"一般式Iを有する化合物であって式中、R1はイミノキシを意味する-CH=NOR4、-CH2NHOR4、-CH2XR5、-CH=CHR6、-CH=NR7、アミノ-C3-C6アルキル、又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されるヘテロシクロアルキル-アルキルであり;R7はグアニジノであり;R6はアミノ-C1~C6アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されたヘテロシクロアルキル-アルキルであり;R5はアミノ-C1~C6アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されたヘテロシクロアルキル-アルキルであり;R4はH、アミノ-C1~C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル又はカルボキシアルキルであり;XはO又はSであり;環内記号が単結合又は二重結合を表し、それが二重結合を表す場合は、炭素環へR3を結合する記号は単結合を表し、前記炭素環Aは部分的に不飽和であり;前記炭素環へR2を結合する前記記号は単結合又は二重結合を表し;前記炭素環へR2を結合する前記記号が単結合を表す場合、R2はH又はヒドロキシルであるか;又は、前記炭素環へR2を結合する前記記号がそれぞれカルボニル又はオキシムを意味する二重結合を表す場合、R2はO又はN~OR8であり;R8はH又はC1~C6アルキルであり;前記炭素環へR3を結合する前記記号が単結合又は二重結合を表し、前記炭素環へR3を結合する前記記号が単結合を表す場合、R3はHであるか;又は、前記炭素環へR3を結合する前記記号がそれぞれカルボニル又はオキシムを意味する二重結合を表す場合、R3はO又はN~OR8であり、炭素環Aは芳香族であるか又は部分的に不飽和であり;但し、R4がHである場合、R2はHではなく;エナンチオマー、ジアステレオマー、それらのラセミ体及びそれらの薬学的に許容可能な塩などのそれらの光学的に活性な形態である、化合物。R1が-CH=NOR4である、請求項1に記載の化合物。R4がアミノ-C1~C6アルキル又はヘテロシクロアルキルである、請求項1~2のいずれか一項に記載の化合物。薬剤としての請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物の使用。高血圧、心不全、心肥大、腎不全、糸球体硬化症、タンパク尿及び血管手術後の血管狭窄の予防及び/又は治療のための、請求項4に記載の使用。前記心血管の疾患が高血圧である、請求項5に記載の使用。高血圧が内因性ウアバインの効果により引き起こされる、請求項6に記載の使用。請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、高血圧、心不全、心肥大、腎不全、糸球体硬化症、タンパク尿及び血管手術後の血管狭窄の影響を受けた患者の治療方法。薬学的に許容される賦形剤とともに、請求項1~3に記載の化合物を含む医薬組成物。請求項1に記載の化合物の合成のためのプロセスであって、前記記号R1はイミノキシを意味する-CH=NOR4であり、炭素環Aは芳香族であるか又は部分的に不飽和であり、R2及びR3は請求項1で定義した通りであり、式中炭素環Aは芳香族であるか又は部分的に不飽和であり、R2及びR3は上記で定義した通りである式IIの化合物を、式中R4は上記で定義した通りであり、xは0~3に含まれる整数である式IIIの化合物と、室温でピリジン中において反応させることを含む、プロセス。本発明のアビエチン酸及びデヒドロアビエチン酸誘導体対象物は、適切な心臓血管の薬理学的特性を賦与する、及び/又は、臓器損傷を予防することができる、及び/又は、タンパク尿を予防することができることが見出されてきた。特に、本発明のアビエチン酸又はデヒドロアビエチン酸対象物は、血圧及び腎機能低下及びタンパク尿へのEO及び変異型アデュシンの影響に拮抗することが見出されてきた。本発明の化合物の更に重要な生物学的活性は、それらには内因性ウアバインによる誘発されるタンパク尿を減少させる能力及び臓器の損傷を予防する能力が存在することである。いくつかのデヒドロアビエチン酸誘導体は、抗潰瘍特性を賦与されるものとして記載されているWadaH.,etal.,Chem.Pharm.Bull.,1985,33,4。国際公開第WO2005084141号公報は、アシル-CoAを介して前述の特性:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害特性を賦与するものとして、特定のデヒドロアビエタン誘導体1を開示した。欧州特許第EP1421936号明細書即ち、国際公開第WO2002087559号公報の現在は拒絶されている欧州国内段階は、式2のカリウムチャンネル開口薬誘導体を開示した。しかしながら、本発明の化合物と構造的に異なる三つの誘導体のみが、その中で特に報告されていた。本特許出願の発明者らはまた、アビエチン誘導体は、開示されているピマル酸誘導体とは逆に、その化学構造チャンネルにおけるごくわずかな違いにもかかわらず、大きなコンダクタンスKにおいて活性ではないという事実を認めている式2の前述の化合物に関する更なるデータを公開した。国際公開第WO10024298号公報は、本発明の化合物と構造的に異なる、式3のカリウムチャンネル調節誘導体を開示した。アビエチン酸のエステル化由来の非常に少数の抗不整脈化合物の調製もまた、40年前にいくつか報告されているSefcovicP.,etal.,ChemickeZvesti,1961,15,554;しかしながら、本発明の化合物は開示も示唆もされていなかった。オキシムアビエチン誘導体のエナンチオ選択的及び触媒的合成は、対応するエナンチオピュアなニトロ類似体から出発するものとして開示されているCzekeliusC.,etal.,Angew.Chem.Int.Ed.,2005,44,612。40年以上前、デヒドロアビエチン誘導体の合成が記載されており、後者はそれらの骨格含有付加体の既知の抗菌特性のために動機付けられているvonRudolfA.,etal.,LiebigsAnn.Chem.,1969,725,154。それにもかかわらず、文献が示すように、適切な心血管薬理学的特性及び/又は、臓器損傷を予防する、及び/又は、タンパク尿を予防する特性に恵まれている、新しい誘導体の必要性が、以前として存在している。発明の詳細な説明本発明は、高血圧、心不全、心肥大、腎不全、糸球体硬化症、タンパク尿、血管手術後の血管狭窄の予防及び/又は治療のため、並びに、高血圧患者の臓器損傷を防ぐための組成物の調製における、新規のアビエチン酸及び式Iのデヒドロアビエチン酸誘導体、又はそれらの塩、水和物、又は、溶媒和物に関し:式中、R1は、イミノキシを意味する-CH=NOR4、-CH2NHOR4、-CH2XR5、-CH=CHR6、-CH=NR7、アミノ-C3-C6アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されるヘテロシクロアルキル-アルキルであり、R7は、グアニジノであり、R6は、アミノ-C1-C6アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されるヘテロシクロアルキル-アルキルであり、R5は、アミノ-C1-C6アルキル又は、ヘテロシクロアルキル部分がピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択されるヘテロシクロアルキル-アルキルであり、R4は、H、アミノ-C1-C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、又はカルボキシアルキルであり、XはO又はSであり、環内記号は、単結合又は二重結合を表し、二重結合を表す場合、炭素環へR3を結合する記号は単結合を表し、炭素環Aは部分的に不飽和であり、炭素環へR2を結合する記号は、単結合又は二重結合を表し、炭素環へR2を結合する記号が単結合を表す場合、R2はH又はヒドロキシルであるか;又は、炭素環へR2を結合する記号がそれぞれカルボニル又はオキシムの意味を有する二重結合を表す場合、R2はO又はN~OR8であり、R8はH又はC1~C6アルキルであり、炭素環へR3を結合する記号は単結合又は二重結合を表し、炭素環へR3を結合する記号が単結合を表す場合、R3はHであるか;又は、炭素環へR3を結合する記号がそれぞれカルボニル又はオキシムを意味する二重結合を表す場合、R3はO又はN~OR3であり、炭素環Aは芳香族又は部分的に不飽和であり、但し、R4がHである場合、R2はHではなく、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらのラセミ体、及びそれらの薬学的に許容可能な塩などのそれらの光学的に活性な形態である。本発明の実施形態は、薬剤として使用するための式Iの化合物の実施形態である。更なる実施形態において、前記薬剤は、高血圧、心不全、心肥大、腎不全、糸球体硬化症、タンパク尿、血管手術後の血管狭窄の予防及び/又は治療のため、並びに、高血圧患者の臓器損傷を防ぐために使用される。好ましい実施形態において、前記薬剤は、高血圧、心不全の予防及び/又は治療、並びに、高血圧患者の臓器損傷を防ぐために使用される。用語アルキルは、特に断らない限り、1~20個の炭素原子、又は、好ましくは1~12個の炭素原子、又は、更により好ましくは1~約6個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。用語アミノは、-NH2基を指す。用語アミノ-C1~C6アルキルは、上記で定義するようにアミノ基により置換された、上記で定義する最大6個の炭素を有するアルキル基を指す。用語ヘテロシクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和しかし、芳香族ではないで、同じか又は異なっていてもよい一つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含む5員環、6員環又は7員環を指し、そのような環は、低級アルキル、低級アルケニル又はアリールで置換され得る。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ケトピペラジン、2,5-ジケトピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、ジヒドロピロール、イミダゾリジン、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジンなどを含む。更に好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンである。用語ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシル基で置換された、上記で定義するアルキル基を指す。用語アルキルオキシは、RがC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む、-O-R-基を指す。用語アルキルオキシアルキルは、上記で定義するアルキルオキシ基により置換された、上記で定義するアルキル基を指す。用語ヒドロキシアルキルオキシアルキルは、ヒドロキシル基により置換された、上記で定義するアルキルオキシアルキル基を指す。用語カルボキシアルキルは、カルボキシ置換基を有する上記で定義したアルキル基を指す。好ましいカルボキシアルキルは、アルキルラジカルが1~6個の炭素原子を含む基であり、2-カルボキシメチル、2-カルボキシエチルなどを含む。薬学的に許容可能な塩という表現は、以下に同定された式Iの化合物の塩を指し、所望の生物学的活性を保持する。そのような塩の例は、無機塩例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などを用いて形成された酸付加塩、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及びポリ-ガラクツロン酸などの有機酸を用いて形成された塩を含むがそれらに限定されない。塩が一塩基酸の塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホネート又はアセテートである場合、少なくとも1モル当量、通常はモル過剰量の酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸、リン酸水素、又はリン酸塩などの塩が所望される場合、適切かつ正確な化学当量の酸が一般的に使用される。本発明の化合物についての適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩又は、リジン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン及びプロカインから作られた有機塩を含む。本発明は更に、式Iの化合物の調製のためのプロセスを提供し、以下に詳述したように得ることができる。記号R1がイミノキシを意味する-CH=NOR4であり、炭素環Aが芳香族又は部分的に不飽和であり、R2及びR3が上記で定義した通りである一般式Iの化合物は、例えば、式中炭素環Aは芳香族又は部分的に不飽和であり、R2及びR3は上記で定義した通りである式IIの化合物を、式中R4は上記で定義した通りであり、xは0~3の間に含まれる整数である式IIIの化合物と、室温でピリジン中において反応させることにより得られる。或いは、記号R1がイミノキシを意味する-CH=NOR4であり、炭素環Aが芳香族又は部分的に不飽和であり、R2及びR3は上記で定義した通りである一般式Iの化合物は、例えば、Na2HPO412H2Oの存在下で、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、上記で定義した式IIの化合物と上記で定義した式IIIの化合物とを反応させることにより得られる。前述の全ての変換において、有機化学例えば、GreeneT.W.andP.G.M.WutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,J.WileySons,Inc.,3rdEd.,1999を参照において説明され、当業者に良く知られている十分に確立された手順に従って、干渉する反応性基を保護及び脱保護することができる。前述の全ての変換は、有機化学例えば、J.MarchAdvancedOrganicChemistry,J.WileySons,Inc.,4thEd.,1992を参照において説明され、当業者に良く知られている十分に確立された手順の例に過ぎない。本発明に従って調製した誘導体I及びそれらの薬学的に許容可能な塩は、心血管疾患、動脈切開及び/又は血管形成術に繋がる閉塞性血管病変の予防及び/又は治療のため、並びに、高血圧患者における臓器の損傷を防止するために有用な薬剤であることを、我々は発見した。従って、本発明の別の目的は、心血管疾患、動脈切開及び/又は血管形成術に繋がる閉塞性血管病変に苦しむ哺乳類の治療方法であり、上述の式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む。本明細書で使用する用語治療的に有効な量は、標的の疾患又は症状を治療、寛解するため、又は、検出可能な治療効果を呈するために必要な治療剤の量を指す。医薬組成物は、有意な治療効果を生成するような量で、少なくとも一つの有効成分として式Iの化合物を含む。本発明に包含される組成物は、全体的に従来のものであり、製薬業界では一般的な方法、例えば、Remington’sPharmaceuticalScienceHandbook,MackPub.N.Y-最終版に記載の方法を用いて得られる。選択された投与経路に従って、組成物は、経口、非経口又は静脈内投与に適した、固体又は液体の形態であろう。本発明による組成物は、活性成分とともに、少なくとも一つの薬学的に許容可能なビヒクル又は賦形剤を含む。これらは特に有用な製剤補助剤、例えば、可溶化剤、懸濁剤、分散剤及び乳化剤などであり得る。任意の化合物について、治療的に有効な用量は、細胞培養アッセイ又は動物モデル、通常はマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ又はブタのいずれかにおいて最初に推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも使用され得る。そのような情報は、次に、ヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定するために使用することができる。ヒトの等価線量HEDの計算において、業界向けのガイダンス及び報告文書2002,U.S.FoodandDrugAdministration,Rockville,Maryland,USAにおいて提供される変換表を用いることを推奨する。ヒト被験者のための正確な有効用量は、疾患状態の重症度、被験者の一般的な健康状態、年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ単数又は複数、反応感度、及び、治療に対する耐性/反応に依存する。この量は、ルーチンの実験により決定することができ、臨床医の判断の範囲内である。一般的に、有効な用量は、0.001mg/kg~10mg/kgであり、好ましくは0.05mg/kg~50mg/kgである。組成物は患者へ個別に投与されるか、又は、他の剤、薬剤又はホルモンと組み合わせて投与され得る。薬剤はまた、治療剤の投与のための薬学的に許容可能な担体を含み得る。そのような担体は、キャリア自体は、組成物を受ける個体に有害な抗体の産生を誘導せず。これらは過度の毒性無しに投与することができることを条件として、抗体及び他のポリペプチド、遺伝子及びリポソームなどの他の治療薬を含む。適切な担体は、例えば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー及び不活性ウイルス粒子などの大型、ゆっくりと代謝される巨大分子であり得る。薬学的に許容可能なキャリアの徹底的な議論は、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPub.Co.,N.J.1991において利用可能である。治療用組成物中の薬学的に許容される担体は更に、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールなどの液体を含有し得る。更に、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝物質などの補助物質がそのような組成物中に存在し得る。そのような担体は、医薬組成物を、患者による摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化することを可能にする。一旦製剤化されると、本発明の組成物は、被検体へ直接投与することができる。治療されるべき被検体は、動物とすることができ、特に、人被検体を治療することができる。本発明の薬剤は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮的又は経皮的塗布、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、膣内又は直腸手段を含むがそれらに限定されない。任意の数の経路により投与され得る。経口投与のための組成物は、バルク液体の溶液または懸濁液、又はバルク粉末の形態であり得る。より一般的には、しかしながら、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位剤形で提示される。単位剤形という表現は、ヒト被験者及び他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、再充填され、予め測定されたアンプル又は液体組成物のシリンジ又は固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。そのような組成物中、本発明の化合物は、通常副成分約0.1~約50重量、又は、好ましくは約1~約40重量であり、残りは様々なビヒクル又は担体及び所望の投与形態を形成するために役立つ加工助剤である。投薬処置は、単回用量スケジュール又は複数回投与スケジュールであり得る。本発明の更なる目的は、心不全及び高血圧などの心血管疾患の治療に有用な医薬の調製における一般式Iの前述の化合物の使用である。高血圧は世界の人口の約30に影響を与え、冠状動脈性心臓病、慢性心不全、脳卒中、腎不全、否定的な血管再構築、網膜損傷及び認知障害などの主要な心血管系疾患及び臓器心血管系合併症による、若年性の罹患率及び死亡率の予防可能な原因を表すRitzE.,Am.J.Cardiol.,2007,1003A,53J-60J;MesserliF.H.,etal.,136661432895502007,370,9587,591。本発明の更なる目的は、賦形剤及び/又は薬理学的に許容可能な希釈剤と組み合わせて、前述の式Iの一つ以上の化合物を含む医薬組成物である。当の組成物は、式Iの化合物と一緒に、公知の活性成分を含み得る。本発明の更なる実施形態は、適切な賦形剤、安定化剤、及び/又は、薬学的に許容される希釈剤と、一つ以上の式Iの化合物を混合することにより特徴付けられる、医薬組成物の調製のためのプロセスである。本発明の更なる実施形態は、式中、R1は-CH=NOR4を表し、R4はアミノ-C1~C6アルキル又はヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物の実施形態である。以下に記載した実施例は、本発明が保護することを意図するものの、完全なリストではないことを意味する。実施例略語:AcOet:酢酸エチルAcOH:酢酸9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンDCM:ジクロロメタンDIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピルDMSO:ジメチルスルホキシドEt2O:ジエチルエーテルEtOH:エタノールHMPA:ヘキサメチルホスホルアミドH2O2:過酸化水素H2SO4:硫酸IBX:2-ヨードキシ安息香酸KOtBu:カリウムtert-ブトキシドMeOH:メタノールNaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウムNaH:水素化ナトリウムNaHCO3:炭酸水素ナトリウムNaH2PO4:リン酸ナトリウムNaOH:水酸化ナトリウムNa2SO4:硫酸ナトリウムNa2S2O3:チオ硫酸ナトリウムNH4OH:水酸化アンモニウムPTSA:p-トルエンスルホン酸RT:室温THF:テトラヒドロフラン全般的な注意事項:フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルを使用して実施したMerck230~400メッシュ。質量スペクトルデータは、DEPDirectExposureProbe法を使用して、フィニガンINCOS-50質量分析計から70eVの電子衝撃イオン化法を用いて得た。実施例1E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート1mlのピリジン中の、76mgの13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレートGonzalezM.A.,etal.,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811及び33mgの2-アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの溶液を、室温で1時間攪拌した。ピリジンを蒸発させ、粗反応混合物を溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH95/5/0.5を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOH中に溶解した。化学量論的な量のフマル酸を加え、溶液を真空下で蒸発乾固した。表題の化合物を白色固体として得た。収率:3543mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.70bb,4H,7.28s,1H,7.15d,1H,6.95dd,1H,6.83d,1H,6.41s,2H,4.05t,2H,2.97t,2H,2.77m,3H,2.29m,1H,1.80-1.20m,8H,1.14s,3H,1.13d,6H,1.10s,3H。MS:342M。実施例2~8を、2-アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに関連するアミンを使用して、実施例1に記載した以下の実験条件に従って合成した。塩形成ステップは、側鎖上の任意の塩基性アミノ基が存在しなかった化合物については記載を省略した。実施例2E-15-2-アミノプロポキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート収率:6477mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.80bb,4H,7.24s,1H,7.15d,1H,6.95dd,1H,6.83d,1H,6.39s,2H,3.99t,2H,2.78m,5H,2.28m,1H,1.84m,2H,1.80-1.20m,8H,1.14d,6H,1.13s,3H,1.09s,3H。MS:356M。実施例3E-15-2-アミノブトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート表題の化合物を、塩形成後にAcOEt/Et2Oの混合物中で単にそれをすりつぶすことにより得た。収率:49100mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.75bb,4H,7.21s,1H,7.15d,1H,6.96dd,1H,6.83d,1H,6.38s,2H,3.94t,2H,2.76m,5H,2.29m,1H,1.85-1.20m,12H,1.14d,6H,1.14s,3H,1.09s,3H。MS:370M。実施例4E-15-R-3-ピロリジニルオキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート表題の化合物を、塩形成後にEt2O中で単にそれをすりつぶすことにより得た。収率:805.10g。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:9.05bb,3H,7.24s,1H,7.15d,1H,6.95dd,1H,6.83d,1H,6.40s,2H,4.73m,1H,3.20-2.95m,4H,2.75m,3H,2.29m,1H,1.98m,2H,1.85-1.20m,8H,1.14d,6H,1.14s,3H,1.10s,3H。MS:368M。実施例5E-15-S-3-ピロリジニルオキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート表題の化合物を、塩形成後にEt2O中で単にそれをすりつぶすことにより得た。収率:72243mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6andTFAδ:8.94bb,1H,8.84bb,1H,7.27s,1H,7.15d,1H,6.95dd,1H,6.83d,1H,6.62s,2H,4.78m,1H,3.31m,2H,3.20m,2H,2.76m,3H,2.29m,1H,2.08m,2H,1.80-1.20m,8H,1.15-1.10m,12H。MS:368M。実施例6E-15-4-ピペリジニルオキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート表題の化合物を、塩形成後にEt2O中で単にそれをすりつぶすことにより得た。収率:90185mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6andTFAδ:8.45bb,1H,8.34bb,1H,7.27s,1H,7.15d,1H,6.95dd,1H,6.82d,1H,6.61s,2H,4.19m,1H,3.25-2.65m,7H,2.28m,1H,2.07-1.20m,12H,1.14s,3H,1.13d,6H,1.09s,3H。MS:382M。実施例7E-15-3-ヒドロキシプロポキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレートフラッシュクロマトグラフィー精製は、溶離液としてn―ヘキサン/AcOEt75:25を使用して実施した。収率:52130mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.20s,1H,7.15d,1H,6.95dd,1H,6.83d,1H,4.43t,1H,3.97t,2H,3.44dt,2H,2.77m,3H,2.28m,1H,1.80-1.20m,10H,1.14s,3H,1.14d,6H,1.09s,3H。MS:357M。実施例8E-15-3-3-ヒドロキシプロポキシプロポキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフラッシュクロマトグラフィー精製は、実施例7において例示したように実施した。収率:1440mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.21s,1H,7.15d,1H,6.95dd,1H,6.83d,1H,4.36t,1H,3.96t,2H,3.41m,6H,2.77m,3H,2.28m,1H,1.85-1.20m,12H,1.14s,3H,1.14d,6H,1.09s,3H。MS:415M。実施例9E-15-グアニジノイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン1NのHCl中の80mgのアミノグアニジン塩酸塩の溶液を、1mLのジオキサン中の200mgの13-イソプロピルポドカルパ-8,11、13-トリエン-15-アルデヒドの溶液へ加えた。混合物を80°Cで5時間加熱した。冷却後溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH90/10/1を使用して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固した。表題の化合物を白色固体として得た。収率:92221mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.15d,1H,7.09s,1H,6.95dd,1H,6.83d,1H,5.50bb,2H,5.16bb,2H,2.76m,3H,2.28m,1H,1.80-1.20m,8H,1.15s,3H,1.14d,6H,1.11s,3H。MS:340M。実施例10E-15-カルボキシメトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン2mLのH2O中の160mgの2-アミノオキシ酸の溶液を、5mLのTHF中の200mgの13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒドの溶液へ加えた。室温で4時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を溶離液としてDCM/MeOH9:1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を白色固体として得た。収率:91230mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:12.64bb,1H,7.31s,1H,7.15d,1H,6.95dd,1H,6.84d,1H,4.44s,2H,2.76m,3H,2.28m,1H,1.80-1.20m,8H,1.14d,6H,1.13s,3H,1.07s,3H。MS:357M。実施例11E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6-オン-フマレートステップA:メチル7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート100mLのAcOH/H2O4:1中の5.72gのCrO3溶液を、10°Cで15分間以上の期間に渡って激しく攪拌しながら、80mLのAcOH中の5.00gのメチル13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレートGonzalezM.A.,etal.,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811の溶液中へ加えた。反応混合物を次に4°Cへ冷却し、500mLのH2Oへ注ぐ前に2日間攪拌し、Et2Oで数回抽出した。合わせた有機抽出物を中性のpHに達するまでH2O、5のNaHCO3水溶液で洗浄し、生理食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサン/AcOet95/5を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。収率:583.05g。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.68d,1H,7.50dd,1H,7.40d,1H,3.59s,3H,2.90m,1H,2.80dd,1H,2.48dd,1H,2.38m,1H,2.09dd,1H,1.75-1.40m,5H,1.26s,3H,1.20s,3H,1.18d,6H。MS:328M。ステップB:メチル7-アセトキシ-13-イソプロピルポドカルパ-6,8,11,13-テトラエン-15-カルボキシレート51mLの酢酸イソプロペニル中の、4.30gのメチル7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート及び0.25mgのPTSAの溶液を、3日間還流した。冷却後、溶液を5のNaHCO33×20ml及び生理食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、n-ヘキサン/AeOEt93/7を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。収率:743.56g。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.17dd,1H,7.13d,1H,6.96d,1H,5.34d,1H,3.58s,3H,2.85m,1H,2.80d,1H,2.27s,3H,2.17m,1H,1.80-1.50m,5H,1.31s,3H,1.16d,3H,1.15d,3H,1.10s,3H。MS:370M。ステップC:6α-ヒドロキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート12.1mLの過酢酸を、50mLのCHCl3中の3.55gのメチル7-アセトキシ-13-イソプロピルポドカルパ-6,8,11,13-テトラエン-15-カルボキシレート溶液へ、0°Cで滴下した。室温で24時間後、反応混合物を0°Cへ冷却し、10のNaI水溶液を茶色が現れるまで加えた。10分後、Na2SO3の飽和水溶液を茶色が消えるまで加えた。層を分離し、水層をCHCl3で抽出した3×50mL。合わせた有機層をNs2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、メチル6α-アセトキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート及びメチル6α-ヒドロキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレートの3/2混合物を得た。収率:933.44g。メチル6α-アセトキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.72d,1H,7.58dd,1H,7.48d,1H,5.46d,1H,3.59s,3H,2.96d,1H,2.94m,1H,2.46m,1H,2.02s,3H,1.80-1.40m,5H,1.34s,3H,1.22s,3H,1.19d,6H。MS:386M。メチル6α-ヒドロキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.73d,1H,7.51dd,1H,7.42d,1H,5.33d,1H,4.37dd,1H,3.46s,3H,2.94m,1H,2.70d,1H,2.38m,1H,1.80-1.33m,5H,1.36s,3H,1.27s,3H,1.19d,6H。MS:344M。ステップD:13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α,15-ジオール3滴の濃H2SO4の後に0.16gの10Pd/Cを、15mLのAcOH中の、メチル6α-アセトキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート及びメチル6α-ヒドロキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリアエン-15-カルボキシレートの3/2混合物の0.83gの溶液へ加えた。混合物を室温で50psiで3時間水素化した。反応混合物を濾過した。得られた溶液をEt2Oで希釈し、5のNaHCO3水溶液を加えた中和した。層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を5のNaHCO3水溶液、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、n-ヘキサン/AcOEt9/1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル6α-アセトキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート及び6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボン酸ラクトンの7/3混合物を得た。収率:680.54g。メチル6α-アセトキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.21d,1H,7.05dd,1H,6.93d,1H,5.30m,1H,3.66s,3H,3.36dd,1H,2.90-2.60m,3H,2.38m,1H,1.95s,3H,1.80-1.50m,5H,1.24s,3H,1.23s,3H,1.20d,6H。MS:372M。6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボン酸ラクトン1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.21d,1H,7.10dd,1H,7.01d,1H,4.80m,1H,3.44dd,1H,2.95-2.75m,3H,2.23m,1H,1.85-1.40m,5H,1.29s,3H,1.25s,3H,1.21d,6H。MS:298M。上記の混合物を、0°Cで、15mLの乾燥THF中の540mgのLiAIH4懸濁液中へ加えた。反応混合物を1時間還流まで加熱し、次に0°Cまで冷却した。反応混合物を、0.54mLのH2O及び0.54mLの30NaOH及び1.65mLのH2Oを加えることにより急冷した。室温まで温めた後、反応混合物を濾過し、得られた濾液をAcOet及びDCMですすいだ。有機層を減圧下で濃縮し、ケーキをDCM中に溶解し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させ、所望の付加体を得た。収率:99445mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.07d,1H,6.98dd,1H,6.89d,1H,4.97d,1H,4.41t,1H,4.18m,1H,3.36dd,1H,3.19dd,1H2.98dd,1H,2.79m,1H,2.63dd,1H,2.11m,1H,1.85-1.15m,6H,1.16d,6H,1.07s,3H,0.94s,3H。MS:302M。ステップE:6-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒド4mLの乾燥DCM中の321gの13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α,15-ジオールを、室温で2時間攪拌した。反応混合物を次に、40mLのEt2Oへ注いだ。黒色の混合物をフロリジルパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をn-ヘキサン/AcOEt9/1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。収率:455138mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:9.25s,1H,7.28d,1H,7.14dd,1H,7.02d,1H,3.81d,1H,3.57d,1H,2.89s,1H,2.84m,1H,2.31m,1H1.80-1.50m,5H,1.22s,3H,1.18d,6H,1.15s,3H。MS:298M。ステップF:E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6-オン-フマレート1mLの水中の154mLの2-アミンエトキシアミンジヒドロクロリド及び165mgのNa2HPO412H2Oを、2mLのTHF中の138mgの6-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒドの溶液へ加え、反応混合物を一晩攪拌した。NaClを加え、層を分離し、水層をTHFで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させた。残渣を、溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH90/10/1を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去し、フマル酸の化学量論的な量を追加する前に、得られた残渣をMeOH中で溶解させた。溶液を次に蒸発乾固し、所望の付加体を得た。収率:70153mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.02bb,4H,7.43s,1H,7.27d,1H,7.11dd,1H,6.97d,1H,6.39s,2H,3.96t,2H,3.68s,2H,2.88m,2H,2.82m,1H,2.81s,1H,2.33m,1H,1.80-1.30m,5H,1.37s,3H,1.17d,6H,1.11s,3H。MS:356M。実施例12E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンフマレートステップA:13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7,15-ジオール20mLの乾燥THF中の700mgのメチル7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレート溶液を、0°Cで、15mLの乾燥THF中の810mgの攪拌したLiAIH4懸濁液へ滴下した。反応混合物を1時間還流まで加熱し、次に0°Cへ冷却した。反応混合物を、0.82mLのH2O、0.82mLの30NaOH及び2.4mLのH2Oを加えることにより急冷した。室温まで温めた後、反応混合物を濾過し、得られた濾液を、AcOEt及びDCMですすいだ。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をDCM中で溶解し、生理食塩水で洗浄し、Ns2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して所望の付加体を得た。収率:55350mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.30d,1H,7.10d,1H,6.99dd,1H,5.09d,1H,4.50m,2H,3.27dd,1H,2.90dd,1H,2.79m,1H,2.22m,1H,1.96dd,1H,1.80-1.40m,7H,1.17s,3H,1.16d,6H,0.75s,3H。MS:302M。ステップB:7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒド1.30gのIBXを、7mLのDMSO中の350mgの13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7,15-ジオールの攪拌した溶液へ加えた。1時間後、溶液を、40mLの水の後に、40mLのEt2Oを用いて急冷した。反応混合物を濾過し、濾液を徹底的にEt2Oですすいだ。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、n-ヘキサン/AcOEt95/5を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。収率:75250mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:9.25s,1H,7.70d,1H,7.51dd,1H,7.42d,1H,2.92m,1H,2.74dd,1H,2.44dd,1H,2.39m,1H,1.97dd,1H,1.87-1.25m,5H,1.22s,3H,1.18d,6H,1.12s,3H。MS:298M。ステップC:E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オン-フマレート所望の付加体を、13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒドの代わりに、7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒドを使用して、実施例1に記載した実験条件に従って合成した。表題の化合物をまた、Et2O中ですりつぶし、白色固体として得た。収率:88188mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.20bb,4H,7.69d,1H,7.50dd,1H,7.41d,1H,7.27s,1H,6.38s,2H,4.03m,2H,2.93m,3H,2.72dd,1H,2.38m,1H,2.28dd,1H,2.17dd,1H,1.90-1.35m,5H,1.23s,3H,1.18d,6H,1.16s,3H。MS:356M。実施例13E-15-3-アミノプロポキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ8,11,13-トリエン-7-オンフマレート実施例12に記載した方法に従い、ステップCにおいて2-アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに3-アミノプロポキシアミンジヒドロクロリドを使用して合成した。表題の化合物を白色固体として得た。収率:7990mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.20bb,4H,7.69d,1H,7.50dd,1H,7.41d,1H,7.24s,1H,6.36s,2H,3.99m,2H,2.91m,1H,2.78m,2H,2.72dd,1H,2.38m,1H,2.23dd,1H,2.15dd,1H,1.85-1.35m,7H,1.23s,3H,1.18d,6H,1.15s,3H。MS:370M。実施例14E-15-3-アミノプロポキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ8,11,13-トリエン-6-オンフマレート実施例11に記載した方法に従い、ステップFにおいて2-アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに、3-アミノプロポキシアミンを使用して合成した。表記の化合物を白色固体として得た。収率:61134mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.70bb,4H,7.63s,1H,7.23d,1H,7.07dd,1H,6.93d,1H,6.60s,2H,3.90m,2H,3.59s,2H,2.79m,4H,2.29m,1H,1.80-1.30m,7H,1.34s,3H,1.14d,6H,1.08s,3H。MS:370M。実施例15E,E-15-2-アミノエトキシイミノ-6-ヒドロキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート3.5mLのピリジン中の139mgのE-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6-オンフマレート及び309mgのヒドロキシアミンヒドロクロリドの混合物を、室温で3日間、その後70°Cで6時間攪拌した。混合物を次に冷却し、ピリジンを減圧下で除去した。粗反応混合物を、溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH93/7/0.7を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。真空下で溶媒を除去した後、化学量論的な量のフマル酸を加え、溶液を蒸発乾固して表題の化合物を白色固体として得た。収率:2028mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:10.85s,1H8.50bb,4H,7.54s,1H,7.21d,1H,7.04dd,1H,7.01d,1H,6.42s,2H,3.98t,2H,3.81d,1H,3.57d,1H,2.94t,2H,2.80m,1H,2.49s,1H,2.34m,1H,1.85-1.35m,5H,1.47s,3H,1.16d,6H,1.06s,3H。MS:371M。実施例16E,E-15-2-アミノエトキシイミノ-7-ヒドロキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート実施例15に記載の方法に従い、E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6-オンフマレートの代わりに、E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンフマレートを使用して合成した。表題の化合物を白色固体として得た。収率:6245mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:12.90bb,1H,11.17s,1H,7.98bb,3H,7.66d,1H,7.30s,1H,7.21m,2H,6.60s,2H,4.10t,2H,3.03t,2H,2.85m,1H,2.63dd,1H,2.37dd,1H,2.30m,1H,1.85-1.35m,6H,1.19s,3H,1.16d,6H,1.04s,3H。MS:371M。実施例17E,E-15-3-アミノプロポキシイミノ-7-ヒドロキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート実施例16に記載した方法に従って、E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンフマレートの代わりに、E-15-3-アミノプロポキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンフマレートを使用して合成した。表題の化合物を白色固体として得た。収率:5845mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:12.90bs,1H,11.16s,1H7.88bb,3H,7.25s,1H,7.23d,1H,7.18dd,1H,6.60s,2H,3.99t,2H,2.82m,3H,2.60dd,1H,2.35dd,1H,2.29m,1H,1.93-1.35m,8H,1.17s,3H,1.16d,6H,1.04s,3H。MS:385M。実施例18E,E-6,15-ジヒドロキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン実施例15に記載の方法に従って、E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6-オンフマレートの代わりに、6-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒドを使用して合成した。表題の化合物を白色固体として得た。収率:2928mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:10.73s,1H,10.05s,1H,7.36s,1H,7.20d,1H,7.04dd,1H,7.00d,1H,3.82d,1H,3.52d,1H,2.80m,1H,2.46s,1H,2.34m,1H,1.85-1.35m,5H,1.47s,3H,1.16d,6H,1.06s,3H。MS:328M。実施例19E,E-15-2-アミノエトキシイミノ-6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンフマレートステップA:13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α、7,15-トリオール表題の化合物を、実施例12のステップAに記載の手順に従って、メチル7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレートの代わりに、メチル6α-アセトキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-カルボキシレートを使用して合成した。収率:97820mg。13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α,7α,15-トリオール1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.27d,1H,7.09d,1H,7.04dd,1H,5.09d,1H,4.69t,1H,4.66d,1H,4.10m,2H,3.90dd,1H,3.04dd,1H,2.84m,1H,2.13m,1H,1.85-1.22m,6H,1.18d,6H,1.12s,3H,0.96s,3H。13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α,7β,15-トリオール1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.24d,1H,7.10d,1H,7.02dd,1H,5.26d,1H,4.97d,1H,4.36m,2H,3.88m,1H,3.52dd,1H,3.14dd,1H,2.81m,1H,2.19m,1H,1.80-1.15m,6H,1.20s,3H,1.17d,6H,0.97s,3H。MS:318M。ステップB:6α-ヒドロキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒドn-ヘキサン/AcOEt75/25を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した表題の化合物を、実施例12のステップBに記載の手順に従って、13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7,15-ジオールの代わりに、13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α,7,15-トリオールを使用して得た。収率:65520mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:9.09s,1H,7.76d,1H,7.53dd,1H,7.44d,1H,5.70d,1H,4.37dd,1H,2.94m,1H,2.38m,2H,1.85-0.95m,5H,1.30s,3H,1.22s,3H,1.19d,6H。MS:314M。ステップC:E-15-2-アミノエトキシイミノ-6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7―オンフマレート表題の化合物を、実施例1に記載の手順に従うが、二日間の反応1時間の代わりにを実施し、13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒドの代わりに、6α-ヒドロキシ-7-オキソ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒドを使用して、白色固体として得た。収率:30150mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:12.60bb,1H,8.60bb,3H,7.70d,1H,7.48dd,1H,7.39d,1H,7.38s,1H,6.37s,2H,5.20bb,1H,4.45d,1H,3.95m,2H,2.91m,3H,2.32m,1H,2.07d,1H,1.85-1.20m,5H,1.31s,3H,1.27s,3H,1.15d,6H。MS:372M。実施例20E-15-3-アミノプロポキシイミノ-6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンフマレート表題の化合物を、実施例19のステップCに記載の手順に従い、ステップCにおいて2-アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに、3-アミノプロポキシアミンジヒドロクロリドを使用して、白色固体として得た。収率:38143mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.30bb,4H,7.73d,1H,7.52dd,1H,7.42d,1H,7.34s,1H,6.37s,2H,5.31bb,1H,4.45d,1H,3.91m,2H,2.93m,1H,2.80m,2H,2.35m,1H,2.08d,1H,1.9-1.30m,7H,1.34s,3H,1.29s,3H.1.19d,6H。MS:386M。実施例21E,E-15-3-アミノプロポキシイミノ-7-ヒドロキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α-オールフマレート表題の化合物を、実施例16に記載の手順に従って、E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンの代わりに、E-15-3-アミノプロポキシイミノ-6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンを使用して、白色固体として得た。収率:3854mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:11.70bb,1H,8.70m,4H,7.42d,1H,7.31s,1H,7.22dd,1H,7.16d,1H,6.37s,2H,4.89d,1H,4.70bb,1H,3.91m,2H,2.87m,1H,2.78m,2H,2.15m,1H,1.90-1.30m,8H,1.30s,3H,1.18d,6H,0.96s,3H。MS:401M。実施例22E,E-15-2-アミノエトキシイミノ-7-ヒドロキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α-オールフマレート表題の化合物を、実施例21に記載の手順に従って、E-15-3-アミノプロポキシイミノ-6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンフマレートの代わりに、E-15-2-アミノエトキシイミノ-6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7-オンフマレートを使用して、白色固体として得た。収率:3030mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:11.60bb,1H,8.50bb,4H,7.42d,1H,7.37s,1H,7.22dd,1H,7.17d,1H,6.38s,2H,4.89d,1H,5.05bb,1H,3.98m,2H,2.84m,2H,2.86m,1H,2.15m,1H,1.79-1.25m,6H,1.31s,3H,1.18d,6H,0.96s,3H。MS:387M。実施例23Z-15-4-アミノブチリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレートステップA:Z-15-3-シアノプロピリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンKOtBu310mgを、0°Cで、8mLの乾燥THF中の1.16gの3-シアノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミドの攪拌した懸濁液へ少しずつ加えた。0°Cで30分後、混合物を室温まで温め、6mLの乾燥THF中の0.20gの13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒド溶液を加えた。反応混合物を45分間攪拌し、次に、60mLの5NaH2PO4水溶液及びAcOEtを加えることにより急冷した。層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、n―ヘキサン/AcOEt9/1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。収率:98230mg。1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.17d,1H,6.98d,1H,6.87d,1H,5.37m,1H,5.24m,1H,2.90-2.50m,7H,2.32m,1H,1.85-1.31m,8H,1.27s,3H,1.20s,3H,1.19d,6H。MS:335M。ステップB:Z-15-4-アミノブチリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレートNa2.3g細片状態でを、攪拌しながら還流で、25mLのEtOH中の250mgのZ-15-3-シアノプロピリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン溶液へ、4時間以上の期間に渡って加えた。混合物を室温へ冷却し、50mLのNa2H2PO4の5水溶液を加え、その後、pH8に達するまで1NのHClを加えた。反応混合物をDCMで抽出し3×100mL、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH90/10/1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をMeOH中へ溶解し、化学量論的な量のフマル酸を加えた。MeOHを減圧下で除去し、白色固体として所望の付加体を得た。収率:95243mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.87bb,4H,7.14d,1H,6.95dd,1H,6.82d,1H,6.41s,2H,5.16m,2H,2.76m,5H,2.22m,3H,1.80-1.20m,10H,1.17s,3H,1.14d,6H,1.13s,3H。MS:339M。実施例24Z-15-5-アミノペンチリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレートステップA:Z-15-4-シアノブチリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン表題の化合物を、実施例23のステップAに記載の手順に従い、3-シアノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに、4-シアノブチルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用して得た。収率:92450mg。1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.17d,1H,6.97dd,1H,6.87d,1H,5.29m,1H,5.20m,1H,2.95-2.25m,8H,1.90-1.25m,10H,1.26s,3H,1.20s,3H,1.19d,6H。MS:349M。ステップB:Z-15-5-アミノペンチリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート表題の化合物を、実施例23のステップBに記載の方法に従い、Z-15-3-シアノプロピリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンの代わりに、Z-15-4-シアノブチリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンを使用して、白色固体として得た。収率:80260mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:7.98bb,4H,7.13d,1H,6.94dd,1H,6.82d,1H,6.40s,2H,5.14m,2H,2.74m,5H,2.26m,1H,2.17m,2H,1.77-1.20m,12H,1.16s,3H,1.14d,6H,1.12s,3H。MS:353M。実施例2515-4-アミノブチル-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート無水EtOH中の400mgのZ-15-4-アミノブチリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン及び130mgの10Pd/Cの混合物を、室温で、H2の一気圧下で、二時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去した。粗反応混合物を、溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH90/10/1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をMeOH中に溶解し、化学量論的な量のフマル酸を加えた。MeOHを減圧下で除去し、白色固体として所望の付加体を得た。収率:65350mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.00bb,4H,7.13d,1H,6.93dd,1H,6.82d,1H,6.40s,2H,2.77m,5H,2.25m,1H,1.80-1.10m,16H,1.13d,6H,1.12s,3H,0.86s,3H。MS:341M。実施例2615-4-アミノペンチル-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート表題の化合物を、実施例25に記載の手順に従い、Z-15-4-アミノブチリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンの代わりに、Z-15-5-アミノペンチリデン-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレートを使用して、白色固体として得た。収率:69385mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.00bb,4H,7.13d,1H,6.93dd,1H,6.81d,1H,6.61s,2H,2.75m,5H,2.24m,1H,1.80-1.10m,18H,1.13d,6H,1.11s,3H,0.86s,3H。MS:355M。実施例2715-3-アミノプロポキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレートステップA:13-イソプロピル-15-アリルオキシポドカルパ-8,11,13-トリエン5mLの1,2-ジメトキシエタン中の571mgの13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-オールGonzalezM.A.,etal.,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811の溶液を、5mLの1,2-ジメトキシエタン中の490mgのNaH油中60及び49mgのNaIの攪拌した懸濁液中へ加えた。15分後、1.75mLのアリルブロミドを加え、反応混合物を2時間攪拌した。10mLのMeOH/H2O1/1を加え、層を分離した。水層をEt2Oで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、n-ヘキサン/AcOEt98/2を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。収率:79511mg。1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.17d,1H,6.96dd,1H,6.87d,1H,5.89m,1H,5.24m,1H,5.09m.1H,3.95m,2H,3.32d,1H,2.98d,1H,2.83m,3H,2.31m,1H,1.90-1.25m,8H,1.19s,3H,1.18d,6H,0.89s,3H。MS:312M。ステップB:13-イソプロピル-15-3-ヒドロキシプロポキシポドカルパ-8,11,13-トリエン10mLの乾燥THF中の510mgの13-イソプロピル-15-アリルオキシポドカルパ-8,11,13-トリエンの溶液へ、0°Cで、960mgの9-BBNを加えた。1時間後、混合物を室温まで温め、2日間攪拌した。反応は還流で更に1時間後に完了した。室温まで冷却後、17mlのEtOH、その後に、0.31mLの6NのNaOH及び0.36mLの30H2O2を加えた。3時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2O及び水を用いて取り上げた。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、n-ヘキサン/AcOEt8/2を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、所望の付加体を、13-イソプロピル-15-3-ヒドロキシプロポキシポドカルパ-8,11,13-トリエン及び13-イソプロピル-15-2-ヒドロキシ-プロポキシポドカルパ-8,11,13-トリエンの3/7混合物として得た。収率:515mg。1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.17d,1H,6.96dd,1H,6.86d,1H,4.45-1.20m,21H,1.19s,3H,1.18d,6H,0.88s,3H。MS:330M。ステップC:13-イソプロピル-15-3-フタルイミドプロポキシポドカルパ-8,11,13-トリエン20mLの乾燥THF中の613mgの上記で得られた3/7混合物の溶液へ、522mgのフタルイミド及び931mgのトリフェニルホスフィンを加えた。反応混合物を0°Cまで冷却し、0.70mLのDIADを加えた。24時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2Oを用いて取り上げた。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、n-ヘキサン/AcOEt9/1を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。収率:24200mg、2ステップ。1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.77m,4H,7.13d,1H,6.96dd,1H,6.86d,1H,3.73m,2H,3.47m,2H,3.27d,1H,2.91d,1H,2.82m,3H,2.35-1.40m,11H,1.20s,3H,1.17d,6H,0.83s,3H。MS:459M。ステップD:15-3-アミノプロポキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート5mLの無水EtOH中の199mgの15-3-フタルイミドプロポキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン及び0.62mLのヒドラジン水和物の溶液を、還流まで3時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH93/7/0.7を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をMeOH中に溶解させ、化学量論的な量のフマル酸を加えた。MeOHを減圧下で除去し、白色の固体として所望の付加体を得た。収率:57110mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.19bb,4H,7.14d,1H,6.93dd,1H,6.82d,1H,6.40s,2H,3.39m,2H,3.22d,1H,2.89d,1H,2.76m,5H,2.24m,1H,1.80-1.10m,10H,1.14m,6H,1.11s,3H,0.81s,3H。MS:343M。実施例2815-3-アミノプロピルチオ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレートステップA:13-イソプロピル-15-メタンスルホニルオキシポドカルパ-8,11,13-トリエン15mLのDCM中の1.02gの13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-オールGonzalezM.A.,etal.,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811溶液へ、0.57mLのNEt3を加えた。0°Cへ冷却した後、0.29mLのメタンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。H2Oを加え、層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、0.5NのHCl、水及び生理食塩水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、所望の付加体を白色固体として得た。収率:941.21g。1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.18d,1H,6.98dd,1H,6.88d,1H,4.13d,1H,3.85d,1H,3.11s,3H,2.85m,3H,2.34m,1H,1.90-1.25m,8H,1.22s,3H,1.18d,6H,0.99s,3H。MS:350M。ステップB:13-イソプロピル-15-3-ヒドロキシプロピルチオポドカルパ-8,11,13-トリエン12mLのHMPA及び3.0mLのDMF中の0.90mLの2-メルカプトプロパノールの溶液を、Arで脱気し、0°Cへ冷却した。0.40gのNaH油中60を加え、反応混合物を10分間攪拌した。3mLのHMPA及び2.0mLのDMF中の1.20gの13-イソプロピル-15-メタンスルホニルオキシポドカルパ-8,11,13-トリエン溶液を加えた。反応混合物を130°Cへ加熱し、この温度で30分間攪拌した。反応混合物を次に冷却し、Et2Oで三回抽出する前に、250gの水を加えた。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をn-ヘキサン/AcOEt75/25を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の付加体を得た。収率:891.20g。1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.17d,1H,6.97dd,1H,6.88d,1H,3.62m,2H,3.53m,1H,2.83m,3H,2.77d,1H,2.58t,2H,2.44d,1H,2.31m,1H,1.90-1.25m,10H,1.19s,3H,1.18d,6H,1.03s,3H。MS:346M。ステップC:13-イソプロピル-15-3-フタルイミドプロピルチオポドカルパ-8,11,13-トリエン表題の化合物を、実施例27のステップCに記載の手順に従って、13-イソプロピル-15-3-ヒドロキシプロピルポドカルパの代わりに、13-イソプロピル-15-3-ヒドロキソプロピルチオポドカルパ-8,11,13-トリエンを使用して、白色固体として得た。収率:921.30g。1H-NMR300MHz,アセトン-d6δ:7.83m,4H,7.16d,1H,6.96dd,1H,6.84d,1H,3.76t,2H,2.80m,4H,2.58t,2H,2.42d,1H,2.29m,1H,1.96m,2H,1.85-1.19m,8H,1.19d,6H,1.17s,3H,1.01s,3H。MS:475M。ステップD:15-3-アミノプロピルチオ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート表題の化合物を、実施例27のステップDに記載の手順に従って、15-3-フタルイミドプロポキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンの代わりに、15-3-フタルイミドプロピルチオ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンを使用して、白色固体として得た。収率:61138mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.00bb,4H,7.13d,1H,6.94dd,1H,6.83d,1H,6.40s,2H,2.80m,5H,2.67d,1H,2.51t,2H,2.39d,1H,2.25m,1H,1.80-1.20m,10H,1.14d,6H,1.11s,3H,0.95s,3H。MS:359M。実施例29E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α-オールフマレートステップA:6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒド表題の化合物を、実施例12のステップBに記載の手順に従って、13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-7,15-ジオールの代わりに、13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α,15-ジオールを使用して、得た。収率:46125mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:9.14s,1H,7.16d,1H,6.98dd,1H,6.87d,1H,5.11d,1H,3.95m,1H,3.17dd,1H,2.78m,1H,2.68dd,1H,2.26m,1H,1.85d,1H,1.80-0.90m,5H,1.16s,3H,1.15d,6H,1.12s,3H。MS:300M。ステップB:E-15-3-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α-オールフマレート1mLのピリジン中の54mgの6α-ヒドロキシ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒド及び215mgの2-アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの溶液を、一晩攪拌しながら60°Cまで加熱した。ピリジンを真空下で除去し、粗反応混合物を、溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH90/10/1を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOH中へ溶解させ、化学量論的な量のフマル酸を加え、真空下で溶媒を蒸発乾固させた。表題の化合物を白色固体として得た。収率:5043mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.09bb,4H,7.44s,1H,7.12d,1H,6.97dd,1H,6.86d,1H,6.38s,2H,4.79bb,1H,4.07m,1H,3.96t,2H,3.19dd,1H,2.92t,2H,2.77m,1H,2.65dd,1H,2.23m,1H,1.85-1.20m,6H,1.28s,3H,1.15d,6H,1.12s,3H。MS:358M。実施例30E-15-3-アミノプロポキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-6α-オールフマレート表題の化合物を、実施例29のステップBに記載の手順に従って、2-アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに、3-アミノプロポキシアミンジヒドロクロリドを使用して、白色固体として得た。収率:6757mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.60m,4H,7.36s,1H,7.11d,1H,6.96dd,1H,6.86d,1H,6.40s,2H,4.95bb,1H,4.08m,1H,3.91m,2H,3.18dd,1H,2.82t,2H2.77m,1H,2.65dd,1H,2.22m,1H,1.93-1.20m,8H,1.27s,3H,1.14d,6H,1.11s,3H。MS:372M。実施例31E-15-2-アミノエトキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-ジエンフマレート表題の化合物を、実施例1に記載の手順に従って、13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン-15-アルデヒドの代わりに、13-イソプロピルポドカルパ-7,13-ジエン-15-アルデヒドGonzalezM.A.,etal.,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811を使用して、白色固体として得た。収率4040mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.30bb,4H,7.22s,1H,6.41s,2H,5.71s,1H,5.33m,1H,4.04t,2H,2.95t,2H,2.30-1.00m,15H,1.08s,3H,0.95d,6H,0.76s,3H。MS:344M。実施例32E-15-3-アミノプロポキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-ジエンフマレート表題の化合物を実施例31に記載の手順に従って、2-アミノエトキシアミンジヒドロクロリドの代わりに、3-アミノプロポキシアミンジヒドロクロリドを使用して、白色固体として得た。収率:6438mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:8.10bb,4H,7.17s,1H,6.35s,2H,5.71s,1H,5.34m,1H,3.96t,2H,2.75t,2H,2.30-1.00m,17H,1.07s,3H,0.96d,6H,0.76s,3H。MS:358M。実施例3315-4-ピペリジニルオキシアミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエンフマレート3mLのMeOH中の230mgのE-15-4-ピペリジニルオキシイミノ-13-イソプロピルポドカルパ-8,11,13-トリエン遊離塩基の溶液へ、pHが3へ達するまで1NのHClを加えた。次に、58mgのNaBH3CNを加え、pHを連続的に0.3NのHClを加えることにより2で維持し、pHはpHスタットの手段により制御した。反応混合物を一晩攪拌した。MeOHを次に減圧下で除去し、水性の残渣を4NのNaOHを加えることによりpHを10~12に調整した。反応混合物を三回Et2Oで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH90/10/1を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOH中に溶解させ、化学量論的な量のフマル酸を加え、溶媒を真空下で蒸発乾固した。表題の化合物を白色固体として得た。収率:65196mg。1H-NMR300MHz,DMSO-d6andTFAδ:8.44bb,1H,8.34bb,1H,7.13d,1H,6.94dd,1H,6.80d,1H,6.60s,2H,4.01m,1H,3.22-2.68m,9H,2.25m,1H,2.05-1.15m,13H,1.13d,6H,1.11s,3H,0.93s,3H。MS:384M。生物学的結果各種誘導体の抗高血圧統制を、高血圧の三つの動物モデル即ち、変異型α-アデュシンコンジェニック系ラット、ウアバイン高血圧ラット、及びMilan高血圧ラットにおいて生体内で見られた。変異型α-アデュシンコンジェニック系ラットNA実施例4の化合物を、α-アデュシン変異を有するラットNA株へ6週間に渡って、様々な用量で経口胃管栄養法により投与した。高血圧及び臓器合併症につながるそのような変異BianchiG.,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.,1994,91,3999は、変異体を有するMilan高血圧ラットMHS由来のα-アデュシンの遺伝子座を含む14番染色体のセグメントを、野生型α-アデュシン変異体を保有するMilan正常血圧ラットMNS中へ移入することにより得たTripodiG.,etal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2004,324,562。6週間処置した後の収縮期血圧SBP及び心拍数HRを、以下の表1において報告する。ウアバイン高血圧ラットOHR既に述べたように、正常血圧のラットにおいて皮下輸液ウアバイン注入15μg/kg/日により高血圧を誘発したFerrariP.,etal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,285,83。化合物を、以下の表2に示した投与量で6週間に渡って一日に一回、経口胃管栄養法により投与した。Milan高血圧ラットMHSMilan高血圧ラットは、α-アデュシン変異体及び内因性ウアバインの増加した循環レベルにより維持された遺伝的高血圧のラットモデルであるFerrariP.,etal.,Hypertension:Pathophysiology,DiagnosisandManagement,Volume1.LaraghJHandBrennerBMEds.,RavenPressPublishers,NewYork,USA,1261-1279,1995。化合物を6週間にわたって、経口胃管栄養法により投与した10μg/kg/日。6週間の処置後の収縮期血圧及び心拍数を、以下の表3に報告する。実施例12及び27の化合物は、試験した用量ではMHSラットにおいて有意にSBPを減少したが、その一方で、実施例4の化合物はSBPにおいて効果的ではなかった。誘導体のいずれも、MHS中のHRに影響を与えなかった。尿タンパク排泄量における実施例4の化合物の影響を調査した。内因性ウアバインの増加した循環レベルは、高血圧に関連付けられるだけではなく、腎機能に影響を与え、腎不全及び高血圧に関連する主な臓器合併症を示す尿タンパクのリスクも高め得るStellaP.,etal.,J.Int.Med.,2008,263,274。OHRラットモデルは、生理食塩水を注入した対照ラットと比較して、減少したクレアチニンクリアランスに結合した増加したタンパク尿及び血漿クレアチニン濃度を示した。OHRラットは、6週間にわたって0.1μg/kg/日で実施例4の化合物を用いて経口的に処置した。処置の終了時に、ラットを、24時間の採尿のために単一の代謝ケージ内に入れた。タンパク尿及び尿中クレアチニンは市販のキットSentinelで測定した。ラットを屠殺し、血液を血漿クレアチニン測定のために収集した。データを以下の表4において報告する。0.1μg/kg/日での実施例4の化合物は、OHRラットにおける尿タンパク排泄を有意に減少した。"