"7-1R,2R,3R,5S-2-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル-5-ヒドロキシ-3-2-テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチルヘプタン酸。ベンジル7-2-5-ヒドロキシ3-2-テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチルヘプタネート。ベンジル7-31,1ジフルオロペンチル3ヒドロキシ-2-オキサビシクロ[4.3.0]ノナン-8-オン-7-イル]ヘプタネート。メチル7-[1R,2S,3R,5S-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5-ヒドロキシ-3-2-テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル]ヘプタネート。メチル7-[1R,2S,3R,5S-5-アセトキシ-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-2-テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル]ヘプタネート。[好ましい態様の詳細な説明]上記式中、R1、R1’およびR3における不飽和の語は、主鎖および/または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも1つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。低~中級脂肪族炭化水素の語は、炭素数1~14の直鎖または分枝鎖ただし、側鎖は炭素数1~3のものが好ましいを有する炭化水素を意味し、好ましくはR1の場合炭素数1~10、特に6~10の炭化水素であり、R1’の場合炭素数1~10、特に1~6の炭化水素であり、R3の場合炭素数1~10、特に1~8の炭化水素である。ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。低級の語は、特にことわりのない限り炭素原子数1~6を有する基を包含するものである。低級アルキルの語は、炭素原子数1~6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。低級アルコキシの語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル-O-を意味する。低級アルカノイルオキシの語は、式RCO-O-ここで、RCO-は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチルで示される基を意味する。シクロ低級アルキルの語は、炭素原子3個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を含み、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。シクロ低級アルキルオキシの語は、シクロ低級アルキルが上述と同意義であるシクロ低級アルキル-O-を意味する。アリールの語は、非置換でも置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味が含まれる。アリールオキシの語は、式ArO-ここで、Arは上記のようなアリール基で示される基を意味する。複素環基としては、任意に置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1種または2種のヘテロ原子を1乃至4個、好ましくは1乃至3個含む、5乃至14員、好ましくは5乃至10員の、単環式乃至3環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、2-ピロリニル基、ピロリジニル基、2-イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、2-ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。ここで置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味が例示される。複素環オキシ基の語は、式HcO-ここでHcは上記のような複素環基で示される基を意味する。Qの官能性誘導体の語は、塩好ましくは、医薬上許容し得る塩、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。適当な医薬上許容し得る塩としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩ナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩カルシウム塩、マグネシウム塩等、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノエタン塩、モノメチル-モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等、塩基性アミノ酸塩例えばアルギニン塩、リジン塩等、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、sec-ブチルエーテル、t-ブチルエーテル、ペンチルエーテル、1-シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ低級アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、1-メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ低級アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、t-ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、3,4-ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリールアルキルエーテルが挙げられる。エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、sec-ブチルエステル、t-ブチルエステル、ペンチルエステル、1-シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ低級アルキルエステル、メトキシメチルエステル、1-メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ低級アルキルエステル、および例えばフェニルエステル、トリルエステル、t-ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、3,4-ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール低級アルキルエステルが挙げられる。Qのアミドとしては、式-CONRR’’で表される基を意味し、ここで、RおよびR’’はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル-またはアリール-スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル-またはアリール-スルホニルアミド等が挙げられる。好ましいQの例は、-COOH、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。好ましいBの例は、単結合であり、好ましいZの例は=CH-である。好ましいR1の例は炭素数1~10の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数6~10の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。R1の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる:-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CHCH3-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CHCH3-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CHCH3-CH2-。好ましいR3は非置換の炭素数1~10、好ましくは1~8の炭化水素である。X1およびX2は少なくとも1つがハロゲン原子であることが好ましく、特にともにハロゲン原子、とりわけフッ素原子の場合が好ましい。A1及びA2の例はヒドロキシ基の保護基を形成するものを全て包含し、ヒドロキシ基の保護基とは、特定の反応に対してヒドロキシ基を不活性化し、好ましくない化学反応を回避するために導入される官能基を意味し、この目的に適合する限り、特に限定されない。例えばメチル基、メトキシメチル基、エチル基、1エトキシエチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリル基、テトラヒドロピラニル基、tブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ホルミル基、アセチル基、置換アセチル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、メチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、tブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。本発明によると、プロスタグランジン誘導体、特に式Aで表される、ω鎖に1つまたはそれ以上のハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体を製造する方法は、アルデヒド1と2-オキソアルキルホスホネート2を塩基として水酸化アルカリのみ存在する反応系で反応させることにより得られる。好ましい態様において、式B:で表されるプロスタグランジン誘導体は、式3:[式中、A1、A2、B、R1、Q、X1、X2およびZは上述と同意義である]で表されるアルデヒドを用いて調製できる。好ましい態様において、式C:で表されるプロスタグランジン誘導体は、式4:[式中、A1、B、R3、X1、X2およびZは上述と同意義である]のアルデヒドを用いて調製できる。反応系において塩基として水酸化アルカリのみを用いて反応を行うことにより、反応工程の手順が簡便でかつ高収率で目的物であるプロスタグランジン誘導体を得ることができる。亜鉛化合物のような重金属試薬を使用する必要はない。一方、例えば水素化アルカリ金属などの塩基を単独で使用した場合、特にω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体を効率的に得ることはできない。本発明において、水酸化アルカリとしては、式:M-OHまたはMOH2[式中、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す]で示されるものがあり得る。より具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム等があげられるが、好ましくは水酸化リチウムを用いることができる。水酸化アルカリの使用量は、式2で表される2-オキソアルキルホスホネートに対して09~1当量程度が好ましい。また、反応における2-オキソアルキルホスホネートの使用量は、式1で表されるアルデヒドに対し1~3当量程度が好ましく、特に好ましくは11~2当量程度である。反応溶剤は特に限定されるものではないが、例えば、エチルエーテル、ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族化合物、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素が好ましく、エーテル類が特に好ましい。反応溶剤の使用量は、アルデヒド11gに対し1~100ml程度でよく、特に10~50ml程度が好ましい。反応温度は0~100°C程度でよく、特に好ましくは20~80°C程度である。反応時間は1~100時間程度でよく、X1およびX2の少なくとも1つがハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、特に好ましくは10~50時間程度であり、X1およびX2がハロゲン原子以外の場合、特に好ましくは1~5時間程度である。本発明において反応系は水を含み得る。水の添加量は反応溶媒に対し05~10程度、特に好ましくは1~4程度である。本発明を以下の実施例によってより詳細に説明するが、これは単に例示のために説明するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で1時間撹拌した。ここにメチル7-5アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのtブチルメチルエーテル溶液および水を加え、混合液を約49時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で2回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで再度精製し、淡黄色油状物として、メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。1HNMR:δ:710,705,667,662,519508,461446,418393,388362,366,351331,287236,229,215111,207,092ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で1時間撹拌した。ここにメチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのtブチルメチルエーテル溶液を加え、混合液を約42時間加熱還流した。室温まで冷却後、水に反応混合液を加えて、tブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。ジメチルホスホネートの無水tブチルメチルエーテル溶液に水素化リチウムを加え、室温で約6時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートの無水tブチルメチルエーテル溶液を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで3回精製し、メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。ジメチルホスホネートのテトラヒドロフラン溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で約12時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのテトラヒドロフラン溶液、水を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、半分程度の溶媒を減圧留去した。酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで再度精製し、メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。ジメチルホスホネートのテトラヒドロフラン溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で約12時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのテトラヒドロフラン溶液、水を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。ジメチルホスホネートのテトラヒドロフラン溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で約12時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのテトラヒドロフラン溶液を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。ジメチルホスホネートの無水THF溶液に水素化ナトリウムを加え、室温で15分間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートの無水THF溶液を加え、混合液を約4時間加熱還流したが、生成した目的物3は痕跡量であった。ジメチルホスホネートの14ジオキサン溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で約12時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートの14ジオキサン溶液、水を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、半分程度の溶媒を減圧留去した。酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで再度精製し、メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化ナトリウムを加え、室温で約12時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのtブチルメチルエーテル溶液、水を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化カリウムを加え、室温で約12時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのtブチルメチルエーテル溶液、水を加えた。混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのtブチルメチルエーテル溶液、水を加え、混合液を約31時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で2回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで再精製し、淡黄色油状物としてメチル75アセトキシ244ジフルオロ6Sメチル3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。1HNMR:δ:710,705,668,663,519509,461446,419393,388360,366,350331,287236,228,215103,207,097,088ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのtブチルメチルエーテル溶液、水を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水に加え、tブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで再度精製し、無色油状物としてメチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ4フェニル1ブテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。1HNMR:δ:760750,750738,710,702,666,659,517505,455448,440430,416367,366,358313,284235,229,206,193102ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で225時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチル5ヘプテネートのtブチルメチルエーテル溶液、水を加え、混合液を約24時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物としてメチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチル5ヘプテネートを得た。1HNMR:δ:711,708,668,663,545521,515505,462444,419396,388362,366,352332,292236,229,223122,207,092ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で1時間撹拌した。水、2オキソ5フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタbフラン4カルボアルデヒドを加え、混合液を室温で約3時間撹拌した。水に反応混合液を加えて、tブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として444ジフルオロ3オキソ1オクテニル2オキソ5フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタbフランを得た。1HNMR:δ:803795,763739,703,666,530541,520506,308282,274226,215181,154120,089ジメチルホスホネートの無水tブチルメチルエーテル溶液に水素化リチウムを加え、室温で2時間撹拌した。2オキソ5フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタbフラン4カルボアルデヒドを加え、混合液を室温で約6時間撹拌した。水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、444ジフルオロ3オキソ1オクテニル2オキソ5フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタbフランを得た。ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で2時間撹拌した。メチル75アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのtブチルメチルエーテル溶液、水を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液を水に加え、tブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物としてメチル75アセトキシ23オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。1HNMR:δ:671,668,622,620,519508,461452,415395,390360,366,350335,275235,265,229,206,190115,090ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で1時間撹拌した。水、2オキソ5フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタbフラン4カルボアルデヒドを加え、混合液を室温で1時間撹拌した。水に反応液を加えて、tブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として43オキソ1オクテニル2オキソ5フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタbフランを得た。1HNMR:δ:805795,765740,673,637,542528,519506,300245,255,238225,170154,190120,090本発明の方法を利用し、治療上有用な化合物を製造した。ジメチルホスホネートのtブチルメチルエーテル溶液に水酸化リチウム一水和物を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-5アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートのtブチルメチルエーテル溶液、水を加え、混合液を約41時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで再度精製し、淡黄色油状物としてメチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートを得た。メチル75アセトキシ244ジフルオロ3オキソ1オクテニル3シクロペンチルヘプタネートの酢酸エチル溶液に5パラジウム炭素を加え、室温、常圧にて水素添加した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色油状物としてメチル75アセトキシ23シクロペンチルヘプタネートを得た。メチル75アセトキシ23シクロペンチルヘプタネートのメタノール溶液を約20°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを加えた。約40分間攪拌後、酢酸を滴下し、反応混合液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、3食塩水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、無色油状物としてメチル75アセトキシ23シクロペンチルヘプタネートを得た。メチル75アセトキシ23シクロペンチルヘプタネートのエタノール溶液を氷冷し、8N水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。室温で約3時間攪拌後、反応混合液を減圧濃縮した。濃縮残渣に水、tブチルメチルエーテルを加えて氷冷した。6N塩酸を滴下し、pH3~4に調整後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、水で2回、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、白色固体として粗725ヒドロキシ3シクロペンチルヘプタン酸を得た。精製することなく、全量を次工程に使用した。1HNMR:δ:471458,418396,396360,360342,235,213117,093粗725ヒドロキシ3シクロペンチルヘプタン酸のアセトニトリル溶液にジイソプロピルエチルアミン、臭化ベンジルを加え、室温で14時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、水を加えて攪拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物としてベンジル725ヒドロキシ3シクロペンチルヘプタネートを得た。1HNMR:δ:742726,511,470457,418396,396358,358342,251221,235,216112,093塩化オキサリルのジクロロメタン溶液をドライアイスメタノール浴で冷却した。ジメチルスルホキシドを滴下し、30分間攪拌した。ベンジル725ヒドロキシ3シクロペンチルヘプタネートのジクロロメタン溶液を滴下し、約15時間攪拌した。トリエチルアミンを滴下し、反応混合液を0°Cまで昇温し、飽和アンモニウム水を加えて攪拌し、静置後2層に分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、035N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を適量の酢酸エチルヘキサン混合溶媒に溶解し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物としてベンジル725オキソ3シクロペンチルヘプタネートを得た。ベンジル725オキシ3シクロペンチルヘプタネートのアセトニトリル溶液に水、85リン酸を加え、約20°Cで3時間攪拌した。10食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、10食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで再度精製し、無色油状物としてベンジル733ヒドロキシ2オキサビシクロ430ノナン8オン7イルヘプタネートを得た。1HNMR:δ:744726,511,427404,258,235,224,213174,174121,094ベンジル722ヒドロキシ6オキソオクタヒドロシクロペンタbピラン5イルヘプタネートの酢酸エチル溶液に10パラジウム炭素を加え、常圧、約20°Cで水素添加した。セライトを通して反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解、ヘキサンを滴下し、再結晶した。再結晶を2回実施し、白色結晶を得た。結晶を再度酢酸エチルに溶解し、メンブランフィルターを通して濾過した。濾液にヘキサンを加え、再結晶した。結晶を濾取、真空乾燥し、医薬品として有用な化合物である722ヒドロキシ6オキソオクタヒドロシクロペンタbピラン5イルヘプタン酸を得た。本発明に使用されたアルデヒドは以下の方法で製造した。45ヘキサヒドロシクロペンタbフラン2オンのトルエン溶液を75°Cに冷却した。15Mジイソブチルアルミニウムハイドライドを滴下し、78°Cで約2時間撹拌した。メタノールを滴下後、室温まで昇温した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水とジエチルエーテルを加えて1時間撹拌し、静置後2層に分液した。水層をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、微黄色油状物として45ヘキサヒドロシクロペンタbフラン2オールを得た。4カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミドのテトラヒドロフラン懸濁液を氷冷した。懸濁液にカリウムtブトキシドを加え、室温まで昇温した。45ヘキサヒドロシクロペンタbフラン2オールのテトラヒドロフラン溶液を加え、約15時間撹拌した。氷水を加えて減圧濃縮し、残渣に氷冷した1N塩酸と酢酸エチルを加え撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ジエチルエーテルを加え30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、析出した白色固体を除去した。濾液を減圧濃縮し、白色固体として粗725ヒドロキシ3シクロペンチル5ヘプテン酸を得た。精製することなく、全量を次工程に使用した。725ヒドロキシ3シクロペンチル5ヘプテン酸261mmolのアセトニトリル溶液を氷冷した。ジアザビシクロウンデセンを加え、ヨウ化メチルを滴下した。反応混合液を室温に昇温し、14時間撹拌した。反応混合液を氷冷し、ジアザビシクロウンデセン390ml,261mmol、ヨウ化メチルを加えた後、室温で125時間撹拌した。再度、反応混合液を氷冷し、ジアザビシクロウンデセン、ヨウ化メチルを加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせ、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー富士シリシアBW300:2000g,酢酸エチル:ヘキサン=1:3で精製し、不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー富士シリシアBW300:190g,酢酸エチル:ヘキサン=1:3で再度精製し、無色油状物としてメチル725ヒドロキシ3シクロペンチル5ヘプテネートを得た。メチル725ヒドロキシ3シクロペンチル5ヘプテネートの酢酸エチル溶液に、5パラジウム炭素を加え、常圧、室温で水素添加した。反応混合液を濾過、濾液を減圧濃縮し、無色油状物としてメチル725ヒドロキシ3シクロペンチルヘプタネートを得た。1HNMR:δ:475465,426406,397328,367,252,239,231,210118,089,088,004メチル725ヒドロキシ3シクロペンチルヘプタネートのジクロロメタン溶液を氷冷した。ピリジン、塩化アセチルを滴下し、室温で15時間撹拌した。水を加えて撹拌し、静置後2層に分液し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、微黄色油状物としてメチル75アセトキシ23シクロペンチルヘプタネートを得た。1HNMR:δ:515505,476453,421410,410395,395339,367,238104,230,204,089,088,004メチル75アセトキシ23シクロペンチルヘプタネートのテトラヒドロフラン溶液を氷冷した。1Mテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液を滴下し、室温で205時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー富士シリシアBW300:2000g,酢酸エチル:ヘキサン=1:1で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー富士シリシアBW300:520g,酢酸エチル:ヘキサン=1:1で再度精製し、無色油状物としてメチル75アセトキシ2ヒドロキシメチル3シクロペンチルヘプタネートを得た。塩化オキサリルのジクロロメタン溶液をドライアイスメタノール浴で冷却した。ジメチルスルホキシドを滴下し、約30分間攪拌した。メチル75アセトキシ2ヒドロキシメチル3シクロペンチルヘプタネートのジクロロメタン溶液を滴下し、約15時間攪拌した。トリエチルアミンを滴下し、反応混合液を0°Cまで昇温、水を加えて攪拌し、静置後2層に分液した。水層をtブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物としてメチル7-5アセトキシ2ホルミル3シクロペンチルヘプタネートを得た。"