下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体式中、1および2と表示される原子は二重結合またはエポキシ化二重結合のいずれかによって接続されnは1または2でありmは0または1でありXはCN、CF3またはCRaであり、RaはOH、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはNHS2アルキルでありR1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R1およびR2は一緒になってアルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシジイル、アルキルアミノジイル、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなりR3は非存在、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R3は以下に示すR4と一緒になり但し、R3が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみでありR4は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R4はR3または以下に示すR5のいずれかと一緒になりR5は非存在、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R5は以下に示すR4と一緒になり但し、R5が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみでありR6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり但し、R3およびR4が一緒になる場合、該化合物は式Iaによってさらに定義され式中、R7は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R4およびR5が一緒になる場合、該化合物は式Ibによってさらに定義され式中、R8は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。下記式によってさらに定義される請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体式中、nは1または2でありXはCN、CF3またはCRaであり、RaはOH、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはNHS2アルキルでありR1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R1およびR2は一緒になってアルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシジイル、アルキルアミノジイル、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなりR3は非存在、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり但し、R3が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみでありR5は非存在、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり但し、R5が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみでありR6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。下記式によってさらに定義される請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R1およびR2は一緒になってアルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシジイル、アルキルアミノジイル、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなりR3は非存在、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり但し、R3が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみでありR5は非存在、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり但し、R5が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみでありR6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。下記式によってさらに定義される請求項3記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありR3は水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありR6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。下記式によってさらに定義される請求項3記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R1およびR2は一緒になってアルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシジイル、アルキルアミノジイル、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなりR5は水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありR6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。下記式としてさらに定義される請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありR4は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありR6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。1および2と表示される原子が二重結合によって接続される、請求項1記載の化合物。1および2と表示される原子がエポキシ化二重結合によって接続される、請求項1記載の化合物。nが1である、請求項1、2、7および8のいずれか一項記載の化合物。nが2である、請求項1、2、7および8のいずれか一項記載の化合物。mが0である、請求項1および7~10のいずれか一項記載の化合物。mが1である、請求項1および7~10のいずれか一項記載の化合物。XがCNである、請求項1、2および7~12のいずれか一項記載の化合物。XがCF3である、請求項1、2および7~12のいずれか一項記載の化合物。R1またはR2がアルキルまたは置換アルキルである、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。R1またはR2がアルキルである、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。R1またはR2がメチルである、請求項16記載の化合物。R1およびR2がそれぞれメチルである、請求項17記載の化合物。R1がメチルであり、R2が水素である、請求項17記載の化合物。R1またはR2がエチルである、請求項16記載の化合物。R1がエチルであり、R2が水素である、請求項20記載の化合物。R1またはR2が水素である、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。R1およびR2がそれぞれ水素である、請求項22記載の化合物。R1およびR2が一緒になってアルカンジイルとなる、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。R1およびR2が一緒になって14ブタンジイルとなる、請求項24記載の化合物。R1またはR2がアリールである、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。R1またはR2がフェニルである、請求項26記載の化合物。R1がフェニルであり、R2が水素である、請求項27記載の化合物。R1またはR2がアラルキルである、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。R1またはR2がベンジルである、請求項29記載の化合物。R1がベンジルであり、R2が水素である、請求項30記載の化合物。R1およびR2がそれぞれベンジルである、請求項30記載の化合物。R3が非存在である、請求項1~3および7~32のいずれか一項記載の化合物。R3が水素である、請求項1~4および7~32のいずれか一項記載の化合物。R3がアルキル、アリール、アシル、アルコキシ、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、請求項1~4および7~32のいずれか一項記載の化合物。R3がアルキルまたは置換アルキルである、請求項35記載の化合物。R3がアルキルである、請求項36記載の化合物。R3がメチルである、請求項36記載の化合物。R3がアリールまたは置換アリールである、請求項35記載の化合物。R3がアリールである、請求項36記載の化合物。R3がフェニルである、請求項40記載の化合物。R4が水素である、請求項1および6~41のいずれか一項記載の化合物。R4がオキソである、請求項1および6~41のいずれか一項記載の化合物。R4がアルキル、アリール、アシル、アルコキシ、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、請求項1および6~41のいずれか一項記載の化合物。R4がアルキルまたは置換アルキルである、請求項44記載の化合物。R4がアルキルである、請求項45記載の化合物。R4がメチル、イソプロピル、tブチルまたはシクロプロピルである、請求項46記載の化合物。R4がハロアルキルである、請求項45記載の化合物。R4がトリフルオロメチルである、請求項48記載の化合物。R4がアルコキシである、請求項44記載の化合物。R4がメトキシまたはエトキシである、請求項50記載の化合物。R4がアリールまたは置換アリールである、請求項44記載の化合物。R4がフェニル、クロロフェニル、メチルフェニルまたはメトキシフェニルである、請求項33記載の化合物。R4がヘテロアリールである、請求項44記載の化合物。R4がピリジニルまたはピリミジニルである、請求項54記載の化合物。R4がアシルまたは置換アシルである、請求項44記載の化合物。R4がエトキシカルボニルである、請求項56記載の化合物。R5が非存在である、請求項1~3および7~57のいずれか一項記載の化合物。R5が水素である、請求項1~4および7~57のいずれか一項記載の化合物。R5がアルキル、アリール、アシル、アルコキシ、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、請求項1~4および7~57のいずれか一項記載の化合物。R5がアルキルまたは置換アルキルである、請求項60記載の化合物。R5がアルキルである、請求項61記載の化合物。R5がメチル、シクロヘキシルまたはtブチルである、請求項61記載の化合物。R5が置換アルキルである、請求項61記載の化合物。R5が2ヒドロキシエチルまたは222トリフルオロエチルである、請求項64記載の化合物。R5がアリールまたは置換アリールである、請求項60記載の化合物。R5がアリールである、請求項61記載の化合物。R5がフェニルである、請求項67記載の化合物。R5がアシルまたは置換アシルである、請求項61記載の化合物。R5がアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはフェニルカルボニルである、請求項67記載の化合物。R6が水素である、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がシアノである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がハロである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がクロロまたはブロモである、請求項73記載の化合物。R6がアルキルまたは置換アルキルである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がアルキルである、請求項75記載の化合物。R6がメチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである、請求項76記載の化合物。R6がアリール、ヘテロアリール、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がアリールである、請求項78記載の化合物。R6がフェニル、メチルフェニルまたはナフチルである、請求項79記載の化合物。R6が置換アリールである、請求項78記載の化合物。R6がクロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルである、請求項81記載の化合物。R6がヘテロアリールである、請求項78記載の化合物。R6がピリジニル、ピリミジニル、メチルピラゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルトリアゾリルまたはメチルテトラゾリルである、請求項83記載の化合物。R6がアラルキルまたは置換アラルキルである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がベンジルである、請求項85記載の化合物。R6がアミドである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がフェニルカルボニルアミノである、請求項87記載の化合物。R6がアルキニルである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がエチニルである、請求項89記載の化合物。R6がアシルである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルである、請求項91記載の化合物。R6がアルコキシである、請求項1~70のいずれか一項記載の化合物。R6がメトキシである、請求項93記載の化合物。R7またはR8が水素である、請求項1、7~32および71~94のいずれか一項記載の化合物。R7またはR8がハロである、請求項1、7~32および71~94のいずれか一項記載の化合物。R7またはR8がブロモである、請求項96記載の化合物。R7またはR8がアリールである、請求項1、7~32および71~94のいずれか一項記載の化合物。R7またはR8がフェニルである、請求項98記載の化合物。炭素原子10がR配置である、請求項1~94のいずれか一項記載の化合物。炭素原子10がS配置である、請求項1~94のいずれか一項記載の化合物。炭素原子5がR配置である、請求項1~101のいずれか一項記載の化合物。炭素原子5がS配置である、請求項1~101のいずれか一項記載の化合物。下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物。下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物:。下記式の化合物:。下記式の化合物:。下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシもしくはアミノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R1およびR2は一緒になってアルカンジイル、アルケンジイル、アレーンジイル、アルコキシジイル、アルケニルオキシジイル、アルキルアミノジイル、アルケニルアミノジイル、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなりR3は、水素、ヒドロキシもしくはアミノ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありR4は、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシル、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。R1またはR2がアルキルまたは置換アルキルである、請求項108記載の化合物。R1およびR2がアルキルである、請求項109記載の化合物。R1およびR2がメチルである、請求項110記載の化合物。R3が水素である、請求項108~111のいずれか一項記載の化合物。R4がアリールまたは置換アリールである、請求項108~112のいずれか一項記載の化合物。R4がアリールである、請求項113記載の化合物。R4がフェニルである、請求項114記載の化合物。R4がアルキルまたは置換アルキルである、請求項108~112のいずれか一項記載の化合物。R4がアルキルである、請求項116記載の化合物。R4がtブチルである、請求項117記載の化合物。炭素原子10がR配置である、請求項108~118のいずれか一項記載の化合物。炭素原子10がS配置である、請求項108~118のいずれか一項記載の化合物。炭素原子5がR配置である、請求項108~120のいずれか一項記載の化合物。炭素原子5がS配置である、請求項108~120のいずれか一項記載の化合物。下記式としてさらに定義される、請求項108記載の化合物:。下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシもしくはアミノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンでありあるいは、R1およびR2は一緒になってアルカンジイル、アルケンジイル、アレーンジイル、アルコキシジイル、アルケニルオキシジイル、アルキルアミノジイル、アルケニルアミノジイル、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなりR3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシもしくはアミノ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。R1またはR2がアルキルまたは置換アルキルである、請求項124記載の化合物。R1およびR2がアルキルである、請求項125記載の化合物。R1およびR2がメチルである、請求項126記載の化合物。R4、R5およびR6が水素である、請求項124~127のいずれか一項記載の化合物。R3がヒドロキシである、請求項124~128のいずれか一項記載の化合物。R4がアルコキシまたは置換アルコキシである、請求項124~128のいずれか一項記載の化合物。R4が置換アルコキシである、請求項130記載の化合物。R4がメトキシメトキシである、請求項131記載の化合物。炭素原子10がR配置である、請求項124~132のいずれか一項記載の化合物。炭素原子10がS配置である、請求項124~132のいずれか一項記載の化合物。炭素原子5がR配置である、請求項124~134のいずれか一項記載の化合物。炭素原子5がS配置である、請求項124~134のいずれか一項記載の化合物。下記式としてさらに定義される、請求項124記載の化合物:。a請求項1~137のいずれか一項記載の化合物b該化合物の鏡像異性体である、該化合物の光学異性体およびc賦形剤を含む、薬学的組成物。化合物の量対光学異性体の量の比が約11である、請求項138記載の薬学的組成物。化合物の量対光学異性体の量の比が約51である、請求項138記載の薬学的組成物。化合物の量対光学異性体の量の比が約101である、請求項138記載の薬学的組成物。化合物の量対光学異性体の量の比が約201である、請求項138記載の薬学的組成物。例示的態様の説明例えば疾患の処置およびまたは予防のための、抗酸化特性およびまたは抗炎症特性を有する新規化合物および組成物、それらの製造のための方法、ならびにそれらの使用のための方法が本明細書に開示される。I定義化学基の文脈で使用する場合、水素はHを意味し、ヒドロキシはOHを意味し、オキソはOを意味し、ハロは独立してF、Cl、BrまたはIを意味し、アミノはNH2を意味し、ヒドロキシアミノはNHOHを意味し、ニトロはNO2を意味し、イミノはNHを意味し、シアノはCNを意味し、イソシアネートはNCOを意味し、アジドはN3を意味し、一価の文脈でホスフェートはOP2またはその脱プロトン化体を意味し、二価の文脈でホスフェートはOPOまたはその脱プロトン化体を意味し、メルカプトはSHを意味し、チオはSを意味し、スルホニルはS2を意味し、スルフィニルはSを意味する。化学式の文脈で、という記号は単結合を意味し、は二重結合を意味し、≡は三重結合を意味する。エポキシ化二重結合はという基を表す。という記号は、存在する場合は単結合または二重結合のいずれかである任意の結合を表す。という記号は単結合または二重結合を意味する。したがって、例えばという構造はという構造を含む。当業者が理解するように、そのような1個の環原子が2個以上の二重結合の一部を形成することはない。結合を垂直に横切って描かれる際のという記号は、基の結合点を示す。読者が結合点を迅速かつ明確に同定することを支援するために、通常は比較的大きな基についてのみ結合点がこのように同定されることに留意されたい。という記号は、楔形の太い端部に結合した基が頁の外側に向かう単結合を意味する。という記号は、楔形の太い端部に結合した基が頁の内側に向かう単結合を意味する。という記号は、立体配座または幾何学的配置が未確定である単結合を意味する。本出願において示す構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を暗に表す。R基が例えば下記式中の環系上の浮遊している基として図示される場合、Rは、安定な構造が形成される限り、図示され、暗示され、または明示的に規定される水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子を置き換えることができる。R基が例えば下記式中の縮合環系上の浮遊している基として図示される場合、Rは、別途指定されない限り、いずれかの縮合環の任意の環原子に結合した任意の水素を置き換えることができる。安定な構造が形成される限り置き換え可能な水素としては、図示される水素、暗示される水素、明示的に規定される水素、および、その存在が環原子の独自性に依存する任意的な水素が挙げられる。図示される例では、Rは、縮合環系の5員環または6員環のいずれかに存在し得る。上記式中の括弧に囲まれるR基に直ちに続くyという添字は変数を表す。別途指定されない限り、この変数は0、1、2、または2を超える任意の整数であり得るものであり、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。以下の基およびクラスについて、以下の括孤付きの添字は以下のように基クラスをさらに定義する。は基クラスの炭素原子の正確な数を定義する。は基クラスに存在し得る炭素原子の最大数を定義し、最小数は対象となる基について可能な限り小さい数である。例えば、アルケニル基またはアルケンクラスの炭素原子の最小数は2であると理解される。例えば、アルコキシは、1~10個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。は、基の炭素原子の最小数と最大数との両方を定義する。同様に、アルキルは、2~10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。本明細書において使用される飽和という用語は、そのように修飾された化合物または基が、以下に記す場合を除いて炭素炭素二重結合および炭素炭素三重結合を有さないことを意味する。この用語は炭素ヘテロ原子多重結合、例えば炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合を排除しない。さらに、ケトエノール互変異性またはイミンエナミン互変異性の一部として生じ得る炭素炭素二重結合を排除しない。置換という修飾語なしで使用する場合の脂肪族という用語は、そのように修飾された化合物基が非環式または環式であるが非芳香族である炭化水素化合物または基であることを意味する。脂肪族化合物基においては、炭素原子は直鎖、分岐鎖または非芳香族環中で一緒に接合され得る。脂肪族化合物基は飽和でもよく、すなわち単結合で接合されていてもよく、不飽和で1個または複数の二重結合を有していてもよく、1個または複数の三重結合を有していてもよい。脂肪族という用語を置換という修飾語なしで使用する場合、炭素原子および水素原子のみが存在する。この用語を置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。置換という修飾語なしで使用する場合のアルキルという用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の飽和脂肪族基を意味する。したがって、本明細書において使用されるシクロアルキルはアルキルのサブセットである。CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2、CH2、CH2CH2CH2CH3、CHCH2CH3、CH2CH2、C3、CH2C3、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルといった基がアルキル基の非限定的な例である。置換という修飾語なしで使用する場合のアルカンジイルという用語は、結合点としての1個または2個の飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を意味する。CH2、CH2CH2、CH2C2CH2、CH2CH2CH2およびといった基がアルカンジイル基の非限定的な例である。置換という修飾語なしで使用する場合のアルキリデンという用語は、二価の基CRRを意味し、ここでRおよびRは独立して水素、アルキルであるか、またはRおよびRは一緒になって、少なくとも2個の炭素原子を有するアルカンジイルを表す。アルキリデン基の非限定的な例としてはCH2、CHおよびC2が挙げられる。これらの用語のいずれかを置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。以下の基が置換アルキル基の非限定的な例であるCH2OH、CH2Cl、CF3、CH2CN、CH2COH、CH2COCH3、CH2CNH2、CH2CCH3、CH2OCH3、CH2OCCH3、CH2NH2、CH2N2およびCH2CH2Cl。ハロアルキルという用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の原子は存在しない。CH2Clといった基がハロアルキルの非限定的な例である。アルカンとは化合物HRを意味し、ここでRはアルキルである。フルオロアルキルという用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はフルオロ基で置換されており、炭素、水素およびフッ素以外の原子は存在しない。CH2F、CF3およびCH2CF3といった基がフルオロアルキル基の非限定的な例である。アルカンとは化合物HRを意味し、ここでRはアルキルである。置換という修飾語なしで使用する場合のアルケニルという用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素炭素二重結合を有し、炭素炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としてはCHCH2、CHCHCH3、CHCHCH2CH3、CH2CHCH2、CH2CHCHCH3およびCHCHC6H5が挙げられる。置換という修飾語なしで使用する場合のアルケンジイルという用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素炭素二重結合を有し、炭素炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の不飽和脂肪族基を意味する。CHCH、CHCCH2、CHCHCH2およびといった基がアルケンジイル基の非限定的な例である。これらの用語を置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。CHCHF、CHCHClおよびCHCHBrといった基が置換アルケニル基の非限定的な例である。アルケンとは化合物HRを意味し、ここでRはアルケニルである。置換という修飾語なしで使用する場合のアルキニルという用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。本明細書において使用されるアルキニルという用語は、1個または複数の非芳香族炭素炭素二重結合の存在を排除しない。C≡CH、C≡CCH3およびCH2C≡CCH3といった基がアルキニル基の非限定的な例である。アルキニルを置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。アルキンとは化合物HRを意味し、ここでRはアルキニルである。置換という修飾語なしで使用する場合のヘテロアリールという用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロアリール基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基およびまたはアラルキル基の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例としてはフラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、フェニルピリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。置換という修飾語なしで使用する場合のヘテロアレーンジイルという用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する2個の結合点としての2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、または1個の芳香族炭素原子および1個の芳香族窒素原子を有し、二価の基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、二価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基およびまたはアラルキル基の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては以下が挙げられる。これらの用語を置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。アレーンとは化合物HRを意味し、ここでRはアリールである。置換という修飾語なしで使用する場合のアラルキルという用語は一価の基アルカンジイルアリールを意味し、ここでアルカンジイルおよびアリールという用語は、上記で示した定義と一致した様式でそれぞれ使用される。アラルキルの非限定的な例としてはフェニルメチルおよび2フェニルエチルがある。この用語を置換という修飾語付きで使用する場合、アルカンジイルおよびまたはアリールからの1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。置換アラルキルの非限定的な例としてはメチルおよび2クロロ2フェニルエタ1イルがある。置換という修飾語なしで使用する場合のヘテロアリールという用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロアリール基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基およびまたはアラルキル基の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例としてはフラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。置換という修飾語なしで使用する場合のヘテロアレーンジイルという用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する2個の結合点としての2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、または1個の芳香族炭素原子および1個の芳香族窒素原子を有し、二価の基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、二価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基およびまたはアラルキル基の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては以下が挙げられる。これらの用語を置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。置換という修飾語なしで使用する場合のヘテロシクロアルキルという用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の非芳香環構造の一部を形成する結合点としての炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロシクロアルキル基が炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の非芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、環または環系に結合した1個または複数のアルキル基の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としてはアジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルという用語を置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。置換という修飾語なしで使用する場合のアシルという用語はCR基を意味し、ここでRは水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、それらの用語は上記定義の通りである。CHO、CCH3、CCH2CH3、CCH2CH2CH3、CCH2、CCH2、CC6H5、CC6H4CH3、CCH2C6H5、Cといった基がアシル基の非限定的な例である。チオアシルは、CR基の酸素原子が硫黄原子で置き換えられてCRとなる以外は類似して定義される。これらの用語のいずれかを置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。CCH2CF3、CO2H、CO2CH3、CO2CH2CH3、CNH2およびCON2といった基が置換アシル基の非限定的な例である。置換という修飾語なしで使用する場合のアルコキシという用語はOR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルコキシ基の非限定的な例としてはOCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2、OCH2、OシクロペンチルおよびOシクロヘキシルが挙げられる。置換という修飾語なしで使用する場合のアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシおよびアシルオキシという用語は、ORとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびアシルである。アルコキシジイルという用語はOアルカンジイル、OアルカンジイルOまたはアルカンジイルOアルカンジイルという二価の基を意味する。置換という修飾語なしで使用する場合のアルキルチオという用語はSR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。これらの用語のいずれかを置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。アルコールという用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている。置換という修飾語なしで使用する場合のアルキルアミノという用語はNHR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルアミノ基の非限定的な例としてはNHCH3およびNHCH2CH3が挙げられる。置換という修飾語なしで使用する場合のジアルキルアミノという用語はNRR基を意味し、ここでRおよびRは同一のまたは異なるアルキル基であり得るか、あるいはRおよびRは一緒になってアルカンジイルを表すことができる。ジアルキルアミノ基の非限定的な例としてはN2、NおよびNピロリジニルが挙げられる。置換という修飾語なしで使用する場合のアルコキシアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノおよびアルキルスルホニルアミノという用語は、NHRとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定的な例はNHC6H5である。置換という修飾語なしで使用する場合のアミドという用語はNHR基を意味し、ここでRはアシルであり、その用語は上記定義の通りである。アミド基の非限定的な例はNHCCH3である。置換という修飾語なしで使用する場合のアルキルイミノという用語はNRという二価の基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルアミノジイルという用語はNHアルカンジイル、NHアルカンジイルNHまたはアルカンジイルNHアルカンジイルという二価の基を意味する。これらの用語のいずれかを置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。NHCOCH3およびNHCNHCH3という基が置換アミド基の非限定的な例である。置換という修飾語なしで使用する場合のアルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルという用語はS2R基およびSR基をそれぞれ意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルという用語は類似して定義される。これらの用語のいずれかを置換という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立してOH、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CO2H、CO2CH3、CN、SH、OCH3、OCH2CH3、CCH3、N2、CNH2、OCCH3またはS2NH2で置き換えられている。本明細書において使用されるキラル補助基とは、反応の立体選択性に影響することが可能である除去可能なキラル基を意味する。当業者はそのような化合物に精通しており、多くは市販されている。特許請求の範囲およびまたは明細書において含むという用語との組み合わせで使用する場合のaまたはanという単語の使用は、1つを意味し得るが、1つまたは複数、少なくとも1つおよび1つまたは2つ以上の意味とも一致している。本明細書を通じて、約という用語は、ある値が、その値を決定するために使用される装置や方法に固有の誤差の変動、または試験対象の間で存在する変動を含むことを示すために使用される。含む、有するおよび含むという用語は非限定的な連結動詞である。含む、含む、有する、有する、含むおよび含むなどの1つまたは複数のこれらの動詞の任意の形態または時制も非限定的である。例えば、1つまたは複数の段階を含むか、有するかまたは含む任意の方法は、それらの1つまたは複数の段階のみを有することに限定されず、他の列挙されていない段階も網羅する。明細書およびまたは特許請求の範囲において使用される有効なという用語は、所望の、予期されるまたは意図される結果を実現するために十分であることを意味する。化合物に対する修飾語として使用する場合の水和物という用語は、該化合物が、例えば該化合物の固体形態において、各化合物分子に結合する1個未満、1個または2個以上の水分子を有することを意味する。本明細書において使用されるIC50という用語は、得られる最大応答の50となる阻害用量を意味する。この定量的尺度は、所与の生物学的、生化学的もしくは化学的プロセスを半分阻害するために特定の薬物または他の物質がどの程度必要であるかを示す。第1の化合物の異性体は、各分子が第1の化合物と同一の構成分子を含有しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、別個の化合物である。本明細書において使用される患者または対象という用語は、ヒト、サル、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそのトランスジェニック種などの生きている哺乳類生物を意味する。特定の態様では、患者または対象は霊長類である。ヒト対象の非限定的な例としては成人、若年、乳幼児および胎児がある。本明細書において一般的に使用される薬学的に許容されるとは、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織、臓器およびまたは体液と接触させて使用するために好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に相応している、化合物、原料、組成物およびまたは剤形を意味する。薬学的に許容される塩とは、先に定義の通り薬学的に許容されかつ所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸または12エタンジスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、2ナフタレンスルホン酸、3フェニルプロピオン酸、44メチレンビス、4メチルビシクロ222オクタ2エン1カルボン酸、酢酸、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o安息香酸、シュウ酸、pクロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、pトルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、tertブチル酢酸、トリメチル酢酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応可能な場合に形成可能な塩基付加塩も含む。許容される無機塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としてはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Nメチルグルカミンなどが挙げられる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないということを認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例はHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesandUseに提示されている。予防または予防するは、疾患の危険性がありかつまたは疾患に罹患しやすいことがあるが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の発症を阻害すること、およびあるいは疾患の危険性がありかつまたは疾患に罹患しやすいことがあるが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の病理または総体症状の発症を遅くすることを含む。プロドラッグとは、本発明の阻害剤にインビボで代謝的に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグそれ自体は、所与の標的タンパク質に対する活性を有することも有さないこともある。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。インビボでヒドロキシ化合物に変換可能である好適なエステルとしては酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレンビスβヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジpトルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、pトルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸エステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりアミン化合物に変換されるアミドとして投与することができる。ある原子に言及する場合の飽和という用語は、その原子が単一の結合のみによって他の原子に接続していることを意味する。立体異性体または光学異性体は、同一の原子が同一の他の原子に結合しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。鏡像異性体は、左手および右手のように互いの鏡像である所与の化合物の立体異性体である。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心または不斉中心とも呼ばれるキラル中心を含有し、キラル中心は、任意の2個の基の交換が立体異性体を生じさせる基を有する分子中の任意の地点であるが原子であるとは限らない。有機化合物中では、キラル中心は通常炭素原子、リン原子または硫黄原子であるが、他の原子が有機化合物および無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は、複数の立体中心を有することで、多くの立体異性体をそれに与えることができる。その立体異性が四面体不斉中心による化合物では、仮説上可能な立体異性体の総数は2nを超えず、ここでnは四面体立体中心の数である。多くの場合、対称性を有する分子は最大可能数よりも少ない数の立体異性体を有する。鏡像異性体の5050混合物をラセミ混合物と呼ぶ。あるいは、一方の鏡像異性体が50を超える量で存在するように鏡像異性体の混合物を鏡像異性的に濃縮してもよい。通常、鏡像異性体およびまたはジアステレオマーは当技術分野において公知の技術を使用して分割または分離することができる。立体化学配置が規定されていない任意の立体中心またはキラリティー軸について、その立体中心またはキラリティー軸がそのR型、S型、または、ラセミ混合物および非ラセミ混合物を含むR型とS型との混合物として存在し得ると想定される。本明細書において使用される他の立体異性体を実質的に含まないという語句は、組成物が15以下、より好ましくは10以下、さらに好ましくは5以下、最も好ましくは1以下の別の立体異性体を含有することを意味する。有効量、治療有効量または薬学的有効量とは、疾患を処置するために対象または患者に投与する際に疾患についてそのような処置を実行するために十分な量を意味する。処置または処置するは、疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患を阻害すること、疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患を寛解させること、ならびにあるいは疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患の任意の測定可能な低下を実行することを含む。本明細書において使用される他の略語は以下の通りである。DMSO、ジメチルスルホキシドNO、一酸化窒素iNOS、誘導型一酸化窒素合成酵素COX2、シクロオキシゲナーゼ2FBS、ウシ胎仔血清IFNγまたはIFNγ、インターフェロンγTNFαまたはTNFα、腫瘍壊死因子αIL1β、インターロイキン1βHO1、誘導型ヘムオキシゲナーゼ。上記定義は、参照により本明細書に組み入れられる参考文献のいずれかにおける任意の矛盾する定義に取って代わる。しかし、特定の用語が定義されているという事実を、未定義の任意の用語が不確定であることを示すものと考えるべきではない。むしろ、すべての使用される用語は、当業者が本発明の範囲を認識しかつ本発明を実践することができる用語で本発明を説明するものと考えられる。II化合物および合成方法本開示により提供される化合物は、上記の発明の概要の節、および以下の特許請求の範囲において示される。それらは、実施例の節において概説される方法を使用して作製することができる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに修正および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarchsAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanismsandStructureにおいて教示されている。本発明の方法において使用される化合物は、1個または複数の不斉置換炭素または窒素原子を含み得るものであり、光学活性体またはラセミ体として単離され得る。したがって、特定の立体化学配置または異性体が特に示されない限り、ある構造のすべてのキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、エピマー体、およびすべての幾何異性体が意図される。化合物はラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。いくつかの態様では、単一のジアステレオマーが得られる。本発明の化合物のキラル中心は、IUPAC1974年勧告が定義するS配置またはR配置を有し得る。例えば、立体異性体の混合物は、以下の実施例の節において教示される技術、およびその修正を使用して分離することができる。本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本発明の化合物は、同位体修飾または同位体濃縮された1個または複数の原子を有する化合物、特に、薬学的に許容される同位体または薬学的研究に有用な同位体を有する化合物を含む。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としては重水素およびトリチウムが挙げられ、炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同様に、本発明の化合物の1個または複数の炭素原子をケイ素原子で置き換えることができると想定される。さらに、本発明の化合物の1個または複数の酸素原子を硫黄原子またはセレン原子で置き換えることができると想定される。本発明の化合物はプロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグが医薬品の数多くの望ましい性質を強化することが知られていることから、所望であれば、本発明のいくつかの方法において使用される化合物をプロドラッグ形態で送達してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグを送達する方法を想定する。本発明において使用される化合物のプロドラッグは、修飾が日常的操作またはインビボのいずれかで開裂されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することで調製することができる。したがって、プロドラッグとしては例えば、プロドラッグが対象に投与される際に開裂してヒドロキシ、アミノまたはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基が結合した本明細書に記載の化合物が挙げられる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないと認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例は、参照により本明細書に組み入れられるHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesandUseに提示されている。本発明の化合物が、インビボで水素に変換可能な置換基を含むようにさらに修飾された化合物を含むとさらに認識すべきである。これは、加水分解および水素化分解を含むがそれに限定されない酵素学的または化学的手段によって水素原子に変換可能であり得る基を含む。例としてはアシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、oニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ジフェニルホスフィニルなどの加水分解性基が挙げられる。アシル基の例としてはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としてはエトキシカルボニル、tertブトキシカルボニルOC3、ベンジルオキシカルボニル、pメトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、βエトキシカルボニルなどが挙げられる。好適なアミノ酸残基としてはGly、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val、Nva、Hse、4Hyp、5Hyl、OrnおよびβAlaの残基が挙げられるがそれに限定されない。好適なアミノ酸残基の例としては、保護基で保護されるアミノ酸残基も挙げられる。好適な保護基の例としては、アシル基、アリールメトキシカルボニル基、tertブトキシカルボニル基OC3などを含む、ペプチド合成に通常使用されるものが挙げられる。好適なペプチド残基としては2~5個のアミノ酸残基を含むペプチド残基が挙げられる。これらのアミノ酸またはペプチドの残基はD型、L型またはその混合物の立体化学配置で存在し得る。さらに、アミノ酸残基またはペプチド残基は不斉炭素原子を有し得る。不斉炭素原子を有する好適なアミノ酸残基の例としてはAla、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、ThrおよびTyrの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基としては、不斉炭素原子を有する1個または複数の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が挙げられる。好適なアミノ酸保護基の例としては、アシル基、アリールメトキシカルボニル基、tertブトキシカルボニル基OC3などを含む、ペプチド合成に通常使用されるものが挙げられる。インビボで水素に変換可能な置換基の他の例としては、還元的に排除可能である水素化分解性基が挙げられる。好適な還元的に排除可能である水素化分解性基の例としては、アリールスルホニル基フェニルまたはベンジルオキシで置換されているメチル基アリールメトキシカルボニル基ならびにハロエトキシカルボニル基が挙げられるがそれに限定されない。また、本発明の化合物は、本明細書に記載の適応症において使用される場合であれ、他の場合であれ、先行技術において公知の化合物に比べて有効であり、毒性が低く、長時間作用し、強力であり、生じる副作用が少なく、容易に吸収され、かつまたは良好な薬物動態プロファイルを示し、かつまたは他の有用な薬理学的、物理的もしくは化学的性質を示すことができるという利点を有し得る。III生物活性IFNγ誘導性NO産生の抑制に関するアッセイ結果を本発明のいくつかの化合物について以下の表1に示す。RAW2647という見出しでのこの表の右側の列では、結果をバルドキソロンメチルのそれと比較する。NQO1AREルシフェラーゼレポーターアッセイ結果を最後の列に示す。両アッセイに関する詳細は以下の実施例の節に示す。キラルと表示される式を除いて、表1に図示される各化合物はラセミである。ラセミ化合物では、図示される分子構造は2つの鏡像異性体のうち一方の式である。キラルと表示される式では、分子式は、存在する主な立体異性体を示す。表1IFNγ誘導性NO産生の抑制IV炎症およびまたは酸化ストレスに関連する疾患炎症は、感染性生物または寄生性生物に対する抵抗性、および損傷組織の修復を与える、生物学的プロセスである。炎症は、限局性の血管拡張、発赤、腫脹および疼痛、感染部位または傷害部位に対する白血球の動員、TNFαおよびIL1などの炎症性サイトカインの産生、ならびに過酸化水素、スーパーオキシドおよびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種または活性窒素種の産生を一般的に特徴とする。炎症の後期では、組織リモデリング、血管新生および瘢痕形成が、創傷治癒プロセスの一部として生じ得る。正常な状況下では、炎症反応は制御されかつ一時的であり、感染症または傷害が適切に扱われれば統合的に消散する。しかし、急性炎症は、制御機構が機能停止した場合は過度でかつ生命を脅かすものになることがある。あるいは、炎症は慢性になりかつ累積的組織損傷または全身合併症を引き起こすこともある。上記で提示される根拠に少なくとも基づいて、本発明の化合物を炎症、または炎症に関連する疾患の処置または予防に使用することができる。多くの重篤でかつ難治性のヒトの疾患は、炎症状態とは伝統的に見られていなかった、がん、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの疾患を含む炎症プロセスの調節不全を包含する。がんの場合、炎症プロセスは腫瘍の形成、進行、転移および治療抵抗性に関連している。脂質代謝障害と長きにわたり見られていたアテローム性動脈硬化症は、主に炎症状態であり、活性化マクロファージが動脈硬化巣の形成および最終的な破裂において重要な役割を果たすと現在は理解されている。炎症性シグナル伝達経路の活性化は、インスリン抵抗性の発生、および糖尿病性高血糖に関連する末梢組織損傷において役割を果たすこともわかった。スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種および活性窒素種の過剰産生は炎症状態の特徴である。ペルオキシナイトライト産生の調節不全のエビデンスが多種多様な疾患において報告された。関節リウマチ、ループス、乾癬および多発性硬化症などの自己免疫疾患は、免疫系における自己対非自己の認識機構および応答機構の機能障害により生じる、患部組織における炎症プロセスの不適切かつ慢性的な活性化を包含する。アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患では、神経損傷は、ミクログリアの活性化、および高レベルの誘導型一酸化窒素合成酵素などの炎症促進性タンパク質に相関している。腎不全、心不全、肝不全および慢性閉塞性肺疾患などの慢性臓器不全は、線維症の発生および臓器機能の最終的な損失につながる慢性の酸化ストレスおよび炎症の存在に緊密に関連している。大血管および小血管を裏打ちする血管内皮細胞における酸化ストレスは、内皮障害につながることがあり、全身性心血管疾患、糖尿病合併症、慢性腎疾患および他の臓器不全形態、ならびに中枢神経系および網膜の変性疾患を含むいくつかの他の老化関連疾患の発生における重要な寄与要因であると考えられる。多くの他の障害は、炎症性腸疾患を含む、患部組織における酸化ストレスおよび炎症炎症性皮膚疾患放射線療法および化学療法に関係する粘膜炎ぶどう膜炎、緑内障、黄斑変性症、および各種形態の網膜症などの眼疾患移植不全および移植拒絶反応虚血再灌流障害慢性疼痛変形性関節症および骨粗鬆症を含む、骨および関節の変性状態喘息および嚢胞性線維症発作性障害ならびに統合失調症、うつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、自閉スペクトル障害、および神経性食欲不振症などの摂食障害を含む神経精神医学的状態を包含する。炎症性シグナル伝達経路の調節不全は、筋ジストロフィーおよび各種形態の悪液質を含む筋消耗疾患の病理の主な要因であると考えられる。生命を脅かす種々の急性障害は、膵臓、腎臓、肝臓または肺を包含する急性臓器不全、心筋梗塞または急性冠血管症候群、脳卒中、敗血症性ショック、外傷、重度の火傷、およびアナフィラキシーを含む、炎症性シグナル伝達の調節不全も包含する。感染性疾患の多くの合併症は、炎症反応の調節不全も包含する。炎症反応は侵入する病原体を死滅させることができるが、過度な炎症反応は相当に破壊的であることもあり、いくつかの場合では、患部組織における一次損傷源であることがある。さらに、過度の炎症反応は、TNFαおよびIL1などの炎症性サイトカインの過剰産生による全身合併症につながることもある。これは、重度のインフルエンザ、重度の急性呼吸器症候群、および敗血症により生じる死亡の要因であると考えられる。iNOSまたはシクロオキシゲナーゼ2のいずれかの異常なまたは過度の発現は、多くの疾患プロセスの発症に関係づけられた。例えば、NOが強力な変異原であること、および一酸化窒素がCOX2を活性化することもあることは明らかである。さらに、発がん物質アゾキシメタンが誘導するラット結腸腫瘍においてiNOSが著しく増加している。オレアノール酸の一連の合成トリテルペノイド類似体は、マウスマクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素およびCOX2のIFNγによる誘導などの細胞炎症プロセスの強力な阻害剤であることがわかった。いずれも参照により本明細書に組み入れられるHondaetalHondaetalおよびHondaetalを参照。一局面では、本明細書に開示される化合物は、γインターフェロンに対する曝露により誘導されるマクロファージ由来RAW2647細胞において一酸化窒素の産生を阻害するそれらの能力を特徴とする。それらは、NQO1などの抗酸化タンパク質の発現を誘導しかつCOX2および誘導型一酸化窒素合成酵素などの炎症促進性タンパク質の発現を減少させるそれらの能力をさらに特徴とする。これらの特性は、がん、電離放射線に対する局所曝露または全身曝露による合併症、放射線療法または化学療法により生じる粘膜炎、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患、虚血再灌流障害、腎不全および心不全を含む急性および慢性臓器不全、呼吸器疾患、糖尿病および糖尿病合併症、重度のアレルギー、移植拒絶反応、移植片対宿主病、神経変性疾患、眼および網膜の疾患、急性疼痛および慢性疼痛、変形性関節症および骨粗鬆症を含む変性骨疾患、炎症性腸疾患、皮膚炎および他の皮膚疾患、敗血症、火傷、発作性障害、ならびに精神神経障害を含む、酸化ストレスおよび炎症プロセスの調節不全を包含する多種多様な疾患および障害の処置に関係がある。理論に拘束されるものではないが、抗酸化抗炎症Keap1Nrf2ARE経路の活性化は、本明細書に開示される化合物の抗炎症特性と抗腫瘍形成特性との両方に関係していると考えられる。別の局面では、高レベルの酸化ストレスが引き起こす状態を1つまたは複数の組織において有する患者を処置するために、本明細書に開示される化合物を使用することができる。酸化ストレスは、異常に高いかまたは持続性のレベルのスーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種により生じる。酸化ストレスは急性炎症または慢性炎症のいずれかを伴うことがある。酸化ストレスは、ミトコンドリア機能障害、マクロファージおよび好中球などの免疫細胞の活性化、電離放射線などの外部作用物質、または細胞毒性化学療法薬に対する急性の曝露、外傷または他の急性組織傷害、虚血再灌流、循環不良または貧血、限局性または全身性の低酸素症または高酸素症、高レベルの炎症性サイトカインおよび他の炎症関連タンパク質、ならびにあるいは高血糖または低血糖などの他の異常な生理状態により引き起こされることがある。心筋梗塞、腎不全、移植不全および移植拒絶反応、脳卒中、心血管疾患および自己免疫疾患のモデルを含む、多くのそのような状態の動物モデルにおいて、Nrf2経路の標的遺伝子である誘導型ヘムオキシゲナーゼの発現の刺激が、著しい治療効果を有することがわかった。この酵素は遊離ヘムを鉄、一酸化炭素およびビリベルジンに分解する。別の局面では、炎症により増悪した酸化ストレスにより生じる急性および慢性の組織損傷または臓器不全の予防または処置に本発明の化合物を使用することができる。この分類に属する疾患の例としては、心不全、肝不全、移植不全および移植拒絶反応、腎不全、膵炎、線維性肺疾患、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、緑内障、脳卒中、自己免疫疾患、自閉症、黄斑変性症、ならびに筋ジストロフィーが挙げられる。例えば、自閉症の場合、中枢神経系における酸化ストレスの増加が疾患の発生に寄与し得ることを、研究は示唆している。エビデンスはまた、酸化ストレスおよび炎症を、精神病、大うつ病および双極性障害などの精神障害てんかんなどの発作性障害偏頭痛、神経因性疼痛または耳鳴などの疼痛および感覚症候群ならびに注意欠陥障害などの挙動症候群を含む、中枢神経系の多くの他の障害の発生および病理に結びつける。例えば、いずれも参照により本明細書に組み入れられるDickersonetal2007Hansonetal2005KendallTackett2007Lenczetal2007Dudhgaonkaretal2006Leeetal2007Morrisetal2002Rusteretal2005McIveretal2005Sarchiellietal2006Kawakamietal2006Rossetal2003を参照。例えば、高レベルのTNF、インターフェロンγおよびIL6を含む炎症性サイトカインは主な精神疾患に関連している。ミクログリア活性化も主な精神疾患に結びついている。したがって、炎症性サイトカインの下方制御およびミクログリアの過度の活性化の阻害が、統合失調症、大うつ病、双極性障害、自閉スペクトル障害および他の精神神経障害の患者において有益である可能性がある。したがって、単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理では、処置は、治療有効量の先にまたは本明細書の至る所で記載の化合物などの本発明の化合物を対照に投与する段階を含み得る。処置は、予測可能な酸化ストレス状態の前に予防的に施行可能であるか、または確立した酸化ストレスおよび炎症を包含する設定において治療的に施行可能である。敗血症、皮膚炎、自己免疫疾患および変形性関節症などの炎症状態の処置に、本明細書に開示される化合物を一般に適用することができる。一局面では、本発明の化合物を使用することで、例えばNrf2の誘導およびまたはNFκBの阻害により炎症性疼痛およびまたは神経因性疼痛を処置することができる。いくつかの態様では、がん、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、自閉症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、関節リウマチ、ループス、クローン病および乾癬などの自己免疫疾患、炎症性腸疾患、その発症が一酸化窒素またはプロスタグランジンのいずれかの過剰産生を包含すると考えられるすべての他の疾患、ならびに単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理などの疾患の処置および予防に、本明細書に開示される化合物を使用することができる。炎症の別の局面はプロスタグランジンEなどの炎症性プロスタグランジンの産生である。これらの分子は血管拡張、血漿の血管外漏出、限局性疼痛、高温、および炎症の他の症状を促進する。酵素COX2の誘導型がそれらの産生に関連しており、高レベルのCOX2が炎症組織に見られる。したがって、COX2の阻害は炎症の多くの症状を緩和することができ、いくつかの重要な抗炎症薬はCOX2活性を阻害することで作用する。しかし、最近の研究は、シクロペンテノンプロスタグランジンのあるクラスが、炎症の組織的消散を刺激する上で役割を果たすことを示した。COX2はシクロペンテノンプロスタグランジンの産生にも関連している。したがって、COX2の阻害は、炎症の完全消散に干渉することで、潜在的に組織中の活性化免疫細胞の残留を促進しかつ慢性的なくすぶり型の炎症を導くことがある。この効果は、選択的COX2阻害剤を長期間使用する患者における心血管疾患の発生率の増加の原因であることがある。一局面では、本明細書に開示される化合物を使用することで、レドックス感受性転写因子の活性を制御するタンパク質上の制御システイン残基を選択的に活性化することにより細胞内の炎症促進性サイトカインの産生を調節することができる。cyPGによるRCRの活性化は、抗酸化および細胞保護転写因子Nrf2の活性を強力に誘導し、かつ酸化促進性および炎症促進性転写因子NFκBおよびSTATの活性を抑制するという、消散促進プログラムを開始させることがわかった。いくつかの態様では、これは、抗酸化および還元分子の産生を増加させ、酸化ストレスならびに酸化促進性および炎症促進性分子の産生を減少させる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、炎症の消散を促進しかつ宿主に対する過度の組織損傷を制限することで、炎症事象を宿す細胞を非炎症状態に復帰させることができる。V薬学的製剤および投与経路本開示の化合物を種々の方法で、例えば経口的にまたは注射で投与することができる。投与経路に応じて、活性化合物を材料中にコーティングすることで、化合物を不活性化し得る酸の作用および他の自然条件から化合物を保護することができる。疾患または創傷部位の持続灌流点滴によりそれらを投与することもできる。非経口投与以外で治療用化合物を投与するには、化合物をその不活性化を防ぐ材料でコーティングするかまたは化合物をそれと同時投与することが必要なことがある。例えば、治療用化合物を適切な担体、例えばリポソーム、または希釈剤中で患者に投与することがある。薬学的に許容される希釈剤としては食塩水および緩衝水溶液が挙げられる。リポソームとしては水中油中水型CGF乳濁液および従来のリポソームが挙げられる。治療用化合物を非経口投与、腹腔内投与、脊髄内投与または脳内投与することもできる。分散液をグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、ならびに油中で調製することができる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含有し得る。注射液での使用に好適な薬学的組成物としては、滅菌水溶液または水性懸濁液、および滅菌注射用溶液または懸濁液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。例えば、参照により本明細書に組み入れられる2009年2月13日出願のAmorphousSolidDispersionsofCDDOMeforDelayedReleaseOralDosageCompositionsと題するJZhangによる米国特許出願を参照。いずれの場合でも、組成物は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。それは製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を各種抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことでもたらすことができる。所要量の治療用化合物を適切な溶媒中に、先に列挙した成分のうち1つまたは組み合わせを必要に応じて組み入れた後、濾過滅菌を行うことで、滅菌注射用溶液を調製することができる。一般に、塩基性分散媒および先に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌担体に治療用化合物を組み入れることで、分散液は調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。治療用化合物を、例えば不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。治療用化合物および他の成分を硬もしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または対象の食事に直接組み入れることもできる。治療用経口投与では、治療用化合物を賦形剤と共に組み入れて、経口摂取用錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、オブラート剤などの形態で使用することができる。組成物および製剤中の治療用化合物の割合は当然異なり得る。そのような治療上有用な組成物中の治療用化合物の量は、好適な投与量が得られる量である。投与の容易さおよび投与量の均一性が理由で、単位剤形で非経口組成物を調剤することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される対象用の単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所要の薬学担体と共同して所望の治療効果を生成するように計算される所定量の治療用化合物を含む。本発明の単位剤形の規格は治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに患者における選択される状態の処置用にそのような治療用化合物を調合する当技術分野に内在的な限界により決定づけられかつそれに直接依存する。治療用化合物を皮膚、眼または粘膜に局所投与することもできる。あるいは、肺に対する局部送達が望ましい場合、乾燥粉末またはエアロゾル製剤での吸入により治療用化合物を投与することができる。患者において状態に関連する状態を処置するために十分な治療有効投与量で、活性化合物を投与する。例えば、実施例および図面に示すモデル系などの、ヒトにおいて疾患を処置する上での有効性を予測可能な動物モデル系において、化合物の有効性を評価することができる。対象に投与される本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物の実際の投与量は、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置される疾患の種類、以前のまたは同時の治療介入、対象の特発性、および投与経路などの身体的および生理的要因により決定することができる。これらの要因は当業者が決定可能である。通常、投与を担う開業医は、組成物中の有効成分の濃度、および個々の対象に適切な用量を決定する。任意の合併症に際しては、個々の医師が投与量を調整することができる。通常、有効量は、毎日、1日間または数日間の1回または複数回の用量投与において、約0001mgkg~約1000mgkg、約001mgkg~約750mgkg、約100mgkg~約500mgkg、約10mgkg~約250mgkg、約100mgkg~約150mgkgで変動する。他の好適な用量範囲としては1日当たり1mg~10000mg、1日当たり100mg~10000mg、1日当たり500mg~10000mg、および1日当たり500mg~1000mgが挙げられる。いくつかの特定の態様では、量は1日当たり10000mg未満、1日当たり750mg~9000mgの範囲である。有効量は1mgkg日未満、500mgkg日未満、250mgkg日未満、100mgkg日未満、50mgkg日未満、25mgkg日未満または10mgkg日未満であり得る。あるいは、それは1mgkg日~200mgkg日の範囲であり得る。例えば、糖尿病患者の処置に関して、単位投与量は、未処置対象に比べて血糖を少なくとも40減少させる量であり得る。別の態様では、単位投与量は、非糖尿病対象の血糖値の±10であるレベルまで血糖を減少させる量である。他の非限定的な例では、用量は、投与1回当たり約1マイクログラムkg体重、約5マイクログラムkg体重、約10マイクログラムkg体重、約50マイクログラムkg体重、約100マイクログラムkg体重、約200マイクログラムkg体重、約350マイクログラムkg体重、約500マイクログラムkg体重、約1ミリグラムkg体重、約5ミリグラムkg体重、約10ミリグラムkg体重、約50ミリグラムkg体重、約100ミリグラムkg体重、約200ミリグラムkg体重、約350ミリグラムkg体重、約500ミリグラムkg体重~約1000mgkg体重以上、およびその中の導出可能な任意の範囲も含み得る。ここで列挙した数字から導出可能な範囲の非限定的な例では、約5mgkg体重~約100mgkg体重、約5マイクログラムkg体重~約500ミリグラムkg体重などの範囲を、先に記載の数字に基づいて投与することができる。特定の態様では、本開示の薬学的組成物は、例えば少なくとも約01の本開示の化合物を含み得る。他の態様では、本開示の化合物は、例えば単位の重量の約2~約75、または約25~約60、およびその中の導出可能な任意の範囲を占めることができる。単一用量または複数用量の薬剤が想定される。複数用量の送達用の所望の時間間隔は、日常的にすぎない実験法を使用する当業者が決定することができる。一例として、約12時間の間隔で2用量を毎日対象に投与することができる。いくつかの態様では、薬剤を1日1回投与する。薬剤を日常的スケジュールで投与することができる。本明細書において使用される日常的スケジュールとは、所定の指定された期間を意味する。日常的スケジュールは、そのスケジュールが所定のものである限り、長さが同一である期間または異なる期間を包含し得る。例えば、日常的スケジュールは、1日2回、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、毎月、またはその中で設定される任意の数の日もしくは週毎の投与を包含し得る。あるいは、所定の日常的スケジュールは、最初の1週間は毎日2回、続いて数ヶ月は毎日1回の投与などを包含し得る。他の態様では、本発明は、薬剤を経口摂取可能な日常的スケジュール、およびそのタイミングが食物摂取に依存するかまたは依存しない日常的スケジュールを提供する。したがって、例えば、対象が摂食したかまたはこれから摂食するかにかかわらず、薬剤を毎朝およびまたは毎晩摂取することができる。VI併用療法単独療法としての使用に加えて、本発明の化合物は併用療法においても用途を見出す。有効な併用療法は、両薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤により、または一方の組成物が本発明の化合物を含み、他方が第2の薬剤を含む、同時投与される2つの別個の組成物もしくは製剤により、実現することができる。あるいは、この療法は、数分~数ヶ月の範囲の間隔で、他の薬剤処置に先行または後続する。そのような併用療法の非限定的な例としては、本発明の1つまたは複数の化合物と別の抗炎症薬、化学療法薬、放射線療法、抗うつ薬、統合失調症治療薬、抗痙攣薬、気分安定薬、抗感染症薬、降圧薬、コレステロール低下薬または他の血液脂質モジュレーター、体重減少を促進するための薬剤、抗血栓薬、心筋梗塞または脳卒中などの心血管事象を処置または予防するための薬剤、抗糖尿病薬、移植拒絶反応または移植片対宿主病を減少させるための薬剤、抗関節炎薬、鎮痛薬、抗喘息薬または他の呼吸器疾患処置薬、あるいは皮膚障害の処置または予防のための薬剤との組み合わせが挙げられる。本発明の化合物と、がんワクチンを含む、がんに対する患者の免疫応答を向上させるように設計された薬剤とを組み合わせることができる。参照により本明細書に組み入れられるLuetalを参照。VII実施例以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例で開示される技術が、本発明の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。方法および材料一酸化窒素産生および細胞生存率RAW2647マウスマクロファージを、96ウェルプレートに、RPMI164005FBS中30000細胞ウェルで三つ組でプレーティングし、5CO2と共に37°Cでインキュベートした。翌日、細胞をDMSOまたは薬物で2時間予め処理した後、組換え型マウスIFNγで24時間処理した。培地中の一酸化窒素濃度はGriess試薬系を使用して決定した。細胞生存率はWST1試薬を使用して決定した。IC50値を、細胞生存率に対して正規化されたIFNγ誘導性一酸化窒素産生の抑制に基づいて決定した。NQO1AREルシフェラーゼレポーターアッセイこのアッセイは、培養哺乳動物細胞中のNrf2転写因子の内在的活性の定量的評価を可能にする。NQO1AREルシフェラーゼレポータープラスミドからのホタルルシフェラーゼの発現は、ヒトNADPHキノンオキシドレダクターゼ1遺伝子のプロモーター領域内で同定された抗酸化応答エレメントに対応する特異的エンハンサー配列にNrf2を結合させることで制御される。プラスミドは、HindIIIXhoIクローニング部位を使用するpLucMCSベクターに、ヒトNQO1AREを包含する配列を挿入することで構築された。アッセイは、10FBSならびにペニシリンおよびストレプトマイシン100Umlを補充したDMEM中で維持されたHuH7細胞において行われる。アッセイでは、細胞を96ウェルプレートに、ウェル当たり17000細胞でプレーティングする。24時間後、リポフェクタミン2000形質移入試薬を使用して細胞にNQO1AREレポータープラスミドおよびpRLTKプラスミド各50ngを同時形質移入する。pRLTKプラスミドは、ウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現させ、形質移入レベルの正規化用の内部標準として使用される。形質移入の30時間後、細胞を化合物で18時間処理する。ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性をDualGloルシフェラーゼアッセイによってアッセイし、発光シグナルをLMaxIIルミノメーター上で測定する。ホタルルシフェラーゼ活性をウミシイタケ活性に対して正規化し、正規化されたホタル活性の媒体対照に対する誘導倍率を計算する。濃度625nMでの誘導倍率を、Nrf2転写活性を誘導するための化合物の相対的効力を比較するために使用する。参照により本明細書に組み入れられるXieTBelinskyMXuYJaiswalAKAREandTREmediatedregulationofgeneexpressionResponsetoxenobioticsandantioxidantsJBiolChem27068946900を参照。本開示の特定の合成AIM化合物の合成スキーム1スキーム1スキーム1および1に関する試薬および条件エチルビニルケトン、Et3N、THF、81フェニルアラニン、CSA、DMF、室温~70°C、5日、45NaBH4、EtOH、0°C、1時間、90MOMCl、iPr2NEt、CH2Cl2、3日、90Li、tBuOH、NH3、THF、還流、2hMeI、THF、78°C、2h、28エチレングリコール、10CSA、シクロヘキサン、H2O、66PDC、95HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、90MeNHNH2、EtOH、60°C、2時間、定量3NHCl、MeOH、室温、3時間、59LDA、THF、78°C、45分TsCN、78°C、45分、7713ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、55°C、12時間、23TX633429TX63341。スキーム2スキーム2に関する試薬および条件NaBH4、EtOH、0°C、92MOMCl、iPr2NEt、室温、78KOtBu、tBuOH、MeI、43エチレングリコール、pTsOHH2O、トルエン、H2O、99H2、10PdC、EtOH、99MOMCl、iPr2NEt、室温、12時間、定量LDA、THF、78°C、30分TsCN、78°C、30分、6613ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、3時間、0°Cピリジン、60°C、4時間、863NHCl、THF、室温、2日、68。スキーム3スキーム3に関する試薬および条件PDC、収率93HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、定量MeNHNH2、EtOH、60°C、2時間、973NHCl、MeOH、室温、3時間、86LDA、THF、78°C、45分TsCN、78°C、45分、4413ジブロモ55ジメチルヒダントイン、0°Cピリジン、55°C、TX6343229、TX634454。スキーム4スキーム4に関する試薬および条件シクロヘキシルヒドラジンHCl、Et3N、EtOH、15分、363NHCl、MeOH、室温、3時間、収率98LDA、TsCN、THF、78°C、15時間、収率4613ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、55°C、16時間、収率59。スキーム5スキーム5に関する試薬および条件tBuNHNH2HCl、Et3N、EtOH、還流、5時間室温、12時間、化合物3635化合物37361NHCl、MeOH、室温、12時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、90NH2OHHCl、50°C、12時間、定量NaOMe、55°C、55時間室温、12時間、5913ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、時間ピリジン、50°C、12時間、56。スキーム6スキーム6に関する試薬および条件1NHCl、MeOH、室温、12時間、86HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、83NH2OHHCl、50°C、12時間、定量NaOMe、55°C、55時間室温、12時間、8013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、時間ピリジン、50°C、12時間、67。スキーム7スキーム7に関する試薬および条件ヒドラジン、EtOH、60°C、2時間、703NHCl、MeOH、室温、12時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、96NH2OHHCl、50°C、12時間、93NaOMe、50°C、6時間、5213ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、54。スキーム8スキーム8に関する試薬および条件フェニルヒドラジンHCl、NaOAc3H2O、EtOH、70°C、12時間、化合物5135化合物52511NHCl、MeOH、室温、12時間、92HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、97NH2OHHCl、50°C、12時間、91NaOMe、55°C、55時間室温、12時間、8013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、時間ピリジン、50°C、12時間、3。スキーム9スキーム9に関する試薬および条件1NHCl、MeOH、室温、12時間、92HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、95NH2OHHCl、50°C、12時間、76NaOMe、55°C、55時間室温、12時間、7913ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、時間ピリジン、50°C、12時間、24。スキーム10スキーム10に関する試薬および条件ヒドラジン、EtOH、室温、1時間60°C、1時間、821NHCl、MeOH、室温、12時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、99NH2OHHCl、50°C、12時間、97NaOMe、55°C、55時間室温、12時間、83DDQ、ベンゼン、還流、45時間、43。スキーム11スキーム11に関する試薬および条件AcCl、NaHCO3、THF、0°C、1時間、16。スキーム12スキーム12に関する試薬および条件AcCl、NaHCO3、THF、0°C、1時間、24。スキーム13スキーム13に関する試薬および条件2ヒドラジニルエタノール、EtOH、60°C、2時間、933NHCl、MeOH、室温、12時間、62HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、91NH2OHHCl、50°C、12時間、定量NaOMe、50°C、6時間、定量過臭化臭化ピリジニウム、ジオキサン、RT、2時間ピリジン、50°C、12時間、5。スキーム14スキーム14に関する試薬および条件13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、3時間、54フェニルボロン酸、Pd2、Ph3P、K3PO4、DME、85°C、9時間、533NHCl、MeOH、室温、12時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、92NH2OHHCl、50°C、12時間、96NaOMe、50°C、6時間、7513ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、69。スキーム15スキーム15に関する試薬および条件13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、6。スキーム16スキーム16に関する試薬および条件アリールボロン酸、Pd2、Ph3P、K3PO4、DME、85°C、9時間、収率3NHCl、MeOH、室温、12時間、収率HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、収率NH2OHHCl、50°C、12時間、収率NaOMe、50°C、6時間、収率13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、収率。スキーム17スキーム17に関する試薬および条件3または4ピリジニルボロン酸、Pd2、Ph3P、K3PO4、DME、85°C、9時間、83a26、83b493NHCl、MeOH、室温、12時間、84a97、84b定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、85a定量、85b定量NH2OHHCl、50°C、12時間、86a定量、86b定量NaOMe、50°C、6時間、87a定量、87b定量Br2、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、TX6350331、TX6350527。スキーム18スキーム18スキーム18およびに関する試薬および条件KOtBu、tBuOH、14ジブロモブタン、45°C、78H2、20Pd2、EtOH、31エチレングリコール、pTsOHH2O、トルエン、H2O、定量PDC、45°C、73HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、99MeNHNH2、EtOH、室温→60°C、751NHCl、MeOH、室温、12時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量NH2OHHCl、50°C、12時間、96NaOMe、50°C、6時間、定量13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、38。スキーム19スキーム19に関する試薬および条件13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、2時間、62フェニルボロン酸、Pd2、Ph3P、K3PO4、DME、85°C、12時間、731NHCl、MeOH、室温、12時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、47NH2OHHCl、50°C、12時間、定量NaOMe、50°C、6時間、定量13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°Cピリジン、50°C、12時間、37。スキーム20スキーム20スキーム20に関する試薬および条件フェニルヒドラジン、トルエン、75°CTsOHH2O、トルエン、80°C、3日1NHCl、MeOH、室温、12時間、5017、10152HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量NH2OHHCl、50°C、12時間、89NaOMe、55°C、6時間、室温、12時間、8913ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、30分ピリジン、50°C、12時間、28。スキーム21スキーム21スキーム21およびに関する試薬および条件NH2OHHCl、TEA、EtOH、H2O、室温、16時間NaOMe、MeOH、THF、室温MeNHNH2、EtOH、還流、16時間PhCOCl、TEA、EtOAc3NHCl、THF、室温HCO2Et、NaOMe、室温、16時間NH2OHHCl、50°C、12時間NaOMe、50°C、6時間、13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間。スキーム22スキーム22スキーム22およびに関する試薬および条件Li、NH3、78°C、45分、23エチレングリコール、pTsOHH2O、ベンゼン、H2O、75PDC、MgSO4、CH2Cl2、2日、室温、90HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、96MeNHNH2、EtOH、60°C、2時間、8513ジブロモ55ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、3時間、64フェニルボロン酸、PPh4、Pd2、K3PO4、DME、85°C、16時間、533NHCl、MeOH、室温、12時間、91HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、96NH2OHHCl、50°C、12時間、定量NaOMe、50°C、6時間、定量13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、28。スキーム23スキーム23スキーム23およびに関する試薬および条件エチルビニルケトン、Et3N、MeCN、室温、12時間ピロリジン、ベンゼン、H2O、48時間、41NaBH4、EtOH、0°C、45分、56Li、NH3、78°C、45分、28エチレングリコール、pTsOHH2O、ベンゼン、H2O、62PDC、MgSO4、CH2Cl2、2日、室温、92HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量MeNHNH2、EtOH、60°C、2時間、7913ジブロモ55ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、3時間、74フェニルボロン酸、PPh4、Pd2、K3PO4、DME、85°C、16時間、633NHCl、MeOH、室温、12時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、95NH2OHHCl、50°C、12時間、定量NaOMe、50°C、6時間、定量13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、33。スキーム24スキーム24に関する試薬および条件13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、3時間フェニルボロン酸、Pd2、Ph3P、K3PO4、DME、85°C、9時間HCl、MeOHHCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量NH2OHHCl、50°C、12時間、94NaOMe、50°C、6時間、9413ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、52。スキーム25スキーム25に関する試薬および条件イソプロペニルピナコールボロネート、Pd、16時間、141a41、141b40H2、10PdC、142a99、141b933NHCl、MeOH、室温、12時間、142a99、141b93HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、144a定量、144b定量NH2OHHCl、50°C、12時間、145a定量、145b87NaOMe、50°C、6時間、146a99141b9713ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、TX6354715TX6359113。スキーム26スキーム26に関する試薬および条件ベンジルボロン酸ピナコールエステル、PdCl2、K2CO3、ジオキサン、100°C、16時間、471NHCl、MeOH、室温、16時間、90HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量NH2OHHCl、50°C、12時間、97NaOMe、50°C、6時間、3213ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、36。スキーム27スキーム27に関する試薬および条件3NHCl、MeOH、室温、12時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、99NH2OHHCl、50°C、12時間、98NaOMe、50°C、6時間、定量13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、38。スキーム28スキーム28スキーム28およびに関する試薬および条件アクリルアミド、Et3N、85°C、16時間、96AcOH、160°C、1時間、73NaH、MeI、DMF、THF、0°C~室温、2時間、68H2、PtO2、AcOH、H2O、室温、16時間TPAP、NMO、4Åモレキュラーシーブ、CH2Cl2、室温、1時間、2工程で79HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、3時間MeNHNH2、EtOH、60°C、3時間、2工程で9313ジブロモ55ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、5時間、49フェニルボロン酸、Pd2、Ph3P、K3PO4、DME、110°C、25時間、95LDA、THF、78°C、30分PhSeCl、78°C、1時間、45H2O2、EtOAc、THF、室温、30分、90I2、ピリジン、CCl4、室温~65°C、41時間、60Zn2、Pd4、DMF、80°C、20分、89。スキーム29スキーム29に関する試薬および条件IBX。スキーム30スキーム30に関する試薬および条件PhCOCl、iPr2Net、MgBr2、CH2Cl2、室温、16時間NH2NH2、EtOH、63°C、1時間、2工程で381NHCl、MeOH、室温、16時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、84NH2OHHCl、50°C、12時間、84NaOMe、50°C、6時間、定量13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、28。スキーム31スキーム31に関する試薬および条件置換アミジン、ピペリジン、iPrOH、85°C、封管、2日3NHClHCO2Et、NaOMe、室温、16時間NH2OHHCl、50°C、16時間NaOMe、50°C、6時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、16時間。スキーム32スキーム32スキーム32に関する試薬および条件2CO、NaH、THF、還流、3時間、87アセトアミジンHCl、ピペリジン、iPrOH、還流、2日、62Tf2O、Et3N、CHCl3、0°C、2時間、83フェニルボロン酸、PPh4、Pd2、K3PO4、DME、85°C、16時間、833NHCl、MeOH、室温、12時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量NH2OHHCl、50°C、12時間、定量NaOMe、50°C、6時間、定量13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、67。スキーム33スキーム33に関する試薬および条件尿素、ジオキサン、還流、3日MeOH、NaOMe、還流、3日1NHCl、MeOH、室温、12時間、2工程で71HCO2Et、NaOMe、室温~50°C、49NH2OHHCl、50°C、12時間NaOMe、50°C、6時間、2工程で1513ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、2時間ピリジン、50°C、12時間、31。スキーム34スキーム35に関する試薬および条件アセトアミジンHCl、ピペリジン、iPrOH、還流、2日、483NHCl、MeOH、室温、16時間、94HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、90NH2OHHCl、50°C、16時間、98NaOMe、室温、48時間、8013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、1時間ピリジン、50°C、16時間、51。スキーム35スキーム35に関する試薬および条件アセトアミジンHCl、ピペリジン、iPrOH、85°C、4日、603NHCl、MeOH、室温、16時間、95HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、91NH2OHHCl、50°C、16時間、89NaOMe、室温、16時間、定量13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、1時間ピリジン、50°C、16時間、36。スキーム36スキーム36に関する試薬および条件BzCl、MgBr2Et2O、DIPEA、DCM、16時間PhNHNH2、EtOH、80°C、16時間HCO2Et、NaOMe、室温、16時間NH2OHHCl、50°C、16時間NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、1時間ピリジン、50°C、16時間、36。スキーム37スキーム37およびに関する試薬および条件KOtBu、tBuOH、MeI、55H2、10PdC、EtOAc、12時間、99エチレングリコール、pTsOHH2O、トルエン、H2OPDC、CH2Cl2、室温、22時間、73HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、1時間、定量MeNHNH2、EtOH、65°C、4時間、271NHCl、THF、室温、24時間、90LDA、THF、78°C、30分TsCN、78°C、30分、8013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、12時間、46。スキーム38スキーム38に関する試薬および条件H2、10PdC、THF、0°C~室温、4日NaOMe、MeOH、室温、12時間、42エチレングリコール、pTsOHH2O、トルエン、H2O、100TBAFH2O、THF、室温、3日、94PDC、CH2Cl2、室温、12時間、100HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、2時間、100MeNHNH2、EtOH、65°C、12時間、831NHCl、THF、室温、3日、83HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、2時間、100NH2OHHCl、60°C、12時間、100NaOMe、50°C、6時間、10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、2時間、20。スキーム39スキーム39スキーム39およびに関する試薬および条件ヘキサメチルジシラザン、NaI、TMSCl、MeCN、室温、12時間Pd2、MeCN、室温、12時間、79KHMDS、THF、0°C、30分MeI、0°C、30分、81H2、10PdC、THF、室温、3時間、99メチルエチルジオキソラン、エチレングリコール、pTsOH、CH2Cl2、室温、2日、99TBAF、THF、室温、4日、89PDC、CH2Cl2、室温、12時間、90HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、2時間、定量MeNHNH2、EtOH、65°C、12時間1NHCl、THF、室温、2日、76HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、2時間、96NH2OHHCl、60°C、12時間、91NaOMe、50°C、6時間、7113ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、5時間、71。スキーム40スキーム40に関する試薬および条件TMSアセチレン、CuI、TEA、ジオキサン、80°C、16時間、3HCl、THF、3日、98HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、2時間、定量NH2OHHCl、60°C、12時間、定量NaOMe、50°C、6時間、5013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、5時間、55。スキーム41スキーム41に関する試薬および条件Zn2、dppf、NaCO3、Pb2、DMAc、120°C、16時間、80HCl、MeOH、16時間、96HCO2Et、NaOMe、0°C~室温、16時間、定量NH2OHHCl、50°C、16時間、定量NaOMe、THF、MeOH、50°C、6時間、混合物として10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、TX6361339、TX636198。スキーム42スキーム42に関する試薬および条件HCl、MeOH、60°C、16時間、定量HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、定量NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、定量NaOEt、THF、MeOH、50°C、6時間、混合物として10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、TX6363037、TX6363113。スキーム43スキーム43に関する試薬および条件TMSN3、Bu2SnO、トルエン、110°CRX、K2CO3、DMFHCl、THFHCO2Et、NaOMe、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、THF、H2O、50°CNaOMe、THF、MeOH、50°C13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、16時間。スキーム44スキーム44に関する試薬および条件NH2OH、EtOH、50°C、16時間ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、ジオキサン、60°C、2時間、96HCl、THF、2日、定量HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、定量NH2OHHCl、EtOH、THF、H2O、50°C、16時間、77NaOMe、THF、MeOH、50°C、3時間、9813ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、4時間、78。スキーム45スキーム45に関する試薬および条件Ac2O、ピリジン、110°C、3時間HCl、THF、2日、34HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、99NH2OHHCl、EtOH、THF、H2O、50°C、16時間、28NaOMe、THF、MeOH、50°C、3時間、10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、4時間、60。スキーム46スキーム46に関する試薬および条件ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、80°C、16時間MeNHNH2、AcOH、ジオキサン、80°C、2時間HCl、THF、定量HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、97NH2OHHCl、EtOH、H2O、50°C~室温、16時間、79NaOMe、THF、MeOH、50°C、3時間、7713ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、4時間、84。スキーム47スキーム47に関する試薬および条件KOH、EtOH、H2O、3日、定量ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、ジオキサン、80°C、2時間NH2OHHCl、TEA、AcOH、ジオキサン、80°C、3時間、58HCl、THF、定量HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、97NH2OHHCl、EtOH、THF、H2O、50°C、16時間、94NaOMe、THF、MeOH、50°C、3時間、7913ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、6時間、71スキーム48スキーム48に関する試薬および条件RB2、K3PO4、Pd4、ジメトキシエタン、80°C、16時間。スキーム49スキーム49に関する試薬および条件PhMgBr、THF、0°C~室温、16時間HCl、THF、室温、16時間、次に60°C、4時間、93HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、97NH2OHHCl、TEA、AcOH、ジオキサン、50°C、4時間、98NaOMe、THF、MeOH、50°C、16時間、8313ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、90スキーム50スキーム50に関する試薬および条件NCS、DCM、室温、4日HCl、THF、室温、3時間、76HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、91NH2OHHCl、EtOH、H2O、50°C、16時間、50NaOMe、THF、MeOH、50°C、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、60。スキーム51スキーム51に関する試薬および条件HCl、THF、室温、3時間2O、DMAP、TEA、ジオキサン、H2O、室温、16時間、HCO2Et、NaOMe、室温、16時間NH2OHHCl、TEA、EtOH、H2O、PyTs、50°C、4時間NaOMe、THF、MeOH、50°C、16時間、7813ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、125。スキーム52スキーム52に関する試薬および条件BzCl、NaHCO3、THF、0°C、47。スキーム53スキーム53に関する試薬および条件BzCl、NaHCO3、THF、0°C、47。スキーム54スキーム54に関する試薬および条件2CO、NaH、THF、還流、3時間、87MeNHNH2、EtOH、60°C、16時間、HCl、MeOH、16時間、100HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、100NaOMe、MeOH、50°C、9時間、9913ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、9。スキーム55aスキーム55bスキーム55およびに関する試薬および条件MeI、K2CO3、DMF、16時間、64HCl、MeOH、16時間、100HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、100NaOMe、THFMeOH、50°C、6時間、10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、15。スキーム56スキーム56に関する試薬および条件IBX、DMF、65°C、6時間、30860、TX638043。スキーム57スキーム57に関する試薬および条件I2、THF、ピリジン、60°C、16時間、100FSO2CF2CO2Me、CuI、HMPA、DMF、70°C、6時間、63。スキーム58スキーム58スキーム58およびに関する試薬および条件3アミノピラゾール、2O、トルエン、還流、16時間、310a49、310b67HCl、MeOH、311a100、311b90HCO2Et、NaOMe、室温NH2OHHCl、EtOH、50°CNaOMe、THFMeOH、50°C13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、TX6361733、TX6362717、TX6361524PhB2、Pd4、DME、K3PO4、90°C、16時間、26。スキーム59スキーム59に関する試薬および条件HCl、MeOHHCO2Et、NaOMe、室温NH2OHHCl、EtOH、50°CNaOMe、THFMeOH、50°C13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、TX6360669、TX636492。スキーム60スキーム60に関する試薬および条件RB2、K3PO4、Pd4、DME、80°C、16時間。スキーム61スキーム61に関する試薬および条件RB2、K3PO4、PPh3、Pd2またはPd4、DME、80°C、16時間HCl、MeOHHCO2Et、NaOMe、室温NH2OHHCl、EtOH、50°CNaOMe、THFMeOH、50°C13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間。スキーム62スキーム62に関する試薬および条件IBX、DMSO、65°C、7時間、43I2、ピリジン、THF、60°C、30時間、100FSO2CF2CO2Me、CuI、HMPA、DMF、70°C、6時間、42。スキーム63スキーム63に関する試薬および条件Zn2、dppf、Na2CO3、Pd2、DMA、120°C、16時間、90HCl、THF、MeOH、3日、99HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、THF、H2O、50°C、16時間、100NaOMe、THFMeOH、50°C、4時間、7213ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、74。スキーム64スキーム64に関する試薬および条件TMSN3、Bu2SnO、トルエン、130°C、16時間、43HCl、THF、16時間、97HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、THF、50°C、16時間、90NaOMe、THFMeOH、50°C、4時間、8613ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、70。スキーム65スキーム65に関する試薬および条件Ac2O、ピリジン、110°C、3時間HCl、THF、3日、20HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、50°C、4時間、次にTsOH、ベンゼン、還流、7時間、47NaOMe、THFEtOH、50°C、4時間、10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、46。スキーム66スキーム66に関する試薬および条件KOH、EtOH、H2O、4日、100ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、80°C、3時間NH2OHHCl、TEA、AcOH、80°C、2時間、69HCl、THF、4日、97HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、50°C、4時間、次にTsOH、ベンゼン、還流、7時間、100NaOMe、THFEtOH、50°C、4時間、7713ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、79。スキーム67スキーム67に関する試薬および条件シュウ酸ジエチル、NaH、THF、還流、16時間、100MeNHNH2、EtOH、60°C、16時間、19HCl、THF、16時間、73HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、100NaOMe、THFMeOH、50°C、6時間、10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、55°C、5時間、802、THF、室温、3時間、35。スキーム68スキーム68に関する試薬および条件nBuLi、DIPA、BnBr、THF、78°C~室温、45H2、PdC、THF、48時間HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、98NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、100NaOMe、THFMeOH、50°C、9時間、10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、39。スキーム69スキーム69に関する試薬および条件KHMDS、THF、BnBr、60°C~室温、15H2、PdC、THF、48時間HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、95NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、100NaOMe、THFMeOH、50°C、9時間、9813ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、28。スキーム70スキーム70に関する試薬および条件DIPA、nBuLi、THF、Ph2ICl、78°C~室温、31H2、PdC、THF、48時間HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間NaOMe、THFMeOH、50°C、9時間、9113ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、4時間、79。スキーム71スキーム71に関する試薬および条件炭酸ジメチル、NaH、THF、還流、16時間アセトイミドアミド塩酸塩、ピペリジン、iPrOH、還流、48時間、42POCl3、DMF、140°C、3時間、100NaOMe、MeOH、50°C、3時間、44HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、100NaOMe、THFMeOH、50°C、9時間、10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、30。スキーム72スキーム72に関する試薬および条件シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩、ピペリジン、iPrOH、90°C、72時間、77HCl、MeOH、iPrOH、室温、16時間、94POCl3、DIPEA、ベンゼン、80°C、16時間、94NaOMe、MeOH、50°C、2時間、100HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、50°C、2時間、次に室温、16時間、90NaOMe、MeOH、室温、16時間、4113ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、3時間、23。スキーム73スキーム73に関する試薬および条件22ジメチルプロピオンアミジン塩酸塩、ピペリジン、nBuOH、100°C、72時間、60POCl3、DIPEA、ベンゼン、90°C、2時間、次に室温、16時間、93NaOMe、MeOH、50°C、2時間、100HCl、MeOH、iPrOH、室温、16時間、92HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、97NH2OHHCl、EtOH、50°C、2時間、次に室温、16時間、100NaOMe、MeOH、室温、16時間、5013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、2時間、38。スキーム74スキーム74に関する試薬および条件チオ尿素、KOtBu、EtOH、還流、16時間、87MeI、K2CO3、DMF、室温、2時間、100PhB2、Pd4、Cuチオフェン2カルボキシレート、THF、還流、16時間、40HCl、MeOH、iPrOH、室温、16時間、100HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、98NaOMe、THF、MeOH、50°C、16時間、5013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、62。スキーム75スキーム75スキーム75およびに関する試薬および条件ClCH2COOH、HCl、H2O、100°C、6時間、93POCl3、DIPEA、90°C、16時間、90NaOMe、MeOH、50°C、1時間、401a65、401b55HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、100NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、100NaOMe、THF、MeOH、50°C、6時間、10013ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、40。スキーム76スキーム76に関する試薬および条件RB2、PPh3、K3PO4、Pd2、DMF、DME、90°C、16時間HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間NaOMe、THF、MeOH、50°C、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間。スキーム77スキーム77に関する試薬および条件Zn2、dppf、Na2CO3、DMAc、120°C、16時間、40HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、30TEA、MeCN、85°C、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、41。スキーム78スキーム78に関する試薬および条件POCl3、DIPEA、ベンゼン、90°C、4時間RRNH、DIPEA、iPrOH、90°C、48時間HCl、MeOH、室温、16時間HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、30NaOMe、THF、MeOH、50°C、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間。スキーム79スキーム79に関する試薬および条件Na、EtOH、50°C、3時間、35HCO2Et、Na、EtOH、室温、16時間、92NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、30NaOMe、THF、MeOH、50°C、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、12。スキーム80スキーム80に関する試薬および条件PhB2、PPh3、K3PO4、Pd2、DMF、DME、90°C、16時間、67HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間NaOMe、THF、MeOH、50°C、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、16時間、69。スキーム81スキーム81に関する試薬および条件EtONa、EtOH、室温、16時間HCl、MeOH、室温、16時間、84HCO2Et、NaOEt、EtOH、ベンゼン、室温、16時間、96NH2OHHCl、EtOH、50°C、2時間、次に室温、16時間NaOEt、EtOH、MeOH、室温、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、1時間ピリジン、50°C、2時間、48。スキーム82スキーム82に関する試薬および条件MgBr2Et2O、DIPEA、DCM、次にBzCl、室温、16時間、27NHNH2H2O、EtOH、65°C、1時間、次に室温、5日HCl、MeOH、室温、16時間HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、H2O、室温、16時間、34NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、3時間、43。スキーム83スキーム83に関する試薬および条件Ac2O、NaOAc、室温、3日、31。スキーム84スキーム84に関する試薬および条件クロロギ酸エチル、NaHCO3、室温、16時間、76。スキーム85スキーム85に関する試薬および条件MgBr2Et2O、DIPEA、DCM、次に2ピリジンカルボン酸クロリド塩酸塩、室温、16時間NHNH2H2O、EtOH、室温、16時間、次に70°C、1時間HCl、MeOH、室温、16時間、94HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、96NH2OHHCl、EtOH、H2O、室温、16時間、85NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間、9913ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、60°C、3時間、16。スキーム86スキーム86に関する試薬および条件Accufluor、MeCN、80°C、2時間、次に室温、3日、14。スキーム87スキーム87に関する試薬および条件MeOTf、TEA、DCM、室温、16時間、44433、44510HCl、MeOH、室温、16時間、93HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、72NH2OHHCl、EtOH、H2O、50°C、2時間、次に室温、16時間NaOMe、MeOH、室温、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、1時間ピリジン、50°C、16時間、31。スキーム88スキーム88に関する試薬および条件HCl、MeOH、THF、室温、16時間、89HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、H2O、50°C、16時間、85NaOMe、MeOH、室温、16時間、9613ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、1時間ピリジン、50°C、16時間、39。スキーム89スキーム89スキーム89およびに関する試薬および条件2メチル13シクロヘキサンジオン、1ヘキセン3オン、Et3N、MeCN、室温、16時間フェニルアラニン、CSA、MeCN、室温~70°C、48時間、70NaBH4、EtOH、0°C、15分、次にAcOH、室温、1時間、9634ジヒドロ2Hピラン、TsOH、CH2Cl2、0°C~室温、16時間、46Li、NH3、78°C、45分、68pトルエンスルホン酸ピリジニウム、EtOH、70°C、6時間、次に室温、16時間エチレングリコール、TsOH、ベンゼン、還流、16時間PDC、MgSO4、DCM、室温、24時間、67HCO2Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、0°C~室温、16時間、97MeNHNH2、EtOH、50°C、16時間、78HCl、MeOH、室温、16時間HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、98NH2OHHCl、EtOH、H2O、50°C、16時間、93NaOMe、MeOH、室温、16時間、8313ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、1時間ピリジン、50°C、16時間、30。スキーム90スキーム90に関する試薬および条件ベンズアミジン塩酸塩、ピペリジン、iPrOH、85°C、96時間HCl、MeOH、THF、室温、16時間HCO2Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、H2O、50°C、16時間NaOMe、MeOH、室温、16時間、5213ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、1時間ピリジン、50°C、16時間、79。スキーム91スキーム91に関する試薬および条件13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DCM、室温、30分、58フェニルボロン酸、Pd4、K3PO4、DME、80°C、16時間、41HCl、MeOH、THF、室温、16時間、92HCO2Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、H2O、50°C、16時間NaOMe、MeOH、室温、16時間13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、1時間ピリジン、50°C、16時間、30。スキーム92スキーム92に関する試薬および条件N2H4HCl、TEA、AcOH、ジオキサン、次に276、70°C、3時間、96NaH、DMF、次にiPrI、16時間、79HCl、THF、室温、48時間、97HCO2Et、THF、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間、98NH2OHHCl、EtOH、H2O、50°C、3時間、100NaOMe、MeOH、THF、50°C、3時間、7213ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、15時間ピリジン、60°C、4時間、69。スキーム93スキーム93に関する試薬および条件H2O2、CH3CN、室温、16時間、85。スキーム94スキーム94に関する試薬および条件H2O2、MeCN、室温、16時間、10。スキーム95スキーム95に関する試薬および条件13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DCM、0°C、05時間、48555、48614HCO2Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間、78NH2OHHCl、EtOH、H2O、50°C、2時間、次に室温、16時間NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間、8113ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C、10時間ピリジン、50°C、2時間、27。スキーム96スキーム96に関する試薬および条件NaOEt、EtOH、80°C、48時間、92HCl、EtOH、室温、16時間、99HCO2Et、ベンゼン、次にNaOEt、EtOH、室温、16時間NH2OHHCl、EtOH、50°C、2時間、次に室温、16時間、88NaOEt、EtOH、室温、72時間、9613ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、1時間ピリジン、50°C、2時間、31。スキーム97スキーム97に関する試薬および条件炭酸ジメチル、NaH、THF、80°C、16時間ホルムアミジン酢酸塩、ピペリジン、iPrOH、80°C、48時間、16POCl3、DMF、DIPEA、90°C、2時間、86NaOMe、MeOH、60°C、16時間、88HCl、MeOH、室温、16時間、99HCO2Et、NaOMe、ベンゼン、MeOH、室温、48時間、82NH2OHHCl、EtOH、50°C、16時間、95NaOMe、MeOH、室温、16時間、8813ジブロモ55ジメチルヒダントイン、DMF、0°C~室温、2時間ピリジン、50°C、2時間、30。合成AIM誘導体の合成および特性決定化合物2エチルビニルケトンをTHF中に入れ、化合物1およびトリエチルアミンを加えた。反応液を還流温度で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2を油状物として得た。mz211MH。化合物3化合物2をDMF中に入れ、フェニルアラニンおよびDカンファースルホン酸を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した後、70°Cに1日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で希釈し、エーテルで抽出した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3を油状物として得た。mz193MH。化合物4化合物3のエタノール中0°C溶液にNaBH4のエタノール溶液を加えた。反応液を0°Cで1時間攪拌し、酢酸で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温させ、5分間攪拌した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4を油状物として得た。mz195MH。化合物5化合物4をCH2Cl2中に取り込んだ後、iPr2EtNおよびMOMClを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、01NHClおよびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5を淡黄色液体として得た。mz239MH。化合物6液体NH3中のリチウムワイヤーの78°C溶液に、化合物5およびtBuOHのTHF溶液を加えた。混合物を還流温度で2時間攪拌し、78°Cに冷却した。ヨウ化メチルのTHF溶液を加えた。反応混合物を78°Cで2時間攪拌し、水で反応停止させた後、室温にゆっくりと昇温させた。混合物をエーテルで抽出した後、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物6を油状物として得た。mz255MH。化合物7化合物6、エチレングリコールおよびカンファースルホン酸のシクロヘキサン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物7を油状物として得た。mz255MH。化合物8化合物7をCH2Cl2中に入れ、二クロム酸ピリジニウムおよびMgSO4を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物はセライトを通じて濾過し、EtOAcCH2Cl2で溶離し、濃縮して化合物8を固体として得た。mz253MH。化合物9化合物8をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却した後、30ナトリウムメトキシドを加え、反応液を室温に昇温させた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、tBuOMeおよび1NHClで希釈し、EtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物9を固体として得た。mz281MH。化合物10および119とメチルヒドラジンとのエタノール中混合物を60°Cに2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣はショートシリカプラグを通じて濾過し、濃縮して10および11を油状物として得た。mz291MH。化合物12および13化合物10および11の混合物をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、エーテルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物12および13を固体として得た。mz247MH。化合物14および15LDAのTHF中78°C溶液に化合物12および13のTHF溶液を加えた。反応液を78°Cで45分間攪拌した後、TsCNのTHF溶液を加えた。反応液を78°Cでさらに45分間攪拌した後、1NHClで反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をエーテルで抽出した後、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物14および15を固体として得た。mz272MH。化合物TX63341およびTX63342化合物14および15の混合物を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を55°Cで終夜攪拌した。反応混合物をtBuOMeで希釈し、水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63342を固体として得た。また、TX63341を固体として得た。化合物17化合物16をエタノール中に入れ、0°Cに冷却し、NaBH4のエタノール溶液を加えた。混合物を0°Cで2時間攪拌し、酢酸で反応停止させた。反応混合物を濃縮した。粗残渣をショートシリカプラグを通じて濾過し、濃縮して17を粘稠液体として得た。化合物18化合物17をCH2Cl2中に取り込んだ後、iPr2EtNおよびMOMClを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、01NHClおよびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物18を淡黄色液体として得た。mz225MH。化合物19化合物18をtBuOH中に入れ、KOtBuのTHF溶液を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、10°Cに冷却し、ヨードメタンを加えた。反応混合物を30分かけて室温に昇温させ、水で反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物19を淡黄色液体として得た。mz253MH。化合物20化合物19、エチレングリコールおよびpトルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して20を固体として得た。mz253MH。化合物21化合物20をN2下でEtOH中に入れ、10PdCを加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で4日間攪拌し、3日後に10PdCをさらに加えた。反応混合物はセライトを通じて濾過し、メタノールで溶離し、濃縮して化合物21を固体として得た。mz255MH。化合物22化合物21をCH2Cl2中に取り込んだ後、iPr2EtNおよびMOMClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物22を固体として得た。mz255MH。化合物23LDAのTHF中78°C溶液に、22のTHF溶液を加えた。反応液を78°Cで30分間攪拌した後、TsCNのTHF溶液を加えた。反応液を78°Cでさらに30分間攪拌した後、飽和NH4Clで反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物23を白色固体として得た。mz280MH。化合物TX63364化合物23を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、反応液を0°Cで3時間攪拌し、2時間後に13ジブロモ55ジメチルヒダントインをさらに加えた。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。反応混合物を60°Cで4時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1NHCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63364を白色固体として得た。化合物TX63363化合物TX63364をTHF中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で2日間攪拌し、飽和NaHCO3で反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63363を白色固体として得た。化合物25化合物21をCH2Cl2中に入れ、二クロム酸ピリジニウムを10分かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで45°Cに加熱した。反応混合物はセライトを通じて濾過し、CH2Cl2で溶離し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物25を固体として得た。mz253MH。化合物26化合物25をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却した後、ナトリウムメトキシドを加え、反応液を室温に昇温させた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、pHを酢酸で7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物26を固体として得た。mz281MH。化合物2726とメチルヒドラジンとのエタノール中混合物を60°Cに2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して27を油状物として得た。mz291MH。化合物28化合物27をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、エーテルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物28を固体として得た。mz247MH。化合物29LDAのTHF中78°C溶液に28のTHF溶液を加えた。反応液を78°Cで45分間攪拌した後、TsCNのTHF溶液を加えた。反応液を78°Cでさらに45分間攪拌した後、1NHClで反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物29を固体として得た。mz272MH。化合物TX63432およびTX63445化合物29を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63432を固体として得た。また、TX63445を固体として得た。化合物30シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩およびトリエチルアミンのEtOH溶液を室温で15分間攪拌した。化合物2603g、107mmolのEtOH溶液をゆっくりと加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に反応混合物を60°Cで16時間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物30をゴム状固体として得た。mz359MH。化合物31化合物30のMeOH溶液を3NHClで処理し、室温で3時間攪拌した。反応混合物をエーテルおよび飽和NaHCO3で反応停止させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた後、ショートカラムを通じて濾過して化合物31を固体として得た。mz315MH。化合物32THF中ジイソプロピルアミンにnBuLiを0°Cで加え、30分間攪拌した後、反応液を78°Cに冷却することで、リチウムジイソプロピルアミド溶液を調製した。LDA溶液に化合物31のTHF溶液を滴下した。反応液を78°Cで45分間攪拌した後、pトルエンスルホニルシアニドのTHF溶液を加えた。45分間攪拌後、1NHClを加えた。反応混合物をエーテルで抽出し、一緒にした有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物32を固体として得た。mz340MH。化合物TX63444化合物32のDMF溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを0°Cで加えた。2時間攪拌後、ピリジンを加え、反応混合物を55°Cに16時間加熱した。室温に冷却後、MTBEを加え、混合物を水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、TX63444を固体として得た。化合物33および34tertブチルヒドラジン塩酸塩をエタノール中に取り込んだ。トリエチルアミンを加え、混合物を室温で約30分間攪拌した。化合物26を加え、反応混合物を還流温度に5時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して2つの生成物、すなわち化合物33および化合物34を固体として得た。化合物33mz333MH。化合物34mz347MH。化合物35化合物33をメタノール中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物35を固体として得た。mz289MH。化合物36化合物35をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物36を固体として得た。mz317MH。化合物37化合物36に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物37を固体として得た。mz314MH。化合物38化合物37を31メタノールTHF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物38を固体として得た。mz314MH。化合物TX63450化合物38を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63450を固体として得た。化合物39化合物34をメタノール中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物39を固体として得た。mz303MH。化合物40化合物39をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物40を固体として得た。mz331MH。化合物41化合物40に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物41を固体として得た。mz328MH。化合物42化合物41を31メタノールTHF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物42を固体として得た。mz328MH。化合物TX63451化合物42を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63451を固体として得た。化合物4326とヒドラジンとのエタノール中混合物を60°Cに2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して43を固体として得た。mz359MH。化合物44化合物43をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物44を固体として得た。mz315MH。化合物45化合物44をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物45を固体として得た。mz343MH。化合物46ヒドロキシルアミン塩酸塩と45とのエタノール中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物46を固体として得た。mz340MH。化合物47化合物46を11メタノールTHF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物47を固体として得た。mz340MH。化合物TX63454化合物47を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63454を固体として得た。化合物48および4926、フェニルヒドラジン塩酸塩および酢酸ナトリウム三水和物の混合物にエタノールを加え、65°Cに徐々に加熱した。次に反応混合物を70°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して48および49を固体として得た。化合物48化合物49化合物50化合物48をメタノール中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物50を固体として得た。mz309MH。化合物51化合物50をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物51を固体として得た。mz337MH。化合物52化合物51に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物52を固体として得た。mz334MH。化合物53化合物52を31メタノールTHF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物53を固体として得た。mz334MH。化合物TX63455化合物53を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を繰り返しのカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63455を固体として得た。化合物54化合物49をメタノール中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物54を固体として得た。化合物55化合物54をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物55を固体として得た。mz351MH。化合物56化合物55に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物56を固体として得た。mz348MH。化合物57化合物56を31メタノールTHF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで約55時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物57を固体として得た。mz348MH。化合物TX63456化合物57を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して固体を得た。精製残渣をカラムクロマトグラフィーで再度精製して固体にした。固体をEt2OEtOAcでトリチュレートして化合物TX63456を固体として得た。化合物58化合物26をエタノール中に取り込んだ。エタノール中無水ヒドラジンを加え、混合物を室温で2時間、次に60°Cで1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をエーテル酢酸エチルでトリチュレートして化合物58を固体として得た。mz277MH。化合物59化合物58をメタノール中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物59を固体として得た。mz233MH。化合物60化合物59をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物63を得た。mz261MH。化合物61化合物60に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物61を得た。mz258MH。化合物62化合物61を31メタノールTHF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物62を固体として得た。mz258MH。化合物TX63467化合物62とDDQとの混合物をベンゼン中に取り込んだ。混合物を還流温度で45時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで3回で精製して固体を得た。精製残渣を酢酸エチル中に入れ、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物TX63467を固体として得た。化合物TX63462TX63467を飽和NaHCO3とTHFとの混合物中に入れ、混合物を0°Cに冷却した。クロロギ酸メチルを加え、反応混合物を0°Cで40分間攪拌した後、クロロギ酸メチルをさらに加え、反応混合物を20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、NaClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してTX63462を固体として得た。化合物TX63463TX63467を飽和NaHCO3とTHFとの混合物中に入れ、混合物を0°Cに冷却した。塩化アセチルを加え、反応混合物を0°Cで40分間攪拌した。次に塩化アセチルをさらに加え、反応混合物をさらに20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、NaClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してTX63463を固体として得た。化合物6326と2ヒドラジニルエタノールとのエタノール中混合物を60°Cに2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して63を油状物として得た。mz321MH。化合物64化合物63をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物64を固体として得た。mz277MH。化合物65化合物64をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物65を固体として得た。mz305MH。化合物66ヒドロキシルアミン塩酸塩と65とのエタノール中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物66を固体として得た。mz302MH。化合物67化合物66を11メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物67を固体として得た。mz302MH。化合物TX63464化合物67をジオキサンに溶解させた。過臭化臭化ピリジニウムを加え、反応液を室温で2時間攪拌した。ピリジンを加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63464を帯黄白色固体として得た。化合物68化合物27をCH2Cl2中に入れ、13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を1NNa2CO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物68をゴム状固体として得た。mz369371MH。化合物69化合物68、フェニルボロン酸、Ph3P、K3PO4およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd2を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85°Cに9時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物69を帯黄白色固体として得た。mz367MH。化合物70化合物69をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物70を固体として得た。mz323MH。化合物71化合物70をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物71を固体として得た。mz351MH。化合物72ヒドロキシルアミン塩酸塩と71とのエタノール中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物72を固体として得た。mz348MH。化合物73化合物72を11メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物73を固体として得た。mz348MH。化合物TX63465化合物73を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63465を固体として得た。表2化合物74a~74l一般的方法A化合物68をDME中に取り込んだ。PhB2、Ph3PおよびK3PO4を加え、混合物にN2を10分間吹き込んだ。Pd2を加え、混合物にN2を10分間吹き込んだ。次に混合物を85°Cで9時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して対応する誘導体を得た。表3化合物75a~75l一般的方法B化合物74をメタノール中に入れ、HClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。表4化合物76a~76l一般的方法C化合物75をギ酸エチル中に入れ、メタノール中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。表5化合物77a~77l一般的方法D化合物76に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。表6化合物78a~78l一般的方法E化合物77を31メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して対応する誘導体を得た。表7スキーム16の化合物一般的方法F化合物78を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して対応する誘導体を得た。化合物79a化合物68、3ピリジニルボロン酸、Ph3P、K3PO4およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd2を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85°Cに9時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物79aを固体として得た。mz368MH。化合物79b79aを生成するために使用した手順と同一の手順を使用して化合物68と4ピリジニルボロン酸とを反応させて79bを固体として得た。mz368MH。化合物80a化合物79aをメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物80aを固体として得た。mz324MH。化合物80b80aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物79bを供して80bを固体として得た。mz324MH。化合物81a化合物80aをギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物81aを固体として得た。mz352MH。化合物81b81aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物80bを供して81bを固体として得た。mz352MH。化合物82aヒドロキシルアミン塩酸塩と81aとのエタノール中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物82aを固体として得た。mz349MH。化合物82b82aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物81bを供して82bを固体として得た。mz349MH。化合物83a化合物82aを11メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物83aを固体として得た。mz349MH。化合物83b83aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物82bを供して83bを固体として得た。mz349MH。化合物TX63503化合物83aを乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。Br2を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63503を帯黄白色固体として得た。化合物TX63505TX63503を調製するために使用した手順と同一の手順に化合物83bを供してTX63505を固体として得た。化合物84化合物18をtBuOH中に入れ、KOtBuのtBuOH溶液に加えた。反応液を室温で5分間攪拌し、14ジブロモブタンを加えた。反応液を室温で80分間攪拌した後、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで45°Cに昇温させた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物84を油状物として得た。mz279MH。化合物85化合物84をN2下でEtOH中に入れ、20Pd2を加えた。Parr振盪ビンをH2で徹底的に掃流し、54psiで充填した。フラスコを室温で終夜振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物85を油状物として得た。化合物86化合物85、エチレングリコールおよびpトルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物86を固体として得た。mz263。化合物87化合物86をCH2Cl2中に入れ、二クロム酸ピリジニウムを10分かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで45°Cに加熱した。反応混合物はセライトを通じて濾過し、CH2Cl2で溶離し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物87を固体として得た。mz279MH。化合物88化合物87をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却した後、30ナトリウムメトキシドを加え、反応液を室温に昇温させた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、pHを酢酸で7に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物88を固体として得た。mz307MH。化合物8988とメチルヒドラジンとのエタノール中混合物を室温で2時間攪拌した後、60°Cに1時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をエーテルEtOAcでトリチュレートして89を固体として得た。mz317MH。化合物90化合物89をメタノール中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物90を固体として得た。mz273MH。化合物91化合物90をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却した後、30ナトリウムメトキシドを加え、反応液を室温に昇温させた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して91を固体として得た。mz301MH。化合物92化合物91に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物92を固体として得た。mz298MH。化合物93化合物92を31メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物93を固体として得た。mz298MH。化合物TX63487化合物93を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63487を固体として得た。化合物94化合物89をCH2Cl2中に入れ、13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物94を固体として得た。mz395397MH。化合物95化合物94、フェニルボロン酸、Ph3P、K3PO4およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd2を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85°Cに12時間加熱した。反応混合物をMgSO4を通じて濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物95を白色固体として得た。mz393MH。化合物96化合物95をメタノール中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物96を固体として得た。mz349MH。化合物97化合物96をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物97を固体として得た。mz377MH。化合物98化合物97に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物98を固体として得た。mz374MH。化合物99化合物98を31メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物99を固体として得た。mz374MH。化合物TX63504化合物99を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63504を固体として得た。化合物48および100化合物26をトルエン中に入れ、N2で5分間スパージし、フェニルヒドラジンを加えた。バイアルを封止し、反応液を75°Cで終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をトルエン中に入れ、pトルエンスルホン酸水和物を加えた後、混合物をN2で3分間スパージした。反応液を80°Cで終夜、次に室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮して化合物48および100の混合物を得た。mz353MH。化合物50および101化合物48および100の混合物をメタノール中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物50および化合物101を固体として得た。mz309MH。化合物102化合物101をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物102を固体として得た。mz337MH。化合物103化合物102に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物103を固体として得た。mz334MH。化合物104化合物103を31メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を55°Cで6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物104を固体として得た。mz334MH。化合物TX63524化合物104を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63524を固体として得た。化合物105化合物26を91EtOHH2O中01Mヒドロキシルアミン塩酸塩中に入れ、トリエチルアミンを加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物を45°Cに短時間昇温させ、室温で終夜攪拌した。混合物を60°Cに短時間加熱して環化を確実にした後、濃縮し、EtOAcで希釈し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。mzMH2781上記中間体のTHFおよびMeOH溶液に30NaOMeを加え、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して105を得た。mzMH2781。この材料を次の工程に直接使用した。化合物106化合物105をEtOH中に入れ、メチルヒドラジンをEtOH中溶液として室温で滴下した。反応液を還流温度で終夜およびさらに6時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で31、次に11のヘキサンEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけた。化合物106をガラス状物として得た。mzMH3062。化合物107化合物106をEtOAcに溶解させた。トリエチルアミンを加えた後、塩化ベンゾイルを加え、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃色油状物に濃縮して107を得て、これをさらに精製せずに使用した。mzMH4103。化合物108107のMeOH溶液を3NHClで処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび飽和NaHCO3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して108を得た。mzMH3662。化合物109108のHCOOEt2mL溶液に室温でMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4溶液で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して109を得て、これをさらに精製せずに使用した。mzMH3942。化合物110109のEtOH2mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して110を得て、これをさらに精製せずに使用した。mzMH3912。化合物111化合物110のTHFおよびMeOH溶液に30NaOMeを加え、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して111を得て、これをさらに精製せずに使用した。mzMH3912。化合物TX63531111のDMF1mL溶液に0°Cで13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、21DCMEtOAcで溶離してTX63531を得た。化合物TX63524化合物104を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63524を固体として得た。化合物112リチウムの液体NH3中78°C溶液に17のTHF溶液を加えた。反応液を78°Cで45分間攪拌し、NH4Clで反応停止させ、室温に昇温させた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、濾過した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して112を油状物として得た。mz183MH。化合物113化合物112、エチレングリコールおよびpトルエンスルホン酸水和物のベンゼン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して113を油状物として得た。mz227MH。化合物114化合物113をCH2Cl2中に取り込んだ後、MgSO4およびPDCを加えた。反応液を室温で2日間攪拌した。反応混合物をシリカパッドを通じて濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して114を白色固体として得た。mz225MH。化合物115化合物114をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物115を固体として得た。mz253MH。化合物116化合物115とメチルヒドラジンとのエタノール中混合物を60°Cに2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して116を固体として得た。mz263MH。化合物117化合物116をCH2Cl2中に入れ、13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1NNa2CO3で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して117を固体として得た。mz341343MH。化合物118化合物117、フェニルボロン酸、Ph3P、K3PO4およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd2を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85°Cに16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物118を油状物として得た。mz339MH。化合物119化合物118をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物119を固体として得た。mz295MH。化合物120化合物119をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物120を固体として得た。mz323MH。化合物121ヒドロキシルアミン塩酸塩と120とのエタノール中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物121を固体として得た。mz320MH。化合物122化合物121を11メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物122を固体として得た。mz320MH。化合物TX63540化合物122を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63540を固体として得た。化合物123化合物1をアセトニトリルに懸濁させ、混合物を0°Cに冷却した。エチルビニルケトンおよびトリエチルアミンを加え、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、KH2PO4およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をベンゼン中に入れ、ピロリジンを加え、水を共沸除去しながら反応液を還流温度に48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して黄色油状物を得た。油状物を冷tBuOMeから結晶化させて123を白色固体として得た。化合物124化合物123のエタノール中0°C溶液にNaBH4のエタノール溶液を加えた。反応液を0°Cで45攪拌し、酢酸で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、濃縮した。残渣を10NH4OHで希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して124を明黄色固体として得た。mz195MH。化合物125リチウムの液体NH3中78°C溶液に124のTHF溶液を加えた。反応液を78°Cで45分間攪拌し、NH4Clで反応停止させ、室温に昇温させた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、濾過した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して125を油状物として得た。mz197MH。化合物126化合物125、エチレングリコールおよびpトルエンスルホン酸水和物のベンゼン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して126を油状物として得た。mz241MH。化合物127化合物126をCH2Cl2中に取り込んだ後、MgSO4およびPDCを加えた。反応液を室温で2日間攪拌した。反応混合物をシリカパッドを通じて濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して127を白色固体として得た。mz239MH。化合物128化合物127をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物128を固体として得た。mz267MH。化合物129化合物128とメチルヒドラジンとのエタノール中混合物を60°Cに2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して129を固体として得た。mz277MH。化合物130化合物129をCH2Cl2中に入れ、13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1NNa2CO3で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して130を固体として得た。mz355357MH。化合物131化合物130、フェニルボロン酸、Ph3P、K3PO4およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd2を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85°Cに16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物131を帯黄白色固体として得た。mz353MH。化合物132化合物131をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物132を固体として得た。mz309MH。化合物133化合物132をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物133を固体として得た。mz337MH。化合物134ヒドロキシルアミン塩酸塩と133とのエタノール中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物134を固体として得た。mz334MH。化合物135化合物134を11メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物135を固体として得た。mz334MH。化合物TX63541化合物135を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63541を固体として得た。化合物TX63791およびTX63792化合物TX63541の鏡像異性体をキラルHPLCを使用して分離して2つの十分に分解されたピークを得た。1つは398分においてであり、TX63791を与えた。もう1つは504分においてであり、TX63792を与えた。化合物136a~b化合物48をDCM中に室温で取り込んだ。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲル上で10EtOAcヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて136bmz4330MHおよび136amz3890MHを得た。化合物137136aと136bとの混合物をDME中に取り込んだ。PhB2、Ph3PおよびK3PO4を加え、混合物にN2を10分間吹き込んだ。Pd2を加え、混合物にN2を10分間吹き込んだ。次に混合物を85°Cで9時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して対応するクロスカップリング生成物を混合物として得て、これをMeOH中に入れ、HClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して137を得た。mzMH3851。化合物138化合物137をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物138を得た。mzMH4131。化合物139ヒドロキシルアミン塩酸塩と117とのEtOH中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物139を得た。mzMH4102。化合物140化合物139を11MeOHTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物140を得た。mzMH4102。化合物TX63544化合物140を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63544を得た。化合物141a化合物68、イソプロペニルピナコールボロネート、Ph3P、K3PO4およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd2を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85°Cに16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物141aを固体として得た。mz331MH。化合物142a化合物141aをN2下でTHF中に入れ、10PdCを加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で2日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物142aを固体として得た。mz333MH。化合物143a化合物142aをメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物143aを固体として得た。mz289MH。化合物144a化合物143aをギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物144aを固体として得た。mz317MH。化合物145aヒドロキシルアミン塩酸塩と144aとのエタノール中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物145aを固体として得た。mz314MH。化合物146a化合物145aを11メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物146aを固体として得た。mz314MH。化合物TX63547化合物146aを乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63547を固体として得た。化合物141b化合物68、K2CO3、1シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステルおよびジオキサンを混合し、反応液をN2で2~3分間スパージした。PdCl2を加え、反応液をN2で約5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら100°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲル上で20EtOAcヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて141bをガラス状物白色固体として得た。mzMH3712。化合物142b化合物141bをEtOH中に入れ、フラスコを窒素ガスで洗い流した。10PdCを加え、フラスコを排気し、H2で3回洗い流し、H2バルーン下、室温で終夜プラス6時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して142bを透明泡状物ガラス状物として得た。mzMH3731。化合物143b37aに関する手順に従って化合物142bを処理して143bをガラス状物固体として得た。mzMH3291。化合物144b143aに関する手順に従って化合物143bを処理して144aを得た。mzMH3571。化合物145b144aに関する手順に従って化合物144bを処理して145aを泡状物として得た。mzMH3541。化合物146b145aに関する手順に従って化合物145bを処理して146aを帯黄白色泡状物として得た。mzMH3540。化合物TX63591146aに関する手順に従って化合物146bを処理してTX63547を得て、シリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上でDCM中5メチルtertブチルエーテルを使用して2回目のクロマトグラフィーにかけてTX63591を得た。化合物147窒素下で化合物68、K2CO3、ベンジルボロン酸ピナコールエステル、PdCl2およびジオキサンを90°Cで15時間、次に100°Cで終夜反応させた。PdCl2をさらに加え、反応混合物を120°Cで終夜加熱し、51ヘキサンEtOAc、次に31ヘキサンEtOAcで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して147を脱ハロゲン化出発ブロモピラゾールとの混合物として、油状物として得た。mzMH3811。化合物148化合物147をMeOH中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物148を固体として得た。mz3371MH。化合物149化合物148をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物149を固体として得た。これを次の工程に直接使用した。化合物150ヒドロキシルアミン塩酸塩と149とのEtOH中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物150を固体として得た。mz3621MH。化合物151化合物150を11MeOHTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で50ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて151を固体として得た。mzMH3621。化合物TX63550化合物151を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。Br2を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。50ヘキサンEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製してTX63550を得た。化合物152化合物130をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物152を固体として得た。mz233MH。化合物153化合物152をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物153を固体として得た。mz261MH。化合物154ヒドロキシルアミン塩酸塩と153とのエタノール中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物154を固体として得た。mz258MH。化合物155化合物154を11メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物155を固体として得た。mz258MH。化合物TX63551化合物155を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63551を固体として得た。化合物156化合物1およびアクリルアミドのEt3N溶液を85°Cで16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、褐色固体を濾過により単離した。粗固体をEtOAcでトリチュレートして156を明褐色固体として得た。mz198MH。化合物157化合物156をHOAc中に入れ、3等分し、マイクロ波バイアル中に封止した。各バイアルをマイクロ波中で160°Cに1時間加熱した。反応混合物を一緒にし、EtOHで希釈し、還流温度に20分間加熱した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcで洗浄して157を明褐色固体として得た。mz180MH。化合物158157のDMFTHF中0°C溶液にNaHを加え、混合物を45分間攪拌した。MeIを加え、反応液を室温に昇温させた。15時間後、室温で反応液を飽和NH4Clで反応停止させ、CH2Cl2で抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して158を明黄色固体として得た。mz194MH。化合物159化合物158をN2下でAcOH水中に入れ、PtO2を加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮した。粗残渣をCH2Cl2中に入れ、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物159を粘稠油状物として得た。mz198MH。化合物160化合物159、NMOおよび4ÅモレキュラーシーブのCH2Cl2中室温混合物にTPAPを加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をシリカパッドを通じて濾過し、アセトンCH2Cl2で溶離し、濃縮した。残渣をCH2Cl2中に入れ、1NHClおよび水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して160を白色固体として得た。mz196MH。化合物161化合物160をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却し、25ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を0°Cで1時間攪拌した後、室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を12NHClで反応停止させ、CH2Cl2で抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物161を得た。mz224MH。化合物162粗化合物161とメチルヒドラジンとのエタノール中混合物を60°Cに3時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して162を油状物として得た。mz234MH。化合物163化合物162のCH2Cl2中室温溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインのCH2Cl2溶液を加えた。反応液を室温で5時間攪拌した。反応混合物を最初は直接添加で次にの連続的カラムクロマトグラフィーで直接精製して163を油状物として得た。mz312314MH。化合物164化合物163、3フェニルボロン酸、Ph3P、K3PO4およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd2を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応バイアルを封止し、マイクロ波中で110°Cに25時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物164を白色固体として得た。mz310MH。化合物165164のTHF中78°C溶液にLDAのTHF溶液を加えた。反応液を78°Cで30分間攪拌した後、PhSeClのTHF溶液を加えた。反応液を78°Cでさらに1時間攪拌した後、飽和NH4Clで反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をEtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物165を黄色固体として得た。mz466MH。化合物166化合物165をEtOAcTHF中に入れ、H2O2を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2SO3および水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物166を白色固体として得た。mz308MH。化合物167化合物166のピリジンCCl4中室温溶液にヨウ素を加えた。反応混合物を室温で5時間、次に50°Cで16時間、最後に65°Cで20時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を飽和Na2SO3、水およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物167を黄色固体として得た。mz434MH。化合物TX63568化合物167、Zn2およびPd4を脱気DMF中に取り込んだ。バイアルをN2で掃流し、封止し、反応液を80°Cで20分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63568を明黄色固体として得た。化合物169化合物25をDCM中に取り込んだ。MgBrEt2OおよびiPr2EtNを順次加え、反応混合物を室温で約15分間攪拌したところ、徐々に橙色になった。DCM中塩化ベンゾイルを滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応液を反応停止させ、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、油状物に濃縮して粗生成物168を得た。残渣をEtOH中に入れ、EtOH中ヒドラジン一水和物で処理し、混合物を63°Cで約1時間加熱した後、濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル上で50EtOAcヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて169をほぼ透明な油状物として得た。mzMH3531。化合物170化合物169をMeOH中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物170を油状物として得た。mzMH3090。化合物171化合物170をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物171を得た。mzMH3370。化合物172化合物171に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。EtOH水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物172を明黄色固体として得た。mzMH3340。化合物173化合物172を31MeOHTHF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物173を黄色ガラス状物固体として得た。mzMH3340。化合物TX63579化合物173とDDQとの混合物をベンゼン中に取り込んだ。混合物を還流温度で45時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63579を得た。化合物174アセトアミド塩酸塩およびピペリジンのiPrOH溶液を室温で15分間攪拌した後、化合物26を加えた。反応混合物を還流温度で3日間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して174を固体として得た。mz303MH。化合物175aOメチルイソ尿素ヘミ硫酸塩およびピペリジンをiPrOH中に入れ、混合物を室温で約15分間攪拌した。化合物174を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した後、還流温度に4日間加熱した。iPrOHをnBuOHで置き換え、Oメチルイソ尿素ヘミ硫酸塩をさらに加えた。反応混合物を還流温度に終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して3つの成分の混合物を得た。mz3192MH。表8化合物175b~175o一般的方法F化合物174、置換アミジンおよびピペリジンをiPrOH中に入れ、混合物を封管中にて85°Cで48時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をCHCl3で抽出し、NH4Cl、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して対応する誘導体を得た。化合物176a化合物175aをMeOH中に入れ、HClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して混合物を得た。mz275MH。表9化合物176b~176o一般的方法G化合物175b~oを溶媒中に入れ、HClを加えた。混合物をN2下にて室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をNH4OHでpH約9~10に塩基性にし、CHCl3で抽出し、飽和NaClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。化合物177a化合物176aをギ酸エチル中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物177aを得た。mz303MH。表10化合物177b~o一般的方法H化合物176b~oおよびギ酸エチルをベンゼン中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物をN2下にて室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和KH2PO4、飽和NaClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。化合物178a化合物177aに01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物178aを得た。mz300MH。表11化合物178b~178o一般的方法I化合物177b~oをEtOH中に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。混合物をN2下にて50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。化合物179a化合物178aを31MeOHTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を55°Cで55時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物179aを得た。表12化合物179b~179o一般的方法J化合物178b~oをMeOH中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物をN2下にて50°Cで2時間、次に室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。化合物TX63528化合物179aを乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63528を得た。mz298MH。表13スキーム31の化合物一般的方法K化合物179b~oを乾燥DMFに溶解させ、溶液をN2下で0°Cに冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、反応液を0°Cで2時間攪拌した。ピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。反応混合物を50°Cで16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3、飽和KH2PO4、飽和NaClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。化合物180炭酸ジメチルおよびNaHのTHF中還流混合物に25のTHF溶液を加えた。反応液を還流温度で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、KH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物180を固体として得た。mz311MH。化合物181アセトアミド塩酸塩およびピペリジンのiPrOH溶液を室温で15分間攪拌した後、化合物184を加えた。反応混合物を還流温度で2日間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して181を固体として得た。mz319MH。化合物182化合物185をCHCl3中に入れ、溶液を0°Cに冷却した。トリエチルアミンおよびTf2Oを加え、反応液を0°Cで2時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して182を固体として得た。mz451MH。化合物183化合物182、フェニルボロン酸、Ph3P、K3PO4およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd2を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85°Cに16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物183を帯黄白色固体として得た。mz379MH。化合物184化合物183をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物184を固体として得た。mz335MH。化合物185化合物184をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物184を固体として得た。mz363MH。化合物186ヒドロキシルアミン塩酸塩と185とのエタノール中混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物186を固体として得た。mz360MH。化合物187化合物186を21THFメタノール混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物187を固体として得た。mz360MH。化合物TX63529化合物187を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63529を白色固体として得た。化合物188化合物26と尿素とのジオキサン中混合物を還流温度で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をMeOH中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を還流温度で3日間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸および水で希釈し、濃縮した。残渣を1NHClで希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して188を褐色油状物として得た。mz305MH。化合物189化合物188をMeOH中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物189を固体として得た。mz261MH。化合物190化合物189をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、ギ酸エチルをさらに加え、反応液を50°Cに2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物190を固体として得た。mz289MH。化合物191化合物190に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。エタノール水の91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物191を固体として得た。mz286MH。化合物192化合物191を31MeOHTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。HOAcを加えて反応液を反応停止させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物192を固体として得た。mz286MH。化合物TX63553化合物192を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。ピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー、次に分取薄層クロマトグラフィーで精製して化合物TX63553を固体として得た。化合物193化合物129、アセトアミド塩酸塩およびピペリジンのiPrOH溶液を還流温度で2日間加熱した後、濃縮した。残渣をCHCl3中に入れ、10NH4OHおよびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して193を固体として得た。mz289MH。化合物194化合物193をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、10NH4OHで希釈し、CHCl3で抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物193を固体として得た。mz245MH。化合物195化合物194をベンゼン中に取り込んだ後、ギ酸エチルおよび30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、濃縮した。混合物をKH2PO4で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物194を固体として得た。mz273MH。化合物196ヒドロキシルアミン塩酸塩と195とのエタノール中混合物を50°Cで16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物196を固体として得た。mz270MH。化合物197化合物196をメタノールに溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH2PO4およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物197を固体として得た。mz270MH。化合物TX63554化合物197を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH2PO4およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63554を固体として得た。化合物198化合物129、アセトアミド塩酸塩およびピペリジンのiPrOH溶液を85°Cで4日間加熱した後、濃縮した。残渣をCHCl3中に入れ、10NH4OHおよびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して198を固体として得た。mz351MH。化合物199化合物198をメタノール中に入れ、3NHClを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、10NH4OHで希釈し、CHCl3で抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物199を白色固体として得た。mz307MH。化合物200化合物199をベンゼン中に取り込んだ後、ギ酸エチルおよび30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、濃縮した。混合物をKH2PO4で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物200を固体として得た。mz335MH。化合物201ヒドロキシルアミン塩酸塩と200とのエタノール中混合物を50°Cで4時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物200を固体として得た。mz332MH。化合物202化合物201をメタノールに溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH2PO4およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物201を固体として得た。mz332MH。化合物TX63569化合物202を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH2PO4およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63569を固体として得た。化合物203化合物25をDCM中に入れ、MgBrEt2O、続いてiPr2NEtを加えた。反応混合物を室温で約40分間攪拌し、その間に反応液は徐々に橙色になった。DCM中塩化ベンゾイルを滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して帯赤色油状物にした。生成物は質量スペクトル分析により存在していた。MSmzMH3570。この粗材料を次の工程に直接使用した。残渣をEtOH中に入れ、窒素ガスを溶液に5分間吹き込んだ。フェニルヒドラジンをシリンジにより加え、密封バイアルを攪拌しながら80°Cに終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc中に入れ、飽和KH2PO4水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色油状物にした。生成物は質量分析により存在していた。MSmzMH4291。この材料を次の工程に直接使用した。粗ケタール混合物をMeOH中に入れ、1NHClを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色油状物固体にした。油状物固体をシリカゲル上で20ヘキサンEtOAcを使用して3回連続してクロマトグラフィーにかけて高極性異性体を少量の低極性不純物と共に得た。MSmzMH3851。化合物204化合物203をギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物204を得た。mzMH4131。化合物205化合物203に01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。EtOHH2Oの91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で20ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて化合物205を微黄色ガラス状物として得た。mzMH4101。化合物206化合物205を31MeOHTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を55°Cで6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物206を帯黄白色泡状物として得た。この材料を次の工程に直接使用した。化合物TX63605化合物206を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用して2回クロマトグラフィーにかけた後、31ヘキサンEtOAcを使用する分取薄層クロマトグラフィーで精製してTX63605をガラス状物として得た。化合物208化合物207をtBuOH中に入れ、KOtBuのtBuOH溶液を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、ヨードメタンを加えた。反応混合物を室温で45分間攪拌し、飽和NH4Clで反応停止させ、濃縮した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物208を淡黄色液体として得た。mz177。化合物209化合物208をN2下でEtOAc中に入れ、10PdCを加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物209を固体として得た。化合物210化合物209、エチレングリコールおよびpトルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をCH2Cl2中に入れ、PDCを加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物210を無色油状物として得た。化合物211化合物210をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却し、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。反応混合物をtBuOMeで希釈し、0°Cに冷却し、濃HClで反応停止させた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物211を粘稠油状物として得た。mz267MH。化合物212211とメチルヒドラジンとのエタノール中混合物を65°Cに4時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して212を粘稠油状物として得た。mz277MH。化合物213化合物212をTHF中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物213を固体として得た。mz233MH。化合物214LDAのTHF中78°C溶液に化合物213のTHF溶液を加えた。反応液を78°Cで30分間攪拌した後、TsCNのTHF溶液を加えた。反応液を78°Cでさらに30分間攪拌した後、飽和NH4Clで反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物214を固体として得た。mz258MH。化合物TX63436化合物214を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、反応液を0°Cで1時間攪拌した後、室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を60°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、1NHCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をEtOAcから再結晶させてTX63436を結晶性固体として得た。化合物216化合物215をN2下でTHF中に入れ、10PdCを加えた。反応液を0°Cに冷却し、フラスコをH2で徹底的に掃流した。反応液を0°Cで8時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。フラスコを再度0°Cに冷却し、10PdCをさらに加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、反応液を0°Cで8時間攪拌した後、室温で3日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をMeOH中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、濃縮した。混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物216を油状物として得た。mz297MH。化合物217化合物216、エチレングリコールおよびpトルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物217を油状物として得た。mz342MH。化合物218化合物217をTHF中に入れ、TBAF水和物を加えた。反応液を室温で3日間攪拌し、TBAF水和物を8時間後および24時間後にさらに加えた。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物218を固体として得た。mz227MH。化合物219化合物218をCH2Cl2中に入れ、PDCを加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物219を固体として得た。mz225MH。化合物220化合物219をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却し、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物220を固体として得た。mz253MH。化合物221220とメチルヒドラジンとのエタノール中混合物を65°Cに終夜加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して帯黄白色固体を得た。残渣をTHF中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物221を固体として得た。mz219MH。化合物222化合物221をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却し、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和KH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物222を固体として得た。mz247MH。化合物223化合物222をエタノール水の91混合物中に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を60°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物223を固体として得た。mz244MH。化合物224化合物223を11メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応混合物を反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物224を固体として得た。mz244MH。化合物TX63533化合物224を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、反応液を0°Cで1時間攪拌した後、室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にピリジンを加えた後、反応混合物を60°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1NHCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。一緒にした水性画分をCHCl3で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。一緒にした粗生成物を最初に、次にの連続的カラムクロマトグラフィーで精製してTX63533を固体として得た。化合物225化合物216をMeCN中に取り込んだ後、ヘキサメチルジシラザンおよびNaIを加え、混合物を室温で5分間攪拌した。クロロトリメチルシランを加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、ショートシリカパッドを通じて濾過し、濃縮した。残渣をMeCN中に入れ、Pd2を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をショートシリカパッドを通じて濾過し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物225を白色固体として得た。mz295MH。化合物226KHMDSのTHF中0°C溶液に化合物225のTHF溶液を加えた。溶液を0°Cで30分間攪拌した後、ヨウ化メチルを加えた。反応混合物を0°Cで30分間攪拌し、飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物226を白色固体として得た。mz309MH。化合物227化合物226をN2下でTHF中に入れ、10PdCを加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物227を固体として得た。mz311MH。化合物228化合物227をCH2Cl2中に取り込んだ後、メチルエチルジオキソラン、エチレングリコールおよびpトルエンスルホン酸を加えた。溶液を室温で2日間攪拌し、飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物228を油状物として得た。mz355MH。化合物229化合物228をTHF中に入れ、TBAFのTHF溶液を加えた。反応液を室温で4日間攪拌し、TBAF水和物を24時間後および48時間後に加えた。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物229を固体として得た。mz241MH。化合物230化合物229をCH2Cl2中に入れ、PDCを加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物230を固体として得た。mz239MH。化合物231化合物230をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却し、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物231を固体として得た。mz267MH。化合物232231とメチルヒドラジンとのエタノール中混合物を65°Cに終夜加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。残渣をTHF中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物232を固体として得た。mz233MH。化合物233化合物232をギ酸エチル中に入れ、0°Cに冷却し、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和KH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物233を固体として得た。mz261MH。化合物234化合物233をエタノール水の81混合物中に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を60°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物234を淡黄色固体として得た。mz258MH。化合物235化合物234を11メタノールTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を50°Cで6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物235を白色固体として得た。mz258MH。化合物TX63559化合物235を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、反応液を0°Cで1時間攪拌した後、室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にピリジンを加えた後、反応混合物を60°Cで5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してTX63559を固体として得た。化合物23668のジオキサン溶液にEt3NおよびCuIを加えた。窒素を混合物に15分間吹き込んだ。TMSアセチレンおよび2PdCl2を加え、混合物を密封容器中にて80°Cで終夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより9mgの236を白色固体として得た。MSmz3871MH。化合物237化合物236をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を3日間攪拌した後、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して26mgの237を油状物として得た。MSmz343MH。化合物238237のギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液を加えて混合物を反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して26mgの238を油状物として得た。MSmz299MH。化合物239化合物238をEtOHおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を60°Cで終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して27mgの239を黄褐色固体として得た。MSmz296MH。化合物240化合物239をTHFおよびMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで4時間加熱した後、室温に冷却した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより11mgの240を白色固体として得た。MSmz296MH。化合物TX63651化合物240をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで3時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで終夜加熱した。冷却後、溶液を減圧濃縮して褐色油状物にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX636516mgを白色固体として得た。化合物241化合物68をDMAcに溶解させた。この溶液にZn2、dppfおよびNa2CO3を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ。Pd2を加え、窒素を10分間吹き込んだ。懸濁液を120°Cに16時間加熱した。反応混合物を水25mLで反応停止させ、エーテルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、5~20EtOAcヘキサンで溶離して241を帯黄白色固体として得た。MSMH316。化合物242241のMeOH溶液を3NHClで処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび飽和NaHCO3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して241を泡状物として得た。MSMH272。化合物243242のHCOOEt5mL溶液に室温でMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して243を得た。MSMH300。化合物244243のEtOH5mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して244を得た。MSMH297。化合物245および246244のTHF2mLおよびMeOH1mL溶液に30NaOMeを加え、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して245および246の混合物を得た。MS297MHおよび315。TX63613およびTX63619245および246のDMF2mL中混合物に0°CでDBDMHを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10~100EtOAcヘキサンで溶離して第1の低極性ジカルボニトリルTX63613を帯黄白色固体として収集した。続いて第2の高極性カルボキサミドTX63619を帯黄白色固体として得た。化合物247HClで飽和したMeOH10mLに化合物241を加え、混合物を密封ビン中にて60°Cで16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、K2CO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して247を白色固体として得た。MSmzMH305。化合物248247のHCOOEt5mL溶液に室温でMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して247を得た。MSmzMH347。化合物249248のEtOH5mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して249を得た。MSmzMH344。化合物250および251248のTHF2mLおよびMeOH1mL溶液にNaOEtを加え、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して250および251の混合物を得た。MSmzMH316および344。化合物TX63630およびTX63631250および251のDMF2mL中混合物に0°CでDBDMHを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10~100EtOAcヘキサンで溶離して低極性エチルエステルTX63630を帯黄白色固体として得た。高極性酸TX63631を帯黄白色固体として単離した。化合物252241のトルエン溶液にトリメチルシリルアジド、続いてジブチルスズオキシドを加えた。混合物を110°Cの油浴中で終夜加熱した。溶液を冷却し、厚肉容器に移した。トリメチルシリルアジドおよびジブチルスズオキシドをさらに加え、溶液を130°Cの油浴中で終夜加熱した。冷却後、MeOHを加え、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて粗生成物252026gを橙色固体として得た。MSmz3591MH。化合物253a化合物252をDMF中に入れ、炭酸カリウム、続いてヨウ化メチルを加えた。混合物を終夜攪拌し、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより253a112mgを白色固体として得た。MSmz3731MH。化合物254a化合物253aをTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を3日間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して254a95mgを白色固体として得た。MSmz3290MH。化合物255a254aのギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液を加えて混合物を反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して254a100mgを白色固体として得た。MSmz3570MH。化合物256a化合物255aをEtOH、THFおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50°Cで終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて256a97mgを白色固体として得た。MSmz3540MH。化合物257a化合物256aをTHFおよびMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより257a86mgを白色固体として得た。MSmz3540MH。化合物TX63665化合物256aをDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6366564mgを白色固体として得た。化合物253b化合物252をDMF中に入れ、K2CO3、続いて臭化ベンジルを加えた。混合物を終夜攪拌し、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより253b47mgを白色泡状物として得た。MSmz4493MH。化合物254b化合物253bをTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を2日間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して254b40mgを白色固体として得た。MSmz4053MH。化合物255b254bのTHFおよびギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して255b105mgを白色泡状物として得た。MSmz4331MH。化合物256b化合物255bをEtOH、THFおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を50°Cで4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて256b100mgを白色固体として得た。MSmz4302MH。化合物257b化合物256bを31THFMeOHに懸濁させ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて257b70mgを白色泡状物として得た。MSmz4302MH。化合物TX63729化合物257bをDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで90分間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6372955mgを明黄色固体として得た。化合物253c粗生成物252をDMF中に入れ、K2CO3、続いてヨウ化イソプロピルを加えた。混合物を終夜攪拌し、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて不純物253c018gを褐色油状物として得た。MSmz4012MH。化合物254c粗生成物253cをTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を5日間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗油状物015gを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより254c111mgを無色油状物として得た。MSmz3572MH。化合物255c254cのTHFおよびギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて255c113mgを白色泡状物として得た。MSmz3851MH。化合物256c化合物255cをEtOH、THFおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を50°Cで3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて256c111mgを白色固体として得た。MS3822MH。化合物257c化合物256cをTHFMeOHに懸濁させ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて257c112mgを明黄色泡状物として得た。MSmz3822MH。化合物TX63734化合物257cをDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで90分間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体018gを得た。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6373475mgを明黄色固体として得た。化合物258化合物241をEtOHに懸濁させ、ヒドロキシルアミンを加えた。50°Cで終夜加熱した後、冷却し、白色固体に濃縮して258を得た。MSmz3491MH。化合物259化合物258をジオキサンに懸濁させ、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールのジオキサン溶液を加えた。混合物を60°Cで2時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して黄色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーにより130mgの259を白色固体として得た。MS3731MH。化合物260化合物259をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を2日間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して110mgの260を白色固体として得た。MSmz3291MH。化合物261260のTHFおよびギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して120mgの261を白色固体として得た。MSmz3571MH。化合物262化合物261をEtOH、THFおよび水に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50°Cで終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより90mgの262を白色固体として得た。MSmz3541MH。化合物263化合物262をTHFおよびMeOHに懸濁させ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで3時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて88mgの263を明黄色固体として得た。MSmz3541MH。化合物TX63723化合物263をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで90分間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6372368mgを明黄色固体として得た。化合物264粗生成物252をピリジン中に入れ、無水酢酸を加えた。溶液を110°Cで3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて濃褐色油状物035gを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより不純物264225mgを白色泡状物として得た。MSmz3731MH。化合物265不純物264をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を2日間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗泡状物020gを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより66mgの264を白色固体として得た。MSmz3291MH。化合物266265のTHFおよびギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて71mgの266を白色固体として得た。MSmz3572MH。化合物267化合物266をEtOH、THFおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を50°Cで終夜加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより20mgの267を白色固体として得た。MSmz3542MH。化合物268化合物267を11THFMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで6時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて20mgの268をベージュ色泡状物として得た。MSmz3541MH。化合物TX63735化合物268をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで90分間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6373512mgを白色固体として得た。化合物269241のEtOH溶液に水、続いてKOHを加えた。溶液を室温で3日間攪拌した。飽和KH2PO4溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて050gの269を白色泡状物として得た。MSmz3342MH。化合物270DMAジメチルアセタールを269に加え、混合物を80°Cで2時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮して270を白色固体として得た。MSmz4033MH。化合物271ヒドロキシルアミン塩酸塩をジオキサンに懸濁させ、Et3Nを加えた。混合物を数分間超音波処理した。270のジオキサン溶液、続いて酢酸を加えた。混合物を80°Cで1時間加熱した後、さらなるヒドロキシルアミン塩酸塩、続いて酢酸を加えた。混合物を80°Cで3時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて粘着性白色泡状物150mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより86mgの271を白色泡状物として得た。MSmz3732MH。化合物272化合物271をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を2日間攪拌した後、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて75mgの272を白色泡状物として得た。MSmz3291MH。化合物273化合物272をTHFおよびギ酸エチル中に入れ、氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて85mgの273を明黄色固体として得た。MSmz3571MH。化合物274化合物273をTHF、EtOHおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を50°Cで3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて80mgの274を明黄色泡状物として得た。MSmz3541MH。化合物275化合物274を21THFMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで3時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して明黄色泡状物78mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより60mgの275を白色泡状物として得た。MSmz3542MH。化合物TX63760化合物275をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで90分間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6376049mgを白色固体として得た。化合物276化合物269をDMFDMA中でスラリー化し、80°Cで終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮して276を白色固体として得た。MSmz3891MH。化合物277化合物276をジオキサン中に入れ、HOAc、続いてメチルヒドラジンを加えた。溶液を80°Cで2時間加熱した後、冷却し、濃縮して標記化合物277を帯黄白色固体として得た。MSmz3721MH。化合物278化合物277をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を終夜攪拌した後、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して28mgの278を明黄色油状物として得た。MSmz3281MH。化合物279ギ酸エチル中化合物278を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液を加えて混合物を反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して30mgの279を油状物として得た。MSmz3560MH。化合物280化合物279をEtOHおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を60°Cで終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて28mgの280を黄褐色泡状物として得た。MSmz3530MH。化合物281化合物280を41THFMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより22mgの280を透明ガラス状物として得た。MSmz3530MH。化合物TX63714化合物281をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで6時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6371415mgを粘着性白色泡状物として得た。化合物TX63587化合物TX63445、K3PO4、4フェノキシフェニルボロン酸およびジメトキシエタンを混合し、混合物をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、反応液をさらに3~5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63587を白色固体として得た。化合物TX63588化合物TX63445、K3PO4、1メチル1Hピラゾール4ボロン酸ピナコールエステルおよびジメトキシエタンを混合し、混合物をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、反応液をさらに3~5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で50~100EtOAcヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63588を白色固体として得た。化合物TX63600化合物TX63445、K3PO4、ナフタレン2ボロン酸およびジメトキシエタンを混合し、混合物をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、反応液をさらに3~5分間スパージした。次にバイアルを密封し、攪拌しながら80°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63600を帯黄白色固体として得た。化合物TX63603化合物TX63445、K3PO4、ナフタレン1ボロン酸およびジメトキシエタンを混合し、混合物をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、反応液をさらに3~5分間スパージした。次にバイアルを密封し、攪拌しながら80°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63603を相互変換性のアトロプ異性体の混合物として、黄色ガラス状物として得た。化合物TX63625化合物TX63445、K3PO4、35ジメチルイソオキサゾール4ボロン酸およびジメトキシエタンを混合し、窒素ガスを攪拌混合物に3~5分間吹き込んだ。Pd4を加え、窒素ガスを攪拌混合物に3~5分間吹き込んだ。バイアルを密封し、攪拌しながら80°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた後、31ヘキサンEtOAcを使用する分取薄層クロマトグラフィーにかけてTX63625を固体として得た。化合物TX63637化合物TX63445、K2CO3、メチルボロン酸およびジオキサンを混合し、混合物をN2で1~2分間スパージした。PdCl2を加え、反応液をさらに1~2分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら90°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で50ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上でジクロロメタンメチルtブチルエーテルMeOH、200201を使用して再度クロマトグラフィーにかけてTX63637を白色固体として得た。化合物282241のTHF溶液を氷浴中で冷却した。PhMgBrを加え、溶液を0°Cで1時間攪拌した後、室温に昇温させ、終夜攪拌した。PhMgBrをさらに加え、6時間後にPhMgBrをさらに加えた。終夜攪拌後、PhMgBrをさらに加えた。終夜攪拌後、溶液を氷浴中で冷却し、1MHClをゆっくりと加えて反応停止させた。混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。6MHClを加え、混合物を終夜攪拌した。THFをさらに加え、混合物を3日間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて油状物040gを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、282および283の混合物である白色泡状物021gを得た。MSmz395351MH。化合物283282および283の混合物をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を終夜攪拌した後、40°Cで6時間加熱した。冷却後、溶液を飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて018gの283を白色泡状物として得た。MSmz3510MH。化合物284283のギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて184mgの284を白色固体として得た。MSmz3790MH。化合物285化合物284をEtOH、THFおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50°Cで4時間加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩をさらに加え、加熱を終夜続けた。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて180mgの285を白色泡状物として得た。MSmz3760MH。化合物286化合物285を51THFMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。溶液を濃縮し、飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して明黄色泡状物018gを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより150mgの286を白色固体として得た。MSmz3760MH。化合物TX63667化合物286をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を55°Cで5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX63667135mgを白色泡状物として得た。化合物28727のジクロロメタン中攪拌混合物にNクロロスクシンイミドを加え、混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をEtOAc中に入れ、溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して287をガラス状物固体として得た。この材料を次の工程に直接使用した。mzMH3250、3269。化合物288化合物287をMeOH中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物288を得た。mzMH2809、2828。化合物289化合物288をMeOH中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物289を得た。mzMH3089。化合物290化合物289をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH2PO4で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて化合物290を白色固体として得た。mzMH3059。化合物291化合物290を31MeOHTHF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を55°Cで5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物291をガラス状物泡状物として得た。この材料を次の工程に直接使用した。化合物TX63604化合物291を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63604を明黄色固体として得た。化合物292106のMeOH溶液を3NHCl溶液で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび飽和NaHCO3溶液で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して292を得て、これを次の工程に直接使用した。化合物293化合物292をジオキサンおよび水中に入れ、0°Cに冷却した。トリエチルアミン、DMAPおよびBoc2Oを加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。3時間後、Boc2Oをさらに加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、MeCN中に取り込んだ。触媒量のDMAPおよびBoc2Oをさらに加え、混合物を50°Cに昇温させた。混合物を濃縮乾固させた。EtOAcを加え、不溶性材料を濾去した。濾液を濃縮し、THFに再懸濁させた。Boc2Oをさらに加え、混合物を55°Cに終夜加熱した後、65°Cで終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲル上で50EtOAcヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて生成物を293とビスBoc生成物との混合物00471gとして得た。MSmzMH36214622。化合物294293のHCOOEt溶液に室温でMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して294を得た。MSMH3901化合物295294のEtOH溶液にMeOH中NH2OHHCl塩およびpトルエンスルホン酸ピリジニウム溶液を加え、混合物を50°Cで4時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して295を泡状物として得た。mzMH3871。化合物296295のTHFおよびMeOH溶液に30NaOMeを加え、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して296を帯黄白色泡状物として得た。mzMH3871化合物TX63594化合物296を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、反応液を0°Cで2時間攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物TX63594を得た。化合物TX63642化合物TX63467を飽和NaHCO3水溶液とTHFとの混合物中に入れ、氷浴中で冷却した。塩化ベンゾイルのTHF溶液を加え、反応混合物を0°Cで数分間攪拌した後、塩化ベンゾイル溶液をさらに加え、反応混合物をさらに数分間攪拌した。反応混合物をEtOAcとブラインとの間で分配し、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲル上で101ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた。化合物TX63642を透明ガラス状物として得た。化合物TX63611TX63579を飽和NaHCO3とTHFとの混合物中に入れ、混合物を0°Cに冷却した。塩化アセチルを加え、反応混合物を0°Cで40分間攪拌した。次に塩化アセチルをさらに加え、反応混合物をさらに20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、NaClで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してTX63611を透明ガラス状物として得た。化合物297炭酸ジメチルおよびNaHのTHF中還流混合物に25のTHF溶液を加えた。反応液を還流温度で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、KH2PO4で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物297を固体として得た。mz311MH。化合物298297、メチルヒドラジンおよびEtOHの混合物を60°Cで16時間加熱した。EtOHを除去し、粗生成物をジエチルエーテル20mLで処理した。析出物を濾取して298を白色固体として得た。MSmzMH307。化合物299298のMeOH溶液を3NHClで処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して299を得た。MSmzMH263。化合物300299のHCOOEt5mL溶液に室温でMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して300を得た。MSmzMH291。化合物301300のEtOH10mL溶液にNH2OHHClを加え、混合物は50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して301を固体として得た。MSmzMH288。化合物302301の21THFMeOH溶液に30NaOMeを滴下し、溶液を50°Cで9時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して302を帯黄白色固体生成物として得た。MSmzMH288。化合物TX63676302のDMF2mL溶液に0°Cでジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、20~55EtOAcヘキサンで溶離して出発シアノケトンとシアノエノン生成物との混合物を収集した。この混合物をベンゼン1mL中DDQと混合し、還流温度に16時間加熱した。得られた混合物をEtOAc10mLに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、20~55EtOAcヘキサンで溶離してTX63676を帯黄白色固体として得た。化合物303a~b298とK2CO3とのDMF15mL中混合物に室温でMeIを加えた。混合物を16時間攪拌した。反応混合物を水100mLで反応停止させ、EtOAcで抽出した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10~35EtOAcヘキサンで溶離して303a~bの混合物を得た。MSmzMH321。化合物304a~b303a~bのMeOH溶液を3NHCl溶液で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して304a~bの混合物を油状物として得た。MSmzMH277。化合物305a~b304a~bのHCOOEt6mL溶液に室温でMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して305a~bの混合物を得た。MSmzMH305。化合物306a~b305a~bのEtOH10mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して306a~bの混合物を油状物として得た。MSmzMH302。化合物307a~b306a~bの11THFMeOH溶液に30NaOMeを加えた。溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して307a~bの混合物を油状物として得た。MSmzMH302。化合物TX63691およびTX63692307a~bのDMF3mL溶液に0°Cでジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10~50EtOAcヘキサンで溶離してTX63691を帯黄白色固体として得た。Rf05。溶離を続けて黄色泡状物を得た。Rf025。MSmzMH302。この材料をベンゼン10mL中DDQと混合し、還流温度に16時間加熱した。得られた混合物をEtOAc25mLに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、20~60EtOAcヘキサンで溶離してTX63692を帯黄白色固体として得た。化合物308およびTX6380470とIBXとのDMF中混合物を65°Cに6時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5~35EtOAcヘキサンで溶離して標記化合物308を帯黄白色固体として得た。Rf045、MSmzMH321。TX63804も黄色泡状物として単離した。Rf035。化合物309308のTHFおよびピリジン溶液にヨウ素を加え、溶液を60°Cで16時間加熱した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮後、309を明色固体として単離した。MSmzMH447。化合物TX63803309とCuIとのDMF中混合物を70°Cに加熱した。FSO2CF2CO2MeおよびHMPAを順次加え、混合物を70°Cで6時間加熱した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮後、5~35EtOAcヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによりTX63803を白色固体として得た。化合物310a~b化合物26、3アミノピラゾール、pトルエンスルホン酸水和物およびトルエンを、ディーンスタークトラップを使用して水を除去しながら還流温度に加熱した。反応混合物を終夜還流させ、冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体にした。固体をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物を以下のように得た。310a-白色固体としての純粋な非極性異性体。mzMH3280。310b-黄色ガラス状物としての純粋な極性異性体。MSmzMH3280。化合物311a化合物311aをMeOH中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物311aを得た。mzMH2839。化合物312a化合物311aをギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物311aを得た。mzMH3120。化合物313a化合物312aに01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。EtOHH2Oの91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物313aを明黄色固体として得た。mzMH3090。化合物314a化合物313aを31MeOHTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を55°Cで6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して313aを黄色固体として得た。この材料を次の工程に直接使用した。化合物TX63627およびTX63615化合物314aを乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。50ヘキサンEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製してTX63627を白色固体として得た。TX63615も白色固体として単離した。化合物TX63626化合物TX63615、K3PO4、フェニルボロン酸およびジメトキシエタンを混合し、窒素ガスを攪拌混合物に1~2分間吹き込んだ。Pd4を加え、窒素ガスを攪拌混合物に1~2分間吹き込んだ。バイアルを密封し、攪拌しながら90°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で50ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた後、シリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用して2回目のクロマトグラフィーにかけてTX63626を帯黄色固体として得た。化合物311b化合物310bをMeOH中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物311bを得た。mzMH2839。化合物312b化合物311bをギ酸エチル中に入れ、30ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物312bを得た。mzMH3120。化合物313b化合物312bに01Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。EtOHH2Oの91混合物を加え、反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物313bを黄色ガラス状物として得た。mzMH3090。化合物314b化合物313bを31MeOHTHF混合物に溶解させ、30ナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を55°Cで6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物314bを得た。この材料を次の工程に直接使用した。化合物TX63617化合物314bを乾燥DMFに溶解させ、溶液を0°Cに冷却した。13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0°Cで攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、50ヘキサンEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した後、シリカゲル上での1メチルtブチルエーテルDCMを使用する2回目の精製を行ってTX63617を白色固体として得た。化合物316a~b130、315および不純物Xのわずかに不純な混合物ならびに3NHClのMeOH20mL溶液をN2下にて室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、濃NH4OHでpH約10に塩基性にした後、CHCl3で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して316a~bおよびXの分離不可能な混合物147gを明黄色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。化合物317abおよびX316abおよびXのわずかに不純な混合物ならびにギ酸エチルのベンゼン20mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して317a~bおよびXの分離不可能な混合物151gを橙色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz387MHおよび339341MH。化合物318abおよびX317a~bおよびXのわずかに不純な混合物ならびにヒドロキシルアミン塩酸塩のエタノール20mL溶液をN2下にて50°Cで16時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して318a~bおよびXの分離不可能な混合物147gを濃褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz384MHおよび336338。化合物319abおよびXN2下、室温での318a~bおよびXのわずかに不純な混合物のMeOH50mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をクロマトグラフィーにかけて、319abおよびXの分離不可能な混合物081gを明黄色泡状固体として得た。MSmz336338MH。化合物TX63606およびTX63649N2下、0°Cでの319abおよびXの混合物のDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで16時間加熱した。試料を濃縮し、次にEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をクロマトグラフィーにかけて、TX63606056gを黄色固体として得た。上記クロマトグラフィーからのすべての不純画分を一緒にし、濃縮し、再度クロマトグラフィーにかけて、TX636490019gを白色固体として得た。化合物TX63650およびTX63656化合物TX63606、K3PO4、3メチルフェニルボロン酸およびジメトキシエタンを混合し、溶液をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、溶液を再度3~5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63650を明黄色固体として得た。TX63656も黄色ガラス状物として単離した。mzMH3440。化合物TX63659およびTX63663化合物TX63606、K3PO4、3フルオロフェニルボロン酸およびジメトキシエタンを混合し、溶液をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、溶液を再度3~5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、溶媒を固体からデカントした。液体を濃縮し、残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63659を黄色泡状物ガラス状物として得た。また、TX63663を黄色ガラス状物として得た。化合物TX63664化合物TX63606、K3PO4、3メトキシフェニルボロン酸およびジメトキシエタンを混合し、溶液をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、溶液を再度3~5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63664を白色固体として得た。化合物320a化合物130、K3PO4、1メチルピラゾール4ボロン酸ピナコールエステルおよびジメトキシエタンを混合し、混合物をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、反応液を再度3~5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAcと飽和NaCl水溶液との間で分配し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲル上でEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320aを黄色泡状物ガラス状物として得た。mzMH3571。化合物321a化合物320aをMeOHおよび1NHCl中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して帯黄白色固体にした。mzMH3131。化合物322a化合物321aをギ酸エチル中に入れ、MeOH中30NaOMeを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和KH2PO4水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。mzMH3410。化合物323a101EtOHH2O中322aにヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を加えた。混合物を50°Cに短時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAcとブラインとの間で分配し、有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物固体にした。mzMH3380。化合物324a化合物323aを11MeOHTHF中に入れ、MeOH中30NaOMeを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和KH2PO4とEtOAcとの間で分配し、層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324aをガラス状物泡状物として得た。mzMH3380。化合物TX63690化合物324aをベンゼン中に入れ、DDQを加え、反応混合物を45°Cに短時間昇温させたところ、濃色析出物が形成された。DCMを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で50EtOAcDCMを使用して2回クロマトグラフィーにかけてガラスを得た。ガラスをエチルエーテル中に入れ、室温で静置した時点で固体が形成され、これを濾取し、エチルエーテルで洗浄し、空気流中で乾燥させてTX63690を黄色固体として得た。化合物320b化合物130、K3PO4、2フルオロフェニルボロン酸、ジメトキシエタンおよびDMFを混合し、混合物をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、反応液を再度3~5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95°Cで2日間加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAcと水との間で分配し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、層を分離し、一緒にした水層をEtOAcで洗浄し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上で40EtOAcヘキサンを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320bを透明ガラス状物として得た。mzMH3711。化合物321b化合物320bをMeOHおよび1NHCl中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して321bを泡状物ガラス状物として得た。mzMH3271。化合物322b化合物321bをギ酸エチル中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。mzMH3551。化合物323b322bに01Mヒドロキシルアミン塩酸塩の91EtOHH2O溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、EtOAcと飽和NaCl水溶液との間で分配し、有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。mzMH3521化合物324b化合物323bを11MeOHTHF中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、飽和KH2PO4とEtOAcとの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324bを泡状物として得た。mzMH3521。化合物TX63721化合物324bをDMF中に入れ、混合物を0°Cに冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、出発原料が薄層クロマトグラフィーに基づいて消費されるまで攪拌した。ピリジンを加え、反応混合物を室温に昇温させた後、60°Cで25時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63721を帯黄白色泡状物として得た。化合物320c化合物130、K3PO4、4ピリジンボロン酸、ジメトキシエタンおよびDMFを混合し、混合物をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、反応液を再度3~5分間スパージした。次にバイアルを密封し、攪拌しながら95°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAcと水との間で分配し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、層を分離し、一緒にした水層をEtOAcで洗浄した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上で3MeOHEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320cを白色泡状物固体として得た。mzMH3541。化合物321c化合物320cをMeOHおよび1NHCl中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物ガラス状物にした。mzMH3100。化合物322c化合物321cをギ酸エチル中に入れ、MeOH中30NaOMeを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和KH2PO4水溶液とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで逆抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。mzMH3380。化合物323c322cに01Mヒドロキシルアミン塩酸塩の91EtOHH2O溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物にした。mzMH3351。化合物324c化合物323cを11MeOHTHF中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4とEtOAcとの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324cを泡状物として得た。mzMH3351。化合物TX63720化合物324cをDCM中に取り込んだ。DDQを加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAcとの間で分配し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で2MeOHDCMを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて帯緑色油状物を得た。油状物をヘキサンEt2OでトリチュレートしてTX63720を帯黄白色固体として得た。化合物320d化合物130、K3PO4、3ピリジンボロン酸、ジメトキシエタンおよびDMFを混合し、混合物をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、反応液を再度3~5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAcと水との間で分配し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。一緒にした水層をEtOAcで洗浄し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で3MeOHEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320dを白色泡状物ガラス状物として得た。mzMH3541。化合物321d化合物320dをMeOHおよび1NHCl中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物ガラス状物にした。mzMH3100。化合物322d化合物321dをギ酸エチル中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4水溶液とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで逆抽出し、一緒にした有機層をKH2PO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。mzMH3380。化合物323d322dに01Mヒドロキシルアミン塩酸塩の91EtOHH2O溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物固体にした。mzMH3351。化合物324d化合物323dを11MeOHTHF中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4とEtOAcとの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324dを泡状物として得た。mzMH3351。化合物TX63722化合物324dをDCM中に入れ、DDQを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で15MeOHDCMを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて帯緑色油状物を得た。油状物をヘキサンEt2OでトリチュレートしてTX63722を帯黄白色固体として得た。化合物320e化合物130、K3PO4、ピリミジン5ボロン酸、ジメトキシエタンおよびDMFを混合し、混合物をN2で3~5分間スパージした。Pd4を加え、反応液を再度3~5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95°Cで終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上で3MeOHEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320eを帯黄白色固体として得た。mzMH3552。化合物321e化合物320eをMeOH中に入れ、1NHClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、濃縮してMeOHを除去し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体にした。mzMH3112。化合物322e化合物321eをギ酸エチル中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、飽和KH2PO4水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。mzMH3391。化合物323e322eにヒドロキシルアミン塩酸塩の101EtOHH2O溶液を加え、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にし、これは静置時に凝固した。固体をシリカゲル上でEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて323eを得た。mzMH3361。化合物324e化合物323eを11MeOHTHF中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4とEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324eを泡状物として得た。mzMH3361。化合物TX63748化合物324eをDMF中に入れ、混合物を0°Cに冷却した。DMF中臭素を加え、出発原料が薄層クロマトグラフィーに基づいて消費されるまで攪拌した。ピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた後、60°Cで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体にした。固体をエチルエーテルでトリチュレートし、TX63748を明黄色固体として濾取した。化合物325132およびIBXのDMSO溶液を65°Cで7時間加熱した。混合物を水50mLで反応停止させ、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して325を白色固体として得た。MSmzMH307。化合物326325、ヨウ素およびピリジンのTHF中混合物を60°Cで30時間加熱した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムで反応停止させ、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して326を明色固体として得た。MSmzMH433。化合物TX63829326とCuIとのDMF5mL中混合物を70°Cに加熱した。FSO2CF2CO2MeおよびHMPAを順次加えた後、70°Cで6時間保持した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製してTX63829を明黄色固体として得た。化合物327化合物130をDMA中に入れ、シアン化亜鉛、dppfおよび炭酸ナトリウムを加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ後、Pd2を加え、窒素の吹き込みをさらに10分間続けた。次に混合物を密封容器中にて120°Cで終夜加熱した。冷却後、水を加え、混合物をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて褐色半固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより041gの327を白色固体として得た。MSmz302MH。化合物328化合物327をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を3日間攪拌した後、飽和NaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して91mgの328を白色固体として得た。MSmz2579MH。化合物329328のTHFおよびギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して105mgの329を明黄色固体として得た。MSmz286MH。化合物330化合物329をEtOH、THFおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50°Cで終夜加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩をさらに加え、加熱を50°Cでさらに4時間続けた。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて100mgの330を明黄色固体として得た。MSmz283MH。化合物331化合物330を31THFMeOHに懸濁させ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。溶液を濃縮し、飽和KH2PO4水溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより71mgの331を白色固体として得た。MSmz2831MH。化合物TX63725化合物331をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで90分間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6372552mgを白色固体として得た。化合物332厚肉容器中にて化合物327をトルエン中に取り込んだ。トリメチルシリルアジド、続いてジブチルスズオキシドを加えた。容器を封止し、130°Cの油浴中で終夜加熱した。冷却後、MeOHを加え、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて黄色ガラス状物045gを得た。MSmz345MH。この材料をDMF中に入れ、K2CO3、続いてヨウ化メチルを加えた。混合物を終夜攪拌し、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて褐色油状物040gを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより147mgの332を白色固体として得た。MSmz3731MH。化合物333化合物332をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を3日間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して150mgの333を白色固体として得た。MSmz315MH。化合物334333のTHFおよびギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して165mgの334を白色固体として得た。MSmz3431MH。化合物335化合物334をEtOH、THFおよび水に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50°Cで終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて145mgの335を白色固体として得た。MSmz3401MH。化合物336化合物335をTHFおよびMeOHに懸濁させ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで4時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて黄褐色泡状物148mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより125mgの336を帯黄白色固体として得た。MS3401MH。化合物TX63719化合物336をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6371987mgを明黄色固体として得た。化合物337粗生成物332をピリジン中に入れ、無水酢酸を加えた。溶液を110°Cで3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて040gの337を濃褐色油状物として得た。MSmz3592MH。化合物338粗生成物337をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を3日間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより70mgの338を白色固体として得た。MSmz3151MH。化合物339338のTHFおよびギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて75mgの339を白色固体として得た。MSmz3431MH。化合物340化合物339を31THFEtOH中に取り込んだ。ヒドロキシルアミンを加え、反応液を1時間攪拌した。ヒドロキシルアミンをさらに加え、反応液を室温で終夜攪拌した。溶液を50°Cで4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて黄褐色泡状物70mgを得た。この材料をベンゼンに懸濁させ、pTsOHを加えた。混合物を70°Cで8時間加熱した。冷却後、溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて黄褐色泡状物70mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより35mgの340を白色固体として得た。MSmz3401MH。化合物341化合物340をTHFおよびMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで5時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて35mgの341を黄褐色泡状物として得た。MSmz3401MH。化合物TX63857化合物341をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで1時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6385716mgを白色固体として得た。化合物342化合物327をEtOHに懸濁させ、水、続いてKOHを加えた。混合物を4日間攪拌した後、飽和KH2PO4に注ぎ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて075gの342を白色固体として得た。MSmz3201MH。化合物343DMAcDMAに化合物342を加え、混合物を80°Cで3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、減圧乾燥させて343を白色固体として得た。MSmz3891MH。化合物344ヒドロキシルアミン塩酸塩をジオキサンに懸濁させ、Et3Nを加えた。混合物を数分間超音波処理した。343のジオキサン溶液、続いて酢酸を加えた。混合物を80°Cで2時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより295mgの344を白色固体として得た。MSmz3591MH。化合物345化合物344をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を4日間攪拌した後、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて246mgの345を白色泡状物として得た。MSmz3150MH。化合物346化合物345をTHFおよびギ酸エチル中に入れ、氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて250mgの346を明黄色固体として得た。MSmz3430MH。化合物347化合物346をTHF、EtOHおよび水に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、混合物を50°Cで3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて250mgの347を明黄色泡状物として得た。MSmz3401MH。化合物348化合物347を31THFMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで2時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して明黄色泡状物250mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより190mgの348を白色泡状物として得た。MSmz3401MH。化合物TX63872化合物348をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX63872150mgを明黄色固体として得た。化合物349NaHのTHF懸濁液にシュウ酸ジエチルを加えた。127のTHF溶液を加えた。16時間還流後、混合物を冷却し、飽和KH2PO4で中和し、EtOAcで抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて349を得た。MSmzMH311。化合物350349、メチルヒドラジンおよびEtOHの混合物を60°Cで16時間加熱した。EtOHを除去し、粗生成物を充填ショートシリカゲルカラムに通し、50EtOAcヘキサンで溶離させて350を白色固体として得た。MSmzMH349。化合物351350のMeOH溶液を3NHClで処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して351を固体として得た。MSmzMH305。化合物352351のHCOOEt5mL溶液に室温でMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して352を得た。MSmzMH333。化合物353352のEtOH10mL溶液にNH2OHHClを加え、混合物は50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して353を得た。MSmzMH330。化合物354353の21THFMeOH溶液にMeOH、30NaOMeを加え、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して354を得た。MSmzMH302。化合物355354のDMF2mL溶液に0°CでDBDMHを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、25~100EtOAcヘキサンで溶離して355を帯黄白色固体として得た。MSmzMH300。化合物TX63655355のTHF5mL溶液に0°Cで2およびDMF1滴を加え、溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をピリジンに溶解させ、ジメチルアミン塩酸塩を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。ピリジンの蒸発後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、15~50EtOAcヘキサンで溶離してTX63655を帯黄白色固体として得た。化合物356THF中DIPAにnBuLiを0°Cで加え、30分間攪拌した後、反応液を78°Cに冷却した。LDA溶液にTHF1mL中化合物TX63570を滴下した。反応液を78°Cで2時間攪拌し、THF1mL中臭化ベンジルを加えた。0°Cで2時間攪拌後、混合物を室温で終夜攪拌した。1NHClを加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して356を油状物として得た。MSmzMH383。化合物357化合物356をTHFに10PdCと共に室温で溶解させた。反応混合物を水素バルーンで処理し、2日間攪拌し、濾過し、濃縮して357を105mg得た。MSmzMH385。化合物358357のHCOOEt5mL溶液に室温でMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して358を得た。MSmzMH413。化合物359358のEtOH5mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して359を得た。MSmzMH410。化合物360359の21THFMeOH溶液に30NaOMeを加え、溶液を50°Cで9時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して360を得た。MSmzMH410。化合物TX63607360のDMF2mL溶液に0°CでDBDMHを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5~30EtOAcヘキサンで溶離してTX63607を帯黄白色固体として得た。化合物361KHMDSのTHF溶液を60°Cに冷却した。TX63570のTHF溶液を滴下した。溶液を0°Cにゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。溶液を60°Cに再冷却し、臭化ベンジルを加えた。溶液を室温に2時間かけて昇温させた。飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗泡状物067gを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより120mgの361を明黄色泡状物として得た。MSmz4731MH。化合物362化合物361をTHFに10PdCと共に室温で溶解させた。反応混合物を水素バルーンで処理し、2日間攪拌し、濾過し、濃縮して362を120mg得た。MSmzMH475。化合物363362のHCOOEt4mL溶液に室温でMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して363を得た。MSmzMH503。化合物364363のEtOH5mL溶液にNH2OHHClを加え、50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して364を得た。MSmzMH500。化合物365364の21THFMeOH溶液に30NaOMeを加え、混合物を50°Cで12時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して365を得た。MSmzMH500。化合物TX63601365のDMF2mL溶液に0°CでDBDMHを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製してTX63601を帯黄白色固体として得た。化合物366ジイソプロピルアミンのTHF溶液を78°Cに冷却し、BuLiを滴下した。溶液を冷却浴から取り外し、15分間攪拌した。溶液を78°Cに再冷却し、TX63570のTHF溶液を滴下した。溶液を15分間攪拌した後、氷浴に移し、30分間攪拌した。溶液を78°Cに再冷却し、ジフェニルヨードニウムクロリドのDMF懸濁液を加えた。溶液を78°Cで1時間攪拌した後、室温に昇温させ、3時間攪拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して褐色油状物033gを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより80mgの366を白色泡状物として得た。MSmz369MH。化合物367化合物366をTHF中に入れ、10PdCを窒素下で加えた。混合物を排気し、H2で掃流し、H2バルーン下で終夜攪拌した。混合物を微細フリットを通じて濾過し、濾液を濃縮して80mgの367を白色泡状物として得た。MSmz3711MH。化合物368367のギ酸エチル溶液を氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液を加えて混合物を反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して90mgの368を黄褐色泡状物として得た。MSmz399MH。化合物369化合物368をEtOHおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を60°Cで3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して90mgの369を黄褐色泡状物として得た。MSmz396MH。化合物370化合物369を21THFMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで4時間加熱した後、室温に冷却した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより72mgの370を帯黄白色固体として得た。MSmz3961MH化合物TX63629化合物370をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで4時間加熱した。冷却後、溶液を減圧濃縮して褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6362956mgを淡黄色固体として得た。MS化合物371NaHのTHF懸濁液に炭酸ジメチルを加えた。127のTHF溶液を加えた。16時間還流後、溶液を冷却し、KH2PO4で中和し、EtOAcで抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて粗化合物371を得た。MSmzMH297。化合物372アセトイミドアミド塩酸塩およびピペリジンのiPrOH10mL溶液を室温で15分間攪拌した。2プロパノール5mL中粗生成物371をゆっくりと加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を還流温度で2日間加熱した後、濃縮した。反応混合物をエーテルと混合した。生成物を析出させ、濾過し、水で洗浄して372を帯黄白色固体として得た。MSmzMH305。化合物373372のオキシ塩化リン懸濁液にDMF2滴を室温で加えた。得られた混合物を140°Cで3時間攪拌した。次に混合物を濃縮乾固させ、EtOAcで希釈し、NaHCO3および水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させた。化合物373を粗黄色油状物として得て、さらに精製せずに使用した。化合物374373の乾燥MeOH中攪拌溶液にMeOH中30NaOMeを滴下した。溶液を50°Cで3時間加熱した。次に混合物を濃縮乾固させ、EtOAcで希釈し、飽和KH2PO4、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって374を油状物として得た。MSmzMH275。化合物375374のHCOOEt5mL溶液にMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して375を得た。MSmzMH303。化合物376375のEtOH10mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して376を得た。MSmzMH300。化合物377376のTHF2mLおよびMeOH1mL溶液に30NaOMeを加え、溶液を50°Cで9時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して377を得た。MSmzMH300。化合物TX63646377のDMF2mL溶液に0°CでDBDMHを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、15~40EtOAcヘキサンで溶離してTX63646を帯黄白色固体として収集した。化合物378密封式バイアル中で、わずかに不純な物質371のiPrOH20mL溶液を固体シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩、続いてピペリジンで処理した。試料をN2で洗い流し、封止し、90°Cで72時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、085gの378を帯黄白色固体として得た。MSmz331MH。化合物379378のMeOH10mLおよび3NHCl溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10NH4OH水溶液でpH約9~10に塩基性にし、CHCl3で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して070gの379を帯黄白色固体として得た。MSmz287MH。化合物380379およびNNジイソプロピルエチルアミンのベンゼン24mL中攪拌溶液にオキシ塩化リンを滴下した。添加後、試料をN2下、80°Cで16時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して069gの380を帯黄白色固体として得た。MSmz305307MH。化合物381N2下、室温での380のTHFMeOH10mL溶液をNaOMeのMeOH中30重量溶液で処理した。試料を50°Cで2時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して034gのわずかに不純な物質381を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物382わずかに不純な物質381およびギ酸エチルのベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して035gのわずかに不純な物質382を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物383わずかに不純な物質382およびヒドロキシルアミン塩酸塩のEtOH25mL溶液をN2下、50°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して031gのわずかに不純な物質383を黄褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz326MH。化合物384N2下、室温でのわずかに不純な物質383のMeOH20mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、013gの384を帯黄白色泡状固体として得た。化合物TX63761N2下、0°Cでの384のDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで3時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX637610030gを帯黄白色固体として得た。化合物385密封式バイアル中で、371のnBuOH15mL溶液を固体22ジメチルプロピオンアミジン塩酸塩、続いてピペリジンで処理した。試料をN2で洗い流し、封止し、100°Cで72時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、087gの385を黄褐色ゴム状固体として得た。MSmz347MH。化合物386385およびNNジイソプロピルエチルアミンのベンゼン10mL溶液にオキシ塩化リンを滴下した。添加後、試料をN2下、90°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して085gの386を明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz365367MH。化合物387386のMeOH10mL溶液をNaOMeのMeOH中30重量溶液で処理した。試料をN2で洗い流し、封止し、80°Cで48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して042gの387を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物388387および3NHClのMeOH10mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10NH4OH水溶液でpH約9~10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して034gの388を黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz317MH。化合物389388およびギ酸エチルのベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して036gの389を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz345MH。化合物390389およびヒドロキシルアミン塩酸塩のEtOH10mL溶液をN2下、50°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して059gの390を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物391N2下、室温でのわずかに不純な物質390のMeOHTHF10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、018gの391を明黄色油状物として得た。MSmz342MH。化合物TX63853N2下、0°Cでの391のDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にEtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX638530068gを明黄色固体として得た。化合物392KOtBuを無水EtOHに溶解させた。塩基溶液にチオ尿素および371を加えた。反応混合物を16時間還流させた。溶媒を減圧濃縮してほぼ乾固させ、残渣を水に再溶解させた。溶液を3NHClで中和し、析出物を収集し、水で洗浄し、減圧乾燥させて392を得た。MSmzMH323。化合物393化合物392をDMFに再溶解させ、K2CO3を加え、混合物を30分間攪拌した。MeIを滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮して393を得た。MSmzMH351。化合物394393とPd4とのTHF中攪拌混合物に窒素下でフェニルボロン酸およびCuTCを加えた。反応混合物を還流温度で16時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、10~35EtOAcヘキサンで溶離して394を固体として得た。MSmzMH381。化合物395394のMeOH溶液を3NHClで処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して395を油状物として得た。MSmzMH337。化合物396395のHCOOEt5mL溶液にMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、飽和KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して396を得た。MSmzMH365。化合物397396のEtOH20mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して397を得た。MSmzMH362。化合物398397のTHF2mLおよびMeOH2mL溶液に30NaOMeを加え、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲルカラム上で精製し、15~45EtOAcヘキサンで溶離させて398を帯黄白色固体として得た。MSmzMH362。化合物TX63666398のDMF2mL溶液に0°Cで13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、15~45EtOAcヘキサンで溶離してTX63666を帯黄白色固体として得た。化合物399392とクロロ酢酸81gとの混合物を100°Cで1時間加熱した後、水10mLを加え、加熱をさらに5時間続けた。濃HClを加え、混合物を100°Cで16時間加熱した。反応液を冷却し、氷水50mLを加えた。析出物を濾取し、減圧乾燥させて399を帯黄白色固体として得た。MSmzMH263。化合物400399とジイソプロピルエチルアミンとのPOCl310mL中混合物を90°Cで16時間加熱した。反応液を氷で反応停止させ、生成物を析出させ、濾過し、減圧乾燥させて400を褐色固体として得た。MSmz299301MH。化合物401a~b400、NaOMeおよびMeOH25mLの溶液を50°Cで1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、シリカゲルカラム上で精製し、10~15EtOAcヘキサンで溶離させた。得られた第1の化合物は401aであった。MSmz295297MH。得られた第2の化合物は401bであった。MSmz291MH。化合物402401aのHCOOEt5mL溶液にMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して402を得た。MSmzMH319。化合物403402のEtOH10mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して403を得た。MSmzMH316。化合物404403のTHF2mLおよびMeOH1mL溶液に30NaOMeを滴下し、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して404を得た。MSmzMH316。化合物TX63718404のDMF2mL溶液に0°Cで13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5~30EtOAcヘキサンで溶離してTX63718を帯黄白色固体として得た。化合物TX63793およびTX63794化合物TX63718の鏡像異性体をキラルHPLCを使用して分離して2つの十分に分解されたピークを得た。1つは404分においてであり、TX63793を与えた。もう1つは466分においてであり、TX63794を与えた。化合物405a化合物401bをDMEおよびDMFに溶解させた。この溶液にピリジン3イルボロン酸、Ph3PおよびK3PO4を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ。Pd2を加え、窒素をさらに10分間吹き込んだ。懸濁液を90°Cに16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、5~35EtOAcヘキサンで溶離させて405aを固体として得た。MSmzMH338。化合物405b化合物401bに関する手順に従ってピリジン4イルボロン酸を処理して405bbを得た。MSmzMH338。化合物405c化合物401bに関する手順に従って2メトキシフェニルボロン酸を処理して405cを得た。MSmzMH367。化合物405d化合物401bに関する手順に従ってフェニルボロン酸を処理して405dを得た。MSmzMH337。化合物405e化合物401bに関する手順に従ってピリミジン5イルボロン酸を処理して405eを得た。MSmzMH339。化合物406a405aのHCOOEt10mL溶液にMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して406aを得た。MSmzMH366。化合物406b化合物406aに関する手順に従って化合物405bを処理して標記化合物406bを得た。MSmzMH366。化合物406c化合物406aに関する手順に従って化合物405cを処理して標記化合物406cを得た。MSmzMH395。化合物406d化合物406aに関する手順に従って化合物405dを処理して標記化合物406dを得た。MSmzMH365。化合物406e化合物406aに関する手順に従って化合物405eを処理して標記化合物406eを得た。MSmzMH367。化合物407a406aのEtOH20mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して407aを得た。MSmzMH363。化合物407b化合物407aに関する手順に従って化合物406bを処理して標記化合物407bを得た。MSmzMH363。化合物407c化合物407aに関する手順に従って化合物406cを処理して標記化合物407cを得た。MSmzMH392。化合物407d化合物407aに関する手順に従って化合物406dを処理して標記化合物407dを得た。MSmzMH376。化合物407e化合物407aに関する手順に従って化合物406eを処理して標記化合物407eを得た。MSmzMH364。化合物408a化合物407aのTHF4mLおよびMeOH2mL溶液に30NaOMeを滴下し、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4溶液と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して408aを得た。MSmzMH363。化合物408b化合物408aに関する手順に従って化合物407bを処理して標記化合物408bを得た。MSmzMH363。化合物408c化合物408aに関する手順に従って化合物407cを処理して標記化合物408cを得た。MSmzMH392。化合物408d化合物408aに関する手順に従って化合物407dを処理して標記化合物408dを得た。MSmzMH376。化合物408e化合物408aに関する手順に従って化合物407eを処理して標記化合物408eを得た。MSmzMH364。化合物TX63724化合物408aをDMF2mLに0°Cで溶解させた。Br2を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5~45EtOAcヘキサンで溶離してTX63724を帯黄白色固体として得た。化合物TX63728化合物TX63724に関する手順に従って化合物408bを処理してTX63728を得た。化合物TX63727化合物408cのDMF2mL溶液に0°Cで13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5~30EtOAcヘキサンで溶離して45を得た。化合物TX63769化合物TX63727に関する手順に従って化合物408dを処理してTX63769を得た。化合物TX63757化合物TX63724に関する手順に従って化合物408eを処理してTX63757を得た。化合物409化合物401bをDMAcに溶解させた。この溶液にZn2、dppfおよびNa2CO3を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ。Pd2を加え、窒素をさらに10分間吹き込んだ。懸濁液を120°Cに16時間加熱した。反応混合物を水50mLで反応停止させ、エーテルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、5~20EtOAcヘキサンで溶離して409を帯黄白色固体として得た。MSmzMH286。化合物410409のHCOOEt10mL溶液にMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して410を得た。MSmzMH361。化合物411410のEtOH20mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して411を得た。MSmzMH358。化合物412411およびトリエチルアミン1mLのアセトニトリル2mL溶液を85°Cで16時間加熱した。反応混合物を減圧吸引して乾固させて412を得た。MSmzMH358。化合物TX63730化合物412のDMF1mL溶液に0°Cで13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5~30EtOAcヘキサンで溶離してTX63730を得た。化合物413わずかに不純な物質372およびNNジイソプロピルエチルアミンのベンゼン20mL溶液にオキシ塩化リンを滴下した。添加後、試料をN2下、90°Cで4時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、075gの413を明黄色油状物として得た。MSmz323325MH。化合物414a413、NNジイソプロピルエチルアミンおよびモルホリンのiPrOH10mL溶液をN2で洗い流し、封止し、90°Cで48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して414a050gを明黄褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz374MH。化合物415a414aおよび3NHClのMeOH5mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10NH4OH水溶液でpH約9~10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して415a037gを黄褐色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz330MH。化合物416aわずかに不純な物質415aおよびギ酸エチルのベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質416a045gを濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物417aわずかに不純な物質416aおよびヒドロキシルアミン塩酸塩のEtOH20mL溶液をN2下、50°Cで2時間加熱し、冷却し、濃縮し、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、TLCおよびMSによれば所望の417aと未脱水生成物との混合物である濃黄色油状物047gを得た。TLC2成分Rf047および012。MSmz355MH。上記混合物および少量のpトルエンスルホン酸一水和物のベンゼン50mL溶液をN2下、90°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮して417a077gを濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物418aN2下、室温でのわずかに不純な物質417aのMeOH10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して418a037gを黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。化合物TX63758N2下、0°Cでのわずかに不純な物質418aのDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にEtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX63758020gを明黄色固体として得た。化合物414b413、NNジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルアミン塩酸塩のnBuOH10mL中混合物をN2で洗い流し、封止し、90°Cで16時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、414b025gを白色ワックス状固体として得た。MSmz332MH。化合物415b414bおよび3NHClのMeOH10mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10NH4OH水溶液でpH約9~10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質415b022gを明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物416bわずかに不純な物質415bおよびギ酸エチルのベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl3と飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質416b025gを黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物417bわずかに不純な物質416bおよびヒドロキシルアミン塩酸塩のEtOH10mL溶液をN2下、50°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、TLCおよびMSによれば所望の417bと未脱水生成物との混合物である黄色油状物023gを得た。TLC2成分Rf038および006。MSmz331および313。上記混合物および少量のpトルエンスルホン酸一水和物のベンゼン50mL溶液をN2下、90°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して417b020gを明黄色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。化合物418bN2下、室温でのわずかに不純な物質417bのMeOH10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl3と飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質418b020gを濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物TX63774N2下、0°Cでのわずかに不純な物質418bのDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にCHCl3と飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX637740046gを明黄色固体として得た。化合物414c413、NNジイソプロピルエチルアミンおよびnブチルアミンのnBuOH5mL中混合物をN2で洗い流し、封止し、90°Cで48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質414c059gを黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz360MH。化合物415cわずかに不純な414cおよび3NHClのMeOH10mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10NH4OH水溶液でpH約9~10に塩基性にし、CHCl3で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質415c042gを明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz316MH。化合物416cわずかに不純な物質415cおよびギ酸エチルのベンゼン20mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl3と飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質416c060gを濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz344MH。化合物417cわずかに不純な物質416cおよびヒドロキシルアミン塩酸塩のEtOH10mL溶液をN2下、50°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、TLCおよびMSによれば所望の417cと未脱水生成物との混合物である濃黄色油状物058gを得た。TLC2成分Rf042および006。MSmz359および341。上記混合物および少量のpトルエンスルホン酸一水和物のベンゼン50mL溶液をN2下、90°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して417c046gを濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。mz341MH。化合物418cN2下、室温でのわずかに不純な物質417cのMeOH10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl3と飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、418c019gを黄色油状物として得た。化合物TX63827N2下、0°Cでの418cのDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にEtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX638270079gを明黄色固体として得た。化合物414d413とメチルアミンのTHF中20M溶液とのiPrOH10mL中混合物をN2で洗い流し、封止し、90°Cで48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、414d034gを白色固体として得た。MSmz318MH。化合物415d414dおよび3NHClのMeOHTHF12mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10NH4OH水溶液でpH約9~10に塩基性にし、CHCl3で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質415d026gを明黄色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。化合物416dわずかに不純な物質415dおよびギ酸エチルのベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質416d020gを明黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz302MH。化合物417dわずかに不純な416dおよびヒドロキシルアミン塩酸塩のEtOH10mL溶液をN2下、50°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、TLCおよびMSによれば所望の417dと未脱水生成物との混合物である黄色泡状固体024gを得た。TLC2成分Rf044および013。MSmz317および299。上記混合物および少量のpトルエンスルホン酸一水和物のベンゼン50mL溶液をN2下、90°Cで4時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、CHCl3と10NH4OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質417d020gを黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz299MH。化合物418dN2下、室温でのわずかに不純な物質417dのMeOH10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl3と飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して418d017gを明黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。化合物TX63852N2下、0°Cでの418dのDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にEtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX638520044gを明黄色固体として得た。化合物419a~b400およびNa金属のEtOH15mL溶液を50°Cで3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、シリカゲルカラム上で精製した。2つの化合物を10~15EtOAcヘキサン溶離で単離した。第1の化合物は419aであった。MSmzMH309311。第2の化合物は419bであった。MSmzMH319。化合物420419bのHCOOEt5mL溶液に室温でNa金属のEtOH溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して420を得た。MSmzMH347。化合物421420のEtOH13mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して421を得た。MSmzMH344。化合物422421のTHF3mLおよびMeOH15mL溶液に30NaOMeを滴下し、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して422を得た。MSmzMH344。化合物TX63736422のDMF2mL溶液に0°Cで13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5~30EtOAcヘキサンで溶離してTX63736を帯黄白色固体として得た。化合物423化合物419aをDMEおよびDMFに溶解させた。この溶液にフェニルボロン酸、Ph3PおよびK3PO4を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ。Pd2を加え、窒素をさらに10分間吹き込んだ。懸濁液を90°Cに16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、5~25EtOAcヘキサンで溶離させて423を固体として得た。MSmzMH351。化合物424423のHCOOEt25mL溶液にMeOH中30NaOMeを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して424を得た。MSmzMH379。化合物425424のEtOH65mL溶液にNH2OHHCl塩を加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して425を得た。MSmzMH376。化合物426425のTHF15mLおよびMeOH075mL溶液に30NaOMeを滴下し、溶液を50°Cで6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して426を得た。MSmzMH376。化合物TX63731426のDMF2mL溶液に0°Cで13ジブロモ55ジメチルヒダントインを加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を50°Cで終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5~30EtOAcヘキサンで溶離してTX63731を得た。化合物427413のEtOH20mL溶液にナトリウムエトキシドのEtOH中21重量溶液を加えた。試料をN2下、室温で16時間攪拌し、次に70°Cで8時間加熱した。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して052gのわずかに不純な物質427を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物428わずかに不純な物質427および3NHClのMeOH10mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10NH4OH水溶液でpH約9~10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、028gの428を黄褐色固体として得た。化合物429428およびギ酸エチルのベンゼン10mL中攪拌溶液にナトリウムエトキシドのEtOH中21重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して030gのわずかに不純な物質429を濃黄色油状固体として得て、これを精製せずに使用した。化合物430429およびヒドロキシルアミン塩酸塩のEtOH10mL溶液をN2下、50°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して030gのわずかに不純な物質430を黄褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。化合物431N2下、室温でのわずかに不純な物質430のMeOH10mL中攪拌溶液にナトリウムエトキシドのEtOH中21重量溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して028gのわずかに不純な物質431を黄橙色固体として得て、これを精製せずに使用した。化合物TX63773N2下、0°Cでのわずかに不純な物質431のDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にEtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX63773014gを明黄色固体として得た。化合物432化合物127をDCM中に入れ、MgBr2Et2OおよびiPr2NEtを加えた。反応混合物を室温で約30分間攪拌し、その間に反応混合物は徐々に橙色になった。次にDCM中塩化ベンゾイルを滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を還流温度に昇温させたところ、橙色は徐々に消失した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を反応停止させ、室温で1時間攪拌した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲル上で10EtOAcヘキサンを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて生成物432をほぼ透明な油状物として得た。MSmzMH3431。化合物433化合物432をEtOH中に入れ、ヒドラジン一水和物を加えた。反応混合物を65°Cに1時間加熱した後、室温で5日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留揮発物を減圧除去して生成物433を油状物固体として得て、これを次の工程に直接使用した。MSmzMH3391。化合物434化合物433をMeOHおよび1NHCl中に入れ、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して434を油状物ガラス状物として得た。mzMH2951。化合物435化合物434をギ酸エチル中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4水溶液およびEtOAcを収容する分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して大量の出発原料を含有する油状物ガラス状物にして、これを室温で終夜、ギ酸エチルおよびMeOH中30NaOMeに再度供した。反応液を上記と同様に後処理して生成物435を黄色ガラス状物として得た。MSmzMH3231。化合物436435に01Mヒドロキシルアミン塩酸塩の91EtOH水溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。翌朝、混合物をロータリーエバポレーター上で50°Cに加熱し、濃縮乾固させた。粗残渣をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。ガラス状物をシリカゲル上で50EtOAcヘキサンを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて生成物436をガラス状物として得た。MSmzMH3201。化合物437イソオキサゾール436を11MeOHTHF中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物437をガラス状物として得た。MSmzMH3201。化合物TX63836シアノケトン437をDMF中に入れ、混合物を0°Cに冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、反応液を175時間攪拌した。無水ピリジンを加え、反応混合物を60°Cで3時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて生成物TX63836を帯黄白色固体として得た。化合物TX63850化合物TX63836をAc2Oおよび無水NaOAcと混合した。混合物を室温で3日間攪拌した後、濃縮乾固させ、シリカゲルを通じて41ヘキサンEtOAcを使用して濾過して生成物TX63850をガラス状物として得た。化合物TX63871化合物TX63836をクロロギ酸エチルおよび固体NaHCO3と混合し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲル上で31ヘキサンEtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて生成物TX63871を帯黄白色固体として得た。化合物438化合物127をDCM中に入れ、MgBr2Et2OおよびiPr2NEtを加えた。反応混合物を室温で約30分間攪拌し、その間に混合物は徐々に橙色になった。ピリジン2カルボン酸クロリド塩酸塩を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を反応停止させた。非常に濃色の反応混合物を濃縮してDCMを除去し、EtOAcおよび過剰の飽和KH2PO4を加えた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して438を濃色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。MSmzMH3441。化合物439粗生成物438をEtOH中に入れ、メチルヒドラジンを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、70°Cに加熱し、その後EtOHをさらに加え、加熱を70°Cで続けた。反応混合物を濃縮乾固させ、濃色油状物をシリカゲル上で50ヘキサンEtOAc、次にEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて生成物439を黄色油状物ガラス状物として得た。MSmzMH3542。化合物440化合物439をMeOHおよび1NHCl中に入れ、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して440を油状物ガラス状物として得た。mzMH3101。化合物441化合物440をギ酸エチル中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、飽和KH2PO4水溶液およびEtOAcを収容する分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して441を橙色ガラス状物として得た。MSmzMH3381。化合物442441に01Mヒドロキシルアミン塩酸塩の91EtOH水溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。完了時に混合物を濃縮乾固させ、残渣をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して442を黄色ガラス状物として得た。MSmzMH3351。化合物443化合物442を11MeOHTHF中に入れ、MeOH中30NaOMeを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物443をガラス状物として得た。MSmzMH3351。化合物TX63851化合物443をDMF中に入れ、混合物を0°Cに冷却した。DMF中Br2を加え、反応液を175時間攪拌した。無水ピリジンを加え、反応混合物を60°Cで3時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状物ガラス状物にした。油状物をシリカゲル上で50ヘキサンEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で50ヘキサンEtOAcを溶離液として使用して再度クロマトグラフィーにかけて生成物TX63851を得た。化合物TX63849化合物TX63690をアセトニトリル中に入れ、Accufluorを加えた。混合物を80°Cで2時間、次に室温で3日間攪拌した。Accufluorをさらに加え、混合物を80°Cで終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でEtOAc、次に5THFEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分をシリカゲル上で12MeOHDCMを溶離液として使用して再度クロマトグラフィーにかけて生成物TX63849を得た。化合物444および445181およびEt3NのCHCl3溶液をN2下で0°Cに冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸メチルを滴下した。溶液を室温に終夜昇温させた後、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーにより444を帯黄白色固体として得た。MSmz333。445を明黄色油状物として得た。MSmz333MH。化合物446444および3NHClのMeOHTHF20mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。溶液を濃縮した後、CHCl3と10NH4OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して446を泡状白色固体として得た。MSmz289MH。化合物447446のベンゼン溶液にNaOMeをN2下で滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して447を明褐色泡状固体として得た。MSmz317MH。化合物448447のエタノール溶液を固体ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理した。試料をN2下、50°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮した後、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して448を明褐色泡状固体として得た。MSmz314MH。化合物449わずかに不純な物質448のMeOH溶液をNaOMeで処理した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して449を黄色泡状固体として得た。MSmz314MH。化合物TX63584わずかに不純な物質449のDMF中攪拌溶液にN2下、0°Cでジブロモジメチルヒダントインを加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで16時間加熱した。試料を濃縮し、次にEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によってTX63584を明黄色泡状固体として得た。化合物450445および3NHClのMeOHTHF20mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。溶液を濃縮した後、CHCl3と10NH4OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して450を明黄色油状物として得た。MSmz289MH。化合物451450およびギ酸エチルのベンゼン中攪拌溶液にNaOMeを滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して451を黄色油状物として得た。MSmz317MH。化合物452わずかに不純な物質451のエタノール溶液を固体ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理した。試料をN2下、50°Cで16時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して452を黄色油状物として得た。MSmz314MH。化合物453452のMeOH溶液をNaOMeで処理した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して453を黄色ゴム状固体として得た。MSmz314MH。化合物TX63595453のDMF中攪拌溶液にN2下、0°Cでジブロモジメチルヒダントインを加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで16時間加熱した。試料を濃縮し、次にEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によってTX63595を帯黄白色泡状固体として得た。化合物4541のアセトニトリル70mL中攪拌懸濁液にN2下、0°Cで1ヘキセン3オンを滴下した後、トリエチルアミンを滴下した。すべての固体はトリエチルアミン添加の終わり頃には溶液中にあった。黄色溶液を室温に終夜ゆっくりと昇温させた。試料を濃縮し、EtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して885gの粗生成物454を黄色液体として得た。MSmz225MH。化合物455N2下、室温でのわずかに粗製の生成物454のアセトニトリル150mL中攪拌溶液に固体フェニルアラニンを加えた後、固体10カンファースルホン酸を加えた。試料をN2下、70°Cで48時間加熱し、室温に冷却した後、濾過した。固体を新たなアセトニトリルで洗浄し、一緒にした濾液を濃縮した後、飽和NaHCO3溶液とジエチルエーテルとの間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけた。分離は不良であり、UV可視成分を含有するすべての画分を一緒にし、濃縮して538gの不純物455を明黄色液体として得た。mz207MH。化合物456N2下、0°Cでの不純物455のEtOH100mL中攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウムのEtOH50mL中のわずかに混濁した溶液を滴下した。約15分後、冷試料を酢酸の滴下により反応停止させ、室温で1時間攪拌した後、濃縮した。得られた明黄色ゴム状固体を、水5mLを含有するEtOAc200mLに溶解させ、過剰の固体NaHCO3で乾燥させ、濾過して592gの不純物456を明黄色油状物として得た。MSmz209MH。化合物457N2下、0°Cでのわずかに不純な物質456および34ジヒドロ2HピランのCH2Cl2100mL中攪拌溶液に固体pトルエンスルホン酸一水和物を1回で加えた。試料は直ちに濃色になり、室温に終夜ゆっくりと昇温させた。濃色試料を濃縮した後、ヘキサンと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、3868gの457を明黄色油状物として得た。MSmz293MHおよび191。化合物458液体アンモニアを二つ口フラスコ中にて78°Cで凝縮させた。リチウムワイヤーを小分けして加えた。45分後、リチウムワイヤーを溶解させ、次に457のTHF15mL溶液を滴下した。反応混合物を78°Cで45分間攪拌した後、固体塩化アンモニウムを加え、アンモニアを蒸発させた。残渣を水100mLに溶解させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、2649gの458を無色油状物として得た。MSmz175MH。化合物459458およびpトルエンスルホン酸ピリジニウムのEtOH50mL溶液をN2下、70°Cで6時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して2112gのわずかに粗製の生成物459を黄色油状物として得た。MSmz211MHおよび175。化合物460N2下、わずかに粗製の生成物459、エチレングリコールおよびpトルエンスルホン酸一水和物のベンゼン100mL溶液をディーンスターク条件下で16時間還流させた。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して2388gの粗生成物460を濃黄色油状物として得た。MSmz255MHおよび175。化合物461室温でのわずかに粗製の生成物460のCH2Cl2100mL中攪拌溶液に固体MgSO4、続いて固体二クロム酸ピリジニウムを加えた。試料を室温で24時間攪拌し、濃縮し、ジエチルエーテル100mLに懸濁させ、室温で30分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、1513gの461を白色固体として得た。MSmz253MHおよび173。化合物462N2下、0°Cでの461およびギ酸エチルのベンゼン10mL中攪拌溶液にナトリウムメトキシドのメタノール中30重量溶液を加えた。試料を室温に終夜ゆっくりと昇温させた。試料をEtOAcに溶解させ、飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して1624gの462を黄色ゴム状固体として得た。MSmz295MH。化合物463462のEtOH溶液をメチルヒドラジンで処理した。試料を封止し、50°Cで16時間加熱し、冷却し、濃縮した後、CHCl3と10NH4OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、463をゴム状白色固体として得た。MSmz291MH。化合物464463および3NHClのMeOHTHF溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。溶液を濃縮した後、CHCl3と10NH4OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して464を明黄色油状物として得た。MSmz247MH。化合物465N2下、室温でのわずかに不純な物質464およびギ酸エチルのベンゼン中攪拌溶液にNaOMeを滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して465を黄色油状物として得た。MSmz276および275MH。化合物466465のEtOH溶液を固体ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理した。試料をN2下、50°Cで16時間加熱し、冷却し、濃縮した後、CHCl3と10NH4OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して466を濃黄褐色油状物として得た。MSmz273および272MH。化合物467466のMeOH溶液をNaOMeで処理した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して467を濃黄色泡状固体として得た。MSmz273および272MH。化合物TX63589N2下、0°Cでの467のDMF中攪拌溶液に固体13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで16時間加熱した。試料を濃縮し、次にEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィーにかけて、TX63589を帯黄白色泡状固体として得た。化合物468462、ベンズアミジン塩酸塩およびピペリジンの2プロパノール中混合物を密封バイアル中にて85°Cで96時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、CHCl3と10NH4OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して468を黄褐色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz365MH。化合物469わずかに不純な物質468および3NHClのMeOHTHF溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。溶液を濃縮した後、CHCl3と10NH4OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して469を濃黄色ゴム状固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz321MH。化合物470N2下、室温でのわずかに粗製の生成物469およびギ酸エチルのベンゼン中攪拌溶液にNaOMeを滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して470を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz349MH。化合物471わずかに不純な物質470のEtOH溶液を固体ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理した。試料をN2下、50°Cで16時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して471を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物472わずかに不純な物質471のMeOH溶液をNaOMeで処理した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、472を帯黄白色泡状固体として得た。MSmz368MNaおよび346MH。化合物TX63598N2下、0°Cでの472のDMF中攪拌溶液に固体13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで16時間加熱した。試料を濃縮し、次にEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX63598を帯黄白色泡状固体として得た。化合物473463のCH2Cl2中攪拌溶液に固体13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。溶液は直ちに黄橙色になり、すべての固体は溶液になった。溶液を室温で30分間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、473を無色油状物として得た。MSmz369371MH。化合物474473、リン酸カリウムおよびフェニルボロン酸のDME中攪拌脱気混合物に固体テトラキスパラジウムを1回で加えた。試料を脱気し、N2下、80°Cで16時間加熱し、冷却し、セライトパッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1NNaOH、飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、474を帯黄白色固体として得た。MSmz367MH。化合物475474および3NHClのMeOH溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して475を帯黄白色泡状固体として得た。MSmz323MH。化合物476475およびギ酸エチルのベンゼン中攪拌溶液にNaOMeを滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して476を黄色ゴム状固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz351MH。化合物477わずかに不純な物質476およびヒドロキシルアミン塩酸塩のEtOH溶液をN2下、50°Cで16時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して477を濃黄褐色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz348MH。化合物478N2下、室温でのわずかに不純な物質477のMeOH中攪拌溶液にNaOMeを滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して478を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz348MH。化合物TX63599N2下、0°Cでのわずかに不純な物質478のDMF中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで16時間加熱した。試料を濃縮し、次にEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX63599を黄色固体として得た。化合物479ヒドラジン塩酸塩をジオキサンに懸濁させ、トリエチルアミン、続いて酢酸を加えた。混合物を数分間超音波処理した。276のジオキサン溶液を加え、混合物を70°Cで3時間加熱した。混合物を冷却し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0215gの479を白色固体として得た。APCIMSmz3581MH。化合物480水素化ナトリウムをDMFに懸濁させた。化合物479を加え、混合物を30分間攪拌した。ヨウ化イソプロピルを加え、混合物を終夜攪拌した。飽和NH4Clを加えて反応液を反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて明黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより190mgの480を白色泡状物として得た。APCIMSmz4002MH。化合物481化合物480をTHF中に入れ、1MHClを加えた。溶液を2日間攪拌した後、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して160mgの481を白色泡状物として得た。APCIMSmz3560MH。化合物482化合物481をTHFおよびギ酸エチル中に入れ、氷浴中で冷却した。NaOMeを滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液を加えて混合物を反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して170mgの482を白色固体として得た。APCIMSmz3841MH。化合物483化合物482をTHF、EtOHおよび水中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を50°Cで3時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。濃縮後、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて170mgの483を帯黄白色固体として得た。APCIMSmz3811MH。化合物484化合物483をTHFおよびMeOH中に入れ、NaOMeを加えた。溶液を50°Cで3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより121mgの484を白色泡状物として得た。APCIMSmz3811MH。化合物TX63905化合物484をDMF中に入れ、氷浴中で冷却した。NNジブロモジメチルヒダントインを加え、溶液を0°Cで90分間攪拌した。ピリジンを加え、溶液を60°Cで4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィーによりTX6390582mgを明黄色固体として得た。化合物TX63834TX63465のMeCN溶液を30H2O2で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製してTX63834を白色固体として得た。化合物TX63848TX64541のMeCN溶液を30H2O2で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製してTX63848を明黄色固体として得た。化合物485および4860°Cでの152のCH2Cl220mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。試料を30分間攪拌し、依然として冷たい間に飽和NaHCO3溶液で反応停止させた。試料を室温に昇温させ、濃縮した後、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。試料をクロマトグラフィーにかけて、485を白色固体として、486を白色固体として得た。MSmz359MH。化合物487486およびギ酸エチルのベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeを滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl3と飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して487を黄褐色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz387MH。化合物488わずかに不純な物質487およびヒドロキシルアミン塩酸塩のエタノール10mL溶液をN2下、50°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して488を黄褐色固体として得て、これを精製せずに使用した。化合物489N2下、室温でのわずかに不純な物質488のメタノールTHF10mL中攪拌溶液にNaOMeを滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl3と飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して489を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物TX63776N2下、0°Cでのわずかに不純な物質489のDMF5mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にCHCl3と飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX63776を黄色油状物として得た。化合物490386のエタノール10mL溶液をナトリウムエトキシドのエタノール中21重量溶液で処理した。試料をN2で洗い流し、封止し、80°Cで48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して490を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。化合物491490および3NHClのエタノール10mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10NH4OH水溶液でpH約9~10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して491を黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz331MH。化合物492491およびギ酸エチルのベンゼン10mL中攪拌溶液にナトリウムエトキシドのエタノール中21重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して492を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz359MH。化合物493492およびヒドロキシルアミン塩酸塩のエタノール10mL溶液をN2下、50°Cで2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して493を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz378および356MH。化合物494N2下、室温でのわずかに不純な物質493のエタノール20mL中攪拌溶液にナトリウムエトキシドのエタノール中21重量溶液を滴下した。試料を室温で72時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して494を濃黄色泡状固体として得た。MSmz356MH。化合物TX63900N2下、0°Cでの494のDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にEtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけた後、冷ヘキサンから結晶化させてTX63900を明黄色固体として得た。化合物495N2下、室温での127および炭酸ジメチルのTHF10mL中攪拌溶液に水素化ナトリウムのミネラルオイル中60分散液を数回に分けて加えた。溶液を室温で1時間、次に80°Cで終夜攪拌した。試料を室温に冷却し、濃縮した後、Et2Oと飽和KH2PO4水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体ケトエステルを濃黄色油状物として得た。密封式バイアル中で、中間体の2プロパノール10mL溶液を固体ホルムアミジン酢酸塩、続いてピペリジンで処理した。試料をN2で洗い流し、封止し、80°Cで72時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィーにかけて、495を明黄色固体として得た。MSmz291MH。化合物496495およびNNジイソプロピルエチルアミンのベンゼン10mL溶液にオキシ塩化リンを滴下した。添加後、試料をN2下、90°Cで2時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して496を黄褐色固体として得た。MSmz309311MH。化合物497496のメタノール10mL溶液をナトリウムメトキシドのメタノール中30重量溶液で処理した。試料をN2で洗い流し、封止し、60°Cで16時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して497を黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz305MH。化合物498497および3NHClのメタノール20mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10NH4OH水溶液でpH約9~10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して498を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz261MH。化合物499わずかに不純な物質498のベンゼン10mL中攪拌溶液にナトリウムメトキシドのメタノール中30重量溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で48時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して499を淡黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MSmz289MH。化合物500わずかに不純な物質499およびヒドロキシルアミン塩酸塩のエタノール10mL溶液をN2下、50°Cで16時間加熱し、冷却し、濃縮し、CHCl3と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して500を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz286MH。化合物501N2下、室温でのわずかに不純な物質500のメタノール10mL中攪拌溶液にナトリウムメトキシドのメタノール中30重量溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して501を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MSmz286MH。化合物TX63874N2下、0°Cでのわずかに不純な物質501のDMF10mL中攪拌溶液に13ジブロモ55ジメチルヒダントインを1回で加えた。0°Cで1時間攪拌後、ピリジンを加えた。氷浴を取り外し、試料を50°Cで2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、次にEtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、TX63874を黄褐色固体として得た。本明細書において開示および特許請求したすべての方法を、本開示に照らして、過度の実験なしに実施および実行することができる。本発明の方法を好ましい態様に関して説明してきたが、本発明の概念、真意および範囲を逸脱することなく、これらの方法、および本明細書に記載の方法の段階または段階の順序に変動を適用することができることは、当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的にかつ生理学的に関連する特定の薬剤で、同一のまたは同様の結果を実現しながら、本明細書に記載の薬剤を代用することができることは明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような同様の代用物および修正は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の真意、範囲および概念内にあると見なされる。参考文献以下の参考文献は、本明細書に開示の参考文献を補足する例示的な手順上の詳細または他の詳細を示す限りにおいて、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。