"式1の化合物の調製方法であって、A塩基の存在下で、式2の化合物を、式3の化合物及びカップリング剤と接触させ、式4の中間体を生成する工程と、B水素化分解触媒の存在下で式4の中間体を水素と接触させ、式1の化合物を得る工程と、C場合により式1の化合物を式5の酸式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413であると接触させ、HX塩形態の式1の化合物を生成する工程と、を含む、方法。工程Aにおいて、塩基、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式2及び3の化合物と、カップリング剤とを接触させる、請求項1に記載の方法。前記塩基が前記カップリング剤に由来するものであり、前記カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールである、請求項2に記載の方法。工程Bにおいて、水素化分解触媒、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式4の化合物と、水素とを接触させる、請求項1に記載の方法。前記水素化分解触媒がパラジウム炭素である、請求項4に記載の方法。工程Cにおいて、水不混和性の溶媒の存在下で、式1の化合物を式5の酸と接触させる、請求項1に記載の方法。式5の酸が塩化水素を含む、請求項6に記載の方法。前記水不混和性の溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、請求項2、4又は6のいずれか一項に記載の方法。フェニルメチルN-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]-エチル]カルバミン酸である化合物。式1Aの化合物の調製方法であって、式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413であるA1塩基の存在下で、式8の化合物を式3の化合物及びカップリング剤と接触させ、式7の中間体を生成する工程と、B1式7の中間体を式5の酸と接触させる工程と、を含む、方法。工程A1において、塩基、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式8及び3の化合物と、カップリング剤とを接触させる、請求項9に記載の方法。前記塩基が前記カップリング剤に由来するものであり、前記カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールである、請求項11に記載の方法。工程B1において、水不混和性の溶媒の存在下で、式7及び式5の化合物を接触させる、請求項10に記載の方法。式5の酸が塩化水素を含む、請求項13に記載の方法。前記水不混和性の溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、請求項11又は13に記載の方法。式14の化合物の調製方法であって、塩基の存在下で、式15の化合物を式1若しくは1Aの化合物式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413である及びカップリング剤と接触させる工程を含む、方法。塩基及び極性非プロトン性水混和性溶媒の存在下で、式1若しくは1Aの化合物と、式15の化合物と、前記カップリング剤とを接触させる、請求項16に記載の方法。前記極性非プロトン性水混和性溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジオキサンを含む、請求項17に記載の方法。前記塩基が前記カップリング剤に由来するものであり、前記カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールである、請求項17に記載の方法。最初に式15の化合物を前記カップリング剤と接触させて混合物を生成し、次に塩基の存在下で、前記混合物に式1若しくは1Aの化合物を加える、請求項17に記載の方法。式1若しくは1Aの化合物を、固体として、あるいは前記極性非プロトン性水混和性溶媒の溶液として前記混合物に加える、請求項20に記載の方法。式1若しくは1Aの化合物を、水溶液又は水中スラリーとして前記混合物に加える、請求項20に記載の方法。本発明は、式1の化合物の調製方法を提供し、本調製方法はA塩基の存在下で、式2の化合物を、式3の化合物及びカップリング剤と接触させ、式4の中間体を生成する工程と、B水素化分解触媒の存在下で式4の中間体を水素と接触させ、式1の化合物を得る工程と、C場合により式1の化合物を式5の酸式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413であると接触させ、HX塩形態の式1すなわち式1Aの化合物を生成する工程と、を含む。本発明は、前述の方法のための中間体として有用な、新規化合物フェニルメチルN-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]カルバメート式4の化合物にも関する。本発明は、式1Aの化合物の調製方法も提供し、式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413本調製方法は、A1塩基の存在下で、式8の化合物を式3の化合物及びカップリング剤と接触させ、式7の中間体を生成する工程と、B1式7の中間体を式5の酸と接触させる工程と、を含む。本発明は、式14の化合物の調製方法も提供し、本調製方法は、塩基の存在下で、式15の化合物を式1若しくは1Aの化合物式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413である及びカップリング剤と接触させる工程を含む。本明細書で使用するとき、用語含むcomprises、含むcomprising、含むincludes、含むincluding、有するhas、有するhaving、含有するcontain、含有するcontaining、又はこれらのあらゆる変形は、非排他的包含を含むことを意図している。例えば、列挙された構成要素を含む組成物、混合物、手順、方法、物品、又は装置は、必ずしもこれらの構成要素だけに限定される必要はなく、明示的に列挙されていないか又はこのような組成物、混合物、手順、方法、物品、若しくは装置に本来備わっている他の構成要素が含まれていてもよい。更に、そうでないことが明示されていない限り、又はorは包含的論理和を指すものであって、排他的論理和を指すものではない。例えば、条件A又はBは、次のいずれかを満たすものである:Aが真であり又は存在しかつBが偽である又は存在しない、Aが偽であり又は存在せずかつBが真である又は存在する、並びにA及びBのどちらも真である又は存在する。同様に、本発明の構成要素又は成分に先行する不定冠詞a及びanは、構成要素又は成分に関する例の数すなわち、存在する数に関し限定するものではないことを意図する。したがって、a又はanは、1つ又は少なくとも1つを包含するものと読み取られるべきであり、構成要素又は成分に関し、単数形は、その数が明らかに単数であることを意味するものでない限り、複数形も包含するものである。用語カップリング剤は、カルボン酸官能基を活性化させ、アミン官能基との縮合によりアミド結合を生成するのを促進するために使用される試薬を指す。HX塩形態の式1の化合物は、式1Aの化合物である。式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413である。式1Aの化合物は、式1の化合物の塩を意味するものであり、代替的に、以下に示すように式1AAとして記載することもできる:式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413である。XがSO412であると示される場合、これは硫酸が以下に示すように式1の化合物と硫酸塩を形成することを意味し、ここで、2つの構造体は、それぞれ式1AAと式1Aに相当する。式1の化合物は、2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミドである。式1Aの化合物は、2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩である。式4の化合物は、フェニルメチルN-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]カルバメートである。式14の化合物は4-アセチル-N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]-1-ナフタレン-カルボキサミドである。本発明の実施形態は、以下を包含する。実施形態1.0.課題を解決するための手段の工程Aに記載の方法であって、塩基、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式2及び3の化合物と、カップリング剤とを接触させる、方法。実施形態1.1.実施例1.0に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。実施形態1.2.実施例1.1に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチルを含む、方法。実施形態1.3.課題を解決するための手段の工程Aに記載の方法、あるいは実施形態1.0~1.3のいずれかに記載の方法であって、カップリング剤がクロロギ酸イソブチル又はN,N’-カルボニルジイミダゾールを含む、方法。実施形態1.4.実施形態1.3に記載の方法であって、カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールを含む、方法。実施形態1.5.課題を解決するための手段の工程Aに記載の方法、あるいは実施形態1.0~1.4のいずれかに記載の方法であって、塩基が、カップリング剤から得られる化合物以外の塩基性試薬を含む、方法。実施形態1.6.実施形態1.5に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む、方法。実施形態1.7.実施形態1.6に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミンを含む、方法。実施形態1.8.課題を解決するための手段の工程Aに記載の方法、あるいは実施形態1.0~1.7のいずれかに記載の方法であって、塩基がカップリング剤から得られ、カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールである、方法。実施形態1.9.課題を解決するための手段の工程Aに記載の方法、あるいは実施形態1.0~1.8のいずれかに記載の方法であって、最初に式2の化合物をカップリング剤と接触させて混合物すなわち、式6のアシルイミダゾールを生成し、次に塩基の存在下で、混合物に式3の化合物を加える、方法。実施形態1.10.課題を解決するための手段の工程Aに記載の方法、あるいは実施形態1.0~1.9のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約15°Cである、方法。実施形態1.11.課題を解決するための手段の工程Aに記載の方法、あるいは実施形態1.0~1.10のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約40°C以下である、方法。実施形態1.12.課題を解決するための手段の工程Aに記載の方法、あるいは実施形態1.0~1.11のいずれかに記載の方法であって、式2の化合物に対するカップリング剤のモル比率が約1.0~約1.1である、方法。実施形態1.13.課題を解決するための手段の工程Aに記載の方法、あるいは実施形態1.0~1.12のいずれかに記載の方法であって、式2の化合物に対する式3の化合物のモル比率が約1.0である、方法。実施形態1.14.課題を解決するための手段の工程Bに記載の方法であって、水素化分解触媒、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式4の化合物と、水素とを接触させる、方法。実施形態1.15.実施例1.14に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。実施形態1.16.実施例1.15に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が酢酸エチルを含む、方法。実施形態1.17.課題を解決するための手段の工程Bに記載の方法、あるいは実施形態1.14~1.16のいずれかに記載の方法であって、水素化分解触媒が貴金属触媒又は担持貴金属触媒である、方法。実施形態1.18.実施形態1.17に記載の方法であって、水素化分解触媒がパラジウム炭素である、方法。実施形態1.19.実施形態1.18に記載の方法であって、水素化分解触媒が5又は10パラジウム炭素である、方法。実施形態1.20.課題を解決するための手段の工程Bに記載の方法、あるいは実施形態1.14~1.19のいずれかに記載の方法であって、水素化分解が室温で実施される、方法。実施形態1.21.課題を解決するための手段の工程Bに記載の方法、あるいは実施形態1.14~1.20のいずれかに記載の方法であって、水素化分解が大気圧~約50psi0.34MPaの圧力下で実施される、方法。実施形態1.22.実施形態1.21に記載の方法であって、水素化分解が大気圧下で実施される、方法。実施形態1.23.課題を解決するための手段の工程Cに記載の方法であって、水不混和性の溶媒の存在下で、式1の化合物を式5の酸と接触させる、方法。実施形態1.24.実施例1.23に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。実施形態1.25.実施例1.24に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が酢酸エチルを含む、方法。実施形態1.26.課題を解決するための手段の工程Cに記載の方法、あるいは実施形態1.23~1.25のいずれかに記載の方法であって、式5の酸が、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸又はリン酸を含む、方法。実施形態1.27.実施形態1.26に記載の方法であって、式5の酸が、塩化水素、臭化水素、及び硫酸を含む、方法。実施形態1.28.実施形態1.27に記載の方法であって、式5の酸が、塩化水素を含む、方法。実施形態1.29.実施形態1.28に記載の方法であって、塩化水素が水溶液すなわち、塩酸である、方法。実施形態1.30.実施形態1.28に記載の方法であって、塩化水素が無水物すなわち塩化水素ガスである、方法。実施形態1.31.課題を解決するための手段の工程Cに記載の方法、あるいは実施形態1.23~1.30のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約20°Cである、方法。実施形態1.32.課題を解決するための手段の工程Cに記載の方法、あるいは実施形態1.23~1.31のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約45°C以下である、方法。実施形態1.33.課題を解決するための手段の工程Cに記載の方法、あるいは実施形態1.23~1.32のいずれかに記載の方法であって、式5の酸に対する式1の化合物のモル比率が少なくとも約1.0である、方法。実施形態1.34.課題を解決するための手段の工程Cに記載の方法、あるいは実施形態1.23~1.33のいずれかに記載の方法であって、式5の酸に対する式1の化合物のモル比率が約5.0以下である、方法。実施形態2.0.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法であって、塩基、及び水不混和性の溶媒の存在下で、式8及び式3の化合物と、カップリング剤とを接触させる、方法。実施形態2.1.実施例2.0に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。実施形態2.2.実施例2.1に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が酢酸エチルを含む、方法。実施形態2.3.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法、あるいは実施形態2.0~2.2のいずれかに記載の方法であって、最初に式8の化合物をカップリング剤と接触させて混合物すなわち、式9のアシルイミダゾールを含有しているを生成し、次に混合物に式3の化合物を加える、方法。実施形態2.4.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法、あるいは実施形態2.0~2.3のいずれかに記載の方法であって、カップリング剤がクロロギ酸イソブチル又はN,N’-カルボニルジイミダゾールを含む、方法。実施形態2.5.実施形態2.4に記載の方法であって、カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールを含む、方法。実施形態2.6.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法、あるいは実施形態2.0~2.5のいずれかに記載の方法であって、塩基が、カップリング剤から得られる化合物以外の塩基性試薬を含む、方法。実施形態2.7.実施形態2.6に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む、方法。実施形態2.8.実施形態2.7に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミンを含む、方法。実施形態2.9.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法、あるいは実施形態2.0~2.8のいずれかに記載の方法であって、塩基がカップリング剤に由来し、カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールである、方法。実施形態2.10.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法、あるいは実施形態2.0~2.9のいずれかに記載の方法であって、最初に式8の化合物をカップリング剤と接触させて混合物を生成し、次に塩基の存在下で、混合物に式3の化合物を加える、方法。実施形態2.11.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法、あるいは実施形態2.0~2.10のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約15°Cである、方法。実施形態2.12.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法、あるいは実施形態2.0~2.11のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約40°C以下である、方法。実施形態2.13.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法、あるいは実施形態2.0~2.12のいずれかに記載の方法であって、式8の化合物に対するカップリング剤のモル比率が約1.0である、方法。実施形態2.14.課題を解決するための手段の工程A1に記載の方法、あるいは実施形態2.0~2.13のいずれかに記載の方法であって、式8の化合物に対する式3の化合物のモル比率が約1.0である、方法。実施形態2.15.課題を解決するための手段の工程B1に記載の方法では、水不混和性の溶媒の存在下で、式7の化合物と式5の化合物を接触させる。実施形態2.16.実施例2.15に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルを含む、方法。実施形態2.17.実施例2.16に記載の方法であって、水不混和性の溶媒が酢酸エチルを含む、方法。実施形態2.18.課題を解決するための手段の工程B1に記載の方法、あるいは実施形態2.15~2.17のいずれかに記載の方法であって、式5の酸が、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸又はリン酸を含む、方法。実施形態2.19.実施形態2.18に記載の方法であって、式5の酸が、塩化水素、臭化水素、及び硫酸を含む、方法。実施形態2.20.実施形態2.19に記載の方法であって、式5の酸が、塩化水素を含む、方法。実施形態2.21.実施形態2.20に記載の方法であって、塩化水素が水溶液すなわち、塩酸である、方法。実施形態2.22.実施形態2.20に記載の方法であって、塩化水素が無水物すなわち塩化水素ガスである、方法。実施形態2.23.課題を解決するための手段の工程B1に記載の方法、あるいは実施形態2.15~2.22のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約20°Cである、方法。実施形態2.24.課題を解決するための手段の工程B1に記載の方法、あるいは実施形態2.15~2.23のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約45°C以下である、方法。実施形態2.25.課題を解決するための手段の工程B1に記載の方法、あるいは実施形態2.15~2.24のいずれかに記載の方法であって、式5の酸に対する式7の化合物のモル比率が少なくとも約1.0である、方法。実施形態2.26.課題を解決するための手段の工程B1に記載の方法、あるいは実施形態2.15~2.25のいずれかに記載の方法であって、式5の酸に対する式7の化合物のモル比率が約5.0以下である、方法。実施形態3.0.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法であって、塩基及び極性非プロトン性水混和性溶媒の存在下で、式1若しくは1Aの化合物と、式15の化合物と、カップリング剤とを接触させる、方法。実施形態3.1.実施形態3.0に記載の方法であって、極性非プロトン性水混和性溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジオキサンを含む、方法。実施形態3.2.実施形態3.1に記載の方法であって、極性非プロトン性水混和性溶媒が、アセトニトリルを含む、方法。実施形態3.3.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.2のいずれかに記載の方法であって、カップリング剤がクロロギ酸イソブチル又はN,N’-カルボニルジイミダゾールを含む、方法。実施形態3.4.実施形態3.3に記載の方法であって、カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールを含む、方法。実施形態3.5.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.4のいずれかに記載の方法であって、塩基が、カップリング剤に由来する化合物以外の塩基性試薬を含む、方法。実施形態3.6.実施形態3.5に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む、方法。実施形態3.7.実施形態3.6に記載の方法であって、塩基性試薬がトリエチルアミンを含む、方法。実施形態3.8.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.7のいずれかに記載の方法であって、塩基が、カップリング剤に由来し、カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールである、方法。実施形態3.9.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.8のいずれかに記載の方法であって、最初に式15の化合物をカップリング剤と接触させて混合物すなわち、式16のアシルイミダゾールを含有しているを生成し、次に塩基の存在下で、混合物に式1若しくは1Aの化合物を加える方法。実施形態3.10.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.9のいずれかに記載の方法であって、式1若しくは1Aの化合物を、固体又は極性非プロトン性水混和性溶媒の溶液として混合物に加える方法。実施形態3.11.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.10のいずれかに記載の方法であって、式1若しくは1Aの化合物を、溶液として又は水中スラリーとして混合物に加える方法。実施形態3.12.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.12のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が少なくとも約20°Cである、方法。実施形態3.13.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.12のいずれかに記載の方法であって、混合物の温度が約45°C以下である、方法。実施形態3.14.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.13のいずれかに記載の方法であって、式15の化合物に対するカップリング剤のモル比率が約1.0~約1.1である、方法。実施形態3.15.課題を解決するための手段に記載の、式14の化合物の調製方法、あるいは実施形態3.0~3.14のいずれかに記載の方法であって、式15の化合物に対する式1若しくは1Aの化合物のモル比率が約1.0である、方法。上記実施形態1.0~3.15、並びに本明細書に記載される他の実施形態の形態を包含する本発明の実施形態は、任意の様式で組み合わせることができ、実施形態中の可変要素に関する記述は、前述された式1、1A及び14の化合物の調製方法にとどまらず、これらの方法による式1、1A及び14の化合物の調製に有用な開始化合物及び中間体化合物にも関する。次のスキーム1~9において、式15~16の化合物中のXの定義は、別途記載のない限り、上記、課題を解決するための手段並びに実施形態に関する説明に定義される通りのものである。本発明の方法では、スキーム1及び2で示される通り、式1の化合物の調製にベンジルカルバミン酸CBZアミン保護基を使用する。スキーム3に示される通りに、式1の化合物を更に酸と反応させ、式1Aの酸の塩を生成する合成実施例1及び2を参照されたい。本発明の方法の工程Bは、スキーム1に示される通りに、水素化分解により式4の中間体中のベンジルカルバミン酸保護基を除去して、式1の遊離アミン化合物を得ることを包含する。ベンジルカルバミン酸保護基の除去は各種反応条件を用い達成することができる。例えば、Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2nded.;Wiley:NewYork,1991を参照されたい。ベンジル保護基の除去に特に有用な一方法は、水素を用いる水素化分解によるものであり、通常、大気圧下で実施される。一般的に、貴金属触媒又は担持貴金属触媒が使用される。水素化分解は、担持貴金属触媒と水素供与体すなわち、ギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを用い、水素移動により達成することもできる。これらの方法は、Rylander,P.N.;HydrogenationMethods,AcademicPress:SanDiego,1985に記載されている。水素化分解に特に有用な一触媒は、パラジウム炭素である通常、5~10。この方法は、Haradaetal.,BioorganicandMedicinalChemistry2001,9,2709~2726及びJandaetal.,SyntheticCommunications1990,20,1073~1082に記載されている。Lesketal.,SyntheticCommunications1999,28,1405~1408に記載の通りに、酸を用い、ベンジルカルバミン酸保護基を除去することもできる。一定範囲の温度にわたってスキーム1の方法を実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約20°Cすなわち室温である。水素添加は、一定範囲の圧力にわたって実施することができる。典型的には、水素添加は、水素バルーンを用い大気圧で実施される。反応に必要とされる時間は、反応のスケールに応じ、通常は2~24時間である。本方法においては、反応混合物は水不混和性の溶媒を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルである。式4の出発物質を溶解させることができることから、水不混和性の極性非プロトン性溶媒が特に有用である。使用される溶媒量は、通常は、出発物質を、0.5~1.0モル濃度の範囲で溶解させるのに必要とされる量である。出発物質と溶媒の混合物を約30°Cに加温し、式4の化合物の溶解を補助し、反応混合物の濃度がモル濃度0.5超になり得るようにする。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、GC、HPLC及び1HNMR解析などの従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、生成物を触媒から濾別する。得られる溶液は、式1の遊離アミン化合物を含有する。この溶液を濃縮し、式1の化合物を単離する。あるいは、スキーム3に記載される通りに、この溶液を更に酸と反応させて、式1Aの化合物を作製することもできる。別の代替法では、濾液に水を加え、式1の化合物を水に分配し、以降の反応で分離及び使用し得る水溶液を生成する。本発明の方法の工程Aは、スキーム2に示される通りに、ベンジルカルバミン酸により保護された式2の出発物質を、式3の化合物と反応させて、式4の中間体を得る。工程Aは、まず始めにカップリング剤を用い式2の化合物のカルボン酸官能基を活性化させ、式6のアシルイミダゾール化合物を生成することを包含する。式6のアシルイミダゾール中間体は単離することができるが、但し殆どの場合は単離せず、その代わりに直接、式3のアミンにより処理してアミン結合を生成し、式4の化合物を得る。式4の化合物の調製には、各種カップリング剤を使用することができる。式6の化合物を高収率でもたらすにあたり、数種類のクロロギ酸アルキル及びカルボニルジヘテロアリール試薬が特に効率的であることが判明している。これらのカップリング剤としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルN,N’-カルボニルジイミダゾール並びに1,1’-カルボニルビス3-メチルイミダゾリウムトリフラートが挙げられ、N,N’-カルボニルジイミダゾールカルボニルジイミダゾールとも呼ばれるが好ましい。式3のアミン塩を中和する塩基に相当する塩基を提供することから、最も効率的なカップリング剤はN,N’-カルボニルジイミダゾールスキーム2に示されているである。クロロギ酸エステルカップリング剤には、式2の化合物との反応により生成される酸を中和し、式3の化合物の遊離塩基を遊離させる塩基性試薬を添加する必要がある。この反応に特に有用な塩基はトリエチルアミンである。この反応の化学量は、式2の化合物と、カップリング剤と、塩基とを等モル量で包含する。N,N’-カルボニルジイミダゾールがカップリング剤である場合、アシルイミダゾール中間体式6の化合物の生成中に1当量の二酸化炭素が生成される。反応混合物に、式3のアミン塩を加えた場合、アシルイミダゾールの生成時には1当量のイミダゾールも放出され、このイミダゾールは1当量の塩化水素と反応する。したがって、カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールである場合、塩基はカップリング剤に由来するものであり得る。N,N’-カルボニルジイミダゾールをカップリング剤とする場合、トリエチルアミンなどの1当量の塩基塩基性試薬はカップリング剤に由来するものではないも任意選択的に追加される。塩基例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを追加すると、イミダゾールよりも塩基性が高くなり、より迅速に式3の塩化水素塩と反応して、式3の化合物の遊離塩基形態を放出し、この遊離塩基がアシルイミダゾールと反応することから、反応速度が上昇する。式2の化合物に対するカップリング剤のモル比率は約0.95~約1.15の範囲であり得るが、式6のアシルイミダゾール中間体を確実に生成完了させるためには少なくとも1.0の比率が好ましい。この反応の化学量は更に、式3の化合物と、式2の化合物と、を等モル量で包含する。式2の化合物に対する式3の化合物のモル比率は約1.0~約1.15の範囲であり得るが、アシルイミダゾール中間体と式3の化合物との反応を確実に完了させるためには少なくとも1.05の比率が好ましい。本発明の方法の工程Aにおいて、反応物質を加える順番は非常に重要である。式2の化合物を溶媒に溶解させてカップリング剤を加えるか、あるいはカップリング剤を溶媒に溶解させて式2の化合物を加えるかすることができる。しかしながら、式3の化合物の添加前にアシルイミダゾール生成に十分な時間をかけることが重要である。通常、アシルイミダゾール生成は、反応スケールに応じ、1~2時間のうちに発生した二酸化炭素ガスによりモニターすることができる。式2の化合物と式3の化合物は市販されている。扱い易さの点から、式3の化合物が特に好ましい。トリフルオロエチルアミンは中性状態で使用することができるが、揮発性沸点36~37°Cであり、利便性には劣る。本方法においては、反応混合物は水不混和性の溶媒を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルである。式2の出発物質を溶解可能であるという点、並びに水性処理において水から分離させることができるという点から、水不混和性の極性非プロトン性溶媒が特に有用である。使用される溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は0.75~1.5モル濃度の範囲であり、1.0モル濃度が特に有用である。スキーム2の方法の反応は、幅広い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約15°Cであり、最も典型的には、少なくとも約20°Cである。典型的には、反応温度は約40°C以下であり、最も典型的には約35°C以下である。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、GC、HPLC及び1HNMR解析などの従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、典型的には、混合物には、塩酸などの水性の鉱酸を加えることにより処理する。有機相を分離し、更に塩酸1.0Nで洗浄してイミダゾール及び任意選択的に添加したトリエチルアミンを除去し、硫酸マグネシウム又は分子篩などの乾燥剤で乾燥させ、又は共沸させて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、無色固体として式4の生成物を得る。溶媒の蒸発は任意選択的なものであり、共沸乾燥を採用した場合、溶媒除去は行わず、式4の化合物の溶液を次工程に使用する。本発明の方法の工程Cは任意選択的なものであり、スキーム3に示される通りに、式1の遊離アミンと、式5の酸とを反応させて、式1Aの酸性塩を生成することを包含する。式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413である。式1の遊離アミンは空気に対して反応性をもつ。式1の化合物の工程Bから得られた溶液を酸で処理して、式1Aのより安定な酸の塩を生成する。次に式1Aの化合物を濾過により単離し、真空オーブン50~60°Cで乾燥させる又は風乾する。式1Aの塩を、湿分及び空気への曝露による重量増加、並びに吸湿によるべたつきなどの取り扱い性の問題、といった悪影響を避けて、周囲条件で保管する。式1及び1Aの化合物と、その他の塩との比較については、実施例12を参照されたい。式5の非水性酸は、式1Aの化合物を高収率でもたらすにあたり、特に効率的であることが判明している。これらの酸としては、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、硫酸又はリン酸が挙げられ、低価格であることから塩化水素が好ましい。通常、酸は、触媒を不含有の反応混合物にバブリングされ、あるいは液体の酸の場合には滴加される。工程Bからの水不混和性の溶媒に、式5の非水性の酸を加え、濾過により容易に単離することのできる式1Aの固体塩を得る。あるいは、式5の水性酸例えば、濃塩酸を、工程Bからの式1の溶液に滴加し、式1Aの化合物を含有している水相を得ることもできる。この水相を水不混和性の溶媒から分離し、以降の反応に使用することができる。あるいは、本発明のスキーム1及び2に示される方法で使用されるベンジルカルバミン酸CBZアミン保護基は、スキーム4及び5に示されるtert-ブチルカルバミン酸BOCアミン保護基である合成実施例3及び4を参照されたい。スキーム4に例示される本発明の方法の工程Bでは、式1Aの化合物は、式7の化合物を式5の酸と接触させることで直接調製される。この反応は、tert-ブチルカルバミン酸保護基の除去と、それと同時のアミン官能基の塩の生成を両方包含する。式中、XはCl、Br、CF3CO2、CH3SO3、SO412又はPO413である。この反応の化学量は、式7の化合物に対して等モル量の式5の酸を包含する。しかしながら、tert-ブチルカルバミン酸保護基を式7の化合物から確実に完全に除去し、式1Aの酸の塩の生成を完了するには、式5の酸が約2.0~約5.0モル過剰であることが望ましい。式5の非水性酸は、式1Aの化合物を高収率でもたらすにあたり、特に効率的であることが判明している。これらの酸としては、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、硫酸又はリン酸が挙げられ、低価格であることから塩化水素が好ましい。通常、塩化水素のようなガス形態の無水酸合成実施例4の工程Bを参照されたいを反応混合物にバブリングする。トリフルオロ酢酸のような液体の酸の場合合成実施例7を参照されたい、この液体を滴加する。水不混和性の溶媒に、式5の非水性酸を使用して、反応混合物から濾過により容易に単離することのできる式1Aの固体塩を得る。上記手順を用い生成物塩を生成及び単離した場合、水性のワークアップ工程は行わなくてよい。単離された式1Aの固体塩を以降の反応に使用することができる。式5の水性酸は、式1Aの化合物を高収率で生成するにあたり効果的であることも判明している。これらの酸としては、塩酸及び臭化水素酸が挙げられ、低価格であることから塩酸が好ましい合成実施例4の工程B1を参照されたい。通常、水性酸は、反応混合物に滴加される。式5の水性酸を水不混和性の溶媒に使用する場合、式1Aの塩を生成した後に水相に溶解させ、有機相から分離する。式1Aの化合物の濃縮水溶液は、より高密度の水相を反応槽の底部から回収することにより容易に単離することができる。この式1Aの化合物の濃縮水溶液を以降の工程に使用することができる。本方法においては、反応混合物は水不混和性の溶媒を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルである。式7の出発物質を溶解可能であるという点、並びに式1Aの生成物を沈殿させるという点から、水不混和性の極性非プロトン性溶媒は特に有用である。使用される溶媒量は、通常は、出発物質を、0.5~1.0モル濃度の範囲で溶解させるのに必要とされる量である。出発物質と溶媒の混合物を約30°Cに加温し、式7の化合物の溶解を補助し、反応混合物の濃度がモル濃度0.5超になり得るようにする。開始物質を溶解させたら熱源を取り除き、周囲温度下で反応混合物に酸を加える。スキーム4に示される方法は、幅広い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約20°Cすなわち室温である。通常、反応の間反応混合物の温度は温かいが、この発熱は通常は外的に冷却する必要はなく、通常、反応温度は溶媒の沸点以下にとどまる。典型的には、反応温度は約45°C以下であり、最も典型的には約40°C以下である。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、GC、HPLC及び1HNMR解析などの従来法によりモニターすることもできる。典型的には、反応の完了後、混合物は室温へと冷却し、生成物を濾過などの従来法により単離する。濾過により回収した固体生成物は、真空オーブンで乾燥させるか50~60°C、あるいは風乾させることができる。スキーム5に例示される本発明の方法の工程Aでは、式7の化合物は、式8の化合物を式3の化合物とカップリング剤と接触させることで調製される。式7の化合物の調製方法は、まず始めに、式8の化合物のカルボン酸官能基をカップリング剤で活性化して、式9のアシルイミダゾール化合物を生成することを包含する。式9のアシルイミダゾール化合物は単離することができるが、通常は単離しない。式9の化合物と式3の化合物のアミン官能基との間にアミド結合を生成させることで、式7の化合物を得る。この反応の化学量は、式8の化合物と、カップリング剤と、塩基とを等モル量で包含する。N,N’-カルボニルジイミダゾールがカップリング剤である場合、アシルイミダゾール中間体式9の化合物の生成中に1当量の二酸化炭素が生成される。反応混合物に、式3のアミン塩を加えた場合、アシルイミダゾールの生成時には1当量のイミダゾールも放出され、このイミダゾールは1当量の塩化水素と反応する。したがって、カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールである場合、塩基はカップリング剤に由来するものであり得る。N,N’-カルボニルジイミダゾールをカップリング剤とする場合、トリエチルアミンなどの1当量の塩基塩基性試薬はカップリング剤に由来するものではないも任意選択的に追加される。塩基例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを追加すると、イミダゾールよりも塩基性が高くなり、より迅速に式3の塩化水素塩と反応して、式3の化合物の遊離塩基形態を放出し、この遊離塩基がアシルイミダゾールと反応することから、反応速度が上昇する。式2の化合物に対するカップリング剤のモル比率は約0.95~約1.15の範囲であり得るが、式9のアシルイミダゾール中間体を確実に生成完了させるためには少なくとも1.0の比率が好ましい。この反応の化学量は更に、式3の化合物と、式8の化合物と、を等モル量で包含する。式8の化合物に対する式3の化合物のモル比率は約1.0~約1.15の範囲であり得るが、アシルイミダゾール中間体と式3の化合物との反応を確実に完了させるためには少なくとも1.05の比率が好ましい。工程Aには各種カップリング剤を使用することができる。式7の化合物を高収率でもたらすにあたり、数種類のクロロギ酸アルキル及びカルボニルジヘテロアリール試薬が特に効率的であることが判明している。これらのカップリング剤としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルN,N’-カルボニルジイミダゾール並びに1,1’-カルボニルビス3-メチルイミダゾリウムトリフラートが挙げられ、N,N’-カルボニルジイミダゾールカルボニルジイミダゾールとも呼ばれるが好ましい。式3のアミン塩を中和する塩基に相当する塩基を提供することから、最も効率的なカップリング剤はN,N’-カルボニルジイミダゾールである。クロロギ酸エステルカップリング剤には、式8の化合物との反応により生成される酸を中和し、式3の化合物の遊離塩基を遊離させる塩基性試薬を添加する必要がある合成実施例6を参照されたい。この反応に特に有用な塩基はトリエチルアミンである。本発明の方法の工程Aにおいて、反応物質を加える順番は非常に重要である。式8の化合物を溶媒に溶解させてカップリング剤を加えるか、あるいはカップリング剤を溶媒に溶解させて式8の化合物を加えるかすることができる。しかしながら、式3の化合物の添加前にアシルイミダゾール中間体生成に十分な時間をかけることが重要である。通常、アシルイミダゾール中間体生成は、反応スケールに応じ、1~2時間のうちに発生した二酸化炭素ガスによりモニターすることができる。式8の化合物と式3の化合物は市販されている。扱い易さの点から、式3の化合物が特に好ましい。トリフルオロエチルアミンは中性状態で使用することができるが、揮発性沸点36~37°Cであり、利便性には劣る。式7の化合物は、市販のN-BOC-グリシンN-カルボキシ無水物から調製することもできる合成実施例5を参照されたい。本方法においては、反応混合物は水不混和性の溶媒を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルである。式8の出発物質を溶解可能であるという点、並びに水性処理において水から分離させることができるという点から、水不混和性の極性非プロトン性溶媒が特に有用である。使用される溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は0.75~1.5モル濃度の範囲であり、1.0モル濃度が特に有用である。スキーム5の方法の反応は、幅広い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約15°Cであり、最も典型的には、少なくとも約20°Cである。通常、反応の間反応混合物の温度は温かいが、この発熱は通常は外的に冷却する必要はなく、通常、反応温度は溶媒の沸点以下にとどまる。典型的には、反応温度は約40°C以下であり、最も典型的には約35°C以下である。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、GC、HPLC及び1HNMR解析などの従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、典型的には、混合物には、塩酸などの水性の希釈鉱酸を加えることにより処理する。有機相を分離し、更に塩酸1.0Nで洗浄してイミダゾール又は添加した他の塩基を除去し、硫酸マグネシウム又は分子篩などの乾燥剤で乾燥させ、又は共沸させて乾燥させ、溶媒を蒸発させて、式7の生成物を無色固体として得る。溶媒の蒸発は任意選択的なものであり、共沸乾燥を採用した場合、溶媒除去は行わず、式7の化合物の溶液を次工程に使用する。あるいは、本発明のスキーム1及び2で使用されるベンジルカルバミン酸CBZアミン保護基は、スキーム6、7及び8に示されるジベンジルアミン保護基である合成実施例8を参照されたい。ジベンジルアミンを用いる別の手法は、スキーム6に示される通りに、式10の中間体のジベンジル保護基を水素化分解により除去し、式1の化合物の遊離アミンを得ることを包含する。ベンジル保護基の除去は各種反応条件を用い達成することができる。例えば、Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2nded.;Wiley:NewYork,1991を参照されたい。窒素に対するベンジル保護基の除去に特に有用な方法は、通常は、圧力下で、貴金属触媒を用い、水素による水素化分解を介するものである。この方法は、Rylander,P.N.;HydrogenationMethods,AcademicPress:SanDiego,1985に記載されている。水素化分解に特に有用な一触媒は、パラジウム炭素である通常、5~10。窒素からベンジル保護基を除去するには、酸素からベンジル保護基BOC手順に記載のものなどを除去する場合よりも活性な条件が必要とされる。通常、水素化分解反応は、圧力下で高温にて実施される。典型的には、水素圧は、50~100psi0.34~0.69MPaである。典型的には、反応温度は50~80°Cである。約70°Cの範囲の温度が好ましい。反応は発熱的なものではなく、所望の温度を維持するためには外的に加熱する必要がある。スキーム6の方法では、反応混合物は有機溶媒を含む。メタノール及びエタノールは特に有用であることが判明している溶媒であり、水素添加に一般的に使用される他の溶媒も使用することができる。使用される有機溶媒の量は、通常は、出発物質を、0.3~1.0モル濃度の範囲で溶解させるのに必要とされる量である。水素圧下で式10の出発物質と溶媒の混合物を所望の温度に加熱する。水素の取り込みの停止により示されるように反応が完了するまで、反応物を加熱する。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、GC、HPLC及び1HNMR解析などの従来法により、あるいは水素の取り込み速度によりモニターすることができる。典型的には、反応の完了後、混合物を周囲温度へと放冷させ、濾過し、担持触媒を除去する。濃縮して式1の化合物の生成物を単離し、油として回収する。塩基の存在下で、式11の化合物を式12の化合物と接触させて、式10の化合物を調製することができる。スキーム7に示されるように、式12のアミンを式11のアルキルクロリドによりアルキル化する。この反応の化学量は、式12のアミンに対して等モル量の式11のクロロアセチルアミドを包含する。しかしながら、確実に式11のクロロアセトアミドの反応を完了させ、式10のジベンジルアミンの生成を完了させるためには、式12のアミンが約1.1~約1.2モル過剰であることが望ましい。この反応は、等モル量の塩基も必要とする。使用する塩基に応じ、最大で2.0モル当量過剰である必要がある。好ましい塩基としては、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基ジイソプロピルエチルアミンdiisoproplyethylamineなどの第三級アミンが挙げられるが、アルカリ金属炭酸塩も使用することができる。スキーム7に示される方法では、反応混合物は有機溶媒を含む。特に有用であることが判明している溶媒としてはメタノールが挙げられるが、トルエンなどの芳香族溶媒、又はアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒も使用することができる。使用される有機溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は0.5~1.0モル濃度の範囲であり、0.7モル濃度が特に有用である。出発物質のクロロアセチルアミドと、ジベンジルアミンと塩基の溶媒混合物を加熱して、還流させるか、あるいは圧力下で行うことにより高温にする。温度は80~100°Cの範囲であることが好ましい。反応物は、反応が完了するまでの間、典型的には12~24時間加熱する。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、GC、HPLC及び1HNMR解析などの従来法によりモニターすることもできる。典型的には、反応の完了後、混合物は周囲温度に放冷させ、濃縮して溶媒を除去する。この油を塩化メチレン又は類似の溶媒に溶解させ、少なくとも2回水で洗浄する。生成物を濃縮などの従来法により単離する。冷却しながら濃縮結晶化することにより油生成物を回収する。出発物質ジベンジルアミン式12の化合物は市販されている。式11の化合物は、塩基の存在下で、式13の化合物を式3Aの化合物と接触させることで調製できる。式3Aのアミンと式13の酸塩化物との反応をスキーム8に示す。この反応の化学量は、式3Aのアミンに対して等モル量の式13の酸塩化物を包含する。しかしながら、確実に式3Aのアミンの反応を完了させ、式11の生成物の生成を完了させるためには、式13の酸塩化物が約1.05~約1.1モル過剰であることが望ましい。この反応は、等モル量の塩基も必要とする。酸塩化物の場合と同様のモル過剰であると都合がよい。好ましい塩基は炭酸カリウムであるが、各種アルカリ金属炭素塩又は重炭酸塩も使用することができる。スキーム8の方法において、反応混合物は、水と、水不混和性の溶媒との2相系を含む。これまでに特に有用であることが判明している溶媒は、酢酸エチル及びジエチルエーテルである。使用される有機溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は、アミンについては1.0~1.5モル濃度の範囲であり、酸塩化物については4.0~5.0モル濃度が特に有用である。塩基であるアルカリ金属炭酸塩を溶解させるのに必要とされる量の水が使用され、この量は、使用される塩基の溶解度に応じて変化する。炭酸カリウムの場合、モル濃度1.0~3.0が一般的である。出発物質、すなわちトリフルオロエチルアミン式3Aの化合物の溶媒混合物と、炭酸塩水溶液と、の混合物を撹拌し、約-5~0°Cに冷却する。この冷却した反応混合物に、温度を-5~0°Cに維持しながら、クロロアセチルクロリド式13の化合物の溶媒溶液を0.5~2時間かけて加え、次に反応物をこの温度で1時間撹拌する。スキーム8の方法の反応は、狭い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は10°C以下であり、最も典型的には、0°C以下である。反応は発熱的なものではなく、所望の温度を維持するためには外的に冷却する必要がある。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、GC及び1HNMR解析などの従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、典型的には混合物を相分離させ、水で溶媒相を洗浄し、溶媒を濃縮させて生成物を単離する。静置し、濃縮結晶化することにより、油生成物を回収する。出発物質のクロロアセチルクロリド式13の化合物とトリフルオロエチルアミン式3Aの化合物は市販されている。本発明の他の態様では、式14の化合物は、式1若しくは式1Aの化合物から調製される。スキーム9に示される方法では、式15の化合物をカップリング剤と接触させて式16の中間体を生成する。式16のアシルイミダゾール中間体を単離することができる合成実施例9を参照されたい。ほとんどの場合、アシルイミダゾールは単離せず、その代わりに式1若しくは1Aの化合物により直接処理して式14の化合物を生成する。N,N’-カルボニルジイミダゾールがカップリング剤である場合、アシルイミダゾール中間体式16の化合物の生成中に1当量の二酸化炭素が生成される。式1Aのアミン塩を反応混合物に加えた場合には、アシルイミダゾールの生成中に1当量のイミダゾールも放出され、これは1当量の酸すなわち、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、硫酸又はリン酸と反応する。したがって、カップリング剤がN,N’-カルボニルジイミダゾールである場合、塩基はカップリング剤に由来するものであり得る。N,N’-カルボニルジイミダゾールをカップリング剤とする場合、トリエチルアミンなどの1当量の塩基塩基性試薬はカップリング剤に由来するものではないも任意選択的に追加される。塩基例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを追加すると、イミダゾールよりも塩基性が高くなり、より迅速に式1Aの塩化水素塩と反応して、式1Aの化合物の遊離塩基形態を放出し、この遊離塩基がアシルイミダゾールと反応することから、反応速度が上昇する。あるいは、式16のアシルイミダゾールを、式1Aの酸性塩の代わりに式1の遊離アミンと反応させてもよい。式14の化合物の調製に式1の遊離アミンを使用する場合、塩基を追加する必要はない。式1の化合物を用いる反応については合成実施例10を、並びに式1Aの化合物を用いる反応については合成実施例11を参照されたい。スキーム9における反応の化学量は、式15の化合物と、カップリング剤と、塩基とを等モル量で包含する。式15の化合物に対するカップリング剤のモル比率は、約0.95~約1.15の範囲であり得るが、N,N’-カルボニルジイミダゾールを過剰に残存させずに式16のアシルイミダゾール中間体の生成を最大化させるには、モル比率は約0.97が好ましい。この反応の化学量は更に、式1若しくは1Aの化合物と、式15の化合物と、を等モル量で包含する。式15の化合物に対する式1若しくは1Aの化合物のモル比率は約1.0~約1.15の範囲であり得るが、アシルイミダゾール中間体式16の化合物と式1若しくは1Aの化合物との反応を確実に完了させるためには少なくとも1.05の比率が好ましい。スキーム9には各種カップリング剤を使用することができる。式14の化合物を高収率でもたらすにあたり、数種類のクロロギ酸アルキル及びカルボニルジヘテロアリール試薬が特に効率的であることが判明している。これらのカップリング剤としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルN,N’-カルボニルジイミダゾール並びに1,1’-カルボニルビス3-メチルイミダゾリウムトリフラートが挙げられ、N,N’-カルボニルジイミダゾールカルボニルジイミダゾールとも呼ばれるが好ましい。式1Aのアミン塩を中和する塩基に相当する塩基を提供することから、最も効率的なカップリング剤はN,N’-カルボニルジイミダゾールである。クロロギ酸エステルカップリング剤には、式15の化合物との反応により生成される酸を中和し、式3の化合物の遊離塩基を遊離させる塩基性試薬を添加する必要がある。この反応に特に有用な塩基はトリエチルアミンである。反応物質を加える順番は重要である。通常、カップリング剤を溶媒に溶解させ、そこに式15の化合物を加える。しかしながら、式1若しくは1Aの化合物の添加前にアシルイミダゾールの生成に十分な時間をかけることが重要である。通常、アシルイミダゾール中間体式16の化合物の生成は、反応スケールに応じ、0.5~2時間のうちに発生した二酸化炭素ガスによりモニターすることができる。式1若しくは1Aの化合物は市販されており、あるいはここまでのスキームに示された本発明の方法により調製される。式1若しくは1Aの化合物は、固体として、あるいは極性非プロトン性水混和性溶媒のスラリーとして混合物に加えることができる。式15の化合物は、F.FeistinJustusLiebigsAnnalenderChemie1932,496,99~122に記載の手順に従って調製した。吸湿性でないことから取り扱いが容易であるため、式1Aの化合物は特に有用である実施例16を参照されたい。吸湿性であり、大気への曝露は最低限に抑える必要があることから、式1の化合物の中性状態の遊離アミンは利便性に劣る。本方法の反応混合物は水混和性極性非プロトン性溶媒を含む。有用であることが判明している溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びジオキサンである。アセトニトリルは特に有用であることが判明している。使用される溶媒量は、出発物質を溶解させるのに必要とされる量であり、通常は0.75~1.5モル濃度の範囲であり、1.0モル濃度が特に有用である。スキーム9の方法は、幅広い範囲の温度にわたって実施することができる。典型的には、反応温度は少なくとも約20°Cであり、最も典型的には、少なくとも約30°Cである。通常、反応の間反応混合物の温度は温かいが、この発熱は通常は外的に冷却する必要はなく、通常、反応温度は溶媒の沸点以下にとどまる。典型的には、反応温度は約45°C以下であり、最も典型的には約35°C以下である。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、GC、HPLC及び1HNMR解析などの従来法によりモニターすることもできる。反応の完了後、典型的には、混合物には、塩酸1Nを1.1モルなどの水性の鉱酸を加えることにより処理する。生成物上のアセチル基式14の化合物と、式1の化合物由来の過剰なアミンとの間に生成され得る任意のイミンを加水分解させるために簡潔に酸処理する。次に、塩基水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムによりpHを9~10に調整し、スラリーを得る。スラリーを20°Cに冷却し、濾過する。得られた固体生成物を水で洗浄し、真空オーブン50~60°Cで乾燥させる。式14の化合物の別の調製手順では、式1若しくは1Aの化合物の水溶液を使用する。式16のアシルイミダゾール中間体との反応混合物においては、驚くことに水は許容され得る。式16のアシルイミダゾール中間体は、式1若しくは1Aの水溶液により持ち込まれる、より求核性に劣る水よりも、求核性の高い式1のアミン直接加えられる、又は式1Aの塩酸塩の中和により生成されると迅速に反応する。式1若しくは1Aの化合物の水溶液を用い式14の化合物を調製するこの反応は、固体形態の式1若しくは1Aの化合物を用いる手順と同様の方法で実施される。反応物質を加える順番はこれまでに議論したものと同様である。アシルイミダゾール中間体の生成が完了したら、所望により少量の水を添加して任意の過剰なN,N’-カルボニルジイミダゾール0.26モル当量を加水分解し、副反応を防ぐ。過剰なN,N’-カルボニルジイミダゾールを20°Cにて1時間にわたって水によりクエンチした後、式1若しくは1Aの化合物約50Mの濃縮水溶液、又は式1若しくは1Aの化合物の水中スラリーを滴加する。アセトニトリル水溶液中での式1若しくは1Aの化合物と式16の中間体との反応は、通常、完了するまでに12~24時間かかる。合成実施例12、13、14及び15を参照されたい。乾燥固体に水を加えて、あるいはスキーム1で議論された手順で直接、式1若しくは1Aの化合物の水溶液を調製する。式15の化合物は、F.FeistinJustusLiebigsAnnalenderChemie1932,496,99~122に記載の手順に従って調製した。式15の化合物の酸塩化物及び式1の化合物を用いる式14の化合物の調製に関し、他の代替手順が国際公開第2009/025983号の実施例7に記載されている。更に詳細を示さずとも、当業者であれば前述の説明により本発明を最大限に活用することができると考えられる。したがって、以降の実施例は、単に例示として解釈されるものであり、全くもって決して本開示を制限するものではない。以降の実施例に記載の工程は、全体的な合成変換法の各工程の手順を例示し、各工程の出発物質は、その他の実施例又は工程に記載される特定の調製方法により調製する必要はない。百分率は、クロマトグラフィー用溶媒混合物の場合を除き、あるいは別途記載のある場合を除き、重量基準のものである。クロマトグラフィー用溶媒混合物の部及び百分率は、別途記載のない限り体積基準のものである。1HNMRスペクトルは、テトラメチルシランより低磁場側でppmで報告する。sは一重線を意味し、dは二重線を意味し、tは三重線を意味し、qは四重線を意味し、mは多重線を意味し、ddはニ重線が2つあることを意味し、dtは三重線が2つあることを意味し、brはブロードを意味する。実施例12-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミドの調製N-[フェニルメトキシカルボニル]グリシン10g、47.8mmolの酢酸イソプロピル100mLスラリーに、14分かけてN,N-カルボニルジイミダゾール8.2g、50.5mmolを加えた。得られた溶液を約1時間撹拌し、次にトリエチルアミン4.84g、47.8mmolを加え、続いて温度を30°C以下に維持しながらトリフルオロエチルアミン塩酸塩6.8g、50.2mmolを25分かけ少しずつ加えた。スラリーを水50mLと酢酸イソプロピル25mLで処理した。得られた二相混合物を沈殿させ、相分離させた。水層を酢酸イソプロピルで抽出した2×25mL。合わせた有機相を、1N塩酸50mL、水50mL、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mL、ブライン50mLで洗浄し、次に硫酸ナトリウム25gで一晩乾燥させた。スラリーを濾過し、残渣を酢酸イソプロピル30mLで洗浄した。組み合わせた洗浄液と濾液に10パラジウム炭素1.00gを加え、水素雰囲気下に配置したバルーンballon。約2時間後、反応スラリーを50°Cに加熱し、約4時間水素添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、室温へと冷却し、次に酢酸イソプロピルを用いCelite登録商標パッド15gにより濾過した。残渣を酢酸イソプロピル30mLですすいだ。組み合わせた濾液とすすぎ液をpH試験紙により混合物のpHが1~2になるまで、塩化水素ガスで処理し、次に、30~35°Cにて、pH試験紙によりpHが4~6になるまで、窒素ガスでスラリーをバブリングした。スラリーを5°C未満に冷却し、濾過した。残渣を酢酸イソプロピル20mLですすぎ、60°Cの真空オーブンで乾燥させ、灰色固体として表題化合物を得た7.75g、収率84。実施例2N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]カルバミン酸フェニルメチルの調製N,N-カルボニルジイミダゾール38.72g、0.2328molを、5分かけてN-[フェニルメトキシカルボニル]グリシン50g、0.239molの酢酸エチル350mLスラリーに加えた。得られた溶液を65分間撹拌し、次に温度を22°Cに維持しながらトリフルオロエチルアミン塩酸塩32.9g、0.24molを少しずつ加えた。反応混合物を17時間撹拌し、次に水250mLでクエンチし、酢酸エチル150mLで抽出した。得られた二相混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を1N塩酸各100mLで2回洗浄し、硫酸マグネシウム20gで一晩乾燥させた。スラリーを濾過し、残渣を酢酸エチルにより4回50mL、100mL、100mL、50mL洗浄した。洗浄液と濾液を合わせ、濃縮して固体を得た。固体を40°Cの真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た54.1g、収率78。1HNMRDMSO-d6:8.55tr,J=6.4Hz,1H,7.53tr,J=6.1Hz,1H,7.43-7.22m,5H,5.04s,2H,4.01-3.79m,2H,3.68ppmd,J=6.1Hz,2H;19F-NMRDMSO-d6:-70.76ppmtr,J=10.1Hz。実施例32-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩の第二の調製室温にて、tert-ブトキシカルボニルグリシン285.7g、1.63molの酢酸エチル1140mL溶液に、約1時間かけてN,N-カルボニルジイミダゾール264.5g、1.63molの酢酸エチル570mLスラリーを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次に2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩239.5g、1.77molを約15分かけて1度に加えた。スラリーを室温にて5時間撹拌し、次に1N塩酸860mLを加えた。二相混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を連続的に1N塩酸860mLと5炭酸ナトリウム水溶液860mLで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル200mLですすいだ。合わせた濾液を、20~37°Cにて、塩化水素ガス217g、5.95molにより2時間バブリングした。得られた濾液を窒素により散布し、濾過した。残渣を酢酸エチル各500mLで2回洗浄し、次に真空オーブンで60°Cにて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た235.5g、収率75。実施例42-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩の第三の調製工程A:N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの調製N,N-カルボニルジイミダゾール8.87g、54.7mmolを、2分かけてN-tertブトキシカルボニルグリシン19g、57.1mmolの無水酢酸エチル50mL溶液に加えた。反応混合物を33分撹拌し、次に12分かけて2,2,2-トリフルオロエチルアミン5.1mL、63.5mmolを加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次に1N塩酸25mLでクエンチした。反応混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を水で3回洗浄し各25mL、酢酸エチル10mLで希釈し、数時間かけて硫酸マグネシウム5gで乾燥させた。スラリーを濾過し、残渣を酢酸エチル10mLで3回洗浄した。濾液及び洗浄溶液を合わせ、減圧下で濃縮して白色固体を得た12.7g。1HNMRDMSO-d6:8.44tr,J=6.5Hz,1H,7.01tr,J=6.2Hz,1H,3.87-3.84m,2H,3.63-3.51d,J=6.4Hz,2H,1.21~1.50ppms,9H;19F-NMRDMSO-d6:-70.75ppmtr,J=10Hz。工程B:2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩の調製実施例2の工程Aの生成物の一部11.7gを酢酸エチル50mLにより希釈し、出発物質が消費されるまでの間、18~35.5°Cにて塩化水素ガスで処理した。得られたスラリーを0~5°Cに冷却し、この温度で約1時間撹拌し、次に濾過した。残渣を酢酸エチル各20mLで2回洗浄し、次に真空オーブンで60°Cにて乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た7.22g、収率66。1HNMRDMSO-d6:9.24tr,J=6.2Hz,1H,8.3s,3H,4.11-3.89m,2H,3.64s,2H,1.21~1.50ppms,9H;19F-NMRDMSO-d6:-70.69ppmtr,J=10.1Hz。工程B12-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩の調製N[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル2.03g、7.9mmolのジクロロメタン10mL溶液と水0.7mLとの混合物に、塩酸37重量、2.1mL、25.6mmolを2回に分けて加えた。得られた混合物を室温で約2時間撹拌し、次に炭酸ナトリウム1.82gの水6g溶液を加えた。混濁した混合物を1N塩酸21mLで酸性化し、20mLジクロロメタンで希釈した。相分離させ、水相を濃縮し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、3.16gの表題化合物を白色固体として得た。実施例5N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの調製3~6°Cにて、2,2,2-トリフルオロエチルアミン2.1mL、26.1mmolに2,5-ジオキソ-3-オキサゾリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル5.01g、24.8mmolの酢酸エチル25mLスラリーを滴加した。反応物を室温にし、一晩撹拌した。得られたスラリーを酢酸エチル35mLで希釈し、5重量炭酸ナトリウム10mLで1回と、水で2回各10mL、連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム5gで乾燥させ、ブフナー漏斗により濾過した。漏斗に残った残渣を酢酸エチルで2回各10mL洗浄し、洗浄液を元の濾液と合わせた。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、真空オーブンで軽度の窒素パージ下35°Cにて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た5.76g、収率90.8。実施例62-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩の第四の調製10°C未満の温度にて、tert-ブトキシカルボニルグリシン20g、114molのジクロロメタン110mL溶液にトリエチルアミン11.67g、115mmolを一度に加え、続いて8分かけてイソブチルクロロギ酸15.75g、115mmolを加えた。反応混合物を10°Cにて約3.3時間撹拌し、次に7分かけてトリフルオロエチルアミン17g、171.6mmolとトリエチルアミン12.7g、122.5mmolのジクロロメタン72mL溶液を滴加した。反応混合物を約2時間撹拌した後、1N塩酸60mLでクエンチした。二相混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を連続的に1N塩酸60mLと5炭酸ナトリウム水溶液60mLで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル30mLですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル50mLを加え、溶液を濃縮して油を得た23.81g。残渣を酢酸エチル150mLに再溶解させ、GC解析により脱保護反応の完了が示されるまで、35~41°Cにて塩化水素ガスにより処理した。得られたスラリーを窒素により散布し、濾過した。残渣を酢酸エチル各20mLで2回洗浄し、真空オーブンで60°Cにて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た8.9g、収率41。実施例72-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製室温にて、トリフルオロ酢酸4.8mL、61.7mmolのジクロロメタン22mL溶液を、N[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル11.97g、46.7mmolのジクロロメタン50mLスラリーに23分かけて加えた。この溶液を39°Cに加熱し、この温度で約2時間維持した。溶液を室温に冷却し、次にトリフルオロ酢酸4.8mL、61.7mmolを加え、濁った反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を0~5°Cに冷却し、この温度で70分維持し、次にブフナー漏斗により濾過して、無色のゼラチン状残渣を得た。残渣をジクロロメタン1×40mL、1×15mLで洗浄し、次に真空オーブンで軽度の窒素パージ下35°Cにて乾燥させ、表題化合物を粘着性の白色固体として得た6.08g、39.4。1HNMRDMSO-d6:9.13tr,J=6.3Hz,1H,8.19s,3H,4.14-3.85m,2H,3.68s,2H,19F-NMRDMSO-d6:-70.83ppmtr,J=10Hz,-74.93s。実施例82-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩の第五の調製工程A:2-クロロ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミドの調製予冷却-5~0°Cした、トリフルオロエチルアミン47.6g、0.48molの無水酢酸エチル360mL溶液と、炭酸カリウム33.2g、0.24molの水120mL溶液との二相混合物に、クロロアセチルクロリド60.8g、0.52molの酢酸エチル120mL溶液を35分かけて加えた。反応混合物をこの温度で60分撹拌した。反応混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮して油を得た。メタノールを加えて油を溶解させ、溶液を減圧下で濃縮し、無色の油にして、これを冷却して結晶化させ、白色固体を生成した89.6g。1HNMRDMSO-d6:8.89bs,1H,4.17s,2H,3.91~3.99m,2H。工程B:2-[ビスフェニルメチルアミノ]-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミドの調製実施例7の工程Aの生成物の一部40.0g、0.23molをメタノール300mLに溶解させ、ジベンジルアミン39.5g、0.19molとトリエチルアミン22.4g、0.22molと共に圧力反応器Parr4540型、600mLHasteloyCに入れた。反応器に窒素を通気し、密閉し、次に85°Cに加熱し、23時間この温度に維持した。反応器を室温に冷却し、粗反応生成物を減圧下で濃縮し、赤色の粘稠な油を得て、これをメチレンクロリド400mLに再溶解させた。この溶液を水で2回合計450mL洗浄し、減圧下で濃縮して琥珀色の油を得て、これを冷却して結晶化させた63.5g。1HNMRDMSO-d6:8.38tr,1H,7.30~7.43m,10H,3.85~4.0m,2H,3.63s,4H,3.07s,2H。工程C:2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩の調製実施例7の工程Bの生成物の一部12.0gをメタノール300mLに溶解させ、5パラジウム炭素0.6g触媒と共に圧力反応器Parr4540型、600mLHasteloyCに加えた。反応器に窒素、並びに続いて水素を通気し、100psi0.69MPa水素圧下で、水素の取り込みが停止するまで70°Cに加熱した3時間。反応器を冷却し、窒素を通気し、次にCelite登録商標フィルタを用い触媒除去を補助して粗反応生成物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。溶媒とトルエン副生成物を留去し、琥珀色の油を得た5.45g、GCにより89生成。上記水素化分解の2回の実施からの粗油生成物合計10.9gを酢酸エチル50mLで希釈し、出発物質が消費されるまで室温にて塩化水素ガスにより処理した。得られたスラリーを濾過し、固体を酢酸エチル20mLで洗浄し、窒素ブランケット下でフィルタ上で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た10.0g。1HNMRDMSO-d6:9.24tr,J=6.2Hz,1H,8.3s,3H,4.11-3.89m,2H,3.64s,2H;19F-NMRDMSO-d6:-70.69ppmtr,J=10.1Hz。実施例91-[4-1H-イミダゾール1-イルカルボニル-1-ナフタレニル]エタノンの調製4-アセチル-1-ナフタレンカルボニルクロリド2.01g、8.6mmolのジクロロメタン35mL溶液に1H-イミダゾール1.17g、17.2mmolを加えた。得られたスラリーを室温で11.5時間撹拌し、次に氷/水浴で0°Cに冷却した。冷水35mLを加え、反応混合物を分液漏斗に移した。層を分離させ、有機相を水35mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色の油として得た。1HNMRCDCl3:8.63-8.60m,1H,7.97-7.91m,3H,7.72-7.60m,3H,7.51tr,1H,J=1.4Hz,7.18-7.17m,1H,2.80s,3H。実施例104-アセチル-N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドの調製室温にて、5回に分け、1時間かけて、N,N-カルボニルジイミダゾール505g、3.11molの無水アセトニトリル2720mLスラリーに、4-アセチル-1-ナフタレンカルボン酸680g、3.14molを加えた。溶液を2.5時間撹拌し、次に35°Cに加温した。次に、5回に分け、30分かけて2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド530g、3.73molを加えた。反応混合物を35~40°Cにて2時間撹拌し、次に冷却させ、室温にて一晩撹拌した。得られたスラリーを水5540mLで40分処理し、続いて30分かけて1N塩酸溶液5440mLを加えた。反応混合物を5°Cに冷却し、この温度で1時間保持し、次に濾過した。残渣を水で3回各1360mL洗浄し、真空オーブンで窒素パージ下60°Cにて乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た1042.6g、収率88.8。1HNMRCD3S=OCD3:8.95t,J=5.8Hz,1H,8.72t,J=6.5Hz,1H,8.55dd,J=6.5,2Hz,1H,8.37-8.33m,1H,8.13d,J=7.3Hz,1H,7.70-7.60m,3H,4.07-3.95m,4H,2.75s,3H。実施例114-アセチル-N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドの第二の調製約36°Cにて、5回に分け、32分かけて、N,N-カルボニルジイミダゾール486g、3.00molの無水アセトニトリル2578mLスラリーに、4-アセチル-1-ナフタレンカルボン酸675g、3.15molを加えた。溶液をこの温度で約2時間撹拌し、次に5回に分け、36分かけて、2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩629g、3.27molを加えた。反応混合物を35°Cにて一晩撹拌し、次に約18°Cに冷却して結晶化を開始した。得られたスラリーを35°Cに加温し、次に90分かけて1N塩酸3064mLを加え、続いて81分かけて50水酸化ナトリウム514.2gの水7356mL溶液を加えた。反応混合物を約18°Cに冷却し、この温度に30分維持した後、濾過した。残渣を水で3回各700mL洗浄し、真空オーブンで窒素パージ下60°Cにて乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た988.6g、収率87.7。実施例124-アセチル-N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドの第三の調製30°Cにて、N,N-カルボニルジイミダゾール39.76g、0.2388molの無水アセトニトリル200mLスラリーに、4-アセチル-1-ナフタレンカルボン酸50g、0.2273molを少しずつ加えた。溶液を30°Cにて2時間撹拌し、次に20°Cに冷却した。混合物に水1.06g、58.8mmolを加え、これを1時間撹拌した。次に、19~20°Cにて、1時間かけて2-アミノ-N2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩45.98g、0.2388molの水21.5g溶液を加えた。反応混合物を17時間撹拌した。得られたスラリーに水100mLを加え、続いて25分かけて炭酸ナトリウム24.1g、0.2274molの水350mL溶液を22分かけて水350mLを加えた。20~25°Cにて反応混合物を6.5時間撹拌し、濾過した。残渣を水で3回洗浄各100mLし、真空オーブンで、窒素パージ下50~60°Cにて乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た72.3g、収率86.1。実施例134-アセチル-N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドの第四の調製4-アセチル-1-ナフタレンカルボン酸10.0g、46.5mmol及びN,N-カルボニルジイミダゾール7.62g、46.5mmolに無水アセトニトリル40mLを加えた。この溶液を25°Cにて5.75時間撹拌し、次に30°Cにて加熱した。2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド塩酸塩9.84g、50.8mmolの水4.32g溶液を6分撹拌した。反応混合物を30°Cにて16.3時間撹拌し、20°Cに冷却した。得られたスラリーに水20mLを加え、続いて約1時間かけて炭酸ナトリウム9.86g、93mmolの水140mL溶液を加えた。20~25°Cにて反応混合物を一晩撹拌し、0~8°Cにて2.25時間維持し、その後濾過した。残渣を水で3回洗浄各20mLし、真空オーブンで、窒素パージ下50°Cにて乾燥させ、表題生成物をオフホワイトの固体として得た14.83g、収率87.8。実施例144-アセチル-N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドの第五の調製N,N-カルボニルジイミダゾール8.21g、50.1mmolの無水アセトニトリル40mLスラリーに、4-アセチル-1-ナフタレンカルボン酸10.0g、46.5mmolを加えた。溶液を室温にて1.3時間撹拌した。水0.2mL、11.1mmolを加え、溶液を30分間撹拌した。2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド硫酸塩11.25g、54.8mmolの水22.6g溶液を調製し、濾過して不溶物を除去し、次に3分かけて反応混合物に加えた。反応混合物を21~23°Cにて21.3時間撹拌した。得られたスラリーに水20mLを加え、続いて15分かけて炭酸ナトリウム9.82g、92.7mmolの水140mL溶液を加えた。反応混合物を冷却し、0~5°Cにて2.3時間撹拌し、次に濾過した。残渣を水で3回各20mL洗浄し、真空オーブンで、わずかな窒素パージ下45°Cにて乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た12.6g、収率76.9。実施例154-アセチル-N-[2-オキソ-2-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドの第六の調製N,N-カルボニルジイミダゾール8.22g、50.2mmolの無水アセトニトリル40mLスラリーに4-アセチル-1-ナフタレンカルボン酸10.0g、46.5mmolを加えた。この溶液を19~21°Cにて2時間10分撹拌した。水0.2mL、11.1mmolを加え、溶液を1時間撹拌した。2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド9.03g、55.1mmolの水16.5g溶液を調製し、濾過して不溶物を除去した。フィルタ上の固体残渣を水1.58gで洗浄し、洗浄液と、濾過された2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミドの水溶液とを組み合わせた。アシルイミダゾール中間体を含有している反応混合物に、12分かけて2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミド水溶液を加えた。反応混合物を室温にて20.6時間撹拌した。得られたスラリーに水20mLを加え、続いて16分かけて炭酸ナトリウム4.91g、46.3mmolの水70mL溶液を滴加し、10分かけて水70mLを加えた。反応混合物を冷却し、2~7°Cにて2.5時間撹拌し、次に濾過した。残渣を水で3回各20mL洗浄し、真空オーブンで、わずかな窒素パージ下45°Cにて乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た13.83g、収率84.4。実施例162-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミドの遊離塩基及び塩の安定性の比較予想外なことに、2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミドの遊離塩基が雰囲気への曝露に応じ重量の増加を示した一方で、塩酸塩では増加は見られなかった。この結果は、多くの場合、含水性であるアミン塩酸塩に予想されるものではなかった。遊離アミンと2-アミノ-N-2,2,2-トリフルオロエチルアセトアミドの安定性を更に特徴づけるため、次の実験を実施した。遊離アミン及び塩の試料を実験室内で一定時間大気に曝露した。重量の増加及び減少を、元の試料と比較して判定した。"