"配列番号1、2、3、4、5及び6に記載されたアミノ酸配列をCDRとして有するモノクローナル抗体。配列番号1、2及び3に記載されたアミノ酸配列を重鎖CDRとして有し、かつ、配列番号4、5及び6に記載されたアミノ酸配列を軽鎖CDRとして有する請求項1に記載のモノクローナル抗体。重鎖のCDR1が配列番号1に記載されたアミノ酸配列を有し、重鎖のCDR2が配列番号2に記載されたアミノ酸配列を有し、及び、重鎖のCDR3が配列番号2に記載されたアミノ酸配列を有し、及び/又は、軽鎖のCDR1が配列番号4に記載されたアミノ酸配列を有し、軽鎖のCDR2が配列番号5に記載されたアミノ酸配列を有し、及び、軽鎖のCDR3が配列番号6に記載されたアミノ酸配列を有する、請求項1又は請求項2に記載のモノクローナル抗体。重鎖可変領域が配列番号8に記載されたアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有し、かつ、軽鎖可変領域が配列番号10に記載されたアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する、活性型GIPと特異的に結合するモノクローナル抗体。以下のアミノ酸配列を有する活性型GIPと特異的に結合するモノクローナル抗体:I重鎖の可変領域が、以下から選択される1のアミノ酸配列を有し:配列番号8のアミノ酸配列をコードする核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列によりコードされたアミノ酸配列;配列番号8のアミノ酸配列と80、85、90、95、98、又は99の相同性を有するアミノ酸配列;又は、配列番号8のアミノ酸配列、かつ、II軽鎖の可変領域が、以下から選択される1のアミノ酸配列を有する:配列番号10のアミノ酸配列をコードする核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列;配列番号10のアミノ酸配列と80、85、90、95、98、又は99の相同性を有するアミノ酸配列;又は、配列番号10のアミノ酸配列。重鎖が配列番号8に記載されたアミノ酸配列を有し、かつ、軽鎖が配列番号10に記載されたアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体。請求項1~請求項6のいずれか1項に記載された抗体を備える活性型GIP測定試薬。被験薬の糖尿病治療効果、インスリン分泌促進効果、又はDPP4阻害効果を測定するための請求項7に記載の試薬。請求項1~請求項6のいずれか1項に記載された抗体を備える活性型GIP測定キット。被験薬の糖尿病治療効果、インスリン分泌促進効果、又はDPP4阻害効果を測定するための請求項9に記載のキット。少なくとも1つの請求項1~請求項6のいずれか1項に記載された抗体と検体とを接触させる工程を備える、検体中における活性型GIPの測定方法。以下のステップを備える、請求項11に記載の活性型GIPの測定方法:a少なくとも1つの請求項1~請求項6のいずれか1項に記載された抗体に検体を接触させるステップ、及びb活性型GIPの請求項1~請求項6のいずれか1項に記載された抗体への結合を検出して活性型GIPのレベルを測定するステップ。以下のステップを備える、被験者における被験薬の奏効性を判定する方法:a少なくとも1つの請求項1~請求項6のいずれか1項に記載された抗体に、被験薬投与前及び投与後の被験者由来の検体を接触させるステップ、b検体中の活性型GIPの請求項1~請求項6のいずれか1項に記載された抗体への結合を検出して、検体中の活性型GIPのレベルを測定するステップ、並びに、c被験薬投与前及び投与後における活性型GIPのレベルの変化と被験者における被験薬の奏効性との関連付けを行うステップ。本発明の抗体は、活性型GIPと特異的に結合することができることから、活性型GIPを特異的に検出することができる。特に、本発明の抗体は、活性型GIPを高い感度で検出できる。即ち、本発明の抗体は、高い結合力で活性型GIPと結合することができ、かつ、非活性型GIPとは低い結合力で結合する。従って、本発明の抗体は、活性型GIPの検出、特には活性型GIPの発現量を指標とした治療薬の奏効性評価に利用できる他、活性型GIP値の異常を検出するために使用することができる。1.活性型GIPと特異的に結合する抗体の作製本発明の抗体は、例えば、活性型GIP又はそのN末端のアミノ酸配列を有するペプチド好ましくは、配列番号11に記載のペプチドを、必要に応じて免疫賦活剤例えば、鉱油若しくはアルミニウム沈殿物と加熱死菌若しくはリポ多糖体、フロインドの完全アジュバント、又は、フロインドの不完全アジュバント等とともに、非ヒト哺乳動物又は鳥類に免疫することにより作製することができる。免疫原としては、活性型GIP、好ましくは、活性型GIPのN末端のアミノ酸配列を有するペプチドであり、より好ましくは、配列番号19又は配列番号20に記載のペプチドである。免疫原は、当該物質をコードする遺伝子DNA、好ましくはcDNAを細菌、酵母、動物細胞等の細胞株に導入、発現させた組換えタンパク質、又は、合成タンパク質として得ることができる。免疫原は、免疫原をコードするcDNAを含む発現ベクターを大腸菌、酵母、昆虫細胞、動物細胞等に導入し、発現させることにより得ることができる。また、免疫原は、Fmoc法又はBoc法等を用いて化学合成により作製することができる。免疫原は、免疫される動物に対して投与により抗体産生が可能な部位に単独であるいは担体、希釈剤とともに投与される。投与に際しては、抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。免疫動物としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ラビット、イヌ、サル、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、アヒル等ハイブリドーマを作製することが可能な動物であれば特に限定はないが、好ましくは、マウス又はラットであり、より好ましくは、マウスである。動物への免疫原の投与は、例えば、皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮内注射、筋肉内注射又は足蹠注射により行うことができるが、好ましくは、皮下注射又は腹腔内注射である。使用する免疫原の量は、抗体を産生できる量であれば特に限定は無いが、好ましくは、0.1~1000μgであり、より好ましくは、1~500μgであり、より更に好ましくは、10~100μgである。免疫は、1回又は適当な間隔をあけて数回行うことができる。通常1~6週毎に1回の免疫を合計2~10回程度行い、好ましくは、1~5週間に1回の免疫を合計2~5回行い、より好ましくは、3週間に1回の免疫を合計3回行う。最後の免疫から1~2週間後に、免疫した動物の眼窩又は尾静脈から採血を行い、その血清を用いて抗体価の測定を行う。抗体価の測定は、当業者周知の方法で行うことができる。例えば、放射性同位元素免疫定量法RIA法、固相酵素免疫定量法ELISA法、蛍光抗体法、受身血球凝集反応法を挙げることができ、好ましくは、ELISA法である。本発明の抗体は、十分な抗体価を示す動物の血清から精製することにより得ることができる。モノクローナル抗体は、上記方法により免疫した免疫感作動物から得た抗体産生細胞と、骨髄腫系細胞ミエローマ細胞を融合することにより得られるハイブリドーマを培養することにより得ることができる。当該融合方法としては、例えば、ミルステインらの方法Galfre,G.Milstein,C.1981MethodsEnzymol.,73:3-46を挙げることができる。使用する抗体産生細胞は、上記方法により免疫し血清が十分な抗体価を示したマウス又はラットの脾臓、膵臓、リンパ節、末梢血より採取することができ、好ましくは、脾臓より採取する。使用する骨髄腫系細胞は、例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ラビット又はヒト等の哺乳動物に由来する細胞であって、invitroで増殖可能な細胞であれば特に限定はない。このような細胞としては、例えば、P3-X63Ag8X63Nature,256,495,1975、P3/NS1/1-Ag4-1NS1Eur.J.Immunol.,62921976、P3X63Ag8U1P3U1Curr.Top.Microbiol.Immunol.,81,1,1978、P3X63Ag8.653653J.Immunol.,123,1548,1979、Sp2/0-Ag14Sp2/ONature,276,269,1978、Sp2/O/FO-2FO-2J.Immunol.Methods,35,1,1980等を挙げることができ、好ましくは、抗体産生細胞と同種動物由来の細胞であり、より好ましくは、抗体産生細胞と同系統の動物由来の細胞である。例えば、マウス由来の骨髄腫系細胞として、好ましくは、P3U1又はP3X63-Ag8-653である。ミエローマ細胞は凍結保存するか、ウマ、ウサギ又はウシ胎児血清を添加した一般的な培地で継代して維持することができる。また、細胞融合に用いられる骨髄腫系細胞としては、対数増殖期の細胞が好ましい。抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させてハイブリドーマを形成させる方法としては、ポリエチレングリコール以下、PEGという等を用いる方法PEG法、センダイウイルスを用いる方法、電気融合装置を用いる方法などがあげられる。例えば、PEG法の場合、上述の方法に従って得られた抗体産生細胞及び骨髄腫細胞を、培地、PBS等で洗浄後、30~60のPEG平均分子量1000~6000等の細胞凝集性媒体を含む適当な培地又は緩衝液中で、脾細胞と骨髄腫細胞を1:2~10:1好ましくは、5:1~10:1の混合比で懸濁し、温度約25~37°C、pH6~8の条件下で、約30秒~3分間程度反応させる。反応終了後、PEG溶液を除いて培地に再懸濁し、セルウェルプレート中に播種して培養を続ける。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞の選別は、公知あるいはそれに準じる方法に従って行なうことができる。通常、HATヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジンを添加した動物細胞用培地で選択的に増殖させることにより、ハイブリドーマ細胞の選別を行なうことができる。選別及び育種用培地としては、ハイブリドーマ細胞が生育できるものならばどのような培地を用いても良い。例えば、1~20、好ましくは10~20の牛胎児血清を含むRPMI1640培地、1~10の牛胎児血清を含むGIT培地和光純薬工業株あるいはハイブリドーマ培養用無血清培地SFM-101、日水製薬株などを用いることができる。培養温度は、通常20~40°C、好ましくは約37°Cである。培養時間は、通常、5日~3週間、好ましくは1週間~2週間である。培養は、通常5CO2下で行なうことができる。培養後、培養上清を採取し、ELISA等により、抗原タンパク質に特異的に結合し、非抗原タンパク質への結合が弱いクローンを選択する。このようなクローンから限界希釈法を1から5回、好適には2から4回繰り返すことにより単一細胞化を行い、安定して高い抗体価を示す細胞を選択することができる。本発明の活性型GIPと特異的に結合する抗体は、活性型GIPへの結合能を指標とし、非活性型GIPに結合しないクローンを選択するスクリーニングを繰り返すことにより得ることができる。例えば、活性型GIPを認識する抗体は、活性型GIP及び非活性型GIPと、前期方法により得られた抗体等との結合活性を測定し、活性型GIPとの結合活性が高く、非活性型GIPとの結合活性が低い抗体等抗体全体又は抗原結合断片を選択することにより得ることができる。本発明の活性型GIPと特異的に結合する抗体と活性型GIPとの結合における結合定数Kaとしては、例えば、少なくとも107M-1であり、好ましくは、少なくとも108M-1であり、より好ましくは、少なくとも109M-1である。このような結合定数として、さらにより好ましくは、1010M-1、1011M-1、1012M-1又はそれより高い、例えば、1013M-1又はそれより高いものである。活性型GIPと特異的に結合する抗体は、前記方法により得られた活性型GIPを認識する抗体等の中から、非活性型GIPを認識しない抗体等を当業者周知の方法により選択することにより得ることができる。本発明のモノクローナル抗体は、上述の方法により得られたハイブリドーマをinvitroで培養し、培養液を精製することによって得ることができる。また、本発明のモノクローナル抗体は、予めプリスタンを腹腔内に投与した同系動物又は免疫不全動物にハイブリドーマを移植した後、腹水化させ、採取した腹水を精製することによっても得ることができる。得られた抗体は、均一にまで精製することができる。抗体の分離、精製は通常のタンパク質で使用されている分離、精製方法を使用することができる。例えば、アフィニティークロマトグラフィ等のクロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾過、塩析、透析、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動等を適宜選択、組み合わせることにより、抗体を分離、精製することができるAntibodies:ALaboratoryManual.EdHarlowandDavidLane,ColdSpringHarborLaboratory,1988。アフィニティークロマトグラフィに用いるカラムとしては、例えば、プロテインAカラム、プロテインGカラムを挙げることができる。例えば、プロテインAカラムとして、HyperD,POROS,SepharoseF.F.AmershamBiosciences社を挙げることができる。また、IgY及びIgMの場合には、メルカプトピリジンをリガンドとしたカラムを用いることができる。更に、抗体のクラスによらず、活性型GIP又はそのN末端のアミノ酸配列好ましくは配列番号11に記載のアミノ酸配列からなるペプチド固相化カラム、イオン交換クロマトグラフィ、疎水相互作用クロマトグラフィ等を用いることもできる。モノクローナル抗体の精製は、例えば、遠心分離後、プロテインAカラム又はプロテインGカラム等を用いてIgG画分を回収することにより行うことができる。あるいは、本発明の抗体は、本明細書において開示するCDRアミノ酸配列配列番号1~6又は可変領域アミノ酸配列配列番号8及び配列番号10若しくは可変領域核酸配列配列番号7及び配列番号11を基に、適宜抗体又は抗体断片遺伝子を設計して得ることができる。例えば、本発明の抗体を、配列番号1、2及び3に記載のアミノ酸配列をそれぞれ重鎖のCDR1、2及び3として有し、かつ、配列番号4、5及び6に記載のアミノ酸配列をそれぞれ軽鎖のCDR1、2及び3として有する抗体として設計し、当該抗体をコードするDNAを適宜選択することによって、本発明の抗体をコードするDNAを得ることができる。あるいは、配列番号7及び配列番号11の核酸配列を、それぞれ重鎖可変領域及び軽鎖可変領域として、適宜定常領域をコードする核酸配列と組み合わせることで本発明の抗体をコードするDNAを得ることもできる。本発明の抗体は、得られたDNAを含有するプラスミドベクターをCHO細胞等に形質転換して培養し、当業者周知の方法により抗体を産生させることができる。2.ヒト型キメラ抗体ヒト化抗体、ヒト抗体の作製1ヒト型キメラ抗体本発明のヒト型キメラ抗体は、活性型GIPと結合し、活性型GIPの機能を阻害する非ヒト動物由来モノクローナル抗体のVH及びVLをコードするDNAを調製し、これをヒト由来免疫グロブリンの定常領域cDNAと結合して発現ベクターに組み込み、適当な宿主細胞に当該ベクターを導入して発現させることにより得ることができるMorrison,S.L.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81,6851-6855,1984。非ヒト動物由来モノクローナル抗体のVH及びVLをコードするDNAは、例えば、次の方法により得ることができる。当該モノクローナル抗体を産生する動物B細胞からmRNAを抽出する。mRNAの抽出は、当業者周知の方法で行うことができ、例えば、グアニジン-超遠心法Chirgwin,J.M.ら,Biochemistry,18,5294-5299,1979、AGPC法Chomczynski,Pら,AnalyticalBiochemistry,162,156-159,1987等によりRNAを調製した後、mRNAピュリフィケーションキットPurificationKitファルマシア社製、タカラバイオ社製等により精製することにより行うことができる。抽出したmRNAからオリゴdTプライマーを使用することによりcDNAを作製してベクターに組み込む。ベクターに組み込んだcDNAの中から、非ヒト動物由来モノクローナル抗体の一部をプローブとして使用して、非ヒト動物由来モノクローナル抗体をコードしているcDNAを単離する。単離されたcDNAの塩基配列を決定することにより、目的のVH及びVLをコードするDNA配列を得ることができる。ヒト型キメラ抗体のヒト抗体CH及びCLとしては、任意のヒト抗体のCH及びCLを用いることができる。例えば、ヒトγ1、γ2のCH及びヒトκのCLを挙げることができる。上述の方法により得られた非ヒト動物由来モノクローナル抗体のVH及びVLをコードするDNAは、例えば、それぞれヒト抗体のCH及びCLをコードするDNAと結合し、動物細胞用発現ベクターに組み込むことにより、本発明のキメラ抗体を発現するベクターを作製することができる。2ヒト化抗体本発明のヒト化抗体は、活性型GIPと特異的に結合する非ヒト動物由来モノクローナル抗体のVH及びVLのCDRをコードするアミノ酸配列をヒト抗体のVH及びVLのFRに移植したV領域をコードするDNAを構築し、構築したDNAをヒト由来免疫グロブリンの定常領域cDNAと結合して発現ベクターに組み込み、適当な宿主細胞に当該ベクターを導入して発現させることにより得ることができるL.Rieohmannら1988Nature,332,323;Kettleborough,C.A.ら1991ProteinEng.,4,773-783;ClarkM.,2000Immunol.Today.,21,397-402参照。非ヒト動物由来モノクローナル抗体のCDRは、上述の方法によって得られた非ヒト動物由来モノクローナル抗体例えば、6A1Aモノクローナル抗体のVH及びVLをコードするDNA配列から予測されるアミノ酸配列と、既知の抗体のVH及びVLの全アミノ酸配列とを比較し、各CDRのアミノ酸配列を得ることができる。既知の抗体のアミノ酸配列は、例えば、プロテインデータバンク等のデータベースに登録されている抗体のアミノ酸配列より得ることができる。また、ヒト抗体のFRとしては、移植後の抗体が活性型GIPと特異的に結合するという本発明の効果を奏するものであれば特に限定は無いが、好ましくは、ヒト化抗体のV領域が非ヒト動物由来モノクローナル抗体のV領域と類似の立体構造となるヒト抗体のFR、又は、使用する非ヒト動物由来モノクローナル抗体のFRのアミノ酸配列と相同性が高いヒト抗体FRである。選択したヒト抗体のFRを有するヒト化抗体のV領域が、非ヒト動物由来モノクローナル抗体のV領域と類似の立体構造となるか否かは、例えば、選択したヒト抗体のFR含むV領域のDNA配列情報を基にコンピューターモデリングにより立体構造を予測し、使用した非ヒト動物由来モノクローナル抗体のV領域の立体構造との比較を行うことにより判断することができる。また、ヒト化抗体のV領域が非ヒト動物由来モノクローナル抗体のV領域と類似の立体構造となるヒト抗体のFR、又は、使用する非ヒト動物由来モノクローナル抗体のFRのアミノ酸配列と相同性が高いヒト抗体FRとするため、得られたヒト抗体のFRのアミノ酸配列に適宜変異をいれることもできる。使用するヒト化抗体のV領域をコードするDNA配列は、非ヒト動物由来モノクローナル抗体のCDRのアミノ酸配列とヒト抗体のFRのアミノ酸配列を結合したアミノ酸配列に対応するDNA配列として設計する。ヒト化抗体のV領域をコードするDNAは、設計したDNA配列を基に、当業者周知の方法によって作製することができる。例えば、化学合成DNA断片をリガーゼ等の酵素を用いて結合させ、設計されたヒト化抗体のV領域をコードするDNA配列の両末端の配列をコードするプライマーを用いてPCRを行い、所望の長さのDNA断片を抽出することにより得ることができる。また、使用するヒト化抗体のV領域をコードするDNAは、部位特異的変異によりCDRをコードするDNAをヒト抗体のV領域のDNAに組み込むことによっても得ることができる。部位特異的変異は、例えば、ジーンテイラーサイトダイレクティッドミュータジェネシスシステムインビトロジェン社、トランスフォーマー部位特異的突然変異誘発キットクローンテック社、サイトダイレクティッドミュータジェネシスシステムタカラバイオ社等を用いて、当該キットの説明に従うことにより行うことができる。ヒト化抗体のヒト抗体CH及びCLとしては、任意のヒト抗体のCH及びCLを用いることができる。例えば、ヒトγ1、γ2のCH及びヒトκのCLを挙げることができる。ヒト抗体のCH及びCLをコードする遺伝子としては、染色体DNA又はcDNAを用いることができる。上述の方法により得られたヒト化抗体のV領域をコードするDNAは、例えば、それぞれヒト抗体のCH及びCLをコードするDNAと結合し、動物細胞用発現ベクターに組み込むことにより、本発明のヒト化抗体を発現するベクターを作製することができる。上述のヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体の作製において使用される、ヒト化抗体の発現に使用するエンハンサー及びプロモーターとしては、免疫グロブリン遺伝子自身のエンハンサー及びプロモーター又は非免疫グロブリン用エンハンサー及びプロモーターを挙げることができる。例えば、非ヒト動物としてマウスを使用する場合、免疫グロブリン遺伝子の発現調節機構はマウスとヒトで共通であることから、J遺伝子とC遺伝子間に存在するマウス又はヒトのエンハンサー配列を含む形で組換えDNAを作製することもできる。上述のヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体の作製において使用される、動物細胞用発現ベクターとしては、例えば、pSV2-gptR.C.MulliganandP.Berg1980Science209,1422を使用することができる。上述の方法により作製した本発明のヒト化抗体のH鎖及びL鎖をコードする遺伝子は、同一のベクターに組み込まれていても良いし、異なるベクターに組み込まれていても良い。上述のヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体の作製において使用される、非ヒト動物由来モノクローナル抗体は、活性型GIPと特異的に結合する抗体であれば特に限定はないが、好ましくは、マウスモノクローナル抗体である。3ヒト抗体ヒト抗体は、例えば、ヒト抗体ファージライブラリー又はヒト抗体産生トランスジェニックマウスを利用することにより得ることができる富塚ら1997NATUREGenet.,15,146-156。ヒト抗体ファージライブラリーは、ヒトB細胞由来の様々な配列をもつ抗体遺伝子プールからVH遺伝子及びVL遺伝子をファージ遺伝子に導入することにより、ヒト抗体のFab又はscFv等を融合タンパク質として表面に提示させたファージのライブラリーである。このようなヒト抗体ファージライブラリーとしては、正常なヒトの持つ抗体のVH遺伝子及びVL遺伝子を末梢血リンパ球などからRT-PCRにより増幅し、ライブラリー化することにより得られたナイーブ非免疫ライブラリーケンブリッジアンチボディテクノロジー社;メディカルリサーチカウンセル;ダイアックス社等、ヒトB細胞内の機能的な特定の抗体遺伝子を選び、V遺伝子断片のCDR3領域などの抗原結合領域の部分を適当な長さのランダムなアミノ酸配列をコードするオリゴヌクレオチドによって置換し、ライブラリー化した合成ライブラリーバイオインベント社;クルーセル社;モルホシス社、及び、癌、自己免疫疾患又は感染症患者、あるいは、対象抗原をワクチンとして接種した人のリンパ球から作製したライブラリーである、免疫ライブラリーを挙げることができる。例えば、ナイーブヒト抗体ファージライブラリーは、以下の方法により作製することができる。人の末梢血からmRNAを調製し、イムノグロブリンのγ、μ、κ、λ鎖の定常領域に特異的なプライマーを用いて、V遺伝子のcDNAを合成し、各V遺伝子をV遺伝子ファミリーに特異的なDNAプライマーのセットを用いて合成し、それらをGly4Ser3等のリンカーペプチドをコードするリンカーDNAを用いてPCRによって連結し、scFv遺伝子を合成する。合成したscFv遺伝子を、両側にベクター導入用の制限酵素サイトを使って、pCANTAb5E等のファージミドベクターに挿入し、当該ベクターを大腸菌に形質転換し、ヘルパーファージによるレスキューを行う。ヒト抗体ファージライブラリーを利用する場合、例えば、標的となる活性型GIPを固相に固定化し、ファージ抗体ライブラリーを反応させて、非結合のファージを洗浄除去した後、結合したファージを回収することにより、所望のクローンを得ることができるパンニング。また、得られたファージを増幅させ、増幅させたライブラリーについて更にパニングを繰り返し行うことにより、得られたクローンの精度を上げることができる。得られたクローンのVH遺伝子及びVL遺伝子を解析することにより、これらの遺伝子配列を有する完全なヒト抗体を作製することもできる。ヒト抗体産生トランスジェニックマウスは、内因性免疫グロブリンIg遺伝子をノックアウトしたマウスにヒト抗体のIg遺伝子を導入したマウスである。ヒト抗体産生トランスジェニックマウスは、例えば、以下の方法により得ることができる。ヒト-マウスハイブリッド細胞を48時間コルセミド紡錘糸形成阻害剤処理することにより、1から数本の染色体が核膜に包まれた構造体である、ミクロセルを形成する。サイトカラシンB存在下で単離されたミクロセルを染色体受容細胞マウスES細胞とポリエチレングリコールにより融合し、ミクロセルハイブリッドES細胞を作製し、マウス胚へ注入する。ヒト抗体産生トランスジェニックマウスを免疫動物として、上述の抗体作製方法に準じて免疫原を免疫することにより、活性型GIPと特異的に結合する抗体を得ることができる。3.抗体断片の作製本発明の抗体の断片Fab’2、Fab’、Fab、scFv、dsFv若しくはこれらの重合体、Diabody、又は、CDRを含むペプチドは、以下の方法により作製することができる。本発明のFab’2断片は、活性型GIPと特異的に結合するIgG抗体をタンパク質分解酵素ペプシンで処理し、H鎖の234番目のアミノ酸残基で切断することにより、分子量約10万の抗原結合活性を有する抗体断片として得ることができる。また、本発明のFab’2断片は、後述のFab’をチオエーテル結合又はジスルフィド結合させることにより得ることができる。本発明のFab’断片は、上述の方法により得られた活性型GIPと特異的に結合するFab’2を還元剤であるジチオスレイトール処理して得ることができる。また、本発明のFab’断片は、本発明の活性型GIPと特異的に結合する抗体のFab’をコードするDNAを発現ベクターに挿入し、当該ベクターを宿主細胞に導入し、発現させることにより得ることができる。本発明のFab断片は、本発明の活性型GIPと特異的に結合する抗体をタンパク質分解酵素パパインで処理し、H鎖の224番目のアミノ酸残基で切断することにより、H鎖のN末端側の約半分の領域とL鎖の全領域がジスルフィド結合により結合された分子量約5万の抗原結合活性を有する抗体断片として得ることができる。また、本発明のFab断片は、本発明の活性型GIPと特異的に結合する抗体のFabをコードするDNAを発現ベクターに挿入し、当該ベクターを宿主細胞に導入し、発現させることにより得ることができる。本発明のscFvは、本発明の活性型GIPと特異的に結合する抗体のVH及びVLをコードするcDNAを取得し、これらの遺伝子の間にリンカー配列をコードするDNAを挿入し、scFvをコードするDNAを構築し、当該DNAを発現ベクターに挿入し、当該ベクターを宿主細胞に導入し、発現させることにより得ることができる。リンカーの長さは、VHとVLが会合することができる長さであれば特に限定は無いが、好ましくは10~20残基であり、より好ましくは15残基である。また、リンカーの配列は、VHとVLの二つのドメインのポリペプチド鎖の折りたたみを阻害しないものであれば特に限定は無いが、好ましくは、グリシン及び/又はセリンからなるリンカーであり、より好ましくは、GGGGSG:グリシン、S:セリン又はその繰り返し配列である。本発明のdsFvは、VH及びVL中のそれぞれ1アミノ酸残基を部位特異的突然変異によりシステイン残基に置換し、VH及びVLを当該システイン残基間のジスルフィド結合で結合させることにより得ることができる。置換するアミノ酸は、立体構造に基づき抗原結合に影響の無いアミノ酸残基であれば特に限定はない。本発明のDiabodyは、上述のscFvをコードするDNAにおいて、リンカーのアミノ酸配列が8残基以下好ましくは5残基となるように構築し、当該DNAを発現ベクターに挿入し、当該ベクターを宿主細胞に導入し、発現させることにより得ることができる。バイスペシフィックなDiabodyは、異なる2種類のscFvのVH及びVLのDNAを組み合わせてscFvを作製することにより得ることができる。本発明の、CDRを含むペプチドは、本発明の活性型GIPと特異的に結合する抗体のVH又はVLのCDRのアミノ酸配列をコードするDNAを構築し、当該DNAを発現ベクターに挿入し、当該ベクターを宿主細胞に導入し、発現させることにより得ることができる。4.測定方法等本発明の抗体等は、活性型GIPと特異的に結合することができるので、別の態様において、本発明は、活性型GIPと特異的に結合する抗体を用いた被検液中の活性型GIPの測定方法に関する。活性型GIPは、糖尿病や肥満治療薬の標的とされていることから、特に、本発明は、活性型GIPと特異的に結合する抗体を用いた、糖尿病や肥満の治療薬の奏効性評価方法に関する。本発明の方法が奏効性評価可能な治療薬としては、インクレチン、特には活性型GIPを対象とする治療薬であれば特に限定されないが、例えば、糖尿病、インスリン分泌異常、肥満、カルシウム蓄積等を対象とした治療薬を挙げることができる。よって、本発明は、糖尿病、インスリン分泌異常、肥満、及びカルシウム蓄積の治療効果、インスリン分泌促進効果、又はDPP4阻害効果の測定方法を包含する。このような本発明の方法において用いられる活性型GIPと特異的に結合する抗体は、好ましくは上述の本発明の抗体である。本発明の方法を生体外における測定により実施する場合、測定方法としては、酵素免疫測定法EIA法、簡易EIA法、酵素結合イムノソルベントアッセイ法ELISA法、ラジオイムノアッセイ法RIA法、蛍光免疫測定法FIA法等の標識化免疫測定法;ウェスタンブロッティング法等のイムノブロッティング法;金コロイド凝集法等のイムノクロマト法;イオン交換クロマトグラフィ法、アフィニティークロマトグラフィ法等のクロマトグラフィ法;比濁法TIA法;比ろう法NIA法;比色法;ラテックス凝集法LIA法;粒子計数法CIA法;化学発光測定法CLIA法、CLEIA法;沈降反応法;表面プラズモン共鳴法SPR法;レゾナントミラーディテクター法RMD法;比較干渉法等を挙げることができる。また、本発明の方法を生体内における測定により実施する場合、生体内に活性型GIPと特異的に結合する抗体を投与後、画像診断方法により診断することができる。EIA法により測定する場合、活性型GIPと特異的に結合する抗体第一抗体と被験者のサンプル中の活性型GIPとを反応させ結合させた後、結合物中の活性型GIPと標識した活性型GIPと結合する抗体第二抗体を結合させ、非結合抗体を除去後、標識物質に適した方法で測定することにより、複合体の形成を測定することができる。例えば、EIA法として、ビオチン標識抗体を用いて活性型GIPを検出する場合、被験者の体液を希釈することにより調製したサンプル又は標準物質活性型GIP、及び、ビオチン標識抗体溶液を、活性型GIPと特異的に結合する抗体を固相化した96穴プレートの各ウェルに加えて室温で反応後、各ウェルを洗浄液で洗浄し、基質液TMBを加えて室温で反応させた後、反応停止液2MHClを加え、プレートリーダーで450nmの吸光度を測定することにより測定することができる。サンプル中の活性型GIPの濃度は、標準物質で作成した検量線を利用して計算することができる。イムノクロマト法により測定する場合、サンプルを標識抗体と結合させた後、ニトロセルロース膜の毛細管現象を利用したクロマトグラフィを行い、固相化された活性型GIPと特異的に結合する抗体と結合させることにより検出することができる。なお、イムノクロマト法において、標識として金コロイドを利用することにより、固相化抗体活性型GIPと特異的に結合する抗体とサンプル/標識抗体複合体との結合を目視により確認することもできる。また、例えば、化学発光測定法としてCLIA法を用いる場合、ルミノール誘導体又はアクリジニウム誘導体により標識された活性型GIPと特異的に結合する抗体と被験者のサンプル中の活性型GIPとを反応させた後、非結合の抗体を分離した後、固相に吸着した化学発光性の標識体を発光させることにより検出することができる。画像診断により生体内における活性型GIPを測定する場合、本発明の方法は、例えば、活性型GIPと特異的に結合する抗体を投与することと、前記抗体を、画像診断装置例えば、シンチグラフィー、PET又はSPECTモダリティーを用いて前記抗体の一部以上の画像を生成させることにより、生体内における活性型GIPの存在の有無、局在、及び/又は存在量を測定することができる。本発明の試薬の投与は、局所的であってもよく、全身的であってもよい。投与方法には特に制限はなく、経口的又は非経口的に投与される。非経口的投与経路としては、皮下、腹腔内、血中静脈内、若しくは動脈内又は脊髄液への注射又は点滴等が挙げられ、好ましくは血中への投与である。具体的には、本発明の検体中における活性型GIPの測定方法は、少なくとも1つの本発明の活性型GIPと特異的に結合する抗体と検体とを接触させる工程を備える。また、好ましくは、本発明の活性型GIPの測定方法は、以下のステップを備える、a少なくとも1つの活性型GIPと特異的に結合する抗体に検体を接触させるステップ、及びb活性型GIPの、活性型GIPと特異的に結合する抗体への結合を検出して活性型GIPのレベルを測定するステップ。あるいは、本発明の検体中における活性型GIPの測定方法は、以下のステップを備えていてもよい:a少なくとも1つの活性型GIPと特異的に結合する抗体に検体を接触させるステップ、及びb活性型GIPの、活性型GIPと特異的に結合する抗体への結合を検出して検体中の活性型GIPの存在を検出するステップ。また、インクレチン、特に活性型GIPは、被験薬の治療効果の指標となり得ることから、一の態様において本発明は、下のステップを備える被験者における糖尿病や肥満等の治療薬の奏効性評価方法に関する:a少なくとも1つの活性型GIPと特異的に結合する抗体に、被験薬投与後の被験者由来の検体を接触させるステップ、b検体中の活性型GIPの、活性型GIPと特異的に結合する抗体への結合を検出して、検体中の活性型GIPのレベルを測定するステップ、並びに、c被験薬投与後における活性型GIPのレベルと被験者における被験薬の奏効性との関連付けを行うステップ。本明細書において、奏効性を評価するために、測定された活性型GIPのレベルと被験者における被験薬の奏効性との関係において用いられる関連付けをするという用語は、被験者における活性型GIPのレベル、又はレベルの変化を、対象疾患に罹患している患者又は対象疾患であろうことが知られている患者、並びに/あるいは、対象疾患ではなかった患者又は対象疾患ではないと信じられている患者における活性型GIPのレベル、又はレベルの変化と比較すること、あるいは、被験薬投与後の被験者における活性型GIPのレベルを、被験薬投与前の被験者における活性型GIPのレベルと比較することを意味する。比較対象となる活性型GIPのレベル等は、例えば、本発明の開示により、又は、既に対象疾患又はその程度が判明している患者由来の検体における活性型GIPのレベルを測定することにより、あるいは、日倹約投与前の被験者由来の検体について活性型GIPのレベルを測定することにより知ることができる。活性型GIPのレベル又はレベルの変化と対象疾患への奏効性との関連付けは、統計的分析により行うことができる。統計学的有意性は、2以上の集団を比較し、信頼区間及び/又はp値を決定することにより決定されるDowdyandWearden,StatisticsforResearch,JohnWielySons,NewYord,1983。本発明の信頼区間は、例えば、90、95、98、99、99.5、99.9又は99.99であってもよい。また、本発明のp値は、例えば、0.1、0.05、0.025、0.02、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.0002又は0.0001であってもよい。好ましくは、活性型GIPは、その存在量の変化により対象疾患に対する奏効性と関連付けることができる。また、例えば、活性型GIPのレベルについて対象疾患に対する奏効性の指標としての閾値レベル又は対象疾患への奏効性の程度の指標として各程度に対する閾値レベルを設定し、被験者由来の試料における活性型GIPのレベルを、閾値レベルと比較することにより関連付けてもよい。このような閾値レベルは、例えば、感度が、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、又は、98以上となるように設定することができる。また、閾値レベルは、特異度が、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、又は、98以上となるように設定することができる。一例において、本発明は、以下のステップを備える被験者における治療薬の奏効性評価方法に関する:a少なくとも1つの活性型GIPと特異的に結合する抗体に、被験薬投与前及び被験薬投与後の被験者由来の検体を接触させるステップ、b検体中の活性型GIPの、活性型GIPと特異的に結合する抗体への結合を検出して、検体中の活性型GIPのレベルを測定するステップ、並びに、c被験薬投与前及び被験薬投与後における活性型GIPのレベルの変化と被験者における被験薬の奏効性との関連付けを行うステップ。ここで、被験薬投与前及び投与後における活性型GIPのレベルの変化と被験者における被験薬の奏効性との関連付けを行うステップは、被験薬が糖尿病治療や抗肥満を目的とする場合、被験薬投与後の活性型GIPのレベルが高い場合又は上昇している場合に被験薬の奏効性が有ると判定することにより行うことができる。よって、一例において、本発明は、以下のステップを備える被験者における糖尿病治療薬又は抗肥満薬の奏効性評価方法であってもよい:a少なくとも1つの活性型GIPと特異的に結合する抗体に、被験薬投与前及び投与後の被験者由来の検体を接触させるステップ、b検体中の活性型GIPの、活性型GIPと特異的に結合する抗体への結合を検出して、検体中の活性型GIPのレベルを測定するステップ、並びに、c被験薬投与前のGIPのレベルと比較して、被験薬投与後の活性型GIPのレベルが上昇している場合に被験薬の奏効性が有ると判定するステップ。本発明の方法において使用する被験者由来の検体としては、バイオマーカの発現を検出することができる検体であれば特に限定されず、例えば、生検として被験者から採取した組織試料又は液体を使用することができる。使用される検体は、本発明の測定の対象となるものであれば特に限定はなく、例えば、組織、血液、血漿、血清、リンパ液、尿、漿液、髄液例えば、脳脊髄液、関節液、眼房水、涙液、唾液又はそれらの分画物若しくは処理物を挙げることができ、好ましくは血液血漿又は血清を含むである。また、本発明の方法において使用する患者由来の試料は、測定試験に先立ち前処理されたものであってもよいし、患者から採取した検体をそのまま使用してもよい。また、本発明の方法による分析は、定性的、定量的又は半定量的に行うことができる。以下、本発明をより詳細に説明するため実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。実施例1抗活性型GIP抗体の作製マウスを人工ペプチドであるYAEGTFC配列番号19とキャリアタンパク質であるウシサイクログロブリンの結合物で免疫した。免疫マウスから得られたリンパ節のリンパ球をメラノーマ細胞株X63-Ag8.653と融合させた。ヒトGIPの27番目のロイシンL27から42番目のグルタミンQ42に対応する配列である人工ペプチドCLAQKGKKNDWKHNITQ配列番号20をウサギに免疫し、血清を抗原特異精製して得られた精製IgG抗ヒトGIPCウサギポリクローナル抗体を固相し、ELISAの結果がヒトGIP1-42に対し陽性、ヒトGIP3-42に対し陰性を示すハイブリドーマ細胞の上清の抗体を選択した。幾つかの陽性クローンを限界希釈法により選択を行い、得られた単一クローン6A1Aを樹立した。6A1AのヒトGIP1-42及びヒトGIP3-42に対する反応性の違いをELISAにより検討した結果を表1に示す。表1に示される通り、6A1AはヒトGIP1-42に選択的に反応し、ヒトGIP3-42に対する交差性は極めて小さい。実施例2抗活性型GIP抗体6A1Aのサブクラスの特定MouseMonoclonalAntibodyIsotypingTestKitAbDSerotechを用いて6A1Aのサブクラスを特定した。6A1Aのサブクラスは重鎖がIgG2Aであり、軽鎖がKappaであった。実施例3サンドイッチELISAマイクロタイタープレート96穴の各穴に、0.5μgの精製抗ヒトGIPCウサギポリクローナル抗体を含有する100mMのカーボネート緩衝液pH9.5を100μL添加し、4°Cで一晩静置して該プレートをコートした。その後、プレートをPBS-Tで洗浄し、200μLの1w/vウシ血清アルブミンBSA、0.05NaN3を含むPBSを各穴に加えて、4°Cで一晩静置してブロックした。PBS-Tにより二度洗浄後、被験サンプルと標準物質であるGIP1-42を1BSAを含有するPBS-Tで段階希釈した溶液100μL/穴を、コートされたマイクロタイタープレートに加え、37°Cで1時間静置した。本試験はデュプリケートで行った。PBS-Tで4回洗浄後、100μLの西洋ワサビペルオキシダーゼHRP-結合6A1AマウスIgGFab’を各穴に添加し、4°Cで1時間静置した。PBS-Tで穴を5回洗浄後、100μLの新たに調製したテトラメチルベンジジン溶液を各穴に基質として添加し、暗室、室温で30分間静置した。100μLの1MH2SO4を添加して反応を停止させた。溶液の450nmにおける吸光度を測定した。実施例4抗活性型GIP抗体6A1Aを用いた標準曲線の作製抗ヒトGIPCウサギポリクローナル抗体を捕捉抗体として、6A1Aを検出抗体として用いELISAを構築した。ヒト活性型GIPELISAシステムの標準反応曲線は、log/logスケールで1.56から100pg/mLの範囲に亘って直線を示し、その直線性は極めて優れていたR2=0.999図2。アッセイの感度は、NCCLS法により1.2pg/mLと計算された。実施例5抗活性型GIP抗体6A1Aを用いた回収率評価及び交差反応性試験2回希釈した10FCS添加RPMI培地及びヒトEDTA血漿サンプルはあらかじめ10FCS添加RPMI培地はFCS1mLに対し20μL、また、血漿サンプルは1mLに対し20μLのDPPIVInhibitorMillipore,DPP4を添加した。それぞれのサンプルにヒトGIP1-42を終濃度が50、25、12.5pg/mLとなるよう添加し、上記のELISAシステムを用いて測定を行った。添加量に対する測定値の割合を回収率として算出した。表2に示す通り、10FCS添加RPMI培地、ヒトEDTA血漿サンプルともに、2回希釈でほぼ100の回収率であった。100,000pg/mLのヒトGIP3-42、GLP-17-36amide、GLP-2、Glucagonを活性型GIPELISAで定量したが、いずれも検出されなかった。表3に示す通り、これらペプチドに対する交差性は極めて小さい。実施例6ヒト検体を用いた活性型GIP測定試験上述したELISAシステムを用いてヒト血漿中の活性型GIPを測定した。ヒト血液検体はGLP-1保存用真空採血管P700日本ベクトンディッキンソン株式会社、366473を用いて採血した。測定結果は表5に示す通り、6A1Aを用いたヒト活性型GIPELISAシステムが血中の活性型GIP測定に必要な特異性及び感度を有することを示している。実施例7抗活性型GIP抗体6A1Aを用いた、ラット活性型GIP及びマウス活性型GIPの標準曲線の作製ヒト活性型GIPELISAと同様に、抗ヒトGIPCウサギポリクローナル抗体を捕捉抗体、6A1Aを検出抗体としてELISAを構築した。ラット活性型GIPELISAシステムの標準反応曲線は、log/logスケールで2.34から150pg/mLの範囲に亘って直線を示し図3、マウス活性型GIPELISAシステムの標準反応曲線は、log/logスケールで7.81から500pg/mLの範囲に亘って直線を示した図4、ラット及びマウス活性型GIPELISAともに、その直線性は極めて優れていたR2=0.999。アッセイの感度は、NCCLS法によりラット活性型GIP測定系は0.43pg/mL、マウス活性型GIP測定系は1.5pg/mLと計算された。実施例8抗活性型GIP抗体6A1Aを用いた回収率評価及び交差反応性試験ヒト活性型GIPELISAシステムと同様に、ラット活性型GIPELISAシステム、マウス活性型GIP測定システムそれぞれにおいて回収率評価を行った。ラット活性型GIP測定系はラットGIP1-42を75、37.5、18.8pg/mL、マウス活性型GIP測定系はマウスGIP1-42を250、125、62.5pg/mLを培地、血漿サンプルにそれぞれ添加し、測定後、回収率を算出した。表2に示す通り、2回希釈の血漿サンプルにおいて、SDラットでは83.6以上、Balb/cマウスでは93.6以上の回収率であった。実施例9空腹時及び満腹時ラットの血中の活性型GIP濃度測定活性型GIPは食物摂取の刺激により分泌されることが知られている。分泌された活性型GIPはDPP4によりN末の2アミノ酸が分解され不活化される。天然の活性型GIPに対する結合活性を確認するため、摂食後の血中活性型GIP量の増加を測定できるかを検討した。CDラット9週齢雌日本チャールズリバー株式会社8匹を絶食させた。絶食開始18時間後、半分の4匹に餌を与え、残りの4匹は採血を行った。前者の4匹は給餌開始後1時間に採血した。0.5MEDTA-2Na、アプロニチンをあらかじめ入れた注射シリンジを用い腹大動脈より採血したし、採血後速やかに血液1mLに対し10μLのDPPIVInhibitorMillipore,DPP4を添加した。混和後、冷却遠心を行い血漿分離した。血漿は測定まで-80度で保管した。上述したELISAにより、活性型GIPの測定を行った。結果を図5に示す。図からわかるように摂食前に採血した血漿に比べ、摂食後に採血した血漿中には有意に高い濃度の活性型GIPが含まれることが示された。実施例106A1Aの配列決定及び解析6A1A抗体の遺伝子配列を決定するため、重鎖及び軽鎖以下、Lcというのクローニングを行った。6A1A抗体を産生するハイブリドーマからmRNAを抽出し、cDNAを作製した。常法に従って、5RapidamplificationcDNAend5‘-RACEを行い、Hc及びLc遺伝子の5’末端の塩基配列を決定した。Hc、Lcに特異的なプライマーを使用して、それぞれの全長cDNAをクローニングした。決定されたHc及びLcの遺伝子配列は、配列表に記載の通りであった。クローニングした6A1A抗体のHc及びLc遺伝子を、pcDNA3.1Invitorogen,V790-20に組み込むことにより発現ベクターを作製し、一過性発現試験により発現を確認した。Hc発現ベクター及びLc発現ベクターの両方をCOS-1細胞ATCC,CRL-1650にトランスフェクションした。無血清のDulbeccoMEM培地株式会社免疫生物研究所、33253中で2日間培養後、培養上清を回収した。一過性発現させた6A1A抗体の遺伝子産物の結合活性及び抗原特異性を確認するため、EIA法を行った。ヒト活性型GIPを96穴プレートNalgeNuncInternationalK.K.,430341に固相化し、0.1BSAでブロッキングさせたプレートと、0.1BSAでブロッキングのみをしたプレートを作製した。6A1A抗体のHc及びLcを共発現させたCOS-1細胞培養上清を段階希釈し、各ウェルに50μL添加した。37°Cで2時間反応させた後、PBS-Tで洗浄し、400μg/mLに調整したオルトフェニレンジアミン2HClOPDSIGMA、P8787溶液100μLを添加して呈色させた。1N硫酸を100μL添加し、呈色反応を停止させた後、OD490nmを測定した。結果を表5に示す。培養上清中の6A1A抗体は、ヒト活性型GIPプレートのみと反応し、ブロッキングのみのプレートに対する反応は確認されなかった。よって、発現ベクターにより発現させた6A1A抗体が活性型GIPと特異的に結合することが示された。"