"式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩:を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、a式IIkの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を形成する工程;およびb該R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaと、L-アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびH2Oの存在下で接触させて、該式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を形成する工程を包含する、プロセス。R3は、エチルである、請求項1に記載のプロセス。前記リパーゼは、固定化されたCandidaantarcticaリパーゼBである、請求項1または2に記載のプロセス。前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルアセトアミドDMA、ジメチルスルホキシドDMSO、テトラヒドロフランTHF、もしくはアセトニトリルを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のプロセス。前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のプロセス。前記式IIkの化合物は、であり、前記リパーゼは、固定化されたCandidaantarcticaリパーゼBであり;そして前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項1に記載のプロセス。前記工程aにおける加水分解する工程は、pH約7.6~約8.0のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項1~6のいずれか1項に記載のプロセス。前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項7に記載のプロセス。前記工程aにおける加水分解する工程は、約30°C~約55°Cの温度で行われる、請求項1~8のいずれか1項に記載のプロセス。前記工程aにおける加水分解する工程は、前記R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約95以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項1~9のいずれか1項に記載のプロセス。前記接触工程の溶媒は、イソプロピルアルコールを含む、請求項1~10のいずれか1項に記載のプロセス。前記R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を単離する工程をさらに含み、ここで、該単離する工程の後、該R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、HPLCによって決定される場合に、約95以上の純度を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載のプロセス。前記R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、約95以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載のプロセス。前記R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、結晶性形態である、請求項1~13のいずれか1項に記載のプロセス。前記結晶性形態は、図5に実質的に示される粉末X線回折PXRDパターン、図6に実質的に示される示差走査熱量測定DSCトレース、図7に実質的に示される熱重量分析TGAプロフィール、もしくは図8に実質的に示される動的水蒸気吸着DVSプロフィールを有する。請求項14に記載のプロセス。請求項1~15のいずれか1項に従って調製される、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩。R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物であって、ここで該R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、請求項1~15のいずれか1項に従って調製される、薬学的組成物。薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで該R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、請求項1~15のいずれか1項に従って調製される、プロセス。個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、それを必要とする該個体に、治療上有効な量の、請求項16に記載のR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩、もしくは請求項17に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。医薬の製造における、請求項16に記載のR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩の使用。S1P1レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項16に記載のR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩の使用。治療によるヒトもしくは動物の身体の処置のための方法における使用のための、請求項16に記載のR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩。S1P1レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、請求項16に記載のR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩。前記S1P1レセプター関連障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血-再灌流傷害、および座瘡からなる群より選択される、請求項19に記載の方法、請求項21に記載の使用または請求項23に記載の式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩。式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式IIkの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を形成する工程を包含する、プロセス。R3は、エチルである、請求項25に記載のプロセス。前記リパーゼは、固定化されたCandidaantarcticaリパーゼBである、請求項25または26に記載のプロセス。前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルアセトアミドDMA、ジメチルスルホキシドDMSO、テトラヒドロフランTHF、もしくはアセトニトリルを含む、請求項25~27のいずれか1項に記載のプロセス。前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項25~27のいずれか1項に記載のプロセス。前記式IIkの化合物は、であり、前記リパーゼは、固定化されたCandidaantarcticaリパーゼBであり;そして前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項25に記載のプロセス。前記加水分解する工程は、pH約7.6~約8.0のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項25~30のいずれか1項に記載のプロセス。前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項31に記載のプロセス。前記加水分解する工程は、約30°C~約55°Cの温度で行われる、請求項25~32のいずれか1項に記載のプロセス。前記加水分解する工程は、前記R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで該単離する工程の後、該R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約95以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項25~33のいずれか1項に記載のプロセス。式IIkの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式IIjの化合物:を、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIc:でアルキル化して、該式IIkの化合物を形成する工程を包含し、ただし、該アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミドDMFおよびジメチルアセトアミドDMAからなる群の溶媒以外である、プロセス。R3は、エチルである、請求項35に記載のプロセス。前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む、請求項35または36に記載のプロセス。前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項35~37のいずれか1項に記載のプロセス。前記式IIjの化合物は、であり;前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含み;そして前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項35に記載のプロセス。前記4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンと、前記式IIjの化合物もしくはその塩と、前記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約1.0:1.0:1.0~約1.2:1.0:1.5である、請求項35~39のいずれか1項に記載のプロセス。前記アルキル化は、約15°C~約90°Cの温度で行われる、請求項35~40のいずれか1項に記載のプロセス。式IIjの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式IIiの化合物:であって、ここでR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤および還元工程の触媒の存在下で還元して、該式IIjの化合物を形成する工程を包含する、プロセス。R3は、エチルである、請求項42に記載のプロセス。前記還元工程の剤は、ギ酸および還元塩基を含む、請求項42または43に記載のプロセス。前記還元塩基は、トリエチルアミンを含む、請求項44に記載のプロセス。前記還元工程の触媒は、パラジウムを含む、請求項42~45のいずれか1項に記載のプロセス。前記還元する工程は、還元工程の溶媒の存在下で行われ、該還元工程の溶媒は、酢酸エチルを含む、請求項42~46のいずれか1項に記載のプロセス。前記式IIiの化合物と、ギ酸と、前記還元塩基との間のモル比は、約1.0:2.0:2.0~約1.0:4.0:4.0である、請求項42~47のいずれか1項に記載のプロセス。前記還元する工程は、約15°C~約55°Cの温度で行われる、請求項42~48のいずれか1項に記載のプロセス。式IIiの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルであり;R4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式IIgの化合物:であって、ここでR1およびR2は、各々独立して、C1-C6アルキルであるか、またはR1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成する化合物と、式IIhの化合物:もしくはその塩であって、ここでR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式IIiの化合物を形成する工程、を包含する、プロセス。R1およびR2はこれらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する、請求項50に記載のプロセス。R3は、エチルである、請求項50または51に記載のプロセス。R4、R5、およびR6は、各々Hである、請求項50~52のいずれか1項に記載のプロセス。前記式IIhの化合物は、4-ベンジルオキシフェニルヒドラジンヒドロクロリドである、請求項50~53のいずれか1項に記載のプロセス。前記式IIgの化合物:である、請求項50に記載のプロセス。前記インドール形成酸は、酢酸を含む、請求項50~55のいずれか1項に記載のプロセス。前記反応させる工程は、C1-C4アルキルアルコール溶媒の存在下で行われ、ここで、該C1-C4アルキルアルコール溶媒は、エタノールを含む、請求項50~56のいずれか1項に記載のプロセス。前記式IIgの化合物と、前記式IIhの化合物もしくはその塩との間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.3である、請求項50~57のいずれか1項に記載のプロセス。前記反応させる工程は、約25°C~約80°Cの温度で行われる、請求項50~58のいずれか1項に記載のプロセス。式IIiの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルであり;R4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される、化合物。R3は、エチルであり、R4、R5、およびR6は、各々Hである、請求項42に記載の化合物。発明の要旨本発明のプロセスおよび中間体は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を調製することにおいて有用である。式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、S1P1レセプター関連障害例えば、乾癬および多発性硬化症の処置において有用であり、PCT特許出願番号PCT/US2009/004265その全体が本明細書に参考として援用されるに開示される。本発明の一局面は、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を調製することにおいて有用なプロセスおよび中間体に関し、上記塩は、驚くべきことにかつ予測外に、PCT特許出願番号PCT/US2009/004265において以前に報告されたものとは異なることが見いだされた。本発明は、特に、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:のL-アルギニン塩を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、以下の工程:aブロモペンタンを式IIaの化合物:であって、ここでLG1は、Cl、Br、I、TfO、およびTsOからなる群より選択される化合物と、i元素マグネシウム;iiFe触媒;iiiクロスカップリング工程の溶媒;およびivクロスカップリング剤;の存在下でクロスカップリングして、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIb:を形成する工程;b1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させて、式IIcの4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン:を形成する工程;c式IIgの化合物:であって、R1およびR2は、各々独立して、C1-C6アルキルであるか、またはR1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成し、R3は、C1-C6アルキルである化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩:であって、ここでR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式IIiの化合物:を形成する工程;d該式IIiの化合物を、還元工程の剤agent、および還元工程の触媒の存在下で還元して、式IIjの化合物もしくはその塩:を形成する工程;e該式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化して、式IIkの化合物:を形成する工程;f該式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:を形成する工程;ならびにgR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaと、L-アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびH2Oの存在下で接触させて、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を形成する工程を包含する。本発明は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:のL-アルギニン塩を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、以下の工程:a式IIkの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を形成する工程;bR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaと、L-アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびH2Oの存在下で接触させて、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を形成する工程を包含する。本発明は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式IIkの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を形成する工程を包含する。本発明は、式IIkの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式IIjの化合物:を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIc:で、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化して、式IIkの化合物を形成する工程であって、ただし、上記アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミドDMF、もしくはジメチルアセトアミドDMA以外である工程を包含する。本発明は、式IIjの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式IIiの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルであり;そしてR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤および還元工程の触媒の存在下で還元して、式IIjの化合物を形成する工程を包含する。本発明は、式IIiの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルであり;そしてR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式IIgの化合物:であって、ここでR1およびR2は、各々独立して、C1-C6アルキルであるか、またはR1およびR2はこれらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成する化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩:とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式IIiの化合物を形成する工程を包含する。本発明は、式IIcの4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン:を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIb:と、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させて、式IIcの4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンを形成する工程を包含する。本発明は、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIb:を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、ブロモペンタンを、式IIaの化合物:であって、ここでLG1は、Cl、Br、I、TfO、およびTsOからなる群より選択される化合物と、i元素マグネシウム;iiFe触媒;iiiクロスカップリング工程の溶媒;およびivクロスカップリング剤;の存在下でクロスカップリングして、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンを形成する工程を包含する。本発明は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸もしくはその塩:および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物をさらに提供し、ここで式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。本発明は、薬学的組成物を調製するためのプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸もしくはその塩:および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。本発明は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:のL-アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物をさらに提供し、ここで上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。本発明は、薬学的組成物を調製するためにプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:のL-アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。本発明は、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物をさらに提供する。本発明は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するために、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物をさらに提供する。本発明は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物をさらに提供する。本発明は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するために、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物をさらに提供する。本明細書で開示される本発明のこれらおよび他の局面は、本特許の開示が進むにつれて、より詳細に示される。発明の詳細な説明本発明のプロセスおよび中間体は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸およびその塩を調製することにおいて有用である。式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、本明細書に記載され、PCT特許出願番号PCT/US2009/004265その全体が本明細書に参考として援用されるに記載されるS1P1レセプター関連障害の処置において有用である。定義明瞭性および一貫性のために、以下の定義は、本特許書類全体を通じて使用される。用語C1-C4アルコキシは、本明細書で定義されるように、酸素原子に直接結合されたC1-C4アルキルラジカルを意味すると解釈される。いくつかの実施形態は、1~3個の炭素およびいくつかの実施形態は、1個もしくは2個の炭素である。例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシなどが挙げられる。用語C1-C6アルキルは、1~6個の炭素を含む直鎖もしくは有枝鎖の炭素ラジカルを意味すると解釈される。いくつかの実施形態は、1~5個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1~4個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1~3個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1個もしくは2個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、neo-ペンチル、1-メチルブチル[すなわち、-CHCH3CH2CH2CH3]、2-メチルブチル[すなわち、-CH2CHCH3CH2CH3]、n-ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語C1-C4ハロアルコキシとは、本明細書で定義されるように、酸素原子に直接結合されるC1-C4ハロアルキルを意味すると解釈される。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語C1-C4ハロアルキルとは、本明細書で定義される、C1-C4アルキル基であって、ここで、上記アルキルは、1個のハロゲンによる置換から、完全に置換されたC1-C6ハロアルキルが式CnL2n1ここでLは、ハロゲンであり、nは、1、2、3、もしくは4であるによって表され得る、最大全てが置換されるまでの間で置換されるC1-C4アルキル基を意味すると解釈される。1個より多いハロゲンが存在する場合、上記ハロゲンは、同じであっても異なっていてもよいし、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、好ましくはフルオロからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態は、1~4個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1~3個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1個もしくは2個の炭素である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語ハロゲンもしくはハロは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、もしくはヨード基を意味すると解釈される。用語ニトロは、式:-NO2のラジカルを意味すると解釈される。用語C1-C4アルキルアルコールは、1~4個の炭素を含む直鎖もしくは有枝鎖の炭素アルカンであって、ここで1個の水素がOH基で置換されたものを意味すると解釈される。C1-C4アルキルアルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語アゴニストとは、レセプター例えば、上記S1P1レセプターと相互作用し、活性化し、そして上記レセプターに特徴的な生理学的もしくは薬理学的応答を開始する部分例えば、上記レセプターに結合した際に細胞内応答を活性化するか、または膜へのGTP結合を増強する部分を意味すると解釈される。用語水和物とは、本明細書で使用される場合、非共有結合的分子間力によって結合される、化学量論的な、もしくは化学量論的でない量の水をさらに含む化合物化合物の薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されないを意味する。用語個体は、任意の動物哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、もしくは霊長類が挙げられ、最も好ましくは、ヒトを意味すると解釈される。用語薬学的組成物とは、少なくとも1種の活性成分式Iaの化合物、および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物が挙げられるが、これらに限定されないを含み、それによって、上記組成物が、哺乳動物例えば、ヒトが挙げられるが、これに限定されないにおける明記された効果的な結果についての調査を容易にできる組成物を意味すると解釈される。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づいて、望ましい効果的な結果を有するかどうかを決定するのに適した技術を理解しかつ認識する。用語溶媒和物とは、本明細書で使用される場合、非共有結合的分子間力によって結合される、化学量論的な、もしくは化学量論的でない量の溶媒をさらに含む化合物化合物の薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されないを意味する。好ましい溶媒は、揮発性で、非毒性、および/もしくは微量でヒトへの投与に受容可能である。用語処置もしくは処置するとは、本明細書で使用される場合、以下のうちの1種以上を含む:1疾患の予防例えば、疾患、状態もしくは障害に罹りやすいが、上記疾患の病状もしくは総合的症状をまだ経験も示してもいない、個体における上記疾患、状態もしくは障害の予防;2疾患の阻害例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の阻害すなわち、上記病状および/もしくは総合的症状のさらなる発生を停止する;ならびに3疾患の改善例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の改善すなわち、上記病状および/もしくは総合的症状を好転させる。個体が処置を必要としているかどうかは、介護者caregiver例えば、ヒトの場合、ナースプラクティショナー、医師、医師助手、ナースなど;動物非ヒト哺乳動物が挙げられるの場合、獣医師によってなされる、個体もしくは動物が処置を必要とするかもしくは処置から利益を受けるかという判断である。この判断は、介護者の経験の範囲にあるが、式Iaの化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物によって処置可能な疾患、状態もしくは障害の結果として上記個体もしくは動物が病気であるか、病気になるかという認識を含む種々の要因に基づいて行われる。よって、式Iaの化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物は、防御的もしくは予防的様式において使用され得るか;または式Iaの化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物は、疾患、状態もしくは障害を軽減、阻害もしくは改善するために使用され得る。本発明のプロセス本発明は、特に、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸および/もしくはこれに関する塩の調製において有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明の、代表的なクロスカップリングおよびクロロメチル化工程、ならびに式IIa、IIb、およびIIcの中間体は、以下のスキームIに提供される。本発明の、代表的なエナミン工程および式IIfの化合物との反応、ならびに式IId、IIe、IIf、およびIIgの中間体は、以下のスキームIIに提供される。本発明の、代表的インドール形成工程、ならびに式IIg、IIh、およびIIiの中間体は、以下のスキームIIIに提供される。本発明の、代表的な還元工程、ならびに式IIiおよびIIjの中間体は、以下のスキームIVに提供される。本発明の、代表的なアルキル化工程、ならびに式IIjおよびIIkの中間体は、以下のスキームVに提供される。本発明の、代表的加水分解工程、ならびに式IIkの中間体および式Iaの化合物は、以下のスキームVIに提供される。式Iaの化合物から、式Iaの化合物のL-アルギニン塩への代表的な塩形成工程は、以下のスキームVIIに提供される。本発明の一局面は、プロセス例えば、化合物Ia、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、およびIIkが関与する、スキームI、II、III、IV、V、VI、およびVII前出によって例示されるプロセスに関する。本発明の一局面は、式Iaの化合物および/もしくはこれに関する塩例えば、式Iaの化合物のL-アルギニン塩の調製において有用な、スキームI、II、III、IV、V、VI、およびVII上記において例示されるような、中間体、化合物Ia、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、およびIIkに関する。本発明の一局面は、式Ia、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、およびIIkの化合物が関与する、スキームI、II、III、IV、V、VI、およびVII上記において例示されるような中間体に関し、ここで:LG1は、Cl、Br、I、TfO、およびTsOからなる群より選択され;R1およびR2は、各々独立して、C1-C6アルキルであるか、またはR1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成し;R3は、C1-C6アルキルであり;そしてR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、LG1は、TfOもしくはTsOである。いくつかの実施形態において、LG1は、TfOである。いくつかの実施形態において、LG1は、Cl、Br、およびIからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、LG1は、BrもしくはIである。いくつかの実施形態において、LG1は、Brである。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、各々独立して、C1-C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、6員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する。いくつかの実施形態において、R3は、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、CF3、OCF3からなる群より各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、HおよびOCH3からなる群より各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、各々Hである。本発明の一局面は、式IIiの化合物:に関し、ここでR3は、C1-C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。明瞭さのために、別個の実施形態の状況において記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることは認識される。逆に言えば、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載される本発明の種々の特徴はまた、別個に、もしくは任意の適した部分組み合わせにおいて提供され得る。本明細書に記載される一般化学式内に含まれる変数例えば、LG1、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6によって表される化学基に関する実施形態のすべての組み合わせは、各々のおよびあらゆる組み合わせが、このような組み合わせが、安定な化合物すなわち、単離され得、特徴付けられ得、および生物学的活性について試験され得る化合物を包含する程度まで、個々に明確に列挙されるかのように、本発明によって具体的に包含される。さらに、このような変数を記載する上記実施形態に列挙される化学基のすべての部分組み合わせ、ならびに本明細書に記載される使用および医学的適応症のすべての部分組み合わせはまた、化学基の各々およびあらゆる部分組み合わせ、ならびに使用および医学的適応症の部分組み合わせが、本明細書で個々にかつ明確に列挙されるかのように、本発明によって具体的に包含される。I.クロスカップリング工程本発明の一局面は、式IIbの1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン:を調製するためのプロセスに関し;上記プロセスは、ブロモペンタンを、式IIaの化合物:であって、ここでLG1は、Cl、Br、I、TfO、およびTsOからなる群より選択される化合物と、i元素マグネシウム;iiFe触媒;iiiクロスカップリング工程の溶媒;およびivクロスカップリング剤;の存在下でクロスカップリングして、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンを形成する工程を包含する。いくつかの実施形態において、LG1は、TfOもしくはTsOである。いくつかの実施形態において、LG1は、TfOである。いくつかの実施形態において、LG1は、Cl、Br、およびIからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、LG1は、BrもしくはIである。いくつかの実施形態において、LG1は、Brである。いくつかの実施形態において、上記元素マグネシウムは、削り状マグネシウム、マグネシウムリボン、マグネシウム粉末、もしくはマグネシウムロッドの形態にある。いくつかの実施形態において、上記元素マグネシウムは、削り状マグネシウムの形態にある。いくつかの実施形態において、上記Fe触媒は、FeIII触媒すなわち、Fe3である。いくつかの実施形態において、上記Fe触媒は、FeF3、FeF33H2O、FeCl3、FeCl36H2O、Feacac3[すなわち、FeCH3COCHCOCH33]、もしくはFeサレンsalenCl錯体を含む。上記Fe触媒であるFeサレンCl錯体は、以下の式:を有する。いくつかの実施形態において、上記Fe触媒は、FeCl3を含む。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、任意の適切な溶媒を含む。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、エーテル含有溶媒etherealsolventを含む。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHF、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、もしくはテトラヒドロピランを含む。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHFを含む。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤は、ジメチルアセトアミドDMA、ジメチルホルムアミドDMF、N-メチルピロリジノンNMP、ヘキサメチルリン酸トリアミドHMPA、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノンDMPU、もしくはN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンTMEDAを含む。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤は、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンTMEDAを含む。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHFを含み、上記クロスカップリング剤は、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンTMEDAを含む。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング工程の溶媒は、水を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤は、水を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程は、アルゴンおよび窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式IIaの化合物との間のモル比molarratioは、約1.0:1.0~約10.0:1.0である。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式IIaの化合物との間のモル比は、約1.0:1.0~約5.0:1.0である。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式IIaの化合物との間のモル比は、約1.0:1.0~約2.0:1.0である。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式IIaの化合物との間のモル比は、約1.2:1.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIaの化合物と上記Fe触媒との間のモル比は、約1.0:0.01~約1.0:1.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIaの化合物と上記Fe触媒との間のモル比は、約1.0:0.05~約1.0:0.5である。いくつかの実施形態において、上記式IIaの化合物と上記Fe触媒との間のモル比は、約1.0:0.10~約1.0:0.3である。いくつかの実施形態において、上記式IIaの化合物と上記Fe触媒との間のモル比は、約1.0:0.15である。いくつかの実施形態において、上記式IIaの化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:5.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIaの化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:3.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIaの化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:2.5である。いくつかの実施形態において、上記式IIaの化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約1.0:1.5である。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと、上記式IIaの化合物と、上記元素マグネシウムと、上記Fe触媒との間のモル比は、約1.2:1.0:1.5:0.15である。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程は、約0°C~約75°Cの温度で行われる。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程は、約10°C~約55°Cの温度で行われる。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程は、約10°C~約45°Cの温度で行われる。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程は、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Fe触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加して、第1のクロスカップリング混合物を形成することによって行われる。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Fe触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する工程は、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Fe触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する間の内部温度が、約0°C~約45°Cにおいて維持されるような速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Fe触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する工程は、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Fe触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する間の内部温度が、約10°C~約30°Cにおいて維持されるような速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Fe触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する工程は、上記クロスカップリング剤を、上記元素マグネシウム、上記Fe触媒、および上記クロスカップリング工程の溶媒を含む混合物に添加する間の内部温度が、約15°C~約25°Cにおいて維持されるような速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記第1のクロスカップリング混合物は、約10°C~約55°Cの温度において維持される。いくつかの実施形態において、上記第1のクロスカップリング混合物は、約20°C~約50°Cの温度において維持される。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程は、上記ブロモペンタンおよび上記式IIaの化合物を含む混合物を、上記第1のクロスカップリング混合物に添加して、第2のクロスカップリング混合物を形成する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記ブロモペンタンおよび上記式IIaの化合物を含む混合物を、上記第1のクロスカップリング混合物に添加する工程は、上記ブロモペンタンおよび上記式IIaの化合物を含む混合物を上記第1のクロスカップリング混合物に添加する間の内部温度が、約20°C~約35°Cにおいて維持されるような速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記ブロモペンタンおよび上記式IIaの化合物を含む混合物を、上記第1のクロスカップリング混合物に添加する工程は、上記ブロモペンタンおよび上記式IIaの化合物を含む混合物を上記第1のクロスカップリング混合物に添加する間の内部温度が、約25°C~約30°Cにおいて維持されるような速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記第2のクロスカップリング混合物は、約20°C~約35°Cの温度において維持される。いくつかの実施形態において、上記第2のクロスカップリング混合物は、約20°C~約30°Cの温度において維持される。いくつかの実施形態において、上記第2のクロスカップリング混合物は、約23°C~約27°Cの温度において維持される。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程は、上記第2のクロスカップリング混合物を水性HClでクエンチする工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程が行われ、ここで:上記式IIaの化合物は、であり、上記元素マグネシウムは、削り状マグネシウムの形態にあり;上記Fe触媒は、FeCl3であり;上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHFを含み;そして上記クロスカップリング剤は、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンTMEDAを含む。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンと上記式IIaの化合物との間のモル比は、約1.0:1.0~約2.0:1.0である。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程が行われ、ここで上記式IIaの化合物と上記Fe触媒との間のモル比が約1.0:0.10~約1.0:0.3である。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程が行われ、ここで上記式IIaの化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:2.5である。いくつかの実施形態において、ブロモペンタンを式IIaの化合物とクロスカップリングする工程が行われ、ここで:上記式IIaの化合物は、であり;上記元素マグネシウムは、削り状マグネシウムの形態にあり;上記Fe触媒は、FeCl3であり;上記クロスカップリング工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHFを含み;そして上記クロスカップリング剤は、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンTMEDAを含み;そしてここで:ブロモペンタンと上記式IIaの化合物との間のモル比は、約1.0:1.0~約2.0:1.0であり;上記式IIaの化合物と上記Fe触媒との間のモル比は、約1.0:0.10~約1.0:0.3であり;そして上記式IIaの化合物と上記元素マグネシウムとの間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:2.5である。II.クロロメチル化工程本発明の一局面は、式IIcの4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン:を調製するためのプロセスに関し、上記プロセスは、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIb:と、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させて、式IIcの4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンを形成する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記酸は、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、もしくはメタンスルホン酸を含む。いくつかの実施形態において、上記酸は、トリフルオロ酢酸を含む。いくつかの実施形態において、上記酸は、硫酸を含む。いくつかの実施形態において、上記塩素化剤は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、もしくはクロロスルホン酸を含む。いくつかの実施形態において、上記塩素化剤は、クロロスルホン酸を含む。いくつかの実施形態において、上記塩素化剤は、塩化チオニルを含む。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、適切な溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、実質的に窒素を含む雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、上記1,3,5-トリオキサンと、上記塩素化剤との間のモル比は、約1.0:0.3:1.0~約1.0:3.0:3.0である。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、上記1,3,5-トリオキサンと、上記塩素化剤との間のモル比は、約1.0:1.0:1.5~約1.0:2.0:2.5である。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、上記1,3,5-トリオキサンと、上記塩素化剤との間のモル比は、約1.0:1.5:2.0である。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、上記1,3,5-トリオキサンと、上記塩素化剤と、上記酸との間のモル比は、約1.0:1.5:2.0:8.0である。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、約-15°C~約35°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、約-10°C~約25°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、約-5°C~約15°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbと、1,3,5-トリオキサンとを、酸および塩素化剤の存在下で反応させる工程は、上記1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbを、上記酸、上記塩素化剤および上記1,3,5-トリオキサンを含む混合物に添加する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbを、上記酸、上記塩素化剤、および上記1,3,5-トリオキサンを含む混合物に添加する工程は、上記1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbを、上記酸、上記塩素化剤、および上記1,3,5-トリオキサンを含む混合物に添加する間の内部温度が、約-25°C~約15°Cにおいて維持されるような速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbを、上記酸、上記塩素化剤、および上記1,3,5-トリオキサンを含む混合物に添加する工程は、上記1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbを、上記酸、上記塩素化剤、および上記1,3,5-トリオキサンを含む混合物に添加する間の内部温度が、約-15°C~約10°Cにおいて維持されるような速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbを、上記酸、上記塩素化剤、および上記1,3,5-トリオキサンを含む混合物に添加する工程は、上記1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbを、上記酸、上記塩素化剤、および上記1,3,5-トリオキサンを含む混合物に添加する間の内部温度が、約-10°C~約0°Cにおいて維持されるような速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記酸は、硫酸を含み;そして上記塩素化剤は、塩化チオニルを含む。III.インドール形成工程本発明の一局面は、式IIiの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルであり;そしてR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスに関し;上記プロセスは、式IIgの化合物:であって、ここでR1およびR2は、各々独立して、C1-C6アルキルであるか、またはR1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成する化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩:とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式IIiの化合物を形成する工程を包含する。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、必要に応じて、乾燥剤を含む。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、乾燥剤を含む。いくつかの実施形態において、上記乾燥剤は、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、およびモレキュラーシーブの群から選択される。いくつかの実施形態において、上記乾燥剤は、硫酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、上記乾燥剤は、硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記乾燥剤は、モレキュラーシーブである。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、各々独立して、C1-C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、各々独立して、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、6員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニルを形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピペリジニルを形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する。いくつかの実施形態において、R3は、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br、CF3、OCF3、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、H、CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、CF3、OCF3からなる群より各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、HおよびOCH3からなる群より各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、各々Hである。いくつかの実施形態において、上記式IIiの化合物は、である。いくつかの実施形態において、上記式IIiの化合物は、である。いくつかの実施形態において、上記式IIgの化合物は、である。いくつかの実施形態において、上記式IIhの化合物は、4-ベンジルオキシフェニルヒドラジン:もしくはその塩である。いくつかの実施形態において、上記式IIhの化合物は、4-ベンジルオキシフェニルヒドラジンヒドロクロリドである。いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、ブレンステッド酸もしくはルイス酸を含む。いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-TsOH、H3PO4、H2SO4、メタンスルホン酸、ギ酸、HCl、ZnCl2、FeCl3、HCl、CuCl、CuI、BF3OEt2、ZnTf2、YbTf2、ScTf2、もしくはAlCl3を含む。いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、ブレンステッド酸を含む。いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-TsOH、H3PO4、H2SO4、メタンスルホン酸、ギ酸、もしくはHClを含む。p-TsOHは、パラトルエンスルホン酸すなわち、4-トルエンスルホン酸であることが理解される。いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、酢酸を含む。いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、トリフルオロ酢酸を含む。いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、酢酸およびトリフルオロ酢酸の混合物を含むいくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、ルイス酸を含む。いくつかの実施形態において、上記インドール形成酸は、ZnCl2、FeCl3、HCl、CuCl、CuI、BF3OEt2、ZnTf2、YbTf2、ScTf2、もしくはAlCl3を含む。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、適切な溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、プロトン性溶媒、ハロゲン化溶媒、エーテル溶媒、もしくは非プロトン性溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、プロトン性溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記プロトン性溶媒は、C1-C4アルキルアルコール溶媒を含む。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、ハロゲン化溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタンを含む。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、エーテル溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、非プロトン性溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、アセトニトリルもしくはトルエンを含む。いくつかの実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、トルエンを含む。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、C1-C4アルキルアルコール溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記C1-C4アルキルアルコール溶媒は、メタノールもしくはエタノールを含む。いくつかの実施形態において、上記C1-C4アルキルアルコール溶媒は、エタノールを含む。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIgの化合物と上記式IIhの化合物もしくはその塩との間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:2.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIgの化合物と上記式IIhの化合物もしくはその塩との間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.5である。いくつかの実施形態において、上記式IIgの化合物と上記式IIhの化合物もしくはその塩との間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.3である。いくつかの実施形態において、上記式IIgの化合物と上記式IIhの化合物もしくはその塩との間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.1である。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、約25°C~約80°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、約50°C~約70°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、約60°C~約65°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、式IIIのイミン中間体:の形成を含む。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、各々Hである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルであり、R4、R5、およびR6は、各々Hである。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、以下の式のイミン中間体:の形成を含む。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、HPLCによって決定される場合に、上記式IIIの化合物のうちの約8.0以下が存在するまで継続される。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、HPLCによって決定される場合に、上記式IIIの化合物のうちの約6.0以下が存在するまで継続される。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、HPLCによって決定される場合に、上記式IIIの化合物のうちの約5.0以下が存在するまで継続される。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、HPLCによって決定される場合に、上記式IIIの化合物のうちの約4.0以下が存在するまで継続される。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、上記式IIiの化合物を、約20°C~約25°Cの温度において異性化および結晶化して、上記式IIiの化合物を含む懸濁物を形成する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、上記式IIiの化合物を含む上記懸濁物を、約0°C~約5°Cの温度へと冷却する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、式IIgの化合物と、式IIhの化合物もしくはその塩とを、インドール形成酸の存在下で反応させる工程は、上記式IIiの化合物を単離する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記式IIiの化合物を単離する工程は、濾過によって行われる。IV.式IIgの化合物を調製するためのプロセス本発明の一局面は、式IIgの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を調製するためのプロセスに関し;上記プロセスは、以下の工程:aシクロペンタノンと、式IIdの二級アミン:であって、ここでR1およびR2は、各々独立して、C1-C6アルキルであるか、またはR1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成する二級アミンとを反応させて、式IIeの化合物:を形成する工程;ならびにb上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物とを反応させて、上記式IIgの化合物を形成する工程を包含する。IVa.エナミン形成、工程aいくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、5員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、6員の複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニルを形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物は、である。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式IIdの二級アミンとを反応させる工程は、共沸溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記共沸溶媒は、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンもしくはアニソールを含む。いくつかの実施形態において、上記共沸溶媒は、シクロヘキサンを含む。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式IIdの二級アミンとを反応させる工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式IIdの二級アミンとを反応させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式IIdの二級アミンとを反応させる工程は、窒素を含む雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式IIdの二級アミンとのモル比は、約1.0:1.0~約1.0:2.0である。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式IIdの二級アミンとのモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.5である。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式IIdの二級アミンとのモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.2である。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式IIdの二級アミンとのモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.05である。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと上記式IIdの二級アミンとのモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.005である。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式IIdの二級アミンとを反応させる工程は、約60°C~約155°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式IIdの二級アミンとを反応させる工程は、約65°C~約111°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式IIdの二級アミンとを反応させる工程は、約85°C~約95°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式IIdの二級アミンとを反応させる工程は、水を除去する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、シクロペンタノンと、式IIdの二級アミンとを反応させる工程は、ディーンスターク水トラップを介して水を除去する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、シクロペンタノンのうちの約10以下が存在するまで行われる。いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、シクロペンタノンのうちの約6以下が存在するまで行われる。いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、シクロペンタノンのうちの約3以下が存在するまで行われる。いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式IIdの二級アミンのうちの約10以下が存在するまで行われる。いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式IIdの二級アミンのうちの約6以下が存在するまで行われる。いくつかの実施形態において、上記水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式IIdの二級アミンのうちの約3以下が存在するまで行われる。IVa.上記式IIeのエナミンと、式IIfの化合物とを反応させる工程,工程bいくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物とを反応させる工程は、共沸溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記共沸溶媒は、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンもしくはアニソールを含む。いくつかの実施形態において、上記共沸溶媒は、シクロヘキサンを含む。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物とを反応させる工程は、実質的に不活性雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物とを反応させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物とを反応させる工程は、窒素を含む雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と上記式IIfの化合物との間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:2.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と上記式IIfの化合物との間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.8である。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と上記式IIfの化合物との間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.4である。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と上記式IIfの化合物との間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.2である。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と上記式IIfの化合物との間のモル比は、約1.0:1.1である。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物とを反応させる工程は、約25°C~約105°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物とを反応させる工程は、約55°C~約100°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物とを反応させる工程は、約60°C~約95°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物とを反応させる工程は、水を除去する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記式IIeの化合物と、式IIfの化合物とを反応させる工程は、ディーンスターク水トラップを介して水を除去する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式IIeの化合物のうちの約5.0以下が存在するまで継続される。いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式IIeの化合物のうちの約2.5以下が存在するまで継続される。いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式IIeの化合物のうちの約2.0以下が存在するまで継続される。いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式IIeの化合物のうちの約1.0以下が存在するまで行われる。いくつかの実施形態において、水を除去する工程は、ガスクロマトグラフィーによって決定される場合に、上記式IIeの化合物のうちの約0.5以下が存在するまで継続される。V.還元工程本発明の一局面は、式IIjの化合物もしくはその塩:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を調製するためのプロセスに関し;上記プロセスは、式IIiの化合物:であって、ここでR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元して、上記式IIjの化合物を形成する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記式IIjの化合物は、もしくはその塩である。いくつかの実施形態において、R3は、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、上記還元工程の剤は、ギ酸および還元塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、無機塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、カーボネート塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸セシウムを含む。いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、炭酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、炭酸カリウムを含む。いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、有機アミン塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、もしくはトリエチルアミンを含む。いくつかの実施形態において、上記還元塩基は、トリエチルアミンを含む。いくつかの実施形態において、上記還元工程の触媒は、パラジウムを含む。いくつかの実施形態において、上記還元工程の触媒は、パラジウム炭素を含む。いくつかの実施形態において、上記還元工程の触媒は、約2パラジウム炭素~約10パラジウム炭素を含む。いくつかの実施形態において、上記還元工程の触媒は、約10パラジウム炭素を含む。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、適切な溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、還元工程の溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、C1-C4アルキルアルコールを含む還元工程の溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、メタノールもしくはエタノールを含む還元工程の溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、酢酸エチルを含む還元工程の溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記酢酸エチルは、溶存酸素を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、実質的に不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIiの化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約1.0:1.0:1.0~約1.0:6.0:6.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIiの化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約1.0:1.0:1.0~約1.0:5.0:5.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIiの化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約1.0:2.0:2.0~約1.0:4.0:4.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIiの化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約1.0:2.0:2.0~約1.0:3.0:3.0である。いくつかの実施形態において、上記式IIiの化合物と、ギ酸と、上記還元塩基との間のモル比は、約1.0:3.0:3.0である。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、約15°C~約55°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、約20°C~約45°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、約25°C~約35°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、上記還元塩基を、上記式IIiの化合物、ギ酸、上記還元工程の触媒、および上記還元工程の溶媒を含む混合物に添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、トリエチルアミンを、上記式IIiの化合物、ギ酸、上記還元工程の触媒、および上記還元工程の溶媒を含む混合物に、約25°C~約35°Cの温度において添加することにいって行われ、ここで上記式IIiの化合物は、である。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、上記式IIjの化合物を、酢酸エチルおよびヘプタンの存在下で結晶化する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記式IIjの化合物を結晶化する工程は、約0°C~約20°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIjの化合物を結晶化する工程は、約5°C~約15°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIjの化合物を結晶化する工程は、約10°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIiの化合物を、還元工程の剤、および還元工程の触媒の存在下で還元する工程は、上記式IIjの化合物を単離する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記式IIjの化合物を単離する工程は、濾過によって行われる。VI.アルキル化工程本発明の一局面は、式IIkの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を調製するためのプロセスに関し;上記プロセスは、式IIjの化合物もしくはその塩:を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIc:で、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化して、上記式IIkの化合物を形成する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミドDMF以外である。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、ジメチルアセトアミドDMA以外である。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミドDMFおよびジメチルアセトアミドDMAからなる群の溶媒以外である。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物は、である。いくつかの実施形態において、R3は、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の塩基は、無機塩基である。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の塩基は、カーボネート塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸セシウムを含む。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、アセトン、2-ブタノン、ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルアセトアミドDMA、テトラヒドロフランTHFもしくはアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記アルキル化工程の溶媒は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程が行われ、ここで:上記式IIjの化合物は、もしくはその塩であり;上記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含み;そして上記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、実質的に不活性雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcと、上記式IIjの化合物もしくはその塩と、上記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約1.0:1.0:0.5~約2.0:1.0:3.0である。いくつかの実施形態において、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcと、上記式IIjの化合物もしくはその塩と、上記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約1.0:1.0:1.0~約1.5:1.0:2.0である。いくつかの実施形態において、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcと、上記式IIjの化合物もしくはその塩と、上記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約1.0:1.0:1.0~約1.2:1.0:1.5である。いくつかの実施形態において、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcと、上記式IIjの化合物もしくはその塩と、上記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約1.1:1.0:1.3である。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、約15°C~約90°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、約21°C~約85°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、約65°C~約80°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcを、上記式IIjの化合物もしくはその塩、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒を含む混合物に添加して、アルキル化混合物を形成する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcを、上記式IIjの化合物もしくはその塩、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒を含む混合物に添加する工程は、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcを、上記式IIjの化合物もしくはその塩、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒を含むアルキル化混合物に添加する間の内部温度が約20°C~約85°Cであるように加熱しながら行われる。いくつかの実施形態において、上記アルキル化混合物は、約60°C~約85°Cにおいて維持される。いくつかの実施形態において、上記アルキル化混合物は、約70°C~約85°Cにおいて維持される。いくつかの実施形態において、上記アルキル化混合物は、約75°C~約80°Cにおいて維持される。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、上記アルキル化混合物を、約50°C~約60°Cの温度へと冷却する工程および上記アルキル化混合物を濾過して、濾過混合物を形成する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、上記式IIkの化合物を上記濾過混合物から沈殿させる工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を上記濾過混合物から沈殿させる工程は、上記濾過混合物の体積を減らす工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を上記濾過混合物から沈殿させる工程は、上記濾過混合物の体積を、約1/2減らす工程を包含する。いくつかの実施形態において、式IIjの化合物もしくはその塩を、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcで、アルキル化工程の塩基、およびアルキル化工程の溶媒の存在下でアルキル化する工程は、上記式IIkの化合物の沈殿物を、上記濾過混合物から単離する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物の沈殿物を単離する工程は、濾過によって行われる。VII.加水分解工程本発明の一局面は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:を調製するためのプロセスに関し;上記プロセスは、式IIkの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を形成する工程を包含する。いくつかの実施形態において、R3は、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、リパーゼBCandidaAntarctica、リパーゼMucormiehei、およびP.fluorescensからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、CandidaantarcticaリパーゼBである。いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、固定化CandidaantarcticaリパーゼBである。いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルアセトアミドDMA、ジメチルスルホキシドDMSO、テトラヒドロフランTHF、もしくはアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程が行われ、ここで:上記式IIkの化合物は、であり;上記リパーゼは、固定化したCandidaantarcticaリパーゼBであり;そして上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約6.0~約9.0においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約7.0~約8.5においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約7.3~約8.3においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工の程溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約7.6~約8.0においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約7.8においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約0°C~約75°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約20°C~約65°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約30°C~約55°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約35°C~約45°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約40°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程の後、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約95以上のエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程の後、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約98以上のエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程の後、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約99以上のエナンチオマー過剰を有する。VIII.加水分解工程および塩形成工程本発明の一局面は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:のL-アルギニン塩を調製するためのプロセスに関し、上記プロセスは、以下の工程:a式IIkの化合物:であって、ここでR3は、C1-C6アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を形成する工程;およびbR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaと、L-アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびH2Oの存在下で接触させて、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を形成する工程を包含する。VIIIa.加水分解工程aいくつかの実施形態において、R3は、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、CandidaantarcticaリパーゼBである。いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、固定化されたCandidaantarcticaリパーゼBである。いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルアセトアミドDMA、ジメチルスルホキシドDMSO、テトラヒドロフランTHF、もしくはアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程が行われ、ここで:上記式IIkの化合物は、であり;上記リパーゼは、固定化されたCandidaantarcticaリパーゼBであり;そして上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約6.0~約9.0においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約7.0~約8.5においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約7.3~約8.3においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約7.6~約8.0においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、pH約7.8においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約0°C~約75°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約20°C~約65°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約30°C~約55°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、約35°C~約45°Cの温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記式IIkの化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解する工程は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程の後、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約95以上のエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程の後、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約98以上のエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を単離する工程の後、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約99以上のエナンチオマー過剰を有する。化学的純度決定のための代表的HPLC法上記HPLC法が、本明細書で提供される保持時間は近似値であり、当業者によって公知である多くのパラメーター例えば、カラム、カラム温度、流速、溶媒複数可、HPLCシステムなどに依存することは、理解される。本明細書で記載される化合物のうちのいずれかについての標準物質は、容易に調製され得、上記保持時間は、HPLCシステムおよび本明細書で記載されるもの以外の条件について容易に決定され得る。式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸もしくはそのL-アルギニン塩の化学的純度を決定するための代表的HPLC法は、以下に記載される。HPLC条件:カラム:AgilentSB-CN,3.0×150mm,3.5μm移動相:A:0.05トリフルオロ酢酸TFAを含むH2OB:70メタノール/30アセトニトリル/0.05TFAニードルのすすぎ:メタノール流速:0.75mL/分カラム温度:50°C検出器波長:225nmサンプル注入体積:5μLデータ獲得時間:26分サンプル希釈液:メタノールサンプル濃度:0.69mg/mL勾配化学的純度を決定するために上記のHPLC条件を使用するA0.05トリフルオロ酢酸TFAを含むH2OB70メタノール/30アセトニトリル/0.05TFA化合物同定化学的純度を決定するために上記のHPLC条件を使用する保持時間は、上記HPLCシステムおよび条件に依存して変動し得る。エナンチオマー純度決定のための代表的HPLC法式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のエナンチオマー過剰を決定するための代表的HPLC法は、以下に記載される:HPLC条件:カラム:ChiralpakIB,5μm,4.6×250mm移動相:ヘキサン/IPA/TFA97:3:0.05ニードルすすぎ:エタノール流速:1.0mL/分カラム温度:30°C検出器波長:269nmサンプル注入体積:10μLデータ獲得時間:45分サンプル希釈液:メタノールサンプル濃度:1.2mg/mL上記の条件を使用するR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸についての保持時間は、約24.9分である。上記の条件を使用するS-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸についての保持時間は、約30.3分である。VIIIb.接触させる工程b-塩形成工程いくつかの実施形態において、上記接触工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。いくつかの実施形態において、上記接触工程の溶媒は、C1-C6アルコールを含む。いくつかの実施形態において、上記接触工程の溶媒は、イソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、上記工程bにおける接触させる工程は、実質的に不活性雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、上記工程bにおける接触させる工程は、アルゴンもしくは窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、上記工程bにおける接触させる工程は、窒素を含む実質的に不活性雰囲気の下で行われる。いくつかの実施形態において、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式IaとL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:1.0~約1.0:1.2である。いくつかの実施形態において、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式IaとL-アルギニンとの間のモル比は、約1.0:1.0である。いくつかの実施形態において、上記工程bにおける接触させる工程は、L-アルギニンの水溶液を、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaおよび上記C1-C6アルコールを含む第1の接触混合物に添加して、第2の接触混合物を形成する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記第1の接触混合物は、約45°C~約75°Cの温度にある。いくつかの実施形態において、上記第1の接触混合物は、約50°C~約70°Cの温度にある。いくつかの実施形態において、上記第1の接触混合物は、約55°C~約65°Cの温度にある。いくつかの実施形態において、上記第1の接触混合物は、約60°Cの温度にある。いくつかの実施形態において、上記第2の接触混合物を冷却する工程および式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を結晶化する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記冷却する工程は、約0.04°C/分~約4.0°C/分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記冷却する工程は、約0.1°C/分~約2.0°C/分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記冷却する工程は、約0.4°C/分~約1.0°C/分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、上記冷却する工程は、約0.4°C/分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaと、L-アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびH2Oの存在下で接触させる工程は、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を単離する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記単離する工程は、濾過によって行われる。いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、HPLCによって決定される場合、約95以上の純度を有する。いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、HPLCによって決定される場合、約98以上の純度を有する。いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、HPLCによって決定される場合、約99以上の純度を有する。いくつかの実施形態において、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を単離する工程の後、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約95以上のエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を単離する工程の後、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約98以上のエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を単離する工程の後、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、約99以上のエナンチオマー過剰を有する。式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のエナンチオマー過剰を決定するための代表的HPLC法は、上記に記載されるとおりである。式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩についてのL-アルギニンの分析のための代表的HPLC法は、以下に記載される。L-アルギニンの分析のための代表的HPLC法HPLC条件カラム:SeQuantZIC登録商標-HILIC,2.1×150mm,5μm移動相:A20mMギ酸アンモニウム,pH6.2Bアセトニトリルニードルすすぎ:メタノール流速:0.4mL/分カラム温度:30°C検出器波長:206nmサンプル注入体積:5μLデータ獲得時間:15分サンプル希釈液:メタノールサンプル濃度:4.0mg/mL勾配プログラム上記R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩中に存在するR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸の保持時間は、上記条件を使用したところ、約1.2分である。上記R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩に存在するL-アルギニンの保持時間は、上記条件を使用したところ、約8.6分である。本明細書に記載されるプロセスは、当該分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、分光光度的手段例えば、核磁気共鳴分光法例えば、1Hもしくは13C、赤外線分光法、分光測光例えば、UV-可視、もしくは質量分析によって、またはクロマトグラフィー例えば、高速液体クロマトグラフィーHPLCもしくは薄層クロマトグラフィーによってモニターされ得る。いくつかの実施形態において、化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を必要とし得る。上記保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,WileySons,1999において見いだされ得る。本明細書に記載されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は、上記反応が行われる温度例えば、上記溶媒の凍結温度から上記溶媒の沸点までの範囲に及び得る温度において、出発物質反応物、中間体、もしくは生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、1種の溶媒もしくは1種より多くの溶媒の混合物中で行われ得る。上記特定の反応工程に依存して、特定の反応工程のための適切な溶媒は、選択され得る。いくつかの実施形態において、反応は、溶媒の非存在下で例えば、上記試薬のうちの少なくとも1種が液体もしくはガスである場合行われ得る。適切な溶媒としては、ハロゲン化溶媒例えば、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、1,1-ジクロロエタン、2-クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、1,2,4-トリクロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、1,2-ジクロロテトラフルオロエタンおよびヘキサフルオロエタンが挙げられ得る。適切な溶媒としては、エーテル溶媒例えば、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、もしくはt-ブチルメチルエーテルが挙げられ得る。適切な溶媒としては、プロトン性溶媒例えば、水、メタノール、エタノール、2-ニトロエタノール、2-フルオロエタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、エチレングリコール、1-プロパノール、2-プロパノール、2-メトキシエタノール、1-ブタノール、2-ブタノール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール、2-エトキシエタノール、ジエチレングリコール、1-,2-,もしくは3-ペンタノール、ネオ-ペンチルアルコール、t-ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、もしくはグリセロールが挙げられ得る。適切な溶媒としては、非プロトン性溶媒例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、o-,m-、もしくはp-キシレン、オクタン、インダン、ノナン、ナフタレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、スルホラン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリジノン、テトラメチルウレア、ニトロメタン、およびニトロベンゼン、およびアミドN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルプロピオンアミド、およびヘキサメチルホスホルアミドが挙げられるが、これらに限定されないが挙げられ得る。用語アミドが、以下の式:ここでR、R’、およびRが、同じであっても異なっていてもよいを指すことは、当業者によって理解される。いくつかの実施形態において、R、R’、およびRは、HおよびC1-C6アルキルから各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R、R’、およびRは、HおよびC1-C4アルキルから各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R、R’、およびRは、HおよびC1-C2アルキルから各々独立して選択される。超臨界二酸化炭素はまた、溶媒として使用され得る。本明細書に記載されるプロセスの反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度において行われ得る。反応温度は、存在する場合、例えば、上記試薬および溶媒の融点および沸点;上記反応の熱力学例えば、激しく発熱性の反応は、低温で行われる必要があり得る;および上記反応の動力学例えば、高い活性化エネルギーバリアは、高温を必要とし得るに依存する。本明細書で記載されるプロセスの反応は、空気中でもしくは不活性雰囲気下で行われ得る。代表的には、空気と実質的に反応性である試薬もしくは生成物を含む反応は、当業者に周知の空気感受性合成技術を使用して行われ得る。いくつかの実施形態において、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒もしくは塩形態例えば、酸付加塩の形成をもたらすために、酸もしくは塩基の付加を包含し得る。例示的な酸は、無機酸もしくは有機酸であり得る。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、プロピオ-ル酸、酪酸、2-ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが挙げられる。強塩基のいくつかの例としては、ヒドロキシド、アルコキシド、金属アミド、金属ヒドリド、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。ここでアルコキシドとしては、メチル、エチルおよびt-ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ;金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられ;金属ヒドリドとしては、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられ;金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、不斉例えば、1個以上の立体中心を有するであり得る。すべての立体異性体例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマ-は、別段示されなければ、意図される。不斉置換炭素原子を含む本発明の塩は、光学的に活性な形態もしくはラセミ形態において単離され得る。光学的に活性な出発物質から光学的に活性な形態をどのように調製するかに関する方法は、当該分野で公知である例えば、ラセミ混合物の分割もしくは立体選択的合成による。本明細書に記載されるプロセスは、1つの立体異性体が富化された1種以上のキラル試薬で出発する任意の所定の反応が、同様に1つの立体異性体が富化された生成物を形成するように、立体選択的であり得る。上記反応は、上記反応の生成物が、出発物質に存在する1種以上のキラル中心を実質的に保持するように、行われ得る。上記反応はまた、上記反応の生成物が、上記出発物質中に存在する対応するキラル中心に対して、実質的に逆になったキラル中心を含むように行われ得る。化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野で公知の多くの方法のうちのいずれかによって行われ得る。方法の例としては、光学的に活性な、塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する、分別再結晶化例えば、ジアステレオマ-塩分割を含む。分別再結晶化法のための適切な分割剤resolvingagentは、例えば、光学的に活性な酸例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸もしくは種々の光学的に活性なカンファースルホン酸例えば、β-カンファースルホン酸のD形態およびL形態である。分別結晶化法に適した他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のβ-メチルベンジルアミン例えば、S形態およびR形態、またはジアステレオマ-的に純粋な形態、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシンが充填されたカラムでの溶出によって行われ得る。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。本明細書に記載される化合物およびその塩はまた、上記中間体または最終化合物もしくはその塩において存在する原子のすべての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有するそれらの原子を含む。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられる。本明細書に記載される化合物およびその塩はまた、互変異性形態例えば、ケト-エノール互変異性体を含み得る。互変異性形態は、平衡状態で存在し得るか、または適切な置換によって1つの形態に立体的に固定され得る。本明細書に記載されるプロセスに従う化合物の調製を行う際に、通常の単離および精製の操作例えば、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィーなどが、所望の生成物を単離するために使用され得る。使用および中間体本発明の一局面は、特に、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかによって調製される中間体を提供する。本発明は、本明細書に記載されるように、上記プロセスのうちのいずれかによって調製される化合物を含む薬学的組成物をさらに提供する。本発明は、薬学的組成物を調製するプロセスをさらに提供し、上記プロセスは、式Iaの化合物もしくはその塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含し、ここで上記式Iaの化合物もしくはその塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかによって調製される。本発明は、本明細書に記載されるように、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するために、薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための中間体をさらに提供する。本発明は、本明細書に記載されるように、S1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおける化合物の使用をさらに提供する。本発明の一局面は、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を提供するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。式IIbの化合物本発明の一局面は、式IIbの1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンである化合物:に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、式IIbの1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンである化合物:に関する。本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかによって調製される式IIbの1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンである化合物に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IIbの1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンである化合物に関する。式IIcの化合物本発明の一局面は、式IIcの4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンである化合物:に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためにプロセスにおいて使用するための、式IIcの4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンである化合物:に関する。本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、式IIcの4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンである化合物に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IIcの4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンである化合物に関する。式IIiの化合物本発明の一局面は、式IIiの化合物:に関し、ここでR3は、C1-C6アルキルであり;そしてR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、R4、R5、およびR6は、各々Hである。いくつかの実施形態において、R3は、エチルであり、そしてR4、R5、およびR6は、各々Hである。本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害を処置するための医薬の製造における、式IIiの化合物:の使用に関し、ここでR3は、C1-C6アルキルであり;そしてR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。本発明の一局面は、S1P1レセプター関連障害を処置するための医薬の製造における、以下の式の化合物:の使用に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおける、式IIiの化合物:の使用に関し、ここでR3は、C1-C6アルキルであり;そしてR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、式IIiの化合物:に関し、ここでR3は、C1-C6アルキルであり;そしてR4、R5、およびR6は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される。本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IIiの化合物に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IIiの化合物に関する。式IIjの化合物本発明の一局面は、式IIjの化合物:に関し、ここでR3は、C1-C6アルキルである。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、式IIjの化合物:に関し、ここでR3は、C1-C6アルキルである。本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IIjの化合物に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IIjの化合物に関する。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチル以外である。いくつかの実施形態において、R3は、メチル以外である。式IIkの化合物本発明の一局面は、式IIkの化合物:に関し、ここでR3は、C1-C6アルキルである。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、式IIkの化合物:に関し、ここでR3は、C1-C6アルキルである。本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IIkの化合物に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IIkの化合物に関する。いくつかの実施形態において、R3は、エチルである。いくつかの実施形態において、R3は、エチル以外である。いくつかの実施形態において、R3は、メチル以外である。式Iaの化合物本発明の一局面は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸もしくはその塩:;および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関し、ここで上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するために使用され、ここで式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を含む薬学的組成物は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するために使用され、ここで式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。本発明の一局面は、薬学的組成物を調製するプロセスに関し、上記プロセスは、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸もしくはその塩:;および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸もしくはその塩に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸もしくはその塩に関する。式Iaの化合物のL-アルギニン塩本発明の一局面は、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:のL-アルギニン塩;および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関し、ここで上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するために使用され、ここで上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。いくつかの実施形態において、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩を含む上記薬学的組成物は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するために使用され、ここで上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。本発明の一局面は、薬学的組成物を調製するプロセスに関し、上記プロセスは、式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸:のL-アルギニン塩;および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。本発明の一局面は、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸もしくはその塩のL-アルギニン塩に関する。本発明の一局面は、個体におけるS1P1レセプター関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される、上記式IaのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸もしくはその塩のL-アルギニン塩に関する。適応症上記S1P1レセプターに対してアゴニスト活性を有するS1Pレセプターアゴニストは、リンパ球減少症末梢リンパ球減少PLLともいわれる;Haleら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織リンパ節およびパイエル板におけるT細胞およびB細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴うRosenら,Immunol.Rev.,195:160-177,2003;Schwabら,NatureImmunol.,8:1295-1301,2007。例えば、リンパ節におけるこのリンパ球隔離は、T細胞上の上記S1P1レセプターの同時に発生するアゴニストが駆動する機能的アンタゴニズムそれによって、S1Pがリンパ節からT細胞を外に移動させる能力が、低下させられるおよびリンパ節内皮上の上記S1P1レセプターの持続性のアゴニズムその結果、リンパ球の移動を妨害するバリア機能が増大するの結果であると考えられるMatloubianら,Nature,427:355-360,2004;Baumrukerら,ExpertOpin.Investig.Drugs,16:283-289,2007。上記S1P1レセプターのアゴニズム単独は、リンパ球隔離を達成するために十分でありSannaら,JBiolChem.,279:13839-13848,2004、そしてこれは、全身的な感染に対する免疫応答の障害なしに起こるBrinkmannら,Transplantation,72:764-769,2001;Brinkmannら,TransplantProc.,33:530-531,2001ことが報告された。内皮S1P1レセプターのアゴニズムが血管完全性を促進することにおいてより広い役割を有するということは、マウス皮膚および肺における毛細管完全性に上記S1P1レセプターが関与するという研究によって裏付けられるSannaら,NatChemBiol.,2:434-441,2006。血管完全性は、炎症プロセス例えば、敗血症、大きな外傷および外科手術に由来し得るようなによって損なわれ得、それにより、急性肺傷害もしくは呼吸窮迫症候群がもたらされるJohanGroeneveld,Vascul.Pharmacol.,39:247-256,2003。上記S1P1レセプターに対してアゴニスト活性を有する例示的なS1Pレセプターアゴニストは、FTY720fingolimod現在臨床試験中の免疫抑制剤Martiniら,ExpertOpin.Investig.Drugs,16:505-518,2007である。FTY720は、インビボでリン酸化されるプロドラッグとして作用する;そのリン酸化された誘導体は、S1P1、S1P3、S1P4、およびS1P5レセプターしかしS1P2レセプターではないのアゴニストであるChiba,PharmacologyTherapeutics,108:308-319,2005。FTY720は、リンパ球減少症末梢リンパ球減少PLLともいわれる;Haleら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織リンパ節およびパイエル板におけるT細胞およびB細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴うRosenら,Immunol.Rev.,195:160-177,2003;Schwabら,NatureImmunol.,8:1295-1301,2007。臨床試験において、FTY720は、上記S1P3レセプターのそのアゴニズムに起因してBuddeら,J.Am.Soc.Nephrol.,13:1073-1083,2002;Sannaら,J.Biol.Chem.,279:13839-13848,2004;Ogawaら,BBRC,361:621-628,2007、有害事象すなわち、一過性の無症候性徐脈を誘発した。FTY720は、少なくとも以下において治療効力を有すると報告された:自己免疫心筋炎のラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のマウスモデルKiyabayashiら,J.Cardiovasc.Pharmacol.,35:410-416,2000;Miyamotoら,J.Am.Coll.Cardiol.,37:1713-1718,2001;大腸炎を含む炎症性腸疾患のマウスモデルMizushimaら,Inflamm.BowelDis.,10:182-192,2004;Deguchiら,OncologyReports,16:699-703,2006;Fujiiら,Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.,291:G267-G274,2006;Danielら,J.Immunol.,178:2458-2468,2007;進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎のラットモデルMartiniら,Am.J.Physiol.RenalPhysiol.,292:F1761-F1770,2007;喘息のマウスモデルS1P1レセプターアゴニストSEW2871を使用する研究に基づいた上記S1P1レセプターを主に介していると示唆されるIdzkoら,J.Clin.Invest.,116:2935-2944,2006;気道炎症および気管支過敏反応性の誘発のマウスモデルSawickaら,J.Immunol.,171;6206-6214,2003;アトピー性皮膚炎のマウスモデルKohnoら,Biol.Pharm.Bull.,27:1392-1396,2004;虚血再灌流傷害のマウスモデルKaudelら,Transplant.Proc,39:499-502,2007;全身性エリテマトーデスSLEのマウスモデルOkazakiら,J.Rheumatol.,29:707-716,2002;Herzingerら,Am.J.Clin.Dermatol.,8:329-336,2007;関節リウマチのラットモデルMatsuuraら,Int.J.Immunopharmacol.,22:323-331,2000;Matsuuraら,Inflamm.Res.,49:404-410,2000;自己免疫性ぶどう膜炎のラットモデルKuroseら,Exp.EyeRes.,70:7-15,2000;I型糖尿病のマウスモデルFuら,Transplantation,73:1425-1430,2002;Makiら,Transplantation,74:1684-1686,2002;Yangら,ClinicalImmunology,107:30-35,2003;Makiら,Transplantation,79:1051-1055,2005;アテローム性動脈硬化症のマウスモデルNoferら,Circulation,115:501-508,2007;Keulら,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:607-613,2007;外傷性脳傷害TBI後の脳炎症反応のラットモデルZhangら,J.Cell.Mol.Med.,11:307-314,2007;ならびに移植片冠動脈病graftcoronaryarterydiseaseおよび移植片対宿主病GVHDのマウスモデルHwangら,Circulation,100:1322-1329,1999;Taylorら,Blood,110:3480-3488,2007。インビトロの結果は、FTY720が、β-アミロイド関連炎症性疾患アルツハイマー病を含むに対して治療効力を有し得ることを示唆するKaneiderら,FASEBJ.,18:309-311,2004。KRP-203上記S1P1レセプターに対してアゴニスト活性を有するS1Pレセプターアゴニストは、自己免疫性心筋炎のラットモデルにおいて治療効力を有すると報告されたOgawaら,BBRC,361:621-628,2007。上記S1P1レセプターアゴニストであるSEW2871を使用したところ、内皮S1P1レセプターのアゴニズムは、I型糖尿病の血管内皮において炎症促進性単球/内皮相互作用を妨げWhetzelら,Circ.Res.,99:731-739,2006、TNFα媒介性単球/内皮相互作用に対して血管系を防御するBolickら,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25:976-981,2005ことが示された。さらに、FTY720は、ラットおよびマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEこれは、ヒト多発性硬化症のモデルであるにおいて治療効力を有すると報告されたBrinkmannら,J.Biol.Chem.,277:21453-21457,2002;Fujinoら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,305:70-77,2003;Webbら,J.Neuroimmunol.,153:108-121,2004;Rauschら,J.Magn.Reson.Imaging,20:16-24,2004;Kataokaら,CellularMolecularImmunology,2:439-448,2005;Brinkmannら,PharmacologyTherapeutics,115:84-105,2007;Baumrukerら,ExpertOpin.Investig.Drugs,16:283-289,2007;Balatoniら,BrainResearchBulletin,74:307-316,2007。さらに、FTY720は、臨床試験において多発性硬化症に対する治療効力を有することが見いだされた。再発-軽快する多発性硬化症についてのフェイズII臨床試験において、FTY720は、磁気共鳴画像化法MRIによって検出される病変の数および多発性硬化症を有する患者における臨床的疾患活性を低下させることがわかったKapposら,N.Engl.J.Med.,355:1124-1140,2006;Martiniら,ExpertOpin.Investig.Drugs,16:505-518,2007;Zhangら,Mini-ReviewsinMedicinalChemistry,7:845-850,2007;Brinkmann,PharmacologyTherapeutics,115:84-105,2007。FTY720は、現在、軽快-再発する多発性硬化症のフェイズIII試験中であるBrinkmann,PharmacologyTherapeutics,115:84-105,2007;Baumrukerら,Expert.Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007;Devら,PharmacologyandTherapeutics,117:77-93,2008。近年、FTY720は、抗ウイルス活性を有すると報告された。具体的データは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスLCMVマウスモデルにおいて示された。ここで上記マウスは、LCMVのArmstrong株もしくはクローン13株のいずれかに感染させたPremenko-Lanierら,Nature,454,894,2008。FTY720は、Francisellatularensisに感染した樹状細胞の、縦隔リンパ節への移動を損ない、それによって、縦隔リンパ節の細菌コロニー形成を低下させると報告された。Francisellatularensisは、野兎病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染およびチフス性疾患と関連するE.Bar-Haimら,PLoSPathog411:e1000211.doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008。短期間の高用量FTY720が、実験的自己免疫性ぶどう膜炎において眼の浸潤を急激に低下させることが、最近になって報告された。眼の炎症の初期段階において与えられる場合、FTY720は、網膜損傷を迅速に妨げた。標的臓器の浸潤を妨げるのみならず、既存の浸潤をも低下させることが報告されたRaveneyら,Arch.Ophthalmol.12610,1390,2008。FTY720での処置は、骨表面に結合した成熟破骨細胞の数を低下させることによって、マウスにおける卵巣切除術誘導性の骨粗鬆症を軽減することが報告された。そのデータは、S1Pが、破骨細胞前駆体の移動行動を制御し、骨ミネラルホメオスタシスをダイナミックに調節するという証拠を提供したIshiiら,Nature,4587237,524528,2009。上記S1P1レセプターのアゴニズムは、希突起膠細胞前駆細胞の生存の増強に関与した。希突起膠細胞前駆細胞の生存は、再髄鞘形成プロセスの必要とされる構成要素である。多発性硬化症病変の再髄鞘形成は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられるMironら,Ann.Neurol.,63:61-71,2008;Coelhoら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,323:626-635,2007;Devら,PharmacologyandTherapeutics,117:77-93,2008。上記S1P1レセプターは、血小板由来増殖因子PDGF誘導性希突起膠細胞前駆細胞の有糸分裂生起において役割を果たすこともまた、示されたJungら,Glia,55:1656-1667,2007。上記S1P1レセプターのアゴニズムはまた、中枢神経系CNSの損傷領域に向かう神経幹細胞の移動を媒介すると報告された脊髄損傷のラットモデルにおけるものKimuraら,StemCells,25:115-124,2007を含む。上記S1P1レセプターのアゴニズムは、ケラチノサイト増殖の阻害に関与しておりSauerら,J.Biol.Chem.,279:38471-38479,2004、それは、S1Pがケラチノサイト増殖を阻害するという報告Kimら,CellSignal,16:89-95,2004と一致していた。毛包への入り口におけるケラチノサイトの過剰増殖次いで、これはブロックされ得るおよび関連炎症は、座瘡の顕著な病原因子であるKoreckら,Dermatology,206:96-105,2003;Webster,Cutis,76:4-7,2005。FTY720は、病的な脈管形成例えば、腫瘍発生において起こり得るようなものを阻害することにおいて治療効力を有すると報告された。FTY720による脈管形成の阻害は、上記S1P1レセプターのアゴニズムに伴うと考えられるOoら,J.Biol.Chem.,282;9082-9089,2007;Schmidら,J.CellBiochem.,101:259-270,2007。FTY720は、黒色腫のマウスモデルにおいて原発性および転移性腫瘍増殖を阻害することに対する治療効力を有すると報告されたLaMontagneら,CancerRes.,66:221-231,2006。FTY720は、転移性肝細胞癌のマウスモデルにおいて治療効力を有すると報告されたLeeら,Clin.CancerRes.,11:84588466,2005。マウスへのFTY720の経口投与は、VEGF誘導性血管透過性脈管形成、炎症、および病的状態例えば、敗血症、低酸素症、および固形腫瘍増殖と関連した重要なプロセスを強力にブロックすると報告されたTSanchezら,J.Biol.Chem.,27847,47281-47290,2003。シクロスポリンAおよびFK506カルシニューリンインヒビターは、移植された臓器の拒絶を予防するために使用される薬物である。これらは、移植片拒絶を遅延させるかもしくは抑制するのに有効であるが、古典的免疫抑制剤例えば、シクロスポリンAおよびFK506は、いくつかの望ましくない副作用腎毒性、神経毒性、β-細胞毒性および胃腸不快感が挙げられるを引き起こすことが公知である。単独治療として有効であるかもしくは例えば、移植した組織への同種異系抗原反応性T細胞の移動を阻害するための古典的免疫抑制剤と組み合わせて有効であり、それによって、移植片生存を長引かせる、これらの副作用がない免疫抑制剤は、臓器移植において未だ対処されておらず、必要とされている。FTY720は、単独治療として、および古典的免疫抑制剤シクロスポリンA、FK506およびRADmTORインヒビターが挙げられるとの相乗作用的組み合わせの両方で、移植片拒絶において治療効力を有することが示された。上記古典的免疫抑制剤であるシクロスポリンA、FK506およびRADとは異なって、FTY720は、全身的な免疫抑制を誘導せずに移植片生存を長引かせる効力を有することが示された。この薬物作用における差異は、上記組み合わせについて観察された相乗作用に関連すると考えられるBrinkmannら,TransplantProc.,33:530-531,2001;Brinkmannら,Transplantation,72:764-769,2001。上記S1P1レセプターのアゴニズムは、マウスおよびラットの皮膚同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告されたLimaら,TransplantProc.,36:1015-1017,2004;Yanら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,16:3679-3683,2006。FTY720は、ラット心臓同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告されたSuzukiら,Transpl.Immunol.,4:252-255,1996。FTY720は、シクロスポリンAと相乗効果的に作用して、ラットの皮膚同種異系移植片生存を長引かせるYanagawaら,J.Immunol.,160:5493-5499,1998、シクロスポリンAおよびFK506と相乗効果的に作用して、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせる、およびシクロスポリンAと相乗効果的に作用して、イヌの腎臓同種異系移植片生存およびサルの腎臓同種異系移植片生存を長引かせるChibaら,CellMol.Biol.,3:11-19,2006と報告された。KRP-203S1Pレセプターアゴニストは、ラットの皮膚同種異系移植片モデルにおいて同種異系移植片の生存を長引かせる治療効力を有し、ラットの心臓同種異系移植片モデルにおいて単独治療としておよびシクロスポリンAとの相乗効果的組み合わせの両方において治療効力を有するShimizuら,Circulation,111:222-229,2005と報告された。KRP-203はまた、ラットの腎臓同種異系移植片モデルおよびラットの心臓同種異系移植片モデルの両方において、同種異系移植片生存を長引かせることについて、ミコフェノール酸モフェチルMMF;活性代謝産物がミコフェノール酸であり、プリン性合成のインヒビターであるプロドラッグと組み合わせて治療効力を有すると報告されたSuzukiら,J.HeartLungTransplant,25:302-209,2006;Fujishiroら,J.HeartLungTransplant,25:825-833,2006。上記S1P1レセプターAUY954のアゴニストは、治療用量以下の用量のRAD001サーティカン/エベロリムス,mTORインヒビターとの組み合わせにおいて、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせ得ると報告されたPanら,ChemistryBiology,13:1227-1234,2006。ラットの小腸同種異系移植片モデルにおいて、FTY720は、シクロスポリンAと相乗効果的に作用して、小腸同種異系移植片生存を長引かせると報告されたSakagawaら,Transpl.Immunol.,13:161-168,2004。FTY720は、マウス島移植片モデルにおいてFuら,Transplantation,73:1425-1430,2002;Liuら,Microsurgery,27:300-304;2007、およびヒト島細胞を使用して、ヒト島機能に対する悪影響がないことを実証する研究においてTruongら,AmericanJournalofTransplantation,7:2031-2038,2007治療効力を有すると報告された。FTY720は、プロスタグランジン合成に依存しない神経障害疼痛の神経部分損傷モデルにおいて侵害受容挙動を低下させると報告されたO.Costuら,JournalofCellularandMolecularMedicine123,995-1004,2008。FTY720は、マウス接触過敏症CHSの開始を減ずると報告された。感作相sensitizaionphaseの間にFTY720で処置したマウスからの、免疫されたリンパ節細胞を養子移入したところ、レシピエントにおけるCHS応答を誘導することは実質的にできなかったD.Nakashimaら,J.InvestigativeDermatology12812,2833-2841,2008。FTY720の予防的経口投与1mg/kg,1週間に3回により、C57BL/6マウスにおける実験的自己免疫性重症筋無力症EAMGの発症が完全に予防されるることが報告されたT.Kohonoら,BiologicalPharmaceuticalBulletin,284,736-739,2005。一実施形態において、本発明は、上記S1P1レセプターのアゴニストであって、上記S1P3レセプターを上回る選択性を有する化合物を包含する。上記S1P3レセプター上記S1P1レセプターではないは、徐脈に直接影響を及ぼしたSannaら,J.Biol.Chem.,279:13839-13848,2004。少なくとも上記S1P3レセプターより選択性であるS1P1レセプターアゴニストは、増強された治療域によって現在の治療を超える利点を有する。このことは、より高い投与に対するより良好な耐容性を可能にし、従って治療としての効力を改善する。本発明は、上記S1P1レセプターのアゴニストであり、かつ徐脈も示さず徐脈の活性も実質的に示さない化合物を包含する。S1P1レセプターアゴニストは、免疫系の抑制もしくは上記S1P1レセプターのアゴニズムが整う状態例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害、ならびに血管完全性において根底にある欠陥を有するかもしくは脈管形成例えば、病的であり得るに関する状態を処置もしくは予防するために有用である。S1P1レセプターアゴニストは、免疫系の抑制もしくは上記S1P1レセプターのアゴニズムが整う状態例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害例えば、急性および慢性の炎症状態、癌、ならびに欠陥完全性における根底にある欠陥を有するか、または脈管形成例えば、病的であり得る例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るようなと関連する状態を処置もしくは予防するために有用である。免疫系の抑制もしくは上記S1P1レセプターのアゴニズムが整うこのような状態としては、リンパ球によって媒介される疾患および障害;欠陥完全性において根底にある欠陥を有する状態;自己免疫疾患および障害;炎症性疾患および障害例えば、急性および慢性の炎症状態;細胞の急性もしくは慢性の拒絶;組織もしくは固形臓器移植片;関節炎乾癬性関節炎、および関節リウマチを含む;糖尿病I型糖尿病を含む;脱髄疾患多発性硬化症を含む;虚血再灌流傷害腎臓虚血再灌流傷害および心臓虚血再灌流傷害を含む;炎症性皮膚疾患乾癬、アトピー性皮膚炎、および座瘡を含む;過剰増殖性皮膚疾患座瘡を含む;炎症性腸疾患クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む;全身性エリテマトーデス;喘息;ぶどう膜炎;心筋炎;アレルギー;アテローム性動脈硬化症;脳炎症アルツハイマー病、および外傷性脳傷害五の脳炎症反応を含む;中枢神経系疾患脊髄損傷、もしくは脳梗塞を含む;病的脈管形成原発性および転移性の腫瘍増殖において起こり得るようなものを含む;関節リウマチ;糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症;癌;慢性肺疾患;急性肺傷害;急性呼吸窮迫症候群acuterespiratorydiseasesyndrome;敗血症などが挙げられる。さらに、S1P1レセプターアゴニストは、微生物感染、およびウイルス感染もしくはウイルス疾患を処置するために有用である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、リンパ球によって媒介される疾患および障害である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、自己免疫疾患もしくは自己免疫傷害である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、炎症性疾患もしくは炎症性障害である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、微生物感染もしくは微生物疾患である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、ウイルス感染もしくはウイルス疾患である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、癌である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、個体における障害であり、ここで上記障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、座瘡、心筋虚血-再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎、および胆汁性肝硬変からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、乾癬である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、関節リウマチである。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、クローン病である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、移植片拒絶である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、I型糖尿病である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、座瘡である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、心筋虚血再灌流傷害である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、高血圧性腎症である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、糸球体硬化症である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、胃炎である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、多発性筋炎である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、甲状腺炎である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、白斑である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、肝炎である。いくつかの実施形態において、上記S1P1レセプター関連障害は、胆汁性肝硬変である。薬学的組成物本発明の一局面は、薬学的組成物の調製において使用される、本明細書に記載される式のうちのいずれかによって表される化合物に関する。本発明のさらなる局面は、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩および1種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明のいくつかの実施形態は、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物を生成するための方法を含む。処方物は、任意の適した方法によって、代表的には、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩と、液体もしくは微細にした固体キャリア、もしくはその両方とを、必要とされる割合で均質に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製され得る。従来の賦形剤例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤形成滑沢剤tablettinglubricantおよび崩壊剤は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、液剤、乳剤、水性もしくは油性の懸濁剤、およびシロップ剤の形態で存在し得る。あるいは、上記経口調製物は、使用前に、水もしくは別の適切な液体で再構成され得る乾燥散剤の形態で存在し得る。さらなる添加剤例えば、懸濁化剤suspendingagentもしくは乳化剤、非水性ビヒクル食用油が挙げられる、保存剤および矯味矯臭剤ならびに着色剤は、上記液体調製物に添加され得る。非経口投与形態は、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を適切な液体ビヒクルに溶解し、上記溶液を濾過滅菌した後に、適切なバイアルもしくはアンプルに充填およびシールすることによって調製され得る。これらは、投与形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適切な方法のうちのいくつかの例に過ぎない。式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、当業者に周知の技術を使用して、薬学的組成物へと処方され得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアは、本明細書で言及されるもの以外にも、当該分野で公知である;例えば、Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2000,LippincottWilliamsWilkins,Editors:Gennaroらを参照のこと。処置における使用のために、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、別の使用において、粗rawもしくは純粋な化合物として投与され得ることが考えられるが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的処方物もしくは組成物として上記活性成分を提示することは、好ましい。従って、本発明は、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を、1種以上の薬学的に受容可能なそのキャリアおよび/もしくは予防成分と一緒に含む薬学的処方物にさらに関する。上記キャリア複数可は、上記処方物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに過度に有害ではないという意味で、受容可能でなければならない。本明細書で言及されるもの以外に、適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための代表的な手順は、当業者に周知である;例えば、K.J.Guillory,GenerationofPolymorphs,Hydrates,Solvates,andAmorphousSolidsin:PolymorphisminPharmaceuticalSolids,ed.HarryG.Brittain,Vol.95,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1999の第202-209頁を参照のこと。薬学的処方物は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与口内投与および舌下投与を含む、腟投与もしくは非経口投与筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含むに適したもの、または吸入inhalation、吸入insufflationもしくは経皮パッチによる投与に適切な形態にあるものを含む。経皮パッチは、最小限の薬物の分解を伴う効率的な様式で、吸収のための薬物を提示することによって、制御された速度で上記薬物を投薬するする。代表的には、経皮パッチは、不浸透性裏打ち層、単一の感圧式接着剤および剥離ライナーreleaseliner付きの除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて、所望の効果的な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解しかつ認識する。従って、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、従来のアジュバント、キャリア、もしくは希釈剤と一緒に、薬学的処方物およびその単位投与量の形態にされ得、このような形態において、固体例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、もしくは液体例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲルもしくはこれを充填したカプセル剤、経口投与のためのすべてのものとして、直腸投与用の坐剤の形態において;または非経口皮下を含む使用のための滅菌注射用液剤の形態において使用され得る。このような薬学的組成物およびその単位投与形態は、さらなる活性成分ありまたはなしで、従来の特性において従来の成分を含み得、このような単位投与形態は、使用されるべき意図された毎日の投与量範囲に相応した活性成分の任意の適切な有効量を含み得る。経口投与に関しては、上記薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤もしくは液剤の形態で存在し得る。上記薬学的組成物は、好ましくは、上記活性成分の特定の量を含む投与単位の形態で作製される。このような投与単位dosageunitの例は、従来の添加剤例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンを有する;結合剤例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシアガム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンを有する;崩壊剤例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムを有する;ならびに滑沢剤例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムを有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤もしくは懸濁剤である。上記活性成分はまた、組成物として注射によって投与され得、ここで例えば、食塩水、デキストロースもしくは水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。式Iaの化合物および薬学的に受容可能なその塩は、薬学的組成物中の活性成分として特に、S1P1レセプター調節因子として使用され得る。薬学的組成物の状況において用語活性成分とは、薬学的利益を提供しないと概して認識されている不活性成分とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する、薬学的組成物の成分を意味すると解釈される。式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を使用する場合の用量は、広い範囲内で、かつ慣習的および医師に公知であるように、変動し得、各個々の場合において個々の状態に合わせられるべきである。それは、例えば、処置されるべき病気の性質および重篤度;患者の状態;使用される上記処方物;急性疾患状態もしくは慢性疾患状態のどちらが処置されるのか、または予防が行われるのか;またはさらなる活性成分が、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩に加えて投与されるのか、に依存する。本発明の代表的用量としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:約0.001mg~約5000mg、約0.001mg~約2500mg、約0.001mg~約1000mg、0.001mg~約500mg、0.001mg~約250mg、約0.001mg~100mg、約0.001mg~約50mgおよび約0.001mg~約25mg。複数用量は、特に、比較的多量が必要とされる例えば、2用量、3用量もしくは4用量と考えられる場合、その日の間に投与され得る。個体に依存して、および患者の医師もしくは介護者から適切であると考えられる場合、本明細書に記載される用量から多くもしくは少なくすることは、必要であり得る。処置における使用に必要とされる活性成分の量は、選択される特定の成分のみならず、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに上記患者の年齢および状態にも伴って変動し、最終的には、主治医もしくは臨床医の裁量にある。一般に、当業者は、モデル系代表的には、動物モデルにおいて得られたインビボデータを、別の例えば、ヒトデータにどのように外挿するかを理解する。いくつかの環境において、これら外挿は、別のモデル例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトに対する比較において、単に上記動物モデルの体重に基づき得るが、より頻繁には、これら外挿は、単に体重に基づくのではなく、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因としては、上記患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、上記疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考慮事項例えば、使用される特定の活性成分の活性、効力、薬物動態および毒性プロフィール、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているのか、または予防が行われているのか、またはさらなる活性成分が、薬物組み合わせの一部として、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩に加えて投与されているのか、が挙げられる。式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩で疾患状態を処置するための投与レジメンは、上記で引用されるように、種々の要因に従って選択される。従って、使用される実際の投与レジメンは、広く変動し得るので、好ましい投与レジメンからは外れていてもよいし、当業者は、これら代表的な範囲以外の投与量dosageおよび投与レジメンが試験され得、適切である場合、本明細書に記載される方法において使用され得ることを認識する。所望の用量は、従来のように、単一の用量において、もしくは適切な間隔において投与される分割用量divideddoseとして例えば、1日あたり2分割用量、3分割用量、4分割用量以上として示されてもよい。上記分割用量sub-doseは、これ自体、例えば、多数回の不連続で間隔を離した投与へとさらに分割され得る。上記毎日の用量は、特に、適切と考えられる場合には、比較的大量が投与されるときに、数回例えば、2回、3回もしくは4回に分けた投与partadministrationsに分割され得る。適切であれば、個々の挙動に依存して、示されるその毎日の用量を多くもしくは少なくすることが必要であり得る。式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、広く種々の経口投与形態および非経口投与形態で投与され得る。以下の投与形態が、上記活性成分として、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかである。薬学的組成物を、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩から調製するために、上記薬学的に受容可能なキャリアは、個体、液体もしくは両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、もしくはカプセル化材料encapsulatingmaterialとしても作用し得る1種以上の物質であり得る。散剤において、上記キャリアは、微細にした上記活性成分と混合した状態にある微細にした固体である。錠剤において、上記活性成分は、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズへと圧縮される。上記散剤および錠剤は、種々のパーセンテージの上記活性成分を含み得る。散剤もしくは錠剤における代表的な量は、0.5~約90の上記活性成分を含み得る;しかし、当業者は、この範囲以外の量が必要である場合があることを認識している。散剤および錠剤に適したキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語調製物とは、上記活性成分と、カプセル剤を提供するキャリアとしてのカプセル化材料との処方物を含むと解釈され、ここで上記活性成分は、複数のキャリアありまたはなしで、1つのキャリアで囲まれ、従って、これと会合した状態にある。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用され得る。坐剤を調製するために、低融点ワックス例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物は、第1に融解され、そして上記活性成分は、撹拌することによるように、その中に均一に分散される。次いで、上記融解した均一混合物は、都合のよいサイズの型に注がれ、冷却され、それによって、固化される。膣投与に適した処方物は、上記活性成分に加えて、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォームfoamもしくはスプレーとして提示され得る。液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤例えば、水もしくは水-プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口の注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として処方され得る。注射用調製物例えば、滅菌注射用の水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用液剤もしくは懸濁剤例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤としてであり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の刺激の強くない不揮発性油が、使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸例えば、オレイン酸は、注射剤の調製における用途が見いだされる。式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、従って、非経口投与例えば、注射による例えば、ボーラス注射もしくは連続注入のために処方され得、アンプル、予め充填されたシリンジ、低容積注入容器において単位用量形態で、もしくは保存剤が添加された複数用量容器で提示され得る。上記薬学的組成物は、懸濁剤、液剤、もしくは油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態をとり得、処方化剤formulatoryagents例えば、懸濁化剤、安定化剤および/もしくは分散剤を含み得る。あるいは、上記活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、もしくは使用前に適切なビヒクル例えば、滅菌の発熱物質を含まない水で構成するための、溶液から凍結乾燥することによって得られる、粉末形態で存在し得る。経口的使用に適した水性処方物は、上記活性成分を水に溶解もしくは懸濁し、望ましい場合、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製され得る。経口的使用に適した水性懸濁剤は、微細にした上記活性成分を、粘性材料例えば、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、もしくは他の周知の懸濁化剤とともに、水中で分散させることによって、作製され得る。また、経口投与には、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物が含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これら調製物は、上記活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。表皮への局所投与のために、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、軟膏剤、クリームもしくはローション剤として、または経皮パッチとして処方され得る。軟膏剤およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および/もしくはゲル化剤を添加することで、水性もしくは油性の基剤で処方され得る。ローション剤は、水性もしくは油性の基剤で処方され得、一般に、1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤もしくは着色剤をも含む。口の中での局所投与に適した処方物としては、活性薬剤を香味基剤通常は、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカント中に含むトローチ剤;上記活性成分を不活性基剤例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシア中に含む香錠;および上記活性成分を適切な液体キャリア中に含むマウスウォッシュが挙げられる。液剤もしくは懸濁剤は、従来の手段によって例えば、滴注器、ピペットもしくはスプレーで鼻腔に直接適用される。上記処方物は、単一用量形態もしくは複数用量形態で提供され得る。後者の滴注器もしくはピペットの場合、これは、上記液剤もしくは懸濁剤の適切な所定の容積を患者が投与することによって達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプmeteringatomizingspraypumpによって達成され得る。気道への投与はまた、上記活性成分が適切なプロペラントとともに加圧パック中に提供されるエアロゾル処方物によって、達成され得る。式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩またはこれらを含む薬学的組成物が、例えば、鼻のエアロゾルとしてもしくは吸入によって、エアロゾルとして投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器具、計量吸入器もしくは乾燥粉末吸入器を使用して、行われ得る。エアロゾルとしての、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩の投与のための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製され得る。それらの調製のために、例えば、水、水/アルコール混合物または適切な食塩水溶液中の式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩の溶液もしくは分散物は、慣習的な添加剤例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など、適切であれば、慣習的なプロペラント例えば、二酸化炭素、CFC例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタンなどが挙げられるを使用して用いられ得る。上記エアロゾルは、都合のよいことには、レシチンのような界面活性剤を含み得る。薬物の用量は、計量バルブを提供することによって制御され得る。気道への投与が意図された処方物鼻内処方物を含むにおいて、上記薬学的組成物は、一般に、例えば、10ミクロン以下の大きさの小さな粒径を有する。このような粒径は、当該分野で公知の手段によって例えば、微粉化によって得られ得る。所望される場合、上記活性成分の持続性放出を与えるように適合された処方物が、使用され得る。あるいは、上記活性成分は、乾燥粉末例えば、適切な粉末基剤例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンPVP中の上記塩の粉末混合物の形態で提供され得る。都合のよいことには、上記粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。上記粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル剤もしくはカートリッジにおいて、または上記粉末が吸入器によって投与され得るブリスターパックにおいて、単位用量形態で提示され得る。上記薬学的調製物は、好ましくは、単位投与形態にある。このような形態において、上記調製物は、上記活性成分の適切な量を含む単位用量へとさらに分割される。上記単位投与形態は、パッケージされた調製物であり得、上記パッケージは、別々の量の調製物例えば、パッケージされた錠剤、カプセル剤およびバイアルもしくはアンプル中の散剤を含む。また、上記単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であり得るか、またはパッケージされた形態にあるこれらのうちのいずれかの適切な数であり得る。経口投与のための錠剤もしくはカプセル剤、および静脈内投与のための液剤は、好ましい組成物である。薬学的に受容可能な塩薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられるは、薬学的に受容可能な非毒性の酸無機酸および有機酸が挙げられるから調製され得る。代表的な酸としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸ethenesulfonic、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸など例えば、Bergeら,JournalofPharmaceuticalSciences,66:1-191977に列挙されるそれらの薬学的に受容可能な塩。上記酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られ得る。代替手段において、遊離塩基は、上記適切な酸、および上記溶媒をエバポレートするか、または上記塩および溶媒を別の方法で分離することによって単離された上記塩を含む適切な溶媒中に溶解され得る。式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、当業者に公知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成し得る。式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、プロドラッグに変換され得る。用語プロドラッグとは、当該分野で公知の特定の化学基で改変されており、個体に投与された場合に、これら貴が生体内変換を受けて、親化合物を与える化合物を指す。プロドラッグは、従って、上記化合物の特性を変更するかもしくは排除するために一過性の様式で使用される1個以上の特定された非毒性の保護基を含む化合物として見なされ得る。1つの一般的局面において、上記プロドラッグアプローチは、経口吸収を促進するために利用される。徹底的な考察は、A.C.S.SymposiumSeriesのT.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystemsVol.14;およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987において提供される。本発明のいくつかの実施形態は、組み合わせ治療のための薬学的組成物を生成するための方法を包含し、上記方法は、式Iaの化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を、本明細書に記載されるような、少なくとも1種の公知の薬剤および薬学的に受容可能なキャリアと一緒に混合する工程を包含する。S1P1モジュレーターが、薬学的組成物において活性成分として利用される場合、これらは、ヒトにおける使用のみでなく、他の非ヒト哺乳動物における使用も同様に意図されることに留意されたい。実際に、動物のヘルスケア分野における近年の進歩は、コンパニオンアニマルcompanionshipanimal例えば、ネコ、イヌなどおよび家畜例えば、ウシ、ニワトリ、魚類などにおけるS1P1関連疾患もしくは障害の処置のために活性薬剤例えば、S1P1モジュレーターの使用について考慮がなされることを要求している。当業者は、このような状況においてこのような塩の有用性を理解すると容易に考えられる。水和物および溶媒和物語句薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物が、本明細書の特定の化合物に言及して使用される場合、上記特定の化合物の溶媒和物および/もしくは水和物、上記特定の化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびに上記特定の化合物の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物および/もしくは水和物を包含すると解釈されることは、理解される。水和物が、溶媒和物の亜属であることはまた、当業者によって理解される。式Iaの化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物は、広く種々の経口投与形態および非経口投与形態において投与され得る。上記投与形態が、上記活性成分として、式Iaの化合物および薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物および水和物のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかである。さらに、式Iaの化合物および薬学的に受容可能なその塩の種々の水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造において中間体としての使用が見いだされる。本明細書で言及されるもの以外に、適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための代表的な手順は、当業者に周知である;例えば、K.J.Guillory,GenerationofPolymorphs,Hydrates,Solvates,andAmorphousSolids,in:PolymorphisminPharmaceuticalSolids,ed.HarryG.Brittan,Vol.95,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1999の202-209頁を参照のこと。よって、本発明の一局面は、本明細書で記載されるように、当該分野で公知の方法例えば、熱重量分析TGA、TGA-質量分析法、TGA-赤外分光法、粉末X線回折PXRD、カールフィッシャー滴定、高分離能X線回折などによって単離および特徴付けられ得る式Iaの化合物および/もしくは薬学的に受容可能なその塩の水和物および溶媒和物を調製するためのプロセスに関する。慣用的な基盤で溶媒和物および水和物を同定するための迅速かつ効率的なサービスを提供するいくつかの商業的実体がある。これらのサービスを提供する例示的な企業としては、WilmingtonPharmaTechWilmington,DE、AvantiumTechnologiesAmsterdamおよびAptuitGreenwich,CTが挙げられる。本発明は、具体例によってより詳細に記載される。以下の実施例は、例示目的で提供され、本発明を限定するとは如何様にも解釈されない。当業者は、本質的に同じ結果を得るように変更もしくは改変され得る種々の重要でないパラメーターを容易に認識する。本発明の例示される合成は、以下の実施例において示される。以下の実施例は、本発明をさらに定義するために提供されるが、本発明をこれら実施例の詳細に限定することはしない。本明細書に記載される化合物およびその塩前出および後出は、CSChemDrawUltraVersion7.0.1、AutoNomversion2.2、もしくはCSChemDrawUltraVersion9.0.7に従って命名される。特定の例において、一般名が使用され、これら一般名が、当業者によって認識されることは理解される。プロトン核磁気共鳴1HNMRスペクトルの化学シフトは、基準として使用される残渣の溶媒シグナルとともに、パートパーミリオンppm単位で示される。NMRの略語は、以下のように使用される:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、bs=ブロード一重線、dd=二重線の二重線。LCMSスペクトル:HPLC-ポンプ:LC-10ADVP,ShimadzuInc.;HPLCシステムコントローラー:SCL-10AVP,ShimadzuInc;UV検出器:SPD-10AVP,ShimadzuInc;オートサンプラー:CTCHTS,PAL,LeapScientific;質量分析計:Turboイオンスプレー源を有するAPI150EX,AB/MDSSciex;ソフトウェア:Analyst1.2。実施例1:1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbの化合物の調製方法11-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbの化合物の調製500gスケールの反応10Lのジャケット付き反応器に、乾燥THF2.4Lおよび削り状マグネシウム81.0g,3.33mol,1.5当量をN2下で添加した。別個のフラスコ中に、FeCl336g,0.22mol,0.1当量を、N2下で、THF150mL中に溶解した注:発熱性。この濃褐色溶液を周囲温度へと冷却し、次いで、N2下で、内部温度約10°Cにおいて、上記反応器内容物に10分間にわたって添加した。TMEDA402mLを、上記内部温度を約20°C未満に維持してわずかに発熱性、その黄/緑色混合物に添加した。得られた赤褐色rustbrown混合物を、周囲温度において1時間にわたって、次いで、45°Cにおいて1時間にわたって、N2下で撹拌した。上記反応器内容物を、約20°C未満へと冷却し、1-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼン500g,2.22molおよびブロモシクロペンタン397g,2.66mol,1.2当量の混合物を、N2下で、約25~30°Cの間の内部温度を維持するような速度において滴下して添加した。添加の後、上記反応混合物を、約25°CにおいてN2下で一晩撹拌し、内部温度約0°Cへと冷却し、内部温度約15°C未満に維持するような速度で6NHCl2Lでクエンチした注:発熱性。[注意:IPCは、添加を完了し、一晩撹拌した後に類似であり、このことは、上記反応が、遙かに素早く完了し得たことを示した。]上記クエンチの後、ヘキサン3Lを添加し、上記反応器内容物を、周囲温度で1時間にわたって撹拌した。相分離し、その水層を、ヘキサン1Lで逆抽出したbackextracted。合わせたその有機層を、乾燥させNa2SO4、シリカ750gとスラリーにし、濾過し、その固体をヘキサン1Lで洗浄した。その濾液を、減圧下で37°Cにおいて100トルtorrで濃縮して、琥珀色の油状物317g,HPLCで97.3面積,HPLCで87.7重量NMRによって残渣のヘキサンを含んだ、較正収率58を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。方法21-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbの化合物の調製1.5kgスケールの反応30Lのジャケット付き反応器に、乾燥THF6Lおよび削り状マグネシウム243.0g,10mol,1.5当量を、N2下で添加した。別個のフラスコ中に、FeCl3162g,1.0mol,0.15当量を、THF800mL中に注:発熱性N2下で溶解した。この濃褐色溶液を、アイスバスを使用して周囲温度へと冷却し、次いで、35分間にわたって、上記30L反応器内容物にN2下で、内部温度10°Cにおいて添加した。この黄/緑色混合物に、TMEDA1.2Lを、上記内部温度20°C未満を維持して添加したわずかに発熱性。得られた赤褐色混合物を、45°Cにおいて1時間にわたってN2下で撹拌した。上記反応器内容物を20°C未満に冷却し、1-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼン1500g,6.67molおよびブロモシクロペンタン1192g,8.00mol,1.2当量の混合物を、25~30°Cの間の上記内部温度を維持するような速度で、N2下で滴下して添加した注:発熱性。添加3.33時間および上記発熱が収まった後、上記反応混合物を、25°CにおいてN2下で一晩撹拌し、内部温度0°Cへと冷却し、上記内部温度を15°C未満で維持するような速度で、6NHCL3L,1.5時間でクエンチした注:非常に発熱性。クエンチした後、酢酸エチル4Lを添加し、上記反応器内容物を周囲温度において1時間にわたって撹拌した。相分離し、その水層を、酢酸エチル2.5Lで逆抽出した。合わせたその有機層を、H2O1L、ブライン1.5Lで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。上記溶媒を、35°Cにおいてロータリーエバポレーターにかけ、残った画分を、高真空下で蒸留して65~70°C,0.15トル、透明な無色の液体として823gの生成物を得た58,重量較正しなかった。1HNMRBruker,400MHz,DMSO-d6δppm7.58-7.64m,3H,ArH,7.34-7.4m,1H,ArH,3.21-3.29m,1H,-CH,1.95-2.04m,2H,-CH2,1.76-1.88m,2H,-CH2,1.49-1.71m,4H,-CH2。方法31-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbの化合物の調製1-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼンを使用する2工程プロセス工程A:1-2-トリフルオロメチルフェニルシクロペンタノールの調製無水THF10mL中の1-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼン0.5g,2.222mmolの溶液を、アルゴン雰囲気下で、-78°CドライアイスIPAバスへと冷却した。BuLiヘキサン中2.5M,1.068mL,2.67mmolを、効率的に撹拌しながら滴下して添加した。上記反応混合物を、-78°Cにおいて40分間にわたって撹拌した。無水THF1.5mL中のシクロペンタノン0.243g,2.89mmolの溶液を、ゆっくりと滴下して-78°Cにおいて添加した。上記反応混合物を、-78°Cにおいて30分間にわたって撹拌し、徐々に室温へと戻し、1時間にわたって撹拌した。上記反応混合物を、アイスバスによって冷却し、水でクエンチし、濃HClを添加することによってpH4~5へと酸性化した。上記溶媒を、減圧下で除去した。その残渣を塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た250mg。LCMSm/z=213.1[M-H2OH]。工程B:1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンの調製エタノール32mL中の1-2-トリフルオロメチルフェニルシクロペンタノール5.1g,22.15mmolの溶液に、10Pd-C500mg;Degussa;湿潤を添加し、上記混合物を、水素バルーンで一晩水素化した。上記反応混合物を、セライト登録商標を通して濾過した。上記濾液を氷水100mLに注ぎ、CH2Cl2で抽出した2×70mL。合わせたそのCH2Cl2層を水で洗浄し1×75mL、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、上記溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た4.3g。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.58-1.67m,4H,1.81-1.90m,2H,2.06-2.15m,2H,3.32-3.43m,1H,7.22-7.26m,1H,7.45-7.51m,2H,7.58d,J=8Hz,1H。実施例2:4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcの化合物の調製。方法14-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcの化合物の調製1,3,5-トリオキサンおよびクロロスルホン酸の使用5Lのジャケット付き反応器に、濃硫酸sulphuricacid718mLを添加し、内部温度約-10°CへとN2下で冷却した。1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン405g,89重量,1.68molを、上記反応器内容物に一度に添加した。得られた濃褐色溶液に、クロロスルホン酸225mL,3.37mol,2当量を、上記内部温度を約-10°C未満に維持しながら、N2下で添加した注:HCl発生。次いで、1,3,5-トリオキサン606g,6.73mol,4当量を、上記温度を約-10°C未満に維持するような速度で添加した注:遅い発熱性:温度は、30分間かかって17°Cへと上昇、HCl発生。発熱の制御は、ダイマーすなわち、ビス4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチル-フェニルメタンの形成を最小にする。上記添加およびN2下での0°Cにおける1時間にわたる撹拌の後IPCは、もはや出発物質を示さない、上記反応混合物を、撹拌して上記内部温度を25°C未満に維持しながら氷水5Lの上にゆっくりと注いだ。上記反応器を、氷水1.5Lですすぎ、合わせたその水層を、ヘキサン3.6Lで抽出した。相分離し、その水層を、ヘキサン3.6Lで逆抽出した。合わせたその有機層を、セライト登録商標のパッドを通し、飽和NaHCO31.44L、次いで、水1.44Lで洗浄した。上記有機物を濃縮し30°Cにおいて30トル、得られた濃褐色油状物を、シリカプラグを通して濾過し、溶出し、ヘキサンで洗浄した。上記溶媒をロータリーエバポレーターにかけて30°Cにおいて30トル、上記生成物を黄色油状物として得た314g,NMRで81重量,較正収率58。上記粗製生成物のサンプルを、72°Cおよび0.12気圧91トルでの蒸留によってさらに精製して、標題化合物を透明な無色油状物として得たHPLCで98重量。上記蒸留残渣は、大部分がダイマー種を含み、上記標題化合物のほぼすべてが、上記蒸留物から回収される。方法24-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcの化合物の調製1,3,5-トリオキサンおよび塩化チオニルの使用硫酸1.606L,3.01molを、温度プローブ、メカニカルスターラー、窒素入り口を取り付け、冷却器/ヒーターに接続した30Lのジャケット付き反応容器に移した。上記酸を、-4.5°Cへと冷却し、塩化チオニル547mL,7.49molを-4.5°Cにおいて添加漏斗を介して添加した。上記反応温度を、添加の間に、-5~-3.5°Cの間で維持した。上記混合物を、-6.5°Cへと冷却し、1,3,5-トリオキサン506g,5.621molを、上記反応温度を-6.5~-2°Cの間で維持してトリオキサンの添加は発熱性であった、4つのバッチ各バッチ126.5gに添加した。上記混合物を-5°Cへと冷却し、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン802.8g,3.747molを、添加漏斗を介してゆっくりと添加したところ制御された添加、上記添加は発熱性であり、上記温度を、-5~-2.5°Cの間で発熱を維持した。上記反応を、-2.5~3.5°Cの間で1.5時間にわたって、および5°Cにおいて30分間にわたって保持した。上記反応混合物を、最高で15°Cまで徐々に加温し、一晩撹拌した。TLCによる上記反応サンプルの分析5EtOAc-ヘキサンは、生成物のみを示した。LC/MSによる分析は、上記生成物および上記ダイマーすなわち、ビス4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチル-フェニルメタンのわずかな存在を示した。上記反応混合物を、-2°Cへと冷却し、水11Lの制御された添加でクエンチし、上記温度を、水でのクエンチの間に、15°C未満で維持した注:非常に発熱性。上記水性スラリーを、MTBEで抽出した2回:それぞれ、5Lおよび4L。合わせたそのMTBE層を、飽和NaHCO31×4L、続いて、ブライン1L溶液で洗浄した。上記MTBE層を、最終的に、水2Lおよびブライン2Lで洗浄した。上記MTBE層を乾燥させ無水Na2SO4、濾過し、上記溶媒を減圧下で除去して、油状物として生成物を得た913g粗製重量。上記粗製生成物を、90~93°C/0.15~0.2トルにおいて真空蒸留によって精製して、非常に薄い黄色の油状物として、精製した生成物を得た788.4g80;以前の実験に類似の1HNMR;HPLC純度,98.37ピーク面積による。方法34-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcの化合物の調製工程A:メチル4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンゾエートの調製メタノール100mL中の4-クロロ-3-トリフルオロメチル安息香酸10.37g,46.2mmolの溶液に、濃硫酸0.51mL,9.24mmolを添加した。上記混合物を、還流下で一晩加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、減圧下で濃縮して、固体を形成させた。上記固体を濾過し、水で洗浄した。次いで、上記固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とともに撹拌して、いかなる残渣の硫酸をも除去し、濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た10.18g。1HNMR400MHz,CDCl3δppm3.96s,3H,7.60d,J=8.34Hz,1H,8.14dd,J=8.34,2.02Hz,1H,8.37d,J=2.02Hz,1H。工程B:メチル4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンゾエートの調製塩化亜鉛IIテトラヒドロフラン中の0.5M溶液,88.0mL,44.0mmolに、シクロペンチルマグネシウムクロリドエーテル中2M溶液,20.5mL,41.1mmolを添加した。得られたその懸濁物を、室温において1時間にわたって撹拌した。上記懸濁物に、メチル4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンゾエート7.00g,29.3mmolおよびビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム1.35g,2.64mmolを、室温において添加した。上記混合物を、還流下で2時間にわたって加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、濾過した。上記濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトフラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た7.64g。LCMSm/z=273.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.57-1.66m,2H,1.68-1.82m,2H,1.82-1.94m,2H,2.04-2.21m,2H,3.33-3.49m,1H,3.93s,3H,7.54d,J=8.21Hz,1H,8.13dd,J=8.34,1.77Hz,1H,8.27s,1H。工程C:4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルフェニルメタノールの調製1,4-ジオキサン200mL中のメチル4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンゾエート8.16g,30.0mmolの溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液テトラヒドロフラン中2M,30.0mL,59.9mmolを添加した。上記混合物を、還流下で2.5時間にわたって加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、1NHCl水溶液で注意深くクエンチして、pH5にした。その有機層を分離し、その水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせたその有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た1.21g。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.56-1.63m,2H,1.66-1.77m,2H,1.81-1.91m,2H,2.03-2.15m,2H,3.375重線,J=8.00Hz,1H,4.71d,J=4.29Hz,2H,7.45-7.47m,1H,7.49d,J=1.14Hz,1H,7.60s,1H。工程D:4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンの調製4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルフェニルメタノール1.21g,4.95mmolに、塩化チオニル5.5mL,74.2mmolを添加した。上記混合物を、50°Cにおいて2時間にわたって加熱し、その後、これを室温へと冷却し、室温において一晩撹拌した。上記混合物を氷の中に注ぎ、5分間にわたって撹拌し、その後、これを、ジクロロメタンで抽出した。上記有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を油状物として得た1.16g。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.55-1.63m,2H,1.69-1.77m,2H,1.82-1.90m,2H,2.05-2.13m,2H,3.375重線,J=8.59Hz,1H,4.58s,2H,7.46d,J=8.00Hz,1H,7.52d,J=8.00Hz,1H,7.61d,J=1.52Hz,1H。方法44-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcの化合物の調製工程A:メチル4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンゾエートの調製MeOH600mL,14.8mol中の4-クロロ-3-トリフルオロメチル安息香酸200g,891mmolの溶液に、硫酸27mL,445mmolを添加した。上記混合物を還流下で6時間にわたって撹拌し、冷却し、上記溶媒を減圧下でエバポレートした。得られたその液体残渣約250mLを氷水の上に注ぎ、それによって、白色懸濁物を形成した。その固体を濾過し、0.05NNaOHで洗浄し3×200mL、続いて、H2Oで洗浄した3×200mL。上記固体を、真空下で16時間にわたって乾燥させ、続いて、40°Cにおいて4時間にわたって乾燥させて、標題化合物を灰白色固体として得た197.0g。1HNMR400MHz,CDCl3δppm,3.98s,3H,7.62d,J=8.4Hz,1H,8.16dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H,8.39d,J=2.0Hz,1H。工程B:メチル4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンゾエートの調製THF100mL中の4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンゾエート196.7g,824mmolの溶液に、臭化シクロペンチル亜鉛II1979mL,989mmolを、7.8°Cにおいて滴下して添加した。上記添加終了のときの温度は、22°Cへと上昇した。ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム21.07g,41.2mmolを、同じ温度において濃褐色溶液に添加し、得られたその混合物を、70°Cにおいて8時間にわたって撹拌した。上記混合物を飽和NaHCO3水溶液100mLに0°Cで添加し、同じ温度において30分間にわたって撹拌し、次いで、22°Cにおいて2時間にわたって撹拌した。得られたその懸濁物を、セライト登録商標を通して濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。その固体をEtOAcで洗浄し3×300mL、その濾液を先の濃縮物と合わせ、合わせたその有機物を、H2Oで洗浄し2×600mL、ブライン2×500mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、デカントし、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに、標題化合物を橙色油状物として得た227g。LCMSm/z=273.4[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.71-1.60m,2H,1.83-1.75m,2H,1.95-1.87m,2H,2.21-2.11m,2H,3.465重線,J=8.8Hz,1H,3.97s,3H,7.58d,J=8.4Hz,1H,8.18dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H,8.31d,J=1.6Hz,1H。工程C:4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルフェニルメタノールの調製1,4-ジオキサン600mL中の4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンゾエート224g,823mmolの溶液に、LiBH4494mL,987mmol,THF中の2M溶液を、22°Cにおいて滴下して添加した。得られたその懸濁物を、85.5°Cにおいて5.5時間にわたって撹拌した。その濃褐色溶液を0°Cへと冷却し、そのpHを、6NHCl130mLをゆっくりと添加することによって5へと調節した。層分離し、その水相に、H2O250mLおよびNaCl20gを添加した。合わせたその水層を、EtOAcで抽出した2×250mL。そのEtOAc層を、先に分離した有機相に添加し、合わせたその有機物を減圧下で濃縮した。得られたその懸濁物を、セライト登録商標/Na2SO4のパッドを通して濾過し、その固体をEtOAcで洗浄した3×400mL。合わせたその有機物を、ロータリーエバポレーターにかけ、その濃褐色油状残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーに供して、標題化合物を無色液体として得た110g。LCMSm/z=243.3[M-H];1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.67-1.55m,2H,1.82-1.69m,2H,1.95-1.83m,2H,2.19-2.04m,2H,3.395重線,J=8.0Hz,1H,4.72s,2H,7.55-7.46m,2H,7.62s,1H。工程D:4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンの調製4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルフェニルメタノール110g,113mmolに、塩化チオニル329mL,4.50molを、10~25°Cの間の内部温度を維持する氷水で冷却したような速度で滴下して添加した。得られたその混合物を、50°Cにおいて3.5時間にわたって、続いて25°Cにおいて6時間にわたって撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られたその油状残渣を、激しく撹拌しながら氷水450mLの中に注いだ。層分離し、その水相を、CH2Cl2で抽出した3×400mL。合わせたその有機層を、飽和NaHCO3400mL、ブライン2×400mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、新鮮なNa2SO4で濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た113.3g。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.67-1.57m,2H,1.81-1.71m,2H,1.94-1.84m,2H,2.16-2.07m,2H,3.395重線,J=8.6Hz,1H,4.61s,2H,7.49d,J=8.4Hz,1H,7.54dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H,7.63d,J=1.6Hz,1H。方法54-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcの化合物の調製工程A:4-ブロモ-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンの調製酢酸2.5mL中の1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン0.5g,2.334mmolの溶液に、臭素1.202mL,23.34mmolを添加した。その混合物を十分に撹拌し、濃H2SO42.5mLを添加し、40°Cにおいて1.5時間にわたって撹拌した。その反応混合物を氷水の中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2層を、水で洗浄し、続いて、チオ硫酸ナトリウム溶液、次いで、水で洗浄した。上記有機層をNa2SO4で乾燥させ、上記溶媒を、減圧下で除去した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た250mg。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.52-1.75m,4H,1.78-1.88m,2H,1.95-2.04m,2H,3.16-3.26m,1H,7.57d,J=8.4Hz,1H,7.76d,J=2Hz,1H,7.81dd,J=8.4Hz,2Hz,1H。工程B:4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドの調製15mL丸底フラスコ中に、4-ブロモ-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン0.186g,0.635mmolおよび無水THF1.86mLを、アルゴン雰囲気下で入れた。その溶液を十分に撹拌し、-78°Cへと冷却したドライアイスIPAバス。BuLiヘキサン中2.5M,0.281mL,0.703mmolをゆっくりと滴下して添加し、その反応混合物を低温で25分間にわたって撹拌した。無水DMF0.1mL,0.766mmolを、-78°Cにおいてゆっくりと滴下して添加した。上記混合物を、-78°Cにおいて20分間にわたって撹拌し、次いで、室温において30分間にわたって撹拌した。その反応物を水でクエンチし、2MHClで酸性化し、EtOAcで抽出した。そのEtOAc層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を油状物として得た60mg。LCMSm/z=243.3[MH].1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.55-1.7m,4H,1.79-1.94m,2H,1.95-2.09m,2H,3.29-3.37m,1H,7.86d,J=8Hz,1H,8.12d,J=8Hz,1H,8.16d,J=1.2Hz,1H,10.46s,1H。工程C:4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルフェニルメタノールの調製エタノール2.5mL中の4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド0.25g,1.032mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.047g,1.238mmolを添加し、その混合物を室温において2時間にわたって撹拌した。上記混合物を水でクエンチし、6NHClで酸性化し、より多くの水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た0.22g。LCMSm/z=227.5[M-H2OH].1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.54-1.72m,4H,1.77-1.89m,2H,1.93-2.05m,2H,3.19-3.28m,1H,4.52d,J=6Hz,2H,5.28t,J=5.6Hz,1H,7.52-7.6m,3H。工程D:4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンの調製4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルフェニルメタノール110g,113mmolに、塩化チオニル329mL,4.50mol,10当量を、10~25°Cの間の内部温度を維持する氷水で冷却したような速度で滴下して添加した。得られたその混合物を、50°Cにおいて3.5時間にわたって、続いて、25°Cにおいて6時間にわたって撹拌した。上記混合物を減圧下で濃縮し、得られたその油状残渣を、激しく撹拌しながら氷水450mLの中に注いだ。層分離し、その水相を、CH2Cl2で抽出した3×400mL。合わせたその有機層を、飽和NaHCO3400mL、ブライン2×400mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、新たなNa2SO4に対して濾過し、真空中で濃縮して、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンを淡黄色油状物として得た113.3g,96。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.671.57m,2H,1.811.71m,2H,1.941.84m,2H,2.162.07m,2H,3.395重線,J=8.6Hz,1H,4.61s,2H,7.49d,J=8.4Hz,1H,7.54dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H,7.63d,J=1.6Hz,1H。実施例3:エチル2-2-モルホリノシクロペンタ-2-エニリデンアセテート式IIgの化合物ここでR3はエチルであるの調製。シクロペンタノン4.00kg、モルホリン4.16kgおよびシクロヘキサン7.96kgを、オーバーヘッド撹拌、ジャケット温度コントロール、窒素入り口、およびディーンスタークトラップを取り付けた、50Lのガラスを内張したglass-lined反応器に充填した。その反応器内容物を、ディーンスタークトラップ中に約1.29kgの水を集めるように、約85°C~95°Cへと、約26時間にわたって加熱した。上記エナミンすなわち、4-シクロペンテニルモルホリン,式IIeの化合物ここでR1およびR2は、窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成するを形成するための上記反応は、GCによるモルホリン量がGCピーク面積によって3未満であると確証される場合に完了するとみなす。上記反応器内容物を約60°Cへと冷却し、グリオキシル酸エチルethylglyoxalate式IIfの化合物ここでR3はエチルである;10.70kg,トルエン中50溶液を、内部温度≦80°Cを維持するように、ゆっくりと上記混合物に添加した。上記反応器内容物を、ディーンスタークトラップ中に約0.94kgの水を集めるように、約85°C~95°Cへと約26時間にわたって加熱した。上記エナミンエステルを形成するための上記反応を、GCによる上記エナミンすなわち、4-シクロペンテニルモルホリン量がGCピーク面積により0.5未満であると確証された場合に、完了とみなした。そのシクロヘキサン/トルエン混合物を、41°Cおよび4mmHgにおいて真空蒸留して、上記シクロヘキサン9.36kgの大部分を除去した。次いで、エタノール47.59kgを上記反応器に充填し、得られたその溶液を、28.1°Cおよび4mmHgにおいて真空蒸留して、溶媒を除去した48.15kg。エタノール6.32kgおよび水8.00kgを、上記反応器に充填し、その反応器内容物を25°Cにおいて撹拌した。その混合物を、16時間にわたって約0~5°Cにおいてさらに撹拌した。その生成物スラリーを濾過によって集め、水性エタノール32.27kg水に溶解した6.31kgエタノールを2分割して洗浄した。その濾過ケーキを、水19.99kgでさらに洗浄し、45°C~50°Cにおいて真空下で71時間にわたって乾燥させた。その生成物であるエチル2-2-モルホリノシクロペンタ-2-エニリデンアセテート4.84kg,式IIgの化合物ここでR3はエチルであるを、42.8収率およびHPLCによる99.6面積において得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.21t,J=7.2Hz,3H,2.39-2.45m,2H,2.73-2.79m,4H,2.91-2.96m,2H,3.64-3.70m,4H,4.09q,J=7.2Hz,2H,5.65-5.68m,1H,5.89-5.92m,1H.LCMSm/z計算値C13H19NO3:237.29,実測値238.2MH。実施例4:E/Zエチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテート式IIiの化合物ここでR3はエチルであり、R4、R5、およびR6は、各Hであるの調製方法1窒素でパージした5Lの反応器に、4-ベンジルオキシフェニルヒドラジンヒドロクロリド538g,2.15mol、エチル2-2-モルホリノシクロペンタ-2-エニリデンアセテート560g,2.36mol,1.1当量;式IIgの化合物ここでR3はエチルである、エタノール1.4Lおよび酢酸0.75Lを充填した。上記内部温度は60°Cへと上昇し、上記反応を、出発物質の消失についてHPLCによってモニターした。TFA1.2当量,294g,2.58molを、内部温度62.5°C±2.5°Cを維持しながら、滴下様式で充填した。上記反応物を、HPLCによって完了についてモニターし、そのイミン中間体が4面積未満であった場合に完了とみなした。その内部温度を室温22°Cへと下げ、>12時間にわたって維持して、結晶化およびZ-異性体からE-異性体への異性化を可能にした。上記反応混合物を4°C±2°Cへと冷却し、濾過した。その濾過ケーキを、冷エタノールですすいだ5°C±3°Cにおいて3×500ml。上記濾過ケーキを、水ですすいだ1×1.5L、1×500mL、20±3°Cにおいて。その固体を減圧下で乾燥させて45±5°C,Hgにおいて19、黄色粉末として297.8gを得た40。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.27t,J=7.0Hz,3H,2.93m,2H,3.49m,2H,4.15q,J=7.0Hz,2H,5.13s,2H,6.02m,1H,6.98dd,J=2.4,6.4Hz,1H,7.16m,1H,7.54-7.30m,5H,11.27s,1H.LCMSm/z計算値C22H20NO3:347.41,実測値:348.4MH。方法2E/Zエチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテート式IIiの化合物ここでR3はエチルであり、R4、R5、およびR6は各々Hであるの調製オーバーヘッド機械式撹拌およびコンデンサーを備えた、窒素でパージした250mLの丸底フラスコに、4-ベンジルオキシフェニルヒドラジンヒドロクロリド40g,160mmolおよび無水塩化亜鉛ビーズ-10メッシュ25.01g,183mmolを充填した。上記反応器を、代わりに空気を抜き、次いで、窒素を充填し戻したbackfilled3回。エチル2-2-モルホリノシクロペンタ-2-エニリデンアセテート41.6g,175mmol,1.1当量;式IIgの化合物ここでR3はエチルである、エタノール80mLおよび酢酸80mLの溶液を充填した。上記内部温度は、内部温度約47°Cに上昇した。得られたその混合物を約60°Cへと加温し、HPLCによってモニターした。上記内部温度を約5°Cへと下げ、その懸濁物を濾過し、上記濾過したケーキを、エタノールですすいだ3×100mL。その固体を減圧下で約40°C,Hgにおいて19乾燥させる。NMRは、モルホリンの存在を示した。得られたその固体を水300mLで粉砕し、濾過した。上記固体を減圧下で乾燥させて45±5°C,19mmHg、標題化合物14.4g,26を得た。方法3E/Zエチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテート式IIiの化合物ここでR3はエチルであり、R4、R5、およびR6は各々Hであるの調製E/Zエチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテートを調製するためのさらなる手順を、それぞれ、方法1および2における上記ブレンステッド酸もしくはルイス酸を、以下のリスト:p-TsOH、H2SO4、メタンスルホン酸、ギ酸、ZnCl2、FeCl3、HCl、CuCl、CuI、BF3OEt2、ZnTf2、YbTf2、ScTf2、およびAlCl3から選択されるブレンステッド酸もしくはルイス酸で置き換えたことを除いて、方法1および2実施例4において上記で引用したように類似の手順を使用して行った。これら代替の酸すなわち、ブレンステッド酸もしくはルイス酸を使用する反応は、E/Zエチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテートを調製することを示した。実施例5:エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート式IIjの化合物ここでR3はエチルであるの調製方法1エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートの調製エチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテート7.5g,21.59mmolの上記E/Z混合物および10Pd/C50湿潤;1.13g,10.58mmolを、酢酸エチル60mL,613mmol中にとった。その懸濁物を、N2で3回脱気し、次に、ギ酸2.48mL,64.8mmolを添加して上記触媒を予備活性化した。その混合物を、1~2分間にわたって撹拌した。トリエチルアミン9.03mL,64.8mmolを、温度<35°Cを維持して、少しずつ充填した。トリエチルアミンの添加を完了した際に、上記混合物を、約5~10分間にわたって撹拌し、続いて、50°Cへと加熱した。上記反応の進行を、HPLCによって追跡して、出発物質すなわち、エチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテートのE/Z混合物および脱ベンジル化中間体の完全な消費をモニターした。50°Cにおいて約4時間後に、上記溶液を約20°Cへと冷却し、上記Pd/Cを、真空濾過を介して除去し、酢酸エチル30mLですすいだ。その濾液に水75mLを添加し、その二相混合物を分配した。その有機物を水で洗浄し2×60mL、バス温度40°Cで最小の撹拌容積へと真空下で濃縮し、酢酸エチル1×37.5mLを添加しchased、真空下で最小の撹拌容積へとさらに濃縮した。酢酸エチル11mLをその粗製混合物に充填し、得られたその溶液を、60°Cへと加熱した。ヘプタン34mLを、上記内部温度を60°Cに維持して充填した。上記溶液を10°Cへとゆっくりと冷却し、30分間にわたって維持した。そのスラリーを濾過し、その濾過ケーキを、ヘプタンですすぎ2×52.5mL、その固体を、40°Cに設定した真空オーブン中で乾燥させて、薄いベージュ色の固体として標題化合物を得た2.78g,74.5収率。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ1.20t,J=7.1Hz,3H,2.02-2.11m,1H,2.41q,J=8.9Hz,1H,2.54-2.63m,1H,2.63-2.72m,2H,2.78dd,J=5.5,15.7Hz,1H,3.41-3.50m,1H,4.11q,J=7.1Hz,2H,6.49dd,J=2.4,8.7Hz,1H,6.62d,J=2.3Hz,1H,7.07d,J=8.6Hz,1H,8.47s,1H,10.25s,1H.LCMSm/z計算値C15H17NO3:259.30,実測値:260.2MH。方法2エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート式IIjの化合物ここでR3はエチルであるの調製三ツ口の250mL丸底フラスコに、エチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテートのE/Z混合物15g,43.2mmolを充填し、N2でパージした。10Pd/C50湿潤;2.34g,22.02mmolを充填し、その内容物をN2で3回脱気し、続いて、酢酸エチル120mL,1226mmolを添加した。上記溶液をN2で3回脱気し、続いて、ギ酸4.97mL,130mmolを添加することで上記触媒を予備活性化した。上記混合物を1~2分間にわたって撹拌した。トリエチルアミン18.05mL,130mmolを、約24°C~30°Cの間の内部温度を維持して、滴下して充填した。上記反応を、30°Cにおいて1時間にわたって維持して、反応を完了させた。上記反応の進行を、HPLCによってモニターした。反応が完了すると、上記溶液を20°Cへと冷却し、上記触媒Pd/Cを、真空濾過を介して除去し、30mLの酢酸エチルですすいだ。水90mLを上記濾液に充填し、その二相混合物を分配した。その有機物を水で洗浄し2×90mL、真空中でバス温度40°Cにおいて最小撹拌容積へと濃縮し、酢酸エチルを添加し1×30mL、真空下で最小撹拌容積へとさらに濃縮した。酢酸エチル22.5mLをその粗製物に充填し、得られたその溶液を60°Cへと加熱した。ヘプタン67.5mLを、上記内部温度を60°Cに維持して充填したところ、結晶化が開始した。そのスラリーを40°Cへと冷却し、1時間にわたって放置しaged、5~10°Cへとさらに冷却し、0.5時間にわたって放置した。上記スラリーを濾過し、その濾過ケーキを、ヘプタンですすぎ2×60mL、上記固体を、40°Cに設定した真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物を薄いベージュ色の固体として得た8.86g,79収率。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ1.20t,J=7.1Hz,3H,2.02-2.11m,1H,2.41q,J=8.9Hz,1H,2.54-2.63m,1H,2.63-2.72m,2H,2.78dd,J=5.5,15.7Hz,1H,3.41-3.50m,1H,4.11q,J=7.1Hz,2H,6.49dd,J=2.4,8.7Hz,1H,6.62d,J=2.3Hz,1H,7.07d,J=8.6Hz,1H,8.47s,1H,10.25s,1H.LCMSm/z計算値C15H17NO3:259.30,実測値:260.2MH。方法3エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート式IIjの化合物ここでR3はエチルであるの調製工程A:エチル1-2-エトキシ-2-オキソエチル-2-オキソシクロペンタンカルボキシレートの調製アセトン1.2L中のエチル2-オキソシクロペンタンカルボキシレート93.27g,597mmolおよびエチル2-ブロモアセテート144.64g,866mmolの溶液に、K2CO3165g,1194mmolを添加した。その混合物を、56°Cにおいて24時間にわたって加熱した。その固体を濾過して除き、その濾過ケーキを、アセトンで洗浄した3×100mL。その濾液を濃縮し、得られたその液体を、シリカゲルプラグによって精製して、標題化合物を淡黄色液体として得た54.7g。LCMSm/z=243.3[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.23t,J=7.14Hz,3H,1.24t,J=7.14Hz,3H,1.95-2.03m,1H,2.062.15m,2H,2.35-2.50m,2H,2.55-2.60m,1H,2.80dd,J=15.2,2.09Hz,1H,2.95dd,J=15.2,2.09Hz,1H,4.09q,J=7.14Hz,2H,4.12q,J=7.14Hz,2H。工程B:2-2-オキソシクロペンチル酢酸の調製HOAc500mLおよび6MHCl250mL中のエチル1-2-エトキシ-2-オキソエチル-2-オキソシクロペンタンカルボキシレート50.0g,206mmolの溶液を、100°Cにおいて6時間にわたって加熱した。上記溶媒を減圧下で除去し、その残渣をEtOAc500mLとH2O200mLとの間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した2×250mL。合わせたその有機層を、H2O300mL、ブライン300mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、デカントし、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た22g。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.59-1.72m,1H,1.75-1.90m,1H,2.03-2.10m,1H,2.20dd,J=10.9,8.9Hz,1H,2.30-2.40m,2H,2.402.50m,2H,2.80dd,J=15.7,7.2Hz,1H,11.5s,1H。工程C:エチル2-2-オキソシクロペンチルアセテートの調製無水エタノール400mL中の2-2-オキソシクロペンチル酢酸23.6g,166mmolの溶液に、H2SO416.28g,166mmolを添加した。得られたその溶液を、還流下で一晩加熱した。その反応混合物を濃縮し、その液体残渣を、氷水200mLに添加した。その水性混合物を、DCMで抽出した3×200mL。合わせたその有機層を、H2O300mL、ブライン300mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、デカントし、濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物を淡黄色液体として得た27.2g。LCMSm/z=171.3[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.19t,J=7.14Hz,3H,1.50-1.62m,1H,1.65-1.80m,1H,1.92-2.02m,1H,2.12dd,J=16.7,8.86Hz,1H,2.19-2.29m,2H,2.30-2.44m,2H,2.65dd,J=15.12,2.6Hz,1H,4.07q,J=7.14Hz,2H。工程D:エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートの調製2-ヨード-4-メトキシアニリン2.0g,8.03mmolおよびエチル2-2-オキソシクロペンチルアセテート2.05g,12.1mmolを、DMF30mL中に溶解し、テトラエチルオルトシリケート2.12g,10.4mmolおよびピリジニウムpyridinump-トルエンスルホネートPPTS0.081g,0.321mmolを添加した。上記反応混合物を加熱し、135°Cにおいて4時間にわたって撹拌した。120°Cへ冷却した後、DIEA3.11g,24.09mmolおよび酢酸パラジウムII0.054g,0.241mmolを添加した。上記反応混合物を、3時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせたその有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたその溶液を、ヘキサン中の50酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。その濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.9gのエチル2-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート残渣のエチル2-2-オキソシクロペンチルアセテートを含むを得た。上記混合物をDCM80mL中に溶解し、0°Cへと冷却した。褐色のトリブロミド21.0mL,21.0mmol,DCM中1.0Mを添加し、上記反応物を1.5時間にわたって撹拌した。氷水を添加し、その反応混合物を室温にした。上記水性混合物を、DCMで3回抽出した。合わせたその有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た650mg。LCMSm/z=260.3[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.29t,J=7.2Hz,3H,2.05-2.14m,1H,2.50dd,J=16.8,11.2Hz,1H,2.68-2.86m,4H,3.48-3.58m,1H,4.16-4.24m,2H,6.66dd,J=8.6,2.4Hz,1H,6.85d,J=2.4Hz,1H,7.15d,J=8.7Hz,1H,8.4s,1H。方法4エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート式IIjの化合物ここでR3はエチルであるの調製工程A:エチル2-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートの調製無水DMF100mL中の2-ヨード-4-メトキシアニリン20.0g,80mmol、エチル-2-2-オキソシクロペンチルアセテート20.5g,120mmol,1.5当量およびテトラエチルオルトシリケート21.7g,104mmol,1.3当量の溶液に、ピリジンp-トルエンスルホネート0.807g,3.21mmol,0.04当量を添加した。濃褐色溶液を135°Cにおいて5時間にわたってN2下で撹拌し、100°Cへと冷却し、次いで、DIPEA31.1g,241mmol,3当量、続いて、PdOAc20.541g,2.41mmol,0.03当量を添加した。得られたその混合物を、120°Cにおいて22時間にわたってN2下で撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣をDCM中にとり、シリカプラグを通して濾過し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMSm/z=274.4[MH]。工程B:エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートの調製DCM305mLを、1Lの三ツ口丸底フラスコに移し、-11°C内部へと冷却した氷アセトンバス。BBr372.0mL,761mmolを、撹拌しながら上記DCMに添加した。DCM145mL中のエチル2-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート41.62g,152mmolの溶液を、その内部温度を約-5~0°Cに維持しながら、滴下して添加した。上記添加の後、その反応物を、1時間にわたって約0°C未満で撹拌した。その反応混合物を、氷400mLおよび飽和K2CO3400mLの混合物中にゆっくりと注ぎ、十分に撹拌したpHを9~7に維持した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し1×100mL、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣の褐色油状物を、シリカゲルのパッドをとして濾過することによって精製して、標題化合物を得た8.03g。LCMSm/z=260.2。実施例6:R/S-エチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート式IIkの化合物ここでR3はエチルであるの調製方法1R/S-エチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートの調製エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート24.0g,1.0当量を、J-KEMコントローラー付きの加熱マントルにセットした1Lの三ツ口丸底フラスコに充填した。炭酸セシウム39.2g,1.3当量を上記フラスコに充填した。アセトニトリル250mLを上記フラスコに充填し、その反応混合物を、マグネチックスターラーバーで撹拌した。4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン26.7g,1.1当量を、上記反応混合物を加熱しながら20分間にわたってゆっくりと充填した。上記充填の開始のときの内部温度は、約21°Cであり、上記充填終了のときの内部温度は、約82°Cであった。反応温度を78°Cに維持した。2.0時間後にとったIPCは、HPLCにより、生成物へ95の変換を示した。2.5時間後に、上記反応温度を、約78°Cから約54°Cへと、33分間にわたって低下させた。125mLのアセトニトリル5容積を、250mLエルレンマイヤーフラスコ中、50°Cへと加熱した。セライト登録商標を、ガラス焼結濾過漏斗に入れ、アセトニトリルを使用して、上記濾過補助物を洗浄および充填した。そのアセトニトリル洗浄液を廃棄した。上記充填したセライト登録商標は、約0.5インチであった。上記反応混合物を約54°Cへと冷却し、ガラス焼結濾過漏斗中の上記セライト登録商標濾過補助物を通して濾過し、約50°Cへと加熱した125mLアセトニトリルで洗浄した。そのアセトニトリル濾液を、窒素下で周囲温度において1.0時間にわたって撹拌した。その濾液を、約24°Cにおいて減圧下で濃縮し、厚いスラリーを形成した;260mLの蒸留物を集めた。375mLのメタノールを使用して、上記スラリーを1L丸底フラスコの中に移した。上記スラリーを、窒素下で周囲温度において15.0時間にわたって撹拌した。上記スラリーを、氷/塩バス中に置き、窒素下で1.2時間にわたって撹拌した。150mLのメタノールを、氷/塩バスの中に入れた。その固体を、約-11°CにおいてWhatman使い捨てフィルタカップ中で濾過し、冷メタノール125mLで洗浄した。その灰白色固体を、約29°Cに設定した真空オーブン中に22.5時間にわたって入れて、35.7gのエチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート式IIkの化合物ここでR3はエチルであり、79収率、HPLCによる99.57面積を得た。1HNMR400MHz,アセトン-d6δ1.23t,J=7.1Hz,3H,1.61-1.80m,4H,1.83-1.95m,2H,2.05-2.19m,2H,2.53-2.61m,2H,2.64-2.84m,4H,3.31-3.42m,1H,3.51-3.60m,1H,4.15q,J=7.1,2H,5.16s,2H,6.79dd,J=2.5,8.8Hz,1H,7.01d,J=2.4Hz,1H,7.27d,J=8.8Hz,1H,7.63d,J=8.1Hz,1H,7.73d,J=8.2Hz,1H,7.77s,1H,9.51s,1H.LCMSm/z計算値C28H30F3NO3:485.54,実測値:486.4MH。方法2R/S-エチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートの調製DMF3mL中のエチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート50.0mg,0.193mmolおよび4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン152.0mg,0.578mmolの溶液に、炭酸セシウム75.0mg,0.231mmolを添加した。その混合物を室温において一晩撹拌し、セライト登録商標を通して濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をHPLCによって精製して、標題化合物を淡桃色油状物として得た38.7mg。LCMSm/z=486.5[MH]。方法3R/S-エチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートの調製2Lの三ツ口丸底フラスコの中に、窒素雰囲気下で、DMA670mL中も、エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート55.85g,215mmol、炭酸セシウム84.2g,258mmol、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン68g,259mmolを置いた。その混合物を室温において15分間にわたって撹拌し、50°Cにおいて一晩加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、濾過した。上記濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン400mLを添加し、上記混合物を40°Cへと加熱して、暗色の溶液を得た。上記溶液を室温へと週末をかけて冷却した。上記混合物を真空中で濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た129.7g。LCMSm/z=486.2。実施例7:R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物、およびR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物のL-アルギニン塩の調製方法1R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物およびそのL-アルギニン塩の調製工程A:R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸の調製マグネチックスターラーバー、N2入り口、熱電対、およびコンデンサーを備えた500mLの三ツ口RBFの中の、アセトニトリル185ml中のrac-エチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート20.00g,41.19mmolの溶液に、リン酸カリウム緩衝液15ml,1.0M,pH=7.80を添加し、続いて、リパーゼB,Candidaantarctica酵母に由来する固定化した組換え物1.0g,5865U/g,5865Uを添加した。得られたその黄色懸濁物を、約40°CにおいてN2下で16時間にわたって撹拌した。その混合物に、1Mクエン酸を添加して、そのpHを3.96に調節し、次いで、これをWhatmanフィルタカップ上で濾過した。その固体をACNで洗浄した3×15mL。合わせたその濾液および洗浄物を、約30°Cにおいて真空下で濃縮して、橙色残渣を得、これを、EtOAc60mLとブライン60mLとの間で分配した。層分離し、その水層をEtOAcで抽出した2×40mL。合わせたその有機層を、H2O2×80mL、ブライン2×80mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、デカントし、30°Cにおいて真空下で濃縮して、橙色油状物を得、これを、真空下で室温において一晩乾燥させて、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を含む薄橙色油状物を得た22.203g。その粗製物を、99.42エナンチオマー過剰eeで41.41重量9.194gであるとアッセイした。工程B:R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物L-アルギニン塩の調製200mL丸底フラスコ中の、エステル不純物としてS-異性体を含むR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸41.41w/w;9.043g,19.77mmolの上記粗製物21.837gに、IPA150.72mLを添加した。上記混合物を、60°CにおいてN2下で、その油状残渣が完全に溶解するまで加熱した。得られたその橙色溶液を、約60°Cにおいて5分間にわたって加熱した。R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート362mgのL-アルギニン塩の種晶を添加した。上記種晶を上記橙色溶液中に懸濁した。約60°Cに予め加温したL-アルギニン8.709mL,3.44g,19.77mmolの2.27M水溶液を、上記混合物に30分間かけて滴下して添加した。淡黄色沈殿物は、上記添加の間に徐々に形成した。その懸濁物を、さらに約30分間にわたって撹拌した。上記懸濁物の温度を、約0.4°C/分において室温へと低下させた。その混合物を室温において一晩ときおり撹拌した。上記懸濁物を濾過し、そのケーキをIPA3×6mLおよびEtOAc3×15mLで洗浄した。上記濾過ケーキを、室温において真空下で一晩乾燥させて、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートのL-アルギニン塩を白色固体として得た11.631g,44.7:HPLC99.38面積,99.6ee。TGA、PXRD、PLM、SEMおよびDSCは、上記固体を、平均凝集物サイズ18.05ミクロンおよび融点202.69°Cを有する非溶媒和の結晶性化合物として示した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.53-1.80m,8H,1.81-1.92m,2H,1.93-2.13m,3H,2.19dd,J=15.12,8.18Hz,1H,2.46dd,J=15.12,6.61Hz,1H,2.57-2.77m,3H,3.03-3.19m,2H,3.21-3.35m,2H,3.39-3.51m,1H,5.13s,2H,6.70dd,J=8.75,2.40Hz,1H,6.93d,J=2.40Hz,1H,7.23d,J=8.75Hz,1H,7.64d,J=8.08Hz,1H,7.72d,J=8.08Hz,1H,7.74s,1H,7.10-8.70br.s,6H,10.49s,1H.LCMSm/z計算値C32H40F3N5O5:631.69,実測値:632.1M塩H,458.3100,M酸H。方法2R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物の調製R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物を、他のリパーゼを使用して調製するためのさらなる手順を利用した。例えば、以下は、rac-エチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートを、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物に加水分解することを示した。一般的加水分解条件およびエナンチオマー過剰eeは、以下の酵素:リパーゼBCandidaAntarctica、リパーゼMucormieheiMML、およびP.fluorescensについて以下に示される。遊離酵素すなわち、固定されていない上記酵素の各々は、種々の程度のeeを有する、所望のR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物を提供した。実施例8:R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩の調製方法1R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸174.7mg,0.381mmolを、IPA1.57mL中に溶解し、L-アルギニン66.4mg,0.381mmolを、水溶液として添加した263μL。上記均質な溶液を、40°Cに加温した。この温度において15分後、沈殿物を形成した。上記反応混合物を70°Cへと加温したところ、沈殿物の溶解が引き起こされた。上記ヒートバスのスイッチを切った。沈殿物は、40°Cにおいて形成し始め、その反応混合物を約28°Cへと冷却させ、その後、その固体を濾過によって集めた。上記固体をIPA中の14水で洗浄して、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸130mgのL-アルギニン塩を得た。方法2実施例8:R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩の調製工程A:1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIbの化合物の調製メカニカルスターラー、熱電対、および窒素入り口を備えた50Lの三ツ口丸底フラスコに、乾燥THF35Lを添加し、0~5°Cへと冷却した。上記フラスコに、塩化鉄III2.7kg,0.15当量を、30~60分間にわたって少しずつ添加し、15~30分間にわたって撹拌したところ、透明な緑色の溶液を生じた。窒素雰囲気下で、乾燥した100ガロンのガラス内張り反応器の中に、THF87.5Lおよび削り状マグネシウム4.05kg,1.5当量を添加し、0~5°Cに冷却した。上記THFおよびマグネシウム混合物に、THF中のFeCl3の溶液を、その内部温度を10°C未満に維持する速度で添加した。得られたその黄/緑色混合物に、TMEDA15.5kg,1.2当量を、その内部温度を20°C未満に維持する速度で添加した。得られたその反応混合物を、40~45°Cへと1時間にわたって加熱し、1ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼン25kg,1.0当量およびブロモシクロペンタン19.9kg,1.2当量の混合物を、上記反応混合物に、内部温度を25°C未満に維持する速度で添加した。得られたその反応混合物を、室温において一晩撹拌し、その後、内部温度0~5°Cへと冷却した。得られたその混合物に、6NHCl100L,1.5時間を、上記内部温度を15°C未満に維持する注:非常に発熱性ような速度で添加した。クエンチ後、MTBE200Lを添加し、上記反応器内容物を30分間にわたって撹拌した。相分離し、その水層を、MTBE75Lで逆抽出した。合わせたその有機層を、H2O50L、ブライン50Lで洗浄し、乾燥させたMgSO4。上記混合物を、インライン1ミクロンフィルタカートリッジ、続いて、さらなるインライン0.45ミクロンフィルタカートリッジを通して、清浄な乾燥した反応器の中へと濾過した。その溶媒を真空下でエバポレートしジャケット≦30°C、ヘプタンと同時にエバポレートして2×25L、粘性の液体を得た。上記粘性液体をヘプタン100L中に溶解し、シリカプラグ25kgを通した。上記シリカプラグを、ヘプタンTLC,Rf約0.8,シリカゲル,ヘプタンで溶出し、上記生成物を含む画分をエバポレートして、標題化合物を黄色液体として提供した11.7kg49.2,HPLCによって決定される場合の純度は、94.1であった。1HNMRは、参照標準に一致する。工程B:4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIcの化合物の調製スターラーを備えた100ガロンのガラス内張り反応器に、濃硫酸sulphuricacid48.6Lを添加し、内部温度を約-5~-10°Cの間へとN2の雰囲気下で冷却した。上記硫酸に、塩化チオニル26.99kg,2当量を、その内部温度を-5°C未満に維持する速度で添加した。得られたその混合物に、1,3,5-トリオキサン15.3kg,1.5当量を、上記内部温度を-5°C未満に維持する速度において少しずつ添加した。1,3,5-トリオキサンを添加した後、1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン24.0kgを、約2~3時間の期間にわたって滴下して添加した。上記反応混合物を0°Cにおいて約3~4時間にわたって撹拌し、室温へと一晩加温し、その後、内部温度0~5°Cへと冷却した。得られたその混合物に、水316Lを約5~6時間の期間にわたって滴下して添加した注:非常に発熱性。水でクエンチした後、得られたその水性混合物を、MTBE243Lおよび123Lで抽出した。合わせたその有機物を、飽和NaHCO3100L、ブライン100L、水100L、ブライン100Lで洗浄し、乾燥させたMgSO4。上記混合物を、インライン1ミクロンフィルタカートリッジ、続いて、さらなるインライン0.45ミクロンフィルタカートリッジを通って、清浄な乾燥した反応器へと濾過した。上記溶媒を真空下でエバポレートしジャケット≦30°C、真空下で35~40°Cにおいてさらにエバポレートした。得られたその油状物を高真空下で蒸留して、標題化合物を黄色液体として得た24.8kg83,HPLCによって決定される場合の純度は、99.47であった。1HNMRは、参照標準に一致する。工程C:エチル2-2-モルホリノシクロペンタ-2-エニリデンアセテート式IIgの化合物ここでR3はエチルであるの調製シクロペンタノン22.00kg、モルホリン22.88kgおよびシクロヘキサン43.78kgを、オーバーヘット撹拌、ジャケット温度コントロール、窒素入り口、およびディーンスタークトラップを備えた400Lのガラス内張り反応器に充填した。上記反応器内容物を、上記ディーンスタークトラップを使用して水を除去しながら、約85°C~95°Cへと約26時間にわたって加熱した。上記エナミンすなわち、4-シクロペンテニルモルホリン式IIeの化合物ここでR1およびR2は窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成するを形成するための反応は、上記モルホリン量がGCピーク面積によって≦3であると確認された場合に完了とみなされる。上記反応器内容物を約60°Cへと冷却し、グリオキシル酸エチル式IIfの化合物ここでR3はエチルである;58.74kg,トルエン中50溶液を、内部温度≦80°Cを維持するように、上記混合物にゆっくりと添加した。上記反応器内容物を、上記ディーンスタークトラップを使用して水を除去しながら。約85°C~95°Cへと少なくとも25時間にわたって加熱した。上記反応を、GCによる上記エナミンすなわち、4-シクロペンテニルモルホリン量がGCピーク面積により0.5未満であると確認された場合に、完了とみなした。上記シクロヘキサン/トルエン混合物を真空下で蒸留し、エタノール261.80kgを上記反応器に充填し、得られたその溶液を、真空下で再度蒸留した。エタノール34.76kgおよび水44.00kgを、上記反応器に充填し、その反応器内容物を25°Cにおいて撹拌した。上記混合物を、約0~5°Cにおいて6時間にわたってさらに撹拌した。得られたその生成物スラリーを、濾過によって集め、水性エタノール176.00kgの水に溶解した34.76kgのエタノールで洗浄した。その濾過ケーキを、水110.00kgでさらに洗浄し、約36°Cにおいて1時間にわたって真空下で最初に乾燥させ、その後、約50°Cにおいて真空下で17時間にわたって乾燥させた。標題化合物を、黄褐色固体として得た23.48kg,37.8収率。工程D:E/Zエチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテートの調製オーバーヘット撹拌、ジャケット温度コントロール、および窒素入り口を備えた400Lのガラス内張り反応器に、4-ベンジルオキシフェニルヒドラジンヒドロクロリド21.08kg,1.000モル当量、エチル2-2-モルホリノシクロペンタ-2-エニリデンアセテート22.02kg,1.104モル当量、エタノール51.2kg,2.429質量当量massequiv.、および酢酸36.8kg,1.746質量当量を添加した。その反応器内容物を10分間にわたって静置した後、撹拌、次いで60°C~65°C60°C目標への加熱を開始した。その温度で撹拌している間に、上記反応混合物のサンプルを約30分間の間隔で採取し、4-ベンジルオキシフェニルヒドラジン、エチル2-2-モルホリノシクロペンタ-2-エニリデンアセテート、およびヒドラゾン内容物についてHPLCによって分析した。4-ベンジルオキシフェニルヒドラジンHPLC面積が<1である場合、TFA11.6kg,101.7mol,1.200モル当量,0.550質量当量を、約1時間にわたって充填し、その間に、撹拌したその反応混合物を、反応器ジャケットを冷却しながら、60°C±5°Cに維持した。60°C~65°Cでの撹拌を続けるにつれて、上記反応混合物のそのヒドラゾンおよびイミン含有量は、HPLCによってモニターした。60°C~65°Cにおいて少なくとも12時間にわたって撹拌した後、上記反応混合物の上記イミン含有量は、HPLCにより<5面積であり、撹拌したその反応混合物を、20°C~25°Cへと約3時間にわたって冷却した。その温度において撹拌を維持して、Z異性体から所望のE異性体への異性化を可能にした。上記E異性体は、上記反応混合物から結晶化する。上記反応混合物の上記Z異性体およびE異性体の面積含有量を、20°C~25°Cにおいて撹拌するこの期間の間に、HPLCによってモニターした。これを、上記反応混合物の上記Z-異性体含有量がHPLCにより<15面積になるまで継続した。撹拌したその反応混合物を、少なくとも2時間にわたって冷却し0°C~5°C、次いで、濾過した。上記反応器にエタノール27.4kg,1.300質量当量を充填し、これを撹拌し、0°C~5°Cへと冷却し、次いで、ほぼ2等分で使用して、上記生成物の濾過ケーキを2回スラリー洗浄した。上記反応器に、エタノール13.8kg,0.655質量当量を充填し、これを撹拌し、0°C~5°Cへと冷却し、次いで、置き換えによりbydisplacement、上記生成物の濾過ケーキを洗浄するために使用した。上記反応器に、USP精製水100kg,4.744質量当量を充填し、その温度を20°C~25°Cへと調節した。次いで、上記USP精製水をほぼ3等分にして使用して、上記生成物の濾過ケーキを3回、最初の2回は再度スラリーにすることによって、およびその3回目は置き換えによって、洗浄した。上記反応器に、エタノール16.4kg,0.778質量当量を充填し、撹拌し、0°C~5°Cへと冷却し、次いで、これを使用して置換により上記生成物の濾過ケーキを洗浄した。上記洗浄した生成物の濾過ケーキを、最初はジャケット温度を35°Cにして1時間にわたって十分な真空下で乾燥させて、次いで、ジャケット温度を50°Cにして乾燥させた。ジャケット温度50°Cで乾燥を継続している間に、その生成物の固体を1時間~30分ごとに反転させ、生成物サンプルを、乾燥時損失LODについて≧4時間ごとに分析する。LODが<1であった場合、その生成物を<30°Cへと冷却した。標題化合物の収量は、13.06kg37.59mol,44.7であった。工程E:エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートの調製200リットルのHastelloy反応器に、エチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテートE/Z混合物,12kg、10Pd/CH2Oで50湿潤;1.80kgおよび酢酸エチル108kgを添加した。その懸濁物を3回N2で脱気し、トリエチルアミン1.76kgを添加した。得られたその混合物に、その内部温度を35°C未満に維持しながらギ酸3.34kgを添加した。その反応の進行をHPLCによって追跡して、出発物質すなわち、エチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテートのE/Z混合物および脱ベンジル化中間体の完全な消費をモニターした。約30分後、さらなる量のギ酸0.50kgを添加し、エチル2-7-ベンジルオキシ-1,2-ジヒドロシクロペンタ[b]インドール-34H-イリデンアセテートおよび関連する脱ベンジル化中間体の合わせたピーク面積を、HPLCによって<1面積であると決定した。その反応器内容物を、1.2μmカートリッジフィルタ、続いて、インライン0.2μmインラインポリッシングフィルタinlinepolishingfilterを介して濾過した。その濾液に水60kg添加し、その二相混合物を分配した。その有機物を分離し、真空下で約60°C±5°Cにおいて最小撹拌容積へと濃縮して、酢酸エチル21.6kgを添加し、その混合物を真空下で最小撹拌容積へとさらに濃縮した。酢酸エチル16.8kgを再びその粗製混合物に添加してからすぐに、得られたその溶液を、約60°Cへと加熱した。ヘプタン37.2kgを、その内部温度を60°Cに維持して添加した。その溶液を約0~5°Cへと約2~3時間にわたってゆっくりと冷却して、結晶化を促進した。そのスラリーを濾過し、その濾過ケーキをヘプタン27.12kgおよび酢酸エチル7.08kg中で再度スラリー化した。得られたその懸濁物を濾過し、その固体を真空下で約40±5°Cにおいて乾燥時損失LODが<1になるまで乾燥させて、標題化合物を固体として得た6.23kg,70.3収率。工程F:R/S-エチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート式IIkの化合物ここでR3はエチルであるの調製エチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート2.000kg,1.000当量を含む50リットルのガラス反応器に、炭酸セシウム3.266kg,1.300当量およびアセトニトリル15.720kgを窒素下で添加した。得られたその混合物に、撹拌されるその反応器内容物を40°C±5°Cにおいて維持しながら、4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼン2.228kg,1.100当量を約1時間かけて添加した。4-クロロメチル-1-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルベンゼンの添加後に、その反応器内容物を、その反応混合物中のエチル2-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートの濃度がHPLCにより2.0面積未満になるまで撹拌しながら、65°C±5°Cへと加熱した。その反応混合物を50°C±5°Cへと冷却し、吸引しながら細かいフィルタクロスを介して窒素下で濾過して、セシウム塩を除去した注:エチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテートは、30°C未満で沈殿し得る。その濾過ケーキを、新しい熱い50°C±5°Cアセトニトリル5.658kgほぼ3等分に分けたで洗浄した。その濾液を、上記反応器に戻した。合わせたその濾液を、ジャケット温度60°C±10°Cで真空蒸留によって濃縮した。上記反応器に、エチルアルコール3.156kgを添加し、ジャケット温度60°C±10°Cで真空蒸留によって撹拌しながらもう一度濃縮した。もう一度、エチルアルコール3.156kgを上記反応器に添加し、その内容物を、ジャケット温度60°C±10°Cで真空蒸留によって約14Lの反応器容積へと濃縮した。撹拌したその反応器内容物を0°C±5°Cへと冷却し、上記温度を4時間にわたって維持して、その生成物の結晶化を促進した。得られたそのスラリーを濾過した。その濾過ケーキを、冷たい0°C±5°Cエチルアルコールで洗浄した2×3.156kg。上記濾過ケーキを、真空下で35°C±5°Cにおいて、≧1時間にわたるその重量損失が≦2になるまで乾燥させて、標題化合物3.0943kg81.0収率を固体として得た。工程G:R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸の調製USP精製水213g中にリン酸一カリウム29.1g,0.0335当量およびUSP精製水2.107g中にリン酸二カリウム368.2g,0.331当量を含む1.0M緩衝溶液を調製した。50リットルのガラス反応器に、エチル2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イルアセテート3.094kg,1.000当量、リパーゼB,Candidaantarctica,固定化88.18g,293250ユニット/kgのエチルエステル出発物質およびアセトニトリル22.32kgを添加した。上記反応器の撹拌した内容物に、予め調製した1.0Mリン酸カリウム緩衝液を添加した。得られたその混合物を、窒素下で温度40°C±5°Cにおいて、上記R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸濃度が、HPLCによって決定される場合、≧35面積になるまで撹拌した注:上記反応は、通常、約10時間後に完了するが、上記反応混合物は、40°C±5°Cにおいて一晩維持され得る。撹拌したその反応器内容物は、25°C±5°Cへと冷却し、そのpHを、USP精製水1.454kg中に溶解したクエン酸278.5g,0.228当量の溶液を添加することによって、4~5の間に調節した。上記反応器内容物を濾過して、固定化リパーゼおよびリン酸塩およびクエン酸塩を除去した。上記反応器および固体を、アセトニトリル4.827kgで洗浄し、合わせたその濾液を、上記反応器に添加し戻した。撹拌されたその反応器内容物を、ジャケット温度55°C±5°Cにおいて真空蒸留によって体積1.0L~2.0Lへと濃縮した。上記反応器に、酢酸エチル5.582kgおよびUSP精製水6.188kgを添加した。上記内容物を、20°C±5°Cにおいて少なくとも10分間にわたって撹拌し、USP精製水1kg中の塩化ナトリウム1kgの溶液を添加して、相分離を促進した。相分離が完了した後、低い方の水層を排出した。USP精製水12.38kg中の塩化ナトリウム5.569kgの溶液を、ほぼ2等分に分け、上記酢酸エチル相を洗浄した2×。上記酢酸エチル相を、箱入り大型ガラス瓶に移し、上記反応器を、酢酸エチル838.5gですすぎ、その酢酸エチル相を含む上記箱入り大型ガラス瓶に添加した。上記反応器をUSP精製水12.38kg、アセトン4.907kg、および酢酸エチル838.5gで逐次的に洗浄し、上記箱入り大型ガラス瓶からの上記酢酸エチル混合物を、上記反応器に移し戻し、撹拌しながら体積1L~2Lへと真空蒸留によってジャケット温度55°C±5°Cにおいて濃縮した。上記反応器に、2-プロパノール14.67kgを添加し、撹拌した後、得られたその混合物を、体積1L~2Lへと、真空蒸留によってジャケット温度55°C±5°Cにおいて濃縮した。上記反応器に、2-プロパノール7.333kgを添加し、撹拌しながら60°C±5°Cにおいて、上記内容物が溶解するまで加熱した。撹拌したその反応器内容物を、20°C±5°Cへと冷却し、中程度の多孔性の焼結ガラスフィルタを介して濾過して、いかなる無機固体をも除去して、1.3188kgの標題化合物を含む2-プロパノール溶液を得た。工程H:R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物のL-アルギニン塩の調製工程Gにおいて調製したR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸1.3188kg,1.000当量の2-プロパノール溶液を含む50リットルのガラス反応器に、さらなる量の2-プロパノール6.3389kgを添加して、総容積を約16.7L/kgのR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸に調節した。その反応器内容物を撹拌し、60°C±5°Cへと加熱した。上記反応器に、種晶材料R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のL-アルギニン塩,26.4g,0.0145当量を添加した。その反応器内容物を、約5分間にわたって60°C±5°Cにおいて撹拌し、60°C±5°Cへと予め加熱した、USP精製水1.27kg中のL-アルギニン502.5g,1.000当量の溶液を、撹拌されたその反応器内容物を60°C±5°Cに維持しながら、約1時間にわたって添加した。60°C±5°Cでの上記反応器内容物の撹拌を、約1時間にわたって維持し、次いで、0.2°C/分~1.0°C/分の概算速度で温度25°C±5°Cへと冷却した。いったん約25°Cになったら、上記反応器の内容物を、温度を25°C±5°Cに維持して、約1時間にわたって撹拌した。得られたそのスラリーを濾過し、その濾過ケーキを、2-プロパノールほぼ3等分に分割した6.2511kgでおよび酢酸エチルほぼ6等分に分割した13.560kgで洗浄した。その濾過ケーキを真空下で40°C±5°Cにおいて乾燥させて≧1時間にわたる重量損失が≦2になるまで、1.657kgの標題化合物32.9収率を結晶性固体として得た。HPLC純度:99.64面積;エナンチオマー純度:99.3;DSC融解開始温度203.46°C;約110°CまでのTGA重量損失は、0.05であった。NMRは、上記L-塩の構造を確認する。上記L-アルギニンarg塩のさらなる5つのロットを、上記と実質的に同じこの合成法を使用して調製した。上記ロットの各々からのサンプルのDSC融解開始温度は、以下のとおりである:203.96°C、203.00°C、203.11°C、203.79°Cおよび203.97°C;上記ロットの各々からのサンプルについての約110°Cまでの上記TGA重量損失は、以下のとおりである:0.04、0.04、0.03、0.10、および0.12。実施例9:R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のカルシウム塩の調製使用前に、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を、アセトニトリル中で一晩スラリーにし、濾過し、乾燥させて、結晶性形態を得た。上記結晶性形態40mgに、アセトニトリル1mLを添加し、その混合物を60°Cへと加温した。20μLの酢酸カルシウム溶液2Mおよび20μLの水を添加することによって対イオンを添加し、次いで、結晶性塩を種晶として加えて、ゆっくりと室温へと冷却した。得られたその固体を濾過し、乾燥させて、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸のカルシウム塩を白色固体として得た。実施例10:末梢リンパ球減少PLLアッセイにおけるR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物の効果A.マウスPLLアッセイ動物:雄性BALB/cマウスCharlesRiverLaboratories,Wilmington,MAを、1ケージあたり4匹収容し、12時間:12時間明/暗サイクル6:30amに点灯で、餌HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604および水を自由に摂取できるようにして、湿度制御し40~60、温度制御した68~72oF施設中で維持した。試験前に、マウスを動物施設に慣れさせた。PLLアッセイ:マウスに、総容積10mL/kgにおいて、上記R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸の1.00mg/kg経口用量もしくは投与ビヒクル滅菌水中0.5メチルセルロースを与えた。末梢血サンプルを投与後5時間で回収した。上記マウスに、イソフルランで麻酔をかけ、血液を、心臓穿刺を介して回収した。完全細胞数CBCリンパ球数を含むを、CELL-DYN登録商標3700AbbottLaboratories,AbbottPark,IL機器を使用して得た。結果を図1に示す。ここで末梢血リンパ球PBL数を、5時間群について示す。ビヒクルと比較した、上記試験化合物による上記PBL数の減少は、上記試験化合物が、末梢リンパ球減少を誘導する活性を示すことを示す。R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸が、上記マウスにおいてPBL減少リンパ球減少症を誘導する活性を示したことは、図1の検査から明らかである。B.ラットPLLアッセイ動物:雄性Sprague-Dawleyラット研究開始のときには7週齢CharlesRiverLaboratoriesを、1ケージあたり2匹収容し、餌HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604および水を自由に摂取できるようにした、12時間:12時間明/暗サイクル6:30amに点灯で、湿度制御し40~60、温度制御した68~72°F施設で維持した。試験前に、ラットを動物施設に1週間慣れさせた。PLLアッセイ:ラットに、総容積1.00mL/kgで、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸の1.00mg/kg経口用量もしくは投与ビヒクル滅菌水中0.5メチルセルロースを与えた。末梢血サンプルを、投与の5時間後に回収した。血液を、留置カテーテルを介して回収した。完全細胞数CBCリンパ球数を含むを、CELL-DYN登録商標3700AbbottLaboratories,AbbottPark,IL機器を使用して得た。結果を図2に示す。ここで末梢血リンパ球PBL数を、その5時間群について示す。ビヒクルと比較した、上記試験化合物による上記PBL数の減少は、上記試験化合物が、末梢リンパ球減少を誘導する活性を示すことを示す。R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸が上記ラットにおいてPBL減少リンパ球減少症を誘導する活性を示したことは、図2の検査から明らかである。実施例11:関節炎ラットモデルにおけるR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸の効果雌性Lewisラットを、この研究において使用した。順応させた動物をイソフルランで麻酔し、第1のコラーゲン注射を与えた0日目。6日目に、第2のコラーゲン注射のためにラットを再び麻酔した。コラーゲンを、0.01N酢酸中に4mg/mL溶液を作製することによって調製した。等容積のコラーゲンおよび不完全フロイントアジュバントを、この材料の玉が水中に入れた場合にその形態を保持するまで、手動で混合することによって乳化した。各動物に、300μLの上記混合物を各時間に与え、背中に3カ所の皮下部位に拡げた。処置経口、毎日、5mL/kg投与容積を、0日目に始め、ビヒクルもしくは化合物を24時間間隔で与えて、16日目までずっと続けた。ラットを、0日目、3日目、6日目、および9日目から17日目まで体重測定し、9日目から17日目の間、足関節のカリパス測定を行った。上記化合物、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を、0.3mg/kg、1mg/kgおよび3mg/kgで投与した。結果を図3に示す。R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、上記ラットにおいて平均足関節直径を減少させる活性を示したことは、図3の検査から明らかである。実施例12:実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEに対するR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸の効果本発明の化合物は、本発明の化合物が実験的自己免疫性脳脊髄炎EAE多発性硬化症の動物モデルにおいて治療効力を有することを示すことによって、多発性硬化症において治療効力を有することが示され得る。特定の例示的な十分に確立されたモデルにおいて、EAEは、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質MOGペプチドの注射によって、ミエリン塩基性タンパク質MBPの注射によって、もしくはプロテオリピドタンパク質PLPペプチドの注射によって、齧歯類において誘導される。A.マウスにおけるMOG誘導性EAE動物:雌性C57BL/6マウス研究開始のときには8~10週齢JacksonLaboratory,BarHarbor,MEを、1ケージあたり4匹収容し、12時間:12時間明/暗サイクル6:30amに点灯で、餌HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604および水を自由に摂取できるようにして、湿度制御し40~60、温度制御した68~72°F施設において維持した。試験前に、マウスを動物施設に1週間慣れさせた。EAEの誘導:マウスに、皮下に、50μL/後方側腹部、4mg/mLの熱死滅Mycobacteriumtuberculosisを含む完全フロイントアジュバントと1:1乳化した合計100μgMOG35-55ペプチドで免疫した。また、マウスに、200ngの百日咳毒素を、免疫したその日および48時間後に、腹腔内に与えた。臨床スコア付け:疾患症状の重篤度を、以下のようにスコア付けした重篤度が高くなる順に:0=正常;1=弱々しい尾limptailもしくは後肢の虚弱;2=弱々しい尾および脚の虚弱/2本以上の脚の虚弱;3=重篤な肢の虚弱もしくは一本の肢の麻痺;4=2本以上の肢の麻痺;5=死亡。薬物処置:ビヒクルもしくはR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を3日目から21日目まで1日に1回、マウスに経口投与した。投与容積は、5mL/kgである。上記化合物、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を、0.3mg/kg、1mg/kgおよび3mg/kgで投与した。マウスを毎日体重測定した。マウスを、疾患症状について、7日目以降毎日モニターした。21日目の最後の投与の後、疾患の進行を、さらに2週間にわたって毎日モニターした。ビヒクルと比較した、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸による疾患症状の重篤度の低下は、上記試験化合物が、EAEにおける治療効力を示すことを示す。R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸がマウスEAEアッセイにおいて活性を示したことは、図4の検査から明らかである。実施例13:ラットにおける心電図遠隔測定法に対する化合物の効果動物:雄性Sprague-Dawleyラット手術時には250~300gに、CharlesRiverLaboratoriesWilmington,MAが心臓伝達デバイスcardiactransmittingdevicesDataSciencesPhysioTelC50-PXTを腹腔のスペースに移植し、圧力検知カテーテルを下行大動脈に挿入して移植した。ラットを、少なくとも1週間回復させた。ラットを個々のケージに収容し、12時間:12時間明/暗サイクル7:00amに点灯で、餌HarlanTeklad,Orange,CA,RodentDiet8604および水を自由に摂取できるようにして、湿度制御し30~70、温度制御した20~22°C施設において維持した。試験前に、ラットを動物施設に1週間慣れさせた。心血管パラメーターの測定:上記移植した伝達デバイスは、血圧収縮時血圧、拡張時血圧、平均動脈圧、脈拍、心拍数、体温、および自由に動く覚醒した動物における運動活性の連続測定値を伝達した。これらデータは、DataSciencesARTソフトウェアを使用して、1分間平均へと上記データを集積するbinnedコンピューターへと無線周波を介して伝達した。遠隔測定記録は、21時間の期間を通して起こり、正午に始まって、翌日の9:00まで継続した。最大8匹のラットを一度に試験し、その同じ8匹のラットを、対象のデザインの範囲内のinawithin-subjectdesignすべての処置群について利用した。薬物処置:ラットに、ビヒクルPEG400およびR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を1:00pmに、経口注入した。完全な研究ビヒクル3つの用量は、月曜日から火曜日および木曜日から金曜日に存在する、4つの別個の試験期間を要した。上記試験期間の各々の間に、上記8匹のラットを4つの処置群にわけ、各群は、任意の所定の期間に関してN=2を含むようにした。ラットを、クロスオーバーデザインにおいてその後の試験期間において再試験し、上記4つの期間の終わりまでに、すべての動物が、偽無作為順pseudo-randomorderですべての処置を受け、各群がN=8を含むようにした。例示的徐脈アッセイ:上記ラットが、本発明の化合物が、徐脈についての活性がないかもしくは実質的にないことを示すために使用され得ることを、例示的に企図した。例示であって限定ではなく、上記ラットに、ビヒクルPEG400およびR-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸を投与し、次いで、心拍数を、120分間にわたって測定した。結果を図5に示す。ビヒクルと比較して、心拍数の減少のないこともしくは実質的な減少のないことが、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸でのラットの処置により示されたことは、図5の検査から明らかである。R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸について、心拍数の減少がないかまたは実質的な減少のないことが示され、従って、徐脈の活性がないかもしくは実質的にないことを示した。実施例14:粉末X線回折PXRD粉末X線回折PXRDデータを、45kVおよび40mAにおいて設定したCu源、CuKβ放射線を除去するためのNiフィルタ、およびX’Celerator検出器を備えたX’PertPROMPD粉末回折計PANalytical,Inc.で集めた。上記機器は、ケイ素粉末標準物質NIST640cを使用して、その売主が較正した。上記較正は、NIST675低角度回折標準物質を試験したときに正確であることが見いだされた。数ミリグラムの穏やかにすり潰した化合物を、サンプルホルダーの上に置き、平らな物体flatobjectで上記サンプルを紙の上から圧をかけて可能な限り平らにならすことによって、PXRDスキャンニングのために、サンプルを調製した。上記サンプルを、スピニング-サンプルステージを使用して分析した。スキャンは、5~40o2θの範囲を網羅する。連続スキャンモードを、ステップサイズ0.0167o2θで使用する。回折データを調べ、X’PertDataViewerソフトウェア,version1.0aおよびX’PertHighScoreソフトウェア,version1.0bで分析した。図5は、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物のL-アルギニン塩の粉末X線回折PXRDパターンを示す。実施例15:示差走査熱量測定DSC示差走査熱量測定DSCは、約25°C~約210°Cまで10°C/分においてTAinstruments,Inc.DSCQ2000で行った。上記機器は、売主により、インジウム標準物質の融点および融解のエンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについて、このスキャン速度で較正された。サンプルパンのふたを押ピンthumbtackもしくは他の鋭い道具で穿刺し、このふたを、MettlerToldeoMX5天秤上でサンプルパンの底とともに風袋を計ることによって、サンプルを調製した。上記サンプルを、上記風袋を計ったサンプルパンの底に置いた。上記サンプルパンのふたを、サンプルパンの底にきちんと適合させた。上記サンプルおよびパンを再秤量して、上記サンプル重量を得た。熱的事象開始温度、融解エンタルピーなどを、UniversalAnalysis2000ソフトウェア,version4.1D,Build4.1.0.16を使用して計算した。図6は、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物のL-アルギニン塩の示差走査熱量測定DSCサーモグラムを示す。実施例16:熱重量分析TGA熱重量分析TGAを、TAInstruments,Inc.TGAQ500で行った。上記機器は、強磁性標準物質のキュリー点を使用して、温度に関して10°C/分において上記売主が較正した。上記天秤を、標準物質重量で較正した。サンプルスキャンを、約25~約250°Cまで、10°C/分において行った。サンプルを、上記TGA天秤上で予め風袋を計ったオープンサンプルパンの中に入れた。熱的事象例えば、重量損失を、UniversalAnalysis2000ソフトウェア,version4.1D,Build4.1.0.16を使用して計算した。図7は、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物のL-アルギニン塩の熱重量分析TGAサーモグラムを示す。実施例17:水蒸気吸着分析吸湿性を、動的水分吸着分析器VTICorporation,SGA-100を使用して測定した。上記サンプルを、上記VTI天秤上で風袋を計ったサンプルホルダー中にそのまま入れた。乾燥工程を、40°Cおよび1RHにおいて20分間にわたって行った。等温条件は25°Cであり、20RHのステップで、10RHから最大90RHまで上昇させ、そして10RHまで戻した。重量を5分ごとにチェックした。<0.01もしくは2時間の連続重量変化どちらが最初に起ころうとが、次の工程へと継続する前に必要とされた。図8は、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸式Iaの化合物のL-アルギニン塩の水分吸着分析を示す実施例18:直接cAMP測定のための均一な時間分解蛍光HTRF登録商標アッセイ上記化合物、R-2-7-4-シクロペンチル-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール-3-イル酢酸は、直接cAMP測定のためのHTRF登録商標アッセイGabrielら,AssayandDrugDevelopmentTechnologies,1:291-303,2003およびS1P1で安定にトランスフェクトした組換えCHO-K1細胞を使用して、上記S1P1レセプター例えば、ヒトS1P1レセプターのアゴニストであることが示された。CHO-K1細胞を、ATCC登録商標Manassas,VA;CatalogCCL-61から得た。上記化合物は、上記S1P1レセプターのアゴニストであることが決定され、cAMP濃度を減少させた化合物として直接cAMP測定のための上記HTRF登録商標アッセイにおいて検出された。上記HTRF登録商標アッセイを、S1P1レセプターアゴニストのEC50値を決定するために使用した。上記アッセイの原理:HTRF登録商標アッセイキットを、Cisbio-US,Inc.Bedford,MA;Catalog62AM4PECから購入した。上記キットによって補助されるHTRF登録商標アッセイは、上記CHO-K1細胞によって生成された内因性cAMPおよび色素d2で標識されたトレーサーcAMPの間の競合的イムノアッセイである。上記トレーサー結合は、Cryptateで標識されたモノクローナル抗cAMP抗体によって可視化される。上記特異的シグナルすなわち、蛍光共鳴エネルギー転移,FRETは、標準物質もしくはサンプル中の非標識cAMPの濃度に逆比例する。標準曲線:上記アッセイに含まれる上記標準物質0.17~712nMcAMPの蛍光比665nm/620nmを計算し、上記キットの製造業者の指示に従ってcAMP標準曲線を生成するために使用した。上記サンプル試験化合物もしくは化合物緩衝液の蛍光比を計算し、上記cAMP標準曲線を参照することによって、それぞれのcAMP濃度を導くために使用した。上記アッセイの設定:上記HTRF登録商標アッセイを、384ウェルプレートフォーマットProxiPlates;PerkinElmer,Fremont,CA;catalog6008280において20μL総容積/ウェルで、上記キット製造業者の指示に本質的に従って2工程プロトコルを使用して行った。その実験的ウェルの各々に、IBMX250μMおよびロリプラム20μMホスホジエステラーゼインヒビター;Sigma-Aldrich,St.Louis,MO;それぞれ、catalogI5879およびcatalogR6520を補充した、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含む5μLリン酸緩衝食塩水PBS;Invitrogen,Carlsbad,CA;catalog14040中の1500個の組換えCHO-K1細胞を移し、続いて、5μL化合物緩衝液10μLNKH477を補充したPBS水溶性フォルスコリン誘導体;SignaGenLaboratories,Gaithersburg,MD;catalogPKI-NKH477-010もしくは5μL化合物緩衝液中の試験化合物を移した。次いで、上記プレートを、室温において1時間インキュベートした。次いで、各ウェルに、上記キットの製造業者の指示に従って、溶解緩衝液中の5μLcAMP-d2結合体および溶解緩衝液中の5μLCryptate結合体を添加した。次いで、上記プレートを、室温において1時間にわたってさらにインキュベートし、その後、上記アッセイプレートを読み込んだ。アッセイ読み取り:HTRF登録商標読み取りを、PHERAstarBMGLABTECHInc.,Durham,NCもしくはEnVisionTMPerkinElmer,FremontCAマイクロプレートリーダーを使用して達成した。本発明の特定の化合物およびそれらの対応する活性値を、以下の表に示す。本願全体を通じた任意の参考文献の引用は、このような参考文献が本願に対する先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。当業者は、本明細書に示される例示的実施例に対する種々の改変、付加、置換および変形は、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得、従って、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識される。"