"ジアリールヨードニウム塩前駆体からフッ素18標識フルマゼニルを製造する方法であって、前記ジアリールヨードニウム塩前駆体をクリプトフィックス2.2.2./炭酸カリウムK2.2.2./K2CO3の相間移動触媒と共に130~160°Cで反応させることを含む、ジアリールヨードニウム塩前駆体を用いたフッ素18標識フルマゼニルの製造方法。前記相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドTBAOH、テトラブチルアンモニウムビカーボネートTBAHCO3およびセシウムヒドロキシドCsOHを少なくとも1種含む、請求項1に記載のジアリールヨードニウム塩前駆体を用いたフッ素18標識フルマゼニルの製造方法。前記相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドTBAOH、テトラブチルアンモニウムビカーボネートTBAHCO3およびセシウムヒドロキシドCsOHを少なくとも1種含む、請求項1に記載のジアリールヨードニウム塩前駆体を用いたフッ素18標識フルマゼニルの製造方法。前記反応溶媒に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルTEMPOを添加して反応させることを含む、請求項4に記載のジアリールヨードニウム塩前駆体を用いたフッ素18標識フルマゼニルの製造方法。前記ジアリールヨードニウム塩前駆体は、下記化学式1で示され、化学式1式中、Ar-は下記アリールAr-基の中から選ばれるいずれか一つであり、X-はトリフルオロメタンスルホネートtrifluoromethanesulfonate、パーフルオロC2-C10アルキルスルホネートperfluoroC2-C10alkylsulphonate、トリフルオロアセテートtrifluoroacetate、テトラフェニルボラートtetraphenylborate、トルエンスルホネートtoluenesulfonate、Br-、およびCl-の中から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載のジアリールヨードニウム塩前駆体を用いたフッ素18標識フルマゼニルの製造方法。アリールAr-基ジアリールヨードニウム塩前駆体をフッ素18と標識反応させてフッ素18標識フルマゼニルを製造する方法において、前記ジアリールヨードニウム塩前駆体は、下記化学式2で示され、化学式2式中、-Arはであり、R1~R3はH、C1アルキル、C2アルキル、C1ハロアルキル、およびC2ハロアルキルの中から選択されるいずれか一つであり、X-はトリフルオロメタンスルホネートtrifluoromethanesulfonate、パーフルオロC2~C10アルキルスルホネートperfluoroC2-C10alkylsulphonate、トリフルオロアセテートtrifluoroacetate、テトラフェニルボラートtetraphenylborate、トルエンスルホネートtoluenesulfonate、Br-、およびCl-の中から選択されるいずれか一つであることを特徴とするヨードニウム塩前駆体。本発明は、てんかん病巣部位を診断する方法の一つである陽電子放射断層撮影画像に使われる放射性医薬品を効果的に合成する方法を提供するもので、炭素11に比べて相対的に長い半減期を有するフッ素18で標識された[18F]フルマゼニルを高収率で合成しようとする。また、本発明では、[11C]フルマゼニルのような薬物動態学的特性を有しながら炭素11より半減期が長いフッ素18で標識された[18F]フルマゼニルを新しいジアリールヨードニウム前駆体を用いて高収率で合成し、自動化装置に適用して量産を可能とする。上記目的を達成するために、本発明は、陽電子放射断層撮影画像に使われる陽電子放出核種の中でも相対的に長い半減期を有するフッ素18で標識された[18F]フルマゼニルを提供し、ジアリールヨードニウム塩前駆体8a~8hを用いて前記[18F]フルマゼニルを合成するにあたっての最適の反応条件を提供する。フッ素18で標識するために、既存の前駆体であるニトロ-マゼニルNO2-mazenilの代わりに、ジアリールヨードニウム塩前駆体を使用した。ジアリールヨードニウム塩前駆体を用いた親核性芳香族フッ素18標識は、ヨウ素を中心として両側に位置した芳香族環間の相対的な電子密度に影響されて選択的により電子密度の少ない芳香族環にフッ素18が置換される標識法である。このようなフッ素18標識の選択性を考慮して、それぞれ異なる電子密度を有する8種のジアリールヨードニウム前駆体を合成した。その中の6種を用いてフッ素18標識研究を行った。標識反応は、溶媒として、アセトニトリルCH3CN;acetonitrile、ジメチルホルムアミドDMF;N,N-dimethylformamide、ジメチルスルホキシドDMSO;dimethylsulfoxideなどを使用し、フッ素18標識反応性を増加させるために、相間移動触媒としてはクリプトフィックス2.2.2./炭酸カリウムK2.2.2./K2CO3、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドTBAOH、テトラブチルアンモニウムビカーボネートTBAHCO3を使用した。ジアリールヨードニウム塩前駆体は、加熱条件または塩基条件で自体のラジカル生成により不安定であるので、ラジカルスカベンジャーscavengerである2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルTEMPOの使用と多様な反応時間、反応温度によるジアリールヨードニウム塩前駆体の標識収率をモニタリングした。様々な反応条件の中でもラジカルスカベンジャーが存在し、反応溶媒としてアセトニトリルとジメチルスルホキシドよりジメチルホルムアミドを使用するときに高い[18F]フルマゼニル標識収率を得た。また、反応温度は150°Cのときに最適であった。相間移動触媒は大部分の前駆体でクリプトフィックス2.2.2./炭酸カリウムK2.2.2./K2CO3を使用するときに最も良い結果を示した。使用された6種のジアリールヨードニウム塩前駆体8a~8fのうち、相対的に高い電子密度を有する2-チオフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8bおよび3-チオフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8c、4-メトキシ-マゼニル-ヨードニウムトシレート8dおよび3-メトキシフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8eがより高い標識収率を有すると予想されるにも拘らず、4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8fが塩基条件を問わず高い収率を得た。このような結果は、ジアリールヨードニウム塩前駆体の2つのアリール基が有する電子密度、そして標識反応時の加熱条件と塩基条件での安定性が芳香族フッ素18標識反応において非常に重要な要素であることを示唆する。すなわち、ジアリールヨードニウム塩前駆体の中の4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8fは、標識条件下で安定性と反応性が高いため、[18F]フルマゼニルの合成に最も適した前駆体であることが証明されたと共に、自動化装置を用いた標識においても量産が可能であった。本発明によれば、ジアリールヨードニウム塩前駆体を用いてフッ素18標識反応と高性能液体クロマトグラフィーHPLC;highperformanceliquidchromatography分離過程を通じて70~75の高収率従来より最大6倍増進で得ることができるため[18F]フルマゼニル合成方法として容易であり、総合成時間が55分と短いため、経時的に放射能量が減少する放射性同位元素の特性上、短時間で[18F]フルマゼニルを合成してベンゾジアゼピン受容体画像研究に利用することができるという利点がある。また、[18F]フルマゼニル合成方法を自動合成装置に適用して生産した場合、69~71の放射化学的収率decay-correctedと98超過の放射化学的純度で量産することができ、総合成時間は60分であった。本明細書および請求の範囲に使用された用語または単語は、発明者が自分の発明を最善の方法で説明するために用語の概念を適切に定義することができるという原則に基づいて、本発明の技術的思想に符合する意味と概念で解釈されるべきである。本発明の一実施例に係る[18F]フルマゼニルの製造方法において、ジアリールヨードニウム塩前駆体は、下記化学式1を満足し、化学式1式中、Ar-は下記アリールAr-基の中から選ばれるいずれか一つであり、X-はトリフルオロメタンスルホネートtrifluoromethanesulfonate、パーフルオロC2-C10アルキルスルホネートperfluoroC2-C10alkylsulphonate、トリフルオロアセテートtrifluoroacetate、テトラフェニルボラートtetraphenylborate、トルエンスルホネートtoluenesulfonate、Br-、およびCl-の中から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする。アリールAr-基また、本発明の他の実施例に係る[18F]フルマゼニルの製造方法において、ジアリールヨードニウム塩前駆体は、下記化学式2を満足し、化学式2式中、-Arはであり、R1~R3はH、C1アルキル、C2アルキル、C1ハロアルキル、およびC2ハロアルキルの中から選ばれるいずれか一つであり、X-はトリフルオロメタンスルホネートtrifluoromethanesulfonate、パーフルオロC2~C10アルキルスルホネートperfluoroC2-C10alkylsulphonate、トリフルオロアセテートtrifluoroacetate、テトラフェニルボラートtetraphenylborate、トルエンスルホネートtoluenesulfonate、Br-、およびCl-の中から選ばれるいずれか一つであることを特徴とするヨードニウム塩前駆体である。まず、を参照して、ジアリールヨードニウムトシレートdiaryliodoniumtosylate前駆体を合成する方法について説明する。イサト酸無水物isatoicanhydride2をサルコシンsarcosine、ジメチルスルホキシドDimethylsulfoxideで加熱して4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン3を合成した。このような4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン3は、酢酸で臭素、酢酸ナトリウムと共に臭化反応を介して7-ブロモ-4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン4を得た。7-ブロモ-4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン4をエチルイソシアノアセテートethylisocyanoacetateと反応させてイミダゾベンゾジアゼピンエチル8-ブロモ-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート5を得た。エチル8-ブロモ-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート5をトリブチルスズtributyltinとテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム[Ph3P4Pd]と共に反応を行って有機スズ化合物エチル5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-8-トリブチルスタニル-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート6を合成した。前記有機スズ化合物エチル5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-8-トリブチルスタニル-4H-イミダゾ1,5-a[1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート6は、ヒドロキシトシルオキシヨードベンゼンKoser’sreagent;[hydroxyltosyloxyiodo]benzene7aおよび多様なヒドロキシトシロキシヨードアレン7b~7hと反応してジアリールヨードニウムトシレート前駆体8a~8hを合成した。反応式1.ジアリールヨードニウムトシレートdiaryliodoniumtosylate前駆体の製造方法一般に、所望の芳香族位置にフッ素18を標識するためには、ortho-またはpara-位置にカルボニル基またはニトロ基などの電子求引基EWG、Electronwithdrawinggroupが存在すればこそ、効果的にニトロ基またはハロゲンなどの離脱基の位置に親核性芳香族フッ素18を標識することができる制限性を持っている。これとは異なり、ジアリールヨードニウム塩は、電子求引基なしで芳香族環aromaticringに親核性フッ素18を標識することができるという利点がある。ジアリールヨードニウム塩を用いた芳香族フッ素18標識メカニズムは、図2のAとBの芳香族化合物間の標識段階を表現したものであって、フッ素18陰イオンはジアリールヨードニウム塩前駆体の電子が足りない芳香族位置Bringを攻撃し、Aringの電子が多いほどBのフッ素18標識収率は増加する。したがって、相対的にマゼニルより電子が多い環を有するフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8a、2-チオフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8b、3-チオフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8c、p-メトキシフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8d、m-メトキシフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8e、p-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8f、m-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8g、p-エチルフェニル-マゼニル-ヨードニウムトシレート8hなどの多様なジアリールヨードニウム塩前駆体を製造した。前記ジアリールヨードニウムトシレート前駆体8a~8hから[18F]フルマゼニルを製造するにあたっての反応条件を考察すると、次のとおりである。サイクロトロンで生産されたフッ素18は、ChromafixPS-HCO3カートレッジに吸着した後、テトラブチルアンモニウムビカーボネート、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドおよびクリプトフィックス2.2.2./炭酸カリウムK2.2.2./K2CO3などの相間移動触媒を含むメタノール/水で溶出させた。抽出された溶媒を共沸蒸留azeotropicdistillationによって乾燥させた後、0.5mLの反応溶媒に溶解したジアリールヨードニウムトシレート前駆体8a~8fと、前記反応混合物を適正の温度で15分間攪拌した。合成されたフッ素18の標識収率はシリカゲルの塗布されたTLCthinlayerchromatographyに反応混合物をのせた後、展開溶媒である10のメタノール/ジクロロメタンを用いて展開し、これをRadio-TLCradio-thinlayerchromatographyスキャナーで確認した。[18F]フルマゼニル合成の最適化のために、反応温度、溶媒、前駆体の量、相間移動触媒の種類、ジアリールヨードニウムトシレート前駆体の種類、および相間移動触媒に含有された塩基/前駆体のモル比による[18F]フルマゼニル標識収率をモニタリングした。a全ての反応は8a~8f4mgと2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル自由ラジカルTEMPO1mg、多様な塩基0.8当量を所定の温度でジメチルホルムアミドDMF溶媒を用いて15分間攪拌;bフッ素18標識収率はradio-TLCで決定n=2または3;c2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルスカベンジャーTEMPOを使用していない反応条件;d反応溶媒:ジメチルスルホキシドDMSO;e反応溶媒:アセトニトリルCH3CN;f反応溶媒:ジメチルスルホキシドDMSO;g反応温度:135°C;h炭酸カリウムK2CO3:1.0当量;i炭酸カリウムK2CO3:0.6当量;j炭酸カリウムK2CO3:0.4当量;k炭酸カリウムK2CO3:0.6当量および反応時間:5分;l炭酸カリウムK2CO3:0.6当量および8f8mg、反応時間15分。上記表1はジアリールヨードニウム塩前駆体8a~8fを用いた[18F]フルマゼニルの標識反応結果を示す表である。多様な反応条件の中でも、反応溶媒としてジメチルホルムアミドDMF:N,N-Dimethylformamideを使用し、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルTEMPOの下で150°C、5分間反応し、相間移動触媒としてはクリプトフィックス2.2.2./炭酸カリウムK2.2.2./K2CO3を使用するときが最も良い結果を示した。前記2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルは、ジアリールヨードニウム塩前駆体を用いたフッ素18の結合反応で付加的に発生するラジカル生成を抑制するために、ラジカルスカベンジャーradicalscavengerとして使用した。ジアリールヨードニム塩は高い温度と塩基条件で不安定であり、ラジカル分解反応によって芳香族炭化水素H-mazenilを生成するから、ラジカルスカベンジャーの使用が必要である。反応温度もフッ素18の結合収率に影響を及ぼす。大部分の前駆体の種類および塩基でフッ素18の結合収率が最も良い温度は130°C以上であった。本実験では、自動合成装置の安定的運営のために160°C未満で行うことが良いので、150°Cでフッ素18標識反応結果を観察した。ジアリールヨードニウム塩前駆体8b~8eは一方の芳香族基が相対的にマゼニルの電子密度より高い。よって、フッ素18をマゼニル芳香族環に高収率で標識することが可能であると予想されるにも拘らず、高い温度、塩基条件の下でフッ素18標識収率結果が相対的に低かった。このような低い放射性化学収率からみて、ジアリールヨードニウム塩前駆体が有する標識反応条件の下で安定性も重要因子として思われる。大部分の前駆体において、相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドおよびテトラブチルアンモニウムビカーボネートよりクリプトフィックス2.2.2./炭酸カリウムK2.2.2./K2CO3の下でフッ素18の標識収率がさらに良いと確認された。また、使用された前駆体と炭酸カリウムのモル比molarratioは、前駆体と炭酸カリウムの比率が1/0.680.4であるときに最も良い収率を得ることができた。したがって、次の前駆体と炭酸カリウムのモル比は芳香族フッ素18の標識反応効率に重要な要素であることを確認することができた。表1で提示したジアリールヨードニウム塩8a~8fを用いたフッ素18標識反応条件ではジアリールヨードニウムトシレート前駆体8fの量4mgvs8mgは収率の向上にあまり影響を及ぼさなかった。反応時間も5分81.2と15分80.4を比較したとき、標識収率にあまり影響を及ぼさなかった。したがって、放射性同位元素の半減期を考慮したとき、短い反応時間がより有用であるので、5分標識反応時間として最適化された。ジアリールヨードニウム塩前駆体8b~8eは、前駆体8aより高い電子密度を有する芳香族環を持つため、より高い収率で標識が可能であると予想されるにも拘らず、高い温度、塩基の条件下でフッ素18標識の収率が相対的に低かった。このような理由で、前駆体の安定性が重要であることを予想することができた。これを証明するために、フッ素18がない反応条件で前駆体の安定性を分析した。また、相間移動触媒内に塩基がないフッ化セシウムCsF条件で反応を行ってそれぞれの前駆体の反応性を分析した。下記反応式2は、それぞれのジアリールヨードニウム塩前駆体が塩基および加熱条件で分解されるときに生成される化合物を示す。2種のI-マゼニル9およびH-マゼニル10の生成濃度を測定することにより、ジアリールヨードニウム塩前駆体の安定性を確認することができる。反応式2.ジアリールヨードニウムトシレート前駆体の分解反応フェニル-マゼニル-ヨードニウム塩8aに比べて芳香族環にさらに多くの電子を含んでいるジアリールヨードニウム塩前駆体は、芳香族放射性フッ素18標識反応条件に影響される。4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩前駆体8fは、2-チオフェニル-マゼニルヨードニウム塩、3-チオフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩、3-メトキシフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩および4-メトキシフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩より相対的な低い電子密度を有する前駆体であるにも拘らず、塩基条件を問わず高い収率を示している。このような結果は、ジアリールヨードニウム塩を用いた芳香族フッ素18標識反応において、前駆体の安定性が前駆体の電子密度と共に非常に重要な要素であることを示す。事実上、ジアリールヨードニウム塩の形態を有する化合物は、一般に高い温度では不安定であると知られている。ジアリールヨードニウム塩の選択性および安定性を確認するために、フッ素18がない条件で前駆体の不安定性により生成可能なI-マゼニル9とH-マゼニル10などの副産物の生成程度を高性能液体クロマトグラフィーで分析した。ジアリールヨードニウムトシレート前駆体8a~8fは、高い温度と塩基の下で反応式2のように分解され、A経路Apathway反応の場合にはI-マゼニル9を生成し、B経路Bpathway反応の場合にはH-マゼニル10を生成する。それぞれのジアリールヨードニウム塩前駆体を、分解生産物9、10の量を評価するために、フッ素18を添加せずに150°Cで15分間ジメチルホルムアミド、クリプトフィックス2.2.2./炭酸カリウムK2.2.2./K2CO3の下で反応させ、I-マゼニル9とH-マゼニル10の濃度を測定することにより、安定性を測定した図6。また、ジアリールヨードニウム塩前駆体の[19F]フルマゼニルの標識反応性を評価するために、90°Cで120分間ジメチルホルムアミド溶媒の下でフッ化セシウムcesiumfluorideと共に反応させた図7。図6に示したグラフによって前記反応に対する結果を示す。図6において、y軸は[それぞれのヨードニウム塩の副反応生成濃度8a~8f/4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩の副反応生成濃度8f]の比で示した。図6に示すように、多様なジアリールヨードニウム塩前駆体の中でも特に4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩8fが炭酸カリウム、150°Cの条件下で最も高い安定性を有し、テトラブチルアンモニウムビカーボネートとテトラブチルアンモニウムヒドロキシドなどの他の塩基下でも類似の傾向を示した。4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩8fの安定性を1.00と仮定したとき、フェニル-マゼニル-ヨードニウム塩8aは1.11と類似の安定性を有し、電子がさらに多い前駆体8b~8eの場合、4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩8fに比べて1.31~1.75倍程度不安定であると確認された。それだけでなく、フッ化セシウムの下でのみ反応させたヨードニウム塩の反応性を実験した結果を、y軸は[それぞれのヨードニウム塩の[F-18]FMZ生成濃度8a~8f/4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩の[F-18]FMZ生成濃度8f]の比として図7に示した。4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩8fは、熱的安定性効果のため、さらに効率よく[19F]フルマゼニルを合成することができることを確認することができた。すなわち、4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩8fの反応性[F-18]FMZ生成濃度を1.00と仮定したとき、他のジアリールヨードニウム塩8a~8eの反応性は0.39~0.88倍と低かった。結論的に、4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩8fが電子に富む他のジアリールヨードニウムトシレートに比べて安定性および反応性が高く、芳香族フッ素18標識反応による[18F]フルマゼニルの合成に使用される多様なジアリールヨードニウムトシレート前駆体の中でも最も収率が高い理由を証明した。最適化された[18F]フルマゼニルの合成は、フッ素18約3.7GBq、ラジカルスカベンジャー、4mgの4-メチルフェニル-マゼニル-ヨードニウム塩8f、および相間移動触媒5.5mgのクリプトフィックス2.2.2./炭酸カリウムK2.2.2./K2CO3を使用し、ジメチルホルムアミド溶媒の下で150°Cで5分間熱を加える方法である。この際、放射化学的収率が70~75である。高性能液体クロマトグラフィーで分離精製図3した後の放射性化学純度を98以上と得ることができた。放射化学的収率が従来に比べて最大6倍以上増進させることができた。[18F]フルマゼニルの合成にかかる総合成時間は分離精製時間を含んで約55分程度であった。この際、比放射能specificactivityは140~244GBq/mmolであった。また、上述した最適化条件を市販の自動合成装置TracerLabFX-FNGEHealthcare社製に適用して[18F]フルマゼニルの生産を試みた。図4は自動化装置TracerLabFX-FNでHPLCを用いて分離した高性能液体クロマトグラムである。それぞれの試薬バイアルに通常フッ素18標識放射性追跡子を生産するために使用する方法に従って適用して生産した場合、約69~72の放射化学的収率と98以上の放射化学的純度で生産することができ、総合成時間は約60分程度であった。前記自動合成装置で生産した[18F]フルマゼニルが正確に合成されたかを判断するために、高性能液体クロマトグラフィーで分離精製した[18F]フルマゼニルを基準物質[19F]フルマゼニルと同時注入して高性能液体クロマトグラフィーから同時間帯に溶出図5することを確認することにより、本発明の条件で合成した放射性医薬品が[18F]フルマゼニルであることを確認した。下記の実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。試薬会社から入手することが可能な試薬と溶媒は、特別な場合を除いてはいずれも精製せずにそのまま使用した。試薬と溶媒はSigma-AldrichUSAから購入した。それぞれの反応における分離のためのクロマトグラフィーChromatographyはシリカゲルMerck、230~400mesh、ASTMを用いて行った。全ての反応有無はプレコートプレートpre-coatedplateMerck、silicagel60F254で観察した。1Hand13CNMRスペクトルはVarian400-MR400MHzspectrometerで分析し、partspermillionppm、δunitsで表した。水H218OはTaiyoNipponSansoCorporationJapanから購入して使用し、フッ素18はブンダン所在のソウル大学校病院でKOTRON-13cyclotronSamyoungUnitechCo.,Ltd.を用いて陽子照射protonirradiationによる18Op,n18F反応で製造した。ChromafixPS-HCO345mgカートリッジはMacherey-NagelIns.Germanyから購入し、Sep-PakC18plusカートリッジはWatersCorp.U.S.から購入した。HPLCはヨウ化ナトリウム放射線感知器NaIradiodectorRaytestと紫外線遮断器UV-detectorが取り付けられたGilson322で行った。HPLC-grade溶媒J.T.Baker、U.S.はHPLC精製のためにメンブランフィールタリングmembranefiltering0.22μm、Whatmanで濾過した後に使用した。Radio-TLCはバイオスキャン放射線-TLCスキャナーBioscanradio-TLCscannerWashingtonDC、U.S.A.を用いて分析した。全ての放射能量はVeenstraInstrumentsNetherlandsのVDC-505放射能測定器activitycalibratorを用いて測定した。別途明示しない限り、放射化学的収率はdecay-correctionして表示した。自動化生産のための合成装置としてTracerLabFX-FNGEHealthcare社製品を用いて生産した。以下、イサト酸無水物isatoicanhydride2を出発物質として多様なジアリールヨードニウムトシレート前駆体8a~8hを製造する各段階について具体的に説明する。第1段階:4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン3の製造6.09g37.3mmolのイサト酸無水物isatoicanhydride2、3.49g39.2mmolのサルコシンsarcosineおよび40mLのジメチルスルホキシドdimethylsulfoxideの混合物を窒素の下で2時間180°Cで加熱した。前記混合物を冷やした後、水に希釈させ、クロロホルムchloroformで3回抽出する。有機層は無水硫酸ナトリウムanhydroussodiumsulfate上で乾燥させ、有機層を濃縮した。メタノール/ジクロロメタンで再結晶して5.58g79の白色固形である4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン3を製造した1HNMRδ303309701729748797863。第2段階:7-ブロモ-4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン4の製造1.53g8.04mmolの4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン3を20mLの酢酸に溶かした後、1.65g20.1mmolの酢酸ナトリウムと1.03g20.1mmolの臭素Br2をゆっくり滴加し、反応混合物を常温で24時間攪拌した。その後、200mLの氷水に前記反応混合物を注いで濾過した。flashcolumnchromatography5メタノール/ジクロロメタンで分離して白色固形の1.58g75の7-ブロモ-4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン4を製造した1HNMRδ329390691757809877。第3段階:エチル8-ブロモ-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ1,5-a[1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート5の製造36mL1mmol/2mLのジメチルホルムアミドと54mL1mmol/3mLのテトラヒドロフランtetrahydrofuranに溶解させた5.00g18.6mmolの7-ブロモ-4-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン4溶液を0°Cに降温した後、前記溶液に60、0.890g22.3mmolの水素化ナトリウムsodiumhydrideを滴加した。20分間攪拌させた後、4.80g27.9mmolのクロロホスホン酸ジエチルdiethylphosphorochloridateをゆっくり投入し、前記溶液を氷浴icebathの下で30分間攪拌した。22mL1mmol/1mLのジメチルホルムアミドに溶解した2.52g22.3mmolのイソシアノ酢酸エチルethylisocyanoacetateと60、1.04g19.6mmolの水素化ナトリウム溶液をカニューレcannulaを用いて前記溶液にゆっくり滴加した。1mLの酢酸を投入して反応を停止させた後、前記混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水brineで洗浄し、無水硫酸ナトリウムanhydroussodiumsulfate上で乾燥させて有機層を濃縮した。flashcolumnchromatography3メタノール/ジクロロメタンで分離精製した後、白色固形である2.00g29のエチル8-ブロモ-5,6ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a]1,4ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート5を製造したδ145325421459504537732776789820。第4段階:エチル5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-8-トリブチルスタニル-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート6の製造100mLのトルエンに溶解した3.52g9.67mmolのエチル8-ブロモ-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート5溶液を16.8g29.0mmolのトリブチルスズと0.335g0.290mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに滴加した。反応混合物はアルゴンガスArgasの環境下で6時間加熱還流させた。混合物を100mLの酢酸エチルethylacetateに希釈させ、抽出された有機層を水で洗浄した後、有機層を濃縮した。flashcolumnchromatography5メタノール/ジクロロメタンで分離精製した後、白色固形である3.72g66のエチル5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-8-トリブチルスタニル-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート6を製造した1HNMRδ090109116128140146149159326422458519735771789813。第5段階:ジアリールヨードニウムトシレート前駆体8a~8hの製造2mLのアセトニトリルに溶解したヒドロキシルトシロキシヨードーアリール化合物hydroxyltosyloxyiodo-arylmoiety7a~7h溶液に、アルゴンガス下の常温で2mLのジクロロメタンCH2Cl2に溶解したエチル5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-8-トリブチルスタニル-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレート6を滴加し、20時間攪拌した。窒素によって前記溶液を蒸発させた後、混合物を1.0mLのエタノールに溶解させ、20mLのバイアルに移す。前記溶液に過量のジエチルエーテルdiethyletherで希釈させる。遠心分離を行った後、溶液を除去し、しかる後に、真空で乾燥させてジアリールヨードニウムトシレート前駆体8a~8hを製造した。前記8aは、エチル8-フェニルヨードニウムトシレート-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボン酸塩ethyl8-phenyliodoniumtosylate-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylateである1HNMRδ141234321430451513720755766771781827830848872。前記8bは、エチル8-2-チオフェニルヨードニウムトシレート-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a]1,4ベンゾジアゼピン-3-カルボン酸塩Ethyl8-2-thiophenyliodoniumtosylate-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]1,4benzodiazepine-3-carboxylateである1HNMRδ141236322440462515720723769784794810831847873。前記8cは、エチル8-3-チオフェニルヨードニウムトシレート-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボン酸塩Ethyl8-3-thiophenyliodoniumtosylate-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo1,5-a[1,4]benzodiazepine-3-carboxylateである1HNMRδ141235322440461516720767771773775782830844860870。前記8dは、エチル8-4-メトキシフェニルヨードニウムトシレート-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボン酸塩Ethyl8-4-methoxyphenyliodoniumtosylate-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylateである1HNMRδ141235235322384439461516708721768781817830841866。前記8eは、エチル8-3-メトキシフェニルヨードニウムトシレート-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボン酸塩Ethyl8-3-methoxyphenyliodoniumtosylate-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylateである1HNMRδ140235321385439461516723726746768778788829846874。前記8fは、エチル8-4-メチルフェニルヨードニウムトシレート-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボン酸塩Ethyl8-4-methylphenyliodoniumtosylate-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylateである1HNMRδ141235241322439461516721737768782812830843869。前記8gは、エチル8-3-メチルフェニルヨードニウムトシレート-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボン酸塩Ethyl8-4-methylphenyliodoniumtosylate-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylateである1HNMRδ140235237321435457511728731752772781789827840884。前記8hは、エチル8-4-エチルフェニルヨードニウムトシレート-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボン酸塩Ethyl8-4-ethylphenyliodoniumtosylate-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylateである1HNMRδ138141235260322439461516722736770784811828835876。次に、前記第5段階で製造されたジアリールヨードニウムトシレート前駆体8a~8fから[18F]フルマゼニルを標識製造する方法について具体的に説明する。第6段階:フッ素18で標識された[18F]フルマゼニルの標識製造方法サイクロトロンCyclotronで生産されたフッ素183.7~37.0GBqをChromafixPS-HCO3カートリッジに吸着させた後、テトラブチルアンモニウムビカーボネート、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドまたはクリプトフィックス2.2.2./炭酸カリウムK2.2.2./K2CO3塩基を含むメタノール/水で溶出させた。抽出された溶媒をアセトニトリル0.5mL×2と共沸蒸留azeotropicdistillationによって乾燥させた後、0.5mLの反応溶媒に溶解したジアリールヨードニウムトシレート前駆体8a~8fとTEMPO1mgを添加し、適正の反応温度で5分または15分間反応させた。反応混合物を氷浴で冷やした後、過量の水を加えて希釈させ、C18plusSep-Pakに分離した。Sep-pakからアセトニトリルを用いて[18F]フルマゼニルを溶出させた後、HPLCで分離精製した。人体に無害な10以下のEtOH/Saline溶液に変換させるために、分離された[18F]フルマゼニルを過量の水で希釈させた後、C18plusSep-Pakに分離した。Sep-pakからエタノール溶液で溶出させた後、Salineを加えて10以下のEtOH/Saline溶液に調製した。以上、本発明は限定された実施例および図面によって説明されたが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の属する分野における通常の知識を有する者であればこのような記載から多様な修正および変形が可能である。したがって、本発明の範囲は説明された実施例に極限されて定められてはならず、後述する特許請求の範囲だけでなく、この特許請求の範囲と均等なものによって定められるべきである。"