"有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と薬学上許容される賦形剤とを含み、500mlの溶解媒体中、pH1.5で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、20分後に少なくとも60、40分後に70及び60分後に80のベンダムスチンの溶解を示し、前記薬学上許容される賦形剤が、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される薬学上許容される非イオン性界面活性剤、又は単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールの1以上からなる群から選択される薬学上許容される糖のいずれかであり、前記有効成分と前記糖賦形剤の質量比が1:1~5の範囲であることを特徴とする経口投与用医薬組成物。前記有効成分が、ベンダムスチン塩酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。10~1000mg、好ましくは25~600mg、より好ましくは50~200mg、最も好ましくは約100mgの前記有効成分を含む、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。前記ポリオキシエチル化ヒマシ油又はその誘導体が、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記ポリオキシエチル化ヒマシ油又はその誘導体が、ポリオキシル-35-ヒマシ油である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーが、エチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマープルロニック登録商標L44NF又はポロキサマー登録商標124である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記薬学上許容される賦形剤が、薬学上許容される非イオン性界面活性剤であり、コロイド状二酸化ケイ素をさらに含む、請求項1、2、3、5又は6のいずれか一項に記載の医薬組成物。ラウロイルマクロゴールグリセリドゲルシル登録商標44/14をさらに含む、請求項1、2、3、5又は6のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記賦形剤が、薬学上許容される非イオン性界面活性剤であり、前記組成物が、硬ゼラチンカプセル剤である、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記賦形剤が、薬学上許容される糖であり、前記組成物が、固体投与形である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。前記有効成分と前記糖の質量比が、1:2~5である、請求項10に記載の医薬組成物。錠剤、顆粒剤又は丸剤の形態である、請求項10又は11に記載の医薬組成物。前記錠剤又は錠剤顆粒、顆粒剤又は丸剤にコーティングが施されている、請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。10~1000mgの前記有効成分と30~5000mgの前記糖賦形剤を含む、請求項10~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記糖賦形剤が、マンニトール、マルチトール、エリトリトール、キシリトール、ラクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、マルトース、トレハロース、ラクチトール、デキストロース及びフルクトースから選択される、請求項10~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記糖賦形剤が、無水デキストロース、デキストロース一水和物、ラクチトール一水和物、トレハロース、ソルビトール、エリトリトール、マルトース一水和物、マンニトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルチトール、キシリトール、スクロース、スクロース97マルトデキストリン3、β-シクロデキストリン、D-ラフィノース五水和物、D-メレジトース一水和物及び微晶質セルロースから選択される、請求項10~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。薬学上許容される滑沢剤、増量剤及び/又は崩壊剤をさらに含む、請求項10~16のいずれか一項に記載の医薬組成物。慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される医学的状態の経口治療に使用するための請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。少なくとも1種類のさらなる有効薬剤を併用する請求項18に記載の使用のための医薬組成物であって、前記少なくとも1種類のさらなる有効薬剤の使用が前記医薬組成物の使用の前、同時又は後であり、前記少なくとも1種類のさらなる有効薬剤がCD20に特異的な抗体、アントラサイクリン誘導体、ビンカアルカロイド又はプラチン誘導体からなる群から選択される、医薬組成物。前記CD20に特異的な抗体が、リツキシマブであり;前記アントラサイクリン誘導体が、ドキソルビシン又はダウノルビシンであり;前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチンであり;且つ前記プラチン誘導体が、シスプラチン又はカルボプラチンである、請求項19に記載の使用のための医薬組成物。少なくとも1種類のコルチコステロイドを併用する請求項1~20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記コルチコステロイドの使用が、前記医薬組成物の使用の前、同時又は後である、医薬組成物。前記コルチコステロイドが、プレドニゾン又はプレドニゾロンである、請求項21に記載の使用のための医薬組成物。前記有効成分が、50mg~1000mg/m2/人/治療サイクル1回の間の用量で投与される、請求項18~22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。前記投与計画が少なくとも1日目及び2日目に100~600mg/m2/人の用量のベンダムスチンの、所望により、1~5日目に50~150mg/m2の静脈用量又は経口用量のコルチコステロイド、及び所望により、好適な用量の、CD20に特異的な抗体、アントラサイクリン誘導体、ビンカアルカロイド又はプラチン誘導体からなる群から選択されるさらなる有効薬剤の投与と、2~4週間おいた後に4~15回の前記投与計画の繰り返しを含む、請求項18~22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。前記有効成分ベンダムスチンが、1日目及び2日目に200~300mgの後、所望により1日1回50mgの維持量、1日目から14日目含むまで毎日50mg、または1週間に1回150mgを3週間から選択される投与計画で投与される、請求項18~22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。前記患者が、非ホジキンリンパ腫を有する患者であり、且つ、前記投与計画が、1~5日目に総量200mg/人/日の有効成分ベンダムスチンの投与、1日目にビンクリスチン2mgの静脈内投与、及び1~5日目にプレドニゾン100mg/m2の静脈内投与と、前記非ホジキンリンパ腫が改善するまで3週間毎の前記治療の繰り返しを含む、請求項18~22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。前記患者が、多発性骨髄腫を有する患者であり、且つ、前記投与計画が、1日目及び2日目に100~250、好ましくは174~217mg/m2体表面積の量のベンダムスチン塩酸塩の投与、1~4日目に60mg/m2のプレドニゾンの静脈内又は経口投与と、前記多発性骨髄腫が改善するまで4週間毎の前記治療の繰り返しを含む、請求項18~22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。前記患者が、慢性リンパ球性白血病を有する患者であり、且つ、前記投与計画が、1日目及び2日目に100~200、好ましくは145mg/m2体表面積の量のベンダムスチン塩酸塩の投与、及び1~4日目に60mg/m2のプレドニゾンの静脈内又は経口投与と、前記慢性リンパ球性白血病が改善するまで4週間毎の前記治療の繰り返しを含む、請求項18~22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。前記患者が、濾胞性、緩徐進行性又はマントル細胞リンパ腫を有する患者であり、且つ、前記投与計画が、1日目に375mg/m2用量のリツキシマブと1日目及び2日目に100~200、好ましくは130mg/m2の経口ベンダムスチンを、個々のリンパ腫が改善するまで28日毎に投与することを含む、請求項18~22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と薬学上許容される賦形剤とを含み、500mlの溶解媒体中、pH1.5で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、20分後に少なくとも60、40分後に70及び60分後に80のベンダムスチンの溶解を示し、前記薬学上許容される賦形剤が、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される薬学上許容される非イオン性界面活性剤、又は単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールの1以上からなる群から選択される薬学上許容される糖のいずれかであり、前記有効成分と前記糖賦形剤の質量比が1:1~5の範囲である、経口投与用医薬組成物に関する。第一の実施形態において、本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される非イオン性界面活性剤である薬学上許容される賦形剤とを含む経口投与用医薬組成物に関する。本発明の第一の実施形態の一実施形態は、ベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される非イオン性界面活性剤である薬学上許容される賦形剤とを含み、それを硬ゼラチンカプセルに含ませることによって経口投与に好適となる、医薬組成物である。本発明の第一の実施形態のさらなる実施形態は、ベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される、好ましくは、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、ポリオキシル-35-ヒマシ油及びエチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマープルロニック登録商標L44NF又はポロキサマー登録商標124からなる群から選択される、薬学上許容される賦形剤とを含み、前記特定の非イオン性界面活性剤の使用が、500mlの溶解媒体中、pH1.5で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、20分後に少なくとも60、40分後に70及び60分後に80のベンダムスチンが溶解する溶解特性をもたらし、好ましくは、10分後に60、20分後に70及び30分後に80のベンダムスチンの溶解をもたらす、硬ゼラチンカプセルである固体投与形としての経口投与用医薬組成物である。第一の実施形態の好ましい一実施形態は、ベンダムスチン塩酸塩とマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートである薬学上許容される賦形剤とを含み、前記特定の非イオン性界面活性剤の使用が、500mlの溶解媒体中、pH1.5で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、10分後に少なくとも60、20分後に70、及び30分後に80のベンダムスチンの溶解をもたらす、硬ゼラチンカプセルである固体投与形としての経口投与用医薬組成物である。第二の実施形態において、本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と単糖類、二糖類、オリゴ糖類、環状オリゴ糖類、多糖及び糖アルコールから選択される少なくとも1種類の薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。好ましくは、前記有効成分と前記賦形剤の質量比は1:1~5、好ましくは1:2~5の範囲、より好ましくは1:5及び1:2から選択される。本発明の第二の実施形態の一実施形態では、本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールの1以上からなる群から選択される薬学上許容される糖である少なくとも1種類の薬学上許容される賦形剤とを含み、前記有効成分と前記賦形剤の質量比が1:1の範囲である、経口投与用固体投与形としての医薬組成物に関する。本発明の第二の実施形態のさらなる実施形態では、本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールの1以上からなる群から選択される薬学上許容される糖である少なくとも1種類の薬学上許容される賦形剤とを含み、前記有効成分と前記糖賦形剤の質量比が1:2~5の範囲であり、前記組成物が500mlの溶解媒体中、pH1.5で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、20分後に少なくとも60、40分後に70及び60分後に80のベンダムスチンの溶解を示す、経口投与に好適な固体投与形としての医薬組成物に関する。上記第二の実施形態の範囲内のさらなる好ましい実施形態は、前記薬学上許容される糖が単糖、二糖及びオリゴ糖の1以上からなる群から選択され、前記有効成分と前記糖賦形剤の質量比が1:2~5の範囲であり、前記組成物が500mlの溶解媒体中、pH1.5で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、20分後に少なくとも60、40分後に70及び60分後に80のベンダムスチンの溶解を示す医薬組成物である。本発明は、医薬組成物にある種の非イオン性界面活性剤又はある種の糖若しくは糖アルコールを配合することによって、特定の望ましい溶解特性を有するベンダムスチンの安定組成物が得られるという驚くべき知見に基づいている。ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される、好ましくは、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、ポリオキシル-35-ヒマシ油及びエチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマープルロニック登録商標L44NF又はポロキサマー登録商標124からなる群から選択される薬学上許容される非イオン性界面活性剤を、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物中で賦形剤として使用すれば、安定性及び分解生成物、溶解、バイオアベイラビリティー並びにバイオアベイラビリティーの変動性の低減に関して該組成物の特に好ましい特性が達成されることが分かった。前記非イオン性界面活性剤をベンダムスチン含有組成物に配合すると、500mlの溶解媒体中、pH1.5で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、20分後に少なくとも60、40分後に70及び60分後に80のベンダムスチンが溶解する溶解特性が得られ、好ましくは、10分後に少なくとも60、20分後に70及び30分後に80のベンダムスチンの溶解が得られる。さらに、単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖又は糖アルコールの1以上からなる群から選択される、好ましくは、単糖、二糖及びオリゴ糖の1以上からなる群から選択される薬学上許容される糖を、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物中で賦形剤として使用すれば、安定性、打錠特性、溶解及び不純物形成に関して該組成物の特に好ましい特性が達成されることが分かった。前記の糖は、500mlの溶解媒体中、pH1.5で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、20分後に少なくとも60、40分後に70及び60分後に80のベンダムスチンの溶解を示す組成物をもたらす。本発明の第二の実施形態の前記範囲内では、単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールの1以上の任意の組合せが使用可能である。特定の糖が安定性及び溶解に関する医薬組成物の特に好ましい特性に関連することが特に見出されている。本発明の第二の実施形態の組成物の好ましい糖は、無水デキストロース、デキストロース一水和物、ラクチトール一水和物、トレハロース、ソルビトール、エリトリトール、マルトース一水和物、マンニトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルチトール、キシリトール、スクロース、スクロース97マルトデキストリン3、β-シクロデキストリン、D-ラフィノース五水和物、D-メレジトース一水和物及び微晶質セルロースである。本発明の医薬組成物は、良好な打錠特性、速い溶解及び薬学上許容される安定性を示す。前記の糖は本発明の第二の実施形態の好ましい実施形態を構成し、その任意の組合せが使用可能である。好ましくは、前記有効成分と前記糖の比は1:1~5、好ましくは1:2~5の範囲、より好ましくは、1:5及び1:2から選択される比である。本発明の第二の実施形態のさらなる好ましい実施形態は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、無水デキストロース、デキストロース一水和物、ラクチトール一水和物、トレハロース、ソルビトール、エリトリトール、マルトース一水和物、マンニトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルチトール、キシリトール、スクロース、スクロース97マルトデキストリン3、β-シクロデキストリン、D-ラフィノース五水和物、D-メレジトース一水和物及び微晶質セルロースから選択される少なくとも1種類の薬学上許容される賦形剤とを含み、10分で少なくとも60、20分で70、及び30分で80のベンダムスチンの溶解を示す、経口投与用固体投与形としての医薬組成物である。特に好ましい糖はマンニトール、マルチトール、エリトリトール、キシリトール、ラクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、マルトース、トレハロース、ラクチトール及びデキストロース無水又は一水和物であり、前記有効成分と前記糖の質量比は好ましくは1:2~5の範囲である。前記糖の範囲内の2種類以上の糖の組合せも本発明に含まれる。当業者は前記の糖賦形剤の範囲内で好適な組合せを選択し、500mlの溶解媒体中、pH1.5で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、20分後に少なくとも60、40分後に70及び60分後に80のベンダムスチンの溶解を示す組成物を得ることが十分可能である。好ましい実施形態では、前記組成物は錠剤、顆粒剤又は丸剤の形態である。好ましい投与形は錠剤、好ましくは即放性錠剤であり、即放性錠剤とは、その錠剤が水性媒体、好ましくは酸性媒体中に置かれた後に極めて迅速に有効成分を放出することを意味する。錠剤という用語には速崩壊性錠剤も含み、とりわけ、分散性錠剤及び発泡性錠剤がある。最も慣用される錠剤調製法は、直接打錠、乾式造粒及び湿式造粒である。直接打錠は、錠剤プレスで有効成分と賦形剤を含有する混合物を打錠することを含む。打錠される混合物は均一な含量の有効成分を有する錠剤を製造するために、良好な流動性と打錠特性の双方を備えていなければならない。良好な流動性は、前記混合物に滑沢剤、接着防止剤及び流動促進剤などの適当な賦形剤を添加することによっていつも達成できるわけではない。従って、前記混合物は打錠前に造粒される場合が多い。造粒は、粉末混合物から顆粒と呼ばれる球状又は規則的な形状の凝集体が形成される工程である。これは、乾式造粒法及び湿式造粒法により達成することができる。造粒は、凝集性の弱い粉末の混合物を、打錠した際に良好な凝集性を有する錠剤が得られるような凝集体へ変換するためにも用いられる。速崩壊性錠剤の場合、所望により1種類以上の賦形剤と混合した前記有効成分には、有利には、このような成分の味をマスキングするために、且つ/又は起こり得る光及び/若しくは湿気による有害な影響からそれを保護するため、また、ベンダムスチンの場合には、この有効化合物によって起こる有害な影響から口腔の粘膜を保護するためにコーティングを施す。この目的で、好ましくは顆粒剤が調製され、以下に概略を示すように処理される。顆粒剤とは、粒子の凝集体を意味し、顆粒と呼ばれることもある。顆粒剤は一般に、圧密及び/又は圧縮技術乾式造粒により、又は所望により湿式造粒結合剤が溶解される液体を用いる湿式造粒技術により調製される。湿式造粒技術はまた押出技術を含む。従って、顆粒剤という用語にはペレット、小球体及び押出成型物も含むが、これらのうちペレットが好ましくは顆粒剤の例として用いられる。ペレットは直径およそ1.0~1.6mmの、ある特定の密度を有する小粒子ということができ、この粒子は粉末混合物の押出及び球状化の製薬工程の適用により調製される。所望により1種類以上の賦形剤と混合した有効成分には、有利にはこのような成分の味をマスキングするために、且つ/又は起こり得る光及び/若しくは湿気による有害な影響からそれを保護するため、及び/又はこの有効化合物によって起こる有害な影響から口腔の粘膜を保護するためにコーティングを施してもよい。丸剤は、トリグリセリドの生地混合物に前記有効成分を添加することにより調製される小型で丸い固体投与形である。この混合物をローラーで延ばして長い糸にし、その後これを細断してローラーで延ばす。好ましくは、本発明の投与形は乾式圧密技術によって調製される。好適な技術は例えば、RemingtonsPharmaceuticalScience第18版19901644頁に記載されている。それらは乾式造粒、ローラーコンパクション及び直接打錠を含む。錠剤がこれらの技術によって調製される場合、直接打錠を使用するのがいっそう有利となる。本発明の投与形は好ましくはコーティングが施される。コーティングは種々の目的を持つ。すなわち、コーティングは組成物に用いられる有効成分の味をマスキングするために役立つ場合があると同時に、酸化、分解など、起こり得る光及び/又は湿気による有害な影響から有効成分を保護する。さらに、コーティング層は被験体の有効成分による口腔粘膜の損傷を防ぎ得る。コーティング層は噴霧コーティング及びマイクロカプセル封入などの当技術分野で周知の技術によって投与形に施すことができる。錠剤の場合、それはフィルムコーティング、糖コーティング又は圧縮コーティングの形態であり得る。好ましくは、フィルムコーティング工程が用いられる。有効成分が速崩壊性錠剤用のコーティングの適用を必要とする場合には、打錠前に個々の顆粒に適宜コーティングを施すことができる。その薬学上許容されるエステルという表現は、ベンダムスチンの任意の薬学上許容されるエステル、例えば、アルキルアルコール及び糖アルコールとのエステルを表す。アルキルアルコールの例は、C16-アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール及びtert-ブタノールである。糖アルコールの例は、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、グリコール、グリセロール、アラビトール、キシリトール及びラクチトールである。ベンダムスチンエステルの好ましい例は、エチルエステル、イソプロピルエステル、マンニトールエステル及びソルビトールエステルであり、そのエチルエステルが最も好ましい。その薬学上許容される塩という表現は、患者に投与されると直接又は間接的にベンダムスチンを与える、ベンダムスチンの任意の薬学上許容される塩を表す。この用語は、ベンダムスチンエステルの薬学上許容される塩をさらに含む。しかしながら、薬学上許容されない塩も、これらの化合物が薬学上許容される塩の調製に有用であり得るので、本発明の範囲内に含まれると見なされる。例えば、ベンダムスチンの薬学上許容される塩は、従来の化学的方法によって、酸性又は塩基性基を含む対応する化合物から合成される。一般に、これらの塩は、例えば、水若しくは有機溶媒又は両者の混合物中で化学量論のこれらの化合物の遊離酸性形又は塩基性形と対応する塩基又は酸とを反応させることにより調製される。一般にエーテル、酢酸エチル、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。ベンダムスチンの薬学上許容される塩の塩形成に使用可能な酸の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、並びに有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、メチルスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸が挙げられる。ベンダムスチンの薬学上許容される塩を無機又は有機塩基から誘導してアンモニウム塩;アルカリ金属塩リチウム、ナトリウム、カリウムなど、アルカリ土類塩カルシウム又はマグネシウムなど、アルミニウム塩、低級アルキルアミン塩メチルアミン又はエチルアミン塩など、低級アルキルジアミン塩エチレンジアミン塩など、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びグルカミン塩、並びにアミノ酸の塩基性塩を得ることができる。塩酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸から調製された酸性塩が特に好ましいが、塩酸塩がベンダムスチンの最も好ましい薬学上許容される塩である。薬学上許容される塩は、当技術分野で周知の従来法によって調製される。その薬学上許容される溶媒和物という表現は、患者に投与されると直接又は間接的にベンダムスチンを与える、薬学上許容される任意の溶媒和物を表す。この用語は、ベンダムスチンエステルの薬学上許容される溶媒和物をさらに含む。好ましくは、溶媒和物は水和物、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノールなどのアルコールとの溶媒和物、酢酸エチルなどのエステルとの溶媒和物、メチルエーテル、エチルエーテル若しくはTHFテトラヒドロフランなどのエーテルとの溶媒和物、又はDMFジメチルホルムアミドとの溶媒和物であり、水和物、又はエタノールなどのアルコールとの溶媒和物がより好ましい。溶媒和物を構成するための溶媒は、好ましくは薬学上許容される溶媒である。本発明の組成物中の有効成分がベンダムスチン又はその薬学上許容される塩であることが特に好ましい。有効成分がベンダムスチン塩酸塩であることが最も好ましい。医薬組成物中の有効成分の用量は、患者の状態、性別、体重、体表面積m2;平均およそ2m2/人又は年齢に応じて、特に患者の体重及び体表面積に応じて、当業者によって容易に決定され得る。一日用量は約50~約1000mg、好ましくは約100~約500mgの有効成分の範囲であることが好ましく、より好ましくは約200~約400mg、最も好ましくは約280mgである。一日用量は単回用量、又は1日に2回若しくは3回などの多回用量として摂取してもよく、最も好ましくは単回一日用量として摂取する。一日用量を1週間に1回又は1週間に数回摂取してよい。最少経口単回用量は50mgである。前記用量はベンダムスチンに関するものであり、その薬学上許容されるエステル、塩又は溶媒和物に関しては容易に再計算することができる。用量は絶対量mgで表すことができるが、腫瘍学では通常、用量は患者の体表面積を考慮してmg/m2で表される。ベンダムスチンの最大耐用量MTD及び有効用量は1サイクル当たりに与えられる累積量によって決まる。ベンダムスチンの再生可能なBAに基づけば、MTDは1サイクル当たり累積用量1000mgに達する。有効累積用量の下限は1サイクル当たり350mg~500mgの間である。従って、1サイクル当たり350mg~1000mgの累積用量を経口投与する必要がある。1サイクル当たりの好ましい累積経口用量は500mg~700mgである。ベンダムスチンは50mg~900mgの有効単回用量で与えることができる。好ましい単回経口用量範囲は200~300mgである。1サイクル3~4週間サイクル内の最大耐用量累積は約1000mgのベンダムスチンである。感受性/免疫不全患者では、1サイクル3~4週間サイクル内の累積用量は約350~500mgのベンダムスチンであり、好ましくは、4週間内で約365mgである。可能な及び好ましい経口投与計画は、1日目及び2日目に200~300mgのベンダムスチンの後、所望により1日1回50mgの維持低用量、1日目から14日目含むまで毎日50mgのベンダムスチン、1週間に1回、約150mgのベンダムスチンを3週間である。一般に、ベンダムスチンを用いた治療は、ベンダムスチンと任意選択の付加的薬剤を1~5日間投与した後、2~4週間おいた後に治療を繰り返す治療サイクルで有効である。この治療サイクルの繰り返しは、治療する個々の症状が改善するまで続けられる。基本的に、繰り返し回数は医師の裁量の範囲内である。一般に、治療サイクルは4~15回、好ましくは4~12回、より好ましくは4~6回繰り返される。以下に、本発明の範囲内の特定の適応のための以下の認可された静脈内適用好ましい経口投与計画を示す。慢性リンパ球性白血病の単剤療法:1日目及び2日目に100mg/m2体表面積のベンダムスチン塩酸塩;4週間毎静脈内適用。経口:145mg/m2又は261mg1.8m2:100~200mg/m2又は150~350mg/日の範囲。リツキシマブ不応性緩徐進行性非ホジキンリンパ腫の単剤療法:1日目及び2日目に120mg/m2体表面積のベンダムスチン塩酸塩;3週間毎静脈内適用。経口:174mg/m2又は313mg1.8m2:100~250mg/m2又は150~400mg/日。好ましくは、ベンダムスチンを非ホジキンリンパ腫の第一選択薬であるビンクリスチン及びプレドニゾンと組み合わせる。多発性骨髄腫:1日目及び2日目に120~150mg/m2体表面積のベンダムスチン塩酸塩静脈内適用、1~4日目に60mg/m2体表面積の静脈内又は経口プレドニゾン;4週間毎。経口:174~217mg/m2又は313~391mg1.8m2:100~250mg/m2又は150~400mg/日の範囲。濾胞性FL、緩徐進行性及びマントル細胞リンパ腫MCL患者の第一選択療法としての併用治療:28日毎にリツキシマブ375mg/m21日目とベンダムスチン90mg/m21日目と2日目静脈内適用。経口:130mg/m2又は235mg1.8m2:100~200mg/m2又は150~350mg/日の範囲。従って、本発明は、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性リンパ腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される医学的状態の経口治療に使用するための前記に定義された医薬組成物に関し、その投与計画は、少なくとも、1日目及び2日目に100~600mg/m2/人の用量のベンダムスチン、所望により1~5日目に50~150mg/m2の静脈用量又は経口用量のコルチコステロイド、及び所望により、好適な用量の、CD20に特異的な抗体、アントラサイクリン誘導体、ビンカアルカロイド又はプラチン誘導体からなる群から選択されるさらなる有効薬剤の投与と、2~4週間おいた後に4~15回の前記投与計画の繰り返しを含む。さらに本発明は、前記有効成分ベンダムスチンが、1日目及び2日目に200~300mgの後、所望により1日1回50mgの維持量、1日目から14日目含むまで毎日50mg、または1週間に1回150mgを3週間から選択される投与計画で投与される、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。本発明はさらに、前記患者が非ホジキンリンパ腫を有する患者であり、且つ、前記投与計画が1~5日目に総量200mg/人/日の有効成分ベンダムスチンの投与、1日目にビンクリスチン2mgの静脈内投与、及び1~5日目にプレドニゾン100mg/m2の静脈内投与と、前記非ホジキンリンパ腫が改善するまで3週間毎の前記治療の繰り返しを含む、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。本発明はさらに、前記患者が多発性骨髄腫を有する患者であり、且つ、前記投与計画が1日目及び2日目に100~250、好ましくは174~217mg/m2体表面積の量のベンダムスチン塩酸塩の投与、1~4日目に60mg/m2のプレドニゾンの静脈内又は経口投与と、前記多発性骨髄腫が改善するまで4週間毎の前記治療の繰り返しを含む、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。本発明はさらに、前記患者が慢性リンパ球性白血病を有する患者であり、且つ、前記投与計画が1日目及び2日目に100~200、好ましくは145mg/m2体表面積の量のベンダムスチン塩酸塩の投与、及び1~4日目に60mg/m2のプレドニゾンの静脈内又は経口投与と、前記慢性リンパ球性白血病が改善するまで4週間毎の前記治療の繰り返しを含む、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。本発明はさらに、前記患者が濾胞性、緩徐進行性又はマントル細胞リンパ腫を有する患者であり、且つ、前記投与計画が1日目に375mg/m2用量のリツキシマブと1日目及び2日目に100~200、好ましくは130mg/m2の経口ベンダムスチンを、個々のリンパ腫が改善するまで28日毎に投与することを含む、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。投与形は、単回一日用量又はその一部の量を含有し得る。本発明の投与形が約10~約1000mg、好ましくは約25~約600mg、より好ましくは約50~約200mg、最も好ましくは約50mg又は約100mgの有効成分を含むことが好ましい。本明細書で使用する場合、用語非イオン性界面活性剤は、極性の親水性基と非極性の親油性基若しくは鎖とを有する両親媒性化合物を表し、ここで、該化合物の親水性及び親油性特性はいわゆる親水性親油性バランスHLB値によって特徴付けられる。本発明の組成物を調製するために用いられる非イオン性界面活性剤は10~20の間、好ましくは12~18の間のHLB値を有することが好ましい。非イオン性界面活性剤はさらに5°C~体温37°Cの間、好ましくは室温をやや下回る温度20°C~体温の間の融点、流動点又は融解範囲を有する。該材料は室温で液体又は半固体状であり得る。両親媒性材料はベンダムスチン有効成分の担体であり、溶解形態、懸濁形態又は部分的溶解形態及び部分的懸濁形態で存在し得る。本発明の第一の実施形態の組成物の調製に有利に用いられる非イオン性界面活性剤は、材料が前記のHLB値及び融点、流動点又は融解範囲を有する限り、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマーからなる群から選択される。一実施形態では、非イオン性界面活性剤はポリエトキシル化ヒマシ油である。ポリエトキシル化ヒマシ油の一例は、商標クレモフォール登録商標として販売されている。様々な純度及び粘度のクレモフォール登録商標製品が製造されており、本発明で使用可能である。特にマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートクレモフォール登録商標RH40及びポリオキシル-35-ヒマシ油クレモフォール登録商標EL又はクレモフォール登録商標ELPを使用できる。クレモフォール登録商標ELP及びクレモフォール登録商標ELは、ヒマシ油をエチレンオキシドと1対35のモル比で反応させることによって製造される非イオン性可溶化剤及び乳化剤として知られる。それらはHLB値12~14及び融点26°Cを有する。周囲温度に応じて、これらの製品は半固体又は中程度の粘度の液体として特徴付けることができる。マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートクレモフォール登録商標RH40として市販は25°Cで半固体物質であり、同温度で20~40cpsの粘度範囲を有する30水溶液として。それは非イオン性可溶化剤及び乳化剤として知られる。それはヒマシ油をエチレンオキシドと1対45のモル比で反応させることによって製造される。そのHLB値は14~16の範囲であり、融解範囲は20~28°Cである。実験では、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートをそのまま有利に本発明の組成物の調製のために使用することができることが示された。プルロニック登録商標ブロックコポリマーはエチレンオキシドブロックとプロピレンオキシドブロックからなる。エチレンオキシド単位が親水性を有し、プロピレンオキシド単位が親油性を有する。親水性エチレンオキシド単位と親油性プロピレンオキシド単位の数の変動が異なる分子量及び異なる親水性-親油性バランスHLBを有するコポリマーをもたらす。本発明の組成物を作製するためのHLB値と融点又は流動点又は融解範囲の要件を満たすプロピレンオキシドPEO-ポリプロピレンオキシドPPOのブロックコポリマーの例としては、市販タイプのプルロニック登録商標L35、プルロニック登録商標L44、プルロニック登録商標L64、プルロニック登録商標P85及びプルロニック登録商標P105が含まれる。プルロニック登録商標L44又はポロキサマー登録商標124は含まれるが、プルロニック登録商標68又はポロキサマー登録商標188及びプルロニック登録商標127又はポロキサマー登録商標407は含まれない。プルロニック登録商標L44が好ましい非イオン性界面活性剤である。マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートを除けば、上記非イオン性界面活性剤は全て、ベンダムスチン塩酸塩の沈降を回避するには低すぎるかもしれない粘度値を有する液体である。解決すべきさらなる課題は、混合物の粘度の総合値を、その混合物に添加した際にベンダムスチン塩酸塩の分離segregationを回避するのに十分高いものとすることができる賦形剤又は賦形剤の組合せを見出すことであった。従って、液体非イオン性界面活性剤を含む本発明の第一の実施形態の組成物は、有利には、粘度改良剤をさらに含む。好適な粘度改良剤としては、コロイド状二酸化ケイ素商標エアロシル登録商標として市販などの散剤、又はラウロイルマクロゴールグリセリド商標ゲルシル登録商標44/14として市販などの半固体蝋様物質が挙げられる。液体非イオン性界面活性剤に添加される散剤又は半固体物質の量は、液体非イオン性界面活性剤の粘度によって決まる。視覚的に有効成分の沈降を回避するために添加される粘度改良剤の好適な最少量を見出すために種々の濃度を試験した。添加されるコロイド状二酸化ケイ素の典型的な相対濃度は約1~約8の範囲であるが、有効成分の溶解特性に悪影響を及ぼさないように、1.7又は2.0といった低いものが好ましい。ラウロイルマクロゴールグリセリドの典型的な相対濃度は、5~50、好ましくは約10~約45の範囲である。本発明の第一の実施形態の好ましい組成物は実施例4に開示され、ベンダムスチン塩酸塩を下記と組み合わせて含む。マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートエチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマープルロニック登録商標L44NF又はポロキサマー登録商標124所望によりコロイド状二酸化ケイ素又はラウロイルマクロゴールグリセリドゲルシル登録商標44/14と組み合わせるポリオキシル-35-ヒマシ油所望によりラウロイルマクロゴールグリセリドゲルシル登録商標44/14と組み合わせるポリソルベート20及び40本発明の第一の実施形態の医薬組成物は、有利にはカプセルに充填され、その後このカプセルは患者が容易に摂取することができる。2種類のカプセルが一般に使用され、カプセル剤皮の性質及び可撓性に従って軟カプセルと硬カプセルに分類される。軟カプセルは、液体充填物又は半固体充填物を含む単一の単位固体投与形である。それらは、ロータリーダイ工程を用いて一操作で形成、充填及び封止される。それらは、長年にわたって液体用の単位用量容器として使用され、一方で硬カプセルは粉末、顆粒及びペレットの形態の固体の送達用に慣用されている。硬カプセルはキャップとボディからなる単一の単位投与形であり、これらは別々に製造され、充填のために空の状態で供給される。軟カプセルは、最も一般的には、水の他に可塑剤、通常はグリセリン又はソルビトールが添加されたゼラチンから製造される。硬カプセルについても、最も一般的に用いられるポリマーはゼラチンである。付加的成分は、可塑剤として働く水である。しかしながら、この成分は、ベンダムスチン塩酸塩のような有効成分の分解に関与し得る。従って、代替として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから硬カプセルを製造することができる。軟カプセルも硬カプセルもさらに着色剤及び乳白剤を含むことができる。本発明の組成物に好ましい種類のカプセルは硬カプセルであり、さらに特に硬ゼラチンカプセルである。理想的には、カプセルに充填される物質は室温で流体であり、これにより充填操作中の加熱が避けられる。通常、加熱すると、有効成分が容易に分解してしまうおそれがある。原則として、硬カプセルに充填するために多くの賦形剤が利用可能であるが、生物医薬的考慮事項に加えて、最終投与形の化学的及び物理的安定性、並びに安全で効率的かつ安定な投与形をもたらすための溶解特性を考慮することも重要である。一般に、硬カプセル用の充填用製剤は、高温で充填され、かつ有効成分が中で微細な分散系として溶解又は懸濁されるニュートン液体、例えば、油、チキソトロピー若しくはずり減粘ゲル又は半固体マトリックス製品であり得る。充填物質の粘度が充填工程の要件を確定する限り、原則としていずれの賦形剤又は賦形剤混合物も使用可能である。カプセル充填質量の均一性が重要である。さらに充填用製剤は、糸引きを示すべきでなく、かつ投与ノズルからの良好な切れを可能とするべきである。驚くことに、本発明の第一の実施形態の組成物を硬ゼラチンカプセルで有利に投与できることが判明した。ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシド/プロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択され、特にマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、ポリオキシル-35-ヒマシ油及びプルロニック登録商標L44又はポロキサマー登録商標124からなる群から選択される、特定の非イオン性界面活性剤は、ベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩、若しくは溶媒和物を配合し、かつ硬ゼラチンカプセルへ組み込んだ後に、良好な安定性、良好な溶解特性及び良好なバイオアベイラビリティーを達成する。対照的に、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートを、ビス-ジグリセリルポリアシルアジペート-1ソフチサン登録商標645として市販及びエチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマープルロニック登録商標L44NF又はポロキサマー124の名称で市販などの液体物質と併用すると、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートのみを含有する組成物に比べてベンダムスチンの溶解特性が低下する。さらに、クレモフォール登録商標A25セテアレス-25又はマクロゴール25セトステアリルエーテル及びクレモフォール登録商標A6セテアレス-6及びステアリルアルコール又はマクロゴール6セトステアリルエーテルは非イオン性界面活性剤として使用できないことに留意されたい。また、液体充填カプセル製剤の調製のために一般的に用いられる他の賦形剤も満足のいく結果をもたらさないことが示されている。さらに、本発明の組成物は、実施例1~3に示されるように、付加的賦形剤、特に保護剤、例えば、抗酸化剤及び抗菌性保存剤、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン及びプロピルパラベンを含むことができる。抗酸化剤は、d-αトコフェロールアセテート、dl-αトコフェロール、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニドール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、又はそれらの混合物であり得る。抗酸化剤は、好ましくはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート又はポリオキシル-35-ヒマシ油を含有する組成物に添加される。糖類は本発明の第二の実施形態の組成物中に実質的量で、好ましくは、有効物質の質量の2~5倍の量で存在する。糖類は、本発明の組成物に配合すると、有効化合物の安定性にプラスの効果を持つことが示されている。それに加えて、驚くことに、これらの賦形剤が、参照カプセル剤に比べて、有効化合物、特に、ベンダムスチン塩酸塩のバイオアベイラビリティーの増強をもたらすことも判明した。糖類の好ましい例としては、マンニトール、マルチトール、エリトリトール、キシリトール、ラクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、マルトース、トレハロース、ラクチトール及びデキストロース無水又は一水和物が挙げられる。これらの糖賦形剤に加えて、本発明の医薬組成物は、滑沢剤、流動促進剤、増量剤又は希釈剤、結合剤及び崩壊剤に関して以下にさらに詳細に記載するように、さらなる賦形剤を含み得る。滑沢剤は、医薬組成物中で、特に錠剤製造において以下の機能、すなわち、打錠機の部品ホッパー、ダイ及びパンチの表面に対する錠剤材料の接着の防止、粒子間摩擦の軽減、錠剤の離型の促進及び打錠する混合物の流速の改善のうちの1以上を持ち得る物質である。前記滑沢剤は一般に、ステアリン酸、ステアリン酸の塩又はエステル、水添植物油、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウム並びにそれらの混合物から選択される。ステアリン酸が最も好ましい選択肢である。本出願において流動促進剤は、打錠する混合物の流動特性を改善する物質として理解されるべきである。流動促進剤に関しては、タルク、二酸化ケイ素及びシリカゲルCab-O-Sil登録商標、シロイド登録商標、エアロシル登録商標、デンプン及びケイ酸カルシウムなどの任意の好適な流動促進剤が使用される。一般に、二酸化ケイ素が使用される。一般に、増量剤又は希釈剤という用語は、打錠する材料の嵩を増すために使用される賦形剤を表す。このサイズの増大は固体組成物の取り扱いを改善する。増量剤は通常、固体組成物当たりの薬物の用量が低く、増量剤を添加しなければその固体組成物が小さすぎる場合に必要となる。好適な増量剤の例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、デンプン、アルファー化デンプン、微晶質セルロース、粉末状セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム及びそれらの任意の組合せがある。好ましい実施形態では、増量剤は、ラクトース、デンプン、微晶質セルロース、超微粒セルロース及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、最も好ましくは、無水ラクトース及び微晶質セルロースである。一般に、結合剤という用語は、医薬製剤に凝集性を付与する薬剤に関して用いられ、この凝集性は、特に錠剤の場合には打錠後に組成物が完全な状態を留めることを保証する。用いる圧密技術直接打錠、乾式造粒又は湿式造粒によって、異なる結合剤が使用される。乾式圧密技術直接打錠及び乾式造粒の場合、好適な結合剤はラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、デンプン、アルファー化デンプン、微晶質セルロース、粉末状セルロース、リン酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム及びそれらの任意の組合せである。好ましい実施形態では、結合剤は、ラクトース、デンプン、微晶質セルロース、超微粒セルロース及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、最も好ましくは、無水ラクトース及び微晶質セルロースである。湿式造粒工程において、結合剤は溶液及び乾燥形態の双方で使用可能である。好適な結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、分散性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デンプン、アルファー化デンプン、部分的アルファー化デンプン、アラビアガム、デキストリン及びプルランなどが挙げられる。これらの結合剤の中でも、分散性セルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。崩壊剤は、錠剤が生理学的水性液と接触するようになった後にその分解又は崩壊を促進するために医薬組成物、特に、錠剤組成物に含めることができる。錠剤が飲み込まれ、唾液、胃液及び腸管液などの体液と接触するようになった際に、多くの場合、崩壊剤が錠剤の速やかな崩壊を担う。崩壊剤として働く材料は、化学的にはデンプン、セルロース、架橋ポリマーなどとして分類されている。本発明の実施に用いるべき崩壊剤種及びその添加レベルに関して検討を行ったところ、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプンプリモジェル登録商標などの修飾デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムAc-Di-Sol登録商標、架橋ポリビニルピロリドン、ポラクリリンカリウムアンバーライト登録商標IRP88及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが極めて良好な崩壊効果をもたらし得ることが判明した。ベンダムスチンの水溶液の安定性は、pHによって強く影響を受ける。約5より高いpH値では、この化合物の著しい加水分解性の分解が見られる。pH>5では、分解が急速に進行し、このpH範囲では結果として生じる副生成物の含量が多い。主な加水分解生成物は、4-[5-[2-クロロエチル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-1-メチル-ベンズイミダゾ-2-イル]-ブタン酸HP1、4-[5-[ビス2-ヒドロキシエチルアミノ]-1-メチル-ベンズイミダゾ-2-イル]-ブタン酸HP2及び4-5-モルフォリノ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イル-ブタン酸HP3である。経口投与された薬物の吸収は、通常、胃、小腸及び/又は大腸から起こる。胃内のpHは約1~3.5であり、小腸内では約6.5~7.6、大腸内では約7.5~8.0である。従って、5より高いpHの水性環境内で分解しやすいベンダムスチンのような化合物では、分解を回避するために、それが胃内で吸収され、小腸又はさらには大腸も通過しないことが極めて好ましい。従って、ベンダムスチンが胃内で完全に又は少なくとも高程度まで吸収され、それによって小腸又は大腸内でのベンダムスチンの分解を回避するか又は低減させる医薬組成物の必要がある。驚くことに、本発明の医薬組成物を用いてこの問題を解決できることが分かった。ポリエトキシル化ヒマシ油若しくはその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される非イオン性界面活性剤、又は前記糖類の1つである薬学上許容される賦形剤中にベンダムスチン塩酸塩を含むこれらの組成物は、驚くことに、速い溶解、特に、人工胃液中、欧州薬局方に準拠してパドル装置を50rpmで用いて測定した場合に、20分で少なくとも60、40分で70及び60分で80、好ましくは10分で少なくとも60、20分で70及び30分で80のベンダムスチンの溶解を示す。本明細書で使用する場合、人工胃液は、1000mlの水に2gの塩化ナトリウムを溶解させた後に5N塩酸でpHを1.5±0.05に調整することによって調製された溶液を表す。さらに、本組成物は、加速安定性試験下に置いた際に安定であることが示された。このことは、以下のことが示されていたことから驚くべきことである。硬ゼラチンカプセル中にベンダムスチン塩酸塩のみを含有する参照カプセル製剤参考例1参照では、40°C/75RH開けたガラスバイアル及び50°Cで貯蔵した場合、1カ月以内の貯蔵で分解生成物が形成された。40°C及び75RH相対湿度での開けたバイアルの場合、加水分解生成物HP1の量は1カ月の貯蔵後に4倍に増加した。閉じたバイアルではHP1含量がさらに高い。参考例2、3及び4のカプセル製剤では、40°C/75RH閉じたガラスバイアルで貯蔵した場合、1カ月以内の貯蔵で分解生成物が形成され、さらに貯蔵すると分解生成物が増加した。薬物が胃を通って小腸に至るまでの全時間は約20分~5時間、通常は約30分~3時間である。従って、本発明の医薬組成物は、胃内にある間にベンダムスチンが大部分の程度まで放出かつ溶解されるので、患者内でのベンダムスチンの分解を有利に低減させるはずである。従って、本発明のベンダムスチン含有組成物のバイオアベイラビリティーの改善さえ期待することができる。本発明のさらなる態様では、経口医薬組成物をヒト又は動物、好ましくはヒトの医学的状態の治療又はその再発の予防のために使用することができ、この医学的状態は、慢性リンパ性白血病CLLと略記、急性リンパ性白血病ALLと略記、慢性骨髄性白血病CMLと略記、急性骨髄性白血病AMLと略記、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫NHLと略記、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び自己免疫疾患から選択される。本発明のさらなる態様では、固体投与形の医薬組成物は、幹細胞移植前の処置、誘導、サルベージ療法、コンディショニング、ヒト又は動物、好ましくはヒトにおける医学的状態の維持療法、その残存病変の治療のために使用可能であり、この医学的状態は慢性リンパ性白血病CLL、急性リンパ性白血病ALL、慢性骨髄球性白血病CML、急性骨髄球性白血病AML、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫NHL、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び自己免疫疾患から選択される。本発明はまた、ヒト又は動物の身体における慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び自己免疫疾患から選択される医学的状態の治療又はその再発の予防の方法であって、それを必要とするヒト又は動物の身体に有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む方法も含む。好ましくは、医学的状態は非ホジキンリンパ腫である。本発明の別の態様では、医薬組成物を少なくとも1種類のさらなる有効薬と併用投与することができ、ここで、該さらなる有効薬は、本医薬組成物の投与前、投与と同時、又は投与後に与えられる。この少なくとも1種類のさらなる有効薬は、好ましくはCD20に特異的な抗体例はリツキシマブ又はオファツムマブである、アントラサイクリン誘導体例はドキソルビシン又はダウノルビシンである、ビンカアルカロイド例はビンクリスチンである、プラチン誘導体例はシスプラチン又はカルボプラチンである、ダポリナドFK866、YM155、サリドマイド及びその類似体例はレナリドマイドである、又はプロテアソーム阻害薬例はボルテズミブであるである。本発明の医薬組成物はまた、少なくとも1種類のコルチコステロイドと併用投与してもよく、前記コルチコステロイドは、本医薬組成物の投与前、投与と同時、又は投与後に与えられる。コルチコステロイドの例はプレドニゾン、プレドニゾロン及びデキサメタゾンである。いくつかの投与計画が可能である。例えば、ベンダムスチンはNHL患者において、1~5日目に経口製剤として総量200mg/人/日1日目にビンクリスチン2mg静脈内3週間毎の1~5日目にプレドニゾン100mg/m2静脈内で投与することができる。MM患者では、ベンダムスチンは、1日目及び2日目に経口製剤として総量400~500mg/人/日4週間毎の1~4日目にプレドニゾン60mg/m2静脈内又は経口で投与することができる。CCL患者では、ベンダムスチンは、4週間毎の1日目及び2日目に経口製剤として総量200mg~300mg/人/日4週間毎の1~4日目にプレドニゾン60mg/m2静脈内又は経口で投与することができる。本発明の液体充填硬ゼラチンカプセル組成物の利点はさらに、所望により1種類以上の賦形剤との混合物中の有効成分が、さらにこのような成分の味をマスキングするため、並びに/或いは該薬剤を光及び/又は湿気によって起こり得る有害な影響、例えば酸化、分解などから保護するため、或いは対象が該有効成分との相互作用によって口腔粘膜の損傷を受け得ることを予防するためにコーティングを施す必要がないことである。以下の実施例で本発明をさらに説明する。当業者には当然のことながら、これらの実施例は単に説明のためのものであり、本発明を限定するものと考えるべきでない。A本発明の第一の実施形態に関する実施例1.カプセル製剤参考例1:ベンダムスチンカプセル製剤従来技術20.0±1mgのベンダムスチン塩酸塩を空の硬ゼラチンカプセルのボディに秤り入れ、それをAgilentのクリアガラスHPLCバイアル6mlに入れた。ボディの上にキャップをのせて軽く押すことによってカプセルを閉じた。カプセルを40°C/75RH開けたガラスバイアル又は50°C閉じたガラスバイアルで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量をHPLCカラム:ZorbaxBonus-RP、5μm;カラムオーブン温度:30°C;オートサンプラー温度:5°C;検出器:254nmで測定した。結果を表1に示す。1:NP1:4-[6-2-クロロエチル-3,6,7,8-テトラ-ヒドロ-3-メチル-イミダゾ[4,5-h]-[1,4]ベンゾチアジン-2-イル]ブタン酸BM1ダイマー:4-{5-[N-2-クロロエチル-N-2-{4-[5-ビス2-クロロエチルアミノ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イル]ブタノイルオキシ}エチルアミノ]-1-メチルベンズイミダゾール-2-イル}ブタン酸BM1EE:4-[5-[ビス2-クロロエチルアミノ]-1-メチル-ベンズイミダゾ-2-イル]ブタン酸エチルエステル2:n.d.:検出不能、すなわち、検出限界外面積パーセンテージ0.05未満参考例21000カプセルのバッチサイズの場合、コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸以外の全ての賦形剤をSomakon容器5Lに装填した。ベンダムスチンを加え、1000rpmワイパー10rpmで4分間ブレンドを行った。得られたブレンドを0.5mmの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で2分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを1分間続けた。続いてブレンドを0.5mmの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに30秒間ブレンドした。ブレンドをカプセル充填機ZanassiAZ5に移し、硬ゼラチンカプセルサイズ2平均質量:259.5mg初め~255.3mg終わり及びヒプロメロースカプセルサイズ2平均質量:255.8初め~253.4mg終わりにそれぞれ充填した。カプセル剤を、閉じたガラスバイアル内で40°C/75RHにて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩、並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量をHPLCで測定したカラム:ZorbaxBonus-RP、5μm;カラムオーブン温度:30°C;オートサンプラー温度:5°C;検出器:254nm。結果を表2bヒプロメロースカプセルに充填及び2cゼラチンカプセルに充填に示す。3:主ピークに比べて0.65の相対保持時間の未同定化合物ピーク参考例31000カプセルの場合、コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸以外の全ての賦形剤をSomakon容器5Lに装填した。ベンダムスチンを加え、1000rpmワイパー10rpmで4分間ブレンドを行った。得られたブレンドを0.5mmの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で2分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを1分間続けた。続いてブレンドを0.5mmの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに30秒間ブレンドした。ブレンドをカプセル充填機ZanassiAZ5に移し、硬ゼラチンカプセルサイズ2平均質量:257.9mg初め~255.2mg終わり及びヒプロメロースカプセルサイズ2平均質量:261.1初め~257.8mg終わりにそれぞれ充填した。カプセル剤を、閉じたガラスバイアル内で40°C/75RHにて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を上記のようにHPLCで測定した。結果を表3bヒプロメロースカプセルに充填及び3cゼラチンカプセルに充填に示す。参考例41000カプセルの場合、コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウム以外の全ての賦形剤をSomakon容器2.5Lに装填した。ベンダムスチンを加え、1000rpmワイパー10rpmで4分間ブレンドを行った。得られたブレンドを0.5mmの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で2分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドを1分間続けた。続いてブレンドを0.5mmの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに30秒間ブレンドした。ブレンドをカプセル充填機ZanassiAZ5に移し、硬ゼラチンカプセルサイズ2平均質量:241.3mg初め~244.mg終わり及びヒプロメロースカプセルサイズ2平均質量:243.5初め~243.mg終わりにそれぞれ充填した。カプセル剤を、閉じたガラスバイアル内で40°C/75RHにて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を上記のようにHPLCで測定した。結果を表4bヒプロメロースカプセルに充填及び4cゼラチンカプセルに充填に示す。実施例10.68gのメチルパラベン、0.068gのプロピルパラベン及び0.068gのブチルヒドロキシトルエンを秤量し、6.14gのエタノールに溶解させた。クレモフォール登録商標RH40を十分な量で40°Cにて融解した。得られた5.56gのエタノール溶液、36.83gの融解クレモフォール登録商標RH40及び202.82gのプルロニック登録商標L44NFを秤量し、混合物が透明になるまで機械的撹拌機を用いて800rpmで混合した。この混合物を10°Cに置くことによって凝固させた。次に、凝固したブレンドに、手で撹拌することによって24.80gのベンダムスチン塩酸塩を加え、その後、UltraturraxT18高速ホモジナイザーを用いて15500rpmで10分間ホモジナイゼーションを行うことによりそのブレンド全体に分布させた。CFS1200カプセル充填及び密封機を用い、25°Cで操作してホモジナイズ懸濁液を硬ゼラチンカプセルに充填した。カプセルを閉じて密封した。液体充填カプセル剤をねじ込みプラグ付きの閉じた琥珀色ガラス瓶内で40°C/75RH、30°C/65RH、25°C/60RH及び5°Cにて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩、並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量をHPLCで測定したカラム:ZorbaxBonus-RP、5μm;カラムオーブン温度:30°C;オートサンプラーの温度:5°C;検出器:254nm。結果を表5bに示す。実施例20.68gのメチルパラベン、0.068gのプロピルパラベン及び0.068gのブチルヒドロキシトルエンを秤量し、6.14gのエタノールに溶解させた。クレモフォール登録商標RH40を十分な量で40°Cにて融解した。得られた5.56gのエタノール溶液及び、239.65gの融解クレモフォール登録商標RH40を秤量し、混合物が透明になるまで機械的撹拌機を用いて800rpmで混合した。この混合物を凝固させ、室温に冷ました。次に、凝固したブレンドに、手で撹拌することによって24.80gのベンダムスチン塩酸塩を加え、その後、UltraturraxT18高速ホモジナイザーを用いて15500rpmで10分間ホモジナイゼーションを行うことによりそのブレンド全体に分布させた。CFS1200カプセル充填及び密封機を用い、40°Cで操作してホモジナイズ懸濁液を硬ゼラチンカプセルに充填した。カプセルを閉じて密封した。このようにして得られた液体充填カプセル剤をねじ込みプラグ付きの閉じた琥珀色ガラス瓶内で40°C/75RH、30°C/65RH、25°C/60RH及び5°Cにて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩、並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量を上記のようにHPLCで測定した。結果を表6bに示す。実施例30.68gのメチルパラベン、0.068gのプロピルパラベン及び0.068gのブチルヒドロキシトルエンを秤量し、6.14gのエタノールに溶解させた。クレモフォール登録商標RH40を十分な量で40°Cにて融解した。得られた5.56gのエタノール溶液、36.83gの融解クレモフォール登録商標RH40及び202.82gのソフチサン登録商標645を秤量し、混合物が透明になるまで機械的撹拌機を用いて800rpmで混合した。この混合物を10°Cに置くことによって凝固させた。次に、凝固したブレンドに、手で撹拌することによって24.80gのベンダムスチン塩酸塩を加え、その後、UltraturraxT18高速ホモジナイザーを用いて15500rpmで10分間ホモジナイゼーションを行うことによりそのブレンド全体に分布させた。CFS1200カプセル充填及び密封機を用い、30°Cで操作してホモジナイズ懸濁液を硬ゼラチンカプセルに充填した。カプセルを閉じて密封した。液体充填カプセル剤をねじ込みプラグ付きの閉じた琥珀色ガラス瓶内で40°C/75RH、30°C/65RH、25°C/60RH及び5°Cにて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩、並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量を上記のようにHPLCで測定した。結果を表7bに示す。実施例42.崩壊及び溶解試験実施例5実施例1、2及び3の液体充填カプセル製剤に対する崩壊試験は、崩壊装置Aを用いて37.0°C±0.5°Cで操作し、pH=1.0±0.05のバッファー溶液1000.0ml中で行った。結果を表8a、8b及び8cに示す。実施例6実施例1、2及び3の液体充填カプセル製剤に対する溶解試験は、pH1.5の人工胃酸溶液中で行ったPhEur293DissolutiontestforsoliddosageformsinRecommendedDissolutionMedia参照。溶解サンプルに対してHPLCカラム:ZorbaxBonus-RP、5μm;カラムオーブン温度:30°C;オートサンプラー温度:5°C;検出器:254nmによるアッセイ試験を行った。pH1.5の人工胃液は、250.0mLの0.2M塩化カリウム0.2Mを1000mL容のフラスコに入れ、207.0mLの0.2M塩酸を加えた後にMilli-Q水で1000mLに希釈することによって調製した。pHを測定し、必要ならば、2N塩酸又は2N水酸化カリウムでpHを1.5±0.05に調整した。欧州薬局方6.0の第2.9.3章に準拠し、装置2パドル装置を用いて溶解試験を行った。パドルの回転速度は50rpm、温度は37°C±0.5°C、溶解媒体の量は500mlであった。実施例1、2及び3の液体充填硬カプセル剤の結果を表9a、9b及び9cに示す。上の表9a、9b及び9cから分かるように、本発明の実施例2の液体充填硬カプセル製剤だけが、ベンダムスチンの好ましい速い溶解特性500mlの人工胃液中、欧州薬局方に準拠してパドル装置を用いて50rpmで測定した場合に10分で少なくとも60、20分で70及び30分で80であるを示す。実施例7表10:実施例4の製剤に対する分析試験の結果3.invivo試験実施例850mgのベンダムスチンを含有する実施例2の液体充填硬カプセル剤を雄と雌のビーグル犬に経口投与し、参考例1のカプセル剤と比較して、1用量すなわち50mgのベンダムスチンのバイオアベイラビリティーAUC及びCmaxを決定し、これらのカプセル製剤のバイオアベイラビリティーにおける変動レベルすなわちAUC及びCmaxについてのCVを決定した。さらなる製剤製剤Xも試験に含めたが、この製剤は本発明の範囲外であるため、詳細は示さない。必要とされる動物の総数は16匹であった。基本的な試験計画は、各処置群につき動物8匹のクロスオーバーデザインとした。1週間の休薬期間があった。カプセル製剤参考例1と実施例2の液体充填カプセル製剤の両方についての、時間に対する平均血漿特性を図1に示す。実施例9癌患者における経口ベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティーを評価するための非盲検無作為化二元配置クロスオーバー試験を行って、経口製剤実施例2として投与されたベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティーを評価した。経口及び静脈投与後の血漿中のベンダムスチンの薬物動態を評価することに加えて、さらなる目的は、実施例2の製剤の静脈投与、特に経口投与後のベンダムスチンの安全性と耐容性を評価することであった。6名の患者が1日前~2日目期間1及び7~9日目期間2の2期間、入院した。患者を、1日目と8日目に下記の2種類の処置の一方を無作為な順序で受けるように登録した。110.2mg2×55.1mgベンダムスチン塩酸塩HClの単回経口用量約100mgのベンダムスチン遊離塩基に相当100mgベンダムスチンHClの単回静脈用量90.7mgのベンダムスチン遊離塩基に相当ベンダムスチンHClの用量静脈内100mg、経口110.2mgは、前臨床試験における経口製剤の安全性に基づいて、また、登録されている静脈製剤の安全性に基づいて選択した。ベンダムスチンの経口及び静脈投与後の血漿中のベンダムスチン及びその代謝産物の薬物動態を調べるために、1日目、2日目、8日目及び9日目に血液サンプルを採取した。これらの時点は、文献からのベンダムスチンの静脈投与後のデータに基づいて選択した。Preiss及び共同研究者らは、癌患者においてベンダムスチンをカプセル剤として250~350mgの用量で経口投与した後のベンダムスチンの平均バイオアベイラビリティーを5725~94の範囲;CV=44であると報告している。ベンダムスチンは、1日目及び8日目の午前中に、経口又は静脈内のいずれかで単回用量静脈内の場合にはベンダムスチン塩酸塩として100mg、又は経口の場合には110.2mgとして投与した。ベンダムスチンは、250mLの水とともに2個の液体充填硬剤皮カプセル剤として経口投与するか、または30分かけて静注した。患者は一晩、午前中にベンダムスチンを経口及び静脈投与する前に少なくとも8時間絶食させたただし、飲み水は試験薬物投与の2時間前まで許容した。各投与の2時間後に患者に軽い朝食を摂らせた。スクリーニング及び試験後来診を除く総入院期間は6日間1日前~2日目及び7~9日目であった。最初の試験薬を最初に投与する2週間前から特定の投薬を禁じた。6名の患者を評価した後に得られた時間に対する血中濃度曲線を図2に示す。AUCoral/用量/AUCiv/用量100として計算される絶対バイオアベイラビリティーの平均値は58.5であり、標準偏差は9.3、個体間変動CVとして表されるは15.9であった。従って、実施例2の経口製剤からのベンダムスチン塩酸塩のバイオアベイラビリティーはベンダムスチン含有カプセル剤に関して文献でこれまでに報告されているものに一致しているが、患者間変動は遙かに低いことが分かった。B本発明の第二の実施形態に関する実施例1.適合性試験実施例10a適合性試験のために、ベンダムスチン塩酸塩と賦形剤を1:1m/mの比で含有する混合物を調製した。賦形剤はマンニトール及びラクトースから選択した。調製後、これらの混合物をクリアガラスHPLCバイアル6mlAgilentに充填し、下表11に示されるように、種々の貯蔵条件で貯蔵した。所定の時点でサンプルを貯蔵から取り出し、純度HPLC;カラム:ZorbaxBonus-RP、5μm;カラムオーブン温度:30°C;オートサンプラー温度:5°C;検出器:254nm及び外観を調べた。50°Cで1か月貯蔵した後、70°Cで貯蔵25°C/60r.h.で1か月貯蔵した後、40°C/75で貯蔵これらの混合物の全てで、ベンダムスチン塩酸塩含量HPLCにより測定はほとんど変化がなく、3種類の貯蔵条件の全てで99超を維持した。加水分解生成物のHP1は3種類の貯蔵条件の全てでほとんど検出できなかった面積<0.2。指定のベンダムスチン塩酸塩混合物の外観試験は肉眼で行った。検討した混合物は全てそれらの仕様に従い、調製直後でも3種類の全ての貯蔵条件下で1か月貯蔵した後も白~灰白色の粉末を呈していた。実施例10bさらなる適合性試験のため、実施例1aの方法に従い、ベンダムスチン塩酸塩と賦形剤を1:1m/mの比で含有する混合物を調製した。賦形剤はオパドライ登録商標、オイドラギット登録商標EPO、カルボキシメチルセルロースナトリウムアビセル登録商標RC591及び架橋ポリビニルピロリドンクロスポビドンから選択した。オイドラギット登録商標EPOの場合、不純物HP1加水分解生成物及びBM1ダイマーの最初の量が有意に増えたHP1:1.5、BM1ダイマー:1が、貯蔵中に、全ての貯蔵条件で湿度の影響とは無関係にこれらの不純物の減少が検出できた。架橋ポリビニルピロリドンの場合には、40°/75R.H./開けたバイアルの貯蔵条件で、0.1から0.4へHP1の有意な増加が検出できた。他の全ての貯蔵条件閉じたバイアルでは、HP1の増加は検出できなかった。オイドラギット登録商標EPO及び架橋ポリビニルピロリドンを含有する混合物の外観は70°C/閉じたバイアルの貯蔵条件において変化があった。両混合物ともやや粘着性となった。さらに、架橋ポリビニルピロリドンを含む混合物の色は白色からクリーム色に変色した。オパドライ登録商標及びアビセル登録商標RC591を含有する混合物の場合にも、70°C/閉じたバイアルの貯蔵条件でクリーム色に変色した。2.錠剤の調剤実施例11主要な賦形剤としてのマンニトールと、微晶質セルロース、Ac-Di-Sol登録商標、コロイド状二酸化ケイ素、タルク及びステアリン酸を下表2aに示す相対量で含む混合物253gを、1リットル容の立方体ブレンダーで15分間混合することによって調製した。その後、この混合物10.612gと3.0gのベンダムスチン塩酸塩を0.425mmの篩に通した後に50mlのガラスバイアルを備えたTurbulaミキサーT2Aに移し、次いで、60rpmで10分間混合した。この混合物から、以下の特徴:平均直径:9.1mm;平均質量:247.7mg;平均硬度:81Nを有する丸形錠剤が打錠された。錠剤を40°C/75RH開けたガラスバイアル又は50°C閉じたガラスバイアルで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量をHPLCカラム:ZorbaxBonus-RP、5μm;カラムオーブン温度:30°C;オートサンプラー温度:5°C;検出器:254nmで測定した。結果を表12bに示す。1:NP1:4-[6-2-クロロエチル-3,6,7,8-テトラ-ヒドロ-3-メチル-イミダゾ[4,5-h]-[1,4]ベンゾチアジン-2-イル]ブタン酸BM1ダイマー:4-{5-[N-2-クロロエチル-N-2-{4-[5-ビス2-クロロエチルアミノ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イル]ブタノイルオキシ}エチルアミノ]-1-メチルベンズイミダゾール-2-イル}ブタン酸BM1EE:4-[5-[ビス2-クロロエチルアミノ]-1-メチル-ベンズイミダゾ-2-イル]ブタン酸エチルエステル2:n.d.:検出不能、すなわち、検出限界外面積パーセンテージ0.05未満実施例12混合物及び錠剤を、下表3aに示す化合物及び相対量を用いたこと以外は実施例11に記載したものと同様の方法で調製した。これらの錠剤は以下の特徴:平均直径:9.1mm;平均質量:248.9mgを持っていた。錠剤を40°C/75RH開けたガラスバイアル又は50°C閉じたガラスバイアルで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにHPLCで測定した。結果を表13bに示す。実施例13錠剤を、下表14aに示す化合物及び相対量を用いたこと以外は実施例11に記載したものと同様の方法で調製した。これらの錠剤は以下の特徴:平均直径:9.1mm;平均質量:247.8mgを持っていた。錠剤を40°C/75RH開けたガラスバイアル又は50°C閉じたガラスバイアルで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにHPLCで測定した。結果を表14bに示す。従来技術の参考例20.0±1mgのベンダムスチン塩酸塩を空の硬ゼラチンカプセルのボディに秤り入れ、それをAgilentのクリアガラスHPLCバイアル6mlに入れた。ボディの上にキャップをのせて軽く押すことによってカプセルを閉じた。カプセルを40°C/75RH開けたガラスバイアル又は50°C閉じたガラスバイアルで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにHPLCで測定した。結果を表15に示す。前記カプセル剤製剤は純粋なベンダムスチン塩酸塩からさらなる処理工程なく調製されたが、即明らかなように、これらのカプセル製剤は本発明の錠剤製剤よりも著しく安定性が低かった。40°C/75RH開けたガラスバイアル及び50°C閉じたバイアルの双方で、1か月以内の貯蔵でより多くの分解生成物が形成される。40°C及び75RH相対湿度での開けたバイアルの場合、加水分解生成物HP1の量は1か月の貯蔵後に4倍に増加する。閉じたバイアルではHP1含量がさらに高く、これはカプセルとの反応によるものである可能性がある。まとめると、錠剤はカプセル剤よりも遙かに安定な固体投与形を提供する。実施例148.0gのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び1.5gのPEG6000を88.5gの精製水に溶解させる。その後、2.0gの黄色酸化鉄及び0.5gの酸化チタンをそこに分散させてコーティング液を得る。実施例11で得られた錠剤を、フィルムコーティング装置を用いて、錠剤質量当たり3の本溶液でコーティングする。実施例151000錠の製造方法コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸以外の全ての錠剤コア成分をSomakon容器5Lに装填した。ベンダムスチンを加え、1000rpmワイパー10rpmで4分間ブレンドを行った。得られたブレンドを0.5mmの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で2分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを1分間続けた。続いてブレンドを0.5mmの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに30秒間ブレンドした。この混合物から、以下の特徴:平均直径:9.5mm;平均質量:254.6mg初め~257.2mg終わり;摩損度0.1;平均硬度:122N初め~128終わりを有する丸形錠剤が打錠された。次に、これらの錠剤をオパドライ登録商標分散物で、5の質量増が達成されるまでフィルムコーティングした。フィルムコーティング錠の平均質量は268.4mgであった。錠剤コアとフィルムコーティング錠の双方を閉じたアンバーガラスバイアル中、40°C/75RHで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量を前記のようにHPLCで測定した。結果を表16b.1及び16b.2に示す。3:主要ピークに対して相対的保持時間0.69における未同定の化合物ピーク実施例161000錠の製造方法コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸以外の全ての錠剤コア成分をSomakon容器5Lに装填した。ベンダムスチンを加え、1000rpmワイパー10rpmで4分間ブレンドを行った。得られたブレンドを0.5mmの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で2分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを1分間続けた。続いてブレンドを0.5mmの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに30秒間ブレンドした。この混合物から、以下の特徴:平均直径:9.5mm;平均質量:262.4mg初め~254.4mg終わり;摩損度:0.1初め~0.2終わり;平均硬度値:98N初め~91N終わりを有する丸形錠剤が打錠された。次に、これらの錠剤をオイドラギット登録商標分散物で、3の質量増が達成されるまでフィルムコーティングした。フィルムコーティング錠の平均質量は273.5mgであった。錠剤コアとフィルムコーティング錠の双方を閉じたアンバーガラスバイアル中、40°C/75RHで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにHPLCで測定した。結果を表17b.1及び17b.2に示す。実施例171000錠の製造方法コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸以外の全ての錠剤コア成分をSomakon容器2.5Lに装填した。ベンダムスチンを加え、1000rpmワイパー10rpmで4分間ブレンドを行った。得られたブレンドを0.5mmの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で2分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを1分間続けた。続いてブレンドを0.5mmの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに30秒間ブレンドした。この混合物から、以下の特徴:平均直径:9.5mm;平均質量:252.2mg初め~250.7mg終わり;摩損度:0.1初め~0.2終わり;平均硬度値:65N初め~73N終わりを有する丸形錠剤が打錠された。次に、これらの錠剤をオイドラギット登録商標分散物で、3の質量増が達成されるまでフィルムコーティングした。フィルムコーティング錠の平均質量は253.6mgであった。錠剤コアとフィルムコーティング錠の双方を閉じたアンバーガラスバイアル中、40°C/75RHで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにHPLCで測定した。結果を表18b.1及び18b.2に示す。実施例18製剤PF1に関する600錠の製造方法:33.06gのベンダムスチン、111.60gのデキストロース、40.92gのラクトース、11.22gの微晶質セルロース及び1.20gのステアリン酸マグネシウムを秤量し、二重のポリエチレンバッグに移し、5分間混合した。その後、この粉末ブレンドを偏心打錠機KorschEK0のホッパーに移し、打錠して、以下の特徴:平均直径:10.0mm;平均質量:336.9mg初め~335.98終わり;摩損度:0.15;平均硬度値:69.25N初め~68.60N終わりを有する丸形錠剤を得た。次に、錠剤コアをコーティングパン4M8ForMatePanCoatにて、9オパドライ登録商標TMホワイト水性懸濁液を用いてコーティングし、乾燥させた。錠剤の平均質量は342.42mgであった。その後、これらの錠剤を、スクリュープラグ付きの閉じたアンバーガラス瓶に充填し、40°C/75RHで貯蔵した。製剤PF2に関する600錠の製造方法:33.06gのベンダムスチン、111.42gのラクトース、39.60gのトレハロース、12.60gの架橋ポリビニルピロリドン及び1.32gのステアリン酸マグネシウムを秤量し、二重のポリエチレンバッグに移し、5分間混合した。その後、この粉末ブレンドを偏心打錠機KorschEK0のホッパーに移し、打錠して、以下の特徴:平均直径:10.0mm;平均質量:332.95mg初め~332.12終わり;摩損度:0.3;平均硬度値:65.9N初め~59.0N終わりを有する丸形錠剤を得た。次に、錠剤コアをコーティングパン4M8ForMatePanCoatにて、9オパドライ登録商標TMホワイト水性懸濁液を用いてコーティングし、乾燥させた。錠剤の平均質量は340.1mgであった。その後、これらの錠剤を、スクリュープラグ付きの閉じたアンバーガラス瓶に充填し、40°C/75RHで貯蔵した。製剤PF3に関する製造方法:ソルビトール及び無水デキストロースを秤量した。140.64gのソルビトールを105.48gの精製水に溶解させ、次に、得られた溶液を用いて、流動層造粒機4M8ForMateFluidBedにて659.36gのデキストロースを造粒した。その後、この顆粒剤を60°Cで乾燥させ、850μmの篩に通した。33.06gのベンダムスチン塩酸塩、149.82gのソルビトール/デキストロース顆粒剤、13.8gの微晶質セルロース及び1.32gのステアリン酸マグネシウムを二重のポリエチレンバッグ中に秤り込み、5分間混合した。その後、この粉末ブレンドを偏心打錠機KorschEK0のホッパーに移し、打錠して、平均直径10.0mmの丸形錠剤を得た。これらの錠剤の質量平均値は335.99mg初め~339.50mg終わり;摩損度は0;平均硬度値は125.60N初め~129.7N終わりであった。次に、これらの錠剤に、25°C/60R.H.に2時間置き、次いで40°Cに2時間置くという2工程によるコンディショニング工程を行った選択されたバッチにのみ行った。次に、錠剤をコーティングパン4M8ForMatePanCoatにて、9オパドライ登録商標TMホワイト水性懸濁液を用いてコーティングした。錠剤の平均質量は341.43mgであった。その後、これらの錠剤を、スクリュープラグ付きの閉じたアンバーガラス瓶に充填し、40°C/75RHで貯蔵した。貯蔵したフィルムコーティング錠中のベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにHPLCで測定した。結果を表19b.1~19b.3に示す。3.溶解試験実施例19実施例11及び12の錠剤製剤の溶解試験を、T=0において人工胃液中で行った。アッセイのため、溶解サンプルをHPLCカラム:ZorbaxBonus-RP、5μm;カラムオーブン温度:30°C;オートサンプラー温度:5°C;検出器:254nmにより試験した。人工胃液pH1.5は、2gの塩化ナトリウムp.A.を1000mlの水に溶解させ、pHを5N塩酸で1.5±0.05に調整することにより調製した。欧州薬局方6.0の第2.9.3.章に準拠し、装置2パドル装置を用いて溶解試験を行った。パドルの回転速度は50rpm、温度は37°C±0.5°C、溶解媒体の量は500mlであった。実施例11錠剤製剤1及び実施例12錠剤製剤2の錠剤製剤の結果を下表20aに示す。T=0において実施例15、実施例16及び実施例17のコーティング錠製剤に対して行った同じ溶解試験の結果を下表20bに示す。実施例18の錠剤に関する対応する溶解データは次の通りであった。上記から分かるように、本発明の錠剤製剤は全てベンダムスチンの速溶解を示す。特に、本発明の製剤は以上に定義したベンダムスチンの溶解特性を示す。4.invivo試験ベンダムスチンの動物バイオアベイラビリティー試験はビーグル犬で行った:PK試験の概要。試験1目的は、3個の錠剤製剤T1~3と1個のカプセル製剤C、計4個の経口製剤での1用量すなわち、50mgのベンダムスチンのバイオアベイラビリティーを決定することであった:AUC及びCmax。必要とする動物総数:16基本計画:クロスオーバーデザイン、1アーム当たり動物8匹:1週間の休薬1週間の休薬試験2目的は、1個の錠剤製剤T4と1個のカプセル製剤C、計3個の経口製剤での1用量すなわち、50mgのベンダムスチンのバイオアベイラビリティーを決定することであった:AUC及びCmax。必要とする動物総数:16基本デザイン:クロスオーバーデザイン、1アーム当たり動物8匹:1週間の休薬実施例2050mgのベンダムスチンを含有する実施例18のコーティング錠製剤3、オパドライ登録商標でコーティング、錠剤T4を、参考例のカプセル剤と比較して雄犬及び雌犬に経口投与した。カプセル製剤及び実施例18のコーティング錠の双方に関する、時間に対する平均血漿特性を図3に示す。実施例2150mgのベンダムスチンを含有する実施例15、16又は17のコーティング錠錠剤T1~T3を、参考例のカプセル剤と比較して雄犬及び雌犬に経口投与した。カプセル製剤及び実施例15~17のコーティング錠の、時間に対する平均血漿特性を図3に示す。試験は下記を目的に行った。速溶解特性及びコーティングに好適な硬度値を有する化学的に安定な錠剤を得るためにどの糖類又は糖混合物が好適かを評価することAPIと賦形剤の間の適合性を評価すること乾式造粒、直接打錠及び湿式造粒などの種々の製造工程を検討することによりプラセボ及びAPI含有バッチを開発すること種々のベンダムスチン塩酸塩/糖の質量比を評価することベンダムスチン塩酸塩純度の形成に対する糖純度の影響を評価すること製造された錠剤の技術的特性及び安定性に対する水分含量の影響を検討すること市販の凍結乾燥ベンダムスチン塩酸塩製品リボムスチン登録商標を用いて錠剤を製造し、これらの錠剤の特性を、相当する量のマンニトール及びベンダムスチン塩酸塩を用いて製造された錠剤と比較すること以下の糖類を、本発明の錠剤、すなわち、50mgのベンダムスチンベンダムスチン塩酸塩としては55mgを含有する錠剤の製造のために用いた。製造されたバッチの品質は、物理的外観の観察、同定試験HPLC、溶解試験、含量及び関連物質アッセイHPLC、含量均一性試験HPLC、硬度試験及び水分含量カールフィッシャー法により評価した。アンバーガラス瓶に充填したバッチに、下表に詳細に示される貯蔵条件下で加速安定性試験を行った。製造された各API含有バッチに関して、数個の錠剤をバックアップサンプルとして5°Cで保存した。以下、種々の賦形剤をそれらの製造工程に関して検討した。これらの賦形剤を使用することにより、良好な品質を有する錠剤を得るのに好適な製造方法に関する予備的情報を得るために、いくつかのプラセボ製造試験を乾式造粒によって行った。標準的崩壊剤としての微晶質セルロースアビセル登録商標PH112とバッチD001T/002だけに用いた架橋ポリビニルピロリドンクロスポビドン登録商標の、2種類の崩壊剤を用いた。バッチD001T/002増量剤:無水ラクトースに対するクロスポビドン登録商標の選択は、この製剤と実施例9の原型製剤の間の類似性に基づいた。製造した全てのバッチでステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いた。プラセボ試験のための乾式造粒製造工程は以下の工程からなった。1.糖及び部分量の滑沢剤総量の83.3wwを正確に秤量した後、ポリエチレンバッグ内で2分間混合した。2.得られた混合物を直径18mmのパンチを備えた打錠機を用いて打錠した。3.得られたスラグを850ミクロンのネットを用いて篩った。4.この顆粒剤を秤量し、崩壊剤と混合し、残りの量の滑沢剤16.7wwをポリエチレンバッグ内で2分間混合した後、直径10mmのパンチを用いて打錠した。表24及び表25に、各プラセボ製剤の組成及び最終混合物と錠剤の双方に対して行った分析試験の結果をまとめる。表16では、プラセボバッチの製造工程中及び/又はそれらの分析的特性決定の際に行った観察を報告する。プラセボバッチD001T/001-D001T/002-D001T/004-D001T/013-D001T/015に対して行った分析的試験及び物理的試験の結果は、これらの製剤が乾式造粒による製造に好適であり、さらにAPIの添加によって検討されることを示した。他の製剤は全て打錠が困難な粉末を特徴とし、得られたとしても錠剤は高い摩損度を有していた。バッチD001T/005増量剤:β-シクロデキストリンは、乾式製造工程における良好な挙動、高い硬度、低い摩損度を示したが、崩壊時間が長かった。この製剤を、超崩壊剤クロスポビドン登録商標の使用及びAPIの添加によってさらに検討した以下の段落を参照。ベンダムスチン塩酸塩/糖質量比1:5で乾式造粒により製造されたバッチ乾式造粒による有効医薬成分API含有錠剤の製造により好適であると評価されたプラセボ製剤を、APIを含むように改変し、2つのAPI/糖質量比1:5と1:2を検討した。本段落では、API/糖質量比1:5の製剤について記載する。標準的崩壊剤としての微晶質セルロースアビセル登録商標PH112とバッチD001T/002だけに用いた架橋ポリビニルピロリドンクロスポビドンの、2種類の崩壊剤を用いた。製造した全てのバッチでステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いた。API含有バッチの乾式造粒による製造工程は以下の工程からなった。1.糖、部分量の滑沢剤総量の83.3ww及びベンダムスチン塩酸塩を正確に秤量し、二重のポリエチレンバッグ内で5分間混合した。2.この粉末ブレンドを直径18mmのパンチを備えた打錠機を用いて打錠した。3.顆粒剤を得るために、製造されたスラグを850ミクロンのネットを用いて篩った。4.この顆粒剤を秤量し、崩壊剤と混合し、残りの量の滑沢剤16.7wwを二重のポリエチレンバッグ内で5分間混合した。5.得られた混合物を直径10mmのパンチを用いて打錠した。表27に製造された各API含有製剤の組成及びAPI含有最終混合物に対して行った分析試験の結果をまとめ、表28に得られた製品に対して行った分析試験の結果をまとめる。最終混合物と完成製品の双方に対して行った分析試験の結果は、主として含量均一性と純度に関して、ほとんどの場合で良好であった。全てのAPI含有バッチが満足のいく質量均一性、API含量均一性及び低不純物含量を示した。全ての製剤の不純物特性はAPIの仕様に従っており表の仕様限界を参照、従って、製造工程中に分解は起こっていない。2つのAPI含有バッチはAPIアッセイで低い値を示したが、この結果はバッチサイズが小さかったこと、並びに製造工程中の損失及び最終混合物に対するIPCのためのサンプルによるものである可能性があった。API/糖質量比1:2で乾式造粒により製造されたAPI含有バッチAPI/糖質量比1:5の錠剤を製造するために乾式造粒によってこれまでに検討した全ての糖を1:2の比でも評価した。製造工程に関しては上記を参照。この場合には、得られた混合物を直径8mmのパンチを用いて打錠した。標準的崩壊剤としての微晶質セルロースアビセル登録商標PH112とバッチD001T/105だけに用いた架橋ポリビニルピロリドンクロスポビドン登録商標の、2種類の崩壊剤を用いた。このバッチに関して、本発明者らはアビセル登録商標PH112の使用とクロスポビドン登録商標の使用を検討した。クロスポビドン登録商標を、API/糖比1:5で乾式造粒により製造された従来のシクロデキストリンに基づく製剤に従って選択した従前の結果を参照。表29及び表30に、API/糖質量比1:2で乾式造粒により製造された各API含有製剤の組成及び最終混合物と錠剤の双方に対して行った分析試験の結果をまとめる。全てのAPI含有バッチが、好適な質量均一性、API含量均一性及び低不純物含量を示した。摩損度及び硬度値は、ほとんどの場合で、仕様に従う。バッチD001T/093、D001T/095及びD001T/096の場合では、6個の錠剤に対して行った溶解試験の結果が高いRSDを持ち、仕様値外を示したことから、この試験を錠剤12個のサンプルに拡張した。シクロデキストリンに基づく錠剤は両崩壊剤アビセル登録商標PH112及びクロスポビドン登録商標で良好な特性を示す。API/糖質量比1:5で直接打錠により製造されたAPI含有バッチ乾式造粒による製造に好適な特徴を有する糖を直接打錠によっても検討し、API/糖比1:5の錠剤を開発した。標準的崩壊剤としての微晶質セルロースアビセル登録商標PH112とバッチD001T/029だけに用いた架橋ポリビニルピロリドンクロスポビドン登録商標の、2種類の崩壊剤を用いた。この製造工程は以下の工程からなった。1.API及び賦形剤を秤量する。2.原料を二重のポリエチレンバッグに移し、約5分間、均質な粉末ブレンドが得られるまで混合する。3.粉末ブレンドを打錠機のホッパーに移す。4.直径10mmのパンチを備えた偏心打錠機を用いて粉末ブレンドを打錠する。直接打錠により製造されたAPI含有バッチの特徴を下表に示す。得られた分析試験の結果を表32に示す。上記の表に報告されているように、直接打錠により製造されたAPI含有錠剤では、不均一なAPI含量及び摩損度値の若干の上昇を示したバッチD001T/030増量剤:スクロース97マルトデキストリン3を除き、乾式造粒により製造されたものと重要な違いは見られなかった。湿式造粒:プラセボ検討試験本研究の第一部及び第二部で得られた結果に基づき、乾式造粒又は直接打錠に適さない糖類を湿式造粒により検討した。湿式造粒技術を検討するための本アプローチを以下に示す。各糖を図4のフローシートに記載されている工程に従って造粒した。各工程の終了時に湿式造粒された糖を乾燥させ、打錠試験を行って、その顆粒剤が打錠に好適であるかどうかを評価した。疑わしい打錠試験結果を有する造粒糖に関してのみプラセボバッチを製造した。プラセボ試験の組成及び関連の分析結果を表33に報告する。プラセボバッチは以下の工程に従って製造した。1.流動層又は高剪断造粒機を用い、水又はソルビトール溶液で糖の湿式造粒を行う上記の湿式造粒製造試験のフローシート及び表23参照。2.湿式造粒された糖を流動層造粒機内又は炉内で乾燥させる。3.造粒された糖を850ミクロン及び710ミクロンのネットを用いて篩う。4.製剤の全ての成分を秤量し、ポリエチレンバッグ内で2分間混合する。5.直径10mmのパンチを備えた偏心打錠機を用いて粉末ブレンドを打錠する。全ての製造バッチで崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルPH112及びステアリン酸マグネシウムを用いた。API/糖質量比1:5で湿式造粒により製造されたAPI含有バッチ乾式造粒又は直接打錠技術による錠剤製造に適さないことが分かった全ての糖に対して、湿式造粒法を含む製造試験を行った。実験室規模で行ったこれらの試験の製造工程の概要は以下の通りである。1.流動層又は高剪断造粒機を用い、水又はソルビトール溶液で糖の湿式造粒を行う上記の湿式造粒製造試験のフローシート及び表34参照。2.湿式造粒された糖を流動層造粒機内又は炉内で乾燥させる。3.850ミクロン及び710ミクロンのネットで篩う。4.API及び賦形剤を秤量し、二重のポリエチレンバッグ内で5分間混合する。5.直径10mmのパンチを備えた偏心打錠機を用いて粉末ブレンドを打錠する。全ての製造バッチで崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルPH112及びステアリン酸マグネシウムを用いた。表33及び表34に、湿式造粒により製造された各API含有製剤の組成及び最終混合物と錠剤の双方に対して行った分析試験の結果を一覧化する。最終混合物及び完成製品に対して行った分析試験の結果は、ほとんどの場合で、仕様に従う。製造工程中に分解は起こらない。検討した糖の中で、フルクトースMSだけが湿式造粒による処理に適さず、API含有バッチD001T/047は高い摩損度を有し、バッチD001T/082は仕様外の摩損度及び硬度値を示す。バッチD001T/060、D001T/061、D001T/082、D001T/086はAPIアッセイで低い値を示し、また、バッチD001T/082及びD001T/086では、この顆粒剤を850ミクロン及び710ミクロンのネットを用いて篩ったが、含量均一性が仕様に従わない。この結果はおそらく、不十分な粉末の混合によるものである。API/糖質量比1:2で湿式造粒により製造されたAPI含有バッチAPI/糖質量比1:5の錠剤を製造するために湿式造粒によってこれまでに検討した全ての糖を1:2の比でも評価した。フルクトースは、得られた顆粒剤が打錠に適さないために1:2比では評価しなかった。全ての製造バッチで崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルPH112及びステアリン酸マグネシウムを用いた。API含量の均一性を改善するために、これらのAPI含有バッチを、以下のアプローチを適用することによって製造した。1.従前に至適化された手順による糖の湿式造粒2.API含有混合物の調製3.混合物の乾式造粒スラグの製造→スラグの篩い4.得られた混合物を直径8mmのパンチを用いて打錠工程3混合物の乾式造粒に関しては上記を参照。表36及び表37に、API/糖質量比1:2で湿式造粒された糖を用いて製造されたAPI含有バッチの組成及び分析結果を報告する。摩損度は、ほとんどの場合で、仕様外である。このAPI/糖質量比の変化はD001T/084バッチ増量剤:造粒マンニトールの技術的特性を損なわない。API/マンニトール質量比の影響以下のAPI/マンニトール比:1:0.01、1:0.1、1:0.5、1:1.7、1:4、1:5、1:6及び1:10を検討する、マンニトールに基づく錠剤の製造を行った。API/マンニトール質量比1:5の製剤標準製剤に関しては、上記で報告した。これらのバッチの製造では、崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルPH112及びステアリン酸マグネシウムを用いた。1:1.7、1:4及び1:6比の製造工程に関しては、湿式造粒したマンニトール、ベンダムスチン塩酸塩及び賦形剤を正確に秤量し、二重のポリエチレンバッグ内で5分間混合した。バッチD001T/1101:10比では、事前混合を行った。この場合、ベンダムスチン塩酸塩を半量の賦形剤混合物と5分間混合した。その後、得られた混合物を残りの量の賦形剤に加え、さらに5分間混合した。最終混合物を、好適なパンチ1:1、1:1.7及び1:2比の場合には直径8mmのパンチ、1:4及び1:6比の場合には10mm、1:7比の場合には12mm、1:10比の場合には14mmを備えた打錠機を用いて打錠した。1:0.01、1:0.1、1:0.5比に関しては、本発明者らは、API含量の均一性を改善するために上記に報告した製造工程糖の湿式造粒と、その後の乾式造粒を適用した。得られた混合物を直径6mmのパンチを用いて打錠した。下表表38及び表39に、種々のAPI/マンニトール比の影響を検討するために製造されたAPI含有製剤の組成及び分析結果をまとめる。バッチD001T/111、D001T/083及びD001T/106は高い摩損度を示し、バッチD001T/106、D001T/108及びD001T/109では、含量の均一性が仕様に従わず、これまでに得られたデータ傾向から逸脱していた。この結果は、これらのバッチが、物理的特性が異なり得るベンダムスチンHClの新ロットロット番号:F08-05873を用いて製造されたことによるものである可能性がある。糖の組合せの検討表40及び表41に糖の組合せの検討に関する結果を報告する。以下の組合せを検討した。単糖/二糖1:1マンニトールPearlitol200SD/無水ラクトースSuperTab21ANソルビトールNeosorbP60W/マルトースSunmaltSオリゴ糖/単糖1:1D-メレジトース一水和物/無水デキストロースST0.5造粒ラフィノース五水和物/造粒マンニトールPearlitol200SDオリゴ糖/二糖1:1造粒ラフィノース五水和物/ラクトース一水和物Supertab14SDβ-シクロデキストリンKleptoseDC/スクロースEVサッカライドこれらの糖は湿式造粒により造粒した。製造工程は、非処理の又は造粒した糖の直接打錠からなった。崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルPH112及びステアリン酸マグネシウムを用い、以下の工程に従ってこれらのバッチを製造した。1.糖または造粒糖、ベンダムスチン塩酸塩及び賦形剤を正確に秤量し、二重のポリエチレンバッグ内で5分間混合した。2.得られた混合物を直径10mmのパンチを用いて打錠した。一般に、糖の組合せの検討のために製造した錠剤は良好な特性を示す。しかしながら、バッチD001T/102ラフィノース五水和物/マンニトーPearlitol200SDは高い摩損度を示し、バッチD001T/100及びD001T/049はAPI含量が不均一である。実施例22凍結乾燥ベンダムスチンHClリボムスチン及びベンダムスチンHCl/マンニトール錠剤Api/糖質量比1:1.2ベンダムスチン塩酸塩/マンニトールを質量比1:1.2で含有する錠剤を、静脈適用用の市販品リボムスチン登録商標から得た凍結乾燥材料か湿式造粒されたマンニトール及びベンダムスチンHClのいずれかを用いて調製した。製造工程は、以下の実験操作に従って遂行した:リボムスチン登録商標バイアルから凍結乾燥粉末を取り出し、850ミクロンのネットで篩った。得られた粉末及び滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを正確に秤量し、ポリエチレンバッグ内で5分間混合した。この混合物を打錠機のプレスチャンバーにゆっくり移し、小スラグを得るために直径8mmのパンチを用いて手でプレスした。これらのスラグを850ミクロンのネットを用いて篩い、得られた顆粒剤を直径8mmのパンチを用いて手でプレスした。ベンダムスチンHCl/マンニトール錠剤を、本実施例で上記したものと同じ操作手順を適用して製造した。これらの製剤の組成を表42に報告する。45.16のベンダムスチンHCl及び54.20のマンニトールに相当表43に、凍結乾燥ベンダムスチン塩酸塩/マンニトール混合物を用いて得られた錠剤と非凍結乾燥ベンダムスチン塩酸塩/マンニトール混合物を用いて得られた錠剤との比較に関するデータを報告する。ベンダムスチン塩酸塩APIの不純物特性表の仕様限界を参照を参照目標値とすると、バッチD001T/125は不純物HP1に関して仕様値外を示した。これらの溶解試験の結果は、凍結乾燥ベンダムスチン塩酸塩/マンニトール混合物を含有する錠剤の10分後の溶解特性は両製剤とも速いが、30分後の溶解は現仕様に従うことを強調する。摩損度は、バッチD001T/126では仕様外であり、一方、バッチD001T/125では、十分な量の材料が得られなかったために試験は実施しなかった。実施例23:癌患者における経口ベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティーベンダムスチン塩酸塩の液体充填硬カプセル製剤の経口投与後のベンダムスチンのバイオアベイラビリティーを検討するために、計12名の患者を第1相非盲検無作為化二元配置クロスオーバーに割り付けた。多発性骨髄腫、B細胞種慢性リンパ性白血病又は進行型緩徐進行性非ホジキンリンパ腫の14名の患者を登録し、ベンダムスチンで処置した。患者は事前に静脈内ベンダムスチンで処置することができたが、試験薬の最初の投与の少なくとも7日前に最後の静脈内サイクルを受けていなければならなかった。インフォームドコンセントフォームに署名をし、スクリーニング期間21日前~2日前を経過した後、適格な患者に各試験施設に固有の患者番号を割り当てた。1日目に下記のうち一方を受けた後、8日目に他方を受けるように患者を無作為化した。110.2mg2×55.1mgベンダムスチンHClの単回経口用量100mgベンダムスチンHClの単回静脈内用量ベンダムスチンは、aLFHC製剤液体充填硬剤皮カプセル剤のカプセル剤として経口で、及びb注射溶液の調製のために粉末を再構成した後に溶液として静脈内に与えた。LFHC製剤カプセル当たりは、55.1mgのベンダムスチン塩酸塩、1.2mgのメチルパラベン、0.12mgのポリパラベン、0.12mgのブチル化ヒドロキシトルエン、10.9mgのエタノール及び532.56mgのクレモフォール登録商標RH40から調製した。溶液の濃縮物としての粉末の入ったバイアルはドイツの市販製品リボムスチン登録商標であり、これにはバイアル当たり100mgのベンダムスチン塩酸塩と賦形剤としてのマンニトールが入っている。この製品を、添付文書の説明書に従って、注射水でベンダムスチンHClの終濃度が2.5mg/mlとなるように再構成し、さらに患者に投与する前に0.9NaClで約500mlまで希釈した。患者を、1日前~2日目期間1と7日目~9日目期間2の2期間の間、試験施設に入院させた。計12名の患者を処置の受容に関して無作為化することとした。6名の患者には、110.2mg2×55.1mgベンダムスチンHClの単回経口用量1日目の後、100mgベンダムスチンHClの単回静脈内用量8日目による処置を施し、他の6名の患者には、逆の順序で処置を施すこととした。患者には処置間に少なくとも7日の休薬期間を設けた。ベンダムスチンは加水分解によって不活性代謝物であるモノヒドロキシベンダムスチンHP1及びジヒドロキシベンダムスチンHP2へ、また、シトクロムP450CYP1A2によって活性代謝物であるγ-ヒドロキシベンダムスチンM3及びN-デスメチルベンダムスチンM4へと代謝される。ベンダムスチンの経口投与及び静脈内投与後、ベンダムスチンの濃度並びにベンダムスチン活性代謝物M3及びM4の濃度を1日目と8日目の血漿及び尿サンプルにおいて測定した。患者は、2回目の処置期間の終了又は早期退院/中止の7~14日後に試験後来診のために施設に戻った。その後、ベンダムスチン及びその代謝産物の薬物動態パラメーターを計算した。中間分析は計画又は実施しなかった。以下の結果が得られた。集団:本試験のスクリーニングを受けた23名の患者のうち14名の患者が処置に無作為に割り付けられ、少なくとも1用量の試験投薬を受けた。これらには経口/静脈内の順序で受けた6名の患者と静脈内/経口の順序で受けた8名の患者が含まれた。これらの14名の患者のうち1名はプロトコール違反並行投薬のために排除され、経口投薬のみを受け、静脈内投与は受けなかった。1名は嘔吐のために経口分析から排除され、バイオアベイラビリティー評価については適格でなかった。1名は有害事象のために静脈内投与から排除された。この患者は経口投与のみを受け、静脈投与は受けなかった。14名の患者のうち10名71は男性であり、全て白人であった。患者の年齢は54~82歳の範囲であり、平均はおよそ70歳であった。7名の患者は多発性骨髄腫、4名は緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、及び3名は慢性リンパ性白血病であった。薬物動態結果:ベンダムスチン塩基、M3及びM4の血漿薬物動態パラメーターをそれぞれ表44、表45及び表46に示す。統計分析に基づけば、ベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティーAUCinfの経口:静脈内比は66幾何平均;90CI:55、78であった。経口投与後のCmaxは、静脈内投与後のCmaxの4290CI:32、54であった。注:嘔吐のAE有害事象のために薬物動態データが信頼できないとみなされた1名の患者を除き、全患者が少なくとも1用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも1つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった変更された薬物動態分析セット。†算術的平均。幾何平均は6690CI:55、78であった。‡経口投与後のCmaxは、静脈内投与後のCmaxの4290CI:32、54であった。注:嘔吐のAEのために薬物動態データが信頼できないとみなされた1名の患者を除き、全患者が少なくとも1用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも1つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった変更された薬物動態分析セット。注:嘔吐のAEのために薬物動態データが信頼できないとみなされた1名の患者を除き、全患者が少なくとも1用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも1つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった変更された薬物動態分析セット。経口投与後、ベンダムスチンはtmaxおよそ0.95時間個々の値は15分~1.8時間の範囲で吸収された。静脈内投与後の平均CLは21.2L/時であった。平均t12は経口摂取後及び静脈内投与後の双方でおよそ30分であった。静脈内投与後の平均VZ及びVSSはそれぞれ14.7L及び10.3Lであった。血漿のM3及びM4曝露はベンダムスチンの場合よりもかなり低かった。ベンダムスチンの平均AUCinfは、経口投与後のM3及びM4の場合よりもそれぞれ10.6倍及び88倍高かった。ベンダムスチンとは対照的に、M3及びM4AUCinf値は経口投与と静脈内投与で同等であった。統計分析に基づけば、経口投与後、M3のAUCinfは静脈内投与後のAUCinfの8690CI:76、98であった。M4について、これは8890CI:77、102であった。ベンダムスチン、M3及びM4の尿の薬物動態パラメーターをそれぞれ表47、表48及び表49に示す。尿中に排泄された用量のパーセンテージは低かった経口及び静脈内ベンダムスチンについてそれぞれ2.6及び2.1。注:嘔吐のAEのために薬物動態データが信頼できないとみなされた1名の患者を除き、全患者が少なくとも1用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも1つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった変更された薬物動態分析セット。注:嘔吐のAEのために薬物動態データが信頼できないとみなされた1名の患者を除き、全患者が少なくとも1用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも1つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった変更された薬物動態分析セット。注:嘔吐のAEのために薬物動態データが信頼できないとみなされた1名の患者を除き、全患者が少なくとも1用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも1つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった変更された薬物動態分析セット。安全性結果:ベンダムスチンの経口及び静脈内投与は安全であり、十分な耐用性があった。全体で、経口処置中に6名の患者43が処置により発生する有害事象を受け、3名の患者25が静脈内処置中に処置により発生する有害事象を受けた。試験者が試験薬に関連するものと考えた有害事象を少なくとも1つ受けた患者は、経口用量を受けた患者では4名29であり、静脈内用量を受けた患者ではいなかった。これらには頭痛が1名、頭痛と疲労の双方が1名、悪心が1名、嘔吐が1名含まれた。これらの事象は重症度グレード2である嘔吐以外は重症度グレード1であった。ほとんどの有害事象は重症度グレード1又はグレード2であった。経口用量を受けた1名の患者は、グレード3の血清クレアチニン増加、低カリウム血症及び急性腎不全、並びにグレード4の血小板減少症を受けたが、試験者は全て患者の多発性骨髄腫に関連するものであって、試験薬に関連するものではないとみなした。血清クレアチニン増加及び急性腎不全は重篤な有害事象であり、その患者は試験から早期離脱するに至った。試験中、死亡は見られなかった。ベースラインからの平均変化、又は血液学、生化学、尿検査若しくはバイタルサインパラメーターのカテゴリーシフトには、臨床上有意な傾向は見られなかった。少数の患者は、有害事象として報告された異常な血液学的又は生化学的所見を持っていたが、これらの中で試験者が試験薬に関するものであるとみなしたものは無かった。心拍数におけるベースラインからの平均変化は小さく、処置群の間で同等であった。本試験における患者の年齢及び病歴のために、ほとんどがスクリーニング時及び/又は試験中に臨床上有意ではないが異常な少なくとも1つの心電図所見を有していた。静脈内/経口群の1名の患者では、スクリーニング時、並びに静脈内及び経口の両投与の後に異常な、臨床上有意な心房細動、非特異性ST鬱病及び左軸偏位が見られた。結論:カプセル剤を用いた単回経口投与後のベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティーは66幾何平均;90CI:55、78であった。静脈内投与後の平均ベンダムスチンCL、Vz及びVssはそれぞれ21.2L/h、14.7L及び10.3Lであった。ベンダムスチンは経口投与後に急速に吸収された中央値tmaxおよそ0.95時間。平均t12はおよそ30分であった。経口投与後にはその用量のおよそ2.6が尿中に排泄されたが、M3としては0.6が排泄され、M4としては0.1が排泄された。経口投与後のM3及びM4曝露はベンダムスチン曝露のそれぞれおよそ9及び1であった。有害事象報告、臨床検査評価、バイタルサイン、身体検査及び心電図に基づけば、ベンダムスチンの経口110.2mg及び静脈内100mg双方の単回用量形態は安全であり、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫又はB細胞種慢性リンパ性白血病患者の、このほとんどが高齢者の集団において十分な耐用性があることが示された。"