"式Ia:[式中:lは0又は1であり;m、n、pは互いに独立して0、1又は2であり;sは0又は1であり;XはO、NR5又はCHR6であり;R1は水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり;R5は水素、C1-C4アルキル又はtert-ブチルオキシカルボニルt-BOCであり;そしてR6は水素、OH又はCOORであり;そしてここでRは水素又はC1-C4アルキルである]の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。式中、mは1であり;l及びsは互いに独立して0又は1であり;p及びnは互いに独立して0、1又は2であり;XはO、CH2、CHOH、CH3OCOCH、NH又はt-BOC-Nであり;R1は水素又はCH3であり;そしてR2は水素又はフッ素である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。2-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル;8-ヒドロキシ-2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸メチルエステル;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;7-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[4.5]デカン-6-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-S-2-メチル-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩;2-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩;2-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;及び2-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;又はその塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。式Ib:[式中:lは0又は1であり;m、及びpは互いに独立して1又は2であり;YはCO又はSO2であり;は単結合又は二重結合であり;R1は水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり;R3は水素又はC1-C4アルキルであり;そしてR4はC3-C8シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルから選択される置換又は非置換の複素環、チエニル、フラニルから選択される置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル又はベンジルであり;そしてここで該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3又はCH3COから選択される]の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。式中、lは0であり;m及びpはそれぞれ1であり;YはCO又はSO2であり;は単結合であり;R1はCH3であり;R2及びR3は水素であり;そしてR4はシクロプロピル、N-アセチル-ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル、フェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-5-メチルフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル又はベンジルである;請求項4に記載の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル;1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;チオフェン-2-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;4-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;5-フルオロ-2-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;シクロプロパンスルホン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;3,4-ジフルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;4-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;4-クロロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;2-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;4-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;及びN-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-フェニル-アセトアミド;又はその塩からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。請求項1に記載の式Iaの化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、少なくとも1つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。化合物が:2-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル;8-ヒドロキシ-2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸メチルエステル;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;7-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[4.5]デカン-6-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-S-2-メチル-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩;2-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩;2-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;及び2-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;又はその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項7に記載の組成物。請求項4に記載の式Ibの化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、少なくとも1つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。化合物が:{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル;1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;チオフェン-2-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;4-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;5-フルオロ-2-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;シクロプロパンスルホン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;3,4-ジフルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;4-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;4-クロロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;2-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;4-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;及びN-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-フェニル-アセトアミド;又はその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。患者において疾患を処置する方法であって、該疾患は、統合失調症に伴う認知機能障害CIAS、全般性不安障害、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型の認知症DAT、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病から選択される神経学的疾患に関連する認知障害、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に伴なう認識疾患、睡眠関連障害、注意欠陥過活動性障害、及び抑うつ、並びに肥満からなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の請求項1に記載の式Iaの化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、場合により1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて投与することを含む、上記方法。睡眠障害が、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選択される、請求項11に記載の方法。睡眠障害がナルコレプシーである、請求項12に記載の方法。疾患が統合失調症を伴う認知機能障害CIASである、請求項11に記載の方法。疾患がルツハイマー型の認知症DATである、請求項11に記載の方法。化合物が:2-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル;8-ヒドロキシ-2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸メチルエステル;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;7-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[4.5]デカン-6-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-S-2-メチル-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩;2-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩;2-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;及び2-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;又はその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項11に記載の方法。患者において疾患を処置する方法であって、該疾患は、統合失調症に伴う認知機能障害CIAS、全般性不安障害、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型の認知症DAT、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病から選択される神経学的疾患に関連する認知障害、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に伴なう認識疾患、睡眠関連障害、注意欠陥過活動性障害及び抑うつ、並びに肥満からなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の請求項4に記載の式Ibの化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、場合により1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて投与することを含む、上記方法。睡眠障害が、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。睡眠障害がナルコレプシーである、請求項18に記載の方法。疾患が統合失調症を伴う認知機能障害CIASである、請求項17に記載の方法。疾患がアルツハイマー型の認知症DATである、請求項17に記載の方法。化合物が:{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル;1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;チオフェン-2-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;4-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;5-フルオロ-2-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;シクロプロパンスルホン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;3,4-ジフルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;4-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;4-クロロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;2-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;4-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;及びN-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-フェニル-アセトアミド;又はその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。従って、本発明の一局面は、H3受容体調節CNS障害の処置のための選択的H3受容体リガンドとしての一連の置換フェニルシクロアルキルピロリジンピペリジンスピロラクタム類及びアミド類を提供することである。本明細書に開示される置換フェニルシクロアルキルピロリジンピペリジンスピロラクタム類及びアミド類の製造のための方法を提供することは本発明の別の局面である。本発明の他の局面及び適用性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明らかとなるだろう。発明の要旨式Ia又はIbの化合物がH3受容体アンタゴニスト及び/又は逆アゴニストとして有用であることが今や見出された。従って、本発明の実施に従って、式Ia:[式中:lは0又は1であり;m、n、pは互いに独立して0、1又は2であり;sは0又は1であり;XはO、NR5又はCHR6であり:R1は水素、C1-C4アルキル又はCF3であり:R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり:R5は水素、C1-C4アルキル又はtert-ブチルオキシカルボニルt-BOCであり;そしてR6は水素、OH又はCOORであり;そしてここでRは水素又はC1-C4アルキルである]の化合物が提供される。本発明のこの局面の別の局面において、式Ib:[式中:lは0又は1であり;m、及びpは互いに独立して1又は2であり;YはCO又はSO2であり:は単結合又は二重結合であり;R1は水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり;R3は水素又はC1-C4アルキルであり;そしてR4はC3-C8シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルから選択される置換又は非置換の複素環、チエニル、フラニルから選択される置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル又はベンジルであり;そしてここで該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3又はCH3COから選択される]の化合物も提供される。本発明はさらに、式Ia又はIbの化合物の様々な鏡像異性体又はジアステレオマーを含む式Ia又はIbの化合物の様々な塩を含む。本発明の他の局面において、1つ又はそれ以上の式Iの化合物を含む様々な医薬組成物、さらには部分的及び/又は完全にH3受容体により媒介される様々な疾患の軽減におけるそれらの治療的使用も提供される。発明の詳細な説明本明細書で使用される用語は以下の意味を有する:本明細書で使用される表現C1-C4アルキルは、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖の、プロピル及びブチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルである。C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、又はヒドロキシC1-C4アルキルのような派生表現はそれに従って解釈されるべきである。本明細書で使用される表現C1-C6ペルフルオロアルキルは、上記アルキル基における全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられているということを意味する。説明に役立つ例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝鎖のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生表現C1-C6ペルフルオロアルコキシはそれに従って解釈されるべきである。ハロゲン又はハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。本明細書で使用される患者は、温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、及びヒトのような霊長類を意味する。本明細書で使用される表現薬学的に許容しうる担体は、医薬組成物、すなわち患者への投与を可能にする投薬形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、添加剤、アジュバント又は他の材料を意味する。このような担体の一例は、典型的に非経口投与に使用される薬学的に許容しうるオイルである。本明細書で使用される用語薬学的に許容しうる塩は、本発明の化合物の塩が医薬製剤において使用され得るということを意味する。しかし、他の塩が本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用であるかもしれない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては酸付加塩が挙げられ、これは例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容しうる酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、桂皮酸、2-フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより形成され得る。オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩も形成され得る。また、このようにして形成された塩は、一酸塩又は二酸塩のいずれとして存在していてもよく、そして実質的に無水で存在していても、水和されていてもよい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、並びに適切な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含み得る。表現立体異性体は、空間におけるそれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対して使用される一般的な用語である。典型的には、これは少なくとも1つの不斉中心に起因して通常形成される鏡像異性体を含むエナンチオマー。本発明の化合物が2つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得、また特定の個々の分子は幾何異性体cis/transとして存在し得る。同様に、本発明の特定の化合物は、速い平衡状態にある2つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物一般的に互変異性体として知られるで存在し得る。互変異性体の代表例としては、ケト-エノール互変異性体、フェノール-ケト互変異性体、ニトロソ-オキシム互変異性体、イミン-エナミン互変異性体などが挙げられる。当然のことながら、全てのこのような異性体及びいずれかの比率のそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用されるR及びSは、キラル中心の具体的な配置を示すために有機化学において一般的に使用される用語として使用される。用語R右rectusは、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の優先順位が最も高いものから2番目に低いものへ時計回りの関係にある、キラル中心の配置を指す。用語S左sinisterは、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の優先順位が最も高いものから2番目に低いものへ反時計回りの関係にある、キラル中心の配置を指す。基の優先順位は、優先順位付けが最初に原子番号に基づく原子番号が減っていく順番でという順序規則に基づく。優先順位のリスト及び考察は、StereochemistryofOrganicCompounds、ErnestL.Eliel、SamuelH.WilenandLewisN.Mander、editors、Wiley-Interscience、JohnWileySons、Inc.、NewYork、1994に含まれる。R-S系に加えて、より古いD-L系も、特にアミノ酸に言及して、絶対配置を示すために本明細書において使用され得る。この系において、フィッシャー投影式は、主鎖の1番の炭素が上になるような向きにされる。接頭辞Dは、官能決定基がキラル中心の炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために使用され、そしてLはそれが左側にある異性体である。広い意味で用語置換されたは、有機化合物の全ての許容される置換基を含むように考慮される。本明細書に開示される特定の実施態様のいつくかにおいて、用語置換されたは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、-CO2H、エステル、アミド、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低級アルキル、及び-N低級アルキル2からなる群より独立して選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換されることを意味する。しかし、当業者に公知の他の適切な置換基のいずれもこれらの実施態様において使用され得る。治療有効量は、挙げられた疾患、障害又は状態の処置において有効である化合物の量を意味する。用語処置することは:i疾患、障害及び/又は状態にかかりやすいかもしれないが、それを有するとはまだ診断されていない患者においてその疾患、障害又は状態が発生するのを予防すること;ii疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること;並びにiii疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は状態の後退を引き起こすことを指す。従って、本発明の実施によれば、式Ia:[式中n:lは0又は1であり;m、n、pは互いに独立して0、1又は2であり;sは0又は1であり;XはO、NR5又はCHR6であり;R1は水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり;R5は水素、C1-C4アルキル又はtert-ブチルオキシカルボニルt-BOCであり;そしてR6は水素、OH又はCOORであり;そしてここでRは水素又はC1-C4アルキルである]の化合物が提供される。本発明のこの局面の別の局面において、式Ib:[式中:lは0又は1であり;m、及びpは互いに独立して1又は2であり;YはCO又はSO2であり;は単結合又は二重結合であり;R1は水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり;R3は水素又はC1-C4アルキルであり;そしてR4はC3-C8シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルから選択される置換又は非置換の複素環、チエニル、フラニルから選択される置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル又はベンジルであり;そしてここで該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3又はCH3COから選択される]の化合物も提供される。本発明はさらに、式Ia又はIbの化合物の様々な鏡像異性体又はジアステレオマーを含む式Ia又はIbの化合物の様々な塩を含む。本明細書において上で示し、そして本明細書以後の特定の実施例として示すように、形成され得る全ての塩薬学的に許容しうる塩を含むは本発明の一部である。また本明細書において上記及び下記のように、式Iの化合物の考えられる全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態は本発明の一部である。実施態様の1つにおいて、式中、mは1であり;l及びsは互いに独立して0又は1であり;p及びnは互いに独立して0、1又は2であり;XはO、CH2、CHOH、CH3OCOCH、NH又はt-BOC-Nであり;R1は水素又はCH3であり;そしてR2は水素又はフッ素である、式Iaの化合物が提供される。本発明の別の実施態様において、式中、lは0であり;m及びpはそれぞれ1であり;YはCO又はSO2であり;は単結合であり;R1はCH3であり;R2及びR3は水素であり;そしてR4は、シクロプロピル、N-アセチル-ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル、フェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-5-メチルフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル又はベンジルである、式Ibの化合物も提供される。上記の実施態様の両方において、化合物は、その薬学的に許容しうる塩を含めて可能な限り対応する塩も含み得る。本発明のさらなる局面において、本発明の式Iaの化合物の範囲内に包含される以下の化合物が、いかなる限定もなく列挙され得る:2-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル;8-ヒドロキシ-2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸メチルエステル;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;7-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[4.5]デカン-6-オン;2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-S-2-メチル-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-{4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩;2-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩;2-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;及び2-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン。本発明の別の局面において、本発明の式Ibの化合物の範囲内に包含される以下の化合物が、いかなる限定もなく列挙され得る:{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル;1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;チオフェン-2-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;4-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;5-フルオロ-2-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;シクロプロパンスルホン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;3,4-ジフルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;4-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;4-クロロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;2-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;4-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;及びN-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-フェニル-アセトアミド。上記の化合物は全て、その薬学的に許容しうる塩を含めて可能な限り対応する塩も含み得る。本発明の化合物の具体的な塩は、いかなる限定もなく、本明細書以下において具体例としてさらに列挙される。本発明の化合物は、当業者に公知の手順のいずれかにより合成され得る。具体的には、本発明の化合物の製造において使用される出発物質のいくつかは公知であるか、又はそれ自体が市販されている。本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかもまた、文献において報告され、そして本明細書においてさらに記載されるものと類似した化合物を製造するために使用される方法により製造され得る。例えば、R.C.Larock、ComprehensiveOrganicTransformations,VCHpublishers、1989を参照のこと。種々の有機反応において、反応性官能基、例えばアミノ基を、反応へのそれらの望ましくない関与を避けるために保護することが必要かもしれないということもまた周知である。従来の保護基が標準的な技法に従って使用され得、そして当業者に公知である。例えばT.W.GreeneandP.G.M.WutsProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileyandSons、Inc.、1991を参照のこと。例えば、適切なアミン保護基としては、いかなる限定もなく、スルホニル例えば、トシル、アシル例えば、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル及びアリールアルキル例えば、ベンジルが挙げられ、これらは必要に応じて後で加水分解又は水素添加により除去され得る。他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル[-C=OCF3]これは塩基触媒加水分解により除去され得る、又は固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基Ellmanリンカー又は2,6-ジメトキシ-4-[2-ポリスチリルメトキシエトキシ]ベンジルこれらは例えばTFAを用いる酸触媒加水分解により除去され得るが挙げられる。より詳細には、本明細書において開示される化合物及びそれらのために使用される様々な前駆体は、以下のスキーム1~9[ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、l、m、p、s及びnは、そうではないと示されていなければ式Ia又はIbについて定義されたとおりである]の手順にしたがって合成され得る。スキーム1は式4の中間体化合物の製造を説明する。式1の市販のカルボン酸エステル、例えばメチル又はエチルエステルを、適切な塩基例えばLDAを用いてHMPAの存在下にてTHF中で処理し、続いて式2のハロゲン化アルケニルで処理して式3の中間体を形成する。この反応は、文献に報告されるか又はそのいずれかの適切な改変のような、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得る一般的には、例えばNagumo、S.;MatobaA.;etal、Tetrahedron、2002、5849、9871-9877;Stafford、J.A.;Heathcock、C.H.J.Org.Chem.、1990、5520、5433-5434を参照のこと。工程2、スキーム1において、式3のアルケンを、当業者に公知の手順のいずれかを使用して適切に酸化し、式4のアルデヒドを形成する。例えば、このような切断反応は、プロパノール及び水中のOsO4及びNaIO4を使用して行われ得、式4のアルデヒドを形成する。このような反応はまた、文献において公知のオゾン分解を使用することにより行われ得る。同様に、オレフィン結合を切断してアルデヒドを形成するための様々な他の酸化的方法が式4の中間体を製造するために使用され得る。スキーム2は、式10[ここでmは本明細書において定義されたとおりである]の中間体の製造を説明する。従って、工程1、スキーム2において、式6のボロン酸を式5の環状エノン例えばシクロ-ペンテノン、又はシクロヘキセノンと、当業者に公知の反応条件により縮合させる。例えば、文献に報告される様々なこのような手順が列挙され得る例えば、J.Org.Chem.、2003、9481-9484及びJ.Am.Chem.Soc.1998、5579-5580を参照のこと。工程2、スキーム2において、式7のケトンは式8の市販のアミンと容易に縮合されて式9の中間体が得られ得る。このような反応は典型的な還元的アミノ化反応条件下で行われる。例えば、このような縮合反応は、一般的には還元剤例えばトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、酸例えば塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸により触媒されて、不活性雰囲気例えば窒素雰囲気下で行われる。この反応は、周囲より低いsub-ambient、周囲又は周囲より高いsuper-ambient反応温度及び圧力で行われ得る。典型的には、このような反応は、室温で大気圧の窒素下で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式9の中間体を単離する。工程3、スキーム2において、式9の中間体を脱保護条件例えば水素添加にさらして式10の中間体を得る。スキーム3は、式14[式中、mは本明細書において定義されたとおりである]の中間体の合成を説明する。工程1、スキーム3において、式7のケトンを、このような還元を起こすことができる還元剤のいずれかを使用して還元する。例えば、NaBH4、DIBAL-H、又は同様のもののような還元剤を使用して式11のアルコールを形成し得る。工程2、スキーム3において、次いで式11のアルコールを、良好な脱離基を形成するために適切な基例えば、塩化メタンスルホニル又はp-トルエンスルホニルクロリドで処理して式12の中間体メシラートを形成する。この反応は当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得、例えば適切な塩基例えばトリエチルアミン及びDMAPの存在下で適切な有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒例えばジクロロメタン中で周囲より低い温度から周囲温度の条件で反応を行う。工程3、スキーム3において、式12の中間体を式8の所望のピロリジン又はピペリジンと縮合させる。この場合もやはり、このような縮合反応は、当業者に公知の手順のいずれかを使用して式13の中間体を得ることにより行われ得る。典型的には、このような縮合反応は、塩基例えば炭酸カリウムの存在下で溶媒例えばアセトニトリルの存在下で周囲温度から周囲より高い温度条件で行われる。次いで最後に、工程4、スキーム3において、式13の中間体を脱保護条件例えば水素添加にさらして式14の中間体を得る。この場合もやはり、このような脱保護反応は他の公知の反応条件例えば適切な酸試薬下で処理するを使用して行われ得る。スキーム4は、式Ia[式中、m及びlは本明細書において定義されたとおりである]の化合物のいくつかの製造を説明する。工程1、スキーム4において、式4のアルデヒドを式14の所望の中間体と縮合させて、公知の還元的アミノ化手順のいずれかにより式15の形成する。例えば、このような縮合反応は一般的に還元剤例えばトリアセトキシボロヒドリドの存在下で酸例えば塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸で触媒して、不活性雰囲気例えば窒素雰囲気下で行われる。この反応は、周囲より低い、周囲又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで行われ得る。典型的に、このような反応は室温で大気圧の窒素下で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式15の中間体を単離する。工程2、スキーム4において、環化は工程1、スキーム4における縮合反応の間に同時に同じ反応容器で行われるか、又は非プロトン性溶媒例えばTHF中で触媒量の塩基例えばカリウムt-ブトキシドにより開始されて、式Iaの化合物を形成する。スキーム5は、式23[ここでm及びlは本明細書において定義されたとおりである]の中間体の製造方法を説明する。工程1、スキーム5において、式16のケトンを塩基例えばLDAで低温、典型的には約-78°Cで処理して式18のエノレートを形成する。エノレート18を、当業者に周知の条件を使用して、適切な対イオンにより捕捉することができ、例えばエノレート18を、トリフレート移動試薬を用いて、典型的にはN-フェニルトリフルイミドtriflimide又はN-5-クロロ-2-ピリジルトリフルイミド17を使用して捕捉して式18のエノレートトリフレートを形成する。例えば、このような反応手順は文献において報告されており、一般的にはD.L.Comins、A.Dehghani、TetrahedronLett.、1992、33、6299-6302を参照のこと。工程2、スキーム5において、式18の中間体を式19のボロン酸と公知のカップリング方法のいずれかを使用してカップリングさせる。カップリング反応条件はまた、使用される出発物質に従って、式20の中間体を得るように文献の手順から改変され得る。例えば、H.N.Nguyen、X.Huang、S.Buchwald、J.Am.Chem.Soc、2003、125、11818-11819;D.J.Denhart、etal、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2009、4031-4033;J.B.EvartsJr.、P.L.Fuchs、TetrahedronLett.、2001、42、3673を参照のこと。工程3、スキーム5において、式20の中間体上の保護基を、文献の手順のいずれかを使用して除去する。例えば、このような脱保護は、式20の中間体をTBAF又は他のフッ化物試薬と周囲温度から周囲より高い温度で反応させて式21の中間体アルコールを得ることにより達成され得る。工程4、スキーム5において、式21のアルコールを塩化p-トルエンスルホニル又は塩化メタンスルホニルで処理して式22の中間体を形成する。この反応は、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得、例えば、反応を適切な塩基例えばトリエチルアミン及びDMAPの存在下で適切な有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒例えばジクロロメタン中で周囲より低い温度から周囲温度条件で行う。次いで式22の中間体を式8の市販の所望のアミンと縮合させる。この場合もやはり、このような縮合反応は当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得、式23の中間体が得られる。典型的には、このような縮合反応は、塩基例えば炭酸カリウムの存在下で溶媒例えばアセトニトリルの存在下で周囲から周囲より高い温度条件で行われる。スキーム6は式24の中間体の製造を説明する。式20の中間体を公知の脱保護手順のいずれかを施して式24の脱ベンジル中間体を得る。典型的には、このような脱ベンジル化は水素添加反応条件下で行われる。水素添加条件はベンジル保護基を除去するだけでなく、同時に二重結合を還元して式24の中間体を生じる。このような水素添加反応は、水素雰囲気下で周囲温度にてPd-C10により触媒してメタノール又はエタノール中で共溶媒例えば酢酸エチルを用いるか又は用いずに行われる。スキーム7は式Ia[式中、m及びlは本明細書において定義されたとりである]の化合物のいくつかの製造のための別の方法を説明する。工程1、スキーム7において、式4のアルデヒドを式24の所望の中間体と公知の還元的アミノ化手順のいずれかにより縮合して式25の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般的には還元剤例えば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下で酸例えば塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸により触媒されて、不活性雰囲気例えば窒素雰囲気下で行われる。反応は周囲より低い、周囲又は周囲より高い反応温度及び圧力でのいずれかで行われ得る。典型的には、このような反応は室温で大気圧の窒素下で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式25の中間体を単離する。環化は、工程1、スキーム7の間に同時に起こるか、又は非プロトン性溶媒例えばTHF中で触媒量の塩基例えばカリウムt-ブトキシドにより開始されて、式26の中間体を形成する。工程3、スキーム7において、次いで式26の中間体をフッ化物試薬、典型的にはTBAFでTHF中で周囲から周囲より高い温度で処理して式27のアルコールを形成する。工程4、スキーム7において、式27のアルコールを塩化メタンスルホニル又は塩化p-トルエンスルホニルで処理して式28の中間体を形成する。この反応は当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得、例えば適切な塩基例えばトリエチルアミン及びDMAPの存在下で適切な有機溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒例えばジクロロメタン中で周囲より低い温度から周囲温度条件下で、典型的には0°Cで30分間行われる。工程5、スキーム7において、式28の中間体を式8の所望のピロリジン又はピペリジン、又はアゼチジンと縮合させる。この場合もやはり、このような縮合反応は、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ、式Iaの化合物を得ることができる。典型的には、このような縮合反応は塩基例えば炭酸カリウムの存在下で溶媒例えばアセトニトリルの存在下で周囲から周囲より高い温度条件で行われる。スキーム8は、酸自体又はその酸塩化物の形態のいずれかの式29の所望のカルボン酸の入手可能性に依存して方法A又は方法Bのいずれかを使用する、本発明の式1b[式中、は単結合である]の化合物の製造を説明する。方法A、スキーム8において、式29の酸塩化物を、当業者に公知の条件のいずれかを使用して中間体14と反応させ得る。典型的には、このような条件は、いかなる限定もなく、酸塩化物と式14の中間体との適切な有機溶媒例えばジクロロメタン中、適切な塩基例えばピリジンの存在下での反応を含む。このような反応は、一般的には周囲温度より低い条件、例えば約0°Cで行われるが、周囲温度から周囲より高い温度条件も、酸塩化物及び中間体14の性質に依存して特定の状況では適切であり得る。同様に、方法B、スキーム8において、式29のカルボン酸を、当業者に公知の様々な反応条件下で式14の中間体と反応させ得る。例えば、式29の酸を式14の中間体と周囲より低い温度条件で適切な試薬例えばN-メチルモルホリン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びEDCHClの混合物、又は他の適切なペプチドカップリング試薬例えばiPr2NEtの存在下でDCM及び/又はDMF中のTPTU、HOBtの存在下で反応させる。スキーム9は、本発明の式Ib[式中、は単結合又は二重結合のいずれかである]の化合物の製造を説明する。工程1a、スキーム9において、式23の中間体を水素添加条件にさらし得る。典型的には、このような条件は、適切な溶媒例えばメタノール又はエタノール中で共溶媒例えばEtOAc、DCMを用いるか又は用いずに、周囲温度及び水素雰囲気下での触媒としてのPd-C10の使用を含む。既に上で示したように、このような水素添加条件下では、ベンジル保護基の除去に加えて同時に二重結合を還元して式30の中間体を得ることが可能である。他方で、工程1b、スキーム9において、式23の中間体を。当業者に周知の反応条件を使用して適切な試薬例えばアセトニトリル中ヨードトリメチルシランで処理してベンジル基を選択的に除去し、式31の中間体を得ることができるR.S.Lott、etal.J.Chem.Soc.、Chem.Commun.、1979、495を参照のこと。次いで式30又は31の中間体を、工程2、スキーム9における方法A又は方法Bのいずれかを使用して、スキーム8に記載される手順を使用して、又は当該分野で公知の他の方法のいずれかにより、式Ib[式中、は単結合又は二重結合のいずれかである]の対応するアミドに変換し得る。既に本明細書において上で言及したように、本発明の化合物を容易に塩に変換することができる。より詳細には、本発明の化合物は塩基性であり、そして本発明の化合物はそれ自体の遊離塩基の形態、又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用のためにより都合の良い形態であり得;そして実施の際に、塩形態の使用は実質的に遊離塩形態の使用ということになる。酸付加塩を製造するために使用され得る酸は、好ましくは、遊離塩基と混合される場合に、薬学的に許容しうる塩、すなわちその遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によって損なわれないように、そのアニオンが塩の薬学的用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものを含む。上記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩が、とりわけ特定の塩が中間体生成物としてのみ望まれる場合でも、例えば塩が精製及び同定の目的のみのために形成される場合、又はそれがイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩を製造する際の中間体として使用される場合でも、遊離塩基の供給源として有用である。この実施態様の別の局面において、本発明の化合物を用いて予防及び/又は処置され得る特定の疾患、障害又は状態としては、いかなる限定もなく、以下が挙げられる:睡眠関連障害具体例としては、いかなる限定もなく、ナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症などが挙げられる、神経障害列挙され得る具体例としては、限定されないが、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経障害性疼痛が挙げられる、神経心理学的障害及び認知障害少数の具体例としては、いかなる限定もなく、統合失調症、注意欠陥/過活動性障害、アルツハイマー病、抑うつ、季節性感情障害、及び認知機能不全が挙げられる。いくつかの障害としてはまた、統合失調症に伴う認知機能障害CIAS、全般性不安障害、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、並びに大うつ病性障害が挙げられる。他の障害としては、アルツハイマー型の認知症DAT、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病のような神経学的疾患に関連する認知障害、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害、血管性認知症、レビー小体LewisBody型認知症、並びに認知障害に関連する他の認知cognitionが挙げられる。具体的な実施例として本明細書の以下に記載されるように、式Iの化合物はH3受容体に結合し、そしてH3機能的活性に対して逆アゴニズムを示す。したがって、本発明の化合物は、H3受容体リガンドを用いて寛解される疾患又は状態の処置において有用性を有し得る。より詳細には、本発明の化合物は、受容体の活性を拮抗することによりH3受容体の機能を調節するH3受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであり得、又はこれらは受容体を活性化するアゴニストの作用を完全に遮断するアンタゴニストであり得る。さらに、本発明の化合物はまた、H3受容体を部分的に遮断するか若しくは部分的に活性化する部分的アゴニストであり得、又はこれらは受容体を活性化するアゴニストであり得る。従って、本発明の化合物は、機能の結果、ヒスタミンの傾向tone又は組織の状況に依存して、アンタゴニスト、逆アゴニスト及び/又は部分的アゴニストとして異なって作用し得る。従って、これらの化合物の異なった活性は、具体的に上で列挙されたような多数の疾患状態を寛解するための有用性を可能にし得る。従って本発明の一局面において、患者において疾患を処置する方法が提供され、該疾患は、睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥過活動性障害及び抑うつからなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の式Ia又はIbの化合物を投与することを含む。当業者は、本明細書において明示的に示される病理及び疾患状態が限定することを意図されるのではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明することを意図されるということを容易に理解する。従って、当然のことながら、本発明の化合物はH3受容体の効果により引き起こされるいずれかの疾患を処置するために使用され得る。すなわち、上記のように、本発明の化合物はH3受容体の調節因子であり、そしてH3受容体により全て又は一部媒介されるいずれかの疾患状態を寛解させるために効果的に投与され得る。本明細書に開示される本発明の化合物の様々な実施態様は全て、本明細書に記載される様々な疾患状態を処置する方法において使用され得る。本明細書において示したように、本発明の方法において使用される化合物は、H3受容体の効果を阻害することができ、そしてそれによりH3の活性に起因して引き起こされる効果及び/又は状態を寛解させることができる。本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。詳細には、本発明の化合物は、経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路により投与され得る。本発明の別の実施態様において、本発明の式Ia又はIbの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体、若しくはジアステレオマーは、H3受容体の効果を阻害及び/又は調節し、そしてそれによりH3の活性に起因して引き起こされる効果及び/又は疾患及び/又は状態を寛解させるために使用され得る医薬及び/又は医薬組成物を製造するために使用され得る。特定の疾患及び/又は状態は、本明細書に具体的に列挙されるものである。従って、本発明の式Ia又はIbの化合物から製造された医薬は、H3受容体の上述の効果に起因して引き起こされると考えられる疾患のいずれかに罹患した患者を処置するために使用され得る。さらにより具体的には、本発明の式Ia又はIbの化合物は、本明細書中に列挙される様々な疾患状態を処置するために使用され得る。最後に、本発明のなお別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式Iの化合物を含む医薬組成物も提供され、該化合物は、本明細書に記載される式Iで示される一般構造を有し、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、及び互変異性体並びにそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む。本明細書に記載されるように、本発明の医薬組成物は、H3阻害活性を特徴とし、従って患者においてH3の効果に起因して引き起こされるいずれかの疾患、状態又は障害の処置において有用である。この場合もやはり、上記のように、本明細書において開示される本発明の化合物の好ましい実施態様は全て、本明細書において記載される医薬組成物の製造において使用され得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のため、又は吸入若しくはガス注入による投与のための;単一投薬形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアロゾル又は液体スプレー、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤である。あるいは、本組成物は、週に1回又は月に1回の投与に適した形態で提供され得;例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注射のためのデポー製剤を提供するように適合され得る。活性成分を含有する侵食性erodibleポリマーが想定され得る。錠剤のような固形組成物を製造するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含有する固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と言及する場合、それはその活性成分が組成物全体にわたって一様に分散され、その結果その組成物が等しく有効な単位投薬形態、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に容易に細分されるということを意味する。次いでこの固形予備処方組成物を、本発明の活性成分を0.1~約500mg含有する上記の種類の単位投薬形態に細分する。風味付けされたFlavored単位投薬形態は、活性成分を1~100mg、例えば1、2、5、10、25、50、60、70、80、90又は100mg含有する。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいし、又は他のやり方で構成されて長期の作用という利点が得られる投薬形態を提供し得る。例えば錠剤又は丸剤は、内部投薬成分及び外部投薬成分を含み得、後者は前者を覆う外皮の形態であり得る。これら2つの成分は、胃において崩壊に抵抗し、そして内部成分が十二指腸中まで損なわれずに通過するか放出を遅らせることを可能にするために役立つ腸溶性層により隔てられ得る。様々な材料がこのような腸溶性層又はコーティングのために使用され得、このような材料としては多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物のような材料が挙げられる。本発明の新規な組成物が経口投与又は注射のために組み込まれ得る液状形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油を用いる風味付けされた乳剤、さらにはエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に適切な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。本発明の医薬組成物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。一般に、本発明の医薬組成物は、経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路により投与され得る。本発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路によるものである。経口又は鼻腔内経路により医薬組成物を投与するための公知の方法のいずれかが、本発明の組成物を投与するために使用され得る。本明細書において記載されるような様々な疾患状態の処置において、適切な投薬レベルは1日あたり約0.01~250mg/kg、好ましくは1日あたり約0.05~100mg/kg、そして特に1日あたり約0.05~20mg/kgである。化合物は1日あたり1~4回の投与計画で投与され得る。本発明は、以下の実施例によりさらに説明され、これら実施例は、説明の目的のために提供されるのであり、いかなるようにも本発明の範囲を限定しない。実施例一般以下の実施例及び製造において使用されるように、そこで使用される用語は、示される意味を有するものとする:kgはキログラムを指し、gはグラムを指し、mgはミリグラムを指し、μgはマイクログラムを指し、molはモルを指し、mmolはミリモルを指し、μmoleはマイクロモルを指し、nmoleはナノモルを指し、Lはリットルを指し、mL又はmlはミリリットルを指し、μLはマイクロリットルを指し、galはガロンを指し、°Cは摂氏度を指し、Rfは保持因子を指し、mp又はm.p.は融点を指し、decは分解を指し、bp又はb.p.は沸点を指し、mmHgはミリメートル水銀柱での圧力を指し、cmはセンチメートルを指し、nmはナノメートルを指し、abs.は無水を指し、conc.は濃縮を指し、cはg/mLでの濃度を指し、DMSOはジメチルスルホキシドを指し、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを指し、CDIは1,1’-カルボニルジイミダゾールを指し、DCM又はCH2Cl2はジクロロメタンを指し、DCEは1,2-ジクロロエタンを指し、HClは塩酸を指し、EtOAcは酢酸エチルを指し、PBSはリン酸緩衝化食塩水を指し、PEGはポリエチレングリコールを指し、MeOHはメタノールを指し、MeNH2はメチルアミンを指し、N2は窒素ガスを指し、iPrOHはイソプロピルアルコールを指し、Et2Oはエチルエーテルを指し、LAHは水素化リチウムアルミニウムを指し、ヘプタンはn-ヘプタンを指し、PdCl2dppf2は1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドDCM錯体を指し、HBTUは2-1H-ベンゾトリアゾール-1イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、CASxxx-xx-xはChemicalAbstractService登録番号を指し;BINAPは2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルを指し;LDAはリチウムジイソプロピルアミドを指し;DABCOは1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを指し;NaBHOAc3はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを指し;DCEは1,2-ジクロロエタンを指し;DIBAL又はDIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムを指し;DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを指し;DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを指し;eq.又はequiv.は当量を指し;Et3Nはトリエチルアミンを指し;HOBT又はHOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを指し;EDCはエチル-3-ジメチルアミノ-プロピル-カルボジイミドを指し;TPTUは[ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルオキシ-メチレン]-ジメチル-アンモニウムテトラフルオロボレートを指し;HATUは2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムを指し;HMPAはヘキサメチルホスホラミドを指し;HOAcは酢酸を指し;Pd2dba3はトリスジベンジリデンアセトンジパラジウムを指し;PdPPh34はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を指し;SMは出発物質を指し;TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリドを指し;CsFはフッ化セシウムを指し、MeIはヨウ化メチルを指し、AcN、MeCN又はCH3CNはアセトニトリルを指し、TFAはトリフルオロ酢酸を指し、THFはテトラヒドロフランを指し、NMPは1-メチル-2-ピロリジノンを指し、H2Oは水を指し、BOCはt-ブチルオキシカルボニルを指し、ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液を指し、Mはモル濃度を指し、mMはミリモル濃度を指し、μMはマイクロモル濃度を指し、nMはナノモル濃度を指し、Nは規定を指し、TLCは薄層クロマトグラフィーを指し、HPLCは高速液体クロマトグラフィーを指し、HRMSは高分解能質量スペクトルを指し、μCiはマイクロキュリーを指し、i.p.は腹腔内を指し、i.v.は静脈内を指し、anhyd=無水;aq=水性;min=分;hr=時間;d=日;sat.=飽和;s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重二重線;br=幅広;LC=液体クロマトグラフ;MS=質量分析器;ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量分析器;RT=保持時間;M=分子イオン、~=約である。反応は一般的に窒素雰囲気下で行われる。溶媒は硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下でロータリーエバポレータにてエバポレートする。TLC分析をEMScienceシリカゲル60F254プレートを用いてUV照射により可視化して行った。フラッシュクロマトグラフィーをAlltechプレパックドシリカゲルカートリッジを使用して行った。1HNMRスペクトルを300MHzでGemini300又はVarianMercury300分光計にてASW5mmプローブを用いて実行し、そして別の指示がなければ通常は周囲温度で重水素化溶媒、例えばD2O、DMSO-D6又はCDCl3中で記録した。化学シフト値δはテトラメチルシランTMSを内部標準として参照した百万分率ppmで示される。保持時間RT及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー-質量分析法LCMS実験を、以下の方法のうちの1つを使用して行った:質量スペクトルMSを、Micromass質量分析計を使用して記録した。一般に、使用した方法はポジティブエレクトロスプレーイオン化であり、質量m/z100~1000を走査した。液体クロマトグラフィーを、HewlettPackard1100シリーズバイナリポンプデガッサで行った;使用した補助検出器は:HewlettPackard1100シリーズUV検出器、波長=220nm及びSedereSEDEX75蒸発光散乱ELS検出器温度=46°C、N2圧=4barであった。LCT:グラジエントAcN0.05TFA:H2O0.05TFA=5:950min~95:52.5min~95:53min。カラム:YMCJsphere33x24μM、1ml/minMUX:カラム:YMCJsphere33x2、1ml/minグラジエントAcN0.05TFA:H2O0.05TFA=5:950min~95:53.4min~95:54.4min。LCT2:YMCJsphere33x24μM、AcN0.05TFA:H2O0.05TFA=5:950min~95:53.4min~95:54.4minQU:YMCJsphere33x21ml/min、AcN0.08ギ酸:H2O0.1ギ酸=5:950min~95:52.5min~95:53.0min以下の実施例は、本発明の化合物の製造において使用される様々な出発物質の製造のために使用される手順を記載する。中間体中間体14-2-オキソ-エチル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル工程1:4-アリル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル250mL丸底フラスコにジイソプロピルアミン6.1g60mmolを量り取り、そしてTHF100mLに溶解した。この溶液を-78°Cに冷却した。この溶液にヘキサン中1.6Mブチルリチウム37.5mLを加え、15分間撹拌し、0°Cまで20分間温めて再度-78°Cに冷却した。この混合物にTHF10mL中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル7.2g、50mmolを加えた。色の変化はほとんどなかったわずかに明るくなった。これをドライアイス/アセトン浴を使用して-78°Cで45分間撹拌した。次いで、HMPA5g及びヨウ化アリル10.92gの混合物をカニューレを介して加えた。この混合物の約90を加え終わると、白色沈殿が突然形成した。この混合物を-78°Cで20分間撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴を外して撹拌を続け、反応混合物を30分かけて室温まで昇温させた。この時点で沈殿は溶解し、反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mL中に注いだ。2層を分離し、そして水層をエーテル3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物8.75g収率95を黄色液体として得た。LC/MS:RT=2.70min.MSESIm/z=185MH1HNMR300MHz、CDCl3、δ:5.55m、1H、5.02m、2H、3.85dt、3.9Hz、12.0Hz、2H、3.71s、3H、3.44dt、2.4Hz、11.4Hz、2H、2.30d、7.5Hz、2H、2.09m2H、1.54m、2H。工程2:4-アリル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル11g、59.78mmolをiPrOH300mLに溶解した。これにNaIO428g、130.4mmol、2.18equiv.の水300mL中の水溶液を加え、続いてOsO450mg、結晶、一度に加えたを室温で加えた。この溶液をメカニカルスターラーで室温水浴にて撹拌した。30分後、乳白色の濁った混合物が形成した。撹拌をさらに4時間続けた。TLCDCM1MeOH、そしてDCM中5MeOHはSMを検出しなかった。アリコートを採取し、CDCl3に溶解し、そして1HNMRを実行し、これはサンプル中にアルケンピークを示さず、従って反応は完了したと判断された。反応混合物を氷水200mL及びEtOAc200mL中に注いだ。2層を分離し、そして水層をEtOAc5x50mLで抽出した。さらに水を加えて固体を溶解し、透明な溶液が生じた。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して液体生成物を得た。次いで液体生成物を減圧蒸留してイソプロパノールを除去した。残留液体を80gシリカゲルカラムでDCM中MeOH:00~5min;5~105~25min;10~1225~60minで溶出して精製した。注:生成物はUV活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物6.6g収率60を得た。LC/MS:RT=1.26min.MSESIm/z=187MH中間体24-3-オキソ-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル工程1:4-ブタ-3-エニル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル250mL丸底フラスコにジイソプロピルアミン6.1g60mmolを量り取り、そしてTHF100mLに溶解した。この溶液を-78°Cに冷却した。この溶液にヘキサン中2Mブチルリチウム24mLを加え、そして15分間撹拌し、20分間0°Cまで温め、再度-78°Cに冷却した。この混合物に、THF10mL中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル7.2g、50mmolを加えた。色の変化はほとんどなかったわずかに明るくなった。これを-78°Cで45分間撹拌した。次いで、HMPA5g及びブロモ-ブテン8.78g、65mmolの混合物をゆっくりとカニューレを介して-78°Cで加えた。目立った変化はなかった。この混合物の約半分が加えられたときに、ドライアイス-アセトン浴を外した。添加が完了したら、フラスコを氷水浴に沈め、20分間撹拌し;次いで室温で2時間撹拌した。TLCEtOAc/ヘプタン1:1、パラアルデヒド可視化は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mL中に注いだ。2層を分離し;水層をエーテル3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そして真空で濃縮して表題生成物10.4g87をわずかに黄色の液体として得た。この物質はさらに精製することなく次の工程に使用するために十分純粋であった。LCMS:RT=3.07min.;MSESIm/z=199MH.1HNMRCDCl3、300MHzδ:5.78ddt、8.4Hz、11.7Hz、6.6Hz、1H、4.97m、2H、3.90dt、3.9Hz、11.7Hz、2H、3.72s、3H、3.41dt、2.6Hz、11.7Hz、2H、2.10m、2H、1.98m、2H、1.58m、4H。工程2:4-ブタ-3-エニル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル6g、30mmolをiPrOH150mLに溶解した。これにNaIO414g、65.2mmol、2.18equiv.の水150mL中の水溶液を加え、続いてOsO425mg、結晶、一度に加えたを室温で加えた。この溶液をメカニカルスターラーで室温水浴で撹拌した。30分後、乳白色の濁った生成物が形成した。撹拌を4時間続けた。TLCDCM中1MeOH、及びDCM中5MeOHは出発物質を検出しなかった。アリコートを採取し、CDCl3に溶解して1HNMRを実行し、サンプル中にアルケンのピークはなかった。反応は完了したと判断した。反応混合物を氷水200mL及びEtOAc200mL中に注いだ。2層を分離し、そして水層をEtOAc5×50mLで抽出した。さらに水を加えて固形物を溶解し、透明な溶液を生じた。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して液体生成物を得た。液体生成物を減圧蒸留してイソプロパノールを除去した。残留液体を50gシリカゲルカラムでヘキサン中50EtOAcで溶出して精製した。注:生成物はUV活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物フラクションを集めて濃縮し、表題化合物5.62g収率94を液体として得た。LCMS:LCRT=2.10min.;MSESIm/z=201MH.1H1HNMRCDCl3、300MHzδ:9.74m、1H、3.86dt、3.6Hz、11.7Hz、2H、3.72s、3H、3.41dt、2.3Hz、11.7Hz、2H、2.42m、2H、2.09m、2H、1.88m、2H、1.52m、2H.中間体34-2-オキソ-エチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル工程1:4-アリル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル250mL丸底フラスコにジイソプロピルアミン6.1g60mmolを量り取り、そしてTHF100mLに溶解した。この溶液を-78°Cドライアイス/アセトン浴に冷却した。この溶液にヘキサン中2.5Mブチルリチウム60mmol24mLを加え、そして15分撹拌し、0°Cに20分間温め、再度-78°Cに冷却した。この混合物にTHF10mL中のピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル12.87g、50mmolを加えた。色の変化はほとんどなかった。これを-78°Cで45分間撹拌した。次いで、HMPA5g及びヨウ化アリル10.92gの混合物をカニューレを介して加えた。この溶液はまだ透明で淡黄色であった。この混合物を-78°Cで20分間撹拌し、次いでドライアイス浴を外して撹拌を続け、反応混合物を室温まで40分かけて昇温させた。反応混合物を氷~50g及び飽和NH4Claq.50mL及びエーテル50mLに注いだ。2層を分離し;水相をエーテル3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物15g100を黄色液体として得た。LCMS:LCRT=3.45min、MSESIm/z=198、242M-tBu.1HNMR300MHz、CDCl3δ:1HNMR300MHz、CDCl3:5.68m、1H;5.07、bs、1H、5.04d、10.2Hz、1H、4.17q、7.2、2H、3.88幅広d、9Hz、2H、2.9幅広t、12.9Hz、2H、2.27d、7.8Hz、2H、2.1幅広d、13.2Hz、1.45s、9H、1.26t、7.2Hz、3H。工程2:4-アリル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル2.97g、10mmolをiPrOH50mL及びH2O10mLに溶解した。これにNaIO44.68g、21.8mmolの水40mL中の水溶液を加え、続いてOsO48.4mg、結晶、一度に加えたを室温で加えた。この溶液を室温で撹拌した。30分後、乳白色の濁りが形成した。撹拌を終夜続けた。TLC及びLC/MSはSMを検出しなかったが、まだ非常に白濁していた。反応混合物氷水20mL及びEtOAc30mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をEtOAc3x15mLで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して液体を得た。この液体を減圧下で蒸留してイソプロパノールを除去した。残留液体を50gシリカゲルカラムでDCM中MeOH0~5で溶出して精製した。注:生成物はUV活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物1.03g収率34を液体として得た。LC/MS:RT=2.84min.MSESIm/z=300MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:9.73t、1.8Hz、1H、4.22q、7.2Hz、2H、3.69m、2H、3.20m、2H、2.68m、2H、2.12m、2H、1.52m、2H、1.49s、9H、1.27t、7.2Hz、3H。中間体44-3-オキソ-プロピル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル工程1:4-ブタ-3-エニル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステルTHF160mL及びジイソプロピルアミン9.92mL、70.8mmol、1.2eqの混合物を-78°Cに冷却し、そしてn-BuLiの2.5Mヘプタン溶液28.3mL、70.8mmol、1.2equiv.をゆっくりと加えた。この溶液を15分間撹拌し、0°Cに20分間温め、そして-78°Cに冷却し戻した。THF10mL中のN-Boc-ピペリジン-4-カルボン酸エチル11mL、59mmol、1eq.を滴下し、そして40分間撹拌してこれを室温まで温めた。反応混合物を12時間撹拌し、分液漏斗に移し、水500mLでクエンチし、そして酢酸エチル2×300mLで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物13.9g、76を黄色油状物として得た。LC/MS:LCRT=4.15min.MSESIm/z=312MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:5.75ddt、1H、5.02d、1H、4.96t、1H、4.18q、2H、3.89-3.86m、2H、2.88t、2H、2.11d、2H、1.99-1.93m、2H、1.66-1.57m、2H、1.45s、9H、1.43-1.32m、2H、1.27t、3H工程2:4-ブタ-3-エニル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル13.5g、43.48mmol、1eqをi-PrOH217mLに溶解し、NaIO420.23g、94.6mmol、2.18eqの水217mL中の溶液を加え、続いてOsO437mg、0.144mmol、0.003eqを加えた。反応混合物を6時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を水1500mLでクエンチし、分液漏斗に移し、そして酢酸エチル3×200mLで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー300gカラム、ヘプタン中30EtOAc;50mL/minにより精製した。これにより表題化合物8.5g63をベージュ油状物として得た。LCMS:LCRT=3.62min、MSESIm/z=314;1HNMR300MHz、CDCl3δ:9.75s、1H、4.17q、2H、4.16-4.14m、2H、2.87t、2H、2.43dt、2H、2.10d、2H、1.85t、2H、1.45s、9H、1.36dd、2H、1.27t、3H。中間体51-2-オキソ-エチル-シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチルエステル工程1:1-アリル-シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチルエステルジイソプロピルアミン4.55g、6.36mL、45mmolをTHF100mLに溶解し、そして-78°Cに冷却した。この溶液にヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム18mL、45mmolを加えた。この溶液を15分間撹拌し、0°Cまで温め、そしてさらに20分間撹拌し、次いで再度-78°Cに冷却した。次いでTHF10mL中のジメチル1,4-シクロヘキサンジカルボキシレート7.5g、37.5mmolを加え、そして反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、続いてヘキサメチル-ホスホラミドHMPA5g、4.85mL及びヨウ化アリル8.19g、4.48mL、48.8mmolの混合物を加えた。この混合物を-78°Cで20分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を外して撹拌を続け、反応混合物を室温まで1時間かけて昇温させた。反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をエーテル3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物9.23g97を得た。工程2:1-アリル-シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチルエステル4.5g、17.71mmolを2-プロパノール100mL及び水50mLに溶解した。これにNaIO49.5g、44.3mmolの水50mL中の水溶液を加え、続いてOsO40.025g、結晶、一度に加えたを加えた。反応混合物を16時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水50mL及び酢酸エチルEtOAc60mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をEtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固した。次いでこの物質をシリカゲルカラムでヘプタン中酢酸エチル0~60で溶出して精製し、表題化合物3.09g72を得た。LCMS:LCRT=2.500min、MSESI=243MH1HNMRCDCl3、300MHz:δ9.71s、3.73s、3.72-3.67m、3.66s、2.57s、2.37-2.27m、1.96-1.80m、1.73-1.55m、1.40-1.22m.中間体61-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル工程1:1-アリル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル予め-69°Cに冷却したジイソプロピルアミン10mL、72mmolのテトラヒドロフラン100mL溶液に、n-ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液29mL、72mmolを滴下した。滴下後に、反応混合物を0°Cに30分間温め、次いで再度-70°Cに冷却した。この混合物に、シクロヘキサンカルボン酸メチル8.9mL、60mmolのテトラヒドロフラン30mL溶液を滴下した。30分撹拌した後、ヨウ化アリル7.2mL、78mmolのHMPA5mL溶液を滴下した。冷却浴を外して混合物を20°Cに温めた。1.5時間後、反応混合物をH2O200mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をEt2O100mLで抽出した。有機溶液を合わせてK2CO3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物11gを油状物として得た。工程2:1-アリル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル4g、21.5mmolのイソプロパノール35mL溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム10.1g、47.3mmolのH2O35mL中の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム16mg、0.065mmolを加えた。さらにイソプロパノール30mL及びH2O35mLを加え、そして生じた懸濁液を24時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷/H2O200mLに注ぎ、そしてEtOAc2×200mLで抽出した。有機溶液を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー10~60EtOAc/ヘプタンにより精製して表題化合物1.24g2工程で収率31を油状物として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ:9.72t、J=2.02Hz、1H、3.71s、3H、2.64d、J=2.02Hz、2H、2.04m、2H、1.57-1.37m、8H中間体71-3-オキソ-プロピル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル工程1:1-ブタ-3-エニル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル-75°Cに予め冷却したジイソプロピルアミン10.5mL、75mmolのテトラヒドロフラン100mL溶液に、n-ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液30mL、75mmolを滴下した。滴下後に、反応混合物を0°Cまで30分間温め、次いで再度-75°Cに冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン40mL中のシクロペンタンカルボン酸メチル8g、62mmolを滴下した。30分撹拌した後、4-ブロモ-1-ブテン8.2mL、81mmolのHMPA6mL溶液を滴下した。冷却浴を外して混合物を20°Cまで温めた。1.5時間後、反応混合物を氷/H2O200mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をEt2O100mLで抽出した。有機溶液を合わせてK2CO3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物12.1gを油状物として得た。LC/MS:RT=3.57min.MSESIm/z=183MH工程2:1-ブタ-3-エニル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル4g、21.5mmolのイソプロパノール35mL溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム10.1g、47.3mmolのH2O35mL中の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム16mg、0.065mmolを加えた。さらにイソプロパノール30mL及びH2O35mLを加え、そして生じた懸濁液を24時間撹拌し、次いで氷/H2O200mL上に注ぎ、そしてEtOAc2×200mLで抽出した。有機溶液を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー10~60EtOAc/ヘプタンにより精製して表題化合物2.27g2工程で収率57を油状物として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ:9.76s、1H、3.67s、3H、2.42t、J=7.70Hz、2H、2.13m、2H、1.94t、J=7.70Hz、2H、1.66m、4H、1.48m、2H中間体84-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル工程1:4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル5g、29.03mmolのジクロロメタン200mL溶液に、イミダゾール4.97g、73mmol及びtert-ブチルクロロジフェニルシラン15.96g、15.2mL、58mmolを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分液漏斗中の水125mLに注ぎ、そして相を分離した。水相をジクロロメタン2x200mLで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘプタン中酢酸エチル0~10で溶出して精製し、表題化合物10.55g89を得た。工程2:1-アリル-4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルジイソプロピルアミン3.14g、4.38mL、31mmolをTHF100mLに溶解し、そして-78°Cに冷却した。この溶液に、n-ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液12.4mL、31mmolを加え、そして15分間撹拌し、0°Cまで温めてさらに20分間撹拌し、次いで再度-78°Cまで冷却した。次いでTHF15mL中の4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル10.5g、25.6mmolを加え、そして反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、続いてヘキサメチル-ホスホラミドHMPA7mL及びヨウ化アリル5.59g、33.3.0mmolの混合物を加えた。この混合物を-78°Cで20分間撹拌した。次いでドライアイス浴を外して撹拌を続け、反応混合物を1時間かけて室温まで温めた。反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mLに注いだ。2層を分離し;水層をエーテル3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物11.4g99を得た。LC/MS:RT=4.935min.MSESIm/z=451MH工程3:1-アリル-4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル5g、11.1mmolを2-プロパノール100mL及び水50mLに溶解した。これにNaIO45.94g、27.8mmolの水50mL中の水溶液を加え、続いてOsO40.025g、結晶、一度に加えたを加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水50mL及び酢酸エチルEtOAc60mLに注いだ。層を分離し、そして水層をEtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固した。次いで生じた生成物をシリカゲルカラムでヘプタン中酢酸エチル0~60により精製して表題化合物4.45g87を得た。LC/MS:RT=4.551min.MSESIm/z=453MH1HNMRCDCl3、300MHz:δ9.74s、9.67s、7.66d、J=6.23Hz、7.43-7.31m、4.20q、j=6.96、4.16-4.01m、3.89-3.80m、3.75-3.51m、2.49d、J=2.2Hz2.32-2.14m、1.93-1.78m、1.70-1.45m、1.30-1.15m、1.069s、105s、0.92-0.83m.中間体9[4-S-3-オキソ-シクロペンチル-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル50mL丸底フラスコにRhacacC2H42アセチルアセトナトビス-エチレンロジウムI、CAS12082-47-254mg、0.21mmol、3mol及びS--3,5-ジオキサ-4-ホスファ-シクロヘプタ[2,1-a:3,4-a]ジナフタレン-4-イル-ジエチルアミンStremChemicals、Inc.より、CAS:252288-04-3210mg、0.542mmol、7.5molを入れた。これにジオキサン18mL及び水1.8mLを加えた。フラスコをN2/真空サイクルで3回パージした。溶液を室温で5分間撹拌した。4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ボロン酸CAS192804-36-75.39g、19.8mmol、2.28equiv.を粉末形態で加え、そしてこの溶液を予熱した105°Cに設定した油浴で外部から加熱し、そしてその温度で5分間維持して内部及び外部の温度が平衡状態にあることを確実にした。これにシクロペンテノン710mg、8.66mmol、1equiv.を液状ニート形態でゆっくりと滴下し、そして生じた混合物を105°C外部温度で35分間撹拌した。反応系を室温まで冷却し、そしてNaHCO3aq15mL及びEtOAc20mLでクエンチした。2層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した2X20mL。合わせた抽出物をNaHCO3aq.10mL、そしてブライン10mLで洗浄し、そして乾燥したK2CO3。この溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、EtOAcで溶出した。ろ液を濃縮乾固した。残留物をヘプタン中30EtOAcに溶解し、そして50gシリカゲルカラム上にロードし、ヘプタン中30EtOAcで溶出して粗生成物を得た。これをヘプタン中30EtOAcから結晶化させて表題化合物2.15g収率80を非常に白色の結晶性物質として得た。m.p.96.3-98.5°C。LC/MS:RT=3.20min.MSESIm/z=310MH[a]D=-28.4クロロホルム中c=0.5g/100mL;キラルHPCL:ee=57.3.キラルHPLC条件:Agilent1200HPLCシステム;CHIRALCELOD-H、150mm×4.6mmID、5ミクロン;ヘプタン:エタノール=50:50;流量:0.70mL/min;検出:UV220nm;注入体積:10μL。1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.37m、5H、7.26-7.18m、4H、6.62s、1H、5.21s、2H、3.38m、1H、2.65dd、7.5Hz、18.3Hz、1H、2.50-2.23m、4H、1.95m、1H。中間体10{4-[S-3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル[4-S-3-オキソ-シクロペンチル-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル618mg、2mmol、1equiv.をDCE20mLに溶解した。この溶液に、2-メチルピロリジン212mg、2.5mmol、1.25equiv.のDCE3mL中の溶液を移し、続いてDCE2mL中の酢酸360mg、6mmol、3equivを移し、次いで粉末NaBHOAc31.27g、6mmol、3equiv.をN2下で室温にて一度に加えた。黄色がかった乳白色溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物をDCM20mLで希釈し、そしてNaHCO310mLでクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM10mLx2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mL、ブライン15mLで洗浄し、乾燥し無水炭酸カリウム、ろ過し、そして濃縮した。粘性油状物の残留物をDCMに溶解し、そしてシリカゲルカラムで精製して表題化合物0.61g81を得た。LC/MS:RT=2.74min.MSESIm/z=379MHCDCl3中の1HNMRは、約1:1の比の二組のシグナルを示した。1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.54-7.13m、6.68bs、5.19s、3.36-2.81m、2.60m、1.17m。中間体11[4-S-3-ヒドロキシ-シクロペンチル-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル[4-S-3-オキソ-シクロペンチル-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル150mg、0.5mmolをEtOH1mL及びEtOAc0.1mLに溶解して透明な溶液を形成した。この溶液に、撹拌しながら粉末NaBH450mgを加えた。TLCヘプタン中30EtOAcにより反応は完了したと判断した。EtOAc2mL及びNaHCO3水溶液2mLにより反応をクエンチした。2層を分離し、そして水層をEtOAc2X2mLで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3aq.2mL、ブライン2mLで洗浄し、そして乾燥したK2CO3。溶液をシリカゲルパッドに通してろ過し、EtOAcで溶出した。ろ液を濃縮乾固して表題化合物155mg100を非常に白色の結晶性物質として得た。mp99.0-100.6°C。LC/MS:RT=3.07min.MSESIm/z=312MHCDCl3中の1HNMRは、約1:1.4の比の二組のシグナルを示した。1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.41-7.15m、6.63s、5.20s、4.51bs、4.44bs、3.35m、3.00m、2.44m、2.21m、2.09-1.42m.中間体12メタンスルホン酸S-3-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-フェニル-シクロペンチルエステル[4-S-3-ヒドロキシ-シクロペンチル-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル0.44g、1.4mmolのDCM8mL溶液に、Et3N214mg、0.3mL、2.12mmol、1.5equiv.を加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、次いで真空脱気/窒素交換を行った。この溶液に、塩化メタンスルホニル242mg、2.12mmol、1.5equiv.のDCM2mL溶液を移した。透明な溶液を氷水浴を用いて1時間の間ずっと撹拌した。TLCヘプタン中50EtOAcは反応が完了したことを示していた。DCM10mLで希釈し、次いでNaHCO3aq.5mLを加えることにより反応をクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM2X5mLで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3aq.5mL、ブライン5mLで続けて洗浄し、そして乾燥したK2CO3。この溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、DCM中5MeOHで溶出した。ろ液を濃縮乾固して表題化合物510mg収率:93をオフホワイトのロウ状固形物として得た。LC/MS:RT=3.41min.MSESIm/z=390MHCDCl3中の1HNMRは、約1:1.4の比の二組のシグナルを示した。1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.41-7.15m、6.6s、5.25m、5.20s、3.35m、3.00m、2.44m、2.21m、2.09-1.42m.中間体13{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステルメタンスルホン酸S-3-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-フェニル-シクロペンチルエステル中間体12510mg、1.31mmol、1equiv.を無水アセトニトリル8mLに溶解した。この溶液を、S-2-メチル-ピロリジン445mg、5.24mmol、4equiv.及びK2CO3800mg、5.76mmol、4.4equiv.を入れたフラスコ中に移した。この懸濁液を真空脱気/窒素交換を3回行い、次いで80°Cに設定した油浴で窒素下にて撹拌しながら16時間加熱した。TLCSMについてDCM中5MeOHは反応が完了したことを示した。アセトニトリルを真空で除去した。残留物を水5mL及びDCM20mL中に入れた。2層を分離し、そして水層をDCM2X10mLで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3aq.5mL、ブライン5mLで洗浄し、そして乾燥したK2CO3。この溶液をろ過した。ろ液を真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムでDCM中57Nアンモニアメタノール溶液で溶出して精製し、表題化合物410mg84を得た。LC/MS:RT=2.76min.MSESIm/z=379MHCDCl3中の1HNMRは、約1:1.4の比の二組のシグナルを示した。1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.42-7.14m、6.62s、5.19s、3.22m、2.98m、2.75m、2.54m、2.19-1.41m、1.13d、6.3Hz、1.12d、6.3Hz.中間体144-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル0.41g、1.08mmolをMeOH20mLに溶解し、透明溶液を形成した。フラスコに窒素を流してPd-C1050mgを加えた。この溶液をH2雰囲気下で室温にて4時間撹拌した。TLCDCM中57Nアンモニアメタノール溶液は反応が完了したことを示した。この溶液をセライトパッドを通してろ過し、MeOHですすいだ。ろ液を真空濃縮して表題化合物0.27g収率100を油状物として得た。この物質をその後の工程でそのまま使用した。LC/MS:RT=0.20min.MSESIm/z=245MHCDCl3中の1HNMRは約1:1の比の二組のシグナルを示した。1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.07d、8.4Hz、7.02d、8.4Hz、6.65d、8.4Hz、3.57m、3.33m、3.19m、2.97m、2.72m、2.32-1.69m、1.58m、1.24d、6.0Hz、1.23d、6.0Hz.中間体154-[S-3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン表題化合物を中間体14と実質的に同じ方法で、{4-[S-3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル中間体10の水素添加により製造した。1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.07d、8.4Hz、7.02d、8.4Hz、6.65d、8.4Hz、3.57m、3.33m、3.19m、2.97m、2.72m、2.32-1.69m、1.58m、1.24d、6.0Hz、1.23d、6.0Hz.中間体16トリフルオロ-メタンスルホン酸4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサ-1-エニルエステルLDA0.8M、32mL、25.47mmol、1equiv.を-78°Cに冷却した。これに4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサノン5.82g、25.47mmol、1equiv.のTHF30mL溶液を加えた。この溶液を-78°Cで30分間撹拌した。このエノレートに、Pyr-NTf2CAS145100-51-2;10g、25.47mmol、1equiv.のTHF60mL溶液を移し、そして-78°Cで2時間撹拌し続けた。反応系をEtOAc50mL及びNH4Claq.50mLで希釈した。2層を分離し、そして水層をEtOAc2X20mLで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を炭酸水素ナトリウム20mL、ブライン20mLで洗浄し、乾燥し無水炭酸カリウム、ろ過し、そして真空で濃縮して液体生成物を得た。これを120gシリカゲルカラムでヘプタン中10EtOAcで溶出して精製し、表題化合物9g収率98を無色液体として得た。TLC:Rf=0.9シリカゲル、ヘプタン中30EtOAc1HNMR300MHz、CDCl3δ:5.60bs、1H、4.01m、1H、2.61-2.10m、4H、1.80m、1H、0.91s、9H、0.002s、6H。中間体17{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ベンゼンボロン酸1.42g、5.25mmol、1.5equiv.及びLiCl420mg、10.5mmol、3equiv.を25mL丸底フラスコに入れた。これにNa2CO32M7mL及びEtOH7mLを加えて十分な懸濁液を形成した。これにトリフルオロメタンスルホン酸4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサ-1-エニルエステル1.26g、3.5mmol、1equiv.のトルエン18mL溶液を移した。この懸濁液に真空/窒素交換を3回行った。次いでPdPPh34CAS14221-01-3203mg、0.05mmol、7.5molを加えた。褐色混合物を油浴で100°C外部に50分間加熱すると懸濁液は黒ずんだ。この時点でTLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc20mL及び水10mLで希釈した。2層を分離し、そして水層をEtOAc10mLx2で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を炭酸水素ナトリウム5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥し無水炭酸カリウム、ろ過し、そして真空で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムでヘプタン中30EtOAcで溶出して精製し、表題化合物1.5g収率98を結晶性白色固体として得た。LC/MS:RT=4.71min.MSESIm/z=438MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.40-7.21m、9H、6.57bs、1H、5.85bs、1H、5.11s、2H、3.89、m、1、2.50-2.24m、3H、2.08m、1H、1.83m、1H、1.67m、1H、0.82s、9H、0.0093s、6H。中間体184-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-フェニルアミン{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル中間体16350mg、0.8mmolをEtOAc35mLに溶解した。真空脱気/窒素交換した後、Pd-C70mgを加えた。反応混合物を最初に窒素でパージし、次いで真空/水素パージサイクルにより水素を導入した。反応混合物を室温で終夜撹拌すると、TLCヘプタン中30EtOAc、UVは出発物質を検出できなかった。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAcですすいだ。ろ液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでヘプタン中10~20EtOAcで溶出して精製し、表題化合物を油状物として得、これは放置すると凝固した、130mg0.42mmol、収率53。LC/MS:RT=3.62min.MSESIm/z=306MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.02m、2H、6.63m、2H、4.03bs、1H、3.53bs、2H、2.38m、1H、1.75m、2H、1.87m、2H、1.55m、2H、1.53m、2H、0.91s、9H、0.04s、6H。7.02及び2.38/1.87/1.55ppm;2.38及び1.55/1.53;4.03及び1.75/1.53ppmのシグナル間にnOeが観測された。nOeは1,4-cis-配置を支持する。中間体19Cis-2-{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-フェニルアミン中間体18520mg、1.7mmol、1equivをDCE15mLに溶解した。この溶液に、4-2-オキソ-エチル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル中間体1317mg、1.7mmol、1equiv.のDCE5mL溶液を移した。次いでこの透明溶液に、DCM2mL中の酢酸310mg、5.27mmol、3.1equivを加え、続いて粉末NaBHOAc31080mg、5.1mmol、3equiv.をN2下で室温にて一度に加えた。黄色がかった乳白色溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM10mLで希釈し、そして10mLNaHCO3でクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM2X10mLで抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mL、ブライン15mLで洗浄し、乾燥し無水炭酸カリウム、ろ過し、そして濃縮してMS476を有する中間体生成物を得た。上で得られた中間体生成物をTHF30mLに溶解した。この溶液に、カリウムt-ブトキシドTHF中1M1mL1mmol、1.1equiv.を室温で加えた。透明溶液は少し濁った。5分後に、TLCDCM中2.5MeOHは反応が完了したことを示しスポット対スポットspottospot、LC/MSは444t2.491minの生成物ピークを検出した。反応混合物をEtOAc20mL及び水10mLで希釈することによりクエンチした。2層を分離した。水層をEtOAc2x10mLで抽出した。合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そしてロータリーエバポレータで濃縮して粗生成物を得た。この物質をDCM1mLに溶解し、25gシリカゲルカラム上にロードし、DCM中2.5MeOHで溶出して表題化合物を得た。LC/MS:RT=4.58min.MSESIm/z=444MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.50m、2H、7.17m、2H、3.99m、2H、3.95bs、1H、3.73t、6.3Hz、2H、3.52m、2H、2.43t、11.1Hz、1H、2.09m、4H、1.86m、2H、1.71m、2H、1.60-1.36m、6H.中間体202-[4-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オンCis-2-{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン中間体19500mg、1.13mmolをTHF10mLに溶解した。この溶液に室温でTBAFTHF中1M2.9mL、2.9mmol、2.5equiv.を加えた。次いでこの反応混合物を60°C外部に5時間加熱した。反応が完了した後TLC、DCM中5MeOH、反応混合物をEtOAc5mLで希釈し、NH4Cl飽和水溶液、5mLでクエンチした。2層を分離し、そして水層をEtOAc2X15mLで抽出した。EtOAc溶液を合わせてNH4Claq、NaHCO3aq、そしてブライン10mLずつで続けて洗浄し、K2CO3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでDCM中5MeOHで溶出して精製し、表題化合物0.375g収率100を白色固体として得た。LC/MS:RT=2.69min.MSESIm/z=330MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.57m、2H、7.24m、2H、4.13bs、1H、4.05dt、4.2Hz、11.4Hz、2H、3.79t、7.2Hz、2H、3.58dt、2.7Hz、11.4Hz、2H、2.53m、1H、2.13m、4H、1.90m、4H、1.56-1.41m、3H.中間体21Cis-メタンスルホン酸4-[4-1-オキソ-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル-フェニル]-シクロヘキシルエステルcis-2-[4-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン中間体20280mg.0.85mmolのDCM5mL溶液に、Et3N20.2mL、1.7mmol、2equiv.を加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、次いで真空脱気/窒素交換を行った。この溶液に、塩化メタンスルホニル146mg、1.2mmol、1.5equiv.のDCM2mL溶液を移した。この透明溶液を氷水浴を用いて1時間の間ずっと撹拌し続けた。TLCヘプタン中50EtOAcは反応が完了したことを示した。DCM10mLで希釈し、続いてNaHCO3aq.5mLを加えることにより反応をクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM2X5mLで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3aq.5mL、ブライン5mLで続けて洗浄し、そして乾燥したK2CO3。この溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、DCM中5MeOHで溶出して表題化合物300mg87を白色固体として得た。LC/MS:RT=2.99min.MSESIm/z=408MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.60d、8.7Hz、2H、7.25d、8.7Hz、2H、5.07bs、1H、4.03dt、4.2Hz、11.7Hz、2H、3.80t、6.9Hz、2H、3.59dt、2.5Hz、11.7Hz、2H、3.05s、3H、2.53m、1H、2.14-2.03m、6H、1.91-1.71m、6H、1.46m、2H.中間体22{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサ-1-エニル]-2-フルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-ベンゼンボロン酸2.53g、8.75mmol、1.25equiv.及びLiCl840mg、21mmol、3.0equiv.を、冷却器を備えた125mL丸底フラスコに入れた。これにNa2CO3水溶液2M、14mL及びEtOH14mLを加えて十分な懸濁液を形成した。これにトリフルオロメタンスルホン酸4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサ-1-エニルエステル2.52g、7mmol、1equiv.のトルエン36mL溶液を移した。この懸濁液に真空/窒素交換を行った。次いでPdPPh34CAS14221-01-3406mg、0.10mmol、7.5molを加えた。褐色混合物を油浴で100°Cに40分間加熱すると懸濁液は黒ずんだ。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をエーテル20mL及び水20mLで希釈した。2層を分離し、そして水層をEt2O2X10mLで抽出した。合わせたEt2O抽出物を炭酸水素ナトリウム5mL、ブライン5mLで洗浄し、そして乾燥した無水炭酸カリウム。この溶液を短いセライト/シリカゲルパッドに通し、EtOAcで溶出した。ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムで精製して固形物を得た。この固形物をヘプタン中10EtOAcで結晶化させて表題化合物2.45g77を白色結晶性固体として得た。mp116.1-119°CLC/MS:RT=4.78min.MSESIm/z=456MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:8.00m、1H、7.42m、5H、7.14-7.04m、2H、6.87s、1H、5.95bs、1H、5.21s、2H、3.96m、1H、2.44m、3H、2.16m、1H、1.91m、1H、1.74m、1H、0.90s、9H、0.086s、6H.中間体23[2-フルオロ-4-4-ヒドロキシ-シクロヘキサ-1-エニル-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサ-1-エニル]-2-フルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル340mg、0.75mmolをTHF10mLに溶解した。この溶液に室温でTBAFTHF中1M2mL、2mmolを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後TLC、DCM中5MeOH、反応混合物をEtOAc5mLで希釈し、NaHCO3飽和、5mLでクエンチした。2層を分離し、そして水層をEtOAc15mLx2で抽出した。EtOAc溶液を合わせてNaHCO3aq、及びブライン10mLずつで続けて洗浄し、そしてK2CO3で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでDCM中5MeOHで溶出して精製し、表題化合物230mg収率92を黄褐色固体として得た。LC/MS:RT=3.24min.MSESIm/z=342MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:8.02m、1H、7.42m、5H、7.14-7.04m、2H、6.88s、1H、5.98bs、1H、5.22s、2H、4.05bs、1H、2.53m、3H、2.21m、1H、1.99m、1H、1.82m、1H。中間体24メタンスルホン酸4-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-3-エニルエステル[2-フルオロ-4-4-ヒドロキシ-シクロヘキサ-1-エニル-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル230mg.0.67mmolのDCM5mL溶液にEt3N0.2mL、1.7mmol、2equiv.を加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、次いで真空脱気/窒素交換を行った。この溶液に、塩化メタンスルホニル146mg、1.2mmol、1.5equiv.のDCM2mL溶液を移した。透明溶液を氷水浴中で1時間撹拌した。TLCヘプタン中50EtOAcは反応が完了したことを示した。DCM10mLで希釈し、続いてNaHCO3aq.5mLを加えることにより反応をクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM2X5mLで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3aq.5mL、ブライン5mLで洗浄し、そして乾燥したK2CO3。溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、DCM中5MeOHで溶出して表題化合物248mg88を得た。LC/MS:RT=3.54min.MSESIm/z=420MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:8.10m、1H、7.42m、5H、7.14-7.04m、2H、6.88s、1H、5.98bs、1H、5.22s、2H、4.05bs、1H、3.05s、3H、2.53m、4H、2.21m、2H.中間体25{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-2-フルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル工程1:4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-2-フルオロ-フェニルアミン{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサ-1-エニル]-2-フルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル1.08g、2.37mmolをMeOH120mL及びDCM5mLに溶解して透明溶液を形成した。フラスコに窒素を流してPd-C10108mgを加えた。この溶液を水素雰囲気下で室温にて4時間撹拌した。TLCヘプタン中30及び50EtOAcは、反応が完了したことを示した。この溶液をセライトパッドを通してろ過し、MeOHですすいだ。ろ液を真空で濃縮して表題化合物0.85g収率100を油状物として得た。この物質をすぐに以下の反応において使用した。LCは2つの成分を示した。成分1:RT=4.39min、32、MSESIm/z324;成分2:RT=4.56min、68、MSESIm/z324.1HNMRは約2:1の比の二組のシグナルを示した。1HNMR300MHz、CDCl3δ:6.72m、3.98bs、3.54bs、2.33m、1.88m、1.74m、1.51m、1.38m、0.87s、0.85s、0.025s、0.0013s。工程2:4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-2-フルオロ-フェニルアミン0.85g、2.4mmolをDCM20mLに溶解した。この溶液にDCM5mL中のCbzCl560mg、3.28mmol、1.3equiv.を移し、続いて粉末無水K2CO30.99g、7.2mmol、3equiv.を加えた。反応混合物を0°Cから室温で終夜撹拌した。DCM10mLで希釈し、続いてNaHCO3aq.5mLを加えることにより反応をクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM2X5mLで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3aq.5mL、ブライン5mLで洗浄し、そして乾燥したK2CO3。この溶液をろ過し、そしてろ液を真空で濃縮して表題化合物を得た。LCは2つの成分を示した。成分1:RT=4.82min、34、MSESIm/z:458;成分2:RT=4.95min、66、MSESIm/z:458。1HNMRは約2:1の比の二組のシグナルを示した。1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.90m、7.34-7.21m、6.76bs、5.16s、3.99bs、3.56bs、2.39m、1.90m、1.81m、1.74m、1.70m、1.49m、1.39m、0.87s、0.85s、0.024s、0.0027s.中間体262-{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-2-フルオロ-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル工程1:4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-2-フルオロ-フェニルアミン520mg、1.7mmol、1equivをDCE15mLに溶解した。この溶液に、4-2-オキソ-エチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル598mg、2.07mmol、1equiv.のDCE5mL溶液を加えた。次いでこの透明溶液に、DCM2mL中の酢酸372mg、6.21mmol、3equivを加え、続いて粉末NaBHOAc31.31g、6.2mmol、3equiv.をN2下で室温にて一度に加えた。黄色がかった乳白色溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM10mLで希釈し、そしてNaHCO3水溶液10mLでクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM10mLx2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mL、ブライン15mLで洗浄し、乾燥し無水炭酸カリウム、ろ過し、そして濃縮して表題化合物を液体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MSESIm/z=607MH.TLCRf=0.75ヘプタン中50EtOAc、UV.LCは2つの成分を示した。成分1:RT=1.90min、12、MSESIm/z:607;成分2:RT=1.96min、88、MSESIm/z:607.1HNMR300MHz、CDCl3δ:6.79m、6.51m、4.13q、7.2Hz、3.98s、3.82m、3.08m、2.33m、2.11m、1.86-1.66m、1.52-1.47m、1.40s、1.20t、7.2Hz、0.87s。工程2:上で得られた化合物をTHF30mLに溶解した。この溶液にカリウムt-ブトキシドTHF中1M2mL2mmol、1equiv.の溶液を室温で加えた。透明溶液は少し濁った。30分後、TLCヘプタン中50EtOAcは反応が完了したことを示しスポット対スポット、LC/MSESIは561の生成物ピークを検出した。反応混合物をEtOAc20mL及び水10mLで希釈することによりクエンチした。2層を分離した。水層をEtOAc2x10mLで抽出した。合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そしてロータリーエバポレータで濃縮して粗生成物を得た。この物質をDCM1mLに溶解し、25gのシリカゲルカラムにロードしてヘプタン中50EtOAcで溶出して、表題化合物0.72g2工程で62を淡黄色固体として得た。TLCRf=0.60ヘプタン中50EtOAc、UV。LCは2つの成分を示した。成分1:RT=1.68min、13、MSESIm/z:561;成分2:RT=1.74min、87、MSESIm/z:561.1HNMR300MHz、CDCl3δ:6.79m、6.52m、3.98s、3.83m、3.08m、2.87m、2.33m、2.11m、1.88-1.67m、1.54-1.46m、1.40s、0.87s。中間体272-[2-フルオロ-4-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル2-{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-2-フルオロ-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル720mg、1.29mmolをTHF10mLに溶解した。この溶液に室温でTBAFTHF中1M2mL、2mmol、1.5equiv.を加えた。次いで反応混合物を60°C浴設定に5時間加熱した。反応は完了していたTLC、DCM中5MeOH。反応混合物をEtOAc5mLで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、5mLでクエンチした。2層を分離し、そして水層をEtOAc15mLx2で抽出した。EtOAc溶液を合わせてブライン10mLで洗浄し、そしてK2CO3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでDCM中5MeOHで溶出して精製し、表題化合物0.53g収率93を白色固体として得た。LCは2つの成分を示した。成分1:RT=1.15min、12、MSESIm/z:447;成分2:RT=1.18min、88、MSESIm/z:447.1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.29m、7.03m、3.98s、4.14m、4.01m、3.74m、3.10m、2.51m、2.11m、1.89m、1.71-1.54m、1.47s、0.92s。中間体282-[2-フルオロ-4-4-メタンスルホニルオキシ-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル2-[2-フルオロ-4-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル530mg、1.18mmolのDCM8mL溶液に、Et3N179mg、0.3mL、1.77mmol、1.5equiv.を加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、そして真空脱気/窒素交換を行った。この溶液に、塩化メタンスルホニル202mg、1.77mmol、1.5equiv.のDCM2mL溶液を移した。透明溶液を氷水浴を用いて1時間の間ずっと撹拌した。TLCDCM中5MeOHは反応が完了したことを示した。DCM10mLで希釈し、続いてNaHCO3aq.5mLを加えることにより反応をクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM2X5mLで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3aq.5mL、ブライン5mLで洗浄し、そして乾燥したK2CO3。溶液をシリカゲルパッドを通してろ過し、DCM中5MeOHで溶出した。ろ液を濃縮乾固して、再びシリカゲルカラムでDCM中5MeOHで溶出して精製し、少量の成分を除き、表題化合物0.4g収率64をオフホワイトのろう状固形物として得た。LCは単一の成分を示した。RT=1.23min、MSESIm/z:525MH.1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.29m、1H、7.01m、2H、5.06bs、1H、3.99m、2H、3.75t、6.9Hz、2H、3.10m、2H、3.05s、3H、2.58m、1H、2.22m、2H、2.13m、2H、1.95m、2H、1.78m、4H、1.56m、4H、1.47s、9H.実施例実施例12-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン工程1:4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14をDCE3mLに溶解した。この溶液に4-2-オキソ-エチル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル中間体153mg、0.285mmol、1equiv.のDCE1mL溶液を移した。次いでこの透明溶液に、DCE1mL中の酢酸352mg、0.86mmol、3.0equivを加え、続いて粉末NaBHOAc3182mg、0.86mmol、3equiv.をN2下室温にて一度に加えた。黄色がかった乳白色溶液を室温で2時間撹拌した。TLCDCM中57NNH3メタノールは反応が完了したことを示した。LCMSは0.63分に、MS415の生成物を検出した。反応混合物をDCM10mLで希釈し、そして10mLNaHCO3でクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM10mLx2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mL、ブライン15mLで洗浄し、乾燥し無水炭酸カリウム、ろ過し、そして濃縮して化合物を得、これを次の工程で使用した。工程2:得られた化合物をTHF5mLに溶解した。この溶液にカリウムt-ブトキシドの溶液THF中1M0.2mL0.2mmol、1equiv.を室温で加えた。この透明溶液は少し濁った。5分後に、TLCDCM中2.5MeOHは反応が完了したことスポット対スポットを示し、LC/MSは444の生成物ピークt2.491minを検出した。反応混合物を、EtOAc20mL及び水10mLで希釈することによりクエンチした。2層を分離した。水層をEtOAcで抽出した2x10mL。合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そしてロータリーエバポレータで濃縮して粗生成物を得た。この物質をDCM1mLに溶解し、10gのシリカゲルカラムにロードし、DCM中の57NNH3MeOH溶液で溶出して表題化合物60mg2工程で収率55をろう状固形物として得た。LC:RT=2.21min、MSESIm/z:383MH.1HNMRは約1:1の比の二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した。1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.57d、8.7Hz、7.24d、8.7Hz、4.03dt、4.2Hz、11.7Hz、3.79t、6.9Hz、3.58dt、2.6Hz、11.4Hz、3.23m、3.01m、2.78m、2.56m、2.23-1.56m、1.46m、1.14d、6.3Hz、1.13d、6.3Hz。実施例22-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン表題化合物を、実施例1と本質的に同じ方法で、1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル中間体6を4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。LC:RT=2.77min、MSESIm/z:381MH.LC/MS:RT=min.MSESIm/z=MH1HNMRは約1:1の比の二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.57d、8.7Hz、7.23d、8.7Hz、3.73t、6.9Hz、3.22m、2.99m、2.75m、2.54m、2.07m、1.94m、1.75m、1.51m、1.35m、1.13d、6.3Hz、1.12d、6.3Hz。実施例32-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、実施例1と本質的に同じ方法で、2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル中間体4を4-[S-3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体15と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。LC/MS:RT=2.84min.MSESIm/z=496MH1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.26m、7.11m、3.80m、3.62m、3.29m、3.23m、2.78m、2.53m、2.23-1.63m、1.46s、1.11m.実施例48-ヒドロキシ-2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン表題化合物を、実施例1と本質的に同じ方法で、4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル中間体8を4-[S-3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体15を縮合させて、続いて環化させ、続いてTHF中TBAFを用いて60°Cにて5時間脱保護することにより合成した。LC:RT=2.31min、MSESIm/z:397MH.1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.55m、7.26m、3.92m、3.76m、3.55m、3.21m、3.00m、2.77m、2.54m、2.17-1.41m、1.13d、6.0Hz、1.11d、6.0Hz.実施例52-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸メチルエステル表題化合物を、実施例1と本質的に同じ方法で、1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチルエステル中間体5を4-[S-3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体15と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。LC/MS:RT=2.72min.MSESIm/z=439MH1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.55m、7.25m、3.76m、3.74m、3.70s、3.55m、3.21m、3.00m、2.79m、2.53m、2.27m、2.00m、1.74m、1.45m、1.13d、6.0Hz、1.11d、6.0Hz.実施例62-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、実施例1と本質的に同じ方法で、4-3-オキソ-プロピル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル中間体4を4-[S-3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体15と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。LC:RT=2.90min、MSESIm/z:482MH.1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.04m、6.64m、4.02m、3.53m、3.08m、2.98m、2.77m、2.53m、2.18-1.62m、1.47s、1.12d、6.0Hz、1.11d、6.0Hz。実施例77-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[4.5]デカン-6-オン表題化合物を、実施例1と本質的に同じ方法で、1-3-オキソ-プロピル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル中間体7を4-[S-3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体15と縮合させ、続いて環化させることにより合成した。LC:RT=2.77min、MSESIm/z:381MH.1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは行われていない。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.03m、6.64m、3.63m、3.56m、3.23m、3.03m、2.77m、2.56m、2.22-1.45m、1.13d、6.0Hz、1.12d、6.0Hz。実施例82-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン塩酸塩2-{4-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例322mg、0.044mmolを4MHCl0.5mL、2mmol、過剰でジオキサン及びメタノール0.5mL中で室温にて4時間処理すると、TLCDCM中10MeOHは反応が完了したことを示した。揮発性物質を真空で除去し、そして残留物を高真空下で2時間乾燥し、表題化合物20mg収率100をゴム状固形物として得た。LC/MS:RT=2.27min.MSESIm/z=396MH実施例92-[4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オンCis-メタンスルホン酸4-[4-1-オキソ-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル-フェニル]-シクロヘキシルエステル中間体2130mg、0.07mmol、1equiv.及びピロリジン20mg、0.28mmol、4equiv.を無水CH3CN2mLに溶解した。この無色溶液に、粉末K2CO3を室温で加えた。この懸濁液を80°Cに維持した油浴で24時間加熱した。懸濁液を濃縮乾固した。残留物を水2mL及びDCM2mLに入れて2層を分離し、そして水層をDCM2mLx2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム2mL、ブライン2mLで洗浄し、乾燥し無水炭酸カリウム、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムでDCM中5MeOH、そしてDCM中57NNH3MeOH溶液で溶出して表題化合物を得た。LC/MS:RT=2.23min.MSESIm/z=383MHtrans-立体化学をNMR2DROESYにより以下に示すように確認した:実施例102-{4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン表題化合物を、実施例9と本質的に同じ方法で、cis-メタンスルホン酸4-[4-1-オキソ-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル-フェニル]-シクロヘキシルエステル中間体2130mg、0.07mmol、1equiv.及びR-2-メチルピロリジンを縮合させることにより合成した。LC/MS:RT=2.33min.MSESIm/z=397MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.57d、8.7Hz、2H、7.23d、8.7Hz、2H、4.03bs、2H、3.79m、2H、3.58m、2H、2.94m、2H、2.61q、7.8Hz、1H、2.56m、1H、2.48m、1H、2.15m、2H、2.13m、2H、2.09m、2H、2.06-1.40m、6H、1.72m、2H、1.46m、4H、1.08d、6.3Hz、3H。実施例112-{4-[4-S-2-メチル-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン表題化合物を、実施例9と本質的に同じ方法で、cis-メタンスルホン酸4-[4-1-オキソ-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル-フェニル]-シクロヘキシルエステル中間体2130mg、0.07mmol、1equiv.及びS-2-メチル-ピペリジンを縮合させることにより合成した。LC/MS:RT=2.49min.MSESIm/z=411MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.57d、8.7Hz、2H、7.22d、8.7Hz、2H、4.05td、4.2Hz、11.7Hz、2H、3.79t、7.2Hz、2H、3.57dt、2.7Hz、11.1Hz、2H、2.91m、2H、2.62q、7.8Hz、1H、2.44m、3H、2.15m、2H、2.13m、2H、2.06-1.40m、6H、1.72m、5H、1.46m、4H、1.11d、6.3Hz、3H。実施例122-{4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン表題化合物を、実施例9と本質的に同じ方法で、cis-メタンスルホン酸4-[4-1-オキソ-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル-フェニル]-シクロヘキシルエステル中間体2130mg、0.07mmol、1equiv.及びS-2-メチルピロリジンを縮合させることにより合成した。LC/MS:RT=2.24min.MSESIm/z=397MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.57d、8.7Hz、2H、7.23d、8.7Hz、2H、4.03td、4.2Hz、11.7Hz、2H、3.79t、7.2Hz、2H、3.58dt、2.7Hz、11.1Hz、2H、2.94m、2H、2.61q、7.8Hz、1H、2.56m、1H、2.48m、1H、2.15t、7.2Hz、2H、2.13m、2H、2.09m、2H、2.06-1.40m、6H、1.72m、2H、1.46m、4H、1.08d、6.3Hz、3H。実施例132-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル2-[2-フルオロ-4-4-メタンスルホニルオキシ-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体28150mg、0.3mmol、1equiv.及びピロリジン84.3mg、1.19mmolを無水CH3CN2mLに溶解した。この無色溶液に、粉末K2CO3を室温で加えた。この懸濁液を、80°Cに維持した油浴で24時間加熱した。懸濁液を濃縮乾固させた。残留物を水2mL及びDCM2mLに入れた。2層を分離し、そして水層をDCM2mLx2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム2mL、ブライン2mLで洗浄し、乾燥し無水炭酸カリウム、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで、DCM中5MeOHそしてDCM中の57NNH3MeOH溶液で溶出して精製し表題化合物を得た。LC/MS:RT=2.92min.MSESIm/z=500MHtrans-立体化学が以下に示すようにNMR2DROESYで確認された:実施例142-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を実施例13と同じ方法で、2-[2-フルオロ-4-4-メタンスルホニルオキシ-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体28150mg、0.3mmol、1equiv.をR-2-メチル-ピロリジン101.2mg、1.19mmolと縮合させることにより合成し、化合物45mg収率67を得た。LC/MS:RT=2.95min.MSESIm/z=514MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.28m、1H、7.01m、2H、4.01m、2H、3.74t、6.9Hz、2H、3.10m、2H、2.97m、2H、2.61m、2H、2.49m、1H、2.12t、6.9Hz、4H、1.95m、6H、1.60m、8H、1.47s、9H、1.09d、6.3Hz、3H。実施例152-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を実施例13と同じ方法で、2-[2-フルオロ-4-4-メタンスルホニルオキシ-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体28150mg、0.3mmol、1equiv.をアゼチジン67.8mg、1.19mmolと縮合させることにより合成し、化合物55mg収率85を得た。LC/MS:RT=2.84min.MSESIm/z=486MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.28m、1H、6.98m、2H、3.99m、2H、3.74t、6.9Hz、2H、3.20d、6.9Hz、4H、3.10m、2H、2.46m、1H、2.08m、4H、1.91m、5H、1.77bs、2H、1.49m、4H、1.47s、9H、1.12m、2H。実施例162-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を実施例13と同じ方法で2-[2-フルオロ-4-4-メタンスルホニルオキシ-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体28150mg、0.3mmol、1equiv.をS-2-メチル-ピロリジン101.2mg、1.19mmolと縮合させることにより合成し、化合物67mg収率88を得た。LC/MS:LCRT=2.96min.MSESIm/z=514MH1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.28m、1H、7.01m、2H、4.01m、2H、3.74m、2H、3.10m、2H、2.97m、2H、2.61m、2H、2.49m、1H、2.13m、4H、1.95m、6H、1.62m、8H、1.47s、9H、1.09d、6.3Hz、3H。実施例172-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルをメタノール0.5mLに溶解し、そして氷水浴で冷却した。この溶液に、ジオキサン中4MHCl0.5mL過剰を加えた。この透明溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残留物をさらに減圧下で乾燥させて表題化合物をゴム状半固形物として得た。LC/MS:LCRT=2.11min.MSESIm/z=414MH1HNMR300MHz、DMSO-d6δ:9.89bs、1H、8.82bs、1H、8.59bs、1H、7.36m、1H、7.17m、2H、3.70m、3H、3.41m、2H、3.05m、2H、2.44m、3H、2.16m、6H、1.92m、6H、1.72m、3H、1.59m、4H、1.39d、6.6Hz、3H。実施例182-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩表題化合物を実施例17と同じ方法で、ジオキサン中塩酸を使用して2-{2-フルオロ-4-[4-R-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル]-フェニル}-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを加水分解することにより製造した。LC/MS:LCRT=2.08min.MSESIm/z=414MH1HNMR300MHz、DMSO-d6δ:10.01bs、1H、8.88bs、1H、8.63bs、1H、7.37m、1H、7.15m、2H、3.72d、6.6Hz、3H、3.40m、2H、3.05m、2H、2.57m、3H、2.16d、6.6Hz、6H、1.92m、6H、1.70m、3H、1.61m、4H、1.40d、6.6Hz、3H。実施例192-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩表題化合物を実施例17と同じ方法で、ジオキサン中塩酸を使用して2-[4-4-アゼチジン-1-イル-シクロヘキシル-2-フルオロ-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを加水分解することにより製造した。LC/MS:LCRT=1.87min.MSESIm/z=386MH1HNMR300MHz、DMSO-d6δ:10.73bs、1H、8.85bs、1H、8.63bs、1H、7.37m、1H、7.17m、2H、4.03m、4H、3.69t、6.6Hz、3H、3.14m、1H、3.04m、2H、2.44m、2H、2.17m、3H、2.00m、3H、1.91m、3H、1.72m、2H、1.39m、4H。実施例202-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩表題化合物を実施例17と同じ方法で、ジオキサン中塩酸を使用して2-[2-フルオロ-4-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル-フェニル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを加水分解することにより製造した。LCRT=2.07min、MSESIm/z:400;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ:10.32bs、1H、8.74bs、1H、8.54bs、1H、7.36m、1H、7.15m、2H、3.70t、6.6Hz、3H、3.50m、2H、3.05m、4H、2.44m、3H、2.17m、6H、1.94m、6H、1.72m、3H、1.55m、4H。実施例21{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロヘキサ-1-エニル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステルメタンスルホン酸4-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-3-エニルエステル200mg、0.47mmol、1equiv.を無水アセトニトリル5mLに溶解した。この溶液を、S-2-メチル-ピロリジン159mg、1.88mmol、4equiv.及びK2CO3285mg、2.07mmol、4.4equiv.を入れたフラスコ中に移した。この懸濁液に真空脱気/窒素交換を3回行い、次いで撹拌しながら80°Cに設定した油浴で外部から16時間加熱した。TLCSMについてはDCM中5MeOHは反応が完了したことを示した。アセトニトリルを真空で除去した。残留物を水5mL及びDCM10mLに入れた。2層を分離し、そして水層をDCM2X10mLで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3aq.5mL、ブライン5mLで洗浄し、そして乾燥したK2CO3。溶液をろ過した。ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムでDCM、続いてDCM中5MeOHそしてDCM中57NNH3-MeOHで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、表題化合物を得た。LCRT=2.9min、MSESIm/z:409;CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろ、スペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:8.03m,、7.42m、7.14-7.04m、6.89s、6.04bs、5.22s、4.11bs、3.39m、3.08m、2.77m、2.51m、2.38m、2.03m、1.79m、1.64m、1.28m、1.23d、6.0Hz、1.19d、6.0Hz。実施例221-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14をDCE1mLに溶解した。この溶液に、1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸塩化物のDCE1mL溶液を移し、続いてピリジン0.5mLを移した。この溶液を室温で2時間撹拌すると、TLCDCM中57NNH3MeOH及びLC/MSは反応が完了したことを示した。ポリマー結合ジエチレントリアミン4mmol/g0.1gで反応をクエンチし、そして懸濁液を30分間撹拌した。次いでDCM10mLを懸濁液に加え、そして懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、DCMそしてDCM中10MeOHですすいだ。粗生成物をシリカゲルカラムでDCM中57NNH3MeOHで溶出して精製し、表題化合物15.9mg63をゴム状固形物として得た。LCRT=2.06min、MSESIm/z:398;CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろ。スペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:8.03m,、7.41m、7.19m、4.73s、4.62m、3.90m、3.17m、2.98m、2.73m、2.03m、2.51m、2.11s、2.08-1.56m、1.45m、1.12d、6.3Hz、1.10d、6.3Hz。実施例23チオフェン-2-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド実施例22に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物14.2mg71をゴム状固体として得た。LCRT=2.40min、MSESIm/z:355;CDCl3中の1HNMRは、二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.59m、7.20m、3.37m、3.24m、3.02m、2.75m、2.27m、2.02m、1.80m、1.58m、1.28d、6.3Hz、1.22d、6.3Hz。実施例244-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド実施例22に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物16.1mg収率62を得た。LCRT=2.57min、MSESIm/z:403;CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.76-6.97m、4.73bs、3.19m、2.99m、2.76m、2.54m、2.19-1.60m、1.50m、1.26d、6.3Hz、1.10d、6.3Hz。実施例255-フルオロ-2-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド実施例22に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物15.2mg収率66を得た。LCRT=2.62min、MSESIm/z:381;CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.52m、7.26-7.04m、4.74s、3.35-2.84m、2.68m、2.51s、2.44s、2.29-1.71m、1.55m、1.25d、6.3Hz、1.19d、6.3Hz。実施例263,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド実施例22に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物14.7mg収率68を得た。LCRT=2.82min、MSESIm/z:368;CDCl3中の1HNMRは約1:3の比の二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.47d、8.7Hz、7.46d、8.7Hz、7.26d、8.7Hz、7.23d、8.7Hz、3.79-7.08m、2.65s、2.63s、2.48s、2.44s、2.31-2.12m、2.08-1.71m、1.64-1.51m、1.25d、6.3Hz、1.20d、6.3Hz。実施例27シクロプロパンスルホン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド実施例22に記載される手順を、適切な出発物質及び試薬を使用することにより実質的に繰り返して、表題化合物13.9mg収率72を得た。LCRT=2.20min、MSESIm/z:349;CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.22-6.65m、3.56m、3.20m、3.00m、2.75m、2.52m、2.18-1.56m、1.46m、1.26m、1.11d、6.3Hz、0.95d、6.3Hz。実施例28テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-アミド4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体1440mg、0.16mmolをDCM2mLに溶解した。この溶液に、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸塩化物71.3mg、0.5mmol、3.0equiv.のDCM1mL溶液を移し、続いてピリジン0.5mLを移した。この溶液を室温で2時間撹拌すると、TLCDCM中57NNH3MeOH及びLC/MSは反応が完了したことを示した。ポリマー結合ジエチレントリアミン4mmol/g0.1gを加えることにより反応をクエンチし、そしてこの懸濁液を30分間撹拌した。次いで、DCM10mLを懸濁液に加え、そしてこの懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、DCM、そしてDCM中10MeOHですすいだ。粗生成物をシリカゲルカラムでDCM中57NNH3MeOHで溶出して精製し、表題化合物50mg収率87を得た。LCRT=2.52min、MSESIm/z:357.CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.51-7.09m、4.06m、4.03m、3.99m、3.95m、3.66m、3.55m、3.44m、3.21m、3.01m、2.54m、2.36-1.67m、1.49d、6.3Hz、1.26d、6.3Hz。実施例29N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド表題化合物を、実施例28と実質的に同じ方法で、4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14及び塩化ベンゾイルを使用することにより合成した。LCRT=2.85min、MSESIm/z:349.CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.96-7.19m、3.46m、3.32m、2.88m、2.39m、2.22-1.82m、1.65m、1.31d、6.3Hz、1.26d、6.3Hz.実施例303,4-ジフルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド表題化合物を、実施例28と実質的に同じ方法で4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14及び3,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用することにより合成した。LCRT=2.99min、MSESIm/z:421.CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.72-7.51m、7.29-6.98m、3.41m、3.24m、2.97m、2.84m、2.31m、2.06-1.88m、1.62m、1.28d、6.0Hz、1.26d、6.0Hz。実施例314-フルオロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド表題化合物を、実施例28と実質的に同じ方法で、4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14及び塩化4-フルオロベンゾイルを使用することにより合成した。LCRT=2.93min、MSESIm/z:367.CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.97-7.11m、3.43m、3.28m、2.83m、2.33m、2.19-1.80m、1.62m、1.28d、6.3Hz、1.27d、6.3Hz。実施例324-クロロ-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド表題化合物を、実施例28と実質的に同じ方法で、4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14及び塩化4-クロロベンゾイルを使用することにより合成した。LCRT=3.06min、MSESIm/z:383。実施例332-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド表題化合物を、実施例28と実質的に同じ方法で、4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14及び塩化2-メチルベンゾイルを使用することにより合成した。LCRT=3.84min、MSESIm/z:363.CDCl3中の1HNMRは二組のシグナルを示した。スペクトルを明確に帰属しようとする試みは為されなかった。むしろスペクトルを以下のように記録した:1HNMR300MHz、CDCl3δ:7.51-7.13m、3.64-3.34m、3.10m、2.50s、2.11m、1.79m、1.67m、1.41d、6.3Hz、1.26d、6.3Hz.実施例344-メチル-N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-ベンズアミド表題化合物を、実施例28と本質的に同じ方法で、4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14及び塩化4-メチルベンゾイルを使用することにより合成した。LCRT=3.01min、MSESIm/z:363。実施例35N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド表題化合物を、実施例28と本質的に同じ方法で4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14及び塩化2-トリフルオロメトキシベンゾイルを使用することにより合成した。LCRT=3.04min、MSESIm/z:433。実施例36N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド表題化合物を、実施例28と本質的に同じ方法で4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14及び塩化4-トリフルオロメトキシベンゾイルを使用することにより合成した。LCRT=3.25min、MSESIm/z:433実施例37N-{4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニル}-2-フェニル-アセトアミド表題化合物を、実施例28と本質的に同じ方法で、4-[S-3-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-シクロペンチル]-フェニルアミン中間体14及びフェナセチルphenacetylクロリドを使用することにより合成した。LCRT=2.89min、MSESIm/z:363。生物学的実施例実施例38この実施例は、本発明の化合物のH3受容体リガンドとしての有効性を実証する。本発明の化合物は、[3H]-メチルヒスタミン放射性リガンドの、アカゲザルMacaccaMulattaH3受容体を発現している哺乳動物細胞膜への結合を置換することが実証された。さらに、本発明の化合物はまた、GTPγS放射性リガンド結合アッセイにより細胞膜におけるアカゲザルH3構成的機能的活性を阻害することを試験され得る。基本的なアカゲザルH3媒介GTPγS放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとしての有用性を見出すということを実証するだろう。これらの化合物は、アカゲザルH3GTPγS放射性リガンド結合を基礎レベルから0~40減少させると考えられる。アカゲザルH3膜を、アカゲザルMacaccaMulatta445アミノ酸H3受容体GenbankAY231164を含むpcDNA5/FRT/TOInvitrogenで安定にトランスフェクトされたFlp-InT-REx293細胞株Invitrogenから調製した。安定にトランスフェクトされた培養物を、標準的な組織培養方法により組織培養フラスコで増幅して、500ng/mlテトラサイクリンCellgroに24時間曝露することによりアカゲザルH3を発現するよう誘導した。インキュベーション後、細胞剥離器CellStripperCellgroを利用してフラスコから細胞を分離した。細胞を遠心分離し1Kxg、5min、そしてペレットをエタノール-ドライアイス浴で凍結させて細胞膜を分離した。凍結した細胞ペレットを5mMHEPESpH7.4、Invitrogenに、採取した細胞10ml/1000cm2で再懸濁した。細胞懸濁液を、18ゲージニードル2-3x、続いて23ゲージニードル2-3xを通して抜き出して、細胞膜をさらに分離させた。細胞懸濁液を遠心分離した40Kxg、30min。細胞膜ペレットを、最終タンパク質濃度10mg/mlで5mMHEPESpH7.4、Invitrogenに再懸濁した。アカゲザルH3膜を、[3H]-メチルヒスタミン及びGTPγS放射性リガンド結合アッセイにおいて使用する前に液体窒素下で保存した。アカゲザルH3放射性リガンド結合アッセイを、アカゲザルH3受容体膜上記のように調製した、[3H]-メチルヒスタミンPerkinElmer及びWGASPAビーズ小麦胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイビーズAmershamを使用して行った。このアッセイは96ウェルOpti-PlatesPackardで行った。各反応系は50μlアカゲザルH3膜20~30μg総タンパク質、50μlWGASPAビーズ0.1μg及び83Ci/mmol[3H]-メチルヒスタミン最終濃度2nM50μl及び試験化合物50μlを含有していた。本発明の化合物及び/又はビヒクルを結合緩衝液で10mMDMSOストックから希釈した。アッセイプレートをTopSealPerkinElmerで密閉し、そして震盪器25°C、1時間で混合した。アッセイプレートをTopCountシンチレーションカウンターPackardで読み取った。結果をHill変換により分析し、そしてKi値をCheng-Prusoff式により決定した。示される少数の中間体を含めて本発明の化合物について観察された結合データを表1にまとめる。実施例39この実施例は、動物モデルにおける覚醒の増加における本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。体重250±10gの雄性スプラーグドーリーラットCharlesRiver、FranceをZOLETILR5060mg/kgipを用いて麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極直径0.9mmの小さなステンレス鋼のねじ型電極を感覚運動皮質正中縫合に対して1.5mm側方及び冠状縫合の1.5mm後方、視覚皮質正中縫合に対して1.5mm側方及び頭頂後頭縫合の前方1.5mmにわたって、そして小脳上に参照電極、骨にねじで留めた。皮質電極をコネクタWinchester、7-リードに取り付け、そして歯科用セメントで頭蓋に固定した。術後三週の回復の後、動物をプレキシガラスシリンダー直径60cm内に置いて食餌及び水に自由にアクセスさせた。部屋の温度を一定に維持し21±1°C、そして灯は午前7時から午後7時であった。ラットを連続3日の間午前10時から午後4時まで記録した:対照日D1、投薬日D2及び投薬後の日D3。ビヒクルD1及びD3又は薬物D2を記録の15分前に投与した。感覚運動皮質及び視覚皮質における活動を、小脳皮質に配置された参照電極と比較して記録した。3つの段階を区別した:-覚醒W、低電圧の速い皮質電気的electrocorticalECoG活動を特徴とする;-NREM睡眠非REM眼球運動又は徐波睡眠:SWS、増加した皮質電気的活動;睡眠紡錘波のいくらかのバーストを伴う高振幅の徐波の発生を特徴とする;-REM睡眠急速眼球運動又は逆説睡眠:PS、視覚野におけるシータリズムの過同期を特徴とする。ECoGシグナルの分析を、10秒間の連続的スペクトル分析を使用して様々な睡眠相を区別するコンピューター化システムを用いて自動的に行ったDeltamedのソフトウェアCoherence。本発明の化合物を0.6MTCtweenに溶解し、経口経路poで投与することができる。注射体積は通常約0.5ml/体重100gであった。2種の分析を使用して、睡眠-覚醒変数に対する本発明の化合物の効果を定量することができる:1時間及び6時間の分析。結果を分1時間分析又は対照値100のパーセントとして表す。スチューデントペアt検定を使用してデータの統計的分析を行い、対照値からの有意な変化を決定することができる。実施例40成体ラットにおけるストレス誘導超音波啼鳴。この実施例は、動物モデルにおける抗うつ薬としての本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。使用した手順は、VanDerPoelA.M、NoachE.J.K、MiczekK.A1989Temporalpatterningofultrasonicdistresscallsintheadultrat:effectsofmorphineandbenzodiazepines.Psychopharmacology97:147-8により記載される技術から適合され得る。ラットを訓練セッションのためにステンレス鋼グリッド床を備えたケージMEDAssociates、Inc.、St.Albans、VTに入れた。4回の電気ショック0.8mA、3sを7秒ごとに送り、続いて超音波啼鳴UV、22KHzをUltravoxシステムNoldus、Wageningen、TheNetherlandsを用いて2分間記録した。マイクロホンに接続した改変した超音波検出器Mini-3コウモリモデルを、超音波を可聴音に変換するために使用した。次いでシグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、ここでUltravoxソフトウェアは10msより長く続いたUVの各発作boutを記録した。ラットをそれらのUV持続期間>40sに基づいて選択し、そして訓練の4時間後に試験にかけた。試験のために、ラットを訓練のために使用したケージと同じケージに入れた。1回の電気ショック0.8mA、3sを送り、続いてUV持続時間及び頻度をUltravoxシステムを用いて2分間の間記録した。本発明の化合物は、試験の60分前にp.o.投与され得る。実施例41ラットにおける強制水泳試験この実施例はさらに、動物モデルにおける抗うつ薬としての本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。使用され得る手順は、Porsoltetal.1977Depression:anewanimalmodelsensitivetoantidepressanttreatments.Nature266:730-2により記載される手順の改変である。30cmの高さまで水21°Cを含む個別のガラスシリンダー高さ40cm、直径17cmにラット入れた。2回の水泳セッションを実行した15分の訓練セッションの24時間後に6分間の試験。各水泳セッションの後に、低体温を避けるためにラットを加熱灯下に置いた。不動持続期間を6分間の試験の間に測定した。本発明の化合物は、2回p.o.投与され得る訓練セッションの15分後及び試験の60分前。本発明は前記の特定の実施例により説明されてきたが、それらにより限定されると解釈されるべきではない;しかしむしろ、本発明は、本明細書において前に開示されるような包括的な領域を包含する。様々な改変及び実施態様が、その精神及び範囲から逸脱することなく為され得る。"