"中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式Iの化合物式中、R1およびR2は同一または異なって、水素、生理学的条件下に加水分解可能な基、または置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルを示し;Xはメチレン基を示し;YはO、SまたはNHを示し;nは0、1、2または3を示し;mは0または1を示し;R3は、無標の結合で示されるように結合された式A、BまたはCのピリジンN-オキシド基を示す。式中、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し、あるいはR4、R5、R6およびR7の2個以上が一緒になって、脂肪族またはヘテロ脂肪族環、または芳香環またはヘテロ芳香環を形成することを示す;アルキルの語は、アルコキシ、アルカノイル等のalkの変形も含めて、1~6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アリールの語は、フェニルまたはナフチル基を意味する;ヘテロシクロアルキルの語は、酸素、イオウまたは窒素の少なくとも1個の原子を含む4員~8員環を表す;ヘテロアリールの語は、イオウ、酸素または窒素の少なくとも1個の原子を含む5員または6員環を表す;ハロゲンの語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す;R4、R5、R6およびR7がアルキルまたはアリールを表す場合、それらは1個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基により置換されていてもよい;またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである;であって、睡眠の前、就寝前または就寝時に投与される、式Iの化合物。中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式Iの化合物式中、R1およびR2は同一または異なって、水素、生理学的条件下に加水分解可能な基、または置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルを示し;Xはメチレン基を示し;YはO、SまたはNHを示し;nは0、1、2または3を示し;mは0または1を示し;R3は無標の結合で示されるように結合された式A、BまたはCのピリジンN-オキシド基を示す。式中、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し、あるいはR4、R5、R6およびR7の2個以上が一緒になって、脂肪族またはヘテロ脂肪族環、または芳香環またはヘテロ芳香環を形成することを示す;アルキルの語は、アルコキシ、アルカノイル等のalkの変形も含めて、1~6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アリールの語は、フェニルまたはナフチル基を意味する;ヘテロシクロアルキルの語は、酸素、イオウまたは窒素の少なくとも1個の原子を含む4員~8員環を表す;ヘテロアリールの語は、イオウ、酸素または窒素の少なくとも1個の原子を含む5員または6員環を表す;ハロゲンの語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す;R4、R5、R6およびR7がアルキルまたはアリールを表す場合、それらは1個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基により置換されていてもよい;またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである;であって、食物とともにではなく、および/または食物摂取の間に投与される、式Iの化合物。式Iの化合物が、5-[3-2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである、請求項1または2に記載の使用のための式Iの化合物。式Iの化合物が1日に1回投与される、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用のための式Iの化合物。式Iの化合物が、食物摂取の0.25~12時間後、好ましくは0.5~6時間後、より好ましくは0.75~4時間後に投与される、前記請求項の1項に記載の使用のための式Iの化合物。式Iの化合物が、食物摂取の0.25~2時間前、好ましくは0.5~1.5時間前に投与される、前記請求項のいずれか1項に記載の使用のための式Iの化合物。式Iの化合物が、睡眠の1時間未満前に、または就寝の1時間未満前に投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための式Iの化合物。カテコールアミン薬と併用するための、前記請求項のいずれか1項に記載の使用のための式Iの化合物。カテコールアミン薬がレボドパである、請求項8に記載の使用のための式Iの化合物。式Iの化合物がカテコールアミン薬と連続して投与される、請求項8または9に記載の使用のための式Iの化合物。式Iの化合物がカテコールアミン薬の前または後に投与される、請求項8~10のいずれか1項に記載の使用のための式Iの化合物。式Iの化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の30~150分前または後に投与される、請求項11に記載の使用のための式Iの化合物。式Iの化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後に投与される、請求項11または12に記載の使用のための式Iの化合物。カテコールアミンの次の投与が、式Iの化合物の投与の少なくとも2時間、好ましくは少なくとも6時間後である、請求項8~13のいずれか1項に記載の使用のための式Iの化合物。カテコールアミン薬がAADCiと連続してまたは同時に投与される、請求項8~14のいずれか1項に記載の使用のための式Iの化合物。AADCiがカルディドーパまたはベンセラジドである、請求項15に記載の使用のための式Iの化合物。中枢および抹消神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、前記請求項のいずれか1項に記載の使用のための式Iの化合物。運動障害がパーキンソン病である、請求項17に記載の使用のための式Iの化合物。中枢および抹消神経系障害、特にパーキンソン病のような運動障害の予防または治療のために、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用して用いるための式Iの化合物、特に5-[3-2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルであって、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、1日に1回投与される、式Iの化合物。式Iの化合物が、食物とともにではなく、および/または最も直近の食物摂取の少なくとも1時間後に、そして次の食物摂取の少なくとも1時間前に投与される、請求項19に記載の使用のための式Iの化合物。中枢および末梢神経系障害の予防または治療に使用される医薬の製造のための請求項1に定義される式Iの化合物の使用であって、式Iの化合物が睡眠前、就寝前または就寝時に投与される、使用。中枢および末梢神経系障害の予防または治療に使用される医薬の製造のための請求項1に定義される式Iの化合物の使用であって、式Iの化合物が食物とともにではなく、および/または食物摂取の間に投与される、使用。式Iの化合物が、5-[3-2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである、請求項21または22に記載の式Iの化合物の使用。式Iの化合物が1日に1回投与される、請求項21~23のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。式Iの化合物が、食物摂取の0.25~12時間後、好ましくは0.5~6時間後、より好ましくは0.75~4時間後に投与される、請求項21~24のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。式Iの化合物が、食物摂取の0.25~2時間前、好ましくは0.5~1.5時間前に投与される、請求項21~25のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。式Iの化合物が、睡眠の1時間未満前に、または就寝の1時間未満前に投与される、請求項21~26のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。カテコールアミン薬と併用される、請求項21~27のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。カテコールアミン薬がレボドパである、請求項28に記載の式Iの化合物の使用。式Iの化合物がカテコールアミン薬と連続して投与される、請求項28または29に記載の式Iの化合物の使用。式Iの化合物がカテコールアミン薬の前または後に投与される、請求項28~30のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。式Iの化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の30~150分前または後に投与される、請求項31に記載の式Iの化合物の使用。式Iの化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後に投与される、請求項31または32に記載の式Iの化合物の使用。カテコールアミンの次の投与が、式Iの化合物の投与の少なくとも2時間、好ましくは少なくとも6時間後である、請求項28~33のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。カテコールアミン薬がAADCiと連続してまたは同時に投与される、請求項28~34のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。AADCiがカルディドーパまたはベンセラジドである、請求項35に記載の式Iの化合物の使用。中枢および抹消神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、請求項28~36のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。運動障害がパーキンソン病である、請求項37に記載の式Iの化合物の使用。中枢および抹消神経系障害、特にパーキンソン病のような運動障害の予防または治療のための医薬の製造のための、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用した、請求項1に定義される式Iの化合物、特に5-[3-2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルの使用であって、式Iの化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、1日に1回投与される、使用。式Iの化合物が、食物とともにではなく、および/または最も直近の食物摂取の少なくとも1時間後に、そして次の食物摂取の少なくとも1時間前に投与される、請求項39に記載の式Iの化合物の使用。治療に有効な量の請求項1に定義される式Iの化合物を、睡眠前、就寝前または就寝時に、中枢および末梢神経系障害に罹患した患者に投与することを含む、中枢および末梢神経系障害の予防または治療方法。治療に有効な量の請求項1に定義される式Iの化合物を、食物とともにではなくおよび/または食物摂取の間に、中枢および末梢神経系障害に罹患した患者に投与することを含む、中枢および末梢神経系障害の予防または治療方法。式Iの化合物が、5-[3-2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである、請求項41または42に記載の方法。式Iの化合物が1日に1回投与される、請求項41または42に記載の方法。式Iの化合物が、食物摂取の0.25~12時間後、好ましくは0.5~6時間後、より好ましくは0.75~4時間後に投与される、請求項42または43に記載の方法。式Iの化合物が、食物摂取の0.25~2時間前、好ましくは0.5~1.5時間前に投与される、請求項42~45のいずれか1項に記載の方法。式Iの化合物が、睡眠の1時間未満前、就寝の1時間未満前または就寝時に投与される、請求項42~46のいずれか1項に記載の方法。式Iの化合物がカテコールアミン薬と併用して投与される、請求項41~47のいずれか1項に記載の方法。カテコールアミン薬がレボドパである、請求項48に記載の方法。式Iの化合物がカテコールアミン薬と連続して投与される、請求項48または49に記載の方法。式Iの化合物がカテコールアミン薬の前または後に投与される、請求項48~50のいずれか1項に記載の方法。式Iの化合物が、カテコールアミン薬の30~150分前または後に投与される、請求項51に記載の方法。式Iの化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後に1日に1回投与される、請求項48~52のいずれか1項に記載の方法。式Iの化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後に1日に1回投与される、請求項48~53のいずれか1項に記載の方法。カテコールアミン薬がAADCiと連続してまたは同時に投与される、請求項48~54のいずれか1項に記載の方法。AADCiがカルディドーパまたはベンセラジドである、請求項56に記載の方法。中枢および抹消神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、請求項41~56のいずれか1項に記載の方法。運動障害がパーキンソン病である、請求項57に記載の方法。治療に有効な量の請求項1に定義される式Iの化合物、特に5-[3-2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルを、中枢および抹消神経系障害に罹患した患者に、食物摂取の間に、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用して投与することを含む中枢および抹消神経系障害、特にパーキンソン病のような運動障害の予防または治療方法であって、式Iの化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、1日に1回投与される、方法。式Iの化合物が、食物とともにではなく、および/または最も直近の食物摂取の少なくとも1時間後に、そして患者の次の食物摂取の少なくとも1時間前に投与される、請求項59に記載方法。従って、依然として、生物学的活性、生物学的利用率および安全性の調和された特性を示すCOMT阻害剤の必要性がある。特に、長い生体内半減期と、それゆえ、COMTに対し長期の作用を有し、より少ない用量で所望の治療効果を得ることのできるCOMT阻害剤の必要性がある。出願人は、以前に、比較的半減期は短いものの、非常に強いCOMT阻害剤であり、従来のCOMT阻害剤に比べて格別に長時間の作用を付与する化合物を発見したWO2007/013830参照。これらの化合物は、下記において一般式Iの化合物として示すが、レボドパの生物学的利用率を顕著に増強し、レボドパの脳への到達を増加させる。該化合物は、脳内ドーパミン量を長期にわたり、有意に増加させる。さらに驚くべきことに、レボドパ量の増加は、長期間にわたり、定常的に維持される。一般式Iの化合物投与後のCOMT活性およびレボドパの生物学的利用率に対するかかる維持効果は、かなり長時間の作用を有することが知られた唯一のCOMT阻害剤であるトルカポンにより観察される効果と比べて、顕著に大きい。トルカポンは約2時間の終末相半減期を有し、1日に約3回投与されなければならない。さらに、一般式Iの化合物は、トルカポンによりレボドパの脳到達の顕著な変動が誘導される傾向が観察されるのとは対照的に、長期間にわたり、レボドパの脳への到達を定常的に増加させる。それゆえ、一般式Iの化合物は、レボドパ量の持続的かつ一定の上昇により、より治療上の利点を有する可能性がある。一方、トルカポンの使用は、レボドパ量の急激な増加及び減少により、運動障害のような望ましくない副作用を誘導する可能性がある。本発明は、式Iの化合物のCOMT阻害効果を最大化する投与のための、驚くほど有利な投与計画に基く。従って、第一の側面において、本発明は、中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式Iの化合物に関し、式中、R1およびR2は同一または異なって、水素、生理学的条件下に加水分解可能な基、または置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルを示し;Xはメチレン基を示し;YはO、SまたはNHを示し;nは0、1、2または3を示し;mは0または1を示し;R3は、無標の結合で示されるように結合された式A、BまたはCのピリジンN-オキシド基を示す。式中、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し、あるいはR4、R5、R6およびR7の2個以上が一緒になって、脂肪族またはヘテロ脂肪族環、または芳香環またはヘテロ芳香環を形成することを示す;アルキルの語は、アルコキシ、アルカノイル等のalkの変形も含めて、1~6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アリールの語は、フェニルまたはナフチル基を意味する;ヘテロシクロアルキルの語は、酸素、イオウまたは窒素の少なくとも1個の原子を含む4員~8員環を表す;ヘテロアリールの語は、イオウ、酸素または窒素の少なくとも1個の原子を含む5員または6員環を表す;ハロゲンの語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す;R4、R5、R6およびR7がアルキルまたはアリールを表す場合、それらは1個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基により置換されていてもよい;またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである;式Iの化合物は、睡眠の前、就寝前または就寝時に投与される。第二の側面において、本発明は、中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式Iの化合物に関し、式中、R1およびR2は同一または異なって、水素、生理学的条件下に加水分解可能な基、または置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルを示し;Xはメチレン基を示し;YはO、SまたはNHを示し;nは0、1、2または3を示し;mは0または1を示し;R3は無標の結合で示されるように結合された式A、BまたはCのピリジンN-オキシド基を示す。式中、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し、あるいはR4、R5、R6およびR7の2個以上が一緒になって、脂肪族またはヘテロ脂肪族環、または芳香環またはヘテロ芳香環を形成することを示す;アルキルの語は、アルコキシ、アルカノイル等のalkの変形も含めて、1~6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アリールの語は、フェニルまたはナフチル基を意味する;ヘテロシクロアルキルの語は、酸素、イオウまたは窒素の少なくとも1個の原子を含む4員~8員環を表す;ヘテロアリールの語は、イオウ、酸素または窒素の少なくとも1個の原子を含む5員または6員環を表す;ハロゲンの語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す;R4、R5、R6およびR7がアルキルまたはアリールを表す場合、それらは1個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基により置換されていてもよい;またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである;式Iの化合物は、食物とともにではなく、および/または食物摂取の間に投与される。第三の側面において、本発明は、中枢および末梢神経系障害の予防または治療用医薬の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。前記化合物は、食物とともにではなく、食物摂取の間、睡眠前、就寝前および/または就寝時に投与される。第四の側面において、本発明は、中枢および末梢神経系障害を患う患者に、食物とともにではなく、食物摂取の間、睡眠前、就寝前および/または就寝時に、治療に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、中枢および末梢神経系障害の予防または治療方法を提供する。驚くべきことに、出願人は、式Iの化合物が、消化器系にできるだけ食物がない患者に有利に投与されることを見出した。それゆえ、式Iの化合物は、好ましくは食物とともにではなく、および/または食物摂取の間、たとえば食間、睡眠前、就寝前または就寝時に、患者に投与される。該化合物をこのように投与することにより、式Iの化合物はより良好な活性、たとえばより長時間持続し増強されたCOMTの阻害活性を有する。さらに、前述のように、式IのCOMT阻害剤はカテコールアミン療法の補助剤として使用され、カテコールアミン薬のCOMTによる代謝が減少する。出願人は、驚くべきことに、式Iの化合物が、すでにレボドパL-DOPAのようなカテコールアミンを服用している患者に投与されたとき、式Iの化合物がカテコールアミンと連続して投与されると、式Iの化合物の効果が向上することをも見出した。特に、驚くべきことに、式Iの化合物がレボドパの生物学的利用率に悪影響を及ぼし、レボドパが式Iの化合物の生物学的利用率に悪影響を及ぼすことが発見された。その結果として、本発明によれば、式Iの化合物は、睡眠前、就寝前または就寝時に、1日用量の最後の投与分のレボドパが患者に投与される前または後で、翌日投与分のレボドパが投与される前に投与される。従って、式Iの化合物およびカテコールアミン薬は、同時に患者の消化器系内には存在せず、および/または実質的に同時に吸収されない。本発明の目的には、1日用量の最後の投与分lastdailydose、1日の最後の投与分lastdoseoftheday、1日の投与の最後lastdailyadministrationおよび1日の最後の投与lastadministrationofthedayは同じ意味を有し、交互に用いることができる。本発明を添付の図を参照して述べる。実施例1:化合物Aの調製5-[3-2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオールa3,4-ジベンジルオキシ-5-ニトロ安息香酸のジメチルホルムアミド5mL溶液050g、1319mmolを撹拌しながら、室温にて、1,1-カルボニルジイミダゾール024g、145mmolを一度に加えた。90分撹拌後、2,5-ジクロロ-N’-ヒドロキシ-4,6-ジメチルニコチンアミド040g、145mmolを一度に加えた。得られた混合物を135°Cで5時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷した2NHCl100mLに注ぎ、生じた沈殿をろ過して水で洗浄し、風乾した。イソプロパノールから再結晶し、淡黄色固体を得た055g、72。b上記で得た固体のジクロロメタン20mL溶液050g、0866mmolを撹拌し、尿素-過酸化水素付加複合体041g、433mmolを一度に加えた。混合物を氷水浴にて冷却し、無水トリフルオロ酢酸073g、346mmolを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、不溶物をろ過した。ろ液を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロパノールより再結晶し、淡黄色固体を得た035g、68。c上記で得た固体のジクロロメタン10mL溶液030g、05mmolをアルゴン存在下-78°Cで撹拌し、三臭化ホウ素038g、15mmolを滴下した。得られた紫色の懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで-78°Cに冷却し、水を注意深く添加して急冷した。室温で1時間撹拌した後、沈殿をろ過して水で洗浄し、50°Cで真空下に乾燥して、所望の化合物を融点が237~240°Cの黄色結晶として得た018g、87。実施例2:製剤処方製剤処方は以下の通り調製される:カプセル:化合物A150乳糖一水和物430微結晶セルロース300ポビドン40クロスカルメロースナトリウム50タルク20ステアリン酸マグネシウム10カプセル:化合物A150微結晶セルロース725エチルセルロース50デンプングリコール酸ナトリウム60コロイド状二酸化ケイ素05ステアリン酸マグネシウム10錠剤:化合物A200微結晶セルロース250リン酸二カルシウム二水和物400ポビドン60クロスカルメロースナトリウム60タルク20ステアリン酸マグネシウム10実施例3-投与計画実施例3a:食物の影響本試験は、化合物Aおよびその代謝物の薬物動態PKプロファイルにおける食物の影響を評価する目的で、12名の健康な男性被験者における、非盲検、無作為、単回投与、2期間、2連続の交差試験であった。化合物A50mg25mgカプセル×2が、絶食および摂食条件下で1回投与された。化合物A投与の前および0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16および24時間後に血液試料が採取された。薬物動態学的結果:50mg25mgカプセル×2の単回経口投与後において、化合物Aの生物学的利用率は、絶食および摂食条件下で同等ではなく、化合物Aの薬物動態に対する食物の影響の存在が示唆された図1。絶食後および摂食条件での化合物Aの薬物動態パラメーターを、表1絶食後および摂食条件での化合物AのPKの主な結果のまとめに示した。食物摂取は、化合物Aの吸収を減少させ、遅延させた;高脂肪、高カロリー食摂取直後の化合物Aの投与は、絶食条件下で投与した場合に比べて、吸収の速度および量を有意に減少させた。CmaxおよびAUCパラメーターは、絶食状態に比べて、摂食状態において有意に低かった摂食:絶食比は、Cmaxについて31.73、AUCTについて47.11、およびAUC∞について49.43。Tmaxは、食物の存在により有意に増加した絶食状態において1.50時間であるのに対し、摂食状態において4.00時間。結論以上の結果は、食物摂取後の化合物Aの投与は、その生物学的利用率を減少させることを示した。食物の存在は、化合物Aの吸収の速度および量を減少させ、絶食条件下の薬物投与に比べて、血漿値の遅延したピークが見られた。実施例3b:レボドパおよび化合物Aの同時および1時間あけた投与本試験は、標準作用型の25/100mgカルビドーパ/レボドパが50mgの化合物A投与と同時または1時間後に投与された場合のPK-PD相互作用を評価するため、4回の連続した単回投与治療期間でなされた単一施設における、非盲検、無作為、男女の数を釣り合わせた交差試験であった。18名の被験者が2回の治療期間を終え、17名の被験者が3回の治療期間を終え、16名の被験者が4回の全治療期間を終えた。全18名[男性10名55.6]および[女性8名44.4]が本試験に参加した。治療は、4回の単一投与期間から構成された。化合物A50mgの単一投与は、25mgカプセル2個により構成された。短時間作用型/標準作用型の25mgカルビドーパ/100mgレボドパの単一投与は、シネメットSinemet登録商標100/251錠により構成された。治療順序を無作為にするため、被験者は、ある期間では、化合物AおよびシネメットSinemet登録商標100/25を同時に投与され、別の期間では、シネメットSinemet登録商標100/25は化合物A投与の1時間後に投与され、また別の期間では、化合物Aが単独で投与され、残りの期間では、シネメットSinemet登録商標100/25が単独で投与された。投与間の洗い出し期間は、少なくとも3週間であった。ある治療期間では、化合物AおよびシネメットSinemet登録商標100/25が同時に投与され、別の治療期間では、シネメットSinemet登録商標100/25は化合物A投与の1時間後に投与され、別の治療期間では、化合物Aが単独で投与され、残りの治療期間では、シネメットSinemet登録商標100/25が単独で投与された。レボドパCmaxの平均値は、投与後0.5~1.0時間後に得られた。その後、血漿レボドパ濃度は、1.94時間シネメットSinemet登録商標100/25単独から2.51時間シネメットSinemet登録商標100/25化合物A50mg同時の平均排出半減期t1/2で減少した。化合物Aの後に投与することにより、レボドパCmaxは上昇し、その上昇は、化合物Aが同時に投与された場合より高く、化合物AとシネメットSinemet登録商標100/25とのある程度の相互作用が吸収相において生じ、レボドパ取り込み速度の上昇と、レボドパ量のよりなだらかでない上昇が導かれることが示唆された。単独投与、化合物A50mgと1時間あけて投与、化合物A50mgと同時に投与されるシネメットSinemet登録商標100/25の単一経口投与後の平均レボドパ血漿濃度-時間プロファイルを図2に示した同時投与についてn=16、シネメットSinemet登録商標単独についてn=17、1時間あけて投与についてn=18:シネメットSinemet登録商標100/25と化合物A50mgの同時投与試験L1および1時間あけて投与試験L2後のレボドパの平均薬物動態パラメーターの推定値および90信頼区間を表2に示したシネメットSinemet登録商標100/25単独を対照とした:シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgの1時間後に投与された場合、レボドパに対する曝露量AUCにより評価されるの大幅な増加が見られた。レボドパAUC0-tの増加は、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgと同時に投与されたときの4.23比=104.23[96.88;112.14];平均および90CIsから、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgの1時間後に投与されたときの14.56比=114.56[106.65;123.05]まで変化した。レボドパAUC0-∞の増加は、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgと同時に投与されたときの3.13比=103.13[94.02;113.12]から、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgの1時間後に投与されたときの9.85比=109.85[100.22;120.41]まで変化した。レボドパCmaxの増加は、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgの1時間後に投与されたときの2.96比=102.96[89.36;118.62]から、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgと同時に投与されたときの12.10比=112.10[96.94;129.64]まで変化し、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物Aの1時間後に投与されて、レボドパ量が好ましくより安定に増加することが示された。3-OMDのCmaxは、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgの1時間後に投与された場合、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgと同時に投与された場合に比べて低かった。シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgと同時に、および1時間後に投与された場合に、3-OMDに対する全身曝露の速度Cmaxにより評価および量AUCにより評価の双方において、有意な減少が見られた。カルビドーパのCmaxおよびAUCは、シネメットSinemet登録商標100/25が単独で投与された場合、および化合物A50mgと1時間あけて投与された場合で同様であった。カルビドーパCmaxの増加は、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgの1時間後に投与された場合の5.33から、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgと同時に投与されたときの5.86まで変化した。カルビドーパのAUC0-∞の増加は、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgの1時間後に投与された場合の5.42から、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgと同時に投与されたときの9.20まで変化した。化合物Aの平均Cmax値は、投与後2.5~4.0時間の間に得られた。その後、血漿の化合物A濃度は、1.14化合物A単独~1.28化合物AおよびシネメットSinemet登録商標100/25時間の平均排出半減期t1/2で減少した。化合物AのCmaxは、化合物AがシネメットSinemet登録商標100/25の1時間前に投与された場合に、シネメットSinemet登録商標100/25と同時に投与された場合より低く、化合物Aが単独で投与された場合に比べても低かった。シネメットSinemet登録商標100/25とともに投与された後、化合物AのCmaxが減少してtmaxは増加し、吸収相において、化合物AとシネメットSinemet登録商標100/25との間にある程度の相互作用が生じ、化合物Aの取り込み速度の遅延が誘導されることが示唆された。化合物A50mgがシネメットSinemet登録商標100/25と同時に投与された場合と、化合物Aが単独で投与された場合との間で、tmaxに統計学的差異が見られたp=0.0020。化合物AのAUC0-∞の増加は、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgと同時に投与された場合の4.18から、シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgの1時間後に投与された場合の4.74まで変化した。シネメットSinemet登録商標100/25が化合物A50mgの1時間後に投与された場合、化合物AのCmaxが9.21減少した。薬力学的結果単独投与、化合物A50mgと1時間あけて投与、化合物A50mgと同時に投与されるシネメットSinemet登録商標100/25の単回経口投与後、および化合物Aが単独で投与された場合のS-COMTの平均活性生成メタネフリン、pmol/mgタンパク質/hの基準値投与前からのプロファイルは以下の通りである図3同時投与についてn=16、シネメットSinemet登録商標単独投与についてn=17、化合物A単独および1時間あけて投与についてn=18:化合物Aによる治療は、シネメットSinemet登録商標100/25単独投与に対し、すべてS-COMT活性のピークおよび程度の双方を有意に抑制した。化合物Aの投与後、S-COMT阻害の最大値Emaxが投与tEmax後3.42時間化合物A単独から4.58時間化合物A50mgの1時間後にシネメットSinemet登録商標100/25投与の間に見られ、それぞれ88.7から91.1であった:結論上記結果は、すでに行った多数の分析とよく一致した。化合物Aによる治療は、シネメットSinemet登録商標100/25単独投与に対し、すべてS-COMT活性のピークおよび程度の双方を有意に抑制した。化合物AのシネメットSinemet登録商標100/25との同時投与は、レボドパおよび化合物Aの双方の吸収に効果を示した。後者においては、Cmaxのわずかな減少と、化合物Aのtmaxの有意な増加が見られた。レボドパに関しては、化合物Aより投与を1時間遅らせることにより、Cmaxの減少同時投与において見られる増加と比較した場合が見られ、吸収相において生じ得る化合物AとシネメットSinemet登録商標100/25間の相互作用が、両者の投与を別にすることにより減少したことが示唆された。さらに、レボドパの投与を化合物Aより1時間遅らせることにより、レボドパの全身曝露の増加AUCにより評価されるが観察された。これは、化合物Aの吸収速度と、結果としてCOMTの阻害によると考えられた。確かに、化合物Aによる治療およびシネメットSinemet登録商標100/25による治療の双方について、tEmaxの化合物A単独投与に対する有意な増加が見られるにもかかわらず、1時間あけた投与は、同時投与で急激で遅延した吸収が観察されるのとは対照的に、化合物Aのより持続的な吸収速度を誘導した。これは、COMTの早期阻害と、その結果としてレボドパの全身曝露の増加をもたらし得る。実施例3c:L-ドパおよび化合物Aの同時投与後、さらにL-ドパを24時間後に投与した後における患者のレボドパ曝露に及ぼす化合物Aの影響本試験は、3通りの用量25、50および100mgの化合物Aの単回投与が、レボドパ/ドーパ-デカルボキシラーゼ阻害剤で併用治療された10名のパーキンソン病患者において、レボドパの薬物動態、運動反応、および赤血球溶解性カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ活性に対する忍容性および影響を評価するための、3施設、二重盲検、無作為で、プラセボを対照とした交差試験であった。以下を示す被験者が適格とされた英国UKPDSBrainBankの診断基準に従った診断結果;好適なレボドパ/AADCi治療にもかかわらず、1回の投与の終点における悪化を予測し得る兆候;無作為化前の少なくとも1週間以内に、標準作用型レボドパ/AADCi100/25mgを1日に3~8回の安定した計画で治療されている;オフ状態において、修正されたHoehnandYahrのステージが5未満;および/または覚醒時間内のオフ状態の平均持続時間が1.5時間以上である。抗-パーキンソン病併用薬アポモルヒネ、エンタカポンまたはトルタカポン以外は、無作為化の少なくとも4週間前まで継続服用が認められた。レボドパの投与量および回数の制御は、運動の複雑化発現に対する通常の治療手段である。これは、通常、レボドパ治療の最適化と表記される。最適なレボドパ/AADCi治療は、患者に最良の運動反応をもたらす、すなわち、1回投与の終点における悪化ウェアリング-オフおよび/または運動の複雑化のない、または最小限まで減少させる、レボドパ/AADCiの投与量および投与計画である。試験は、4種の異なる治療法の選択肢に相当する4回の連続した治療期間からなる。4回の治療期間のそれぞれにおいて、被験者は化合物A/偽薬投与Day1の2日前に研究施設に入院し、化合物A偽薬投与を受けた48時間後まで入院したまま入院患者とした。投与間の洗い出し期間は少なくとも10日とした。次の訪問は、最後の投薬治療または早期中止の約2週間後とされた。各期間中、Day3に、化合物A/偽薬カプセルがレボドパ/カルビドーパ100/25mgシネメットSinemet登録商標25/1001錠またはレボドパ/ベンセラジド100/25mgマドパールMadopar登録商標/レステックスRestex登録商標1251錠の朝の投与分とともに投与された。全10名の被験者が本試験に登録された:10名の被験者が3回の治療期間を終了し、9名の被験者が全4回の治療期間を終了した。平均年齢、身長および体重は、それぞれ58.40±10.24幅:42-70才、1.69±0.141.52-1.95m、71.5±15.0650-100kgであった。本試験の結果を表3および4に示した。実施例3d:パーキンソン病患者における臨床試験:睡眠前の投与量本試験では、化合物Aが検討療法として、エンタカポンおよび偽薬を対照療法として検討される。化合物Aは、5mg、25mgおよび50mgのカプセルで使用可能である。エンタカポン200mg錠が用いられる。二重盲検DB期間中、盲目性を確保するため、化合物Aカプセルおよびエンタカポン錠は同様に被包される。偽薬カプセルは、同じカプセルに充填剤バックフィリングとしても使用されるを充填して調製される。全偽薬カプセルは、エンタカポンの無害な副作用として見られる尿の変色を模倣するため、平均1mgのリボフラビンを含む。投与計画DB期間中、被験者は昼間のレボドパ/AADCiの各投与1日に3~8回投与と同時に、1個の治療カプセルを服用する。1日の最後のレボドパ/AADCi投与の少なくとも1時間後に、追加の治療薬就寝前または睡眠前投与が投与される。昼間の投与すなわち、レボドパ/AADCiの各投与と同時に服用用の、投薬治療は次の通りである:化合物A群:偽薬エンタカポン群:エンタカポン200mg偽薬群:偽薬就寝時レボドパ/AADCiの1日の最後の投与の少なくとも1時間後投与用の、投薬治療は次の通りである:化合物A群:5、25または50mgエンタカポン群:偽薬偽薬群:偽薬実施例3e:パーキンソン病患者における臨床試験:睡眠前および食物摂取1時間後の投与量二重盲検、偽薬対照試験において、レボドパ/AADCiが継続されているパーキンソン病患者が次の通り治療される。患者は夕方、レボドパ/AADCi治療薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間後就寝時投与に、偽薬または化合物A25mgまたは50mgのいずれかを服用する。被験者は、治療を受ける1時間前および少なくとも1時間後に絶食することを要求される。化合物Aを服用した患者は、偽薬を服用した患者に比べて、改善された効果を示すと予測される。"