"下記構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。[式中、Arは、1フェニルおよび2ピリジルから選択され;フェニルおよびピリジルは未置換であるか1個もしくは2個のRc置換基で置換されており;R4は、1直鎖または分岐C1-6アルキル、2直鎖または分岐C2-6アルケニル、3直鎖または分岐C2-6アルキニル、4C3-7シクロアルキル、5フェニルおよび6ヘテロアリールから選択され;アルキル、アルケニルおよびアルキニルはは未置換であるか1~3個のRb置換基で置換されており;シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか1個もしくは2個のRc置換基で置換されており;R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、未置換であるかRbで置換されたC1-6アルキルおよび未置換であるかRbで置換されたC2-6アルケニルから選択され;Zは、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび-NR11R12から選択され;Z1は、から選択され;あるいはZおよびZ1が一体となってを形成しており;XおよびX′は、1ヒドロキシ、2直鎖または分岐の、未置換であるか1~2個のRb置換基で置換されたC1-6アルキル、3パーフルオロC1-6アルキル、4直鎖または分岐の、未置換であるか1~2個のRb置換基で置換されたC2-6アルケニル、5直鎖または分岐の、未置換であるか1~2個のRb置換基で置換されたC2-6アルキニル、6シアノ、7-COR10、8-COOR10、9-CONR11R12、10-NR9SOnR10、11-NR9COR10、12-NR9COOR10、13-NR11R12、14-SOnR10、15-OR10、16-OCOR10および17-OCONR11R12から独立に選択され;Yは、1水素、2ヒドロキシ、3C1-3アルキルオキシ、4フッ素、5C1-3アルキル、6トリフルオロメチルおよび7-NR11R12から選択され;R1は、1アリール、2ヘテロアリール、3C3-7シクロアルキルおよび4シクロヘテロアルキルから選択され;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは未置換であるか1~3個のRc置換基で置換されており;R2は、1水素、2直鎖または分岐の、未置換であるか1個もしくは2個のRb置換基で置換されたC1-6アルキル、3フッ素、4ヒドロキシル、5直鎖または分岐パーフルオロC1-6アルキルから選択され;R3は、1水素、2直鎖または分岐の、未置換であるか1個もしくは2個のRb置換基で置換されたC1-6アルキル、3フッ素、4ヒドロキシ、5直鎖または分岐パーフルオロC1-6アルキルから選択され;あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または3~7員炭素環を形成しており;ただし、X′がヒドロキシ、-NR9COR10、-NR9COOR10、-NR11R12またはOR10である場合、R2およびR3は、1両方とも水素であることはなく、2それらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を形成することもなく;R9は、水素、直鎖または分岐の、未置換であるか1~3個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキルおよびC2-6アルケニルから選択され;R10は、1直鎖または分岐の、未置換であるか1~3個のRa置換基で置換されたC1-4アルキル、2未置換であるか1~3個のRa置換基で置換されたアリール、3アリールC1-4アルキルアルキルは、直鎖もしくは分岐の、未置換であるか1、2もしくは3個の炭素原子上で1~3個のRa置換基によって置換されている。および4-CF3から選択され;R11およびR12はそれぞれ独立に、1水素、2直鎖または分岐の、未置換であるかRaから選択される1~3個の置換基で置換されたC1-8アルキル、3直鎖または分岐C2-8アルケニル、4直鎖または分岐パーフルオロC1-6アルキル、5未置換であるかRaから選択される1~3個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキル、6シクロアルキル-C1-6アルキルアルキルは直鎖または分岐である。、7シクロヘテロアルキル、8未置換であるかRaから選択される1~3個の置換基で置換されたアリール、9未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にて1~3個のRaから選択される置換基で置換されたヘテロアリール、10アリールC1-6アルキルアルキルは直鎖または分岐である。、11ヘテロアリールC1-6アルキルアルキルは直鎖または分岐である。から選択され;あるいはR11およびR12はそれらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R9から独立に選択される0~2個の別のヘテロ原子を有する4~7員の複素環を形成しており;各Raは、1ハロゲン、2NReRf、3カルボキシ、4C1-4アルキル、5C1-4アルコキシ、6アリール、7アリールC1-4アルキル、8ヒドロキシ、9CF3、10-OCOC1-4アルキルおよび11アリールオキシから独立に選択され;アルキルは直鎖または分岐であり;各Rbは、1ハロゲン、2-OR10、3-CF3、4アリール、5ヘテロアリール、6シアノ、7-COR10、8-COOR10、9-CONReRf、10-NR9SOnR10、11-NR9COR10、12-NR9COOR10、13-NReRf、14-SOnR10、15-SO2OR10、16-OCOR10、17-OCONReRf、18-NO2、19C3-7シクロアルキルおよび20シクロヘテロアルキルから独立に選択され;シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、Rdから独立に選択される基から選択される1~4個の置換基で置換されていても良く;各Rcは、1ハロゲン、2-OR10、3-CF3、4アリール、5ヘテロアリール、6シアノ、7-COR10、8-COOR10、9-CONR11R12、10-NR9SOnR10、11-NR9COR10、12-NR9COOR10、13-NR11R12、14-SOnR10、15-SO2OR10、16-OCOR10、17-OCONR11R12、18-NO2、19C3-7シクロアルキル、20シクロヘテロアルキル、21C1-6アルキル、22C2-6アルケニル、23C2-6アルキニルおよび24アリール-C1-6アルキルから独立に選択され;アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖または分岐であり;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、Rdから独立に選択される基から選択される1~4個の置換基で置換されていても良く;各Rdは、1ハロゲン、2-NR11R12、3C1-4アルキル、4C1-4アルコキシ、5アリール、6アリールC1-4アルキル、7ヒドロキシ、8CF3、9-OCF3、10-COR10、11-CO2R10、12-CONR11R12、13-OCOC1-4アルキル、14-NR9COR10、15-OCONR11R12、16-NR9COOR10、17-NR9CONR11R12、18-OCONR11R12および19アリールオキシから独立に選択され;アルキルは直鎖または分岐であり;ReおよびRfはそれぞれ独立に、1水素、2直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルオキシ-から選択される1~3個の置換基で置換されたC1-8アルキル、3直鎖または分岐C2-8アルケニル、4直鎖または分岐パーフルオロC1-6アルキル、5直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルオキシ-から選択される1~3個の置換基で置換されたC1-8アルキルカルボニル-、6直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルオキシ-から選択される1~3個の置換基で置換されたC1-8アルキルカルボニルオキシ-、7C3-7シクロアルキル、8シクロアルキル-C1-6アルキルアルキルは直鎖または分岐である。、9シクロヘテロアルキル、10未置換であるかハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される1~3個の置換基で置換されたアリール、11未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される1~3個の置換基で置換されたアリールカルボニル-、12未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される1~3個の置換基で置換されたアリールカルボニルオキシ-、13未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される1~3個の置換基で置換されたヘテロアリール、14アリールC1-6アルキルアルキルは直鎖または分岐である。および15ヘテロアリールC1-6アルキルアルキルは直鎖または分岐である。から選択され;あるいはReおよびRfは、それらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R9から独立に選択される0~2個の別のヘテロ原子を有する4~7員の複素環を形成しており;nは、0、1および2から選択される。]R5、R6、R7およびR8のうちの一つがメチルであり、他の3つがそれぞれ水素であるか、あるいはR5、R6、R7およびR8がそれぞれ水素である請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。Arが、1フェニル、23-シアノフェニル、34-トリフルオロメチルフェニル、44-クロロ-3-ヨードフェニル、54-ブロモフェニル、63-メチルスルホニルフェニル、74-クロロフェニル、84-フルオロフェニルおよび94-メチルフェニルから選択される請求項2に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。Arが4-クロロフェニルである請求項3に記載の化合物。R4が、1直鎖または分岐C1-6アルキル、2直鎖または分岐C2-6アルケニル、3フェニル、4チエニルおよび5ピリジルから選択され;アルキルおよびアルケニルが未置換であるか1~3個のハロゲン置換基で置換されており;フェニルおよびピリジルが未置換であるかハロゲン、シアノ、-SO2CH3、-NHSO2CH3、トリフルオロメチルおよびメチルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている請求項3に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。R4が、1メチル、2n-ブチル、33-ブテニル、4フェニル、54-クロロフェニル、64-フルオロフェニル、73-シアノフェニル、83-ブロモフェニル、94-トリフルオロメチルフェニル、104-メチルスルホニルフェニル、11チエニル、124-ブロモ-2-チエニル、134-シアノ-2-チエニル、14ピリジル、152-クロロ-5-ピリジル、162-クロロ-4-ピリジルおよび173-クロロ-6-ピリジルから選択される請求項5に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。R1が、1フェニル、2イミダゾリル、3チエニル、4ピリジル、5シクロプロピル、6シクロペンチルおよび7シクロヘキシルから選択され;前記R1部分が未置換であるかハロゲン、メチル、シアノ、SO2CH3、SCH3、SCH2CH3、SCHCH32、NH2およびトリフルオロメチルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている請求項5に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。R1が3-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニル、3-フルオロ-51H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル、3-フルオロ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル、3,5-ジフルオロフェニルおよび3-シアノ-5-フルオロフェニルである請求項7に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。R2およびR3がそれぞれ独立に、1水素、2メチル、3ヒドロキシルおよび4トリフルオロメチルから選択され;あるいはR2およびR3がそれらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成している請求項7に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。Zが、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび-NH2から選択され;Z1が、から選択される請求項9に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。Zが水素、ヒドロキシから選択される請求項10に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。Zが水素であり;Z1がである請求項11に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。Yが、1水素、2ヒドロキシ、3フッ素および4メチルから選択される請求項10に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。Yが水素である請求項11に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。X′が、1ヒドロキシ、2直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で置換されたC1-4アルキル、3トリフルオロメチル、4直鎖または分岐C2-4アルケニル、5シアノ、6-COCH3、7-COOH、8-COOCH3、9-CONR11R12、10-NHSO2R10、11-NHCOR10、12-NHCOOR10、13-NR11R12、14-SO2R10、15-OR10、16-OCOR10および17-OCONR11R12から選択される請求項13に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。ZおよびZ1が一体となってを形成している請求項9に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。Xが、1ヒドロキシ、2メチル、3エチル、4イソプロピル、5t-ブチル、6sec-ブチル、7n-ブチル、8ヒドロキシメチル-、9メトキシ、10トリフルオロメチル、11アリル、12シアノ、13-COCH3、14-COOH、15-COOCH3、16-CONCH32、17-CONH-CHCH32、18-NHSO2CCH33、19NH2、20-NCH32、21-NH-CHCH32、22-OCOCH3、23-OCONCH32および24-OCONH-CHCH32から選択される請求項16に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。1{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール;21-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニルアセトン;31-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;41-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3-フルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;51-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3-クロロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;61-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-メチル-1-[4-メチルスルホニルフェニル]プロパン-2-オール;71-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-メチル-1-ピリジン-3-イルプロパン-2-オール;81-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;91-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3-フルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;101-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3-クロロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;111-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-4-フルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;121-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-メチル-1-ピリジン-3-イルプロパン-2-オール;131-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-メチル-1-チエン-3-イルプロパン-2-オール;141-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-メチル-1-チエン-2-イルプロパン-2-オール;151-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-メチル-1-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパン-2-オール;161-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-メチル-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロパン-2-オール;173-1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルベンゾニトリル;185-1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルニコチノニトリル;193-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパンニトリル;203-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパンニトリル;213-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパンニトリル;221-{1-[1-4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;231-{1-[1-4-クロロフェニルペンチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;241-{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;251-{1-[1-4-クロロフェニルペンチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;261-{1-[1-4-クロロフェニルペンチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;271-{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;281-{1-[4-クロロフェニル4-メチルスルホニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;294-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;301-{1-[4-クロロフェニル4-フルオロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;312-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエタノール;32炭酸2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチル4-ニトロフェニル;332-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルイソプロピルカーバメート;342-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルジメチルカーバメート;351-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール;362-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチルイソプロピルカーバメート;37炭酸2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチル4-ニトロフェニル;382-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチルイソプロピルカーバメート;392-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチルジメチルカーバメート;402-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルイソプロピルカーバメート;412-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルジメチルカーバメート;422-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルメチルカーバメート;432-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチル2-ヒドロキシエチルカーバメート;442-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチルジメチルカーバメート;453-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-3-3,5-ジフルオロフェニル-N-イソプロピル-2,2-ジメチルプロパンアミド;46{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニルアセトニトリル;471-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-アミン;481-{1-[3-クロロフェニル4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;493-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;501-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オール;511-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;521-{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;531S-1-{1-[R-4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;541R-1-{1-[S-4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;553-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;563-R-4-クロロフェニル{3-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;573-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;583-R-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;593-S-4-クロロフェニル{3-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;601RS-1-1-{SR-4-クロロフェニル[4-メチルスルホニルフェニル]メチル}アゼチジン-3-イル-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;611RS-1-1-{RS-4-クロロフェニル[4-メチルスルホニルフェニル]メチル}アゼチジン-3-イル-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;621-{1-[4-クロロフェニル4-フルオロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;631-{1-[ビス4-フルオロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;641SR-1-{1-[SR-2-クロロフェニル4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;651RS-1-{1-[SR-2-クロロフェニル4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;661SR-1-{1-[SR-2-クロロフェニル4-フルオロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;671RS-1-{1-[SR-2-クロロフェニル4-フルオロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;683-R-4-クロロ-3-ヨードフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;693-S-4-クロロ-3-ヨードフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;701-{1-[1,1-ビス4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール;711-[ビス4-クロロフェニルメチル]-3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロプ-1-エン-1-イル]アゼチジン;723-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロプ-1-エン-1-イル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン;733-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロプ-1-エン-1-イル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;741-[ビス4-クロロフェニルメチル]-3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン;753-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;763-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;773-R-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;781R-1-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オール;793-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;803-R-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;813-R-4-クロロフェニル{3-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;823-S-4-クロロフェニル{3-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;833-{{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ベンゾニトリル;843-{R-{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ベンゾニトリル;853-{S-{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ベンゾニトリル;863-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン;873-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン;883-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン;893-R-4-クロロ-3-ヨードフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;903-4-シアノフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;913-S-4-シアノフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;923-R-4-シアノフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;933-S-4-シアノフェニル{3-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;943-R-4-シアノフェニル{3-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;954-3-ブロモフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル;963-{R-{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}[3-メチルスルホニルフェニル]メチル}ベンゾニトリル;973-{S-{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}[3-メチルスルホニルフェニル]メチル}ベンゾニトリル;982-クロロ-5-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1実施例1{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}3,5-ジフルオロフェニルアセトアルデヒド790mg1.77mmolのTHF20mL溶液に、メチルマグネシウムクロライド溶液3.0MTHF溶液1.18mL3.54mmolを-78°Cでゆっくり加え、1時間攪拌した。反応混合物を昇温させて0°Cとして1時間経過させ、硫酸ナトリウム10水和物3gを加えて反応停止し、次に室温で1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/アセトン=8:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ0.94d、J=6.7Hz、3H、3.44d、J=6.5Hz、1H、3.77m、1H、3.97s、2H、4.02s、2H、4.34m、1H、4.53s、1H、6.69m、1H、6.78m、2H、7.28d、J=8.5Hz、4H、7.38d、J=8.5Hz、4H;質量スペクトラム:m/e=462M135Cl、35Clおよび464M135Cl、37Cl。実施例21-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル′アセトンオキサリルクロライド110μL1.26mmolの塩化メチレン10mL溶液に、DMSO180μL2.52mmolを-78°Cでゆっくり加え、次に20分間攪拌した。次に、1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール292mg0.63mmolの塩化メチレン2mL溶液を反応混合物に加え、次に-78°Cで30分間攪拌した。次に、トリエチルアミン435μL3.15mmolを-78°Cで加え、混合物を攪拌しながら-78°Cから室温まで昇温させた。混合物をエーテル30mLに投入し、NaHCO3水溶液5mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。NMRCDCl3δ2.09s、3H、2.65m、1H、2.78m、1H、3.08m、2H、3.45m、1H、3.90d、J=10.5Hz、1H、4.28s、1H、6.73~6.77m、3H、7.24~7.33m、8H;質量スペクトラム:m/e=460M135Cl、35Clおよび462M135Cl、37Cl。実施例31-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニルアセトン230mg0.5mmolのTHF10mL溶液に、メチルマグネシウムクロライド溶液3.0MTHF溶液0.42mL1.25mmolを-78°Cでゆっくり加え、1時間攪拌した。反応混合物を昇温させて0°Cとして1時間経過させてから、硫酸ナトリウム10水和物1gを加えて反応停止し、室温で1時間攪拌した。反応停止した反応混合物を濾過し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/アセトン=8:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オールを白色固体として得た。エナンチオマーをキラルカラムヘキサン/エチルアルコールを用いるOJカラムによって分離した。1HNMRCDCl3δ1.06s、3H、1.15s、3H、2.29t、1H、J=7.5Hz、2.74d、1H、J=10.7Hz、2.82t、1H、J=7.5Hz、3.10~3.16m、2H、3.62m、1H、4.20s、1H、6.67~6.73m、3H、7.21~7.33m、8H;質量スペクトラム:m/e=476M135Cl、35Clおよび478M135Cl、37Cl。実施例4~7適切に置換された酢酸アリールまたはヘテロアリールを原料とし、製造4、6~8および実施例1~3に記載の手順を用いて、下記の化合物を製造した。実施例81-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル製造51.15g2.43mmolの脱水エチルエーテル10mL溶液を、窒素下に冷却して-78°Cとした。1Mメチルリチウムのエーテル溶液3.1mLを滴下した。30分後、追加の1Mメチルリチウムのエーテル溶液3.1mLを滴下し、溶液を-78°Cで30分間攪拌した。水を加えることで反応停止し、混合物をエーテルと水との間で分配した。水系抽出液をエーテルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび5:4:1ヘキサン-メチルtert-ブチルエーテル-アセトニトリルの2:1混合物を用いてウォーターズWatersRCMカラム5ミクロンシリカゲル、20mm×10cmでのクロマトグラフィーによって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.35s、3H、3.49m、2H、4.09m、2H、4.46s、1H、6.68m、1H、6.70m、1H、7.26m、4H、7.34m、4H;質量スペクトラム:m/e=474M135Cl、35Clおよび476M135Cl、37Cl。実施例9実施例8の方法による{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリジン}3-フルオロフェニルアセテート製造4でのものを原料として、下記のものを製造した。実施例193-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパンニトリル段階1:3-{[メトキシメチルアミノ]カルボニル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルboc-アゼチジン-3-カルボン酸980mg4.87mmol、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩951mg9.75mmol、HOBT329mg2.435mmolおよび1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.87g9.75mmolのCH2Cl230mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン2.54mL44.61mmolを0°Cで加え、それを室温で6時間攪拌した。次に、反応混合物をエーテル100mLに投入し、NaHCO3水溶液20mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.46s、9H、3.23s、3H、3.62m、1H、3.68s、3H、4.07m、2H、4.09m、2H。段階2:3-3,5-ジフルオロベンゾイルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル3-{[メトキシメチルアミノ]カルボニル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.19g4.87mmolのTHF15mL溶液を、3,5-ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド溶液0.5MTHF溶液14.6mL7.31mmolに加えた。反応混合物を0°Cで2時間攪拌し、エーテル100mLに投入し、水10mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.48s、9H、4.08m、1H、4.24m、4H、7.36m、1H、7.38m、2H。段階3:アゼチジン-3-イル3,5-ジフルオロフェニルメタノン3-3,5-ジフルオロベンゾイルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル400mg1.35mmolのHCl/ジオキサン溶液4M6mLおよびTFA2.5mL中の溶液を、50°Cで4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン/エーテル1/1で洗浄し、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=199M1。段階4:{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}3,5-ジフルオロフェニルメタノン1-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]-4-クロロベンゼン製造1段階2377mg1.19mmol、アゼチジン-3-イル3,5-ジフルオロフェニルメタノン280mg1.19mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.49mL2.83mmolのアセトニトリル8mL中の反応混合物を、1.5時間にわたり室温から91°Cで高攪拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン/酢酸エチル=9/1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ3.37s、2H、3.58s、2H、4.05m、1H、4.38s、1H、7.02m、1H、7.28~7.397.34m、10H。質量スペクトラム:m/e=432M135Cl、35Clおよび435M135Cl、37Cl。段階5:3-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-3-3,5-ジフルオロフェニル-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリルイソブチロニトリル84μL0.928mmolのTHF2mL溶液に、ブチルリチウム溶液2.5Mヘキサン溶液370μL0.928mmolを加え、次に-55°C~-40°Cで50分間攪拌した。次に、{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}3,5-ジフルオロフェニルメタノン製造6でのもの334mg0.773mmolのTHF溶液を-78°Cで加え、溶液を-60°C~-50°Cで5時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液2mLを加えて反応停止し、反応混合物をエーテル30mLに投入し、NaHCO3水溶液5mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル=4:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.24s、3H、1.34S、3H、2.58br、1H、3.12br、1H、3.40br、2H、3.60br、1H、4.26m、1H、4.43s、1H、6.76m、1H、7.06m、2H、7.25~7.34m、8H;質量スペクトラム:m/e=501M135Cl、35Clおよび503M135Cl、37Cl。段階6:3-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパンニトリル3-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-3-3,5-ジフルオロフェニル-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリル128mg0.255mmolおよびオキシ塩化リン3mLのピリジン5mL中反応混合物を、48時間加熱還流した。溶液を濃縮し、エーテル30mLに投入し、NaHCO3水溶液5mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル=4:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.47s、6H、3.48s、2H、4.18s、2H、4.47s、1H、6.66~6.77m、2H、7.25-6-7.35m、8H;質量スペクトラム:m/e=483M135Cl、35Clおよび485M135Cl、37Cl。実施例203-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパンニトリル段階1:2-{1-{ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエタノール{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル2.11g4.45mmolのヘキサン40mLおよびCH2Cl240mL溶液に、DIBAL-H溶液1MTHF溶液26.7mL26.7mmolを加え、次に-78°Cで1時間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温として1.5時間経過させ、硫酸ナトリウム10水和物8gを加えることで反応停止し、室温で1時間攪拌した。反応停止した反応液を濾過し、有機層を濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1NMRCDCl3δ3.99s、2H、4.03s、2H、4.35s、2H、4.54s、1H、6.70~6.80m、3H、7.30-6-7.40m、8H;質量スペクトラム:m/e=446M135Cl、35Clおよび448M135Cl、37Cl。段階2:3-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニルプロパンニトリル2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエタノール51mg0.114mmol、無水メタンスルホン酸24mg0.137mmol、シアン化ナトリウム14mg0.285mmolおよびピリジン11μL0.137mmolのアセトニトリル5mL中の反応混合物を、室温で12時間攪拌し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ3.29s、2H、3.96s、2H、4.01s、2H、4.54s、1H、6.69~6.75m、3H、7.29-6-7.7.38m、8H;質量スペクトラム:m/e=455M135Cl、35Clおよび457M135Cl、37Cl。段階3:3-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパンニトリル3-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニルプロパンニトリル62mg0.136mmolのTHF5mL溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド溶液1MTHF溶液0.41mL0.41mmolを加え、それを-78°Cで20分間攪拌した。次に、ヨウ化メチル30μL0.476mmolを加え、それをさらに2時間にわたり-78°Cで攪拌した。水1mLを加えることで反応混合物を反応停止し、反応混合物をエーテル30mLに投入し、NaHCO3水溶液5mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル=4:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.47s、6H、3.48s、2H、4.18s、2H、4.47s、1H、6.66~6.77m、2H、7.25-6-7.35m、8H;質量スペクトラム:m/e=483M135Cl、35Clおよび485M135Cl、37Cl。実施例213-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパンニトリル実施例20段階2からのカラムをさらに溶離することで、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.43d、3H、J=7.3Hz、3.54q、1H、J1=15Hz、J2=7Hz、4.09m、2H、4.52s、1H、6.74~6.77m、3H、7.29~7.40m、8H;質量スペクトラム:m/e=469M135Cl、35Clおよび471M135Cl、37Cl。実施例221-{1-[1-4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール段階1:アゼチジン-3-イリデン3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル3,5-ジフルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イリデン]酢酸メチル0.405g1mmolの脱水THF2mL溶液に、クロルギ酸1-クロロエチル0.284g2mmolを加え、溶液を室温で攪拌した。1時間後、溶液を濃縮し、残留物を10エーテル-ヘキサン2mLで磨砕した。それを傾斜法で分離し、固体残留物をメタノールに溶かし、6時間加熱還流した。溶液を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。質量スペクトラム:m/e=240M1。段階2:{1-[1-4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチルアゼチジン-3-イリデン3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル0.142g0.5mmol、4-クロロアセトフェノン0.142g1mmolおよびトリエチルアミン0.15mL12mmolのジクロロエタン5mL溶液を、室温で攪拌した。5分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.422g2mmolを加え、混合物を室温で3時間攪拌した。飽和KHCO3溶液を加えることで反応停止し、混合物をエーテル10mLと飽和KHCO3溶液2mLとの間で分配した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、CH3CN-H2O-Et3Nの勾配20:80:0.1から60:40:0.1を用いる逆相クロマトグラフィーウォーターズXterraC18、19mm×10mmによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=378M135Clおよび380M135Cl。段階3:1-{1-[1-4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール{1-[1-4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イル}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル0.02mg0.53mmolのエーテル2mL溶液を、窒素下に冷却して-78°Cとした。それに、1.6Mメチルリチウムのエーテル溶液0.8mLを加え、溶液を-78°Cで攪拌した。1時間後、水1mLを加えることで溶液を反応停止し、混合物をエーテル10mLと水2mLとの間で分配した。水層を酢酸エチル10mLで2回洗浄し、合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、CH3CN-H2O-Et3Nの勾配20:80:0.1から60:40:0.1を用いる逆相クロマトグラフィーウォーターズXterraC18、19mm×10mmによって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.23s、3H、1.35s、3H、1.36s、3H、6.64~6.74m、3H、7.24~7.32m、4H;質量スペクトラム:m/e=378M135Clおよび380M135Cl。実施例231-{1-[1-4-クロロフェニルペンチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール実施例22に記載の方法によって、アゼチジン-3-イル3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチルおよび1-4-クロロフェニルペンタン-1-オンから製造した。質量スペクトラム:m/e=420M135Clおよび422M137Cl。実施例241-{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール段階1:{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル1-[ブロモフェニルメチル]-4-クロロベンゼン0.280g1mmol、アゼチジン-3-イル3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル実施例22段階10.120g0.5mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.12mL0.7mmolのアセトニトリル10mL溶液を、40°Cで18時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル20mLに溶かした。その溶液を水10mLで洗浄し、水層を第2の酢酸エチル20mLで洗浄した。有機抽出液をブラインで洗浄し、混合し、濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶かし、アセトニトリル-水-トリエチルアミンの勾配30:70:1から60:40:1を用いる逆相クロマトグラフィーウォーターズXterraC18、19mm×50mmによって精製して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ3.74s、3H、3.88m、2H、4.24m、2H、4.55s、1H、6.70~6.86m、3H、7.21~7.43m、9H;質量スペクトラム:m/e=440M135Clおよび442M137Cl。段階2:1-{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル0.044g0.1mmolの脱水エーテル5mL溶液を、窒素下に冷却して-78°Cとした。それに、1Mメチルリチウム溶液0.45mLを加え、得られた溶液を-78°Cで30分間攪拌した。第2の1Mメチルリチウム溶液0.45mLを加え、溶液を昇温させて-60°Cとした。1時間後、水5mLを加えることで反応停止し、層を分離した。水層を酢酸エチル10mLずつで3回洗浄し、有機抽出液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、CH3CN-H2O-Et3Nの勾配20:80:0.1から60:40:0.1を用いる逆相クロマトグラフィーウォーターズXterraC18、19mm×10mmによって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.37s、6H、3.52m、2H、4.12m、2H、4.50s、1H、6.68~6.76m、3H、7.22~7.42m、9H;質量スペクトラム:m/e=440M135Clおよび442M137Cl。実施例251-{1-[1-4-クロロフェニルペンチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール段階1:アゼチジン-3-イル3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル3,5-ジフルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イリデン]酢酸メチル0.406g1mmolおよび10Pd/C25mgのメタノール10mLおよび1MHCl/エーテル1mL中混合物を、約0.28MPa40psiH2下にて18時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、固体残留物をメタノール30mLで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物およびジフェニルメタンの混合物を得た。それを分離せずに、次の段階にそのまま用いた。質量スペクトラム:m/e=242M1。段階2:1-[1-4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イル3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチルアゼチジン-3-イル3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル0.015g0.054mmol、1-4-クロロフェニルペンタン-1-オン0.020g0.101mmolおよびトリエチルアミン0.015mL0.12mmolのジクロロエタン5mL溶液を室温で攪拌した。5分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.050g0.237mmolを加え、混合物を室温で6時間攪拌した。飽和K2CO3溶液を加えることで反応停止し、混合物をエーテル10mLと飽和K2CO3溶液2mLとの間で分配した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、CH3CN-H2O-Et3Nの勾配20:80:0.1から60:40:0.1を用いる逆相クロマトグラフィーウォーターズXterraC18、19mm×10mmによって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を異性体の混合物として得た。質量スペクトラム:m/e=422M135Clおよび424M137Cl。質量スペクトラム:m/e=422M135Clおよび424M137Cl。段階3:1-{1-[1-4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル0.020g0.045mmolの脱水エーテル5mL溶液を、窒素下に冷却して-78°Cとした。それに、1Mメチルリチウム溶液0.1mLを加え、溶液を-78°Cで30分間攪拌した。第2の1Mメチルリチウム溶液0.1mLを加え、溶液を昇温させて-60°Cとした。1時間後、水5mLを加えることで反応停止し、層を分離した。水層を、酢酸エチル10mLずつで3回洗浄し、有機抽出液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、CH3CN-H2O-Et3Nの勾配20:80:0.1から60:40:0.1を用いる逆相クロマトグラフィーウォーターズXterraC18、19mm×10mmによって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ0.80~0.84m、3H、0.96~1.20m、2H、1.16~1.23m、2H、1.35s、3H、1.36s、3H、1.40~1.66m、2H、3.20~3.52m、2H、3.66~3.78m、1H、3.88~4.32m、2H、6.64~6.80m、3H、7.20~7.32m、2H;質量スペクトラム:m/e=422M135Clおよび424M137Cl。実施例261-{1-[1-4-クロロフェニルペンチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール実施例25に記載の方法によって、アゼチジン-3-イル3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチルおよび1-4-クロロフェニルペント-4-エン-1-オンから製造した。先の異性体:1NMRCDCl3δ1.09s、3H、1.13s、3H、1.4~1.9m、4H、2.40m、1H、2.7m、2H、3.1~3.2m、2H、3.42m、2H、4.91m、2H、5.70m、1H、6.68~6.76m、3H、7.23d、2H、7.31d、2H;質量スペクトラム:m/e=420M135Clおよび422M137Cl。遅い異性体:1NMRCDCl3δ1.15s、3H、1.19s、3H、1.5~1.9m、4H、2.14m、1H、2.7m、1H、2.9~3.2m、4H、3.9m、1H、4.91m、2H、5.75m、1H、6.66~6.75m、3H、7.18d、2H、7.26d、2H;質量スペクトラム:m/e=420M135Clおよび422M137Cl。実施例271-{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール段階1:{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル1-[ブロモフェニルメチル]-4-クロロベンゼン0.042g0.15mmol、アゼチジン-3-イル3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル実施例25段階10.028g0.1mmolおよびCs2CO30.298g0.3mmolのアセトニトリル5mL溶液を、45°Cで18時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル5mLに溶かした。その溶液を水1mLで洗浄し、水層を第2の酢酸エチル3mLで洗浄した。有機抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび5:4:1ヘキサン-メチルtert-ブチルエーテル-アセトニトリルの2:1混合物を用いるウォーターズRCMカラム5ミクロンシリカゲル、20mm×10cmでのクロマトグラフィーによって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ2.65~2.69m、1H、2.88~2.93m、1H、3.05~3.16m、2H、3.41~3.46m、1H、3.67s、3H、3.81~3.86m、1H、4.30s、1H、6.69~6.74m、1H、6.80~6.85m、2H、7.19~7.37m、9H。質量スペクトラム:m/e=442M135Clおよび444M137Cl。段階2:1-{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール{1-[4-クロロフェニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル0.044g0.1mmolの脱水エーテル5mL溶液を窒素下に冷却して-78°Cとした。それに、1Mメチルリチウム溶液0.45mLを加え、溶液を-78°Cで30分間攪拌した。第2の1Mメチルリチウム溶液0.45mLを加え、溶液を昇温させて-60°Cとした。1時間後、水5mLを加えることで反応停止し、層を分離した。水層を酢酸エチル10mLずつで3回洗浄し、有機抽出液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、CH3CN-H2O-Et3Nの勾配20:80:0.1から60:40:0.1を用いる逆相クロマトグラフィーウォーターズXterraC18、19mm×10mmによって精製した。均一分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.37s、6H、3.52m、2H、4.12m、2H、4.50s、1H、6.68~6.76m、3H、7.22~7.42m、9H;質量スペクトラム:m/e=440M135Clおよび442M137Cl。実施例281-{1-[4-クロロフェニル4-メチルスルホニルフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール実施例27に記載の方法に従って、1-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]-4-メチルスルホニルベンゼンを用いて製造した。質量スペクトラム:m/e=518M135Clおよび520M137Cl。実施例294-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル実施例27に記載の方法に従って製造した。質量スペクトラム:m/e=467M135Clおよび469M137Cl。実施例301-{1-[4-クロロフェニル4-フルオロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール実施例27に記載の方法に従って製造した。質量スペクトラム:m/e=460M135Clおよび462M137Cl。実施例312-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエタノール{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル2.11g4.45mmolのヘキサン40mLおよびCH2Cl240mL溶液に、DIBAL-H溶液1MTHF溶液26.7mL26.7mmolを加え、次に-78°Cで1時間攪拌した。次に、反応混合物を昇温させて室温として1.5時間経過させ、硫酸ナトリウム10水和物8gを加えて反応停止し、次に室温で1時間攪拌した。反応停止した反応混合物を濾過し、有機層を濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1NMRCDCl3δ3.99s、2H、4.03s、2H、4.35s、2H、4.54s、1H、6.70~6.80m、3H、7.30-6-7.40m、8H。質量スペクトラム:m/e=446M135Cl、35Clおよび448M135Cl、37Cl。実施例32炭酸2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチル4-ニトロフェニル2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエタノール実施例31320mg0.717mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン175mg1.43mmolの塩化メチレン10mL溶液に、クロルギ酸4-ニトロフェニル217mg1.076mmolを加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン/酢酸エチル=12:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=613M135Cl、35Clおよび615M135Cl、37Cl。実施例332-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルイソプロピルカーバメート炭酸2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチル4-ニトロフェニル45mg0.073mmolの塩化メチレン3mL溶液に、イソプロピルアミン0.3mLを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をを用いるシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=4:1によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1NMRCDCl3δ1.15d、6H、J=5.7Hz、3.90brs、1H、3.99s、2H、4.06s、2H、4.54s、1H、4.74s、2H、6.68~6.74m、3H、7.29~7.39m、8H;質量スペクトラム:m/e=531M135Cl、35Clおよび533M135Cl、37Cl。実施例342-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルジメチルカーバメート実施例33に記載の方法に従って、ジメチルアミンを用いて製造した。質量スペクトラム:m/e=517M135Cl、35Clおよび519M135Cl、37Cl。実施例351-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール段階1:{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニルアセトアルデヒドオキサリルクロライド0.59mL6.72mmolの塩化メチレン40mL溶液に、DMSO0.95mL13.44mmolを-78°Cでゆっくり加え、20分間攪拌した。次に、2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニルエタノール1.50g3.36mmolの塩化メチレン10mL溶液を、上記の反応混合物に加え、それを-78°Cで30分間攪拌した。次に、トリエチルアミン2.32mL16.8mmolを-78°Cで加え、混合物を攪拌しながら、反応混合物を-78°Cから昇温させて室温とした。反応混合物をエーテル150mLに投入し、NaHCO3水溶液15mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=444M135Cl、35Clおよび446M135Cl、37Cl。段階2:{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニルアセトアルデヒド805mg1.81mmolの20mLTB溶液に、メチルマグネシウムクロライド溶液3.0MTHF溶液1.33mL4.0mmolを-78°Cでゆっくり加え、1時間攪拌した。反応混合物を昇温させて0°Cとして1時間経過させ、硫酸ナトリウム10水和物3gを加えて反応停止し、次に室温で1時間攪拌した。反応停止した反応混合物を濾過し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、を用いるシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン/アセトン=8:1によって精製して、{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オールを白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=460M135Cl、35Clおよび462M135Cl、37Cl。実施例362-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチルイソプロピルカーバメート段階1:炭酸2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチル4-ニトロフェニル実施例35の手順に従って製造した1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール420mg0.91mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン222mg1.82mmolの塩化メチレン10mL溶液に、クロルギ酸4-ニトロフェニル276mg1.37mmolを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン/酢酸エチル=12:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=627M135Cl、35Clおよび629M135Cl、37Cl。段階2:2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチルイソプロピルカーバメート炭酸2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチル4-ニトロフェニル45mg0.073mmolの塩化メチレン3mL溶液に、イソプロピルアミン0.3mLを加え、反応液を室温で4時間攪拌してから、濃縮し、残留物についてヘキサン/酢酸エチル=4:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=545M135Cl、35Clおよび547M135Cl、37Cl。実施例37炭酸2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチル4-ニトロフェニル1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール実施例35420mg0.91mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン222mg1.82mmolの塩化メチレン10mL溶液に、クロルギ酸4-ニトロフェニル276mg1.37mmolを加え、次に室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン/酢酸エチル=12:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=627M135Cl、35Clおよび629M135Cl、37Cl。実施例382-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチルイソプロピルカーバメート炭酸2-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチル4-ニトロフェニル実施例3745mg0.073mmolの塩化メチレン3mL溶液に、イソプロピルアミン0.3mLを加え、次に室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン/酢酸エチル=4:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=545M135Cl、35Clおよび547M135Cl、37Cl。実施例392-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチルジメチルカーバメート実施例38に記載の方法に従って、ジメチルアミンを用いて製造した。質量スペクトラム:m/e=531M135Cl、35Clおよび533M135Cl、37Cl。実施例402-ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルイソプロピルカーバメート実施例37および38での手順によって、3,5-ジフルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イリデン]酢酸メチル製造5から製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=533M135Cl、35Clおよび535M135Cl、37Cl。実施例412-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルジメチルカーバメート実施例37および38での手順によって、3,5-ジフルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イリデン]酢酸メチル製造5およびジメチルアミンから製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=519M135Cl、35Clおよび521M135Cl、37Cl。実施例422-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチルメチルカーバメート実施例37および38での手順によって、3,5-ジフルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イリデン]酢酸メチル製造5およびメチルアミンから製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=505M135Cl、35Clおよび507M135Cl、37Cl。実施例432-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニルエチル2-ヒドロキシエチルカーバメート実施例37および38での手順によって、3,5-ジフルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イリデン]酢酸メチル製造5および2-アミノエタノールから製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=535M135Cl、35Clおよび537M135Cl、37Cl。実施例442-{ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチルエチルジメチルカーバメート実施例37および38での手順によって、{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール実施例1およびメチルアミンから製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=533M135Cl、35Clおよび535M135Cl、37Cl。実施例453-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-3-3,5-ジフルオロフェニル-N-イソプロピル-2,2-ジメチルプロパンアミド実施例37および38での手順によって、{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニルプロパン-2-オール実施例1から製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=545M135Cl、35Clおよび547M135Cl、37Cl。実施例46{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニルアセトニトリル3,5-ジフルオロフェニルアセトニトリル540mg3.53mmolのTHF8mL溶液に、ブチルリチウム溶液2.5Mヘキサン溶液1.41mL3.53mmolを加え、それを-78°Cで30分間攪拌した。次に、1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-オン1985mg3.21mmolのTHF溶液を加え、それを-78°Cで3時間攪拌した。次に、4-ジメチルアミノピリジン510mg4.17mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン840μL4.82mmolおよびメタンスルホニルクロライド558μL7.06mmolを加え、それを-78°Cから室温まで終夜攪拌した。溶液をエーテル80mLに投入し、NaHCO3水溶液10mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル=9:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ3.84m、2H、4.25m、2H、4.54s、1H、6.76m、1H、6.78m、2H、7.33m、3H、7.38m、2H;質量スペクトラム:m/e=430M135Cl、35Clおよび432M135Cl、37Cl。実施例471-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-アミン無水CeCl3のサンプル236mg0.96mmolを、N2下にて150~160°Cで40分間磁気攪拌しながら乾燥させた。次に、脱水THF6mLを加え、懸濁液を25°Cで攪拌した。2時間後、1.6MメチルリチウムのTHF溶液600μL0.96mmolを-78°Cで加えた。30分後、{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}3,5-ジフルオロフェニルアセトニトリル201mg0.46mmolのTHF2mL溶液を加え、混合物を-78°Cで3時間攪拌した。濃NH4OH3mLを-60°Cより低い温度で加え、混合物を室温とし、セライトで濾過した。固体を塩化メチレンで数回洗浄し、水層を塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル/2MNH3のMeOH溶液=100:30:6を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.28s、6H、3.14s、2H、3.95s、2H、4.66s、1H、6.56m、2H、6.77m、1H、7.21~7.28m、8H;質量スペクトラム:m/e=473M135Cl、35Clおよび475M135Cl、37Cl。実施例481-{1-[3-クロロフェニル4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール微粉砕CeCl3StremChemicalCo.0.985g4.0mmolの脱水THF10mL溶液を室温でN2下にて攪拌した。1時間後、溶液をドライアイス-アセトン浴で冷却して-78°Cとし、1.6Mメチルリチウムのエーテル溶液2.5mLを、固体が分散状態に維持されるような速度で滴下した。30分後、{1-[3-クロロフェニル4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチル0.485g1.1mmolのTHF5mL溶液を加え、溶液を-78°Cで1時間攪拌した。メタノール0.1mLを加えることで反応停止し、エーテル40mLで希釈し、昇温させて-10°Cとした。次に、セリウム塩がフラスコ表面に沈殿するまで、NH4Cl水溶液を滴下した。上清を傾斜法で取り、固体を塩化メチレン20mLずつ2回およびエーテル20mLずつ2回で磨砕した。合わせた有機抽出液を飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を4種類のジアステレオマーの混合物として得た。混合物を、それぞれ1、次に2、次に4、次に6酢酸エチル-ヘキサンの3カラム容量の段階的勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の2種類のジアステレオマーを得た。先に溶出するジアステレオマーのエナンチオマーを、6イソプロパノール/ヘプタンを用いるADカラムキラルでのクロマトグラフィーによって分離した。先に溶出するジアステレオマー:1HNMRCDCl3δ1.07s、3H、1.14s、3H、2.28t、1H、J=7.5Hz、2.74d、1H、J=10.7Hz、2.82t、1H、J=7.5Hz、3.10~3.16m、2H、3.62m、1H、4.20s、1H、6.67~6.73m、3H、7.21~7.33m、8H;質量スペクトラム:m/e=476M135Cl、35Clおよび478M135Cl、37Cl。遅く溶出するジアステレオマー:1HNMRCDCl3δ1.06s、3H、1.14s、3H、2.29t、1H、J=7.5Hz、2.75d、1H、J=10.7Hz、2.82t、1H、J=7.5Hz、3.10~3.16m、2H、3.62m、1H、4.22s、1H、6.67~6.73m、3H、7.21~7.33m、8H;質量スペクトラム:m/e=476M135Cl、35Clおよび478M135Cl、37Cl。実施例493-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イルメチルベンゾニトリル段階1:1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オールCeCl367.03g272mmolの脱水THF500mL懸濁液を、2L三頸フラスコ中、N2下に室温で攪拌した。30分後、混合物をドライアイス-アセトン浴で冷却して-78°Cとし、1.6Mメチルリチウムのエーテル溶液155mLを高攪拌しながら滴下した。黄色-緑色混合物を、さらに30分間-78°Cで攪拌し、3,5-ジフルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]酢酸メチル28.75g70.6mmolの脱水THF100mL溶液を、温度を-60°C以下に維持するような速度で30分間かけて加えた。混合物を-78°Cで1時間攪拌し、メタノール20mLおよびエーテル1000mLを滴下することで過剰のカルバニオンを分解し、その間に溶液は-40°Cまで昇温した。ほとんどの固体がフラスコ底部表面に沈殿してしまうまで、飽和NH4Cl水溶液を加えることで反応停止した。液体層を2リットル分液漏斗中に傾斜法で入れ、固体を塩化メチレン200mLずつで3回磨砕した。合わせた有機層を、NH4Cl水溶液およびブライン400mLずつで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して白色固体を得た。残留物を、5イソプロパノール-ヘプタンを用いるキラルパックAD樹脂で精製した。先に溶出するエナンチオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。それはエナンチオマーである。1HNMRCDCl3δ1.07s、3H、1.14S、3H、2.28t、1H、J=7.5Hz、2.74d、1H、J=10.7Hz、2.82t、1H、J=7.5Hz、3.10~3.16m、2H、3.62m、1H、4.20s、1H、6.67~6.73m、3H、7.21~7.45m、10H;質量スペクトラム:m/e=408。段階2:S-1-アゼチジン-3-イル-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール500mLパールフラスコをN2でパージし、10Pd/C1.2gおよびメタノール20mLを入れた。それに、1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オール4.1g10.1mmolの溶液を加え、混合物を約0.28MPa40psiH2下で24時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状残留物を、20酢酸エチル-ヘキサンで充填したシリカゲルカラムに乗せ、カラムを5カラム容量の20酢酸エチル-ヘキサン、次に塩化メチレン、10メタノール/塩化メチレン、そして最後に60:40:10塩化メチレン-メタノール-水酸化アンモニウムで洗浄した。均一な分画を濃縮して標題化合物を得た。それはそれ以上精製せずに、次の段階にそのまま用いた。質量スペクトラム:m/e=244M1。段階3:3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル段階3からの粗アミンおよびCs2CO36.51g20mmolの脱水アセトニトリル30mL溶液を、小型ディーン-スタークトラップを取り付けたフラスコ中にて室温で攪拌した。15分後、3-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル4.6g15mmolを加え、混合物を60°Cで加熱した。18時間後、溶液をセライトで濾過し、残留物をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を5から20酢酸エチル-ヘキサンの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。先に溶出する生成物ジアステレオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.07s、3H、1.14s、3H、2.28t、1H、J=7.5Hz、2.74d、1H、J=10.7Hz、2.82t、1H、J=7.5Hz、3.10~3.16m、2H、3.62m、1H、4.29s、1H、6.67~6.73m、3H、7.21~7.4m、8H;質量スペクトラム:m/e=469M1、35Clおよび471M1、37Cl。実施例50~69実施例48および49に記載の手順に従って、相当するエステルから下記の実施例化合物を製造した。実施例701-{1-[1,1-ビス4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール実施例48に記載の手順を用い、{1-[1,1-ビス4-クロロフェニルエチル]アゼチジン-3-イル}3,5-ジフルオロフェニル酢酸メチルから製造した。質量スペクトラム:m/e=490M135Cl、35Cl;492M135Cl、37Cl。実施例711-[ビス4-クロロフェニルメチル]-3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロプ-1-エン-1-イル]アゼチジン1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール47mg0.099mmolのCH2Cl20.5mL溶液に、DASTジエチルアミノ硫黄トリフルオリド52μL0.395mmolを加え、溶液を-78°Cで2時間攪拌した。次に、その反応混合物に、エーテル10mLおよびNaHCO3水溶液3mLを加えた。2NNaOHでpHを8~9に調節した。水層をCH2Cl2で抽出した10mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1HNMRCDCl3δ1.51s、3H、1.71s、3H、2.60t、J=7.8Hz、2H、3.36t、J=7.6Hz、2H、3.70m、1H、4.06s、1H、6.56m、2H、6.73m、1H、7.24m、8H;質量スペクトラム:m/e=458M135Cl、35Clおよび460M135Cl、37Cl。実施例72~73実施例741-[ビス4-クロロフェニルメチル]-3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール175mg0.368mmolのCH2Cl23mL溶液に、フッ化水素-ピリジン1mLを加え、反応液を42°Cで9時間攪拌した。次に、反応混合物を5NNaOH7mL、NaHCO3水溶液7mLおよびCH2Cl230mLに投入した。2NNaOHでpHを8~9に調節した。水層をCH2Cl2で抽出した30mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、10メチルtert-ブチルエーテル-ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1HNMRCDCl3δ1.25t、J=22Hz、6H、2.33t、J=6.5Hz、1H、2.83~2.89m、2H、3.09~3.11m、2H、3.60m、1H、4.20s、1H、6.68~6.71m、3H、7.21~7.33m、8H。実施例753-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル186mg0.368mmolのCH2Cl23mL溶液に、フッ化水素-ピリジン1mLを加え、それを42°Cで9時間攪拌した。次に、反応混合物を5NNaOH7mL、NaHCO3水溶液7mLおよびCH2Cl230mLに投入した。2NNaOHでpHを8~9に調節した。水層をCH2Cl2で抽出した30mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、10メチルtert-ブチルエーテル-ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1NMRCDCl3δ1.25t、J=22Hz、6H、2.33t、J=6.5Hz、1H、2.83~2.89m、2H、3.09~3.11m、2H、3.60m、1H、4.24s、1H、6.68~6.71m、3H、7.21~7.8m、8H;質量スペクトラム:m/e=478M135Cl、35Clおよび480M135Cl、37Cl。実施例763-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル段階1:1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オールCeCl367.03g272mmolの脱水THF500mL懸濁液を、N2下に室温で、2リットル三頸フラスコ中で攪拌した。30分後、混合物をドライアイス-アセトン浴で冷却して-78°Cとし、1.6Mメチルリチウムのエーテル溶液155mLを高攪拌しながら滴下した。黄色-緑色混合物を-78°Cでさらに30分間攪拌し、3,5-ジフルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]酢酸メチル28.75g70.6mmolの脱水THF100mL溶液を、温度が-60°C以下に維持されるような速度で30分間かけて加えた。混合物を-78°Cで1時間攪拌し、メタノール20mLおよびエーテル1000mLを滴下することで過剰のカルバニオンを分解し、その間に溶液は-40°Cまで昇温した。ほとんどの固体がフラスコ底部表面に沈殿してしまうまで、飽和NH4Cl水溶液を加えることで反応停止した。液体層を2リットル分液漏斗中に傾斜法で入れ、固体を塩化メチレン200mLずつで3回磨砕した。合わせた有機層を、NH4Cl水溶液およびブライン400mLずつで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して白色固体を得た。残留物を、5イソプロパノール-ヘプタンを用いるキラルパックAD樹脂で精製した。先に溶出するエナンチオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。それはエナンチオマーである。1HNMRCDCl3δ1.07s、3H、1.14s、3H、2.28t、1H、J=7.5Hz、2.74d、1H、J=10.7Hz、2.82t、1H、J=7.5Hz、3.10~3.16m、2H、3.62m、1H、4.20s、1H、6.67~6.73m、3H、7.21~7.45m、10H;質量スペクトラム:m/e=408。段階2:3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オール5.5g13.5mmolのCH2Cl225mL溶液に、フッ化水素-ピリジン15mLを加え、得られた2相混合物を42°Cで15時間攪拌した。次に、反応混合物を、5NNaOH100mL、NaHCO3水溶液20mL、CH2Cl2150mLおよび氷100mLに投入した。2NNaOHでpHを8~9に調節した。水層をCH2Cl2で抽出した1500mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、10メチルtert-ブチルエーテル-ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1NMRCDCl3δ1.25t、J=22Hz、6H、2.33t、J=6.5Hz、1H、2.83~2.89m、2H、3.09~3.11m、2H、3.60m、1H、4.30s、1H、6.68~6.71m、3H、7.21~7.8m、10H;質量スペクトラム:m/e=410M1。段階3:3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン500mLパールフラスコをN2でパージし、10Pd/C1.2gおよびメタノール20mLを入れた。それに、3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン4.1g10.1mmolの溶液を加え、混合物を約0.28MPa40psiH2下で24時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状残留物を、20酢酸エチル-ヘキサンで充填したシリカゲルカラムに乗せ、カラムを5カラム容量の20酢酸エチル-ヘキサン、次に塩化メチレン、10メタノール/塩化メチレン、そして最後に80:20:2塩化メチレン-メタノール-水酸化アンモニウムで洗浄した。均一な分画を濃縮して標題化合物を得た。それはそれ以上精製せずに、次の段階にそのまま用いた。質量スペクトラム:m/e=244M1。段階4:3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル段階3からの粗アミンおよびCs2CO36.51g20mmolの脱水アセトニトリル30mL溶液を、小型ディーン-スタークトラップを取り付けたフラスコ中にて室温で攪拌した。15分後、3-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル4.6g15mmolを加え、混合物を60°Cで加熱した。18時間後、溶液をセライトで濾過し、残留物をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を5から20酢酸エチル-ヘキサンの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。先に溶出する生成物ジアステレオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.25t、J=22Hz、6H、2.33t、J=6.5Hz、1H、2.83~2.89m、2H、3.09~3.11m、2H、3.60m、1H、4.24s、1H、6.68~6.71m、3H、7.21~7.8m、8H;質量スペクトラム:m/e=469M1、35Clおよび471M1、37Cl。実施例773-R-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル実施例76段階4のフラッシュカラムをさらに溶離することで、標題化合物を白色固体として得た。1NMRCDCl3δ1.25t、J=22Hz、6H、2.33t、J=6.5Hz、1H、2.83~2.89m、2H、3.09~3.11m、2H、3.60m、1H、4.20s、1H、6.68~6.71m、3H、7.21~7.8m、8H;質量スペクトラム:m/e=469M1、35Clおよび471M1、37Cl。実施例781R-1-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オール実施例76段階1のADカラムをさらに溶離することで、-エナンチオマーである標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.25t、J=22Hz、6H、2.33t、J=6.5Hz、1H、2.83~2.89m、2H、3.09~3.11m、2H、3.60m、1H、4.20s、1H、6.68~6.71m、3H、7.21~7.8m、8H;質量スペクトラム:m/e=408M1。実施例793-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イルメチルベンゾニトリル段階1:3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン実施例76段階2のサンプル2.25g5.5mmolをTHF15mLに溶かし、クロルギ酸1-クロロエチル1.1mL10mmolを加えた。溶液を室温で攪拌した。2時間後、溶液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下にて1時間乾燥させた。残留物をメタノール20mLに溶かし、6時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残留物をエーテル100mLと1:1飽和Na2CO3溶液-1MNaOH50mLとの間で分配した。水層をエーテル100mLずつで3回洗浄し、合わせた有機抽出液をNaHCO3、次にブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状残留物を、20酢酸エチル-ヘキサンで充填したシリカゲルカラムに乗せ、カラムを5カラム容量の20酢酸エチル-ヘキサン、次に塩化メチレン、そして10メタノール/塩化メチレン、最後に80:20:2塩化メチレン-メタノール-水酸化アンモニウムで洗浄した。均一分画を濃縮し、標題化合物を得た。それをそれ以上精製ずに、次の段階でそのまま用いた。質量スペクトラム:m/e=244M1。段階2:3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル段階1からの粗アミンおよびCs2CO33.4g1.1mmolの脱水アセトニトリル10mL溶液を、小型ディーン-スタークトラップを取り付けたフラスコ中にて室温で攪拌した。15分後、3-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル2.3g7.5mmolを加え、混合物を60°Cで加熱した。18時間後、溶液をセライトで濾過し、残留物をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を5から20酢酸エチル-ヘキサンの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。先に溶出する生成物ジアステレオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。1NMRCDCl3δ1.25t、J=22Hz、6H、2.33t、J=6.5Hz、1H、2.83~2.89m、2H、3.09~3.11m、2H、3.60m、1H、4.24s、1H、6.68~6.71m、3H、7.21~7.8m、8H;質量スペクトラム:m/e=469M1、35Clおよび471M1、37Cl。実施例803-R-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル実施例79段階4からのカラムをさらに溶離することで、標題化合物およびさらに遅く溶出する生成物ジアステレオマーを得た。1NMRCDCl3δ1.25t、J=22Hz、6H、2.33t、J=6.5Hz、1H、2.83~2.89m、2H、3.09~3.11m、2H、3.60m、1H、4.20s、1H、6.68~6.71m、3H、7.21~7.8m、8H;質量スペクトラム:m/e=469M1、35Clおよび471M1、37Cl。実施例81~108実施例72、73、74および77に記載の方法を用いて、下記の類縁体を製造した。実施例1091-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オール{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}3,5-ジフルオロフェニルメタノン実施例19段階4120mg0.278mmolのTHF3mL溶液に、tert-ブチルマグネシウムクロライド2MTHF溶液0.35mL0.69mmolを加え、-78°Cで1時間攪拌した。次に、その反応混合物に、エーテル30mLおよびNaHCO3水溶液7mLの5mLを加えた。2NNaOHでpHを8~9に調節した。水層をCH2Cl2で抽出した30mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ0.88s、9H、2.46t、J=7.2Hz、1H、2.97s、1H、3.05t、J=7.6Hz、1H、3.31~3.39m、2H、3.42m、1H、4.25s、1H、6.56m、2H、6.68m、1H、7.24~7.36m、8H;質量スペクトラム:m/e=490M135Cl、35Clおよび492M135Cl、37Cl。実施例1101-[ビス4-クロロフェニルメチル]-3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピリデン]アゼチジン1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オール280mg0.163mmolのCH2Cl21mL溶液に、DAST86μL0.653mmolを加え、それを-78°Cで1時間、そして室温で終夜攪拌した。次に、追加のDAST86μL0.653mmolを再度加え、それを38~45°Cで3時間攪拌した。その反応混合物に、CH2Cl220mLおよびNaHCO3水溶液10mLを加えた。2NNaOHでpHを8~9に調節した。水層をCH2Cl2で抽出した20mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.06s、9H、3.37s、2H、4.05s、2H、4.44s、1H、6.55d、J=8Hz、2H、6.67m、1H、7.25d、J=6.6Hz、4H、7.33d、J=7Hz、4H;質量スペクトラム:m/e=472M135Cl、35Clおよび474M135Cl、37Cl。実施例1111-[ビス4-クロロフェニルメチル]-3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-1-フルオロ-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン実施例110でのカラムをさらに溶離して、標題化合物を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ0.895s、9H、2.39m、1H、2.99m、2H、3.38m、2H、4.24s、1H、6.68m、2H、6.93m、2H、7.20~7.35m、8H;質量スペクトラム:m/e=492M135Cl、35Clおよび494M135Cl、35Cl。実施例1121-{1-[3-クロロフェニル4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール1-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール1175mg0.368mmolのCH2Cl23mL溶液に、フッ化水素-ピリジン1mLを加えた。反応液を42°Cで9時間攪拌した。反応混合物を、5NNaOH7mL、NaHCO3水溶液7mLおよびCH2Cl230mLに投入した。2NNaOHでpHを8~9に調節した。水層をCH2Cl2で抽出した30mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/メチルtert-ブチルエーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1NMRCDCl3δ1.25t、J=22Hz、6H、2.33t、J=6.5Hz、1H、2.83~2.89m、2H、3.09~3.11m、2H、3.60m、1H、4.20s、1H、6.68~6.71m、3H、7.21~7.33m、8H;質量スペクトラム:m/e=478M135Cl、35Clおよび480M135Cl、37Cl。実施例1133-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-イルメチルベンゾニトリル段階1:3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル3-3,5-ジフルオロベンゾイルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル3.07g10.34mmolのTHF20mL溶液に、tert-ブチルマグネシウムクロライド36.19mL36.19mmolを加え、-78°Cで3.5時間攪拌した。その溶液に、NH4Cl水溶液8mLを加え、溶液を濾過して固体を除去した。濾液をエーテルで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ0.897s、9H、1.425s、9H、2.234br、1H、3.25m、1H、3.55m、1H、3.71t、J=8.9Hz、1H、3.97t、J=8.4Hz、1H、4.17m、1H、6.53~6.74m、3H。段階2:1-アゼチジン-3-イル-1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オール3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル2210mg0.59mmolのCH2Cl21mL溶液に、TFA1.5mLを加え、溶液を室温で1時間攪拌した。それを濃縮し、エーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=256M1。段階3:3-4-クロロフェニル-{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル3-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル135mg0.44mmol、1-アゼチジン-3-イル-1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オール3105mg0.367mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン230μL1.32mmolのアセトニトリル6mL中反応混合物を3時間還流させた。次に、それを濃縮し、残留物をヘキサン/エーテル5mLに溶かした。1NHCl/エーテル1mLを上記の溶液に加えて、塩を形成した。それを濾過し、ヘキサン/エーテルで洗浄した。残留物を塩基で中和し、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の一方のラセミ体ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム:m/e=481M135Clおよび483M137Cl。カラムをさらに溶離することで、標題化合物の他方のラセミ体ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム:m/e=481M135Clおよび483M137Cl。実施例1143-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピリデン]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル段階1:3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピリデン]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル21.72g4.84mmolのCH2Cl225mL溶液に、DAST5.76mLを加え、室温で3時間攪拌した。それをCH2Cl250mL、NaHCO3水溶液25mLおよび6NNaOH15mLに投入した。それを、2NNaOHでpH8~9に調節した。水層をCH2Cl2で抽出した50mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物2を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.10s、9H、1.45s、9H、4.05t、J=2.8Hz、2H、4.73t、J=2.8Hz、2H、6.60d、J=8Hz、2H、6.74m、1H。段階2:3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピリデン]アゼチジン3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピリデン]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル210mg0.623mmolのCH2Cl21mL溶液に、TFA1.5mLを加え、そして室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=238M1。段階3:3-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピリデン]アゼチジン-1-イルメチルベンゾニトリル3-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル99mg0.32mmol、3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピリデン]アゼチジン80mg0.216mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン113μL0.65mmolのアセトニトリル3mL中混合物を、3時間加熱還流した。次に、反応液を濃縮し、残留物をヘキサン/エーテル5mLに溶かした。1NHCl/エーテル溶液1mLを上記溶液に加えて、塩を形成した。混合物を濾過し、固体をヘキサン/エーテルで洗浄した。残留物をNaOHで中和し、遊離塩基を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.07s、9H、3.37m、2H、4.06m、2H、4.50s、1H、6.58d、J=8Hz、2H、6.74m、1H、7.28d、J=8.5Hz、2H、7.34d、J=8.5Hz、2H、7.39t、J=7.7Hz、1H、7.50d、J=7.8Hz、1H、7.62d、J=7.8Hz、1H、7.72s、1H;質量スペクトラム:m/e=463M135Clおよび465M137Cl。実施例1153-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル段階1:3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピリデン]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル720mg2.14mmolおよびパラジウム/活性炭10600mgの酢酸エチル6mLおよびMeOH5mL中混合物を、室温にて72時間にわたり水素ガスで約0.34MPa50psiまで加圧した。溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ0.88s、9H、1.43s、9H、2.69d、J=11Hz、1H、3.09~3.18m、2H、3.71t、J=8.2Hz、1H、3.81m、1H、4.12t、J=8.5Hz、1H、6.49br、1H、6.69m、2H。段階2:3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル360mg1.06mmolのCH2Cl21.5mL溶液に、TFA1.5mLを加え、溶液を室温で1時間攪拌した。それを濃縮し、エーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=240M1。段階3:3-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル3-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル263mg0.86mmol、3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン213mg0.574mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン300μL1.72mmolのアセトニトリル6mL中混合物を、3時間加熱還流した。次に、溶液を濃縮し、残留物をヘキサン/エーテル5mLに溶かした。1NHCl/エーテル1.5mLを上記溶液に加えて、塩を形成した。それを濾過し、ヘキサン/エーテルで洗浄した。残留物を塩基で中和し、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の一方のラセミ体ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム:m/e=465M135Clおよび467M137Cl。カラムをさらに溶離することで、標題化合物の他方のラセミ体ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム:m/e=465M135Clおよび467M137Cl。実施例1163-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル段階1:1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]アセトン1.5イソプロパノール-ヘプタン溶離液を用いるキラルパックODカラムでのクロマトグラフィーによって、ラセミ体の1-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]アセトン実施例2に記載の方法に従って製造を、それの2つの成分エナンチオマーに分離した。遅く溶出する方のエナンチオマーはSジアステレオマーであった。その取得物を、そのまま次の段階で用いた。段階2:3-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロプ-2-エン-1-イル]-1-ジフェニルメチルアゼチジンメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド1.08g3mmolの脱水THF懸濁液を、N2下にて冷却して-78°Cとした。それに、1.6Mブチルリチウムのヘキサン溶液1.4mLを加え、溶液を室温で30分間攪拌した。1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]アセトン0.285g0.73mmolのTHF2mL溶液を加え、溶液を-78°Cで2時間攪拌してから、昇温させて-10°Cとした。飽和NH4Cl水溶液10mLを加えることで反応停止し、エーテル25mLで希釈した。層を分離し、水層をエーテル20mLずつで3回で洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た。質量スペクトラム:m/e=390M1。段階3:3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロピル]アゼチジン3-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロプ-2-エン-1-イル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン250mg0.64mmolおよび10Pd/C50mgのメタノール10mLおよび1MHCl/エーテル2mL中混合物を、約0.28MPa40psiH2下で振盪した。8時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサンで磨砕してジフェニルメタンを除去し、残留物を回収して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=226M1。段階4:3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル段階3からの3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロピル]アゼチジン塩酸塩106mg0.5mmolおよびCs2CO30.650g2mmolの脱水アセトニトリル5mL中混合物を、小型ディーン-スタークトラップを取り付けたフラスコ中にて室温で攪拌した。15分後、3-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル0.306g1mmolを加え、混合物を60°Cで加熱した。18時間後、溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。残留物を、4イソプロパノール-ヘプタンを用いるキラルパックADカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、2種類のエナンチオマーを得た。遅く溶出する生成物ジアステレオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=451M1、35Clおよび453M1、37Cl。実施例1173-[S-4-クロロフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-メチルチオフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル段階1:3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン0.408mg1.0mmolおよびNaSCH390mg1.3mmolの脱水DMF2mL中混合物を、N2で脱気した。15分後、溶液をN2下に110°Cで加熱した。20分後、溶液を冷却し、エーテル100mLと1MNaOH10mLとの間で分配し、水層をエーテル50mLずつで2回洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物を、10酢酸エチル-ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=438M1。段階2:3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-メチルチオフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン実施例79段階1に記載の方法に従ってクロルギ酸1-クロロエチル0.3mLと脱水THF5mL中で反応させることで、3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン0.431g0.95mmolのベンズヒドリル基を脱離させて、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=272M1。段階3:3-[S-4-クロロフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-メチルチオフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-メチルチオフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジンのサンプル0.233mg0.86mmolを、実施例79段階2に記載の方法に従って、3-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル263mg0.86mmolおよびCs2CO30.975mg3mmolでアルキル化して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=497M1、35Cl;499M1、37Cl。実施例1183-[R-4-クロロフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-メチルチオフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル実施例117段階3からのカラムをさらに溶離することで、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=497M1。実施例119~120段階1で、ナトリウム塩に代えてチオールのカリウム塩を用いた以外は、実施例117に記載の方法に従って下記の実施例化合物を製造した。実施例121h3-[S-4-クロロフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-メチルチオフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル3-[S-4-クロロフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-メチルチオフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル80mg0.16mmolの塩化メチレン2mL溶液に、1Mメタンスルホン酸の塩化メチレン溶液0.2mLを加えた。溶液を5分間攪拌し、3-クロロ過安息香酸7095mg0.36mmolを加え、溶液を室温で攪拌した。30分後、溶液をエーテル25mLで希釈し、有機層を1MNaOH10mLずつで3回洗浄した。水層をエーテルで順次逆抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物を、15mL漏斗カラムおよび20酢酸エチル-ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=529M1、35Cl;531M1、37Cl。実施例1223-[R-4-クロロフェニル3-{1R-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-1H-イミダゾール-1-イルフェニル]-2-メチルプロピルアゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル3-R-4-クロロフェニル{3-[1R-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル90mg0.192mmol、イミダゾール17mg0.25mmolおよびK2CO340mg0.288mmolのDMSO1.5mL中混合物を、マイクロ波下に150°Cで攪拌した冷却しながら。4時間後、混合物をエーテル30mLおよび水5mLに投入した。層を分離し、水層をエーテル10mLずつで3回洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、25アセトン-ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=517M1、35Cl;519M1、37Cl。実施例123~125実施例122に記載の手順に従い、適切な塩基例:1,2,4-トリアゾール、イミダゾールまたはアゼチジンを用いて、3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリルから下記の実施例化合物を製造した。実施例1263-1S-1-{1-[S-4-クロロフェニル3-シアノフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-フルオロ-2-メチルプロピル-5-フルオロベンゾニトリル段階1:2R-3-ブロモ-5-フルオロフェニル[1-ジフェニルメチル-3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル]酢酸エチルブチルリチウムに代えてリチウムヘキサメチルジシラミドを用いてケテンアセタールを形成した以外は、製造3段階2に記載の手順によって、3-ブロモ-5-フルオロフェニル酢酸エチルおよび1-[ビス-フェニルメチル]アゼチジン-3-オン製造2から標題化合物を製造した。質量スペクトラム:m/e=498M1、79Br、500M1、81Br。段階2:3-ブロモ-5-フルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イリデン]酢酸エチル製造5に記載の手順に従って、2R-3-ブロモ-5-フルオロフェニル[1-ジフェニルメチル-3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル]酢酸エチルから標題化合物を製造した。質量スペクトラム:m/e=480M1、79Br、482M1、81Br。段階3:3-ブロモ-5-フルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]酢酸エチル共溶媒としてTHFを用いた以外は、製造6に記載の手順に従って、3-ブロモ-5-フルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イリデン]酢酸エチルから標題化合物を製造した。質量スペクトラム:m/e=482M1、79Br、484M1、81Br。段階4:1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オール実施例49段階1に記載の手順に従って、3-ブロモ-5-フルオロフェニル[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]酢酸エチルから標題化合物を製造した。質量スペクトラム:m/e=468M1、79Br、470M1、81Br。段階5:1S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オール実施例49段階1に記載の方法に従って、3イソプロパノール-ヘプタンを用いるキラルパックADカラムでのクロマトグラフィーによって、段階4の生成物のエナンチオマーを分離した。質量スペクトラム:m/e=468M1。段階6:3-[1S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン実施例76段階2に記載の手順に従って、1S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-オールから標題化合物を製造した。質量スペクトラム:m/e=470M1、79Br、472M1、81Br。段階7:3-[1S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン実施例79段階1に記載の手順に従って、3-[1S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジンから標題化合物を製造した。質量スペクトラム:m/e=304M1、79Br、306M1、81Br。段階8:3-[S-{3-[1S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリルCs2CO3に代えてジイソプロピルエチルアミンを用いた以外は実施例79段階2に記載の手順に従って、3-[1S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジンから標題化合物を製造した。質量スペクトラム:m/e=529M1、35Cl、79Br、531M1、35Cl、81Brおよび37Cl、79Br、576M1、35Cl、81Br。段階9:3-1S-1-{1-[S-4-クロロフェニル3-シアノフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-フルオロ-2-メチルプロピル-5-フルオロベンゾニトリル3-[S-{3-[1S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル143mg0.27mmol、ZnCN20.026mg0.216mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム05mg0.005mmolおよび1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン8mg0.014mmolの脱水DMF2.5mL懸濁液を、室温で1時間脱気した。次に、溶液を140°Cで17時間加熱した。溶液を高減圧下に濃縮し、エーテル20mL、酢酸エチル20mLおよび水10mLの間で分配した。層を分離し、水層を1:1エーテル-酢酸エチル20mLずつで2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、20酢酸エチル-ヘキサンを用いる分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=476M1、35Cl、478M1、37Cl。実施例127~143実施例126に記載の手順に従って、下記の化合物を製造した。実施例1443-{1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}-5-フルオロフェニルアミン3-[1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-1-ジフェニルメチルアゼチジン105mg0.24mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン2mg0.005mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム02.2mg0.0024mmolの脱水THF2mL中混合物を3回脱気した。次に、1MLHMDSのTHF溶液0.36mLを加え、溶液を65°Cで15時間攪拌した。溶液が室温まで冷却された後、1MHCl1mLを加え、溶液を室温で攪拌した。5分後、1MNaOHで溶液のpHを7.5に調節し、層を分離した。水層を1:1エーテル-酢酸エチル20mLで洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=407M1。実施例1454-3-{1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}-5-フルオロフェニル-4H-1,2,4-トリアゾール3-{1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}-5-フルオロフェニルアミン0.364g0.897mmol、N′-[1E-ジメチルアミノメチレン]-N,N-ジメチルヒドラゾノホルムアミド574mg4.04mmolおよびp-トルエンスルホン酸1水和物136mg0.72mmolの6mL中溶液を、36時間加熱還流した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をエーテルに溶かした。エーテル層を飽和NaHCO3溶液20mLずつと2回振盪し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、CH2Cl2-EtOAc-NH32MMeOH溶液200:50:4を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=459M1。実施例1463-[4-クロロフェニル3-{2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル段階1:4-[3-1-アゼチジン-3-イル-2-フルオロ-2-メチルプロピル-5-フルオロフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール塩酸塩4-3-{1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}-5-フルオロフェニル-4H-1,2,4-トリアゾール190mg0.41mmolおよび10Pd/C180mgの6mLCH3OHおよび1MHCl/エーテル0.83mL中混合物を、約0.28MPa40psiH2下で振盪した。24時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を2:1ヘキサン-エーテル50mLずつで3回磨砕し、濾過して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム:m/e=293M1。段階2:3-[4-クロロフェニル3-{2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル4-[3-1-アゼチジン-3-イル-2-フルオロ-2-メチルプロピル-5-フルオロフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール塩酸塩のサンプル135mg0.41mmol、3-[ブロモ4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル211mg0.62mmolおよびジイソプロピルエチルアミン181μL1.025mmolの脱水CH3CN5mL溶液を3時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残留物をCH2Cl220mLおよびNaHCO35mLに溶かした。層を分離し、有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、CH2Cl2-EtOAc-NH32MMeOH溶液200:50:4を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を4種類のジアステレオマーの混合物として得た。質量スペクトラム:m/e=518M1。実施例1473-[R-4-クロロフェニル3-{1R-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル20イソプロパノール-ヘプタンを用い、キラルパックAKカラムで、実施例146段階3からの生成物を精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム:m/e=518M1。実施例1483-[SR-4-クロロフェニル3-{1RS-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル実施例147におけるキラルパックAKカラムを20イソプロパノール-ヘプタンでさらに溶離することで、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た。質量スペクトラム:m/e=518M1。実施例1493-[R-4-クロロフェニル3-{1R-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル実施例148でのキラルパックAKカラムを20イソプロパノール-ヘプタンでさらに溶離することで、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。質量スペクトラム:m/e=518M1。実施例1503-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メトキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル46.6mg0.1mmolのTHF溶液を冷却して-78°Cとした。それに、1MNaHMDSのTHF溶液0.3mLを加えた。10分後、ヨウ化メチル20μLを加え、溶液を昇温させて室温とした。溶液を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物を、10酢酸エチル-ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過して、標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ1.07s、3H、1.14S、3H、2.28t、1H、J=7.5Hz、2.74d、1H、J=10.7Hz、2.82t、1H、J=7.5Hz、3.10~3.16m、2H、3.19s、1H、3.62m、1H、4.29s、1H、6.67~6.73m、3H、7.21~7.4m、8H;質量スペクトラム:m/e=481M1、35Clおよび483M1、37Cl。実施例151~153実施例150に記載の手順を用い、3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリルから下記の実施例化合物を製造した。生物実施例1カンナビノイド受容体-1CB1結合アッセイ結合アフィニティ測定は、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞で発現された組換えヒトCBA受容体に基づいたものであるFelderetal.,Mol.Pharmacol.48443-450,1995。総アッセイ容量は250μLCB1受容体膜溶液240μL被験化合物溶液5μL[3H]CP-55940溶液5μLである。[3H]CP-55940の最終濃度は0.6nMである。結合緩衝液は、50mMTris-HCl、pH7.4、2.5mMEDTA、5mMMgCl2、0.5mg/mL脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害薬カタログ番号P8340、シグマSigma社からを含む。結合反応を開始するため、放射性リガンド溶液5μLを加え、混合物を振盪器で緩やかに振盪しながら30°Cで5時間インキュベートする。96ウェルハーベスタを用い、0.05ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたGF/Cフィルターで濾過することでことで結合を停止させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンタを用いて定量する。各種化合物についての見かけの結合アフィニティを、IC50値から計算するDeBlasietal.,TrendsPharmacolSci10227-229,1989。CB2受容体についての結合アッセイも、同様にCHO細胞で発現した組換えヒトCB2受容体を用いて行う。本発明のCB1拮抗薬/逆作働薬化合物は、CB1結合アッセイで、1μM未満のIC50を有する。選択的CB1拮抗薬/逆作働薬化合物は、CB1アッセイの場合と比べてCB2結合アッセイで100倍のIC50値を有しており、通常はCB2結合アッセイで1μMより大きいIC50を有する。生物実施例2カンナビノイド受容体-1CB1機能活性アッセイCB1受容体の機能活性は、CHO細胞で発現された組換えヒトCB1受容体に基づいたものであるFelderetal.,Mol.Pharmacol.48443-450,1995。被験化合物の作働薬活性または逆作働薬活性を測定するため、CB1-CHO細胞懸濁液50μLを、96ウェルプレートで被験化合物および0.34mM3-イソブチル-1-メチルキサンチンおよび5.1μMのフォルスコリンを含むアッセイ緩衝液70μLと混合する。アッセイ緩衝液は、5mMMgCl2、1mMグルタミン、10mMHEPESおよび1mg/mLウシ血清アルブミンを補給したアールの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で30分間インキュベートし、30μL/ウェルの0.5MHClを加えることで停止する。総細胞内cAMPレベルを、ニューイングランドニュークレアフラッシュプレートNewEnglandNuclearFlashplateおよびcAMPラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。被験化合物の拮抗薬活性を測定するため、反応混合物には0.5nMの作働薬CP55940も含有させ、CP55940効果の逆転を定量する。別法として、CP55940についての一連の用量-応答曲線を、各用量-応答曲線において被験化合物濃度を上昇させながら得る。CB2受容体についての機能アッセイを、CHO細胞で発現した組換えヒトCB2受容体を用いて同様に行う。本発明のCB1拮抗薬/逆作働薬化合物は、CB1機能アッセイで1μM未満のEC50を有しており、選択的CB1拮抗薬/逆作働薬はCB2機能アッセイで1μMを超えるEC50を有する。生物実施例3ラットまたはマウスでの急性飼料摂取試験:一般的手順これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。動物施設条件湿度および温度を制御し、24時間中12時間の明期に少なくとも2日間馴致させた後、齧歯類ケージから飼料を取り出す。実験化合物またはそれの媒体を、経口投与、腹腔内投与、皮下投与または静脈投与してから、既知量の飼料をケージに戻す。投与と飼料提供の間の至適な時間間隔は、前記化合物の脳内濃度が最も高くなる時点を基準にした化合物の半減期に基づいたものとする。数回の時間間隔で、飼料残留を測定する。各時間間隔内での体重1g当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果を媒体の効果と比較する。これらの実験では、多くの系統のマウスもしくはラットならびにいくつかの種類の標準的な齧歯類飼料を用いることができる。生物実施例4ラットまたはマウスでの慢性体重低下試験:一般的手順これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。離乳の時点または離乳から間もなく、対照飼料より脂肪およびショ糖の割合が高い飼料のみ摂取できるようにすることで、ラットまたはマウスを肥満状態とする。一般に使用されるラット系統には、チャールズリバーラボラトリーズCharlesRiverLaboratoriesで繁殖させたスプレーグドーリーなどがある。いくつかのマウス系統を用いることが可能であるが、c57B1/6マウスが、他の系統より肥満および高インシュリン血症になりやすい。肥満を誘発するのに用いられる一般的な飼料には、研究用飼料ResearchDietD12266B32脂肪またはD1245145脂肪およびバイオサーブBioServS328260脂肪などがある。対照ラットと比較して、有意に重くなり、体脂肪率が高くなるまで多くの場合、9週間、齧歯類に飼料を摂取させる。その齧歯類には、経口、腹腔内、皮下または静脈のいずれかで、実験化合物またはそれの媒体の注射1~4回/日または連続注入による投与を行う。飼料摂取量および体重を、1日1回以上の頻度で測定する。各時間間隔内での体重1g当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果および体重低下効果を媒体の効果と比較する。生物実施例5尾懸垂試験尾懸垂試験は、マウスSteruetal.,1987、ラットIzumietal,1997およびアレチネズミVartyetal.,2003での化合物の抗鬱薬様効果のスクリーニングを行うのに広く用いられている。それは、動物を標準的な持続的嫌悪状態に曝した場合に無力感が生じるという原理に基づくものである。すなわち、動物を尾で吊り下げた場合に、その動物が、いくつかの逃避指向的行動を示し、その合間で不動の期間があって、時間が経過すると完全に不動状態となる。三環系化合物、モノアミン取り込み遮断薬またはセロトニン再取り込み阻害薬SSRIなどの非常に広い範囲の抗鬱剤を予め投与しておくと、試験と通じて不動の期間が有意に減少するが、不安緩解剤や抗精神病薬ではそれは起こらないWongetal.,2000;Oxenkrug1999。被験者温度22°Cおよび湿度30~70を一定に維持したコロニー室で雄マウスを飼育し、飼料ハーランテクラドHarlanTeklad飼料7012、5脂肪;3.75kcal/gおよび飲料水は自由に摂取させる。挙動実験に関しては、マウスを逆明/暗周期21:00に点灯し、09:00に消灯下で群飼育し10匹/ケージ、試験は10:00~14:00で行う。薬剤式1の化合物を、1Tween80-生理食塩水溶液に溶かし、溶解度を上げるためにDMSOを加えても良い。化合物を、0.1mLの容量で腹腔内投与する。尾懸垂試験精密直線負荷セルに接続された尾ハンガーのある自動尾懸垂装置TSESystems,BadHomburg,Germanyを用いる。マウスの尾1cmを尾ハンガーに挿入し、非刺激性粘着テープで固定する。マウスを、テーブル天板から35cmの高さに6分間にわたって尾で懸垂させる。その間、負荷セルがマウスの動きを記録し、そのデータを中央コンピュータに送り、そこで期間内での不動率を記録し、合計不動期間を計算する。合計不動期間を、処置に関する一元配置分散分析ANOVAで従属変数として用いる。本発明の特定の実施形態を参照しながら本発明について記述および説明したが、当業者には本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置き換えが可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物における適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として、上記の本明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。"