抗薬放出を遊離させる必要があれば、剤型は4mgの拮抗薬を添加して製剤することができる。本発明の経口剤型では、無傷剤型の投与直後に拮抗薬が放出または実質的に放出されることがないので、拮抗薬の高添加によっても作動薬の鎮痛効力を妨げる量の拮抗薬が無傷剤型から放出されるようなことは生じない。本発明の押出成形マトリックスに使用する材料には、たとえば、限定するものではないが、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来の材料のような親水性あるいは疎水性物質脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、無機質及び野菜油類及びワックス、及びステアリルアルコールのような消化性の、長鎖の、置換または非置換炭化水素及びポリアルキレングリコールが含まれる。マトリックスには、1~80の少なくとも1つの親水性または好ましくは少なくとも1つの疎水性物質を含むことができる。押出成形マトリックスが疎水性物質を含有する場合、疎水性物質はこの目的に役立つ任意の疎水性物質であってもよいが、好ましくはアルキルセルロース、アクリル及びメタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、またはその混合物からなる群より選択されるものとする。本発明の特定の好ましい実施形態では、疎水性物質は薬剤的に許容できるアクリル重合体であって、アクリル酸及びメタクリル酸共重合体、メチルメタクリラート、メチルメタクリラート共重合体、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、アミノアルキルメタクリラート共重合体、ポリ、ポリ、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリ、ポリ、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリ、及びグリシジルメタクリラート共重合体のいずれかが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用なアクリル重合体には、限定するものではないが、使用したアクリル及びメタクリルモノマーのモル毎に約002~003モルのトリアンモニウム基を含むアクリル及びメタクリル酸エステルから合成した共重合体を含有するアクリル樹脂が含まれる。好適なアクリル樹脂の例は、ローム製薬RohmPharma有限責任会社によって製造された重合体であり、商標Eudragit登録商標RSで販売されている。Eudragit登録商標RS30Dは好ましいものである。Eudragit登録商標RSは、エチルアクリラート、メチルメタクリラート及びトリエチルアンモニウムエチルメタクリラート塩化物の水不溶性共重合体であって、他成分に対するTAMのモル比は140である。Eudragit登録商標RSのようなアクリル樹脂は水溶性の懸濁液の形で使用することが可能である。他の実施形態では、疎水性物質はハイドロキシプロピルメチルセルロースのような1つまたはそれ以上のヒドロキシアルキルセルロースのような材料より選択される。特定の実施形態では、本発明で有用な疎水性物質は約30°C~約200°C、または約45°C~約90°Cの融点を持つ。特定の実施形態では、疎水性物質は、限定はされないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、正常ワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール及び炭化水素主鎖を有する疎水性と親水性の材料を含む天然または合成ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸を含有する。好適なワックスには、たとえば、蜜ロウ、糖ロウ、キャスターロウ及びカルナウバワックスが含まれる。本発明の目的上、ワックス様物質は、通常は室温で固体であり、約30~約100°Cの融点を持つ任意の材料として定義する。特定の実施形態では、疎水性物質はエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオナート、セルロースアセテートプロピオナート、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートフタラート及びセルローストリアセテートからなる群より選択されるセルロースポリマーを含有する。エチルセルロースの例としては、44~55のエトキシル基含有量を持つものが挙げられる。エチルセルロースはアルコール溶液の形で使用することが可能である。特定の他の実施形態では、疎水性物質はポリ乳酸、ポリグリコール酸またはポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体を含有する。特定の実施形態では、疎水性物質はセルロースエーテル、セルロースエステル、セルロースエステルエーテル、及びセルロースからなる群より選択されるセルロースポリマーを含有する。特定の実施形態では、セルロースポリマーはアンヒドログルコースユニットに対してゼロから最大で3までの置換度を持つ。置換度は、セルロースポリマーを含有するアンヒドログルコースユニット上に存在している水酸基の平均数が置換群によって交換されることを意味する。代表的な材料には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノジトリセルロースアルカニレート、モノジトリセルロースアロイレート、及びモノジトリセルロースアルケニレートからなる群より選択される重合体が含まれる。例示的重合体には、最大で1までのDS及び最大で21までのアセチル含有量を有するセルロースアセテート最大で32~398までのアセチル含有量を有するセルロースアセテート1~2のDS及び21~35のアセチル含有量を有するセルロースアセテート及び2~3のDS及び35~448のアセチル含有量を有するセルロースアセテートが含まれる。特定のセルロースポリマーには、18のDS、392~45のプロピル含有量及び28~54の水酸含有量を有するセルロースプロピオナート18のDS、13~15のアセチル含有量及び34~39のブチリル含有量を有するセルロースアセテートブチラート2~29のアセチル含有量、17~53のブチリル含有量及び05~47の水酸含有量を有するセルロースアセテートブチラート29~3のDSを有するセルローストリアセテート、セルローストリバレラート、セルローストリラウラート、セルローストリパルミチン酸、セルローストリスクシナート、及びセルローストリオクタノアートのようなセルローストリアクレート22~26のDSを有し、セルロースジスクシナート、セルロースジパルミチン酸、セルロースジオクタノアート、セルロースジペンタノアートのようなセルロースジアシレート、及びセルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートオクタノアートブチラート及びセルロースアセテートプロピオナートのようなセルロースコエステルが含まれる。追加セルロースポリマーには、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバマート、セルロースアセテートメチルカルバマート、及びセルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートが含まれる。特定の実施形態では、薬剤的に許容できる疎水性物質には、乳酸及びグリコール酸の共重合体を含有する生分解性重合体、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、多糖類、タンパク質重合体、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリグルコナート、ポリ乳酸酸ポリエチレン酸化物共重合体、ポリ、ポリホスホエステルまたは前述の任意物質の混合物またはブレンド物が含まれる。特定の実施形態では、PLGAを含有する生分解性重合体は約2000~約500000ドルトンの分子量を有する。乳酸のグリコール酸に対する比率は約1000~約2575であるが、乳酸のグリコール酸に対する比率が約6535であることが好ましい。PLGAは米国特許特許番号第4293539号に示された工程によって調製することが可能であり、その開示を引用することを以って本明細書の一部となす。手短に言えば、Ludwigは、容易に取り外し可能な重合触媒の存在下で乳酸酸及びグリコール酸を縮合することによって共重合体を調製する。触媒の量は重合にとって重要ではないが、一般には、乳酸とグリコール酸を組み合わせた総重量に比べて約001~約20重量部である。重合反応は、溶剤を用いずに、約100°C~約250°Cの温度で約48~約96時間、水分及び副産物の除去を容易にするために好ましくは低圧下で実行することができる。次いで、PLGAは、ジクロロメタンまたはアセトンのような有機溶剤中で溶融した反応混合物をろ過することによって回収し、次いでろ過により触媒を除去する。特定の好ましい実施形態では、2つまたはそれ以上の疎水性物質の組み合わせを押出成形マトリックス内に含む。2つまたはそれ以上の疎水性物質を含む場合、少なくとも1つの疎水性物質を、好ましくは天然及び合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、及び同物質の混合物から選択する。その例としては、限定するものではないが、蜜ロウ、カルナウバワックス、ステアリン酸及びステアリルアルコールが挙げられる。疎水性物質が炭化水素であるとき、炭化水素は好ましくは25°C~90°C間の融点を持つ。長鎖炭化水素材料中、脂肪アルコールが好ましい。本マトリックスには、最大で60までの少なくとも1つの消化性長鎖炭化水素を含むことが可能である。特定の好ましい実施形態では、押出成形マトリックスには最大で60までの少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含む。1つの好適な押出成形マトリックスは、少なくとも1つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも1つのC12C36、好ましくはC14C22、脂肪アルコール及び、任意選択で、少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含有する。ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロースである。経口剤型内のヒドロキシアルキルセルロース量は、特に、所要活性剤の正確な放出速度によって決定する。脂肪アルコールは、たとえば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであってもよい。特に好適な実施形態では、但し、脂肪アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。経口剤型内の脂肪アルコール量は、特に、所要活性剤の正確な放出速度によって決定する。これはまた、ポリアルキレングリコールが経口剤型内に存在しているかどうかに応じても異なる。ポリアルキレングリコールの不在時には、経口剤型は好ましくは脂肪アルコールの約20~約50を含む。少なくとも1つのポリアルキレングリコールが経口剤型内に存在するとき、脂肪アルコールとポリアルキレングリコールを組み合わせた重量は好ましくは全剤型の20~50を構成する。一実施形態では、ヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂の、脂肪アルコールポリアルキレングリコールに対する比率により、活性剤の製剤からの放出速度がかなりの程度まで決定される。ヒドロキシアルキルセルロースの脂肪アルコールポリアルキレングリコールに対する比率は12及び14が好ましいが、13及び14の比率は特に好適である。ポリアルキレングリコールは、たとえば、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールであってよい。ポリアルキレングリコールの平均分子量は、好ましくは約1000~約15000であるが、約1500~約12000が特に好ましい。別の好適な押出成形マトリックスは、アルキルセルロース、C12~C36脂肪アルコール及び、任意選択で、ポリアルキレングリコールを含有する。別の好適な押出成形マトリックスは、アクリル重合体、C12toC36脂肪アルコール及び、任意選択で、ポリアルキレングリコールを含有する。特定の好ましい実施形態では、マトリックスには少なくとも2つの薬剤的に許容できる疎水性材料の組み合わせが含まれる。上記開示したように、オピオイド拮抗薬を含有する薬剤的に許容できるマトリックスを含有する複数個の押出成形した粒子は、マトリックス材料に加えて、オピオイド拮抗薬を隔離することができる1つまたはそれ以上の疎水性物質と重層させる。コーティングの疎水性物質は任意の上述した物質から選択することが可能である。特定の好ましい実施形態では、疎水性物質はセルロース材料または重合体、アクリル重合体、またはその組み合わせである。用語第1疎水性物質、第2疎水性物質及び第3疎水性物質はそれぞれ、少なくとも部分的分散または層状配列において1つまたはそれ以上の疎水性物質を包含することを意図する。第1、第2及び第3疎水性物質は同じであっても異なっていてもよい。特定の実施形態では、第1及び第2疎水性物質が同じであり得第1及び第3疎水性物質が同じであり得第2及び第3疎水性物質が同じであり得または第1、第2及び第3疎水性物質が同じであり得る。実施形態では、層内に1つ以上の疎水性物質がある場合、疎水性物質を相互分散または部分的に相互分散することができる。あるいは、疎水性物質は層状配列にあってもよい。たとえば、粒子重量の25の量にあたる層は、重量で粒子の15にあたるエチルセルロース層及び重量で粒子の10にあたるエチルセルロース層の周囲に配置したアクリル重合体層を持つことができる。コーティング組成物は、当分野で周知の任意の好適な噴霧器を用いて噴霧によって複数個の押出成形した粒子に塗布することができる。たとえば、下部から注入する噴出空気が被覆材料を流動化し、コーティングを噴霧中に乾燥させるWurster流動層システムを使用してもよい。コーティング厚は、使用する特定のコーティング組成物の特性によって異なる。本発明の押出成形した粒子を層化するために好適な疎水性物質には、アルキルセルロースを始めとするセルロース材料及び重合体が含まれる。好ましいアルキルセルロースポリマーの1つとしてエチルセルロースが挙げられるが、他のセルロースあるいはアルキルセルロースポリマーも、本発明に係る疎水性コーティングのすべてまたは一部として単独または組み合わせて容易に利用することができる。市販されているエチルセルロースの水分散系の1つとして、Aquacoat登録商標が挙げられるが、これは水不混和性有機溶剤中のエチルセルロースを溶解し、次いで同セルロースを界面活性剤及び安定剤存在下で水中で乳化することによって作成される。均質化後、サブミクロンの溶滴を作成するには、有機溶剤を真空下で蒸発させ、擬似ラテックスを形成する。エチルセルロースの別の水分散系は、Surelease登録商標として市販されている。この製品は、製造工程中に可塑剤を分散系内に取り込むことによって作成される。重合体、可塑剤、及び安定剤の熱溶融を均一な混合物として調製し、次いでアルカリ溶液で希釈して複数粒子に直接的に塗布できる水分散系を得る。本発明の他の好ましい実施形態では、層の疎水性物質は、アクリル酸及びメタクリル酸共重合体、メチルメタクリラート共重合体、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、ポリ、ポリ、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ、ポリメタクリラート、ポリ共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリラート共重合体、ポリ、グリシジルメタクリラート共重合体、及びその組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない薬剤的に許容できるアクリル重合体である。特定の好ましい実施形態では、アクリル重合体は1つまたはそれ以上のアンモニオメタクリラート共重合体からなる。アンモニオメタクリラート共重合体は当分野で周知のものであり、低含有量の四級アンモニウム基を有するアクリル及びメタクリル酸エステルの完全重合の共重合体としてNFXVIIに記載されている。特定の好ましい実施形態では、四級アンモニウム基の中性アクリルエステルに対するモル比が異なるような異なる物性を有する2つ以上のアンモニオメタクリラート共重合体取り込むことが必要である場合がある。特定の実施形態では、アクリル層はEudragit登録商標RL30D及びEudragit登録商標RS30Dの商品名でローム製薬RohmPharmaから市販されている2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含有する。Eudragit登録商標RL30D及びEudragit登録商標RS30Dは低含有量の四級アンモニウム基を有するアクリル及びメタクリルエステルの共重合体であって、アンモニウム基の残存中性アクリルエステルに対するモル比はEudragit登録商標RL30Dでは120及びEudragit登録商標RS30Dでは140である。平均分子量は約150000である。コード記号表示RL及びRSはこれら薬剤の透過性特質を参照する。特定の実施形態では、本発明におけるEudragit登録商標RSは、Eudragit登録商標RSPM、Eudragit登録商標RSPO、Eudragit登録商標RS100、Eudragit登録商標RS125、及びその混合物からなる群より選択される。用語Eudragit登録商標RSPMはEudragit登録商標RSの通常の未細砕粉末を表し、用語Eudragit登録商標RSPOはEudragit登録商標RSの細砕微粉末を表し、用語Eudragit登録商標RS100はEudragit登録商標RSの顆粒を表し、その一方、用語Eudragit登録商標RS125は、Eudragit登録商標RSが有機溶剤中に溶解されているEudragit登録商標RSの溶液製品を表す。特定の実施形態では、本発明において使用したEudragit登録商標RLは、Eudragit登録商標RLPM、Eudragit登録商標RLPO、Eudragit登録商標RL100、Eudragit登録商標RL125、及びその混合物からなる群より選択される。用語PM、PO、100、及び125はEudragit登録商標RSに関して上記のように定義される。また、Eudragit登録商標RSシリーズ及びEudragit登録商標RLシリーズの混合物も、任意の比率で、本発明のアンモニオメタクリラート共重合体として使用する。本発明のEudragit登録商標RLRS分散系は望ましい溶解特性を有する隔離製剤を最終的に得るために互いに所望の比率で混合することができる。たとえば、望ましい製剤は、現に、100のEudragit登録商標RL、50のEudragit登録商標RL及び50のEudragit登録商標RS、及び10のEudragit登録商標RL、Eudragit登録商標90RSに由来するコーティングから得ることができる。もとより、当業者であれば、たとえば、Eudragit登録商標Lのような他のアクリル重合体を使用することも可能であることを認識するであろう。層は、有機または水溶液または分散系の形式で適用することができる。所望の隔離を得るため、層を適用して、オピオイド拮抗薬を含有する複数個の薬剤的に許容できる粒子の約2~約25の重量増加を達成することが可能である。水分散系に由来するコーティングは、たとえば、米国特許特許番号第5273760号及び第5286493号に詳しく記載されている。本発明に従って使用できるコーティングの他の例としては、米国特許特許番号第5324351号第5356467号、及び第5472712号が挙げられる。オピオイド拮抗薬を含有する複数個の押出成形した粒子が疎水性物質の水分散系と重層する特定の実施形態では、疎水性物質の水分散系には好ましくは可塑剤有効量が含まれる。層を疎水性物質の水分散系から調製する本発明の実施形態では、水分散系中の可塑剤有効量を包含すると、層の物性をさらに改善することができる。たとえば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を持ち、コーティング標準条件下で柔軟な膜を形成しないので、可塑剤をエチルセルロースのコーティング溶液に取り込むことが好ましい。一般的に、溶液に含まれる可塑剤量は、フィルム形成物濃度、たとえば、ほとんどの場合、フィルム形成物の重量の約1~約50パーセントに基づく。好適なエチルセルロースに対する可塑剤の例には、ジブチルセバカート、ジエチルフタラート、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、及びトリアセチンのような不水溶性可塑剤が含まれるが、他の水不溶性可塑剤を使用することも可能である。クエン酸トリエチルは、エチルセルロースの水分散系に対して特に好ましい可塑剤である。本発明のアクリル重合体に潜在的に好適な可塑剤の例としては、限定するものではないが、クエン酸トリエチルNFXVI、クエン酸トリブチル、ジブチルフタラート、及びプロピレングリコールのようなクエン酸エステルが挙げられる。Eudragit登録商標RLRSラッカー液のようなアクリルフィルムから形成し膜弾性を高めるのに好適であると実証されている他の可塑剤には、ポリエチレングリコール、ジエチルフタラート、ヒマシ油、及びトリアセチンが含まれる。クエン酸トリエチルはアクリル重合体の水分散系に特に好ましい可塑剤である。可塑化した疎水性物質は、当分野で既知の任意の好適な噴霧器を用いた噴霧によって、オピオイド拮抗薬含有する複数個の薬剤的に許容できる粒子に適用することができる。好ましい方法では、下部から注入する噴出空気が被覆材料を流動化し、コーティングを噴霧中に乾燥させるWurster流動層システムを使用する。本発明のコーティング溶液は、疎水性物質、可塑剤、及び溶剤システムに加えて、エレガンスと製品識別を提供するために着色剤をさらに含有することができる。好適な着色剤には、アルコールまたはプロピレングリコール系色分散剤、摩砕したアルミニウムレーキ及び二酸化チタン及び鉄酸化物色素のような乳白剤が含まれる。着色剤は、コーティング工程中に疎水性物質の分散系に添加することができる。あるいは、本発明の製剤に色を提供する他の任意の好適な方法を使用することもできる。たとえば、Opadry登録商標のような色塗を薬剤的に許容できる被覆粒子に適用することができる。特定の実施形態では、水分散系が処理中に固着する傾向、あるいは研磨剤としての役割を果たす傾向を低下させるために少量の滑石を使用することが可能である。複数個の薬剤的に許容できる粒子は、たとえば、摂取し胃液に接触し、次いで腸液に接触するときに一定の期間にわたって制御下でオピオイド作動薬緩慢に放出する放出制御マトリックスに分散したオピオイド作動薬を含有することができる。粒子のマトリックスは、好ましくは約8~約24時間、好ましくは約12~約24時間にわたって作動薬の放出制御を提供する。オピオイド作動薬を含有する粒子に使用する放出制御マトリックスには、親水性物質あるいは疎水性物質に関して上記に記述した材料、置換または非置換炭化水素、例脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、無機質及び野菜油類及びワックス、及びステアリルアルコール及びポリアルキレングリコールを含むことができる。特定の実施形態では、オピオイド作動薬含有する粒子は、その表面に配置した放出制御層を有する即放性マトリックスを含有することができる。放出制御層には、上記に記載した1つまたはそれ以上の疎水性物質を含むことができる。特定の実施形態では、オピオイド作動薬を含有する複数個の薬剤的に許容できる粒子を、任意選択でオピオイド作動薬放出の調節製剤の保護または拮抗薬を含有する被覆粒子のコーティングと実質的に識別できないコーティング提供することまたは、またはの組み合わせに好適な1つまたはそれ以上の材料と重層させる。たとえば、一実施形態では、コーティングを提供して、たとえば、胃腸液と接触するときにpH依存型放出またはpH非依存型放出のいずれかを許容する。pH依存型コーティングは、オピオイドを胃腸管、たとえば、胃腸または小腸の所望領域に放出する役割を果たし、したがって、少なくとも約8時間及び好ましくは約12時間、最大で約24時間までの鎮痛を患者に提供する能力がある吸収特性を提供することができる。pH非依存性層が所望される場合は、層を環境流体、たとえば、胃腸管におけるpH変化などに拘わらずオピオイドの放出を達成することを目的として設計する。また、胃腸管、たとえば、胃腸の1所望領域に用量の一部を放出し、胃腸管の別領域、たとえば、小腸に用量の残存部を放出する組成物を調剤することも可能である。特定の実施形態では、オピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬を含む複数個の薬剤的に許容できる粒子を硬化させる。好ましくは、粒子は、複数個の薬剤的に許容できる粒子が安定した溶解を提供する終点に至るまで硬化させる。硬化の終点は、硬化直後の剤型の溶解特性を、たとえば、温度40°C及び相対湿度75で少なくとも1ヶ月間の加速した貯蔵条件に晒した後の剤型の溶解特性に対して比較することによって決定することが可能である。硬化した製剤は、たとえば、米国特許特許番号第5273760号第5286493号第5500227号第5580578号第5639476号第5681585号及び第6024982号に詳しく記載されている。本発明に従って使用することが可能である放出制御製剤及びコーティングの他の例には、米国特許特許番号第5324351号第5356467及び5472712に記載された製剤及びコーティングが含まれる。特定の実施形態では、オピオイド作動薬を含有する複数個の薬剤的に許容できる粒子およびまたはオピオイド拮抗薬を含有する薬剤的に許容できる粒子には、薬剤的に許容できる粒子からのオピオイド作動薬あるいはオピオイド拮抗薬の放出に実質的に影響を及ぼさない材料でフィルムコートを施す。特定の実施形態では、Opadry登録商標のようなフィルムコートを複数個の薬剤的に許容できる粒子に適用する。フィルムコートは、該当する場合、好ましくは粒子の凝集を実質的に低下させるため、または作動薬及び拮抗薬を含む粒子を互いに識別困難にする助けとなるために提供する。好ましくは、本発明のフィルムコーティングには、スムーズでエレガンであって、色素及び他のコーティング添加物を支持する能力があり、非毒性、不活性、及び不粘着である強力な連続フィルムを作る能力のあることが望ましい。上記成分に加えて、オピオイド作動薬含有する粒子及び拮抗薬を含有する粒子のいずれかまたは両方には、好適な量の他材料、たとえば、医薬技術では慣習的な希釈液、潤滑剤、結合剤、造粒剤、偏球化剤、着色剤、加味剤及び流動促進剤を含むこともできる。これらの追加材料の量は所望の効果を所望の製剤に対して提供するために十分であろう。潤滑剤の例には、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びパルミチン酸マグネシウムが含まれる。低粘性の水溶性重合体のような好適な結合剤は、医薬品技術における当業者には周知であろう。但し、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。着色剤には、二酸化チタンおよびまたはFDCとして知られている食物に好適な色素、及び葡萄皮エキス、ビーツの赤粉末、βカロテン、べにの木、カルミン、ウコン、パプリカ、のような天然着色剤及び前述の任意物質の組み合わせを含むことができる。組成物に組み込む風味は、合成風味油類及び香味料芳香化合物およびまたは天然の油類、植物葉、花、および果実の抽出物、及び前述の任意物質の組み合わせから選択することが可能である。経口剤型調剤するために使用することが可能である薬剤的に許容できる担体、希釈液、造粒剤、球化剤、流動促進剤及び他の賦形剤の具体例は、医薬品賦形剤ハンドブックに記載されている。いくつかのプロセスを用いて、使用する技術が損傷の隔離した拮抗薬の完全性を損なわない限りは本発明の剤型を調製することが可能である。隔離した拮抗薬の粒子の完全性を損なうと、作動薬の効力を損なう量のオピオイド拮抗薬が、無傷剤型の投与直後に放出されることを結果としてもたらすことがある。本発明の粒子を調製するための好ましい工程は、溶融押出成形または溶融造粒技術を介した工程である。一般的に、溶融造粒技術には、通常は固体の疎水性物質、たとえばワックスを溶融または軟化すること、および散剤をその中に取り込むことが含まれる。特定の実施形態では、追加の疎水性物質、たとえば、エチルセルロースまたは水不溶性アクリル重合体を、溶融または軟化した疎水性物質に追加することができる。追加疎水性物質は1つまたはそれ以上のワックス様の熱可塑性物質を含有することができる。特定の実施形態では、製剤内の個々のワックス様の物質は、実質的に分解不可能であり、初期放出相中に胃腸液に不溶性であることが望ましい。有用なワックス様物質は、約15000以下の水溶性を有する物質であってもよい。特定の実施形態では、本発明に係る好適な溶解押出成形マトリックスの調製には、オピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬を、少なくとも1つまたはそれ以上の疎水性物質と共にブレンドし、均一な混合物を得る工程を含むことができる。次いで、その均一な混合物を少なくとも押出成形するために十分に軟化するように十分な温度に加熱する。結果として得られた均一な混合物を次いで押出成型して、たとえば、細長いストランドを形成する。押出品は、好ましくは冷却し、当分野で周知の任意の手段によって複数微粒子に切断する。押出品は、好ましくは約01~約12mm、約01~約25mm、約02~約6mm、05~約3mm約05mm~約2mm、または約1mm~約2mmの平均直径を持つ。溶解押出成形マトリックスの調製に有用な好適な疎水性物質には、限定するものではないが、上記のようにアクリル重合体、セルロースポリマー及び脂肪アルコールが含まれる。本発明の溶融押出成形を調製するための任意工程では、直接的に疎水性物質、治療活性剤、及び任意の結合剤を押出機にメータリングし成分をブレンド及び加熱して、均一混合物を形成し均一混合物を押出成型して、細長いストランドを形成し均一な混合物を含むストランドを冷却してストランドを約01mm~約12mmのサイズを有する粒子に切断する必要がある。本発明のこの実施態様では、比較的に連続的な製造工程が実現する。押出機口径または出口の直径は、押出成形したストランドのさまざまな厚みに合わせて調節することができる。その上、押出機出口は円形である必要はなく、長円形、長方形などであってもよい。得られたストランドは、熱線カッター、裁断機などを用いて粒子に細断することができる。溶融押出成形したマトリックスは、押出機出口の形状により、たとえば、顆粒、偏球またはペレット形状にすることができる。本発明の目的上、用語溶融押出成形したマトリックス及び溶融押出成形マトリックスシステム溶融押出成形した複数微粒子及び溶融押出成形した粒子はすべて複数単位の粒子を意味し、好ましくは類似サイズあるいは類似形状であって、1つまたはそれ以上の活性剤及び1つまたはそれ以上の賦形剤を含み、好ましくは本明細書に記載したように疎水性物質を含む粒子をいう。この関連から、溶融押出成形したマトリックスのサイズ範囲は直径あるいは長さにおいて約01~約12mm約01~約25mm約02~約6mm約05~約3mm約05mm~約2mmまたは約1mm~約2mmである。さらに、溶融押出成形したマトリックスは、このサイズ範囲内で任意の幾何学的形状であり得ることを理解されるべきである。特定の実施形態では、押出品は所望の長さに切断し、偏球化工程を必要とせずにオピオイド拮抗薬またはオピオイド作動薬の単位用量に分割することができる。本発明の他の実施形態では、溶融押出成形した材料は、オピオイド作動薬あるいはオピオイド拮抗薬を包含することなく調製し、その後にそれらの薬剤を押出品に対して添加する。そのような製剤によると、一般に押出成形マトリックス材料とブレンドした薬物が得られ、次いで混合物を当分野で周知の方法によって複数微粒子に形成する。そのような製剤は、たとえば、製剤に含まれているオピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬が、1つ以上の疎水性物質を軟化するために必要な温度に対して敏感であるとき、有益であり得る。特定の実施形態では、複数個の薬剤的に許容できる粒子を製造するための工程は押出成形偏球化工程である。この工程のため、オピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬は結合剤で湿潤し、穿孔したプレートまたはダイを介して押出成形し、回転円板に載置する。押出品は、好ましくは砕けて破片となり、回転円板上で球体、偏球体、または円形棒に丸める。この方法の好ましい工程及び組成物には、水を用いて、たとえば約80~25のオピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬とブレンドした、たとえば約20~75のセルロース誘導体を含有するブレンド物を湿潤することが含まれる。特定の実施形態では、複数の薬剤的に許容できる粒子を製造するための工程で有機溶剤を用いてオピオイド拮抗薬または作動薬をマトリックス材料と混合する補助を行う必要がある。この技術は、マトリックス材料を利用しなければ、不適当に高い融点となり、材料を溶融した状態に利用した場合、薬物またはマトリックス材料の分解を生じるか、または容認できない溶融粘度が結果としてもたらされ、それによって薬物のマトリックス材料との混合を防止する状態になる場合に使用することが望ましい。薬物及びマトリックス材料は中程度の量の溶剤と組み合わせてペーストを形成することができ、次いで強制的にスクリーンを通して顆粒を形成し、次いで顆粒から溶剤を除去する。あるいは、薬物及びマトリックス材料を十分な量の溶剤と組み合わせて、完全にマトリックス材料を溶解し、結果として得られた溶液を噴霧乾燥して複数個の薬剤的に許容できる粒子を形成することができる。この技術は、マトリックス材料がセルロースエーテルまたはセルロースエステルのような高分子量の合成重合体のときに好ましい。本工程に典型的に利用される溶剤にはアセトン、エタノール、アイソプロパノール、エチルアセテート、及びその混合物が含まれる。上述のように、オピオイド拮抗薬を含有する複数個の押出成形した粒子は、粒子のそれぞれの周囲に配置した疎水性物質を好ましくは含有する層を持つ。好ましくは、オピオイド拮抗薬を含有する層状粒子は、オピオイド拮抗薬の放出を実質的に低下またはを防止し、一方では、オピオイド作動薬を含有する薬剤的に許容できる粒子は、好ましくはオピオイド作動薬の放出制御を約8~約24時間以上にわたって、最も好ましくは約12~約24時間にわたって提供する。好ましい実施形態では、拮抗薬含有マトリックスの周囲に配置した層は、拮抗薬に対して不浸透性または実質的に不浸透性であり、GIシステム中に不溶性または実質的に不溶性である。好ましくは、本発明の無傷剤型をヒトに経口投与するとき、オピオイド拮抗薬は、実質的に放出されず、よって体内吸収に利用できない。このように、オピオイド拮抗薬は剤型内に存在するが、オピオイド作動薬の鎮痛有効性を実質的に遮断しない。但し、本発明の経口剤型が改変される場合、それに含まれるオピオイド拮抗薬は放出され、少なくとも部分的にオピオイド作動薬の効果を遮断する。本発明のこの実施態様は経口剤型内のオピオイド作動薬の乱用または転換の可能性を減少することができる。たとえば、個人が、たとえば、咀嚼、粉砕、細砕または溶剤を加熱溶解することによって、本発明の経口剤型に含まれた薬物乱用を試みる場合、層及びマトリックスは両方とも損傷され、オピオイド拮抗薬を隔離する働きをしなくなる。改変剤型の投与時、オピオイド拮抗薬は放出され、好ましくはオピオイド作動薬の陶酔効果を実質的に遮断する。本発明の複数個の薬剤的に許容できる粒子は、任意選択で、当分野で周知の従来の賦形剤を用いて経口剤型にさらに組み込まれる。1つの好ましい実施形態では、経口剤型を調製して、オピオイド作動薬含有粒子及びオピオイド拮抗薬含有粒子の有効量をカプセル内に含ませる。たとえば、複数の薬剤的に許容できる粒子を、摂取されると有効な持続放出用量を提供するために十分な量でゼラチンカプセル内に入れることができる。カプセルは密閉型にしてもよいし、粒子を散布できるように非密閉型にしてもよい。別の実施形態では、好適な量の層状拮抗薬含有粒子をオピオイド作動薬含有粒子と組み合わせて、複数個の薬剤的に許容できる粒子の完全性を実質的に崩壊することがないように経口錠剤を作るために圧縮する。別の実施形態では、拮抗薬含有粒子が複数個の薬剤的に許容できる粒子の完全性を崩壊することなく作動薬マトリックス内に埋め込まれている好適な量の層状拮抗薬含有粒子をオピオイド製剤と組み合わせて錠剤を作るために圧縮する。錠剤を作成するための技術及び組成物、カプセル及び錠剤は、RemingtonsPharmaceuticalSciences、15531593に記載されている。特定の実施形態では、経口剤型には、迅速な治療効果を提供する量の即放性オピオイド作動薬が含まれる。特定の実施形態では、即放性オピオイド作動薬を、たとえば、ゼラチンカプセル内に別のペレットとして組み込むか、または剤型の調製後に作動薬含有粒子の表面を被覆することができる。本発明の放出制御製剤は、たとえば、摂取され、胃液と接触し、次いで腸液と接触するときには、好ましくはオピオイド作動薬を緩慢に放出するものである。本発明の製剤の放出制御特性は、たとえば、遅延剤、すなわち、疎水性物質の量を変えることによって、疎水性物質に相対して可塑剤の量を変えることによって、追加成分または賦形剤を抱合することによって、製造などの方法を変えることによって改変することができる。好ましい実施形態では、本発明に有用なオピオイド作動薬には、限定するものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール及び誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロpヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドル、それらの薬剤的に許容できる塩類、及び前述した物質のいずれかの混合物が含まれる。特定の実施形態では、剤型内のオピオイド作動薬の量は約75ng~750mgであってもよい。好ましい実施形態では、本発明のオピオイド拮抗薬は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬剤的に許容できる塩類、及び前述した物質のいずれかの混合物より選択される。特定の好ましい実施形態では、オピオイド拮抗薬は、ナルトレキソンまたはその薬剤的に許容できる塩類である。特定の実施形態では、実質的に放出不可能な形態で存在しているオピオイド拮抗薬の量は、約05mg~約50mg、約1mg~約25mg、約2mg~約20mg、約5mg~約15mg、約2mg~約10mg、または約4mg~約10mgまたは約6mg~約8mgであってよい。ナロキソンは、作動薬効果をほとんど無効にするオピオイド拮抗薬である。最大で12mgまでのナロキソンの皮下投与は識別可能の自覚効果を生ぜず、24mgのナロキソンは軽微な傾眠のみを引き起こす。男性の筋肉内または静脈内に与えた少量のナロキソンは、モルヒネ様オピオイド作動薬の効果を防止するか、または即座に逆転する。1mgのナロキソンの静脈注射により、25mgのヘロイン効果を完全に遮断することが報告されている。ナロキソンの効果は静脈内投与のほとんど直後に見られる。経口投与後薬物は吸収されるが、その肝臓を介した第1通路で代謝されて急速に不活性形態となることが報告されており、非経口的に投与される場合より大幅に低い作用効力を持つことが報告されている。1g以上の経口投薬は、24時間未満にほとんど完全に代謝されことが報告されている。また、舌下投与された25のナロキソンが吸収されることも報告されている。Weinbergらの、SublingualAbsorptionofselectedOpioidAnalgesicsClinPharmacolTher44335340。参照。他のオピオイド拮抗薬、たとえば、窒素のシクロプロピルメチル置換基をそれぞれに持つシクラゾシン及びナルトレキソンは、経口経路による効力の多くを維持し、その作用時間ははるかに長く、経口による服用後24時間に達する。本発明の好ましい実施形態では、オピオイド作動薬は、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシモルホン、コデインまたはそれらの薬剤的に許容できる塩類を含有し、オピオイド拮抗薬は、ナルトレキソンまたはその薬剤的に許容できる塩類を含有し、約2mg~約15mg、約5mg~約10mg、または約6mg~約5mgの量で存在する。オピオイド作動薬がヒドロコドンまたはその薬剤的に許容できる塩類を含有する実施形態では、徐放性経口剤型に、鎮痛用量約5mg~約50mgのヒドロコドンまたはその塩類を用量単位毎に含むことができる。ヒドロモルホンまたはその薬剤的に許容できる塩類が治療学的に活性なオピオイドである徐放性経口剤型では、それは約2mg~約64mgの量のヒドロモルホンまたはその塩類に含まれる。別の実施形態では、オピオイド作動薬は、モルヒネまたはその薬剤的に許容できる塩類を含有し、本発明の放出制御経口剤型には約25mg~約800mgのモルヒネまたはその塩類が含まれる。さらに別の実施形態では、オピオイド作動薬は、オキシコドンまたはその薬剤的に許容できる塩類を含有し、放出制御経口剤型には約25mg~約800mgのオキシコドンまたはその塩類が含まれる。特定の好ましい実施形態では、徐放性経口剤型には約5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、160mgまたは320mgの塩酸オキシコドンが含まれる。放出制御オキシコドン製剤は当分野で周知である。特定の実施形態では、オピオイド作動薬は、トラマドルまたはその薬剤的に許容できる塩類を含有し、放出制御経口剤型には、用量単位毎に約25mg~800mgのトラマドルを含むことができる。剤型には、1つ以上のオピオイド作動薬を含むことができ、1つの作動薬製品によって達成される治療効果と比較して等価な治療効果を提供することが可能である。あるいは、剤型には、本発明で有用なオピオイド作動薬の他の塩類と等価のモル濃度を含むことが可能である。特定の実施形態では、安定剤を剤型内に含ませ、オピオイド拮抗薬の劣化を防止する。特定の実施形態では、剤型で使用する安定剤には、たとえば、限定するものではないが、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩類、メタ重亜硫酸ソーダ、アスコルビン酸及びその誘導体、リンゴ酸酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸酸、パルミチン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化硫黄、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロール、さらには、その水溶性及び脂溶性の誘導体たとえばtocofersolanまたは酢酸トコフェロールのような、亜硫酸塩剤、重亜硫酸及び亜硫酸水素またはアルカリ金属、アルカリ土類金属及び他の金属、PHBエステル、ガラート、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエン、及び26ジtブチルアルファジメチルアミノpクレゾール、tブチルヒドロキノン、ジtアミルヒドロキノン、ジtブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロカテコール、ピロガロール、プロピルガラート、及びノルジヒドログアヤレト酸、さらには、低級脂肪酸、フルーツ酸、リン酸、ソルビン酸及び安息香酸、さらには、それらの塩類、エステル、誘導体及び異性化合物、アスコルビン酸パルミテート、レシチン、モノ及びポリヒドロキシル化ベンゼン誘導体、エチレンジアミン四酢酸及びその塩類、シトラコン酸、コンアイデンドリンconidendrine、ジエチルカルボナート、メチレンジオキシフェノール、ケファリン、ββジチオプロピオン酸、ビフェニル及び他のフェニル誘導体、それらの薬剤的に許容できる塩類、及びその混合物が含まれる。本発明の経口剤型には、オピオイド作動薬及び拮抗薬に加えて、それとともに相乗的作用してもよいし、相乗的作用しなくてもよい1つまたはそれ以上の薬物がさらに含まれる。このように、特定の実施形態では、オピオイド拮抗薬に加えて、剤型内に2つのオピオイド作動薬の組み合わせを含むことができる。たとえば、剤型には、半減期、溶解度、作用効力のような異なる特質を有する2つのオピオイド作動薬、及び前述の任意物質の組み合わせを含むことができる。なお、さらなる実施形態では、オピオイド拮抗薬に加えて、1つまたはそれ以上のオピオイド作動薬を含み、さらに非オピオイド薬物もまた含む。そのような非オピオイド薬物は、好ましくは追加鎮痛を提供し、たとえば、アスピリン、アセトアミノフェン非ステロイド性抗炎症性薬、たとえば、イブプロフェン、ケトプロフェンなどNメチルDアスパルタート受容体拮抗薬、たとえば、モルフィナンのようなデキストロメトルファンまたはデキストロルファン、またはケタミンシクロオキシゲナーゼII阻害剤あるいはグリシン受容体拮抗薬を含む。追加薬剤を、第1作動薬として同じ粒子内または異なる粒子内に含むことができる。本発明の特定の好ましい実施形態では、本発明は、NSAIDまたはCOX2阻害剤のような付加的な非オピオイド作動薬を包含することによって、低用量のオピオイド鎮痛薬の使用を可能にする。いずれかまたは両方の薬物を低量で用いることによって、ヒトにおける効果的な疼痛管理に関連する副作用を抑えることが可能である。好適な非ステロイド性抗炎症薬には、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノクサプロフェンbenoxaprofen、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェンflubufen、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェンpramoprofen、ムロプロフェンmuroprofen、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナクoxpinac、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサールdiflurisal、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカム、それらの薬剤的に許容できる塩類、その混合物などが含まれる。これらの薬物の有用な用量は当業者には公知である。NメチルDアスパルタート受容体拮抗薬は当分野で周知であり、たとえば、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンのようなモルフィナン、ケタミン、dメサドンまたはそれらの薬剤的に許容できる塩類を包含する。本発明の目的上、用語NMDA拮抗薬もまた、NMDA受容体活性化、たとえば、GM1またはGT1bのようなガングリオシド、トリフルオペラジンのようなフェノチアジンまたはN5クロロlナフタレンスルホンアミドのようなナフタレンスルホンアミドの主な細胞内の結果物を遮断する薬物を包含すると見なされる。これらの薬物は、米国特許番号第5321012号及び第5556838号では添加薬物、たとえば、モルヒネ、コデインなどのような麻薬性鎮痛薬に対する耐性あるいは依存性を抑制することを趣旨としており、米国特許特許番号第5502058号では慢性疼痛を治療することを趣旨としている。グリシン受容体拮抗薬の使用を介した慢性疼痛の治療、及びその薬物の同定は、米国特許特許番号第5514680号に記載されている。CQX2阻害剤は当技術分野で報告されており、多くの化学構造がシクロオキシゲナーゼ2の抑制を実現することが知られている。COX2阻害剤は、たとえば米国特許特許番号第5616601号第5604260号第5593994号第5550142号第5536752号第5521213号第5475995号第5639780号第5604253号第5552422号第5510368号第5436265号第5409944号及び第5130311号に記載されている。特定の好ましいCOX2阻害剤には、セレコクシブ、DUP697、フロスリド、メロキシカム、6メトキシ2ナフチル酢酸、MK966、ナブメトン、ニメスリド、NS398、SC5766、SC58215、T614それらの薬剤的に許容できる塩類、及びその組み合わせが含まれる。1日当たり、体重1キログラム当たり約0005mg~約140mgのCOX2阻害剤の投与量レベルは、オピオイド鎮痛薬と組み合わせた場合に治療効果がある。あるいは、1日当たり、患者当たり約025mg~約7gのCOX2阻害剤をオピオイド鎮痛薬と組み合わせて投与する。オピオイド作動薬とCOX2阻害剤の組み合わせは、WO9913799に開示されている。なお、さらならる実施形態では、鎮痛薬以外の、たとえば、鎮咳薬、排痰剤、制吐薬、充血除去剤、抗ヒスタミン薬、局所麻酔などの所望の効果を提供する非オピオイド薬物を含むことができる。また、本発明は、活性剤の乱用を抑止するために、異なる活性剤拮抗薬の組み合わせを利用する本明細書で開示した剤型をその狙いとするをする。たとえば、ベンゾジアゼピンを本発明の剤型内で活性剤として用いると、隔離したベンゾジアゼピン拮抗薬を剤型内で製剤することができる。バルビツール酸塩を本発明の剤型内で活性剤として用いると、隔離したバルビツール酸塩拮抗薬を剤型内で製剤することができる。アンフェタミンを本発明の剤型内で活性剤として用いると、隔離したアンフェタミン拮抗薬を剤型内で製剤することができる。用語ベンゾジアゼピンは中枢神経系を抑圧することができるベンゾジアゼピン、及びベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピンには、限定するものではないが、、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クァゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート及びその混合物が含まれる。本発明で使用することができるベンゾジアゼピン拮抗薬には、限定するものではないが、フルマゼニルが含まれる。バルビツール酸塩はバルビツール酸に由来する鎮静薬催眠薬を意味する。バルビツール酸塩には、限定するものではないが、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール及びその混合物が含まれる。本発明で使用することができるバルビツール酸塩拮抗薬には、限定するものではないが、本明細書に記載したようにアンフェタミンが含まれる。刺激薬は中枢神経系を刺激する薬物を意味する。刺激薬には、限定するものではないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、メチルフェニデートのようなアンフェタミン類、及びその混合物が含まれる。本発明で使用することができる刺激拮抗薬には、限定するものではないが本明細書に記載したようにベンゾジアゼピンが含まれる。本発明はまた、活性剤の乱用を抑止するするために拮抗薬以外の逆作用剤を利用する本明細書で開示した剤型をその狙いとする。用語逆作用剤は非隔離形態で投与して不快な効果を作り出すことができる任意の薬剤を指す。拮抗薬以外の逆作用剤の例には、催吐薬、刺激剤及び苦味剤が含まれる。催吐薬には、限定するものではないが、トコン及びアポモルヒネが含まれる。刺激剤には、限定するものではないが、カプサイチン、カプサイチン類似体、及びその混合物が含まれる。カプサイチン類似体には、レシニフェラトキシン、ティニアトキシンtinyatoxin、ヘプタノイルイソブチルアミドheptanoylisobutylamide、ヘプタノイルグアイアシルアミドheptanoylguaiacylamide、他のイソブチルアミド類またはグアイアシルアミドguaiacylamides類、ジヒドロカプサイチン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、及びその混合物が含まれる。苦味剤には、限定するものではないが、風味油類香味料芳香化合物含油樹脂植物、葉、花に由来するエキスフルーツ風味サッカロース誘導体クロロサッカロース誘導体硫酸キニーネ安息香酸デナトニウム及びその組み合わせが含まれる。以下に、添付実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。ただし、以下の説明は単なる例示目的にすぎず、いかようにも本発明を限定するものではないことを理解されるべきである。塩酸ナルトレキソン2mgカプセル本実施例は、隔離製品を産生するために溶融押出成形した複数微粒子として製剤したオピオイド拮抗薬である塩酸ナルトレキソンの比較実施例である。選択した重合体及び賦形剤に基づいて、ペレットを無傷で分析するとMEMペレットは極めて僅かなナルトレキソンを放出するが、改変されると著しい量のナルトレキソンを放出する。この実施例は、実施例1に続く実施例においてコーティングがどのように隔離特質を高めることができるかを示すために参照として含むものである。実施例1の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表に記載する。実施例1の塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1製粉工程ステアリルアルコールのフレークを16メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。2ブレンド工程塩酸ナルトレキソン、EudragitRSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHTをツインシェルブレンダー内で混合する。3押出成型工程第2工程でブレンドした材料を2軸押出機に17kg時~26kg時の速度で連続供給し、押出成形物を回収する。ブレンド物を75°C~100°Cのバレル温度で直径約1mmのストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。4冷却工程ストランドをコンベア上で冷却する。5ペレット化工程冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約1mmのペレットに切断する。6スクリーニング工程16TBCメッシュ及び26TBCメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。7カプセル化工程スクリーニングしたペレットを目標重量121mgでハードゼラチンカプセルに充填する。Invitro溶解工程実施例1に従って調製した製剤を以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表1Bに記載した結果を得た。方法1装置USP2型、回転数75rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変のプロセス及び溶解実施例1に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下のinvitro溶解検査方法で検査した。1時間の溶解結果を表1Cに記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、ナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法上記と同じ結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが1時間で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。粉砕無傷比の結果33562541InVivoヒト薬物動態学バイオアベイラビリティの研究上記の工程と製法を用いて製造したカプセルを臨床研究に用いて、即放性ナルトレキソン錠剤と比較した薬物動態学バイオアベイラビリティを決定した。ヒト被検体に無傷塩酸ナルトレキソンMEM、粉砕した塩酸ナルトレキソンMEMまたは即放性塩酸ナルトレキソン錠剤剤型のいずれかを投与した。結果は図1のグラフ表示に示す。即放性ナルトレキソン及び粉砕及び無傷のIRNTXの用量調節Cmaxと比較した無傷及び粉砕の用量調節暴露度を下記の表1Dに記載する。用量調節した血漿濃度は、無傷状態で採取するとMEM剤型からナルトレキソンの最小放出があることを示す。ナルトレキソンのレベルは、MEMを粉砕状態で採取すると増加する。平均Cmaxに基づくと、粉砕MEM無傷MEMカプセルの比率は、約8である。同様に、平均AUCt、粉砕MEM無傷MEMカプセルの比率は、約44である。これは合計及びピーク時の暴露の比率が粉砕後に大幅に増加することを示す。エチルセルロース被覆の塩酸ナルトレキソン2mgペレット実施例2では、ナルトレキソンMEMを実施例1と同様に調製し、次いでMEMをエチルセルロースでさまざまなレベルに被覆した。実施例2の非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表2Aに記載する。実施例2における非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1製粉工程ステアリルアルコールのフレークを16メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。2ブレンド工程塩酸ナルトレキソン、EudragitRSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHTをツインシェルブレンダー内で混合する。3押出成型工程第2工程でブレンドした材料を2軸押出機に29kg時~48kg時の速度で連続供給する。ブレンド物を95°C~105°Cのバレル温度で直径約1mmのストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。4冷却工程ストランドをコンベア上で冷却する。5ペレット化工程冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約1mmのペレットに切断する。6スクリーニング工程16TBCメッシュ及び26TBCメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収した。Invitro溶解工程実施例2に従って調製した非被覆の製剤を以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表2Bに記載した結果を得た。方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、18、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変プロセス及び溶解実施例2に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45分の溶解結果を表2Cに記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、非被覆のナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。粉砕無傷比の結果3153581実施例2によって調製し、表2Aに記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットを疎水性コーティングで被覆して、5、10、15及び20重量増加し及び疎水性コーティングとカラーコーティングで被覆して20の重量増加を得た。20の重量増加を得た製剤例のコーティング及びカラーコーティングを以下の表に記載する。実施例2の被覆した塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1機能コーティングの分散水と混合することによってSurelease懸濁液を15固体に希釈する。2カラーコーティングの分散Opadryを水分と混合して10分散液を得る。3機能コーティング以下のパラメータ指針を用いてSurelease分散液を700gスケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアスピード70~90m秒吸気温度40~50°C分散液噴霧速度8~11g分5、10、15及び20の重量増加に対する分散の理論量を噴霧したとき、サンプルを採取した。4カラーコーティング機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いてOpadry分散液を被覆したペレットに噴霧した。エアスピード70m秒吸気温度50°C分散液噴霧速度85g分5スクリーニング工程14USメッシュスクリーン及び20USメッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20USメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。6硬化工程スクリーニングしたペレット及びサンプルをオーブンに配置し、45°Cで24時間硬化する。上記の20製法及び工程に従って5、10及び15の重量増加に被覆したペレットを、単位当たり605、121及び1815mgのSureleaseをそれぞれ用いて調製した。Invitro溶解工程実施例2に従って調製した被覆した製剤を以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表2Eに記載した結果を得た。方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、18、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果溶解結果から分かるように、ナルトレキソンのペレットの溶解度は一般的に重合体コーティングレベルの増加に伴って減少した。模擬改変のプロセス及び溶解実施例2に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45分の溶解結果を表2Fに記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆及び非被覆のナルトレキソンのペレットをそれぞれ個別に乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。結果は下記の表2Gに記載した。粉砕無傷比の結果溶解結果から分かるように、コーティングレベルが増加するにつれ、粉砕無傷比も増加した。実施例1と比較した実施例2の結果このように、実施例1における非被覆のMEMと同じ製剤であるMEMを実施例2で過剰コーティングすることによって、薬物の放出は36時間で5以上からおよそ2までに下落した。結果として、実施例1における非被覆のMEMからの拮抗薬の漏出も、機能コーティングを用いることによって大幅に低下した。粉砕無傷比は、およそ51から101に増加し得る。エチルセルロース被覆の塩酸ナルトレキソン8mgペレット実施例3では、8mgのナルトレキソンを含むペレットを調製し、次いでエチルセルロースでさまざまなレベルに被覆した。実施例1における非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表に記載する。実施例3における非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1製粉工程ステアリルアルコールのフレークを16メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。2ブレンド工程塩酸ナルトレキソン、EudragitRSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHTをツインシェルブレンダー内で混合する。3押出成型工程第2工程でブレンドした材料を2軸押出機に39kg時の速度で連続供給する。ブレンド物を95°C~100°Cのバレル温度で直径約1mmのストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。4冷却工程ストランドをコンベア上で冷却する。5ペレット化工程冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約1mmのペレットに切断する。6スクリーニング工程16TBCメッシュ及び26TBCメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。Invitro溶解工程実施例3に従って調製した非被覆の製剤を以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表3Bに記載した結果を得た。方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、6、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変のプロセス及び溶解実施例3に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45分の結果を表3Cに記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、非被覆のナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。粉砕無傷比の結果5718730実施例3によって調製し、表3Aに記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットを疎水性コーティングで被覆して、5、10、15、20及び25重量増加し及び疎水性コーティングとカラーコーティングで被覆して30の重量増加を得た。30の重量増加を得た製剤例の疎水性コーティング及びカラーコーティングを以下の表に記載する。実施例3の被覆した塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1機能コーティングの分散水と混合することによってSurelease懸濁液を15固体に希釈する。2カラーコーティングの分散Opadryを水分と混合して10分散液を得る。3機能コーティング以下のパラメータ指針を用いてSurelease分散液を700gスケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアスピード86~96m秒吸気温度40~50°C分散液噴霧速度9~148g分5、10、15、20、25、30の重量増加に対する分散の理論量を噴霧したときに、サンプルを採取した4カラーコーティング機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いてOpadry分散液を被覆したペレットに噴霧した。エアスピード86~90m秒吸気温度47°C分散液噴霧速度90g分5スクリーニング工程14USメッシュスクリーン及び20USメッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20USメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。6硬化工程スクリーニングしたペレット及びサンプルをオーブンに配置し、45°Cで24時間硬化する。Invitro溶解実施例3に従って調製した、疎水性コーティング及びカラーコーティングで被覆した製剤を以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表3Eに記載した結果を得た。方法1装置ApparatusUSP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、6、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果溶解結果から分かるように、ナルトレキソンのペレットの溶解は一般的に重合体コーティングレベルの増加に伴って減少した。模擬改変のプロセス及び溶解実施例3に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45分の溶解結果を表2Fに記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆及び非被覆のナルトレキソンのペレットをそれぞれ個別に乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。結果は下記の表3Gに記載した。粉砕無傷比の結果上記の溶解結果から分かるように、コーティングレベルが増加するにつれ、無傷ペレットから放出されるナルトレキソンの量が大幅に減少するが、粉砕後には、拮抗薬のおよそ50が放出され、粉砕無傷比は大幅に増加する。コーティング後、8mgの無傷ペレットでは、ナルトレキソンの放出が非被覆の無傷ペレットと比較して著しい減少を示した。但し、粉砕した被覆の8mgペレットからの放出は、粉砕した非被覆の2mgペレットと比較して高い。メタクリル共重合体の被覆塩酸ナルトレキソン8mgペレット実施例4では、8mgのナルトレキソンを含むペレットを実施例3と同様に調製したが、メタクリル共重合体でさまざまなレベルに被覆した。実施例4の非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表4Aに記載する。実施例1の非被覆塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1製粉工程ステアリルアルコールのフレークを16メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。2ブレンド工程塩酸ナルトレキソン、EudragitRSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHTをツインシェルブレンダー内で混合する。3押出成型工程第2工程でブレンドした材料を2軸押出機に39kg時の速度で連続供給する。ブレンド物を95°C~100°Cのバレル温度で直径約1mmのストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。4冷却工程ストランドをコンベア上で冷却する。5ペレット化工程冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約1mmのペレットに切断する。6スクリーニング工程16TBCメッシュ及び26TBCメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。Invitro溶解工程実施例4に従って調製した非被覆の製剤を以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表4Bに記載した結果を得た。方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、6、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変プロセス及び溶解実施例4に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45分の溶解結果を表4Cに記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、非被覆のナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法1装置ApparatusUSP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分での溶解分と無傷ペレットが36時間での溶解分との比率である。粉砕無傷比の結果5718730実施例4によって調製し、表4Aに記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットを疎水性コーティングで被覆して、5、10、15及び20重量増加し及び疎水性コーティングとカラーコーティングで被覆して25の重量増加を得た。25の重量増加を得た製剤例の疎水性コーティング及びカラーコーティングを以下の表に記載する。実施例4の被覆した塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1機能コーティングの分散EudragitRS30Dをクエン酸トリエチルと混合して15分間可塑化する。CabOSilを合計20固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。CabOSil分散液をEudragit混合物に加える。2カラーコーティングの分散Opadryを水分と混合して10分散液を得る。3機能コーティング以下のパラメータ指針を用いてEudragit分散液を700gスケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアスピード85~95m秒吸気温度35°C分散液噴霧速度14g分5、10、15、20、及び25の重量増加に対する分散の理論量を噴霧したときに、サンプルを採取した。4カラーコーティング機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いてOpadry分散液を被覆したペレットに噴霧した。エアスピード85m秒吸気温度35°C分散液噴霧速度85g分5スクリーニング工程14USメッシュスクリーン及び20USメッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20USメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。6硬化工程スクリーニングしたペレット及びサンプルをオーブンに配置し、45°Cで24時間硬化する。上記の20製法及び工程に従って5、10、15及び20の重量増加に被覆したペレットを、単位当たり605、121、1815及び242mgのEudragitRS30Dをそれぞれを用いて調製した。Invitro溶解工程実施例4に従って調製した、疎水性コーティングで被覆した製剤を以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表4Eに記載した結果を得た。方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、6、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果溶解結果から分かるように、ナルトレキソンのペレットの溶解は一般的に重合体コーティングレベルの増加に伴って減少した。模擬改変のプロセス及び溶解実施例4に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45分の溶解結果を表4Fに記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆及び非被覆のナルトレキソンのペレットをそれぞれ個別に乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。結果は下記の表4Gに記載した。結果上記の溶解結果から分かるように、コーティングレベルが増加するにつれ、無傷ペレットから放出されるナルトレキソンの量が大幅に減少するが、粉砕後には、拮抗薬のおよそ50が依然として放出され、粉砕無傷比は増加する。この製品は、コーティングの添加が無傷ペレットからのナルトレキソン放出の著しい減少を結果としてもたらすが、粉砕されたペレットからはかなりの量の拮抗薬を放出する能力を保持することを示す。実施例5では、実施例4の製剤をGMP条件下でパイロット規模で繰り返し、InVivo評価に使用した。8mgのナルトレキソンを含むペレットを実施例4と同様に調製し、疎水性コーティングで15重量増加に被覆した。これらのペレットを次いでサイズ2カプセルに充填した。実施例5における非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表に記載する。実施例5の非被覆ペレットを以下の工程を用いて調製した工程1製粉工程ステアリルアルコールのフレークを16メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。2ブレンド工程塩酸ナルトレキソン、EudragitRSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHTをツインシェルブレンダー内で混合する。3押出成型工程第2工程でブレンドした材料を2軸押出機に40kg時~48kg分の速度で連続供給する。ブレンド物を80°C~100°Cのバレル温度で直径約08mm~12mmのストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。4冷却工程ストランドをコンベア上で冷却する。5ペレット化工程冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約08mm~14mmのペレットに切断する。6スクリーニング工程16TBCメッシュ及び26TBCメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。実施例5によって調製し、表5Aに記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットを疎水性コーティングで15重量増加に被覆した。被覆ペレットは下記の表に記載した。工程1機能コーティングの分散EudragitRS30Dをクエン酸トリエチルと混合して15分間可塑化する。CabOSilを合計20固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。CabOSil分散液をEudragit混合物に加える。2カラーコーティングの分散Opadryを水分と混合して10分散液を得る。3機能コーティング以下のパラメータ指針を用いてEudragit分散液を9kgスケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアフロー700~780CFM吸気温度35°C分散液噴霧速度115~135g分4カラーコーティング機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いてOpadry分散液を被覆したペレットに噴霧した。エアフロー750~760CFM吸気温度35°C分散液噴霧速度75~95g分5スクリーニング14TBCメッシュ及び26TBCメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。6カプセル化工程スクリーニングしたペレットを目標重量1497mgでハードゼラチンカプセルに充填する。Invitro溶解実施例5において疎水性コーティングで被覆した製剤を、バルクのペレット及びカプセル化したペレットの形式で、以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表5Cに記載した結果を得た。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変プロセス及び溶解実施例5に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。結果は下記に記載した。粉砕無傷比の結果46408580InVivoヒト薬物動態学バイオアベイラビリティの研究この実施例の上記工程と製法を用いて製造したカプセルを臨床研究に用いて、異なる条件下のMEM製剤の薬物動態学バイオアベイラビリティを決定し、即放性ナルトレキソン錠剤の薬物動態学バイオアベイラビリティと比較した。ヒト被検体に無傷塩酸ナルトレキソンMEMカプセル粉砕した塩酸ナルトレキソンMEM即放性塩酸ナルトレキソン剤型、錠剤、絶食または1MEMカプセル、無傷、給餌状態のいずれかを投与した。本研究は、非盲検、単回投与、5方向で、クロスオーバー研究を15健常者に対して、治療間14日間の洗い出しで行った。治療法は次の通りに設計したA1x8mgのナルトレキソンMEMカプセル、無傷、絶食状態B1x8mgのナルトレキソンMEMカプセル、カプセル内容物粉砕、絶食状態C1x8mgのナルトレキソンMEMカプセル、無傷、給餌状態D5x8mgナルトレキソンMEMカプセル無傷、絶食状態E2x05mgナルトレキソン即放性錠剤、絶食状態血漿濃度は、無傷状態で採取するとナルトレキソンMEMペレットからナルトレキソンの非常に少量の放出があることを示す。時間曲線データと対比したナルトレキソン濃度は、図2に示してある。粉砕細砕したナルトレキソンのペレットを絶食状態で経口摂取させたとき、ナルトレキソン血漿レベルが大幅に増加した。平均Cmax粉砕したMEM無傷MEMカプセルの比率は11234である。同様に、平均AUCt粉砕したMEM無傷MEMカプセルの比率は3155である。実施例1の非被覆MEM及び実施例5の被覆MEMのinvitro及びinvivo比較は下記の表5E、及び5Fに示した。メタクリル共重合体被覆の2mgの塩酸ナルトレキソンMEM実施例6の非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表6Aに記載する。実施例6の塩酸ナルトレキソン製剤を以下を用いて調製した工程工程1製粉工程ステアリルアルコールのフレークを16メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。2ブレンド工程塩酸ナルトレキソン、EudragitRSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHTをツインシェルブレンダー内で混合する。3押出成型工程第2工程でブレンドした材料を2軸押出機。ブレンド物を95°C~105°Cのバレル温度で直径約1mmのストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。4冷却工程ストランドをコンベア上で冷却する。5ペレット化工程冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約1mmのペレットに切断する。6スクリーニング工程16TBCメッシュ及び26TBCメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。Invitro溶解実施例6に従って調製した製剤を以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表6Bに記載した溶解結果を得た。方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、18、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間その後900mlSIF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変及び溶解プロセス実施例6に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、以下のinvitro溶解検査方法で検査した。1時間の溶解結果を表6Cに記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、ナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。粉砕無傷比3153581実施例6によって調製し、表6Aに記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットを疎水性コーティングで15重量増加に被覆した。15の重量増加を得た製剤を以下の表に記載する。実施例6の被覆した塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1機能コーティングの分散EudragitRS30Dをクエン酸トリエチルと混合して15分間可塑化する。CabOSilを合計20固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。CabOSil分散液をEudragit混合物に加える。2機能コーティング以下のパラメータ指針を用いてEudragit分散液を700gスケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアスピード90m秒吸気温度35°C分散液噴霧速度88g分3スクリーニング工程14USメッシュスクリーン及び20USメッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20USメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。Invitro溶解実施例6に従って調製した、疎水性コーティングで被覆した製剤を以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表6Eに記載した結果を得た。方法1装置ApparatusUSP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変及び溶解プロセス実施例6に従って調製した被覆製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解方法で検査した。1時間の溶解結果を表6Fに記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、ナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法上記結果と同じ粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが1時間で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。粉砕無傷比70612を調製した。8mgのナルトレキソンを含むペレットを実施例5と同様に調製し、メタクリル共重合体で15の重量増加、継いで、エチルセルロースで10の重量増加に被覆した。この製品は、無傷ペレットからのナルトレキソン放出の著しい減少を結果としてもたらし、その一方では、粉砕されたペレットからの放出を高めることを示す。実施例7の非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表7Aに記載する。実施例7における非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1製粉工程ステアリルアルコールのフレークを16メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。2ブレンド工程塩酸ナルトレキソン、EudragitRSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHTをツインシェルブレンダー内で混合する。3押出成型工程第2工程でブレンドした材料を2軸押出機に40kg時~48kg時の速度で連続供給する。ブレンド物を85°C~90°Cのバレル温度で直径約08mm~12mmのストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。4冷却工程ストランドをコンベア上で冷却する。5ペレット化工程冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約08mm~14mmのペレットに切断する。6スクリーニング工程16TBCメッシュ及び26TBCメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。実施例7によって調製し、表7Aに記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットをメタクリル共重合体で10重量増加に被覆し、継いでエチルセルロースで15重量増加に被覆した。被覆ペレットは下記の表に記載した。被覆塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1メタクリルコーティングの分散EudragitRS30Dをクエン酸トリエチルと混合して15分間可塑化する。CabOSilを合計20固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。CabOSil分散液をEudragit混合物に加える。2エチルセルロースコーティングの分散Sureleaseを合計20固体分散を達成するのに十分な量の水と混合する。3カラーコーティングの分散Opadryを水分と混合して10分散液を達成する。4メタクリルコーティングコーティング以下のパラメータ指針を用いてEudragit分散液を700gスケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアスピード88~90m秒吸気温度35°C分散液噴霧速度96g分5エチルセルロースコーティングEudragitコーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いてSurelease分散液を被覆したペレットに噴霧した。エアスピード90m秒吸気温度40~45°C分散液噴霧速度92~96g分6カラーコーティング機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いてOpadry分散液を被覆したペレットに噴霧した。エアフロー88~90m秒吸気温度50°C分散液噴霧速度93g分7スクリーニング工程14USメッシュスクリーン及び20USメッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20USメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。Invitro溶解疎水性コーティングで被覆し、実施例7に従って調製した製剤からは、以下のinvitro溶解方法で検査したところ、下記の表7Cに記載の結果を得た。方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変プロセス及び溶解実施例7に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解結果は下記の表7Dに記載した。溶解方法1装置ApparatusUSP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが34時間で溶解したとの比率である。粉砕無傷比925Surelease次いで、メタクリル共重合体被覆の8mgの塩酸ナルトレキソンMEM8mgのナルトレキソンを含むペレットを実施例5と同様に調製し、エチルセルロースで10重量増加、継いで、メタクリル共重合体で15重量増加に被覆した。この製品は、無傷ペレットからのナルトレキソン放出の著しい減少を結果としてもたらし、その一方では、粉砕されたペレットからの放出を高めることを示す。実施例8の非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表8Aに記載する。実施例8における非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を以下の工程を用いて調製した工程1製粉工程ステアリルアルコールのフレークを16メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。2ブレンド工程塩酸ナルトレキソン、EudragitRSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHTをツインシェルブレンダー内で混合する。3押出成型工程第2工程でブレンドした材料を2軸押出機に40kg時~48kg時の速度で連続供給する。ブレンド物を85°C~90°Cのバレル温度で直径約08mm~12mmのストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。4冷却工程ストランドをコンベア上で冷却する。5ペレット化工程冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約08mm~14mmのペレットに切断する。6スクリーニング工程16TBCメッシュ及び26TBCメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。実施例8によって調製し、表8Aに記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。本ペレットを、エチルセルロースで10重量増加、継いで、メタクリル共重合体で15重量増加に被覆した。被覆ペレットは下記の表に記載した。実施例8における被覆塩酸ナルトレキソン製剤を下記を用いて調製した工程1エチルセルロースコーティングの分散Sureleaseを合計20固体分散を達成するのに十分な量の水と混合する。2メタクリルコーティングの分散EudragitRS30Dをクエン酸トリエチルと混合して15分間可塑化する。CabOSilを合計20固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。CabOSil分散液をEudragit混合物に加える。3カラーコーティングの分散Opadryを水分と混合して10分散液を達成する。4エチルセルロースコーティング以下のパラメータ指針を用いてSurelease分散液を700gスケールでナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアスピード90~92m秒吸気温度50°C分散液噴霧速度10g分5メタクリルコーティングコーティング以下のパラメータ指針を用いて、Sureleaseコーティングの完了時に、Eudragit分散液をナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアスピード90m秒吸気温度35°C分散液噴霧速度107g分6カラーコーティング機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いてOpadry分散液を被覆したペレットに噴霧した。エアスピード750~760CPM吸気温度50°C分散液噴霧速度92g分7スクリーニング工程14USメッシュスクリーン及び20USメッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20USメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。8硬化工程スクリーニングしたペレットを45°Cのオーブンに配置し、一部は24時間硬化した後に除去し、残存材料は48時間硬化する。Invitro溶解実施例8に従って調製した、疎水性コーティングで被覆した製剤を以下の溶解方法で検査を行い、以下の表8Cに記載した結果を得た。方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変プロセス及び溶解実施例8に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解結果は下記の表8Dに記載した。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。結果は下記に記載した。粉砕無傷比4293つの25被覆ペレットの比較実施例4、7、及び8では、ナルトレキソンMEMペレットを、様々なコーティング材料または順序を用いて合計25のコーティングで被覆した。粉砕無傷比を次の通りに比較検討した。粉砕及び無傷MEMペレットのinvitro溶解データに基づくと、25のEudragitRSコーティングは、組み合わせコーティングと比べてわずかに優れていると思われる。放出制御塩酸オキシコドンの10mg錠剤は、次の通りのこの机上の実施例で調製することができる。有機製造の塩酸オキシコドン及び噴霧乾燥ラクトースを適当なサイズのミキサーに移動し、およそ6分間混合する。Eudragit登録商標RSPM粉末をエタノールに分散する。粉末を混合中に、粉末を分散により顆粒化し、湿性の顆粒物質が得られるまで混合を続ける。追加エタノールを、造粒エンドポイントに到達するために必要ならば添加する。造粒物を流動床の乾燥機に移動し、30°Cで乾燥し、次いで12メッシュスクリーンを通す。残存Eudragit登録商標RSPMを90部のエタノールと10部の精製水の溶剤に分散し顆粒における流動床の顆粒機乾燥機に30°Cで噴霧する。次には、顆粒を12メッシュスクリーンに通す。ステアリルアルコールをおよそ60~70°Cで溶解する。温かい顆粒をミキサーへ戻す。混合中、溶解したステアリルアルコールを添加する。被覆した顆粒をミキサーから取り除き、冷却する。その後、該顆粒を12メッシュスクリーンに通す。次には、顆粒を実施例5のナルトレキソン粒子及び薬剤的に望ましい錠剤賦形剤、たとえば、滑石及びステアリン酸マグネシウムと好適なブレンダーでと混合し、錠剤に圧縮する。疼痛治療の方法本発明に係る経口剤型を投与すると、患者に疼痛軽減を提供することができる。経口剤型には、オピオイド作動薬及び実質的に放出不可能なオピオイド拮抗薬の経口有効量を含有することができる。拮抗薬含有粒子のコーティングは、無傷拮抗薬含有粒子から拮抗薬が漏出することを有利に低下する役割を果たす。経口剤型が経口で投与され、療法を必要とする患者の胃腸管に送達されると、正常消化中にオピオイド作動薬は剤型から放出され患者に鎮痛を提供する。しかし、オピオイド拮抗薬は、実質的に放出不可能になっているので、胃腸管を通過中には実質的に放出されない。好ましくは、拮抗薬の実質的に放出不可能な形態は、遅延性の結腸通過または胃酸欠乏状態を管理するために用いられる緩下薬に対して耐性を持つ。経口剤型を改変することなく処方のとおりに摂取する患者は、形剤摂取期間中にオピオイド作動薬の鎮痛有効性低下を結果としてもたらす量のオピオイド拮抗薬を吸収することはない。すなわち、オピオイド拮抗薬が無傷剤型から放出され、胃腸管から吸収され、患者の体内に蓄積される量が、剤型に含まれているオピオイド作動薬の用量の鎮痛効力に実質的に影響または変化を及ぼすレベルに達することはない。オピオイド作動薬の乱用を防止する方法本発明に係る経口剤型を用いると、それに含まれるオピオイド作動薬の乱用を防止することが可能である。本経口剤型はオピオイド拮抗薬と組み合わせたオピオイド作動薬を含有する。オピオイド拮抗薬は、消化中に実質的に放出不可能な形態で存在する。このように、意図されたように経口投与された経口剤型が胃腸管に送達されると、形剤が改変されていない限り、拮抗薬は実質的にGIシステムに放出されない。ただし経口剤型が改変される場合、たとえば機械混合、熱、または剤型を溶剤に溶解することによって、オピオイド拮抗薬は放出されオピオイド効果を鈍化する。このように、剤型が改変された際に、経口的、鼻腔内的、非経口的または舌下に投与されると、オピオイド作動薬の効果は、オピオイド拮抗薬によって少なくとも部分的に遮断される。塩酸ナルトレキソンのペレットを有する塩酸ヒドロモルホンの放出制御カプセルは、次の通りのこの机上の実施例で調製することができる。製剤は下記の12A表に記載した実施例5のカプセルを以下の工程を用いて調製した工程1製粉工程ステアリルアルコールのフレークを衝撃式製粉機にかける。2ブレンド工程塩酸ヒドロモルホン、Eudragit、エチルセルロース及び製粉したステアリルアルコールをツインシェルブレンダー内で混合する。3押出成型工程ブレンドした材料を2軸押出機に連続供給し、結果として生じるストランドをコンベア上に回収する。4冷却工程ストランドをコンベア上で冷却する。5ペレット化工程冷却したストランドをペレタイザを用いてペレットに切断する。6スクリーニング工程ペレットをスクリーニングし、所望のふるい部分に回収する。7フィルムコーティング工程Opadryピンクの水分散体を流動床のオピオイドのペレットに噴霧する。8カプセル化工程126mgの被覆し押出成形した塩酸ヒドロモルホンのペレット及び1497mgの塩酸ナルトレキソンのペレットをハードゼラチンカプセルに充填する。当業者であれば本発明の変形形態は明らかであり、特許請求の範囲を逸脱しないものとする。実施例13a実施例13aでは、実施例5によって調製し、表5Aに記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットを疎水性コーティングで25重量増加に被覆した。被覆ペレットは下記の表に記載した。実施例13Aのペレット調製において利用した工程は以下の通りである。工程1機能コーティングの分散EudragitRS30Dをクエン酸トリエチルと混合して15分間可塑化する。CabOSilを合計20固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。CabOSil分散液をEudragit混合物に加える。2カラーコーティングの分散Opadryを水分と混合して10分散液を得る。3機能コーティング以下のパラメータ指針を用いてEudragit分散液を9kgスケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアフロー400~450CFM吸気温度40°C分散液噴霧速度75~90g分4カラーコーティング機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いてOpadry分散液を被覆したペレットに噴霧した。エアフロー400~450CFM吸気温度50~55°C分散液噴霧速度60~70g分5スクリーニング14USメッシュスクリーン及び26USメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。6カプセル化工程スクリーニングしたペレットを目標重量16486mgでハードゼラチンカプセルに充填する。Invitro溶解実施例13aにおいて疎水性コーティングで被覆した製剤を、バルクのペレット及びカプセル化したペレットの形式で、以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表13Bに記載した結果を得た。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変プロセス及び溶解実施例13aに従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間45分間3培地700mlのSGF4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。結果は下記に記載した。粉砕無傷比の結果2700554実施例13b実施例13bでは、実施例5によって調製し、表5Aに記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットを疎水性コーティングで30重量増加に被覆した。被覆ペレットは下記の表に記載した。実施例13Aのペレット調製において利用した工程は以下の通りである。工程1機能コーティングの分散EudragitRS30Dをクエン酸トリエチルと混合して15分間可塑化する。CabOSilを合計20固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。CabOSil分散液をEudragit混合物に加える。2カラーコーティングの分散Opadryを水分と混合して10分散液を得る。3機能コーティング以下のパラメータ指針を用いてEudragit分散液を9kgスケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサを用いて噴霧する。エアフロー400~450CFM吸気温度40°C分散液噴霧速度75~90g分4カラーコーティング機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いてOpadry分散液を被覆したペレットに噴霧した。エアフロー:400~450CFM吸気温度50~55°C分散液噴霧速度60~70g分5スクリーニング14USメッシュスクリーン及び26USメッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26TBCメッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。6カプセル化工程スクリーニングしたペレットを目標重量16486mgでハードゼラチンカプセルに充填する。Invitro溶解実施例13bにおいて疎水性コーティングで被覆した製剤を、バルクのペレット及びカプセル化したペレットの形式で、以下のinvitro溶解検査方法で検査を行い、以下の表13Eに記載した結果を得た。溶解方法1装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C2サンプリング時間1、2、4、8、12、24、36時間3培地700mlのSGFで1時間、その後、900mlのSIFに切り替える4分析方法高速液体クロマトグラフィー結果模擬改変プロセス及び溶解実施例13bに従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒を用いて細砕し、粉末にした。溶解方法5装置USP2型、回転数50rpm、温度37°C6サンプリング時間45分間7培地700mlのSGF8分析方法高速液体クロマトグラフィー結果粉砕無傷比粉砕無傷の比率とは、粉砕ペレットが45分で溶解したと無傷ペレットが36時間で溶解したとの比率である。結果は下記に記載した。粉砕無傷比の結果260l6163InVivoヒト薬物動態学バイオアベイラビリティの研究実施例13a及び13bの上記工程を用いて製造したカプセルを2つの個別の臨床研究に用いて、異なる条件下のMEM製剤の薬物動態学バイオアベイラビリティを決定し、即放性ナルトレキソン錠剤の薬物動態学バイオアベイラビリティと比較した。ヒト被検体に無傷塩酸ナルトレキソンMEMカプセル粉砕した塩酸ナルトレキソンMEM即放性塩酸ナルトレキソン剤型、錠剤、絶食または1MEMカプセル、無傷、給餌状態のいずれかを投与した。これらの諸研究は、非盲検、単回投与、5方向、クロスオーバー研究で健常者において行った治療法は次の通りに設計したA1x8mgのナルトレキソンMEMカプセル、無傷、絶食状態B1x8mgのナルトレキソンMEMカプセル、カプセル内容物粉砕、絶食状態C1x8mgのナルトレキソンMEMカプセル、無傷、給餌状態D5x8mgナルトレキソンMEMカプセル無傷、絶食状態E1x1mgのナルトレキソン即放性錠剤、絶食状態予備的な血漿濃度は、無傷状態で採取するとナルトレキソンMEMペレットからナルトレキソンの無視できる量の放出があることを示す。時間曲線データと対比したナルトレキソン濃度は、図3及び4に示してある。粉砕細砕したナルトレキソンのペレットを絶食状態で経口摂取させたとき、ナルトレキソン血漿レベルが大幅に増加した。平均Cmax粉砕MEM無傷MEMカプセル比は25のEudragitコーティング及び30Sureleaseコーティングは、それぞれ18791及び7198であった。同様に、平均AUCt粉砕MEM無傷MEMカプセル比は25のEudragitコーティング及び30Sureleaseコーティングは、それぞれ6607及び3927であった。実施例l3a及び13bの被覆MEMのinvitro及びInVivoの比較は下記の表13Gに示した。本明細書中で開示した本発明は特有の実施形態及びアプリケーションを用いて説明したが、当業者であれば幾多の変更形態及び改変は本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行い得る。そのような変更形態は特許請求の範囲内であるものと見なされる。