式の253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンの薬学的に許容される塩。無機塩である、請求項1記載の塩。前記無機塩が、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩および臭化水素酸塩からなる群より選択され、好ましくは塩酸塩である、請求項2記載の塩。有機塩である、請求項1記載の塩。前記有機塩が、メシル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、乳酸塩およびリンゴ酸塩からなる群より選択され;好ましくはリンゴ酸塩、乳酸塩、メシル酸塩またはマレイン酸塩であり、最も好ましくはマレイン酸塩である、請求項4記載の塩。請求項1~5のいずれか一項記載の塩を調製する方法であって、253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンと対応する酸とを反応させて該塩を調製する工程を含む、方法。前記酸が、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ナフタレンスルホン酸、乳酸およびリンゴ酸からなる群より選択される無機酸有機酸である、請求項6記載の方法。請求項1~5のいずれか一項記載の塩の治療有効量と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。プロテインキナーゼ関連疾患の処置用の医薬の調製における、請求項1~5のいずれか一項記載の塩または請求項8記載の薬学的組成物の使用。前記プロテインキナーゼ関連疾患が、VEGFR2、EGFR、HER2、PDGFR、cKit、cMetおよびFGFRに関連する疾患からなる群より選択される、請求項9記載の使用。前記疾患が癌である、請求項10記載の使用。前記癌が肺癌、乳癌、扁平上皮癌、および胃癌からなる群より選択される、請求項11記載の使用。プロテインキナーゼ阻害薬の調製における、請求項1~5のいずれか一項記載の塩または請求項8記載の薬学的組成物の使用であって、プロテインキナーゼが、VEGFR2、EGFR、HER2、PDGFR、cKit、cMetおよびFGFRからなる群より選択される、使用。発明の説明本発明は、式の化合物の薬学的に許容される塩、およびその調製法に関する。好ましくは、式の化合物のマレイン酸塩が、式の化合物それ自体および他のその塩に比べて、溶解度、バイオアベイラビリティおよび薬物動態における利点を示す。第1の局面では、本発明は、当技術分野における従来の無機塩または有機塩である、式の253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンの薬学的に許容される塩に関する。さらに、前記無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩からなる群より選択され、好ましくは塩酸塩であり、前記有機塩はメシル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、乳酸塩およびリンゴ酸塩からなる群より選択され、好ましくはリンゴ酸塩、乳酸塩、メシル酸塩またはマレイン酸塩である。特に、式の化合物のマレイン酸塩は、式の化合物それ自体および他のその塩に比べて、溶解度、バイオアベイラビリティおよび薬物動態における利点を示す。第2の局面では、本発明は、式の253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンの薬学的に許容される塩の調製法に関し、塩は、当技術分野における従来の塩形成方法に従って調製することができる。具体的には、前記方法は、253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンと、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ナフタレンスルホン酸、乳酸およびリンゴ酸からなる群より選択される無機酸有機酸である対応する酸とを反応させて塩を調製する工程を含む。第3の局面では、本発明は、治療有効量の式の253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンの薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるその担体とを含む薬学的組成物に関する。第4の局面では、本発明は、VEGFR2、EGFR、HER2、PDGFR、cKit、cMetおよびFGFRに関連する疾患からなる群より選択されるプロテインキナーゼ関連疾患の処置用の医薬の調製における、式の253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンの薬学的に許容される塩または薬学的組成物の使用に関する。ここで前記疾患は、肺癌、乳癌、扁平上皮癌、および胃癌からなる群より選択される癌である。第5の局面では、本発明は、必要としている対象に治療有効量の式の253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンの薬学的に許容される塩およびその薬学的組成物を投与する段階を含む、プロテインキナーゼ関連疾患の処置のための方法に関する。第6の局面では、本発明は、プロテインキナーゼがVEGFR2、EGFR、HER2、PDGFR、cKit、cMetおよびFGFRからなる群より選択されるプロテインキナーゼ阻害薬の調製における、式の253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンの薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物の使用に関する。第7の局面では、本発明は、肺癌、乳癌、扁平上皮癌、および胃癌からなる群より選択される癌であるプロテインキナーゼ関連疾患の処置用の医薬として使用される、式の253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンの薬学的に許容される塩または薬学的組成物の使用に関する。式の化合物のマレイン酸塩が、式の化合物それ自体および他のその塩よりも良好な溶解度、バイオアベイラビリティおよび薬物動態を示すことが、実験結果を通じて同定された。本発明における式の化合物の合成方法式の253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンの調製法は、国際公開公報第2008138232号に開示された実施例53の通りであり、したがってこの開示された内容は参照により組み入れられる。具体的な実施方法本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定するようには意図されていない。すべての化合物の構造は核磁気共鳴およびまたは質量分析によって同定した。NMR化学シフトはppmとして記録した。NMRはBrukerAVANCE400分光計上で行った。検出溶媒は重水素化ジメチルスルホキシドとし、テトラメチルシランを内部標準とし、化学シフトはppmとして記録した。MSはFINNIGANLCQAd質量分析計上で決定した。HPLCはAgilent1200DAD高圧液体クロマトグラフィー分光計およびWaters26952996高圧液体クロマトグラフィー分光計上で決定した。カラムクロマトグラフィーは担体としてYantaiHuanghai200~300メッシュシリカゲルを一般に使用した。本発明の出発原料は公知であり、ABCRGmbHCoKG、AcrosOrganics、AldrichChemicalCompanyなどから購入することができる。あるいは、当技術分野における従来の合成方法によって調製することもできる。別途記述がない限り、以下の反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行った。アルゴン雰囲気または窒素雰囲気という用語は、反応フラスコが約1Lの窒素で満たされたバルーンを備えていたことを意味する。水素雰囲気という用語は、反応フラスコが約1Lの水素で満たされたバルーンを備えていたことを意味する。別途記述がない限り、実施例において使用した溶液は水溶液を意味する。別途記述がない限り、反応温度は室温とした。20°C~30°Cの室温が最も適切な反応温度であった。実施例の反応プロセスは薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。展開溶媒系はジクロロメタンおよびメタノール系、nヘキサンおよび酢酸エチル系、石油エーテルおよび酢酸エチル系、ならびにアセトンを含むものとした。溶媒の体積比は化合物の極性に従って調整した。カラムクロマトグラフィーの溶出系はAジクロロメタン、メタノールおよびアセトン系Bヘキサンおよび酢酸エチル系を含むものとした。溶媒の体積比は化合物の極性に従って調整した。場合によっては少量のアンモニアおよび酢酸を加えてもよい。実施例1253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンマレイン酸塩工程15ホルミル3メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル35ジメチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1aを攪拌下でテトラヒドロフラン300mLに溶解させた後、酢酸360mLおよびH2O300mLを加えた。混合物を均一に攪拌し、硝酸セリウムアンモニウムを一度に加えた。05時間攪拌後、反応混合物を氷水800mLに注ぎ、さらに05時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを減圧乾燥させて標記化合物5ホルミル3メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1bを淡黄色固体として得た。MSmz2820M1工程253メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル5ホルミル3メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1bおよびトリフェニルホスホランを攪拌下でテトラヒドロフラン450mLに溶解させた。12時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Bでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1cを淡黄色固体として得た。MSmz3521M1工程353メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル水素雰囲気下、53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1cを攪拌下で無水エタノール180mLに溶解させた後、10PdC244gを加えた。12時間攪拌後、反応混合物を濾過した。フィルターケーキを少量のエタノールで洗浄した後、濾液を収集し、減圧濃縮して標記化合物53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1dを白色固体として得た。MSmz3544M1工程453メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1dを攪拌下でテトラヒドロフラン190mLおよびメタノール90mLに溶解させた後、水酸化リチウム溶液を滴下した。1時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を塩酸でpH2に調整し、濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥させて標記化合物53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1eを白色固体として得た。MSmz3261M1工程553メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1eを攪拌下で無水テトラヒドロフラン90mLに溶解させた。BH3のTHF溶液を反応混合物に10~5°Cでゆっくりと加えた。室温で2~3時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLおよび酢酸エチル100mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1fを淡黄色油状物として得た。MSmz3123M1工程653メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1fを攪拌下でジクロロメタン150mLに溶解させた後、トリエチルアミンおよび塩化メチルスルホニルを順次10°Cで加えた。4時間攪拌後、反応混合物に少量の氷水を加え、05M塩酸、飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1gを褐色油状物として得た。MSmz3905M1工程74オキシラニルメチルモルホリンモルホリン1hを攪拌下でtertブタノール45mLに溶解させた後、氷浴中でエピクロロヒドリンを加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、24時間攪拌した。tertブタノールカリウムのテトラヒドロフラン溶液を10°Cで反応混合物に滴下した。30分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にH2O50mLを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を一緒にし、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物4オキシラニルメチルモルホリン1iを黄色油状物として得た。MSmz1444M1工程81アミノ3モルホリン4イルプロパン2オール氷浴中で4オキシラニルメチルモルホリン1iを25アンモニア水450mLにゆっくりと滴下した。18時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物1アミノ3モルホリン4イルプロパン2オール1jを白色固体として得た。MSmz1611M1工程953プロピル3メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル53メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1gを攪拌下でジクロロメタン56mLに溶解させた後、1アミノ3モルホリン4イルプロパン2オール1jを加えた。12時間攪拌後、反応混合物を45°Cに14時間加熱した。反応混合物に飽和食塩水15mLを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を一緒にし、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系Aでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物53プロピル3メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1kを無色油状物として得た。MSmz4542M1工程1053メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン53プロピル3メチル1Hピロール24ジカルボン酸2tertブチルエステル4エチルエステル1kを攪拌下でトルエン6mLに溶解させた後、氷浴中でトリメチルアルミニウムのトルエン溶液を滴下した。反応混合物を24時間加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、塩酸20mLを加え、20分間攪拌した。得られた反応混合物を水酸化ナトリウム溶液でpH12に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を一緒にし、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系Aでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物53メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン1mを白色固体として得た。MSmz3082M1工程1153メチル4オキソ145678ヘキサヒドロピロロ32cアゼピン2カルボアルデヒド塩素メチレンジメチルアンモニウムクロリドを攪拌下でジクロロメタン3mLに溶解させた後、53メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン1mのジクロロメタン溶液を0°Cで加えた。室温で20分間攪拌後、反応混合物に水酸化ナトリウム溶液10mLおよび飽和食塩水10mLを順次加え、ジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒で抽出した。有機抽出物を一緒にし、飽和食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系Aでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物53メチル4オキソ145678ヘキサヒドロピロロ32cアゼピン2カルボアルデヒド1nを白色固体として得た。MSmz3362M1工程12253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン53メチル4オキソ145678ヘキサヒドロピロロ32cアゼピン2カルボアルデヒド1nを攪拌下でエタノール261μLに溶解させた後、5フルオロ13ジヒドロインドール2オンおよびピペリジンを加えた。暗中80°Cで2時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧乾燥させて標記化合物253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン1pを黄色固体として得た。工程13253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンマレイン酸塩253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン1pおよびマレイン酸を攪拌下でメタノール150mLに溶解させた。40°Cで20分間攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。反応混合物にアセトニトリル50mLを加え、20分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過して253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンマレイン酸塩1を黄色固体として得た。実施例2253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンリンゴ酸塩253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン1pを攪拌下でメタノール15mLに溶解させた後、Lリンゴ酸を加えた。30分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル120mLを加え、15時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをアセトニトリルおよびエタノールで順次洗浄して253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンリンゴ酸塩2を黄色固体として得た。実施例3253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン乳酸塩253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン1pを攪拌下でメタノール17mLおよびジクロロメタン34mLに溶解させた後、乳酸を加えた。30分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル20mLを加え、45分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをアセトニトリルおよびエタノールで順次洗浄して253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン乳酸塩3を黄色固体として得た。実施例4253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンメシル酸塩253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン1pを攪拌下でメタノール8mLおよびジクロロメタン16mLに溶解させた後、メタンスルホン酸を加えた。30分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル10mLを加え、30分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをアセトニトリルおよびエタノールで順次洗浄して253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オンメシル酸塩4を黄色固体として得た。実施例5253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン塩酸塩253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン1pを攪拌下でメタノール5mLおよびジクロロメタン8mLに溶解させた後、塩化水素の14ジオキサン溶液を加えた。1時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル50mLを加え、1時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過して253メチル5678テトラヒドロ1Hピロロ32cアゼピン4オン塩酸塩5を黄色固体として得た。試験実施例溶解度アッセイ従来の溶解度測定に従って、式の化合物およびその塩の溶解度を生理食塩水中で決定した。結果を表1に示した。結論式の化合物の遊離塩基および他の塩に比べて、式の化合物のマレイン酸塩の溶解度は著しく改善された。薬物動態アッセイ試験実施例1:本発明の化合物の薬物動態アッセイ1実験の目的ラットを実験動物として使用した。式の化合物および他のその塩を胃内投与し、式の化合物のマレイン酸塩を尾静脈に注射して、LCMSMS法によって異なる時点での血漿中薬物濃度を決定した。本発明の化合物の薬物動態挙動、薬物動態特性および絶対的経口バイオアベイラビリティをラットにおいて試験および評価した。2プロトコール21実験試料式の化合物、実施例1~5の化合物。22実験動物雄および雌が半数ずつの28匹の健康な成体SDラットを7つの群に分け、SINOBRITISHSIPPRBKLABANIMALLTDCOよりライセンス番号SCXK20080016で購入した。23機器TSQQuantumUltraAM三連四重極質量分析計、ThermoFinniganAgilent1200高速液体クロマトグラフィーシステム、Agilent。24試験化合物の調製静脈注射投与群好適な量の化合物を秤量し、生理食塩水に加え、最終容量に希釈した。試料濃度は10mgmLとした。胃内投与群好適な量の化合物を秤量し、05CMCNaに加え、超音波装置を使用して10mgmL懸濁液を調製した。試料は使用時に光から遠ざけて新たに調製すべきである。25投与雄および雌が半数ずつの28匹の健康な成体SDラットを7つの群に分けた。終夜絶食後、実施例1の化合物を用量10mgkg、容量10mLkgで胃内投与または尾静脈に注射した。26試料収集静脈注射投与群について、血液試料を眼窩洞から投与前ならびに投与2分後、15分後、30分後、10時間後、20時間後、40時間後、60時間後、80時間後、120時間後、240時間後および360時間後に採取し、ヘパリン含有管に保管し、3500rpmで10分間遠心分離した。血漿試料は20°Cで保管した。胃内投与群について、血液試料を投与前ならびに投与05、10、20、30、40、60、80、120、240および360時間後に採取した。試料を処理する方法は静脈注射投与群と同一とした。投与2時間後にラットに給餌した。27分析方法投与後の様々な時点で採取したラット血漿25μLと内部標準溶液20μLおよびメタノール125μLとをボルテックスミキサーを使用して2分間混合し、混合物を16000rpmで10分間遠心分離した。上澄み液10μLをLCMSMSによって分析した。28検量線の調製ラットブランク血漿25μLと一連の標準溶液とをそれぞれ混合して血漿濃度100、200、500、250、100、500、2000および5000ngmLを得た。内部標準溶液20μLおよびメタノール150μLを加えた後、混合物を血漿試料前処理法に従って操作した。血漿濃度を横軸として使用し、試料と内部標準との間のクロマトグラフィーピーク面積の比を縦軸として使用し、加重最小自乗法によって直線回帰を行って典型的な検量線式を得た。29薬物動態パラメータの計算試験化合物の薬物動態挙動についてコンパートメントモデルフィッティングを行って主要な薬物動態パラメータを計算し、測定値をCmaxおよびtmaxについて取得した。胃内投与および尾静脈での静脈注射後にAUC0tに従って絶対的経口バイオアベイラビリティを計算した。3薬物動態パラメータの結果本発明の化合物の薬物動態パラメータを表2として示した。結論式の化合物の遊離塩基および他の塩に比べて、式の化合物のマレイン酸塩は薬物動態特性およびバイオアベイラビリティの著しい改善を示し、明白な薬物動態学的利点を示した。