"1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶。以下の少なくとも1つを特徴とする1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶:6.4、9.4、11.9、12.9、14.6、18.8、および°2θ±0.2°2θのピークから選択される少なくとも3つのピークを有する粉末X線回折パターン;本質的に図1に類似した粉末X線回折パターン;約294Kの温度でのP212121空間群;または約294Kの温度でのa=9.19634Å、b=12.83329Å、c=27.428919Å、α=90°、β=90°、およびγ=90°の単位格子寸法。請求項1または2の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。治療有効量の請求項1または2の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を必要とする患者に投与するステップを含む、嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、中毒に関連する傷害を処置または予防する方法。治療有効量の請求項3の医薬組成物を必要とする患者に投与するステップを含む、嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、中毒に関連する傷害を処置または予防する方法。嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒に関連する障害を処置または予防するための請求項1または2の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の使用。嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒に関連する障害を処置または予防するための請求項3の医薬組成物の使用。1:1:1アプレピタントL-プロリン水和物。請求項8の1:1:1アプレピタントL-プロリン水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。治療有効量の請求項8の1:1:1アプレピタントL-プロリン水和物を必要とする患者に投与するステップを含む、嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、中毒に関連する傷害を処置または予防する方法。治療有効量の請求項9の医薬組成物を必要とする患者に投与するステップを含む、嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、中毒に関連する傷害を処置または予防する方法。嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒に関連する障害を処置または予防するための請求項8の1:1:1アプレピタントL-プロリン水和物の使用。嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒に関連する障害を処置または予防するための請求項9の医薬組成物の使用。そのため、改善された溶解、溶解性、および/または高められたバイオアベイラビィリティを有するアプレピタントの新たな製剤を開発する必要がある。本発明のアプレピタント組成物および共結晶が、上記ニーズに応える。医薬品有効成分APIにとって治療効果が一番の関心事であるが、薬剤候補の塩および固体の形態すなわち、結晶または非結晶形態が、バイオアベイラビィリティ等のその薬理学的特性にとって、そして有望なAPIとしてのその開発にとって不可欠である可能性がある。最近、特定のAPIの物理化学的特性を変更するために、APIの結晶形態が使われている。薬剤候補の各結晶形態は、異なる固体物理的および化学的特性を有する可能性がある。APIの新規固体形態元の治療化合物の共結晶または多形によって示される物理特性の相違が、貯蔵安定性、圧縮性と密度製剤および製品製造において重要、ならびに溶解と溶解の速度バイオアベイラビィリティの決定において重要な因子等の医薬品パラメータに影響を及ぼす。これらの実際の物理特性は、APIの結晶形態の固体特性による影響を受けるため、APIとしての化合物の選択、最終的な医薬品製剤、製造プロセスの最適化、および体内での吸収に有意に影響を及ぼす可能性がある。さらに、さらに薬剤を開発するために最も適切な固体形態を見つけ出すことで、その開発の時間と費用を削減する可能性がある。APIの結晶形態を得ることは、薬剤開発において極めて役立つ。薬剤候補の化学的および物理的特性を上手く特徴付けることが可能である。APIとコフォーマーの共結晶を形成することで、特定のAPIの希望する特性を実現することも可能である。結晶形態が、その非結晶形態における遊離塩基よりも優れた化学的および物理的特性を有する場合がある。本発明の共結晶と同様に、上記結晶形態がより好適な薬剤学的および薬理学的特性を有する、あるいはAPI自体の公知の形態よりも処理が簡単である可能性がある。例えば、共結晶はAPI自体よりもさまざまな溶解および溶解特性を有する可能性があり、治療的にAPIを送達するために使用できる。所定のAPIの共結晶を含む新規の製剤が、その既存の製剤を上回る優れた特性を有する場合がある。また、優れた貯蔵安定性も有する場合もある。APIの別の潜在的に重要な固体特性は、液体でのその溶解速度である。患者の胃液中での有効成分の溶解速度は、経口投与された有効成分が患者の血流に到達する速度に影響を及ぼすため、治療に影響を与える可能性がある。APIの共結晶はAPIとコフォーマーの特徴のある化学成分であり、APIおよびコフォーマー個別のものと比較した場合に特徴のある結晶学的および分光学的特性を一般的に有する。結晶形態の結晶学的および分光学的特性は、他の技法のなかでも、粉末X線回折XRPDと単結晶X線結晶学的技法で概して測定される。共結晶は、しばしば、特徴のある熱挙動も示す場合がある。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析TGA、および示差走査熱量測定DSCといった技法によって実験室で測定される。本発明は、1:1:1アプレピタントL-プロリン水和物組成物および1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のほか、それを含有する医薬品ならびに薬学的に許容される担体にも関する。共結晶は、アプレピタントよりも優れた溶解速度を有する。1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O組成物と共結晶を、嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒に関連する障害を処置または予防するためにアプレピタントと同じ方法で使用してもよい。本発明は、アプレピタントの物理化学的および/または薬剤学的性質の改善に関する。本願明細書で開示されるのは、新規アプレピタント組成物である1:1:1アプレピタントL-プロリン水和物、ならびにアプレピタントの共結晶である1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶である。共結晶は、結晶性アプレピタント自体を上回る改善された溶解速度を有し、ナノ粒子としての剤形を必要としない。このアプレピタント共結晶の治療上の使用のほか、共結晶を含有する治療用組成物についても後述する。共結晶とそれを特徴付けるために用いられる方法とを後述する。アプレピタント組成物と共結晶の治療上の使用本発明はさらに、嘔吐、例えば上記の嘔吐および/または悪心を処置または予防するための、アプレピタント組成物と、本発明共結晶である1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶との治療上の使用に関する。本発明のアプレピタント組成物または共結晶を、同じく上記の神経精神病、炎症性疾患、疼痛片頭痛を含む、癌、皮膚疾患、掻痒、喘息および他の呼吸器疾患、アルコール依存症等の中毒性障害の処置にも使用してもよい。その結果、本発明は、それを必要とする患者に治療上有効量の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2Oを投与する、あるいは必要とする患者に本発明のアプレピタント組成物または共結晶を含有する治療用組成物を投与する段階を含む上記障害を処置する方法に関する。用語処置または処置するは哺乳動物の病状または障害の処置を意味し、それには以下の内容を含む。病状または障害に対して予防または保護すること、すなわち臨床症状を進行しないようにすること;病状または障害を抑制すること、すなわち臨床症状の進行を止めるか抑えること;および/または病状または障害を緩和すること病状または障害に関連する不快症状の緩和を含む、すなわち臨床症状を退行させること。当業者には明らかなように、根本的な誘導事象が不明である、潜在している、あるいは事象発生のかなり後まで患者が確認されないために、予防すると抑制するとを区別することが常に可能というわけではない。そのため本願明細書で使用される場合、用語予防は、病状または障害を予防すると抑制するの両方を含む処置の要素を目的とする。用語保護は、予防を含むことを意図されている。アプレピタント組成物と共結晶を含む医薬組成物本発明はまた、本発明に従う治療上有効量の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O組成物または共結晶と、薬学的に許容される担体薬学的に許容される賦形剤としても公知であるとを含む医薬組成物にも関する。上述のように、薬学的に許容される組成物は、上述のような嘔吐、神経精神病、炎症性疾患、疼痛、癌、皮膚疾患、掻痒、呼吸器疾患、または中毒に関連する障害を処置または予防するのに治療上有用である。本発明の医薬組成物は、本発明に従う1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O組成物または共結晶を含むいずれの医薬品形態であってもよい。医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、液体懸濁液、注射剤、局所薬、または経皮製剤であってもよい。液体医薬組成物は、本発明の1:1:1アプレピタントL-プロリン水和物を含んで調製してもよい。医薬組成物は、例えば本発明の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O組成物または共結晶の重量で約1~約99と、例えば少なくとも1つの好適な医薬賦形剤の重量で99~1とを一般に含む。一実施形態では、組成物は、本発明の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O組成物または共結晶の重量で約5~約75であり、残りが少なくとも1つの医薬賦形剤または少なくとも1つの後述の他の補助薬であってもよい。本発明に従う治療上有効量の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O組成物または共結晶は、約25~約250mgのアプレピタント自体に相関があるものである。上述のように、アプレピタントは、Emend登録商標という商標で40mg、80mg、および125mgのカプセルまたは115mg注射薬としてMerckCo.,Incによって販売されている。Emend登録商標製品は、化学療法に関連した初日の悪心および嘔吐を予防し、最長で処置5日後に発症する可能性がある遅発性の悪心を予防し続けるように処方される。典型的な用量は、1日目の化学療法1時間前に125mg、その後2日目および3日目の化学療法1時間前に80mgである。EMEND登録商標処方情報特定の病状または障害、または特定の患者の処置に必要な実際の量は、さまざまな要因に依存する可能性があり、例えば次のことが含まれる。すなわち、処置されている病状およびその重症度;用いられる特定の医薬組成物;患者の年齢、体重、全身状態、性別、および食習慣;投与方法;投与時期;投与経路;アプレピタントの排泄速度;処置の継続期間;使用される特定の化合物と組み合わせまたは同時に使用される薬剤;および医療技術上公知の他の要因が含まれる。これらの要因は、次の文献GoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeuticsTenthEditionAGilmanJHardmanandLLimbirdedsMcGrawHillPress1551732001で述べられており、この文献を本明細書中に引用により援用する。医薬組成物の種類に応じて、薬学的に許容される担体を公知の担体のいずれか1つまたは組み合わせから選択してもよい。薬学的に許容可能な担体の選択は、医薬品形態と、使用される望ましい投与方法とに依存する。本発明の医薬組成物、すなわち本発明の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を有する物のために、結晶形態を維持する担体を選択する必要がある。言い換えれば、担体は1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を実質的に変更してはいけない。また別の面では、担体は、好ましくない生理学的効果を生じること、あるいは有害な方法で医薬組成物の他の成分と相互に作用すること等によって、使用される1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶と混合できないものであってはいけない。下記の溶解の検討で示されるように、一旦溶解すると、1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶はアプレピタントの再沈殿を生ずることなく溶液状態に保たれるため、本発明の1:1:1アプレピタントL-プロリン水和物組成物を使用してアプレピタントの液剤を調製してもよい。本発明の医薬組成物を製剤処方技術分野で公知の方法を用いて調製してもよい。例えば、本明細書中に引用により援用されるRemingtonsPharmaceuticalSciences18thEdを参照せよ。固形剤形では、1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第2リン酸カルシウム等の少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、a例えば澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マナニトール、およびケイ酸等の増量剤または延長剤、b例えば、セルロース誘導体、澱粉、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、およびアカシアゴム等のバインダー、c例えば、グリセロール等の保湿剤、d例えば、寒天、炭酸カルシウム、および炭酸ナトリウム、ポテトもしくはタピオカの澱粉、アルギニン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムの崩壊剤、e例えば、パラフィン等の溶解遅延剤、f例えば、第4級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、g例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム、および同類のもの等の湿潤剤、h例えば、カオリンおよびベントナイト等の吸収剤、またはi例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせ等の潤滑剤と混合してもよい。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形が緩衝剤も含んでもよい。経口投与に適した他の処方は、カプセル、サッシェ、またはロゼンジとして個別単位の形態、粉末または顆粒の形態;エタノールまたはグリセロールなどの水性液体または非水液体の溶液または懸濁液の形態;あるいは水中油型エマルションまたは油中水型エマルションの形態であってもよい。ボーラス、舐剤、またはペーストも該当すると考えられる。好適な油は、例えば綿実油、胡麻油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油であってもよい。水性懸濁液用に好適な分散剤または懸濁化剤としては、合成ゴムまたはトラガカント等の天然ガム、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。製剤処方で公知の薬学的に許容される補助薬を、本発明の医薬組成物にも使用してもよい。これらには、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、および分散剤を含むが、これに限定されるものではない。微生物の作用を確実に防ぐために、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のさまざまな抗菌剤および抗真菌剤を含めてもよい。また、例えば糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが望ましい場合もある。必要に応じて、本発明の医薬組成物は、例えばクエン酸、ソルビタンラウリン酸モノエステル、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等の湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化物質等の少量の補助物質も含んでもよい。上述のような固形剤形は、腸溶コーティングや公知の他の物等のコーティングおよび殻を付けて調製してもよい。これらには鎮静剤を含んでもよく、遅延型の方法で腸管の特定部分で有効化合物または化合物を放出するような組成物である可能性もある。使用してもよい組み込み組成物の限定されない例は、重合物質およびワックスである。適切であれば、有効化合物は、上記賦形剤の1つ以上とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。懸濁液は、有効化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトールとソルビタンのエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、またはこれらの物質の混合物等の懸濁化剤を含んでもよい。液体剤形は水性でもよく、薬学的に許容される溶剤のほか、緩衝剤、香味剤、甘味料、保存剤、および安定化剤を含むがこれに限定されるものではない公知の従来の液体剤形賦形剤を含んでもよい。直腸投与用の組成物は、例えば、1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を例えばココアバター、ポリエチレングリコール等の刺激性のない賦形剤または担体と混合することで調製される座薬、または常温で固体であるが、体温では液体である場合があり、そのため好適な体腔内にある間は溶け、そこに有効化合物を放出する座薬ワックスである。局所投与用の組成物としては、公知のような湿布薬、ローション、ゲル、アプリカント等の液体または半液体製剤;クリーム、軟膏、ペースト、または泡等の水中油型または油中水型エマルション;またはドロップ等の溶液または懸濁液が挙げられる。本発明の組成物が局所投与用である場合、担体は好適には溶液、エマルション、軟膏、またはゲルベースを含んでもよい。例えば、担体またはベースは以下の1つ以上、すなわちワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水およびアルコール等の希釈剤、乳化剤、および安定化剤を含んでもよい。局所投与用の医薬組成物中には、増粘剤が存在してもよい。経皮投与用の場合、組成物が経皮パッチまたはイオンフォレシス装置を含んでもよい。局所製剤は、約0.1~約10w/v単位体積あたりの重量の濃度の本発明の化合物を含んでもよい。調製中に1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶が維持されてもよいため、本発明の医薬組成物には固体剤形が好適である。カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む経口投与用の固体剤形を使用してもよい。上記固体剤形では、有効化合物を少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤薬学的に許容される担体としても公知であると混合してもよい。本発明に従う1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O組成物および共結晶を、液体または注射用医薬組成物を製剤するためにも使用してもよい。高純度の形、または適切な医薬組成物での1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O化合物または共結晶の投与は、許容される投与方法または類似の実用性を果たすための薬剤を通じて行ってもよい。したがって、投与は、例えば正確な用量を簡単に投与することに適した単位剤形等で、例えば錠剤、座薬、ピル、軟質カプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、例えば経口、口腔、経鼻、非経口静脈内、筋肉内、または皮下、局所、経皮、膣内、膀胱内、全身的、直腸内であってもよい。1つの投与経路は、処置する病状の重症度の度合いに従って調節できる便利な1日投薬計画を用いた経口投与であってもよい。実施例以下の分析方法を使用して、本発明の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を特徴付けた。粉末X線回折による特徴付け:CuKa放射40kV、40mAを用いたBrukerD8回折計、θ-2θゴニオメータ、V4受光スリット、Geモノクロメータ、およびLynxeye検出器で粉末X線回折パターンを取得した。機器は、認定コランダム標準NIST1976を用いて性能チェックを行った。0.05°2θのステップサイズと0.5秒のステップ時間を用いて、2°~42°2θの角度範囲わたり周囲温度でデータを収集した。周囲条件の下で分析する試料を、磨り潰さずに受け取った状態の粉末を用いた平板試料として調製した。約35mgの試料を、研磨したゼロパックグラウンド510シリコンウエハーに切り込まれたキャビティ内に優しく詰めた。DiffracPlusEVAv11.0.0.2またはv13.0.0.2を用いて、すべての試料を分析した。単結晶X線構造解析装置SCXRD:Oxford回折SuperNovaデュアルソース、ゼロでのCu、OxfordCrypsystemsのCryistream冷却装置を備えたAtlasCCD回折計で、データを収集した。BrukerSHELXTLプログラムを用いて構造を解明し、BrukerSHELXTLスイートの一部であるSHELXTLプログラムで精緻化した。特に指定のない限り、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性変位パラメータで精緻化できるようにした。差フーリエ合成でヘテロ原子に結合する水素原子を配置し、等方性変位パラメータで精緻化できるようにした。熱分析-示差走査熱量測定法DSC:50ポジションオートサンプラーを備えたTAinstrumentsQ2000でDSCデータを収集した。サファイアを用いて熱容量の校正を行い、認定インジウムを用いてエネルギーと温度の校正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンに置かれた0.8~1.2mgの各試料を、10°C/分の昇温速度で25°C~350°Cに加熱した。試料上、50mL/分で乾燥窒素のパージを維持した。機器制御ソフトウェアは、Qシリーズ用Advantagev2.8.0.392およびThermalAdvantagev4.8.3だった。UniversalAnalysisv4.3Aソフトウェアを用いて、すべてのデータ解析を行った。熱重量分析TGA:16ポジションオートサンプラーを備えたTAinstrumentsQ500TGAでTGAデータを収集した。認定アルメルを用いて、機器を温度校正した。典型的には、5~30mgの各試料を事前重量計測したプラチナ坩堝とアルミニウムDSCパンに入れ、10°C/分の昇温速度で周囲温度から350°Cまで加熱した。試料上、60mL/分で窒素のパージを維持した。機器制御ソフトウェアは、Qシリーズ用Advantagev2.8.0.392およびThermalAdvantagev4.8.3だった。溶液プロトンNMR:オートサンプラーを搭載し、DRX400コンソールで制御されたBruker400MHz分光計で1H-NMRスペクトルを記録した。分析のために、試料をd6-DMSOに溶かした。標準Bruker負荷実験を用いたTopspinv1.3パッチレベル8で動作するICON-NMRv4.0.4ビルド1を用いてデータを取得した。カールフィッシャー滴定KFによる水分測定:HydranalCoulomatAG試薬とアルゴンパージを用いて、MettlerToledoDL39クーロメーターで、各試料の水分含有量を測定した。重量を測定した固体試料を、水が浸入しないようにSuba-Sealに接続されたプラチナTGAパン上の器に入れた。滴定あたり約10mgの試料を使用し、3回の測定を行った。13C固体NMR:13Cに対して100.56MHzで動作するVarianVNMRS分光計と6mmローター外径マジックアングルスピニングプローブを用いて、周囲温度で13CNMRスペクトルを得た。プロトンデカップル交差分極マジックアングルスピニング実験を用いて、リサイクル3.5秒、接触時間5ms、6.8KHzのスピン速度の取得条件の下で、周囲温度でスペクトルを取得した。50μsのデフェーシングディレイで双極子デフェージングスペクトル編集を用いて、スペクトルを記録した。スペクトル参照は、未希釈テトラメチルシランに対して行ったアダマンタンからの高頻度の線を38.5ppmに設定することで。安定性試験粉末X線回折特徴付け:CuKα放射45kV、40mA、θ-θゴニオメータ、収束ミラー、発散スリット1/2インチ、入射と発散両方のビームでのソーラースリット4mm、およびPIXcel検出器を用いて、PANalytical回折計で、取得時点での粉末X線回折パターンを収集した。データ収集に使用したソフトウェアはX’Pertデータコレクター、バージョン2.2fであり、X’Pertデータビューアー、バージョン1.2dを用いてデータを表示した。シリコンと安息香酸標準を用いて機器の検証を行い、試料分析用の下記と同じバッチプログラムで行った。試料は周囲条件の下で取り扱い、受ける物として粉末を用いて、透過フォイルXPRDで分析した。約2~5mgの試料を、ポリイミドKapton、厚み12.7μmフィルムで支えられた96ポジション試料プレートに載せた。プレート高さZを9mmに設定した。連続走査0.2°2θ/秒の速度による3~40°2θの範囲でデータを収集した。実施例1:1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶1.11:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の調製特徴付けに使用される一群の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を以下のように調製した。すなわち、アプレピタント300mgとL-プロリン64.6mgの重量を量り、ガラスバイアルに入れた。ニトロメタン1.5mLをバイアルに加えた。結果として得られたスラリーをシェーカーに入れ、5日間熟成させた8時間の周期で室温~50°Cにする、4時間50°Cに加熱し、その後、さらに4時間室温に冷却する。その後、真空で製品を濾過し、結果として得られた結晶を40°Cで一晩中真空オーブンにて乾燥させた。1.21:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のXRPD特徴付け1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の実験XRPDパターンを図1に示す。表1には、図1の実験XRPDパターンで同定されたピークの角度、°2θ±0.2°2θ、d-スペーシングを記載する。ピークのリスト全体、またはその一部は、共結晶を特徴付けるのに十分であろう。例えば、共結晶は、6.4、9.4、11.9、12.9、14.6、および18.8°2θ±0.2°2θのピークから選択される少なくとも3つのピークによるほか、図1に実質的に類似したXRPDパターンによって特徴付けされる。1.31:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のSCXRD特徴付け単結晶構造決定に使用される結晶を以下のように調製しました。すなわち、上述のようにバッチ調製された1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の約20mg目で推定をガラス製HPLCバイアルに入れ、ニトロメタン1mLを加えた。試料を、取り出す前の約30分間、50°Cのシェーカーの中に入れ、その後、きれいなガラスバイアルの中に素早く濾過した。バイアルをフィルムで覆い、その後、ゆっくりと蒸発して結晶を形成できるようにこのフィルムに穴を開けた。この方法で形成された結晶から好適な単結晶を分離した。100Kで測定された構造に関する単結晶データおよび構造精緻化パラメータを、下記の表2で報告する。結晶構造の非対称単位には、分子Aと分子Bとラベルが付けられた1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の2つの分子がある。分子AとB両方の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のORTEP図を、それぞれ図2と3に示す。図2は、採用されたナンバリング方法を表示した100Kでの1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の分子Aの図である。図3は、採用されたナンバリング方法を表示した100Kでの1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の分子Bの図である。図2および3では、非水素原子に対する異方性原子転位楕円体が50の確率水準で示される。水素原子は、任意に小さな半径で表示される。水素結合を破線で示し、単位格子のα-軸を見下ろした、100Kでの1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の結晶構造図を図4に示す。100Kでの1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の単結晶データおよび構造に基づく計算XRPDパターンを図5に示す。実験XRPDパターンは室温で収集した、そして計算XRPDパターンは100Kで収集したデータから算出されているという事実のために、ピークの一部で小さな温度変化があることも指摘している。実験パターンに存在する望ましい配向効果のよって強度差が小さい場合もある。周囲温度実験XRPD図1と100Kでの単結晶データから得られた計算XRPDパターン図5のわずかな違いが見られる可能性がある。2番目のSCXRDデータセットを、例えば約294Kの周囲温度での1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶で収集した。294Kで測定された構造に関する単結晶データおよび構造精緻化パラメータを、下記の表3で報告する。結晶構造の非対称単位には、1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の1つの分子がある。1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のORTEP図を図6に示す。図6は、採用されたナンバリング方法を表示した294Kでの1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の分子Aの図である。非水素原子に対する異方性原子転位楕円体が30の確率水準で示される。水素原子は、任意に小さな半径で表示される。水素結合を破線で示し、単位格子のα-軸を見下ろした、294Kでの1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の結晶構造図を図7に示す。表2および3に示した結晶データを使用して、本発明の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を特徴付けてもよい。共結晶を、その空間群またはその単位格子寸法等のパラメータによって、例えば、約294Kの温度でのP212121空間群で;または約294Kの温度でのa=9.19634Å、b=12.83329Å、c=27.428919Å、α90°、β=90°C、およびγ90°の単位格子寸法で特徴付けてもよい。294Kでの1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の単結晶データおよび構造に基づく計算XRPDパターンを図8に示す。この場合、室温で収集した実験XRPDパターンと294Kで収集したデータから算出された計算XRPDパターンの間に良好な一致があることが分かる。実験パターンに存在する望ましい配向効果のせいで小さな強度の差がある。1.41:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のDSC1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶に対して得られた示差走査熱量測定法DSCのトレースを図9に示す。125~170°Cの温度範囲にわたって幅広い吸熱が観察され、続いて、220.9°Cの開始温度と224.0°Cのピーク最高温度で吸熱が観察される。1.51:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のTGA図10の熱重量分析TGAのトレースでは、100~190°Cの温度範囲にわたって、水の1モルに相当する2.7の重量損失があることが分かる。1.61:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の1HNMRスペクトル図11に示した1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の1HNMRスペクトルは以下のピークを示す。すなわち、1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:11.301H、7.861H、7.512H、7.372H、7.082H、4.941H、4.341H、4.121H、3.641H、3.491H、3.351H、3.211H、3.011H、2.831H、2.751H、2.391H、1.972H、1.732Hおよび1.363H。1HNMRスペクトルで1.97ppmのピークは、L-プロリンのピロリジン環上の2つの陽子に相当する。このピークと、アプレピタントの芳香族陽子の1つに相当する7.86ppmのものとの統合の比較からは、共結晶が1:1のアプレピタント:L-プロリン化学量論性を有することを示している。1.71:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のカールフィッシャー滴定1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のカールフィッシャー分析からは、試料が2.9の水を含有し、共結晶のAPI分子あたりに1分子の水があることを示すSCXRD構造との一致において、これが1.1モルの水に相当することを示している。1.81:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の13C固体NMR特徴付け双極子デフェージングを用いた1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の13C固体NMRスペクトルを図12に示す。双極子デフェ―シング測定では、関連するサイドバンドと一緒に、4級炭素およびメチル炭素からの信号のみを残す。表4には、図12の実験13CNMRスペクトルで観察される特徴のあるシフトppm±0.5ppmを記載する。1.9溶解試験純粋結晶性アプレピタントのものと比較した1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のインビトロ溶解挙動を、米国薬局方装置2を用いて、2.2のSDSを含有する蒸留水中で観察した。表5には、使用した方法の詳細を記載する。125mgのアプレピタントを提供する物質を各溶解試験で使用し、各試験では、粘着性のない粉末として試験試料を溶解溶媒に直接加えた。UV可変波長検出を備えたAgilent1100/1200シリーズHPLCシステムを用いたHPLC/UVで分析を行った。使用されたHPLC法の詳細を表6に示す。0.14mg/mLにて、アセトニトリル中で標準を調製した。0.45μmフィルターを用いて、すべての標準および試料を濾過した。1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶と純粋なアプレピタントの両方で、溶解試験を3回行った。さまざまな時点で得られた平均溶解値を表6に示す。図13は、最初の30分間にわたって1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶と純粋なアプレピタント両方に対して観察される平均溶解プロファイルを示す。これらの試験条件の下で、共結晶の93以上が1分以内に溶解したのに対して、純粋なAPIの18.5のみがその時間の後に溶解したことが表7から分かる。共結晶が試験の最初のうちに実現する同じレベルの溶解を達成するには、純粋な結晶性アプレピタントに対してはほとんど溶解試験の最後180分まで要することが分かった。この溶解研究からは、これらの条件の下で1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶が速い溶解速度を示すことだけでなく、一旦溶解すると、これらの条件の下でAPIの再沈殿を生じることなく溶液状態に保たれるため、これが1:1:1アプレピタントL-プロリン共結晶を使用して医薬用液剤を調製できることを示すことも分かった。1.10:安定性試験加速条件の下で、時間とともにその開始成分への解離に関して、1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の物理的安定性を調べるために、安定性試験を行った。同量の1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を7本の透明ガラスバイアルの中に入れた。固体の移動に対する障壁を設けるが、外部環境との水分平衡をまだ可能にするように、プラスチックスクリューキャップでガラスバイアルを緩く密封した。試料の上のバイアルのヘッドスペースを、バイアル全量の95を上回ると推定した。その後、7本すべての試料をトレー上に置き、40°C/75RHで安定性キャビネット内に保管した。表8に示したように、事前に設定した時点で個別の試料を取り出し、XRPDで調べた。調べたすべての時点で、得られたXRPDパターンは、いずれの開始物質の痕跡もない1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の特徴だった。図14は、0、3ヶ月、および6ヶ月の時点で得られたXRPDパターンを示す。図14は、40°C/75RHでの6ヶ月加速安定性試験中のそれらの時点における1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶のXRPDパターンのオーバーレイである。6ヶ月間にわたって試料内に明らかな変化がないこと、そしてこれらの条件の下で1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶が安定していることを示すいずれの開始物質への解離の痕跡がないことが分かる。実施例2:1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶の代わりの調製方法また、1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶を以下のようにも調製した。すなわち、アプレピタント500mgとL-プロリン107.7mgの重量を量り、ガラスバイアルに入れた。アセトニトリル2.5mLと水0.5mLをバイアルに加えた。結果として得られたスラリーをシェーカーに入れ、3日間熟成させた8時間の周期で室温~50°Cにする、4時間50°Cに加熱し、その後、さらに4時間室温に冷却する。その後、一晩中、周囲条件下で乾燥させておく前に、真空下で生成物を濾過した。XRPD分析によって、生成物が1:1:1アプレピタントL-プロリンH2O共結晶と同じであることを確認した。"