"構造の構造の化合物もしくは任意の医薬上許容可能なその塩であって、式中:X1はCR10もしくはNであり;X2はCR6もしくはNであり;X3はCR7もしくはNであり;X4はCR10もしくはNであり;YはNR8、CRaRa、SもしくはOであり;R1は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRa、-NRaC2~6アルキルORa、-NRaC2~6アルキルCO2Ra、-NRaC2~6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2~6アルキルNRaRa、-CH2OC2~6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2~6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2~6アルキルORa、-CH2NRaC2~6アルキルCO2Raおよび-CH2NRaC2~6アルキルSO2Rbから選択されるか;またはR1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、直接結合、C1~4アルキル結合、OC1~2アルキル結合、C1~2アルキルO結合、NRa結合もしくはO結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和3、4、5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、追加的にフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される0もしくは1個の直接結合、SO2結合、C=O結合またはCH2結合基により置換され、これらはすべて、さらにハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、および-NRaC=ORaから選択される0、1、2もしくは3基により置換され;R2は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、0もしくは1個のR2置換基により置換され、環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基によりさらに置換されるか;またはR3は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキル、C=ONH2、C=ONHC1~4アルキル、C=ONC1~4アルキルC1~4アルキル、NHC=OC1~4アルキル、NC1~4アルキルC=OC1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;R4は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキル、C=ONH2、C=ONHC1~4アルキル、C=ONC1~4アルキルC1~4アルキル、NHC=OC1~4アルキル、NC1~4アルキルC=OC1~4アルキルおよびC1~4ハロアルキルから選択され;R5は、各場合において、独立して、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、または、ハロ、シアノ、OH、OC1~4アルキル、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~4アルキル、NH2、NHC1~4アルキルおよびNC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されたC1~6アルキルから選択されるか;または、両方のR5の基が一緒になって、ハロ、シアノ、OH、OC1~4アルキル、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~4アルキル、NH2、NHC1~4アルキルおよびNC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたC3~6スピロアルキルを形成し;R6は、ハロ、シアノ、OH、OC1~4アルキル、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~4アルキル、NHR9、NC1~4ハロアルキルC1~4ハロアルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-NRaC=ORb、およびN、OおよびSから選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分飽和5または6員複素環から選択され、前記環は、ハロ、シアノ、OH、オキソ、OC1~4アルキル、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~4アルキル、NH2、NHC1~4アルキルおよびNC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される0、1、2または3個の置換基で置換され、R7は、H、ハロ、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORaRa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRa、-NRaC2~6アルキルORaおよびC1~6アルキルから選択され;前記C1~6アルキルは、ハロ、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択される、0、1、2または3個の置換基で置換され;前記C1~6アルキルは、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、0または1個の飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環によりさらに置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基で置換され、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキル、C1~4ハロアルキルから独立して選択される、0、1、2または3個の置換基で置換されるか;またはR7およびR8は一緒に-C=N-架橋を形成し、前記炭素原子は、H、ハロ、シアノ、または、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環により置換され、前記環における利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基で置換され、前記環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択される、0、1、2、3または4個の置換基で置換されるか;またはR7およびR9は一緒に-N=C-架橋を形成し、前記炭素原子は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Raまたは-S=O2NRaRaにより置換され;R8は、H、C1~6アルキル、C=ONRaRa、C=ORbまたはC1~4ハロアルキルであり、R9は、H、C1~6アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、R10は、各場合において、独立して、H、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキルまたはシアノであり、R11は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;Raは、各場合で、独立して、HもしくはRbであり;ならびにRbは、各場合で、独立して、フェニル、ベンジルもしくはC1~6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1~6アルキルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-NH2、-NHC1~4アルキル、および-NC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換されている、化合物もしくは任意の医薬上許容可能なその塩。請求項1による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患および自己免疫疾患、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症もしくは不安定膀胱障害、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡SLE、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態ならびに過敏症の治療方法。請求項1による化合物を投与するステップを含む、p110δ活性が媒介する、p110δ活性に依存するまたはp110δ活性に関連する癌の治療方法。請求項1による化合物ならびに医薬上許容可能な希釈液もしくは担体を含む医薬組成物。本発明の1つの態様は、の構造の化合物もしくはその任意の医薬上許容可能な塩に関し、式中:X1はCR10もしくはNであり;X2はCR6もしくはNであり;X3はCR7もしくはNであり;X4はCR10もしくはNであり;YはNR8、CRaRa、SもしくはOであり;R1は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRa、-NRaC2~6アルキルORa、-NRaC2~6アルキルCO2Ra、-NRaC2~6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2~6アルキルNRaRa、-CH2OC2~6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2~6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2~6アルキルORa、-CH2NRaC2~6アルキルCO2Raおよび-CH2NRaC2~6アルキルSO2Rbから選択されるか;またはR1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、直接結合、C1~4アルキル結合、OC1~2アルキル結合、C1~2アルキルO結合、NRa結合もしくはO結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和3、4、5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、追加的にフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される0もしくは1個の直接結合、SO2結合、C=O結合またはCH2結合基により置換され、これらはすべて、さらにハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、および-NRaC=ORaから選択される0、1、2もしくは3基により置換され;R2は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、0もしくは1個のR2置換基により置換され、環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基によりさらに置換されるか;またはR3は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキル、C=ONH2、C=ONHC1~4アルキル、C=ONC1~4アルキルC1~4アルキル、NHC=OC1~4アルキル、NC1~4アルキルC=OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキルから選択され;R4は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキル、C=ONH2、C=ONHC1~4アルキル、C=ONC1~4アルキルC1~4アルキル、NHC=OC1~4アルキル、NC1~4アルキルC=OC1~4アルキルおよびC1~4ハロアルキルから選択され;R5は、各場合において、独立して、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、または、ハロ、シアノ、OH、OC1~4アルキル、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~4アルキル、NH2、NHC1~4アルキルおよびNC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されたC1~6アルキルから選択されるか;または、両方のR5の基が一緒になって、ハロ、シアノ、OH、OC1~4アルキル、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~4アルキルNH2、NHC1~4アルキルおよびNC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたC3~6スピロアルキルを形成し、R6は、ハロ、シアノ、OH、OC1~4アルキル、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~4アルキル、NHR9、NC1~4ハロアルキルC1~4ハロアルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-NRaC=ORb、およびN、OおよびSから選択される1,2または3個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分飽和5または6員複素環から選択され、環は、ハロ、シアノ、OH、オキソ、OC1~4アルキル、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~4アルキル、NH2、NHC1~4アルキルおよびNC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される0、1、2または3個の置換基で置換され、R7は、H、ハロ、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRa、-NRaC2~6アルキルORaおよびC1~6アルキルから選択され;C1~6アルキルは、ハロ、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択される、0、1、2または3個の置換基で置換され、C1~6アルキルは、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、0または1個の飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環によりさらに置換され、環における利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキル、C1~4ハロアルキルから独立して選択される、0、1、2または3個の置換基で置換されるか;またはR7およびR8は一緒に-C=N-架橋を形成し、炭素原子は、H、ハロ、シアノ、または、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環により置換され、環における利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基で置換され、環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択される、0、1、2、3または4個の置換基で置換されるか;またはR7およびR9は一緒に-N=C-架橋を形成し、炭素原子は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Raまたは-S=O2NRaRaにより置換され;R8は、H、C1~6アルキル、C=ONRaRa、C=ORbまたはC1~4ハロアルキルであり、R9は、H、C1~6アルキルまたはC1~4ハロアルキルであり、R10は、各場合において、独立して、H、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキルまたはシアノであり、R11は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;Raは、各場合で、独立して、HもしくはRbであり;ならびにRbは、各場合で、独立して、フェニル、ベンジルもしくはC1~6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1~6アルキルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-NH2、-NHC1~4アルキル、および-NC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、X1はNである。別の実施形態では、任意の上記および下記の実施形態に関連して、X4はNである。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、X1はNであり、X4はNである。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、YはNR8である。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、YはNHである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、直接結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、直接結合した不飽和6員単環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換される。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R1はフェニル、ピリジンまたはピリミジニルであり、これらはいずれも、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRa、C=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRa、C=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R1は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換されているフェニルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R1は、フェニル、ピリジンまたはピリミジニルであり、これらはいずれも、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基により置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R1は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の置換基により置換されているフェニルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R2はHである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R3はHおよびハロから選択されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R4はHおよびハロから選択されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R3およびR4の両方はHである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R5は、各場合で、独立して、H、ハロ、C1~6アルキルおよびC1~4ハロアルキルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はC1~6アルキルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はメチルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はR-メチルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はS-メチルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R6はNHR9である。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R7はシアノである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R7およびR8は一緒になって、-C=N-架橋を形成し、前記炭素原子は、H、ハロ、シアノ、または、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基により置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R7およびR9は一緒になって、-N=C-架橋を形成し、前記炭素原子は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRaにより置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R7およびR9は一緒になって-N=C-架橋を形成し、前記炭素原子はHまたはハロにより置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R11はH、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキルおよびシアノから選択される。別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、R11はH、ハロおよびC1~6アルキルから選択される。本発明の別の態様は、PI3K媒介性の状態または障害の治療方法に関する。ある実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定アンギナ、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖症候群、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頚癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害はII型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害は、呼吸疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象はヒトである。本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態によっる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患または自己免疫疾患の治療に関する。本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患および自己免疫疾患、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症または不安定膀胱障害、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡SLE、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症の治療に関する。本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、p110δ活性媒介性、依存性または関連癌の治療に関する。本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖疾患、慢性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ球性白血病、B細胞急性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物ならびに医薬上許容可能な希釈液もしくは担体を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物の薬品としての使用に関する。本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物の、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患治療のための薬品製造における使用に関する。本発明の化合物は、一般にいくつかの不斉中心を有し得、典型的にはラセミ混合物の形で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図する。別段の記載がない限り、以下の定義を、本明細書および特許請求の範囲中の用語に適用する。Cα~βアルキルは、分岐、環状もしくは直鎖関係またはこれら3つの任意の組み合わせの、最小値αと最大値βの炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは整数を表す。本項に記載するアルキル基は、1個または2個の二重結合または三重結合も含み得る。C1~6アルキルの例としては、以下:が挙げられるが、これらに限定されない。ベンゾ基は、単独または組み合わせて、二価ラジカルC4H4=を意味し、その1つの表現は-CH=CH-CH=CH-であり、別の環に近接結合時にベンゼン様環、例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。オキソおよびチオキソという用語は、それぞれ=O基カルボニル内のようなおよび=S基チオカルボニル内のようなを表す。ハロまたはハロゲンは、F、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン原子を意味する。CV~Wハロアルキルは、アルキル鎖に結合する任意の数、少なくとも1つの水素原子が、F、Cl、BrまたはIにより置換されている上記のアルキル基を意味する。複素環は、炭素原子を少なくとも1つおよびN、OおよびSから選択される他原子を少なくとも1つ含む環を意味する。特許請求の範囲に見出し得る複素環の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない:利用可能な窒素原子は、例えば、HまたはCH3による置換に利用可能な外部結合を残す、2つの単結合により結合した複素環例えばピペリジンの一部である窒素原子である。医薬上許容可能な塩は、当業者に周知である従来の手段により調製される塩を意味する。医薬上許容可能な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などが挙げられるが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合は、カルボキシ基の適切な医薬上許容可能な陽イオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第4級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。医薬上許容可能な塩の追加の例については、以下およびBergeetal.,J.Pharm.Sci.66:11977を参照されたい。飽和、部分飽和もしくは不飽和は、水素の飽和置換基、水素の完全な不飽和置換基および水素の部分飽和置換基を含む。脱離基は、一般に、アミン、チオール、アルコール求核基などの求核基で容易に置換可能な基を指す。かかる脱離基は当該技術分野において周知である。かかる脱離基の例としては、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基を必要に応じて本明細書に示す。保護基は、一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択した反応基を、求核、求電子、酸化、還元などの望ましくない反応から保護するために使用される、当該技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基を必要に応じて本明細書に示す。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、任意選択的にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで置換できる、ベンジル、オルト-メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム、アンモニウム塩などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9-9-フェニルフルオレニル、フェナントレニル、ズレニルなどが挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好ましくは6~10個の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソ-ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物を使用して、同じアミノ基を保護することができる。例えば、第1級アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基は、アミノ保護基が結合している窒素と一緒になって、複素環、例えば、1,2-ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもできる。これらの複素環状基は、隣接アリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環状基は、ニトロフタルイミジルなど一、二または三置換することができる。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形成することによって、酸化などの望ましくない反応に対して保護し得る。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適している。例えば、アラルキル基である。tert-ブチルなどのアルキル基も、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適した基である。シリル保護基は、1つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基により任意選択的に置換されているケイ素原子である。適切なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2-ビスジメチルシリルベンゼン、1,2-ビスジメチルシリルエタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基をシリル化すると、モノまたはジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物をシリル化すると、N,N,O-トリシリル誘導体を生成することができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いて、別々の反応ステップとして処理することによって、またはアルコール基との反応中にその場で処理することによって、容易に実施される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化tert-ブチルジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらとイミダゾールもしくはDMFとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化方法およびシリル保護基の除去方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学反応を含めて、有機化学の当業者に周知である。保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法は、アルコール、酢酸、これらの混合物など適切な溶媒系中での炭素担持パラジウムを利用した水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去を含む。t-ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒系中で、HClまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を利用して除去することができる。生成したアミノ塩を中和して遊離アミンを容易に得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。本発明の化合物は、以下の例で示す、環状および非環状のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基Y’=O、S、NRなどの互変異性型として存在し得る基を含み得ることに留意されたく、本明細書において1つの型の名称を挙げ、説明し、表示し、および/または請求しているが、全ての互変異性型が、かかる名称、説明、表示および/または特許請求の範囲に本質的に含まれるものであることに留意されたい。本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、患者に投与後に、加水分解、代謝などのインビボでの生理作用によって、本発明の化合物に化学的に改変される、活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に必要な適合性および技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボキシラート陰イオンの例としては、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、アルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチルなどの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている。アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼによってインビボで切断されて、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出するBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性NH基を含む薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。欧州特許第039,051号SloanandLittle,4/11/81には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用について開示されている。本明細書および特許請求の範囲は、...および...から選択されるおよびは、...または...であるという表現マーカッシュグループと呼ばれることもあるを用いる一連の種を含む。この表現を本願において使用するときには、別段の記載のない限り、グループ全体、その任意の単一の構成要素、またはその任意のサブグループを含むものとする。この言葉の使用は単なる略記目的に過ぎず、個々の要素またはサブグループを必要に応じて除外することを制限するものでは決してない。本発明はまた、本明細書中に記載されたものと同一であるが、1つまたは複数の原子が、通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものなどの本発明のある特定の同位体標識化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、即ち3H、および、炭素-14、すなわち14C同位体は、調製および検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2H、などの重同位体による置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、または、必要投与量の減少など、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えることができ、したがって、いくつかの状況では好ましいことがあり得る。本発明の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬と取り替えることにより、概して調製することができる。以下の略語を使用する:aq.-水性、水溶液BINAP-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ1,1’-ビナフチルconcd-濃縮DCM-ジクロロメタンDIAD-アゾジカルボン酸ジイソプロピルDMF-N,N-ジメチルホルムアミドEt2O-ジエチルエーテルEtOAc-酢酸エチルEtOH-エチルアルコールh-時間min-分MeOH-メチルアルコールMsCl-メタンスルホニルクロリドrt-室温satd-飽和THF-テトラヒドロフラン概要以下に使用される試薬および溶媒は、市販供給源から得ることができる。1H-NMRスペクトルをBruker400MHzおよび500MHzNMR分光計上で記録した。著しいピークを表に以下の順にまとめる:多重度s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;brs、ブロードな一重線、およびヘルツHzの結合定数1つまたは複数、およびプロトン数。質量分析結果は、電荷に対する質量比、続いて、各イオンの相対存在量丸括弧として報告する。電気スプレイイオン化ESI質量分析をAgilent1100シリーズLC/MSD電気スプレイ質量分析計上で実施した。送達溶媒として0.1ギ酸を用いたアセトニトリル:水を使用した陽性ESIモードで、すべての化合物を分析可能であった。逆相分析的HPLCを、Agilent1200シリーズAgilentEclipseXDB-C185μmカラム4.6×150mmを固定相として使用し、0.1TFAと共にアセトニトリル:水で溶出して実施した。半分取逆相HPLCを、Agilent1100シリーズPhenomenexGemini登録商標10μmC18カラム250×21.20mmを固定相として使用し、0.1TFAと共にアセトニトリル:H2Oで溶出して実施した。実施例11-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノール-20°CでTHF50mL中の2-ブロモ-6-クロロチエノ2,3-bピリジン-5-カルボアルデヒド2.4g、8.7mmolMethCohnONarineBTetrahedronLett19782045の溶液に、メチル塩化マグネシウムTHF中3N、3.04mL、9.1mmolを滴下した。反応物を45分間-20°Cで撹拌し、その後、25mLのNH4Cl飽和および水25mLでクエンチした。反応物をエーテルで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノールを得た。LC/MSM1,実測値=293.8。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.21s,1H,7.30s,1H,5.32qd,J=6.3,2.7Hz,1H,2.19brs,1H,1.55d,J=6.3Hz,3Hppm。2-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノール2.0グラムg、6.8mmol、フタルイミド1.2g、8.2mmol、1.2当量、およびトリフェニルホスフィン2.15g、8.2mmolを含む丸底フラスコに、THF45mLを加えた。溶液を0°Cに冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIAD、1.6mLの、8.2mmol、1.2当量を滴下した。反応物を室温に温めた。1時間後、反応は、LC/MSにより完了したと判断した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルに再溶解し、水で洗浄した。水層をエーテルで逆抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中15EAを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。LC/MSM1,実測値=422.8。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.40s,1H,7.82m,2H,7.72m,2H,5.92q,J=7.0Hz,1H,1.92d,J=7.0Hz,3Hppm。2-1-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン水素化装置において、2-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-エチルイソインドリン-1,3-ジオン800mg、1.9mmol、および5パラジウム炭素151mgを合わせた。反応容器を窒素でパージし、酢酸エチル60mL、エタノール15mL、および濃塩酸15滴を加えた。反応容器を水素ガスで50psiに加圧した。4日後、装置を窒素でパージし、内容物をセライトを通して濾過した。CeliteTMパッドを酢酸エチルで洗浄し、オレンジ色の溶液を得た。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ジクロロメタンに再溶解した。シリカゲル3.2gをジクロロメタン溶液に添加し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルをクロマトグラフィーカラムの頭部に移し、ヘキサン中15酢酸エチルで溶出し、2-1-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得、2-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。LC/MSM1,実測値=343.0。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.52s,1H,7.82m,2H,7.72m,2H,7.54d,J=5.9Hz,1H,7.32d,J=5.9Hz,1H,5.95q,J=7.0Hz,1H,1.95d,J=7.0Hz,3Hppm。2-1-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン2-1-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン300mg、0.875mmol、2-トリブチルスタンニルピリジン340μL、1.05mmol、1.2当量、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0101mg、0.0875mmol、0.1当量の混合物を、窒素下でジオキサン10mLに溶解した。反応物を2日間100°Cに加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-1-6-ピリジン-2-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。LC/MSM1,実測値=386.0。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.69s,1H,8.66ddd,J=4.9,1.6,0.8Hz,1H,7.76td,J=7.8,1.8Hz,1H,7.73-7.62,一連のm,5H,7.57d,J=5.9Hz,1H,7.36d,J=5.9Hz,1H,7.31ddd,J=7.2,4.7,1.4Hz,1H,6.33q,J=7.2Hz,1H,1.99d,J=7.2Hz,3Hppm。1-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタンアミン2-1-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン220mg、0.57mmolをエタノール中5mLでスラリー化した。このスラリーに、ヒドラジン水和物500μL、10.3mmol、18当量を加えた。反応物を、2時間60°Cに加熱し、その後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルおよび水に再溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、1-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-エタンアミン134mg、収率91.9得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.69ddd,J=4.7,1.6,0.8Hz,1H,8.39s,1H,7.87m,2H,7.57d,J=5.9Hz,1H,7.34ddd,J=6.8,5.1,2.0,1H,7.31d,J=5.9Hz,1H,4.63q,J=6.7hz,1H,1.44d,J=6.7Hz,3Hppm。N-1-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチル-9H-プリン-6-アミン1-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタンアミン134mg、0.525mmol、6-クロロプリン97mg、0.63mmol、1.2当量、およびジイソプロピルエチルアミン137μL、0.79mmol、1.5当量を含む反応フラスコに、n-ブタノール5mlを加えた。反応物を24時間110°Cに加熱し、その後、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、熱および超音波を用いて酢酸エチル約50mLに溶解し、その後、水5mLおよびブライン5mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中90:9:1のDCM:MeOH:NH4OHの0~80の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体のN-1-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチル-9H-プリン-6-アミンを得た。CDCl3中の室温のNMRスペクトルは、約3:1の異性体の混合物として存在する。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.80brd,J=4.3Hz,0.75H,8.73brd,J=3.1Hz,0.25H,8.55s,0.25H,8.36-8.26一連のm,1.75H,8.15-8.03一連のm,1.5H,7.93brs,0.75H,7.88m,1.4H,7.56m,0.5H,7.55d,J=5.9Hz,0.75H,7.37dd,J=6.6,5.1Hz,0.75H,7.26d,J=5.9Hz,0.75H,7.20d,J=5.9Hz,0.25H,6.65m,0.25H,6.35m,0.25H,6.15brs,0.75H,1.55d,J=7.0Hz,2.25H,1.35d,J=6.3Hz,0.75Hppm。LC/MSM1,実測値=374.0。ラセミ体のキラルSFC分離により、個々の鏡像異性体、S-N-1-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチル-9H-プリン-6-アミン、およびR-N-1-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチル-9H-プリン-6-アミンを得た。実施例21-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノン1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-エタノール2.2g7.5mmol部分をトルエンに溶解し、二酸化マンガン6.5g、75mmol、10当量で処理した。混合物を、一晩90°Cに加熱し、その後室温まで冷却し、CeliteTMを介して濾過した。フィルターケーキをトルエンですすぎ、濃縮して粗物質を得た。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノンを得た。LC/MSM1,実測値=291.9。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.17s,1H,7.36s,1H,2.75s,3Hppm。R-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノールTHF30mL中に-ディップ-塩化物TM3.3g、10.2mmol、2.2当量を溶解し、得られた溶液を-55°Cに冷却した。この溶液に、THF10mL中の1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノンを、カニューレを介して加え、それに続いてTHF10mLですすいだ。反応物を一晩ゆっくりと室温に温め、その後アセトン5mLおよび50飽和Na2CO3でクエンチした。1時間撹拌した後、反応物を、酢酸エチル100mLで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を、2×50mLの50飽和Na2CO3、水2×50mL、およびブライン2×50mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。組成物の精製は、水20mLおよびヘキサン50mL中でスラリー化することによって達成した。得られた固体を濾過し、一晩乾燥させ、純粋な白色粉末のR-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノールを得た。キラルHPLCキラルセル-AD、30イソプロパノール/ヘキサン=92の鏡像体過剰率。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.22s,1H,7.31s,1H,5.32dq,J=5.9,3.5Hz,1H,2.17d,J=3.5Hz,1H,1.56d,J=6.3Hz,3Hppm。S-2-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンS-2-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを、ラセミ体の2-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンに対して記載された方法で、R-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノールから得た。LC/MSM1,実測値=423.0。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.40s,1H,7.82m,2H,7.72m,2H,5.92q,J=7.0Hz,1H,1.92d,J=7.0Hz,3Hppm。S-2-1-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンS-2-1-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを、ラセミ体の2-1-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンに対して説明した方法でS-2-1-2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソ-インドリン-1,3-ジオンから得た。LC/MSM1,実測値=343.0。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.52s,1H,7.82m,2H,7.72m,2H,7.54d,J=5.9Hz,1H,7.32d,J=5.9Hz,1H,5.95q,J=7.0Hz,1H,1.95d,J=7.0Hz,3Hppm。S-1-6-3-フルオロフェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタンアミン25mL丸底反応フラスコ中で、テトラキストリフェニル-ホスフィンパラジウム025mg、22μmol、3-フルオロフェニルボロン酸67mg、481μmol、炭酸ナトリウム232mgを、2188μmol、およびS-2-1-6-クロロチエノ-[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン150mg、438μmolを合わせた。反応フラスコを窒素でパージした後、4mlのアセトニトリル:水3:1を加えた。反応物を3日間90°Cに加熱したが、その後反応が完了していなかった。反応物を、溶媒を除去し、ジクロロメタン10mLおよび水10mL間で再分配することにより後処理した。ジクロロメタン層を分離し、50飽和炭酸ナトリウム10mLで抽出した。合わせた水層のpHを、1NのHCl20mlを使用して1に調整し、白色固体を形成した。ジクロロメタンを、固体を溶解するために加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン10mLで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、3mLのMeCNおよび水1mLに溶解した。これに115mgのNa2CO3、3-フルオロフェニルボロン酸35mg、およびテトラキストリフェニルホスフィン13mgを加えた。反応物を一晩90°Cに加熱し、その後、室温まで冷却し、上記のように後処理した。カラムクロマトグラフィーDCM:MEOHに供した。2-S-1-6-3-フルオロフェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルカルバモイル安息香酸を得た。その後、生成物を、エタノール3mLに溶解し、濃HCl118μL、1427μmolで処理した。反応物を2日間80°Cに加熱し、HCl118μL、1427μmolのさらなる補充を加えた後、1日間80°Cで加熱した。反応物を室温に冷却し、水6mLで希釈した。溶液のpHを、1NのNaOHを用いて10に調整した。反応物をジクロロメタンで抽出し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、エタノール2mLで処理し、懸濁液を形成した。この懸濁液にヒドラジン一水和物71μL、1427μmolを加えた。2時間60°Cで攪拌した後、反応物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を、20mLの酢酸エチルに溶解し、水1×3mLおよびブライン1×3mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗1S-1-6-3-フルオロフェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタンアミンを得た。LC/MSM1,実測値=273.0。N-S-1-6-3-フルオロフェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチル-9H-プリン-6-アミン反応フラスコ中で、1S-1-6-3-フルオロフェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタンアミン39mg、143μmol、6-クロロプリン24mg、158μmol、ヒューニッヒ塩基38μL、215μmol、およびn-ブタノール1.5mLを合わせた。溶液を110°Cに加熱した。24時間後、溶媒を除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2中90:9:1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHの0~70の勾配を使用して精製し、N-S-1-6-3-フルオロフェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチル-9H-プリン-6-アミンを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.90brs,1H,8.51brs,1H,8.34brs,1H,8.10m,2H,7.88d,J=5.9Hz,1H,7.59m,3H,7.45d,J=5.9hz,1H,7.30brt,J=6.3Hz,1H,5.60brs,1H,1.44brd,J=5.1Hz,3Hppm。LC/MSM1,実測値=391.1。実施例3E-1-5-クロロ-2-イルエタノンオキシムエタノール1Lおよび水300mlで、1-5-クロロ-2-イルエタノン100g、622mmol、塩酸ヒドロキシルアミン47.6g、685mmol、1.1等量、および酢酸ナトリウム56.2g、685mmol、1.1等量を合わせた。反応物を、加熱還流した。3時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を、一晩水500mL中でスラリー化し、濾過し、乾燥させ、粗固体を得た。加熱ジクロロメタンで固体を抽出し、室温に冷却し、濾過することにより精製し、未反応の出発物質を除去した。濃縮した後、固体を加熱ジクロロメタンで数回スラリー化し、最初に溶出するE-オキシムの化合物100DCMに富む固体を抽出した。結晶性の高い物質を、100ジクロロメタンを使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、E-1-5-クロロ-2-イルエタノンオキシムを得た。NMR400MHz,DMSO-d6δ11.31s,1H,7.21d,J=3.9Hz,1H,7.07d,J=3.9Hz,1H,2.12s,3Hppm。N-5-クロロチオフェン-2-イルアセトアミドE-1-5-クロロ-2-イルエタノンオキシム10.7g、60.9mmolを、アセトン180mLに溶解した。この溶液に、0°Cで水61mL中の4-メチル-1-スルホニルクロリド11.61g、60.9mmol、1当量、および水酸化ナトリウム2.437g、60.9mmol、1当量を加えた。反応物を1時間かけて室温に温めた。3時間後、反応物を1.5時間60°Cに温めた。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル300mLに溶解し、水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を加熱ジクロロメタン60mLで懸濁化し、0°Cに冷却し、濾過し、灰色粉末としてN-5-クロロチオフェン-2-イルアセトアミドを得た。NMR400MHz,DMSO-d6δ11.34s,1H,6.83d,J=3.9,1H,6.42d,J=3.9Hz,1H,2.05s,3Hppm。2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド0°Cで三塩化ホスホリル32.8mL、359mmolに、N、N-ジメチルホルムアミド11.90mL、154mmolを滴下した。20分間撹拌した後、溶液を30分間室温に温め、N-5-クロロ-2-イルアセトアミド9g、51.2mmolを固体として加えた。混合物を、4時間75°Cに加熱し、室温に冷却し、氷水500gに注いだ。クエンチした反応物を、30分間氷浴中で攪拌し、濾過した。固体を一晩真空下で乾燥させ、粗固体を得た。粗固体を沸騰酢酸エチルで抽出し、デカントして、不溶性タールからそれを分離した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、純粋な生成物を得た。母液をシリカゲルプラグに通し、酢酸エチルから再結晶して、追加の生成物、2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボアルデヒドを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.50s,1H,8.46s,1H,7.25s,1Hppm。1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノール-20°CでTHF300ml中2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド5.1g、21.97mmolを含む反応フラスコに、テトラヒドロフラン中の塩化メチル7.69mL、23.07mmol3.0M溶液を滴下した。1時間後、MeMgCl0.7mLのさらなる補充を加えた。15分後、反応物に飽和NH4Cl50mLおよび水50mLを加えてクエンチした。室温に温めた後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-エタノールを得た。1HNMR400MHz,CDO3δ8.19d,J=0.8Hz,1H,7.14s,1H,5.32qdd,J=6.3,3.5,0.8Hz,1H,2.07J=3.5Hz,1H,1.56d,J=6.6Hz,3Hppm。1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノン無水トルエン200ml中1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノール5g、20.15mmolの溶液に、MnO214g、161mmolを加えた。反応物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、CeliteTMセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濃縮およびカラムクロマトグラフィーによる精製により、1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノンを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.15s,1H,7.19s,1H,2.75s,3Hppm。R-1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノール1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノン3.6g、14.63mmolをTHF100mLに溶解し、ドライアイス/MeCN浴中で-55°Cに冷却した。この溶液に、THF中の-ディップ-塩化物tm10.32g、32.2mmol溶液を滴下した。反応物を一晩ゆっくりと室温に温め、アセトン10mL、および50飽和炭酸ナトリウム50mLを加えてクエンチした。反応物を1時間撹拌し、酢酸エチル400mLで希釈した。有機層を、50飽和炭酸ナトリウム2×100mL、水2×100mL、およブライン2×100mLで洗浄した。反応物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、3時間水100mL/ヘキサン200mL中でスラリー化し、白色の沈殿物を形成し、それを濾過し、乾燥させ、R-1-2,6-ジクロロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタノールを得た。キラルHPLCによって決定された鏡像体過剰率は、99であった。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.19d,J=0.8Hz,1H,7.14s,1H,5.32qdd,J=6.3,3.5,0.8Hz,1H,2.07J=3.5Hz,1H,1.56d,J=6.6Hz,3Hppm。S-2-1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン反応フラスコ中で、フタルイミド1.530g、10.40mmol、トリフェニルホスフィン2.73g、10.40mmol、R-1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-エタノール2.15g、8.66mmol、およびテトラヒドロフラン57.8mLを合わせた。反応物を0°Cに冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.043mL、10.40mmolを滴下した。反応物を氷浴から取り出し、室温に温め、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中5~10酢酸エチルを使用した精製により、S-2-1-2,6-ジクロロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.37s,1H,7.82m,2H,7.73m,2H,7.18s,1H,5.90q,7.3Hz,1H,1.90d,J=7.2Hz,3Hppm。S-2-1-6-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンマイクロ波容器で、炭酸カリウム183mg、1.325mmol、トリメチルボロキシン0.018mL、0.133mmol、S-2-1-2,6-ジクロロチエノ2,3-b]-ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン100mg、0.265mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム045.9mg、0.040mmol、およびDMF2.5mLを合わせた。反応物に、120°Cで30分間マイクロ波加熱を行った。冷却後、反応物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋でないS-2-1-6-クロロ-2-メチルチエノ2,3-b]-ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン30mg、0.084mmol、収率31.7を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.31s,1H,7.81m,2H,7.71m,2H,6.95q,1.2Hz,1H,5.91q,J=6.8Hz,1H,2.60d,J=1.2Hz,3H,1.91d,J=7.2Hz,3Hppm。S-2-1-2-メチル-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン反応容器において、ジオキサン3mL中で2-1,1,1-トリブチルスタニルピリジン0.124ml、0.370mmol、テトラキストリフェニルホスフィン035.6mg、0.031mmol、S-2-1-6-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン110mg、0.308mmolを合わせた。反応物を2日間100°Cに加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、S-2-1-2-メチル-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.64ddd,J=4.7,1.8,0.8Hz,1H,7.72tdJ=7.8,2.0Hz,1H,7.67m,3H,7.62m,2H,7.29ddd,J=7.4,4.9,1.6Hz,1H,6.98q,J=1.4Hz,1H,6.30q,J=7.0Hz,1H,2.60d,J=1.2Hz,3H,1.97d,J=7.2Hz,3Hppm。S-1-2-メチル-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタンアミンエタノール3.5mL中においてスラリー化したS-2-1-2-メチル-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチルイソ-インドリン-1,3-ジオン60mg、0.150mmolを60°Cに加温し、ヒドラジン一水和物73.0μL、1.502mmolを加えた。反応物を2時間60°Cで攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルに再溶解し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗S-1-2-メチル-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタンアミンを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.67ddd,J=4.9,2.7,1.2Hz,1H,8.19s,1H,7.85m,2H,7.32dddJ=7.0,4.9,1.8Hz,1H,6.93q,J=1.2Hz,1H,4.60q,J=6.6Hz,1H,2.63d,J=1.2Hz,3H,2.20brs,3H,1.43d,J=6.6Hz,3Hppm。LC/MSM1,実測値=270.1。S-N-1-2-メチル-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチル-9H-プリン-6-アミン6-クロロプリン26.4mg、0.171mmol、S-1-2-メチル-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエタンアミン物40mg、0.148mmol、およびヒューニッヒ塩基38.9μL、0.223mmolを、n-ブタノール2mLに溶解し、一晩120°Cに加熱した。反応物を室温に冷却し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、S-N-1-2-メチル-6-ピリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチル-9H-プリン-6-アミンを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ12.5brs,1H,8.78brm,1H,8.55-7.80一連のm,6H,7.60-7.30brm,1H,7.26m,1H,6.89brs,1H,6.40-6.00brm,1H,2.60brs,3H,1.60-1.25一連のM,3H。LC/MSM1,実測値=388.1。生物学的アッセイPI3Kの組換え発現ポリヒスチジンタグでN末端標識したPI3kα、βおよびδの完全長p110サブユニットを、sf9昆虫細胞内でバキュロウイルス発現ベクターを用いてp85と共発現させた。P110/p85ヘテロ二量体を逐次Ni-NTA、Q-HP、Superdex-100クロマトグラフィーにより精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを20mMトリス、pH8、0.2MNaCl、50グリセロール、5mMDTT、2mMコール酸ナトリウム中、-20°Cで保存した。ポリヒスチジンタグで標識したN末端短縮化PI3Kγ、残基114~1102位をHi5昆虫細胞中バキュロウイルスで発現させた。γアイソザイムを、逐次Ni-NTA、Superdex-200、Q-HPクロマトグラフィーにより精製した。γアイソザイムを、NaH2PO4、pH8、0.2MNaCl、1エチレングリコール、2mMβ-メルカプトエタノール内で-80°Cで凍結保存した。インビトロ酵素アッセイ。アッセイを、白色ポリプロピレンプレートコスター3355中、上記最終濃度の成分を含む25μL中で実施した。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、PtdIns4,5P2P4508は、EchelonBiosciences製であった。αおよびγアイソザイムのATPase活性はこれらの条件下でPtdIns4,5P2により大きく刺激されなかったため、これらのアイソザイムアッセイから省いた。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、3倍連続希釈で希釈した。DMSO1μL中の化合物を試験各ウェルに添加し、化合物を含まない反応と比較した阻害を、酵素を用いておよび用いずに決定した。室温でアッセイをインキュベーションした後、反応を停止して、残留ATPを、市販ATPバイオ発光キットPerkinElmerEasyLiteを製造業者の説明書に従って等量を添加することにより決定し、AnalystGT照度計を使用して検出した。抗IgMによるヒトB細胞増殖刺激ヒトB細胞の単離:Leukopacからまたはヒト新鮮血からPBMCを単離する。ミルテニープロトコールおよびB細胞単離キットIIを使用してヒトB細胞を単離する。ヒトB細胞をAutoMacs登録商標カラムを使用して精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを用い、B細胞増殖培地DMEM5FCS、10mMHepes、50μM2-メルカプトエタノール中の精製したB細胞を50000/ウェルで培養する;150μL培地は250ng/mLCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび2μg/mL抗ヒトIgM抗体JacksonImmunoReseachLab.109~006-129を含み、PI3K阻害剤を含む50μLB細胞培地と混合し、インキュベーターで37°Cで72時間インキュベートする。72時間後、0.5~1uCi/ウェル3HチミジンでB細胞を一晩から約18時間パルス標識化し、TOM採取器を使用して細胞を回収する。IL-4によるヒトB細胞増殖刺激:ヒトB細胞の単離:Leukopacからまたはヒト新鮮血からヒトPBMCを単離する。ミルテニープロトコール-B細胞単離キットを使用してヒトB細胞を単離する。ヒトB細胞をAutoMacsカラムにより精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを用いて、B細胞増殖培地DMEM5FCS、50μM2-メルカプトエタノール、10mMHepes中の精製したB細胞を50000/ウェルで培養する;培地150μLは250ng/mLCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび10ng/mLIL-4RDsystem204-IL-025を含み、化合物を含む50150μLB細胞培地と混合し、インキュベーターで37°Cで72時間インキュベートする。72時間後、0.5~1uCi/ウェル3HチミジンでB細胞を一晩、約18時間パルス標識化し、TOM採取器を使用して細胞を回収する。特異的T抗原破傷風毒素誘発性ヒトPBMC増殖アッセイヒトPBMCを、凍結ストックから調製するか、それらは、Ficoll勾配を使用して、ヒト新鮮血から精製する。96ウェル丸底プレートを使用して、2×105PBMC/ウェルで、培養培地RPMI164010FCS、50μM2-メルカプトエタノール、10mMHepesとともに培養する。IC50決定のために、PI3K阻害剤を10μM~0.001μMで、半ログ増分で3重試験した。破傷風毒素、T細胞特異性抗原UniversityofMassachusettsLabを1μg/mLで添加して、インキュベーターで37°Cで6日間インキュベートした。IL2ELISAアッセイ用に上清を6日後に回収してから、細胞を3H-チミジンで、約18時間パルスして、増殖を測定する。クラスIaおよびクラスIIIのPI3K阻害検出のためのGFPアッセイAKT1PKBaは、マイトジェン因子IGF-1、PDGF、インスリン、トロンビン、NGFなどにより活性化されるクラスIaのPI3K活性化により調節される。マイトジェン刺激に対する反応に応答して、AKT1は細胞質ゾルから血漿膜に移行するフォークヘッドFKHRL1は、AKT1の基質である。それはAKTによりリン酸化される時生存/増殖、細胞質性である。AKTの阻害鬱血/アポトーシスはフォークヘッドの核への転位をもたらす。FYVEドメインは、PI3Pに結合する。大部分は、PI3KクラスIIIの構成性活性化により生成されるAKT膜の波打ち現象アッセイCHO-IR-AKT1-EGFP細胞/GEHealthcareアッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液中で化合物を1時間処理する。10ng/mLインスリンを添加する。10分後、室温で固定し、造影する。フォークヘッド移行アッセイMDAMB468フォークヘッドDiversaGFP細胞増殖培地中化合物で細胞を1時間処理する。固定および造影する。クラスIIIのPI3PアッセイU2OSEGFP-2XFYVE細胞/GEHealthcareアッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液で化合物を1時間処理する。固定および造影する。3つの全てのアッセイのための対照は、10μMワートマニンである:AKTは細胞質性であるフォークヘッドは核性であるPI3Pをエンドソームから枯渇させる生物指標アッセイ:CD69またはB7.2CD86発現のB細胞受容体刺激ヘパリン化ヒト全血を10μg/mL抗IgDSouthernBiotech,9030-01で刺激した。次いで、刺激した血液90μLを96ウェルプレートの各ウェルにアリコートし、IMDM10FBSGibcoで希釈した各種濃度のブロッキング化合物10~0.0003μM10μLで処理した。試料を共に37°Cで4時間CD69発現用~6時間B7.2発現用インキュベートした。処理された血液50μLを、CD45-PerCPBDBiosciences,347464、CD19-FITCBDBiosciences,340719、およびCD69-PEBDBiosciences,341652各10μLと共に抗体染色用96ウェル、深ウェルプレートNuncに移した。第2の処理された血液50μLを、CD19-FITCBDBiosciences,340719およびCD86-PeCy5BDBiosciences,555666各10μLと共に抗体染色用の第2の96ウェル、深ウェルプレートに移した。すべての染色液を暗所で室温で15~30分間実施した。次いで、血液を溶解し、450μLFACS溶解液BDBiosciences,349202を使用して室温で15分間固定した。次いで、FACS分析前に試料をPBS2FBSで2回洗浄した。CD69染色用CD45/CD19二重陽性細胞、またはCD86染色用CD19陽性細胞のいずれか上で試料を誘導した。ガンマカウンタースクリーン:リン酸化AKT発現のためのヒト単球刺激ヒト単球細胞系であるTHP-1をRPMI10FBSGibco中で維持した。刺激前日、トリパンブルー排除を使用して血球計算板上で細胞を計測し、1×106細胞/mL培地濃度で懸濁した。次いで、100μL細胞培地1×105細胞を4~96ウェル、深ウェルディッシュNuncの各ウェルにアリコートし、8つの異なる化合物を試験した。各種濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物による処理前に細胞を一晩静置した。培地12μL中で希釈した化合物を、細胞に37°Cで10分間添加した。ヒトMCP-112μL、RDDiagnostics,279-MCを培地で希釈して、各ウェルに添加して、最終濃度50ng/mLとした。刺激を室温で2分間継続した。前加温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液1mL、37°CBDBiosciences,558049を各ウェルに添加した。次いで、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させて、上清を吸引して除去し、1mLの氷冷90MEOHを激しく撹拌しながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを、抗体染色前に、--70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートした。プレートを回転させて、PBS2FBSGibcoで2回洗浄した。洗浄物を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。ウサギpAKT50μL、CellSignaling,4058Lを1:100で、撹拌しながら各試料に室温で1時間添加した。細胞を洗浄して、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。二次抗体、ヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen,A212451:500を、撹拌しながら室温で30分間添加した。次いで、FACS分析用に、細胞を緩衝液で1回洗浄して、150μL緩衝液に懸濁した。細胞は、フローサイトメトリー上に流す前に、ピペットで取ることにより十分良好に分散させる必要がある。細胞をLSRIIBectonDickinson上に流し、前方へ誘導させ、側散布させて単球集団内pAKT発現レベルを決定した。ガンマカウンタースクリーン:マウス骨髄内リン酸化AKT発現のための単球刺激5匹の雌BALB/cマウスCharlesRiverLabs.からマウス大腿骨を切開し、RPMI10FBS培地Gibco内に回収した。25標準規格注射針を使用して1mL培地をフラッシングすることにより大腿骨末端を切断してマウス骨髄を除去した。次いで、21標準規格注射針を使用して骨髄を培地内に分散させた。培地容量を20mLに増量して、トリパンブルー排除を使用して血球計算板上で細胞を計測した。次いで、細胞懸濁液を培地7.5×106細胞/1mLに増量し、100μL7.5×105細胞を4~96ウェル、深ウェルディッシュNuncの各ウェルにアリコートし、8つの異なる化合物を試験した。各種濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物による処理前に細胞を37°Cで2時間静置した。培地12μLで希釈した化合物を、骨髄細胞に37°Cで10分間添加した。マウスMCP-112μL、RDDiagnostics,479-JEを培地で希釈して、各ウェルに添加して、最終濃度50ng/mLとした。刺激を室温で2分間継続した。37°Cの前加温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液BDBiosciences,5580491mLを各ウェルに添加した。次いで、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引除去して、1mLの氷冷90MeOHを激しく撹拌しながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを、抗体染色前に、-70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートした。プレートを回転させて、PBS2FBSGibcoで2回洗浄した。洗浄物を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。次いで、Fcブロック2μL、BDPharmingen,553140を各ウェルに室温で10分間添加した。ブロック後、緩衝液;CD11b-Alexa488BDBiosciences,5576721:50、CD64-PEBDBiosciences,5584551:50で50μLの一次抗体を希釈し、ウサギpAKTCellSignaling,4058L1:100を撹拌しながら各試料に室温で1時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加して、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。二次抗体;ヤギ抗ウサギAlex64750μL、Invitrogen,A212451:500を、撹拌しながら室温で30分間添加した。次いで、FACS分析用に、細胞を緩衝液で1回洗浄して、100μL緩衝液に懸濁した。細胞をLSRIIBectonDickinson上に流し、CD11b/CD64二重陽性細胞上へ誘導させ、単球集団内pAKT発現レベルを決定した。pAKTインビボアッセイマウストランスジェニック系3751雌10~12週齢AmgenInc,ThousandOaks,CAに抗IgMFITC50μg/マウスJacksonImmunoResearch,WestGrove,PA静注0.2mLする15分前に、ビヒクルおよび化合物を胃管OralGavageNeedlesPopperSons,NewHydePark,NYにより強制経口投与0.2mLする。45分後、マウスをCO2チャンバー内で安楽死させる。心穿刺0.3mL1cc25g注射器、Sherwood,St.Louis,MOにより採血して、15mL円錐バイアルNalge/NuncInternational,Denmark内に移す。血液は、6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液BDBioscience,SanJose,CAで直ちに固定し、3回反転させて、37°Cの水浴中に置く。脾臓の半分を除去して、0.5mLのPBSInvitrogenCorp,GrandIsland,NYを含むエッペンドルフ管に移す。組織粉砕機PelletPestle,Kimble/Kontes,Vineland,NJを使用して脾臓を破砕し、6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液で直ちに固定し、3回反転させて、37°Cの水浴中に置く。組織を回収後、マウスを頚部脱臼して、死体を処分する。15分後、15mL円錐バイアルを37°Cの水浴から除去し、組織をさらに処理するまで氷上に置く。破砕した脾臓を、70μm細胞濾過器BDBioscience,Bedford,MAを介して別の15mL円錐バイアル内に濾過し、9mLのPBSで洗浄する。脾細胞および血液を2,000rpmで10分間回転させ冷却、緩衝液を吸引する。細胞を、2.0mLの冷却-20°C90メチルアルコールMallinckrodtChemicals,Phillipsburg,NJに再懸濁する。円錐バイアルを迅速にボルテックスしつつ、MeOHをゆっくりと添加する。次いで、FACS分析用に細胞を染色できるまで、組織を-20°Cで保存する。複数投与TNP免疫化免疫化前0日目、7~8週齢BALB/c雌マウスCharlesRiverLabs.を後眼窩で眼出血させて採血した。血液を30分間凝固させて、血清微量試験管BectonDickinsonで10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、マトリックス試験管MatrixTech.Corp.内でアリコートし、ELISA実施時まで-70°Cで保存した。免疫化前および分子生命に基づく後続期間に、マウスに化合物を経口投与した。次いで、50μgTNP-LPSBiosearchTech.,T-5065、50μgTNP-FicollBiosearchTech.,F-1300、または100μgTNP-KLHBiosearchTech.,T-50601ミョウバンBrenntag、3501のPBS溶液のいずれかを用いてマウスを免疫化した。免疫化前、混合物を1時間、10分ごとに3~5回穏やかに反転することによりTNP-KLHミョウバン溶液を調製した。最終処理後5日目、マウスをCO2で安楽死させて心穿刺した。血液を30分間凝固させて、血清微量試験管で10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、マトリックス試験管でアリコートし、さらなる分析実施時まで-70°Cで保存した。次いで、ELISAを介して、TNP特異性IgG1、IgG2a、IgG3およびIgMの血清レベルを測定した。TNP-BSABiosearchTech.,T-5050を使用して、TNP特異性抗体を捕捉した。TNP-BSA10μg/mLを使用して、384ウェルELISAプレートCorningCostarを一晩コーティングした。次いで、プレートを洗浄して、10BSAELISAブロック溶液KPLを使用して1時間ブロックした。ブロッキング後、ELISAプレートを洗浄して、血清試料/標準を連続希釈して、プレートに1時間結合させた。プレートを洗浄して、Ig-HRP抱合した二次抗体ヤギ抗マウスIgG1、SouthernBiotech1070~05、ヤギ抗マウスIgG2a、SouthernBiotech1080~05、ヤギ抗マウスIgM、SouthernBiotech1020~05、ヤギ抗マウスIgG3、SouthernBiotech1100~05を1:5000希釈し、プレート上で1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ溶液SureBlueReserveTMB、KPL製を使用して、抗体を視覚化した。プレートを洗浄し、Ig分析に応じて約5~20分間、TMB溶液中で試料を発現させた。反応を2M硫酸で停止し、プレートをOD450nmで読み込んだ。PI3Kδ媒介性疾患関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患などの治療のために、本発明の化合物は、経口、非経口吸入スプレー、直腸内、または局所投与によりで、従来の医薬上許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投与単位製剤で投与し得る。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術または腹腔内を含む。本明細書における疾患および障害の治療は、予防処置を必要としていると考えられる、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患などの対象すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトに本発明の化合物、その医薬塩、またはいずれかの医薬組成物を予防投与することも含むことが意図される。本発明の化合物および/または本発明の組成物を用いたPI3Kδ媒介性疾患、癌、および/または高血糖治療のための投与レジメンは、様々な要因疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用する特定の化合物などに基づく。したがって、投与レジメンは広範囲に変化し得るが、標準的方法を使用して日常的に決定することができる。本明細書に開示されたすべての方法の使用において、約0.01mg~30mg/キログラム体重/日、好ましくは約0.1mg~10mg/kg、より好ましくは約0.25mg~1mg/kg程度の投与量レベルが有用である。製薬的に活性な本発明の化合物は、製薬学における従来の方法に従って加工し、患者ヒトおよび他の哺乳類などへの投与用の医薬品を産生することができる。経口投与用の医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは活性成分の所定量を含む投与単位形態で作製される。例えば、これらは約1~2000mg、好ましくは約1~500mg、より好ましくは約5~150mgの活性成分量を含み得る。ヒトまたは他の哺乳類に適した1日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広範囲に変化し得るが、ここでも通例の方法を使用して決定することができる。活性成分はまた、適切な担体生理食塩水、デキストロース、または水などと共に組成物として注射により投与し得る。1日非経口投与レジメンは、約0.1~約30mg/kg総体重、好ましくは約0.1~約10mg/kg、およびより好ましくは約0.25mg~1mg/kgである。注射用調製物滅菌注射用の水性または疎水性懸濁液などは、適切な分散剤もしくは湿潤剤ならびに懸濁化剤を使用して既知のものに従い製法し得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性、非経口で許容可能な希釈液または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液でもあり得る。使用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、特に水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌、固定油が、溶媒または懸濁培地として従来的に使用される。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を使用し得る。加えて、脂肪酸オレイン酸などは、注射用調製物における用途が見出されている。薬剤の直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが直腸温では液体であるために直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤カカオ脂およびポリエチレングリコールなどと薬剤を混合することにより調製できる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、0.1mg~150mgを1日1~4回、好ましくは1回または2回投与する。局所投与用の活性成分は、0.001~10w/w、例えば、製剤1~2重量を含み得、10w/wもの量を含み得るが、好ましくは5w/w以下、より好ましくは製剤0.1~1を含み得る。局所投与に適した製剤としては、皮膚浸透に適した液体または半液体調製物例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリーム、または泥膏ならびに眼、耳、もしくは鼻投与に適した点滴剤が挙げられる。投与用の本発明の化合物は、元々、指定の投与経路に適した1つまたは複数のアジュバントと併用される。化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン散剤、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリジン、および/もしくはポリビニルアルコールと混合してもよいし、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および/または様々な緩衝液に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与形態は、医薬分野において周知である。担体または希釈液は、単独もしくはワックスと併用した時間遅延物質グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアリン酸などまたは当該技術分野において周知の他の物質を挙げ得る。医薬組成物は、固体形態顆粒剤、散剤または坐剤などで作製してもよいし、液体形態例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液で作製してもよい。医薬組成物は従来の医薬操作滅菌などに供することができ、および/または従来のアジュバント防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含み得る。経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙げ得る。かかる固体投与形態では、活性化合物は不活性希釈剤ショ糖、乳糖、またはデンプンなどの少なくとも1つと混合し得る。かかる投与形態は、通常の実践として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムなども含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、投与形態は、緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングとともに調製することができる。経口投与用の液体投与形態としては、一般に当該技術分野に使用される不活性希釈液水などを含む医薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を挙げ得る。かかる組成物は、アジュバント湿潤剤、甘味剤、香味料、および香料剤なども含み得る。本発明の化合物は、1つまたは複数の非対称炭素原子を有することができ、したがって、光学的異性体の形態ならびにそれらのラセミ体もしくは非ラセミ体の混合物形態で存在可能である。光学的異性体は、従来の過程に従い、例えば、ジアステレオ異性体の塩形成により、光学的に活性な酸もしくは塩基による処理により、ラセミ混合物を分解して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離してから、これらの塩から光学的に活性な塩基を遊離する。光学的異性体の異なる分離プロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含められる。さらに別の利用可能な方法には、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と本発明の化合物を反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子合成が含まれる。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などにより分離してから、加水分解して鏡像異性体的に純粋な化合物を送達することができる。光学的に活性な本発明の化合物は、活性出発物質を使用することにより、同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩形態であり得る。同様に、本発明の化合物は、分子式は同一であるが原子配列が互いに異なる化合物である異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、正常かつ好ましく配列し、左から右へ読まれるこれら各基の定義に示されるように分子内に挿入される。しかしながら、場合によって、これら置換基が分子内の他の原子に対して逆配向である本発明の化合物を調製可能であることを当業者は理解するであろう。すなわち、挿入する置換基は、分子に逆配向に挿入されている点を除いて上記と同一であり得る。本発明の化合物のこれら異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが企図されることを当業者は理解するであろう。本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩形態で使用できる。塩は、以下を含むが、それらに限定されない:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルフォン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルフォン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルフォン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルフォン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、2-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化合物剤メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など;硫酸ジアルキルジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩など、長鎖ハロゲン化合物デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリールの塩化物、臭化物およびヨウ化物など、アラルキルハロゲン化合物ベンジルおよびフェネチル臭化物などと第4級化できる。それにより、水性もしくは油性または分散生成物が得られる。医薬上許容可能な酸付加塩の形成に使用し得る酸の例としては、無機酸塩酸、硫酸およびリン酸などおよび有機酸シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などが挙げられる。他の例としては、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなど塩または有機塩基塩が挙げられる。本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬上許容可能なエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化形態の血中レベルを増大し、有効性を延長し得るものである。プロドラッグ形態は、投与時には分子の活性形態ではないが、一部のインビボ活性または生体内変換代謝作用など、例えば、酵素または加水分解切断後に治療的に活性化されるものである。エステルが関与するプロドラッグの一般的な考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボキシラート陰イオンの例としては、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、アルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチルなどの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている。アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼによってインビボで切断されて、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出するBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性NH基を含む薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。欧州特許第039,051号SloanandLittle,4/11/81には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用について開示されている。本発明の化合物のエステルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル基含有部分の間に形成される他の適切なエステルを挙げ得る。代謝的不安定エステルとしては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ-プロポキシメチル、α-メトキシエチル、α-C1~C4アルキルオキシエチルなどの基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ-プロポキシエチルなど;2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基5-メチル-2-オキソ-1,3,ジオキソレン-4-イルメチルなど;C1~C3アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど;アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α-アセトキシメチルなど;エトキシカルボニル-1-メチル;またはα-アシルオキシ-α-置換メチル基、例えばα-アセトキシエチルを挙げ得る。さらに、本発明の化合物は、一般の溶媒エタノール、N,N-ジメチル-ホルムアミド、水などから結晶化することができる結晶固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物の多形体、溶媒和化合物および/もしくは水和物またはそれらの医薬上許容可能な塩として存在し得る。かかる形態は、すべて、同様に、本発明の範囲内として企図される。本発明の化合物は、単独の活性医薬剤としても投与できる一方、1つまたは複数の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせても使用できる。併用投与時、治療薬は、同一時点または異なる時点に投与する別々の組成物として製法することもでき、治療薬を単一組成物として投与することもできる。前述は、本発明の単なる例証説明であり、開示された化合物に本発明を限定することは意図しない。当業者に明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲に定義する本発明の範囲および本質内であることが意図される。前述の詳細から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その真意および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適応するように本発明の様々な変更および修飾を行うことができる。"