"式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩。式中、R1は、H、CN、CONH2、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはアシルを示し;R2は、H、置換基を有していてもよい低級アルキル、アリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、置換基を有していてもよいアミノまたはアシルを示し;R3は、H、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、O低級アルキル、S低級アルキル、SO低級アルキル、SO2低級アルキルまたはアシルを示し;もしくは、R2とR3がともに結合して、隣接する環と縮合するシクロアルキル環、もしくは、1個の環原子がヘテロ原子である単環式飽和へテロ環を形成し、ここに、該シクロアルキル環及び単環式飽和へテロ環は架橋を有してもよく、さらに置換基を有していてもよく;R4は、H、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいヘテロ環基を示し;R5は、H、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、O低級アルキル、COO低級アルキルまたはSO2R6を示し、R6は、1つまたは2つの置換基を有していてもよいアミノまたはへテロ環基を示し;Aは、CH、CH2またはNを示し;及び点線は、その部位が二重結合を形成しうることを示す。R1が、CONH2であり;R2とR3がともに結合して、隣接する環と縮合するシクロアルキル環、もしくは、1個の環原子がヘテロ原子である単環式飽和へテロ環を形成し、ここに、該シクロアルキル環及び単環式飽和へテロ環は架橋を有してもよく、さらに置換基を有していてもよく;R4が、置換基を有していてもよいヘテロ環基であり;R5が、Hであり;及び、Aが、CHまたはCH2である請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。R2とR3がともに結合して、からなる群より選択される基を形成し;n1が、1又は2であり;R7が、同一または互いに異なってH又はメチルであり;及び、R4が、からなる群より選択されるヘテロ環基であり、該ヘテロ環は、低級アルキル、モノもしくはジOH置換低級アルキル、O低級アルキル、低級アルキレン、シアノ及びハロゲンからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい請求項2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。以下の式Ib式中、R7が、H又はメチルであり;及びR8が、同一又は互いに異なって、H、メチル、CH2OH、OCH3、CH2NH2、シアノ及びFからなる群より選択される置換基を示す。である請求項3に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。rel113フルオロ44メトキシピペリジン1イル22ジメチル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド、1144メトキシピペリジン1イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド、rel113フルオロ44メトキシピペリジン1イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド、1144メトキシピペリジン1イル22ジメチル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド、1144メトキシピペリジン1イル78910テトラヒドロ710メタノベンズイミダゾ12bイソキノリン6カルボキサミド、1144メチルピペリジン1イル99ジメチル78910テトラヒドロベンズイミダゾ12bイソキノリン6カルボキサミド、及び、1144メチルピペリジン1イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミドからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。PDE4B阻害剤である請求項6に記載の医薬組成物。統合失調症、アルツハイマー病、認知症、又はうつの治療または予防用である請求項6に記載の医薬組成物。統合失調症、アルツハイマー病、認知症、又はうつの治療または予防のための医薬の製造のための請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。統合失調症、アルツハイマー病、認知症、又はうつの治療または予防のための請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。請求項1に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる統合失調症、アルツハイマー病、認知症、又はうつの治療または予防方法。本発明の課題は、PDE4B阻害活性を有する医薬、特に統合失調症、アルツハイマー病、認知症、うつ等の治療または予防用医薬組成物の有効成分として有用なイミダゾ12aピリジン誘導体の提供である。本発明者らは、PDE4Bを阻害する化合物について検討した結果、イミダゾ12aピリジン誘導体又はその塩が、優れたPDE4B阻害活性を有することを知見し本発明を完成した。即ち、本発明は、式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩、並びに、式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。式中、R1は、H、CN、CONH2、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはアシルを示し;R2は、H、置換基を有していてもよい低級アルキル、アリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、置換基を有していてもよいアミノまたはアシルを示し;R3は、H、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、O低級アルキル、S低級アルキル、SO低級アルキル、SO2低級アルキルまたはアシルを示し;もしくは、R2とR3がともに結合して、隣接する環と縮合するシクロアルキル環、もしくは、1個の環原子がヘテロ原子である単環式飽和へテロ環を形成し、ここに、該シクロアルキル環及び単環式飽和へテロ環は架橋を有してもよく、さらに置換基を有していてもよく;R4は、H、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいヘテロ環基を示し;R5は、H、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、O低級アルキル、COO低級アルキルまたはSO2R6を示し、R6は、1つまたは2つの置換基を有していてもよいアミノまたはへテロ環基を示し;Aは、CH、CH2またはNを示し;及び点線は、その部位が二重結合を形成しうることを示す。なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。また、本発明は、式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有するPDE4B阻害剤、及び統合失調症、アルツハイマー病、認知症、又はうつの治療または予防剤に関する。さらに、本発明は、統合失調症、アルツハイマー病、認知症、又はうつの治療または予防のための医薬の製造のための式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用;統合失調症、アルツハイマー病、認知症、又はうつの治療または予防のための式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩;並びに、式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる統合失調症、アルツハイマー病、認知症、又はうつの治療または予防方法;に関する。式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩は、PDE4B阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病、認知症、うつ等の治療または予防剤として使用できる。以下、本発明を詳細に説明する。本明細書中において、低級アルキルとは、直鎖又は分枝状の炭素数が1から6以後、C16と略すのアルキル、例えばメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、nヘキシル基等を意味し、別の態様としては、C14アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル及びエチルを意味する。本明細書中において、低級アルキレンとは、直鎖又は分枝状のC16のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、12ジメチルエチレン、1122テトラメチルエチレン、22ジメチルトリメチレン、22ジメチルテトラメチレン等を意味し、別の態様としては、トリメチレン、テトラメチレン、22ジメチルトリメチレン及び22ジメチルテトラメチレンを意味する。本明細書中において、架橋を有してもよくにおける架橋とは、低級アルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等で架橋していることを意味し、別の態様としては、メチレン及びエチレンで架橋していることを意味し、さらに別の態様としては、メチレンで架橋していることを意味する。本明細書中において、ヘテロ環基中のヘテロ環とは、i酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を1~4個含有する3~8員の、別の態様としては5~7員の単環ヘテロ環、並びに、ii当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C58シクロアルカン及びC58シクロアルケンからなる群より選択される1又は2個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1~5個含有する二~三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。ヘテロ環基として以下の態様が挙げられる。1単環式飽和へテロ環基a1~4個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等;b1~3個の窒素原子、ならびに1~2個の硫黄原子および/または1~2個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等;c1~2個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等;d1~2個の硫黄原子および1~2個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等;e1~2個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、14ジオキサニル等;2単環式不飽和へテロ環基a1~4個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジ二ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等;b1~3個の窒素原子、ならびに1~2個の硫黄原子および/または1~2個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等;c1~2個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル等;d1~2個の硫黄原子および1~2個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等;e1~2個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等;3縮合多環式飽和へテロ環基a1~5個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7アザビシクロ221ヘプチル、3アザビシクロ322ノナニル等;b1~4個の窒素原子、ならびに1~3個の硫黄原子および/または1~3個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等;c1~3個の硫黄原子および/または1~3個の酸素原子を含むもの、例えば、26ジオキサビシクロ322オクト7イル等;4縮合多環式不飽和へテロ環基a1~5個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等;b1~4個の窒素原子、ならびに1~3個の硫黄原子および/または1~3個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等;c1~3個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等;d1~3個の硫黄原子および1~3個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等;e1~3個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等;など。さらに、これらのヘテロ環は、1に記載した単環式飽和へテロ環とスピロ環を形成しても良い。本明細書中において、ハロゲンとは、F、Cl、Br及びIを意味する。本明細書中において、置換基を有していてもよいとは、無置換、若しくは置換基を1~5個有していることを意味し、別の態様としては、無置換、若しくは置換基を1~3個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。本明細書中において、置換基を有していてもよいにおける置換基とは、当業者が一般的に用いる置換基全般を意味し、別の態様としては、ハロゲン、低級アルキル、モノもしくはジOH置換低級アルキル、低級アルキレンアミン、O低級アルキル、シアノ、アリール、ヘテロ環基及びアシル等を意味する。本明細書中において、置換基を有していてもよいヘテロ環基における置換基とは、低級アルキル、モノもしくはジOH置換低級アルキル、O低級アルキル、低級アルキレン、シアノ及びハロゲンを意味し、別の態様としては、メチル、CH2OH、OCH3、CH2、シアノ及びFを意味する。本明細書中において、低級アルキレンにおける保護されていてもよいとは、低級アルキレンに置換したアミノ基が、当業者が一般的に用いるアミノ保護基で保護されていても良いことを意味し、別の態様としては、ベンジルオキシカルボニル基Cbz基で保護されていても良いことを意味する。本明細書中において、アリールとは、C614の単環~三環式芳香族炭化水素環基であり、その部分的に水素化された環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5テトラヒドロナフチル、4インデニル、1フルオレニル等である。本明細書中において、アシルとは、以下のアシル基を包含し得る。1脂肪族アシル基。具体的には、CHO、CO低級アルキル、CO低級アルケニル、CO低級アルキレンO低級アルキル、COシクロアルキル、COシクロアルケニル等が挙げられる。2アリールを含むアシル基。具体的には、COアリール、CO低級アルキレンアリール、CO低級アルケニレンアリール、CO低級アルキレンOアリール等が挙げられる。3ヘテロ環を含むアシル基。具体的には、COヘテロ環基、CO低級アルキレンヘテロ環基、CO低級アルケニレンへテロ環基等が挙げられる。本明細書中において、R2とR3がともに結合して、隣接する環と縮合するシクロアルキル環、もしくは、1個の環原子がヘテロ原子である単環式飽和へテロ環を形成しとは、R2とR3がそれぞれ結合している式Iの環構造中の2つの炭素原子間の結合が、単結合及び二重結合である場合を含むことを意味する。式Iの化合物のある態様を以下に示す。1R1が、CONH2である化合物。2R2とR3がともに結合して、隣接する環と縮合するシクロアルキル環、もしくは、1個の環原子がヘテロ原子である単環式飽和へテロ環を形成し、ここに、該シクロアルキル環及び単環式飽和へテロ環は架橋を有してもよく、さらに置換基を有していてもよい。別の態様としては、R2とR3がともに結合して、式中、n1は1又は2であり、R7は同一または互いに異なってH又はメチルである。であり、さらに別の態様として、R2とR3がともに結合して、であり、さらに別の態様として、R2とR3がともに結合して、である化合物。3R4が、置換基を有していてもよいヘテロ環基である化合物。別の態様として、R4が、であり、さらに別の態様として、であり、さらに別の態様として、であり、さらに別の態様として、である化合物であり、これら4種のヘテロ環は、いずれも、低級アルキル、モノもしくはジOH置換低級アルキル、O低級アルキル、低級アルキレン、シアノ及びハロゲンからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基、別の態様としては、メチル、CH2OH、OCH3、CH2、シアノ及びFからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基を有していてもよい。4R5が、Hである化合物。5Aが、CHであり、別の態様として、CH2である化合物。6上記1~5に記載の態様の二以上の組み合わせである化合物。式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩のある態様は、下式Ibの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。更に、該式Ibの化合物のある態様を以下に示す。7R7がH又はメチルである化合物。8R8が、同一又は互いに異なって、H、メチル、CH2OH、OCH3、CH2NH2、シアノ又はFである化合物。9上記7~8に記載の態様の二以上の組み合わせである化合物。式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩のある態様は、下記の群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。rel113フルオロ44メトキシピペリジン1イル22ジメチル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド、1144メトキシピペリジン1イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド、rel113フルオロ44メトキシピペリジン1イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド、1144メトキシピペリジン1イル22ジメチル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド、1144メトキシピペリジン1イル78910テトラヒドロ710メタノベンズイミダゾ12bイソキノリン6カルボキサミド、1144メチルピペリジン1イル99ジメチル78910テトラヒドロベンズイミダゾ12bイソキノリン6カルボキサミド、及び、1144メチルピペリジン1イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド。式Iの化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式Iの化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。また、式Iの化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式Iの化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。さらに、本発明は、式Iで示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、本発明化合物に変換される化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、ProgMed521572161や、医薬品の開発廣川書店、1990年第7巻分子設計163198に記載の基が挙げられる。また、式Iの化合物は置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合があり、本発明には、式Iの化合物の製薬学的に許容される塩が包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、式Iの化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。製造法式Iの化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ及びグリーン著、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesisに記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、式Iの化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式Iの化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。以下、式Iの化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明化合物の製造法は以下に示した例には限定されない。製法式中、Lvは脱離基を示す。以下同様。本製法は、化合物1と化合物2の求核置換反応により式Iの化合物を製造する方法である。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、pトルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。この反応では、化合物1と化合物2を等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、場合によってはマイクロ波照射下に、好ましくは0度~300度において、通常5秒間~5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、12ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、NNジメチルホルムアミド、Nメチルピロリドン、13ジメチル2イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミン若しくはNメチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。文献SRSandler及びWKaro著、OrganicFunctionalGroupPreparations、第2版、第1巻、AcademicPressInc、1991年日本化学会編実験化学講座14巻本発明化合物の製造に使用する上記化合物1、化合物2等の原料は、例えば、後述の製造例に記載の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法等を適用することによって、入手可能な公知化合物から製造することができる。式Iの化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、これらの水和物や溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式Iの化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。式Iの化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。試験方法1:ヒトPDE4B阻害活性1ヒトPDE4B酵素の精製FLAGタグを付加したヒトPDE4B2をコードするプラスミドDNAを作製し、大腸菌に導入、大量培養した。大腸菌からプラスミドDNAを抽出、精製した後、COS1細胞にトランスフェクションし、培養した。細胞を破砕した後、発現した酵素をFLAGペプチドアフィニティーカラムを用いて精製した。2ヒトPDE4B活性阻害試験96ウェルプレートに、種々の濃度の被験化合物を溶解させたDMSO溶液を1μlウェル、バッファーで希釈した精製酵素を74μlウェルで添加し、室温で10分間インキュベーションした。40nMの3HcAMPAmershamTRK559および4μMのcAMPを含むバッファーを25μlウェルで添加し、室温で30分間反応させた。PolylysincoatedyttriumsilicateSPAbeadsAmershamRPNQ0010の懸濁液18mMZnSO45mMIBMX蒸留水を50μlウェルで添加し、反応を停止させた。室温で20分間静置した後、トップカウントにて放射活性を測定し、酵素活性の指標とした。各実験における被験化合物による酵素阻害活性は、溶媒DMSO及び酵素を添加した時の放射活性を0、溶媒のみを添加し、酵素を添加しなかった時の放射活性を100阻害として、IC50値を算出した。試験結果を、表1に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。本試験の結果、式Iの化合物がヒトPDE4B阻害活性を有することが明らかとなった。試験方法2:MK801誘発マウスの自発交替行動障害に対する改善効果MK801誘発認知障害は統合失調症グルタミン酸低下仮説、及び認知症におけるグルタミン酸伝達機能低下とも反映するものである。自発交替行動は作業記憶を反映するタスクで、統合失調症、認知症ともこの作業記憶の障害が顕著に存在する。そこで、式Iの化合物の認知障害に対する改善効果を、短期学習障害のモデルとして周知の首記の試験法により評価した。1動物種:雄ddYマウス系/匹数一群例数:1群6~9例使用時週齢:5週齢納入業者または生産業者:日本エスエルシー2測定方法マウスは試験開始1時間前に実験室に搬入した。3方向に同じ長さのアームをもつ迷路Ymazeのアームの一端にマウスを入れて8分間自由に探索させ、この間のアームへのエントリー数をカウントした。また、連続して3つの異なるアームにエントリーした場合を自発交替行動とし、この行動数の総エントリー数に対する割合を自発交替率として、以下の式により算出した。自発交替率自発交替行動数×100被験化合物は試験開始50分前に経口投与し、その30分後に05mgkgスコポラミンまたは015mgkgMK801を腹腔内投与した。なお、ノーマル群生理食塩水を投与した群と対照群05mgkgスコポラミンまたは015mgkgMK801を投与した群においては、被験化合物投与時に溶媒vehicleを経口投与した。ノーマル群においては、スコポラミン投与時に生理食塩水を腹腔内投与した。3データ解析自発交替率は各群における平均値で示す。自発交替率においてノーマル群と対照群の間に有意な差が認められた場合、MK801投与による学習障害成立と判断した。対照群に対する被験化合物投与群のダネット検定を行うことで、被験化合物の学習障害作用の有無を判定した。各検定においてp010で傾向有り、p005で有意な差有りとした。本試験の結果、式Iの化合物は、0001100mgkg投与の範囲でMK801誘発自発交替行動障害を抑制することが明らかとなり、統合失調症や認知症に効果を有することが確認された。試験方法3:毒性試験以下に記載の毒性試験を行うことにより、式Iの化合物の遺伝毒性に係る安全性を確認することができる。1Ames試験Ames試験は、当業者が周知の一般的方法、例えば、MutationResearch113173215に記載の方法を用いて実施することができる。2umu試験umu試験は、当業者が周知の一般的方法、例えば、MutationResearch253215222に記載の方法を用いて実施することができる。以上の各試験の結果、式Iの化合物はPDE4B阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病、認知症、うつ等の治療または予防用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80局方名等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約00001~100mgkg程度であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約00001~10mgkgが適当で、1日1回~複数回に分けて投与する。また、吸入の場合は、体重当たり約00001~1mgkgを1日1回~複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。式Iの化合物は、前述の式Iの化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。以下、実施例に基づき、式Iの化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式Iの化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式Iの化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。PEx:製造例番号、Ex:実施例番号、Str:構造式構造式中に、例えばHClの記載がある場合は、その化合物が塩酸塩であることを意味し、2HClの記載がある場合は、その化合物が2塩酸塩であることを意味する。、rel:相対配置PEx又はExの番号の下にrelの記載がある場合は、Strの欄に記載した構造式の立体表記が相対配置を表していることを意味する。、Syn:製造法数字のみの場合は同様に製造した実施例番号を、数字の前にPがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。、Dat:物理化学的データ、NMR1:DMSOd6中の1HNMRにおけるδ、NMR2:CDCl3中の1HNMRにおけるδ、CI:CIMS、EI:EIMS、ESI:ESIMS、AE:APCIとESIの同時測定陽イオン、FAB:FABMS、TFA:トリフルオロ酢酸、THF:テトラヒドロフラン、DMF:NNジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、MeOH:メタノール、EtOH:エタノール、Et2O:ジエチルエーテル、EtOAc:酢酸エチル、NMP:Nメチルピロリドン、DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、mCPBA:mクロロ過安息香酸、LAH:水素化アルミニウムリチウム。製造例1tertブチル436ジヒドロピリジン1カルボキシラート577gのTHF87ml溶液に氷冷下55水素化ナトリウム130gを加え、この懸濁液を室温で30分間攪拌した。再度氷冷とし臭化ベンジル532gおよびテトラブチルアンモニウムヨージド100gを加え、室温にて3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、EtOAcで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcヘキサンにより精製し、tertブチル4メチル36ジヒドロピリジン1カルボキシラート616gを得た。製造例2tertブチル4メチル36ジヒドロピリジン1カルボキシラート668gのクロロホルム68ml溶液にmCPBA純度75:557gを加え、室温で1時間攪拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で再度洗浄し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた粗tertブチル6メチル7オキサ3アザビシクロ410ヘプタン3カルボキシラート703gは精製することなく次の反応に用いた。製造例3LAH520mgのEt2O懸濁液に氷冷下tertブチル6メチル7オキサ3アザビシクロ410ヘプタン3カルボキシラート337gのEt2O溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、飽和アンモニア水溶液1mlを加え、THFで希釈後室温で2時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後セライトろ過し、濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcヘキサンにより精製し、tertブチル4メチル4ヒドロキシピペリジン1カルボキシラート259gを得た。製造例4tertブチル4メチル4ヒドロキシピペリジン1カルボキシラート996gのDMF100ml溶液に氷冷下55水素化ナトリウム406gを加え、50°Cで40分間攪拌した。氷冷下、ヨウ化メチル220gを滴下し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および精製水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcヘキサンにより精製し、tertブチル4メチル4メトキシピペリジン1カルボキシラート927gを得た。製造例6tertブチル4メチル4メトキシピペリジン1カルボキシラート27gのMeOH80ml溶液に20水酸化パラジウム炭素270mgを懸濁し、水素気流下にて室温で4時間攪拌した。セライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcにて精製し、tertブチル44メトキシピペリジン1カルボキシラート155gを得た。製造例7tertブチル4シアノ4ピペリジン1カルボキシラートに、4M塩酸/ジオキサン溶液を加えて、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、4ピペリジン4カルボニトリル塩酸塩663mgを得た。製造例10tertブチルrel3フルオロ44メトキシピペリジン1カルボキシラート800mgに4M塩酸/ジオキサン溶液114mlを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下濃縮しrel3フルオロ4メトキシピペリジン4イルメタノール塩酸塩607mgを得た。製造例12ヨウ化トリメチルスルホキソニウム331gのDMSO懸濁液に氷冷下55水素化ナトリウム602gを加え、室温で1時間撹拌した。ここにtertブチル4オキソピペリジン1カルボキシラート250gのDMSO125mL溶液を加え60°Cで1時間加熱攪拌した。精製水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcヘキサンで精製し、tertブチル1オキサ6アザスピロ25オクタン6カルボキシラート215gを得た。製造例13ベンジルアルコール1762gのDMF130ml溶液に、55水素化ナトリウム732gを氷冷下加え、室温で40分間攪拌した。再度氷冷とし、tertブチル1オキサ6アザスピロ25オクタン6カルボキシラート204gのDMF75ml溶液を滴下し、室温で4時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液と精製水を加え、EtOAcで抽出し、精製水で再度洗浄した。次いで、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcヘキサンで精製し、tertブチル4メチル4ヒドロキシピペリジン1カルボキシラート1001gを得た。製造例144メチルピペリジン4カルボキサミド塩酸塩224gのDMF70ml懸濁液に塩化ベンジル190g、炭酸ナトリウム159gを加え室温で16時間攪拌した。反応液に水を加えEtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーMeOHクロロホルムで精製して1ベンジル4メチルピペリジン4カルボキサミド285gを得た。製造例15アルゴン気流下、氷冷したLAH140gのTHF50ml懸濁液に1ベンジル4メチルピペリジン4カルボキサミド285gのTHF30ml溶液を30分間かけて滴下した。反応を室温へ昇温して1時間攪拌した後、50°Cで1時間加熱攪拌した。反応液を氷冷し90THF水溶液メチルアミン268gを得た。製造例161メチルアミン268gのTHF100ml溶液にジtertブチルジカルボナート281gを加え室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcヘキサンで精製してtertブチルメチルカルバマート257gを得た。製造例17tertブチルメチルカルバマート257gのEtOH100ml溶液に20水酸化パラジウム‐炭素280mgを加え3kgfcm2の中圧水素雰囲気下、70°Cで16時間加熱攪拌した。反応液をアルゴン置換後セライト濾過し減圧濃縮してtertブチルメチルカルバマート190gを得た。製造例19アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン40mlを氷冷し、ジエチル亜鉛10Mヘキサン溶液:270mlを加えた後に、TFA2mlジクロロメタン10ml溶液を滴下し、氷冷下40分間撹拌した。次いでジヨードメタン724gジクロロメタン10ml溶液を滴下し、さらに同温にて40分間撹拌した後に、tertブチル4メチル36ジヒドロピリジン1カルボキシラート328gジクロロメタン30ml溶液を滴下し、室温で15時間撹拌した。氷冷下トリエチルアミンを加えpH78とした後、ジtertブチルジカルボナート283gを加え、室温にて5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcヘキサンで精製し、tertブチル6メチル3アザビシクロ410ヘプタン3カルボキシラート222gを得た。製造例20tertブチル6メチル7オキサ3アザビシクロ410ヘプタン3カルボキシラート250gにフッ化水素カリウム122gおよびテトラブチルアンモニウム三フッ化二水素472mgを加え120°Cで2日間加熱攪拌した。反応をクロロホルムで希釈し、セライトろ過した。溶媒を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcヘキサンで精製し、tertブチル4メチル3フルオロ4ヒドロキシピペリジン1カルボキシラート176gを得た。製造例21tertブチルrel4メチル3フルオロ4メトキシピペリジン1カルボキシラート102gのMeOH29ml溶液に20水酸化パラジウム‐炭素粉末102mgを懸濁し、水素気流下に室温にて4時間攪拌した。セライトろ過後、ろ液を濃縮し、tertブチルrel3フルオロ44メトキシピペリジン1カルボキシラート800mgを得た。製造例22tertブチル4シアノ4スルフォニルオキシメチルピペリジン1カルボキシラート124gのジオキサン50ml懸濁液に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液60ml、クロロ炭酸ベンジル103gを順次加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAcヘキサンで精製して2ベンジル7tertブチル27ジアザスピロ35ノナン27ジカルボキシラート168gを得た。製造例231Hベンズイミダゾール2イルアセトニトリル13g、4オキソテトラヒドロ2Hチオピラン3カルボン酸メチル153gおよび酢酸アンモニウム33gの混合物を140°Cで1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水アセトニトリルを加え、生じた沈殿を濾取、減圧乾燥して、12オキソ34612テトラヒドロ1Hチオピラノ4345ピリド12aベンズイミダゾール5カルボニトリル16gを得た。製造例2712オキソ34612テトラヒドロ1Hチオピラノ4345ピリド12aベンズイミダゾール5カルボニトリル16gにオキシ塩化リン50mlを加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し残渣を氷水に注加した。沈殿物を濾取、水で洗浄して、12クロロ34ジヒドロ1Hチオピラノ4345ピリド12aベンズイミダゾール5カルボニトリル18gを得た。製造例3211クロロ23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボニトリル400gに硫酸15mlおよび精製水を加え、50°Cにて1日間攪拌した。反応溶液を冷却し、氷水で冷却しながら28アンモニア水溶液を加えて中和した。析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより、11クロロ23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド448gを得た。製造例3811クロロ23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボニトリルとオキシ塩化リンの混合物を100°Cで30分間、130°Cで1時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、28アンモニア水を用いてpHを9に調整し、析出した固体を濾取した。得られた固体を2プロパノール及びEt2Oで洗浄し、減圧乾燥を行い、11クロロ23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド103gを得た。製造例39シアン化カリウム15gの水溶液を氷冷し、ここに24567テトラヒドロ1Hベンズイミダゾール塩酸塩120gのEtOH150ml溶液を加え、室温で1時間、50°Cで1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて減圧濃縮し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1163アザビシクロ410ヘプト3イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド788mgを得た。実施例1811クロロ23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド286mgのNMP3ml溶液にtertブチルメチルカルバマート342mg、DIPEA348μlを加え、マイクロ波照射下200°Cで60分間加熱攪拌した。反応液に水を加え生じた沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られた固体をクロロホルムに懸濁しここにTFAを加えて室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーMeOHクロロホルムで精製した。得られた粗精製物をクロロホルムに溶解し、ここに4M塩酸-EtOAc溶液を加え室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣をEtOHEt2Oを用いて固体化させ、1144メチルピペリジン1イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド塩酸塩177mgを得た。実施例2111クロロ23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド、ピペリジン4カルボニトリル、DIPEAのNMPの混合溶液を、1日間120°Cで加熱した。反応液に水を加えて、析出した固体を濾過して乾燥した。得られた固体をTHFMeOHに溶解させ、シリカゲルを加え溶媒を濃縮してシリカゲルに吸着させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、固体200mgを得た。その固体をMeOHTHFに溶解し、4M塩酸EtOAc20mlを加え攪拌した後濃縮し、アセトニトリルで洗浄することで1123ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド塩酸塩138mgを得た。実施例2211クロロ22ジメチル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド314mgのNMP3ml溶液にrel3フルオロ4メトキシピペリジン4イルメタノール塩酸塩400mg、DIPEA520μlを加え、マイクロ波照射下200°Cで60分間加熱攪拌した。反応液に水を加え生じた沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーMeOHクロロホルムで精製した。得られた粗精製物をクロロホルム-EtOAc-ヘキサンで洗浄して、rel113フルオロ44メトキシピペリジン1イル22ジメチル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド169mgを得た。実施例231163アザビシクロ410ヘプト3イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド300mgをEtOHに懸濁し、4M塩酸ジオキサン溶液797μlを加えて室温で攪拌した。濃縮後EtOH5mlを用いて固体化させ、1163アザビシクロ410ヘプト3イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド塩酸塩75mgを得た。実施例241163アザビシクロ410ヘプト3イル23ジヒドロ1Hシクペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド420mgのTHF21ml懸濁液にトリフェニルホスフィン439mgおよびフタルイミド246mgを加えた後、DEADのトルエン溶液22M076mlを滴下し室温で12時間攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗116メチル3アザビシクロ410ヘプト3イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド122gを得た。実施例25ベンジル727ジアザスピロ35ノナン2カルボキシラート540mgのTFA10ml溶液を60°Cで1時間加熱攪拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー28アンモニア水MeOHクロロホルムで精製し、得られた粗精製物をクロロホルムに溶解し4M塩酸-EtOAc溶液を加えた。反応液を1時間攪拌し減圧濃縮した。残渣をEtOHEt2Oを用いて固体化させ、1123ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド二塩酸塩209mgを得た。実施例27ベンジル14メトキシピペリジン4イルメチルカーバメート262mgのEtOH10mlDMF10ml溶液に20水酸化パラジウム/炭素粉末50mgを加え水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。反応液をセライト濾過し減圧濃縮した。ろ液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー28アンモニア水MeOHクロロホルムで分離精製した。得られた粗精製物をクロロホルムに溶解し4M塩酸-EtOAc溶液を加えた。反応液を1時間攪拌し減圧濃縮した。残渣をEtOHEt2Oを用いて固体化させ、1144メトキシピペリジン1イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド二塩酸塩63mgを得た。実施例28粗116メチル3アザビシクロ410ヘプト3イル23ジヒドロ1Hシクロペンタン45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド564mgをEtOH6mlに懸濁し、ヒドラジン一水和物を加え、2時間加熱還流した。熱時ろ過後、不溶物を慮別し、EtOHで洗浄した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーMeOHクロロホルムで精製し、次いで、塩基性シリカを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ-MeOHクロロホルムで精製した。得られた固体をEtOH3mlおよびクロロホルムを用いて溶解し、4M塩酸ジオキサン溶液を加え、室温で30分間攪拌した。減圧濃縮した後、EtOHEt2Oで洗浄し、1163アザビシクロ410ヘプト3イル23ジヒドロ1Hシクロペンタ45ピリド12aベンズイミダゾール4カルボキサミド二塩酸塩126mgを得た。上記実施例の方法と同様にして、各実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造と、製法及び物理化学的データを以下の表に示す。上記の製造例および実施例と同様に、それぞれ対応する原料を用いて、以下の表に示す化合物を製造した。"