通常の条件下、少なくとも1年間にわたって安定であり、グリコピロレートを含む、乾燥粉末製剤。従って、本発明の目的は、従来の乾燥粉末グリコピロレート製剤よりも優れた安定性を示す、グリコピロレートを含む乾燥粉末組成物を提供することである。本発明の目的はまた、グリコピロレートを含む安定な乾燥粉末組成物を一貫して確実に調製するための方法を提供することでもある。本発明の1つの側面によれば、少なくとも1年間、より好ましくは少なくとも2年間、最も好ましくは少なくとも3年間安定である、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤が提供される。前記グリコピロレートは、グリコピロレートの塩、異性体、若しくは誘導体、又はこれらの混合物であってよい。1つの実施態様では、前記グリコピロレートは、RR-グリコピロレートではない。組成物の安定性は、これらの期間にわたる粉末の一貫した分散性により示されるべきであり、これは、例えば、長期にわたる一貫して良好な微粒子割合fineparticlefraction又は微粒子用量fineparticledoseに関して測定されてよい。本発明の1つの実施態様では、微粒子割合<5μmは、医薬製品に対する通常の温度及び湿度で貯蔵される場合に、少なくとも1年間、少なくとも2年間、又は少なくとも3年間にわたって、約30を一貫して超えている。本発明の別の実施態様では、微粒子割合<5μmは、少なくとも1年間、少なくとも2年間、又は少なくとも3年間にわたって、約40を一貫して超えている。好ましくは、微粒子割合<5μmは、製剤が標準的試験条件下、例えば、25°C/60RH、30°C/60RH、40°C/70RH、又は40°C/75RH下で貯蔵された場合に、30を一貫して超えるか、又は40を一貫して超えている。態様1一態様において、本発明は、通常の条件下、少なくとも1年間にわたって安定であり、グリコピロレートを含む、乾燥粉末製剤である。態様2一態様において、本発明は、少なくとも2年間にわたって安定である、態様1の乾燥粉末製剤である。態様3一態様において、本発明は、少なくとも3年間にわたって安定である、態様1記載の乾燥粉末製剤である。態様4一態様において、本発明は、前記製剤の不安定性が、硬い凝集物の形成により示される、態様1乃至3のいずれか記載の乾燥粉末製剤である。態様5一態様において、本発明は、前記製剤の安定性が、一貫して良好な微粒子割合又は微粒子用量値により示される、態様1乃至4のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。態様6一態様において、本発明は、前記粉末の微粒子割合が、一貫して少なくとも約30である、態様5記載の乾燥粉末製剤である。態様7一態様において、本発明は、前記粉末の微粒子割合が、一貫して少なくとも約40である、態様6記載の乾燥粉末製剤である。態様8一態様において、本発明は、前記製剤の安定性が、前記製剤による湿気の取り込みを防ぐか、又は減少させることにより達成される、態様1乃至7のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。態様9一態様において、本発明は、前記グリコピロレートが微粉化されている、態様1乃至8のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。態様10一態様において、本発明は、前記グリコピロレートが、前記製剤の吸湿傾向を減少させるために、微粉化の間又は微粉化後に調整される、態様9記載の乾燥粉末製剤である。態様11一態様において、本発明は、前記調整が、前記グリコピロレートの湿気への制御された暴露を含む、態様10記載の乾燥粉末製剤である。態様12一態様において、本発明は、前記調整が、微粉化の間又は微粉化後に形成される、任意の固体架橋の崩壊を含む、態様10又は11記載の乾燥粉末製剤である。態様13一態様において、本発明は、前記製剤が、前記製剤における微粒子間の凝集を減少させることができる相互作用力制御剤をさらに含む、態様1乃至12のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。態様14一態様において、本発明は、前記相互作用力制御剤がまた、サーファクタントしても作用する、態様13記載の乾燥粉末製剤である。態様15一態様において、本発明は、前記相互作用力制御剤が、前記製剤への湿気の侵入を防ぐ、態様13又は14記載の乾燥粉末製剤である。態様16一態様において、本発明は、前記相互作用力制御剤が、ステアリン酸マグネシウム、1種以上のアミノ酸若しくはこれらの誘導体、レシチン、又はリン脂質である、態様13記載の乾燥粉末製剤である。態様17一態様において、本発明は、前記アミノ酸が、ロイシン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、若しくはシステイン、又はこれらの誘導体である、態様16記載の乾燥粉末製剤である。態様18一態様において、本発明は、前記製剤が、10未満の含水率を有する物質から製造されるパッケージング中で貯蔵される、態様1乃至17のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。態様19一態様において、本発明は、前記パッケージング物質が、5未満の含水率を有する、態様18記載の乾燥粉末製剤である。態様20一態様において、本発明は、前記パッケージング物質が、3未満の含水率を有する、態様18記載の乾燥粉末製剤である。態様21一態様において、本発明は、前記パッケージングが、HPMCカプセルである、態様18乃至20のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。態様22一態様において、本発明は、前記製剤が、外部供給源からの湿気の侵入を防ぐことができるパッケージング中で貯蔵される、態様1乃至21のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。態様23一態様において、本発明は、前記パッケージングが、ホイルでシールされたブリスターである、態様22記載の乾燥粉末製剤である。態様24一態様において、本発明は、前記パッケージングそれ自体が、外部供給源からの湿気の侵入から保護される、態様18乃至21のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。態様25一態様において、本発明は、態様1乃至24のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤を含む、ドライパウダー吸入器デバイスである。態様26一態様において、本発明は、態様1乃至24のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤の調製方法であって、前記グリコピロレートが微粉化され、かつ前記微粉化工程がアモルファス物質の形成を減少させる条件下で実施されるか、及び/又は前記グリコピロレートがアモルファス物質含有量を減少させるために調整される、乾燥粉末製剤の調製方法である。態様27一態様において、本発明は、前記調整が、前記グリコピロレートの湿気への制御された暴露を含む、態様26記載の方法である。態様28一態様において、本発明は、前記調整が、微粉化の間又は微粉化直後に形成される任意の固体架橋の崩壊を含む、態様26又は27記載の方法である。態様29一態様において、本発明は、前記製剤における微粒子間の凝集を減少させることができる相互作用力制御剤が、前記グリコピロレートに添加される、態様25乃至28のいずれか一項記載の方法である。好ましくは、本発明の乾燥粉末製剤の微粒子割合は、一貫して、少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、又は少なくとも約80である。好ましくは、本発明の乾燥粉末製剤の微粒子用量は、一貫して、少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、又は少なくとも約80である。本発明の別の実施態様では、乾燥粉末製剤は、貯蔵及び/又はドライパウダー吸入器によるデリバリーのためにパッケージングされ、パッケージングされた製剤は、通常の温度及び湿度で貯蔵された場合に、少なくとも1、2、又は3年間安定であり、これはすなわち、パッケージングされた製剤又は製剤を含む製造物は、所望の安定性を呈するために制御された環境下で貯蔵される必要がない。従来のグリコピロレート製剤の不安定性が吸湿に起因するようなので、安定性を増加させるための多くの手段を提案する。第一に、グリコピロレートのアモルファス含有量を、グリコピロレートの処理を改良することにより減少させるべきである。グリコピロレートを微粉化する場合、微粉化工程は、アモルファス物質の形成を防ぐために、例えば、ミリングが起こる条件を調整することにより改良されてよい。加えて又はあるいは、微粉化製造物は、アモルファス物質を除去するために調整conditionedされてよい。別法として、グリコピロレートの粒子は、それらがほとんど又は全くアモルファス物質を含まないように巧みに処理されてよい。そうするための適した方法は、当業者に公知である。例えば、低い非結晶含有量を有するグリコピロレート粉末を、例えば、二酸化炭素を用いた超臨界流体処理などによる方法を用いて製造してよく、又は、例えば、低速沈殿、エマルジョン方法、及び超音波結晶化sonocrystallisationなどによる結晶化若しくは沈殿化の他の制御された形態を用いて製造してよい。第二に、粉末を貯蔵する際の乾燥粉末製剤の湿気への暴露を、好ましくは減少させる。この点に関し、カプセル又はブリスターでの貯蔵の間に、製剤の湿気への暴露を減少させることが特に望ましい。最後に、乾燥粉末製剤中に添加物質を含めることにより、粉末分散性を高め、湿気の侵入から製剤を保護することができる。微粉化グリコピロレートのバッチを得て、密封して数週間貯蔵した後、細かい粘着性粉末から固体凝集物への物理的変化が観察された。以下のセクションは、以下の微粉化を受けたグリコピロレートの報告バッチで実施した試験を要約したものである。バッチA0.5kg/時で微粉化注入injection圧力:10バール微粉化圧力:7バールSympatecサイズ測定:d100.7μm、d501.8μm、d903.6μm乾燥減量:0.7DVSは結晶性物質を示した。貯蔵時に、物質の柔らかい塊が原末bulkpowder中に発見され、繰り返しrepeated粒度測定により、2.6~3.5μmの範囲のd50値が得られた。バッチB0.5kg/時で微粉化注入圧力:10バール微粉化圧力:7バールSympatecサイズ測定:d101.0μm、d502.4μm、d904.8μm乾燥減量:0.6水分活性:54RHDVSは、アモルファス物質が存在することを示した。貯蔵時に、物質の大きな硬い塊が発見され、繰り返し粒度測定により、36~160μmの範囲のd50値が得られた。バッチC0.4kg/時で微粉化注入圧力:10バール微粉化圧力:9.8バールSympatecサイズ測定:d100.8μm、d502.3μm、d904.8μm乾燥減量:0.4DVSは、アモルファス物質が存在することを示した。貯蔵時に、物質の大きな硬い塊が原末中に発見され、繰り返し粒度測定により、51μmのd50値が得られた。再微粉化バッチC0.5kg/時で微粉化注入圧力:10バール微粉化圧力:9バールSympatecサイズ測定:d101.0μm、d502.4μm、d904.5μm乾燥減量:0.5貯蔵時に、物質の柔らかい塊のみが原末中に発見された。この概要は、微粉化グリコピロレートの特定のバッチが硬い凝集物を形成し、これは、検出可能なアモルファス物質を全く含まない第一のバッチが貯蔵後に良好な粉末特性を示したことから、アモルファス物質の存在に関連しているようであることを示している。結果として、硬い凝集物の形成は、賦形剤、任意の防湿剤moistureprotectionagent、若しくは相互作用力制御剤とともに製剤化されるか、又はそのままで製剤化されるかどうかに関わらず、表面非結晶性物質を含む微粉末内で起こると考えられる。アモルファス物質は、このような最大限の効果を有するために表面上に位置するだろう。原末質量bulkmassに対するアモルファス物質の量は、この効果を生み出すのに十分である限り、非常に少量であってよい。非結晶性物質は、その周囲から湿気を引き寄せるだろう。湿気の供給源は、周囲空気若しくはガス、周囲賦形剤若しくは添加剤例えばラクトース又は相互作用力制御剤、パッケージング若しくはデバイス、例えば、ゼラチン若しくは他のカプセル物質、又はプラスチックを含み得る。上述の従来技術で開示されている、添加剤ステアリン酸マグネシウムを含むを含むものを含む、常法を用いて製造された全ての臭化グリコピロニウムのプロトタイプ製剤が、6ヶ月かけてエアゾール化パフォーマンスaerosolisationperformanceを低下又は劣化させることを発見したことが試験により示されている。この劣化は、乾燥条件下で貯蔵された場合でさえも起こることが見出されている。パフォーマンスにおける劣化は、元のパフォーマンスのおよそ30~50以上であることが知られている。このような劣化は、商業的利用に対してこれらの製剤を魅力的でないものにするだろう。加湿空気又は他のガスの使用下で微粉化を実施することは、アモルファス物質の生成を減少させるのに役立ちうることが示唆されている。国際公開第99/54048号及び同第00/32165号の両方で、増加させた湿度下でのミリングにより、アモルファス物質の生成を減少させることができることが開示されている。国際公開第00/32313号では、アモルファス物質の形成を減少させるために、ヘリウム又はヘリウムと別のガスとの混合物を用いた低温reducedtemperatureでの物質のミリングが開示されている。注目すべきは、これら従来技術文献のいずれもが、これら特別な条件下でのグリコピロレートのミリングが有益であるとは開示していないことである。しかし、従来技術で開示されているミリング条件は、微粉化方法では標準的なものでなく、これらの工程を制御するのは困難であることが判明しているだろう。商業規模においてこのような工程を用いるのは困難であることも判明しているだろう。最後に、どの程度このような工程がグリコピロレートの特異的な問題に対してアモルファス物質の生成を制御するのに役立ち得るかも知られていない。上述のとおり、グリコピロレートは、その本質的な不安定性のために、特有の問題を提示している。本発明の1つの実施態様によれば、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤が、アモルファス物質の形成を減少させる条件下で実施される工程、好ましくは微粉化工程を用いて調製される。適した微粉化条件の例には、増加させた相対湿度例えば、30~70、又は低温でのヘリウムを用いた微粉化が含まれる。別の実施態様では、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤を微粉化し、ついで、アモルファス物質含有量を除去又は減少させるための調整工程を行う。このような調整工程には、硬い凝集物を形成させることなく、アモルファス物質の再結晶化を促すための湿気への暴露が含まれる。このような調整の例を、以下により詳細に記載する。ゼラチンカプセルは、およそ10~15程度の水を含み、これが、湿気の不安定性問題を引き起こすのに十分な水の供給をもたらすことが知られている。ゼラチンカプセルの含水率は、水がカプセル内容物により抽出されるので、低下することが示されている。ゼラチンカプセルにおける水分は可塑剤として作用しており、そのため、水が抽出され、水分が低下した場合に、カプセルがより壊れやすくなり、穿孔piercingなどに影響を及ぼすだろう。ヒプロメロースhypromelloseカプセルの改善に関する最近の論文BEJonesDrugDeliveryTechnologyVol3No6page22003では、ドライパウダー吸入器で使用するためのゼラチンカプセルに関連する問題が記載されている。これらの問題には、ゼラチン含水率の変化の関数としての脆性及びそれに伴う穿孔強度piercingconsistency、並びに分散パフォーマンスdispersionperformanceの変化が含まれる。ゼラチンが、カプセルの粉末内容物に放出され得る湿気供給源として作用する可能性も、帯電特性の変化とともに、記載されている。可塑剤としての湿気に依存しない、ヒプロメロースHPMC又は他のセルロール又はセルロール誘導体を用いてカプセルを製造することができる。このようなカプセルの含水率は、10未満、又は5若しくは3未満でさえあってよく、これにより、このようなカプセルがグリコピロメートでの使用により適したものとなる。カプセルはまた、水以外の1種以上の可塑剤、例えば、PEG、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、又は他の同様のポリマー及びコポリマーなどを含むゼラチンから製造することもでき、それ故、含水率を10未満、又は5若しくは3未満にさえ減少させることができる。別法として、カプセルを、10未満、又は5若しくは3未満にさえ減少させた含水率を有する合成プラスチック又はサーモプラスチックポリエチレン又はポリカーボネート又は関連するプラスチックから製造することができる。減少させた含水率を有するさらなる別のカプセルを、スターチ若しくはスターチ誘導体又はキトサンから製造する。前述のカプセルにおいて、脆性の問題は減少している。さらに、セルロースから製造されたものなどのカプセルは、よりしっかりとconsistently確実に穿孔されることが発見されており、得られた穿孔は、粒子の飛散sheddingがほとんどなく、よりきれいに形成され球状であるようだ。粉末内容物のエアゾール化もまた、高められ、かつより一定していることが見出されている。乾燥粉末グリコピロレート製剤による吸湿の問題を解決するためのさらなる取り組みにおいて、湿気の侵入を防ぐのに適したシーリングを有する、湿気から製剤を保護するための手段、例えば、ホイルブリスターなどの密封されたブリスター内など、を含む吸入器デバイスを使用する。このようなデバイスは公知であり、例えば、GyroHalerVectura又はDiskusGSKデバイスなどである。ブリスターは、例えば、GryoHalerなどの単純なメカニズムを用いて穿孔される場合に特に有利であると考えられる。このデバイスは、Vecturaにより開発されており、これは、粉末形態の薬剤の経口又は経鼻デリバリーのための吸入デバイスである。粉末薬剤は、一片のブリスター内で貯蔵され、それぞれのブリスターは穿刺可能なフタを有する。吸入器を用いる際に、位置合わせしたブリスターのフタを穿刺し、それにより、その中に含まれる用量を取り込ませ、ブリスターの外へと用量を運び出し、吸入器のマウスピースを介して使用者の気道へと用量を運びいれるためのブリスターを介した気流の発生が可能となる。穿刺可能なフタを有するブリスターを用いたこの処置は、ブリスターが最良のシールを有することを可能にする。対照的に、ブリスターのフタが剥離されて開口されるDiskusなどのブリスターシステムにおいては、剥離させるのに必要とされる接着特性への制限に起因して最適なシールを維持することがより困難なものとなる。従って、本発明のさらなる実施態様では、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤は、それ自身が10未満、好ましくは5未満、より好ましくは3未満の含水率を有する物質から製造されるパッケージング中で貯蔵される。前記パッケージングはまた、好ましくは、粉末が外部の湿気供給源から保護されるように湿気の侵入を防ぐべきである。ホイルシールされたブリスターは、湿気の侵入を防ぐパッケージングの一例である。この後者の関連で、外部供給源からの湿気の侵入の予防は、さらなるパッケージングにより補助されてもよい。例えば、HPMCカプセルを、ホイルパッケージングの追加の層などのシールされた環境中で貯蔵してよい。代替的実施態様では、個別にパッケージングされている用量とは対照的に、粉末がリザーバー中に貯蔵されている、複数用量ドライパウダー吸入器デバイスから乾燥粉末製剤を投薬する。このような実施態様では、このデバイスは、通常のリザーバーデバイスと比較してより優れた湿気の保護を提供すべきである。例えば、デバイスには1種以上の以下の特徴が含まれるべきである:シールされたリザーバーチャンバー例えば、リザーバーチャンバーをシールするためのシーリングガスケットを含む、非常に低い透湿性を示すプラスチック物質リザーバーチャンバーの壁を形成するためのもの、及び乾燥剤desiccant。本発明のさらなる実施態様では、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤には、添加物質例えば、いわゆる相互作用力制御剤と称されるものなどがさらに含まれる。相互作用力制御剤は、粉末製剤内の微粒子間の凝集を減少させる薬剤であり、それにより、ドライパウダー吸入器から粉末が投薬される際に非凝集を促進する。適した相互作用力制御剤は、国際公開第96/23485号に開示されており、それらは、必ずしも肺に達しなくてよいという事実にも関わらず、好ましくは、生理学的に許容可能な物質からなる。相互作用力制御剤は、以下から選択される1種以上の化合物を含むか、又は前記化合物からなってよい:アミノ酸及びその誘導体、並びにペプチド及びその誘導体であって、好ましくは0.25~1000Kdaの分子量を有するペプチド。アミノ酸、ペプチド、及びペプチドの誘導体は、生理学的に許容可能であり、吸入時に活性物質粒子の許容可能な放出又は非凝集を提供する。相互作用力制御剤にアミノ酸が含まれる場合には、それは1種以上の以下のアミノ酸のいずれであってもよい:ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、及びフェニルアラニン。相互作用力制御剤は、アミノ酸の塩又は誘導体であってよく、例えば、アスパルテーム又はアセスルファムKなどである。アミノ酸のD型及びDL型もまた用いられてよい。相互作用力制御剤には、1種以上の水溶性物質が含まれていてもよい。これは、下肺に達した場合に、体による相互作用力制御剤の吸収を助ける。相互作用力制御剤には、ツビッターイオンであってよい両性イオンが含まれていてよい。また、肺内での組成物の分散を助けるために、相互作用力制御剤として拡散剤spreadingagentを含めることも有利である。適した拡散剤には、リン脂質、例えば、DPPCジパルミトイルホスファチジルコリンとPGホスファチジルグリセロールとの混合物などを含む肺サーファクタント例えば、ALEC[登録商標]として知られるものなどのサーファクタントが含まれる。他の適したサーファクタントには、例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンDPPE及びジパルミトイルホスファチジルイノシトールDPPIなどが含まれる。相互作用力制御剤には、ステアリン酸金属塩、又はその誘導体、例えば、ソジウムステアリルフマレート又はソジウムステアリルラクチレートなどが含まれていてよい。有利には、相互作用力制御剤はステアリン酸金属塩を含む。例えば、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、又はステアリン酸リチウムなどである。好ましくは、添加物質は、ステアリン酸マグネシウムを含むか、又はステアリン酸マグネシウムからなる。相互作用力制御剤は、1種以上の表面活性物質を含むか、又は1種以上の表面活性物質からなってよく、特に、前記物質は固体状態で表面活性であり、水溶性若しくは水分散性例えば、レシチン、特にダイズレシチン、又は実質的に非水溶性例えば、固体脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、又はベヘン酸グリセリルなどのこれらの誘導体[エステル及び塩など]であってよい。このような物質の具体例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、並びに天然及び合成の肺サーファクタントの他の例;ラウリン酸及びその塩類、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムなど;トリグリセリド、例えば、Dynsan118及びCutinaHRなど;及び一般的な糖エステルである。別法として、相互作用力制御剤はコレステロールであってもよい。他の可能な相互作用力制御剤には、安息香酸ナトリウム、室温で固体である硬化油、タルク、二酸化チタニウム、二酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、及びスターチが含まれる。さらに、皮膜形成剤filmformingagent、脂肪酸及びその誘導体、並びに脂質及び脂質様物質もまた相互作用力制御剤として有用である。本発明での使用に特に適した相互作用力制御剤には、以下が含まれる:ステアリン酸マグネシウム;ロイシン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、及びこれらの誘導体を含むアミノ酸;レシチン;及びリン脂質。これらの相互作用力制御剤を含めることにより、COPD、喘息、又はCFなどの呼吸器疾患の治療に対するグリコピロレートの有効性が高まることが予期される。さらに、任意の相互作用力制御剤が主にグリコピロレート粒子の表面上、及びむしろキャリア粒子の表面上に存在することが重要であると考えられている。高せん断ブレンド法がこれを達成するために有利であることが見出されている。グリコピロレート製剤の微粒子間の凝集を減少させることに加えて、上述の相互作用力制御剤を含む添加物質は、本発明で用いられる場合に、さらなる利点を有し得る。ある種の相互作用力制御剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどは、それら自身が乾燥粉末製剤への湿気の侵入を減少させることができると示唆されている。さらに、多くの相互作用力制御剤がサーファクタントとして作用する。これらの薬剤が肺に投与される場合に、それらは肺表面上に急速に広がる傾向がある。このサーファクタントの急速な分散は、製剤中のグリコピロレートの分散を非常に助け、それにより、その治療効果を補助及び増強するであろうと想定される。吸入用製造物に適した期間例えば、1、2、3年間、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤の微粒子割合での所望される改善は、適切な調整conditioning、及び/又は湿気からの製剤の保護、及び/又は適切な添加剤例えば、相互作用力制御剤などの混入により達成され得ることが上記の内容から理解され得る。実際に、以下に記載する実施例により示されるとおり、2種以上のこれらの処置を組み合わせることにより、最良の結果が導かれる。湿気からの乾燥粉末製剤の保護が特に重要であるかもしれない。本発明の非常に重要な利点は、従来用いられていた用量よりも少ない用量の投与が可能になることである。用量を減少させることは、グリコピロレートのより一貫した予測可能な投与により、例えば、従来の製剤に関連して観察されるものと比較して一貫して高められた微粒子割合及び微粒子用量を介してなされ得る。結果として、投薬される用量がより少量である一方で、投与される活性剤の量は同一であり、得られる治療効果も同一である。本発明の製剤には、唯一の医薬的活性剤としてグリコピロレートが含まれていてよい。別法として、製剤には、グリコピロレートに加えて、1種以上のさらなる活性剤が含まれていてもよい。追加の活性剤には、例えば、以下が含まれていてよい:1ステロイド薬、例えば、アルクロメタゾンalcometasone、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デソキシメタゾンdesoxymethasone、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デカン酸ナンドロロン、硫酸ネオマイシン、リメキソロンrimexolone、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロンなど;2抗生物質及び抗菌剤、例えば、メトロニダゾール、スルファジアジン、トリクロサン、ネオマイシン、アモキシシリン、アンフォテリシン、クリンダマイシン、アクラルビシン、ダクチノマイシン、ナイスタチン、ムピロシン、及びクロルヘキシジンなど。3全身的活性薬systemicallyactivedrug、例えば、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、アポモルヒネ、及びニコチンなど;4抗ヒスタミン剤、例えば、アゼラスチン、クロルフェニラミン、アステミゾール、セチリジンcetirizine、シンナリジン、デスロラタジンdesloratadine、ロラタジンloratadine、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、プロメタジン、トリメプラジン、及びテルフェナジンなど;5抗炎症薬、例えば、ピロキシカム、ネドクロミル、ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ヘパリノイドheparinoid、ネドクロミル、クロモグリケートcromoglycate、ファサファンジンfasafungine、及びヨードキサミドiodoxamideなど;6抗コリン剤、例えば、アトロピン、ベンザトロピンbenzatropine、ビペリデン、シクロペントレート、オキシブチニン、オルフェナドリン塩酸塩orphenadinehydrochloride、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、チオトロピウム、トロピカミド、トロスピウム、臭化イプラトロピウム、及び臭化オキシトロピウムなど;7制吐剤、例えば、ベタヒスチンbestahistine、ドラセトロン、ナビロン、プロクロルペラジン、オンダンセトロン、トリフルオペラジン、トロピセトロン、ドムペリドンdomperidone、ヒヨスチン、シンナリジン、メトクロプラミド、シクリジン、ジメンヒドリナート、及びプロメタジンなど;8ホルモン薬、例えば、プロチレリン、チロキシン、サルコトニンsalcotonin、ソマトロピン、テトラコサクチド、バソプレシン又はデスモプレシンなど;9気管支拡張薬、例えば、サルブタモール、フェノテロール、ホルモテロール、及びサルメテロールなど;10交感神経様作用薬、例えば、アドレナリン、ノルアドレナリン、デキサンフェタミンdexamfetamine、ジピレフィンdipirefin、ドブタミン、ドペキサミン、フェニレフリン、イソプレナリン、ドーパミン、偽エフェドリン、トラマゾリン、及びキシロメタゾリンなど;11抗真菌薬、例えば、アンフォテリシン、カスポファンジン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、イトラコナゾール、テルビナフィンterbinafine、ボリコナゾール、及びミコナゾールなど;12局所麻酔薬、例えば、アメソカインamethocaine、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プリロカイン、プロキシメタカインproxymetacaine、ロピバカイン、チロトリシン、ベンゾカイン、及びリグノカインなど;13アヘン剤opiate、好ましくは疼痛処理用のもの、例えば、ブプレノルフィン、デキストロモルアミド、ジアモルフィンdiamorphine、リン酸コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、パパベレタムpapaveretum、ホルコデインpholcodeine、ロペラミド、フェンタニル、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、フェナゾシン、ペチジンpethidine、及び制吐剤とこれらの組み合わせ物;14鎮痛薬及び片頭痛治療薬、例えば、クロニジン、コジンcodine、コプロキサモールcoproxamol、デキストロプロポキシペンdextropropoxypene、エルゴタミン、スマトリプタン、トラマドール、及び非ステロイド性抗炎症薬など;15麻酔作用薬narcoticagonist及び鎮静解毒剤opiateantidote、例えば、ナロキソン、及びペンタゾシンなど;16ホスホジエステラーゼ5型阻害薬、例えば、シルデナフィルなど;及び17前述のいずれかの医薬として許容可能な塩類。好ましくは、追加の活性剤は、呼吸器疾患の治療に有用であることが公知な医薬的活性剤であり、例えば、β2-アゴニスト、ステロイド、抗コリン剤、及びホスホジエステラーゼ4阻害薬などである。1つの実施態様では、本発明の製剤にはホルモテロールが含まれない。以下の実施例は、上述の発明を立証する役目を果たす。[実施例1]製剤APharmatose150MDMVとともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、60μg用量を得る。製剤BPharmatose150MDMVとともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、120μg用量を得る。製剤CPharmatose150MDMVとともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、60μg用量を得る。製剤DPharmatose150MDMVとともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、120μg用量を得る。製剤EPharmatose150MDMVとともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、60μg用量を得る。製剤FPharmatose150MDMVとともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、120μg用量を得る。ついで、これらの粉末を、60μgと120μgの適切な用量として、ゼラチンカプセル中に入れた。ついで、これらをパッケージングし、40°C/70RH、30°C/60RH、及び25°C/60RHの選択された条件下で貯蔵した。欧州薬局方EuropeanPharmacopoeia第4版2002で定義される方法を用いて、MiatMonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーMSLIへとカプセルを発射fireすることにより、微粒子割合を評価した。デリバリー用量DD、微粒子用量FPD、及び微粒子割合FPFを測定した。微粒子割合は、いずれの場合においても、デリバリー用量に関連して5μmより小さなものの質量割合massfractionとして本明細書で定義した。デリバリー用量DDはまた、欧州薬局方2002で定義される方法を用いてDUSAチューブへと回収することにより評価した。最大で9ヶ月までの選択時点で試験を実施し、その結果を以下の表にまとめる:この安定性試験により、30°C/60RH又は40°C/75RHで貯蔵した場合には、安定性期間の間、全ての製剤でFPFパフォーマンスが落ちたことが明らかとなる。しかし、25°C/60RHでは、製剤A及びBが、より急速に低下した他の製剤と比較して、相対的に小さなFPFの低下を示した。製剤A及びBはまた、他の製剤と比較して、放出時にかなり大きなFPFを有しており、これは、これらの他の類似の混合物間の大きな変化largevariationを意味する。[実施例2]ステアリン酸マグネシウムを含めた480μgを対象とする製剤製剤1この混合物には、90のCapsulacラージキャリアラクトース、7.8のSorbolac400、0.25のステアリン酸マグネシウム、及び1.92の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac400ラクトースを、KenwoodMiniChopper高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及び微粉化臭化グリコピロニウムとともに5分間混合した。1分の間隔で、混合を最大限にするためにブレンダーの壁を下方へ掃いたsweptdown。ついで、この予備混合物を、カプセル形の容器vessel内で2層のCapsulacラージキャリアラクトース間に挟み込み、ついで、42rpmで1時間、それに続いて62rpmで10分間ターブラーTurbulaブレンドし、含量均一性を高めた。製剤2この混合物には、90のPharmatose325ラージキャリアラクトース、7.8のSorbolac400、0.25のステアリン酸マグネシウム、及び1.92の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac400ラクトースを、KenwoodMiniChopper高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及び微粉化臭化グリコピロニウムとともに5分間混合した。1分の間隔で、混合を最大限にするためにブレンダーの壁を下方へ掃いた。ついで、この予備混合物を、カプセル形の容器内で2層のPharmatose325ラージキャリアラクトース間に挟み込み、ついで、42rpmで1時間ターブラーTurbulaブレンドした。製剤3及び4繰り返しこれら繰り返し混合物には、90のPharmatose325ラージキャリアラクトース、7.8のSorbolac400、0.25のステアリン酸マグネシウム、及び1.92の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose325ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊powdermass内の帯電electrostaticchargeを減少させた。ついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で2層のこの予備混合物間に挟み込み、2000rpmで5分間ブレンドした。製剤5及び6繰り返しこれら繰り返し混合物には、90のPharmatose150ラージキャリアラクトース、7.8のSorbolac400、0.25のステアリン酸マグネシウム、及び1.92の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose150ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。ついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で2層のこの予備混合物間に挟み込み、2000rpmで5分間ブレンドし、それに続いて、さらに4分間ブレンドして、含量均一性を高めた。製剤7この混合物には、およそ90のPharmatose150ラージキャリアラクトース、7.9のSorbolac400、0.15のステアリン酸マグネシウム、及び1.9の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose150ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させたついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で2層のこの予備混合物間に挟み込み、2000rpmで9分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを含めずに480μgを対象とする製剤製剤8この混合物には、90.25のPharmatose325ラージキャリアラクトース、7.8のSorbolac400、及び1.92の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、Pharmatose325ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。ついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で2層のこの予備混合物間に挟み込み、2000rpmで7分間ブレンドした。製剤9この混合物には、90.25のPharmatose150ラージキャリアラクトース、7.8のSorbolac400、及び1.92の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、Pharmatose325ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。ついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で2層のこの予備混合物間に挟み込み、2000rpmで7分間ブレンドした。粉末試験製造した全ての製剤を、十分な原末含量均一性について評価した。欧州薬局方第4版2002で定義される方法を用いて、MiatMonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーMSLIへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。100L/分の運転気流operatingairflow下で5つの連続用量consecutivedoseを回収した。CITDASソフトウェアを用いて、ステージ堆積データを処理し、デリバリー用量DD、微粒子用量<5μmFPD及び微粒子割合<5μmFPFを得た。結果を以下の表にまとめる:相互作用力制御剤としてのステアリン酸マグネシウムを含めずに製造した製剤は、相互作用力制御剤を含めたそれぞれの製剤よりも、微粒子割合及び用量において、およそ20の減少を呈したことをデータは示している。例えば、相互作用力制御剤を含めない製剤8は、38のFPFを示し、相互作用力制御剤を含めた製剤4は46のFPFを示し、相互作用力制御剤を含めない製剤9は、44のFPFを示し、相互作用力制御剤を含めた製剤5は57のFPFを示した。0.15の相互作用力制御剤を含めて製造した製剤は、0.25の相互作用力制御剤を含めた製剤よりもそのパフォーマンスがわずかに低下していた57及び54のFPFに対して53のFPF。一般に、ステアリン酸マグネシウムを含めた実施例2の製剤は、ステアリン酸マグネシウムを含めない実施例1の製剤よりも良好なFPF値を示す。ステアリン酸マグネシウムを含めない実施例1の繰り返し製剤は、実施例2の繰り返し製剤よりもFPFにおいてより大きな変化を示す。混合物の含量均一性は、相互作用力制御剤の添加による影響を受けないようであったが、低エネルギーのブレンド方法又は不十分なブレンド時間に関連する不十分な混合による影響を受けた。同様に、エアゾール分散特性は、低エネルギーブレンド工程で製造された混合物ではかなり悪化しており、すなわち、ターブラーTurbulaブレンドでは22~31のFPFを示した一方で、高せん断ブレンドでは45~57のFPFを示した。Pharmatose150Mを用いた混合物についての分散パフォーマンスは、Pharmatose325を用いたものよりも高められていた。これは、Pharmatose150M物質についての微細ラクトースすなわち、<40μm含有量の増加に起因するのかもしれない。パフォーマンスは、25mg及び12.5mgのカプセル添加量で一貫していた。結果として、最適なパフォーマンスには以下が必要とされることが結論付けられる:高せん断ブレンド;ステアリン酸マグネシウム含有量>0.05、より好ましくは>0.1であるが、CU又は毒性問題が生じるには不十分であることが好ましい例えば、好ましくは<5、より好ましくは<2、より好ましくは<1、及びより好ましくは<0.5;及び微細ラクトース含有量が好ましくは>3、より好ましくは>5、より好ましくは>8。[実施例3]この研究に続いて、400μg、250μg、及び20μgのグリコピロレートを含む混合物を以下の方法を用いて製造した。この混合物には、およそ90のPharmatose150ラージキャリアラクトース、およそ9のSorbolac400、0.15のステアリン酸マグネシウム、及び微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose150ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。ついで、微粉化臭化グリコピロニウムを、GrindoMix内で2層のこの予備混合物間に挟み込み、2000rpmで9分間ブレンドした。ついで、これらの粉末を、400μg、250μg、及び20μgの適切な用量として、ゼラチンカプセルに入れ、ホイルパウチfoilpouchでパッケージングした。ついで、これらを、40°C/75RH、30°C/60RH、及び25°C/60RHの条件下で貯蔵した。欧州薬局方第4版2002で定義される方法を用いて、MiatMonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、いずれの場合においても、基準nominal用量に関連して5μmより小さなものの質量割合として本明細書で定義した。最大で52週間までの時点で選択試験を実施した。以下の表にデータをまとめる:いずれの場合においても、開始時点におけるFPF値はおよそ40であった。しかし、いずれの場合においても、40°C/75RHで貯蔵された物質では、FPFが4週間後に30未満まで低下し、ほとんどの場合において、12週間後におよそ20まで低下した。30°C/60RHで貯蔵した250μgの物質では、FPFが31週間後にほぼ30まで低下し、30°C/60RHで貯蔵した20μgの物質では、FPFが8週間後に30未満まで低下した。25°C/60RHで貯蔵した250μgの物質では、FPFが52週間後にほぼ35まで低下し、25°C/60RHで貯蔵した20μgの物質では、FPFが26週間後に約30まで低下した。結果として、ステアリン酸マグネシウムは、これらプロトタイプ製剤における不安定性からの保護を行っていないことが結論付けられた。多くの手段が以下を行うために提案された:ステアリン酸マグネシウムレベルを増加させること;湿気へ予め暴露することにより薬剤を調整コンディショニングすること;低湿気環境に予め暴露することにより賦形剤及び添加剤を調整コンディショニングすること;低湿気環境に予め暴露することによりカプセルを調整コンディショニングすること;低含水率例えば、HPMCカプセルを用いること;アルミニウムホイルオーバーラップを検討すること。[実施例4]この新たな研究において、160μg、80μg、40μg、及び20μgのグリコピロレートを含む混合物を以下の方法を用いて製造する。この混合物には、およそ90のPharmatose150ラージキャリアラクトース、およそ9~9.8のSorbolac400、0.15のステアリン酸マグネシウム、及び微粉化臭化グリコピロニウムを含める。高せん断ミキサーで一度に粉末を混合する。これらの粉末を40RHで予め調整する。[実施例5]25mg中に250μg及び20μgのグリコピロレートを含む混合物を、実施例3に記載の方法を用いて製造した。粉末には、0.15のステアリン酸マグネシウムを含めた。ついで、25mgの粉末をHPMCカプセル及びゼラチンカプセルに入れ、冷間成形のアルミニウムホイルパウチcoldformaluminiumfoilpouchでパッケージングした。ゼラチンカプセルを40RHで予め調整しておいた。ついで、これらを30°C/65RHの条件下で貯蔵した。欧州薬局方2002で定義される方法を用いて、MiatMonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。デリバリー用量DD、微粒子用量FPD、及び微粒子割合FPFを測定した。FPFは、いずれの場合においても、基準用量に関連して5μmより小さなものの質量割合として本明細書で定義した。デリバリー用量DDはまた、欧州薬局方2002で定義される方法を用いてDUSAチューブへと回収することにより評価した。開始時点並びに1及び3ヶ月の選択時点で粉末を試験した。試験結果を以下にまとめる:HPMCカプセルを用いたいずれの場合においても、FPFはゼラチンカプセルでの対応する粉末に対してより高いレベルで開始し、3ヶ月間にわたって高さ少なくとも44を保持した。ゼラチンカプセルを用いたいずれの場合においても、FPFはHPMCカプセルで見られたものよりもわずかに低いレベルで開始したが、さらにいくつかの例においては、3ヶ月間にわたって30以下まで顕著に低下した。この研究により、上記の概略のとおり、微粉化グリコピロレートにより提示される問題を解決する際に低含水カプセルを使用することの利点が裏付けられる。また、この研究により、基本的なエアゾール化プロセスは、ゼラチンカプセルと比較してHPMCカプセルを用いた方がより有効であるという我々の考えが裏付けられる。これは、HPMCカプセルで形成される、改善された穿孔に起因すると我々は考えている。[実施例6]別のデバイスとして、GyroHaler簡単に上述したとおりのものと称されるプロトタイプシステムを用いた。このデバイスは、予め計量されたpremeteredホイルブリスター片内に粉末を含めることにより湿気から製剤を保護する。結果として、シールの完全性integrityが保たれている限り、湿気供給源のいずれも粉末に適用されることはない。この研究において、15mgに250μg、又は25mgに20μgのグリコピロレートを含む混合物を、以下の方法を用いて製造した。この混合物には、およそ90のPharmatose150ラージキャリアラクトース、およそ9~10のSorbolac400、0.15のステアリン酸マグネシウム、及び微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。高せん断ミキサーで一度に粉末をブレンドした。粉末を各ホイルブリスターへと計量し、それに続いてホイルのフタでシールした。穿孔ヘッドpiercingheadでブリスターのフタを穿孔することにより、装置を作動させた。ついで、欧州薬局方2002で定義される方法を用いて、マウスピースを介してマルチステージリキッドインピンジャーへと60L/分で粉末を引き出した。いずれの場合においても、微粒子割合は、45~50であった。微粒子割合は、いずれの場合においても、デリバリー用量に関連して5μmより小さなものの質量割合として本明細書で定義した。[実施例7]微粉化グリコピロレートへの調整効果を調査した。グリコピロレートの最初のバッチAを、9.8バール、0.2kg/時の供給速度で微粉化した。ついで、この物質を、撹拌/回転させながら、又はさせずに、25°C/60RHでトレイ上で調整コンディショニングした。これらの粉末のそれぞれを、Sympatecによりサイズ測定した。ついで、実施例4で概説した方法を用いて、0.15のステアリン酸マグネシウムを含めた25mgの粉末中20μg用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第4版2002で定義される方法を用いて、MiatMonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して5μmより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。グリコピロレートの第二のバッチBを、9.8バール、0.3kg/時の供給速度で微粉化した。Sympatecによりこの粉末をサイズ測定した。ついで、実施例4で概説した方法を用いて、0.15のステアリン酸マグネシウムを含めた25mgの粉末中20μg用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第4版2002で定義される方法を用いて、MiatMonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して5μmより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。グリコピロレートの第三のバッチCを、9.8バール、0.4kg/時の供給速度で微粉化した。ついで、この物質を、撹拌/回転させながら、又はさせずに、25°C/60RHでトレイ上で調整した。これらの粉末のそれぞれを、Sympatecによりサイズ測定した。ついで、実施例4で概説した方法を用いて、0.15のステアリン酸マグネシウムを含めた25mgの粉末中20μg用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第4版2002で定義される方法を用いて、MiatMonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して5μmより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。グリコピロレートの第四のバッチDを、8.8バール、0.4kg/時の供給速度で微粉化した。Sympatecによりこの粉末をサイズ測定した。ついで、実施例4で概説した方法を用いて、0.15のステアリン酸マグネシウムを含めた25mgの粉末中20μg用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第4版2002で定義される方法を用いて、MiatMonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して5μmより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。グリコピロレートの第五のバッチEを、7.8バール、0.4kg/時の供給速度で微粉化した。ついで、この物質を、撹拌/回転させながら、又はさせずに、25°C/60RHでトレイ上で調整した。これらの粉末のそれぞれを、Sympatecによりサイズ測定した。ついで、実施例4で概説した方法を用いて、0.15のステアリン酸マグネシウムを含めた25mgの粉末中20μg用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第4版2002で定義される方法を用いて、MiatMonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して5μmより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。バッチA~Eでのそれぞれの試験から得られた結果を以下にまとめる。バッチA1、C1、及びE1は調整コンディショニングされていない。バッチA2、C2、及びE2は、25°C/60RHで調整し、バッチA3、C3、及びE3は、回転させながら25°C/60RHで調整した。微粉化試行結果Malvern粒径データは、粒径が粉末供給速度に影響され得ることを示している。供給速度と得られた粒径との関係は、恐らく非線形である。従って、操作が最も高感度の条件にどれだけ近いかに応じて、効果が見られるか、又は見られないかもしれない。ここでは、効果が見られている。同様に、効果はミリング圧力で期待されるが、対照的にこのデータは、8~10バールが上述の圧力感受性条件であるようであることを示しており、従って、一定の供給速度において、d50の変化がほとんど見られない。いずれの場合においても、Malvernd50は、湿気へ暴露されることで顕著に増大し、倍増した直径は、~8の最初の粒子の等価物の硬い凝集物の形成を恐らく表している。これは、アモルファスから結晶への転移が予期される、固体架橋の形成と一致する。しかし、興味深いことには、製剤を試験する分散物から製造されるMMADは、製剤と比較した場合に、このような増大を反映していない。Malvernディスパーサーは、これらの固体架橋を最初の粒子まで崩壊させるのに十分なほど強力ではない。しかし、これら薬剤物質が、Pharmatose150Mに含まれる大きなラクトース粒子とともに高せん断ミキサーでブレンドされる場合に起こるミリング作用は、かなり十分であり得すなわち、およそ50μmより大きい、少なくとも一過的に、薬剤凝集物をその初期サイズに戻すのには非常に十分であり得る。[実施例8]ステアリン酸マグネシウムとともにメカノフュージョンされた[mechanofused]グリコピロレート混合物1:微粉化グリコピロレートブロミド5のステアリン酸マグネシウム相互作用力制御剤と薬剤とのメカノフュージョンを調べるためにさらなる研究を実施した。相互作用力制御剤としてステアリン酸マグネシウムを用いた。ホソカワAMS-MINIシステムホソカワミクロン株式会社を用いて、95の微粉化グリコピロレートブロミドと5のステアリン酸マグネシウムとを、およそ4000rpmで60分間ブレンドすることにより、混合物を調製した。この粉末をシールしたボトル内で、およそ4年間貯蔵して保った。この期間後のこの物質のパフォーマンスを測定するために、混合物を製造し、選択製剤をエアゾールパフォーマンスについて試験した。名前が示唆するとおり、メカノフュージョンという用語は、ゲスト物質をホスト物質上に機械的に融合することが意図される乾燥コーティング工程を意味する。固体架橋形成及び関連する不安定性例えば、時間の経過による再結晶化を介するものの影響をほとんど受けない薬剤粉末を得るために、この工程を実施した。メカノフュージョンのために、ゲスト物質は、通常、ホストよりも小さく、及び/又は柔らかい。メカノフュージョンで用いられる装置は、1種以上の内部エレメントと容器壁との間に特定の相互作用を有する他の混合及びミリング技術とは異なり、制御されかつ十分な圧縮力によりエネルギーを提供することに基づく。メカノフュージョンに適した装置には、ホソカワ社製MechanoFusionrangeofsystem、ホソカワ社製Cyclomixrangeofsystem、ホソカワ社製Nobiltasystem、ナラ社製Hybridiser、及び全ての関連するこのようなシステムが含まれる。ボールミルなどのミルをこの目的のために用いてもよく、ピンミル、ディスクミル、モルタルミル、及び他のこのようなミルを用いることもできる。ジェットミルを用いてもよい。1つの実施態様では、ドラム壁の固定した隙間clearanceと1種以上の内部エレメントとの間で、ドラムとエレメント間の高い相対速度で粉末を圧縮する。内部壁と湾曲したエレメントは一緒になってギャップ又はニップを形成し、その中で粒子が一緒に圧迫される。結果として、粒子が内部ドラム壁と内部エレメントとの間に捕らえられた場合に、粒子は非常に高いせん断力及び非常に強い圧縮応力を受ける。コーティングを形成するための核粒子の周りの追加粒子を局所的に加熱及び軟化、崩壊、変形distort、平板化及びラップするのに十分なエネルギーで、粒子は互いに対して圧迫しあう。このエネルギーは、通常、凝集物を崩壊させるのに十分であり、両方の成分のある程度のサイズ減少が起こり得る。記載した工程の特に望ましい側面は、添加物質がミリングで変形し、活性粒子の表面を覆うように塗布されるか融合され得ることである。この方法の目的のために、上述の方法のものと同様又は関連する方法を含む、全ての共ミリングcomillingの形態が包含される。例えば、メカノフュージョンと同様の方法が包含され、これは例えば、壁とエレメントとの間の小さなギャップすなわち、0.1mm~20mmで容器の内部表面を一掃するエレメントを有する、非常に高速のローターすなわち、1000~5000rpmを用いるものである。混合物2:メカノフュージョンされた微細ラクトース1のステアリン酸マグネシウム198gのSorbolac400Meggleラクトースと2gのステアリン酸マグネシウムとを混合することによりバッチを調製した。Cyclomixホソカワミクロン株式会社、1mmのギャップ設定を200rpmの速度で設定した。ラクトースの半分を添加し、それに続いて、ステアリン酸マグネシウム及び残りのラクトースを添加した。速度を徐々に増加し、2000rpmで10分間稼動させた。混合物3:メカノフュージョンされたラージキャリアラクトース0.12のステアリン酸マグネシウム199.76gのRespitoseSV003DMVラクトースと0.24gのステアリン酸マグネシウムを混合することによりバッチを調製した。Cyclomixホソカワミクロン株式会社、1mmのギャップ設定を200rpmの速度で設定した。ラクトースの半分を添加し、それに続いて、ステアリン酸マグネシウム及び残りのラクトースを添加した。速度を徐々に増加し、2000rpmで10分間稼動させた。治療薬剤、並びに微細及び粗いキャリアラクトースを含む混合物1、2、及び3の組み合わせ物を以下のとおりに調製した:90の混合物39.5の混合物20.5の混合物1。ガラス容器中に粉末を層状にした。容器をシールし、ターブラーTurbulaタンブリングブレンダー中で、37rpm、10分間粉末をブレンドした。およそ120μgのグリコピロレートの用量を対象とするために、25mg±5mgのこの粉末を10個のカプセルに充填した。ついで、10個のカプセルの全てをMonoHalerMiatからTSIへと、70L/分で発射した。ステージ1及び2を、220nmでの紫外分光により分析した。40の平均微粒子割合をこの混合物について計算し、ここで、この割合は、5μm未満のものとして計算された。これにより、薬剤粉末が4年間の貯蔵期間を超えて卓越した安定性を呈し、吸入器からのエアゾール化において良好な微粒子雲を形成できることが実証された。微粉化薬剤粒子の調整上記の例は、表面の非結晶性物質の存在を減少させるために、どのようにして微粉化薬剤粒子を調整し得るかを例証している。調整は、グリコピロレートを、30~100RH、好ましくは40~95RH、45~95RH、又は50~90RHの湿度条件に暴露することを含む。グリコピロレート粉末は、好ましくは、この工程のためのトレイ上に置かれ、好ましくは、すべての粒子が均等に湿度雰囲気に暴露されることを確実にするために、粉末を撹拌又は回転させる。回転又は撹拌はまた、調整工程の間の粒子の凝集を回避又は減少させることにも役立つ。調整は、好ましくは、少なくとも約10分間、少なくとも約20分間、少なくとも約30分間、少なくとも約40分間、少なくとも約50分間、少なくとも約1時間、少なくとも約2、3、4、5、6、8、10、12、14、18、24、36、又は48時間にわたって実施される。調整はまた、様々な別法で達成されてもよい。ある種のさらなる一般的方法を以下に概説する。動的dynamic微粉化工程から得られる粒子を回収し、制御湿度での調整のために適した容器に移送してよい。このようなシステムにおいて、水吸着及び再結晶化工程を生じさせるのに十分な時間、全ての粒子を湿気に暴露させることが好ましい。好ましくは、全ての粉末は、この工程の最初から最後まで、容器中に保たれる。微粉化工程自体が、高湿でガスを用いて実施される場合には、この暴露は、あまり制御が容易ではないだろう。回収システム中で粉末を調整できる一方で、工程の最後に添加される粉末は、最初に添加される粉末よりも調整される時間がほとんどないだろう。相対湿度は、30~100、より好ましくは40~95、より好ましくは45~95、最も好ましくは50~90であってよい。温度は変更されてよく、好ましくは5~90°C、より好ましくは10~50°Cであってよい。容器は、例えば、トレイ又はバックなどであってよい。これは、大気から適用される湿気への粉末表面の適した暴露を可能にすべきである。粉末は、撹拌されても、又は撹拌されなくてもよい。粉末がトレイ上に置かれる場合には、これは、トレイを覆う比較的薄い層で均一に広げられることが好ましい。別法として、微粉末は、微粉末の流動床を作り出すシステムへと移されてもよい。このようなシステムは、当分野で公知である。微粉末を単独で流動化させることは困難であり、結果として、流動化媒体、例えば、金属、プラスチック、ガラス又はセラミックビーズなどを添加することが有利であり、これは通常100μm~5mmの直径を有するものである。この目的のための流動床エアゾール技術は、Mortonらによって記載されるとおりのものJAerosolScienceVol26No3p353及びその中の参考文献であってよい。