"aガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体と、bS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体とを含むことを特徴とする組み合わせ医薬組成物。ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体が、配列番号1又は配列番号2のガンマインターフェロン全体に対するものである請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体が、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12及び配列番号13からなる群から選択される配列を有するガンマインターフェロンの断片に対するものである請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、ウシS-100タンパク質全体に対するものである請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、配列番号14を有するS-100タンパク質全体に対するものである請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、配列番号17を有するS-100タンパク質全体に対するものである請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたC12、C30及びC50ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、その後に前記固体担体に浸透させたC12、C30及びC50ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたC12、C30及びC200ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、その後に前記固体担体に浸透させたC12、C30及びC200ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたC12、C30及びC50ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体が、その後に前記固体担体に浸透させたC12、C30及びC50ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたC12、C30及びC200ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体が、その後に前記固体担体に浸透させたC12、C30及びC200ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項11に記載の組み合わせ医薬組成物。ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体が、希釈するごとに振とうしながら連続的に100倍希釈することにより調製される請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項14に記載の組み合わせ医薬組成物。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、希釈するごとに振とうしながら連続的に100倍希釈することにより調製される請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物。神経変性疾患を治療する方法であって、aガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体及びbS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体を、それを必要とする患者に実質的に同時に投与することを含むことを特徴とする方法。神経変性疾患が、多発性硬化症である請求項17に記載の方法。ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体及びS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、組み合わせ医薬組成物の形態で投与される請求項17又は18に記載の方法。請求項1に記載の組み合わせ医薬組成物を投与することによって、多発性硬化症に罹患している患者における再発の出現頻度を減らすことを特徴とする方法。組み合わせ医薬組成物が1つから2つの単位剤形で投与され、各剤形が1日1回から1日4回投与される請求項19に記載の方法。組み合わせ医薬組成物が1つから2つの単位剤形で投与され、各剤形が1日2回投与される請求項19に記載の方法。多発性硬化症に罹患している患者の治療において使用するための医薬組成物であって、それぞれ、ホメオパシーの技術に従って、連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回振とうすることによって調製した、aガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体及びbS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体を提供し、次いで、前記増強溶液を混合することによって組み合わせるか、或いは、担体塊に組み合わせた前記溶液を浸透させる又は前記溶液を別々に浸透させることによって得られたことを特徴とする医薬組成物。多発性硬化症に罹患している患者の治療において使用するための医薬組成物であって、ホメオパシーの技術に従って、連続して繰り返し希釈し、得られた溶液を多数回振とうすることによって調製した、S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体を提供し、次いで、前記増強溶液を混合することによって組み合わせるか、或いは、担体塊に前記組み合わせた前記溶液を浸透させる又は前記溶液を別々に浸透させることによって得られたことを特徴とする医薬組成物。多発性硬化症を治療する方法であって、S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、ウシS-100タンパク質全体に対するものである請求項25に記載の方法。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、配列番号14を有するS-100タンパク質全体に対するものである請求項25に記載の方法。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、配列番号17を有するS-100タンパク質全体に対するものである請求項25に記載の方法。S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたC12、C30及びC50ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項25に記載の方法。患者にS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体を投与することを含み、それによって、前記投与が、多発性硬化症に罹患している前記患者における症状の発症を遅延させる請求項25に記載の方法。多発性硬化症の攻撃を緩和する方法であって、S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。神経感染症を治療する方法であって、aガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体及びbS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体を、それを必要とする患者に実質的に同時に投与することを含む方法。前記ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体及び前記S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体が、組み合わせ医薬組成物の形態で投与される請求項32に記載の方法。神経感染症を治療する方法であって、S-100タンパク質に対する活性化増強型抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。本発明は、添付の特許請求の範囲と関連して定義される。特許請求の範囲に関して、以下の用語解説によって関連する定義がもたらされる。抗体という用語は、本明細書で使用される場合、別の分子の特定の空間的な極性の構成に特異的に結合し、それにより、それと相補的であると定義される免疫グロブリンを意味するものとする。特許請求の範囲において列挙されている抗体は、天然、ポリクローナル又はモノクローナルであってよい完全な免疫グロブリン又はその断片を含んでよく、それらとしては、例えば、IgA、IgD、IgE、IgG1、IgG2a、IgG2b及びIgG3、IgMなどの種々のクラス及びアイソタイプを挙げることができる。その断片としては、Fab、Fv及びFab’2、Fab’などを挙げることができる。単数形の抗体antibodyは、複数形の抗体antibodiesを含む。活性化増強型又は増強型という用語はそれぞれ、本明細書において列挙されている抗体に関しては、任意の抗体の最初の溶液のホメオパシーポテンタイゼーションpotentizationの生成物を示すために使用される。ホメオパシーポテンタイゼーションとは、ホメオパシーの方法を用いて最初の関連物質の溶液にホメオパシーポーテンシーを付与することを示す。そのように限定するものではないが、ホメオパシーポテンタイゼーションは、例えば、連続した希釈を、外部からの処理、特に機械的な振とうと組み合わせて繰り返すことを伴ってよい。言い換えれば、ホメオパシーの技術に従って、抗体の最初の溶液を連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回、垂直方向に振とうする。溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約0.5mg/mlから約5.0mg/mlまでにわたる。各成分、すなわち、抗体溶液を調製するための好ましい手順は、それぞれ100倍単位ホメオパシー希釈物C12、C30、及びC200に相当する、抗体の一次マトリックス溶液母液を10012倍希釈、10030倍希釈及び100200倍希釈した3種の水希釈物若しくは水-アルコール希釈物の混合物を使用すること、又は、それぞれ100倍単位ホメオパシー希釈物C12、C30及びC50に相当する抗体の一次マトリックス溶液を10012倍希釈、10030倍希釈及び10050倍希釈した3種の水希釈物若しくは水-アルコール希釈物の混合物を使用することである。ホメオパシーポテンタイゼーションの例は、その全体が参照により明示された目的で本明細書に組み込まれる、米国特許第7,572,441号及び同第7,582,294号に記載されている。特許請求の範囲では活性化増強型という用語が使用され、実施例では超低用量という用語が使用される。超低用量という用語は、ホメオパシーにより希釈され、増強された型の物質の研究及び使用によって創出された技術分野における専門用語になった。超低用量ultra-lowdose又は超低用量ultra-lowdosesという用語は、特許請求の範囲において使用される活性化増強型という用語を完全に支持し、それと主に同義であるものとする。言い換えれば、抗体は、3つの因子が存在すれば、活性化増強型又は増強型である。第1に、活性化増強型抗体は、ホメオパシーの技術分野では広く受け入れられている調製プロセスの生成物である。第2に、活性化増強型抗体は、現代薬理学において広く受け入れられている方法によって決定される生物活性を有さなければならない。第3に、活性化増強型抗体により示される生物活性は、ホメオパシーのプロセスの最終生成物に分子型抗体が存在することによっては説明することができない。例えば、活性化増強型抗体は、最初の、単離された分子型抗体を、機械的な振とうなどの外部からの衝撃と併せて連続して多数回希釈することによって調製することができる。濃度低下の過程における外部からの処理は、例えば、超音波、電磁気、又は他の物理的因子に曝露させることによって実現することもできる。その全体が参照により明示された目的で本明細書に組み込まれるV.SchwabeHomeopathicmedicines、M.、1967年、米国特許第7,229,648号及び同第4,311,897号には、ホメオパシーの技術分野において広く受け入れられているホメオパシー増強の方法であるそのようなプロセスが記載されている。この手順により、最初の分子型抗体の分子濃度が均一に低下する。所望のホメオパシーポーテンシーが得られるまでこの手順を繰り返す。個々の抗体について、所要のホメオパシーポーテンシーは、中間希釈物を所望の薬理学的モデルにおいて生物学的試験に供することによって決定することができる。そのように限定するものではないが、ホメオパシーポテンタイゼーションは、例えば、外部からの処理、特に垂直方向の機械的な振とうと組み合わせて連続した希釈を繰り返すことを伴ってよい。言い換えれば、ホメオパシーの技術に従って、抗体の最初の溶液を連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回、垂直方向に振とうする。溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約0.5mg/mlから約5.0mg/mlにわたる。各成分、すなわち、抗体溶液を調製するための好ましい手順は、それぞれ100倍単位ホメオパシー希釈物C12、C30及びC200に相当する、抗体の一次マトリックス溶液母液を10012倍希釈、10030倍希釈及び100200倍希釈した3種の水希釈物若しくは水-アルコール希釈物の混合物を使用すること、又は、それぞれ100倍単位ホメオパシー希釈物C12、C30及びC50に相当する、抗体の一次マトリックス溶液母液を10012倍希釈、10030倍希釈及び10050倍希釈した3種の水希釈物若しくは水-アルコール希釈物の混合物を使用することである。所望のポーテンシーをどのように得るかの例も、例えば、明示された目的で参照により組み込まれる、米国特許第7,229,648号及び同第4,311,897号において提供される。本明細書に記載の活性化増強型抗体に適用可能な手順は、下に詳しく記載されている。ヒト対象のホメオパシー治療に関してはかなりの量の議論がなされてきた。本発明は、活性化増強型抗体を得るために、受け入れられているホメオパシーのプロセスに依拠するが、本発明は、活性を証明するためにはヒト対象におけるホメオパシー単独に依拠するのではない。驚くべきことに、本願の発明者は、認められている薬理学的モデルにおいて、出発分子型抗体を連続して多数回希釈することから最終的に得られた溶媒が、標的希釈物中に分子型抗体の痕跡が存在することとは無関係の決定的な活性を有することを発見し、十分に実証した。本明細書で提供される活性化増強型抗体を、生物活性について、広く受け入れられている活性の薬理学的モデルにおいて、適切なinvitro実験において、又は適切な動物モデルにおいてinvivoで試験した。該実験により、さらに以下に提供される、そのようなモデルにおける生物活性の証拠がもたらされた。ヒト臨床試験によっても、ヒト療法に首尾よく変換される、動物モデルにおいて観察された活性の証拠がもたらされる。ヒト研究によっても、医科学において病的状態として広く認められている特定のヒト疾患又は障害を治療するための、本明細書に記載の活性化増強型の利用可能性の証拠がもたらされている。また、特許請求された活性化増強型抗体は、その生物活性が、最初の出発溶液から残っている分子型抗体が存在することによっては説明することができない溶液又は固体調製物のみを包含する。言い換えれば、活性化増強型抗体は、最初の分子型抗体の痕跡を含有してよいことが意図されているが、連続して希釈した後に残った分子型抗体は非常に低濃度であるので、当業者は、認められている薬理学的モデルにおいて観察される生物活性が、いかなる程度の妥当性でも残りの分子型抗体に起因すると考えることができない。本発明は特定の理論に限定されるものではないが、本発明の活性化増強型抗体の生物活性は、最初の分子型抗体には起因しない。その中に含まれる最初の分子型抗体の濃度が、認められている分析的な技法、例えば、キャピラリー電気泳動及び高速液体クロマトグラフィーなどの検出限界を下回る、液体又は固体の形態の活性化増強型抗体が好ましい。その中に含まれる最初の分子型抗体の濃度がアボガトロ数未満である液体又は固体の形態の活性化増強型抗体が特に好ましい。分子型の治療用物質の薬理学において、薬理学的反応のレベルが、対象に投与される、又はinvitroで試験される活性薬物の濃度に対してプロットされた用量反応曲線を作成することは一般的である。任意の検出可能な反応を生じる薬物の最小レベルは、閾値用量として公知である。活性化増強型抗体は、もしあれば、分子抗体を、所与の生物学的モデルにおける分子型抗体の閾値用量を下回る濃度で含有することが具体的に意図されており、それが好ましい。多発性硬化症の実験動物モデルは公知である。例えば、実験的自己免疫脳脊髄炎、時には、実験的アレルギー性脳脊髄炎EAEが、中枢神経系の炎症性脱髄性疾患の動物モデルである。これは、主にげっ歯類及びノックアウトマウスで用いられる。この実験モデルは、多発性硬化症などのヒト中枢神経系脱髄性疾患の動物モデルとして広範に試験される。知覚動物において、同種又は異種の大脳組織のホモジネート、精製されたミエリン又はタンパク質を動物の組成に導入することにより、EAEを誘導することが可能であるRaineら、Ann.NYAcad.Sci.、1984年、436巻:33~51頁;McCombeら、J.Neuroimmunol.1994年;51巻2号:153~167頁。現在のところ、免疫原性を保有し、EAEを導くために最も頻繁に使用されるミエリンタンパク質が20種超記載されているBaumannら、Physiol.Rev.2001年、81巻2号:871~927頁。例としては、塩基性ミエリンタンパク質MBPHashim、Immunol.Rev.、1978年、39巻:60~107頁;プロテオリピドタンパク質PLPBradlら、BrainPathol.、1996年、6巻3号:303~311頁;Tuohy、Neurochem.Res.、1994年、19巻8号:935~944頁;糖タンパク質:ミエリン関連糖タンパク質MAGWeerthら、1999年;ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOG;及びオリゴデンドロサイト特異的タンパク質OSPStevensら、JImmunol.、1999年;162巻12号:7501~7509頁が挙げられる。総タンパク質だけでなく、これらのタンパク質の特異的な断片によっても、動物に導入するとEAEが引き起こされ得ることが理解されている。げっ歯類において最も一般的に使用される抗原は脊髄ホモジネートSCH、精製されたミエリン、ミエリンタンパク質、例えば、MBP、PLP及びMOGなど、又はこれらのタンパク質のペプチドであり、全て、免疫学と病理学の両方に関して異なる疾患特性を有する別個のモデルをもたらす。大部分の適切なモデルMSは、EAEモデルにおいて、脊髄のホモジネートを導入することによって引き起こされるGilerovichら、2010年;Zhabotinskiy、Joffe、1975年;Zhitnukhinら、2008年;Sinhaら、2009年。このモデルでは、最初の疾患と同様に、ミエリンの全成分に対して免疫応答が生じる:炎症が誘導され、その後に脱髄、軸索の変性、次いで神経細胞自体の変性が伴うGilerovichら、2010年;Sinhaら、2009年。不全麻痺、麻痺及び他の疾患の症状の発生を伴う病理的な事象の連鎖が顕在化する。EAEの発生において、4つの病期を区別することが可能であった:1.CFAをともなう大脳の抗原の影響下における末梢のT-リンパ球の感作及びGEBの透過性の増加。2.活性化されたT細胞のCNSへの遊走及び直接脳における抗原提示細胞星状膠細胞及び小膠細胞の活性化。これらの2つの病期は、臨床徴候が観察されない潜伏誘導期間に対応する。3.神経線維の脱髄を導く、脳における自己免疫応答及び炎症性応答の発生臨床期間。4.病理的プロセスの抑制及び損傷を受けた組織の修復回復期recoveryphase。この期間の間に、大多数の動物において神経障害及び運動障害が和らぎ、部分的又は完全な回復が結果として起こり、その後、動物は繰り返しのEAE誘導に対して抵抗性になる。EAEの平均持続時間は30日間:潜伏期latentstage、臨床病期及び回復期recoverystageである。各病期の持続時間は通常7~10日間である。多発性硬化症でも、CNSにおける病理的プロセスの発生の類似の期が観察された。図1-多発性硬化症の病理発生における免疫応答を参照されたいWiendlKieseier、2003年。本発明は、aガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体と、bS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物を提供する。本明細書において上記されている通り、組み合わせの個々の成分のそれぞれは、それ自体の個々の医学的使用について一般に公知である。しかし、本特許出願の発明者らは、驚いたことに、組み合わせを投与することにより、多発性硬化症の患者において症状の発症が著しく遅延し、再発の確率が低下することを発見した。本発明のこの態様による組み合わせ医薬組成物は、液体の形態であっても固体の形態であってもよい。医薬組成物中に含まれる活性化増強型の抗体のそれぞれは、最初の分子型抗体から、ホメオパシーの技術分野で受け入れられているプロセスによって調製される。出発抗体は、公知のプロセスに従って、例えば、どちらも参照により本明細書に組み込まれる、Immunotechniques、G.Frimel,M.、Meditsyna、1987年、9~33頁;Hum.Antibodies.Monoclonalandrecombinantantibodies,30yearsafter、LafflyE.、SodoyerR.、2005年、14巻、1~2号、33~55頁に記載の通り調製されたモノクローナル抗体、又はポリクローナル抗体であってよい。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術によって得ることができる。このプロセスの最初の段階は、ポリクローナル抗血清の調製の過程においてすでに開発された原理に基づいた免疫化を含む。研究のさらなる段階は、同一の特異性を有する抗体のクローンを生成するハイブリッド細胞の作製を伴う。それらの別々の単離は、ポリクローナル抗血清を調製する場合と同じ方法を使用して実施する。ポリクローナル抗体は、動物の能動免疫によって得ることができる。この目的で、例えば、適切な動物例えば、ウサギに、適切な抗原、S-100タンパク質又はガンマインターフェロンのいずれかの一連の注射を受けさせる。動物の免疫系により、対応する抗体が生成し、それを公知の様式で動物から採取する。この手順により、単一特異性の抗体が豊富な血清を調製することが可能になる。所望であれば、抗体を含有する血清は、例えば、アフィニティークロマトグラフィー、塩析による分画、又はイオン交換クロマトグラフィーを使用することによって精製することができる。得られた精製抗体濃縮血清を、活性化増強型の抗体を調製するための出発材料として使用することができる。得られた、溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約0.5mg/mlから約5.0mg/mlまでにわたる。本発明による組み合わせ薬物の各成分を調製するための好ましい手順は、それぞれ100倍単位ホメオパシー希釈物C12、C30、及びC50に相当する、抗体の一次マトリックス溶液を10012倍希釈、10030倍希釈及び10050倍希釈した3種の水-アルコール希釈物の混合物、又は、それぞれ100倍単位ホメオパシー希釈物C12、C30及びC200に相当する、抗体の一次マトリックス溶液を10012倍希釈、10030倍希釈及び100200倍希釈した3種の水-アルコール希釈物の混合物を使用することである。固体剤形を調製するために、固体担体を、ホメオパシーのプロセスによって得られた所望の希釈物で処理する。本発明の組み合わせの固体単位剤形を得るために、担体集団に各希釈物を浸透させる。どちらの浸透の階数も、所望の組み合わせ剤形を調製するために適している。好ましい実施形態では、本発明の組み合わせを含む活性化増強型を調製するための出発材料は、動物に産生させた、対応する抗原、すなわち、ガンマインターフェロン又はS-100タンパク質に対するポリクローナル抗体である。ガンマインターフェロンに対する活性化増強型のポリクローナル抗体を得るために、所望の抗原を免疫原として実験動物、好ましくは、ウサギに注射することができる。ガンマインターフェロンに対するポリクローナル抗体は、以下の配列のガンマインターフェロンの全分子を用いて得ることができる:配列番号1ガンマインターフェロンに対するポリクローナル抗体は、以下の配列のガンマインターフェロンの全分子を用いて得ることができる:配列番号2ガンマインターフェロン断片を抗原として使用することも意図されている。そのような抗原に適した配列は以下の通りである:配列番号3配列番号4配列番号5配列番号6配列番号7配列番号8配列番号9配列番号10配列番号11ガンマインターフェロンに対するポリクローナル抗体は、以下の配列のうちの1つの組換えガンマインターフェロン分子を用いて得ることができる:配列番号12配列番号13ヒトガンマインターフェロンに対する出発ポリクローナル抗体を調製するための例示的な手順は、以下の通り説明することができる。血液試料を採取する7~9日前に、所望の抗原を、ウサギに1~3回静脈内注射して、ウサギの血流中のポリクローナル抗体のレベルを上昇させる。免疫化したら、抗体レベルを検査するために血液試料を取得する。一般には、可溶性抗原の免疫応答の最大レベルは、抗原を最初に注射した後40~60日以内に実現される。第1の免疫化サイクルが達成されたら、ウサギを30日のリハビリテーション期間におき、その後、さらに1~3回静脈内注射して再免疫化を実施する。所望の抗体を含有する抗血清を得るために、ウサギから、免疫化されたウサギの血液を採取し、50mlの遠心管に入れる。管の側面に形成された生成物である血餅を木べらで除去し、管の中心の血餅にロッドを入れる。次いで、血液を冷蔵庫に約40°Cの温度で一晩置く。次の日に、へらの上の血餅を除去し、残りの液体を1分当たり13,000回転で10分間遠心分離する。上清の流体が標的抗血清である。得られた抗血清は一般には黄色である。抗血清に、20のNaN3重量濃度を最終濃度が0.02になるまで加え、使用する前に、-20°Cの温度で凍結した状態で保管する、又は、NaN3なしで-70°Cの温度で保管する。ガンマインターフェロンに対する標的抗体を抗血清から分離するためには、以下の固相吸収の連続が適している:ウサギの抗血清10mlを0.15MのNaClで2倍希釈し、その後、6.26gのNa2SO4を加え、混合し、4°Cで12~16時間インキュベートする。沈渣を遠心分離によって除去し、リン酸緩衝液10ml中に希釈し、同じ緩衝液に対して外界温度で一晩にわたって透析する。沈渣を除去した後、溶液をリン酸緩衝液によって平衡させたDEAE-セルロースカラムに適用する。溶出液の280nmにおける光学濃度を測定することによって抗体画分を決定する。単離された粗製の抗体を、アフィニティークロマトグラフィー法を使用し、得られた抗体を、クロマトグラフィー媒体の不溶性マトリックス上にあるガンマインターフェロンに付着させることによって精製し、その後濃縮した水性塩類溶液により溶出させる。得られた緩衝溶液を、活性化増強型の抗体を調製するために用いるホメオパシー希釈プロセスの最初の溶液として使用する。ガンマインターフェロンに対する抗原精製ポリクローナルウサギ抗体の最初のマトリックス溶液の好ましい濃度は0.5~5.0mg/ml、好ましくは、2.0~3.0mg/mlである。ニューロン及びグリア細胞星状細胞及び乏突起膠細胞によって発現される脳特異的S100タンパク質は、直接的に、又は他のタンパク質との相互作用を通じて、学習プロセス及び記憶プロセス、ニューロンの成長及び生存能力、神経組織における代謝プロセスの調節などに影響を及ぼすことを含めた、正常な脳機能を維持するためのいくつかの機能をCNSにおいて果たす。活性化増強型抗体を調製するために、脳特異的タンパク質S-100に対する抗血清を、以下の通り雄ウシの脳組織から取り出し、処理することができる:-特殊な粉砕機を用いて、液体窒素中で凍結させた雄ウシ脳組織を粉末に変化させる;-抽出用緩衝液を用いてホモジナイゼーションして、タンパク質を1:3の比重量/体積で抽出する;-ホモジネートを60°Cで10分間加熱し、次いで、氷浴中で4°Cまで冷却する;-遠心分離によって、熱不安定性タンパク質を除去する;-硫酸アンモニウム分画を段階的に実施し、沈殿したタンパク質を続いて除去する;-pHを4.0に落とすことによって達成される100飽和硫酸アンモニウムを用いてS-100タンパク質を含有する画分を沈殿させる;遠心分離によって、所望の画分を回収する;-EDTA及びメルカプトエタノールを含有する最小限の体積の緩衝液に沈殿物を溶解し、脱イオン水を用いて沈殿物を透析し、凍結乾燥する;-酸性タンパク質を分画した後に、イオン交換媒体、DEAE-セルロースDE-52、次いでDEAE-セファデックスA-50中でのクロマトグラフィーを続ける;-セファデックスG-100を用いたゲル濾過により、分子量に従って、S-100タンパク質を含有する回収し透析した画分を分割する;-精製されたS-100タンパク質を透析し、凍結乾燥する。精製された脳特異的タンパク質S-100の分子量は21,000Dである。S-100タンパク質に対するポリクローナル抗体は、アジュバントを使用して、ガンマインターフェロン抗体に関して記載されている方法と同様の方法によって得ることもできる。S-100タンパク質の分子全体を、ウサギを免疫化するための免疫原抗原として使用することができる。ウシS100B配列番号14ヒトS100B配列番号15ヒトS100A1配列番号16ウシS100A1配列番号17分離された脳特異的タンパク質S-100に対する脳特異的抗血清を得るために、精製されたS-100タンパク質抗原の混合物を、完全フロイントアジュバントを入れた媒体としてメチル化された雄ウシ血清アルブミンによる複合体として調製し、それを実験動物であるウサギの脊椎領域内に1~2mlの量で皮下注射することができる。抗血清は、1:500~1:1000の力価を有し得る。組み合わせの各成分の活性化増強型は、最初の溶液から、ホメオパシーポテンタイゼーションによって、好ましくは、約0.5mg/mlから約5.0mg/mlまでの、溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールの混合物中の抗体の最初の溶液の濃度から出発して、最初の溶液から開始する前の溶液のそれぞれ1部を9部10倍希釈decimaldilution、又は99部100倍希釈、又は999部1,000倍希釈millesimaldilutionの中性の溶媒に入れて段階希釈することによる比例的な濃度低下の方法を外部からの衝撃と併せて用いて調製することができる。外部からの衝撃は、各希釈物を多数回垂直方向に振とうすることダイナマイゼーションを伴うことが好ましい。その後の、所要のポーテンシーレベル、又は希釈因子に至るまでの希釈のそれぞれには別々の容器を使用することが好ましい。この方法は、ホメオパシーの技術分野では広く受け入れられている。例えば、明示された目的で参照により本明細書に組み込まれるV.SchwabeHomeopathicmedicines、M.、1967年、14~29頁を参照されたい。例えば、12-100倍希釈物C12と示されるを調製するために、3.0mg/mlの濃度のガンマインターフェロンに対する抗体の最初のマトリックス溶液1部を、中性の、水を含む又は水-アルコールを含む溶媒好ましくは、15エチルアルコール99部中に希釈し、次いで何回も10回以上垂直方向に振とうして、第1の100倍単位希釈物C1と示されるを創出する。第1の100倍希釈物C1から第2の100倍単位希釈物C2を調製する。この手順を11回繰り返して第12の100倍単位希釈物C12を調製する。したがって、第12の100倍単位希釈物C12は、異なる容器内で、3.0mg/mlの濃度のガンマインターフェロンに対する抗体の最初のマトリックス溶液1部を中性の溶媒99部中に12回段階希釈することによって得られる溶液を表し、100倍単位ホメオパシー希釈物C12に相当する。関連する希釈因子を用いて同様の手順を実施して希釈物C30、C50、及びC200を得る。中間希釈物を所望の生物学的モデルにおいて試験して活性を確認することができる。本発明の組み合わせを含む両方の抗体の好ましい活性化増強型は、C12、C30及びC50希釈物又はC12、C30及びC200希釈物の混合物である。活性な物質の種々のホメオパシー希釈物主に100倍単位希釈物の混合物を生物活性のある液体成分として使用する場合、組成物例えば、C12、C30、C50、C200の各成分は、上記の手順に従って、最後から二番目の希釈物が得られるまで例えば、それぞれC11、C29、及びC199まで別々に調製し、次いで各成分1部を、混合物の組成に従って1つの容器に加え、所要量例えば、100倍希釈するためには97部の溶媒と混合する。活性な物質を種々のホメオパシー希釈物、例えば、10倍希釈物及び/又は100倍希釈物D20、C30、C100又はC12、C30、C50又はC12、C30、C200などの混合物として使用することが可能であり、その効率は、希釈物を適切な生物学的モデル、例えば、本明細書の実施例に記載のモデルにおいて試験することによって実験的に決定される。増強及び濃度低下の過程では、垂直方向の振とうを、超音波、電磁場への外部からの曝露又はホメオパシーの技術分野で受け入れられている任意の同様の外部からの衝撃手順と置き換えることができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、液体の形態又は固体単位剤形であってよい。好ましい液体の形態の医薬組成物は、ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体とS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体の混合物であり、その比率は1:1であることが好ましい。好ましい液体担体は水又は水とエチルアルコールの混合物である。本発明の医薬組成物の固体単位剤形は、薬学的に許容される固体担体に、好ましくは1:1の比率で混合する活性化増強型、活性成分の水溶液又は水-アルコール溶液の混合物を浸透させるによって調製することができる。或いは、必要な希釈物のそれぞれを継続的に担体に浸透させることができる。どちらの浸透の階数も受け入れられる。好ましくは、固体単位剤形の医薬組成物は、ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体及びS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体の水希釈物又は水-アルコール希釈物を予め染み込ませた薬学的に許容される担体の顆粒剤から調製する。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、及びその他を含めた製薬技術分野で公知の任意の形態であってよい。不活性な医薬成分として、医薬品の製造において使用されるグルコース、スクロース、マルトース、デンプン、イソマルトース、イソマルト及び他の単糖、オリゴ糖及び多糖、並びに上記の不活性な医薬成分と、潤滑剤、崩壊剤、結合剤及び着色料を含めた他の薬学的に許容される賦形剤、例えば、イソマルト、クロスポビドン、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、無水クエン酸などとの技術的混合物を使用することができる。好ましい担体は、ラクトース及びイソマルトである。薬剤剤形は、標準の製薬用賦形剤、例えば、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムをさらに含んでよい。経口用の固体形態を調製するために、ラクトースの顆粒100~300μmを、ヒスタミンに対する活性化増強型抗体、ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体及びS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体の水溶液又は水-アルコール溶液に、ラクトース5kg又は10kgに対して抗体溶液1kg1:5~1:10の比率で浸透させる。浸透に影響を及ぼすために、ラクトース顆粒を、煮沸ベッドプラント例えば、HuttlinGmbHのHuttlinPilotlab中の流動煮沸ベッド中で染み込ませるための注水に曝露させ、その後、40°C未満の加熱した空気の流れによって乾燥する。活性化増強型抗体を染み込ませた乾燥顆粒10~34重量部の推定量をミキサーに入れ、25~45重量部の染み込ませていない純粋なラクトース処理効率を低下させることなく技術的なプロセスの費用を縮小し、それを単純化及び加速するために使用すると、0.1~1重量部のステアリン酸マグネシウム、及び3~10重量部の結晶セルロースと一緒に混合する。得られた錠剤集団を均一に混合し、例えば、Korsch-XL400打錠機において直接乾式プレスすることによって錠剤化して、150~500mg、好ましくは、300mgの丸剤を形成する。錠剤化した後、ガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体及びS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体の組み合わせの水-アルコール溶液丸剤1粒当たり3.0~6.0mgを染み込ませた丸剤300mgを得る。担体に浸透させるために使用する組み合わせの各成分は、100倍単位ホメオパシー希釈物C12、C30及びC50の混合物、又は100倍単位ホメオパシー希釈物C12、C30及びC200の混合物の形態である。本発明はいかなる特定の理論にも限定されるものではないが、本明細書に記載の活性化増強型抗体は、分子型抗体を、そのような分子型に帰する生物活性を有するのに十分な量では含有しないと考えられる。本発明の組み合わせ薬物組み合わせ医薬組成物の生物活性は、添付の実施例において十分に実証されている。本発明は、多発性硬化症の症状の発症を有意に遅延させる方法であって、aガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体と、bS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物を投与することを含む方法をさらに提供する。本発明は、aガンマインターフェロンに対する活性化増強型抗体と、bS-100タンパク質に対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物を投与することによって、多発性硬化症に罹患している患者におけるエピソードの再発の確率を低下させる方法をさらに提供する。治療の目的で、本発明の組み合わせを、1日1回から1日4回まで、好ましくは1日2回、それぞれに1つ又は2つの組み合わせ単位剤形を含めて投与することが好ましい。添付の非限定的な実施例を参照して本発明をさらに例示する。実施例1この試験では、Wistar系統の雌のラット200~220gを用いた。動物1匹に対して100mHの同種脊髄のホモジネート、0.2mlのCFAマイコバクテリアの死菌の内容物5mg/ml及び0.2mlの生理溶液に基づくに基づく脳炎惹起性混合物を単回接種することにより、EAEを誘導した。軽いエーテル麻酔下で、EGSを0.4ml右側と左側に0.2mlずつの量で皮下投与した尾の基部において尾静脈に沿ってAbdurasulova,I.N.ら、2004年;Zhitnukhin,Y.L.ら、2008年;Serebryanaya,N.B.ら、2010年。EAEを誘導した日から初めて30日間、1日2回、7時間の間隔で、以下を胃内に投与した:a超低用量の、S-100タンパク質に対する抗体以下S-100タンパク質に対するULDのAbn=10、1日当たり2.5ml/kg;b超低用量の、ガンマインターフェロンに対する抗体以下γ-IFNに対するULDのAbn=10、1日当たり2.5ml/kg;cS-100タンパク質に対するULDのAbとγ-IFNに対するULDのAbの組み合わせ以下複合組み合わせn=10、1日当たり5ml/kg、及びd蒸留水対照;n=10、1日当たり5ml/kg。参照調製物として免疫調節物質Copaxone登録商標Teva、Israelを使用し、EAEを誘導した後2日目~25日目に4mg/kgの用量で筋肉内注射した。結果が図2~5に示されている。実験的自己免疫脳脊髄炎EAEの臨床症状を、実験的自己免疫脳脊髄炎EAEを誘導した日から始めて30日間、毎日評価した。試験の下で薬物を投与する直前に各ラットの検査を行った。疾患が急速に進行した場合は、1日2回臨床症状を評価した。神経学的異常の重症度を点数で評価した:筋肉の衰弱、振戦の存在0.5点;抵抗性不全麻痺1点;麻痺1.5点。臨床指数CIを4肢についての症状の合計として算出した。さらに、神経性の異常の目に見える臨床的な徴候がない場合は、CIをゼロとし、動物が死亡した場合は6とした。全ての日で最大のCI値を考慮に入れた。総疾患期間30日間にわたる個々のCIの合計として算出した各ラットについての累積的な指数を記録した。30日間の疾患期間は、以下の期に分けられた:潜伏期latentphase1~10日間;臨床徴候期clinicalmanifestationphase11~18日間;及び回復期recoveryphase19~30日間。実験的自己免疫脳脊髄炎EAEのモデルにおける試験の下で薬物の有効性を評価するために、各試験群において以下のパラメータを評価した:1疾患の発症時間日数;2ある期間にわたる疾患の重症度の平均の変化CI、点数;3異なる期における疾患の重症度の平均CI、点数4再発の総数、疾患の症状が戻ること。S-100タンパク質に対するULDのAbにより、陰性対照と比較してもp<0.05Copaxoneと比較してもp>0.05、疾患期間の臨床症状の顕在化開始が後退した。γ-IFNに対するULDのAbを受けた2つの群及びCopaxoneを受けた群における疾患の発症は、対照と異ならなかった。図2を参照されたい。同時に、複合組み合わせを投与した動物では、多発性硬化症の臨床的徴候が出現する期間が対照と比較して短縮される傾向が観察された。S-100タンパク質に対するULDのAbを受けている群と複合組み合わせを受けている群との間で疾患発症期の時間に統計的有意差が明らかになったことに留意するべきである。疾患の重篤な経過>3点を伴う動物の割合も、S-100タンパク質に対するULDのAbを受けている群ではより低かった。複合組み合わせを受けた群における重篤な経過を伴う動物の百分率は、全疾患期間において、試験した他の群におけるものよりも高かった。図3を参照されたい。多発性硬化症の発生の種々の期においてEAEの病理発生の異なる機構が活性化されたという事実に関連して、潜伏期間、臨床的徴候の発生期及び回復期recoveryphaseにおける疾患の重症度に対する調製物の効果を分析した。S-100タンパク質に対するULDのAbを投与することは、臨床徴候期clinicalmanifestationstage及び回復期recoverystageにおける疾患の臨床的徴候の顕在化の平均点が軽減されることに有意に寄与したが、Copaxone及びγ-IFNに対するULDのAbでは、最後の期においてのみ、臨床症状の重症度が有意に低下した。複合組み合わせでは、対照及びγ-IFNに対するULDのAb単独又はS-100タンパク質に対するULDのAb単独を受けている群と比較して、疾患の臨床的徴候の出現期及び回復期recoverystageにおける動物の疾患affectionの平均点が統計的に有意に増加した。図4を参照されたい。動物の一部において、疾患の臨床的徴候が完全に消失した後、再発、すなわち、EAEの臨床徴候が戻ることにある程度の類似性が認められたことに留意するべきである。S-100タンパク質に対するULDのAb群では、EAEの臨床経過に対するその有益な効果疾患発症の期間が遅いこと、臨床的徴候の顕在化の重症度の低下にもかかわらず、再発した動物の数が最大であったことが認められた25。同時に、疾患の早期発症及び病理過程の顕在化がより大きいことを特徴とした複合組み合わせの群では、再発の発生を示した動物はいなかった。図5を参照されたい。結論:実験的自己免疫脳脊髄炎EAEのモデルにおいて、S-100タンパク質に対するULDのAbは疾患の経過に対する有益な効果を有した。S-100タンパク質に対するULDのAbにより、エピソードの間の疾患の臨床的徴候が減弱し、症状の重症度が軽減した。γ-IFNに対するULDのAb及び比較調製物であるCopaxoneは、これらの物質について、疾患期間の臨床的徴候の大きさ及び症状の重症度が、対照蒸留水と異ならなかった、選択された多発性硬化症の実験モデルにおける死亡の経過に対する効果を有さなかった。調製物の効果の顕在化は、EAEの発生の病期潜伏期latentphase、臨床的徴候期、回復期recoveryphaseに左右された。複合組み合わせの効果は、成分、すなわち、S-100タンパク質に対するULDのAb単独又はγ-IFNに対するULDのAb単独の効果と異なった。複合組み合わせを使用することにより、免疫応答が強化された。複合組み合わせにより、疾患の発症が早まり、病気の動物の一部及び疾患の重症度が増した。S-100タンパク質に対するULDのAb群の動物の25及びγ-IFNに対するULDのAb群の動物の15が、試験期間30日間中に再発を示した。同時に、複合組み合わせ群では、いずれの動物においても再発は記録されなかった。多発性硬化症の最も一般的な経過は、予測不可能な攻撃再発、その後の疾患活動性の新しい徴候がなく相対的に寛解している期間を特徴とする再発寛解型サブタイプである。多発性硬化症の療法の主要な目的は、急性の攻撃時の神経細胞の損傷を軽減すること及び攻撃後に機能を回復させること、並びに身体障害につながる新しい攻撃を予防することである。S100タンパク質に対するULDのAb単独では、実験的疾患の全ての期においてEAEの臨床症状を改善することができ、これにより、S100タンパク質に対するULDのAb単独が多発性硬化症の攻撃の治療において潜在的に有用なものになる。S100タンパク質に対するULDのAbγ-IFNに対するULDのAbの組み合わせにより、EAEの臨床症状が戻ることが完全に妨げられ、したがって、ヒトにおける多発性硬化症の治療において、再発の予防手段として用いることができる。したがって、S-100タンパク質に対するULDのAbγ-IFNに対するULDのAbの組み合わせは、疾患発生のピークにおける免疫応答を強化することが、より有効なリハビリテーション及び再発の予防に寄与する可能性があると考えられている多発性硬化症を治療するための有望な調製物である。実施例2シグマ-1受容体-中枢神経系の細胞、末梢組織の大部分の細胞、及び免疫に細胞局在する細胞内受容体。この受容体は、細胞内のカルシウムの恒常性を制御することにより、対応する転写因子の活性化及び全遺伝子ファミリーの転写を導く細胞内シグナル伝達事象を調節すると考えられている。シグマ-1受容体は、疫病の状態及び神経変性状態を含めた種々の疾患の病理発生に関与する。この点について、この受容体及びリガンドとこの受容体の相互作用の効率に影響を及ぼす薬物が、神経感染性疾患及び神経変性疾患を治療するための有効な薬物であるとみなされる。超低用量のS100タンパク質抗体ホメオパシー希釈物C12C30C50の混合物及び超低用量のインターフェロンガンマ抗体ホメオパシー希釈物C12C30C50の混合物を比率1:1で含む組成の複合組み合わせ、及び同様に組成物の成分超低用量のS100タンパク質抗体ホメオパシー希釈物C12C30C50の混合物S-100タンパク質に対するULDのAb及び超低用量のインターフェロンガンマ抗体ホメオパシー希釈物C12C30C50の混合物γ-IFNに対するULDのAbの、標準のリガンドである[3H]ペンタゾシンと組換えヒトシグマ1受容体の結合に対するinvitroにおける効果を調査し、放射性リガンド法によって評価した。対照として、増強蒸留水ホメオパシー希釈物C12C30C50の混合物増強水を試験した。複合組み合わせ20μl又はS100タンパク質に対するULDのAb10μl又はγ-IFNに対するULDのAb10μlをインキュベーション培地に導入した。したがって、複合組み合わせの試験時に実験ウェルに導入したS100タンパク質に対するULDのAb及びγ-IFNに対するULDのAbの量は、単一調製物として試験したS100タンパク質に対するULDのAb及びγ-IFNに対するULDのAbの量と同一であり、それにより、複合組み合わせの有効性を、複合組成物を構成する別々の成分と比較することが可能になる。増強水を20μlの量及び10μlの量でインキュベーション培地に導入した。次いで、Jurkat株の細胞膜のホモジネート160μlタンパク質約200μgヒト白血病性のT-リンパ球株を導入し、次いで、トリチウムで標識した放射性リガンド[3H]ペンタゾシン15nM20μlを導入した。非特異的な結合を測定するために、標識されていない、リガンドであるハロペリドール10μM20μlを調製物又は増強水の代わりにインキュベーション培地に導入した。50mMのトリス-HCl緩衝液pH=7.4中22°Cで120分間インキュベートし、ガラス繊維フィルターGF/B、Packardで濾過した後、放射活性を、シンチレーションカウンターTopcount、Packardでシンチレーション混合物Microscint0、Packardを用いて測定した。特異的な結合実験又は対照におけるを共有結合実験又は対照におけると非特異的な結合の差異として算出した。結果共有結合の測定におけるは、対照増強水を対照として使用したにおける特異的結合の阻害の百分率として示されている表4参照。表4.被試験調製物及び増強水の、標準の放射性リガンドである[3H]ペンタゾシンと組換えヒトシグマ1受容体の結合に対する効果対照における特異的な結合の百分率=実験における特異的な結合/対照における特異的な結合100対照における特異的な結合の阻害の百分率=100-実験における特異的な結合/対照における特異的な結合10050を超える阻害により、結合に対する有意な効果が存在することが示される。25から50までの阻害により、軽度~中程度の効果が示される。25未満の阻害は、結合に対する効果の点で有意でなく、バックグラウンドの制限の範囲内であるとみなされる。結論:複合組み合わせは、標準の放射性リガンドである[3H]ペンタゾシンと組換えヒトシグマ1受容体の結合を、その別々の成分S100タンパク質に対するULDのAb又はγ-IFNに対するULDのAbよりも有効に阻害する。実験ウェルに10μlの量で導入したS100タンパク質に対するULDのAbにより、標準の放射性リガンドである[3H]ペンタゾシンと組換えヒトシグマ1受容体の結合が阻害されるが、効果の表出量は複合組み合わせを用いた効果の表出量よりも劣る。実験ウェルに10μlの量で導入したγ-IFNに対するULDのAbは、標準の放射性リガンドである[3H]ペンタゾシンと組換えヒトシグマ1受容体の結合に対する効果を有さなかった。実験ウェルに10μl又は20μlの量で導入した増強水は、標準の放射性リガンドである[3H]ペンタゾシンと組換えヒトシグマ1受容体の結合に対する効果を有さなかった。"