"慢性C型肝炎感染を有する患者を処置して検出可能なHCV-RNAを根絶するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物がリバビリンを含有し有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与するためのものであり、該インターフェロンαと組み合わせたリバビリンが48週の期間の投与のためのものであり、該患者が抗ウイルス処置を受けていない患者であり、該患者がHCVの遺伝子型1感染およびHCV-RNAの定量PCRで測定して血清1mlあたり2百万コピー数より多いウイルス負荷を有するものであることを特徴とする、薬学的組成物。慢性C型肝炎感染を有する患者を処置して検出可能なHCV-RNAを根絶するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物がインターフェロンαを含有し有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与するためのものであり、該リバビリンと組み合わせたインターフェロンαが48週の期間の投与のためのものであり、該患者が抗ウイルス処置を受けていない患者であり、該患者がHCVの遺伝子型1感染およびHCV-RNAの定量PCRで測定して血清1mlあたり2百万コピー数より多いウイルス負荷を有するものであることを特徴とする、薬学的組成物。前記インターフェロンαが、インターフェロンα-2bである、請求項1または2に記載の薬学的組成物。前記インターフェロンαが、インターフェロンα-2aである、請求項1または2に記載の薬学的組成物。前記インターフェロンαが、ペグ化されたインターフェロンαである、請求項1または2に記載の薬学的組成物。前記ペグ化されたインターフェロンαが、ペグ化されたインターフェロンα-2bである、請求項5に記載の薬学的組成物。前記ペグ化されたインターフェロンαが、ペグ化されたインターフェロンα-2aである、請求項5に記載の薬学的組成物。前記リバビリンの投与量が1日あたり800~1200mgである、請求項1~7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。前記インターフェロンαの投与量が、毎週、TIW週3回、QOD1日おき、または毎日を基準として、1週あたり2百万~1千万IUである、請求項1~8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置をうけていない患者を、どんな長期でも、有効な様式で、HCV-RNAを根絶するインターフェロンαおよびリバビリンの併用療法を用いて、処置する方法の明確な必要性が存在する。発明の要旨本発明は、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を調製するためのリバビリンおよびインターフェロンαの改良された使用を包含し、この使用は、20~50週の期間の間、治療的有効量のリバビリンおよび治療的有効量のインターフェロンαを用いる併用療法を包含する。本発明者らは、抗ウイルス治療を受けていない患者がHCV遺伝子型1感染を有する場合、または抗ウイルス治療を受けていない患者がHCV遺伝子型1感染および定量PCRにより1mlあたり2百万コピー数を超えるHCV-RNAのウイルス負荷を有する場合、併用療法の投与が40~50週、好ましくは48週の期間、効果的であること発見した。本発明者らはまた、抗ウイルス処置を受けていない患者がHCV遺伝子型2または遺伝子型3の感染を有する場合、併用療法の投与が20~30週、好ましくは24週の期間、効果的であること発見した。本発明は、20~50週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの使用に関し;ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型2または遺伝子型3の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、20~30週、効果的であり;ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型1の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、40~50週、好ましくは48週の期間、効果的である。本発明は、20~50週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関し;ここで該抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型1の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、40~50週、好ましくは48週の期間、効果的であり、ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型2または遺伝子型3の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、20~30週、好ましくは24週の期間、効果的である。本発明は、20~50週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関し;ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型1の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、40~50週、好ましくは48週の期間、効果的であり;ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型2または遺伝子型3の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、20~30週、好ましくは24週の期間、効果的である。本発明は、40~50週、好ましくは48週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子型1の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの使用に関する。本発明はまた、40~50週、好ましくは48週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子型1の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関する。本発明の好ましい局面はさらに、40~50週、好ましくは48週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-1-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子型1の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する。従って、本発明の別の好ましい局面はさらに、40~50週、好ましくは48週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子型1の感染、およびHCV-RNAの定量PCRで測定して1mlあたり2百万コピー数より多いHCV-1RNAのウイルス負荷を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する。本発明の別の好ましい局面はさらに、20~30週、好ましくは24週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子型2または遺伝子型3の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの使用に関する。本発明はまた、20~30週、好ましくは24週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子型2または遺伝子型3の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関する。本発明はさらに、20~30週、好ましくは24週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV-RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子型2または遺伝子型3の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する。投与されるインターフェロンαは、好ましくは、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、コンセンサスインターフェロン、精製されたインターフェロンα製品、またはペグ化されたpegylated:ペギレートされたインターフェロンα2aもしくはペグ化されたインターフェロンα2bから選択される。より好ましくは、インターフェロンαは、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、または精製されたインターフェロンα製品から選択され、そして投与されるインターフェロンαの量は、毎週、TIW週3回、QOD1日おき、または毎日を基準として、1週あたり2百万~1千万IUである。好ましい実施態様では、投与されるインターフェロンαは、インターフェロンα2bであり、そしてこのインターフェロンαの量は、TIW週3回で、3百万IUで投与される。あるいは、投与されるインターフェロンαは、コンセンサスインターフェロンであり、そしてこの投与されるインターフェロンαの量は、毎週、TIW週3回、QOD1日おき、または毎日を基準として、1週あたり1~20μgである。別の実施態様では、投与されるインターフェロンαは、ペグ化されたインターフェロンα2bであり、そしてこの投与されるペグ化されたインターフェロンα2bの量は、毎週、TIW週3回、QOD1日おき、または毎日を基準として、1週あたり0.5~2.0μg/Kgである。あるいは、投与されるインターフェロンαは、ペグ化されたインターフェロンα2aであり、そしてこの投与されるペグ化されたインターフェロンα2aの量は、毎週、TIW週3回、QOD1日おき、または毎日を基準として、1週あたり20~250μg/Kgである。インターフェロンα2aもしくはペグ化されたインターフェロンα2aまたはインターフェロンα2bもしくはペグ化されたインターフェロンα2bの使用が好ましい。20~30週の期間の間、および40~50週の期間の間、投与されるリバビリンの量は、1日あたり800~1200mg、好ましくは、1日あたり800、1000または1200mgであり、そして投与されるインターフェロンα2aまたはインターフェロンα2bの量は、毎週、TIW週3回、QOD1日おき、または毎日を基準として、1週あたり2百万~1千万IU、より好ましくはTIW週3回で3百万IUである。詳細な説明驚くべきことに、慢性C型肝炎感染を有しかつHCV遺伝子型1を有する抗ウイルス処置を受けていない患者、またはHCV遺伝子型1および定量的PCRPCRによって1mlのHCV-RNAあたり200万コピー数より多いウイルス負荷を有する処置を受けていない患者の場合、少なくとも20~30週の期間の間の、治療的有効量のリバビリンと治療的有効量のインターフェロンαとの併用療法は、治療の終了の少なくとも24週後で、インターフェロンα単独療法と比較して、その患者の血清において検出可能でないHCV-RNAを有する患者を10倍以上生じた。この併用療法が40~50週の期間まで延長される場合、併用療法の終了の少なくとも24週後で、24週間の併用療法で処置された患者と比較して、その患者の血清において検出可能でないHCV-RNAを有する患者を2~3倍多く生じ、そして、併用療法の終了の少なくとも24週後で、48週間のインターフェロンα単独療法で処置された患者と比較して、その患者の血清において検出可能でないHCV-RNAを有する患者を8~9倍多く生じる。表6、14、16および17を参照のこと。本発明の併用療法の使用後に見出される持続したウイルス学的応答の速度は、HCV遺伝子型およびHCV-RNA/qPCRによって測定されるような基線のウイルス負荷ならびにHCV遺伝子型1についての併用療法の処置期間に依存する。表13および15を参照のこと。慢性HCV遺伝子型4、5、および6感染を有する抗ウイルス処置を受けていない患者についての併用療法の処置期間は、慢性HCV遺伝子型1を有する慢性の処置を受けていない患者を含む抗ウイルス処置を受けていない患者と同じである。HCV遺伝子型2および/または3を有する抗ウイルス処置を受けていない患者のための併用療法の処置期間は、より短い。すなわち、20~30週であり、好ましくは24週である。表7、13および15を参照のこと。本明細書中で使用される場合、用語インターフェロンαは、ウイルス複製および細胞性増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、高度に相同的である種特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的に適切なインターフェロンαとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:組換えインターフェロンα-2b例えば、ScheringCorporation、Kenilworth、N.J.から入手可能なイントロン-Aインターフェロン、組換えインターフェロンα-2a例えば、Hoffmann-LaRoche、Nutley、N.J.から入手可能なRoferonインターフェロン、組換えインターフェロンα-2c例えば、BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.、Ridgefield、CT.から入手可能なBeroforα2インターフェロン、天然のαインターフェロンの精製混合物であるインターフェロンα-n1例えば、Sumitomo、Japanから入手可能なSumiferonもしくはGlaxo-WellcomeLtd.、London、GreatBritainから入手可能なWellferonインターフェロンα-n1INS、または米国特許第4,897,471号および同第4,695,623号特に、それらの実施例7、8もしくは9に記載されるようなコンセンサスαインターフェロンおよびAmgen,Inc.、NewburyPark、CAから入手可能な特定の製品、あるいは天然のαインターフェロンの混合物であるインターフェロンα-n3InterferonScienceによって作製され、そしてAlferonTradenameの下でPurdueFrederickCo.、Norwalk、CTから入手可能である。インターフェロンα-2aまたはインターフェロンα2bの使用が好ましい。全てのインターフェロンのうちで、インターフェロンα2bは慢性C型肝炎感染の処置のために世界中で最も広範に認可されているので、これが最も好ましい。インターフェロンα2bの製造は、米国特許第4,530,901号に記載される。投与されるインターフェロンαは、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、コンセンサスインターフェロン、精製されたインターフェロンα製品、またはペグ化インターフェロン-α-2aもしくはペグ化インターフェロンα-2bから選択される。リバビリンと合わせて投与される治療的有効量のインターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、または精製されたインターフェロンαは、毎週、TIW週3回、QOD1日おきまたは毎日を基準として、1週間あたり200万~1000万IUである。投与される治療的有効量のインターフェロンα-2bは、TIW週3回で300万IUである。リバビリンと合わせて投与されるインターフェロンαがコンセンサスインターフェロンである場合、投与される治療的有効量のインターフェロンαは、毎週、TIW、QODまたは毎日を基準として、1週間あたり1~20マイクログラムである。本明細書中で使用される場合、用語ペグ化インターフェロンαは、インターフェロンα、好ましくはインターフェロンα-2aおよびインターフェロンα-2bの、ポリエチレングリコール改変化結合体を意味する。好ましいポリエチレングリコール-インターフェロンα-2b結合体は、PEG12000-インターフェロンα-2bである。本明細書中で使用される場合、句分子量12,000のポリエチレングリコール結合体化インターフェロンαおよびPEG12000-IFNαは、例えば、国際出願第WO95/13090号の方法に従って調製され、そしてインターフェロンα-2aまたはインターフェロン-2bのアミノ基と、平均分子量12000を有するポリエチレングリコールとの間のウレタン結合を有するような結合体を意味する。ペグ化インターフェロンαである、PEG12000-IFN-α-2bは、Schering-PloughResearchInstitute、Kenilworth、N.J.から入手可能である。好ましいPEG12000-インターフェロンα-2bは、PEGポリマーを、インターフェロンα-2b分子中のリジン残基のεアミノ基に付着することによって調製される。単一のPEG12000分子は、ウレタン結合を介してIFNα-2b分子上の遊離のアミノ基に結合体化される。この結合体は、付着されるPEG12000の分子量によって特徴付けられる。PEG12000-IFNα-2b結合体は、注射のために、凍結乾燥した粉末として処方される。インターフェロンαとPEGとの結合体の目的は、そのタンパク質の送達を、その血漿半減期を有意に延長することによって改善することであり、それによってインターフェロンαの持久的な活性を提供する。他のインターフェロンα結合体は、インターフェロンαの水溶性ポリマーへのカップリングによって調製され得る。このようなポリマーの非限定的列挙は、例えば、以下のような他のポリアルキレンオキシドホモポリマーを含む:ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化polyoxyethylenatedポリオール、それらのコポリマーおよびそれらのブロックコポリマー。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに対する代替として、有効に非抗原性の材料例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなどが、使用され得る。このようなインターフェロンα-ポリマー結合体は、米国特許第4,766,106号、米国特許第4,917,888号、欧州特許出願第0236987号、欧州特許出願第0510356号、同第0593868号および同第0809996号ペグ化インターフェロンα-2aおよび国際出願第WO95/13090号に記載される。非経口投与のために適切なペグ化インターフェロンαの薬学的組成物は、注射のために、滅菌水中において、適切な緩衝液例えば、Tris-HCl、アセテートまたはホスフェート例えば、二塩基酸のリン酸ナトリウム/一塩基酸のリン酸ナトリウム緩衝液、および薬学的に受容可能な賦形剤例えば、スクロース、キャリア例えば、ヒト血漿アルブミン、毒性薬剤例えば、NaCl、防腐剤例えば、チメロサールthimerosol、クレゾールまたはベニルアルコールbenylalcohol、ならびに界面活性剤例えば、tweenまたはポリソルベートと共に処方され得る。ペグ化インターフェロンαは、2~8°Cで冷蔵下において凍結乾燥した粉末として保存され得る。2~8°Cの間で保存される場合、再構成した水溶液は安定であり、そして再構成の24時間以内に使用される。例えば、米国特許第4,492,537号;同第5,762,923号および同第5,766,582号を参照のこと。再構成した水溶液はまた、インスリンのような薬物の送達のために有用なように、予め満たされた複数用量のシリンジ中で保存され得る。代表的に適切なシリンジとしては、NovoNordiskから入手可能なNOVOLETNovoPenのようなペン型のシリンジに付着される、予め満たされたバイアル、ならびに使用者による容易な自己注射を可能にする、予め満たされたペン型のシリンジを備えるシステムが挙げられる。他のシリンジシステムとしては、別々の区画中に希釈剤および凍結乾燥したペグ化インターフェロンαの粉末を含むガラスカートリッジを備えるペン型シリンジが挙げられる。リバビリンと合わせて投与されるインターフェロンαがペグ化インターフェロンα-2bである場合、投与されるインターフェロンαの量は、毎週、TIW、QODまたは毎日を基準として、1週間あたり0.5~2.0マイクログラム/キログラムである。リバビリンと合わせて投与されるインターフェロンαがペグ化インターフェロンα-2aである場合、投与されるインターフェロンαの量は、毎週、TIW、QODまたは毎日を基準として、1週間あたり20~250マイクログラム/キログラムである。リバビリン1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシアミドは、ICNPharmaceuticals,Inc.、CostaMesa、Carliforniaから入手可能であり、これは、MerckIndex、化合物番号8199、第11版に記載される。その製造および処方は、米国特許第4,211,771号に記載される。慢性C型肝炎感染に罹患している人は、1つ以上の、以下の兆候または症状を示し得る:aALTの上昇、b抗HCV抗体についての陽性試験、cHCV-RNAについての陽性試験によって実証されるようなHCVの存在、d慢性肝臓疾患の臨床的徴候、e肝細胞の損傷。本発明を実施するために、インターフェロンαおよびリバビリンの併用療法は、1つ以上の上記の兆候または症状を排除するため、あるいは少なくとも緩和するために十分な量において、1つ以上のこの兆候または症状を示す患者に投与される。インターフェロンα処方物ペグ化インターフェロンα処方物を含むは、経口的に投与される場合に効果的ではないので、インターフェロンα処方物またはペグ化インターフェロンα処方物の投与の好ましい方法は、非経口的であり、好ましくは、皮下、IV、またはIM注射である。リバビリンは、インターフェロンαと合わせて患者に投与され、すなわち、このインターフェロンα用量は、この患者がリバビリンの用量を受ける同じ期間の間に投与される。リバビリンは、ペグ化インターフェロンαの非経口投与と合わせて、カプセル、錠剤または液体形態中で経口的に投与され得る。当然のことながら、両方の薬剤の他の型の投与例えば、鼻スプレーによって、経皮的に、坐剤によって、徐放性投薬量形態によって、および肺吸入によっては、これらが利用可能な場合、企図される。適切な投薬量がその活性成分を破壊することなく送達される限り、任意の形態の投与が作用する。本発明に関して、用語抗ウイルス処置を受けていない患者は、リバビリンまたは任意のインターフェロンインターフェロンαを含むがこれに限定されないで処置されたことがない患者を意味する。本発明に関して、用語検出可能でないHCV-RNAは、定量的な複数サイクルの逆転写酵素PCR方法論によって測定される場合に、患者の血清1mlあたり100コピー未満のHCV-RNAが存在することを意味する。HCV-RNAは、好ましくは、以下に記載される方法論により本発明において測定される。この方法論は、本明細書中でHCV-RNA/qPCRといわれる。RNAを、グアニジウムチオシアネート-フェノール-クロロホルムミスターmisterに続いてエタノール-酢酸アンモニウム沈殿を使用して患者の血清から抽出する。沈殿したRNAを遠心分離し、そして得られたペレットを、CentrivapコンソールLabconco,KansasCity、Mo.中で乾燥した。次いで、この乾燥ペレットを、RnasinPromegaCorp.、Madison、WI、ジチオスレイトールdithiothritol、およびジエチルピロカルボネート処理水の混合物30マイクロリットルの中に再懸濁する。サンプルを、RNA逆転写RTおよびPCRまで、-20°C以下好ましくは、-70°C未満で保存する。RT反応において、RNA配列全体をcDNAへ変換するために、ランダムヘキサデオキシリボヌクレオチドPharmaciaBiotech、Piscataway、NJを、第1鎖のcDNA合成の間、プライマーとして使用する。3マイクロリットルの再懸濁したサンプルの2つのアリコートを、3マイクロリットルの100ng/μlランダムプライマーに添加し、そして70°Cで変性させた。次いで、40°Cで1時間、5mMMgCl2を含む標準緩衝液中で、M-MLV逆転写酵素USB、Cleveland、OHを使用して逆転写する。最終RT反応容量は26μlである。逆転写の直後に、PCRを開始する。PCR方法の改変バージョンは、熱安定Taqポリメラーゼを使用して実施されて、cDNAを増幅する。75マイクロリットルのPCR混合物をRT反応容量全体26μlに添加すると、総量101μl中で1.5mMの最終MgCl2濃度になる。次いで、各101μlのサンプルを、50.5μlに分け、そして蒸発を防ぐために鉱油の層を上に置く。PCRサイクルは、90秒間のアニーリング、90秒間の伸長、および90秒間の変性それぞれ、55°C、74°Cおよび94°Cからなる。熱サイクルサンプルは、10分間、最後の74°Cの伸長を受ける。4つの異なるサイクルセットを使用する。サンプルを二連でローディングし、そしてRT後、一様にこれらのサンプルを分割することによって、1つのサンプルから4つのチューブを存在させる。4つのチューブの各々に、異なるサイクル数を与え、そして定量プロセスにおいて感度および正確性を増強する。熱サイクル効率を、60個のチューブの各セットに含まれる既知のコピー数のRNA標準物の十分な増幅によって評価する。2つのプライマーセット両方ともHCVゲノムの5’非翻訳領域由来を、増幅のために使用する。これらのプライマーセットの両方は高度に保存され、そしてHCVの全て公知のサブタイプを検出する。プライマーセット1:上流5’-GTGGTCTGCGGAACCGGTGAGT-3’、下流5’-TGCACGGTCTACGAGACCTC-3’これは、190bpの産物を生成した。プライマーセット2:上流5’-CTGTGAGGAACTACTGTCTTC-3’、下流5’-CCCTATCAGGCAGTACCACAA-3’これは、256bpの産物を生成した。次いで、増幅したcDNAを、3アガロースゲルにおいて電気泳動し、そしてナイロンメンブレンに転移する。標的DNAを、サザンブロットによって検出し、そして非放射性ジゴキシゲニン標識化DNAプローブを使用して免疫染色する。これらの手順を、PCR熱サイクル、アガロースゲル電気泳動、真空転移サザンブロット、ハイブリダイゼーション、および免疫染色についての自動化装置を使用して実施した。各メンブレンは、検体バンドの定量測定のための標準曲線を構築するために使用される、既知のコピー数の連続希釈した標準物を含む。元々、標準曲線は、転写したクローン由来の注意深く希釈したHCV-RNAから作製される。放射性取り込みの研究、ゲル電気泳動、およびOD260を、これらが予測された長さであることを決定するために転写物上で実施する。RNA転写物の生成がクローン標準物を定量化した後、天然の感染において遭遇するHCVの異質性をより良好に示すプールしたクローン標準物が生成される。これらのプールを、既知の感染個体由来の大量の血清または血漿を混合することにより作製する。血清/血漿のプールを、PCRを用いてクローン転写物に対して校正し、そして公知のPCR陰性流体で希釈する。最終的に、このプールのより高いコピー数のサンプルを、Chiron,Inc.Emeryville,CAからのcDNAQuantiplex核酸検出システムに対してチェックする。これらの二重定量化プールを等分し、そして-70°Cで保存する。5,000,000、1,000,000、500,000、100,000、10,000、および1000コピー/mlの希釈物を、各実験において使用する。各々のサザンブロットメンブレンを、自動化スキャナー/濃度計を使用してコンピュータへスキャンして、発生の間の間隔で、標準曲線が最も直線である時点を決定する。次いで、得られた電子画像を、バンド領域および平均バンド密度について測定する。すべての記録を標準化してバンド密度を積分し、そして各バンドについてのウイルスコピー数の数値を得るために標準曲線と比較する。本発明に関して使用される場合、用語持続したウイルス学的応答は、併用療法の処置終了の少なくとも24週間、本発明に従って処置された患者の血清において検出可能でないHCV-RNAが存在することを意味する。好ましくは、持続したウイルス学的応答の期間は、処置終了後、少なくとも1年、または、それより長い。以下の臨床的プロトコールを実施した。研究1この研究の全体的なデザインおよび計画これは、プロスペクティブで、多施設で、無作為化され、二重盲検の、平行群であった。この研究では、任意のインターフェロンでの以前の処置インターフェロンαINTRON登録商標A,Roferon登録商標-A、コンセンサスインターフェロン、またはWellferon登録商標での治療を含むが、これに限定されないを受けておらず、そしてリバビリンでの以前の処置も受けていない、代償性慢性C型肝炎を有する、抗ウイルス性処置を未処置の患者において、INTRON登録商標Aおよびリバビリンでの処置を、INTRON登録商標Aおよびプラシーボでの処置に対して、24週間または48週間比較した。以前の2年間に、任意の他の抗ウイルス薬または免疫調節薬物を用いて肝炎に対する以前の処置を受けた患者もまた、この研究から除外した。慢性C型肝炎を有する適格な患者を、陽性血清HCV-RNA、肝臓生検、および臨床検査で確認した。患者を、INTRON登録商標Aおよびリバビリン、またはINTRON登録商標およびプラシーボのいずれかを用いての処置に対して無作為化した。INTRON登録商標Aの用量は、300万IUSCTIWであり;リバビリンの用量は、2分割された用量において一日あたり1000または1200mgPO重量に基づくであった。処置群の割り当ては、CentralRandomizationCenterによって、等比率でなされた。無作為化手順は、前処置の肝臓生検、血清HCV-RNA/qPCRレベル、およびHCV遺伝子型における肝硬変の存在または非存在に関して、部位内および部位間で処置群が均衡となることを試みるように設計された。研究での処置を、24週間または48週間投与した。この研究の全経過は、処置の長期間の効果を決定するために、48週間または72週間であった。処置期間を、無作為な時間に設定した。処置および処置後の追跡の間、生化学ALT試験、ウイルス学HCV-RNA試験、および組織学的肝臓生検試験を使用して、研究処置に対する応答の性質および期間を評価した。一次有効性変数は、治療終了後の24週間目で測定される、血清HCV-RNA/qPCR100コピー/mL未満の損失として規定される全体的応答であった。さらに、Knodell組織学的活性指標HAIおよびALTの正常化によって測定されるような、肝性炎症における減少、処置後肝臓生検における改善もまた、二次有効性終点として試験した。研究処置の安全性を、選択された研究室パラメーターをモニタリングすることによって、および任意の有害事象の発生もまた記録および評価することによって、評価した。処置レジメン以下の4つの研究処置レジメンを行った:1.INTRON登録商標A300万IUSCTIW、および2分割された用量においてリバビリン1000または1200mg/日POを、24週間;または、2.INTRON登録商標A300万IUSCTIW、および2分割された用量においてプラシーボ整合リバビリンPOを、24週間;または、3.INTRON登録商標A300万IUSCTIW、および2分割された用量においてリバビリン1000または1200mg/日POを、48週間;または、4.INTRON登録商標A300万IUSCTIW、および2分割された用量においてプラシーボ整合リバビリンPOを、48週間。研究処置1および2を、24週間投与し;研究処置3および4を、48週間投与した。C型肝炎についての、標準INTRON登録商標Aインターフェロンα-2b、組換え型レジメンを、300万IUTIWの一定用量として投与した。各患者は、INTRON登録商標Aの調製および皮下投与に関して指示を受けた。リバビリンを、一日に2度、朝および晩に投与した。この用量は、参加のための来院時の患者の体重によって決定した。75kg以下の患者は、朝に200mgのカプセルを2つ、そして晩に200ngのカプセルを3つとして、1日あたり1000mgを受けた。75kgより重い体重の患者は、朝および晩に3つの200mgカプセルとして一日あたり1200mgを受けた。無作為化手順を、以下の基線特徴に関して、群を均衡にするように設計した:前処置肝臓生検肝硬変または肝硬変なし血清HCV-RNA/qPCR状態HCV-RNA/qPCRが2,000,000コピー/mL以下、またはHCV-RNA/qPCRが2,000,000コピー/mLを上回る;およびHCV遺伝子型1またはその他。混合遺伝子型1型を含むを有する患者は、均衡化の目的のために1型として分類する。有効性一次有効性の目標は、検出不可能なレベルまたは100コピー/mL未満のレベルに対する、治療後24週間目に測定される検出可能な血清HCV-RNA/qPCRの損失として規定される持続性ウイルス応答速度に関する、処置群1および2および3および4の比較であった。以下の二次有効性終点もまた試験した。二次有効性終点:追跡の24週間目に正常化したALTを有する患者の割合;生検において改善カテゴリーIIIIIIを組合わせたスコアを有する患者の割合;生検スコアカテゴリーIIIIIIを組合わせたスコアにおける、基線からの変化;HCV-RNA/qPCRに基づいた処置終点での応答速度;処置終点で正常化したALTを有する患者の割合;HCV-RNA/qPCRに基づいた追跡の24週間目の応答速度。ウイルス学:参加時の状態および参加時からの変化血清HCV-RNA/qPCR試験を、中央研究所で実施した。陽性HCV-RNAアッセイ結果は、基線で必要とされた;HCV-RNAについて陽性な患者のみ、参加に適格であった。反復アッセイは、4、12、24週間目に予定され、そして48週間の処置群である患者の場合、36および48週間目に予定された。すべての患者は、追跡の12週間および24週間の間に予定された反復アッセイを受けた。応答を、以下に規定されるようにアッセイした:応答者responder:患者を、所定の時点でのHCV-RNA/qPCRが陰性100コピー/mL未満であった場合に、その時点での応答者として分類分けした。持続性応答者:患者が追跡の24週間目に応答者であった場合に、その患者を持続性応答者として分類分けした。これらの判断基準に合致しない患者必要とされるHCV-RNA/qPCR評価が得られる前に中断した患者を含むは、非応答者として分類分けされたことに留意のこと。全体的応答者:血清HCV-RNA/qPCRおよびKnodellHAI炎症スコアによって評価される肝臓組織学における変化の両方に基づいた。患者が持続性応答者であり、かつ患者の処置後KnodellHAI炎症スコアカテゴリーIIIIIIの合計が、前処置スコアと比較して2ユニット以上改善された場合に、その患者を、処置に対する全体的応答者として分類分けした。肝臓組織学肝臓生検を、すべての患者に対して、患者登録の前6ヶ月以内および追跡の24週間内に必要とした。生検の評価は、Knodell組織学活性スコアを使用して、単一の病理学者によって実施された。中心の病理学者は、患者の同定、処置群、および時間に関して盲検され、生検は処置前処置または処置後に対して得られた。研究処置の有効性を、追跡24週間目に存在する炎症活性の程度と、基線で観察される炎症活性の程度を比較することによって評価した。結果912人の患者を、42のUSセンターで登録し、そしてINTRON登録商標AおよびリバビリンN=228、もしくはINTRON登録商標AおよびプラシーボN=23のいずれかでの24週間の処置、またはINTRON登録商標AおよびリバビリンIRN=228、もしくはINTRON登録商標AおよびプラシーボIPN=225のいずれかでの48週間の処置に対して無作為化した。全体として、81734/912の患者が、処置および24週間の追跡を完了した。24週間のIR群の89203/228の患者、24週間のIP群の90207/231の患者、48週間のIR群の70159/228の患者、および48週間のIP群の73165/25の患者が、この研究を完了した。20178/912の患者が、処置の間に中断した:24週間のIR群の1125/228、24週間のIP群の1024/231、48週間のIR群の3069/228、および48週間のIP群の2760/225。有害事象が、すべての群において患者が処置を中断した最も頻繁な理由であった24週間のIRでの8[19/228]、24週間のIPでの9[20/231]、48週間のIRでの20[45/228]、および48週間のIPでの14[32/225]。処置を完了し、そして追跡に入った患者の少なくとも96が、この研究を完了した。IRの24週間の群における2人の患者、24週間のIP群における8人の患者、IRの48週間の群における7人の患者、および48週間のIP群における4人の患者のみが、追跡の間に中断した。研究1におけるすべての患者についての、患者の体重および患者の基線疾患特徴HCV遺伝子型および初期ウイルス負荷initialviralloadを、以下の表1に提供する。HCV遺伝子型は、HCV-RNA/qPCR試験に供された患者の血清サンプルに対してなされた。この報告における有効性および安全性のすべての議論は、すべての処置群についてのデータに基づく。有効性この研究の目的は、全体的応答速度およびウイルス応答速度HCV-RNAqPCRに基づくに関して24週間および48週間、INTRON登録商標Aおよびリバビリンを、INTRON登録商標Aおよびプラシーボと比較することであった。この研究についての一次有効性変数は、全体的応答速度である。有効性に関する、これからの結論は、以下の通りである:48週間投与されるINTRONAおよびリバビリンの併用療法は、抗ウイルス処置を未処置の患者における慢性C型肝炎の処置のための、INTRONA単独療法の有効性を、2~3倍増大させた。48週間のINTRONAおよびリバビリンの併用療法は、処置終了時の応答速度を増大させ、そして再発速度を低減した。これは、48週間のINTRONAプラシーボよりも、より優れて持続性のウイルス応答を生じた。この有効性の増強は、この疾患のすべての局面を含み、そして以下を生じた:検出可能なHCV-RNAの持続性根絶;肝性炎症における改善;ALTの正常化;KnodellHAI炎症スコアにおける改善。血清HCV-RNAの持続性喪失は、肝性炎症の改善または消炎と相関した。結果は、持続性ウイルス応答と、肝性炎症における改善と、ALTの正常化と、HQLにおける改善との間の相関を実証した。追跡終了時の全体的応答性速度とは、追跡終了時処置終了後の24週間での、血清HCV-RNAqPCRの損失および肝臓組織学における変化の合成である。処置後24週間でのHCV-RNAPCRが陰性であり、かつ前処置スコアと比較して、処置後の値が2ユニット以上減少した場合に、処置後KnodellHAI炎症スコアカテゴリーIIIIIIの合計が改善された場合に、患者を全体的応答者として分類分けした。第1の陰性HCV-RNAに対する時間ごとの持続性ウイルス応答者の割合、追跡終了時の持続性ウイルス応答、組織学的応答、および全体的応答速度を、表2、3、4および5に要約する。追跡終了時のHCV-RNA持続性ウイルス応答:処置終了後24週間でのHCV-RNAの持続性喪失処置の終了後24週間で血清中のHCV-RNAを根絶した患者の割合は、INTRON登録商標Aおよびプラシーボを受けた患者の群と比較して、INTRON登録商標Aおよびリバビリンの組合わせで処置された患者の群において2~3倍大きかった41対16。併用療法の長さの増加は、再発速度に対して最大の効果を有した。処置終了後24週間目で、48週間の併用療法および48週間のIntronAおよびプラシーボについての再発速度は同じであった12。併用療法でのより長い処置48週間および低減された再発速度は、最高の持続性ウイルス応答速度を生じた。持続性ウイルス応答速度はまた、24週間の併用療法と比較して、48週間の併用療法で有意により高かった38対31、p値=0.053。24週間から48週間へと併用療法を延長することは、12週間目および24週間目にまずHCV-RNA陰性となった患者における持続性ウイルス応答を、実質的に増大させた。持続性ウイルス応答者になった患者の大半は、4週間目までHCV-RNA陰性であった。表2に要約されるように、持続性ウイルス応答は、24週間処置の4週間目に、24週間の併用療法IRにおける患者の8135/44について、および48週間処置の4週間目に、48週間の併用療法における患者の8136/45について観察された。12週間目に最初に応答した、24および48週間の併用療法に対するこれらの患者の実質的に一部が、持続性ウイルス応答者となったことに留意のこと。24週間の併用療法群におけるこれらの患者の42、および48週間の併用療法群におけるこれらの患者の63において、これらの応答は持続された。さらに、24週間目に最初にHCV-RNA陰性となった、48週間の併用療法処置群における患者の44が、持続性ウイルス応答を達成した。24週間後に発生した応答はいずれも、いかなる処置群においても持続性応答者にはならなかった。処置終了後24週間で持続性ウイルス応答者となる、12および24週間目の最初の応答者の数は、48週間の併用療法を受けた患者について最も高かった以下の表2を参照のこと。表3は、血清HCV-RNAにより示される、追跡終了時の患者の応答を要約する。併用療法は、INTRONAの単独療法と比較して、処置終了時にウイルス学的応答を有意に増大させた。表3を参照のこと。48週間のINTRONA単独療法と、48週間の併用療法との比較についてのP値、ならびに24週間および48週間のINTRONA単独療法と、24週間の併用療法との比較についてのP値は、それぞれ0.001未満である。24から48週間への併用療法の延長は、50再発率を減少させた24から12。従って、48週間の併用療法は、24週間の併用療法より有効であったp=0.053。処置前および処置後の生検として、INTRON登録商標Aおよびリバビリンで24および48週間、それぞれ処置した患者の79179/228および69157/228が、利用可能であり、そしてINTRON登録商標Aおよびプラシーボをそれぞれ24週間および48週間受けた患者の76176/231および70158/225が、それぞれ利用可能であった。表4は、処置前および処置後の両方の肝臓生検の結果を有する患者についての肝臓の炎症に対する処置の効果を要約する。HCV-RNAの複製の持続性欠損が確認されているので、肝臓の炎症において改善した患者の割合は、48週間のINTRON登録商標A単独療法を受けている患者と比較して、併用療法を受けている患者において有意により大きかったp<0.001。検出可能なHCV-RNAの根絶は、血清ALTの正規化と高く相関した。追跡終了時において、INTRONA単独療法と比較して、併用療法では、2~3倍より多い患者が、ALTが正常であった。持続性の正規化したALTを有する患者の間では、24週間の併用療法および24週間または48週間のINTRONA単独療法を受けた患者と比較して、より高い割合の、48週間の併用療法の患者が、持続性のウイルス応答者であった。全体的応答研究を設計した場合、肝臓生検は、侵襲性手順であるので、処置後の肝臓生検が全ての患者に対して得られそうでないことが認識された。従って、このプロトコルおよび統計学的分析計画は、全体的応答についての分析が、全ての処置された患者についてのデータに基づき、そして全体的応答状態が決定され得なかった患者すなわち、ネガティブなHCV-RNAおよび不足した処置後の生検評価を有する患者については最大尤度方法MLEにより見積もられることを明示した。このプロトコルはまた、さらなる分析が、処置前および処置後の両方の生検結果を有する患者すなわち、完全なデータを有する患者において実行されることを明示した。全体的応答は、追跡終了時での検出可能なHCV-RNAの持続性損失および肝臓組織学における改善の複合である。全体的応答は、以下の分析に基づく表5に要約される:最大尤度推定値MLE;完全なデータ処置前および処置後の生検の両方の結果を有する患者;失敗として処理される不足データHCV/生検のいずれかまたは両方を有する患者。追跡終了時のHCV-RNAの根絶および肝臓の炎症における改善に対する処置の効果について個々の結果から予測する場合、INTRON登録商標Aおよびラバビリンの48週間の処置群における全体的な応答の速度は、INTRON登録商標Aおよびプラシーボの48週間の処置群において観察される全体的な応答の速度よりも、有意に大きかった<0.001。MLEおよび完全生検により測定した場合、48週間のINTRONA単独療法処置と比較して、48週間の併用療法処置に対する全体的応答において、統計学的に有意な改善が存在した。24週間および48週間の併用療法処置に対する全体的応答速度は、それぞれ、24週間および48週間のINTRONA単独療法よりも、有意により高かった。ロジスティック回帰分析を、すべての基準の人口統計学変動および疾患の特徴に対して行った。基準の統計学的に有意な患者および持続した応答の追跡終了の予期された疾患の特徴のみが、1以外の遺伝子型で、かつ二百万以下のウイルス負荷であった。ウイルスの複製の数≦二百万、>二百万について、差異は、二百万以下のコピーを有する患者におけるより高い応答速度のため、統計学的に有意であった表6。遺伝子型および基準のウイルス負荷を組み合せた場合、応答の階層が観察される。24週間および48週間の併用療法を受けた、1以外の遺伝子型および二百万以下の基準のウイルス負荷のコピーを有する患者は、最も良好な追跡終了の応答を有し;48週間のINTRONAおよびリバビリンの併用療法を受けた、遺伝子型1および二百万より多いコピーを有する患者について持続性ウイルス学的応答は、この併用療法を24週間のみ受けた、同じ型の患者についての持続性ウイルス学的応答よりも2倍良好であった表6を参照のこと。表7は、48週間の併用療法を受けた各遺伝子型の患者について、持続性ウイルス学的応答速度が、24週間および48週間のIntronAおよびプラシーボで処置された持続性ウイルス学的応答速度より、大きかったことを例示する。HCV遺伝子型2の患者を除いて、併用療法の持続期間の延長は、持続性ウイルス学的応答を有する患者の割合を増大させた。しかし、研究1および2に関して組み合せたウイルス学的応答については表15を参照のこと。持続性ウイルス学的応答のロジスティック回帰分析は、処置群に加え、1以外のHCV遺伝子型および基準の1mlあたり2百万以下のHCVウイルスのコピーが、持続したウイルス学的応答の有意な予測値p値≦0.0111であることを実証した。最も顕著には、48週間の併用療法による処置は、最も低い応答速度を有すると予測される患者、すなわち、HCV遺伝子型1および1mLあたり二百万より多いHCVウイルスのコピーを有する患者についての持続性ウイルス学的応答の速度を改善した。これらの患者は、24週間の併用療法による処置を有した患者の持続性ウイルス学的応答よりも、2倍以上の持続性ウイルス学的応答を有した。意味ありげに、48週間の併用療法を受けたHCV遺伝子型1の患者についての持続性ウイルス学的応答は、24週間の併用療法を受けた患者についての持続性ウイルス学的応答よりも1.75倍大きかった。研究2:研究1において、上記と基本的に同じ方法論によって、研究2はまた、43の国際的なサイト823人の患者において、以下の3つの処置レジメを用いて行われた:結果を以下に要約する:1.INTRON登録商標A三百万IUSCTIWおよびリバビリン1000または1200mg/日2つに分配した用量における24週間のPO;あるいは2.INTRON登録商標A三百万IUSCTIWおよびリバビリン1000または1200mg/日2つに分配した用量における48週間のPO;あるいは3.INTRON登録商標A三百万IUSCTIWおよびリバビリンに一致するプラシーボ2つに分配した用量における48週間のPO。効力一次効力の目的物は、追跡終了時処置の終了24週間後に測定される検出可能な血清HCV-RNAqPCRの損失により定義されるような持続性ウイルス学的応答である。患者を、HCV-RNAPCRが処置の24週間後の評価がネガティブであった場合、全体的な応答者として分類し、そして処置後のKnodellHAI炎症スコアカテゴリーIIIIIIの合計は処置前のスコアと比較して、2つ以上の単位を改善した減少した。最初のネガティブなHCV-RNAに対する持続性ウイルス学的応答者の倍数のパーセント、ウイルス学的応答の追跡終了、組織学的応答、および全体的な応答速度を、表9、10、11および12に要約する。研究2における全ての患者についての、患者の体重およびそれらの基準の疾患の特徴HCV遺伝子型および最初のウイルスの負荷は、以下の表8中に与えられる。表9にまとめられるように、持続性ウイルス学的応答者となった患者の大部分は、処置の4週までにネガティブなHCV-RNAレベルを有した。しかし、24週および48週の併用療法処置群の患者のかなりの割合この患者らは、第4週でHCV-RNAポジティブであったが12週で初めて応答した;24週処置群の患者の47および48週処置群の患者の69が持続性応答者となった。重要なことには、48週併用療法処置群の患者の459/20この患者らは、24週で初めてネガティブになったが、持続的なウイルス学的応答者になった。24週後に生じた応答は、3つの処置群のいずれにおいても全く持続性にならなかった。追跡調査終了時のHCV-RNA応答:処置終了24週後のHCV-RNAの持続性喪失併用療法処置が終了して24週後の血清中のHCV-RNAが根絶した患者の割合は、INTRON登録商標Aの単独療法を受けた患者と比較して、INTRON登録商標Aリバビリンの併用療法を用いて処置した患者で有意に高かった。表10は、血清HCV-RNAによって示された、追跡調査終了時の患者応答をまとめる。表10は、以下を示す:124週および48週の併用療法は、IntronAの単独療法についての持続性ウイルス学的応答と比較して、処置終了時の持続性ウイルス学的応答を有意に増加させたp値は共に<0.001および224週から48週へ併用療法の長さを増加させると、再発率に対して最も効果が高かった24週の23に対して48週の10、p値は0.055である。肝臓組織学の追跡調査終了時:Knodell組織学的活性指数HAIスコアIIIIIIに基づく、処置終了24週後の肝臓組織学の改善処置前および処置後の生検は24週間および48週間の間、INTRON登録商標Aリバビリンで処置した患者の、それぞれ、74204/277および60167/277について、ならびにINTRON登録商標Aプラシーボを受けた患者の69191/278について利用可能であった。表11は、処置前および処置後の両方の肝臓生検の結果を伴う患者についての肝臓炎症に対する処置の効果をまとめる。HCV-RNA複製の持続性の損失を伴うように、肝臓炎症が改善した患者の割合は、48週の間INTRON登録商標Aの単独療法を受けた患者と比較して、48週の間併用療法を受けた患者において有意に大きかったp<0.001。併用療法を24週から48週に延長することによってもまた、肝臓炎症が改善した患者の割合が有意に増加したp値=0.046。全体的な応答全体的な応答は、以下の分析に基づいて、表12にまとめられる:最尤推定MLE;完全なデータを有する患者処置前および処置後の両方の生検についての結果;データが不足していた患者HCV-RNA/生検のいずれかまたは両方を失敗として処理した。追跡調査終了時でのHCV-RNAの根絶および肝臓炎症の改善に対する処置の効果についての個々の結果から予測されるように、INTRONAリバビリン群の全体的な応答率は有意に高く、全ての評価方法について、INTRONAプラシーボ群で観察された応答率に対して2倍以上改善した。論理回帰分析を、全ての基底の集団動態変数baselinedemographicvariableおよび疾患の特徴に対して行った。追跡調査終了時の持続性応答の予測的な基底の統計学的に有意な特徴は、1以外の遺伝子型のみであった。併用療法は、IntronAプラシーボと比較して、全ての遺伝子型についてより高い持続性のウイルス学的応答率を与えた。併用療法の持続期間を48週まで延長すると、3型を除く全ての遺伝子型について持続性のウイルス学的応答の割合が増加した研究1および2についての組み合わせウイルス学的応答については表13および表15を参照のこと。ウイルスコピーの数について≦200万、>200万、≦200万のコピーを有する患者においてより高い持続性ウイルス学的応答率のために多くの差異が存在した表14。遺伝子型および基底ウイルス負荷が組み合わせられる場合、応答の階層が観察される。1以外の遺伝子型および基底のウイルス負荷である≦200万コピーを有する患者は、最良の追跡調査終了時応答を有した;遺伝子型1および>200万コピーを有する患者これらの患者は併用療法での処置を48週より長く受けたは、全ての群の持続性ウイルス学適応答において最も有意な改善を有した。表14は、48週まで併用療法を延長すると、一般に、持続性のウイルス学的応答率を改善したことを示す。最も高い持続性ウイルス学的応答率は、1以外の遺伝子型および≦200万コピー/mLの最初のHCVレベルを有する48週間の併用療法を受けた患者で観察された。重要なことには、遺伝子型1および>200万のHCVレベルを有する患者については、48週の併用療法での持続性ウイルス学的応答率は、24週のみの組み合わせでの割合より3倍高かった。研究1および2における全ての患者についての併用結果に関する有効性の結論併用療法は、慢性C型肝炎の開始処置に関しては、INTRON登録商標A単独療法よりも有意により有効であった。これらの抗ウイルス処置の未処置の患者のおける持続性のウイルス学的応答率は、IntronAでの48週間の単独療法と比較した48週間の併用療法ではほぼ3倍高く、そして48週間の併用療法では24週間の併用療法と比較して有意により高かった。持続性応答における改善は、以下の2つの処置効果によって説明され得る:処置終了時でのより高い応答率および減少された再発率。これらの両方の効果の最終結果は、48週間の単独療法または短いレジメの併用療法と比較して、48週間の併用療法が最も高い持続応答率を有したことであった。48週間の併用療法による有効性の増強はまた、他の応答例えば、生化学的指標ALTおよび組織学的指標の測定を含んだ。実際、血清HCV-RNAの持続性の減少は、他の臨床的な指標と高度に相関した-ALTの正規化および肝炎の改善または消散。追跡調査終了時での検出可能なHCV-RNAの減少は、全ての処置群おいてALTの正規化と関連したが、併用療法のものよりもいくらか高かった。正常なALTである併用療法患者のほとんどがまた、HCV-RNA陰性であった83~87。処置期間の増大は、再発率に対して最も優れた効果を有した。追跡研究の終了時での、48週間の併用療法処置群および単独療法処置群の両方についての再発率は、24週間の併用療法処置群の再発率よりも低かった。24週間および48週間の併用療法から得られた処置応答のハイエンドの併用療法を、48週間のIntronAの単独療法と比較し、そして最も高く持続した応答率を生じた再発率を減少した。持続した応答率は、IntronAの単独療法48p<0.001と比較して、48週間の併用療法では高さの2倍であった。持続したウイルス学的応答率もまた、24週間のみの併用療法と比較して、48週間の併用療法がより高かったp=0.008。併用療法の利点は、再発患者におけるINTRON登録商標Aの単独療法および24週間の併用療法に対する応答の無関係な標準的な予測子を維持した。これらの試行の開始時に、患者を以下の疾患特徴によって階層化した:HCV遺伝子型1型または他の遺伝子型;HCVウイルスレベルの程度2百万/mL以下または2百万mLを超える血清中のウイルスコピーの数;および肝硬変存在または非存在。持続したウイルス応答のロジスティック回帰分析は、処置群に加えて、HCV遺伝子型のみが、持続したウイルス応答の有意な予測子であることを実証した。予備処置したHCVウイルスレベルも肝硬変の存在も、以前には未処置の患者の、併用療法にに対する持続したウイルス応答を達成する能力に影響するようであった。48週間の併用療法での、持続した応答率は、遺伝子型に関わらず、48週間のIntronAの単独療法の割合よりも一貫して高く、そして一般的には24週間の併用療法よりも高い。ある群の場合、遺伝子型1に感染した患者は、他の遺伝子型に感染した患者よりも、INTRON登録商標Aの単独療法により少なく応答することを示した。これにも関わらず、遺伝子型1についての持続したウイルス応答率は、48週間のIntronAの単特療法と比較して、48週間の併用療法では約3倍高く、そして24週間の併用療法と比較して、48週間ではほぼ2倍高かった。併用療法は、一貫して、他の遺伝子型に感染した患者において、より高い持続したウイルス応答率を生じた。24週間と48週間の両方の併用療法での応答率は、48週間のIntronAの単独療法での割合より高く、そして遺伝子型が同じ応答率すなわち、24週間の併用療法の終了時および48週間の併用療法の後に約64を有する2および3遺伝子型を除いた全ての遺伝子型は、併用療法の持続性を48週間まで延長し、持続したウイルス応答を有する患者の比率を増加した表15を参照のこと。併用療法はまた、基線でのウイルスレベルにかかわらず、持続したウイルス応答の生成において、48週間のIntronAの単独療法よりも有効であった。48週間の併用療法は一貫して、全てのレベルのウイルス感染で、48週間のIntronA単独療法よりも高い持続したウイルス応答率を生成した。持続した応答率は、24週間と48週間の両方の併用療法処置群におけるほとんどのウイルスレベル最高ウイルスレベル5~6×106未満および6×106以上コピー/mLを除くと同様であり、ここでは、48週間の併用療法群での持続した応答率は、24週間の併用療法群の約2倍の高さであった。以前に注記したように、1型以外の遺伝子型を有する患者は、1型の応答率よりも高い持続したウイルス応答率を有し、そして2百万/mL以下のウイルスレベルは、2百万/mLより多いウイルスレベルよりも優れた応答率と関連した。併用療法処置を48週まで延長することは、最低の応答率を有すると予測された患者すなわち、遺伝子型1および2百万より多いのコピーのHCV-RNA/mLを有する患者の持続した応答率を改善したことに注目すべきである。この群の患者における併用療法の48週間までの延長は、持続したウイルス応答率を生成し、この割合は、24週間のみの併用療法での割合より4倍高かった。他の人口統計学/疾患歴特徴は、併用療法を用いた結果に対してあまり効果がなかった。対照的に、かなり低い持続した応答率は、55歳より年上の患者、75kgを超える患者、または輸血中に感染した患者における48週間のIntronA単独療法で注目した。全てが、10~12の範囲で持続した応答率を有した。対の生検の利用能は、慢性C型肝炎患者における類似の型の研究と比較して高かった。予期されたように、処置前および/または処置後の肝臓生検は、種々の理由のために、患者の一部分について利用できなかった。しかし、対の生検は、71の患者から得られた。改善は、追跡の終了時に48週間のIntronA単独療法の患者と比較して、48週間の併用療法の患者の有意により高い部分において注目されたp<0.001。24週間の併用療法はまた、肝炎の改善において、48週間のIntronA単独療法よりも有意に効果的であった。以前に注記したように、ウイルス応答との相関は、生検が改善または壊死炎症性necroinflammatoryスコアにおける基線からの平均変化によって評価されようとも維持された;患者の64~69は、-3.8~-5.0の基線からの平均変化を有する肝炎において改善を有した。最も実質的な平均変化は、48週間のIntronA単独療法の患者においてであった。予期されたように、全ての処置群における持続したウイルス応答者responderは、肝臓生検炎症スコアにおいて、HCV-RNA陽性を維持した患者よりも良い改善を経験し、そして改善の程度は全ての群において同様であったが、組織学的改善を有するウイルス応答者の比率は、24週間および48週間の療法の併用療法の両方では、48週間のIntronA単独療法における比率よりも少なくとも2倍高かった。併用療法の延長は、肝炎において、より高い平均改善を生じた。48週間の併用療法から再発した患者は、炎症においてかなりの平均改善を有したことに注目することも興味深い。組み合わせた結果を、表15~20に要約する。併用療法で24週間および48週間処置した全てのHCV遺伝子型1患者についての持続したウイルス応答は、INTRONAおよびプラシーボで24週間および48週間処置した全てのHCV遺伝子型1患者で観察された応答に対して、統計学的に有意に優れていた。2百万コピー/mLを超える基線HCVウイルス負荷を有するHCV遺伝子型1患者についての持続したウイルス応答は、24週間および48週間のINTRONAおよびプラシーボと比較して、24週間および48週間の併用療法では統計学的に有意に優れていた。当業者に明らかであるように、本発明の多くの改変物および変動物は、本発明の精神および範囲を逸脱せずなされ得る。本明細書中に記載される特定の実施態様は、例示のみの目的で提供され、そして、本発明は、このような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ制限される。"