"式Iの化合物:[式中、Xは、から選択される置換フェニル環であり、Zは、結合であるかまたはから選択される部分であり、R1は、CH2OH、CH2CH2OH、NHCOHまたはNHSO2C1~C3アルキルであり、かつR2はHであるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、ここで、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから独立に選択される1、2または3個の追加の置換基で必要に応じて置換されており、R3は、C4~12アルキレン、C4~12アルケニレン、C4~12アルキニレン、R8-O-R8、R8-NR7-R8、C3~6シクロアルキレン、R8-C3~6シクロアルキレン、R8-C3~6シクロアルキレン-Het、C3~6シクロアルキレン-R8、R8-C3~6シクロアルキレン-R8、C6~10アリーレン、R8-C6~10アリーレン、C6~10アリーレン-R8、R8-C6~10アリーレン-R8、R8-C6~10アリーレン-O-R8、R8-C6~10アリーレン-NR7-R8、R8-C6~10アリーレン-C6~10アリーレン、Het、R8-Het、Het-R8、R8-Het-R8、R8-O-Het、R8-C6~10アリーレン-O-Het、R8-C6~10アリーレン-CO-Het、R8-C6~10アリーレン-NR7-Het、R8-Het-C6~10アリーレン、R8-C6~10アリーレン-HetおよびR8-O-R8-C6~10アリーレンから選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5~6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8~10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、Yは、CO、OCO、CONR7、CONR7CH2、OCONR7CH2、NR7COまたはNR7CONR7であり、aは、0、1、2、3または4であり、R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択され、R5は、Hまたはアルキルであり、bは、1、2、3、4または5であり、R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキル、R8-OR7、O-R8-OR7、COアルキル、O-R8-COアルキル、CONR72、R8-CONR72、R8-NR72、NR7COアルキル、NR7CONR72、NR7SO2アルキル、R8-SO2NR72およびCNから選択されるか、あるいは、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、R7は、Hまたはアルキルであり、R8は、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R3の任意の定義における2個のR8基のC1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下であり、R9は、HまたはC1~C3アルキルである]またはその薬学的に許容される塩。R3が、C4~12アルキレン、C4~12アルケニレン、C4~12アルキニレン、R8-O-R8、R8-NR7-R8、C3~6シクロアルキレン、R8-C3~6シクロアルキレン、R8-C3~6シクロアルキレン-Het、C3~6シクロアルキレン-R8、R8-C3~6シクロアルキレン-R8、フェニレン、R8-フェニレン、フェニレン-R8、R8-フェニレン-R8、R8-フェニレン-O-R8、R8-フェニレン-NR7-R8、R8-フェニレン-フェニレン、Het、R8-Het、Het-R8、R8-Het-R8、R8-O-Het、R8-フェニレン-O-Het、R8-フェニレン-CO-Het、R8-フェニレン-NR7-Het、R8-Het-フェニレン、R8-フェニレン-HetおよびR8-O-R8-フェニレンから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。以下の式IIaまたは式IIbから選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩[式中、Xは、から選択される置換フェニル環であり、R1は、CH2OH、CH2CH2OH、NHCOHまたはNHSO2CH3であり、かつR2はHであるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、から選択される二環式縮合複素環式環を形成し、R3は、C4~12アルキレン、C4~12アルケニレン、C4~12アルキニレン、R8-O-R8、R8-C3~6シクロアルキレン-Het、R8-フェニレン、R8-フェニレン-O-R8、R8-フェニレン-フェニレン、Het、R8-Het、R8-O-Het、R8-フェニレン-CO-Het、R8-Het-フェニレン、R8-フェニレン-HetおよびR8-O-R8-フェニレンから選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5~6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8~10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、Yは、CO、OCO、CONR7、CONR7CH2、OCONR7CH2、NR7COまたはNR7CONR7であり、aは、0、1、2、3または4であり、R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択され、R5は、Hまたはアルキルであり、bは、1、2、3、4または5であり、R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキル、R8-OR7、O-R8-OR7、COアルキル、O-R8-COアルキル、CONR72、R8-CONR72、R8-NR72、NR7COアルキル、NR7CONR72、NR7SO2アルキル、R8-SO2NR72およびCNから選択されるか、あるいは、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、R7は、Hまたはアルキルであり、R8は、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R3の任意の定義における2個のR8基のC1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下である]。R1がCH2OHであり、かつR2がHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R1およびR2が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから選択される1個の追加の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R1およびR2が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、を形成する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、C4~12アルキレン、C4~12アルケニレン、C4~12アルキニレン、R8-O-R8およびR8-NR7-R8から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、C5~8アルキレン、C5~8アルケニレン、C5~8アルキニレン、R8-O-R8およびR8-NR7-R8から選択され、ここで、各R8は、C1~4アルキレン、C2~4アルケニレンまたはC2~4アルキニレンであり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1または2個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1から7のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が非置換C5~8アルキレンである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、R8-フェニレン、R8-フェニレン-R8、Het、R8-Het、R8-Het-R8、R8-フェニレン-O-HetおよびR8-フェニレン-NR7-Hetから選択される、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、R8-フェニレン、R8-フェニレン-R8、Het、R8-Het、R8-Het-R8、R8-フェニレン-O-HetおよびR8-フェニレン-NR7-Hetから選択される、請求項1から6もしくは10のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、R8-フェニレン、HetおよびR8-Hetから選択される、請求項1から6もしくは10から11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Yが、COまたはNR7COである、請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。aが、0である、請求項1から13のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R5が、CH3である、請求項1から14のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。bが、1である、請求項1から15のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R6が、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキルおよびCNから選択される、請求項1から16のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R6が、OCH3である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R-6-[[3-[[8-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]オクチル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[4-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ピペリジン-1-イル]カルボニルフェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキサ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルメチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-3-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;6-[3-[[4-[2-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]エチル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ベンゼンスルホニル]-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキシアミド;R-6-[[3-[[4-[2-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]エチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;6-[[3-[[3-[2-[[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]プロピル]-N-メチルベンズアミド]メチル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ヘキシル]メチルカルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-]3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルオキシピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;6-3-4-3-2-R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノプロピルベンゾイルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-3-2-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ-2-メチルプロピルベンゾイルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-3-2-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ-2-メチルプロピル-N-メチルベンズアミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4’-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4’-4-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノブチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4’-4-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノブチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-6-2-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノヘキシルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-2-4-2-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノエチルフェノキシエチルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル]アミノ]ペンチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[6-[[2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-6-2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノヘキシルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-6-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノヘキシルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-6-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノヘキシルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[4-[5-[[2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イル-2-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イル-2-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イル-3-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-2-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチル-1,3-ジチオラン-2-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルオキシブチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-2-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルオキシエチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルオキシブチルフェニルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[4-[[2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル]アミノ]ピペリジン-1-イル]カルボニル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-メチルスルホンアミドフェニル]エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル]フェニル]エチル]アミノヘキシル]メチルカルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-11-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノウンデシルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-11-2-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノウンデシルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-4’-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-4’-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-4’-3-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノプロピル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドR-6-4’-3-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-4’-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-4’-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニルピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルシクロヘキシルピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニル-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド;R-3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニルベンジル4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート;R-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシル3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニルベンジルカルバメート;およびR-6-3-5-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンチルインドリン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。請求項1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤とを含む、組成物。前記組成物が吸入に適している、請求項20のいずれかに記載の組成物。抗炎症剤、抗コリン剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断剤、キナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、抗感染剤および抗ヒスタミン薬から選択される治療活性剤をさらに含む、請求項18から23のいずれかに記載の組成物。ヒトに、有効量の請求項1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。肺炎症または気管支収縮の治療を必要とするヒトにおいて、肺炎症または気管支収縮を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、または人工呼吸器関連肺炎の予防、または副鼻腔炎の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。慢性閉塞性肺疾患COPDの治療を必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患COPDを治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。喘息の治療を必要とするヒトにおいて、喘息を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。薬剤として使用するための、請求項1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療方法に使用するための、請求項1から19のいずれかに記載の化合物またはその薬学的発明の要旨一態様として、本発明は、式Iの化合物:[式中、Xは、から選択される置換フェニル環であり、Zは、結合であるかまたはから選択される部分であり、R1は、CH2OH、CH2CH2OH、NHCOHまたはNHSO2C1~C3アルキルであり、かつR2はHであるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、ここで、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから独立に選択される1、2または3個の追加の置換基で必要に応じて置換されており、R3は、C4~12アルキレン、C4~12アルケニレン、C4~12アルキニレン、R8-O-R8、R8-NR7-R8、C3~6シクロアルキレン、R8-C3~6シクロアルキレン、R8-C3~6シクロアルキレン-Het、C3~6シクロアルキレン-R8、R8-C3~6シクロアルキレン-R8、C6~10アリーレン、R8-C6~10アリーレン、C6~10アリーレン-R8、R8-C6~10アリーレン-R8、R8-C6~10アリーレン-O-R8、R8-C6~10アリーレン-NR7-R8、R8-C6~10アリーレン-C6~10アリーレン、Het、R8-Het、Het-R8、R8-Het-R8、R8-O-Het、R8-C6~10アリーレン-O-Het、R8-C6~10アリーレン-CO-Het、R8-C6~10アリーレン-NR7-Het、R8-Het-C6~10アリーレン、R8-C6~10アリーレン-HetおよびR8-O-R8-C6~10アリーレンから選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5~6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8~10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、Yは、CO、OCO、CONR7、CONR7CH2、OCONR7CH2、NR7COまたはNR7CONR7であり、aは、0、1、2、3または4であり、R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択され、R5は、Hまたはアルキルであり、bは、1、2、3、4または5であり、R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキル、R8-OR7、O-R8-OR7、COアルキル、O-R8-COアルキル、CONR72、R8-CONR72、R8-NR72、NR7COアルキル、NR7CONR72、NR7SO2アルキル、R8-SO2NR72およびCNから選択されるか、あるいは、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、R7は、Hまたはアルキルであり、R8は、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R3の任意の定義における2個のR8基のC1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下であり、R9は、HまたはC1~C3アルキルである]またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、式I’の化合物:およびその薬学的に許容される塩[式中、すべての変数は上記で定義した通りである]を提供する。別の態様として、本発明は、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤とを含む組成物を提供する。一実施形態において、該組成物は吸入に適している。別の態様として、本発明は、ヒトに、有効量の式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。別の態様として、本発明は、肺炎症または気管支収縮の治療を必要とするヒトにおいて、肺炎症または気管支収縮を治療するための方法を提供する。該方法は、該ヒトに、有効量の式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。別の態様として、本発明は、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎transplant-associatebronchiolitis、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、または人工呼吸器関連肺炎の予防、または副鼻腔炎の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎transplant-associatebronchiolitis、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための方法を提供する。該方法は、ヒトに、有効量の式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一実施形態において、本発明は、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、慢性閉塞性肺疾患COPDまたは喘息の治療を必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患COPDまたは喘息を治療するための方法を提供する。別の態様として、本発明は、薬剤として使用するための、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の態様として、本発明は、ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮を治療する方法に使用するための、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の態様として、本発明は、ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療する方法に使用するための、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、ヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患COPDまたは喘息に関連する疾患を治療する方法に使用するための、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の態様として、本発明は、ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の製造のための、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様として、本発明は、ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用薬剤、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、もしくは副鼻腔炎を治療するための薬剤の製造のための、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様として、本発明は、ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の調製において使用するための、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。別の態様として、本発明は、ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための薬剤の調製において使用するための、式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。発明の詳細な説明長時間作用型β2アドレナリン受容体アゴニストおよびPDE4阻害剤の両方として二機能活性を有する吸入使用のための単一分子は、気管支拡張を介する症状制御および抗炎症活性の両方を提供することができる。そのような化合物は、両方の分子シグナル伝達経路の互助作用を介して相加的または相乗的抗炎症活性を提供する可能性も有するであろう。ベータアゴニストは、Gタンパク質の作用を介して受容体と結合する際、細胞環式AMPの上昇を引き起こすアデニル酸シクラーゼ活性を増加させることになる。PDE4酵素の阻害は、その分解を司る酵素の阻害を介して細胞のcAMPレベルを維持するのにも役立つ。β2アゴニストおよびPDE4阻害活性の両方を有する吸入分子は、相加的効果および潜在的な相乗的抗炎症活性を提供することができ、故に投薬量節約となり得る。肺の微小環境における単一の二機能化合物の堆積はまた、この分子間相互作用が起こる機会を、一緒に投薬される単剤の混合物と比較して最大化するはずである。長い肺滞留時間と結びついている局所送達を介する肺から全身への高い暴露レベルは、他の組織および臓器への体循環を介する暴露によって媒介される副作用の機会を劇的に低減させるであろう。本明細書において使用される場合、下記の用語は、指示される通りに定義される。本発明の化合物は、式Iの化合物または塩、特にその薬学的に許容される塩を意味する。式Iの化合物は、本明細書において式IまたはI’と定められている構造式を有する化合物を意味する式I’の化合物は式Iの化合物のサブセットであるため。式Iの化合物は、溶媒和物および水和物すなわち、式Iの化合物の溶媒との付加物を包含する。式Iの化合物が1個または複数のキラル中心を包含する実施形態において、該句はラセミ混合物を包括することが意図されており、各個々の立体異性体は、光学異性体鏡像異性体およびジアステレオマーおよび幾何異性体シス/トランス異性ならびに立体異性体の混合物を包含する。加えて、式Iの化合物は、描写されている式複数可の互変異性体も包含する。アルキルは、炭素原子の数に別段の指定がない限り、1から8個の炭素原子すなわち、C1~8アルキル、または典型的には、1から6個の炭素原子すなわち、C1~6アルキルの直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖である。式Iの化合物が複数のアルキルを包含する場合、該アルキルは同じであっても異なっていてもよい。適切なアルキル基の例は、メチルMe、エチルEt、1-プロピルn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル2-メチル-1-プロピル、sec-ブチル2-ブチル、tert-ブチル-CCH33、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、オクチル等を包含するがこれらに限定されない。アルケニルは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素二重結合を有し、かつ、炭素原子の数に別段の指定がない限り、2から8個までの炭素原子すなわち、C2~8アルケニル、または典型的には2から6個の炭素原子すなわち、C2~6アルケニルを有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖である。式Iの化合物が複数のアルケニルを包含する場合、該アルケニルは同じであっても異なっていてもよい。適切なアルケニル基の例は、エチレンまたはビニル-CH=CH2、アリル-CH2CH=CH2、5-ヘキセニル-CH2CH2CH2CH2CH=CH2等を包含するがこれらに限定されない。アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、必要に応じて1つまたは複数の炭素-炭素二重結合も有し、かつ、炭素原子の数に別段の指定がない限り、2から8個までの炭素原子すなわち、C2~8アルキニル、またはより典型的には2から6個の炭素原子すなわち、C2~6アルキニルを有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖である。式Iの化合物が複数のアルキニルを包含する場合、該アルキニルは同じであっても異なっていてもよい。適切なアルキニル基の例は、アセチレニル-C≡CH、プロパルギル-CH2C≡CH等を包含するがこれらに限定されない。アルキレンは、炭素原子の数に別段の指定がない限り、1から12個までの炭素原子C1~12アルキレンを有する飽和の直鎖状または分枝鎖状二価炭化水素基を指す。式Iの化合物が複数のアルキレンを包含する場合、該アルキレンは同じであっても異なっていてもよい。典型的なアルキレンラジカルは、メチレン-CH2-、エチレン-CHCH3-または-CH2CH2-、プロピレン例えば、-CHCH2CH3-、-CH2CHCH3-または-CH2CH2CH2-、ブチレン例えば、-CH2CH2CH2CH2-等を包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、アルキレンは直鎖状である。アルケニレンは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ、炭素原子の数に別段の指定がない限り、2から12個までの炭素原子C2~12アルケニレンを有する不飽和の直鎖状または分枝鎖状二価炭化水素基を指す。式Iの化合物が複数のアルケニレンを包含する場合、該アルケニレンは同じであっても異なっていてもよい。典型的なアルケニレンラジカルは、1,2-エチレン-CH=CH-および-CH2CH=CHCH2CH2-を包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、アルケニレンは直鎖状である。アルキニレンは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、必要に応じて1つまたは複数の炭素-炭素二重結合もまた有し、かつ、炭素原子の数に別段の指定がない限り、2から12個の炭素原子C2~12アルキニレンalkenyleneを有する不飽和の直鎖状または分枝鎖状二価炭化水素基を指す。式Iの化合物が複数のアルキニレンを包含する場合、該アルキニレンは同じであっても異なっていてもよい。典型的なアルキニレンラジカルは、1,2-エチニレン-C≡C-および-CH2C≡CCH2CH2-を包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、アルキニレンは直鎖状である。アルコキシはO-アルキルを指し、ここでアルキルは上記で定義した通りである。ハロまたはハロゲンは同義であり、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。一実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロまたはブロモである。ハロアルキルは、炭素原子の数に別段の指定がない限り、1から8個の炭素原子すなわち、C1~8ハロアルキル、または典型的には1から6個の炭素原子すなわち、C1~6ハロアルキルの直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖であり、この炭化水素鎖は1個または複数のハロゲン、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードによって置換されている。ハロアルキルは、トリフルオロメチル等のペルハロアルキルを包含する。式Iの化合物が複数のハロアルキルを包含する場合、該ハロアルキルは同じであっても異なっていてもよい。適切なハロアルキル基の例は、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ジクロロエチル等を包含するがこれらに限定されない。オキソは、本明細書において使用される場合、炭化水素環の炭素原子または複素環式環のC、NもしくはSと直接結合してオキシド、-N-オキシド、スルホンおよびスルホキシドをもたらす、基=Oを指す。シクロアルキレンは、異なる数の炭素原子が指定されているのでない限り、3から6個までの炭素原子C3~6シクロアルキレンを有する二価単環式の飽和または部分不飽和の非芳香環を指す。式Iの化合物が複数のシクロアルキレンを包含する場合、該シクロアルキレン基は同じであっても異なっていてもよい。具体的なシクロアルキレン基の例は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンを包含する。シクロアルキレンは、1または2個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル基も包含し、該置換基は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、オキソ、アミノ例えば、NH2、アルキルアミノ例えば、NHアルキルおよびジアルキルアミノ例えば、Nアルキル2、またはそれらの任意のサブセットから選択される。一実施形態において、シクロアルキレンは非置換である。アリーレンは、異なる数の炭素原子が指定されているのでない限り、6から10個までの炭素原子C6~10アリーレンを有する二価の単環式または縮合二環式の芳香環を指す。式Iの化合物が複数のアリーレンを包含する場合、該アリーレン基は同じであっても異なっていてもよい。具体的なアリーレン基の例は、フェニレンおよびナフチレンを包含する。アリーレンは、1または2個の置換基で必要に応じて置換されているアリーレン基も包含し、該置換基は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、アミノ例えば、NH2、アルキルアミノ例えば、NHアルキルおよびジアルキルアミノ例えば、Nアルキル2、またはそれらの任意のサブセットから選択される。一実施形態において、アリーレンはフェニレンである。一実施形態において、アリーレンは非置換フェニレンである。複素環式基または複素環は同義であり、5、6、9または10個の環原子を有する単環式および縮合二環式の飽和環、部分不飽和環、または芳香環を指し、ここで、1、2、3または4個の環原子はN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りすべての環原子はCである。一実施形態において、複素環式基は5、6、9または10個の環原子を有し、ここで、1、2または3個の環原子はN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子である。複素環式基が2個以上のヘテロ原子N、OおよびSを包含するすべての実施形態において、該ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。式Iの化合物が2個以上の複素環式基を包含するすべての実施形態において、該複素環式基は同じであっても異なっていてもよい。複素環式基の例は、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されているテトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピペリジル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、オキシインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニルなどを包含するがこれらに限定されない。複素環式基は、任意の利用可能な環炭素またはN等の環ヘテロ原子を介して結合し得る。ヘテロシクレンは、本明細書において定義されている二価複素環式基を指す。例えば、ヘテロシクレンは、を包含する。好ましくは、式Iの化合物中のヘテロシクレン基は、5または6個の環原子を有する単環式の飽和または部分不飽和環であり、ここで、1、2または3個の環原子は、N、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りすべての環原子はCである。用語必要に応じて置換されているは、式Iの化合物の特定の部分例えば、必要に応じて置換されているアルキレンへの言及において、置換基を有さない部分、および指定数の置換基、別段の指示がない限り、典型的には最大4個の置換基を有する部分を指す。別段の指示がない限り、用語置換されているが、置換に利用可能な複数の部位または置換できる2つ以上の部分を有する基と併せて使用される場合、この置換基は、任意の利用可能なCまたはヘテロ原子に結合していてよい。説明および実施例の全体にわたって、化合物は、可能であれば標準的なIUPAC命名原則を使用して命名される。炭素原子が、価数4を提供するように描写された十分な数の結合した変数も結合も有さないいくつかの化学構造表現において、価数4を提供するために必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると理解される。同様に、末端基を指定することなく結合が描かれているいくつかの化学構造において、そのような結合は、当技術分野における従来通りに、メチルMe、-CH3基を指示している。一態様として、本発明は、式Iの化合物:[式中、Xは、から選択される置換フェニル環であり、Zは、結合であるかまたはから選択される部分であり、R1は、CH2OH、CH2CH2OH、NHCOHまたはNHSO2C1~C3アルキルであり、かつR2はHであるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、ここで、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから独立に選択される1、2または3個の追加の置換基で必要に応じて置換されており、R3は、C4~12アルキレン、C4~12アルケニレン、C4~12アルキニレン、R8-O-R8、R8-NR7-R8、C3~6シクロアルキレン、R8-C3~6シクロアルキレン、R8-C3~6シクロアルキレン-Het、C3~6シクロアルキレン-R8、R8-C3~6シクロアルキレン-R8、フェニレン、R8-フェニレン、フェニレン-R8、R8-フェニレン-R8、R8-フェニレン-O-R8、R8-フェニレン-NR7-R8、R8-フェニレン-フェニレン、Het、R8-Het、Het-R8、R8-Het-R8、R8-O-Het、R8-フェニレン-O-Het、R8-フェニレン-CO-Het、R8-フェニレン-NR7-Het、R8-Het-フェニレン、R8-フェニレン-HetおよびR8-O-R8-フェニレンから選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5~6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8~10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、Yは、CO、OCO、CONR7、CONR7CH2、OCONR7CH2、NR7COまたはNR7CONR7であり、aは、0、1、2、3または4であり、R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択され、R5は、Hまたはアルキルであり、bは、1、2、3、4または5であり、R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキル、R8-OR7、O-R8-OR7、COアルキル、O-R8-COアルキル、CONR72、R8-CONR72、R8-NR72、NR7COアルキル、NR7CONR72、NR7SO2アルキル、R8-SO2NR72およびCNから選択されるか、あるいは、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、R7は、Hまたはアルキルであり、R8は、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R3の任意の定義における2個のR8基のC1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下であり、R9は、HまたはC1~C3アルキルである]またはその薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態において、本発明は、式IIaまたは式IIbの化合物:またはその薬学的に許容される塩[式中、Xは、から選択される置換フェニル環であり、R1は、CH2OH、CH2CH2OH、NHCOHまたはNHSO2CH3であり、かつR2はHであるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、から選択される二環式縮合複素環式環を形成し、R3は、C4~12アルキレン、C4~12アルケニレン、C4~12アルキニレン、R8-O-R8、R8-C3~6シクロアルキレン-Het、R8-フェニレン、R8-フェニレン-O-R8、R8-フェニレン-フェニレン、Het、R8-Het、R8-O-Het、R8-フェニレン-CO-Het、R8-Het-フェニレン、R8-フェニレン-HetおよびR8-O-R8-フェニレンから選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択される1、2、3または4個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、Hetは、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される5~6員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは8~10員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびOHから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されており、Yは、CO、OCO、CONR7、CONR7CH2、OCONR7CH2、NR7COまたはNR7CONR7であり、aは、0、1、2、3または4であり、R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択され、R5は、Hまたはアルキルであり、bは、1、2、3、4または5であり、R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキル、R8-OR7、O-R8-OR7、COアルキル、O-R8-COアルキル、CONR72、R8-CONR72、R8-NR72、NR7COアルキル、NR7CONR72、NR7SO2アルキル、R8-SO2NR72およびCNから選択されるか、あるいは、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、R7は、Hまたはアルキルであり、R8は、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R3の任意の定義における2個のR8基のC1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下である]を提供する。追加の実施形態は、独立に、式IIIa、IIIb、IIIc、IIIdおよびIIIeの化合物、またはその薬学的に許容される塩:[式中、X、R1、R2、R4、R5、R6、R8、a、b、Hetおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りである]を含む。式IIIb、IIIcおよびIIIdによって例示される実施形態の中には、Hetがピペリジンおよびピペラジンから選択される別の実施形態がある。式IIIa、IIIb、IIIcおよびIIIdのこれらの実施形態のそれぞれの中には、R8がC1~8アルキレンであるさらなる実施形態がある。別の実施形態は、式IVaの化合物またはその薬学的に許容される塩:[式中、X、R1、R2、R4、R5、R6、R8、Y、a、bおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りである]を含む。別の実施形態は、式IVaの化合物またはその薬学的に許容される塩:[式中、X、R1、R2、R4、R5、R6、R8、a、bおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りである]を含む。さらなる実施形態は、IVbの化合物、またはその薬学的に許容される塩[式中、X、R1、R2、R4、R5、R6、a、bおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りであり、かつ、R8は、C2~8アルキレン、C2~8アルケニレンまたはC2~8アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されている]を含む。別の実施形態は、式IVbの化合物またはその薬学的に許容される塩:[式中、X、R1、R2、R4、R5、R6、a、bおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りである]を含む。他の独立した実施形態は、式Va、Vb、VcおよびVdの化合物、またはその薬学的に許容される塩:[式中、X、R1、R2、R4、R5、R6、a、bおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りであり、かつ、R3は、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレンから選択され、ここで、各R3は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されている]を含む。さらなる実施形態は、式Va、Vb、VcおよびVdの化合物、またはその薬学的に許容される塩[式中、X、R1、R2、R4、R5、R6、a、bおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りであり、かつ、R3は、C4~10アルキレン、C4~10アルケニレンまたはC4~10アルキニレンから選択される]を含む。またさらなる実施形態は、式Va、Vb、VcおよびVdの化合物、またはその薬学的に許容される塩[式中、X、R1、R2、R4、R5、R6、a、bおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りであり、かつ、R3はC4~10アルキレンである]を含む。別の実施形態は、式Va、Vb、VcおよびVdの化合物、またはその薬学的に許容される塩[式中、X、R1、R2、R4、R5、R6、a、bおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りであり、R3はR8-OR8であり、かつ、R8は、各事例において独立に、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレンであり、ここで、各R8は、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、R3の任意の定義における2個のR8基のC1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下である]を含む。別の実施形態は、式VIの化合物、またはその薬学的に許容される塩:[式中、X、R1、R2、R5、R6、R8、a、bおよび他すべての変数は、式IIについて上記で定義した通りである]によって提供される。本明細書において記述されている化合物およびその薬学的に許容される塩の各基の中には、さらなる実施形態がある。これらは、各基において、それらだけでまたは組み合わせて、下記の、aR3が、C4~12アルキレン、C4~12アルケニレン、C4~12アルキニレン、R8-O-R8、R8-C3~6シクロアルキレン-Het、R8-フェニレン、R8-フェニレン-O-R8、R8-フェニレン-フェニレン、Het、R8-Het、R8-O-Het、R8-フェニレン-CO-Het、R8-Het-フェニレン、R8-フェニレン-HetおよびR8-O-R8-フェニレンから選択される化合物、bR8が、各事例において、C1~6アルキレン、C3~6アルケニレンおよびC3~6アルキニレンから選択される化合物、cR3-YがR8-フェニレン-NHCOである化合物、dR3-YがR8-フェニレン-NCH3COである化合物、eR3-YがR8-O-R8-フェニレン-NHCOである化合物、fR3-YがR8-O-R8-フェニレン-NCH3COである化合物、gR3-YがR8-フェニレン-CONHCH2である化合物、hR3-YがR8-フェニレン-CONCH3CH2である化合物、iR3-YがR8-O-R8-フェニレン-CONHCH2である化合物、jR3-YがR8-O-R8-フェニレン-CONCH3CH2である化合物、kXが、の群から選択される化合物、lXが、の群から選択される化合物、mXが、の群から選択される化合物、nXが、の群から選択される化合物、oR5がC1~C3アルキルであり、R6がOR7であり、R7がC1~C3アルキルであり、かつbが1である化合物、pR9がメチルである化合物、ならびにqR9が水素である化合物の1つまたは複数を包含する。上に注記した通り、R3の任意の定義における2個のR8基のC1~10アルキレン、C2~10アルケニレンまたはC2~10アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、12以下であるという但し書きがある。例えば、R3が-R8-O-R8-である場合、第一のR8基がエチレン-CH2-CH2-鎖であれば、そのR3メンバーにおける第二のR8基中の炭素原子の最大数は10となるであろう。これらの目的で、鎖中で計数される炭素原子の数は、鎖上の置換基中の炭素原子を計数しないことが理解されよう。例えば、3,3-ジメチルヘキシル鎖は、6個の炭素原子の鎖とみなされることになる。一実施形態において、R1が、CH2OH、NHCOHまたはNHSO2CH3であり、かつR2がHである、本発明の化合物が定義される。1つの特定の実施形態において、R1がCH2OHであり、かつR2がHである、本発明の化合物が定義される。一実施形態において、R1およびR2が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、該二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから独立に選択される1、2または3個の追加の置換基で必要に応じて置換されている、本発明の化合物が定義される。句1、2または3個の追加の置換基は、R1およびR2と同じフェニル環と結合していると式Iにおいて指示されている-OHに加えて、1、2または3個の置換基を指す。一実施形態において、R1およびR2は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択される9または10個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、該二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびOHから選択される1個の追加の置換基で必要に応じて置換されている。1つのそのような実施形態において、R1およびR2が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、を形成する、本発明の化合物が定義される。一実施形態において、R3が、C4~12アルキレン、C4~12アルケニレン、C4~12アルキニレン、R8-O-R8およびR8-NR7-R8から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている、本発明の化合物が定義される。R3のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。一実施形態において、R3は、C5~8アルキレン、C5~8アルケニレン、C5~8アルキニレン、R8-O-R8およびR8-NR7-R8から選択され、ここで、各R8は、C1~4アルキレン、C2~4アルケニレンまたはC2~4アルキニレンであり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、オキソおよびOR7から選択される1または2個の置換基で必要に応じて置換されている。R8のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基も、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。一実施形態において、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンならびに各基R8が非置換であるようにR3が定義される。1つの特定の実施形態において、R3は、非置換C5~8アルキレンである。1つの好ましい実施形態において、R3は、非置換直鎖状C5アルキレンである。1つの好ましい実施形態において、R3は、非置換直鎖状C6アルキレンである。1つの好ましい実施形態において、R3は、非置換直鎖状C8アルキレンである。1つの特定の実施形態において、R3は、非置換直鎖状C5アルキニレンである。一実施形態において、R3が、C3~6シクロアルキレン、R8-C3~6シクロアルキレン、C3~6シクロアルキレン-R8、R8-C3~6シクロアルキレン-R8、C6~10アリーレン、R8-C6~10アリーレン、C6~10アリーレン-R8、R8-C6~10アリーレン-R8、R8-C6~10アリーレン-O-R8、R8-C6~10アリーレン-NR7-R8、R8-C6~10アリーレン-C6~10アリーレン、Het、R8-Het、Het-R8、R8-Het-R8、R8-O-Het、R8-C6~10アリーレン-O-Het、R8-C6~10アリーレン-CO-HetおよびR8-C6~10アリーレン-NR7-Hetから選択される、本発明の化合物が定義される。一実施形態において、R3は、R8-C6~10アリーレン、R8-C6~10アリーレン-R8、Het、R8-Het、R8-Het-R8、R8-C6~10アリーレン-O-HetおよびR8-C6~10アリーレン-NR7-Hetから選択される。一実施形態において、R3は、R8-フェニレン、R8-フェニレン-R8、Het、R8-Het、R8-Het-R8、R8-フェニレン-O-HetおよびR8-フェニレン-NR7-Hetから選択される。1つの特定の実施形態において、R3は、R8-フェニレン、R8-フェニレン-R8、Het、R8-Het、R8-Het-R8、R8-フェニレン-O-HetおよびR8-フェニレン-NR7-Hetから選択される。1つの特定の実施形態において、R3は、R8-フェニレン、HetおよびR8-Hetから選択される。1つの好ましい実施形態において、R3は、R8-フェニレン、HetおよびR8-Hetから選択され、かつ、R8は、非置換の直鎖状または分枝鎖状C1~6アルキレン、C3~6アルケニレンまたはC3~6アルキニレンである。1つの好ましい実施形態において、R3は、R8-フェニレン、HetおよびR8-Hetから選択され、かつ、R8は、非置換の直鎖状C1~6アルキレン、C3~6アルケニレンまたはC3~6アルキニレンである。一実施形態において、Hetは、1個の環原子がNであり、1個の環原子がC、N、OおよびSから選択される6員の飽和ヘテロシクレンであり、ここで、該ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソまたはOHで必要に応じて一度置換されている。1つの特定の実施形態において、Hetは、1個の環原子がNであり、1個の環原子がC、N、OおよびSから選択され、他すべての環原子がCである6員の飽和ヘテロシクレンであり、ここで、該ヘテロシクレンは、ハロ特にCl、アルキル、アルコキシ特にOCH3、オキソまたはOHで必要に応じて一度置換されている。1つの特定の実施形態において、Hetは非置換ヘテロシクレンである。1つの好ましい実施形態において、Hetは、1または2個の環原子がNであり、かつ他すべての環原子がCである、非置換の6員飽和ヘテロシクレンである。R3がHet部分を包含する実施形態において、R3は、任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介してYと結合していてよい。しかしながら、変数R3およびYの選択は、有機化学の当業者の知識に基づき、明らかに不安定または動作不能である実施形態を回避するために、互いに考慮して為されるべきである。例えば、R3がHetであり、かつHetがNを介してYと結合している窒素含有ヘテロシクレンである場合、当業者であれば、そのような実施形態はN-N結合をもたらすので、YはNR7COでもNR7CONR7でもないことを理解する。一実施形態において、YがCOまたはNR7COまたはCONR7CH2である、本発明の化合物が定義される。1つの特定の実施形態において、YはCOまたはNR7COである。1つの好ましい実施形態において、YはCOである。1つの好ましい実施形態において、YはNHCOである。Yおよび故にYを介してフェニルと結合している基は、フェニルのオルト、メタまたはパラ位で結合していてよい。一実施形態において、Yは、フェニルのメタまたはパラ位で結合している。1つの好ましい実施形態において、Yは、式I’:およびその薬学的に許容される塩[式中、すべての変数は、各変数の特定のおよび好ましい実施形態を含めて、本明細書において定義されている通りである]において描写される通り、フェニルのパラ位で結合している。一実施形態において、aが0、1または2、より特定すれば0または1、好ましくは0である、本発明の化合物が定義される。aが1、2、3または4である実施形態において、R4は、ハロ、アルキルおよびOR7から選択される。1つの特定の実施形態において、aが1、2、3または4である場合、R4は、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、OH、OCH3およびOCH2CH3から選択される。一実施形態において、R5がアルキル、特にCH3である、本発明の化合物が定義される。一実施形態において、bが1、2または3、特に1または2である、本発明の化合物が定義される。1つの好ましい実施形態において、bは1である。一実施形態において、R6が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキル、R8-OR7、O-R8-OR7、COアルキル、O-R8-COアルキル、CONR72、R8-CONR72、R8-NR72、NR7COアルキル、NR7CONR72、NR7SO2アルキル、R8-SO2NR72およびCNから選択される、本発明の化合物が定義される。一実施形態において、R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキル、R8-OR7およびCNから選択される。一実施形態において、R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキルおよびCNから選択される。1つの特定の実施形態において、R6は、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、OR7、O-ハロアルキルおよびCNから選択される。1つの好ましい実施形態において、R6は、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3およびCNから選択される。1つの好ましい実施形態において、R6はOCH3である。一実施形態において、隣接する炭素上の2個のR6が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択され、かつ他すべての環原子がCである9または10個の環原子を有する二環式複素環式環を形成する、本発明の化合物が定義される。1つのそのような実施形態において、隣接する炭素上の2個のR6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、ベンゾフランを形成する。一実施形態において、R7がHまたはC1~4アルキル、より特定すればHまたはC1~3アルキルである、本発明の化合物が定義される。一実施形態において、R7はHまたはメチルである。式Iの化合物の具体例を、次の例において説明する。式Iの好ましい化合物は、R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドR-6-[[3-[[6-[[2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド6-[3-[[4-[2-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]エチル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ベンゼンスルホニル]-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキシアミドR-6-[[3-[[4-[2-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]エチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド6-[[3-[[3-[2-[[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]プロピル]-N-メチルベンズアミド]メチル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドならびにこれらの薬学的に許容される塩から選択される。式Iの化合物は、遊離塩基または塩、特に薬学的に許容される塩の形態であってよい。薬学的に許容される塩の総説については、Bergeら、J.PharmaSci.1977年66巻:1~19頁を参照されたい。無機または有機酸から形成される薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、タンニン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、アルギン酸塩、ポリグルタミン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩およびイソチオン酸塩;リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等のアミノ酸と形成される複合体を包含する。本発明の化合物は、塩素、臭素またはヨウ素等の元素アニオンから形成される塩の形態であってもよい。治療的使用のために、式Iの化合物の活性成分の塩は薬学的に許容されるものである。すなわち、薬学的に許容される酸から誘導される塩である。しかしながら、薬学的に許容されない酸の塩も、例えば薬学的に許容される化合物の調製または精製において有用であり得る。例えばトリフルオロ酢酸塩は、そのようなことにおいて有用であり得る。薬学的に許容される酸から誘導されたか否かに関わらず、すべての塩は、本発明の範囲内である。一実施形態において、式Iの化合物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である。一実施形態において、式Iの化合物は、塩酸塩の形態である。用語キラルは、鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指すのに対し、用語アキラルは、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。用語立体異性体は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。ジアステレオマーは、2つ以上のキラリティーの中心を持ち、その分子は互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離し得る。鏡像異性体は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。本明細書において使用される立体化学的定義および慣例は、概して、S.P.Parker編、McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms1984年McGraw-HillBookCompany、NewYork;ならびにEliel,E.およびWilen,S.、StereochemistryofOrganicCompounds1994年JohnWileySons,Inc.、NewYorkに準拠する。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する。すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際、接頭辞DおよびLまたはRおよびSを使用して、そのキラル中心複数可周囲の分子の絶対配置を表す。特異的な立体異性体を鏡像異性体と称する場合もあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物をラセミ混合物またはラセミ体と称し、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に起こり得る。用語ラセミ混合物およびラセミ体は、2つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。用語互変異性体は、水素原子の移動が2つ以上の構造をもたらす立体異性体の一種を指す。式Iの化合物は、異なる互変異性形態で存在し得る。当業者であれば、アミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、複素環等が互変異性形態で存在し得ることを認識するであろう。式Iの実施形態すべてのアミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、複素環等の起こり得る互変異性形態はすべて、本発明の範囲内である。互変異性体は平衡状態で存在し、故に、当業者には、提供される式における単一の互変異性体の描写は、起こり得る互変異性体すべてを等しく指すものであると理解されよう。式Iの範囲内の化合物およびその薬学的に許容される塩の鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形、疑似多形はすべて、本発明によって内包されることに留意されたい。鏡像異性的に富化された混合物およびジアステレオマー的に富化された混合物を包含する、そのような鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物はすべて、本発明の範囲内である。鏡像異性的に富化された混合物は、指定されている鏡像異性体ともう一方の鏡像異性体との比が50:50より大きい鏡像異性体の混合物である。より具体的には、鏡像異性的に富化された混合物は、少なくとも約75の指定されている鏡像異性体を、好ましくは少なくとも約85の指定されている鏡像異性体を含む。一実施形態において、鏡像異性的に富化された混合物には、他の鏡像異性体が実質的に含まれていない。同様に、ジアステレオマー的に富化された混合物は、指定されているジアステレオマーの量がもう一方のジアステレオマーそれぞれの量より大きいジアステレオマーの混合物である。より特定すれば、ジアステレオマー的に富化された混合物は、少なくとも約75の指定されているジアステレオマーを、好ましくは少なくとも約85の指定されているジアステレオマーを含む。一実施形態において、ジアステレオマー的に富化された混合物には、他すべてのジアステレオマーが実質的に含まれていない。例示目的で、本発明の範囲内の鏡像異性体の具体例は、R-6-[[3-[[8-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]オクチル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドおよびS-6-[[3-[[8-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オ]スルホニルキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]オクチル]カルバモイル]フェニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドを包含する。一実施形態において、本発明は、R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む鏡像異性的に富化された混合物を、主要異性体として提供する。式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または疑似多形として存在し得る。本明細書において使用される場合、結晶性多形は、異なる結晶構造で存在する結晶性化合物の能力を意味する。結晶性多形は、結晶充填における相違充填多形または同じ分子の異なる配座異性体間の充填における相違配座多形によって生じ得る。本明細書において使用される場合、結晶性疑似多形は、異なる結晶構造で存在する化合物の水和物または溶媒和物の能力も包含する。本発明の疑似多形は、結晶充填における相違充填疑似多形に起因して、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填における相違配座疑似多形に起因して存在し得る。本発明は、式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩の多形および疑似多形のすべてを含む。式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、非晶質固体としても存在し得る。本明細書において使用される場合、非晶質固体は、固体中に原子位置の長距離秩序がない固体である。この定義は、結晶サイズが2ナノメートル以下である場合にも当てはまる。溶媒を包含する添加物を使用して、本発明の非晶質形態を生成することができる。本発明は、式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩の非晶質形態すべてを含む。本発明の化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。より具体的には、化合物は、式Iの化合物のインビボで開裂可能なエステルおよびそのようなエステルの塩の形態で存在していてよい。適切なエステルの例は、酢酸エステル、ピバル酸エステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステル等を包含する。使用本発明の化合物は、二重ファルマコフォアホスホジエステラーゼ4阻害剤PDE4iおよびベータアゴニストとして二機能活性を示す。いかなる特定の理論にも縛られないが、本発明の化合物は、PDE4酵素の阻害および潜在的に他の炎症誘発機序を介する3’,5’-環状アデノシン一リン酸cAMPの細胞質レベルの上昇により肺炎症を低減させること、およびベータアドレナリン受容体アゴニスト部分により気管支拡張を誘発することによって、インビボで機能し得ると考えられている。両標的の同じ細胞での変調による下流シグナル伝達経路の同時相互作用を介する、さらに積極的な協同性抗炎症効果もあり得る。PDE4iおよびベータアゴニストとして二重活性を有する単一の二機能化合物の局部的送達は、併用療法および共同療法を超える利点を与える。特に、そのような二機能化合物は、同じ経路の同時変調を介して協同性抗炎症または気管支拡張効果を提供し得る。本発明の二機能化合物を利用することにより、併用療法または共同療法の個々の薬物化合物では保証され得ない同じ微小環境における共素因co-dispositionが可能になる。加えて、そのような二機能化合物は、個々のPDE4iまたはLABA化合物と関連し得る有害事象のリスク減少につながるオフターゲット効果低減を提供し得る。しかしながら、それでもなお、所望ならば、本発明の二重活性化合物を、呼吸器疾患の治療において従来用いられる他の薬学的および非薬学的療法と組み合わせてもよい。本発明の化合物を利用する併用療法に関してさらなる詳細を後述する。結果として、本発明の化合物は、特にPDE4iまたはベータアゴニストが必要とされ得る、臨床状態の治療のための薬剤として有用である。そのような状態は、肺炎症または気管支収縮および様々な呼吸器疾患の治療を包含する。呼吸器疾患の治療におけるPDE4iの潜在的な治療活性の総説については、例えば、KroegelおよびFoerster、Phosphdiesterase-4inhibitorsasanovelapproachforthetreatmentofrespiratorydisease:cilomilast、ExpertOpin.Investig.Drugs2007年16巻:109~124頁;Dastidarら、TherapeuticbenefitofPDE4Inhibitorsininflammatorydiseases、CurrOpinInvestigDrugs2007年8巻:364~372頁;Krymskayaら、Phosphodiesterasesregulateairwaysmoothmusclefunctioninhealthanddisease、Curr.Top.Dev.Biol.2007年79巻:61~74頁;ならびにSpina、PDE4inhibitors:currentstatus、Brit.J.Pharmacol.2008年;155巻:308~15頁を参照されたい。特に、本発明の化合物は、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPDの急性増悪を包含するCOPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、ならびに肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎等の様々な呼吸器状態の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPDの急性増悪を包含するCOPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、ならびに肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎等の様々な呼吸器状態を治療する方法において有用である。本発明の化合物は、人工呼吸器をつけている患者における、人工呼吸器関連気管気管支炎を治療するため、および/または人工呼吸器関連肺炎を予防するためにも有用となり得る。COPDの急性増悪の治療について、本発明の化合物は、COPDの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間を低減させるのに、および/またはCOPDの急性増悪の1つまたは複数の症状の頻度、重症度もしくは持続時間を低減させるのに有用である。本明細書において記述されているすべての治療的使用および方法は、有効量の本発明の化合物式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする被験体典型的には哺乳動物、好ましくはヒトに投与するステップによって行われる。一態様において、本発明は、ヒト等の哺乳動物における状態の治療のための方法であって、これにPDE4iまたはベータアゴニストが必要とされる、方法を提供する。用語治療することおよび治療は、本明細書において使用される場合、障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状を、後退させるか、軽減するか、それらの進行を阻害するか、または予防することを指す。一実施形態において、本発明は、呼吸器疾患の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患の治療のための方法を提供する。1つの特定の実施形態において、本発明は、COPDの治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、COPDの治療のための方法を提供する。1つの特定の実施形態において、本発明は、COPDの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間の低減、またはCOPDの急性増悪の1つもしくは複数の症状の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、COPDの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間を低減させるため、またはCOPDの急性増悪の1つもしくは複数の症状の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、喘息の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、喘息の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含するの治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含するの治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、急性および慢性気管支炎を包含する気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、急性および慢性気管支炎を包含する気管支炎の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ウイルス感染後の咳の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ウイルス感染後の咳の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、肺気腫の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺気腫の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、肺炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺炎の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、汎細気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、汎細気管支炎の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、および/または人工呼吸器関連肺炎の予防を必要とする人工呼吸器をつけているヒトにおける、人工呼吸器関連気管気管支炎を治療するため、および/または人工呼吸器関連肺炎を予防するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、副鼻腔炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、副鼻腔炎を治療するための方法を提供する。医学療法に使用するための本発明の化合物、特に、ヒト等の哺乳動物における状態の治療であって、これにPDE4iまたはベータアゴニストが必要とされる、治療に使用するための本発明の化合物も提供される。一実施形態において、本発明は、呼吸器疾患の治療のための方法を提供する。一実施形態において、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。1つの特定の実施形態において、慢性閉塞性肺疾患COPDの治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患COPDの治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、COPDの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間の低減、またはCOPDの急性増悪の1つもしくは複数の症状の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、COPDの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間の低減に、またはCOPDの急性増悪の1つもしくは複数の症状の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、喘息の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、喘息の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する気管支拡張症の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する気管支拡張症の治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、急性気管支炎および慢性気管支炎を包含する気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、急性気管支炎および慢性気管支炎を包含する気管支炎の治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、ウイルス感染後の咳の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ウイルス感染後の咳の治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、嚢胞性線維症の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症の治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、肺気腫の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺気腫の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、肺炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺炎の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、汎細気管支炎または肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、汎細気管支炎または肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療または人工呼吸器関連肺炎の予防を必要とする人工呼吸器をつけているヒトにおける、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療に使用するため、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、副鼻腔炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、副鼻腔炎の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。本発明は、ヒト等の哺乳動物における、PDE4iまたはベータアゴニストが必要とされる、状態の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用も提供する。一実施形態において、呼吸器疾患の治療用薬剤の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。一実施形態において、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、COPDの急性増悪、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、気管支炎急性気管支炎および慢性気管支炎を包含する、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療するための薬剤、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、もしくは副鼻腔炎を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。用語有効量は、本明細書において使用される場合、本発明の化合物が投与される被験体において、例えば研究者または臨床医が求めている細胞培養、組織、系または哺乳動物ヒトを包含するの生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な、本発明の化合物の量である。該用語は、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量もその範囲内に包含する。一実施形態において、有効量は、治療される被験体の気道および肺の分泌物および組織中において、または血流中において、そのような組成物が吸入によって投与された場合に予測される生理学的応答または所望の生物学的効果を付与する目的で所望の薬物レベルを提供するのに必要とされる量である。例えば、PDE4iまたはベータアゴニストが必要とされる、状態の治療のための有効量の本発明の化合物は、それが投与される被験体において、特定の状態を治療するのに十分である。一実施形態において、有効量は、ヒトにおけるCOPDまたは嚢胞性線維症の治療に十分な、本発明の化合物の量である。本発明の化合物の正確な有効量は、治療されている被験体の種、年齢および体重、治療を要している正確な状態およびその重症度、投与されている特定化合物のバイオアベイラビリティ、効力および他の特性、製剤の性質、投与ルート、ならびに送達デバイスを包含するがこれらに限定されない数多くの要因によって決まり、最終的には、担当医または獣医の裁量に委ねられる。適正な用量についてのさらなるガイダンスは、シロミラストまたはロフルミラスト等の他のPDE4iならびにサルメテロール等の他のベータアゴニストの従来の投薬を考慮することで見出すことができ、それらの化合物と本発明の化合物との間の効力におけるあらゆる相違および本発明の化合物の二機能性質も考慮される。70kgのヒトの治療のために、被験体の気道表面に例えば吸入によって局所的に投与される本発明の化合物の推定用量は、約20から約1000マイクログラムまでの範囲内であり得る。患者のための特定用量の選択は、当業者である担当医、臨床医または獣医により、上記で注記したものを包含するいくつかの要因に基づいて決定されることになる。1つの特定の実施形態において、70kgのヒトの治療のための本発明の化合物の用量は、約50から約750マイクログラムまでの範囲内である。1つの好ましい実施形態において、70kgのヒトの治療のための本発明の化合物の用量は、約50から約750マイクログラムまでの範囲内である。前述の推奨用量は、化合物が異なるルートを介して投与されるのであれば、従来の用量計算を使用して調整できる。他のルートによる投与のための適正な用量の決定は、前述の記述および当技術分野における一般知識を踏まえると、当業者の技量内である。有効量の本発明の化合物の送達は、単一剤形の、または24時間等の指定期間にわたる時間で同時期にもしくは別個に送達され得る複数単位用量の送達を伴い得る。ある用量の本発明の化合物が、単独で、またはそれを含む組成物の形態で1日当たり1から10回まで投与され得る。典型的には、本発明の化合物は、単独で、またはそれを含む組成物の形態で1日24時間当たり4、3、2、または最も好ましくは1回、投与される。組成物本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、組成物、特に医薬組成物製剤の形態で化合物を与えることが好ましい。故に、別の態様において、本発明は、活性成分としての本発明の化合物と、薬学的に許容される添加剤、賦形剤または担体とを含む、組成物、特に医薬組成物吸入可能医薬組成物等を提供する。本明細書において用いられる用語活性成分は、医薬組成物中の本発明の任意の化合物または2つ以上の本発明の化合物の組合せを指す。薬学的に許容される添加剤複数可、賦形剤複数可または担体複数可は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに害がないという意味で、許容されるものでなくてはならない。概して、医薬製剤において用いられる薬学的に許容される添加剤複数可、賦形剤複数可または担体複数可は、製剤中で、送達される量での消費に安全であると思われていることを意味する非毒性であり、かつ活性成分複数可とあまり反応しない、またはその治療活性に対する望ましくない効果をもたらさないことを意味する不活性である。薬学的に許容される添加剤、賦形剤および担体は、当技術分野において慣例的であり、所望の投与ルートに基づき、従来の技術を使用して選択され得る。Remington著、PharmaceuticalSciences、LippincottWilliamsWilkins;第21版2005年5月1日を参照されたい。好ましくは、薬学的に許容される添加剤複数可、賦形剤複数可または担体複数可は、FDAによる一般に安全と認められるものGRASである。本発明による医薬組成物は、局所投与、ならびに、各種の乾燥粉末吸入器、加圧定量吸入器、ソフトミスト吸入器、ネブライザーまたは注入器を活用して送達され得るエアゾールの使用によるものを包含する鼻腔および鼻洞、口腔および胸郭外気道、ならびに肺を包含する、気道への投与に適しているものを包含する。最も適切な投与ルートは、治療されている患者および状態または障害を包含するいくつかの要因によって決まり得る。製剤は、単位剤形で、または例えば吸入器によって定量される製剤の事例ではバルク形態で与えられ得、薬学分野において周知である方法のいずれかによって調製され得る。概して、該方法は、活性成分を、担体、賦形剤または添加剤および必要に応じて1つまたは複数の副成分と会合させるステップを包含する。概して、製剤は、活性成分を、1つまたは複数の液体担体、賦形剤もしくは添加剤または微粉化した固体担体、賦形剤もしくは添加剤または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。1つの好ましい実施形態において、組成物は、吸入および気管支内空間への送達に適している吸入可能医薬組成物である。典型的には、そのような組成物は、ネブライザー、加圧定量吸入器MDI、ソフトミスト吸入器、または乾燥粉末吸入器DPIを使用する送達用の粒子を含むエアゾールの形態である。本発明の方法において使用されるエアゾール製剤は、ネブライザー、ソフトミスト吸入器もしくはMDIによる投与に適している液体例えば溶液、またはMDIもしくはDPIによる投与に適している乾燥粉末であり得る。薬剤を気道に投与するために使用されるエアゾールは、典型的には多分散系である、すなわち、多くの異なるサイズの粒子から構成される。粒径分布は、典型的には、空気動力学的質量中央径MMADおよび幾何標準偏差GSDによって記述される。気管支内空間への最適な薬物送達では、MMADは約1から約10μmまで、好ましくは約1から約5μmまでの範囲内であり、GSDは3未満、好ましくは約2未満である。10μm超のMMADを有するエアゾールは、概して、吸入された際に肺に到達するには大きすぎる。約3より大きいGSDを持つエアゾールは、高い割合の薬剤を口腔に送達するので、肺送達には好ましくない。粉末製剤においてこれらの粒経を達成するために、活性成分の粒子は、微粉化または噴霧乾燥等の従来の技術を使用して縮小され得る。呼吸性粒子を生成するために使用され得る他のプロセスまたは技術の非限定的な例は、噴霧乾燥、沈殿、超臨界流体およびフリーズドライを包含する。空気分級またはふるいによって所望の画分を取り分けることができる。一実施形態において、粒子は結晶性となる。液体製剤では、粒径は、特定のモデルのネブライザー、ソフトミスト吸入器またはMDIの選択によって決定される。エアゾール粒径分布は、当技術分野において周知のデバイスを使用して決定される。例えば、多段アンダーソンカスケードインパクター、または、定量および乾燥粉末吸入器から発射されるエアゾールのための特徴的デバイスとしての、米国薬局方第601章内で具体的に引用されているもの等、他の適切な方法である。吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、添加剤も担体もなしに、代わりに吸入に適した粒径を有する乾燥粉末形態中に活性成分のみを包含して製剤化され得る。乾燥粉末組成物は、活性成分と、単糖、二糖または多糖例えば、ラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤担体/賦形剤/添加剤物質との混合物も含有し得る。ラクトースは、典型的には、乾燥粉末製剤のための好ましい添加剤である。ラクトース等の固体添加剤が用いられる場合、概して、添加剤の粒径は、吸入器内での製剤の分散を援助するために活性成分よりもはるかに大きくなる。乾燥粉末吸入器の非限定的な例は、レザバー複数回用量吸入器、事前定量複数回用量吸入器、カプセルベース吸入器および単回用量使い捨て吸入器を包含する。レザバー吸入器は、1つの容器内に多数の用量例えば60を含有する。吸入前に、患者は吸入器を作動させて、それにより、吸入器にレザバーから1用量の薬剤を定量させ、吸入の準備をする。レザバーDPIの例は、AstraZeneca製Turbohaler登録商標およびVectura製ClickHaler登録商標を包含するがこれらに限定されない。事前定量複数回用量吸入器において、各個々の用量は、別個の容器内に製造されたものであり、吸入前の吸入器の作動により、新たな用量の薬物をその容器から放出させ、吸入の準備をする。複数回用量DPI吸入器の例は、GSK製Diskus登録商標、Vectura製Gyrohaler登録商標およびValois製Prohaler登録商標を包含するがこれらに限定されない。吸入の間、患者の吸気流は粉末をデバイスから口腔内へ加速させる。カプセル吸入器では、製剤はカプセル中にあり、吸入器の外側に貯蔵される。患者はカプセルを吸入器に入れ、吸入器を作動させカプセルを穿刺し、次いで吸入する。例は、Rotohaler商標GlaxoSmithKline、Spinhaler商標Novartis、HandiHaler商標IB、TurboSpin商標PHTを包含する。単回用量使い捨て吸入器では、患者は吸入器を作動させて、吸入の準備をし、吸入し、次いで吸入器およびパッケージを処分する。例は、Twincer商標UGroningen、OneDose商標GFEおよびMantaInhaler商標MantaDevicesを包含する。概して、乾燥粉末吸入器は、粉末経路の乱流特徴を利用して添加剤-薬物凝集体を分散させ、活性成分の粒子は肺内に堆積される。しかしながら、ある特定の乾燥粉末吸入器は、サイクロン分散チャンバーを利用して所望の呼吸可能なサイズの粒子を生成する。サイクロン分散チャンバーにおいて、薬物は接線方向にコイン形状の分散チャンバーに入り、その結果、空気経路および薬物は外側の環状壁に沿って動く。薬物製剤がこの環状壁に沿って動くので、該製剤が跳ね返り、塊は衝撃力によって破砕される。空気経路は、チャンバーの中心に向かってらせん状に伸び、垂直に出る。十分に小さい空気力学的サイズを有する粒子は、空気経路を辿り、チャンバーを出ることができる。実際に、分散チャンバーは小型ジェットミルのように動作する。製剤の特質に応じて、API粒子による衝撃を介する分散を援助するために、大きなラクトース粒子を製剤に添加してよい。Twincer商標単回用量使い捨て吸入器は、空気分級機と称されるコイン形状のサイクロン分散チャンバーを使用して稼動するように思われる。RijksuniversiteitGroningenによる米国公開特許出願第2006/0237010号を参照されたい。フローニンゲン大学によって公開された論文は、60mg用量の純粋な微粉化コリスチンメタンスルホン酸塩colistinsulfomethateが、このテクノロジーを利用し吸入可能乾燥粉末として有効に送達され得ると述べている。好ましい実施形態において、エアゾール製剤は、乾燥粉末吸入器を使用し乾燥粉末として送達され、ここで、吸入器から発射される粒子は、約1μmから約5μmまでの範囲内のMMADおよび約2未満のGSDを有する。本発明による化合物および組成物の送達に使用するための、適切な乾燥粉末吸入器および乾燥粉末分散デバイスの例は、US7520278、US7322354、US7246617、US7231920、US7219665、US7207330、US6880555、US5,522,385、US6845772、US6637431、US6329034、US5,458,135、US4,805,811および米国公開特許出願第2006/0237010号において開示されているものを包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、本発明による医薬製剤は、Diskus登録商標型デバイスによる送達のために製剤化される吸入用乾燥粉末である。Diskus登録商標デバイスは、その長さに沿って間隔を置かれた複数の陥没を有する下地シートと、各容器が所定量の活性成分を、単独で、あるいは1つまたは複数の担体もしくは添加剤例えばラクトースおよび/または他の治療活性剤と混和してのいずれかで含有する吸入可能製剤をその中に有する複数の容器を画定するために、該容器に密閉してではあるが剥がせるように封止された蓋シートとから形成される、細長い切片を含む。好ましくは、該切片は、筒状に巻かれるのに十分柔軟である。蓋シートおよび下地シートは、好ましくは、互いに封止されていない先端部を有することになり、該先端部の少なくとも1つは、巻き手段に付着するように構築されている。また、好ましくは、下地シートと蓋シートとの間の密閉封止は、それらの幅全体に及ぶ。薬物吸入の準備をするために、蓋シートは、好ましくは、下地シートの第一端から長手方向に、下地シートから剥がすことができる。一実施形態において、本発明による医薬製剤は、単回用量使い捨て吸入器、特にTwincer商標吸入器を使用する送達のために製剤化される吸入用の乾燥粉末である。Twincer商標吸入器は、1つまたは複数の陥凹を持つ箔積層ブリスターと、1つまたは複数の容器を画定するために、該容器に密閉してではあるが剥がせるように封止された蓋シートとを含む。各容器は、所定量の活性成分複数可を、単独で、または1つもしくは複数の担体もしくは添加剤例えばラクトースと混和してのいずれかで含有する吸入可能製剤をその中に有する。蓋シートは、好ましくは、吸入器の本体から突出するように構築されている先端部を有することになる。患者は、1外装オーバーラップを除去し、2箔タブを引いてブリスター内の薬物の覆いを外し、3ブリスターから薬物を吸入することによって、デバイスを稼動させ、それにより、エアゾール製剤を投与するであろう。別の実施形態において、本発明による医薬製剤は、いずれもNexBioによるPCT公開第WO2009/015286号または同第WO2007/114881号において記述されている通り、乾燥粉末が微粒子に製剤化される吸入用の乾燥粉末である。そのような微粒子は、概して、溶媒中の本発明の化合物を含有する溶液に対イオンを添加し、溶液に逆溶媒を添加し、溶液を約25°C未満の温度に次第に冷却して、化合物を含む微粒子を含有する組成物を形成することによって形成される。次いで、化合物を含む微粒子を、遠心沈降、濾過または凍結乾燥等の任意の適切な手段によって、溶液から分離することができる。本発明の化合物の微粒子を調製するのに適した対イオン、溶媒および逆溶媒は、WO2009/015286において記述されている。別の実施形態において、本発明による医薬組成物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。定量吸入器およびデバイスの非限定的な例は、US5,261,538、US5,544,647、US5,622,163、US4,955,371、US3,565,070、US3,361306およびUS6,116,234およびUS7,108,159において開示されているものを包含する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、ここで、発射される粒子は、約1μmから約5μmの範囲内であるMMADおよび約2未満であるGSDを有する。吸入による気管支内空間または肺への送達のための液体エアゾール製剤は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、または適切な液化した噴射剤、ソフトミスト吸入器もしくはネブライザーの使用によって定量吸入器等の加圧パックから送達されるエアゾールとして、製剤化され得る。吸入に適したそのようなエアゾール組成物は、懸濁液または溶液のいずれであってもよく、概して、活性成分複数可を、薬学的に許容される担体または賦形剤例えば、水蒸留または滅菌、生理食塩水、高張食塩水、またはエタノールおよび必要に応じて1つまたは複数の他の治療活性剤と一緒に含有する。加圧定量吸入器による送達のためのエアゾール組成物は、典型的には、薬学的に許容される噴射剤をさらに含む。そのような噴射剤の例は、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはそれらの混合物を包含する。エアゾール組成物は、添加剤なしであってよく、または、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えばエタノール等、当技術分野において周知である追加の製剤添加剤を必要に応じて含有し得る。加圧製剤は、概して、弁例えば絞り弁で閉められ、マウスピースが備わっているアクチュエーターに収まる缶内例えばアルミニウム缶内に保持されることになる。別の実施形態において、本発明による医薬組成物は、定量吸入器を使用して液体として送達される。定量吸入器およびデバイスの非限定的な例は、米国特許第6,253,762号、同第6,413,497号、同第7,601,336号、同第7,481,995号、同第6,743,413号および同第7,105,152号において開示されているものを包含する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、ここで、発射される粒子は、約1μmから約5μmの範囲内であるMMADおよび約2未満であるGSDを有する。一実施形態において、エアゾール製剤は、ジェットネブライザー、または静的および振動多孔質プレートネブライザーを包含する超音波ネブライザーによるエアゾール化に適している。噴霧化のための液体エアゾール製剤は、固体粒子製剤を可溶化もしくは再構成することによって生成され得、または酸もしくはアルカリ、緩衝塩および等張性調整剤等の作用物質の添加により水性ビヒクルとともに製剤化され得る。これらは、濾過等のインプロセス技術、またはオートクレーブもしくはガンマ線照射中での加熱等の末端プロセスによって滅菌され得る。該製剤は、非滅菌形態で与えられてもよい。患者は、噴霧化された溶液のpH、重量オスモル濃度およびイオン含有量に感受性の場合がある。したがって、これらのパラメーターは、活性成分に適合し、かつ患者に耐容性があるように調整されるべきである。活性成分の最も好ましい溶液または懸濁液は、pH4.5~8.0および約800~1600mOsm/kgの重量オスモル濃度で、30mM超の塩化物濃度を含有することになる。溶液のpHは、一般的な酸例えば塩酸または硫酸もしくは塩基例えば水酸化ナトリウムでの滴定によって、または緩衝液の使用を介してのいずれかで制御することができる。一般に使用される緩衝液は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液およびリン酸緩衝液を包含する。緩衝液強度は、2mMから50mMまでの範囲であり得る。そのような製剤は、市販のネブライザー、または気道における堆積に適した粒子に製剤を砕くかもしくは液滴に製剤を分けることができる他のアトマイザーを使用して投与され得る。本発明の組成物のエアゾール送達に用いられ得るネブライザーの非限定的な例は、空気圧ジェットネブライザー、通気口付きもしくは呼気を増強したジェットネブライザー、または静的もしくは振動多孔質プレートネブライザーを包含する超音波ネブライザーを包含する。ジェットネブライザーは、水のカラムを介して吹き上がった空気の高速流を利用して、液滴を生成する。吸入に不適切な粒子は、壁または空気力学的バッフルに影響を与える。通気口付きまたは呼気を増強したネブライザーは、患者が吸入している間に、吸入された空気が一次液滴生成エリアを通過してネブライザーの出力速度を増加させることを除き、ジェットネブライザーと基本的に同じ手法で動作する。超音波ネブライザーにおいて、圧電性結晶の振動は液滴を形成させる薬物レザバー内で表面不安定性を生成する。多孔質プレートネブライザーにおいて、音響エネルギーによって生成された圧力場は、液体をメッシュ孔に通し、そこでレイリー分解によって液体が分かれて液滴となる。音響エネルギーは、圧電性結晶により、またはメッシュ自体の振動により駆動される振動ホーンまたはプレートによって供給され得る。アトマイザーの非限定的な例は、適正サイズの液滴を生成する任意の単一または双流体アトマイザーまたはノズルを包含する。単一流体アトマイザーは、液体を1つまたは複数の穴に通すことによって動作し、ここで、ジェットの液体は分かれて液滴となる。双流体アトマイザーは、気体および液体の両方を1つもしくは複数の穴に通すことによって、または液体のジェットを液体もしくは気体いずれかの別のジェットに対して衝突させることによってのいずれかで動作する。エアゾール製剤をエアゾール化するネブライザーの選択は、活性成分複数可の投与において重要である。異なるネブライザーは、それらの設計および操作原理に基づき異なる効率を有し、製剤の物理的および化学的特性に対して感受性である。例えば、異なる表面張力を持つ2つの製剤は、異なる粒径分布を有し得る。加えて、pH、重量オスモル濃度および浸透イオン含有量等の製剤特性は、投薬の耐容性に影響し得るので、好ましい実施形態は、これらの特性のある特定の範囲と一致する。好ましい実施形態において、噴霧化用の製剤は、適正なネブライザーを使用し、約1μmから約5μmの間のMMADおよび2未満のGSDを有するエアゾールとして気管支内空間に送達される。最適に有効となるため、かつ上部呼吸器および全身の副作用を回避するために、エアゾールは、約5μmより大きいMMADを有してはならず、約2より大きいGSDを有してはならない。エアゾールが約5μmより大きいMMADまたは約2より大きいGSDを有する場合、大きな百分率の用量が上気道中に堆積して、下部気道における炎症および気管支収縮の部位に送達される薬物の量を減少させ得る。エアゾールのMMADが約1μmより小さい場合、高い割合の粒子が吸入した空気中に懸濁したまま残ることがあり、その後、呼気の間に呼出され得る。本発明の化合物は、経気管支鏡洗浄によって投与してもよい。経鼻投与のために設計された組成物は、エアゾール、溶液、懸濁液、スプレー、ミストおよび滴を包含する。経鼻投与用のエアゾール化可能な製剤は、呼吸不可能なサイズの粒子が経鼻投与用の製剤において好ましいという条件で、吸入用のエアゾール化可能な製剤とほぼ同じ手法で製剤化され得る。典型的には、約5ミクロンのサイズ、最大で可視液滴のサイズの粒子が用いられ得る。故に、経鼻投与では、10~500μmの範囲内の粒径を使用して、鼻腔内での滞留を確実にすることができる。別の態様において、本発明は、呼吸器疾患の治療を必要とするヒトにおいて、呼吸器疾患を治療するための方法であって、該ヒトに、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ここで、該化合物は有効量で投与される方法を提供する。1つの好ましい実施形態において、該方法は、約20から約1000マイクログラムまでの本発明の化合物を含む吸入可能組成物として、医薬組成物を投与するステップを含む。別の態様において、本発明は、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎および人工呼吸器関連気管気管支炎のいずれか1つの治療、または人工呼吸器関連肺炎の予防、または副鼻腔炎の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息、気管支拡張症嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎および人工呼吸器関連気管気管支炎のいずれか1つを治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療する方法であって、該ヒトに、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ここで、該化合物は有効量で投与される方法を提供する。1つの好ましい実施形態において、該方法は、約20から約1000マイクログラムまでの本発明の化合物を含む吸入可能組成物として、医薬組成物を投与するステップを含む。本発明の化合物に好ましい単位投薬量製剤は、有効量の活性成分またはその適正な画分を含有するものである。本発明の製剤は、特に上記で言及した成分に加えて、問題の製剤の種類を考慮して、当技術分野において慣例的な他の作用物質を包含し得ることを理解すべきである。本発明の組成物は、治療されている特定の状態および所望の投与ルートに所望の通り、即時、制御または持続放出用に製剤化され得る。化合物の遊離塩基は概して塩よりも水溶液への溶解性が低いので、式Iの化合物の遊離塩基を含む組成物を用いて、肺への吸入によって送達される活性剤のさらなる持続放出を提供することができる。溶液に溶解していない粒子状形態で肺内に存在している活性剤は、生理学的応答を誘発するためには利用不可能であるが、溶液に次第に溶解する生物が利用可能な薬物のデポー剤として役立つ。別の例として、製剤は、本発明の化合物の遊離塩基および塩形態の両方を用いて、例えば鼻の粘液分泌物への溶解のための活性成分の、即時放出および持続放出の両方を提供することができる。組合せ本発明の化合物は、他の治療活性剤と組み合わせて製剤化および/または使用され得る。本発明の化合物と組み合わせて製剤化または使用され得る他の治療活性剤の例は、抗炎症剤、抗コリン剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体PPARガンマアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断剤ENaC遮断剤、キナーゼ阻害剤例えば、p38MAPK、PI3K、JNK、ERK、IKK2、抗感染剤および抗ヒスタミン薬を包含するがこれらに限定されない。故に、本発明は、別の態様として、有効量の本発明の化合物と、抗炎症剤、抗コリン剤、P2Y2受容体アゴニスト、PPARガンマアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、ENaC遮断剤、キナーゼ阻害剤例えば、p38MAPK、PI3K、JNK、ERK、IKK2、抗感染剤および抗ヒスタミン薬から選択される1つまたは複数の他の治療活性剤とを含む、組成物を提供する。1つまたは複数の他の治療活性剤と組み合わせた本発明の化合物の使用により、呼吸器疾患を治療するのに要される本発明の化合物の用量を低下させ、それにより、全身に吸収されたベータアゴニストに起因する望ましくない副作用の可能性を低減させることができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適している抗炎症剤は、コルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症薬NSAID、特にホスホジエステラーゼPDE阻害剤を包含する。本発明において使用するためのコルチコステロイドの例は、経口もしくは吸入コルチコステロイドまたはそのプロドラッグを包含する。具体例は、シクレソニド、デスイソブチリル-シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンおよびそのエステル例えば、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[2-フラニルカルボニルオキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イルエステル、ベクロメタゾンエステル例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル、フルオロメチルエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットを包含するがこれらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせた製剤または使用に好ましいコルチコステロイドは、シクレソニド、デスイソブチリル-シクレソニド、ブデソニド、モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾン、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットから選択される。本発明において使用するためのNSAIDは、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼPDE阻害剤例えば、テオフィリン、アミノフィリン、PDE4阻害剤、混合型PDE3/PDE4阻害剤または混合型PDE4/PDE7阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤例えば、5LOおよびFLAP阻害剤、一酸化窒素シンターゼiNOS阻害剤、プロテアーゼ阻害剤例えば、トリプターゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤およびメタロプロテアーゼ阻害剤β2-インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト例えば、アデノシン2aアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト例えば、ケモカインアンタゴニストまたはサイトカイン合成の阻害剤例えば、プロスタグランジンD2またはCRTh2受容体アンタゴニストを包含するがこれらに限定されない。PDE4阻害剤、混合型PDE3/PDE4阻害剤または混合型PDE4/PDE7阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが公知であるか、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されており、かつ選択的PDE4阻害剤である任意の化合物すなわち、PDEファミリーの他のメンバーをあまり阻害しない化合物であってよい。本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための特異的なPDE4阻害剤の例は、ロフルミラスト、プマフェントリン、アロフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト、トラフェントリン、ピクラミラスト、イブジラスト、アプレミラスト、2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビスヒドロキシメチル-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-3-ピリジニル-12H-フタラジノンT2585、N-3,5-ジクロロ-4-ピリジニル-1-[4-フルオロフェニルメチル]-5-ヒドロキシ-α-オキソ-1H-インドール-3-アセトアミドAWD-12-281、4-[2R-2-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]ピリジンCDP-840、2-[4-[[[[2-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]メチル]-3-フルオロフェノキシ]-2R-プロパン酸CP-671305、N-4,6-ジメチル-2-ピリミジニル-4-[4,5,6,7-テトラヒドロ-2-4-メトキシ-3-メチルフェニル-5-4-メチル-1-ピペラジニル-1H-インドール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、2E-2-ブテンジオエートYM-393059、9-[2-フルオロフェニルメチル]-N-メチル-2-トリフルオロメチル-9H-プリン-6-アミンNCS-613、N-2,5-ジクロロ-3-ピリジニル-8-メトキシ-5-キノリンカルボキサミドD-4418、N-[3R-9-アミノ-3,4,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-3H-プリン-6-アミンPD-168787、3-[[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]メチル]-N-エチル-8-1-メチルエチル-3H-プリン-6-アミンヒドロクロリドV-11294A、N-3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル-8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-5-キノリンカルボキサミドSch351591、5-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]-3-[3-メチルフェニルメチル]-3S,5S-2-ピペリジノンHT-0712、5-[2-[1R,4R-4-アミノ-1-[3-シクロペンチルオキシ-4-メチオキシフェニル]シクロヘキシル]エチニル]-ピリミジン-2-アミン、6-[3-ジメチルカルバモイルフェニルスルホニル]-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドGSK-256066、cis-[4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オール]、および4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビスヒドロキシメチル-1-ナフタレニル]-1-2-メトキシエチル-21H-ピリジノンT-440、ならびにそれらの任意の組合せまたはサブセットを包含するがこれらに限定されない。ロイコトリエンアンタゴニストおよびロイコトリエン合成の阻害剤は、ザフィルルカスト、モンテルカストナトリウム、ジレウトンおよびプランルカストを包含する。本発明の化合物と組み合わせた製剤または使用のための抗コリン剤は、特にパンアンタゴニストおよびM3受容体のアンタゴニストを包含するムスカリン性受容体アンタゴニストを包含するがこれらに限定されない。例示的な化合物は、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒオスシアミン等のベラドンナ植物のアルカロイド、およびその塩を包含する種々の形態例えば、無水アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピンまたはHCl、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットを包含する。メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピンもしくはバルピン50、臭化アクリジニウム、グリコピロレートロビナール、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル、メチル硫酸ヘキソシクリウム、シクロペントレートHCl、トロピカミド、トリヘキシフェニジルCCl、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびメトクトラミン、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットと組み合わせた製剤および使用のための、追加の抗コリン薬。本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用に好ましい抗コリン薬は、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物およびチオトロピウム臭化物、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットを包含する。本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のためのENaC受容体遮断剤の例は、いずれもParionSciences,Inc.による、米国特許第6858615号、ならびにPCT公開第WO2003/070182号、同第WO2004/073629号、同第WO2005/018644号、同第WO2006/022935号、同第WO2007/018640号および同第WO2007/146869号において記述されている化合物等、アミロライドおよびその誘導体を包含するがこれらに限定されない。キナーゼ阻害剤の例は、NFkB、PI3Kホスファチジルイノシトール3-キナーゼCAL-263経口、TrialtroveandCalistogaウェブサイト、p38-MAPキナーゼSB-681323経口;Singhら、JClinPharmacol.2010年1月:50巻1号:94~100頁の阻害剤を包含する。本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための抗感染剤は、抗ウイルス剤および抗生物質を包含する。適切な抗ウイルス剤の例は、Tamiflu登録商標およびRelenza登録商標を包含する。適切な抗生物質の例は、アズトレオナムアルギニンまたはリジン、ホスホマイシン、およびトブラマイシン等のアミノグリコシド、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットを包含するがこれらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための抗ヒスタミン剤すなわち、H1受容体アンタゴニストは、ジフェンヒドラミンHCl、マレイン酸カルビノキサミン、ドキシラミン、フマル酸クレマスチンおよびジメンヒドリナート等のエタノールアミン、マレイン酸ピリラミンメピラミンmetpyramine、トリペレナミンHCl、クエン酸トリペレナミンおよびアンタゾリン等のエチレンジアミン、フェニラミン、クロルフェニラミンchloropheniramine、ブロモフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジンおよびアクリバスチン等のアルキルアミン、メタピリレン等のピリジン、ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHClおよびセチリジンHCl等のピペラジン、アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、テルフェナジンおよびフェキソフェナジンHCl等のピペリジン、プロメタジン、クロルプロメタジントリメプラジンおよびアザタジン等の三環系および四環系薬、ならびにアゼラスチンHCl、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットを包含するがこれらに限定されない。上述の治療および使用方法において、本発明の化合物は、単独で、または1つもしくは複数の他の治療活性剤と組み合わせて用いられ得る。典型的には、本発明の化合物で治療されている疾患または状態において治療効果を有する任意の治療活性剤を、本発明の化合物と組み合わせて利用できるが、但し、特定の治療活性剤は、本発明の化合物を用いる療法と適合する。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適している典型的な治療活性剤は、上述した作用物質を包含する。1つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、1つまたは複数の抗炎症剤、特にPDE4iまたは吸入コルチコステロイドと組み合わせて使用される。1つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、1つまたは複数の抗コリン剤、特にムスカリン性M3受容体アンタゴニストと組み合わせて使用される。別の態様において、本発明は、上述した通りの治療および使用のための方法であって、有効量の本発明の化合物および少なくとも1つの他の治療活性剤を投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化合物および少なくとも1つの追加の治療活性剤は、任意の治療的に適正な組合せで同時にまたは順次に組み合わせて用いられ得る。本発明の化合物と1つまたは複数の他の治療活性剤との投与は、1上述した組成物等の単体医薬組成物、または2構成要素活性成分の1つもしくは複数をそれぞれ包含する別個の医薬組成物での同時投与によるものであってよい。組合せの構成要素は、本発明の化合物が最初に投与され他の治療活性剤が二番目に投与される、またはその逆である、順次様式で別個に投与され得る。本発明の化合物が別の治療活性剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、本発明の化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適正な用量は、当業者によって容易に決定されるであろう。本発明の化合物、他の治療活性剤複数可の適正な用量および相対的な投与タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択されることになり、担当医、臨床医または獣医の専門知識および裁量内である。合成プロセス本発明は、詳細に後述する通り、本発明の化合物を調製するためのプロセスおよびそのようなプロセスにおいて有用な合成中間体も提供する。ある特定の略語および頭字語が、合成プロセスおよび実験の詳細を記述する際に使用される。これらのほとんどは当業者によって理解されるであろうが、下記の表は、これらの略語および頭字語の多くの一覧表を含むものである。下記の合成プロセスにおいて、本発明のある特定の化合物の調製で、中間体の反応部位上に保護基を導入することが望ましい場合がある。当業者であれば、保護基を使用することの望ましさ、化合物および反応条件に基づき、用いるのに適している保護基、ならびにそのような保護基の導入および除去のための方法を決定することが容易にできる。適切な保護基は、TBS、BnおよびBocを包含する。そのような保護基を導入および除去するための従来の技術は、本反応においても用いることができる。本発明の化合物を調製するための一般的手順を、以下のスキーム1に示す。[式中、化合物1上のR7はHであり、Yは、CO、OCOまたはNR7COであり、PGは、HまたはTBS等の適切な保護基であり、かつ他すべての変数は、上記で定義した通りである]。概して、本発明の化合物を調製するための1つのプロセスは、a化合物3またはその塩と化合物6またはその塩との還元的アルキル化により、化合物7またはその塩を調製するステップと、b必要に応じて、化合物7またはその塩を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を調製するステップとを含む。化合物1式中、R7はHであるとアミンとの標準的な条件下でのカップリング、例えば、HATUカップリング、混合無水物、DCCカップリング等により、アミド化合物2を得る。化合物1は文献において公知であり、アミンは、市販されているか、または上述したものを包含する標準的な手段によって合成されるかのいずれかである。化合物2を標準的な条件下で酸化デスマーチン、PDC、スワーンさせて、対応するカルボニル化合物3を得る。文献において公知である化合物4を、DMF等の適正な溶媒中、約50から約120°Cの間の高温で、NaN3による処理によって、化合物5に変換する。化合物5を、Pd炭素等の標準的な水素化条件下、大気圧で、1から24時間の間で、対応するアミン化合物6に還元してよい。アミン化合物6を、化合物3と、NaCNBH3またはNaBHOAc3等の還元的アルキル化条件下、アルコール性溶媒中でカップリングして、対応する化合物7を得る。化合物7を、任意の保護基の除去によって本発明の化合物に変換する。多くの場合、t-ブチルジメチルシリル保護基が使用され、それらの事例において、脱保護は、TBAFによる脱保護等、従来の技術を使用して遂行した。当業者には容易に理解されるであろう通り、前述のプロセスは、中間化合物1~7の塩形態を使用して行ってもよく、または、式Iの化合物を調製し、次いで、従来の塩形成技術を使用して、所望の塩形態に変換してもよい。R3を形成するために保護カルボニルが利用可能であれば、化合物は、スキーム2に示す通りに調製できる。[式中、化合物1上のR7はHであり、Yは、CO、OCOまたはNR7COであり、PG1は、ジオキソラン、アセタールまたはケタール等の適切なカルボニル保護基であり、かつ他すべての変数は、上記で定義した通りである]。スキーム2に従って、化合物1式中、R7はHであるとアミンとの、HATUカップリング、混合無水物、DCCカップリング等、標準的な条件下でのカップリングにより、対応するアミド化合物8を得る。化合物8の脱保護により、対応するカルボニル化合物3を得る。化合物8は、使用される保護基に応じ、従来の脱保護技術を使用して脱保護され得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、スキーム3に示す通りの脱離基の置き換えによって調製できる。[式中、PGは、HまたはTBS等の適切な保護基であり、LGは、Br、Cl、I、O-Ms、O-トリフレート等の適切な脱離基であり、かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである]。概して、本発明の化合物を調製するためのこのプロセスは、a化合物9またはその塩を、化合物6またはその塩とカップリングして、化合物7またはその塩を調製するステップと、b必要に応じて、化合物7またはその塩を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を調製するステップとを含む。より具体的には、この実施形態に従って、化合物2中のアルコールを、標準的な条件下で適切な脱離基に変換し、化合物9を得ることができる。例えば、化合物2のアルコールからメシレートへの変換は、CH2Cl2等の適正な溶媒中、周囲温度での、MsClおよびTEAまたはピリジン等の適正な塩基による、化合物2の処理を介して起こり得る。代替として、化合物2のアルコールから臭化物への変換は、CBr4およびPPh3等の標準的な条件下で起こり得る。次いで、化合物9を、化合物6と、K2CO3、DIEAまたはPMP等の適正な塩基を加えたDMSOまたはDMF等の適正な溶媒中、約50から約150°Cの間等の高温でカップリングして、化合物7を得る。次いで、化合物7を脱保護して、スキーム1において上述した通りの式Iの化合物を提供することができる。別の実施形態において、式Iの化合物[式中、YはCONR7CH2である]は、スキーム4に示す通り、代替的な中間化合物2’および3’から調製できる。[式中、化合物1上のR7はアルキルであり、化合物12上のR7はHまたはアルキルであり、YはCONR7CH2であり、LGは、Br、Cl、I、O-Ms、O-トリフレート等の適切な脱離基であり、かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである]。より具体的には、この実施形態に従って、化合物1中のエステルをアルコール10に変換することができる。標準的な条件下でのアルコールから適切な脱離基への変換により、化合物11を得る。例えば、化合物10のアルコールからメシレートへの変換は、CH2Cl2等の適正な溶媒中、周囲温度での、MsClおよびピリジンによる化合物10の処理を介して起こり得る。代替として、化合物10のアルコールから臭化物への変換は、CBr4およびPPh3等の標準的な条件下で起こり得る。次いで、化合物11を、アミン、R7NH2[式中、R7はHまたはアルキルである]と反応させて、化合物12を得る。代替として、化合物11をアジドと、DMSOまたはDMF等の適正な溶媒中、約50から約150°Cの間等の高温で反応させ、その後、適正なアルコール溶媒中、H2およびPd/C等の適正な触媒で還元して、化合物12[式中のR7はHである]を得る。次いで、化合物12を適正な酸または反応性酸種と反応させて、化合物1から化合物2への変換についてスキーム1において上述した通りの方式で、化合物2を提供することができる。別の実施形態において、中間化合物7は、スキーム5に示す通り、潜在性βアゴニスト部分上のハロゲン化物の、アミンでの置き換えにより、逆の方式で調製できる。[式中、PGはHまたはTBSであり、PG2は、BocまたはCbz等の適切な保護基であり、PG3はHまたはベンジルであり、かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである]。加えて、この実施形態に従って、化合物1中の酸を、市販されているまたは公知であるモノ保護ジアミンとカップリングして、化合物13を提供することができる。適正な保護基は、BocまたはCbzを包含する。保護基を標準的な条件下で除去して、化合物14を得ることができる。DMSOまたはDMF等の適正な溶媒中、約50から約150°C等の高温での、化合物14と保護臭化物4との反応により、化合物7の保護バージョン、すなわち7’を得る。別の実施形態において、式Iの化合物[式中、YはCONR7またはNR7CONR7である]は、酸化合物1を対応するアニリン化合物15に変換すること、およびスキーム6による、アニリン化合物15から所望の中間化合物2または化合物8へのさらなる変換によって調製できる。[式中、化合物1のR7はHであり、YはCONHまたはNR7CONHであり、かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである]。より具体的には、この実施形態に従って、化合物1式中のR7はHである中の酸を対応するアミン化合物15に変換することができる。例えば、変換は、40°Cから還流等の高温で、t-ブタノール等の適切な溶媒中、酸1を、ジフェニルホスホリルアジド、TEAまたはDIEA等の適切な塩基で処理してカルバミン酸t-ブチルを生成することによって起こり得る。-20°Cから室温の間の温度で、DCM中TFAまたはMeOH中HCl等の標準的な条件下での脱保護により、化合物15を得る。次いで、化合物15を、スキーム4の上記化合物12のように、適正な酸または反応性酸種と反応させて、上記の化合物2または8[式中、YはCONHである]を提供することができる。代替として、アニリン化合物15と、カルボニルジイミダゾールまたは4-ニトロフェニルクロロホルメート等のホスゲン等価体との、-78°Cから0°Cの間の低温でのカップリングにより、活性種を得、その後これを、適正に置換されたアミンと、室温から100°Cの間の高温で反応させて、化合物2または8[式中、YはNR7CONHである]を得る。当業者には明らかである通り、化合物15の置換アニリンを利用して、化合物2または8、および最終的には式Iの化合物[式中、YはCONR7またはNR7CONR7であり、かつR7はH以外である]を調製することもできる。別の実施形態において、中間化合物18は、化合物16へのチオールの添加、続いてスキーム7に示す通りの酸化によって調製できる。[式中、R5はCH3であり、R6は化合物16のOCH3であり、かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである]。スキーム7に従って、化合物16とアルキルチオールとのパラジウム触媒下でのカップリングにより、対応するチオエーテル化合物17を得る。オキソンでの酸化により、対応するスルホンを生じさせ、次いでこれを標準的な条件下で酸化デスマーチン、PDC、スワーンさせて、対応するカルボニル化合物18を得る。前述の反応におけるステップの順序は、本発明の実践にとって重大ではなく、ステップを、当業者の知識に従い、任意の適切な順序で行って、式Iの化合物を提供することができる。例証のみを目的として提示され、本発明の範囲を限定することを意図しない下記の実施例から、前述の詳細な記述をさらに理解することができる。本発明は、以下の請求項によってのみ定義される。下記の実施例において、化合物は、可能であれば標準的なIUPAC命名原則を使用して命名される。新規化合物に用いられる命名規則を、以下の実施例によって例示する。中間体1:R-5-[2-アジド-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]-8-ベンジルオキシキノリン-21H-オンNaN3266mg、4.1mmolを、室温のDMF20mL中のR-8-ベンジルオキシ-5-[2-ブロモ-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]キノリン-21H-オン1g、2.05mmolの撹拌溶液に添加し、80°Cに3時間加温した。得られた溶液をH2O80mLに注ぎ入れ、EtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機層を、H2O2×100mL、ブライン100mLで洗浄し、Na2SO4sで乾燥させ、濃縮して、表題化合物1.37gを黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC24H31N4O3Siの計算値451.2、実測値m/z=451.3MH。中間体2:R-5-[2-アミノ-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]-8-ヒドロキシキノリン-21H-オン中間体11.37gをMeOH20mLに溶解させ、PdOH2/C20w/w、288mg、0.41mmolを添加した。窒素ガスを5分間溶液に吹き込んで発泡させた。得られた懸濁液に、H2を充填したバルーンを取り付けて、終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、褐色油状物1.208gを得た。クロマトグラフィー9:1、CH2Cl2/MeOH、0.1Et3Nにより、表題化合物597mg、872ステップを薄黄色固体として得た。ES/MSC17H27N2O3Siの計算値335.2、実測値m/z=335.2MH。中間体3:R-8-ベンジルオキシ-5-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチルアミノエチルキノリン-21H-オンメチルアミン/テトラヒドロフラン2.0M、16mL、32mmol中のR-8-ベンジルオキシ-5-2-ブロモ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルキノリン-21H-オン1.5g、3.1mmolの溶液を、密封管内で、100°C油浴で3日間加熱した。混合物を室温に冷却した後、濃縮し、25gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を得た。ES/MSC25H35N2O3Siの計算値439.2、実測値m/z=439.3MH。中間体4:R-5-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチルアミノエチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オン中間体3をMeOH25mLに溶解させ、Pd/C10w/w、100mgを添加した。得られた懸濁液に、H2を充填したバルーンを取り付けて、7時間撹拌した。反応混合物をセライト珪藻土に通して濾過し、濃縮して、表題化合物を硬い泡状物として得た。ES/MSC18H29N2O3Siの計算値349.2、実測値m/z=349.2MH。中間体5:R-5-2-アジド-1-ヒドロキシエチル-8-ベンジルオキシキノリン-21H-オンTBAF0.443mL、0.443mmolの1.0MTHF溶液を、THF4mL中の中間体1200mg、0.443mmolの撹拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー1:3、ヘキサン/EtOAcにより、表題化合物137mg、92をオフホワイトの固体として得た。ES/MSC18H17N4O3の計算値337.1、実測値m/z=337.2MH。中間体6:R-5-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オン表題化合物は、中間体5を基質として使用し、中間体2について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC11H13N2O3の計算値221.1、実測値m/z=221.2MH。中間体7:R-1-[4-ベンジルオキシ-3-[[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]メチル]-フェニル]-2-ブロモエタノールTBSCl5g、33.2mmolおよびイミダゾール3.7g、55.4mmolを、CH2Cl2200mL中のR-1-[4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]-2-ブロモエタノール10g、27.7mmolの撹拌溶液に室温で添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、次いでH2O200mLでクエンチした。水性層をCH2Cl23×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン300mLで洗浄し、Na2SO4sで乾燥させ、濃縮して、表題化合物13.9gを透明油状物として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC22H31BrNaO3Siの計算値473.1、実測値m/z=473.1MNa。中間体8:R-2-アジド-1-[4-ベンジルオキシ-3-[[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]-メチル]フェニル]エタノール表題化合物は、R-8-ベンジルオキシ-5-2-ブロモ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルキノリン-21H-オンの代わりに中間体7を使用し、中間体1について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC22H31N3NaO3Siの計算値436.2、実測値m/z=436.2MNa。中間体9:R-4-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-2-[[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]メチル]フェノール表題化合物は、中間体8を基質として使用し、中間体2について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC15H27NNaO3Siの計算値320.2、実測値m/z=320.2MNa。中間体10:R-N-[2-ベンジルオキシ-5-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチルフェニル]ホルムアミドTHF:トルエン1:1、5mL中のR-1-[4-ベンジルオキシ-3-ニトロフェニル]-2-ブロモエタノール0.2g、5.7mmolを、Parrシェーカー上で、PtO21w/wと45psiで室温にて終夜反応させた。翌朝、PtO2をセライトでの濾過によって除去した。濾過した溶液を0°Cに冷却し、無水酢酸0.161mL、0.569mmolおよびギ酸0.043mL、1.140mmolの溶液を撹拌溶液に滴下添加した。30分後、反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をほぼ乾固するまで濃縮し、水を添加した。水性層をEtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4sで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー1:1ヘキサン/EtOAcにより、表題化合物156mg、782ステップを得た。ES/MSC16H17BrNO3の計算値350.0、実測値m/z=350MH。中間体11:R-N-[5-2-アジド-1-ヒドロキシエチル-2-ベンジルオキシフェニル]ホルムアミド表題化合物は、中間体10を基質として使用し、中間体1について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC16H17N4O3の計算値313.1、実測値m/z=313MH。中間体12:R-N-[5-[2-アジド-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]-2-ベンジルオキシフェニル]ホルムアミド表題化合物は、R-4-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル-2-ヒドロキシメチルフェノールの代わりに中間体11を使用し、中間体7について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC22H31N4O3Siの計算値427.2、実測値m/z=427MH。中間体13:R-N-[5-[2-アミノ-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミド表題化合物は、中間体1の代わりに中間体12を使用し、中間体2について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC15H27N2O3Siの計算値311.2、実測値m/z=311MH。中間体14:R-1-[3-アミノ-4-ベンジルオキシフェニル]-2-ブロモエタノール1:1THF:トルエン5mL中のR-1-[4-ベンジルオキシ-3-ニトロフェニル]-2-ブロモエタノール0.200g、0.569mmolを、Parrシェーカー上で、PtO21w/wと45psiで室温にて終夜反応させた。翌朝、PtO2をセライト上での濾過によって除去した。生成物を濃縮して、表題化合物を得た。ES/MSC15H17BrNO2の計算値322.0、実測値m/z=322MH。中間体15:R-1-3-アミノ-4-ベンジルオキシフェニル-2-アジドエタノール表題化合物は、R-8-ベンジルオキシ-5-[2-ブロモ-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]キノリン-21H-オンの代わりに中間体14を使用し、中間体1について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC15H17N4O2の計算値285.1、実測値m/z=285MH。中間体16:R-8-ベンジルオキシ-5-[2-ブロモ-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]キノリン-21H-オン表題化合物は、R-4-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル-2-ヒドロキシメチルフェノールの代わりに中間体15を使用し、中間体7について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC21H31N4O2Siの計算値399.2、実測値m/z=399MH。中間体17:R-N-[5-[2-アジド-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]-2-ベンジルオキシフェニル]メタンスルホンアミド塩化メタンスルホニル0.044mL、0.569mmolを、ピリジン10mL中の中間体16275mg、0.569mmolの撹拌溶液に0°Cで添加した。得られた混合物を室温に加温し、LC/MSによって終了に関してモニターした。1時間後にさらに1当量の塩化メタンスルホニルを添加し、続いてもう1時間後に、合計で2.5当量となるようにさらに0.5当量を添加した。さらに1時間後、水50mLを添加し、室温で2時間撹拌した。水層をCH2Cl24×25mLで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4sで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー1:1ヘキサン/EtOAcにより、表題化合物197mg、72、3ステップを得た。ES/MSC22H33N4O4SSiの計算値477.2、実測値m/z=477MH。中間体18:R-N-[5-[2-アミノ-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド表題化合物は、中間体1の代わりに中間体17を使用し、中間体2について記述した手法に類似の手法で合成した。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC15H29N2O4SSiの計算値361.2、実測値m/z=361MH。中間体19:6-ブロモヘキシルオキシtert-ブチルジメチルシランイミダゾール1.1g、16.56mmolおよびTBS-Cl1.37g、9.11mmolを、CH2Cl280mL中の6-ブロモヘキサノール1.5g、8.28mmolの撹拌溶液に添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、次いでH2O100mLでクエンチした。水性層をCH2Cl23×50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物2.6gを透明油状物として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。中間体20:tert-ブチル6-ヒドロキシヘキシルカルバメート6-アミノヘキサン-1-オール250mg、2.135mmolを、1:1ジオキサン:水10mL中のBoc2O0.512g、2.348mmolおよびK2CO30.590g、4.27mmolと合わせ、室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、水を添加し、EtOAcで抽出した。次いで、有機相を、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。生成物を精製することなく次のステップに持ち越した。ES/MSC11H24NO3の計算値218.2、実測値m/z=218MH。中間体21:6-メチルアミノヘキサン-1-オール中間体202.14mmolを、10mLの無水THF中の95LAH0.426g、10.68mmolを含有する0°Cの撹拌溶液に添加した。次いで、この混合物を80°Cに加熱し、3時間還流させた。3時間後、反応物を0°Cに冷却し、水0.426mL、20w/vNaOH0.426mL、そして水1.215mLを順次添加した。これを室温で15分間撹拌し、次いでMgSO4を添加し、もう30分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、THFで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC7H18NOの計算値132.1、実測値m/z=132MH。中間体22:1-ベンジル-4-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルオキシピペリジン固体NaH鉱油中60w/w、352mg、4.6mmolを、DMF50mL中の1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン841mg、4.4mmolの撹拌溶液に0°Cで添加した。得られた懸濁液を5分間撹拌し、次いで中間体192.6g、8.8mmolを添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで70°Cに終夜加熱した。得られた溶液を冷却し、次いでH2O100mLに注ぎ入れ、EtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機層を、H2O100mL、ブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗エーテルeither2.96gを黄色油状物として得た。クロマトグラフィー1:3、ヘキサン/EtOAcにより、表題化合物157mg、8を透明油状物として得た。ES/MSC24H44NO2Siの計算値406.3、実測値m/z=406.3MH。中間体23:4-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルオキシピペリジン中間体22157mg、0.387mmolをMeOH5mLに溶解させ、次いで10w/wPd/C41mg、0.0387mmolを添加した。水素ガスを含有するバルーン付きの三方弁に反応ベッセルを取り付けた。3回ベッセルから排気し、次いでベッセルに水素をフラッシュして戻した。得られた懸濁液を終夜撹拌し、濾過し、濃縮して、表題化合物120mgを透明油状物として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC17H38NO2Siの計算値316.3、実測値m/z=316.3MH。中間体24:ベンジル4-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルピペラジン-1-カルボキシレート中間体192.6g、8.8mmolを、CH3CN80mL中のベンジルピペラジン-1-カルボキシレート1.1mL、5.87mmolの撹拌溶液に添加した。反応混合物を終夜還流させ、冷却し、飽和NaHCO3100mLでクエンチした。水性層をEtOAc3×50mLで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製物3.8gを不透明油状物として得た。クロマトグラフィー1:3、ヘキサン/EtOAcにより、表題化合物1.78g、70を透明油状物として得た。ES/MSC24H43N2O3Siの計算値435.3、実測値m/z=435.2MH。中間体25:1-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルピペラジン表題化合物は、中間体24を基質として使用し、中間体23について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC16H37N2OSiの計算値301.3、実測値m/z=301.3MH。中間体26:6-ブタ-3-イン-1-イルオキシヘキシルアセテート1-ブロモ-6-ブタ-3-イニルオキシヘキサン1.5g、6.4mmol、Procopiou,Pら、JMedChem2009年、52巻8号、2280~2288頁に従って調製したものの溶液をDMF25mLに溶かし、テトラ-n-ブチルアンモニウムアセテート2.9g、9.7mmolで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水とジエチルエーテルとに分配した。水相をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で各1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を透明無色液体として得た。中間体27:tert-ブチル4-アミノフェネチルカルバメートジ-tert-ブチル-ジカーボネート1.60g、7.34mmolを、EtOAc20mL中の2-4-アミノフェニルエチルアミン1.00g、7.34mmolの溶液に室温で添加した。18時間撹拌後、反応物を10NaHCO3で洗浄し、減圧濃縮して、黄色半結晶性ロウ状固体1.74gを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ6.79-6.82m,2H,6.77brt,J=5.4Hz,1H,6.46-6.49m,2H,4.83s,2H,2.99-3.05m,2H,2.47-2.51m,2H,1.37s,9H.ES/MSC13H20N2NaO2の計算値:259.1、実測値:m/z259.1MNa。中間体28:tert-ブチル4-2-メチルアミノエトキシフェネチルカルバメートTHF30mL中のN-Boc-チラミン750mg、3.16mmolおよびトリフェニルホスフィン1.655g、6.308mmolの溶液に、2-メチルアミノエタノール0.38mL、4.75mmol、続いてDIAD1.25mL、6.31mmolを添加した。室温で72時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配溶離1:20から1:3のMeOH/DCMによって残留物を精製して、表題化合物407mg、44を油状白色固体として得た。ES/MSC16H27N2O3の計算値295.2、実測値m/z=295.2MH。中間体29:メチル4-4’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブタノエート固体4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン158mg、0.723mmolおよびPdPPh3438mg、0.033mmolを、ジメトキシエタン/2MNa2CO33mL、2:1中のメチル4-4-ヨードフェニルブタノエート200mg、0.657mmolの溶液に室温で添加した。得られた混合物をアルゴンガスで脱気し、次いでマイクロ波を使用して110°Cで30分間加熱した。反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、次いでH2O10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製物294mgを褐色油状物として得た。クロマトグラフィー9:1、CH2Cl2/MeOHにより、表題化合物146mg、82を薄黄色固体として得た。ES/MSC17H20NO2の計算値270.2、実測値m/z=270.2MH。中間体30:メチル4-3’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブタノエート表題化合物は、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリンの代わりに3-アミノフェニルボロン酸を使用し、中間体29について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC17H20NO2の計算値270.2、実測値m/z=270.2MH。中間体31:5-4-アミノフェニルペンタ-4-イン-1-オール4-ヨードアニリン10g、45mmol、パラジウム担持炭素2.86g、1.35mmol、5w/w、PPh31.4g、5.4mmol、CuI513mg、2.7mmolおよびK2CO315g、5.4mmolを、DME50mLおよびH2O50mLに添加した。窒素を溶液に吹き込んで激しく発泡させることにより、撹拌しながら混合物を脱気した。ペンタ-4-イン-1-オール10.5mL、114mmolをシリンジによって添加した。混合物を85°Cで加熱した。冷却後、水100mLおよびEtOAc200mLを添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層および水層を1NHClで独立に中和した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。回転蒸発によって材料を濃縮し、クロマトグラフィー勾配10~100EtOAc/Hexによって油状物を精製して、表題化合物を暗油状物6g、76として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.19dd,2H,J=8.9,1.5Hz,6.58dd,2H,J=8.9,1.5Hz,3.85t,2H,J=8.0Hz,3.75brs,2H,2.55t,2H,J=8.0Hz,1.86m,2H;ES/MSC11H14NOの計算値:176.1、実測値:m/z=176.1MH。中間体32:2,2,2-トリフルオロ-N-4-ヨードフェニルアセトアミド5mLの無水THF中の4-ヨードアニリン0.250g、1.147mmolを0°Cに冷却し、次いで、TFA無水物2.294mmol、0.482g、0.319mLを5分間かけて滴下添加した。混合物を0°Cで15分間反応させ、次いで室温まで加温し、もう40分間反応させた。溶媒およびTFAを濃縮除去することにより、反応物をワークアップした。次いで、終夜高真空下に置いた。ES/MSC8H5F3INOの計算値314.9、実測値m/z=316MH。中間体33:2,2,2-トリフルオロ-N-4-ヨードフェニル-N-メチルアセトアミド20mLのアセトン中の中間体321.0g、3.175mmolをCH3I6.350mmol、0.901g、0.395mLおよびK2CO36.350mmol、0.876gと合わせ、次いで80°Cで2時間還流させた。反応物を1×飽和NaHCO3でクエンチして反応物をワークアップし、4×25mLのEtOAcで抽出し、次いで1×水、1×飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮した。生成物を精製することなく持ち越した。ES/MSC9H7F3INOの計算値328.95、実測値m/z=330MH。中間体34:2,2,2-トリフルオロ-N-4-ヨード-2-メチルフェニルアセトアミド表題化合物は、4-ヨード-2-メチルアニリンを基質として使用し、中間体32に類似する様式で合成した。ES/MSC9H7F3INOの計算値328.95、実測値m/z=330MH。中間体35:2,2,2-トリフルオロ-N-4-ヨード-3-メチルフェニルアセトアミド表題化合物は、4-ヨード-3-メチルアニリンを基質として使用し、中間体32において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC9H7F3INOの計算値328.95、実測値m/z=330MH。中間体36:2,2,2-トリフルオロ-N-4-5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イルフェニル-N-メチルアセトアミド10mLのTEA中の中間体330.377g、1.147mmolをPdCl2PPh320.02294mmol、0.016gと合わせ、次いでN2を使用して混合物を5分間脱気した。次いで、CuI0.01147mmol、0.002gおよびペンタ-4-イン-1-オール1.147mmol、0.115gを50°Cで4時間反応させた。反応物を1×飽和NaHCO3でクエンチして反応物をワークアップし、4×25mLのEtOAcで抽出し、次いで1×水、1×飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮した。シリカ上で、20分間かけてヘキサン中0~75EtOAcを使用して生成物を精製した。ES/MSC14H14F3NO2の計算値285.1、実測値m/z=286MH。中間体37:2,2,2-トリフルオロ-N-4-5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル-2-メチルフェニルアセトアミド表題化合物は、中間体33の代わりに中間体34を使用し、中間体36に類似する様式で合成した。ES/MSC14H14F3NO2の計算値285.1、実測値m/z=286MH。中間体38:2,2,2-トリフルオロ-N-4-5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル-3-メチルフェニルアセトアミド表題化合物は、中間体33の代わりに中間体35を使用し、中間体36において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC14H14F3NO2の計算値285.1、実測値m/z=286MH。中間体39:2,2,2-トリフルオロ-N-4-6-ヒドロキシヘキサ-1-イン-1-イルフェニルアセトアミドDMF26mL中の中間体322.7g、8.5mmol、Melissaris,A.P.およびLitt,M.H.JOrgChem1994年、59巻、5818~5821頁に従って調製したものの溶液を、テトラ-n-ブチルアンモニウムアセテート3.8g、13mmolおよび酢酸パラジウムII57mg、0.26mmolで連続的に処理した。混合物を窒素で脱気し、次いで5-ヘキシン-1-オール0.93mL、8.5mmolで処理した。室温で4時間撹拌後、下記の追加分量の試薬を添加した:テトラ-n-ブチルアンモニウムアセテート1g、酢酸パラジウムII57mgおよび5-ヘキシン-1-オール1mL。室温で終夜撹拌後、混合物をジエチルエーテルと水とに分配した。水相をジエチルエーテルで4回抽出した。合わせた有機抽出物を、水で2回そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色シロップとして得、これを真空下で部分的に固化させた。ES/MSC14H15F3NO2の計算値:286.1、実測値m/z=286.2MH。中間体40:N-4-5-ブロモペンタ-1-イン-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド3-ペンタノン200mL中のN-4-5-クロロペンタ-1-イニルフェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド10mmol、5-ヘキシン-1-オールの代わりに5-クロロペンチンを用い、中間体39と同様に調製したものの溶液を、臭化リチウム10当量、100mmolで処理した。混合物を16時間加熱還流し、続いて減圧下で濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。濃縮した有機相を3-ペンタノン200mLに再度溶かし、臭化リチウム10当量、100mmolの存在下で4時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。40gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムヘキサン/酢酸エチルを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。所望の画分の減圧濃縮により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ES/MSC13H12BrF3NOの計算値334.0、実測値m/z=334.1MH。中間体41:1-5-クロロペンタ-1-イン-1-イル-4-ニトロベンゼンテトラヒドロフラン300mLおよびトリエチルアミン150mL中の、4-ヨードニトロベンゼン25g、100mmol、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.30g、0.43mmolおよびヨウ化銅I0.18g、0.95mmolの混合物を、アルゴン下で10分間脱気した。次いで混合物を55°Cに加熱し、シリンジを介して5-クロロペンチン12mL、110mmolで処理した。30分間撹拌後、追加分量のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.10gおよび5-クロロペンチン1mLを添加した。もう30分間撹拌後、混合物を室温に冷却し、次いでセライト珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、1-5-クロロペンタ-1-イニル-4-ニトロベンゼンを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ES/MSC11H11ClNO2の計算値224.1、実測値m/z=224.2MH。中間体42:1-5-ブロモペンタ-1-イン-1-イル-4-ニトロベンゼン表題化合物は、中間体41を基質として使用し、中間体40について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC11H11BrNO2の計算値268.0、実測値m/z=268.1MH。中間体43:1-4-アミノフェニル-5-ブロモペンタン-1-オン中間体42200mmolの混合物をN-メチルピロリジン/ジクロロメタンの混合物1:1、800mLに溶解させ、30gずつ小分けにして塩化スズII二水和物218、960mmolで処理した。発熱性反応混合物を氷水浴中で冷却した。塩化スズの添加完了後、冷却浴を除去し、混合物を室温に復帰させた。45分間撹拌後、混合物を、氷と濃水酸化アンモニウム溶液との混合物に小分けにして添加することによってクエンチした。スラリーをフリットガラス漏斗に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。この有機相を、水で4回そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルで摩砕した。セラミックフリットに通す濾過によって固体を収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。その後に表題化合物を、濃酢酸エチル濾液から回収した。ES/MSC11H15BrNOの計算値258.0、実測値m/z=258.1MH。中間体44:N-4-5-ブロモペンタノイルフェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド表題化合物は、中間体43を基質として使用し、中間体32について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC13H14BrF3NO2の計算値352.0、実測値m/z=352.1MH。中間体45:N-4-2-4-ブロモブチル-1,3-ジチオラン-2-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1,2-エタンジチオール1.0mL、12mmol、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル2.0mL、16mmolを、ジクロロメタン30mL中の中間体442.9g、8.2mmolの溶液に添加した。室温で1時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。得られた水相をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を減圧下で濃縮して液体を得、自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン後、表題化合物を得た。ES/MSC15H18BrF3NOS2の計算値428.0、実測値m/z=428.1MH。中間体46:5-3-ニトロフェニルペンタ-4-イン-1-オール表題化合物は、3-ヨードニトロベンゼンを基質として使用し、中間体39について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC11H12NO3の計算値206.1、実測値m/z=206.2MH。中間体47:5-3-アミノフェニルペンタ-4-イン-1-オールエタノール80mL中の中間体4616mmolの溶液を、10塩酸水溶液4mLおよび鉄粉で連続的に処理し、次いで、95°Cの油浴中に下ろした。90分間加熱還流後、LC/MS分析により混合物は完了したように思われ、メタノールで溶離するセライト珪藻土のパッドに熱いうちに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。40gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムヘキサン/酢酸エチルを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を得た。ES/MSC11H14NOの計算値176.1、実測値m/z=176.2MH。中間体48:6-4-アミノフェニルヘキサ-5-イン-1-オールIPA20mL中の中間体398.5mmolの溶液を、IPA150mL中の水酸化カリウム1.4g、26mmolの100°C溶液に添加した。混合物をこの時点から3.5時間加熱還流した後、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を水とジクロロメタンとに分配した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固させ、得られた残留物を、25gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムヘキサン/酢酸エチルを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を淡ブロンド色の油状物として得た。ES/MSC12H16NOの計算値:190.1、実測値m/z=190.2MH。中間体49:5-4-メチルアミノフェニルペンタ-4-イン-1-オール中間体360.221g、0.7752mmolを、12mLのMeOH:水2:1中のK2CO30.7752mmol、0.107gと、室温で終夜反応させた。反応物を1×飽和NaHCO3でクエンチしてワークアップし、4×25mLのEtOAcで抽出し、次いで1×水、1×飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮した。TEAシリカ12g上で、15分間かけてDCM中0~10MeOHで生成物を精製した。ES/MSC12H15NOの計算値189.1、実測値m/z=190MH。中間体50:5-4-アミノ-3-メチルフェニルペンタ-4-イン-1-オール表題化合物は、中間体37を基質として使用し、中間体49に類似する様式で合成した。ES/MSC12H15NOの計算値189.1、実測値m/z=190MH。中間体51:5-4-アミノ-2-メチルフェニルペンタ-4-イン-1-オール表題化合物は、中間体38を基質として使用し、中間体49において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC12H15NOの計算値189.1、実測値m/z=190MH。中間体52:1-4-6-ブロモヘキシルオキシブチル-4-ニトロベンゼンジクロロメタン10mL中、4-4-ニトロフェニルブタン-1-オール2.0g、10mmol、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウム0.17g、0.5mmolおよび1,6-ジブロモヘキサン3.2mL、20mmolの撹拌混合物を、水酸化ナトリウム水溶液10M、1mLで処理した。反応混合物を室温で6日間撹拌した。有機相および水相を分離した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。40gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムヘキサン/酢酸エチルを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を淡藁色の油状物0.72g、20として得た。ES/MSC16H25BrNO3の計算値358.1、実測値m/z=358.2MH。中間体53:1-2-6-ブロモヘキシルオキシエチル-4-ニトロベンゼン表題化合物は、4-4-ニトロフェニルブタン-1-オールの代わりに2-4-ニトロフェニルエタノールを使用し、中間体52について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC14H21BrNO3の計算値330.1、実測値m/z=330.1MH。中間体54:6-4-4-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミドフェニルブタ-3-イン-1-イルオキシヘキシルアセテート表題化合物は、中間体33の代わりに中間体26を使用し、中間体36について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC21H27F3NO4の計算値414.2、実測値m/z=414.3MH。中間体55:6-4-4-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミドフェニルブトキシヘキシルアセテートメタノール中の中間体541.2g、2.9mmolの溶液を、パラジウム担持炭素10w/w、50mgで処理した。混合物を50psiの水素ガス下で2時間振とうし、次いでセライト珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物1.2g、100として得た。ES/MSC21H31F3NO4の計算値418.2、実測値m/z=418.3MH。中間体56:6-4-4-メチルアミノフェニルブトキシヘキサン-1-オール表題化合物は、中間体55を基質として使用し、中間体49について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC17H30NO2の計算値280.2、実測値m/z=280.3MH。中間体57:4-4-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルオキシブチル-N-メチルアニリンジクロロメタン中の中間体560.92g、3.3mmolの溶液を、塩化tert-ブチルジメチルシリル0.75g、5.0mmol、DMAP50mgおよびトリエチルアミン1.4mL、10mmolで連続的に処理した。数分後、追加分量の塩化tert-ブチルジメチルシリル0.75g、5.0mmolおよびトリエチルアミン1mLを添加した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。40gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムヘキサン/酢酸エチルを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を透明無色シロップ0.99g、76として得た。ES/MSC23H44NO2Siの計算値394.3、実測値m/z=394.4MH。中間体58:6-11-ヒドロキシウンデシルチオ-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、Org.Lett.2004年、6巻24号、4587~4590頁において記述されている手法に類似する手法で合成した。丸底フラスコに、6-ヨード-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド1.0g、2.31mmol、乾燥ジオキサン23mLおよびi-Pr2NEt0.81mL、4.62mmolを添加した。次いで、触媒作用のPd2dba363mg、0.07mmol、キサントホス80mg、0.14mmolおよび11-メルカプト-1-ウンデカノール494mg、2.42mmolを添加した。混合物から空気を抜き、窒素で再充填した3サイクル。混合物を2時間加熱還流したHPLCにより反応の完了を確認した。次いで、反応混合物を周囲温度に到達させ、続いて濾過および濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ES/MSC29H40N3O3Sの計算値510.3、実測値m/z=510.4MH。中間体59:6-3-ブロモフェニルチオ-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、11-メルカプト-1-ウンデカノールの代わりに3-ブロモチオフェノールを使用し、中間体58について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC24H21BrN3O2Sの計算値494.1、実測値m/z=494.1MH。中間体60:6-4-ブロモフェニルチオ-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、11-メルカプト-1-ウンデカノールの代わりに4-ブロモチオフェノールを使用し、中間体59について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC24H21BrN3O2Sの計算値494.1、実測値m/z=494.1MH。中間体61:6-11-ヒドロキシウンデシルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドDMF15mL中の中間体582.31mmolの溶液に、オキソン2.8gを添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いで10Na2SO3に注ぎ入れた。クロロホルムを添加し、相を分離し、水相をクロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0~10MeOHによって精製して、表題化合物2ステップで434mg、35を得た。ES/MSC29H40N3O5Sの計算値542.3、実測値m/z=542.4MH。中間体62:6-3-ブロモフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体59を基質として使用し、中間体61について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC24H21BrN3O4Sの計算値526.0、実測値m/z=526.1MH。中間体63:6-4-ブロモフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体60を基質として使用し、中間体61について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC24H21BrN3O4Sの計算値526.0、実測値m/z=526.1MH。中間体64:6-4’-ヒドロキシメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド室温のDME10mL中の中間体620.95mmolおよび4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸290mg、1.90mmolの懸濁液に、2MNa2CO31.4mL、2.85mmolおよびPdCl2PPh3233mg、0.005mmolを添加した。反応混合物を2時間撹拌還流し、次いで室温に冷却した。60mLのクロロホルムの添加後、白色沈殿物が形成され、これを濾過によって収集した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0~15MeOHによって精製して、表題化合物3ステップで357mg、68を得た。ES/MSC31H28N3O5Sの計算値554.2、実測値m/z=554.3MH。中間体65:6-4’-ヒドロキシメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体631.38mmolを基質として使用し、中間体64について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を15mLの酢酸エチル中で10分間摩砕した。室温に冷却した後、懸濁液を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を帯黄色固体3ステップで591mg、77として得た。ES/MSC31H28N3O5Sの計算値554.2、実測値m/z=554.3MH。中間体66:6-4’-3-ヒドロキシプロピル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸の代わりに4-3-ヒドロキシプロピルフェニルボロン酸を使用し、中間体65について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC33H32N3O5Sの計算値582.2、実測値m/z=582.3MH。中間体67:6-4’-3-ヒドロキシプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸の代わりに4-3-ヒドロキシプロピルフェニルボロン酸を使用し、中間体64について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC33H32N3O5Sの計算値582.2、実測値m/z=582.3MH。中間体68:6-4’-5-ヒドロキシペンチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸の代わりに3-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]ペンタン-1-オールを使用し、中間体65について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC35H36N3O5Sの計算値610.2、実測値m/z=610.3MH。中間体69:6-4’-5-ヒドロキシペンチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸の代わりに4-5-ヒドロキシペンチルフェニルボロン酸を使用し、中間体64について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC35H36N3O5Sの計算値610.2、実測値m/z=610.3MH。中間体70:6-[[3-[8-ヒドロキシオクチルカルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドHATU116mg、0.305mmolおよびDIEA0.106mL、0.61mmolを、DMF2mL中の3-[[3-カルバモイル-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-6-イル]スルホニル]安息香酸100mg、0.203mmolの撹拌溶液に室温で添加した。5分後、8-アミノオクタノール0.35mL、0.244mmolを添加し、得られた溶液をさらに1時間撹拌した。反応混合物を10w/vクエン酸50mLに注ぎ入れ、水性層をEtOAc3×30mLで抽出した。合わせた有機層を、H2O2×100mL、ブライン100mLで洗浄し、Na2SO4sで乾燥させ、濃縮して、褐色半固体129mgを得た。クロマトグラフィー9:1、CH2Cl2/MeOH、0.1Et3Nにより、表題化合物120mg、95を黄色固体として得た。ES/MSC33H39N4O6Siの計算値619.3、実測値m/z=619.3MH。中間体71:6-[[3-[6-ヒドロキシヘキシルカルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに6-アミノヘキサノールを使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC31H35N4O6Sの計算値591.2、実測値m/z=591.3MH。中間体72:6-[[3-[[4-5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イルフェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体31を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC36H33N4O6Sの計算値649.2、実測値m/z=649.3MH。中間体73:6-3-4-5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イルフェニルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体49を使用し、中間体70に類似する様式で合成した。ES/MSC37H34N4O6Sの計算値662.2、実測値m/z=663MH。中間体74:6-3-4-5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル-2-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体50を使用し、中間体70に類似する様式で合成した。ES/MSC37H34N4O6Sの計算値662.2、実測値m/z=663MH。中間体75:6-3-4-5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル-3-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体70の代わりに中間体51を使用し、中間体70において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC37H34N4O6Sの計算値662.2、実測値m/z=663MH。中間体76:6-3-4-6-ヒドロキシヘキサ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体48を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC37H35N4O6Sの計算値663.2、実測値m/z=663.3MH。中間体77:6-3-3-5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体47を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC36H33N4O6Sの計算値649.2、実測値m/z=649.3MH。中間体78:6-3-4-4-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルオキシブチルフェニルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体57を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC48H63N4O7SSiの計算値867.4、実測値m/z=867.6MH。中間体79:6-3-4-4-6-ヒドロキシヘキシルオキシブチルフェニルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体78を基質として使用し、中間体5について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC42H49N4O7Sの計算値753.3、実測値m/z=753.4MH。中間体80:6-[[3-[[6-ヒドロキシヘキシルメチルカルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体21を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC32H37N4O6Sの計算値605.2、実測値m/z=605MH。中間体81:6-3-4’-ヒドロキシメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに4’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イルメタノールを使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC38H33N4O6Sの計算値673.2、実測値m/z=673.2MH。中間体82:tert-ブチル4-[3-[[3-カルバモイル-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-6-イル]スルホニル]ベンズアミド]フェネチルカルバメート表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体27を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.80s,1H,10.46s,1H,9.09s,1H,8.25-8.39m,3H,8.21d,J=7.9Hz,1H,8.04s,1H,7.87d,J=8.0Hz,1H,7.72-7.80m,2H,7.69d,J=8.4Hz,2H,7.20d,J=8.4Hz,2H,7.11t,J=8.0Hz,1H,6.88t,J=5.4Hz,1H,6.60-6.68m,2H,6.52d,J=8.3Hz,1H,3.60s,3H,3.08-3.18m,2H,2.65-2.73m,5H,1.40s,9H;ES/MSC38H40N5O7Sの計算値:710.3、実測値:m/z=710.3MH。中間体83:tert-ブチル4-2-3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニル-N-メチルベンズアミドエトキシフェネチルカルバメート表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体28を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC41H46N5O8Sの計算値768.3、実測値m/z=768.3MH。中間体84:6-3-4-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルオキシピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体23を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC42H57N4O7SSiの計算値789.4、実測値m/z=789.3MH。中間体85:6-3-4-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体25を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC41H56N5O6SSiの計算値774.4、実測値m/z=774.5MH。中間体86:メチル4-4’-3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニルベンズアミド-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブタノエート表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体29を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC42H39N4O7Sの計算値743.3、実測値m/z=743.4MH。中間体87:メチル4-3’-3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニルベンズアミド-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブタノエート表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体30を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC42H39N4O7Sの計算値743.3、実測値m/z=743.4MH。中間体88:6-3-4-6-ヒドロキシヘキシルオキシピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体84を基質として使用し、中間体5について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC36H43N4O7Sの計算値675.3、実測値m/z=675.2MH。中間体89:6-3-4-6-ヒドロキシヘキシルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体85を基質として使用し、中間体5について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC35H42N5O6Sの計算値660.3、実測値m/z=660.3MH。中間体90:6-3-4’-4-ヒドロキシブチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド固体LiAlH429mg、0.713mmolを、THF5mL中の中間体86265mg、0.357mmolの撹拌溶液に0°Cで添加した。1時間撹拌後、H2O0.029mL、15w/vNaOH0.029mLおよびH2O0.087mLを順に添加し、次いでさらに1時間撹拌した。得られた懸濁液をEtOAc10mLで希釈し、有機層を、H2O15mL、ブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗アルコール224mgを黄色固体として得た。クロマトグラフィー9:1、CH2Cl2/MeOHにより、表題化合物110mg、43を黄色固体として得た。ES/MSC41H39N4O6Sの計算値715.3、実測値m/z=715.4MH。中間体91:6-3-4’-4-ヒドロキシブチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体87を基質として使用し、中間体90について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC41H39N4O6Sの計算値715.3、実測値m/z=715.4MH。中間体92:6-[[3-[[4-5-ヒドロキシペンチルフェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドPdOH2活性炭上20、250mgを、MeOH/THF1:110mL中の中間体72250mg、0.38mmolの溶液に添加した。溶液をバルーンによって5時間水素化した。Pdをセライトのプラグに通して濾過した。次いで濾液を減圧濃縮して、表題化合物を黄色固体260mgとして得た。ES/MSC36H37N4O6Sの計算値653.2、実測値m/z=653.3MH。中間体93:6-[3-[[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]カルボニル]-ベンゼンスルホニル]-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキシアミド3mLのDMF中の、2-ピペラジン-1-イルエタノール160mg、1.22mmol、3-[3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-スルホニル]安息香酸500mg、1.02mmolおよびBOP540mg、1.22mmolの混合物に、TEA0.34mL、3.06mmolを室温で添加した。反応混合物を終夜撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。ES/MSC31H34N5O6Sの計算値604.2、実測値m/z=604.2MH。中間体94:6-[[3-[[4-2-アミノエチルフェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドTFA0.5mLを、CH2Cl25mL中の中間体82382mg、0.538mmolの懸濁液に室温で滴下添加した。5時間撹拌後、反応物を減圧濃縮して、褐色残留物を得た。一部をシリカカーボネート樹脂で処理し、さらに精製することなく後続ステップに使用した。ES/MSC33H32N5O5Sの計算値610.2、実測値m/z=610.2MH。中間体95:6-3-2-4-2-アミノエチルフェノキシエチルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体83を基質として使用し、中間体94について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC36H38N5O6Sの計算値668.25、実測値m/z=668.2MH。中間体96:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-ピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりにピペラジンを使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC29H30N5O5Sの計算値560.2、実測値m/z=560.2MH。中間体97:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-4-3-2-オキソプロピルベンゾイルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミドHATU82mg、0.217mmol、DIEA0.103mL、0.59mmolおよび3-2-オキソプロピル安息香酸39mg、0.217mmolを、DMF2mL中の中間体96110mg、0.197mmolの撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を40分間撹拌し、次いでH2O50mLに注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、粗ジアミド256mgを得た。クロマトグラフィー9:1、CH2Cl2/MeOHにより、表題化合物85mg、64を黄色固体として得た。ES/MSC39H38N5O7Sの計算値720.3、実測値m/z=720.2MH。中間体98:6-3-3-5-ブロモペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドジクロロメタン14mL中の中間体770.65g、1.0mmolおよび四臭化炭素1.0g、3.0mmolの懸濁液を5分間音波処理し、次いで氷水浴中で冷却した。テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン0.52g、2.0mmol溶液のシリンジによる添加後、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をエタノールでクエンチし、減圧下で濃縮すると泡状物となった。泡状物をテトラヒドロフラン15mLに溶かし、四臭化炭素3.0mmolおよびトリフェニルホスフィン2.0mmolで先のように処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を再度テトラヒドロフラン15mLに溶かし、四臭化炭素3.0mmolおよびトリフェニルホスフィン2.0mmolで先のように処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をアセトン中の懸濁液に溶かし、濾過した。濃縮した濾液を、40gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムヘキサン/酢酸エチルを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を藁色の泡状物0.35g、48として得た。ES/MSC36H32BrN4O5Sの計算値711.1、実測値m/z=711.2MH。中間体99:6-3-4-4-6-ブロモヘキシルオキシブチルフェニルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体77の代わりに中間体79を使用し、中間体98について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC42H48BrN4O6Sの計算値815.3、実測値m/z=815.4MH。中間体100:R-メチル3-2-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルアミノ-2-メチルプロピルベンゾエートメチル3-2-アミノ-2-メチルプロピルベンゾエート1g、4.82mmolを、ニートのR-8-ベンジルオキシ-5-2-ブロモ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルキノリン-21H-オン1.57g、3.22mmolに添加した。得られた混合物を95°Cに3日間加熱し、次いで冷却した。クロマトグラフィー1:3、ヘキサン/EtOAcにより、表題化合物970mg、49を薄黄色油状物として得た。ES/MSC36H47N2O5Siの計算値615.3、実測値m/z=615.3MH。中間体101:R-3-2-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルアミノ-2-メチルプロピル安息香酸固体LiOH370mg、15.4mmolを、THF/MeOH/H2O15mL、3/1/1中の中間体100950mg、1.55mmolの撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでpHを1NHClで1に調整した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗酸1.09gを黄色固体として得た。再結晶CH2Cl2/Et2Oにより、表題化合物830mg、89をオフホワイトの固体として得た。ES/MSC35H45N2O5Siの計算値601.3、実測値m/z=601.3MH。中間体102:R-N-4-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルメチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドDMF5mL中の中間体400.30g、0.90mmolおよび中間体4375mg、1.1mmolの混合物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.47mL、2.7mmolおよび触媒作用のヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム100mgで処理した。混合物を55°Cの油浴中で3日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、12gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を得た。ES/MSC31H39F3N3O4Siの計算値602.3、実測値m/z=602.4MH。中間体103:R-5-2-5-4-アミノフェニルペンタ-4-イン-1-イルメチルアミノ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オン表題化合物は、代わりに中間体102を基質として使用し、中間体49について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC29H40N3O3Siの計算値506.3、実測値m/z=506.4MH。中間体104:R-N-4-2-4-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチル-1,3-ジチオラン-2-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド表題化合物は、中間体98の代わりに中間体45を使用し、中間体102について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC32H43F3N3O4S2Siの計算値682.2、実測値m/z=682.4MH。中間体105:R-tert-ブチル4-2-4-アミノフェニル-1,3-ジチオラン-2-イルブチル2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルカルバメートテトラヒドロフラン5mL中の中間体1040.41g、0.60mmolの溶液を、ジ-tert-ブチルジカーボネート0.39g、1.8mmol、トリエチルアミン0.25mL、1.8mmolおよびN,N-ジメチルアミノピリジンDMAP、50mgで処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物をアセトン5mLに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液1N、2mLで処理した。混合物を40°Cの油浴中で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。MeOH5mLを添加し、混合物を40°Cの油浴中で2日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、混合物を1N塩酸水溶液とジクロロメタンとに分配した。水相を濃水酸化アンモニウム水溶液でpH10に塩基性化し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。25gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を白色泡状物として得た。ES/MSC35H52N3O5S2Siの計算値686.3、実測値m/z=498.2M-TBS-t-BuH。中間体106:R-8-ヒドロキシ-5-2,2,3,3-テトラメチル-18-4-ニトロフェニル-4,14-ジオキサ-7-アザ-3-シラオクタデカン-5-イルキノリン-21H-オン表題化合物は、中間体45の代わりに中間体52を使用し、中間体102について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC33H50N3O6Siの計算値612.4、実測値m/z=612.5MH。中間体107:R-tert-ブチル2-8-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル6-4-4-ニトロフェニルブトキシヘキシルカルバメートジクロロメタン5mL中の中間体1060.53g、0.87mmolの溶液を、ジ-tert-ブチルジカーボネート0.57g、2.6mmol、トリエチルアミン0.61mL、4.4mmolおよびN,N-ジメチルアミノピリジンDMAP、20mgで処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。25gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムヘキサン/酢酸エチルを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を透明無色油状物として得、これは減圧下で白色泡状物になった。ES/MSC43H66N3O10Siの計算値812.5、実測値m/z=812.6MH。中間体108:R-tert-ブチル6-4-4-アミノフェニルブトキシヘキシル2-8-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルカルバメートMeOH4mL中のPd/C10w/w、15mgおよび中間体1070.25g、0.31mmolの懸濁液を、水素ガスのバルーン下で30分間撹拌し、続いてセライト珪藻土のパッドに通して混合物の濾過をし、減圧下で濃縮した。表題化合物を白色泡状物0.13g、54として得た。ES/MSC43H68N3O8Siの計算値782.5、実測値m/z=782.6MH。中間体109:R-8-ヒドロキシ-5-2,2,3,3-テトラメチル-16-4-ニトロフェニル-4,14-ジオキサ-7-アザ-3-シラヘキサデカン-5-イルキノリン-21H-オン表題化合物は、中間体52の代わりに中間体53を使用し、中間体106について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC31H46N3O6Siの計算値584.3、実測値m/z=584.4MH。中間体110:R-tert-ブチル2-8-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル6-4-ニトロフェネトキシヘキシルカルバメート表題化合物は、中間体109を基質として使用し、中間体107について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC41H62N3O10Siの計算値784.4、実測値m/z=784.5MH。中間体111:R-tert-ブチル6-4-アミノフェネトキシヘキシル2-8-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルカルバメートメタノール9mL中の中間体1100.38mmolの溶液を、塩化鉄III六水和物10mgおよび脱色炭100mgで処理した。混合物を加熱還流している間に、シリンジによってヒドラジン一水和物1.0mLを滴下添加した。2時間加熱還流後、混合物を冷却し、セライト珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、12gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物0.14g、56を黒色泡状物として得た。ES/MSC36H56N3O6Siの計算値654.4、実測値m/z=654.5MH。中間体112:4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチル-6-[[3-[8-オキソオクチルカルバモイル]フェニル]スルホニル]キノリン-3-カルボキサミドデスマーチン試薬105mg、0.249mmolを、DMF2mL中の中間体7077mg、0.124mmolの撹拌溶液に室温で添加した。得られた溶液を3時間撹拌し、飽和NaHCO350mLに注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、表題化合物70mgを黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC33H37N4O6Sの計算値617.2、実測値m/z=617.3MH。中間体113:4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチル-6-[[3-[6-オキソヘキシルカルバモイル]フェニル]スルホニル]キノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体71を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC31H33N4O6Sの計算値589.2、実測値m/z=589.2MH。中間体114:4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチル-6-[[3-[メチル6-オキソヘキシルカルバモイル]フェニル]スルホニル]キノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体80を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC32H35N4O6Sの計算値603.2、実測値m/z=603MH。中間体115:4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチル-6-[[3-[[4-5-オキソペンタ-1-イン-1-イルフェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]キノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体72を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC36H31N4O6Sの計算値647.2、実測値m/z=647.6MH。中間体116:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-メチル4-5-オキソペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体73を基質として使用し、中間体112に類似する手法で合成した。ES/MSC37H32N4O6Sの計算値660.2、実測値m/z=661MH。中間体117:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-2-メチル-4-5-オキソペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体74を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC37H32N4O6Sの計算値660.2、実測値m/z=661MH。中間体118:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-3-メチル-4-5-オキソペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体75を基質として使用し、中間体112において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC37H32N4O6Sの計算値660.2、実測値m/z=661MH。中間体119:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-4-6-オキソヘキサ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、代わりに中間体76を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC37H33N4O6Sの計算値661.2、実測値m/z=663.1MH。中間体120:4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチル-6-[[3-[[4-5-オキソペンチルフェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]キノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体92を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC36H35N4O6Sの計算値651.2、実測値m/z=651.3MH。中間体121:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-4-6-オキソヘキシルオキシピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体88を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC36H41N4O7Sの計算値673.3、実測値m/z=673.3MH。中間体122:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-4-6-オキソヘキシルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体89を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC35H40N5O6Sの計算値658.3、実測値m/z=658.3MH。中間体123:6-3-4’-ホルミル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体81を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC38H31N4O6Sの計算値671.2、実測値m/z=671.2MH。中間体124:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-4’-4-オキソブチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルカルバモイルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、デスマーチン試薬の代わりにIBXを用い、中間体90を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC41H37N4O6Sの計算値713.2、実測値m/z=713.3MH。中間体125:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-4’-4-オキソブチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルカルバモイルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体91を基質として使用し、中間体124について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC41H37N4O6Sの計算値713.2、実測値m/z=713.4MH。中間体126:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-11-オキソウンデシルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体61を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC29H38N3O5Sの計算値540.3、実測値m/z=540.4MH。中間体127:6-4’-ホルミル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体64を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC31H26N3O5Sの計算値552.2、実測値m/z=552.3MH。中間体128:6-4’-ホルミル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体65を基質として使用し、中間体112について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC31H26N3O5Sの計算値552.2、実測値m/z=552.2MH。中間体129:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-4’-3-オキソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体66を基質として使用し、中間体124について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC33H30N3O5Sの計算値580.2、実測値m/z=580.3MH。中間体130:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-4’-3-オキソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体67を基質として使用し、中間体124について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC33H30N3O5Sの計算値580.2、実測値m/z=580.3MH。中間体131:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-4’-5-オキソペンチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体68を基質として使用し、中間体124について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC35H34N3O5Sの計算値608.2、実測値m/z=608.3MH。中間体132:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-4’-5-オキソペンチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体69を基質として使用し、中間体124について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC35H34N3O5Sの計算値608.2、実測値m/z=608.3MH。中間体133:4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-3-4-オキソピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニルキノリン-3-カルボキサミドHATU348mg、0.915mmolおよびDIEA0.319mL、1.83mmolを、DMF6mL中の3-[[3-カルバモイル-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-6-イル]スルホニル]安息香酸300mg、0.61mmolの撹拌溶液に室温で添加した。5分後、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン0.156mL、1.22mmolを添加し、得られた溶液をさらに1.5時間撹拌した。反応混合物をH2O50mLに注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキをH2Oで洗浄し、次いで乾燥させて、黄色固体を得た。固体をTHF6mLに溶解させ、5NHCl1.22mL、6.1mmolを添加した。反応混合物を50°Cに加熱し、終夜撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、EtOAc20mLで希釈した。有機層を、飽和NaHCO320mL、H2O20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4sで乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物361mgを黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC30H29N4O6Sの計算値573.2、実測値m/z=573.2MH。中間体134:6-[[3-ヒドロキシメチルフェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドLAH158mg、3.96mmolを、THF10mL中のメチル3-[[3-カルバモイル-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-6-イル]スルホニル]ベンゾエート500mg、0.99mmolの撹拌溶液に0°Cで添加した。20分間撹拌後、H2O0.158mL、15w/vNaOH0.158mLおよびH2O0.474mLを順次に添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、次いで沈殿物を濾過し、水20mLで洗浄し、乾燥させて、表題化合物330mgを黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC25H24N3O5Sの計算値478.1、実測値m/z=478.1MH。中間体135:3-[[3-カルバモイル-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-6-イル]スルホニル]ベンジルメタンスルホネート塩化メタンスルホニル0.06mL、1.474mmolおよびDIEA0.243mL、1.394mmolを、中間体134の撹拌溶液330mg、0.697mmolに室温で添加した。反応をLC/MSによってモニターし、3時間後に、追加の塩化メタンスルホニル0.06mL、1.474mmolおよびDIEA0.243mL、1.394mmolを添加した。得られた反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO350mLでクエンチした。水性層をCH2Cl23×20mLで抽出した。合わせた有機層を、H2O100mL、ブライン100mLで洗浄し、Na2SO4sで乾燥させ、濃縮して、表題化合物460mgを黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC26H26N3O7S2の計算値556.1、実測値m/z=556.1MH。中間体136:4-[3-メトキシフェニルアミノ-8-メチル-6-[[3-[メチルアミノメチル]フェニル]スルホニル]キノリン-3-カルボキサミドメチルアミンTHF中2M、4.1mL、8.28mmolを、THF10mL中の中間体135460mg、0.828mmolの撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を60°Cに加温し、終夜撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、次いでH2O50mLで希釈した。水性層をEtOAc3×30mLで抽出した。合わせた有機層を、H2O50mL、ブライン50mLで洗浄し、Na2SO4sで乾燥させ、濃縮して、黄色固体380mgを得た。クロマトグラフィー9:1、CH2Cl2/MeOH、0.2Et3Nにより、表題化合物135mg、33を薄黄色固体として得た。ES/MSC26H27N4O4Sの計算値491.2、実測値m/z=491.2MH。中間体137:4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチル-6-[[3-[[3-2-オキソプロピルフェニルカルボニルメチルアミノ]メチル]フェニル]スルホニル]キノリン-3-カルボキサミド3-2-オキソプロピル安息香酸33mg、0.185mmolおよびDIEA0.097mL、0.555mmolを、DMF2mL中の中間体136100mg、0.204mmolの撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を5分間撹拌し、HATU78mg、0.204mmolを添加した。得られた溶液を3時間撹拌し、H2O50mLに注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、H2O30mLで洗浄し、乾燥させて、表題化合物106mgを黄色固体として得た。ES/MSC36H35N4O6Sの計算値651.2、実測値m/z=651.4MH。中間体138:メタンスルホン酸2-[4-[3-[3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-スルホニル]ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]エチルエステル0°CのCH2Cl2中の中間体93410mg、0.68mmolの溶液に、MsCl105μL、1.36mmol、続いてTEA284μL、2.0mmolを添加した。反応混合物を30分間撹拌し、0.5NHCl水溶液に注ぎ入れた。水相をCH2Cl2で洗浄し、次いでNaHCO3水溶液でpH約8の塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ES/MSC32H36N5O8S2の計算値682.2、実測値m/z=682.3MH。中間体139:6-[3-[4-[2-[2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル]ピペラジン-1-カルボニル]ベンゼンスルホニル]-4-3-メトキシ-フェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド3mLのDMSO中の中間体138360mg、0.53mmolおよび中間体2209mg、0.53mmolの溶液に、DIEA276μL、1.59mmolを50°Cで添加した。反応混合物を1時間撹拌し、水を添加した。固体を濾過によって収集し、分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。ES/MSC48H58N7O8SSiの計算値920.4、実測値m/z=920.3MH。中間体140:R-6-[[3-[[4-[2-[[2-[8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]アミノ]エチル]フェニル]カルバモイル]-フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド中間体94206mg、0.258mmolを、無水アセトニトリル1.0mLおよび無水DMF0.5mLの混合物中の、R-8-ベンジルオキシ-5-[2-ブロモ-1-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル]キノリン-21H-オン115mg、0.235mmol、ヨウ化ナトリウム20mg、0.133mmolおよびK2CO397mg、0.705mmolと合わせ、マイクロ波で、100°Cに2時間加熱した。反応物をH2Oに注ぎ入れ、EtOAc中に繰り返し抽出した。フラッシュクロマトグラフィー0~15MeOH/CH2Cl2により、表題化合物を黄色固体98mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.81s,1H,10.54brs,1H,10.45s,1H,9.09s,1H,8.36d,J=1.7Hz,1H,8.29-8.34m,2H,8.27d,J=10.0Hz,1H,8.21dt,J=7.8,1.3Hz,1H,8.02-8.05m,1H,7.85-7.89m,1H,7.78brs,1H,7.75t,J=7.9Hz,1H,7.67d,J=8.4Hz,2H,7.54-7.58m,2H,7.33-7.40m,2H,7.27-7.33m,1H,7.14-7.20m,3H,7.11t,J=8.1Hz,1H,7.09d,J=8.3Hz,1H,6.62-6.68m,2H,6.54d,J=9.9Hz,1H,6.50-6.54m,1H,5.26s,2H,5.09-5.17m,1H,3.60s,3H,2.72-2.86m,3H,2.71s,3H,2.59-2.68m,3H,0.78s,9H,0.00s,3H,-0.21s,3H.ES/MSC57H61N6O8SSiの計算値:1017.4、実測値:m/z=1017.5MH。中間体141:R-6-3-2-4-2-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルアミノエチルフェノキシエチルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体94の代わりに中間体95を使用し、中間体140について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC60H67N6O9SSiの計算値1075.45、実測値m/z=1075.4MH。中間体142:R-6-3-4-3-2-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルアミノ-2-メチルプロピルベンゾイルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、3-2-オキソプロピル安息香酸の代わりに中間体101を使用し、中間体97について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC64H72N7O9SSiの計算値1142.5、実測値m/z=1142.5MH。中間体143:R-6-3-3-2-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルアミノ-2-メチルプロピル-N-メチルベンズアミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体96の代わりに中間体136を使用し、中間体142について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC61H68N6NaO8SSiの計算値1095.5、実測値m/z=1095.4MNa。中間体144:R-6-[[3-[[4-[2-[[2-[8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-ヒドロキシエチル]アミノ]エチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド中間体140135mg、0.133mmolを、無水アセトニトリル0.2mL中の、TBAF1M/THF、0.4mLおよび酢酸23μLと合わせ、室温で撹拌した。18時間後、反応物を減圧濃縮すると褐色油状物となり、これをH2Oに懸濁させた。固体を濾過し、H2Oおよびヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物を黄色固体124mgとして得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.80s,1H,10.46s,1H,9.09s,1H,8.37s,1H,8.32s,1H,8.30brs,1H,8.16-8.24m,2H,8.03s,1H,7.86d,J=7.9Hz,1H,7.77brs,1H,7.76dd,J=7.6,15.6Hz,1H,7.66d,J=8.3Hz,2H,7.55d,J=7.6Hz,2H,7.32-7.41m,2H,7.26-7.32m,1H,7.07-7.23m,5H,6.61-6.69m,2H,6.49-6.59m,2H,5.28s,2H,5.03t,J=6.1Hz,1H,3.60s,3H,3.15-3.19m,2H,2.70s,3H,2.62-2.81m,7H.ES/MSC51H47N6O8Sの計算値:903.3、実測値:m/z=903.3MH。中間体145:R-6-3-2-4-2-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノエチルフェノキシエチルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドMeOH7mL中の中間体1410.3769g、0.3505mmolの溶液を、溶液にN2をおよそ10分間吹き込んで発泡させることにより、脱気した。溶液を0°Cに冷却し、Pd/C0.3850gの10wtをゆっくり添加した。反応フラスコをパージし、H2を3回充填した後、H21気圧、バルーン下で撹拌した。反応混合物を室温に加温し、反応進行をLC-MSによってモニターした。72時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾過ケーキを1:1DCM/MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をMeOH/EtOAc3:1に溶解させた。溶液を上述した通りに脱気および冷却し、Pd/C0.311gの10wtを添加し、混合物を上述した通りのH2雰囲気下に置いた。反応進行をLC-MSによってモニターした。24時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配溶離1:19から1:3のMeOH/DCMによって精製して、表題化合物0.155g、45を黄色固体として得た。ES/MSC53H61N6O9SSiの計算値985.4、実測値m/z=985.5MH。中間体146:R-6-3-4-3-2-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ-2-メチルプロピルベンゾイルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体142を基質として使用し、中間体144について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC58H58N7O9Sの計算値1028.4、実測値m/z=1028.3MH。中間体147:R-6-3-3-2-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ-2-メチルプロピル-N-メチルベンズアミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体143を基質として使用し、中間体144について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC55H54N6NaO8Sの計算値981.4、実測値m/z=981.4MNa。中間体148:R-6-[[3-[[8-[[2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]エチル]アミノ]オクチル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド氷酢酸0.005mL、0.089mmolおよび中間体250mg、0.149mmolを、DMF2mL中の中間体11255mg、0.089mmolの撹拌溶液に室温で添加した。得られた溶液を3時間撹拌し、次いでNaBHOAc357mg、0.267mmolを小分けにして添加した。反応混合物を終夜撹拌し、飽和NaHCO340mLに注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、H2O50mLで洗浄し、乾燥させて、表題化合物76mgを黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ES/MSC50H63N6O8SSiの計算値935.4、実測値m/z=935.4MH。中間体149:R-6-[[3-[[6-[[2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体112の代わりに中間体113を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC48H59N6O8SSiの計算値907.4、実測値m/z=907.4MH。中間体150:R-6-[[3-[[4-[[2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ピペリジン-1-イル]カルボニル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体112の代わりに中間体133を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC47H55N6O8SSiの計算値891.4、実測値m/z=891.4MH。中間体151:R-6-3-4’-4-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノブチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりにR-8-2-アミノ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-5-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンを用い、中間体112の代わりに中間体124を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC57H63N6O9SSiの計算値1035.4、実測値m/z=1035.6MH。中間体152:R-6-3-4’-4-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノブチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体124の代わりに中間体125を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC57H63N6O9SSiの計算値1035.4、実測値m/z=1035.6MH。中間体153:R-6-[[3-[[4-[5-[[2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]-スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体112の代わりに中間体115を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC53H57N6O8SSiの計算値965.4、実測値m/z=965.4MH。中間体154:R-6-3-4-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イル-2-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体112の代わりに中間体117を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC52H56N6O9SSiの計算値978.4、実測値m/z=979MH。中間体155:R-6-3-4-6-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキサ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体112の代わりに中間体119を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC54H59N6O8SSiの計算値979.4、実測値m/z=979.5MH。中間体156:R-6-3-4-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルメチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体103を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC54H59N6O8SSiの計算値979.4、実測値m/z=979.6MH。中間体157:R-6-3-3-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドDMF4.5mL中の中間体980.35g、0.48mmolおよび中間体20.24g、0.72mmolの混合物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.25mLおよび触媒作用のヨウ化カリウム50mgで処理した。混合物を55°Cの油浴中で19時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、25gのSilicycleSiliSepフラッシュカラムジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムを使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を黄色固体0.28g、61として得た。ES/MSC53H57N6O8SSiの計算値965.4、実測値m/z=965.5MH。中間体158:R-tert-ブチル2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル4-2-4-3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニルベンズアミドフェニル-1,3-ジチオラン-2-イルブチルカルバメートDMAP20mg、HATU110mg、0.29mmolおよびDIEA0.15mL、0.87mmolを、NMP3mL中の3-[[3-カルバモイル-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-6-イル]スルホニル]安息香酸144mg、0.29mmolおよび中間体1050.18g、0.35mmolの撹拌混合物に添加した。反応混合物を80°Cの油浴中で終夜撹拌し、次いで逆相高速液体クロマトグラフィーRP-HPLC、アセトニトリル/水/0.1TFAによって精製して、濃縮後、表題化合物を暗黄色固体90mg、27として得た。ES/MSC60H71N6O10S3Siの計算値1159.4、実測値m/z=1159.6MH。中間体159:R-tert-ブチル2-8-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル6-4-4-3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニルベンズアミドフェニルブトキシヘキシルカルバメート表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体108を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC68H87N6O13SSiの計算値1255.6、実測値m/z=1256MH。中間体160:R-tert-ブチル2-8-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル6-4-3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニルベンズアミドフェネトキシヘキシルカルバメート表題化合物は、8-アミノオクタノールの代わりに中間体111を使用し、中間体70について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC61H75N6O11SSiの計算値1127.5、実測値m/z=1127.7MH。中間体161:R-6-3-4-5-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2,2,3,3-テトラメチル-4,14-ジオキサ-7-アザ-3-シラオクタデカン-18-イルフェニルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体98の代わりに中間体99を使用し、中間体157について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC54H73BrN6O9SSiの計算値1069.5、実測値m/z=1069.7MH。中間体162:R-6-3-4-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イル-2-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体124の代わりに中間体117を使用し、中間体151において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC53H58N6O9SSiの計算値982.4、実測値m/z=983MH。中間体163:R-6-3-4-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イル-3-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体124の代わりに中間体118を使用し、中間体151において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC53H58N6O9SSiの計算値982.4、実測値m/z=983MH。中間体164:R-6-3-6-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノヘキシルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりにR-8-2-アミノ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-6-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンを使用し、中間体149について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC47H59N6O9SSiの計算値911.4、実測値m/z=911.5MH。中間体165:R-6-3-4-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりにR-8-2-アミノ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-6-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンを使用し、中間体153について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC52H57N6O9SSiの計算値969.4、実測値m/z=969.5MH。中間体166:R-6-[[3-[[4-[5-[[2-[3-[[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]メチル]-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル]アミノ]ペンチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりに中間体9を、そして中間体112の代わりに中間体120を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC51H62N5O8SSiの計算値932.40、実測値m/z=932.4MH。中間体167:R-6-[[3-[[6-[[2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]-2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニルエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりに中間体13を使用し、中間体149について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC46H59N6O8SSiの計算値883.4、実測値m/z=883MH。中間体168:R-6-3-6-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニルエチルアミノヘキシルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体113の代わりに中間体114を使用し、中間体167において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC47H60N6O8SSiの計算値896.4、実測値m/z=897MH。中間体169:R-6-3-6-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノヘキシルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体124の代わりに中間体114を使用し、中間体151において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC48H60N6O9SSiの計算値942.4、実測値m/z=925MH。中間体170:R-6-3-6-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノヘキシルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体124の代わりに中間体113を使用し、中間体151において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC47H58N6O9SSiの計算値910.4、実測値m/z=911MH。中間体171:R-6-[[3-[[4-[5-[[2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]-2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりに中間体13を使用し、中間体153について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC51H57N6O8SSiの計算値941.4、実測値m/z=941MH。中間体172:R-6-3-4-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体124の代わりに中間体115を使用し、中間体151において記述されている手法に類似する手法で合成した。ES/MSC52H56N6O9SSiの計算値968.4、実測値m/z=969MH。中間体173:R-6-[[3-[[6-[[2-[3-[[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]メチル]-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりに中間体9を使用し、中間体149について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC46H60N5O8SSiの計算値870.4、実測値m/z=870MH。中間体174:R-6-[[3-[[4-[[2-[3-[[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]メチル]-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル]アミノ]ピペリジン-1-イル]カルボニル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりに中間体9を使用し、中間体150について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC45H56N5O8SSiの計算値854.4、実測値m/z=854MH。中間体175:R-6-[[3-[[6-[[2-[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]-2-4-ヒドロキシ-3-メチルスルホンアミドフェニル]エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりに中間体18を使用し、中間体149について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC46H61N6O9S2Siの計算値933.4、実測値m/z=933MH。中間体176:R-6-[[3-[[6-[[2-[3-[[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]メチル]-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル]アミノ]ヘキシル]メチルカルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体113の代わりに中間体114を使用し、中間体173について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC47H62N5O8SSiの計算値884.4、実測値m/z=884MH。中間体177:R-6-11-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノウンデシルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりにR-8-2-アミノ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-6-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンを、そして中間体112の代わりに中間体126を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC45H64N5O8SSiの計算値862.4、実測値m/z=862.6MH。中間体178:R-6-4’-3-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノプロピル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体91の代わりに中間体129を使用し、中間体125について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC49H56N5O8SSiの計算値902.4、実測値m/z=902.5MH。中間体179:R-6-4’-3-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体91の代わりに中間体130を使用し、中間体125について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC49H56N5O8SSiの計算値902.4、実測値m/z=902.5MH。中間体180:R-6-4’-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体91の代わりに中間体131を使用し、中間体125について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、表題化合物をTFA塩として得、これをそのまま次のステップに使用した。ES/MSC51H60N5O8SSiの計算値930.4、実測値m/z=930.5MH。中間体181:R-6-4’-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体91の代わりに中間体132を使用し、中間体125について記述した手法に類似の手法で合成した。ES/MSC51H60N5O8SSiの計算値930.4、実測値m/z=930.5MH。実施例1R-6-[[3-[[8-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]オクチル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドTBAFの溶液THF中1.0M、0.244mL、0.244mmolを、THF2mL中の中間体14876mg、0.0813mmolの撹拌溶液に室温で添加した。終夜撹拌後、氷酢酸0.023mL、0.407mmolを添加し、さらに16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、表題化合物19mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.90m,1H,11.18m,1H,10.49m,2H,9.33brs,1H,9.03s,1H,8.92s,1H,8.75t,1H,J=5.7Hz,8.35-8.06m,4H,7.90-7.55m,2H,7.30-7.13m,2H,6.98d,1H,J=8.1Hz,6.76dd,1H,J=2.2,8.2Hz,6.70m,1H,6.58m,2H,6.14m,1H,5.33m,1H,3.64s,3H,3.28dd,2H,J=6.7,13.1Hz,3.15-2.89m,2H,2.74m,3H,2.54s,3H,1.73-1.26s,12H;ES/MSC44H49N6O8Sの計算値:821.2、実測値:m/z=821.3MH。実施例2R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体149を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.90m,1H,10.93m,1H,10.50m,2H,9.07m,1H,8.92m,1H,8.80m,1H,8.64-7.67m,12H,7.17m,1H,6.99d,1H,J=7.9,6.73m,1H,6.60m,2H,6.13brs,1H,5.30m,1H,3.65s,3H,3.31m,2H,3.02m,3H,2.72m,2H,1.69-1.26m,8H;ES/MSC42H45N6O8Sの計算値:793.3、実測値:m/z=793.3MH。実施例3R-6-[[3-[[4-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ピペリジン-1-イル]カルボニルフェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体150を基質として使用し、氷酢酸を添加しなかったこと以外、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.13brs,1H,10.51brs,1H,9.05s,1H,8.78m,2H,8.38m,2H,8.05m,2H,7.75m,3H,7.18m,2H,6.99d,1H,J=8.2Hz,6.72m,2H,6.61m,2H,6.20brs,2H,5.33m,1H,4.54m,1H,3.68s,3H,3.54-2.75m,7H,2.70s,3H,2.05m,2H,1.52m,2H;ES/MSC41H41N6O8Sの計算値:777.3、実測値:m/z=777.3MH。実施例4R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート表題化合物は、中間体2の代わりに中間体6を、そして中間体112の代わりに中間体115を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.07-10.91m,1H,10.68-10.59m,1H,10.56-10.46m,2H,9.07s,1H,8.72-8.52m,2H,8.43-8.26m,3H,8.26-8.12m,2H,8.11-8.02m,1H,7.79d,4H,J=8.85Hz,7.43d,2H,J=8.74Hz,7.22-7.06m,2H,7.04-6.93m,1H,6.72-6.63m,2H,6.63-6.51m,2H,6.24-6.12m,1H,5.33-5.25m,1H,3.60s,3H,3.18-3.08m,4H,2.71s,3H,2.54s,2H,2.00-1.87m,2H;ES/MSC47H43N6O8Sの計算値:851.3、実測値:m/z=851.3MH。実施例5R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドTBAF1.0M1.036mL、1.036mmolを、THF15mL中の中間体153500mg、0.518mmolおよび酢酸0.5mLの溶液に添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。この時間の後、7NMeOH/NH4を添加して、酸性混合物を中和した。すべての溶媒を減圧下除去し、結果として得られた固体をMeOH30mLに懸濁し、濾過した。固体をMeOH/水1:1の混合物40mLで処理し、5分間音波処理した。残りの固体を濾過し、MeOH20mLで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体221mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm10.77s,1H,10.59s,1H,9.06s,1H,8.34d,1H,J=1.74Hz,8.28s,2H,8.17t,2H,J=8.51Hz,8.03-7.98m,1H,7.88-7.82m,1H,7.73t,4H,J=8.08Hz,7.37d,2H,J=8.71Hz,7.06m,2H,6.89d,1H,J=8.12Hz,6.61dd,2H,J=8.52,1.64Hz,6.49dd,2H,J=13.94,5.62Hz,5.05-4.99m,1H,3.57s,3H,2.69m,6H,2.43t,,2HJ=6.98Hz,1.71-1.61m,2H;ES/MSC47H43N6O8Sの計算値:851.3、実測値:m/z=851.3MH;CHN分析:C47H46N6O8S.2H2Oの計算値,MW=886.30,C=63.64;H=5.23;N=9.48、実測値:C=63.50,H=4.75,N=8.98。実施例6R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩ダウエックス交換樹脂を使用して、実施例4を塩酸塩に交換した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.07-10.91m,1H,10.68-10.59m,1H,10.56-10.46m,2H,9.07s,1H,8.72-8.52m,2H,8.43-8.26m,3H,8.26-8.12m,2H,8.11-8.02m,1H,7.79d,4H,J=8.85Hz,7.43d,2H,J=8.74Hz,7.22-7.06m,2H,7.04-6.93m,1H,6.72-6.63m,2H,6.63-6.51m,2H,6.24-6.12m,1H,5.33-5.25m,1H,3.60s,3H,3.18-3.08m,4H,2.71s,3H,2.54s,2H,2.00-1.87m,2H;ES/MSC47H43N6O8Sの計算値:851.3、実測値:m/z=851.3MH。実施例7R-6-3-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキサ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、代わりに中間体155を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.25s,1H,10.64s,1H,10.50m,2H,9.03s,1H,8.57m,2H,8.43s,1H,8.36s,1H,8.32m,1H,8.22d,J=7.9Hz,1H,8.18-8.10m,2H,7.92d,J=7.9Hz,1H,7.86-7.73m,3H,7.47-7.36m,2H,7.17t,J=8.4Hz,2H,6.98d,J=8.2Hz,1H,6.72m,2H,6.60m,2H,6.15bs,1H,5.31m,1H,4.80bs,1H,3.60s,3H,3.46-2.77m,4H,2.50-2.45m,2H,2.71s,3H,1.84-1.74m,2H,1.62-1.54m,2H;ES/MSC48H45N6O8Sの計算値:865.3、実測値:m/z=865.4MH。実施例8R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルメチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体156を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.79s,1H,10.61s,1H,10.34-10.25m,2H,9.09s,1H,8.39-8.28m,3H,8.23-8.16m,2H,8.05-8.02m,1H,7.87m,1H,7.81-7.74m,4H,7.39d,2H,J=8.4Hz,7.13-7.08m,2H,6.92d,1H,J=8.0Hz,6.67-6.61m,2H,6.54-6.47m,2H,5.10m,1H,3.60s,3H,2.71s,3H,2.67-2.59m,5H,2.39-2.27m,4H,1.69-1.58m,2H;ES/MSC48H45N6O8Sの計算値:865.3、実測値:m/z=865.4MH。実施例9R-6-3-3-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体157を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6d10.80s,1H,10.54s,1H,10.35bs,2H,9.09s,1H,8.36s,1H,8.32s,1H,8.24-8.15m,3H,8.04s,1H,7.91-7.83m,1H,7.80-7.71m,4H,7.37t,1H,J=8.0Hz,7.18-7.06m,2H,6.92d,1H,J=8.0Hz,6.63m,2H,6.55-6.49m,2H,5.11m,1H,3.59s,3H,2.82m,2H,2.71s,3H,2.67m,2H,2.59m,2H,1.77-1.73m,2H;ES/MSC47H43N6O8Sの計算値:851.3、実測値:m/z=851.4MH。実施例10R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ペンチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート表題化合物は、中間体115の代わりに中間体120を使用し、実施例4について記述した手法に類似の手法で調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.02-10.90m,1H,10.53-10.49m,1H,10.48-10.43m,2H,9.12-9.03m,1H,8.60-8.44m,2H,8.41-8.28m,2H,8.24-8.19m,1H,8.17-8.13m,1H,8.09-8.03m,1H,7.93-7.85m,1H,7.83-7.73m,2H,7.71-7.64m,2H,7.25-7.18m,2H,7.17-7.10m,2H,7.03-6.93m,1H,6.71-6.61m,2H,6.60-6.52m,3H,6.18-6.12m,1H,5.34-5.25m,1H,3.60s,3H,3.13-2.91m,4H,2.71s,3H,2.62-2.56m,1H,1.72-1.55m,4H,1.38-1.27m,2H;ES/MSC47H47N6O8Sの計算値:855.31、実測値:m/z=855.4MH。実施例116-[3-[[4-[2-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]エチル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ベンゼンスルホニル]-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキシアミド表題化合物は、中間体139を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.80s,1H,10.50s,1H,10.45s,1H,9.08s,1H,8.38s,1H,8.30s,1H,8.17d,1H,J=9.2Hz,8.00s,1H,7.78m,2H,7.70m,2H,7.16s,1H,7.14s,1H,6.98d,1H,J=7.6Hz,6.71d,1H,J=9.6Hz,6.67s,1H,6.60m,1H,6.53d,1H,J=7.6Hz,6.16s,1H,5.53brs,1H,3.66brs,7H,3.15-3.04m,6H,2.70brs.6H,2.39brs,2H;ES/MSC42H44N7O8Sの計算値:806.3、実測値:m/z=806.3MH。実施例12R-6-[[3-[[4-[2-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]エチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド中間体144119mgをEtOH2mLおよびTHF3.5mLの混合物に溶解させ、10Pd/Cの存在下、室温および周囲圧力で水素化した。完了後、反応物を濾過し、濾液を逆相分取LCによって精製して、表題化合物を黄色固体65mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.17brs,1H,10.53s,1H,10.51brs,1H,9.04s,1H,8.73brs,2H,8.41s,1H,8.35s,1H,8.33s,1H,8.23d,J=7.7Hz,1H,8.16d,J=10.0Hz,1H,8.10s,1H,7.91d,J=8.0Hz,1H,7.74-7.83m,4H,7.28d,J=8.6Hz,2H,7.10-7.19m,2H,6.99d,J=8.1Hz,1H,6.69-6.73m,2H,6.57-6.62m,2H,5.33d,J=7.7Hz,2H,3.61s,3H,2.83-3.50m,7H,2.71s,3H.ES/MSC44H41N6O8Sの計算値:813.3、実測値:m/z=813.3MH。実施例136-[[3-[[3-[2-[[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]プロピル]-N-メチルベンズアミド]メチル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体2の代わりに中間体6を、そして中間体112の代わりに中間体137を使用し、中間体148について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.08brs,1H,10.49m,2H,9.05m,1H,8.69m,2H,8.37m,2H,8.14m,1H,8.01m,1H,7.81m,2H,7.61m,2H,7.52-7.07m,5H,6.99d,1H,J=8.2Hz,6.85-6.52m,3H,6.20m,1H,5.32m,1H,4.78m,2H,4.57m,3H,3.58m,4H,3.39-2.95m,4H,2.89m,2H,2.69s,3H,1.03m,3H;ES/MSC47H47N6O8Sの計算値:855.3、実測値:m/z=855.4MH。実施例14R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ]ヘキシル]メチルカルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-]3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体115の代わりに中間体114を使用し、実施例4について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.10-10.96m,1H,10.48-10.39m,1H,9.03s,1H,8.63-8.43m,2H,8.43-8.28m,2H,8.18-7.96m,2H,7.67m,5H,7.23-7.05m,2H,7.01-6.90m,1H,6.78-6.65m,2H,6.61-6.48m,2H,6.22-6.03m,1H,5.32-5.23m,1H,3.66s,3H,3.43-3.38m,1H,3.13-2.99m,3H,2.97m,2H,2.81s,3H,2.67s,3H,1.71-1.54m,2H,1.51-1.39m,2H,1.36-1.22m,2H,1.13-0.91m,2H;ES/MSC43H47N6O8Sの計算値:807.3、実測値:m/z=807MH。実施例15R-6-3-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルオキシピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体137の代わりに中間体121を使用し、実施例13について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.56brs,1H,10.48s,1H,9.16brs,1H,8.99s,1H,8.64brs,1H,8.48d,J=22.5Hz,2H,8.26d,J=9.9Hz,1H,8.17s,1H,7.94-7.77m,1H,7.75-7.61m,1H,7.48-7.19m,3H,7.15d,J=8.3Hz,1H,7.00d,J=7.9Hz,1H,6.89-6.77m,1H,6.78-6.64m,1H,6.55d,J=9.5Hz,1H,6.19brs,1H,5.44dd,J=10.2,2.8Hz,1H,4.67d,J=6.7Hz,1H,4.52d,J=7.9Hz,1H,4.20-0.69m,29H;ES/MSC47H53N6O9Sの計算値:877.4、実測値:m/z=877.4MH。実施例16R-6-3-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体137の代わりに中間体122を使用し、実施例13について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ12.50brs,1H,11.58brs,1H,10.51brs,1H,9.56s,1H,8.90s,1H,8.76s,1H,8.61s,1H,8.41-8.29m,1H,8.06s,1H,7.97-7.65m,4H,7.43-7.23m,4H,7.17d,J=8.2Hz,1H,7.04d,J=8.2Hz,1H,7.01-6.88m,2H,6.54d,J=9.8Hz,1H,5.52d,J=8.0Hz,1H,4.80-1.21m,29H;ES/MSC46H52N7O8Sの計算値:862.4、実測値:m/z=862.3MH。実施例176-3-4-3-2-R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノプロピルベンゾイルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体137の代わりに中間体97を使用し、実施例13について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.02s,1H,10.49d,J=18.1Hz,2H,9.05s,1H,8.73s,2H,8.41s,1H,8.32s,1H,8.15dd,J=9.9,5.2Hz,1H,8.05s,1H,7.91-7.59m,4H,7.37d,J=42.3Hz,4H,7.24-7.11m,2H,6.99d,J=8.2Hz,1H,6.83-6.66m,2H,6.60t,J=9.7Hz,2H,6.21s,1H,5.41-5.25m,1H,4.13-2.91m,17H,2.68s,3H,1.12s,3H;ES/MSC50H50N7O9Sの計算値:924.3、実測値:m/z=924.3MH。実施例18R-6-3-4-3-2-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ-2-メチルプロピルベンゾイルピペラジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体146を基質として使用し、実施例12について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ10.77s,1H,10.38brs,1H,9.08s,1H,8.38s,1H,8.29s,1H,8.18d,J=10.0Hz,1H,7.99s,1H,7.86s,1H,7.75d,J=14.7Hz,5H,7.46-7.08m,7H,6.95d,J=8.0Hz,1H,6.71d,J=8.1Hz,1H,6.65s,1H,6.53d,J=6.6Hz,2H,5.26-4.92m,1H,3.87-2.57m,20H,1.30-0.84m,6H;ES/MSC51H52N7O9Sの計算値:938.4、実測値:m/z=938.3MH。実施例19R-6-3-3-2-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ-2-メチルプロピル-N-メチルベンズアミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体147を基質として使用し、実施例18について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.17brs,1H,10.51s,1H,9.03s,1H,8.65d,J=46.4Hz,2H,8.38d,J=24.5Hz,2H,8.11d,J=9.5Hz,1H,8.02s,1H,7.82s,1H,7.71-7.06m,8H,7.00d,J=8.1Hz,1H,6.67dd,J=46.0,25.2Hz,4H,6.36-6.07m,1H,5.38-5.21m,1H,5.03-2.58m,18H,1.23s,3H,1.06s,3H;ES/MSC48H49N6O8Sの計算値:869.3、実測値:m/z=869.4MH。実施例20R-6-3-4’-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体137の代わりに中間体123を使用し、実施例13について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.03brs,1H,10.65s,1H,10.51s,1H,10.46s,1H,9.06s,3H,8.40s,1H,8.34s,2H,8.25d,J=7.6Hz,1H,8.08d,J=6.0Hz,2H,7.91d,J=7.4Hz,2H,7.86-7.69m,5H,7.61d,J=6.5Hz,2H,7.18-7.09m,2H,6.97d,J=7.4Hz,1H,6.69d,J=9.5Hz,2H,6.57d,J=9.9Hz,2H,6.25-6.10m,1H,5.35d,J=9.3Hz,1H,4.42-2.34m,12H;ES/MSC49H43N6O8Sの計算値:875.3、実測値:m/z=875.1MH。実施例21R-6-3-4’-4-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノブチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体151を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmsoδ11.19brs,1H,10.73s,1H,10.18-10.01m,2H,9.17s,1H,8.53s,3H,8.47s,2H,8.37d,J=8.1Hz,1H,8.22s,1H,8.10-7.83m,5H,7.81d,J=8.6Hz,2H,7.74d,J=8.2Hz,2H,7.42d,J=8.1Hz,2H,7.27t,J=8.0Hz,1H,7.03d,J=8.5Hz,1H,6.87-6.78m,2H,6.77-6.63m,2H,6.10-5.93m,1H,5.16d,J=9.9Hz,1H,4.77-1.68m,18H;ES/MSC51H49N6O9Sの計算値:921.3、実測値:m/z=921.3MH。実施例22R-6-3-4’-4-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノブチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体152を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.07brs,1H,10.61s,1H,10.04-9.88m,2H,9.05s,1H,8.63-8.29m,5H,8.26d,J=7.4Hz,1H,8.11d,J=9.5Hz,2H,7.91d,J=7.9Hz,1H,7.85-7.70m,3H,7.59d,J=8.0Hz,2H,7.53-7.38m,2H,7.34d,J=8.1Hz,2H,7.15t,J=7.9Hz,1H,6.91d,J=8.4Hz,1H,6.70d,J=8.3Hz,2H,6.57t,J=9.4Hz,2H,6.00-5.81m,2H,5.04d,J=9.9Hz,1H,4.61-4.45m,2H,4.17-1.49m,15H;ES/MSC51H49N6O9Sの計算値:921.3、実測値:m/z=921.3MH。実施例23R-6-3-6-2-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノヘキシルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体164を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.97brs,1H,10.62s,1H,9.27brs,1H,9.06s,1H,8.75t,J=5.7Hz,1H,8.54brs,1H,8.47brs,1H,8.37-8.28m,2H,8.11d,J=7.4Hz,1H,8.03s,1H,7.79m,2H,7.69t,J=7.6Hz,1H,7.22s,1H,7.16t,J=8.2Hz,1H,7.09s,1H,6.96s,1H,6.72d,J=8.0Hz,1H,6.65s,1H,6.58d,J=8.0Hz,1H,6.51d,J=2.8Hz,1H,6.34d,J=2.8Hz,1H,6.03brs,1H,5.06dm,J=8.7Hz,1H,4.53-4.45ABq,J=18.0Hz,2H,3.64s,3H,3.29ABq,J=6.4Hz,2H,3.09-3.01m,1H,2.96-2.82m,2H,2.70s,3H,1.66-1.50m,4H,1.38-1.28m,4H.ES/MSC41H45N6O9Sの計算値:797.3、実測値:m/z=797.4MH。実施例24R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体165を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.08brs,1H,10.63d,J=5.1Hz,1H,9.31brs,1H,9.05s,1H,8.71brs,1H,8.61brs,1H,8.40-8.31m,2H,8.21d,J=8.2Hz,1H,8.09s,1H,7.91d,J=8.2Hz,1H,7.80-7.75m,2H,7.43d,J=8.6Hz,1H,7.14t,J=8.4Hz,1H,6.69-6.68m,2H,6.58d,J=7.9Hz,1H,6.54d,J=2,8Hz,1H,6.34d,J=2.8Hz,1H,6.08brs,1H,5.09dm,J=10.2Hz,1H,4.55-4.46ABq,J=15.2Hz,2H,3.65s,3H,3.17-3.05m,2H,3.00-2.89m,1H,2.71s,3H,2.58-2.45m,2H,1.99-1.85m,2H.ES/MSC46H43N6O9Sの計算値:855.3、実測値:m/z=855.4MH。実施例25R-6-3-2-4-2-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノエチルフェノキシエチルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体145を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.00brs,1H,10.50s,1H,10.44s,1H,9.04s,1H,8.66brs,1H,8.40s,1H,8.32s,1H,8.14d,1H,J=10.0Hz,8.03-8.00m,1H,7.91s,1H,7.80-7.66m,4H,7.19-7.10m,4H,6.99-6.97m,2H,6.84-6.82d,1H,J=7.2Hz,6.74-6.70m,2H,6.60-6.55m,2H,6.17brs,1H,5.31brd,1H,J=9.2Hz,4.237m,2H,4.00m,2H,3.83m,1H,3.65s,3H,3.53m,1H,3.04-2.88m,4H,2.69-2.63m,4H,2.54s,3H;ES/MSC47H47N6O9Sの計算値:871.31、実測値:m/z871.3MH。実施例26R-6-[[3-[[4-[5-[[2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル]アミノ]ペンチル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート中間体166100mg、0.1mmolをTHF4mlに溶解させ、HF/ピリジンH2O中30w/w、0.1mLを添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、この時間の後、NH3MeOH中2.0M、10mLを添加して中和した。すべての溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取HPLC0~80水0.1TFAからアセトニトリル0.1TFAによって精製して、表題化合物を黄色固体32mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.13-10.97m,1H,10.46s,1H,9.49-9.34m,1H,9.06s,1H,8.55-8.44m,2H,8.40s,1H,8.38-8.33m,1H,8.32s,1H,8.21m,1H,8.08s,1H,7.90dd,J=7.97,1.09Hz,1H,7.84-7.80m,1H,7.77d,J=7.82Hz,1H,7.68d,J=8.48Hz,2H,7.21d,J=8.52Hz,2H,7.14m,1H,7.08-7.03m,1H,6.76d,J=8.20Hz,1H,6.68m,2H,6.61-6.55m,1H,6.00bs,1H,4.83-4.73m,1H,4.49s,2H,3.61s,3H,3.12-3.00m,1H,2.99-2.87m,4H,2.71s,3H,2.58m,2H,1.69-1.56m,4H,1.39-1.29m,2H;ES/MSC45H48N5O8Sの計算値:818.3、実測値:m/z=818.4MH。実施例27R-6-[[3-[[6-[[2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体167を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.05-10.97s,1H,9.99-9.89s,1H,9.57-9.41s,1H,9.12s,1H,8.74-8.63m,1H,8.58-8.49m,2H,8.33-8.26m,3H,8.18-8.14m,1H,8.11m,5H,7.91s,1H,7.72-7.66d,1H,J=9.2Hz,7.65-7.55m,1H,7.12m,1H,6.96-6.89m,1H,6.87m,1H,6.73-6.65d,1H,J=8.3Hz,6.58-6.476.12-5.89s,1H,s,2H,4.87-4.73d,1H,J=8.8,3.64s,4H,3.10-2.83m,4H,2.72s,3H,1.75-1.49m,4H,1.38m,4H;ES/MSC40H45N6O8Sの計算値:769.3、実測値:m/z=769MH。実施例28R-6-3-6-2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノヘキシルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体168を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ10.98-10.77s,1H,10.09-9.99s,1H,9.63-9.52s,1H,9.10-8.99s,1H,8.43-8.21m,5H,8.19-8.08m,1H,8.06-7.94m,1H,7.83-7.60m,5H,,7.20-7.08m,1H,6.90-6.78m,2H,6.77-6.62m,2H,6.11-5.95s,1H,4.84-4.63m,1H,3.66s,3H,3.02-2.91m,4H,2.87-2.75m,5H,2.68s,3H,1.39-1.17m,4H,1.73-1.51m,4H.ES/MSC41H46N6O8Sの計算値:782.31、実測値:m/z=783MH。実施例29R-6-3-6-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノヘキシルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体170を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δppm10.98-10.89s,1H,10.04-9.92s,1H,9.12-9.01s,1H,8.82-8.70m,1H,8.43-8.22m,2H,8.17-7.97m,2H,7.86-7.62m,2H,7.22-7.09m,1H,6.96-6.85m,1H,6.78-6.49m,4H,6.05-5.84m,1H,5.10-4.97m,1H,4.53d,2H,J=,3.65-3.61s,3H,3.04-2.83m,5H,2.70s,5H,2.50s,2H,1.69-1.45m,5H,1.32m,5H;ES/MSC41H44N6O9Sの計算値:796.3、実測値:m/z=797MH。実施例30R-6-3-6-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノヘキシルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体169を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.05-10.86s,1H,10.04-9.90s,1H,9.11-9.01s,1H,8.45-8.27m,2H,8.09-7.96m,1H,7.85-7.62m,4H,7.21-7.08m,1H,6.97-6.84m,1H,6.79-6.65m,2H,6.63-6.48m,2H,6.00-5.84m,1H,5.09-4.97m,1H,4.59-4.46m,2H,3.67s,3H,3.23-2.93m,8H,2.88-2.76m,4H,2.70s,4H,1.69-1.41m,4H,1.41-1.24m,3H;ES/MSC42H46N6O9Sの計算値:810.3、実測値:m/z=811MH。実施例31R-6-[[3-[[4-[5-[[2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]ペンタ-1-イニル]フェニル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体171を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.64s,1H,10.07s,1H,9.61s,1H,9.07s,1H,8.53brs,2H,8.29m,4H,8.18d,1H,J=2.0,8.06s,1H,7.88m,1H,7.77d,4H,J=8.8Hz,7.43d,2H,J=8.7Hz,7.11t,1H,J=8.4Hz,6.94dd,1H,J=2.1,8.3Hz,6.87d,1H,J=8.2Hz,6.65m,2H,6.5d,1H,J=8.4Hz,6.07brs,1H,4.76m,1H,3.59s,3H,3.27m,2H,2.93s,2H,2.70s,3H,1.33m,2H,0.92q,2H,J=7.4Hz;ES/MSC45H43N6O8Sの計算値:827.3、実測値:m/z=827.3MH。実施例32R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体172を基質として使用し、実施例5について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.15-10.99s,1H,10.64s,1H,9.98s,1H,9.05s,1H,8.60-8.51m,2H,8.31m,4H,8.13-8.02m,1H,7.78m,5H,7.42d,J=8.57Hz,2H,7.20-7.06m,1H,6.91s,1H,6.74-6.49m,4H,6.13-5.81brs,1H,5.13-5.00m,1H,4.54d,J=4.42Hz,2H,3.64-3.58s,3H,3.19-2.89m,5H,2.70s,2H,2.58-2.51m,2H,2.00-1.80m,2H;ES/MSC46H42N6O9Sの計算値:854.3、実測値:m/z=855MH。実施例33R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イルフェニルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体137の代わりに中間体116を使用し、実施例13において記述されている手法に類似する手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δppm11.00-10.87s,1H,10.49s,1H,9.05s,1H,8.68-8.50brs,2H,8.29s,2H,8.13d,J=9.97Hz,1H,7.83s,2H,7.70-7.41m,4H,7.19-6.90m,6H,6.78-6.47m,4H,6.27-6.03m,1H,5.33-5.20m,1H,3.67-3.60m,3H,3.36-3.33s,3H,3.04m,5H,2.71s,3H,2.47m,2H,1.96-1.74m,2H;ES/MSC48H44N6O8Sの計算値:864.3、実測値:m/z=865MH。実施例34R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イル-2-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体154を基質として使用し、実施例5において記述されている手法に類似する手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.16-10.98s,1H,10.58-10.41s,1H,10.19s,1H,9.06s,1H,8.67-8.56m,2H,8.47-8.03m,5H,7.78d,J=7.88Hz,3H,7.45-7.10m,4H,6.99d,J=8.16Hz,1H,6.79-6.53m,3H,6.31-6.09m,1H,5.38-5.25m,1H,3.63-3.62m,3H,3.26-3.04m,4H,2.71s,3,2.61-2.52m,4H,2.22s,3H,2.11-1.83m,2H;ES/MSC48H44N6O8Sの計算値:864.3、実測値:m/z=865MH。実施例35R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イル-2-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体162を基質として使用し、実施例5において記述されている手法に類似する手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.28-11.042,1H,10.25-10.132,1H,10.04-9.912,1H,9.10-8.98m,1H,8.78-8.50m,2H,8.46-8.32m,2H,8.27-8.23d,J=7.49,1H,8.15-8.03m,1H,7.94-7.70m,3H,7.44-7.11m,4H,6.98-6.85m,J=8.30,1H,6.80-6.49m,4H,5.14-4.99m,1H,4.63-4.45m,2H,3.63s,3H,3.19-2.89m,5H,2.71s,3H,2.49m,4H,2.22s,3H,2.00-1.82m,2H;ES/MSC47H44N6O9Sの計算値:868.3、実測値:m/z=869MH。実施例36R-6-3-4-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンタ-1-イン-1-イル-3-メチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体163を基質として使用し、実施例5において記述されている手法に類似する手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.15-11.00brs,1H,10.56s,1H,9.98s,1H,9.05s,1H,8.77-8.51m,2H,8.43-8.29m,3H,8.24-8.18d,J=7.91H,8.08s,1H,7.92-7.73m,3H,7.71-7.68s,1H,7.65-7.60d,J=8.41H,7.37d,J=8.42Hz,1H,7.21-7.06m,1H,6.92d,J=8.47Hz,1H,6.72-6.66m,2H,6.60-6.54m,2H,5.14-5.00m,1H,4.54d,J=4.05Hz,2H,3.61s,3H,3.11m,4H,2.72-2.68s,3H,2.61-2.48m,2H,2.40-2.34s,3H,2.02-1.86m,2H;ES/MSC47H44N6O9Sの計算値:868.3、実測値:m/z=869MH。実施例37R-6-3-4-2-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチル-1,3-ジチオラン-2-イルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド中間体15890mg、0.08mmolをジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸0.50mLで処理した。30分間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、テトラヒドロフラン1mLに溶かし、TBAF溶液THF中1.0M、1mLおよび氷酢酸0.50mLで連続的に処理した。混合物を室温で終夜放置し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーRP-HPLC、アセトニトリル/水/0.1TFAによって精製して、濃縮後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を鮮黄色泡状物22mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.03bs,1H,10.57s,1H,10.48m,2H,9.06s,1H,8.50bs,2H,8.40s,1H,8.33m,2H,8.22d,1H,J=8.0Hz,8.12d,1H,J=9.6Hz,8.08s,1H,7.89d,1H,J=7.6Hz,7.83-7.71m,4H,7.64m,2H,7.17-7.11m,2H,6.97d,1H,J=8.4Hz,6.68m,2H,6.60-6.56m,2H,5.27m,1H,3.61s,3H,3.45-3.39m,2H,3.34-3.28m,2H,3.10-2.85m,2H,2.71s,3H,2.57-2.43m,2H,2.40-2.30m,2H,1.62m,2H,1.26m,2H;ES/MSC49H49N6O8S3の計算値:945.3、実測値:m/z=945.5MH。実施例38R-6-3-4-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルオキシブチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド中間体159を含有する濃縮した反応混合物をジクロロメタン5mLに溶かし、トリフルオロ酢酸1mLで処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン1mLに溶かし、TBAF溶液THF中1.0M、1mLおよび氷酢酸0.30mLで処理した。混合物を40°Cの油浴中で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーRP-HPLC、アセトニトリル/水/0.1TFAによって精製して、濃縮後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色粉末16mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.04bs,1H,10.48m,2H,9.05s,1H,8.51bs,2H,8.41s,1H,8.33m,2H,8.21d,1H,J=7.6Hz,8.14d,1H,J=9.6Hz,8.09s,1H,7.89d,1H,J=8.0Hz,7.83-7.73m,4H,7.67m,2H,7.22-7.11m,4H,6.97d,1H,J=8.0Hz,6.69m,2H,6.58m,2H,5.29m,1H,3.61s,3H,3.39-3.29m,4H,3.14-2.79m,2H,2.71s,3H,2.60-2.43m,4H,1.68-1.43m,10H,1.36-1.25m,2H;ES/MSC52H57N6O9Sの計算値:941.4、実測値:m/z=941.5MH。実施例39R-6-3-4-2-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルオキシエチルフェニルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体160を基質として使用し、実施例38について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,dmso-d6δ11.04s,1H,10.48m,2H,9.06s,1H,8.53s,2H,8.40s,1H,8.33m,2H,8.21d,J=7.8Hz,1H,8.15d,J=9.9Hz,1H,8.08s,1H,7.89d,J=7.9Hz,1H,7.80-7.70m,2H,7.67d,J=8.4Hz,2H,7.24d,J=8.5Hz,2H,7.14m,2H,6.98d,J=8.1Hz,1H,6.69m,2H,6.63-6.53m,2H,5.30m,1H,3.94bs,1H,3.61s,3H,3.56t,J=7.0Hz,2H,3.39t,J=6.4Hz,2H,3.26-2.83m,5H,2.79t,J=6.9Hz,2H,2.71s,3H,1.56m,4H,1.27m,4H.;ES/MSC50H53N6O9Sの計算値:913.4、実測値:m/z=913.3MH。実施例40R-6-3-4-4-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシルオキシブチルフェニルメチルカルバモイルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体161を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィーRP-HPLC、アセトニトリル/水/0.1TFAによって精製して、濃縮後、表題化合物を黄色固体84mg、72として得た。1HNMR400MHz,dmsoδ11.04s,1H,10.51m,1H,9.07s,1H,8.53m,2H,8.32m,2H,8.15d,J=9.9Hz,1H,7.93s,1H,7.80s,1H,7.68s,1H,7.62-7.39m,3H,7.17-7.10m,2H,7.03m,2H,6.98d,J=8.0Hz,1H,6.86m,2H,6.75m,1H,6.64s,1H,6.55m,2H,5.30m,1H,3.61s,3H,3.35s,3H,3.29-3.19m,4H,3.14-2.87m,4H,2.72s,3H,2.24m,2H,1.60m,2H,1.44m,2H,1.30m,10H;ES/MSC53H59N6O9Sの計算値:955.4、実測値:m/z=955.4MH。実施例41R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体173を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.24-11.08s,1H,9.49-9.32s,1H,9.03s,1H,8.84-8.71m,1H,8.34m,5H,8.06s,2H,7.81d,2H,J=8.0Hz,7.69t,1H,J=7.8Hz,7.33s,1H,7.18s,1H,7.03d,1H,J=8.2Hz,6.75d,1H,J=8.2Hz,6.68s,1H,6.61d,1HJ=7.8Hz,5.05m,1H,4.80d,1H,J=8.4Hz,4.45-4.27m,2H,3.64s,3H,3.28d,2H,J=6.19Hz,2.93s,4H,2.70s,3H,1.79-1.47m,4H,1.33s,4H;ES/MSC40H46N5O8Sの計算値:756.3、実測値:m/z=756MH。実施例42R-6-[[3-[[4-[[2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル]アミノ]ピペリジン-1-イル]カルボニル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体174を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.19-11.05s,1H,9.53-9.34s,1H,9.05s,1H,8.89-8.70m,1H,8.70-8.57m,1H,8.42s,2H,8.05s,1H,7.89-7.62m,5H,7.36m,1H,7.19m,3H,6.77d,2H,J=8.22Hz,6.73s,1H,6.66-6.55m,1H,4.86-4.79m,1H,4.50s,2H,6.19-5.91m,1H,3.68s,3H,3.53-3.31m,2H,3.21-2.93m,3H,2.71s,3H,1.71-1.39m,2H,2.32-1.83m,2H;ES/MSC39H42N5O8Sの計算値:740.3、実測値:m/z=740MH。実施例43R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-メチルスルホンアミドフェニル]エチル]アミノ]ヘキシル]カルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体175を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.15-10.93s,1H,10.13-9.90s,1H,9.02s,1H,8.72s,2H,8.57-8.42m,2H,8.26s,2H,8.12-8.05d,1H,J=7.7Hz,8.02s,1H,7.83-7.73d,2H,J=7.1,7.71-7.63t,1HJ=7.8Hz,7.21s,1H,7.18-7.10m,1H,7.07-6.98m,1H,6.88d,1H,J=8.3Hz,6.75-6.67d,1H,J=8.3Hz,6.63s,1H,6.59-6.53d,1H,J=7.8Hz,4.79-4.69m,1H,3.61s,3H,3.32-3.19m,2H,3.19-3.10m,2H,2.92brs,4H,2.67brs,2H,1.53m,4H,1.30-1.24m,4H,0.91t,3H,J=7.32Hz;ES/MSC40H47N6O9S2の計算値:819.3、実測値:m/z=819MH。実施例44R-6-[[3-[[6-[[2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル]フェニル]エチル]アミノヘキシル]メチルカルバモイル]フェニル]スルホニル]-4-[3-メトキシフェニルアミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体176を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.06-10.93s,1H,9.48-9.39s,1H,9.07s,1H,8.62-8.27m,4H,8.16-7.98m,1H,7.69m,5H,7.42-7.27m,1H,7.25-6.98m,2H,6.81-6.66m,3H,6.66-6.50m,1H,6.12-5.90m,1H,4.82-4.74m,1H,4.49s,2H,3.68s,3H,3.00s,5H,2.84m,2H,2.71s,3H,1.72-1.55m,3H,1.54-1.42m,2H,1.42-1.30m,2H,1.11-0.91m,2H;ES/MSC41H48N5O8Sの計算値:770.3、実測値:m/z=770MH。実施例45R-6-11-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノウンデシルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体137の代わりに中間体126を使用し、実施例13について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.92brs,1H,10.50s,1H,10.46brs,1H,9.07s,1H,8.51brs,2H,8.33s,1H,8.30s,1H,8.14d,J=10.2Hz,1H,7.99s,1H,7.79s,1H,7.20-7.13m,2H,6.98d,J=7.9Hz,1H,6.69-6.57m,3H,6.14brs,1H,5.29dm,J=7.0Hz,1H,3.65s,3H,3.19-3.15m,2H,3.11-2.90m,5H,2.75s,3H,1.66-1.53m,2H,1.44-1.34m,2H,1.30-1.14m,14H.ES/MSC40H50N5O7Sの計算値:744.3、実測値:m/z=744.5MH。実施例46R-6-11-2-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノウンデシルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体177を基質として使用し、実施例5について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.06brs,1H,10.62s,1H,9.06s,1H,8.60brs,1H,8.49brs,1H,8.34-8.32m,2H,8.02s,1H,7.80s,1H,7.20t,J=9.0Hz,1H,6.71-6.66m,3H,6.51d,J=2.7Hz,1H,6.34d,J=2.3Hz,1H,5.06dm,J=7.8Hz,1H,4.52-4.44ABq,J=15.7Hz,2H,3.69s,3H,3.20-3.16m,2H,3.10-3.00m,1H,2.95-2.84m,2H,2.75s,3H,1.66-1.51m,2H,1.45-1.33m,2H,1.32-1.13m,14H.ES/MSC39H50N5O8Sの計算値:748.3、実測値:m/z=748.5MH。実施例47R-6-4’-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、DMFの代わりにNMPを、そして中間体137の代わりに中間体127を使用し、実施例13について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、表題化合物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.22brs,1H,10.49brs,2H,9.15brs,1H,9.03s,1H,8.42s,1H,8.37s,1H,8.17s,1H,8.10d,J=9.8Hz,1H,8.05s,1H,8.04-8.00m,1H,7.81d,J=7.8Hz,2H,7.73-7.68m,3H,7.12d,J=7.8Hz,1H,7.06t,J=8.2Hz,1H,6.96d,J=8.2Hz,1H,6.70s,1H,6.64-6.54m,3H,6.22brs,1H,5.36dm,J=8.3Hz,1H,4.32brs,2H,3.69s,3H,3.27-2.98m,2H,2.71s,3H.ES/MSC42H38N5O7Sの計算値:756.3、実測値:m/z=756.4MH。実施例48R-6-4’-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、DMFの代わりにNMPを、そして中間体137の代わりに中間体128を使用し、中間体18について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、表題化合物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.17brs,1H,10.50brs,2H,9.12brs,2H,9.06s,1H,8.41s,1H,8.37s,1H,8.13-8.06m,2H,7.92d,J=7.8Hz,2H,7.86-7.79m,3H,7.66d,J=7.8Hz,1H,7.26t,J=7.8Hz,1H,7.12d,J=7.8Hz,1H,6.97d,J=8.2Hz,1H,6.83d,J=8.2Hz,1H,6.70-6.63m,2H,6.56d,J=10.2Hz,1H,6.19brs,1H,5.35dm,J=7.8Hz,1H,4.30s,2H,3.61s,3H,3.16-2.96m,2H,2.72s,3H.ES/MSC42H38N5O7Sの計算値:756.3、実測値:m/z=756.4MH。実施例49R-6-4’-3-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノプロピル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体178を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.20brs,1H,9.97s,2H,9.04s,1H,8.63brs,1H,8.53brs,1H,8.41s,1H,8.37s,1H,8.09s,1H,7.87d,J=8.6Hz,1H,7.83brs,1H,7.69d,J=8.2Hz,1H,7.39-7.34m,2H,7.27t,J=8.0Hz,1H,6.91d,J=8.6Hz,1H,6.86-6.81m,1H,6.71-6.65m,2H,6.55d,J=8.6Hz,1H,5.92brs,1H,5.04dm,J=7.5Hz,1H,4.57-4.48ABq,J=14.9Hz,2H,3.62s,3H,3.12-3.02m,1H,3.01-2.90m,3H,2.73-2.66m,2H,2.71s,3H,2.03-1.90m,2H.ES/MSC43H42N5O8Sの計算値:788.3、実測値:m/z=788.2MH。実施例50R-6-4’-3-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体179を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.14brs,1H,9.98s,2H,9.04s,1H,8.64brs,1H,8.56brs,1H,8.42s,1H,8.35s,1H,8.15s,1H,8.01s,1H,7.99-7.93m,1H,7.82s,1H,7.71-7.63m,3H,7.39d,J=7.4Hz,2H,7.07t,J=8.1Hz,1H,6.91d,J=8.6Hz,1H,6.70s,1H,6.65-6.52m,3H,5.91brs,1H,5.05dm,J=7.9Hz,1H,4.57-4.49ABq,J=14.8Hz,2H,3.61s,3H,3.12-3.03m,1H,3.03-2.89m,3H,2.72-2.67m,2H,2.71s,3H,2.06-1.91m,2H.ES/MSC43H42N5O8Sの計算値:788.3、実測値:m/z=788.2MH。実施例51R-6-4’-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体180を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.12brs,1H,9.98s,2H,9.05s,1H,8.56brs,1H,8.46brs,1H,8.40s,1H,8.36s,1H,8.07s,1H,7.85d,J=8.2Hz,1H,7.82s,1H,7.78d,J=8.3Hz,1H,7.66d,J=7.8Hz,1H,7.27-7.23m,1H,7.12s,1H,6.99s,1H,6.91d,J=8.6Hz,1H,6.82d,J=8.6Hz,1H,6.70-6.62m,2H,6.56d,J=8.6Hz,1H,5.91brs,1H,5.04dm,J=7.4Hz,1H,4.57-4.49ABq,J=14.5Hz,2H,3.61s,3H,3.08-2.99m,1H,2.96-2.85m,2H,2.71s,3H,2.63t,J=7.2Hz,2H,1.72-1.55m,4H,1.38-1.27m,2H.ES/MSC45H46N5O8Sの計算値:816.3、実測値:m/z=816.3MH。実施例52R-6-4’-5-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルエチルアミノペンチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド表題化合物は、中間体181を基質として使用し、実施例1について記述した手法に類似の手法で合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.14brs,1H,9.98s,2H,9.04s,1H,8.64brs,1H,8.56brs,1H,8.42s,1H,8.35s,1H,8.15s,1H,8.01s,1H,7.99-7.93m,1H,7.82s,1H,7.65d,J=3.2Hz,1H,7.61d,J=7.4Hz,2H,7.39d,J=7.4Hz,2H,7.07t,J=8.1Hz,1H,6.91d,J=8.6Hz,1H,6.70s,1H,6.65-6.52m,3H,5.91brs,1H,5.04dm,J=7.4Hz,1H,4.57-4.49ABq,J=14.5Hz,2H,3.61s,3H,3.08-2.99m,1H,2.96-2.85m,2H,2.71s,3H,2.63t,J=7.2Hz,2H,1.72-1.55m,4H,1.38-1.27m,2H.ES/MSC45H46N5O8Sの計算値:816.3、実測値:m/z=816.3MH。実施例53から60上述した一般的合成ルートを使用して調製され得る式Iの追加の化合物は、R-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドR-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニルピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドR-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルシクロヘキシルピペリジン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドR-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニル-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドR-6-3-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミドメチルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドR-3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニルベンジル4-4-4-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノブチルフェニルピペラジン-1-カルボキシレートR-6-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノヘキシル3-3-カルバモイル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-6-イルスルホニルベンジルカルバメートR-6-3-5-5-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノペンチルインドリン-1-カルボニルフェニルスルホニル-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドを包含する。生物学的実施例PDE4B4酵素活性の阻害試験化合物の阻害活性は、PDEGloアッセイPromega、V1361を使用して決定した。PDE-Glo反応緩衝液を調製し1mLの5×緩衝液4mLの水、試験化合物の150nM溶液を反応緩衝液に溶解させ、続いて反応緩衝液中に1:3で連続希釈した。試験化合物の初期希釈にはDMSOを使用し、アッセイ中に使用した最終濃度は0.1DMSOを超えなかった。ヒト組換えPDE4B2BPSBioscienceを反応緩衝液中の試験化合物に1反応当たり0.12nMの濃度で添加した。酵素および試験化合物を室温で10分間一緒にプレインキュベートした。次いで、50nMの酵素基質cAMPを添加して酵素反応を開始させ、1時間後に反応を終了させた。終了緩衝液1mLの5×終了緩衝液3.9mLの水100μLの100mMIBMXICNChemicals、DMSO中を各反応ウェルに添加して、反応を終了させた。検出緩衝液1mLの5XPDE-Glo検出緩衝液3.96mLの水40μLのPKAキットで供給されるものをcAMP酵素-試験化合物混合物に添加し、この二次反応を室温で20分間進めた。次いで、等量のキナーゼGlo試薬を反応混合物に添加し、10分後、照度計EnVision、発光を0.1秒間読み取りを使用して発光を測定した。発光値は、反応混合物中のcAMPレベルと直接的に関係していた。データを相対光単位RLU対試験化合物濃度としてプロットし、単一部位結合モデルにおいて非線形曲線への当てはめを使用するGraphPadプリズム5.0を使用して、IC50を決定した。上記で提示した化合物のIC50決定値は、表1の第一の列において見られるPDE4IC50。ベータ-2アドレナリン受容体結合アッセイ試験化合物を、ヒト組換えベータ-2アドレナリン受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵母CHO細胞とともに120分間インキュベートした。シンチレーションを計数することによって測定される受容体から放射標識リガンド[3H]-CGP-121770.3nMへの置き換えを測定することによって、試験化合物とベータ-2アドレナリン受容体との結合を決定した。試験化合物について濃度応答曲線を作成し、IC50化合物の最大応答に対して50阻害をもたらしたその化合物のモル濃度を決定した。これらのアッセイは、Josephら、2004年Naun.-Sch.Arch.Pharm.;369巻:525~532頁によるアッセイの原記載に基づくプロトコールを使用して実施した。上記で提示した化合物のIC50決定値は、表1の第二の列において見られるベータ2IC50。チャイニーズハムスター卵母細胞CHOにおいて発現されたヒト組換えベータ-2アドレナリン受容体の機能的アゴニズム試験化合物を、ヒト組換えベータ-2アドレナリン受容体を発現しているCHO細胞とともに30分間インキュベートした。均一時間分解蛍光HTRFフォーマットを使用して検出された対照レベルを上回る細胞内環式AMPの上昇によって、受容体のアゴニズムを測定した。このアッセイ系において完全アゴニストである対照化合物イソプロテレノールと比較して、蓄積cAMPの最大レベルに基づき、化合物を完全または部分アゴニストと決定した。試験化合物について濃度応答曲線を作成し、EC50その化合物に対する最大応答の50をもたらしたアゴニストのモル濃度を決定した。これらのアッセイは、Baker,J.G.2005年Brit.J.Pharmacol.;144巻:317~322頁によるアッセイの原記載に基づくプロトコールを使用して実施した。上記で提示した化合物のEC50決定値は、表1の第三の列において見られるベータ2EC50。ヒト末梢血単核細胞PBMCからのリポ多糖LPS誘発性腫瘍壊死因子アルファTNF-α放出の阻害ヒト全血をドナーから取り出し、2時間以内に細胞精製を開始した。末梢血単核細胞PBMCは、標準的なフィコール勾配精製技術を使用して精製し、96ウェルプレート中、100,000細胞/ウェルの濃度でアリコートした。ベータ-2アドレナリン受容体アゴニストは、受容体を発現しているいくつかの免疫細胞に対して抗炎症でもあり、このアッセイにおいては、腫瘍壊死因子アルファTNF-α生成を阻害することができる。したがって、PBMCをベータ-2アドレナリン受容体アンタゴニストICI-118551[3-イソプロピルアミノ-1-[7-メチル-4-インダニルオキシ]ブタン-2-オール]10μMの存在下で30分間プレインキュベートして、試験化合物のPDE4指向活性を決定し、ICI-118551の非存在下で、合わせたPDE4およびベータ-2受容体指向活性について決定した。試験化合物をDMSOに溶解させ、緩衝液中で希釈し0.1v/vの最終DMSO濃度、次いで細胞懸濁液に添加し、37°Cでさらに1時間プレインキュベートした。次いで、LPS溶液を添加し0.4ng/mL、細胞をさらに6時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、細胞上清を収集し、プロカルタサイトカインアッセイキットAffymetrix、SantaClara、CAを製造業者の使用説明書に従って使用して、TNF-αを測定した。MiraiBioマスタープレックスQTv4.0ソフトウェアマスタープレックスバージョン1.0.1.18著作権2008年、HitachiSoftwareEngineeringCo.,Ltdを使用してデータを分析し、平均蛍光強度MFIをTNF-αの濃度に外挿するために使用し、複製ウェルの平均値を決定した。単一部位結合モデルを用いる非線形曲線への当てはめを使用し、阻害曲線をプロットして、ICI-118551の存在下または非存在下、Windows登録商標用GraphPadプリズム5、バージョン5.02GraphPadSoftware、SanDiegoCAを使用して各試験化合物のIC50値を決定した。上記で提示した化合物のEC50決定値は、表1の第四の列において見られるPBMCTNFEC50。ルイスラットの肺へのリポ多糖LPS誘発性好中球動員の阻害4イソフルランでラットを麻酔し、30°の角度で仰臥位で置き、口を開けさせ、気管を露出させた。シリンジ付きの22ゲージ針を気管に導入し、懸濁液中の試験化合物400g当たり200μl体積を、竜骨のおよそ1センチメートル上から肺に送達した。ラットを回復させ、2時間後に意識のある動物をチャンバーに入れ、3.0L/分の速度で20分間、エアゾール化LPS1.0mg/mLに暴露した。LPS暴露の4時間後、腹腔内注射によるペントバルビタール90mg/kgの過量摂取によってラットを安楽死させた。次いで、14ゲージ鈍針により、露出させた気管への気管支肺胞Broncheoalveolar潅注BALを実施した。5回分の5mlPBS洗浄剤を肺から収集し、ファルコンチューブに入れ、次いで、1600g、4°Cで10分間、遠心分離した。上清を廃棄し、細胞をPBSに再懸濁し、トリパンブルーで染色した再懸濁細胞の10μl試料に基づいて総細胞数を決定し、Countess登録商標細胞計数器Invitrogenを使用して計数を実施した。BAL洗浄液中の好中球の数を決定するための示差細胞計数は、メイグリュンワルドおよびギムザ溶液で染色したサイトスピン細胞で実施した。目による手動計数を実施して、サイトスピン試料中の細胞数百分率を決定しマクロファージ、好中球、好酸球、T-リンパ球および好酸球として決定した、これらの値を使用して、1試料当たりの各細胞型の総数を決定した。典型的には、実験では、1実験群当たり最低6匹のラットを含んでおり、好中球の平均±SEM数を各群について決定した。肺に直接投薬した試験化合物によって引き起こされた好中球阻害のレベルを、ビヒクル処置およびLPS暴露対照ラットと比較して決定した。群間の有意差を決定するための統計的分析は、Windows登録商標用GraphPadプリズム5、バージョン5.02GraphPadSoftware、SanDiegoCAを使用する一元配置分散分析ANOVAによって実施した。実施例5、8、10、12、24、26、27および35の化合物をこのアッセイにおいて試験し、実施例26の化合物を除くすべての試験化合物が、300μg/kgの用量で40より大きい好中球阻害を示した。ダンキンハートレー系モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮の阻害4イソフルランでモルモットCharlesRiverLaboratoriesからのダンキンハートレー系、雄、500から800gを麻酔し、30°の角度で仰臥位で置き、口を開けさせ、気管を露出させた。シリンジ付きの22ゲージ針を気管に導入し、懸濁液中の試験化合物200μl体積を、竜骨のおよそ1センチメートル上から肺に送達した。アセチルコリンACh誘発性気管支収縮に対する試験化合物のインビボ気管支保護効果は、試験化合物の気管内投薬4時間後に、全身プレチスモグラフシステムWBPBuxcoResearchSystemsを使用し、意識のあるモルモットにおいて試験した。肺機能をこのシステムで測定し、意識のある動物における肺抵抗を測定するための代用方法論としての科学研究および前臨床薬物スクリーニングにおいて広く使用されているエンハンスドポーズPenhとして表現したChongら、J.Pharmnacol.Toxicol.Methods1998年;39巻:163~168頁。Pennockら、J.Appl.Physiol.1979年;46巻:399~406頁。モルモットをWBPシステムチャンバーに入れ、0.9生理食塩水またはACh溶液4mg/mLいずれかのエアゾールに1分間暴露した。肺機能測定値Penhとして表現し、最大呼気流量/最大吸気流量×休止期によって算出したものを、生理食塩水またはACh負荷直後に20分間、継続的に記録した。結果を、応答時間20分にわたる気道応答Penhの曲線下面積AUCとして表現した。試験化合物の評価を行う24時間前に、モルモットの気道応答を測定して、化合物処置前のモルモットのベースライン応答を決定した。したがって、各動物は、試験化合物の気管支保護の評定についてその自身の対照として作用し、試験化合物の有効性は、この値と比較した気道応答の阻害百分率として算出された。気管支保護の持続時間の評価は、試験化合物投薬の最大24時間後に、動物に再負荷することによって決定することもできる。典型的には、実験は、1実験群当たり最低6匹のモルモットを含んでおり、PenHの平均±SEM阻害を各群について決定した。群間の有意差を決定するための統計的分析は、Windows登録商標用GraphPadプリズム5、バージョン5.02GraphPadSoftware、SanDiegoCAを使用する一元配置分散分析ANOVAによって実施した。実施例5および12の化合物をこのアッセイにおいて試験し、125μg/kg未満の用量で75より大きい気管支保護を4時間で示した。乾燥粉末製剤吸入による投与のための、本発明の1つまたは複数の化合物の乾燥粉末製剤は、次のようにして調製できる。ジェットミルを包含するがこれに限定されない従来のプロセスを使用し、本発明の化合物の粒子APIを微粉化して、約2の空気動力学的質量中央径MMADおよび約2.5未満のGSDでの分布を達成する。次いで、微粉化した粒子をラクトース等の従来の乾燥粉末添加剤と混和する。市販のラクトースの適切な形態の具体例は、60ミクロン超の粒子を含むラクトヘールLH100、およびラクトース細粒10ミクロン未満と混合された大きな60ミクロン超ラクトース粒子を含むラクトヘールLH200を包含する。典型的な製剤は、10未満のAPIを包含することになり、残りは乾燥粉末添加剤である。このバルク製剤を、複数回用量DPI、例えばValoisプロヘーラーに充填してよく、充填重量は所望の用量の発射を可能にするように設計されている。"