5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフランとメタンスルホニルクロリドとを触媒非存在下で反応させ、ドロネダロン塩酸塩を得ることを特徴とする、ドロネダロン塩酸塩の製造方法。5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフランとメタンスルホニルクロリドとの反応が1種以上の溶媒の混合物中で実施されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。溶媒が、ニトリル、ケトン、ハロゲン化炭化水素、エーテル及び芳香族炭化水素からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項2に記載の方法。混合物が、同一又は異なって、ニトリル、ケトン、ハロゲン化炭化水素、エーテル及び芳香族炭化水素の2種以上の溶媒からからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項2に記載の方法。ニトリルが、C2~C6脂肪族ニトリルからなる群より選ばれ、好ましくはアセトニトリルであることを特徴とする、請求項3又は4に記載の方法。ケトンが、C3~C6脂肪族ケトンからなる群より選ばれ、好ましくはアセトンであることを特徴とする、請求項3又は4に記載の方法。ハロゲン化炭化水素が、C1~C6脂肪族ハロゲン化炭化水素からなる群より選ばれ、好ましくはジクロロメタンであることを特徴とする、請求項3又は4に記載の方法。エーテルが、直鎖及び環状エーテルからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項3又は4に記載の方法。直鎖エーテルが、C1~C6脂肪族エーテルからなる群より選ばれ、好ましくは12-ジメトキシエタンであり、また環状エーテルが、C2~C4脂肪族環状エーテルからなる群より選ばれ、好ましくはテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項8に記載の方法。芳香族炭化水素が、置換及び非置換C6~C10芳香族からなる群より選ばれ、好ましくはトルエンであることを特徴とする、請求項3又は4に記載の方法。方法が、得られたドロネダロン塩酸塩を精製する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。ドロネダロン塩酸塩の精製に使用される溶媒が、アセトンと水との混合物であり、好ましくは30:1~5:1v/vの比率にあることを特徴とする、請求項11に記載の方法。請求項1~12のいずれか1項に記載の手順を含むことを特徴とする、ドロネダロン塩酸塩の製造方法。方法が、さらに、ドロネダロン塩酸塩をアルカリ性溶液による処理を経由してドロネダロンに変換する工程、又は、他の製薬学的に許容される塩にさらに変換する工程を含むことを特徴とする、請求項13に記載の方法。アルカリ性溶液において使用されるアルカリが無機アルカリであることを特徴とする、請求項14に記載の方法。無機アルカリが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群より選ばれ、好ましくは炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする、請求項15に記載の方法。先行技術の短所を克服するため、本発明の目的は、少ない工程で、高収率、簡便な操作かつ工業生産に好適な、ドロネダロン及びその塩の新規製造方法を提供することにある。本発明は、5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフラン化合物Aとメタンスルホニルクロリドとを触媒非存在下で反応させ、直接ドロネダロン塩酸塩を得ることを含む、ドロネダロン塩酸塩の製造方法に関する。この方法は、好ましくは1種以上の溶媒の混合物の存在下で実施される。より好ましくは、この方法はさらに、粗ドロネダロン塩酸塩を精製し、高純度の生成物を得ることを含む。また本発明は、ドロネダロン及び塩酸塩ではないその塩の新規製造方法に関する。この方法は、5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフラン化合物Aとメタンスルホニルクロリドとを反応させ、ドロネダロン塩酸塩を得ること;次にドロネダロン塩酸塩を、アルカリ性溶液による処理を経由して高純度のドロネダロンに変換すること、又は、他の製薬学的に許容される塩に後で変換することを含む。これはスキーム4に示される:スキーム4:さらに具体的には、このドロネダロン及びその塩の製造方法は、下記の工程を含む:a5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフラン化合物Aを、触媒非存在下でメタンスルホニルクロリドによりアシル化し、好ましくは1種以上の溶媒の混合物の存在下で粗ドロネダロン塩酸塩を得る;b粗ドロネダロン塩酸塩を精製し、高純度のドロネダロン塩酸塩を得る、若しくはアルカリ性溶液による処理を経由して高純度のドロネダロンにさらに変換する、又は、ドロネダロン塩酸塩を他の製薬学的に許容される塩に変換する。驚くべきことに、本発明により、化合物Aとメタンスルホニルクロリドとの間のアシル化は触媒非存在下で直接達成され、二重メタンスルホニル化合物Iaの生成を顕著に抑制しながら、高純度のドロネダロン塩酸塩が得られることが見いだされた。このようにして、ドロネダロン及びその塩の新規合成製造法が得られたのである。本発明により、化合物Aとメタンスルホニルクロリドとの間のアシル化は、触媒非存在下で、ニトリル、ケトン、ハロゲン化炭化水素、エーテル若しくは芳香族炭化水素、又は前記の任意の2種以上の溶媒混合物等の溶媒の存在下で良好に進行することが見いだされた。さらに、高純度のドロネダロンが、カラムクロマトグラフィー等の複雑な操作や追加の塩化工程なしに直接得られる。必要に応じて、ドロネダロン塩酸塩は、他の製薬学的に許容される塩に後で変換することができる。本願において、触媒は、5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフラン化合物Aとメタンスルホニルクロリドとの反応において使用される任意の触媒試薬、例えば、トリエチルアミンやジプロピルアミンのようなアルキルアミン等の有機アルカリ;及び、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩等の無機アルカリを含む酸受容体等を指す。本発明で使用されるニトリルは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のC2~C6脂肪族ニトリルからなる群より選ばれ、好ましくはアセトニトリルである。室温から還流温度の温度範囲で、好ましくは還流温度で、5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフランとメタンスルホニルクロリドとをアセトニトリル溶媒中で反応させ、粗ドロネダロン塩酸塩を与える。ここで、使用されるアセトニトリル量は、化合物Aの1重量部に基づいて0~10容量部、好ましくは1~8容量部、より好ましくは3~6容量部の範囲である。また、使用されるメタンスルホニルクロリド量は、化合物Aに対して1~5当量、好ましくは11~3当量、より好ましくは12~25当量の範囲で反応混合物を得る。反応を終了するときには、反応混合物を-30~50°C、好ましくは-20~35°C、より好ましくは-15~25°Cに冷却して粗ドロネダロン塩酸塩を得る。次に、粗ドロネダロン塩酸塩を精製し、高純度のドロネダロン塩酸塩を得ることができる。必要に応じて、得られたドロネダロン塩酸塩は、アルカリ性溶媒による処理を経由して高純度のドロネダロンに変換することができ、又は、他の製薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。本発明で使用されるケトンは、C3~C6脂肪族ケトンからなる群より選ばれ、好ましくはアセトンである。室温から還流温度の温度範囲で、好ましくは還流温度で、5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフランとメタンスルホニルクロリドとをアセトン溶媒中で反応させ、粗ドロネダロン塩酸塩を与える。ここで、使用されるアセトン量は、化合物Aの1重量部に基づいて0~15容量部、好ましくは4~10容量部、より好ましくは5~8容量部の範囲である。また、使用されるメタンスルホニルクロリド量は、化合物Aに対して1~5当量、好ましくは15~35当量、より好ましくは2~25当量の範囲で反応混合物を得る。反応を終了するときには、反応混合物を-30~55°C、好ましくは-15~40°C、より好ましくは-10~25°Cに冷却して粗ドロネダロン塩酸塩を得る。次に、粗ドロネダロン塩酸塩を精製し、高純度のドロネダロン塩酸塩を得ることができる。得られたドロネダロン塩酸塩は、必要に応じて、アルカリ性溶媒による処理を経由して高純度のドロネダロンに変換することができ、又は、他の製薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。本発明で使用されるハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン等のC1~C6脂肪族ハロゲン化炭化水素からなる群より選ばれ、好ましくはジクロロメタンである。室温から還流温度の温度範囲で、好ましくは還流温度で、5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフランとメタンスルホニルクロリドとをジクロロメタン溶媒中で反応させ、粗ドロネダロン塩酸塩を与える。ここで、使用されるジクロロメタン量は、化合物Aの1重量部に基づいて0~30容量部、好ましくは10~25容量部、より好ましくは15~20容量部の範囲である。また、使用されるメタンスルホニルクロリド量は、化合物Aに対して1~15当量、好ましくは5~10当量、より好ましくは6~9当量の範囲で反応混合物を得る。反応を終了するときには、反応混合物を、アルカリ金属水酸化物水酸化ナトリウム等、アルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等のアルカリ性試薬、好ましくは炭酸水素ナトリウムで処理する。次に、得られたドロネダロンを、アセトン溶媒中の塩酸存在下、塩化する。その後、粗ドロネダロン塩酸塩は急速に結晶化する。必要に応じて粗ドロネダロン塩酸塩を精製し、高純度ドロネダロン塩酸塩を得る。次に、得られた粗ドロネダロン塩酸塩は、アルカリ性溶媒による処理を経由して高純度のドロネダロンに変換することができ、又は、必要に応じて他の製薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。本発明で使用されるエーテルは、C1~C6脂肪族エーテル等の直鎖エーテルからなる群より選ばれ、好ましくはグリムであり、また、C2~C4脂肪族環状エーテル等の環状エーテルからなる群より選ばれ、好ましくはテトラヒドロフランである。室温から還流温度の温度範囲で、好ましくは還流温度で、5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフランとメタンスルホニルクロリドとをテトラヒドロフラン溶媒中で反応させ、粗ドロネダロン塩酸塩を与える。ここで、使用されるテトラヒドロフラン量は、化合物Aの1重量部に基づいて0~15容量部、好ましくは3~12容量部、より好ましくは5~10容量部の範囲である。また、使用されるメタンスルホニルクロリド量は、化合物Aに対して1~8当量、好ましくは15~5当量、より好ましくは2~3当量の範囲で反応混合物を得る。反応を終了するときには、反応混合物を-25~50°C、好ましくは-15~40°C、より好ましくは-10~35°Cに冷却して粗ドロネダロン塩酸塩を得る。次に、粗ドロネダロン塩酸塩を精製し、高純度のドロネダロン塩酸塩を得ることができる。得られたドロネダロン塩酸塩は、必要に応じて、アルカリ性溶媒による処理を経由して高純度のドロネダロンに変換することができ、又は、他の製薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。本発明で使用される芳香族炭化水素は、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン等の置換又は非置換C6~C10芳香族からなる群より選ばれ、好ましくはトルエンである。本発明における溶媒混合物は、ニトリル、ケトン、ハロゲン化炭化水素、エーテル及び芳香族炭化水素からなる群より選ばれる2種以上の溶媒混合物、好ましくはアセトンとアセトニトリルとの混合物である。室温から還流温度の温度範囲で、好ましくは還流温度で、5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフランとメタンスルホニルクロリドとを、アセトンとアセトニトリルとの混合溶媒中で反応させ、粗ドロネダロン塩酸塩を与える。ここで、使用されるアセトンとアセトニトリルとの比率は、0~5:1v/v、好ましくは02~3:1v/v、より好ましくは05~1:1v/vの範囲である。また、使用されるメタンスルホニルクロリド量は、化合物Aに対して1~5当量、好ましくは15~4当量、より好ましくは2~3当量の範囲で反応混合物を得る。反応を終了するときには、反応混合物を-40~50°C、好ましくは-15~40°C、より好ましくは-10~35°Cに冷却して粗ドロネダロン塩酸塩を得る。次に、粗ドロネダロン塩酸塩を精製し、高純度のドロネダロン塩酸塩を得ることができる。得られたドロネダロン塩酸塩は、必要に応じて、アルカリ性溶媒による処理を経由して高純度のドロネダロンに変換することができ、又は、他の製薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。本発明においてドロネダロン塩酸塩の精製に使用される溶媒は、アセトンと水との混合物であり、好ましくは30~5:1v/vの比率にある。本願において、粗ドロネダロン塩酸塩を、精製又はアルカリ性溶媒による処理を経由して高純度のドロネダロン又はドロネダロン塩酸塩に変換する場合、又は、必要に応じて、他の製薬学的に許容される塩にさらに変換する場合、アルカリ性溶媒中で使用されるアルカリは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機アルカリであり、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。すなわち本発明では、アセトニトリル等のニトリル、アセトン等のケトン、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素に例示される単溶媒又は混合溶媒中において、化合物A及びメタンスルホニルクロリド間のアシル化が、触媒非存在下で良好に進行し、粗ドロネダロン塩酸塩が与えられる。さらに、粗ドロネダロン塩酸塩は、カラムクロマトグラフィー等の複雑な操作や追加の塩化工程なしに直接得られる。必要に応じて粗ドロネダロン塩酸塩は精製され、高純度生成物が得られる。次に、ドロネダロン塩酸塩は、アルカリ性溶媒による処理を経由して高純度のドロネダロンに変換することができ、又は、必要に応じて他の製薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。本発明の方法は、工程が少なく、高収率、簡便な操作かつ低原価であり、工業生産等に好適であり、著しい社会的利益や経済的利益を伴う。本発明は下記の実施例により、より良く理解される。当業者であれば、本発明を容易に理解できる。下記の実施例は、本発明の単なる実例に過ぎず、本発明の範囲をなんら限定するものではない。特に断りのない限り、実施例において使用される略語は下記のとおりである:HPLC:高速液体クロマトグラフィー1HNMR:水素核磁気共鳴分光法MS:質量分析出発物質である化合物Aの製造5-アミノ-2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイルベンゾフラン化合物Aは、米国特許第5223510A号明細書にしたがって製造した。工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造5Lのフラスコに、480g1molの化合物Aと17Lのアセトニトリルを加え、加熱還流して混合物を得た。次に、100mL129molのメタンスルホニルクロリド/800mLのアセトニトリルを、25~30分間以内にこの混合物中に滴下した。反応は8時間還流を維持した。その後、反応物を自然に冷却し、固形物を得た。翌日、得られた固形物を濾取し、乾燥させて、530gの粗ドロネダロン塩酸塩を得た。収率:892、HPLCによる純度:995。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造5Lのフラスコに、530gの粗ドロネダロン塩酸塩、3Lのアセトン及び100mLの水を加え、加熱還流して完全に溶解させた。反応物を、自動的に撹拌しながら氷水浴により冷却し、結晶化させた。約30分後、大量の固形物が沈澱した。得られた固形物を濾取して、アセトンで洗浄し、乾燥させて、440gの目的とする化合物を得た。収率:83、融点:1415~143°C、HPLCによる純度:998、MS:MHme55750。表1ドロネダロン塩酸塩の1HNMRデータ及び帰属工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造反応温度が55~60°C、また反応時間が15時間で相違する以外、実施例1の工程1に記載された方法で製造した。収率:853、HPLCによる純度:990。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造実施例1の工程2に記載された方法で製造した。収率:81、融点:141~143°C、HPLCによる純度:995。工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造反応温度が40~45°C、また反応時間が41時間で相違する以外、実施例1の工程1に記載された方法で製造した。収率:821、HPLCによる純度:983。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造実施例1の工程2に記載された方法で製造した。収率:80、融点:141~143°C、HPLCによる純度:991。工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造5Lのフラスコに、530g11molの化合物Aと3Lのアセトンを加え、加熱還流した。次に、200mL258molのメタンスルホニルクロリド/1Lのアセトンを20分間以内に滴下した。反応は6時間還流を維持した。その後、反応物を一晩撹拌し、白色固形物を得た。翌日、得られた固形物を濾取し、乾燥させて、473gの粗ドロネダロン塩酸塩を得た。収率:72、HPLCによる純度:993。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造5Lのフラスコに、470gの粗ドロネダロン塩酸塩、1550mLのアセトン及び310mLの水を加え、加熱還流して完全に溶解させた。反応物を、自動的に撹拌しながら氷水浴により冷却し、結晶化させた。約15時間後、大量の固形物が沈澱した。得られた固形物を濾取して、アセトンで洗浄し、乾燥させて、3995gの標記化合物を得た。収率:84、融点:1415~1435°C、HPLCによる純度:995。工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造反応温度が40~45°C、また反応時間が48時間で相違する以外、実施例4の工程1に記載された方法で製造した。収率:69、HPLCによる純度:988。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造実施例1の工程2に記載された方法で製造した。収率:83、融点:141~143°C、HPLCによる純度:990。工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造24g5mmolの化合物Aを30mLの塩化メチレンに加え、加熱還流して混合物を得た。次に、10mLの塩化メチレン中の3mLのメタンスルホニルクロリド溶液を、20分間以内にこの混合物中に滴下した。反応は26時間還流を維持した。混合物のHPLCにより測定した純度は95であった。次に、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性になるまで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。固形物に6mLのアセトンと1mLの塩酸を撹拌しながら加え、結晶化させた。得られた固形物を濾取し、乾燥させて、21gの粗ドロネダロン塩酸塩を得た。収率:708、HPLCによる純度:99。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造実施例1の工程2に記載された方法で製造した。収率:81、融点:1415~1435°C、HPLCによる純度:995。工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造500mLのフラスコに、53g011molの化合物Aと350mLのテトラヒドロフランを加え、加熱還流して混合物を得た。次に、20mL026molのメタンスルホニルクロリド/40mLのアセトニトリルを、20分間以内にこの混合物中に滴下した。反応は9時間還流を維持した。その後、反応物を一晩撹拌し、固形物を得た。翌日、得られた固形物を濾取し、乾燥させて、564gの粗ドロネダロン塩酸塩を得た。収率:86、HPLCによる純度:988。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造500mLのフラスコに、55gの粗ドロネダロン塩酸塩、225mLのアセトン及び225mLの水を加え、加熱還流して完全に溶解させ、混合物を得た。この反応物を、自動的に撹拌しながら氷水浴により冷却した。約1時間後、大量の固形物が沈澱した。得られた固形物を濾取して、アセトンで洗浄し、乾燥させて、451gの目的とする化合物を得た。収率:82、融点:1415~1435°C、HPLCによる純度:991。工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造5Lのフラスコに、64g113molの化合物Aと1Lのアセトニトリルを加え、加熱還流して混合物を得た。次に、26mL034molのメタンスルホニルクロリド/104mLのアセトニトリルを、25~30分間以内にこの混合物中に滴下した。反応は16時間還流を維持した。その後、反応物を自然に冷却し、固形物を得た。翌日、得られた固形物を濾取し、乾燥させて、68gの粗ドロネダロン塩酸塩を得た。収率:883、HPLCによる純度:991。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造実施例1の工程2に記載された方法で製造した。収率:825、融点:1415~143°C、HPLCによる純度:994。工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造反応温度が40~45°C、また反応時間が36時間で相違する以外、実施例7の工程1に記載された方法で製造した。収率:861、HPLCによる純度:988。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造実施例1の工程2に記載された方法で製造した。収率:825、融点:1415~143°C、HPLCによる純度:992。工程1ドロネダロンの製造実施例1で得られたドロネダロン塩酸塩593g001mmolを塩化メチレン40mLに溶解し、混合物を得た。次に、この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、pHを中性に調整した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mL×2で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧蒸発させて、561gの油状生成物を得た。工程2ドロネダロン硫酸塩の製造得られた油状生成物を12mLのアセトンに溶解し、混合物を得た。この混合物には2mLの水を加えた。次に、3mLのアセトン中の11mLの濃硫酸溶液を、10~15°Cで約20分間かけて滴下した。その後、この混合物を52°Cに加熱し、1時間撹拌した。この混合物を、撹拌しながら氷水浴により冷却し、結晶化させた。約35時間後、大量の固形物が沈澱した。得られた固形物を濾取し、減圧下50°Cで乾燥させて、55gの目的とする化合物を得た。収率:84ドロネダロン硫酸塩としての算出、HPLCによる純度:9985。工程1ドロネダロンの製造実施例10の工程1に記載された方法で製造した。工程2ドロネダロンメシル酸塩の製造使用した酸が、濃硫酸に替えてメタンスルホン酸9915gであることが相違する以外、実施例10の工程2に記載された方法で製造した。収率:76、HPLCによる純度:9983。工程1粗ドロネダロン塩酸塩の製造500mLのフラスコに、15g003molの化合物Aと15mL019molのメタンスルホニルクロリドを加え、80°Cに加熱し、混合物を得た。反応は80°Cで55時間維持した。未反応のメタンスルホニルクロリドは、減圧下で混合物より蒸発させた。100mLのアセトニトリルを添加して混合物を溶解し、混合物を自然に冷却して固形物を得た。翌日、得られた固形物を濾取し、135gの粗ドロネダロン塩酸塩を得た。収率:725、HPLCによる純度:975。工程2ドロネダロン塩酸塩の製造実施例1の工程2に記載された方法で製造した。収率:785、融点:1405~1425°C、HPLCによる純度:989。