"式4の化合物:[式中、R1は水素または窒素保護基であり、R4はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩の調製方法であって、式3の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、好ましくは、式3の化合物は、式3a:式中、R1は、式3の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、まず塩基と、次いで式CO2またはR4COYの化合物式中、Yは、ハロゲンまたは-ORであり、R4およびRは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択されると反応させて、式4の化合物またはその塩を得ることを含む方法。R4がヒドロキシルであり、式3の化合物を、まず塩基と、次いで式CO2の化合物と反応させる、請求項1に記載の方法。R4がアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、式3の化合物を、まず塩基と、次いで式R4COYの化合物式中、Yはハロゲンまたは-ORであり、R4およびRは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択されると反応させる、請求項1に記載の方法。塩基が、金属水素化物;アルカリ金属アルコキシド;アミン任意選択で、アルカリ土類金属ハライドから選択される添加物の存在下で;式MRaの塩基式中、Mはアルカリ金属であり、Raはアルキルまたはアリールであ;式RcRdNMの塩基式中、RcおよびRdはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから独立に選択され、Mはアルカリ金属である;およびこれらの混合物から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。式1の化合物:[式中、R1は水素または窒素保護基であり、好ましくは、式1の化合物は、式1a:式中、R1は式1の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩の調製方法であって、式4の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、R4はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は、式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させて、式1の化合物またはその塩を得ることを含む方法。塩基が、金属水素化物;アミン;無機塩基;式MRaの塩基式中、Mはアルカリ金属であり、Raはアルキルまたはアリールである;式RcRdNMの塩基式中、RcおよびRdはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから独立に選択され、Mはアルカリ金属である;およびこれらの混合物から選択される、請求項5に記載の方法。反応が、アルカリ金属塩および任意選択で乾燥剤を添加することをさらに含む、請求項5または6に記載の方法。式1の化合物:[式中、R1は水素または窒素保護基であり、好ましくは、式1の化合物は、式1a:式中、R1は式1の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩の調製方法であって、i式4の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、R4はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は、式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、式3の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、好ましくは、式3の化合物は、式3a:式中、R1は、式3の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、まず塩基と、次いで式CO2またはR4COYの化合物式中、Yは、ハロゲンまたは-ORであり、R4およびRは、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから独立に選択されると反応させて、式4の化合物またはその塩を得ることによって、調製するステップ;およびii式4の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、R4はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は、式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させて、式1の化合物またはその塩を得るステップを含む方法。ステップiで使用される塩基が請求項4で定義された通りであり、ステップiiで使用される塩基が請求項6で定義された通りである、請求項8に記載の方法。ステップiおよびiiが、ワンポットで行われる、請求項8または9に記載の方法。R1が、t-ブトキシカルボニル、ベンゾイル、スチリル、1-ブテニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびピロリジニルメチルから選択され、R4が、t-ブチル、メチル、イソプロピル、フェニル、およびヒドロキシルから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。式4の化合物:[式中、R1は水素または窒素保護基であり、R4はヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩。R1が、t-ブトキシカルボニル、ベンゾイル、スチリル、1-ブテニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびピロリジニルメチルから選択され、R4が、t-ブチル、メチル、イソプロピル、フェニル、およびヒドロキシルから選択される、請求項12に記載の化合物。γ-アミノ-δ-ビフェニル-α-メチルアルカン酸、または酸エステルの骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグなどの、NEP阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、請求項12または13に記載の化合物の使用。NEP阻害剤が、N-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項14に記載の使用。NEP阻害剤のプロドラッグが、N-3-カルボキシル-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項15に記載の使用。請求項12または13で定義された通りの式4の化合物またはその塩の製造を含む、N-3-カルボキシル-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法。したがって、本発明の目的は、式1の化合物の、その商業的規模での製造に適している可能性のある新規な調製方法を提供することである。本明細書中で定義される式1に記載の化合物またはその塩を製造するための本発明による新規な方法は、スキーム1に要約される。すなわち、本明細書に記載の式3の化合物は、セクションAに記載の方法により式1の化合物またはその塩に変換される式中、R1は、水素または窒素保護基である。本明細書に記載の式3の化合物の調製は、例えば、WO2008/083967のサブセクションC-1の方法1中に記載されている。WO2008/083967には、本明細書に記載の式1の化合物を、NEP阻害剤またはそのプロドラッグに変換するための方法が記載されている。したがって、式1の化合物を、NEP阻害剤またはそのプロドラッグ、とりわけγ-アミノ-δ-ビフェニル-α-メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むNEP阻害剤、好ましくはN-3-カルボキシル-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸アルキルエステル、例えば、N-3-カルボキシル-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルを含むNEP阻害剤の調製における中間体として使用することができる。本発明は、全体として、次のセクションを含む。セクションA:式1の化合物の調製方法セクションB:新規な発明化合物セクションC:実施例本出願において、1つのセクションで通常的になされる説明は、そうでないことを言明しない限り、他のセクションにも適用できることに留意されたい。例えば、セクションAで与えられる式4中の残基R4に関する説明は、そうでないことを言明しない限り、式4がセクションB中に現れる場合にも適用される。本発明に記載の化合物に言及する場合、その言及は、その塩に対してもなされると解される。出発原料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の1つの形態で、またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ化合物およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。さらなる実施形態において、本発明は、また、前に定義した式4の化合物またはその塩の製造を含む、N-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法に関する。セクションA:式1の化合物の調製セクションA.1:式4の化合物の合成このセクションは、本明細書中で定義される式1の化合物の製造方法に関するものであり、ここで、本明細書中で定義される式3の化合物の式1の前記化合物への変換は、段階的に、すなわち本明細書中で定義される式4の中間体種の単離を伴う2つの別々のステップで行われる。一実施形態において、本発明は、式4の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、R4は、ヒドロキシル、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は、式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩の調製方法であって、式3の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、好ましくは、式3の化合物は、式3a:式中、R1は、式3の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、まず塩基と、次いで式CO2またはR4COYの化合物式中、Yはハロゲンまたは-ORであり、R4およびRは、独立に、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されると反応させて、式4の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。別の実施形態において、本発明は、式4の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、R4は、ヒドロキシルであり、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は、式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩の調製方法であって、式3の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、好ましくは、式3の化合物は、式3a:式中、R1は、式3の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、まず塩基と、次いで式CO2の化合物と反応させて、式4の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。本明細書に記載の式3の、好ましくは式3aの化合物の、本明細書に記載の式4の、好ましくは式4aの化合物への変換に適した塩基としては、水素化アルカリ金属例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムなどの水素化金属;アルカリ金属アルコキシド例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド;1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノンDMPUなどのアミン;式MRaの塩基[ここで、Mはアルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムであり、Raは、アルキルまたはアリールであり、例えば、MRaは、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム,tert-ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである];式RcRdNMの塩基[ここで、RcおよびRdは、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから選択され、Mはアルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムであり、例えば、RcRdNMは、リチウムビストリメチルシリルアミドLHMDS、ナトリウムビストリメチルシリルアミドNaHMDS、カリウムビストリメチルシリルアミドKHMDS、リチウムジイソプロピルアミドLDAまたはカリウムジイソプロピルアミドである];あるいはこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミンであり、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびヨウ化マグネシウムなどのハロゲン化アルカリ土類金属から選択される添加物が存在していてもよい。好ましくは、塩基は、LHMDS、リチウムジイソプロピルアミドまたは水素化ナトリウム、最も好ましくはLHMDSである。セクションA.2:式4の化合物から式1の化合物の合成別の態様において、本発明は、式1の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、好ましくは、式1の化合物は、式1a:式中、R1は、式1の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩の調製方法であって、式4の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、R4は、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は、式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択での相間移動触媒の存在下で反応させて、式1の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。本明細書に記載の式4の、好ましくは式4aの化合物の、本明細書に記載の式1の、好ましくは式1aの化合物への変換に適した塩基としては、水素化アルカリ金属例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムなどの水素化金属;アルカリ金属アルコキシド例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド;ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリンまたは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどのアミン;炭酸アルカリ金属例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基;式MRaの塩基[ここで、Mはアルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムであり、Raはアルキルまたはアリールであり、例えば、MRaは、メチルリチウム、n-ブチルリチウム,sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである];式RcRdNMの塩基[ここで、RcおよびRdは、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから選択され、Mはアルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムであり、例えば、RcRdNMは、リチウムビストリメチルシリルアミドLHMDS、ナトリウムビストリメチルシリルアミドNaHMDS、カリウムビストリメチルシリルアミドKHMDS、リチウムジイソプロピルアミドLDAまたはカリウムジイソプロピルアミドである];あるいはこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、式4の化合物好ましくは、式4の化合物は式4aの化合物であるの前記の式1の化合物への変換は、塩基、およびLiClなどのアルカリ金属塩の存在下で行われる。より好ましくは、この変換は、塩基、LiClなどのアルカリ金属塩、およびモレキュラーシーブ、硫酸アルカリ金属例えば、硫酸ナトリウムもしくは硫酸アルカリ土類金属例えば、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤の存在下で行われる。セクションA.2.式3の化合物から式1の化合物の合成別の実施形態において、本発明は、式1の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、好ましくは、式1の化合物は、式1a:式中、R1は、式1の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩の調製方法であって、i式4の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、R4は、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は、式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、式3の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、好ましくは、式3の化合物は、式3a:式中、R1は、式3の化合物について定義された通りであるを有する]またはその塩を、まず塩基と、次いで式CO2またはR4COYの化合物式中、Yは、ハロゲンまたは-ORであり、R4およびRは、独立に、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択されると反応させて、式4の化合物またはその塩を得ることによって、調製するステップ;およびii式4の化合物[式中、R1は水素または窒素保護基であり、R4は、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択での相間移動触媒の存在下で反応させて、式1の化合物またはその塩を得るステップを含む方法に関する。別の態様において、本発明は、ステップiおよびiiがワンポット法で行われ、したがって式4の化合物の単離および/または精製を含まない、式3の化合物を式1の化合物に変換するための前記方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、式1の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、好ましくは、式1の化合物は、式1a:式中、R1は、式1の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩の調製方法であって、i式4の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、R4はヒドロキシルであり、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は、式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩を、式3の化合物:[式中、R1は、水素または窒素保護基であり、好ましくは、式3の化合物は、式3a:式中、R1は、式3の化合物について定義された通りであるを有する]またはその塩を、まず塩基と、次いで式CO2の化合物と反応させることによって、調製するステップ、およびii式4の化合物:[式中、R1は水素または窒素保護基であり、R4はヒドロキシルであり、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は式4について定義した通りであるを有する]またはその塩を、塩基およびホルムアルデヒドと、任意選択での相間移動触媒の存在下で反応させて、式1の化合物またはその塩を得るステップを含む方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、ステップiおよびiiがワンポット法で行われ、したがって式4の化合物の単離および/または精製を含まない、式3の化合物を式1の化合物に変換するための前記方法に関する。前記実施形態のステップiに適した塩基は、セクションA.1に記載のものである。前記実施形態のステップiiに適した塩基は、セクションA.2に記載のものである。好ましくは、前記実施形態のステップiiは、塩基、およびLiClなどのアルカリ金属塩の存在下で行われる。より好ましくは、この変換は、塩基、LiClなどのアルカリ金属塩、およびモレキュラーシーブ、硫酸アルカリ金属例えば、硫酸ナトリウムもしくは硫酸アルカリ土類金属例えば、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤の存在下で行われる。セクションB:式4の化合物:[式中、R1は水素または窒素保護基であり、R4は、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、好ましくは、式4の化合物は、式4a:式中、R1およびR4は、式4の化合物について定義した通りであるを有する]またはその塩。一般用語前におよび以下で使用される一般的定義は、異なって定義されない限り、次の意味を有する:用語窒素保護基は、窒素官能基、好ましくはアミンおよび/またはアミド官能基を可逆的に保護する能力のある任意の基を包含する。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および/またはアミド保護基である。適切な窒素保護基は、ペプチド化学において通常的に使用され、J.F.W.McOmie、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、PlenumPress、LondonandNewYork、1973年;P.G.M.WutsおよびT.W.Greene、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、Wiley、ニュージャージー州、2007年;ThePeptides第3巻E.GrossおよびJ.Meienhofer編、AcademicPress、LondonおよびNewYork、1981年;およびMethodenderorganischenChemieMethodsofOrganicChemistry、HoubenWeyl、第4版、15/1巻、GeorgThiemeVerlag、Stuttgart、1974年などの標準的参考著作の関連章中に記載されている。好ましい窒素保護基は、一般に、非置換または置換のC1~C6-アルキル、好ましくはC1~C4-アルキル、より好ましくはC1~C2-アルキル、最も好ましくはC1-アルキル、非置換または置換のC2~4アルケニルここで、C1~C6アルキルおよびC2~4アルケニルは、トリアルキルシリルC1~C7-アルコキシ例えば、トリメチルシリルエトキシ、アリール好ましくはフェニル、または複素環式基好ましくはピロリジニルでモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよく、ここで、アリール環または複素環式基は非置換であるか、あるいは例えばC1~C7-アルキル、ヒドロキシ、C1~C7-アルコキシ、C2~C8-アルカノイル-オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3からなる群から選択される1つまたは複数、例えば2つまたは3つの残基で置換されていてもよい;アリール-C1~C2-アルコキシカルボニル好ましくは、フェニル-C1~C2-アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル;C1~10アルケニルオキシカルボニル;C1~6アルキルカルボニル例えば、アセチルまたはピバロイル;C6~10アリールカルボニル;C1~6アルコキシカルボニル例えば、t-ブトキシカルボニル;C6~10アリールC1~6アルコキシカルボニル;アリルまたはシンナミル;スルホニルまたはスルフェニル;スクシンイミジル基;シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル例えば、トリエチルシリルを包含する。好ましい窒素保護基の例が、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニルCbz、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルFmoc、ベンジルオキシメチルBOM、ピバロイルオキシメチルPOM、トリクロロエトキシカルボニルTroc、1-アダマンチルオキシカルボニルAdoc、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリルTES、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリエトキシメチルSEM、t-ブトキシカルボニルBOC、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、フェニルメチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルCbz、トリエチルシリルTES、トリメチルシリエトキシメチルSEM、t-ブトキシカルボニルBOC、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。より好ましい窒素保護基の例が、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンゾイル、スチリル、1-ブテニル、ベンジル、p-メトキシベンジルPMB、およびピロリジニルメチルである。シリルは、本明細書中で使用する場合、式-SiR11R12R13による基ここで、R11、R12およびR13は、互いに独立に、アルキルまたはアリールであるを指す。R11、R12およびR13についての好ましい例が、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、フェニル、またはフェニル-C1~4アルキルである。アルキルは、基または基の一部として定義され、直鎖または分枝1回、または望ましくかつ可能なら、複数回の炭素鎖であり、特にC1~C7-アルキル、好ましくはC1~C4-アルキルである。用語C1~C7-は、最大で7まで7を含む、特に最大で4まで4を含むの炭素原子を含む部分を規定し、前記部分は、分枝1回または複数回または直鎖であり末端または非末端炭素を介して結合されている。シクロアルキルは、例えば、C3~C7-シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。アルコキシは、例えば、C1~C7-アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシであり、また、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびヘプチルオキシ基を包含する。C1~C4アルコキシが好ましい。アルカノイルは、例えば、C2~C8-アルカノイルであり、例えば、アセチル[-C=OMe]、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。C2~C5-アルカノイル、特にアセチルが好ましい。ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである。ハロアルキルは、例えば、ハロ-C1~C7アルキルであり、とりわけ、トリフルオロメチル、1,1,2-トリフルオロ-2-クロロエチル、またはクロロメチルなどのハロ-C1~C4アルキルである。好ましいハロ-C1~C7アルキルは、トリフルオロメチルである。アルケニルは、二重結合を含み、かつ好ましくは2~12個の炭素原子、特に好ましくは2~10個の炭素原子を含む線状または分枝のアルキルでよい。とりわけ好ましいのは、線状のC2~4アルケニルである。アルキル基の例の一部が、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシル、およびエイコシルの異性体であり、そのそれぞれが二重結合を含む。特に好ましいのはアリルである。アルキレンは、C1~7アルキルから誘導される二価の基であり、特にC2~C7-アルキレンまたはC2~C7-アルキレンであり、任意選択で、1つまたは複数、例えば3つまでのO、NR14またはSによって割り込まれていてもよく、ここで、R14はアルキルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、例えばC1~C7-アルキル、C1~C7-アルコキシ-C1~C7-アルキル、またはC1~C7-アルコキシから独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。アルケニレンは、C2~7アルケニルから誘導される二価の基であり、1つまたは複数、例えば3つまでのO、NR14またはSによって割り込まれていてもよく、ここで、R14はアルキルであり、非置換であるか、あるいは、アルキレンについて上で言及した置換基から好ましくは独立に選択される1つまたは複数の、例えば3つまでの置換基で置換されていてもよい。基または基の一部であるアリールは、例えば、C6~10アリールであり、好ましくは単環式または多環式の、特に単環式、二環式または三環式の6~10個の炭素原子を有するアリール部分、好ましくはフェニルであり、それらは、非置換であるか、あるいは、例えば、C1~C7-アルキル、C1~C7-アルコキシ-C1~C7-アルキルまたはC1~C7-アルコキシから独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。用語アリールアルキルは、アリール-C1~C7-アルキルここで、アリールは、本明細書中で定義される通りであり、例えばベンジルであるを指す。用語カルボキシルは、-CO2Hを指す。アリールオキシは、アリール-O-ここで、アリールは前に定義した通りであるを指す。非置換または置換ヘテロシクリルは、単環式または多環式の、好ましくは単環式、二環式または三環式の、最も好ましくは単環式の不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、該環系は、好ましくは3~14個より好ましくは5~14個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、硫黄、S=OまたはS-=O2から独立に選択される1つまたは複数の、好ましくは1~4個のヘテロ原子を有し、非置換であるか、あるいはハロ、C1~C7-アルキル、ハロ-C1~C7-アルキル、C1~C7-アルコキシ、ハロ-C1~C7-アルコキシトリフルオロメトキシなどおよびC1~C7-アルコキシ-C1~C7-アルコキシからなる群から選択される好ましい置換基から好ましくは独立に選択される1つまたは複数、例えば3個までの置換基で置換されている。ヘテロシクリルが芳香族環系である場合、それはヘテロアリールとも呼ばれる。アセチルは、-C=OC1~C7アルキル、好ましくは-C=OMeである。スルホニルは、非置換または置換のC1~C7-アルキルスルホニルメチルスルホニルなど、非置換または置換のフェニルまたはナフチル-C1~C7-アルキルスルホニルフェニル-メタンスルホニルなど、あるいは非置換または置換のフェニル-もしくはナフチル-スルホニルであり、ここで、1つを超える置換基、例えば1~3個の置換基が存在するなら、該置換基は、シアノ、ハロ、ハロ-C1~C7アルキル、ハロ-C1~C7-アルキルオキシ-、およびC1~C7-アルキルオキシから独立に選択される。特に好ましいのは、C1~C7-アルキルスルホニルメチルスルホニルなど、およびフェニル-またはナフチル-C1~C7-アルキルスルホニルフェニルメタンスルホニルなどである。スルフェニルは、非置換または置換のC6~10アリール-C1~C7-アルキルスルフェニル、あるいは非置換または置換のC6~10アリールスルフェニルであり、ここで、1つを超える置換基、例えば1~4個の置換基が存在するなら、該置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ-C1~C7アルキルおよびC1~C7-アルキルオキシから独立に選択される。用語キラルは、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできない性質を有する分子を指し、一方、用語非キラルは、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできる分子を指す。用語互変異性体は、詳細には、本発明の化合物のピロリジン-2-オン部分のエノール型互変異性体を指す。さらに、用語互変異性体は、また、詳細には、本発明の化合物のアルデヒド型互変異性体、例えば式6の化合物を指し、ここで、このような化合物は、エノールまたはアルデヒド型のどちらか、またはその混合物の状態で存在することができる。本出願の式において、sp3炭素に付いた記号は、結合の立体化学が規定されていない共有結合を表す。このことは、sp3炭素に付いた記号が、S配置およびR配置のそれぞれのキラル中心を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、エナンチオマーの混合物ラセミ化合物などは本発明に包含される。本出願の式において、sp2炭素に付いた記号は、結合の立体化学または幾何学的配置が規定されていない共有結合を表す。このことは、sp2炭素に付いた記号が、シスZ配置およびトランスE配置のそれぞれの二重結合を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、二重結合異性体の混合物は本発明に包含される。本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を所持することができる。好ましい絶対配置は、本明細書中で具体的に指摘される。本出願の式において、sp3炭素に付いた記号は、絶対的な立体化学、RまたはSのどちらかを示す。本出願の式において、sp3炭素に付いた記号は、絶対的な立体化学、RまたはSのどちらかを示す。本出願の式において、記号は、sp3炭素-sp3炭素またはsp2炭素-sp2炭素の結合を示す。塩は、特に薬学的に許容される塩、または一般には、本明細書中で言及される任意の中間体の塩であり、ここで、塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために排除されることはない。それらの塩は、塩基性または酸性の基などの塩形成基が存在する場合に形成することができ、例えばpHが4~10の範囲の水溶液中で少なくとも部分的に解離した形態で存在することができ、あるいは特に固体形態で、特に結晶性形態で単離することができる。このような塩は、例えば、塩基性窒素原子例えば、イミノまたはアミノをもつ本明細書中で言及される化合物または任意の中間体から、好ましくは有機または無機の酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸塩酸など、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸グルタミン酸またはアスパラギン酸など、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン-もしくはエタン-スルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル、N-エチルもしくはN-プロピル-スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸アスコルビン酸などである。負に帯電した基カルボキシまたはスルホなどの存在下では、塩基を用いて、塩を、例えば、金属またはアンモニウム塩を、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩を、あるいはアンモニア、または第3級モノアミン例えばトリエチルアミンもしくはトリ2-ヒドロキシエチルアミン、または複素環式塩基、例えばN-エチル-ピペリジンもしくはN,N-ジメチルピペラジンなどの適切な有機アミンとのアンモニウム塩を形成することもできる。塩基性基および酸性基が同一分子中に存在する場合、本明細書中で言及される任意の中間体も内部塩を形成することができる。本明細書中で言及される任意の中間体を単離または精製するために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。化合物と、遊離形態およびそれらの塩の形態の中間体例えば、化合物またはその塩の精製または同定において中間体として使用できる塩を含むとの間の密接な関係を考慮すると、化合物、出発原料および中間体への言及は、これまでおよびこれから、その1種または複数の塩、あるいは対応する遊離化合物、中間体または出発原料、およびその1種または複数の塩も指すと理解されるべきであり、そのそれぞれは、適切かつ得策で、かつそうでないことが明確に言及されていないなら、任意の溶媒和物または任意の1種または複数のこれらを含むと解釈される。異なる結晶形が、入手可能である可能性があり、それらも包含される。複数の形態が、化合物、出発原料、中間体、塩、医薬調合物、疾患、障害などに関して使用される場合、このことは、1種好ましくはまたは複数の単一化合物群、塩群、医薬調合物群、疾患群、障害群などを意味すると解釈され、単数または不定冠詞a、anを使用する場合、これは、複数を排除することを意図せず、好ましくは単に1つを意味する。本発明による任意のラクタムここで、R1は水素であるまたはその塩を、当技術分野で公知の有機化学の標準的方法により、とりわけ、J.F.W.McOmie、ProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPress、LondonandNewYork、1973年;P.G.M.WutsおよびT.W.Greene、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、Wiley、ニュージャージー州、2007年;およびRichardC.Larock、ComprehensiveOrganicTransformation:AGuidetoFunctionalGroupPreparations第2版、Wiley-VCHVerlagGmbH、2000年;とりわけこれらの関連章中に記載の、窒素の通常的な保護方法を参照して、対応する保護されたラクタムここで、R1は前に定義した通りの窒素保護基であるまたはその塩に変換することができる。同様に、本発明による任意のラクタムここで、R1は窒素保護基であるまたはその塩を、当技術分野で公知の有機化学の標準的方法により、とりわけ上で言及した書籍中に、とりわけ関連セクション中に記載の窒素の通常的な保護方法を参照して、対応するラクタムここで、R1は水素であるまたはその塩に変換することができる。用語ワンポットまたはワンポット法は、一連の反応において、各反応生成物が、単離および/または精製なしに次の反応に提供されることを意味する。用語精製は、本明細書中で使用する場合、とりわけ、結晶化、カラムクロマトグラフィー、または蒸留に関連する。本明細書で定義されるワンポット法は、単一反応容器中で行われる一連の反応のみならず、単離および/または精製なしに複数の反応容器中で例えば、1つの容器から他の容器に反応混合物を移送することによって行われる一連の反応をも包含する。好ましくは、ワンポット法は、単一の反応容器中で行われる。用語ホルムアルデヒドは、本明細書中で使用する場合、モノマー性ホルムアルデヒド、およびホルムアルデヒドに容易に変換される任意のホルムアルデヒド供給源を包含すると解釈される。例えばホルムアルデヒドは、本明細書中で使用する場合、そのモノマー性形態のホルムアルデヒド、およびその種々のアセタール、ヘミアセタール、および例えばパラホルムアルデヒドなどの低分子量オリゴマーを包含する。用語相間移動触媒は、本明細書中で使用する場合、異なる相例えば、非混和性液体または固体と液体中に配置される化学種間の反応速度を、反応物の1種、最も一般的にはアニオンを、界面を横切って他の相中に抽出することによって増大させる、触媒量の化学薬剤を指す。これらの触媒としては、第4級アンモニウムまたはホスホニウム塩例えば、そのアルキルが同一でも異なっていてもよい、テトラアルキルアンモニウム塩、あるいは無機カチオンを錯化する薬剤例えば、クラウンエーテルまたはその他のクリプタンドが挙げられる。触媒カチオンは、反応中に消費されないが、アニオン交換が起こる。詳細には、本発明により使用される適切な相間移動触媒は、第4級アンモニウム塩、例えば、式RmRnRlRkNXここで、RmRnRlRkは、同一または異なるアルキルであり、Xはハロ例えば、クロリド、ブロミド、ヨージドまたはヒドロキシドであり、例えば、テトラ-n-ブチルアンモニウムヒドロキシドである。用語プロドラッグは、本明細書中で使用する場合、例えば、A.C.S.SymposiumSeriesの14巻、T.HiguchiおよびV.Stella、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、;EdwardB.Roche編BioreversibleCarriersinDrugDesign米国薬学会およびPergamonPress、1987年;H.Bundgaard編、DesignofProdrugsElsevier、1985年;およびJudkinsら、SyntheticCommunications、2623巻、4351~4367頁1996年;およびTheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction第2版、RBSilverman特に第8章、497~557頁、ElsevierAcademicPress、2004年中に記載のように、例えば血液中での加水分解によってインビボで親化合物に変換される化合物を特に表す。したがって、プロドラッグは、その可逆性誘導体に変換されている官能基を有する薬物を包含する。典型的には、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変換される。例として次のものを挙げることができる:プロドラッグは、また、酸化または還元反応によって活性薬物に変換可能な化合物を含む。例としては次のものが挙げられる:酸化的活性化N-およびO-脱アルキル化酸化的脱アミノ化N-酸化エポキシ化還元的活性化アゾ還元スルホキシド還元ジスルフィド還元生体内還元的アルキル化ニトロ還元。上記反応および/または反応ステップのそれぞれを、γ-アミノ-δ-ビフェニル-α-メチルアルカン酸またはアルキルエステルなどの酸エステルの骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグなどのNEP阻害剤またはそのプロドラッグを調製するための方法において、個別的にまたは組み合わせて使用することができる。詳細には、NEP阻害剤は、N-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸またはその塩、あるいはそのプロドラッグである。上で記載したように、WO2008/083967には、本明細書に記載の式1の化合物をNEP阻害剤またはそのプロドラッグに変換するための方法が記載されている。セクションC:実施例以下の実施例は、その範囲を限定することなしに本発明を例示するのに役立ち、一方、それらは、他方で、反応ステップ、中間体、および/または本発明の方法の好ましい実施形態を表す。列挙するNMRデータにおいて、以下の省略形:s;単一線、d;二重線、t;三重線、q;四重線、quint;五重線、m;多重線を使用できる。S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-4-メトキシ-ベンジル-ピロリジン-2-オン3a、R1=p-メトキシベンジルN2下で、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H36g、143ミリモルと400mLの乾燥ジメチルホルムアミドとの混合物に、水素化ナトリウム55、6.9g、158ミリモルを室温で添加し、次いで、4-メトキシベンジルクロリド24.7g、158ミリモルを添加する。反応混合物を55°Cまで加熱し、3時間撹拌する。室温まで冷却し、5mLの酢酸を添加し、さらに15分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミドを除去する。残留物を400mLの酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、残留物を100mLのtert-ブチルメチルエーテルに再溶解し、0°Cまで冷却し、5時間撹拌し、濾過、乾燥して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-4-メトキシベンジル-ピロリジン-2-オン3a、R1=p-メトキシベンジルを得る。1HNMR178190228259305380398505680~740HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分90B;10分95B;15分95B。流速:0.7mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:12.5分3a、R1=p-メトキシベンジル。S-1-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=ベンゾイルS-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H10g、40ミリモルとトリエチルアミン16.6mL、120ミリモルとの混合物を60°Cに加熱し、塩化ベンゾイル8.5g、60ミリモルを1時間にわたって添加し、さらに4時間後に、クエン酸水溶液100mLの水中に23.7gを添加し、水層をトルエンで洗浄する。有機部分を合わせ、水で洗浄し、混合物を真空で濃縮し、tert-ブチルメチルエーテルに再溶解し、氷水浴中で冷却し、4時間撹拌し、濾過して、S-1-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=ベンゾイルを得る。1HNMR194213220223271296438720~810HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分90B;10分95B;15分95B。流速:0.7mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:13.0分3a、R1=ベンゾイル。S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリル方法1S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H10.0g、39.8ミリモルを100mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、フェニルアセトアルデヒド5.3g、39.8ミリモルおよびP2O56.2g、43.8ミリモルを逐次的に添加し、反応混合物を12時間還流する。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を10重炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をtert-ブチルメチルエーテルから再結晶して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリルを得る。1HNMR211216229295310437610721~765方法2S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H10.0g、39.8ミリモルを40mLの無水トルエンに溶解し、フェニルアセトアルデヒド5.3g、39.8ミリモルおよびTsOHH2O0.2g、1ミリモルを添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、反応混合物を窒素雰囲気下で12時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、100mLの酢酸エチルを添加し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、続いてNa2SO3溶液および食塩水で洗浄し、次いで、有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例2の方法1に記載の通りである。方法3S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H50.2g、200ミリモルを150mLのp-キシレンに溶解し、フェニルアセトアルデヒド26.4g、220ミリモルおよびTsOHH2O0.4g、2ミリモルを添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、0°Cで1時間撹拌し、次いで濾過し、ケーキを冷却したtert-ブチルメチルエーテルで3回3×20mL洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体としてS-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例2の方法1に記載の通りである。方法4S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H5.02g、20ミリモルを50mLのトルエンに溶解し、フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール3.77g、22ミリモルおよびTsOHH2O0.1g、0.5ミリモルを添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、50mLの酢酸エチルを添加し、10分間撹拌して澄明溶液を得て、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Na2SO3飽和水溶液、および食塩水で洗浄し、有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてS-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例2の方法1に記載の通りである。方法5S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H5.02g、20ミリモルを50mLのトルエンに溶解し、フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール3.77g、22ミリモルおよびPPTS0.13g、0.5ミリモルを添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、50mLの酢酸エチルを添加し、10分間撹拌して澄明溶液を得て、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Na2SO3飽和水溶液、および食塩水で洗浄し、有機相を無水NaSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてS-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例2の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1~6カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速:1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:12.3分3a、R1=スチリル。S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン3a、R1=1-ブテニル方法1S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H10.0g、39.8ミリモルを100mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、ブチルアルデヒド2.9g、39.8ミリモルおよび五酸化リン6.2g、43.2ミリモルを逐次的に添加し、反応混合物を12時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を10炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて食塩水で洗浄する。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル=10:1で精製して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=1-ブテニルを得る。1HNMR107212220235295313414527685714~751方法2S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H5.02g、20ミリモルを50mLのトルエンに溶解し、ブチルアルデヒド1.44g、20ミリモルおよびTsOHH2O50mg、0.3ミリモルを添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、50mLのトルエンを添加し、10分間撹拌して、澄明溶液を得て、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Na2SO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン3a、R1=1-ブテニルを得る。分光データは実施例4の方法1に記載の通りである。方法3S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H5.02g、20ミリモルを50mLのトルエンに溶解し、ブチルアルデヒド1.44g、20ミリモルおよびBF3-Et2O0.5mLを添加する。反応フラスコにディーンスターク分水器およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、50mLのトルエンを添加し、10分間撹拌して澄明液を得て、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Na2SO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン3a、R1=1-ブテニルを得る。分光データは実施例4の方法1に記載の通りである。方法4S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H5.0g、20ミリモルを50mLのテトラヒドロフランに溶解し、ブチルアルデヒドジエチルアセタール3.2g、22ミリモルおよびPPTS215mg、1ミリモルを添加する。反応フラスコに、反応中に生じるエタノールを除去するための蒸留装置およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、50mLのトルエンを添加し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Na2SO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン3a、R1=1-ブテニルを得る。分光データは実施例4の方法1に記載の通りである。方法5S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=H5.0g、20ミリモルを50mLのトルエンに溶解し、ブチルアルデヒドジエチルアセタール3.2g、22ミリモルおよびPPTS215mg、1ミリモルを添加する。反応フラスコに、反応中に生じるエタノールを除去するための蒸留装置およびコンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で一夜加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、50mLのトルエンを添加し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、Na2SO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン3a、R1=1-ブテニルを得る。分光データは実施例4の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1~5カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速:1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:9.5分3a、R1=1-ブテニル。3R/S-ベンゾイル-5S-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニル方法1N2下で、HMDS24.2g、0.15モルと300mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にn-ブチルリチウム56mL、2.5M/ヘキサン、0.14モルを添加し、生じた混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル35.1g、0.1モルと50mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を-10°Cで添加し、約30分後に、反応混合物にn-ブチルリチウム40mL、2.5M/ヘキサン、0.1モルを-10°Cで添加し、生じる混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル15.5g、0.11モルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を100mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル200mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルを得る。3S,5R:3R,5Rの比率はHPLCで測定すると70:30である。1HNMR1523205260296313421453710~810方法2N2下で、ジイソプロピルアミン0.71g、7ミリモルと20mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、n-ブチルリチウム2.4mL、2.5M/ヘキサン、6ミリモルを-10°Cで添加し、次いで、生じる混合物を-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル1.76g、5ミリモルと5mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を-10°Cで添加し、約30分後に、反応混合物にn-ブチルリチウム2mL、2.5M/ヘキサン、5ミリモルを-10°Cで添加し、生じた混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル0.77g、5.5ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保った後、反応混合物を、100mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルを得る。3S,5R:3R,5Rの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは実施例5の方法1に記載の通りである。方法3N2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル21.06g、60ミリモルと150mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にLHMDS132mL、1.0M/テトラヒドロフラン、132ミリモルを-10°Cで添加し、生じた混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル9.28g、66ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保った後、反応混合物を、50mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル100mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルを得る。3S,5R:3R,5Rの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは実施例5の方法1に記載の通りである。方法4N2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル1.4g、4ミリモルを4mLのトルエンに溶解し、加熱還流し、水素化ナトリウム55/鉱油、0.23g、5.2ミリモルを添加し、還流下に2時間撹拌し、次いで反応混合物に塩化ベンゾイル0.62g、4.4ミリモルを添加し、生じた混合物を、次いで還流下に2時間撹拌する。反応混合物を5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、有機相を濃縮乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタン=1/2で精製して、R/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルを得る。3S,5R:3R,5Rの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは実施例5の方法1に記載の通りである。方法5N2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル10g、28.49ミリモルのTHF56mL溶液に、MgCl22.56g、28.49ミリモルおよびトリエチルアミン8.63g、85.47ミリモルを添加する。混合物を5°Cまで冷却し、10分間撹拌し、次いで塩化ベンゾイル6.40g、45.58ミリモルを滴下添加する。反応混合物を5°Cで1時間撹拌し、次いで温度を10°Cまで上昇させる。15時間撹拌した後、20mLの水、続いてH3PO412.0gの水20mL溶液を添加する。次いで水相を除去し、有機相を食塩水40mLで2回洗浄し、有機抽出物を真空下で濃縮して、R/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルを得る。3S,5R:3R,5Rの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは実施例5の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1~5カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速:1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:10.3分3S,5R-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニル10.5分3R,5R-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニル9.2分3a、R1=t-ブトキシカルボニルR/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン4a、R1=ピロリジニルメチル、R4=フェニル方法1N2下で、20mLのトルエン中のS-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=ピロリジニルメチル6.68g、20ミリモルと安息香酸メチルエステル3.0g、22ミリモルとの混合物を加熱還流し、水素化ナトリウム55/鉱油、1.14g、26ミリモルを添加し、還流下に一夜撹拌する。反応混合物を、20mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。有機相を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタン=1/1で精製して、R/S-3-ベンゾイル-R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン4a、R1=ピロリジニルメチル、R4=フェニルを得た。3S,5Rと3R,5Rとの比率はHPLCで測定すると60:40である。1HNMR168198223251265315267292373378720800方法2N2下で、4mLのジメチルホルムアミド中のS-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=ピロリジニルメチル1.34g、4ミリモルと安息香酸メチルエステル0.6g、4.4ミリモルとの混合物を20°Cで撹拌し、水素化ナトリウム55/鉱油、0.23g、5.2ミリモルを添加し、110°Cで一夜撹拌する。反応混合物を、5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液および10mLの酢酸エチルで希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、有機相を濃縮乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタン=1/1で精製して、R/S-3-ベンゾイル-R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン4a、R1=ピロリジニルメチル、R4=フェニルを得る。3S,5Rと3R,5Rとの比率はHPLCで測定すると60:40である。分光データは実施例6の方法1に記載の通りである。方法3N2下で、4mLのジメチルホルムアミド中のS-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=ピロリジニルメチル1.34g、4ミリモルとDMPU0.56g、4.4ミリモルと安息香酸メチルエステル0.6g、4.4ミリモルとの混合物を20°Cで撹拌し、水素化ナトリウム55/鉱油、0.23g、5.2ミリモルを添加し、110°Cで3時間撹拌する。反応混合物を、5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液および10mLの酢酸エチルで希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、有機相を濃縮乾固する。残留物をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタン=1/1で精製して、R/S-3-ベンゾイル-R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン4a、R1=ピロリジニルメチル、R4=フェニルを得る。3S,5Rと3R,5Rとの比率はHPLCで測定すると60:40である。分光データは実施例6の方法1に記載の通りである。方法4N2下で、4mLのトルエン中のS-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=ピロリジニルメチル1.34g、4ミリモルとDMPU0.56g、4.4ミリモルと安息香酸メチルエステル0.6g、4.4ミリモルとの混合物を20°Cで撹拌し、水素化ナトリウム55/鉱油、0.23g、5.2ミリモルを添加し、60°Cで3時間撹拌する。反応混合物を、5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液および10mLの酢酸エチルで希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。有機相を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタン=1/1で精製して、R/S-3-ベンゾイル-R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン4a、R1=ピロリジニルメチル、R4=フェニルを得る。3S,5Rと3R,5Rとの比率はHPLCで測定すると60:40である。分光データは実施例6の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1~4カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;10分95B;15分95B。流速:0.7mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:8.6分3S,5R-4、R1=ピロリジニルメチル、R4=フェニル8.8分3R,5R-4、R1=ピロリジニルメチル、R4=フェニル7.5分3a、R1=ピロリジニルメチル3R/S-ベンゾイル-5S-ビフェニル-4-イルメチル-1-4-メトキシ-ベンジル-ピロリジン-2-オン4a、R1=p-メトキシベンジル、R4=フェニル水素化ナトリウム150mg、55/鉱油、3.75ミリモルのトルエン1mL懸濁液に、5S-ビフェニル-4-イルメチル-1-4-メトキシベンジルピロリジン-2-オン3a、R1=p-メトキシベンジル694mg、1.86ミリモル、続いて安息香酸メチルエステル253mg、1.86ミリモルを添加し、生じた混合物を、次いで130°Cで9時間加熱する。室温まで冷却した後、NH4Cl飽和水溶液、5mL、続いて酢酸エチル3mLを添加する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮して、3R/S-ベンゾイル-5S-ビフェニル-4-イルメチル-1-4-メトキシベンジルピロリジン-2-オン4a、R1=p-メトキシベンジル、R4=フェニルを3S,5Rと3R,5Rジアステレオマーとの混合物として得るHPLCで測定すると50:40。1HNMR182208225270300326373400410420452494509686~810MS476HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:10.0分3S,5R-4、R1=p-メトキシベンジル、R4=フェニル10.1分3R,5S-4a、R1=p-メトキシベンジル、R4=フェニル8.8分3a、R1=p-メトキシベンジルS-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=ベンジル方法1S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリル50.0g、141.7ミリモルをN2下で140mLの無水トルエンに加熱溶解し、水素化ナトリウム8.04g、184.2ミリモルを分割添加し、この温度で10分間撹拌し、次いで安息香酸メチルを滴下添加し、6時間還流し、室温まで冷却し、NH4Cl飽和水溶液で反応を止め、有機相を分離し、トルエン100mL×3で抽出する。合わせた有機抽出物を、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニルを得る。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると70:30である。1HNMR235326374432621721~780方法2S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリル10.0g、28.3ミリモルをN2下で30mLの無水トルエンに加熱溶解し、MeONa1.99g、36.8ミリモルを一度に添加し、この温度で10分間撹拌し、次いで安息香酸メチルを滴下添加し、一夜還流し、室温まで冷却し、NH4Cl飽和水溶液で反応を止め、有機相を分離し、トルエン15mL×3で抽出する。合わせた有機抽出物を、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニルを得る。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは、実施例8の方法1に記載の通りである。方法3S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリル1.00g、2.8ミリモルをN2下で3mLの無水トルエンに加熱溶解し、t-BuOK0.43g、3.7ミリモルを一度に添加し、この温度で10分間撹拌し、次いで安息香酸メチルを滴下添加し、反応混合物を一夜還流し、室温まで冷却し、NH4Cl飽和水溶液で反応を止め、有機相を分離し、トルエン30mL×3で抽出する。合わせた有機抽出物を、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニルを得る。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは、実施例8の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1~3カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:10.7分3S,5S-4、R1=スチリル、R4=フェニル11.0分3R,5S-4、R1=スチリル、R4=フェニル12.3分3a、R1=スチリルS-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン4a、R1=1-ブテニル、R4=フェニル水素化ナトリウム2.03g、46.4ミリモルを、40mLの無水トルエンに懸濁し、窒素雰囲気下で加熱還流し、無水トルエン中のS-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン3a、R1=1-ブテニル11.02g、35,67ミリモルと安息香酸メチル4.86g、35.67ミリモルとの混合物を滴下添加し、反応混合物を、4時間還流し、外界温度まで冷却し、HN4Cl飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。合わせた有機抽出物を、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン4a、R1=1-ブテニル、R4=ベンジルを得て、これを次のステップでそのまま使用する。1HNMR107212220295313382414527685714~820。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると60:40である。HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:10.5分3S,5S-4、R1=1-ブテニル、R4=フェニル10.8分3R,5S-4、R1=1-ブテニル、R4=フェニル9.5分3a、R1=1-ブテニルR/S-1,3-ジベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン4a、R1=ベンゾイル、R4=フェニルN2下で、1-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン3a、R1=ベンゾイル1.34g、4ミリモルを4mLのトルエンに溶解し、加熱還流し、水素化ナトリウム55/鉱油、0.23g、5.2ミリモルを添加し、還流下に2時間撹拌し、次いで反応混合物に塩化ベンゾイル0.62g、4.4ミリモルを添加し、生じた混合物を、次いで還流下に2時間撹拌する。反応混合物を、5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去した。有機相を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタン=1/2で精製して、R/S-1,3-ジベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-2-オン4a、R1=ベンゾイル、R4=フェニルを得る。3S,5Sと3R,5Sとの比率は、HPLCで測定すると30:70である。1HNMR209234271296373438720~810HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:11.0分3S,5S-4、R1=ベンゾイル、R4=フェニル11.1分3R,5S-4、R1=ベンゾイル、R4=フェニル9.3分3a、R1=ベンゾイルR/S-3-アセチル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=メチルN2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル1.76g、5ミリモルと15mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にLHMDS12.5mL、1.0M/テトラヒドロフラン、12.5ミリモルを-10°Cで添加し、生じた混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に塩化アセチル0.47g、6ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R/S-3-アセチル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると70:30である。1HNMR1483217231242267292309438710~780HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:9.3分3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=メチル9.5分3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=メチル9.2分3a、R1=t-ブトキシカルボニルR/S-3-イソブチリル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピルN2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル1.76g、5ミリモルと15mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、LHMDS12.5mL、1.0M/テトラヒドロフラン、12.5ミリモルを-10°Cで添加し、生じた混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物にイソブチリルクロリド0.64g、6ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R/S-3-イソブチリル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピルを得る。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると70:30である。1HNMR1031051433218243270267292309438710~780HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:10.2分3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピル10.5分3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピル9.2分3a、R1=t-ブトキシカルボニルR/S-3-2,2-ジメチル-プロピオニル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=t-ブチルN2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル1.76g、5ミリモルと15mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にLHMDS12.5mL、1.0M/テトラヒドロフラン、12.5ミリモルを-10°Cで添加し、生じた混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に2,2-ジメチル-プロピオニルクロリド0.72g、6ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R/S-3-2,2-ジメチル-プロピオニル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピルを得る。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると80:20である。1HNMR0981523219242267292309438710~780HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:10.3分3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピル10.5分3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピル9.2分3a、R1=t-ブトキシカルボニルS-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-イソブチリル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=イソプロピル方法1S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリル5.0g、14.2ミリモルを15mLの無水トルエンに加熱溶解し、次いで水素化ナトリウム0.8g、18.4ミリモルを分割して添加し、窒素雰囲気下で30分間撹拌し、次いでイソ酪酸メチル1.7g、15.6ミリモル、純度98を滴下添加する。反応混合物を、窒素下で一夜還流し、室温まで冷却し、NH4Cl飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。合わせた抽出物を、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-イソブチリル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=イソプロピルを得る。1HNMR10222052462973102317322446610721~7653S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると70:30である。方法2S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリル2.0g、5.7ミリモルを15mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷塩浴で-10~-15°Cまで冷却し、窒素雰囲気下でLiHMDS14.2mL、14.2ミリモル、1M/テトラヒドロフランを滴下添加する。生じた混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いでイソブチリルクロリド820mg、6.8ミリモルの無水テトラヒドロフラン5mL溶液を滴下添加し、温度を-5°C未満に保持し、1時間撹拌する。HN4Cl飽和水溶液で反応を止め、50mLの酢酸エチルを添加し、水相を分離し、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-イソブチリル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=イソプロピルを得る。これを次のステップでそのまま使用する。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは、実施例14の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1および2カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:10.7分3S,5S-4、R1=スチリル、R4=イソプロピル11.1分3R,5S-4、R1=スチリル、R4=イソプロピル9.5分3a、R1=スチリルS-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-2,2-ジメチル-プロピオニル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=t-ブチル方法1S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリル5.0g、14.2ミリモルを15mLの無水トルエンに加熱溶解し、次いで水素化ナトリウム0.8g、18.4ミリモルを分割して添加し、窒素雰囲気下で30分間撹拌し、次いでメチルトリメチル酢酸クロリド1.9g、15.6ミリモルを滴下添加する。反応混合物を窒素下で一夜還流し、室温まで冷却し、NH4Cl飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。合わせた抽出物を、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-2,2-ジメチル-プロピオニル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=t-ブチルを得る。1HNMR102205246297317322446615721~765。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると82:18である。方法2S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン3a、R1=スチリル2.0g、5.7ミリモルを15mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷塩浴で-10~-15°Cまで冷却し、窒素雰囲気下でLiHMDS14.2mL、14.2ミリモル、1M/テトラヒドロフランを滴下添加する。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いでイソブチリルクロリド820mg、6.8ミリモルを無水テトラヒドロフラン5mL溶液として滴下添加し、温度を-5°C未満に保持し、1時間撹拌する。HN4Cl飽和水溶液で反応を止め、50mLの酢酸エチルを添加し、水相を分離し、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-2,2-ジメチルプロピオニル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=t-ブチルを得る。これを次のステップでそのまま使用する。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると80:20である。分光データは、実施例15の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1および2カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:10.7分3S,5S-4、R1=スチリル、R4=t-ブチル11.1分3R,5S-4、R1=スチリル、R4=t-ブチル9.5分3a、R1=スチリルS-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=ヒドロキシルジイソプロピルアミン2.4g、24.0ミリモルの無水テトラヒドロフラン20mL溶液に、n-ブチルリチウム8.8mL、22.0ミリモル、2.5M/ヘキサンをN2下に-10~15°Cで滴下添加し、この温度で1時間撹拌し、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル7.0g、20.0ミリモルの無水テトラヒドロフラン10mL溶液を滴下添加し、1時間撹拌し、CO2を1時間導入し、HN4Cl飽和水溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=ヒドロキシルを得る。1HNMR159185236248283309440610723~756。3S,5Sと3R,5Sとの比率はHPLCで測定すると36:64である。HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:8.0分3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=ヒドロキシル8.1分3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=ヒドロキシル9.2分3a、R1=t-ブトキシカルボニル5R-ビフェニル-4-イルメチル-1-4-メトキシベンジル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=p-メトキシベンジルシスおよびトランスのジアステレオマーの混合物としての3R/S-ベンゾイル-5S-ビフェニル-4-イルメチル-1-4-メトキシベンジルピロリジン-2-オン4a、R1=p-メトキシベンジル、R4=フェニル700mg、1.47ミリモルをテトラヒドロフラン5mLに溶解し、次いで水素化ナトリウム60mg、1.47ミリモル、55/鉱油を0°Cで添加する。15分間撹拌した後、パラホルムアルデヒド66mg、2.2ミリモルを添加し、反応混合物を30分間還流し、室温まで放冷する。NH4Cl飽和水溶液を添加した後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、5R-ビフェニル-4-イルメチル-1-4-メトキシベンジル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=p-メトキシベンジルを得る。1HNMR246252261267313316367371381409515530602720~758MS384HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:9.3分1a、R1=p-メトキシベンジルR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニル方法1N2下で、水素化ナトリウム55/鉱油、0.23g、5.2ミリモルと15mLのトルエンとの混合物に、R/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニル1.82g、4ミリモルのトルエン5mL溶液を0°Cで添加し、次いで加熱還流する。パラホルムアルデヒド0.25g、8ミリモルを分割して添加し、2時間還流する。次いで、反応混合物を10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。分光データはWO2009/090251中実施例23の方法1に報告されている通りである。方法25mLの乾燥テトラヒドロフラン中のR/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニル0.455g、1ミリモル、パラホルムアルデヒド60mg、2ミリモル、塩化リチウム85mg、2ミリモルおよびジイソプロピルエチルアミン0.168g、1.3ミリモルの混合物を2時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル10mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。分光データはWO2009/090251中実施例23の方法1に報告されている通りである。方法35mLの乾燥テトラヒドロフラン中のR/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニル0.455g、1ミリモル、パラホルムアルデヒド60mg、2ミリモル、およびKOtBu0.148g、1.3ミリモルの混合物を2時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル10mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。分光データはWO2009/090251中実施例23の方法1に報告されている通りである。方法45mLの乾燥テトラヒドロフラン中のR/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニル0.455g、1ミリモル、パラホルムアルデヒド60mg、2ミリモル、LiCl85mg、2ミリモルおよびDBU0.2g、1.3ミリモルの混合物を2時間加熱還流した。次いで、反応混合物を、5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル10mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。分光データはWO2009/090251中実施例23の方法1に報告されている通りである。方法55mLの乾燥テトラヒドロフラン中のR/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニル0.455g、1ミリモル、ホルムアルデヒド37水溶液、0.24g、3ミリモル、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド6.5mg、0.01ミリモルおよびK2CO30.28g、1.3ミリモル、1mLの水に溶解しての混合物を50°Cまで加熱し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を、5mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル10mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。分光データはWO2009/090251中実施例23の方法1に報告されている通りである。方法65mLの乾燥DME中のR/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニル0.455g、1ミリモル、パラホルムアルデヒド60mg、2ミリモル、およびカリウム-tert-ブトキシド0.148g、1.3ミリモルの混合物を20°Cで2時間撹拌する。次いで、反応混合物を、5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル10mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。分光データはWO2009/090251中実施例23の方法1に報告されている通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニル10mLの乾燥テトラヒドロフラン中のR/S-3-アセチル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=メチル0.79g、2ミリモル、ホルムアルデヒド37水溶液、0.49g、6ミリモル、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド26mg、0.1ミリモルおよびK2CO30.55g、1.3ミリモル、2mLの水に溶解してを、50°Cまで加熱し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を10mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。分光データはWO2009/090251中実施例23の方法1に報告されている通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニル10mLの乾燥テトラヒドロフラン中のR/S-3-イソブチリル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピル0.84g、2ミリモル、ホルムアルデヒド37水溶液、0.49g、6ミリモル、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド26mg、0.1ミリモルおよびK2CO30.55g、1.3ミリモル、2mLの水に溶解してを、50°Cまで加熱し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を10mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。分光データはWO2009/090251中実施例23の方法1に報告されている通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニル10mLの乾燥テトラヒドロフラン中のR/S-3-2,2-ジメチル-プロピオニル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=t-ブチル0.87g、2ミリモル、ホルムアルデヒド37水溶液、0.49g、6ミリモル、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド26mg、0.1ミリモルおよびK2CO30.55g、1.3ミリモル、2mLの水に溶解してを、50°Cまで加熱し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を10mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。分光データはWO2009/090251中実施例23の方法1に報告されている通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン1a、R1=ピロリジニルメチル5mLの乾燥テトラヒドロフラン中のR/S-3-ベンゾイル-S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン4a、R1=ピロリジニルメチル、R4=フェニル0.44g、1ミリモル、ホルムアルデヒド37水溶液、0.24g、3ミリモル、TBAH6.5mg、0.01ミリモルおよびK2CO30.28g、1.3ミリモル、1mLの水に溶解してを、50°Cまで加熱し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を5mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで、有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル10mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮し、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン1a、R1=ピロリジニルメチルを得る。1HNMR168206231251267265315292401554602720780HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;10分95B;15分95B。流速:0.7mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:8.1分1a、R1=ピロリジニルメチル。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリル方法1S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル0.50g、1.1ミリモルを2mLの無水トルエンに溶解し、水素化ナトリウム65mg、1.5ミリモルを分割して、次いでパラホルムアルデヒド66mg、2.2ミリモルを一度に添加し、生じる混合物を窒素雰囲気下で4時間加熱還流する。反応混合物を、室温まで冷却し、次いでHN4Cl飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。有機抽出物をNa2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。これはそのまま次のステップで使用できる。1HNMR268281328432535604623721~772方法2S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル0.50g、1.1ミリモルを2mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、カリウムtert-ブトキシド161mg、1.4ミリモルおよびパラホルムアルデヒド66mg、2.2ミリモルを一度に添加し、生じる混合物を窒素雰囲気下で2時間加熱還流する。反応混合物を、室温まで冷却し、15mLの水を添加し、トルエンで抽出する。有機抽出物をNa2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。これを、カラムクロマトグラフィーで精製してR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。方法3S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル0.50g、1.1ミリモルを2mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、カリウムtert-ブトキシド161mg、1.4ミリモルおよびパラホルムアルデヒド66mg、2.2ミリモルを一度に添加し、生じる混合物を窒素雰囲気下で一夜撹拌する。反応混合物に15mLの水を添加し、トルエンで抽出する。有機抽出物をNa2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。方法4S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル0.50g、1.1ミリモルを2mLのメタノールに溶解し、モルホリン125mg、1.4ミリモルおよびパラホルムアルデヒド66mg、2.2ミリモルを一度に添加し、窒素雰囲気下で2時間還流する。反応混合物に10mLの5HCl水を添加し、トルエンで抽出する。有機抽出物をNa2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。方法5S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル54.3g、118.8ミリモルを120mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、パラホルムアルデヒド4.28mg、142.6ミリモル、iPr2NEt20.0g,154.5ミリモルおよび無水塩化リチウム2.56g、59.4ミリモルを添加し、窒素雰囲気下で2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、200mLのトルエンを添加し、5HCl水、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。方法6S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル1.0g、2.2ミリモルを5mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、パラホルムアルデヒド80mg、2.6ミリモル、トリエチルアミン288mg、2.8ミリモルおよび無水塩化リチウム186mg、4.4ミリモルを添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、20mLのトルエンを添加し、5HCl水、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。方法7S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル1.0g、2.2ミリモルを5mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、パラホルムアルデヒド80mg、2.6ミリモル、DBU434mg、2.8ミリモルおよび無水塩化リチウム186mg、4.4ミリモルを添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、20mLのトルエンを添加し、5HCl水、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。方法8S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル1.0g、2.2ミリモルを5mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、37ホルムアルデヒド水溶液0.36mL、4.4ミリモル、1MK2CO3水溶液4.4m、4.4ミリモルおよびn-Bu4NOH12mg、0.05ミリモルを添加し、40°Cに2時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、抽出物をNa2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。方法9S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル1.0g、2.2ミリモルを5mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、iPr2NEt370mg、2.8ミリモル、無水塩化リチウム49mg、1.1ミリモルおよび無水Na2SO4260mg、2.2ミリモルを添加し、窒素雰囲気下で30分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド80mg、2.7ミリモルを添加し、窒素雰囲気下で2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、20mLのトルエンおよび10mLの5HCl水を添加し、水相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。方法10S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル1.0g、2.2ミリモルを5mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、iPr2NEt370mg、2.8ミリモル、無水塩化リチウム49mg、1.1ミリモルおよび無水MgSO4260mg、2.2ミリモルを添加し、窒素雰囲気下で30分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド80mg、2.7ミリモルを添加し、窒素雰囲気下で2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、20mLのトルエンおよび10mLの5HCl水を添加し、水相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。方法11S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=スチリル、R4=フェニル10.0g、21.9ミリモルを50mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、iPr2NEt3.7g、28.5ミリモル、無水塩化リチウム490mg、11.0ミリモルおよびモレキュラーシーブ2.0gを添加し、窒素雰囲気下で30分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド790mg、26.3ミリモルを添加し、窒素雰囲気下で2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、100mLのトルエンを添加し、濾過してモレキュラーシーブを除去し、濾液を5HCl水50mL×2、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得て、これを次のステップでそのまま使用する。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1~11カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:10.2分1a、R1=スチリル。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=1-ブテニル方法1水素化ナトリウム2.03g、46.3ミリモルの無水トルエン40mL懸濁液を氷浴で0°Cまで冷却し、これに、S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン4a、R1=1-ブテニル、R4=フェニル14.7g、35.7ミリモルの無水トルエン溶液を滴下添加し、30分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド2.2g、71.4ミリモルを分割して添加し、窒素雰囲気下で4時間加熱還流し、室温まで冷却し、NH4Cl飽和水溶液で反応を止め、トルエンで抽出する。合わせた有機抽出物を、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=1-ブテニルを得る。1HNMR107212257265316414522527591685714~751方法2S-3-ベンゾイル-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-ピロリジン-2-オン4a、R1=1-ブテニル、R4=フェニル5.5g、13.2ミリモルのテトラヒドロフラン25mL溶液に、1MK2CO3水溶液26.4mL、26.4ミリモル、37CH2O水溶液2.2mL、26.4ミリモルおよびn-Bu4NOH0.4mL、0.7ミリモルを添加し、N2下で45°Cまで2時間加熱し、室温まで冷却し、トルエンで抽出し、合わせた有機層を、5HCl水、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=1-ブテニルを得る。分光データは実施例24の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1および2カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:9.9分1a、R1=1-ブテニル。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルS-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-イソブチリル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピル2.5g、6.2ミリモルを10mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、iPr2NEt1.1g、8.2ミリモル、無水LiCl140mg、3.2ミリモルおよびモレキュラーシーブ0.5gを添加し、混合物を窒素雰囲気下で30分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド230mg、7.6ミリモルを一度に添加し、2時間還流し、室温まで冷却し、50mLのトルエンを添加し、濾過し、濾液を10HCl水、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルS-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-2,2-ジメチル-プロピオニル-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=t-ブチル2.7g、6.2ミリモルを10mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、iPr2NEt1.1g、8.2ミリモル、無水LiCl140mg、3.2ミリモルおよびモレキュラーシーブ0.5gを添加し、混合物を窒素雰囲気下で30分間還流し、次いでパラホルムアルデヒド230mg、7.6ミリモルを一度に添加し、2時間還流し、室温まで冷却し、50mLのトルエンを添加し、濾過し、濾液を10HCl水、Na2CO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリルを得る。分光データは実施例23の方法1に記載の通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルビフェニル-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=ヒドロキシル3.95g、10.0ミリモルを10mLのメタノールに溶解し、パラホルムアルデヒド0.60g、20.0ミリモルおよびモルホリン1.05g、12.0ミリモルを添加し、混合物を窒素雰囲気下で2時間加熱還流し、室温まで冷却し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を50mLの酢酸エチルに溶解し、1HCl水、10炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。1HNMR1623256260270326443545617720~760mz381364308264HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速:1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:9.7分1a、R1=t-ブトキシカルボニル。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニル方法1N2下で、HMDS24.2g、0.15モルと300mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にn-ブチルリチウム56mL、2.5M/ヘキサン、0.14モルを-10°Cで添加し、生じた混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル35.1g、0.1モルと50mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を-10°Cで添加し、約30分後に、反応混合物にn-ブチルリチウム40mL、2.5M/ヘキサン、0.1モルを-10°Cで添加し、生じる混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル15.5g、0.11モルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保った後、反応混合物を100mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド37水溶液、24.3g、0.3モル、K2CO3水溶液水100mLに27.6g、0.2モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、1.3g、5ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を100mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル200mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。粗のR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを、3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。1HNMR1623256260270326443545617720~760mz381364308264。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルとの比率はHPLCで分析すると70:30である。方法2N2下で、ジイソプロピルアミン14.2g、0.15モルと300mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にn-ブチルリチウム56mL、2.5M/ヘキサン、0.14モルを-10°Cで添加し、生じる混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル35.1g、0.1モルと50mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を-10°Cで添加し、約30分後に、反応混合物にn-ブチルリチウム40mL、2.5M/ヘキサン、0.1モルを-10°Cで添加し、生じる混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル15.5g、0.11モルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保った後、反応混合物を100mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド37水溶液、24.3g、0.3モル、K2CO3水溶液水100mLに27.6g、0.2モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、1.3g、5ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を100mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル200mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。粗のR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを、3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルとの比率は、HPLCで分析すると70:30である。分光データは実施例28の方法1に記載の通りである。方法3N2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル3.51g、10ミリモルと20mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、LHMDS25mL、1.0M/テトラヒドロフラン、25ミリモルを-10°Cで添加し、生じる混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、反応混合物に塩化ベンゾイル1.55g、11ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保った後、反応混合物を15mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド37水溶液、2.43g、0.03モル、K2CO3水溶液水10mLに2.76g、0.02モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、0.13g、0.5ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を15mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。粗のR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを、3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体3S,5S-4a、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=ベンジルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルとの比率は、HPLCで分析すると70:30である。分光データは実施例28の方法1に記載の通りである。方法4N2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル3.51g、10ミリモルと20mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、LDA25mL、1.0M/テトラヒドロフラン、25ミリモルを-10°Cで添加し、生じる混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル1.55g、11ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保った後、反応混合物を15mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド37水溶液、2.43g、0.03モル、K2CO3水溶液水10mLに2.76g、0.02モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、0.13g、0.5ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を15mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。粗のR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを、3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルとの比率は、HPLCで分析すると70:30である。分光データは実施例28の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1~4カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:9.7分1a、R1=t-ブトキシカルボニル。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルN2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル1.76g、5ミリモルと15mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、LHMDS12.5mL、1.0M/テトラヒドロフラン、12.5ミリモルを-10°Cで添加し、生じる混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、塩化アセチル0.47g、6ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド37水溶液、1.2g、15ミリモル、K2CO3水溶液水5mLに1.4g、0.01モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、0.06g、0.25ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を10mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。粗のR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを、3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=メチルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=メチルとの比率は、HPLCで分析すると70:30である。分光データは実施例28の方法1に記載の通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルN2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル1.76g、5ミリモルと15mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、LHMDS12.5mL、1.0M/テトラヒドロフラン、12.5ミリモルを-10°Cで添加し、生じる混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、2,2-ジメチル-プロピオニルクロリド0.72g、6ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド37水溶液、1.2g、15ミリモル、K2CO3水溶液水5mLに1.4g、0.01モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、0.06g、0.25ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を10mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。粗のR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを、3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=t-ブチルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=t-ブチルとの比率は、HPLCで分析すると80:20である。分光データは実施例28の方法1に記載の通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルN2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル1.76g、5ミリモルと15mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物に、LHMDS12.5mL、1.0M/テトラヒドロフラン、12.5ミリモルを-10°Cで添加し、生じる混合物を、次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、イソブチリルクロリド0.64g、6ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド37水溶液、1.2g、15ミリモル、K2CO3水溶液水5mLに1.4g、0.01モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、0.06g、0.25ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を10mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去し、次いで有機相を真空で濃縮する。酢酸エチル20mLを添加し、濾過し、濾液を濃縮して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを得る。粗のR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1a、R1=t-ブトキシカルボニルを、3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することができる。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=イソプロピルとの比率は、HPLCで分析すると70:30である。分光データは実施例28の方法1に記載の通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリドン-2-オン1a、R1=HR-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-2-オン1a、R1=ピロリジニルメチル0.35g、1ミリモルを、酢酸と濃塩酸との混合物10mL、比率1:1と混合し、還流下に約3時間撹拌する。次いで、溶液を真空下で濃縮し、残留物を、1:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリドン-2-オン1a、R1=Hを得る。1HNMR258276290299392537601720~760HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:6.7分1a、R1=H。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=HR-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=1-ブテニル11.5g、35.6ミリモルを100mLのトルエンに溶解し、35mLの濃塩酸を添加し、N2下に5時間還流し、室温まで冷却し、水相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をトルエン/tert-ブチルメチルエーテル1:3~1:4から再結晶して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-E-ブタ-1-エニル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=Hを得る。分光データは実施例32に記載の通りである。R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=H方法1R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリル1.0g、2.7ミリモルを10mLのエタノールに溶解し、濃塩酸5mLを添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物をトルエンで抽出し、有機相をNa2SO3飽和水溶液、Na2CO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、粗生成物を得る。これをトルエン/tert-ブチルメチルエーテル1:3~1:4から再結晶して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=Hを得る。1HNMR256277289303392536601632724~758方法2R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリル1.0g、2.7ミリモルを10mLのトルエンに溶解し、濃塩酸5mLを添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物をトルエンで抽出し、有機相をNa2SO3飽和水溶液、Na2CO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=Hを得る。分光データは実施例34の方法1に記載の通りである。方法3R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリル1.0g、2.7ミリモルを10mLのエタノールに溶解し、濃H2SO41mLを添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を20mLのトルエンに溶解し、有機相をNa2SO3飽和水溶液、Na2CO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=Hを得る。分光データは実施例34の方法1に記載の通りである。方法4R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリル1.0g、2.7ミリモルを10mLの酢酸に溶解し、1mLの水を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を20mLのトルエンに溶解し、Na2SO3飽和水溶液、Na2CO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=Hを得る。分光データは実施例34の方法1に記載の通りである。方法5R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリル1.0g、2.7ミリモルを10mLのTFAに溶解し、1mLの水を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を20mLのトルエンに溶解し、Na2SO3飽和水溶液、Na2CO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=Hを得る。分光データは実施例34の方法1に記載の通りである。方法5R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリル1.0g、2.7ミリモルを10mLのTFAに溶解し、1mLの水を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を20mLのトルエンに溶解し、Na2SO3飽和水溶液、Na2CO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=Hを得る。分光データは実施例34の方法1に記載の通りである。方法6R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリル1.0g、2.7ミリモルのテトラヒドロフラン10mL溶液に、1mLのメタンスルホン酸および1mLの水を添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を20mLのトルエンに溶解し、Na2SO3飽和水溶液、Na2CO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=Hを得る。分光データは実施例34の方法1に記載の通りである。方法7R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-1-E-スチリル-ピロリジン-2-オン1a、R1=スチリル10.0g、27ミリモルを30mLの無水トルエンに溶解し、TsOHH2O6.2g,32.4ミリモルを添加し、窒素雰囲気下で一夜還流する。反応混合物を室温まで冷却し、100mLのトルエンを添加する。有機相をNa2SO3飽和水溶液、Na2CO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。これを、トルエン/tert-ブチルメチルエーテル1:3~1:4から再結晶して、R-5-ビフェニル-4-イルメチル-3-メチレン-ピロリジン-2-オン1a、R1=Hを得る。分光データは実施例34の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1~7カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:6.7分1a、R1=H。R-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチレンペンタン酸方法1N2下で、HMDS24.2g、0.15モルと300mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にn-ブチルリチウム56mL、2.5M/ヘキサン、0.14モルを-10°Cで添加し、生じる混合物を次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル35.1g、0.1モルと50mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を-10°Cで添加し、約30分後に、反応混合物にn-ブチルリチウム40mL、2.5M/ヘキサン、0.1モルを-10°Cで添加し、次いで、生じる混合物を-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル15.5g、0.11モルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を100mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機層に、ホルムアルデヒド37水溶液、24.3g、0.3モル、K2CO3水溶液水100mLに27.6g、0.2モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、1.3g、5ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を100mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に水酸化リチウム一水和物水溶液水100mLに15g、0.36モルおよびテトラブチルアンモニウムブロミド0.32g、1ミリモルを添加し、室温で2時間撹拌する。次いで、pHを3.0~4.0に設定するため約50gの85リン酸を添加する。次いで、100mLのトルエンおよび100mLの食塩水を添加する。相を分離した後、真空下で濃縮する。残留物を200mLのアセトニトリルに80°Cで溶解し、熱時80°Cに濾過して無機塩を除去し、0°Cまで冷却すると結晶化が起こり、3時間放置し、結晶を濾過により捕集し、50mLのアセトニトリルで洗浄し、真空下に50°Cで乾燥して、R-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチレンペンタン酸を得る。1HNMR1273226249271385560605665720~7701234中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルとの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは実施例35の方法1に記載の通りである。方法2N2下で、ジイソプロピルアミン14.2g、0.15モルと300mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にn-ブチルリチウム56mL、2.5M/ヘキサン、0.14モルを-10°Cで添加し、生じる混合物を次いで-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル35.1g、0.1モルと50mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物を-10°Cで添加し、約30分後に、反応混合物にn-ブチルリチウム40mL、2.5M/ヘキサン、0.1モルを-10°Cで添加し、次いで、生じる混合物を-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に塩化ベンゾイル15.5g、0.11モルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を100mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機層に、ホルムアルデヒド37水溶液、24.3g、0.3モル、K2CO3水溶液水100mLに27.6g、0.2モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、1.3g、5ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を100mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に水酸化リチウム一水和物水溶液水100mLに15g、0.36モルおよびテトラブチルアンモニウムブロミド0.32g、1ミリモルを添加し、室温で2時間撹拌する。次いで、pHを3.0~4.0に設定するため約50gの85リン酸を添加する。次いで、100mLのトルエンおよび100mLの食塩水を添加する。相を分離した後、真空下で濃縮する。残留物を200mLのアセトニトリルに80°Cで溶解し、熱時80°Cに濾過して無機塩を除去し、0°Cまで冷却すると結晶化が起こり、3時間放置し、結晶を濾過により捕集し、50mLのアセトニトリルで洗浄し、真空下に50°Cで乾燥して、R-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチレンペンタン酸を得る。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルとの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは実施例35の方法1に記載の通りである。方法3N2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル3.51g、10ミリモルと20mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にLHMDS25mL、1.0M/テトラヒドロフラン、25ミリモルを-10°Cで添加し、次いで、生じる混合物を-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル1.55g、11ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を15mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド37水溶液、2.43g、0.03モル、K2CO3水溶液水10mLに2.76g、0.02モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、0.13g、0.5ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を15mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に水酸化リチウム一水和物水溶液水10mLに1.5g、0.036モルおよびテトラブチルアンモニウムブロミド32mg、0.1ミリモルを添加し、室温で2時間撹拌する。次いで、pHを3.0~4.0に設定するため約5gの85リン酸を添加する。次いで、15mLのトルエンおよび15mLの食塩水を添加する。相を分離した後、真空下で濃縮する。残留物を20mLのアセトニトリルに80°Cで溶解し、熱時80°Cに濾過して無機塩を除去し、0°Cまで冷却すると結晶化が起こり、3時間放置し、結晶を濾過により捕集し、5mLのアセトニトリルで洗浄し、真空下に50°Cで乾燥して、R-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチレンペンタン酸を得る。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルとの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは実施例35の方法1に記載の通りである。方法4N2下で、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル3.51g、10ミリモルと20mLの乾燥テトラヒドロフランとの混合物にLDA25mL、1.0M/テトラヒドロフラン、25ミリモルを-10°Cで添加し、次いで、生じる混合物を-10°Cで30分間撹拌する。反応混合物に、塩化ベンゾイル1.55g、11ミリモルを-10°Cで添加し、-10°Cで約1時間保持した後、反応混合物を15mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に、ホルムアルデヒド37水溶液、2.43g、0.03モル、K2CO3水溶液水10mLに2.76g、0.02モルおよびテトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液40水溶液、0.13g、0.5ミリモルを添加し、50°Cまで加熱し、2時間撹拌する。次いで、反応混合物を15mLの食塩水で希釈し、15分間撹拌し、撹拌を止め、下の水層を除去する。残っている有機相に水酸化リチウム一水和物水溶液水10mLに1.5g、0.036モルおよびテトラブチルアンモニウムブロミド32mg、0.1ミリモルを添加し、室温で2時間撹拌する。次いで、pHを3.0~4.0に設定するため約5gの85リン酸を添加する。次いで、15mLのトルエンおよび15mLの食塩水を添加する。相を分離した後、真空下で濃縮する。残留物を20mLのアセトニトリルに80°Cで溶解し、熱時80°Cに濾過して無機塩を除去し、0°Cまで冷却すると結晶化が起こり、3時間放置し、結晶を濾過により捕集し、5mLのアセトニトリルで洗浄し、真空下に50°Cで乾燥して、R-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチレンペンタン酸を得る。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルとの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは実施例35の方法1に記載の通りである。方法5N2下で、1LのフラスコにS-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3a、R1=t-ブトキシカルボニル40g、159ミリモルおよびDMAP2.43g、20ミリモル、続いて500mLのトルエンおよびトリエチルアミン26.1g、258ミリモルを仕込む。混合物を65°Cまで昇温し、二炭酸ジ-tert-ブチル48.6g、223ミリモルを30分にわたって添加し、次いで2時間撹拌する。反応混合物を25°Cまで冷却し、200mLの水で3回洗浄し、次いで濃縮する。残留物を400mLのTHFに溶解し、MgCl218.0g,159ミリモルおよびトリエチルアミン26.1g、258ミリモルを添加する。反応混合物を5°Cまで冷却し、塩化ベンゾイル36.4g、259ミリモルを徐々に滴下添加し、滴下添加した後、混合物を5°Cで1時間撹拌し、次いで10°Cまで昇温し、15時間撹拌する。100mLの水を、続いてH3PO457.4g、510モルの水100mL溶液を添加する。10分後に、水相を除去し、有機相を食塩水200mLで2回洗浄する。有機抽出物に炭酸カリウム水溶液水200mLに65.4g、N-メチルイミダゾール32.6g、398ミリモル、テトラブチル-アンモニウム-ヒドロキシド溶液3.68g、40w/w、5.7ミリモルおよびホルムアルデヒド水溶液48.4g、37w/w、613ミリモルを添加する。混合物を55°Cまで昇温し、20時間撹拌する。この時間後に、反応温度を25°Cまで下げ、水相を除去する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液200mLで2回洗浄する。水酸化リチウム一水和物水200mLに29.3g、698ミリモルおよびテトラブチルアンモニウムブロミド0.65g、2ミリモルを添加する。混合物を25°Cで4時間撹拌する。次いで、反応混合物にリン酸97.6g、85w/wを添加し、10~20°CでpHを4~5に調整する。水相を除去し、塩化ナトリウム飽和水溶液200mLを添加する。有機相を分離し、濃縮する。残留物を酢酸エチル500mLに溶解し、次いで真空下で濃縮する。酢酸エチル1000mLおよび水400mLを添加する。有機相を分離し、水400mLで3回洗浄し、濃縮する。生じる残留物にトルエン400mLを添加し、次いで真空下で濃縮する。アセトニトリル400mLを添加する。反応混合物を還流し、約2時間で4°Cまで冷却する。生じる固体を濾過して分離する。フィルターケーキを冷アセトニトリル50mLで、続いてヘプタン100mLで洗浄し、乾燥して、白色固体としてR-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチレンペンタン酸を得る。中間体3S,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルと3R,5S-4、R1=t-ブトキシカルボニル、R4=フェニルとの比率はHPLCで測定すると70:30である。分光データは実施例35の方法1に記載の通りである。HPLC分析法方法1~5カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速1.0mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:8.0分R-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチレンペンタン酸"