"慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者にPKC阻害薬を投与することによって阻害する方法。慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有する前記B細胞リンパ腫が、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項1に記載の方法。前記PKC阻害薬が、ソトラスタウリン、3-1H-インドール-3-イル-4-[2-ピペラジン-1-イルキナゾリン-4-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、3-[3-4,7-ジアザ-スピロ[2,5]オクト-7-イル-イソキノリン-1-イル]-4-7-メチル-1H-インドール-3-イル-ピロール-2,5-ジオン、3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、および9S-9-[ジメチルアミノメチル]-6,7,10,11-テトラヒドロ-9H,18H-5,21:12,17-ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4-h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン-18,2019H-ジオン、または医薬的に許容されるこれらの塩からなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項1または2に記載の方法。前記選択的PKCa/b阻害薬が、3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、および9S-9-[ジメチルアミノメチル]-6,7,10,11-テトラヒドロ-9H,18H-5,21:12,17-ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4-h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン-18,2019H-ジオン、または医薬的に許容されるこれらの塩からなる群より選択される、請求項4に記載の方法。慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を阻害するためのPKC阻害薬の使用。慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有する前記B細胞リンパ腫が、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項6に記載の使用。前記PKC阻害薬が、ソトラスタウリン、3-1H-インドール-3-イル-4-[2-ピペラジン-1-イルキナゾリン-4-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、3-[3-4,7-ジアザ-スピロ[2,5]オクト-7-イル-イソキノリン-1-イル]-4-7-メチル-1H-インドール-3-イル-ピロール-2,5-ジオン、3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、および9S-9-[ジメチルアミノメチル]-6,7,10,11-テトラヒドロ-9H,18H-5,21:12,17-ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4-h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン-18,2019H-ジオン、または医薬的に許容されるこれらの塩からなる群より選択される、請求項6または7に記載の使用。前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項6または7に記載の使用。前記選択的PKCa/b阻害薬が、3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、および9S-9-[ジメチルアミノメチル]-6,7,10,11-テトラヒドロ-9H,18H-5,21:12,17-ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4-h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン-18,2019H-ジオン、または医薬的に許容されるこれらの塩からなる群より選択される、請求項9に記載の使用。慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者にiPKC阻害薬、およびii少なくとも1種のさらなる医薬を投与することによって阻害する方法。前記さらなる医薬が、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬またはJAK阻害薬である、請求項11に記載の方法。前記さらなる医薬がmTOR阻害薬である、請求項12に記載の方法。前記さらなる医薬がPI3K阻害薬である、請求項12に記載の方法。前記さらなる医薬がJAK阻害薬である、請求項12に記載の方法。前記PKC阻害薬および前記さらなる医薬が同時に投与される、請求項11、12、13、14、または15に記載の方法。前記PKC阻害薬および前記さらなる医薬が順次に投与される、請求項11、12、13、14、または15に記載の方法。前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項16に記載の方法。前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項17に記載の方法。慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者にPKC阻害薬および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することによって阻害する方法。前記組成物が、少なくとも1種のさらなる医薬をさらに含む、請求項20に記載の方法。前記さらなる医薬が、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬、またはJAK阻害薬である、請求項20または21に記載の方法。前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項22に記載の方法。慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者にiPKC阻害薬および医薬担体を含む第1の組成物、およびii少なくとも1種のさらなる医薬および医薬担体を含む第2の組成物を投与することによって阻害する方法。前記さらなる医薬が、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬またはJAK阻害薬である、請求項24に記載の方法。前記さらなる医薬がmTOR阻害薬である、請求項25に記載の方法。前記さらなる医薬がPI3K阻害薬である、請求項25に記載の方法。前記さらなる医薬がJAK阻害薬である、請求項25に記載の方法。前記PKC阻害薬および前記さらなる医薬が同時に投与される、請求項24、25、26、27、または28に記載の方法。前記PKC阻害薬および前記さらなる医薬が順次に投与される、請求項24、25、26、27、または28に記載の方法。前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項29に記載の方法。前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項30に記載の方法。要旨本発明は、CD79A/Bを通しての慢性的に活性なBCRシグナル伝達が下流のPKCβキナーゼシグナル伝達に強い依存性を与えることを実証している。したがって、一実施形態において、本発明は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特に、CD79A/B変異を有する癌例えば、非ホジキンリンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者にPKC阻害薬好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬を投与することによって阻害する方法を提供する。他の一実施形態において、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特に、CD79A/B変異を有する癌例えば、非ホジキンリンパ腫の増殖を阻害するためのPKC阻害薬好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬の使用が提供される。本発明の他の一態様は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特に、CD79A/B変異を有する癌例えば、非ホジキンリンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者にPKC阻害薬好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬を本明細書において以下に記載のようにさらなる医薬pharmaceuticalagentと組み合わせて投与することによって阻害する方法を提供する。一実施形態において、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特に、CD79A/B変異を有する癌例えば、非ホジキンリンパ腫の増殖を阻害するための、本明細書において以下に記載のさらなる医薬と組み合わせてのPKC阻害薬好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬の使用が提供される。上記の併用療法は、aPKC阻害薬好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬、少なくとも1種のさらなる医薬、および医薬的に許容される担体を含む、単一の医薬組成物として投与してもよく、またはbiPKC阻害薬好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬および医薬的に許容される担体を含む第1の組成物と、ii少なくとも1種のさらなる医薬および医薬的に許容される担体を含む第2の組成物とを含む、2種の別個の医薬組成物として投与してもよい。これらの医薬組成物は、同時にまたは順次に、かつ任意の順序で投与することができる。好ましくは、さらなる医薬は、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬、またはJAK阻害薬である。一実施形態において、PKC阻害薬好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬は、mTOR阻害薬と併用される。他の一実施形態において、PKC阻害薬好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬は、PI3K阻害薬と併用される。さらに他の一実施形態において、PKC阻害薬好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬は、JAK阻害薬好ましくは、選択的JAK2阻害薬、選択的JAK1および/またはJAK2阻害薬、選択的JAK1および/またはJAK3阻害薬、または選択的JAK2および/またはTYK2阻害薬と併用される。定義本明細書において使用される場合、PKC阻害薬という用語は、汎用的panマルチサブタイプであっても、または1種もしくは複数のPKCアイソザイムに選択的であってもよい、プロテインキナーゼC阻害薬を指す。PKCという用語は、一般に、すべてのファミリーのアイソフォーム:従来のアイソフォーム;アルファ、ベータβ1およびβ2およびガンマ、新規のアイソフォーム;デルタ、イプシロン、エータ、およびシータ、ならびに非定型のアイソフォーム;ゼータ、およびタウ/ラムダを指す。選択的PKC阻害薬という用語は、他のPKCアイソフォームと比較して、1種または複数のPKCアイソフォームに少なくとも約20倍の選択性を有するPKC阻害薬を指す。好ましくは、この選択性は、少なくとも約100倍であり、より好ましくは少なくとも約500倍、最も好ましくは少なくとも約1,000倍または少なくとも約2,000倍である。選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬、選択的PKCα/β阻害薬または選択的PKCa/b阻害薬という用語は、PKCの他のアイソフォームよりもPKCのアルファおよび/またはベータのPKCアイソフォームにより選択的なプロテインキナーゼC阻害薬を指す。例えば、他のPKCアイソフォームを少なくとも約20倍好ましくは少なくとも約100倍、より好ましくは少なくとも約500倍、最も好ましくは少なくとも約1,000倍または少なくとも約2,000倍超える、PKCアルファまたはPKCアルファおよびベータ。詳細な説明本発明の実施において有用なPKC阻害薬は、PKCの数種のアイソフォームを阻害してもよく、特に、特定のPKCアイソフォームを選択的に阻害してもよい例えば、選択的PKC阻害薬またはアイソザイム選択的PKC阻害薬。好ましくは、該PKC阻害薬は、古典的なPKCアイソフォームα、β1、β2、γおよび新規のPKCアイソフォームε、η、δ、θまたは非定型のアイソフォームζ、τ/λから選択される、より好ましくは、α、ββ1アイソフォームおよびβ2アイソフォームおよびθのPKCアイソフォームから選択される、PKCアイソフォームを選択的に阻害することができる。好ましいPKC阻害薬は、αアイソフォームおよびβアイソフォームを選択的に阻害することができる。好適なPKC阻害薬としては、米国特許第5,545,636号;第5,668,152号;第5,672,681号;第5,698,578号;第5,710,145号;第6,645,970号;第7,220,774号;第7,235,555号;米国公開第2008/0318975号;欧州特許第0776895B1号;第0817627B1号;第1449529B1号;第1337527B1号;ならびにPCT公開第WO03/082859号;および第WO07/006533号に記載の化合物などのマレイミド誘導体が挙げられる。上記に引用した文献のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。興味深い特定の化合物としては、AEB071としても知られ、米国特許第6,645,970号に記載されているソトラスタウリン、米国特許第6,645,970号に記載されている3-1H-インドール-3-イル-4-[2-ピペラジン-1-イルキナゾリン-4-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、PCT公開第WO07/006533号および米国公開第2008/0318975号に記載されている3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン、米国特許第7,235,555号の実施例69に記載されている3-[3-4,7-ジアザ-スピロ[2,5]オクト-7-イル-イソキノリン-1-イル]-4-7-メチル-1H-インドール-3-イル-ピロール-2,5-ジオン;ルボキシスタウリンLY-333531としても知られ、米国特許第5,698,578号に記載されている9S-9-[ジメチルアミノメチル]-6,7,10,11-テトラヒドロ-9H,18H-5,21:12,17-ジメテノジベンゾ-[e,k]ピロロ[3,4-h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン-18,2019H-ジオンおよび欧州特許第0776895B1号に記載されているルボキシスタウリンのメシル酸塩が挙げられる。上記に引用した文献のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。好適な選択的PKCα/β阻害薬としては、PCT公開第WO07/006533号および米国公開第2008/0318975号に記載されている3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオンCAS番号919992-85-1;以下の構造を有し、PCT公開第WO2002/038561号の実施例70または米国特許第6,645,970号に記載されている3-1H-インドール-3-イル-4-[2-ピペラジン-1-イルキナゾリン-4-イル]ピロール-2,5-ジオン;ルボキシスタウリンまたはLY-333531とも呼ばれ、米国特許第5,698,578号に記載されている9S-9-[ジメチルアミノメチル]-6,7,10,11-テトラヒドロ-9H,18H-5,21:12,17-ジメテノジベンゾ-[e,k]ピロロ[3,4-h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン-18,2019H-ジオンCAS番号169939-94-0;米国特許第5,710,145号および欧州特許第776895B1号に記載されているルボキシスタウリンメシル酸塩;およびCalbiochem登録商標から入手可能であり、米国特許第5,489,608号に記載されている12-2-シアノエチル-6,7,12,13-テトラヒドロ-13-メチル-5-オキソ-5H-インドロ2,3-aピロロ3,4-c-カルバゾールCAS番号136194-77-9が挙げられる。PKC活性を阻害する代替の方法は、1種または複数のいずれかのPKCアイソフォームに指向されるアンチセンスRNAまたは低分子干渉RNAsiRNA例えば、PKC-αアンチセンスオリゴヌクレオチドであるISIS3521/LY900003としても知られるアプリノカルセンのような、ヌクレイド酸nucleidacid戦略の使用を通したものである。以下の化合物は、下記の実験において使用したものであり、商業的供給源例えば、Calbiochem登録商標から入手可能であるか、または本明細書中で以下に引用している対応する1件または複数の参考文献に記載の調製法を用いて調製される。化合物AIKKb阻害薬-対照:参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第7,615,562号に記載されている、N-[2R,6R-2,6-ジメチル-4-ピペリジニル]-4-7-フルオロ-1H-インドール-3-イル-2-ピリミジンアミンCAS番号778646-25-6。MLN120BIKKb阻害薬-対照:PCT公開第WO04/092167号および米国公開第2004/0235839号に記載されている、N-6-クロロ-7-メトキシ-9H-β-カルボリン-8-イル-2-メチルニコチンアミドCAS番号783348-36-7。ソトラスタウリン:参照により本明細書に組み込まれている、DrugsoftheFuture、34、618623頁および米国特許第6,645,970号に記載されている、3-1H-インドール-3-イル-4-[2-4-メチルピペラジン-1-イルキナゾリン-4-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオンAEB-071、CAS番号425637-18-9。化合物B:参照により本明細書に組み込まれている、PCT公開第WO07/006533号および米国公開第2008/0318975号に記載されている、3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオンCAS番号919992-85-1。化合物C:以下の構造を有し、米国特許第7,235,555号の実施例69に記載されている、3-[3-4,7-ジアザ-スピロ[2,5]オクト-7-イル-イソキノリン-1-イル]-4-7-メチル-1H-インドール-3-イル-ピロール-2,5-ジオン。化合物D:以下の構造を有し、PCT公開第WO2002/038561号の実施例70または米国特許第6,645,970号に記載されている、3-1H-インドール-3-イル-4-[2-ピペラジン-1-イルキナゾリン-4-イル]ピロール-2,5-ジオン。ルボキシスタウリン:以下の構造を有し、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,698,578号に記載されている、9S-9-[ジメチルアミノメチル]-6,7,10,11-テトラヒドロ-9H,18H-5,21:12,17-ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4-h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン-18,2019H-ジオン、LY-333531、CAS番号169939-94-0および欧州特許第776895B1号にあるメシル酸塩。PKC阻害薬のPKC阻害活性は、同種異系の混合リンパ球反応MLRアッセイで決定することができる。MLRアッセイは、当業者に知られている方法、例えば、欧州公開第1337527A1号に記載のマウスまたはヒトのMLRアッセイに従って行うことができる。好ましい一実施形態において、PKC阻害薬は、MLRアッセイにおいて約1μM未満、好ましくは約10nM未満のIC50値を示す。Davisらは、BCRシグナル伝達の慢性的活性化をもたらす、BCR共受容体CD79A/Bにおける変異を同定した。DavisRE、ChronicactiveBcellreceptorsignallingindiffuselargeBcelllymphomaNature、463、8894を参照されたい。B細胞リンパ腫を治療する際のPKC阻害薬の有用性について試験するために、PKC阻害薬の効果を1パネルのB細胞リンパ腫細胞系において評価した。GCおよびABCサブタイプのDLBCL細胞系が含まれており、3種のABCDLBCL細胞系OCI-Ly10、HBL1、およびTMD8はCD79A/BのITAMモチーフ中に変異を有することが確認された。DavisERら、ChronicactiveBcellreceptorsignallingindiffuselargeBcelllymphomaNature、463、8894を参照されたい。2種の薬理学的PKC阻害薬:ipan-PKC阻害薬であり、AEB071としても知られる、ソトラスタウリンと、iiPKCa/b選択的化合物である3-[2-クロロ-7-[ジメチルアミノメチル]-1-ナフタレニル]-4-[7-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-1H-インドール-3-イル]-1H-ピロール-2,5-ジオン本明細書において化合物Bと呼ぶとを使用して、数種類のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫DLBCL系の増殖を評価した。IKKb選択的阻害薬であるN-6-クロロ-7-メトキシ-9H-β-カルボリン-8-イル-2-メチルニコチンアミド本明細書においてMLN120Bと呼ぶおよびN-[2R,6R-2,6-ジメチル-4-ピペリジニル]-4-7-フルオロ-1H-インドール-3-イル-2-ピリミジンアミン本明細書において化合物Aと呼ぶを対照化合物として使用した。ABCDLBCL細胞系OCI-LY3、OCI-LY10、HBL1、U2932、TMD8、Su-DHL2およびGCDLBCL細胞系Su-DHL4、DB、K-422を、PKC阻害薬AソトラスタウリンAEB071またはB化合物B;IKKb阻害薬CMLN120BまたはD化合物Aで5日間処理した。細胞を96ウェルプレートCorning、3358中に100μL中5000細胞/ウェルで播種して、DMSOまたは160nMから20μMまでの範囲に及ぶ濃度の阻害薬で処理した2倍希釈。処理の5日後、細胞をCellTiter-Glo登録商標発光細胞生存率アッセイ試薬Promega、G7573で溶解して、溶解液を不透明の96ウェルプレートCorning、3971に移し入れ、Envisionを使用して発光シグナルを読み取った。百分率での増殖を、中央値のDMSOシグナルに対して相対的に算出した。GCサブタイプ細胞は、一般に、IKK阻害薬およびPKC阻害薬の双方に非感受性であり、Su-DHL4およびDB細胞において10μMを超える最大半量増殖阻害濃度IC50を有した。これは、このサブタイプが調節解除されたNFkB経路活性化を有していないという考えと一致する下記の表1B。すべてのABCDLBCL細胞系はIKK阻害薬に感受性であったが、PKC阻害薬に対するそれらの応答は強く変化した下記の表1A。PKC阻害薬に非感受性である細胞系、OCI-Ly3およびSu-DHL2は、それぞれCARD11およびA20に、報告されている変異を有する。IKKβ阻害に感受性であるにもかかわらず、これらの細胞系の双方が、PKC阻害薬を用いた増殖アッセイにおいて10μMを超えるIC50値を示した下記の図1および表1A。これらの腫瘍発生性損傷がCBM-NFkBシグナル伝達においてPKCβの下流で機能すると考えられているという事実は、これらの非感受性についての分子的原理を提供する。PKC阻害薬に対する中程度の感受性を示した下記の表1A、U2932細胞は、TAK1変異を有することが近年報告されたが、それらの腫瘍発生の性質はまだ実験的に確認されていない。CompagnoMら、MutationsofmultiplegenescausederegulationofNFkBindiffuselargeBcelllymphomaNature、459、717722を参照されたい。対照的に、CD79A/B変異を有することが確認された、HBL1、TMD8、およびOCI-Ly10の細胞は、双方のPKC阻害薬に極めて感受性であり、0.2~1.0μMの範囲に及ぶIC50値を有した図1A、B。これは、これらの細胞系がCARD11の上流のBCRシグナル伝達に依存していることを示している。下記の表1Aおよび1Bは、表示の細胞系における表示の化合物のATP濃度を測定することによって決定したCellTiterGlo、増殖阻害のIC50値を示している。IC50値は、細胞増殖の50の減少をもたらす化合物の濃度として決定した。AEB071についての一次データの代表的な曲線を図1に示している。NDは、その化合物についてIC50値が決定されなかったことを示している。本発明は、CD79A/Bを通しての慢性的に活性なBCRシグナル伝達がPKCβの触媒活性に強い依存性を与えることを実証し、慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を阻害するためのpan-PKC阻害薬またはPKCa/b選択的阻害薬の有用性を実証している。CD79変異体細胞におけるPKC阻害薬でのNFkB経路シグナル伝達の減少:NFkB経路の構成的な活性化は、ABCDLBCL細胞の分子的特徴であり、それらの増殖および生存に必要とされる。DavisREら、JExpMed、194、18611874を参照されたい。PKC阻害に応じた増殖阻害効果がNFkB経路シグナル伝達の調節を通して媒介されることを確認するために、AEB071処理に応じてNFkB経路遺伝子の発現をモニタリングした。PKC阻害薬によるNFkB経路の調節を調べるために、NFkB-経路で誘導されるサイトカインIL-6をマーカーとして使用した。LamLTら、Blood111370113を参照されたい。IL-6のmRNAレベルを測定するために、細胞を6ウェルプレート中の2M/mlの培地2ml中に播種して、次いで、DMSOまたは10nMから10uMまでの阻害薬で24時間処理した4倍希釈。製造業者のプロトコルに従って、RNeasyキットQiagen、74104を使用して全RNAを回収し、HighCapacitycDNAキットABI、4368814を使用して1μgの全RNAからcDNAを作製した。GeneExpressionMasterMixABI、4369510と共にTaqmanプローブABI:IL-6、Hs00174131_m1を使用して、デルタ-デルタCt法を用いて内因性対照遺伝子ABI:TBP、4326322EおよびDMSO対照に対して相対的なIL-6のmRNA発現の量を決定した。AEB071処理により、CD79変異体細胞系OCI-Ly10、HBL1およびTMD8においてIL-6のmRNA発現が用量依存的に低下する結果となった;一方、変異体CARD11細胞系OCI-Ly3においてIL-6のmRNA発現は影響されなかった図2A。次いで、TMD8細胞を2種のさらなるPKC阻害薬化合物BおよびLY333531で処理し、これによってもIL-6のmRNA発現が用量依存的な方法で低下した。これは、IL-6の変調はPKC阻害の標的上へのontarget効果であることを示している図2B。IL-6が細胞から分泌されるという事実により、細胞上清中のIL-6レベルのモニタリングが可能となる。処理した細胞からの上清を使用してQuantikineELISAによってIL-6の分泌を決定した。細胞を、洗浄して、丸底96ウェルプレートCorning、3358中の100ulの新鮮な培地中に100,000細胞/ウェルで播種した。次いで、これらの細胞を、DMSOまたは80nMから10uMまでの範囲に及ぶ濃度の阻害薬で処理して2倍希釈、37°Cで48時間インキュベートした。次いで、この調整培地を、v底96ウェルプレートNunc、12565436に移し入れた。製造業者の説明書に従って、Quantkine比色ELISAキットRDSystems製、D6050によってIL-6分泌のレベルを決定した。IL-6のELISAのために、調整培地を新鮮な培地で1:2に希釈した例外:HBL1の調整培地は希釈せず、1:1で使用した。図2では、各用量についてのIL-6の分泌を、DMSOで処理した細胞からのIL-6の分泌に対する百分率として表している。IKKb阻害薬での処理により、試験したすべてのABCDLBCL細胞系においてIL-6の分泌が強く低減された図2C。TMD8細胞およびHBL1細胞において、IL-6の分泌は、PKC阻害薬であるAEB071および化合物Bによって強く阻害されたIC50<0.2uM。注目すべきことに、PKC阻害薬は、CARD11変異体細胞系OCI-Ly3におけるIL-6およびIL-10の分泌に対する効果を有さなかった。これは、増殖アッセイにおいて、これらの細胞がPKC阻害薬に対して非感受性であることと相関している図2D。重要なことには、増殖阻害アッセイにおいて、感受性がある系においてNFkBシグナル伝達を阻害するのに必要とされるIL-6分泌によって測定されるような濃度は、IC50とよく相関していた。したがって、これは、PKC阻害薬の増殖阻害効果はNFkB経路阻害inhibtionによって媒介されることを示している。OCI-LY10細胞系およびOCI-LY3細胞系は、MarkMinden博士の研究室UniversityofToronto、Canadaから得た。HBL1細胞およびTMD8細胞は、それぞれMartinDyer博士UniversityofLeicester、UKおよびGeorgLenz博士ChariteBerlin、Germanyから得た。DB細胞はATCCUSAから得た。U2392、K422、およびSU-DHL4はDSMZGermanyから得た。invivoにおける、PKC阻害に対するCD79変異体ABCDLBCLの感受性:CD79変異体ABCDLBCLも、皮下TMD8異種移植モデルを使用することによるinvivoでの状況においてPKC阻害に対して感受性であることが示された。雌のSCID-ベージュマウスをCharlesRiverLabsWilmingtonMAから購入して、温度および湿度の管理された12時間の光周期の動物施設に収容し、自由に食物および水を与えた。マウスに、50マトリゲルBDBiosciences、354234中の10×106のTMD8細胞を右背側腋窩部に皮下インプラントし、腫瘍の大きさの平均が約160mm3インプラント21日後のときに動物を無作為化して処置群に入れた。AEB071を、20のPEG400および4.5の0.1MのD5W中HCl中に処方したformulate。腫瘍体積を、二次元でカリパスによって測定し、長さ×幅2/2として算出した。処置期間中、腫瘍増殖に対する効果をモニタリングするために、動物を週2回カリパスで測定した。AEB071を毎日経口投与80mg/kg、1日3回tidすると、ビヒクルで処置した動物と比較して、17のT/C、p<0.05で腫瘍増殖が有意に阻害される結果となった図3Aを参照されたい。T/Cの百分率を、ビヒクル動物の腫瘍体積における平均変化によって除算して100を乗算した、処置した動物の腫瘍体積における平均変化として算出した。データは、平均±SEMとして表しており、差異は、Studentt-検定によってp<0.05で統計的に有意であるとみなされる。PKC阻害に応じた増殖阻害効果がNFkB経路シグナル伝達の調節を通して媒介されることを確認するために、IL-10のmRNA発現を、invivo試験のPD群におけるAEB071処置に応じてモニタリングした。マウスに、上記のようにTMD8細胞をインプラントし、腫瘍体積が約160mm3に到達したときに、単一用量の80mg/kgのAEB071を投与した。AEB071の単回投与の1時間後または8時間後に腫瘍試料を回収して液体窒素中でスナップ凍結させた。TissueLyserIIQiagen、85300を使用して、ReagentDXQiagen、19088を含むRLT緩衝液Qiagen、74104中で組織試料を均質化および溶解した。製造業者のプロトコルに従って、RNeasyキットQiagen、74104を使用して全RNAを回収し、HighCapacitycDNAキットABI、4368814を使用して1μgの全RNAからcDNAを作製した。GeneExpressionMasterMixABI、4369510と共にIL-10TaqmanプローブABI、Hs00174086_m1を使用して、デルタ-デルタCt法を用いて、内因性対照遺伝子ABI:TBP、4326322EおよびDMSO対照に対して相対的なIL-10のmRNA発現の量を決定した。AEB071処置により、処置の8時間後に、異種移植腫瘍組織におけるIL-10のmRNA発現が低減される結果となった。AEB071によるNFkB標的遺伝子の下方制御のinvitroでの動態と一致して、IL-10のmRNA発現は、処置の1時間後だけでは影響されなかった図3Aを参照されたい。PKC阻害薬とmTOR阻害薬との間の相乗作用pan-PKC阻害薬であるソトラスタウリンAEB071としても知られると、mTOR選択的阻害薬であるRAD001とを組み合わせて使用して、invitroにおけるCD79変異体ABCDLBCL系TMD8の増殖を実証した。細胞を96ウェルプレートCorning、3358中に100μL中5000細胞/ウェルで播種して、6×6の区画において各12μLの10×濃度の阻害薬またはDMSOで処理した最終濃度は、AEB071については63nMから1μMまで、RAD001については3nMから50nMまでの範囲に及ぶ;2倍希釈。処理の5日後、細胞をCellTiter-Glo登録商標発光細胞生存率アッセイ試薬Promega、G7573で溶解して、溶解液を不透明の96ウェルプレートCorning、3971に移し入れ、Envisionを使用して発光シグナルを読み取った。CombinatoRxから使用許可されたChaliceソフトウェアを使用してデータを解析したanlalyzed。AEB071およびRAD001の6×6の投与区画についての百分率での阻害値を、DMSOシグナルに対して相対的に算出した。組合せの応答を単一の薬剤のものと比較することによって相乗作用を決定した。用量相加性doseadditivityとも呼ばれる、Loewe相加性は、両側の投与区画に同一の化合物が含まれるときの2種の薬剤間のトレードオフtradeoffを説明する。AEB071およびRAD001の投与区画の相加過剰阻害プロットにより、組み合わせたときに相加作用を有する2種の化合物について予想されるものを超えた阻害が示された。60阻害の代表的なアイソボログラムisobologramを使用して、Loewe相加性に対して相対的な、AEB071とRAD001とを併せた相乗作用を視覚的に図示した。このアイソボログラムは、まっすぐな斜線によって表される用量-相加性のモデルに基づいて予測された曲線に沿ったものに対して、等しい作用の曲線に沿った60阻害に到達するのに必要とされる用量を比較する図4を参照されたい。相乗作用は、組合せ指数CIによって測定することができ、これは、所定の阻害レベルを達成するために組合せに必要な薬剤の総量の、対応する単一薬剤濃度に対する比として定義される。AEB071とRAD001との組合せは、TMD8細胞系においてCI60=.459CI50=.704で相乗作用を示す。この知見は、CD79A/Bが変異したDLBCLを含む、慢性BCR経路活性化の状況における、PKC阻害薬とmTOR選択的阻害薬との合理的な組合せを支持するものである。医薬組成物本発明における使用のために、PKC阻害薬は、一般に、投与の前に医薬組成物中に製剤化される。したがって、本発明の他の一態様は、PKC阻害薬および1種または複数の医薬的に許容される担体を含む医薬品medicamentの調製である。該医薬組成物は、当業者によく知られている手順によって調製される。本明細書において使用される場合、医薬的に許容される担体という用語は、当業者に知られているはずであるように例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences、第18版MackPrintingCompany、1990、12891329頁を参照されたい、任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤例えば、抗菌薬、抗真菌薬、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素などおよびこれらの組合せを含む。任意の従来の担体が有効成分と適合しない場合以外は、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。PKC阻害薬の治療有効量という用語は、被験体の生物学的もしくは医学的な応答、例えば、酵素もしくはタンパク質の活性の低下もしくは阻害を誘発するか、または症状を寛解する、状態を緩和する、疾患進行を遅くするもしくは遅延させるか、または疾患を予防するなどであろうPKC阻害薬の量を指す。非限定的な一実施形態において、治療有効量という用語は、被験体に投与したときに、1慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の増殖の阻害によって媒介される、もしくはiiこうした活性と関連する、もしくはiiiこうした阻害の正常または異常な活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和すること、阻害すること、予防することおよび/もしくは寛解すること;または2慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の増殖を低減または阻害することに有効である、PKC阻害薬の量を指す。本明細書において使用される場合、治療有効量という用語は、細胞、もしくは組織、または非細胞性の生体物質、もしくは媒質に投与したときに、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の増殖を少なくとも部分的に低減または阻害することに有効である、本発明の化合物の量を指す。本明細書において使用される場合、被験体という用語は動物を指す。典型的には、該動物は哺乳動物である。被験体とは、例えば、霊長類例えば、ヒト、男性または女性、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類などのことも指す。特定の実施形態において、被験体は霊長類である。さらに他の実施形態において、被験体はヒトである。本明細書において使用される場合、阻害するinhibit、阻害inhibitionまたは阻害することinhibitingという用語は、所定の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患、または生物学的な活性もしくはプロセスのベースライン活性における有意な低下の軽減または抑制を指す。本明細書において使用される場合、任意の疾患または障害についての治療するtreat、治療することtreatingまたは治療treatmentという用語は、i疾患もしくは障害を寛解することすなわち、疾患の発達または少なくとも1つのその臨床症状を、遅らせることまたは停止させることまたは軽減すること;ii患者によって識別不能でありうるものを含む少なくとも1つの身体的なパラメータを緩和することもしくは寛解すること;iii疾患もしくは障害を、物理的に例えば、識別可能な症状の安定化、生理学的に例えば、身体的なパラメータの安定化のいずれかで、もしくはその双方で、調節すること;またはiv疾患もしくは障害の発症もしくは発達もしくは進行を予防することもしくは遅延させることを指す。一般に、治療することまたは治療という用語は、疾患、状態、または障害と戦う目的での患者の管理およびケアについて述べるものであり、症状もしくは合併症の発症を予防するためのPKC阻害薬の投与、症状もしくは合併症を緩和すること、または疾患、状態もしくは障害を排除することを含む。本明細書において使用される場合、被験体が治療を必要としているのは、こうした被験体がこうした治療から生物学的に、医学的に、または生活の質において恩恵を受けるはずである場合である好ましくはヒト。本発明の他の一態様は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の増殖の阻害、または慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖の阻害を特徴とする被験体における障害または疾患の治療のための医薬品の製造におけるPKC阻害薬の使用を提供する。該医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などのような特定の投与経路用に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、カプセル、タブレット、ピル、顆粒、粉末または坐薬を含む固体の形態に、または限定されるものではないが、溶液、懸濁液またはエマルションを含む液体の形態に形成されてもよい。該医薬組成物は、滅菌のような従来の製薬操作pharmaceuticaloperationを受けてもよく、かつ/または従来の不活性な希釈剤、潤滑剤、もしくは緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤emulsifersおよび緩衝液などを含んでいてもよい。典型的には、該医薬組成物は、a希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/もしくはグリシン;b滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および/もしくはポリエチレングリコール;タブレットではさらにc結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/もしくはポリビニルピロリドン;必要に応じてd崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性の混合物;ならびに/またはe吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に有効成分を含有するタブレットまたはゼラチンカプセルである。タブレットは、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティングされているか、または腸溶性コーティングされているかのいずれかであってもよい。経口投与用の好適な組成物としては、タブレット、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルション、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態の有効量のPKC阻害薬が挙げられる。経口使用を目的とした組成物は、当技術分野において知られている、医薬組成物の製造のための任意の方法に従って調製され、こうした組成物には、薬学的に優美かつ美味な製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種または複数の薬剤が含まれていてもよい。タブレットには、有効成分が、タブレットの製造に好適な無毒の医薬的に許容される賦形剤との混加物中に含まれていてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど;顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸など;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど;ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどである。タブレットは、コーティングされていないか、または、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させるために、かつそれによってより長期間にわたって持続性の作用を可能にするために、既知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または有効成分が、水または油の媒質、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。特定の注射可能な組成物は水性の等張の溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪性のエマルションまたは懸濁液から調製されると有利である。前記組成物は、滅菌されていてもよく、かつ/あるいは、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩および/または緩衝液などの、アジュバントを含んでいてもよい。さらに、これらは、治療的に有用な他の物質も含んでいてもよい。前記組成物は、それぞれ混合、顆粒化またはコーティングの従来の方法に従って調製され、約0.1~75、または約1~50の有効成分を含有する。経皮適用に好適な組成物としては、好適な担体を有する有効量のPKC阻害薬が挙げられる。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚を通しての通過を補助する薬理学的に許容される吸収性の溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材を含有する包帯、化合物を場合によっては担体と共に含有するリザーバー、場合によっては宿主の皮膚の化合物を長時間にわたって調節された所定の量で送達するための量を調節するバリア、および皮膚にデバイスを固定する手段の形態である。例えば皮膚および眼に対する、局所適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルなどによる送達用の、スプレー可能な製剤などが挙げられる。こうした局所送達システムは、経皮適用に、例えば、皮膚癌の治療用に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、特に適切であろう。したがって、これらは、当技術分野においてよく知られている局所の、化粧品を含む、製剤における使用に特に好適である。こうしたものには、溶解剤、安定剤、張性促進剤、緩衝液および保存剤が含まれていてもよい。本明細書において使用される場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用に関するものであってもよい。これらは、単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または、例えばリン脂質と、混合された成分粒子としてのいずれかの乾燥粉末の形態で乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーの提供の形態で、好適な噴霧剤を使用してまたは使用せずに、加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、都合よく送達することができる。本発明の医薬組成物または組合せは、約50~70kgの被験体の場合、約1~1000mgの1種または複数の有効成分、または約1~500mgもしくは約1~250mgもしくは約1~150mgもしくは約0.5~100mg、または約1~50mgの有効成分の単位投与量unitdosage中にあってもよい。化合物、該医薬組成物、またはその組合せの治療有効投与量は、被験体の種、体重、年齢および個体の状態、治療している障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または抑制するために必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。上記に挙げた投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびこれらの調製物を使用したinvitroおよびinvivoの試験において実証可能である。本発明の化合物は、invitroでは、溶液、例えば、水溶液の形態で、invivoでは、経腸、非経口、有利には静脈内のいずれかで、例えば、懸濁液としてまたは水溶液中で、適用することができる。invitroでの投与量は、約10-3モル濃度と10-9モル濃度との間の範囲に及びうる。invivoでの治療有効量は、投与の経路に応じて、約0.1~500mg/kgの間、または約1~100mg/kgの間の範囲に及びうる。特定の事例において、PKC阻害薬を、化学療法において通常使用されるさらなる抗癌薬または補助的療法と組み合わせて投与するのが有利な場合もある。PKC阻害薬は、1種または複数の他の治療薬と共に同時にまたはその前もしくは後のいずれで投与することもできる。PKC阻害薬は、同一のもしくは異なる投与経路によって別個に投与してもよく、または1種または複数の他の薬剤として同一の医薬組成物中で一緒に投与してもよい。例えば、PKC阻害薬を、非ホジキンリンパ腫の治療のための抗CD20抗体リツキシマブと化学療法とのR-CHOPとも呼ばれる併用療法を含む、現行の標準の治療に加えることもできる。他の好適なさらなる抗癌薬としては、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬およびJAK阻害薬が挙げられる。好適なmTOR阻害薬としては、商品名Torisel登録商標の下でPfizerによって販売されているテムシロリムス、正式にはデフェロリムス、1R,2R,4S-4-[2R-2[1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R、23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23、29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネートとして知られ、さらにAP23573およびMK8669としても知られ、PCT公開第WO03/064383号に記載されているリダフォロリムス、商品名Afinitor登録商標の下でNovartisによって販売されており、RAD001とも呼ばれるエベロリムス、ラパマイシンシロリムス、OSI-027OSIPharmaceuticals、ならびにWO06/090167;WO06/090169;WO07/080382、WO07/060404;およびWO08/023161に記載の化合物が挙げられる。特に有用なmTOR阻害薬は、エベロリムスRAD001である。好適なPI3K阻害薬としては、ワートマニン、WO06/044453に記載の17-ヒドロキシワートマニン類似体、GDC0941としても知られ、PCT公開第WO09/036082号および第WO09/055730号に記載されている4-[2-1H-インダゾール-4-イル-6-[[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン、BEZ235またはNVP-BEZ235としても知られ、PCT公開第WO06/122806号に記載されている2-メチル-2-[4-[3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]フェニル]プロピオニトリル、PCT公開第WO2008/070740号に記載されているS-1-4-2-2-アミノピリミジン-5-イル-7-メチル-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、LY294002AxonMedchemから入手可能である、2-4-モルホリニル-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、PI103塩酸塩AxonMedchemから入手可能である、3-[4-4-モルホリニルピリド-[3’,2’:4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]フェノールヒドロクロリド、PIK75AxonMedchemから入手可能である、N’-[1E-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチレン]-N,2-ジメチル-5-ニトロベンゼンスルホノ-ヒドラジドヒドロクロリド、PIK90AxonMedchemから入手可能である、N-7,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5-イル-ニコチンアミド、GDC-0941ビスメシル酸塩AxonMedchemから入手可能である、2-1H-インダゾール-4-イル-6-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1イルメチル-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジンビスメシレート、AS-252424AxonMedchemから入手可能である、5-[1-[5-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル-フラン-2-イル]-メト-Z-イリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン、およびTGX-221AxonMedchemから入手可能である、7-メチル-2-4-モルホリニル-9-[1-フェニルアミノエチル]-4H-ピリド-[1,2-a]ピリミジン-4-オン、XL-765、およびXL-147が挙げられる。好適なヤーヌス関連キナーゼJAK阻害薬例えば、JAK1、JAK2またはJAK3阻害薬としては、INCB018424とも呼ばれ、LinZらによってOrganicLettersEnantioselectiveSynthesisofJanusKinaseInhibitorINCB018424viaanOrganocatalyticAzaMichaelReaction11、19992002に記載されているR-3-4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロペンチルプロパンニトリル、およびTG101348とも呼ばれ、PCT公開第WO2007/053452号に記載されているN-1,1-ジメチルエチル-3-[[5-メチル-2-[[4-[2-1-ピロリジニルエトキシ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-ベンゼンスルホンアミド、MK0457、トザセルチブおよびVX680としても知られるN-[4-[[4-4-メチルピペラジン-1-イル-6-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イルアミノピリミジン-2-イル]スルファニル]フェニル]アミドシクロプロパンカルボン酸、CEP701およびレスタウルチニブとしても知られる2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-ヒドロキシ-10-ヒドロキシメチル-9-メチル-[9S-9α,10β,12α]-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン、CP-690550としても知られる3-3R,4R-4-メチル-3-メチル7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノピペリジン-1-イル-3-オキソプロパンニトリル、CYT387とも呼ばれ、BurnsCJら、BioorgMedChemLett19、58875892に記載されているN-シアノメチル-4-[2-[[4-4-モルホリニルフェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]-ベンズアミド、XL-019CAS1123889-86-0、SB-1518CAS1138325-13-0、ならびにPCT公開第WO08/148867号および第WO07/071393号に開示されている化合物が挙げられる。好ましくは、JAK阻害薬は、選択的JAK2阻害薬、選択的JAK1および/またはJAK2阻害薬、選択的JAK1および/またはJAK3阻害薬、または選択的JAK2および/またはTYK2阻害薬である。本発明の他の一態様は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫例えば、非ホジキンリンパ腫の増殖を阻害するための療法、または慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を阻害するための療法における同時の、別個のまたは連続した使用のための併用製剤として、PKC阻害薬と少なくとも1種の他の治療薬または医薬とを含有する製品である。本発明の併用療法において、PKC阻害薬および他の治療薬は、同一のまたは異なる製造業者によって製造および/または製剤化されていてもよい。さらに、PKC阻害薬および他の治療薬または医薬は、i併用製品を医師に出す前に例えば、本発明の化合物および他の治療薬を含有するキットの場合;ii医師自身によってまたは医師の指導の下で投与直前に;iii患者自身において、例えば、本発明の化合物および他の治療薬の連続投与の間に:一緒にされて併用療法をもたらしてもよい。したがって、本発明は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫例えば、非ホジキンリンパ腫の増殖を阻害すること、または慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を阻害することによって媒介される、疾患または状態を治療するためのPKC阻害薬の使用を提供し、このとき、この医薬品は、もう1種の治療薬と共に投与用に調製される。本発明は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫例えば、非ホジキンリンパ腫の増殖を阻害すること、または慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を阻害することによって媒介される、疾患または状態を治療するためのもう1種の治療薬の使用も提供し、このとき、この医薬品は、PKC阻害薬と共に投与される。"