"ペメトレキセド塩の製造方法であって、a前記ペメトレキセド塩を含有する第1の混合物を得るために、構造式IIR1およびR2のそれぞれは、独立して、C1-C6アルキル基である。の化合物またはその酸性塩を、10°C以下の温度下において塩基性水溶液と反応させ、b前記第1の混合物から前記ペメトレキセド塩を分離する、ことを含む、方法。前記ステップbは、b1第2の混合物を作るために、ステップaの前記第1の混合物に有機抗溶媒を加え、b2第3の混合物を作るために、前記第2の混合物のpHを約6.5から約9.5の範囲内に調整し、b3前記第3の混合物からペメトレキセド塩を分離する、ことを含む、請求項1に記載の方法。前記ステップb1-b2は、10°C以下の温度下において行われる、請求項2に記載の方法。前記ステップb1-b2は、5°C以下の温度下において行われる、請求項2に記載の方法。前記ステップaは、5°C以下の温度下において行われる、請求項1に記載の方法。前記有機抗溶媒は、イソプロパノール、プロパノール、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THFおよびこれらの組合せから選択される、請求項2に記載の方法。前記酸性塩は、p-TSA、スルフリック、ヒドロクロリック、ヒドロブロミック、ホスホリック、ヒポホスホリック、ヒドロアイオディック、スルファミック、シトリック、アセチック、マレイック、マリック、スクシニック、タータリック、シンナミック、ベンゾイック、アスコルビック、マンデリック、ベンゼンスルホニック、メタンスルホニック、トリフルオロアセチック、ヒプリックの塩およびこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の方法。反応ステップにおいて、構造式IIの前記化合物のp-TSA塩が使用される、請求項1に記載の方法。R1およびR2のそれぞれは、エチル基である、請求項1に記載の方法。前記塩基性水溶液は、水酸化ナトリウム溶液である、請求項1に記載の方法。前記ペメトレキセド塩は、ペメトレキセド二ナトリウムである、請求項1に記載の方法。前記ステップbから分離された前記ペメトレキセド塩を、15から30°Cの温度下において再結晶化するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。前記再結晶化は、水および有機抗溶媒中において行われる、請求項12に記載の方法。構造式IIIの化合物の調製方法であって、a構造式IIの化合物を塩基性水溶液と反応させ、bステップaの反応産物溶液に、有機抗溶媒を加え、cステップbの反応産物溶液のpHを、約6.5から約9.5の範囲に調整し、dステップcの反応産物溶液を室温まで温め、ろ過する、ことを含む、方法。前記ステップa-cは、10°C以下の温度下において行われる、請求項14に記載の方法。次の実施の形態を、さらなる説明のために提供するが、これは本発明を限定するものではない。上述したように、当該ペメトレキセド塩は構造式IIの化合物と塩基性水溶液との反応から形成される。例えば、当該ペメトレキセド塩は、二ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩またはカルシウム塩でもよい。本発明は、ペメトレキセド二ナトリウム2.5H2O結晶構造へと更に精製され得る、未精製ペメトレキセド二ナトリウムの調製方法を開示する。本発明の実施の形態によると、前述した調製方法は、低温度において未精製ペメトレキセド二ナトリウムを供し、次いでIPAの添加、その後塩酸の添加によりpHを調整する構造式IIの加水分解工程を含んでもよい。上記の構造式IIにおいて、R1およびR2のそれぞれは独立してエチル基のようなC1-C6アルキル基であり、Xは構造式IIの化合物がp-TSA塩のような酸性塩となるよう対アニオンであり、nは水の数を表し、典型的には2.5から7.0である。背景技術と比較して、本発明の実施の形態は次の利点を有する。1構造式IIの化合物またはその塩の塩基性水溶液との反応は、特許文献1および特許文献2の室温下と比較して、好ましくは例えば10°C以下の低温度下において行われる。後述の表1において示されるように、本発明の発明者らは、意外なことに、当該反応を低温度下において行うことによって不純物を減少または最小化できることを発見した。上述したように、当該反応ステップの後、当該低温度は好ましくはpHの調整および抗溶媒の添加のステップの間にも維持される。2抗溶媒は、好ましくはpH値の調整の前に添加される。本発明者らは、意外なことに、そのようにすることで調整ステップの前に抗溶媒の添加によって当該混合物を希釈させることができ、それゆえ局所的熱効果および不純物の形成を最小化できるということを発見した。対照的に、特許文献1では、抗溶媒の添加の前にpH値の調整を行うことが開示されている。3本発明によると、構造式IIの化合物はペメトレキセド塩へと例えばpH6.5から9.5において変換させることができる。対照的に、特許文献2の工程では、最初に約3のpHにおいてペメトレキセド遊離型を製造し、その後当該遊離型を約6.5から9.5のpHにおいて塩へと変換させることを含む。本発明の方法は、より簡易的で便利なものとなっている。4本発明の実施の形態によると、未精製ペメトレキセド塩を室温下において結晶化させてもよい。一方で、特許文献1によると、当該結晶化は約70°Cにおいて行われる。本発明の実施の形態によると、特許文献1での冷却、加熱およびpH調整ステップを避けることができる。本発明の方法では作業手順を省くことができ、より改善された不純物の制御能を有し得る。表1異なる温度における、水酸化ナトリウム中のペメトレキセド二ナトリウムの安定性実施例1未精製ペメトレキセド二ナトリウムの調製N-[4-[2-2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルエチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸ジエチルエステル4-メチルベンゼンスルホン酸塩および精製水purifiledprocesswater:PPW約10kgを窒素下において適当な容器に加える。当該反応器は窒素下において10°C以下に冷却される。予め冷却しておいた水酸化ナトリウム溶液約1.5kg/PPW約11.4kgを加え、温度を10°C以下に維持する。その後当該混合液を、固体が溶解するまで10°C以下の温度下において攪拌する。次いで、予め冷却しておいたイソプロパノール約62.8kgを加え、当該混合物温度を5°C以下に維持する。さらに、予め冷却しておいたイソプロパノール中における1Nの塩酸を、5°C以下の温度下において、pHが6.5から9.5の間となるよう調整するために加える。当該pHは、好ましくは7.5から8.5の間である。混合物を室温すなわち、15から30°C、好ましくは20°Cから25°Cまで温め、攪拌する。その後、固体をろ過し、イソプロパノール/PPWによって洗浄する。そして、当該ウェットケークを真空乾燥し、未精製ペメトレキセド二ナトリウム約2.30kgを得る。実施例2未精製ペメトレキセド二ナトリウムのペメトレキセド二ナトリウムへの精製未精製ペメトレキセド二ナトリウム約2.1kgおよびPPW約23.3kgを、窒素下、15から30°Cの温度下において、適当な容器に加える。次いで、イソプロパノール約28.3kgをゆっくりと曇り点まで加え、攪拌する。さらに、イソプロパノール約55kgまでを加え攪拌する。その後固体をろ過し、イソプロパノール/PPWによって洗浄する。そして、当該ウェットケークを真空乾燥し、ペメトレキセド二ナトリウム約1.9kgを得る収率90。1HNMRD2O:δ7.512H,d,J=8.0Hz,6.982H,d,J=8.0Hz,6.201H,s,4.26-4.23H,m,2.27-2.232H,m,2.13-2.081H,m,2.00-1.941H,m。"