式[式中、R1は、H、F、Cl、C14アルキル、またはC14フルオロアルキルであってR2は、H、ハロ、CN、C14アルキル、C14フルオロアルキル、C14アルコキシ、C14フルオロアルコキシ、またはNRcRcであるかあるいは、R1およびR2は、結合して、0、1、もしくは2個のRaで置換されたベンゾ縮合ラジカルを形成することができR3は、C24アルケニル、またはC36シクロアルキル、C36シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、もしくは1~2環のヘテロアリールから選択される環式基であり、ここで、該環式基は0~3個のRbで置換されており各Raは、独立して、H、ハロ、CN、C14アルキル、C14フルオロアルキル、C14アルコキシ、およびまたはC14フルオロアルコキシであり各Rbは、独立して、ハロ、C14アルキル、C14フルオロアルキル、C14アルコキシ、C14フルオロアルコキシ、CN、C14ヒドロキシアルキル、C14チオアルキル、フェノキシ、およびまたはCH2Oでありそして、各Rcは、独立して、H、C14アルキル、およびまたはC36シクロアルキルであるか、あるいは両方のRcは、それらが結合する窒素と一緒になって、5もしくは6員のヘテロシクリル基を形成する]の化合物またはその医薬的な塩。R1が、HであってR2が、H、CH3、またはOCH3であるかあるいは、R1およびR2が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができR3がaビニルbシクロヘキセニルc各々、0~3個のRbで置換された、フェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルでありそして、各Rbが、独立して、CH3、CF3、OCH3、OCF3、F、Cl、SCH3、CH2OH、フェノキシ、およびまたはCH2Oである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。R1が、HであってR2が、H、CH3、またはOCH3であるかあるいは、R1およびR2が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができR3が、フェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであって、各々、0~3個のRbで置換されておりそして、各Rbが、独立して、CH3、CF3、OCH3、OCF3、F、Cl、SCH3、CH2OH、フェノキシ、およびまたはCH2Oである、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。化合物が83フェニルイミダゾ12bピリダジン38ビスイミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83mトリルイミダゾ12bピリダジン83oトリルイミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン3シクロヘキセニル8イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン3フェニル8イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン2イミダゾ12bピリダジン3イルチアゾール5イミダゾ12bピリダジン3イルチアゾール83イミダゾ12bピリダジン83ビニルイミダゾ12bピリダジン3フェニル8イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン4イミダゾ12bピリダジン8イルイソキノリン4ピリジン3イルイミダゾ12bピリダジン8イルイソキノリン4イミダゾ12bピリダジン8イルイソキノリン38イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジンイミダゾ12bピリダジン3イルフェニルメタノール38イミダゾ12bピリダジン3イミダゾ12bピリダジン3イルベンゼンスルホンアミドまたは、38イミダゾ12bピリダジンから選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。医薬的に許容される担体、および請求項1~4のいずれか1つに記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含有する、医薬組成物。癌の処置のための医薬の製造における、請求項1~4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。癌の処置における療法で使用するための、請求項1~4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。発明の概要本発明は、CYP17酵素の阻害剤として有用なイミダゾピリダジニル化合物、ならびにその塩およびプロドラッグを提供することにより、前述のニーズを満たす。本発明はまた、医薬的に許容される担体および、少なくとも1つの式の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。本発明はまた、CYP17酵素の活性に関連した疾患もしくは障害を処置する方法であって、式の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを哺乳動物患者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、式の化合物またはそれらの塩もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。本発明はまた、療法で用いるための、式の化合物またはそれらの塩もしくはプロドラッグを提供する。本発明はまた、癌の処置のための医薬の製造における、式の化合物またはそれらの塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。式の化合物および該化合物を含有する組成物はCYP17酵素の阻害剤であり、様々なCYP17酵素関連症状の処置、予防、もしくは治療に用いられうる。これらの化合物を含有する医薬組成物は、様々な治療領域例えば、癌における疾患もしくは障害の処置、予防、または進行の遅延において有用である。本発明のこれらおよび他の特徴を、以下に続けて開示するように展開した形で説明する。発明の詳細な説明本発明の第一の態様は、式[式中、R1は、H、F、Cl、C14アルキル、またはC14フルオロアルキルであってR2は、H、ハロ、CN、C14アルキル、C14フルオロアルキル、C14アルコキシ、C14フルオロアルコキシ、またはNRcRcであるかあるいは、R1およびR2は、結合して、0、1、もしくは2個のRaで置換されたベンゾ縮合ラジカルを形成することができR3は、C24アルケニルか、またはC36シクロアルキル、C36シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、もしくは1~2環のヘテロアリールから選択される環式基であり、ここで、該環式基は0~3個の3個のRbで置換されており各Raは、独立して、H、ハロ、CN、C14アルキル、C14フルオロアルキル、C14アルコキシ、および/またはC14フルオロアルコキシであり各Rbは、独立して、ハロ、C14アルキル、C14フルオロアルキル、C14アルコキシ、C14フルオロアルコキシ、CN、C14ヒドロキシアルキル、C14チオアルキル、フェノキシ、およびまたはCH2Oでありそして、各Rcは、独立して、H、C14アルキル、およびまたはC36シクロアルキルであるか、あるいは、両方のRcは、それらが隣接する窒素原子と一緒に、5もしくは6員ヘテロシクリル基を形成する]の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。一実施態様において、R1が、H、F、Cl、C12アルキル、またはC12フルオロアルキルである、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、R1はH、F、メチル、またはCF3でありそしてより好ましくは、R1はHである。別の実施態様において、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、R2は、H、F、Cl、C12アルキル、C12フルオロアルキル、またはC12アルコキシである。好ましくは、R2はH、メチル、またはOCH3でありそしてより好ましくは、R2はメチルである。さらなる実施態様において、R1およびR2が、結合して、0、1、もしくは2個のRaで置換されたベンゾ縮合ラジカルを形成する、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。これらの化合物は、式式中、各Raは、独立して、H、ハロ、CN、C14アルキル、C14フルオロアルキル、C14アルコキシ、およびまたはC14フルオロアルコキシであるの構造を有する。好ましくは、各Raは、独立して、H、F、C12アルキル、C12フルオロアルキル、C12アルコキシ、およびまたはC12フルオロアルコキシである。より好ましくは、各Raは、独立して、H、メチル、OCH3、CF3、およびまたはOCF3である。さらなる実施態様において、R3がC24アルケニルである、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、R3はビニルである。さらなる実施態様において、R3が、C36シクロアルキル、C36シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、または1~2環のヘテロアリールから選択される環式基である、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0~3個のRbで置換されている。さらなる実施態様において、R3が、C36シクロアルキルまたはC36シクロアルケニルから選択される環式基である、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0~3個のRbで置換されている。好ましくは、R3は、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル各々、0~3個のRbで置換されているである。さらなる実施態様において、R3が、フェニル、ナフタレニル、または1~2環のヘテロアリールから選択される環式基である、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0~3個のRbで置換されている。さらなる実施態様において、R3が、フェニルまたはナフタレニルから選択される環式基である、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0~3個のRbで置換されている。好ましくは、R3は0~3個のRbで置換されたフェニルである。さらなる実施態様において、R3が1~2環のヘテロアリールから選択される環式基である、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0~3個のRbで置換されている。好ましくは、R3は1環のヘテロアリールである。より好ましくは、R3は5~6員ヘテロアリール環例えば、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルが含まれるである。さらなる実施態様において、R3が5~6員ヘテロアリール基から選択される環式基である、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。本実施態様には、R3がチオフェニル、チアゾリル、ピラジニル、またはピリミジニルである、式の化合物が含まれる。本実施態様には、R3が5員ヘテロアリール環である、式の化合物が含まれる。さらなる実施態様において、R3がC36シクロアルキル、C36シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、または1~2環のヘテロアリールから選択される環式基である、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0~3個のRbで置換されており各Rbは、独立して、F、Cl、C12アルキル、C12フルオロアルコキシ、C12アルコキシ、C12フルオロアルコキシ、CN、C12ヒドロキシアルキル、C12チオアルキル、フェノキシ、およびまたはCH2Oである。好ましくは、各Rbは、独立して、CH3、CF3、OCH3、OCF3、F、Cl、SCH3、CH2OH、フェノキシ、およびまたはCH2Oである。さらなる実施態様において、R1がHであってR2がH、CH3、またはOCH3であるかあるいは、R1およびR2が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができR3が、ビニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニル各々、0~3個のRbで置換されており各Rbは、独立して、CH3、CF3、OCH3、OCF3、F、Cl、SCH3、CH2OH、フェノキシ、およびまたはCH2Oであるである、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。さらなる実施態様において、R1がHであってR2がH、CH3、またはOCH3であるかあるいは、R1およびR2が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができR3がフェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニル各々、0~3個のRbで置換されており各Rbは、独立して、CH3、CF3、OCH3、OCF3、F、Cl、SCH3、CH2OH、フェノキシ、およびまたはCH2Oであるである、式の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。一実施態様は、式の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは薬物drugを提供し、ここで、該化合物は、83フェニルイミダゾ12bピリダジン38ビスイミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83mトリルイミダゾ12bピリダジン83oトリルイミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン3シクロヘキセニル8イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン3フェニル8イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン2イミダゾ12bピリダジン3イルチアゾール5イミダゾ12bピリダジン3イルチアゾール83イミダゾ12bピリダジン83ビニルイミダゾ12bピリダジン3フェニル8イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン4イミダゾ12bピリダジン8イルイソキノリン4ピリジン3イルイミダゾ12bピリダジン8イルイソキノリン4イミダゾ12bピリダジン8イルイソキノリン38イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン83フェニルイミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジン38イミダゾ12bピリダジンイミダゾ12bピリダジン3イルフェニルメタノール38イミダゾ12bピリダジン3イミダゾ12bピリダジン3イルベンゼンスルホンアミドまたは、38イミダゾ12bピリダジンから選択される。定義本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、aおよびanは、1かまたは1以上のいずれかを示しうる。他に指示のない限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、およびまたは特許出願公開に記載の定義よりも優先される。本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して、個別にか、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。当分野で用いられる慣習に従って、式は本明細書において、コアもしくは骨格構造への部分もしくは置換基の結合点である結合を表すために、構造式中で用いられる。本明細書で用いる用語ハロおよびハロゲンは、F、Cl、Br、またはIを言う。本明細書で用いる用語アルキルは、例えば、1~12個の炭素原子、1~6個の炭素原子、および1~4個の炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチル、nヘキシル、2メチルペンチル、2エチルブチル、3メチルペンチル、ならびに4メチルペンチルが挙げられる。シンボルCの後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定の基が有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、C16アルキルは、1~6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。本明細書で用いる用語アルケニルは、鎖に沿ったいずれの安定なポイントで生じうる1つ以上の炭素炭素二重結合を有する、分枝鎖および直鎖両方の不飽和脂肪族炭化水素基を言う。該用語C24アルケニルには、C2、C3、およびC4アルケニル基が含まれることが意図され、それには、例えば、ビニルおよびプロピレニルが挙げられる。本明細書で用いる用語フルオロアルキルは、1個以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。例えば、C14フルオロアルキルは、1個以上のフッ素原子で置換された、C1、C2、C3、およびC4アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、CF3およびCH2CF3が挙げられる。本明細書で用いる用語シクロアルキルは、飽和環炭素原子から1個の水素原子を除去することによって、非芳香族の単環式もしくは多環式の炭化水素分子から得られる基を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シンボルCの後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定のシクロアルキル基が有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、C36シクロアルキルは、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。本明細書で用いる用語シクロアルケニルは、1~2環であって1環あたり3~8個の炭素を含む、非芳香族の部分的に不飽和な炭化水素基を言い、それは鎖に沿ったいずれの安定なポイントで生じうる1つ以上の炭素炭素二重結合を有する。該用語C37シクロアルケニルは、C3、C4、C5、およびC6シクロアルケニル基を含むことを意図する。シクロアルケニル基の例としては、限定はされないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。分枝シクロアルケニル基、例えば、1メチルシクロプロペニルおよび2メチルシクロプロペニルが、シクロアルケニルの定義に含まれる。本明細書で用いる用語アルコキシは、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基を言う。フルオロアルコキシおよびOは、酸素結合を介して結合した、上記で定義されるフルオロアルキル基を意味する。例えば、C14フルオロアルコキシは、C1、C2、C3、およびC4フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。用語アルキルチオは、硫黄結合を介して結合したアルキルを言う。例えば、用語チオアルキルには、基Sを含む。用語ヒドロキシアルキルは、1個以上のヒドロキシ基hydroxylgroupで置換された、分枝鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、ヒドロキシアルキルは、CH2OH、CH2CH2OH、およびC14ヒドロキシアルキルを含む。C14ヒドロキシアルキルは、1個以上のヒドロキシ基で置換された、C1、C2、C3、およびC4アルキル基を含むことを意図する。本明細書で用いる用語ベンジルは、メチル基その中で水素原子のうちの1個がフェニル基により置き換えられているを言う。本明細書で用いる用語フェノキシは、構造を有する基を言う。用語ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を言う。本明細書で用いる用語チオフェニルは、構造を有する基を言う。用語ヘテロアリールは、環のうちの少なくとも1つの中に少なくとも1個のヘテロ原子該ヘテロ原子は、好ましくは、O、S、およびまたはNから独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有するを有する、置換および無置換の芳香族5もしくは6員の単環式基および9もしくは10員の二環式基を言う。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、1個もしくは2個の酸素または硫黄原子およびまたは1~4個の窒素原子を含むことができるが、但し、各環中のヘテロ原子の総数は4個以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成させる該縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分飽和、または不飽和であってもよい。該窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてよく、そして該窒素原子は、適宜、四級化されていてよい。二環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香族環を含まなくてはならないが、他の縮合環は芳香族もしくは非芳香族であってもよい。該ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。該ヘテロアリール環系は、0、1、2または3個の置換基を含んでいてよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。用語ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは互換的に用いてもよく、非芳香族の3~7員単環式基を言い、その中で、該環はO、S、およびまたはNから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有している。該ヘテロシクリル環は、1もしくは2個の酸素もしくは硫黄原子およびまたは1~4の窒素原子を有することができるが、ただし、各環中のヘテロ原子の総数は4個以下であって、さらに該環は少なくとも1個の炭素原子を有する。該窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてよく、該窒素原子は、適宜、四級化されていてよい。該ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素または炭素原子で結合していてよい。該フレーズ医薬的に許容されるは本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、およびまたは剤形を意味するように用いられる。本明細書で用いる医薬的に許容される塩は、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩もしくは有機酸塩および、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸もしくは有機酸から形成された親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその2つの混合液中において、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、RemingtonsPharmaceuticalSciences17thEditionMackPublishingCompanyEastonPAp1418に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。式の化合物の塩は、例えば、媒質中で、式の化合物と、例えば、同等量の酸もしくは塩基とを反応させることによって形成させることができ、新しく形成された塩を、例えば、析出させるか、または凍結乾燥によって単離することができる。無機およびまたは有機酸を用いて式の化合物が形成できる酸性塩の例としては、限定はされないが、例えば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、酸性クエン酸塩acidcitrate、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン塩gentisinate、グルコン酸塩、グルカロン酸塩glucaronate、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩acidphosphate、サッカラート、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、pトルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、およびパモ酸塩すなわち、11メチレンビスが挙げられる。そのような塩は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。無機およびまたは有機塩基を用いて式の化合物が形成できる塩基性塩の例としては、限定はされないが、例えば、アンモニウム塩例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のような、アルカリ金属塩例えばカルシウムおよびマグネシウム塩のような、アルカリ土類金属塩例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、2アミノ2プロパン13ジオール、ヒドラバミンエチレンジアミンなど、NメチルDグルカミン、NメチルDグリカミド、およびtブチルアミンのような、有機塩基を用いて形成される塩例えばアルギニンおよびリジンのような、アミノ酸を用いて形成される塩ならびに、例えば、低級アルキルハライド、硫酸ジアルキル、長鎖ハライド、およびアラルキルハライドのような、塩基性窒素含有基を四級化する物質agentを用いることにより形成される塩が挙げられる。そのような塩は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。加えて、式の化合物は、製造後に、好ましくは単離および精製して、重量で99以上の式の化合物を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化する。そのような実質的に純粋な式の化合物もまた、本発明の一部として本明細書において意図される。invivoで変換されて生理活性剤の化合物を供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神内におけるプロドラッグである。本明細書で用いる用語プロドラッグには、当業者に公知の方法を用いて、式の化合物の1つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシもしくはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを生成させることによって形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下aWermuthCGetalThePracticeofMedicinalChemistryChapter31AcademicPressbDesignofProdrugsBundgaardHedElseviercBundgaardHChapter5DesignandApplicationofProdrugsATextbookofDrugDesignandDevelopmentpp113191KrosgaardLarsenPetaledsHarwoodAcademicPublishersおよび、dTestaBetalHydrolysisinDrugandProdrugMetabolismWileyVCHに記載されている。加えて、式の化合物は、製造後に、好ましくは単離および精製して、重量で99以上の式の化合物を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化する。そのような実質的に純粋な式の化合物もまた、本発明の一部として本明細書において意図される。安定な化合物および安定な構造とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。治療上有効な量は、CYP17酵素のアンタゴニストとして作用するのに有効であるか、または癌の処置に有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。本明細書で用いる処置することまたは処置には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の処置が含まれ、ならびにとりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止することおよびまたは疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。本発明の化合物は1個以上のさらなる不斉炭素原子を有し得ることから、2つ以上の立体異性体で存在する。本発明は、可能な個々の立体異性体、それらの個々の互変異性体、並びにそれらの混合物の全てを含む。ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、例えば、本発明の化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはHPLCにより達成されうる。該化合物の個々のエナンチオマーはまた、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体からか、または分割例えば、適当なキラル担体を用いた対応するラセミ体のHPLC、または対応するラセミ体と適当な光学活性な酸または塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶によって、製造されてもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合形態か、または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかであることが意図される。本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似したプロセスによって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、製造することができる。1つ以上の無毒の、医薬的に許容される担体およびまたは希釈剤およびまたはアジュバント、および、必要であれば、他の活性成分と合わせて式の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物の類もまた、本発明の範囲内に包含される。式の化合物は、いずれかの適当な投与経路で、好ましくはそのような投与経路に適応した医薬組成物の形態で、および目的とする処置に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形の状態で、経口、粘膜、または非経口parentally血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技法を含むで投与してもよい。例えば、該医薬担体はマンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでいてよい。該混合物は、例えば滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウムなどおよび崩壊剤例えばクロスポビドンなどなどのさらなる成分を含んでいてよい。該担体混合物はゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤として圧縮してもよい。本発明の医薬的に活性な化合物を薬学の従来の方法に従って加工処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者への投与用薬剤を製造することができる。経口投与において、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。該医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含有する用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは、約05から2000mg、好ましくは約05から500mg、より好ましくは約05から150mgの量の活性成分を含みうる。ヒトまたは他の哺乳動物に適した1日量は、患者の症状および他の因子に依存して幅広く変えてもよいが、再度、ルーチンな方法を用いて決定することができる。投与する化合物の量、および本発明の化合物およびまたは組成物を用いた病状の処置のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与回数、および用いる特定の化合物などの様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いて既定通りに決定することができる。1日量は、約001から1500mgkg体重、好ましくは約05から約50mgkg体重、最も好ましくは約01から20mgkg体重が適切であり得る。該1日量を、1日当たり1から4回で投与することができる。治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する1つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびまたはポリビニルピロリドンと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセル剤または錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放剤形が含まれうる。式の化合物を含有するエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されうる。該相は単に乳化剤のみを含んでよい一方、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることも望ましい。一緒になって、安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを組成し、該ワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を組成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤およびエマルジョン安定剤には、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが、単独か、またはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。医薬的なエマルジョン製剤に用いられることが多い大部分の油中における該活性化合物の溶解性は非常に低いので、該製剤に適した油または脂肪の選択は、所望する美容特性の達成に基づく。従って、該クリーム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避する適当な稠度の非油脂性、非染色性および水洗性の生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖のモノまたはジ塩基性アルキルエステル例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミスチリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2エチルヘキシルなどまたは分枝鎖エステルの混合物が用いられうる。これらは、単独または目的の特性に応じた組み合わせで用いられ得る。あるいは、高融点の脂質例えば白色軟パラフィンおよびまたは流動パラフィンなど、または他の鉱油を用いることができる。非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張無菌注射用液剤または懸濁剤の形態であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用製剤での使用について言及した担体または希釈剤のうちの1つ以上を用いて、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌の粉末または顆粒から製造されうる。該化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、およびまたは様々なバッファー中に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬の分野において十分にかつ広く知られている。該活性成分はまた、適切な担体生理食塩水、ブドウ糖または水が含まれる、またはシクロデキストリン、共溶媒可溶化剤もしくはミセル可溶化剤を有する組成物として注入により投与してもよい。該無菌の注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁剤、例えばプロピレングリコール中の液剤、であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のため、いずれの刺激の少ない固定油合成モノまたはジグリセリドが含まれるを用いてもよい。さらに、脂肪酸例えばオレイン酸などが注射剤の製造で用いられる。該医薬組成物は、通常の製薬工程例えば滅菌などで処理してもよく、およびまたは通常のアジュバント例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーを含んでもよい。錠剤および丸薬は、さらに腸溶コーティングで製造することができる。そのような組成物はまた、アジュバント例えば湿潤剤、甘味剤、香料、および芳香剤を含みうる。本発明の医薬組成物は、式の化合物、もしくは医薬的に許容されるその塩、および適宜、いずれの医薬的に許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルから選択されるさらなる物質agentを含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルを含む。本発明の医薬組成物に用いてもよい医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム例えば、dαトコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸塩、医薬剤形で用いる界面活性剤例えば、Tweenまたは他の同様のポリマーデリバリーマトリックス、血清タンパク質例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン例えば、α、β、およびγシクロデキストリンまたは化学的に修飾された誘導体例えば、2および3ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために、有利に用いられうる。有用性式の化合物は、癌例えば、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌の処置において有用である。これらの化合物は、アンドロゲンの生合成に関与するCYP17酵素の活性を阻害する。この酵素をブロックすることは、性腺、副腎および腫瘍性のアンドロゲンの産生を阻害し、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌例えば、前立腺癌およびエストロゲン受容体陽性乳癌患者に対する新しい処置の選択肢をもたらしうる。従って、該処置は、式の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む。一実施態様において、癌を処置するために、それを必要としている哺乳動物に式の化合物を投与することを含む、方法を提供する。この実施態様の方法は、様々な癌限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、膵臓胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、膠芽腫星状細胞腫、メラノーマ、および中皮腫が含まれるの処置に用いることができる。好ましくは、この実施態様の方法は、前立腺癌の処置に用いられる。この実施態様の1つの方法において、式の化合物は治療上有効な量で投与される。一実施態様において、癌がCYP17活性化に依存している患者における癌の処置方法であって、治療上有効な量の式の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む方法を提供する。この実施態様の1つの方法において、式の化合物は前立腺癌を処置するために投与される。この実施態様の別の方法において、式の化合物は乳癌を処置するために投与される。好ましくは、治療上有効な量の化合物が投与される。投与する式の化合物の量および特定の癌を処置するための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与回数、および用いる特定の化合物などの様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いて既定通りに決定することができる。1日量は、約001から500mgkg体重、好ましくは約05から約50mgkg体重、最も好ましくは約01から20mgkg体重が適切であり得る。該1日量を、1日当たり1から4回で投与することができる。癌の処置において、化学療法薬およびまたは他の処置の組み合わせがしばしば有利である。該第2の薬剤は、第1の治療剤と同じかまたは異なる活性メカニズムであってよい。投与された2以上の薬剤が異なる方法でまたは細胞周期の異なる段階で作用し、およびまたは2以上の薬剤が重複する毒性もしくは副作用を有し、およびまたは組み合わされた該薬剤が各々、患者が呈する特定の病態の処置において実証済の有効性を有する、細胞傷害性薬物の組み合わせを用いることが特に有用な場合がある。従って、式の化合物を、癌もしくは他の増殖性疾患の処置において有用である他の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。本発明はさらに、癌の処置のための医薬の製造における式の化合物の使用を含み、およびまたは、本発明の式の化合物と、該化合物が癌の処置のための他の抗癌もしくは細胞傷害性の薬剤および治療と組み合わせて用いられることの説明書とを一緒にしたパッケージを含む。本発明はさらに、キットの形態での式の化合物および1つ以上のさらなる薬剤の組み合わせを含み、ここで、例えば、それらは一緒にパッケージされているか、またはキットとして一緒に販売される別個のパッケージに入れられているか、あるいは、それらは一緒に処方されるようにパッケージされている。式の化合物を、前述の条件conditionに関連した副作用への対処における特定の有用性について選択される他の治療薬とともに製剤化するか、または投与することができる。例えば、式の化合物を、悪心、過敏症および胃刺激症状を防ぐ薬剤例えば、制吐剤、ならびにH1およびH2抗ヒスタミン剤とともに製剤化してもよい。該フレーズ抗癌治療には、限定はされないが、例えば、放射線療法および外科術が含まれる。他の抗癌剤は、以下のうちのいずれか1つ以上から選択されうるアルキル化剤抗血管新生剤代謝拮抗剤抗生物質もしくは抗体アロマターゼ阻害剤細胞周期応答調節剤cellcycleresponsemodifiers酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤ホルモン性および抗ホルモン性の薬剤およびステロイドインスリン様増殖因子インスリン様増殖因子受容体系調節剤systemmodulatorインテグリンシグナル伝達阻害剤キナーゼ阻害剤トポイソメラーゼ阻害剤プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤白金配位錯体platinumcoordinationcomplexシグナル伝達阻害剤ならびに、抗癌および細胞傷害性薬物として用いられる他の薬剤例えば、生物学的応答調節剤、増殖因子、および免疫調節剤。上記の他の治療薬は、式の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、PhysiciansDeskReferenceに示されている量か、または他に当業者により決定される量で用いることができる。別の実施態様において、式の化合物またはその医薬的に許容される塩は前立腺癌の処置に用いられる。一実施態様において、患者は動物である。別の実施態様において、該患者は、限定はされないが、例えば、ヒトおよび家畜例えば、イヌ、ネコ、およびウマなどを含む、哺乳動物種である。一実施態様において、本発明は、療法で用いるための式の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。一実施態様において、癌前立腺癌を含むの処置のための医薬の製造における式の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。製造方法一般式の化合物の製造を、以下のスキーム1および2に示す。一製造において、38ジブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジンを、当業者に周知の標準的なスズキ条件を介して、一般式IIの3ピリジルボロン酸エステルにカップリングさせて、一般式IVの化合物を得ることができる。次いで、第2のスズキカップリングを同様の条件下で実施して、一般式Vの化合物を得ることができる。ギ酸アンモニウムおよびPdCを含む当業者に周知の多くの方法によって脱塩素を達成して、一般式の化合物を得ることができる。スキーム1別の製造において、4ブロモ6クロロピリダジン3アミンを、2クロロアセトアルデヒド水溶液を用いて処理して、8ブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジンを得ることができる。VIIと一般式IIの3ピリジルボロン酸エステルとを、標準的なスズキ条件下においてカップリングさせて、一般式VIIIの化合物を得ることができる。一般式VIIIの化合物の脱塩素を、ギ酸アンモニウムおよびPdCを用いて処理した後、ヨウ素カチオン源例えば、Nヨードスクシンイミドを用いた処理により3位でヨウ素化することによって達成して、一般構造IXの化合物を得ることができる。その後、ヨウ化物IXとボロン酸エステルの標準的なスズキカップリングにより、一般式の化合物が得られる。スキーム2さらに別の製造において、ヨウ素カチオン源例えばNヨードスクシンイミドを用いた処理により、8ブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジンから、3ヨード8ブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジンを製造することができる。得られた3ヨード8ブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジンを、適切なボロン酸とのスズキ反応で処理して、一般式XIを得ることができる。次いで、第2のスズキカップリングを同様の条件下において実施して、一般式Vを得ることができる。当業者に公知の多くの方法ギ酸アンモニウムおよびPdCを含むにより脱塩素を達成して、一般式の化合物を得ることができる。スキーム3本発明は以下の実施例においてさらに明確にされる。これら実施例は例示のみを目的として提供されることが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。本明細書において他に指示のない限り、全ての温度は摂氏度である。全ての反応は、乾燥窒素の雰囲気下において、連続的に磁気撹拌しながら実施した。全てのエバポレートおよび濃縮は、減圧下においてロータリーエバポレーターで実施した。市販の試薬を、さらなる精製は行わずに入手したそのままで用いた。溶媒は市販の無水グレードであり、さらなる乾燥もしくは精製は行わずに用いた。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲルを用いて、実施した。略語AcOH酢酸Ac2O無水酢酸CH2Cl2ジクロロメタンDMAPジメチルアミノピリジンDIEAジイソプロピルエチルアミンDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEtエチルEt2OジエチルエーテルEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールEt3NトリエチルアミンEt3SiHトリエチルシランh時間HCl塩酸iPrイソプロピルiPrOHイソプロパノールMeメチルMeOHメタノールmin分NBSNブロモスクシンイミドnBuLinブチルリチウムNaOMeナトリウムメトキシドPMe3トリメチルホスフィンTBSCltertブチルジメチルシリルクロリドTFAトリフルオロ酢酸Tf2Oトリフルオロメチルスルホン酸無水物THFテトラヒドロフランVCD振動円二色性LリットルmLミリリットルμLマイクロリットルgグラムmgミリグラムmolモルmmolミリモルRTまたはrt室温retTHPLC保持時間satまたはsatd飽和aq水性または水溶液TLC薄層クロマトグラフィーHPLC高速液体クロマトグラフィーPrepHPLCプレパラティブ逆相HPLCLCMS液体クロマトグラフィー質量分析MS質量分析NMR核磁気共鳴mp融点全ての最終生成物を、1HNMR、HPLC、エレクトロスプレーイオン化もしくは大気圧イオン化質量分析によってキャラクタライズした。1HNMRスペクトルを、500MHzJEOLまたは400MHzBruker装置のいずれかで得た。13CNMRスペクトルは、100または125MHzにて記録した。場の強度は、溶媒のピークに対する単位で表し、ピーク多重度は以下のように表すs1重線d2重線dd2重の2重線dm2重の多重線t3重線q4重線brsブロードの1重線m多重線。LCMSおよび保持時間条件APHENOMENEX登録商標Luna30x50mmS10column4分のグラジエント時間流速4mL水溶媒A10MeOH90水01TFA溶媒B10水90MeOH01TFA分析HPLC条件B分析HPLCメソッドBWatersSunfireC1846x150mm35μM流速1ml分およびグラジエント時間25分で0B100B溶媒A10MeOH90水01TFA溶媒B90MeOH10水01TFA分析HPLC条件CwaterXbridgeフェニル46x150mm3μM流速1ml分およびグラジエント時間25分で0B100B溶媒A10MeOH90水01TFA溶媒B90MeOH10水01TFA条件DSUPELCO登録商標AscentisExpress46x50mm27μMC184分のグラジエント時間流速4mL水溶媒A5アセトニトリル95水10mM酢酸アンモニウム溶媒B95アセトニトリル5水10mM酢酸アンモニウム実施例183フェニルイミダゾ12bピリダジン1A3ブロモ6クロロ8イミダゾ12bピリダジンマイクロ波用バイアルに、38ジブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジン、4メチルピリジン3イルボロン酸、テトラキスパラジウム、ジオキサン、およびK3PO4の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波加熱装置において100°Cまで4時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、BIOTAGE登録商標B10MeOHCH2Cl2により精製して、320mgの生成物を得た。1HNMRδppm891882804788757254LC>95純度LCMS保持時間147分LCMS32296324961B6クロロ83フェニルイミダゾ12bピリダジンマイクロ波用バイアルに、3ブロモ6クロロ8イミダゾ12bピリダジン、フェニルボロン酸、テトラキスパラジウム、ジオキサン、およびK3PO4の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において100°Cまで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、38mgの生成物を得た。LCMS保持時間236分LCMS3210932310実施例1バイアル中の6クロロ83フェニルイミダゾ12bピリダジンTFA塩/EtOH溶液に、ギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウム炭素を加えた。該バイアルに蓋をして、油浴において70°Cまで2時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト登録商標のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、248mgの生成物を得た。1HNMRδppm890879820814802753732748253LC>95純度LCMS保持時間183分LCMS28712実施例238ビスイミダゾ12bピリダジン2A6クロロ38ビスイミダゾ12bピリダジンマイクロ波用バイアルに、38ジブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジン、4メチルピリジン3イルボロン酸、テトラキスパラジウム、ジオキサン、およびK3PO4の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液をマイクロ波において100°Cまで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、56mgの生成物を得た。1HNMRδppm906893881817796813768265258LCMS保持時間088分LCMS3361433815実施例2丸底フラスコに、6クロロ38ビスイミダゾ12bピリダジン、ギ酸アンモニウム、および水酸化パラジウム炭素、およびエタノールの混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。該反応混合液を油浴において70°Cまで2時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト登録商標のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、288mgの生成物を得た。1HNMRδppm911895876890874818808754266257LC>95純度LCMS保持時間039分LCMS30217実施例338イミダゾ12bピリダジン3A4ブロモ6クロロピリダジン3アミン6クロロピリダジン3アミン/MeOH懸濁液を、10分間、超音波処理した。炭酸水素ナトリウムを加えた後、臭素をゆっくりと加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、固形物を濾過した。濾過物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、102gの粗生成物を茶色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。1HNMRδppm793LCMS保持時間075分LCMS20804210043B8ブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジン4ブロモ6クロロピリダジン3アミンの溶液に、2クロロアセトアルデヒドを加えた。該反応混合液を50°Cまで終夜加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈した。次いで、飽和NaHCO3を気泡が生じなくなるまでゆっくりと加えた。層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該粗生成物をBIOTAGE登録商標により精製して、41gの生成物を茶色の固形物として得た。1HNMRδppm80178473913CNMRδppm1459213693134771242012122118813C6クロロ8イミダゾ12bピリダジンマイクロ波用バイアルに、8ブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジン、4メチルピリジン3イルボロン酸、テトラキスパラジウム、ジオキサン、およびK3PO4の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液をマイクロ波において100°Cまで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、BIOTAGE登録商標により精製して、400mgの生成物を得た。1HNMRδppm900880838804796786273LCMS保持時間098分LCMS24511247083D8イミダゾ12bピリダジン6クロロ8イミダゾ12bピリダジン/エタノール懸濁液に、窒素下において、ギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウム炭素を加えた。該懸濁液を密閉した圧力容器中において70°Cまで2時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト登録商標のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。1HNMRδppm853867843809781731699233LCMS保持時間021分LCMS211183E3ヨード8イミダゾ12bピリダジン8イミダゾ12bピリダジン/CHCl3溶液に、NヨードスクシンイミドおよびTFAを加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該粗生成物をBIOTAGE登録商標により精製した。1HNMRδppm850870790722739706232LCMS保持時間113分LCMS33697実施例3マイクロ波用バイアルに、3ヨード8イミダゾ12bピリダジン、3メトキシフェニルボロン酸、テトラキスパラジウム、ジオキサン、およびK3PO4の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において100°Cまで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して334mgの生成物を得た。1HNMRδppm900880838804796786273LC>95純度LCMS保持時間193分LCMS31715実施例4~17実施例4~17を、表1に概説しており、実施例3において上述した方法を用いて製造した。表1LCMS条件A実施例1883イミダゾ12bピリダジンマイクロ波用バイアルに、3ヨード8イミダゾ12bピリダジンTFA、2ピラジン、テトラキスパラジウム、およびジオキサンの混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において114°Cまで15時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、182mgの生成物を得た。1HNMRδppm986897886866879859856810754257LC>95純度LCMS保持時間105分LCMS28912実施例19~22実施例19~22を、表2に概説しており、実施例18において上述した方法を用いて製造した。表2実施例233フェニル8イミダゾ12bピリダジン23A6クロロ8イミダゾ12bピリダジンマイクロ波用バイアルに、8ブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジン、3ピリジン、ジオキサン、およびテトラキスパラジウム、およびK3PO4の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において100°Cまで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をBIOTAGE登録商標により精製して、生成物を得た。LCMS保持時間107分LCMS231092330923B8イミダゾ12bピリダジン6クロロ8イミダゾ12bピリダジン/EtOH懸濁液に、窒素下において、ギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウム炭素を加えた。該反応混合液を50°Cまで20分間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト登録商標のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をBIOTAGE登録商標により精製して、生成物を得た。LC>95均一性指数LCMS保持時間031分LCMS1972123C3ヨード8イミダゾ12bピリダジン8イミダゾ12bピリダジン/CHCl3溶液に、Nヨードスクシンイミド/CHCl3を、0°Cにて滴下した。該反応混合液を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE登録商標により精製して、生成物を得た。LCMS保持時間123分LCMS32300マイクロ波用バイアルに、3ヨード8イミダゾ12bピリダジン、フェニルボロン酸、テトラキスパラジウム、ジオキサン、およびK3PO4の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液をマイクロ波において100°Cまで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例26を得た。1HNMRδppm964905892874824798817768738760LC>95純度LCMS保持時間188分LCMS27313実施例24~27実施例24~27を、表3に概説しており、実施例23において上述した一般的な方法を用いて製造した。表3実施例284イミダゾ12bピリダジン8イルイソキノリン28A4イソキノリンマイクロ波用バイアルに、8ブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジン、イソキノリン4イルボロン酸、ジオキサン、テトラキスパラジウム、およびK3PO4の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において100°Cまで4時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をBIOTAGE登録商標により精製して、生成物を得た。1HNMRδppm941872866803817790771726LCMS保持時間135分LCMS281132831328B4イソキノリン圧力容器に、4イソキノリン、ギ酸アンモニウム、水酸化パラジウム炭素、およびEtOHの混合液を入れた。該圧力容器に、4イソキノリン、ギ酸アンモニウム、水酸化パラジウム炭素、およびEtOHの混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を50°Cまで20分間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト登録商標のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をBIOTAGE登録商標により精製して、生成物を得た。LCMS保持時間054分LCMS2471728C4イソキノリン4イソキノリン/CHCl3溶液に、CHCl3中のNヨードスクシンイミドおよびTFAを加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチした。層を分離し、有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該粗生成物をBIOTAGE登録商標により精製して、生成物を得た。1HNMRδppm941872866807817790771728726LCMS保持時間153分LCMS37308実施例28バイアルに、4イソキノリン、4フルオロフェニルボロン酸、PdCl2CH2Cl2付加物、K3PO4、およびジオキサンの混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌し、蓋をした。得られた混合液を85°Cまで終夜加熱した。該反応混合液を、室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。該バイアルの蓋をし、85°Cまで終夜加熱した。残渣を、MeOHTFA中に溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製して、生成物を得た。1HNMRδppm985885880858793817780767750730LCMS保持時間224分LC>95純度LCMS保持時間235分LCMS37516実施例29~30実施例29~30を、表4に概説しており、実施例28において上述した一般的な方法に従って製造した。表4実施例31~53実施例31~53を、以下の一般的な方法を用いて製造した3ヨード8イミダゾ12bピリダジンをジオキサン中に溶解させ、23の16x100mmWheatonバイアル中の予め秤量したボロン酸に加え、続いて、K3PO4を各バイアルに加えた。次いで、Pd4を加えた。該バイアルをアルゴンでフラッシュして、蓋をした。該プレートを、シェーカーにおいて85°Cで4時間加熱した。該反応は完了しておらずLCMS分析による判定で、85°Cで終夜加熱した。該試料を乾燥させ、DMF中に溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLCを用いて精製した。表5HPLC条件D実施例5438イミダゾ12bピリダジン54A8ブロモ6クロロ3ヨードイミダゾ12bピリダジン8ブロモ6クロロイミダゾ12bピリダジン/クロロホルム溶液に、NISおよびTFAを加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、NaHCO3でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該粗生成物をBIOTAGE登録商標により精製して、生成物を得た。1HNMRδppm791746LCMS保持時間244分LCMS35780359803618054B8ブロモ6クロロ3イミダゾ12bピリダジン圧力容器に、8ブロモ6クロロ3ヨードイミダゾ12bピリダジン、4フルオロフェニルボロン酸、ジオキサン、テトラキスパラジウム、およびK3PO4の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を85°Cまで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をBIOTAGE登録商標により精製して、生成物を得た。LCMS保持時間322分LCMS325833278332983実施例54バイアルに、8ブロモ6クロロ3イミダゾ12bピリダジン、4メトキシピリジン3イルボロン酸HCl塩、PdCl2CH2Cl2付加物、ジオキサン、およびK3PO4の混合液を入れた。バイアルの内容物を、窒素下において、室温で5分間撹拌した。得られた混合液を95°Cまで15時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、生成物を得た。LCMS保持時間243分LCMS35500357006クロロ38イミダゾ12bピリダジン3TFA/EtOH懸濁液に、窒素下において、ギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウム炭素を加えた。該反応混合液を50°Cまで20分間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト登録商標のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、生成物を得た。1HNMRδppm908888875820816784759727生物学的アッセイ本発明の化合物の薬理学的特性は、数多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下に例証する生物学的アッセイを、本発明の化合物およびまたはその塩を用いて実施した。CYP17全TotalSPAアッセイU底で384ウェルのOptiplateにおいて、該アッセイを実施した。最終的なアッセイ容積は15μlであり、ミクロソーム、基質、およびアッセイバッファー中の試験化合物を、75μl加えることにより調製した。化合物を含むウェルにおいてミクロソームおよび基質を合わせることにより、反応を開始させた。該反応液を室温で45分間インキュベートし、75μlの02NHClを各ウェルに加えることにより終了させた。10分間インキュベートした後、抗DHEAコーティングSPAビーズを終了させた該反応物に加えた。該プレートを密閉し、振盪させながら4°Cで終夜インキュベートした。該ビーズをプレートにおいて1時間なじませ、該プレートをTOPCOUNT登録商標プレートリーダーで読み取った。阻害データを、酵素なしコントロールの反応100阻害としておよびビヒクルのみの反応0阻害としてと、比較して算出した。アッセイにおける最終的な試薬濃度は、05TritonX100およびDMSO005中に、NADPH2mM3Hプレグネノロン1uMミクロソーム125ugml抗DHEASPAビーズである。用量反応曲線を作成して、酵素活性の50を阻害するのに必要な濃度を決定した。化合物をジメチルスルホキシド中に10mMで溶解させ、11の濃度で、各2回繰り返して、評価した。非線形回帰分析によってIC50値を得た。以下の表5は、上記の全TotalCYP17SPAアッセイにおいて測定した本発明の下記実施例についてのIC50値を記載する。以下の実施例により例示されるとおり、本発明の化合物は、1μM未満のヒトCYP17SPAIC50値を示した。表5ヒトCYP17阻害CYP17リアーゼアッセイヒトCYP17は、HEK293細胞で発現しており、ミクロソームを調製した後でリアーゼアッセイにおける酵素源として用いた。該反応液は、200nM3Hヒドロキシプレグネノロン、200nM17ヒドロキシプレグネノロン、2mMNADPH、およびCYP17HEK293ミクロソームから成っており、それをDMSOもしくは試験化合物の存在下において20分間、室温でインキュベートした。化合物をDMSO中に溶解させ、連続希釈した。該反応を、02NHClを加えることにより停止させ、該生成物を、抗DHEAモノクローナル抗体に結合させた抗マウスYSiSPAビーズを用いて捕えた。PackardTopCountにより決定されたシグナル強度を用いてパーセント阻害およびIC50値を算出した。Cyp17ヒドロキシラーゼアッセイ活性ヒトCYP17を発現するように大腸菌を形質転換し、該形質転換した大腸菌から調製したメンブレンを酵素源として用いた。該反応は、200nMhCYP17メンブレン、25μMプレグネノロン、7mMNADPH、1μMシトクロムP450還元酵素、および50mMリン酸ナトリウムバッファーpH73、を含む50uLの最終容積で実施した。本発明の化合物のIC50の決定は、100DMSO中に溶解させ、アッセイバッファー中に02DMSOの最終濃度まで連続希釈した。該反応液を37°Cで120分間インキュベートし、200uLの002NHCl/アセトニトリルを加えることにより停止させた。次いで、試料を750000gでスピンさせ、200uLの上清を、分析用のきれいなチューブに移した。該反応の生成物、17αプレグネノロンをLCMSによって測定した。Cyp17HEK293セルベースアッセイHEK293細胞をヒトCyp17で安定にトランスフェクトし、個々のクローンを、Cyp17酵素活性について、LCMSを用いて分析した。強い活性を示す単一のクローンを選択し、スケールアップした。細胞を96ウェルプレートに播種し、DMSO中に溶解させた化合物の連続希釈物を該細胞に加えた。4時間インキュベートした後、該反応液を、トレーサーとして05uMプレグネノロンを含む200ulのアセトニトリルを加えることにより中和した。プレートを2Kで15分間スピンダウンさせ、上清を、シリコン処理した96ウェルプレートに移した。該反応の最終生成物DHEAを、LCMSを用いて分析した。1日CynoPKPD研究プロトコル動物動物およびそれらのケアに関する全ての方法は、BristolMyersSquibb動物実験委員会InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeに従ったガイドラインに準拠して、実施される。完全に成熟したオスのカニクイザルは自家コロニーinhousecolonyからであった。用いた全てのサルは、慢性埋め込み型大腿静脈アクセスポートが有していた。経口研究において、全ての動物は、終夜絶食した後で投与され、投与の4時間後に餌を与えられた。全ての動物は、水を自由に摂取でき、研究の間ずっと意識があった。薬剤カニクイザルにおける全ての経口薬物動態研究において、該試験化合物を、15mgmLの濃度でポリエチレングリコール水中に製剤化した。薬剤処置該試験化合物を、経口経管栄養によりカニクイザルに投与した。サンプリング血液サンプルを、経口投与後、15、30、および45分、ならびに1、2、4、6、8、12、24、30、および48時間にて、大腿のポートから採取した。全ての血液サンプルを、へパリンナトリウムを含むシリンジ中に採取した。血漿画分を、遠心分離によってすぐに分離し、ドライアイス上で凍結させ、該サンプルを分析するまで20°Cで保存した。試験化合物の分析血漿サンプルを解凍し、2容積のアセトニトリル内部標準を含むで処理した。遠心分離して沈殿したタンパク質を除去した後、上清のアリコートをLCMSMSにより分析した。ステロイドの分析血漿サンプルを解凍し、以下のキットの添付文書の指示に従って、分析したCoatACount総テストステロン固相RIAキット、CoatACount総プロゲステロン固相RIAキット、およびCoatACount総コルチゾール固相RIAキット。図1は、実施例7を用いたNHPカニクイザルにおける1日PKPD研究の結果を示す。実施例7を、1mLKgの濃度および3mgKgの用量で、80PEG400水中に製剤化した。次いで、時間0にて該製剤を経口投与し、血液サンプルを24時間にわたって採取し、薬剤曝露およびテストステロン濃度についてモニターした。図1は、実施例7の単一経口投与後にテストステロン濃度が~15ngdLまで減少することを示し、それはCYP17リアーゼの阻害剤と一致していた。図1はまた、ビヒクルのみの経口投与後のテストステロン濃度も示す。