ヒトTNF様リガンド1Aに特異的に結合しその活性を中和する単離されたヒト抗体またはその抗原結合性断片。約700pM以下、約300pM以下、約80pM以下または50pM以下の平衡解離定数で配列番号244のアミノ酸配列を有するhTL1Aに結合する、請求項1に記載の抗体または抗原結合性断片。配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、118、134、138、154、158、174、178、194、198、214、218および234から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、ヒトTNF様リガンド1Aに特異的に結合する単離されたヒト抗体またはその抗原結合性断片。配列番号10、26、42、58、74、90、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226および236から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ヒトTNF様リガンド1Aに特異的に結合する単離されたヒト抗体またはその抗原結合性断片。配列番号210、1826、3442、5058、6674、8290、98106、114116、118126、134136、138146、154156、158166、174176、178186、194196、198206、214216、218226および234236から選択されるHCVRLCVR配列対を含む、請求項3または4に記載の抗体または抗原結合性断片。配列番号210、1826、174176または234236のHCVRLCVR配列対を含む、請求項3から5のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。請求項5または6に記載の抗体もしくは抗原結合性断片のHCVRLCVR配列対に含有される重鎖および軽鎖相補性決定領域配列を含む、hTL1Aに特異的に結合する単離されたヒト抗体またはその抗原結合性断片。hTL1Aに対する結合について請求項6に記載の抗体または抗原結合性断片と競合する抗体またはその抗原結合性断片。請求項6に記載の抗体または抗原結合性断片によって認識されるhTL1A上の同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性断片。カニクイザルTL1Aと交差反応する、請求項3から9のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。配列番号246のアミノ酸配列を有するFhmと交差反応する、請求項3から10のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。配列番号246のアミノ酸配列を有するFhmと交差反応しない、請求項3から10のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードしている単離された核酸分子。請求項13に記載の核酸分子を含む発現ベクター。抗hTL1A抗体またはその抗原結合性断片を産生する方法であって、抗体またはその断片を産生できる条件下で、請求項14に記載の発現ベクターを含む宿主細胞を成長させるステップ、およびそのように産生された抗体またはその断片を回収するステップを含む方法。請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物。免疫抑制薬、抗炎症薬、鎮痛薬および抗アレルギー薬から選択される1つまたは複数の追加的な治療薬をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。TL1A活性の除去、阻害または減少により予防され、回復し、改善されまたは阻害される疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片の使用。TL1A活性の除去、阻害または減少により予防され、回復し、改善されまたは阻害される疾患または障害を治療するための方法であって、請求項16に記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。前記疾患または障害が、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、喘息およびアレルギー性肺炎症から選択される、請求項18に記載の使用または請求項19に記載の方法。ヒトTL1Aの核酸およびアミノ酸配列が配列番号243および244にそれぞれ示されており、Fhmのそれらは配列番号245および246にそれぞれ示されている。TL1Aに対する抗体は、例えば、米国特許第7597886号、米国特許第7820798号および米国特許出願公開第20090280116号に開示されている。第1の態様において、本発明はヒトTL1Aに特異的に結合し、その活性を中和する完全ヒトモノクローナル抗体およびその抗原結合性断片を提供する。抗体は、全長であり得または抗原結合性部分2またはscFv断片だけを含んでもよく、機能性に影響を与えるように、例えば残りのエフェクター機能を取り除くように改変してもよい。一実施形態において、本発明は、配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、118、134、138、154、158、174、178、194、198、214、218および234、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の配列同一性を有するそれらの実質的に類似する配列からなる群から選択される重鎖可変領域を含む、抗体または抗体の抗原結合性断片を特徴とする。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号2、18、34、50、66、134、174および234からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCVRを含む。さらに別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号2、18、174または234を含むHCVRを含む。一実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号10、26、42、58、74、90、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226および236、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の配列同一性を有するそれらの実質的に類似する配列からなる群から選択される軽鎖可変領域をさらに含む。別の実施形態において、抗体または抗体の抗原結合性部分は配列番号10、26、42、58、74、136、176および236からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む。さらに別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号10、26、176または236を含むLCVRを含む。さらなる実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号210、1826、3442、5058、6674、8290、98106、114116、118126、134136、138146、154156、158166、174176、178186、194196、198206、214216、218226および234236からなる群から選択される、HCVRおよびLCVRの配列対を含む。一実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号210、1826、3442、5058、6674、134136、174176および234236のアミノ酸配列対から選択されるHCVRおよびLCVRを含む。別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号210、1826、174176または234236を含むHCVRLCVR対を含む。第2の態様において、本発明は、配列番号8、24、40、56、72、88、104、124、144、164、184、204および224または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の配列同一性を有するそれらの実質的に類似する配列からなる群から選択される重鎖相補性決定領域3アミノ酸配列および配列番号16、32、48、64、80、96、112、132、152、172、192、212および232、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の配列同一性を有するそれらの実質的に類似する配列からなる群から選択される軽鎖CDR3アミノ酸配列を含む、抗体または抗体の抗原結合性断片を特徴とする。一実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号816、2432、4048、5664、7280、8896、104112、124132、144152、164172、184192、204212または224232を含むHCDR3LCDR3アミノ酸配列対を含む。別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号816、2432、4048、5664、7280、124132、164172または224232を含むHCDR3LCDR3アミノ酸配列対を含む。さらに別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号816、2432、164172または224232を含むHCDR3LCDR3アミノ酸配列対を含む。さらなる実施形態において、本発明は、配列番号4、20、36、52、68、84、100、120、140、160、180、200および220、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の配列同一性を有するそれらの実質的に類似する配列からなる群から選択される重鎖CDR1アミノ酸配列配列番号6、22、38、54、70、86、102、122、142、162、182、202および222、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の配列同一性を有するそれらの実質的に類似する配列からなる群から選択される重鎖CDR2アミノ酸配列ならびにあるいは配列番号12、28、44、60、76、92、108、128、148、168、188、208および228、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の配列同一性を有するそれらの実質的に類似する配列からなる群から選択される軽鎖CDR1アミノ酸配列ならびにあるいは配列番号14、30、46、62、78、94、110、130、150、170、190、210および230、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の配列同一性を有するそれらの実質的に類似する配列からなる群から選択される軽鎖CDR2アミノ酸配列をさらに含む、抗体またはその断片を特徴とする。一実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号468、202224、363840、525456、687072、848688、100102104、120122124、140142144、160162164、180182184、200202204および220222224からなる群から選択される、HCDR1HCDR2HCDR3の組合せならびにまたは配列番号121416、283032、444648、606264、767880、929496、108110112、128130132、148150152、168170172、188190192、208210212および228230232からなる群から選択される、LCDR1LCDR2LCDR3の組合せを含む。別の実施形態において、重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列は、配列番号468121416、202224283032、363840444648、525456606264、687072767880、848688929496、100102104108110112、120122124128130132、140142144148150152、160162164168170172、180182184188190192、200202204208210212および220222224228230232からなる群から選択される、CDR配列の組合せを含む。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号468121416、202224283032、363840444648、525456606264、687072767880、120122124128130132、160162164168170172または220222224228230232の重鎖および軽鎖CDR配列を含む。さらに別の実施形態において、重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列は、配列番号468121416、202224283032、160162164168170172または220222224228230232のCDR配列の組合せを含む。関連した実施形態において、本発明はhTL1Aに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を含み、ここで、抗体またはその断片は配列番号210、1826、3442、5058、6674、8290、98106、114116、118126、134136、138146、154156、158166、174176、178186、194196、198206、214216、218226および234236からなる群から選択される重鎖および軽鎖配列対内に含有される重鎖および軽鎖CDRドメインを含む。HCVRおよびLCVRアミノ酸配列内のCDRを同定するための方法および技術は当技術分野において公知であり、本明細書に開示されている特定のHCVRおよびまたはLCVRアミノ酸配列内のCDRの同定に適用できる。CDRの境界の同定に適用できる従前通りの定義にはKabat定義、Chothia定義およびAbM定義がある。一般論として、Kabat定義は配列多様性に基づいており、Chothia定義は構造ループ領域の位置に基づいており、AbM定義はKabat手法とChothia手法との折衷物である。例えば、Kabat、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、NationalInstitutesofHealth、Bethesda、MdAlLazikaniら、JMolBiol273927~948頁およびMartinら、ProcNatlAcadSciUSA869268~9272頁を参照のこと。公共のデータベースも、抗体内のCDR配列を同定するために利用可能である。一実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号210、1826、3442、5058、6674、134136、174176および234236のアミノ酸配列対からなる群から選択されるHCVRおよびLCVR対内に含有されるCDR配列を含む。別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号210、1826、174176または234236のHCVRおよびLCVR配列対内に含有されるCDR配列を含む。別の関連した実施形態において、本発明はhTL1Aに対する特異的結合について、配列番号468121416、202224283032、363840444648、525456606264、687072767880、120122124128130132、160162164168170172または220222224228230232の重鎖および軽鎖CDR配列を含む抗体または抗原結合性断片と競合する抗体またはその抗原結合性断片を提供する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、hTL1Aに対する特異的結合について、配列番号468121416、202224283032、160162164168170172または220222224228230232の重鎖および軽鎖CDR配列を含む抗体または抗原結合性断片と競合する。別の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合性断片は、hTL1Aに対する特異的結合について、配列番号210、1826、3442、5058、6674、134136、174176または234236のHCVRLCVR配列対を含む抗体または抗原結合性断片と競合する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、hTL1Aに対する特異的結合について、配列番号210、1826、174176または234236のHCVRLCVR配列対を含む抗体または抗原結合性断片と競合する。別の関連した実施形態において、本発明は、配列番号468121416、202224283032、363840444648、525456606264、687072767880、120122124128130132、160162164168170172または220222224228230232の重鎖および軽鎖CDR配列を含む抗体またはその断片によって認識されるhTL1A上の同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合性断片を提供する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号468121416、202224283032、160162164168170172または220222224228230232の重鎖および軽鎖CDR配列を含む抗体またはその抗原結合性断片によって認識されるhTL1A上の同じエピトープに結合する。別の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合性断片は、配列番号210、1826、3442、5058、6674、134136、174176または234236のHCVRLCVR配列対を含む抗体またはその抗原結合性断片によって認識されるhTL1A上の同じエピトープを認識する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号210、1826、174176または234236のHCVRLCVR配列対を含む抗体またはその抗原結合性断片によって認識されるhTL1A上の同じエピトープを認識する。第3の態様において、本発明は、上述した抗TL1A抗体またはその断片をコードしている核酸分子を提供する。本発明の核酸を保有している組換え発現ベクターおよびそのようなベクターが導入されている単離された宿主細胞、例えば、大腸菌などの細菌細胞またはCHO細胞などの哺乳動物細胞も本発明に包含され、抗体を産生できる条件下で宿主細胞を培養し、産生された抗体を回収することにより抗体を産生する方法も同様である。一実施形態において、本発明は、配列番号1、17、33、49、65、81、97、113、117、133、137、153、157、173、177、193、197、213、217および233、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の相同性を有するそれらの実質的に同一の配列からなる群から選択される核酸配列によってコードされるHCVRを含む抗体またはその断片を提供し、別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号1、17、33、49、65、133、173および233からなる群から選択される核酸配列によってコードされるHCVRを含む。さらに別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号1、17、173または233の核酸配列によってコードされるHCVRを含む。一実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号9、25、41、57、73、89、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225および235、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の相同性を有するそれらの実質的に同一の配列からなる群から選択される核酸配列によってコードされるLCVRをさらに含む。別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号9、25、41、57、73、135、175および235からなる群から選択される核酸配列によってコードされるLCVRを含む。さらに別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号9、25、175または235の核酸配列によってコードされるLCVRを含む。さらなる実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号19、1725、3341、4957、6573、8189、97105、113115、117125、133135、137145、153155、157165、173175、177185、193195、197205、213215、217225および233235からなる群から選択される核酸配列対によってコードされるHCVRおよびLCVR配列対を含む。一実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号19、1725、3341、4957、6573、133135、173175および233235からなる群から選択される核酸配列対によってコードされるHCVRLCVR配列対を含む。さらに別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号19、1725、173175または233235の核酸配列対によってコードされるHCVRLCVR対を含む。一実施形態において、本発明は、配列番号7、23、39、55、71、87、103、123、143、163、183、203および223、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の相同性を有するそれらの実質的に同一の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされるHCDR3ドメインならびに配列番号15、31、47、63、79、95、111、131、151、171、191、211および231、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の相同性を有するそれらの実質的に同一の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされるLCDR3ドメインを含む、抗体または抗体の抗原結合性断片を特徴とする。別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号715、2331、3947、5563、7179、8795、103111、123131、143151、163171、183191、203211または223231の核酸配列対によってコードされるHCDR3およびLCDR3配列対を含む。別の実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号715、2331、3947、5563、7179、123131、163171または223231の核酸配列対によってコードされるHCDR3およびLCDR3配列対を含む。さらに別の実施形態において、HCDR3LCDR3配列対は、配列番号715、2331、163171または223231の核酸配列対によってコードされる。さらなる実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号3、19、35、51、67、83、99、119、139、159、179、199および219、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の相同性を有するそれらの実質的に同一の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされるHCDR1ドメイン配列番号5、21、37、53、69、85、101、121、141、161、181、201および221、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の相同性を有するそれらの実質的に同一の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされるHCDR2ドメイン配列番号11、27、43、59、75、91、107、127、147、167、187、207および227、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の相同性を有するそれらの実質的に同一の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされるLCDR1ドメインならびに配列番号13、29、45、61、77、93、109、129、149、169、189、209および229、または少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98もしくは少なくとも99の相同性を有するそれらの実質的に同一の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされるLCDR2ドメインをさらに含む。一実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号357、192123、353739、515355、676971、838587、99101103、119121123、139141143、159161163、179181183、199201203、または219221223によってコードされるHCDR1HCDR2HCDR3の組合せおよび配列番号111315、272931、434547、596163、757779、919395、107109111、127129131、147149151、167169171、187189191、207209211または227229231によってコードされるLCDR1LCDR2LCDR3の組合せを含む。一実施形態において、抗体またはその断片は、配列番号357111315、192123272931、353739434547、515355596163、676971757779、838587919395、99101103107109111、119121123127129131、139141143147149151、159161163167169171、179181183187189191、199201203207209211および219221223227229231からなる群から選択される核酸配列の組合せによってコードされる重鎖および軽鎖CDR配列を含む。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号357111315、192123272931、353739434547、515355596163、676971757779、119121123127129131、159161163167169171または219221223227229231の核酸配列の組合せによってコードされる重鎖および軽鎖CDR配列を含む。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号357111315、192123272931、159161163167169171または219221223227229231の核酸配列の組合せによってコードされる重鎖および軽鎖CDR配列を含む。第4の態様において、本発明は、HCDR3およびLCDR3を含むhTL1Aに特異的に結合する単離された抗体または抗体の抗原結合性断片を特徴とし、ここでHCDR3は式X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16のアミノ酸配列を含み、式中、X1はThrまたはAlaであり、X2はLys、Argまたは不在であり、X3はGlu、Glyまたは不在であり、X4はAsp、Proまたは不在であり、X5はLeuまたは不在であり、X6はArg、Tyr、Gluまたは不在であり、X7はGly、Asp、Alaまたは不在であり、X8はAsp、SerまたはTyrであり、X9はTyrまたはTrpであり、X10はTyrまたはAspであり、X11はTyr、LysまたはIleであり、X12はGly、Tyr、AsnまたはSerであり、X13はVal、GlyまたはSerであり、X14はPheまたはMetであり、X15はAspであり、X16はTyrまたはValでありLCDR3は式X1X2X3X4X5X6X7X8X9のアミノ酸配列を含み、式中、X1はGlnであり、X2はGlnであり、X3はTyr、LeuまたはPheであり、X4はHis、TyrまたはAsnであり、X5はArgまたはSerであり、X6はSer、ThrまたはTyrであり、X7はTrpまたはProであり、X8はPhe、Leuまたは不在であり、X9はThrである。さらなる実施形態において、抗体またはその断片は、式X1X2X3X4X5X6X7X8のアミノ酸配列を含むHCDR1配列式中、X1はGlyであり、X2はPheであり、X3はThrであり、X4はPheであり、X5はSerであり、X6はThr、SerまたはAsnであり、X7はTyrであり、X8はGly、Trp、ValまたはAlaである式X1X2X3X4X5X6X7X8のアミノ酸配列を含むHCDR2配列式中、X1はIleまたはValであり、X2はSerまたはLysであり、X3はGlyまたはGluであり、X4はThr、Asp、SerまたはArgであり、X5はGlyであり、X6はArg、SerまたはGlyであり、X7はThr、GluまたはSerであり、X8はThrまたはLysである式X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12のアミノ酸配列を含むLCDR1配列式中、X1はGlnであり、X2はThr、Ser、AlaまたはGlyであり、X3はIleであり、X4はSerまたはLeuであり、X5はTyrまたは不在であり、X6はSerまたは不在であり、X7はSerまたは不在であり、X8はAsnまたは不在であり、X9はAsnまたは不在であり、X10はLysまたは不在であり、X11はSer、AsnまたはThrであり、X12はTrpまたはTyrであるおよび式X1X2X3のアミノ酸配列を含むLCDR2配列式中、X1はAla、TrpまたはSerであり、X2はAlaまたはThrであり、X3はSerであるをさらに含む。第5の態様において、本発明は、VH、DHおよびJH生殖細胞系配列に由来するヌクレオチド配列セグメントによってコードされる重鎖可変領域、ならびにVKおよびJK生殖細胞系配列に由来するヌクレオチド配列セグメントによってコードされる軽鎖可変領域を含むヒト抗TL1A抗体またはその抗原結合性断片を特徴とする。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、VH323、DH221、JH4、VK15およびJK1VH37、DH17、JH6、VK41およびJK3VH323、DH22、JH6、VK19およびJK2VH323、DH66、JH4、VK19およびJK4VH12、DH215、JH3、VK112およびJK4VH434、DH39、JH4、VK320およびJK4VH434、DH11、JH4、VK320およびJK4ならびにVH434、DH33、JH4、VK224およびJK4からなる群から選択される生殖細胞系遺伝子の組合せに由来するヌクレオチド配列セグメントによってコードされるHCVRおよびLCVRを含む。第6の態様において、本発明は、表面プラズモン共鳴アッセイによって測定される約1nM以下の平衡解離定数でhTL1AまたはFhmに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片を特徴とする。特定の実施形態において、本発明の抗体は、約800pM以下約700pM以下約600pM以下約500pM以下約400pM以下約300pM以下約200pM以下約150pM以下約100pM以下約90pM以下約80pM以下約50pM以下または30pm以下のKDを示す。第7の態様において、本発明は、本明細書に記載の通り、例えば、ELISA、表面プラズモン共鳴アッセイまたはLuminexxMAPTechnologyによって決定されるように、配列番号244のhTL1Aタンパク質に結合するが、配列番号246のFhmなどその変異体とは交差反応しない抗hTL1A抗体またはその抗原結合性断片を提供する。Fhmは、hTL1A中のGlnに対応する167位においてArgとの単一アミノ酸置換を含有する。関連する実施形態において、本発明は、hTL1Aタンパク質に結合し、Fhmと交差反応する抗hTL1A抗体またはその抗原結合性断片も提供する。関連する別の実施形態において、本発明は、マウスTL1Aと交差反応しないが、カニクイザル、またはMfTL1A配列番号248またはアカゲザルMfTL1Aと同じアミノ酸配列のTL1Aと交差反応する抗hTL1A抗体またはその抗原結合性断片を提供する。関連するさらなる実施形態において、本発明は、mTL1AおよびMfTL1Aの両方と交差反応する抗hTL1A抗体またはその抗原結合性断片を提供する。本発明は、改変されたグリコシル化パターンを有する抗hTL1A抗体を包含する。いくつかの用途において、望ましくないグリコシル化部位を除去する改変が有用な場合もあり、または例えば、フコース部分を除去して、抗体依存性細胞傷害機能を高めることが有用な場合もあるJBC27726733頁を参照のこと。他の用途において、Nグリコシル化部位の除去は、治療用抗体に対する望ましくない免疫反応を減少させる、または抗体の親和性を高める可能性がある。さらに他の用途において、ガラクトシル化の改変を行って、補体依存性細胞傷害を改変することができる。第8の態様において、本発明は、hTL1Aに特異的に結合する組換えヒト抗体またはその断片および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物を特徴とする。一実施形態において、本発明は、本発明の抗体またはその抗原結合性断片と第2の治療薬との組合せである組成物を特徴とする。第2の治療薬は、例えば免疫抑制薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗アレルギー薬などの任意の薬剤の1つまたは複数であってもよく、それらの多くは互いに重複する治療効果を有してもよい。本発明の抗hTL1A抗体と併用される適切な免疫抑制薬には、グルココルチコイド、シクロスポリン、メトトレキセート、インターフェロンβ、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、メルカプトプリン、オピオイド、ミコフェノレート、TNF結合タンパク質、細胞傷害性抗生物質、免疫細胞を標的とする抗体があるが、これらに限定されない。抗hTL1A抗体との併用療法に適切な抗炎症薬およびまたは鎮痛薬には、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、TNFα拮抗薬、IL1拮抗薬、IL6拮抗薬、アセトアミノフェン、モルヒネ模倣薬などがある。適切な抗アレルギー薬には、抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、エピネフリン、テオフィリン、クロモリンナトリウムおよび抗ロイコトリエン薬ならびに抗コリン薬、鬱血除去薬、肥満細胞安定薬などがある。第9の態様において、本発明は、本発明の抗hTL1A抗体または抗体の抗原結合性部分を使用してhTL1A活性を阻害するための方法を特徴とし、ここで治療方法は、本発明の抗体または抗体の抗原結合性断片、および場合によっては上述した1つまたは複数の追加的な治療薬を含む治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。治療される疾患もしくは障害は、TL1A活性の除去、阻害または減少により、抗hTL1A抗体治療しないそれと比較して、改善され、回復し、阻害されもしくは予防される、またはその発生率が減少する任意の疾患もしくは状態である。本発明の方法によって治療可能な疾患または障害の例には、例えばUCおよびCDを含めた炎症性腸疾患、RA、MS、1型および2型糖尿病、乾癬、乾癬の関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎などの炎症性疾患ならびにまたは自己免疫疾患喘息、アレルギー性肺炎症などを含めたアレルギー反応または状態癌、アテローム性動脈硬化症、感染症、神経変性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、心血管障害疾患などがあるが、これらに限定されない。他の実施形態は、後に続く詳細な説明の概説から明らかになる。本発明を詳細に記載する前に、本発明が特定の方法に限定されず、そのような方法および条件として記載の実験的条件は変わってよいことが理解されよう。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記述するためだけのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されよう。特に規定されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において記載されているそれらと類似または等価であるどんな方法および材料も、本発明の実施または試験において使用できるが、好ましい方法および材料がここに記載されている。本明細書において言及されている全ての刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。定義特にそれ以外に示さない限り、本明細書ではヒトTNF様リガンド1AまたはhTL1Aという用語は、配列番号243で示されている核酸配列および配列番号244のアミノ酸配列を有するhTL1A、または生物学的に活性なその断片、ならびに配列番号245で示されている核酸配列および配列番号246のアミノ酸配列を有するFhmまたは生物学的に活性なその断片を含めたhTL1A変異体を指す。本明細書では抗体という用語は、ジスルフィド結合によって相互に連結した4本のポリペプチド鎖および2本の軽鎖からなる免疫グロブリン分子を指すものとする。各重鎖は、重鎖可変領域および重鎖定常領域からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域および軽鎖定常領域からなる。HCVRおよびLCVRは、フレームワーク領域と称されるさらに保存されている領域とともに散在している、相補性決定領域と称される超可変領域にさらに再分割できる。各HCVRおよびLCVRは、3つのCDRおよび4つのFRから構成されており、3つのCDRおよび4つのFRは、アミノ末端からカルボキシ末端へFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4という順序に配置されている。1つもしくは複数のCDR残基が置換されているまたは1つもしくは複数のCDRが除外されている可能性もある。抗体は、結合には1または2つのCDRが省かれてもよいと科学文献に記載されてきた。Padlanらは、公開されている結晶構造に基づいて抗体とその抗原と間の接触領域を分析し、CDR残基の約15~13しか実際に抗原に接触しないと結論付けた。Padlanは、1または2つのCDRが抗原と接触しているアミノ酸を有さない多くの抗体も見出した。分子モデリングによっておよびまたは経験的に、抗原に接触していないCDR残基は、過去の研究に基づいて、ChothiaCDRの外側にあるKabatCDR領域から同定できる。CDRまたはその残基が除外されている場合、それは別のヒト抗体配列またはそのような共通配列中の対応する位置を占有しているアミノ酸と通常は置換されている。CDR内で置換するための位置および置換するアミノ酸は、経験的に選択され得る。経験的な置換は、保存的または非保存的な置換であり得る。本明細書ではヒト抗体という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むものとする。本発明のヒトmAbは、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基を、例えばCDR、特にCDR3中に含んでよい。しかし、本明細書ではヒト抗体という用語は、別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するCDR配列が、ヒトFR配列に移植されたmAbを含まないものとする。本明細書に開示されている完全ヒト抗TL1A抗体は、対応する生殖細胞系配列と比較して、フレームワークならびにまたは重鎖および軽鎖可変ドメインのCDR領域中に、1つまたは複数のアミノ酸置換、挿入およびまたは欠失を含んでもよい。そのような突然変異は、本明細書に開示されているアミノ酸配列を、例えば公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖細胞系配列と比較することによって容易に確かめることができる。本発明は、本明細書に開示されているアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびその抗原結合性断片を含み、ここで、1つまたは複数のフレームワークおよびまたはCDR領域内の1個または複数のアミノ酸は、抗体が由来した生殖細胞系配列の対応する残基に、または別のヒト生殖細胞系配列の対応する残基に、または対応する生殖細胞系残基の保存的なアミノ酸置換へと突然変異している。当業者は、本明細書に開示されている重鎖および軽鎖可変領域配列から始めて、1つもしくは複数の個々の生殖細胞系復帰突然変異またはそれらの組合せを含む数多くの抗体および抗原結合性断片を容易に産生できる。特定の実施形態において、VHおよびまたはVLドメイン内のフレームワークおよびまたはCDR残基の全ては、抗体が由来した元の生殖細胞系配列中に見出される残基へと復帰突然変異している。他の実施形態において、特定の残基だけが、元の生殖細胞系配列に復帰突然変異している。他の実施形態において、フレームワークおよびまたはCDR残基の1つまたは複数は、異なる生殖細胞系配列の対応する残基へと突然変異している。さらに、本発明の抗体はフレームワークおよびまたはCDR領域内に2つ以上の生殖細胞系突然変異の任意の組合せを含有してよく、例えばここで、特定の個々の残基は特定の生殖細胞系配列の対応する残基へと突然変異しており、一方で元の生殖細胞系配列とは異なる特定の他の残基は維持されておりまたは異なる生殖細胞系配列の対応する残基へと突然変異している。一旦得られれば、1つまたは複数の生殖細胞系突然変異を含有する抗体および抗原結合性断片は、例えば、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善されたもしくは増強したアンタゴニスト性またはアゴニスト性生物学的特性、減少した免疫原性など1つまたは複数の所望の特性について容易に試験され得る。この一般的なやり方で得られた抗体および抗原結合性断片は、本発明に包含される。本発明は、1つまたは複数の保存的な置換を有する本明細書に開示されているHCVR、LCVRおよびまたはCDRアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む抗TL1A抗体も含む。例えば本発明は、本明細書に開示されているHCVR、LCVRおよびまたはCDRアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば10以下、8つ以下、6つ以下、4つ以下、2または1つの保存的なアミノ酸置換を持つHCVR、LCVRおよびまたはCDRアミノ酸配列を有する抗TL1A抗体を含む。特にそれ以外に示されない限り、本明細書では抗体という用語は、2本の免疫グロブリン重鎖および2本の免疫グロブリン軽鎖を含む抗体分子、ならびにその抗原結合性断片を包含するものと理解されるものとする。本明細書では、抗体の抗原結合性部分、抗体の抗原結合性断片などという用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成するあらゆる天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、または遺伝子工学で作製されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の可変および定常ドメインをコードしているDNAの操作および発現を含めたタンパク質分解消化または組換え遺伝子工学技術などの任意の適切な標準的技術を使用して、抗体の抗原結合性断片は、例えば完全抗体分子から得られてよい。そのようなDNAは公知であり、かつまたは例えば商業的供給源、DNAライブラリーから容易に入手可能であり、または合成することができる。DNAを配列決定し、化学的にまたは分子生物学的技術を使用して操作して、例えば、1つもしくは複数の可変およびもしくは定常ドメインを適切な構成に配置し、またはコドンを導入し、システイン残基を作り出し、アミノ酸を改変し、付加しもしくは欠失させるなどしてよい。抗原結合性断片の非限定的な例には、Fab断片F2断片Fd断片Fv断片単鎖Fv分子dAb断片および抗体の超可変領域、または制約されたFR3CDR3FR4ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小の認識単位がある。本明細書では、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ、小モジュール免疫薬およびサメ可変IgNARドメインなど他の工学的に作製された分子も、表現抗原結合性断片に包含される。抗体の抗原結合性断片は通常、少なくとも1つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであってもよく、一般に、1つもしくは複数のフレームワーク配列に隣接するまたはそれとインフレームである少なくとも1つのCDRを含む。VLドメインと会合しているVHドメインを有する抗原結合性断片において、VHおよびVLドメインは、任意の適切な配置において互いに相対的に位置していてよい。例えば、可変領域は二量体であってもよく、VHVH、VHVLまたはVLVL二量体を含有してもよい。別法として、抗体の抗原結合性断片は、単量体VHまたはVLドメインを含有してもよい。特定の実施形態において、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合している少なくとも1つの可変ドメインを含有してもよい。本発明の抗体の抗原結合性断片内に見出される可能性がある可変および定常ドメインの非限定的で例示的な構成には、VHCH1VHCH2VHCH3VHCH1CH2VHCH1CH2CH3VHCH2CH3VHCLVLCH1VLCH2VLCH3VLCH1CH2VLCH1CH2CH3VLCH2CH3およびVLCLがある。上記の例示的な構成のいずれかを含む可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結していてよく、または完全もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結していてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子中で隣接する可変およびもしくは定常ドメインの間に、可撓性または半可撓性の連結を生じさせる少なくとも2個のアミノ酸からなってよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合性断片は、互いにかつまたは1つもしくは複数の単量体VHもしくはVLドメインと非共有結合している上に挙げた可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体を含んでもよい。完全抗体分子と同様に、抗原結合性断片は、単一特異的または多重特異的であってよい。抗体の多重特異的な抗原結合性断片は、通常少なくとも2つの異なる可変ドメインを含み、ここで各可変ドメインは別々の抗原に、または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合できる。本明細書に開示されている例示的な二重特異的抗体フォーマットを含めた任意の多重特異的抗体フォーマットを、当技術分野において利用可能な日常的な技術を使用して、本発明の抗体の抗原結合性断片との関連で使用するように適合させることができる。特定の実施形態において、本発明の抗体または抗体断片は、細胞毒素、化学療法剤、免疫抑制薬または放射性同位元素などの治療部分にコンジュゲートしていてよい。特異的に結合するなどという用語は、抗体またはその抗原結合性断片が、生理的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。特異的結合は、約3000nM以下、約2000nM以下、約1000nM以下約500nM以下約300nM以下約200nM以下約100nM以下約50nM以下約1nM以下または約05nM以下の平衡解離定数によって特徴づけることができる。2つの分子が特異的に結合するかどうか決定するための方法は当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。しかし、hTL1Aに特異的に結合する単離された抗体は、他の種、例えば、カニクイザルTL1A、およびまたはマウスTL1A、およびまたはTL1A変異体、例えばFhm由来のTL1A分子など他の抗原に対する交差反応性を示してもよい。さらに、hTL1Aおよび1つまたは複数の追加的な抗原に結合する多重特異的抗体は、それでもなお本明細書では、hTL1Aに特異的に結合する抗体とみなされている。高親和性抗体という用語は、表面プラズモン共鳴、例えばBIACOREまたは溶液親和性ELISAによって測定される、約1×109M以下、約05×109M以下、約025×109M以下、約1×1010M以下または約05×1010M以下の、KDとして表される、hTL1Aに対する結合親和性を有する抗体を指す。本明細書ではKDという用語は、特定の抗体抗原相互作用の平衡解離定数を指すものとする。遅い解離速度、Koffまたはkdという用語は、表面プラズモン共鳴、例えば、BIACOREによって決定される、1x103s1以下、好ましくは1x104s1以下の速度定数でhTL1Aから解離する抗体を意味する。固有の親和定数またはkaという用語は、表面プラズモン共鳴、例えば、BIACOREによって決定される、約1×103M1s1以上の速度定数でhTL1Aと会合する抗体を意味する。本明細書では単離された抗体は、異なる抗原特異性を有する他のmAbを実質的に含まない抗体を指すものとする。しかし、hTL1Aに特異的に結合する単離された抗体は、他の種、例えばカニクイザルおよびマウスおよびまたはhTL1A変異体、例えばFhm由来のTL1A分子など他の抗原に対する交差反応性を有してよい。本明細書では中和抗体は、TL1Aに結合することによりTL1Aの少なくとも1つの生物活性が阻害される抗体を指すものとする。TL1Aの生物活性のこの阻害は、当技術分野において公知のいくつかの標準的なinvitroまたはinvivoアッセイのうちの1つまたは複数によってTL1A生物活性の1つまたは複数の指標を測定することにより評価できる。本明細書では表面プラズモン共鳴という用語は、例えばBIACOREシステムを使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変動を検出することにより、リアルタイムに生物特異的相互作用を分析できる光学的現象を指す。エピトープという用語は、抗体によって結合される抗原の領域である。エピトープは構造的または機能的なものとして定義されてよい。機能的なエピトープは一般に構造的なエピトープの部分集合であり、相互作用の親和性に直接寄与する残基を有する。エピトープは高次構造的であってもよく、すなわち非直鎖状アミノ酸から構成されていてもよい。特定の実施形態において、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基またはスルホニル基など分子の化学的に活性がある表面基である決定基を含んでよく、特定の実施形態において、特定の3次元構造特性およびまたは特定の電荷特性を有してもよい。実質的な同一性または実質的に同一のという用語は、核酸またはその断片に言及する場合、適当なヌクレオチド挿入または欠失を用いて別の核酸と最適に整列させたときに、後述するようにFASTA、BLASTまたはGAPなどの任意の周知の配列同一性アルゴリズムによって測定される、ヌクレオチド塩基の少なくとも約90、より好ましくは少なくとも約95、96、97、98または99のヌクレオチド配列同一性があることを示す。ポリペプチドに適用された通り、実質的な類似性または実質的に類似するという用語は、2つのペプチド配列が、例えば初期設定のギャップ加重を使用してGAPまたはBESTFITプログラムによって最適に整列させたときに、少なくとも90の配列同一性、さらにより好ましくは少なくとも95、98または99の配列同一性を共有することを意味する。好ましくは、同一でない残基の位置は、保存的なアミノ酸置換によって異なっている。保存的なアミノ酸置換とは、アミノ酸残基が、類似の化学的特性を持つ側鎖を有する別のアミノ酸残基によって置換されることである。一般に、保存的なアミノ酸置換は、タンパク質の機能的な特性を実質的に変化させない。保存的な置換によって2つ以上のアミノ酸配列が互いに異なっている場合、類似性のパーセントまたは程度は置換の保存的な性質を補正するために上方に調整されてよい。この調整を行う手段は、当業者によく知られている。例えば、PearsonMethodsMolBiol24307~331頁を参照のこと。類似の化学的特性を持つ側鎖を有するアミノ酸の基の例には、1脂肪族側鎖グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン2脂肪族ヒドロキシル側鎖セリンおよびトレオニン3アミド含有側鎖アスパラギンおよびグルタミン4芳香族側鎖フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン5塩基性側鎖リシン、アルギニンおよびヒスチジン6酸性側鎖アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに7硫黄含有側鎖システインおよびメチオニンがある。好ましい保存的なアミノ酸置換基は、バリンロイシンイソロイシン、フェニルアラニンチロシン、リシンアルギニン、アラニンバリン、グルタミン酸アスパラギン酸およびアスパラギングルタミンである。別法として、保存的な置きかえは、GonnetらScience256144345に開示されているPAM250対数尤度マトリックスにおいて正の値を有する任意の変化である。中等度に保存的な置きかえは、PAM250対数尤度マトリックスにおいて負でない値を有する任意の変化である。ポリペプチドの配列類似性は通常、配列分析ソフトウェアを使用して測定される。タンパク質分析ソフトウェアは、保存的なアミノ酸置換を含めた様々な置換、欠失および他の改変に割り当てられた類似性の尺度を使用して類似の配列を照合する。例えば、GCGソフトウェアはGAPおよびBESTFITなどのプログラムを含有し、初期設定パラメータを用いてそれらを使用して、異なる生物種由来の相同なポリペプチドなどの密接に関係したポリペプチド間の、または野生型タンパク質とそのムテインとの間の配列相同性または配列同一性を決定できる。例えば、GCGVersion61を参照のこと。ポリペプチド配列も、初期設定または推奨されるパラメータを用いてFASTAを使用して比較できるGCGVersion61中のプログラム。FASTAは、クエリー配列と検索配列との間の最良の重複領域の整列および配列同一性パーセントを提供する。本発明の配列を異なる生物由来の多数の配列を含有するデータベースと比較するときに好ましい別のアルゴリズムは、初期設定パラメータを使用するコンピュータプログラムBLAST、特にBLASTPまたはTBLASTNである。例えば、Altschulら、1990、JMolBiol215403410および1997、NucleicAcidsRes253389402を参照のこと。治療有効量というフレーズは、それが投与されるものに対して所望の効果をもたらす量を意味する。正確な量は、治療の目的、治療される対象の年齢およびサイズ、投与経路などによって決まることになり、公知の技術を使用して当業者によって確かめることができるTheArtScienceandTechnologyofPharmaceuticalCompoundingを参照のこと。ヒト抗体の調製トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を本発明との関連で使用して、TL1Aに特異的に結合するヒト抗体を作製できる。VELOCIMMUNE技術またはモノクロナール抗体を生成するための任意の他の公知の方法を使用して、TL1Aに対する高親和性キメラ抗体を、最初に単離する。以下の実験の項の通り、抗体は親和性、選択性、エピトープなどを含めた望ましい特性に関して特徴づけられ、選択される。一般に、本発明の抗体は非常に高い親和性を備え、固相上に固定化されているまたは液相中にある抗原に結合させることによって測定したとき、通常約1012M~約109MのKDを備える。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域、例えば、野生型IgG1もしくはIgG4、または改変されたIgG1もしくはIgG4と置きかえられて、本発明の完全ヒト抗体が生成される。選択された定常領域は特定の使用によって変わってよいが、抗体の高親和性抗原結合および標的特異性の特性は可変領域に存在している。エピトープマッピングおよび関連した技術特定のエピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、Antibodies、HarlowandLaneに記載されているものなどの日常的な交差遮断アッセイが実施され得る。他の方法には、アラニンスキャニング突然変異体、ペプチドブロット、またはペプチド切断分析がある。加えて、エピトープ切除、エピトープ抽出および抗原の化学修飾などの方法が利用され得る。エピトープという用語は、BおよびまたはT細胞が応答する抗原上の部位を指す。B細胞エピトープは、連続するアミノ酸またはタンパク質の3次折りたたみによって並置した非連続なアミノ酸の両方から形成され得る。連続するアミノ酸から形成されたエピトープは通常、変性溶媒への曝露時に保持されるが、3次折りたたみによって形成されたエピトープは通常、変性溶媒での処理に際して失われる。固有の空間高次構造において、エピトープは通常、少なくとも3個、より普通には少なくとも5個または8~10個のアミノ酸を含む。改変支援プロファイリング、別名抗原構造ベース抗体プロファイリングは、化学的または酵素的に修飾された抗原表面に対する各抗体の結合プロファイルの類似性に従って、同じ抗原を指向する多数のmAbを分類する方法である。各分類区分は、別の分類区分によって表されるエピトープと明確に異なるまたは部分的に重複する固有のエピトープを反映してよい。この技術は、特徴づけが遺伝的に異なるmAbに集中され得るように、遺伝的に同一のmAbを迅速に選別できる。ハイブリドーマのスクリーニングに適用される場合、MAPは、所望の特性を有するmAbを産生する数少ないハイブリドーマクローンの同定を容易にする可能性がある。MAPを使用して、本発明の抗TL1AmAbを、異なるエピトープに結合するmAbの群に分別される可能性がある。本発明は、本明細書に記載されている特定の例示的な抗体のいずれかと同じエピトープに結合するhTL1A抗体を含む。同様に本発明は、hTL1AまたはhTL1A断片に対する結合について、本明細書に記載されている特定の例示的な抗体のいずれかと競合する抗hTL1A抗体も含む。当技術分野において公知の日常的な方法を使用することにより、抗体が参照抗hTL1A抗体と同じエピトープに結合するかまたは結合についてそれと競合するかどうかを容易に決定できる。例えば、試験抗体が本発明の参照抗hTL1A抗体と同じエピトープに結合するかどうかを決定するには、hTL1Aタンパク質またはペプチドに参照抗体を飽和条件下で結合させる。次に、試験抗体がhTL1A分子に結合する能力を評価する。参照抗hTL1A抗体を用いて飽和結合させた後に試験抗体がhTL1Aに結合できる場合、試験抗体は参照抗hTL1A抗体とは異なるエピトープに結合すると結論付けられる。一方、参照抗hTL1A抗体を用いて飽和結合させた後に試験抗体がhTL1A分子に結合できない場合、試験抗体は本発明の参照抗hTL1A抗体が結合したエピトープと同じエピトープに結合する可能性がある。抗体が、結合について参照抗hTL1A抗体と競合するかどうか決定するために、上記の結合方法が、2つの方向で実施される第1の方向では、hTL1A分子に参照抗体を飽和条件下で結合させ、続いてhTL1A分子に対する試験抗体の結合を評価する。第2の方向では、hTL1A分子に試験抗体を飽和条件下で結合させ、続いてTL1A分子に対する参照抗体の結合を評価する。どちらの方向でも、第1の抗体だけがTL1A分子に結合できる場合、試験抗体と参照抗体とがhTL1Aに対する結合について競合していると結論付けられる。当業者が理解できるように、結合について参照抗体と競合する抗体は、必ずしも参照抗体と同一のエピトープに結合する必要はなく、重複または隣接するエピトープに結合することによって参照抗体の結合を立体的に遮断する可能性がある。各々が抗原に対する他方の結合を競合的に阻害する場合、2個の抗体は同じまたは重複するエピトープに結合する。すなわち、1、5、10、20または100倍過剰量の一方の抗体が、競合結合アッセイで測定されるように、他方の結合を少なくとも50、しかし好ましくは75、90またはさらには99阻害する。別法として、2個の抗体は、一方の抗体の結合を減少させるまたは取り除く抗原中の本質的に全てのアミノ酸突然変異が、他方の結合を減少させるまたは取り除く場合、同じエピトープを有する。2個の抗体は、一方の抗体の結合を減少させるまたは取り除くいくつかのアミノ酸突然変異が、他方の結合を減少させるまたは取り除く場合、重複するエピトープを有する。次いで、追加的な日常的実験を実行して、試験抗体の結合の観察された欠如が実際に参照抗体と同じエピトープに結合することに起因するのか、または立体的遮断が観察された結合の欠如に関与しているのかどうか確認できる。この種の実験は、ELISA、RIA、表面プラズモン共鳴、フローサイトメトリーまたは当技術分野において利用可能な任意の他の定量的もしくは定性的な抗体結合アッセイを使用して実施できる。免疫コンジュゲート本発明は、細胞毒素、化学療法剤、免疫抑制薬または放射性同位元素などの治療部分にコンジュゲートしたヒト抗TL1Aモノクロナール抗体を包含する。細胞毒素薬は、細胞に有害である任意の薬剤を含む。免疫コンジュゲートを形成するのに適切な細胞毒素薬および化学療法薬の例は、当技術分野において公知であり、例えば、国際公開第05103081号パンフレットを参照のこと。二重特異的抗体本発明の抗体は、単一特異的、二重特異的または多重特異的であってよい。多重特異的なmAbは、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であってよく、2つ以上の標的ポリペプチドに対して特異的な抗原結合性ドメインを含有してよい。例えば、Tuttら、1991、JImmunol14760~69頁を参照のこと。ヒト抗hTL1AmAbは、別の機能的な分子、例えば別のペプチドもしくはタンパク質に連結され得またはそれと共発現され得る。例えば、抗体またはその断片は、別の抗体もしくは抗体断片などの1つまたは複数の他の分子的実体に、機能的に連結されて、別の結合特異性を持つ二重特異的または多重特異的抗体を産生できる。本発明との関連で使用できる例示的な二重特異的抗体フォーマットは、第1の免疫グロブリンCH3ドメインおよび第2のIgCH3ドメインの使用を含み、ここで第1および第2のIgCH3ドメインは少なくとも1個のアミノ酸によって互いに異なり、少なくとも1個のアミノ酸の相違は、アミノ酸の相違が欠如している二重特異的抗体と比較して、プロテインAに対する二重特異的抗体の結合を減少させる。一実施形態において、第1のIgCH3ドメインはプロテインAに結合し、第2のIgCH3ドメインは、H95R改変などプロテインAの結合を減少させるまたは無効にする変異を含有する。第2のCH3は、Y96F改変をさらに含んでよい。第2のCH3内に見出され得るさらなる改変には、IgG1抗体の場合、D16E、L18M、N44S、K52N、V57MおよびV82IIgG2抗体の場合、N44S、K52NおよびV82IならびにIgG4抗体の場合、Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79QおよびV82I、がある。上述した二重特異的抗体フォーマットの変形は、本発明の範囲内であると企図される。生物学的同等物本発明の抗hTL1A抗体および抗体断片は、記載されているmAbのアミノ酸配列と異なるが、ヒトTL1Aに結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。そのような変異体mAbおよび抗体断片は、親配列と比較したとき、アミノ酸の1つまたは複数の付加、欠失または置換を含むが、記載されているmAbのそれと本質的に同等である生物活性を示す。同様に、本発明のhTL1AmAbをコードしているDNA配列は、開示されている配列と比較したとき、ヌクレオチドの1つまたは複数の付加、欠失または置換を含むが、本発明の抗hTL1A抗体または抗体断片と本質的に生物学的に同等である抗hTL1A抗体または抗体断片をコードしている配列を包含する。そのような変異体アミノ酸およびDNA配列の例は、上に述べられている。2個の抗原結合性タンパク質または抗体は、例えば、それらが医薬品同等物または医薬品代替物であり、同じモル用量で類似の実験条件下で単回用量または複数回用量で投与されるとき、それらの吸収の速度および程度に有意差が示されない場合、生物学的に同等であるとみなされる。いくつかの抗体は、吸収の程度において同等であるが吸収の速度において同等でない場合、同等物または医薬品代替物であるとみなされ、さらに生物学的に同等であるとみなしてよく、なぜなら吸収の速度におけるそのような相違は意図的なものであり、標識化に反映されており、例えば連用に際して有効な身体薬物濃度を達成するには必須でなく、研究された特定の薬品にとって医学的に有意でないとみなされるからである。一実施形態において、2個の抗原結合性タンパク質は、それらの安全性、純度および効力において臨床的に意義ある相違が無い場合、生物学的に同等である。一実施形態において、2個の抗原結合性タンパク質は、免疫原性における臨床的に有意な変化を含めた有害作用の予想された危険性が無く、またはそのような切り替えをしない継続的な療法と比較して有効性が減弱されること無しに、患者を参照産物と生物学的産物の間で1回または複数回切り替えることができる場合、生物学的に同等である。一実施形態において、2個の抗原結合性タンパク質は、それらの両方が1つまたは複数の使用条件に対する1つまたは複数の作用機序によってそのような機序が知られている程度まで作用する場合、生物学的に同等である。生物学的同等性は、invivoおよびinvitroの方法によって実証されてよい。生物学的同等性の尺度には、例えば、血液、血漿、血清または他の体液において、抗体またはその代謝物の濃度が時間に応じて測定される、ヒトまたは他の哺乳動物におけるinvivo試験ヒトinvivoバイオアベイラビリティーデータと相関しておりそのデータを合理的に予測するinvitro試験抗体の適当な急性の薬理効果が時間に応じて測定される、ヒトまたは他の哺乳動物におけるinvivo試験および抗体の安全性、効能またはバイオアベイラビリティーまたは生物学的同等性を確立する、十分に管理された臨床試験がある。本発明の抗hTL1A抗体の生物学的に同等な変異体は、例えば、残基もしくは配列の様々な置換を作製すること、または生物活性に必要でない末端もしくは内部の残基もしくは配列を欠失させることによって構築されてよい。例えば、生物活性に必須でないシステイン残基を欠失させまたは他のアミノ酸と置きかえて、復元に際して不要なもしくは誤った分子内ジスルフィド架橋の形成を防止できる。治療的投与および製剤本発明は、本発明の抗hTL1A抗体またはその抗原結合性断片を含む治療用組成物およびそれを使用する治療方法を提供する。本発明による治療用組成物は、改善された移動、送達、耐性などをもたらすために製剤に組み込まれる適切な担体、賦形剤および他の薬剤と一緒に投与される。適当な製剤の多くは、全ての薬剤師に公知の製剤集に見出すことができるRemingtonsPharmaceuticalSciences、MackPublishingCompany、Easton、PA。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質含有小胞など、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス、半固体ゲル、ならびにカルボワックス含有半固体混合物がある。PowellらCompendiumofexcipientsforparenteralformulationsPDA、1998、JPharmSciTechnol52238~311頁も参照のこと。用量は、投与される対象の年齢およびサイズ、標的疾患、治療の目的、状態、投与経路などによって変わってよい。成人患者において、本発明の抗体を使用して炎症性疾患障害、自己免疫疾患障害、アレルギー反応などを含めたTL1Aと直接的または間接的に関連した様々な状態および疾患を治療する場合、本発明の抗体を約001~約20mgkg体重、より好ましくは約002~約7、約003~約5、約005~約3mgkg体重の単回用量で静脈内にまたは皮下に投与することが有利である。状態の重症度に応じて、頻度および治療期間は調整され得る。特定の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも約01mg~約800mg、約1~約500mg、約5~約300mgまたは約10~約200mg、~約100mg、もしくは~約50mgの初回用量として投与され得る。特定の実施形態において、初回用量の後には、初回用量のものとほぼ同じまたは少ない場合がある量で、その後の用量の抗体またはその抗原結合性断片を2回または複数回投与してよく、ここでその後の用量は、少なくとも1日~3日少なくとも1週間、少なくとも2週間少なくとも3週間少なくとも4週間少なくとも5週間少なくとも6週間少なくとも7週間少なくとも8週間少なくとも9週間少なくとも10週間少なくとも12週間または少なくとも14週間間隔である。様々な送達システム、例えば、リポソーム封入、微粒子、マイクロカプセル、突然変異体ウイルスを発現可能な組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスが公知であり、それを使用して本発明の医薬組成物を投与できる。導入方法には、皮内、筋肉内、腹膜内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路があるが、これらに限定されない。組成物は任意の都合のよい経路によって、例えば点滴またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜ライニングを通しての吸収によって投与されてよく、生物学的に活性な他の薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は、全身的または局所的であり得る。医薬組成物はまた、小胞、特にリポソームで送達できる、Liss、NewYork、353~365頁LopezBerestein、同書、317~327頁を参照のこと一般に同書を参照のこと。状況によっては、医薬組成物は放出制御システムで送達できる。一実施形態において、ポンプが使用されてよい。別の実施形態において、ポリマー材料を使用できるMedicalApplicationsofControlledRelease、LangerおよびWise、CRCPres、BocaRaton、Floridaを参照のこと。さらに別の実施形態において、放出制御システムは組成物の標的の近くに置くことができ、したがって全身用量のごく一部の量しか必要としない、。注射可能な調製物には、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴静注などのための剤形があってよい。これらの注射可能な調製物は、公に知られた方法によって調製されてよい。例えば、注射可能な調製物は、例えば、従来通り注射に使用される滅菌水媒体または油媒体に、上述した抗体またはその塩を溶解、懸濁もしくは乳化することによって調製されてよい。注射用の水媒体として、例えば、生理的食塩水、グルコース含有等張液および他の補助薬剤などがあり、それらは例えばアルコール、多価アルコール、非イオン性界面活性剤例えば、ポリソルベート80、HCO50付加物などの適当な可溶化剤と併用されてよい。油媒体として、例えば、胡麻油、大豆油などが利用され、それらは例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と併用されてよい。このように調製された注射剤は、好ましくは適当なアンプルに充填される。本発明の医薬組成物は、標準的な注射針および注射器を用いて皮下または静脈内に送達できる。加えて、皮下送達に対しては、ペン型送達器具が本発明の医薬組成物を送達する際に容易に適用される。そのようなペン型送達器具は、再使用可能または使い捨てであり得る。再使用可能なペン型送達器具は、一般に医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。一旦カートリッジ内の全ての医薬組成物が投与されカートリッジが空になったら、空のカートリッジは直ちに廃棄され、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと置きかえることができる。ペン型送達器具は、その後再使用できる。使い捨てのペン型送達器具には、交換可能なカートリッジが無い。むしろ、使い捨てのペン型送達器具は、器具内の貯蔵部に溜められている医薬組成物で予備充填されている。一旦貯蔵部に医薬組成物が無くなると、器具全体は廃棄される。数多くの再使用可能なペン型および自動注入送達器具が、本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される。ほんの少し例を挙げれば、例にはAUTOPEN、DISETRONICペン、HUMALOGMIX7525ペン、HUMALOGペン、HUMALIN7030ペン、NOVOPENI、IIおよびIII、NOVOPENJUNIOR、BDペン、OPTIPEN、OPTIPENPRO、OPTIPENSTARLET、およびOPTICLIKがあるが、決してこれらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される使い捨てのペン型送達器具の例にはSOLOSTARペン、FLEXPENおよびKWIKPENがあるが、決してこれらに限定されない。有利には、上述した経口または非経口で使用する医薬組成物は、有効成分の用量に合わせるのに適している単位用量の剤形に調製される。単位用量のそのような剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤、坐剤などがある。上述した抗体の含有量は、一般に単位用量の剤形当たり約01~約800mgであり、特に注射剤の形態では、上述した抗体は、他の剤形の場合、約1~約500mg内、約5~300mg内、約8~200mg内、約10~約100mg内で含有される。併用療法本発明は、1つまたは複数の追加的な治療薬と組み合わせて本発明のhTL1AmAbもしくはその断片を投与することによって、hTL1Aと直接的または間接的に関連した疾患もしくは障害を治療するための治療方法をさらに提供する。追加的な治療薬は、免疫抑制薬、抗炎症薬、鎮痛薬、抗アレルギー薬などを含めた本発明の抗体またはその断片と有利に組み合わされる任意の薬剤の1つまたは複数であってもよい。適切な免疫抑制薬には、グルココルチコイド、シクロスポリン、メトトレキセート、インターフェロンβ、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、メルカプトプリン、オピオイド、ミコフェノレート、TNF結合タンパク質、細胞傷害性抗生物質、免疫細胞を標的とする抗体があるが、これらに限定されない。抗hTL1A抗体との併用療法に適切な抗炎症薬およびまたは鎮痛薬には、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、TNFα拮抗薬CentocorIncによるゴリムマブAmgenWyethによるエタネルセプトまたはENBREL、AbbottLaboratoriesによるアダリムマブまたはHUMIRAなど、IL1拮抗薬、米国特許第6927044号を参照のことAmgenによるKINERETなど、IL6拮抗薬、アセトアミノフェン、モルヒネ模倣薬などがある。アレルギー性メディエーターの作用を遮断することができる、または細胞の活性化および脱顆粒過程を防止する適切な抗アレルギー薬には、抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、エピネフリン、テオフィリン、クロモリンナトリウムおよび抗ロイコトリエンまたはザフィルルカスト、ならびに抗コリン薬、鬱血除去薬、肥満細胞安定薬、および好酸球の走化性を弱めることができる他の化合物がある。本発明のhTL1AmAbまたはその断片および追加的な治療薬は、一緒にまたは別々に同時投与できる。別々の用量製剤が使用される場合、本発明の抗体またはその断片および追加的な薬剤は、同時にまたは時間をずらして別々に投与できる。以下の実施例は、当業者に本発明の方法および組成物を作製し使用する方法の完全な開示および説明を提供するために述べられており、本発明者らが発明とみなしているものの範囲を限定することを意図するものではない。使用された数値に関して正確さを確実にするよう努力したが、いくらかの実験的誤差および偏差はあるものと考えるべきである。特に明記しない限り、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはその近くである。ヒトTL1Aに対するヒト抗体の生成VELOCIMMUNEマウスをヒトTL1Aで免疫し、これらのマウスから得られた血清を使用して抗原特異的イムノアッセイによって抗体免疫応答をモニタリングした。上昇した抗hTL1A抗体価を示す免疫されたマウスの脾臓から、抗hTL1A抗体を発現しているB細胞を収集し、マウス骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを形成した。ハイブリドーマをスクリーニングおよび選択して、後述するアッセイを使用してhTL1A特異的抗体を発現している細胞系を同定した。アッセイにより、H2M1681N、H2M1704N、H2M1804N、H2M1805N、H2M1817NおよびH2M1818Nと表されるキメラ抗hTL1A抗体を産生するいくつかの細胞系が同定された。それぞれのマウス定常領域を配列番号257のhIgG4アミノ酸配列と置きかえることによって、これらの抗体は後にhIgG4アイソタイプに転換され、それぞれ、H4H1681N、H4H1704N、H4H1804N、H4H1805N、H4H1817NおよびH4H1818Nと表された。米国特許第7582298号に記載の通り、ヒトTL1A特異的抗体も、骨髄腫細胞に融合させること無く抗原で免疫されたB細胞から直接単離された。重鎖および軽鎖可変領域をクローニングして、H4H1719P、H4H1725P、H4H1738P、H4H1742P、H4H1745P、H4H1750PおよびH4H1752Pと表される完全ヒト抗hTL1A抗体を生成した。組換え抗体を発現している安定CHO細胞系が確立された。可変遺伝子利用分析産出された抗体の構造を分析するために、抗体可変領域をコードしている核酸をクローニングし、配列決定した。抗体の核酸配列および予測アミノ酸配列から、各重鎖可変領域および軽鎖可変領域に関して遺伝子使用を同定した。Table1は、本発明に従って選択された抗体に関する遺伝子使用を示している。Table2は、選択された抗hTL1A抗体の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列対およびそれらの対応する抗体識別子を示している。NおよびPの呼称は、同一のCDR配列を持つがCDR配列から外れる領域中に配列変動を持つ重鎖および軽鎖を有する抗体を指す。したがって、特定の抗体のNおよびP変異体は、それらの重鎖および軽鎖可変領域内に同一のCDR配列を有するが、フレームワーク領域内に改変を含有する。TL1A結合親和性の決定。Table3~Table5に示すように、以下のTL1A種の変異体に結合するヒトモノクローナル抗TL1A抗体について、結合親和性および動力学的定数を、表面プラズモン共鳴によって25°Cおよび37°Cで決定したヒト、カニクイザル、カニクイザル、マウス、マウス、およびラット。結合定数を、hTL1A変異体であるFhmについても決定した。測定を、T100BIACORE機器で実行した。マウスFcまたはヒトIgG4Fcで発現された抗体を、抗Fcセンサー表面上に捕捉し、125nM~100nMの範囲の少なくとも3つの異なる濃度の可溶性TL1Aタンパク質を、センサー表面上に注入した。BIAevaluation41曲線フィッティングソフトウェアを使用してデータを11結合モデルにフィッティングすることによって、動力学的会合および解離速度定数を決定した。データフィッティングにおいて使用されたTL1AFhmのモル濃度から、溶液中でのTL1Aの単量体状態が想定された。結合解離平衡定数および解離半減期を、KDkdkaおよびt12ln2として動力学的速度定数から算出した。NB試験された条件下で結合無しNTこの実験において未検1x106未満のフィッティングしたkd値は、これらの実験条件下で検出限界より遅いしたがって、KDおよびt12近似するために、kd値は1x106に設定された抗体についての平衡解離定数は、定常状態条件下で決定された。Table3および4に示す通り、抗体は、25°Cおよび37°Cで、CHOに発現させた形態のヒトおよびサル両方のTL1Aタンパク質に高親和性で結合した。H4H1750Pは、ヒトTL1Aタンパク質と比較して、サルに著しく弱く結合した。H4H1704Nは、25°Cおよび37°Cの両方で、KD80が観察された。10人の異なるヒトドナーに由来するCD4T細胞に対する13個の異なる抗hTL1A抗体によるIFNγ分泌の遮断の結果を、Table11にさらに要約する。SD標準偏差。12人のヒトドナー由来のCD4T細胞に添加された6個の異なる抗体の各々について、6つの異なる抗体濃度でIFNγレベルも測定された。データに対する曲線フィッティングにより、各ドナー細胞サンプルに対する各抗体の最大半量阻害が達成された抗体濃度を推定できた。最大半量阻害を達成するための平均濃度を、Table12に示す。抗体のうち4個、H4H1725P、H4H1804N、H4H1805N、H4H1817Nは、10nMより低い平均最大半量阻害濃度を示した。