骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記方法が、骨髄異形成症候群を有する患者へ、5アザシチジンの治療有効量、及び3ピペリジン26ジオン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、前記方法。前記骨髄異形成症候群が、不応性貧血、環状鉄芽球性不応性貧血、芽球増加型不応性貧血、移行期芽球増加型不応性貧血、又は慢性骨髄単球性白血病である、請求項1記載の方法。前記骨髄異形成症候群が、国際予後判定システムにおいて、中間リスク2又は高リスクである、請求項1記載の方法。少なくとも1種の追加活性薬の治療有効量を該患者へ投与することを更に含む、請求項1記載の方法。前記追加活性薬が、血液細胞形成を改善することが可能である、請求項4記載の方法。前記追加活性薬が、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、又は免疫抑制薬である、請求項4記載の方法。前記追加活性薬が、ゲムツズマブオゾガマイシン、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNFα抗体、インフリキシマブ、GCSF、GMCSF、EPO、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、AraC、ビノレルビン、イソトレチノイン、13cisレチノイン酸、又はそれらの医薬として活性のある変異体若しくは誘導体である、請求項4記載の方法。前記患者が、Del5q3133異常を有する、請求項1記載の方法。前記骨髄異形成症候群が、原発性又は続発性である、請求項1記載の方法。前記5アザシチジンが、皮下、静脈内、又は経口投与される、請求項1記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、経口投与される、請求項1記載の方法。前記5アザシチジンが、28日毎に、1日目から7日目まで、約25mgm2日~約75mgm2日の量で皮下投与される、請求項1記載の方法。前記5アザシチジンが、28日毎に、1日目から5日目まで、約25mgm2日~約75mgm2日の量で皮下投与される、請求項1記載の方法。前記5アザシチジンが、28日毎に、1日目から7日目まで、120mg日の量で経口投与される、請求項1記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、約5mg~約25mg日の量で投与され、それに休薬期間が続くサイクルで投与される、請求項1記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、28日毎に、約10mg日の量で21日間経口投与され、それに7日間の休薬が続く、請求項1記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、28日毎に、約5mg~約25mg日の量で21日間経口投与され、それに7日間の休薬が続く、請求項12、13又は14記載の方法。骨髄異形成症候群の比較的高いリスクを有する患者の生存を改善する方法であって、前記方法が、5アザシチジンの治療有効量、及び3ピペリジン26ジオン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量を、骨髄異形成症候群の比較的高いリスクを有する患者へ投与することを含む、前記方法。前記比較的高いリスクの骨髄異形成症候群が、国際予後判定システムにおいて中間リスク2若しくは高リスクであるか、又は芽球増加型不応性貧血、移行期芽球増加型不応性貧血、若しくは10~29の骨髄芽球を有する慢性骨髄単球性白血病である、請求項18記載の方法。前記5アザシチジンが、皮下、静脈内、又は経口投与される、請求項18記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、経口投与される、請求項18記載の方法。前記5アザシチジンが、28日毎に、1日目から7日目まで、約25mgm2日~約75mgm2日の量で皮下投与される、請求項18記載の方法。前記5アザシチジンが、28日毎に、1日目から5日目まで、約25mgm2日~約75mgm2日の量で皮下投与される、請求項18記載の方法。前記5アザシチジンが、28日毎に、1日目から7日目まで、120mg日の量で経口投与される、請求項18記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、約5mg~約25mg日の量で投与され、それに休薬期間が続くサイクルで投与される、請求項18記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、28日毎に、約10mg日の量を21日間経口投与され、それに7日間の休薬が続く、請求項18記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、28日毎に、約5mg~約25mg日の量で21日間経口投与され、それに7日間の休薬が続く、請求項22、23又は24記載の方法。少なくとも1種の追加活性薬の治療有効量を患者へ投与することを更に含む、請求項18記載の方法。前記追加活性薬が、血液細胞形成を改善することが可能である、請求項28記載の方法。前記追加活性薬が、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、又は免疫抑制薬である、請求項28記載の方法。前記追加活性薬が、ゲムツズマブオゾガマイシン、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNFα抗体、インフリキシマブ、GCSF、GMCSF、EPO、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、AraC、ビノレルビン、イソトレチノイン、13cisレチノイン酸、又はそれらの医薬として活性のある変異体若しくは誘導体、又はそれらの組み合わせである、請求項28記載の方法。前記追加活性薬が、ゲムツズマブオゾガマイシンである、請求項4又は28記載の方法。前記追加活性薬が、エタネルセプトである、請求項4又は28記載の方法。前記5アザシチジンが、28日毎に、1日目から5日目まで、約75mgm2日の量で皮下投与される、請求項1又は18記載の方法。前記5アザシチジンが、28日毎に、1日目から5日目まで及び8日目から12日目まで、約50mgm2日の量で皮下投与される、請求項1又は18記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、28日毎に、1日目から14日目まで、約5mg~約10mg日の量で経口投与される、請求項1又は18記載の方法。前記3ピペリジン26ジオンが、28日毎に、1日目から21日目まで、約5mg~約10mg日の量で経口投与される、請求項1又は18記載の方法。第一の実施態様は、3ピペリジン26ジオン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグの治療有効量又は予防有効量を、シチジンアナログ、特に5アザシチジンの治療有効量又は予防有効量と組合せて、MDSの治療又は予防を必要とする患者へ投与することを含む、MDSを治療又は予防する方法を包含している。この実施態様は、不応性貧血、環状鉄芽球性不応性貧血、芽球増加型不応性貧血、移行期芽球増加型不応性貧血、又は慢性骨髄単球性白血病などの特異的MDS亜型の治療、予防又は管理を包含している。本明細書に使用される用語骨髄異形成症候群又はMDSとは、下記の1つ以上を特徴とする造血幹細胞障害を意味する:無効な血液細胞形成、進行性血球減少、急性白血病への進行のリスク、又は損なわれた形態及び成熟を伴う細胞性骨髄。用語骨髄異形成症候群又はMDSは、別に記さない限りは、以下を含む:不応性貧血、環状鉄芽球性不応性貧血、芽球増加型不応性貧血、移行期芽球増加型不応性貧血、及び慢性骨髄単球性白血病。別の実施態様は、レナリドミド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグの予防有効量を、5アザシチジンの治療的又は予防有効量と組合せて、MDSの管理を必要とする患者へ投与することを含む、MDSを管理する方法を包含している。別の実施態様は、レナリドミド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグ、及び5アザシチジン:を含有する医薬組成物、並びに又は使用説明書を含むキットを包含している。本発明は更に、単一単位剤形を含むキットを包含している。一実施態様は、5アザシチジン及びレナリドミド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグの治療有効量又は予防有効量、並びに追加活性薬の治療有効量又は予防有効量を、MDSの治療、予防及び又は管理を必要とする患者へ投与することを含む、MDSを治療、予防及び又は管理する方法を包含している。前記追加活性薬は好ましくは、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、シクロスポリンなどの免疫抑制薬、MDSの従来の療法、又は例えば米医師用医薬品便覧に認められる他の化学療法薬である。好ましい抗癌剤又は癌化学療法は、アポトーシス誘導薬、トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管新生化合物、微小管安定化剤、アルキル化剤及び他の公知の従来の癌化学療法である。最も好ましい追加活性薬は、血液形成に影響を及ぼすか又は改善することが可能であるものである。これらの活性薬は、大型分子又は小型分子であることができる。具体的追加活性薬の例としては、ゲムツズマブオゾガマイシン、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNFα抗体、インフリキシマブ、GCSF、GMCSF、EPO、トポテカン、イリノテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、AraC、ビノレルビン、ビンブラスチン、イソトレチノイン、及び13cisレチノイン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明は、未変性の、天然の、及び組換えタンパク質の使用も包含している。本発明は更に、インビボにおいてそれらが基にするタンパク質の薬学的活性の少なくとも一部を発揮する天然のタンパク質の変異体及び誘導体を包含している。変異体の例としては、それらのタンパク質の天然の形における対応する残基とは異なる1個以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同じく用語変異体は、それらの天然の形においては通常存在する糖部分を欠いているタンパク質である。誘導体の例は、ペグ化誘導体、並びにIgG1又はIgG3の関心対象のタンパク質又はタンパク質の活性部分に融合されることにより形成されるタンパク質などの融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、PenichetML及びMorrisonSLの論文、JImmunolMethods24891101を参照されたい。本明細書に開示されたタンパク質の分泌を引き起こすワクチンに加え、それらの薬学的に活性のある変異体、誘導体、及び融合体もまた、本発明に包含される。理論により限定されるものではないが、いくつかの免疫調節化合物及びタンパク質は、MDSの治療又は管理において補完的又は相乗的様式で作用することができると考えられる。またいくつかのタンパク質は、一部の免疫調節化合物に関連した特定の有害作用を軽減又は除去することができ、これにより、より大量の免疫調節化合物を患者へ投与することができるか、及び又は患者の服薬遵守を向上することも考えられる。更に一部の免疫調節化合物は、一部のタンパク質ベースのMDS療法に関連した特定の有害作用を減少又は除去することができ、これによりより大量の免疫調節化合物を患者へ投与することができるか、及び又は患者の服薬遵守を向上することも考えられる。本発明の別の実施態様は、アザシチジン及びレナリドミド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグの治療有効量又は予防有効量をそれを必要とする患者へ投与することを含む、MDSに罹患した患者において癌又はMDSを治療するために使用される化学療法薬又は治療薬の投与に関連した有害作用を逆行、軽減又は回避する方法を包含している。避けられない白血病への移行はMDSのある段階において生じるので、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製品又は骨髄の移植が必要であるとされることがある。MDSに罹患した患者における免疫調節化合物と幹細胞移植の併用は、独特で予想外の相乗効果を提供すると考えられる。特に、理論により限定されるものではないが、免疫調節化合物は、移植療法が同時に施される場合、相加作用又は相乗作用を提供し得る免疫調節活性を発揮すると考えられる。免疫調節化合物は、移植療法との組合せにおいて作用し、移植の侵襲性手技に関連した合併症及び移植片対宿主拒絶反応の関連したリスクを軽減することができる。従って本発明は、移植療法の前に、同時に、若しくは後に、アザシチジン及びレナリドミド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを、患者に投与することを含む、MDSを治療、予防及び又は管理する方法を包含している。本発明はまた、アザシチジン及びレナリドミド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグ、追加の活性成分、及び又は移植療法のための血液若しくは細胞を含む、医薬組成物、単一単位剤形、及びキットも包含している。例えばキットは、その各々はMDS患者の治療に使用される本発明の化合物を1種以上、移植用幹細胞及び免疫抑制薬、抗生物質又は他の薬物を含んで良い。本発明において使用される化合物は、それらのラセミ体、立体異性体としてエンリッチされた又は立体異性体として純粋な、及び医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、及びプロドラッグである、免疫調節化合物を含む。本発明において使用される好ましい化合物は、分子量が約1000gmol未満を有する小型有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖又は他の高分子ではない。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、立体異性体として純粋であるという用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、且つその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体として純粋である化合物は、該化合物の約80重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約20重量未満の他の立体異性体、より好ましくは該化合物の約90重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約10重量未満の他の立体異性体、更により好ましくは該化合物の約95重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約5重量未満の他の立体異性体、及び最も好ましくは該化合物の約97重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約3重量未満の他の立体異性体を含む。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、立体異性体としてエンリッチされたという用語は、化合物の約60重量を超える1つの立体異性体、好ましくは化合物の約70重量を超える、より好ましくは約80重量を超える1つの立体異性体を含む組成物を意味する。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、鏡像異性体として純粋であるという用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物を意味する。同様に、用語立体異性体としてエンリッチされたという用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体としてエンリッチされた組成物を意味する。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、本明細書において使用される免疫調節化合物又はIMiDsという用語は、TNFα、LPS誘導性単球IL1β及びIL12生成を顕著に阻害し、且つIL6生成を部分的に阻害する小型有機分子を包含している。TNFαは、急性炎症時にマクロファージ及び単球により生成される炎症性サイトカインである。TNFαは、細胞内の多様な範囲のシグナル伝達事象を担っている。TNFαは、癌において病理学的役割を果たし得る。特定の理論により限定されるものではないが、本発明の免疫調節化合物により発揮される生物学的作用のひとつは、TNFαの合成の低下である。本発明の免疫調節化合物は、TNFαmRNAの分解を増強する。更に、特定の理論により限定されるものではないが、本発明において使用される免疫調節化合物はまた、T細胞の強力な共刺激因子でもあり、細胞増殖を用量依存的様式で劇的に増加することもできる。本発明の免疫調節化合物は、CD8T細胞サブセットに対し、CD4T細胞サブセットよりも、より大きい共刺激作用を有することもできる。加えて本化合物は好ましくは、抗炎症特性を有し、及びT細胞を効果的に共刺激する。本発明の免疫調節化合物の具体例は、米国特許第5929117号に開示されたものなどの、置換されたスチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体;米国特許第5874448号に開示されたものなどの、1オキソ2イソインドリン及び13ジオキソ2イソインドリン;米国特許第5798368号に開示されたものなどの、四置換された21オキソイソインドリン;米国特許第5635517号に開示されたものを含むが、これらに限定されるものではない、1オキソ及び13ジオキソ2イソインドリン;並びに、米国特許第5698579号及び第5877200号に開示された非ポリペプチド環状アミドのクラス;DAmatoの米国特許第5593990号、第5629327号、及び第6071948号に開示されたものなどの、サリドマイドの加水分解産物、代謝産物、誘導体及び前駆体を含む、サリドマイドの類似体及び誘導体;米国特許第6281230号及び第6316471号に開示されたものなどの、アミノサリドマイド、更にはアミノサリドマイドの類似体、加水分解産物、代謝産物、誘導体及び前駆体、並びに置換された2フタルイミド及び置換された21オキソイソインドール;2001年10月5日に出願された米国特許出願第09972487号、2001年12月21日に出願された米国特許出願第10032286号、及び国際出願PCTUS0150401に開示されたものなどの、イソインドールイミド化合物を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に規定された各特許の全体は、引用により本明細書中に組み込まれている。本発明の免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。他の具体的本発明の免疫調節化合物は、本明細書中に組み込まれている米国特許第5635517号に開示された、ベンゾ環内のアミノで置換された1オキソ及び13ジオキソ2イソインドリンを含むが、これらに限定されるものではない。これらの化合物は、構造Iを有する:。具体的免疫調節化合物は:1オキソ24アミノイソインドリン;1オキソ25アミノイソインドリン;1オキソ26アミノイソインドリン;1オキソ27アミノイソインドリン;13ジオキソ24アミノイソインドリン;及び13ジオキソ25アミノイソインドリン:を含むが、これらに限定されるものではない。他の具体的本発明の免疫調節化合物は、各々が本明細書中に組み込まれている、米国特許第6281230号;第6316471号;第6335349号;及び、第6476052号、並びに国際出願PCTUS9713375に開示されたものなどの、置換された2フタルイミド及び置換された21オキソイソインドールのクラスに属する。このクラスの代表的化合物は、下記式のものである:。別の実施態様において、本発明は、これらの化合物の鏡像異性体として純粋な形又は鏡像異性体の使用を包含している。更に他の具体的本発明の免疫調節化合物は、各々が本明細書中に組み込まれている、米国特許出願第10032286号及び第09972487号、並びに国際特許出願PCTUS0150401に開示された、イソインドールイミドのクラスに属する。代表的化合物は、式IIの化合物、及びその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である:アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、CR3、CR3、COR4、アルキルN2、アルキルOR5、アルキルCOR5、CNHR3、CNHR3、CNR3R3、CNR3R3、又はアルキルOR5であり;R2は、H、F、ベンジル、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;R3及びR3は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルN2、アルキルOR5、アルキルCOR5、アルキルOR5、又はCOR5であり;R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルOR5、ベンジル、アリール、アルキルヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロアリールであり;R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリール、又はヘテロアリールであり;R6の各出現は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルCOR5であるか、或いはR6基は結合してヘテロシクロアルキル基を形成することができ;nは、0又は1であり;並びには、キラル炭素中心を表す。。nが0である式IIの具体的化合物において、R1は、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、CR3、COR4、アルキルN2、アルキルOR5、アルキルCOR5、CNHR3、又はアルキルOR5であり;R2は、H又はアルキルであり;並びにR3は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルN2;アルキルNHCOR5;アルキルOR5、アルキルCOR5、アルキルOR5、又はCOR5であり;且つ、他の可変部は、同じ定義を有する。他の式IIの具体的化合物において、R2は、H又はアルキルである。他の式IIの具体的化合物において、R1は、アルキル又はベンジルである。他の式IIの具体的化合物において、R1は、H、アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、又は下記式である:式IIの化合物の別の実施態様において、R1は下記式である:アルキル、ベンジル、CH2OCH3、又はCH2CH2OCH3である。。他の式IIの具体的化合物において、R1は、CR3である。他の式IIの具体的化合物において、R3は、アルキルヘテロアリール、アルキル、アリール、又はアルキルOR5である。他の式IIの具体的化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、又はチエニルである。他の式IIの具体的化合物において、R1は、COR4である。他の式IIの具体的化合物において、CNHCのHは、アルキル、アリール、又はベンジルにより置換されることができる。更に別の具体的本発明の免疫調節化合物は、各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許出願第09781179号、国際公開公報WO9854170、及び米国特許第6395754号に開示された、イソインドールイミドのクラスに属する。代表的化合物は、式IIIの化合物、及びその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である:R1、R2、R3、又はR4の各々は他から独立して、ハロ、炭素原子1~4個のアルキル、又は炭素原子1~4個のアルコキシであるか、或いは、R1、R2、R3、又はR4の1つは、ニトロ又はNHR5であり、且つR1、R2、R3、又はR4の残りは、水素であり;R5は、水素又は炭素原子1~8個のアルキルであり;R6は、水素、炭素原子1~8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;並びには、キラル炭素中心を表す。。最も好ましい本発明の免疫調節化合物は、42イソインドリン13ジオン及び3ピペリジン26ジオンである。これらの化合物は、標準の合成方法により得ることができる。これらの化合物は、Celgene社から入手することができる。42イソインドリン13ジオンは、下記化学構造を有し:3ピペリジン26ジオンは、下記化学構造を有する:本発明の化合物は、商業的に購入するか、又は本明細書に明らかにされた特許又は特許公報に記載の方法に従い調製するかのいずれかであることができる。更に光学的に純粋な化合物は、不斉合成するか、或いは公知の分割剤又はキラルカラムを使用するか、更には他の標準の合成有機化学技術を用い分割することができる。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、医薬として許容し得る塩という用語は、その用語が言及する化合物の無毒の酸及び塩基の付加塩を包含している。許容し得る無毒の酸付加塩は、当該技術分野において公知の有機及び無機の酸又は塩基から誘導されるものを含み、これは、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エナント酸などを含む。酸性の性質である化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することが可能である。そのような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するために使用することができる塩基は、無毒の塩基付加塩、すなわち非限定的にアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、並びに特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウムの塩などの、医薬として許容し得る陽イオンを含む塩を形成するものである。好適な有機塩基は、NNジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン、リシン、及びプロカインを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、プロドラッグという用語は、生物的条件下で加水分解、酸化、或いは反応して、化合物を与えることができる該化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性成分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、NO、NO2、ONO又はONO2成分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、バージャーの医薬品化学及び薬物の発見172178、949982、及びプロドラッグの設計に記載されている方法などのよく知られている方法を用いて調製され得る。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩という用語は、1化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に、取り込み、作用の持続時間又は作用の発生などのインビボの有利な特性を付与することができるか、或いは2生物的に不活性であるが、インビボで生物的に活性の化合物に変換されるか:のいずれかである化合物のそれぞれアミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド及びリン酸塩を意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル、ラクトニルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステルが挙げられるが、それらに限定されない。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、αアミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、それらに限定されない。生加水分解性カルバミン酸塩の例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び複素環式芳香族アミン並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。示された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合は、示された構造により大きな重みを与えるべきであることに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、該構造又は該構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。1種以上の追加の活性成分を、本発明のアザシチジン及び免疫調節化合物と一緒に、本発明の方法及び組成物において使用することができる。好ましい実施態様において、追加活性薬は、血液細胞形成の過程に影響を及ぼすか又は改善することが可能である。具体的追加の活性薬もまた、インビトロ又はインビボでの細胞におけるコミットされた赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。追加活性薬は、大型分子又は小型分子であることができる。追加活性薬は、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、免疫抑制薬、及び他の本明細書に記載の治療薬を含むが、これらに限定されるものではない。特定の薬剤としては、GCSF、GMCSF、EPO、デキサメタゾン、トポテカン、ペントキシフィリン、イリノテカン、シプロフロキサシン、ビノレルビン、IL2、IL8、IL18、AraC、イソトレチノイン、13cisレチノイン酸、12Oテトラデカノイルホルボール13酢酸、5アザ2デオキシシチジン、9ニトロカンプトテシン、トランスレチノイン酸、アミホスチン、アンホテリシンB及びリポソームのアンホテリシンB、抗CD20モノクローナル抗体、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、アザシチジン、ベバシズマブ、ビスマスモノクローナル抗体、ブリオスタチン、ブスルファン、カスポファンギン酢酸塩、セロコキシブ、クラドリビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシン、ダウノルビシン、デプシペプチド、エトポシド、ファルネシル転移酵素阻害剤、フラボピリドール、Flt3リガンド、フルダラビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNFα抗体、インフリキシマブ、ヒト化モノクローナル抗VEGF抗体、イダルビシン、ロイコボリン、メルファラン、ミトキサントロン、モノクローナル抗体ABXCBL、モノクローナル抗体CD52、ミコフェノレートモフェチル、オブリメルセン、ω3脂肪酸、ペントスタチン、フェニルブチラート、PR1白血病ペプチドワクチン、モンタナイド、プロテアソーム阻害剤、ナトリウムフェニルブチラート、サリチル酸ナトリウム、テモゾロミド、チモグロブリン、トロキサチル、腫瘍壊死因子受容体IgGキメラ、イットリウムY90ヒト化モノクローナル抗体M195が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の具体的実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、及び又はデキサメタゾンと組合せて使用される。本発明はまた、未変性の、天然の、及び組換えのタンパク質の使用も包含している。本発明は更に、インビボにおいてそれらがベースにしたタンパク質の医薬活性の少なくとも一部を発揮する天然のタンパク質の変異体及び誘導体を包含している。変異体の例としては、それらのタンパク質の天然の形における対応する残基とは異なるアミノ酸残基を1個以上有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、それらの天然の形に通常存在する糖部分を欠いているタンパク質も、用語変異体に包含される。誘導体の例は、ペグ化誘導体、並びにIgG1又はIgG3の関心対象のタンパク質又はタンパク質の活性部分に融合されることにより形成されたタンパク質などの融合タンパク質を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、PenichetML及びMorrisonSLの論文、JImmunolMethods24891101を参照されたい。GCSFの組換え型及び変異型は、米国特許第4810643号;第4999291号;第5528823号;及び、第5580755号に記載のように調製することができ;これらの特許は全て引用により本明細書中に組み込まれている。GMCSFの組換え型及び変異型は、米国特許第5391485号;第5393870号;及び、第5229496号に記載のように調製することができ;これらの特許は全て引用により本明細書中に組み込まれている。実際、GCSF及びGMCSFの組換え型は、現在、具体的化学療法薬に関連した症状の治療のために米国において販売されている。フィルグラスチムとして公知のGCSFの組換え型は、商品名Neupogenとして米国で販売されている。Neupogenは、MDS患者において顆粒球の、大部分は好中球の分裂及び成熟を刺激し、且つEPOとの併用で赤血球反応を増強することがわかっている。米国医師用便覧、587592。またサルグラモスチムとして公知のGMCSFの組換え型は、商品名Leukineとして米国において販売されている。Leukineは、初期の骨髄及びマクロファージ前駆細胞の分裂及び成熟を刺激することがわかっており、且つ顆粒球を増加することが報告されている。米国医師用便覧、17551760。エポエチンαとして公知のEPOの組換え型が、商品名Epogenとして米国において販売されている。Epogenは、コミットされた赤血球前駆細胞の分裂及び成熟を刺激することにより赤血球生成を刺激するために使用される。Epogenは、それ単独で投与された場合にはMDS患者の20~26において、及びGCSF又はGMCSFと組合せた場合には患者の48もにおいて有効であることが報告されている。米国医師用便覧582587。GCSF、GMCSF及びEPOなどの増殖因子又はサイトカインはまた、ワクチンの形状で投与することができる。例えば、GCSF及びGMCSFなどのサイトカインを分泌するか又は分泌を引き起こすワクチンは、本発明の方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用することができる。例えば、EmensLAらの論文CurrOpinionMolTher37784を参照されたい。本発明の免疫調節化合物と組合せて投与するか又は使用することができる他の化合物は、2002年5月17日に出願された米国特許仮出願第60380842号、及び2002年5月17日に出願された米国特許仮出願第60380843号に開示されたものを含み、これらの仮出願は両方共引用により本明細書中に組み込まれている。本発明の方法は、様々な型のMDSを予防、治療及び又は管理する方法を包含している。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、予防するという用語は、MDSに関連した症状の阻害又は回避を含むが、これらに限定されるものではない。MDSに関連した症状とは、貧血、血小板減少症、好中球減少症、血球減少症、二血球減少症、及び汎血球減少症を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、治療するという用語は、MDSの症状の発症後に組成物を投与することをいうのに対し、予防するとは、特にMDSのリスクのある患者に、症状の発症前に投与することをいう。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、管理するという用語は、MDSに罹患した患者においてMDSの再発を予防すること、MDSに罹患した患者が寛解に留まる時間を延長すること、及び又はMDSに罹患するリスクのある患者においてMDSの発生を予防することを包含している。本発明は、原発性及び続発性MDSの患者を治療又は予防する方法を包含している。これは更に、以前にMDS治療を受けたことがない患者に加え、以前にMDS治療を受けた患者を治療する方法を包含している。MDS患者は、不均一な臨床症状発現及び変動する臨床転帰を有するので、患者の予後に従う患者の病期判定、並びに重症度及び病期に応じた療法のアプローチが必要であることは明らかである。実際本発明の方法及び組成物は、不応性貧血、環状鉄芽球性RA、芽球増加型RA、移行期RAEB、又は慢性骨髄単球性白血病を含むが、これらに限定されるものではないMDSの1種以上の型を有する患者の様々な病期での治療において使用することができる。本発明はまた、前述のMDSに関するIPSSを用いて診断された患者を治療することも意図している。Greenbergらの論文Blood207988。本発明に包含される方法は、アザシチジン及び本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを、MDSに罹患しているか又は恐らく罹患する患者へ投与することを含む。具体的な患者集団は、高齢者、すなわち60歳以上に加え、35歳以上の集団を含む。MDS又は白血病の家族歴のある患者も、予防的投薬レジメンの好ましい候補である。本発明の一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約010~約150mg日の量が、経口的に、及び単回又は分割の1日量で投与される。特定の実施態様において、42イソインドリン13ジオンが、1日に或いは隔日に約01~約10mgの量で投与される。3ピペリジン26ジオンは好ましくは、1日に或いは隔日に約5~25mgの量で投与される。本発明の一実施態様において、アザシチジンは、28日サイクルで投与される、下記の3つの代替投薬スケジュールのひとつに従い、投与される:1AZA522:アザシチジン75mgm2日、SC×5日間、引き続き2日間の休薬、引き続きアザシチジン75mgm2日、SC×2日間;2AZA525:アザシチジン50mgm2日、SC×5日間、引き続き2日間の休薬、引き続きアザシチジン50mgm2日、SC×5日間;及び3AZA5:アザシチジン75mgm2日、SC×5日間。少なくとも2サイクル後、MDSのIWG2000判定基準に従い治療不良又は疾患進行と規定される患者が反応しない場合には、アザシチジン投与量を増加することができる。逆にこの投与量は、血液学的回復及び有害事象を基に減少することができる。本発明の特定の方法は、1本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグ、2アザシチジン、及び3追加の活性薬又は活性成分を投与することを含む。本発明の免疫調節化合物の例は、本明細書に記載されており;且つ、追加活性薬の例も本明細書に記載されている。免疫調節化合物、アザシチジン及び追加活性薬の患者への投与は、同じ又は異なる投与経路により、同時に又は連続して起こることができる。特定の活性薬に使用される特定の投与経路の好適性は、活性薬それ自身及び治療される疾患によって決まるであろう。免疫調節化合物の好ましい投与経路は、経口である。アザシチジンの好ましい投与経路は、皮下、静脈内又は経口である。本発明の追加活性薬又は成分の好ましい投与経路は、当業者に公知である。例えば米国医師用便覧を参照されたい。一実施態様において、追加活性薬は、約1~約1000mg、約5~約500mg、約10~約350mg、又は約50~約200mgの量で、1日1回又は2回、静脈内又は皮下投与される。追加活性薬の具体量は、使用される具体的薬剤、治療又は管理されるMDSの種類、MDSの重症度及び病期、並びに同時に患者へ投与される本発明の免疫調節化合物及び任意の追加活性薬の量によって決まるであろう。特定の実施態様において、追加活性薬は、ゲムツズマブオゾガマイシン、エタネルセプト、GMCSF、GCSF、EPO、トランスレチノイン酸、デキサメタゾン、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、AraC、ビノレルビン、又はそれらの組合せである。GMCSFは、2時間かけて静脈内に約60~約500mcgm2の量で、又は皮下に約5~約12mcgm2日の量で投与される。GCSFは、最初に約1mcgkg日の量で皮下投与され、並びに総顆粒球数の上昇に応じて調節することができる。維持量は、皮下的に300mcg又は480mcgである。EPOは、10000ユニットの量で、1週間に3回皮下投与される。更に別の実施態様において、本発明は、移植療法と組合せて、アザシチジン及び本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、MDSを治療、予防及び又は管理する方法を包含している。本明細書の別所において考察するように、MDSの治療は、該疾患の段階及び機序を基にしている。避けられない白血病への移行は、MDSのある段階において生じ、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製品又は骨髄の移植が必要とされることがある。アザシチジン、本発明の免疫調節化合物及び移植療法の併用は、独特で予想外の相乗作用を提供する。特に本発明の免疫調節化合物は、MDS患者において移植療法と同時に施される場合、相加作用又は相乗作用を提供し得る免疫調節活性を発揮する。本発明の免疫調節化合物は、移植療法と組合せて作用し、移植の侵襲的手技に関連した合併症及び移植片対宿主拒絶反応の関連したリスクを低下することができる。本発明は、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製品又は骨髄の移植の前に、同時に、又は後に、アザシチジン及び本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを、患者へ投与することを含む、MDSを治療、予防及び又は管理する方法を包含している。本発明の方法での使用に適した幹細胞の例は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、RHaririらにより2002年4月12日に出願された米国特許仮出願第60372348号に開示されている。好ましい実施態様において、本発明の治療薬は、患者へサイクルで投与される。サイクリング療法は、第一の薬剤と第二の薬剤のある期間の投与、それに続く休薬期間、及びこの連続投与の繰り返しに関与している。サイクリング療法は、その療法に対する耐性の発生を減少し、療法の副作用を回避若しくは減少し、及び又は治療の有効性を改善することができる。特定の実施態様において、1サイクルは、治療薬の3週間投与、引き続き1週間休薬の28日サイクルで投与することを含むことができる。投与されるサイクルの数は、約1サイクルから約12サイクルまでである。3ピペリジン26ジオンは、MDS患者へ、約5~25mg日の量で21日間経口投与され、引き続き7日間休薬する、28日サイクルで投与される。特定の実施態様において、レナリドミドは、MDSの患者へ、約10mg日の量で21日間経口投与され、引き続き7日間休薬する、28日サイクルで投与される。特定の実施態様において、この患者は、5アザシチジンも投与量約25~75mgm2日で1日目から7日目まで皮下又は静脈内投与され、引き続き21日間休薬する、28日サイクルを受け取る。別の特定の実施態様において、患者は、5アザシチジンを投与量約25~75mgm2日で1日目から5日目まで皮下又は静脈内投与され、引き続き23日間休薬する、28日サイクルを受け取る。別の特定の実施態様において、患者は、5アザシチジンを投与量約120mg日で1日目から7日目まで経口投与され、引き続き21日間休薬する、28日サイクルを受け取る。一実施態様において、28日サイクルが最大9回又はそれよりも多く投与される。シチジン類似体の有効量を提供する他の方法は、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許出願第11849958号シチジン類似体の結腸標的化経口製剤に開示されている。医薬組成物を個別の単一単位剤形の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を更に含むことができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、1つ以上の追加の活性成分を含むこともできる。結果的に、本発明の医薬組成物及び剤形は、本明細書に記載の活性成分を含む。任意の追加活性成分の例は、本明細書に記載されている。本発明の単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与、又は非経口投与、経真皮又は経皮投与に好適である。剤形の例としては、錠剤;カプレット剤;軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;舐剤;分散剤;坐剤;散剤;エアロゾル剤;ゲル剤;懸濁剤、液剤及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口投与又は粘膜投与に適した液体剤形;患者に対する非経口投与に適した液体剤形;並びに、患者に対する非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成することができる無菌固体が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の剤形の組成、形状及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて異なるであろう。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よりより多くの量の1種以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形よりより少ない量の1種以上の活性成分を含むことができる。本発明により包含される具体的な剤形がそれぞれ異なるこれら及び他の様式は、当業者に容易に理解されるであろう。例えば、レミントンの薬科学、第18版、MackPublishing、イーストン、PA、を参照されたい。典型的医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬分野の業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提示する。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への導入に好適であるかどうかは、その剤形が患者に投与されることになる様式を含むが、それに限定されない、当該技術分野において周知の様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するのに適さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適性は、剤形における具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解を乳糖などのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝したときに加速させることができる。第一級又は第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速的分解を特に生じやすい。結果として、存在していても非常に少量の乳糖及び他の単糖類又は二糖類を含む医薬組成物及び剤形を包含している。本明細書に用いるように、乳糖非含有という用語は、存在していても、存在する乳糖の量が、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する本発明の乳糖非含有組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国薬局方に収載されている賦形剤を含むことができる。概して、乳糖非含有組成物は、活性成分、結合剤充填剤、及び滑沢剤を医薬として適合し得る量及び医薬として許容し得る量で含む。好ましい乳糖非含有剤形は、活性成分、微晶質セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るため、本発明は更に、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形も提供する。例えば、水の添加は、経時的な製剤の保存寿命又は安定性などの特性を測定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として医薬技術分野で広く許容されている。例えば、JensTCarstensenの文献、薬物安定性原理と実践、第2版、MarcelDekker社、ニューヨーク、NY、1995年、379~380頁を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。従って、水分及び又は湿分は、製剤の製造時、取り扱い時、包装時、保管時、出荷時及び使用時に広く発生するため、製剤に対する水の影響は、甚大であり得る。無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿条件を用いて、本発明の無水医薬組成物及び剤形を調製することができる。乳糖及び第一級アミン又は第二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造時、包装時及び又は保管時における水分及び又は湿分との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製、保管されるべきである。よって、無水組成物を好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を包装する。好適な包装材料の例としては、気密密閉箔、プラスチック、単位投与容器、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。本発明は、活性成分が分解することになる速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を更に包含している。本明細書で安定剤と称する当該化合物としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。賦形剤の量及び種類のように、剤形における活性成分の量及び具体的な種類は、それが患者に投与される経路などであるが、それらに限定されない要因に応じて異なり得る。しかし、本発明の典型的剤形は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを約010~約150mgの量で含む。典型的剤形は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを、約01、1、2、5、75、10、125、15、175、20、25、50、100、150又は200mgの量で含む。特定の実施態様において、好ましい剤形は、42イソインドリン13ジオンを、約1、2、5、10、25又は50mgの量で含む。具体的実施態様において、好ましい剤形は、3ピペリジン26ジオンを約5、10、25又は50mgの量で含む。医薬組成物は、単回又は分割1日量として、約10~150mgm2又は約01~4mgkgの1日量を提供するのに十分な量のアザシチジンを含有することができる。一実施態様において、アザシチジンの用量は、臨床的に必要な限りは、75mgm2の皮下への7日間投与の、28日毎に1回により提供される。典型的剤形は、追加活性成分を、1~約1000mg、約5~約500mg、約10~約350mg、又は約50~約200mgの量で含む。勿論、追加活性成分の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されているMDSの型、並びに免疫調節化合物及びアザシチジンの量、並びに患者に同時に投与される任意の追加活性薬に依存することになる。経口投与に好適な本発明の医薬組成物を、非限定的に、錠剤、カプレット剤、カプセル剤及び液剤などの、個別的剤形として提供することができる。当該剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者に周知の製薬方法によって調製され得る。全般的に、レミントンの薬科学、第18版、MackPublishing社、イーストン、PA、を参照されたい。本発明の典型的経口剤形は、従来の医薬配合技術に従い、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と十分に混合し一緒にすることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製の型に応じて広範な形をとることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形における使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体の経口剤形における使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。錠剤及びカプセル剤の投与の容易さのために、それらは最も有利は経口単位剤形を提示し、その場合は固体賦形剤が採用される。望ましいならば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。当該剤形を製薬方法のいずれかによって調製することができる。概して、活性成分を液体担体、微細固体担体又はその両方と均一且つ十分に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の外形に成形することによって医薬組成物及び剤形を調製する。例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、賦形剤と任意に混合された粉末又は顆粒などの自由流動形の活性成分を好適な装置で圧縮することによって調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物の混合物を好適な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーゴム、セルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。微晶質セルロースの好適な形としては、AVICELPH101、AVICELPH103AVICELRC581、AVICELPH105として販売されている材料及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。具体的結合剤は、AVICELRC581として販売されている微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICELPH103及びデンプン1500LMが挙げられる。本明細書に開示された医薬組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における結合剤又は充填剤は、典型的には医薬組成物又は剤形の約50~約99重量で存在する。水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤を使用することができる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、保管中に崩壊する恐れがあるのに対し、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることもなく、少なすぎることもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者にとって容易に区別可能である。典型的医薬組成物は、約05~約15重量の崩壊剤、好ましくは約1~約5重量の崩壊剤を含む。本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤としては、アガーアガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。追加の滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル製AEROSIL200、合成シリカの凝集エアロゾルが販売、CABOSILが販売するパイロジェン性二酸化珪素製品及びそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤を使用するのであれば、典型的にはそれらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量未満の量で使用する。好ましい本発明の固体経口剤形は、本発明の免疫調節化合物、無水乳糖、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラチンを含む。本発明の活性成分は、制御放出手段によって、又は当業者に周知の送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれ引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3845770号;第3916899号;第3536809号;第3598123号;及び、第4008719号、第5674533号、第5059595号、第5591767号、第5120548号、第5073543号、第5639476号、第5354556号、及び5733566号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを与えるために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はそれらの組合せを使用して、1種以上の活性成分を遅延放出又は制御放出するために当該剤形を使用することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を、本発明の活性成分との使用に向けて容易に選択することができる。従って本発明は、非限定的に、制御放出に適合された錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びカプレット剤などの経口投与に好適な単一単位剤形を包含している。全ての制御放出医薬品は、それらの非制御対応物によって達成されるものに勝るよう薬物療法を向上させるという共通の目標がある。理想的には、医薬治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限の医薬物質を採用して、最小限の時間で状態を治癒又は抑制することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投与頻度の減少及び患者服薬遵守の向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を与えることができ、結果として副作用の発生に影響を与えることができる。ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物を最初に放出し、長時間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持するための薬物の別の量を徐々に、且つ連続的に放出するように設計される。一定レベルの薬物を身体内に維持するために、代謝されて、身体から排泄される量の薬物に取って代わる速度で薬物が剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出を、pH、温度、酵素、水若しくは他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激することができる。非経口剤形を、皮下、静脈内、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。非経口剤形の投与は、典型的には汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口剤形は、無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌が可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射に即時利用可能な溶液、注射のための医薬として許容し得る媒体に即時溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射に即時利用可能な懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の非経口剤形を提供するのに使用することができる好適な媒体は、当業者に周知である。例としては、注射用水USP;非限定的に、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などの、水性媒体;非限定的に、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの、水混和性媒体;並びに、非限定的に、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの、非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に記載の1種以上の活性成分の溶解性を向上させる化合物を本発明の非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解性を向上させることができる。例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5134127号を参照されたい。本発明の局部及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、エマルジョン、懸濁剤、又は当業者に公知の他の形が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、レミントンの薬科学、第16版及び第18版、MackPublishing社、イーストン、PA;及び医薬剤形入門、第4版、LeaFebiger社、フィラデルフィアを参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形を含嗽剤又は経口ゲルとして処方することができる。本発明に包含される局部及び粘膜剤形を提供するのに使用することができる好適な賦形剤並びに他の材料は、製薬技術分野の業者に周知であり、所定の医薬組成物又は剤形が適用されることになる特定の組織に依存する。この事実を考慮し、典型的賦形剤としては、無毒であり、且つ医薬として許容し得る液剤、エマルジョン又はゲル剤を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン13ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。加湿剤又は湿潤剤を望ましいならば医薬組成物及び剤形に添加することもできる。そのような追加成分の例は当技術分野において周知である。例えば、レミントンの薬科学、第16版及び第18版、MackPublishing社、イーストン、PAを参照されたい。医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1つ以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は等張性を調整して、送達を向上させることもできる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向上させるように1つ以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変えることもできる。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、並びに送達向上剤又は浸透向上剤として機能することができる。活性成分の様々な塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性を更に調整することができる。典型的には本発明の活性成分は、同時に又は同じ投与経路で患者に投与されないことが好ましい。従って本発明は、医療実践者が使用する場合に、患者への適切な量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットを包含している。本発明の典型的キットは、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、又は包接化合物の剤形を含む。本発明に包含されるキットは、GCSF、GMCSF、EPO、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、AraC、ビノレルビン、イソトレチノイン、13cisレチノイン酸などの追加活性成分、又はそれらの薬理活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せを更に含むことができる。追加活性成分の例としては、本明細書に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用するデバイスを更に含むことができる。そのようなデバイスの例としては、注射器、点滴バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。本発明のキットは、移植用細胞又は血液、更には1つ以上の活性成分を投与するのに使用することができる医薬として許容し得る媒体を更に含むことができる。例えば、非経口投与のために再構成しなければならない固体の形で活性成分を供給する場合は、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な無粒子無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密封容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例としては、注射用水USP;非限定的に、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などの、水性媒体;非限定的に、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの、水混和性媒体;並びに、非限定的に、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの、非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。下記試験は、本発明を、その範囲を限定することなく更に例証することを意図している。臨床試験第I相を、MDS患者において行った。患者は、下記投薬スケジュールを用い治療した。レナリドミド及びアザシチジンは、MDS患者へ、サイクルにより投与した。サイクリング療法は、薬剤のある期間の投与、引き続きのある期間の休薬、及びこの連続投与の繰り返しに関与している。サイクルは28日間、療法を最大7サイクルまで続けた。主要エンドポイントは、この組合せの最大耐容量及び用量限界毒性を決定することであった。副次的エンドポイントは、改訂国際作業班により定義された反応であった。レナリドミドとアザシチジンの組合せは、耐性が良好であり、且つその結果はMDS患者における有効性を示した。患者は、レナリドミドの経口投与量5~25mg日を1日目から21日目まで、及びアザシチジンの投与量25~75mgm2日を皮下又は静脈内で1日目から7日目までの治療を、28日間のサイクルで受け取った。患者は、疾患進行又は許容し難い毒性まで、治療を受け取った。レナリドミドとアザシチジンの組合せは、忍容性が良好であり、臨床的活性が有望であった。本試験の結果は、レナリドミドとアザシチジンの組合せは、MDSの非常に有効な治療を提供することを示している。これらの薬剤は、骨髄微小環境及び悪性クローンに対する低メチル化作用の両方を標的化することにより、互いに補完することができる。患者は、レナリドミドの経口投与量5~25mg日を1日目から21日目まで、及びアザシチジンの経口投与量120mg日を1日目から7日目までの治療を、28日毎のサイクルで受け取った。患者は、疾患進行又は許容し難い毒性まで、治療を受け取った。この結果は、レナリドミドと経口アザシチジンの併用投薬レジメンは、活性があり、且つ忍容性が良好であり、管理可能な副作用プロファイルを伴うことを示している。本療法は、MDSの非常に有効な治療を提供する。本明細書記載の本発明の実施態様は、本発明の範囲の単なる例示である。本発明の完全な範囲は、添付された特許請求の範囲を参照し、より良く理解される。