"下記式I式中、R1は1-3個のC1-6アルキル基で置換されてもよいフェニル基、C1-6アルコキシ基またはC2-6アルケニルオキシ基;R2は水素原子、C1-6アルキルカルボニル基またはピリジルカルボニル基;R3およびR4はそれぞれ独立して、水素原子またはC1-6アルキル基;Aは単結合、酸素原子、式II式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子またはC1―6アルキル基を意味し、1は式Iのカルボニルと、2はR5と結合することを意味するで表される基または式III式中、Rc、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を意味し、1および2は上記と同じ意味を有するで表される基;R5はC1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であり、R5におけるC1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基はハロゲン原子、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基からなる置換基群から選ばれる1-3個の同一または異なる置換基で置換されてもよい、を意味するで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。R1がフェニル基、4-トリル基、2,2-ジメチル-1-プロピルオキシ基、2,2-ジメチル-1-ブチルオキシ基または2-メチル-2-プロペニルオキシ基である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R2が水素原子、アセチル基または4-ピリジルカルボニル基である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R3およびR4がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R5がメトキシ基で置換されてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfがそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R1が4-トリル基、フェニル基、2,2-ジメチル-1-プロピルオキシ基、2,2-ジメチル-1-ブチルオキシ基または2-メチル-2-プロペニルオキシ基;R2が水素原子、アセチル基または4-ピリジルカルボニル基;R3およびR4がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基;R5がメトキシ基で置換されてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基;Aが単結合、酸素原子、式IIで表される基または式IIIで表される基;Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfがそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。化合物が13-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、22,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルt-ブチルエステル、3炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルシクロヘキシルエステル、44-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、52-エチルブタン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、63-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、7シクロヘキサンカルボン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、82,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルシクロヘキシルエステル、9炭酸1-5-{R-4-{アミノ[4-メチルベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1R,2R-2-メチルシクロヘキシルエステル、102,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル、11炭酸1-5-{R-4-{アミノベンゾイルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルR-1-メチルブチルエステル、12炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1S,2S-2-フルオロシクロヘキシルエステル、13炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシプロピルエステルシクロヘキシルエステル、14炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシプロピルエステルトランス-2-フルオロ-シクロヘキシルエステル、152,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルエチルエステル、162,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルイソプロピルエステル、17イソニコチン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルもしくは182,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステルである、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。化合物が13-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、44-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、52-エチルブタン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、63-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、13炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシプロピルエステルシクロヘキシルエステルもしくは182,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステルである、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。13-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩。63-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩。化合物が51酢酸2-3-R-4-アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチルフェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、52酢酸2-3-[R-4-アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチルフェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、53酢酸2-3-{R-4-{アミノ[プロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、54酢酸2-3-{R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、55酢酸2-3-{R--[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、56炭酸5-{R-4-{アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル、57酢酸2-3-{R-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、58炭酸5-{R-4-{アミノ2-エトキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル、59炭酸5-{R-4-{アミノ2-プロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル、60炭酸5-{R-4-{アミノ2-ブトキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル、61酢酸2-3-{R-4-{アミノ[エトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、62酢酸2-3-{R-4-{アミノ[プロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、63酢酸2-3-{R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、64炭酸2-3-1-4-シアノフェニルアミノ-2-[エトキシカルボニルイミノ]-2-メチルスルファニルエチル-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルエチルエステル、65炭酸2-{3-[4-シアノフェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルエチルエステル、664-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンゾニトリル、67酢酸2-{3-[R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルまたは68酢酸2-{3-[R-4-{アミノ[イソブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルである、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。請求項1~12記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。請求項1~12記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤。血栓形成に起因する疾患が、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍である、請求項14記載の治療剤および/または予防剤。血栓形成に起因する疾患が、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群である、請求項14記載の治療剤および/または予防剤。本発明は、血液凝固第VIIa因子に対する選択的阻害活性に優れたトリアゾロン化合物の、経口吸収性に優れたプロドラッグ誘導体またはその薬理学的に許容される塩、ならびにそれらを用いた血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤を提供することを目的とする。本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するトリアゾロン化合物の新規プロドラッグ誘導体の合成に成功し、これらの化合物が経口投与における吸収改善、すなわち活性本体の生物学的利用率の向上を示すことを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、<1>下記式I式中、R1は1-3個のC1-6アルキル基で置換されてもよいフェニル基、C1-6アルコキシ基またはC2-6アルケニルオキシ基;R2は水素原子、C1-6アルキルカルボニル基またはピリジルカルボニル基;R3およびR4はそれぞれ独立して、水素原子またはC1-6アルキル基;Aは単結合、酸素原子、式II式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子またはC1―6アルキル基を意味し、1は式Iのカルボニルと、2はR5と結合することを意味するで表される基または式III式中、Rc、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を意味し、1および2は上記と同じ意味を有するで表される基;R5はC1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であり、R5におけるC1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基はハロゲン原子、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基からなる置換基群から選ばれる1-3個の同一または異なる置換基で置換されてもよい、を意味するで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、<2>R1がフェニル基、4-トリル基、2,2-ジメチル-1-プロピルオキシ基、2,2-ジメチル-1-ブチルオキシ基または2-メチル-2-プロペニルオキシ基である、<1>記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、<3>R2が水素原子、アセチル基または4-ピリジルカルボニル基である、<1>記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、<4>R3およびR4がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基である、<1>記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、<5>R5がメトキシ基で置換されてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基である、<1>記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、<6>Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfがそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、<1>記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、<7>R1が4-トリル基、フェニル基、2,2-ジメチル-1-プロピルオキシ基、2,2-ジメチル-1-ブチルオキシ基または2-メチル-2-プロペニルオキシ基;R2が水素原子、アセチル基または4-ピリジルカルボニル基;R3およびR4がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基;R5がメトキシ基で置換されてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基;Aが単結合、酸素原子、式IIで表される基または式IIIで表される基;Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfがそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、<1>記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、<8>化合物が13-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、22,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルt-ブチルエステル、3炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルシクロヘキシルエステル、44-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、52-エチルブタン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、63-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、7シクロヘキサンカルボン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、82,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルシクロヘキシルエステル、9炭酸1-5-{R-4-{アミノ[4-メチルベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1R,2R-2-メチルシクロヘキシルエステル、102,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル、11炭酸1-5-{R-4-{アミノベンゾイルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルR-1-メチルブチルエステル、12炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1S,2S-2-フルオロシクロヘキシルエステル、13炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシプロピルエステルシクロヘキシルエステル、14炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシプロピルエステルトランス-2-フルオロ-シクロヘキシルエステル、152,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルエチルエステル、162,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルイソプロピルエステル、17イソニコチン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルもしくは182,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステルである、<1>記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、<9>化合物が13-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、44-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、52-エチルブタン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、63-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル、13炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシプロピルエステルシクロヘキシルエステルもしくは182,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステルである、<1>記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、<10>13-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩、<11>63-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩、<12>51酢酸2-3-R-4-アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチルフェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、52酢酸2-3-[R-4-アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチルフェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、53酢酸2-3-{R-4-{アミノ[プロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、54酢酸2-3-{R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、55酢酸2-3-{R--[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、56炭酸5-{R-4-{アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル、57酢酸2-3-{R-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、58炭酸5-{R-4-{アミノ2-エトキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル、59炭酸5-{R-4-{アミノ2-プロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル、60炭酸5-{R-4-{アミノ2-ブトキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル、61酢酸2-3-{R-4-{アミノ[エトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、62酢酸2-3-{R-4-{アミノ[プロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、63酢酸2-3-{R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル、64炭酸2-3-1-4-シアノフェニルアミノ-2-[エトキシカルボニルイミノ]-2-メチルスルファニルエチル-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルエチルエステル、65炭酸2-{3-[4-シアノフェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルエチルエステル、664-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンゾニトリル、67酢酸2-{3-[R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルもしくは68酢酸2-{3-[R-4-{アミノ[イソブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩、<13><1>~<12>記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物、<14><1>~<12>記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤、<15>血栓形成に起因する疾患が、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍である、<14>記載の治療剤および/または予防剤または<16>血栓形成に起因する疾患が、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群である、<14>記載の治療剤および/または予防剤に関する。本発明化合物を経口投与すると、優れた血液凝固第VIIa因子に対する阻害作用、抗血液凝固作用を有する下記化合物IVの血中濃度が、薬理作用を発現するのに十分なレベルとなる。したがって、本発明化合物は血栓形成に起因する疾患例えば、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群等の治療剤および/または予防剤として有用であるJohannesRuefHugoAKatus,Newantithromboticdrugsonthehorizon,ExpertOpin.Investig.Drugs2003125:781-797。また、血液凝固第VIIa因子阻害作用を有する物質が悪性腫瘍の転移抑制や縮小等に効果があることが報告されている。したがって、優れた血液凝固第VIIa因子の阻害作用を有する本発明化合物は、悪性腫瘍等の治療剤および/または予防剤として有用であるMattiasBeltingetal.,Regulationofangiogenesisbytissuefactorcytoplasmicdomainsignaling,NatureMedicine2004105:502-509;XJiangetal.,Formationoftissuefactor-factorVIIa-factorXacomplexpromotescellularsignalingandmigrationofhumanbreastcancercells,JThrombHaemost,20042:93-101;HembroughTA.SwartzGM.PapathanasiuA.VlasukGP.RooteWE.GreenSJ.PribludaVS.,Tissuefactor/factorVIIainhibitorsblockangiogenesisandtumorgrowththroughanonhemostaticmechanism.CancerResearch.20036311:2997-3000。本発明化合物は、経口投与時において優れた生物学的利用率を示し、また優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤として有用である。以下、本発明の内容について詳細に説明する。本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずるすべての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、それらの異性体の混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、光学活性体、ラセミ体およびジアステレオマー混合物が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。なお、式Iで表される化合物の互変異性体としては下記式Iaで表される化合物が挙げられる。以下、本明細書において使用する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。血栓形成に起因する疾患とは、血栓形成が直接的または間接的原因で発症する疾患であれば特に限定されないが、具体例としては、例えば血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍を意味し、好適には、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群を挙げることができる。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。ハロゲン原子の好適例としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が挙げられる。C1-6アルキル基とは炭素数1~6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、1-プロピル基n-プロピル基、2-プロピル基i-プロピル基、2-メチル-1-プロピル基i-ブチル基、2-メチル-2-プロピル基t-ブチル基、1-ブチル基n-ブチル基、2-ブチル基s-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-1-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、2,2-ジメチル-1-プロピル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-1-ペンチル基、3-メチル-1-ペンチル基、4-メチル-1-ペンチル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-1-ブチル基、3,3-ジメチル-1-ブチル基、2,2-ジメチル-1-ブチル基、2-エチル-1-ブチル基、3,3-ジメチル-2-ブチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基等が挙げられる。C2-6アルケニル基とは、二重結合を1個有する、炭素数2~6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基エテニル基、アリル基2-プロペニル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基1-メチルビニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、2-メチル-2-プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。C3-8シクロアルキル基とは、炭素数が3~8個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。C1-6アルコキシ基とは、前記定義のC1-6アルキル基が結合したオキシ基酸素原子を意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、1-プロピルオキシ基、2-プロピルオキシ基、2-メチル-1-プロピルオキシ基、2-メチル-2-プロピルオキシ基、1-ブチルオキシ基、2-ブチルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、2-メチル-1-ブチルオキシ基、3-メチル-1-ブチルオキシ基、2-メチル-2-ブチルオキシ基、3-メチル-2-ブチルオキシ基、2,2-ジメチル-1-プロピルオキシ基、1-ヘキシルオキシ基、2-ヘキシルオキシ基、3-ヘキシルオキシ基、2-メチル-1-ペンチルオキシ基、3-メチル-1-ペンチルオキシ基、4-メチル-1-ペンチルオキシ基、2-メチル-2-ペンチルオキシ基、3-メチル-2-ペンチルオキシ基、4-メチル-2-ペンチルオキシ基、2-メチル-3-ペンチルオキシ基、3-メチル-3-ペンチルオキシ基、2,3-ジメチル-1-ブチルオキシ基、3,3-ジメチル-1-ブチルオキシ基、2,2-ジメチル-1-ブチルオキシ基、2-エチル-1-ブチルオキシ基、3,3-ジメチル-2-ブチルオキシ基、2,3-ジメチル-2-ブチルオキシ基等が挙げられる。C2-6アルケニルオキシ基とは前記定義のC2-6アルケニル基が結合したオキシ基酸素原子を意味し、具体例としては、例えばビニルオキシ基エテニルオキシ基、アリルオキシ基2-プロペニルオキシ基、1-プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基1-メチルビニルオキシ基、1-ブテニルオキシ基、2-ブテニルオキシ基、3-ブテニルオキシ基、3-ブテニルオキシ基、2-メチル-2-プロペニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。C1-6アルキルカルボニル基とは前記定義のC1-6アルキル基が結合したカルボニル基を意味し、具体例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。本明細書における塩とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等が挙げられる。無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、シクロプロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられる。以下に、上記一般式I、IIおよびIIIで示される本発明に係る化合物における各置換基について説明する。R1は1-3個のC1-6アルキル基で置換されてもよいフェニル基、C1-6アルコキシ基またはC2-6アルケニルオキシ基を意味する。R1の好適な例としては、1個のメチル基またはエチル基で置換されてもよいフェニル基、C4-6アルコキシ基またはC4-6アルケニルオキシ基を挙げることができる。R1の最も好適な例としては4-トリル基、フェニル基、2,2-ジメチル-1-プロピルオキシ基、2,2-ジメチル-1-ブチルオキシ基または2-メチル-2-プロペニルオキシ基を挙げることができる。R2は水素原子、C1-6アルキルカルボニル基またはピリジルカルボニル基を意味する。R2の好適な例としては、水素原子、アセチル基または4-ピリジルカルボニル基を挙げることができる。R3およびR4はそれぞれ独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を意味する。R3およびR4の好適な例としては、それぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基を挙げることができる。最も好適な例としては、R3およびR4がともに水素原子であるか、またはR3およびR4の一方がメチル基もしくはエチル基であり、かつ他方が水素原子である場合を挙げることができる。Aは単結合、酸素原子、式II式中RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子またはC1―6アルキル基を意味し、1は式Iのカルボニルと、2はR5と結合することを意味するで表される基または式III式中、Rc、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を意味し、1および2は上記と同じ意味を有するで表される基を意味する。RaおよびRbの好適な例としては、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基を挙げることができる。最も好適な例としては、RaおよびRbがともにメチル基である場合を挙げることができる。Rc、Rd、ReおよびRfの好適な例としては、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基を挙げることができる。最も好適な例としてはRcおよびRdがともにメチル基であり、かつReおよびRfがともに水素原子である場合を挙げることができる。R5はC1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であり、R5におけるC1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基はハロゲン原子、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基からなる置換基群から選ばれる1-3個の同一または異なる置換基で置換されてもよい、を意味する。R5の好適な例としてはメトキシ基で置換されてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基を挙げることができる。一般式Iにおける化合物の具体例としては、実施例1~18および51~68に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は前記化合物に限定されるものではない。[本発明の化合物の一般的製造方法]本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。以下、各方法について説明する。[製造方法A][式中、R1、R3、R4、R5およびAは、前記定義と同意義である。X1は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味し、X2は、塩素原子、4-ニトロフェノキシ基、4-ブロモフェノキシ基、4-クロロフェノキシ基などの脱離基を意味する。][工程1a]本工程は、溶剤中、化合物A-1と化合物A-2とを反応することにより化合物A-3を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。化合物A-1としては、後述の化合物実施例1a、12bを用いることができる。化合物A-2としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物、後述の製造方法製造方法G、Hで製造できる化合物G-1、H-3などを用いることができる。化合物A-2としては具体的には例えば、ピバリン酸クロロメチルエステル[CASNo.18997-19-8]、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル、2,2-ジメチルマロン酸クロロメチルエステルエチルエステル、3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル、炭酸1-クロロエチルイソプロピル[CASNo.98298-66-9]、炭酸1-クロロエチルシクロヘキシル[CASNo.99464-83-2]等を使用することができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドである。上記塩基とは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、炭酸ルビジウムなどを意味するが、好適には、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸ルビジウムである。反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、20°C~120°C反応容器中の内温であり、より好適には、約40°C~90°C反応容器中の内温である。反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて1~72時間撹拌するのが好適であり、12~36時間撹拌するのがより好適である。化合物A-2は、化合物A-1に対して1~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1.05~3倍モルの量を用いることができる。上記塩基は、化合物A-1に対して0.5~10倍モルの量を用いることができるが、好適には、0.5~3倍モルの量を用いることができ、より好適には、0.6~2倍モルの量を用いることができる。[工程2a]本工程は、溶剤中、化合物A-3から化合物A-4を製造する工程である。本反応工程は、アルコール系溶剤中、酸存在下に反応を実施する。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどのアルコール系溶剤を用いることができ、好適には、メタノールである。上記酸とは、ギ酸、酢酸、塩酸などを意味するが、好適には、酢酸である。反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、20°C~60°C反応容器中の内温であり、より好適には、約30~50°C反応容器中の内温である。反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて8~24時間撹拌するのが好適であり、約12時間撹拌するのがより好適である。上記酸は、溶剤メタノールに対して1~100容量を用いることができるが、好適には、10~50容量を用いることができる。[工程3a]本工程は、溶剤中、化合物A-4と化合物A-5とを反応することにより化合物A-6を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。本工程は、TETRAHEDRONLETTERS,1999,40,4847などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。化合物A-5としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物、後述の製造方法製造方法I、Jで製造できる化合物I-3、J-3などを用いることができる。化合物A-5としては具体的には例えば、安息香酸4-ニトロフェニルエステル[CASNo.959-22-8]、4-メチル安息香酸4-ニトロフェニルエステル[CASNo.15023-67-3]、炭酸2-メチル-2-プロペニルエステル4-ニトロフェニルエステル[CASNo.218598-29-9]、炭酸2-メチル-2-プロペニルエステルフェニルエステル[CASNo.138621-73-5]、炭酸2,2-ジメチルプロピルエステル4-ニトロフェニルエステル[CASNo.158810-98-1]、炭酸2,2-ジメチルブチルエステル4-ニトロフェニルエステル、塩化ベンゾイル等を使用することができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。上記塩基とは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどを意味するが、好適には、トリエチルアミン、炭酸カリウムである。反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0°C~70°C反応容器中の内温であり、より好適には、20°C~60°C反応容器中の内温である。反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて0.5~24時間撹拌するのが好適であり、約4~14時間撹拌するのがより好適である。化合物A-5は、化合物A-4に対して1~3倍モルの量を用いることができるが、好適には、1~1.5倍モルの量を用いることができ、より好適には、1~1.2倍モルの量を用いることができる。上記塩基は、化合物A-4に対して1~10倍モルの量を用いることができるが、好適には、1~3倍モルの量を用いることができ、より好適には、2倍モルの量を用いることができる。[製造方法B][式中、R1、R3、R4、R5、A、X1およびX2は、前記定義と同意義である。][工程1b]本工程は、溶剤中、化合物B-1と化合物A-5とを反応することにより化合物B-2を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。化合物B-1としては、4-{[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル}アミノベンズアミジン酢酸塩[CASNo.951803-95-5]、4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジン酢酸塩[CASNo.951803-91-1]等を用いることができる。本工程の反応条件としては、前記製造方法Aの工程3aと同様な条件、操作方法を適用することができる。[工程2b]本工程は、溶剤中、化合物B-2と化合物A-2とを反応することにより化合物A-6を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。本工程の反応条件としては、前記製造方法Aの工程1aと同様な条件、操作方法を適用することができる。[製造方法C][式中、R1およびR5は、前記定義と同意義である。A1は単結合、式II式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子またはC1―6アルキル基を意味し、1はカルボニルと、2はR5と結合することを意味するで表される基または式III式中、Rc、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を意味し、1および2は上記と同じ意味を有するで表される基を意味する。][工程1c]本工程は、溶剤中、化合物B-2と化合物C-1とを反応することにより化合物C-2を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下、相間移動触媒の存在下もしくは非存在下に反応を実施する。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。化合物C-1としては、クロロ硫酸クロロメチルエステル[CASNo.49715-04-0]を用いることができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤等と水を用いることができ、好適には、ジクロロメタン-テトラヒドロフランの混合溶剤と水の2層系、もしくはt-ブチルメチルエーテルと水の2層系である。上記塩基とは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸二カリウムなどを意味するが、好適には炭酸水素ナトリウムもしくはリン酸二カリウムである。上記相間移動触媒とは、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ハロゲン化テトラブチルアンモニウムなどを意味するが、好適には硫酸水素テトラブチルアンモニウムである。反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0°C~50°C反応容器中の内温であり、より好適には、約10°C~30°C反応容器中の内温である。反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて1~50時間撹拌するのが好適であり、約20時間撹拌するのがより好適である。化合物C-1は、化合物B-2に対して1~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、2~4倍モルの量を用いることができ、より好適には、3倍モルの量を用いることができる。上記塩基は、化合物B-2に対して1~50倍モルの量を用いることができるが、好適には、5~20倍モルの量を用いることができ、より好適には、5~15倍モルの量を用いることができる。上記相間移動触媒は、化合物B-2に対して0.01~1倍モルの量を用いることができるが、好適には、0.05~0.5倍モルの量を用いることができ、より好適には、0.1~0.3倍モルの量を用いることができる。[工程2c]本工程は、溶剤中、化合物C-2とカルボン酸C-3とを反応することにより化合物C-4を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下、ヨウ化物の存在下もしくは非存在下に反応を実施する。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。カルボン酸C-3としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。カルボン酸C-3としては具体的には例えば、2,2-ジメチルプロピオン酸、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸[CASNo.64241-78-7]、3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸、2-エチルブタン酸[CASNo.118315-05-2]、シクロヘキサンカルボン酸、2,2-ジメチルマロン酸モノ-t-ブチルエステル[CASNo.143688-40-8]、2,2-ジメチルマロン酸モノエチルエステル[CASNo.5471-77-2]、2,2-ジメチルマロン酸モノイソプロピルエステル[CASNo.7695-26-3]、2,2-ジメチルマロン酸モノシクロヘキシルエステル等を使用することができる。本反応に用いる溶剤としては、化合物C-2とカルボン酸C-3をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、N,N-ジメチルホルムアミドである。上記塩基とは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムなどを意味するが、好適には炭酸水素カリウムである。上記ヨウ化物とは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを意味するが、好適にはヨウ化ナトリウムである。反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0°C~80°C反応容器中の内温であり、より好適には、約20°C~60°C反応容器中の内温である。反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて1~100時間撹拌するのが好適であり、約3~64時間撹拌するのがより好適である。カルボン酸C-3は、化合物C-2に対して1~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、2~4倍モルの量を用いることができ、より好適には、3倍モルの量を用いることができる。上記塩基は、化合物C-2に対して1~50倍モルの量を用いることができるが、好適には、5~20倍モルの量を用いることができる。上記ヨウ化物は、化合物C-2に対して0.1~20倍モルの量を用いることができるが、好適には、2~10倍モルの量を用いることができる。[製造方法D][式中、R1、R3、R4、R5およびAは、前記定義と同意義である。R2aは、C1-6アルキル基またはピリジル基を意味する。X3は、塩素原子、フッ素原子、式[式中、R2aは前記定義と同意義である]で表される基などの脱離基を意味する。][工程1d]本工程は、溶剤中、化合物A-6と化合物D-1とを反応することにより化合物D-2を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下、エステル化触媒の存在下、もしくは非存在下に反応を実施する。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。化合物D-1としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物D-1としては具体的には例えば、酢酸とTFFHフルオロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジクロロメタンの混合物にトリエチルアミンを加えて発生させるフッ化アセチル、イソニコチン酸とTFFHおよびジクロロメタンの混合物にトリエチルアミンを加えて発生させるイソニコチニルフルオリド、アセチルクロリド、イソニコチニルクロリド、無水酢酸等を使用することができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、ジクロロメタン-N,N-ジメチルホルムアミドの混合溶剤である。上記塩基とは、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどを意味するが、好適にはトリエチルアミンである。上記エステル化触媒とは、4-ジメチルアミノピリジンなどを意味する。反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0°C~50°C反応容器中の内温であり、より好適には、約10°C~30°C反応容器中の内温である。反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて1~12時間撹拌するのが好適であり、約2~4時間撹拌するのがより好適である。化合物D-1は、化合物A-6に対して1.0~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1.5~3倍モルの量を用いることができ、より好適には、2倍モルの量を用いることができる。上記塩基は、化合物A-6に対して1~10倍モルの量を用いることができるが、好適には、3~8倍モルの量を用いることができる。上記エステル化触媒は、化合物A-6に対して0.01~1倍モルの量を用いることができるが、好適には、0.05~0.2倍モルの量を用いることができる。[製造方法E][式中、R1、R2a、R5、A1およびX3は前記定義と同意義である。][工程1e]本工程は、溶剤中、化合物B-2と化合物D-1とを反応することにより化合物E-1を製造する工程である。本工程の反応条件としては、前記製造方法Dの工程1dと同様な条件、操作方法を適用することができる。[工程2e]本工程は、溶剤中、化合物E-1と化合物C-1とを反応することにより化合物E-2を製造する工程である。本工程の反応条件としては、前記製造方法Cの工程1cと同様な条件、操作方法を適用することができる。[工程3e]本工程は、溶剤中、化合物E-2とカルボン酸C-3とを反応することにより化合物E-3を製造する工程である。本工程の反応条件としては、前記製造方法Cの工程2cと同様な条件、操作方法を適用することができる。[製造方法F][式中、R1、R2a、R3、R4、R5、AおよびX1は前記定義と同意義である。][工程1f]本工程は、溶剤中、化合物E-1と化合物A-2とを反応することにより化合物F-1を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。本工程の反応条件としては、前記製造方法Aの工程1aと同様な条件、操作方法を適用することができる。[製造方法G][式中、A1およびR5は前記定義と同意義である。][工程1g]本工程は、溶剤中、カルボン酸C-3と化合物C-1とを反応することにより化合物G-1を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。本工程の反応条件としては、前記製造方法Cの工程1cと同様な条件、操作方法を適用することができる。[製造方法H][式中、R3、R4、R5およびX1は、は、前記定義と同意義である。][工程1h]本工程は、溶剤中、化合物H-1と化合物H-2とを反応することにより化合物H-3を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。化合物H-1としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物H-1としては具体的には例えば、クロロギ酸クロロメチル[CASNo.22128-62-7]、クロロギ酸1-クロロエチル[CASNo.50893-53-3]、クロロギ酸1-クロロプロピル[CASNo.92600-20-9]等を使用することができる。化合物H-2としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物H-2としては具体的には例えばエタノール、2-プロパノール、t-ブタノール、シクロヘキサノール、2-ペンタノール、トランス-2-フルオロシクロヘキサノール[CASNo.14365-32-3]、1S,2S-2-フルオロシクロヘキサノール[CASNo.292150-03-9]、1R,2R-2-メチルシクロヘキサノール[CASNo.19043-03-9]等を使用することができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはジクロロメタンである。上記塩基とは、ピリジン、コリジン、トリエチルアミンなどを意味するが、好適にはピリジンである。反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、-78°C~50°C反応容器中の内温であり、より好適には、約-78°C~30°C反応容器中の内温である。反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて1~24時間撹拌するのが好適であり、2~12時間撹拌するのがより好適である。化合物H-2は、化合物H-1に対して1~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1.1~2倍モルの量を用いることができる。上記塩基は、化合物H-1に対して1~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1~3倍モルの量を用いることができ、より好適には、2倍モルの量を用いることができる。[製造方法I][式中、X2は、前記定義と同意義である。R1aは、C1-6アルコキシ基またはC2-6アルケニルオキシ基を意味する。][工程1i]本工程は、溶剤中、化合物I-1と化合物I-2とを反応することにより化合物I-3を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。化合物I-1としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物I-1としては具体的には例えば、クロロぎ酸4-ニトロフェニル等を使用することができる。化合物I-2としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物I-2としては具体的には例えばエタノール、プロパノール、2,2-ジメチル-1-プロパノール、2,2-ジメチル-1-ブタノール、β-メタリルアルコール等を使用することができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはジクロロメタンである。上記塩基とは、ピリジン、コリジン、トリエチルアミンなどを意味するが、好適にはピリジンである。反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、-20°C~50°C反応容器中の内温であり、より好適には、約0°C~20°C反応容器中の内温である。反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて1~24時間撹拌するのが好適であり、2~12時間撹拌するのがより好適である。化合物I-2は、化合物I-1に対して1~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1~2倍モルの量を用いることができる。上記塩基は、化合物I-1に対して1~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1~3倍モルの量を用いることができ、より好適には、2倍モルの量を用いることができる。[製造方法J][式中、X2aは、4-ニトロフェノキシ基などの脱離基を意味する。R1bは、1-3個のC1-6アルキル基で置換されてもよいフェニル基を意味する。][工程1j]本工程は、溶剤中、化合物J-1と化合物J-2とを反応することにより化合物J-3を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。化合物J-1としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物J-1としては具体的には例えば、塩化ベンゾイル、塩化p-トルオイル等を使用することができる。化合物J-2としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物J-2としては具体的には例えば、4-ニトロフェノール等を使用することができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはジクロロメタンである。上記塩基とは、ピリジン、コリジン、トリエチルアミンなどを意味するが、好適にはピリジンである。反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、―20°C~50°C反応容器中の内温であり、より好適には、約0°C~20°C反応容器中の内温である。反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて1~24時間撹拌するのが好適であり、2~12時間撹拌するのがより好適である。化合物J-2は、化合物J-1に対して1~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1~1.5倍モルの量を用いることができる。上記塩基は、化合物J-1に対して1~5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1~3倍モルの量を用いることができ、より好適には、1~2倍モルの量を用いることができる。上記各方法において、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により温めまたは冷やし室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの例えば、溶剤、試薬等を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤または複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。採取した目的化合物は、順相カラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィーなどを用いた各種クロマトグラフィー法により、目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル6070-230meshまたは340-400meshまたは富士シリシア化学株式会社製BW-300300meshのような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル200-350meshなどを用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは、長良サイエンス株式会社製NAM-200HまたはNAM-300Hを用いることもできる。クロマトグラフィー法による精製に、Biotage社製のFLASHCartridgeKP-SIL、60Å、32-63μm、山善株式会社製のHi-FlashTMColumn40μm60Åなどの順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー、またはYMC社製のYMCGELODS-Aなどの逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることもできる。これらのシリカゲルのうちの1つを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。以上が本発明にかかる化合物の製造方法の代表例であるが、本発明の化合物の製造における原料化合物各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する試薬等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶剤についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成可能な塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。本発明に係る化合物が塩または水和物として得られる場合、前記の化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフ法例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等を用いることにより精製し、単離することができる。本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物をそのまま医薬として使用することを否定するものではない。上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β-カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等を挙げることができる。上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で約1mg~約1000mg好ましくは約10mg~約500mg、外用剤の場合には、約1mg~約1000mg好ましくは約10~約500mg、注射剤の場合には、体重1kgあたり、約1μg~約3000μg好ましくは約3μg~約3000μgを1日に1回投与または2~6回に分けて使用する。なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。本実施例中に記載されているシリカゲルカラムクロマトグラフィーのシリカゲルとは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル6070-230meshもしくは230-400mesh、Biotage社のFLASHCartridgeKP-SIL、60Å、32-63μmまたは山善株式会社のHi-FlashTMColumn40μm60Åを意味する。本実施例中に記載されている逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーの逆相シリカゲルとは、特に記載のない限り、YMC社製のYMCGELODS-A12nmS-50μmを意味する。本実施例中に記載されているNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーのNAMシリカゲルとは、長良サイエンス株式会社製のNAM-200HまたはNAM-300Hを意味する。本実施例中に記載されているSUMICHIRALOA-2500もしくはSUMICHIRALOA-2500Sとは、株式会社住化分析センター製のHPLCカラムを意味する。本実施例中に記載されている逆相系高性能液体クロマトグラフィーでの精製は、特に記載の無い限り、以下の条件にて行った。[カラム]以下のカラムを使用した。会社:SHISEIDO名称:CAPCELLPAKC18サイズ:50mm×20mmI.D.タイプ:ACR5μm[移動相]下記1と2との組み合わせについて、100:0~0:100の比の範囲でグラジエントをかけて、液体クロマトグラフィーの移動層として使用した。199.9水0.1酢酸299.9アセトニトリル0.1酢酸以下の実施例中の室温は通常約10°Cから35°Cを示す。は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。1H-NMR:プロトン核磁気共鳴δ:化学シフトs:シングレットsingletd:ダブレットdoublett:トリプレットtripletq:クァルテットquartetquint:クィンテットquintetsext:セクステットsextetm:マルチプレットmultipletbr:ブロードbroadsept:セプテットseptetJ:カップリング定数couplingconstantHz:ヘルツHertzM:mol/Ln-:ノルマルnormals-:セカンダリーsecondaryt-:ターシャリーtertiaryN:規定度CDCl3:重クロロホルムd6-DMSO:重ジメチルスルホキシドCD3OD:重メタノールCD3CN:重アセトニトリルDMF:N,N-ジメチルホルムアミドDMA:N,N-ジメチルアセトアミドDMAP:4-ジメチルアミノピリジンTBME:t-ブチルメチルエーテルTHF:テトラヒドロフランTFA:トリフルオロ酢酸DMSO:ジメチルスルホキシドWSC:塩酸1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドTFFH:フルオロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート実施例13-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル1aN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド4-{[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル}アミノベンズアミジン酢酸塩[CASNo.951803-95-5]613mgおよびDMF5mLの混合物に、安息香酸4-ニトロフェニルエステル[CASNo.959-22-8]280mgおよびトリエチルアミン0.2mLを加え、50°Cにて終夜撹拌した。反応液に酢酸を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物492mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=3.72s,3H,3.88t,J=4.8Hz,2H,4.10t,J=4.8Hz,2H,6.00s,1H,6.65d,J=5.2Hz,2H,6.83d,J=8.4Hz,2H,7.35t,J=4.8Hz,1H,7.43t,J=7.2Hz,2H,7.50t,J=7.2Hz,1H,7.98d,J=8.4Hz,2H,8.23d,J=7.2Hz,2H,8.77d,J=4.8Hz,2H1b3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸メトキシメチルエステル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸[CASNo.4835-90-9]10gおよびジクロロメタン350mLの混合物に、0°Cにて、ジクロロメタン30mLに溶かしたクロロメチルメチルエーテル16.1mL、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン44.2mLを順次加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、アンモニア水50mLを加えた。混合物に2N塩酸500mLおよびジエチルエーテル800mLを加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液300mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物16.5gを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.25s,6H,3.35s,3H,3.46s,3H,3.56s,2H,4.61s,2H,5.26s,2H1c3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸メトキシメチルエステル16.5gおよびメタノール30mLの混合物に、5N水酸化ナトリウム水溶液30mLを加え、室温にて4日間撹拌した。混合物に氷を加え0°Cにて、5N塩酸35mLおよびジエチルエーテル300mLを加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液100mLにて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物14.5gを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.25s,6H,3.36s,3H,3.55s,2H,4.64s,2H1d3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル水240mLおよびTBME360mLの混合物にリン酸水素二カリウム246g、硫酸水素テトラブチルアンモニウム9.65gおよび3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸45.8gを順次加えた。混合物を0°Cに冷却し、撹拌しながら、クロロ硫酸クロロメチルエステル[CASNo.49715-04-0]42.1mLを滴下し、室温にて終夜撹拌した。混合物に水1.3LおよびTBME800mLを加えた。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液300mLにて2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物41.7gを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.25s,6H,3.35s,3H,3.55s,2H,4.61s,2H,5.73s,2H1e3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド120mgおよびDMF3mLの混合物に、炭酸水素カリウム30mgおよび3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル54.8mgを順次加え、60°Cにて14時間撹拌した。混合物に酢酸エチル100mLを加えた。混合物を水50mLにて3回、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液50mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルおよびメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物40mgを得た。1H-NMRCD3CN:δ=1.23s,6H,3.10t,J=5.6Hz,1H,3.17s,3H,3.43s,2H,3.73s,3H,3.85q,J=5.6Hz,2H,4.11t,J=5.6Hz,2H,4.36d,J=7.4Hz,1H,4.38d,J=7.4Hz,1H,6.02d,J=8.4Hz,1H,6.09s,2H,6.10d,J=8.4Hz,1H,6.62dd,J=2.4,7.4Hz,1H,6.67dd,J=2.4,5.3Hz,1H,6.85d,J=8.9Hz,2H,7.44t,J=4.3Hz,1H,7.46t,J=7.4Hz,2H,7.54t,J=7.4Hz,1H,8.00d,J=8.9Hz,2H,8.33d,J=7.4Hz,2H,8.84d,J=4.3Hz,2H1f3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルSUMICHIRALOA-2500カラムを用い、下記条件にて、3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{[4-アミノベンゾイルイミノメチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル568mgを分離光学分割し、後半画分として、標記化合物247.6mgを得た。HPLC保持時間;15minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/min1H-NMRCD3OD:δ=1.10s,6H,3.14s,3H,3.37d,J=9.2Hz,1H,3.40d,J=9.2Hz,1H,3.73s,3H,3.89t,J=4.8Hz,2H,4.10t,J=4.8Hz,2H,4.30d,J=6.6Hz,1H,4.33d,J=6.6Hz,1H,6.11s,1H,6.12d,J=5.6Hz,1H,6.15d,J=5.6Hz,1H,6.62dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.76dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.85d,J=9.2Hz,2H,7.41-7.52m,4H,7.98d,J=8.8Hz,2H,8.24d,J=8.8Hz,2H,8.87d,J=4.8Hz,2H実施例22,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルt-ブチルエステル2a[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]カルバミン酸2,2-ジメチルプロピルエステル4-{[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル}アミノベンズアミジン酢酸塩6gおよびDMF500mLの混合物に、炭酸2,2-ジメチルプロピルエステル4-ニトロフェニルエステル[CASNo.158810-98-1]3.06gおよびトリエチルアミン4.64mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸5mLを加え、次いで減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物6.5gを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.98s,9H,3.34s,2H,3.83s,3H,3.88t,J=4.8Hz,2H,4.10t,J=4.8Hz,2H,5.96s,1H,6.63-6.66m,2H,6.79d,J=8.8Hz,2H,7.33t,J=5.0Hz,1H,7.71d,J=8.8Hz,2H,7.97s,1H,8.77d,J=4.8Hz,2H2b[1-アミノ-1-[4-{5-クロロメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノフェニル]メチリデン]カルバミン酸2,2-ジメチルプロピルエステル[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]カルバミン酸2,2-ジメチルプロピルエステル4gおよびジクロロメタン80mLの混合物に低温-10°C~-5°C下、炭酸水素ナトリウム6.63gと硫酸水素テトラブチルアンモニウム447mgを加えた。この混合物にTHF80mLと水80mLを加え、クロロ硫酸クロロメチルエステル3.26gのジクロロメタン/THF1:1混合液10mLを-5°Cで滴下し室温で終夜撹拌した。氷冷下、混合物にTHF/酢酸エチル1:4混合液500mLを加え、濾過した。濾液に水300mLを加え、振とう後、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液150mLで洗浄した。水層をTHF/酢酸エチル1:4混合液250mL×2回で抽出し、その有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液150mLにて洗浄した。全ての有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムと無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物1.56gを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.98s,9H,3.49s,2H,3.70s,3H,3.85s,2H,3.97t,J=5.2Hz,2H,4.10t,J=5.2Hz,2H,5.38d,J=7.4Hz,1H,6.15d,J=6.0Hz,1H,6.17d,J=7.4Hz,1H,6.45dd,J=3.2,7.4Hz,1H,6.68dd,J=3.2,4.8Hz,1H,6.73d,J=8.8Hz,2H,7.32t,J=4.4Hz,1H,7.71d,J=8.8Hz,2H,8.85d,J=3.6Hz,2H2c2,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルt-ブチルエステル[1-アミノ-1-[4-{5-クロロメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノフェニル]メチリデン]カルバミン酸2,2-ジメチルプロピルエステル170mg、2,2-ジメチルマロン酸モノ-t-ブチルエステル[CASNo.143688-40-8]490mg、ヨウ化ナトリウム390mg、炭酸水素カリウム182mgおよびDMA25mLの混合物を50°Cで終夜撹拌した。混合物を室温まで冷やした後、水と飽和塩化ナトリウム水の1:1混合液と酢酸エチルを加え、抽出した。水層を酢酸エチルで2回再抽出した。全ての有機層を合わせ水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒で精製し、標記化合物のラセミ体を得た。このラセミ体をSUMICHIRALOA-2500Sカラムを用い、下記条件にて光学分割し、標記化合物の粗精製物を前半画分として得た。HPLC保持時間;11minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500S、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:20mL/min得られた粗精製物を、再度、SUMICHIRALOA-2500カラム30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:20mL/minを用いて精製して標記化合物57.21mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.00s,9H,1.21s,9H,1.31s,3H,1.32s,3H,3.73s,3H,3.82s,2H,3.89-3.91m,2H,4.09-4.11m,2H,6.07s,1H,6.16-6.20m,2H,6.61dd,J=3.2,6.8Hz,1H,6.75dd,J=3.2,4.8Hz,1H,6.79-6.81m,2H,7.50t,J=5.2Hz,1H,7.71-7.73m,2H,8.89d,J=5.2Hz,2H実施例3-1炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルシクロヘキシルエステルジアステレオマー1実施例3-2炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルシクロヘキシルエステルジアステレオマー23a炭酸1-5-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルシクロヘキシルエステルN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド実施例1a、1.0gおよびDMF20mLの混合物に、炭酸水素カリウム1.67gおよび1-クロロエチルシクロヘキシルカーボネート2.76gを加え、55°Cにて26時間撹拌した。反応液を濾過して濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、NAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物680mgを得た。MassspectrumESIm/z:769MH3b炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルシクロヘキシルエステルSUMICHIRALOA-2500カラムを用いて、下記条件にて、炭酸1-5-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルシクロヘキシルエステル680mgを光学分割し、標記化合物を第2画分、第3画分として、それぞれ粗精製物として得た。HPLC保持時間;第2画分14min、第3画分17minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/min得られた粗精製物第2画分を、SUMICHIRALOA-2500Sカラム20mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製して48.22mgを得た。第2画分ジアステレオマー11H-NMRCD3OD:δ=1.15-1.90m,13H,3.71s,3H,3.84-3.94m,2H,4.02-4.13m,2H,4.45-4.57m,1H,6.08s,1H,6.59dd,J=2.8,7.2Hz,1H,6.73dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.82d,J=8.8Hz,2H,6.91q,J=5.6Hz,1H,7.36-7.54m,4H,7.96d,J=8.8Hz,2H,8.16-8.30m,2H,8.84d,J=4.4Hz,2HMassspectrumESIm/z:769MH得られた粗精製物第3画分を、SUMICHIRALOA-2500Sカラム20mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製して46.07mgを得た。第3画分ジアステレオマー21H-NMRCD3OD:δ=1.10-1.90m,13H,3.71s,3H,3.82-3.93m,2H,4.03-4.14m,2H,4.42-4.55m,1H,6.08s,1H,6.60dd,J=2.8,7.2Hz,1H,6.71dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.82d,J=8.8Hz,2H,6.86q,J=5.2Hz,1H,7.36-7.53m,4H,7.97d,J=8.8Hz,2H,8.24dd,J=1.6,8.0Hz,2H,8.85d,J=4.4Hz,2H実施例44-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル4a3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル水25mLおよびTBME40mLの混合物にリン酸水素二カリウム45.2g、硫酸水素テトラブチルアンモニウム1.76gおよび3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸[CASNo.64241-78-7]6.86gを順次加えた。混合物を-5°Cに冷やして、クロロ硫酸クロロメチルエステル12.8gおよびTBME10mLの混合物を滴下し、室温にて終夜撹拌した。混合物に水50mLおよびTBME30mLを加えた。混合物を振とう後、有機層を分取し、残った水層にTBME50mLを加え、再度混合物を振とう後、有機層を分取した。合わせた有機層を水30mLにて2回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液30mLにて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を減圧下蒸留沸点85-86°C/20mmHgし、標記化合物5.68gを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.23s,6H,3.34s,3H,3.41s,2H,5.75s,2H4b3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{4-[アミノベンゾイルイミノメチル]フェニルアミノ}-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド実施例1a、45mgおよびDMF2mLの混合物に、炭酸セシウム29mgおよび3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル20mgを順次加え、60°Cにて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル30mLおよび水20mLに注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水30mLにて2回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液20mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物20mgを得た。1H-NMRCD3CN:δ=1.10s,6H,3.05s,3H,3.09br.s,1H,3.26s,2H,3.74s,3H,3.85br.s,2H,4.09br.s,2H,6.03d,J=7.6Hz,1H,6.08s,1H,6.10d,J=7.6Hz,1H,6.61dd,J=2.4,7.3Hz,1H,6.67dd,J=2.4,5.0Hz,1H,6.85d,J=8.9Hz,2H,7.44t,J=4.4Hz,1H,7.46t,J=7.8Hz,2H,7.54t,J=7.8Hz,1H,8.00d,J=8.9Hz,2H,8.33d,J=7.8Hz,2H,8.84d,J=4.4Hz,2H4c4-ピリジンカルボン酸2-3-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル窒素の雰囲気下で氷冷下、4-ピリジンカルボン酸[CASNo.55-22-1]19.6mg、TFFH42.4mgおよびジクロロメタン6mLの混合物に、トリエチルアミン0.112mLを加え、1時間撹拌した。この混合物に3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{4-[アミノベンゾイルイミノメチル]フェニルアミノ}-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル14.9mgおよびDMAP0.27mgを加え、室温で終夜撹拌した。減圧下、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィーアセトニトリル-水の混合溶媒、0.1の酢酸を含有にて精製し、標記化合物10.4mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.04s,3H,1.05s,3H,3.00s,3H,3.17d,J=9.6Hz,1H,3.20d,J=9.6Hz,1H,3.71s,3H,4.44t,J=4.6Hz,2H,4.72t,J=4.6Hz,2H,6.08-6.13m,3H,6.67dd,J=2.8,6.4Hz,1H,6.78dd,J=2.8,4.6Hz,1H,6.86d,J=8.8Hz,2H,7.47-7.52m,4H7.87d,J=5.4Hz,2H,7.95d,J=8.8Hz,2H,8.23d,J=6.8Hz,2H,8.67d,J=5.4Hz,2H,8.86d,J=4.4Hz,2H4d4-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルSUMICHIRALOA-2500Sカラムを用い、下記条件にて、4-ピリジンカルボン酸2-3-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル10.4mgを分離光学分割し、前半画分として、標記化合物3.3mgを得た。HPLC保持時間;14minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500S、30mmφ×25cm、移動相:アセトニトリル、溶出速度:50mL/min1H-NMRCDCl3:δ=1.14s,3H,1.15s,3H,3.16s,3H,3.31d,J=9.6Hz,1H,3.33d,J=9.6Hz,1H,3.70s,3H,4.36t,J=4.6Hz,2H,4.70t,J=4.6Hz,2H,5.69br.s,1H,6.09br.s,1H,6.12d,J=5.3Hz,1H,6.22d,J=5.3Hz,1H,6.48dd,J=2.8,6.4Hz,1H,6.71dd,J=2.8,4.6Hz,1H,6.76d,J=8.8Hz,2H,7.31t,J=4.9Hz,1H,7.43tt,J=1.6,6.8Hz,2H,7.50tt,J=1.6,6.8Hz,1H,7.84d,J=5.6Hz,2H,7.88d,J=8.8Hz,2H,8.30dd,J=1.6,6.8Hz,2H,8.74d,J=5.6Hz,2H,8.83d,J=4.9Hz,2H実施例52-エチルブタン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル5a2-エチルブタン酸5-{4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル[1-アミノ-1-[4-{5-クロロメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノフェニル]メチリデン]カルバミン酸2,2-ジメチルプロピルエステル実施例2b、100mg、炭酸水素カリウム109mg、DMF13.3mLの混合物に、2-エチルブタン酸88.3mg、ヨウ化ナトリウム117mgを加え、45°Cにて終夜撹拌し、その後室温まで冷却した。反応混合物に氷、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、THF、酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物90mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.78t,J=7.6Hz,6H,0.98s,9H,1.42-1.58m,4H,2.20-2.27m,1H,3.71s,3H,3.81s,2H,3.87t,J=6.4Hz,2H,4.08t,J=6.4Hz,2H,6.06s,1H,6.10d,J=5.6Hz,1H,6.14d,J=5.6Hz,1H,6.60dd,J=3.2,6.4Hz,1H,6.74dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.79d,J=7.2Hz,2H,7.47t,J=4.8Hz,1H,7.71d,J=7.2Hz,2H,8.85d,J=4.8Hz,2H5b2-エチルブタン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルSUMICHIRALOA-2500カラムを用いて、下記条件にて、2-エチルブタン酸5-{4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル90mgを光学分割し、後半画分として、標記化合物の粗精製物を得た。HPLC保持時間;10minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/min得られた粗精製物を、再度、SUMICHIRALOA-2500Sカラム20mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製し、標記化合物37mgを得た。5c2-エチルブタン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-エチルブタン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル37mg、DMAP0.6mg、トリエチルアミン0.056mLをDMF2.5mLジクロロメタン2.5mLに溶解した。その溶液に、TFFH26.5mg、酢酸0.00576mL、ジクロロメタン3mLの混合物をゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に氷、THF、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、THFと酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて粗く精製し、標記化合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物を、SUMICHIRALOA-2500カラム20mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製し、標記化合物23.9mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.78t,J=7.6Hz,6H,0.98s,9H,1.43-1.58m,4H,2.05s,3H,2.20-2.27m,1H,3.71s,3H,3.81s,2H,4.23dd,J=1.6,6.4Hz,2H,4.40dd,J=1.6,6.4Hz,2H,6.06s,1H,6.11d,J=5.6Hz,1H,6.15d,J=5.6Hz,1H,6.60dd,J=3.2,6.4Hz,1H,6.74dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.79d,J=7.2Hz,2H,7.47t,J=4.8Hz,1H,7.71d,J=7.2Hz,2H,8.85d,J=4.8Hz,2H実施例63-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル6a炭酸2-メチルアリルエステル4-ニトロフェニルエステルメタリルアルコール[CASNo.513-42-8]5g、クロロぎ酸4-ニトロフェニルエステル[CASNo.7693-46-1]12.6gをTHF70mLに溶解し、氷冷下、ピリジン6.69mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、氷、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物10.5gを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.85s,3H,4.72s,2H,5.06s,1H,5.13s,1H,7.43d,J=8.0Hz,2H,8.32d,J=8.0Hz,2H6b酢酸2-{3-[4-{アミノベンゾイルイミノメチル}フェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル窒素雰囲気下で氷冷下、酢酸601mg、TFFH2.64gおよびジクロロメタン50mLの混合物に、トリエチルアミン6.97mLを加え、1時間撹拌した。この混合物にN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド実施例1a、3g、DMAP5mgおよびDMF50mLの混合物を滴下して加えた。終夜室温で撹拌した後、混合物中の溶媒を、減圧下で留去した。残渣を少量のTHFに溶解し、酢酸エチル300mLおよび水100mLを加えた。緩衝液0.2Mリン酸水素二ナトリウム63mLに0.1Mクエン酸37mLを加えて調製を加えpH6に調節した後、混合物を振とうし、有機層を分取した。有機層を水100mLにて2回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液100mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物2.16gを得た。1H-NMRd6-DMSO:δ=2.04s,3H,3.72s,3H,4.26-4.29m,2H,4.34-4.37m,2H,5.93d,J=7.2Hz,1H,6.70dd,J=3.1,4.1Hz,1H,6.76dd,J=3.1,6.2Hz,1H,6.79d,J=9.1Hz,2H,7.40-7.55m,4H,8.05d,J=9.1Hz,2H,8.14d,J=7.8Hz,2H,8.82d,J=5.3Hz,2H,8.99br.s,1H,10.44s,1H,12.28s,1H6c3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル窒素雰囲気下、酢酸2-{3-[4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル441mg、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル実施例4a、373mg、炭酸水素カリウム241mgおよびDMF20mLの混合物を55°Cにて15時間撹拌した。混合物を酢酸エチル200mLおよび水50mLに注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水50mLにて2回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液50mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物184mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.06s,3H,1.07s,3H,2.02s,3H,3.00s,3H,3.19d,J=9.0Hz,1H,3.21d,J=9.0Hz,1H,3.71s,3H4.23-4.26m,2H,4.39-4.44m,2H,6.09-6.13m,3H,6.60dd,J=3.0,7.2Hz,1H,6.78dd,J=3.0,4.5Hz,1H,6.85d,J=8.5Hz,2H,7.41-7.51m,4H,7.98d,J=8.5Hz,2H,8.24d,J=7.1Hz,2H,8.86d,J=4.8Hz,2H6d3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-カルバムイミドイルフェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル酢酸塩窒素雰囲気下、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル184mg、メタノール10mLおよび酢酸1mLの混合物を40°Cにて15時間撹拌した。減圧下、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーアセトニトリル-水の混合溶媒、0.1の酢酸を含有にて精製し、標記化合物146mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.06s,3H,1.07s,3H,1.91s,3H,2.04s,3H,3.02s,3H,3.20s,2H,3.72s,3H,4.23-4.27m,2H,4.39-4.43m,2H,6.09-6.13m,3H,6.62dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.75dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.87dd,J=1.6,7.6Hz,2H,7.49t,J=4.7Hz,1H,7.62dd,J=1.6,7.6Hz,2H,8.87d,J=4.7Hz,2H6e3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-カルバムイミドイルフェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル酢酸塩13mg、トリエチルアミン0.0074mL、炭酸2-メチルアリルエステル4-ニトロフェニルエステル5.6mgおよびDMF2mLの混合物を室温にて、3日間撹拌した。混合物を酢酸エチル100mLおよび水30mLに注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水30mLにて2回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液30mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物13mgを得た。1H-NMRCD3CN:δ=1.09s,3H,1.10s,3H,1.78s,3H,2.05s,3H,3.05s,3H,3.26s,2H,3.74s,3H,4.24-4.27m,2H,4.37-4.42m,2H,4.54s,2H,4.93br.s,1H,4.98br.s,1H,5.96d,J=7.2Hz,1H,6.06d,J=7.2Hz,1H,6.08s,1H,6.62dd,J=3.1,7.2Hz,1H,6.69dd,J=3.1,5.1Hz,1H,6.78d,J=8.8Hz,2H,7.44t,J=5.0Hz,1H,7.57d,J=8.8Hz,2H,8.84d,J=5.0Hz,2H6f3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルSUMICHIRALOA-2500Sカラムを用い、下記条件にて、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル13.3mgを分離光学分割し、前半画分として、標記化合物4.8mgを得た。HPLC保持時間;8minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500S、20mmφ×25cm、移動相:アセトニトリル、溶出速度:15mL/min1H-NMRCDCl3:δ=1.14s,3H,1.15s,3H,1.80s,3H,2.09s,3H,3.16s,3H,3.31s,2H,3.70s,3H,4.19-4.21m,2H,4.41-4.44m,2H,4.57s,2H,4.91s,1H,5.03s,1H,5.51d,J=7.1Hz,1H,6.11d,J=6.4Hz,1H,6.12d,J=7.1Hz,1H,6.21d,J=6.4Hz,1H,6.44dd,J=2.9,6.6Hz,1H,6.68dd,J=2.9,4.8Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=5.0Hz,1H,7.73d,J=8.8Hz,2H,8.82d,J=5.0Hz,2H実施例7シクロヘキサンカルボン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル7aシクロヘキサンカルボン酸5-{4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル[1-アミノ-1-[4-{5-クロロメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノフェニル]メチリデン]カルバミン酸2,2-ジメチルプロピルエステル実施例2b、120mg、炭酸水素カリウム131mg、DMF16mLの混合物にヨウ化ナトリウム140mgとシクロヘキサンカルボン酸163mgを加え、45°Cで終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、THF、酢酸エチルの混合物で3回抽出した。有機層を集め、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物123mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.93s,9H,1.16-1.40m,6H,1.55-1.65m,2H,1.70-1.82m,2H,2.27-2.40m,1H,3.73s,3H,3.80s,2H,3.86t,J=6.0Hz,2H,4.08t,J=6.0Hz,2H,6.03s,1H,6.10d,J=5.6Hz,1H,6.14d,J=5.6Hz,1H,6.60dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.73dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.79d,J=7.2Hz,2H,7.47t,J=4.8Hz,1H,7.71d,J=7.2Hz,2H,8.86d,J=4.8Hz,2H7bシクロヘキサンカルボン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルSUMICHIRALOA-2500カラムを用いて、下記条件にて、シクロヘキサンカルボン酸5-{4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル123mgを光学分割し、後半画分として、標記化合物の粗精製物を得た。HPLC保持時間;11minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/min得られた粗精製物を、再度、SUMICHIRALOA-2500Sカラム20mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製し、標記化合物42mgを得た。7cシクロヘキサンカルボン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルシクロヘキサンカルボン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル42mg、DMAP1mg、トリエチルアミン0.0648mLをDMF3mL、ジクロロメタン3mLに溶解した。その溶液に、TFFH30.7mg、酢酸0.00665mL、ジクロロメタン3mLの混合物をゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に氷、THF、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、THFと酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて粗く精製し、標記化合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物を、SUMICHIRALOA-2500カラム30mmφ×25cm、移動相:メタノール溶液、溶出速度:30mL/minを用いて精製し、標記化合物34.62mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.98s,9H,1.14-1.38m,6H,1.55-1.70m,2H,1.74-1.82m,2H,2.05s,3H,2.28-2.37m,1H,3.72s,3H,3.82s,2H,4.23t,J=4.4Hz,2H,4.40t,J=4.4Hz,2H,6.06s,1H,6.10d,J=5.6Hz,1H,6.12d,J=5.6Hz,1H,6.60dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.74dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.79d,J=8.0Hz,2H,7.48t,J=4.8Hz,1H,7.71d,J=8.0Hz,2H,8.86d,J=4.8Hz,2H実施例82,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルシクロヘキシルエステル8a2,2-ジメチルマロン酸t-ブチルエステルシクロヘキシルエステル2,2-ジメチルマロン酸モノ-t-ブチルエステル[CASNo.143688-40-8]800mg、DMAP104mgおよびジクロロメタン8mLの混合物に、0°Cにてシクロヘキサノール0.494mLおよびWSC976mgを順次加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、TBME50mLを加えた。混合物を水30mLと飽和塩化ナトリウム水溶液30mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物817mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.24-1.56m,6H,1.37s,6H,1.44s,9H,1.69-1.74m,2H,1.79-1.85m,2H,4.77-4.83m,1H8b2,2-ジメチルマロン酸モノシクロヘキシルエステル2,2-ジメチルマロン酸t-ブチルエステルシクロヘキシルエステル817mgおよびジクロロメタン7.5mLの混合物にTFA1.5mLを加え、室温にて2.5時間撹拌した。混合物に酢酸エチル100mLを加えた。混合物を水30mLと飽和塩化ナトリウム水溶液30mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液にトルエン10mLを加え、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物571mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.28-1.54m,6H,1.47s,6H,1.66-1.73m,2H,1.78-1.83m,2H,4.81-4.87m,1H8c2,2-ジメチルマロン酸5-{4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルシクロヘキシルエステル[1-アミノ-1-[4-{5-クロロメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノフェニル]メチリデン]カルバミン酸2,2-ジメチルプロピルエステル実施例2b、80mgおよびDMF5mLの混合物に、ヨウ化ナトリウム183mg、炭酸水素カリウム85.5mgおよび2,2-ジメチルマロン酸モノシクロヘキシルエステル261mgを加え、室温にて3日間撹拌した。混合物に酢酸エチル30mLおよび水10mLを加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。水層に酢酸エチル20mLを加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。すべての有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、NAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物97.9mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.99s,9H,1.10-1.27m,5H,1.39s,6H,1.41-1.44m,1H,1.51-1.61m,4H,3.68s,3H,3.85s,2H,3.96t,J=4.4Hz,2H,4.09t,J=4.4Hz,2H,4.64-4.67m,1H,5.56d,J=7.2Hz,1H,6.08d,J=7.2Hz,1H,6.16d,J=5.6Hz,1H,6.18d,J=5.6Hz,1H,6.44dd,J=3.0,6.6Hz,1H,6.63dd,J=3.0,4.6Hz,1H,6.70d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.8Hz,1H,7.70d,J=8.8Hz,2H,8.82d,J=4.8Hz,2H8d2,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルシクロヘキシルエステルSUMICHIRALOA-2500Sカラムを用い、下記条件にて、2,2-ジメチルマロン酸5-{4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルシクロヘキシルエステル97.8mgを分離光学分割し、前半画分として、標記化合物34.8mgを得た。HPLC保持時間;12minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500S、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:20mL/min1H-NMRCDCl3:δ=0.99s,9H,1.10-1.27m,5H,1.39s,6H,1.41-1.44m,1H,1.51-1.61m,4H,3.68s,3H,3.85s,2H,3.96t,J=4.4Hz,2H,4.09t,J=4.4Hz,2H,4.64-4.67m,1H,5.56d,J=7.2Hz,1H,6.08d,J=7.2Hz,1H,6.16d,J=5.6Hz,1H,6.18d,J=5.6Hz,1H,6.44dd,J=3.0,6.6Hz,1H,6.63dd,J=3.0,4.6Hz,1H,6.70d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.8Hz,1H,7.70d,J=8.8Hz,2H,8.82d,J=4.8Hz,2H実施例9炭酸1-5-{R-4-{アミノ[4-メチルベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1R,2R-2-メチルシクロヘキシルエステル9aN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]-4-メチルベンズアミド4-{[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル}アミノベンズアミジン酢酸塩1.6gおよびDMF120mLの混合物に、4-メチル安息香酸4-ニトロフェニルエステル[CASNo.15023-67-3]815mgおよびトリエチルアミン1.21mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物1.01gを得た。1H-NMRCD3OD:δ=2.39s,3H,3.73s,3H,3.89t,J=4.8Hz,2H,4.11t,J=4.8Hz,2H,6.00s,1H,6.65-6.67m,2H,6.83d,J=8.8Hz,2H,7.25d,J=8.2Hz,2H,7.35t,J=5.2Hz,1H,7.96d,J=8.8Hz,2H,8.12d,J=8.2Hz,2H,8.78d,J=5.2Hz,2H9b炭酸1-クロロエチルエステル1R,2R-2-メチルシクロヘキシルエステルクロロギ酸1-クロロエチル[CSANo.50893-53-3]0.416mL、ピリジン0.624mLおよびTHF25mLの混合物に、-78°Cにて、THF5mLに溶かした1R,2R-2-メチルシクロヘキサノール[CSANo.19043-03-9]441mgを加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、混合物に酢酸エチル100mLとヘプタン100mLを加えた。混合物を0.5N塩酸50mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、水50mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液50mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物482mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.95d,J=6.0Hz,1.5H,0.97d,J=6.4Hz,1.5H,1.03-1.13m,1H,1.18-1.28m,1H,1.31-1.40m,2H,1.56-1.66m,2H,1.68-1.82m,2H,1.84d,J=10.0Hz,1.5H,1.86d,J=9.6Hz,1.5H,2.03-2.11m,1H,4.32q,J=9.6Hz,0.5H,4.33q,J=10.0Hz,0.5H,6.42-6.48m,1H9c炭酸1-5-{4-{アミノ[4-メチルベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1R,2R-2-メチルシクロヘキシルエステルN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]-4-メチルベンズアミド230mgおよびDMF3mLの混合物に、炭酸水素カリウム113mgおよび炭酸1-クロロエチルエステル1R,2R-2-メチルシクロヘキシルエステル250mgを順次加え、55°Cにて24時間撹拌した後に、さらに室温で2日間撹拌した。反応液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーアセトニトリル-水の混合溶媒にて精製し、標記化合物129.2mgを得た。9d炭酸1-5-{R-4-{アミノ[4-メチルベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1R,2R-2-メチルシクロヘキシルエステルSUMICHIRALOA-2500カラムを用い、下記条件にて、炭酸1-5-{4-{アミノ[4-メチルベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1R,2R-2-メチルシクロヘキシルエステル129mgを分離光学分割し、第3画分として、ジアステレオマー混合物である標記化合物を粗精製物として得た。HPLC保持時間;15minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/min得られた粗精製物を、再度、SUMICHIRALOA-2500カラム30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製し、標記化合物15.6mgをジアステレオマー混合物として得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.91d,J=6.4Hz,3H,0.98-1.08m,1H,1.11-1.27m,3H,1.48-1.55m,1H,1.56-1.61m,1H,1.68-1.76m,2H,1.78d,J=5.2Hz,3H,1.91-1.95m,1H,2.40s,3H,3.70s,3H,3.97t,J=4.4Hz,2H,4.10t,J=4.4Hz,2H,4.23dt,J=4.4,10.0Hz,1H,5.54d,J=6.8Hz,1H,6.13d,J=6.8Hz,1H,6.44dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.64dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.74d,J=8.8Hz,2H,6.97q,J=5.2Hz,1H,7.23d,J=8.4Hz,2H,7.28t,J=5.2Hz,1H,7.88d,J=8.8Hz,2H,8.24d,J=8.4Hz,2H,8.81d,J=5.2Hz,2H実施例102,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル2,2-ジメチルマロン酸5-{4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル酢酸塩実施例18e、70mgおよびDMA2mLの混合物に、炭酸2,2-ジメチルプロピルエステル4-ニトロフェニルエステル[CASNo.158810-98-1]70mgおよびトリエチルアミン0.07mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物のラセミ体を得た。このラセミ体をSUMICHIRALOA-2500カラムを用いて、下記条件にて光学分割し、標記化合物の粗精製物を後半画分として得た。HPLC保持時間;14minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:20mL/min得られた粗精製物を、再度、SUMICHIRALOA-2500Sカラム30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:15mL/minを用いて精製し、標記化合物15.77mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.71s,9H,0.98s,9H,1.35s,3H,1.37s,3H,3.55d,J=10.4Hz,1H,3.59d,J=10.4Hz,1H,3.72s,3H,3.81s,2H,3.88t,J=4.8Hz,2H,4.08t,J=4.8Hz,2H,6.06s,1H,6.13-6.17m,2H,6.60dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.74dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.78-6.80m,2H,7.48t,J=4.8Hz,1H,7.70-7.72m,2H,8.87d,J=4.8Hz,2H実施例11-1炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルR-1-メチルブチルエステルジアステレオマー1実施例11-2炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルR-1-メチルブチルエステルジアステレオマー211a炭酸1-クロロエチルエステルR-1-メチルブチルエステルクロロギ酸1-クロロエチル1.19mL、ピリジン1.49mLおよびTHF100mLの混合物に、-78°Cにて、THF3mLに溶かしたR---2-ペンタノール[CSANo.31087-44-2]1mLを加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルとヘプタンを加えた。混合物を0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物1.8gを粗生成物として得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.93td,J=7.2,2.4Hz,3H,1.31dd,J=7.2,6.4Hz,3H,1.36-1.44m,2H,1.47-1.57m,1H,1.62-1.73m,1H,1.83d,J=5.6Hz,3H,4.80-4.87m,1H,6.43q,J=5.6Hz,1H11b炭酸1-5-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルR-1-メチルブチルエステルN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド実施例1a、150mgおよびDMF3mLの混合物に、炭酸水素カリウム150mgおよび炭酸1-クロロエチルエステルR-1-メチルブチルエステル150mgを順次加え、55°Cにて18時間撹拌した。反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーアセトニトリル-水の混合溶媒にて精製し、標記化合物130mgを得た。11c炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルR-1-メチルブチルエステルSUMICHIRALOA-2500カラムを用い、下記条件にて、炭酸1-5-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステルR-1-メチルブチルエステル130mgを分離光学分割し、標記化合物を第3画分23.7mg、第4画分26.8mgとして得た。HPLC保持時間;第3画分12min、第4画分14minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/min第3画分ジアステレオマー11H-NMRCDCl3:δ=0.86t,J=7.2Hz,3H,1.26d,J=6.4Hz,3H,1.26-1.40m,2H,1.42-1.52m,1H,1.58-1.68m,1H,1.74d,J=5.6Hz,3H,3.70s,3H,3.98t,J=4.8Hz,2H,4.12t,J=4.8Hz,2H,4.76-4.79m,1H,5.61d,J=6.8Hz,1H,6.12d,J=6.8Hz,1H,6.45dd,J=6.8,2.8Hz,1H,6.62dd,J=4.8,2.8Hz,1H,6.77d,J=8.8Hz,2H,6.95q,J=5.6Hz,1H,7.28t,J=5.2Hz,1H,7.40-7.49m,3H,7.90d,J=8.8Hz,2H,8.34-8.37m,2H,8.82d,J=5.2Hz,2H第4画分ジアステレオマー21H-NMRCDCl3:δ=0.89t,J=7.6Hz,3H,1.19d,J=6.4Hz,3H,1.26-1.40m,2H,1.42-1.52m,1H,1.56-1.68m,1H,1.77d,J=5.6Hz,3H,3.69s,3H,3.69-3.98m,2H,4.08-4.12m,2H,4.72-4.77m,1H,5.58d,J=6.8Hz,1H,6.13d,J=6.8Hz,1H,6.44dd,J=6.8,2.8Hz,1H,6.64dd,J=4.8,2.8Hz,1H,6.75d,J=8.8Hz,2H,6.96q,J=5.6Hz,1H,7.28t,J=5.2Hz,1H,7.40-7.49m,3H,7.90d,J=8.8Hz,2H,8.34-8.37m,2H,8.81d,J=5.2Hz,2H実施例12炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1S,2S-2-フルオロシクロヘキシルエステル12a炭酸1-クロロエチルエステル1S,2S-2-フルオロシクロヘキシルエステルクロロギ酸1-クロロエチル1.0mL、ピリジン1.0mLおよびジクロロメタン30mLの混合物に、-78°Cにて、ジクロロメタン10mLに溶かした1S,2S-2-フルオロシクロヘキサノール[CSANo.292150-03-9]900mgを加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、混合物にジクロロメタン30mLを加えた。混合物を0.5N塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物480mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.24-1.64m,4H,1.70-1.81m,2H,1.84d,J=5.6Hz,3H,2.08-2.22m,2H,4.36-4.57m,1H,4.72-4.82m,1H,6.27q,J=5.6Hz,1H12bN-[1-アミノ-1-4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジン酢酸塩[CASNo.951803-91-1]5.6gおよびDMF200mLの混合物に、安息香酸4-ニトロフェニルエステル2.89gおよびトリエチルアミン4.7mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸6.5mLを加え、次いで減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーアセトニトリル-水の混合溶媒、0.1の酢酸を含有にて粗く精製した後、NAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物4.48gを得た。1H-NMRCD3OD:δ=3.73s,3H,3.35-3.43m,2H,4.08-4.15m,2H,6.00s,1H,6.61-6.71m,2H,6.85d,J=8.8Hz,2H,7.37t,J=4.8Hz,1H,7.42-7.56m,3H,7.98d,J=8.8Hz,2H,8.22dd,J=1.2,7.2Hz,2H,8.79d,J=4.8Hz,2H12c炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシエチルエステル1S,2S-2-フルオロシクロヘキシルエステルN-[1-アミノ-1-4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド200mgおよびDMF3mLの混合物に、炭酸水素カリウム200mgおよび炭酸1-クロロエチルエステル1S,2S-2-フルオロシクロヘキシルエステル200mg、ヨウ化ナトリウム100mgを順次加え、55°Cにて24時間撹拌した。反応混合物をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて粗く精製し、標記化合物110mgを粗精製物として得た。得られた粗精製物を、SUMICHIRALOA-250030mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製し、標記化合物60.5mgをジアステレオマー混合物として得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.24-1.64m,4H,1.70-1.81m,2H,1.75,1.78eachd,J=5.6Hz,J=5.2Hz,total3H,2.05-2.22m,2H,3.69,3.73eachs,total3H,3.98br.s,2H,4.09-4.13m,2H,4.32-4.55m,1H,4.68-4.80m,1H,5.54-5.57m,1H,6.12,6.17eachd,J=7.2Hz,J=7.6Hz,total1H,6.43-6.47m,1H,6.30,6.72eachdd,J=4.8,3.2Hz,J=4.4,2.8Hz,total1H,6.77d,J=8.8Hz,2H,6.92,6.98eachq,J=4.4Hz,total1H,7.26-7.30m,1H,7.41-7.49m,3H,7.88-7.91m,2H,8.36d,J=7.2Hz,2H,8.81-8.83m,2H実施例13炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシプロピルエステルシクロヘキシルエステルN-[1-アミノ-1-4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド実施例12b、200mgおよびDMA2mLの混合物に、炭酸1-クロロプロピルエステルシクロヘキシルエステル[CASNo.108098-53-9]300mgおよび炭酸水素カリウム100mgを加え、55°Cにて36時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水にて2回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて粗く精製し、粗精製物120mgを得た。得られた粗精製物を、SUMICHIRALOA-2500S30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製し、標記化合物101mgをジアステレオマー混合物として得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.06,1.08eacht,J=7.2Hz,3H,1.22-1.39m,5H,1.47-1.52m,1H,1.59-1.87m,4H,1.98-2.06m,2H,3.72,3.73eachs,3H,3.89t,J=4.4Hz,2H,4.10t,J=4.4Hz,2H,4.47-4.54m,1H,6.08s,1H,6.61dd,J=2.4,6.4Hz,1H,6.71-6.84m,4H,7.41-7.52m,4H,7.97d,J=8.4Hz,2H,8.24d,J=8.4Hz,2H,8.87d,J=4.8Hz,2H実施例14炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシプロピルエステルトランス-2-フルオロ-シクロヘキシルエステル14a炭酸1-クロロプロピルエステルトランス-2-フルオロシクロヘキシルエステルクロロギ酸1-クロロプロピル[CASNo.92600-20-9]2.99gおよびピリジン1.62mLをジクロロメタン30mLに溶解し、氷冷下、トランス-2-フルオロシクロヘキサノール[CASNo.14365-32-3]2.36gのジクロロメタン溶液を滴下した。室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、1N塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物2.731gを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.08t,J=7.2Hz,3H,1.22-1.52m,3H,1.52-1.62m,1H,1.70-1.81m,2H,2.03-2.21m,4H,4.37-4.57m,1H,4.73-4.81m,1H,6.27q,J=7.2Hz,1H14b炭酸1-5-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシプロピルエステルトランス-2-フルオロ-シクロヘキシルエステルN-[1-アミノ-1-4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド実施例12b、500mgおよびDMF5mLの混合物に、炭酸1-クロロプロピルエステルトランス-2-フルオロシクロヘキシルエステル998mg、ヨウ化ナトリウム625mgおよび炭酸水素カリウム100mgを加え、40°Cにて76時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて2回、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて粗く精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物を、SUMICHIRALOA-2500Sにて、下記条件で精製し、標記化合物114mgをジアステレオマー混合物として得た。HPLC保持時間;11minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500S、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/min1H-NMRCD3OD:δ=1.07,1.09eacht,J=7.2Hz,3H,1.18-1.36m,3H,1.40-1.54m,1H,1.58-1.64m,2H,1.94-2.10m,4H,3.73s,3H,3.89t,J=4.4Hz,2H,4.10t,J=4.4Hz,2H,4.23-4.44m,1H,4.52-4.64m,1H,6.07-6.11m,1H,6.59-6.63m,1H,6.72-6.84m,4H,7.41-7.52m,4H,7.97d,J=8.8Hz,2H,8.24d,J=8.4Hz,2H,8.86,8.87eachd,J=4.4Hz,2H実施例152,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルエチルエステル[1-アミノ-1-[4-{5-クロロメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノフェニル]メチリデン]カルバミン酸2,2-ジメチルプロピルエステル実施例2b、100mg、炭酸水素カリウム107mgおよびDMF8mLの混合物にヨウ化ナトリウム113mgと2,2-ジメチルマロン酸モノエチルエステル[CASNo.5471-77-2]121mgを加え45°Cにて終夜撹拌した。反応混合物を濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物のラセミ体として得た。標記化合物のラセミ体を、SUMICHIRALOA-2500カラムを用い、下記条件にて分離光学分割し、後半画分として、標記化合物36mgを得た。HPLC保持時間;11minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/min1H-NMRCDCl3:δ=0.96s,9H,1.05t,J=6.8Hz,3H,1.37s,6H,3.66s,3H,3.83s,2H,3.94-4.02m,4H,4.08t,J=5.2Hz,2H,5.59d,J=7.2Hz,1H,6.06d,J=6.8Hz,1H,6.14d,J=6.4Hz,1H,6.16J=6.4Hz,1H,6.42dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.59dd,J=3.2,4.6Hz,1H,6.67d,J=8.8Hz,2H,7.29t,J=4.8Hz,1H,7.65d,J=8.8Hz,2H,8.80d,J=5.2Hz,2H実施例162,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ2,2-ジメチルプロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルイソプロピルエステル[1-アミノ-1-[4-{5-クロロメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノフェニル]メチリデン]カルバミン酸2,2-ジメチルプロピルエステル実施例2b、70mg、炭酸水素カリウム74mgおよびDMF5mLの混合物にヨウ化ナトリウム79mgと2,2-ジメチルマロン酸モノイソプロピルエステル[CASNo.7695-26-3]92mgを加え45°Cにて終夜撹拌した。反応混合物を濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、SUMICHIRALOA-2500カラムを用い、下記条件にて分離光学分割し、後半画分として、標記化合物28mgを得た。HPLC保持時間;11minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/min1H-NMRCDCl3:δ=0.99s,9H,1.06d,6.4Hz,3H,1.07d,6.4Hz,3H,1.38s,6H,3.70s,3H,3.86s,2H,3.96t,J=3.6Hz,2H,4.11t,J=4.4Hz,2H,4.90sept,J=6.0Hz,1H,5.51d,J=7.2Hz,1H,6.10d,J=7.2Hz,1H,6.16d,J=5.6Hz,1H,6.19d,J=5.6Hz,1H,6.45dd,J=2.8,6.6Hz,1H,6.63dd,J=2.8,4.6Hz,1H,6.71d,J=8.4Hz,2H,7.31t,J=4.8Hz,1H,7.71d,J=8.4Hz,2H,8.83d,J=4.8Hz,2H実施例17イソニコチン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル17aイソニコチン酸2-{3-[4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステル窒素雰囲気下で氷冷下、4-ピリジンカルボン酸[CASNo.55-22-1]61.6mg、TFFH132mgおよびジクロロメタン5mLの混合物に、トリエチルアミン0.348mLを加え、1時間撹拌した。この混合物にN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド実施例1a、150mg、DMAP5mgおよびDMF2.5mLの混合物を滴下して加えた。3日間室温で撹拌した後、混合物中の溶媒を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーアセトニトリル-水の混合溶媒、0.1の酢酸を含有にて精製し、標記化合物188mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=3.71s,3H,4.43t,J=4.4Hz,2H,4.71t,J=4.4Hz,2H,6.02s,1H,6.64-6.67m,1H,6.75-6.78m,1H,6.86d,J=8.8Hz,2H,7.35t,J=4.8Hz,1H,7.48t,J=6.8Hz,2H,7.57t,J=6.8Hz,1H,7.87d,J=6.0Hz,2H,7.90d,J=8.8Hz,2H,8.16d,J=6.8Hz,2H,8.66d,J=6.0Hz,2H,8.76d,J=4.8Hz,2H17bイソニコチン酸2-3-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル窒素雰囲気下、イソニコチン酸2-{3-[4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステル31.3mg、2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル9.1mg、炭酸水素カリウム6.7mgおよびDMF2mLの混合物を45°Cにて20時間撹拌した。混合物を酢酸エチル100mLおよび水20mLに注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水20mLにて3回、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液20mLにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物12.2mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.15s,9H,3.70s,3H,4.37t,J=5.0Hz,2H,4.72t,J=5.0Hz,2H,5.52d,J=7.0Hz,1H,6.14d,J=6.3Hz,1H,6.15d,J=6.3Hz,1H,6.16d,J=7.0Hz,1H,6.49dd,J=2.9,6.6Hz,1H,6.69dd,J=2.9,5.3Hz,1H,6.77d,J=9.0Hz,2H,7.31t,J=4.9Hz,1H,7.43tt,J=1.3,7.5Hz,2H,7.49tt,J=1.3,7.5Hz,1H,7.85dd,J=1.1,6.6Hz,2H,7.89d,J=9.0Hz,2H,8.36dd,J=1.3,7.5Hz,2H,8.77dd,J=1.1,6.6Hz,2H,8.84d,J=4.9Hz,2H17cイソニコチン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルSUMICHIRALOA-2500Sカラムを用い、下記条件にて、イソニコチン酸2-3-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル12.2mgを分離光学分割し、前半画分として、標記化合物3.8mgを得た。HPLC保持時間;10minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500S、20mmφ×25cm、移動相:アセトニトリル、溶出速度:20mL/min実施例182,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル18a炭酸2,2-ジメチルブチルエステル4-ニトロフェニルエステルクロロギ酸4-ニトロフェニル1.97g、2,2-ジメチルブタン-1-オール[CASNo.1185-33-7]1gおよびジクロロメタン30mLの混合物に、ピリジン1.58mLを加え、室温にて3日間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび1N塩酸を加えた。混合物を振とう後、有機層を分取し、水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒で精製し、標記化合物2.23gを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.89t,J=7.6Hz,3H,0.97s,6H,1.38q,J=7.6Hz,2H,4.02s,2H,7.38d,J=8.8Hz,2H,8.29d,J=8.8Hz,2H18b2,2-ジメチルマロン酸モノ-2,2-ジメチルプロピルエステル2,2-ジメチルマロン酸モノ-t-ブチルエステル10g、2,2-ジメチル-1-プロパノール[CASNo.75-84-3]5.15g、DMAP1.3gおよびジクロロメタン100mLの混合物にWSC12.2gを氷冷下で撹拌しながら加え、さらに室温で2日間撹拌した。混合物にTBMEおよび水を加え、抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒で精製し、2,2-ジメチルマロン酸t-ブチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル12gを得た。得られた2,2-ジメチルマロン酸t-ブチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル12gのジクロロメタン100mL溶液にTFA20mLを加え、室温で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。混合物を振とう後、有機層を分取し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液にトルエンを加えた後に減圧濃縮し、標記化合物8.7gを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.94s,9H,1.41s,6H,3.81s,2H18cN-[1-アミノ-1-[4-{5-クロロメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノフェニル]メチリデン]ベンズアミドジクロロメタン20mL、THF20mLおよび水20mLの混合物にN-[1-アミノ-1-4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチリデン]ベンズアミド実施例1a、901mg、炭酸水素ナトリウム632mgおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム102mgを順次加えた。混合物を-10°Cに冷却し、撹拌しながら、クロロ硫酸クロロメチルエステル373mgおよびジクロロメタン5mLの混合物を滴下し、室温にて終夜撹拌した。混合物にジクロロメタン10mL、THF10mLおよび水10mLを加え、混合物を再度-10°Cに冷却した後、撹拌しながら、クロロ硫酸クロロメチルエステル373mgおよびジクロロメタン5mLの混合物を滴下し、室温にて終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル300mLおよび水100mLを加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。水層に酢酸エチル80mLおよびTHF20mLを加え、再度混合物を振とう後、有機層を分取した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物340mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=3.73s,3H,3.88t,J=5.0Hz,2H,4.09t,J=5.0Hz,2H,6.14s,1H,6.23d,J=6.8Hz,1H,6.29d,J=6.8Hz,1H,6.62dd,J=3.6,8.3Hz,1H,6.78dd,J=3.6,5.1Hz,1H,6.85d,J=8.7Hz,2H,7.44t,J=7.6Hz,2H,7.50t,J=4.7Hz,1H,7.51t,J=7.6Hz,1H,7.97d,J=8.7Hz,2H,8.25d,J=7.6Hz,2H,8.88d,J=4.7Hz,2H18d2,2-ジメチルマロン酸5-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステルN-[1-アミノ-1-[4-{5-クロロメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノフェニル]メチリデン]ベンズアミド500mg、2,2-ジメチルマロン酸モノ-2,2-ジメチルプロピルエステル1.56g、ヨウ化ナトリウム1.16g、炭酸水素カリウム543mgおよびDMA50mLの混合物を50°Cで7時間撹拌した。混合物を室温まで冷やした後、酢酸エチルを加え、水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒で精製し、標記化合物500mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.70s,9H,1.36s,3H,1.37s,3H,3.55d,J=10.4Hz,1H,3.59d,J=10.4Hz,1H,3.73s,3H,3.85-3.93m,2H,4.05-4.12m,2H,6.10s,1H,6.15d,J=6.0Hz,1H,6.16d,J=6.0Hz,1H,6.61dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.76dd,J=2.8,4.4Hz,1H,6.84d,J=8.8Hz,2H,7.40-7.53m,4H,7.98d,J=8.8Hz,2H,8.22-8.28m,2H,8.87d,J=4.8Hz,2H18e2,2-ジメチルマロン酸5-{4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル酢酸塩2,2-ジメチルマロン酸5-{4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル500mgおよびメタノール4mLの混合物に、酢酸1mLを加え、40°Cで4時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーアセトニトリル-水の混合溶媒、0.1の酢酸を含有にて精製し、標記化合物430mgを得た。18f2,2-ジメチルマロン酸5-{4-{アミノ[2,2-ジメチルブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル2,2-ジメチルマロン酸5-{4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステル酢酸塩270mg、炭酸2,2-ジメチルブチルエステル4-ニトロフェニルエステル141mgおよびTHF10mLの混合物にトリエチルアミン0.17mLを加え、室温で26時間撹拌した。反応液に酢酸0.3mLを加え、減圧濃縮した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物を得た。18g2,2-ジメチルマロン酸5-{R-4-{アミノ[2,2-ジメチルブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステルSUMICHIRALOA-2500カラムを用いて、下記条件にて、2,2-ジメチルマロン酸5-{4-{アミノ[2,2-ジメチルブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2,2-ジメチルプロピルエステルを分離光学分割し、標記化合物の粗精製物を後半画分として得た。HPLC保持時間;13minカラム名称:SUMICHIRALOA-2500、30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:20mL/min得られた粗精製物を、再度、SUMICHIRALOA-2500Sカラム30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:20mL/minを用いて精製して標記化合物88.80mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.74s,9H,0.87t,J=7.6Hz,3H,0.93s,6H,1.32-1.43m,8H,3.55d,J=10.4Hz,1H,3.59d,J=10.4Hz,1H,3.71s,3H,3.83s,2H,3.85-3.91m,2H,4.05-4.11m,2H,6.06s,1H,6.14d,J=6.0Hz,1H,6.15d,J=6.0Hz,1H,6.59dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.74dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.79d,J=8.8Hz,2H,7.48t,J=4.8Hz,1H,7.70d,J=8.8Hz,2H,8.86d,J=4.8Hz,2H実施例193-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル塩酸塩3-メトキシメトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-{R-[4-アミノ[ベンゾイルイミノ]メチルフェニルアミノ]-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル実施例1f、300mg、TBME4mL、トルエン4mLおよびイソプロピルアルコール2mLの混合物に、4N塩化水素酢酸エチル溶液0.098mLをゆっくり加え、室温にて5分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物333mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.10s,6H,3.15s,3H,3.40s,2H,3.72s,3H,3.89t,J=4.8Hz,2H,4.09t,J=4.8Hz,2H,4.32d,J=6.6Hz,1H,4.34d,J=6.6Hz,1H,6.11d,J=5.6Hz,1H,6.14s,1H,6.15d,J=5.6Hz,1H,6.63dd,J=2.8,7.0Hz,1H,6.73dd,J=2.8,4.4Hz,1H,6.94d,J=9.0Hz,2H,7.49t,J=4.8Hz,1H,7.55t,J=7.6Hz,2H,7.67t,J=7.6Hz,1H,7.83d,J=9.0Hz,2H,8.09d,J=7.6Hz,2H,8.87d,J=4.8Hz,2H実施例203-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルメタンスルホン酸塩室温にて3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル実施例6f、50mgを酢酸エチル5mLに溶解し、メタンスルホン酸0.0041mLの酢酸エチル0.5mL溶液を滴下した。室温にて終夜撹拌し、析出した固体を濾過した。酢酸エチル、TBMEにて洗浄し、乾燥した。標記化合物48mgを得た。1H-NMRd6-DMSO:δ=0.988s,3H,0.994s,3H,1.75s,3H,2.02s,3H,2.27s,3H,2.97s,3H,3.18s,2H,3.69s,3H,4.21-4.27m,2H,4.29-4.34m,2H,4.68s,2H,4.98s,1H,5.07s,1H,6.04s,2H,6.06d,J=3.2Hz,1H,6.68dd,J=2.4,4.4Hz,1H,6.72dd,J=2.4,6.4Hz,1H,6.87d,J=9.2Hz,2H,7.59t,J=4.4Hz,1H,7.65d,J=9.2Hz,2H,7.82d,J=7.6Hz,1H,8.92d,J=5.2Hz,2H,10.06br.s,1H,10.70br.s,1H,11.97br.s,1H実施例214-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル塩酸塩室温にて4-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例4d、208mg、ジクロロメタン3mLおよびTBME6mLの混合物に0.4M塩化水素酢酸エチル溶液0.62mLを滴下して加えた。この混合物にTBME6mLを加え、10分撹拌した後、2分間超音波処理した。沈殿物を濾取し、TBME5mLにて2回洗浄し、減圧下乾燥した。標記化合物192mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.13s,3H,1.14s,3H,3.16s,3H,3.33d,J=9.4Hz,1H,3.34d,J=9.4Hz,1H,3.70s,3H,4.36t,J=5.0Hz,2H,4.71t,J=5.0Hz,2H,6.09s,1H,6.10d,J=5.3Hz,1H,6.23d,J=5.3Hz,1H,6.48dd,J=2.8,6.4Hz,1H,6.67dd,J=2.8,4.4Hz,1H,6.75d,J=8.9Hz,2H,7.28m,1H,7.50t,J=7.5Hz,2H,7.61t,J=7.5Hz,1H,7.83d,J=5.3Hz,2H,7.94d,J=8.9Hz,2H,8.19d,J=7.5Hz,2H,8.69d,J=5.3Hz,2H,8.78d,J=4.9Hz,2H実施例224-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルメタンスルホン酸塩室温にて4-ピリジンカルボン酸2-3-{R-4-{アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル219mg、ジクロロメタン3mLおよびTBME6mLの混合物にメタンスルホン酸0.0171mLおよびジクロロメタン1mLの混合物を滴下した。この混合物にTBME6mLを加え、10分撹拌した後、2分間超音波処理した。沈殿物を濾取し、TBME5mLにて2回洗浄し、減圧下乾燥した。標記化合物206mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.13s,3H,1.14s,3H,2.31s,3H,3.18s,3H,3.33d,J=9.4Hz,1H,3.34d,J=9.4Hz,1H,3.59s,3H,4.31t,J=5.1Hz,2H,4.70t,J=5.1Hz,2H,6.07d,J=5.5Hz,1H,6.08s,1H,6.17d,J=5.5Hz,1H,6.35dd,J=2.8,6.4Hz,1H,6.54dd,J=2.8,4.4Hz,1H,6.73d,J=8.8Hz,2H,7.05br.s,1H,7.16t,J=4.8Hz,1H,7.48t,J=7.3Hz,2H,7.60t,J=7.3Hz,1H,7.85d,J=8.8Hz,2H,7.87d,J=5.2Hz,2H,8.04d,J=7.3Hz,2H,8.61d,J=5.2Hz,2H,8.74d,J=4.8Hz,2H実施例233-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル塩酸塩3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル実施例6f、20mgおよびトルエン4mlの混合物に、室温撹拌下で、4M塩化水素酢酸エチル溶液0.32mLを酢酸エチル10mLに加えて調整した希釈溶液0.2mLを滴下して加えた。混合物の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物20mgを得た。1H-NMRd6-DMSO:δ=1.007s,3H,1.010s,3H,1.76s,3H,2.04s,3H,2.99s,3H,3.19s,2H,3.71s,3H,4.21-4.29m,2H,4.31-4.38m,2H,4.65br.s,2H,4.98s,1H,5.06s,1H,6.05s,3H,6.68-6.78m,2H,6.86d,J=8.0Hz,2H,7.60t,J=4.8Hz,1H,7.68d,J=8.0Hz,2H,8.94d,J=4.8Hz,2HMassspectrumESIm/z:779MH実施例243-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルエタンスルホン酸塩室温にて3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル実施例6f、100mgを酢酸エチル10mLに溶解し、エタンスルホン酸14.2mgの酢酸エチル1mL溶液を滴下した。室温にて1時間撹拌し、析出した固体を濾過した。TBMEにて洗浄し、乾燥した。標記化合物103mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.068s,3H,1.073s,3H,1.29t,J=7.2Hz,3H,1.82s,3H,2.06s,3H,2.79q,J=7.2Hz,2H,3.03s,3H,3.22s,2H,3.73s,3H,4.23-4.25m,2H,4.39-4.42m,2H,4.75s,2H,5.02s,1H,5.10s,1H,6.11-6.13m,3H,6.63dd,J=3.2,6.4Hz,1H,6.74dd,J=3.2,4.8Hz,1H,6.91d,J=9.2Hz,2H,7.50t,J=4.8Hz,1H,7.66d,J=9.2Hz,2H,8.88d,J=4.8Hz,2H実施例253-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルプロパンスルホン酸塩室温にて3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル実施例6f、100mgを酢酸エチル10mLに溶解し、1-プロパンスルホン酸[CASNo.5284-66-2]13.5mgの酢酸エチル1mL溶液を滴下した。室温にて22時間撹拌し、析出した固体を濾過した。濾取した固体を酢酸エチル、TBMEにて洗浄し、乾燥した。標記化合物90mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.02t,J=7.2Hz,3H,1.068s,3H,1.073s,3H,1.76-1.86m、2H,1.82s,3H,2.05s,3H,2.73-2.78m,2H,3.03s,3H,3.22d,J=0.8Hz,2H,3.73s,3H,4.23-4.25m,2H,4.39-4.42m,2H,4.75s,2H,5.02s,1H,5.10s,1H,6.11-6.13m,3H,6.63dd,J=3.2,7.2Hz,1H,6.74dd,J=3.2,4.8Hz,1H,6.91d,J=9.2Hz,2H,7.50t,J=4.8Hz,1H,7.66d,J=9.2Hz,2H,8.88d,J=4.8Hz,2H実施例262-フルオロ-5-メトキシフェノール4-フルオロアニソール20.00g,159mmol、N,N,N’,N’’,N’’-ペンタメチルジエチレントリアミン27.75g,160mmol、テトラヒドロフラン100mLをフラスコに加え、窒素雰囲気下、-70°Cに冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム59.2mL,163mmol,2.76Mヘキサン溶液を適下し、3時間経過後にホウ酸トリメチル39.8mL,357mmolを加えた。1時間経過後、反応混合物を-10°Cに昇温し、酢酸28.0mLを加えた。次に反応温度を5°Cに変更し、反応混合物に30過酸化水素水30mLを適下し、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に10亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。水層に5N塩酸を加え、pH6とした後、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水、5食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物21.7gを無色油状物として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ=3.76s,3H,5.43bs,1H,6.34-6.40m,1H,6.57dd,J=3.1,7.3Hz,1H,6.97dd,J=9.0,10.3Hz,1H.実施例27tert-ブチル2-フルオロ-5-メトキシフェノキシジメチルシラン2-フルオロ-5-メトキシフェノール6.00g,42mmol、トリエチルアミン5.77g,57mmol、テトラヒドロフラン36.0mLをフラスコに加え、窒素雰囲気とし、氷水浴で冷却した。この溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド6.89g,44mmolのテトラヒドロフラン30.0mL溶液を適下した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、ヘプタンおよび2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。有機層を水洗した後、減圧下濃縮し、標記化合物10.2gを淡茶褐色油状物として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ=0.19s,6H,1.00s,9H,3.74s,3H,6.38-6.44m,1H,6.47dd,J=3.0,7.1Hz,1H,6.94dd,J=8.9,10.4Hz,1H.実施例282-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドtert-ブチル2-フルオロ-5-メトキシフェノキシジメチルシラン6.00g,23mmol、N,N,N’,N’’,N’’-ペンタメチルジエチレントリアミン4.87g,28mmol、テトラヒドロフラン48.0mLをフラスコに加え、窒素雰囲気下、-72°Cに冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム10.2mL,28mmol,2.76Mヘキサン溶液を適下し、-56°Cで3時間攪拌した。この溶液にN,N-ジメチルホルムアミド3.42g,47mmolのテトラヒドロフラン6.0mL溶液を加え、10°Cまで昇温した後、水を加え、この2層反応液を終夜室温撹拌した。反応混合物にヘプタンを加え、水層を分取した。この水層にトルエンを加え、5N塩酸を加えてpH2とし、抽出した。有機層を水洗し、減圧下濃縮した後、濃縮残渣にトルエンと酢酸エチルの混合液を加え、懸濁精製した。ろ過、乾燥し、標記化合物3.16gを淡茶色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ=3.81s,3H,6.80-6.90m,2H,10.30s,1H.実施例294-{[シアノ2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニルメチル]アミノ}ベンゾニトリル窒素雰囲気下、2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド17.01g100mmol、4-アミノベンゾニトリル11.81g100mmol、グアニジン塩酸塩287mg,3mmolのメタノール85mL溶液を40°Cで1.5時間撹拌した。次いでトリメチルシリルシアニド18.1mL130mmolを滴下し、40°Cで22時間撹拌した。冷却後、15°C冷却下、3炭酸水素ナトリウム水溶液87.65gを滴下し、10°C冷却下で1時間撹拌した。析出している固体をろ過、乾燥し、標記化合物27.91gを白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ=3.76s,3H,5.61d,J=6.0Hz,1H,6.27d,J=5.2Hz,1H,6.59-6.63m,2H,6.80d,J=6.8Hz,2H,7.49d,J=6.8Hz,2H,9.44brs,1H.実施例304-{シアノ[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノベンゾニトリル窒素雰囲気下、4-{[シアノ2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニルメチル]アミノ}ベンゾニトリル1.49g,5mmol、2-クロロエタノール1.61g,20mmol、ヨウ化ナトリウム3.00g,20mmol、炭酸カリウム967mg,7mmolとN,N-ジメチルホルムアミド7.43mLの混合物を70°Cで13.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を10食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮し、標記化合物の粗体2.77gを黄茶色油状物として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ=3.82s,3H,3.98-4.02m,2H,4.08-4.17m,3H,4.55d,J=7.2Hz,1H,5.62d,J=7.2Hz,1H,6.62-6.69m,2H,6.78d,J=8.4Hz,2H,7.56d,J=8.4Hz,2H.実施例312-4-シアノフェニルアミノ-2-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]チオアセトアミド実施例30で得た4-{シアノ[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}アミノベンゾニトリルの粗体2.77gをテトラヒドロフラン4.26mLとメタノール4.26mLに溶解し、室温で20アンモニウムスルフィド水溶液8.54mL,25mmolを滴下し、同温で撹拌した。反応終了後、反応混合物に水4.26mLを滴下し、同温で0.5時間撹拌した。析出している固体をろ過し、水、tert-ブチルメチルエーテルで順次洗浄した後、乾燥し、標記化合物1.87gを淡黄色固体として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=3.68-3.73m,5H,4.02-4.07m,2H,4.90t,J=5.6Hz,1H,5.44d,J=5.6Hz,1H,6.60-6.64m,1H,6.68-6.73m,3H,7.15d,J=6.0Hz,1H,7.52d,J=9.2Hz,2H,9.53brs,1H,9.94brs,1H.実施例322-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシベンズアルデヒド窒素雰囲気下、2-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド17.01g,100mmol、2-クロロエタノール8.72mL,130mmol、ヨウ化ナトリウム19.49g,130mmol、炭酸カリウム17.97g,130mmolとN,N-ジメチルホルムアミド85mLの混合物を100°Cで4.25時間撹拌、次いで2-クロロエタノール4.70mL,70mmol、ヨウ化ナトリウム10.49g,70mmol、炭酸カリウム9.68g,70mmolとN,N-ジメチルホルムアミド17mLを加え、同温で4.25時間撹拌した。この混合物に、2-クロロエタノール2.01mL,30mmol、ヨウ化ナトリウム4.50g,30mmol、炭酸カリウム4.15g,30mmolを加え、100°Cで7時間撹拌、次いで2-クロロエタノール2.01mL,30mmolを加え、同温で2.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を水洗した後、減圧下濃縮し、標記化合物17.70gを含む粗体を赤茶色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ=2.17t,J=6.4Hz,1H,3.82s,3H,3.98-4.04m,2H,4.14-4.17m,2H,6.78-6.82m,1H,6.85-6.89m,1H,10.36s,1H.実施例332-4-シアノフェニルアミノ-2-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]チオアセトアミド窒素雰囲気下、2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシベンズアルデヒド16.68g,77.9mmolを含む粗体、4-アミノベンゾニトリル9.20g,77.9mmol、グアニジン塩酸塩372mg,3.9mmolのメタノール132mL溶液に、トリメチルシリルシアニド12.09g,116.9mmolを室温で加えた後、40°Cで19時間撹拌した。冷却後、水冷下、テトラヒドロフラン132mLを加え、次いで20アンモニウムスルフィド水溶液133mLを滴下し、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルと5食塩水を加え、抽出した。有機層を5食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣にメタノール100mLを加え、減圧下濃縮し、さらに残渣にメタノール100mLを加え、減圧下濃縮した。残渣にメタノール120mLを加え、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ過、乾燥し、標記化合物20.46gを薄紫色固体として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=3.68-3.73m,5H,4.02-4.07m,2H,4.90t,J=5.6Hz,1H,5.44d,J=5.6Hz,1H,6.60-6.64m,1H,6.68-6.73m,3H,7.15d,J=6.0Hz,1H,7.52d,J=9.2Hz,2H,9.53brs,1H,9.94brs,1H.実施例342-4-シアノフェニルイミノ-2-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]チオアセトイミド酸メチルエステル2-4-シアノフェニルアミノ-2-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]チオアセトアミド100g,267mmolのアセトニトリル600mL懸濁液に、水冷下、トリメチルオキソニウムテオラフルオロボレート39.5g,267mmolを20分間で加え、室温で0.5時間撹拌した。この溶液に、水冷下、二酸化マンガン139g,1.602mmolを10分間で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にトルエン500mLを加え、ろ過した後、濾さいを酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物の粗体を油状物として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ=2.35and2.40s,3H,3.64s,3H,3.91-3.98m,2H,4.05t,J=5.2Hz,2H,6.01-6.06m,1H,6.48-6.55m,1H,6.84d,J=8.4H,2H,7.15-7.20m,1H,7.50d,J=8.4Hz,2H.実施例35炭酸{3-[1-4-シアノフェニルイミノ-2-メトキシカルボニルイミノ-2-メチルスルファニルエチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルメチルエステル実施例34で得た2-4-シアノフェニルイミノ-2-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]チオアセトイミド酸メチルエステルの粗体の酢酸エチル100mL溶液にトルエン700mLを加え、次いでクロロギ酸メチル61.9mL,801mmolと2,4,6-コリジン123mL,935mmolを加え、85°Cで終夜撹拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチルと1N塩酸を加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液をシリカゲルパッドに通液した後、減圧下濃縮し、標記化合物の粗体119.4gを油状物として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ=2.34and2.48s,3H,3.59-3.84m,9H,4.15and4.25d,J=4.8Hz,2H,4.44and4.51d,J=4.8Hz,2H,6.18and6.98dd,J=3.2,4.4Hz,1H,6.52and6.71dd,J=3.2,6.8Hz,1H,6.82and7.08d,J=8.8Hz,2H,7.50and7.61d,J=8.8Hz,2H.実施例36炭酸2-{3-[4-シアノフェニルイミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルメチルエステル炭酸{3-[1-4-シアノフェニルイミノ-2-メトキシカルボニルイミノ-2-メチルスルファニルエチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルメチルエステル37g,73.4mmolを含む粗体、トルエン740mL、ピリミジン-2-イル-ヒドラジン8.08g,73.4mmol、トリエチルアミン12.3mL,88.2mmolの混合物を50°Cで10分間加熱撹拌した後、110°Cまで徐々に加熱し、110°Cで4時間加熱撹拌した。室温まで徐々に冷却した後、析出物をろ過、乾燥して,標題化合物23.89gを淡黄色粉末として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ=3.68s,3H,3.80s,3H,4.15t,J=4.4Hz,2H,4.43t,J=4.4Hz,2H,6.29t,J=3.2Hz,1H,6.54dd,J=3.2,6.4Hz,1H,6.86d,J=8.4Hz,2H,7.26t,J=4.8Hz1H,7.53d,J=8.4Hz2H,8.83d,J=4.8Hz2H,9.43brs,1H.実施例37炭酸2-{3-[4-シアノフェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルメチルエステル炭酸2-{3-[4-シアノフェニルイミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルメチルエステル2.0g,3.75mmol、2-メチルピリジンボラン[CASNo.3999-38-0]0.802mg,7.5mmol、メタノール6mLおよび水6mLの混合物に酢酸6mLを滴下して加え、室温で24時間撹拌した。反応液をろ過して、テトラヒドロフラン6mLで洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物の粗体2.02gを白色固体として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=3.71s,6H,4.25-4.35m,2H,4.40-4.50m,2H,5.89d,J=7.6Hz,1H,6.60-6.68m,1H,6.72-6.85m,3H,7.41t,J=5.6Hz,1H,7.52d,J=8.4Hz,2H,7.64d,J=7.2Hz,1H,8.81d,J=5.6Hz,2H,12.26brs,1H実施例384-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンゾニトリル炭酸2-{3-[4-シアノフェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルメチルエステルの粗体2.02g、メタノール6mL、テトラヒドロフラン6mLおよび水2.3mLの混合物に5N水酸化ナトリウム水溶液3.71mL,18.6mmolを加えた。反応液にメタノール2mL、テトラヒドロフラン2mLおよび水2mLを加え、室温で23時間30分撹拌した。反応液に酢酸4.25mLを加え20分撹拌した後、水20mLを滴下して加え、室温で1日撹拌した。析出した固体をろ過し、水6mL、tert-ブチルメチルエーテル6mLで洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物1.576gを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6:δ=3.66-3.78m,5H,4.07d,J=5.2Hz,2H,4.92t,J=5.2Hz,1H,5.88d,J=7.6Hz,1H,6.55-6.65m,1H,6.70-6.82m,3H,7.41t,J=4.8Hz,1H,7.52d,J=8.8Hz,2H,7.63d,J=7.6Hz,1H,8.81d,J=4.8Hz,2H,12.26brs,1H.実施例394-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンゾニトリル炭酸2-{3-[4-シアノフェニルイミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルメチルエステル25.0g,47.1mmolとメタノール90mLの懸濁液を15°Cに冷却した。ナトリウムシアノボロヒドリド5.45g,87mmolを加え、メタノール10mLで洗いこんだ。酢酸21.5mL,375mmolを滴下し、室温で28時間攪拌した。氷水バスで冷却し、テトラヒドロフラン100mL、5N水酸化ナトリウム水溶液113mL,565mmolを加えた。18時間撹拌後、15°C以下に冷却し、酢酸81mL,1.410molを加えた。得られた溶液に室温で標記化合物の種結晶5.0mgを加え、水250mLを滴下し、4°Cで21.5時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、25メタノール水100mLで洗い、減圧下40°Cで乾燥し、標記化合物21.1gを白色固体として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=3.70s,3H,3.73dt,J=5.2,5.2Hz,2H,4.07t,J=4.8Hz,2H,4.92t,J=4.8Hz,1H,5.88d,J=7.2Hz,1H,6.53-6.63m,1H,6.70-6.84m,3H,7.41dt,J=1.2,4.8Hz,1H,7.53d,J=8.0Hz,2H,7.63d,J=7.6Hz,1H,8.81dd,J=1.2,4.8Hz,2H,12.26brs,1H.実施例404-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジン塩酸塩4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンゾニトリル5.12g,純度97.6,10.5mmolとメタノール15mLの懸濁液を5°C以下に冷却した。塩化アセチル15mL,211mmolをゆっくり加え、10°C以下で18.5時間撹拌した。得られた混合液にメタノール25mLを加え1時間以上撹拌した後、10°C以下で減圧下濃縮し、さらにメタノール20mLで2回共沸した。残渣にメタノール15mLを加えて溶かし、10°C以下に冷却し、塩化アンモニウム5.05g,94.5mmol、続いてトリエチルアミン14.6mL,105mmolのメタノール15mL溶液を20°C以下で加えた。混合物を18時間室温で撹拌した後、20°C以下で2N塩酸50mLを加え、室温で18時間以上撹拌した。10°C以下に冷却した後、得られた懸濁液をろ過し、水10mL、tert-ブチルメチルエーテル10mLで順次洗浄した。得られた個体を減圧下40°Cで乾燥し、標記化合物4.7gを白色固体として得た。1H-NMRCD3OD:δ=3.73s,3H,3.89t,J=4.8Hz,2H,4.11t,J=4.8Hz,2H,6.01s,1H,6.60-6.64m,1H,6.66-6.72m,1H,6.87d,J=8.8Hz,2H,7.37t,J=5.2Hz,1H,7.63d,J=8.8Hz,2H,8.79d,J=5.2Hz,2H.実施例414-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジンR-メトキシフェニル酢酸塩4-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジン塩酸塩4.73g,純度92,8.2mmolとメタノール131mLの懸濁液を60°Cに加温し、溶液にした。60°Cでトリエチルアミン1.71mL,12.3mmolを加え、15分以上撹拌した。得られた懸濁液にR---α-メトキシフェニル酢酸2.73g,16.4mmol、酢酸4.35mLを加え溶液にした。35°Cまで徐冷し、標記化合物の種結晶を加えた後、室温で20時間、0°Cで3時間攪拌した。生じた固体をろ過し、エタノール13mL、tert-ブチルメチルエーテル13mLで順次洗浄した後、減圧下室温で乾燥し、標記化合物2.1gを白色固体として得た。1H-NMRCD3OD:δ=3.35s,3H,3.73s,3H,3.89t,J=4.4Hz,2H,4.11t,J=4.4Hz,2H,4.56s,1H,6.00s,1H,6.60-6.64m,1H,6.65-6.71m,1H,6.87d,J=8.8Hz,2H,7.22-7.32m,3H,7.35t,J=4.8Hz,1H,7.47dd,J=1.6,7.6Hz,2H,7.63dd,J=2.0,7.2Hz,2H,8.78d,J=4.8Hz,2H.実施例424-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジン塩酸塩4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジンR-メトキシフェニル酢酸塩20g,30.2mmol、メタノール200mLおよびエタノール400mLの混合物に、5N塩酸20mL,100mmolを加え溶解した。反応液に標記化合物の種結晶を加え、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、エタノールとメタノールの混合溶媒エタノール:メタノール=2:1,50mL、tert-ブチルメチルエーテル50mLで順次洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物14.52gを白色個体として得た。1H-NMRCD3OD:δ=3.73s,3H,3.89t,J=4.8Hz,2H,4.11t,J=4.8Hz,2H,6.01s,1H,6.60-6.64m,1H,6.66-6.72m,1H,6.87d,J=8.8Hz,2H,7.37t,J=5.2Hz,1H,7.63d,J=8.8Hz,2H,8.79d,J=5.2Hz,2H.MassspectrumESI:m/z495MH実施例43[1-アミノ4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチレン]カルバミン酸2-メチルアリルエステル4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジンR-メトキシフェニル酢酸塩0.5g,0.755mmol、炭酸カリウム104mg,0.755mmolおよびジメチルスルホキシド1.5mLの混合物に、炭酸2-メチルアリルエステルフェニルエステル[CASNo.138621-73-5]145mg,0.755mmolを加え、60°Cにて2時間30分撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル5mLおよび水15mLの混合液に加えた後、撹拌しながら酢酸水溶液酢酸0.1mLと水5mLから調製を滴下して加えた。析出した固体をろ過し、酢酸エチル10mL、水10mLで順次洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物361mgを黄色個体として得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.79s,3H,3.71s,3H,3.87t,J=4.8Hz,2H,4.09t,J=4.8Hz,2H,4.55s,2H,4.91s,1H,5.02s,1H,5.96s,1H,6.60-6.67m,2H,6.78d,J=8.8Hz,2H,7.34t,J=4.8Hz,1H,7.71d,J=8.8Hz,2H,8.77d,J=4.8Hz,2HMassspectrumESI:m/z593MH実施例44[1-アミノ4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチレン]カルバミン酸2-メチルアリルエステル4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジン塩酸塩5.0g,9.41mmol、炭酸カリウム2.6g,18.8mmolおよびジメチルスルホキシド15mLの混合物に、炭酸2-メチルアリルエステルフェニルエステル[CASNo.138621-73-5]1.57g,8.19mmolを加え、室温で4日間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mLおよび水200mLを加え、水層を分取した。水層に撹拌しながら酢酸1.62mL,28.2mmolを滴下して加え、析出した固体をろ過し、水20mL、ジエチルエーテル20mLで順次洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、ろ過した後、空気気流下で乾燥した。乾燥した固体を酢酸エチル50mLに懸濁させ、1日撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、空気気流下で乾燥し、標記化合物4.87gを黄色個体として得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.79s,3H,3.71s,3H,3.87t,J=4.8Hz,2H,4.09t,J=4.8Hz,2H,4.55s,2H,4.91s,1H,5.02s,1H,5.96s,1H,6.60-6.67m,2H,6.78d,J=8.8Hz,2H,7.34t,J=4.8Hz,1H,7.71d,J=8.8Hz,2H,8.77d,J=4.8Hz,2HMassspectrumESI:m/z593MH実施例45酢酸2-{3-[R-{4-[アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル]フェニルアミノ}-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステル4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジンR-メトキシフェニル酢酸塩0.5g,0.755mmol、炭酸2-メチルアリルエステル4-ニトロフェニルエステル[CASNo.218598-29-9]179mg,0.755mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド1.5mLの混合物に、トリエチルアミン0.532mL,3.78mmolを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に4-ジメチルアミノピリジン2.78mg,0.0228mmolおよび無水酢酸0.157mL,1.66mmolを加え、室温で1時間20分撹拌した。反応液にpH6のバッファーを加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液酢酸エチル:テトラヒドロフラン=1:1で4回抽出した。全ての有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣にアセトン3mLを加え、室温で3日間撹拌した。析出した固体をろ過し、アセトン1.5mLで洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物246mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.79s,3H,2.05s,3H,3.72s,3H,4.22-4.27m,2H,4.37-4.44m,2H,4.55s,2H,4.90s,1H,5.02s,1H,5.96s,1H,6.62-6.69m,2H,6.78d,J=9.2Hz,2H,7.35t,J=4.8Hz,1H,7.72d,J=9.2Hz,2H,8.77d,J=4.8Hz,2HMassspectrumESI:m/z635MH実施例46酢酸2-{3-[R-{4-[アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル]フェニルアミノ}-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステル4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンズアミジン塩酸塩5.058g,9.42mmolをジメチルスルホキシド15mLに室温で溶解し、炭酸カリウム3.91g,28.3mmolを加えた。室温撹拌下、2-メチル-アリルフェニルカルボネート1.81g,9.42mmolを加え、18時間撹拌した。次いで、反応液に4-ジメチルアミノピリジン57.5mg,0.471mmol、無水酢酸2.23mL,23.6mmolを加え1.5時間撹拌し、さらに無水酢酸0.223mL,2.36mmolを加えて2時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン20mL、酢酸エチル40mLを加え、5炭酸水素ナトリウム水溶液50gを加えてクエンチした後、50°Cで分層した。さらに水層をテトラヒドロフラン20mLと酢酸エチル40mLの混合液で2回抽出した。有機層を合わせて5炭酸水素ナトリウム水溶液25gで2回、5食塩水で1回洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトン30mLを加え室温で3時間撹拌した後、tert-ブチルメチルエーテル25mLを加え、4°Cで16時間撹拌した。析出物をろ過し、乾燥することにより、標題化合物3.74gを淡黄色固体として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.72s,3H,2.04s,3H,3.71s,3H,4.27m,2H,4.34m,2H,4.44s,2H,4.87s,1H,4.94s,1H,5.90d,J=7.6Hz,1H,6.67m,1H,6.73d,J=8.8Hz,2H,6.76m,1H,7.34d,J=7.6Hz,1H,7.41t,J=4.8Hz,1H,7.82d,J=8.8Hz,2H,8.81d,J=4.8Hz,1H,12.27brs,1H.MassspectrumESI:m/z635MH実施例473-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル窒素雰囲気下、酢酸2-{3-[R-{4-[アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル]フェニルアミノ}-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステル1.0g,1.57mmol、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル598mg,3.31mmol、炭酸ルビジウム255mg,1.10mmolおよびN,N-ジメチルアセトアミド20mLの混合物を85°Cにて75分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチル100mLおよび水100mLを加えた。有機層を分取し、水100mL、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物560mgを固体として得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.14s,3H,1.15s,3H,1.80s,3H,2.09s,3H,3.16s,3H,3.31s,2H,3.70s,3H,4.19-4.21m,2H,4.41-4.44m,2H,4.57s,2H,4.91s,1H,5.03s,1H,5.51d,J=7.1Hz,1H,6.11d,J=6.4Hz,1H,6.12d,J=7.1Hz,1H,6.21d,J=6.4Hz,1H,6.44dd,J=2.9,6.6Hz,1H,6.68dd,J=2.9,4.8Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=5.0Hz,1H,7.73d,J=8.8Hz,2H,8.82d,J=5.0Hz,2H.実施例483-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル窒素雰囲気下、[1-アミノ4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチレン]カルバミン酸2-メチルアリルエステル1.0g,1.69mmol、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル641mg,3.55mmol、炭酸ルビジウム312mg,1.35mmolおよびN,N-ジメチルアセトアミド30mLの混合物を85°Cにて115分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液にピリジン0.69mL,8.45mmol、4-ジメチルアミノピリジン20.7mg,0.169mmolおよび無水酢酸0.32mL,3.39mmolを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル150mLおよび水150mLを加え、抽出した。有機層を分取し、水100mL、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物610mgを固体として得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.14s,3H,1.15s,3H,1.80s,3H,2.09s,3H,3.16s,3H,3.31s,2H,3.70s,3H,4.19-4.21m,2H,4.41-4.44m,2H,4.57s,2H,4.91s,1H,5.03s,1H,5.51d,J=7.1Hz,1H,6.11d,J=6.4Hz,1H,6.12d,J=7.1Hz,1H,6.21d,J=6.4Hz,1H,6.44dd,J=2.9,6.6Hz,1H,6.68dd,J=2.9,4.8Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=5.0Hz,1H,7.73d,J=8.8Hz,2H,8.82d,J=5.0Hz,2H.実施例493-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルエタンスルホン酸塩室温にて3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル1.0g,1.28mmolをアセトン80mLに溶解し、エタンスルホン酸127mg,1.15mmolのアセトン20mL溶液を滴下した。標記化合物の種結晶を加えた後、室温にて終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、アセトンにて洗浄した後、乾燥し、標記化合物889mgを白色粉末として得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.068s,3H,1.073s,3H,1.29t,J=7.2Hz,3H,1.82s,3H,2.06s,3H,2.79q,J=7.2Hz,2H,3.03s,3H,3.22s,2H,3.73s,3H,4.23-4.25m,2H,4.39-4.42m,2H,4.75s,2H,5.02s,1H,5.10s,1H,6.11-6.13m,3H,6.63dd,J=3.2,6.4Hz,1H,6.74dd,J=3.2,4.8Hz,1H,6.91d,J=9.2Hz,2H,7.50t,J=4.8Hz,1H,7.66d,J=9.2Hz,2H,8.88d,J=4.8Hz,2H.実施例503-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステルプロパンスルホン酸塩室温にて3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸5-[R-[3-2-アセトキシエトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノメチル]-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル1.0g,1.28mmolを酢酸エチル100mLに溶解し、1-プロパンスルホン酸[CASNo.5284-66-2]151mg,1.22mmolの酢酸エチル5mL溶液を滴下した。標記化合物の種結晶を加えた後、室温にて終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、酢酸エチル、tert-ブチルメチルエーテルにて順次洗浄した後、乾燥し、標記化合物950mgを白色粉末として得た。1H-NMRCD3OD:δ=1.02t,J=7.2Hz,3H,1.068s,3H,1.073s,3H,1.76-1.86m、2H,1.82s,3H,2.05s,3H,2.73-2.78m,2H,3.03s,3H,3.22d,J=0.8Hz,2H,3.73s,3H,4.23-4.25m,2H,4.39-4.42m,2H,4.75s,2H,5.02s,1H,5.10s,1H,6.11-6.13m,3H,6.63dd,J=3.2,7.2Hz,1H,6.74dd,J=3.2,4.8Hz,1H,6.91d,J=9.2Hz,2H,7.50t,J=4.8Hz,1H,7.66d,J=9.2Hz,2H,8.88d,J=4.8Hz,2H.実施例51酢酸2-3-R-4-アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチルフェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル窒素雰囲気下、酢酸2-{3-[R-{4-[アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル]フェニルアミノ}-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステル実施例45、300mg、炭酸クロロメチルエステル1-エチルプロピルエステル[CASNo.176310-42-2]177mg、炭酸カリウム80mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mLの混合物を85°Cにて60分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、再度水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物130mgを固体として得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.84dt,J=1.6,7.6Hz,6H,1.56m,4H,1.78s,3H,2.04s,3H,3.69s,3H,4.20-4.23m,2H,4.37-4.40m,2H,4.53s,2H,4.58m,1H,4.89br.s,1H,5.01br.s,1H,6.06s,1H,6.10d,J=6.0Hz,1H,6.13d,J=6.0Hz,1H,6.57dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.74dd,J=2.8,4.4Hz,1H,6.77d,J=9.2Hz,2H,7.46t,J=5.2Hz,1H,7.71d,J=8.8Hz,2H,8.84d,J=5.2Hz,2H実施例52酢酸2-3-[R-4-アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチルフェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル窒素雰囲気下、酢酸2-{3-[R-{4-[アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル]フェニルアミノ}-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステル実施例45、75mg、炭酸クロロメチルエステルイソプロピルエステル[CASNo.35180-01-9]44.3mg、炭酸カリウム33.3mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3mLの混合物を85°Cにて60分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、再度水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物28.9mgを固体として得た。1H-NMRCD3CN:δ=1.26d,J=6.4Hz,6H,1.78s,3H,2.04s,3H,3.72s,3H,4.23-4.26m,2H,4.38-4.40m,2H,4.52s,2H,4.87quint,J=6.0Hz,1H,4.92br.s,1H,4.98br.s,1H,6.00d,J=7.6Hz,1H,6.05d,J=7.6Hz,1H,6.07s,2H,6.60dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.67dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.77d,J=8.8Hz,2H,7.42t,J=4.8Hz,1H,7.77d,J=8.8Hz,2H,8.83d,J=4.8Hz,2H実施例53酢酸2-3-{R-4-{アミノ[プロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル53a酢酸2-3-{R-4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-1,2,4トリアゾル-3-イルメチル}-2-フルオル-5-メトキシフェノキシエチルエステル酢酸塩酢酸2-3-R-4-アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチルフェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例51、266mg、DMF2mL、および酢酸0.196mLの混合物に、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム020mgを加え、外温45°Cにて一夜攪拌した。室温まで冷却した後、標記化合物を含んだ反応液を4等分のロットに分割し、以降の反応に用いた。53b酢酸2-3-{R-4-{アミノ[プロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例53aで得られた酢酸2-3-{R-4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-1,2,4トリアゾル-3-イルメチル}-2-フルオル-5-メトキシフェノキシエチルエステル酢酸塩を含むロット1つおよびDMF3mlの混合物に、炭酸4-ニトロフェニルエステルプロピルエステル[CASNo.67036-12-8]38.4mgおよびピリジン55.2μLを加え、室温で2日間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取し、水で2回さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物23.21mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.86-0.91m,6H,0.98t,J=7.2Hz,3H,1.58-1.66m,4H,1.70-1.78m,2H,2.1s,3H,3.70s,3H,4.08t,J=6.8Hz,4.20t,J=4.4Hz,2H,4.43t,J=4.4Hz,2H,4.61-4.67m,1H,5.44d,J=7.2Hz,1H,6.13d,J=7.2Hz,1H,6.16-6.19m,2H,6.43-6.45m,1H,6.66-6.68m,1H,6.71d,J=8.4Hz,2H,7.30t,J=4.8Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.82d,J=4.8Hz,2H実施例54酢酸2-3-{R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例53aで得られた酢酸2-3-{R-4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-1,2,4トリアゾル-3-イルメチル}-2-フルオル-5-メトキシフェノキシエチルエステル酢酸塩を含むロット1つおよびDMF3mlの混合物に、炭酸ブチルエステル4-ニトロフェニルエステル[CASNo.67036-13-9]40.8mgおよびピリジン55.2μLを加え、室温で2日間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取し、水で2回さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物を得た。この化合物をメタノールに溶解して再度、SUMICHIRALOA-2500カラム30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製して標記化合物18.85mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.86-0.91m,6H,0.94t,J=7.2Hz,3H,1.39-1.48m,2H,1.58-1.73m,6H,2.1s,3H,3.70s,3H,4.13t,J=6.8Hz,2H,4.20t,J=4.4Hz,2H,4.43t,J=4.4Hz,2H,4.61-4.67m,1H,5.43d,J=7.6Hz,1H,6.13d,J=7.2Hz,1H,6.16-6.19m,2H,6.43-6.45m,1H,6.66-6.68m,1H,6.72d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.8Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.82d,J=4.8Hz,2H実施例55酢酸2-3-{R--[5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例53aで得られた酢酸2-3-{R-4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-5-1-エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-1,2,4トリアゾル-3-イルメチル}-2-フルオル-5-メトキシフェノキシエチルエステル酢酸塩を含むロット1つおよびDMF3mlの混合物に、炭酸イソブチルエステル4-ニトロフェニルエステル[CASNo.112240-73-0]40.8mgおよびピリジン55.2μLを加え、室温で2日間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取し、水で2回さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物を得た。これをメタノールに溶解して再度、SUMICHIRALOA-2500カラム30mmφ×25cm、移動相:メタノール、溶出速度:30mL/minを用いて精製して標記化合物26.74mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.86-0.91m,6H,0.97d,J=6.8Hz,6H,1.58-1.66m,4H,1.99-2.07m,1H,2.1s,3H,3.69s,3H,3.91d,J=6.8Hz,2H,4.20t,J=4.0Hz,2H,4.43t,J=4.0Hz,2H,4.61-4.67m,1H,5.44d,J=7.2Hz,1H,6.13d,J=7.2Hz,1H,6.16-6.19m,2H,6.43-6.45m,1H,6.66-6.67m,1H,6.72d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.8Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.82d,J=4.8Hz,2H実施例56炭酸5-{R-4-{アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル56a炭酸クロロメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル窒素の雰囲気下で-78°Cにて、1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-オルのTHF溶液5.25g[CASNo.353-80-0]Biorg.Med.Chem.,19巻、1580ページ、2011年、THF95mlおよびクロロギ酸クロロメチルエステル7mlの混合物にピリジン6.4mlを滴下した。混合物を室温にて終夜撹拌した後、混合物に酢酸エチル200mlおよびヘプタン200mLを加えた。混合物を0.5N塩酸300ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200ml、水200ml、および飽和塩化ナトリウム水溶液200mlにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留し、標記化合物5.25gを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.55d,J=1.6Hz,6H,4.46d,J=47.2Hz,2H,5.69s,2H56b炭酸5-{R-4-{アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル窒素雰囲気下、[1-アミノ4-{[R-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}フェニルメチレン]カルバミン酸2-メチルアリルエステル実施例44、474mg、炭酸クロロメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル295mg、炭酸ルビジウム166mgおよびN,N-ジメチルアセトアミド15mLの混合物を85°Cにて60分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-水の混合溶媒、0.1の酢酸を含有にて精製した後、得た化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物98mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.50d,J=1.6Hz,6H,1.80s,3H,2.35br.s,1H,3.69s,3H,3.97t,J=4.2Hz,2H,4.10t,J=4.2Hz,2H,4.44d,J=47.2Hz,2H,4.57s,2H,4.90s,1H,5.04s,1H,5.46d,J=7.2Hz,1H,6.13m,3H,6.44dd,J=2.8,6.4Hz,1H,6.65dd,J=2.8,5.0Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.8Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.83d,J=4.8Hz,2H実施例57酢酸2-3-{R-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル窒素雰囲気下、酢酸2-{3-[R-{4-[アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル]フェニルアミノ}-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステル実施例45、508mg、炭酸クロロメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル実施例56a、295mg、炭酸ルビジウム166mgおよびN,N-ジメチルアセトアミド15mLの混合物を85°Cにて60分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-水の混合溶媒、0.1の酢酸を含有にて精製した後、得た化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物104mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.50d,J=1.6Hz,6H,1.80s,3H,2.10s,3H,3.69s,3H,4.20t,J=4.8Hz,2H,4.41t,J=4.8Hz,2H,4.45d,J=47.2Hz,2H,4.57s,2H,4.91s,1H,5.04s,1H,5.46d,J=7.6Hz,1H,6.14m,3H,6.44dd,J=3.1,6.5Hz,1H,6.65dd,J=3.1,4.9Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.4Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.83d,J=4.4Hz,2H実施例58炭酸5-{R-4-{アミノ2-エトキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル58a炭酸5-{R-4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル酢酸塩窒素雰囲気下、炭酸5-{R-4-{アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル実施例56b、63.5mg、酢酸49μlおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.70mlの混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム04.9mgを加え、混合物を45°Cにて15時間攪拌した。室温まで冷却した後、標記化合物を含んだ反応液を3等分のロットに分割し、以降の反応に用いた。58b炭酸5-{R-4-{アミノ2-エトキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル実施例58aで得たロットの1つにピリジン18μlおよび炭酸エチルエステル4-ニトロフェニルエステル[CASNo.6132-45-2]12mgを加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル5mlおよび水4mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル5mlで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物4.9mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.37t,J=6.9Hz,3H,1.50d,J=1.6Hz,6H,3.70s,3H,3.97t,J=4.2Hz,2H,4.10t,J=4.2Hz,2H,4.19q,J=6.9Hz,2H,4.44d,J=47.2Hz,2H,5.47d,J=7.5Hz,1H,6.12m,3H,6.45dd,J=2.8,6.4Hz,1H,6.65dd,J=2.8,4.7Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=5.2Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.83d,J=5.2Hz,2H実施例59炭酸5-{R-4-{アミノ2-プロポキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル実施例58aで得たロットの1つにピリジン18μlおよび炭酸4-ニトロフェニルエステルプロピルエステル13mgを加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル5mlおよび水4mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル5mlで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物7.0mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.98t,J=7.4Hz,3H,1.50d,J=1.6Hz,6H,1.74sext,J=7.4Hz,2H,3.70s,3H,3.97t,J=4.2Hz,2H,4.09m,4H,4.44d,J=47.2Hz,2H,5.44d,J=7.5Hz,1H,6.13m,3H,6.45dd,J=3.0,6.5Hz,1H,6.65dd,J=3.0,4.8Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.4Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.83d,J=4.4Hz,2H実施例60炭酸5-{R-4-{アミノ2-ブトキシカルボニルイミノメチル}フェニルアミノ-2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]メチル}-2-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルオキシメチルエステル2-フルオロ-1,1-ジメチルエチルエステル実施例58aで得たロットの一つにピリジン18μlおよび炭酸ブトキシエステル4-ニトロフェニルエステル14mgを加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル5mlおよび水4mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル5mlで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物8.9mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.94t,J=7.2Hz,3H,1.41sext,J=7.2Hz,2H,1.50d,J=1.7Hz,6H,1.71quint,J=7.2Hz,2H,3.70s,3H,3.97dd,J=4.0,4.8Hz,2H,4.11m,4H,4.44d,J=47.2Hz,2H,4.97d,J=7.3Hz,1H,6.12m,3H,6.45dd,J=2.8,6.3Hz,1H,6.64dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.8Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.83d,J=4.8Hz,2H実施例61酢酸2-3-{R-4-{アミノ[エトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル61a酢酸2-3-{R-カルバムイミドイルフェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル酢酸塩窒素雰囲気下、酢酸2-3-{R-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例57、72.4mg、酢酸53μlおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.80mlの混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム05.4mgを加え、混合物を45°Cにて15時間攪拌した。室温まで冷却した後、標記化合物を含んだ反応液を3等分のロットに分割し、以降の反応に用いた。61b酢酸2-3-{R-4-{アミノ[エトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例61aで得たロットの1つにピリジン18μlおよび炭酸エチルエステル4-ニトロフェニルエステル12mgを加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル5mlおよび水4mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル5mlで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物8.4mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=1.33t,J=7.0Hz,3H,1.50d,J=1.6Hz,6H,2.10s,3H,3.70s,3H,4.16m,4H,4.43t,J=4.8Hz,2H,4.44d,J=47.2Hz,2H,5.43d,J=7.2Hz,1H,6.12m,3H,6.45dd,J=2.8,6.5Hz,1H,6.65dd,J=2.8,4.7Hz,1H,6.72d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.8Hz,1H,7.73d,J=8.8Hz,2H,8.83d,J=4.8Hz,2H実施例62酢酸2-3-{R-4-{アミノ[プロポキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例61aで得たロットの1つにピリジン18μlおよび炭酸プロピルエステル4-ニトロフェニルエステル13mgを加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル5mlおよび水4mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル5mlで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物9.2mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.98t,J=7.6Hz,3H,1.50d,J=1.6Hz,6H,1.74sext,J=7.6Hz,2H,2.10s,3H,3.70s,3H,4.09t,J=7.6Hz,2H,4.20t,J=4.8Hz,4.43t,J=4.8Hz,2H,4.44d,J=47.2Hz,2H,5.43d,J=7.9Hz,1H,6.13m,3H,6.44dd,J=3.1,6.3Hz,1H,6.67dd,J=3.1,4.7Hz,1H,6.72d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.9.Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.83d,J=4.9Hz,2H実施例63酢酸2-3-{R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-[5-2-フルオロ-1,1-ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-2H-[1,2,4]トリアゾル-3-イル]メチル}-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例61aで得たロットの一つにピリジン18μlおよび炭酸ブトキシエステル4-ニトロフェニルエステル14mgを加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル5mlおよび水4mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル5mlで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、標記化合物9.4mgを得た。1H-NMRCDCl3:δ=0.94t,J=7.2Hz,3H,1.41sext,J=7.2Hz,2H,1.51d,J=1.7Hz,6H,1.70quint,J=7.2Hz,2H,2.10s,3H,3.70s,3H,4.14t,J=7.4Hz,2H,4.20t,J=5.0Hz,2H,4.43t,J=5.0Hz,2H,4.44d,J=47.2Hz,2H,5.42d,J=7.1Hz,1H,6.12m,3H,6.45dd,J=2.8,6.4Hz,1H,6.64dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,2H,7.30t,J=4.8Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,2H,8.83d,J=4.8Hz,2H実施例64炭酸2-3-1-4-シアノフェニルアミノ-2-[エトキシカルボニルイミノ]-2-メチルスルファニルエチル-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルエチルエステル反応容器を窒素で置換した後、トルエン1126mLとアセトニトリル1126mLを投入し、室温で撹拌しながら、この混合液に2-4-シアノフェニルアミノ-2-[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]チオアセトアミド837.5g,正味750.4g,1.999molを少量ずつ投入した。トルエン:アセトニトリル=1:1の混合液750mLで洗いこんだ後、バス温18°Cに設定した。ここにトリメチルオキソニウムテオラフルオロボレート311g,1.999molを約2時間かけて少量ずつ投入し、アセトニトリル750mLで洗いこんだ後、バス温22°Cで3時間撹拌した。トリメチルオキソニウムテオラフルオロボレート15.6g,0.100molを追加投入し、さらに約2時間撹拌した後、バス温0°Cに設定し12時間撹拌した。得られた反応液に、バス温0°Cで、クロロ蟻酸エチル911g,8.395molを滴下し、続いてピリジン889g,11.233molを内温16°C以下で滴下した。次いで、バス温22°Cで2時間撹拌した後、反応液に酢酸エチル7504mL、水7504mLを加え、有機層を分取した。有機層を水7504mL、5重曹水7504gで順次洗浄し、続いて10塩化ナトリウム水溶液7504gで2回洗浄した後、約2300mLまで減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加え3回共沸それぞれ2500mL,2500mL,2250mL使用し、標題化合物のテトラヒドロフラン溶液を得た。実施例65炭酸2-{3-[4-シアノフェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルエチルエステル反応容器を窒素で置換した後、実施例64で得られた炭酸2-3-1-4-シアノフェニルアミノ-2-[エトキシカルボニルイミノ]-2-メチルスルファニルエチル-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステルエチルエステルを含むテトラヒドロフラン溶液を投入し、テトラヒドロフラン1250mLで洗い込んで撹拌した。次いで、バス温15°Cで、ピリミジン-2-イル-ヒドラジン275g,2.497molを少量ずつ投入し、テトラヒドロフラン1000mLで洗い込んだ後、バス温22°Cで14時間撹拌した。ピリミジン-2-イル-ヒドラジン8.2g,0.074molを追加投入しテトラヒドロフラン30mLで洗い込んだ後、1時間攪拌した。次いで、バス温15°Cに設定し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン304g,1.999molを滴下し、テトラヒドロフラン50mLで洗い込んだ後、バス温22°Cに設定し、2.5時間撹拌した。次いで、バス温を15°Cに設定し、反応液に酢酸エチル7504mL、1N塩酸7504mLを加えた後、バス温22°Cに設定して抽出し、さらに、水層を酢酸エチル3752mLで再抽出した。有機層を合わせ、10塩化ナトリウム水溶液7504gで2回洗浄した。減圧濃縮した後、メタノールで3回共沸それぞれ1250mL使用し、残渣にテトラヒドロフラン375mLとメタノール475mLを加え、標題化合物の懸濁液を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.20t,J=7.2,3H,3.71s,3H,4.13q,J=7.2,2H,4.26-4.32m,2H,4.38―4.43m,2H,5.89d,J=7.2Hz,1H,6.60-6.66m,1H,6.72-6.82m,3H,7.41dt,J=4.8,0.4Hz,1H,7.52d,J=8.8Hz,2H,7.64d,J=7.2Hz,1H,8.81dd,J=4.8,0.4Hz,2H,12.26bs,1H.実施例664-{[[2-フルオロ-3-2-ヒドロキシエトキシ-5-メトキシフェニル]5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]アミノ}ベンゾニトリル反応容器を窒素で置換した後、バス温15°C設定で、実施例65で得られた炭酸2-{3-[4-シアノフェニルアミノ-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステルエチルエステルを含む懸濁液を投入し、メタノール2407mLとテトラヒドロフラン826mLで洗い込んだ。バス温15°Cで、5N水酸化ナトリウム水溶液1599mL,7.995molを滴下した後、バス温20°Cに設定し、反応懸濁液を16時間良く撹拌した。次いで、バス温15°Cに設定し、酢酸2288mLを滴下して溶液とし、続いてバス温22°Cに設定し、水3750mLを滴下した。標記化合物の種結晶374mg,0.836mmolを投入して20分撹拌した後、水3754mLを滴下した後、2時間かけてバス温を0°Cまで冷却し、バス温0°Cで16時間撹拌を継続した。析出物をろ過し、水2250mLで洗浄した後、減圧下40~50°Cで乾燥し、標題化合物660g,正味631.6gを微黄白色粉末として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=3.70s,3H,3.73dt,J=5.2,5.2Hz,2H,4.07t,J=4.8Hz,2H,4.92t,J=4.8Hz,1H,5.88d,J=7.2Hz,1H,6.53-6.63m,1H,6.70-6.84m,3H,7.41dt,J=1.2,4.8Hz,1H,7.53d,J=8.0Hz,2H,7.63d,J=7.6Hz,1H,8.81dd,J=1.2,4.8Hz,2H,12.26brs,1H.実施例67酢酸2-{3-[R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル67a酢酸2-{3-[R-4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル酢酸塩窒素雰囲気下、酢酸2-{3-[R-{4-[アミノ2-メチルアリルオキシカルボニルイミノメチル]フェニルアミノ}-5-オキソ-1-ピリミジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシ}エチルエステル実施例45、250mg、炭酸クロロメチルエステルイソプロピルエステル[CASNo.35180-01-9]121mg、炭酸ルビジウム73.2mgおよびDMA10mLの混合物を85°Cにて90分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、再度水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチル-メタノールの混合溶媒にて精製し、酢酸2-{3-[R-4-{アミノ[2-メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル酢酸塩を固体として得た。得られた固体混合物に、DMF3mL、酢酸0.3mL、およびテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム22.9mgを加え、45°Cにて24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール-水の混合溶媒、0.1の酢酸を含有にて精製し、標記化合物95mgを得た。67b酢酸2-{3-[R-4-{アミノ[ブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例67aで得られた酢酸2-{3-[R-4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル酢酸塩23mgおよびDMF1mlの混合物に、炭酸4-ニトロフェニルエステルプロピルエステル[CASNo.67036-12-8]10mgおよびトリエチルアミン50μLを加え、室温で63時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物16.80mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.95t,J=7.2Hz,3H,1.24d,J=6.0Hz,6H,1.44m,2H,1.65m,2H,2.04s,3H,3.70s,3H,4.09t,J=6.4Hz,2H,4.20-4.24m,2H,4.37-4.39m,2H,4.85quint,J=6.0Hz,1H,6.05s,1H,6.08d,J=5.6Hz,1H,6.11d,J=5.6Hz,1H,6.57dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.74dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.77d,J=8.8Hz,2H,7.46t,J=4.8Hz,1H,7.69d,J=8.8Hz,2H,8.85d,J=4.8Hz,2H実施例68酢酸2-{3-[R-4-{アミノ[イソブトキシカルボニルイミノ]メチル}フェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル実施例67aで得られた酢酸2-{3-[R-4-カルバムイミドイルフェニルアミノ-5-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-1-ピリミジン-2-イル-1H-[1,2,4]トリアゾル-3-イルメチル]-2-フルオロ-5-メトキシフェノキシエチルエステル酢酸塩23mgおよびDMF1mlの混合物に、炭酸イソブチルエステル4-ニトロフェニルエステル[CASNo.112240-73-0]10mgおよびトリエチルアミン50μLを加え、室温で64時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン-酢酸エチルの混合溶媒にて精製し、標記化合物14.99mgを得た。1H-NMRCD3OD:δ=0.97d,J=6.8Hz,6H,1.24d,J=6.4Hz,6H,1.95m,1H,2.05s,3H,3.70s,3H,3.87d,J=6.8Hz,2H,4.20-4.24m,2H,4.37-4.40m,2H,4.85quint,J=6.4Hz,1H,6.06s,1H,6.08d,J=5.6Hz,1H,6.12d,J=5.6Hz,1H,6.57dd,J=2.8,6.8Hz,1H,6.75dd,J=2.8,4.8Hz,1H,6.77d,J=9.2Hz,2H,7.46t,J=4.8Hz,1H,7.69d,J=9.2Hz,2H,8.85d,J=4.8Hz,2H[粉末X線回折パターンの測定]実施例20、24および25で得られた化合物結晶について、粉末X線回折パターンを以下の条件で測定した。測定条件使用X線:CuKα線電圧:50kV電流:300mA発散スリット:0.50mm散乱スリット:開放受光スリット:開放走査速度:2°/分図1は、実施例20の化合物の粉末X線回折パターンを示し、表1にその回折角[2θ]のピークおよびピーク強度を示した。図2は、実施例24の化合物の粉末X線回折パターンを示し、表2にその回折角[2θ]のピークおよびピーク強度を示した。図3は、実施例25の化合物の粉末X線回折パターンを示し、表3にその回折角[2θ]のピークおよびピーク強度を示した。[13C固体NMRスペクトルの測定]実施例20、24および25で得られた化合物の13C固体NMRスペクトル測定を以下の条件で行った。測定条件測定温度:室温~23°C基準物質:グリシン外部基準:カルボニル炭素176.03ppm測定核:13C100.625MHzパルスモード:CP/TOSS測定積算回数:4096回パルス繰り返し時間:3秒図4は実施例20の化合物の13C固体NMRスペクトルを示し、そのシグナルの化学シフトを以下に示す。δppm17561715166116211591156515571546153014641443138013281311128412201144110010841014866766679659617561538480441387230204191186図5は実施例24の化合物の13C固体NMRスペクトルを示し、そのシグナルの化学シフトを以下に示す。δppm175517171663162115891569155715461530147014631444137713321310128912191154114510971087101686476868065862156353948346244223220518871図6は実施例25の化合物の13C固体NMRスペクトルを示し、そのシグナルの化学シフトを以下に示す。δppm17501717166716241594156615601545152914651447138013301318129012131141110210811020860772679665625568542487443232201185145[試験例1アカゲザルでの、経口投与による血中濃度測定]1動物:4歳以上の繁殖雄性アカゲザルを使用した。2評価検体:本発明の化合物にDMSO和光純薬工業株式会社を加え、濃度が10mg/mLである溶液Aを調製した。溶液Aは、アッセイ使用時まで-20°Cで保存した。3投与液調製法:1.2mLの上記溶液Aに、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート和光純薬工業株式会社を3mLおよび超純水水道水をMQGradient-A10機器、Elix-UV5フィルターミリポア社製造にて精製した水を25.8mL加えて混合し、投与用の投与液Bを調製した投与液Bの最終濃度:0.4mg/mL。4投与、採血ならびに血漿採取:10または20mL容量のディスポーザブル注射筒を用い、アカゲザルの体重1kgあたり、2.5mLの投与液Bを、アカゲザルに経口投与した投与量:1mg/kg。投与の0.25,0.5,1,2,4,6および8時間後、静脈より血液をそれぞれ約0.5mL採取した。p-アミジノフェニルメタンスルホニルフルオリド塩酸塩和光純薬工業株式会社を最終濃度で2~5mMになるように添加した1.5mLのポリプロピレンチューブエッペンドルフ社に、上記採取した血液を加え、氷冷下で保存した。この溶液を、4°C、10000rpmで5分間遠心分離し、血漿を正確に50μL分取し、分析時まで-20°Cで保存した。5血漿中濃度測定法:血漿中の化合物濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計LC-MS/MSを用いて測定した。イミプラミン塩酸塩SIGMA社に、濃度が100ng/mLとなるように、アセトニトリルおよびメタノール1:1の混合溶媒を加え、濃度測定のための内部標準物質溶液IS溶液を調製した。血漿を融解後、アセトニトリル5μLを添加し、さらにIS溶液を0.3mL加えて混合し、4°C、2700rpmで10分間遠心分離除蛋白した。得られた上清をミリポアフィルターミリポア社で濾過し、濾液Cを得た。濾液C3~5μLを、LC-MS/MSにて分析した。得られたクロマトグラムにおいて、測定対象化合物のピークならびに内部標準物質に対応するピークの面積を、MassLynxMicroMass社で解析し、内部標準法にて、血漿中に含まれる化合物の濃度を算出した。6結果:本発明の化合物をアカゲザルに経口投与すると、静脈血中に化合物IVの存在が認められた。各化合物について上記試験を2回行い、モーメント解析により、化合物IVの最大血漿中濃度Cmaxおよび無限時間まで外挿した血漿中濃度曲線下面積AUCを求めた。各化合物のCmaxおよびAUC2回の平均値を以下表4に示す。[試験例2アカゲザルでの、経口投与による血中濃度測定]1動物:4歳以上の繁殖雄性アカゲザルを使用した。2評価検体:本発明の化合物にDMSO和光純薬工業株式会社を加え、濃度が10mg/mLである溶液Aを調製した。溶液Aは、アッセイ使用時まで-20°Cで保存した。3投与液調製法:1.1mLの上記溶液Aに、ポリオキシエチレン80ソルビタンモノラウレート東京化成工業株式会社を2.2mLおよび注射用純水大塚化学株式会社を18.7mL加えて混合し、投与液Bを調製した投与液Bの最終濃度:0.5mg/mL。4投与、採血ならびに血漿採取:10または20mL容量のディスポーザブル注射筒を用い、アカゲザルの体重1kgあたり、2.0mLの投与液Bを、アカゲザルに経口投与した投与量:1mg/kg。投与の0.5,1,2,4,6および8時間後、静脈より血液をそれぞれ約0.5mL採取し、氷冷下で保存した。この溶液を、4°C、10000rpmで5分間遠心分離し、血漿を正確に50μL分取し、分析時まで-20°Cで保存した。5血漿中濃度測定法:血漿中の化合物濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計LC-MS/MSを用いて測定した。イミプラミン塩酸塩SIGMA社に、濃度が100ng/mLとなるように、アセトニトリルおよびメタノール1:1の混合溶媒を加え、濃度測定のための内部標準物質溶液IS溶液を調製した。血漿を融解後、アセトニトリル5μLを添加し、さらにIS溶液を0.3mL加えて混合し、4°C、2700rpmで10分間遠心分離除蛋白した。得られた上清をミリポアフィルターミリポア社で濾過し、濾液Cを得た。濾液C3~5μLを、LC-MS/MSにて分析した。得られたクロマトグラムにおいて、測定対象化合物のピークならびに内部標準物質に対応するピークの面積を、MassLynxMicroMass社で解析し、内部標準法にて、血漿中に含まれる化合物の濃度を算出した。6結果:本発明の化合物をアカゲザルに経口投与すると、静脈血中に化合物IVの存在が認められた。各化合物について上記試験を2回行い、モーメント解析により、化合物IVの最大血漿中濃度Cmaxおよび無限時間まで外挿した血漿中濃度曲線下面積AUCを求めた。各化合物のCmaxおよびAUC2回の平均値を以下表5に示す。"