"式Iの化合物およびその薬剤的に許容される塩であって、式中、R1は以下から選択され、iH、iiヒドロキシ、C1C8アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1C8アルキルアミノカルボニル、ジC1C8アルキルアミノカルボニル、C1C8アルコキシカルボニル、またはC1C8アルキルカルボニルオキシから選択される1つ以上の基によって置換されるC1C8アルキルであり、iii-COR8であって、R8はC1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、C3C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基は、以下の1つ以上の基によって任意に置換され、以下、ハロゲン原子、C1C8アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1C8アルキルアミノ、ジC1C8アルキルアミノ、メルカプト、C1C8アルキルチオ、シアノ、C1C8アルコキシ、カルボキシ、C1C8アルコキシカルボニル、C1C8アルキルカルボニルオキシ、C1C8アルキルスルホニル、C1C8アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、C1C8アルキルアミノカルボニル、またはジC1C8アルキルアミノカルボニル、またはC1C5アルキル基はCO基に対してα位にあるアミノ基によって置換され、およびヒドロキシ、メチルチオ、メルカプト、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、またはイミダゾリルから選択される基によってさらに置換され得、ivCOOR9であって、R9はC1C8アルキル、ハロゲン、C1C8アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはC3C6シクロアルキルによって任意に置換されるフェニル、C2C4アルケニル、C2C4アルキニル、C5C7シクロアルキル、またはハロゲン、アミノ、ニトロ、C1C8アルキル、C1C8アルコキシカルボニル、またはC1C8アルコキシによって任意に置換されるフェニルであり、vCH2OCOR10、またはCHCH3OCOR10であって、R10はハロゲン、C1C8アルコキシによって任意に置換されるC1C8アルキルであり、フェニルによって任意に置換されるC2C4アルケニルであり、C3C6シクロアルキルであり、C1C8アルコキシによって任意に置換されるフェニルであり、またはフリル、チエニル、イソオキサゾリル、またはハロゲンまたはC1C8アルキルによって任意に置換されるピリジルから選択されるヘテロアリールであり、viPOOR112、CH2OPOOR112またはCHCH3OPOOR112であって、R11はH、C1C8アルキル、またはヒドロキシ、C1C8アルコキシ、またはC1C8アルキルカルボニルオキシによって任意に置換されるC1C8アルキルであり、viiCONR12R13であって、R12およびR13はH、C1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、C3C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択され、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、以下の1つ以上の基により任意に置換され、以下、ハロゲン原子、C1C8アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1C8アルキルアミノ、ジC1C8アルキルアミノ、メルカプト、C1C8アルキルチオ、シアノ、C1C8アルコキシ、カルボキシ、C1C8アルコキシカルボニル、C1C8アルキルカルボニルオキシ、C1C8アルキルスルホニル、C1C8アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、C1C8アルキルアミノカルボニル、およびジC1C8アルキルアミノカルボニル、またはC1C5アルキル基はOCON基に対してα位にあるカルボキシ基によって置換され、およびヒドロキシ、メチルチオ、メルカプト、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、およびイミダゾリルから選択される基によってさらに置換され得、またはR12およびR13はそれらが結合するN原子と一緒になって、任意にO、SおよびNから選択されるヘテロ原子をさらに含む5~7員の飽和環を形成し、C1C8アルキルによって任意に置換され、R2およびR3はそれぞれ独立してH、C1C8アルキル、ハロゲン、またはハロC1C8アルキルであり、R4はHまたはC1C8アルキルであり、およびR5はプロパルギル、アリル、シクロブチル、またはシクロプロピルであり、R6はH、C1C8アルキル、C1C8アルコキシ、メルカプト、C1C8アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1C8アルキルアミノ、ジC1C8アルキルアミノまたはオキソ、チオキソ、イミノ、または環の2位または4位でのC1C8アルキルイミノであり、R7はH、ハロゲン、C1C8アルキル、ペルハロC1C8アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C8アルコキシ、C1C8アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1C8アルキルアミノ、ジC1C8アルキルアミノ、シアノ、C1C8アルキルスルホニル、C1C8アルキルカルボニルアミノ、C1C8アルキルカルボニルC1C8アミノ、またはC1C8アルキルスルホニルC1C8アミノであり、点線はそれぞれ、単結合または二重結合を示し、およびnは0~8であり、ただし、R1、R2、R3、R6、R7がHであり、nが0であり、R4がHまたはCH3であり、およびR5がプロパルギル、またはR1、R2、R3、R4、R6、R7がHであり、nが1、およびR5がプロパルギルである化合物を除外する、上記化合物及びその薬剤的に許容される塩。式Ia式中、R1~R7は請求項1中の定義に同じで表される請求項1記載の化合物。式II式中、R1、R2、R3およびR7は請求項1中の定義に同じであり、R6はHおよびnは0~2であるで表される請求項2に記載の化合物。R1、R2、R3およびR6はHであり、nは0、およびR7はCH3またはFであり、本明細書では化合物1および2として特定される、請求項3に記載の化合物。R1、R2、R6およびR7はHであり、nは0、およびR3はCH3またはCF3である、請求項3に記載の化合物。R1、R6およびR7はHであり、R2およびR3はFである、請求項3に記載の化合物。R1はヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシによって置換されるC1C3アルキルであり、シアノメチルのようなシアノであり、カルボキシメチルのようなカルボキシであり、またはメトキシプロピル、メトキシエチルまたはプロポキシメチルのようなC1C3アルコキシである、請求項3に記載の化合物。R1は-COR8であり、R8は、例えばメトキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルオキシメチル、クロロメチルまたはトリフルオロメチルのように、メトキシ、メトキシカルボニル、メチルカルボニルオキシまたは1つ以上のClまたはF原子によって任意に置換されるメチル、エトキシによって任意に置換されるエチル、イソブチルまたはsecペンチルのようなC1C5アルキルであり、例えば2フェニルビニル、1メチルビニル、2メチルビニル、2,2ジメチルビニル、またはbut3エンlイルのように、フェニルによって任意に置換されるビニルのようなC2C4アルケニルであり、シクロプロピルまたはシクロペンチルのようなC3C5シクロアルキルであり、メトキシによって任意に置換されるフェニルのようなアリールであり、2チエニル、2フリル、5イソオキサゾリルまたはClによって任意に置換されるピリジルのようなヘテロアリールであり、または4モルホリニルのようなヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物。R1は-COR8であり、R8はCO基に対してα位にあるアミノによって置換される直鎖または分岐鎖C1C5アルキルであり、当該アルキルはさらに、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、カルボキシ、アミノカルボニル、フェニル、4ヒドロキシフェニル、2インドリルまたは5イミダゾリルによって、異なる位置で任意に置換され、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、リシン、アルギニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンまたはヒスチジンに由来するアミノ酸残基を形成し、またはアミノ基およびアルキル鎖は5員の環を形成し、プロリン残基を形成する、請求項3に記載の化合物。R1はCOOR9であり、R9は、Cl、4ニトロフェニルまたはC6シクロアルキルによって任意に置換されるメチル、2メトキシエチルのようにメトキシによって、または、1クロロエチル、2クロロエチル、2フルオロエチル、2,2,2トリクロロエチル、または2,2,2トリフルオロエチルのように1つ以上のClまたはF原子によって任意に置換されるエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはオクチルのようなC1C8アルキルであり、ビニル、1メチルビニルまたはアリルのようなC2C3アルケニルであり、プロパルギルまたはbut3インイルのようなC3C4アルキニルであり、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなC5C6シクロアルキルであり、または4ニトロフェニル、4フルオロフェニル、4メトキシフェニル、または4メチルフェニルのようなニトロ、フルオロ、メトキシまたはメチルによって任意に置換されるフェニルである、請求項3に記載の化合物。R1はCH2OCOR10またはCHCH3OCOR10であり、R10は、例えばトリフルオロメチルのクロロメチル、エトキシ、イソブチル、または1メチルブチルによって任意に置換されるエチルのように、メトキシ、メトキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、または1つ以上のClまたはF原子によって任意に置換されるメチルのようなC1C5アルキルであり、2フェニルビニル、1メチルビニル、2メチルビニル、3ブテンlイル、または2,2ジメチルビニルのようなフェニルによって任意に置換されるビニルのようなC2C4アルケニル、シクロプロピルまたはシクロペンチルのようなC3C5シクロアルキル、4メトキシフェニルのようなメトキシによって任意に置換されるフェニル、または2フリル、2チエニル、5イソオキサゾリル、または2クロロピリド5イルのようなハロゲンによって任意に置換されるピリジルのようなヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。R1、R2、R3、R6およびR7はH、R4はCH3、R5はプロパルギル、および複素環式環の中の2つの点線は単結合を示す、請求項1または2に記載の化合物。R1、R2、R3、R6およびR7はH、R4はCH3、R5はプロパルギル、および炭素環式環の中の2つの点線は単結合を示す、請求項1または2に記載の化合物。R1、R2、R3、R6およびR7はH、nは1であり、本明細書では化合物3として特定される、請求項3に記載の化合物。R1、R2、R3、およびR6はH、R7はシクロプロピル、およびnは1であり、本明細書では化合物7として特定される、請求項3に記載の化合物。R1、R2、R3、およびR6はH、R7はF、およびnは1であり、本明細書では化合物8として特定される、請求項3に記載の化合物。R1、R2、R3、R6およびR7はH、およびnは2であり、本明細書では化合物4として特定される、請求項3に記載の化合物。請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体、を含む医薬組成物。鉄キレート療法および/または神経保護および神経回復、アポトーシス作用、および/または選択的MAOAB阻害によって予防および/または治療することのできる状態、障害または疾患を予防および/または治療するのに用いる、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の医薬組成物。ヘモクロマトーシスおよびサラセミアの鉄過剰症のような鉄過剰および酸化ストレスを原因とする疾患、障害および状態;パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症ALS、多発性硬化症、フリードライヒ失調症、NBIA、てんかんおよび神経外傷のような神経変性または脳血管性の疾患または障害;ヘモクロマトーシス;サラセミア;心血管疾患特に再灌流傷害のフリーラジカルの産生を原因とする損傷を予防するため;糖尿病;炎症性障害、例えば関節炎障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患IBD、および乾癬;アントラサイクリン心毒性;任意に抗ウイルス薬と組み合わせるHIV1を含むレトロウイルス感染のようなウイルス感染;熱帯熱マラリア原虫を原因とするマラリアのような原虫感染;またはカンジダアルビカンス感染のような酵母菌感染;神経変性疾患、障害または状態のような加齢に関係する疾患、障害または状態を予防することによる加齢の遅延;加齢性黄斑変性および緑内障を含む目の疾患の治療および/または予防、ならびに皮膚老化の予防および/または治療ならびに日光および/または紫外線に対する肌の保護における使用のための、請求項19に記載の化合物または医薬組成物。請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、および化粧用に許容される担体を含む化粧用組成物。加齢および/または日光および/または紫外線に曝されることを原因とする肌の加齢および/または肌の損傷の予防および/または治療における使用のための局所的な適用のための、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物または請求項21に記載の化粧用組成物。鉄キレート療法および/または神経保護および神経回復、および/またはアポトーシス活性、および/または選択的MAOAB阻害によって予防および/または治療することのできる状態、障害または疾患を予防および/または治療する方法であって、予防および/または治療を必要とする対象に有効量の請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。式IIIの化合物。請求項24に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体、を含む医薬組成物。本願発明者らは、国際公開第2004/041151号に開示される8-ヒドロキシキノリン、特にM30と表される化合物を、環中ならびに/または位置5および8、またはその両方で修飾することにより、親油性培地において良好な輸送特性を有し、血液脳関門を含む細胞膜を通過することができ、最適または十分な経口摂取、および臨床開発における薬剤候補としてそれらを適格とする薬物動態的PK挙動を有する、多機能性化合物誘導体を得ることが出来ることを発見した。従って本発明は、一態様において、以下に記載される式Iの化合物およびその薬剤的に許容される塩に関する。1つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、本明細書の式IIで表されるものである。式Iの化合物は、鉄キレート剤機能、ならびに抗アポトーシス機能および神経保護機能の両方を化合物に与える残基、ならびに脳のMAO阻害機能肝臓および小腸におけるMAO阻害はわずかまたは無いことが好ましいを含む、多機能性化合物である。鉄キレート剤機能は、鉄を特異的にキレート化することがまだ可能な位置8で、8-ヒドロキシキノリン残基または他のラジカルにより提供されることが好ましく、複合した抗アポトーシス機能および神経保護機能は、プロパルギル基により提供されることが好ましい。本発明の化合物は、鉄過剰および酸化ストレス関連の疾患、障害および状態の治療および/または予防のため;加齢を遅らせるため;ならびに、皮膚老化ならびに/または日光および/もしくは紫外線への暴露に伴う皮膚老化ならびに/または皮膚損傷の予防および/または治療のために有用であり、前記鉄過剰および酸化ストレス関連の疾患、障害および状態としては、例えば、限定されないが、神経変性および脳血管疾患および障害、腫瘍性疾患、ヘモクロマトーシス、サラセミア、心血管疾患、糖尿病、炎症性疾患、アントラサイクリン心毒性、ウイルス、原虫および酵母菌感染が挙げられる。本発明の化合物で治療することができる疾患、状態、および障害としては、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症ALS、多発性硬化症、フリードライヒ失調症、脳の鉄蓄積を伴う神経変性NBIA、てんかん、神経外傷、加齢性黄斑変性、緑内障、ヘモクロマトーシスおよびサラセミアが挙げられる。さらなる態様において、本発明は、薬剤的に許容される担体および本発明の多機能性化合物またはその薬剤的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる別の態様において、本発明は、本発明の多機能性化合物を含む、化粧用組成物を提供する。本発明は、米国特許第2006/0234927号および国際公開第2004/041151号に記載の5NプロパルギルNメチルアミノメチル8ヒドロキシキノリン本明細書ではM30と特定されることもあるとしても知られる化合物5[メチル2プロピンlイルアミノメチル]8キノリノールの誘導体または類似体である化合物を提供し、以下の式である。したがって、1つの態様では、本発明は式Iの化合物およびその薬剤的に許容される塩に関するものであり、式中、R1は以下から選択され、iH、iiヒドロキシ、C1C8アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1C8アルキルアミノカルボニル、ジC1C8アルキルアミノカルボニル、C1C8アルコキシカルボニル、またはC1C8アルキルカルボニルオキシから選択される1つ以上の基によって置換されるC1C8アルキル、iiiCOR8であって、R8はC1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、C3C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基は、1つ以上の以下の基:ハロゲン原子、C1C8アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1C8アルキルアミノ、ジC1C8アルキルアミノ、メルカプト、C1C8アルキルチオ、シアノ、C1C8アルコキシ、カルボキシ、C1C8カルボニル、C1C8カルボニルオキシ、C1C8スルホニル、C1C8カルボニルアミノ、アミノカルボニル、C1C8アミノカルボニル、またはジC1C8アルキルアミノカルボニルによって任意に置換され、またはC1C5アルキル基はCO基に対してα位にあるアミノ基によって置換され、ヒドロキシ、メチルチオ、メルカプト、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、およびイミダゾリルから選択される基によってさらに置換されてもよく、ivCOOR9であって、R9は、ハロゲン、C1C8アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはC3C6シクロアルキルによって任意に置換されるフェニルによって任意に置換されるC1C8アルキル、C2C4アルケニル、C2C4アルキニル、C5C7シクロアルキル、またはハロゲン、アミノ、ニトロ、C1C8アルキル、C1C8アルコキシカルボニル、またはC1C8アルコキシによって任意に置換されるフェニルであり、vCH2OCOR10、またはCHCH3OCOR10であって、R10は、ハロゲン、C1C8アルコキシによって任意に置換されるC1C8アルキル、フェニルによって任意に置換されるC2C4アルケニル、C3C6シクロアルキル、C1C8アルコキシに任意に置換されるフェニル、またはハロゲンまたはC1C8アルキルによって任意に置換されるフリル、チエニル、イソオキサゾリル、またはピリジルから選択されるヘテロアリールであり、viPOOR112、CH2OPOOR112またはCHCH3OPOOR112であり、R11は、H、C1C8アルキル、またはヒドロキシ、C1C8アルコキシ、またはC1C8アルキルカルボニルオキシによって任意に置換されるC1C8アルキルから独立して選択され、およびviiCONR12R13であって、R12およびR13は、H、C1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、C3C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は1つ以上の以下の基:ハロゲン原子、C1C8アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1C8アルキルアミノ、ジC1C8アルキルアミノ、メルカプト、C1C8アルキルチオ、シアノ、C1C8アルコキシ、カルボキシ、C1C8アルコキシカルボニル、C1C8アルキルカルボニルオキシ、C1C8アルキルスルホニル、C1C8アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、C1C8アルキルアミノカルボニル、およびジC1C8アルキルアミノカルボニルによって任意に置換され、C1C5アルキル基はOCON基に対してα位でカルボキシ基によって置換され、ヒドロキシ、メチルチオ、メルカプト、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、およびイミダゾリルから選択される基によってさらに置換されてもよく、またはR12およびR13は、それらが結合するN原子と一緒になって、任意にO、SおよびNから選択されるヘテロ原子をさらに含む5~7員の飽和環を形成し、C1C8アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、C1C8アルコキシカルボニル、C1C8アミノカルボニル、C1C8アルキルアミノカルボニル、C1C8ジアルキルアミノカルボニル、またはC1C8アルコキシによって、環で任意に置換され、R2およびR3はそれぞれ独立してH、C1C8アルキル、ハロゲン、またはハロC1C8アルキルであり、R4はHまたはC1C8アルキルであり、R5はプロパルギル、アリル、シクロブチル、またはシクロプロピルであり、R6はC1C8アルキル、C1C8アルコキシ、C1C8アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1C8アルキルアミノ、ジC1C8アルキルアミノまたはオキソ、チオキソ、イミノ、または環の2位または4位のC1C8アルキルイミノであり、R7はH、ハロゲン、C1C8アルキル、ペルハロC1C8アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C8アルコキシ、C1C8アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1C8アルキルアミノ、ジC1C8アルキルアミノ、シアノ、C1C8アルキルスルホニル、C1C8アルキルカルボニルアミノ、C1C8アルキルカルボニルC1C8アミノ、またはC1C8アルキルスルホニルC1C8アミノであり、点線はそれぞれ、単結合または二重結合を示し、およびnは0~8であり、ただし、R1、R2、R3、R6、R7がHであり、nが0であり、R4がHまたはCH3であり、およびR5がプロパルギル、またはR1、R2、R3、R4、R6、R7がHであり、nが1、およびR5がプロパルギルである化合物を除外する。特定の実施形態では、本発明の化合物は以下の構造である式Iaの化合物であり、式中、R1~R7は、上述の通りである。特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式IIの化合物であり、式中、R1、R2、R3およびR7は上述の通りであり、R6はHであり、nは0~2である。用語ハロゲンは、本明細書に使用するとき、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり、好ましくはClまたはFである。基には1つ以上のハロゲン原子を含んでもよく、特定の実施形態では、CF3である。用語C1C8アルキルは単独でまたはアルキル基を含む基の一部として、一般的には1~8個、好ましくは1~6、5、4、3、2または1個の炭素原子を持つ直鎖基または分岐鎖基を意味し、限定されないが、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、secブチル、イソブチル、tertブチル、nペンチル、1メチルブチル、2,2ジメチルプロピル、nヘキシル、nヘプチル、nオクチル等を含む。アルキル基は、限定されないが、1つ以上のOH、SH、COOH、CONH2、CN、シクロアルキル例えば、アルキルによって任意に置換されるシクロヘキシル、アリール例えば、NO2によって任意に置換されるフェニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、およびヘテロアリールまたはヘテロシクリル例えば、フリル、チエニル、ピペリジノによって置換され得る。用語ハロC1C8アルキルは、C1C8アルキル、好ましくは1つ以上のF原子または1つ以上のFおよびCl原子によって置換されるC1C5アルキルを意味する。特定の実施形態では、ハロアルキルはペンタフルオロペンチルである。特定の実施形態では、ハロアルキルは1~3個のF原子またはCH2F、CHF2、CF3、またはCC1F2のようなFおよびClによって置換されるメチルである。用語C2C8アルケニルおよびC2C8アルキニルは2~8個、好ましくは2、3または4個の炭素原子および一重、二重、または三重結合である直鎖または分岐鎖基を一般的に意味し、それぞれ、限定されないが、ビニル、アリル、プロプlエンlイル、プロプ2エンlイル、but3エンlイル、2,2ジメチルビニル、2エテンイルブチル、oct3エンlイル等、およびエチニル、プロパルギル、but3インlイル、ペンテン3インlイル等を含む。アルケニル基は、例えば、アリール例、フェニルによって置換され得る。用語C1C8アルコキシおよびC1C8アルキルチオは、本明細書に用いるとき、1~8個、好ましくは1、2、または3個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖基を一般的に意味し、好ましくはアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基の置換基である。アルコキシの例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等が挙げられ、アルキルチオの例としてメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。用語C3C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル等のような単環式または二環式飽和ヒドロカルビル基を本明細書では意味し、例えば1つ以上のアルキル基によって置換され得る。用語アリールは、C6C14アリールを意味し、すなわち、限定されないが、フェニル、ナフチル、カルバゾリル、フェナントリル、およびビフェニルのような共有結合によって縮合または結合される単環または複数の環からなる6~14個の炭素原子を持つ芳香族炭素環基を意味する。いくつかの好ましい実施形態では、アリール基はハロゲン例えばF、アルキル例えばメチル、アルコキシ例えばメトキシ、およびニトロによって任意に置換されるフェニルである。用語ヘテロアリールは、N、OおよびSからなる基から選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式または多環式複素芳香族環に由来する基を意味する。ヘテロアリールが単環式の環であるとき、好ましくは、限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、1,3,4トリアジニル、1,2,3トリアジニル、および1,3,4トリアジニルのような5~6員の環の基である。多環式ヘテロアリール基は、好ましくは、限定されないが、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ[1,2a]ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンゾオキサゾリルのような2つの環からなる。多環式複素芳香族環が置換されるとき、置換は炭素環式および/または複素環式環のいずれにもある。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジルClによって任意に置換される、インドリル、またはイミダゾリルである。用語ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる基から選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式または多環式非芳香族環に由来する基を意味する。このような基の例に、限定されないが、ピペリジニル、4モルホリニル、またはピロリジニルがある。nは本明細書に用いるとき0~8であり、好ましくは0~5である。特定の実施形態では、nは1または2である。特定の実施形態では、上記式IおよびIIの本発明の化合物は、5[メチル2プロピンlイルアミノメチル]8キノリノールM30の誘導体または類似体であし、キノリン環の8ヒドロキシ基は鉄キレート化機能を依然として保持するような方法で修飾される。特定の実施形態では、誘導体はM30の8エーテル類であり、R1は上述のiiに定義され、好ましくはヒドロキシまたはC1C3アルコキシによって置換されるC1C3アルキルであり、より好ましくは、R1はヒドロキシプロピル、メトキシプロピルまたはプロポキシメチルである。特定の実施形態では、R1が-COR8であるとき、R8はCO基に対してα位でアミノ基によって置換されるC1C5アルキルであり、さらに、ヒドロキシ、メチルチオ、メルカプト、フェニル、4ヒドロキシフェニル、インドリル、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、およびイミダゾリルから選択される基によって任意に置換される。R8が2ピロリジニルからなるヘテロシクリルとして定義されるとき、プロリンの残基は形成される。特定の実施形態では、誘導体はM30の8エステル類であり、R1は上述のiiiに定義される-COR8である。特定の実施形態では、R8はC1C5アルキルであり、例えば、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、メチルカルボニルオキシまたは1つ以上のClまたはF原子、例えば、メトキシメチル、メトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルオキシメチル、クロロメチルまたはトリフルオロメチル、またはエトキシ、イソブチル、またはsecペンチルによって任意に置換されるエチルによって任意に置換されるメチルである。特定の実施形態では、R8はC2C4アルケニルであり、好ましくは、フェニル例、2フェニルビニル、1メチルビニル、2メチルビニル、2,2ジメチルビニル、またはbut3エンlイルによって任意に置換されるビニルである。特定の実施形態では、R8は、シクロプロピルまたはシクロペンチルのようなC3C5シクロアルキル、好ましくは4位でメトキシによって任意に置換されるフェニルのようなアリール、2チエニル、2フリル、5イソオキサゾリルまたはClによって任意に置換されるピリジルのようなヘテロアリール、または4モルホリニルのようなヘテロシクリルである。特定の実施形態では、誘導体はM30の8炭酸塩類であり、R1は、上述のivに定義されるCOOR9である。特定の実施形態では、R9は、Cl、4ニトロフェニルまたはC6シクロアルキルによって任意に置換されるメチル、または例えば2メトキシエチルといったメトキシによって、もしくは例えば1クロロエチル、2クロロエチル、2フルオロエチル、2,2,2トリクロロエチル、、2,2,2トリフルオロエチルといった1つ以上のClまたはF原子によって任意に置換されるエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはオクチルのようなC1C8アルキルであり、ビニル、1メチルビニルまたはアリルのようなC2C3アルケニルであり、プロパルギルまたはbut3インイルのようなC3C4アルキニルであり、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなC5C6シクロアルキルであり、または4ニトロフェニル、4フルオロフェニル、4メトキシフェニル、または4メチルフェニルのようなニトロ、フルオロ、メトキシまたはメチルによって任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態では、誘導体はM30の8アシルオキシメチル誘導体であり、R1は、上述のvに定義されるCH2OCOR10、またはCHCH3OCOR10である。特定の実施形態では、R10は、メトキシによって任意に置換されるメチル、メトキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、または例えばトリフルオロメチルのクロロメチル、エトキシ、イソブチル、または1メチルブチルによって任意に置換されるエチルといった1つ以上のClまたはF原子のようなC1C5アルキルであり、例えば2フェニルビニル、1メチルビニル、2メチルビニル、3ブテンlイル、または2,2ジメチルビニルといったフェニルによって任意に置換されるビニルのようなC2C4アルケニルであり、シクロプロピルまたはシクロペンチルのようなC3C5シクロアルキルであり、4メトキシフェニルのようなメトキシによって任意に置換されるフェニルであり、または、2フリル、2チエニル、5イソオキサゾリル、または2クロロピリド5イルのようなハロゲンによって任意に置換されるピリジルのようなヘテロアリールである。特定の実施形態では、誘導体はM30の8リン酸塩類またはホスホリルオキシメチル誘導体であり、R1は、上述のviに定義されるPOOR112、CH2OPOOR112またはCHCH3OPOOR112である。特定の実施形態では、誘導体はM30の8カルバマート誘導体であり、R1は、上述のviiに定義されるCONR12R13である。R12またはR13が、CON基に対してα位でカルボキシ基によって置換され、およびヒドロキシ、メチルチオ、メルカプト、フェニル、4ヒドロキシフェニル、インドリル、アミノカルボニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、およびイミダゾリルから選択される基によってさらに置換されるC1C5アルキルであるとき、形成される基はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、セリン、チロシン、メチオニン、トレオニン、およびトリプトファンを含むタンパク質類の中に一般的に発生する天然のアミノ酸の残基である。R12またはR13の1つが2‐ピロリジニルからなるヘテロシクリルとして定義されるとき、プロリンの残基は形成される。特定の実施形態では、本発明の化合物はキノリン環で修飾されるM30の誘導体または類似体である。特定の実施形態では、上述の式Iの点線よって示されるようにキノリン構造の炭素環式または複素環式環のひとつまたは両方は、水素化されてもよい。このような化合物の例として、R1、R2、R3、R6およびR7はHであり、R4はCH3であり、R5はプロパルギルであり、nは0であり、および複素環または炭素環式環中の2つの点線はそれぞれ単結合を示す。特定の実施形態では、キノリン環は環のいずれかで置換されてもよく、例えばハロゲン、好ましくはFであり得るR7、C1C8、好ましくはC1C3アルキル、より好ましくはメチル、エチルおよびイソプロピル、またはC3C8シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルよって、7位であっても、またはC1C8アルキル、C1C8アルコキシ、C1C8アルキルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1C8アルキルアミノ、またはジC1C8アルキルアミノであり得るR6により2、3または4位のいずれであっても置換されてよい。複素環式環が部分的に水素化するとき、R6はオキソ、チオキソ、イミノ、またはC1C8アルキルイミノであってもよい。7位で置換される式IIの化合物の例には、化合物1および2として本明細書に特定される化合物を含み、それぞれ、R1、R2、R3およびR6はHであり、nは0であり、およびR7はCH3またはFである。特定の実施形態では、M30の誘導体または類似体は、メチレン基で、5位で置換され、すなわちR2および/またはR3はC1C8、好ましくはC1C3アルキル、より好ましくはメチルであっても、ハロゲン、好ましくはFであっても、またはCF3であってもよい。このような化合物の例として、R1、R2、R6およびR7はHであり、nは0であり、およびR3はCH3またはCF3である式IIの化合物、およびR1、R6およびR7はHであり、およびR2およびR3はそれぞれFである化合物が挙げられる。特定の実施形態では、M30の誘導体または類似体、5位でのメチレン基は、ジメチレンまたはトリメチレン基によって置き換えられ、すなわち、nは1または2である。このような化合物の例として、inは1であり、それぞれ、R1、R2、R3、およびR6はHであり、およびR7はH、シクロプロピル、またはFである化合物3、7および8として本明細書に特定される式IIの化合物、iiR1はCH3であり、R2、R3、R6およびR7はそれぞれHである化合物[Oメチル化合物3]、iiinは2であり、R1、R2、R3、R6およびR7はHである化合物4として本明細書に特定される式IIの化合物が挙げられる。本発明はさらに、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸由来の塩;ならびに、例えば脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等の有機酸由来の塩を含む、化合物の薬剤的に許容される塩にも関する。従ってそのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩等が含まれる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、およびグルコン酸塩またはガラクツロン酸塩もまた、意図されている例えば、HandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseStahlPHandWermuthCGEdsVHCAandWileyVCHZurichandWeinheim2002を参照のこと。本発明はさらに、本明細書においてO-メチル-M30と呼ばれる、M30の8-メチルエーテルである、式IIIの化合物にも関する。強力な鉄キレート剤ではないが、この化合物は、以下の実施例において、MAO-AおよびMAO-B阻害剤として、興味深い生物活性を示す:本発明の式Iの化合物は、細胞内の結合していない鉄に結合するのに好適な、特異的な鉄キレート剤である。トランスフェリンに結合していない鉄は、鉄の有毒な形態である。本発明の鉄キレート剤は、良好な輸送特性を有し、細胞膜を通過し、それにより細胞内の、結合していない過剰な鉄をキレート化する。それらの鉄との錯体は、細胞から自由に出てゆき、迅速に排出されることが期待される。化合物、または少なくとも化合物の主要な部分は、BBBを通過することができ、従って、神経変性疾患、障害、および状態の治療のための好適な候補となることが、さらに期待される。別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を、薬剤的に許容される担体との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。本発明の化合物は、鉄キレート療法、ならびに/または神経保護および神経修復、アポトーシス活性、ならびに/または選択的MAO-AB阻害により、予防および/または治療することが出来る状態、障害または疾患の予防および/または治療において有用である。ある実施形態において、化合物は、神経変性および脳血管疾患、状態、および障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症ALS、多発性硬化症、フリードライヒ失調症、NBIA、てんかん、および神経外傷の予防ならびに/または治療における使用のためのものである。化合物はまた、神経再生、神経修復の促進、または、例えば以下のような一次的な神経系傷害に続いて起こり得る二次的変性を、予防または阻害するためにも有用である:閉鎖性頭部外傷および鈍的外傷、例えば、危険なスポーツへの参加が原因であるもの;鋭的外傷、例えば、銃創;出血性卒中;虚血性脳卒中;緑内障;脳虚血;または手術、例えば腫瘍切除を原因とする損傷。ある実施形態において、本発明の化合物は、パーキンソン病の治療における使用のためのものである。ある実施形態において、化合物は、アルツハイマー病の治療のためのものである。ある実施形態において、医薬組成物は、脳血管障害、とくに脳卒中の治療のためのものである。パーキンソン病およびアルツハイマー病などの疾患における、本発明の鉄キレート剤の使用の予防の側面は、さらなる神経変性および疾患のさらなる進行の予防を含む。ある実施形態において、本発明の化合物は、以下の疾患または障害の予防および/または治療のために使用することが出来る:加齢黄斑変性;緑内障;糖尿病;ヘモクロマトーシスおよびサラセミアにおける鉄過剰;心血管疾患例えば、再灌流傷害におけるフリーラジカル生成に関連した損傷を予防するため;炎症性疾患、例えば関節炎障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患IBD、および乾癬;アントラサイクリン心毒性アントラサイクリン腫瘍薬の治療を受けているがん患者の場合;原虫感染、例えば熱帯熱マラリア原虫Plasmodiumfalciparumを原因とするマラリア感染;酵母菌感染、例えばカンジダアルビカンスCandidaalbicans感染;ウイルス感染、例えば、HIV-1などのレトロウイルス感染AIDSの治療のためには、所望により、1つまたは複数の抗ウイルス薬、例えば:アバカビル、アタザナビル、コンビビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、ラルテグラビル、リトナビル、サキナビル、テノホビル、チプラナビル、トリジビル、またはジドブジンとの組み合わせで。ある実施形態において、化合物は、加齢性疾患、障害、または状態、例えば神経変性疾患、障害、または状態を予防することにより、加齢の遅延および/または加齢プロセスの改善のために使用することができ;ならびに、加齢ならびに/または日光および/もしくは紫外線への暴露に伴う皮膚老化ならびに/または皮膚損傷の予防および/または治療のために使用することができる。ある実施形態において、本発明は、加齢ならびに/または日光および/もしくは紫外線への暴露に伴う皮膚老化ならびに/または皮膚損傷の予防および/または治療のための、局所的な適用において有用な化粧用組成物、および薬用化粧品用に許容される担体を提供する。化粧用組成物は、ローションまたはクリームの形態であってもよく、および皮膚治療のための他の物質とともに投与されてもよい。ある実施形態において、鉄キレート剤は、移植用の臓器、例えば、心臓、肺、または腎臓の保存のためのex-vivoでの使用のためのものである。さらなる別の態様において、本発明は、鉄キレート療法のための方法であって、それを必要とする個人に、有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、神経変性疾患、状態または障害の予防および/または治療方法であって、それを必要とする個人に、有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、がんの治療方法であって、それを必要とする個人に、有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、本発明の鉄キレート剤は、1つまたは複数の化学療法薬の投与の前、同時、または後に投与される。ある実施形態において、本発明は、ヘモクロマトーシスまたはサラセミア患者における鉄過剰の予防および/または治療方法であって、前記患者に有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、心血管疾患の予防および/または治療方法、例えば、再灌流傷害におけるフリーラジカル生成に伴う損傷を予防するための方法であって、それを必要とする個人に、有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、糖尿病の予防および/または治療方法であって、それを必要とする個人に、有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、炎症性疾患の予防および/または治療方法であって、それを必要とする個人に、有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。1つの好ましい実施形態において、炎症性障害は、関節炎障害、とくに関節リウマチである。別の好ましい実施形態において、炎症性障害は炎症性腸疾患IBDである。さらなる好ましい実施形態において、炎症性障害は乾癬である。ある実施形態において、本発明は、アントラサイクリン心毒性の予防および/または治療方法であって、アントラサイクリン腫瘍薬の治療を受けている個人に、有効量の本発明の化合物または、その薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、ウイルス、原虫、または酵母菌感染の予防および/または治療方法であって、それを必要とする個人に、有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を、単独または抗ウイルス薬、抗原虫薬、もしくは抗真菌薬との組み合わせで投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、ウイルス感染は、レトロウイルス感染、例えばHIV-1であり、および化合物は、AIDSの治療において、所望により抗ウイルス薬との組み合わせで使用される。ある実施形態において、原虫感染は、熱帯熱マラリア原虫Plasmodiumfalciparumを原因とするマラリアである。ある実施形態において、酵母菌感染はカンジダアルビカンスCandidaalbicansの感染である。ある実施形態において、本発明は、加齢性疾患、障害、または状態を予防することにより、加齢の遅延および/または加齢プロセスを改善する方法であって、それを必要とする個人に、有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。必要としている個人は、健康な個人であっても、加齢性疾患、例えば、神経変性疾患、障害、または状態を患う個人であってもよい。ある実施形態において、本発明は、加齢ならびに/または日光および/もしくは紫外線への暴露に伴う皮膚老化ならびに/または皮膚損傷の予防および/または治療方法であって、それを必要とする個人に、有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。化合物は、医薬用または化粧用製剤で、局所的に投与されることが、最も好ましい。本発明の医薬組成物を調製するために、当技術分野で公知の方法を使用することが出来る。固体または液体のどちらかである、不活性な、薬剤的に許容される担体を使用することが出来る。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性の粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐薬が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得る1つまたは複数の物質であってよく;また、カプセル化材料であってもよい。液体医薬組成物には、溶液、懸濁液、および乳乳濁液が含まれる。一例としては、非経口注射用の水または水-プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体製剤は、水性のポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化することもできる。経口使用のための水溶液は、活性成分またはその薬剤的に許容される塩を水中に溶解し、所望により、好適な着色料、着香剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより、調製することが出来る。経口使用のための水性懸濁液は、粘着性材料、すなわち天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および他の公知の懸濁化剤とともに、細かく分割した活性成分を水中に分散させることにより、調製することが出来る。医薬組成物は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージされた製剤、個別の量の製剤を含有するパッケージ、例えば、パケット化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤であってもよい。単位剤形はまた、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤自体であってもよく、適切な数の、これらのパッケージされた形態のうちのいずれかであってもよい。パーキンソン病の治療のための治療的使用において、本発明の製薬方法に利用される化合物は、1日当たり、1mg/kg~20mg/kgの投与量レベルで、患者に投与してもよい。脳卒中の治療のための治療的使用において、約100mg/kg体重~約500mg/kg体重の、1つまたは複数の投与量を、発症後可能な限り早く患者に投与してもよい。しかしながら、投与量は、患者の必要条件、治療される状態の重症度、および使用される化合物に応じて変化し得る。特定の状況における最適な投与量の決定は、当業者の技能範囲内である。以下の例は、本発明に従って、化合物を調製する特定の方法を例示する。これらの例は、本発明の範囲の例示として意図されるものであり、限定を意図するものではない。本発明に従って、M30の新たな誘導体および類似体を合成し、続いて以下について試験した:1経口有効性、2PK挙動、および3投与後にBBBを通過し、脳組織により取り込まれる能力。これらのカテゴリーにおける最小レベルの性能を満たす誘導体を、上述の4つの特徴の保持について試験した:1鉄キレート化、2選択的MAO-A/B阻害、3抗アポトーシス活性、および4神経保護。最小の構造変化をもたらし、結果として親化合物の多くの望ましい特性を保持する、単純な最初の手段は、フェノール性8-ヒドロキシル基において、化合物を修飾することである。化合物の各々の生物学的利用率およびPKを強化するための、プロドラッグの適合性を評価するための1つの方法は、エステラーゼ加水分解における因子として、立体容積を計測する単純なエステルを調製することである。得られたプロドラッグエステル誘導体は、血漿エステラーゼにより触媒されることが知られている、血漿エステル分解の動態に応じて、より良い吸収およびより長い循環t1/2の両方を提供することが期待される。さらに、腸および血液脳関門を越えるアミノ酸の能動輸送により、アミノ酸とのエステル化が補助となり得る。L-バリンは、いくつかの薬剤の生物学的利用率を改善することが知られている。別の方法は、8-ヒドロキシル基のエーテル化であり、それによりエーテル誘導体プロドラッグに、水環境における長期の安定性を提供する。さらなる方法は、より容易にアルコール脱離基をエステラーゼに暴露し、かつ加水分解時に自然発生的にCO2を生成するであろう炭酸塩を調製することである。化合物の算出されたLogP値は、理想的な範囲である2.5~3.5に近い多くの値を提供し、M30については、値2.18よりも、典型的により高い。ある実施形態において、本発明の化合物は、本明細書の実施例において記載される化合物である。これらの化合物は修飾され、血液脳関門を含む細胞膜を介する改善された輸送特性および/または最適もしくは十分な経口採取および/または臨床開発における薬剤候補としてそれらを適格とするために最適もしくは十分なPK挙動を有し、かつ、複合した抗アポトーシス機能および神経保護機能を与えるプロパルギル部分である残基を含むことが期待される。前述のとおり、脳を作用部位とする薬剤は、一般的に、最大のinvivo生物活性を達成するために、血液脳関門BBBを通過可能であるべきである。いくつかの神経変性疾患において脳に蓄積する鉄に結合しかつ除去するために、脳に鉄キレート剤を運ぶことを意図する場合、可能な解決策のうちの1つは、両親媒性の挙動に関与する特異的な基を有する、鉄キレート化分子を設計することである。そのような両親媒性基は、親油性および親水性中心を有する。両中心のサイズと構造が、全分子の全体的な親油性を制御し、それゆえに、輸送特性をも制御する。次に示す実施例は、本発明の化合物の構造化学物質の項、およびこれらの生物活性生物学の節について説明する。これらの実施例は、本発明の範囲の限定ではなく、実例であることを意図する。I.化学物質の項実施例1.5‐[メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノメチル]‐8‐キノリノールM30の合成M30の合成を、下記のように本明細書で説明される:試薬:aHCl32、HCHO37、0→室温;bN‐メチルプロパルギルアミンMe2CH2NEt、CHCl3、室温。14.6g0.1molの8‐キノリノール、水中16mLの32HCl、および0°Cの水中16mL0.1mLの37ホルムアルデヒドの混合物を、6時間、塩化水素ガスによって処理した。撹拌せずに、2時間室温でこの溶液を放置させた。得られた黄色の固形物をフィルタに収集し、90アルコールによって洗浄し、真空下で乾燥し、5‐クロロメチル‐8‐キノリノール塩酸塩A19.0g、98を得た:1HNMR250MHzCDC13,δ5.32s,2H,7.53m,1H,7.85m,2H,8.12m,1H,9.12m,1H,9.28m,1H。0°Cの50mLCHCl3中5‐クロロメチル‐8‐キノリノール塩酸塩A2.707g、11.8mmolと、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA;2.1mL、20.4mmol、2等量の混合物に、N‐メチル‐N‐プロパルギルアミン10.2mmol、1等量を加えた。この混合物を、室温で24時間撹拌した。CHCl3100mLを加え、得られた溶液を、5NaHCO33×50mL、ブライン2×50mLによって洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。この溶液をろ過し、蒸発させて乾燥した。残渣を、ベンゼン‐ヘキサン1:1の混合物から結晶化して、M3080の収率を得た:融点232°Cから233°C塩酸塩;1HNMR250MHz,CDC13,δ2.30dd,J=2.15,2.14Hz1H,2.33s,3H,3.27d,J=2.20Hz,2H,3.86s,2H,7.06d,J=7.72Hz,1H,7.31m,1H,7.37d,J=7.73Hz,1H,7.46dd,J=8.524.2Hz,1H,8.60dd,J=8.52,1.47Hz,1H,8.76dd,J=4.01,1.50Hz,1H;13CNMR100MHz,D2O中塩酸塩,δ42.46,47.54,56.35,74.18,83.77,118.22,119.17,125.83,131.63,132.06,138.96,145.46,145.97,152.20;質量スペクトル:C14H14N2Om/zの計算値[MNa]=249.27,実測値[MNa]=249.23。実施例2.M30のエステルの合成M30のエステルの合成は、下記のように本明細書で説明される:テトラヒドロフランTHF中1等量のM30および1.1等量のトリエチルアミンTEAの溶液を、窒素雰囲気下で、THF中対応する酸塩化物例えば、R=‐CH3、塩化アセチルの1等量の溶液に、滴下することによって処理する。終了TLCまたはHPLC分析後、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を、硫酸マグネシウムによって乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、結晶化またはカラムクロマトグラフィによって精製する。このようにして、次に示すエステルを、次に示す群を8位に有して調製することができる:‐OCOCH3、‐OCOCH2CH3、‐OCOCHCH3CH2CH2CH3、‐OCOCH2CHCH32、‐OCOCH2Cl、‐OCOCH2OCH3、‐OCOCH2CH2OCH2CH3、‐OCOCH=CH2、‐OCOCCH3=CH2、‐OCOCH=CHCH3、‐OCOCH=CHPh、‐OCOCH2CH2CH=CH2、‐OCOCH=CCH32、‐OCOCF3、‐OCOCH2CO2CH3、‐OCOCH2O2CCH3、‐OCO4‐メトキシフェニル、‐OCO2‐チエニル、‐OCO2‐フリル、‐OCOシクロプロピル、‐OCOシクロペンチル、‐OCO5‐メチルイソオキサゾリル、‐OCO2‐クロロピリド‐5‐イル、および‐OCO4‐モルホリニル。実施例3.M30のアミノ酸エステルの合成M30のアミノ酸エステルの合成は、下記のように本明細書で説明される:SongらJMedChem20054812741277の手順を用いて、t‐ブトキシカルボニルBoc保護アミノ酸5等量、N,N’‐ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC;5等量、および4‐ジメチルアミノピリジンDMAP;0.5等量を、24時間室温で、乾燥ジメチルホルムアミドDMF中でM301等量と反応させる。この反応物をろ過し、DMFを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインによって洗浄する。有機質層を、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。精製を、カラムクロマトグラフィによって行う。アスパラギン酸およびグルタミン酸の場合、t‐ブチル保護ベータおよびガンマカルボキシル酸をそれぞれ利用する。精製された生成物を、トリフルオロ酢酸TFA:ジクロロメタンDCM[1:1]によって処理する。4時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水によって再構成し、凍結乾燥する。このようにして、次に示すM30のアミノ酸エステルを、次に示す群を8位に有して調製することができる:‐OCOCH2NH2、‐OCOCHNH2CH3、‐OCOCHNH2CH2OH、‐OCOCHNH2CHOHCH3、‐OCOCHNH2CH2SH、‐OCOCHNH2CH2CONH2、‐OCOCHNH2CH2CH2CONH2、‐OCOCHNH2CHCH32、‐OCOCHNH2CH2CHCH32、‐OCOCHNH2CHCH3CH2CH3、‐OCOCHNH2CH2Ph、‐OCOCHNH2CH24‐OHPh、‐OCOCHNH2CH2CH2SCH3、‐OCOCHNH2CH2CH2CH2CH2NH2、‐OCOCHNH2CH2‐CO2H、‐OCOCHNH2CH2CH2CO2H、‐OCOCHNH2CH2CH2CH2NHCNHNH2、‐OCOCHNH2CH23‐インドリル、‐OCOCHNH2CH24‐イミダゾリル、および‐OCO2‐ピロリジニル。実施例4.M30のエーテルの合成M30のエーテル誘導体の合成は、下記のように本明細書で説明される:無水エタノール中M30の溶液を、1.1等量のナトリウムメトキシドによって処理する。10分後、エタノール中対応するアルキルヨウ化物1.2等量を加える。この溶液を1時間還流する。この溶液を冷却させ、水を加え、また、得られた溶液を氷浴で冷却する。得られた結晶生成物をろ過によって収集する。このようにして、次に示すM30のエーテルを、次に示す群を8位に有して調製することができる:‐OCH3、‐OCH2CH3、‐OCH2CH2CH3、‐OCH2CH2CH2CH3、‐OCH2CN、‐OCH2CHCH32、‐OCH2CO2CH3、‐OCH2CO2H、‐OCH2CONCH32、‐OCH2CCH33、‐OCH2CH2OCH3、‐OCH2CH2OH、‐OCH2OCH2CH2CH3、‐OCH2CH2CH2OCH3、‐OCH2OCH3、および‐OCH2CH2CH2OH。実施例5.O‐メチルM30の合成O‐メチルM30M30のエーテル誘導体塩酸塩の合成は、下記のように本明細書で説明される:トリメチルシリルTMSジアゾメタン4.2mL、8.4mmol、5等量を、M30500mg、1.7mmol、DIPEA1.0mL、5.9mmol、3.5等量、無水アセトニトリルACN;18mL、および無水MeOH2.0mLの溶液に加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた残渣を、ヘキサン異性体の混合物中50から100の酢酸エチルによってシリカゲル上で精製した。生成物画分をプールし、濃縮して、黄色の油を得、これをジクロロメタンDCM中に溶解し、ジオキサン0.4mL中4MHClによって処理した。この溶液を濃縮し、室温、真空下で、乾燥した:1HNMR400MHz,D2O,δ9.32d,J=8.8Hz,1H,9.13d,J=6.0Hz,1H,8.20dd,J=8.8および5.2Hz,1H,8.13d,J=8.0Hz,1H,7.64d,J=8.0Hz,1H,5.01s,2H,4.23s,3H,4.11d,J=2.4Hz,2H,3.26t,J=2.4Hz,1H,3.01s,3H;質量スペクトル,C15H16N2Om/zの計算値[MH]=241.13,実測値[MH]=241.1。実施例6.M30の炭酸塩の合成M30の炭酸塩の合成は、下記のように本明細書で説明される:THF中1等量のM30および1.1等量のTEAの溶液を、窒素雰囲気下で、THF中対応するクロロギ酸例えば、R=CH3、クロロギ酸メチルの1等量の溶液に、滴下することによって処理する。得られた溶液を、水性重炭酸ナトリウムによって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、結晶化またはカラムクロマトグラフィによって精製する。このようにして、次に示すM30の炭酸塩を、次に示す群を8位に有して調製することができる:‐COOCH3、‐OCOOCH2CH3、‐OCOOCH2CH2CH3、‐OCOOCH23CH3、‐OCOOCH24CH3、‐OCOOCH27CH3、‐OCOOCH2CHCH32、‐OCOOCH2Cl、‐OCOOCH2CH2Cl、‐OCOOCHClCH3、‐OCOOCH2CCl3、‐OCOOCH2CH2F、‐OCOOCH2CF3、‐OCOOCH2CH2OCH3、‐OCOOCH=CH2、‐OCOOCHCH3=CH2、‐OCOOCH2CH=CH2、‐OCOOCH2C≡CH、‐OCOOCH2CH2C≡CH、‐OCOOシクロペンチル、‐OCOOシクロヘキシル、‐OCOO4‐トルイル、‐OCOO4‐メトキシフェニル、‐OCOO4‐フルオロフェニル、‐OCOO4‐ニトロフェニル、‐OCOO4‐ニトロベンジル、および‐OCOO2‐イソプロピル‐5‐メチルシクロヘキシルメチル。実施例7.M30のアシルオキシメチル誘導体の合成M30のアシルオキシメチル誘導体の合成は、下記のように本明細書で説明される:SkjaeretとBennecheARKIVOC20011625の手順を用いて、DMF中M30を、N2下、0°Cで、1.1等量の水素化ナトリウム、および1等量のヨウ化ナトリウムに加える。15分間撹拌後、1.3等量のクロロメチルメチルスルフィドを滴下する。この混合物を常温で10時間撹拌し、氷/水を加え、生成物をジエチルエーテルによって抽出し、乾燥しMgSO4、蒸発させる。粗生成物B上に示すを、蒸留、再結晶化、またはフラッシュクロマトグラフィによって精製し、化合物BをDCM中に溶解し、N2下、0°Cまで冷却し、DCM中1等量の塩化スルフリルの滴下によって処理する。この混合物を10分間撹拌した後、減圧下で蒸発させる。次いで、粗生成物C上に示すをTHF中に溶解し、THF中適切なカルボン酸のナトリウム塩1.1等量によって処理する。3時間後、この混合物を氷水に注ぎ、この混合物を酢酸エチルによって抽出し、合わせた抽出物を乾燥しMgSO4、蒸発させる。粗アシルオキシメチル化合物を、蒸留、再結晶化、またはフラッシュクロマトグラフィによって精製する。このようにして、次に示すM30のアシルオキシメチル誘導体を、次に示す群を8位に有して調製することができる:‐OCH2OCOCH3、‐OCH2OCOCH2CH3、‐OCH2OCOCHCH3CH2CH2CH3、‐OCH2OCOCH2CHCH32、‐OCH2OCOCH2Cl、‐OCH2OCOCH2OCH3、‐OCH2OCOCH2CH2OCH2CH3、‐OCH2OCOCH=CH2、‐OCH2OCOCCH3=CH2、‐OCH2OCOCH=CHCH3、‐OCH2OCOCH=CHPh、‐OCH2OCOCH2CH2CH=CH2、‐OCH2OCOCH=CCH32、‐OCH2OCOCF3、‐OCH2OCOCH2CO2CH3、‐OCH2OCO4‐メトキシフェニル、‐OCH2OCO2‐チエニル、‐OCH2OCO2‐フリル、‐OCH2OCOシクロプロピル、‐OCH2OCOシクロペンチル、‐OCH2OCO5‐メチルイソオキサゾリル、および‐OCH2OCO2‐クロロピリド‐5イル。実施例8.5‐[N‐メチル‐N‐プロパルギルアミノメチル]‐7‐メチル‐キノリン‐8‐オール本明細書において、化合物1と称するとしても知られている、7‐メチル‐5‐[メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノメチル‐8‐キノリノールの合成この合成は、出発物質として8‐キノリノールの代わりに、7‐メチル‐8‐キノリノールを使用するM30の合成についての実施例1に説明するものと同一である。実施例9.5‐[N‐メチル‐N‐プロパルギルアミノメチル]‐7‐フルオロ‐キノリン‐8‐オール本明細書において、化合物2と称するとしても知られている、7‐フルオロ‐5‐[メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノメチル‐8‐キノリノールの合成この合成は、出発物質として8‐キノリノールの代わりに、7‐フルオロ‐8‐キノリノールを使用するM30の合成についての実施例1に説明するものと同一である。実施例10.5‐[N‐メチル‐N‐プロパルギルアミノエチル]‐キノリン‐8‐オールジヒドロクロリド本明細書において、化合物3のジヒドロクロリドと称するとしても知られている、5‐[2‐中化合物B12.0g、37.3mmolの懸濁液に、KI6.10g、37.3mmol、およびN‐メチルプロパルギルアミン15g、220mmolを加えた。チューブを密封し、混合物を100°Cで36時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、DCMと飽和NaHCO3250mLの間で分配した。水層を、DCMによって2回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインによって洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン1中NH4OH、50から100によって精製し、黄色の固形物の化合物34.4g、50を得た:1HNMR400MHz,DMSO‐d6,δ9.54s,1H,8.84dd,J=4.0および1.6Hz,1H,8.46dd,J=8.4および1.6Hz,1H,7.58dd,J=8.4および4.0Hz,1H,7.32d,J=8.0Hz,1H,7.00d,J=8.0Hz,1H,3.40d,J=2.4Hz,2H,3.28s,1H,3.10m,2H,2.61m,2H,2.29s,3H。透明な溶液が達成される~1時間まで、EtOH7mL中化合物33.00g、12.5mmolとクエン酸2.40g、12.5mmolの混合物を、65°Cから75°Cで加熱した。この反応混合物を、水浴を使用して、室温まで徐々に冷却し、塩を徐々に形成させた。溶媒を移し、固形物を真空下で乾燥して、薄褐色の固形物の5.16g95の化合物3のクエン酸塩1:1を得た:1HNMR400MHz,DMSO‐d6,δ9.58s,1H,8.85dd,J=4.0および1.6Hz,1H,8.47dd,J=8.4および1.6Hz,1H,7.59dd,J=8.4および4.0Hz,1H,7.32d,J=8.0Hz,1H,7.01d,J=8.0Hz,1H,3.54d,J=2.4Hz,2H,3.25t,J=2.4Hz,1H,3.11m,2H,2.75オーバーラップdおよびm,4H,2.63d,J=15.2Hz,2H,2.50s,3H;質量スペクトル,C15H16N2Om/zの計算値[MH]=241.13,実測値[MH]=241.1。実施例12.5‐[N‐メチル‐N‐プロパルギルアミノプロピル]‐キノリン‐8‐オール化合物4ジヒドロクロリドとしても知られている、5‐[3‐メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノプロピル]‐8‐キノリノール塩酸塩の合成塩化水素ガスを、撹拌しながら、0°Cで6時間、8‐キノリノール化合物a;20g、138mmol、水性ホルムアルデヒド25mL、および濃塩酸37、25mLの混合物によって泡立たせた。撹拌を停止し、反応混合物を室温で一晩置いた。得られた黄色の固形物をろ過し、室温、真空下で乾燥して、化合物bを得た。マロン酸ジエチル10mL、66mmol、5等量を、撹拌しながら、0°Cで、無水EtOH15mL中ナトリウムエトキシド21重量、39mmol、3等量14.7mLの溶液に滴下した。化合物b3.0g、13mmolを加え、この反応混合物を2時間、室温まで加温させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水および酢酸エチルによって溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルによって2回抽出した。合わせた有機層を水によって2回、ブラインによって1回洗浄し、減圧下で濃縮した。物質を、ヘキサン中10から30の酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、得られた白色の固形物を乾燥し、化合物cを得た。水15mL中水酸化カリウム9.3gの溶液を化合物c3.0g、9.46mmolに加え、この反応混合物を、週末の間、室温で撹拌した。濃HClによって、反応物のpHを4から5に調整し、水20mLで希釈した。得られた黄色の沈殿物をろ過し、水によって洗浄し、真空下で乾燥し、化合物dを得た。化合物dを180°Cに加熱し、バブラーに1時間放出させ、次いで、アルゴン下で、室温まで冷却させ、化合物eを得た。塩化チオニル9.0mL中化合物e1.0g、4.6mmolの懸濁液を、室温で0.5時間撹拌し、次いで、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた黄色の固形物を、0°Cで無水DCM5mLと撹拌し、次いで、無水EtOH9mL中水素化ホウ素ナトリウム0.52g、14mmol、3等量の溶液を加えた。反応混合物を室温まで1時間加温させ、その後、水によって急冷した。水性混合物を、DCM中10MeOHによって3回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。物質を、ヘキサン中20から60の酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物画分を減圧下で濃縮し、得られた白色の固形物を真空下で乾燥し、化合物fを得た。塩化チオニル3mLを、化合物f100mg、0.49mmolに加え、この懸濁液を、4時間撹拌しながら、40°Cから50°Cに加熱した。この混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固形物を無水ACN2.5mLと撹拌した。ヨウ化ナトリウム74mg、0.49mmol、1等量、TEA0.69mL、4.9mmol、10等量、およびN‐メチルプロパルギルアミン1.23mL、15mmol、30等量を加えた。この反応混合物を、70°Cまで一晩加熱し、次いで、室温まで冷却させた。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、DCM中0から10のMeOHによってシリカゲル上で精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、黄色の油を得、これをDCM2mL中に溶解し、ジオキサン0.5mL中4MHClによって処理した。沈殿物をろ過し、DCMによって洗浄し、室温、真空下で乾燥し、5‐[3‐メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノプロピル]‐8‐キノリノールジヒドロクロリド本明細書において、化合物4のジヒドロクロリドと称するを得た:1HNMR400MHz,CD3OD,δ9.39dd,J=8.8および1.2Hz,1H,9.07dd,J=5.6および1.2Hz,1H,8.14dd,J=8.8および5.6Hz,1H,7.74d,J=8.0Hz1H7.43dJ=8.0Hz1H4.15brm,2H,3.44‐3.35brm,2H,3.39appt,J=2.8および2.4Hz,1H,3.25appt,J=8.0および7.6Hz,2H,2.97s,3H,2.16m,2H;質量スペクトル,C16H18N2Om/zの計算値[MH]=255.15,実測値[MH]=255.1。実施例13.5‐[N‐メチル‐N‐プロパルギル1‐アミノエチル]‐8‐キノリノール化合物5ジヒドロクロリドとしても知られている、5‐[1‐メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノエチル]‐8‐キノリノール塩酸塩の合成メタノール450mL中8‐キノリノール15g、103mmol、ヨウ化ナトリウム15.5g、103mmol、1等量、および水酸化ナトリウム4.1g、103mmol、1等量の溶液を、30分間、窒素でパージし、次いで、-30°Cに冷却した。次亜塩素酸ナトリウム水中5149mLを、50分間滴下し、この反応混合物を、-30°Cでさらに1時間撹拌した。冷水浴を除去し、反応物を10水性塩化水素によって中和した。得られた固形物をろ過し、水によって洗浄し、乾燥し、固形物を得、メタノールおよび水から再結晶化し、化合物bを得た。アルゴン下で、無水ジクロロメタンDCM中化合物b7.5g、28mmolの溶液に、イミダゾール3.0g、44mmol、1.5等量、およびtert‐ブチルジメチルシリル塩化物TBSC1;6.9g、46mmol、1.6等量を加えた。この反応混合物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、有機物を飽和水性塩化アンモニウム、水、ブラインによって洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液をろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中0から3の酢酸エチルによってシリカゲル上で精製した。化合物cの精製画分をプールし、濃縮し、室温、真空下で乾燥した。無水トルエン中化合物c6.2g、16mmol、およびトリブチル1‐エトキシビニルスズ6.5mL、19mmol、1.2等量の溶液を、5分間、アルゴンでパージした。テトラキス‐トリフェニルホスフィンパラジウム00.93g、0.80mmol、0.05等量を加え、この反応混合物を、密封チューブに2日間、105°Cから112°Cに加熱した。この反応混合物をセライトによってろ過し、トルエンによって洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、THF50mLおよび3NHC136mL中でとり、室温で一晩撹拌した。この反応物を、固体重炭酸ナトリウムによってpH=8に調整し、DCMによって3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。物質を、DCM中0から3のMeOHを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。クロマトグラフィに使用したMeOHは、2の水性水酸化アンモニウムを含んでいた。生成物画分を濃縮し、得られた固形物dを真空下で乾燥した。0°C、アルゴン下で、無水MeOH中化合物d300mg、1.6mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム303mg、8.0mmol、5等量を加えた。この反応混合物を室温まで加温させ、0.5時間撹拌した。この反応混合物を水によって急冷し、pHを7から8に調整し、揮発物を蒸発させた。得られた残渣を、DCM中20MeOHによって粉砕し、固形物をろ過し、次いで、ろ液を濃縮し、真空下で乾燥した。得られた固形物を、55°Cで1.5時間、塩化チオニル5mLと撹拌し、次いで、揮発物を蒸発させた。得られた固形物を、0°Cで、無水クロロホルム12mLと撹拌した。N‐メチルプロパルギルアミン1.1mL、16mmol、10等量を滴下し、この反応混合物を、室温、アルゴン下で一晩撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた残渣をDCM20mLによって粉砕した。沈殿物をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。DCM溶液をろ過し、ジオキサン0.6mL中4MHClによって処理した。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥し、固形物を得、これを、トルエン、ACN、およびクロロホルムで粉砕した。固形物をろ過し、真空下で一晩乾燥し、5‐[1‐メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノエチル]‐8‐キノリノールジヒドロクロリドを得た本明細書において、化合物5のジヒドロクロリドと称する:1HNMR400MHz,D2O,δ9.40d,J=8.8Hz,1H,9.11dd,J=5.2および1.2Hz,1H,8.17dd,J=8.8および5.2Hz,1H,6.06d,J=8.4Hz,1H,7.60d,J=8.4Hz,1H,5.65,q,J=6.8Hz,1H,4.11brd,J=15.6Hz,1H,4.00m,1H,3.19appt,J=2.8および2.4Hz,1H,3.00bss,3H,1.90d,J=6.8Hz,3H;質量スペクトル,C15H16N2Om/zの計算値[MH]=241.13,実測値[MH]=241.1。実施例14.5‐[N‐メチル‐N‐プロパルギルアミノエチル]‐7‐メチル‐8‐キノリノール化合物6としても知られている、7‐メチル‐5‐[2‐メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノエチル]‐8‐キノリノールの合成7位で置換された化合物3の同族体を生成する合成法が開発されている。フルオロ類似体を除いて、類似体はすべて、一般的な中間体を介して利用可能になり得る。これらの類似体への合成経路を、下記のスキームに示す。合成は、容易に利用可能な5,7‐ジブロモ‐8‐メトキシキノリンaと、メチルブロモアセタート由来のレフォルマトスキー試薬とのパラジウムに触媒されたカップリングで開始する。少なくともアリールボロン酸とaのSuzukiのカップリングのための5位酢酸塩b対7位の形成についての先行文献があるJHeterocyclicChem19953212611267。官能基操作によって、一般的なt‐Boc保護中間体アミンeが生じる。エテニル基f、R=CH=CH2、2‐プロペニル基f、R=CCH3=CH2、およびシクロプロピル基f、c‐C3H5を、適切なボロン酸とeのSuzukiのカップリングによって導入し、トリメチルアルミニウムに触媒されたカップリングは、メチル類似体f、R=CH3を提供するAdvancedSynthesisandCatalysts2006348686690。2つのオレフィン類似体の還元は、エチルg、R=CH2‐CH3、およびイソプロピルg、R=CHCH32類似体を提供する。t‐Boc基の除去、プロパルギルブロミドによるアルキル化、およびメチルエーテルの除去によって、合成が終了する。同様の方法で、7‐フルオロ類似体の合成は、7‐フルオロ‐8‐キノリノールのNBS臭素化、およびメチル化によって利用可能な5‐ブロモ‐7‐フルオロ‐8‐メトキシキノリンjから開始するJMedChem197215987989と、その引用文献。また、この経路を使用して、Rが‐CH3、‐CH2CH3、‐CHCH32、‐c‐C3H5、または5‐ブロモ‐8‐メトキシキノリンj、R=Hから開始する‐Fである化合物を調製することもできる。実施例15.5‐[N‐メチル‐N‐プロパルギルアミノエチル]‐7‐シクロプロピル‐8‐キノリノール化合物7としても知られている、7‐シクロプロピル‐5‐[2‐メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノエチル]‐8‐キノリノールの合成室温のDCM6mL中化合物A実施例11に提供する手順によって調製した、642mg、2.0mmolの撹拌懸濁液に、トリエチルアミン0.60mL、4.0mmolを加えた。N‐ブロモスクシンイミドNBS、416mg、2.4mmolを1部加えた。得られた褐色の懸濁液を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物をDCM20mLで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインによって洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、10から30の酢酸エチル/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラム上で精製して、白色の固形物の440mg76.9の化合物Bを得た。室温のDCM5mL中化合物B250mg、0.87mmolの溶液に、イミダゾール178mg、2.62mmol、およびt‐ブチルジメチルシリル塩化物TBSC1、196mg、1.31mmolを加えた。室温で16時間撹拌後、この反応混合物をDCM20mLで希釈し、ブラインによって洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、0から10の酢酸エチル/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラム上で精製して、白色の固形物の300mg86.5の化合物Cを得た。化合物C220mg、0.55mmol、酢酸パラジウム37mg、0.10mmol、および2‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐2’,6’‐ジメトキシビフェニルSPhos、45mg、0.20mmolを、アルゴン下で、乾燥バイアルに加えた。バイアルに、THF3.30mL、1.65mmol中シクロプロピル亜鉛ブロミドの0.5M溶液を充填した。この反応混合物を、5分間、アルゴンによって脱気し、密封し、その後、60°Cで2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、ブラインによって洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、0から10の酢酸エチル/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラム上で精製して、白色の固形物の化合物D178mg、90.8を得た。密封可能なバイアル中の化合物D240mg、0.66mmol、およびアセトニトリル2.5mLの懸濁液に、N‐メチルプロパルギルアミン365mg、5.3mmolを加えた。バイアルを密封し、100°Cで30時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、30の酢酸エチル/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラム上で精製して、白色の固形物の化合物E180mg69.2を得た。無水THF4mL中化合物E180mg、0.50mmolの溶液に、THF2.5mL、2.5mmol中1.0Mテトラ‐n‐ブチルアンモニウムフルオリドTBAFを加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、減圧下でシロップ状になるまで濃縮し、50の酢酸エチル/ヘキサンを用いて、シリカゲルカラム上で精製して、白色の固形物の化合物747mg、33.5を得た:1HNMR400MHz,CDC13,δ8.74dd,J=4.0および1.2Hz,1H,8.37brs,1H,8.32d,J=8.4Hz,1H,7.38dd,J=8.4および4.0Hz,1H,6.89s,1H,3.48brs,2H,3.11brt,J=7.6Hz,2H,2.71brs,2H,2.44s,3H,2.40m,1H,2.27s,1H,1.06m,2H,0.83m,2H;質量スペクトル,C18H21N2Om/zの計算値[MH]=281.16,実測値[MH]=281.0。実施例16.5‐[N‐メチル‐N‐プロパルギルアミノエチル]‐7‐フルオロ‐8‐キノリノール化合物8、および7‐フルオロ‐5‐[2‐メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノエチル]‐8‐キノリノールジヒドロクロリド化合物8の2HClとしても知られている、7‐フルオロ‐5‐[2‐メチル‐2‐プロピン‐1‐イルアミノエチル]‐8‐キノリノールの合成密封可能な反応容器中の2‐アミノ‐6‐フルオロフェノール4.0g、31.6mmolおよびニトロベンゼン20mLの溶液に、硫酸4.0mLを数部加えた。グリセロール12.0g、126mmolを1部加え、溶液は暗褐色に変化した。容器を窒素によって洗浄し、密封し、140°Cまで6時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、30mLの氷水混合物で希釈し、メチルt‐ブチルエーテルほとんどのニトロベンゼンを除去するによって3回洗浄した。水相を、6NNaOHを徐々に添加することによって、pH=6から7に中和した。得られた黒色沈殿物を収集し、水溶液を酢酸エチルによって3回抽出した。有機抽出物を黒色沈殿物と合わせ、減圧下で濃縮し、0から10のMeOH/DCMによってシリカゲルカラム上で精製し、灰白色の固形物の2.67g51.7の7‐フルオロ‐8‐キノリノールを得た。室温の酢酸10mL中臭素2.34g、14.7mmolの溶液を、酢酸30mL中7‐フルオロ‐8‐キノリノール2.0g、12.2mmolの溶液に徐々に加えた。褐色の反応混合物を、室温で16時間撹拌し、その後、この混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムによって急冷した。得られた混合物を、メチルt‐ブチルエーテルによって3回抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3およびブラインによって洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して乾燥し、緑色の固形物の3.0g97.0の5‐ブロモ‐7‐フルオロ‐8‐キノリノールを得た。室温のDCM20mL中5‐ブロモ‐7‐フルオロ‐8‐キノリノール1.12g、4.60mmolの溶液に、イミダゾール680mg、10.0mmol、およびTBSC1900mg、6.0mmolを添加した。2時間後、室温で、反応混合物をDCM60mLで希釈し、ブラインによって洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、0から10の酢酸エチル/ヘキサンによってシリカゲルカラム上で精製して、白色の固形物の1.50g91.5の化合物Aを得た。化合物A1.12g、3.14mmol、酢酸パラジウム208mg、0.62mmol、およびSPhos254mg、0.62mmolを、窒素下で、乾燥バイアルに充填した。このバイアルに、THF中0.5Mの1,3‐ジオキソラン‐2‐イルメチル亜鉛ブロミドzincbromide10.5mL、6.28mmolを加えた。この反応混合物を、5分間、窒素によって脱気した。得られた暗褐色の混合物を60°Cで2時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル40mLで希釈し、ブラインによって洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、0から50の酢酸エチル/ヘキサンによってシリカゲルカラム上で精製して、白色の固形物の1.10g95.8の化合物Bを得た。THF5mL中化合物B1.10g、3.0mmolの溶液に、3.0MHCl25mLを加えた。3時間後、室温で、反応混合物を、メチルt‐ブチルエーテルによって3回洗浄した。酸性水相をpH~7に中和し、DCMによって3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して乾燥し、黄色の固形物の570mg92.6の化合物Cを得た。メタノール3.0mL中化合物C102mg、0.50mmolに、N‐メチルプロパルギルアミン82.5mg、1.50mmolを加えた。室温で1時間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム62.8mg、1.50mmolを1部加え、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を、飽和アンモニウム塩酸塩によって急冷し、DCMによって3回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、50から100の酢酸エチル/ヘキサンによってシリカゲルカラム上で精製し、淡黄色の固形物の化合物841mg、32を得た:1HNMR400MHz,CDC13,δ8.72dd,J4.0および1.2Hz,1H,8.31d,J=8.4Hz,1H,7.36dd,J=8.4および4.0Hz,1H,7.21d,JHF=12.0Hz,1H,3.42brs,2H,3.08brt,J=7.6Hz,2H,2.71brt,J=7.6Hz,2H,2.37brs,3H,2.27brs,1H;質量スペクトル,C15H15FN2Om/zの計算値[MH]=259.12,実測値[MH]=259.0。エーテルのHCl2.0M、0.2mL、0.4mmolを、DCM1mL中化合物834mg、0.13mmolの溶液に加えた。30分後、室温で、混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、緑色の固形物の化合物8のジヒドロクロリド42mg、96を得た:1HNMR400MHz,D2O,δ9.13d,J=8.4hz,1H,9.06d,J=5.2hz,1H,8.02dd,J=8.4および5.2hz,1H,7.75d,JHF=11.6hz,1H,4.21d,J=2.4hz,2H,3.64brs,4H,3.16t,J=2.4hz,1H,3.10s,3H。実施例17.水溶液におけるM30および誘導体の安定性M30は、特有の神経薬理特性を有するが、化合物は、水溶液において不安定でもある。M30のこの水溶液での不安定性は、N‐メチルプロパルギルアミン部分のフェノールヒドロキシル支援ソルボリシス型の喪失によるものであると考えられた。この反応は、一般酸/一般塩基に触媒され、これは、M30の不安定性が、すべてのpHにわたってみられることを示唆する。この可能性の正確性は、M30、化合物3、化合物4、および、本明細書で[O‐メチル‐化合物3]と同定され、水溶液において安定性があると予想された、8‐メトキシ‐N‐メチル‐N‐2‐プロピン‐1‐イル‐5‐キノリンエタンアミン、ならびに、4番目に安定性があると予想され、M30のベンジルメチレンでメチル基の追加が含まれ、M30自体ほど安定性がないと予想された、M30誘導体、5‐1‐メチルプロパ‐2‐イニルアミノエチルキノリン‐8‐オールに関する水溶液での安定性の試験結果に強く支持される。試験結果は、各化合物の予想結果と正確に一致した下の表1。化合物3、4、および[O‐メチル‐化合物3]の水溶液での安定性を、確認し、表1に示した。高圧液体クロマトグラフィHPLCを使用して、それぞれの試験化合物の安定性を、リン酸緩衝生理食塩水PBSおよび/または0.85食塩水塩化ナトリウムのいずれか一方において、経時的にそれぞれの化学的性質を追跡することによって決定した。各事例において、PBSまたは食塩水中0.5mM試験化合物を、25°Cまたは37°Cで20時間、一部の事例において、最大2日48時間インキュベートした。表1.水溶液におけるM30および誘導体の安定性化合物3および4、ならびに[O‐メチル‐化合物3]は、PBSおよび食塩水中で、室温で、少なくとも2日間、化学的に非常に安定していた。また、[O‐メチル‐化合物3]も、PBS中で、37°Cで、少なくとも2日間、安定していた。M30は、PBSおよび食塩水で共に分解した。5‐1‐メチルプロパ‐2‐イニルアミノエチルキノリン‐8‐オールは、25°Cで、PBS中ですぐに分解した。したがって、M30における安定性の増加は、特許請求の範囲を支持する。さらに、追跡試験で、M30の不安定性と、化合物3、7および8の安定性も、PBS中で、37°Cで確認した下の表2。表2.M30と化合物3、7および8の安定性II生物学の節:方法a金属結合特性8‐キノリノールが鉄の強いキレート剤であり、銅における鉄の高い選択性を有することが知られている。脳中の過剰な鉄蓄積およびフリーラジカルの鉄媒介発生が、神経変性疾患に関係すると考えられるので、これは、抗酸化型薬剤の重要な必須条件である。したがって、銅における鉄の高い選択性を有するキレート剤のみが、銅の代わりに、鉄をキレート化し、潜在的な神経保護効果を有すると予想される。抗酸化能を有する、8‐キノリノールとその誘導体のキレート化特性間の考えられる相関性、および、抗酸化能を有する、該その誘導体と、最良に確立された鉄キレート剤デスフェラルの間の相関性について論じるために、新規に合成された化合物の安定化定数の信頼できる測定が必要である。分光光度法を、化合物の鉄錯体安定化定数の測定に用いる。bミトコンドリアの単離雄のスプレーグドーリーラット300g~350gの首を切断し、脳をすぐに単離し、0.25Mスクロース、2mMEDTA、および脂肪酸を含まない2ウシ血清アルブミンを含む、氷冷等張10mMトリス‐HClバッファーpH7.5単離バッファー中で冷却し、1:10w/vの比の単離バッファー中で、モーターハイドルフ社製、ドイツを備えた50mLガラス‐テフロン登録商標ホモジナイザーによって、200rpmでホモジェネートする。ホモジェネートを、10,000gで10分間遠心分離し、次いで、上清を、1000gで10分間遠心分離する。ペレットを、10mMトリス‐HClpH7.5、0.25Mスクロースによって洗浄し、10,000gで10分間遠心分離する。その後、この工程をさらに3回繰り返す。ペレットを10mMトリス‐HClpH7.5、0.25Mスクロース中で、1mL当たり50mgから60mgのタンパク質の最終濃度で、再懸濁させる。試料を、使用するまで、-18°Cで保存する。c脂質過酸化の阻害式Iの化合物のラジカル捕捉特性/抗酸化特性を、脂質過酸化アッセイによって決定することができる。この系を用いて、抗酸化剤が、フリーラジカル損傷から生体脂質を保護する能力について測定した。鉄およびアスコビル酸塩によって生じる、脂質過酸化を阻害する化合物の能力を、マロンアルデヒド手法Gassenらの文献:1996EurJPharmacol30821925;BenShacharらの文献:1991JNeurochem5614411444を用いて、脳ミトコンドリア調製物で検討する。試験を3回行う。7.5μΜのミトコンドリア調製物0.25mgのタンパク質を、25pMアスコルビン酸を含む、750μΜの25mMトリス‐HClpH7.4中で懸濁させる。試験する薬剤の試料を、水またはエタノール中に溶解し、これを懸濁液に加えた。この反応を、2.5μΜまたは5μΜのFeSO41mM原液からのものの添加、および室温で2時間のインキュベーションによって、開始する。反応を、750μLの20w/vトリクロロ酢酸TCAの添加によって停止する。試料を、12,000gで10分間、遠心分離する。500μLの上清を、500μLの0.5w/vTBAと混合し、95°Cまで30分間加熱する。TBA誘導体の吸収を、λ=532nmにて測光器で測定する。ブランクの分析は、ミトコンドリアもしくはFeSO4の放出、またはインキュベーション後の薬剤の添加に基づく。d神経保護効果鉄キレート剤の神経保護効果を、インビボ系とインビトロ系の両方で決定する。インビトロ試験において、ラット褐色細胞腫型12PC12細胞、およびヒト神経芽腫SH‐SY5Y細胞を使用して、鉄およびベータ‐アミロイド毒性に応じるキレート剤の神経保護作用を検討する。細胞生存率を、2,5‐ジフェニルテトラゾリウムブロミドMTT試験、および乳酸脱水素酵素LDH試験で試験し、また、これらの細胞が、ドーパミンおよびコリン作動性ニューロンのモデルとして使用されるので、HPLCによって、ドーパミンおよびチロシンヒドロキシラーゼを測定し、ウエスタンによって、アルファ‐アミロイド可溶性の放出を測定する。インビボでの保護を、線条体ドーパミン、およびチロシンヒドロキシラーゼドーパミンニューロンのマーカーを測定することによって、1‐メチル‐4‐フェニル‐1,2,3,6‐テトラヒドロピリジンMPTPパーキンソン病PD動物モデル神経変性の非常に生存可能で確立されたモデルで試験する。ePC12細胞培養ラット褐色細胞腫由来のラットPC12細胞を、37°C、湿度5、CO295の大気環境で、グルコース1mg/mL、5ウシ胎仔血清、10ウマ血清、および1のストレプトマイシン/ペニシリンの混合物を添加した、ダルベッコ変法イーグル培地DMEM、GIBCO、BRL社製を含む増殖培地で、増殖させる。集密状態において、培養物を取り出し、細胞を激しい洗浄によって分離し、200gで5分間、遠心分離し、十分な血清含量のDMEM中で再懸濁させる。1ウエル当たり0.5×104細胞を、コラーゲンを予めコーティングしたマイクロプレート96穴に入れる。f細胞生存率のためのMTT試験fに説明するように、PC12細胞接着24時間後に、培地を、0.1ウシ血清アルブミンBSAを含むDMEMに代える。試験化合物を、1時間のインキュベーション後に細胞に加える。24時間のインキュベーション後、細胞を、過去に説明されていたようにGassenらの文献:1998MovementDisorders13242248、MTT試験に供する。吸収を、バックグランドの読取りの自動減算後に、λ=570/650nmにて、パーキン‐エルマー2重波長イライザ‐リーダーで決定する。結果を、未処理の対照の割合として表す。gスクリーニングアッセイ第1段階‐経口利用可能性:スクリーニングアッセイのうち、式Iの各化合物の経口利用可能性を、例えば、げっ歯動物の迅速な経口評価を用いて行う。各試験物質、および、場合により、特定の代謝物質において、簡単な抽出、およびLC‐MS/MSAPI4000の分析法を、血漿安定性を評価する簡単な試験によって、開発する。試験物質を、水、食塩水、トゥイーン、PEG、または、類似する一般的なビヒクルのいずれかで調製する。一方の性別の健康な3匹のラットに、経口強制給飼によって、所定レベル10mg/kgから20mg/kgの範囲と考えられるで、同時に投与する。その後、血液を、4つの時間点1、2、4および8時間で、または、必要に応じて、これより多く採取する。血漿試料試験物質当たり12を調製し、LC‐MS/MSによって分析する。PKパラメーターを、WinNonlinソフトウェアファルサイト社製を使用して評価する。第2段階‐PKパラメーター:式Iの化合物または活性代謝物質が、経口で利用可能である少なくとも15の吸収ことが分かったら、PKパラメーターを、各誘導体、およびM30自体のLC‐MS/MS法上述のとおりを用い、式Iの選択した化合物および活性代謝物質について、ラットで評価する。PK試験は、試験物質当たり6匹の一方の性別のカニューレを挿入したラットを使用し、これらのうちの3匹は、1回のみ静脈内に投与し、経口強制給飼によって3回投与する。投与後、血液を、各ラットにつき7つの時間点0.5、1、2、4、6、8および12時間、および、静注経路5、15および30分、ならびに1、2、4、6、8および12時間によって処置した各ラットにつき9つの時間点で採取する。血漿を調製し、経口利用可能性スクリーニングにおけるように、分析を行う。PKパラメーターCmax、Tmax、Vd、AUC、およびバイオアベイラビリティを、WinNonlinソフトウェアファルサイト社製を使用し、非コンパートメント解析を用いて、個々の動物で決定する。h局所光防御本発明の鉄キレート剤によって提供される局所光防御のレベルを決定するために、モルモットを、試験化合物によって局所的に処置し、次いで、種々の量のUV放射に曝露させて、日焼け止指数SPFを決定する。無毛マウスを、試験化合物によって局所的に処置し、次いで、紅斑線量未満のUV放射に長期間曝露させる。マウスを、皮膚のしわ発生および皮膚腫瘍について評価する。別の試験において、モルモットを、試験化合物、日焼け止め、およびこれらの2つの組合せによって局所的に処置し、次いで種々の量のUV放射に曝露させて、日焼け止指数SPFを決定する。無毛マウスを、試験化合物、日焼け止め、およびこれらの2つの組合せによって局所的に処置し、次いで、紅斑線量未満のUV放射に長期間曝露させる。マウスを、皮膚のしわ発生および皮膚腫瘍について評価する。実施例18.インビトロにおけるMAO阻害活性の決定脳MAOの調製ラットの首を切断し、脳を、秤量した氷冷スクロースバッファー0.32M中に、迅速に採取し、これらの重量を測定した。その後の手順をすべて0°Cで行う。脳を、テフロン登録商標ガラスホモジナイザーで、0.32Mスクロース中20部のスクロースに対して1部の組織でホモジェネートし、その後、10の最終濃度のホモジェネートとなるまで、スクロースバッファーを加える。ホモジェネートを、600gで15分間、遠心分離する。上清画分を取り出し、4500gで30分間、遠心分離し、ペレットを0.32Mスクロースバッファーで希釈し、その後のMAOの分析のために、凍結したままにする。タンパク濃度を、標準にBSAを使用して、λ=595nmにて、ブラッドフォード試薬によって決定する。鉄キレート剤によるMAO‐AおよびMAO‐Bの阻害MAO‐AおよびMAO‐Bの活性を、種々の濃度の試験化合物とのインキュベーション後のラット脳ホモジェネートにおいて、インビトロで決定する。化合物のインビトロでの阻害活性を、ラット脳MAO‐Bに対して試験する。試験化合物を、10-7Mクロルギリンを含むバッファーに加え、37°Cで30分または60分間、組織ホモジェネートとインキュベートし、その後、14C‐PEAを加える。MAO‐AおよびMAO‐Bの活性を、TiptonとYoudimの適応法TiptonKFOSullivanJYoudimMB1983、神経科学専門事典2004GAdelmanおよびBHSmithElsevierによって決定した。試験化合物を、0.1Mリン酸緩衝液pH7.4中酵素調製物MAO‐Bアッセイで70μgのタンパク質、およびMAO‐Aアッセイで150μgのタンパク質の適切な希釈液に加えた。この混合物を、0.05Mデプレニル/セレギリンMAO‐Bの特異的な阻害剤MAO‐A決定用、または0.05MクロルギリンMAO‐Aの特異的な阻害剤MAO‐B決定用と共にインキュベートした。インキュベーションを、37°Cで0.5時間または1時間行い、その後、MAO‐Aの決定のために、14C‐5‐ヒドロキシトリプタミンビノキサレート5‐HT100μMもしくは400μΜ、またはMAO‐Bの決定のために、14C‐フェニルエチルアミン14C‐PEA100μMもしくは400μΜを加え、それぞれ、30分もしくは20分間、インキュベーションを継続した。反応を、2M氷冷クエン酸によって停止し、代謝物質を抽出し、cpm単位で液体‐シンチレーション計数によって決定した。実施例19.O‐メチル‐M30によるMAO‐AおよびMAO‐Bの阻害O‐メチル‐M30のMAO‐AおよびMAO‐Bの阻害能を、MAO‐Bの強力で特異的な公知の阻害剤である、ラサギリンと比較した。ラサギリンアジレクトAzilect登録商標;アギレクトAgilect登録商標は、パーキンソン病の治療に使用する認可された薬剤である。パーキンソン病患者の近年の大規模な臨床研究では、ラサギリンは、疾患改善の可能性を有することが分かった。O‐メチル‐M30および対照ラサギリンの試料を、ラット脳抽出物と共にインキュベートした。線条体モノアミンオキシダーゼMAO活性を、Grunblattら2001JNeurochem7714656に過去に説明されていたように、MAO‐Bの基質として14C‐PEAを使用して決定した。具体的には、MAO‐AおよびMAO‐Bの活性を、次に示す改良を伴う、TiptonおよびYoudim2004神経科学専門事典GAdelmanおよびBHSmithElsevierに従って、評価した:ラット脳領域、肝臓および小腸の150μgまたは70μgのタンパク質ホモジェネートの3通りを、MAO‐Aの基質として、14C‐5HT100μΜと共に、30分間、最終濃度100μΜ、または、MAO‐Bの基質として、14C‐フェニルエチルアミンと共に、20分間、最終濃度10μΜ、それぞれ、インキュベートした。MAO‐AまたはMAO‐Bの決定において、脳ホモジェネートを、基質添加前に、37°Cで1時間、75nM1‐デプレニルまたは75nMクロルギリンと共にそれぞれ、プレインキュベートした。反応を、2M氷冷クエン酸で停止し、代謝物質を酢酸エチルによって抽出し、放射能のレベルを、CPM単位で液体‐シンチレーション計数によって決定した。すべてのアッセイを、少なくとも2回行い、結果を平均±SEMとして表した。データを、スチューデントのt検定によって分析した。偏差は、0.05のp値で統計的に有意であると考えられた。結果を表3に示す。表3.O‐メチル‐M30によるMAO‐AおよびMAO‐Bの阻害O‐メチル‐M30が、明らかに同様のレベルに、脳MAO‐AおよびMAO‐Bを共に阻害することは明らかである。この阻害活性は、親M30の活性と一致している。対照的に、ラサギリンは、MAO‐Bを非常に強く阻害するが、MAO‐Aは、予想どおり、弱い阻害である。実施例20.O‐メチル‐M30、化合物3および4によるMAO‐AおよびMAO‐Bの阻害MAO‐AおよびMAO‐Bの活性を、放射性基質を使用して測定した。MAO‐Aの基質は5HTであり、MAO‐Bの基質はPEAであった。MAO‐Aの活性を測定する場合、MAO‐B活性は、デプレニルによって阻害され、また、MAO‐Bの活性を測定する場合、MAO‐Aの活性は、クロルギリンによって阻害された。ブランクの試料を、TCPを使用して作製し、両酵素を抑制した。代謝物質をトルエンによって抽出し、β‐カウンターで読み取った。結果を相対活性で表し、組織中のタンパク質の量に正常化する。図1および2は、種々の濃度10-5から10-8の化合物3、4およびO‐メチル‐M30のMAO‐A/MAO‐B活性を示す。図1および2に示すように、化合物3、4、およびO‐メチル‐M30がすべて、ラット脳から抽出されたMAO‐AおよびMAO‐Bの強力な阻害剤であり、化合物3が、明らかに、3つの化合物の中で最も強力な阻害剤であったことを理解することができる。図1のデータlog規模を想定から、化合物3のMAO‐AIC50は、約70nMから90nMか、またはこれより良好であり、化合物4のMAO‐AIC50は、約200nMであり、また、O‐メチル‐M30のMAO‐AIC50は、約250nMから300nMであると推定することができる。比較において、M30のMAO‐AIC50は、37nMであり、ラサギリンアジレクト登録商標のMAO‐AIC50は、410nMである。化合物3、4、O‐メチル‐M30、M30、およびラサギリンのIC50データを、表4に概説する。表4.インビトロでのMAO阻害データ実施例21.化合物3によるMAO‐AおよびMAO‐Bのインビトロでの阻害MAO‐A阻害試験において、マウス各群において6匹のマウスに、5mg/kgまたは10mg/kgの用量で化合物3、または、10mg/kgの用量でM30を腹腔内に注射した。対照マウスに食塩水0.1mLを腹腔内に注射した。1時間後、マウスを頸部脱臼によって屠殺し、線条体および小腸を迅速に取り出し、詳細な分析のために液体窒素で凍結した。図3および4は、M30の活性と比較した、化合物3のMAO‐A/MAO‐Bのインビボ活性を示す。図3は、線条体におけるMAO阻害を示し、図4は、腸におけるMAO阻害を示す。阻害率を、対照動物との比較に基づいて算出した。化合物3の単回投与後、処置した動物の脳のMAO‐AおよびMAO‐Bが共に、用量反応的に阻害され、該化合物が、脳組織に浸透することができ、標的酵素を阻害できたことを示すことを理解することができる。さらに、10mg/kgの阻害のレベルは、M30を動物に投与する場合にみられたものとほぼ同一であった。参照において、神経毒性の試みに関連する、種々の生化学および挙動パラメーターの顕著な改善を、1mg/kgの低い用量のM30を経口または腹腔内で投与した動物でみることができることが報告されている。さらに、線条体に加えて、M30は、脳の海馬および皮質中のMAOアイソザイムレベルを阻害することが報告されている。ドーパミン、セロトニン、および他の神経伝達物質のレベルの増加を提供するので、両MAOアイソザイムの阻害能は、重要な結果である。また、MAOアイソザイムの腸の阻害も、化合物3およびM30を共に使用して測定した図4。線条体組織に対する腸組織の阻害の低減が、化合物3およびM30で共にみられた。さらに、化合物3の結果は、10mg/kgの用量でM30結果と再度一致した。これらの分析から、脳から採取した化合物3も、M30およびO‐メチル‐M30の知見と一致し、脳において、臨床的に適切であるのに十分なレベルのMAO‐AおよびMAO‐Bを共に阻害できることを、結論付けることができる。実施例22.インビトロでの化合物3の血漿安定性化合物3の安定性をヒト血漿で評価した。ヒト血漿を、商用源バイオレクラメーション社、イーストメドウ、ニューヨーク州から購入した。血漿を、抗凝血剤としてフッ化ナトリウム/シュウ酸カリウムを使用して収集された血液から調製した。血漿を、使用前に-20°Cで保存した。血漿を使用するために解凍したら、~4000rpmで5分間遠心分離し、新しいチューブに移し、沈殿物を除去した。血漿のpHを7.4に調整した。化合物3を血漿試料に加えて、10μΜの最終濃度を達成し、水浴での~37°Cのインキュベーションのために、必要な少数の維持チューブ各時間点で3通りのチューブに分配した。インキュベーションを、冷却したアセトニトリルを3容量添加することによって、0、1および6時間で終了した。遠心分離後、上清を、LC‐MS/MS分析に供した。試験物質の安定性を、1時間および6時間のピーク面積と0時間のピーク面積とを比較することによって、評価した。結果を表5に示す。表5によれば、化合物3の投与後6時間は、血漿93が依然として含まれ、この化合物が、血漿において安定していることを示唆した。表5.ヒト血漿における化合物3の安定性実施例23.化合物3のインビトロ細胞毒性式Iの複数の選択された化合物の各々の急性インビトロ細胞毒性を決定する。細胞毒性を、関連化合物例えば、DFOの細胞毒性と比較する。化合物3の細胞毒性を、2つの標準細胞系統ヒト肝細胞癌由来のHepG2、およびヒト神経芽腫由来のSH‐SY5Yを使用して、超過鉄の存在下、およびこれがない状態で、インビトロで評価した。HepG2細胞を、10ウシ胎仔血清と、0.1mM非必須アミノ酸、2mML‐グルタミン、およびペニシリン/ストレプトマイシンとを添加した、最小必須培地MEMで、~5CO2、37°Cで、95の相対湿度で維持した。SH‐SY5Y細胞を、10ウシ胎仔血清と、0.1mM非必須アミノ酸、2mML‐グルタミン、およびペニシリン/ストレプトマイシンとを添加した、最小必須培地MEMとFK12K培地の混合物1:1、v:vで、~5CO2、37°Cで、95の相対湿度で維持した。細胞を2日から3日ごとに二次培養し、1×104の細胞/ウエルの密度で、組織培養処理乳白色96穴プレートに入れ、分析開始前に、~5CO2、37°Cで、95の相対湿度で一晩、インキュベートした。100倍の最終濃度の試験物質の一連のDMSO原液を、新しい培地で1:100に希釈したDMSOの最終濃度は1であった。平板培養した細胞から培地を除去し、試験物質またはタモキシフェンを最終濃度0.01μMから1000μΜ含む100μLの培地と3回交換した。細胞を含まないウエルを、バックグランド対照として使用した。タモキシフェンを公知の正の対照として使用し、DMSO単独をビヒクル対照として使用した。細胞を、~5CO2、37°Cで、95の相対湿度で4時間、インキュベートした。細胞生存率を、ルミネセンスによってATPレベルを決定するために、市販キットを使用して、決定した。簡潔には、キットのバッファーおよび凍結乾燥基質を、室温に平衡に維持した。バッファーを使用して、細胞プレートのウエルへの添加ウエル当たり100μL直前に、基質を再構成した。プレートを、テカンインフィニットM200プレートリーダーに入れ、10分間撹拌し、10分間の待機後、減衰させずに、0.5秒の積分時間を用いて読み取った。平均ベースライン対照細胞なしのウエルを、全ルミネセンスから減じて、正味ルミネセンスを得た。試験物質によって処理した細胞の平均ルミネセンスを、DMSO単独によって処理したものと比較した。LC50を、ビヒクル対照によって処理した細胞と比較して、ルミネセンスシグナルを50減少させる、化合物3の濃度と定義した。また、遊離鉄の存在下で有毒である化合物3の潜在能も、試験した。鉄の錯化法は、一部の改良を伴う、LeandersonとTagessonの方法Carcinogenesis175455501996に基づいた。鉄IIIを、無菌蒸留水中80mMクエン酸鉄アンモニウムシグマ社製、F5879から調製した。化合物3を、DMSO中で、200mMの濃度で調製した。各試験前に、新しく調製した鉄III溶液を、PBSII0.90mMCa2および0.49mMMg2を含むPBS中で、0.4mMに希釈した。化合物3原液を、PBSIIによって、2mM、0.2mM、および0.02mMに希釈した。0.4mM鉄III溶液および化合物3溶液の等量を共に加えて、1mM、0.1mM、および0.01mMの化合物3、および0.2mM鉄IIIを含む、鉄/試験物質複合溶液を調製した。化合物3DMSO原液を、1mM、0.1mMまたは0.01mMで、PBSII中で希釈し、鉄のない状態の化合物3対照として使用した。0.4mM鉄III溶液の等量を、PBSII中で希釈して、鉄のみを含む対照を調製した。培地を、平板培養した細胞両方の細胞系統から除去し、新しい培地90μLと代えた。鉄/化合物3複合物、または鉄を含まないPBSII中化合物3を、化合物3の最終濃度が100μM、10μM、および1μΜ、および鉄IIIの最終濃度が20μMとなるように、3通り10μL、細胞に加えた。細胞を含まないウエルをバックグランド対照として使用した。PBSIIをビヒクル対照として使用した。鉄のみを、20μΜの最終濃度で使用した。細胞を、5のCO2、37°Cで、95の相対湿度で4時間、インキュベートした。上述するように、細胞生存率を決定し、細胞毒性を、鉄錯化と鉄錯化なしの処理間で比較した。図5Bおよび6Bは、HepG2およびSH‐SY5Yにおける、化合物3の細胞毒性を開示する。SHSY‐5YおよびHepG2細胞における化合物3のLC50は、タモキシフェン対照の約50μΜの各細胞系統のLC50と比較して、それぞれ、865μΜ、および1,000μΜ超であった。また、HepG2およびSHSY‐5Y細胞における化合物3と遊離鉄の組合せの細胞毒性も、20μΜの外因性鉄濃度を用いて評価した。参照において、種々の細胞種の細胞質ゾルまたはミトコンドリア中の遊離鉄またはキレート性鉄の濃度が、4μMから12μΜであることが報告されている。試験において、20μMの外因性鉄は、細胞毒性がなく、化合物3単独でも細胞毒性はなかった。鉄の存在下で、非常に高い濃度の化合物3100μΜでのみ、観察された相当の細胞毒性であった図7および8を参照。化合物3の濃度が1μΜでの外因性鉄の存在下で、死んだHepG2細胞の画分は、4.8のみであり、SHSY‐5Y細胞は100生存していた。結論として、化合物3は、処置に適切な濃度において細胞毒性ではない。さらに、細胞毒性試験の結果は、M30による過去に行われたものと比較して、非常に優れている。方法は同一ではなかったが、それにもかかわらず、化合物3単独のLC50レベルが、M30のものに非常に類似し、鉄の存在下で、化合物3の結果が、M30のものよりも良好であったこと表6および7に留意することは有益である。表6.M30と化合物3の細胞毒性の比較表7.外因性鉄の存在下、およびこれがない状態におけるM30および化合物3の細胞毒性参考文献AndrewsFJMorrisCJKondratowiczGBlakeDREffectofironchelationoninflammatoryjointdiseaseAnnRheumDis4632733BenShacharDEshelGFinbergJPandYoudimMBTheironchelatordesferoxamineretards6hydroxydopamineinduceddegenerationofnigrostriataldopamineneuronsNeuwchem5614411444BissettDLandMcBrideJFSynergistictopicalphotoprotectionbyacombinationoftheironchelator2furildioximeandsunscreenAmAcadDermatol355469BreuerWEpsztejnSMillgramPandCabantchikIZTransportofironandothertransitionmetalsintocellsasrevealedbyafluorescentprobeAmJPhysiol268C135461BussJLTortiFMandTortiSVTheroleofironchelationincancertherapyCurrMedChem10102134ButterfieldDAHowardBJandLaFontaineMABrainoxidativestressinanimalmodelsofacceleratedagingandtheagerelatedneurodegenerativedisordersAlzheimersdiseaseandHuntingtonsdiseaseCurrMedChem881528CrivoriPCrucianiGCarruptPAandTestaBPredictingBloodBrainBarrierPermeationfromThreeDimensionalMolecularStructureMedChem4322042216CuajungcoMPFagetKYHuangXTanziREandBushAIMetalchelationasapotentialtherapyforAlzheimersdiseaseAnnNYAcadSci920292304FlahertyJTandZweierJLRoleofoxygenradicalsinmyocardialreperfusioninjuryexperimentalandclinicalevidenceKlinWochenschr6910615GassenMandYoudimMBFreeradicalscavengerschemicalconceptsandclinicalrelevanceNeuralTransmSuppl56193210GassenMGrossAandYoudimMBApomorphineenantiomersprotectculturedpheochromocytomacellsfromoxidativestressinducedbyH202and6hydroxydopamineMovementDisorders13242248GassenMandYoudimMBThepotentialroleofironchelatorsinthetreatmentofParkinsonsdiseaseandrelatedneurologicaldisordersPharmacolToxicol8015966GassenMGlinkaYPinchasiBandYoudimMBApomorphineisahighlypotentfreeradicalscavengerinratbrainmitochondrialfractionEurJPharmacol30821925GozesIPerlOGiladiEDavidsonAAshurFabianORubinrautSandFridkinMMappingtheactivesiteinvasoactiveintestinalpeptidetoacoreoffouraminoacidsneuroprotectivedrugdesignProcNatlAcadSciUSA9641438GrunblattESilviaMandelGilaMaorandMoussaBHYoudimEffectsofRandSapomorphineonMPTPinducednigrostriataldopamineneuronallossJNeurochemistry7714656HahnPMilamAHandDunaiefJLMaculasaffectedbyagerelatedmaculardegenerationcontainincreasedchelatableironintheretinalpigmentepitheliumandBruchsmembraneArchOphthalmol20031211099105HershkoCControlofdiseasebyselectiveirondepletionanoveltherapeuticstrategyutilizingironchelatorsEurJBiochem2701689HershkoCPinsonAandLinkGPreventionofanthracyclinecardiotoxicitybyironchelationActaHaematol958792HewittSDHiderRCSarpongPMorrisCJandBlakeDRInvestigationoftheantiinflammatorypropertiesofhydroxypyridinonesAnnalsofRheumDiseases48382388KitazawaMandIwasakiKReductionofultravioletlightinducedoxidativestressbyaminoacidbasedironchelatorsBiochimBiophysActa2714734008KontoghiorghesGJClinicalusetherapeuticaspectsandfuturepotentialofdeferiproneinthalassaemiaandotherconditionsofironandothermetaltoxicityDrugsofTodayVol37pages2335OstrakhovitchEAandAfanasevIBOxidativestressinrheumatoidarthritisleukocytessuppressionbyrutinandotherantioxidantsandchelatorsBiochemPharmacol627436PoddaMandGrundmannKollmannMLowmolecularweightantioxidantsandtheirroleinskinageingClinExpDermatol2657882PollaASPollaLLPollaBSIronasthemalignantspiritinsuccessfulageingAgeingResRev22537RozaAMSlakeyDPPieperGMVanYeTMMooreHiltonGKomorowskiRAJohnsonCPHedlundBEandAdamsMBHydroxyethylstarchdeferoxamineanovelironchelatordelaysdiabetesinBBratsLabClinMed12355660SawaharaHGotoSandKinoshitaNDoublefluorescentlabelingmethodusedforastudyonliposomesChemPharmBull392279SayreLMPerryGAtwoodCSandSmithMATheroleofmetalsinneurodegenerativediseasesCellMolBiol46731741SepulchreAVassGandGeroSTetLetters19733619SkjaeretTandBennecheTARKIVOC20011625SongXBalvinderSLorenziPDrachJTownsendLandAmidonGMedChem4812741277TiptonKFOSullivanJandYoudimMBEncyclopediaofNeuroscienceGAdelmanandBHSmithElseviervanAsbeckBSGeorgiouNAvanderBruggenTOudshoornMNottetHSandMarxJJAntiHIVeffectofironchelatorsdifferentmechanismsinvolvedClinVirol201417VileGFandTyrrellRMUVAradiationinducedoxidativedamagetolipidsandproteinsinvitroandinhumanskinfibroblastsisdependentonironandsingletoxygenFreeRadicBiolMed1872130YogevFalachMAmitTBarAmOandYoudimMBTheimportanceofpropargylaminemoietyintheantiParkinsondrugrasagilineanditsderivativesforMAPKdependentamyloidprecursorproteinprocessingFASEBJ2003Oct2Epubaheadofprint"