"以下の式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。前記塩が、塩酸塩、重硫酸塩、またはメタンスルホン酸塩である、請求項1に記載の塩。請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上の薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。治療有効量の本発明の化合物または塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、胃癌、膠芽腫、および膵臓癌から選択される癌を治療する方法。治療に使用するための請求項1または請求項2に記載の化合物または塩。胃癌、膵臓癌、膠芽腫、乳癌または結腸直腸癌の治療に使用するための請求項1または請求項2に記載の化合物または塩。胃癌、膵臓癌および膠芽腫から選択される癌を治療するための医薬の製造における請求項1または請求項2に記載の化合物または塩の使用。従って、癌の治療に有効かつ効果的な新規化合物の必要性が存在する。特に、有効な化合物についての必要性が存在する。加えて、持続した効果を有する化合物についての必要性が存在する。さらに、癌の治療のために許容可能なPK/PDプロファイルを有する化合物についての必要性が存在する。本発明は、c-Metにより媒介される癌を治療するための高い有効性、持続した前臨床効果、および許容可能なPK/PDプロファイルを示す新規化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本発明は、本発明の治療有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明は、1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、必要に応じて、1種以上の他の治療剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、癌を治療する方法を提供する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、結腸直腸癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、白血病、黒色腫、膠芽腫および肉腫から選択される癌を治療する方法を提供する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、胃癌、膠芽腫、および膵臓癌から選択される癌を治療する方法に関する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、乳癌または結腸直腸癌を治療する方法を提供する。本発明は、治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は、癌の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。本発明は、胃癌、膵臓癌、膠芽腫、乳癌または結腸直腸癌の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。本発明は、癌を治療するための医薬の製造における本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明は、胃癌、膵臓癌および膠芽腫から選択される癌を治療するための医薬の製造における本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書で使用する場合、Met、c-Met、cMetまたはc-Met受容体とは、肝細胞増殖因子HGF受容体およびその形態を指す。HGF/c-Metシグナル伝達経路の異常調節という用語は、HGF/c-Metシグナル伝達経路を介する上昇したまたは不適切なレベルのシグナル伝達を意味する。治療有効量の本発明の化合物は、癌の治療を達成するために1以上の用量においてc-Met受容体活性の阻害を達成できる前記化合物の量である。有効量は、例えば、大きさ、年齢、患者の全体的な健康、処理される特定の癌または同時に提示している疾患複数も含む、重症度、投与様式、投与計画、併用薬の使用などの当業者に知られている多くの要因を考慮することにより、当業者として担当医または診断医により容易に決定できる。本明細書で使用する場合、治療または治療しているという用語は、腫瘍増殖停止、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の発生もしくは再発の防止および/または癌の重症度もしくは作用の減少を意味する。本明細書で使用する場合、持続された効果という用語は、四4時間より長い間の持続されたレベルの薬力学的効果、例えば腫瘍増殖の阻害、または本発明の化合物の血漿濃度を指す。持続された効果の利点は、用量の低い頻度および/または量を含む。本明細書で使用する場合、許容可能なPK/PD特性という用語は、意図した目的のため、すなわち癌の治療として、化合物を1日に1回QDまたは1日に2回BID投与することができる薬物動態PKおよび薬力学PD特性のプロファイルを指す。考慮されるPK/PD特性は、生物学的利用能、クリアランス、および代謝安定性などのパラメータを含む。本発明の化合物はまた、酸付加塩として存在してもよい。薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的な方法は当業者に公知である。例えば、P.Stahlら,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionsandUseVCHA/Wiley-VCH,200;S.M.Bergeら,PharmaceuticalSaltsJournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月を参照のこと。本発明の化合物の好ましい塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩および重硫酸塩を含む。当業者は、酸塩、特に本発明の好ましい酸塩を生成するための手順を知っている。好ましくは、本発明は、乳癌、結腸直腸癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、肉腫、白血病または進行性転移癌を治療するための方法を提供する。より好ましくは、本発明は、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、および進行性転移癌からなる群から選択される癌を治療する方法を提供する。また、乳癌または結腸直腸癌を治療するための治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む本発明の実施形態が好ましい。最も好ましい実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む胃癌または膵臓癌を治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明はまた、1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物はさらに、1種以上の他の治療剤を含む。本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるように実質的に調製され得る。略語DCMジクロロメタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドEtOAc酢酸エチルTHFテトラヒドロフランDMSOジメチルスルホキシドRT室温ACNアセトニトリルIPAイソプロピルアルコール調製物13-クロロ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン1,4-ジオキサン1200mL中の1-メチル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール76g、365.3mmol、3,6-ジクロロピリダジン68g、456.4mmolの溶液を含む3000mL丸底フラスコに、水480ML中のK2CO3127g、919mmolの水溶液を加える。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]塩化パラジウムII7.5g,9.2mmolを加えた後、混合物をN2で20分間パージし、80°Cで16時間攪拌する。反応混合物を水300mLおよびジクロロメタン2000mLに注ぎ、水層をDCM3×800mLで抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をDCM/メタノール40:1で溶出するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を淡黄色固体56g、63.1として得る。MSm/z:195.1MH。調製物23-ヒドラジニル-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジンエタノール300mL中のヒドラジン一水和物の溶液280mL、4.89molを含む1000mL丸底フラスコに、3-クロロ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン60g、308.3mmolを4°Cにて加える。得られた透明溶液を加熱し、18時間還流させ、次いで10°C迄冷却する。沈殿させた生成物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体53g、90.4として得て、それをそのまま使用する。調製物36-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-チオールエタノール550ml中の3-ヒドラジニル-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン53g、278.6mmolの溶液に、水130mL中のKOH17.2g、306.6mmolの水溶液を加え、その後、CS236mL、596.7mmolを加える。混合物をN2雰囲気下で3時間60~67°Cにて攪拌し、室温まで冷却する。溶媒を真空下で除去し、残留物を1NのNaOH350mLの水溶液に溶解する。不溶性物質を濾過し、濾過物を1NのHClの水溶液でpH2~3に酸化させる。濾過物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物50g、77.3を得る。MSm/z:233.0MH。調製物41H-インダゾール-5-アミンH2注入口、温度計、およびメカニカルスターラーを備えた5000mLオートクレーブに、テトラヒドロフランTHF、3500mL中の5-ニトロ-1H-インダゾール500g、3.06molの溶液を加え、その後パラジウム炭素10、50g、141mmolを加える。得られた混合物を一晩25°CでH2雰囲気下5kg圧で攪拌する。それをN2でパージした後、混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮して、標題化合物420g、100を茶色固体として得る。MSm/z:134.1MH。調製物55-ヨード-1H-インダゾール水3.5L中の濃HCl1.3L、15.8molの溶液に、1H-インダゾール-5-アミン500g、3.8molを加え、その後水1L中のNaNO2285g、4.1molの溶液を、少量ずつ0~5°Cにて加える。得られた赤色懸濁物を、ゆっくりと水3L中のKI3.1kg、18.7molの溶液に50°Cにて加え、ガス生成を制御し続ける。得られた混合物を50°Cにて1.5時間攪拌し、10°C迄冷却し、飽和Na2CO3水溶液でpH8に塩基性化する。固体を濾過により回収し、ETOAc20L中に再溶解する。溶液を飽和Na2CO3水溶液3×5Lで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ショートシリカゲルカラムで濾過する。濾過物を真空下で濃縮して、標題化合物680g、74.2を得る。MSm/z:244.9MH。調製物65-ヨード-2-メチル-2H-インダゾールEtOAc4L中の5-ヨード-1H-インダゾール500g、2.05molの溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩450g、3.04molを加える。得られた白色懸濁物を室温にて2時間攪拌した後、それを真空下で濃縮する。氷水1Lを残留物に加え、それを10NaOH水溶液でpH12に塩基性化する。固体を濾過により回収し、DCM5L中に再溶解する。不溶性物質を濾過し、濾過物を10NaOH水溶液2×100mLで洗浄する。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ショートシリカゲルカラムで濾過し、濃縮する。メチルtert-ブチルエーテルを残留物に加え、スラリーを得て、生成物を濾過により回収し、標題化合物360g、68.0を得る。MSm/z:259.0MH。実施例16-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-2-メチル-2H-インダゾール-5-イルチオ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンDMF20mL中の6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-チオール2.3g、10.0mmolに、5-ヨード-2-メチル-2H-インダゾール2.6g、10.0mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0460mg;502.7μmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン580mg、1.0mmol、ジイソプロピルエチルアミン4mL、22.9mmolを加える。混合物をN2でパージし、100°Cにて18時間攪拌する。DMFを真空下で除去し、残留物を、DCM/メタノール20:1で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーCombi-Flash、シリカゲルにより精製して、粗生成物を得る。粗生成物を20mLのDCM中に懸濁してスラリーを得て、純生成物を濾過により回収して、標題化合物1.9g、52.5を黄色固体として得る。MSm/z:363.1MH。実施例1a6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-2-メチル-2H-インダゾール-5-イルチオ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンDMF750mL中の6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-チオール50g、268mmolの溶液に、5-ヨード-2-メチル-2H-インダゾール55.5g、215.1mmol、2-ピリジンカルボン酸5.5g、44.7mmol、ヨウ化銅I4g、21.0mmol、および炭酸セシウム212.5g、652.2moleを加える。混合物をN2下で100°Cにて10時間攪拌する。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水2000mL中に注ぐ。室温にて30分間攪拌した後、混合物を混合溶媒2LX2、CHCl3/IPA=3/1で抽出する。次いで合わせた有機層を混合溶液25NH4OHaq/ブライン=1/4;800mL、飽和LiClaq1L、飽和ブライン1.5L×2で4回洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。有機溶液を減圧下で濃縮し、茶色の粗固体生成物を得る。粗生成物を酢酸エチル800mLで室温にて3時間粉砕し、純生成物を濾過により回収して、標題化合物68g、87.2を白色固体として得る。MSm/z:363.0MH。本発明の化合物は、高い効力、c-Met受容体に対する高い選択性が観察されており、これは許容可能なPK/PD特性を示し、持続的な有効性を実証している。本願明細書において記載される以下のアッセイを実質的に実施し、これらのアッセイは、本発明の化合物が、細胞中のc-Metリン酸化を強力に阻害すること、インビボ中でc-Metを強力に阻害することを実証し、また、特定の異種移植片モデル中での用量依存的抗腫瘍活性を実証する。cMet均一時間分解蛍光HTRFインビトロアッセイこのアッセイは、HTRF技術に基づいており、cMet酵素によりビオチン標識されたチロシンペプチドのリン酸化を検出するために用いられる。反応が完了した後に、XL665標識されたストレプトアビジンを用いてビオチンユニットを認識し、ユーロピウムEu3標識された抗リン酸チロシン抗体を用いてリン酸化チロシンを認識する。検出プロセスは、励起されたEu3とXL665標識されたストレプトアビジンとの間のエネルギー移動に依存する。このプロトコルの目的は、この反応における生成物のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を計算することと、これらの相対IC50値を計算することである。参照化合物は、必要であれば、100DMSO中の1mMのストック溶液として調製してもよく、試験化合物は、100DMSO中の10mMのストック溶液として調製する。1mM参照化合物および10mM試験化合物を96ウェル希釈プレート中で8μMと80μMの10DMSO溶液に予め希釈する。化合物をTecanFreedomEVO200を用いて連続的に希釈1:3し、10点の希釈曲線を試験された各化合物について生成する。10μLの連続的に希釈された化合物をTemoTecanを用いて96ウェルアッセイプレートに移動する。各アッセイプレートは、酵素最高活性および酵素最低活性のコントロールを含む。最高活性のコントロールのウェルは、10μLの10DMSOを含み、最低活性のコントロールのウェルは、10DMSO中に溶解された10μLの500mMエチレンジアミンテトラ酢酸EDTAを含む。20μLの基質溶液[酵素希釈バッファEDBトリスヒドロキシメチルアミノメタン中で調製されたBio-PolyGTCisBio0.576μMおよびATP65.14uM;Trizma登録商標塩基性バッファ、pH7.5、50mM;DL-ジチオスレイトールDTT、2mM;0.0005TX-100;MgCl2、10mM;およびEDTA、250μM]をMultidropThermoを用いてアッセイプレートに加える。10μLの酵素混合物[EDB中で調製されたcMET12nM]をMultidropThermoを用いてアッセイプレートに加えて、反応を開始する。アッセイプレートを30秒間振り、次いで室温で90分間インキュベートする。90分間のインキュベーションの後、40μLの検出バッファを、アッセイプレート[2.6KF/EDTA4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-エタンスルホン酸中で調製されたストレプトアビジン-XL665SA-XL665Cisbio144nMおよびEu3標識された抗リン酸チロシン抗体EuKCisBio6nM;N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HEPESバッファ、pH7.0、50mM;BSA、0.2;EDTA、20mM;KF、800mM]に、MultidropThermoを用いて加える。アッセイプレートを室温にて60分間インキュベートし、その後Victor3機器PerkinElmerCorporationにおいて620nm発光および665nm励起にて蛍光信号を読む。665/620比を各プレートについて正規化し、阻害値パーセントを化合物濃度に対してプロットして、相対IC50値を計算する。実施例1の化合物についてのIC50値は、標準偏差0.00071およびサンプルサイズ2で0.010μMである。実施例1のメシラート塩形態についてのIC50値は、標準偏差0.0082およびサンプルサイズ2で0.025μMである。これらのデータは、本発明の化合物がc-Metの強力な阻害剤であることを実証している。HGF刺激性MetpY1349NCI-H460セルベースELISANCI-H460細胞ATCCから購入を、10ウシ胎仔血清FBSで補充され、96ウェル平底プレート中にプレーティングされた70コンフルエンスになる前RPMI1640培地Invitorgen中で、80μL容量でウェルあたり20,000細胞の密度で培養する。次いで、細胞を細胞培養インキュベータ5CO2、95相対湿度RHおよび37°C中で一晩インキュベートし、プレートに取り付け得る。次の朝に、細胞を2容量の減少させた血清培地RSM、0.5FBSで補充されたRPMI1640培地で洗浄する。最後の洗浄物を除去した後、80μLのRSMを、セルプレートの各ウェルに加える。セルプレートを細胞培養インキュベータ中で2.5時間インキュベートし、次いで化合物を投与する。化合物阻害物を、100DMSP中で10mMで最初可溶化し、次いで2DMSORSMで100μMに希釈する。続いて、化合物の連続希釈1:3を100μMから0.005μMの範囲にわたって調製する。細胞に、20μLの化合物ストックを加えて投与して、最終DMSO濃度を0.4および最終化合物濃度投与範囲を20から0.001μMの間にする。化合物を投与した後、セルプレートを穏やかに攪拌して混合し、次いで細胞培養インキュベータ中で30分間インキュベートさせる。投与完了後、ウェル当たり20μLの肝細胞増殖因子HGFをRSM中で最終濃度100ng/mLにて加えて、細胞を刺激するMINウェルを除いて全ウェルを刺激する;MINウェルには20μLのRSMが投与される。細胞培養インキュベータ中で10分間インキュベートした後に、液体を細胞プレートウェルから除去し、ホスファターゼIおよびIIとプロテアーゼ阻害剤Sigma,St.Louis,MOで補充された、50μLの氷冷MesoScaleDiscovery登録商標MSD,Gaithersburg,Maryland1×溶解バッファ150mMNaCl、20mMトリス、pH7.5、1mMEDTA、1mMエチレングリコールテトラ酢酸、および1TRITON登録商標X-100を追加して、細胞を溶解する。室温にて30分間溶解後、溶解物を、MSD登録商標マルチスポット96ウェル4スポットのリン酸Metプレート上に移動させて捕捉する。このプレートはBSAブロックされている1×トリス洗浄バッファ中で30mg/mLのブロックAにて。次いで、溶解物をトリス洗浄バッファで1回洗浄する。2時間捕捉した後室温にて、溶解物をMSD登録商標プレートから除去し、プレートを1×トリス洗浄バッファで洗浄する。ブロッティング後、25μLの5nMのスルフォタグ抗全Met抗体検出抗体、10mg/mLBSAおよび0.1BlockerD-RMSD登録商標で補充された1×トリス洗浄バッファ中で調製されたMSD登録商標をMSD登録商標プレートのウェルに加える。1時間捕捉した後室温にて、MSD登録商標プレートウェルを1×トリス洗浄バッファで洗浄し、次いで150μLの1×リードバッファT界面活性剤を含む、MSD登録商標を加える。リードバッファを追加した直後、プレートをSECTOR6000MSD登録商標撮像プレートリーダーで分析する。相対IC50値を、MSD活性ユニットを用いて、プレートMINおよびMAX上のコントロールと比べて阻害率を計算し、次いで阻害率および10点投与反応データを4パラメータロジスティック方程式にフィッティングすることで、決定する。実施例1の化合物は、相対IC50値0.036μM、n=1メシラート塩形態について0.038μM、n=1を示した。これは、実施例Iの化合物が細胞インビトロ中でc-Metリン酸化を強力に阻害することを示している。c-Metインビボ標的阻害IVTIアッセイS114細胞ヒトHGFおよびヒトc-Metの両方とも過剰発現を、10ウシ胎仔血清が補充され、拡張された増殖培地ダルベッコ改変イーグル培地中で培養する。細胞を採取し、リン酸緩衝化生理食塩水で2回洗浄し、2×106細胞を等量のBDMatrigel商標マトリックスBDBioscience,Franklin,NJと混合し、ヌードマウスHarlan,Indianapolis,INからの無胸線ヌードのわき腹に皮下注入する。注入後8日目において、化合物懸濁液として10アカシアまたは1カルボキシメチルセルロース/0.5ラウリル硫酸ナトリウム/0.05消泡剤中で調製されたを、50mg/kgにて強制経口投与により動物に投与する。動物を投与後2時間で死傷させ、腫瘍を採取し、必要となるまで凍結保存する。凍結腫瘍を乳棒と乳鉢を用いて粉砕する。粉砕された組織を溶解マトリックスDビーズMPBiomedicals,Solon,OHおよび600μL溶解バッファBostonBioproductsからの50mMトリス-HCl、pH7.4、150mMNaCl、1NP-40、0.5デオキシコール酸ナトリウム、0.1SDSを含むRIPAバッファ、ホスファターゼ阻害剤IおよびIIとプロテアーゼ阻害剤Sigma,St.Lousi,MOを含むチューブに移す。FastPrep登録商標細胞破壊器MPBiomedicals,Inc.を用いて、組織を破壊し、細胞を溶解させる。溶解物を20ゲージ針を通し、無菌チューブへ移す。タンパク質濃度を当業者に公知のブラッドフォード法により決定する。腫瘍溶解物をMSD登録商標リン光体phosphor-MetELISAプレート上にロードし、リン光体-c-MetレベルをH460セルベースELISAと同様のプロトコルを用いて決定する。実施例1の化合物に対するS114インビボ阻害ED50値は、0.23mg/kgと0.41mg/kgで囲まれた95信頼区間で、0.32mg/kgである。実施例1のTEC50は、0.13μMと0.23μMで囲まれた95信頼区間で、0.18μMである。これらの結果は、実施例1がインビボでの強力なc-Met阻害剤であることを示している。異種移植片腫瘍モデルヒト膠芽腫細胞U87MG、ヒト胃癌細胞MKN45、またはヒト膵臓KP4細胞を培養し、販売元から受け取った後に動物施設内で1週間順化させていたメスCD-1nu/nu株マウスのひ腹に皮下注入する。マウスは、グループ当たり10匹のマウスのグループへ無作為化する。試験化合物を適切なビヒクル中で調製し、腫瘍が樹立したとき注入後7~21日、または、平均腫瘍体積が約100mm3に達したとき、強制経口投与によって投与する。腫瘍反応を、治療期間の間に1週間に2回実施する腫瘍体積測定により決定する。体重における変動もまた、毒性の一般的な測定としてモニターする。実施例1の化合物を28日間の間に1日に2回経口投与する。統計解析のために、個々の被験体腫瘍体積をログ体積に変換し、時間による二元配置反復測定分散分析、および、SASソフトウェアバージョン8.2のMIXED手順を用いる処理を使用して分析する。反復測定のための相関モデルは、空間電力spatialpowerである。治療グループを最終時点でのコントロールグループと比較する。また、MIXED手順を各治療グループについて別個に使用し、各時点での調製平均および標準誤差を計算する。両方の分析は、各被験体内の自己相関を考慮する。これらのデータは、本発明の化合物がインビボで腫瘍増殖を阻害することを実証している。本発明の化合物は、統計的に関連付けられた化合物例えば、国際公開第2008051808A2号の実施例25、以下本願明細書において参照化合物と呼ぶと比較して優れたインビボ特性を示すことが見出された。参照化合物および本発明の化合物は、類似する分子量および比較可能なインビトロ特性を有し、これらは最小有意比MSR内であるため、統計的な差異はない0.015μMの参照化合物と比較した、0.010μMの実施例1の化合物についてc-MetIC50。H460アッセイは、0.065μMの参照化合物と比較して、実施例1の化合物について0.036μMのIC50を示した。H460アッセイについて、効力値は、MSR内であり、互いに統計的な差異はない。同様に、実施例1の化合物および参照化合物の両方は、c-Met受容体に対して高度に選択的である。ExpressDiversityKinaseProfile商標を利用する99キナーゼのCerepスクリーニングにおいて、両方の化合物は、c-Metのみを阻害した。ExpressDiversityKinaseProfile商標は、CerepSAParis,Franceにより開発されたスクリーニングサービスである。アッセイ条件および/または連絡先情報の詳細は、それらのウェブサイトhttp://www.cerep.fr/cerep/users/pages/catalog/profiles/catalog.aspから見出すことができる。しかしながら、参照化合物に対する実施例Iの化合物のヘッドツーヘッドheadtohead比較は、8時間後に式Iの化合物が、以下の表4に示すようなインビボ腫瘍阻害研究における参照化合物と比較して、プラズマ照射における有意な平均とS114腫瘍におけるリン酸cMET阻害とを示すことを示している。上記結果は、実施例1の化合物が、参照化合物と比較して、より持続した薬力学的効果8時間を超えるをもたらすことを示している。上記データは、実施例1の化合物が、それほど頻繁に例えば、BIDまたは毎日の処方投与しなくともよく、一方で、参照化合物は、介護者または患者によるコンプライアンス問題を生じさせ得るより頻繁な投与計画が求められ得ることを示唆している。リン酸phos-Met阻害データの分析は、実施例1の化合物の両方の用量8mg/kgおよび20mg/kgの血漿濃度が、p値が<0.0001での参照化合物の対応する用量と比較して、統計的な差異があることを示している。さらに、実施例1の化合物の用量の両方は、ビヒクルグループと統計的な差異がありp<0.0001、また、互いに統計的な差異があるp=0.0058。これらのデータは、一元配置分散分析を用いて分析した。全ての一対比較について第1種の誤りをおかす確率experimentwiseerrorrateを、多重検定のためのターキー法を用いて5に厳重に制御した。IVTIの研究において、各化合物を経口投与し、10w/vアカシア中で調製する。マウス血液サンプルを心穿刺技術を用いて、投与後に抗凝固チューブEDTA-紫色先端バキュティナチューブに回収する。チューブを3~5回反転させ、血漿を得るために3000RPM1800×gで10分間4°Cにて遠心分離するまで氷上に置く。血漿のアリコートをピペットで取り、無菌96ウェルプレート内に保存する。血漿サンプルを迅速に80°Cに保存する。血漿サンプルの積荷shipmentsはドライアイス中に包装し、サンプルを分析まで-80°Cで凍結させる。各薬物の0.1mg/mLストック溶液を調製し、プールされたマウス血漿へ連続的に希釈して、1~5000ng/mLの範囲の標準を調製する。96ウェルプレート中の血漿標準またはサンプル0.025mLを、内部標準を含む0.1~0.2mlのメタノール:アセトニトリル1/1、v/vを追加した状態で、タンパク質沈殿により処理する。混合物を4000rpmで4°Cにて10分間遠心分離し、得られた上清の画分のアリコート0.05mLを、異なる96ウェルプレートに移す。サンプルおよび標準を、島津HPLCシステムLC-IOAD,ShimadzuCorporationおよびGilson215オートサンプラーを取り付けたSciexAPI4000三連四重極質量分析計Sciex,DivisionofMDSInc.,Toronto,Canadaを用いて、分析する。サンプル0.01mLを、5μmBetasilC1820×2.1mmJavelinThermoElectronCorp.カタログ番号70105-022106のHPLCカラム上に注入し、勾配で溶出する。クロマトグラフィー条件は、1.5mL/分の流速で2.5分にわたって勾配させる、水/1MNH4HCO32000:10、v/vの移動相AおよびMeOH/1MNNH4HCO32000:10、v/vの移動相Bからなる。ターボスプレイでの陽イオンモード、および、740°Cでのイオン供給源温度を、質量分析検出に用いる。定量を、以下の遷移条件で多重反応モニタリングMRMを用いて実施する。実施例1m/z363.05~m/z163.10および参照化合物m/z363.05~m/z163.10。内部標準ピーク領域比対薬物濃度に関する化合物の線形回帰プロットを、1/x2二次式で生成する。本発明の化合物はまた、参照化合物よりも有意により可溶性である。実施例1および参照化合物‘808文献の実施例25の溶解度を、各ガラス瓶中に実施例1および参照化合物を少量を入れ、キャップし、周囲条件で一晩18時間瓶を回転させることで測定する。培地は、0.01NHCl、0.05ラウリル硫酸ナトリウム、および0.2NaClからなる擬似胃液SGF;29mMNaH2PO4、3mMNaタウロコール、0.75mMレシチン、103mMNaCl、およびNaOHpH6.5からなる絶食状態擬似腸液SIF絶食;144mM酢酸、15mMNaタウロコール、3.75mMレシチン、204mMNaCl、およびNaOHpH5.0からなる摂食状態擬似腸液SIF摂食;および28-56mMリン酸バッファであるpH4.5、6、7.5バッファを含む。化合物濃度は、UV検出器を備えたAgilent1200HPLCLC5を用いて決定する。移動相は、0.1TFAを含む水であるA85と、ACNであるB15を、1mL/分の流速および10分の実行時間にて用いる。Zorbax,Bonus-RP3.5μm、4.6×75mm;SN:USTM002428のカラムを研究に用いる。以下のデータは、実施例1の化合物が、絶食状態および摂食状態にてそれぞれ参照化合物と比較した場合に、擬似腸液SIF中で約13倍および14倍以上、より可溶性であることを示している。溶解度2:動態溶解度スクリーンアッセイを用いて、化合物が10mMにてDMSO中の予め溶解されて溶液から沈殿するような濃度範囲を決定する。アッセイを96ウェルプレート上のスクリーニングフォーマットにおいて実施し、リン酸バッファ50mM;pH7.4水溶液中の沈殿化合物から比濁度光散乱を測定する。この方法は、10、20、40、60、80および100μMこの場合、DMSOを一定に保つの濃度にてバッファ中の化合物を2時間RT室温でインキュベートすることからなる。プレートを比濁計により予め読んで、散乱または塵粒子が存在するかを決定し、これをバックグラウンド除去に用いる。報告値は、最後の可溶性物質および最初の不溶性物質が達成されたときの濃度である。これらのアッセイを最適化することなく、平衡溶解度を評価するか、または、真の動態溶解度を決定する。以下のスクリーニングデータは、実施例1の化合物が、参照化合物と比較した場合にpH7.4バッファ中で少なくとも3倍以上、より可溶性であることを示している。本発明の化合物は、ラットの生物学的利用能研究において参照化合物と比較して薬物動態的パラメータにおける有意な差異を示している。本発明の化合物は、溶液調製物中の1mg/kg静脈内投与後、18倍低い血漿クリアランスおよび4倍長い最終排泄相の半減期を提供する。10のアカシア懸濁液組成物中の10mg/kg経口投与後、本発明の化合物は、ピーク血漿濃度またはカーブAUC下の血漿領域により測定される、それぞれ57倍および93倍高い露出exposureを提供する。本発明の化合物の経口生物学的利用能は、参照化合物についての14.6と比較して、65.8であり、4.5倍増加している。ラット生物学的利用能研究において、各化合物を、静脈内IV投与または経口PO投与する。静脈内投与物を溶液調製物中で調製し、経口投与物を10w/vアカシア中で調製する。ラット血液サンプルを、抗凝固EDTA回収チューブを用いて回収し、遠心分離を実施して、血漿サンプルを得る。血漿のアリコートを、ピペットで取り、迅速に-20°C未満にて保存する。血漿サンプルの積荷は必要であればドライアイス中に包装し、サンプルを分析まで-20°C未満で凍結させる。各薬物のストック溶液を調製し、プールされたラット血漿へ希釈して、標準を調製する。血漿標準またはサンプルを、内部標準を含む有機溶媒を用いてタンパク質沈殿または液液抽出により処理する。混合物を遠心分離し、得られた上清画分のアリコートを移す。タンパク質沈殿の場合、上清を希釈し、HPLCシステムおよびオートサンプラーを取り付けた質量分析計を用いて分析する。液液抽出の場合、上清をN2下で40°Cにて乾燥させ、再構成し、HPLCシステムおよびオートサンプラーを取り付けた質量分析計を用いて分析する。定量を、多重反応モニタリングMRMを用いて実施し、内部標準ピーク領域比対薬物濃度に関する化合物の線形回帰プロットを生成する。上記データは、実施例1の化合物のメシラート塩が参照化合物よりも生物学的に利用可能であることを示している。さらに、経口投与のために、利用可能なデータは、実施例1の化合物の塩基形態および塩形態について類似の露出レベルを示唆している。実施例1の化合物はまた、適切な抗癌剤または他の補助療法を組み合わせたレジメンにおいて、調製および/または投与することができる。このような組み合わせは、異なる治療の個々の用量が一緒に、連続的に、または、適切な間隔の後に投与される場合のカクテルの形態で有り得る。本発明の化合物は、好ましくは医薬組成物として調製され、これに限定されないが、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および、鼻腔内を含む種々の経路により投与される。本発明の化合物は、好ましくは、経口投与または静脈内投与される。化合物は、好ましくは投与前に調製され、どの経路を使用するかの選択は、主治医または資格のある介護者によりなされる。最も好適には、本発明の化合物の組成物は、経口投与のために調製される。本発明の化合物の特に好ましい投与形態は、タブレット、カプレット、またはカプセルである。また好ましくは、迅速に放出する固体形態である。この固体形態には、患者の年齢または好みに応じて治療のコンプライアンスが容易となるように適切なコーティングまたは風味付けがされ得る。さらに別の好ましい形態において、本発明の医薬組成物は更に、1つ以上の追加の治療剤を含む。医薬組成物およびそれらを調製するプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACYA.Gennaroら,,eds.,19thed.,MackPublishingCo.,1995を参照のこと。よって、当業者は、本発明の化合物を、固体、液体、静脈内、皮下デポー、経皮貼布、または、他の調製物として、過度の実験を行うことなく調製することができる。本発明の化合物は、一般的に広範な用量範囲にわたって有効である。例えば、一日当たりの用量は、約1mgから約1000mgの1日当たりの総量の範囲内、好ましくは、10mgから500mgの1日当たりの総量の範囲内であり得る。より好ましくは、用量は一日当たり約50~200mgである。最も好ましくは、用量は、日に二度b.i.d約50~80mgである。場合によっては、上述の範囲の下限以下の用量がより適切であり得、一方で他の場合は、更に大きい用量が用いられ得る。上述の用量範囲は、本発明の範囲を限定することを何ら意図していない。実際に投与される本発明の化合物の量は、治療される病態、選択される投与経路、カクテルまたは固定用量併用治療の場合に投与される化合物、年齢、体重、個々の患者の反応性、および、他の要因の中の患者の症状の重篤度を含む、関連する状況に基づいて医師により決定される。c-Met関連腫瘍および異種移植片モデルc-Met過剰発現は、肺、胸、結腸直腸、胃、腎臓、膵臓、頭頸部を含む多くのヒト腫瘍について共通の特徴である1,2。キナーゼドメイン内のc-Met活性化変異は、例えば遺伝性乳頭状腎臓細胞癌、小児肝細胞癌、および、胃癌等のいくつかの腫瘍の原因として関係がある3-7。Pfizerからのc-Met阻害剤は、U87MG、GTL16、H441、Caki-1、およびPC3を含む多くのヒト異種移植片腫瘍における抗腫瘍効能を実証した8。1.Christinsen,JG.,Burrows,J.,andSalgia,R.CancerLetters225:1-26,2005.2.Birchmeier,C.,Birchmeier,W.,Gherardi,E.,andVandeWoude,GF.NatRevMolCellBiol4:915-925,2003.3.DiRenzo,MF.,Olivero,M.,Martone,T.Etal.Oncogene19:1547-1555,2000.4.Lee,JH.,Han,SU,Cho,H.etal.Oncogene19:4947-4953,2000.5.Ma,PC.,Kijima,T.,Maulik,G.etal.CancerRes63:6272-6281,2003.6.Park,WS.,Dong,SM.,Kim,SY.etal.CancerRes59:307-310,1999.7.Schmidt,L.,Duh,FM.,Chen,F.,etal.NatGenet16:68-73,1997.8.Zou,H-yli,Qiuhua.,Lee,JH.,etal.CancerRes67:4408-4417,2007."