式の化合物またはその薬学的に許容される塩。請求項1に定義した式を有する、化合物。請求項1に定義した式を有する化合物の薬学的に許容される塩である、化合物。請求項1~3のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。外用局所投与用組成物である、請求項4に記載の医薬組成物。治療に使用するための、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症、光線性角化症または前癌皮膚病変の処置に使用するための、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。アトピー性皮膚炎の処置に使用するための、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症、光線性角化症または前癌皮膚病変の処置方法であって、患者に治療有効量の請求項1~3のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。請求項1に記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、方法式式中、Lgは脱離基である。の化合物またはその塩とピペリジンとの反応、または方法式の化合物またはその塩と、メチルアセテートとの、還元剤存在下での反応、およびその後、場合により式の化合物の薬学的に許容される塩の形成を含む、方法。式式中、Lgは脱離基である。の化合物またはその塩。式の化合物またはその塩。式式中、R1は水素またはメチルである。の化合物またはその塩。請求項1に記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を含む、組み合わせ製品。本発明を、以下の説明的実施例を用いてさらに説明し、そこでは、特に断らない限り以下のことが適用される:温度は摂氏で示す;操作は室温または環境温度、すなわち、18~25°Cの範囲の温度で行った。一般に、反応の進行をHPLCで追跡しており、反応時間は説明のみを目的として記載する。収率は説明のためにのみ記載し、必ずしも入念な工程開発を経て得ることができるものではない;より多くの物質が必要であるならば、製造を繰り返した。化学記号はその通常の意味を有する;SI単位および記号を使用する。溶媒比を容積:容積で記載する。特に断らない限り、出発物質は市販されていた。特に断らない限り、実施例の化合物名はACDLabsVersion10のIUPAC命名機能を使用して作成した。一般法1HNMRスペクトルを、298Kで、VarianUnityInova300分光計を300MHzで操作して;またはBrukerAVANCE400FTNMR分光計を400MHzで操作して記録した。RPHPLCは、WatersSymmetryC8XterraXBridgeカラムまたはPhenomenexGeminiカラムを使用し、アセトニトリルおよび酢酸アンモニウム水溶液、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを適宜使用する逆相分取HPLCを意味する。カラムクロマトグラフィーをシリカゲルで行った。SCXでの処理は、混合物をSCXに吸着させ、適当な溶媒、例えばメタノールまたはアセトニトリルで溶出させ、次いで遊離塩基生成物をアンモニア水溶液/メタノールで溶出させることを意味する。XRPDサンプルを、単シリコン結晶ウェハマウント上にマウントさせ、粉末X線回折をX線15418ÅのThetaThetaPhilipsCubiXPRO波長で記録した。サンプルを、Xcelerator検出器を使用して、2-40°2シータを、002°刻み幅および100秒計数時間で走査した。観察されるピークの相対強度を次ぎのカテゴリーに従い示す:極めて強い25~100、強い10~25、中程度3~10および弱い1~3。示差走査熱量測定をTAInstrumentsmodelQ1000を使用して行った。サンプルをアルミニウムサンプルパンに計り入れ、DSCに移した。装置を窒素を50mL/分で通気し、データを10°C/分の直線状加熱速度を使用して25°C~300°Cで集めた。マススペクトルを、マルチモードソースを備えたAgilent100HPLCMSで行った。略語次の略語を使用している。実施例1メチル4-プロピル3-プロピルアミノメチルフェニルアセテートDCM中の実施例1の工程の生成物にピペリジンを添加し、混合物をrtで48時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、RPHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。MSマルチモード568;1HNMRCDCl3δ715550426385374363347280140097実施例1で製造した化合物は結晶であり、15418Åで測定したとき、図1に示すXRPDパターンを提供する。形態AのXRPDパターンの最も顕著なピークを明細書の表1に示す。示差走査熱量計で加熱したとき、形態Aは、図2に示すとおり、約125°Cの開始温度の融解吸熱および164°Cの開始温度の第二融解吸熱を示す。メチル4-プロピル3-オキシプロピルアミノメチルフェニルアセテート出発物質を次のとおり製造した。酢酸4-フェニル酢酸および硝酸銅三水和物を水に懸濁し、1時間加熱還流した。溶液を冷却し、得られた白色固体を回収し、水で洗浄して、副題化合物を得た。MSマルチモード1654-プロピルアミノメチルフェニル酢酸6-アミノ-2-ブトキシ-9-3-アミノプロピル-79-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンに記載のNMP溶液に、工程の生成物を添加し、混合物を10分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、rtで16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、SCXカラムを通し、MeCN/2NH3で溶出し、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。生成物をRPHPLCで精製して、副題化合物を固体として得た。1HNMRDMSOδ714720640412367351347339236244178186152165132141090;MSマルチモード487メチル4-プロピルアミノメチルフェニルアセテート工程の生成物のMeOH溶液に、クロロトリメチルシランを添加し、混合物をrtで1時間撹拌した。溶媒を除去して、副題化合物をクリーム色固体として得た。MSマルチモード501メチル4-プロピル3-オキシプロピルアミノメチルフェニルアセテート工程の生成物をDCMに溶解し、トリエチルアミンを添加し、メタンスルホニルクロライドを添加し、混合物を5時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、副題化合物を粗製の生成物として得た。MSマルチモード579実施例2メチル4-3-プロピルアミノメチルフェニルアセテート塩酸塩メチル4-3-プロピルアミノメチルフェニルアセテートのMeOH中の混合物を8°Cで10分間撹拌した。懸濁液に、35HCl水溶液のMeOH溶液を滴下し、23°Cに温めた。混合物にさらにMeOHを添加した。MTBEを混合物に添加し、それを20°Cで30分間撹拌した。種晶添加し、30分間撹拌後、MTBEを添加し、懸濁液を3°Cに冷却し、1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体をMTBEで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。MP137~139°C。収量57g、90。1HNMRδ1008724717653411368365350307295239184151138133089。実施例2で製造した化合物は結晶であり、15418Åで測定したとき、図3に示すXRPDパターンを提供する。形態BのXRPDパターンの最も顕著なピークを明細書の表2に示す。示差走査熱量計で加熱したとき、形態Bは、図4に示すとおり、約131°Cの開始温度の融解吸熱を示す。メチル4-3-プロピルアミノメチルフェニルアセテート出発物質を次のとおり製造した。メチル4-フェニルアセテートp-ブロモメチルフェニル酢酸のMeOHおよびトルエン中の混合物に、塩化チオニルを0°Cで滴下し、3時間撹拌した。別にNaHCO3を水に溶解し、トルエンと混合し、0°Cに冷却した。上記反応溶液を混合物に滴下し、1時間撹拌した。水層を除去し、有機層を水で洗浄した。溶液を40°C以下の温度で減圧下に濃縮して、副題化合物を粗製の生成物として得て、次反応で直接使用した。1HNMRδ737734462373363メチルアセテートN-メチルモルホリン-N-オキシドのMeCNおよびトルエン中の混合物に、メチル4-フェニルアセテートのトルエン溶液を0~25°Cで添加した。5時間撹拌後、水を反応混合物に添加した。水層を除去し、残った有機層中のMeCNを減圧下に除去した。残ったトルエン溶液を水で2回洗浄し、減圧下、40°C以下の温度で、溶液重量が233gになるまで濃縮した。活性炭を溶液に添加し、濾過により除去した。溶液に26-ジブチル-4-ヒドロキシトルエンを添加し、減圧下で濃縮して、副題化合物を得た。収量309g、メチル4-フェニルアセテートから79。1HNMRδ9997877863833633-プロパン-1-オール2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセテートのNMP懸濁液に水およびK2CO3を添加した。混合物に1-アセトキシ-3-ブロモプロパンを添加し、混合物を30°Cで3時間撹拌した。溶液にMeOHおよび2NaOH水溶液を添加し、70°Cで3時間撹拌した。水を添加し、7°Cに冷却後、懸濁液を濾過し、回収した固体を乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た。収量130g、78。1HNMRδ6774574164043893423381851781681611411350923-プロピルメタンスルホネート3-プロパン-1-オールのNMP溶液にトリエチルアミンを添加し、混合物を5°Cで撹拌した。メタンスルホニルクロライドを溶液に滴下し、5°Cで30分間撹拌した。水を添加し、混合物を1時間撹拌し、懸濁液を濾過して、副題化合物を水湿潤ケーキとして得て、それを直接次反応で使用した。粗生成物として収量424g。6-アミノ-2-ブトキシ-9-3-アミノプロピル-79-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン二マレイン酸塩3-プロパン-1-アミンに、3-プロピルメタンスルホネートに記載のとおり湿潤ケーキを少しずつ0~10°Cで添加し、16時間、室温で撹拌した。溶液を3°Cに冷却し、15NaCl水溶液を添加した。混合物にトルエンおよびTHFを添加し、水層を分離した。水層をトルエンおよびTHFで4回抽出し、合わせた有機層を20NaCl水溶液で洗浄した。35HClを、2~20°Cの温度で溶液に滴下し、混合物を22°Cで7時間撹拌した。混合物に、35HClを添加し、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧下m40°Cで混合物重量が136gになるまで濃縮した。20NaOH水溶液、10Na2CO3水溶液およびCHCl3を混合物に添加した。混合物を53°Cに温め、水層を除去した。有機層を減圧下、30~40°Cで濃縮した。MeOHを混合物に注ぎ、溶液を混合物重量が52gになるまで濃縮した。MeOHを再び注ぎ入れ、混合物を50°Cに温めた。マレイン酸のMeOH溶液を、溶液に50°Cで滴下し、MeOHを添加した。混合物を50°Cで1時間撹拌し、5°Cに冷却した。30分間撹拌後、懸濁液を濾過し、回収した固体をMeOHで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量316g、3-プロパン-1-オールから81。1HNMRδ996836649601414376296266200134091メチルプロピルアミノメチルフェニルアセテート6-アミノ-2-ブトキシ-9-3-アミノプロピル-79-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン二マレイン酸塩、トリエチルアミンおよびNMPを25°Cで30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを溶液に添加し、15分間撹拌した。メチルアセテートのNMP溶液を溶液に添加し、混合物を8時間撹拌した。NMPを反応溶液に注ぎ、5°Cに冷却した。溶液に冷水を滴下し、混合物を撹拌した。反応混合物を10Na2CO3水溶液でpH9に調節し、水を添加した。1時間撹拌後、反応混合物を濾過し、回収した固体を冷水で洗浄し、乾燥させて、粗製の副題化合物を白色固体として得た。収量150g、84。粗製の副題化合物、臭化リチウムおよびアセトンの混合物を50°Cで2時間撹拌した。混合物を18°Cに冷却し、水を添加し、混合物を10分間撹拌した。種晶添加後、混合物を15分間撹拌した。水を添加し、混合物を30分間撹拌し、10°Cに冷却した。30分間撹拌後、反応混合物を濾過し、回収した固体を冷水で洗浄し、乾燥させて、副題生成物を白色固体として得た。1HNMRδ1006723715646411367363360346238233218212181161151142142132089実施例3メチル4-3-プロピルアミノメチルフェニルアセテート臭化水素酸塩実施例1の生成物のMeOH溶液をMeOHに溶解し、48HBr水溶液を添加した。混合物をrtで1時間撹拌し、真空で濃縮した。MeOHおよびMTBEを残渣に添加し、懸濁液をrtで4日間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体をMTBEで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。MSマルチモード568;1HNMRδ986724718642412369365350308297241183151140132090実施例3で製造した化合物は結晶であり、15418Åで測定したとき、図5に示すXRPDパターンを提供する。形態CのXRPDパターンの最も顕著なピークを明細書の表3に示す。示差走査熱量計で加熱したとき、形態Cは、図6に示すとおり、約121°Cの開始温度の融解吸熱を示す。比較例1メチル3-プロピル3-プロピルアミノメチルフェニルアセテート:メチル3-プロピルアミノメチルフェニルアセテートを、ピペリジンのDMF溶液およびヨウ化ナトリウムに添加し、混合物を25°Cで一夜撹拌した。酢酸、MeOHおよびDMSOを添加し、懸濁液を濾過した。生成物をRPHPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固し、生成物をEtOAc-ジエチルエーテル中で撹拌し、表題化合物を白色固体として回収した。1HNMRδ979728704636412372361359348245230225209190173167156155125090;MSマルチモード568出発物質として使用したメチル3-プロピルアミノメチルフェニルアセテートを次のとおり製造した。メチル3-プロピルアミノメチルフェニルアセテートメチルプロピルアミノメチルフェニルアセテートに記載をDCMに懸濁し、塩化チオニルを添加した。反応混合物を25°Cで一夜撹拌した。反応物を真空で濃縮して、副題生成物を得た。MSマルチモード520生物学的活性化合物およびその薬学的に許容される塩類は、アンテドラッグ特性を有する。アンテドラッグは、全身循環に入ると、容易に排泄可能な低活性形態への生体内変換に付され、それ故に、全身性副作用が最小化されるように設計されている活性合成誘導体と定義される。故に、投与により、本発明の化合物は、急速に酵素分解されて、実質的に低下した医学的効果を有する分解産物を生じる。ここで定義する医学的効果は、特にインターフェロン誘発活性および/またはIL-4/IL-5産生活性の抑制を含む、本発明の化合物の薬理学的活性を意味する。分解産物の医学的効果は、本発明の化合物より好ましくは10倍、より好ましくは100倍低い。薬理学的活性は当分野で知られる方法を使用して、好ましくはインビトロ評価方法、例えば市販のELISAキットまたはここに記載の生物学的アッセイを使用して測定できる。ヒトTLR7アッセイ組み換えヒトTLR7を、pNiFty2-SEAPレポータープラスミドを既に安定に発現するHEK293細胞株で安定に発現させた;レポーター遺伝子を、抗生物質ゼオシンで選択することにより維持した。ヒトTLR7の最も一般的な変異配列を、ベクターpUNOを発現する哺乳動物細胞にクローン化し、このレポーター細胞株に形質転換した。安定に発現する形質移入体を、抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞株において、分泌アルカリホスファターゼの発現は、近位ELAM-1プロモーターと組み合わさった5個のNFkB部位を含むNFkB/ELAM-1複合プロモーターにより制御される。TLRシグナル伝達はNFkBの転位およびプロモーターの活性化を導き、SEAP遺伝子の発現に至る。TLR7特異的活性化を、細胞を37°Cで標準化合物と、01ジメチルスルホキシドの存在下に一夜インキュベーションした後に生じたSEAPのレベルの測定により評価する。化合物によるSEAP産生の濃度依存的誘導を、その化合物のSEAP誘導の最高レベルの半分を生じる化合物の濃度として表した。実施例1は66の平均pEC50であった。比較例1は68の平均pEC50であった。ヒト皮膚サイトカイン産生正常ヒト皮膚生検試料を、美容目的の外科的処置を受けている健常患者からインフォームドコンセントを行い得た。3mm全層皮膚生検試料を生検パンチを使用して採取した。パンチを使用してTranswellフィルターに穴を開け、皮膚生検試料をこの穴に挿入した。生検試料を含むフィルターを、125mlの培養培地を含む24ウェル培養プレートのウェルに、表皮が液体-空気界面で上向きとなるように入れた。生検試料を含む培養プレートを37°Cで、空気中5CO2の雰囲気下、24時間インキュベートした。生検試料を、組織におけるサイトカイン応答を誘発するために培養培地に添加したフィトヘマグルチニンの非存在下または存在下で培養した。試験化合物をピペットを使用して皮膚生検サンプルの表面に局所的に適用し、皮膚表面を穏やかに擦った。適用した試験化合物濃度は、リン酸クエン酸緩衝液pH30中の最高溶解度のものについては41~44w/wまたは最高溶解度の10倍希釈のものであった。上清を培養物の24時間インキュベーション後に採取し、サイトカインインターロイキン-13産生についてELISAで分析した。CYP阻害薬物への全体的暴露の実質的変化は、代謝的薬物-薬物相互作用によって起こる可能性があり、これは血中および組織中の薬物濃度の増加または減少および毒性および/または活性代謝物の形成をもたらし得る。肝臓代謝は主にチトクロムP450ファミリーの酵素群を介して起こる。CYPファミリーに対して効力が低い化合物の安全性および有効性プロファイルは改善され得る。5種の主要なヒト肝臓チトクロムP450アイソフォームである1A2、2C9、2C19、2D6および3A4を、大腸菌膜に異種性に発現させた。この5種のCYPの各々を、それぞれCYP1A2、2C9、2C19、2D6および3A4によって主に代謝される特異的基質であるフェナセチン、ジクロフェナク、S-メフェニトイン、ブフラロールおよびミダゾラムと試験化合物のカクテルと共にインキュベートした。基質を、各Km値と同等の濃度でインキュベートし、LC-MS-MSをその特異的代謝物の形成を追跡するために使用した。試験化合物がCYPアイソフォームを阻害する能力を、6種の阻害剤濃度で形成された特異的代謝物の量の減少により測定した。反応速度を、MS/MS面積単位の測定により計算し、データ解析を疑似Hillプロットを使用してデータを線状化することにより行った。IC50は、形成代謝物の量の50減少が測定された試験化合物濃度である。化合物1および比較化合物1の平均pIC50値を下の表に示す。ヒト血漿安定性ヒト血漿中の試験化合物の半減期を測定するために、37°Cで、振盪させている水浴中でインキュベートした。化合物を0495mL血漿に添加し、1μMの最終インキュベーション濃度とした。一定量を種々の時点で採り、MeCNで失活させて、親化合物をLC-MS-MSで分析した。半減期を経時的な試験化合物ピーク面積の減少から計算した。実施例1は06分間の半減期であった。比較例1は02分間の半減期であった。