"解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性の非ペプチドポリマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物。式式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるに包含される、請求項1に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。式、式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるに包含される、請求項1に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。式式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるに包含される、請求項1に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。式式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるに包含される、請求項1に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。前記解離可能な結合を含むスペーサ部分が、チオエーテル、カルバメート、エステル、カーボネート、尿素および酵素開裂可能なペプチド結合からなる群から選択される解離可能な結合を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。前記解離可能な結合を含むスペーサ部分が、式~[X1]a-Lr-[X2]b~式III式中:aが、0または1のいずれかであり;bが、0または1のいずれかであり;X1が、存在する場合、第1のスペーサであり;Lrが、解離可能な結合であり;X2が、存在する場合、第2のスペーサであるに包含される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。前記水溶性の非ペプチドポリマーが、ポリアルキレンオキシドである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。前記ポリアルキレンオキシドが、ポリエチレンオキシドである、請求項8に記載の化合物。前記水溶性の非ペプチドポリマーが直鎖状である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。前記水溶性の非ペプチドポリマーが分枝鎖状である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。式式中:Rが、3~約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;各Qが、リンカーであり;各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;qが、3~約50の正の整数であるに包含される、請求項11に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。式式中:Rが、3~約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;各Qが、リンカーであり;各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;qが、3~約50の正の整数であるに包含される、請求項11に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。式式中:Rが、3~約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;各Qが、リンカーであり;各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;qが、3~約50の正の整数であるに包含される、請求項11に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。式式中:Rが、3~約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;各Qが、リンカーであり;各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;qが、3~約50の正の整数であるに包含される、請求項11に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。前記水溶性の非ペプチドポリマーが、2000ダルトン未満の分子量を有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。水溶性の非ペプチドポリマーが、約1~約30個のモノマーを有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。前記水溶性の非ペプチドポリマーが、約1~約10個のモノマーを有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。前記水溶性の非ペプチドポリマーが、2000ダルトン~約150,000ダルトンの分子量を有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。前記水溶性ポリマー、非ペプチドポリマーが、アルコキシまたはヒドロキシ末端封止部分を含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。i解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性の非ペプチドポリマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物と、任意選択的に、ii薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物。解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する組成物。解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む治療方法。したがって、生体内でスニチニブと同じ薬理作用を発揮することができるが、副作用の面で改良された化合物を提供する必要性がある。本発明は、スニチニブの投与に関連するこの必要性および/または他の必要性に対処しようとするものである。本発明の1つ以上の実施形態において、解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性の非ペプチドポリマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物が提供される。本発明の1つ以上の実施形態において、以下の構造:式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるを有する化合物、およびその薬学的に許容できる塩が提供される。本発明の1つ以上の実施形態において、以下の構造:式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるを有する化合物、およびその薬学的に許容できる塩が提供される。本発明の1つ以上の実施形態において、以下の構造:式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるを有する化合物、およびその薬学的に許容できる塩が提供される。本発明の1つ以上の実施形態において、以下の構造:式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるを有する化合物、およびその薬学的に許容できる塩が提供される。本発明の1つ以上の実施形態において、i解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性の非ペプチドポリマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物と、任意選択的に、ii薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物が提供される。本発明の1つ以上の実施形態において、剤形で存在する本明細書に記載される化合物を含む剤形が提供される。本発明の1つ以上の実施形態において、水溶性の非ペプチドポリマーをスニチニブに共有結合する工程を含む方法が提供される。本発明の1つ以上の実施形態において、本明細書に記載される化合物を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を含む方法が提供される。本発明のコンジュゲート、組成物、方法などのさらなる実施形態は、以下の説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。上記および以下の説明から理解され得るように、本明細書に記載される各特徴およびあらゆる特徴、ならびにこのような特徴の2つ以上の各組合せおよびあらゆる組合せは、このような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾していない限り、本開示の範囲内に含まれる。さらに、いずれかの特徴または特徴の組合せが、本発明のいずれかの実施形態から特に除外されることがある。本発明のさらなる態様および利点が、以下の説明および特許請求の範囲に記載される。本明細書において使用される際、単数形aanおよびtheは、文脈上、特に明確に示されない限り、複数形の指示対象を含む。本発明を説明し、権利請求する際、以下の専門用語が、以下に説明される定義にしたがって使用される。水溶性の非ペプチドポリマーは、少なくとも35重量基準が室温で水に溶解可能、好ましくは70重量基準超、より好ましくは95重量基準超が室温で水に溶解可能なポリマーを示す。典型的に、水溶性ポリマーのろ過されていない水性製剤は、ろ過した後の同じ溶液によって透過される光の量の少なくとも75、より好ましくは少なくとも95を透過する。しかしながら、水溶性ポリマーは、少なくとも95重量基準が水に溶解可能または完全に水に溶解可能であることが最も好ましい。非ペプチドに関して、ポリマーは、35重量基準未満のアミノ酸残基を有する場合に非ペプチドである。モノマー、モノマーサブユニットおよびモノマー単位という用語は、本明細書において同義的に使用され、ポリマーの基本構造単位の1つを指す。ホモポリマーの場合、単一の繰り返し構造単位がポリマーを形成する。コポリマーの場合、2つ以上の構造単位が、あるパターンでまたは不規則に繰り返されて、ポリマーが形成される。本発明に関連して使用される好ましいポリマーは、ホモポリマーである。水溶性の非ペプチドポリマーは、モノマーの鎖を形成するために連続して結合される1つ以上のモノマーを含む。ポリマーは、単一のモノマータイプから形成されてもすなわち、ホモポリマーであってもまたは2つ以上のモノマータイプから形成されてもすなわち、コポリマーであってもよい。ポリマーは、約2~約2000個のモノマーを有する分子である。本発明に使用するための具体的なオリゴマーとしては、以下にさらに詳細に説明される、直鎖状、分枝鎖状、または叉状forkedなどの様々な幾何学形状を有するものが挙げられる。本明細書において使用される際のPEGまたはポリエチレングリコールは、任意の水溶性ポリエチレンオキシドを包含することを意味する。特に示されない限り、PEGポリマーまたは任意のポリエチレングリコールは、実質的に全て好ましくは全てのモノマーサブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであるが、オリゴマーは、例えば、結合conjugationのための明確な末端封止部分または官能基を含んでいてもよい。本発明に使用するためのPEGポリマーは、末端酸素が例えば合成変換中に置換されたか否かに応じて、2つの以下の構造:-CH2CH2On-または-CH2CH2On-1CH2CH2-の一方を含むであろう。上記のように、PEGポリマーについて、変数nは、約2~2000の範囲であり、全PEGの末端基および構造は変化し得る。PEGが、例えば、小分子薬剤に連結するための官能基、Aをさらに含むとき、官能基は、PEGオリゴマーに共有結合されている場合、酸素-酸素結合-O-O-、過酸化物結合を形成しない。末端封止end-cappedまたは末端封止terminallycappedという用語は、末端封止部分を有するポリマーの末端または端点を指すために、本明細書において同義的に使用される。典型的に、必ずしもではないが、末端封止部分は、ヒドロキシまたはC1~C20アルコキシ基を含む。したがって、末端封止部分の例としては、アルコキシ例えば、メトキシ、エトキシおよびベンジルオキシ、ならびにアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロなどが挙げられる。さらに、上記のそれぞれの飽和、不飽和、置換および非置換形態が想定される。さらに、末端封止基はまた、シランであり得る。末端封止基はまた、検出可能な標識を有利に含み得る。ポリマーが、検出可能な標識を含む末端封止基を有する場合、ポリマーおよび/またはポリマーが連結される対象の部分例えば、活性剤の量または位置は、好適な検出器を用いて測定することができる。このような標識としては、限定はされないが、蛍光物質fluorescer、化学発光物質chemiluminescer、酵素標識に使用される部分、比色部分colorimetricmoiety例えば、染料、金属イオン、放射性部分などが挙げられる。好適な検出器としては、光度計、フィルム、分光計などが挙げられる。さらに、末端封止基は、標的部分を含んでいてもよい。標的部分という用語は、本発明のコンジュゲートを標的領域に局在化するのを助ける、例えば、細胞内に入るか、または受容体を結合するのを助ける分子構造を指すために本明細書において使用される。好ましくは、標的部分は、ビタミン、抗体、抗原、受容体、DNA、RNA、シアリルルイスX抗原、ヒアルロン酸、糖類、細胞特異的レクチン、ステロイドまたはステロイド誘導体、RGDペプチド、細胞表面受容体のリガンド、血清成分、または様々な細胞内もしくは細胞外受容体に対する組合せ分子を含む。標的部分は、脂質またはリン脂質も含み得る。例示的なリン脂質としては、限定はされないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、およびホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。これらの脂質は、ミセルまたはリポソームなどの形態であり得る。標的部分は、検出可能な標識をさらに含んでいてもよく、あるいは検出可能な標識が、標的部分として働き得る。コンジュゲートが検出可能な標識を含む標的基を有する場合、ポリマーおよび/またはポリマーが連結される部分例えば、活性剤の量および/または分布/位置は、好適な検出器を用いて測定することができる。このような標識としては、限定はされないが、蛍光物質、化学発光物質、酵素標識に使用される部分、比色部分例えば、染料、金属イオン、放射性部分、金粒子、量子ドットなどが挙げられる。ポリマーの幾何学形状または全体構造に関連する分枝鎖状は、分岐点から延在する2つ以上のポリマー分岐を有するポリマーを指す。ポリマーの幾何学形状または全体構造に関連する叉状は、典型的に1個以上の原子を介して分岐点から延在する2つ以上の官能基を有するポリマーを指す。分岐点は、ポリマーが、線形構造から1つ以上の追加の分岐へと枝分かれまたは分岐する1個以上の原子を含む分岐点を指す。反応性または活性化という用語は、有機合成の従来の条件下で容易にまたは実用的な速度で反応する官能基を指す。これは、反応しないかまたは反応するために強力な触媒または非実用的な反応条件を必要とする基すなわち、非反応性または不活性基と対照的である。反応混合物中の分子上に存在する官能基に関連する容易に反応しないは、反応混合物中で所望の反応を生じるのに有効な条件下で概ね原形を保つ基を示す。保護基は、特定の反応条件下で分子中の特定の化学的に反応性の官能基の反応を防止または阻止する部分である。保護基は、保護される化学的に反応性の基のタイプならびに用いられる反応条件および分子中のさらなる反応性基または保護基の存在に応じて変化し得る。保護され得る官能基としては、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸のための代表的な保護基としては、エステルp-メトキシベンジルエステルなど、アミドおよびヒドラジド;アミノ基については、カルバメートtert-ブトキシカルボニルなどおよびアミド;ヒドロキシル基については、エーテルおよびエステル;チオール基については、チオエーテルおよびチオエステル;カルボニル基については、アセタールおよびケタール;などが挙げられる。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、T.W.GreeneandG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,Wiley,NewYork,1999、およびそれに引用される参照文献に記載されている。保護された形態の官能基は、保護基を有する官能基を指す。本明細書において使用される際の官能基という用語またはその何らかの同義語は、その保護された形態を包含する。解離可能な結合は、生理的条件下で開裂する比較的不安定な結合である。例示的な解離可能な結合は、水と反応すると開裂するすなわち、加水分解される加水分解性結合である。結合が水中で加水分解する傾向は、2個の原子を連結する結合の一般的なタイプだけでなく、これらの原子に結合される置換基にも左右され得る。適切な加水分解に不安定なまたは弱い結合としては、限定はされないが、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、およびカーボネートが挙げられる。別の例示的な解離可能な結合は、酵素的に解離可能な結合である。酵素的に解離可能な結合は、1つ以上の酵素によって開裂される結合を意味する。安定した結合linkageまたはbondは、水中で実質的に安定した化学結合、すなわち、長期間にわたってかなりの程度まで生理的条件下で加水分解しない化学結合を指す。加水分解に安定した結合の例としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる:例えば、脂肪族鎖中の炭素-炭素結合、エーテル、アミド、ウレタン、アミンなど。一般に、安定した結合は、生理的条件下で1日当たり約1~2未満の加水分解率を示すものである。代表的な化学結合の加水分解率は、ほとんどの標準的な化学のテキストに見ることができる。実質的にまたは本質的には、ほぼ全体的にまたは完全に、例えば、95以上、より好ましくは97以上、一層より好ましくは98以上、さらにより好ましくは99以上、さらに一層より好ましくは99.9以上を意味し、ある所与の量の99.99以上が最も好ましい。アルキルは、長さが約1~20個の原子の範囲である炭化水素鎖を指す。このような炭化水素鎖は、必ずしもではないが、好ましくは飽和しており、分枝鎖状または直鎖状であり得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、2-メチルブチル、イソプロピル、3-メチルペンチルなどが挙げられる。本明細書において使用される際のアルキルは、3個以上の炭素原子が言及される場合、シクロアルキルを含む。アルケニル基は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2~20個の炭素原子のアルキルである。置換アルキルまたは置換Cq~rアルキルここで、qおよびrが、アルキル基に含まれる炭素原子の範囲を特定する整数であるという用語は、1つ、2つまたは3つのハロ例えば、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1~C7アルキル例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチルなど、C1~C7アルコキシ、C1~C7アシルオキシ、C3~C7複素環、アミノ、フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、アシル、シアノによって置換される上記のアルキル基を示す。置換アルキル基は、同じ置換基でまたは異なる置換基で、1回、2回または3回置換され得る。低級アルキルは、1~7個の炭素原子を含有するアルキル基を指し、メチル、エチル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチルによって例示されるように、直鎖状または分枝鎖状であり得る。低級アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2~6個の炭素原子の低級アルキル基を指す。非干渉置換基は、分子中に存在する場合、分子中に含まれる他の官能基と典型的に非反応性である基である。アルコキシは、-O-R基を指し、ここで、Rが、アルキルまたは置換アルキル、好ましくはC1~C20アルキル例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど、好ましくはC1~C7である。薬学的に許容できる賦形剤または薬学的に許容できる担体は、本発明の組成物中に含まれ得る成分であって、患者に対する著しい有害な毒性効果を生じない成分を指す。アリールという用語は、最大で14個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニルなどが挙げられる。置換フェニルおよび置換アリールは、それぞれ、ハロF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル例えば、C1~C6アルキル、アルコキシ例えば、C1~C6アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリールなどから選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの例えば、1~2つ、1~3つまたは1~4つの置換基で置換されるフェニル基およびアリール基を示す。薬理学的に有効な量、生理学的に有効な量、および治療に有効な量は、血流または標的組織中に所望のレベルの活性剤および/またはコンジュゲートを提供するのに必要とされる本明細書に記載される化合物の量を意味するために本明細書において同義的に使用される。正確な量は、多くの要因、例えば、特定の活性剤、組成物の成分および物理的特性、対象とする患者集団、患者の問題patientconsiderationに応じて決まり、本明細書に提供される情報および関連文献において入手可能な情報に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。本明細書に記載される塩基性反応物または酸性反応物には、中性の反応物、荷電した反応物、およびその任意の対応する塩形態が含まれる。患者という用語は、本明細書に記載されるコンジュゲートの投与によって予防または治療され得る病態に罹患しているかまたは罹患しやすい生物を指し、ヒトおよび動物の両方を含む。任意選択のまたは任意選択的には、説明が、状況が起こる場合および起こらない場合を含むように、後に記載される状況が、起こり得るが必ずしも起こる必要がないことを意味する。上に示されるように、本発明は、特に解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性の非ペプチドポリマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物に関する。患者への投与の後、スニチニブ残基と水溶性の非ペプチドポリマーとの間の解離可能な結合が開裂する。化合物中の解離可能な結合に応じて、スニチニブまたは比較的小さい分子断片またはタグを有するスニチニブが、開裂の後、解離される。スニチニブ残基は、薬剤スニチニブの残基であり、ポリマー-スニチニブコンジュゲートにおけるスニチニブに対応する部分を指す。本発明の例示的な化合物が、以下の構造:式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるおよびその薬学的に許容できる塩に包含される。本発明のさらなる例示的な化合物が、以下の構造:式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるおよびその薬学的に許容できる塩に包含される。本発明のさらなる例示的な化合物が、以下の構造:式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるおよびその薬学的に許容できる塩に包含される。本発明のさらなる例示的な化合物が、以下の構造:式中:Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであるおよびその薬学的に許容できる塩に包含される。解離可能な結合を含むスペーサ部分、Xrスニチニブまたは比較的小さい分子断片を有するスニチニブの解離を生じさせるために、本発明の化合物は、スニチニブ残基と水溶性の非ペプチドポリマーとの間に解離可能な結合を含むスペーサ部分を含む。したがって、解離可能な結合は、患者への投与の後、生体内で開裂するものでなければならない。これに関して、解離可能な結合は、当業者に知られている。さらに、所与の結合が、本明細書に提供される化合物と関連して解離可能な結合として働くことができるかどうかは、実験例えば、提供される解離可能な結合を有する化合物を患者に投与し、例えば、クロマトグラフ法によって、定期的に得た血液試料を開裂の兆候について試験することによるによって試験することができる。本明細書に提供される化合物と関連して使用するための例示的な解離可能な結合としては、限定はされないが、チオエーテル、カルバメート、エステル、カーボネート、尿素および酵素開裂可能なペプチド結合が挙げられる。チオエーテル、カルバメート、エステル、カーボネート、尿素は、例えば、エステルが、エステラーゼによって開裂されるかどうかにかかわらず、エステルが、本明細書において解離可能な結合として働き得る、酵素配位がある場合またはない場合のβ-脱離反応によって開裂し得る。酵素開裂可能なペプチド結合に関して、スペーサ部分は、対象とする患者集団中に存在する酵素のための基質であることが知られている一連のアミノ酸を含み得る。このように、患者に投与すると、本発明の酵素開裂可能なペプチド結合を含む化合物は、酵素的開裂によって酵素開裂可能なペプチド結合を開裂し、それによって、スニチニブまたは比較的小さい分子断片を有するスニチニブを解離する。所与の患者集団中で酵素的開裂を受けるペプチド結合の例が、記載されており例えば、米国特許出願公開第2005/0079155号明細書を参照、実験的に測定され得る。本発明の1つ以上の実施形態において、解離可能な結合を含むスペーサ部分、Xrは、以下の構造を取ることができる:~[X1]a-Lr-[X2]b~式III式中:aが、0または1のいずれかであり;bが、0または1のいずれかであり;X1が、存在する場合、第1のスペーサであり;Lrが、解離可能な結合であり;X2が、存在する場合、第2のスペーサである。aおよびbの両方が0である式IIIの場合、解離可能な結合を含むスペーサが、解離可能な結合のみから構成されることが理解されよう。すなわち、解離可能な結合を含むスペーサは、解離可能な結合のみを含み、スニチニブ残基と水溶性の非ペプチドポリマーとの間に他の原子は存在しない。aおよびbの両方が1である式IIIの場合、解離可能な結合を含むスペーサが、解離可能な結合を構成するもの以外の1個以上のさらなる原子を含有することが理解されよう。解離可能な結合に隣接し得る非限定的な例示的なスペーサ例えば、X1およびX2としては、-O-、-NH-、-S-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH2-COO-、-CH2-OCO-、-COO-CH2-、-OCO-CH2-、CO-NH,NH-CO-NH、O-CO-NH、-CS-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CO-NH-CH2-、-CO-NH-CH2-CH2-、-CH2-CO-NH-CH2-、-CH2-CH2-CO-NH-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-NH-、-NH-CO-CH2-、-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-NH-CO-CH2-CH2-、-CH2-NH-CO-CH2-CH2、-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2、-CO-NH-CH2-、-CO-NH-CH2-CH2-、-O-CO-NH-CH2-、-O-CO-NH-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-、-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、二価シクロアルキル基、-NR6-が挙げられ、R6が、Hまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基である。さらなるスペーサとしては、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、1個以上5個以下の炭素原子を含有するアルキレン架橋、アルキルアミノ、約2個以上4個以下の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニル、フルオレニル、およびグアニジンが挙げられる。しかしながら、本発明の趣旨では、原子の群は、ポリマーセグメントに直接隣接している場合はスペーサとみなされず、この原子の群は、群がポリマー鎖の単なる延長であるようにポリマーのモノマーと同じである。存在する場合、スペーサは、必ずしもではないが典型的に、直鎖状の性質である。さらに、スペーサは、必ずしもではないが典型的に、加水分解に対して安定しており、および/または酵素的に安定している。本発明の1つ以上の実施形態において、スペーサは、存在する場合、約12個未満の原子例えば、約10個未満の原子、約8個未満の原子、および約5個未満の原子の鎖長を有する。特定のスペーサの長さの決定に関して、本明細書における長さは、置換基を考慮せずに、単一の鎖中の原子の数として定義される。例えば、この、Rポリマー-NH-C=O-NH-R’薬剤などの尿素結合は、3個の原子の鎖長を有するとみなされる。水溶性非ペプチドポリマー、POLY本発明の化合物は、水溶性の非ペプチドポリマーを含む。幅広いポリマーを使用することができ、本発明は、使用されるタイプ例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキサゾリンなど、サイズ例えば、2~4000個のモノマーのサイズおよび幾何学形状例えば、直鎖状、分枝鎖状、多分岐型などに関して限定されない。タイプに関して、水溶性の非ペプチドポリマーは、一連の繰り返しモノマーとして理解することができ、モノマーのタイプにより、水溶性の非ペプチドポリマーのタイプが決定される。例示的なモノマーとしては、限定はされないが:エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドなどのアルキレンオキシド;ビニルアルコール、1-プロペノールまたは2-プロペノールなどのオレフィンアルコール;ビニルピロリドン;ヒドロキシアルキルメタクリルアミドおよびヒドロキシアルキルメタクリレートここで、それぞれ、アルキルが好ましくはメチルである;乳酸またはグリコール酸などのα-ヒドロキシ酸;ホスファゼン、オキサゾリン、単糖類などの炭水化物、マンニトールなどのアルジトール;およびN-アクリロイルモルホリンからなる群が挙げられる。1つ以上の実施形態において、水溶性の非ペプチドポリマーは、この群から選択される2つのモノマー種のコポリマーであり、または、より好ましくは、この群から選択される1つのモノマー種のホモポリマーである。コポリマーに関して、コオリゴマー中の2つのモノマー種は、同じモノマー種、例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドなどの2つのアルキレンオキシドのものであり得る。サイズに関して、水溶性の非ペプチドポリマーは、比較的小さくてもよく、または水溶性の非ペプチドポリマーは、比較的大きくてもよい。比較的小さい水溶性の非ペプチドポリマーが存在するそれらの実施形態において、分子量の例示的な値としては:約2000ダルトン未満;約1500ダルトン未満;約1450ダルトン未満;約1400ダルトン未満;約1350ダルトン未満;約1300ダルトン未満;約1250ダルトン未満;約1200ダルトン未満;約1150ダルトン未満;約1100ダルトン未満;約1050ダルトン未満;約1000ダルトン未満;約950ダルトン未満;約900ダルトン未満;約850ダルトン未満;約800ダルトン未満;約750ダルトン未満;約700ダルトン未満;約650ダルトン未満;約600ダルトン未満;約550ダルトン未満;約500ダルトン未満;約450ダルトン未満;約400ダルトン未満;約350ダルトン未満;約300ダルトン未満;約250ダルトン未満;約200ダルトン未満;および約100ダルトン未満が挙げられる。比較的小さい水溶性の非ペプチドポリマーの例示的な範囲としては、約100~約1400ダルトン;約100~約1200ダルトン;約100~約800ダルトン;約100~約500ダルトン;約100~約400ダルトン;約200~約500ダルトン;約200~約400ダルトン;約75~1000ダルトン;および約75~約750ダルトンが挙げられる。比較的小さい水溶性の非ペプチドポリマーの場合、中に含まれるモノマーの数は、典型的に、以下の範囲:1個以上約30個以下;約2~約25個;約2~約20個;約2~約15個;約2~約12個;約2~約10個のうちの1つ以上に含まれる。場合によっては、ポリマーおよび対応するコンジュゲート中の一連のモノマーの数は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、または8個のうちの1つである。さらなる実施形態において、ポリマーおよび対応するコンジュゲートは、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、または20個のモノマーを含有する。さらに他の実施形態において、ポリマーおよび対応するコンジュゲートは、一連の21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個または30個のモノマーを有する。したがって、例えば、水溶性の非ペプチドポリマーが、CH3-OCH2CH2n-を含む場合、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30であり得、以下の範囲:約1~約25;約1~約20;約1~約15;約1~約12;約1~約10のうちの1つ以上に含まれ得る整数である。水溶性の非ペプチドポリマーが、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個のモノマーを有する場合、これらの値は、それぞれ約75、119、163、207、251、295、339、383、427、および471ダルトンの分子量を有するメトキシ末端封止されたポリエチレンオキシドに相当する。ポリマーが、11個、12個、13個、14個、または15個のモノマーを有する場合、これらの値は、それぞれ約515、559、603、647、および691ダルトンに相当する分子量を有するメトキシ末端封止されたポリエチレンオキシドに相当する。化合物中の水溶性の非ペプチドポリマーの分子量が比較的大きい例えば、2,000ダルトンを超える場合、分子量は、2,000ダルトン~約150,000ダルトンの範囲内に含まれ得る。しかしながら、例示的な範囲としては、約3,000ダルトン~約120,000ダルトンの範囲;約5,000ダルトン~約110,000ダルトンの範囲;5,000ダルトン超~約100,000ダルトンの範囲、約6,000ダルトン~約90,000ダルトンの範囲、約10,000ダルトン~約85,000ダルトンの範囲、10,000ダルトン超~約85,000ダルトンの範囲、約20,000ダルトン~約85,000ダルトンの範囲、約53,000ダルトン~約85,000ダルトンの範囲、約25,000ダルトン~約120,000ダルトンの範囲、約29,000ダルトン~約120,000ダルトンの範囲、約35,000ダルトン~約120,000ダルトンの範囲、および約40,000ダルトン~約120,000ダルトンの範囲の分子量が挙げられる。比較的大きい水溶性の非ペプチドポリマーの例示的な分子量としては、約2,200ダルトン、約2,500ダルトン、約3,000ダルトン、約4,000ダルトン、約4,400ダルトン、約4,500ダルトン、約5,000ダルトン、約5,500ダルトン、約6,000ダルトン、約7,000ダルトン、約7,500ダルトン、約8,000ダルトン、約9,000ダルトン、約10,000ダルトン、約11,000ダルトン、約12,000ダルトン、約13,000ダルトン、約14,000ダルトン、約15,000ダルトン、約20,000ダルトン、約22,500ダルトン、約25,000ダルトン、約30,000ダルトン、約35,000ダルトン、約40,000ダルトン、約45,000ダルトン、約50,000ダルトン、約55,000ダルトン、約60,000ダルトン、約65,000ダルトン、約70,000ダルトン、および約75,000ダルトンが挙げられる。上記のいずれかの総分子量を有する、分枝鎖状形態の水溶性の非ペプチドポリマー例えば、2つの20,000ダルトンのポリマーから構成される分枝鎖状の40,000ダルトンの水溶性ポリマーおよび多分岐型の水溶性の非ペプチドポリマー例えば、4つの10,000ダルトンのポリマーから構成される4分岐の40,000ダルトンの水溶性ポリマーも使用され得る。したがって、比較的小さいかまたは大きい水溶性の非ペプチドポリマーのいずれが使用されるかにかかわらず、水溶性の非ペプチドポリマーがポリエチレンオキシドである場合、ポリマーは、いくつかのOCH2CH2モノマー[または、どのようにPEGが定義されるかに応じて、CH2CH2Oモノマー]を含むであろう。本明細書全体を通して使用される際の、繰り返し単位の数は、OCH2CH2n中の添え字nによって特定される。したがって、nの値は、典型的に、以下の範囲:2~約3400、約100~約2300、約100~約2270、約136~約2050、約225~約1930、約450~約1930、約1200~約1930、約568~約2727、約660~約2730、約795~約2730、約795~約2730、約909~約2730、および約1,200~約1,900のうちの1つ以上に含まれる。分子量が公知である任意の所与のポリマーの場合、ポリマーの総重量平均分子量を、繰り返しモノマーの分子量で除算することによって、繰り返し単位の数すなわち、nを求めることができる。幾何学形状に関して、任意の幾何学形状例えば、直鎖状、分枝鎖状、多分岐型を、本発明のコンジュゲートに関連して使用することができ、本発明は、これに関して限定されない。直鎖状の水溶性の非ペプチドポリマーに関して、典型的に、必ずしもではないが、直鎖状の水溶性の非ペプチドポリマーは、解離可能な結合を含むスペーサ部分に結合されていない末端において実質的に不活性の基で例えば、メチル基またはメトキシ基で末端封止される。しかしながら、1つ以上の実施形態において、直鎖状の水溶性の非ペプチドポリマーを有する本発明の化合物は、実質的に不活性の基で末端封止されず、その代わりに官能基を有する。このような実施形態において、直鎖状の水溶性の非ペプチドポリマーにより、2つのスニチニブ残基が結合された本発明の化合物が得られる。このような実施形態の別の形態において、直鎖状の水溶性の非ペプチドポリマーにより、単一のスニチニブ残基および異なる部分例えば、標的部分の残基を有する本発明の化合物が得られる。分枝鎖状の水溶性の非ペプチドポリマーに関して、これらのポリマーは、典型的に、スペーサを介して、官能基結合conjugationの前またはスニチニブ残基のいずれかに結合される、分岐点を介して結合された、2つの識別可能な末端封止された水溶性の非ペプチドポリマーを含有する。例示的な分枝鎖状形態の水溶性の非ペプチドポリマーは、本明細書に、ならびに国際公開第2005/107815号パンフレット、国際公開第2005/108463号パンフレット、米国特許第5,932,462号明細書および同第7,026,440号明細書、および米国特許出願公開第2005/0009988号明細書に記載されている。利点の中でも特に、2つの識別可能な水溶性の非ペプチドポリマーの存在を所与として分枝鎖状水溶性の非ペプチドポリマーには、例えば、単一の水溶性の非ペプチドポリマーを有する直鎖状ポリマーと比較してより優れたポリマーの性質を提供する可能性がある。本明細書において使用される際、水溶性の非ペプチドポリマー例えば、POLYへの言及は、2つ以上の識別可能な水溶性の非ペプチドポリマーを特定できるとしても、分枝鎖状および多分岐形態を含むものとみなされる。多分岐型の水溶性の非ペプチドポリマーに関して、これらのポリマーは、典型的に、3つ以上の識別可能な水溶性の非ペプチドポリマーを含有し、これらの非ペプチドポリマーはそれぞれ、対象の部分に共有結合する能力を有し、かつそれぞれが典型的に中央コア部分例えば、ポリオールの残基に結合される。利点の中でも特に、薬剤に共有結合する各分岐の能力を所与として多分岐型の水溶性の非ペプチドポリマーには、例えば、単一の薬剤が結合された直鎖状ポリマーと比較してより優れた薬剤の性質を提供する可能性がある。本発明の化合物を合成するための方法本明細書に記載される化合物は、様々な方法で調製することができ、本発明は、これに関して限定されない。1つ以上の実施形態において、水溶性の非ペプチドポリマーをスニチニブに共有結合する工程を含む方法によって調製される化合物。スニチニブは、PfizerInc.製のリンゴ酸塩として市販品として得られる。さらに、スニチニブを調製するための方法は、米国特許第7,211,600号明細書に記載されている。水溶性の非ペプチドポリマーに関して、このようなポリマーは、1つ以上の反応性基を有し、それによって、スニチニブへの共有結合を容易にするのに適した試薬を提供する形態で市販品として得られる。この形態で、水溶性の非ペプチドポリマーは、従来、ポリマー試薬と呼ばれることがある。ポリマー試薬の商業的供給源としては、Sigma-AldrichSt.Louis,MO、CreativePEGWorksWinstonSalem,NCUSA、SunBioPEG-ShopSunBioUSA,Orinda,CA、JenKemTechnologyUSAAllen,TX、およびNOFAmericaCorporationWhitePlains,NYが挙げられる。慣例的な実験を用いて、当業者は、本発明の化合物を調製するためのサイズ、幾何学形状、および反応性基などを有するポリマー試薬を特定することができる。例えば、一連の各メンバーの特徴例えば、水溶性の非ペプチドポリマーのサイズ、反応性基のタイプ、結合が解離する能力などが異なる一連の化合物を調製し、次に、一連のメンバーの1つを患者に投与した後、血液および/または尿の試料の定期的な検出および定量化例えば、クロマトグラフ法を用いてを行うことが可能である。一連の各メンバーが、同様の方法で、薬剤未投与患者に投与され、定量化される。一連の各メンバーを試験したら、結果を検討して、どの特徴が所望の効果を有する化合物を提供したかを決定することができる。スニチニブへのポリマー試薬の共有結合は、典型的に、結合条件conjugationcondition下で行われ、この条件は、ポリマー試薬の反応性基と、スニチニブのオキシインドール-3-メチレンまたはオキシインドールアミドとの共有結合を可能にする、温度、pH、時間および溶媒の条件下で、スニチニブをポリマー試薬多くの場合、スニチニブと比べてモル過剰のポリマー試薬と組み合わせることを含む。さらに、反応性基またはリンカー部分とポリマー試薬との共有結合は、ピロールアミンまたはピロール-3-カルボキサミドにおいて想定され得る。参照のため、スニチニブのオキシインドール-3-メチレン、オキシインドールアミド、ピロールアミンおよびピロール-3-カルボキサミドは、以下に示される。1つ以上の実施形態において、使用されるポリマー試薬は、iポリマー試薬の反応性基が、オキシインドール-3-メチレンおよび/またはオキシインドールアミドにおいて共有結合を形成し、iiポリマー試薬が、例えば、共有結合される前に解離可能な結合を含むかまたは例えば、スニチニブへの共有結合の後に解離可能な結合を含むように選択される。反応性基を有する所与のポリマー試薬と、スニチニブのオキシインドール-3-メチレン、オキシインドールアミド、ピロールアミンまたはピロール-3-カルボキサミドとの間の例示的な結合条件は、本明細書に提供される開示に基づいて、および関連する文献の文脈において、当業者に知られている。例えば、PolyethyleneglycolChemistryandBiologicalApplications,AmericanChemicalSociety,Washington,DC1997を参照されたい。例示的な直鎖状ポリマー試薬それらのポリマー試薬用の例示的な結合条件とともには、それから形成される解離可能な結合を含む化合物とともに、表1に示される。例示的な分枝鎖状ポリマー試薬それらのポリマー試薬用の例示的な結合条件とともには、それから形成される解離可能な結合を含む化合物とともに、表2に示される。表2に記載される分枝鎖状ポリマー試薬は、米国特許出願公開第2005/0009988号明細書および同第2006/0293499号明細書に記載されるように調製され得る。本発明の化合物の例示的な多分岐形態は、式:式中:Rが、3~約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;各Qが、リンカー1つ以上の実施形態において、加水分解に安定なリンカーであり;各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;qが、3~約50の正の整数例えば、4であるおよびその薬学的に許容できる塩に包含される構造を有する。本発明の化合物のさらなる例示的な多分岐形態は、式:式中:Rが、3~約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;各Qが、リンカー1つ以上の実施形態において、加水分解に安定なリンカーであり;各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;qが、3~約50の正の整数例えば、4であるおよびその薬学的に許容できる塩に包含される構造を有する。本発明の化合物のさらなる例示的な多分岐形態は、式:式中:Rが、3~約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;各Qが、リンカー1つ以上の実施形態において、加水分解に安定なリンカーであり;各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;qが、3~約50の正の整数例えば、4であるおよびその薬学的に許容できる塩に包含される構造を有する。本発明の化合物のさらなる例示的な多分岐型形態は、式:式中:Rが、3~約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;各Qが、リンカー1つ以上の実施形態において、加水分解に安定なリンカーであり;各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;qが、3~約50の正の整数例えば、4であるおよびその薬学的に許容できる塩に包含される構造を有する。不完全な転化、100未満の収率、および化学合成中に通常起こる他の不可避な複雑な要因のために、例示的な4分岐PEG化合物を含む例示的な組成物は、4分岐化合物を含む組成物として特徴付けることができ、ここで、組成物中の4分岐化合物の少なくとも90が:i下式に包含される構造を有し、C-[CH2-O-CH2CH2On-CH2-Term]4、式中、nが、それぞれ、5~150例えば、約113の値を有する整数であり、Termが、それぞれ、-OH、-COOH、または他の活性化されたエステルまたはカルボン酸以外の官能基、および-NH-CH2-CO-O-Sunからなる群から選択され、ここで、Sunが、スニチニブの残基であり;ii組成物中の4分岐化合物の少なくとも90の各Termについて、少なくとも90がSunである。上記の構造すなわち、式I-C、多分岐、式II-C、多分岐、式III-C、多分岐および式IV-C、多分岐によって想定されるように、化合物は、q個、すなわち、3~約50の数の分岐を有する。分岐の例示的な数は、3、4、5、6、7、9、および10を含む。1つ以上の実施形態において、本発明の化合物は、多分岐ポリマー試薬から調製され、そして、多分岐ポリマー試薬は、多分岐のコア分子に基づく多分岐ポリマーから調製される。例えば、一手法では、多分岐ポリマーが、多分岐コア分子の各末端上にポリマーを効果的に成長させることによって多分岐コア分子から調製され得る。非限定的な例として、エトキシ化反応によってポリマー分岐をポリオール例えば、ペンタエリトリトール、ジグリセロールなどへと合成することが可能である。別の例示的な手法では、多分岐ポリマーが、多分岐コア分子の各末端上に水溶性の非ペプチドポリマーを結合することによって多分岐コア分子から調製され得る。両方の手法の原理が、文献および例えば、米国特許第7,026,440号明細書に記載されている。しかしながら、本発明は、取られる特定の手法に関して限定されない。1つ以上の実施形態において、多分岐ポリマーと関連して使用されるポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基、Rは、約3~約150個の炭素原子例えば、3、4、5、6、7、8、9、および10個などの約3~約50個の炭素原子を有する有機基含有部分である。残基は、もう1つのヘテロ原子例えば、O、S、またはNを含有してもよい。さらに、残基は直鎖状であり得る。場合によっては、残基は環状であり得る。上述されるように、本明細書に提供される多分岐型の化合物の分枝の基盤を形成する、ポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基、Rは、水溶性の非ペプチドポリマーを含有する多分岐構造中に組み込まれる前に対応するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンに由来していた。1つ以上の実施形態において、対応するポリオール、ポリチオール、またはポリアミンは、ポリマー結合に利用可能なそれぞれ少なくとも3つのヒドロキシル基、チオール基、またはアミノ基を有する。ポリオールは、3つ以上のヒドロキシル基を含む分子である。ポリチオールは、3つ以上のチオール基を含む分子である。ポリアミンは、3つ以上のアミノ基を含む分子である。1つ以上の実施形態において、ポリオール、ポリアミンまたはポリチオールは、典型的に、それぞれ3~約10個すなわち、3、4、5、6、7、8、9、10個のヒドロキシル基、アミノ基またはチオール基、好ましくはそれぞれ3~約8個すなわち、3、4、5、6、7、または8個のヒドロキシル基、アミノ基またはチオール基などの、それぞれ3~約25個のヒドロキシル基、またはアミノ基またはチオール基を含有する。1つ以上の実施形態において、各ヒドロキシル基、チオール基、またはアミノ基の間の原子の数は変化するが、各ヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基の間に、炭素原子などの約1~約20個例えば、1~約5個の長さの介在原子が典型的である。介在コア原子および長さに言及する際、-CH2-は、1個の介在原子の長さを有するものとみなされ、-CH2CH2-は、2個の原子の長さを有するものとみなされるなどである。例示的なポリオールおよびポリアミンそのための対応する残基が、本明細書に提供される化合物中に存在し得るは、それぞれ基-OHq構造および基-NH2q構造を有し、ここで、基が、有機物含有基に相当し、qが、3~約50の正の整数である。式I-C、多分岐、式II-C、多分岐、式III-C、多分岐および式IV-C、多分岐のそれぞれにおいて、変数Qは、Rと一緒になると、典型的に、本明細書に記載されるコア有機基の残基を表すことに留意されたい。すなわち、特に名前によってポリオール、ポリチオールおよびポリマーアミンを表す場合、これらの分子は、水溶性ポリマー含有構造中に組み込まれる前のそれらの形態で言及される。そのため、例えば、式I-C、多分岐、式II-C、多分岐、式III-C、多分岐および式IV-C、多分岐式中、Rが、ポリオール、ペンタエリトリトール[CCH2OH4]の残基であるの化合物では、残基Rは、炭素すなわち、Cを含み、Qと一緒にCCH2O-4を表す。例示的なポリオールとしては、例えば、トリヒドロキシアルカン、テトラヒドロキシアルカン、ポリヒドロキシアルキルエーテル、ポリヒドロキシアルキルポリエーテルなどを含む、1~10個の炭素原子および3~10個のヒドロキシル基を有する脂肪族ポリオールが挙げられる。脂環式ポリオールとしては、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、ケブラキトール、トレイトール、アラビトール、エリトリトール、アドニトール、ズルシトール、ファコースfacose、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、フルクトース、ソルボース、マンノース、ピラノース、アルトロース、タロース、タガトース、ピラノシド、スクロース、ラクトース、マルトースなどの、直鎖状または閉環型糖類および糖アルコールが挙げられる。脂肪族ポリオールのさらなる例としては、グルコース、リボース、マンノース、ガラクトース、および関連する立体異性体の誘導体が挙げられる。1,1,1-トリス4-ヒドロキシフェニルエタンなどの1,1,1-トリス4’-ヒドロキシフェニルアルカン、2,6-ビスヒドロキシアルキルクレゾールなどの芳香族ポリオールも使用され得る。使用され得る他のコアポリオールとしては、ポリヒドロキシクラウンエーテル、シクロデキストリン、デキストリンおよび他の炭水化物例えば、単糖類、オリゴ糖類、および多糖類、でんぷんおよびアミラーゼが挙げられる。例示的なポリオールとしては、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ジペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ジペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトールのエトキシ化形態が挙げられる。また、好ましいのは、ソルビトールなどの還元糖およびジグリセロール、トリグリセロール、ヘキサグリセロールなどのグリセロールオリゴマーである。21分岐ポリマーが、21個の利用可能なヒドロキシル基を有するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを用いて合成され得る。さらに、24個のヒドロキシル基の平均を有するポリグリセロールも、例示的なポリオールに含まれる。例示的なポリアミンとしては、ジエチレントリアミン、N,N’,N-トリメチルジエチレントリアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ジプロピレントリアミン、トリプロピレンテトラミン、ビス-3-アミノプロピル-アミン、ビス-3-アミノプロピル-メチルアミン、およびN,N-ジメチル-ジプロピレン-トリアミンなどの脂肪族ポリアミンが挙げられる。本発明に使用され得る天然のポリアミンとしては、プトレシン、スペルミジン、およびスペルミンが挙げられる。本発明に使用するのに適した多くの好適なペンタミン、テトラミン、オリゴアミン、およびペンタミジン類似体が、参照により本明細書に援用されるBacchietal.2002AntimicrobialAgentsandChemotherapy,461:55-61に記載されている。以下に提供されるのは、ポリオールの残基に対応する例示的な構造である[各構造が、対応するヒドロキシル基に由来する酸素原子Oによって示されるが、各Oは、それぞれポリチオールまたはポリアミンの対応する残基を示すために硫黄SまたはNHで置換され得る。以下に示される残基は、RおよびQに対応する際、式I-C、多分岐;式II-C、多分岐;式III-C、多分岐;および式IV-C、多分岐の化合物に関して理解されるであろうことに留意されたい。いずれにせよ、以下に示される例示的な構造のいずれかに基づくコンジュゲートは、本発明の一部として含まれる。式中、mが、0~40[例えば、0~10、例えば、0~5すなわち、0、1、2、3、4、5]の正の整数である。上記のポリオール、ポリチオールおよびポリアミンなどに基づいて例えば、本発明の化合物を調製するための多分岐ポリマー試薬として使用される水溶性非ペプチド含有多分岐ポリマーは、国際公開第2007/098466号パンフレット、国際公開第2010/019233号パンフレットおよび米国特許第7,744,861号明細書に記載されている。これら参照文献のおよび他の参照文献には、このような多分岐ポリマーを調製するための方法を記載されている。リンカー、Qは、式I-C、多分岐;式II-C、多分岐;式III-C、多分岐;および式IV-C、多分岐によって表される化合物中の各水溶性の非ペプチドポリマー、POLYに、3~約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基、Rを結合する働きをする。これに関して、本発明は、使用される特定のリンカーに限定されない。1つ以上の実施形態において、残基、Rと、水溶性の非ペプチドポリマー、POLYとの間のリンカーは、加水分解に安定なリンカーである。本発明の1つ以上の実施形態において、リンカー、Qは、本発明の化合物を調製するのに用いられる多分岐ポリマーを形成するのに使用される手法に影響される。例えば、ヒドロキシル、チオールまたはアミンに対して反応性の官能基を有する水溶性の非ペプチドポリマーが、ポリオール、ポリチオールまたはポリアミンのそれぞれと反応される場合、リンカー、Qは、ポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの末端と、水溶性の非ペプチドポリマー、POLYの繰り返しモノマーの開始点との間で形成される結合を組み込む1個以上の原子を含み得る。得られるリンカーとともにこれに関する例示的な連結化学が、文献および、例えば、Wong1991ChemistryofProteinConjugationandCrosslinking,CRCPress,BocaRaton,FL,andBrinkley1992Bioconjug.Chem.3:2013に記載されている。式I-C、多分岐;式II-C、多分岐;式III-C、多分岐;および式IV-C、多分岐の化合物の1つ以上の実施形態において、Qは、O、またはSなどの少なくとも1個のヘテロ原子、またはNHを含有し、ここで、Q中のRに近位の原子は、Rと一緒になると、典型的に、ポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの有機基含有コアの残基を表す。一般に、リンカー、Qは、1~約10個の原子例えば、1~約5個の原子を含有する。リンカー、Qは、典型的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10からなる群から選択される数の原子を含有する。例示的なQとしては、O、S、-NH-、-NH-CO-および-CO-NH-が挙げられる。式I-C、多分岐;式II-C、多分岐;式III-C、多分岐;および式IV-C、多分岐のそれぞれの残りの変数には、水溶性の非ペプチドポリマー、POLYおよび解離可能な結合を含むスペーサ部分が含まれ、その両方が既に記載されている。しかしながら、式I-C、多分岐;式II-C、多分岐;式III-C、多分岐;および式IV-C、多分岐に包含される化合物に関して、水溶性の非ペプチドポリマー例えば、各POLYの典型的な分子量としては:約200、約250、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1,000、約1,500、約2,000、約3,000、約4,000、約5,000、約6,000、約7,000、約7,500、約8,000、約9,000、約10,000、約12,000、約15,000、約17,500、約18,000、約19,000および約20,000ダルトンが挙げられる。化合物の有用性および試験動物モデルげっ歯類およびイヌを用いて、経口薬剤輸送を試験することができる。さらに、非生体内の方法は、げっ歯類の反転腸切除組織およびCaco-2細胞単層組織-培養モデルを必要とする。これらのモデルは、経口薬剤バイオアベイラビリティを予測するそれによって、本発明の所与の化合物が経口投与できるかどうかの指標を提供するのに有用である。結合活性を試験するために、化合物が、受容体へのインビトロ結合試験を用いて、これらの受容体を発現する様々な細胞株を用いて試験され得る。当業者に公知のインビトロ結合試験が、対象の受容体に対する結合を試験するのに使用され得る。以下のアッセイが、プロテインキナーゼに対する化合物の活性および効果のレベルを測定するのに使用され得る。アッセイは、ELISA酵素結合免疫吸着サンドイッチアッセイ形式で行われる[Volleretal.1980,Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay,ManualofClinicalImmunology,2ded.,RoseandFriedman,Am.Soc.OfMicrobiology,Washington,D.C.,pp.359-371]。基本手順は以下のとおりである:化合物を、所定の期間にわたって、天然にまたは組み換えによって試験キナーゼを発現する細胞に導入し、その後、試験キナーゼが受容体である場合、受容体を活性化することが知られているリガンドを加える。細胞を溶解させ、溶解物を、酵素のリン酸化反応の基質を認識する特定の抗体が予め塗布されたELISAプレートのウェルに移す。細胞溶解物の基質でない成分を洗い流し、基質におけるリン酸化の量を、試験化合物と接触しなかった対照細胞と比較してホスホチロシンを特異的に認識する抗体を用いて検出する。同様のアッセイが、当該技術分野において周知の技術を用いて、任意のプロテインキナーゼのための同じラインlineに沿って設計され得る。これらの基本的な手法を用いて、GST-Flk1、pyk2、PYK2、FGFR-1R、EGFR、PDGFR、HER-2、CDK2、およびIGF-1を含む、80を超えるプロテインキナーゼを試験することができる。本発明の化合物は、癌阻害可能性を決定するために癌の動物モデルにおいて試験され得る。例示的なモデルは、異種移植片に基づくアッセイである。このアッセイでは、ヒト腫瘍が無胸腺マウス例えば、Balb/c、nu/nu中で異種移植片として成長する能力が、ヒト腫瘍の治療法に対する生物学的反応を調べるための有用な生体内モデルを提供する。無胸腺マウス中へのヒト腫瘍の最初に成功した異種移植[Rygaardetal.1969ActaPathol.Microbial.Scand.77:758-760]以来、多くの様々なヒト腫瘍細胞株例えば、乳房、肺、泌尿生殖器、胃腸、頭頸部、膠芽細胞腫、骨、および悪性黒色腫が、ヌードマウス中に移植され、首尾よく成長されてきた。実験において提供される手法に加えて、以下のアッセイが、本発明の様々な化合物の活性、特異性specificityおよび効果のレベルを測定するのに使用され得る。細胞/触媒アッセイ、細胞/生物学的アッセイおよび生体内アッセイの3つの一般的なタイプのアッセイが、化合物を評価するのに有用である。細胞/触媒アッセイの目的は、チロシンキナーゼが細胞中の公知の基質においてチロシンをリン酸化する能力に対する化合物の効果を測定することである。細胞/生物学的アッセイの目的は、細胞中のチロシンキナーゼによって刺激される生物学的応答に対する化合物の効果を測定することである。生体内アッセイの目的は、癌などの特定の疾患の動物モデルにおける化合物の効果を測定することである。皮下異種移植片実験に適した細胞株としては、C6細胞神経膠腫、ATCCCCL107、A375細胞黒色腫、ATCCCRL1619、A431細胞類表皮癌、ATCCCRL1555、Calu6細胞肺、ATCCHTB56、PC3細胞前立腺、ATCCCRL1435、SKOV3TP5細胞ならびにEGFR、PDGFR、IGF-1Rまたは任意の他の試験キナーゼを過剰発現するように遺伝子組み換えされたNIH3T3線維芽細胞が挙げられる。以下のプロトコルが、異種移植片実験を行うのに使用され得る。雌の無胸腺マウスBALB/c、nu/nuを、Alpha-dri床敷を備えたマイクロアイソレータケージ中で無菌室条件下に保つ。それらのマウスに、滅菌したげっ歯類用食餌rodentchowおよび水を自由に与える。細胞株を、適切な媒体[例えば、MEM、DMEM、Ham’sF10、またはHam’sF12および5~10のウシ胎仔血清FBSおよび2mMのグルタミンGLN]中で成長させる。全ての細胞を、37°Cで90~95の空気および5~10のCO2の高湿度雰囲気中で成長させる。全ての細胞株を、週2回定期的に継代培養したところ、Mycotect方法Gibcoによって測定した際にマイコプラズマに対して陰性である。0.05のトリプシン-EDTAを用いてコンフルエントな状態もしくはコンフルエントに近い状態で細胞を採取し、10分間にわたって450×gでペレット化する。ペレットを、滅菌PBSまたは媒体FBSを含まない中で特定の濃度になるまで再懸濁させ、細胞を、マウス1群当たり8~10匹のマウス、2~10×106個の細胞/動物の後側の横腹hindflankに移植する。腫瘍成長を、ノギスveniercaliperを用いて3~6週間にわたって測定する。腫瘍体積を、長さ×幅×高さの積として計算する。P値を、スチューデントのt検定を用いて計算する。50~100μLの賦形剤DMSO、またはVPD:D5W中の試験化合物を、移植後1日目に一般に開始する様々な濃度における腹腔内注射によって送達することができる。本発明の化合物を、それ自体でまたは薬学的に許容できる塩の形態で投与してもよく、本明細書における本発明の化合物へのいずれの言及も、薬学的に許容できる塩を含むことを意図している。使用される場合、本明細書に記載される化合物の塩は、薬理学的にかつ薬学的に許容可能であるべきであるが、薬学的に許容できない塩が、遊離活性化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製するのに好都合に使用されることがあり、本発明の範囲から除外されない。このような薬理学的にかつ薬学的に許容できる塩は、文献に詳述される標準的な方法を用いて、化合物と有機酸または無機酸との反応によって調製することができる。有用な塩の例としては、限定はされないが、以下の酸:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸などから調製されるものが挙げられる。また、薬学的に許容できる塩は、カルボン酸基のナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類塩として調製することができる。本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、各キラル中心につき、本発明は、各光学異性体ならびに光学的に活性な形態、例えば、単一の光学的に活性な鏡像異性体の任意の組合せまたは比率、あるいは鏡像異性体例えば、非ラセミscalemicおよびラセミ混合物の任意の組合せまたは比率を想定している。さらに、小分子薬剤は、1つ以上の幾何異性体を有していてもよい。幾何異性体に関して、組成物が、単一の幾何異性体または2つ以上の幾何異性体の混合物を含み得る。本発明は、医薬賦形剤と組み合わせて本明細書に提供される化合物を含む医薬製剤も含む。一般に、化合物自体は、固体形態例えば、沈殿物であり、これは、固体または液体形態のいずれかであり得る好適な医薬賦形剤と組み合わされ得る。例示的な賦形剤としては、限定はされないが、炭水化物、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基、およびそれらの組合せからなる群から選択されるものが挙げられる。糖、アルジトール、アルドン酸などの誘導体化された糖、エステル化された糖、および/または糖ポリマーなどの炭水化物が、賦形剤として存在し得る。具体的な炭水化物賦形剤としては、例えば:フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボースなどの単糖類;ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類;ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、でんぷんなどの多糖類;およびマンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。賦形剤としては、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、およびそれらの組合せなどの無機塩または緩衝液も挙げられる。製剤は、微生物増殖を防止または抑制するための抗菌剤も含み得る。本発明に適した抗菌剤の非限定的な例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびそれらの組合せが挙げられる。酸化防止剤が、同様に製剤中に存在し得る。酸化防止剤は、酸化を防止し、それによって、コンジュゲートまたは製剤の他の成分の劣化を防止するのに使用される。本発明に使用するのに適した酸化防止剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびそれらの組合せが挙げられる。界面活性剤が、賦形剤として存在してもよい。例示的な界面活性剤としては:Tween20およびTween80などのポリソルベートpolysorbate、およびF68およびF88両方ともBASF,MountOlive,NJから入手可能であるなどのプルロニックpluronic;ソルビタンエステル;レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質、脂肪酸および脂肪酸エステルなどの脂質;コレステロールなどのステロイド;ならびにEDTA、亜鉛および他のこのような好適なカチオンなどのキレート剤が挙げられる。薬学的に許容できる塩または塩基が、製剤中に賦形剤として存在してもよい。使用され得る酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される酸が挙げられる。好適な塩基の例としては、限定はされないが、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびそれらの組合せからなる群から選択される塩基が挙げられる。組成物中のコンジュゲートの量は、いくつかの要因に応じて変化するが、組成物が単位用量容器中に貯蔵されるとき、最適に治療に有効な用量であろう。治療に有効な用量は、どの量が臨床的に望ましいエンドポイントを生じるかを決定するために増加する量のコンジュゲートを繰り返し投与することによって実験的に決定することができる。組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性および組成物の具体的な必要性に応じて変化する。任意の個々の賦形剤の最適量は、慣例的な実験によって、すなわち様々な量の賦形剤少ない量から多い量まで及ぶを含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを調べて、次に、それほど副作用がなく最適な性能が得られる範囲を決定することによって決定される。しかしながら、一般に、賦形剤は、約1重量~約99重量、好ましくは約5重量~98重量、より好ましくは約15~95重量の賦形剤の量で組成物中に存在し、30重量未満の濃度が最も好ましい。他の賦形剤とともにこれらの上記の医薬賦形剤および医薬組成物に関する一般的な教示が、Remington:theSciencePracticeofPharmacy,19thed.,WilliamsWilliams,1995,thePhysician’sDeskReference,52nded.,MedicalEconomics,Montvale,NJ1998、およびKibbe,A.H.,HandbookofPharmaceuticalExcipients,3rdEdition,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.,2000に記載されている。医薬組成物は、いくつもの形態を取ることができ、本発明は、これに関して限定されない。例示的な製剤は、最も好ましくは、錠剤、カプレット、カプセル剤、ゲルカプセル、トローチ、分散体、懸濁液、液剤、エリキシル剤、シロップ、舐剤、経皮貼布剤、スプレー、坐薬、および粉剤などの経口投与に適した形態である。経口剤形が、経口で有効なコンジュゲートに好ましく、錠剤、カプレット、カプセル剤、ゲルカプセル、懸濁液、液剤、エリキシル剤、およびシロップを含み、任意選択的に封入される複数の顆粒、ビーズ、粉剤またはペレットも含み得る。このような剤形は、医薬製剤の分野の当業者に公知であり、関連するテキストに記載されている従来の方法を用いて調製される。例えば、錠剤およびカプレットは、標準的な錠剤加工手順および機器を用いて製造され得る。本明細書に記載されるコンジュゲートを含有する錠剤またはカプレットを製造するとき、直接圧縮および造粒技術が好ましい。コンジュゲートに加えて、錠剤およびカプレットは、一般に、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤、流動剤flowagentなどの不活性な薬学的に許容できる担体材料を含有するであろう。結合剤は、錠剤に凝集性の品質を与え、ひいては錠剤の原形を確実に保つのに使用される。好適な結合剤材料としては、限定はされないが、でんぷんコーンスターチおよびアルファでんぷんを含む、ゼラチン、糖類スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマーヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む、およびVeegumが挙げられる。潤滑剤が、錠剤の製造を容易にし、粉末の流れを促進し、圧力が低下されたときの粒子のキャッピングcappingすなわち、粒子の破損を防止するのに使用される。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするのに使用され、一般に、でんぷん、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、または架橋されたポリマーである。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料が挙げられる。当該技術分野において周知の安定剤が、例として酸化反応を含む薬剤分解反応を阻害するかまたは遅らせるのに使用される。カプセル剤も好ましい経口剤形であり、その場合、コンジュゲート含有組成物は、液体またはゲル例えば、ゲルカプセルの場合または固体顆粒、ビーズ、粉剤またはペレットなどの粒子状物質を含むの形態で封入され得る。好適なカプセル剤は、硬カプセル剤および軟カプセル剤を含み、一般に、ゼラチン、でんぷん、またはセルロース系材料で作製される。ツーピースの硬ゼラチンカプセル剤が、ゼラチンバンドなどで封止されるのが好ましい。粉剤またはケーキの形態であり得る凍結乾燥物または沈殿物としての実質的に乾燥した形態の非経口製剤、ならびに液体であり、かつ乾燥形態の非経口製剤を再構成する工程を必要とする注射用に調製された製剤が含まれる。注射の前に固体組成物を再構成するのに適した希釈剤の例としては、注射用静菌水、水中5のデキストロース、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびそれらの組合せが挙げられる。場合によっては、非経口投与向けの組成物は、通常滅菌されて非水性溶液、懸濁液、またはエマルジョンの形態を取り得る。非水性溶媒または媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。本明細書に記載される非経口製剤は、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤も含有し得る。製剤は、滅菌剤の組み込み、細菌保持フィルタbacteria-retainingfilterによるろ過、放射線、または熱によって滅菌される。本発明の化合物は、従来の経皮貼布剤または他の経皮的送達系を用いて皮膚を通して投与することもでき、ここで、コンジュゲートは、皮膚に装着される薬剤送達デバイスとして働く積層構造中に含まれる。このような構造において、コンジュゲートは、層、または上側裏打ち層の下にある槽reservoirに含まれる。積層構造は、単一の槽を含んでいてもよく、または複数の槽を含んでいてもよい。本発明の化合物は、直腸投与用の坐薬へと製剤化することもできる。坐薬に関して、化合物は、ココアバターカカオ脂、ポリエチレングリコール、グリセリンゼラチン、脂肪酸、およびそれらの組合せなどの賦形剤例えば、室温において固体のままであるが、体温において軟化し、溶融し、または溶解する賦形剤である坐薬基材と混合される。坐薬は、例えば、以下の工程必ずしも示される順序で行われるわけではない:坐薬基材を溶融して溶融物を形成する工程と;坐薬基材の溶融の前または後に化合物を組み込む工程と;溶融物を型に注ぎ込む工程と;溶融物を冷却して例えば、溶融物を入れた型を室温環境において、それによって、坐薬を形成する工程と;坐薬を型から取り出す工程とを行うことによって製造することができる。本発明のある実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、好適な送達媒体中にさらに組み込まれてもよい。このような送達媒体は、化合物の制御放出および/または連続的放出を提供することができ、標的部分としても働き得る。送達媒体の非限定的な例としては、補助剤、合成補助剤、マイクロカプセル、微小粒子、リポソーム、および酵母細胞壁粒子が挙げられる。酵母細胞壁は、タンパク質成分、グルカン、またはマンナンの層を選択的に除去するために様々に処理されてもよく、全グルカン粒子WGP、酵母β-グルカンマンナン粒子YGMP、酵母グルカン粒子YGP、ロドトルラRhodotorula酵母細胞粒子YCPと呼ばれる。S.セレビシエS.cerevisiaeおよびロドトルラRhodotorula種などの酵母細胞が好ましいが;任意の酵母細胞が使用されてもよい。これらの酵母細胞は、流体力学的体積について異なる特性を示し、それらの中身を放出し得る標的器官も異なる。これらの粒子の製造および特性決定の方法が、米国特許第5,741,495号明細書、同第4,810,646号明細書、同第4,992,540号明細書、同第5,028,703号明細書、同第5,607,677号明細書および米国特許出願公開第2005/0281781号明細書および同第2008/0044438号明細書に記載されている。本発明は、本明細書に提供される本発明の化合物を、本化合物による治療に対応する病態に罹患した患者に投与するための方法も提供する。本方法は、好ましくは、医薬製剤の一部として提供される治療に有効な量の化合物を一般に経口で投与する工程を含む。経肺投与、経鼻投与、口腔投与、直腸投与、舌下投与、経皮投与、および非経口投与などの他の投与形態も考えられる。本明細書において使用される際の非経口という用語には、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、髄腔内、および筋肉内注射、ならびに点滴注入が含まれる。非経口投与が用いられる場合、上述されるものよりいくらか大きいオリゴマーを用いる必要もあり得、分子量は、約500~30Kダルトンの範囲である例えば、約500、1000、2000、2500、3000、5000、7500、10000、15000、20000、25000、30000またはさらにそれ以上の分子量を有する。本発明の1つ以上の実施形態において、特にヒト患者における、異常なプロテインキナーゼ活性、特に、受容体チロシンキナーゼRTK、非受容体プロテインチロシンキナーゼCTKおよびセリン/トレオニンプロテインキナーゼSTKによって媒介される疾病を治療する方法に関する方法が提供され、この方法は、本明細書に記載される本発明の化合物を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む。このような疾病としては、例として、限定はされないが、癌、糖尿病、肝硬変、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患、血管新生、自己免疫疾患および腎疾患などの免疫疾患が挙げられる。本発明の1つ以上の実施形態において、本発明は、異常なPK活性によって媒介される疾病の治療に有用な薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物の使用に関する。投与される実際の用量は、被験体の年齢、体重、および全身状態ならびに治療される病態の重症度、医療専門家の判断、および投与されるコンジュゲートに応じて変化するであろう。治療に有効な量が、当業者に公知であり、および/または関連した参照テキストおよび文献に記載されている。一般に、治療に有効な量は、約0.001mg~1000mgの範囲、好ましくは0.01mg/日~750mg/日の用量、より好ましくは0.10mg/日~500mg/日の用量であろう。本発明の任意の所与の化合物この場合も、好ましくは、医薬製剤の一部として提供されるの単位剤形は、臨床医の判断、患者の要求などに応じて様々な投薬スケジュールで投与され得る。具体的な投薬スケジュールは、当業者に知られており、または常法を用いて実験的に決定され得る。例示的な投薬スケジュールとしては、限定はされないが、1日5回、1日4回、1日3回、1日2回、1日1回、週3回、週2回、週1回、月2回、月1回、およびそれらの任意の組合せの投与が挙げられる。臨床的エンドポイントを達成した後、組成物の投与を停止する。本発明が、その好ましい特定の実施形態とともに記載されてきたが、上記の説明ならびに以下の実施例が、本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点および変更は、本発明が関する技術分野の当業者に明らかであろう。本明細書に引用される全ての論文、書籍、特許、特許公報および他の刊行物は、全体が参照により援用される。本明細書の教示と、参照により援用される技術との間に矛盾が生じた場合、本明細書の教示の意味が優先されるものとする。実験本発明が、特定の好ましい実施形態および特定の実施形態とともに記載されてきたが、上記の説明ならびに以下の実施例が、本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点および変更は、本発明が関する技術分野の当業者に明らかであろう。特に示されない限り、添付の実施例において言及される全ての非PEG化学試薬は市販のものである。特に示されない限り、水溶性ポリマー試薬の製剤を、文献に記載される当該技術分野において公知の技術を用いて調製することができる。1HNMR核磁気共鳴データを、NMR分光計によって生成した。特定の化合物ならびに化合物の供給源のリストを以下に示す。実施例1アミノ-ジエチレングリコール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの合成この実施例は、以下の化合物の1つ以上に言及している。Z-2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバミン酸クロリド化合物1の合成:500mLの丸底フラスコに、THF200mL中のスニチニブ2.0g、5.1mmolを懸濁させた。この黄色の懸濁液に、トリエチルアミン11.8mL、84mmolを加えた。懸濁液を、60°Cで数分間撹拌しながら油浴中で加熱して、オレンジ色の溶液を得た。溶液を、トリホスゲン反応に移す前に、数分間冷却した。注意:反応装置またはロータリーエバポレータのいずれかからの毒性のホスゲンガスの放出を防止するために、機器装置を、過圧または排気口を介して水酸化ナトリウム洗浄液に通してスパージした。別個の1Lの丸底フラスコに、THF40mL中のトリホスゲン1.6g、5.4mmolを加えて、無色溶液を得た。スニチニブ-TEA溶液を、このトリホスゲン溶液に移した。反応混合物は、速やかに橙黄色の懸濁液になった。約1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体を無水THF120mLでスラリー化し、溶媒を蒸発させた。次に、粗生成物を、数時間にわたって高真空下に置いた。粗収量:5.2gのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで4.4分間および塩化カルバモイル生成物で6.0分間であり、370nmで94の置換であった。塩化カルバモイル生成物を、Z-N-ブチルカルバモイル-N-2-ジエチルアミノエチル-5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドを形成する過剰なn-ブチルアミンとの反応によってさらに特性決定し、LC-MSによって分析した[C27H37FN5O3]予測値MH=498.29、実測値MH=498.3。tert-ブチル2-2-ヒドロキシエトキシエチルカルバメート化合物aの合成:1Lの丸底フラスコ中で、ジオキサン100mLに2-2-アミノエトキシエタノール5mL、50mmolを溶解させて、無色溶液を得た。二炭酸ジ-tert-ブチル16.4g、75mmolを加えた。反応混合物を、1Mの水酸化ナトリウム200mLで希釈した。数時間の撹拌の後、白色固体の沈殿が観察された。反応混合物を水約200mLで希釈して、沈殿された固体を溶解させた。48時間後、反応溶液を、ヘキサン25mL、13mLで2回抽出した。水性/ジオキサン層を、HCl6M、次に1Mで酸性のpHに調整し、DCM200mL、100mLで2回抽出した。組み合わされたDCM層を、塩水/希薄HCl約300mL、次に塩水約300mLで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム50g上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。TLC条件は、HOAc/MeOH/DCM1:2:7であり、生成物Rf0.9を、ニンヒドリン染色によって可視化した。出発アミンRf0.1または他のニンヒドリン陽性不純物の証拠は、TLCによって示されなかった。1H-NHRd6-DMSO:δppm1.49H,s,CH3;3.12H,m,CH2;3.44H,m,CH2;3.52H,m,CH2;4.61H,t,OH;6.81H,s,NH。d6-DMSOにおけるNMR試料へのH2Oの添加、ならびにδppm4.6OHおよび6.8NH[Boc]についてのほぼ同様の積分値によって交換可能なプロトンを評価した。方法A:Z-tert-ブチル2-2-ヒドロキシエトキシエチルカルバメート2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物1aの合成:50mLのフラスコ中で、tert-ブチル2-2-ヒドロキシエトキシエチルカルバメート化合物a24mL、120mmolに粗化合物14.8g、4.7mmolを溶解させて、オレンジ色の懸濁液を得た。反応混合物を、油浴中50°Cで加熱し、トリエチルアミン1.3mL、9.5mmolを加えた。40分間後に、反応物への加熱を止めた。室温で1~2時間後、反応物をMeOH120mLで希釈し、次に、100mMのホスフェートpH7.52.2Lを用いて沈殿させた。懸濁液を氷上で30分間撹拌してから、それをろ過して、オレンジ色の固体を回収した。ろ過ケーキを、低温の100mMのホスフェートpH7.550mLで洗浄した。粗生成物を、DCM100mL、50mLで溶解させ、塩水溶液100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム15g上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗収量は、2.7gの赤橙色の固体であった。粗生成物を、DCM/MeOHグラジエントプログラムを用いたBiotageFlashシリカカラムにおいてさらに精製した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で蒸発させた。収量は、1.55gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で8.9分間であり、370nmで97の純度であった。LC-MSによる分析[C32H45FN5O7]予測値MH=630.33、実測値MH=630.4。1H-NMRd6-DMSO:δppm0.96H,t,CH3;1.39H,s,CH3;2.33H,s,CH3;2.43H,s,CH3;2.5~4H,m,CH2;2.62H,t,CH2;3.02H,m,CH2;3.32H,t,CH2;3.42H,m,CH2;3.82H,t,CH2;4.12H,m,CH2;6.7~1H,t,NH[Boc];6.81H,m,Ar;7.01H,m,Ar;7.71H,s,CH;7.81H,d,Ar;10.9~1H,s,NH[オキシインドール];13.81H,s,NH[ピロール]。13C-NMRd6-DMSO:δppm10.2CH3;11.62C,CH3;12.8CH3;28.23C,CH3;~39.5CH2;43.0CH2;46.52C,CH2;50.8CH2;65.6CH2;67.8CH2;69.1CH2;77.5C;105.9、106.1d,Ar;110.0、110.1d,Ar;112.5、112.7d,Ar;115.4Ar;120.9ピロール;124.7CH;125.9ピロール;127.0、127.0d,C;130.6ピロール;134.7Ar;137.4ピロール;154.5CO;155.5CO;157.3、159.2d,Ar;167.4CO;169.6CO。1H-1H-COSY、1H-13C-HSQC、および1H-13C-HMBCを含む2D-NMR実験によって、特性決定を裏付けた。d6-DMSOにおいてNMR試料へのH2Oの添加によって交換可能なプロトンを評価した。d6-DMSOは、δppm10.9NH[オキシインドール]についての積分値の低下、δppm13.8NH[ピロール]についての著しく低下した積分値およびδppm6.7NH[Boc]についてのわずかに低い積分値を示した。方法B:Z-2-2-アミノエトキシエチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート三塩酸塩化合物2aの合成:250mLの丸底フラスコ中で、ジオキサン13mLに化合物1a1.5g、2.4mmolを溶解させて、オレンジ色の溶液を得た。ジオキサン中の4MのHCl88mLの溶液を加えた。赤橙色の固体の沈殿が観察された。1時間後、反応溶媒を減圧下で蒸発させた。固体をMeOH60mLに溶解させ、次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。MeOH溶解および蒸発を繰り返した。粗収量1.52gのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.6分間および生成物で2.2分間であり、370nmで96の純度であった。LC-MSによる分析[C27H37FN5O5]予測値MH=530.28、実測値MH=530.3。方法C:Z-2-2-3-mPEG20,000プロパンアミドエトキシエチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物3aの合成:13mLの試験管に、化合物2a10.9mg、0.02mmolを加えた。その後、アセトニトリル1mLと、トリエチルアミン10μLと、DMF0.3mLとの混合物を加え、次に、mPEG-SPA20K0.3g、0.015mmolを加えた。24時間後、溶媒の一部を窒素流下で蒸発させた。溶液を45°Cで加熱し、無水イソプロパノール12mLでゆっくりと希釈した。溶液への加熱を止め、10~15°Cまでゆっくりと冷却した。得られたスラリーをろ過し、さらなる無水IPAで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量約0.25gの黄色の粉末。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で10.8分間であり、370nmで99を超える純度であった。1H-NHRCDCl3:δppm1.5~6H,m,CH3;2.3~3H,s,CH3;2.4~3H,s,CH3;3.2~3H,s,OCH3;3.6~1800H,bs,PEG主鎖;4.3~4H,m,CH2;6.8~7.0~3H,bm,Ar,NH;7.2~1H,m,Ar;7.3~6H,s,CH;8.7~1H,s,NH;12.5~0.5H,s,COOH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換約66。方法D:Z-2-2-2-4分岐PEG20,000アセトアミドエトキシエチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物4aの合成:500mLの丸底フラスコに、化合物2a1.27g、2.0mmolを加えた。固体を、アセトニトリル22mLおよびDMF10mLに溶解させた。4分岐PEG20k-SCM8.2g、0.014mmolを加えた。PEGを溶解させた後、トリエチルアミン1.34mL、9.6mmolを加えた。3時間後、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、高粘度の油が得られた。生成物を、無水IPA300mLをゆっくりと加えることによって沈殿させた。固体を、無水IPA220mL×3およびジエチルエーテル200mLで3回洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量は、8.1gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で10.8分間であり、370nmで99を超える純度であった。1H-NHRCDCl3:δppm1.424H,bs,CH3;2.424H,ds,CH3;3.3~16H,bm,CH2;3.6~1800H,bm,PEG主鎖;3.98H,s,CH2;4.2~8H,bm,CH2;6.98H,m,Ar;7.28H,m,Ar,NH;8.94H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換89。方法E:緩衝液中のコンジュゲートについてのインビトロ放出:別個の容器中で、化合物2a約0.1~0.5mg/mL、化合物3a約0.5~5mg/mLおよび化合物4a約0.2~1mg/mLを、100mMのリン酸緩衝液pH7.5または示される他のpH値に溶解させた。コンジュゲートを、0.2ミクロンのフィルタを通して、HPLCバイアル中へとろ過した。HPLC試料バイアルを、37°Cで培養し、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムを備えたHPLCシステムにおいて、様々な間隔で注入し;観察された保持時間は、スニチニブで約3.5分間およびコンジュゲートで化合物2aについて約2.2分間または化合物3aまたは4aについて約10.8分間のいずれかであった。t1/2値についての放出データを、一次速度則にしたがってlnAコンジュゲート/A0コンジュゲート対時間のプロットに対する直線の当てはめの傾きから得た。化合物4aの結果のプロットが、図1に示される。血漿中のコンジュゲートについてのインビトロ放出:PEG-スニチニブコンジュゲート例えば、化合物4aを、粉剤として、実験における水に溶解させた日に提供して、2.0mg/mLの試験システムのストック溶液を得た6~22の充填。全ての血漿試料を、BioreclamationHicksville,NYまたは同等のヘパリン化ナトリウムから得て、使用するまで-80°Cで貯蔵した。これらの実験のために評価される血漿は、プールした雄のSprague-Dawleyラットの血漿およびプールした雄のビーグル犬の血漿であった。1の酢酸を含有するDMSO中の10mg/mLのPMSF溶液=PMSF/DMSOを調製した。水中のPEG-スニチニブコンジュゲート2.0mg/mLのストック溶液を調製した。各実験の前に、血漿を、振とう水浴中37°Cで15分間にわたって予め温めた。適切な体積のPEG-スニチニブコンジュゲートストック溶液を、7.0mLの血漿TBD、30のホスフェートまたはCO2チャンバ中に加えて、約5μg/mL6~22の充填率loadingfactorに基づいたスニチニブ当量の最終的なPEG-スニチニブコンジュゲート濃度を得た。試料を、各基質につき3通りn=3調製した。試料を、振とう水浴中37°Cで培養した。アリコート各時点で250μLの溶液を、それぞれt=0、15、30、60分、2、4、6、8、12、および24時間の時点で各培養から取り出し、予め冷却された管中で10μLの10mg/mLのPMSF/DMSOおよび1の氷酢酸と組み合わせた。試料を2つのアリコートそれぞれ125μLに分割した。アリコートを、ドライアイスを用いて直ぐに急速冷凍し、分析まで-80°Cで貯蔵した。スニチニブおよびPEG-スニチニブコンジュゲートのCCおよびQC標準を、PMSFおよびAAで既に処理されたそれぞれの血漿基質中で調製した。アリコートを解凍し、検量線に対するHPLC-MSで分析して、PEG-スニチニブおよびスニチニブの両方の濃度を決定した。t1/2値についての放出データを、一次速度則にしたがって、ln[コンジュゲート]対時間のプロットに対する直線の当てはめの傾きから推定した。化合物4aの結果のプロットが、図2に示される。実施例2アミノ-プロパノール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの合成Z-tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物1bの合成:tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート化合物b0.83mL、4.8mmolを代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。リン酸緩衝液中の生成物の沈殿および抽出を省略した。精製された生成物収量は、41mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.7分間および生成物で9.1分間であり、370nmで99の純度であった。LC-MSによる分析[C31H43FN5O6]予測値MH=600.32、実測値MH=600.3。1H-NHRd6-DMSO:δppm0.96H,bm,CH3;1.39H,s,CH3;1.52H,m,CH2;2.33H,s,CH3;2.43H,s,CH3;2.62H,bm,CH2;2.82H,m,CH2;3.82H,bs,CH2;4.02H,t,CH2;6.81H,t,NH;6.91H,m,Ar;7.01H,m,Ar;7.71H,s,CH;7.81H,m,Ar;10.91H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。Z-3-アミノプロピル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート三塩酸塩化合物2bの合成:化合物1b34mg、0.06mmolを代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量65mgオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.7分間および生成物で2.7分間であり、370nmで99の純度であった。LC-MSによる分析[C26H35FN5O4,]予測値MH=500.27、実測値MH=500.3。Z-3-3-mPEG20,000プロパンアミドプロピル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物3bの合成:化合物2b3.6mg、0.006mmolを代わりに用いて、方法Cに記載されるように合成を行った。収量77mgの黄色の粉末。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.7分間および生成物で10.8分間であり、370nmで97の純度であった。Z-3-2-4分岐PEG20,000アセトアミドプロピル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物4bの合成:化合物2b14mg、0.023mmolを代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、70mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.8分間および生成物で10.9分間であり、370nmで99を超える純度であった。1H-NHRCD3CN:δppm1.224H,bm,CH3;1.78H,m,CH2;2.412H,s,CH3;2.512H,s,CH3;2.8~12H,bm,CH2;2.9~8H,bm,CH2;3.18H,m,CH2;3.6~1800H,bs,PEG主鎖;3.98H,s,CH2;4.08H,bm,CH2;4.28H,t,CH2;7.08H,m,Ar;7.14H,bm,NH;7.54H,m,Ar;7.6~4H,s,CH;9.14H,s,NH;12.7~4H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換87。実施例3ヒドロキシエチルピペラジン結合PEG-スニチニブコンジュゲートの合成Z-tert-ブチル4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-カルボキシレート2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物1cの合成:無水テトラヒドロフラン12mLおよび無水アセトニトリル8mL中のtert-ブチル4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-カルボキシレート化合物c3.8g、17mmolを代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。精製された生成物収量は、0.2gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で4.7分間であり、370nmで99の純度であった。LC-MSによる分析[C34H48FN6O6]予測値MH=655.36、実測値MH=655.3。1H-NHRCDCl3:δppm1.06H,t,CH3;1.49H,s,CH3;2.34H,m,CH2;2.43H,s,CH3;2.53H,s,CH3;2.64H,m,CH2;2.82H,m,CH2;3.34H,m,CH2;3.92H,m,CH2;4.22H,m,CH2;6.81H,m,Ar;6.91H,m,Ar;7.21H,dd,Ar;7.41H,s,CH;7.6~1H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。Z-2-ピペラジン-1-イルエチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート三塩酸塩化合物2cの合成:化合物1c0.19g、0.29mmolを代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約0.2gのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で2.4分間であり、370nmで97の純度であった。LC-MSによる分析[C29H40FN6O4,]予測値MH=555.31、実測値MH=555.3。1H-NHRCD3OD:δppm1.56H,s,CH3;2.43H,s,CH3;2.53H,s,CH3;3.22H,m,CH2;3.44H,m,CH2;3.52H,m,CH2;4.22H,m,CH2;4.42H,bm,CH2;6.9~7.02H,m,Ar;7.51H,dd,Ar;7.71H,s,CH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。Z-2-4-3-mPEG20,000プロパノイルピペラジン-1-イルエチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物3cの合成:化合物2c5.6mg、0.008mmolを代わりに用いて、方法Cに記載されるように合成を行った。収量114mgの黄色の粉末。Z-2-4-2-4分岐PEG20,000アセチルピペラジン-1-イルエチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物4cの合成:化合物2c0.17g、0.24mmolを代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、1.0gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で11.0分間であり、370nmで99を超える純度であった。1H-NHRCDCl3:δppm1.424H,bs,CH3;2.28H,s,CH2;2.38H,s,CH2;2.312H,s,CH3;2.412H,s,CH3;3.38H,s,CH2;3.4~8H,s,CH2;3.6~1800H,bm,PEG主鎖;4.18H,s,CH2;4.2~8H,bm,CH2;6.98H,m,Ar;7.24H,m,Ar;7.34H,s,CH;8.84H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換88。実施例44-ヒドロキシメチルピペリジン結合PEG-スニチニブコンジュゲートの合成Z-tert-ブチル4-2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバモイルオキシメチルピペリジン-1-カルボキシレート化合物1dの合成:無水テトラヒドロフラン2.5mLおよび無水アセトニトリル1mL中のtert-ブチル4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシレート化合物d2.1g、9.8mmolを代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。精製された生成物収量は、83mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で10.1分間であり、370nmで97の純度であった。LC-MSによる分析[C34H47FN5O6]予測値MH=640.35、実測値MH=640.3。1H-NHRCD3CN:δppm0.82H,bm,CH2;1.06H,t,CH3;1.39H,s,CH3;1.51H,bm,CH;2.33H,s,CH3;2.43H,s,CH3;2.42H,bm,CH2;2.54H,m,CH2;2.72H,m,CH2;3.86H,m,CH2;6.82H,m,Ar;7.41H,m,Ar;7.51H,s,CH;8.81H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。Z-1-3-mPEG20,000プロパノイルピペリジン-4-イルメチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物2dの合成:化合物1d80mg、0.13mmolを代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約80mgのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で2.1分間であり、370nmで97の純度であった。LC-MSによる分析[C29H39FN5O4,]予測値MH=540.30、実測値MH=540.3。1H-NHRd6-DMSO:δppm1.28H,m,CH3,CH2;1.52H,m,CH2;1.71H,bm,CH;2.33H,s,CH3;2.43H,s,CH3;2.72H,m,CH2;3.12H,m,CH2;3.24H,m,CH2;3.32H,m,CH2;4.02H,m,CH2;4.12H,m,CH2;6.91H,m,Ar;7.01H,m,Ar;7.81H,s,CH;7.81H,dd,Ar;8.51H,bs,NH;8.61H,bs,NH;10.21H,bs,NH;11.01H,s,NH;13.91H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。Z-1-3-mPEG20,000プロパノイルピペリジン-4-イルメチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物3dの合成:化合物2d16mg、0.025mmolを代わりに用いて、方法Cに記載されるように合成を行った。収量0.3gの黄色の粉末。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で10.4分間であり、370nmで99以上の純度であった。1H-NHRCD3CN:δppm0.82H,bm,CH2;1.06H,t,CH3;1.2~1.4~2H,bm,CH2;1.61H,bm,CH;2.33H,s,CH3;2.43H,s,CH3;2.59H,s,CH3;2.72H,t,CH2;2.81H,t,CH2;3.33H,s,OCH3;3.6~1800H,bs,PEG主鎖;3.8~3.9~5H,bm,CH2;4.31H,m,CH2;6.92H,m,Ar;7.41H,dd,Ar;7.61H,s,CH;9.1~1H,bs,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMRによる置換89。Z-1-2-4分岐PEG20,000アセチルピペリジン-4-イルメチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物4dの合成:化合物2d72mg、0.11mmolを代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、0.45gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で10.8分間であり、370nmで98を超える純度であった。1H-NHRCDCl3:δppm0.84H,bm,CH2;1.0~4H,bm,CH2;1.2~8H,bm,CH2;1.4~24H,bs,CH3;1.5~8H,bm,CH2;1.7~8H,bm,CH2;2.3~12H,s,CH3;2.4~12H,s,CH3;2.8~4H,bm,CH;3.1~16H,bm,CH2;3.6~1800H,bs,PEG主鎖;4.1~8H,s,CH2;4.1~24H,bm,CH2;4.4~8H,d,CH2;6.98H,m,Ar;7.24H,d,Ar;7.34H,s,CH;9.0~4H,bs,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換94。1H-NHRCD3CN:δppm0.88H,bm,CH2;1.0~24H,bs,CH2;1.3~8H,bm,CH2;1.6~4H,bm,CH2;2.3~12H,s,CH3;2.4~12H,s,CH3;2.6~12H,bm,CH;2.8~12H,bm,CH;3.5~1800H,bs,PEG主鎖;3.9~16H,m,CH2;4.08H,s,CH2;4.4~4H,d,CH;6.98H,d,Ar;7.44H,d,Ar;7.54H,s,CH;9.0~4H,s,NH[オキシインドール];13.7~4H,s,NH[ピロール]。実施例5グリセロール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの合成Z-2,3-ジヒドロキシプロピル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物1eの合成:無水テトラヒドロフラン0.2mLおよび無水アセトニトリル0.2mL中のグリセロール化合物e84mg、0.91mmolを代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。粗生成物は、オレンジ色の半固体であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.6分間および生成物で3.3分間であり、370nmで54の純度であった。LC-MSによる分析[C26H34FN4O6]予測値MH=517.25、実測値MH=517.2。実施例6アミノ-ヘキサノール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの合成Z-tert-ブチル6-ヒドロキシヘキシルカルバメート2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物1gの合成:tert-ブチル6-ヒドロキシヘキシルカルバメート化合物g1.1g、5.0mmolを代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。精製された生成物収量は、13mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で10.9分間であり、370nmで95の純度であった。LC-MSによる分析[C34H49FN5O6]予測値MH=642.37、実測値MH=642.4。Z-6-アミノヘキシル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート三塩酸塩化合物2gの合成:化合物1g13mg、0.02mmolを代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約14mgのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で2.6分間であり、370nmで96の純度であった。LC-MSによる分析[C29H41FN5O4,]予測値MH=542.31、実測値MH=542.3。Z-6-2-4分岐PEG20,000アセトアミドヘキシル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物4gの合成:化合物2g13mg、0.02mmolを代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、42mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で10.8分間であり、370nmで99以上の純度であった。1H-NHRCD3CN:δppm1.1~28H,bm,CH3,CH2;1.1~8H,m,CH2;1.3~1.4~20H,m,CH2;2.312H,s,CH3;2.412H,s,CH3;2.616H,bm,CH2;2.7~8H,bm,CH2;3.0~8H,bm,CH2;3.5~1800H,bs,PEG主鎖;3.88H,s,CH2;3.98H,bm,CH2;4.08H,bm,CH2;6.9~8H,m,Ar;7.0~4H,bm,NH;7.44H,m,Ar;7.64H,s,CH;9.1~4H,s,NH;12.7~4H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換91。1H-NHRCD3CN:δppm1.0~32H,bm,CH2;1.1~8H,bs,CH2;1.3~1.4~20H,bm,CH2;2.3~12H,s,CH3;2.4~12H,s,CH3;2.6~12H,bm,CH;2.7~8H,bm,CH;3.0~8H,bm,CH;3.5~1800H,bs,PEG主鎖;3.9~8H,s,CH2;4.0~8H,bm,CH2;4.2~8H,d,CH;6.9~8H,d,Ar;7.0~4H,NH[アミド-PEG];7.4~4H,d,Ar;7.6~4H,s,CH;9.0~4H,s,NH[オキシインドール];13.8~4H,s,NH[ピロール]。実施例7アミノ-ブタノール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの合成Z-tert-ブチル4-ヒドロキシブチルカルバメート2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物1hの合成:無水テトラヒドロフラン2mL中のtert-ブチル4-ヒドロキシブチルカルバメート化合物h2.0g、10.7mmolを代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。精製された生成物収量は、147mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で9.2分間であり、370nmで97の純度であった。LC-MSによる分析[C32H45FN5O6]予測値MH=614.33、実測値MH=614.3。1H-NHRCD3CN:δppm1.06H,t,CH3;1.22H,m,CH2;1.39H,s,CH3;2.33H,s,CH3;2.43H,s,CH3;2.54H,m,CH2;2.72H,m,CH2;3.02H,m,CH2;3.92H,m,CH2;4.12H,m,CH2;5.1~1H,bs,NH;6.92H,m,Ar;7.41H,dd,Ar;7.51H,s,CH;8.81H,bs,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。Z-4-アミノブチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート三塩酸塩化合物2hの合成:化合物1h0.13mg、0.21mmolを代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約0.13gのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で2.1分間であり、370nmで98の純度であった。LC-MSによる分析[C27H37FN5O4,]予測値MH=514.28、実測値MH=514.3。1H-NHRCD3OD:δppm1.46H,t,CH3;1.42H,m,CH2;1.52H,m,CH2;2.43H,s,CH3;2.52H,s,CH3;2.82H,t,CH2;3.42H,m,CH2;3.62H,m,CH2;4.22H,m,CH2;6.92H,m,Ar;7.51H,dd,Ar;7.61H,s,CH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。Z-4-2-4分岐PEG20,000アセトアミドブチル2-ジエチルアミノエチル5-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニルカルバメート化合物4hの合成:化合物2h125mg、0.20mmolを代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、0.83gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で10.8分間であり、370nmで97の純度であった。1H-NHRCD3CN:δppm1.124H,bm,CH3;1.38H,m,CH2;1.58H,m,CH2;2.312H,s,CH3;2.412H,s,CH3;2.6~3.116H,bm,CH2;3.08H,m,CH2;3.5~1800H,bs,PEG主鎖;3.88H,s,CH2;4.016H,bm,CH2;6.98H,m,Ar;7.04H,bm,NH;7.44H,m,Ar;7.54H,s,CH;9.0~4H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換93。実施例8アミノ-プロパノール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの他の合成アミノ-プロパノール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの他の合成を、以下に図式的に表される手法を用いて行った。Z-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル3-4-2-ジエチルアミノエチルカルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート化合物1iの合成:50mLの丸底フラスコ中で、無水アセトニトリル0.8mLにtert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート化合物b0.2mL、1.1mmolを溶解させた。1,1,1-トリクロロエタン約67重量のジ-BTC、0.38g、0.87mmol中のジ1-ベンゾトリアゾリルカーボネートジ-BTCの懸濁液を加えた後、無水ピリジン0.28mL、3.4mmolを加えた。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物化合物iに、温かい無水ピリジン2.2mL中のスニチニブ34mg、0.09mmolの溶液を加えた。無水トリエチルアミン0.55mLを加えた。5日後、溶媒を減圧下で蒸発させた。赤橙色の粗生成物を、メタノール0.4mLに溶解させ、DCM/MeOHグラジエントプログラムを用いたBiotageFlashシリカカラムでさらに精製した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で蒸発させた。精製された生成物は、黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで4.5分間および生成物で11.4分間であり、370nmで95の純度であった同じHPLCグラジエント方法を用いた上記の化合物1bの保持時間は10.2分間であった。LC-MSによる分析[C31H43FN5O6]予測値MH=600.32、実測値MH=600.3。Z-3-アミノプロピル3-4-2-ジエチルアミノエチルカルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート三塩酸塩化合物2iの合成:Z-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル3-4-2-ジエチルアミノエチルカルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート化合物1i30mg、0.05mmolを代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約42mgのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで4.3分間および生成物で2.7分間であり、370nmで95の純度であった。Z-3-3-mPEG20,000プロパンアミドプロピル3-4-2-ジエチルアミノエチルカルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート化合物3iの合成:Z-3-アミノプロピル3-4-2-ジエチルアミノエチルカルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート三塩酸塩化合物2i21mg、0.03mmolを代わりに用いて、方法Cに記載されるように合成を行った。収量約150mgの黄色の粉末。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで約3.7分間および生成物で11.1分間であり、370nmで99の純度であった。実施例9エチレングリコール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの合成Z-2-mPEG5,000エチル3-4-2-ジエチルアミノエチルカルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート化合物5jの合成:50mLの丸底フラスコ中で、温かい無水ピリジン2mLにスニチニブ0.11g、0.27mmolを溶解させた。スニチニブ溶液を室温に冷ました後、mPEG5k-カルバモイル-メチルイミダゾールトリフレート0.45g、0.09mmolを加えた。18時間後、ジエチルエーテルの添加によって粗生成物を沈殿させ、ろ過用漏斗に収集した。単離された粗生成物を、温かい無水IPAに溶解させ、ゆっくりと室温に冷ましたところ、沈殿物が形成された。得られたスラリーをろ過し、さらなる無水IPAで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで5.6分間および生成物で6.7分間であり、370nmで93の純度であった。Z-2-mPEG5,000エチル3-4-2-ジエチルアミノエチルカルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート化合物5jの他の合成:50mLの丸底フラスコ中で、無水1,4-ジオキサン1.5mLおよびトリエチルアミン0.12mL、0.9mmolにスニチニブ0.34mg、0.09mmolを約50°Cで溶解させた。スニチニブ溶液に、mPEG5k-BTC0.45g、0.09mmolを加えた。約1.5日後、溶媒を、高粘度の油になるまで減圧下で蒸発させた。粗生成物を、温かい無水IPAに溶解させ、ゆっくりと室温に冷ましたところ、沈殿物が形成された。得られたスラリーをろ過し、さらなる無水IPAで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。実施例10エチレングリコール結合PEG-セマクサニブコンジュゲートの合成Z-3-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボニルクロリド化合物6の合成:50mLの丸底フラスコ中で、無水THF5mLにZ-3-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロインドリン-2-オンセマクサニブ0.11g、0.47mmolを懸濁させた。懸濁液を、第2のフラスコ中でトリホスゲン反応に移した。注意:反応装置またはロータリーエバポレータのいずれかからの毒性のホスゲンガスの放出を防止するために、機器装置を、過圧または排気口を介して水酸化ナトリウム洗浄液に通してスパージした。別個の50mLの丸底フラスコに、無水THF40mL中のトリホスゲン1.6g、5.4mmolに加えて、無色溶液を得た。トリエチルアミン1.1mL、7.8mmolを加えた。10分後、セマクサニブ溶液を、このトリホスゲン溶液に移した。約1時間後、反応フラスコを、氷上に置き、低温の4MのHCl溶液30mLをフラスコに加えた。粗生成物懸濁液を10分間撹拌し、ろ過し、低温の4MのHCl溶液30mLで洗浄した。次に、粗生成物を、P2O5の存在下で18時間にわたって高真空下に置いた。粗収量化合物6は、0.12gの赤色の固体であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、セマクサニブで6.2分間および塩化カルバモイル生成物で7.4分間であり、280nmで33以上の置換であった。塩化カルバモイル生成物を、過剰のn-ブチルアミンZ-N-ブチル-3-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキサミドとの反応によってさらに特性決定し、HPLCによって分析した。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、セマクサニブで6.2分間およびブチルアミン誘導体で7.7分間であり、280nmで81の置換であった。Z-mPEG20,0003-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート化合物6kの合成:50mLのフラスコ中で、mPEG-OH20K0.5g、0.025mmolを無水トルエンに溶解させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。ポリマーを、無水DCM0.5mLおよびピリジン0.02mL、0.23mmolに溶解させた。ポリマー溶液に、無水THF2.5mL中の粗製Z-3-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボニルクロリド化合物623mg、0.08mmolの懸濁液を加えた。1日後、さらなる化合物628mg、0.1mmolを加えた。約3日後、溶媒を、高粘度の油になるまで減圧下で蒸発させた。粗生成物を、温かい無水IPAに溶解させ、室温に冷ましたところ、沈殿物が形成された。得られたスラリーをろ過し、さらなる無水IPAで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量は、約0.45gの固体粉末であった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、セマクサニブで4.7分間および生成物で4.9分間であり、280nmで96の純度およびELSDによって59の純度であった。1H-NHRd6-DMSO:δppm2.3~3H,s,CH3;2.4~3H,s,CH3;3.2~3H,s,CH3;3.6~1800H,bs,PEG主鎖;4.5~2H,s,CH2;4.6<1H,m,OH;6.1~1H,s,CH;7.2~2H,m,Ar;7.7~1H,s,CH;7.8~1H,m,Ar;7.9~1H,m,Ar;12.6~1H,s,NH;約12.8ppmを超えるデータは該当なし。実施例11コンジュゲートの半減期本発明のいくつかのスニチニブコンジュゲートについて観察される半減期を、実験に示される方法Eにおける説明にしたがって緩衝液および血漿において測定した。データは、表3に示される。実施例12インビトロ放出速度および腫瘍集積性8~12週齢の雌のNCrnu/nuマウスの横腹に、0のMatrigel中の5×106個のHCT116結腸直腸癌細胞を皮下注射した。500mm3の腫瘍のサイズに達したら、マウスを、40mg/kgのスニチニブまたは40mg/kgのスニチニブ当量の化合物4a、4dおよび4gのいずれかで処置した尾静脈から経静脈投与。血液および腫瘍試料を、投与後の6、12、24、48、72、120および168時間の時点で採取して、血漿および腫瘍のスニチニブ濃度を測定した。データが図3に示され、図中、対象の化合物の投与後のスニチニブの平均血漿濃度が、一連の時点について示される。図4を見ると、対象の化合物の投与後のスニチニブの腫瘍濃度が、一連の時点について示される。実施例13アミノ-ジエチレングリコール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの他の合成アミノ-ジエチレングリコール結合PEG-スニチニブコンジュゲートの他の合成を、以下に図式的に表される手法を用いて行った。Z-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエトキシエチル3-4-2-ジエチルアミノエチルカルバモイル-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルメチレン-5-フルオロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート化合物1mの合成:50mLの丸底フラスコ中で、tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート化合物b1.35g、6.6mmolを無水アセトニトリル30mLに溶解させた。1,1,1-トリクロロエタン約67重量のジ-BTC、2.23g、5.0mmol中のジ1-ベンゾトリアゾリルカーボネートジ-BTCの懸濁液を加えた後、無水ピリジン1.64mL、20.3mmolを加えた。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物化合物mに、温かい無水ピリジン13mL中のスニチニブ198.5mg、0.5mmolの溶液を加えた。無水トリエチルアミン3mLを加えた。5日後、ヘキサン170mLを反応混合物に加えた。オレンジ色の油としての粗生成物を残して、ヘキサン層を除去した。さらなるヘキサン150mLを加え、混合し、次に、ヘキサン層を除去した。赤橙色の粗生成物を、DCMに溶解させ、DCM/MeOHグラジエントプログラムを用いたBiotageFlashシリカカラムでさらに精製した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で蒸発させた。精製された生成物は、オレンジ色のフィルムであった。HPLC分析を、0.1のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで4.3分間および生成物で10.1分間であり、370nmで96の純度であった。LC-MSによる分析[C31H43FN5O6]予測値MH=630.33、実測値MH=630.2。0.1のギ酸とともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおけるHPLC-MS;化合物1aおよび化合物1mの同時注入:スニチニブについての保持時間が3.7分間MH=399.1、化合物1aで9.0分間MH=630.2、化合物1mで9.7分間MH=630.2。1H-NMRd6-DMSO:δppm1.16H,t,CH3;1.39H,s,CH3;2.43H,s,CH3;2.53H,s,CH3;2.8~6H,bm,CH2;3.12H,m,CH2;3.42H,bm,CH2;3.52H,t,CH2;3.82H,m,CH2;4.52H,m,CH26.8~1H,t,NH[Boc];7.01H,m,Ar;7.61H,s,CH;7.71H,m,Ar;7.81H,m,Ar;7.81H,bs,NH[ピロールアミド];12.71H,s,NH[ピロール]。13C-NMRd6-DMSO:δppm10.73C,CH2,CH3;13.4CH3;28.13C,CH3;~39.5CH2;46.62C,CH2;51.02C,CH2;65.8CH2;67.6CH2;69.2CH2;77.6C;105.1、105.3d,Ar;111.0Ar;112.4、112.6d,Ar;115.6、115.7d,Ar;121.2ピロール;125.7、125.8CH,ピロール;127.2、127.3d,C;131.2Ar;133.0ピロール;138.8ピロール;149.9CO;155.6CO;158.6、160.4d,Ar;164.4CO;166.3CO。1H-1H-COSY、1H-13C-HSQC、および1H-13C-HMBCを含む2D-NMR実験によって、特性決定を裏付けた。d6-DMSOにおいてNMR試料へのH2Oの添加によって交換可能なプロトンを評価した。d6-DMSOは、δppm7.8NH[ピロールアミド]についての積分値の低下、δppm12.7NH[ピロール]についての著しく低下した積分値およびδppm6.8NH[Boc]についてのほぼ同様の積分値を示した。"