"式I[式中:R1は、H又はOHであり;R2は、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり;それぞれのR2’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、低級シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C=OR3、又はS=O2R3であり;それぞれのR3は、独立して、OH、シクロアルキル、又は低級アルキルであり;Qは、Q2、Q3、又はQ4であり;Q2は、1以上のQ2aで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり;Q2aは、Q2b又はQ2cであり;Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、-CN、-SCH3、-SO2CH3、又は-S=OCH3であり;Q2cは、Q2d又はQ2eである;又は2つのQ2aは、一緒になって、1以上のQ2b又はQ2cで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;Q2dは、-OQ2e、-S=O2Q2e、-C=ONQ2e2、-SO2Q2e、-C=OQ2e、-C=OOQ2e、-NQ2eC=OQ2e、-NQ2eC=OOQ2e、又は-NQ2eC=ONQ2e2であり;それぞれのQ2eは、独立して、H又はQ2e’であり;それぞれのQ2e’は、独立して、1以上のQ2fで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Q2fは、Q2g又はQ2hであり;Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は-C=OQ2hであり;Q2hは、1以上のQ2iで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Q2iは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;Q3は、-O-Q3a、-S-Q3a、-C=OQ3a、-OCH2mC=OQ3a、-S=OQ3a、-S=O2Q3a、-NQ3a2、-NQ3aS=O2Q3a、-NQ3aC=OQ3a、-C=ONQ3a2、NQ3aC=ONQ3a2、又は-NQ3aCH2mC=ONQ3a2であり;それぞれのQ3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;mは、0、1、又は2であり;Q3bは、Hであり;Q3cは、1以上のQ3dで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;それぞれのQ3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;Q3eは、ハロゲン又はヒドロキシであり;Q3fは、1以上のQ3gで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである;又は2つのQ3fは、一緒に、1以上のQ3gで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し;それぞれのQ3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、アミド、又は低級アルコキシであり;Q4は、Q4a又はQ4bであり;Q4aは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり;Q4bは、1以上のQ4cで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;Q4cは、Q4d又はQ4eであり;それぞれのQ4dは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;それぞれのQ4eは、独立して、1以上のQ4fで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そしてそれぞれのQ4fは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。R1が、H又はOHであり;R2は、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり;それぞれのR2’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C=OR3、又はS=O2R3であり;それぞれのR3は、独立して、OH又は低級アルキルであり;Qは、Q2、Q3、又はQ4であり;Q2は、1以上のQ2aで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり;Q2aは、Q2b又はQ2cであり;Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、-CN、-SCH3、-SO2CH3、又は-S=OCH3であり;Q2cは、Q2d又はQ2eである;又は2つのQ2aは、一緒になって、1以上のQ2b又はQ2cで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;Q2dは、-OQ2e、-S=O2Q2e、-C=ONQ2e2、-SO2Q2e、-C=OQ2e、-C=OOQ2e、-NQ2eC=OQ2e、-NQ2eC=OOQ2e、又は-NQ2eC=ONQ2e2であり;それぞれのQ2eは、独立して、H又はQ2e’であり;それぞれのQ2e’は、独立して、1以上のQ2fで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Q2fは、Q2g又はQ2hであり;Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は-C=OQ2hであり;Q2hは、1以上のQ2iで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そしてQ2iは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;Q3は、-O-Q3a、-S-Q3a、-C=OQ3a、-OCH2mC=OQ3a、-S=OQ3a、-S=O2Q3a、-NQ3a2、-NQ3aS=O2Q3a、-NQ3aC=OQ3a、-C=ONQ3a2、NQ3aC=ONQ3a2、又は-NQ3aCH2mC=ONQ3a2であり;それぞれのQ3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;mは、0、1、又は2であり;Q3bは、Hであり;Q3cは、1以上のQ3dで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そしてそれぞれのQ3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;Q3eは、ハロゲン又はヒドロキシであり;Q3fは、1以上のQ3gで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そしてそれぞれのQ3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;Q4は、Q4a又はQ4bであり;Q4aは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり;Q4bは、1以上のQ4cで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;Q4cは、Q4d又はQ4eであり;それぞれのQ4dは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;それぞれのQ4eは、独立して、1以上のQ4fで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;それぞれのQ4fは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩。R1がHである、請求項1又は2のいずれかの化合物。Qが、それぞれ1以上のQ2aで置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロアリールである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。Qが、1以上のQ2aで置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。Qが、1以上のQ2aで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R2が、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよいフェニル又はヘテロシクロアルキルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。R2が、1以上のR2’で置換されていてもよいフェニルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R2が、1以上のR2’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。R2が、それぞれ1以上のR2’で置換されていてもよいヘテロアリール又はシクロアルキルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R2が、1以上のR2’で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R2が、1以上のR2’で置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。R2’がC=OR4又はS=O2R4であって、R4は低級アルキルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。R2’がC=OR4であって、R4は低級アルキルである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。R2’がS=O2R4であって、R4は低級アルキルである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸4-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-ヒドロキシメチル-シクロペンチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-シアノ-フェニル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-シクロペンチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸5-シアノ-2-メチル-フェニル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シアノ-シクロプロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸トランス-2-ヒドロキシ-2-メチル-シクロペンチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロペンチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロブチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロヘキシル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3R,4S-3-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピロリジン-3-イル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロパンカルボニル-シクロペンチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロペンチルアミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シス-2-シアノ-シクロペンチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シアノメチル-シクロペンチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-エタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-3-イル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-プロパン-2-スルホニル-ピペリジン-3-イル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-シクロヘキシル-アミド;2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミド;2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-4,4-ジメチル-ピペリジン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピペリジン-4-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピロリジン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピペリジン-3-イル-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-シクロヘキシル-アミド;2-R-3-アセチルアミノ-インダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミド;及び2-R-3-アセチルアミノ-インダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル-アミドからなる群より選択される化合物。炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ請求項1~16のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項17の方法。関節リウマチを治療することを必要とする患者へ請求項1~16のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。喘息を治療することを必要とする患者へ請求項1~16のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ請求項1~16のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。請求項1~16のいずれか1項の化合物を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項22の医薬組成物。炎症又は自己免疫状態の治療における使用のための、請求項1~16のいずれか1項の化合物。請求項18、21、又は23に言及される状態のいずれか1つの治療における使用のための、請求項1~16のいずれか1項の化合物。炎症障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項1~16のいずれか1項の化合物の使用。本明細書の上記に記載のような発明。略語よく使用される略語には:アセチルAc、アゾ-ビス-イソブチリルニトリルAIBN、気圧Atm、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン9-BBN又はBBN、tert-ブトキシカルボニルBoc、ピロ炭酸ジtert-ブチル又はboc無水物BOC2O、ベンジルBn、ブチルBu、ケミカルアブストラクト登録番号CASRN、ベンジルオキシカルボニルCBZ又はZ、カルボニルジイミダゾールCDI、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドDAST、ジベンジリデンアセトンdba、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンDBN、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDBU、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1,2-ジクロロエタンDCE、ジクロロメタンDCM、アゾジカルボン酸ジエチルDEAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIAD、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL又はDIBAL-H、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、4-N,N-ジメチルアミノピリジンDMAP、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノエタンdppe、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンdppf、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCI、エチルEt、酢酸エチルEtOAc、エタノールEtOH、2-エトキシ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルEEDQ、ジエチルエーテルEt2O、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATU、酢酸HOAc、1-N-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、高速液体クロマトグラフィーHPLC、イソプロパノールIPA、リチウムヘキサメチルジシラザンLiHMDS、メタノールMeOH、融点mp又はMP、MeSO2-メシル又はMs、メチルMe、アセトニトリルMeCN、m-クロロ過安息香酸MCPBA、質量スペクトルms又はMS、メチルt-ブチルエーテルMTBE、N-ブロモスクシンイミドNBS、N-カルボキシ無水物NCA、N-クロロスクシンイミドNCS、N-メチルモルホリンNMM、N-メチルピロリドンNMP、クロロクロム酸ピリジニウムPCC、ジクロム酸ピリジニウムPDC、フェニルPh、プロピルPr、イソプロピルi-Pr、重量ポンド毎平方インチpsi、ピリジンpyr、室温rt又はRT、2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリドSEMCl、tert-ブチルジメチルシリル又はt-BuMe2SiTBDMS、トリエチルアミンTEA又はEt3N、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルTEMPO、トリフレート又はCF3SO2-Tf、トリフルオロ酢酸TFA、1,1’-ビス-2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-2,6-ジオンTMHD、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU、薄層クロマトグラフィーTLC、テトラヒドロフランTHF、トリメチルシリル又はMe3SiTMS、p-トルエンスルホン酸一水和物TsOH又はpTsOH、4-Me-C6H4SO2-又はトシルTs、N-ウレタン-N-カルボキシ無水物UNCAが含まれる。接頭語:ノルマルn-、イソi-、二級sec-、三級tert-、及びneoネオが含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有するJRigaudyandDPKlesney有機化学の命名法NomenclatureinOrganicChemistryIUPACペルガモンプレス、オックスフォード。実施例1.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロペンチル]-アミド工程1150mLの丸底フラスコ中で1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸1.00g,4.36ミリモルをアセトン30mLに溶かした。炭酸カリウム1.51g,10.9ミリモルに続いてヨードメタン0.41mL,6.54ミリモルを加えた。この反応混合物を還流で一晩加熱してから室温へ冷やして濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をジエチルエーテルとH2Oの間で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、1.1g99の1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを白色の固形物として得た。工程250mLの3つ首丸底フラスコ中で1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル0.60g,2.47ミリモルをTHF16mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、臭化メチルマグネシウムEt2O中3.0M溶液、3.0mL,9.0ミリモルを10分にわたり滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ一晩ゆっくり温めた。この反応混合物を0°Cへ冷やして、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。1.0MHCl水溶液で希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配:0~20EtOAcを使用する24gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.31g51の[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。工程325mLの丸底フラスコ中で、[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.31g,1.27ミリモルをMeOH中1.0MHCl溶液8.2mL,8.2ミリモルに溶かした。この反応混合物を50°Cで4時間撹拌してから室温へ冷やして減圧下に濃縮して、0.23g96の2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩を灰白色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程4丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸150mg,0.45ミリモル、2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩115mg,0.64ミリモル、EDC95mg,0.50ミリモル、及びHOBt67mg,0.50ミリモルを合わせた。次いで、DMF2mLに続いてi-Pr2NEt0.20mL,1.12ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をH2O3xと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配:0~30EtOAcを使用する12gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、209mg96の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロペンチル]-アミドを薄黄色のオイルとして得た。工程510mLの丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロペンチル]-アミド207mg,0.45ミリモルをCH2Cl25mLに溶かした。トリフルオロ酢酸1.7mLを加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン5mLに取り、濃縮してから、高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl22.5mLに溶かして、エチレンジアミン2.5mLを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから、H2OとEtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配:0~90EtOAcを使用する12gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、79mg53の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロペンチル]-アミドを白色の固形物として得た。MS329mp23202340。実施例2.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロブチル]-アミド工程11-アミノ-1-シクロブタン-カルボン酸エチル塩酸塩1.20g,6.67ミリモルのDMF13mL溶液へ二炭酸ジtert-ブチル1.61g,7.35ミリモルを加えた。トリエチルアミン1.12mL,8.04ミリモルを滴下して、この反応混合物を室温で3.5時間撹拌してから、水とジエチルエーテルを加えた。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を1.0MHCl、水、及び塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮して、1.58g97の1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステルを灰白色の固形物として得た。工程21-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸メチルエステルに1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステルを代用して、実施例1、工程2~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロブチル]-アミドを製造した。MS315mp26402660。実施例3.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロヘキシル]-アミド工程1丸底フラスコ中で、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸1.00g,7.0ミリモルをジクロロメタン26mLとMeOH13mLに懸濁させた。トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中2.0M,6.0mL,12.0ミリモルを滴下すると、この反応混合物は、それを室温で一晩撹拌するうちに、徐々に均質になった。この反応混合物を少量の酢酸で反応停止させて、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、1.15gの1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。工程21-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル1.15g,7.0ミリモル、工程1からの粗生成物のCH2Cl220mL溶液へ二炭酸ジtert-ブチル1.77g,8.1ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからCH2Cl2で希釈して、1.0MHClと水で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出して、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、2.07gの1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程31-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸メチルエステルに1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを代用して、実施例1、工程2~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-シクロヘキシル]-アミドを製造した。MS343mp22802300。実施例4.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピロリジン-3-イル]-アミド塩酸塩工程1丸底フラスコ中で、3-アミノピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル0.20g,0.87ミリモルをジクロロメタン3.2mLとMeOH1.6mLに溶かした。トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中2.0M,0.75mL,1.5ミリモルを滴下して、この反応混合物を室温で5時間撹拌した。この反応混合物を少量の酢酸で反応停止させて、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、0.218gの3-アミノ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。工程2丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸180mg,0.54ミリモル、3-アミノ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル214mg,0.87ミリモル、EDC114mg,0.59ミリモル、及びHOBt80mg,0.59ミリモルを合わせた。次いで、DMF2.4mLに続いてi-Pr2NEt0.14mL,0.80ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで反応停止させて、Et2O2xで抽出した。合わせた有機物をH2O2xと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配:0~40EtOAcを使用する24gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、276mg91の3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステルを灰白色のフォームとして得た。工程3丸底フラスコ中で、3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル0.27g,0.48ミリモルをTHF4mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、臭化メチルマグネシウムEt2O中3.0M溶液、0.6mL,1.8ミリモルを10分にわたり滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ一晩ゆっくり温めた。この反応混合物を0°Cへ冷やし、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させて、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配:0~50EtOAcを使用する24gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.122g45の3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。工程410mLの丸底フラスコ中で、3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル118mg,0.21ミリモルをCH2Cl21mLに溶かした。トリフルオロ酢酸0.8mLを加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン3mLに取り、濃縮してから、高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl21mLに溶かして、エチレンジアミン1mLを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから、H2OとEtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2Oと塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAcで摩砕して、37mg48の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピロリジン-3-イル]-アミドを黄色の固形物として得た。工程52-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピロリジン-3-イル]-アミド37mg,0.11ミリモルのMeOH0.3mL溶液へ0°CでHClMeOH中1.0M,0.17mL,0.17ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌してから濃縮した。残渣をEt2Oで摩砕して、34mg92の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピロリジン-3-イル]-アミド塩酸塩を黄色の固形物として得た。MS330mp20002030。実施例5.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル]-アミド3-アミノピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルに3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボン酸を代用して、実施例4、工程1~4に概説した手順に従って製造した。MS331mp21302150。実施例6.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-アミド工程115mLの丸底フラスコ中で、3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン0.50g,2.68ミリモルをCH2Cl25mLに溶かした。トリエチルアミン0.45mL,3.22ミリモルを加えて、この反応混合物を0°Cへ冷やした。塩化メタンスルホニル0.25mL,3.22ミリモルを滴下して、この反応混合物をそのまま室温へゆっくり温めて一晩撹拌した。この反応物をCH2Cl220mLで希釈して、1.0MHCl水溶液5mLで反応停止させた。水層をCH2Cl2で抽出してから、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、0.90gの1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程210mLの丸底フラスコ中で、1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.18g,0.68ミリモルをMeOH中1.0M塩酸溶液3.2mL,3.2ミリモルに溶かした。この反応混合物を50°Cで3時間撹拌してから室温へ冷やして濃縮して、137mgの1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミン塩酸塩を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸130mg,0.39ミリモル、1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミン塩酸塩134mg,0.66ミリモル、EDC82mg,0.43ミリモル、及びHOBt58mg,0.43ミリモルを合わせた。次いで、DMF1.7mLに続いてi-Pr2NEt0.17mL,1.0ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで反応停止させて、Et2O2xで抽出した。合わせた有機物をH2O2xと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配:0~90EtOAcを使用する12gのSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、179mg96の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-アミドを無色のオイルとして得た。工程410mLの丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-アミド177mg,0.37ミリモルをCH2Cl23mLに溶かした。トリフルオロ酢酸1.1mLを加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン5mLに取り、濃縮してから、高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl22.5mLに溶かして、エチレンジアミン1.5mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからMeOHで希釈して、固体の沈殿を濾過によって採取した。この固体残渣を熱水とEtOAcで濯いでから高真空下に乾燥させて、56mg43の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-アミドを白色の固形物として得た。MS350mp300。実施例7.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピロリジン-3-イル-アミド工程1において塩化メタンスルホニルに塩化アセチルを代用して、実施例6に概説した手順に従って製造した。MS314mp24202450。実施例8.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル-アミド工程1において3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジンに4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンを代用して、実施例6に概説した手順に従って製造した。MS364mp27802800。実施例9.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピペリジン-4-イル-アミド工程1において3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジンに4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンを、そして塩化メタンスルホニルに塩化アセチルを代用して、実施例6に概説した手順に従って製造した。MS328mp27302750。実施例10工程110mLの丸底フラスコに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸300mg,0.90ミリモル、1-Boc-3-アミノピペリジン252mg,1.25ミリモル、HOBT134mg,1.0ミリモル、及びEDC190mg,1.0ミリモルを入れた。次いで、DMF4mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.24mL,1.35ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を室温で2日間撹拌してからH2O5mLで反応停止させて、Et2O2x50mLで抽出した。合わせた有機層をH2Oで2回、そして塩水で1回洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配:0~40EtOAcを使用する24gSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、438mg94の3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを灰白色のフォームとして得た。工程225mLの丸底フラスコ中で、3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.435g,0.84ミリモルをMeOH7mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、塩化アセチル1.2mL,16.8ミリモルを10分にわたり滴下した。氷浴を外して、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させて残渣を高真空下に乾燥させて、402mgの2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸ピペリジン-3-イルアミド塩酸塩を淡黄色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程315mLの丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸ピペリジン-3-イルアミド塩酸塩200mg,0.44ミリモルをCH2Cl23mLに溶かして、0°Cへ冷やした。トリエチルアミン0.12mL,0.88ミリモルに続いて塩化メタンスルホニル0.04mL,0.48ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌してから30mLのCH2Cl2で希釈して、水5mLで洗浄した。水層をCH2Cl230mLで抽出して、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配:0~100EtOAcを用いた12gSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、174mg89の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミドを白色のフォームとして得た。工程410mLの丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミド173mg,0.35ミリモルをCH2Cl21.4mLに溶かした。トリフルオロ酢酸1.1mLを加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン3mLに取り、濃縮してから高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl21.4mLに溶かして、エチレンジアミン1.4mLを加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、H2OとEtOAcを加えた。生じる懸濁液を濾過し、H2OとEtOAcで濯いで高真空下に乾燥させて、103mg81の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミドを灰白色の固形物として得た。MS364mp28402870。実施例11.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピペリジン-3-イル-アミド工程3において塩化メタンスルホニルに塩化アセチルを代用して、実施例10に概説した手順に従って製造した。MS328mp21502180。実施例12.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-エタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミド工程3において塩化メタンスルホニルに塩化エタンスルホニルを代用して、実施例10に概説した手順に従って製造した。MS378mp26602690。実施例13.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-3-イル]-アミド工程3において塩化メタンスルホニルに塩化1-プロパンスルホニルを代用して、実施例10に概説した手順に従って製造した。MS392mp22802300。実施例14.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-プロパン-2-スルホニル-ピペリジン-3-イル]-アミド工程3において塩化メタンスルホニルに塩化2-プロパンスルホニルを代用して、実施例10に概説した手順に従って製造した。MS392mp25502580。実施例15.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミド工程1において1-Boc-3-アミノピペリジンにR-1-Boc-3-アミノピペリジンを代用して、実施例10に概説した手順に従って製造した。MS364mp27702800。実施例16.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-アミド工程1において1-Boc-3-アミノピペリジンにS-1-Boc-3-アミノピペリジンを代用して、実施例10に概説した手順に従って製造した。MS364mp27802810。実施例17.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミド工程12-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸80mg,0.24ミリモルのTHF2.0mL溶液へ1,1’-カルボニルジイミダゾール47mg,0.29ミリモルを加えた。この反応混合物を60°Cで45分間撹拌してから、室温へ冷やした。シクロヘキシルアミン0.27mL,2.4ミリモルを加えて、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。水とEtOAcを加えて、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水と塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配:0~30EtOAcを用いた8gSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、106mgの2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色の固形物として得た。工程210mLの丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミド94mg,0.23ミリモルをCH2Cl20.9mLに溶かした。トリフルオロ酢酸0.7mLを加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン3mLに取り、濃縮してから高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl20.9mLに溶かして、エチレンジアミン0.9mLを加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、H2OとEtOAcを加えた。生じる懸濁液を濾過し、H2OとEtOAcで濯いで高真空下に乾燥させて、55mg85の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色の固形物として得た。MS285mp3000。実施例18.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロペンチルアミド工程1においてシクロヘキシルアミンにシクロペンチルアミンを代用して、実施例17に概説した手順に従って製造した。MS271mp3000。実施例19.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シス-2-シアノ-シクロペンチル-アミド工程1水素化ナトリウム鉱油中60,1.54g,38.6ミリモルのTHF70mL懸濁液へ室温でアジポニトリル4.0mL,35.1ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を還流で一晩加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕して、3.9gの2-アミノ-シクロペント-1-エンカルボニトリルを橙色の固形物として得た。工程2丸底フラスコに酢酸16mLを入れて、0°Cへ冷やした。ホウ水素化ナトリウム0.57g,15ミリモルを注意深く加えて、この反応物をガス発生が止むまで撹拌した。次いで、2-アミノ-シクロペント-1-エンカルボニトリル0.54g,5.0ミリモルを加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をCH2Cl2に溶かして、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で逆抽出して、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、309mg56の2-アミノ-シクロペンタンカルボニトリルを黄色のオイルとして得た。NMR分析は、シス及びトランス異性体の約5:1の混合物を明らかにした。この材料をさらに精製せずに使用した。工程3工程4において2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩に2-アミノ-シクロペンタンカルボニトリルを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シス-2-シアノ-シクロペンチル-アミドを製造した。MS296mp3000。実施例20.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シアノメチル-シクロペンチル-アミド工程1JOrgChem1990554381に見出される手順に従って、シクロペンチリデンアセトニトリルを製造した。工程229アンモニア水15mL及びMeOH5mL中のシクロペンチリデンアセトニトリル1.4g,13.0ミリモルの溶液を密封圧力管において100°Cで24時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濃縮した。MeOH/CH2Cl2勾配:0~10MeOHを用いる60gSiO2でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.88g54の1-アミノ-シクロペンチル-アセトニトリルを黄色のオイルとして得た。工程3工程4において2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩に1-アミノ-シクロペンチル-アセトニトリルを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シアノメチル-シクロペンチル-アミドを製造した。MS310mp28002810。実施例21.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-シクロヘキシル-アミド工程150mLのフラスコ中で、2,2-ジメチルシクロヘキサノン0.50g,4.0ミリモルをEtOH10mLに溶かした。塩酸ヒドロキシルアミン1.04g,15.0ミリモル、H2O4mL、及び20NaOH水溶液4mLを加えて、この反応混合物を還流で2日間加熱してから、室温へ一晩冷やした。溶媒を減圧下に除去した。残渣をH2Oに取り、濾過して、203mg36のE/Z-2,2-ジメチルシクロヘキサノンオキシムを白色の固形物として得た。濾液をCH2Cl22xで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、さらに34mg6の生成物を白色の固形物として得た。工程2乾燥した50mLの3つ首丸底フラスコ中で、2,2-ジメチルシクロヘキサノンオキシム0.235g,1.66ミリモルをTHF10mLに溶かした。水素化アルミニウムリチウムTHF中1.0M溶液、4.0mL,4.0ミリモルを室温で15分にわたり滴下した。この反応混合物を60°Cで一晩撹拌してから室温へ冷やして、10mLの飽和ロッシェル塩水溶液で注意深く反応停止させた。この二相性の混合物を室温で一晩撹拌してから、2x50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、151mg71の2,2-ジメチルシクロヘキシルアミンを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3工程4において2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩に2,2-ジメチルシクロヘキシルアミンを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-シクロヘキシル-アミドを製造した。MS313mp29502970。実施例22.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-シクロペンチル-アミド工程1において2,2-ジメチルシクロヘキサノンに2,2-ジメチルシクロペンタノンを代用して、実施例21に概説した手順に従って製造した。MS299mp3000。実施例23.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-4,4-ジメチル-ピペリジン-3-イル-アミド工程14,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン2.0g,14.2ミリモルのアセトン50mL溶液へK2CO33.92g,28.3ミリモルに続いてブロモメチルベンゼン1.85mL,15.6ミリモルを加えた。この反応混合物を50°Cで4時間加熱してから室温へ冷やして、一晩撹拌した。存在する濃厚な白色の沈殿を濾過により取り出し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、SiO2クロマトグラフィー10~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、3.0g92の1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオンを白色の固形物として得た。工程21-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン1.00g,4.32ミリモルのTHF20mL溶液へ-78°CでLiHMDSTHF中1.0M,4.8mL,4.8ミリモルをゆっくり加えた。生じる濃厚な白色のスラリーを-78°Cで20分間撹拌してから、亜硝酸イソペンチル0.70mL,5.20ミリモルを滴下すると、明るい橙色が出現することを引き起こした。この反応混合物を-78°Cで30分間撹拌してから、1時間にわたり室温へ徐々に温めて、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。この二相性の混合物を5分間激しく撹拌してからH2Oで希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー20~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、初めに340mg30のZ-1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-2,3,6-トリオン3-オキシムを白色の固形物として、続いて280mg25のE-1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-2,3,6-トリオン3-オキシムを白色の固形物として得た。工程3Z-1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-2,3,6-トリオン3-オキシム490mg,1.88ミリモルのTHF5mL溶液へ0°CでLiAlH4THF中1.0M,9.4mL,9.4ミリモルをゆっくり加えた。この添加の後で、この反応混合物を室温へ温めて2時間撹拌してから、60°Cで一晩加熱した。この反応混合物を0°Cへ冷やして、ガス発生が止むまで、固体のNa2SO410H2Oを少量ずつ加えることによって、注意深く反応停止させた。この混合物をEtOAcで希釈して、室温で1時間激しく撹拌してから濾過し、EtOAcとMeOHで濯いだ。濾液を濃縮して、残渣をSiO2クロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl20.5NH4OHによって精製して、210mg51の1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3-アミンを赤色のオイルとして得た。工程425mLのフラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸150mg,0.45ミリモル、1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3-アミン147mg,0.68ミリモル、及びHATU188mg,0.50ミリモルを合わせた。次いで、DMF3mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.24mL1.35ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を室温で3時間撹拌してから、H2Oで反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をH2O3xで洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー30~80EtOAc/ヘキサンによって精製して、197mg82のN-1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3-イル-2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを白色のフォームとして得た。工程5N-1-ベンジル-4,4-ジメチルピペリジン-3-イル-2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド197mg,0.37ミリモルのMeOH10mL溶液へ20PdOH2担持カーボン40mg,0.06ミリモルを加えた。この反応混合物をH21気圧の雰囲気下に5時間撹拌してからCeliteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を濃縮して灰白色のフォームを得て、これをCH2Cl26mLに溶かして0°Cへ冷やしてから、トリエチルアミン77μL,0.55ミリモルに続いて塩化メタンスルホニル32μL,0.41ミリモルを加えた。この反応混合物を0°Cで2.5時間撹拌してから、H2Oで反応停止させて、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をクロマトグラフィー50~90EtOAc/ヘキサンによって精製して、193mg74の2-シクロプロピル-N-4,4-ジメチル-1-メチルスルホニルピペリジン-3-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを白色のフォームとして単離した。工程62-シクロプロピル-N-4,4-ジメチル-1-メチルスルホニルピペリジン-3-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド143mg,0.27ミリモルのCH2Cl25mL溶液へTFA2.0mL,26.0ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を3時間撹拌してから濃縮した。残渣をCH2Cl25mLに再び溶かして、エチレンジアミン0.5mL,7.4ミリモルを加えた。この反応混合物を1時間撹拌してから濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサン~5MeOH/EtOAcによって精製して、66mg62の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-4,4-ジメチル-ピペリジン-3-イル-アミドを白色の固形物として単離した。MS392。実施例24.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-アミド工程1tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸tert-ブチルエステル1.93g,8.35ミリモルを70mLの四塩化炭素に溶かした。N-ブロモスクシンイミド1.6g,9.19ミリモルを加えて、この反応物を還流させた。2時間後、このフラスコを0°Cへ冷やし、濾過して蒸発させてほぼ2.7gの粗製のブロモ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸tert-ブチルエステルにして、これを次の工程に直接使用した。工程2ブロモ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸tert-ブチルエステル1.5g,4.8ミリモルを40mLのジクロロメタンに溶かしてから、ドライアイス/アセトン浴に冷やした。メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール1.9mL,9.6ミリモルのジクロロメタン5mL溶液を加えて、続いて塩化チタンIV0.57mL,5.28ミリモルのジクロロメタン5mL溶液をゆっくり加えてから、トリエチルアミン0.73mL,5.28ミリモルのジクロロメタン10mL溶液を加えた。この反応混合物を16時間にわたり撹拌しながら室温へ温めた。クエン酸の水溶液約11g/100mLを加えて、この反応混合物を少しの間撹拌した。層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせたジクロロメタン層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、206mg13の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジメチル-コハク酸4-tert-ブチルエステル1-メチルエステルを得た。工程33-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジメチル-コハク酸4-tert-ブチルエステル1-メチルエステル及び3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジメチル-コハク酸ジメチルエステル0.47g,1.53ミリモルの混合物をジクロロメタン3mLに溶かして、-78°Cへ冷やした。水素化ジイソブチルアルミニウム1Mジクロロメタン溶液の3.4mL,3.4ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を16時間にわたり撹拌しながら室温へ温めた。追加の水素化ジイソブチルアルミニウム全部で1M溶液の6.8mL,6.8ミリモルを次の24時間にわたり少量ずつ加えると、薄層クロマトグラフィーは、出発材料が消費されていることを示した。この反応物へ塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、104mg29の3-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程43-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル104mg,0.44ミリモルをジクロロメタン2.2mLに溶かした。トリフェニルホスフィン0.115g,0.44ミリモルに続いてアゾジエチルカルボキシレート0.16mL,0.88ミリモルを加えた。30分後、追加のトリフェニルホスフィン0.115g,0.44ミリモル及びアゾジエチルカルボキシレート0.16mL,0.88ミリモルを加えて、この反応混合物を72時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、70mg74の4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程54,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル70mg,0.32ミリモルを3mLの冷たい4MHCl/ジオキサンに溶かして、撹拌しながら室温へ徐々に温めた。出発材料が消費されたことを薄層クロマトグラフィーによって判定した後で、この反応混合物を濃縮して、4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イルアミン塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程6工程4において2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩に4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イルアミン塩酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-アミドを製造した。MS301mp300元素分析:計算値C6398H671N1865実測値C6368H657N1830。実施例25.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸トランス-2-ヒドロキシ-2-メチル-シクロペンチル-アミド工程1マイクロ波バイアルに、メチル-1,2-シクロペンテンオキシド0.50g,5.1ミリモル、4-メトキシベンジルアミン1.5mL,11.5ミリモル、及び水1.5mLを入れた。このバイアルを密封して、この二相性の混合物をマイクロ波反応器において130°Cで1時間加熱した。この反応物を水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー0~8MeOH/CH2Cl20.5NH4OHによって精製して、0.69g57のトランス-2-4-メトキシベンジルアミノ-1-メチル-シクロペンタノールを白色の固形物として得た。工程2トランス-2-4-メトキシベンジルアミノ-1-メチル-シクロペンタノール0.32g,1.36ミリモルのMeOH10mL溶液へ20PdOH2担持カーボン40mgを加えた。この反応混合物をH2バルーンの雰囲気下に16時間撹拌してから、Celiteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を濃縮して、トランス-2-アミノ-1-メチル-シクロペンタノールを灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3工程4において2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩にトランス-2-アミノ-1-メチル-シクロペンタノールを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸トランス-2-ヒドロキシ-2-メチル-シクロペンチル-アミドを製造した。MS301mp26002620。実施例26.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-3-イル-アミド工程4において2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩にテトラヒドロ-ピラン-3-イルアミンを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS287mp3000。実施例27.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-シアノ-フェニル-アミド工程12-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸100mg,0.30ミリモルをアセトニトリル2mLに溶かした。N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.15mL,0.9ミリモル、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩106mg,0.33ミリモル、及び3-アミノベンゾニトリル35mg,0.30ミリモルを加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう一度抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、113mg85の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-シアノ-フェニル-アミドを得た。工程22-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-シアノ-フェニル-アミド113mg,0.26ミリモルのCH2Cl22.6mL溶液へトリフルオロ酢酸1mLを加えた。室温で2時間撹拌してから、NaHCO3水溶液で中和して、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をEtOHに溶かして、NaOAc0.7gを加えた。この反応混合物を60°Cで一晩撹拌してから室温へ冷やして、水とEtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出して、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/CH2Cl2によって精製して、22mg28の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-シアノ-フェニル-アミドを得た。MS304mp27202740。実施例28.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド工程1において3-アミノベンゾニトリルに3-アミノベンゾトリフルオリドを代用して、実施例27に概説した手順に従って製造した。MS347mp27112729。実施例29.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸5-シアノ-2-メチル-フェニル-アミド工程1において3-アミノベンゾニトリルに3-アミノ-4-メチル-ベンゾニトリルを代用して、実施例27に概説した手順に従って製造した。MS318mp28002840。実施例30.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸4-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド工程12-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.20g,0.59ミリモルのCH2Cl25mL溶液へEDC0.14g,0.72ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.088g,0.72ミリモル、及び4-アミノテトラヒドロピラン-4-イル-メタノール0.094g,0.72ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで希釈して、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー60EtOAc/ヘキサンによって精製して、0.15g57の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸4-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミドをオイルとして得た。工程22-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸4-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド0.15g,0.33ミリモルのCH2Cl27.5mL溶液へトリフルオロ酢酸1.5mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をMeOH10mLに溶かして、H2O1mLとEt3N2mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をEt2Oで摩砕して、96mg92の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸4-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミドを灰白色の固形物として得た。MS317mp29402960。実施例31.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド工程1において4-アミノテトラヒドロピラン-4-イル-メタノールに4-アミノテトラヒドロピランを代用して、実施例30に概説した手順に従って製造した。MS287mp3000。実施例32.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-ヒドロキシメチル-シクロペンチル-アミド工程1において4-アミノテトラヒドロピラン-4-イル-メタノールに1-アミノ-1-シクロペンタン-メタノールを代用して、実施例30に概説した手順に従って製造した。MS317mp27202740。実施例33.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シアノ-シクロプロピル-アミド工程1において4-アミノテトラヒドロピラン-4-イル-メタノールに1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリルを代用して、実施例30に概説した手順に従って製造した。MS268mp3000。実施例34.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-テトラヒドロフラン-3-イル-アミド工程1テトラヒドロ-2-オキソ-3-フラニル-カルバミン酸tert-ブチル-2.1g,10.4ミリモルのTHF12mL溶液へ0°Cで臭化メチルマグネシウムEt2O中3.0M,14.5mL,43.5ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で注意深く反応停止させた。この混合物をCeliteに通して濾過し、CH2Cl2で濯いだ。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、1.65g68の2-ヒドロキシ-1-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程22-ヒドロキシ-1-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル498mg,2.13ミリモル及びトリエチルアミン0.45mL,3.23ミリモルのCH2Cl221mL溶液へ0°Cで塩化メタンスルホニル0.20mL,2.58ミリモルを加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、2時間撹拌した。この反応物を3MNaOH水溶液、水、及び塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮して、627mgのメタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチルエステルを薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3メタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチルエステル627mg,2.0ミリモル、工程2からの粗生成物のNMP5mL溶液へシアン化ナトリウム0.98g,20ミリモルを加えた。この反応混合物を85°Cで一晩加熱してから室温へ冷やして、水とジエチルエーテルの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー20~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、268mg62の2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。工程42,2-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル266mg,1.10ミリモルをHClのMeOH溶液MeOH8mLと塩化アセチル2mLより予め産生したに溶かして、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、193mgの2,2-ジメチル-テトラヒドロフラン-3-イルアミン塩酸塩を吸湿性の白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程5工程1において4-アミノテトラヒドロピラン-4-イル-メタノールに2,2-ジメチル-テトラヒドロフラン-3-イルアミン塩酸塩を代用して、実施例30に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-テトラヒドロフラン-3-イル-アミドを製造した。MS301mp3000。実施例35.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3R,4S-3-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド工程4において2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩に3R,4S-4-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-3-オールを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS303。実施例36.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロパンカルボニル-シクロペンチル-アミド工程13-シクロプロピル-3-オキソプロパン酸メチル2.0g,14ミリモルのDMF70mL溶液へ水素化ナトリウム鉱油中60,1.41g,35ミリモルを加えた。この反応混合物を10分間撹拌してから、1,4-ジブロモブタン1.85mL,15ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を2.5時間撹拌してから水で注意深く反応停止させて、ジエチルエーテル2xで抽出した。合わせた有機物を水2xと塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。60gSiO20~10EtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.63g23の1-シクロプロパンカルボニル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを無色のオイルとして得た。工程21-シクロプロパンカルボニル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル0.62g,3.1ミリモルのEtOH10mL溶液へLiOHH2O0.53g,12.6ミリモルと水3mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で希釈して、Et2Oで洗浄した。水層を濃HClでpH=2へ酸性化してから、Et2O2xで抽出した。合わせた第二の有機抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、0.36g64の1-シクロプロパンカルボニル-シクロペンタンカルボン酸を薄黄色のオイルとして得た。工程31-シクロプロパンカルボニル-シクロペンタンカルボン酸0.36g,2.0ミリモルのt-BuOH10mL溶液へトリエチルアミン0.33mL,2.4ミリモルに続いてジフェニルホスホリルアジド0.47mL,2.2ミリモルを加えた。この反応混合物を還流で6時間撹拌してから室温へ冷やして、飽和NaHCO3水溶液へ注いだ。水層をEtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。24gSiO20~30EtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、63mg13の1-シクロプロパンカルボニル-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。工程410mLの丸底フラスコ中で、1-シクロプロパンカルボニル-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル61mg,0.24ミリモルをMeOH中1.0MHCl溶液1.5mL,1.5ミリモルに溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下に濃縮して、45mg98の1-アミノ-シクロペンチル-シクロプロピル-メタノン塩酸塩を白色の固形物として得た。工程5工程4において2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩に1-アミノ-シクロペンチル-シクロプロピル-メタノン塩酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロパンカルボニル-シクロペンチル-アミドを製造した。MS339mp29602990。実施例37.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド3.29g,9.23ミリモル、フェノール1.04g,11.08ミリモル、K3PO43.92g,18.46ミリモル、[2’-ジtert-ブチル-ホスファニル-ビフェニル-2-イル]-ジメチル-アミン0.157g,0.46ミリモル、PdOAc20.103g,0.46ミリモル、及び脱気トルエン50mLの混合物を密封管中で窒素下に150°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー0~30EtOAc/ヘキサンによって精製して、2.09g61の2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドをベージュ色の固形物として得た。工程2濃H2SO42.3mLをCrO32.67gへ注意深く加えてからH2Oで10mLへ希釈することによって、ジョーンズJones試薬のストック溶液2.67Mを調製した。2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド2.35g,6.37ミリモルのアセトン75mL溶液へ0°Cでジョーンズ試薬5mL,13.4ミリモルを滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、i-PrOH2mLで反応停止させ、EtOAcで希釈して、Celiteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を冷水3xと塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー30~70EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.59g65の2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。工程32-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.115g,0.30ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.048g,0.39ミリモル、及び3-ジメチルアミノ-プロピル-エチル-カルボジイミド0.075g,0.39ミリモルのCH2Cl22mL溶液へシクロヘキシルアミン0.039g,0.39ミリモルのCH2Cl20.5mL溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、酢酸エチル3xで抽出した。有機層を水と飽和NaCl水溶液で洗浄してMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。工程4工程3からの2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミドのジクロロメタン0.7mL溶液へトリフルオロ酢酸0.7mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をTHF1mL、水0.5mL、及びEt3N0.5mLとともに2時間撹拌してから濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー0~80EtOAc/ヘキサンによって精製してからEt2Oで摩砕して、0.022g22,2工程の2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色の固形物として得た。MS337mp25502570。実施例38.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、実施例37に概説した手順に従って製造した。MS373mp24502470。実施例39.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-シクロヘキシル-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド1.33g,3.73ミリモル及び1-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール995mg,4.48ミリモルの1,2-DME20mL溶液へPdPh3P40.22g,0.19ミリモルと2.0MK2CO3水溶液5.6ml,11.2ミリモルを加えた。この反応混合物を、N2を15分間泡立てることによって脱気してから、100°Cで一晩加熱した。生じる栗色の反応混合物を冷やして、H2Oで希釈してからEtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー30~80EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.12g81の2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを淡橙色~茶褐色の固形物として得た。工程22-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド1.12g,3.01ミリモルの1,4-ジオキサン50mL及びH2O10mL溶液へ0°Cでスルファミン酸1.76g,18.1ミリモルを加えた。次いで、NaClO20.44g,3.92ミリモル及びKH2PO44.92g,36.2ミリモルのH2O30mL溶液を滴下漏斗より15分にわたり加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて、油状で黄色の固形物へ濃縮して、これを5EtOAc/ヘキサンで摩砕して、1.05g90の2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。工程3工程4において2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、そして2-1-アミノ-シクロペンチル-プロパン-2-オール塩酸塩に2,2-ジメチルシクロヘキシルアミン[実施例21、工程1~2]を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-シクロヘキシル-アミドを製造した。MS367。JAKアッセイ情報JanusキナーゼJAK阻害のIC50の決定:使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する:JAK1:組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogenカタログ番号:PV4774より。JAK3:組換えヒトキナーゼドメイン、Milliporeカタログ番号:14-629より、又は調製する。JAK2:組換えヒトキナーゼドメイン、Milliporeカタログ番号:14-640より。基質:JAK1の活性化ループより導かれるN末端ビオチニル化14マーペプチド、このペプチド基質の配列:ビオチン-KAIETDKEYYTVKD。使用するアッセイ条件について下記に記載する:アッセイ緩衝液:JAKキナーゼ緩衝液:50mMHepes[pH7.2]、10mMMgCl2、1mMDTT、1mg/mlBSA。本アッセイは、この緩衝液において行う。アッセイフォーマット:放射活性のエンドポイントアッセイを使用して、そして微量の33P-ATPを用いて、全3種のJAKキナーゼのキナーゼ活性を測定する。本アッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレートにおいて行う。実験法:すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行う。アッセイ工程を以下に記載する:化合物は、100DMSOで、典型的には1mMの出発濃度から10倍で連続的に希釈する。反応物中でのDMSOの最終濃度は、10である。化合物を酵素0.5nMJAK3市販品を利用可能、0.2nMJAK3調製、1nMJAK2、5nMJAK1とともに10分間プレインキュベートする。2種の基質JAKキナーゼ緩衝液において予め混合したATP及びペプチドのカクテルの添加によって反応を開始する。JAK2/JAK3アッセイでは、ATPとそのペプチドをそれぞれ1.5μMと50μMの濃度で使用する。JAK1アッセイは、10μMのATP濃度と50μMのペプチド濃度で行う。JAK2とJAK3のアッセイ時間は、20分である。JAK1アッセイは、40分間行う。3種の酵素のいずれでも、0.5MEDTAの100mMの最終濃度への添加によって反応を終結させる。終結反応物の25μlを、96ウェル、1.2μmMultiScreenBVフィルタープレートに50mMのEDTAを含有する、MgCl2-及びCaCl2-1xリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプタビジンコート化セファロースビーズの7.5v/vスラリーの150μlへ移す。30分のインキュベーションの後で、このビーズを真空下に以下の緩衝液で洗浄する:200μlの2MNaClで3~4回の洗浄。200μlの2MNaCl1v/vリン酸で3~4回の洗浄。水で1回の洗浄。洗浄したプレートを60°Cオーブンにおいて1~2時間乾燥させる。フィルタープレートの各ウェルへ70μlのMicroscint20シンチレーション液を加えて、少なくとも30分のインキュベーションの後で、Perkinelmerマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定する。代表的なIC50結果は、以下の表IIにある:表IISYKアッセイ情報脾臓チロシンキナーゼSYK阻害のIC50の決定:SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、96ウェルフォーマットにおいて、10の半対数希釈液と40μLの反応容量を表す8つの試料でのIC50決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、N末端ビオチニル化ペプチド基質ビオチン-11aaDYEへの放射標識33P-γATPの取込みを測定する。EDTAでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加によりリン酸化産物を検出した。代表的な結果は、上記の表IIにある。アッセイプレート:96ウェルMultiScreen0.65μmフィルタープレートMilliporeカタログ番号:MADVNOB10。ストレプタビジンコート化ビーズ:ストレプタビジンSepharoseTM,50mMEDTA/PBS希釈液1:100中の懸濁液5.0mLアマーシャム、カタログ番号:17-5113-01。化合物:100ジメチルスルホキシドDMSO中10mM、最終濃度:10DMSO中0.003~100μMの化合物。酵素:SYKRPA精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、aa360~635、ストック溶液:1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM。ペプチド1:ビオチニル化ペプチドビオチン-EPEGDYEEVLEは、天然に存在するホスホアアクセプタコンセンサス配列に由来する[QCBからの特注品]。ストック溶液:20mM、最終濃度:5.0μM。ATP:アデノシン-5’-三リン酸、20mMロシュ、カタログ番号:93202720、最終濃度:20μM。緩衝液:HEPES:2-ヒドロキシエチルピペラジン-2-エタンスルホン酸シグマ、カタログ番号:H-3375、最終濃度:50mMHEPESpH7.5。BSA:ウシ血清アルブミン、第V画分、脂肪酸フリーRocheDiagnosticsGmbH,カタログ番号:9100221、0.1の最終濃度へ希釈。EDTA:EDTAストック溶液、500mMギブコ、カタログ番号:15575-038、最終濃度:0.1mM。DTT:1,4-ジチオスレイトールRocheDiagnosticsGmbH,カタログ番号:197777、最終濃度:1mM。MgCl2x6H2O:メルク、カタログ番号:105833.1000、最終濃度:10mM。アッセイ希釈緩衝液ADB:50mMHEPES、0.1mMEGTA、0.1mMバナジン酸Na、0.1mMβ-グリセロリン酸、10mMMgCl2、1mMDTT、0,1BSApH7.5。ビーズ洗浄緩衝液:2MNaCl1リン酸を含む、10g/LPBSリン酸緩衝化生理食塩水。実験法:40μL容量において、26μLのADB希釈、精製組換えヒトSYK360-635[0.5nM]を10X濃度の試験化合物通常、10DMSO中100μM~0.003μMの4μLと混合して、この混合物を室温で10分間インキュベートした。DYEペプチド基質[0又は5μM]、ATP[20μM]、及び33P-γATP[2μCi/rxn]を含有する10μLの4x基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。30°Cで15分間のインキュベーションの後で、200μLの5mMEDTAと20ストレプタビジンコート化ビーズをPBSに含有する96ウェル0.65μmMilliporeMADVNOB膜/プレートへ25μLの反応液試料を移すことによって、反応を止めた。非結合の放射性核種を真空下に3x250μL2MNaCl;2x250μL2MNaCl1リン酸;1x250μLH2Oで洗浄した。最後の洗浄の後で、膜/プレートをアダプタープレートへ移し、60°Cで15分間加熱乾燥させて、各ウェルへ50μLのシンチレーションカクテルを加えて、4時間後に、放射活性の量をトップカウンターで計数した。非阻害酵素率に基づいて、阻害パーセントを計算した:阻害=100/1IC50/阻害剤濃度nXLfitソフトウェアIDBusinessSolution社、サリー州ギルフォード、イギリスでの非線形曲線適合を使用して、IC50を計算した。本発明について、明確化と理解の目的のために、例解と実施例によってやや詳しく記載した。当業者には、種々の変更及び修飾を付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例解的であって、限定的ではないと企図されると理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の付帯の特許請求項を参照にして、そのような特許請求項により権利が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び公報は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公報が全く個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。"