式の化合物またはその塩ここで、R1はC13アルキルであり、R2はNR2aR2a’またはOR2bであり、この中で、R2aまたはR2’aの1つは水素であり、R2bまたはR2aもしくはR2’aの他の1つはC16アルキル、ハロC16アルキル、R2cR2’cNC26アルキル、R2cOC26アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC14アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルC14アルキルから選択され、この中で、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれも、場合により、ハロゲン、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、カルボニル、COカルボシクリル、アミノ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1またはそれ以上の基によって置換され、または、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれかの二つの隣接した基は、これらを相互に結合している原子と一緒に、O、SおよびNから独立して選択される1または2のヘテロ原子を含むことができる5または6員環を形成し、または、R2aおよびR2’aは、これらが結合しているN原子と一緒に、O、SおよびNから独立して選択される1または2のヘテロ原子を場合により含むことができる5、6または7員環を形成し、この中で、5、6または7員環は更に場合によりC16アルキルによって置換する事ができ、R2cおよびR2’cは、独立して、水素またはC16アルキルであり、それぞれのR3は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、シアノ、CF3、OCF3、COOR5、C14アルキルNR6R7およびC14アルキルOHから選択され、R4は、芳香族カルボシクリルまたは芳香族ヘテロシクリル基であり、この中で、芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、場合により、ハロ、C16アルキル、C16アルコキシおよびC14アルキルNR6R7基から選択される1またはそれ以上の基によって置換され、R5は、C13アルキルであり、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、C16アルキルもしくはCC16アルキルであるか、R6およびR7は、これらが結合しているN原子と一緒に、O、SおよびNから独立して選択される1または2のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいる5、6または7員環を形成し、この中で、5、6または7員環は、更に場合により1またはそれ以上のC16アルキル、CC16アルキル、アミノまたはヒドロキシル基によって置換する事ができ、nは1から5の整数である。R1がメチルである請求項1に記載の化合物またはその塩。R2がOR2bである請求項1または請求項2に記載の化合物またはその塩。R2bがC16アルキルである請求項3に記載の化合物またはその塩。R2bがメチル、エチル、イソプロピルおよびブチルから選択される請求項4に記載の化合物またはその塩。R2がNR2aR2a’である請求項1または請求項2に記載の化合物またはその塩。R2aが水素であり、R2’aがC16アルキルである請求項6に記載の化合物またはその塩。R2’aがエチルである請求項7に記載の化合物またはその塩。R2aが水素であり、R2’aがR2cR2’cNC16アルキルである請求項6に記載の化合物またはその塩。R2’aがR2cR2’cNCH2CH2、R2cR2’cNCH2CH2CH2およびR2cR2’cNCH2CH2CH2CH2から選択される請求項9に記載の化合物またはその塩。R2cおよびR2’cが水素およびメチルから選択される請求項10に記載の化合物またはその塩。R2aが水素であり、R2’aがカルボシクリルである請求項6に記載の化合物またはその塩。R2’aがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、この中のそれぞれの基が場合によりアミノまたはヒドロキシルによって1度置換される請求項12に記載の化合物またはその塩。R2aが水素であり、R2’aがヘテロシクリルである請求項6に記載の化合物またはその塩。R2’aがピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピランから選択され、この中でそれぞれの基は場合によりC16アルキルによって置換されてもよい請求項14に記載の化合物またはその塩。R2’aがから選択される請求項15に記載の化合物またはその塩。R2aが水素であり、R2’aがヘテロシクリルC14アルキルであり、この中でヘテロシクリルは場合によりアミノ、ヒドロキシルまたはメチルによって1度置換される請求項6に記載の化合物またはその塩。R2’aがヘテロシクリルCH2、ヘテロシクリルCH2CH2、ヘテロシクリルCH2CH2CH2およびヘテロシクリルCH2CH2CH2CH2から選択され、この中で、ヘテロシクリルは場合によりアミノ、ヒドロキシルまたはメチルによって1度置換される請求項17に記載の化合物またはその塩。ヘテロシクリルがテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノジオキシドから選択され、この中でそれぞれの基が場合によりアミノ、ヒドロキシルまたはメチルによって1度置換される請求項18に記載の化合物またはその塩。ヘテロシクリルがから選択される請求項18に記載の化合物またはその塩。nが1である請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。R3が3フルオロ、4クロロ、4フルオロ、4メトキシまたは4CF3である請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。R3が4クロロである請求項22に記載の化合物またはその塩。R4がフェニル、ピリジル、イマドルゾリルまたはピラゾリルであり、この基は場合によりハロ、C16アルキル、C16アルコキシまたはC14アルキルNR6R7基ここでR6は水素であり、R7は水素、C16アルキルまたはCC16アルキルであるから選択される1またはそれ以上の基によって置換される請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。R4がここで、R7は水素、メチルまたはCMeであるから選択される請求項24に記載の化合物またはその塩。R4がC14アルキルNR6R7基ここで、R6およびR7は、これらが結合しているN原子と一緒に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、この環は1もしくはそれ以上のC16アルキル、CC16アルキル、アミノまたはヒドロキシル基によって場合により置換されているによって置換されているフェニルである請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。R4基がベンゾジアゼピン環の8位にある請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。261メチル8フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドエチル61メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテート261メチル84フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル84Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル8メチルフェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル8フェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル8フェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル8メチルフェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドおよび21メチル84Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドから選択される化合物またはその塩。請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬品として許容できる塩。請求項29で定義された式の化合物またはその医薬品として許容できる塩および1またはそれ以上の医薬品として許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。請求項29で定義された式の化合物またはその医薬品として許容できる塩と一緒に1またはそれ以上の他の治療上有効な化学物質を含む組み合わせ医薬製品。治療における使用のための請求項29で定義された式の化合物またはその医薬品として許容できる塩。ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療における使用のための請求項29で定義された式の化合物またはその医薬品として許容できる塩。病気または状態が慢性自己免疫およびまたは炎症症状である請求項33に記載の化合物またはその医薬品として許容できる塩。病気または状態が癌である請求項33に記載の化合物またはその医薬品として許容できる塩。ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療の為の薬剤の製造における、請求項29で定義された式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の使用。ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療方法において、治療を必要としている被験者への請求項29で定義された式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の治療的に効果のある量の投与を含む治療方法。病気または状態が慢性自己免疫およびまたは炎症症状である請求項37に記載の治療方法。病気または状態が癌である請求項37に記載の治療方法。被験者が人間である請求項37~39のいずれかに記載の治療方法。請求項29で定義された化合物またはその医薬品として許容できる塩をブロモドメインと接触させることを含むブロモドメインを阻害する方法。ブロモドメインと、それと同種のアセチル化された蛋白質との結合を阻害する一群の新規な化合物、より詳しくは、アセチル化されたリジン残基へのBETファミリーブロモドメインの結合を阻害する一群の化合物が発見された。本明細書では、このような化合物をブロモドメイン阻害剤という。本発明の最初の局面は、式の化合物またはその塩、より詳しくは式の化合物またはその医薬品として許容できる塩を提供する。本発明の第2の局面では、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩および一つのまたはそれ以上の医薬品として許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の第3の局面では、治療、特にブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療に使用するための式の化合物、またはその医薬品として許容できる塩を提供する。本発明の第4の局面では、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療方法について提供し、それは、治療を必要としている被験者への式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の治療的に効果のある量の投与を含む。本発明の第5の局面では、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療の為の薬剤の製造における、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の使用を提供する。本発明は式の化合物またはその塩に関する。ここで、R1はC13アルキルであり、R2はNR2aR2a’またはOR2bであり、この中でR2aまたはR2’aの1つは水素であり、R2bまたはR2aもしくはR2’aの他の1つはC16アルキル、ハロC16アルキル、R2cR2’cNC16アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC14アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルC14アルキルから選択され、この中で、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれも、場合により、ハロゲン、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、カルボニル、COカルボシクリル、アジド、アミノ、ヒドロキシル、ニトロおよびシアノから選択される1またはそれ以上の基によって置換され、この中で、COカルボシクリル基は更に場合により、ハロゲン、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、アジド、ニトロおよびシアノから選択される1またはそれ以上の基によって置換する事ができ、または、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれかの二つの隣接した基は、これらを相互に結合している原子と一緒に、O、SおよびNから独立して選択される1または2のヘテロ原子を含むことができる5または6員環を形成し、または、R2aおよびR2’aは、これらが結合しているN原子と一緒に、O、SおよびNから独立して選択される1または2のヘテロ原子を場合により含むことができる5、6または7員環を形成し、この中で、5、6または7員環は更に場合によりC16アルキルによって置換することができ、R2cおよびR2’cは、独立して、水素またはC16アルキルであり、それぞれのR3は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、COOR5、C14アルキルNR6R7およびC14アルキルOHから選択され、R4は、芳香族カルボシクリルまたは芳香族ヘテロシクリル基であり、この中で、芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、場合により、ハロ、C16アルキル、C16アルコキシおよびC14アルキルNR6R7基から選択される1またはそれ以上の基によって置換され、R5は、C13アルキルであり、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、C16アルキルもしくはCC16アルキルであるか、または、R6およびR7は、これらが結合しているN原子と一緒に、O、SおよびNから独立して選択される1または2のヘテロ原子を場合により含んでいる5、6または7員環を形成し、この中で、5、6または7員環は、更に場合により1またはそれ以上のC16アルキル、CC16アルキル、アミノまたはヒドロキシル基によって置換することができ、nは1から5の整数である。1つの実施形態として式の化合物を提供する。ここで、R1はC13アルキルであり、R2はNR2aR2a’またはOR2bであり、この中で、R2aまたはR2’aの1つは水素であり、R2bまたはR2aもしくはR2’aの他の1つはC16アルキル、ハロC16アルキル、R2cR2’cNC26アルキル、R2cOC26アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC14アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルC14アルキルから選択され、この中で、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれも、場合により、ハロゲン、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、カルボニル、COカルボシクリル、アミノ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1またはそれ以上の基によって置換され、または、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基のいずれかの二つの隣接した基は、これらを相互に結合している原子と一緒に、O、SおよびNから独立して選択される1または2のヘテロ原子を含むことができる5または6員環を形成し、または、R2aおよびR2’aは、これらが結合しているN原子と一緒に、O、SおよびNから独立して選択される1または2のヘテロ原子を場合により含むことができる5、6または7員環を形成し、この中で、5、6または7員環は、更に場合によりC16アルキルによって置換することができ、R2cおよびR2’cは、独立して、水素またはC16アルキルであり、それぞれのR3は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、シアノ、CF3、OCF3、COOR5、C14アルキルNR6R7およびC14アルキルOHから選択され、R4は、芳香族カルボシクリルまたは芳香族ヘテロシクリル基であり、この中で、芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル基は、場合により、ハロ、C16アルキル、C16アルコキシおよびC14アルキルNR6R7基から選択される1またはそれ以上の基によって置換され、R5は、C13アルキルであり、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、C16アルキルもしくはCC16アルキルであるか、または、R6およびR7は、これらが結合しているN原子と一緒に、O、SおよびNから独立して選択される1または2のヘテロ原子を場合により含んでいる5、6または7員環を形成し、この中で、5、6または7員環は、更に場合により1またはそれ以上のC16アルキル、CC16アルキル、アミノまたはヒドロキシル基によって置換することができ、nは1から5の整数である。本発明の1つの実施形態ではSエナンチオマーが好ましい。ここで使われているアルキルの用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の炭化水素鎖をさす。例えば、C16アルキルは、少なくとも1の、多くて6つの炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルを意味する。ここで使われているアルキルの例は、メチル、エチル、nプロピル、nブチル、nペンチル、nヘキシル、イソブチル、イソプロピル、tブチルおよび11ジメチルプロピルを含むが、これらに限定されない。ここで使われているように、アルコキシの用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシ基をさす。例えば、C16アルコキシは、少なくとも1の、多くて6つの炭素原子を含んだ直鎖または分枝アルコキシ基を意味する。ここで使われているアルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロポ2オキシ、ブトキシ、ブト2オキシ、2メチルプロポ1オキシ、2メチルプロポ2オキシ、ペントキシ、ヘキシロキシを含むが、それらに限定されない。ここで使われているように、ハロゲンまたはハロの用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の元素をさす。好適なハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素である。特に明記しない限り、いずれのカルボシクリル基も3から8の環原子を含み、飽和でも、不飽和でも、または芳香族でも良い。飽和カルボシクリル基の例にはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが含まれる。不飽和カルボシクリル基の例には、最高3つの二重結合を含有するものが含まれる。好適な芳香族カルボシクリル基の例はフェニルである。カルボシリックの用語は同様に解釈されるべきである。加えて、カルボシクリルの用語は、複数のカルボシクリル基が縮合したあらゆる化合物、例えば、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニルおよびフルオレニルを含む。特に明記しない限り、いずれのヘテロシクリル基も、窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子が最高4つである5から7の環原子を含み、そして、飽和、不飽和または芳香族でも良い。ヘテロシクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、チオモルホリノ11ジオキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルである。加えて、ヘテロシクリルの用語は、縮合したヘテロシクリル基、例えば、ベンジミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルを含む。ヘテロシクリックの用語は同様に解釈されるべきである。ここで使われているように、置換されるの用語は、指定された1の置換基または複数の置換基による置換をさす。置換が複数にわたる場合、置換基は同じであっても、異なっていてもよい。1つの実施形態として、R1はメチルである。1つの実施形態として、R2はOR2bである。更に別の実施形態として、R2はOR2bであり、その中のR2bはC16アルキルである。更に他の実施形態として、R2bはメチル、エチル、イソプロピルおよびブチルから選択される。1つの実施形態として、R2はNR2aR2a’である。もう1つの実施形態として、R2はNR2aR2a’であり、その中のR2aは水素であり、そして、R2’aは、C16アルキルである。更なる実施形態として、R2’aは、エチルである。もう1つの実施形態として、R2はNR2aR2a’であり、その中のR2aは水素であり、そして、R2’aは、R2cR2’cNC16アルキルである。もう1つの実施形態として、R2’aは、R2cR2’cNCH2CH2、R2cR2’cNCH2CH2CH2およびR2cR2’cNCH2CH2CH2CH2から選択される。更に実施形態として、R2cおよびR2’cは、水素およびメチルから選択される。もう1つの実施形態として、R2はNR2aR2a’であり、その中のR2aは水素であり、そして、R2’aはカルボシクリルである。更に実施形態として、R2’aはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その中で、それぞれの基は場合によりアミノまたはヒドロキシルにより一度置換される。もう1つの実施形態として、R2はNR2aR2a’であり、その中のR2aは水素であり、そして、R2’aはヘテロシクリルである。もう1つの実施形態としてR2’aはピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピランから選択され、その中でそれぞれの基は場合によりC16アルキルによって置換される。更に実施形態としてR2’aはから選択される。もう1つの実施形態として、R2はNR2aR2a’であり、その中のR2aは水素であり、そして、R2’aはヘテロシクリルC14アルキルであり、その中でヘテロシクリルは場合によりアミノ、ヒドロキシルまたはメチルによって一度置換される。もう1つの実施形態として、R2’aはヘテロシクリルCH2、ヘテロシクリルCH2CH2、ヘテロシクリルCH2CH2CH2およびヘテロシクリルCH2CH2CH2CH2から選択され、その中で、ヘテロシクリルは場合によりアミノ、ヒドロキシルまたはメチルによって一度置換される。もう1つの実施形態として、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノジオキシドから選択され、その中で、それぞれの基は場合によりアミノ、ヒドロキシルまたはメチルによって一度置換される。更に実施形態として、ヘテロシクリルはから選択される。nは例えば1のように1から3の範囲の整数を表すことができる。1つの実施形態として、R3はハロ、C16アルキル、C16アルコキシまたはCF3である。もう1つの実施形態は、R3はクロロ、フルオロ、メトキシまたはCF3である。更に実施形態として、R3は3フルオロ、4クロロ、4フルオロ、4メトキシまたは4CF3である。更に実施形態としてR3は4クロロである。1つの実施形態として、R4はフェニル、ピリジル、イマドルゾリルまたはピラゾリルであり、この基は場合によりハロ、C16アルキル、C16アルコキシまたはC14アルキルNR6R7基ここでR6は水素、そしてR7は水素、C16アルキルまたはCC16アルキルであるから選択される1またはそれ以上の基によって置換される。更に実施形態としてR4は、から選択される。ここで、R7は水素、メチルまたはCMeである。1つの実施形態として、R4はC14アルキルNR6R7基ここで、R6およびR7は、これらが結合しているN原子と一緒に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、この環は1もしくはそれ以上のC16アルキル、CC16アルキル、アミノまたはヒドロキシル基によって場合により置換されているによって置換されているフェニルである。更に実施形態として、R4はCH2NR6R7基ここで、R6およびR7は、これらが結合しているN原子と一緒に、メチル基によって置換されているピロリジニル環またはピペラジニル環を形成しているによって置換されているフェニルである。1つの実施形態として、R4基はベンゾジアゼピン環の8位にある。それぞれの変量の具体例を、それぞれの変量に対して個別に広く記載したが、本発明には、式のいくつかのまたはそれぞれの具体例が上に記載した具体例のそれぞれから選択される化合物が含まれる。それ故、本発明には、その塩を含めて、上に記載したそれぞれの変量に対する具体例の全ての組み合わせが含まれる。1つの実施形態として、261メチル8フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドエチル61メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテート261メチル84フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル84Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル8メチルフェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル8フェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル8フェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド21メチル8メチルフェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドおよび21メチル84Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドから選択される化合物またはその塩がある。特定の実施形態として、21メチル8フェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドまたはその塩が提供される。本発明は、遊離塩基としておよびその塩として、例えばその医薬品として許容できる塩として、式の化合物を含むことが理解されるであろう。1つの実施形態として、本発明は遊離塩基としての式の化合物に関する。もう1つの実施形態として、本発明は式の化合物またはその医薬品として許容できる塩に関する。それらの薬への使用の可能性の為、式の化合物の塩は医薬品として許容されうる事が望ましい。医薬品として許容されうる適した塩は、酸または塩基付加塩を含むことができる。適した塩のレビューについては、BergeetalJPharmSci66119を参照されたい。一般的に、医薬品として許容できる塩は、適切な方法で、望ましい酸または塩基を使用することで容易に調製することができる。結果として生じる塩は、溶液から沈殿し、そしてろ過することで収集する、または、溶媒の蒸発により回収することができる。医薬品として許容できる塩基付加塩は、場合により適した溶媒中で、式の化合物と適した無機または有機塩基との反応によって形成する事ができ、得られた塩基付加塩は一般的に、例えば結晶化およびろ過によって分離される。医薬品として許容できる塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩並びに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびNメチルDグルカミンのような1級、2級および3級アミンの塩を含む有機塩基との塩がある。医薬品として許容されうる酸付加塩は、場合により有機溶媒のような適した溶媒中で、式の化合物と適した無機または有機酸との反応によって形成する事ができ、その塩は一般的に、例えば結晶化およびろ過によって分離される。式の化合物の医薬品として許容されうる酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、こはく酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩またはヘキサン酸塩であるかまたはこれを含むことができる。他の医薬品として許容できない塩、例えば、ギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、例えば、式の化合物の分離に使用する事ができ、本発明の範囲に含まれる。本発明の範囲内には、式の化合物の全ての可能な化学量論的および非化学量論的な形態の塩が含まれる。多くの有機化合物は溶媒と反応して複合体を形成することができ、またそれらの複合体から沈殿または結晶化することが理解されよう。これらの複合体は溶媒和化合物として知られている。例えば、水との複合体は水和物として知られている。高い沸点を持つおよびまたは水素結合を形成する事が可能である溶媒、例えば、水、キシレン、Nメチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールは、溶媒和化合物を形成する為に使うことが出来る。溶媒和化合物の同定方法には、NMRおよび微量分析が含まれるが、これに限定されない。式の化合物の溶媒和化合物は本発明の範囲内である。本発明は、式の化合物の溶媒和化合物の全ての可能な化学量論的および非化学量論的な形態を、その範囲内に含んでいる。本発明は、式の化合物およびその医薬品として許容できる塩の全てのプロドラッグを包含する。これらプロドラッグは、受容者への投与によって、式の化合物もしくはその医薬品として許容できる塩、またはその活性のある代謝物質もしくは残留物を提供する事が可能である。このような誘導体は過度の実験なしに当業者により認識される。Burger’sMedicinalChemistryおよびDrugDiscovery5thEditionVol1:PrinciplesandPracticeを参照されたい。これらの文献は、このような誘導体を教示する範囲で、援用により本明細書に含まれる。式の化合物は、結晶または非晶質の形をとることができる。その上、式の化合物の結晶形のいくつかは、多形として存在する事ができ、これらは本発明の範囲に含まれる。式の化合物の多形の形態は、多数の従来の分析技術を使用することで特徴付けられそして識別する事ができ、分析技術にはX線粉体回折パターン、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定、熱重量分析および固体核磁気共鳴が含まれるが、これに限定されない。本明細書に記載された化合物は、1つまたはそれ以上のキラル原子を含んでいる為、光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーを形成することができる。よって、本発明には式の化合物の全ての異性体が、それが実質上他の異性体を含まないように単離された個々の異性体であれ、混合物であれ、含まれる。同様に、本発明はまた、式の化合物の立体構造異性体と、式の化合物の全ての幾何学的異性体にも及ぶ。実質上他の異性体を含まないように単離された個々の異性体は、10未満、特に約1未満、例えば約01未満の他の異性体が存在するように単離され得る。異性体の分離は、当業者に知られている一般的な技術、例えば分別結晶、クロマトグラフィーまたはHPLCによって達成することができる。式のある化合物は、いくつかの互変異体の1つとして存在することができる。本発明には式の化合物の全ての互変異性体が、それが個々の互変異性体であれ、それらの混合物であれ、含まれると理解される。以上より、本発明の範囲には、式の化合物およびその塩の溶媒和化合物、異性体並びに多形形態が含まれることが了解される。式の化合物およびその医薬品として許容できる塩は、標準的な化学を含む様々な方法によって作ることができる。全ての上で定義した変量は、特に記載がない限り、その定義の意味を持つ。実例として一般的な合成方法を以下に示す。式の化合物は図式1に記載の方法により調製することができる。図式1式の化合物は図式2に記載の方法によって調製することができる。図式2また、式の化合物は図式3に記載の方法によって調製することができる。図式3当業者には、上記の工程において記載した化合物の1またはそれ以上の官能基を保護する事が有利である事が認識される。保護基の例とそれらの除去方法はTWGreene‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’に見ることができる。適したアミン保護基にはアシルおよびアリールアルキルが含まれ、これらは適宜、加水分解または還元的に除去することができる。その他の適したアミン保護基には、トリフルオロアセチルが含まれ、これは、塩基触媒作用による加水分解で除去することができる。上記の経路のいずれにおいても、分子に導入される様々な基と部分によって、合成ステップの正確な順序は異なるであろう事が理解される。工程の1つの段階で導入された基または部分が、続いて起こる変換や反応によって影響されないように確保する事、それに応じて合成ステップの順序を選択する事は当該技術における専門家の知識の範囲内のことである。上記のいくつかの中間化合物は新規であると考えられ、それ故本発明の更に別の局面を形成する。式の化合物およびその塩は、ブロモドメイン阻害剤であり、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療において潜在的な有用性があると考えられる。本発明はこのように、治療で使用する為の式の化合物またはその医薬品として許容できる塩を提供する。式の化合物またはその医薬品としての塩はブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療に使用することができる。1つの実施形態として、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気もしくは状態の治療に使用する為の式の化合物またはその医薬品として許容できる塩を提供する。もう1つの実施形態として、慢性自己免疫およびまたは炎症性の状態の治療に使用する為の化合物またはその医薬品として許容できる塩を提供する。更なる実施形態として、癌、例えば正中線癌の治療に使用する為の化合物またはその医薬品として許容できる塩を提供する。1つの実施形態として、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療の為の薬の製造における式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の使用を提供する。もう1つの実施形態として、慢性自己免疫およびまたは炎症性の状態の治療の為の薬の製造における式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の使用を提供する。更に実施形態として、癌、例えば正中線癌の治療の為の薬の製造における式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の使用を提供する。1つの実施形態として、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の治療方法について提供し、それは、治療を必要としている被験者への式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の治療的に効果のある量の投与を含む。もう1つの実施形態として、慢性自己免疫およびまたは炎症性の状態の治療方法について提供し、それは、治療を必要としている被験者への式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の治療的に効果のある量の投与を含む。更に実施形態として、癌、例えば正中線癌の治療方法について提供し、それは、治療を必要としている被験者への式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の治療的に効果のある量の投与を含む。1つの実施形態として治療を必要としている被験者は哺乳類、特に人である。ここで使われている効果のある量という用語は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、器官、動物または人の生物学的または医学的反応を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。さらに、治療的に効果のある量の用語は、そのような量を与えていない対応する被験者と比較して、病気、疾患もしくは副作用の向上した治療、治癒、予防もしくは回復または病気もしくは疾患の進行速度の低下という結果が得られる量を意味する。この用語はまた、正常な生理学上の機能を増大させるのに効果的である量もその範囲内に含んでいる。ブロモドメイン阻害剤は、全身もしくは組織の炎症、感染もしくは低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な病気または状態の治療並びにウイルス感染の予防および治療に有用であると考えられる。ブロモドメイン阻害剤は、多種多様な慢性自己免疫並びに炎症性の状態、例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、急性通風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぜんそく、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚症、腎炎、脈管炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、涙液減少症、ぶどう膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変症、硬化性胆管炎、アディソン病、下垂体炎、甲状腺炎、タイプI糖尿病および移植臓器の急性拒絶反応の治療に有用であり得る。ブロモドメイン阻害剤は、多種多様な急性の炎症性のある状態、例えば、急性通風、巨細胞動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎のような臓器障害を伴う脈管炎、巨細胞動脈炎を含む脈管炎、ヴェグナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット氏病、川崎病、高安動脈炎、壊疽性膿皮症および内臓移植の急性拒絶反応の治療に有用であり得る。ブロモドメイン阻害剤は、バクテリア、ウイルス、真菌、寄生虫もしくはそれらの毒素の感染に対する炎症反応を含む病気または状態、例えば、敗血症、敗血症症候群、感染性ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群、多臓器機能障害症候群、毒性ショック症候群、急性肺損傷、ARDS、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、インフルエンザのようなウイルス感染と関連したSIRS、帯状疱疹、単純疱疹およびコロナウイルス、の予防または治療に有用であり得る。ブロモドメイン阻害剤は、虚血再潅流障害に関連した状態、例えば、心筋梗塞、脳血管虚血、急性冠動脈症候群、腎臓再潅流損傷、臓器移植、冠状動脈バイパス移植、心肺バイパス処置および肺、腎臓、肝臓、胃腸もしくは末梢肢の塞栓の予防または治療に有用であり得る。ブロモドメイン阻害剤は、APOA1の調節を介した脂質代謝の疾患、例えば、高コレステロール血症、アテローム硬化症およびアルツハイマー病の治療に有用であり得る。ブロモドメイン阻害剤は、線維症状態、例えば、特発生肺線維症、腎臓線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心臓線維症の治療に有用であり得る。ブロモドメイン阻害剤は、ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスおよび他のDNAウイルスの感染の予防と治療に有用であり得る。ブロモドメイン阻害剤は、血液の癌、肺、胸および結腸の上皮癌、正中線癌並びに間葉、肝臓、腎臓および神経性の腫瘍の治療に有用であり得る。1つの実施形態として、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態は、全身性炎症反応症候群に関連する病気、例えば、敗血症、火傷、膵炎、主要な精神的外傷、出血および虚血から選択される。この実施形態として、ブロモドメイン阻害剤は、SIRS、ショックの徴候、多臓器機能障害症候群、これは急性肺損傷、ARDS、急性の腎臓、肝臓、心臓および胃腸の傷害の発症を含み、これらの発生率そして死亡率を減少させる為に、診断の際に投与される。もう1つの実施形態として、ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、出血、広範囲な組織損傷、SIRSもしくはMODSの高い危険性を伴う外科手術または他の処置の前に投与される。特定の実施形態として、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態は敗血症、敗血症症候群、感染性ショックおよび内毒血症である。もう1つの実施形態として、ブロモドメイン阻害剤は、急性または慢性の膵炎の治療のために必要とされる。もう1つの実施形態として、ブロモドメインは火傷の治療のために必要とされる。1つの実施形態として、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態は、単純疱疹感染症および再活化、口唇ヘルペス、帯状疱疹感染症および再活化、水痘、帯状疱疹、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、頚部腫瘍、急性呼吸器病を含むアデノウイルス感染症、並びにポックスウイルス感染症、例えば牛痘および天然痘およびアフリカ豚コレラウイルス、から選択される。1つの特定の実施形態として、ブロモドメイン阻害剤は皮膚または頚部上皮のヒト乳頭腫ウイルス感染症の治療に必要とされる。ブロモドメイン阻害剤が必要とされる病気または状態の用語は、上記の疾病状態の全てを含むと意図される。治療での使用のために、式の化合物ならびにその医薬品として許容できる塩はそのままの化学薬品として投与する事ができるが、活性成分を医薬組成物として提供する事が一般的である。それゆえに、本発明では更に、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩およびひとつまたはそれ以上の医薬品として許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物の面も提供する。式の化合物およびその医薬品として許容できる塩は、上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性であることおよびそれが受容者にとって有害でないことという意味で許容出来る必要がある。したがって、本発明のもう1つの面は、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩と1またはそれ以上の医薬品として許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を混合する事を含む医薬組成物の調製方法を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載したあらゆる状態の治療に使用することができる。式の化合物は、医薬組成物として使用される事が意図される為、それらはそれぞれ実質的に純粋な形態で供給される事が好ましい事は容易に理解され、例えば、少なくとも60純粋、より適切には少なくとも75純粋、更には少なくとも85純粋、特には少なくとも98純粋である事が好まれる。医薬組成物は、単位服用量あたり既定量の有効成分を含んだ単位投与形態とすることができる。好ましい単位投薬組成物は、有効成分について、一日量もしくは分割用量またはそれの適切な部分量を含んだ組成物である。それゆえに、このような単位服用量は一日につき一回以上投与することができる。好ましい単位投薬組成物は、上に記載したように、有効成分の一日量もしくは分割用量またはそれの適切な部分量を含んだ組成物である。医薬組成物は、任意の適切な経路による、例えば、経口、直腸、吸入、鼻腔、局所、膣または非経口の経路による投与に適合させ得る。このような組成物は、調剤学の分野で知られている任意の方法によって、例えば、担体または賦形剤を有効成分と一緒に混合することによって調製することができる。1つの実施形態において、医薬組成物は、非経口投与、特に静脈内投与に適している。1つの実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適している。1つの実施形態において、医薬組成物は、局所投与に適している。非経口投与に適している医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液;並びに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液がある。組成物は、単位服用または複数回服用の容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアルに収める事ができ、そして使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を加えることだけが必要とされる冷凍乾燥した状態で貯蔵することができる。即時注射用液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。経口投与に適している医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤;粉末もしくは顆粒;水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液;食用のフォーム泡もしくはホイップ;または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルション等の個別のユニットとして呈することができる。例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与では、活性薬物の成分は、経口で無毒の医薬品として許容されうる不活性担体、例えばエタノール、グリコール、水等と組み合わせることができる。錠剤またはカプセルに組み込むのに適している粉末は、化合物を適当な細かいサイズまで小さくし、同様に調製された食用の炭水化物のような医薬用担体、例えば澱粉またはマンニトールと混合して調製することができる。香料、保存剤、分散剤および着色剤も含めることができる。カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチン鞘に充填することによって作ることができる。滑剤と潤滑剤、例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムもまた、カプセルを摂取した時に薬剤の有効性を改善する為に加えることができる。さらに、望ましい場合または必要な場合は、好適な結合剤、滑剤、潤滑剤、甘味料、香料、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には澱粉、ゼラチン、ブドウ糖またはβラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形に使われる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これに限定されない。錠剤は、例えば粉末混合物の調製、造粒またはスラッギング、潤滑剤と崩壊剤の添加そして圧縮して錠剤にすることで製剤化される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を上記の希釈剤または基材と混合し、場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶解遅延剤、四級塩のような吸収促進剤およびまたはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合して調製される。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、澱粉のり、アラビアゴムのりまたはセルロースもしくは高分子材料の溶液で湿らせて、そして強制的にふるいに通す事で造粒することができる。造粒に代わるものとして、粉末混合物は錠剤機に通すことができ、その結果、不完全に成形されたスラッグが顆粒に粉砕される。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加により、錠剤成形ダイへの粘着を妨げる為に滑らかにすることができる。滑らかになった混合物は、その後、錠剤へと圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッギングの工程を経ることなく直接圧縮して錠剤にする事も出来る。シェラックのシール材からなる透明または不透明な保護コーティング、砂糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングを与えることが出来る。これらのコーティングに染料を加える事で、いろいろな単位投薬量を識別することができる。溶液、シロップおよびエリキシル剤のような経口流体は、所与の量が化合物の所定量を含むように単位投与形態で調製することができる。シロップは好適に風味をつけた水溶液に化合物を溶解させることによって調製する事ができ、一方で、エリキシル剤は無毒のアルコールビヒクルを使用する事で調製される。懸濁液は化合物を無毒のビヒクル中に分散させることで処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、はっか油のような風味添加剤または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤等もまた添加することができる。必要に応じて、経口投与の投薬単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えばポリマーまたはワックス等に微粒子材料をコーティングまたは埋め込む事によって、放出を延長または持続するよう調製することができる。式の化合物およびその医薬品として許容できる塩はリポソーム送達系、例えば、小さな単一ラメラ小胞、大きな単一ラメラ小胞および多層状小胞の形で投与することもできる。リポソームは様々なりん脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。局所投与に適している医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、フォーム、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化出来る。このような医薬組成物は、従来の添加物を含み、それらには保存剤、薬剤浸透を助ける溶媒、共溶剤、軟化薬、推進剤、粘度調整剤、界面活性剤および担体が含まれるが、これに限定されない。1つの実施形態として、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の、組成物の重量で00110または0011を含む局所投与に適している医薬組成物が提供される。眼またはその他外部組織、例えば、口と皮膚の治療にとっては、組成物は局所用の軟膏、クリーム、ジェルまたはスプレーフォームとして適用する事が好ましい。軟膏に処方される場合は、有効成分はパラフィンまたは水混和性軟膏ベースと共に使用することができる。あるいは、有効成分は、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームに処方することができる。眼への局所投与に適した医薬組成物には点眼剤があり、有効成分は適した担体、特に水性溶媒の中に溶解または懸濁している。経鼻または吸入投与での剤形は、従来通り、エアゾール、溶液、懸濁液、ゲルまたは乾燥粉末として処方することができる。吸入投与として好適なおよびまたは適合させた組成物にとっては、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩は、例えば微粒子化によって得られる粒子サイズを小さくした形が好まれる。サイズを小さくした化合物または塩の好ましい粒子サイズは、D50値によって、約05から約10ミクロンと既定される。例えば吸入投与のためのエアゾール製剤は、医薬品として許容されうる水性または非水性溶媒中の、有効成分の溶液または微細懸濁液からなることができる。エアゾール製剤は、密閉された容器中無菌状態の一回または複数回量であることができ、噴霧装置もしくは吸入器と共に使用するカートリッジまたは詰め替えの形をとることができる。あるいは、密閉された容器は、鼻からの一回投薬用吸入器のような単一の分配装置でも、または一旦容器の中身を使い果たしたら廃棄されることになる絞り弁を備えたエアゾールディスペンサーでも良い。剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合は、圧縮空気、二酸化炭素またはヒドロフルオロカーボンのような有機推進剤のような加圧下での好適な推進剤を含む事が好ましい。好適なHFC推進剤には1112333ヘプタフルオロプロパンおよび1112テトラフルオロエタンがある。エアゾール剤形はまた、ポンプアトマイザーの形をとることも出来る。加圧エアゾールは活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。これには、分散特性および懸濁処方の均質性を改善する追加の賦形剤、例えば共溶剤およびまたは界面活性剤の使用を必要とする事がある。溶液処方はまた、エタノールのような共溶剤の添加が必要とされることもある。吸入投与として好適なおよびまたは適した医薬組成物の場合、医薬組成物は吸入できる乾燥粉末組成物とすることができる。このような組成物は、ラクトース、ブドウ糖、トレハロース、マンニトールまたは澱粉のような粉末基材、式の化合物またはその塩および、場合により、Lロイシンまたは他のアミノ酸およびまたはマグネシウムもしくはカルシウムのステアリン酸塩のようなステアリン酸の金属塩のような性能改良剤を含むことができる。好ましくは、吸入できる乾燥粉末組成物は、ラクトース例えばラクトース一水和物および式の化合物またはその塩の乾燥粉末混合物を含む。このような組成物は、GlaxoSmithKlineより販売されている、例えばGB2242134Aに記載されているDISKUS登録商標デバイスのような好適な装置を使用することで患者に投与することができる。式の化合物とその医薬品として許容できる塩は、流体ディスペンサーから放出するために流体の形で処方する事ができ、流体ディスペンサーは例えば、分配ノズルまたは分配オリフィスをもっており、流体ディスペンサーのポンプメカニズムに使用者が圧力をかけると前記ノズルまたオリフィスを通って計量服用量の流体製剤分配される。このような流体ディスペンサーは一般的に流体製剤の複数回分の計量用量のリザーバを備えており、これらの用量は連続的なポンプ作動の際に分配され得る。分配ノズルまたはオリフィスは、鼻腔への流体製剤のスプレー分配の為に、使用者の鼻孔への挿入に適するように形成することができる。前述のタイプの流体ディスペンサーはWOA2005044354に記載され例示されている。式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の治療上有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、製剤の性質並びに投薬の経路を含む多くの要因に依存し、結局は、治療を行う医者または獣医の裁量による。医薬組成物の場合、経口または非経口投与のためのそれぞれの服用単位量は、遊離塩基として計算して、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩を、好ましくは001から3000mg、より好ましくは05から1000mg含む。経鼻または吸入投与の為のそれぞれの服用単位量は、遊離塩基として計算して、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩を、好ましくは0001から50mg、より好ましくは、001から5mg含む。式の医薬品として許容されうる化合物およびその医薬品として許容できる塩は、1日量、例えば、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩を遊離塩基として計算して、1日につき001mgから3000mgもしくは1日につき05から1000mgの経口もしくは非経口服用量または1日につき0001から50mgもしくは1日につき001から5mgの経鼻もしくは吸入服用量を投与することができる。この量は、1日につき一回の服用量またはより一般的には1日につき多くの数回の分割用量で全体での一日服用量が同じになるようにすることができる。その塩の有効な量は、式の化合物それ自体の有効量に比例して決定され得る。式の化合物とその医薬品として許容できる塩は、単独で、または他の治療薬と併用して使用することができる。本発明による併用療法はこのように、少なくとも1つの式の化合物またはその医薬品として許容できる塩の投与、および少なくとも1つの他の医薬品として有効な化学物質の使用を含む。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも1つの式の化合物またはその医薬品として許容できる塩、および少なくとも1つの他の医薬品として有効な化学物質の投与を含む。式の化合物およびその医薬品として許容できる塩並びに他の医薬品として有効な化学物質は、1つの医薬組成物として一緒に、または別々に投与する事ができ、そして別々に投与されるときは、同時にまたは任意の順序で順番に投与することができる。式の化合物およびその医薬品として許容できる塩並びに他の医薬品として有効な化学物質の量および投与の相対的なタイミングは、望ましい協同の治療効果が達成できるように選択される。従って、更なる面において、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩および少なくとも1つの他の医薬品として有効な化学物質を含む組み合わせが提供される。1つの実施形態として、式の化合物またはその医薬品として許容できる塩と1つのまたはそれ以上の他の治療上有効な化学物質とを併用した組み合わせ医薬製品が提供される。従って、ある面では、本発明による化合物および医薬組成物は、1またはそれ以上の他の治療薬、例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、糖質副腎皮質ステロイド、ムスカリン性拮抗薬、ベータ2作用薬およびビタミンD3類似物から選択される化学物質と併用するか、または含むことができる。本発明の化合物を、吸入、静脈、経口または鼻腔からの経路によって通常投与される他の治療薬と組み合わせて投与する場合、結果として生じる医薬組成物は同じ経路で投与され得ることが分かる。あるいは、組成物の個々の成分は異なる経路によって投与する事も出来る。本発明の1つの実施形態には、1または2種の他の治療薬を含む組み合わせを含む。当業者にとって明らかなように、必要に応じて、他の治療成分は塩の形、例えばアルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和化合物、例えば水和物として、治療成分の活性およびまたは安定性およびまたは物理的特性、例えば溶解性を最適化するために使用することができる。また、必要に応じて、治療成分を光学的に純粋な形で使用することができることも明らかである。上記に言及した組み合わせは、便宜的に医薬組成物の形で使用する事ができ、したがって、医薬品として許容されうる希釈剤または担体と共に上記に定義された組み合わせを含む医薬組成物は本発明の更なる面を表す。全般的な実験の詳細全ての温度は°Cで示す。以下の化合物の名前は、化合物ネーミングプログラムACDNamePro602またはChemDrawUltra120を使用して得られた。略語AcOHは、酢酸を、BINAPは、22ビス11ビナフチルを、BOCは、tertブトキシカルボニルを、CVは、カラム体積を、DCMは、ジクロロメタンを、12DCEは、12ジクロロエタンを、DICは、ジイソプロイルカルボジイミドを、DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを、DMAPは、4ジメチルアミノピリジンを、DMSOは、ジメチルスルホキシドを、DMEは、12ジメトキシエタノールを、DMFは、NNジメチルホルムアミドを、Et2Oは、ジエチルエーテルを、EtOAcは、酢酸エチルを、FMOCは、9フルオレニルメトキシカルボニルを、HATUは、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、HBTUは、ONNN’N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを、IPAは、プロパン2オールを、iPr2Oは、ジイソプロピルエーテルを、LiAlH4は、水素化アルミニウムリチウムを、LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析法、MDAP=マスダイレクテッド自動分取マスダイレクテッドHPLC、MeCNは、アセトニトリルを、MeOHは、メタノールを、MgSO4は、硫酸マグネシウムを、Mpは、融点を、rtは、室温を、RT=保持時間、Na2SO4は、硫酸ナトリウムを、TFAは、トリフルオロ酢酸を、THFは、テトラヒドロフランを示す。LCMS方法論ギ酸法LC条件UPLC分析は、40°CでAcquityUPLCBEHC18カラムで行った。使用した溶媒は:A=01vvギ酸水溶液B=01vvギ酸アセトニトリル溶液であった。使用したグラディエントは次表の通り。UV検出は、210nmから350nmの波長の総和信号で行った。MS条件MS:WatersZQイオン化モード:交互スキャン正および負エレクトロスプレースキャン範囲:100から1000AMUスキャン時間:027秒インタースキャンディレイ:010秒。MDAP方法論改変ギ酸法LC条件HPLC分析は、雰囲気温度でSunfireC18カラムまたはSunfireC18カラムで行った。使用した溶媒は:A=01vvギ酸水溶液B=01vvギ酸アセトニトリル溶液であった。グラディエントとしては、20ml分または40ml分の流量で、15または25分にわたって操作した。UV検出は、210nmから350nmの波長の総和信号で行った。MS条件MS:WatersZQイオン化モード:交互スキャン正および負エレクトロスプレースキャン範囲:100から1000AMUスキャン時間:050秒インタースキャンディレイ:020秒。以下に記載する手順では、通例、それぞれの出発原料の後に、中間体を番号により特定するが、これは単に熟練した化学者のために示すものであり、出発原料は必ずしも言及しているバッチから調製する必要はない。中間体1:61メチル8フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イル酢酸炭酸ナトリウム、フェニルボロン酸および塩化ビスパラジウムを25mlのマイクロ波バイアルに加えた。DMEおよび水中のエチル61メチル8スルホニルオキシ4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテートの溶液をマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を120°Cに、90分間加熱した。酢酸エチルを加え、水層を分離し、氷酢酸で酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、61メチル8フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イル酢酸を白色の油として得、更なる精製をしないで、次の反応で使用した。LCMSMH443445、RT109分。中間体2:エチル61メチル8スルホニルオキシ4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテートエチル68ヒドロキシ1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテートをDCMに溶解した。ピリジンを加え、反応混合物を撹拌し、氷浴で冷却した。トリフリン酸無水物をゆっくりと加えた。添加後、混合物を氷浴中で25時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフし、エチル61メチル8スルホニルオキシ4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテートが橙色の油として、更に純粋でないエチル61メチル8スルホニルオキシ4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテートが得られた。純粋でない物質をクロマトグラフし、純粋なエチル61メチル8スルホニルオキシ4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテートが白色固体として得られた。LCMSMH543545、RT122分。中間体3:6422オキソエチル1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート268ヒドロキシ1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解した。DIPEAとNフェニルビスを添加し、反応混合物を室温で35時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフし、6422オキソエチル1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネートが白色ガラス状固体として得られた。LCMSMH542544、RT110分。中間体4:268ヒドロキシ1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解し、78°Cまで冷却した。DCMの3臭化ほう素溶液をゆっくりと反応混合物に添加した。反応は78°Cで35分間、窒素雰囲気下で撹拌し、その後、室温で25時間撹拌した。反応は、DCMのエタノール溶液を滴下添加することで終了した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフし、268ヒドロキシ1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが黄色固体として得られた。水層を予め平衡化したBiotage103カラムに通し、有機物をメタノールで溶出し、メタノール性溶液を蒸発させ、更にある量の268ヒドロキシ1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが黄色固体として得られた。LCMSMH410412、RT076分。中間体5:281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド642オキソエチル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート、炭酸カリウム、3ホルミルフェニルボロン酸および塩化ビスパラジウムを20mlのマイクロ波バイアルに加えた。エタノールおよびトルエンをバイアルに加え、反応混合物を120°Cに20分間加熱した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、フィルターベッドをエタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフし、281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが淡褐色固体として得られた。LCMSMH498500、RT099分。中間体6:281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド642オキソエチル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート、4ホルミルフェニルボロン酸、炭酸カリウムおよび塩化ビスパラジウムを20mlのマイクロ波バイアルに加えた。エタノールおよびトルエンをバイアルに加えた。反応混合物をマイクロ波で120°Cに20分間加熱した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、フィルターベッドをエタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフし、281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが茶色固体として得られた。LCMSMH498500、RT098分。中間体7:28シアノ1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドDMFを20分間脱気した。642オキソエチル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート、シアン化亜鉛およびテトラキスパラジウムを25mlのマイクロ波バイアルに加えた。脱気したDMFを添加し、反応を140°Cに2時間加熱した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、フィルターベッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ過液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と塩水で洗浄した。有機物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕し、28シアノ1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色固体として得られた。LCMSMH419421、RT086分。中間体8:エチル68ヒドロキシ1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテート61メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イル酢酸をDCMに溶解し、78°Cに冷却した。DCMの3臭化ほう素溶液をゆっくりと混合物に添加した。反応は78°Cで25分間、その後室温で一晩撹拌した。反応は、DCMのエタノール溶液を滴下添加することで終了した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールに溶解した。濃硫酸を添加し、混合物を35時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水、その後塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、エチル68ヒドロキシ1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテートが黄色固体として得られ、これは、更なる精製をしないで、次の反応で使用した。LCMSMH411413、RT090分。261メチル8フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド61メチル8フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イル酢酸をDMFに溶解した。DIPEA、HATUおよび塩酸エチルアミンを反応混合物に加えた。反応は室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素溶液で洗浄した。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、その後更にMDAPで精製し、261メチル8フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色の油として得られた。LCMSMH470472、RT110分。エチル61メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテート炭酸ナトリウム、4ピリジニルボロン酸および塩化ビスパラジウムを25mlのマイクロ波バイアルに加えた。DMEおよび水中のエチル61メチル8スルホニルオキシ4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテート溶液をマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を120°Cに90分間加熱した。酢酸エチルを加え、水層を分離し、氷酢酸で酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機画分を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、その後更にMDAPで精製し、エチル61メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテートが白色固体として得られた。LCMSMH472474、RT079分。261メチル84フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド4メトキシベンゼンボロン酸、炭酸ナトリウムおよび塩化ビスパラジウムを25mlのマイクロ波バイアルに加えた。DMEおよび水中の6422オキソエチル1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート溶液を加え、反応混合物を120°Cに20分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、261メチル84フェニル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが淡褐色固体として得られた。LCMSMH500502、RT108分。261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド炭酸ナトリウム、1Hピラゾール5ボロン酸および塩化ビスパラジウムを25mlのマイクロ波バイアルに加えた。DMEおよび水中の6422オキソエチル1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート溶液を加えた。反応混合物を120°Cに30分間加熱した。酢酸エチルを加え、水層を分離した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、生成物を更にMDAPで精製した。結果として得られたガムを1gSCX2カラムにロードし、メタノール中のアンモニアで洗浄し、261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが茶色油として得られた。LCMSMH460462、RT080分。261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド炭酸ナトリウム、1Hピラゾール4ボロン酸および塩化ビスパラジウムを25mlのマイクロ波バイアルに加えた。DMEおよび水中の6422オキソエチル1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート溶液を加えた。反応混合物を120°Cに30分間加熱した。酢酸エチルを加え、水層を分離した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をMDAPで精製した。生成物をメタノール中で1gSCX2カラムに通し、メタノールのアンモニアで溶出し、261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色の油として得られた。LCMSMH460462、RT079分。261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドoトリルボロン酸、炭酸ナトリウムおよび塩化ビスパラジウムを25mlのマイクロ波バイアルに加えた。DMEおよび水中の6422オキソエチル1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート溶液を加え、反応混合物を120°Cで20分間、その後120°Cで更に30分間加熱した。塩化ビスパラジウムを加え、反応混合物を120°Cに30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフした。結果として得られた混合物をMDAPで再精製し、261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色の油として得られた。LCMSMH484486、RT114分。261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミド3ピリジニルボロン酸、炭酸ナトリウムおよび塩化ビスパラジウムを25mlのマイクロ波バイアルに加えた。DMEおよび水中の6422オキソエチル1メチル4H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート溶液を加え、反応混合物を120°Cに20分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、生成物を更にMDAPで精製し、261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色の油として得られた。LCMSMH471473、RT073分。281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド642オキソエチル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート、塩化ビスパラジウム、炭酸カリウムおよび3メトキシフェニルボロン酸を25mlのマイクロ波バイアルに加えた。トルエンおよびエタノールをバイアルに加え、反応混合物を120°Cに20分間加熱した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、フィルターベッドをエタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕し、40°Cの減圧乾燥機で一晩乾燥し、281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドがクリーム状固体として得られた。LCMSMH500502、RT109分。21メチル84Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド642オキソエチル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート、塩化ビスパラジウム、炭酸カリウムおよび4ピリジンボロン酸を25mlのマイクロ波バイアルに加えた。トルエンおよびエタノールをバイアルに加え、反応混合物を120°Cに20分間加熱した。反応混合物をCeliteTMに通してろ過し、フィルターベッドをエタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕し、減圧乾燥機中40°Cで一晩乾燥し、生成物がクリーム状固体として得られた。21メチル84Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド。LCMSMH471473、RT067分。21メチル8メチルフェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解した。1メチルピペラジンおよび酢酸を加え、反応混合物を5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をDCMで抽出した。DCM抽出物を合わせて、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕し、減圧乾燥機中40°Cで週末を通じて乾燥し、21メチル8メチルフェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色固体として得られた。LCMSMH582584、RT077分。28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解した。塩酸エチルアミンおよび酢酸を加え、反応混合物を5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をDCMで抽出した。DCM抽出物をまとめて、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕した。固体を減圧乾燥機40°Cで週末を通じて乾燥させ、28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色固体として得られた。LCMSMH527、RT075分。21メチル8フェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解した。ピロリジンおよび酢酸を加え、反応混合物を5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をDCMで抽出した。DCM抽出物をまとめて、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕し、減圧乾燥機40°Cで週末を通じて乾燥し、21メチル8フェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色固体として得られた。LCMSMH553555、RT076分。21メチル8フェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解した。ピロリジンおよび酢酸を加え、反応混合物を5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をDCMで抽出した。DCM抽出物をまとめて、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕し、減圧乾燥機40°Cで一晩乾燥し、21メチル8フェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色固体として得られた。LCMSMH553、RT069分NMRδH825810794765762755749740455362329307261245170107。21メチル8メチルフェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解した。1メチルピペラジンおよび酢酸を加え、反応混合物を5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で週末を通じて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をDCMで抽出した。DCM抽出物をまとめて、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕し、減圧乾燥機40°Cで一晩乾燥し、21メチル8メチルフェニル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色固体として得られた。LCMSMH582、RT065分。28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解した。塩酸エチルアミンおよび酢酸を加え、反応混合物を5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で週末を通じて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をDCMで抽出した。DCM抽出物をまとめて、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕し、減圧乾燥機40°Cで一晩乾燥し、28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色固体として得られた。LCMSMH527529、RT067分。28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド281メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解した。塩酸ジメチルアミンおよび酢酸を加え、反応混合物を5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をDCMで抽出した。DCM抽出物をまとめて、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフし、ジエチルエーテルで摩砕し、減圧乾燥機で一晩乾燥し、28メチルフェニル1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが白色固体として得られた。LCMSMH527529、RT066分。21メチル84Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミド28シアノ1メチル4Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドをDCMに溶解した。塩酸トリエチルアミンおよびアジ化ナトリウムを加え、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩100°Cに加熱した。温度を120°Cに上げ、反応混合物を一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水および塩水で洗浄した。水層を予め平衡化したBiotage103カラムに通し、有機物をメタノールで溶出し、メタノール性溶液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフした。ジエチルエーテルで摩砕し、21メチル84Hベンゾf124トリアゾロ43a14ジアゼピン4イルNエチルアセトアミドが黄色固体として得られた。LCMSMH462464、RT075分。参照化合物以下の記載で言及しているLCMSの方法AおよびBの実験の詳細は次の通りである。LCMSは、SupelcosilLCABZPLUSカラムで、01HCO2Hおよび001Mの酢酸アンモニウムの水溶液並びに95アセトニトリルおよび005のHCO2Hの水溶液で溶出し、次に挙げる溶出グラディエント、007分が0B、0742分が0→100B、4253分が100B、5355分が100→0Bを使用して3mL分の流量で行った。質量分析スペクトルはエレクトロスプレー正イオン化は、SunfireC18カラムで、摂氏30度において、トリフルオロ酢酸の01vv水溶液およびトリフルオロ酢酸の01vvアセトニトリル溶液で溶出し、次に挙げる溶出グラディエント、001分が3B、0142分が3100B、4248分が100B、4849分が1003B、4950分が3Bを使用して3mL分の流量で行った。UV検出は210nmから350nmの波長の平均化信号で行い、そして質量分析スペクトルは正エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分析装置によって記録された。イオン化データは四捨五入し最も近い整数とした。LCHRMSHPLC分析は、Uptispherehscカラムを使用し、001M酢酸アンモニウム水溶液および100アセトニトリル溶液で溶出し、次に挙げる溶出グラディエント、005分が5B、05375分が5→100B、37545が100B、455が100→5B、555が5Bを使用して13mL分の流量で行った。質量分析スペクトルはエレクトロスプレー正イオン化MH分子イオンを与えるESveまたはエレクトロスプレー負イオン化4H31ベンゾキサジン4オン5メトキシアンスラニル酸溶液を、無水酢酸中で35時間還流した後、減圧下で濃縮した。その後、粗製化合物をトルエンの存在下で2度濃縮し、その後ろ過、エーテルで2回洗浄することで、標記化合物が茶色固体として得られた。LCMSmz192MH、Rt169分。参照化合物B:2アミノ5フェニルメタノントルエンエーテル混合物の2メチル64H31ベンゾキサジン4オン溶液に、0°Cで臭化4クロロフェニルマグネシウムの溶液を滴下添加した。反応混合物を室温まで戻し、1時間撹拌後、1N塩酸で反応を終了した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、ろ過を行い、減圧下で濃縮した。その後、粗製化合物をEtOHに溶解し、6N塩酸を加えた。反応混合物を2時間還流し、体積で3分の1になるまで濃縮した。結果として得られた固体をろ過し、エーテルで2回洗浄後、EtOAc中に懸濁させ、1N水酸化ナトリウムで中和した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過を行い、減圧下で濃縮した。標記化合物が黄色固体で得られた。LCMSmz262MH、Rt257分。参照化合物C:メチルN124カルボニル4フェニルN2オキシカルボニルLαアスパラギネート塩化メチルNオキシカルボニルLαアスパルチルをトリクロロメタンに溶解し、2アミノ5フェニルメタノンを加えた。結果として得られる混合物を60°Cで1時間撹拌し、その後冷却し体積で60になるまで濃縮した。エーテルを0°Cで加え、結果として得られる沈殿をろ過し、取り除いた。ろ過液を減圧下で濃縮し、更に精製することなく使用した。参照化合物D:メチル572オキソ23ジヒドロ1H14ベンゾジアゼピン3イルアセテートDCMのメチルN124カルボニル4フェニルN2オキシカルボニルLαアスパラギネート溶液にEt3Nを加え、結果として得られた混合物を24時間還流し、その後濃縮した。結果として得られた粗製アミンを12DCEに溶解し、AcOHを注意しながら加えた。その後、反応混合物を60°Cで2時間撹拌後、真空下で濃縮し、DCMに溶解した。有機層を1N塩酸で洗浄し、水層をDCMで抽出した。集めた有機層を水および塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をMeCNで再結晶し、標記化合物が淡黄色固体として得られた。ろ過液を濃縮し、MeCNで再結晶する事で、別に10gの望ましい生成物Rf=034が得られた。HRMS計算値C19H1835ClN2O43730955検出3730957。参照化合物E:メチル572チオキソ23ジヒドロ1H14ベンゾジアゼピン3イルアセテート12DCEのP4S10およびNa2CO3の懸濁液を室温で2時間撹拌し、その後メチル572オキソ23ジヒドロ1H14ベンゾジアゼピン3イルアセテートを加えた。結果として得られた混合物を70°Cで2時間撹拌し、その後冷却し、ろ過した。固体を2度DCMで洗浄し、ろ過液を飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物が黄色がかった固体として得られた。LCMSmz389MH、Rt264分HRMS計算値C19H1835ClN2O3S3890727検出3890714。参照化合物F:メチル22アセチルヒドラジノ573H14ベンゾジアゼピン3イルアセテートTHFのメチル572チオキソ23ジヒドロ1H14ベンゾジアゼピン3イルアセテート懸濁液を0°Cでヒドラジン一水和物を滴下添加した。反応混合物を5時間、5°Cから15°Cの間で撹拌し、その後、0°Cに冷却した。その後、Et3Nをゆっくりと加え、塩化アセチルを滴下添加した。その後、混合物を16時間で室温に戻した後、減圧下で濃縮した。粗製生成物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する事で、粗製標記化合物が得られ、これは更に精製することなく使用された。Rf=049。参照化合物G:メチル61メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテート粗製メチル22アセチルヒドラジノ573H14ベンゾジアゼピン3イルアセテートをTHFに懸濁させ、AcOHを室温で加えた。反応混合物をこの温度で2日間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗製固体をiPr2Oで摩砕し、ろ過する事で、標記化合物がわずかに灰色がかった白色固体として得られた。HRMS計算値C21H20ClN4O34111229検出4111245。参照化合物H:61メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イル酢酸THFのメチル61メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセテート溶液に、室温で1N水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物をこの温度で、5時間撹拌し、その後、1N塩酸で反応を終了し、真空下で濃縮した。その後水を加え、水層をDCMで抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過、減圧下での濃縮を行う事で、標記化合物が淡黄色固体として得られた。参照化合物I:11ジメチルエチル561メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセチルアミノペンチルカルバメート61メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イル酢酸、HATUおよびDIPEAの混合物を80分間室温で撹拌し、これに、11ジメチルエチルカルバメートを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、1N塩酸で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンメタノール955を使用したシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物が黄色固体として得られた。LCMSrt304分。参照化合物J:N261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセトアミドトリフルオロアセテートジクロロメタンの11ジメチルエチル561メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセチルアミノペンチルカルバメート溶液に、0°Cでトリフルオロ酢酸を滴下添加した。反応混合物を3時間、0°Cから室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮する事で、標記化合物が吸湿性の黄色の油として得られた。LCMSrt233分。HRMS計算値C25H29ClN6O24812119検出4812162。参照化合物K:AlexaFluor488N261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセトアミドの5および6異性体の混合物N261メチル84H124トリアゾロ43a14ベンゾジアゼピン4イルアセトアミドトリフルオロアセテートをNNジメチルホルムアミドに溶解し、Eppendorf遠心管中でAlexaFluor488カルボン酸スクシンイミジルエステルに加えた。Hunigs塩基を加え、混合物を一晩ボルテックス混合した。18時間後、反応混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をDMSO水に再溶解し、調製用のPhenomenexJupiterC18カラムにかけて、95A5Bから100Bのグラディエントで、10ml分の流速で150分かけて溶出した。集められた不純物画分を同様のシステムを使用して再精製した。画分を集め、蒸発させる事で、標記化合物が、上記に示した2つの位置異性体の混合物として得られた。LCMS、MH999、rt188分。生物学的試験方法式の化合物は以下のアッセイで試験することができる。蛍光異方性結合アッセイ式の化合物のブロモドメイン2、3および4への結合は、蛍光異方性結合アッセイを使用して評価することができる。ブロモドメイン蛋白質、蛍光性リガンドおよび様々な濃度に調整した試験化合物を、試験化合物がない状態では蛍光性リガンドが有意に結合し、効能のある阻害剤が十分な濃度で存在する状態では非結合の蛍光性リガンドの異方性が結合値から測定可能な程度に異なるという条件のもと、熱力学平衡に達するまで一緒にインキュベートする。全てのデータは、それぞれのプレートにおける16の高コントロールウェルおよび16の低コントロールウェルの平均に対して規格化される。その後、次式の4パラメータ曲線に当て嵌める。ここで、‘a’は最小値、‘b’はHill傾き、‘c’はpIC50、‘d’は最大値である。組換え体ヒトブロモドメイン、ブロモドメイン3およびブロモドメイン4は、大腸菌細胞でN末端に6Hisのタグが付いて発現される。Hisタグを持つブロモドメインは、01mgmlリゾチームと超音波処理を使用して大腸菌細胞から抽出された。その後、ブロモドメインは、HisTRAPHPカラムにおいて10500mMのイミダゾールのリニアグラディエントで20Cvで溶出するアフィニティークロマトグラフィーにより精製される。さらに、精製は、Superdex200prepgradeサイズ排除カラムによって完了する。精製した蛋白質は80°Cで20mMHEPESおよび100mMNaCl中に保存される。ブロモドメイン2のプロトコル:全ての成分を、50mMのHEPES、pH74、150mMのNaClおよび05mMのCHAPSの緩衝組成物に、ブロモドメイン2が75nM、蛍光性リガンドが5nMの最終濃度となるように溶解する。この反応混合物の10μlを、ミクロマルチドロップを使用して、Greiner384ウェルBlack小容積マイクロタイタープレートの様々な濃度に調整した試験化合物またはDMSOビヒクル100nlを含むウェルに加え、暗所、室温で60分間平衡化させる。蛍光異方性はEnvisionにより読み取る。ブロモドメイン3のプロトコル:全ての成分を、50mMのHEPES、pH74、150mMのNaClおよび05mMのCHAPSの緩衝組成物に、ブロモドメイン3が75nM、蛍光性リガンドが5nMの最終濃度となるように溶解する。この反応混合物の10μlを、ミクロマルチドロップを使用して、Greiner384ウェルBlack小容積マイクロタイタープレートの様々な濃度に調整した試験化合物またはDMSOビヒクル100nlを含むウェルに加え、暗所、室温で60分間平衡化させる。蛍光異方性はEnvisionにより読み取る。ブロモドメイン4のプロトコル:全ての成分を、50mMのHEPES、pH74、150mMのNaClおよび05mMのCHAPSの緩衝組成物に、ブロモドメイン4が75nM、蛍光性リガンドが5nMの最終濃度となるように溶解する。この反応混合物の10μlを、ミクロマルチドロップを使用して、Greiner384ウェルBlack小容積マイクロタイタープレートの様々な濃度に調整した試験化合物またはDMSOビヒクル100nlを含むウェルに加え、暗所、室温で60分間平衡化させる。蛍光異方性はEnvisionにより読み取る。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移アッセイ式の化合物のBRD2、BRD3およびBRD4への結合を、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイを使用して評価した。この方法は、アセチル化ヒストンペプチドのブロモドメイン蛋白質への結合を測定する。ブロモドメイン蛋白質、ヒストンペプチドおよび様々な濃度に調整した試験化合物を、熱力学平衡状態に達するまで一緒にインキュベートする。このアッセイは、試験化合物がない状態ではブロモドメインとペプチドが十分に結合し、効能のある阻害剤が十分な濃度で存在するとこの相互作用が乱されて、蛍光共鳴エネルギー転移に測定可能な低下が生じるように設定されている。ヒストンペプチドHSerGlyArgGlyLysGlyGlyLysGlyLeuGlyLysGlyGlyAlaLysArgHisGlySerGlySerLysOH3TFAこの保護ペプチドは、予めロードしたWangレジンを使用し、標準のFmoc合成プロトコルを利用して固相合成機で組み立てた。C末端リジンは、酸に対して非常に不安定な基によって保護し、組立の最後に選択的に除去されビオチンを結合できるようにした。トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシランおよび水の混合物により室温で3時間かけてレジンから切り離すことによって粗製ペプチドを得、その後、01TFAで緩衝された水アセトニトリルグラディエントを利用したC18逆相カラムを使用して精製した。結果として得られた画分を分析し、分析HPLCによって>95純粋であり正しい分子量を示す画分をプールし、フリーズドライした。最終的な物質は、HPLCによって分析して純粋なことを確認した。蛋白質の産生:組換えヒトブロモドメイン、ブロモドメイン3およびブロモドメイン4は、大腸菌細胞でN末端に6つのHisのタグが付いて発現される。Hisタグを持つブロモドメインを、超音波処理を使用して大腸菌細胞から抽出し、ニッケルセファロース6FFカラムを使用して精製し、その蛋白質を洗浄後、50mMTrisHClpH80300mMNaCl、1mMβメルカプトエタノールおよび20mMイミダゾールで溶出した。0500mMの塩化ナトリウムのリニアグラディエントにて20カラム容積で溶出するHisTRAPHPカラムのアフィニティークロマトグラフィーで更に精製した。最終的な精製は、Superdex200prepgradeサイズ排除カラムによって完了した。精製した蛋白質は80°Cで20mMHEPESpH75および100mMNaCl中に保存した。蛋白質はペプチドマスフィンガープリンティングによって同定し、質量分析法によって予測分子量を確かめた。ブロモドメインBRD2、3および4アッセイのプロトコル:全てのアッセイ成分を、50mMのHEPES、pH74、50mMのNaClおよび05mMのCHAPSの緩衝組成物に溶解した。ブロモドメイン蛋白質の最終濃度は100nM、ヒストンペプチドは300nMであった。これらの成分を、プレミックスし、1時間、暗所で平衡化させた。この反応混合物8μlを、Greiner384ウェルブラック小容積マイクロタイタープレートの様々な濃度に調整した試験化合物またはDMSOビヒクル50nlを含む全てのウェルに加え、暗所、60分間、室温でインキュベートした。抗6hisXL665標識抗体およびユーロピウムクリプテートで標識されたストレプトアビジンを含む2μlの検出混合物を全てのウェルに加え、更に少なくとも30分の暗所インキュベーションを行った。その後、プレートを、Envisionマイクロプレートリーダーで読取った。時間分解蛍光強度測定を両方の発光波長で行い、アクセプタードナーの比を計算し、データ分析に使用した。全てのデータは、それぞれのプレートにおいて16の高コントロールウェルおよび16の低コントロールウェルの平均に対して規格化した。その後、次式の4パラメータ曲線に当て嵌めた。ここで、‘a’は最小値、‘b’はHill傾き、‘c’はpIC50、‘d’は最大値である。実施例1および317では、上記アッセイの1以上で試験したところ、pIC50≧55であることが判明した。実施例1、35および717では上記アッセイの1以上で試験したところ、pIC50≧65であることが判明した。LPS刺激全血測定TNFαレベルアッセイ細菌性リポ多糖のようなToll様受容体の作用物質による単核球細胞の活性化は、TNFαを含む重要な炎症性のメディエイターの生成を引き起こす。このような経路は、様々な自己免疫および炎症疾患の病態生理学にとって中心的役割を有すると広く考えられている。試験化合物を、適切な濃度範囲にする為に希釈し、1μlの希釈ストックを96プレートのウェルに加える。全血の添加後、プレートを37度で30分インキュベートし、その後、10μlの28μgmlLPSを添加、完全RPMI1640で希釈し、1ウェルにつき140μlの全量容積とする。更に24時間37度でインキュベーション後、140μlのPBSをそれぞれのウェルに添加する。プレートを密封し、10分間震盪し、その後遠心分離する。上澄液100μlを取り除き、直後にまたは20度での貯蔵後にTNFαレベルを免疫測定法によって分析する。それぞれの化合物の用量反応曲線をデータから求め、IC50値を計算する。全血からのLPS誘導IL6分泌の測定細菌性リポ多糖のようなToll様受容体の作用物質による単核球細胞の活性化は、IL6を含む重要な炎症性のメディエイターの生成を引き起こす。このような経路は、様々な自己免疫および炎症疾患の病態生理学にとって中心的役割を有すると広く考えられている。試験した化合物を適切な濃度範囲に希釈し、その希釈ストックの1μlを96プレートのウェルに加える。全血の添加後、プレートを37度で30分インキュベートし、その後、10μlの28μgmlLPSを添加、完全RPMI1640で希釈し、1ウェルにつき140μlの全量容積とする。更に24時間37度でインキュベートした後、140μlのPBSをそれぞれのウェルに添加する。プレートを密封し、10分間震盪し、その後遠心分離する。上澄液100μlを取り除き、直後にまたは20度での貯蔵後にIL6レベルを免疫測定法によって分析する。それぞれの化合物の濃度反応曲線をデータから作成し、IC50値を計算する。実施例1、3、4、5および13について上記アッセイで試験したところ、それぞれがpIC50≧55であることが判明した。これらのデータは、上記全血アッセイで試験したブロモドメイン阻害剤が、重要な炎症性メディエーターIL6の生成を阻害したことを実証している。生体内マウス内毒血症モデル動物に投与された高用量の内毒素は、強い炎症性反応を含む重度のショック症候群、心血管機能の調節不全、臓器不全を引き起こし、最後には死に至らしめる。この反応のパターンは、人間の敗血症および敗血性ショックに良く類似しており、重大な細菌感染に対する身体の反応は、同様に重篤になりうる。式化合物を試験する為に、8匹のBalbc雄性マウスの群に腹腔内注射によって15mgkgのLPSの致死量を与える。90分後、動物に、ビヒクルまたは化合物を静脈内投与する。動物の生存を4日間モニターする。腫瘍学細胞増殖アッセイヒト細胞株を、10ウシ胎児血清を含むRPMI1640で培養し、1ウェルにつき1000の生存細胞を、384ウェルブラック平底ポリスチレンプレート中の48μlの培地に蒔いた。全てのプレートを、5CO2、37°Cに一晩置いた。翌日、1つのプレートをCellTiterGloで収集し、その時間を0とし、残りのプレートには化合物を加えた。全てのウェルのDMSOの最終濃度は、015とした。細胞を72時間または指示された時間培養し、それぞれのプレートをウェルの細胞培地と同量のCellTiterGlo試薬を使用して発行させた。プレートを約2分間震盪し、化学発光信号はAnalystGTまたはEnVisionマイクロプレートリーダーで読取った。結果は、T0のパーセントとして表し、化合物濃度に対してプロットした。T0値は100とされ、化合物添加の時間における細胞数を表し、濃度反応データは、XLfitソフトウェアを使用して、4パラメータ曲線フィッティングで当て嵌めた。による細胞増殖を50阻害する濃度は、‘増殖ウインドウ’の中間点である。Y分T0値は、濃度反応曲線のあてはめから決定されるY分値からT0値を減じる事で決定される。細胞のないウェルからの値は、バックグラウンド補正として全てのサンプルから減じられた。本明細書で引用した特許および特許出願に限られない全ての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が参照により完全に本明細書に組み込まれているかのように、参照により、本明細書に組み込まれる事とする。