"式Iの化合物:[式中、R1は、アルキル、シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1個または複数のハロゲン、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシで置換されていてもよく、R2はシクロアルキルまたはNR4R5であり、R3は、H、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、任意のアルキルは、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、R4およびR5は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキルまたは-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルまたは各シクロアルキルは、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、但し、R4およびR5の両方が同時にHであることはなく、または、R4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、--X---Y--は、=CH-CH=、-CH2-CH2-または-CH2-である]または薬学的に許容できるその塩。R1がC5~6アルキルであり、R2がNR4R5であり、ここで、R4またはR5の一方はHであり、他方はC3~6アルキル、C3~6シクロアルキルまたは-C1~3アルキル-C3~6シクロアルキルであり、R3が、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、任意のアルキルは、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、--X--Y--が=CH-CH=または-CH2-CH2-である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R1が-CH2CCH33であり、R3が、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたは1,1-ジフルオロエトキシであり、R4がHであり、R5が、イソプロピル、イソブチル、1-シクロプロピルエチル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、--X--Y--が=CH-CH=または-CH2-CH2-である、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R1がC5~6アルキルであり、R2がC3~6シクロアルキルであり、R3がハロゲンまたはアルキルであり、ここで、アルキルは、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、--X--Y--が=CH-CH=または-CH2-CH2-である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R1が-CH2CCH33であり、R2がシクロプロピルであり、R3が、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたは1,1-ジフルオロエトキシであり、--X--Y--が=CH-CH=または-CH2-CH2-である、請求項1もしくは請求項4に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。本明細書において提示されている任意の例である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。請求項1から6のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を使用する、哺乳動物における治療のための方法または哺乳動物における治療用の薬剤を調製する方法であって、疾患、障害または状態が、哺乳類におけるKCNQファミリーカリウムイオンチャネルの神経細胞の興奮性の調節異常を特徴とする神経細胞の興奮性の減退によって影響される、方法。KCNQチャネルがKV7.2/KV7.3チャネルである、請求項7に記載の方法または使用。式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩が、認知障害、疼痛性障害およびてんかんを治療するために使用される、請求項7から8に記載の方法または使用。式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩が、がん患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、ヒト免疫不全ウイルスHIV患者における鬱病、亜症候群性症候性鬱病、不妊女性における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待により誘発される鬱病、産後鬱病、DSM-IV大鬱病、治療抵抗性大鬱病、重度の鬱病、精神病性鬱病、脳卒中後鬱病、神経因性疼痛、混合エピソードを伴う躁鬱病および鬱病エピソードを伴う躁鬱病を含む躁鬱病、季節性情動障害、双極性鬱病BPI、双極性鬱病BPII、または気分変調を伴う大鬱病を含む鬱病;気分変調;広場恐怖症、社会恐怖症または単純恐怖症を含む恐怖症;神経性無食欲症または神経性過食症を含む摂食障害;アルコール、コカイン、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロインおよび他のオピオイドアゴニスト、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピンおよび他の精神活性物質への中毒を含む薬物依存症;パーキンソン病における認知症、神経遮断薬により誘発されるパーキンソニズムまたは遅発性ジスキネジーを含むパーキンソン病;血管障害に関連する頭痛を含む頭痛;離脱症候群;加齢による学習および精神障害;無気力症;双極性障害;慢性疲労症候群;慢性または急性ストレス;行為障害;気分循環性障害;身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、未分化障害および身体表現性NOS等の身体表現性障害;失禁;吸入障害;中毒障害;躁病;反抗挑戦性障害;末梢神経障害;心的外傷後ストレス障害;黄体期後期不機嫌性障害;特異的発達障害;SSRIプープアウトpoop-out症候群、または初期の満足な応答後に患者がSSRI療法への満足な応答を維持できないこと;ならびにトゥーレット病を含むチック障害を治療するために使用される、請求項7から8に記載の方法または使用。式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩が、別の活性医薬成分と組み合わせて使用される、請求項7に記載の方法または使用。本発明は、Kv7.2~5チャネル開口薬として活性を呈する式Iのピリミドン化合物に関する。本発明は、後述する通りの式Iの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または式Iの化合物の立体異性体もしくは薬学的に許容できるその塩に関する。本発明は、式Iの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または式Iの化合物の立体異性体もしくは薬学的に許容できるその塩と、少なくとも1つの薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物にも関する。本発明は、単剤療法として、または1つもしくは複数の活性医薬成分と組み合わせて、本明細書において論じられる他の疾患、障害または状態の中でも、双極性障害、鬱病性障害、不安障害、認知障害、疼痛性障害、泌尿生殖器障害およびてんかんを含む、中枢神経系の他の疾患、障害または状態を治療する方法、またはその治療用薬剤の製造方法も対象とする。本発明の一実施形態は、式Iの化合物[式中、R1は、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1個または複数のハロゲン、アルコキシ、アリールまたはアリールオキシで置換されていてもよく、R2は、シクロアルキルまたはNR4R5であり、R3は、H、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、任意のアルキルは、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、R4およびR5は、H、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキルまたは-C1~6アルキル-C3~6シクロアルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルまたは各シクロアルキルは、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、但し、R4およびR5の両方が同時にHであることはなく、または、R4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、--X---Y---は、=CH-CH=、-CH2-CH2-または-CH2-である]または薬学的に許容できるその塩である。本発明は、R1がC5からC6アルキル、例えば-CH2CCH33である、式Iの化合物にも関する。本発明は、R2がNR4R5であり、ここで、R4またはR5の一方がHであり、他方がC3~6アルキル、C3~6シクロアルキルまたは-C1~3アルキル-C3~6シクロアルキルである、式Iの化合物にも関する。例えば、C3~6アルキル、C3~6シクロアルキルまたは-C1~3アルキル-C3~6シクロアルキルは、イソプロピル、イソブチル、1-シクロプロピルエチル、シクロブチルまたはシクロペンチルを含む。代替として、本発明は、R2がシクロプロピルである式Iの化合物に関する。本発明は、R3が、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、ここで、任意のアルキルは、1個または複数のハロゲン原子で置換されてハロアルキルおよびハロアルコキシをそれぞれ生じさせてよい、式Iの化合物にも関する。さらに、本発明は、R3が、ハロゲンまたはアルキルであり、ここで、アルキルは、1個または複数のハロゲン原子で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。R3の例は、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよび1,1-ジフルオロエトキシを含む。本発明は、--X--Y--が、ピリミドン部分と一緒になった場合に、4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イルまたは4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イルである二環式部分を生じるような、=CH-CH=または-CH2-CH2-である、式Iの化合物にも関する。第一の置換基および第二の置換基のありとあらゆる組合せが、本明細書において各組合せが具体的にかつ個々に収載されている場合と同じく提供されるように、R1等の任意の1個の置換基の記述はR2等の任意の他の置換基の記述と組み合わせられ得ることが理解される。例えば、1つの変形形態において、R1は-CH2CCH33であり、R2はNR4R5[ここで、R4はHであり、R5は、イソプロピル、イソブチル、1-シクロプロピルエチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである]である。本発明は、ここでの名前で独立に言い換えられる通り、本明細書において提供されている各例にさらに関係する。本発明は、すべての化合物を含み得る、または代替として、より小さな群を含む。例えば、本発明は、実施例1から11のすべての形態を含み得る、または、例えば、単独の、またはすべてに満たない例と一緒になって命名される、任意の一例を含み得る。レチガビン等、KCNQファミリーカリウムチャネルの開口薬である知られている化合物と比べて改善された特性を有する新規化合物も望ましい。下記のパラメーターの1つまたは複数の改善が望ましい:半減期、クリアランスおよび選択性、他の薬物治療との相互作用、バイオアベイラビリティ、効能、製剤化能formulability、化学安定性、代謝安定性、膜透過性、溶解度、ならびに治療指数。そのようなパラメーターの改善は、1日の必要用量数を低減させることによる投薬計画の改善、複数の薬物治療中の患者への投与の容易性、副作用の低減、治療指数の増大、耐容性の改善またはコンプライアンスの改善等の改善につながり得る。略語および定義別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語ハロゲンおよびハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語アルキルは、別段の指定がない限り1から10個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分子鎖状部分を有する、飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルおよびCH2CCH33を含む。別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語シクロアルキルは、飽和一価炭化水素環状部分を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。用語アルキル-シクロアルキルは、本明細書において定義されている通りのシクロアルキル置換基によって置換されている、本明細書において定義されている通りのアルキル置換基を指す。多重部分置換基に付着している接頭辞は、第一の部分にのみ当てはまる。説明のために、用語アルキルシクロアルキルは、2つの部分:アルキルおよびシクロアルキルを含有する。故に、C1~6アルキルシクロアルキルのC1~6接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が1から6個までの炭素原子を含有することを意味し、C1~6接頭辞はシクロアルキル部分を記述するものではない。別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語ハロアルキルはフッ素フルオロ、F、塩素クロロ、Cl、臭素ブロモ、Brまたはヨウ素ヨード、Iから選択される少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているアルキル部分を含む。置換用のハロゲンの数は、アルキル部分の原子価によって決まることになる。例えば、限定するものとしてではなく、メチルの例は、CH2F、CHF2およびCF3を含む。別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語ハロアルコキシルは、フッ素フルオロ、F、塩素クロロ、Cl、臭素ブロモ、Brまたはヨウ素ヨード、Iから選択される少なくとも1個のハロゲン原子によってアルキルが置換されている、アルキルオキシ部分を含む。置換用のハロゲンの数は、アルキル部分の原子価によって決まることになる。例えば、限定するものとしてではなく、ハロエトキシの例の包括的でないリストは、O-CH2-CH2F、O-CH2-CHF2、O-CH2-CF3、O-CF2-CH3、O-CF2-CH2F、O-CF2-CHF2およびO-CF2-CF3を含む。別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語ヘテロシクロアルキルは、4から10個の炭素のモノ-シクロアルキル部分を意味し、ここで、少なくとも1個の炭素原子は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、該炭素原子のすべてが環の一部でなくてはならないわけではない。そのようなヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ-チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、メチルオキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル等を含む。用語アリールは、1個の環または2個の縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、6から18個の炭素原子を有し得る。一例として、アリール置換基は、6から14個の炭素原子を有し得る。用語アリールは、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基を指し得る。用語アリールは、C5-もしくはC6-炭素環等のC4~C10炭素環と、または4~10員の複素環と縮合している、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基も含み、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素と結合している。そのような縮合アリール基が1個または複数の置換基で置換されている場合、該1個または複数の置換基は、別段の指定がない限り、縮合アリール基の芳香族炭素とそれぞれ結合している。アリール基の例は、したがって、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニルテトラリニルとしても公知である、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびベンゾナフテニルフェナレニルとしても公知であるを含む。別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語アルコキシおよび用語アリールオキシはそれぞれ、アルキル-O-およびアリール-O-を意味し、ここでアルキルおよびアリールは本明細書で定義される通りである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、アリルオキシおよびO-シクロアルキルを含む。アリールオキシの例は、-O-フェニルを含む。別段の指示がない限り、用語1つまたは複数の置換基または少なくとも1つの置換基は、本明細書において使用される場合、利用可能な結合部位の数に基づき考えられる1から最大数までの置換基を指す。1つまたは複数のまたは少なくとも1つの置換基の例は、末端メチル、例えば、第4の結合部位がメチルからメチルの炭素が末端原子である分子までである3つの利用可能な結合部位上の1から3個の置換基を含む。本明細書においては、下記の略語を使用する。EtOAc:酢酸エチルHPLC:高圧液体クロマトグラフィーLCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析MS:質量分析RT:室温本発明の非限定的で具体的な実施形態を、以下の実施例において示す。式Iの化合物は光学中心を有する場合があり、したがって、異なる鏡像異性およびジアステレオマー配置で生じ得る。本発明は、そのような式Iの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体、ならびにラセミ化合物およびラセミ混合物およびその立体異性体の他の混合物を含む。式Iの化合物は、その溶媒和物溶媒が水である場合の水和物を含む、異性体、結晶性および非結晶性形態、同形体、多形体、代謝産物、ならびにプロドラッグを含む、式Iの化合物のすべての形態を含む。例えば、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。水を含む溶媒が密接に結合している場合、錯体は湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒の結合が弱い場合、溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論が基準となり、これは、反応混合物からの単離最終化合物であって、乾燥させた際に水を含む残留溶媒が依然として存在している場合、常法に従って生じる。当業者であればそのような溶媒和物が存在することを予測し、構造を同定するために使用されるピークのみを通常は報告し、溶媒ピークを通常は報告しないため、水和物を含む前記溶媒和物のスペクトルデータを報告する際にピークをもたらさないことは正常である。したがって、式Iの化合物または本発明の化合物に言及する場合、式Iの化合物の、ならびに対応する薬学的に許容できるその塩の、水、異性体、結晶性および非結晶性形態、同形体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体多形体、代謝産物ならびにプロドラッグを含む残留溶媒を含むように意味付けられている。本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶までの範囲にわたる固体状態の連続で存在し得る。用語非結晶は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠く状態を指し、温度に応じて固体または液体の物理的特性を呈し得る。典型的には、そのような材料は、特有のX線回折パターンを生じさせず、固体の特性を呈しながら、より正式には液体として記述される。加熱すると、状態変化、典型的には二次ガラス転移を特徴とする固体から液体特性への変化が生じる。用語結晶性は、材料が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、特有のX線回折パターンに明確なピークを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱すると、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次融点を特徴とする。本発明の化合物は、適切な条件にさらされている場合、中間状態中間相または液晶で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態溶融または溶液のいずれかとの間の中間体である。温度変化の結果として発生するメソモルフィズムはサーモトロピックとして記述され、水または別の溶媒等の第二の成分の添加によって生じるものはリオトロピックとして記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は両親媒性として記述され、イオン-COO-Na、-COO-Kまたは-SO3-Na等または非イオン-N-NCH33等極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、CrystalsandthePolarizingMicroscope、N.H.HartshorneおよびA.Stuart著、第4版EdwardArnold、1970を参照されたい。本発明の化合物は、以後定義する通りのすべての多形およびその晶癖、プロドラッグおよびその異性体光学、幾何および互変異性体を含むを含む以上に定義した通りの式Iの化合物、ならびに式Iの同位体標識化合物を含む。示されている通り、式Iの化合物のいわゆるプロドラッグも本発明の範囲内である。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式Iの化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与すると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式Iの化合物に変換することができる。そのような誘導体を、プロドラッグと称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、例えば、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、第14巻、ACSSymposiumSeriesT.HiguchiおよびW.Stellaにおいて見ることができる。BioreversibleCarriersinDrugDesign、PergamonPress、1987E.B.Roche編、AmericanPharmaceuticalAssociationも参照されたい。例えば、本発明に従うプロドラッグは、式Iの化合物中に存在する適切な官能基を、例えばDesignofProdrugs、H.Bundgaard著Elsevier、1985において記述されている通りのプロ部分として当業者に知られているある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は、i式Iの化合物がカルボン酸官能基-COOHを含有する場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が、C1~C8アルキルによって置き換えられている化合物、ii式Iの化合物がアルコール官能基-OHを含有する場合、そのエーテル、例えば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、C1~C6アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、およびiii式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基-NH2または-NHR、ここでRはHではないを含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、C1~C10アルカノイルによって置き換えられている化合物を含む。上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置き換え基のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。その上、式Iのある特定の化合物は、それ自体が式Iの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。式Iの化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は、i式Iの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体-CH3→-CH2OH、ii式Iの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体-OR→-OH、iii式Iの化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体-NR1R2→-NHR1または-NHR2、iv式Iの化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体-NHR1→-NH2、v式Iの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体-Ph→-PhOH、およびvi式Iの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体-CONH2→COOHを含む。1個または複数の不斉炭素原子を含有する式Iの化合物は、2つ以上の立体異性体として存在し得る。式Iの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランスまたはZ/E異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化互変異性が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する式Iの化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性を呈し得るということになる。複数種の異性を呈する化合物およびその1つまたは複数の混合物を含む、式Iの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性、例えばD-乳酸もしくはL-リジン、またはラセミ、例えばDL-酒石酸もしくはDL-アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーHPLCを使用するラセミ体または塩もしくは誘導体のラセミ体の分割を含む。代替として、ラセミ体またはラセミ混合物またはラセミ前駆体を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、1-フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体複数可に変換することができる。本発明のキラル化合物およびそのキラル前駆体は、0から50体積まで、典型的には2から20までのイソプロパノールと、0から5体積までのアルキルアミン、典型的には0.1のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを使用して、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。任意のラセミ体が結晶化する場合、2つの異なる種類の結晶が考えられる。第一の種類は、両方の鏡像異性体を含有する1つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ化合物真のラセミ体である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む2つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊である。ラセミ混合物中に存在する結晶形態はいずれも同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができ、例えば、StereochemistryofOrganicCompounds、E.L.ElielおよびS.H.Wilen著Wiley、1994を参照されたい。本発明は、1個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、式Iの薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて含む。本発明の化合物への包含に適した同位体の例は、2Hおよび3H等の水素、11C、13Cおよび14C等の炭素、36Cl等の塩素、18F等のフッ素、123Iおよび125I等のヨウ素、13Nおよび15N等の窒素、15O、17Oおよび18O等の酸素、32P等のリン、ならびに35S等の硫黄の同位体を含む。式Iのある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム3Hおよび炭素-1414Cは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素2H等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらし得るため、一部の状況において好ましい場合がある。11C、18F、15Oおよび13N等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法PET研究において有用となり得る。式Iの同位体標識化合物は、概して、当業者に知られている従来の技術によって、または、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって調製できる。本発明に従って式Iの化合物を調製する場合、この目的のための特色の最良の組合せを提供する式Iの化合物の形態を常法に従って選択することが当業者に公開されている。そのような特色は、中間体形態の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびに結果として単離時に生成物を精製し得る容易性を含む。本明細書において使用される場合、用語治療することは、そのような用語が当てはまる疾患、障害もしくは状態の、またはそのような疾患、障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状を、回復させ、軽減し、またはその進行を阻害することを指す。本明細書において使用される場合、治療することは、哺乳動物における疾患、障害または状態発生の可能性または発生率を、未処置の対照集団と比較して、または治療前の同じ哺乳動物と比較して、減少させることを指す場合もある。例えば、本明細書において使用される場合、治療することは、疾患、障害または状態を予防することを指す場合があり、疾患、障害もしくは状態の発症を遅延させるもしくは予防すること、または疾患、障害もしくは状態に関連する症状を遅延させるもしくは予防することを含み得る。本明細書において使用される場合、治療することは、疾患、障害もしくは状態の、またはそのような疾患、障害もしくは状態に関連する症状の重症度を、哺乳動物が該疾患、障害または状態に罹患する前に低減させることを指す場合もある。そのような罹患前の疾患、障害または状態の重症度の予防または低減は、投与時には該疾患、障害または状態に罹患していない対象への、本明細書において記述されている通りの本発明の組成物の投与に関係する。本明細書において使用される場合、治療することは、疾患、障害もしくは状態の、またはそのような疾患、障害もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状の再発を予防することを指す場合もある。用語治療および治療的には、本明細書において使用される場合、治療することが上記で定義されている通り、治療するという行為を指す。本発明の化合物は、神経細胞の興奮性を減退させ、したがって、哺乳類対象、とりわけヒトにおける神経細胞の興奮性の調節異常を特徴とする多種多様な臨床的疾患、障害または状態の治療において価値がある。そのような疾患、障害または状態は、各種のてんかん、疼痛性障害例えば、糖尿病性神経障害、線維筋痛、片頭痛、ヘルペス後神経痛および双極性障害例えば、双極IおよびII型ならびに急速交代型を含む。本発明の化合物は、例えば、全般性不安障害、パニック障害、PTSDおよび社会不安障害を含む不安障害;抑鬱気分、混合性不安および抑鬱気分、行為障害、ならびに混合性行為障害および抑鬱気分を含む気分適応障害;ADHD、注意欠陥障害または一般的健康状態による他の認知障害を含む注意適応障害;統合失調性感情障害および統合失調症を含む精神病性障害;ならびに、ナルコレプシーおよび夜尿症を含む睡眠障害の治療において有用である。また、本発明の化合物、組成物および方法によって治療され得る疾患、障害または状態の例は次の通りである:がん患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、ヒト免疫不全ウイルスHIV患者における鬱病、亜症候群性症候性鬱病、不妊女性における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待により誘発される鬱病、産後鬱病、DSM-IV大鬱病、治療抵抗性大鬱病、重度の鬱病、精神病性鬱病、脳卒中後鬱病、神経因性疼痛、混合エピソードを伴う躁鬱病および鬱病エピソードを伴う躁鬱病を含む躁鬱病、季節性情動障害、双極性鬱病BPI、双極性鬱病BPII、または気分変調を伴う大鬱病を含む鬱病;気分変調;広場恐怖症、社会恐怖症または単純恐怖症を含む恐怖症;神経性無食欲症または神経性過食症を含む摂食障害;アルコール、コカイン、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬、モルヒネ、ヘロインおよび他のオピオイドアゴニスト、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピンおよび他の精神活性物質への中毒を含む薬物依存症;パーキンソン病における認知症、神経遮断薬により誘発されるパーキンソニズムまたは遅発性ジスキネジーを含むパーキンソン病;血管障害に関連する頭痛を含む頭痛;離脱症候群;加齢による学習および精神障害;無気力症;双極性障害;慢性疲労症候群;慢性または急性ストレス;行為障害;気分循環性障害;身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、未分化障害および身体表現性NOS等の身体表現性障害;失禁;吸入障害;中毒障害;躁病;反抗挑戦性障害;末梢神経障害;心的外傷後ストレス障害;黄体期後期不機嫌性障害;特異的発達障害;SSRIプープアウトpoop-out症候群、または初期の満足な応答後に患者がSSRI療法への満足な応答を維持できないこと;ならびにトゥーレット病を含むチック障害。本発明の化合物は、てんかん、疼痛および認知機能の治療においても有用である。例えば、CooperEC、JanLY.ArchNeurol.2003年4月、604:496~500を参照されたい。さらに、本発明の化合物は、双極性障害、鬱病性障害、不安障害、認知障害、疼痛性障害、泌尿生殖器障害およびてんかんを含む中枢神経系障害の治療に有用である。式Iの化合物および薬学的に許容できるその塩は、他の活性な医薬活性成分と組み合わせて、種々の疾患または障害を治療するために有用である。例えば、式Iの化合物および薬学的に許容できるその塩を、抗けいれん薬例えば、アセタゾールアミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックスナトリウム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、メフェニトイン、メタルビタール、メトスクシミド、メタゾールアミド、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、フェンスクシミド、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミドと組み合わせて、てんかん全身または部分発作障害、熱性発作、症候性発作および心因発作等の非てんかん発作等、神経伝達の減少によってその治療が容易になる障害を治療することができる。抗けいれん薬および式Iの化合物は異なる機序を有するため、式Iの化合物は、現行の療法が提供しない興奮性の調節異常のさらなる制御を提供する。これは、とりわけフェニトインおよびカルバマゼピン等の旧来の抗てんかん薬の場合にあり得る。AzarNJ、Abou-KhalilBW.SeminNeurol.、2008年7月;283:305~16を参照されたい。式Iの化合物および薬学的に許容できるその塩は、気分安定化合物例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピンおよび非定型抗精神病薬[例えば、クロザピン、クエチアピン、オランザピン、ジプラシドン]と組み合わせて有用な精神治療薬となり、神経伝達を抑制することによってその気分状態の治療が容易になる双極性障害鬱病エピソード、躁病エピソード、軽躁エピソード、混合性感情エピソードの治療において使用され得る。式Iの化合物は、好都合なことに、1つまたは複数の他の治療剤、例えば、三環系抗鬱薬例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプロトリプチリン、モノアミン酸化酵素阻害剤例えば、イソカルボキサジド、フェネルジンまたはトラニルシクロプラミンtranylcyclopramineもしくは5-HT再取り込み阻害剤例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン等の異なる抗鬱剤と、および/またはドーパミン作動性抗パーキンソン病剤例えば、レボドパ、好ましくは、末梢性脱炭酸酵素阻害剤、例えばベンセラジドもしくはカルビドパと、またはドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、リスリドもしくはペルゴリドと組み合わせて等の抗パーキンソン病剤と併用され得る。本発明は、1つまたは複数の他の治療剤と組み合わせた式Iの化合物または生理学的に許容できるその塩の使用にまで及ぶことを理解されたい。式Iの化合物および薬学的に許容できるその塩を、5-HT再取り込み阻害剤例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは多形体と組み合わせて、セロトニン作動性神経伝達を調節することによってその治療が容易になる障害を治療することもできる。そのような治療は、高血圧、鬱病、薬物依存症、不安障害パニック障害、全般性不安障害、広場恐怖症、単純恐怖症および社会恐怖症を含む、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、回避性人格障害および性的機能不全早漏を含む、摂食障害、肥満、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害認知症、健忘障害および加齢による記憶障害を含む、パーキンソン病パーキンソン病における認知症、神経遮断薬により誘発されるパーキンソニズム、および遅発性ジスキネジーを含む、内分泌障害高プロラクチン血症を含む、血管れん縮特に脳血管系における、小脳性運動失調症、胃腸管障害運動性および分泌の変化が関与する、慢性発作性片頭痛および頭痛血管障害に関連するを含む疾患または障害に関係する。本発明の化合物は、経口、非経口皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入技術等、直腸内、鼻腔内または局所経路のいずれかを介して哺乳動物に投与され得る。概して、これらの化合物は、最も望ましくは、1日当たり約1mgから約2000mgまでの範囲にわたる用量でヒトに投与されるが、治療されている対象の体重および状態、ならびに選択された特定の投与経路に応じて、必然的に変動が生じることになる。しかしながら、1日当たり体重1kgにつき約0.1mgから約20mgまでの範囲内にある投薬量レベルが最も望ましく用いられる。それにもかかわらず、治療されている動物の種および前記薬剤に対するその個々の応答、ならびに、選択された医薬製剤の種類、およびそのような投与が行われる期間および間隔に応じて、依然として変動が生じ得る。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルが妥当量を超えていることがあり、一方、他の場合において、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大用量が用いられ得るが、但しそのような高い用量レベルは、まず1日を通して投与するための数回の小用量に分けられる。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含む。適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。適切な塩についての総説は、HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse、StahlおよびWermuth著Wiley-VCH、2002を参照されたい。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、3つの方法の1つまたは複数によって:i式Iの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、ii酸もしくは塩基に不安定な保護基を式Iの化合物の適切な前駆体から除去することによって、または、所望の酸もしくは塩基を使用し、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、またはiii適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを利用し、式Iの化合物の1種の塩を別の塩に変換することによって、調製できる。3つの反応はいずれも、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を、析出させ、濾過によって収集してよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせて、先に示した上記経路のいずれかによって投与することができ、そのような投与は、単回または反復用量で行われ得る。より詳細には、本発明の新規治療剤は、多種多様な異なる剤形で投与され得る、すなわち、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、口内錠、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で、種々の薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせられてよい。そのような担体は、固体賦形剤または充填剤、無菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒等を含む。その上、経口医薬組成物には、適切に甘味および/または香味付けしてよい。概して、本発明の治療有効化合物は、約5.0重量から約70重量の範囲にわたる濃度レベルのそのような剤形で存在する。経口投与では、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化結合剤と一緒になった、デンプン、好ましくはコーン、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤とともに、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシン等の種々の添加剤を含有する錠剤が用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑沢剤は、多くの場合、錠剤化目的に極めて有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられてもよく、これに関連して好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも含む。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、活性成分を、種々の甘味剤もしくは香味剤、着色物質または色素と、ならびに、そうすることが望ましければ乳化剤および/または懸濁化剤とも、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその種々の類似の組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせてよい。非経口投与では、ゴマもしくはピーナッツ油のいずれか中、またはプロピレングリコール水溶液中の本発明の化合物の溶液が用いられ得る。必要ならば、水溶液を適切に緩衝化すべきであり好ましくはpH>8、液体賦形剤を最初に等張にすべきである。これらの水溶液は、静脈内注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下におけるこれらすべての溶液の調製は、当業者によく知られている標準的な薬学的技術によって容易に遂行される。Kv7.2/3チャネル開口活性の生物学的アッセイプラスミド構築:ヒトKv7.2およびKv7.3クローンは、GeneDynamicsEugene、ORから入手した。ヒトKv7.2/pIRESneo3およびヒトKv7.3/pIREShygro3発現ベクターはいずれも、ヒト海馬ライブラリーから増幅させた断片5’末端付近のNheI部位から終止コドンまで伸長していると合成オリゴヌクレオチド開始コドンからBamHI部位へ伸長しているとの組合せを使用して構築した。開始および終止コドンの両側に導入されたNheI/BamHI部位を使用し、Kv7.2およびKv7.3の全体の構築を、それぞれpIRESneo3およびpIREShygro3発現ベクターClonetech、MountainView、CAにサブクローニングした。構築全体の配列を決定して、増幅およびクローニングプロセス中に突然変異が導入されていないことを確認した。出典:Wickendon,ADら、MolPharmacol583:591~600、2000。ヒトKv7.2およびKv7.3電位開口型カリウムチャネルサブユニットを発現しているCHO-K1細胞株の構築トランスフェクションベクターヒトKv7.2/pIRESneo3プラスミドDNAKv7.2遺伝子を含有、受託番号NM_172107。ヒトKv7.3/pIREShyg3プラスミドDNAKv7.3遺伝子を含有、受託番号NM_004519。細胞株構築:Lipofectamine2000商標試薬InVitrogen、SanDiego、CAを使用し、製造業者の説明書に従って、チャイニーズハムスター卵巣CHO-K1細胞に、pIRESneo3プラスミドDNAベクター中のヒト-Kv7.2Clonetech、MountainView、CAおよびpIREShygro3プラスミドDNAベクター中のh-Kv7.3サブユニットをトランスフェクトした。ヒトKv7.2およびKv7.3構築を安定に発現している細胞は、400mg/mlのジェネティシンGibco10131-027番および400mg/mlのハイグロマイシン-BInvitrogen10687-010番に対するそれらの抵抗性によって同定された。全細胞電圧固定法を使用し、クローンを機能的発現についてスクリーニングした。生物学的アッセイ:化合物が、Kv7.2/7.3チャネル含有CHO-K1細胞において電位依存性K電流を増強することができるかを決定する。平面パッチクランプをイオンワークスIonWorksで使用して、0mVにおけるKv7.2/7.3電流のパーセント増強レチガビンと比較および化合物の効能EC50を機能的に決定する。内因性活性および/または効能は、化合物の薬理学的有効性をインビボで決定する際に重要となり得る。化合物調製:ApricotパーソナルピペッターでDMSO中に連続希釈物を作製した。次いで、化合物を384ウェルアッセイプレート上で外部緩衝液中に希釈した最終DMSO濃度=0.3。方法:このアッセイで使用した細胞は、Kv7.2/7.3チャネルを発現しているCHO-K1であった。F-12Gibco11765-054番、10FBSInvitrogen16140-071、1:100グルタマックスGibco35050-061番、1:100ペニシリン/ストレプトマイシンGibco15140-122番、400mg/mlのジェネティシンGibco10131-027番、400mg/mlのハイグロマイシン-BInvitrogen10687-010番を含有する成長培地中に細胞を維持した。細胞を、T-150フラスコ中、およそ80の集密まで成長させた。外部記録緩衝液Externalrecordingbufferは、単位:mM:NaCl137、KCl4、MgCl21、CaCl21.8、HEPES10およびグルコース10を含有するものであり、必要ならば、pHをNaOHで7.3に調整し、オスモル濃度をスクロースで300~305mOsMに調整した。内部緩衝液は、単位:mM:Kグルコネート120、KCl20、NaCl5、MgCl21、CaCl22、HEPES10、KF2およびNa2ATP2を含有するものであった。使用直前、内部緩衝液にNa2ATPを添加し、pHをKOHで7.2に調整した。内部緩衝液のオスモル濃度を290~295mOsMに調整した。Ca/Mgを含まないPBSで細胞を1回洗浄し、次いで、ヴェルセンGibco15040:0.25トリプシン-EDTAGibco25200の50:50混合物でプレートから除去し4分、粉砕し、約1000rpmで5分間遠心分離し、イオンワークスで記録するために約250万個の細胞/mlで外部緩衝液に再懸濁した。カリウム電流測定は、1ウェル当たり64の開口部があるパッチプレートPPC基板を使用するイオンワークスクワトロ計器MDSCorp.を使用して行った。イオンワークスで算出した漏れ電流を、獲得された全電流からデジタル処理で減算した。-80mVから0mVまで2秒の段階をつけて導出されたカリウム電流を、濃度を増大させた1/2対数未知化合物7点濃度曲線の非存在下および存在下で測定した。レチガビンを陽性対照とし、各パッチプレートPPCについてコンパレータを実行した。K電流の最大増加は、外部緩衝液単独ウェルにおいて導出された電流を、化合物処理したウェルにおいて導出された電流から減算するいずれも0mVでことによって決定した。処理条件当たり8ウェルの試料サイズを使用した。各パッチプレートについて6つの化合物を実行することができた。ApricotパーソナルピペッターApricotDesigns,Inc.を使用し、384ウェルアッセイプレート中に化合物希釈物を作製した。対照ウェル中のスキャン前対スキャン後の電流減少約5~20を算出し、化合物処理したウェルから減算した。40Mohm未満のスキャン前シール抵抗または50pA未満の電流を持つウェルを分析から除外した。最大カリウム電流増強を最大レチガビン増強のとして、および各化合物についてのEC50値を報告した。EC50値の単位はnMとする。このアッセイによって分析した本発明の化合物は、Kv7.2/3チャネルを開口する際に有意な活性を有し、EC50値<100uMであることが分かった。一般的合成スキームおよび実用的な実施例式Iの化合物は、有機化学の分野において知られている合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化と一緒に、後述する方法によって調製できる。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において知られている常法CompendiumofOrganicSyntheticMethods、第I~XII巻Wiley-Interscience発行等の標準的な参考図書において開示されている方法等によって調製できる。好ましい方法は、後述するものを含むがそれらに限定されない。下記のスキームおよび実施例は、式Iの化合物を作製するためのプロセスの例示である。しかしながら、本発明は、本明細書において完全に記述されている通り、かつ請求項において列挙されている通り、下記の実施例の詳細によって限定されることを意図するものではないことを理解されたい。下記の合成シーケンスのいずれかの間、関与する分子のいずれか上にある感応性または反応性基を保護することが必要な、および/または望ましい場合がある。これは、参照により本明細書に組み込まれる、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1981;T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1991;ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1999において記載されているもの等の従来の保護基を利用して実現できる。式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書において以下で論じる反応スキームに従って調製できる。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は上記の通り定義される。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に知られている標準的な手順によって遂行される。スキーム、方法および実施例において使用されている種々の符号、上付き文字および下付き文字は、表現の利便性のため、および/またはそれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用されるものであって、添付の請求項における符号、上付き文字または下付き文字と一致することを必ずしも意図しないことが、当業者には理解されよう。スキームは、本発明の化合物を合成する上で有用な方法の代表である。該スキームは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。式Iaの化合物[式中、R2はシクロアルキルであり、---X---Y---は=CH-CH=である]は、当業者に知られている数種の方法によって調製できる。商業的供給源から、または当業者に知られている方法によって取得され得る式IIIの2-置換アミノピリジンから出発する1つのそのような方法が、スキーム1に描写されている。式Vのヒドロキシピリミドンは、適切なマロネート誘導体IVによる環化を経由して、例えば、高温での未希釈のジアルキルマロネートとの反応によって取得することができる。代替として、環化は、活性化マロネート、例えばビス2,4,6-トリクロロフェニルマロネートOrg.Biomol.Chem.2009、7、3940~3946を用い、テトラヒドロフランTHF等であるがこれに限定されない適切な溶媒中、室温から還流の範囲にわたる反応温度で行うことができる。式Vのヒドロキシピリミドンを、オキシ塩化リンPOCl3または塩化スルホニルSOCl2等であるがこれらに限定されない塩素化試薬を使用して、式VIの対応するクロロピリミドンに変換することができる。当業者に知られている数種の方法による、具体的には、酢酸パラジウムII、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos、およびリン酸カリウム等であるがこれに限定されない適切な塩基の存在下、トルエン等の不活性溶媒中、約1から約10までの水、好ましくは約5の水の存在下または非存在下での、式VIのクロロピリミドンとシクロアルキルボロン酸R2BOH2との鈴木カップリングにより、次いで式VIIの化合物を産出することができる。式VIIの化合物を、当業者に知られている数種の方法によって、例えば、濃硫酸および発煙硝酸の混合物を使用し、-78°Cから室温までの範囲にわたる温度でニトロ化して、式VIIIのニトロピリミドンを産出することができ、これを、水性エタノール中、還流温度での、鉄粉および塩化カルシウムによる処理等、当業者に知られている様々な還元方法を使用して還元して、式IXの対応するアミノピリミドンにすることができる。得られた式IXの第一級アミンを、当業者に知られている様々な方法を使用して、例えば、リン酸カリウム等の塩基の存在下、THF等の溶媒中、4-ジメチルアミノピリジンを加えてまたは加えずに、周囲温度から80°Cまでにわたる範囲の温度で、酸塩化物を使用してアシル化し、式Iaの化合物を産出することができる。代替として、カルボン酸およびアミドカップリング試薬で式IXの化合物を処理することにより、当業者に知られているアミドカップリング条件を介して式Iaの化合物に到達してもよい。式Ibの化合物[式中、R2はNR4R5であり、---X---Y---は=CH-CH=である]は、スキーム1において記述されている方法によって取得され得る式VIのクロロピリミドンから出発し、スキーム2において示されている方法によって調製できる。式VIの化合物を、当業者に知られている数種の方法によって、例えば、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムにより、スルホラン等の溶媒中、-78°Cから室温までの範囲にわたる温度でニトロ化して、式Xのニトロピリミドンを産出することができ、これを、水性エタノール中、還流温度での、鉄粉および塩化カルシウムによる処理等、当業者に知られている様々な還元方法を使用して還元して、式XIの対応するアミノピリミドンにすることができる。得られた式XIの第一級アミンを、当業者に知られている様々な方法を使用して、例えば、リン酸カリウム等の塩基の存在下、THF等の溶媒中、周囲温度から80°Cまでの範囲にわたる温度で、酸塩化物を使用してアシル化し、式XIIの化合物を産出することができる。式Ibの化合物は、トリエチルアミン等であるがこれに限定されない適切な塩基の存在下、EtOAc等であるがこれに限定されない適切な溶媒中、高温で、マイクロ波加熱を加えてまたは加えずに、式XIIのクロロピリミドンを対応するアミンNHR4R5で処理することによって調製できる。式IcおよびIdの化合物の調製をスキーム3において示す。式Icの化合物[式中、---X---Y---は-CH2-CH2-である]は、10パラジウム炭素等であるがこれに限定されない適切な触媒の存在下、メタノール等であるがこれに限定されない適切な溶媒中、20から60psiの水素雰囲気下での、式IaおよびIbの化合物の水素化による方法Aを介して調製できる。式Idの化合物[式中、R2はNR4R5であり、---X---Y---は-CH2-CH2-または-CH2-である]は、商業的供給源から、または当業者に知られている方法によって取得され得る式XIIIの環状アミジンから出発し、方法Bを経由して調製できる。式XIVのヒドロキシピリミドンは、市販のものであってよいまたは当業者に知られている方法によって取得され得る式XVIのマロネート誘導体による環化を経由して取得することができる。式XIVのヒドロキシピリミドンを、オキシ塩化リンPOCl3または塩化スルホニルSOCl2等であるがこれらに限定されない塩素化試薬を使用して、式XVの対応するクロロピリミドンに変換することができる。式Idの化合物は、化合物XVを対応するアミンNHR4R5で、トリエチルアミン等であるがこれに限定されない適切な塩基の存在下、EtOAcまたは3-メチル-1-ブタノール等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、高温で、マイクロ波照射を加えてまたは加えずに処理することによって調製できる。実施例および実験手順:下記は、本発明の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証される方法を、単独で、または当技術分野において一般に知られている技術と組み合わせてのいずれかで使用して調製できる。実験は、概して、特に酸素または水分感受性の試薬または中間体が用いられる場合には、不活性雰囲気窒素またはアルゴン下で行った。別段の指示がない限り、適切な場合には無水溶媒概して、AldrichChemicalCompany、Milwaukee、WisconsinのSure-Seal商標製品を含む市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析LCMSにより報告する。核磁気共鳴NMRデータの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを参照し、100万分の1ppm、δで表す。他の式Iの化合物の合成については具体的に例示されておらず、反応条件反応の長さおよび温度は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析をし、反応時間が近似するよう、適切な場合にはワークアップに供した。精製は実験間で変動し得、概して、溶媒および溶離液/勾配に使用される溶媒比は、適切な保持時間を提供するように選択した。実施例1N-{2-[2R-ブタン-2-イルアミノ]-9-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル}-3,3-ジメチルブタンアミドステップ1.2-ヒドロキシ-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン2-アミノ-3-ピコリン10.8g、100mmolおよびマロン酸ジエチル76.3mL、500mmolの混合物を、150°Cで24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル150mLで希釈し、濾過した。固体を酢酸エチル100mLで洗浄して、表題化合物17.0g、96.5を白色固体として得た。1HNMRδ1143876779715710536240MS177ステップ2.2-クロロ-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン2-ヒドロキシ-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン17.0g、96mmolおよびPOCl345mL、482mmolの混合物を、100°Cで3時間撹拌した。混合物を室温の撹拌水に滴下した氷水浴で断続的に冷却して、温度を維持した。混合物を20NaOH水溶液で中性化した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、表題化合物14.5g、77を淡褐色固体として得た。1HNMRδ892767714708644257MS195197ステップ3.2-クロロ-9-メチル-3-ニトロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン2-クロロ-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン14.5g、74.5mmolおよびスルホラン中0.5Mテトラフルオロホウ酸ニトロニウム298mL、149mmolの混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を氷冷水30mLに滴下添加し、次いで1NNaOH水溶液で中性化した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、表題化合物12.5g、70を淡黄色固体として得た。1HNMRδ903790736731265MS240242ステップ4.3-アミノ-2-クロロ-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン室温のエタノール261mL中の、2-クロロ-9-メチル-3-ニトロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン12.5g、52.2mmol、鉄粉8.74g、156mmolおよびCaCl211.6g、104mmolの混合物に、水52.2mLを添加した。混合物を1時間還流させ、次いでジクロロメタン/メタノール10:1のセライトのパッドに通して濾過した。濾液を1NNaOH水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物9.3g、85を黄色固体として得た。1HNMRδ871730696690252MS210212ステップ5.N-2-クロロ-9-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル-3,3-ジメチルブタンアミド塩化tert-ブチルアセチル6.2mL、44mmolを、室温のTHF88mL中の3-アミノ-2-クロロ-9-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン9.3g、44mmolおよびK3PO428.2g、133mmolの混合物に滴下添加した。混合物を50°Cで16時間撹拌した。混合物を1NHCl水溶液160mLでクエンチし、ジクロロメタン/メタノール10:1で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を冷酢酸エチル200mLで粉砕して、表題化合物11.1g、81を淡黄色固体として得た。1HNMRδ885764714707688257230114MS308310ステップ6.実施例1:密封管内、酢酸エチル52mL中のN-2-クロロ-9-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル-3,3-ジメチルブタンアミド8.0g、26mmolおよびトリエチルアミン5.4mL、39mmolの混合物に、R-2-アミノブタン2.85g、39mmolを添加した。混合物を、60°Cで16時間、および150°Cで30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中0~80酢酸エチル、勾配によって精製した。生成物を冷tert-ブチルメチルエーテル/エタノール3:1で洗浄して、実施例15.9g、66を白色固体として得た。1HNMRδ867751738681674626428418243233169154125111095MS345[α]D20=-28°c0.17、メタノール実施例2N-{2-[1-シクロプロピルエチルアミノ]-9-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル}-3,3-ジメチルブタンアミドエタノール2.0mL中の、N-2-クロロ-9-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル-3,3-ジメチルブタンアミド0.60g、1.9mmol、実施例1、ステップ5、ジイソプロピルエチルアミン1.5mL、8.6mmolおよび1-シクロプロピルエチルアミン0.54g、4.4mmolの混合物を、マイクロ波照射150°C、60分で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中0~80EtOAc、勾配によって精製して、所望のラセミ生成物0.60g、87を得た。1HNMRδ868746737680673628384372241232132112103091053038030022MS357個々の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーキラルセルOD-H、移動相85:15CO2/メタノールによって単離した。実施例2a:早期溶離ピーク:[α]D20=7.2°c0.93、メタノール実施例2b:後期溶離ピーク:[α]D20=-12.7°c0.83、メタノール実施例33,3-ジメチル-N-[9-メチル-4-オキソ-2-プロパン-2-イルアミノ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]ブタンアミド酢酸エチル10mL中のN-2-クロロ-9-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル-3,3-ジメチルブタンアミド2.0g、6.5mmolおよびイソプロピルアミン4.8mL、56mmolの混合物を、60°Cで19時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗材料をエタノール/ジエチルエーテル1:2からの結晶化によって精製して、実施例31.7g、80を黄色固体として得た。1HNMRδ869746739682675623444431245233129111MS331実施例4N-[2-シクロプロピル-4-オキソ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップ1.2-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン室温のTHF616mL中の3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン50.0g、308mmolの撹拌溶液に、ビス2,4,6-トリクロロフェニルマロネート143g、308mmol、Org.Biomol.Chem.2009、7、3940~3946を添加した。混合物を16時間還流させ、次いで濃縮してスラリーにした。スラリーを酢酸エチル200mLで粉砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物55.3g、77.8を白色固体として得た。1HNMRδ913829725569MS231ステップ2.2-クロロ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例1、ステップ2の手順に準拠して、2-ヒドロキシ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン28g、122mmolをPOCl390mL、970mmolと反応させて、表題化合物20.9g、73を生じさせた。1HNMRδ917820729721657MS249251ステップ3.2-シクロプロピル-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オントルエン336mL中の、2-クロロ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン20.9g、84.1mmol、シクロプロピルボロン酸9.39g、109mmol、S-Phos3.45g、8.41mmolおよびK3PO462.5g、294mmolの混合物に、水16.8mLおよびPdOAc2944mg、4.2mmolを添加した。混合物を脱気し、窒素で充填した。混合物を90°Cで2時間撹拌し、このとき混合物を冷却し、ジクロロメタン500mLで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0~10酢酸エチル、勾配によって精製して、表題化合物19.6g、91.7を褐色固体として得た。1HNMRδ908799701646196187128120106098MS255ステップ4.2-シクロプロピル-3-ニトロ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0°Cの2-シクロプロピル-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン19.6g、77.1mmolおよび濃H2SO486.5mLの混合物に、発煙HNO314.5mLを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を撹拌水600mLに0°Cで滴下添加し、30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、収集した固体を水で洗浄して、表題化合物定量的を黄色固体として得た。1HNMRδ915819727720231223149142129120MS300ステップ5.3-アミノ-2-シクロプロピル-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例1、ステップ4の手順に準拠して、2-シクロプロピル-3-ニトロ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン23g、77mmolを表題化合物19.5g、94に変換した。1HNMRδ881886710703528233224104092MS270ステップ6.実施例4:実施例1、ステップ5の手順に準拠して、3-アミノ-2-シクロプロピル-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン15.0g、55.7mmolを実施例410.3g、50.3に変換した。1HNMRδ897795706696234214205136128115112105MS368366実施例5N-[2-シクロプロピル-4-オキソ-9-トリフルオロメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミドメタノール50mL中の実施例41.0g、33.5mmolおよび10Pd-C135mgの混合物を、50psiで6時間水素化した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中20~100EtOAc、勾配によって精製して、ラセミ生成物0.65g、64を得た。1HNMRδ697404381359345229222200194179118090MS372370個々の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーキラルパックAD-H、移動相80/20CO2/エタノールによって単離した。実施例5a:早期溶離ピーク:[α]D20=-23.7°c0.46、メタノール実施例5b:後期溶離ピーク:[α]D20=22.6°c1.75、メタノール実施例6N-[2-シクロブチルアミノ-4-オキソ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップ1.2-クロロ-3-ニトロ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例4、ステップ4の手順に準拠して、2-クロロ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン16.7g、67.2mmol、実施例4、ステップ2を表題化合物17.1g、86.7に変換した。1HNMRδ927840844748ステップ2.N-[2-クロロ-4-オキソ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド実施例1、ステップ4の手順に準拠して、2-クロロ-3-ニトロ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン16.7g、56.9mmolを粗製の第一級アミンに変換した。今度はこれを使用し、実施例1、ステップ5の手順を介して、表題化合物8.0g、39を合成した。1HNMRδ909815727719685232115MS362364360362ステップ3.実施例6:THF2.8mL中のN-[2-クロロ-4-オキソ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド0.50g、1.4mmolおよびシクロブチルアミン0.30g、4.2mmolの混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中10~75酢酸エチル、勾配によって精製して、実施例60.47g、87を淡黄色固体として得た。1HNMRδ893792736693687674462450247237234205192183173113MS397395実施例73,3-ジメチル-N-[4-オキソ-2-プロパン-2-イルアミノ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]ブタンアミド実施例6、ステップ3の手順に準拠して、N-[2-クロロ-4-オキソ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド0.50g、1.4mmol、実施例6、ステップ2をイソプロピルアミン0.25g、4.2mmolと反応させて、実施例70.43g、80を提供した。1HNMRδ894792733693687635439427233128113MS385383実施例83,3-ジメチル-N-[4-オキソ-2-プロパン-2-イルアミノ-9-トリフルオロメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]ブタンアミドエタノール2mL中の3,3-ジメチル-N-[4-オキソ-2-プロパン-2-イルアミノ-9-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]ブタンアミド0.60mg、実施例7およびJohnsonMatteyPd触媒A50303225mgを、15psiで16時間水素化した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。個々の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーキラルパックAD-H、移動相80:20CO2/メタノールによって単離した。1HNMRδ753618427380360345230223113109MS389387実施例8a:早期ピーク:[α]D20=-24°c0.71、メタノール実施例8b:後期ピーク:[α]D20=18°c0.65、メタノール実施例9N-[9-1,1-ジフルオロエトキシ-4-オキソ-2-プロパン-2-イルアミノ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップ1.3-2-ブロモ-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-2-アミン2-アミノ-3-ヒドロキシピリジン730mg、6.6mmolおよび水酸化カリウム409mg、7.6mmolを、氷浴中のアセトニトリル30mLに懸濁した。2-ブロモ-1,1-ジフルオロエチレンを溶液に30分間かけてゆっくり吹き込んで発泡させた。反応物を室温に加温させ、3時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、真空濃縮により、表題化合物1.45g、87を黄色固体として提供した。1HNMRδ796739664480382MS253255ステップ2.3-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-2-アミンエタノール10mL中の3-2-ブロモ-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-2-アミン235mg、0.93mmolの溶液に、10パラジウム炭素100mgを添加し、反応物を45psiH2で20時間水素化した。反応物を濾過して、触媒を除去した。濾液の濃縮により白色固体を生じさせ、これを酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチル2×25mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物133mg、82を固体として生じさせた。1HNMRδ791738664466196MS175ステップ3.9-1,1-ジフルオロエトキシ-2-ヒドロキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例4、ステップ1の手順に準拠して、3-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-2-アミン3.1g、18mmolを表題化合物3.3g、77に変換した。1HNMRδ1180881778727720539206MS243241ステップ4.2-クロロ-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例1、ステップ2の手順に準拠して、9-1,1-ジフルオロエトキシ-2-ヒドロキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン4.2g、17mmolを表題化合物3.3g、73に変換した。1HNMRδ888776719712650210MS261263ステップ5.2-クロロ-9-1,1-ジフルオロエトキシ-3-ニトロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例1、ステップ3の手順に準拠して、2-クロロ-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン1.6g、6.1mmolを表題化合物1.6g、85に変換した。1HNMRδ898796741735212MS306308ステップ6.3-アミノ-2-クロロ-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例1、ステップ4の手順に準拠して、2-クロロ-9-1,1-ジフルオロエトキシ-3-ニトロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン1.6g、5.2mmolを表題化合物1.34g、93に変換した。1HNMRδ864736695208MS276278ステップ7.N-[2-クロロ-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド実施例1、ステップ5の手順に準拠して、3-アミノ-2-クロロ-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン1.34g、4.9mmolを表題化合物1.41g、77.6に変換した。1HNMRδ882771717711680230209114MS374376ステップ8.実施例9:実施例1、ステップ6の手順に準拠して、N-[2-クロロ-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミド1.41g、3.77mmolをイソプロピルアミンと反応させて、実施例91.07g、71.6を生じさせた。1HNMRδ867744741684675631439435231199127110MS397実施例10N-[2-シクロプロピル-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップ1.2-シクロプロピル-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例4、ステップ3の手順に準拠して、2-クロロ-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン1.7g、6.5mmol、実施例9、ステップ4を表題化合物1.3g、75に変換した。1HNMRδ883754694636202198191120114105098MS267ステップ2.2-シクロプロピル-9-1,1-ジフルオロエトキシ-3-ニトロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例1、ステップ3の手順に準拠して、2-シクロプロピル-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン1.3g、4.9mmolを表題化合物1.4g、92に変換した。1HNMRδ890772717711232224203143137123116MS312ステップ3.3-アミノ-2-シクロプロピル-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン実施例1、ステップ4の手順に準拠して、2-シクロプロピル-9-1,1-ジフルオロエトキシ-3-ニトロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン1.4g、4.5mmolを表題化合物1.23g、97に変換した。1HNMRδ866723686681410200200190123115106098MS282ステップ4.実施例10:実施例1、ステップ5の手順に準拠して、3-アミノ-2-シクロプロピル-9-1,1-ジフルオロエトキシ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン1.23g、4.37mmolを表題化合物877mg、52.9に変換した。1HNMRδ872748701696689233216206199131124114109102MS380実施例11N-{2-[2R-ブタン-2-イルアミノ]-9-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル}-3,3-ジメチルブタンアミドステップ1.N-2-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル-3,3-ジメチルブタンアミドジエチル[3,3-ジメチルブタノイルアミノ]プロパンジオエート3.7g、13.5mmol、ステップ1aを、3-メチル-1-ブタノール3.4mL中の3-メチルピペリジン-2-イミン、塩酸塩2.0g、13.3mmol、ステップ1bおよびナトリウムtert-ブトキシド1.3g、13.5mmolの懸濁液に添加した。反応物を、Biotageイニシエーターマイクロ波システム内、200°Cで60分間放射線照射した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル中0~3メタノール、勾配によって精製して、表題化合物1.2g、29を濃厚な橙色油として得た。1HNMRδppm1303806385404291232186209154163142109MS294292ステップ1a.ジエチル[3,3-ジメチルブタノイルアミノ]プロパンジオエートトリエチルアミン75.5mL、542mmolを、ジクロロメタン300mL中のジエチルアミノプロパンジオエート塩酸塩39.0g、180mmolの急速に撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を0°Cに冷却し、3,3-ジメチルブタノイルクロリド26.0mL、180mmolを急速に滴下添加した。透明な反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。次いでこれを水に添加し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を10クエン酸水溶液および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物47.1g、96を黄色油として得た。1HNMRδppm641515419432215128104ステップ1b.3-メチルピペリジン-2-イミン、塩酸塩3-メチルピリジン-2-アミン10g、90mmolを、濃塩酸10mLを含有するエタノール90mLに溶解した。酸化白金2.1g、9.0mmolを添加し、懸濁液を40psiの水素下に6.5時間置いた。セライトに通す濾過によって触媒を除去した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物14.4g、100をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm332343275285175204158167137ステップ2.N-2-クロロ-9-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル-3,3-ジメチルブタンアミドN-2-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル-3,3-ジメチルブタンアミド3.4g、12.0mmolおよびオキシ塩化リン21.4mL、232mmolの混合物を、70°Cで2時間撹拌した。混合物を、リン酸二水素ナトリウムを含有する撹拌水に滴下し、時折、氷水浴中で冷却した。溶液を酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中50~100酢酸エチル、勾配によって精製して、表題化合物1.9g、54を薄黄色の泡状物として得た。1HNMRδppm685398406385393291300228188211155165143113MS312314ステップ3:実施例11:3-メチル-1-ブタノール2.5ml中の、N-2-クロロ-9-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル-3,3-ジメチルブタンアミド1.0g、3.2mmol、R---2-アミノブタン1.0mL、9.6mmolおよびジイソプロピルエチルアミン2.3mL、12.8mmolの混合物を、180°Cで30分間放射線照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル中0~5メタノール、勾配によって精製して、実施例111.09g、97をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm414422379396283293229185212149159140117112092MS349347ジアステレオマー生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーキラルパックAD-Hカラム、80:20CO2/エタノール移動相によって単離した。実施例11a:早期溶離ピーク:[α]D20=-50°c0.011、メタノール実施例11b:後期溶離ピーク:[α]D20=-3°c0.011、メタノール"