高眼圧または緑内障を処置する方法であって、高眼圧または緑内障の動物に、式I:[式中、陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し;Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し;Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、POOR2、CONRSO2R、SO2NR2またはであり;Yは、であり;Zは、CH2または共有結合であり;Rは、HまたはR2であり;R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり;R2は、C1~C5低級アルキルまたはアルケニルであり;R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1~C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる]で示される化合物を処置有効量で投与することを含んで成る方法。化合物は式II:で示される請求項1に記載の方法。Zが共有結合を表す請求項1に記載の方法。DがCH2である請求項1に記載の方法。XがCO2Rである請求項1に記載の方法。RがHおよびメチルから成る群から選択される請求項5に記載の方法。RがHまたはC1~C5アルキルである請求項5に記載の方法。R1がHである請求項1に記載の方法。R3がフェニルおよびnプロピルから成る群から選択される請求項1に記載の方法。化合物が下記化合物から成る群から選択される請求項1に記載の方法:7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸;Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;Z7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸;Z7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;Z7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[R23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[R23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;R17ヒドロキシヘプタ2イニル6E3ヒドロキシオクタ1エニルピペリジン2オン;Z7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;Z7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステル;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸アミド;および7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステル。式I:[式中、陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し;Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し;Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、POOR2、CONRSO2R、SO2NR2またはであり;Yは、であり;Zは、CH2または共有結合であり;Rは、HまたはR2であり;R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり;R2は、C1~C5低級アルキルまたはアルケニルであり;R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1~C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる]で示される化合物。式II:で示される請求項11に記載の化合物。Zが共有結合を表す請求項11に記載の化合物。DがCH2である請求項11に記載の化合物。XがCO2Rである請求項11に記載の化合物。RがHおよびメチルから成る群から選択される請求項15に記載の化合物。RがHまたはC1~C5アルキルである請求項15に記載の化合物。R1がHである請求項11に記載の化合物。R3がフェニルおよびnプロピルから成る群から選択される請求項11に記載の化合物。下記化合物から成る群から選択される請求項11に記載の化合物:7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸;Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;Z7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸;Z7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;Z7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[R23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[R23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;R17ヒドロキシヘプタ2イニル6E3ヒドロキシオクタ1エニルピペリジン2オン;Z7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;Z7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステル;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸アミド;および7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステル。式I:[式中、陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し;Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し;Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、POOR2、CONRSO2R、SO2NR2またはであり;Yは、であり;Zは、CH2または共有結合であり;Rは、HまたはR2であり;R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり;R2は、C1~C5低級アルキルまたはアルケニルであり;R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1~C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる]で示される化合物を処置有効量で、眼科的に許容される非毒性液体賦形剤と共に含有し、計量適用に適した容器に充填された眼用液剤。内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器;および該容器中の、請求項21に記載の眼用液剤を含んで成る医薬生成物。式:[式中、点線は、二重結合の存在または不存在を表し;Aは、CH26、シスCH2CH=CHCH23、またはCH2CH≡CHCH23であり、ここで1個または2個の炭素原子がSまたはOで置き換えられていてもよく;Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、POOR2、CONRSO2R、SO2NR2またはであり;Jは、OまたはOHであり;Rは、HまたはR2であり;R2は、C1~C5低級アルキルまたはアルケニルであり;R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1~C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる]で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ。式:[式中、三角形の線はβ配置を表し;R4は、H、C1~C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択される]で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項23に記載の化合物。式:で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項24に記載の化合物。式:[式中、三角形の線はβ配置を表す]で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項23に記載の化合物。式:[式中、三角形の線はβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表す]で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項23に記載の化合物。式:[式中、三角形の線はβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表す]で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項23に記載の化合物。式:[式中、点線は結合の存在または不存在を表す]で示されるαおよびω鎖を有する化合物;あるいは下記a~eの変更の1つまたは2つをα鎖および/またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有する上記化合物の誘導体:a非水素原子を、付加、除去または置換する;bアルコールをカルボニルに変換する;cCO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する:CONMe2、CONHMe、CONHEt、CONOCH3CH3、CONH2、CONCH2CH2OH2、CONHCH2CH2OH、CH2OH、POOH2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2NCH32、SO2NHCH3、dフェニル成分を、ピリジニル、フリルまたはチエニル成分に変換する;またはe非水素原子1~3個を有する置換基を、芳香環または複素芳香環に付加する;あるいは医薬的に許容されるそれらの塩またはプロドラッグ。式:[式中、点線は結合の存在または不存在を表す]で示されるαおよびω鎖を有する化合物;あるいは下記a~cの変更の1つまたは2つをα鎖および/またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有する上記化合物の誘導体:a非水素原子を、付加、除去または置換する;bアルコールをカルボニルに変換する;またはcCO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する:CONMe2、CONHMe、CONHEt、CONOCH3CH3、CONH2、CONCH2CH2OH2、CONHCH2CH2OH、CH2OH、POOH2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2NCH32、SO2NHCH3、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩またはプロドラッグ。本発明は、ピペリジニルプロスタグランジンE処置剤を、例えば眼圧降下剤の類の剤として使用することに関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Iで示される:本発明化合物の好ましい群は、下記の構造式IIで示される化合物を包含する:上記の式において、置換基および記号は、上記のように定義される。上記の式において、好ましくは、Yは、であり;好ましくは、Dは共有結合を表すかまたはCH2であり;より好ましくは、DはCH2であり、R3はnプロピルであるか、またはDは共有結合であり、R3はフェニルであり;好ましくは、Zは共有結合を表し;好ましくは、RはHまたはC1~C5低級アルキルであり;好ましくは、R1はHであり;好ましくは、R3はフェニルおよびnプロピルから成る群から選択され;好ましくは、Xは、CO2Rであり、より好ましくは、RはHおよびメチルから成る群から選択される。本明細書に示されている化学構造中のAは、最も広い意味において、CH26、シスCH2CH=CHCH23、またはCH2CH≡CHCH23であり、ここで1個または2個の炭素原子がSまたはOで置き換えられていてもよい。言い換えれば、Aは、CH26、シスCH2CH=CHCH23、CH2CH≡CHCH23であってもよく、またはAは、任意の炭素原子がSまたはOで置き換えられているという点でこれら2成分の1つに関連している基であってもよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、Aは下記の1つのようなS置換成分であってもよい:または、本発明の範囲を限定するものではないが、Aは下記の1つのようなO置換成分であってもよい:他の態様において、Aは、ヘテロ原子置換を有さないCH26、シスCH2CH=CHCH23、またはCH2CH≡CHCH23である。いくつかの化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである:[式中、三角形の線はβ配置を表し;R4は、H、C1~C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択される]。他の化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである:他の化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである:他の化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである:他の化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである:本明細書において、全ての場合に、三角形の線はβ配置を表す。医薬的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象において、およびそれが投与される状況において、親化合物と比較して、いかなる付加的な有害または不都合な作用も生じないあらゆる塩である。医薬的に許容される塩は、酸、他の塩、または酸または塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、生体内で生成しうるあらゆる塩をも意味する。医薬的に許容される酸性官能基の塩は、有機または無機塩基から誘導しうる。塩は、一価または多価イオンを含んで成ってよい。特に関心のあるものは、無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン特にアンモニウム塩、例えば、モノ、ジおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンで生成しうる。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似分子で生成してもよい。塩酸または他のいくつかの医薬的に許容される酸は、塩基性基、例えばアミンまたはピリジン環を含有する化合物との塩を形成しうる。プロドラッグは、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物であり、この用語は、当分野で一般的に理解されるように本明細書において広く解釈されるものとする。本発明の範囲を限定するものではないが、変換は、エステル基または他の何らかの生物学的に不安定な基の加水分解によって起こりうる。必ずしもそうではないが、一般に、プロドラッグは不活性であるか、またはそれが変換される治療的に活性な化合物より活性が低い。本明細書に開示される化合物のエステルプロドラッグが特に考えられる。限定するものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであってよい。アルキルという用語は、当業者に一般に理解される意味を有し、直鎖、分岐鎖または環状アルキル成分を意味する。C16アルキルエステルは特に有用であり、この場合エステルのアルキル部分は1~6個の炭素原子を有し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、nブチル、secブチル、イソブチル、tブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1~6個の炭素原子を有するそれらの組合せ等を包含する。上記の本発明化合物は、当分野で既知の方法によるか、または下記の実施例によって製造しうる。下記の化合物は、本発明化合物の特に好ましい例である:7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸;Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;Z7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸;Z7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;Z7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[R23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル;7[R23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸;7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;R17ヒドロキシヘプタ2イニル6E3ヒドロキシオクタ1エニルピペリジン2オン;Z7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;Z7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル;Z7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステル;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸アミド;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステルHPLCによってより速く溶離するジアステレオマー;7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステルHPLCによってより遅く溶離するジアステレオマー。1つの態様は、下記の式で示される誘導体またはその誘導体を包含する:[式中、点線は、結合の存在または不存在を表す]。該誘導体は、1つまたは2つの変更をα鎖および/またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有し、該変更は下記から成る:a非水素原子を、付加、除去または置換する;bアルコールをカルボニルに変換する;gCO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する:CONMe2、CONHMe、CONHEt、CONOCH3CH3、CONH2、CONCH2CH2OH2、CONHCH2CH2OH、CH2OH、POOH2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2NCH32、SO2NHCH3、cフェニル成分を、ピリジニル、フリルまたはチエニル成分に変換する;またはd非水素原子1~3個を有する置換基を、芳香環または複素芳香環に付加する。他の態様は、下記の式で示される誘導体、またはその誘導体、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグを包含する:[式中、点線は結合の存在または不存在を表す]。該誘導体は、1つまたは2つの変更をα鎖および/またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有し、該変更は下記から成る:a非水素原子を、付加、除去または置換する;bアルコールをカルボニルに変換する;またはhCO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する:CONMe2、CONHMe、CONHEt、CONOCH3CH3、CONH2、CONCH2CH2OH2、CONHCH2CH2OH、CH2OH、POOH2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2NCH32、SO2NHCH3、これらの構造で示される実際の化合物、ならびに本明細書において定義されるそれらの誘導体を、それらの実施形態において考える。すなわち、下記の化合物ならびにそれらの誘導体が考えられ、それらについて以下に詳しく記載する:該構造で示される化合物の塩およびプロドラッグ、ならびに該誘導体の塩およびプロドラッグも考えられる。下記の化合物ならびにそれらの誘導体も考えられ、それらについて以下に詳しく記載する:該構造で示される化合物の塩およびプロドラッグ、ならびに該誘導体の塩およびプロドラッグも考えられる。誘導体および上記の構造の変更に関して、変更を加えること、および誘導体を形成することは、厳密に言えば、化合物群を定義するために用いられるメンタルな行為であり、該変更を実験室で実際に行うことができるかどうか、または誘導体を上記の変更によって製造できるかどうかには関係がないことを強調すべきである。しかし、ある指定された変更によって誘導体を製造できてもできなくても、誘導体と上記の構造との違いは、当業者が、当分野で既知の慣例法を用いて過重な実験なしに本明細書に開示されている誘導体を製造できる程度のものである。α鎖は、上記構造中の実線円における基である。ω鎖は、上記構造中の破線円における基である。本発明の実施形態において、例えば下記に示す構造のように、上記誘導体は、ω鎖の変更なく、α鎖において上記の式と異なりうる:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。下記の例に示すように、誘導体はまた、α鎖の変更なく、ω鎖において上記の式と異なりうる:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。または、下記の例に示すように、誘導体は、αおよびω鎖の両方において異なっていてもよい:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。構造の変化はいくつかの形態をとることができ、非水素原子を付加した場合、付加した原子を太字で示した下記の例のように、その原子および任意の必要とされる水素原子の付加によって構造が変化するが、残りの非水素原子は変化しない:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。分子にメチル基またはメチレン基を付加することは、多くの場合に有用な変更であるが、下記の例のように、硫黄または酸素のような他の非水素原子を付加することも有用な場合がある:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。非水素原子を除去した場合、欠失原子の元の位置を矢印で示した下記の例のように、該原子および任意の必要とされる水素原子の除去によって構造が変化するが、残りの非水素原子は変化しない:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。非水素原子を置き換えた場合、置換原子を太字で示した下記の例のように、水素原子の数に任意の必要とされる調節を加えて、非水素原子が異なる非水素原子によって置き換えられる。これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。他の可能な変更は、下記に示すような、アルコールのカルボニルへの変換である:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。他の変更は、下記の例のような、CONMe2、CONHMe、CONHEt、CONOCH3CH3、CONH2、CONCH2CH2OH2、CONHCH2CH2OH、CH2OH、POOH2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2NCH32、SO2NHCH3、から成る群から選択される成分へのCO2Hの変換を包含する:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。テトラゾール基:は2つの互変異性形を有し、それらは、水性または生物学的媒質中で急速に相互変換し、従って相互に同等である。上記のテトラゾールの互変異性体を下記に示す:本明細書に開示される目的のために、全ての互変異性形はあらゆる点で同等であるとみなすべきである。テトラゾールが、置換基または他の何らかの対称性破壊性を有する場合、2つより以上の互変異性形が存在しうる。これらも相互に同等であるとみなされる。他の変更は、下記の例のように、フェニル成分を、ピリジニル、フリルまたはチエニル成分に変換することから成る:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。他の変換は、下記の例のように、非水素原子1~3個を有する置換基を、芳香環またはヘテロ芳香環に付加することから成る:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。誘導体が、異なる数の変更を有すると妥当に解釈することができる場合、誘導体は、最も少ない妥当な数の変更を有すると考えられる。例えば、太字の分子修飾部分を有する下記の化合物は、規定構造に対して1つまたは2つの変更を有すると妥当に解釈することができる:1つの考え方によれば、第一の変更は、エチル置換をフェニル環に付加することであり、第二の変更は、そのエチル置換基に、炭素原子を、それに付随する水素原子と共に付加することである。第二の考え方によれば、イソプロピル基をフェニル環に単に付加することによって、誘導体が得られる。上記に規定した規則によって、上記の化合物は1つの変更を有するものと定義される。従って、該構造に更なる変更を加えて、下記の例のような化合物を得ることができる:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。いくつかの変更は、特に有用な化合物をもたらすと考えられる。本発明の範囲を限定するものではないが、特定の化合物において、下記の例のように、炭素原子を酸素原子または硫黄原子で置き換える。特に、下記の6例のうちの5例におけるように、この変更をα鎖において行うのが有用である:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。CH2、OまたはSの、ω鎖への付加も、下記のような特に有用な化合物を生じると考えられる:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。本発明の範囲を限定するものではないが、特定の変更を2回行った場合に、特に有用な化合物が得られる。2回行った場合に有用な変更は、硫黄原子または酸素原子での炭素原子の置き換え、およびフェニル環への置換基の付加である。硫黄原子または酸素原子での炭素原子の2つの置で換えによって得られる化合物の例を下記に示す:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。フェニル環への置換基の2つの付加によって得られる化合物の例を下記に示すこれらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。本発明の範囲を限定するものではないが、変更の特定の組合せも特に有用な化合物を与える。特に、硫黄原子または酸素原子での炭素原子の置き換えと、フェニル環の変更との組合せは、特に有用な化合物を与える。例えば、硫黄原子または酸素原子での炭素原子の置き換え、およびフェニル環への置換基の付加は、下記に示すような特に有用な化合物を生じる:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。有用な化合物を生じる他の組合せは、下記の例のような、ピリジニル、フリルまたはチエニルでのフェニルの置き換え、および硫黄原子または酸素原子での炭素原子の置き換えである:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。有用な化合物を生じる他の組合せは、下記の例のような、ピリジニル、フリルまたはチエニルでのフェニルの置き換え、およびヘテロアリール環への置換基の付加である:これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。医薬組成物は、少なくとも1種の本発明化合物または医薬的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約00001~5、好ましくは約0001~10である。眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて液剤を調製することが好ましい。そのような眼用液剤のpHは、適当な緩衝系によって65~72に保つことが好ましい。このような製剤は、医薬的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Tween80である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。眼科的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pH調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。同様に、本発明において使用するための眼科的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。上記成分は通例、次のような量で使用する本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、液剤を通例約05~15ml収容する。本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル段階16tertブチルジメチルシラニルオキシメチルピペリジン2オンイミダゾール116g、170mmolおよびtertブチルジメチルシリルクロリド118g、785mmolを、DMF10mL中のラセミ6ヒドロキシメチルピペリジン2オンHuangら、SynthCommun19891934853496によってラセミαアミノアジピン酸から製造;921mg、714mmolの溶液に、0°Cで順次に添加した。反応混合物を室温に温め、室温で17時間撹拌した。ベンゼンおよびEtOAc37、200mLを添加し、溶液をブライン3x50mLで洗浄した。有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、6tertブチルジメチルシラニルオキシメチルピペリジン2オン153g88を白色固形物として得た。段階27[2tertブチルジメチルシラニルオキシメチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、219mg、527mmolを、DMF10mL中の6tertブチルジメチルシラニルオキシメチルピペリジン2オン127g、521mmolの溶液に、室温で添加した。1時間後、DMF2mL中のメチル7ヨードヘプタ5イノエート152g、573mmolをカニューレで添加した。室温で18時間後、HCl水溶液05M、15mLの添加によって反応を鎮め、混合物をEtOAc3x30mLで抽出した。合わした有機相をブライン3x20mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→40EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7[2tertブチルジメチルシラニルオキシメチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル104g53を得た。段階372ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステルプラスチック製シンチレーションバイアル中で、弗化水素ピリジン25mLを、アセトニトリル50mL中の7[2tertブチルジメチルシラニルオキシメチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル107g、280mmolの溶液に添加した。室温で35時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液70mLで鎮め、混合物をEtOAc3x50mLで抽出した。合わした有機相をブライン50mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、72ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル724mg97を得た。段階472ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル13ジメチルアミノプロピル3エチルカルボジイミドヒドロクロリドEDCI、530mg、276mmolおよびDMSO026mL、368mmolを、ベンゼン70mL中の72ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル246mg、092mmolの溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0°Cに冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート196mg、101mmolを添加した。反応を室温に温め、次に、室温で25時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン3x5mLで洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗72ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。段階57[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、37mg、091mmolを、THF4mL中のジメチル2オキソヘプチルホスホネート217mg、083mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで10分後、溶液を室温に温めた。室温で50分後、溶液を0°Cに再冷却し、THF2mL中の72ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル先の反応からの粗生成物、約092mmolをカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸および水11、15mLで鎮め、EtOAc3x40mLで抽出した。合わした有機相をブライン50mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー10→50EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物175mg58を得た。7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸ウサギ肝臓エステラーゼ134単位/mg、3mgを、アセトニトリル03mLおよびpH72の燐酸塩緩衝液30mL中の7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル18mg、045mmolの溶液に添加した。185時間後、アセトニトリル10mLを添加し、反応混合物を真空下に濃縮乾固した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物17mg97を得た。Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル50mLの丸底フラスコに、塩化ニッケルII273mg、210mmolおよび水素化硼素ナトリウム40mg、105mmolを装填し、次に、95エタノール20mLを添加した。混合物が直ぐに黒色になった。室温で15分後、エチレンジアミン023mL、336mmolを添加した。室温でさらに15分後、95エタノール20mL中の7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル152mg、042mmolをカニューレで添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10→50EtOAc/CH2Cl2、勾配によって、得られた残渣を精製して、標記化合物65mg43を得た。Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸実施例2の手順によって、Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル9mg、0025mmolを標記化合物5mg56に変換した。7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル炭素上パラジウム10wt、5mgを、MeOH30mL中のZ7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル40mg、011mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物38mg94を得た。7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル14mg、0038mmolを、標記化合物13mg97に変換した。7[23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム24mg、063mmol、次に、MeOH2滴を、CH2Cl210mL中の7[2オキソ63オキソオクチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル23mg、0063mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で4時間後、反応をHCl10M水溶液で鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液15mLおよびブライン15mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物14mg61を得た。7[23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル115mg、0031mmolを、標記化合物6mg53に変換した。Z7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル実施例7の手順によって、Z7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル32mg、0087mmolを、標記化合物25mg78に変換した。Z7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸実施例2の手順によって、Z7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル10mg、0028mmolを、標記化合物5mg52に変換した。7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル段階172ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル炭素上パラジウム10wt、20mgを、MeOH60mL中の72ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル180mg、067mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に23時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、72ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル184mg定量的を得た。段階272ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステルEDCI212mg、110mmolおよびDMSO010mL、148mmolを、ベンゼン40mL中の72ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル100mg、037mmolの溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0°Cに冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート79mg、041mmolを添加した。反応を室温に温め、次に、室温で35時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン3x3mLで洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗72ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。段階37[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、15mg、037mmolを、THF2mL中のジメチル2オキソヘプチルホスホネート87mg、033mmolの溶液に0°Cで添加した。0°Cで10分後、溶液を室温に温めた。室温で1時間後、溶液を0°Cに再冷却し、THF2mL中の72ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル先の反応からの粗生成物、約037mmolをカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で17時間後、反応を酢酸50水溶液、20mLで鎮め、EtOAc3x20mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液20mLおよびブライン20mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物128mg95を得た。7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル17mg、0048mmolを変換して、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配および分取薄層クロマトグラフィーシリカ、5MeOH/CH2Cl2後に、標記化合物2mg12を得た。7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム42mg、110mmol、次に、MeOH038mLを、CH2Cl2113mL中の7[2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル40mg、011mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で3時間後、反応をHCl水溶液10Mで鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相をブライン20mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮して、標記化合物40mg99を得た。7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル18mg、0049mmolを標記化合物6mg35に変換した。7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、12mg、032mmolを、THF15mL中のジメチル2オキソ3フェニルプロピルホスホネート70mg、029mmolの溶液に0°Cで添加した。0°Cで10分後、溶液を室温に温めた。室温で50分後、溶液を0°Cに再冷却し、THF15mL中の72ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル実施例11の段階2によって製造した粗生成物、約032mmolをカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸50水溶液、20mLで鎮め、EtOAc3x20mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液30mLおよびブライン30mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物66mg59を得た。7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル7mg、0018mmolを標記化合物2mg30に変換した。7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム36mg、096mmol、次に、MeOH025mLを、CH2Cl2075mL中の7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル37mg、0096mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で15時間後、反応をHCl10M水溶液で鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液20mLおよびブライン20mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物32mg86を得た。7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル10mg、0026mmolを標記化合物66mg68に変換した。7[23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル炭素上パラジウム10wt、5mgを、MeOH20mL中の7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル20mg、0052mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に22時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物13mg65を得た。7[23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル11mg、0029mmolを標記化合物35mg32に変換した。7[2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル実施例19の手順によって、7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル20mg、0052mmolを標記化合物15mg75に変換した。7[2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル12mg、0031mmolを標記化合物28mg24に変換した。7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、23mg、058mmolを、THF20mL中のジメチル2オキソ3フェニルプロピルホスホネート171mg、064mmolの溶液に0°Cで添加した。0°Cで10分後、溶液を室温に温めた。室温で50分後、溶液を0°Cに再冷却し、THF20mL中の72ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル実施例1の段階4によって製造した粗生成物、約064mmolをカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸50水溶液、20mLで鎮め、EtOAc3x20mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液30mLおよびブライン30mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー第1回CH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配;第2回CH2Cl2→30EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物51mg21を得た。7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸実施例2の手順によって、7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル9mg、0024mmolを、標記化合物14mg16に変換した。Z7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル丸底フラスコに、塩化ニッケルII68mg、052mmolおよび水素化硼素ナトリウム99mg、026mmolを装填し、次に、95エタノール10mLを添加した。混合物が直ぐに黒色になった。室温で15分後、エチレンジアミン56μL、084mmolを添加した。室温でさらに15分後、95エタノール10mL中の7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル40mg、010mmolをカニューレで添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→30EtOAc/CH2Cl2、勾配によって、得られた残渣を精製して、標記化合物28mg70を得た。Z7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸実施例2の手順によって、Z7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル92mg、0024mmolを、標記化合物8mg90に変換した。Z7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム16mg、042mmol、次に、MeOH025mLを、CH2Cl2075mL中のZ7[2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル16mg、0042mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で25時間後、反応をHCl水溶液10Mで鎮め、EtOAc3x15mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液15mLおよびブライン15mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→50EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物10mg62を得た。Z7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸実施例2の手順によって、Z7[2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル85mg、0022mmolを、標記化合物24mg29に変換した。7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル段階1R6tertブチルジメチルシラニルオキシメチルピペリジン2オンイミダゾール773mg、114mmolおよびtertブチルジメチルシリルクロリド787mg、522mmolを、DMF8mL中のR6ヒドロキシメチルピペリジン2オンHuangら、SynthCommun19891934853496によってDαアミノアジピン酸から製造;613mg、475mmolの溶液に、0°Cで順次に添加した。反応混合物を室温に温め、室温で20時間撹拌した。ベンゼンおよびEtOAc37、200mLを添加し、溶液をブライン3x50mLで洗浄した。有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、R6tertブチルジメチルシラニルオキシメチルピペリジン2オン113g98を白色固形物として得た。段階27[R2tertブチルジメチルシラニルオキシメチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、195mg、487mmolを、DMF8mL中のR6tertブチルジメチルシラニルオキシメチルピペリジン2オン113g、464mmolの溶液に、室温で添加した。1時間後、DMF2mL中のメチル7ヨードヘプタ5イノエート135g、507mmolをカニューレで添加した。室温で18時間後、HCl水溶液05M、25mLの添加によって反応を鎮め、混合物をEtOAc3x50mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液50mLおよびブライン3x50mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→50EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7[R2tertブチルジメチルシラニルオキシメチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル713mg40を得た。段階37R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステルプラスチック製シンチレーションバイアル中で、弗化水素ピリジン2mLを、アセトニトリル40mL中の7[R2tertブチルジメチルシラニルオキシメチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル705g、185mmolの溶液に添加した。室温で35時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液50mLで鎮め、混合物をEtOAc3x30mLで抽出した。合わした有機相をブライン50mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル347mg70を得た。段階47R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル炭素上パラジウム10wt、10mgを、MeOH30mL中の7R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル110mg、041mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に22時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、7R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル110mg99を得た。段階57R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステルEDCI119mg、062mmolおよびDMSO59μL、083mmolを、ベンゼン20mL中の7R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル56mg、021mmolの溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0°Cに冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート44mg、023mmolを添加した。反応を室温に温め、次に、室温で3時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン3x2mLで洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗7R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。段階67[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、82mg、021mmolを、THF10mL中のジメチル2オキソ3フェニルプロピルホスホネート45mg、019mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで10分後、溶液を室温に温めた。室温で1時間後、溶液を0°Cに再冷却し、THF10mL中の7R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル先の反応からの粗生成物、約021mmolをカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸50水溶液、10mLで鎮め、EtOAc3x15mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液20mLおよびブライン20mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル365mg51を得た。段階77[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム35mg、093mmol、次に、MeOH025mLを、CH2Cl2075mL中の7[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル36mg、0093mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で3時間後、反応をHCl水溶液05M、5mLで鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーシリカ、5MeOH/CH2Cl2によって残渣を精製して、標記化合物20mg55を得た。7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸ウサギ肝臓エステラーゼ134単位/mg、1mgを、アセトニトリル02mLおよびpH72の燐酸塩緩衝液30mL中の7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル15mg、039mmolの溶液に添加した。165時間後、アセトニトリル5mLを添加し、反応混合物を真空下に濃縮乾固した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物87mg60を得た。7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル段階17[R2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸水素化ナトリウム油中60分散物、72mg、018mmolを、THF1mL中のジメチル2オキソヘプチルホスホネート47mg、019mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで10分後、溶液を室温に温めた。室温で1時間後、溶液を0°Cに再冷却し、THF1mL中の7R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタン酸メチルエステル実施例29の段階5によって製造した粗生成物;約020mmolをカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で17時間後、反応を酢酸水溶液50、5mLで鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7[R2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル59mg90を得た。段階27[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム28mg、074mmol、次に、MeOH025mLを、CH2Cl2075mL中の7[R2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル55mg、015mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をHCl水溶液10M、2mLで鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相をブライン10mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮して、標記化合物55mg99を得た。7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル23mg、0063mmolを、標記化合物10mg45に変換した。7[R23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル炭素上パラジウム10wt、7mgを、MeOH30mL中の7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル33mg、090mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に185時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物28mg84を得た。7[R23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸実施例2の手順によって、7[R23ヒドロキシオクチル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸メチルエステル24mg、0065mmolを、標記化合物22mg95に変換した。[実施例35および実施例36]7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステルおよびR17ヒドロキシヘプタ2イニル6E3ヒドロキシオクタ1エニルピペリジン2オン段階17R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステルEDCI127mg、066mmolおよびDMSO62μL、087mmolを、ベンゼン20mL中の7R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル実施例29の段階3によって製造;59mg、022mmolの溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0°Cに冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート47mg、024mmolを添加した。反応を室温に温め、次に、室温で2時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン3x2mLで洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗7R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。段階27[R2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、88mg、022mmolを、THF1mL中のジメチル2オキソヘプチルホスホネート52mg、023mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで10分後、溶液を室温に温めた。室温で1時間後、溶液を0°Cに再冷却し、THF1mL中の7R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル先の反応からの粗生成物、約022mmolをカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で185時間後、反応を酢酸水溶液50、5mLで鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7[R2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル68mg85を得た。段階37[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステルおよびR17ヒドロキシヘプタ2イニル6E3ヒドロキシオクタ1エニルピペリジン2オン水素化硼素ナトリウム35mg、093mmol、次に、MeOH025mLを、CH2Cl210mL中の7[R2オキソ6E3オキソオクタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル68mg、019mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をHCl水溶液10M、3mLで鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相をブライン20mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル26mg38およびR17ヒドロキシヘプタ2イニル6E3ヒドロキシオクタ1エニルピペリジン2オン53mg8を得た。Z7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル炭素上パラジウム10wt、3mgを、MeOH20mL中の7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル135mg、0037mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に23時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物132mg97を得た。Z7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸実施例2の手順によって、Z7[R2E3ヒドロキシオクタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル105mg、0029mmolを、標記化合物13mg13に変換した。Z7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル段階17R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5エン酸メチルエステル95エタノール05mLを、塩化ニッケルII105mg、081mmolおよび水素化硼素ナトリウム15mg、040mmolの混合物に添加した。混合物が直ぐに黒色になった。室温で15分後、エチレンジアミン86μL、129mmolを添加した。室温で15分後、95エタノール10mL中の7R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル実施例1の段階3より;433mg、016mmolの溶液をカニューレで添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5エン酸メチルエステル167mg38を得た。段階27R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5エン酸メチルエステルEDCI36mg、019mmolおよびDMSO18μL、025mmolを、ベンゼン10mL中の7R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルヘプタ5エン酸メチルエステル167mg、0062mmolの溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0°Cに冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート132mg、0068mmolを添加した。反応を室温に温め、次に、室温で25時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン3x1mLで洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗7R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5エン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。段階37[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、25mg、0063mmolを、THF03mL中のジメチル2オキソ3フェニルプロピルホスホネート14mg、0058mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、THF07mL中の7R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5エン酸メチルエステル先の反応からの粗生成物;約0062mmolをカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸50水溶液、5mLで鎮め、EtOAc3x5mLで抽出した。合わした有機相をブライン10mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→25EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル10mg42を得た。段階47[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム20mg、0053mmol、次に、MeOH01mLを、CH2Cl205mL中の7[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル10mg、0026mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で10分後、反応をHCl水溶液10M、1mLで鎮め、EtOAc3x5mLで抽出した。合わした有機相をブライン10mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物99mg98を得た。Z7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸実施例2の手順によって、Z7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5エン酸メチルエステル69mg、0018mmolを、標記化合物20mg30に変換した。7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル段階17[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、38mg、0095mmolを、THF05mL中のジメチル2オキソ3フェニルプロピルホスホネート21mg、0087mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、THF05mL中の7R2ホルミル6オキソピペリジン1イルヘプタ5イン酸メチルエステル実施例7の段階1によって製造した粗生成物、約0095mmolをカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で175時間後、反応を酢酸50水溶液、5mLで鎮め、EtOAc3x5mLで抽出した。合わした有機相をブライン10mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→30EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、7[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル14mg42を得た。段階27[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム2mg、0053mmol、次に、MeOH01mLを、CH2Cl205mL中の7[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル14mg、0037mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、反応をHCl水溶液10M、1mLで鎮め、EtOAc3x5mLで抽出した。合わした有機相をブライン10mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物11mg78を得た。7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸実施例2の手順によって、7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸メチルエステル87mg、0023mmolを、標記化合物41mg49に変換した。7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステル7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸97mg、0026mmol、1イソプロピル3pトリルトリアゼン5mg、0028mmolおよびアセトン05mLの混合物を、室温で18時間撹拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液2mLで鎮め、CH2Cl23x3mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー50CH2Cl2/ヘキサン→CH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物51mg47を得た。7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸アミドトリエチルアミン9μL、0065mmolを、CH2Cl203mL中の7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸113mg、0030mmolの溶液に、室温で添加した。0°Cに冷却した後、エチルクロロホルメート32μL、0033mmolを添加した。0°Cで1時間後、アンモニアの溶液14ジオキサン中05M、03mL、015mmolを添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、HCl水溶液05M、3mL、NaHCO3飽和水溶液5mLおよびブライン5mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物35mg31を得た。[実施例45および実施例46]7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステルHPLCによってより速く溶離するジアステレオマーおよび7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステルHPLCによってより遅く溶離するジアステレオマー20EtOAc/ヘキサン175mLに溶解した実施例15の2つのジアステレオマー47mg、011mmolを、Waters2996PDA検出器および寸法94x500mmのWhatmanPartisil登録商標10カラムを使用するWaters600HPLC装置によって3バッチ05mL、05mLおよび075mLで分離した。EtOAc溶離剤および流速8mL/分を使用して、第一ジアステレオマー合計分離量78mgが18分で溶離し、第二ジアステレオマー合計分離量9mgが22分で溶離した。7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸イソプロピルエステル18ジアザビシクロ[540]ウンデカ7エン15μL、010mmolを、アセトン068mL中の7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸25mg、0068mmolの溶液に、室温で添加した。5分後、2ヨードプロパン34μL、034mmolを添加した。室温で18時間後、反応混合物をEtOAc25mLで希釈し、HCl水溶液05M、10mL、NaHCO3飽和水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→5MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物13mg47を得た。[実施例48および実施例49]7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸イソプロピルエステルHPLCによってより速く溶離するジアステレオマーおよび7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸イソプロピルエステルHPLCによってより遅く溶離するジアステレオマーEtOAc075mLに溶解した実施例19の2つのジアステレオマー11mg、0027mmolを、Waters2996PDA検出器および寸法22x500mmのWhatmanPartisil登録商標10カラムを使用するWaters600HPLC装置によって分離した。EtOAc溶離剤および流速10mL/分を使用して、第一ジアステレオマー3mgが40分で溶離し、第二ジアステレオマー3mgが44分で溶離した。{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル図1段階1R61エトキシエトキシメチルピペリジン2オンエチルビニルエーテル168mL、175mmolおよびトリフルオロ酢酸01mLを、CHCl310mL中のR6ヒドロキシメチルピペリジン2オンHuangら、SynthCommun19891934853496によってDαアミノアジピン酸から製造;162g、125mmolの溶液に、室温で順次に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液100mLを添加し、混合物をCH2Cl23x75mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→4MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、R61エトキシエトキシメチルピペリジン2オン203g80を得た。段階2{Z4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸エチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、402mg、100mmolを、DMF15mL中のR61エトキシエトキシメチルピペリジン2オン202g、100mmolの溶液に、0°Cで添加した。1時間後、DMF10mL中の沃化カリウム166g、100mmolおよびZ4クロロブタ2エニルオキシ酢酸エチルエステルPCT2003/007941によって製造;309g、160mmolの溶液を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、NaHCO3飽和水溶液100mLの添加によって反応を鎮め、混合物をEtOAc3x100mLで抽出した。合わした有機相をブライン3x100mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー10EtOAc/CH2Cl2→60EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、{Z4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸エチルエステル110g31を得た。段階3[Z4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸メチルエステルpトルエンスルホン酸水化物620mg、326mmolを、MeOH10mL中の{Z4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸エチルエステル110g、308mmolの溶液に添加した。室温で17時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液20mLで鎮め、混合物をCH2Cl23x30mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー40EtOAc/CH2Cl2→60EtOAc/CH2Cl2、勾配、次に、7MeOH/CH2Cl2によって残渣を精製して、[Z4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸メチルエステル538mg64を得た。段階4[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸メチルエステル炭素上パラジウム10wt、25mgを、MeOH50mL中の[Z4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸メチルエステル318mg、117mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に225時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー30EtOAc/CH2Cl2→50EtOAc/CH2Cl2、勾配、次に、2MeOH/CH2Cl2→5MeOH/CH2Cl2によって残渣を精製して、[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸メチルエステル285mg89を得た。段階5[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸メチルエステルCH2Cl210mL中の塩化オキサリル015mL、176mmolの溶液を、CH2Cl210mL中のDMSO016mL、225mmolの溶液に、78°Cで添加した。78°Cで15分後、CH2Cl215mL中の[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸メチルエステル240mg、088mmolの溶液を、カニューレで添加した。78°Cで20分後、トリエチルアミン037mL、265mmolを添加した。78°Cで20分後、混合物を0°Cに温めた。0°Cで30分後、反応を室温に温めた。室温で45分後、NaHCO3飽和水溶液15mLを添加し、混合物をCH2Cl23x15mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー40→70EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸メチルエステル96mg40を得た。段階6{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、14mg、035mmolを、THF10mL中のジメチル2オキソ3フェニルプロピルホスホネート83mg、034mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、THF1mL中の[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸メチルエステル94mg、035mmolを、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で22時間後、NH4Cl飽和水溶液10mLで反応を鎮め、EtOAc3x15mLで抽出した。合わした有機相をブライン20mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー30→50EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物42mg31を得た。{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸実施例2の手順によって、{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル10mg、0026mmolを、標記化合物77mg80に変換した。{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム4mg、011mmol、次に、MeOH025mLを、CH2Cl2075mL中の{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル28mg、0072mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で40分後、反応をHCl水溶液05Mで鎮め、EtOAc3x7mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮して、標記化合物22mg78を得た。{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸実施例2の手順によって、{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル126mg、0032mmolを、標記化合物105mg86に変換した。{4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル炭素上パラジウム10wt、3mgを、MeOH20mL中の{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル95mg、0024mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に4時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物82mg86を得た。{4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸実施例2の手順によって、{4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル72mg、0018mmlを、標記化合物69mg99に変換した。{Z4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル図2段階1[Z4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸メチルエステル無水トリフルオロ酢酸024mL、170mmolを、CH2Cl22mL中のDMSO014mL、197mmolの溶液に、78°Cで添加した。78°Cで15分後、CH2Cl215mL中の[Z4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸メチルエステル実施例1の段階3より;220mg、081mmolの溶液を、カニューレで添加した。78°Cで20分後、トリエチルアミン033mL、237mmolを添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液15mLで鎮め、混合物をCH2Cl23x15mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー10→50EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、[Z4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸メチルエステル150mg69を得た。段階2{Z4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、22mg、055mmolを、THF10mL中のジメチル2オキソ3フェニルプロピルホスホネート135mg、056mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、THF1mL中の[Z4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸メチルエステル150mg、056mmolを、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で165時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液15mLで鎮め、EtOAc3x15mLで抽出した。合わした有機相をブライン20mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー30→60EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物91mg42を得た。{Z4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸実施例2の手順によって、{Z4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル63mg、0016mmolを、標記化合物19mg31に変換した。{4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル炭素上パラジウム10wt、2mgを、MeOH15mL中の{Z4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル97mg、0025mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物83mg85を得た。{4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸実施例2の手順によって、{4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブトキシ}酢酸メチルエステル69mg、0018mmolを、標記化合物62mg93に変換した。{Z4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム4mg、011mmol、次に、MeOH025mLを、CH2Cl2075mL中の{Z4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル28mg、0073mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をHCl水溶液05Mで鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮して、標記化合物22mg78を得た。{Z4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸実施例2の手順によって、{Z4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル177mg、0046mmolを、標記化合物17mg99に変換した。{Z4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステルCH3CN15mL中の{Z4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル246mg、0064mmolの溶液を、40°Cで、ヒドリドトリフェニルホスフィン銅Iヘキサマー125mg、0064mmolに、カニューレで添加した。40°Cで1時間後、反応を室温に温めた。室温で3時間後、NH4OH溶液およびNH4Cl飽和水溶液11、6mLの添加によって反応を鎮めた。混合物をEtOAc3x10mLで抽出した。合わした有機相をブライン20mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー20→70EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物196mg79を得た。{Z4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸実施例2の手順によって、{Z4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル61mg、0016mmolを、標記化合物17mg29に変換した。{Z4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム2mg、0053mmol、次に、MeOH015mLを、CH2Cl205mL中の{Z4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル115mg、0030mmolの溶液に、0°Cで添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、反応をHCl水溶液05Mで鎮め、EtOAc3x7mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮して、標記化合物101mg87を得た。{Z4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸実施例2の手順によって、{Z4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸メチルエステル62mg、0016mmolを、標記化合物16mg27に変換した。4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸図3段階1[Z4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸エチルエステルpトルエンスルホン酸水化物267mg、140mmolを、EtOH6mL中の{Z4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2エニルオキシ}酢酸エチルエステル実施例50の段階2より;477mg、133mmolの溶液に添加した。室温で18時間後、反応を真空濃縮し、NaHCO3飽和水溶液20mLで鎮めた。混合物をCH2Cl23x15mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、[Z4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸エチルエステル290mg76を得た。段階2[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸エチルエステル炭素上パラジウム10wt、15mgを、EtOH30mL中の[Z4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2エニルオキシ]酢酸エチルエステル290mg、102mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に3時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸エチルエステル295mg定量的、粗生成物を得た。段階3[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸エチルエステル13ジメチルアミノプロピル3エチルカルボジイミドヒドロクロリドEDCI、505mg、263mmolおよびDMSO025mL、352mmolを、ベンゼン5mL中の[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸エチルエステル252mg、088mmolの溶液に、順次に添加した。混合物を0°Cに冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート187mg、097mmolを添加した。反応を室温に温め、次に、室温で425時間撹拌した。溶液を、油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン3x5mLで洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸エチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。段階44{R2[E43クロロフェニル3オキソブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸エチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、35mg、088mmolを、THF20mL中の[33クロロフェニル2オキソプロピル]ホスホン酸ジメチルエステル221mg、080mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、THF2mL中の[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブトキシ]酢酸エチルエステル088mmol、粗生成物を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液50、10mLで鎮め、EtOAc3x20mLで抽出した。合わした有機相をブライン25mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー20→40EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、4{R2[E43クロロフェニル3オキソブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸エチルエステル117mg34を得た。段階54{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸エチルエステル水素化硼素ナトリウム10mg、026mmol、次に、EtOH025mLを、CH2Cl210mL中の4{R2[E43クロロフェニル3オキソブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸エチルエステル110mg、025mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、反応を1NのHCl水溶液で鎮めた。反応混合物をCH2Cl23x10mLで抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2によって残渣を精製して、4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸エチルエステル88mg80を得た。段階64{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸実施例2の手順によって、4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸エチルエステル88mg、020mmolを、標記化合物44mg54に変換した。24{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシアセトアミドトリエチルアミン88μL、0063mmolを、CH2Cl202mL中の4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸124mg、0030mmolの溶液に添加した。0°Cに冷却した後、反応混合物をエチルクロロホルメート32μL、0033mmolで処理した。0°Cで1時間後、アンモニア14ジオキサン中05M;032mL、016mmolを添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液5mLで処理し、CH2Cl23x5mLで抽出した。合わした抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー5→20MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物13mg11を得た。4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸イソプロピルエステル18ジアザビシクロ[540]ウンデカ7エンDBU、16μL、011mmolを、アセトン05mL中の4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブトキシ酢酸29mg、0071mmolの溶液に添加した。5分後、2ヨードプロパン35μL、035mmolを添加した。17時間後、反応混合物を真空濃縮し、EtOAc15mLを添加し、得られた混合物を05MのHCl水溶液5mL、NaHCO3飽和水溶液5mLおよびブライン5mLで洗浄した。次に、有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→5MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物16mg50を得た。4{R2[E43クロロフェニル3オキソブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル段階14ヒドロキシブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、232g、58mmolを、THF60mL中の2ブチン14ジオール50g、58mmolの溶液に、窒素下に0°Cで添加した。0°Cで1時間後、メチルブロモメチルアセテート55mL、58mmolを添加し、反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を1NHCl60mLで鎮め、EtOAc3x100mLで抽出した。合わした抽出物をブライン1x100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→5MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、4ヒドロキシブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル32g35を得た。段階24ヨードブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステルトリフェニルホスフィン623g、238mmol、沃素603g、238mmolおよびイミダゾール157g、238mmolを、CH2Cl230mL中の4ヒドロキシブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル313g、198mmolの溶液に、順次に添加した。室温で1時間後、反応を活性I塩基性アルミナで濾過し、20EtOAc/ヘキサンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、次に、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン→20EtOAc/ヘキサン、勾配によって精製して、4ヨードブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル205g39を得た。段階3{4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、278mg、695mmolを、DMF10mL中のR61エトキシエトキシメチルピペリジ2オン実施例50の段階1より;140g、696mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、DMF10mL中の4ヨードブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル205g、765mmolをカニューレで添加し、反応を室温に温めた。室温で15分後、反応混合物が凝固し、従って、DMF3mLをさらに添加した。室温で18時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液50mLで処理し、EtOAc3x70mLで抽出した。合わした抽出物を、水2x50mLおよびブライン2x50mLで洗浄し、次に、乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー20→50EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、{4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル500mg21を得た。段階4[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]酢酸メチルエステルpトルエンスルホン酸水化物289mg、152mmolを、MeOH50mL中の{4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル494mg、145mmolの溶液に、室温で添加した。室温で20時間後、混合物を真空濃縮し、NaHCO3飽和水溶液20mLで処理し、CH2Cl23x20mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]酢酸メチルエステル100mg26を得た。段階5[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]酢酸メチルエステルEDCI214mg、112mmolを、ベンゼン35mL中の[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]酢酸メチルエステル100mg、037mmolの溶液に添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、DMSO011mL、155mmolを添加した。0°Cで5分後、ピリジニウムトリフルオロアセテート79mg、041mmolを添加した。反応を室温に温め、次に、室温で3時間撹拌した。溶液を、油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン3x3mLで洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]酢酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。段階64{R2[E43クロロフェニル3オキソブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、15mg、039mmolを、THF15mL中の[33クロロフェニル2オキソプロピル]ホスホン酸ジメチルエステル97mg、035mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、THF15mL中の[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]酢酸メチルエステル037mmol、粗生成物の溶液を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液50、15mLで鎮め、EtOAc3x15mLで抽出した。合わした有機相をブライン20mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー20→30EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物100mg68を得た。4{R2[E43クロロフェニル3オキソブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸実施例2の手順によって、4{R2[E43クロロフェニル3オキソブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル80mg、0019mmolを、標記化合物70mg91に変換した。[実施例71および実施例72]4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステルおよびR6[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]1[42ヒドロキシエトキシブタ2イニル]ピペリジン2オン水素化硼素ナトリウム5mg、013mmol、次に、MeOH05mLを、CH2Cl210mL中の4{R2[E43クロロフェニル3オキソブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル48mg、011mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで20分後、反応を05NのHCl水溶液で鎮めた。反応混合物をCH2Cl23x10mLで抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、次に、分取薄層クロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2によって残渣を精製して、4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル22mg46およびR6[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]1[42ヒドロキシエトキシブタ2イニル]ピペリジン2オン17mg4を得た。4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸実施例2の手順によって、4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル18mg、0043mmolを、標記化合物156mg90に変換した。4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸イソプロピルエステルDBU66μL、0044mmolを、アセトン03mL中の4{R2[E43クロロフェニル3ヒドロキシブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸12mg、0030mmolの溶液に添加した。5分後、2ヨードプロパン15μL、015mmolを添加した。19時間後、反応混合物を真空濃縮し、05MのHCl水溶液5mLを添加し、混合物をEtOAc3x5mLで抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄し、次に、乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物79mg60を得た。4{R2[43クロロフェニル3オキソブチル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステルトルエン2mL中の4{R2[E43クロロフェニル3オキソブタ1エニル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル35mg、0084mmolの溶液を、ヒドリドトリフェニルホスフィン銅Iヘキサマー164mg、0084mmolを含有する丸底フラスコに、カニューレで窒素下に40°Cで添加した。反応を室温に温め、3時間撹拌した。反応をNH4OH/NH4Cl11、5mLで鎮め、EtOAc3x7mLで抽出した。合わした抽出物を乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー20→50EtOAc/CH2Cl2、勾配、次に、分取薄層クロマトグラフィーシリカ、80EtOAc/CH2Cl2によって残渣を精製して、標記化合物12mg34を得た。4{R2[43クロロフェニル3オキソブチル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸実施例2の手順によって、4{R2[43クロロフェニル3オキソブチル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル47mg、0011mmolを、標記化合物28mg62に変換した。4{R2[43クロロフェニル3ヒドロキシブチル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル水素化硼素ナトリウム2mg、0053mmol、次に、MeOH01mLを、CH2Cl203mL中の4{R2[43クロロフェニル3オキソブチル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル5mg、0012mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで10分後、反応をHCl水溶液025M、3mLで鎮めた。反応混合物をCH2Cl23x4mLで抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2よって残渣を精製して、標記化合物46mg92を得た。4{R2[43クロロフェニル3ヒドロキシブチル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸実施例2の手順によって、4{R2[43クロロフェニル3ヒドロキシブチル]6オキソピペリジン1イル}ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル35mg、00083mmolを、標記化合物15mg44に変換した。{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル水素化ナトリウム油中60分散物、41mg、103mmolを、THF4mL中のジメチル2オキソ3フェニルプロピルホスホネート247mg、102mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、THF3mL中の[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]酢酸メチルエステル123mmol;実施例69の段階4のように製造した粗生成物の溶液を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液50、30mLで鎮め、EtOAc3x40mLで抽出した。合わした有機相をブライン50mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー30→50EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物122mg31を得た。{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸実施例2の手順によって、{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル68mg、0018mmolを、標記化合物11mg17に変換した。[実施例81および実施例82]{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステルおよびR1[42ヒドロキシエトキシブタ2イニル]6E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニルピペリジン2オン水素化硼素ナトリウム24mg、063mmol、次に、MeOH1mLを、CH2Cl22mL中の{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ酢酸メチルエステル82mg、021mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで5分後、反応をHCl水溶液02M、10mLで鎮めた。反応混合物をCH2Cl23x10mLで抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2によって残渣を精製して、{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル565mg69およびR1[42ヒドロキシエトキシブタ2イニル]6E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニルピペリジン2オン11mg14を得た。{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸実施例2の手順によって、{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル544mg、014mmolを、標記化合物31mg59に変換した。{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸イソプロピルエステルDBU10μL、0067mmolを、アセトン05mL中の{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸166mg、0045mmolの溶液に添加した。5分後、2ヨードプロパン225μL、0225mmolを添加した。18時間後、反応混合物をEtOAc25mLで希釈し、HCl水溶液01M、10mL、NaHCO3飽和水溶液10mLおよびブライン10mLで順次に洗浄した。有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮して、標記化合物106mg57を得た。2{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}アセトアミドトリエチルアミン94μL、0067mmolおよびエチルクロロホルメート31μL、0032mmolを、CH2Cl202mL中の{4[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸118mg、0032mmolの溶液に、0°Cで順次に添加した。0°Cで1時間後、アンモニア14ジオキサン中05M;032mL、016mmolを添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で17時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液10mLで処理し、CH2Cl23x10mLで抽出した。合わした抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮して、標記化合物11mg93を得た。{4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステルトルエン2mL中の{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル30mg、0078mmolの溶液を、ヒドリドトリフェニルホスフィン銅Iヘキサマー154mg、0078mmolを含有する丸底フラスコに、カニューレで窒素下に40°Cで添加した。反応を室温に温め、25時間撹拌した。反応をNH4OH/NH4Cl11、8mLで鎮め、EtOAc3x10mLで抽出した。合わした抽出物をブライン10mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー20→40EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物234mg78を得た。{4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸実施例2の手順によって、{4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル65mg、0017mmolを、標記化合物52mg83に変換した。[実施例88および実施例89]{4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステルおよびR1[42ヒドロキシエトキシブタ2イニル]63ヒドロキシ4フェニルブチルピペリジン2オン水素化硼素ナトリウム44mg、012mmol、次に、MeOH02mLを、CH2Cl206mL中の{4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル15mg、0039mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで5分後、反応をHCl水溶液02M、5mLで鎮めた。反応混合物をCH2Cl23x5mLで抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→5MeOH/CH2Cl2によって残渣を精製して、{4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル13mg86およびR1[42ヒドロキシエトキシブタ2イニル]63ヒドロキシ4フェニルブチルピペリジン2オン2mg14を得た。{4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸実施例2の手順によって、{4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}酢酸メチルエステル11mg、0028mmolを、標記化合物38mg36に変換した。{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}アセトニトリル段階14ヒドロキシブタ2イニルオキシアセトニトリル水素化ナトリウム油中60分散物、75g、188mmolを、THF150mL中の2ブチン14ジオール161g、187mmolの溶液に、窒素下に0°Cで添加した。0°Cで1時間後、ブロモアセトニトリル833mL、120mmolをゆっくり添加し、反応を室温に温めた。室温で22時間後、反応を1NのHCl150mLで鎮め、EtOAc3x150mLで抽出した。合わした抽出物をブライン150mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、4ヒドロキシブタ2イニルオキシアセトニトリル435g29を得た。段階24ヨードブタ2イニルオキシアセトニトリルトリフェニルホスフィン1094g、417mmolおよび沃素1055g、416mmolを、CH2Cl2100mL中の4ヒドロキシブタ2イニルオキシアセトニトリル435g、348mmolの溶液に、順次に添加した。室温で5分後に、反応混合物が均質になり、イミダゾール276g、405mmolを少しずつゆっくり添加した。室温で15時間後、反応を活性I塩基性アルミナで濾過し、20EtOAc/ヘキサンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、次に、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン→10EtOAc/ヘキサン、勾配によって精製して、4ヨードブタ2イニルオキシアセトニトリル751g92を得た。段階3{4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}アセトニトリル水素化ナトリウム油中60分散物、600mg、150mmolを、DMF20mL中のR61エトキシエトキシメチルピペリジン2オン実施例50の段階1より;300g、149mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、DMF10mL中の4ヨードブタ2イニルオキシアセトニトリル350g、149mmolをカニューレで添加し、反応を室温に温めた。室温で165時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液100mLで処理し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わした抽出物を、水2x100mLおよびブライン2x100mLで洗浄し、次に、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→50EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、{4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}アセトニトリル183g40を得た。段階4[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]アセトニトリルトリフルオロ酢酸05mL、65mmolを、CH2Cl23mL中の{4[R21エトキシエトキシメチル6オキソピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}アセトニトリル290mg、094mmolの溶液に添加した。室温で1時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液20mLで鎮め、CH2Cl23x20mLで抽出した。合わした抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→3MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]アセトニトリル118mg53を得た。段階5[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]アセトニトリルEDCI288mg、150mmolを、ベンゼン4mL中の[4R2ヒドロキシメチル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]アセトニトリル118mg、050mmolの溶液に添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、DMSO014mL、20mmolを添加した。0°Cで5分後、ピリジニウムトリフルオロアセテート106mg、055mmolを添加した。反応を室温に温め、次に、室温で3時間撹拌した。溶液を、油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン3x5mLで洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]アセトニトリルを得、これをさらに精製せずに使用した。段階6{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}アセトニトリル水素化ナトリウム油中60分散物、18mg、045mmolを、THF15mL中のジメチル2オキソ3フェニルプロピルホスホネート110mg、045mmolの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで1時間後、THF15mL中の[4R2ホルミル6オキソピペリジン1イルブタ2イニルオキシ]アセトニトリル050mmol、段階5からの粗生成物の溶液を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液50、10mLで鎮め、EtOAc3x20mLで抽出した。合わした有機相をブライン25mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー10→40EtOAc/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物75mg48を得た。{4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブトキシ}アセトニトリル炭素上パラジウム10wt、7mgを、MeOH30mL中の{4[R2オキソ6E3オキソ4フェニルブタ1エニルピペリジン1イル]ブタ2イニルオキシ}アセトニトリル35mg、010mmolの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、勾配によって残渣を精製して、標記化合物20mg56を得た。{4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブトキシ}アセトニトリル水素化アルミニウムリチウムTHF中10M、002mL、002mmolを、THF075mL中の{4[R2オキソ63オキソ4フェニルブチルピペリジン1イル]ブトキシ}アセトニトリル157mg、0044molの溶液に、0°Cで添加した。0°Cで2時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液5mLで鎮め、3x5mLで抽出した。合わした有機相を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空濃色して、標記化合物123mg78を得た。R1[42アミノエトキシブチル]63ヒドロキシ4フェニルブチルピペリジン2オンラネーニッケル5mgを、MeOH15mL中の{4[R23ヒドロキシ4フェニルブチル6オキソピペリジン1イル]ブトキシ}アセトニトリル105mg、0029molの溶液に添加した。排気および水素の再充填3xによって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物69mg65を得た。上記化合物のインビトロ活性を下記のように試験し、結果を表に示す。ヒト組換えEP1、EP2、EP3、EP4、FP、TP、IPおよびDP受容体:安定トランスフェクタントヒトEP1、EP2、EP3、EP4、FP、TP、IPおよびDP受容体をコードするプラスミドを、それぞれをコードする配列を真核細胞発現ベクターpCEP4Invitrogenにクローニングすることによって調製した。pCEP4ベクターは、EBウイルスEBV複製起点を有し、それによりEBV核抗原EBNA-1を発現する霊長類細胞系においてエピソーム複製することができる。pCEP4ベクターはハイグロマイシン耐性遺伝子をも有し、これは真核細胞選抜に用いられる。安定トランスフェクションに使用した細胞は、EBNA-1タンパク質をトランスフェクトし、EBNA-1タンパク質を発現するヒト胚性腎細胞HEK-293であった。このHEK-293-EBNA細胞Invitrogenを、ジェネティシンG418含有培地中で増殖させてEBNA-1タンパク質の発現を維持した。HEK-293細胞は、10ウシ胎仔血清FBS、250μg/mlG418LifeTechnologiesおよび200μg/mlゲンタマイシンまたはペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM中で増殖させた。安定トランスフェクタントの選抜は、200μg/mlハイグロマイシンを用いて行い、この最適濃度は、予め行ったハイグロマイシン死滅曲線の実験により決定した。トランスフェクションを行うために、10cmプレート上で細胞を50~60コンフルエントに増殖させた。各ヒトプロスタノイド受容体用のcDNAインサートを組み込んだプラスミドpCEP420μgを、250mMCaCl2500μlに加えた。HEPES緩衝塩類液×22×HBS、280mMNaCl、20mMHEPES酸、1.5mMNa2HPO4、pH7.05~7.12を次いで室温でボルテックスを続けながら滴下して、総量500μlとした。30分後、その混合物にDMEM9mlを加えた。次いで、そのDNA/DMEM/リン酸カルシウム混合物を細胞に加えた。細胞は予め10mlのPBSで濯いでおいた。次いで、細胞を、加湿95空気/5CO2中で37°Cで5時間インキュベートした。次いで、リン酸カルシウム溶液を除去し、細胞を、DMEM中10グリセロールで2分間処理した。次いで、グリセロール溶液を、10FBS含有DMEMで取り替えた。細胞を一晩インキュベートし、培地を、250μg/mlのG418およびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM/10FBSで取り替えた。翌日に、ハイグロマイシンBを終濃度200μg/mlで加えた。トランスフェクションから10日後、ハイグロマイシンB耐性クローンを個別に選抜し、24ウェルプレートの各ウェルに移した。コンフルエンスになったら、各クローンを6ウェルプレートの1つのウェルに移し、次いで10cm皿に広げた。細胞を使用するまで、連続したハイグロマイシン選抜下に維持した。ラジオリガンド結合ネコまたはヒト受容体で安定トランスフェクトした細胞について調製した細胞膜フラクションに対し、ラジオリガンド試験を次のように行った。TME緩衝液で洗った細胞をフラスコ底から掻き取り、BrinkmanPT10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズした。遠心管内で、要すればTME緩衝液を加えて、体積を40mlとした。TMEは、50mMTRIS塩基、10mMMgCl2、1mMEDTAから成り、1N-HClの添加によりpHを7.4とする。細胞ホモジネートを、BeckmanTi-60またはTi-70ローターを用いて4°Cで20~25分間、19000rpmで遠心した。次いで、ペレットをTME緩衝液に再懸濁させて、タンパク質の終濃度を1mg/mlとしたBio-Radアッセイにより測定。100μlまたは200μlの体積でラジオリガンド結合アッセイを行った。[3H]PGE2比放射能165Ci/ミリモルの結合を、二重に、そして少なくとも3つの異なる実験として測定した。インキュベーションを25°Cで60分間行い、氷冷50mMTRIS-HCl4mlを加えて停止し、次いでWhatmanGF/Bフィルターで手早く濾過し、セルハーベスターBrandel内で更に3回、4mlでの洗浄を行った。終濃度2.5または5nMの[3H]PGE2を用いて競合試験を行い、105M非標識PGE2を用いて非特異的結合を測定した。一過性トランスフェクタントに対するラジオリガンド結合のために、細胞膜フラクションを次のように調製した。COS-7細胞をTME緩衝液で洗い、フラスコ底から掻き取り、BrinkmanPT10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズした。TME緩衝液を加えて、遠心管内での終体積を40mlとした。TMEの組成は、100mMTRIS塩基、20mMMgCl2、2MEDTAであり、10N-HClを加えてpHを7.4とする。細胞ホモジネートを、BeckmanTi-60ローターを用いて4°Cで20分間、19000rpmで遠心した。得られたペレットをTME緩衝液に再懸濁させて、タンパク質の終濃度を1mg/mlとしたBioradアッセイにより測定。ラジオリガンドアッセイを、200μlの体積で行った。EP3D受容体における[3H]PGE2比放射能165Ci/ミリモルの結合、およびTP受容体における[3H]-SQ29548比放射能41.5Ci/ミリモルの結合を、二重に、そして少なくとも3つの異なる実験として測定した。ラジオラベルしたPGE2はAmershamから購入し、ラジオラベルしたSQ29548はNewEnglandNuclearから購入した。インキュベーションを25°Cで60分間行い、氷冷50mMTRIS-HCl4mlを加えて停止し、次いでWhatmanGF/Bフィルターで手早く濾過し、セルハーベスターBrandel内で更に3回、4mlでの洗浄を行った。終濃度2.5もしくは5nMの[3H]PGE2または10nMの[3H]-SQ29548を用いて競合試験を行い、10μMの各非標識プロスタノイドを用いて非特異的結合を測定した。いずれのラジオリガンド結合試験についても、合意の基準は>50特異的結合、および500~1000の排除可能カウントまたはそれ以上であった。いくつかの本発明化合物のインビボ試験データ眼圧に対する本発明化合物の作用を次のように試験した。0.1のポリソルベート80および10mMTRIS塩基を含んで成る賦形剤中に、所望の濃度で化合物を配合した。眼表面に25μlを投与することによってイヌを処置し、反対側の眼には賦形剤を対照として投与した。眼圧を、圧平眼圧測定法によって測定した。正常眼圧のイヌにおいて、7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタ5イン酸を、0.1で、5日間にわたり1日1回投与して試験した。ベースラインからの最大眼圧IOP降下は、102時間後の5.7mmHg30であった。最大の眼表面充血OSHスコアは、52時間後の1.2であった。正常眼圧のイヌにおいて、7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸アミドを、0.01で、5日間にわたり1日1回投与して試験した。ベースラインからの最大IOP降下は、102時間後の9.8mmHg50であった。最大OSHスコアは、76時間後の1.8であった。正常眼圧のイヌにおいて、7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステルHPLCによる溶出の速い方のジアステレオマーを、0.01で、5日間にわたり1日1回投与して試験した。ベースラインからの最大IOP降下は、76時間後の9.0mmHg50であった。最大OSHスコアは、26、50、74および98時間後の2.6であった。正常眼圧のイヌにおいて、7[R2E3ヒドロキシ4フェニルブタ1エニル6オキソピペリジン1イル]ヘプタン酸イソプロピルエステルHPLCによる溶出の遅い方のジアステレオマーを、さまざまな濃度で、5日間にわたり1日1回投与して試験した。0.01では、ベースラインからの最大IOP降下は、100時間後の8.7mmHg51で、最大OSHスコアは、52時間後の1.9であった。0.03では、ベースラインからの最大IOP降下は、54時間後の7.2mmHg36で、最大OSHスコアは、52時間後の1.3であった。0.001では、ベースラインからの最大IOP降下は、100時間後の5.5mmHg29で、最大OSHスコアは、98時間後の0.7であった。このように、本発明の化合物は、哺乳動物例えばヒトの上昇した眼圧を降下するのに有用である。先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を説明するものであり、考えられる最良の様式を示すものである。しかし、所望の薬理学的特性を有する他の化合物を同様の方法で製造することができ、開示した化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によって得ることもできることは、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を製造し、使用して、実質的に同じ結果を得ることもできる。従って、本文における先の記載がいかに詳細なものであっても、それは全般的範囲を限定するものと解すべきでなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ制限されるものとする。