"式Iの化合物式中、Ar1は、単環性ヘテロアリールであり;Ar2は、二環性ヘテロアリールであり;R1は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、HOO=C-、C1-C4アルキル-OO=C-、R3NR4C=O-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、またはR3C=ONR4-であり;R2は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、C1-C4アルキルシリル、ジシリル、トリシリル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、HOO=C-、C1-C4アルキル-OO=C-、R5NR6C=O-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、3~7員のヘテロシクリル、またはR5C=ONR6-該C3-C7シクロアルキルおよび3~7員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、C1-C4アルキルチオ、R5NR6C=O-およびニトロから独立に選ばれる1~5の置換基で置換されていてもよいであり;Xは、HOO=C-C0-C4アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、C1-C4アルキル-OO=C-、およびR7NR8C=O-該アルキルは、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる1~4の置換基で置換されていてもよいから独立に選ばれ;mは、1、2または3であり;mが2以上の場合、R1は同じかまたは異なっており;nは、1、2または3であり;nが2以上の場合、R2は同じかまたは異なっており;qは、1、2、3、4または5であり;pが2以上の場合、Xは同じかまたは異なっており;R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、5~10員のアリール、5~10員のアリールC0-C4アルキル、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロから独立に選ばれる1~5の置換基で置換されていてもよい、C3-C8シクロアルキル、および3~8員のヘテロシクリルC1-C4アルキル、該ヘテロシクリルおよびアルキルは、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる1~4の置換基を有していてもよいから独立に選ばれ;または、それに代わってR3およびR4、R5およびR6またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を含んでもよい4~8員環該4~8員環は、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、オキソ、C1-C4アルキルアミノ、およびジアミノからなる群から独立に選ばれる1~6の置換基で置換されていてもよいを形成してもよいまたは薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。式IIの化合物式中、R1、R2、Ar2、X、mおよびnは、1に記載された定義と同じであり;pは、1、2、3、または4であり;pが2以上の場合、Xは同じかまたは異なっているまたは薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。式IIIの化合物R1、R2、X、mおよびnは、2に記載された定義と同じであり;pは、1または2であり;pが2の場合、Xは同じかまたは異なっており;Yは、炭素または窒素であり;Z1、Z2、Z3、およびZ4は、窒素、酸素および炭素から独立に選ばれ;mは、2であり;そしてnは、0または1であるまたは薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。以下から選ばれる、請求項1および3のいずれかひとつに記載された化合物:4--N-スルファモイル安息香酸;4--N-スルファモイル安息香酸;4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;4--N-メチルスルファモイル安息香酸;4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸;4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;4-メチル-N-スルファモイル安息香酸;3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;3-クロロ-4-メチル-N-スルファモイル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;4-メチル-N-スルファモイル-3-メチル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;and4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。式IVの化合物式中、Ar2は、二環性ヘテロアリールであり;R2は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、C1-C4アルキルシリル、ジシリル、トリシリル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、HOO=C-、C1-C4アルキル-OO=C-、R5NR6C=O-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、3~7員のヘテロシクリル、またはR5C=ONR6-;該C3-C7シクロアルキルおよび3~7員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、C1-C4アルキルチオ、R5NR6C=O-およびニトロからなる群から独立に選ばれる1~5の置換基で置換されていてもよいであり;Xは、HOO=C-C0-C4アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、C1-C4アルキル-OO=C-、およびR7NR8C=O-該アルキルは、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる1~4の置換基で置換されていてもよいから独立に選ばれ;nは、1、2または3であり;nが2以上の場合、R2は同じかまたは異なっており;pは、1、2、3、4または5であり;pが2以上の場合、Xは同じかまたは異なっており;R5、R6、R7およびR8は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジアミノC1-C4アルキル、5~10員のアリール、5~10員のアリールC0-C4アルキル、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、C1-C4アルキルチオ、および、ニトロから独立に選ばれる1~5の置換基で置換されていてもよいであり;C3-C8シクロアルキル、および3~8員のヘテロシクリルC1-C4アルキル;該ヘテロシクリルおよびアルキルは、アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる1~4の置換基を有していてもよいから独立に選ばれ;または、それに代わってR5およびR6またはR7およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を含んでもよい4~8員環を形成してもよく;該4~8員環は、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、オキソ、C1-C4アルキルアミノ、およびジアミノからなる群から独立に選ばれる1~6の置換基で置換されていてもよいまたは薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するための請求項1~4のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグの使用。前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害;肺高血圧症;他のストレス関連障害を含む不安;排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項6に記載の使用。ヒトを含む哺乳動物個体における、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の請求項1~4のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを該治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害;肺高血圧症;他のストレス関連障害を含む不安;排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項8に記載の方法。請求項1~4のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、該化合物の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。他の薬理学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に使用するための、請求項1~4のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。請求項1~4のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。当該技術分野において、TRPM8受容体による調節の影響を受ける哺乳動物の疾患、症候群、または病態、たとえば、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害;肺高血圧症;他のストレス関連障害を含む不安;排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害;これらの組み合わせなどの治療に使用することができるTRPM8拮抗剤が必要とされている。TRPM8拮抗剤は、消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。また、TRPM8拮抗剤は、非毒性であるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定、非吸湿性、かつ製剤化が容易な物理的形態で存在するであろう。特に、本発明の化合物としては、TRPM8受容体と強く結合し、かつ拮抗剤としての機能活性を示すものが望ましい。本発明は、優れたTRPM8拮抗活性を有する新規化合物を提供する。TRPM8拮抗活性を有する本発明の化合物は、上記先行技術と構造的に全く異なっている。WO2009025793には、スルファモイル安息香酸化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は、味覚、特に苦味に対する味覚を調節するためのヒト2型味覚受容体に関連しており、TRPM8受容体を介した種々の障害を治療するためのTRPM8受容体拮抗剤とは大きく異なる。すなわち、本発明のスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体に関しては、前記特許文献では、実施例として開示されておらず、またTRPM8受容体を介した種々の障害の治療に有用なTRPM8受容体拮抗活性を有するとの開示もない。1本発明は、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に有用な式Iの化合物式中、Ar1は、単環性ヘテロアリールであり;Ar2は、二環性ヘテロアリールであり;R1は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、HOO=C-、C1-C4アルキル-OO=C-、R3NR4C=O-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、またはR3C=ONR4-であり;R2は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、C1-C4アルキルシリル、ジシリル、トリシリル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、HOO=C-、C1-C4アルキル-OO=C-、R5NR6C=O-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、3~7員のヘテロシクリル、またはR5C=ONR6-該C3-C7シクロアルキルおよび3~7員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、C1-C4アルキルチオ、R5NR6C=O-およびニトロから独立に選ばれる1~5の置換基で置換されていてもよいであり;Xは、HOO=C-C0-C4アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、C1-C4アルキル-OO=C-、およびR7NR8C=O-該アルキルは、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる1~4の置換基で置換されていてもよいから独立に選ばれ;mは、1、2または3であり;mが2以上の場合、R1は同じかまたは異なっており;nは、1、2または3であり;nが2以上の場合、R2は同じかまたは異なっており;qは、1、2、3、4または5であり;pが2以上の場合、Xは同じかまたは異なっており;R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、5~10員のアリール、5~10員のアリールC0-C4アルキル、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、C1-C4アルキルチオ、およびニトロから独立に選ばれる1~5の置換基で置換されていてもよい、C3-C8シクロアルキル、および3~8員のヘテロシクリルC1-C4アルキル、該ヘテロシクリルおよびアルキルは、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる1~4の置換基を有していてもよいから独立に選ばれ;または、それに代わってR3およびR4、R5およびR6またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を含んでもよい4~8員環該4~8員環は、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、オキソ、C1-C4アルキルアミノ、およびジアミノからなる群から独立に選ばれる1~6の置換基で置換されていてもよいを形成してもよいまたは薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。2本発明の好ましい化合物は、式II式中、R1、R2、Ar2、X、mおよびnは、1に記載された定義と同じであり;pは、1、2、3、または4であり;pが2以上の場合、Xは同じかまたは異なっているで表される化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグである。3本発明のより好ましい化合物は、式IIIR1、R2、X、mおよびnは、2に記載された定義と同じであり;pは、1または2であり;pが2の場合、Xは同じかまたは異なっており;Yは、炭素または窒素であり;Z1、Z2、Z3、およびZ4は、窒素、酸素および炭素から独立に選ばれ;mは、2であり;そしてnは、0または1であるで表わされる化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。4本発明の好適な個々の化合物は、4--N-スルファモイル安息香酸;4--N-スルファモイル安息香酸;4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;4--N-メチルスルファモイル安息香酸;4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸;4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;4-メチル-N-スルファモイル安息香酸;3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;3-クロロ-4-メチル-N-スルファモイル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;4-メチル-N-スルファモイル-3-メチル安息香酸;4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸;and4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸;または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグである。5また、本発明は、1から4のいずれかひとつに記載される本発明の化合物の製造方法における中間体IV式中、Ar2は、二環性ヘテロアリールであり;R2は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、C1-C4アルキルシリル、ジシリル、トリシリル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、シアノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、HOO=C-、C1-C4アルキル-OO=C-、R5NR6C=O-、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、C3-C7シクロアルキル、3~7員のヘテロシクリル、またはR5C=ONR6-該C3-C7シクロアルキルおよび3~7員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、C1-C4アルキルチオ、R5NR6C=O-およびニトロからなる群から独立に選ばれる1~5の置換基で置換されていてもよいであり;Xは、HOO=C-C0-C4アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C7シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、C1-C4アルキルC=O-、C1-C4アルキル-OO=C-、およびR7NR8C=O-該アルキルは、C1-C4アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる1~4の置換基で置換されていてもよいから独立に選ばれ;nは、1、2または3であり;nが2以上の場合、R2は同じかまたは異なっており;pは、1、2、3、4または5であり;pが2以上の場合、Xは同じかまたは異なっており;R5、R6、R7およびR8は、水素、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジアミノC1-C4アルキル、5~10員のアリール、5~10員のアリールC0-C4アルキル、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジアミノ、C1-C4アルキルチオ、および、ニトロから独立に選ばれる1~5の置換基で置換されていてもよいであり;C3-C8シクロアルキル、および3~8員のヘテロシクリルC1-C4アルキル;該ヘテロシクリルおよびアルキルは、アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる1~4の置換基を有していてもよいから独立に選ばれ;または、それに代わってR5およびR6またはR7およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を含んでもよい4~8員環を形成してもよく;該4~8員環は、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、アミノ、オキソ、C1-C4アルキルアミノ、およびジアミノからなる群から独立に選ばれる1~6の置換基で置換されていてもよいの化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。6本発明はまた、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するための1~4のいずれかひとつに記載した本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。7本発明はまた、前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害;肺高血圧症;他のストレス関連障害を含む不安;排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、6に記載の使用を提供する。8本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物個体における、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の1~4のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを該治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。9本発明はまた、前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害;肺高血圧症;他のストレス関連障害を含む不安;排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、8に記載の方法を提供する。10本発明はまた、1~4のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、該化合物の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。11本発明はまた、他の薬理学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、10に記載の医薬組成物を提供する。12本発明はまた、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に使用するための、1~4のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。13本発明はまた、1~4のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。TRPM8受容体活性を介した病態または障害としては、TRPM8関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、TRPM8受容体拮抗活性示す。本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、TRPM8受容体以外のタンパク質に対する低い結合親和性、低い薬物-薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示しうるものである。本明細書において、基またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような基の一部としての、用語アルキルは、あらゆる異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。用語C1-C4アルキルは、少なくとも1個、多くとも4個の炭素原子を含有する、上記で定義されたアルキル基を指す。このようなアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルが挙げられる。上記アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso-プロポキシ、ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびtert-ブトキシが挙げられる。本明細書において、用語シクロアルキルは、単環基または二環基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において、用語ハロゲンは、フッ素F、塩素Cl、臭素Brまたはヨウ素Iを指し、用語ハロは、上記ハロゲン、すなわち、フルオロ-F、クロロ-Cl、ブロモ-Brおよびヨード-Iを指す。本明細書において、用語ハロアルキルは、上記で定義されたハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、3-フルオロプロピル、4-フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、およびブロモメチルなどの基を含むが、これらに限定されない。本明細書において、用語ハロアルコキシは、ハロアルキル-O-を意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、およびブロモメトキシなどの基を含むが、これらに限定されない。本明細書において、用語アルコキシは、O-アルキル基を意味し、このアルキルは上記で定義された通りである。本明細書において、用語アリールは、O、N、およびSから選ばれる0~4個のヘテロ原子含んでもよい単環性もしくは二環性炭素環基であるか、または単環性もしくは二環性ヘテロシクリル環基を意味し;以下に限定されるわけではないが、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ、ピラゾロピリミジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾロピリミジニルなどが挙げられ、当該環は、完全に飽和しているか、またはたとえば、ピリジン-2-スルホニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロナフタレニルのような一部飽和している環を含む。本明細書において、用語単環性ヘテロアリールは、用語アリールで定義される二環性ヘテロシクリル環基、ならびにこれらのN-酸化物およびS-酸化物を意味する。したがって、本明細書において、用語二環性ヘテロアリールは、用語アリールで定義される二環性ヘテロシクリル環基、ならびにこれらのN-酸化物およびS-酸化物を意味する。本明細書において、用語ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む飽和環基を意味する。このようなヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのN-酸化物およびS-酸化物が挙げられる。本明細書において、用語C0は、直接結合を意味する。環上の置換基は、化学的に許される限り、どの原子にも存在してもよい。たとえば、において、Z1が窒素であり、Y、Z2、およびZ3が炭素であるとき、nは、該環内のZ1および/またはその他の炭素原子上にあってもよい。二環性ヘテロシクリル環において、結合位置は、Yを含む左側環上である。本明細書において、用語保護基は、TWGreeneらJohnWileySons2006により著されたProtectiveGroupsinOrganicSynthesisに記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選ばれるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。本明細書において、用語治療するは、この用語が使用される障害もしくは病態、またはこのような障害もしくは病態の1以上の症状の、回復、緩和、進行の阻止、または予防を指す。本明細書において、用語治療は、上記で定義された治療するが実施されることを指す。本明細書において、用語治療するおよび治療は、これらの用語が適用される障害もしくは病態、またはこのような障害もしくは病態の1以上の症状の、回復、緩和、進行の阻止、または予防を包含する、治癒的、緩和的、および予防的治療を指す。本明細書において、冠詞aまたはanは、他に指示のない限り、言及対象の単数および複数のいずれも指す。本発明の化合物の範囲内には、式Iの化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が包含される。式Iの化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式Iの化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、JPharmSci197766119に記載されている塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩;および、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式Iの化合物には、1当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。式Iの化合物のいわゆるプロドラッグも本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたないかもしれない式Iの化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Iの化合物に変換され得る。このような誘導体をプロドラッグと呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報はProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14ACSSymposiumSeriesTHiguchiおよびWStellaおよびBioreversibleCarriersinDrugDesignPergamonPress1987EBRoche編、AmericanPharmaceuticalAssociationで見ることができる。たとえば、本発明によるプロドラッグは、たとえば、HBundgaardが著したDesignofProdrugsElsevier、1985年に記載されているように、式Iの化合物中に存在する適切な官能基を、当業者にプロ-部分promoietiesとして知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの例には、以下のものが挙げられる。i式Iの化合物がアルコール官能基-OHを含む場合、該水酸基をインビボinvivoで水酸基に変換可能な部分で置き換えられる化合物が挙げられる。生体内で水酸基に変換可能な該部分とは、たとえば加水分解および/または、酵素たとえばエステラーゼなどによって、生体内で水酸基に変換しうる部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルとエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、たとえば、水酸基の水素を、アシルオキシアルキル、1-アルコキシカルボニルオキシアルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換した部分が挙げられる。ii式Iの化合物がアミノ基を含む場合、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られるアミド誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミドは、-NHCO2OCH3-NHCOCHCH3などが挙げられる。上述の例に従った置換基のさらなる例、および、他のタイプのプロドラッグの例は、上述の参考文献に見出すことができる。式Iの化合物、その塩およびそのプロドラッグは、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。種々の割合で水および/または溶媒を含有する化合物はもちろん、化学量論的な水和物または溶媒和物も本発明範囲内に含まれる。薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する、塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式Iの他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。加えて、式Iの化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式Iの化合物のプロドラッグとは、患者への投与後、インビボにて式Iの化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式Iの化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の1以上を行うことが可能となる:aインビボでの化合物の作用発現を変更する;bインビボでの化合物の作用期間を変更する;cインビボでの化合物の運搬または分布を変更する;dインビボでの化合物の溶解度を変更する;およびe化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。このような修飾には、ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造が挙げられるが、当業者に周知である。式Iの化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式Iの化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式Iの化合物の立体異性体など、あらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。本発明はまた、1個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位体が挙げられ、たとえば、3H、11C、14C、18F、123Iおよび125Iが挙げられる。これらの同位体および/または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、たとえば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体3Hおよび炭素14同位体14Cは、製造および検出が容易であることから特に好ましい。11Cおよび18F同位体は、PET陽電子放射断層撮影において特に有用であり、125I同位体は、SPECTシングルフォトンエミッションCTにおいて特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素2Hなどの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、たとえば、インビボ半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび/または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。TRPM8に対する本発明の化合物の作用強度および有効性は、本明細書に記載されているように、ヒトクローン化受容体に対して行われるレポーターアッセイによって測定することができる。本明細書に記載の機能評価アッセイを用いることにより、式Iの化合物がTRPM8受容体の拮抗活性を有することが実証されている。したがって、式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩は、TRPM8受容体を介した病態または障害の治療に有用である。特に、式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩は、広範囲の疾患、症候群、および障害、特に、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害;肺高血圧症;他のストレス関連障害を含む不安;排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせなどの炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療に有用である。上記疾患、症候群、および障害それぞれに対する化合物Iの活性は、当業者に周知の適切なモデルを用いて確認されうる。たとえば、式Iの化合物の神経因性疼痛に対する活性は、冷アロディニアモデルや静的アロディニアモデルなどの絞扼性神経損傷CCI誘導モデルで確認されている。本明細書において、治療とは、確定した症状の軽減だけでなく、予防も含むものとして解される。好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース;充填剤たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム;打錠用滑沢剤たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ;崩壊剤たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム;許容される湿潤剤たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば、懸濁化剤たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂、乳化剤たとえば、レシチンまたはアカシア、非水性ベヒクルたとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい、保存剤たとえば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。非経口投与のための流体単位用量形態は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して調製される。注射用製剤は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、本発明の活性成分は、使用前に好適なベヒクルたとえば、パイロジェンを含まない滅菌水で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、1種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有してもよい。式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。式Iの化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込みたとえば、皮下または筋肉内または筋肉注射により投与してもよい。したがって、たとえば、式Iの化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料たとえば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよいまたはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、たとえば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。鼻腔内投与のための、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与眼および鼻を含む、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、口または鼻を介した吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤たとえば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、好適な増粘剤および/またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。TRPM8拮抗剤は、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療において、1種の他の薬理学的に活性な化合物または2種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。たとえば、TRPM8拮抗剤、特に上記の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる1以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい:オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン;非ステロイド性抗炎症薬NSAID、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク;バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール;鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム;鎮静作用を有するH1拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン;鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン;骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン;NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン、またはその代謝物であるデキストロルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス-4-ホスホノメチル-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231MorphiDex登録商標:モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤、トピラマート、ネラメキサン、またはNR2B拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または--R-6-{2-[4-3-フルオロフェニル}-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-21H-キノリノン;アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル-5-2-ピリジルキナゾリン;三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン;抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩;タキキニンNK拮抗薬、具体的には、NK-3、NK-2、またはNK-1拮抗薬、たとえばαR,9R-7-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-4-メチルフェニル-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]ナフチリジン-6,13-ジオンTAK-637、5-[[2R,3S-2[1R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エトキシ-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンMK-869、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン2S,3S;ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム;COX-2選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ;コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール;神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソンMiraxion登録商標、またはサリゾタン;バニロイド受容体作動薬たとえば、レシニフェラトキシンまたは拮抗剤たとえば、カプサゼピン;一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプV1、V2、V3、V4、M8、A1アゴニストおよびアンタゴニストベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール;またはYM178-N-4-2-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノエチルフェニルアセトアミド;局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン;コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン;5-HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5-HT1B1D作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン;5-HT2A受容体拮抗薬、たとえば、R-α-2,3-ジメトキシ-フェニル-1-[2-4-フルオロフェニルエチル]-4-ピペリジンメタノールMDL-100907コリン作動薬ニコチン鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリンTC-1734、E-N-メチル-4-3-ピリジニル-3-ブテン-1-アミンRJR-2403、R-5-2-アゼチジニルメトキシ-2-クロロピリジンABT-594、またはニコチン;トラマドールTramadol登録商標;PDEV阻害薬、たとえば、5-[2-エトキシ-5-4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニルフェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンシルデナフィル、6R,12aR-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-3,4-メチレンジオキシフェニル-ピラジノ[2’,1’:6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンIC-351またはタダラフィル、2-[2-エトキシ-5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オンバルデナフィル、5-5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-エチル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-イソプロピル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-4-エチルピペラジン-1-イルスルホニルピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[3-クロロ-4-メトキシベンジルアミノ]-2-[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-N-ピリミジン-2-イルメチルピリミジン-5-カルボキサミド、3-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル-N-[2-1-メチルピロリジン-2-イルエチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド;α-2-デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、1α,3α,5α3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、2S,4S-4-3-クロロフェノキシプロリン、2S,4S-4-3-フルオロベンジル-プロリン、[1R,5R,6S-6-アミノメチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]酢酸、3-1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-1H-テトラゾール-5-イルメチル-シクロヘプチル]-メチルアミン、3S,4S-1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸、および3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸;カンナビノイド;代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体mGluR1拮抗薬;セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチンフルオキセチンのデスメチル代謝物、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン;ノルアドレナリンノルエピネフリン再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオンbuproprion、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジンVivalan登録商標、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、S,S-レボキセチン;デュアルセロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン;誘導型一酸化窒素合成酵素iNOS阻害薬、たとえば、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[1-イミノエチル-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、2S,5Z-2-アミノ-2-メチル-7-[{1-イミノエチルアミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリル-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、2S,4R-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-3-クロロベンジルアミノエチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド;アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル;プロスタグランジンE2サブタイプ4EP4拮抗薬、たとえば、N-[{2-[4-2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルフェニル]エチル}アミノ-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、または4-[1S-1-{[5-クロロ-2-3-フルオロフェノキシピリジン-3-イル]カルボニル}アミノエチル]安息香酸;ロイコトリエンB4拮抗薬、たとえば、1-3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル-シクロペンタンカルボン酸CP-105696、5-[2-2-カルボキシエチル-3-[6-4-メトキシフェニル-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸ONO-4057、またはDPC-11870;5-リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、6-[3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロンZD-2138、または2,3,5-トリメチル-6-3-ピリジルメチル、1,4-ベンゾキノンCV-6504;ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン;5-HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン;化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル;カルシトシン遺伝子関連タンパクCGRP拮抗薬;ブラジキニンBK1およびBK2拮抗薬;電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬Nav13、Nav17、Nav18;電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬;P2Xイオンチャネル型ATP受容体拮抗薬;酸感受性イオンチャネルASIC1a、ASIC3拮抗薬;ならびに薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。当該組成物は、投与方法に応じて、01~99重量、好ましくは10~60重量の本発明の活性物質を含有してもよい。上記障害の治療に使用する本発明の化合物の一回投与量は、通常のように、障害の重篤度、患者患畜の体重、および他の類似の因子によって異なるであろう。式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量としては、1日1回または1日1回以上、たとえば、平均的なヒト70kgに対して1日2、3、または4回の投薬において、該活性成分が約005mg~約3000mg、特に好ましくは約1mg~約1000mg、より好ましくは約10mg~約500mgの範囲の一回投与量が挙げられ;当業者には明らかなことではあるが、本発明の活性化合物の治療有効量は、治療の対象となる疾患、症候群、病態、および障害によって異なる。経口投与用のための医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物を、約001、約10、約50、約100、約150、約200、約250、および約500mg含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。有利には、式Iの化合物は、1日1回投与してもよく、1日の総用量を2、3、または4回に分けて投与してもよい。式Iの化合物の最適投与用量は、容易に決定することができるが、投与する化合物の種類、投与方法、製剤の強度、および疾患、症候群、病態、または障害の進行度によって異なる。加えて、年齢、体重、食事および投与時間を含む、治療対象者に関連した種々の要因により、適切な治療レベルを達成するため、一回投与量を調整する必要が生じる。したがって、上記の用量は、平均的な場合を例示している。用量範囲がより高いもしくはより低いほうが有利な場合も個別に存在し得、このような場合も本発明の範囲内であることは言うまでもない。式Iの化合物の使用を必要とする対象に該化合物を使用する場合、式Iの化合物は、上記の組成物形態もしくは投薬計画のいずれかにしたがって、または、当該技術分野において確立された組成物形態および投薬計画にしたがって投与されてもよい。TRPM8イオンチャネルの拮抗剤として、式Iの化合物は、動物、哺乳動物、およびヒトを含む個体における、TRPM8受容体による調節の影響を受ける疾患、症候群、病態、または障害の治療方法および予防方法に有用である。このような方法は、このような治療または予防が必要な動物、哺乳動物、およびヒトを含む個体に、治療有効量の式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、この投与からなり、かつ実質的にこの投与からなる。具体的には、式Iの化合物は、疼痛;疼痛を生じる疾患、症候群、病態もしくは障害;または肺機能不全もしくは血管機能不全の予防または治療に有用である。より具体的には、式Iの化合物は、治療有効量の式Iの化合物を該化合物による治療が必要な個体に投与することによる、炎症性疼痛;炎症性過敏状態;神経因性疼痛;不安;うつ病;および、末梢血管疾患、血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病、および冠動脈疾患を含む、寒冷により増悪した心血管疾患の予防または治療に有用である。炎症性疼痛としては、炎症性腸疾患、内臓痛、偏頭痛、術後疼痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚病、歯痛、発熱、熱傷、日光皮膚炎、蛇咬症、毒蛇咬症、クモ咬症、虫刺症、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触性皮膚炎/過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後疼痛症候群、月経痛、子宮内膜症、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、またはクモ膜炎を含む疾患、病態、症候群、障害、または疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。炎症性疼痛の一つとして、炎症性痛覚過敏が挙げられ、これはさらに、炎症性体性痛覚過敏と炎症性内臓痛覚過敏とに大別されうる。炎症性体性痛覚過敏は、熱的、機械的、かつ/または化学的な刺激に対する過敏症を有する炎症性痛覚過敏状態を特徴とする。炎症性内臓痛覚過敏は、増悪した内臓過敏症を有する炎症性痛覚過敏状態を特徴とする。炎症性痛覚過敏としては、炎症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、背痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚病、術後疼痛、頭痛、歯痛、熱傷、日光皮膚炎、虫刺症、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染症、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触性皮膚炎/過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を含む、疾患、症候群、病態、障害、または疼痛状態が挙げられる。本発明の態様の一つは、熱的、機械的、かつ/または化学的な刺激に対する過敏症を有する炎症性体性痛覚過敏の治療方法であって、治療有効量の式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。本発明のさらなる態様は、増悪した内臓過敏症を有する炎症性内臓痛覚過敏の治療方法であって、治療有効量の式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な個体に投与する工程を含む、この工程からなる、かつ/または実質的にこの工程からなる方法に関する。本発明のさらなる態様は、冷刺激に対する過敏症を有する神経因性冷アロディニアの治療方法であって、治療有効量の式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な個体に投与する工程を含む、この工程からなる、かつ/または実質的にこの工程からなる方法に関する。炎症性過敏状態としては、尿失禁、良性前立腺肥大症、咳、喘息、鼻炎および鼻過敏症、かゆみ、接触性皮膚炎および/または皮膚アレルギー、および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。神経因性疼痛としては、がん、神経障害、脊椎および末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷TBI、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、神経痛、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中枢性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛Charcot’spain、複合性局所疼痛症候群I型およびII型CRPSIII、神経根障害、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボーGombault神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、脳神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛様神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、およびビディアン神経痛を含む、疾患、症候群、病態、障害、または疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。神経因性疼痛の一つとして、神経因性冷アロディニアが挙げられ、これは、冷刺激に対する過敏症を有する神経障害付随アロディニア状態を特徴とする。神経因性冷アロディニアとしては、神経因性疼痛または神経痛、脊椎および末梢神経の手術または外傷に起因する疼痛、外傷性脳損傷TBI、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中枢性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発神経炎、複合性局所疼痛症候群I型およびII型CRPSIIIおよび神経根障害を含む、疾患、病態、症候群、障害、または疼痛状態に起因するアロディニアが挙げられる。不安としては、社会不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特定の恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、および全般性不安障害が挙げられる。うつ病としては、大うつ病majordepression、双極性障害、季節性感情障害、産後うつ病、躁うつ病、および双極性うつ病が挙げられる。一般合成本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる:DMF:NN-ジメチルホルムアミドTHF:テトラヒドロフランDMSO:ジメチルスルホキシドEtOAc:酢酸エチルMeOH:メタノールEtOH:エタノールDCM:ジクロロメタンDME:12-ジメトキシエタンNMPN-メチル-2-ピロリドンTFA:トリフルオロ酢酸MeCN:アセトニトリルIPEジイソプロピルエーテルTEAトリエチルアミンDMAP4-4-ジメチルアミノピリジンDEADアゾジカルボン酸ジエチルEDC:1-エチル-3-カルボジイミド塩酸塩FMOC:9-フルオレニルメトキシカルボニルHOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHBTU:O--NNNN-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートBOP:トリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC:高圧液体クロマトグラフィーtR:保持時間MHz:メガヘルツNMR:核磁気共鳴TLC:薄層クロマトグラフィー塩基という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類;N-メチルモルホリン、TEA、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、2,6-ジt-ブチル-4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンDBN、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDBU、ルチジン、コリジンなどのアミン類;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、TEA、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、DCM、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、IPE、THF、ジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類;DMF、N,N-ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類;N-メチルモルホリン、TEA、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリンなどのアミン類;MeOH、EtOH、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類;MeCN、ベンゾニトリルなどのニトリル類;ジメチルスルホキシドDMSO、スルホランなどのスルホキシド類;アセトン、ジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、DMF、DMSO、THF、ジエチルエーテル、IPE、ジメトキシエタン、MeCN、DCM、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18~25°Cの範囲で行った。溶媒の留去は、約60°C以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィーtlcでモニターしたが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、tlcMerckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerckNH2F254プレコートHPTLCプレート、マススペクトロメトリー、または核磁気共鳴NMRのうちの少なくとも1種の技法によって確認した。マイクロ波反応は、Intiator登録商標SixtyBiotage社によって行った。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60230~400メッシュASTM、FujiSilysiaChromatorex登録商標DU3050アミノタイプ、30~50μm、Biotagesilica32~63mm、KPSil、Biotageaminoboundedsilica35~75μm、KPNH、Wakogel登録商標C300HGT、HiFlashカラム、HiFlashカラム。中間体およびサンプルのLCMS分析は、ZQ2000および2996PDA検出器を備えたWaters2695AllianceHPLCを用いて実施した。分析条件は以下である。方法A、方法B、および方法Cの条件:方法-Dの条件:実施例の通常の方法として、分取用LCMSシステムによるさらなる精製を行うが、これは、分取用LCMSおよびTUV検出器とZQ質量分析計を備えたWatersAcquityUltraPerformanceLC用いるHPLCQC法によって行った。各々の実施例の化学純度は、90を超えることを確かめた。条件の詳細は実施例化合物のHPLC-QC保持時間を決定する条件のセクションで記載し、その結果は表1に示す。NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム998Dまたはジメチルスルホキシド999Dを用いて270MHzJEOL社JNMLA270分光計、または300MHzJEOL社JNMLA300分光計で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシランTMSに対して、partspermillionppmで示した。使用した慣用略語は、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br.=ブロードなどである。化学記号は、microLマイクロリットル、microgマイクログラム、micromマイクロメートル、Mモル/リットル、microMマイクロモル/リットル、Lリットル、mLミリリットル、gグラム、mgミリグラム、molモル、mmolミリモルの通常の意味を示す。式Iの化合物はすべて、以下に示す一般的な方法に記載された手順、実施例および製造方法に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法によって製造することができる。本発明はまた、式Iのスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体を製造するための上記方法うちの1以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。他に記述のない限り、以下の一般的方法における、Ar1、Ar2、R1、R2、X、m、n、およびpは、上記式Iのスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体において定義したとおりである。工程A-aにおいて、式の化合物は、たとえば既知のスルホン化条件下、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式の化合物を式の化合物でスルホン化することによって製造されうる。好ましい塩基は、たとえば、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、または水素化物、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム;TEA、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類;または、26-ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンから選ばれるが、これらに限定されない。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、MeOH、EtOHなどのアルコール類;THF、14-ジオキサンなどのエーテル類;アセトン;ジメチルホルムアミド;DCM、12-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ピリジン;および、これらの混合物が挙げられる。この反応は、-10°C~200°C、好ましくは、20°C~180°Cの温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分~4日間、好ましくは、10分~24時間である。LGが、O-トリフルオロメタンスルホネート、O-トシラート、O-メシラート、ヨ-ジド、ブロミド、またはクロリドなどの好適な脱離基である場合、工程A-bにおいて、式Iの化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式の化合物をハロゲン化アリールでN-アリール化することによって製造されうる。適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、14-ジオキサン、THF、MeCN、NMP、DMSO、DMA、またはDMFが挙げられる。この反応は0°C~200°C、より好ましくは、20°C~160°Cの温度で行われうる。反応時間は、一般的に5分~96時間、より好ましくは、30分~24時間である。あるいは、この反応は、上記と同様の塩基の存在下、上記と同様の不活性溶媒中において、マイクロ波システムで行われうる。この反応は100°C~200°C、好ましくは、120°C~160°Cの温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分~5時間、好ましくは、10分~3時間である。化合物Iのカルボン酸誘導体は、対応するエステル化合物から、たとえば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、たとえばTHF、MeOH、またはEtOHなどの適切な溶媒中、5°C~90°Cの温度で1~24時間還元することにより製造されうる。工程B-aにおいて、式の化合物は、式の化合物から上記工程A-aに記載された方法により製造されうる。LGが、ヨ-ジド、ブロミド、クロリドなどのハロゲン基の場合、工程B-bにおいて、式の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中における、式の化合物をハロゲン化アルキルでN-置換反応することによって製造されうる。適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、14-ジオキサン、THF、MeCN、NMP、DMSO、DMA、またはDMFが挙げられる。この反応は、適切な添加剤の存在下で行われうる。このような添加剤として、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムが挙げられる。反応は20°C~150°C、より好ましくは、20°C~100°Cの温度で行われうる。反応時間は、一般的に5分~96時間、より好ましくは、30分~24時間である。化合物Iのカルボン酸誘導体は、対応するエステル化合物から、たとえば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、たとえばTHF、MeOH、またはEtOHなどの適切な溶媒中、5°C~90°Cの温度で1~24時間還元することにより製造されうる。LGが、O-トリフルオロメタンスルホネート、O-トシラート、O-メシラート、ヨ-ジド、ブロミド、またはクロリドなどの適切な脱離基である場合、工程C-aにおいて、式XIの化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式の化合物を式の化合物でN-アリール化することによって製造されうる。適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、14-ジオキサン、THF、MeCN、NMP、DMSO、DMA、またはDMFが挙げられる。この反応は0°C~200°C、より好ましくは、20°C~160°Cの温度で行われうる。反応時間は、一般的に5分~96時間、より好ましくは、30分~24時間である。あるいは、この反応は、上記と同様の塩基の存在下、上記と同様の不活性溶媒中において、マイクロ波システムで行われうる。この反応は100°C~200°C、好ましくは、120°C~160°Cの温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分~5時間、好ましくは、10分~3時間である。工程C-bにおいて、式の化合物は、式の化合物から上記工程A-aに記載された方法により製造されうる。化合物Iのカルボン酸誘導体は、対応するエステル化合物から、たとえば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、たとえばTHF、MeOH、またはEtOHなどの適切な溶媒中、5°C~90°Cの温度で1~24時間還元することにより製造されうる。LGが、O-トリフルオロメタンスルホネート、O-トシラート、O-メシラート、ヨ-ジド、ブロミド、またはクロリドなどの適切な脱離基である場合、工程D-aにおいて、式-bの化合物は、触媒および/または塩基の存在下、不活性溶媒中において、式-aの化合物を一酸化炭素およびアルコールたとえばMeOHまたはEtOHと反応させることによって製造されうる。適切な触媒としては、酢酸パラジウムII、ビスパラジウムIIなどのパラジウム試薬が挙げられる。適切な塩基としては、NN-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、およびTEAが挙げられる。所望であれば、この反応は、11-ビスフェロセン、トリフェニルホスフィン、13-ビスプロパンなどの添加剤の存在下または非存在下で行ってもよい。適切な溶媒としては、アセトン;ニトロメタン;DMF;スルホラン;DMSO;NMP;2-ブタノン;MeCN;DCM、12-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;および、THF、14-ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。上記反応は0°C~200°C、より好ましくは、20°C~120°Cの温度で行われうる。反応時間は、一般的に5分~96時間、より好ましくは、30分~24時間である。工程D-bにおいて、式-aの化合物は、式-bの化合物から上記工程C-aに記載された方法により製造されうる。化合物Iのカルボン酸誘導体は、対応するエステル化合物から、たとえば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、たとえばTHF、MeOH、またはEtOHなどの適切な溶媒中、5°C~90°Cの温度で1~24時間還元することにより製造されうる。工程E-aおよび工程E-eにおいて、LGが、O-トリフルオロメタンスルホネート、O-トシラート、O-メシラート、ヨ-ジド、ブロミド、またはクロリドなどの好適な脱離基である場合、また、Ar2が芳香性の要素としてNH基を含む場合、NH基は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式のアルキル化剤でN-アルキル化されうる。LGがボロン酸のような金属基であるとき、反応は、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒存在下、および塩基存在下で行われうる。好適なアルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、ヨードメタン、ヨードエタンまたはシクロプロピルボロン酸などが挙げられる。好適な塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはセシウム炭酸塩が挙げられる。好適な有機溶媒の例としては、THF、14-ジオキサン、DMF、DCMまたは12-ジクロロエタンが挙げられる。適切な遷移金属触媒の例としては、テトラキスパラジウム、塩化ビスパラジウム、銅、酢酸銅、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅、酸化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅、酢酸銅、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅、酸化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビスジクロロパラジウムII、ビスパラジウム、トリスジパラジウム、および11-ビスフェロセンパラジウムジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、テトラキスパラジウム、塩化ビスパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビスジクロロパラジウム、ビスパラジウム、トリスジパラジウム、および11-ビスフェロセンパラジウムジクロリドである。工程E-bにおいて、式の化合物は、式の化合物の還元によって製造されうる。この反応は、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中または溶媒を用いずに行われうる。好ましい還元剤は、たとえば、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、BH3-複合体およびジイソブチルアルミニウムヒドリド2AlHから選ばれるが、これらに限定されない。反応温度は、一般的に-78°C~100°C、好ましくは-70°C~60°Cである。反応時間は、一般的に1分~1日、好ましくは、3時間~12時間である。適切な溶媒としては、THF;14-ジオキサン;DMF;MeCN;MeOH、EtOHなどのアルコール類;および、DCM、12-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。ステップE-cにおいて、式XVIの化合物は、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸誘導体のエステル存在下、光延反応によって製造されうる。適切なアゾジカルボン酸誘導体のエステルの例としては、アゾジカルボン酸メチルエステル、アゾジカルボン酸エチルエステル、アゾジカルボキシル酸ジイソプロピルエステルおよびアゾジカルボキシル酸tert-ブチルエステルなどが挙げられる。適切な溶媒の例としては、THF、14-ジオキサン、DCMまたはトルエンなどが挙げられる。反応は0°C~150°C、好ましくは、20°C~100°Cの温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分~96時間、好ましくは、30分~24時間である。ステップE-dにおいて、式VIの化合物は、不活性溶媒中、たとえばヒドラジンなどで脱保護することによって製造される。適切な溶媒の例としては、水、MeOHまたはEtOHなどが挙げられる。反応は、0°C~150°Cの範囲、好ましくは50°C~100°Cの範囲の温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分~96時間、好ましくは、30分~24時間である。ステップE-fにおいて、式VIの化合物は、式XVIIIの化合物の還元によって製造されうる。この反応は、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中または溶媒を用いずに行われうる。好ましい還元剤は、たとえば、LiAlH4、BH3-複合体またはジAlHから選ばれるが、これらに限定されない。反応温度は、一般的に-78°C~100°Cの範囲、好ましくは-70°C~60°Cの範囲である。反応時間は、一般的に1分~1日、好ましくは、3時間~12時間である。適切な溶媒の例としては、THF;14-ジオキサン;DMF;MeCN;MeOH、EtOHなどのアルコール類;および、DCM、12-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。適切な触媒の例としては、ラネーRaney登録商標ニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、またはプラチナ炭素が挙げられる。適当な溶媒の例としてはNH3-MeOH、MeOH、EtOHまたはEtOAcが挙げられる。反応温度は、一般的に20°C~100°Cの範囲、好ましくは20°C~60°Cの範囲である。反応時間は、一般的に10分~96時間、好ましくは、30分~24時間である。反応は、1気圧~4気圧下で行われうる。LGが、O-トリフルオロメタンスルホネート、O-トシラート、O-メシラート、ヨ-ジド、ブロミド、またはクロリドなどである場合、工程F-aにおいて、式の化合物は、たとえば既知のスルホン化条件下、または既知のハロゲン化条件下、不活性溶媒中で、式の化合物をスルホン化すること、またはハロゲンで置換することによって製造されうる。スルホン化の場合、反応は工程A-aに記載された方法によって行われうる。ハロゲン化の場合、ハロゲンの供給源の例としては、チオニルクロリド、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、ヨウ素、臭素、三塩化リン、三臭化リン、四塩化炭素、または四臭化炭素が挙げられる。ハロゲン化反応においては、反応は、トリフェニルホスフィンなどの還元剤の存在下に行われうる。適切な有機溶媒の例としては、THF、14-ジオキサン、DCM、12-ジクロロエタン、四塩化炭素、トルエン、またはDMFが挙げられる。ステップF-bにおいて、式XXの化合物は、式Xの化合物のアジド基と置換反応することによって製造されうる。この反応は、不活性溶媒中、適切な試薬によって行われうる。好ましい試薬としては、たとえば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化セシウムが挙げられる。反応温度は、一般的に20°C~150°Cの範囲、好ましくは50°C~120°Cの範囲である。反応時間は、一般的に30分~96時間、好ましくは、1時間~24時間である。適切な溶媒の例としては、THF、14-ジオキサン、DMF、MeCNまたはDMSOなどが挙げられる。ステップF-cにおいて、式VIの化合物は、式XXの化合物から上記ステップE-fに記載された方法で水素化反応によって製造されうる。以下の一般合成における出発原料はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得ることができる。重要中間体である、4-安息香酸メチルは、ChemistryBiology9113に記載の方法で製造されうる。実施例14--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸工程-1:4-スルファモイル安息香酸メチルベンゾフラン-5-イルメタンアミンのDCM溶液に4-安息香酸メチルを0°Cで少量ずつ加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を2MHCl水溶液に注ぎ、白色固体を得た。DCMの半量を窒素気流下で留去し、沈殿物をろ過して集め、水で洗い、得られた個体を真空下50°Cで乾燥し、53gの表題化合物を灰白固体として得た。懸濁したろ液をろ過し、水で洗い、得られた固体を真空下50°Cで乾燥し、34gの表題化合物を淡白褐色固体として得た。1HNMRδ816793762764760709670478465426397LCMSmz:M1観測値34423;tR292分。工程-2:4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸メチル4-スルファモイル安息香酸メチル、23-ジクロロ-5-ピリジンおよびCs2CO3をマイクロ波照射用の容器内で合わせた。混合物にMeCNを加え、マイクロ波を160°Cで15分間照射した。反応を3つの容器で独立して行った。すべての反応混合物を合わせ、セライトを通してろ過し、DCMで洗い、得られたろ液を濃縮して透明な半固体状物を得た。残渣の半固体状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、25gの黄色固体を得た。残渣の固体をIPEを入れてすり砕き、沈殿物をろ過して集め、IPEで洗い、真空下50°Cで乾燥し、23gの表題化合物を白色粉末として得た。1HNMRδ853817779777756740730716665478399LCMSmz:M1観測値52524;tR424分。工程-3:4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸メチルのTHF溶液に2MNaOH水溶液を室温で加え、混合物を60°Cで2時間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、2MHClを加えて酸性化した。混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体を得た。残渣の固体をIPEを入れてすり砕き、沈殿物をろ過して集め、IPEで洗い、真空下50°Cで乾燥し、16gの表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ858825795790757743733718665483CO2Hに由来するシグナルは観測されなかった。LCMSmz:M1観測値51121M1観測値50926;tR374分。さらなる精製は分取LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例24--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸工程-1:4-スルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびベンゾフラン-6-イルメタンアミンから製造した。1H-NMRδ813792760748733706672496428395LCMSmz:M1観測値34423;tR293分。工程-2:4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。1HNMRδ853821792789756741733712667481399LCMSmz:M1観測値52524;tR424分。工程-3:4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例1の工程-3に記載された手順にしたがって、4--N-ピリジン-2-イルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。1HNMRδ857826795793757742735713669485CO2Hに由来するシグナルは観測されなかった。LCMSmz:M1観測値51124M1観測値50924;tR373分。さらなる精製は分取LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例34-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、メタンアミンから製造した。1HNMRδ814794789751732720488427405398LCMSmz:M1観測値36000M1観測値35806;tR275分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。1HNMRδ853822790780740735726723479401400LCMSmz:M1観測値53892;tR330分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例1の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチルからすり潰すことなく製造した。LCMSmz:M1観測値52481、M1観測値52279;tR290分。さらなる精製は分取LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例44-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-エチル安息香酸工程-1:4-ブロモ-2-エチル-N-メチルベンゼンスルホンアミド表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、メタンアミンおよび4-ブロモ-2-エチルベンゼン-1-スルホニルクロリドを製造した。1HNMRδ791781749739729719479424406299128LCMSmz:M1観測値40816;tR322分。工程-2:3-エチル-4-メチルスルファモイル安息香酸メチル4-ブロモ-2-エチル-N-メチルベンゼンスルホンアミド、酢酸パラジウム、13-ビスプロパンおよびトリエチルアミンの混合物をDMF-MeOH混合物中、100°C、1日一酸化炭素雰囲気下で攪拌した。次いで、混合物に酢酸パラジウム、13-ビスプロパンを加えた。混合物を100°C、2時間一酸化炭素雰囲気下で攪拌した。混合物をEtOAc-ヘキサンに注ぎ、2MHCl水溶液および水で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ800805785792749729720494425404396306131LCMSmz:M1観測値38828;tR302分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-エチル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび3-エチル-4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LC-MSmz:M1観測値56720;tR348分。工程-4:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-エチル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-エチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55319;tR307分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例54--N-スルファモイル安息香酸工程-1:4--N-スルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび4-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値49091;tR277分。工程-2:4--N-スルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4--N-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。LC-MSmz:M1観測値47692;tR307分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例64-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびメタンアミンから製造した。1HNMRδ813793737721698705639476425397376LCMSmz:M1観測値35906;tR298分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53786;tR352分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値52190;tR313分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例74--N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4--N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値50494;tR247分。工程-2:4--N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4--N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値49091;tR284分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例83-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-安息香酸エチルおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値40700;tR318分。工程-2:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値58599;tR375分。工程-3:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55797;tR308分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例93-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:3-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。工程-2:3-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値52190;tR302分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例104--N-スルファモイル安息香酸工程-1:4--N-スルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび4-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値49091;tR275分。工程-2:4--N-スルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4--N-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。LC-MSmz:M1観測値47689;tR304分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例114-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸工程-1:4-ブロモ-2-メチル-N-メチルベンゼンスルホンアミド表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-ブロモ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値39496;tR325分。工程-2:3-メチル-4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例4の工程-2に記載された手順にしたがって、4-ブロモ-2-メチル-N-メチルベンゼンスルホンアミドから製造した。LCMSmz:M1観測値37310;tR308分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび3-メチル-4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55202;tR362分。工程-4:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53591;tR320分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例124--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸工程-1:4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび3-メチル-4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値51793;tR350分。工程-2:4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値50195;tR310分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例134-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:2-エチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸エチルおよび1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチル1H-インダゾール-5-カルボン酸およびCs2CO3のDMF懸濁液にヨードエタンを室温で加えた。混合物を室温で1日撹拌した。混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出し、EtOAc層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体を得た。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-エチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸エチルを白色固体として、また1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルを白色固体として得た。2-エチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸エチル:1H-NMRδ850808792770451440166142LCMSmz:M1観測値21923;tR268分。1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチル:1H-NMRδ852810807742446441154143LCMSmz:M1観測値21923;tR287分。工程-2:メタノール2-エチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸エチルのTHF溶液にLiAlH4を0°Cで加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物の反応を飽和NH4Clで停止した。沈殿物をろ過して除いた。ろ液を濃縮して表題化合物を橙色油状物として得た。1H-NMRδ790768761728474446164OHに由来するシグナルは観測されなかった。LCMSmz:M1観測値17731;tR172分。工程-3:2-メチルイソインドリン-13-ジオンメタノールのTHF溶液にトリフェニルホスフィンおよびフタルイミドを加えた。混合物を0°Cに冷却した。次いで、混合物に40DEADのトルエンを加え、室温に温めた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を混合物として得た。混合物はさらに精製することなく次の工程で用いた。工程-4:メタンアミン2-メチルイソインドリン-13-ジオンのMeOH懸濁液にヒドラジン-H2Oを加え、混合物を50°Cで4時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣の白色固体に2MNaOH水溶液を加え、DCMで抽出し、DCM層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣の油状物をMeOHで希釈し、強イオン交換カートリッジSCX、1g6mL、バリアン社に供し、固相マトリクスをMeOHで洗い流した。粗混合物を1MNH3のMeOH溶液で溶出し、68mgの表題化合物を無色油状物として得た。LCMSmz:M1観測値1763;tR082分。工程-5:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびメタンアミンから製造した。1H-NMRδ814793786761746705481446424397163LCMSmz:M1観測値37409;tR270分。工程-6:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55297;tR339分。工程-7:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53893;tR297分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例143-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:メタノール表題化合物は、実施例1の工程-23に記載された手順にしたがって、1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルから製造した。1H-NMRδ796770741478443151OHに由来するシグナルは観測されなかった。LCMSmz:M1観測値17731;tR215分。工程-2:2-メチルイソインドリン-13-ジオン表題化合物は、実施例1の工程-33に記載された手順にしたがって、メタノールから製造した。LC-MSmz:M1観測値30631;tR293分。工程-3:メタンアミン表題化合物は、実施例13の工程-4に記載された手順にしたがって、2-メチルイソインドリン-13-ジオンから製造した。LCMSmz:M1観測値17629;tR067分。工程-4:3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-安息香酸エチルおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値42207;tR300分。工程-5:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値60093;tR375分。工程-6:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値57287;tR307分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例15:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびメタンアミンから製造した。1H-NMRδ813791789751732721491440427397148LCMSmz:M1観測値37409;tR282分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55297;tR352分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53884;tR300分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例164-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびメタンアミンから製造した。1HNMRδ814793783759745705484423421397LCMSmz:M1観測値36007;tR259分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53894;tR332分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値52487;tR282分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例174-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値36016;tR273分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値5392;tR334分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値52500;tR298分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例184-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値36016;tR263分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値5392;tR323分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LC-MSmz:M1観測値52500;tR288分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例194--N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4--N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値5190;tR349分。工程-2:4--N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4--N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値50491;tR297分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例204-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸工程-1:-1H-インダゾール-5-イルメタノール表題化合物は、実施例13の工程-1および工程2に記載された手順にしたがって、1H-インダゾール-5-カルボン酸および1-ブロモ-2-メトキシエタンから製造した。1H-NMRδ799769748741479455383329179LCMSmz:M1観測値2072;tR210分。工程-2:-1H-インダゾール-5-イルメタンアミン表題化合物は、実施例13の工程-3および工程-4に記載された手順にしたがって、-1H-インダゾール-5-イルメタノールから製造した。LCMSmz:M1観測値20722;tR065分。工程-3:4--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよび-1H-インダゾール-5-イルメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値40415;tR284分。工程-4:4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値5831;tR332分。工程-5:4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値56907;tR297分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例214-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸工程-1:-1H-インダゾール-5-イルメタノール1H-インダゾール-5-カルボン酸、4-クロロテトラヒドロ-2H-ピランおよびCs2CO3の混合物をNMP中、マイクロ波を照射した。混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで混合物をアミノゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1--1H-インダゾール-5-カルボン酸を白色固体として得た。得られたエステルを実施例1の工程-23に記載された手順にしたがって還元し、表題化合物を橙色油状物として得た。1HNMRδ800772748742479460470418363233250185200OHに由来するシグナルは観測されなかった。LCMSmz:M1観測値23324;tR220分。工程-2:-1H-インダゾール-5-イルメタンアミン表題化合物は、実施例13の工程-3および工程-4に記載された手順にしたがって、-1H-インダゾール-5-イルメタノールから製造した。LCMSmz:M1観測値23324;tR094分。工程-3:4--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよび-1H-インダゾール-5-イルメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値43016;tR289分。工程-4:4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値6091;tR335分。工程-5:4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値59509;tR300分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例224-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸工程-1:1--1H-インダゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール1H-インダゾール-5-カルボン酸、22-ジメチルオキシランおよびK2CO3の混合物をNMP中、マイクロ波を照射した。混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出し、EtOAc層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣の油状物をアミノゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1--1H-インダゾール-5-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルを白色固体として得た。得られたエステルを実施例1の工程-23に記載された手順にしたがって還元し、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ802772744478432214121OHに由来するシグナルは観測されなかった。LCMSmz:M1観測値2213;tR195分。工程-2:1--1H-インダゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール表題化合物は、実施例13の工程-3および工程-4に記載された手順にしたがって、1--1H-インダゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オールから製造した。工程-3:4--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよび1--1H-インダゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オールから製造した。LCMSmz:M1観測値41821;tR270分。工程-4:4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値5972;tR323分。工程-5:4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N--1H-インダゾール-5-イルメチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値58314;tR285分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例234--N-メチルスルファモイル-3-エチル安息香酸工程-1:4--N-メチルスルファモイル-3-エチル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび3-エチル-4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値5332;tR343分。工程-2:4--N-メチルスルファモイル-3-エチル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4--N-メチルスルファモイル-3-エチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値51913;tR300分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例243-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4-ブロモ-2-クロロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-ブロモ-2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値41586、M1観測値41385;tR288分。工程-2:3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例4の工程-2に記載された手順にしたがって、4-ブロモ-2-クロロ-N-メチルベンゼンスルホンアミドから製造した。LCMSmz:M1観測値39402、M1観測値39199;tR277分。工程-3:3-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値54084;tR335分。工程-4:3-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値54084;tR335分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例253-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LC-MSmz:M1観測値57290;tR338分。工程-2:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値57290;tR338分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例264-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸工程-1:4-ブロモ-2-メチル-N-メチルベンゼンスルホンアミド表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-ブロモ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値39603、M139395;tR309分。工程-2:3-メチル-4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例4の工程-2に記載された手順にしたがって、4-ブロモ-2-メチル-N-メチルベンゼンスルホンアミドから製造した。LCMSmz:M1観測値37411、M137214;tR279分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび3-メチル-4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55316;tR355分。工程-4:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53903、M1観測値53699;tR302分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例274--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸工程-1:4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、235-トリクロロピリジンおよび3-メチル-4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値51910;tR349分。工程-2:4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4--N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値50498、M1観測値50294;tR295分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例284-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:1-シクロプロピル-1H-インダゾール-5-カルボン酸メチル1H-インダゾール-5-カルボン酸メチル、シクロプロピルボロン酸、酢酸銅、22ビピリジルの混合物を12-ジクロロエタン中、70°Cで2時間加熱した。混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、次いでDCMおよび水を加え、DCMで抽出し、DCM層をNa2SO4で乾燥し、セライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して淡褐色固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、840mgの表題化合物を透明白色固体として得た。1HNMRδ849809804761395370359130118LCMSmz:M1観測値21727;tR277分。工程-2:メタノール1-シクロプロピル-1H-インダゾール-5-カルボン酸メチルの攪拌したTHF溶液にLiAlH4を0°Cで加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、飽和NH4Clで反応を停止した。混合物をDCMで希釈し、Na2SO4で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、386mgの表題化合物を淡黄色油状物として得た。1HNMRδ791768760742478362355185126112LCMSmz:M1観測値18927;tR225分。工程-3:2-メチルイソインドリン-13-ジオン表題化合物は、実施例1の工程-33に記載された手順にしたがって、イソインドリン-13-ジオンおよびメタノールから製造した。LCMSmz:M1観測値31811;tR300分。工程-4:メタンアミン表題化合物は、実施例13の工程-4に記載された手順にしたがって、2-メチルイソインドリン-13-ジオンから製造した。1HNMRδ790762758737397363354128112NH2に由来するシグナルは観測されなかった。LCMSmz:M1観測値18921;tR097分。工程-5:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびメタンアミンから製造した。1HNMRδ813792785752748726719475474428397360350120110LCMSmz:M1観測値38603M1観測値38405;tR287分。工程-6:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値56500;tR357分。工程-74-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55099、M1観測値54901;tR314分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例294-メチル-N-スルファモイル安息香酸工程-1:4-メチル-N-スルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53093;tR340分。工程-2:4-メチル-N-スルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-メチル-N-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値51696、M1観測値51499;tR298分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例304-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値36111、M1観測値35910;tR255分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値54011;tR318分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値52608、M1観測値52411;tR280分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例313-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-安息香酸エチルおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値43408、M1観測値43211;tR307分。工程-2:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値61314;tR365分。工程-3:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値58514、M1観測値58316;tR298分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例323-クロロ-4-メチル-N-スルファモイル安息香酸工程-1:3-クロロ-4-メチル-N-スルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値58112;tR362分。工程-2:3-クロロ-4-メチル-N-スルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-メチル-N-スルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55312、M1観測値55113;tR293分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例334-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸工程-1:4-ブロモ-N-メチル-2-メチルベンゼンスルホンアミド表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-ブロモ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリドおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値42212、M1観測値42009;tR322分。工程-2:4-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチル表題化合物は、実施例4の工程-2に記載された手順にしたがって、4-ブロモ-N-メチル-2-メチルベンゼンスルホンアミドから製造した。LCMSmz:M1観測値40018、M1観測値39820;tR293分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値57921;tR352分。工程-4:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値56524、M1観測値56326;tR309分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例344-メチル-N-スルファモイル-3-メチル安息香酸工程-1:4-メチル-N-スルファモイル-3-メチル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび4-メチルスルファモイル-3-メチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値54521;tR348分。工程-2:4-メチル-N-スルファモイル-3-メチル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-メチル-N-スルファモイル-3-メチル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53118、M1観測値52920;tR302分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例353-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:メタンアミン1-メチル-1H-ピロロ23-bピリジン-5-カルボニトリルの10NH3-MeOH攪拌した溶液にラネーニッケル2800スラリーを加え、混合物を室温、水素雰囲気下で4時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、Na2SO4で乾燥し、セライトのパッドを通してろ過し、MeOHで洗い、ろ液を濃縮し、200mgの表題化合物を白色固体として得た。LCMSmz:M1観測値16228;tR057分。工程-2:3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-安息香酸エチルおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値40818、M1観測値40617;tR285分。工程-3:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値58724;tR352分。工程-4:3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55918、M1観測値55721;tR300分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例363-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:3-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸エチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、35-ジクロロ-2-フルオロピリジンおよび3-クロロ-4-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値55516;tR348分。工程-2:3-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、3-クロロ-4--N-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値52714、M1観測値52516;tR290分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例374-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸工程-1:4-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値36022、M1観測値35822;tR268分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-メチルスルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53922;tR334分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-メチルスルファモイル安息香酸エチルから製造した。LCMSmz:M1観測値52513、M1観測値52315;tR292分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例384-ピリジン-2-イル-N-スルファモイル安息香酸工程-1:4-スルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびキノリン-3-イルメタンアミンから製造した。1H-NMRδ906878867821814799791781439387NHに由来するシグナルは観測されなかった。LCMSmz:M1観測値35705;tR271分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-スルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53595;tR335分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-スルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値52193;tR295分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。実施例394-ピリジン-2-イル-N-スルファモイル安息香酸工程-1:4-スルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-1に記載された手順にしたがって、4-安息香酸メチルおよびキノリン-6-イルメタンアミンから製造した。LCMSmz:M1観測値35705;tR261分。工程-2:4-ピリジン-2-イル-N-スルファモイル安息香酸メチル表題化合物は、実施例1の工程-2に記載された手順にしたがって、23-ジクロロ-5-ピリジンおよび4-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値53595;tR332分。工程-3:4-ピリジン-2-イル-N-スルファモイル安息香酸表題化合物は、実施例3の工程-3に記載された手順にしたがって、4-ピリジン-2-イル-N-スルファモイル安息香酸メチルから製造した。LCMSmz:M1観測値52193;tR288分。さらなる精製は分取用LCMSシステムにより通常の方法で行った。HPLCQC法、保持時間および観測されたMSを表1にまとめた。すべての実施例は、分取用LCMSおよびHPLCQC法により、90以上の純度を有する記載化合物として同定された。表6において、HPLC保持時間および観測したMSは、条件C、D、Eを用いHPLCQC法によって測定した。実施例化合物のHPLCQC保持時間を決定する条件:装置:TUV検出器とZQ質量分析計を備えたWatersAcquityUltraPerformanceLCカラム:WatersACQUITYC18、21x100mm、17μm粒子カラム温度:60°C溶媒:A1:10mM酢酸アンモニウム水溶液B1:アセトニトリル実施例化合の一般合成に記載された工程A-bにおける中間体を表2に示す。ヒトTRPM8を安定に発現したHEK293細胞を用いたメントール誘発Ca2流入の測定ヒトTRPM8を安定に発現したHEK293細胞を用いた細胞由来のCa2流入アッセイを化合物の活性を同定するために用いた。ヒトTRPM8を安定発現したHEK293細胞を、5CO2で加湿した培養器においてT175フラスコ内で約80コンフルエントまで増殖させた。培地の組成は、Dulbecco改変イーグル培地高グルコース、10ウシ胎仔血清FCS、100単位mlペニシリン、100μgmLストレプトマイシン、および600μgmLジェネティシンからなった。アッセイの24時間前に、細胞1ウエルに30000細胞の密度で、ポリ-D-リジンでコートした384ウェルプレートBDファルコンに播き、5CO2、37°Cで培養した。アッセイ当日、培養培地を除き、細胞に05μMFluo4-AMモレキュラープローブおよび0005PluronicF-127を含むアッセイ緩衝液、194mMHEPESpH74、25mMプロベネシドを加え室温に1時間置いた。アッセイ緩衝液で洗浄した後、細胞を種々の化合物濃度で5分間予備培養した。30μMメントールの添加による細胞内カルシウム濃度の変化を、浜松ホトニクスの機能的薬物スクリーニングシステムFunctionalDrugScreeningSystemを用いた細胞イメージング技術によってモニターした。本発明の化合物のIC50値は、11点の用量反応試験から決定した。曲線は、データポイントごとに2つのウエルの平均を使って描いた。最後に、IC50値は、XLfitIDビジネスソリューション社により決定された最適用量曲線を用いて計算した。結果として得られたデータを表3に示す。ヒト悪性黒色腫細胞株を用いたメントール誘発Ca2流入の測定TRPM8はヒト悪性黒色腫細胞株G361ヒューマンサイエンス研究資源バンク、日本国大阪に発現しているので、該G361細胞をインビトロの機能アッセイに用いた。G361細胞を、5CO2を含む加湿した培養器において、T175フラスコ内で37°Cで約80コンフルエントまで増殖させた。培地の組成は、マッコイの5A培地と10のFCSからなった。アッセイの48時間前に、細胞を1ウエルに12000細胞の密度で、ポリ-D-リジンでコートした98ウェルプレートコーニング社に播き、5CO2、37°Cで培養した。アッセイ当日、培養培地を除き、細胞に05μMFluo4-AMモレキュラープローブおよび0005PluronicF127を含むアッセイ緩衝液を加え室温に1時間置いた。アッセイ緩衝液で洗浄した後、細胞を種々の化合物濃度で5分間予備培養した。300μMメントールの添加による細胞内カルシウム濃度の変化を、FDSSを用いた細胞イメージング技術によってモニターした。本発明の化合物のIC50値は、用量反応試験から決定した。曲線は、データポイントごとに2つのウエルの平均を使って描いた。最後に、IC50値は、XLfitIDビジネスソリューション社により決定された最適用量曲線を用いて計算した。本発明の化合物は、良いIC50値を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。絞扼性神経損傷CCI誘発性神経因性疼痛モデル:冷アロディニア日本チャールスリバーから購入した雄性SpragueDawley系ラット実験開始時に7週齢、1処置あたり7~10匹を使用した。CCIは、BennettGJとXieYKによる方法Pain19883387107に準じて作製した。ラットをペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により麻酔した。左総坐骨神経を大腿中央部で露出させ、4-0号絹製縫合糸Ethicon社を用いて左総坐骨神経を約1mmの間隙で4回緩く結紮した。偽手術では、坐骨神経の結紮をせずに同様の処置を施した。CCI手術の1週間から2週間後に、TanimotoMoriSらにより記載された方法に従って、温度調節機Mode133000、CALControls社を備えたコールドプレートを用いて冷アロディニアの評価を実施した。ラットを、ステンレス鋼プレート上に置いた透明アクリル箱からなる装置に馴化させた。コールドプレートの表面温度は、01°Cの精度で連続監視して10°Cに保った。化合物の評価では、ラットをコールドプレート上に乗せ、カットオフ値120秒で後肢逃避反応潜時pawwithdrawallatencyPWLを化合物投与前と投与後で測定した。本発明の化合物またはそのベヒクルは、経口、皮下、または腹腔内に投与した。阻害百分率は次式に従って算出した。本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。絞扼性神経損傷CCI誘発性神経因性疼痛モデル:静的アロディニア日本チャールスリバーから購入した雄性SpragueDawley系ラット実験開始時に7週齢、1処置あたり7~10匹を使用した。CCIは、BennettGJとXieYKによる方法Pain19883387107に準じて作成した。ラットをペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により麻酔した。左総坐骨神経を大腿中央部で露出させ、4-0号絹製縫合糸Ethicon社を用いて左総坐骨神経を約1mmの間隙で4回緩く結紮した。偽手術では、坐骨神経の結紮をせずに同様の処置を施した。CCI手術の2週間~3週間後に、FieldMJらにより記載された方法に従って、フォンフライ毛vonFreyhairsVFHを用いて静的アロディニアの評価を実施した。実験を始める前に、ラットを、底が格子状のケージに馴化させた。刺激強度が増加するように016、04、06、1、14、2、4、6、8、10、15、および26g、VFHを後肢足蹠に押し当てた。VFHによる刺激はいずれも、同側の足蹠に6秒間または逃避反応が起こるまでとした。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度のVFHで再度刺激し、反応が認められなくなるまで繰り返した。逃避反応が引き起こされた最も強度の低い刺激を後肢逃避反応閾値pawwithdrawalthresholdPWTとして記録した。ラットが非侵害刺激である1.4g以下のVFHに反応した場合を静的アロディニアと定義した。本発明の化合物またはそのベヒクルは、経口、皮下、または腹腔内に投与した。阻害百分率は次式に従って算出した。本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。オキサリプラチン誘発性神経因性疼痛モデル:冷アロディニアおよび機械的アロディニア日本チャールスリバーから購入した雄性SpragueDawley系ラット実験開始時に7週齢、1処置あたり7~10匹を使用した。CCIは、BennettGJとXieYKによる方法Pain19883387107に準じて作成した。試験は、GauchanPらNeuroSciLett20094589395により記載された方法に従って実施した。オキサリプラチンを、5グルコースに溶解した。オキサリプラチンを、2週間にわたり、週2回腹腔内に注射した。TanimotoMoriSらにより記載された方法に従って、温度調節機Mode133000、CALControl社を備えたコールドプレートを用いて冷アロディニアの評価を実施した。マウスまたはラットを、ステンレス鋼プレート上に置いた透明アクリル箱からなる装置に馴化させた。コールドプレートの表面温度は、01°Cの精度で連続監視して10°Cに保った。化合物の評価では、マウスまたはラットをコールドプレート上に乗せ、カットオフ値120秒でPWLを化合物投与前と投与後で測定した。静的アロディニアの評価は、VFHを用いて実施した。実験を始める前に、マウスまたはラットを、底が格子状のケージに馴化させた。刺激強度が増加するように016、04、06、1、14、2、4、6、8、10、15、および26g、VFHを後肢足蹠に押し当てた。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度のVFHで再度刺激し、反応が認められなくなるまで繰り返した。逃避反応が引き起こされた最も強度の低い刺激を後肢逃避反応閾値PWTとして記録した。化合物の評価では、PWTを化合物の投与前と投与後に測定した。本発明の化合物またはそのベヒクルは、経口、皮下、または腹腔内に投与した。本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。ラットにおけるイシリン誘発振戦雄性SpragueDawley系ラット6~7週齢、日本チャールスリバー、1処置あたり5~8匹を使用し、イシリンで誘発した自発的な振戦行動を本発明の化合物が阻害する能力を評価した。ラットは、イシリンを注射する前に、少なくとも20分間、観察ボックス215×265×250cmに馴化させた。PEG400に溶解したイシリンシグマ社05、10または25mgkgを腹腔内投与し、イシリン投与後、自発的なWDSを30分にわたって計数した。イシリン注射前に、本発明の化合物またはベヒクルを、経口、皮下または腹腔内に投与した。阻害率を次のように計算した。阻害[1-化合物のWDS計数値/ベヒクルWDS計数値]×100。本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。モルモットにおけるインビボinvivo排尿頻度の測定メスのモルモット300~450グラムを、ウレタンで麻酔した。正中線腹部切開を行ない、両方の尿管を露出させ連結し、カテーテルを膀胱ポールに移植し、腹部を閉じた。化合物を投与するため、頚静脈を露出させ、カテーテルでカニューレを挿入した。この手術後、T字型のチューブを介して膀胱カテーテルを薬物注入ポンプおよび圧力変換器に接続した。生理食塩水を注入し、内部膀胱圧を登録した。1時間の平衡期間を置き、一定の排尿サイクルが確立した後、メントール02~06mMを注入する食塩水に加えた。ここで、ベヒクル対照群またはTRPM8拮抗薬を静脈に単回投与した。排尿間隔膀胱容量に対応すると排尿圧に関する効果を、ベヒクル投与群と化合物投与群の間で計算し、比較した。本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。麻酔した膀胱炎ラットにおける過活動膀胱の測定雌のSpragueDawley系ラット7~8週/日本SLCを使した。食塩水大塚に溶かしたシクロホスファミド和光を200mgkgで腹膜内に投与した。次の日、ラットにウレタン09mgkgを腹腔内投与して麻酔した。腹部を正中切開し、ポリエチレンカテーテルは膀胱の頂部に固定し体外に導出した。当該膀胱カテーテルをTチューブによって圧力変換器および微量注入ポンプに接続した。食塩水は、3mL時間の速度で、室温で膀胱に注入した。膀胱内圧力を被験化合物投与の約1時間前にチャートペンレコーダーで連続的に記録した。被験化合物はWellsolveセレステ社を含むPBSに溶かし、1mgkg、3mgkg、5mgkgまたは10mgkgで静脈内投与した。被験化合物の投与後60分間の排尿間隔から計算される排尿頻度を膀胱内圧測定データから分析した。被験化合物による排尿頻度の抑制は、ベヒクルに対してダネット検定を使用して評価した。有意水準5以下を有意な差として認めた。データは、8~12匹のラットからの平均±SEMとして分析した。テストした化合物はすべて、麻酔した膀胱炎ラットで過活動膀胱に対する有意な効果を示した。本出願において引用されたすべての刊行物登録特許、特許出願、および学術論文を包含するが、これらに限定されないは、参照により本明細書中に組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を説明したが、当業者は、詳述された具体的な実験が本発明を単に説明しているに過ぎないことを容易に理解できるであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく、種々の変更がなされうると認識される。したがって、本発明は以下の請求項によってのみ限定される。"