"緑内障及び/又は高眼圧症の治療における局所使用のためのシチコリン。緑内障及び/又は高眼圧症の治療における局所使用のための請求項1に記載のシチコリン並びに1以上の担体及び/又は希釈剤及び/又は賦形剤を含む組成物。前記シチコリンが、組成物1グラム又は1ml当たり5~30mgの濃度を有する、請求項2に記載の組成物。前記シチコリンが、投薬単位当たり0.0035~1.5mg/日の濃度を有する、請求項2~3のいずれか1つに記載の組成物。前記担体がヒアルロン酸である、請求項2~4のいずれか1つに記載の組成物。前記賦形剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項2~5のいずれか1つに記載の組成物。緑内障及び/又は高眼圧症の治療における局所使用のための1以上の活性成分をさらに含む、請求項2~6のいずれか1つに記載の組成物。溶液、軟膏、懸濁液、点眼剤、ゲル、クリーム、フォーム、スプレー、リニメント剤、粉末の群から選択される形態である、請求項2~7のいずれか1つに記載の組成物。前記シチコリンが、0.5~3w/vに含まれる濃度を有する、請求項8に記載の点眼剤の形態の組成物。塩化ベンザルコニウムを0.005~0.02w/vの濃度で、ヒアルロン酸を0.1~0.3w/vの濃度で含む、請求項9に記載の組成物。本発明者らによって行われたinvivo実験モデルでの試験によって、驚くべきことに、眼表面へのシチコリン投与は、活性成分の後眼部硝子体眼房への移動と、網膜及び視神経円板への到達を確実にするのに理想的であることが明らかとなった。本発明の本質的特徴の1つは、網膜及び視神経に対して神経保護活性を有するシチコリンのような物質は、局所に用いられたことがないという事実で示される。実際、今日まで、シチコリンはもっぱらIM筋肉内、IV静脈内又は経口投与されてきただけであり、眼表面に投与されたシチコリンが、角膜上皮、結膜、強膜及び線維柱帯の細胞を相互に連結しているギャップ結合の存在によって多くの活性成分が不透過性にされている角膜内のバリアを横切ることができ、それによって網膜及び視神経円板に到達することは決して予見できなかったことは、考慮されなければならない。従って、本発明の目的は、緑内障及び/又は高眼圧症の治療における局所使用のためのシチコリンである。本発明の目的はまた、シチコリン並びに1以上の担体及び/又は希釈剤及び/又は賦形剤を含む、緑内障及び/又は高眼圧症の治療における局所使用のための組成物である。本発明は、緑内障世界で主要な失明原因の1つである及び高眼圧症に対する治療において一連の利点をもたらす:シチコリンに関して現在知られている製剤と比較して投与が容易であること;治療標的である網膜及び視神経に到達させるために低い濃度の活性成分しか必要としないこと共に、作用部位に直接に到達するため、特に、この方法によって、活性成分の大部分が代謝されそれによって顕著に薬理活性が低下する肝臓及び腎臓フィルターを避けられるため。本発明のさらなる利点は、1日に活性成分を複数回投与できることであり、それによって、活性成分を網膜レベルに高い数値で到達させることができるばかりでなく、そこに容易に維持することもでき、その数値はまた、今日用いられている投与経路では達成することが不可能であることで示される。実際、筋肉内経路では、1日の間に反復注射によって長期持続性治療を行うことは考えられないことは容易に理解できることであるし、経口経路では、患者のコンプライアンスの問題以外にも、長期治療による消化管合併症の恐れに関連する問題がある。本発明の利点、特徴及び使用方法は、その実施形態に関する以下の詳細な説明において明らかにされるが、それらは例としてのみ与えられるものであって、本発明を限定するものではない。発明の詳細な説明本発明によれば、シチコリンシチジン-5’-ジホスホコリン-購入するか、又は公知技術に記載されているプロトコル、例えばKyowaの製造プロトコルDrugMasterFileシチコリンKyowaHakkoKogyoCo.,Ltdなどによって製造する-が、緑内障及び/又は高眼圧症を患っている患者の眼表面に投与される。局所使用のためのシチコリンは、すべての種々の緑内障の形、例えば先天性緑内障、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障及び正常眼圧緑内障などの治療に用いることができる。本発明の目的は、緑内障及び/又は高眼圧症の治療における局所使用のためのシチコリンを含む組成物である。このような組成物は、もちろん、眼科用組成物の製造に適した1以上の担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含まなければならない。眼に認容性のすべての担体、希釈剤又は賦形剤は眼科用組成物の製造に適している。前記組成物に使用できる賦形剤の例は、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール例えば、PEG200、PEG400デキストランなどである。前記組成物は、活性成分のバイオアベイラビリティー、安定性及び認容性を増加させやすい担体を含むこともできる。例えば、ヒアルロン酸、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの増粘剤を用いることができる。前記組成物は、角膜透過性を増加させることによってシチコリンのバイオアベイラビリティーを改善する担体、例えばジメチルスルホキシド、膜リン脂質及び界面活性剤などを含むことができる。汚染を防ぐために、前記組成物は、例えば塩化ベンザルコニウム短縮形でBAKなどの抗菌活性を有する1以上の防腐薬を含むことができる。前記組成物におけるシチコリン濃度は、好ましくは、組成物1グラム又は1ml当たり5~30mgで含まれる。本発明によれば、シチコリンは、好ましくは、約0.0035~約1.5mg/日の投薬単位当たり濃度で用いられる。投薬単位とは、毎回患者に投与される1回量を意味し、1日複数回投与に分割された単位であることもでき、1日1回の単位であることもでき、数日間隔の単位であることもできる。ここで説明する組成物は、シチコリン以外にも、緑内障及び/又は高眼圧症の治療における局所使用のための他の活性成分、例えば局所降圧薬などを含むこともできる。局所使用のための前記組成物は、眼表面に直接に塗布するのに適切であると当業者によって考えられる任意の形態、例えば溶液、軟膏、懸濁液、点眼剤、ゲル、クリーム、フォーム、スプレー、リニメント剤、粉末などであることができる。このような組成物は、当業者に公知の技術に従って製造することができる。点眼剤は、リン酸二水素ナトリウム1水和物、リン酸水素二ナトリウム12水和物、塩化ナトリウム又はそれらの組み合わせなどの塩を含むことができ、好ましくは、NaClを0.9含み、生理学的なpHpH7.0~7.4及び生理学的浸透圧290~310mOsmを有する生理学的溶液であることができる。好ましい実施形態において、点眼剤は、シチコリンを0.5~3w/v、好ましくは2で、ヒアルロン酸を0.1~0.3に含まれる濃度で、好ましくは0.2の濃度で、塩化ベンザルコニウムを0.005~0.02に含まれる濃度で、好ましくは0.01の濃度で含む。本発明者らは、実施例のセクションに詳細に説明されているように、驚くべきことに、好ましくは点眼剤の形態で、かつここで説明する濃度で、ヒアルロン酸及び塩化ベンザルコニウムと共にシチコリンを眼表面に投与することによって、後眼部硝子体眼房において活性成分の最適の吸収が引き起こされることを見出した。エマルションの形態の組成物は、O/W油/水又はW/O又はW/O/W及びO/W/Oであることができ、マイクロエマルション又はナノエマルションが好ましいが、コロイド分散液又はコロイド溶液であることもできる。ゲル、クリーム又はフォームの形態までものマイクロエマルションを提案することができる。すべての既知の界面活性剤、例えばシリコーン界面活性剤、グルコシド界面活性剤及びリン脂質界面活性剤などをエマルションの製造のために使用することができる。本発明はまた、本明細書記載の組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、緑内障及び/又は高眼圧症の治療方法を提供する。前記緑内障の形は、先天性緑内障、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障及び正常眼圧緑内障からなる群から選択することができる。この治療方法において、正確な1回量及び組成物の投与頻度は、治療される特定の疾患の重症度、特定の患者の年齢、体重及び一般身体状態によって決まり、これは当業者に公知である。投与できる有効量の一部を以下に示す。有効量は、場合により緑内障を治療するための1以上の化合物、例えば投薬単位が緑内障の療法に一般的に用いられる投薬単位に対して約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30又はそれ以下であることができる局所降圧薬などと組み合わせて、約0.0035~約1.5mg/日に含まれる投薬単位で投与できる下文において、以下の実施例で詳細な説明を行うが、それらは単に例示を目的として示されるものであって、付与される保護の範囲を限定するものではない。例1.シチコリンを1w/v含む点眼剤の製造プロトコル以下の濃度で成分を適当量の水に溶解した:リン酸二水素ナトリウム1水和物0.01、リン酸水素二ナトリウム12水和物0.1、塩化ナトリウム0.7、ヒアルロン酸0.2、精製水適当量、100にする。各成分を、前の成分の溶解後に加え、次いで、シチコリンを1加えた。70°Cに加熱した少量の蒸留水にBAK塩化ベンザルコニウムを0.01溶解し、この溶液を、前もって調製した溶液に加えた。自然pHを調節した。このpHは所望の数値内、すなわち7.0~7.2で安定した。次いでこの溶液を所定の量にした。例2.シチコリンを2w/v含む点眼剤の製造プロトコル以下の濃度で成分を適当量の水に溶解した:リン酸二水素ナトリウム1水和物0.01、リン酸水素二ナトリウム12水和物0.1、塩化ナトリウム0.65、ヒアルロン酸0.2、精製水適当量、100にする。各成分を、前の成分の溶解後に加え、次いで、シチコリンを2加えた。70°Cに加熱した少量の蒸留水にBAK塩化ベンザルコニウムを0.01溶解し、この溶液を、前もって調製した溶液に加えた。自然pHを調節した。このpHは所望の数値内、すなわち7.0~7.2で安定した。次いでこの溶液を所定の量にした。例3.シチコリンの眼組織通過に関する研究マウスへのシチコリン投与以下のように分割したCD-1系マウス5匹各マウスの体重:約30gに関して本実験を行った:aシチコリンを1含む、例1の記載に従って製造した点眼剤でマウス2匹を処置した。bシチコリンを2含む、例2の記載に従って製造した点眼剤でマウス2匹を処置した。c1匹を無処置対照マウスとした。各マウスの右眼を、1日2回、3日間、点眼液2滴で処置した。分析試料の調製4日目に、動物を屠殺後、その動物の眼を採取し、生理学的溶液ですすぎ、次いで氷冷保存した:群a:マウス1:全RERE=右眼/PBSリン酸緩衝液溶液;全LELE=左眼/PBS溶液;マウス2:RE/懸濁液PBS1,5mLで洗浄;LE/懸濁液PBS1,5mLで洗浄。群b:マウス1:全RE/PBS溶液;全LE/PBS溶液;マウス2:RE/懸濁液PBS1,5mLで洗浄;LE/懸濁液PBS1.5mLで洗浄。群c全RE/PBS溶液;全LE/PBS溶液。実験室では、懸濁液は、過度の希釈を要するため分析には役に立たないと考えられたため、次のとおりに全眼のみを用いた:100μLSGEタイプシリンジで目の硝子体液を吸出し、蒸留水20μLで希釈した;希釈した目の硝子体液を遠心分離した;採取した上清に水50/メタノール50溶液50μLを加えた;ボルテックスを行った;次いで、このように調製した試料を液体クロマトグラフィー及び質量分析法LC-MS/MSによって分析した。試料中でのシチコリンの存在の質量分析法LC-MS/MSによる分析試料を質量分析法LC-MS/MSによって分析し、以下の結果を得た:試料1シチコリン2で処置したマウスのRE=分子が認識できる図1試料2シチコリン2で処置したマウスのLE=分子が認識できる図2試料3シチコリン1で処置したマウスのRE=分子が認識できる図3試料4シチコリン1で処置したマウスのLE=分子が認識できない図4試料5対照LEREは失った=分子が認識できない図5。HPLCプロフィールにおけるシチコリン-マッチングピークの同定は、質量分析法を用い、得られたHPLCプロフィール図1~5と標準シチコリン試料を用いて得られたものとを比較することによって行った。得られた結果:用いた4つの条件のすべてにおいて、シグナルが常に同じ時間に存在するため、この機械はこの分子を高い精度で測定している;汚染を防ぐために、試料の間で常にブランクの測定を行った;1と2の濃度の間で、全身吸収に関して差異があり、左眼においては認識できなかったため、低い方の濃度ではより低い。溶液で組織に塗布された分子は目の硝子体液に到達する。臨床試験慢性単性緑内障を患っており、眼圧低下療法を行っている患者に局所経眼経路により投与したシチコリンベース組成物の作用を評価した。これらの患者において、標準的な眼圧低下療法に、点眼1回を1日3回、少なくとも1ヶ月という用法用量で例2に記載の点眼剤におけるシチコリンベース組成物を加えた。眼圧は何ら変化しなかったにもかかわらず、治療わずか1ヶ月後に、治療を受けたすべての患者において視野の著明改善が見られた。特に、治療を受けた3例のすべてにおいて著明改善が見られたが、これは感度スケールグレースケール、図6~11参照の視野測定、平均偏差MD及びパターン標準偏差PSD表1及び図12~17参照の結果から明らかである。これらのパラメータの定義及び解釈は当業者に公知である。臨床試験により得られたデータに関する議論眼圧の変化は認められなかったので、視野の顕著な変化は、視神経に対するシチコリンの直接作用によるものと考えられる。このデータは、全身経路よりも40倍高い1回量でこの薬物が投与されたときに観察されたもので、点眼剤による局所投与ではこれまで認められたことのないデータである。要約すれば、これらの患者における点眼剤によるシチコリンの投与は、緑内障を患っている患者の視野を改善し、このような臨床上の有用性は、視神経円板に対するその作用に起因するということことができる。この作用は、IM投与、IV投与及び経口投与に関して文献中に見られる1回量/効果比を著しく超えるものであり、その効果はより迅速である。リファレンス1.GriebP.etal,Pharmacodynamicsofciticolinerelevanttothetreatmentofglaucoma.JNeurosciRes2002;67:143-1482.BurgoyneFCetal,Theopticnerveheadasabiomechanicalstructure:anewparadigmforunderstandingtheroleofIOP-relatedstressandstraininthepathophysiologyofglaucomatousopticnerveheaddamage.ProgRetinEyeRes2005;241:39-733.Citicoline,monographAlternMedRev2008;131:50-574.OshitariT,FujimotoN,Adachi-UsamiE.,Citicolinehasaprotectiveeffectondamagedretinalganglioncellsinmousecultureretina.Neuroreport2002;1316:2109-21115.PecoriGiraldiJetal,Therapeuticvalueofciticolineinthetreatmentofglaucomacomputerizedandautomatedperimetricinvestigation.InternOphth1989;13:109-1126.ParisiVetal,Cytidine-5’-diphosphocholineciticolineimproveretinalandcorticalresponsesinpatientswithglaucoma.Ophth1999;106:1126-11347.RejadakRetal,Oralciticolinetreatmentimprovevisualpathwayfunctioninglaucoma.MedSciMonit2003;93:P124-288.ParisiV,Electrophysiologicalassessmentofglaucomatousvisualdysfunctionduringtreatmentwithcytidine-5’-diphosphocholineciticoline:astudyof8yearsoffollow-up.9.ParisiVetal,Evidenceoftheneuroprotectiveroleofciticolineinglaucomapatients.ProginBrainRes2008;173:541-5410.RejadakR,Citicolinetreatmentincreasesretinaldopaminecontentinrabbits.OphthalmicRes2002;34:146-4911.ChanKCetal,Protonmagneticresonancespectroscopyrevealedcholinereductioninthevisualcortexinanexperimentalmodelofchronicglaucoma.ExpEyeRes2009;88:65-70"