"構造A-B-Qを有するプロドラッグ。式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、A-Bは、構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1がN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5とR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間であるが、ただし、A-BがQのN末端のαアミノ基に結合し、かつ、iR1およびR2がともにHであり、iiR3がメチルである場合、Qは、F7GLP-18-37ではない。Bは、グリシンN-メチル、グリシンN-エチル、グリシンN-プロピル、グリシンN-ブチル、グリシンN-ペンチル、グリシンN-ヘキシル、グリシンN-ヘプチル、グリシンN-オクチルからなる群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-メチルである、請求項2に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-ヘキシルである、請求項2に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有するプロドラッグ。式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、A-Bは、構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1がN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は、CH3、CH2C1~C10アルキル、CH2C2~C10アルケニル、CH2C0~C10アルキルOH、CH2C0~C10アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C3アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R8は、Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5とR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間であり、任意に、A-BとしてGly-Proを除外する。R4は、CH3、CH2C1~C4アルキル、CH2C1~C4アルケニル、CH2C0~C4アルキルOH、CH2C0~C4アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C4アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2からなる群から選択される、請求項5に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C10アルキル、ロイシンN-C1~C10アルキル、メチオニンN-C1~C10アルキル、アスパラギンN-C1~C10アルキル、グルタミン酸N-C1~C10アルキル、アスパラギン酸N-C1~C10アルキル、グルタミンN-C1~C10アルキル、ヒスチジンN-C1~C10アルキル、リジンN-C1~C10アルキル、アルギニンN-C1~C10アルキル、セリンN-C1~C10アルキル、システインN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項6に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C6アルキル、ロイシンN-C1~C6アルキル、メチオニンN-C1~C6アルキル、アスパラギンN-C1~C6アルキル、グルタミン酸N-C1~C6アルキル、アスパラギン酸N-C1~C6アルキル、グルタミンN-C1~C6アルキル、ヒスチジンN-C1~C6アルキル、リジンN-C1~C6アルキル、アルギニンN-C1~C6アルキル、セリンN-C1~C6アルキル、システインN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項7に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-メチル、ロイシンN-メチル、メチオニンN-メチル、アスパラギンN-メチル、グルタミン酸N-メチル、アスパラギン酸N-メチル、グルタミンN-メチル、ヒスチジンN-メチル、リジンN-メチル、アルギニンN-メチル、セリンN-メチル、システインN-メチルからなる群から選択される、請求項8に記載のプロドラッグ。R4は、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される、請求項5に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項10に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C6アルキル、チロシンN-C1~C6アルキル、トリプトファンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項11に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-メチル、チロシンN-メチル、トリプトファンN-メチルからなる群から選択される、請求項12に記載のプロドラッグ。Bはプロリンである、請求項5に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有するプロドラッグ。式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、A-Bは、構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1がN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は、CHC1~C8アルキル2、CHC2~C8アルケニル2、CHC1~C8アルキルOH、CHC1~C8アルキルC1~C8アルキルSH、CHC1~C3アルキルC1~C8アルキルNH2からなる群から独立に選択され、R8は、Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5とR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CHC1~C8アルキル2またはCHC1~C8アルキルOHである、請求項15に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C10アルキル、バリンN-C1~C10アルキル、スレオニンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項16に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C6アルキル、バリンN-C1~C6アルキル、スレオニンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項17に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-メチル、バリンN-メチル、スレオニンN-メチルからなる群から選択される、請求項18に記載のプロドラッグ。前記脂肪族アミノ基は、QのN末端のアミノ酸のαアミノ基である、請求項1に記載のプロドラッグ。前記脂肪族アミノ基は、Qの側鎖の脂肪族アミノ基である、請求項1に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有するプロドラッグ。式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、A-Bは、構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1がN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5とR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。Bは、グリシンN-メチル、グリシンN-エチル、グリシンN-プロピル、グリシンN-ブチル、グリシンN-ペンチル、グリシンN-ヘキシル、グリシンN-ヘプチル、グリシンN-オクチルからなる群から選択される、請求項22に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-メチルである、請求項23に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-ヘキシルである、請求項23に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有するプロドラッグ。式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、A-Bは、構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1がN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は、CH3、CH2C1~C10アルキル、CH2C2~C10アルケニル、CH2C0~C10アルキルOH、CH2C0~C10アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C3アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R8は、Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5とR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CH3、CH2C1~C4アルキル、CH2C1~C4アルケニル、CH2C0~C4アルキルOH、CH2C0~C4アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C4アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2からなる群から選択される、請求項26に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C10アルキル、ロイシンN-C1~C10アルキル、メチオニンN-C1~C10アルキル、アスパラギンN-C1~C10アルキル、グルタミン酸N-C1~C10アルキル、アスパラギン酸N-C1~C10アルキル、グルタミンN-C1~C10アルキル、ヒスチジンN-C1~C10アルキル、リジンN-C1~C10アルキル、アルギニンN-C1~C10アルキル、セリンN-C1~C10アルキル、システインN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項27に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C6アルキル、ロイシンN-C1~C6アルキル、メチオニンN-C1~C6アルキル、アスパラギンN-C1~C6アルキル、グルタミン酸N-C1~C6アルキル、アスパラギン酸N-C1~C6アルキル、グルタミンN-C1~C6アルキル、ヒスチジンN-C1~C6アルキル、リジンN-C1~C6アルキル、アルギニンN-C1~C6アルキル、セリンN-C1~C6アルキル、システインN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項28に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-メチル、ロイシンN-メチル、メチオニンN-メチル、アスパラギンN-メチル、グルタミン酸N-メチル、アスパラギン酸N-メチル、グルタミンN-メチル、ヒスチジンN-メチル、リジンN-メチル、アルギニンN-メチル、セリンN-メチル、システインN-メチルからなる群から選択される、請求項29に記載のプロドラッグ。R4は、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される、請求項26に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項31に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C6アルキル、チロシンN-C1~C6アルキル、トリプトファンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項32に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-メチル、チロシンN-メチル、トリプトファンN-メチルからなる群から選択される、請求項33に記載のプロドラッグ。Bは、プロリンである、請求項26に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有するプロドラッグ。式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、A-Bは、構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1がN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は、CHC1~C8アルキル2、CHC2~C8アルケニル2、CHC1~C8アルキルOH、CHC1~C8アルキルC1~C8アルキルSH、CHC1~C3アルキルC1~C8アルキルNH2からなる群から独立に選択され、R8は、Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5とR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CHC1~C8アルキル2またはCHC1~C8アルキルOHである、請求項36に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C10アルキル、バリンN-C1~C10アルキル、スレオニンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項37に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C6アルキル、バリンN-C1~C6アルキル、スレオニンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項38に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-メチル、バリンN-メチル、スレオニンN-メチルからなる群から選択される、請求項39に記載のプロドラッグ。R1およびR2は独立に、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Aは、アミノイソ酪酸である、請求項41に記載のプロドラッグ。R1はHであり、R2は、H、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Aは、リジン、システイン、アラニンからなる群から選択される、請求項43に記載のプロドラッグ。Aは、dの立体異性を有する、請求項43または44に記載のプロドラッグ。A-Bは、Aib-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-ヘキシル、dCys-GlyN-ヘキシル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-GlyN-メチル、dLys-GlyN-メチル、dCys-GlyN-メチル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-PheN-メチル、dLys-PheN-メチル、dCys-PheN-メチルまたはdAla-PheN-メチルからなる群から選択される、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Qは、配列番号1~564、566~570、573~575、577、579~580、585~612、616、618~632、634~642、647、657~684、701~732、742~768、801~878、883~919、1001~1262、1301~1371、1401~1518、1701~1708、1710、1711、1731~1734、1738、1740、1741、1745、1747~1776からなる群から選択される、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Qは、配列番号742~768からなる群から選択される、請求項47に記載のプロドラッグ。前記プロドラッグに共有結合している親水体をさらに含む、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。前記親水体は、ポリエチレングリコールである、請求項49に記載のプロドラッグ。前記ポリエチレングリコールは、A-Bに共有結合している、請求項50に記載のプロドラッグ。前記ポリエチレングリコールは、スペーサーを介してA-Bに共有結合している、請求項51に記載のプロドラッグ。前記プロドラッグに共有結合しているアシル基またはアルキル基をさらに含む、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。前記アシル基またはアルキル基は、A-Bに共有結合している、請求項52に記載のプロドラッグ。前記アシル基またはアルキル基は、スペーサーを介してA-Bに共有結合している、請求項54に記載のプロドラッグ。QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2は、PBS中にて生理的条件下で、約6時間から約72時間である、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。オステオカルシン、GIP、グルカゴン、GLP-1、オキシントモジュリンなどの生体活性ペプチドを治療に用いることに関連したひとつの問題として、これらのペプチドの血漿中での半減期が極めて短いグルカゴンおよびGLP-1で約2分ということがある。したがって、血糖を相応に制御するためには、天然のグルカゴン関連ペプチドを長期間にわたって継続投与しなければならない。グルカゴン関連ペプチドおよびGLP-1関連ペプチドの半減期が短いのは、2番目と3番目のアミノ酸の間を切断するジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVによって、ペプチドが短時間で分解されることによる。この切断は、天然のペプチドを不活性化するだけでなく、グルカゴンおよびGLP-1の場合、短縮型がそれぞれの受容体に対する機能的なアンタゴニストになり得る。したがって、薬剤のこうした作用のメカニズムが働いた時に生じる、100の治療活性を実現するために、GIP、グルカゴン、GLP-1、オキシントモジュリンならびに関連のペプチドの、一層長時間にわたって機能する変異種に需要がある。いくつかの実施形態によれば、グルカゴン、エキセンディン-4、GLP-1、GLP-2、GIP、血管作用性小腸ペプチドVIP、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド27PACAP-27、ペプチドヒスチジンメチオニンPHM、オキシントモジュリン、セクレチン、オステオカルシン、成長ホルモン放出ホルモンならびに、上記のものの類縁体、誘導体、結合体からなる群から選択される生体活性ポリペプチドのプロドラッグ誘導体が提供される。このプロドラッグ誘導体は、生体活性ポリペプチドの活性部位にアミド結合を介して共有結合しているジペプチドプロドラッグ要素を有する。いくつかの実施形態では、このジペプチドは、生体活性ポリペプチドの持つ、これに対応する受容体またはコファクターと相互作用する機能に干渉する位置で、生体活性ポリペプチドに共有結合している。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、生体活性ペプチドのアミノ末端に結合している。続いて、生理的条件下かつ酵素活性のない中でジペプチドを除去すると、ポリペプチドの完全な活性が回復する。いくつかの実施形態では、一般構造A-B-Qで表されるプロドラッグが提供される。この実施形態では、Qは、グルカゴン関連ペプチド、オステオカルシンならびに、上記のものの類縁体、誘導体、結合体を含む、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの群から選択される生体活性ペプチドであり、A-Bは、アミド結合を介して生体活性ペプチドに結合したジペプチドプロドラッグを表す。特に、いくつかの実施形態では、Aはアミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、A-BのBのカルボキシルとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合した、N-アルキル化されたアミノ酸である。さらに、いくつかの実施形態では、A、BまたはA-Bが結合しているQのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸であり、QからのA-Bの化学反応による切断は、PBS中にて生理的条件下で、約1時間から約720時間以内に少なくとも約90完了する。もうひとつの実施形態では、QからのA-Bの化学反応による切断は、PBS中にて生理的条件下で、約1時間または約1週間以内に少なくとも約50完了する。いくつかの実施形態では、AおよびBは、哺乳動物の血清に含まれる酵素によるQからのA-Bジペプチドの酵素的な切断を阻害するよう選択される。いくつかの実施形態では、Aおよび/またはBは、PBS中にて生理的条件下でQからA-Bが切断される半減期が、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液中でのQからA-Bが切断される半減期の2倍以下であるすなわち、QからのA-Bの切断が、DPP-IVプロテアーゼの存在下、生理的条件で、酵素のない理想的な状態の2倍を超える速度では起こらないように選択される。いくつかの実施形態では、Aおよび/またはBは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素A-Bは、式Iの一般構造を有する化合物を含む。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成し、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。W1がNである場合、生理的条件下で、窒素原子がHに結合するのは当業者には明らかである。もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素A-Bは、式Iの一般構造を有する化合物を含む。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。上述したように、いくつかの態様では、一般構造A-B-Q式中、Qは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドたとえば、グルカゴン関連ペプチド、成長ホルモン放出ホルモンGHRH;配列番号719、血管作用性小腸ペプチドVIP;配列番号720、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド27PACAP-27;配列番号721、ペプチドヒスチジンメチオニンPHM;配列番号722またはセクレチン配列番号723および/またはこれらの類縁体、誘導体、結合体などであるを有するプロドラッグが提供される。グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、N末端のアミノ酸の相同性および/またはC末端領域のα螺旋構造を含むがこれに限定されるものではない、共通の構造的な特徴を有するものであってもよい。機能し、N末端は通常、受容体のシグナル伝達において機能すると考えられている。N末端部分およびC末端領域における数個のアミノ酸は、1番目のヒスチジン、4番目のグリシン、6番目のフェニルアラニン、22番目のフェニルアラニン、23番目のバリン、25番目のスレオニン、26番目のロイシンなどのグルカゴンスーパーファミリーのメンバー間で高度に保存され、これらの位置のアミノ酸が、アミノ酸側鎖で同一性、保存的な置換または類似性を示している。いくつかの実施形態では、Qは、グルカゴン関連ペプチド、たとえば、グルカゴン配列番号701、オキシントモジュリン配列番号706、エキセンディン-4配列番号718、グルカゴン様ペプチド-1GLP-1配列番号703および707として提供されるアミノ酸7-37、グルカゴン様ペプチド-2GLP-2配列番号708、GIP配列番号707または上記のものの類縁体、誘導体、結合体である。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドとしてのQは、天然のペプチドの全長にわたってあるいはグルカゴンに対応する位置全体にわたって;たとえば、図10を参照のこと、天然のグルカゴン、天然のオキシントモジュリン、天然のエキセンディン-4、天然の7-37GLP-1、天然のGLP-2または天然のGIP対応する配列と少なくとも約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90または約95同一のアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドQは、最大1、2、3、4、5、6、7、8、9または10のアミノ酸修飾を有する、天然のグルカゴン、天然のエキセンディン-4、天然の7-37GLP-1、天然のGLP-2、天然のGHRH、天然のVIP、天然のPACAP-27、天然のPHM、天然のオキシントモジュリン、天然のセクレチンまたは天然のGIPのアミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、Qは、2つまたは3つ以上の天然のグルカゴン関連ペプチド配列のキメラであるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Qは、配列番号701の12番目から29番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のα螺旋構造を保持する、天然のグルカゴン配列番号701と少なくとも約50同一のアミノ酸配列を有する。Qは、たとえば、当分野で知られたようなグルカゴン関連ペプチドそのうちのいくつかを非限定的な例として本明細書に開示するなど、当分野で知られたどのようなグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであってもよい。多岐にわたるGLP-1類縁体が当分野で知られており、本発明によるグルカゴン関連ペプチドである。たとえば、国際特許出願公開公報WO2008023050、WO2007030519、WO2005058954、WO2003011892、WO2007046834、WO2006134340、WO2006124529、WO2004022004、WO2003018516、WO2007124461GLP-1類縁体または誘導体の配列または式の開示について、それぞれの内容全体を本明細書に援用するを参照のこと。特定の実施形態では、Qは、本明細書で詳細に説明するような、クラス1、クラス2、クラス3、クラス4またはクラス5のグルカゴン関連ペプチドである。本明細書に記載のいずれの実施形態においても、Qは、配列番号1~684、701~742、801~919、1001~1262、1301~1371、1401~1518、1701~1776、1801~1908のいずれかである。A-Bなどのジペプチドプロドラッグは、Qの活性に干渉するどの位置でQに結合してもよいが、本明細書に開示の実施形態は、A-Bの結合に適した位置の例を示すものである。位置の番号が、本明細書において天然のグルカゴン配列配列番号701の位置を参照して付けられている場合、グルカゴン類縁体または他のグルカゴンスーパーファミリーのペプチドの対応する位置を、アライメントによって求めることができる。たとえば、特定のグルカゴンスーパーファミリーのペプチドのアライメントを示す図10を参照のこと。たとえば、天然のグルカゴンでの24番目は、7-37GLP-1の24番目に対応する。特定の実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、COOH、CONH2、GPSSGAPPPS配列番号710、GPSSGAPPPSCONH2配列番号711、オキシントモジュリンのカルボキシ末端延長部分、KRNRNNIA配列番号714またはKGKKNDWKHNITQ配列番号713を含むがこれらに限定されるものではない、C末端またはC末端のアミノ酸配列を含むものであってもよい。グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの別のC末端のアミノ酸配列については、以下において詳細に説明する。他の態様では、Qは、オステオカルシン配列番号709または天然のペプチドの全長にわたって、天然のオステオカルシンと少なくとも約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90または約95同一のアミノ酸配列を有する。Qは、天然のオステオカルシンと比べて、最大1、2、3、4、5、6、7、8、9または10のアミノ酸修飾を有する、オステオカルシンの類縁体を有するものであってもよい。さらに他の態様では、Qは、成長ホルモン放出ホルモンGHRH配列番号719または天然のペプチドの全長にわたって天然のGHRHと少なくとも約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90または約95同一のアミノ酸配列を有する。Qは、天然のGHRHと比較して最大1、2、3、4、5、6、7、8、9または10のアミノ酸修飾を有するGHRHの類縁体を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、Qは、当分野で知られたオステオカルシンまたはGHRHのどのような類縁体であってもよい。別の実施形態では、一般構造A-B-Q式中、Qは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチド、オステオカルシンまたはそれらの類縁体、誘導体または結合体であり、A-Bは、以下の一般構造を有するを有するプロドラッグが提供される。式中、R1およびR8は独立に、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2はともに、H以外である。他の実施形態では、一般構造A-B-Q式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチド、オステオカルシンまたはそれらの類縁体、誘導体または結合体であり、A-Bは、以下の一般構造を有するを有するプロドラッグが提供される。式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。いくつかの実施形態では、Qは、成長ホルモン放出ホルモンGHRH;配列番号719、血管作用性小腸ペプチドVIP;配列番号720、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド27PACAP-27;配列番号721、ペプチドヒスチジンメチオニンPHM;配列番号722またはセクレチン配列番号723、グルカゴン配列番号701、エキセンディン-4配列番号718、グルカゴン様ペプチド-1GLP-1配列番号703および704として提供されるアミノ酸7-37、グルカゴン様ペプチド-2GLP-2配列番号708、GIP配列番号707または上記のものの類縁体、誘導体、結合体からなる群から選択されるペプチドである。いくつかの実施形態では、Qは、グルカゴン関連ペプチドである。もうひとつの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドまたはオステオカルシンまたはその類縁体、誘導体または結合体のプロドラッグ類縁体が提供される。ここで、プロドラッグ部分A-Bは、Qの配列における1つまたは2つ以上の末端以外のアミノ酸残基、たとえば、天然のグルカゴン配列番号701の12番目、16番目、17番目、18番目、20番目、28番目または29番目に対応するQの位置で、Qに共有結合している。たとえば、特定の実施形態では、プロドラッグ部分A-Bは、直接的にまたはリンカーを介して、Qの置換された20番目のLysに結合している。このような実施形態では、Qは、天然のグルカゴン配列の20番目に、以下の構造の置換を有するものであってもよい。他の実施形態では、プロドラッグ部分A-Bは、直接的にまたはリンカーを介して、22番目で置換されたアミノフェニルアラニンに結合している。このような実施形態では、Qは、天然のグルカゴン配列の22番目に、以下の構造の置換を有するものであってもよい。上記に代えてまたは上記に加えて、プロドラッグ部分A-Bは、直接的にまたはリンカーを介してQのアミノ末端に結合し、ここで、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR8は独立に、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は各々H以外である。他の実施形態では、プロドラッグ部分A-Bは、直接的にまたはリンカーを介してQのアミノ末端に結合し、ここで、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。いくつかの実施形態では、1つのプロドラッグ部分しかQに結合しない。たとえば、このような実施形態では、プロドラッグ部分A-BがN末端でQに結合すると、Qの配列の末端以外のアミノ酸残基に結合するプロドラッグ部分A-Bは存在せず、逆もまた真である。いくつかの実施形態では、たとえばN末端と、1箇所または2箇所以上の末端以外の部位など、2つまたは3つのプロドラッグ部分がQに結合する。定義本発明について説明し、権利請求するにあたり、以下に示す定義に従って次のような技術用語を使用する。本明細書で使用する場合、プロドラッグという用語を、その完全な薬理作用を発揮する前に化学修飾がなされる化合物として定義する。本明細書で使用する場合、アミノ酸という用語は、アミノ官能基とカルボキシ官能基の両方を含む分子を包含し、ここでのアミノ基とカルボキシレート基は同一の炭素α炭素に結合している。α炭素は、任意に、1個または2個の別の有機置換基を有するものであってもよい。アミノ酸は、その3文字コード、1文字コードあるいは、場合によってはその側鎖の名称で表記可能なものである。たとえば、α炭素に結合したシクロヘキサン基を有する非天然のアミノ酸を、シクロヘキサンまたはシクロヘキシルと呼ぶ。本開示の目的で、異性体の型を明記しない場合のアミノ酸の表示は、アミノ酸のL型またはD型あるいは、ラセミ混合物を包含することを意図している。しかしながら、アミノ酸を3文字コードで表記し、そこに上付の数字を含むすなわち、Lys-1場合、その表示はアミノ酸の天然のL型を示すことを意図したものであるのに対し、D型については、3文字コードの前に半角のdと、上付の数字を含めて示してあるすなわち、dLys-1。本明細書で使用する場合、ヒドロキシ酸という用語は、α炭素のアミノ基をヒドロキシ基に入れ換える修飾がなされたアミノ酸を示す。本明細書で使用する場合、コードされていないアミノ酸という表現は、以下の20種類のアミノ酸すなわち、Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、TyrのいずれのL異性体でもないアミノ酸を包含する。ジペプチドは、α-アミノ酸またはα-ヒドロキシ酸が、ペプチド結合を介して別のアミノ酸と結合した結果である。本明細書で使用する場合、化学反応による切断という表現は、他に何ら断りがなければ、化学的共有結合の切断につながる酵素によらない反応を包含する。生体活性ポリペプチドとは、invitroおよび/またはinvivoにて生物学的作用をおよぼすことのできるポリペプチドをいう。本明細書で使用する場合、アシル化されたアミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基を含むアミノ酸である。アシル化されたアミノ酸およびアシル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアシル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアシル化することを含む。いくつかの実施形態では、アシル基が、ペプチドに、i血中半減期を延ばすこと、ii作用開始を遅らせること、iii作用時間を延ばすこと、ivDPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、vグルカゴンスーパーファミリーのペプチド受容体および/またはオステオカルシンペプチド受容体における作用を増強することのうちの1つまたは2つ以上をさせる。本明細書で使用する場合、アルキル化されたアミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアルキル基を含むアミノ酸である。アルキル化されたアミノ酸およびアルキル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアルキル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアルキル化することを含む。特定の理論に拘泥することなく、ペプチドのアルキル化によって、ペプチドのアシル化と同一でないにしても似たような作用、たとえば、血中半減期を延ばすこと、作用開始を遅らせること、作用時間を延ばすこと、DPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドおよび/またはオステオカルシンペプチド受容体における作用を増強することなどが達成されると考えられている。本明細書で使用する場合、一般的にペプチドと言及すると、アミノ末端とカルボキシ末端が修飾されたペプチドを包含することを意図している。たとえば、標準的なアミノ酸を選定しているアミノ酸配列には、N末端およびC末端の標準的なアミノ酸のみならず、N末端の対応するヒドロキシ酸および/またはC末端のカルボン酸に代えてアミド基を含むように修飾された対応するC末端のアミノ酸を包含することを意図している。本明細書で使用する場合、薬学的に許容されるキャリアという表現は、リン酸緩衝生理食塩水、水、水中油滴型エマルションまたは油中水滴型エマルションなどのエマルションならびに、さまざまなタイプの湿潤剤といった、標準的な薬学的キャリアを含む。また、この表現は、ヒトをはじめとする動物での用途向けに米国連邦政府の規制当局によって承認された薬剤または米国薬局方に記載された薬剤も包含する。本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩という表現は、親化合物の生物学的活性を保持し、かつ、生物学的にまたはそれ以外に望ましくない点のない化合物の塩を示す。本明細書に開示する化合物の多くは、アミノ基および/またはカルボキシ基またはこれらに類する基が存在することで、酸性塩および/または塩基性塩を形成可能である。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製可能なものである。無機塩基から誘導される塩としては、単なる一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩があげられる。有機塩基から誘導される塩としては、第1級アミンの塩、第2級アミンの塩、第3級アミンの塩があげられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸および有機酸から調製してもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあげられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸などがあげられる。本明細書で使用する場合、治療するという表現は、特定の障害または状態の予防法あるいは、特定の障害または状態に関連する症状の軽減および/またはこれらの症状を予防または解消することを含む。たとえば、本明細書で使用する場合、糖尿病を治療するという表現は、概して、血中グルコース濃度を正常なレベル付近に維持することを示し、個々の状況に応じて血中グルコース濃度を上昇させるか低下させることを含む場合もある。本明細書で使用する場合、プロドラッグの有効量または治療有効量とは、無毒であるが、望ましい効果を得るのに十分なプロドラッグの量を示す。たとえば、ひとつの望ましい効果として、高血糖症を予防または治療できることがあろう。有効な量は、個人の年齢や全身状態、投与モードなどに応じて、治療対象者ごとに変わってくる。このため、常に正確な有効量を規定できるわけではない。しかしながら、個々の症例における適切な有効量については、当業者がルーチンな実験を用いて判断できる。非経口という用語は、消化管を経由せず、皮下、筋肉内、脊髄内または静脈内など、他の何らかの経路によることを意味する。同一性という用語は、本明細書で使用する場合、2つまたは3つ以上の配列間の類似性と関連している。同一性は、同一残基数を残基の総数で割り、その結果に100を掛けてパーセンテージを得ることで求められる。このため、完全に同じ配列の2つのコピーは同一性が100であるのに対し、比較したときにアミノ酸の欠失、付加または置換のある2つの配列の同一性の度合いは、それよりも低くなる。BLASTBasicLocalAlignmentSearchToolAltschuletalJMolBiol215403410などのアルゴリズムを用いたものなどのいくつかのコンピュータープログラムを利用して配列の同一性を求められることは、当業者にはわかるであろう。グルカゴン関連ペプチドという表現は、グルカゴン受容体、GLP-1受容体、GLP-2受容体、GIP受容体のうちの1つまたは2つ以上に対してアゴニストまたはアンタゴニストとしての生物学的活性を有し、天然のグルカゴン、天然のオキシントモジュリン、天然のエキセンディン-4、天然のGLP-1、天然のGLP-2または天然のGIPのうちの少なくとも1つとの配列同一性が少なくとも4045、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95などであるアミノ酸配列を含むペプチドを示す。他に述べなければ、プロドラッグ部分の結合、橋渡し部分の結合、親水性ポリマーの結合、アシル化またはアルキル化などについてグルカゴン関連ペプチドにおけるアミノ酸の位置に言及する場合、天然グルカゴンのアミノ酸配列配列番号701に対する位置を示す。グルカゴンスーパーファミリーのペプチドという表現は、N末端領域およびC末端領域における構造が関連する一群のペプチドを示すたとえば、SherwoodetalEndocrineReviews21619670を参照のこと。この群に含まれるメンバーは、すべてのグルカゴン関連ペプチド、さらには成長ホルモン放出ホルモンGHRH;配列番号719、血管作用性小腸ペプチドVIP;配列番号720、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド27PACAP-27;配列番号721、ペプチドヒスチジンイソロイシンPHI、ペプチドヒスチジンメチオニンPHM;配列番号722、セクレチン配列番号723ならびに、天然のペプチドと比較した場合に最大1、2、3、4、5、6、7、8、9または10のアミノ酸修飾を有する類縁体、誘導体または結合体を含む。このようなペプチドアゴニストまたはアンタゴニストは、グルカゴン受容体スーパーファミリーの受容体と相互作用する能力を保持していると好ましい。他に述べなければ、プロドラッグ部分の結合、橋渡し部分の結合、親水性ポリマーの結合、アシル化またはアルキル化などについてグルカゴンスーパーファミリーのペプチドにおけるアミノ酸の位置に言及する場合、天然グルカゴンのアミノ酸配列配列番号701に対する位置を示す。代表的なグルカゴンスーパーファミリーのペプチドのアライメントに関しては、図10を参照のこと。GLP-1アゴニストという用語は、2007年5月18日に公開された国際特許出願公開公報WO2007/056362その開示内容を明示的に本出願に援用するの実施例13に説明されているように、確立されたinvitroモデルでのアッセイを用いてcAMPの産生を基準に判断できる、GLP-1受容体の活性を刺激する化合物を示す。本明細書で使用する場合、天然のGLP-1という用語は、GLP-17-36アミド配列番号704の配列からなる、GLP-17-37酸配列番号703の配列からなるまたはこれら2種類の化合物の混合物を示す一般的な用語である。本明細書で使用する場合、他に何ら指定なく一般的にGLP-1と言及されると、天然のGLP-1を意味することを意図している。本明細書で使用する場合、グルカゴンペプチドという用語は、配列番号701の天然のグルカゴンペプチドのみならず、天然のグルカゴン配列と比較して、1個または2個以上のアミノ酸修飾任意に、1番目、2番目、5番目、7番目、8番目、10番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、24番目、28番目、29番目のアミノ酸の置換を含むがこれらに限定されるものではないを有する修飾された誘導体を示す一般的な用語である。通常、特定のアミノ酸の位置を数字で参照する場合28番目の位置などはいずれも、天然のグルカゴン配列番号701におけるその位置のアミノ酸またはその類縁体における対応するアミノ酸の位置を示す。たとえば、28番目の位置といえば、配列番号701の最初のアミノ酸が欠失したグルカゴン類縁体であれば対応する27番目の位置を意味する。同様に、28番目の位置といえば、配列番号701のN末端より前に1個のアミノ酸が付加されたグルカゴン類縁体であれば、対応する29番目の位置を意味する。本明細書で使用する場合、GLP-1ペプチドという用語は、天然のGLP-1ならびに、天然のGLP-1配列と比較して1個または2個以上のアミノ酸修飾を有する修飾された誘導体を示す一般的な用語である。本明細書で使用する場合、アミノ酸の修飾とは、アミノ酸の置換、付加または欠失をいい、ヒトタンパク質に一般的に見られる20種類のアミノ酸のみならず、典型的ではないアミノ酸または非天然のアミノ酸との置換またはこれらのアミノ酸の付加を含む。典型的ではないアミノ酸の商業的な入手先として、SigmaAldrichMilwaukeeWI、ChemPepIncMiamiFL、GenzymePharmaceuticalsCambridgeMAがあげられる。典型的ではないアミノ酸については、商業的な提供元から購入してもよいし、天然のアミノ酸から新たに合成あるいは、化学的に修飾または誘導体化してもよい。アミノ酸修飾には、親水性ポリマーなどの橋渡し部分に対するアミノ酸の結合、アミノ酸のアシル化、アルキル化および/または他の化学的な誘導体化を含む。本明細書で使用する場合、アミノ酸の置換とは、1つのアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基と入れ換わることをいう。本明細書で使用する場合、保存的なアミノ酸置換という表現は、本明細書では、以下の5群のうちの1つの範囲内での交換として定義される。I.脂肪族、非極性またはわずかに極性の小さな残基Ala、Ser、Thr、Pro、GlyII.極性を有し、負の電荷を持つ残基およびそのアミドAsp、Asn、Glu、GlnIII.極性を有し、正の電荷を持つ残基His、Arg、Lys、オルニチンOrnIV.脂肪族で非極性の大きな残基Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシンNle、ホモシステインV.大きな芳香族残基Phe、Tyr、Trp、アセチルフェニルアラニン本明細書で使用する場合、キメラ2という用語は、天然のグルカゴンのアミノ酸配列配列番号701が、以下の修飾すなわち、17番目のGln、18番目のAla、20番目のLys、21番目のGlu、23番目のIle、24番目のAlaならびにC末端アミドを含む、グルカゴンペプチドをいう。本明細書で使用する場合、一般的な用語であるポリエチレングリコール鎖またはPEG鎖とは、一般式HOCH2CH2kOH式中、kは少なくとも9であるで表される、エチレンオキシドと水との縮合ポリマー分岐状または直鎖状の混合物をいう。それ以上の特徴がなければ、この用語には、平均総分子量が500~80,000ダルトンの範囲から選択されるエチレングリコールのポリマーを含むことを意図している。ポリエチレングリコール鎖またはPEG鎖は、その概算の平均分子量を示すのに、数字の接尾辞と組み合わせて用いられる。たとえば、PEG-5,0005kPEGは、総分子量の平均が約5,000ダルトンのポリエチレングリコール鎖を示す。本明細書で使用する場合、PEG化およびこれと同様の用語は、化合物にポリエチレングリコール鎖を結合することで、その天然の状態から修飾された化合物をいう。PEG化ポリペプチドとは、ポリペプチドに共有結合しているPEG鎖を有するポリペプチドのことである。本明細書で使用する場合、リンカーとは、2つの別々のものを互いに結合する、結合、分子または分子群である。リンカーは、2つのものの間に最適な間隔を提供するものであってもよいし、あるいは、2つのものを互いに分離できるようにする不安定な結合をさらに提供するものであってもよい。不安定な結合としては、光切断可能な基、酸感受性部分、塩基感受性部分、酵素切断可能な基があげられる。本明細書で使用する場合、ダイマーは、リンカーを介して互いに共有結合している2つのサブユニットを有する複合体である。ダイマーという用語は、他に何ら限定的な言い回しを伴わずに用いられる場合、ホモダイマーとヘテロダイマーの両方を包含する。ホモダイマーが同一のサブユニットを2つ含むのに対し、ヘテロダイマーは、互いに実質的に同様ではあるが同一ではない2つのサブユニットを含む。nが1~6であり得る、C1~Cnアルキルという表現は、本明細書で使用する場合、1個から指定数までの炭素原子を有する分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。一般的なC1~C6アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。nが2~6であり得る、C2~Cnアルケニルという表現は、本明細書で使用する場合、2個から指定数までの炭素原子と、少なくとも1個の二重結合とを有する、分岐状または直鎖状のオレフィン系不飽和基を表す。このような基の例としては、1-プロペニル、2-プロペニル-CH2-CH=CH2、1,3-ブタジエニル、-CH=CHCH=CH2、1-ブテニル-CH=CHCH2CH3、ヘキセニル、ペンテニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。nが2~6であり得るC2~Cnアルキニルという表現は、2個からn個までの炭素原子と、少なくとも1個の三重結合とを有する分岐状または直鎖状の不飽和基を示す。このような基の例としては、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、アリールという用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどであるがこれらに限定されるものではない、1つまたは2つの芳香環を有する単環式または二環式の炭素環系をいう。アリール環の大きさと置換基または結合基の存在については、存在する炭素の数で表示する。たとえば、C1~C3アルキルC6~C10アリールという表現は、C1~C3のアルキル鎖を介して親部分parentmoietyに結合しているC6~C10のアリールを示す。ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用する場合、1個または2個の芳香環を含有し、この芳香環に、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも1個含有する、単環式または二環式の環系を示す。ヘテロアリール環の大きさと、置換基または結合基の存在については、存在する炭素の数で表示する。たとえば、C1~CnアルキルC5~C6ヘテロアリールという表現は、1~n個の炭素からなるアルキル鎖を介して親部分に結合しているC5~C6のヘテロアリールを示す。本明細書で使用する場合、ヘテロアルキルという用語は、構造の骨格に、表記の数の炭素原子と、少なくとも1個のヘテロ原子とを含む直鎖状または分岐状の炭化水素を示す。本明細書の目的で適したヘテロ原子としては、N、S、Oがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、ハロという用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群の1つまたは2つ以上の構成要素を示す。本明細書で使用する場合、電荷を持つアミノ酸という表現は、生理的pHの水溶液中で負の電荷を持つすなわち、脱プロトン化されたまたは正の電荷を持つすなわち、プロトン化された側鎖を有するアミノ酸を示す。たとえば、負の電荷を持つアミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、ホモグルタミン酸があげられるのに対し、正の電荷を持つアミノ酸としては、アルギニン、リジン、ヒスチジンがあげられる。電荷を持つアミノ酸としては、ヒトタンパク質に一般的に見られる20種類のアミノ酸ならびに、典型的ではないアミノ酸または非天然のアミノ酸のうち、電荷を持つアミノ酸があげられる。本明細書で使用する場合、酸性アミノ酸という用語は、第2の酸性部分すなわち、すべてのアミノ酸が有するαカルボキシル基以外を含むアミノ酸を示し、たとえば、カルボン酸基またはスルホン酸基があげられる。本明細書で使用する場合、患者という用語は、他に指定のないかぎり、飼いならされた温血脊椎動物たとえば、家畜、ウマ、ネコ、イヌ、その他のペットを含むがこれらに限定されるものではない、哺乳動物、ヒトを包含することを意図している。実施形態本開示は、糖尿病、肥満などの疾患を治療するのに有用な生体活性ポリペプチドのプロドラッグ誘導体の処方について説明するものである。特に、本明細書に開示のプロドラッグは、親の生体活性ペプチドまたはタンパク質の半減期を延ばすとともに、あとで酵素によらない分解メカニズムでプロドラッグを活性化できるように処方される。理想的なプロドラッグは、生理的条件たとえば、pH7.2で37°Cにて水溶性でなければならず、長期間の保存用に、粉末形態で安定していなければならない。また、免疫反応を起こさず、原薬に比して活性が低いものではなければならない。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、活性が原薬の10以下である。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、活性が、原薬の約10未満、約5未満、約1または約1未満である。さらに、プロドラッグは、体内に注射されると、規定の時間内に活性のある薬物に定量的に変換されるものでなければならない。本明細書で開示するように、本出願人らは、上記の目的の各々を達成する、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドグルカゴン関連ペプチドおよびオステオカルシンならびに、このようなポリペプチドの類縁体、誘導体、結合体を含むからなる群から選択される、既知の生体活性ポリペプチドのプロドラッグを製造するための汎用的な技術を提供した。特に、アミド結合を介してペプチドに共有結合するジペプチドプロドラッグ要素を含むように修飾された、たとえば、グルカゴン関連ペプチドまたはオステオカルシンまたはその類縁体、誘導体または結合体などのグルカゴンスーパーファミリーのペプチドの配列を有する化学的に逆反応の可能なプロドラッグが提供される。ジペプチドプロドラッグ要素がグルカゴンスーパーファミリーのペプチドの活性部位に共有結合すると、このジペプチドプロドラッグ要素が切断されるまで、ポリペプチドの活性が阻害される。いくつかの実施形態では、酵素によらない活性化の半減期t1/2が、生理的条件下で約1時間から約720時間のプロドラッグが提供される。本明細書で開示するような生理的条件は、温度約35~約40°C、pH約7.0~約7.4を含むことを意図し、一般にはpH、7.2~7.4、温度36~38°Cを含むことを意図している。好都合なことに、切断速度ならびに、これに伴うプロドラッグの活性化は、ジペプチドプロドラッグ要素の構造および立体異性に左右される。本明細書に開示のプロドラッグは、最終的には薬剤の天然の受容体によって認識される構造に化学的に変換されることになるが、この化学変換の速度次第で、invivoでの生物学的作用の開示タイミングと期間が決まる。本出願に開示した分子設計は、付加的な化学物質すなわち酵素に左右されない、分子内での化学反応を利用している。変換速度は、生理的条件下でのジペプチド置換基の化学的な性質と、その切断とに制御される。生理的なpHおよび温度は、非常に限定された範囲内で厳密に調節されるため、プロドラッグから薬剤への変換速度は、一人の患者においても、患者間においても、高い再現性を示す。本明細書で開示するように、少なくとも約1時間、いくつかの実施形態では約20時間を超えてプロドラッグ形態にあるおかげで、半減期が長くなったプロドラッグが提供される。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、約1時間、約6時間、約8時間、約12時間、約20時間、約24時間、約48時間または約72時間である。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、約100時間またはそれよりも長く最長で約168時間、約336時間、約504時間、約672時間または約720時間の半減期を含み、生理的条件で、固有の化学的不安定性がゆえに生じる酵素によらない反応によって活性のある形態に変換される。いくつかの実施形態では、プロドラッグの酵素によらない活性化のt1/2時間は1~100時間であり、より一般的には12時間~72時間、たとえば、12時間~48時間および48時間~72時間であり、いくつかの実施形態では、リン酸バッファーPBSなどにて37°C、pH7.2でプロドラッグをインキュベートすることで判断できる、t1/2は、24~48時間である。もうひとつの実施形態では、プロドラッグの酵素によらない活性化のt1/2時間は、1時間~6時間、たとえば、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間または約6時間である。もうひとつの実施形態では、プロドラッグの酵素によらない活性化のt1/2時間は、6時間~24時間である。さまざまなプロドラッグの半減期は、式t1/2=0.693/kを用いて算出されるここで、kはプロドラッグの分解の一次速度定数である。いくつかの実施形態では、プロドラッグの活性化は、アミド結合で結合したジペプチドの切断、ジケトピペラジンまたはジケトモルホリンの形成、活性のあるポリペプチド薬の放出後に生じる。活性のあるポリペプチドを放出するための生理的条件下での分子内での分解を容易にする、天然のコードされていないアミノ酸および/または合成のアミノ酸からなる特定のジペプチドが、同定されている。いくつかの実施形態によれば、構造A-B-Qを有する、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドまたはオステオカルシンまたはその類縁体、誘導体または結合体のプロドラッグが提供される。この実施形態では、Qはペプチドであり、Aはアミノ酸またはヒドロキシ酸であり、BはN-アルキル化されたアミノ酸である。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。AおよびBは、一緒になって、A-BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合するジペプチドプロドラッグ要素を表す。いくつかの実施形態では、A、BまたはA-Bが結合しているQのアミノ酸のうちの少なくとも1つは、コードされていないアミノ酸である。さらに、いくつかの実施形態では、QからのA-Bの化学反応による切断が、PBS中にて生理的条件下で、約1時間から約720時間以内に少なくとも約90完了する、ジペプチドプロドラッグ要素が選択される。別の実施形態では、PBS中にて生理的条件下でQからA-Bが切断される半減期が、DPP-IVプロテアーゼたとえば、ヒト血清を含むを含む溶液中でのQからA-Bが切断される半減期の2~5倍以下である、ジペプチドのアミノ酸が選択される。いくつかの実施形態によれば、たとえばN末端アミンまたはアミノ酸側鎖のアミノ基を含むQの脂肪族アミノ基一級アミンなどを、アミド結合を介したジペプチドプロドラッグ要素の共有結合によって修飾する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、直接的にあるいは、橋渡し部分を介して、Qに存在するアミノ酸の側鎖アミノ基に結合する。いくつかの実施形態では、橋渡し部分は、アシル基またはアルキル基を持つアミンを有する。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの10番目または20番目でアミノ酸に共有結合しているアシル基またはアルキル基を有するグルカゴンスーパーファミリーのペプチド、たとえば、グルカゴン関連ペプチドが提供され、ここで、アシル基またはアルキル基は、アミド結合を介してアシル基またはアルキル基に結合したジペプチドプロドラッグ要素をさらに有する。たとえば、実施形態では、直接的にあるいは結合基を介してQのアミノ基にプロドラッグが結合し、アシル基またはアルキル基が、直接的にあるいは橋渡し部分を介してプロドラッグに結合することが考えられている。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、アミノ酸側鎖に直接的に結合し、ここで、アミノ酸は以下の一般構造を有する。式中、nは1~4の整数である。あるいは、ジペプチドプロドラッグ要素は、たとえば、アミノフェニルアラニン、アミノナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノフェニルグリシン、アミノホモフェニルアラニン、アミノチロシンからなる群から選択される芳香族アミノ酸などの芳香族アミノ酸のアリール環に存在するアミノ置換基に結合可能なものである。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の一般構造を有するアミノ酸の芳香族アミノ基に結合する。式中、mは0~3の整数である。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の一般構造を有するアミノ酸の4-アミノ基に結合する。式中、mは0~3の整数である。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、リジンアミノ酸の側鎖アミノ基または4-アミノフェニルアラニン生体活性ペプチドの天然のフェニルアラニンまたはチロシン残基を置換の芳香族アミノ基に結合する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドグルカゴン関連ペプチドまたはオステオカルシンを含むまたはその類縁体、誘導体または結合体の末端以外のアミノ酸に存在する第1級アミンに結合する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、一般構造A-Bを有し、ここで、Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、アミド結合を介してこのようなペプチドの第1級アミノ基に結合して、ペプチドの対応するプロドラッグを生成することになるN-アルキル化されたアミノ酸である。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。いくつかの実施形態では、AおよびBは、A-Bジペプチドがアミド結合を介してこのようなペプチドの第1級アミンに結合すると、ペプチドからのA-Bの化学反応による切断が、PBS中にて生理的条件下で、約1時間から約720時間以内に少なくとも約90完全であるように、選択される。いくつかの実施形態では、Aおよび/またはBは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。いくつかの実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール鎖である。いくつかの実施形態によれば、40kまたはそれよりも大きいポリエチレングリコール鎖が、ジペプチドプロドラッグ要素のAまたはBのアミノ酸の側鎖に共有結合している。もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、上記に加えてあるいは上記に代えて、たとえばC4~C30脂肪酸、C8~C24脂肪酸、コール酸、C4~C30アルキル、C8~C24アルキルまたは胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルなどの脂肪酸または胆汁酸またはその塩でアシル化またはアルキル化されている。ジペプチドプロドラッグ要素のAアミノ酸は、たとえば、その側鎖アミノ基を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているd-リジンあるいは、その側鎖スルフヒドリル基を介してPEG分子に共有結合しているd-システインを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素は、親水体、アシル基またはアルキル基に直接的に結合可能であってもよいし、親水体、アシル基またはアルキル基に、本明細書に記載するようなスペーサーを介して結合可能であってもよい。あるいは、ジペプチドプロドラッグ要素は、ジペプチドの切断によって活性のある生体活性ペプチドが放出されるまで、プロドラッグを注射部位につなぎとめる役割を果たす、デキストランまたは大きなPEG分子80,000ダルトン以上などのデポータンパク質に結合可能である。ジペプチドプロドラッグのさらに別の修飾については、グルカゴン関連ペプチドに関連するセクションで後述する。ジペプチドプロドラッグ要素は、付加的な化学物質すなわち酵素に左右されない、分子内での化学反応を利用して切断されるよう設計されている。特に、いくつかの実施形態では、ジペプチド構造は、たとえば、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVなど、哺乳動物の血清中に存在するペプチダーゼによる切断に耐えるように選択される。したがって、いくつかの実施形態では、生理的条件を用いて血清プロテアーゼの存在下で反応を実施すると、プロテアーゼが存在しない反応の場合と比較して、生体活性ペプチドからのジペプチドプロドラッグ要素の切断速度は実質的にたとえば2倍より大きく高められない。よって、PBS中にて生理的条件下で生体活性ペプチドからA-Bが切断される半減期は、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液中で生体活性タンパク質からA-Bが切断される半減期の2倍、3倍、4倍または5倍以下である。いくつかの実施形態では、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液は、血清、特に哺乳動物の血清ヒト血清を含むである。いくつかの実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素のAまたはBあるいは、A-Bが結合しているグルカゴンスーパーファミリーのペプチドのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸Bは、N-アルキル化されているが、プロリンではない。いくつかの実施形態では、アミノ酸BのN-アルキル化された基は、C1~C18アルキルであり、いくつかの実施形態では、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のジペプチドプロドラッグ要素を有する、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドのプロドラッグ誘導体を、プロドラッグの活性化を遅らせる手段としての特異的なDPP-IV阻害剤Januvia登録商標、MerckCoIncなどをはじめとするプロテアーゼ阻害剤と同時投与することが可能である。この実施形態では、ジペプチドがDPP-IV切断の許容可能な基質であるようにプロドラッグ要素のアミノ酸が選択される。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。プロテアーゼ阻害剤を、別々の組成物またはプロドラッグで投与してもよいし、プロテアーゼ阻害剤を単一の組成物として処方してもよい。別々の組成物として投与される場合、プロテアーゼ阻害剤は一般に、プロドラッグの投与後1~5時間以内、1~2時間以内、30分間以内または10分間以内に投与される。いくつかの実施形態では、2つの別の組成物を、互いに間隔をあけずに続けて投与する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Iの一般構造を有する。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルAW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。W1がNである場合、生理的条件下で窒素原子がHに結合することは、当業者には自明である。他の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Iの一般構造を有する。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R8はHであり、R5はNHR6である。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Iの構造を有し、式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリール形成し、R5は、NHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルである。他の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Iの構造を有し、式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキル形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R5は、NHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。本開示に基づいて形成されるプロドラッグの半減期は、ジペプチドプロドラッグ要素の置換基、ジペプチドプロドラッグ要素の位置、これが結合するアミノ酸によって判断される。たとえば、プロドラッグは、ジペプチドプロドラッグ要素が、グルカゴンスーパーファミリータンパク質のN末端のアミノ酸のαアミノ基を介して結合されているグルカゴンスーパーファミリーのペプチドを有するものであってもよい。この実施形態では、t1/2が、たとえば約1時間のプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンである。他の実施形態では、t1/2が、たとえば約1時間のプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。さらに、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドのN末端αアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2が、たとえば約6~約24時間のプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンであるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドのN末端αアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2が、たとえば約12~約72時間あるいは、いくつかの実施形態では約12~約48時間のプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NH2であり、R7は、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つが水素であるものとする。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドのN末端のアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2が、たとえば約12~約72時間あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は、水素およびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R5は、NH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。他の実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドのN末端のアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2が、たとえば約12~約72時間あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択され、R3は、C1~C6アルキルであり、R4は、水素であり、R5は、NH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドのN末端のアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2が、たとえば約12~約72時間あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C8アルキルであり、R4は、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルOHからなる群から選択されるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。これらの実施形態のいずれにおいても、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、配列番号1~684、701~731、801~919、1001~1262、1301~1371、1401~1518、1701~1776、1801~1908のうちのいずれかである。また、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドのN末端αアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2が、たとえば約72~約168時間であるプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンまたはN-置換アミンまたはヒドロキシルであるが、ただし、R1がアルキルまたはアリールである場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択され、ただし、R1がアルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7である場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合している。この実施形態では、t1/2がたとえば約1時間であるプロドラッグは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C8アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンである。いくつかの実施形態では、t1/2がたとえば約1時間であるプロドラッグは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C8アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。さらに、t1/2がたとえば約6~約24時間であり、末端以外のアミノ酸側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであり、R5は、アミンまたはN-置換アミンであるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。いくつかの実施形態では、t1/2がたとえば約12~約72時間であるか、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であり、末端以外のアミノ酸側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5は、NHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つが水素であるものとする。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。また、t1/2がたとえば約72~約168時間であり、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの末端以外のアミノ酸側鎖に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンまたはN-置換アミンまたはヒドロキシルであるが、ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたはアリールである場合、R1またはR2のいずれかが、CH2pを介してR5に結合し、式中、pは2~9である。いくつかの実施形態では、t1/2がたとえば約72~約168時間であり、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの末端以外のアミノ酸側鎖に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7である場合、R1またはR2のいずれかが、CH2pを介してR5に結合し、式中、pは2~9である。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。これらの実施形態のいずれにおいても、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、配列番号1~684、701~731、801~919、1001~1262、1301~1371、1401~1518、1701~1776、1801~1908のうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合し、ここで、末端以外のアミノ酸は、以下の式IIの構造を有する。式中、nは、1~4から選択される整数である。いくつかの実施形態では、nは3または4であり、いくつかの実施形態では、末端以外のアミノ酸はリジンである。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの12番目、16番目、17番目、18番目、20番目、28番目または29番目に位置するアミノ酸の側鎖の第1級アミンに結合している。いくつかの実施形態では、12番目、16番目、17番目、18番目、20番目、28番目または29番目のアミノ酸は、以下の式IIの構造を有する。式中、nは、1~4から選択される整数であり、ジペプチドプロドラッグ要素は、アミド結合を介してアミノ酸側鎖に結合している。いくつかの実施形態では、nは4であり、アミノ酸は20番目に位置する。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。別の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、芳香族アミノ酸のアリール基に存在するアミンを介してグルカゴンスーパーファミリーのペプチドに結合している。いくつかの実施形態では、芳香族アミノ酸は、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの末端以外のアミノ酸であるが、この芳香族アミノ酸はN末端のアミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。いくつかの実施形態では、芳香族アミノ酸は、アミノフェニルアラニン、アミノナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノ-フェニル-グリシン、アミノ-ホモフェニルアラニン、アミノチロシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素との間でアミド結合を形成する第1級アミンは、アリール基上でパラ位にある。いくつかの実施形態では、芳香族アミンは、以下の式IIIの構造を有する。式中、mは、1~3の整数である。ペプチドプロドラッグ要素が、芳香族アミノ酸のアリール基に存在するアミンを介してグルカゴンスーパーファミリーのペプチドに結合している実施形態では、t1/2がたとえば約1時間のプロドラッグは、以下のジペプチド構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであり、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、芳香族アミノ酸のアリール基に存在するアミンを介してグルカゴンスーパーファミリーのペプチドに結合し、t1/2がたとえば約1時間であるプロドラッグは、以下のジペプチド構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NH2またはOHであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、グルカゴン関連ペプチドである。さらに、芳香族アミノ酸を介して結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば約6~約24時間のプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはN-置換アミンである。いくつかの実施形態では、芳香族アミノ酸を介して結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば約6~約24時間であるプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NHR6であり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。また、芳香族アミノ酸を介して結合したペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば約72~約168時間であるプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミン、N-置換アミン、ヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、芳香族アミノ酸を介して結合されたジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば約72~約168時間であるプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は、水素であるか、あるいは、R3との間で4~6員環の複素環を形成し、R8は、水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、芳香族アミノ酸のアリール置換基として存在する第1級アミンを介して芳香族アミノ酸に結合し、ここで、芳香族アミノ酸は、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの10番目、13番目、22番目または25番目グルカゴンの番号を基準にし、たとえば、図10参照に位置する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素が結合した芳香族アミノ酸は、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドの22番目に位置する。いくつかの実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は、たとえば、グルカゴン関連ペプチドまたはオステオカルシンのみならず、上記のものの類縁体、誘導体、結合体をはじめとして、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドのN末端のアミンに結合し、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は以下の構造を有する。式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R1は、HまたはC1~C8アルキルであり、R2は、H、C1~C6アルキル、CH2OH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキル、CH2C6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R3は、C1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C0~C4アルキルC6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R3はCH3であり、R5はNHR6であり、別の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R5はNHR6である。もうひとつの実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は、たとえばグルカゴン関連ペプチドまたはオステオカルシンのみならず、上記のものの類縁体、誘導体、結合体を含むグルカゴンスーパーファミリーのペプチドのN末端アミンで結合し、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R1は、HまたはC1~C8アルキルであり、R2は、H、C1~C6アルキル、CH2OH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキル、CH2C6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R3は、C1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C0~C4アルキルC6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R3はCH3であり、R5はNHR6であり、別の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R5はNHR6である。いくつかの実施形態では、Qは、配列番号1~684、701~731、801~919、1001~1262、1301~1371、1401~1518、1701~1776、1801~1908のいずれかである。グルカゴン関連ペプチド特定の態様では、本開示は標記の基Qの一部としてのグルカゴン関連ペプチドに関する。グルカゴン関連ペプチドという用語は、グルカゴン受容体、GLP-1受容体、GLP-2受容体、GIP受容体のうちの1つまたは2つ以上に対してアゴニストまたはアンタゴニストとしての生物学的活性を有し、天然のグルカゴン、天然のオキシントモジュリン、天然のエキセンディン-4、天然のGLP-1、天然のGLP-2または天然のGIPのうちの少なくとも1つとの配列同一性が少なくとも4045、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95などであるアミノ酸配列を含むペプチドを示す。グルカゴン受容体またはGLP-1受容体またはGIP受容体のうちの1個または2個以上に対する生物学的活性アゴニストまたはアンタゴニストとしてを有するペプチドなど、グルカゴン関連ペプチドの活性で分類された可能性のあるすべてのサブセットならびに、表記の天然ペプチドそれぞれに対する配列同一性で分類された可能性のあるサブセットが考えられ、たとえば、天然のグルカゴンの長さ全体にわたって天然のグルカゴンとの配列の同一性が少なくとも40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90または95のアミノ酸配列を含むことは理解されたい。本発明のいくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体アゴニスト活性、GIP受容体アゴニスト活性、グルカゴン受容体/GLP-1受容体コアゴニスト活性、グルカゴン受容体アンタゴニスト活性またはグルカゴン受容体アンタゴニストGLP-1受容体アゴニスト活性を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、分子のC末端側の半分におけるα螺旋構造を保持している。いくつかの実施形態では、ペプチドは、グルカゴンの3番目あるいは、1-37GLP-1の7番目、10番目、12番目、13番目、15番目または17番目など、受容体との相互作用またはシグナル伝達に関与する位置を保持している。したがって、グルカゴン関連ペプチドは、クラス1、クラス2、クラス3、クラス4および/またはクラス5のペプチドであってもよく、その各々について本明細書でさらに説明する。いくつかの実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は、アミド結合を介して、国際特許出願PCT/US2008/086082008年1月3日出願、PCT/US2008/0538572008年2月13日出願、PCT/US2009/474372009年6月16日出願、PCT/US2009/474382009年6月16日出願、PCT/US2009/474472009年6月16日出願、PCT/US2008/0809732008年10月23日出願、PCT/US2008/0813332008年10月27日出願これらの開示内容を明示的に本出願に援用するにすでに開示されている生体活性化合物に結合可能である。本明細書に開示のジペプチドプロドラッグ要素は、いくつかの例示としての実施形態では、PCT/US2008/08608、PCT/US2008/053857、PCT/US2009/47437、PCT/US2009/47438、PCT/US2009/47447、PCT/US2008/08097、PCT/US2008/081333に開示された生体活性ペプチドに結合可能であるか、N末端アミンを介して結合可能であり、開示されたいずれかの生体活性ペプチドの20番目のリジンの側鎖アミノ基または22番目のアミノ酸を置換した4-アミノフェニルアラニンの芳香族アミノ基に結合可能である。いくつかの例示としての実施形態では、本明細書に開示のジペプチドプロドラッグ要素は、アミド結合を介して、PCT/US2008/08608、PCT/US2008/053857、PCT/US2009/47437、PCT/US2009/47438、PCT/US2009/47447、PCT/US2008/08097、PCT/US2008/081333に開示された生体活性ペプチドのN末端アミンに結合する。いくつかの実施形態では、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、配列番号1~684、701~731、801~919、1001~1262、1301~1371、1401~1518、1701~1776、1801~1908のうちのいずれかである。修飾グルカゴン関連ペプチドは、修飾がなされた天然のグルカゴンのアミノ酸配列配列番号701を有するものであってもよい。例示としての実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴン配列と比較して、保存的な置換または非保存的な置換などの合計で1個、最大2個、最大3個、最大4個、最大5個、最大6個、最大7個、最大8個、最大9個または最大10個のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。本明細書に記載の修飾および置換は、特定の態様において、グルカゴン関連ペプチドの特定の位置でなされるものであり、ここで、位置の番号はグルカゴン配列番号701の番号に対応する。いくつかの実施形態では、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目の任意の位置で、1個、2個、3個、4個または5個の非保存的な置換がなされ、これらの位置のいずれかで、さらに最大5個の保存的な置換がなされる。いくつかの実施形態では、1番目から16番目のアミノ酸の範囲内で、1個、2個または3個のアミノ酸修飾がなされ、17番目から26番目のアミノ酸の範囲内で、1個、2個または3個のアミノ酸修飾がなされる。いくつかの実施形態では、このようなグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴンの対応する位置に、少なくとも22個、23個、24個、25個、26個、27個または28個の天然アミノ酸を保持する天然のグルカゴンと比較して、1~7個、1~5個または1~3個の修飾を有するなど。DPP-IV耐性いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減するための修飾を、1番目または2番目に有する。特に、いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドの1番目図10に示すものから選択されるなどは、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換される。特に、いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドの2番目は、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドの2番目はD-セリンではない。親水体いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドクラス1のグルカゴン関連ペプチド、クラス2のグルカゴン関連ペプチド、クラス3のグルカゴン関連ペプチド、クラス4のグルカゴン関連ペプチドまたはクラス5のグルカゴン関連ペプチドなどは、親水体に結合共有結合している。親水体は、タンパク質を活性化ポリマー分子と反応させるのに用いられる好適な条件下で、グルカゴン関連ペプチドに結合可能である。標的化合物アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α-ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基などの反応性基に、PEG部分アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α-ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基などの反応性基を介して結合させる、アシル化、還元的アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化または他の化学選択的結合/ライゲーション方法をはじめとして、当分野で知られたどのような手段を用いてもよい。水溶性ポリマーを1つまたは2つ以上のタンパク質に結合するのに使用可能な活性化基として、限定することなく、スルホン、マレイミド、スルフヒドリル、チオール、トリフレート、トレシレート、アジリジン、オキシラン、5-ピリジルがあげられる。還元的アルキル化によってペプチドに結合する場合、重合度を制御できるように、選択するポリマーは、単一の反応性アルデヒドを有するものでなければならない。たとえば、KinstleretalAdvDrugDeliveryRev54477485;RobertsetalAdvDrugDeliveryRev54459476;およびZalipskyetalAdvDrugDeliveryRev16157182を参照のこと。クラス1~クラス3のグルカゴン関連ペプチドに関して、水溶性ポリマーを1つまたは2つ以上のタンパク質に結合するのに用いられる別の活性化基として、α-ハロゲン化アシル基α-ヨード酢酸、α-ブロモ酢酸、α-クロロ酢酸などがあげられる。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、チオールを有するアミノ酸を、マイケル付加反応においてマレイミド活性化PEGで修飾し、以下に示すチオエーテル結合を有するPEG化ペプチドを得る。他の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドのアミノ酸のチオールを、求核置換反応においてハロアセチル活性化PEGで修飾し、以下に示すチオエーテル結合を有するPEG化ペプチドを得る。好適な親水体としては、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオールPOGなど、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース、ポリオキシエチル化グリセロールPOG、ポリオキシアルキレン、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシ-ポリエチレングリコール、モノ-C1~C10アルコキシ-またはアリールオキシ-ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリビニルアルコールPVA、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリβ-アミノ酸ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか、ポリn-ビニルピロリドンポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマーPPGおよび他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、コロン酸または他の多糖ポリマー、Ficollまたはデキストラン、これらの混合物があげられる。デキストランは、α1~6結合によって優先的に結合するグルコースサブユニットの多糖ポリマーである。デキストランは、約1kD~約100kDあるいは、約5、10、15または20kDから約20、30、40、50、60、70、80または90kDなど、多くの分子量範囲で入手可能である。いくつかの実施形態では、親水体は、前記グルカゴン関連ペプチドの16番目、17番目、21番目、24番目、29番目、40番目、C末端の延長部分の範囲内またはC末端のアミノ酸のうちの1箇所または2箇所以上で、アミノ酸残基の側鎖に共有結合しているポリエチレングリコールPEG鎖または他の水溶性ポリマーである。いくつかの実施形態では、その位置の天然のアミノ酸を、親水体との架橋に適した側鎖を有するアミノ酸で置換し、ペプチドに対する親水体の結合を容易にする。アミノ酸の例として、Cys、Lys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンAc-Pheがあげられる。他の実施形態では、親水基を含むように修飾されたアミノ酸を、C末端でペプチドに付加する。いくつかの実施形態によるポリエチレングリコール鎖などの親水体は、分子量が、約500~約40,000ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、分子量が、約500~約5,000ダルトンまたは約1,000~約5,000ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖などの親水体は、分子量が、約10,000~約20,000ダルトンである。さらに他の例示としての実施形態では、ポリエチレングリコール鎖などの親水体は、分子量が約20,000~約40,000ダルトンである。直鎖状または分岐状の親水性ポリマーが考えられている。得られる結合体の調製物は、基本的に単分散であっても多分散であってもよく、ペプチド1つあたり約0.5個、0.7個、1個、1.2個、1.5個または2個のポリマー部分を有するものであってもよい。アシル化いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドクラス1のグルカゴン関連ペプチド、クラス2のグルカゴン関連ペプチド、クラス3のグルカゴン関連ペプチド、クラス4のグルカゴン関連ペプチド、クラス4のグルカゴン関連ペプチドまたはクラス5のグルカゴン関連ペプチドなどは、アシル基を含むように修飾される。たとえば、グルカゴン関連ペプチドは、クラス1、クラス2またはクラス3のうちの1つであってもよいし、天然アミノ酸に対して非天然のアシル基を有するものであってもよい。アシル化は、アシル化されていないグルカゴン関連ペプチドの活性が、アシル化されても保持される限り、1番目から29番目の任意の位置、C末端の延長部分の範囲内にある位置またはC末端のアミノ酸をはじめとして、グルカゴン関連ペプチドの範囲内のどの位置でなされてもよい。たとえば、アシル化されていないペプチドがグルカゴンアゴニスト活性を有する場合、アシル化されたペプチドは、グルカゴンアゴニスト活性を保持する。また、たとえば、アシル化されていないペプチドがグルカゴンアンタゴニスト活性を有する場合、アシル化されたペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト活性を保持する。たとえば、アシル化されていないペプチドがGLP-1アゴニスト活性を有する場合、アシル化されたペプチドは、GLP-1アゴニスト活性を保持する。非限定的な例として、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目でのアシル化があげられる。クラス1、クラス2、クラス3のグルカゴン関連ペプチドについては、アシル化は、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目、30番目、37番目、38番目、39番目、40番目、41番目、42番目または43番目のいずれかで起こり得る。アシル基は、グルカゴン関連ペプチドのアミノ酸に直接的に共有結合していてもよいし、グルカゴン関連ペプチドのアミノ酸にスペーサーを介して間接的に共有結合していてもよく、ここで、スペーサーは、グルカゴン関連ペプチドのアミノ酸とアシル基との間に位置する。グルカゴン関連ペプチドは、親水体が結合している同一のアミノ酸の位置でアシル化されていてもよいし、異なるアミノ酸の位置でアシル化されていてもよい。非限定的な例として、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目でのアシル化およびグルカゴンペプチドのC末端領域の1箇所または2箇所以上、たとえば野生型グルカゴンのアミノ酸番号で24番目、28番目または29番目、C末端の延長部分の範囲内またはC末端C末端でのCysの付加によるなどでのPEG化があげられる。本発明の具体的な態様では、グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン関連ペプチドのアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールの直接的なアシル化によって、アシル基を含むように修飾される。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介して、直接的にアシル化される。いくつかの実施形態では、アシル化は、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目または29番目である。この点について、アシル化されたグルカゴン関連ペプチドは、配列番号701のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の1個または2個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目、29番目のアミノ酸の少なくとも1つが、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸になるように修飾された配列であってもよい。本発明のいくつかの具体的な実施形態では、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目のアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介して、グルカゴン関連ペプチドの直接的なアシル化が起こる。いくつかの実施形態では、側鎖のアミンを有するアミノ酸は、式Iのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式Iのアミノ酸は、nが4Lysまたはnが3Ornのアミノ酸である。他の実施形態では、側鎖のヒドロキシルを有するアミノ酸は、式IIのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式IIのアミノ酸は、nが1Serのアミノ酸である。さらに他の実施形態では、側鎖のチオールを有するアミノ酸は、式IIIのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式IIIのアミノ酸は、nが1Cysのアミノ酸である。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるさらに他の実施形態では、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸は、式I、式IIまたは式IIIのアミノ酸のα炭素に結合した水素が第2の側鎖で置換されていること以外は、式I、式IIまたは式IIIの同一の構造を有する二置換アミノ酸である。本発明のいくつかの実施形態では、アシル化されたグルカゴン関連ペプチドは、ペプチドとアシル基との間にスペーサーを有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、スペーサーに共有結合し、これがアシル基に共有結合している。例示としてのいくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、スペーサーのアミン、ヒドロキシルまたはチオールのアシル化によって、アシル基を含むように修飾され、このスペーサーは、グルカゴン関連ペプチドの野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目または29番目あるいは、C末端のアミノ酸で、アミノ酸の側鎖に結合している。スペーサーが結合しているアミノ酸は、スペーサーとの結合を可能にする部分を有するものであれば、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、側鎖に、-NH2、-OHまたは-COOHを有するアミノ酸Lys、Orn、Ser、AspまたはGluなどが適している。また、クラス1、クラス2、クラス3のグルカゴン関連ペプチドについては、側鎖に、-NH2、-OHまたは-COOHを有するアミノ酸α一置換アミノ酸またはα二置換アミノ酸などLys、Orn、Ser、AspまたはGluなどが適している。この点において、アシル化されたグルカゴン関連ペプチドは、配列番号701のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の1個または2個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目、29番目のアミノ酸の少なくとも1つが、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシレートを有するアミノ酸になるように修飾された配列であってもよい。いくつかの実施形態では、スペーサーは、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸であるか、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ-Gluではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ-Glu-γ-Gluではない。スペーサーのアミノ酸のアミン基を介してアシル化が起こる場合、このアシル化は、アミノ酸のαアミンまたは側鎖のアミンを介して起こり得る。αアミンがアシル化されている例では、スペーサーのアミノ酸は、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、スペーサーのアミノ酸は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Met、Phe、Tyrなどの疎水性のアミノ酸であってもよい。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーのアミノ酸は、たとえば、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Met、Phe、Tyr、6-アミノヘキサン酸、5-アミノ吉草酸、7-アミノヘプタン酸、8-アミノオクタン酸などの疎水性のアミノ酸であってもよい。あるいは、スペーサーのアミノ酸は、AspおよびGluなどの酸性残基であってもよい。スペーサーのアミノ酸の側鎖のアミンがアシル化されている例では、スペーサーのアミノ酸は、式Iのアミノ酸LysまたはOrnなどといった側鎖のアミンを有するアミノ酸である。この場合、グルカゴンペプチドがジアシル化されるように、スペーサーのアミノ酸のαアミンと側鎖のアミンのどちらも、アシル化が可能である。本発明の実施形態は、このようなジアシル化された分子を含む。スペーサーのアミノ酸のヒドロキシ基を介してアシル化が起こる場合、アミノ酸あるいは、ジペプチドまたはトリペプチドのアミノ酸のうちの1つは、式IIのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はSerである。スペーサーのアミノ酸のチオール基を介してアシル化が起こる場合、アミノ酸あるいは、ジペプチドまたはトリペプチドのアミノ酸のうちの1つは、式IIIのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はCysである。いくつかの実施形態では、スペーサーは、親水性の二官能性スペーサーであってもよい。具体的な実施形態では、スペーサーは、アミノポリアルキルオキシカルボキシレートを有する。この点について、スペーサーは、たとえば、NH2CH2CH2OnCH2mCOOHを含むものであってもよく、式中、mは1~6の任意の整数であり、nは2~12の任意の整数である。その一例として、PeptidesInternationalIncLouisvilleKYから市販されている8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸がある。クラス1、クラス2、クラス3のグルカゴン関連ペプチドだけに関するいくつかの実施形態では、スペーサーは、親水性の二官能性スペーサーであってもよい。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した親水性の二官能性スペーサーは、2個または3個以上の反応性基、たとえば、アミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシ基またはこれらの任意の組み合わせを有する。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した親水性の二官能性スペーサーは、ヒドロキシ基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した親水性の二官能性スペーサーは、アミン基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した親水性の二官能性スペーサーは、チオール基とカルボキシレートとを有する。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーは、疎水性の二官能性スペーサーである。疎水性の二官能性スペーサーは、当分野で知られている。たとえば、BioconjugateTechniquesGTHermansonその内容全体を本明細書に援用するを参照のこと。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した疎水性の二官能性スペーサーは、2個または3個以上の反応性基、たとえば、アミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシ基またはこれらの任意の組み合わせを有する。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した疎水性の二官能性スペーサーは、ヒドロキシ基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した疎水性の二官能性スペーサーは、アミン基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した疎水性の二官能性スペーサーは、チオール基とカルボキシレートとを有する。カルボキシレートとヒドロキシ基またはチオール基とを有する好適な疎水性の二官能性スペーサーは、当分野で知られており、たとえば、8-ヒドロキシオクタン酸および8-メルカプトオクタン酸があげられる。いくつかの実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した二官能性スペーサーは、カルボキシレート基の間に、メチレン基の炭素原子を直鎖状に1~7個含むジカルボン酸ではない。いくつかの実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した二官能性スペーサーは、カルボキシレート基の間にメチレン基の炭素原子を直鎖状に1~7個含むジカルボン酸である。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである具体的な実施形態におけるスペーサーアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサーまたは疎水性の二官能性スペーサーなどは、原子3~10個たとえば原子6~10個原子6個、原子7個、原子8個、原子9個または原子10個などの長さである。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるさらに具体的な実施形態では、スペーサーは、原子約3~約10個原子6~10個などの長さであり、アシル基は、スペーサーとアシル基とを合わせた全長が、原子14~28個、たとえば、原子約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、約20個、約21個、約22個、約23個、約24個、約25個、約26個、約27個または約28個になるように、C12~C18の脂肪族アシル基、たとえば、C14の脂肪族アシル基、C16の脂肪族アシル基である。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーとアシル基との長さは、原子17~28個19~26個、19~21個などの長さである。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである特定の実施形態によれば、二官能性スペーサーは、原子3~10個の長さのアミノ酸骨格を有する合成のアミノ酸または天然のアミノ酸本明細書に記載のものを含むが、これらに限定されるものではないであってもよい6-アミノヘキサン酸、5-アミノ吉草酸、7-アミノヘプタン酸、8-アミノオクタン酸など。あるいは、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合しているスペーサーは、原子3~10個原子6~10個などの長さのペプチド骨格を有するジペプチドスペーサーまたはトリペプチドスペーサーであってもよい。クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合しているジペプチドスペーサーまたはトリペプチドスペーサーのそれぞれのアミノ酸は、このジペプチドまたはトリペプチドの他のアミノ酸単数または複数と同一であっても異なっていてもよく、独立に、たとえば、天然のアミノ酸Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyrの任意のD異性体またはL異性体あるいは、β-アラニンβ-Ala、N-α-メチル-アラニンMe-Ala、アミノ酪酸Abu、γ-アミノ酪酸γ-Abu、アミノヘキサン酸ε-Ahx、アミノイソ酪酸Aib、アミノメチルピロールカルボン酸、アミノピペリジンカルボン酸、アミノセリンAms、アミノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸、アルギニンN-メトキシ-N-メチルアミド、β-アスパラギン酸β-Asp、アゼチジンカルボン酸、3-2-ベンゾチアゾリルアラニン、α-tert-ブチルグリシン、2-アミノ-5-ウレイド-n-吉草酸シトルリン、Cit、β-シクロヘキシルアラニンCha、アセトアミドメチル-システイン、ジアミノブタン酸Dab、ジアミノプロピオン酸Dpr、ジヒドロキシフェニルアラニンDOPA、ジメチルチアゾリジンDMTA、γ-グルタミン酸γ-Glu、ホモセリンHse、ヒドロキシプロリンHyp、イソロイシンN-メトキシ-N-メチルアミド、メチル-イソロイシンMeIle、イソニペコチン酸Isn、メチルロイシンMeLeu、メチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、メタノプロリン、メチオニン-スルホキシドMetO、メチオニン-スルホンMetO2、ノルロイシンNle、メチル-ノルロイシンMe-Nle、ノルバリンNva、オルニチンOrn、パラアミノ安息香酸PABA、ペニシラミンPen、メチルフェニルアラニンMePhe、4-クロロフェニルアラニンPhe4-Cl、4-フロオロフェニルアラニンPhe4-F、4-ニトロフェニルアラニンPhe4-NO2、4-シアノフェニルアラニンPhe4-CN、フェニルグリシンPhg、ピペリジニルアラニン、ピペリジニルグリシン、3,4-デヒドロプロリン、ピロリジニルアラニン、サルコシンSar、セレノシステインSec、O-ベンジル-ホスホセリン、4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸Sta、4-アミノ-5-シクロヘキシル-3-ヒドロキシペンタン酸ACHPA、4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンタン酸AHPPA、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸Tic、テトラヒドロピラングリシン、チエニルアラニンThi、O-ベンジル-ホスホチロシン、O-ホスホチロシン、メトキシチロシン、エトキシチロシン、O-ビス-ジメチルアミノ-ホスホノ-チロシン、硫酸チロシンテトラブチルアミン、メチル-バリンMeVal、アルキル化された3-メルカプトプロピオン酸からなる群から選択される非天然のアミノ酸のD異性体またはL異性体をはじめとする、天然および/または非天然のアミノ酸からなる群から選択可能である。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーは、たとえば1つまたは2つの負の電荷を持つアミノ酸を有するなど、全体として負の電荷を有する。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、ジペプチドは、一般構造A-Bのジペプチドのいずれでもなく、lこの場合、Aは、Gly、Gln、Ala、Arg、Asp、Asn、Ile、Leu、Val、Phe、Proからなる群から選択され、Bは、Lys、His、Trpからなる群から選択される。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Leu-Leu、Pro-Pro、γ-アミノ酪酸-γ-アミノ酪酸、γ-Glu-γ-Gluからなる群から選択される。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである本発明のいくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン関連ペプチドによる長鎖アルカンのアシル化によって、アシル基を含むように修飾される。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである特定の態様では、長鎖アルカンは、グルカゴン関連ペプチドのカルボキシ基またはその活性化形態と反応する、アミン、ヒドロキシルまたはチオール基を有するオクタデシルアミン、テトラデカノール、ヘキサデカンチオールなど。クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドのカルボキシ基またはその活性化形態は、グルカゴン関連ペプチドのアミノ酸グルタミン酸、アスパラギン酸などの側鎖の一部であってもよいし、ペプチド骨格の一部であってもよい。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴンペプチドに結合しているスペーサーによる長鎖アルカンのアシル化によって、アシル基を含むように修飾される。具体的な態様では、長鎖アルカンは、スペーサーのカルボキシ基またはその活性化形態と反応するアミン、ヒドロキシルまたはチオール基を有する。カルボキシ基またはその活性化形態を有する好適なスペーサーを本明細書に記載し、一例として、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサー、疎水性の二官能性スペーサーなどの二官能性スペーサーがあげられる。本明細書で使用する場合、カルボキシ基の活性化形態という表現は、一般式RC=OXのカルボキシ基を示し、式中、Xは脱離基であり、Rはグルカゴン関連ペプチドまたはスペーサーである。たとえば、カルボキシ基の活性化形態としては、塩化アシル、無水物、エステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、活性化したカルボキシ基は、N-ヒドロキシスクシンイミドNHS脱離基を有するエステルである。長鎖アルカンが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドまたはスペーサーによってアシル化される本発明の態様に関して、長鎖アルカンは、どのようなサイズであってもよく、どのような炭素鎖長であってもよい。長鎖アルカンは、直鎖状であっても分岐状であってもよい。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである特定の態様では、長鎖アルカンは、C4~C30アルカンである。たとえば、長鎖アルカンは、C4アルカン、C6アルカン、C8アルカン、C10アルカン、C12アルカン、C14アルカン、C16アルカン、C18アルカン、C20アルカン、C22アルカン、C24アルカン、C26アルカン、C28アルカンまたはC30アルカンのいずれであってもよい。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、長鎖アルカンは、C8~C20アルカン、たとえばC14アルカン、C16アルカンまたはC18アルカンであってもよい。また、グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドのアミン、ヒドロキシルまたはチオール基は、コレステロール酸でアシル化される。具体的な実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、アルキル化されたデスアミノシステインスペーサー、すなわち、アルキル化された3-メルカプトプロピオン酸スペーサーを介して、コレステロール酸に結合している。アミン、ヒドロキシル、チオールによってペプチドをアシル化する好適な方法は、当分野で知られている。たとえば、MillerBiochemBiophysResCommun218377382;ShimohigashiandStammerIntJPeptProteinRes195462;およびPrevieroetalBiochimBiophysActa263713ヒドロキシルでアシル化する方法;およびSanandSilviusJPeptRes66169180チオールでアシル化する方法;BioconjugateChemChemicalModificationsofProteinsHistoryandApplicationspages1212;HashimotoetalPharmacueticalResSynthesisofPalmitoylDerivativesofInsulinandtheirBiologicalActivityVol6No2pp171176を参照のこと。アシル化されたグルカゴン関連ペプチドのアシル基は、どのような炭素鎖長であってもよいなど、どのようなサイズであってもよく、直鎖状であっても分岐状であってもよい。本発明のいくつかの具体的な実施形態では、アシル基は、C4~C30脂肪酸である。たとえば、アシル基は、C4脂肪酸、C6脂肪酸、C8脂肪酸、C10脂肪酸、C12脂肪酸、C14脂肪酸、C16脂肪酸、C18脂肪酸、C20脂肪酸、C22脂肪酸、C24脂肪酸、C26脂肪酸、C28脂肪酸またはC30脂肪酸のいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、C8~C20脂肪酸、たとえば、C14脂肪酸またはC16脂肪酸である。別の実施形態では、アシル基は胆汁酸である。胆汁酸は、好適な胆汁酸であれば、どのようなものであってもよい。一例をあげると、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、コレステロール酸などであるが、これらに限定されるものではない。アシル化されたグルカゴン関連本明細書に記載のペプチドは、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコールPEG鎖を有するものであってもよい。親水体の取り込みについては、本明細書に記載の任意の方法など、好適な任意の手段で達成可能である。この点について、アシル化されたグルカゴン関連ペプチドは、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目、29番目のアミノ酸の少なくとも1つがアシル基を有し、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で16番目、17番目、21番目、24番目または29番目、C末端の延長部分の範囲内にある位置にあるアミノ酸またはC末端のアミノ酸の少なくとも1つが、Cys、Lys、Orn、ホモシステインまたはAc-Pheになるように修飾され、アミノ酸の側鎖が親水体PEGなどに共有結合している、本明細書に記載のいずれかの修飾を含む、配列番号701を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、任意に、Cys、Lys、Orn、ホモシステインまたはAc-Pheを有するスペーサーを介して、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目に結合し、親水体は、24番目でCys残基に取り込まれる。あるいは、アシル化されたグルカゴン関連ペプチドは、アシル化され、なおかつ親水体を含むように修飾されたスペーサーを有するものであってもよい。好適なスペーサーの非限定的な例としては、Cys、Lys、Orn、ホモシステイン、Ac-Pheからなる群から選択される1個または2個以上のアミノ酸を有するスペーサーがあげられる。アルキル化いくつかの実施形態によれば、グルカゴン関連ペプチド、たとえば、クラス1のグルカゴン関連ペプチド、クラス2のグルカゴン関連ペプチド、クラス3のグルカゴン関連ペプチド、クラス4のグルカゴンペプチドまたはクラス5のグルカゴン関連ペプチドは、血中半減期を延ばすおよび/または作用開始を遅らせるおよび/または作用時間を延ばすおよび/またはDPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善する目的で、エーテル結合、チオエーテル結合またはアミノ結合を介して、グルカゴン関連ペプチドに結合したアルキル基を含むように修飾される。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである例示としての実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、天然のアミノ酸に対して非天然のアルキル基を有する。アルキル化は、グルカゴン、受容体GLP-1受容体または他のグルカゴン関連ペプチド受容体に対するグルカゴン関連ペプチドのアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性が保持されるという条件で、1番目から29番目の任意の位置、C末端の延長部分の範囲内にある位置またはC末端のアミノ酸を含むグルカゴン関連ペプチドの範囲内のどの位置でなされてもよい。いくつかの実施形態では、アルキル化されていないペプチドがグルカゴンアゴニスト活性を有する場合、アルキル化されたペプチドは、グルカゴンアゴニスト活性を保持する。他の実施形態では、アルキル化されていないペプチドがグルカゴンアンタゴニスト活性を有する場合、アルキル化されたペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト活性を保持する。いくつかの実施形態では、アルキル化されていないペプチドがGLP-1アゴニスト活性を有する場合、アルキル化されたペプチドは、GLP-1アゴニスト活性を保持する。非限定的な例として、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目でのアルキル化があげられる。クラス1、クラス2、クラス3のグルカゴン関連ペプチドについては、アルキル化は、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目、30番目、37番目、38番目、39番目、40番目、41番目、42番目または43番目で起こり得る。アルキル基は、グルカゴン関連ペプチドのアミノ酸に直接的に共有結合していてもよいし、グルカゴン関連ペプチドのアミノ酸にスペーサーを介して間接的に共有結合していてもよく、ここで、スペーサーは、グルカゴン関連ペプチドのアミノ酸とアルキル基との間に位置する。グルカゴン関連ペプチドは、親水体が結合した同一のアミノ酸の位置でアルキル化されてもよいし、異なるアミノ酸の位置でアルキル化されてもよい。非限定的な例として、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目でのアルキル化およびグルカゴン関連ペプチドのC末端領域の1箇所または2箇所以上、たとえば野生型グルカゴンのアミノ酸番号で24番目、28番目または29番目、C末端の延長部分の範囲内またはC末端C末端でのCysの付加によるなどでのPEG化があげられる。本発明の具体的な態様では、グルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン関連ペプチドのアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールの直接的なアルキル化によって、アルキル基を含むように修飾される。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介して、直接的にアルキル化される。いくつかの実施形態では、アルキル化は、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目または29番目である。この点について、アルキル化されたグルカゴン関連ペプチドは、配列番号701のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の1個または2個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目、29番目のアミノ酸の少なくとも1つが、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸になるように修飾された配列を有するものであってもよい。本発明のいくつかの具体的な実施形態では、グルカゴン関連ペプチドの直接的なアルキル化は、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目のアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介してなされる。いくつかの実施形態では、側鎖のアミンを有するアミノ酸は、式Iのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式Iのアミノ酸は、nが4Lysまたはnが3Ornのアミノ酸である。他の実施形態では、側鎖のヒドロキシルを有するアミノ酸は、式IIのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式IIのアミノ酸は、nが1Serのアミノ酸である。さらに他の実施形態では、側鎖のチオールを有するアミノ酸は、式IIIのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式IIのアミノ酸は、nが1Cysのアミノ酸である。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるさらに他の実施形態では、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸は、式I、式IIまたは式IIIのアミノ酸のα炭素に結合した水素が第2の側鎖で置換されていること以外は、式I、式IIまたは式IIIと同一の構造を有する二置換アミノ酸である。本発明のいくつかの実施形態では、アルキル化されたグルカゴン関連ペプチドは、ペプチドとアルキル基との間にスペーサーを有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、スペーサーにに共有結合し、このスペーサーがアルキル基に共有結合している。例示としてのいくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、スペーサーのアミン、ヒドロキシルまたはチオールのアルキル化によって、アルキル基を含むように修飾され、このスペーサーは、グルカゴン関連ペプチドの野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目または29番目で、アミノ酸の側鎖に結合する。スペーサーが結合しているアミノ酸は、スペーサーとの結合を可能にする部分を有するものであれば、どのようなアミノ酸であってもよい。クラス1、クラス2、クラス3のグルカゴン関連ペプチドについては、スペーサーが結合しているアミノ酸は、スペーサーとの結合を可能にする部分を有するものであれば、どのようなアミノ酸α一置換アミノ酸またはα,α-二置換されたアミノ酸などであってもよい。たとえば、側鎖に、-NH2、-OHまたは-COOHを有するアミノ酸Lys、Orn、Ser、AspまたはGluなどが適している。この点において、アルキル化されたグルカゴン関連ペプチドは、配列番号701のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の1個または2個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目、29番目のアミノ酸の少なくとも1つが、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシレートを有するアミノ酸になるように修飾された配列を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、スペーサーは、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸あるいは、側鎖にアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ-Gluではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ-Glu-γ-Gluではない。スペーサーのアミノ酸のアミン基を介してアルキル化が起こる場合、このアルキル化は、アミノ酸のαアミンまたは側鎖のアミンを介して起こり得る。αアミンがアルキル化されている例では、スペーサーのアミノ酸は、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、スペーサーのアミノ酸は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Met、Phe、Tyrなどの疎水性のアミノ酸であってもよい。あるいは、スペーサーのアミノ酸は、AspおよびGluなどの酸性残基であってもよい。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである例示としての実施形態では、スペーサーのアミノ酸は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Met、Phe、Tyr、6-アミノヘキサン酸、5-アミノ吉草酸、7-アミノヘプタン酸、8-アミノオクタン酸などの疎水性のアミノ酸であってもよい。あるいは、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合したスペーサーのアミノ酸は、アルキル化が酸性残基のαアミンで起こるかぎりにおいて、酸性残基、たとえば、AspおよびGluであってもよい。スペーサーのアミノ酸の側鎖のアミンがアルキル化されている例では、スペーサーのアミノ酸は、式Iのアミノ酸LysまたはOrnなどといった側鎖のアミンを有するアミノ酸である。この場合、スペーサーのアミノ酸のαアミンおよび側鎖のアミンはどちらも、グルカゴンペプチドがジアルキル化されるようにアルキル化可能なものである。本発明の実施形態は、このようなジアルキル化された分子を含む。スペーサーのアミノ酸のヒドロキシ基を介してアルキル化が起こる場合、スペーサーのアミノ酸またはアミノ酸のうちの1つは、式IIのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はSerである。スペーサーのアミノ酸のチオール基を介してアルキル化が起こる場合、スペーサーのアミノ酸またはアミノ酸のうちの1つは、式IIIのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はCysである。いくつかの実施形態では、スペーサーは、親水性の二官能性スペーサーであってもよい。具体的な実施形態では、スペーサーは、アミノポリアルキルオキシカルボキシレートを有する。この点について、スペーサーは、たとえば、NH2CH2CH2OnCH2mCOOHを含むものであってもよく、式中、mは1~6の任意の整数であり、nは2~12の任意の整数である。その一例として、PeptidesInternationalIncLouisvilleKYから市販されている8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸がある。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーは、親水性の二官能性スペーサーである。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した親水性の二官能性スペーサーは、2個または3個以上の反応性基、たとえば、アミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシ基またはこれらの任意の組み合わせを有する。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した親水性の二官能性スペーサーは、ヒドロキシ基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した親水性の二官能性スペーサーは、アミン基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した親水性の二官能性スペーサーは、チオール基とカルボキシレートとを有する。いくつかの実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合しているスペーサーは、疎水性の二官能性スペーサーである。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した疎水性の二官能性スペーサーは、2個または3個以上の反応性基、たとえば、アミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシ基またはこれらの任意の組み合わせを有する。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した疎水性の二官能性スペーサーは、ヒドロキシ基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した疎水性の二官能性スペーサーは、アミン基とカルボキシレートとを有する。他の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合した疎水性の二官能性スペーサーは、チオール基とカルボキシレートとを有する。カルボキシレートとヒドロキシ基またはチオール基とを有する好適な疎水性の二官能性スペーサーは、当分野で知られており、たとえば、8-ヒドロキシオクタン酸および8-メルカプトオクタン酸があげられる。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである具体的な実施形態におけるスペーサーアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサーまたは疎水性の二官能性スペーサーなどは、原子3~10個たとえば原子6~10個原子6個、原子7個、原子8個、原子9個または原子10個などの長さである。一層具体的な実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合しているスペーサーは、原子約3~約10個原子6~10個などの長さであり、アルキルは、スペーサーとアルキル基とを合わせた全長が、原子14~28個、たとえば、原子約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個、約20個、約21個、約22個、約23個、約24個、約25個、約26個、約27個または約28個になるように、C12~C18のアルキル基、たとえば、C14アルキル基、C16アルキル基である。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーとアルキルとの長さは、原子17~28個19~26個、19~21個などの長さである。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである上記の特定の実施形態では、二官能性スペーサーは、原子3~10個の長さのアミノ酸骨格を有する合成のアミノ酸または非天然のアミノ酸であってもよい6-アミノヘキサン酸、5-アミノ吉草酸、7-アミノヘプタン酸、8-アミノオクタン酸など。あるいは、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合しているスペーサーは、原子3~10個原子6~10個などの長さのペプチド骨格を有するジペプチドスペーサーまたはトリペプチドスペーサーであってもよい。クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合しているジペプチドスペーサーまたはトリペプチドスペーサーは、たとえば、本明細書にて教示する任意のアミノ酸をはじめとする、天然および/または非天然のアミノ酸からなるものであってもよい。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、スペーサーは、たとえば1つまたは2つの負の電荷を持つアミノ酸を有するなど、全体として負の電荷を有する。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Leu-Leu、Pro-Pro、γ-アミノ酪酸-γ-アミノ酪酸、γ-Glu-γ-Gluからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ-Glu-γ-Gluではない。アミン、ヒドロキシル、チオールを用いてペプチドをアルキル化する好適な方法は、当分野で知られている。たとえば、ウィリアムソンエーテル合成を使用して、グルカゴン関連ペプチドとアルキル基との間にエーテル結合を形成してもよい。また、ペプチドとハロゲン化アルキルとの求核置換反応では、エーテル結合、チオエーテル結合またはアミノ結合のいずれでも得ることができる。アルキル化されたグルカゴン関連ペプチドのアルキル基は、どのような炭素鎖長であってもよいなど、どのようなサイズであってもよく、直鎖状であっても分岐状であってもよい。本発明のいくつかの実施形態では、アルキル基は、C4~C30アルキルである。たとえば、アルキル基は、C4アルキル、C6アルキル、C8アルキル、C10アルキル、C12アルキル、C14アルキル、C16アルキル、C18アルキル、C20アルキル、C22アルキル、C24アルキル、C26アルキル、C28アルキルまたはC30アルキルのいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、C8~C20アルキル、たとえば、C14アルキルまたはC16アルキルである。いくつかの具体的な実施形態では、アルキル基は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、コレステロール酸などの胆汁酸のステロイド部分を有する。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである本発明のいくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、求核基である長鎖アルカンをグルカゴン関連ペプチドと反応させることによってアルキル基を含むように修飾され、この場合のグルカゴン関連ペプチドは、求核置換に適した脱離基を有する。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである特定の態様では、長鎖アルカンの求核基は、アミン、ヒドロキシルまたはチオール基オクタデシルアミン、テトラデカノール、ヘキサデカンチオールなどであってもよい。クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドの脱離基は、アミノ酸の側鎖の一部であってもよいし、あるいは、ペプチド骨格の一部であってもよい。好適な脱離基としては、たとえば、N-ヒドロキシスクシンイミド、ハロゲン、スルホン酸エステルがあげられる。特定の実施形態では、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、求核基である長鎖アルカンを、グルカゴン関連ペプチドに結合しているスペーサーと反応させることで、アルキル基を含むように修飾され、この場合のスペーサーは、脱離基を有する。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである特定の態様では、長鎖アルカンは、アミン、ヒドロキシルまたはチオール基を有する。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである特定の実施形態では、脱離基を有するスペーサーは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサー、疎水性の二官能性スペーサー好適な脱離基をさらに有するなど、本明細書で説明するどのようなスペーサーであってもよい。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであり、長鎖アルカンが、グルカゴン関連ペプチドまたはスペーサーによってアルキル化されている本発明のこれらの態様に関して、長鎖アルカンは、どのようなサイズであってもよく、どのような炭素鎖長であってもよい。長鎖アルカンは、直鎖状であっても分岐状であってもよい。特定の態様では、長鎖アルカンは、C4~C30アルカンである。たとえば、長鎖アルカンは、C4アルカン、C6アルカン、C8アルカン、C10アルカン、C12アルカン、C14アルカン、C16アルカン、C18アルカン、C20アルカン、C22アルカン、C24アルカン、C26アルカン、C28アルカンまたはC30アルカンのいずれであってもよい。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、長鎖アルカンは、C8~C20アルカン、たとえばC14アルカン、C16アルカンまたはC18アルカンであってもよい。また、グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドとコレステロール部分との間で、アルキル化が起こり得る。たとえば、コレステロールのヒドロキシ基は、長鎖アルカンの脱離基を置換して、コレステロール-グルカゴンペプチド産物を形成することができる。本明細書に記載のアルキル化されたグルカゴン関連ペプチドは、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコールPEG鎖を有するものであってもよい。親水体の取り込みについては、本明細書に記載の任意の方法など、好適な任意の手段で達成可能である。この点について、アルキル化されたグルカゴン関連ペプチドは、配列番号701を有するものであってもよいし、あるいは、本明細書に記載されたアミノ酸修飾の1個または2個以上を有する修飾されたアミノ酸配列であって、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目、29番目のアミノ酸の少なくとも1つがアルキル基を有し、16番目、17番目、21番目、24番目、29番目、C末端の延長部分の範囲内にある位置のアミノ酸またはC末端のアミノ酸の少なくとも1つが、Cys、Lys、Orn、ホモシステインまたはAc-Pheになるように修飾され、アミノ酸の側鎖が親水体PEGなどに共有結合している配列を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、任意に、Cys、Lys、Orn、ホモシステインまたはAc-Pheを有するスペーサーを介して野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目に結合し、親水体は、24番目でCys残基に取り込まれる。あるいは、アルキル化されたグルカゴン関連ペプチドは、アルキル化され、なおかつ親水体を含むように修飾されたスペーサーを有するものであってもよい。好適なスペーサーの非限定的な例としては、Cys、Lys、Orn、ホモシステイン、Ac-Pheからなる群から選択される1個または2個以上のアミノ酸を有するスペーサーがあげられる。α螺旋構造の安定化いくつかの実施形態では、2つのアミノ酸側鎖間に分子内架橋を形成して、グルカゴン関連ペプチドのカルボキシ末端部分たとえば、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で12番目~29番目のアミノ酸の三次元構造を安定させる。2つのアミノ酸側鎖を、水素結合、塩結合の形成などのイオンの相互作用で、あるいは、共有結合によって、互いに結合することが可能である。いくつかの実施形態では、i番目とi4番目のアミノ酸など、アミノ酸を3個あけて離れた2つのアミノ酸の間に、分子内架橋を形成する。ここで、iは、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で12~25の整数12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25などである。特に、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で、12番目と16番目、16番目と20番目、20番目と24番目または24番目と28番目のアミノ酸の対i=12、16、20または24のアミノ酸の対の側鎖は、互いに結合しているため、グルカゴンのα螺旋を安定させる。あるいは、iは17であってもよい。i番目のアミノ酸とi4番目のアミノ酸とが分子内架橋によって結合しているいくつかの具体的な実施形態では、リンカーのサイズは、原子約8個または約7~約9個である。他の実施形態では、j番目とj3番目のアミノ酸など、アミノ酸を2個あけて離れた2つのアミノ酸の間に、分子内架橋を形成する。ここで、jは、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で12~26の整数12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26などである。いくつかの具体的な実施形態では、jは17である。j番目のアミノ酸とj3番目のアミノ酸とが分子内架橋によって結合しているいくつかの具体的な実施形態では、リンカーのサイズは、原子約6個または原子約5個~約7個である。さらに他の実施形態では、k番目のアミノ酸とk7番目のアミノ酸など、アミノ酸を6個あけて離れた2つのアミノ酸の間に、分子内架橋を形成する。ここで、kは、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で12~22の整数12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22などである。いくつかの具体的な実施形態では、kは12、13または17である。例示としての実施形態では、kは17である。共有結合して、6個の原子からなる架橋した構造を形成できるアミノ酸対形成の例として、OrnとAsp、Gluと式Iのアミノ酸nは2、ホモグルタミン酸と式Iのアミノ酸nは1があげられ、式Iは以下のとおりである。共有結合して、7個の原子からなる架橋した構造を形成できるアミノ酸対形成の例として、Orn-Gluラクタム環;Lys-Aspラクタム;またはホモセリン-ホモグルタミン酸ラクトンがあげられる。8個の原子からなるリンカーを形成できるアミノ酸対形成の例として、Lys-Gluラクタム;ホモリジン-Aspラクタム;Orn-ホモグルタミン酸ラクタム;4-アミノフェニルアラニン-Aspラクタム;またはTyr-Aspラクトンがあげられる。9個の原子からなるリンカーを形成できるアミノ酸対形成の例として、ホモリジン-Gluラクタム;Lys-ホモグルタミン酸ラクタム;4-アミノフェニルアラニン-Gluラクタム;またはTyr-Gluラクトンがあげられる。これらのアミノ酸の側鎖はいずれも、α螺旋の三次元構造が破壊されないかぎり、別の化学基でさらに置換されていてもよい。当業者であれば、同様のサイズと望ましい効果を持つ、安定させる構造を生成する化学的に修飾された誘導体をはじめとして、別の対形成または別のアミノ酸類縁体を想定することができる。たとえば、ホモシステイン-ホモシステインジスルフィド結合は原子6個の長さであるが、望ましい効果を得られるように、これをさらに修飾してもよい。共有結合がない場合ですら、上述したアミノ酸対形成または当業者が想定できる同様の対形成によって、塩結合の形成または水素結合の相互作用などの非共有結合で、α螺旋の安定性を高めることができる。ラクタム環のサイズは、アミノ酸側鎖の長さに応じて可変であり、いくつかの実施形態では、リジンアミノ酸の側鎖をグルタミン酸の側鎖に結合することで、ラクタムを形成する。野生型グルカゴンのアミノ酸番号でさらに他の例示としての実施形態は、任意にラクタム架橋を有する、以下の対形成を含む。12番目のGluと16番目のLys;12番目の天然のLysと16番目のGlu;16番目のGluと20番目のLys;16番目のLysと20番目のGlu;20番目のGluと24番目のLys;20番目のLysと24番目のGlu;24番目のGluと28番目のLys;24番目のLysと28番目のGlu。あるいは、ラクタム環のアミド結合の順序を逆にしてもよいラクタム環を、12番目のリジンと16番目のグルタミン酸の側鎖間あるいは、12番目のグルタミン酸と16番目のリジンとの間に形成してもよいなど。ラクタム架橋以外の分子内架橋を利用して、グルカゴン関連ペプチドのα螺旋を安定させてもよい。いくつかの実施形態では、分子内架橋は、疎水性の架橋である。この場合、分子内架橋は、任意に、グルカゴン関連ペプチドのα螺旋の疎水性の側の一部である2つのアミノ酸の側鎖の間にある。たとえば、疎水結合によって結合したアミノ酸の1つが、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で10番目、14番目、18番目のアミノ酸であってもよい。具体的な一態様では、オレフィンメタセシスを使用して、全炭化水素架橋系でグルカゴン関連ペプチドのα螺旋の1回転分または2回転分を架橋させる。この場合のグルカゴン関連ペプチドは、さまざまな長さのオレフィン側鎖を持つα-メチル化アミノ酸を有するものであってもよく、i番目およびi4番目またはi7番目で、RかSの立体異性を有するように構成されている。たとえば、オレフィン側は、CH2nを有するものであってもよく、式中、nは1~6の整数である。いくつかの実施形態では、原子8個の長さで架橋する場合、nは3である。このような分子内架橋を形成するための好適な方法は、従来技術において説明されている。たとえば、SchafmeisteretalJAmChemSoc12258915892およびWalenskyetalScience30514661470を参照のこと。あるいは、グルカゴンペプチドは、螺旋の隣接する回転部分にあるO-アリルセリル残基を含むものであってもよく、この回転部分は、ルテニウム触媒を用いた閉環メタセシスによって架橋されている。このような架橋の工程は、たとえば、BlackwelletalAngewChemIntEd3732813284に記載されている。もうひとつの具体的な態様では、非天然のチオジアラミンアミノ酸であるランチオニンは、シスチンの擬似ペプチドとして広く使われてきたが、α螺旋の1つの回転を架橋するのに用いられる。ランチオニンを基にした環化の好適な方法は、当分野で知られている。たとえば、MatteuccietalTetrahedronLetters4513991401;MayeretalJPeptideRes51432436;PolinskyetalJMedChem3541854194;OsapayetalJMedChem4022412251;FukaseetalBullChemSocJpn6522272240;HarppetalJOrgChem367380;GoodmanandShaoPureApplChem6813031308;およびOsapayandGoodmanJChemSocChemCommun15991600を参照のこと。いくつかの実施形態では、i番目とi7番目のGlu残基間を繋ぐα,ω-ジアミノアルカン1,4-ジアミノプロパンおよび1,5-ジアミノペンタンなどを利用して、グルカゴンペプチドのα螺旋を安定させる。このような繋ぎを用いると、ジアミノアルカンの繋ぎの長さに応じて、原子9個またはそれより長い架橋が形成される。このような繋ぎを用いて架橋したペプチドを生成する好適な方法は、従来技術において説明されている。たとえば、PhelanetalJAmChemSoc119455460を参照のこと。本発明のさらにもうひとつの実施形態では、ジスルフィド結合を利用して、グルカゴン関連ペプチドのα螺旋の1回転分または2回転分を架橋させる。あるいは、一方または両方の硫黄原子がメチレン基で置換されて等配電子のマクロ環化が生じる修飾されたジスルフィド結合を利用して、グルカゴン関連ペプチドのα螺旋を安定させる。ジスルフィド結合または硫黄を基にした環化でペプチドを修飾する好適な方法は、たとえば、JacksonetalJAmChemSoc11393919392およびRudingerandJostExperientia20570571に記載されている。さらにもうひとつの実施形態では、i番目とi4番目に位置する2つのHis残基またはHisとCysとの対で金属原子を結合することによって、グルカゴン関連ペプチドのα螺旋を安定させる。金属原子は、たとえば、RuIII、CuII、ZnIIまたはCdIIであってもよい。このような金属結合を基にしたα螺旋安定化方法は、当分野で知られている。たとえば、AndrewsandTaborTetrahedron551171111743;GhadirietalJAmChemSoc11216301632;およびGhadirietalJAmChemSoc11990639064を参照のこと。グルカゴン関連ペプチドのα螺旋を、他のペプチド環化手段で安定させてもよく、この手段は、DaviesJPeptideSci9471501に概説されている。α螺旋は、アミド結合、チオエーテル結合、チオエステル結合、尿素結合、カルバメート結合、スルホンアミド結合などを形成することで安定させることが可能なものである。たとえば、Cys残基の側鎖とC末端との間に、チオエステル結合を形成すればよい。あるいは、チオールCysとカルボン酸Asp、Gluなどとを有するアミノ酸の側鎖によって、チオエステルを形成すればよい。もうひとつの方法では、スベリン酸オクタン二酸といったジカルボン酸などの架橋剤を用いることで、アミノ酸側鎖の2つの官能基間に、遊離アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、これらの組み合わせなどの結合を導入してもよい。いくつかの実施形態によれば、グルカゴン関連ペプチドのα螺旋を、疎水性のアミノ酸をi番目とi4番目に取り込むことで安定させる。たとえば、iはTyrであってもよく、i4はValまたはLeuであってもよい;iはPheであってもよく、i4はCysまたはMetであってもよい;IはCysであってもよく、i4はMetであってもよい;またはiはPheであってもよく、i4はIleであってもよい。本明細書の目的で、ここに示したi番目のアミノ酸をi4番目におくことができる一方、i4番目のアミノ酸をi番目におけるという意味で、上記のアミノ酸対形成を逆にしてもよいことを理解されたい。グルカゴン関連ペプチドが、グルカゴンアゴニスト活性、GIPアゴニスト活性、グルカゴンアンタゴニストおよびGLP-1活性を有するペプチドである本発明の他の実施形態によれば、グルカゴン関連ペプチドのC末端領域野生型グルカゴンのアミノ酸番号の番号付けで12番目から29番目のアミノ酸のあたりで、1個または2個以上のα螺旋を安定させるアミノ酸をアミノ酸置換または挿入のいずれかによって取り込んで、α螺旋を安定させる。具体的な実施形態では、α螺旋を安定させるアミノ酸は、アミノイソ酪酸AIBあるいは、メチル、エチル、プロピル、n-ブチルから選択される同一の基または異なる基で二置換されたアミノ酸またはシクロオクタンまたはシクロヘプタン1-アミノシクロオクタン-1-カルボン酸などで二置換されたアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、α,α-二置換アミノ酸である。いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドの16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目または29番目のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは5つ以上を、α,α-二置換アミノ酸で置換する。具体的な実施形態では、16番目、20番目、21番目、24番目のうち1つ、2つ、3つまたはすべてを、AIBで置換する。結合体本開示は、任意に共有結合を介し、任意にリンカーを介して、結合体部分にグルカゴン関連ペプチドクラス1のグルカゴン関連ペプチド、クラス2のグルカゴン関連ペプチド、クラス3のグルカゴン関連ペプチド、クラス4のグルカゴン関連ペプチドまたはクラス5のグルカゴン関連ペプチドなどが結合している結合体を包含する。結合については、化学的共有結合、静電相互作用、水素間相互作用、イオン間相互作用、ファンデルワルス相互作用または疎水性の相互作用または親水性の相互作用などの物理的な力によって実施すればよい。ビオチン-アビジン、リガンド/受容体、酵素/基質、核酸/核酸結合タンパク質、脂質/脂質結合タンパク質、細胞接着分子の結合相手あるいは、互いに親和性のある任意の結合相手またはそれらの断片をはじめとして、多岐にわたる非共有結合系を利用できる。ペプチドの標的にされるアミノ酸残基と、これらの標的にされるアミノ酸の選択された側鎖あるいは、N末端またはC末端の残基と反応できる有機誘導体化剤とを反応させることによる直接的な共有結合で、グルカゴン関連ペプチドを結合体部分に結合してもよい。結合体部分またはペプチドの反応性基として、アルデヒド基、アミノ基、エステ基ル、チオール基、α-ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基があげられる。誘導体化剤として、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステルシステイン残基を介した結合、N-ヒドロキシスクシンイミドリジン残基を介して、グルタルアルデヒド、無水コハク酸または当分野で知られた他の薬剤があげられる。あるいは、多糖キャリアまたはポリペプチドキャリアなどの中間キャリアを使用して、結合体部分をペプチドに間接的に結合することも可能である。多糖キャリアの例として、アミノデキストランがあげられる。好適なポリペプチドキャリアの例として、結合させたキャリアに望ましい溶解特性を与えるための、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、これらのコポリマーならびに、これらのアミノ酸と他のアミノ酸、たとえばセリンの混合ポリマーがあげられる。システイニル残基は、最も一般的には、クロロ酢酸またはクロロアセトアミドなどのα-ハロ酢酸および対応するアミンと反応し、カルボキシメチル誘導体またはカルボキシアミドメチル誘導体を生成する。システイニル残基も、ブロモトリフルオロアセトン、α-ブロモ-β-5-イミダゾールプロピオン酸、クロロアセチルホスフェート、N-アルキルマレイミド、3-ニトロ-2-ピリジルジスルフィド、メチル2-ピリジルジスルフィド、p-クロロ水銀安息香酸、2-クロロ水銀-4-ニトロフェノールまたはクロロ-7-ニトロベンゾ-2-オキサ-1,3-ジアゾールとの反応によって誘導体化される。ヒスチジル残基は、比較的ヒスチジル側鎖に特異的であるため、pH5.5~7.0でジエチルピロカルボネートとの反応によって誘導体化される。p-ブロモフェナシルブロミドも有用である。この反応については、0.1Mのカコジル酸ナトリウム中にてpH6.0で実施すると好ましい。リジニルおよびアミノ末端残基は、コハク酸または他のカルボン酸無水物と反応する。これらの薬剤を用いる誘導体化には、リジニル残基の電荷を逆にする作用がある。α-アミノ含有残基を誘導体化するための他の好適な試薬として、ピコリンイミダートなどのイミドエステル、リン酸ピリドキサール、ピリドキサール、クロロボロヒドリド、トリニトロベンゼンスルホン酸、O-メチルイソ尿素、2,4-ペンタンジオン、グリオキシル酸とのトランスアミナーゼ触媒反応があげられる。アルギニル残基は、1種類または複数種類の従来の試薬との反応によって修飾され、この試薬としては、フェニルグリオキサール、2,3-ブタンジオン、1,2-シクロヘキサンジオン、ニンヒドリンがあげられる。グアニジン官能基のpKaが高いため、アルギニン残基の誘導体化には、アルカリ条件で反応を実施する必要がある。さらに、これらの試薬は、リジンの基ならびにアルギニンのε-アミノ基と反応することがある。チロシル残基に対しては、独特の修飾をほどこすことができ、特に興味深いのが、芳香族ジアゾニウム化合物またはテトラニトロメタンとの反応によって、スペクトル標識をチロシル残基に導入することである。最も一般的には、N-アセチルイミダゾールおよびテトラニトロメタンを用いて、それぞれO-アセチルチロシル種および3-ニトロ誘導体を生成する。カルボジイミドR-N=C=N-R’との反応によって、カルボキシル側基アスパルチルまたはグルタミルを選択的に修飾する。式中、RとR’は、1-シクロヘキシル-3-2-モルホリニル-4-エチルカルボジイミドまたは1-エチル-3-4-アゾニア-4,4-ジメチルペンチルカルボジイミドなどの異なるアルキル基である。さらに、アンモニウムイオンとの反応によって、アスパルチル残基およびグルタミル残基を、アスパラギニル残基およびグルタミニル残基に変換する。他の修飾として、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリル残基またはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン側鎖、アルギニン側鎖、ヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化TECreightonProteinsStructureandMolecularPropertiesWHFreemanCoSanFranciscopp7986、アスパラギンまたはグルタミンの脱アミド化、N末端アミンのアセチル化および/またはアミド化またはC末端のカルボン酸基のエステル化があげられる。もうひとつのタイプの共有結合修飾では、グリコシドをペプチドに化学的または酵素的に結合する。aアルギニンおよびヒスチジン、b遊離カルボキシ基、cシステインのものなどの遊離スルフヒドリル基、dセリン、スレオニンまたはヒドロキシプロリンのものなどの遊離ヒドロキシ基、eチロシンまたはトリプトファンのものなどの芳香族残基またはfグルタミンのアミド基に、糖単数または複数を結合してもよい。これらの方法は、1987年9月11日に公開された国際特許出願公開公報WO87/05330ならびに、AplinandWristonCRCCritRevBiochempp259306に記載されている。本明細書に記載のグルカゴン関連ペプチドのいずれにも結合可能な結合体部分の例として、異種ペプチドまたはポリペプチド血漿タンパク質などを含む、ターゲットするための薬剤、免疫グロブリンまたはその一部可変領域、CDRまたはFc領域など、放射性同位元素、フルオロフォアまたは酵素標識などの診断用標識、水溶性ポリマーをはじめとするポリマーまたは他の治療薬または診断薬があげられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、本発明のグルカゴン関連ペプチドと血漿タンパク質とを含む結合体が提供され、ここで、血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノーゲン、グロブリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、結合体の血漿タンパク質部分は、アルブミンまたはトランスフェリンである。いくつかの実施形態では、リンカーは、原子1~約60個または1~30個の長さまたはこれよりも長い、原子2~5個、原子2~10個、原子5~10個または原子10~20個の長さの原子鎖を有する。いくつかの実施形態では、鎖の原子はすべて炭素原子である。いくつかの実施形態では、リンカーの骨格における鎖の原子は、C、O、N、Sからなる群から選択される。鎖の原子およびリンカーは、さらに溶解性の高い結合体を提供するよう、想定される溶解性親水性に応じて選択できるものである。いくつかの実施形態では、リンカーは、標的となる組織または臓器または細胞に見られる酵素または他の触媒または加水分解状態によって切断される官能基を提供するものである。いくつかの実施形態では、リンカーの長さは、立体障害の可能性を低減できるだけの十分な長さである。リンカーが共有結合またはペプチジル結合であり、結合体がポリペプチドである場合、結合体全体が融合タンパク質であってもよい。このようなペプチジルリンカーは、どのような長さであってもよい。例示としてのリンカーは、約1~約50アミノ酸長、5~50、3~5、5~10、5~15または10~30アミノ酸長である。あるいは、このような融合タンパク質を、当業者に知られた組換え遺伝子工学法で製造してもよい。上述したように、いくつかの実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、免疫グロブリンまたはその一部可変領域、CDRまたはFc領域などに結合する融合するなど。周知のタイプの免疫グロブリンIgには、IgG、IgA、IgE、IgDまたはIgMがある。Fc領域は、Ig重鎖のC末端領域であって、再利用半減期の延長になる、抗体依存性細胞介在性細胞障害ADCC、補体依存性細胞障害CDCなどの作用を行うFc受容体に結合する役割を担う。たとえば、いくつかの定義によれば、ヒトIgGの重鎖Fc領域は、重鎖の226番目のシステインからC末端までの範囲である。ヒンジ領域は通常、ヒトIgG1の216番目のグルタミン酸から230番目のプロリンまでの範囲である他のIgGイソタイプのヒンジ領域については、システイン結合に関与するシステインをアラインすることで、IgG1配列とアラインすることができる。IgGのFc領域は、2つの定常ドメインであるCH2とCH3を有する。ヒトIgGのFc領域のCH2ドメインは通常、231番目のアミノ酸から341番目のアミノ酸までの範囲である。ヒトIgGのFc領域のCH3ドメインは通常、342番目~447番目のアミノ酸の範囲である。免疫グロブリンまたは免疫グロブリン断片または領域のアミノ酸番号の表記はいずれも、Kabatetal1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterestUSDepartmentofPublicHealthBethesdaMdに基づいている。関連の実施形態では、Fc領域は、CH1以外に、免疫グロブリン重鎖の1つまたは2つ以上の天然の定常領域または修飾された定常領域IgGおよびIgAのCH2領域およびCH3領域あるいは、IgEのCH3領域およびCH4領域を有するものであってもよい。好適な結合体部分は、FcRn結合部位を含む免疫グロブリン配列の一部を有する。サルベージ受容体であるFcRnは、免疫グロブリンを再利用し、これを血液循環に戻す役割を担う。FcRn受容体に結合するIgGのFc部分の領域は、X線結晶解析に基づいて説明されているBurmeisteretal1994Nature372379。FcとFcRnとの主な接触領域は、CH2とメインとCH3ドメインの接合部付近である。FcとFcRnとの接点はいずれも、単一のIg重鎖の範囲内にある。主要な接触部位は、CH2ドメインの248番目、250番目~257番目、272番目、285番目、288番目、290番目~291番目、308番目~311番目、314番目のアミノ酸残基およびCH3ドメインの385番目~387番目、428番目、433番目~436番目のアミノ酸残基を含む。いくつかの結合体部分は、FcγR結合部位単数または複数を有するものであってもよいし、そうでなくてもよい。FcγRは、ADCCおよびCDCを担う。FcγRと直接接するFc領域内の位置の例は、234番目~239番目のアミノ酸ヒンジ領域内の下側、265番目~269番目のアミノ酸B/Cループ、297番目~299番目のアミノ酸C’/Eループ、327番目~332番目のアミノ酸F/GループであるSondermannetalNature4062672732000。IgEのヒンジ領域内の下側は、FcRI結合にも関与しているHenryetalBiochemistry3615568155781997。IgA受容体結合に関与する残基が、Lewisetalに記載されている。IgE受容体結合に関与するアミノ酸残基は、Sayersetal3532052004に記載されている。アミノ酸修飾を、免疫グロブリンのFc領域に対して実施してもよい。このような変異したFc領域は、Fc領域のCH3ドメイン342番目~447番目の残基での少なくとも1つのアミノ酸修飾および/またはFc領域のCH2ドメイン231番目~341番目の残基での少なくとも1つのアミノ酸修飾を有する。FcRnに対する親和性を高めると考えられている変異として、T256A、T307A、E380A、N434AがあげられるShieldsetal2001JBiolChem2766591。他の変異が、FcRnに対する親和性を有意に低下させることなく、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIBおよび/またはFcγRIIIAへのFc領域の結合が低下する場合もある。たとえば、Fc領域の297番目のAsnをAlaまたは他のアミノ酸で置換すると、高度に保存されたN-グリコシル化部位がなくなり、Fc領域の半減期の延長を伴う免疫原性が低下して、FcγRに対する結合が低下する場合があるRoutledgeetal1995Transplantation60847;Friendetal1999Transplantation681632;Shieldsetal1995JBiolChem2766591。FcγRへの結合を低下させるIgG1の233番目~236番目のアミノ酸修飾がなされているWardandGhetie1995TherapeuticImmunology277およびArmouretal1999EurJImmunol292613。いくつかのアミノ酸置換例が、米国特許第7,355,008号および同第7,381,408号各々の全体を本明細書に援用するに記載されている。rPEGいくつかの実施形態では、本発明の結合体は、国際特許出願公開公報WO2009/023270および米国特許出願公開公報US2008/0286808に記載されているような、化学的PEGたとえば、組換えPEGrPEG分子などに類似の伸長した構造を形成できる補助ペプチドに融合したグルカゴン関連ペプチド、オステオカルシンのみならず、上記のものの類縁体、誘導体、結合体をはじめとする、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドを有する。rPEG分子は、ポリエチレングリコールではない。いくつかの態様におけるrPEG分子は、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニンまたはプロリンのうちの1つまたは2つ以上を有するポリペプチドである。いくつかの態様では、rPEGは、ポリグリシン、ポリセリン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリアラニンまたはポリプロリンなどのホモポリマーである。他の実施形態では、rPEGは、polyGly-Ser、polyGly-Glu、polyGly-Ala、polyGly-Asp、polyGly-Pro、polySer-Gluなど、2つのアミノ酸の繰り返し構造を含む。いくつかの態様では、rPEGは、polyGly-Ser-Gluなど、3つの異なるアミノ酸を含む。特定の態様では、rPEGは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドまたはオステオカルシンの半減期を長くする。いくつかの態様では、rPEGは、全体として正の電荷または全体として負の電荷を有する。いくつかの態様におけるrPEGには、二次構造が欠けている。いくつかの実施形態では、rPEGは、アミノ酸10個以上の長さであり、いくつかの実施形態では、アミノ酸約40~約50個の長さである。いくつかの態様における補助ペプチドは、ペプチド結合またはプロテイナーゼ切断部位を介して本発明のペプチドのN末端またはC末端に融合されるか、本発明のペプチドのループに挿入される。いくつかの態様におけるrPEGは、親和性タグを有するか、5kDaよりも大きいPEGに結合する。いくつかの実施形態では、rPEGは、本発明のペプチドの流体力学半径を大きくし、血清半減期を延ばし、プロテアーゼ耐性を高めるまたは溶解性を高め、いくつかの態様では、ペプチドの免疫原性を低下させる。融合ペプチド-C末端の延長部分特定の実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、COOH、CONH2、GPSSGAPPPS配列番号710、GPSSGAPPPSCONH2配列番号711、オキシントモジュリンのカルボキシ末端延長部分、KRNRNNIA配列番号714またはKGKKNDWKHNITQ配列番号713を含むがこれらに限定されるものではない、C末端またはC末端のアミノ酸配列を有するものであってもよい。たとえば、エキセンディン-4の末端の10個のアミノ酸すなわち、配列番号710GPSSGAPPPSの配列は、本開示のクラス1のグルカゴン関連ペプチド、クラス2のグルカゴン関連ペプチド、クラス3のグルカゴン関連ペプチド、クラス4のグルカゴン関連ペプチドまたはクラス5のグルカゴン関連ペプチドのカルボキシ末端に結合する。体重減少を誘導するもうひとつの化合物が、オキシントモジュリンすなわち、小腸Diabetes20055423902395を参照のことに見られる天然の消化ホルモンである。オキシントモジュリンは、29個のアミノ酸からなるグルカゴンの配列に、配列番号714KRNRNNIAの8個のアミノ酸からなるカルボキシ末端延長部分が続く、37個のアミノ酸からなるペプチド配列番号706。したがって、いくつかの実施形態では、配列番号714の配列のカルボキシ末端延長部分あるいは、配列KRNRの4個のアミノ酸からなる延長部分をさらに有するグルカゴン関連ペプチドのプロドラッグ誘導体が提供される。3番目でのグルカゴン修飾本明細書に記載のクラス1~クラス3のグルカゴン関連ペプチドを野生型グルカゴンのアミノ酸番号で3番目で修飾し、グルカゴン受容体に対する活性を維持または増大させてもよい。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドであるいくつかの実施形態では、3番目のグルタミンをグルタミン類縁体で修飾することによって、グルカゴン受容体に対する活性を維持または増強してもよい。たとえば、3番目にグルタミン類縁体を有する、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対して、天然のグルカゴン配列番号701の約5、約10、約20、約50または約85またはそれより高い活性を示すものであってもよい。いくつかの実施形態では、3番目にグルタミン類縁体を有する、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対して、3番目の修飾されたアミノ酸以外はグルタミン類縁体を有するペプチドと同一のアミノ酸配列を有する対応のグルカゴンペプチドの約20、約50、約75、約100、約200または約500またはそれより高い活性を示すものであってもよい。いくつかの実施形態では、3番目にグルタミン類縁体を有する、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が増強しているが、その活性は、天然のグルカゴンまたは3番目の修飾されたアミノ酸以外はグルタミン類縁体を有するペプチドと同一のアミノ酸配列を有する対応のグルカゴン関連ペプチドの活性に対して最大で1000、10,000、100,000または1,000,000になる。いくつかの実施形態では、グルタミン類縁体は、構造I、IIまたはIIIの側鎖を有する天然または非天然のアミノ酸である。式中、R1は、C0~3アルキルまたはC0~3ヘテロアルキルであり、R2は、NHR4またはC1~3アルキルであり、R3はC1~3アルキルであり、R4は、HまたはC1~3アルキルであり、Xは、NH、OまたはSであり、Yは、NHR4、SR3またはOR3である。いくつかの実施形態では、XがNHであるか、あるいは、YがNHR4である。いくつかの実施形態では、R1は、C0~2アルキルまたはC1ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、NHR4またはC1アルキルである。いくつかの実施形態では、R4は、HまたはC1アルキルである。グルカゴン関連ペプチドが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである例示としての実施形態では、構造Iの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2-Sであり、XはNHであり、R2は、CH3アセトアミドメチル-システイン、CAcmである;R1はCH2であり、XはNHであり、R2は、CH3アセチルジアミノブタン酸、DabAcである;R1は、C0アルキルであり、XはNHであり、R2はNHR4であり、R4は、Hカルバモイルジアミノプロピオン酸、Dapureaである;またはR1はCH2-CH2であり、XはNHであり、R2は、CH3アセチルオルニチン、OrnAcである。例示としての実施形態では、構造IIの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2であり、YはNHR4であり、R4は、CH3メチルグルタミン、QMeである;例示としての実施形態では、構造IIIIの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2であり、R4はHメチオニン-スルホキシド、MOである。具体的な実施形態では、3番目のアミノ酸を、DabAcで置換する。ダイマークラス1、クラス2、クラス3のグルカゴン関連ペプチドに関して、グルカゴン関連ペプチドは、リンカーを介して結合した少なくとも2つ、3つまたは4つ以上のペプチドを含むダイマー、トリマーまたはさらに高次のマルチマーの一部であってもよく、ここで、少なくとも一方または両方のペプチドが、グルカゴン関連ペプチドである。ダイマーは、ホモダイマーであってもヘテロダイマーであってもよい。いくつかの実施形態では、リンカーは、二官能性チオールクロスリンカーおよび二官能性アミンクロスリンカーからなる群から選択される。特定の実施形態では、リンカーは、PEG、たとえば、5kDaのPEG、20kDaのPEGである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ジスルフィド結合である。たとえば、ダイマーの各モノマーは、Cys残基末端または末端以外のCysなどを含むものであってもよく、各Cys残基の硫黄原子は、ジスルフィド結合の形成に関与する。本発明のいくつかの態様では、末端のアミノ酸N末端またはC末端など、末端以外のアミノ酸あるいは、少なくとも1個のモノマーの末端のアミノ酸と少なくとも1個の他のモノマーの末端以外のアミノ酸とを介して、モノマー同士が結合する。具体的な態様では、モノマーは、N末端のアミノ酸を介して結合する。いくつかの態様では、マルチマーのモノマーは、各モノマーのC末端のアミノ酸が互いに結合する、尾と尾の向きで互いに結合している。結合体部分は、ダイマー、トリマーまたはさらに高次のマルチマーをはじめとして、本明細書に記載のどのグルカゴン関連ペプチドと共有結合していてもよい。グルカゴン関連ペプチドの製造方法本明細書に開示のグルカゴン関連ペプチドおよびプロドラッグは、標準的な合成方法、組換えDNA技術あるいは、ペプチドおよび融合タンパク質を調製する他の任意の方法で、調製できるものである。非天然のアミノ酸の中には標準的な組換えDNA技術では発現できないものもあるが、これらを調製するための技術は、当分野で知られている。非ペプチド部分を包含する本発明の化合物を、適切な場合は標準的なペプチド化学反応に加えて、標準的な有機化学反応で合成してもよい。グルカゴン関連ペプチドのクラスについて、下記において詳細に説明する。クラス1、クラス2、クラス3、クラス4、クラス5のグルカゴン関連ペプチドに関して開示する各セクションでは、上述したプロドラッグ化合物のグルカゴン関連ペプチド部分Qの修飾について説明する。よって、グルカゴン関連ペプチドのクラスに関して説明する構成要素は、上述したようなプロドラッグ化合物を生成するように後にさらに修飾されるQの構成要素である。クラス1のグルカゴン関連ペプチド特定の実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、クラス1のグルカゴン関連ペプチドであり、これは、本明細書および国際特許出願PCTUS2009/474372009年6月16日出願、国際特許出願公開公報WO2008/086086、2008年7月17日公開、米国仮特許出願第61/090,415号その内容全体を本明細書に援用するに記載されている。クラス1のグルカゴン関連ペプチドに関する、以下のセクションに示す生物学的配列配列番号801~915は、国際特許出願PCTUS2009/47437における配列番号1~115に対応する。活性クラス1のグルカゴンペプチドは、天然のグルカゴンペプチドに対するグルカゴン受容体の活性を保持する配列番号801。たとえば、グルカゴンペプチドは、天然のグルカゴンの活性の少なくとも10、20、30、40、50、60、70、75、80、85または90を保持できるグルカゴンに対するグルカゴンペプチドのEC50の反比として算出され、たとえば、実施例5で概要を説明するアッセイを用いて、cAMPの産生を基準に判断できる。いくつかの実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、活性activity本明細書では、活性potencyという用語と同義に用いられるが、グルカゴンと同一またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、天然のグルカゴンペプチドと比較して、活性が最大で約100、約1000、約10,000、約100,000または約1,000,000である。本明細書に記載のクラス1のグルカゴン関連ペプチドはいずれも、ヒトグルカゴン受容体に対するEC50が、実施例5に記載のアッセイなどを用いて、グルカゴン受容体を過剰発現するHEK293細胞においてcAMP誘導を試験すると、約100nM、約75nM、約50nM、約40nM、約30nM、約20nM、約10nM、約5nM、約1nMまたはそれ未満であってもよい。一般に、PEG化ペプチドは、PEG化されていないペプチドよりもEC50が高い。たとえば、本明細書に記載のクラス1のグルカゴン関連ペプチドは、PEG化されていないとき、グルカゴン受容体に対する活性が、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴン配列番号801の活性と比較して、少なくとも20少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、少なくとも99、100、150、200、400、500またはそれよりも高いなどであり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載のクラス1のグルカゴン関連ペプチドは、親水体がない場合にはグルカゴン受容体に対して天然のグルカゴンの表記の活性を示すが、親水体を有するときは、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの活性が低下する。たとえば、本明細書に記載のクラス1のグルカゴン関連ペプチド、PEG化されているとき、は、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの活性と比較して、少なくとも2少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9または少なくとも10などであってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクラス1のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対して上述した活性のどれを示すものであってもよいが、最大で天然のグルカゴンの活性の1000、10,000、100,000または1,000,000である。いくつかの実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体に対する活性が、天然のGLP-1の約5未満、約4未満、約3未満、約2未満または約1未満であるおよび/またはグルカゴン受容体に対する選択性が、GLP-1受容体に対する選択性の約5倍より高い、約10倍より高いまたは約15倍より高い。たとえば、いくつかの実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体に対する活性が、天然のGLP-1の5未満であり、グルカゴン受容体に対する選択性が、GLP-1受容体に対する選択性の5倍より高い。溶解性の改善天然のグルカゴンは、特に生理的なpHで水溶液に対する溶解性が低く、時間が経過するにつれて凝集および沈殿しやすい。これとは対照的に、いくつかの実施形態におけるクラス1のグルカゴン関連ペプチドは、pH6~8または6~9、たとえばpH7にて、25°Cで24時間後に、天然のグルカゴンと比較して、溶解性が少なくとも2倍、5倍またはそれよりも高い。したがって、いくつかの実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドを、His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr配列番号801の野生型ペプチドに比して修飾して、天然のペプチドの生物学的活性を維持したまま、特に約5.5~約8.0の範囲のpHで、水溶液に対するペプチドの溶解性を改善してある。たとえば、親水体をペプチドに結合することによって、本明細書に記載のクラス1のグルカゴン関連ペプチドの溶解性を、さらに改善することが可能である。このような基を導入すると、作用時間が長くなるが、これは血中半減期が延びることを基準に判断できるものである。親水体については、本明細書でさらに説明する。電荷をもつ残基を用いた修飾いくつかの実施形態では、天然の電荷を持たないアミノ酸を、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸で置換するか、ペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端に、電荷を持つアミノ酸を付加することによって、クラス1のグルカゴン関連ペプチドに電荷を付加して溶解性を改善する。いくつかの実施形態によれば、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、ペプチドが、アミノ酸置換および/または電荷を持つアミノ酸をペプチドのC末端領域に導入する付加ならびに、いくつかの実施形態では、配列番号801の27番目よりC末端側の位置に導入する付加によって修飾されるという事実がゆえに、溶解性が改善されている。任意に、電荷を持つ、1個、2個または3個のアミノ酸を、C末端領域内に導入してもよく、いくつかの実施形態では、27番目よりC末端側に導入してもよい。いくつかの実施形態によれば、28番目および/または29番目の天然のアミノ酸単数または複数を、電荷を持つアミノ酸で置換および/または電荷を持つ1~3個のアミノ酸を、たとえば27番目の後、28番目の後または29番目の後など、ペプチドのC末端に付加する。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、負の電荷を持つ。他の実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、正の電荷を持つ。一例としての具体的な実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、以下の修飾のうち1つまたは2つを有するものであってもよい。28番目のNからEへの置換、28番目のNからDへの置換、29番目のTからDへの置換、29番目のTからEへの置換、27番目、28番目または29番目の後ろにEの挿入、27番目、28番目または29番目の後ろにDの挿入。たとえば、DE28番目と29番目、EE28番目と29番目、EE29番目と30番目、EE28番目と30番目、DE28番目と30番目。一例としての一実施形態によれば、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号811のアミノ酸配列あるいは、天然のグルカゴンと比較して1~3個のアミノ酸修飾本明細書ではグルカゴンアゴニストに関連して説明をさらに有する類縁体のアミノ酸配列またはそのグルカゴンアゴニスト類縁体。配列番号811は、天然タンパク質の28番目のアスパラギン残基がアスパラギン酸で置換されている、修飾されたクラス1のグルカゴン関連ペプチドを表す。もうひとつの例示としての実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、天然タンパク質の28番目のアスパラギン残基がグルタミン酸で置換されている、配列番号838のアミノ酸配列を有する。他の例示としての実施形態は、配列番号824、825、826、833、835、836、837のクラス1のグルカゴン関連ペプチドを含む。28番目および/または29番目の普通に生じるアミノ酸を、電荷を持つアミノ酸で置換することおよび/またはクラス1のグルカゴン関連ペプチドのカルボキシ末端に電荷を持つ1個または2個のアミノ酸を付加することで、生理的に関連するpHすなわち、pH約6.5~約7.5での水溶液に対するグルカゴンペプチドの溶解性および水溶液中での安定性が、少なくとも5倍高まり、30倍になるほど高まる。したがって、いくつかの実施形態でのクラス1のグルカゴンペプチドは、グルカゴン活性を保持し、25°Cで24時間後に測定すると、約5.5~約8の特定のpH、たとえばpH7で、天然のグルカゴンと比較して、少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍またはそれよりも高い溶解性を示す。グルカゴン活性を保つことのできる、保存的な置換などの追加の修飾本明細書でさらに説明するを、クラス1のグルカゴン関連ペプチドに対してほどこしてもよい。安定性の改善クラス1のグルカゴンペプチドはいずれも、安定性が改善および/または分解が低減されることがあり、たとえば、25°Cで24時間後にもとのペプチドの少なくとも95を保持する。本明細書に開示のクラス1のグルカゴン関連ペプチドはいずれも、5.5~8の範囲内のpHで安定性が改善されることがあり、たとえば、25°Cで24時間後に、もとのペプチドの少なくとも75、80、90、95、96、97、98または99を保持する。いくつかの実施形態では、本発明のクラス1のグルカゴン関連ペプチドは、ペプチドの濃度の少なくとも75少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、95を超える、最大100などまたは分解されたペプチドの約25未満20未満、15未満、10未満、5未満、4未満、3未満、2未満、1未満、0までなどが、280nmで紫外線UV検出器によって、約1週間または2週間以上約2週間、約4週間、約1か月、約2か月、約4か月、約6か月、約8か月、約10か月、約12か月など経過後に、少なくとも20°C21°C、22°C、23°C、24°C、25°C、26°C、少なくとも27.5°C、少なくとも30°C、少なくとも35°C、少なくとも40°C、少なくとも50°Cなどかつ100°C未満、85°C未満、75°C未満または70°C未満の温度の溶液で検出可能であるように安定性が改善される。クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、たとえば、活性の増大、血中半減期の延長、寿命の延長、沈殿または凝集の低減および/または分解の低減保管後に切断または化学修飾が生じるのを低減するなどといった、ペプチドの薬学的特性を変化させる追加の修飾を有するものであってもよい。一例としてのさらに別の実施形態では、特に酸性バッファーまたはアルカリ性バッファーでの経時的なペプチドの分解を低減するように、配列番号801の15番目のアミノ酸を修飾することによって、上記のクラス1のグルカゴン関連ペプチドのいずれかをさらに修飾して安定性を改善してもよい。例示としての実施形態では、15番目のAspを、Glu、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸で置換する。あるいは、配列番号801の16番目のアミノ酸を修飾することで、本明細書に記載のクラス1のグルカゴン関連ペプチドのいずれかをさらに修飾して安定性を改善してもよい。例示としての実施形態では、16番目のSerを、ThrまたはAIBで置換するか、グルカゴン受容体に対する活性を増強する、クラス1のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に記載のいずれかのアミノ酸で置換する。このような修飾は、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間のペプチド結合の切断を低減するものである。いくつかの実施形態では、さまざまなアミノ酸位置での分解を低減するように、20番目、21番目、24番目または27番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所または4箇所すべてを修飾することによって、本明細書に記載のクラス1のグルカゴン関連ペプチドのいずれかをさらに修飾してもよい。例示としての実施形態は、20番目のグルタミンから、Ser、Thr、AlaまたはAIBへの置換、21番目のAspから、Gluへの置換、24番目のグルタミンからAlaまたはAIBへの置換、27番目のMetからLeuまたはNleへの置換を含む。メチオニンを除去または置換すると、メチオニンの酸化による分解が低減される。GlnまたはAsnを除去または置換すると、GlnまたはAsnの脱アミド化による分解が低減される。Aspを除去または置換すると、Aspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解が低減される。増強された活性もうひとつの実施形態によれば、グルカゴン受容体に対する活性が増強された、天然のグルカゴン配列番号801の16番目にアミノ酸修飾を有するクラス1のグルカゴン関連ペプチドが提示される。非限定的な例として、このような増強された活性は、16番目の天然のセリンを、グルタミン酸で置換あるいは、原子4個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸で置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の1つで置換あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子N、O、S、Pなどを含有し、原子約4個または3個~5個の長さの側鎖を有する電荷を持つアミノ酸で置換することによって、与えられるものである。16番目のセリンをグルタミン酸で置換すると、グルカゴン受容体に対するグルカゴン活性が、少なくとも2倍、4倍、5倍、最大10倍大きくなる。いくつかの実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する選択性を、GLP-1受容体に対し、たとえば、少なくとも5倍、10倍または15倍保持する。DPP-IV耐性いくつかの実施形態では、本明細書に開示のクラス1のグルカゴンペプチドを1番目または2番目でさらに修飾し、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減する。特に、いくつかの実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドの1番目および/または2番目を、本明細書に記載のDPP-IV耐性アミノ酸単数または複数で置換する。いくつかの実施形態では、類縁体ペプチドの2番目を、アミノイソ酪酸で置換する。いくつかの実施形態では、類縁体ペプチドの2番目を、D-セリン、D-アラニン、グリシン、N-メチルセリン、ε-アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換する。もうひとつの実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドの2番目を、D-セリン、グリシン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換する。いくつかの実施形態では、2番目のアミノ酸はD-セリンではない。グルカゴンペプチドのC末端領域アミノ酸12番目~29番目のあたりにおけるα螺旋構造を安定化することで、グルカゴンペプチドの1番目および/または2番目のアミノ酸の修飾時におけるグルカゴン活性の低下を回復することが可能である。α螺旋構造については、本明細書にてさらに説明するように、12番目~29番目のあたりでの共有結合または非共有結合の分子内架橋の形成たとえば、i番目とi4番目のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋であって、この場合のiは12~25の整数である、α螺旋を安定化するアミノ酸α,α-二置換アミノ酸などでのアミノ酸の置換および/またはその挿入などによって、安定させることが可能である。3番目の修飾3番目の天然のグルタミンから、酸性、塩基性または疎水性のアミノ酸への置換などの野生型グルカゴンのアミノ酸番号で3番目のアミノ酸修飾によって、グルカゴン受容体の活性を低減してもよい。たとえば、3番目をグルタミン酸、オルニチンまたはノルロイシンで置換すると、グルカゴン受容体の活性が実質的に低減または破壊される。3番目のグルタミンを本明細書に記載のグルタミン類縁体で修飾することによって、グルカゴン受容体に対する活性を維持または増強してもよい。たとえば、グルカゴンアゴニストは、配列番号863、配列番号869、配列番号870、配列番号871、配列番号872、配列番号873、配列番号874のアミノ酸配列を含むものであってもよい。C末端のアミドおよびエステルによるGLP-1活性の増強C末端のアミノ酸のカルボン酸を、アミドまたはエステルなどの電荷が中性の基で置換することによって、GLP-1受容体に対する活性が増強される。逆に、ペプチドのC末端における天然のカルボン酸を保持すると、クラス1のグルカゴン関連ペプチドの、GLP-1受容体に対するグルカゴン受容体の選択性が比較的高く維持される約5倍より高い、約6倍より高い、約7倍より高い、約8倍より高い、約9倍より高い、約10倍より高い、約11倍より高い、約12倍より高い、約13倍より高い、約14倍より高い、約15倍より高い、約16倍より高い、約17倍より高い、約18倍より高い、約19倍または約20倍など。別の修飾と組み合わせクラス1のグルカゴン関連ペプチドをさらに修飾してもよく、この修飾によって、溶解性および/または安定性および/またはグルカゴン活性が、さらに増大することがある。あるいは、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、溶解性または安定性に実質的に影響せず、グルカゴン活性を実質的に低下させない他の修飾を含むものであってもよい。例示としての実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴン配列と比較して、合計で最大11または最大12または最大13または最大14のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。たとえば、保存的または非保存的な置換、付加または欠失を、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目のいずれで実施してもよい。クラス1のグルカゴン関連ペプチドの修飾の例として、以下のものがあげられるが、これらに限定されるものではない。a少なくともグルカゴンアゴニストの部分活性を保持した状態での非保存的な置換、保存的な置換、付加または欠失、たとえば、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上での保存的な置換、10番目のTyrからValまたはPheへの置換、12番目のLysからArgへの置換、これらの位置の1個または2個以上のアミノ酸からAlaへの置換b少なくともグルカゴンアゴニストの部分活性を保持した状態での29番目および/または28番目ならびに、任意に27番目のアミノ酸の欠失cグルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸で置換することなどによる15番目のアスパラギン酸の修飾この修飾が分解を低減することがある;または16番目のセリンの修飾、たとえば、スレオニン、AIB、グルタミン酸の置換による修飾あるいは、原子4個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸への置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の1つへの置換による修飾この修飾も同様に、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間の結合の切断による分解を低減することがあるdたとえば16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目、40番目またはC末端のアミノ酸における、本明細書に記載するような水溶性ポリマーであるポリエチレングリコールなどの親水体の付加これによって、溶解性および/または半減期が増大することがあるe酸化による分解を低減するための、ロイシンまたはノルロイシンで置換することなどによる27番目のメチオニンの修飾fGlnの脱アミド化によって起こる分解を低減するための、Ser、Thr、AlaまたはAIBで置換することなどによる20番目または24番目のGlnの修飾gAspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減するための、Gluで置換することなどによる21番目のAspの修飾h任意にi番目とi4番目との間のラクタム架橋などの分子内架橋式中、iは、12、16、20、24など、12~25の整数であるとの組み合わせで、DPP-IVによる切断に対する耐性を改善する、本明細書に記載するような1番目または2番目の修飾i血中半減期を延ばすおよび/または作用時間を長くするおよび/または作用開始を遅らせることで、グルカゴン受容体および/またはGLP-1受容体に対する活性を増強することがある、本明細書に記載するようなグルカゴンペプチドのアシル化またはアルキル化このアシル化またはアルキル化に、任意に、親水体の付加を組み合わせてもよく、これに加えて、あるいはこれに代えて、任意にGLP-1ペプチドに対する活性を選択的に低減する修飾、たとえば、7番目のThrから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、AbuまたはIleへの置換などの7番目でのThrの修飾と組み合わせてもよい、27番目のアミノ酸よりC末端側のアミノ酸の欠失28番目と29番目のアミノ酸の一方または両方を欠失させ、アミノ酸27個または28個の長さのペプチドを得るなどj本明細書に記載するようなC末端の延長部分k本明細書に記載するようなホモダイマー化またはヘテロダイマー化aからkの組み合わせ。いくつかの実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドの修飾の例として、A群から選択される少なくとも1つのアミノ酸修飾およびB群および/またはC群から選択される1つまたは2つ以上のアミノ酸修飾があげられる。この場合のA群は、次のとおりである。28番目のAsnから電荷を持つアミノ酸への置換28番目のAsnから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換28番目でのAsn、AspまたはGluへの置換28番目でのAspへの置換28番目でのGluへの置換29番目のThrから電荷を持つアミノ酸への置換29番目のThrから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換29番目でのAsp、GluまたはLysへの置換29番目でのGluへの置換29番目の後ろに電荷を持つ1~3個のアミノ酸の挿入29番目の後ろにGluまたはLysの挿入29番目の後ろにGly-LysまたはLys-Lysの挿入またはこれらの組み合わせ。また、この場合のB群は、次のとおりである。15番目のAspからGluへの置換16番目のSerからThrまたはAIBへの置換。さらに、この場合のC群は、次のとおりである。1番目のヒスチジンからジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVによる切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換2番目のSerからジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVによる切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換12番目のLysからArgへの置換20番目のGluからSer、Thr、AlaまたはAIBへの置換21番目のAspからGluへの置換24番目のGluから、Ser、Thr、AlaまたはAIBへの置換27番目のMetからLeuまたはNleへの置換27~29番目のアミノ酸の欠失28番目~29番目のアミノ酸の欠失29番目のアミノ酸の欠失またはこれらの組み合わせ。例示としての実施形態では、12番目のLysをArgで置換する。他の例示としての実施形態では、29番目および/または28番目のアミノ酸ならびに、任意に27番目のアミノ酸が、欠失される。いくつかの具体的な実施形態では、グルカゴンペプチドは、aDPP-IV耐性を与える、1番目および/または2番目のアミノ酸修飾、たとえば、1番目でのDMIAまたは2番目でのAIBへの置換、b16番目と20番目など、12番目~29番目の範囲内での分子内架橋あるいは、16番目、20番目、21番目、24番目のアミノ酸の1つまたは2つ以上から、α,α-二置換アミノ酸への置換、任意にc24番目、29番目のCysを介するか、またはC末端のアミノ酸における、PEGなどの親水物への結合、任意にdMetからNleなどに置換する27番目のアミノ酸修飾、任意にe分解を低減する、20番目、21番目および24番目のアミノ酸修飾ならびに、任意にf配列番号820への結合を含む。グルカゴンペプチドが配列番号820に結合している場合、特定の実施形態における29番目のアミノ酸はThrまたはGlyである。他の具体的な実施形態では、グルカゴンペプチドは、aAsp-Glu28番目と29番目またはGlu-Glu28番目と29番目またはGlu-Glu29番目と30番目またはGlu-Glu28番目と30番目またはAsp-Glu28番目と30番目ならびに、任意にbSerからThrまたはAIBなどに置換する、16番目のアミノ酸修飾、任意にcMetからNleなどに置換する、27番目のアミノ酸修飾および任意にd分解を低減させる、20番目、21番目および24番目のアミノ酸修飾を含む。具体的な実施形態では、グルカゴンペプチドは、T16、A20、E21、A24、27番目のNle、D28、E29である。いくつかの実施形態では、クラス1のグルカゴン関連ペプチドは、以下に示すアミノ酸配列を有する。1~3個のアミノ酸修飾がなされた、X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z配列番号839ここで、X1および/またはX2は、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVによる切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減するまたは耐性を高める非天然のアミノ酸であり、この場合のZは、-COOH天然のC末端カルボキシレート、-Asn-COOH、Asn-Thr-COOH、Y-COOHからなる群から選択され、Yは、1~2個のアミノ酸であり、ここで、分子内架橋、好ましくは共有結合によって、i番目のアミノ酸とi4番目のアミノ酸の側鎖同士を結合し、ここで、iは、12、16、20または24である。いくつかの実施形態では、分子内架橋はラクタム架橋である。いくつかの実施形態では、配列番号839のi番目とi4番目のアミノ酸は、LysとGlu、たとえば、16番目のグルタミン酸および20番目のリジンである。いくつかの実施形態では、X1は、D-His、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIAからなる群から選択される。他の実施形態では、X2は、D-Ser、D-Ala、Gly、N-メチルセリン、Val、α-アミノイソ酪酸AIBからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目、40番目のアミノ酸、C末端の延長部分の範囲内またはC末端のアミノ酸のいずれかで、親水体に共有結合している。例示としての実施形態では、この親水体は、これらの位置のいずれかで、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチル-フェニルアラニン残基に共有結合している。親水体の例として、分子量約1,000ダルトン~約40,000ダルトンまたは約20,000ダルトン~約40,000ダルトンなどのポリエチレングリコールPEGがあげられる。他の実施形態では、クラスIのグルカゴン関連ペプチドは、以下に示すアミノ酸配列を有する。X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z配列番号839ここで、X1および/またはX2は、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVによる切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減するまたは耐性を高める非天然のアミノ酸であり、この場合のグルカゴンペプチドの16番目、20番目、21番目、24番目のうち1箇所、2箇所、3箇所、4箇所または5箇所以上が、α,α-二置換アミノ酸で置換され、Zは、-COOH天然のC末端カルボキシレート、-Asn-COOH、Asn-Thr-COOH、Y-COOHからなる群から選択され、この場合のYは、1~2個のアミノ酸である。上記のクラス1のグルカゴン関連ペプチドまたは類縁体に対するさらに他のアミノ酸修飾の例は、任意に任意にスペーサーを介してアシル基またはアルキル基このアシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然であるに共有結合している側鎖を有するアミノ酸の置換または付加との組み合わせで、7番目のThrから、アミノ酪酸Abu、Ileなどのヒドロキシ基を欠いたアミノ酸への置換、12番目のLysからArgへの置換、15番目のAspからGluへの置換、16番目のSerからThrまたはAIBへの置換、20番目のGluから、Ser、Thr、AlaまたはAIBへの置換、21番目のAspからGluへの置換、24番目のGluから、Ser、Thr、AlaまたはAIBへの置換、27番目のMetからLeuまたはNleへの置換、28番目のAsnから電荷を持つアミノ酸への置換、28番目のAsnから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、28番目でのAsn、AspまたはGluへの置換、28番目でのAspへの置換、28番目でのGluへの置換、29番目のThrから電荷を持つアミノ酸への置換、29番目のThrから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、29番目でのAsp、GluまたはLysへの置換、29番目でのGluへの置換、29番目の後ろに電荷を持つ1~3個のアミノ酸の挿入、30番目すなわち、29番目の後ろでのGluまたはLysの挿入任意に31番目にLysの挿入、C末端に対する配列番号820の付加任意に、29番目のアミノ酸はThrまたはGlyである、親水体に共有結合しているアミノ酸の置換または付加またはこれらの組み合わせを含む。グルカゴン受容体の活性を増強し、グルカゴン受容体の部分活性を保持し、溶解性を改善し、安定性を高め、あるいは分解を低減する、クラス1のグルカゴンアゴニストに関連して上述した修飾については、クラス1のグルカゴンペプチドに、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。よって、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの活性の少なくとも20を保持し、pH6~8または6~9pH7などにて、少なくとも1mg/mLの濃度で可溶であり、任意に、25°Cで24時間後にもとのペプチドの少なくとも95を保持するたとえば、もとのペプチドの5またはそれ未満しか分解または切断されない、クラス1のグルカゴン関連ペプチドを調製可能である。あるいは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも約100、約125、約150、約175、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約600、約700、約800、約900または約10倍であるかそれより高く、任意に、pH6~8または6~9pH7などにて、少なくとも1mg/mLの濃度で可溶であり、任意に、25°Cで24時間後に、もとのペプチドの少なくとも95を保持するたとえば、もとのペプチドの5またはそれ未満しか分解または切断されない高活性なクラス1のグルカゴンペプチドを調製可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクラス1のグルカゴンペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性の上述した相対レベルの少なくともいずれかを示すものであればよいが、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの場合と比較して、最大で10,000、100,000または1,000,000である。クラス1のグルカゴン関連ペプチドの実施形態の例いくつかの実施形態によれば、28番目および/または29番目における天然のアミノ酸を、負の電荷を持つアミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸などで置換し、任意に、負の電荷を持つアミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸などを、ペプチドのカルボキシ末端に付加することによって、配列番号801の天然のグルカゴンペプチドを修飾する。別の実施形態では、29番目における天然のアミノ酸を、正の電荷を持つアミノ酸リジン、アルギニンまたはヒスチジンなどで置換し、任意に、1個または2個の正の電荷を持つアミノ酸リジン、アルギニンまたはヒスチジンなどを、ペプチドのカルボキシ末端に付加することによって、配列番号801の天然のグルカゴンペプチドを修飾する。いくつかの実施形態によれば、配列番号834のアミノ酸配列を有する、溶解性と安定性が改善されたグルカゴン類縁体が提供されるが、ただし、28番目または29番目の少なくとも1個のアミノ酸が、酸性アミノ酸で置換されるおよび/または追加の酸性アミノ酸が、配列番号834のカルボキシ末端に付加される。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態によれば、27番目、28番目または29番目のアミノ酸のうちの少なくとも1つが、非天然のアミノ酸残基で置換されている配列番号833のアミノ酸配列を有する、溶解性と安定性が改善されたグルカゴンアゴニストが提供されるすなわち、類縁体の27番目、28番目または29番目に存在する少なくとも1つのアミノ酸が、配列番号801の対応する位置に存在するアミノ酸とは異なる酸のアミノ酸である。いくつかの実施形態によれば、配列番号833の配列を有するグルカゴンアゴニストが提供されるが、ただし、28番目のアミノ酸がアスパラギンであり、29番目のアミノ酸がスレオニンである場合、ペプチドは、このグルカゴンペプチドのカルボキシ末端に付加された、Lys、Arg、His、AspまたはGluからなる群から独立に選択される1~2個のアミノ酸をさらに含む。親ペプチドの活性を少なくともいくらか維持しつつ、天然のグルカゴンペプチドの特定の位置を修飾可能であることが報告されている。したがって、本出願人らは、配列番号811のペプチドの2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目の位置にあるアミノ酸のうち1つまたは2つ以上を、天然のグルカゴンペプチドに存在するものとは異なるアミノ酸で置換して、それでもなお親のグルカゴンペプチドの増強された活性、生理的なpHの安定性、生物学的活性を保つことが可能であると予想している。たとえば、いくつかの実施形態によれば、天然のペプチドの27番目に存在するメチオニン残基をロイシンまたはノルロイシンに変更して、ペプチドの酸化による分解を防止する。いくつかの実施形態では、配列番号833のグルカゴン類縁体であって、この類縁体の1番目、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目または24番目から選択される1~6個のアミノ酸が、配列番号801の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号833のグルカゴン類縁体が提供される。もうひとつの実施形態によれば、配列番号833のグルカゴン類縁体であって、類縁体の1番目、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目または24番目から選択される1~3個のアミノ酸が、配列番号801の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号833のグルカゴン類縁体が提供される。もうひとつの実施形態では、配列番号807、配列番号808または配列番号834のグルカゴン類縁体であって、類縁体の1番目、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目または24番目から選択される1~2個のアミノ酸が、配列番号801の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号807、配列番号808または配列番号834のグルカゴン類縁体が提供され、別の実施形態では、これらの1~2個の異なるアミノ酸が、天然の配列配列番号801に存在するアミノ酸と比較した場合に保存的なアミノ酸置換を表す。いくつかの実施形態では、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目または29番目から選択される位置に、1つ、2つまたは3つのアミノ酸置換をさらに有する、配列番号811または配列番号813のグルカゴンペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、27番目または29番目での置換は、保存的なアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、配列番号801の類縁体ペプチドを有するグルカゴンアゴニストが提供される。この類縁体は、セリン以外のアミノ酸を2番目に有すること、かつ、28番目または29番目に天然のアミノ酸に代えて酸性アミノ酸を有すること、または配列番号801のペプチドのカルボキシ末端に付加された酸性アミノ酸を有することが、配列番号801とは異なる。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、2番目の置換が親分子とは異なる、配列番号809、配列番号812、配列番号813または配列番号832のグルカゴン類縁体が提供される。特に、類縁体ペプチドの2番目は、D-セリン、アラニン、D-アラニン、グリシン、n-メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換されている。もうひとつの実施形態では、配列番号801の類縁体ペプチドを有するグルカゴンアゴニストが提供される。この類縁体は、ヒスチジン以外のアミノ酸を1番目に有すること、かつ、28番目または29番目に天然のアミノ酸に代えて酸性アミノ酸を有するまたは配列番号801のペプチドのカルボキシ末端に付加された酸性アミノ酸を有することが、配列番号801とは異なる。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、1番目の置換が親分子とは異なる、配列番号809、配列番号812、配列番号813または配列番号832のグルカゴン類縁体が提供される。特に、類縁体ペプチドの1番目は、DMIA、D-ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換されている。いくつかの実施形態によれば、修飾されたグルカゴンペプチドは、配列番号809、配列番号812、配列番号813、配列番号832からなる群から選択される配列を有する。別の実施形態では、配列番号809、配列番号812、配列番号813または配列番号832のC末端に付加される1~2個のアミノ酸をさらに有する、配列番号809、配列番号812、配列番号813または配列番号832の配列を有するグルカゴンペプチドが提供される。この場合、追加のアミノ酸は、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸またはホモシステイン酸からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、カルボキシ末端に付加される追加のアミノ酸は、Lys、Arg、His、AspまたはGluからなる群から選択されるか、別の実施形態では、追加のアミノ酸は、AspまたはGluである。もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号7またはそのグルカゴンアゴニスト類縁体の配列を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号808、配列番号810、配列番号811、配列番号812、配列番号813からなる群から選択される配列を有する。もうひとつの実施形態では、ペプチドは、配列番号808、配列番号810、配列番号811からなる群から選択される配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、そのC末端に付加された、AspおよびGluからなる群から選択される追加のアミノ酸をさらに含む、配列番号808、配列番号810、配列番号811の配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号811または配列番号813の配列を有し、別の実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号811の配列を有する。いくつかの実施形態によれば、NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Xaa-Xaa-R配列番号834NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr-R配列番号811NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr-R配列番号813からなる群から選択される修飾されたグルカゴンペプチドを有するグルカゴンアゴニストが提供される。ここで、15番目のXaaは、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、28番目のXaaはAsnまたは酸性アミノ酸であり、29番目のXaaはThrまたは酸性アミノ酸であり、Rは、酸性アミノ酸、COOHまたはCONH2であり、ただし、28番目、29番目または30番目のうちの1箇所に、酸性の酸残基が存在する。いくつかの実施形態では、RはCOOHであり、別の実施形態では、RはCONH2である。また、本開示は、グルカゴンペプチドの安定性と溶解性を高めるために、第2のペプチドをグルカゴンペプチドのC末端に融合させたグルカゴン融合ペプチドも包含する。特に、融合グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドNH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Xaa-Xaa-R配列番号834を有するグルカゴンアゴニスト類縁体を含むものであってもよく、ここで、Rは、酸性アミノ酸または結合およびグルカゴンペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸に結合する配列番号820GPSSGAPPPS、配列番号821KRNRNNIAまたは配列番号822KRNRのアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号833、配列番号807または配列番号808からなる群から選択され、さらに、そのカルボキシ末端のアミノ酸に結合している配列番号820GPSSGAPPPS、配列番号821KRNRNNIAまたは配列番号822KRNRのアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドは、配列番号802、配列番号803、配列番号804、配列番号805、配列番号806またはそのグルカゴンアゴニスト類縁体を含み、さらに、その29番目のアミノ酸に結合した配列番号820GPSSGAPPPS、配列番号821KRNRNNIAまたは配列番号822KRNRのアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態によれば、融合ペプチドは、16番目、17番目、21番目、24番目、29番目、C末端の延長部分の範囲内またはC末端のアミノ酸で、アミノ酸に結合しているPEG鎖をさらに有し、この場合のPEG鎖は、500~40,000ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、配列番号820GPSSGAPPPS、配列番号821KRNRNNIAまたは配列番号822KRNRのアミノ酸配列は、ペプチド結合を介してグルカゴンペプチドの29番目のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドのグルカゴンペプチド部分は、配列番号810、配列番号811、配列番号813からなる群から選択される配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドのグルカゴンペプチド部分は、配列番号811または配列番号813の配列を有し、この場合のPEG鎖は、21番目、24番目、29番目、C末端の延長部分の範囲内またはC末端のアミノ酸に、それぞれ結合している。もうひとつの実施形態では、融合ペプチドのグルカゴンペプチド配列は、配列番号811の配列を有し、さらに、その29番目のアミノ酸に結合した配列番号820GPSSGAPPPS、配列番号821KRNRNNIAまたは配列番号822KRNRのアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドは、配列番号824、配列番号825、配列番号826からなる群から選択される配列を有する。一般に、本発明の融合ペプチドは、標準的なカルボン酸基を有するC末端のアミノ酸を含む。しかしながら、C末端のアミノ酸がカルボン酸に代えてアミドを有する、上記配列の類縁体も、実施形態として包含される。いくつかの実施形態によれば、融合グルカゴンペプチドは、配列番号810、配列番号811、配列番号813からなる群から選択され、さらに、その29番目のアミノ酸に結合している配列番号823GPSSGAPPPS-CONH2のアミノ酸配列を有する、グルカゴンアゴニスト類縁体を含む。本発明のグルカゴンアゴニストをさらに修飾して、グルカゴンペプチドの生物学的活性を保ちつつ、水溶液に対するペプチドの溶解性および水溶液中での安定性を改善することが可能である。いくつかの実施形態によれば、配列番号811のペプチドまたはそのグルカゴンアゴニスト類縁体の16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目から選択される1箇所または2箇所以上に親水体を導入すると、そのpHでの溶解性及び安定性が改善し、グルカゴン類縁体が安定化することが予想される。特に、いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドの21番目および24番目に存在するアミノ酸の側鎖に共有結合している1個または2個以上の親水基を含むように、配列番号810、配列番号811、配列番号813または配列番号832のグルカゴンペプチドを修飾する。いくつかの実施形態によれば、16番目、17番目、20番目、21番目、24番目および/または29番目での1つまたは2つ以上のアミノ酸置換を含むように、配列番号811のグルカゴンペプチドを修飾する。この場合、天然のアミノ酸を、PEGなどをはじめとする親水体と架橋するのに適した側鎖を有するアミノ酸で置換する。この天然のペプチドについては、天然のアミノ酸で置換してもよいし、合成非天然のアミノ酸で置換してもよい。合成または非天然のアミノ酸は、invivoでは天然に生じないが、本明細書に記載のペプチド構造に取り込むことは可能である。いくつかの実施形態では、天然の配列の16番目、17番目、21番目、24番目、29番目、C末端の延長部分の範囲内またはC末端のアミノ酸のうちの少なくとも1箇所で、天然または合成のアミノ酸を含むように天然のグルカゴンペプチド配列が修飾された、配列番号810、配列番号811または配列番号813のグルカゴンアゴニストが提供され、この場合の置換したアミノ酸は、親水体をさらに有する。いくつかの実施形態では、置換は21番目または24番目でなされ、別の実施形態では、親水体がPEG鎖である。いくつかの実施形態では、配列番号811のグルカゴンペプチドを、少なくとも1個のシステイン残基で置換し、この場合のシステイン残基の側鎖を、マレイミド、ビニルスルホン、2-ピリジルチオ、ハロアルキル、ハロアシルなどをはじめとするチオール反応性試薬でさらに修飾する。これらのチオール反応性試薬は、カルボキシ基、ケト基、ヒドロキシ基、エーテル基ならびに、ポリエチレングリコール単位などの他の親水体を含むものであってもよい。別の実施形態では、天然のグルカゴンペプチドをリジンで置換し、ポリエチレングリコールなどの親水体のアルデヒドまたはカルボン酸の活性エステルスクシンイミド、無水物などなどのアミン反応性試薬を用いて、置換するリジン残基の側鎖をさらに修飾する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号814、配列番号815、配列番号816、配列番号817、配列番号818、配列番号819からなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、PEG化グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドに共有結合している2つまたは3つ以上のポリエチレングリコール鎖を有し、この場合のグルカゴン鎖の合計の分子量は、約1,000~約5,000ダルトンである。いくつかの実施形態では、PEG化グルカゴンアゴニストは、21番目および24番目でPEG鎖がアミノ酸残基に共有結合し、2つのPEG鎖の合算での分子量が約1,000~約5,000ダルトンである、配列番号806のペプチドを含む。もうひとつの実施形態では、PEG化グルカゴンアゴニストは、21番目および24番目でPEG鎖がアミノ酸残基に共有結合し、2つのPEG鎖の合算での分子量が約5,000~約20,000ダルトンである、配列番号806のペプチドを含む。ポリエチレングリコール鎖は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。いくつかの実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約500~約40,000ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖の分子量は、約500~約5,000ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、分子量が約20,000~約40,000ダルトンである。共有結合または非共有結合の分子内架橋またはα螺旋を安定化するアミノ酸を、グルカゴンペプチドのC末端領域12番目~29番目のアミノ酸に含むように、上述したグルカゴンペプチドのいずれかを、さらに修飾してもよい。いくつかの実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、16番目、20番目、21番目または24番目またはこれらの組み合わせを、α,α-二置換アミノ酸、たとえば、AIBで置換するアミノ酸置換に加えて、上述した修飾のうちの1つまたは2つ以上を有する。もうひとつの実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドの16番目と20番目のアミノ酸の側鎖間での分子内架橋、たとえばラクタムに加えて、上述した修飾のうちの1つまたは2つ以上を有する。いくつかの実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、3番目のXaaが、構造I、IIまたはIIIの側鎖を有するアミノ酸である、配列番号877のアミノ酸配列を有する。式中、R1は、C0~3アルキルまたはC0~3ヘテロアルキルであり、R2は、NHR4またはC1~3アルキルであり、R3はC1~3アルキルであり、R4は、HまたはC1~3アルキルであり、Xは、NH、OまたはSであり、Yは、NHR4、SR3またはOR3である。いくつかの実施形態では、XがNHであるか、あるいは、YがNHR4である。いくつかの実施形態では、R1は、C0~2アルキルまたはC1ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、NHR4またはC1アルキルである。いくつかの実施形態では、R4は、HまたはC1アルキルである。例示としての実施形態では、構造Iの側鎖を有するアミノ酸が得られ、式中、R1はCH2-Sであり、XはNHであり、R2は、CH3アセトアミドメチル-システイン、CAcmである;R1はCH2であり、XはNHであり、R2は、CH3アセチルジアミノブタン酸、DabAcである;R1は、C0アルキルであり、XはNHであり、R2はNHR4であり、R4は、Hカルバモイルジアミノプロピオン酸、Dapureaである;またはR1はCH2-CH2であり、XはNHであり、R2は、CH3アセチルオルニチン、OrnAcである。例示としての実施形態では、構造IIの側鎖を有するアミノ酸が得られ、式中、R1はCH2であり、YはNHR4であり、R4は、CH3メチルグルタミン、QMeである;例示としての実施形態では、構造IIIの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2であり、R4はHメチオニン-スルホキシド、MOである。具体的な実施形態では、3番目のアミノ酸を、DabAcで置換する。たとえば、グルカゴンアゴニストは、配列番号863、配列番号869、配列番号871、配列番号872、配列番号873、配列番号874のアミノ酸配列を有するものであってもよい。特定の実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号877のグルカゴンペプチドの類縁体である。特定の態様では、類縁体は、28番目のAsnから電荷を持つアミノ酸への置換、28番目のAsnから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、28番目でのAsn、AspまたはGluへの置換、28番目でのAspへの置換、28番目でのGluへの置換、29番目のThrから電荷を持つアミノ酸への置換、29番目のThrから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、29番目でのAsp、GluまたはLysへの置換、29番目でのGluへの置換、29番目の後ろに電荷を持つ1~3個のアミノ酸の挿入、29番目の後ろにGluまたはLysの挿入、29番目の後ろにGly-LysまたはLys-Lysの挿入、これらの組み合わせを含むがこれらに限定されるものではない、本明細書に記載のアミノ酸修飾を有する。特定の実施形態では、配列番号877のグルカゴンペプチドの類縁体は、16番目、20番目、21番目、24番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所またはすべてに、AIBなどのα,α-二置換アミノ酸を有する。特定の実施形態では、配列番号877のグルカゴンペプチドの類縁体は、以下のうちの1つまたは2つ以上を有する。1番目のヒスチジンから、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVによる切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、2番目のSerから、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVによる切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、7番目のThrから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、AbuまたはIleへの置換、10番目のTyrからPheまたはValへの置換、12番目のLysからArgへの置換、15番目のAspからGluへの置換、16番目のSerからThrまたはAIBへの置換、20番目のGluからAlaまたはAIBへの置換、21番目のAspからGluへの置換、24番目のGluからAlaまたはAIBへの置換、27番目のMetからLeuまたはNleへの置換、27~29番目のアミノ酸の欠失、28番目~29番目のアミノ酸の欠失、29番目のアミノ酸の欠失、C末端に対する、配列番号820のアミノ酸配列の付加この場合、29番目のアミノ酸はThrまたはGlyであるまたはこれらの組み合わせ。具体的な実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、配列番号862~867および869~874のいずれかのアミノ酸配列を有する。特定の実施形態では、配列番号877を有するグルカゴンペプチドの類縁体は、16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目またはC末端のアミノ酸のいずれかでアミノ酸に共有結合している、PEGなどの親水体を有する。特定の実施形態では、配列番号877を有するグルカゴンペプチドの類縁体は、任意にスペーサーを介してアシル基またはアルキル基に共有結合している側鎖を有するアミノ酸を有し、このアシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然である。いくつかの実施形態におけるアシル基は、C4~C30の脂肪族アシル基である。他の実施形態では、アルキル基は、C4~C30アルキルである。具体的な態様では、アシル基またはアルキル基は、10番目のアミノ酸の側鎖に共有結合している。いくつかの実施形態では、7番目のアミノ酸は、IleまたはAbuである。グルカゴンアゴニストは、配列番号801~919のいずれかのアミノ酸配列を有し、さらに、グルカゴンアゴニスト活性を保持する修飾を、任意に最大1つ、2つ、3つ、4つまたは5つ有するペプチドであってもよい。特定の実施形態では、グルカゴンアゴニストは、配列番号859~919のいずれかのアミノ酸を有する。クラス2のグルカゴン関連ペプチド特定の実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、クラス2のグルカゴン関連ペプチドであり、これは、本明細書および国際特許出願PCTUS2009/474472009年6月16日出願、米国仮特許出願第61/090,448号、米国特許出願第61/151,349号その内容全体を本明細書に援用するに記載されている。クラス2のグルカゴン関連ペプチドに関する、以下のセクションに示す生物学的配列配列番号1001~1262は、国際特許出願PCTUS2009/47447における配列番号1~262に対応する。活性天然のグルカゴンは、GIP受容体を活性化せず、GLP-1受容体に対する活性が通常は天然の-GLP-1の約1である。本明細医書に記載の天然のグルカゴン配列に対する修飾によって、天然のグルカゴン配列番号1001の活性と同等またはそれよりも高いグルカゴン活性、天然のGIP配列番号1004の活性と同等またはそれよりも高いGIP活性および/または天然のGLP-1の活性と同等またはそれよりも高いGLP-1活性を示すことのできるクラス2のグルカゴン関連ペプチドが生成される。この点について、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、本明細書にてさらに説明するように、グルカゴン/GIPコアゴニスト、グルカゴン/GIP/GLP-1トリアゴニスト、GIP/GLP-1コアゴニストまたはGIPアゴニストグルカゴンペプチドのうちの1つであってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GIP受容体の活性化の活性に対するEC50が、約100nMまたはそれ未満あるいは、約75nM、約50nM、約25nM、約10nM、約8nM、約6nM、約5nM、約4nM、約3nM、約2nMまたは約1nMまたはそれ未満である。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体の活性化に対するEC50が、約100nMまたはそれ未満あるいは、約75nM、約50nM、約25nM、約10nM、約8nM、約6nM、約5nM、約4nM、約3nM、約2nMまたは約1nMまたはそれ未満である。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体の活性化に対するEC50が、約100nMまたはそれ未満あるいは、約75nM、約50nM、約25nM、約10nM、約8nM、約6nM、約5nM、約4nM、約3nM、約2nMまたは約1nMまたはそれ未満である。受容体の活性化は、受容体を過剰発現するHEK293細胞において、cAMP誘導を測定するinvitroのアッセイによって測定することができる。たとえば、実施例5で記載したように、受容体をコードするDNAと、cAMP応答配列に結合させたルシフェラーゼ遺伝子とをコトランスフェクトしたHEK293細胞をアッセイすればよい。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、天然のGIPGIP活性と比較して、GIP受容体に対する活性が、少なくとも約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約75、約100、約125、約150、約175または約200またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、天然のGIPと比較して、GIP受容体に対する活性が最大で1000、10,000、100,000または1,000,000である。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴングルカゴン活性と比較して、グルカゴン受容体に対する活性が少なくとも約1、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約250、約300、約350、約400、約450または約500またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、天然のグルカゴンと比較して、グルカゴン受容体に対する活性が、最大で1000、10,000、100,000または1,000,000である。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、天然のGLP-1GLP-1活性と比較して、GLP-1受容体に対する活性が、少なくとも約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、5、10、20、30、40、50、60、75、100、125、150、175または200またはそれよりも高い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、天然のGLP-1と比較して、GLP-1受容体に対する活性が、最大で1000、10,000、100,000または1,000,000である。受容体の天然のリガンドと比較した場合の受容体に対するクラス2のグルカゴン関連ペプチドの活性については、天然のリガンドのEC50に対するクラス2のグルカゴン関連ペプチドのEC50の反比として計算する。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体およびGIP受容体の両方に対して活性を示すグルカゴン/GIPコアゴニスト。これらのクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GIP受容体に対し、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの持つ選択性を失っている。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するクラス2のグルカゴン関連ペプチドのEC50は、そのグルカゴン受容体に対するEC50と比較して、約50倍未満、約40倍未満、約30倍未満または約20倍未満で異なる高いまたは低い。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドのGIP活性は、そのグルカゴン活性と比較して、約500倍未満、約450倍未満、約400倍未満、約350倍未満、約300倍未満、約250倍未満、約200倍未満、約150倍未満、約100倍未満、約75倍未満、約50倍未満、約25倍未満、約20倍未満、約15倍未満、約10倍未満または約5倍未満で異なる高いまたは低い。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するクラス2のグルカゴン関連ペプチドのEC50をグルカゴン受容体に対するクラス2のグルカゴン関連ペプチドのEC50で割った比は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満である。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するEC50をグルカゴン受容体に対するEC50で割った比は、約1または約1未満約0.01、約0.013、約0.0167、約0.02、約0.025、約0.03、約0.05、約0.067、約0.1、約0.2などである。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドのGIP活性をクラス2のグルカゴン関連ペプチドのグルカゴン活性と比較した比は、約500未満、約450未満、約400未満、約350未満、約300未満、約250未満、約200未満、約150未満、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満である。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対する活性をグルカゴン受容体に対する活性で割った比は、約1または約1未満約0.01、約0.013、約0.0167、約0.02、約0.025、約0.03、約0.05、約0.067、約0.1、約0.2などである。いくつかの実施形態では、7番目のアミノ酸修飾、27番目または28番目のアミノ酸までのC末端でのアミノ酸単数または複数の欠失アミノ酸27個または28個のペプチドを生じるまたはこれらの組み合わせなどによって、GLP-1活性が有意に低減または破壊される。もうひとつの態様では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体、GIP受容体、GLP-1受容体に対して活性を示すグルカゴン/GIP/GLP-1トリアゴニスト。これらのクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体とGIP受容体の両方に対し、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの選択性を失っている。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するクラス2のグルカゴン関連ペプチドのEC50は、グルカゴンおよびGLP-1受容体に対するそれぞれのEC50と比較して、約50倍未満、約40倍未満、約30倍未満または約20倍未満で異なる高いまたは低い。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドのGIP活性は、そのグルカゴン活性およびGLP-1活性と比較して、約500倍未満、約450倍未満、約400倍未満、約350倍未満、約300倍未満、約250倍未満、約200倍未満、約150倍未満、約100倍未満、約75倍未満、約50倍未満、約25倍未満、約20倍未満、約15倍未満、約10倍未満または約5倍未満で異なる高いまたは低い。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するトリアゴニストのEC50をGLP-1受容体に対するトリアゴニストのEC50で割った比は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満である。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するEC50をGLP-1受容体に対するEC50で割った比は、約1または約1未満約0.01、約0.013、約0.0167、約0.02、約0.025、約0.03、約0.05、約0.067、約0.1、約0.2などである。いくつかの実施形態では、トリアゴニストのGIP活性をトリアゴニストのGLP-1活性と比較した比は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満である。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対する活性をGLP-1受容体に対する活性で割った比は、約1または約1未満約0.01、約0.013、約0.0167、約0.02、約0.025、約0.03、約0.05、約0.067、約0.1、約0.2などである。関連の実施形態では、GIP受容体に対するトリアゴニストのEC50をグルカゴン受容体に対するトリアゴニストのEC50で割った比は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満である。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するEC50をグルカゴン受容体に対するEC50で割った比は、約1または約1未満約0.01、約0.013、約0.0167、約0.02、約0.025、約0.03、約0.05、約0.067、約0.1、約0.2などである。いくつかの実施形態では、トリアゴニストのGIP活性をトリアゴニストのグルカゴン活性と比較した比は、約500未満、約450未満、約400未満、約350未満、約300未満、約250未満、約200未満、約150未満、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満である。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対する活性をグルカゴン受容体に対する活性で割った比は、約1または約1未満約0.01、約0.013、約0.0167、約0.02、約0.025、約0.03、約0.05、約0.067、約0.1、約0.2などである。いくつかの実施形態では、GLP-1受容体に対するトリアゴニストのEC50をグルカゴン受容体に対するトリアゴニストのEC50で割った比は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満である。いくつかの実施形態では、GLP-1受容体に対するEC50をグルカゴン受容体に対するEC50で割った比は、約1または約1未満約0.01、約0.013、約0.0167、約0.02、約0.025、約0.03、約0.05、約0.067、約0.1、約0.2などである。いくつかの実施形態では、トリアゴニストのGLP-1活性をトリアゴニストのグルカゴン活性と比較した比は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満である。いくつかの実施形態では、GLP-1受容体に対する活性をグルカゴン受容体に対する活性で割った比は、約1または約1未満約0.01、約0.013、約0.0167、約0.02、約0.025、約0.03、約0.05、約0.067、約0.1、約0.2などである。さらに別の態様では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体およびGIP受容体に対する活性を示すが、グルカゴン活性は、3番目のアミノ酸修飾などによって、有意に低減または破壊されているGIP/GLP-1コアゴニスト。たとえば、この位置を、酸性、塩基性または疎水性のアミノ酸グルタミン酸、オルニチン、ノルロイシンで置換すると、グルカゴン活性が低減される。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するグルカゴンペプチドのEC50は、そのGLP-1受容体に対するEC50と比較して、約50倍未満、約40倍未満、約30倍未満または約20倍未満で異なる高いまたは低い。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドのGIP活性は、そのGLP-1活性と比較して、約25倍未満、約20倍未満、約15倍未満、約10倍未満または約5倍未満で異なる高いまたは低い。いくつかの実施形態では、これらのクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約10またはそれ未満、たとえば約1~約10あるいは、約0.1~約10あるいは、約0.1を超えるが、約10未満である。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するクラス2のグルカゴン関連ペプチドのEC50をGLP-1受容体に対するクラス2のグルカゴン関連ペプチドのEC50で割った比は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満で、1以上である。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドのGIP活性をクラス2のグルカゴン関連ペプチドのGLP-1活性と比較した比は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満または約5未満で、1以上である。別の態様では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GIP受容体に対する活性を示し、グルカゴン活性およびGLP-1活性は、3番目でのGlu、7番目でのIleによるアミノ酸修飾などによって、有意に低減または破壊されるGIPアゴニストグルカゴンペプチド。いくつかの実施形態では、これらのクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約10またはそれ未満、たとえば約1~約10あるいは、約0.1~約10あるいは、約0.1を超える、約0.5を超えるまたは約1を超えるが、約1未満、約5未満または約10未満である。いくつかの実施形態では、これらのクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体に対する活性が、天然のGLP-1の約10またはそれ未満、たとえば約1~約10あるいは、約0.1~約10あるいは、約0.1を超える、約0.5を超えるまたは約1を超えるが、約1未満、約5未満または約10未満である。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドがPEG化されていない場合、GIP受容体の活性化に対するクラス2のグルカゴン関連ペプチドのEC50が、約4nM、約2nM、約1nMまたはそれ未満であるか、あるいは、GIP受容体に対する類縁体の活性が、天然のGIPの少なくとも約1、約2、約3、約4または約5である。関連の実施形態では、GLP-1受容体の活性化に対するPEG化されていないクラス2のグルカゴン関連ペプチドのEC50が、約4nM、約2nM、約1nMまたはそれ未満であるか、GLP-1受容体に対する活性が、天然のGLP-1の少なくとも約1、約2、約3、約4または約5である。さらに他の関連の実施形態では、PEG化されていないクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体の活性化に対するEC50が、約4nM、約2nM、約1nMまたはそれ未満であるか、あるいは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの少なくとも約5、約10、約15または約20である。いくつかの実施形態では、PEG化されていないクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約1未満である。他の実施形態では、PEG化されていないクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体に対する活性が、天然のGLP-1の約10未満、約5未満または約1未満である。クラス2のグルカゴン関連ペプチドがPEGなどの親水体に結合している実施形態では、1つまたは2つ以上の受容体に対する相対EC50が、さらに高くなる約10倍高くなるなどことがある。たとえば、PEG化した類縁体は、GIP受容体の活性化に対するEC50が約10nMまたはそれ未満であるか、クラス2のグルカゴン関連ペプチドのGIP受容体に対する活性が、天然のGIPの少なくとも約0.1、約0.2、約0.3、約0.4または約0.5である。関連の実施形態では、PEG化されたクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体の活性化に対するEC50が約10nMまたはそれ未満であるか、GLP-1受容体に対する活性が、天然のGLP-1の少なくとも約0.1、約0.2、約0.3、約0.4または約0.5である。さらに他の関連の実施形態では、PEG化されたクラス2のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体の活性化に対するEC50が約10nMまたはそれ未満であるか、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも約0.5、約1、約1.5または約2である。いくつかの実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約1未満である。他の実施形態では、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体に対する活性が、天然のGLP-1の約10、約5または約1である。修飾クラス2のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に開示する修飾によって、GIP活性、グルカゴン活性および/またはGLP-1活性が高められたグルカゴンペプチドを生成するようグルカゴン配列番号1001を操作することができる。クラス2のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に開示する他の修飾によって、得られるペプチドの半減期が延び、溶解性が高まり、あるいは、安定性が向上する。クラス2のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に開示するさらに他の修飾は、活性に対しては何ら影響しないか、所望の活性単数または複数を破壊することなく生成可能なものである。同一の目的GIP活性を高めるなどを果たすクラス2のグルカゴン関連ペプチドに関する組み合わせを、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。特性を増強するクラス2のグルカゴン関連ペプチド単体またはこれに関する一組の組み合わせを、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよく、たとえばGIP活性および/またはGLP-1活性を高めることを、半減期の延長と組み合わせてもよい。関連の実施形態では、アミノ酸修飾のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたは7つ以上が、非保存的な置換、付加または欠失であってもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸修飾のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたは7つ以上が、保存的な置換であってもよい。GIP性に影響する修飾1番目のアミノ酸修飾によって、GIP受容体に対する活性が増強される。たとえば、1番目のヒスチジンを、高分子芳香族アミノ酸、任意に、Tyr、Phe、Trp、アミノフェニルアラニン、ニトロフェニルアラニン、クロロフェニルアラニン、スルホフェニルアラニン、4-ピリジルアラニン、メチルチロシンまたは3-アミノチロシンで置換する。1番目のTyrと12番目~29番目のアミノ酸に対応する領域内でのα螺旋の安定化とを組み合わせると、GIP受容体およびGLP-1受容体ならびにグルカゴン受容体を活性化するクラス2のグルカゴン関連ペプチドが提供された。α螺旋構造は、たとえば、共有結合または非共有結合の分子内架橋の形成あるいは、12番目~29番目あたりで、α螺旋を安定化するアミノ酸α,α-二置換アミノ酸などで置換するアミノ酸置換および/またはこれを挿入することによって安定化可能なものである。27番目および/または28のアミノ酸修飾、任意に29番目のアミノ酸修飾によって、GIP受容体に対する活性が増強される。たとえば、27番目のMetを高分子脂肪族アミノ酸任意にLeuに置換し、28番目のAsnを低分子脂肪族アミノ酸任意にAlaに置換し、29番目のThrを低分子脂肪族アミノ酸任意にGlyに置換する。27番目~29番目をLAGに置換すると、これらの位置でのGIP活性が、天然のMNT配列よりも高くなる。12番目のアミノ酸修飾によって、GIP受容体に対する活性が増強される。たとえば、12番目を高分子非極性脂肪族アミノ酸任意にIleに置換する。17番目および/または18番目のアミノ酸修飾によって、GIP受容体に対する活性が増強される。たとえば、17番目を極性残基任意にGlnに置換し、18番目を低分子脂肪族アミノ酸任意にAlaに置換する。17番目と18番目をQAに置換すると、これらの位置でのGIP活性が、天然のRR配列より高くなる。12番目から29番目のアミノ酸側鎖間での分子内架橋の形成を可能にする修飾によって、GIP受容体に対する活性が増加する。たとえば、i番目とi4番目またはj番目とj3番目またはk番目とk7番目の2つのアミノ酸の側鎖間の共有結合によって、分子内架橋を形成してもよい。例示としての実施形態では、この架橋は、12番目と16番目の間、16番目と20番目の間、20番目と24番目の間、24番目と28番目の間または17番目と20番目の間である。他の実施形態では、これらの位置で、正の電荷を持つアミノ酸と負の電荷を持つアミノ酸との間に、塩結合などの非共有結合の相互作用を形成してもよい。GIP受容体の活性を高める上述した修飾を、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。GIP受容体の活性を高める修飾の組み合わせを用いると、通常は、このような修飾のどれを単独で用いる場合よりも、GIP活性が高くなる。グルカゴン活性に影響する修飾いくつかの実施形態では、天然のグルカゴン配列番号1001の16番目のアミノ酸修飾によって、グルカゴン活性が増強される。非限定的な例として、このような増強された活性は、16番目の天然のセリンを、グルタミン酸で置換あるいは、原子4個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸で置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の1つで置換あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子N、O、S、Pなどを含有し、原子約4個または3個~5個の長さの側鎖を有する電荷を持つアミノ酸で置換することによって、与えられるものである。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、グルカゴン受容体に対するもとの選択性を、GLP-1受容体に対して保持する。3番目の天然のグルタミンから、酸性、塩基性または疎水性のアミノ酸への置換などの3番目のアミノ酸修飾によって、グルカゴン受容体の活性を低減してもよい。たとえば、3番目をグルタミン酸、オルニチンまたはノルロイシンで置換すると、グルカゴン受容体の活性が実質的に低減または破壊される。3番目のグルタミンを本明細書に記載するようなグルタミン類縁体で修正することによって、グルカゴン受容体に対する活性を維持または増強してもよい。たとえば、グルカゴンアゴニストは、配列番号1243~1248、1250、1251、1253~1256のうち、どのアミノ酸配列を含むものであってもよい。グルカゴンペプチドまたはその類縁体のC末端領域12番目~29番目のアミノ酸のα螺旋構造を安定化する修飾によって、1番目と2番目のアミノ酸修飾によって低下したグルカゴン活性が回復される。たとえば、i番目とi4番目またはj番目とj3番目またはk番目とk7番目の2つのアミノ酸の側鎖間の共有結合によって、分子内架橋を形成してもよい。他の実施形態では、これらの位置で、正の電荷を持つアミノ酸と負の電荷を持つアミノ酸との間に、塩結合などの非共有結合の相互作用を形成してもよい。さらに他の実施形態では、所望の活性が保たれる位置で、このC末端領域アミノ酸12番目~29番目に、1個または2個以上のα,α-二置換アミノ酸を挿入または置換する。たとえば、16番目、20番目、21番目または24番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所またはすべてを、AIBなどのα,α-二置換アミノ酸に置換する。GLP-1活性に影響する修飾C末端のアミノ酸のカルボン酸を、アミドまたはエステルなどの電荷が中性の基で置換することによって、GLP-1受容体に対する活性が増強される。また、本明細書にてさらに説明するように、たとえば2つのアミノ酸の側鎖間での分子内架橋の形成あるいは、α螺旋を安定化するアミノ酸α,α-二置換アミノ酸などを有する12番目~29番目あたりでの、アミノ酸の置換および/または挿入によって、グルカゴンのC末端領域アミノ酸12番目~29番目のあたりにおけるα螺旋構造を安定化することで、GLP-1受容体に対する活性も増強される。例示としての実施形態では、12番目と16番目、13番目と17番目、16番目と20番目、17番目と21番目、20番目と24番目または24番目と28番目のアミノ酸の対の側鎖i=12、16、20または24のアミノ酸の対は、互いに結合しているため、グルカゴンのα螺旋を安定させる。いくつかの実施形態では、架橋またはリンカーは、特に架橋がi番目とi4番目の間にある場合、原子約8個または約7個~約9個の長さである。いくつかの実施形態では、特に架橋がj番目とj3番目の間にある場合、架橋またはリンカーは、原子約6個または約5個~約7個の長さである。いくつかの実施形態では、a16番目の天然のセリンを、グルタミン酸で置換あるいは、原子4個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸で置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の1つで置換あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子N、O、S、Pなどを含有し、原子約4個または3個~5個の長さの側鎖を有する電荷を持つアミノ酸で置換すること、b20番目の天然のグルタミンを、電荷を持つか水素結合でき、かつ、少なくとも原子約5個または約4個~約6個の長さの側鎖を有する別の親水性アミノ酸、たとえば、リジン、シトルリン、アルギニンまたはオルニチンで置換することによって、分子内架橋が形成される。16番目と20番目のこのようなアミノ酸の側鎖は、塩結合を形成可能であるか、共有結合可能である。いくつかの実施形態では、2つのアミノ酸が互いに結合して、ラクタム環が形成される。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドのC末端領域におけるα螺旋構造の安定化は、ラクタム架橋以外の分子内架橋の形成によって達成される。たとえば、好適な共有結合方法は、オレフィンメタセシス、ランチオニンを基にした環化、ジスルフィド結合または修飾された硫黄含有架橋の形成、α,ω-ジアミノアルカンでの繋ぎの使用、金属原子架橋の形成のうちの1つまたは2つ以上を含み、他のペプチド環化手段もα螺旋の安定化に用いられる。さらに他の実施形態では、所望の活性が保たれる位置で、このC末端領域アミノ酸12番目~29番目に、1個または2個以上のα,α-二置換アミノ酸を挿入または置換する。たとえば、16番目、20番目、21番目または24番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所またはすべてを、AIBなどのα,α-二置換アミノ酸に置換する。本明細書に記載するような20番目のアミノ酸修飾によって、GLP-1受容体に対する活性が高められる。GPSSGAPPPS配列番号1095またはXGPSSGAPPPS配列番号1096をC末端に付加することによって、GLP-1受容体に対する活性が高められる。本明細書に記載するように、18番目、28番目または29番目のアミノ酸あるいは、18番目と29番目のアミノ酸を修飾することで、このような類縁体でのGLP-1活性を、さらに高めることが可能である。10番目のアミノ酸を修飾して高分子芳香族アミノ酸残基任意にTrpにすることで、GLP-1活性が、さらに適度に高められる。たとえば、本明細書に記載するような7番目のアミノ酸修飾によって、GLP-1受容体に対する活性が低下する。18番目を天然のアルギニンからアラニンに置換することによって、GLP-1受容体に対する活性を、さらに増強することが可能である。GLP-1受容体の活性を高める、クラス2のグルカゴン関連ペプチドに関して上述したいずれかの修飾を、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。GLP-1受容体の活性を高める修飾の組み合わせを用いると、通常は、このような修飾のどれを単独で用いる場合よりも、GLP-1活性が高くなる。たとえば、本発明は、16番目、20番目、C末端のカルボン酸基に修飾を有し、任意に、16番目と20番目のアミノ酸の間に共有結合を有するグルカゴンペプチド;16番目とC末端のカルボン酸基に修飾を有するグルカゴンペプチド;16番目と20番目に修飾を有し、任意に、16番目と20番目のアミノ酸の間に共有結合を有するグルカゴンペプチド;20番目とC末端のカルボン酸基に修飾を有するグルカゴンペプチドを提供するものである。DPP-IV耐性を改善する修飾1番目および/または2番目の修飾によって、ジペプチジルペプチダーゼIVDPPIVによる切断に対するペプチドの耐性を高めることが可能である。たとえば、1番目および/または2番目を、本明細書に記載するようなDPP-IV耐性アミノ酸に置換してもよい。いくつかの実施形態では、2番目のアミノ酸をN-メチルアラニンに置換する。2番目2番目のAIBなどの修飾ならびに、場合によっては1番目1番目のDMIAなどの修飾によって、グルカゴン活性が、ときに大幅に低下することが観察された。驚くべきことに、本明細書に記載するように、グルカゴンアミノ酸12番目~29番目のあたりのC末端領域のα螺旋構造を、たとえば2つのアミノ酸の側鎖間での共有結合の形成によって安定化することで、このグルカゴン活性の低下を回復可能である。いくつかの実施形態では、この共有結合は、i番目とi4番目のアミノ酸の間またはj番目とj3番目のアミノ酸の間、たとえば、12番目と16番目、16番目と20番目、20番目と24番目、24番目と28番目または17番目と20番目のアミノ酸の間である。例示としての実施形態では、この共有結合は、16番目のグルタミン酸と20番目のリジンとの間のラクタム架橋である。いくつかの実施形態では、この共有結合は、本明細書に記載するようなラクタム架橋以外の分子内架橋である。分解を低減する修飾一例としてのさらに別の実施形態では、特に酸性バッファーまたはアルカリ性バッファーでの経時的なペプチドの分解を低減するように、配列番号1001の15番目および/または16番目のアミノ酸を修飾することによって、クラス2のグルカゴン関連ペプチドのいずれかをさらに修飾して安定性を改善してもよい。このような修飾によって、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間のペプチド結合の切断が低減される。例示としての実施形態では、15番目のアミノ酸修飾が欠失であるか、Aspからグルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸への置換である。他の例示としての実施形態では、16番目のアミノ酸修飾が欠失であるか、SerからThrまたはAIBへの置換である。他の例示としての実施形態では、16番目のSerをグルタミン酸に置換するか、原子4個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の1つに置換する。いくつかの実施形態では、天然のペプチドの27番目に存在するメチオニン残基を、たとえば欠失または置換によって修飾する。このような修飾によって、ペプチドの酸化による分解が防止されることがある。いくつかの実施形態では、27番目のMetを、ロイシン、イソロイシンまたはノルロイシンに置換する。いくつかの具体的な実施形態では、27番目のMetをロイシンまたはノルロイシンに置換する。いくつかの実施形態では、20番目および/または24番目のグルタミンを、たとえば欠失または置換によって修飾する。このような修飾によって、Glnの脱アミド化によって生じる分解を低減することができる。いくつかの実施形態では、20番目および/または24番目のGlnを、Ser、Thr、AlaまたはAIBに置換する。いくつかの実施形態では、20番目および/または24番目のGluを、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンに置換する。いくつかの実施形態では、21番目のAspを、たとえば欠失または置換によって修飾する。このような修飾によって、Aspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減することができる。いくつかの実施形態では、21番目を、Glu、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸に置換する。いくつかの具体的な実施形態では、21番目をGluで置換する。α螺旋構造の安定化クラス2のグルカゴン関連ペプチドのC末端領域アミノ酸12番目~29番目のあたりでのα螺旋構造の安定化によって、GLP-1活性および/またはGIP活性が増強され、1番目および/または2番目のアミノ酸修飾によって低下していたグルカゴン活性が回復する。α螺旋構造は、たとえば、共有結合または非共有結合の分子内架橋の形成あるいは、12番目~29番目あたりで、α螺旋を安定化するアミノ酸α,α-二置換アミノ酸などで置換するアミノ酸置換および/またはこれを挿入することによって安定化可能なものである。GIPアゴニストのα螺旋構造の安定化については、本明細書に記載するようにして達成すればよい。アシル化およびアルキル化いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のグルカゴンペプチドを、アシル基またはアルキル基、たとえば、本明細書に記載するような天然アミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基を含むように修飾する。アシル化またはアルキル化によって、グルカゴンペプチドの血中半減期を延ばすことが可能である。好都合なことに、アシル化またはアルキル化は、作用開始を遅らせるおよび/またはグルカゴン受容体および/またはGLP-1受容体での作用時間を延ばすおよび/またはDPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善するおよび/または溶解性を改善する。グルカゴンペプチドのグルカゴン受容体および/またはGLP-1受容体および/またはGIP受容体に対する活性を、アシル化後も維持してもよい。いくつかの実施形態では、アシル化されたグルカゴンペプチドの活性は、グルカゴンペプチドのアシル化されていないものの活性に匹敵する。本明細書に記載するように、クラス2のグルカゴン関連ペプチドを、親水体が結合した同一のアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよいし、異なるアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、グルカゴンペプチドの10番目のアミノ酸に共有結合しているアシル基またはアルキル基を有するように修飾されたグルカゴンペプチドを提供するものである。グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドの10番目のアミノ酸とアシル基またはアルキル基との間に、スペーサーをさらに有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、脂肪酸または胆汁酸あるいは、これらの塩、たとえば、C4~C30脂肪酸、C8~C24脂肪酸、コール酸、C4~C30アルキル、C8~C24アルキルあるいは、胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルである。スペーサーは、アシル基またはアルキル基を結合するための好適な反応性基を有する部分であれば、どの部分であってもよい。例示としての実施形態では、スペーサーは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性または疎水性の二官能性スペーサーであってもよい。いくつかの実施形態では、スペーサーは、Trp、Glu、Asp、Cysならびに、NH2CH2CH2OnCH2mCOOHを有するスペーサーからなる群から選択され、式中、mは1~6の任意の整数であり、nは2~12の任意の整数である。このようなアシル化グルカゴンペプチドされたまたはアルキル化されたグルカゴンペプチドは、親水体、任意にポリエチレングリコールをさらに含むものであってもよい。上記のグルカゴンペプチドはいずれも、2個のアシル基または2個のアルキル基またはこれらの組み合わせを有するものであってもよい。結合体と融合体GIPアゴニストを、任意に共有結合を介して、また、任意にリンカーを介して、本明細書に記載するような結合体部分に結合することが可能である。他の実施形態では、第2のペプチドは、XGPSSGAPPPS配列番号1096であり、ここで、Xは、20種類の一般的なアミノ酸、たとえば、グルタミン酸、アスパラギン酸またはグリシンから選択される。いくつかの実施形態では、Xは、そのアミノ酸の側鎖に共有結合している親水体をさらに有するCysなどのアミノ酸を表す。このようなC末端の延長部分は、溶解性を改善し、GIP活性またはGLP-1活性をも改善できることがある。グルカゴンペプチドがカルボキシ末端の延長部分をさらに有するいくつかの実施形態では、延長部分のカルボキシ末端のアミノ酸が、カルボン酸ではなくアミド基またはエステル基で終端する。いくつかの実施形態では、たとえば、C末端の延長部分を有するグルカゴンペプチドにおいて、天然のグルカゴンペプチドの29番目のスレオニンをグリシンに置換する。たとえば、29番目をスレオニンからグリシンへと置換し、GPSSGAPPPS配列番号1095のC末端の延長部分を有するグルカゴンペプチドは、同一のC末端の延長部分を有するように修飾した天然のグルカゴンよりもGLP-1受容体に対する活性が4倍高い。このT29G置換を本明細書に開示の他の修飾と併用して、GLP-1受容体に対するグルカゴンペプチドの親和性を高めることが可能である。たとえば、T29G置換を、S16EおよびN20Kのアミノ酸置換と組み合わせ、任意に16番目と20番目との間のラクタム架橋も組み合わせ、さらに任意に、本明細書に記載するようなPEG鎖の付加も組み合わせることが可能である。いくつかの実施形態では、C末端にアミノ酸を付加し、この追加のアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンからなる群から選択される。溶解性を高める修飾もうひとつの実施形態では、好ましくは配列番号1001の27番目よりC末端側の位置でのアミノ酸置換および/または電荷を持つアミノ酸をペプチドのC末端領域に導入する付加によって、グルカゴンペプチドの溶解性を改善することが可能である。任意に、電荷を持つ、1個、2個または3個のアミノ酸を、C末端領域内、好ましくは27番目よりC末端側に導入してもよい。いくつかの実施形態では、28番目および/または29番目の天然のアミノ酸単数または複数を、1個または2つ個電荷を持つアミノ酸に置換するおよび/または別の実施形態では、電荷を持つ1~3個のアミノ酸をペプチドのC末端に付加する。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうちの1個、2個またはすべてが、負の電荷を持つ。いくつかの実施形態では、負の電荷を持つ酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。保存的な置換などの追加の修飾をグルカゴンペプチドにほどこしてもよく、このような修飾をしても、依然としてGIP活性かつ任意にGLP-1活性および/またはグルカゴン活性を保持できる。他の修飾GIP活性を高めるまたは低下させ、グルカゴン受容体の活性を高めるまたは低下させ、GLP-1受容体の活性を高めるクラス2のペプチドに関して上述した修飾を、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。クラス2のグルカゴン関連ペプチドに関して上述したどの修飾も、クラス2のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に記載するような溶解性および/または安定性および/または作用時間の増大などの他の望ましい特性を与える、他の修飾と組み合わせることが可能である。あるいは、クラス2のグルカゴン関連ペプチドに関して上述したどの修飾も、溶解性または安定性または活性に実質的に影響しない、クラス2のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に記載の他の修飾と組み合わせることが可能である。修飾の例として以下のものがあげられるが、これらに限定されるものではない。A1個、2個、3個または4個以上の電荷を持つアミノ酸単数または複数を、天然のグルカゴンのC末端領域、好ましくは27番目よりC末端側の位置に導入することなどによる、溶解性の改善。このような電荷を持つアミノ酸は、28番目または29番目などで、天然のアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することあるいは、27番目、28番目または29番目の後などに、電荷を持つアミノ酸を付加することによって導入可能なものである。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、負の電荷を持つ。他の実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、正の電荷を持つ。このような修飾によって、25°Cで24時間後に測定すると、約5.5~約8の特定のpH、たとえばpH7で、天然のグルカゴンと比較して、溶解性が少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍またはそれより高くなるなど、溶解性が高まる。Bペプチドの16番目、17番目、20番目、21番目、24番目または29番目、C末端の延長部分の範囲内またはC末端のアミノ酸などで、本明細書に記載するようなポリエチレングリコール鎖などの親水体を付加することによる、溶解性および作用時間または血中半減期の増大、C本明細書に記載するようなグルカゴンペプチドのアシル化またはアルキル化による、溶解性の増大および/または作用時間または血中半減期の延長および/または作用開始を遅らせること、D本明細書に記載するような1番目または2番目におけるアミノ酸の修飾による、ジペプチジルペプチダーゼIVDPPIVでの切断に対する耐性を導入することによる、作用時間または血中半減期の延長。E欠失あるいは、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸への置換などの15番目のAspの修飾による、安定性の向上。このような修飾によって、25°Cで24時間後に、もとのペプチドの少なくとも75、80、90、95、96、97、98または99、最大100が保持されるなど、pH5.5~8の範囲内でのあるpHにおいて、分解または切断を低減することができる。このような修飾は、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間のペプチド結合の切断を低減するものである。FThrまたはAIBへの置換など、16番目のSerの修飾による、安定性の向上。このような修飾によって、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間のペプチド結合の切断も低減される。Gロイシンまたはノルロイシンへの置換などによる、27番目のメチオニンの修飾による安定性の向上。このような修飾によって、酸化による分解を低減することができる。また、Ser、Thr、AlaまたはAIBへの置換など、20番目または24番目のGluの修飾によって、安定性を向上させることも可能である。このような修飾によって、Glnの脱アミド化によって生じる分解を低減することができる。Gluへの置換など、21番目のAspの修飾によって安定性を向上させることが可能である。このような修飾によって、Aspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減することができる。H活性には実質的に影響しない非保存的なまたは保存的な置換、付加または欠失、たとえば、2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上における保存的な置換、これらの位置の1個または2個以上のアミノ酸からAlaへの置換、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上におけるアミノ酸の欠失あるいは、29番目のアミノ酸の欠失任意に、C末端のカルボン酸基からC末端のアミドまたはエステルへの変更を組み合わせてもよい、12番目のLysからArgへの置換、10番目のTyrからValまたはPheへの置換、GPSSGAPPPS配列番号1095をC末端に付加することで、PEG化後も活性が保たれる。天然のグルカゴンペプチドの位置には、親ペプチドの活性を少なくともいくらかは保ったままで修飾可能なものがある。したがって、本出願人らは、2番目、5番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目にある1個または2個以上のアミノ酸を、天然のグルカゴンペプチドに存在するものとは異なるアミノ酸で置換し、それでもなおグルカゴン受容体に対する活性を保持できると予想している。いくつかの実施形態では、18番目を、Ala、SerまたはThrからなる群から選択されるアミノ酸に置換する。いくつかの実施形態では、20番目のアミノ酸を、Ser、Thr、Lys、Arg、Orn、シトルリンまたはAIBに置換する。いくつかの実施形態では、21番目を、Glu、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸に置換する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、16番目、17番目、18番目、20番目、21番目、23番目、24番目、27番目、28番目、29番目から選択される1~10個のアミノ酸修飾を有する。例示としての実施形態では、この修飾は、17番目のグルタミン、18番目のアラニン、21番目のグルタミン酸、23番目のイソロイシン、24番目のアラニン、27番目のバリン、29番目のグリシンからなる群から選択される1個または2個以上のアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、17番目~26番目から選択される1~2個のアミノ酸が、親ペプチドと異なる。他の実施形態では、17番目~22番目から選択される1~2個のアミノ酸が、親ペプチドと異なる。さらに他の実施形態では、修飾は、17番目のグルタミン、18番目のアラニン、21番目のグルタミン酸、23番目のイソロイシン、24番目のアラニンである。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドのカルボキシ末端に、1個または2個以上のアミノ酸を付加する。このアミノ酸は通常、20種類の一般的なアミノ酸から選択され、いくつかの実施形態では、このアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸に代えてアミド基を有する。例示としての実施形態では、付加されるアミノ酸は、グルタミン酸およびアスパラギン酸およびグリシンからなる群から選択される。活性を破壊しない他の修飾は、W10またはR20を含む。いくつかの実施形態では、1個または2個のアミノ酸残基でC末端を短縮することによって、本明細書に開示のクラス2のグルカゴン関連ペプチドを修飾するが、グルカゴン受容体、GLP-1受容体および/またはGIP受容体に対する同様の活性は保持されたままである。これに関して、29番目および/または28番目のアミノ酸を欠失させることが可能である。例示としての実施形態本発明のいくつかの実施形態によれば、GIPアゴニスト活性を有するグルカゴン配列番号1001の類縁体は、aGIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、b類縁体のC末端領域アミノ酸12番目~29番目のα螺旋構造を安定化する修飾、c任意に、1~10個1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個などのさらに別のアミノ酸修飾を伴う、配列番号1001を有する。いくつかの実施形態では、類縁体は、本明細書に記載したGIP受容体に対する天然のGIPの活性あるいは、GIP受容体に対する他の任意の活性レベルの少なくとも約1を示す。特定の実施形態では、α螺旋構造を安定化する修飾は、分子内架橋を提供または導入するものであり、たとえば、本明細書に記載したものなどの共有結合の分子内架橋を含む。いくつかの実施形態における共有結合の分子内架橋は、ラクタム架橋である。これらの実施形態の類縁体のラクタム架橋は、本明細書に記載するようなラクタム架橋であってもよい。たとえば、α螺旋構造の安定化セクションのラクタム架橋についての教示内容を参照のこと。たとえば、ラクタム架橋は、i番目のアミノ酸とi4番目のアミノ酸の側鎖間あるいは、j番目のアミノ酸とj3番目のアミノ酸の側鎖間のものであってもよいiは12、13、16、17、20または24であり、jは17である。特定の実施形態では、ラクタム架橋は、16番目と20番目のアミノ酸の間であってもよく、この場合、16番目および20番目のうちの一方のアミノ酸はGluに置換され、16番目と20番目の他方のアミノ酸はLysに置換される。別の実施形態では、α螺旋構造を安定化する修飾は、類縁体の16番目、20番目、21番目、24番目における、1つ、2つ、3つまたは4つのα,α-二置換アミノ酸の導入である。いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸はAIBである。特定の態様では、α,α-二置換アミノ酸AIBなどは20番目にあり、16番目のアミノ酸を、本明細書に記載の式IVのアミノ酸などの正の電荷を持つアミノ酸に置換する。式IVのアミノ酸は、ホモリジン、Lys、Ornまたは2,4-ジアミノ酪酸Dabであってもよい。本発明の具体的な態様では、1番目でのアミノ酸修飾は、Hisから、イミダゾール側鎖を欠いたアミノ酸たとえば高分子芳香族アミノ酸Tyrなどへの置換である。特定の態様では、グルカゴンの類縁体は、27番目、28番目、29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾である。たとえば、27番目のMetを高分子脂肪族アミノ酸任意にLeuに置換可能であり、28番目のAsnを低分子脂肪族アミノ酸任意にAlaに置換可能であり、29番目のThrを低分子脂肪族アミノ酸任意にGlyに置換可能であり、あるいは、上記の2つまたは3つを組み合わせてもよい。具体的な実施形態では、グルカゴンの類縁体は、27番目のLeu、28番目のAla、29番目のGlyまたはThrを有する。本発明の特定の実施形態では、グルカゴンの類縁体は、29番目のアミノ酸よりC末端側で1~21個のアミノ酸からなる延長部分を有する。延長部分は、配列番号1095または1096などのアミノ酸配列を有するものであってもよい。上記に加えてあるいは上記に代えて、グルカゴンの類縁体は、延長部分の1~6個のアミノ酸が正の電荷を持つアミノ酸である、延長部分を有するものであってもよい。正の電荷を持つアミノ酸は、Lys、ホモリジン、Orn、Dabを含むがこれらに限定されるものではない、式IVのアミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態におけるグルカゴンの類縁体は、本明細書に記載するようにアシル化されたまたはアルキル化されている。たとえば、アシル基またはアルキル基は、本明細書にてさらに説明するように、類縁体の10番目または40番目でスペーサーを介してあるいは介さずに、グルカゴンの類縁体に結合していてもよい。上記に加えてあるいは上記に代えて、本明細書にてさらに説明するような親水体を含むように類縁体を修飾してもよい。さらに、いくつかの実施形態では、類縁体は、以下の修飾のうちのいずれか1つまたはそれらの組み合わせを有する。a2番目のSerにおける、D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチルセリン、AIB、Valまたはα-アミノ-N-酪酸との置換、b10番目のTyrにおける、Trp、Lys、Orn、Glu、PheまたはValとの置換、c10番目のLysへのアシル基の結合、d12番目のLysにおける、ArgまたはIleとの置換、e16番目のSerにおける、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、GlyまたはAIBとの置換、f17番目のArgにおける、Glnとの置換、g18番目のArgにおける、Ala、Ser、ThrまたはGlyとの置換、h20番目のGlnにおける、Ser、Thr、Ala、Lys、シトルリン、Arg、OrnまたはAIBとの置換、i21番目のAspにおける、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸との置換、j23番目のValにおける、Ileとの置換、k24番目のGlnにおける、Asn、Ser、Thr、AlaまたはAIBとの置換、l2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、819番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目のいずれかにおける保存的な置換。例示としての実施形態では、GIPアゴニスト活性を有するグルカゴン配列番号1001の類縁体は、以下の修飾を有する。aGIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、bi番目とi4番目のアミノ酸の側鎖間またはj番目とj3番目のアミノ酸の側鎖間でのラクタム架橋、iは12、13、16、17、20または24であり、jは17である、c27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、27番目および/または28番目におけるアミノ酸修飾、d1~9個または1~6個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個のさらなるアミノ酸修飾、かつ、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。これらの実施形態の類縁体のラクタム架橋は、本明細書に記載するようなラクタム架橋であってもよい。たとえば、α螺旋構造の安定化セクションのラクタム架橋についての教示内容を参照のこと。たとえば、ラクタム架橋は、16番目と20番目のアミノ酸の間であってもよく、この場合、16番目および20番目のうちの一方のアミノ酸はGluに置換され、16番目と20番目の他方のアミノ酸はLysに置換される。これらの実施形態によれば、類縁体は、たとえば、配列番号1005~1094のいずれかのアミノ酸配列を有するものであってもよい。他の例示としての実施形態では、GIPアゴニスト活性を有するグルカゴン配列番号1001の類縁体は、以下の修飾を有する。aGIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、b類縁体の16番目、20番目、21番目、24番目における1個、2個、3個またはすべてのアミノ酸が、α,α-二置換アミノ酸で置換されていること、c27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、27番目および/または28番目におけるアミノ酸修飾、d1~9個または1~6個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個のさらなるアミノ酸修飾、かつ、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。これらの実施形態の類縁体のα,α-二置換アミノ酸は、アミノイソ酪酸AIBあるいは、メチル、エチル、プロピル、n-ブチルから選択される同一の基または異なる基で二置換されたアミノ酸またはシクロオクタンまたはシクロヘプタン1-アミノシクロオクタン-1-カルボン酸などで二置換されたアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、どのようなα,α-二置換アミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、α,α-二置換アミノ酸はAIBである。特定の実施形態では、20番目のアミノ酸が、AIBなどのα,α-二置換アミノ酸で置換されている。これらの実施形態によれば、類縁体は、たとえば、配列番号1099~1141、1144~1164、1166~1169、1173~1178のいずれのアミノ酸配列を含むものであってもよい。さらに他の例示としての実施形態では、GIPアゴニスト活性を有するグルカゴン配列番号1001の類縁体は、以下の修飾を有する。aGIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾b16番目のSerにおける、式IVのアミノ酸とのアミノ酸置換式中、nは、1~16または1~10または1~7または1~6または2~6であり、R1およびR2は各々独立に、H、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択され、式中、R7は、HまたはOHであり、式IVのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を有するc20番目におけるGlnからα,α-二置換アミノ酸に置換するアミノ酸置換d27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、27番目および/または28番目におけるアミノ酸修飾e1~9個または1~6個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個のさらなるアミノ酸修飾かつ、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。これらの実施形態の類縁体の式IVのアミノ酸は、式IVのアミノ酸など、どのようなアミノ酸であってもよく、式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16である。特定の実施形態では、nは、2、3、4または5であり、この場合、アミノ酸は、それぞれDab、Orn、Lysまたはホモリジンである。これらの実施形態の類縁体のα,α-二置換アミノ酸は、アミノイソ酪酸AIBあるいは、メチル、エチル、プロピル、n-ブチルから選択される同一の基または異なる基で二置換されたアミノ酸またはシクロオクタンまたはシクロヘプタン1-アミノシクロオクタン-1-カルボン酸などで二置換されたアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、どのようなα,α-二置換アミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、α,α-二置換アミノ酸はAIBである。これらの実施形態によれば、類縁体は、たとえば、配列番号1099~1165のいずれかのアミノ酸配列を含むものであってもよい。さらに他の例示としての実施形態では、GIPアゴニスト活性を有するグルカゴン配列番号1001の類縁体は、aGIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾と、b29番目のアミノ酸よりC末端側で約1~約21個のアミノ酸からなる延長部分この場合、延長部分のアミノ酸の少なくとも1個がアシル化されたまたはアルキル化されていると、を有し、この場合、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。いくつかの実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、式I、式IIまたは式IIIのアミノ酸である。一層具体的な実施形態では、式Iのアミノ酸は、Dab、Orn、Lysまたはホモリジンである。また、いくつかの実施形態では、約1~約21個のアミノ酸からなる延長部分は、GPSSGAPPPS配列番号1095またはXGPSSGAPPPS配列番号1096Xは任意のアミノ酸であるまたはGPSSGAPPPK配列番号1170またはXGPSSGAPPPK配列番号1171またはXGPSSGAPPPSK配列番号1172のアミノ酸配列を有し、ここで、Xは、Glyまたは低分子脂肪族アミノ酸または非極性アミノ酸またはわずかに極性のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、約1~約21個のアミノ酸は、配列番号1095、1096、1170、1171または1172と比較して、1個または2個以上の保存的な置換を含む配列を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、C末端が伸長した類縁体の37番目、38番目、39番目、40番目、41番目、42番目または43番目にある。特定の実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、C末端が伸長した類縁体の40番目にある。いくつかの実施形態では、GIPアゴニスト活性を有する類縁体は、27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、27番目および/または28番目のアミノ酸修飾を有する。上述した例示としての実施形態のいずれにおいても、GIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾は、Hisから、イミダゾール側鎖を欠いているアミノ酸への置換であってもよい。1番目のアミノ酸修飾は、たとえば、Hisから高分子芳香族アミノ酸への置換であってもよい。いくつかの実施形態では、高分子芳香族アミノ酸は、Tyrなどをはじめとして、本明細書に記載したうちのいずれであってもよい。また、上記の例示としての実施形態に鑑みて、27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾は、本明細書に記載のこれらの位置でのどのような修飾であってもよい。たとえば、27番目のMetを高分子脂肪族アミノ酸任意にLeuに置換可能であり、28番目のAsnを低分子脂肪族アミノ酸任意にAlaに置換可能であるおよび/または29番目のThrを低分子脂肪族アミノ酸任意にGlyに置換可能である。あるいは、類縁体は、このような27番目および/または28番目のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。上記の例示としての実施形態の類縁体は、1~9個または1~6個の追加のアミノ酸修飾、たとえば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、GIP受容体、GLP-1受容体、グルカゴン受容体のいずれかに対する活性を高めるまたは低下させる、溶解性を改善する、作用時間または血中半減期を改善する、作用開始を遅らせるまたは安定性を高める、本明細書に記載のいずれかの修飾などを、さらに含むものであってもよい。類縁体は、たとえば、12番目のアミノ酸修飾、任意にIleへの置換および/または17番目および18番目のアミノ酸修飾、任意に17番目におけるQとの置換および18番目におけるAとの置換および/またはGPSSGAPPPS配列番号1095またはXGPSSGAPPPS配列番号1096あるいは、配列番号1095または1096と比較して1個または2個以上の保存的な置換を有する配列の、C末端への付加をさらに含むものであってもよい。類縁体は、以下の修飾のうちの1つまたは2つ以上を含むものであってもよい。i2番目のSerにおける、D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチルセリン、AIB、Valまたはα-アミノ-N-酪酸との置換、ii10番目のTyrにおける、Trp、Lys、Orn、Glu、PheまたはValとの置換、iii10番目のLysへのアシル基の結合、iv12番目のLysにおける、Argとの置換、v16番目のSerにおける、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、GlyまたはAIBとの置換、vi17番目のArgにおける、Glnとの置換、vii18番目のArgにおける、Ala、Ser、ThrまたはGlyとの置換、viii20番目のGluにおける、Ala、Ser、Thr、Lys、シトルリン、Arg、OrnまたはAIBとの置換、ix21番目のAspにおける、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸との置換、x23番目のValにおける、Ileとの置換、xi24番目のGlnにおける、Asn、Ala、Ser、ThrまたはAIBとの置換、xii2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目のいずれかにおける保存的な置換。いくつかの実施形態における類縁体は、修飾iからxiiの組み合わせを有する。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、3番目のアミノ酸修飾GlnからGluへのアミノ酸置換などを有するものであってもよく、この場合、類縁体は、グルカゴン受容体に対する活性がグルカゴンの1未満である。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、7番目にアミノ酸修飾Thrから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、AbuまたはIleへのアミノ酸置換などを有するものであってもよく、この場合、類縁体は、GLP-1受容体に対する活性がGLP-1の約10未満である。例示としての実施形態に関して、類縁体は、親水体と共有結合していてもよい。いくつかの実施形態では、類縁体は、アミノ酸の16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目、40番目またはC末端のいずれかで親水体と共有結合している。特定の実施形態では、類縁体は、C末端の延長部分配列番号1095のアミノ酸配列などと、親水体が40番目で類縁体に共有結合するように親水体を有するアミノ酸の付加と、を有する。いくつかの実施形態では、親水体は、類縁体のLys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンと共有結合している。Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンは、グルカゴン配列配列番号1001に対して天然のアミノ酸であってもよいし、配列番号1001の天然のアミノ酸を置換するアミノ酸であってもよい。親水体がCysと結合しているいくつかの実施形態では、親水体への結合は、以下の構造を含み得る。親水体を有する類縁体に関して、親水体は、本明細書に記載のどのようなものであってもよい。たとえば、親水体の結合セクションの教示内容を参照のこと。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコールPEGである。特定の実施形態におけるPEGは、分子量が約1,000ダルトン~約40,000ダルトン、たとえば、約20,000ダルトン~約40,000ダルトンである。例示としての実施形態に関して、類縁体は、側鎖がアシル基またはアルキル基天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基などに共有結合している、修飾されたアミノ酸を有するものであってもよい。アシル化された類縁体またはアルキル化された類縁体は、アシル化およびアルキル化のセクションで説明するアシル化されたペプチドまたはアルキル化されたペプチドに準じるものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、たとえば、C10の脂肪族アシル基またはアルキル基、C12の脂肪族アシル基またはアルキル基、C14の脂肪族アシル基またはアルキル基、C16の脂肪族アシル基またはアルキル基、C18の脂肪族アシル基またはアルキル基、C20のアシル基またはアルキル基またはC22のアシル基またはアルキル基など、C4からC30の脂肪族アシル基である。アシル基またはアルキル基は、10番目または40番目のアミノ酸あるいは、C末端のアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、類縁体のアミノ酸に共有結合していてもよい。特定の実施形態では、類縁体は、アシル基またはアルキル基が40番目で類縁体に共有結合するような形で、C末端の延長部分配列番号1095のアミノ酸配列などと、アシル基またはアルキル基を有するアミノ酸の付加とを有する。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、式I、式IIまたは式IIIのアミノ酸、たとえば、Lys残基の側鎖に共有結合している。アシル基またはアルキル基を、グルカゴン配列配列番号1001に対して天然のアミノ酸に共有結合してもよいし、配列番号1001の配列あるいは配列番号1001の配列に続いて配列番号1095の配列N末端またはC末端でに付加されるアミノ酸に結合してもよく、あるいは、天然のアミノ酸、たとえば、配列番号1001の10番目のTyrを置換するアミノ酸に結合してもよい。類縁体がアシル基またはアルキル基を有する上述した例示としての実施形態では、類縁体は、本明細書に記載するように、スペーサーを介してアシル基またはアルキル基と結合していてもよい。スペーサーは、たとえば、原子3~10個の長さであればよく、たとえば、アミノ酸6-アミノヘキサン酸、本明細書に記載の任意のアミノ酸など、ジペプチドAla-Ala、βAla-βAla、Leu-Leu、Pro-Pro、γGlu-γGluなど、トリペプチドまたは親水性のまたは疎水性の二官能性スペーサーであってもよい。特定の態様では、スペーサーとアシル基またはアルキル基とを合わせた全長が、原子約14個~約28個の長さである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ-Gluではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ-Glu-γ-Gluではない。さらに別の例示としての実施形態では、GIPアゴニスト活性を有するグルカゴンの類縁体は、配列番号1227、1228、1229または1230のいずれかによるアミノ酸配列を有し、この配列はさらに、以下の修飾を有する。a任意に、GIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、b29番目のアミノ酸よりC末端側で約1~約21個のアミノ酸からなる延長部分この場合、延長部分のアミノ酸の少なくとも1個がアシル化されたまたはアルキル化されている、d最大6個のさらなるアミノ酸修飾、この場合、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。いくつかの態様では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、式I、式IIまたは式IIIのアミノ酸である。一層具体的な実施形態では、式Iのアミノ酸は、Dab、Orn、Lysまたはホモリジンである。また、いくつかの実施形態では、約1個から約21個のアミノ酸は、GPSSGAPPPS配列番号1095またはXGPSSGAPPPS配列番号1096Xは任意のアミノ酸であるまたはGPSSGAPPPK配列番号1170またはXGPSSGAPPPK配列番号1171またはXGPSSGAPPPSK配列番号1172のアミノ酸配列を有し、ここで、Xは、Glyまたは低分子脂肪族アミノ酸または非極性アミノ酸またはわずかに極性のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、約1~約21個のアミノ酸は、配列番号1095、1096、1170、1171または1172と比較して、1個または2個以上の保存的な置換を含む配列を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、C末端が伸長した類縁体の37番目、38番目、39番目、40番目、41番目、42番目または43番目にある。特定の実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、C末端が伸長した類縁体の40番目にある。上述した例示としての実施形態のいずれにおいても、GIPアゴニスト活性を与える1番目のアミノ酸は、イミダゾール側鎖を欠いているアミノ酸であってもよい。1番目のアミノ酸は、たとえば、高分子芳香族アミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、高分子芳香族アミノ酸は、Tyrなどをはじめとして、本明細書に記載したうちのいずれであってもよい。上記の例示としての実施形態の類縁体は、たとえば、GIP受容体、GLP-1受容体、グルカゴン受容体のいずれかに対する活性を高めるまたは低下させる、溶解性を改善する、作用時間または血中半減期を改善する、作用開始を遅らせるまたは安定性を高める、本明細書に記載のいずれかの修飾などの、1~6個のさらなるアミノ酸修飾を含むものであってもよい。特定の態様では、上記の例示としての実施形態で説明したグルカゴン類縁体は、27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾を有する。これらの位置での修飾は、これらの位置に関して本明細書で説明するいずれの修飾であってもよい。たとえば、配列番号1227、1228、1229または1230に関して、27番目を高分子脂肪族アミノ酸Leu、IleまたはノルロイシンなどまたはMetに置換することが可能であり、28番目を別の低分子脂肪族アミノ酸GlyまたはAlaなどまたはAsnに置換することが可能であるおよび/または29番目を別の低分子脂肪族アミノ酸AlaまたはGlyなどまたはThrに置換することが可能である。あるいは、類縁体は、このような27番目および/または28番目のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。類縁体は、以下の追加の修飾のうち、1個または2個以上をさらに含むものであってもよい。i2番目のアミノ酸は、D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチルセリン、AIB、Valまたはα-アミノ-N-酪酸のうちのいずれか1つであり、ii10番目のアミノ酸は、Tyr、Trp、Lys、Orn、Glu、PheまたはValであり、iii10番目のLysに対するアシル基の結合、iv12番目のアミノ酸は、Ile、LysまたはArgであり、v16番目のアミノ酸は、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、GlyまたはAIBのうちのいずれか1つであり、vi17番目のアミノ酸は、GlnまたはArgであり、vii18番目のアミノ酸は、Ala、Arg、Ser、ThrまたはGlyのうちのどの1つでもよく、viii20番目のアミノ酸は、Ala、Ser、Thr、Lys、シトルリン、Arg、OrnまたはAIBまたは他のα,α-二置換アミノ酸のうちのいずれか1つであり、ix21番目のアミノ酸は、Glu、Asp、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸のうちのどの1つでもよく、x23番目のアミノ酸は、ValまたはIleであり、xi24番目のアミノ酸は、Gln、Asn、Ala、Ser、ThrまたはAIBのうちのいずれか1つであり、xii2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目のいずれかにおける1個または2個以上の保存的な置換。いくつかの実施形態における類縁体は、修飾iからxiiの組み合わせを有する。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、3番目のアミノ酸修飾GlnからGluへのアミノ酸置換などを有するものであってもよく、この場合、類縁体は、グルカゴン受容体に対する活性がグルカゴンの1未満である。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、7番目にアミノ酸修飾Thrから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、AbuまたはIleへのアミノ酸置換などを有するものであってもよく、この場合、類縁体は、GLP-1受容体に対する活性がGLP-1の約10未満である。例示としての実施形態に関して、類縁体は、親水体と共有結合していてもよい。いくつかの実施形態では、類縁体は、アミノ酸の16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目、40番目またはC末端のいずれかで親水体と共有結合している。特定の実施形態では、類縁体の24番目に、親水体が共有結合している。いくつかの実施形態では、親水体は、類縁体のLys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンと共有結合している。Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチル-フェニルアラニンは、配列番号1001、1227、1228、1229または1230に対して天然のアミノ酸であってもよいし、置換されたアミノ酸であってもよい。親水体がCysに結合したいくつかの実施形態では、この結合は、以下の構造を有するものであってもよい。親水体を有する類縁体に関して、親水体は、本明細書に記載のどのようなものであってもよい。たとえば、親水体の結合セクションの教示内容を参照のこと。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコールPEGである。特定の実施形態におけるPEGは、分子量が約1,000ダルトン~約40,000ダルトン、たとえば、約20,000ダルトン~約40,000ダルトンである。例示としての実施形態に関して、類縁体は、側鎖がアシル基またはアルキル基に共有結合しているC末端の延長部分内に、修飾されたアミノ酸を有するものであってもよい。アシル化された類縁体またはアルキル化された類縁体は、アシル化およびアルキル化のセクションで説明するアシル化されたペプチドまたはアルキル化されたペプチドに準じるものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、たとえば、C10の脂肪族アシル基またはアルキル基、C12の脂肪族アシル基またはアルキル基、C14の脂肪族アシル基またはアルキル基、C16の脂肪族アシル基またはアルキル基、C18の脂肪族アシル基またはアルキル基、C20のアシル基またはアルキル基またはC22のアシル基またはアルキル基など、C4からC30の脂肪族アシル基である。アシル基またはアルキル基は、10番目または40番目のアミノ酸あるいは、C末端のアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、類縁体のアミノ酸に共有結合していてもよい。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、式I、式IIまたは式IIIのアミノ酸、たとえば、Lys残基の側鎖に共有結合している。アシル基またはアルキル基は、配列番号1001、1227、1228、1229または1230に対して天然のアミノ酸に共有結合しているか、置換されたアミノ酸に結合していてもよい。アシル基またはアルキル基は、配列番号1095、1096、1171または1172に対して天然のアミノ酸に共有結合しているか、置換されたアミノ酸に結合していてもよい。類縁体がアシル基またはアルキル基を有する上述した例示としての実施形態では、類縁体は、本明細書に記載するように、スペーサーを介してアシル基またはアルキル基と結合していてもよい。スペーサーは、たとえば、原子3~10個の長さであればよく、たとえば、アミノ酸6-アミノヘキサン酸、本明細書に記載の任意のアミノ酸など、ジペプチドAla-Ala、βAla-βAla、Leu-Leu、Pro-Pro、γGlu-γGluなど、トリペプチドまたは親水性のまたは疎水性の二官能性スペーサーであってもよい。特定の態様では、スペーサーとアシル基またはアルキル基とを合わせた全長が、原子約14個~約28個の長さである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ-Gluではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ-Glu-γ-Gluではない。いくつかの極めて具体的な実施形態では、本発明の類縁体は、配列番号1099~1141、1144~1164、1166、1192~1207、1209~1221、1223からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号1167~1169、1173~1178、1225からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。さらに、本発明の類縁体の具体例は、表1~表3に示すものをいずれも含むが、これらに限定されるものではない。さらに別の例示としての実施形態では、GIPアゴニスト活性を有するグルカゴンの類縁体は、アシル基またはアルキル基天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基などを有し、ここで、アシル基またはアルキル基は、スペーサーに結合し、iスペーサーは、類縁体の10番目でアミノ酸の側鎖に結合している;またはii類縁体は、29番目のアミノ酸よりC末端側で1~21個のアミノ酸からなる延長部分を有し、スペーサーは、配列番号1001の37番目~43番目の1つに対応するアミノ酸の側鎖に結合し、この場合、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。このような実施形態では、類縁体は、iGIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、ii27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、iii以下のうちの少なくとも1つA類縁体は、i番目とi4番目のアミノ酸の側鎖間またはj番目とj3番目のアミノ酸の側鎖間でのラクタム架橋、iは12、13、16、17、20または24であり、jは17であるを有し、B類縁体の16番目、20番目、21番目、24番目における1個、2個、3個またはすべてのアミノ酸が、α,α-二置換アミノ酸で置換され、またはC類縁体は、i16番目のSerにおける、式IVのアミノ酸とのアミノ酸置換を有し、式中、nは1~7であり、R1およびR2は各々独立に、H、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択され、R7は、HまたはOHであり、式IVのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を有する;およびii20番目におけるGlnからα,α-二置換アミノ酸に置換するアミノ酸置換。かつ、iv最大6個のさらなるアミノ酸修飾を有する、配列番号1001のアミノ酸配列を有するものであってもよい。これらの実施形態の類縁体のα,α-二置換アミノ酸は、アミノイソ酪酸AIBあるいは、メチル、エチル、プロピル、n-ブチルから選択される同一の基または異なる基で二置換されたアミノ酸またはシクロオクタンまたはシクロヘプタン1-アミノシクロオクタン-1-カルボン酸などで二置換されたアミノ酸を含むがこれらに限定されるものではない、どのようなα,α-二置換アミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、α,α-二置換アミノ酸はAIBである。これらの実施形態の類縁体の式IVのアミノ酸は、式IVのアミノ酸など、どのようなアミノ酸であってもよく、式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16である。特定の実施形態では、nは、2、3、4または5であり、この場合、アミノ酸は、それぞれDab、Orn、Lysまたはホモリジンである。上述した例示としての実施形態のいずれにおいても、GIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾は、Hisから、イミダゾール側鎖を欠いているアミノ酸への置換であってもよい。1番目のアミノ酸修飾は、たとえば、Hisから高分子芳香族アミノ酸への置換であってもよい。いくつかの実施形態では、高分子芳香族アミノ酸は、Tyrなどをはじめとして、本明細書に記載したうちのいずれであってもよい。また、上記の例示としての実施形態に鑑みて、27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾は、本明細書に記載のこれらの位置でのどのような修飾であってもよい。たとえば、27番目のMetを高分子脂肪族アミノ酸任意にLeuに置換可能であり、28番目のAsnを低分子脂肪族アミノ酸任意にAlaに置換可能であるおよび/または29番目のThrを低分子脂肪族アミノ酸任意にGlyに置換可能である。あるいは、類縁体は、このような27番目および/または28番目のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。上記の例示としての実施形態の類縁体は、1~9個または1~6個の追加のアミノ酸修飾、たとえば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、GIP受容体、GLP-1受容体、グルカゴン受容体のいずれかに対する活性を高めるまたは低下させる、溶解性を改善する、作用時間または血中半減期を改善する、作用開始を遅らせるまたは安定性を高める、本明細書に記載のいずれかの修飾などを、さらに含むものであってもよい。類縁体は、たとえば、12番目のアミノ酸修飾、任意にIleへの置換および/または17番目および18番目のアミノ酸修飾、任意に17番目におけるQとの置換および18番目におけるAとの置換および/またはGPSSGAPPPS配列番号1095またはXGPSSGAPPPS配列番号1096あるいは、配列番号1095または1096と比較して1個または2個以上の保存的な置換を有する配列の、C末端への付加をさらに含むものであってもよい。類縁体は、以下の修飾のうちの1つまたは2つ以上を含むものであってもよい。i2番目のSerにおける、D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチルセリン、AIB、Valまたはα-アミノ-N-酪酸との置換、ii10番目のTyrにおける、Trp、Lys、Orn、Glu、PheまたはValとの置換、iii10番目のLysへのアシル基の結合、iv12番目のLysにおける、Argとの置換、v16番目のSerにおける、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、LysまたはAIBとの置換、vi17番目のArgにおける、Glnとの置換、vii18番目のArgにおける、Ala、Ser、ThrまたはGlyとの置換、viii20番目のGlnにおける、Ala、Ser、Thr、Lys、シトルリン、Arg、OrnまたはAIBとの置換、ix21番目のAspにおける、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸との置換、x23番目のValにおける、Ileとの置換、xi24番目のGlnにおける、Asn、Ala、Ser、ThrまたはAIBとの置換、xii2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目のいずれかにおける保存的な置換。いくつかの実施形態における類縁体は、修飾iからxiiの組み合わせを有する。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、3番目のアミノ酸修飾GlnからGluへのアミノ酸置換などを有するものであってもよく、この場合、類縁体は、グルカゴン受容体に対する活性がグルカゴンの1未満である。上記に代えてまたは上記に加えて、類縁体は、7番目のアミノ酸修飾Thrから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、AbuまたはIleへのアミノ酸置換など、27個または28個のアミノ酸からなるペプチドが得られる、27番目または28番目のアミノ酸よりC末端側でのアミノ酸単数または複数の欠失またはこれらの組み合わせを有するものであってもよく、この場合、類縁体は、GLP-1受容体に対する活性がGLP-1の約10未満である。例示としての実施形態に関して、類縁体は、親水体と共有結合していてもよい。いくつかの実施形態では、類縁体は、アミノ酸の16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目、40番目またはC末端のいずれかで親水体と共有結合している。特定の実施形態では、類縁体は、C末端の延長部分配列番号1095のアミノ酸配列などと、親水体が40番目で類縁体に共有結合するように親水体を有するアミノ酸の付加と、を有する。いくつかの実施形態では、親水体は、類縁体のLys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンと共有結合している。Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンは、グルカゴン配列配列番号1001に対して天然のアミノ酸であってもよいし、配列番号1001の天然のアミノ酸を置換するアミノ酸であってもよい。親水体がCysと結合しているいくつかの実施形態では、親水体への結合は、以下の構造を含み得る。親水体を有する類縁体に関して、親水体は、本明細書に記載のどのようなものであってもよい。たとえば、親水体の結合セクションの教示内容を参照のこと。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコールPEGである。特定の実施形態におけるPEGは、分子量が約1,000ダルトン~約40,000ダルトン、たとえば、約20,000ダルトン~約40,000ダルトンである。類縁体が、スペーサーを介して類縁体と結合しているアシル基またはアルキル基を有する例示としての実施形態では、スペーサーは、本明細書に記載するような、どのようなスペーサーであってもよい。スペーサーは、たとえば、原子3~10個の長さであればよく、たとえば、アミノ酸6-アミノヘキサン酸、本明細書に記載の任意のアミノ酸など、ジペプチドAla-Ala、βAla-βAla、Leu-Leu、Pro-Pro、γGlu-γGluなど、トリペプチドまたは親水性のまたは疎水性の二官能性スペーサーであってもよい。特定の態様では、スペーサーとアシル基またはアルキル基とを合わせた全長が、原子約14個~約28個の長さである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ-Gluではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ-Glu-γ-Gluではない。アシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基など、本明細書に記載するようなどのようなアシル基またはアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態におけるアシル基またはアルキル基は、たとえば、C10の脂肪族アシル基またはアルキル基、C12の脂肪族アシル基またはアルキル基、C14の脂肪族アシル基またはアルキル基、C16の脂肪族アシル基またはアルキル基、C18の脂肪族アシル基またはアルキル基、C20のアシル基またはアルキル基あるいは、C22のアシル基またはアルキル基などのC4~C30の脂肪族アシル基またはC4~C30アルキル基である。具体的な実施形態では、アシル基は、C12~C18の脂肪族アシル基C14またはC16の脂肪族アシル基などである。いくつかの実施形態では、類縁体の29番目のアミノ酸よりC末端側で約1~約21個のアミノ酸からなる延長部分は、GPSSGAPPPS配列番号1095またはXGPSSGAPPPS配列番号1096Xは任意のアミノ酸であるまたはGPSSGAPPPK配列番号1170またはXGPSSGAPPPK配列番号1171またはXGPSSGAPPPSK配列番号1172のアミノ酸配列を有し、ここで、Xは、Glyまたは低分子脂肪族アミノ酸または非極性アミノ酸またはわずかに極性のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、約1~約21個のアミノ酸は、配列番号1095、1096、1170、1171または1172と比較して、1個または2個以上の保存的な置換を含む配列を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、C末端が伸長した類縁体の37番目、38番目、39番目、40番目、41番目、42番目または43番目にある。特定の実施形態では、アシル化されたアミノ酸またはアルキル化されたアミノ酸は、C末端が伸長した類縁体の40番目にある。GIPアゴニストは、任意にGIPアゴニスト活性を保持する最大で1個、2個、3個、4個または5個のさらなる修飾を有する、配列番号1005~1094などのアミノ酸配列のいずれのアミノ酸配列を有するペプチドであってもよい。特定の実施形態では、GIPアゴニストは、配列番号1099~1262のいずれかのアミノ酸を有する。クラス3のグルカゴン関連ペプチド特定の実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、クラス3のグルカゴン関連ペプチドであり、これは、本明細書および国際特許出願PCT/US2009/474382009年6月16日出願、国際特許出願公開公報WO2008/1010172008年8月21日公開、米国仮特許出願第61/090,412号および米国特許出願第61/177,476号その内容全体を本明細書に援用するに記載されている。クラス3のグルカゴン関連ペプチドに関する、以下のセクションに示す生物学的配列配列番号1~656のいくつかは、国際特許出願PCT/US2009/47438における配列番号1~656に対応する。活性クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が高まったペプチドであってもよく、さらに他の実施形態では、生物物理学的安定性および/または水溶性が高まっている。また、いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体に対して、グルカゴン受容体に対する天然のグルカゴンの選択性を失っており、よって、これら2つの受容体のコアゴニストであることを示している。クラス3のグルカゴン関連ペプチド内の選択されたアミノ酸修飾によって、グルカゴン受容体に比してGLP-1受容体に対するペプチドの相対活性を制御することが可能である。よって、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体に比してグルカゴン受容体に対する活性のほうが高いグルカゴン/GLP-1コアゴニスト、両方の受容体に対する活性がほぼ等しいグルカゴン/GLP-1コアゴニストまたはグルカゴン受容体に比してGLP-1受容体に対する活性のほうが高いグルカゴン/GLP-1コアゴニストであり得る。後者のカテゴリのコアゴニストは、天然のGLP-1と同一またはこれよりも高い活性でGLP-1受容体を活性化する機能を保持したまま、グルカゴン受容体に対して活性をほとんど示さないかまったく示さないように操作可能なものである。これらのコアゴニストのいずれも、生物物理学的安定性および/または水溶性を高める修飾を含むものであってもよい。天然のGLP-1と比較して、GLP-1受容体に対して少なくとも約1少なくとも約1.5、2、5、7、10、20、30、40、50、60、75、100、125、150、175を含むから約200のいずれかまたはそれより高い活性を有し、天然のグルカゴンと比較して、グルカゴン受容体に対して少なくとも約1約1.5、2、5、7、10、20、30、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450を含むから約500のいずれかまたはそれよりも高い活性を有するグルカゴンペプチドを得られるように、クラス3のグルカゴン関連ペプチドを修飾することが可能である。天然のグルカゴンのアミノ酸配列は配列番号1であり、GLP-17-36アミドのアミノ酸配列は配列番号52であり、GLP-17-37酸のアミノ酸配列は配列番号50である。例示としての実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも10かつ、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の少なくとも50あるいは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも40かつ、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の少なくとも40あるいは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも60かつ、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の少なくとも60であってもよい。クラス3のグルカゴン関連ペプチドの、GLP-1受容体に対するグルカゴン受容体の選択性は、グルカゴン/GLP-1活性の相対比天然のグルカゴンの場合と比較したグルカゴン受容体に対するペプチドの活性を、天然のGLP-1の場合と比較したGLP-1受容体に対するペプチドの活性で割ったもので説明できる。たとえば、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの60であり、かつ、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の60であるクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン/GLP-1活性の比が1:1である。グルカゴン/GLP-1活性の比の例として、約1:1、約1.5:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1または約10:1あるいは、約1:10、約1:9、約1:8、約1:7、約1:6、約1:5、約1:4、約1:3、約1:2または約1:1.5があげられる。一例として、グルカゴン/GLP-1活性の比が10:1であるということは、GLP-1受容体の選択性に対してグルカゴン受容体の選択性が10倍であることを示す。同様に、GLP-1/グルカゴン活性の比が10:1であるということは、グルカゴン受容体の選択性に対してGLP-1受容体の選択性が10倍であることを示す。いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、約1~約10あるいは、約0.1~約10あるいは、約0.1を上回るが約10未満であるなど、天然のグルカゴンの約10またはそれ未満である一方で、GLP-1受容体に対する活性はGLP-1の少なくとも20である。たとえば、本明細書に記載の例示としてのクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、活性が天然のグルカゴンの約0.5、約1または約7である一方で、GLP-1受容体に対する活性はGLP-1の少なくとも20である。クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体またはGLP-1受容体またはその両方に対する活性が高まったまたは低下したグルカゴンペプチドであってもよい。クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1受容体に対し、グルカゴン受容体に対する選択性が変化したグルカゴンペプチドであってもよい。よって、本明細書にて開示するように、溶解性および/または安定性が改善された高活性なクラス3のグルカゴン関連ペプチドが提供される。例示としての高活性なクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの少なくとも約200であり、任意に、6~8または6~9または7~9のpHpH7などにて、少なくとも1mg/mLの濃度で可溶であり、かつ、任意に、25°Cで24時間後に、もとのペプチドの少なくとも95を保持するたとえば、もとのペプチドの5またはそれ未満しか分解または切断されない。もうひとつの例として、例示としてのクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体およびGLP-1受容体の両方に対する活性が、約40より高いまたは約60より高く約1:3~3:1または約1:2~2:1の比、任意に、6~8または6~9または7~9のpHpH7などにて、少なくとも1mg/mLの濃度で可溶であり、任意に、25°Cで24時間後に、もとのペプチドの少なくとも95を保持する。もうひとつの例示としてのクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの約175またはそれより高く、かつ、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の約20またはそれ未満であり、任意に、6~8または6~9または7~9のpHpH7などにて、少なくとも1mg/mLの濃度で可溶であり、任意に、25°Cで24時間後に、もとのペプチドの少なくとも95を保持する。さらにもうひとつの例示としてのクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの約10またはそれ未満であり、かつ、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の少なくとも約20であり、任意に、6~8または6~9または7~9のpHpH7などにて、少なくとも1mg/mLの濃度で可溶であり、任意に、25°Cで24時間後に、もとのペプチドの少なくとも95を保持する。さらにもうひとつの例示としてのクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの約10またはそれ未満であるが、0.1、0.5または1よりは高く、かつ、GLP-1受容体に対する活性が、天然のGLP-1の少なくとも約50、60、70、80、90または100またはそれよりも高く、任意に、6~8または6~9または7~9のpHpH7などにて、少なくとも1mg/mLの濃度で可溶であり、任意に、25°Cで24時間後に、もとのペプチドの少なくとも95を保持する。いくつかの実施形態では、このようなクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴンの対応する位置に、少なくとも22個、23個、24個、25個、26個、27個または28個の天然アミノ酸を保持する天然のグルカゴンと比較して、1~7個、1~5個または1~3個の修飾を有するなど。グルカゴン活性に影響する修飾天然のグルカゴン配列番号1の16番目のアミノ酸修飾によって、グルカゴン受容体に対する活性が高まる。いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体に対するペプチドの活性を増強するために、His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr配列番号1の野生型ペプチドの修飾したグルカゴンアゴニストである。天然のグルカゴン配列番号1の普通に生じる16番目のセリンを、選択した酸性アミノ酸で置換し、cAMP合成を刺激する機能に関して、確立されたinvitroモデルでのアッセイでグルカゴンの活性を増強することが可能である実施例5を参照のこと。特に、この置換によって、グルカゴン受容体に対する類縁体の活性が、少なくとも2倍、4倍、5倍、最大で10倍増強される。また、この置換によって、GLP-1受容体に対する類縁体の活性が、天然のグルカゴンの少なくとも5倍、10倍または15倍に増強されるが、GLP-1受容体に対し、グルカゴン受容体に対する選択性は維持される。非限定的な例として、このような増強された活性は、16番目の天然のセリンを、グルタミン酸で置換あるいは、原子4個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸で置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の1つで置換あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子N、O、S、Pなどを含有し、原子約4個または3個~5個の長さの側鎖を有する電荷を持つアミノ酸で置換することによって、与えられるものである。いくつかの実施形態によれば、天然のグルカゴンの16番目のセリン残基を、グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、スレオニンまたはグリシンからなる群から選択されるアミノ酸で置換する。いくつかの実施形態によれば、天然のグルカゴンの16番目のセリン残基を、グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換し、いくつかの実施形態では、セリン残基をグルタミン酸で置換する。いくつかの実施形態では、活性が増強されたクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7のペプチドあるいは、配列番号5のグルカゴンアゴニスト類縁体を有する。いくつかの実施形態によれば、グルカゴン受容体に対する活性が野生型グルカゴンに比して増強されたクラス3のグルカゴン関連ペプチドが提供され、この場合のペプチドは、配列番号7、配列番号8、配列番号9または配列番号10の配列を有し、このグルカゴンペプチドは、GLP-1受容体に対し、グルカゴン受容体に対するその選択性を保持する。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対する特異性が増強されたクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号8、配列番号9、配列番号10のペプチドまたはそのグルカゴンアゴニスト類縁体を有し、この場合、カルボキシ末端のアミノ酸は、その天然のカルボン酸基を保持する。いくつかの実施形態によれば、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH配列番号10の配列を有し、ここで、ペプチドは、天然のグルカゴンよりも、グルカゴン受容体に対する活性がほぼ5倍に増強されている実施例5のinvitroでのcAMPアッセイで測定。3番目のアミノ酸修飾、たとえば3番目の天然のグルタミンの置換などによって、グルカゴン受容体の活性を低減、維持または増強してもよい。いくつかの実施形態では、3番目のアミノ酸から、酸性、塩基性または疎水性のアミノ酸グルタミン酸、オルニチン、ノルロイシンに置換すると、グルカゴン受容体の活性が実質的に低減または破壊されることが明らかになっている。たとえば、グルタミン酸、オルニチンまたはノルロイシンで置換された類縁体は、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの約10またはそれ未満、約1~約10あるいは、約0.1~約10あるいは、約0.1を上回るが約10未満である一方で、GLP-1受容体に対する活性はGLP-1の少なくとも20である。たとえば、本明細書に記載の例示としての類縁体は、天然のグルカゴンに対する活性がGLP-1の約0.5、約1または約7である一方で、GLP-1受容体に対する活性はGLP-1の少なくとも20である。特に、本明細書に記載のグルカゴン類縁体、グルカゴンアゴニスト類縁体、グルカゴンコアゴニストおよびグルカゴン/GLP-1コアゴニスト分子をはじめとする、クラス3のグルカゴン関連ペプチドのいずれも、たとえばGlnをGluで置換するなど、3番目に修飾を含むように修飾して、グルカゴン受容体に対する選択性と比較した場合に、GLP-1受容体に対する選択性が高い、たとえば選択性が10倍のペプチドを生成できるものである。もうひとつの実施形態では、どのクラス3のグルカゴンペプチドの3番目の天然のグルタミンでも、場合によっては、本明細書に記載するように、グルカゴン受容体の活性を増強しつつ、グルカゴン受容体に対する活性を実質的に損なうことなくグルタミン類縁体と置換可能である。具体的な実施形態では、3番目のアミノ酸をDabAcで置換する。たとえば、グルカゴンアゴニストは、配列番号595、配列番号601、配列番号603、配列番号604、配列番号605、配列番号606のアミノ酸配列を有するものであってもよい。2番目2番目のAIBなどの修飾ならびに、場合によっては1番目の修飾によって、グルカゴン活性が低下する場合があることが観察された。本明細書に記載の手段、i番目とi4番目のアミノ酸の側鎖間、たとえば12番目と16番目、16番目と20番目または20番目と24番目での共有結合によって、グルカゴンのC末端領域のα螺旋を安定化することで、このグルカゴン活性の低下を回復可能である。いくつかの実施形態では、この共有結合は、16番目のグルタミン酸と20番目のリジンとの間のラクタム架橋である。いくつかの実施形態では、この共有結合は、ラクタム架橋以外の分子内架橋である。たとえば、好適な共有結合方法は、オレフィンメタセシス、ランチオニンを基にした環化、ジスルフィド結合または修飾された硫黄含有架橋の形成、α,ω-ジアミノアルカンでの繋ぎの使用、金属原子架橋の形成、他のペプチド環化手段のうちの任意の1つまたは2つ以上を含む。GLP-1活性に影響する修飾C末端のアミノ酸のカルボン酸を、アミドまたはエステルなどの電荷が中性の基で置換することによって、GLP-1受容体に対する活性が増強される。いくつかの実施形態では、これらのクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号20の配列を有し、この場合のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸に見られるカルボン酸基に代えてアミド基を有する。これらのクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン受容体とGLP-1受容体の両方に対して強い活性を有するため、両方の受容体に対するコアゴニストとして作用する。いくつかの実施形態によれば、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴンおよびGLP-1受容体コアゴニストであり、この場合のペプチドは、28番目のアミノ酸がAsnまたはLysであり、かつ、29番目のアミノ酸がチロシンアミドである、配列番号20の配列を有する。グルカゴンのC末端領域12番目~29番目の残基のあたりなどにおけるα螺旋を安定化する修飾によって、GLP-1受容体に対する活性が高められる。いくつかの実施形態では、このような修飾によって、あいだに介在するアミノ酸3個すなわち、i番目のアミノ酸とi4番目のアミノ酸で、iは12~25の任意の整数である、アミノ酸2個すなわち、j番目のアミノ酸とj3番目のアミノ酸で、jは12~27の任意の整数であるまたはアミノ酸6個すなわち、k番目のアミノ酸とk7番目のアミノ酸で、kは12~22の任意の整数であるだけ離れた2つのアミノ酸の側鎖間に分子内架橋を形成することが可能である。例示としての実施形態では、架橋またはリンカーは、原子約8個または約7個~約9個の長さであり、12番目と16番目または16番目と20番目または20番目と24番目または24番目と28番目のアミノ酸の側鎖間に形成される。非共有結合、たとえば、水素結合、塩結合の形成などのイオンの相互作用または共有結合によって、2つのアミノ酸側鎖を互いに結合することが可能である。いくつかの実施形態によれば、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニスト活性を示し、配列番号11、47、48、49からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、側鎖が互いに共有結合し、いくつかの実施形態では、2つのアミノ酸が互いに結合して、ラクタム環が形成される。いくつかの実施形態によれば、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、12番目と16番目、16場目と20番目、20番目と24番目または24番目と28番目のアミノ酸の対からなる群から選択されるアミノ酸の対の側鎖間に少なくとも1個のラクタム環が形成される、配列番号45を有する。いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、ペプチドの12番目と16番目のアミノ酸の間または16番目と20番目のアミノ酸の間に分子内ラクタム架橋が形成された、配列番号20のグルカゴンペプチド類縁体を有する。いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、12番目と16番目のアミノ酸の間、16番目と20番目のアミノ酸の間番目または20番目と24番目のアミノ酸の間に分子内ラクタム架橋が形成され、29番目のアミノ酸がグリシンである、配列番号20の配列を有し、ここで、配列番号20のC末端のアミノ酸には、配列番号29の配列が結合している。別の実施形態では、28番目のアミノ酸はアスパラギン酸である。いくつかの具体的な実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドのC末端領域でのα螺旋構造の安定化は、ラクタム架橋以外の分子内架橋の形成によって達成される。たとえば、好適な共有結合方法は、オレフィンメタセシス、ランチオニンを基にした環化、ジスルフィド結合または修飾された硫黄含有架橋の形成、α,ω-ジアミノアルカンでの繋ぎの使用、金属原子架橋の形成のうちの1つまたは2つ以上を含み、他のペプチド環化手段もα螺旋の安定化に用いられる。さらに、1個または2個以上のα,α-二置換アミノ酸を、所望の活性を保持する位置に目的をもって導入することで、グルカゴンペプチドのC末端領域アミノ酸12番目~29番目のあたりにおけるα螺旋構造を安定化して、GLP-1受容体に対する活性を増強してもよい。このようなペプチドは、本明細書では、分子内架橋を欠いたペプチドとみなすことができる。いくつかの態様では、塩結合または共有結合などの分子内架橋を導入することなく、このようにしてα螺旋を安定化する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドの16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目または29番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所、4箇所またはそれより多くを、α,α-二置換アミノ酸で置換する。たとえば、クラス3のグルカゴン関連ペプチドの16番目をアミノイソ酪酸AIBで置換すると、塩結合またはラクタムがなくても、GLP-1活性が増強される。いくつかの実施形態では、16番目、20番目、21番目または24番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所またはそれより多くを、AIBで置換する。20番目でのアミノ酸修飾によって、GLP-1受容体に対する活性を増強してもよい。いくつかの実施形態では、20番目のグルタミンを、電荷を持つか水素結合でき、かつ、少なくとも原子約5個または約4個~約6個の長さの側鎖を有する別の親水性アミノ酸、たとえば、リジン、シトルリン、アルギニンまたはオルニチンで置換する。GLP-1受容体に対する活性の増大が、配列番号26のC末端の延長部分を有するクラス3のグルカゴン関連ペプチドで認められる。本明細書に記載するように、配列番号26を有するこのようなクラス3のグルカゴン関連ペプチドのGLP-1活性を、18番目、28番目または29番目のアミノ酸を修飾するか、あるいは18番目と29番目のアミノ酸を修飾することによって、さらに高めることが可能である。10番目のアミノ酸をTrpに修飾することで、GLP-1活性を、さらに適度に高めることもできる。GLP-1受容体の活性を高める修飾を組み合わせると、このような修飾のどれを単独で用いる場合よりも、GLP-1活性を高められることがある。たとえば、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、任意に、12番目のアミノ酸がArgではないという条件で;または任意に9番目のアミノ酸がGluではないという条件で、16番目、20番目およびC末端のカルボン酸基に、任意に16番目と20番目のアミノ酸の間の共有結合によって、修飾を含むものであってもよい;16番目とC末端のカルボン酸基に修飾を有するものであってもよい;16番目と20番目に、任意に、16番目と20番目のアミノ酸の間の共有結合によって、修飾を有するものであってもよい;または20番目とC末端のカルボン酸基に修飾を有するものであってもよい。溶解性に影響する修飾親水体の付加クラス3のグルカゴン関連ペプチドをさらに修飾し、天然のグルカゴンの高い生物学的活性を維持したまま、生理的なpHでの水溶液に対するペプチドの溶解性および水溶液中での安定性を改善してもよい。本明細書に記載の親水体は、本明細書でさらに論じるように、クラス3のグルカゴン関連ペプチドに結合可能なものである。いくつかの実施形態によれば、配列番号9または配列番号10を有するクラス3のグルカゴン関連ペプチドの17番目、21番目、24番目に親水基を導入すると、生理的なpHの溶液に対する高活性なグルカゴン類縁体の溶解性と、このような溶液中での安定性が、改善されると予想される。このような基を導入すると、作用時間が長くなるが、これは血中半減期が延びることを基準に判断できるものである。いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19からなる群から選択される配列を有し、この場合、前記クラス3のグルカゴン関連ペプチドの16番目、17番目、21番目または24番目のうちの1つのアミノ酸残基の側鎖が、約500~約40,000ダルトンの範囲から選択される分子量のポリエチレングリコール鎖をさらに有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖の分子量は、約500~約5,000ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖の分子量は、約10,000~約20,000ダルトンである。さらに他の例示としての実施形態では、ポリエチレングリコール鎖の分子量は、約20,000~約40,000ダルトンである。好適な親水体としては、本明細書に記載の親水体、PEGのホモポリマーまたはコポリマー、PEGのモノメチル置換ポリマーmPEGをはじめとして、当分野で知られた水溶性ポリマーがあげられる。いくつかの実施形態によれば、親水基は、ポリエチレンPEG鎖を有する。特に、いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号6または配列番号7の配列を有し、クラス3のグルカゴン関連ペプチドの21番目および24番目に存在するアミノ酸の側鎖にPEG鎖が共有結合し、クラス3のグルカゴン関連ペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸は、カルボン酸基を有する。いくつかの実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約500~約10,000ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態によれば、PEG化されたクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、クラス3のグルカゴン関連ペプチドに共有結合している2つまたは3つ以上のポリエチレングリコール鎖を有し、この場合のグルカゴン鎖の合計の分子量は、約1,000~約5,000ダルトンである。いくつかの実施形態では、PEG化グルカゴンアゴニストは、PEG鎖が21番目および24番目でアミノ酸残基に共有結合し、2つのPEG鎖の合算での分子量が約1,000~約5,000ダルトンである、配列番号5からなるペプチドまたは配列番号5のグルカゴンアゴニスト類縁体を有する。電荷を持つC末端たとえば、1個、2個、3個または4個以上の電荷を持つアミノ酸単数または複数を、配列番号20のグルカゴンペプチドのC末端領域、好ましくは27番目よりC末端側の位置に導入することによって、配列番号20を有するクラス3のグルカゴン関連ペプチドの溶解性を、さらに改善することが可能である。このような電荷を持つアミノ酸は、28番目または29番目などで、天然のアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することあるいは、27番目、28番目または29番目の後などに、電荷を持つアミノ酸を付加することによって導入可能なものである。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、負の電荷を持つ。クラス3のグルカゴン関連ペプチドに、修飾後もペプチドがグルカゴン活性を保持できる、保存的な置換などの追加の修飾をほどこしてもよい。いくつかの実施形態では、配列番号20のクラス3のグルカゴン関連ペプチドの類縁体が提供され、この類縁体は、配列番号20とは、17番目から26番目での1~2個のアミノ酸置換が異なり、いくつかの実施形態では、類縁体は、配列番号20のペプチドとは、20番目のアミノ酸置換が異なる。アシル化/アルキル化いくつかの実施形態によれば、グルカゴンペプチドは、C4~C30アシル基またはアルキル基など、アシル基またはアルキル基を含むように修飾される。いくつかの態様では、このアシル基またはアルキル基は、アミノ酸に天然のものではない。特定の態様では、アシル基またはアルキル基は、天然のどのアミノ酸に対しても非天然である。アシル化またはアルキル化によって、血中半減期を延ばすおよび/または作用開始を遅らせるおよび/または作用時間を延ばすおよび/またはDPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善することが可能である。クラス3のグルカゴン関連ペプチドのグルカゴン受容体およびGLP-1受容体に対する活性は、アシル化後に実質的に増強されないまでも、維持される。さらに、アシル化された類縁体の活性は、実質的に増強されていないにしても、アシル化されていないクラス3のグルカゴン関連ペプチドに匹敵するものであった。いくつかの実施形態では、本発明は、グルカゴンペプチドの10番目のアミノ酸に共有結合しているアシル基またはアルキル基を有するように修飾された、クラス3のグルカゴン関連ペプチドを提供するものである。グルカゴンペプチドは、クラス3のグルカゴン関連ペプチドの10番目のアミノ酸とアシル基またはアルキル基との間にスペーサーをさらに有するものであってもよい。上述したクラス3のグルカゴン関連ペプチドはいずれも、2個のアシル基または2個のアルキル基あるいはこれらの組み合わせを有するものであってもよい。本発明の具体的な態様では、アシル化されたクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号534~544および546~549のいずれかのアミノ酸配列を有する。C末端の短縮いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクラス3のグルカゴン関連ペプチドを、グルカゴンペプチドのC末端の1個または2個のアミノ酸すなわち、29番目および/または28番目の短縮または欠失によって、グルカゴンおよびGLP-1受容体に対する活性および/または活性に影響することなく、さらに修飾する。この点について、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴンペプチド配列番号1の1番目から27番目または1番目から28番目のアミノ酸を有するものであってもよく、任意に、本明細書に記載の1個または2個以上の修飾がなされている。いくつかの実施形態では、短くされたクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号550または配列番号551を有する。もうひとつの実施形態では、短くされたグルカゴンアゴニストのペプチドは、配列番号552または配列番号553を有する。C末端の延長部分いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のクラス3のグルカゴン関連ペプチドを、配列番号26、配列番号27または配列番号28などのグルカゴンペプチドのカルボキシ末端に第2のペプチドを付加することによって、修飾する。いくつかの実施形態では、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69からなる群から選択される配列を有するクラス3のグルカゴン関連ペプチドが、ペプチド結合によって、第2のペプチドに共有結合し、この場合の第2のペプチドは、配列番号26、配列番号27、配列番号28からなる群から選択される配列を有する。別の実施形態では、C末端の延長部分を有するクラス3のグルカゴン関連ペプチドにおいて、天然のグルカゴンペプチドの29番目のスレオニンがグリシンに置換される。29番目のスレオニンに代えてグリシン置換を有し、配列番号26のカルボキシ末端の延長部分を有するクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号26のカルボキシ末端の延長部分を有するように修飾された天然のグルカゴンよりも、GLP-1受容体に対する活性が4倍高い。18番目を天然のアルギニンからアラニンに置換することによって、GLP-1受容体に対する活性を、さらに増強することが可能である。したがって、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号27KRNRNNIAまたは配列番号28のカルボキシ末端の延長部分を有するものであってもよい。いくつかの実施形態によれば、配列番号33または配列番号20を有するクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、グルカゴンペプチドの29番目のアミノ酸に結合した配列番号27KRNRNNIAまたは配列番号28のアミノ酸配列をさらに有する。特に、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号10、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15からなる群から選択される配列を有し、グルカゴンペプチドの29番目に結合した、配列番号27KRNRNNIAまたは配列番号28のアミノ酸配列をさらに有する。特に、グルカゴンペプチドは、配列番号10、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号55、配列番号56からなる群から選択される配列を有し、クラス3のグルカゴン関連ペプチドの29番目のアミノ酸に結合した、配列番号26GPSSGAPPPSまたは配列番号29のアミノ酸配列をさらに有する。いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号64の配列を有する。他の修飾グルカゴン受容体の活性を高めるまたは低下させ、かつ、GLP-1受容体の活性を高める、クラス3のグルカゴン関連ペプチドに関して上述したいずれかの修飾を、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。GLP-1受容体の活性を高める修飾の組み合わせを用いると、通常は、このような修飾のどれを単独で用いる場合よりも、GLP-1活性が高くなる。上述したどの修飾も、溶解性および/または安定性および/または作用時間の増大などの他の望ましい特性を与える、クラス3のグルカゴン関連ペプチドに関する本明細書に記載の他の修飾と組み合わせることが可能である。あるいは、上述した修飾はいずれも、溶解性または安定性または活性に実質的に影響しない、クラス3のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に記載の他の修飾と組み合わせることが可能である。修飾の例として以下のものがあげられるが、これらに限定されるものではない。A1個、2個、3個または4個以上の電荷を持つアミノ酸単数または複数を、天然のグルカゴンのC末端領域、好ましくは27番目よりC末端側の位置に導入することなどによる、溶解性の改善。このような電荷を持つアミノ酸は、28番目または29番目などで、天然のアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することあるいは、27番目、28番目または29番目の後などに、電荷を持つアミノ酸を付加することによって導入可能なものである。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、負の電荷を持つ。他の実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、正の電荷を持つ。このような修飾によって、25°Cで24時間後に測定すると、約5.5~約8の特定のpH、たとえばpH7で、天然のグルカゴンと比較して、溶解性が少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍またはそれより高くなるなど、溶解性が高まる。Bペプチドの16番目、17番目、20番目、21番目、24番目または29番目またはC末端のアミノ酸などで、本明細書に記載するようなポリエチレングリコール鎖などの親水体を付加することによる、溶解性および作用時間または血中半減期の増大。C欠失あるいは、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸への置換などの15番目のアスパラギン酸の修飾による、安定性の向上。このような修飾によって、このような修飾によって、25°Cで24時間後に、もとのペプチドの少なくとも75、80、90、95、96、97、98または99、最大100が保持されるなど、特に酸性バッファーまたはアルカリ性バッファー中で、pH5.5~8の範囲内でのあるpHにおいて、分解または切断を低減することができる。Dロイシンまたはノルロイシンへの置換などによる、27番目のメチオニンの修飾による安定性の向上。このような修飾によって、酸化による分解を低減することができる。また、Ser、Thr、AlaまたはAIBへの置換など、20番目または24番目のグルタミンの修飾によって、安定性を向上させることも可能である。このような修飾によって、Glnの脱アミド化によって生じる分解を低減することができる。Gluへの置換など、21番目のAspの修飾によって安定性を向上させることが可能である。このような修飾によって、Aspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減することができる。E1番目または2番目のアミノ酸を、本明細書に記載のDPP-IV耐性アミノ酸で修飾すること2番目のアミノ酸をN-メチルアラニンで修飾することを含むによる、ジペプチジルペプチダーゼIVDPPIVでの切断に対する耐性の向上。F活性には影響しない保存的または非保存的な置換、付加または欠失、たとえば、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上における保存的な置換、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上におけるアミノ酸の欠失あるいは、29番目のアミノ酸の欠失任意に、C末端のカルボン酸基からC末端のアミドまたはエステルへの変更を組み合わせてもよい。G本明細書に記載するようなC末端の延長部分の付加。Hたとえば、本明細書に記載するようなグルカゴンペプチドのアシル化またはアルキル化によって、血中半減期を長くするおよび/または作用時間を延ばすおよび/または作用開始を遅らせること。I本明細書に記載するようなホモダイマー化またはヘテロダイマー化。他の修飾として、1番目のヒスチジンから高分子芳香族アミノ酸Tyr、Phe、Trpまたはアミノフェニルアラニンなどへの置換、2番目のSerからAlaへの置換、10番目のTyrからValまたはPheへの置換、12番目のLysからArgへの置換、15番目のAspからGluへの置換、16番目のSerからThrまたはAIBへの置換があげられる。1番目のヒスチジンから高分子芳香族アミノ酸Tyrなどへの非保存的な置換を含むGLP-1活性を有する、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、本明細書に記載したものなどの分子内架橋によってα螺旋が安定化しているかぎり、GLP-1活性を保持することができる。結合体と融合体クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、任意に共有結合を介し、かつ、任意にリンカーによって、結合体部分に結合可能なものである。また、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、第2のペプチドまたはポリペプチドが、クラス3のグルカゴン関連ペプチドのカルボキシ末端などの末端に融合した、融合ペプチドまたはタンパク質の一部であってもよい。特に、クラス3のグルカゴン関連融合ペプチドは、配列番号55、配列番号9または配列番号10のグルカゴンアゴニストを含むものであってもよく、さらに、配列番号26GPSSGAPPPS、配列番号27KRNRNNIAまたは配列番号28KRNRのアミノ酸配列が、グルカゴンペプチドの29番目のアミノ酸に結合している。いくつかの実施形態では、配列番号26GPSSGAPPPS、配列番号27KRNRNNIAまたは配列番号28KRNRは、ペプチド結合を介して、クラス3のグルカゴン関連ペプチドの29番目のアミノ酸に結合している。本出願人らは、発エキセンディン-4配列番号26または配列番号29などのC末端の延長部分ペプチドでは、29番目の天然のスレオニン残基からグリシンへの置換を有するクラス3のグルカゴン関連ペプチド融合ペプチドが、GLP-1受容体の活性を劇的に高めることを見した。このアミノ酸置換を、クラス3のグルカゴン関連ペプチドに関して本明細書に開示の他の修飾と一緒に利用して、GLP-1受容体に対するグルカゴン類縁体の親和性を高めることが可能である。たとえば、T29G置換を、S16EおよびN20Kのアミノ酸置換と組み合わせ、任意に16番目と20番目との間のラクタム架橋も組み合わせ、さらに任意に、本明細書に記載するようなPEG鎖の付加も組み合わせることが可能である。いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号64の配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン融合ペプチドのクラス3のグルカゴン関連ペプチド部分は、配列番号55、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5からなる群から選択され、ここで、PEG鎖は、17番目、21番目、24番目またはC末端のアミノ酸あるいは、21番目と24番目の両方に存在する場合、500~40,000ダルトンの範囲から選択される。特に、いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドセグメントは、配列番号7、配列番号8、配列番号63からなる群から選択され、PEG鎖は、500~5,000の範囲から選択される。いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号55および配列番号65の配列を有する融合ペプチドであり、配列番号65のペプチドは、配列番号55のカルボキシ末端に結合している。いくつかの実施形態によれば、配列番号10のクラス3のグルカゴン関連ペプチドの追加の化学修飾によって、グルカゴン受容体とGLP-1受容体に対する相対活性が、事実上等しくなる点まで、GLP-1受容体の活性が高められる。したがって、いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、天然のアミノ酸に存在するカルボン酸基に代えて、アミド基を有する末端のアミノ酸を有する。クラス3のグルカゴン関連ペプチドをさらに修飾することによって、グルカゴン受容体およびGLP-1受容体それぞれに対するクラス3のグルカゴン関連ペプチドの相対活性を調節し、グルカゴン受容体に対する活性が天然のグルカゴンの約40~約500またはそれより高く、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の約20~約200またはそれより高い類縁体を生成することが可能であるたとえば、GLP-1受容体に対するグルカゴンの通常の活性と比較して、50倍、100倍またはそれより高めるなど。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの最大で約100、約1000、約10,000、約100,000または約1,000,000である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、GLP-1受容体に対する活性が、天然のGLP-1の最大で約100、約1000、約10,000、約100,000または約1,000,000である。例示としての実施形態いくつかの実施形態によれば、配列番号55の配列を有するグルカゴン類縁体が提供され、ここで、上記の類縁体は、1番目、2番目、3番目、5番目、7番目、10番目、11番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目から選択される1~3個のアミノ酸が配列番号55とは異なり、上記のグルカゴンペプチドは、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の少なくとも20である。いくつかの実施形態によれば、次の配列すなわち、NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R配列番号33を有するグルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストが提供される。ここで、15番目のXaaは、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、16番目のXaaは、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、20番目のXaaは、GlnまたはLysであり、24番目のXaaは、GlnまたはGluであり、28番目のXaaは、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり、29番目のXaaは、Thr、Glyまたは酸性アミノ酸であり、Rは、COOHまたはCONH2である。ただし、16番目がセリンの場合、20番目はLysであるか、あるいは、16番目がセリンの場合、24番目はGluであり、20番目または28番目のいずれかがLysである。いくつかの実施形態では、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストは、配列番号33の配列を有し、ここで、28番目のアミノ酸はアスパラギン酸であり、29番目のアミノ酸はグルタミン酸である。もうひとつの実施形態では、28番目のアミノ酸は天然のアスパラギンであり、29番目のアミノ酸はグリシンであり、配列番号29または配列番号65のアミノ酸配列は、配列番号33のカルボキシ末端と共有結合している。いくつかの実施形態では、追加の酸性アミノ酸がペプチドのカルボキシ末端に付加された、配列番号33の配列を有するコアゴニストが提供される。別の実施形態では、グルカゴン類縁体のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸基の代わりに、アミドを有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン類縁体は、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44からなる群から選択される配列を有する。いくつかの実施形態によれば、配列番号33のグルカゴンペプチド類縁体が提供され、ここで、上記の類縁体は、1番目、2番目、3番目、5番目、7番目、10番目、11番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、21番目、27番目から選択される1~3個のアミノ酸が配列番号33とは異なる。ただし、16番目のアミノ酸がセリンの場合、20番目がリジンであるか、あるいは、24番目のアミノ酸と20番目または28番目のいずれかのアミノ酸との間に、ラクタム架橋が形成される。いくつかの実施形態によれば、この類縁体は、1番目、2番目、3番目、21番目、27番目から選択される1~3個のアミノ酸が配列番号33とは異なる。いくつかの実施形態では、配列番号33のグルカゴンペプチド類縁体は、その配列と1~2個のアミノ酸が異なるか、いくつかの実施形態では、1番目、2番目、3番目、5番目、7番目、10番目、11番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、21番目、27番目から選択される単一のアミノ酸が異なる。ただし、16番目のアミノ酸がセリンの場合、20番目がリジンであるか、あるいは、24番目のアミノ酸と20番目または28番目のいずれかのアミノ酸との間に、ラクタム架橋が形成される。もうひとつの実施形態によれば、配列NH2-His-Ser-Xaa-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R配列番号53を含む、比較的選択性の高いGLP-1受容体アゴニストが提供され、ここで、3番目のXaaは、Glu、OrnまたはNleからなるアミノ酸の群から選択され、15番目のXaaは、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、16番目のXaaは、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、20番目のXaaは、GlnまたはLysであり、24番目のXaaは、GlnまたはGluであり、28番目のXaaは、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり、29番目のXaaは、Thr、Glyまたは酸性アミノ酸であり、Rは、COOH、CONH2、配列番号26または配列番号29である。ただし、16番目がセリンの場合、20番目はLysであるか、あるいは、16番目がセリンの場合、24番目はGluであり、20番目または28番目のいずれかがLysである。いくつかの実施形態では、3番目のアミノ酸はグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、28番目および/または29番目で置換される酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、コアゴニストのペプチドをはじめとするグルカゴンペプチドは、ペプチドのカルボキシ末端に付加された追加の酸性アミノ酸をさらに有する配列番号33の配列を有する。別の実施形態では、グルカゴン類縁体のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸基の代わりに、アミドを有する。いくつかの実施形態によれば、以下からなる群から選択される、修飾されたグルカゴンペプチドを有するグルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストが提供される。NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R配列番号34、ここで、15番目のXaaは、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、16番目のXaaは、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、20番目のXaaは、GlnまたはLysであり、24番目のXaaは、GlnまたはGluであり、28番目のXaaは、Asn、AspまたはLysであり、Rは、COOHまたはCONH2であり、29番目のXaaは、ThrまたはGlyであり、Rは、COOH、CONH2、配列番号26または配列番号29であり、ただし、16番目がセリンの場合、20番目はLysである、あるいは、16番目がセリンの場合、24番目はGluであり、20番目または28番目のいずれかがLysである。いくつかの実施形態では、RはCONH2であり、15番目のXaaはAspであり、16番目のXaaは、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、20番目と24番目のXaaは各々Glnであり、28番目のXaaはAsnまたはAspであり、29番目のXaaはThrである。いくつかの実施形態では、15番目と16番目のXaaは各々Gluであり、20番目と24番目のXaaは各々Glnであり、28番目のXaaはAsnまたはAspであり、29番目のXaaはThrであり、RはCONH2である。親ペプチドの活性を少なくともいくらか維持しつつ、天然のグルカゴンペプチドの特定の位置を修飾可能であることが報告されている。したがって、本出願人らは、配列番号11のペプチドの2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目の位置にあるアミノ酸のうち1つまたは2つ以上を、天然のグルカゴンペプチドに存在するものとは異なるアミノ酸で置換して、それでもなおグルカゴン受容体に対する活性を保つことが可能であると予想している。いくつかの実施形態では、天然のペプチドの27番目に存在するメチオニン残基をロイシンまたはノルロイシンに変更して、ペプチドの酸化による分解を防止する。もうひとつの実施形態では、20番目のアミノ酸が、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンで置換されるおよび/または21番目を、Glu、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸に置換する。いくつかの実施形態では、配列番号20のグルカゴン類縁体であって、この類縁体の1番目、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、21番目、27番目、28番目または29番目から選択される1~6個のアミノ酸が、配列番号1の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号20のグルカゴン類縁体が提供されるが、ただし、16番目のアミノ酸がセリンの場合、20番目はLysであるか、あるいは、16番目がセリンの場合、24番目はGluであり、20番目または28番目のいずれかがLysである。もうひとつの実施形態によれば、配列番号20のグルカゴン類縁体であって、この類縁体の1番目、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、27番目、28番目または29番目から選択される1~3個のアミノ酸が、配列番号1の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号20のグルカゴン類縁体が提供される。もうひとつの実施形態では、配列番号8、配列番号9または配列番号11のグルカゴン類縁体であって、この類縁体の1番目、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、20番目または21番目から選択される1~2個のアミノ酸が、配列番号1の対応するアミノ酸とは異なる、配列番号8、配列番号9または配列番号11のグルカゴン類縁体が提供され、別の実施形態では、1~2個の異なるアミノ酸が、天然のグルカゴン配列配列番号1に存在するアミノ酸に対する保存的なアミノ酸置換を表す。いくつかの実施形態では、配列番号12、配列番号13、配列番号14または配列番号15のグルカゴンペプチドが提供され、この場合のグルカゴンペプチドは、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、27番目または29番目から選択される1つ、2つまたは3つのアミノ酸置換をさらに有する。いくつかの実施形態では、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、27番目または29番目での置換は、保存的なアミノ酸置換である。いくつかの実施形態によれば、配列番号33の配列の変異種を有し、この変異種の16番目、17番目、18番目、20番目、21番目、23番目、24番目、27番目、28番目、29番目から選択される1~10個のアミノ酸が、配列番号1の対応するアミノ酸とは異なる、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストが提供される。いくつかの実施形態によれば、配列番号33の配列の変異種であって、17番目のグルタミン、18番目のアラニン、21番目のグルタミン酸、23番目のイソロイシン、24番目のアラニン、27番目のバリン、29番目のグリシンからなる群から選択される1個または2個以上のアミノ酸置換が、配列番号33とは異なる、変異種が提供される。いくつかの実施形態によれば、配列番号33の配列の変異種を有し、この変異種の17番目~26番目から選択される1~2個のアミノ酸が、配列番号1の対応するアミノ酸とは異なる、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストが提供される。いくつかの実施形態によれば、配列番号33の配列の変異種が提供され、この場合の変異種は、17番目のグルタミン、18番目のアラニン、21番目のグルタミン酸、23番目のイソロイシン、24番目のアラニンからなる群から選択されるアミノ酸置換が、配列番号33とは異なる。いくつかの実施形態によれば、配列番号33の配列の変異種が提供され、この場合の変異種は、18番目のアミノ酸置換が、配列番号33とは異なる。ここで、置換されたアミノ酸は、Ala、Ser、Thr、Glyからなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、配列番号33の配列の変異種が提供され、この場合の変異種は、18番目のAlaのアミノ酸置換が、配列番号33とは異なる。このような変異は、配列番号55に包含される。もうひとつの実施形態では、配列番号33の配列の変異種を有し、この変異種の17番目~22番目から選択される1~2個のアミノ酸が、配列番号1の対応するアミノ酸とは異なる、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストが提供され、別の実施形態では、配列番号33の変異種が提供され、この変異種は、20番目および21番目の1~2個のアミノ酸置換が、配列番号33とは異なる。いくつかの実施形態によれば、次の配列を有するグルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストが提供される。NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R配列番号51。ここで、15番目のXaaは、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、16番目のXaaは、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、20番目のXaaは、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり、21番目のXaaは、Asp、Glu、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、24番目のXaaは、GlnまたはGluであり、28番目のXaaは、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり、29番目のXaaは、Thrまたは酸のアミノ酸であり、Rは、COOHまたはCONH2である。いくつかの実施形態では、RはCONH2である。いくつかの実施形態によれば、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号47、配列番号48または配列番号49の変異種を有するグルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストが提供され、この場合の変異種は、20番目のアミノ酸置換が前記配列とは異なる。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、20番目のLys、Arg、Ornまたはシトルリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、配列番号34の類縁体ペプチドを有し、この類縁体が、セリン以外のアミノ酸を2番目に有することで配列番号34とは異なる、グルカゴンアゴニストが提供される。いくつかの実施形態では、セリン残基が、アミノイソ酪酸、D-アラニンで置換され、いくつかの実施形態では、セリン残基はアミノイソ酪酸で置換される。このような修飾は、親化合物の固有の活性を保持したまま、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断を抑制するものである親化合物の活性の少なくとも75、80、85、90、95またはそれより高いなど。いくつかの実施形態では、たとえば、1個、2個、3個または4個以上の電荷を持つアミノ酸単数または複数を、天然のグルカゴンのC末端領域、好ましくは27番目よりC末端側の位置に導入することによって、類縁体の溶解性を高める。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、負の電荷を持つ。もうひとつの実施形態では、この類縁体は、28番目または29番目で天然のアミノ酸を置換した酸性アミノ酸あるいは、配列番号34のペプチドのカルボキシ末端に付加された酸性アミノ酸をさらに有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のグルカゴン類縁体を1番目または2番目でさらに修飾し、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減する。いくつかの実施形態では、配列番号9、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14または配列番号15のグルカゴン類縁体が得られ、この類縁体は、2番目の置換が親分子とは異なり、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性すなわち耐性が低下している。特に、いくつかの実施形態では、類縁体ペプチドの2番目は、D-セリン、D-アラニン、バリン、アミノn-酪酸、グリシン、N-メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態では、類縁体ペプチドの2番目は、D-セリン、D-アラニン、グリシン、N-メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される。もうひとつの実施形態では、類縁体ペプチドの2番目は、D-セリン、グリシン、N-メチルセリン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態では、2番目のアミノ酸はD-セリンではない。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号21または配列番号22の配列を有する。いくつかの実施形態では、配列番号9、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14または配列番号15のグルカゴン類縁体が得られ、この類縁体は、1番目の置換が親分子とは異なり、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性すなわち耐性が低下している。特に、類縁体ペプチドの1番目は、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換される。もうひとつの実施形態では、配列番号34の類縁体ペプチドを有し、この類縁体が、1番目にヒスチジン以外のアミノ酸を有することが配列番号34とは異なる、グルカゴンアゴニストが提供される。いくつかの実施形態では、たとえば、1個、2個、3個または4個以上の電荷を持つアミノ酸単数または複数を、天然のグルカゴンのC末端領域、好ましくは27番目よりC末端側の位置に導入することによって、類縁体の溶解性を高める。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、負の電荷を持つ。もうひとつの実施形態では、この類縁体は、28番目または29番目で天然のアミノ酸を置換した酸性アミノ酸あるいは、配列番号34のペプチドのカルボキシ末端に付加された酸性アミノ酸をさらに有する。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストは、配列番号20の配列を有し、配列番号26、配列番号27、配列番号28からなる群から選択される1つのアミノ酸またはペプチドの追加のカルボキシ末端延長部分をさらに有する。配列番号20のカルボキシ末端に単一のアミノ酸が付加される実施形態では、このアミノ酸は通常、20種類の一般的なアミノ酸から選択され、いくつかの実施形態では、追加のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸に代えてアミド基を有する。いくつかの実施形態では、追加のアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンからなる群から選択される。別の実施形態では、ペプチドが、グルタミン酸残基とリジン残基の側鎖間に形成される少なくとも1個のラクタム環を有する、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストが提供され、この場合のグルタミン酸残基とリジン残基とは、アミノ酸3個あけて離れている。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドを持つラクタムのカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸に代えて、アミド基を有する。特に、いくつかの実施形態では、以下からなる群から選択される修飾されたグルカゴンペプチドを有する、グルカゴンおよびGLP-1コアゴニストが提供される。NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R配列番号66NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R配列番号67NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R配列番号68NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Xaa-R配列番号69NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-R配列番号16NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Thr-R配列番号17NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Thr-R配列番号18ここで、4番目のXaa=AspまたはAsnであり、29番目のXaaはThrまたはGlyであり、Rは、COOH、CONH2、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、配列番号26、配列番号27、配列番号28からなる群から選択され、ラクタム架橋が、配列番号66の場合は12番目のLysと16番目のGluとの間、配列番号67の場合は16番目のGluと20番目のLysとの間、配列番号68の場合は20番目のLysと24番目のGluとの間、配列番号69の場合は24番目のGluと28番目のLysとの間、配列番号16の場合は、12番目のLysと16番目のGluの間と、20番目のLysと24番目のGluとの間、配列番号17の場合は、12番目のLysと16番目のGluとの間と、24番目のGluと28番目のLysとの間、配列番号18の場合は、16番目のGluと20番目のLysとの間と、24番目のGluと28番目のLysとの間に形成される。いくつかの実施形態では、Rは、COOH、CONH2、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンからなる群から選択され、28番目のアミノ酸はAsnであり、29番目のアミノ酸はスレオニンである。いくつかの実施形態では、RはCONH2であり、28番目のアミノ酸はAsnであり、29番目のアミノ酸はスレオニンである。もうひとつの実施形態では、Rは、配列番号26、配列番号29、配列番号65からなる群から選択され、29番目のアミノ酸はグリシンである。別の実施形態では、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストは、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18からなる群から選択され、ここで、ペプチドは、配列番号26、配列番号27、配列番号28からなる群から選択される1つのアミノ酸またはペプチドの追加のカルボキシ末端延長部分をさらに有する。いくつかの実施形態では、末端の延長部分は、配列番号26、配列番号29または配列番号65の配列を有し、グルカゴンペプチドは、配列番号55の配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストは、配列番号33の配列を有し、ここで、16番目のアミノ酸はグルタミン酸であり、20番目のアミノ酸はリジンであり、28番目のアミノ酸はアスパラギンであり、配列番号26または配列番号29のアミノ酸配列は、配列番号33のカルボキシ末端に結合している。配列番号20のカルボキシ末端に単一のアミノ酸が付加される実施形態では、このアミノ酸は通常、20種類の一般的なアミノ酸から選択され、いくつかの実施形態では、このアミノ酸は、天然のアミノ酸のカルボン酸に代えてアミド基を有する。いくつかの実施形態では、追加のアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンからなる群から選択される。グルカゴンアゴニスト類縁体がカルボキシ末端延長部分をさらに有する実施形態では、いくつかの実施形態における延長部分のカルボキシ末端のアミノ酸は、カルボン酸ではなくアミド基またはエステル基で終端する。もうひとつの実施形態では、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストは、配列NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Xaa-CONH2配列番号19を有し、ここで、30番目のXaaは任意のアミノ酸を表す。いくつかの実施形態では、Xaaは、20種類の一般的なアミノ酸から選択され、いくつかの実施形態では、このアミノ酸が、グルタミン酸、アスパラギン酸またはグリシンである。配列番号19の17番目、21、24または30で、PEG鎖をアミノ酸の側鎖に共有結合することで、このペプチドの溶解性をさらに改善することが可能である。別の実施形態では、ペプチドは、配列番号26、配列番号27、配列番号28からなる群から選択されるペプチドの追加のカルボキシ末端延長部分を有する。いくつかの実施形態によれば、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストは、配列番号30、配列番号31、配列番号32の配列を有する。配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号64のグルカゴン配列内部の別の部位特異的修飾をほどこして、さまざまな度合いのGLP-1活性化作用を持つ一組のグルカゴンアゴニストを生成することが可能である。したがって、それぞれの受容体に対して事実上同じinvitro活性を持つペプチドを調製し、特徴を調べた。同様に、2つの受容体それぞれに対して10倍選択的に増強された活性を持つペプチドを同定し、特徴を調べた。上述したように、16番目のセリン残基をグルタミン酸に置換すると、グルカゴン受容体とGLP-1受容体の両方に対する天然のグルカゴンの活性が増強されるが、グルカゴン受容体に対する約10倍の選択性は維持される。また、3番目の天然のグルタミンをグルタミン酸配列番号22に置換すると、GLP-1受容体に対する選択性が約10倍のグルカゴン類縁体が生成される。ペプチドの16番目、17番目、21番目、24番目に親水基を導入することあるいは、グルカゴン/GLP-1コアゴニストのペプチドのカルボキシ末端に、単一の修飾されたアミノ酸すなわち、親水基を含むように修飾されたアミノ酸を付加することで、天然のグルカゴンに対して高い生物学的活性を維持したまま、生理的なpHの水溶液中に対するグルカゴン/GLP-1コアゴニストのペプチドの溶解性を、さらに高めることが可能である。いくつかの実施形態によれば、親水基は、ポリエチレンPEG鎖を有する。特に、いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、このグルカゴンペプチドの16番目、17番目、21番目、24番目、29番目またはC末端のアミノ酸で、アミノ酸の側鎖にPEG鎖が共有結合している、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17または配列番号18の配列を有し、ただし、ペプチドが配列番号10、配列番号11、配列番号12または配列番号13を有する場合、ポリエチレングリコール鎖は、17番目、21番目または24番目でアミノ酸残基に共有結合し、ペプチドが配列番号14または配列番号15を有する場合、ポリエチレングリコール鎖は、16番目、17番目または21番目のアミノ酸残基に共有結合し、ペプチドが配列番号16、配列番号17または配列番号18を有する場合、ポリエチレングリコール鎖は、17番目または21番目のアミノ酸残基に共有結合している。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、このグルカゴンペプチドの17番目、21番目、24番目またはC末端のアミノ酸で、アミノ酸の側鎖にPEG鎖が共有結合し、ペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸が、天然のアミノ酸のカルボン酸基に代えてアミド基を有する、配列番号11、配列番号12または配列番号13の配列を有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストのペプチドは、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19からなる群から選択される配列を有し、ここで、グルカゴンペプチドの配列番号12、配列番号13、配列番号19の17番目、21番目または24番目または配列番号14および配列番号15の16番目、17番目または21番目あるいは、配列番号16、配列番号17、配列番号18の17番目または21番目で、アミノ酸の側鎖にPEG鎖が共有結合している。もうひとつの実施形態では、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストのペプチドは、17番目、21番目または24番目あるいは、グルカゴンペプチドのC末端のアミノ酸で、アミノ酸の側鎖にPEG鎖が共有結合している、配列番号11または配列番号19の配列を有するいくつかの実施形態に従って、かつ、前述の段落に記載の但し書きされた条件を考慮して、16番目、17番目、21番目、24番目または29番目またはC末端のアミノ酸に1個または2個以上のアミノ酸置換を含むように、グルカゴンコアゴニストのペプチドを修飾し、ここで、天然のアミノ酸を、PEGなどをはじめとする親水体と架橋させるのに適した側鎖を有するアミノ酸に置換する。この天然のペプチドについては、天然のアミノ酸で置換してもよいし、合成非天然のアミノ酸で置換してもよい。合成または非天然のアミノ酸は、invivoでは天然に生じないが、本明細書に記載のペプチド構造に取り込むことは可能である。あるいは、PEGなどをはじめとする親水体と架橋するのに適した側鎖を有するアミノ酸を、本明細書に開示のどのグルカゴン類縁体のカルボキシ末端にも付加することが可能である。いくつかの実施形態によれば、グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストのペプチドにおいて、16番目、17番目、21番目、24番目または29番目からなる群から選択される位置で、天然のアミノ酸を、リジン、システイン、オルニチン、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸に置換する、アミノ酸置換がなされ、ここで、置換しているアミノ酸は、アミノ酸の側鎖に共有結合しているPEG鎖をさらに有する。いくつかの実施形態では、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19からなる群から選択されるグルカゴンペプチドを、グルカゴンペプチドの17番目または21番目でアミノ酸の側鎖に共有結合しているPEG鎖を有するように、さらに修飾する。いくつかの実施形態では、PEG化グルカゴン/GLP-1受容体コアゴニストは、配列番号26、配列番号27または配列番号29の配列をさらに有する。もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号55または配列番号56の配列を有し、配列番号55または配列番号56のC末端のアミノ酸に結合した配列番号26、配列番号29または配列番号65のC末端の延長部分をさらに含み、任意に、ペプチドの17番目、18番目、21番目、24番目または29番目あるいは、C末端のアミノ酸で、アミノ酸の側鎖に共有結合しているPEG鎖をさらに有する。もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、このグルカゴンペプチドの21番目または24番目で、アミノ酸の側鎖にPEG鎖が共有結合している、配列番号55または配列番号56の配列を有し、このペプチドは、配列番号26または配列番号29のC末端の延長部分をさらに有する。もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号33または配列番号34のカルボキシ末端に、追加のアミノ酸が付加され、付加したアミノ酸の側鎖に、PEG鎖が共有結合している、配列番号55または配列番号33または配列番号34の配列を有する。別の実施形態では、配列番号33または配列番号34のPEG化グルカゴン類縁体は、C末端のアミノ酸に結合した配列番号26または配列番号29のC末端の延長部分をさらに有する。もうひとつの実施形態では、グルカゴンペプチドは、このグルカゴンペプチドの30番目のアミノ酸の側鎖にPEG鎖が共有結合している配列番号19の配列を有し、このペプチドは、配列番号19のC末端のアミノ酸に結合した配列番号26または配列番号29のC末端の延長部分をさらに有する。ポリエチレングリコール鎖は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。いくつかの実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約500~約10,000ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約1,000~約5,000ダルトンの範囲から選択される。別の実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約10,000~約20,000ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態によれば、PEG化グルカゴンペプチドは、グルカゴンペプチドに共有結合している2つまたは3つ以上のポリエチレングリコール鎖を有し、この場合のグルカゴン鎖の合計の分子量は、約1,000~約5,000ダルトンである。いくつかの実施形態では、PEG化グルカゴンアゴニストは、PEG鎖が21番目および24番目でアミノ酸残基に共有結合し、2つのPEG鎖の合算での分子量が約1,000~約5,000ダルトンである、配列番号5からなるペプチドまたは配列番号5のグルカゴンアゴニスト類縁体を有する。特定の例示としての実施形態では、グルカゴンペプチドは、最大10個のアミノ酸修飾を含む配列番号1のアミノ酸配列を有し、10番目に、アシル化されたまたはアルキル化されたアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、10番目のアミノ酸は、C4~C30脂肪酸でアシル化またはアルキル化されている。特定の態様では、10番目のアミノ酸は、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基を有する。特定の実施形態では、10番目にアシル化またはアルキル化されたアミノ酸を有するグルカゴンペプチドは、安定化されたα螺旋を有する。したがって、特定の態様では、グルカゴンペプチドは、本明細書に記載するようなアシル基またはアルキル基と、i番目のアミノ酸とi4番目のアミノ酸の側鎖間の分子内架橋、たとえば、共有結合の分子内架橋ラクタム架橋などと、を有し、ここで、iは、12、16、20または24である。上記に代えてまたは上記に加えて、グルカゴンペプチドは、本明細書に記載するようなアシル基またはアルキル基と、グルカゴンペプチドの16番目、20番目、21番目および/または24番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所または4箇所以上を、AIBなどのα,α-二置換アミノ酸に置換する。場合によっては、非天然のグルカゴンペプチドは、16番目のGluと20番目のLysとを有し、ここで、任意に、ラクタム架橋がGluとLysとを結合し、任意に、グルカゴンペプチドは、17番目のGln、18番目のAla、21番目のGlu、23番目のIle、24番目のAlaからなる群から選択される1個または2個以上の修飾をさらに有する。また、グルカゴンペプチドが、10番目に、アシル化されたまたはアルキル化されたアミノ酸を有するいずれの実施形態でも、グルカゴンペプチドは、C末端のαカルボキシレートに代えて、C末端のアミドをさらに含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載するようなアシル基またはアルキル基を有するグルカゴンペプチドは、1番目、2番目または1番目と2番目にアミノ酸置換をさらに有し、このアミノ酸置換単数または複数によって、DPP-IVプロテアーゼ耐性を達成する。たとえば、1番目のHisを、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸で置換してもよい。上記に代えてまたは上記に加えて、2番目のSerを、D-セリン、アラニン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換してもよい。いくつかの実施形態では、2番目のアミノ酸はD-セリンではない。本明細書に記載するようにアシル化またはアルキル化されている10番目のアミノ酸を有するグルカゴンペプチドは、実質的に配列番号1と関連するアミノ酸配列を含むものであってもよい。たとえば、グルカゴンペプチドは、最大で10個のアミノ酸修飾0個、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個の修飾などを含む、配列番号1を有する。特定の実施形態では、アシル化されたまたはアルキル化されたグルカゴンペプチドのアミノ酸配列は、配列番号1と25を超えて同一である配列番号1と比較して、30、35、40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99を超えて同一であるか、ほぼ100同一であるなど。特定の具体的な実施形態では、グルカゴンペプチドは、10番目のアミノ酸が、本明細書に記載するようにアシル化またはアルキル化された、配列番号55を有するものである。グルカゴンペプチドは、配列番号55、1個または2個のアミノ酸修飾を有する配列番号55、配列番号2~4、9~18、20、23~25、33、40~44、53、56、61、62、64、66~514、534のいずれであってもよい。これらの実施形態のアシル基またはアルキル基は、本明細書に記載のどのアシル基またはアルキル基であってもよい。たとえば、アシル基は、C4~C30C8~C24などの脂肪族アシル基であってもよく、アルキル基は、C4~C30C8~C24などのアルキル基であってもよい。アシル基またはアルキル基が結合しているアミノ酸は、たとえば、式ILysなど、式II、式IIIのいずれかのアミノ酸など、本明細書に記載のどのアミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、10番目のアミノ酸に直接的に結合している。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、原子3~10個の長さのスペーサー、たとえば、アミノ酸またはジペプチドなどのスペーサーを介して10番目のアミノ酸に結合している。アシル基またはアルキル基を結合するための好適なスペーサーについては、本明細書で説明する。いくつかの実施形態によれば、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、本明細書に記載するような上記のクラス3のグルカゴン関連ペプチドのいずれかの類縁体であってもよく、この類縁体は、GIP受容体に対するアゴニスト活性を示す。グルカゴン受容体、GLP-1受容体、GIP受容体に対する類縁体の活性レベル、これらの受容体各々に対する活性、これらの受容体各々に対する選択性は、本明細書に記載したクラス2のグルカゴン関連ペプチドについての教示内容に従うものであってもよい。クラス2のグルカゴン関連ペプチドのセクションで活性というタイトルのついたサブセクションの教示内容を参照のこと。本発明のいくつかの実施形態では、GIP受容体に対するアゴニスト活性を示すグルカゴンペプチドの類縁体が提供される。特定の実施形態における類縁体は、少なくとも1個のアミノ酸修飾任意に、最大15のアミノ酸修飾を含む配列番号1のアミノ酸配列と、類縁体の29番目のアミノ酸よりC末端側で1~21個のアミノ酸からなる延長部分と、を有する。特定の態様では、類縁体は、少なくとも1個のアミノ酸修飾を有し、最大15個のアミノ酸修飾1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個のアミノ酸修飾、最大10個のアミノ酸修飾などを有する。特定の実施形態では、類縁体は、最大で10個のアミノ酸修飾における少なくとも1個のアミノ酸修飾と、追加の保存的なアミノ酸修飾とを有する。保存的なアミノ酸修飾については、本明細書で説明する。いくつかの態様では、アミノ酸修飾のうちの少なくとも1個が、類縁体のC末端領域に、安定化したα螺旋構造を与える。安定化したα螺旋構造を達成する修飾については、本明細書で説明する。たとえば、α螺旋/分子内架橋の安定化というタイトルのセクションを参照のこと。いくつかの態様では、類縁体は、類縁体の2つのアミノ酸の側鎖間に分子内架橋共有結合の分子内架橋、非共有結合の分子内架橋などを有する。特定の態様では、分子内架橋は、i番目のアミノ酸の側鎖とi4番目のアミノ酸の側鎖とを結合し、ここで、iは、12、13、16、17、20または24である。他の態様では、分子内架橋によって、j番目とj3番目のアミノ酸の側鎖を結合jは17であるするか、k番目とk7番目のアミノ酸の側鎖を結合kは12~22の整数する。特定の実施形態では、分子内架橋は、共有結合の分子内架橋、たとえば、ラクタム架橋である。特定の態様では、ラクタム架橋は、16番目と20番目のアミノ酸の側鎖を結合する。特定の態様では、16番目および20番目のアミノ酸の一方が正の電荷を持つアミノ酸であり、他方が負の電荷を持つアミノ酸である。たとえば、類縁体は、16番目のGluと20番目のLysの側鎖を結合するラクタム架橋を含むものであってもよい。他の態様では、負の電荷を持つアミノ酸と、正の電荷を持つアミノ酸が、塩結合を形成する。この場合、分子内架橋は、非共有結合の分子内架橋である。特定の態様では、安定化されたα螺旋を与えるアミノ酸修飾は、配列番号1のアミノ酸にα,α-二置換アミノ酸を入れる挿入または配列番号1のアミノ酸からα,α-二置換アミノ酸への置換である。α螺旋を安定化するのに適したα,α-二置換アミノ酸については、本明細書にて説明し、たとえばAIBがあげられる。いくつかの態様では、配列番号1の16番目、20番目、21番目、24番目のアミノ酸のうちの1つ、2つ、3つまたは4つ以上を、α,α-二置換アミノ酸、たとえばAIBで置換する。特定の実施形態では、16番目のアミノ酸はAIBである。GIP受容体に対するアゴニスト活性を示す類縁体は、本明細書に記載したものなどの追加の修飾を含むものであってもよい。たとえば、アミノ酸修飾は、GLP-1受容体およびグルカゴン受容体の一方または両方に対する活性を高めるまたは低下させることがある。アミノ酸修飾は、ペプチドの安定性を高める、たとえば、DPP-IVプロテアーゼ分解に対する耐性を高め、15番目と16番目のアミノ酸の間の結合を安定化することがある。アミノ酸修飾は、ペプチドの溶解性を高めるおよび/またはGIP受容体、グルカゴン受容体、GLP-1受容体のいずれかに対する類縁体の作用時間を変化させることがある。これらのタイプの修飾のいずれかの組み合わせが、GIP受容体に対するアゴニスト活性を示す類縁体に存在してもよい。したがって、いくつかの態様では、類縁体は、17番目のGln、18番目のAla、21番目のGlu、23番目のIle、24番目のAlaまたはCysまたはこれらの保存的なアミノ酸置換のうち1個または2個以上を伴う配列番号1のアミノ酸配列を有する。いくつかの態様では、類縁体は、C末端のαカルボキシレートに代えて、C末端のアミドを有する。特定の実施形態では、類縁体は、1番目、2番目または1番目と2番目にアミノ酸置換を有し、この置換単数または複数が、DPP-IVプロテアーゼ耐性を達成する。好適なアミノ酸置換については、本明細書で説明する。たとえば、1番目のDMIAおよび/または2番目のd-SerまたはAIB。いくつかの実施形態では、2番目のアミノ酸はD-セリンではない。上記に加えてあるいは上記に代えて、類縁体は、以下のうちの1つまたはいずれかの組み合わせを含むものであってもよい。a2番目のSerにおける、Alaとの置換、b3番目のGlnにおける、Gluまたはグルタミン類縁体との置換、c7番目のThrにおける、Ileとの置換、d10番目のTyrにおける、Trpあるいは、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基を有するアミノ酸との置換、e12番目のLysにおける、Ileとの置換、f15番目のAspにおける、Gluとの置換、g16番目のSerにおける、Gluとの置換、h20番目のGlnにおける、Ser、Thr、Ala、AIBとの置換、i24番目のGlnにおける、Ser、Thr、Ala、AIBとの置換、j27番目のMetにおける、LeuまたはNleとの置換、k29番目のAsnにおける、電荷を持つアミノ酸、任意にAspまたはGluとの置換、l29番目のThrにおける、Glyまたは電荷を持つアミノ酸、任意にAspまたはGluとの置換。特定の態様では、類縁体は、GIPアゴニスト活性を与える1番目にアミノ酸修飾を持たない。いくつかの態様では、1番目のアミノ酸は、高分子芳香族アミノ酸、たとえばTyrではない。いくつかの実施形態では、1番目のアミノ酸は、イミダゾール環、たとえば、His、Hisの類縁体を有するアミノ酸である。特定の実施形態では、類縁体は、米国特許出願第61/151,349に開示された化合物のいずれでもない。特定の態様では、類縁体は、配列番号657~669のいずれかのアミノ酸配列を有する。GIP受容体に対するアゴニスト活性を示す類縁体に関して、類縁体は、1~21個のアミノ酸5~19個、7~15個、9~12個のアミノ酸などからなる延長部分を有する。類縁体の延長部分は、この延長部分が1~21個のアミノ酸であるかぎり、どのアミノ酸配列を含むものであってもよい。いくつかの態様では、延長部分は、7~15個のアミノ酸であり、他の態様では、延長部分は9~12個のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、延長部分は、i配列番号26または674のアミノ酸配列、ii配列番号26または674のアミノ酸配列との配列同一性が高い少なくとも80、85、90、95、98、99などアミノ酸配列またはiii1個または2個以上の保存的なアミノ酸修飾を有する、iまたはiiのアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、延長部分のアミノ酸のうちの少なくとも1個が、アシル化またはアルキル化されている。アシル基またはアルキル基を有するアミノ酸は、類縁体の延長部分のどの位置にあってもよい。特定の実施形態では、延長部分のアシル化またはアルキル化されたアミノ酸は、配列番号1の番号で類縁体の37番目、38番目、39番目、40番目、41番目または42番目に位置する。特定の実施形態では、アシル化またはアルキル化されたアミノ酸は、類縁体の40番目に位置する。例示としての実施形態では、アシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基である。たとえば、アシル基またはアルキル基は、C4~C30C12~C18などの脂肪族アシル基またはC4~C30C12~C18などのアルキルであってもよい。アシル基またはアルキル基は、本明細書で説明するうちのいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、たとえばアミノ酸の側鎖を介して、アミノ酸に直接結合している。他の実施形態では、アシル基またはアルキル基は、スペーサーアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサー、疎水性の二官能性スペーサーなどを介して、アミノ酸に結合している。特定の態様では、スペーサーは、原子3~10個の長さである。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、γ-Gluではない。いくつかの実施形態では、ジペプチドスペーサーは、γ-Glu-γ-Gluではない。また、例示としての実施形態では、アシル基またはアルキル基が結合しているアミノ酸は、たとえば、式I、式IIまたは式IIIのアミノ酸をはじめとして、本明細書で説明するうちのいずれであってもよい。アシル化またはアルキル化されたアミノ酸は、たとえばLysであってもよい。アシル基またはアルキル基を有する好適なアミノ酸ならびに、好適なアシル基およびアルキル基については、本明細書に記載してある。アシル化およびアルキル化というタイトルのセクションの教示内容を参照のこと。他の実施形態では、延長部分の1~6個のアミノ酸1~2個、1~3個、1~4個、1~5個のアミノ酸などは、正の電荷を持つアミノ酸、たとえば、Lysなどの式IVのアミノ酸である。本明細書で使用する場合、正の電荷を持つアミノ酸という表現は、生理的なpHで側鎖の原子に正の電荷を持つ天然または非天然のアミノ酸を示す。特定の態様では、正の電荷を持つアミノ酸は、37番目、38番目、39番目、40番目、41番目、42番目、43番目のどこに位置していてもよい。具体的な実施形態では、正の電荷を持つアミノ酸は、40番目に位置する。他の例では、延長部分は、本明細書に記載するようにアシル化またはアルキル化され、本明細書に記載するような1~6個の正の電荷を持つアミノ酸を有する。さらに他の実施形態では、GIP受容体に対するアゴニスト活性を示す類縁体は、i少なくとも1個のアミノ酸修飾を有する配列番号1、ii類縁体の29番目のアミノ酸よりC末端側における、1~21個のアミノ酸5~18個、7~15個、9~12個のアミノ酸などからなる延長部分、iiiC末端の延長部分の外側1番目から29番目の任意の位置などに位置する、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基またはアルキル基を有するアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、類縁体は、10番目に、アシル化またはアルキル化されたアミノ酸を有する。特定の態様では、アシル基またはアルキル基は、C4~C30の脂肪族アシル基またはC4~C30のアルキル基である。いくつかの実施形態では、アシル基またはアルキル基は、スペーサー、たとえばアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性の二官能性スペーサー、疎水性の二官能性スペーサーを介して結合している。特定の態様では、類縁体は、16番目のGluと20番目のLysの間の塩結合あるいは、16番目、20番目、21番目、24番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所または4箇所以上におけるα,α-二置換アミノ酸など、α螺旋を安定化するアミノ酸修飾を有する。具体的な態様では、類縁体は、DPP-IVプロテアーゼ耐性を与えるアミノ酸修飾、たとえば、1番目のDMIA、2番目のAIBをさらに有する。別のアミノ酸修飾を有する類縁体も、本明細書で考えられている。特定の実施形態では、GIP受容体の活性を有する類縁体は、GIP受容体に対する活性が、天然のGIPの少なくとも0.1少なくとも0.5、1、2、5、10、15または20などである。いくつかの実施形態では、類縁体は、GIP受容体に対する活性が、天然のGIPの20を超える50を超える、75を超える、100を超える、200を超える、300を超える、500を超えるなど。いくつかの実施形態では、類縁体は、GLP-1受容体およびグルカゴン受容体の一方または両方に対して、かなりのアゴニスト活性を示す。いくつかの態様では、これらの受容体GIP受容体およびGLP-1受容体および/またはグルカゴン受容体に対する選択性が、1000倍以内である。たとえば、GIP受容体の活性を有する類縁体のGLP-1受容体に対する選択性は、GIP受容体および/またはグルカゴン受容体に対する選択性の500倍未満、100倍、50倍以内、25倍以内、15倍以内、10倍以内であってもよい。特定の態様では、類縁体は、配列番号657~669のいずれかの構造を有する。いくつかの実施形態によれば、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、以下の修飾すなわち、2番目のAIB、3番目のGlu、10番目のLys、16番目のGlu、17番目のGln、18番目のAla、20番目のLys、21番目のGlu、23番目のIle、24番目のAlaを有する天然のグルカゴンのアミノ酸配列配列番号1を有する。ここで、10番目のLysは、C14またはC16脂肪酸でアシル化され、C末端のカルボキシレートは、アミドに置き換えられている。具体的な実施形態では、このクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、そのN末端のアミノ酸を介してジペプチドD-Lys-サルコシンに結合している。いくつかの実施形態によれば、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、GLP-1アゴニスト活性および/またはグルカゴンアゴニスト活性を保持する、任意に最大で1個、2個、3個、4個または5個のさらなる修飾を有する、配列番号70~514、517~534または554のいずれかのアミノ酸配列を有する、本質的にこのようなアミノ酸配列からなる、あるいは、このようなアミノ酸配列からなる。特定の実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号562~684および1701~1776のいずれかのアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、クラス3のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号1801~1908のいずれかのアミノ酸配列を有する。クラス4のグルカゴン関連ペプチド特定の実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、クラス4のグルカゴン関連ペプチドであるたとえば、国際PCT特許出願PCT/US2008/080973その全体を本明細書に援用するを参照のこと。以下のセクションに示す生物学的配列配列番号1301-1371はいずれも、国際特許出願公開PCT/US2008/080973における配列番号1~71に対応する。活性いくつかの実施形態によれば、クラス4のグルカゴン関連ペプチドが提供される以下、クラス4のペプチドと呼ぶ。特定の態様では、グルカゴンアンタゴニスト活性を有するクラス4のペプチドが提供される。グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン活性化作用の抑制が望ましい環境であれば、どのような環境でも使用されるであろう。最も直接的で明らかな用途は、高血糖症の前臨床モデルでグルカゴンの拮抗作用が示されている糖尿病の治療に適用して、血糖を低下させる用途であろう。グルカゴンアンタゴニストをさらに修飾し、親化合物のアンタゴニスト活性を維持したまま、化合物の生物物理学的安定性および/または水溶性を改善してもよい。特定の態様では、クラス4のペプチドは、純粋なグルカゴンアンタゴニストとして望ましい。グルカゴンアンタゴニストという用語は、グルカゴンの活性を低下させるまたはグルカゴンの機能を阻害する化合物を示す。たとえば、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の反応の少なくとも60を阻害し少なくとも70阻害するなど、好ましくは、少なくとも80を阻害する。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の反応の少なくとも90を阻害する。具体的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の反応の100を阻害する。また、濃度約1μMのグルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の約20未満しかアゴニスト活性を示さない。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の約10未満しかアゴニスト活性を示さない。具体的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の約5未満しかアゴニスト活性を示さない。さらにもうひとつの具体的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の0しかアゴニスト活性を示さない。純粋なグルカゴンアンタゴニストとは、確立されたinvitroモデルでのアッセイを用いてcAMPの産生を基準に判断できる、グルカゴン受容体またはGLP-1受容体の活性の検出される刺激を生成しないグルカゴンアンタゴニストであるたとえば、PCT/US2008/080973を参照のこと。たとえば、純粋なグルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体でグルカゴンが達成する最大限の約5未満約4未満、約3未満、約2未満、約1未満、約0などしかアゴニスト活性を示さなず、GLP-1受容体でGLP-1が達成する最大限の約5未満約4未満、約3未満、約2未満、約1未満、約0などしかアゴニスト活性を示さない。したがって、いくつかの態様では、純粋なグルカゴンアンタゴニスト活性を示すクラス4のペプチドが提供される。いくつかの実施形態によれば、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体を0.8nMのグルカゴンおよびグルカゴンアンタゴニストと同時に接触させると、invitroアッセイでのcAMPの産生を基準に判断できる、グルカゴン受容体に対してグルカゴン誘導cAMP産生を最大で少なくとも50低下させる活性を示す。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体に対してグルカゴン誘導cAMP産生を最大量で少なくとも80低下させる。クラス4のペプチドは、グルカゴンアンタゴニストについて上述したどのような用途にも適していると考えられる。したがって、本明細書に記載のクラス4のペプチドを、高血糖症の治療またはグルカゴンの血中濃度またはグルコースの血中濃度が高いことで生じる他の代謝疾患の治療に用いることが可能である。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のクラス4のペプチドを用いて治療される患者は、飼いならされた動物であり、別の実施形態では、治療対象となる患者はヒトである。研究では、糖尿病患者におけるグルカゴン抑制の欠如は、ある程度、グリコーゲンの分解を加速させることで、食後高血糖症の一因となる。経口ブドウ糖負荷試験OGTTにて血糖を分析したところ、ソマトスタチン誘導グルカゴンの抑制がなされる状態またはなされない状態で、グルカゴン濃度の高い治療対象者で、グルコースの有意な増加が認められた。したがって、本発明のクラス4のペプチドを高血糖症の治療に用いることが可能であり、糖尿病I型、真性糖尿病II型または妊娠性糖尿病インスリン依存性または非インスリン依存性をはじめとするさまざまなタイプの糖尿病を治療し、胃障害、網膜症、血管疾患などの糖尿病の合併症を低減するのに有用であると思われる。いくつかの実施形態では、エキセンディン-4の末端の10個のアミノ酸すなわち、配列番号1319GPSSGAPPPSの配列を、クラス4のペプチドのカルボキシ末端に結合する。これらの融合タンパク質は、食欲を抑制し、体重減少/体重維持を誘導するための薬理学的活性を有するものと予想される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のクラス4のペプチドを、配列番号1342のクラス4のペプチドの24番目のアミノ酸に結合した配列番号1319GPSSGAPPPSのアミノ酸配列を含むようにさらに修飾し、対象個体に投与して体重減少を誘導する、あるいは、体重維持を助けることが可能である。特に、配列番号1302、配列番号1303、配列番号1304、配列番号1305、配列番号1306、配列番号1307、配列番号1308、配列番号1336、配列番号1339、配列番号1340、配列番号1341、配列番号1342、配列番号1343、配列番号1344からなる群から選択される配列を有し、かつ、クラス4のペプチドの24番目のアミノ酸に結合した配列番号1319GPSSGAPPPSのアミノ酸配列をさらに有するクラス4のペプチドは、食欲を抑制し、体重減少/体重維持を誘導するのに用いられる。いくつかの実施形態では、投与されるクラス4のペプチドは、配列番号1346または配列番号1347の配列を有する。食欲を低減し、あるいは体重減少を促進するための上述したような方法は、体重を落とし、体重増加を防止し、あるいは、薬物誘発性肥満をはじめとするさまざまな原因の肥満を治療し、血管疾患冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患、虚血再灌流障害など、高血圧症、II型糖尿病の発症、高脂血症、筋骨格系疾患をはじめとする肥満に関連する合併症を軽減する上で、有用であると思われる。本発明のクラス4のペプチドは、単独で投与してもよいし、他の抗糖尿病薬または抗肥満薬との組み合わせで投与してもよいものである。当分野で知られた抗糖尿病薬または研究中の抗糖尿病薬として、インスリン;トルブタミドOrinase、アセトヘキサミドDymelor、トラザミドTolinase、クロルプロパミドDiabinese、グリピジドGlucotrol、グリブリドDiabeta、Micronase、Glynase、グリメピリドAmarylまたはグリクラジドDiamicronなどのスルホニル尿素;レパグリニドPrandinまたはナテグリニドStarlixなどのメグリチニド;メトホルミンGlucophageまたはフェンホルミンなどのビグアナイド;ロシグリタゾンAvandia、ピオグリタゾンActosまたはトログリタゾンRezulinなどのチアゾリジンジオンまたは他のPPARγ阻害薬;ミグリトールGlyset、アカルボースPrecose/Glucobay;エクセナチドByettaまたはプラムリンチドなどの炭水化物の消化を阻害するαグルコシダーゼ阻害薬;ビルダグリプチンまたはシタグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ-4DPP-4阻害薬;SGLTナトリウム依存性グルコーストランスポーター1阻害剤;またはFBPaseフルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害薬があげられる。当分野で知られた抗肥満薬または研究中の抗肥満薬は、フェネチルアミンタイプの刺激薬、フェンテルミン任意にフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミン併用、ジエチルプロピオンTenuate登録商標、フェンジメトラジンPrelu2登録商標、Bontril登録商標、ベンズフェタミンDidrex登録商標、シブトラミンMeridia登録商標、Reductil登録商標;リモナバンAcomplia登録商標、他のカンナビノイド受容体アンタゴニスト;オキシントモジュリン;塩酸フルオキセチンProzac;Qnexaトピラマートとフェンテルミンとの合剤、ExcaliaブプロピオンおよびゾニサミドまたはContraveブプロピオンおよびナルトレキソン;またはゼニカルOrlistatまたはセチリスタットATL-962としても知られるまたはGT389-255に類するリパーゼ阻害薬をはじめとする食欲抑制薬を含む。また、本発明のクラス4のペプチドを、悪液質になった患者に投与することも可能である。悪液質は、意図的ではなく体重が減少しつづけ、衰弱し、体脂肪と筋肉が落ちることが特徴であり、がん患者の半数以上に悪液質が生じると推定される。この症候群はAIDSにも普通に見られ、細菌による疾患や寄生虫症、関節リウマチならびに、腸、肝臓、肺、心臓の慢性疾患に伴うこともある。これは通常、摂食障害に関連し、老化に伴う状態として、あるいは肉体的な外傷の結果として、顕在化することがある。悪液質は、生活の質を落とし、基礎疾患を悪化させる症状であり、主な死因のひとつでもある。本出願人らは、悪液質を治療するために、本明細書に開示のクラス4のペプチドを患者に投与可能であると予想している。当業者に知られた標準的な薬学的に許容されるキャリアおよび投与経路を用いて、本明細書に開示のクラス4のペプチドを含む薬学的組成物を、調製し、患者に投与することが可能である。したがって、本開示は、本明細書に開示のクラス4のペプチド1つまたは2つ以上を、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで含む薬学的組成物も包含する。この薬学的組成物は、クラス4のペプチドを、唯一の薬学的に活性な成分として含むものであってもよいし、クラス4のペプチドを、1種または2種以上の別の活性剤と組み合わせることも可能である。いくつかの実施形態によれば、本発明のクラス4のペプチドと、GLP-1受容体GLP-1、GLP-1類縁体、エキセンディン-4類縁体またはこれらの誘導体などを活性化する化合物とを含む、組成物が提供される。いくつかの実施形態によれば、本発明のクラス4のペプチドと、インスリンまたはインスリン類縁体とを含む、組成物が提供される。あるいは、配列番号1342の配列を有し、かつ、配列番号1342の24番目のアミノ酸に結合した配列番号1319GPSSGAPPPSのアミノ酸配列と抗肥満ペプチドとをさらに有する、体重減少を誘導または体重増加を防止するために提供される組成物を提供することが可能である。好適な抗肥満ペプチドとして、米国特許第5,691,309号、同第6,436,435号または米国特許出願第20050176643号に開示されたものがあげられ、GLP-1、GIP胃抑制ポリペプチド、MP1、PYY、MC-4、レプチンを含むがこれらに限定されるものではない。クラス4のペプチドの構造いくつかの実施形態では、グルカゴン、配列番号1301の9番目の普通に生じるアスパラギン酸が、グルタミン酸を基にした誘導体またはシステイン酸を基にした誘導体で置換された、クラス4のグルカゴン関連ペプチドが提供される。特に、1番目のアミノ酸の欠失デスヒスチジンと、9番目のアスパラギン酸からグルタミン酸への置換によって、いくつかの態様では、クラス4のペプチドが生成される。グルカゴンの9番目のアミノ酸が置換された、スルホン酸置換基を有するクラス4のグルカゴン関連ペプチドは、カルボン酸を基にしたアミノ酸と似たような形で働くが、溶解性などの物性の点でいくつか重要な差異がある。ホモシステイン酸hCysSO3を、従来のデスヒスチジンにおける9番目の等配電子でグルタミン酸と置換すると、9番目のアミノ酸がグルタミン酸であるクラス4のペプチドは、部分アンタゴニストと弱いアゴニストとを保持する。いくつかの実施形態では、最初の2~5個のアミノ酸が除去され、配列番号1301の番号で9番目が、hCysSO3、ホモグルタミン酸、β-ホモグルタミン酸あるいは、以下の構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体で置換された、クラス4のペプチドが提供される。式中、X5は、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニルであり、極めて特異的かつ活性が高く、アゴニスト特性を低下させないホルモンアンタゴニストとして作用する化合物を提供する。いくつかの実施形態によれば、配列番号1301の野生型配列に比して、2~5個のアミノ酸残基がN末端から欠失し、天然のタンパク質の9番目のアスパラギン酸残基が、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β-ホモグルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体あるいは、以下の構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体で置換されたグルカゴンペプチドを有する、クラス4のペプチドが提供される。式中、X5は、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニルである。具体的な一実施形態では、2~5個のアミノ酸残基がN末端から欠失し、天然のグルカゴンの9番目のAspが置換されたクラス4のペプチドを、最大でアミノ酸修飾3個までさらに修飾する。たとえば、クラス4のペプチドは、1個、2個または3個の保存的なアミノ酸修飾を有するものであってもよい。上記に代えてまたは上記に加えて、クラス4のペプチドは、以下からなる群から選択される1個または2個以上のアミノ酸修飾を有するものであってもよい。A.配列番号1301のアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目の1個または2個のアミノ酸またはクラス4のペプチドのN末端またはC末端のアミノ酸を、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合またはアルキルアミン結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているアミノ酸で置換、B.配列番号1301のアミノ酸番号で16番目、17番目、20番目、21番目、24番目の1個または2個のアミノ酸またはクラス4のペプチドのN末端またはC末端のアミノ酸を、Cys、Lys、オルニチン、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンAc-Pheからなる群から選択されるアミノ酸この群のアミノ酸は親水体に共有結合していると置換、C.親水体に共有結合しているアミノ酸を、クラス4のペプチドのN末端またはC末端に付加、D.配列番号1301の番号で15番目のAspを、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸と置換、E.配列番号1301の番号で16番目のSerを、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸と置換、F.配列番号1301のアミノ酸番号で16番目、20番目、21番目、24番目のうちの1箇所または2箇所以上における、AIBとの置換、G.配列番号1301の番号で29番目のアミノ酸または28番目と29番目のアミノ酸の欠失、H.配列番号1301のアミノ酸番号で28番目のAsnと29番目のThrの一方または両方を、電荷を持つアミノ酸で置換および/または配列番号1301のC末端に1~2個の電荷を持つアミノ酸を付加、I.配列番号1301の番号で27番目のMetを、Leuまたはノルロイシンと置換、J.配列番号19~21および53のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチドを、配列番号1301のC末端に付加ここで、配列番号1301の番号で29番目はThrまたはGlyである、K.C末端のカルボキシレートを、アミドまたはエステルと置換。具体的な実施形態では、クラス4のペプチドは、上述したようなA、BまたはCのアミノ酸修飾またはこれらの組み合わせを有する。さらにもうひとつの具体的な実施形態では、クラス4のペプチドは、A、Bおよび/またはCのアミノ酸修飾単数または複数に加えて、上述したようなD~Kのいずれかのアミノ酸修飾またはこれらの組み合わせをさらに有する。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、N末端から最初の5個のアミノ酸を合成し、残りのN末端のアミノ基をヒドロキシ基に置換PLA6類縁体して生成される、配列番号1339のペプチドであるグルカゴンペプチドを有する。本出願人らは、最初の5個のアミノ酸が欠失し、天然のグルカゴンでみた9番目のグルタミン酸が置換されたクラス4のペプチド類縁体のフェニルアラニンをフェニル乳酸で置換すると、これらのクラス4のペプチド類縁体の活性がさらに増強されることを見出した。いくつかの実施形態では、配列番号1339のクラス4のペプチドのペプチドを、4番目天然のグルカゴンであれば9番目のアスパラギン酸残基を、以下に示す一般構造を有するアミノ酸と置換することによって、さらに修飾する。式中、X6は、C1~C3アルキル、C2~C3アルケンまたはC2~C3アルキニルであり、いくつかの実施形態では、X6はC1~C3アルキルであり、もうひとつの実施形態では、X6はC2アルキルである。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、最初の5個のアミノ酸がN末端から除去され、4番目天然のグルカゴンであれば9番目のアスパラギン酸残基がシステイン酸またはホモシステイン酸と置換された、グルカゴンペプチドを有する。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、配列番号1339、配列番号1307、配列番号1308からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するグルカゴンペプチドを有する。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、4番目のアミノ酸がホモシステイン酸である配列番号1308からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。もうひとつの実施形態では、配列番号1339のクラス4のペプチドを、4番目天然のグルカゴンであれば9番目のアスパラギン酸残基を、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β-ホモグルタミン酸または以下に示す構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体で置換することによって、さらに修飾する。式中、X5は、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニルである。具体的な実施形態では、X5はC1またはC2アルキルである。しかしながら、本出願人らは、純粋な拮抗作用を示す類縁体を生成するのに、デス1~5グルカゴン類縁体すなわち、最初の5個のアミノ酸が欠失したグルカゴン類縁体において、N末端のフェニルアラニンをPLAで置換すると、4番目天然のグルカゴンであれば9番目の天然のアスパラギン酸残基をさらに置換する必要はないことを見出した。グルカゴン2-29類縁体の親和性および活性の高いアンタゴニストを生成するには、4番目の天然のアスパラギン酸残基を置換しなければならないという従来技術の教示内容を考慮すると、この結果は驚くべきものである。PLA置換を用いることで、Asp9類縁体の相対活性が、Glu9類縁体およびhCysSO3H9類縁体に匹敵する点まで改善される。フェニルアラニン残基を、3,4-2F-フェニルアラニン3,4-2F-Phe、2-ナフチルアラニン2-Nal、N-アシル-フェニルアラニンAc-Phe、α-メチルヒドロケイ皮酸MCAおよびベンジルマロン酸BMAをはじめとする他のフェニルアラニン類縁体と置換しても、PLA置換ほど高い活性では作用しなかった。天然のグルカゴンのアミノ酸番号で4番目および5番目を含む6番目以外の部位でPLAを置換すると、PLA6類縁体が、わずかに伸長させたN末端を有するグルカゴン類縁体よりも明らかに活性の高いアンタゴニストであることがわかる。また、本発明jは、N末端のアミノ基がアシル化およびアルキル化されたO末端ペプチドで置換された類縁体も含む。さらに、PLA6置換は、アンタゴニストの活性を高めるだけでなく、PEG化で重要な役割も果たす。PLA6類縁体は、グルカゴン活性化作用を回復させることなく選択的にPEG化可能なものである。PLA置換がない場合、驚くべきことに、類縁体のPEG化によってグルカゴン活性化作用が誘導される。このグルカゴン活性化作用は、PEG化されたPLA6類縁体には見られない。3番目、6番目、19番目天然のグルカゴンの8番目、11番目、19番目ならびにN末端のアミノ酸残基をはじめとするいくつかのPEG化部位を調査した。いくつかの実施形態では、PEG化は、19番目天然のグルカゴンの24番目でなされる。この部位が最も活性が高く、かつ選択性の高いグルカゴン拮抗作用を示すからである。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、A-B-Cの一般構造を有し、ここで、Aは以下の化合物からなる群から選択され、iフェニル乳酸PLAiiPLAのオキシ誘導体iiiペプチドの2個の連続したアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合している、2~6個のアミノ酸からなるペプチドBは、任意に、以下からなる群から選択される1個または2個以上のアミノ酸修飾を有する、配列番号1301のi番目~26番目iは、3、4、5、6または7であるのアミノ酸を表し、iv配列番号1301のアミノ酸番号で9番目のAspが、Glu、Cysのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β-ホモグルタミン酸または以下に示す構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体で置換される式中、X5は、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニルである。v配列番号1301のアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目の1個または2個のアミノ酸を、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合またはアルキルアミン結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているアミノ酸で置換vi配列番号1301のアミノ酸番号で16番目、17番目、20番目、21番目、24番目の1個または2個のアミノ酸を、Cys、Lys、オルニチン、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンAc-Pheからなる群この群のアミノ酸は、親水体に共有結合しているから選択されるアミノ酸で置換vii配列番号1301の番号で15番目のAspが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換されるviii配列番号1301の番号で16番目のSerが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換されるix配列番号1301のアミノ酸番号で16番目、20番目、21番目、24番目のうちの1箇所または2箇所以上で、AIBで置換Cは、以下からなる群から選択される。xXxiX-YxiiX-Y-ZxiiiX-Y-Z-R10ここで、Xは、Met、LeuまたはNleであり、Yは、Asnまたは電荷を持つアミノ酸であり、Zは、Thr、Gly、Cys、Lys、オルニチンOrn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンAc-Pheまたは電荷を持つアミノ酸であり、R10は、配列番号1319~1321および1353からなる群から選択され、xivC末端のカルボキシレートがアミドで置換されている、xからxiiiのいずれか。具体的な態様において、クラス4のペプチドは、PLAのオキシ誘導体を有する。本明細書で使用する場合、PLAのオキシ誘導体とは、ヒドロキシ基がO-R11で置換された、PLAの修飾された構造を有する化合物を示し、式中、R11は、化学部分である。この点について、PLAのオキシ誘導体は、たとえば、PLAのエステルまたはPLAのエーテルであってもよい。PLAのオキシ誘導体を生成する方法は、当分野で知られている。たとえば、オキシ誘導体がPLAのエステルである場合、PLAのヒドロキシルと求核物質を持つカルボニルとの反応によって、エステルを形成してもよい。求核物質は、アミンまたはヒドロキシルを含むがこれらに限定されるものではない、好適な求核物質であればよい。したがって、PLAのエステルには、式IVの構造を有するものを用いることが可能である。式中、R7は、PLAのヒドロキシルと求核物質を持つカルボニルとの反応時に形成されるエステルである。求核物質を持つカルボニルPLAのヒドロキシルと反応してエステルを形成するは、たとえば、カルボン酸、カルボン酸誘導体またはカルボン酸の活性化エステルであってもよい。カルボン酸誘導体は、塩化アシル、酸無水物、アミド、エステルまたはニトリルであってもよいが、これらに限定されるものではない。カルボン酸の活性化エステルは、たとえば、N-ヒドロキシスクシンイミドNHS、トシレートTos、カルボジイミドまたはヘキサフルオロホスフェートであってもよい。いくつかの実施形態では、カルボジイミドは、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDCまたは1,3-ジイソプロピルカルボジイミドDICDである。いくつかの実施形態では、ヘキサフルオロホスフェートは、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOP、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、o-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェートHBTUからなる群から選択される。ヒドロキシ基PLAのヒドロキシルなどとの反応からエーテルを生成する方法も、当分野で知られている。たとえば、PLAのヒドロキシ基を、ハロゲン化アルキルまたはトシル化アルキルアルコールと反応させ、エーテル結合を形成する。通常、R11の化学部分は、クラス4のペプチドの活性を低下させないものである。いくつかの実施形態では、化学部分は、クラス4のペプチドの活性、安定性および/または溶解性を高めるものである。具体的な実施形態では、酸素含有結合を介してエステル結合またはエーテル結合を介するなどPLAに結合する化学部分は、ポリマーポリアルキレングリコールなど、炭水化物、アミノ酸、ペプチドまたは脂質、たとえば、脂肪酸またはステロイドである。具体的な実施形態では、化学部分はアミノ酸であり、これは任意に、式IVがデプシペプチドになるようなペプチドの一部であってもよい。この点について、クラス4のペプチドが、PLA残基より手前に1個または2個以上1個、2個、3個、4個、5個、6個またはそれより多いなどのアミノ酸のN末端を有するように、PLAがクラス4のペプチドのN末端のアミノ酸残基以外の位置にあってもよい。たとえば、クラス4のペプチドは、n番目にPLAを有するものであってもよく、ここで、nは、クラス4のペプチドの2、3、4、5または6である。PLA残基よりN末端側のアミノ酸は、合成であっても天然であってもよい。具体的な実施形態では、N末端PLAであるアミノ酸は、天然のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、PLAよりN末端側のアミノ酸は、天然のグルカゴンのN末端のアミノ酸である。たとえば、クラス4のペプチドは、N末端に、配列番号1354~1358のいずれかのアミノ酸配列を有するものであってもよく、ここで、PLAは、エステル結合を介してスレオニンに結合している。配列番号1354His-Ser-Gln-Gly-Thr-PLA配列番号1355Ser-Gln-Gly-Thr-PLA配列番号1356Gln-Gly-Thr-PLA配列番号1357Gly-Thr-PLA配列番号1358Thr-PLA別の実施形態では、N末端のアミノ酸のうちの1個または2個以上を、天然のグルカゴンのアミノ酸以外のアミノ酸で置換してもよい。たとえば、クラス4のペプチドが、5番目または6番目のアミノ酸としてPLAを有する場合、1番目および/または2番目のアミノ酸は、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減するアミノ酸であってもよい。特に、いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドの1番目は、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸である。特に、いくつかの実施形態では、アンタゴニストペプチドの2番目は、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、アミノイソ酪酸AIBからなる群から選択されるアミノ酸である。また、たとえば、クラス4のペプチドが、4番目、5番目または6番目のアミノ酸としてPLAを有する場合、クラス4のペプチドの3番目のアミノ酸は、天然のグルカゴンでは天然のグルタミン残基であるのに対し、グルタミン酸であってもよい。本発明の例示としての実施形態では、クラス4のペプチドは、N末端に、配列番号1359~1361のいずれかのアミノ酸配列を有する。式IVの化合物を有するクラス4のペプチドに関して、ポリマーは、PLAのヒドロキシ基と反応できるものであれば、どのようなポリマーであってもよい。ポリマーは、自然にまたは普通に求核物質を持つカルボニルを有するものであってもよい。あるいは、ポリマーは、カルボニルを持つカルボニルを含むように誘導体化されたものであってもよい。ポリマーは、以下に示すいずれかの物質の誘導体化されたポリマーであってもよい:ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレンおよびこれらの誘導体ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレートなど、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマーポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレートなど、ポリビニルポリマーポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドンなど、ポリグリコライド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびこれらのコポリマー、セルロースアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩など、ポリプロピレン、ポリエチレンポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレートなど、ポリスチレン。ポリマーは、合成生分解性ポリマー乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリラクチド-コカプロラクトンなど、天然の生分解性ポリマーたとえば、アルギン酸および他の多糖類デキストランおよびセルロースを含む、コラーゲン、これらの化学的誘導体置換、化学基の付加、たとえば、アルキル、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化ならびに、当業者によってルーチンになされる他の修飾、アルブミンおよび他の親水性タンパク質たとえば、ゼインおよび他のプロラミンおよび疎水性タンパク質ならびにこれらのコポリマーまたは混合物をはじめとする、生分解性ポリマーであってもよい。通常、これらの物質は、invivoでの酵素による加水分解または水への曝露によって、あるいは表面が浸食されたり、内部まで一挙に浸食されたりすることで、分解される。ポリマーは、HSSawhneyCPPathakandJAHubbellinMacromolecules199326581587その教示内容を本明細書に援用するに記載された生浸食性ハイドロゲル、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸、キトサン、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレートなどの生付着性ポリマーであってもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、水溶性ポリマーである。好適な水溶性ポリマーは当分野で知られており、たとえば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースHPC;Klucel、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC;Methocel、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースEthocel、ヒドロキシエチルセルロース、さまざまなアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース、さまざまなセルロースエーテル、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、酢酸ビニル/クロトン酸コポリマー、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリアクリル酸カルシウム、ポリアクリル酸、酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリメチルビニルエーテルコ無水マレイン酸、カルボキシメチルアミド、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレンオキシドならびに、これらの誘導体、塩および組み合わせがあげられる。具体的な実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコールPEGなどをはじめとするポリアルキレングリコールである。炭水化物は、α脱離基を持つカルボニルを有するまたは有するようにできるものであれば、どのような炭水化物であってもよい。炭水化物は、たとえば、α脱離基を持つカルボニルを有するように誘導体化されたものであってもよい。この点について、炭水化物は、単糖グルコース、ガラクトース、フルクトースなど、二糖スクロース、ラクトース、マルトースなど、オリゴ糖ラフィノース、スタキオースなど、多糖スターチ、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース、キチン、カロース、ラミナリン、キシラン、マンナン、フコイダン、ガラクトマンナンの誘導体化された形態であってもよい。式IVの化合物を有するクラス4のペプチドに関して、脂質は、α脱離基を持つカルボニルを有するどのような脂質であってもよい。脂質は、たとえば、カルボニルを有するように誘導体化されたものであってもよい。この点について、脂質は、脂肪酸C4~C30脂肪酸、エイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、N-アシルエタノールアミンなど、グリセロ脂質一置換グリセロール、二置換グリセロール、三置換グリセロールなど、グリセロリン脂質ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンなど、スフィンゴ脂質スフィンゴシン、セラミドなど、ステロール脂質ステロイド、コレステロールなど、フェノール脂質、糖脂質またはポリケタイドの誘導体であってもよい。オイル、ワックス、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質。いくつかの実施形態では、R7は、分子量が約100kDaまたはそれ未満、たとえば、約90kDaまたはそれ未満、約80kDaまたはそれ未満、約70kDaまたはそれ未満、約60kDaまたはそれ未満、約50kDaまたはそれ未満、約40kDaまたはそれ未満である。したがって、R7は、分子量が約35kDaまたはそれ未満、約30kDaまたはそれ未満、約25kDaまたはそれ未満、約20kDaまたはそれ未満、約15kDaまたはそれ未満、約10kDaまたはそれ未満、約5kDaまたはそれ未満あるいは、約1kDaであってもよい。別の実施形態では、クラス4のペプチドは、Aとして2~6個のアミノ酸からなるペプチドを有し、この場合、ペプチドの2個の連続したアミノ酸は、エステル結合またはエーテル結合を介して結合している。エステル結合またはエーテル結合は、たとえば、2番目と3番目のアミノ酸、3番目と4番目のアミノ酸、4番目と5番目のアミノ酸または5番目と6番目のアミノ酸の間であってもよい。任意に、ポリマー親水性ポリマーなどへの結合を含むもうひとつの化学部分への共有結合、アルキル化またはアシル化によって、このペプチドをさらに修飾してもよい。一般構造A-B-Cを有するクラス4のペプチドに関して、Bは、任意に1個または2個以上のアミノ酸修飾を有する、天然のグルカゴンのアミノ酸、たとえば、配列番号1301のi番目~26番目iは、3、4、5、6または7であるを表す。具体的な実施形態では、Bは、任意にさらに修飾されている、配列番号1301の7番目~26番目のアミノ酸を表す。いくつかの実施形態では、Bは、最大で3個のアミノ酸修飾によって修飾される。たとえば、配列番号1301の天然のアミノ酸配列を表すBは、1個または2個以上の保存的なアミノ酸修飾によって修飾される。もうひとつの実施形態では、Bは、本明細書に記載するようなiv~ixからなる群から選択される1個または2個以上のアミノ酸修飾を有する。具体的な実施形態では、Bは、アミノ酸修飾vおよびviの一方または両方を有する。別の具体的な実施形態では、Bは、vおよびviに加えて、iv、vii、viii、ixからなる群から選択されるアミノ酸修飾のうちの1つまたは組み合わせを有する。もうひとつの具体的な実施形態では、クラス4のペプチドは、C末端に、1個または2個以上の電荷を持つアミノ酸を有する。たとえば、Yおよび/またはZが、電荷を持つアミノ酸、たとえば、Lys、Arg、His、Asp、Gluであってもよい。さらにもうひとつの実施形態では、クラス4のペプチドは、1~2個の電荷を持つアミノ酸Lys、Arg、His、Asp、Gluなどを、ZよりC末端側に有する。具体的な態様において、Zに1~2個の電荷を持つアミノ酸が続く場合、R10は含まれない。いくつかの実施形態におけるクラス4のペプチドは、本明細書に記載するようなクラス4のペプチドのアミノ酸残基に共有結合している親水体を有する。たとえば、クラス4のペプチドは、配列番号1301の番号で1番目、16番目、20番目、21番目または24番目でアミノ酸に共有結合している親水体を有するものであってもよい。もうひとつの実施形態では、親水体は、クラス4のペプチドのC末端のアミノ酸に結合し、これは、場合によってはZよりアミノ酸1個または11個、C末端側である。さらにもうひとつの実施形態では、親水体はPLAに結合し、AがPLAである場合、PLA-PheまたはPLA-Thr-Pheに結合し、この場合のPLAは親水体を有するように修飾されている。もうひとつの実施形態では、親水体を有するアミノ酸を、クラス4のペプチドのN末端またはC末端に付加する。もうひとつの実施形態では、クラス4のペプチドは、本明細書に記載するようなアシル基またはアルキル基を有する。たとえば、アシル化またはアルキル化は、配列番号1301の番号で10番目、20番目または24番目のアミノ酸の側鎖から離れて生じるものであってもよい。別の実施形態では、アシル化またはアルキル化は、場合によってはZよりアミノ酸1個または11個、C末端側の、クラス4のペプチドのC末端のアミノ酸の側鎖から離れて生じる。さらにもうひとつの実施形態では、AがPLA、PLA-PheまたはPLA-Thr-Pheである場合、PLAは、アシル基またはアルキル基を含むように修飾される。例示としての実施形態クラス4のペプチドは、ペプチドの少なくとも2個の連続したアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合されているかぎり、合成または天然のどのようなアミノ酸を有するものであってもよい。具体的な実施形態では、ペプチドは、天然のグルカゴンのアミノ酸を有する。たとえば、ペプチドは、天然のグルカゴン配列番号1301のj番目~6番目jは、1、2、3、4または5であるを含むものであってもよい。あるいは、ペプチドは、1個または2個以上のアミノ酸が修飾された配列番号1301のN末端に基づくアミノ酸配列を含むものであってもよい。1番目および/または2番目のアミノ酸は、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減するアミノ酸であってもよい。たとえば、ペプチドは、クラス4のペプチドの1番目に、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸を含むものであってもよい。特に、いくつかの実施形態では、アンタゴニストのペプチドの2番目は、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、アミノイソ酪酸AIBからなる群から選択されるアミノ酸である。また、たとえば、クラス4のペプチドの3番目のアミノ酸は、天然のグルカゴンでは天然のグルタミン残基であるのに対し、グルタミン酸であってもよい。したがって、クラス4のペプチドは、以下に示すアミノ酸配列を有するものであってもよい。Xaa1-Xaa2-Xaa3-Thr-Gly-Phe配列番号1368Xaa2-Xaa3-Thr-Gly-Phe配列番号1369またはXaa3-Thr-Gly-Phe配列番号1370ここで、Xaa1は、His、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択され、Xaa2は、Ser、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、アミノイソ酪酸AIBからなる群から選択され、Xaa3は、GlnまたはGluである。また、本発明は、クラス4のペプチドのC末端のアミノ酸が、天然のアミノ酸に存在するカルボン酸基を置換するアミド基を有する、実施形態も包含する。クラス4のペプチドがPEG化されているいくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、短くされたグルカゴンペプチド、特に6~29を有し、この場合のN末端アミノ酸はPLAフェニル乳酸である。このようなグルカゴン誘導体には、独特の利点がある。これらは天然のN末端フェニルアラニンを有するものよりも活性の高いペプチドであり、天然のフェニルアラニンには見られない、PEG化によるグルカゴン活性化作用を抑制する。最後に、現時点での文献には、アンタゴニスト活性を得るには9番目の天然のアスパラギン酸を置換しなければならないことが示されているが、本出願人らは、PLA6-6-29グルカゴン類縁体ではこのような置換が必要ないという驚くべき結果を見出した。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドのアミノ酸を少なくとも1個のシステイン残基で置換し、この場合のシステイン残基の側鎖を、マレイミド、ビニルスルホン、2-ピリジルチオ、ハロアルキル、ハロアシルなどをはじめとするチオール反応性試薬でさらに修飾する。これらのチオール反応性試薬は、カルボキシ基、ケト基、ヒドロキシ基、エーテル基ならびに、ポリエチレングリコール単位などの他の親水体を含むものであってもよい。別の実施形態では、クラス4のペプチドのアミノ酸をリジンで修飾し、ポリエチレングリコールなどの親水体のアルデヒドまたはカルボン酸の活性エステルスクシンイミド、無水物などなどのアミン反応性試薬を用いて、置換するリジン残基の側鎖をさらに修飾する。いくつかの実施形態によれば、天然のペプチドの12番目に相当するリジン残基をアルギニンに置換し、天然のペプチドの1番目、16番目、17番目、20番目、21番目、24番目または29番目に対応するアミノ酸のうちの1つに単一のリジン置換を挿入するか、クラス4のペプチドのN末端またはC末端にリジンを付加する。もうひとつの実施形態では、天然のペプチドの27番目に対応するメチオニン残基をロイシンまたはノルロイシンに変更して、ペプチドの酸化による分解を防止する。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドのC末端の1個または2個のアミノ酸の短縮すなわち欠失すなわち、天然のグルカゴンの29番目あるいは、28番目と29番目のアミノ酸の短縮によって、グルカゴン受容体に対する活性activityおよび/または活性potency影響することなく、本明細書に記載のクラス4のペプチドをさらに修飾する。この点について、本明細書に記載のクラス4のペプチドは、たとえば、本明細書に記載するようなクラス4のペプチドの活性が生じる1個または2個以上の修飾を有する、天然のグルカゴンペプチド配列番号1301の1番目~27番目、1番目~28番目、2番目~27番目、2番目~28番目、3番目~27番目、3番目~28番目、4番目~27番目、4番目~28番目、5番目~27番目、5番目~28番目、6番目~27番目または6番目~28番目のアミノ酸から本質的になるまたはこのようなアミノ酸からなるものであってもよい。また、本明細書に開示のクラス4のペプチドは、グルカゴンペプチドの機能に重要ではないことが知られている位置でのアミノ酸置換も包含する。いくつかの実施形態では、置換は、配列番号1339の2番目、5番目、6番目、7番目、8番目、9番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、19番目、22番目、23番目または24番目からなる群から選択される1箇所、2箇所または3箇所における保存的なアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、配列番号1342の誘導体ペプチドを有し、ここで、グルカゴンペプチドは、2番目、5番目、6番目、8番目、9番目、12番目、13番目、14番目から選択される1~3箇所のアミノ酸で、配列番号1342に比してさらなるアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、配列番号1342の2番目、5番目、6番目、8番目、9番目、12番目、13番目、14番目での置換は、保存的なアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、天然のペプチドの16番目、17番目、20番目、21番目、24番目または29番目に対応するアミノ酸、特に、21番目および/または24番目を、システインまたはリジンで置換し、この場合のPEG鎖は、置換されたシステイン残基またはリジン残基に共有結合している。いくつかの実施形態によれば、修飾されたクラス4のペプチドは、ペプチドに共有結合している2つまたは3つ以上のポリエチレングリコール鎖を有し、この場合のグルカゴン鎖の合計の分子量は、約1,000~約5,000ダルトンである。いくつかの実施形態では、PEG化されたクラス4のペプチドは、配列番号1312および配列番号1322からなる群から選択されるペプチドを有する。当該ペプチドは、11番目と19番目でアミノ酸に結合したポリエチレングリコール鎖を含み、2つのPEG鎖の合計の分子量は約1,000~約5,000ダルトンである。いくつかの実施形態によれば、以下の配列からなる群から選択される修飾されたグルカゴンペプチドを含むクラス4のペプチドが提供される。R1-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2配列番号1309R1-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2配列番号1310R1-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2配列番号1311R1-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2配列番号1312ここで、4番目のXaa=アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり、7番目のXaa=LysまたはArgであり、10番目のXaaは、アスパラギン酸、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸であり、11番目のXaaは、Ser、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、16番目のXaaは、Asp、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、19番目のXaaは、Gln、Lys、Cys、Orn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンであり、22番目のXaa=Met、LeuまたはNleであり、R1はOHまたはNH2であり、R2はCOOHまたはCONH2であり、ここで、配列番号1309の場合は11番目で、配列番号1310の場合は16番目で、配列番号1311の場合は19番目で、配列番号1312は16番目および19番目で、ペプチドがPEG化されるが、ただし、4番目のXaa=アスパラギン酸である場合、R1はOHである。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、配列番号1309、配列番号1310または配列番号1311の配列を有し、ここで、R1はOHであり、R2はCONH2である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号1309、配列番号1310または配列番号1311の配列を有し、ここで、R1はOHであり、R2はCONH2であり、4番目のアミノ酸はアスパラギン酸であり、別の実施形態では、このようなペプチドは、配列番号1319の配列を有するカルボキシ末端の延長部分を有する。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、配列番号1309、配列番号1310、配列番号1313、配列番号1314、配列番号1316からなる群から選択される配列を有し、このペプチドは、配列番号1309および配列番号1313の場合は11番目でPEG化され、配列番号1310の場合は16番目でPEG化され、配列番号1310および配列番号1314の場合は19番目でPEG化される。いくつかの実施形態では、グルカゴンアゴニストは、配列番号1313または配列番号1314のペプチドを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のクラス4のペプチドのC末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸に存在するカルボン酸基に代えてアミド基を有する。いくつかの実施形態によれば、クラス4のペプチドは、配列番号1318の配列を有する。いくつかの実施形態によれば、グルカゴンペプチドの溶解性、安定性および/または薬物動態を改善するために、ペプチドのアミノ酸側鎖に血漿タンパク質が共有結合したクラス4のペプチドが提供される。たとえば、血清アルブミンを、本明細書で提示するクラス4のペプチドに共有結合することが可能である。いくつかの実施形態では、血漿タンパク質は、天然のグルカゴンペプチドの16番目、17番目、20番目、21番目、24番目または29番に対応するアミノ酸に共有結合している。特に、いくつかの実施形態では、血漿タンパク質は、天然のグルカゴンペプチドの16番目または24番目に対応するアミノ酸に結合し、ここで、クラス4のペプチドは、配列番号1303、配列番号1304、配列番号1305、配列番号1306、配列番号1307、配列番号1308、配列番号1309、配列番号1311、配列番号1312、配列番号1322、配列番号1323、配列番号1324、配列番号1325、配列番号1326、配列番号1327、配列番号1328、配列番号1336、配列番号1339の配列を有する。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、配列番号1309、配列番号1310、配列番号1311、配列番号1312からなる群から選択されるペプチドを有する。いくつかの実施形態によれば、グルカゴンペプチドの溶解性、安定性および/または薬物動態を改善するために、免疫グロブリン分子のFc部分を表す直鎖状のアミノ酸配列が、本明細書に記載のクラス4のペプチドのアミノ酸側鎖に共有結合している、クラス4のペプチドが提供される。たとえば、免疫グロブリン分子のFc部分を表すアミノ酸配列を、配列番号1307、配列番号1339のグルカゴンペプチドまたはそれらのグルカゴン類縁体の11番目、12番目、15番目、16番目、19番目、21番目または24番目に共有結合させてもよい。いくつかの実施形態では、Fcペプチドは、配列番号1306、配列番号1307、配列番号1308または配列番号1336のクラス4のペプチドの11番目または19番目に共有結合している。Fc部分は通常、IgGから単離されるが、どの免疫グロブリン由来のFcペプチド断片も等しく機能するはずである。いくつかの実施形態では、グルカゴンペプチドは、配列番号1303、配列番号1304、配列番号1305、配列番号1307、配列番号1308、配列番号1339からなる群から選択され、ここで、Fc部分は、天然のグルカゴンペプチドの16番目、17番目、20番目、21番目、24番目または29番目の対応する位置に結合している。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、配列番号1309、配列番号1310、配列番号1311、配列番号1312からなる群から選択されるグルカゴンペプチドを有し、Fcペプチドは、それぞれ配列番号1309、配列番号1310、配列番号1311の11番目、16番目または19番目と、配列番号1312の11番目および19番目の両方にあるアミノ酸の側鎖に結合している。本発明の特定の実施形態では、クラス4のペプチドは、配列番号1362、1364~1367、1371のいずれかのアミノ酸配列を有する。溶解性を改善するための修飾いくつかの態様において、クラス4のペプチドをさらに修飾して、グルカゴンアンタゴニスト活性を保持したまま、生理的なpHでの水溶液に対するペプチドの溶解性を改善してもよい。天然のペプチドの1番目、16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目に対応する位置またはC末端に親水基を導入することで、親化合物のアンタゴニスト活性を維持したまま、得られるクラス4のペプチドの、生理的なpHの溶液に対する溶解性を改善することが可能である。したがって、いくつかの実施形態では、天然のグルカゴンペプチドのアミノ酸の1番目、16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目に対応するアミノ酸の側鎖またはN末端またはC末端のアミノ酸の側鎖に共有結合している1個または2個以上の親水基を有するように、本明細書に開示のクラス4のペプチドをさらに修飾する。別の実施形態では、天然のグルカゴンペプチドのアミノ酸の16番目および24番目に対応するアミノ酸の側鎖は親水基に共有結合し、いくつかの実施形態では、親水基はポリエチレングリコールPEGである。本出願人らは、天然のグルカゴンのカルボキシ末端に電荷を導入することで、天然のグルカゴンを修飾して、ペプチドのアゴニスト特性を保持したままペプチドの溶解性を高められることを見出した。溶解性が高まると、グルカゴン溶液を、中性のpH付近で調製および保管できるようになる。グルカゴン溶液を比較的中性のpHpH約6.0~約8.0などで調製すると、クラス4のペプチドの長期の安定性が改善される。繰り返すが、本出願人らは、本明細書に開示のクラス4のペプチドを同様に修飾して、親タンパク質のアンタゴニスト特性を保持したまま、比較的中性のpHpH約6.0~約8.0などの水溶液に対するペプチドの溶解性を改善することが可能であると予測している。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、天然の電荷を持たないアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換するか、電荷を持つアミノ酸をカルボキシ末端に付加することによって、ペプチドに電荷を付加するために、野生型グルカゴン配列番号1301の6番目~29番目に存在する天然のアミノ酸をさらに修飾した配列番号1339のクラス4のペプチドに関するものである。いくつかの実施形態によれば、配列番号1339のクラス4のペプチドの電荷を持たない天然のアミノ酸1~3個を、電荷を持つアミノ酸で置換する。いくつかの実施形態では、電荷を持つアミノ酸は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸からなる群から選択される。特に、本出願人らは、天然のグルカゴンに比して対応する28番目および/または29番目にある普通に生じるアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することおよび/または1~2個の電荷を持つアミノ酸をクラス4のペプチドのカルボキシ末端に付加することで、生理的に関連するpHすなわち、pH約6.5~約7.5の水溶液に対するクラス4のペプチドの溶解性および当該水溶液中における安定性が高められることを見出した。したがって、親ペプチドの生物学的活性を保持したまま、特に約5.5~約8.0の範囲のpHで、水溶液に対する溶解性に同様の作用を持つように、本明細書に開示のクラス4のペプチドの上記のような修飾が予想されるいくつかの実施形態によれば、天然のグルカゴンで対応する28番目および/または29番目における天然のアミノ酸を、負の電荷を持つアミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸などで置換し、任意に、負の電荷を持つアミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸などを、ペプチドのカルボキシ末端に付加することによって、配列番号1339のクラス4のペプチドを修飾する。別の実施形態では、天然のグルカゴンで対応する29番目における天然のアミノ酸を、正の電荷を持つアミノ酸リジン、アルギニンまたはヒスチジンなどで置換し、任意に、1個または2個の正の電荷を持つアミノ酸リジン、アルギニンまたはヒスチジンなどを、ペプチドのカルボキシ末端に付加することによって、配列番号1339のクラス4のペプチドを修飾する。いくつかの実施形態によれば、溶解性と安定性が改善されたクラス4のペプチドが提供され、ここで、ペプチドは配列番号1341のアミノ酸配列を有し、ただし、配列番号1341の23番目または24番目における少なくとも1個のアミノ酸が酸性アミノ酸で置換されるおよび/または配列番号1341のカルボキシ末端に追加の酸性アミノ酸が付加される。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態によれば、溶解性と安定性が改善されたクラス4のペプチドが提供され、ここで、アンタゴニストは、配列番号1341、配列番号1342、配列番号1343または配列番号1344のアミノ酸配列を有し、23番目または24番目のアミノ酸のうちの少なくとも1個が、非天然のアミノ酸残基で置換されているすなわち、類縁体の23番目または24番目に存在する少なくとも1個のアミノ酸が、配列番号1307の対応する位置に存在するアミノ酸とは異なる酸性アミノ酸である。いくつかの実施形態によれば、配列番号1341または1342の配列を有するグルカゴンアゴニストが提供され、ただし、23番目のアミノ酸がアスパラギンであり、24番目のアミノ酸がスレオニンである場合、ペプチドは、クラス4のペプチドのカルボキシ末端に付加された、Lys、Arg、His、AspまたはGluからなる群から独立に選択される1~2個のアミノ酸をさらに含む。もうひとつの実施形態では、11番目、12番目、15番目、16番目、19番目または24番目のアミノ酸残基に親水体を共有結合することによって、配列番号1342のクラス4のペプチドの溶解性を改善することが可能であり、いくつかの実施形態では、親水体は11番目、16番目または19番目のアミノ酸に結合し、別の実施形態では、親水体は19番目のアミノ酸に結合している。いくつかの実施形態では、親水体は血漿タンパク質または免疫グロブリンのFc部分であり、別の実施形態では、親水体は親水性の炭化水素鎖である。いくつかの実施形態では、親水体は、分子量が約1,000~約5,000ダルトンの範囲から選択されるポリエチレングリコールである。もうひとつの実施形態では、親水体は、分子量が少なくとも約20,000ダルトンのポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態では、ポリエチレンで修飾されたクラス4のペプチドは、配列番号1309、配列番号1310、配列番号1311、配列番号1312、配列番号1343、配列番号1344または配列番号1345のアミノ酸配列を有する。安定性を改善するための修飾天然のグルカゴンの15番目と16番目のAsp-Ser配列は、水性バッファーにおける天然のホルモンの早期の化学反応による切断につながる独特の不安定なジペプチドとして同定されている。たとえば、0.01NのHClにて37°Cで2週間維持すると、天然のグルカゴンの50を超える部分が切断されて断片になってしまうことがある。この遊離した2つのペプチド断片1-15および16-29は、グルカゴン様の生物学的活性を持たず、よって、グルカゴンおよびその関連の類縁体の水溶液による使用前調製に対する制約を示す。天然のグルカゴンペプチドの15番目のAspをGluで選択的に化学置換すると、15番目と16番目のペプチド結合の化学反応による切断が、事実上なくなることが観察されている。したがって、本発明のクラス4のペプチドを同様に修飾して、水性バッファーにおける早期の化学反応による切断に対する感受性を低減することが可能であると思われる。いくつかの実施形態によれば、水溶液中での安定性を高めるために、天然のグルカゴンペプチドの15番目にある天然のアスパラギン酸のアミノ酸を、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換することによって、本明細書に記載のクラス4のペプチドを、さらに修飾することが可能である。いくつかの実施形態によれば、配列番号1339のクラス4のペプチドの10番目のアスパラギン酸残基を、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換してもよく、いくつかの実施形態では、配列番号1339の10番目の天然のアスパラギン酸をグルタミン酸で置換する。いくつかの実施形態によれば、水溶液中での安定性が改善されたクラス4のペプチドが提供され、ここで、アンタゴニストは、配列番号1336、配列番号1340、配列番号1342からなる群から選択される配列を有する。別の実施形態では、クラス4のペプチドがアミド化される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載のクラス4のペプチドの分解が低減されることによる安定性の向上を、天然のグルカゴンの番号で16番目のセリンからグルタミン酸、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸への置換によって達成してもよい。具体的な実施形態では、天然のグルカゴンの番号で16番目のセリンをグルタミン酸に置換する。一層具体的な態様では、このような修飾を有するクラス4のペプチドは、C末端のカルボキシレートを有し、アミド化されていない。いくつかの実施形態によれば、配列番号1307、配列番号1336、配列番号1339、配列番号1340、配列番号1341、配列番号1342、配列番号1343、配列番号1344からなる群から選択されるグルカゴンペプチドを有し、天然のグルカゴンペプチドの11番目、12番目、15番目、16番目、19番目および/または24番目に対応する1個または2個以上の追加のアミノ酸置換によってさらに修飾される、クラス4のペプチドが提供される。ここで、アミノ酸置換は、親水体、たとえばPEGとの架橋に適した側鎖を有するアミノ酸での置換であってもよい。ペプチドは、天然のアミノ酸で置換されてもよいし、合成非天然のアミノ酸で置換されてもよい。合成または非天然のアミノ酸は、invivoでは天然に生じないが、本明細書に記載のペプチド構造に取り込むことは可能である。いくつかの実施形態では、ペプチドが、配列番号1307、配列番号1336、配列番号1339、配列番号1340、配列番号1341、配列番号1342、配列番号1343、配列番号1344の配列を有し、天然のグルカゴンペプチドの対応する21番目または24番目に結合したポリエチレングリコール鎖をさらに有する、クラス4のペプチドが提供される。別の実施形態では、クラス4のペプチドのC末端を、カルボン酸基がアミド基で置換されるように修飾する。融合ペプチドと結合体また、本開示は、クラス4のペプチドのC末端に第2のペプチドが融合した、クラス4のペプチドの融合ペプチドも包含する。特に、この融合ペプチドは、配列番号1344のクラス4のペプチドのペプチドを有するものであってもよく、このペプチドは、クラス4のペプチドのC末端のアミノ酸に結合した配列番号1319GPSSGAPPPS、配列番号1320LysArgAsnArgAsnAsnIleAlaまたは配列番号1321LysArgAsnArgのアミノ酸配列をさらに有する。いくつかの実施形態では、配列番号1319GPSSGAPPPSのアミノ酸配列が、ペプチド結合を介して、配列番号1342のクラス4のペプチドの24番目のアミノ酸に結合している。もうひとつの実施形態では、融合ペプチドは、配列番号1307、配列番号1336、配列番号1339、配列番号1340、配列番号1341または配列番号1343のクラス4のペプチドのペプチドを有し、クラス4のペプチドの24番目のアミノ酸に結合した配列番号1319GPSSGAPPPSのアミノ酸配列をさらに有する。もうひとつの実施形態では、融合ペプチドは、配列番号1307、配列番号1336、配列番号1337、配列番号1338、配列番号1339、配列番号1341または配列番号1343のクラス4のペプチドのペプチドを有し、クラス4のペプチドの24番目のアミノ酸に結合した配列番号1320、配列番号1321または配列番号1353のアミノ酸配列をさらに有する。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドの融合ペプチドは、配列番号1346および配列番号1347からなる群から選択される配列を有する。別の実施形態では、融合ペプチドのC末端を、カルボン酸基がアミド基に置換されるように修飾する。いくつかの実施形態では、融合ペプチドのクラス4のペプチド部分が、配列番号1303、配列番号1304、配列番号1305、配列番号1306、配列番号1307、配列番号1308、配列番号1309、配列番号1311、配列番号1312、配列番号1313、配列番号1314、配列番号1315、配列番号1310、配列番号1316、配列番号1317、配列番号1318、配列番号1339からなる群から選択される、クラス4のペプチドの融合ペプチドが提供され、配列番号1319の配列は、クラス4のペプチド部分のカルボキシ末端に融合し、ここで、PEG鎖が存在する場合には、このPEG鎖は、500~40,000ダルトンの範囲から選択される。特に、いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドセグメントは、配列番号1313、配列番号1314、配列番号1315、配列番号1316、配列番号1346、配列番号1347からなる群から選択され、ここで、PEG鎖は、約500~約5,000ダルトンの範囲から選択され、特に、いくつかの実施形態では、PEG鎖は約1,000ダルトンである。別の実施形態では、C末端を、カルボン酸基がアミド基で置換されるように修飾する。クラス4のペプチドは、カルボキシ末端に付加された、1~2個の電荷を持つアミノ酸をさらに有するものであってもよい。1~2個の電荷を持つアミノ酸が配列番号1344のカルボキシ末端に付加されるいくつかの実施形態では、アミノ酸は、たとえば、グルタミン酸およびアスパラギン酸などの負の電荷を持つアミノ酸である。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、配列番号1342の配列を有し、天然のグルカゴンペプチドで対応する27番目および28番目のうちの少なくとも1つは、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択されるアミノ酸を有し、配列番号1342を、任意に、カルボキシ末端に付加される1~2個の負の電荷を持つアミノ酸の付加を含むように修飾する。いくつかの実施形態では、負の電荷を持つアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸である。過剰なグルカゴン活性を特徴とする疾患または状態を治療するために、本明細書に開示のクラス4のペプチドを、たとえばインスリンをはじめとする他の活性剤と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、糖尿病患者で安定した血中グルコース濃度を維持しやすくするために、分子量が10,000ダルトンを超えるPEG鎖に共有結合するよう修飾されたクラス4のペプチドを、インスリンとの併用で投与してもよい。本開示のクラス4のペプチドは、単一の組成物としてインスリンと同時投与してもよいし、別々の溶液として同時に投与してもよく、あるいは、インスリンとクラス4のペプチドを互いに異なる時刻に投与してもよい。いくつかの実施形態では、インスリンを含む組成物と、クラス4のペプチドを含む組成物とを、互いに12時間以内の間隔で投与する。投与されるインスリンに対するクラス4のペプチドの正確な比は、ある程度は患者のグルカゴン濃度についての判断に左右されることになり、ルーチンな実験で求めることが可能なものである。ダイマーペプチドまた、本開示は、本明細書に開示の修飾されたクラス4のペプチドのマルチマーも包含する。修飾されたクラス4のペプチドのうち2つまたは3つ以上を、当業者に知られた標準的な結合剤と手順を用いて、互いに結合してもよい。たとえば、特に11番目、16番目または19番目などでシステイン残基、リジン残基、オルニチン残基、ホモシステイン残基またはアセチルフェニルアラニン残基で置換されたクラス4のペプチド配列番号1309、配列番号1310、配列番号1311、配列番号1312などの場合、二官能性のチオールクロスリンカーと二官能性のアミンクロスリンカーを使用して、2つの修飾されたクラス4のペプチドの間に、ダイマーを形成してもよい。ダイマーは、ホモダイマーであってもよいし、ヘテロダイマーであってもよい。いくつかの実施形態では、ダイマーは、配列番号1308、配列番号1309、配列番号1310、配列番号1311、配列番号1312、配列番号1345、配列番号1346または配列番号1347からなる群から独立に選択される2つのクラス4のペプチドの間に形成され、ここで、2つのペプチドは、各自ペプチドの11番目、各ペプチドの16番目または各ペプチドの19番目またはこれらの任意の組み合わせに結合したリンカーを介して、互いに結合する。いくつかの実施形態では、結合は、それぞれのクラス4のペプチドのペプチドの11番目のシステイン残基と11番目のシステイン残基との間または19番目のシステイン残基と19番目のシステイン残基との間あるいは、11番目のシステイン残基と19番目のシステイン残基との間のジスルフィド結合である。同様に、配列番号1303、配列番号1304、配列番号1305、配列番号1306、配列番号1307、配列番号1308、配列番号1309、配列番号1310、配列番号1311、配列番号1312、配列番号1336、配列番号1337、配列番号1338、配列番号1339、配列番号1342からなる群から独立に選択される2つのクラス4のペプチドのペプチド間に、ダイマーを形成してもよく、ここで、結合は、天然のグルカゴンペプチドでの16番目、21番目、24番目から独立に選択されるアミノ酸の位置間に形成される。いくつかの実施形態によれば、各々が配列番号1346の配列を有する2つのクラス4のペプチドを有する、クラス4のペプチドダイマーが提供され、ここで、2つのアンタゴニストは、アミノ酸の25番目を介したジスルフィド結合によって、互いに結合している。もうひとつの実施形態では、各々が配列番号1347の配列を有する2つのクラス4のペプチドを含むクラス4のペプチドダイマーが提供され、ここで、2つのアンタゴニストは、アミノ酸の35番目を介したジスルフィド結合によって、互いに結合している。いくつかの実施形態では、ダイマーは、10番目のアミノ酸がグルタミン酸である配列番号1346および配列番号1347のクラス4のペプチドから形成される。いくつかの実施形態では、ダイマーは、配列番号1307、配列番号1308、配列番号1336、配列番号1337、配列番号1340、配列番号1339、配列番号1340、配列番号1341、配列番号1342、当該クラス4のペプチドの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるクラス4のペプチドの融合ペプチドのホモダイマーであってもよい。いくつかの実施形態によれば、リンカーを介して第2のクラス4のペプチドに結合した第1のクラス4のペプチドを含むダイマーが提供され、ここで、ダイマーの第1および第2のペプチドは、配列番号1307、配列番号1308、配列番号1336、配列番号1337、配列番号1339、配列番号1340、配列番号1341、配列番号1342、当該グルカゴンポリペプチドの薬学的に許容される塩からなる群から独立に選択される。もうひとつの実施形態では、ダイマーの第1および第2のクラス4のペプチドは、配列番号1307、配列番号1308、配列番号1336、配列番号1339からなる群から独立に選択される。もうひとつの実施形態では、ダイマーは、配列番号1323、配列番号1324、配列番号1325、配列番号1326、配列番号1327、配列番号1328、配列番号1329、配列番号1330、配列番号1331からなる群から選択されるクラス4のペプチドのホモダイマーであってもよい。もうひとつの実施形態では、ダイマーの第1および第2のペプチドが、配番号1323、配列番号1324、配列番号1325、配列番号1326、配列番号1327、配列番号1328からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有する、クラス4のペプチドダイマーが提供される。もうひとつの実施形態では、ダイマーは、配列番号1309、配列番号1311、配列番号1312からなる群から選択されるクラス4のペプチドのホモダイマーであってもよく、ここで、ペプチドは、グルカゴンペプチドの11番目または19番目に共有結合しているポリエチレングリコール鎖をさらに含むものであってもよい。クラス4のグルカゴン関連ペプチドは、配列番号1301~1371のいずれのアミノ酸配列を有するものであってもよく、任意に、グルカゴンアンタゴニスト活性を保持する、最大1個、2個、3個、4個または5個の修飾をさらに有する。クラス5のグルカゴン関連ペプチド特定の実施形態では、グルカゴン関連ペプチドは、クラス5のグルカゴン関連ペプチドであるたとえば、国際PCT特許出願PCT/US2008/081333その全体を本明細書に援用するを参照のこと。以下のセクションに示す生物学的配列配列番号1401~1518はいずれも、国際特許出願PCT/US2008/081333の配列番号1-118に対応する。活性特定の態様では、クラス5のグルカゴン関連ペプチド以下、クラス5のペプチドと呼ぶは、グルカゴンアンタゴニスト/GLP-1アゴニストであってもよい。グルカゴンアンタゴニスト/GLP-1アゴニストは、グルカゴン活性化作用の抑制が望ましく、同時にGLP-1活性の刺激も望ましい環境であれば、どのような環境でも使用される。たとえば、高血糖症の前臨床モデルでグルカゴンの拮抗作用が示されている糖尿病の治療において、血糖を低下させるためにGLP-1の刺激と併せてグルカゴンアンタゴニスト活性を使用することが可能であり、GLP-1活性はインスリンの産生と関連している。GLP-1活性を示す化合物は、肥満を治療し、体重増加を防止するのにも有用であることも知られている。特定の態様では、クラス5のペプチドは、他のグルカゴンアンタゴニスト/GLP-1アゴニストについて上述したどのような用途にも適していると思われる。これらの2種類の活性は、別々に、メタボリックシンドローム、特に糖尿病および肥満を治療する上で、極めて望ましい特性であることが示されている。グルカゴンアンタゴニスト活性は、グルカゴン活性化作用の抑制が望ましい環境であれば、どのような環境でも有用である。また、GLP-1活性化作用は、インスリンの合成と分泌を刺激する一方で、膵臓からのグルカゴンの内在性分泌をさらに抑制する。2つの薬理学的作用が、代謝の異常を正常化するよう相乗的に機能する。したがって、高血糖症を治療またはグルカゴンの血中濃度またはグルコースの血中濃度が高いことで生じる他の代謝疾患を治療するために、クラス5のペプチドを用いることが可能である。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のクラス5のペプチドなどのグルカゴンアンタゴニスト/GLP-1アゴニストを用いる治療の対象となる患者は、飼いならされた動物であり、別の実施形態では、治療対象となる患者はヒトである。研究では、糖尿病患者におけるグルカゴン抑制の欠如は、ある程度、グリコーゲンの分解を加速させることで、食後高血糖症の一因となる。経口ブドウ糖負荷試験OGTTにて血糖を分析したところ、ソマトスタチン誘導グルカゴンの抑制がなされる状態またはなされない状態で、グルカゴン濃度の高い治療対象者で、グルコースの有意な増加が認められた。したがって、本明細書に記載のグルカゴンアンタゴニスト/GLP-1アゴニストまたはクラス5のペプチドは、高血糖症の治療に使用でき、糖尿病I型、真性糖尿病II型または妊娠性糖尿病インスリン依存性または非インスリン依存性をはじめとするさまざまなタイプの糖尿病を治療し、胃障害、網膜症、血管疾患などの糖尿病の合併症を低減するのに有用であると思われる。食欲を低減し、あるいは体重減少を促進するための上述したような方法は、体重を落とし、体重増加を防止し、あるいは、薬物誘発性肥満をはじめとするさまざまな原因の肥満を治療し、血管疾患冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患、虚血再灌流障害など、高血圧症、II型糖尿病の発症、高脂血症、筋骨格系疾患をはじめとする肥満に関連する合併症を軽減する上で、有用であると思われる。当業者に知られた標準的な薬学的に許容されるキャリアおよび投与経路を用いて、クラス5のペプチドを含む薬学的組成物を、調製し、患者に投与することが可能である。したがって、したがって、本開示は、本明細書に開示のクラス5のペプチド1つまたは2つ以上を、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで含む薬学的組成物も包含する。この薬学的組成物は、クラス5のペプチドを、唯一の薬学的に活性な成分として含むものであってもよいし、クラス5のペプチドを、1種または2種以上の別の活性剤と組み合わせることも可能である。いくつかの実施形態によれば、クラス5のペプチドと、インスリンまたはインスリン類縁体とを含む、組成物が提供される。あるいは、配列番号1415または配列番号1451の配列を有し、配列番号1415または配列番号1451の24番目のアミノ酸に結合した配列番号1421GPSSGAPPPSまたは配列番号1450のアミノ酸配列と抗肥満ペプチドとをさらに有する、体重減少を誘導または体重増加を防止するために提供される組成物を提供することが可能である。好適な抗肥満ペプチドとして、米国特許第5,691,309号、同第6,436,435号または米国特許出願第20050176643号に開示されたものがあげられる。クラス5のペプチドの構造いくつかの実施形態によれば、N末端からの最初の1~5個アミノ酸残基最初のアミノ酸、最初の2個のアミノ酸、最初の3個のアミノ酸、最初の4個のアミノ酸、最初の5個のアミノ酸などの欠失ならびに、たとえば、水素結合またはイオンの相互作用塩結合の形成などまたは共有結合による、天然のグルカゴンペプチド配列で12番目と16番目、16番目と20番目、20番目と24番目、24番目と28番目から選択されるアミノ酸の対の側鎖同士の結合による、化合物のC末端領域でのα螺旋構造の安定化野生型グルカゴンすなわち配列番号1401のアミノ酸番号で12番目~29番目のアミノ酸のあたりによって修飾されたグルカゴンペプチドを含む、クラス5のペプチドが提供される。あるいは、所望の活性を保持する位置に、1個または2個以上のα,α-二置換アミノ酸を導入することで、12番目~29番目の残基のあたりでのα螺旋の安定化を達成する。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドまたはその類縁体の野生型グルカゴンのアミノ酸番号で16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目または29番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所、4箇所または5箇所以上が、α,α-二置換アミノ酸で置換される。たとえば、クラス5のペプチドまたはその類縁体の野生型グルカゴンのアミノ酸番号で16番目をアミノイソ酪酸AIBで置換すると、塩結合またはラクタムが存在しない状態で、安定化したα螺旋が提供される。いくつかの実施形態では、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で16番目、20番目、21番目または24番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所または4箇所以上を、AIBで置換する。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、GLP-1受容体に対して天然のGLP-1が達成する最大限の活性化作用の少なくとも80を示し、invitroアッセイでのcAMPの産生を基準に判断できる、グルカゴン受容体に対する最大限のグルカゴン誘導cAMP産生を少なくとも約50低減するグルカゴンアンタゴニスト活性を示す、クラス5のペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドは、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の少なくとも90であり、グルカゴン受容体に対する最大限のグルカゴン誘導cAMP産生を少なくとも約80低減する、グルカゴンアンタゴニスト活性を示す。いくつかの実施形態によれば、クラス5のペプチドは、配列番号1402の誘導体ペプチドを有し、この場合のペプチドは、配列番号1402に比して、1番目、2番目、4番目、5番目、6番目、7番目、8番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、19番目、22番目、24番目から選択される1~3箇所のアミノ酸の位置でのアミノ酸置換をさらに有し、GLP-1受容体に対する活性が天然のGLP-1の少なくとも90であり、グルカゴン受容体に対する最大限のグルカゴン誘導cAMP産生を少なくとも約80低減する、グルカゴンアンタゴニスト活性を示す。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドのC末端領域野生型グルカゴンのアミノ酸番号で12番目~29番目のアミノ酸のあたりのα螺旋構造を、たとえば、共有結合または非共有結合の分子内架橋の形成あるいは、12番目~29番目あたりで、α螺旋を安定化するアミノ酸α,α-二置換アミノ酸などで置換するアミノ酸置換および/またはこれを挿入することによって、安定化する。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドまたはその類縁体の野生型グルカゴンのアミノ酸番号で16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目または29番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所、4箇所または5箇所以上を、α,α-二置換アミノ酸、たとえば、アミノイソ酪酸AIBで置換する。たとえば、クラス5のペプチドまたはその類縁体の野生型グルカゴンのアミノ酸番号で16番目を、アミノイソ酪酸AIBで置換する戸、塩結合またはラクタムが存在しない状態で、安定化したα螺旋が提供される。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドは、配列番号1415または配列番号1451を有し、特に、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407、配列番号1408、配列番号1409、配列番号1416、配列番号1417、配列番号1418、配列番号1419、配列番号1422、配列番号1423、配列番号1424、配列番号1425からなる群から選択される配列を有する。別の実施形態では、クラス5のペプチドは、配列番号1415または配列番号1451の誘導体ペプチドを有し、この場合のペプチドは、配列番号1415または配列番号1451に比して、1番目、2番目、5番目、6番目、8番目、9番目、12番目、13番目、14番目から選択される1~3箇所のアミノ酸の位置で、アミノ酸置換をさらに有する。いくつかの実施形態では、1番目、2番目、5番目、6番目、8番目、9番目、12番目、13番目、14番目での置換は、保存的なアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、配列番号1405または配列番号1406の24番目のスレオニンを、グリシンで置換する。いくつかの実施形態によれば、クラス5のペプチドは、ペプチドのさらなる修飾を表すものであり、ここで、N末端での欠失に加え、天然のグルカゴンペプチドの6番目のフェニルアラニンが、たとえば、N末端のアミノ基に代えてヒドロキシ基を含むように修飾される。別の実施形態では、C末端のアミノ酸の天然のカルボン酸に代えて、アミドまたはエステルなどの電荷が中性の基が用いられる。いくつかの実施形態によれば、天然のグルカゴンの最初の3個~5個のアミノ酸が欠失され、天然のグルカゴンペプチドで9番目のアミノ酸が、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β-ホモグルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体または以下に示す構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体からなる群から選択されるアミノ酸で置換された、クラス5のペプチドが調製される。式中、X5は、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニルであり、グルカゴンのC末端領域野生型グルカゴンのアミノ酸番号で12番目~29番目のアミノ酸のあたりのα螺旋構造が、たとえば、天然のグルカゴンペプチドで12番目と16番目のアミノ酸または16番目と20番目のアミノ酸の側鎖間に形成されたラクタム架橋によって安定化される。共有結合して原子7個の結合架橋を形成できるアミノ酸対形成の例を、本開示全体で詳細に説明する。いくつかの実施形態では、システインのスルホン酸誘導体は、システイン酸またはホモシステイン酸である。いくつかの実施形態では、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するクラス5が提供され、ここで、当該ペプチドは、配列番号1405の場合は7番目と11番目、配列番号1406の場合は11番目と15番目、配列番号1407の場合は15番目と19番目、配列番号1408の場合は19番目と24番目のアミノ酸の側鎖間に形成されるラクタム環を有し、前記配列は各々、ペプチドに共有結合している親水体を含むようにさらに修飾される。特に、いくつかの実施形態では、ラクタムを持つクラス5のペプチド各々を、ポリエチレングリコール鎖の共有結合によって修飾する。たとえば、配列番号1405を有するクラス5のペプチドの場合、このペプチドを、12番目、15番目、16番目、19番目、24番目からなる群から選択される位置でPEG化する;配列番号1406を有するクラス5のペプチドの場合、このペプチドを、12番目、16番目、19番目、24番目からなる群から選択される位置でPEG化する;配列番号1407を有するクラス5のペプチドの場合、このペプチドを、11番目、12番目、16番目、24番目からなる群から選択される位置でPEG化する;配列番号1408を有するクラス5のペプチドの場合、このペプチドを、11番目、12番目、15番目、16番目からなる群から選択される位置でPEG化する。いくつかの実施形態によれば、配列番号1447または配列番号1448を有するクラス5のペプチドが提供され、ここで、ペプチドは、配列番号1447または配列番号1448の配列で12番目、16番目、19番目、24番目からなる群から選択される位置でPEG化される。別の実施形態では、配列番号1421の配列をペプチドのカルボキシ末端に付加することで、配列番号1447または配列番号1448のペプチドを、さらに修飾する。上記にて詳細に説明したように、特定の態様では、天然のグルカゴンの最初の5個のアミノ酸が欠失され、N末端のアミノ酸フェニルアラニンのアミノ基が、ヒドロキシ基で置換されすなわち、最初のアミノ酸がフェニル乳酸である、12番目と16番目、16番目と20番目、20番目と24番目、24番目と28番目から選択される1つまたは2ち以上のアミノ酸の対の側鎖が互いに結合しているため、クラス5のペプチドのα螺旋が安定化している、クラス5のペプチドが提供される。いくつかの実施形態によれば、配列番号1402の11番目天然のグルカゴンのアミノ酸番号で16番目のセリン残基を、グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、スレオニンまたはグリシンからなる群から選択されるアミノ酸で置換することによって修飾された配列番号1402の配列を有する、クラス5のペプチドが提供される。いくつかの実施形態によれば、配列番号1402の11番目のセリン残基を、グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換する。いくつかの実施形態では、セリン残基をグルタミン酸で置換する。いくつかの実施形態によれば、クラス5のペプチドは、配列番号1438の配列を有する。いくつかの実施形態では、配列番号1402のペプチドのカルボキシ末端の三次元構造を安定化するために、2つのアミノ酸側鎖間に分子内架橋が形成された、クラス5のペプチドが提供される。特に、配列番号1402の7番目と11番目、11番目と15番目、15番目と19番目または19番目と23番目のアミノ酸の対から選択される1個または2個以上のアミノ酸の側鎖を互いに結合することで、C末端領域のα螺旋を安定化する。2つの側鎖を、水素結合、イオンの相互作用塩結合の形成などまたは共有結合によって、互いに結合することが可能である。いくつかの実施形態によれば、リンカーのサイズは原子7~9個であり、いくつかの実施形態では、リンカーのサイズは原子8個である。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドは、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407、配列番号1408からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドのC末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸に存在するカルボン酸基を置換するアミド基を有する。いくつかの実施形態によれば、類縁体が配列番号1409のアミノ酸配列を有するクラス5のペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号1409のペプチドのカルボキシ末端の三次元構造を、ペプチドの側鎖間に共有結合を形成することで安定化する。いくつかの実施形態では、2つのアミノ酸側鎖を互いに結合し、ラクタム環を形成する。ラクタム環のサイズは、アミノ酸側鎖の長さに応じて可変であり、いくつかの実施形態では、リジンアミノ酸の側鎖をグルタミン酸の側鎖に結合することで、ラクタムを形成する。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドのC末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸に存在するカルボン酸基を置換するアミド基を有する。ラクタム環のアミド結合の順序を逆にしてもよいラクタム環を、12番目のリジンと16番目のグルタミン酸の側鎖間あるいは、12番目のグルタミン酸と16番目のリジンとの間に形成してもよいなど。いくつかの実施形態によれば、配列番号1409の7番目と11番目、11番目と15番目、15番目と19番目または19番目と23番目のアミノ酸の対からなる群から選択されるアミノ酸の側鎖対の間に少なくとも1個のラクタム環が形成される、配列番号1409のグルカゴン類縁体が提供される。いくつかの実施形態では、ペプチドが配列番号1410の配列を有し、当該配列は、配列番号1410の7番目と11番目のアミノ酸の間または11番目と15番目のアミノ酸の間または15番目と19番目のアミノ酸の間に形成される分子内ラクタム架橋をさらに含む、クラス5のペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ペプチドが配列番号1411の配列を有し、当該配列が、配列番号1411の7番目と11番目のアミノ酸の間または11番目と15番目のアミノ酸の間に形成される分子内ラクタム架橋をさらに有する、クラス5のペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドは、配列番号1417の配列を有する。配列番号1405の誘導体を有する別のクラス5のペプチドが提供され、ここで、配列番号1405の10番目天然のグルカゴンの15番目のアスパラギン酸は、グルタミン酸、以下の一般構造を有するアミノ酸で置換されている。式中、X6は、C1~C3アルキル、C2~C3アルケンまたはC2~C3アルキニルであり、いくつかの実施形態では、X6はC1~C3アルキルであり、もうひとつの実施形態では、X6はC2アルキルである。いくつかの実施形態では、配列番号1409の10番目天然のグルカゴンの15番目が、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、ホモグルタミン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される、配列番号1409のクラス5のペプチド誘導体が提供される。別の実施形態では、配列番号1409の10番目を、システイン酸またはホモシステイン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換する。いくつかの実施形態では、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408の10番目が、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、ホモグルタミン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408のクラス5のペプチド誘導体が提供される。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドのC末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸に存在するカルボン酸基に代えて、アミド基を有する。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドのアミノ酸を少なくとも1個のシステイン残基で置換し、この場合のシステイン残基の側鎖を、マレイミド、ビニルスルホン、2-ピリジルチオ、ハロアルキル、ハロアシルなどをはじめとするチオール反応性試薬でさらに修飾する。これらのチオール反応性試薬は、カルボキシ基、ケト基、ヒドロキシ基、エーテル基ならびに、ポリエチレングリコール単位などの他の親水体を含むものであってもよい。別の実施形態では、クラス5のペプチドのアミノ酸をリジンで置換し、ポリエチレングリコールなどの親水体のアルデヒドまたはカルボン酸の活性エステルスクシンイミド、無水物などなどのアミン反応性試薬を用いて、置換するリジン残基の側鎖をさらに修飾する。いくつかの実施形態によれば、配列番号1405のペプチドの7番目に対応するリジン残基をアルギニンに置換し、単一のリジン置換を、配列番号1405の12番目、15番目、16番目、19番目、24番目に対応するアミノ酸の1つに代えて、挿入する。もうひとつの実施形態では、本明細書に開示のクラス5のペプチドの22番目に対応するメチオニン残基をロイシンまたはノルロイシンに変更して、ペプチドの酸化による分解を防止する。さらに、いくつかの態様におけるクラス5のペプチドは、グルカゴン類縁体の機能に重要ではないことが知られている位置でのアミノ酸置換も包含する。いくつかの実施形態では、置換は、2番目、5番目、6番目、7番目、8番目、9番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、19番目、22番目、23番目または24番目からなる群から選択される1箇所、2箇所または3箇所における保存的なアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、天然のグルカゴンペプチドの16番目、17番目、20番目、21番目、24番目または29番目に対応するアミノ酸、特に、天然のグルカゴンでの21番目および/または24番目を、システインまたはリジンで置換し、この場合のPEG鎖は、置換されたシステイン残基またはリジン残基に共有結合している。いくつかの実施形態によれば、配列番号1409からなる配列を有し、ペプチドの11番目、12番目、15番目、16番目、19番目および/または24番目に対応する位置で、1個または2個以上の追加のアミノ酸置換システインでの置換などを含むによってさらに修飾された、クラス5のペプチドが提供され、この場合のアミノ酸置換は、PEGなどをはじめとする親水体との架橋に適した側鎖を有するアミノ酸を有する。この天然のグルカゴンについては、天然のアミノ酸で置換してもよいし、合成非天然のアミノ酸で置換してもよい。合成または非天然のアミノ酸は、invivoでは天然に生じないが、本明細書に記載のペプチド構造に取り込むことは可能である。いくつかの実施形態では、ペプチドが配列番号1409の配列を有し、ペプチドの16番目または19番目に結合したポリエチレングリコール鎖をさらに有する、クラス5のペプチドが提供される。別の実施形態では、グルカゴン類縁体のC末端を、カルボン酸基がアミド基に置換されるように修飾する。いくつかの実施形態によれば、以下の配列からなる群から選択されるグルカゴン類縁体を有する、クラス5のペプチドが提供される。R1-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2配列番号1439R1-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2配列番号1413R1-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2配列番号1414R1-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2配列番号1412ここで、4番目のXaa=アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり、10番目のXaa=Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸であり、16番目のXaaは、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、19番目のXaaは、Gln、Cys、Orn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンであり、22番目のXaa=Met、LeuまたはNleであり、R1は、OHまたはNH2であり、R2は、GlyProSerSerGlyAlaProProProSer配列番号1421、GlyProSerSerGlyAlaProProProSerXaa配列番号1450;ここで、Xaaは、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである、COOHまたはCONH2であり、ここで、ペプチドは、配列番号1413の16番目、配列番号1414の19番目と配列番号1412の16番目および19番目で、任意にPEG化される。いくつかの実施形態では、配列番号1412~1414および1439の24番目のThrをGlyで置換する。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、配列番号13または配列番号1414の配列を有し、式中、R1はOHである。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、配列番号1413または配列番号1414の配列を有し、ここで、R1はOHであり、R2はCONH2である。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、配列番号1413または配列番号1414の配列を有し、ここで、R1はOHであり、R2はCONH2であり、24番目のスレオニンはグリシンで置換される。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドは、対応するアミノ酸の位置で、天然のグルカゴン残基単数または複数を置換することによって、天然のGLP-1の1個または2個以上のアミノ酸を有するようにさらに修飾される。たとえば、クラス5のペプチドは、天然のグルカゴンのアミノ酸番号で2番目、3番目、17番目、18番目、21番目、23番目、24番目のいずれかに、1個または2個以上のアミノ酸置換を有するものであってもよい。具体的な実施形態では、以下のアミノ酸置換のうちの1個または2個以上で、クラス5のペプチドを修飾する:2番目のセリンをAlaで置換し、3番目のグルタミンをGluで置換し、17番目のアルギニンをGlnで置換し、18番目のArgをAlaで置換し、21番目のAspをGluで置換し、23番目のバリンをIleで置換し、24番目のGlnをAlaで置換するアミノ酸の位置は、天然のグルカゴン配列での位置である。具体的な実施形態では、天然のグルカゴンのアミノ酸番号で2番目のセリンをAlaで置換し、3番目のグルタミンをGluで置換することによって、クラス5のペプチドを修飾する。もうひとつの具体的な実施形態では、以下のアミノ酸置換のすべてでクラス5のペプチドを修飾する。天然のグルカゴンのアミノ酸番号で17番目のアルギニンをGlnで置換し、18番目のArgをAlaで置換し、21番目のAspをGluで置換し、23番目のバリンをIleで置換し、24番目のGlnをAlaで置換する。さらにもうひとつの具体的な実施形態では、配列番号1401の番号で21番目のGluだけを含むようにクラス5のペプチドを修飾する。したがって、クラス5のペプチドは、配列番号1460~1470、1473~1478、1480~1488、1490~1496、1503、1504、1506、1514~1518のいずれかのアミノ酸配列を有するものであってもよい。また、本明細書で提供されるのは、1本明細書に記載の手段で安定化したα螺旋たとえば、分子内架橋あるいは、配列番号1401の番号で16番目での1個または2個以上のα,α二置換アミノ酸または酸性アミノ酸の取り込みまたはこれらの組み合わせ、2C末端のカルボキシレートに代えて、C末端のアミドまたはエステル、3一般構造A-B-Cを有するクラス5のペプチドまたはその結合体である。ここで、Aは以下の化合物からなる群から選択され、iフェニル乳酸PLAiiPLAのオキシ誘導体iiiペプチドの2個の連続したアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合している、2~6個のアミノ酸からなるペプチドBは、任意に、本明細書に記載するような1個または2個以上のアミノ酸修飾を有する、配列番号1401のp番目~26番目pは、3、4、5、6または7であるのアミノ酸を表し、たとえば、クラス5のペプチドで説明したいずれかの修飾を含む。たとえば、1個または2個以上の修飾は、以下の修飾からなる群から選択される。iv配列番号1401のアミノ酸番号で9番目のAspが、Glu、Cysのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β-ホモグルタミン酸または以下に示す構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体で置換される式中、X5は、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニルであるv配列番号1401のアミノ酸番号で10番目、20番目、24番目の1個または2個のアミノ酸を、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合またはアルキルアミン結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているアミノ酸で置換vi配列番号1401のアミノ酸番号で16番目、17番目、20番目、21番目、24番目の1個または2個のアミノ酸を、Cys、Lys、オルニチン、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンAc-Pheからなる群この群のアミノ酸は、親水体に共有結合しているから選択されるアミノ酸で置換vii配列番号1401の番号で15番目のAspが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換されるviii配列番号1401の番号で16番目のSerが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換されるix配列番号1401のアミノ酸の番号で17番目のArgがGlnで置換され、18番目のArgがAlaで置換され、21番目のAspがGluで置換され、23番目のバリンがIleで置換され、24番目のGlnがAlaで置換されるx配列番号1401のアミノ酸番号で16番目のSerがGluで置換され、20番目のグルタミンがGluで置換され、あるいは、24番目のGlnがGluで置換される一般構造A-B-CのCは、以下からなる群から選択される。viiXviiiX-YixX-Y-ZxX-Y-Z-R10ここで、Xは、Met、LeuまたはNleであり、Yは、Asnまたは電荷を持つアミノ酸であり、Zは、Thr、Gly、Cys、Lys、オルニチンOrn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンAc-Pheまたは電荷を持つアミノ酸であり、R10は、配列番号1421、1426、1427、1450からなる群から選択される。具体的な態様において、ペプチドは、PLAのオキシ誘導体を有する。本明細書で使用する場合、PLAのオキシ誘導体とは、ヒドロキシ基がO-R11で置換された、PLAの修飾された構造を有する化合物を示し、式中、R11は、化学部分である。この点について、PLAのオキシ誘導体は、たとえば、PLAのエステルまたはPLAのエーテルであってもよい。PLAのオキシ誘導体を生成する方法は、当分野で知られている。たとえば、オキシ誘導体がPLAのエステルである場合、PLAのヒドロキシルと求核物質を持つカルボニルとの反応によって、エステルを形成してもよい。求核物質は、アミンまたはヒドロキシルを含むがこれらに限定されるものではない、好適な求核物質であればよい。したがって、PLAのエステルには、式IVの構造を有するものを用いることが可能である。式中、R7は、PLAのヒドロキシルと求核物質を持つカルボニルとの反応時に形成されるエステルである。求核物質を持つカルボニルPLAのヒドロキシルと反応してエステルを形成するは、たとえば、カルボン酸、カルボン酸誘導体またはカルボン酸の活性化エステルであってもよい。カルボン酸誘導体は、塩化アシル、酸無水物、アミド、エステルまたはニトリルであってもよいが、これらに限定されるものではない。カルボン酸の活性化エステルは、たとえば、N-ヒドロキシスクシンイミドNHS、トシレートTos、カルボジイミドまたはヘキサフルオロホスフェートであってもよい。いくつかの実施形態では、カルボジイミドは、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDCまたは1,3-ジイソプロピルカルボジイミドDICDである。いくつかの実施形態では、ヘキサフルオロホスフェートは、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOP、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、o-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェートHBTUからなる群から選択される。ヒドロキシ基PLAのヒドロキシルなどとの反応からエーテルを生成する方法も、当分野で知られている。たとえば、PLAのヒドロキシ基を、ハロゲン化アルキルまたはトシル化アルキルアルコールと反応させ、エーテル結合を形成する。具体的な実施形態では、酸素含有結合を介してエステル結合またはエーテル結合を介するなどPLAに結合する化学部分は、ポリマーポリアルキレングリコールなど、炭水化物、アミノ酸、ペプチドまたは脂質、たとえば、脂肪酸またはステロイドである。具体的な実施形態では、化学部分はアミノ酸であり、これは任意に、式IVがデプシペプチドになるようなペプチドの一部であってもよい。この点について、ペプチドが、PLA残基より手前に1個または2個以上1個、2個、3個、4個、5個、6個またはそれより多いなどのアミノ酸のN末端を有するように、PLAがペプチドのN末端のアミノ酸残基以外の位置にあってもよい。たとえば、ペプチドは、n番目にPLAを有するものであってもよく、ここで、nは、ペプチドの2、3、4、5または6である。PLA残基よりN末端側のアミノ酸は、合成であっても天然であってもよい。具体的な実施形態では、N末端PLAであるアミノ酸は、天然のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、PLAよりN末端側のアミノ酸は、天然のグルカゴンのN末端のアミノ酸である。たとえば、ペプチドは、N末端に、配列番号1452~1456のいずれかのアミノ酸配列を有するものであってもよく、ここで、PLAは、エステル結合を介してスレオニンに結合している。配列番号1452His-Ser-Gln-Gly-Thr-PLA配列番号1453Ser-Gln-Gly-Thr-PLA配列番号1454Gln-Gly-Thr-PLA配列番号1455Gly-Thr-PLA配列番号1456Thr-PLA別の実施形態では、N末端のアミノ酸のうちの1個または2個以上を、天然のグルカゴンのアミノ酸以外のアミノ酸で置換してもよい。たとえば、ペプチドが、5番目または6番目のアミノ酸としてPLAを有する場合、1番目および/または2番目のアミノ酸は、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減するアミノ酸であってもよい。特に、いくつかの実施形態では、ペプチドの1番目は、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸である。特に、いくつかの実施形態では、アンタゴニスト/アゴニストのペプチドの2番目は、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、アミノイソ酪酸Aibからなる群から選択されるアミノ酸である。また、たとえば、ペプチドが、4番目、5番目または6番目のアミノ酸としてPLAを有する場合、ペプチドの3番目のアミノ酸は、天然のグルカゴンでは天然のグルタミン残基であるのに対し、グルタミン酸であってもよい。本発明の例示としての実施形態では、ペプチドは、N末端に、配列番号1457~1459のいずれかのアミノ酸配列を有する。式IVの化合物を有するペプチドに関して、ポリマーは、PLAのヒドロキシ基と反応できるものであれば、どのようなポリマーであってもよい。ポリマーは、自然にまたは普通に求核物質を持つカルボニルを有するものであってもよい。あるいは、ポリマーは、カルボニルを持つカルボニルを含むように誘導体化されたものであってもよい。ポリマーは、以下に示すいずれかの物質の誘導体化されたポリマーであってもよい:ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレンおよびこれらの誘導体ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレートなど、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマーポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレートなど、ポリビニルポリマーポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドンなど、ポリグリコライド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびこれらのコポリマー、セルロースアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩など、ポリプロピレン、ポリエチレンポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレートなど、ポリスチレン。ポリマーは、合成生分解性ポリマー乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリラクチド-コカプロラクトンなど、天然の生分解性ポリマーたとえば、アルギン酸および他の多糖類デキストランおよびセルロースを含む、コラーゲン、これらの化学的誘導体置換、化学基の付加、たとえば、アルキル、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化ならびに、当業者によってルーチンになされる他の修飾、アルブミンおよび他の親水性のタンパク質たとえば、ゼインおよび他のプロラミンおよび疎水性タンパク質ならびにこれらのコポリマーまたは混合物をはじめとする、生分解性ポリマーであってもよい。通常、これらの物質は、invivoでの酵素による加水分解または水への曝露によって、あるいは表面が浸食されたり、内部まで一挙に浸食されたりすることで、分解される。ポリマーは、HSSawhneyCPPathakandJAHubbellinMacromolecules199326581587その教示内容を本明細書に援用するに記載された生浸食性ハイドロゲル、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸、キトサン、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレートなどの生付着性ポリマーであってもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、水溶性ポリマーである。好適な水溶性ポリマーは当分野で知られており、たとえば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースHPC;Klucel、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC;Methocel、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースEthocel、ヒドロキシエチルセルロース、さまざまなアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース、さまざまなセルロースエーテル、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、酢酸ビニル/クロトン酸コポリマー、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリアクリル酸カルシウム、ポリアクリル酸、酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリメチルビニルエーテルコ無水マレイン酸、カルボキシメチルアミド、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレンオキシドならびに、これらの誘導体、塩および組み合わせがあげられる。具体的な実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコールPEGなどをはじめとするポリアルキレングリコールである。炭水化物は、α脱離基を持つカルボニルを有するまたは有するようにできるものであれば、どのような炭水化物であってもよい。炭水化物は、たとえば、α脱離基を持つカルボニルを有するように誘導体化されたものであってもよい。この点について、炭水化物は、単糖グルコース、ガラクトース、フルクトースなど、二糖スクロース、ラクトース、マルトースなど、オリゴ糖ラフィノース、スタキオースなど、多糖スターチ、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース、キチン、カロース、ラミナリン、キシラン、マンナン、フコイダン、ガラクトマンナンの誘導体化された形態であってもよい。脂質は、α脱離基を持つカルボニルを有するどのような脂質であってもよい。脂質は、たとえば、カルボニルを有するように誘導体化されたものであってもよい。この点について、脂質は、脂肪酸C4~C30脂肪酸、エイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、N-アシルエタノールアミンなど、グリセロ脂質一置換グリセロール、二置換グリセロール、三置換グリセロールなど、グリセロリン脂質ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンなど、スフィンゴ脂質スフィンゴシン、セラミドなど、ステロール脂質ステロイド、コレステロールなど、フェノール脂質、糖脂質またはポリケタイドの誘導体であってもよい。オイル、ワックス、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質。いくつかの実施形態では、R7は、分子量が約100kDaまたはそれ未満、たとえば、約90kDaまたはそれ未満、約80kDaまたはそれ未満、約70kDaまたはそれ未満、約60kDaまたはそれ未満、約50kDaまたはそれ未満、約40kDaまたはそれ未満である。したがって、R7は、分子量が約35kDaまたはそれ未満、約30kDaまたはそれ未満、約25kDaまたはそれ未満、約20kDaまたはそれ未満、約15kDaまたはそれ未満、約10kDaまたはそれ未満、約5kDaまたはそれ未満あるいは、約1kDaであってもよい。別の実施形態では、一般構造A-B-Cを有するペプチドは、Aとして2~6個のアミノ酸からなるペプチドを有し、この場合、Aのペプチドの2個の連続したアミノ酸は、エステル結合またはエーテル結合を介して結合している。エステル結合またはエーテル結合は、たとえば、2番目と3番目のアミノ酸、3番目と4番目のアミノ酸、4番目と5番目のアミノ酸または5番目と6番目のアミノ酸の間であってもよい。任意に、ポリマー親水性ポリマーなどへの結合を含むもうひとつの化学部分への共有結合、アルキル化またはアシル化によって、Aのペプチドをさらに修飾してもよい。具体的な実施形態では、PLAを有する上述したクラス5のペプチドを、PLAのエステルまたはPLAのエーテルなどのPLAのオキシ誘導体を有するように修飾する。たとえば、クラス5のペプチドは、配列番号1402、1405~1420、1422~1425、1432~1436、1438、1439、1445、1446、1451のいずれのアミノ酸配列を有するものであってもよく、ここで、PLAは、エステル結合またはエーテル結合を介して、アミノ酸、ペプチド、ポリマー、アシル基またはアルキル基に結合している。アミノ酸、ペプチド、ポリマー、アシル基またはアルキル基は、本明細書に記載のいずれであってもよい。PLAがエステル結合を介してアミノ酸またはペプチドに結合している場合、クラス5のペプチドは、デプシペプチドであるとみなすことができる。また、もうひとつの具体的な実施形態では、PLAを欠いた上述したクラス5のペプチドを、天然のグルカゴンの番号で7番目のアミノ酸よりN末端側の2個の連続したアミノ酸の間に少なくとも1個のエステル結合またはエーテル結合を有するように修飾する。具体的な実施形態では、クラス5のペプチドは、2個の連続したアミノ酸の間に、少なくとも1個のエステル結合またはエーテル結合を有する。一層具体的な実施形態では、クラス5のペプチドは、配列番号1401のN末端の6個のアミノ酸を有し、N末端の6個のアミノ酸の2個の連続したアミノ酸が、エステル結合またはエーテル結合を介して結合している。Aのペプチドは、少なくとも2個の連続したアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合されているかぎり、合成または天然のどのようなアミノ酸を有するものであってもよい。具体的な実施形態では、Aのペプチドは、天然のグルカゴンのアミノ酸を有する。1番目および/または2番目のアミノ酸は、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減するアミノ酸であってもよい。たとえば、Aのペプチドは、1番目に、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択されるアミノ酸を含むものであってもよい。特に、いくつかの実施形態では、Aのペプチドの2番目は、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、アミノイソ酪酸Aibからなる群から選択されるアミノ酸である。また、たとえば、Aのペプチドの3番目のアミノ酸は、天然のグルカゴンでは天然のグルタミン残基であるのに対し、グルタミン酸であってもよい。したがって、一般構造A-B-Cのペプチドは、以下に示すアミノ酸配列を有するものであってもよい。Xaa1-Xaa2-Xaa3-Thr-Gly-Phe配列番号1507Xaa2-Xaa3-Thr-Gly-Phe配列番号1508またはXaa3-Thr-Gly-Phe配列番号1509ここで、Xaa1は、His、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択され、Xaa2は、Ser、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、アミノイソ酪酸AIBからなる群から選択され、Xaa3は、GlnまたはGluである。いくつかの実施形態では、Bは、最大で3個のアミノ酸修飾によって修飾される。たとえば、配列番号1401の天然のアミノ酸配列を表すBは、1個または2個以上の保存的なアミノ酸修飾によって修飾される。もうひとつの実施形態では、Bは、本明細書に記載するようなiv~xからなる群から選択される1個または2個以上のアミノ酸修飾を有する。具体的な実施形態では、Bは、アミノ酸修飾vおよびviの一方または両方を有する。別の具体的な実施形態では、Bは、vおよびviに加えて、iv、vii、viii、ix、xからなる群から選択されるアミノ酸修飾のうちの1つまたは組み合わせを有する。本明細書で説明するように、一般構造A-B-Cを有するペプチドは、本明細書に記載するように、Yおよび/またはZなどのC末端に、1個または2個以上の電荷を持つアミノ酸を有するものであってもよい。上記に代えてまたは上記に加えて、一般構造A-B-Cを有するペプチドは、CがX-Y-Zを有する場合、ZよりC末端側に、1~2個の電荷を持つアミノ酸をさらに有するものであってもよい。電荷を持つアミノ酸は、たとえば、Lys、Arg、His、Asp、Gluのうちの1つであってもよい。具体的な実施形態では、YはAspである。いくつかの実施形態では、一般構造A-B-Cを有するペプチドは、配列番号1401のアミノ酸番号で1番目、16番目、20番目、21番目または24番目または一般構造A-B-Cを有するペプチドのN末端残基またはC末端残基に、アミノ酸残基に共有結合する親水体を有する。具体的な実施形態では、親水体は、一般構造A-B-Cを有するペプチドのCys残基に結合される。この点について、天然のグルカゴン配列番号1401の16番目、21番目、24番目または29番目のアミノ酸を、Cys残基で置換してもよい。あるいは、たとえば、一般構造A-B-Cを有するペプチドが、C末端の延長部分配列番号1401のアミノ酸番号での位置を有する場合、親水体を有するCys残基を、30番目または40番目として、一般構造A-B-Cを有するペプチドのC末端に付加してもよい。あるいは、親水体を、一般構造A-B-Cを有するペプチドのPLAに、PLAのヒドロキシル部分を介して結合してもよい。親水体は、本明細書に記載のいずれであってもよく、たとえば、ポリエチレングリコールを含む。具体的な態様において、一般構造A-B-Cを有するペプチドは、分子内架橋の取り込みがゆえに、安定化されたα螺旋を有する。いくつかの実施形態では、分子内架橋はラクタム架橋である。ラクタム架橋は、配列番号1401のアミノ酸番号で9番目と12番目のアミノ酸の間、12番目と16番目のアミノ酸の間、16番目と20番目のアミノ酸の間、20番目と24番目のアミノ酸の間または24番目と28番目のアミノ酸であってもよい。具体的な実施形態では、配列番号1401のアミノ酸番号で12番目と16番目のアミノ酸または16番目と20番目のアミノ酸を、ラクタム架橋によって結合する。他のラクタム架橋の位置も考えられている。上記に加えてあるいは上記に代えて、一般構造A-B-Cを有するペプチドは、たとえば、配列番号1401のアミノ酸番号で16番目、20番目、21番目または24番目のいずれかに、α,α-二置換アミノ酸を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、α,α-二置換アミノ酸はAIBである。具体的な態様において、Aibは、配列番号1401の番号で16番目に位置する。上記に代えてまたは上記に加えて、一般構造A-B-Cを有するペプチドを、配列番号1401の番号で16番目に酸性アミノ酸を有するように修飾してもよく、この修飾はα螺旋の安定性を高めるものである。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、側鎖のスルホン酸または側鎖のカルボン酸を有するアミノ酸である。一層具体的な実施形態では、酸性アミノ酸は、Glu、Asp、ホモグルタミン酸、Cysのスルホン酸誘導体、システイン酸、ホモシステイン酸、Asp、以下に示す構造を有するCysのアルキル化された誘導体からなる群から選択される。式中、X5は、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニルまたはC2~C4アルキニルである。具体的な実施形態では、クラス5のペプチドは、配列番号1460~1470、1473~1478、1480~1488、1490~1496、1503、1504、1506、1514~1518のいずれのアミノ酸配列を有するものであってもよく、あるいは、表13のペプチド2~6、表14のペプチド1~8、表15のペプチド2~6、8、9のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、一般構造A-B-Cを有するペプチドは、クラス5のペプチドである。具体的な実施形態では、ペプチドは、GLP-1受容体に対して天然のGLP-1が達成する最大限の活性化作用の少なくとも約50を示し、かつ、グルカゴン受容体で天然のグルカゴンが達成する最大限の反応の少なくとも約50を阻害する。もうひとつの具体的な実施形態では、ペプチドは、GLP-1受容体に対して天然のGLP-1が達成する最大限の活性化作用の少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約95または約100を示す。上記に代えてまたは上記に加えて、ペプチドは、受容体で天然のグルカゴンが達成する最大限の反応の少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約95または約100を阻害するものであってもよい。いくつかの実施形態では、以下のものを有する、クラス5のペプチドまたはその結合体を有するペプチドが提供される。1以下の修飾を含むがこれらに限定されるものではない、グルカゴンアンタゴニスト活性を与える修飾a野生型グルカゴンのアミノ酸番号で6番目のPheからPLAへの置換、任意に、野生型グルカゴンのN末端からの1~5個のアミノ酸の欠失またはb野生型グルカゴンのN末端からの2~5個のアミノ酸の欠失;任意に、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で野生型グルカゴンの9番目のAspから、グルタミン酸、ホモグルタミン酸またはシステインのスルホン酸誘導体への置換2以下の修飾を含むがこれら限定されるものではない、GLP-1アゴニスト活性を与える修飾a野生型グルカゴンの12番目~29番目、たとえば、野生型グルカゴンのアミノ酸番号で16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目または29番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所、4箇所または5箇所以上でのアミノ酸でのα,α-二置換アミノ酸の挿入または置換またはb野生型グルカゴンの12番目~29番目のアミノ酸への分子内架橋、たとえば塩結合またはラクタム架橋または他のタイプの共有結合の導入またはc天然のグルカゴンのアミノ酸番号で2番目、3番目、17番目、18番目、21番目、23番目または24番目1箇所または2箇所以上のアミノ酸から、GLP-1の対応するアミノ酸への置換、たとえば、2番目のセリンをAlaで置換、3番目のグルタミンをGluで置換、17番目のアルギニンをGlnで置換、18番目のArgをAlaで置換、21番目のAspをGluで置換、23番目のバリンをIleで置換および/または24番目のGlnをAlaで置換またはd野生型グルカゴンのアミノ酸番号で12番目~29番目のアミノ酸のあたりでα螺旋構造を安定化する他の修飾3GLP-1アゴニスト活性を高める他の修飾、たとえば、C末端のカルボキシレートに代えたC末端のアミドまたはエステルならびに、任意に4以下の修飾のうちの1つまたは2つ以上aたとえばN末端または6番目、16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目、40番目またはC末端のアミノ酸でのポリエチレングリコールなどの親水体に対する共有結合および/またはbアシル化またはアルキル化ならびに、任意に5以下の追加の修飾のうちの1つまたは2つ以上a意に、DPP-IV切断に対する耐性を改善する、本明細書に記載するような1番目または2番目での修飾を伴う、N末端に対するアミノ酸の共有結合、たとえば、任意に野生型グルカゴンの番号で6番目でPLAへのエステル結合を介したN末端に対する1~5個のアミノ酸の共有結合b野生型グルカゴンの番号で29番目および/または28番目ならびに、任意に27番目のアミノ酸の欠失cC末端に対するアミノ酸の共有結合d所望の活性を保持したままでの非保存的な置換、保存的な置換、付加または欠失、たとえば、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上での保存的な置換、10番目のTyrからValまたはPheへの置換、12番目のLysからArgへの置換、これらの位置の1個または2個以上のアミノ酸からAlaへの置換eグルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸で置換することなどによる15番目のアスパラギン酸の修飾この修飾が分解を低減することがある;または16番目のセリンの修飾、たとえば、スレオニン、AIB、グルタミン酸の置換による修飾あるいは、原子4個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸への置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の1つへの置換による修飾この修飾も同様に、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間の結合の切断による分解を低減することがあるf酸化による分解を低減するための、ロイシンまたはノルロイシンで置換することなどによる27番目のメチオニンの修飾gGlnの脱アミド化によって起こる分解を低減するための、AlaまたはAibで置換することなどによる20番目または24番目のGlnの修飾hAspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減するための、Gluで置換することなどによる21番目のAspの修飾j本明細書に記載するようなホモダイマー化またはヘテロダイマー化k上記の組み合わせ。同一クラスの修飾を任意に組み合わせてもよいおよび/または異なるクラスの修飾を組み合わせてもよいことは、理解できよう。たとえば、1aの修飾を2aおよび3と組み合わせてもよい;1aの修飾を、ラクタム架橋または塩結合などの2bおよび3と組み合わせてもよい;1aの修飾を2cおよび3と組み合わせてもよい;1bの修飾を2aおよび3と組み合わせてもよい;1bの修飾をラクタム架橋または塩結合などの2bおよび3と組み合わせてもよい;1bの修飾を2cおよび3と組み合わせてもよい;上記のいずれかを4aおよび/または4bと組み合わせてもよい;および上記のいずれかを5aから5kのいずれかと組み合わせてもよい。例示としての実施形態では、α,α-二置換アミノ酸AIBを、16番目、20番目、21番目または24番目のうちの野生型グルカゴンのアミノ酸番号で1箇所、2箇所、3箇所またはすべてで置換する。例示としての実施形態では、分子内架橋は塩結合である。他の例示としての実施形態では、分子内架橋は、ラクタム架橋などの共有結合である。いくつかの実施形態では、ラクタム架橋は、配列番号1401のアミノ酸番号で9番目と12のアミノ酸、12番目と16番目のアミノ酸、16番目と20番目のアミノ酸、20番目と24番目のアミノ酸または24番目と28番目のアミノ酸の間である。例示としての実施形態では、配列番号1401の野生型グルカゴンのアミノ酸番号でアシル化またはアルキル化は、6番目、10番目、20番目または24番目またはN末端またはC末端である。例示としての実施形態では、以下の修飾を含む。i配列番号1401の番号で15番目のAspから、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸への置換ii配列番号1401の番号で16番目のSerから、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸への置換iii28番目のAsnから電荷を持つアミノ酸への置換iv28番目のAsnから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換v28番目でのAsn、AspまたはGluへの置換vi28番目でのAspへの置換vii28番目でのGluへの置換viii29番目のThrから電荷を持つアミノ酸への置換ix29番目のThrから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換x29番目でのAsp、GluまたはLysへの置換xi29番目でのGluへの置換xii29番目の後ろに電荷を持つ1~3個のアミノ酸の挿入xiii29番目の後ろにGluまたはLysの挿入xiv29番目の後ろにGly-LysまたはLys-Lysの挿入またはこれらの組み合わせ。GLP-1受容体アゴニスト活性、グルカゴン受容体アンタゴニスト活性、ペプチドの溶解性および/またはペプチドの安定性を高める、上述した修飾を、個々に適用してもよいし、組み合わせで適用してもよい。安定性を高めるための修飾いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のクラス5のペプチドを、クラス5のペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸24番目に結合した配列番号1421GPSSGAPPPSまたは配列番号1450のアミノ酸配列を含むようにさらに修飾し、対象個体に投与して体重減少を誘導する、あるいは、体重維持を助けることが可能である。特に、クラス5のペプチドは、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407、配列番号1408、配列番号1409、配列番号1412、配列番号1413、配列番号1414、配列番号1416、配列番号1417、配列番号1418、配列番号1419、配列番号1422、配列番号1423、配列番号1424、配列番号1425からなる群から選択される配列を有し、ペプチドまたはクラス5のペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸24番目に結合した配列番号1421GPSSGAPPPSまたは配列番号1450のアミノ酸配列をさらに有し、食欲を抑制し、体重減少/体重維持を誘導するのに用いられる。いくつかの実施形態では、投与されるペプチドまたはクラス5のペプチドは、配列番号1416、配列番号1417、配列番号1418、配列番号1419からなる群から選択される配列を有し、クラス5のペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸24番目に結合した配列番号1421GPSSGAPPPSのアミノ酸配列をさらに有する。いくつかの実施形態では、この方法は、配列番号1445または配列番号1446の配列を有するペプチドまたはクラス5のペプチドを投与することを含む。したがって、本明細書に開示のクラス5のペプチドを同様に修飾して、水性バッファー中での早期の化学反応による切断に対する感受性を低減することが可能である。いくつかの実施形態によれば、天然のグルカゴンの対応する15番目に位置する天然のアスパラギン酸のアミノ酸を、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換することによって、本明細書に記載のクラス5のペプチドを、水溶液中でのその安定性を高めるようにさらに修飾してもよい。いくつかの実施形態によれば、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408のクラス5のペプチドの10番目におけるアスパラギン酸残基を、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換してもよく、いくつかの実施形態では、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408の10番目の天然のアスパラギン酸を、グルタミン酸で置換する。いくつかの実施形態によれば、水溶液中での安定性が改善されたクラス5のペプチドが提供され、ここで、アンタゴニストは、配列番号1409の修飾された配列を有し、この修飾は、配列番号1409の10番目のAspからGluへの置換を含む。いくつかの実施形態では、配列番号1422、配列番号1423、配列番号1424、配列番号1425からなる群から選択される配列を有するクラス5のペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドは、アミド化されている。天然のグルカゴンの15番目と16番目のAsp-Ser配列は、水性バッファーにおける天然のホルモンの早期の化学反応による切断につながる独特の不安定なジペプチドとして同定されている。たとえば、0.01NのHClにて37°Cで2週間維持すると、天然のグルカゴンの50を超える部分が切断されて断片になってしまうことがある。この遊離した2つのペプチド断片1-15および16-29は、グルカゴン様の生物学的活性を持たず、よって、グルカゴンおよびその関連の類縁体の水溶液による使用前調製に対する制約を示す。天然のグルカゴンの15番目のAspをGluで選択的に化学置換すると、15番目と16番目のペプチド結合の化学反応による切断が、事実上なくなることが観察されている。一例としてのさらに別の実施形態では、特に酸性バッファーまたはアルカリ性バッファーでの経時的なペプチドの分解を低減するように、天然のグルカゴンの15番目または16番目に対応するアミノ酸を修飾することによって、上記の化合物のいずれかをさらに修飾して安定性を改善してもよい。溶解性を高めるための修飾クラス5のペプチドをさらに修飾して、特定の態様ではグルカゴンアンタゴニスト活性およびGLP-1アゴニスト活性を保持したまま、生理的なpHの水溶液に対するペプチドの溶解性を改善することが可能である。配列番号1405のペプチドの12番目、15番目、16番目、19番目および24番目に対応する位置または配列番号1406のペプチドの12番目、16番目、19番目または24番目に対応する位置に親水基を導入することで、親化合物のグルカゴンアンタゴニスト活性およびGLPアゴニスト活性を保持したまま、生理的なpHの溶液に対する、得られるペプチドの溶解性を改善することが可能である。したがって、いくつかの実施形態では、配列番号1405または配列番号1406のペプチドの12番目、15番目、16番目、19番目および24番目のアミノ酸に対応するアミノ酸の側鎖に共有結合している1個または2個以上の親水基を有するようにさらに修飾された本明細書に開示のクラス5のペプチド。別の実施形態では、配列番号1405または配列番号1406のアミノ酸の16番目および19番目に対応するアミノ酸の側鎖は親水基に共有結合し、いくつかの実施形態では、親水基はポリエチレングリコールPEGである。カルボキシ末端に電荷を導することで、クラス5のグルカゴン関連ペプチドを修飾し、ペプチドのアゴニスト特性を維持したままペプチドの溶解性を高めることが可能である。溶解性が高まると、グルカゴン溶液を、中性のpH付近で調製および保管できるようになる。グルカゴン溶液を比較的中性のpHpH約6.0~約8.0などで調製すると、クラス5のペプチドの長期の安定性が改善される。本出願人らは、本明細書に開示のクラス5のペプチドを同様に修飾して、場合によっては、グルカゴンアンタゴニスト活性およびGLP-1活性を保持したまま、比較的中性のpHpH約6.0~約8.0などの水溶液に対する溶解性を高めることが可能であると予測している。したがって、いくつかの実施形態は、天然の電荷を持たないアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換するか、電荷を持つアミノ酸をカルボキシ末端に付加することによって、ペプチドに電荷を付加するために、野生型グルカゴン配列番号1401の6番目~29番目に存在する天然のアミノ酸をさらに修飾した配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408のグルカゴンアンタゴニスト/GLP-1に関するものである。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のクラス5のペプチドの電荷を持たない天然のアミノ酸1~3個を、電荷を持つアミノ酸で置換する。いくつかの実施形態では、電荷を持つアミノ酸は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸からなる群から選択される。特に、本出願人らは、天然のグルカゴンに比して対応する28番目および/または29番目にある普通に生じるアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することおよび/または1~2個の電荷を持つアミノ酸をペプチドのカルボキシ末端に付加することで、生理的に関連するpHすなわち、pH約6.5~約7.5の水溶液に対するクラス5のペプチドの溶解性および当該水溶液中における安定性が高められることを見出した。したがって、親ペプチドの生物学的活性を保持したまま、特に約5.5~約8.0の範囲のpHで、水溶液に対する溶解性に同様の作用を持つように、クラス5のペプチドの上記のような修飾が予想されるいくつかの実施形態によれば、これらの配列の23番目および/または24番目の天然のアミノ酸を、負の電荷を持つアミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸などで置換し、任意に、負の電荷を持つアミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸などを、ペプチドのカルボキシ末端に付加することによって、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408のクラス5のペプチドを修飾する。別の実施形態では、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408の24番目の天然のアミノ酸を、正の電荷を持つアミノ酸リジン、アルギニンまたはヒスチジンなどで置換し、任意に、1個または2個の正の電荷を持つアミノ酸リジン、アルギニンまたはヒスチジンなどを、ペプチドのカルボキシ末端に付加することによって、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408を有するクラス5のペプチドを修飾する。いくつかの実施形態によれば、類縁体が、配列番号1415または配列番号1451のアミノ酸配列を有する、溶解性および安定性が改善されたクラス5のペプチドが提供される。ただし、配列番号1415または配列番号1451の23番目または24番目の少なくとも1個のアミノ酸が、酸性アミノ酸で置換および/または追加の酸性アミノ酸が配列番号1415または配列番号1451のカルボキシ末端に付加される。いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態によれば、アンタゴニストが、配列番号1416、配列番号1417、配列番号1418または配列番号1419のアミノ酸配列を有する、溶解性および安定性が改善されたクラス5のペプチドが提供される。いくつかの実施形態によれば、配列番号1416または配列番号1417を有するグルカゴンアゴニストが提供される。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドは、配列番号1420の配列を有する。いくつかの実施形態によれば、配列番号1415または配列番号1451の配列を有する、クラス5のペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、配列番号1415または配列番号1451の4番目は、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり、いくつかの実施形態では、4番目は、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり、別の実施形態では、配列番号1415または配列番号1451の4番目は、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり、いくつかの実施形態では、配列番号1415または配列番号1451の4番目は、アスパラギン酸である。いくつかの実施形態では、配列番号1415の4番目がアスパラギン酸であり、配列番号1415の10番目がグルタミン酸である、配列番号1415または配列番号1451の配列を有するクラス5のペプチドが提供される。別の実施形態では、配列番号1415または配列番号1451のC末端のアミノ酸を、天然のカルボン酸基をアミドまたはエステルなどの電荷が中性の基で置換するように修飾する。クラス5のペプチド融合体別の実施形態では、本明細書に記載のクラス5のペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸は、配列番号1421、1426、1427、1450からなる群から選択される配列を有する第2のペプチドに共有結合している。たとえば、いくつかの実施形態では、配列番号1415、配列番号1451、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407、配列番号1408、配列番号1412、配列番号1413、配列番号1414、配列番号1416、配列番号1417、配列番号1418、配列番号1419、配列番号1422、配列番号1423、配列番号1424、配列番号1425のクラス5のペプチドは、配列番号1421GPSSGAPPPS、配列番号1426KRNRNNIA、配列番号1427KRNR、配列番号1450GPSSGAPPPSXからなる群から選択される配列を有する第2のペプチドに共有結合している。いくつかの実施形態では、配列番号1405、配列番号1406、配列番号1407、配列番号1408、配列番号1409、配列番号1422、配列番号1423、配列番号1424、配列番号1425からなる群から独立に選択される2つの配列を有し、クラス5のペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸に結合した配列番号1421GPSSGAPPPSのアミノ酸配列をさらに有する、クラス5のペプチドダイマーが提供される。いくつかの実施形態では、ペプチドのC末端の1個または2個のアミノ酸の短縮または欠失すなわち、天然のグルカゴンの29番目あるいは、28番目と29番目のアミノ酸の短縮によって、クラス5のペプチドをさらに修飾する。好ましくは、短縮は、クラス5のペプチドの活性グルカゴン拮抗作用/GLP-1活性化作用などに影響しない。クラス5のペプチド結合体グルカゴンペプチドが、任意に共有結合を介して、任意にリンカーを介して、結合体部分に結合している、クラス5のペプチドの結合体も提供される。クラス5のペプチドがポリエチレングリコール鎖を有する実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。いくつかの実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約500~約10,000ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約1,000~約5,000ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が、約1,000~約5,000ダルトンの範囲から選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が約1,000~約2,000ダルトンから選択される。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が約1,000ダルトンである。いくつかの実施形態では、PEG化されたクラス5のペプチドは、配列番号1415または配列番号1451の配列からなるペプチドを有し、ここで、ポリエチレングリコール鎖は、配列番号1415または配列番号1451の11番目、12番目、15番目、16番目、19番目、24番目から選択されるアミノ酸に結合し、PEG鎖の分子量は約1,000~約5,000ダルトンである。いくつかの実施形態では、PEG化されたクラス5のペプチドは、配列番号1415または配列番号1451の配列からなるペプチドを有し、ここで、ポリエチレングリコール鎖は、配列番号1415または配列番号1451の16番目または19番目でアミノ酸に結合し、PEG鎖の分子量は約1,000~約5,000ダルトンである。別の実施形態では、修飾されたクラス5のペプチドは、このペプチドに共有結合している2つまたは3つ以上のポリエチレングリコール鎖を有し、この場合のグルカゴン鎖の合計の分子量は、約1,000~約5,000ダルトンである。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドは、配列番号1415または配列番号1451の配列を有し、ポリエチレングリコール鎖は、配列番号1415または配列番号1451の16番目および19番目のアミノ酸に結合し、2つのPEG鎖の合計の分子量は約1,000~約5,000ダルトンである。クラス5のグルカゴン関連ペプチドは、任意に、グルカゴンアンタゴニスト活性およびGLP-1アゴニスト活性を保持する最大で1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの修飾をさらに有する、配列番号1401~1518のいずれかのアミノ酸配列を有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素の構造が切断速度に対しておよぼす影響本明細書にて上述したように、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドからのジペプチドプロドラッグ要素A-Bが切断され、これによってプロドラッグが活性化する速度は、ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸の構造N-アルキル化、置換基数、長さまたはかさ高さを含むならびに立体異性に左右される。グルカゴンスーパーファミリーのペプチドからのジペプチドプロドラッグ要素A-Bの切断速度は、形成時のQの脱離基の安定性、求核性、立体障害にも左右される。これらの構造的な特徴のいくつかを、以下では、本発明の一部をなすカテゴリーI、カテゴリーII、カテゴリーIIIで説明する。これらのカテゴリーから明示的に除外されるのは、本明細書に記載のサブカテゴリーのいずれかの一部に完全に包含されるおよび/またはこれと重なるかぎり、かつ、権利請求する主題に新規性を与えるのに必要な程度でのみ、国際特許出願PCT/US2009/687452009年12月18日出願またはその配列表に開示されたペプチド配列ならびに、国際特許出願PCT/US2009/687452009年12月18日出願に開示された1ジペプチドプロドラッグ要素、2Aのアミノ酸および/または3Bのアミノ酸のサブカテゴリーである。カテゴリーI:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bの組成いくつかの実施形態では、PBS中、生理的条件下で少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグの半減期、たとえば、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2は、Bのアミノ酸におけるN-アルキル置換基の存在および長さに左右される。たとえば、Bのアミノ酸のN-アルキル置換基が短いプロドラッグGlyN-メチルなどのほうが、Bのアミノ酸のN-アルキル置換基が長いプロドラッグGlyN-ヘキシルなどよりもA-Bの切断速度が遅くなり、半減期は長くなる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸のβ位での置換の度合いに左右される。たとえば、β位で二置換されたBのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたイソロイシンなどのほうが、β位で一置換されたBのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたロイシンなどよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。さらに、β位で一置換されたBのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたロイシンなどは、β位で未置換のBのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたアラニンなどよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。さらに、β位に炭素を有するBのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたアラニンなどは、Bのアミノ酸にグリシンを有するプロドラッグよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Bのアミノ酸の側鎖のかさ高さに左右される。たとえば、Bのアミノ酸によりかさ高い側鎖を有するプロドラッグN-アルキル化されたフェニルアラニンなどは、Bのアミノ酸によりかさの低い側鎖を有するプロドラッグN-アルキル化されたアラニンなどよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸の組成を、以下ではサブカテゴリーIA、IB、ICに分類可能である。通常、サブカテゴリーIAのジペプチドプロドラッグ要素が最も速く切断され、サブカテゴリーICのジペプチドプロドラッグ要素が、切断されるのが最も遅い。サブカテゴリーIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、N-アルキル化されたグリシンであるいくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A-B-Qを有する。式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、ここで、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々Hであり、R5は、NHR6であり、R6は、HまたはC1~C4アルキルであるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、グリシンN-メチル、グリシンN-エチル、グリシンN-プロピル、グリシンN-ブチル、グリシンN-ペンチル、グリシンN-ヘキシル、グリシンN-ヘプチル、グリシンN-オクチルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、グリシンN-メチルまたはグリシンN-ヘキシルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1およびR2がともに水素である場合、R3は、たとえばA-Bが脂肪族のアミンに結合すれば、C1~C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R1およびR2がともに水素である場合、R3は、たとえばA-Bが脂肪族のアミンに結合すれば、C5~C8アルキルである。いくつかの実施形態では、R1またはR2のうちの少なくとも一方が水素ではない場合、R3は、たとえばA-Bが脂肪族のアミンに結合すれば、C1~C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R1またはR2のうちの少なくとも一方が水素ではない場合、R3は、たとえばA-Bが脂肪族のアミンに結合すれば、C5~C8アルキルである。いくつかの実施形態では、R1およびR2がともに水素であり、R3がメチルである場合、A-Bは、F7GLP-18-37のαアミノ基に結合しない。サブカテゴリーIB:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、β位で未置換であるか一置換されるいくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A-B-Qを有する。式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、ここで、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は、CH3、CH2C1~C10アルキル、CH2C2~C10アルケニル、CH2C0~C10アルキルOH、CH2C0~C10アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C3アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R8はHであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R4は、CH3、CH2C1~C4アルキル、CH2C1~C4アルケニル、CH2C0~C4アルキルOH、CH2C0~C4アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C4アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2からなる群から選択される。これらの実施形態におけるBのアミノ酸の非限定的な例として、アラニンN-C1~C10アルキル、ロイシンN-C1~C10アルキル、メチオニンN-C1~C10アルキル、アスパラギンN-C1~C10アルキル、グルタミン酸N-C1~C10アルキル、アスパラギン酸N-C1~C10アルキル、グルタミンN-C1~C10アルキル、ヒスチジンN-C1~C10アルキル、リジンN-C1~C10アルキル、アルギニンN-C1~C10アルキル、セリンN-C1~C10アルキル、システインN-C1~C10アルキルがあげられる。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、アラニンN-C1~C6アルキル、ロイシンN-C1~C6アルキル、メチオニンN-C1~C6アルキル、アスパラギンN-C1~C6アルキル、グルタミン酸N-C1~C6アルキル、アスパラギン酸N-C1~C6アルキル、グルタミンN-C1~C6アルキル、ヒスチジンN-C1~C6アルキル、リジンN-C1~C6アルキル、アルギニンN-C1~C6アルキル、セリンN-C1~C6アルキル、システインN-C1~C6アルキルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、アラニンN-メチル、ロイシンN-メチル、メチオニンN-メチル、アスパラギンN-メチル、グルタミン酸N-メチル、アスパラギン酸N-メチル、グルタミンN-メチル、ヒスチジンN-メチル、リジンN-メチル、アルギニンN-メチル、セリンN-メチル、システインN-メチルを含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、R4は、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であり、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。これらの実施形態におけるBのアミノ酸の非限定的な例として、フェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルがあげられる。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、フェニルアラニンN-C1~C6アルキル、チロシンN-C1~C6アルキル、トリプトファンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、フェニルアラニンN-メチル、チロシンN-メチル、トリプトファンN-メチルを含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸はプロリンである。いくつかの実施形態では、プロリンはサブカテゴリーIBから除外される。サブカテゴリーIC:β位で二置換されたジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bいくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A-B-Qを有する。式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、ここで、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は独立に、CHC1~C8アルキル2、CHC2~C8アルケニル2、CHC1~C8アルキルOH、CHC1~C8アルキルC1~C8アルキルSH、CHC1~C3アルキルC1~C8アルキルNH2からなる群から選択されR8はHであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R4は、CHC1~C8アルキル2またはCHC1~C8アルキルOHである。Bのアミノ酸の非限定的な例として、イソロイシンN-C1~C10アルキル、バリンN-C1~C10アルキル、スレオニンN-C1~C10アルキルがあげられる。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、イソロイシンN-C1~C6アルキル、バリンN-C1~C6アルキル、スレオニンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、イソロイシンN-メチル、バリンN-メチル、スレオニンN-メチルを含むものであってもよい。カテゴリーII:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Aの組成いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Aのアミノ酸のα位での置換基数に左右される。たとえば、α-一置換されたアミノ酸であるAのアミノ酸を有するプロドラッグAlaなどは、α,α-二置換アミノ酸であるAのアミノ酸を有するプロドラッグAibなどよりも切断が遅く、半減期が長い。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Aのアミノ酸のαアミノ基でのアルキル化の度合いに左右される。通常、アルキル化の度合いが大きくなればなるほど、切断速度は遅くなり、プロドラッグの半減期が長くなる。たとえば、N-アルキル化されたAlaを有するジペプチドプロドラッグ要素は、Alaよりも遅く切断され、半減期は長くなる。ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸の組成を、以下ではサブカテゴリーIIAおよびIIBに分類可能である。通常、サブカテゴリーIIAのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーIIBのジペプチドプロドラッグ要素よりも速く切断される。サブカテゴリーIIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Aは、α位で二置換されるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で二置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1およびR2は独立に、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。たとえば、Aのアミノ酸は、アミノイソ酪酸Aibを含むものであってもよい。サブカテゴリーIIB:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Aは、α位で未置換であるか、一置換されるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で未置換であるか、一置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1はHであり、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR2は、H、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、dの立体異性を有する。これらの実施形態におけるAのアミノ酸の非限定的な例として、リジン、システイン、アラニンがあげられる。たとえば、d-リジン、d-システイン、d-アラニン。いくつかの実施形態では、d-立体異性になると、プロドラッグペプチドのタンパク質の分解が減って半減期が長くなる場合がある。いくつかの実施形態では、Aのアミノ酸は、AlaN-C1~C4アルキル、LysN-C1~C4アルキル、CysN-C1~C4アルキルなど、1~4個の炭素原子を有する基でN-アルキル化される。たとえば、Aのアミノ酸は、AlaN-メチル、LysN-メチル、CysN-メチルであってもよい。Aのアミノ酸のN-アルキル化によって、ジペプチドプロドラッグ要素のQからの切断速度が低下し、半減期が長くなる。カテゴリーIII:グルカゴンスーパーファミリーのペプチドQに対するジペプチドプロドラッグ要素A-Bの結合部位いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、ジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性に左右される。脱離基の立体障害が小さくなるか、脱離基の求核性が下がるか、あるいは、切断後の脱離基の安定性が増すと、プロドラッグの半減期は短くなる。Qの脱離基のタイプについては、サブカテゴリーIIIAおよびIIIBで後述するように、A-BとQのアミノ基との間の結合のタイプによって判断可能である。通常、サブカテゴリーIIIAのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーIIIBのジペプチドプロドラッグ要素よりもゆっくりQから切断され、半減期が長くなる。サブカテゴリーIIIA:Qの脂肪族アミノ基に結合したA-Bいくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合している。いくつかの実施形態では、A-Bは、A-BとQのN末端のアミノ酸のαアミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素およびサブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸を、QのN末端のアミノ酸に結合してもよい。いくつかの実施形態では、A-Bは、A-BとQのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素およびサブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸を、Qのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基に結合してもよい。いくつかの実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合している場合、Aがα,α-二置換アミノ酸でなければならないサブカテゴリーIIAか、BがN-アルキル化されていなければならないサブカテゴリーIA、IBまたはICのいずれかかの一方または両方である。たとえば、Aがα-一置換アミノ酸Alaなどであり、BがN-アルキル化されておらず、A-BがQの脂肪族アミノ基を介してQに結合している場合、A-Bが大幅に切断されることもない。他の実施形態では、A-BがF7GLP-18-37のαアミノ基に結合している場合、A-BはGly-GlyN-Meではない。他の任意の実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、かつ、Aがα位で置換されていないアミノ酸グリシンなどであり、BがサブカテゴリーIAのアミノ酸N-アルキル化されたグリシンである場合、Bのアミノ酸のN-アルキル置換基は、少なくとも炭素原子5個の長さであるたとえば、N-C5~C8アルキル。さらに他の実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、かつ、Aのアミノ酸がα位で置換されていないか一置換されているサブカテゴリーIIB場合、Bのアミノ酸はプロリンではない。いくつかの実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合している場合、A-BはGly-Proではない。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸がプロリンである場合、Aのアミノ酸は、サブカテゴリーIIAのものである。サブカテゴリーIIIB:Qの芳香族アミノ基に結合したA-Bいくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A-Bが、A-BとQのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素およびサブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸を、Qのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基に結合してもよい。カテゴリーIで定義したBのアミノ酸のいずれかを、カテゴリーIIで定義したAのアミノ酸のいずれかと組み合わせて、ジペプチドプロドラッグ要素を形成することが可能である。このジペプチドプロドラッグ要素を、カテゴリーIIIに記載のどの位置に結合してもよい。プロドラッグの半減期については、iAのアミノ酸のα位の置換基数iiAのアミノ酸とBのアミノ酸のN-アルキル化の度合いiiiBのアミノ酸のβ位の置換基数ivBのアミノ酸の側鎖のかさ高さiiiジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性を選択することで調整可能である。ジペプチドプロドラッグ要素A-Bの修飾本明細書にてすでに説明したように、上述したジペプチドプロドラッグ要素を、親水体、アシル基またはアルキル基を有するようにさらに修飾することも可能である。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、その側鎖アミノ基を介してアシル基またはアルキル基に結合したリジンを有する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、側鎖スルフヒドリル基を介して親水体40kDのPEGなどに結合したシステインを有する。親水体、アシル基またはアルキル基については、ジペプチドプロドラッグ要素に直接結合してもよいし、スペーサーを介して結合してもよい。例示としてのいくつかの実施形態では、親水基、アルキル基および/またはアシル基は、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がPEG化される:dCys-GlyN-ヘキシルdCys-GlyN-メチル、dCys-PheN-メチル。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がアシル基を有する:dLys-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-メチル、dLys-PheN-メチル。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がアルキル基を有する:dLys-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-メチル、dLys-PheN-メチル。例示としての実施形態本発明のジペプチドプロドラッグ要素は、カテゴリーIのBのアミノ酸のいずれかと、カテゴリーIIのAのアミノ酸のいずれかとの組み合わせを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸に適したアミノ酸の非限定的な例を、以下の表にあげておく。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、A1~A77のうちのいずれか1つと、B1~B113のうちのいずれか1つとの組み合わせを有する。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸との組み合わせとして、以下のものがあげられる:A1-B1;A1-B2;A1-B3;A1-B4;A1-B5;A1-B6;A1-B7;A1-B8;A1-B9;A1-B10;A1-B11;A1-B12;A1-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A73-B83;A73-B84;A73-B85;A73-B86;A73-B87;A73-B88;A73-B89;A73-B90;A73-B91;A73-B92;A73-B93;A73-B94;A73-B95;A73-B96;A73-B97;A73-B98;A73-B99;A73-B100;A73-B101;A73-B102;A73-B103;A73-B104;A73-B105;A73-B106;A73-B107;A73-B108;A73-B109;A73-B110;A73-B111;A73-B112;A73-B113;A74-B1;A74-B2;A74-B3;A74-B4;A74-B5;A74-B6;A74-B7;A74-B8;A74-B9;A74-B10;A74-B11;A74-B12;A74-B13;A74-B14;A74-B15;A74-B16;A74-B17;A74-B18;A74-B19;A74-B20;A74-B21;A74-B22;A74-B23;A74-B24;A74-B25;A74-B26;A74-B27;A74-B28;A74-B29;A74-B30;A74-B31;A74-B32;A74-B33;A74-B34;A74-B35;A74-B36;A74-B37;A74-B38;A74-B39;A74-B40;A74-B41;A74-B42;A74-B43;A74-B44;A74-B45;A74-B46;A74-B47;A74-B48;A74-B49;A74-B50;A74-B51;A74-B52;A74-B53;A74-B54;A74-B55;A74-B56;A74-B57;A74-B58;A74-B59;A74-B60;A74-B61;A74-B62;A74-B63;A74-B64;A74-B65;A74-B66;A74-B67;A74-B68;A74-B69;A74-B70;A74-B71;A74-B72;A74-B73;A74-B74;A74-B75;A74-B76;A74-B77;A74-B78;A74-B79;A74-B80;A74-B81;A74-B82;A74-B83;A74-B84;A74-B85;A74-B86;A74-B87;A74-B88;A74-B89;A74-B90;A74-B91;A74-B92;A74-B93;A74-B94;A74-B95;A74-B96;A74-B97;A74-B98;A74-B99;A74-B100;A74-B101;A74-B102;A74-B103;A74-B104;A74-B105;A74-B106;A74-B107;A74-B108;A74-B109;A74-B110;A74-B111;A74-B112;A74-B113;A75-B1;A75-B2;A75-B3;A75-B4;A75-B5;A75-B6;A75-B7;A75-B8;A75-B9;A75-B10;A75-B11;A75-B12;A75-B13;A75-B14;A75-B15;A75-B16;A75-B17;A75-B18;A75-B19;A75-B20;A75-B21;A75-B22;A75-B23;A75-B24;A75-B25;A75-B26;A75-B27;A75-B28;A75-B29;A75-B30;A75-B31;A75-B32;A75-B33;A75-B34;A75-B35;A75-B36;A75-B37;A75-B38;A75-B39;A75-B40;A75-B41;A75-B42;A75-B43;A75-B44;A75-B45;A75-B46;A75-B47;A75-B48;A75-B49;A75-B50;A75-B51;A75-B52;A75-B53;A75-B54;A75-B55;A75-B56;A75-B57;A75-B58;A75-B59;A75-B60;A75-B61;A75-B62;A75-B63;A75-B64;A75-B65;A75-B66;A75-B67;A75-B68;A75-B69;A75-B70;A75-B71;A75-B72;A75-B73;A75-B74;A75-B75;A75-B76;A75-B77;A75-B78;A75-B79;A75-B80;A75-B81;A75-B82;A75-B83;A75-B84;A75-B85;A75-B86;A75-B87;A75-B88;A75-B89;A75-B90;A75-B91;A75-B92;A75-B93;A75-B94;A75-B95;A75-B96;A75-B97;A75-B98;A75-B99;A75-B100;A75-B101;A75-B102;A75-B103;A75-B104;A75-B105;A75-B106;A75-B107;A75-B108;A75-B109;A75-B110;A75-B111;A75-B112;A75-B113;A76-B1;A76-B2;A76-B3;A76-B4;A76-B5;A76-B6;A76-B7;A76-B8;A76-B9;A76-B10;A76-B11;A76-B12;A76-B13;A76-B14;A76-B15;A76-B16;A76-B17;A76-B18;A76-B19;A76-B20;A76-B21;A76-B22;A76-B23;A76-B24;A76-B25;A76-B26;A76-B27;A76-B28;A76-B29;A76-B30;A76-B31;A76-B32;A76-B33;A76-B34;A76-B35;A76-B36;A76-B37;A76-B38;A76-B39;A76-B40;A76-B41;A76-B42;A76-B43;A76-B44;A76-B45;A76-B46;A76-B47;A76-B48;A76-B49;A76-B50;A76-B51;A76-B52;A76-B53;A76-B54;A76-B55;A76-B56;A76-B57;A76-B58;A76-B59;A76-B60;A76-B61;A76-B62;A76-B63;A76-B64;A76-B65;A76-B66;A76-B67;A76-B68;A76-B69;A76-B70;A76-B71;A76-B72;A76-B73;A76-B74;A76-B75;A76-B76;A76-B77;A76-B78;A76-B79;A76-B80;A76-B81;A76-B82;A76-B83;A76-B84;A76-B85;A76-B86;A76-B87;A76-B88;A76-B89;A76-B90;A76-B91;A76-B92;A76-B93;A76-B94;A76-B95;A76-B96;A76-B97;A76-B98;A76-B99;A76-B100;A76-B101;A76-B102;A76-B103;A76-B104;A76-B105;A76-B106;A76-B107;A76-B108;A76-B109;A76-B110;A76-B111;A76-B112;A76-B113;A77-B1;A77-B2;A77-B3;A77-B4;A77-B5;A77-B6;A77-B7;A77-B8;A77-B9;A77-B10;A77-B11;A77-B12;A77-B13;A77-B14;A77-B15;A77-B16;A77-B17;A77-B18;A77-B19;A77-B20;A77-B21;A77-B22;A77-B23;A77-B24;A77-B25;A77-B26;A77-B27;A77-B28;A77-B29;A77-B30;A77-B31;A77-B32;A77-B33;A77-B34;A77-B35;A77-B36;A77-B37;A77-B38;A77-B39;A77-B40;A77-B41;A77-B42;A77-B43;A77-B44;A77-B45;A77-B46;A77-B47;A77-B48;A77-B49;A77-B50;A77-B51;A77-B52;A77-B53;A77-B54;A77-B55;A77-B56;A77-B57;A77-B58;A77-B59;A77-B60;A77-B61;A77-B62;A77-B63;A77-B64;A77-B65;A77-B66;A77-B67;A77-B68;A77-B69;A77-B70;A77-B71;A77-B72;A77-B73;A77-B74;A77-B75;A77-B76;A77-B77;A77-B78;A77-B79;A77-B80;A77-B81;A77-B82;A77-B83;A77-B84;A77-B85;A77-B86;A77-B87;A77-B88;A77-B89;A77-B90;A77-B91;A77-B92;A77-B93;A77-B94;A77-B95;A77-B96;A77-B97;A77-B98;A77-B99;A77-B100;A77-B101;A77-B102;A77-B103;A77-B104;A77-B105;A77-B106;A77-B107;A77-B108;A77-B109;A77-B110;A77-B111;A77-B112;A77-B113;サブカテゴリーIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、N-アルキル化されたグリシンであるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、N-アルキル化されたグリシンである。Bのアミノ酸としてN-アルキル化されたグリシンを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。サブカテゴリーIB:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、β位で未置換であるか一置換されるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で未置換であるか、あるいは、一置換されており、比較的かさ高くない側鎖を有する。β位で未置換であるか、あるいは一置換されたBのアミノ酸と、比較的かさ高くない側鎖とを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、以下の表に示すような、β位で一置換され、比較的かさ高の側鎖を有する。サブカテゴリーIC:β位で二置換されたジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で二置換される。β位で二置換されたBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。プロドラッグジペプチドプロドラッグ要素は、グルカゴン関連ペプチドの活性に干渉する任意の位置を介してたとえば、N末端のアミノ酸のαアミン、Qのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基たとえば、リジン側鎖、Qのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基たとえば、アミノフェニルアラニン、アミノナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノフェニルグリシン、アミノホモフェニルアラニンなどで、以下のいずれかのグルカゴン関連ペプチドに結合する。A-BがQのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基に結合する場合の位置の例として、天然のグルカゴン配列番号701の12番目、16番目、17番目、18番目、20番目、28番目または29番目があげられる。A-BがQのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基に結合する場合の位置の例として、天然のグルカゴン配列番号701の10番目、13番目、22番目または25番目があげられる。いくつかの実施形態では、本発明のジペプチドプロドラッグ要素は、配列番号1~564、566~570、573~575、577、579~580、585~612、616、618~632、634~642、647、657~684、701~732、742~768、801~878、883~919、1001~1262、1301~1371、1401~1518、1701~1708、1710、1711、1731~1734、1738、1740、1741、1745、1747~1776のうちのいずれか1つに結合する。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素は、配列番号742~768のいずれか1つに結合可能である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aib-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-ヘキシル、dCys-GlyN-ヘキシル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-GlyN-メチル、dLys-GlyN-メチル、dCys-GlyN-メチル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-PheN-メチル、dLys-PheN-メチル、dCys-PheN-メチルまたはdAla-PheN-メチルを、配列番号769~794で表示し、以下の表に示す、配列番号742~745、748~770のいずれかのN末端のαアミノ基に結合する。使用方法グルカゴンスーパーファミリーのペプチド通常、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドまたはグルカゴン関連ペプチドクラス1、クラス2、クラス3、クラス4またはクラス5のペプチドなどを有するプロドラッグは、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドおよびグルカゴン関連ペプチドが用いられてきた用途であれば、どのような用途にも使用できる上記にて詳細に説明したものなど。たとえば、本明細書に開示の生体活性ペプチドプロドラッグ類縁体は、対応する親の生体活性ペプチドについて上述したいずれの用途にも適していると思われる。したがって、本明細書に記載のグルカゴン関連ペプチドプロドラッグ類縁体は、グルカゴンの血中濃度の高さ/低さまたはグルコースの血中濃度の高さ/低さに起因する低血糖症、高血糖症、糖尿病または他の代謝疾患の治療に使用可能である。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のプロドラッグを用いて治療される患者は、飼いならされた動物であり、別の実施形態では、治療対象となる患者はヒトである。いくつかの実施形態では、プロドラッグを使用して、食欲を低減または抑制、食物摂取量を低減、体重減少を誘導または体重維持を補助する。食欲を低減し、あるいは体重減少を促進するための上述したような方法は、体重を落とし、体重増加を防止し、あるいは、薬物誘発性肥満をはじめとするさまざまな原因の肥満を治療し、血管疾患冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患、虚血再灌流障害など、高血圧症、II型糖尿病の発症、高脂血症、筋骨格系疾患をはじめとする肥満に関連する合併症を軽減する上で、有用であると思われる。他の実施形態では、非経口で栄養を摂取している患者または完全非経口栄養の患者に投与するなど、病院環境で非糖尿病患者への栄養の非経口投与と、プロドラッグとを併用する。非限定的な例として、手術患者、昏睡患者、消化管に病気のある患者または胃腸管が機能していない患者外科手術での摘出、閉塞または吸収力の低下、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管の通過障害、胃腸管の瘻孔、急性膵炎、虚血性大腸炎、胃腸外科手術、特定の先天性胃腸管異常、手術による遷延性下痢または短腸症候群、ショック患者ならびに、脂質、電解質、ミネラル、ビタミン、アミノ酸のさまざまな組み合わせと一緒に炭水化物の非経口投与を受けている治療中の患者があげられる。非経口栄養組成物が消化される時点でグルカゴンスーパーファミリーのペプチドプロドラッグによって所望の生物学的作用が得られるかぎり、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドプロドラッグと非経口栄養組成物を、同時に、異なる時点で、互いに前後して投与することが可能である。たとえば、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドプロドラッグを2日に1回、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、2週間ごと、3週間ごとまたは1か月ごとに投与しながら、非経口栄養を1日1回、1日2回または1日3回投与してもよい。メタボリックシンドロームは、メタボリックシンドロームX、インスリン抵抗性症候群またはReaven症候群としても知られ、5000万人を超える米国人に認められる障害である。メタボリックシンドロームは一般に、以下の危険因子のうち少なくとも3つまたは4つ以上に該当することを特徴とするものである:1腹部肥満腹部およびその周辺の脂肪組織が過剰である、2アテローム性脂質異常症動脈壁へのプラークの蓄積を増やす、高トリグリセリド、高HDLコレステロール、高LDLコレステロールを含む血中脂質値の異常、3血圧上昇、4インスリン抵抗性またはグルコース不耐性、5血栓形成傾向たとえば、血中の高フィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1など、6炎症誘発状態血中のC反応性タンパク質など。他の危険因子として、老化、ホルモンのアンバランス、遺伝的素因があげられる。メタボリックシンドロームは、血管プラークの蓄積に関連する冠動脈心疾患ならびに、脳卒中およびアテローム動脈硬化性心血管疾患ASCVDと呼ばれる末梢血管疾患などの他の障害の危険性の増加と関連している。メタボリックシンドロームの患者は、初期のインスリン抵抗性状態から完全に打撃を受けたII型糖尿病まで進行し、ASCVDの危険性がさらに高まる。特定の理論に拘泥することなく、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、血管疾患の関係は、インスリン刺激による血管拡張の障害、酸化ストレスが高まることによるインスリン抵抗性に関連したNO利用率の低下、アディポネクチンなどの脂肪細胞由来のホルモンにおける異常LteifandMatherCanJCardiol2066B76Bのうちの1つまたは2つ以上が同時に発症することにある。2001NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelによれば、同一の対象個体で以下の特徴のうち3つが当てはまる場合に、メタボリックシンドロームの基準を満たすことになる:a腹部肥満ウェスト周りが男性で102cmを超え、女性で88cmを超える;b血清トリグリセリド150mg/dl以上;cHDLコレステロール男性で40mg/dl以下、女性で50mg/dl以下;d血圧130/85以上;e空腹時血糖110mg/dl以上。世界保健機関WHOによれば、以下の基準のうち少なくとも2つが当てはまる、インスリンレベルが高い対象個体空腹時血糖上昇または食後高血糖単独は、メタボリックシンドロームの基準を満たす:a腹部肥満ウェスト部と腰部の比が0.9を上回り、肥満度指数が少なくとも30kg/m2またはウェスト周りが37インチを超える;bコレステロールパネルでトリグリセリドレベルが少なくとも150mg/dlまたはHDLコレステロールが35mg/dl未満;c血圧140/90以上または高血圧の治療中。MathurRuchiMetabolicSyndromeedShielJrWilliamCMedicineNetcomMay112009。本明細書の目的で、2001NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelまたはWHOによって規定された基準の一方または両方を対象個体が満たす場合、その対象個体は、メタボリックシンドロームの状態にあるとみなす。特定の理論に拘泥することなく、本明細書に記載のグルカゴンペプチドは、メタボリックシンドロームを治療するのに有用である。したがって、本発明では、治療対象者で、メタボリックシンドロームを予防または治療する、あるいは、その危険因子のうちの1つ、2つ、3つまたは4つ以上を低減する方法であって、その治療対象者に、本明細書に記載のグルカゴンペプチドを、メタボリックシンドロームまたはその危険因子を予防または治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が提供される。非アルコール性脂肪肝NAFLDは、単純性脂肪肝脂肪過多症から非アルコール性脂肪性肝炎NASH、肝硬変不可逆的、肝臓の瘢痕化が進行まで、広い範囲の肝臓疾患を示す。NAFLDのすべての段階で、共通して、肝細胞肝実質細胞に脂肪の蓄積脂肪浸潤が認められる。単純性脂肪肝は、特定の種類の脂肪すなわちトリグリセリドが肝細胞に異常蓄積するもので、炎症または瘢痕化はない。NASHでは、脂肪の蓄積が肝臓でのさまざまな度合いの炎症肝炎および瘢痕化線維症と関連している。炎症細胞が肝細胞を破壊することもある肝細胞の壊死。脂肪性肝炎および脂肪壊死steatonecrosisという用語でステアトsteatoは脂肪浸潤を示し、肝炎は肝臓における炎症を示し、壊死は破壊された肝細胞を示す。NASHは、最終的には肝臓の瘢痕化線維症に、さらには不可逆的かつ進行性の瘢痕化肝硬変につながることがある。NASHによって生じる肝硬変は、NAFLDのスペクトルで最も重篤な最終段階である。MendlerMichelFattyLiverNonalcoholicFattyLiverDiseaseandNonalcoholicSteatohepatitisedSchoenfieldLeslieJMedicineNetcomAugust292005。アルコール性肝疾患またはアルコール誘発肝疾患は、アルコールの過剰摂取に関連するまたはこれによって生じる、病理学的に異なる3種類の肝疾患すなわち、脂肪肝脂肪過多症、慢性肝炎または急性肝炎、肝硬変を包含する。アルコール性肝炎は、臨床検査の異常だけが疾患を示す指標である軽度の肝炎から、黄疸ビリルビンの貯留によって生じる皮膚の黄変、肝性脳症肝臓障害による神経の異常、腹水症腹部での体液蓄積、食道静脈瘤の出血食堂に静脈瘤が生じる、凝血異常および昏睡などの合併症を伴う重篤な肝臓の機能障害までの範囲に至る。組織学的に、アルコール性肝炎は、肝細胞の風船様腫大による変性、好中球を伴う炎症、ときにはマロリー小体を伴う炎症細胞の中間径フィラメントタンパク質の異常凝集という見た目での特徴がある。肝硬変は、解剖学的に、肝臓全体に小結節が生じ、線維症を伴う。WormanHowardJAlcoholicLiverDiseaseColumbiaUniversityMedicalCenterのウェブサイト。特定の理論に拘泥することなく、本明細書に記載のクラス2およびクラス3のグルカゴン関連ペプチドは、脂肪過多症、脂肪性肝炎、肝炎、肝臓の炎症、NASH、肝硬変またはこれらの合併症をはじめとするアルコール性肝疾患、NAFLDまたはそのいずれかのステージの治療に有用である。したがって、本発明は、治療対象者において、アルコール性肝疾患、NAFLDまたはそのいずれかのステージを予防または治療する方法であって、治療対象者に、本明細書に記載のクラス2またはクラス3のグルカゴンペプチドを、アルコール性肝疾患、NAFLDまたはそのステージを予防または治療するのに効果的な量で投与することを含む。このような治療方法は、以下の1つ、2つ、3つまたは4つ以上の低減を含む:肝脂肪含有量、肝硬変の出現または進行、肝細胞癌の出現、炎症の徴候、たとえば肝酵素レベルアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼASTおよび/またはアラニンアミノトランスフェラーゼALTまたはLDHなどの異常、血清フェリチン上昇、血清ビリルビン上昇および/または線維症の徴候、たとえばTGF-βレベルの上昇。好ましい実施形態では、クラス2またはクラス3のグルカゴンペプチドを用いて、単純性脂肪肝脂肪過多症よりも症状が進行し、炎症または肝炎の徴候が認められる患者を治療する。このような方法を用いると、たとえば、ASTレベルおよび/またはALTレベルを下げることができる。GLP-1およびエキセンディン-4には、神経保護作用があることがわかっている。本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、他の脱髄関連障害、老年認知症、皮質下性認知症、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症または他の認知症、中枢神経系のがん、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳卒中または脳虚血、脳血管炎、てんかん、ハンチントン病、トゥレット症候群、ギランバレー症候群、ウイルソン病、ピック病、炎症性神経疾患、脳炎、脳脊髄炎または髄膜炎ウイルス性、真菌性または細菌性または他の中枢神経系感染症、プリオン病、小脳性運動失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ運動失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄性筋萎縮症、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、神経セロイドリポフスチン症、肝性脳症、腎性脳症、代謝性脳症、毒物による脳症および放射能による脳損傷を含むがこれらに限定されるものではない神経変性疾患の治療に、本明細書に記載のグルカゴンスーパーファミリーのペプチドを用いる用途も提供するものである。したがって、本発明では、治療対象者で、神経変性疾患を予防または治療する、あるいは、その危険因子のうちの1つ、2つ、3つまたは4つ以上を低減する方法であって、その治療対象者に、本明細書に記載のグルカゴンペプチドを、神経変性疾患またはその危険因子を予防または治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が提供される。本発明による治療方法は、非経口静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内など、くも膜下内、経皮、直腸、経口、経鼻または吸入による投与ををはじめとする標準的な投与経路を使用して、本明細書に開示のプロドラッグを患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、組成物を、任意にデポーに入れるまたは除放組成物の一部として、皮下投与または筋肉内投与する。組成物および組み合わせ本発明のプロドラッグは、単独で投与してもよいし、抗糖尿病薬または抗肥満薬などの第2の薬剤との組み合わせで投与してもよいものである。いくつかの態様では、プロドラッグを、第2のプロドラッグまたはグルカゴンスーパーファミリーのメンバーたとえばグルカゴン関連ペプチドなどとの組み合わせで投与する。特定の実施形態では、プロドラッグを、インスリン、トルブタミドOrinase、アセトヘキサミドDymelor、トラザミドTolinase、クロルプロパミドDiabinese、グリピジドGlucotrol、グリブリドDiabeta、Micronase、Glynase、グリメピリドAmarylまたはグリクラジドDiamicronなどのスルホニル尿素;レパグリニドPrandinまたはナテグリニドStarlixなどのメグリチニド;メトホルミンGlucophageまたはフェンホルミンなどのビグアナイド;ロシグリタゾンAvandia、ピオグリタゾンActosまたはトログリタゾンRezulinまたは他のPPARγ阻害薬などのチアゾリジンジオン;ミグリトールGlyset、アカルボースPrecose/Glucobayなどの炭水化物の消化を阻害するαグルコシダーゼ阻害薬;エクセナチドByettaまたはプラムリンチド;ビルダグリプチンまたはシタグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ-4DPP-IV阻害薬;SGLTナトリウム依存性グルコーストランスポーター1阻害剤;またはFBPaseフルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害薬などであるがこれらに限定されるものではない、抗糖尿病薬との組み合わせで投与する。当分野で知られた抗肥満薬または研究中の抗肥満薬としては、フェネチルアミンタイプの刺激薬、フェンテルミン任意にフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミン併用、ジエチルプロピオンTenuate登録商標、フェンジメトラジンPrelu2登録商標、Bontril登録商標、ベンズフェタミンDidrex登録商標、シブトラミンMeridia登録商標、Reductil登録商標;リモナバンAcomplia登録商標、他のカンナビノイド受容体アンタゴニスト;オキシントモジュリン;塩酸フルオキセチンProzac;Qnexaトピラマートとフェンテルミンとの合剤、ExcaliaブプロピオンおよびゾニサミドまたはContraveブプロピオンおよびナルトレキソン;またはゼニカルOrlistatまたはセチリスタットATL-962としても知られるまたはGT389-255に類するリパーゼ阻害薬があげられるが、これらに限定されるものではない。本発明のプロドラッグを、悪液質になった患者に投与することも可能である。悪液質は、意図的ではなく体重が減少しつづけ、衰弱し、体脂肪と筋肉が落ちることが特徴であり、がん患者の半数以上に悪液質が生じると推定される。この症候群はAIDSにも普通に見られ、細菌による疾患や寄生虫症、関節リウマチならびに、腸、肝臓、肺、心臓の慢性疾患に伴うこともある。これは通常、摂食障害に関連し、老化に伴う状態として、あるいは肉体的な外傷の結果として、顕在化することがある。悪液質は、生活の質を落とし、基礎疾患を悪化させる症状であり、主な死因のひとつでもある。当業者に知られた標準的な薬学的に許容されるキャリアおよび投与経路を用いて、本明細書に開示のプロドラッグを含む薬学的組成物を調製し、患者に投与することが可能である。したがって、本開示は、本明細書に開示のプロドラッグ1種類または2種類以上あるいは、その薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで含む薬学的組成物も包含する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、リン酸バッファー系にてpH約4.0~約7.0で濃度1mg/mlのプロドラッグを含む。薬学的組成物は、プロドラッグを単独の薬学的に活性のある成分として含むものであってもよいし、あるいは、プロドラッグを1種類または2種類以上の別の活性剤と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態によれば、本発明のプロドラッグを含む組成物が提供される。あるいは、プロドラッグおよび抗肥満ペプチドを含む、体重減少を誘導または体重増加を防止するために提供される組成物を提供することが可能である。好適な抗肥満ペプチドとして、米国特許第5,691,309号、同第6,436,435号または米国特許出願第20050176643号に開示されたものがあげられる。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示のいずれかの新規なプロドラッグを、好ましくは滅菌状態かつ好ましくは少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98または99の純度レベルで含み、なおかつ薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤も含む、薬学的組成物が提供される。このような組成物は、本明細書で開示するような生体活性ペプチドプロドラッグ誘導体を含有するものであってもよく、この場合、得られる活性ペプチドは、少なくとも0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/mlまたはこれより高い濃度で存在する。このような組成物は、本明細書で開示するようなクラス1、クラス2またはクラス3の生体活性ペプチドプロドラッグ誘導体を含有するものであってもよく、この場合、得られる活性ペプチドは、少なくともAの濃度で存在し、ここで、Aは、0.001mg/ml、0.01mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/mlであるか、あるいは、それより高い。他の実施形態では、このような組成物は、クラス1、クラス2またはクラス3の活性ペプチドを、最大Bの濃度で含有するものであってもよく、ここで、Bは、30mg/ml、25mg/ml、24mg/ml、23mg/ml、22mg/ml、21mg/ml、20mg/ml、19mg/ml、18mg/ml、17mg/ml、16mg/ml、15mg/ml、14mg/ml、13mg/ml、12mg/ml、11mg/ml、10mg/ml、9mg/ml、8mg/ml、7mg/ml、6mg/ml、5mg/ml、4mg/ml、3mg/ml、2mg/ml、1mg/mlまたは0.1mg/mlである。いくつかの実施形態では、組成物は、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドを、A~Bmg/mlの濃度範囲、たとえば、0.001~30.0mg/mlの濃度範囲で含有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、滅菌され、任意にさまざまな容器内で保管された水溶液を含む。本発明の化合物を、いくつかの実施形態に従って使用して、注射用の予め処方された溶液を調製することが可能である。他の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末を含む。この薬学的組成物を、組成物を患者に投与するための使い捨ての装置を含むキットの一部として、さらに包装してもよい。周囲室温または冷蔵温度での保管用に、容器またはキットにラベルを付してもよい。本明細書に記載の治療方法、薬学的組成物、キット、他の類似の実施形態ではいずれも、プロドラッグ化合物が、そのすべての薬学的に許容される塩を含むことを企図している。いくつかの実施形態では、プロドラッグ組成物を患者に投与するための装置を含むキットが提供される。このキットは、たとえば、バイアル、チューブ、ボトルなどの多岐にわたる容器をさらに含むものであってもよい。好ましくは、キットには、取扱説明書も含む。いくつかの実施形態によれば、キットの装置は、エアロゾル用の装置であり、この場合、組成物は、エアロゾル装置の中にあらかじめ封入されている。もうひとつの実施形態では、キットに注射器と針とを含み、いくつかの実施形態では、プロドラッグ組成物があらかじめ注射器に封入されている。クラス1、クラス2、クラス3のグルカゴン関連ペプチドの薬学的調製物いくつかの実施形態によれば、本開示のグルカゴンペプチドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物が提供される。薬学的組成物は、酸性化剤、添加剤、吸着剤、エアロゾル噴霧剤、空気置換剤、アルカリ化剤、固化防止剤、抗凝固剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、抗腐食剤、基剤、バインダー、緩衝剤、キレート化剤、コーティング剤、着色剤、乾燥剤、洗浄剤、希釈剤、殺菌消毒剤、崩壊剤、分散剤、溶解促進剤、染色剤、軟化剤、乳化剤、乳化安定剤、フィラー、成膜剤、香気増強剤、香味剤、流動促進剤、ゲル化剤、造粒剤、保湿剤、潤滑剤、粘着付与剤、軟膏基剤、軟膏、油性担体、有機塩基、トローチ基剤、顔料、可塑剤、研磨剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、坐剤の基剤、表面活性剤、界面活性剤、懸濁剤、甘味剤、治療剤、濃化剤、等張化剤、毒性剤、増粘剤、吸水剤、水混和性共溶媒、軟水化剤または湿潤剤などの薬学的に許容される成分を含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、以下の成分のうちの1つまたは組み合わせを含む:アカシア、アセスルファムカリウム、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、寒天、アルブミン、アルコール、無水アルコール、変性アルコール、希アルコール、アロイリチン酸、アルギン酸、脂肪族ポリエステル、アルミナ、水酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、アミロペクチン、α-アミロース、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、アスパルテーム、注射用静菌水、ベントナイト、マグマベントナイト、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブロノポール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム、アルギン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シクラミン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム無水物、anhydrous、リン酸水素カルシウム無水物、dehydrate、第三リン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム半水和物、キャノーラ油、カルボマー、二酸化炭素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、β-カロテン、カラギーナン、ひまし油、硬化ひまし油、カチオン性乳化ワックス、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、セトリミド、セチルアルコール、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、コレステロール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、クロロジフルオロエタンHCFC、クロロジフルオロメタン、クロロフロオロカーボンCFCクロロフェノキシエタノール、クロロキシレノール、コーンシロップ固体、無水クエン酸、クエン酸一水和物、カカオバター、着色料、コーン油、綿実油、クレゾール、m-クレゾール、o-クレゾール、p-クレゾール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクラミン酸、シクロデキストリン、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、ブドウ糖無水物、ジアゾリジニル尿素、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ジエタノールアミン、フタル酸ジエチル、ジフルオロエタンHFC、ジメチル-β-シクロデキストリン、Captisol登録商標などのシクロデキストリンタイプの化合物、ジメチルエーテル、フタル酸ジメチル、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ドクサートカルシウム、ドクサートカリウム、ドクサートナトリウム、没食子酸ドデシル、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸、エグルミン、エチルアルコール、エチルセルロース、没食子酸エチル、ラウリン酸エチル、エチルマルトール、オレイン酸エチル、エチルパラベン、エチルパラベンカリウム、エチルパラベンナトリウム、エチルバニリン、フルクトース、フルクトース液、粉砕フルクトース、フルクトース滅菌済、粉末フルクトース、フマル酸、ゼラチン、グルコース、液体グルコース、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリシン、グリコール、グリコフロール、グアーガム、ヘプタフルオロプロパンHFC、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、高フルクトースシロップ、ヒト血清アルブミン、炭化水素HC、希塩酸、硬化植物油およびそのタイプII、ヒドロキシエチルセルロース、2-ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、イミド尿素、インジゴカルミン、イオン交換体、酸化鉄、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、等張食塩水、カオリン、乳酸、ラクチトール、ラクトース、ラノリン、ラノリンアルコール、ラノリン無水物、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、炭酸マグネシウム、正炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム無水物、炭酸水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、トリケイ酸マグネシウム、トリケイ酸マグネシウム無水物、リンゴ酸、麦芽、マルチトール、マルチトール溶液、マルトデキストリン、マルトール、マルトース、マンニトール、中鎖トリグリセリド、メグルミン、メントール、メチルセルロース、メチルメタクリレート、オレイン酸メチル、メチルパラベン、メチルパラベンカリウム、メチルパラベンナトリウム、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、鉱物油、軽鉱物油、鉱物油/ラノリンアルコール組成物、油、オリーブ油、モノエタノールアミン、モンモリロナイト、没食子酸オクチル、オレイン酸、パルミチン酸、パラフィン、ピーナッツ油、ワセリン、ワセリン/ラノリンアルコール組成物、医薬用つや出しコーティング液、フェノール、液状フェノール、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ポラクリリン、ポラクリリンカリウム、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸カリウム、安息香酸カリウム、炭酸水素カリウム、亜硫酸水素カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カリウム無水物、リン酸水素カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、リン酸二水素カリウム、プロピオン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ポビドン、プロパノール、プロピオン酸、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、没食子酸プロピル、プロピルパラベン、プロピルパラベンカリウム、プロピルパラベンナトリウム、プロタミンスルファート、ナタネ油、リンゲル液、サッカリン、サッカリンアンモニウム、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ベニバナ油、サポナイト、血清タンパク質、ゴマ油、コロイドシリカ、コロイド状二酸化アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物、anhydrous、クエン酸ナトリウム無水物、dehydrate、塩化ナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、EDTAのナトリウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム二塩基、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム三塩基、プロピオン酸ナトリウム無水物、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビタンエステルソルビタン脂肪酸エステル、ソルビトール、ソルビトール液70、ダイズ油、鯨蝋、スターチ、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、滅菌可能なトウモロコシデンプン、ステアリン酸、精製ステアリン酸、ステアリルアルコール、スクロース、糖、錠剤圧縮形成用糖、粉砂糖、徐放剤用糖、転化糖、糖タブ、サンセットイエローFCF、合成パラフィン、タルク、酒石酸、タートラジン、テトラフルオロエタンHFC、カカオ油、チメロサール、二酸化チタン、アルファトコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、α型ビタミンE、β-トコフェロール、δ-トコフェロール、γ-トコフェロール、トラガント、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミン、クエン酸トリエチル、トリメチル-β-シクロデキストリン、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウム、トリスバッファー、EDTAの三ナトリウム塩、バニリン、タイプIの硬化植物油、水、軟水、硬水、二酸化炭素を含まない水、滅菌水、注射用水、吸入用滅菌水、注射用滅菌水、灌水用滅菌水、ワックス、アニオン性乳剤用蝋、カルナバワックス、カチオン性乳化ワックス、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、非イオン性乳剤用蝋、坐剤用蝋、白蝋、黄蝋、白色ワセリン、羊毛蝋、キサンタンガム、キシリトール、ゼイン、プロピオン酸亜鉛、亜鉛塩、ステアリン酸亜鉛あるいは、HandbookofPharmaceuticalExcipientsThirdEditionAHKibbeその内容全体を本明細書に援用するに記載の賦形剤。Remington’sPharmaceuticalSciencesSixteenthEditionEWMartinIntJPeptProteinRes40180193。ペプチド合成Bocアミノ酸/HF切断:これらの類縁体を、AppliedBiosystemModel430APeptideSynthesizerで合成した。アミノ酸を連続的に加えることで、合成ペプチドを作製し、2mmolのBoc保護したアミノ酸を含むカートリッジに、1.9mmol0.5Mの溶液3.8mLの3-ジエトキシ-ホスホリルオキシ-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オンDEPBTのDMF溶液を加えて、各アミノ酸の活性化エステルを生成した。カートリッジに泡を立てて窒素ガスを通気して、アミノ酸を溶解させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン1mLをカートリッジに加え、エステルを合成した。この溶液を、PAM樹脂に結合したC末端残基0.2mmolが入った反応容器に移し、数回ボルテックスし、10分間かけて樹脂に結合させた。未反応の試薬を除去するための洗浄後、トリフルオロ酢酸TFAで5分間処理して、N末端のBoc保護基を除去した。樹脂をDMFで洗浄し、鎖が合成されるまで、このサイクルを所望の工程数だけ繰り返した。合成終了時一般にアミノ酸30個の反応容器には、約1.2~1.5gの保護されたペプチジル-PAM樹脂が入っていた。樹脂をジメチルホルムアミドDMFで何度も洗浄し、トリフルオロ酢酸で処理し、最後のt-Boc保護基を除去して、最後にさらに数回、DMF、ジクロロメタンDCMで洗浄して乾燥させた。ペプチジル樹脂を無水HFで処理しこのセクションで詳細を後述する手順、これによって一般に約350mg収率約50の粗脱保護ペプチドが得られた。ペプチド合成Fmocアミノ酸/HF切断:選択的部位にいくつかのアミノ酸を使用し、この合成スキームをマニュアルで実施した。この作業では、さらに大きい合成戦略の一部として、内部のセリンプロドラッグを合成するだけのためにFmocアミノ酸を使用した。ここで、合成にはFmoc法が用いられているが、ペプチドは、常に、固体支持体からペプチドを切断するのにHFでの処理が必要にであるPAM樹脂上で合成された点に注意されたい。これらのペプチドの収率は、おおよそBoc/PAM合成で上述したとおりである。前のセクションで説明したようにして、合成を実施した。カップリング工程の終わりに、ペプチジル樹脂を20ピペリジンで処理し、N末端のFmoc保護基を除去した。これをDMFで繰り返し洗浄し、この繰り返しサイクルを所望の回数のカップリング工程分だけ繰り返した。合成全体の終わりにDCMを用いてペプチジル樹脂を乾燥させ、無水HFを用いて樹脂からペプチドを切断した。デプシペプチド合成アミノエステル形成この場合、ペプチジル樹脂は、N末端のアミンに代えてα-ヒドロキシル-N末端延長部分を有し、アシル化はα-ヒドロキシ基でなされた。この反応には、アミド結合を形成する反応よりも長い時間を要する。ヒドロキシ基のほうがアミンよりも弱い求核物質であるためである。反応時間は主に12時間であった。最初に、2mmolのBoc保護アミノ酸残基を2mLのDCMに加えた溶液の入ったカートリッジに、1mmol0.155mLのジイソプロピルカルボジイミドDICを加えて、各アミノ酸の活性化エステルを生成した。このカートリッジを10分間で10°Cまで冷却し、0.9mmol244mgのジメチルアミノピリジンDMAPをカートリッジに加えて、エステル合成を加速した。この混合物をペプチジル樹脂の入った反応容器に移し、そこでペプチドを合成した。反応容器を12時間攪拌した。DCMを用いてペプチジル樹脂の水分を除去し、所望のペプチドの合成を継続した。合成全体の最後に、DCMを用いてペプチジル樹脂の水分を除去し、最後に無水HFで処理して所望のペプチドを合成した。N末端ヒドロキシルペプチド合成α-ヒドロキシル-N末端延長部分この反応では、ペプチジル樹脂の遊離アミンが、α-ヒドロキシ酸と反応して、α-ヒドロキシル-N末端の延長部分が形成される。この点について、このような2種類のα-ヒドロキシ酸すなわち、グリコール酸OH-グリシンとフェニル乳酸OH-フェニルアラニンを使用した。これらの合成もマニュアルで実施した。α-ヒドロキシ酸を加えてペプチドを作製し、1mmolのBoc保護残基を2mLのDMFに加えた溶液の入ったカートリッジに、0.9mmolのDEPBT270mgを加えて、α-ヒドロキシ酸の活性化エステルを合成した。DIEAN,N-ジイソプロピルエチルアミン、0.5mLをカートリッジに加え、エステル合成を加速した。この混合物を、ペプチジル樹脂の入った反応容器に移し、そこでペプチドを合成した。反応時間は6時間であった。DCMを用いてペプチジル樹脂の水分を除去し、所望のペプチドの合成を継続した。合成全体の最後に、DCMを用いてペプチジル樹脂の水分を除去し、無水HFで切断して、遊離ペプチドを合成した。ペプチジル樹脂のHF処理ペプチジル樹脂30mg~200mgを、切断目的でフッ化水素HF反応容器に入れた。500μLのp-クレゾールを、カルボニウムイオンスカベンジャーとして容器に加えた。この容器をHFシステムに取り付け、メタノール/ドライアイス混合物に入れた。真空ポンプで容器から排気し、10mLのHFを蒸留してその反応容器に入れた。このペプチジル樹脂とHFとの反応混合物を0°Cで1時間攪拌した後、容器を真空にして、HFをすばやく除去した10~15分間。この容器を慎重に取り出し、約35mLのエーテルを充填してペプチドを沈殿させ、HF処理によって生じた低分子有機保護基とp-クレゾールを抽出した。この混合物をテフロンフィルターで濾過し、2回繰り返して余分なクレゾールをすべて除去した。この濾液を廃棄した。沈殿したペプチドを約20mLの10酢酸aqに溶解させた。この所望のペプチドを含有する濾液を回収し、凍結乾燥させた。質量分析による分析SciexAPIIIIエレクトロスプレー/四重極質量分析計を標準的なESIイオン源で用いて、質量スペクトルを得た。使用したイオン化状態は以下のとおりである:陽イオンモードでESI;イオンスプレー電圧、3.9kV;オリフィス電位60V。使用したネブライジングガスおよびカーテンガスは窒素で、流速0.9L/分であった。600~1800トンプソンの1ステップあたり0.5Th、滞留時間2ミリ秒で質量スペクトルを記録した。試料約1mg/mLを1酢酸とともに50アセトニトリル溶液に溶解し、外側のシリンジポンプで5μL/分で導入した。PBS液中でESIMSによってペプチドを分析した際、最初に、0.6μLのC4樹脂の入ったZipTip固相抽出チップを、製造業者の指示に従って用いて脱塩したMilliporeCorporationBillericaMA、ワールドワイドウェブでmilliporecomcataloguensfdocsC5737のMillipore社のウェブサイトを参照のこと。高速液体クロマトグラフィHPLC分析:これらの粗ペプチドで予備分析を実施し、高速液体クロマトグラフィHPLCおよびMALDI分析を用いて、リン酸緩衝食塩水PBSバッファーpH、7.2での相対的な変換率を概算で求めた。粗ペプチド試料をPBSバッファーに1mg/mLの濃度で溶解させた。得られた溶液1mLを1.5mLのHPLCバイアルで保管し、これを密閉して37°Cでインキュベートした。100μLのアリコートをさまざまな間隔で抜き取り、室温まで冷却し、HPLCで分析した。214nmでUV検出器を使用して、BeckmanSystemGoldChromatographyシステムで、HPLC分析を実施した。HPLC分析は、150mm×4.6mmのC18Vydacカラムで実施した。流速を1mL/分とした。溶媒Aには0.1TFAを蒸留水に加えたもの、溶媒Bには0.1TFAを90CH3CNに加えたものを用いた。直線勾配を用いた15分間でBを40~70。データを集め、PeakSimpleChromatographyソフトウェアで分析した。それぞれのプロドラッグの解離速度定数の測定には、初期の加水分解速度を用いた。プロドラッグと薬剤の濃度を、それぞれのピーク面積から推定した。プロドラッグの濃度の対数をさまざまな時間間隔でプロットして、プロドラッグの一次解離速度定数を求めた。このプロットの勾配から速度定数kが得られる。その上で、式t1/2=0.693/kを用いて、さまざまなプロドラッグの分解の半減期を計算した。HPLCでの分画精製:適切なt1/2を示すプロドラッグを同定後、このプロドラッグを精製した。精製は、シリカ系の1×25cmのVydacC18粒度5μ、細孔径300Åカラムにて、HPLC分析を用いて実施した。使用した機器は以下の通りであった:WatersAssociatesのモデル600のポンプ、インジェクターのモデル717、UV検出器のモデル486。すべての試料に214nmの波長を使用した。溶媒Aには10CH3CN/0.1TFAを蒸留水に入れたもの、溶媒Bには0.1TFAをCH3CNに入れたものを使用した。直線勾配を用いた2時間でBを0~100。流速を1.2mL/分とし、分画量は6mLとした。典型的には、約350mgの粗ペプチドから、80mgの純粋なペプチド収率約23が得られた。実施例5バイオアッセイの実験デザイン:cAMP検出のためのルシフェラーゼを用いるレポーター遺伝子アッセイ各グルカゴンおよびGLP-1類縁体またはプロドラッグがcAMPを誘導する機能を、ホタルルシフェラーゼを用いるレポーターアッセイで測定した。誘導されるcAMP産生は、受容体に対するグルカゴンまたはGLP-1の結合と正比例する。cAMP応答配列に結合したルシフェラーゼ遺伝子とグルカゴンまたはGLP-1受容体をそれぞれコトランスフェクトしたHEK293細胞を、バイオアッセイに使用した。0.25BGSBovineGrowthSerumHyCloneLoganUTを加えたダルベッコ最小必須培地InvitrogenCarlsbadCAで16時間培養して、培地から血清を合成した後、37°C、5CO2にて、96ウェルのポリ-D-リジンコートディッシュBiocoat登録商標プレートBDBiosciencesSanJoseCAで5時間、GLP-1類縁体またはプロドラッグを段階希釈したものとインキュベートした。インキュベーション終了時、100μLのLucLite発光基質試薬PerkinElmerWellesleyMAを各ウェルに加えた。プレートを軽く振盪し、暗所にて10分間インキュベートし、発光をMicroBeta1450液体シンチレーションカウンターPerkinElmerWellesleyMAで測定した。OriginソフトウェアOriginLabNorthamptonMAを用いて、50有効濃度EC50を計算した。実施例6グルカゴン関連ペプチドアミド系プロドラッグの生体活性IGLP-1C24GLP-17-36ペプチドHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR;配列番号717をペプチド合成装置で合成した。考えられる伸長N末端をプロドラッグの修飾に使用できることを確認するために、小さな割合のペプチド結合樹脂をHFで切断し、合成の有効性を確認した。この合成ペプチドは、質量3329.8ダルトンである。実施例5で説明したGLP-1-受容体ルシフェラーゼアッセイで、GLP-1の受容体結合活性を求めた。IIジペプチドをGLPのN末端に付加ジケトピペラジンDKP形成による分子内環化と切断に対し、傾向としてどのような差異があるかを研究するために、ジペプチドをグルカゴンまたはGLP-1のN末端に共有結合した。生物学的に不活性なジペプチド伸長GLP-1およびグルカゴン類縁体は、DKPの形成を伴うアミド結合の切断時に、活性のあるペプチド薬に変換された。GLP-1類縁体のA-Bジペプチドのアミノ酸BとしてのサルコシンSarまたはプロリンで同じ変換を実施できる。式Iのジペプチドの第1Aおよび第2Bのアミノ酸のα炭素上の置換基を化学的に修飾することで、さまざまな半減期のプロドラッグを想定した。たとえば、プロリンとアミノイソ酪酸Aibとを有するジペプチドプロドラッグ要素を、C24GLP配列番号717に連続的に導入したため、第1のペプチドをAib-1-P0,C24GLP7-36と名付けた。ここで、ペプチドの第1のアミノ酸アミノ酸Xaa-1はアミノイソ酪酸であり、第2のアミノ酸アミノ酸Xaa0はプロリンである。以下、取り上げるすべてのペプチドについて、同じ体系的な命名法を用いる。アミノ酸を3文字のアミノ酸コードに続いて上付の位置番号で表記する場合、各合成化合物の立体異性は、他に述べなければ、L異性体である。上述したような固相合成によって、ペプチドを合成的に調製した。合成をESI-MS分析で確認した3479.9Da。IIIGLP-プロドラッグのPEG化PEG化は、ペプチドを保護し、腎臓によるペプチドの排出を低減するための有用な方法のひとつである。したがって、以下の実験では、プロドラッグAib-1-P0,C24GLP7-36を、Michael反応によって、Aib-1-P0,C24GLP7-36の24-Cysの-SH基にて、マレイミド官能化PEG40kDaでPEG化した。このPEG化グルカゴン関連ペプチドを、40kPEG-Aib-1-P0,C24GLP7-36と名付けた。このPEG化ペプチドを分取HPLCで精製し、MALDI-TOF-MS44000~46000、広いピークで確認した。IVPBS中のGLP-1活性考えられるDKP形成と、これと同時に生じる原薬の再生について探るために、PBSバッファー中、37°Cで約10日間、40kPEG-Aib-1-P0,C24GLP7-36をインキュベートした。試料を異なる時点30時間、54時間、168時間、240時間で回収した。DKP形成によるジペプチドプロドラッグの切断後に回復されたGLP-1の活性について調べるために、回収した試料をすべてバイオアッセイで分析した。特に、実施例5で説明したGLP-受容体ルシフェラーゼアッセイで、GLPプロドラッグの受容体結合活性を求めた。表5.PBS中、40kPEG-Aib-1-P0,C24GLP7-36の異なる時点におけるバイオアッセイデータ次に、式t1/2=0.693/kを用いて血漿中における原薬すなわち40kPEG-Aib-1-P0,C24GLP7-36の分解の半減期を計算したところ、140時間であった。V血漿中のGLP-1活性考えられるDKP形成と、これと同時に生じる原薬の再生について探るために、血漿中、37°Cで約30時間、dLys-1-Sar0,C24GLP7-36をインキュベートした。試料を異なる時点1時間、12時間、30時間で回収した。DKP形成によるGLP-1からのジペプチドの切断後に回復された活性について調べるために、回収した試料をすべてバイオアッセイで分析した。特に、実施例5で説明したGLP-受容体ルシフェラーゼアッセイで、GLPプロドラッグの受容体結合活性を求めた。表6.血漿中、dLys-1-Sar0,C24GLP7-36の異なる時点におけるバイオアッセイデータ次に、式t1/2=0.693/kを用いて血漿中における原薬すなわちdLys-1-Sar0,C24GLP7-36の分解の半減期を計算したところ、約10時間であった。実施例7マウスにおけるグルカゴンスーパーファミリーのペプチドプロドラッグのinvivoでの作用食餌で誘導した肥満DIOマウスに、1週間分の用量のグルカゴンスーパーファミリーのペプチド配列番号1~684、1701~1776、1801~1908を1回で腹腔内注射する。溶媒のみまたはグルカゴンスーパーファミリーのペプチド、約0.5nmol/kg、3nmol/kg、10nmol/kg、15nmol/kgまたは70nmol/kgまたはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドのプロドラッグ誘導体ジペプチドは、アミド結合を介してグルカゴンスーパーファミリーのペプチドのN末端に結合し、ジペプチドは、Aib-1Pro0、Aib-1dPro0、Lys-1Sar0、dAla-1Pro0、Ac-Aib-1Pro0、Lys-1XSar0Xは、Lys側鎖に結合した1KのPEG鎖を表す、Lys-1YSar0Yは、Lys側鎖に結合したtert-ブチルグリシンを表す、dLys-1Sar0、dLys-1GlyN-ヘキシル0またはdLys-1FN-Me0約0.5nmol/kg、3nmol/kg、10nmol/kg、15nmol/kgまたは70nmol/kgで投与であるを初回注射後に、毎日マウスの体重を量るN=8。25v/vのグルコースを含有する生理食塩水を、0分の時点で、体重1kgに対して1.5gの用量で注射する。-60分、0分、15分、30分、60分、120分の時点で、血中グルコース濃度を測定する。体重、食物摂取量、血糖、身体組成については、0日目と1日目に測定する。実施例8グルカゴン類縁体を投与したマウスで誘導した体重減少食餌で誘導した肥満DIOマウスに、1週間分の用量である15nmol/kgまたは70nmol/kgのグルカゴン類縁体を、1回で腹腔内注射した。溶媒のみ▼、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドAペプチドAを15nmol/kg右方向白三角または70nmol/kg右方向黒三角またはペプチドAのプロドラッグ誘導体ジペプチドは、アミド結合を介してペプチドAのN末端に結合し、ジペプチドは、Aib-1Pro015nmol/kg○または70nmol/kgで投与●、Aib-1dPro070nmol/kgで投与◇、Lys-1Sar070nmol/kgで投与◆、dAla-1Pro070nmol/kgで投与左方向黒三角またはAc-Aib-1Pro070nmol/kgで投与■であるを初回注射後に、毎日マウスの体重を量ったN=8。この実験の結果を図1に示す。化合物Ac-Aib-1Pro0ペプチドAは、切断されてジケトピペラジンを形成することができないが、この化合物も溶媒の場合を上回るいくらかの活性を示す点に注意されたい。これはおそらく、プロドラッグの残留活性が低いことによるものである。ペプチドAは、天然のグルカゴン配列番号701とは異なる7つの置換と、C末端アミドと、マレイミド官能化した40kDaのPEGによるPEG化とを有する、グルカゴンのPEG化された類縁体である。図2は、溶媒のみ◆、ペプチドA▲0.5、右方向黒三角3、▼15または左方向黒三角70、単位はnmol/kg/日またはLys-1Sar0ペプチドA△0.5、右方向白三角3、▽15または左方向白三角70、単位はnmol/kg/日を、1週間分の用量である0.5nmol/kg、3nmol/kg、15nmol/kgまたは70nmol/kgで1回で腹腔内注射した、食餌で誘導した肥満DIOマウスの体重変化を示すグラフである。すべての用量で、2種類の薬剤は同様の効果を発揮しているように見え、このため、ジペプチドプロドラッグ要素を加えることによる利点は最小限であるように見える。これはおそらく、ジペプチドの酵素による切断と、投与されたプロドラッグの短時間での活性化によるものと思われる。実施例9グルカゴンプロドラッグ類縁体を用いるグルコース耐性試験食餌で誘導した肥満DIOマウスN=8に、用量15nmol/kgまたは70nmol/kgで以下のうちの1つを腹腔内注射した。AペプチドA左方向白三角15または左方向黒三角70、単位はnmol/kg/日BLys-1Sar0ペプチドA右方向白三角15または右方向黒三角70、単位はnmol/kg/日またはCdLys-1Sar0ペプチドA□15または■70、単位はnmol/kg/日25v/vのグルコースを含有する生理食塩水を、0分の時点で、体重1kgあたり1.5gの用量で注射した。-60分、0分、15分、30分、60分、120分の時点で、血中グルコース濃度を測定した。図3に、この実験で得られたデータを示す。図4は、-15分の時点で、溶媒のみ▼を腹腔内注射するか、用量2nmol/kgで以下の化合物のうちの1つを腹腔内注射した、DIOマウスN=8の血中グルコース濃度mg/dLを示すグラフである。ALys-1Sar0ペプチドA■BLys-1X,Sar0ペプチドA▲Xは、Lys側鎖に結合した1KのPEG鎖を表すCLys-1Y,Sar0ペプチドA◆Yは、Lys側鎖に結合したtert-ブチルグリシンを表すDdLys-1Sar0ペプチドA右方向黒三角。25v/vのグルコースを含有する生理食塩水を、0分の時点で、体重1kgあたり1.5gの用量で注射した。-15分、0分、15分、30分、60分、120分の時点で、血中グルコース濃度を測定した。図5は、最初にグルカゴン関連ペプチドを注射した後、グルコース溶液を注射したDIOマウスN=8の血中グルコース濃度mg/dLを示すグラフである。マウスには、-15分の時点で、溶媒▼、20nmol/kgの用量のdLys-1Sar0ペプチドA右方向黒三角を腹腔内注射するか、あるいは、用量0.67nmol/kgで以下の化合物のうちの1つを腹腔内注射した。ALys-1Sar0ペプチドA■BLys-1X,Sar0ペプチドA▲Xは、Lys側鎖に結合した1KのPEG鎖を表すCLys-1Y,Sar0ペプチドA◆Yは、Lys側鎖に結合したtert-ブチルグリシンを表す図3~図5から得られるデータは、Lys-1,Sar0ジペプチドが、N末端に結合するとプロドラッグ要素のように作用できないことを示している。しかしながら、このジペプチドのアミノ酸を修飾、特にD-アミノ酸dLys-1を置換すると、化合物は不活性のままに保たれるおそらく酵素による切断が防止されることによる。プロドラッグは、ジペプチドプロドラッグ要素の構造および立体異性ならびに、求核物質の強さに応じて、あとから活性化される。図5に示すように、かなり高めの用量20nmol/kgの用量vs0.67nmol/kgの用量ですら、dLys-1Sar0ペプチドAはプロドラッグ作用を発揮する。実施例10食餌で誘導した肥満DIOマウスN=8に、-60分の時点で、用量15nmol/kgまたは70nmol/kgで以下の化合物のうちの1つを腹腔内注射した。AペプチドA△15または▲70、単位はnmol/kg/日BdLys-1Sar0ペプチドA□15または■70、単位はnmol/kg/日またはCLys-1Sar0ペプチドA右方向白三角15または右方向黒三角70、単位はnmol/kg/日。0分の時点と24時間の時点で、25グルコースを含む生理食塩水を、体重1kgあたり1.5gの用量で腹腔内注射した。-60分、0分、15分、30分、60分、120分の時点で、血中グルコース濃度を測定した。0日目と1日目に体重、食物摂取量、血糖、身体組成を測定し、1群あたりN=8のDIOマウスで初期平均体重は55gであった。図6は、-60分の時点で、溶媒のみ▼を腹腔内注射するか、あるいは、用量15nmol/kgまたは70nmol/kgで上述した化合物を腹腔内注射した、DIOマウスN=8の血中グルコース濃度mg/dLのグラフである。25v/vのグルコースを含有する生理食塩水を、0分の時点および24時間後に、体重1kgあたり1.5gの用量で注射した。図示の血中グルコース濃度は、グルコース溶液の初回投与時すなわち0分の時点を基準に、-60分、0分、15分、30分、60分、120分の時点で測定したものである。図7は、-60分の時点で、溶媒のみ▼を腹腔内注射するか、あるいは、用量15nmol/kgまたは70nmol/kgで以下の化合物のうちの1つを腹腔内注射したDIOマウスN=8の血中グルコース濃度mg/dLを示すグラフである。AペプチドA△15または▲70、単位はnmol/kg/日BdLys-1Sar0ペプチドA◇15または▽70、単位はnmol/kg/日またはCLys-1Sar0ペプチドA◆15または■70、単位はnmol/kg/日25v/vのグルコースを含有する生理食塩水を、0分の時点および24時間後に、体重1kgあたり1.5gの用量で注射した。図示の血中グルコース濃度は、24時間後に投与した2回目のグルコース溶液を基準に、0分、15分、30分、60分、120分の時点で測定したものである。図8は、図示の化合物を、用量15nmol/kgまたは70nmol/kgのいずれかで腹腔内注射したDIOマウスN=8での体重減少を示す。図示の体重は、化合物の投与後7日目に測定したものである。実施例11食餌で誘導した肥満DIOマウスN=8に、25グルコースを含む生理食塩水を体重1kgあたり1.5g注射してグルコース負荷をかける24時間前、8時間前、4時間前または1時間前に、溶媒のみまたは用量15nmol/kgのプロドラッグペプチドを腹腔内注射した。図示の0分、15分、30分、60分、120分の時点で、グルコース溶液での負荷を基準に血中グルコース濃度を測定した。この研究の結果を図9に示す。同図から、Lys-1Sar0ペプチドA図9AとdLys-1Sar0ペプチドA図9Bはいずれも、溶媒対照よりも血糖の上昇を抑えることがわかる。この2種類のプロドラッグで得られた結果を比較すると、プロドラッグが循環している時間に対する血糖の初期制御の有効性の差がわかる。d立体異性体を投与したマウスでは、負荷をかける1時間前にプロドラッグを投与すると血糖の初期制御すなわち、早い時点は悪く、負荷をかけるよりもかなり前に投与すると血糖の初期制御は良かったプロドラッグ投与後8時間および24時間の時点で初期制御が最大であったなど。この研究結果は、d立体異性体を有するプロドラッグが、l立体異性体を有するプロドラッグよりも、長期にわたって不活性な形態のまま残っているという結論を裏付けるものである。実施例12グルカゴンスーパーファミリーのペプチドBペプチドBおよびグルカゴンスーパーファミリーのペプチドCペプチドCの3種類のプロドラッグを、以下の手順で合成した。1dK-Sar-ペプチドC、ここで、dKはLysのDアイソフォームであり、Sarはサルコシンであり、ペプチドCは、天然のグルカゴン配列番号701とは異なる8つの置換と、C末端アミドと、ヨードアセチル官能化40kDaPEGでのPEG化とを有する、グルカゴンの類縁体である。固相ペプチド合成を用いて、ペプチド配列を合成した。最後の残基であるHisのカップリングおよび脱保護後、ペプチド結合樹脂を、室温にて6時間、5倍過剰のBoc-サルコシン、DEPBT、DIEAをDMFに入れた溶液と反応させた。反応をニヒドリン試験で監視した。よって、カップリング完了後、樹脂をDMFおよびDCMで3回洗浄した。Boc保護をTFAで除去した。この樹脂をDCM、DMFで洗浄し、DIEAで中和した。この樹脂結合ペプチドを、5倍のBoc-dLys、DEPBT、DIEAと、室温にて一晩さらに反応させた。次に、樹脂をTFAで処理してBoc保護を除去し、DCM、DMFで洗浄した。最後に、樹脂を20ピペリジンのDMF溶液で処理して25Trpのホルミル基を除去し、真空下で乾燥させた。最終的には、4°Cで1時間かけてHFとの反応によってペプチドを切断し、無水エチルエーテルで沈殿させた。濾過後、ペプチドが20アセトニトリルMeCN水溶液に溶解され、これを凍結乾燥して粉末にした。このペプチドを分取HPLCで精製したC5カラム;流速10ml/分;バッファーA:10MeCNおよび0.1TFAの水溶液;バッファーB:0.1TFAのACN溶液;0~40の直線勾配B0~80分間。化合物をESI-MSで確認した3612.8ダルトン。得られたペプチドを、24-Cysのチオール基のヨードアセチル官能化40kDaPEGでPEG化した。このペプチドを、4Mの尿素/50nMのトリスバッファーpH6.6に、4°Cで一晩かけて溶解させた。PEG化ペプチドを分取HPLCで精製し、同一性をMALDI-TOF-MSで確認した44000~46000、広いピーク2dK-GlyN-ヘキシル-ペプチドB、ここで、dKはLysのDアイソフォームであり、GlyN-ヘキシルはN-ヘキシル-グリシンであり、ペプチドBは、天然のグルカゴン配列番号701とは異なる8つの置換と、C末端アミドと、マレイミド官能化40kDaPEGでのPEG化とを有する、グルカゴン類縁体である。固相ペプチド合成を用いて、ペプチド配列を合成した。このペプチド結合樹脂を、室温にて2時間、5倍過剰のブロモ酢酸、DIC、HOBTをDMFに入れた溶液と反応させた。ニヒドリン試験の結果が陰性であることが示された後、樹脂をDMFおよびDCMで3回洗浄した。次に、樹脂を、室温にて一晩、10倍過剰のn-ヘキシルアミンおよびDIEAをDMFに入れた溶液と反応させた。この樹脂結合ペプチドを、5倍のBoc-dLys、DEPBT、DIEAと、室温にて一晩さらに反応させた。次に、樹脂をDMFおよびDCMで3回洗浄した。この樹脂結合ペプチドを、5倍のBoc-dLys、DEPBT、DIEAと、室温にて24時間さらに反応させた。樹脂をTFAで処理してBoc保護を除去し、DCMおよびDMFで洗浄した。最後に、樹脂を20ピペリジンのDMF溶液で処理して25Trpのホルミル基を除去し、真空下で乾燥させた。最終的には、4°Cで1時間かけてHFとの反応によってペプチドを切断し、無水エチルエーテルで沈殿させた。濾過後、ペプチドを20MeCN水溶液に再溶解させ、凍結乾燥して粉末にした。このペプチドを分取HPLCで精製したC5カラム;流速10ml/分;Aバッファー10MeCNおよび0.1TFAの水溶液;Bバッファー0.1TFAのMeCN溶液;0~40の直線勾配B0~80分間。化合物をESI-MSで確認したところ、質量は3677.0ダルトンであった。得られたペプチドを、24-Cysのチオール基のマレイミド官能化40kDaPEGでPEG化した。このペプチドを、4Mの尿素/50nMのトリスバッファーpH6.6に、4°Cで一晩かけて溶解させた。PEG化ペプチドを分取HPLCで精製し、同一性をMALDI-TOF-MSで確認した44000~46000、広いピーク。3dK-FN-Me-ペプチドC、ここで、dKはLysのDアイソフォームであり、FN-MeはN-メチルフェニルアラニンであり、ペプチドCは、天然のグルカゴン配列番号701とは異なる8つの置換と、C末端アミドと、ヨードアセチル官能化40kDaPEGでのPEG化とを有する、グルカゴンの類縁体である。固相ペプチド合成を用いて、ペプチド配列を合成した。ペプチド結合樹脂を、室温にて6時間、5倍過剰のN-メチルフェニルアラニン、DEPBT、DIEAをDMFに入れた溶液と反応させた。ニヒドリン試験の結果が陰性であることが示された後、樹脂をDMFおよびDCMで3回洗浄した。次に、樹脂をTFAで処理してBoc保護を除去し、DCMおよびDMFで洗浄し、DIEAで中和した。この樹脂結合ペプチドを、5倍のBoc-dLys、DEPBT、DIEAと、室温にて一晩さらに反応させた。次に、樹脂をTFAで除去してBoc保護を除去し、DCMおよびDMFで洗浄した。最後に、樹脂を20ピペリジンのDMF溶液で処理して25Trpのホルミル基を除去し、真空下で乾燥させた。最終的には、4°Cで1時間かけてHFでペプチドを切断し、無水エチルエーテルで沈殿させた。濾過後、ペプチドを20MeCN水溶液に再溶解させ、凍結乾燥して粉末にした。このペプチドを分取HPLCで精製した。HPLC条件:C5カラム;流速10ml/分;Aバッファー10MeCNおよび0.1TFAの水溶液;Bバッファー0.1TFAのMeCN溶液;0~40の直線勾配B0~80分間;PEG-インスリンまたは類縁体を約33Bで回収した。所望の化合物をESI-MSで確認したところ、質量3701.0ダルトンであった。得られたペプチドを、24-Cysのチオール基のヨードアセチル官能化40kDaPEGでPEG化した。このペプチドを、4Mの尿素/50nMのトリスバッファーpH6.6に、4°Cで一晩かけて溶解させた。PEG化ペプチドを分取HPLCで精製し、同一性をMALDI-TOF-MSで確認した44000~46000、広いピーク。同様の手順を用いて、配列番号1~684、701~731、801~919、1001~1262、1301~1371、1401~1518、1701~1776、1801~1908のいずれかに結合したdLys-N-メチル-グリシン、dLys-N-ヘキシル-グリシン、dLys-N-メチル-フェニルアラニンを有するプロドラッグを合成する。実施例13実施例12で説明した3種類のプロドラッグのinvivoでの作用を、食餌で誘導した肥満DIOマウス系統:C57Bl6で試験した。マウス8匹ずつ9群初期平均体重44.5gに、溶媒のみあるいは、10nmol/kgのプロドラッグペプチド実施例12または親ペプチドジペプチドプロドラッグ部分のない非プロドラッグ形態を皮下注射した。マウスは5.5月齢であり、約2か月間にわたって、規定の高脂肪飼料を給餌された。注射後0時間、2時間、4時間、24時間、72時間の時点で、血中グルコース濃度を測定した図11。注射後1週間、体重を監視し、注射日を0日目として、0日目、1日目、3日目、5日目、7日目に体重を測定した図12。1週間の研究の間、食物摂取量および体脂肪量も監視した。親ペプチド、dK-Sar含有プロドラッグまたはdK-GlyN-ヘキシルプロドラッグを与えたマウスの体重は、溶媒対照を与えたマウスと比較して、研究期間をとおして順調に低下した。予想どおり、親ペプチドで体重の減少が最も大きく、プロドラッグを高用量で投与すると、親ペプチドと同一の作用が達成されると思われる。血中グルコース濃度の変化7日目~0日目のレベルは親ペプチドで最大であったが、dK-SarおよびdK-GlyN-ヘキシルプロドラッグでも、溶媒対照と比較すれば相当な低下が認められた。実施例14ジペプチドプロドラッグA-Bのアミノ酸Bの側鎖および/またはα-アミンを置換することで、DKP形成速度を調節した。表7に、実施例12で得られたdK-SarおよびdK-GlyN-ヘキシル、dK-FN-Meプロドラッグを用いた場合のDKP形成速度を示す。表7.DKP形成速度の調節実施例15実施例5で説明したGLP-受容体ルシフェラーゼアッセイを使用して、20ヒト血漿における以下のペプチドおよびプロドラッグの受容体結合活性を経時的に測定した。AGLP-1配列番号703BペプチドCCdLys-1Sar0キメラペプチドCまたはDdLys-1GlyN-ヘキシル0ペプチドB表8に示すように、dLys-1Sar0およびdLys-1GlyN-ヘキシル0プロドラッグの活性は、時間の経過とともに徐々に増加し、48時間以内に天然のGLP-1に一致した図13Aおよび図13B。表8.プロドラッグから活性のある薬剤への変換に対して時間がおよぼす影響実施例16痩せた、食餌で誘導した肥満マウスN=14、系統:C57B16WTに、1週間分の用量である3nmol/kg、10nmol/kgまたは30nmol/kgの溶媒または以下の化合物のうちの1つを1回で皮下注射した。AペプチドCBdLys-1Sar0ペプチドCまたはCdLys-1GlyN-ヘキシル0ペプチドBマウスの初期平均体重は31.2gであり、1日目、3日目、5日目、7日目に体重を量った。血中グルコース濃度を、1日目、3日目、5日目に腹腔内で測定した。マウスは約5月齢であり、約5か月間にわたって定期的に固形飼料を給餌された。研究結果を図14~図15に示す。図14は、1日目、3日目、5日目、7日目のDIOマウスの体重変化を示すグラフである。図15は、1日目図15A、3日目図15B、5日目図15Cの血中グルコース濃度を示すグラフである。実施例17実施例5で説明したGLP-1受容体アッセイを使用して、20ヒト血漿における以下のペプチドおよびプロドラッグの受容体結合活性を経時的に測定した。AGLP-1BペプチドCCdLys-1GlyN-ヘキシル0ペプチドCDdLys-1Sar0ペプチドCEdLys-1PheN-メチル0ペプチドC表9に示すように、dLys-1GlyN-ヘキシル0、dLys-1Sar0、dLys-1PheN-メチル0プロドラッグの活性は、時間の経過とともに徐々に増加した図16A~図16C。表9から明らかなように、ジペプチドプロドラッグ要素の第2のアミノ酸の化学構造を変えることで、プロドラッグの半減期を調整することが可能である。表9.プロドラッグのEC50およびプロドラッグから活性のある薬剤への変換に対して時間がおよぼす影響実施例18実施例5で説明したGLP-1受容体アッセイを使用して、20ヒト血漿における以下のペプチドおよびプロドラッグの受容体結合活性を経時的に測定した。AGLP-1BペプチドDCAib-1Sar0ペプチドDDdLys-1Sar0ペプチドDEdLys-1GlyN-ヘキシル0ペプチドDFdLys-1PheN-メチル0ペプチドD表10に示すように、Aib-1Sar0、dLys-1Sar0、dLys-1GlyN-ヘキシル0、dLys-1PheN-メチル0プロドラッグの活性は、時間の経過とともに徐々に増加し、ジペプチドプロドラッグ要素の構造に左右された図17A~図17D。ペプチドDすなわち、クラス2のグルカゴン関連ペプチドは、天然のグルカゴン配列番号701とは異なる3つの置換と、C末端の延長部分と、C末端アミドと、アシル化およびPEG化とを有する、グルカゴンの類縁体である。表10.プロドラッグから活性のある薬剤への変換に対して時間がおよぼす影響実施例19遺伝学的に交配した糖尿病/肥満マウスN=8、系統:オスdbdbに、溶媒または用量10nmol/kg、30nmol/kgまたは100nmol/kgの以下の化合物のうちの1つを1回で皮下注射した。AペプチドDBAib-Sar-ペプチドD血中グルコース濃度を、0時間、4時間、8時間、24時間、48時間、72時間の時点で腹腔内で測定した。マウスは約10~11週齢33.4~45.6gで、公認されたピュリナげっ歯類飼料5001で維持された。研究時、各群の動物が自由に食餌を摂取できるようにしておいた。研究結果を図18に示す。図18は、72時間の過程における血中グルコース濃度を示すグラフである。"