"徐放性錠剤を作製する方法であって、該方法は、a活性成分の第1の部分および少なくとも1つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成する工程;b該湿性顆粒を乾燥する工程;c乾燥した顆粒を粉砕する工程;d粉砕した顆粒を、少なくとも1つの外部相とブレンドする工程;eブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成する工程;f該コア錠剤を、少なくとも第1のポリマーおよび第1の可塑剤を含む、少なくとも1つの内側コーティング層でコーティングする工程;g該内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの腸溶性材料を含む、少なくとも1つの腸溶性コーティング層でコーティングする工程;h該腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの該活性成分の第2の部分、第2のポリマー、および第2の可塑剤を含む、少なくとも1つの活性層でコーティングする工程;ならびにi該活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第3のポリマーおよび第3の可塑剤を含む、少なくとも1つの外側コーティング層でコーティングする工程を含み、ここで、工程hは、該活性成分、該第2のポリマー、および該第2の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約1時間混合することによって調製する工程、ならびに該均一な懸濁物を、該腸溶性層でコーティングした錠剤に約20時間噴霧する工程を含み、ここで、該均一な懸濁物は、該噴霧する工程中、継続的に混合される、方法。前記活性成分が、テトラサイクリンを含む、請求項1に記載の方法。前記活性成分が、ドキシサイクリンを含む、請求項2に記載の方法。前記少なくとも1つの不活性成分が、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、および微晶質セルロースからなる群より選択される少なくとも1種を含む、請求項1に記載の方法。前記少なくとも1つの外部相が、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される少なくとも1種を含む、請求項1に記載の方法。前記少なくとも1つの腸溶性材料が、メタクリル酸を含む、請求項1に記載の方法。前記第1のポリマー、前記第2のポリマー、および前記第3のポリマーが同じものであり、かつ、ヒプロメロースを含む、請求項1に記載の方法。前記第1の可塑剤、前記第2の可塑剤、および前記第3の可塑剤が同じものであり、かつ、トリアセチンを含む、請求項1に記載の方法。前記コア錠剤が、約10mgの前記活性成分を含み、前記活性層が、約30mgの該活性成分を含む、請求項1に記載の方法。工程hにおける前記噴霧する工程が、約60°Cの温度、約7rpm~9rpmのパンスピード、および約375mL/分~400mL/分の噴霧速度で行われる、請求項1に記載の方法。前記コア錠剤が、約10wtの活性成分、約65.5の微晶質セルロース、約20のデンプン、約4のクロスカルメロースナトリウム、および約0.5のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1に記載の方法。前記活性層が、約50wtの活性成分を含む、請求項1に記載の方法。前記徐放性錠剤が、約22の活性成分を含む、請求項1に記載の方法。徐放性錠剤であって、該徐放性錠剤は、a活性成分の第1の部分および少なくとも1つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成する工程;b該湿性顆粒を乾燥する工程;c乾燥した顆粒を粉砕する工程;d粉砕した顆粒を、少なくとも1つの外部相とブレンドする工程;eブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成する工程;f該コア錠剤を、少なくとも第1のポリマーおよび第1の可塑剤を含む、少なくとも1つの内側コーティング層でコーティングする工程;g該内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの腸溶性材料を含む、少なくとも1つの腸溶性コーティング層でコーティングする工程;h該腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの該活性成分の第2の部分、第2のポリマー、および第2の可塑剤を含む、少なくとも1つの活性層でコーティングする工程;ならびにi該活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第3のポリマーおよび第3の可塑剤を含む、少なくとも1つの外側コーティング層でコーティングする工程を含む方法によって生成され、ここで、工程hは、該活性成分、該第2のポリマー、および該第2の可塑剤を含む均一な懸濁物を、少なくとも1時間混合することによって調製する工程、ならびに該均一な懸濁物を、該腸溶性層でコーティングした錠剤に少なくとも約20時間噴霧する工程を含み、ここで、該均一な懸濁物は、該噴霧する工程中、継続的に混合される、徐放性錠剤。前記活性成分が、テトラサイクリンを含む、請求項14に記載の錠剤。前記活性成分が、ドキシサイクリンを含む、請求項15に記載の錠剤。工程hにおける前記噴霧する工程が、約60°Cの温度、約7rpm~9rpmのパンスピード、および約375mL/分~400mL/分の噴霧速度で行われる、請求項14に記載の錠剤。前記コア錠剤が、約10wtの活性成分、約65.5の微晶質セルロース、約20のデンプン、約4のクロスカルメロースナトリウム、および約0.5のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項14に記載の錠剤。徐放ドキシサイクリン錠を作製する方法であって、該方法は、a約10から12wtのドキシサイクリンおよび約88~90の少なくとも1つの増量剤または結合剤を湿式造粒して、湿性顆粒を生成する工程;b該湿性顆粒を乾燥する工程;c乾燥した顆粒を粉砕する工程;d粉砕した顆粒を、少なくとも1つの滑剤および少なくとも1つの潤滑剤とブレンドして、ブレンドを形成する工程;e該ブレンドを圧縮して、徐放性錠剤の重量の約55wtを構成するコア錠剤を形成する工程;f該コア錠剤を、第1のポリマーおよび第1の可塑剤を含む、少なくとも1つの内側コーティング層でコーティングする工程であって、ここで、該内側層は、該徐放性錠剤の重量の約2wtを構成する、工程;g該内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの腸溶性材料を含む、腸溶性コーティング層でコーティングする工程であって、ここで、該腸溶性コーティング層は、該徐放性錠剤の重量の約7wtを構成する、工程;h該腸溶性層でコーティングした錠剤を、ドキシサイクリンならびに第2のポリマーおよび第2の可塑剤を含むコーティング材料を含む、少なくとも1つの活性層でコーティングする工程であって、ここで、ドキシサイクリン対コーティング材料の比は、約1:1であり、ここで、該ドキシサイクリンは、該徐放性錠剤の重量の約22を構成する、工程;ならびにi該活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第3のポリマーおよび第3の可塑剤を含む、少なくとも1つの外側コーティング層でコーティングする工程であって、ここで、該外側層は、該徐放性錠剤の約4wtを構成する、工程を含み、ここで、工程hは、該ドキシサイクリン、該第2のポリマー、および該第2の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約1時間混合することによって調製する工程、ならびに該均一な懸濁物を、該腸溶性層でコーティングした錠剤に約20時間噴霧する工程を含み、ここで、該均一な懸濁物は、該噴霧する工程中、継続的に混合される、方法。前記第1のポリマー、前記第2のポリマー、および前記第3のポリマーが同じものであり、かつ、ヒプロメロースを含み、前記第1の可塑剤、前記第2の可塑剤、および前記第3の可塑剤が同じものであり、かつ、トリアセチンを含み、前記腸溶性材料が、メタクリル酸を含む、請求項19に記載の方法。公知の遅延放出錠剤は、腸溶性コーティングを有する活性成分の錠剤のような、遅延放出のためにデザインされた中心のコア、およびマトリックス中の活性成分を含むコーティングなどの、速放性の外部層を有し得る。しかし、徐放性錠剤の共通の問題は、錠剤のひび割れおよび内容物の均一性のような保存中の安定性である。よって、改善された保存性質を有する遅延放出錠剤の、新規調製方法は望ましい。1つの一般的な局面において、本発明の実施態様は、以下を含む、徐放性錠剤を作製する方法に関連する:a活性成分の第1の部分および少なくとも1つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること;b湿性顆粒を乾燥すること;c乾燥した顆粒を粉砕すること;d粉砕した顆粒を、少なくとも1つの外部相とブレンドすること;eブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成すること;fコア錠剤を、少なくとも第1のポリマーおよび第1の可塑剤を含む、少なくとも1つの内側コーティング層でコーティングすること;g内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの腸溶性材料を含む、少なくとも1つの腸溶性コーティング層でコーティングすること;h腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの活性成分の第2の部分、第2のポリマー、および第2の可塑剤を含む、少なくとも1つの活性層でコーティングすること;およびi活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第3のポリマーおよび第3の可塑剤を含む、少なくとも1つの外側コーティング層でコーティングすること。ここで工程hは、活性成分、第2のポリマー、および第2の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約1時間混合することによって調製すること、およびその均一な懸濁物をコーティングした錠剤に約20時間噴霧することを含み、ここでその均一な懸濁物を、噴霧する間、継続的に混合する。別の一般的な局面において、本発明の実施態様は、以下含む、徐放ドキシサイクリン錠を作製する方法に関連する:a約10から12wtのドキシサイクリンおよび約88~90の少なくとも1つの増量剤または結合剤を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること;b湿性顆粒を乾燥すること;c乾燥した顆粒を粉砕すること;d粉砕した顆粒を、少なくとも1つの滑剤glidentおよび少なくとも1つの潤滑剤とブレンドして、ブレンドを形成すること;eブレンドを圧縮して、徐放性錠剤の重量の約55wtを構成するコア錠剤を形成すること;fコア錠剤を、第1のポリマーおよび第1の可塑剤を含む、少なくとも1つの内側コーティング層でコーティングすること。ここでその内側層は、徐放性錠剤の重量の約2wtを構成する;g内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの腸溶性材料を含む、腸溶性コーティング層でコーティングすること。ここでその腸溶性コーティング層は、徐放性錠剤の重量の約7wtを構成する;h腸溶性層でコーティングした錠剤を、ドキシサイクリン、ならびに第2のポリマーおよび第2の可塑剤を含むコーティング材料を含む、少なくとも1つの活性層でコーティングすること。ここでドキシサイクリン対コーティング材料の比は、約1:1であり、そしてここでそのドキシサイクリンは、徐放性錠剤の重量の約22を構成する;およびi活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第3のポリマーおよび第3の可塑剤を含む、少なくとも1つの外側コーティング層でコーティングすること。ここでその外側層は、徐放性錠剤の約4wtを構成する。ここで、工程hは、ドキシサイクリン、第2のポリマー、および第2の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約1時間混合することによって調製すること、および均一な懸濁物を、腸溶性層でコーティングした錠剤に約20時間噴霧することを含み、ここで均一な懸濁物を、噴霧する間、継続的に混合する。別の一般的な局面において、本発明の実施態様は、以下を含む方法によって調製された徐放性錠剤に関連する:a活性成分の第1の部分および少なくとも1つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること;b湿性顆粒を乾燥すること;c乾燥した顆粒を粉砕すること;d粉砕した顆粒を、少なくとも1つの外部相とブレンドすること;eブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成すること;fコア錠剤を、少なくとも第1のポリマーおよび第1の可塑剤を含む、少なくとも1つの内側コーティング層でコーティングすること;g内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの腸溶性材料を含む、少なくとも1つの腸溶性コーティング層でコーティングすること;h腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの活性成分の第2の部分、第2のポリマー、および第2の可塑剤を含む、少なくとも1つの活性層でコーティングすること;およびi活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第3のポリマーおよび第3の可塑剤を含む、少なくとも1つの外側コーティング層でコーティングすること。ここで工程hは、活性成分、第2のポリマー、および第2の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約1時間混合することによって調製すること、および均一な懸濁物をコーティングした錠剤に約20時間噴霧することを含み、ここでその均一な懸濁物を、噴霧する間、継続的に混合する。本発明の他の局面、特徴、および利点は、本発明の詳細な説明およびその好ましい実施態様および添付の特許請求の範囲を含む、以下の開示から明らかになる。他に定義しなければ、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。そうでなければ、本明細書中で使用される一定の用語は、明細書中で設定された意味を有する。本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形a、an、およびtheは、文脈が明らかに他を指示しなければ、複数への言及を含むことに注意しなければならない。本発明によって、活性成分の遅延放出DR部分を含むコア錠剤ならびに4つのコーティング層:内側サブコーティング層、腸溶性コーティング層、活性成分の速放性IR部分を含む活性層、および外側コーティング層を含む、徐放性錠剤を生成するための方法が提供される。そのような処方は、活性成分の速放および遅延放出の両方を可能にする。1つの実施態様において、そのコア錠剤は、約10mgの、ドキシサイクリンのような化学的に修飾されたテトラサイクリンCMTをAPIとして含み、そして活性層は約30mgのAPIを含む。従って結果としてできた徐放性錠剤は、約3:1のIR:DRの比で、40mgのAPIを提供する。本発明によるそのような徐放性錠剤を調製するための方法は、以下含む:a活性成分の第1の部分および少なくとも1つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること;b湿性顆粒を乾燥すること;c乾燥した顆粒を粉砕すること;d粉砕した顆粒を、少なくとも1つの外部相とブレンドすること;eブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成すること;fコア錠剤を、少なくとも第1のポリマーおよび第1の可塑剤を含む、少なくとも1つの内側コーティング層でコーティングすること;g内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの腸溶性材料を含む、少なくとも1つの腸溶性コーティング層でコーティングすること;h腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの活性成分の第2の部分、第2のポリマー、および第2の可塑剤を含む、少なくとも1つの活性層でコーティングすること;およびi活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第3のポリマーおよび第3の可塑剤を含む、少なくとも1つの外側コーティング層でコーティングすること。方法の各工程を、下記でより詳細に説明する。長期保存安定性および内容物の均一性を有する徐放性錠剤を提供するために重要な工程は、工程hであり、ここでその錠剤を、APIを含む活性層でコーティングする。この工程は、活性材料、ポリマー、および可塑剤不活性成分の均一な懸濁物を調製すること、およびその懸濁物を、約20時間のような、ゆっくりとした、長い噴霧手順を用いて、工程gからの腸溶性層でコーティングした錠剤に噴霧することを含む。工程hを行う場合に、最終的な徐放性錠剤の安定性および均一性を保証するために、混合物の均一性、混合時間、およびコーティング時間のような適用パラメーターを注意してモニタリングし、そしてコントロールすることが重要である。さらに、その噴霧手順の間、その均一な懸濁物を継続的に混合することが必要である。造粒上記方法の最初の工程は、活性成分および少なくとも1つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成することを含む。好ましくは、その造粒を、FielderPMA100Granulatorまたは同様の機器を用いて、高せん断力の湿式造粒機で行う。高せん断力湿式造粒において、精製水のような液体を、高せん断力の混合と同時に、粉体床に噴霧する。その混合を、前もって決定したスピードに設定したインペラーブレードおよび切断ブレードchoppedbladeによって達成する。造粒する液体の量およびそれを噴霧するスピードが、最終的な湿性塊の全体的な質に重要な役割を果たし、そして最適なパラメーターを、日常的な実験によって決定し得る。約20kgの粉末部分のために、約5~7リットル/分の噴霧速度および約8~10リットルの液体、好ましくは約9リットルの液体を使用することが有効であることが見出された。その顆粒に含まれる活性成分は、好ましくは化学的に修飾されたテトラサイクリンのようなAPIである。好ましい実施態様において、その活性成分は、ドキシサイクリンである。典型的には、1分子の水で水和したベース分子である、ドキシサイクリンの一水和物形式を、顆粒を形成するために使用する。1を超える活性成分を使用することも、本発明の範囲内である。例えば、ドキシサイクリンまたは他の化学的に修飾されたテトラサイクリンを、例えば、別の治療物質と組み合わせ得る。コア錠剤に含むために適当な不活性成分は、当該分野で周知であり、AVICEL登録商標FMCCorp.またはEMCOCEL登録商標MendellInc.のような微晶質セルロース;EMCOMPRESS登録商標MendellInc.のようなリン酸二カルシウム;COMPACTROL登録商標MendellInc.のような硫酸カルシウム;およびSTARCH1500のようなデンプンを含む、増量剤が挙げられ得る。さらに、微晶質セルロース、デンプン、POLYPLASDONEXL登録商標InternationalSpecialtyProductsのようなクロスポビドン;EXPLOTAB登録商標MendellInc.のようなデンプングリコール酸ナトリウム;およびAC-DI-SOL登録商標FMCCorp.のようなクロスカルメロースナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤を、不活性成分として使用し得る。好ましい実施態様において、コア錠剤中の不活性成分は、α化デンプン、微晶質セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを含む。現在好ましい実施態様において、約10mgの純粋なAPIを、約53mgの微晶質セルロース、約20mgのデンプン、および約2mgのクロスカルメロースナトリウムと組み合わせる。APIの純度が100未満である場合、望ましい量の活性成分を達成するために、好ましくはより多くの量のAPIがコア錠剤に含まれる。そのような場合、湿性顆粒において同じ全重量を維持するために、好ましくは微晶質セルロースの量を減らす。ここで説明した活性成分および不活性成分の量が好ましいが、日常的な実験によって決定されるような、より多くの量またはより少ない量のこれらの成分を使用することも、本発明の範囲内である。例えば、約8から12mgのAPIを、約42から64mgの微晶質セルロース、約16から24mgのデンプン、および約1から3mgのクロスカルメロースナトリウムと組み合わせ得る。乾燥造粒後、例えば好ましい実施態様において流動床乾燥機によって、その湿性顆粒を乾燥する。O’Hara流動床乾燥機または同様の機器が適当である。流動床乾燥は、粉末が噴水のようにふるまうような速度で、湿性塊に熱い空気を通すプロセスである。これは湿性塊に乾燥効果を与え、それを乾燥減量機器を用いて定量的に測定し得る。調節し得るパラメーターは、入口の空気温度および入口の空気量を含む。温度が低すぎる場合、粉末が乾燥するのにより長くかかり、それは効率に負の影響を与える。他方、温度が高すぎる場合、表面硬化が起こり得、ここでは、顆粒の外側層が硬くなり、そして顆粒の内側層を適切に乾燥できない。入口の空気量も重要なパラメーターである。空気量が低すぎる場合、その粉末は適切に流動化せず、そして不均一な乾燥が起こる。空気量が高すぎる場合、産物はフィルターまで飛ばされ、そしてそのバッチの収率が損なわれる。空気量は、操作中めったに一定ではないパラメーターであることに注意する。むしろ、空気量を処理の間、注意してモニタリングしなければならず、そして調節が必要であり得る。操作の最初において、重い湿性塊の流動化を得るために、典型的にはその量を高いレベルに設定する。粉末が乾燥するにつれて、フィルターにおける粉末の損失を防ぐために、空気量を低くする。好ましい乾燥温度は、約60から65°Cである。粉砕乾燥後、乾燥した顆粒粉末を、例えば好ましい実施態様においてFitzmillを用いることによって、粉砕する。粉砕は、ブレンドおよび錠剤の圧縮によりふさわしくなるよう、大きな顆粒の大きさを変更する、高エネルギー操作である。粉砕はまた、粒子サイズの分布を狭めて、均一性を高め、そして粉末の分離を軽減する。粒子サイズは、粉末の流動特徴および圧縮率において重要な役割を果たす。何回も、流動性および圧縮性は、お互いに反比例するので、最適なバランスを発見することが重要である。産物の粉砕を、2つの方法:ナイフフォワードknivesforwardおよびインパクトフォワードimpactsforwardにおいて達成し得る。ナイフフォワードは、大きく、硬い顆粒を破壊するよう機能し、一方インパクトフォワードは、活性成分のような、より小さい粒子サイズの成分を微粉状にするのに良い。本発明の方法において、顆粒を破壊するためには、高エネルギーの切断運動が必要であるので、好ましくは粉砕をナイフフォワードを用いて行う。最良の結果を生じる選別サイズを、日常的な実験によって決定できるはずである。α化デンプン、微晶質セルロース、およびクロスカルメロースと組み合わせて、APIとしてドキシサイクリンを使用する場合、好ましい選別サイズは約0.033である。ブレンド粉砕後、その顆粒を、滑剤glidentsおよび潤滑剤を含む外部相とブレンドして、均一な混合物を形成し、そして均一性を増強する。ブレンドを、例えば低せん断力の立方体タンブルブレンダーを用いて行い得る。そのブレンドを、1またはそれ以上の段階で達成し得る。例えば、3段階のブレンドプロセスにおいて、まず顆粒内材料intragranularmaterialを混合し、続いて滑剤glidentsのような第2の成分、続いて潤滑剤を加える。優れたブレンド均一性は、内容物の均一性と直接関連し得るので、非常に重要である。単一または多段階ブレンドプロセスにおいて、各段階のブレンドを、均一なブレンドが生成されるのに十分な時間行わなければならない。適当なブレンド時間を、日常的な実験によって容易に決定し得る。好ましい実施態様において、AC-DI-SOL登録商標クロスカルメロースナトリウムおよびAVICEL登録商標PH200微晶質セルロースを滑剤glidentsとして使用し、そしてステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として含む。3段階のブレンドプロセスが現在好ましい。具体的には、現在好ましい実施態様において、顆粒内部分約10mgのドキシサイクリン、約53mgの微晶質セルロース、約20mgのデンプン、および約2mgのクロスカルメロースナトリウムを含むを、約10分間混合し、約12.5mgの微晶質セルロースおよび2mgのクロスカルメロースナトリウムと約30分間ブレンドし、次いで約0.5mgのステアリン酸マグネシウムと約6から8分間、好ましくは約7分間ブレンドする。日常的な実験によって決定し得るような、より多い量または少ない量の潤滑剤および滑剤glidentsを使用することは、本発明の範囲内である。圧縮最後に、その混合物を錠剤に圧縮する。例えば、典型的な圧縮打錠工程において、そのブレンドを、プレス型台の上に位置する供給フレームに入れる。供給フレームは、そのブレンドを型の周囲および中に移動させ、それは次いでプレスに移動し、そして下部および上部パンチが合わさったときに圧縮される。次いで下部パンチが上昇して錠剤を排出シュートから排出する。Manestyunipressまたは同様の機器が、その圧縮工程のために適当である。錠剤の硬さ、崩壊時間、およびゲージの厚さ、ならびに錠剤の重量および破砕性のような錠剤の物理的特徴に関して、許容可能な上限および下限を決定することが必要である。さらに、錠剤の欠損は望ましくない。供給フレームスピードおよび圧縮力のような変数は、望ましい錠剤の性質を達成するために変動し得る。好ましい実施態様において、錠剤プレススピードは、1分あたり約2000から2600錠であり、そして供給フレームスピードは約8から12rpmである。結果としてできた錠剤を、ここで、APIの遅延放出部分を含むコア錠剤と考え得る。好ましい実施態様において、100mgのコアは、約10のAPI、約65.5の微晶質セルロース、約20のα化デンプン、約4のクロスカルメロースナトリウム、および約0.5のステアリン酸マグネシウムを含む。コーティング層圧縮後、結果として出来たコア錠剤を複数のコーティング層でコーティングする。好ましくは、その錠剤を、4つのコーティング層:内側サブコーティング層、腸溶性コーティング層、APIの速放性の部分を含む活性層、および外側オーバーコーティング層で逐次的にコーティングする。従って、結果としてできたコーティング徐放性錠剤は、APIの速放性放出および遅延放出の両方を可能にする。好ましい実施態様において、100mgのコア錠剤のための4つのコーティング層は、約82mgの全重量を有し、約182mgの全重量を有する徐放性錠剤を生じる。従ってこのコア錠剤は、徐放性錠剤の重量の約55wtを構成し、そしてコーティング層は約45wtを構成する。内側コーティング層内側コーティング層は、少なくとも第1のポリマーおよび第1の可塑剤を含む。好ましい実施態様において、その内側コーティング層またはサブコーティングは、水中に10OPADRY登録商標Colorcon,Inc.,USAを含むサブコーティングのように、ポリマー、可塑剤、および色素を含む。例えば、そのコーティングを、OPADRY登録商標を精製水中に10の固体含有量まで溶解させ、そして完全に溶解するまで、例えば少なくとも約45分間、混合することによって調製し得る。混合後に泡が存在する場合、その混合物を、例えば少なくとも1時間、置いておくことができる。内側層の目的は、コア錠剤を、続いて適用される酸性の腸溶性コーティングから保護することである。錠剤あたりの重量増加によって評価または算定され得る、サブコーティングの適当な量を、日常的な実験によって決定し得る。例えば、100mgのコア錠剤に関して、約3から5mg、好ましくは約4mgのOPADRY登録商標が有効であることが見出された182mgの徐放性錠剤の全重量の約2に当たる。特に好ましい内側層は、OPADRY登録商標03K19229Colorcon,Inc.を含み、それはヒプロメロース6cP、トリアセチン、およびタルクを含む。しかし、当該分野で公知であるか、または開発される他の同様のコーティング組成物も、本発明の範囲内である。腸溶性コーティング層APIの錠剤からの放出を遅延させるために、少なくとも1つの腸溶性材料を含む腸溶性コーティングを、内側層でコーティングした錠剤に適用する。腸溶性材料は、胃の酸性環境では実質的に不溶性であるが、特定のpHの腸管液において主に可溶性であるポリマーである。従ってその腸溶性コーティングは、錠剤が胃をそのまま通過し、そして腸管でAPIを放出することを可能にして、APIのコア錠剤からの放出を遅らせる。適当な腸溶性材料は、無毒性の、薬物学的に許容可能なポリマーであり、そして、酢酸フタル酸セルロースCAP、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCP、ポリビニルアセテートフタレートPVAP、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートHPMCAS、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、セルロースアセテートスクシナート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メタクリル酸メチルおよびメチルメタクリレートのコポリマー、アクリル酸メチル、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマーGantrezESシリーズ、エチルメタクリレート-メチルメタクリレート-クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、セラックおよびコーパルコロホニウムcollophoriumのような天然樹脂、および市販で入手可能な腸溶性分散システムを含むこれらに制限されない。好ましい実施態様において、その腸溶性コーティングは、ACRYL-EZE登録商標Colorcon,Inc.、USA、メタクリル酸コポリマーC型を含む水性アクリル腸溶性システムを含む。腸溶性コーティングを形成するために、例えば固体ACRYL-EZE登録商標を、均一な分散が達成されるまで混合することによって、10の固体含有量まで精製水に分散させ得る。好ましくは、その固体を混合しながら徐々に例えば少なくとも約45分かけて水に加えて、噴霧ノズルを詰まらせ得る大きなポリマーの形成の量を最小限にする。例えば30メッシュのスクリーンによる選別が、錠剤に対するコーティングの噴霧の前に必要であり得る。特に好ましい腸溶性材料は、ACRYL-EZE登録商標93F19255Colorcon,Inc.であり、それは、メタクリル酸コポリマーC型に加えて、タルク、MacrogolPEG8000、コロイド性無水シリカ、重炭酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。コア錠剤を酸性媒体から保護するために必要な腸溶性コーティングの適当な量を、錠剤当たりの重量増加によって評価または算定し得、そして日常的な実験によって決定し得る。100mgのコア錠剤のために、約10から約15mg、好ましくは約12.5mgの腸溶性コーティングの層が、特に有効であることが見出された。これは、徐放性錠剤の全重量182mgの約7wtに当たる。活性層第3のコーティング層は活性層である。この層は、APIの速放性部分、および少なくともポリマーおよび可塑剤を含む不活性成分を含み、そして含有物の均一性を含む、必要な安定性を有する徐放性錠剤を提供するために重要である。1つの実施態様において、活性層に含まれるポリマーおよび可塑剤は、内側コーティング層に含まれるものと同じである。適当な活性層は、OPADRY登録商標、API、および水を含み、そして約15の固体含有量を有する。約1:150wtの活性成分のAPI対不活性成分の比、例えば約58mgの重量の活性層を得るために、約28.5mgのOPADRY登録商標および約30mgのAPIを使用することが有効であることが見出された。APIの量は、補正因子によって、その純度によって変動し得る。好ましい実施態様において、10mgのAPIを含む100mgのコア錠剤を、30mgのAPIを含む活性層でコーティングし、3:1のIR対DRの比で40mgのAPI182mgの徐放性錠剤の約22wtを含む徐放性錠剤を生成する。その活性層を、好ましくは活性成分および不活性成分を水中に分散させ、そして均一な懸濁物を達成するために少なくとも45分間、好ましくは少なくとも約60分間混合することによって調製する。あるいは、その不活性成分および活性成分を、水に逐次的に加え、そしてそれぞれ追加した後少なくとも1時間混合し得る。その懸濁物を、APIおよび不活性成分の完全な分散が達成されるまで混合することが、非常に重要である。その懸濁物をまた、均一性を達成するために、コーティング中、継続的に混合しなければならず、それは活性成分を含むので、このコーティング層に関して特に重要である。コーティング時間も重要であり、そして好ましくはこの層をコーティングするために約20時間である。外側層外側コーティング層またはオーバーコーティングは、徐放性錠剤のための保護を提供し、そしてポリマーおよび可塑剤を含む。そのポリマーおよび可塑剤は、内側および活性コーティング層に含まれるものと同じであっても異なっていてもよい。例えば、オーバーコーティング層は、内側コーティング層、例えば水中で10のOPADRY登録商標を含む層と同一であり得る。徐放性錠剤の全重量の、重量で約3から5、好ましくは重量で約4に当たる外側コーティング層、例えば100mgのコア錠剤に関して約7mgのコーティングを使用することが有効であることが見出された。コーティング層の適用4つのコーティング層のそれぞれを、噴霧によって、例えばぜん動ポンプを有するO’Harafastcoatデバイスによって適用する。適当なコーティング溶液または懸濁物の調製後に、錠剤をコーティングパンに入れ、そしてコーティング噴霧を開始する前に、例えば約10分間加熱する。コーティングの間、重量の増加を追跡するために、錠剤の間欠的な重量チェックを行い得る。各コーティングに関して、標的の重量増加が達成されたら、その錠剤を室温に冷却する。次いでそれらはパッケージング可能である。コーティングの変数は、スプレーガンの数、スプレーガンの間の距離、錠剤床からのガンの距離、および噴霧ノズルのサイズを含む。スプレーガンの間の距離は、錠剤床全体にわたる均一な噴霧を保証するために重要である。さらに、スプレーガンと錠剤床との間の距離は、良好な噴霧パターンおよび結果を保証するために、比較的一定に維持する必要がある。コーティングが続き、錠剤のサイズが大きくなるにつれて、適当な距離を維持するために、スプレーガンのマニホールドを後ろに動かす必要がある。適当なノズルのサイズを、特定のコーティング懸濁物の、懸濁物中の粒子サイズに基づいて決定し得る。内側、活性、および外側コーティングの適用のためには直径0.0285の噴霧ノズル、および腸溶性コーティングの適用のためには直径0.060の噴霧ノズルを使用することが有効であることが見出された。噴霧速度、パンスピード、および空気温度は、望ましい安定性プロファイルを有する徐放性錠剤を生成するために、4つのコーティング層を適用するために重要である。好ましいパラメーターは、約350から400ml/分の噴霧速度、約5~8rpmのパンスピード、および約50から60°Cの空気温度を含む。内側、腸溶性、および外側層をコーティングするために、約4~6時間のコーティング時間を使用することが有効であることが見出された。しかし、活性層をコーティングするためには、約7から9rpmのパンスピードで、約375から400ml/分の速度で、および約20時間の全噴霧時間の間噴霧することが、望ましいAPI層の安定性を提供するために重要である。本発明による徐放性錠剤の安定性は、天然のAPIの安定性、および4つのコーティング層:内側層、腸溶性層、活性層、および外側保護層の存在によると考えられる。さらに、観察された含有物の均一性は、コア錠剤の含有物およびAPI層の含有物の組み合わせによるものである。従って、API層の均一性を注意深くコントロールすることが重要である。本発明の方法によって調製した徐放性錠剤は、3ヶ月の保存後に外見および溶解に関して評価した場合、先行技術の錠剤と比較して改善された性質を示すことが見出された。より長い保存期間に関して、同様の結果が予測される。以前に説明したように、本発明による徐放性錠剤に含めるために好ましいAPIは、ドキシサイクリンである。本発明の1つの実施態様によって徐放ドキシサイクリン錠を作製する方法は、以下を含む:a約10から12wtのドキシサイクリンおよび約88~90の少なくとも1つの増量剤または結合剤を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること;b湿性顆粒を乾燥すること;c乾燥した顆粒を粉砕すること;d粉砕した顆粒を、少なくとも1つの滑剤および少なくとも1つの潤滑剤とブレンドして、ブレンドを形成すること;eブレンドを圧縮して、徐放性錠剤の重量の約55wtを構成するコア錠剤を形成すること;fコア錠剤を、第1のポリマーおよび第1の可塑剤を含む、少なくとも1つの内側コーティング層でコーティングすること。ここでその内側層は、徐放性錠剤の重量の約2wtを構成する;g内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも1つの腸溶性材料を含む、腸溶性コーティング層でコーティングすること。ここでその腸溶性コーティング層は、徐放性錠剤の重量の約7wtを構成する;h腸溶性層でコーティングした錠剤を、ドキシサイクリンならびに第2のポリマーおよび第2の可塑剤を含むコーティング材料を含む、少なくとも1つの活性層でコーティングすること。ここでドキシサイクリン対コーティング材料の比は約1:1であり、そしてここでドキシサイクリンは、徐放性錠剤の重量の約22を構成する;およびi活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第3のポリマーおよび第3の可塑剤を含む、少なくとも1つの外側コーティング層でコーティングすること。ここでその外側層は、徐放性錠剤の約4wtを構成する。工程hは、ドキシサイクリン、第2のポリマー、および第2の可塑剤を含む、均一な懸濁物を、約1時間混合することによって調製すること、およびその均一な懸濁物を、腸溶性層でコーティングした錠剤に約20時間噴霧することを含む。重要なことに、その均一な懸濁物を、噴霧中、継続的に混合する。本発明によって徐放ドキシサイクリン錠を作製する方法における工程のそれぞれを、以前に詳細に説明した。本発明は、以下の非制限的な実施例を参照することによってより良く理解されるが、当業者は、その実施例は、その後に続く特許請求の範囲においてより完全に説明される本発明の単なる例であることを容易に認識する。実施例1:湿式造粒この実施例は、本発明の湿式造粒工程を説明する。ドキシサイクリンH2O10mg、微晶質セルロースAVICEL登録商標PH102、53mg、α化デンプン20mg、およびクロスカルメロースナトリウムAC-DI-SOL登録商標、2mgを、高せん断重量造粒機highshearweightgranulatorFielderPMA100において組み合わせ、そして湿性顆粒に対する水噴霧パラメーターの影響を評価した。変数は、ブレードのスピード低または高、噴霧容積、噴霧速度低、中、および高、および全噴霧量を含んでいた。これらの変数の影響を、視覚による観察、乾燥減量、および収率によって評価した。スケールアップに際し、25kgの固体部分に関して約9リットルの噴霧容積、および1分あたり約5から7リットルの噴霧速度が最適であると結論づけられた。実施例2:乾燥この実施例は、本発明の乾燥工程を説明する。乾燥顆粒に対する乾燥パラメーターの影響を評価するために、実施例1の湿性顆粒を、O’Hara流動床乾燥機に入れ、そして湿性塊に熱い空気を噴霧した。パラメーターは、温度、空気量、およびLOD乾燥減量チャレンジ視覚による観察、LOD、および収率によって評価されるを含んでいた。最適な供給温度は、約60°Cであると結論づけられた。実施例3:粉砕この実施例は、本発明の粉砕工程を説明する。実施例2の乾燥顆粒を、粉末流動性に対する選別サイズの影響を評価するために、ナイフフォワードモードを用いるFitzmillモデルMで粉砕した。3つの選別サイズ0.022、0.033、および0.065を調査した。これらの変数の影響を、視覚による観察、粒子サイズ、バルクおよびタップ密度、ならびに収率によって評価した。最適な選別サイズは0.033であると結論づけられた。実施例4:ブレンドこの実施例は、本発明のブレンド工程を説明する。実施例3の粉砕した顆粒を、15立方フィートのトートブレンダーおよびVortiv-Sivシフターを用いて、3段階のブレンドプロセスでブレンドした。顆粒内部分87mgを最初の工程でブレンドし、続いて滑剤、2.5mgのAC-DI-SOL登録商標クロスカルメロースナトリウムおよび12.5mgのAVICEL登録商標PH200微晶質セルロース、そして次いで潤滑剤0.5mgのステアリン酸マグネシウムをブレンドする。滑剤および潤滑剤を導入した後の造粒粉末の均一性を評価するために、以下のパラメーターを変動させた:造粒粉末の最初の投入後のブレンド時間、滑剤の追加後のブレンド時間、および潤滑剤の追加後のブレンド時間。ブレンド時間の影響を、視覚による観察および均一性によって評価した。顆粒内部分のために最適なブレンド時間は約10分、滑剤の追加後は約30分、および潤滑剤の追加後は約7分であると結論づけられた。実施例5:圧縮この実施例は、本発明の圧縮打錠工程を説明する。錠剤の均一性に対する圧縮パラメーターの影響を評価するために、実施例4の造粒粉末を、回転錠剤プレスManestyUnipressを用いて錠剤に形成した。変数は、打錠スピード、圧縮力19、13、および7.5kNおよび供給フレームスピードを含んでいた。これらの変数の影響を、視覚による観察、硬さ、破砕性、崩壊、厚さ、重量、および収率によって評価した。1分あたり2000~2600錠の錠剤プレススピードおよび8~12rpmの供給フレームスピードが特に有効であると結論づけられた。実施例6:コーティングこの実施例は、4つのコーティング層の適用を説明する。4つのコーティング層を、逐次的に適用した。最初の内側層を、OPADRY登録商標を10の固体含有量まで水に溶解させ、少なくとも45分間混合し、そして泡が存在するなら少なくとも1時間置いておくことによって調製した。コーティングを、ぜん動ポンプおよび直径0.0285のノズルの3つのスプレーガンを有するO’Harafastcoat48パンを用いて、実施例5のコア錠剤に適用した。60°Cの供給温度、7.0rpmのパンスピード、および275~325mL/分の噴霧速度が特に有効であることが見出された。全噴霧時間は約4時間であった。腸溶性コーティング層を、1分あたり300グラムの速度で固体を水に加えることによって、ACRYL-EZE登録商標を、約20の固体含有量まで水中に溶解させ、少なくとも45分間混合することによって調製し、そして30メッシュのスクリーンを通して選別することによって調節した。そのコーティングを、ぜん動ポンプおよび直径0.060のノズルの3つのスプレーガンを有するO’Harafastcoat48パンを用いて、内側層でコーティングした錠剤に適用した。50~55°Cの供給温度、7.0rpmのパンスピード、および250~300mL/分の噴霧速度が特に有効であることが見出された。全噴霧時間は約5.5時間であった。活性コーティング層を、まずOPADRY登録商標を水中に溶解させ、そして少なくとも1時間混合し、次いでドキシサイクリンを加え、そしてさらに1時間混合することによって調製した。結果としてできた懸濁物の均一性を保証することが重要であった。そのコーティングを、ぜん動ポンプおよび直径0.0285のノズルの3つのスプレーガンを有するO’Harafastcoat48パンを用いて、腸溶性層でコーティングした錠剤に適用した。60°Cの供給温度、7.0~9.0rpmのパンスピード、および375~400mL/分の噴霧速度が特に有効であることが見出された。その噴霧を長時間約18.5時間行い、そしてその懸濁物を噴霧操作中、継続的に混合した。最後に、外側コーティング層を、OPADRY登録商標を10の固体含有量まで水中に溶解させ、少なくとも45分間混合し、そして泡が存在するなら少なくとも1時間置いておくことによって調製した。そのコーティングを、ぜん動ポンプおよび直径0.0285のノズルの3つのスプレーガンを有するO’Harafastcoat48パンを用いて、実施例5の錠剤に適用した。60°Cの供給温度、7.0rpmのパンスピード、および275~325mL/分の噴霧速度が特に有効であることが見出された。全噴霧時間は約4時間であった。実施例7:安定性試験上記で説明したように調製した徐放ドキシサイクリン錠の安定性を、その錠剤を異なる温度および相対湿度条件下で3ヶ月間保存し、そして外見、溶解プロファイル、安定性、不純物プロファイル、および水分含有量に関して、錠剤の定期的な評価を行うことによって評価した。1つの1000錠のビンビンAを、25°Cおよび60RHで3ヶ月間保存し、そして第2の1000錠のビンビンBを、40°Cおよび75RHで3ヶ月間保存した。1、2、および3ヶ月後、錠剤を分析のためにビンから出した。その錠剤は、最初は、円形であり、単一の黒い点を有するベージュ色であった。それぞれ、25°C/60RHおよび40°C/75RHのビンAまたはビンBの錠剤に関して、1、2、または3ヶ月後、外見の変化は観察されなかった。さらに、安定性、水分含有量、および不純物アッセイ結果に有意な変化はなかった。従って、これらの安定性結果は、本発明のプロセスによって調製された錠剤が、物理的および化学的の両方において安定であることを示した。さらに、これらの錠剤の含有物均一性試験は、その錠剤が、最初、ならびにそれぞれ25°C/60RHおよび40°C/75RHにおける3ヶ月の保存後の両方において、そのドキシサイクリン含有量が均一および一定であることを示した。ビンAおよびBの錠剤の溶解を、標準的な溶解手順によって測定した。簡単には、まず750mLの0.1NHCl溶液中、約pH1.1で120分間、そして次いで200mLの0.1NNaOH/200mMのリン酸カリウム溶液を、残った溶解液に加え、そしてNaOHまたはHCl溶液でpHを約6に調節することによって、リン酸カリウム緩衝溶液中で、約pH6で溶解試験を行った。4mLの容積のサンプルを、表1および2で示す、前もって決定した時点それぞれで取った。全ての溶解試験を、37°Cで行った。ビンAおよびBの溶解データを、下記の表1および2において表にする。上記溶解データは、本プロセスによって調製された錠剤が、25°C/60RHおよび40°C/75RHにおける3ヶ月の保存後、最初のサンプルと比較して同等の溶解プロファイルを生じたことを示した。これらの結果はさらに、本発明のプロセスによって調製された錠剤は、物理的および化学的の両方において安定であることを確認した。上記で説明した実施態様に対して、その広範囲の発明概念から離れることなく、変更を行い得ることが、当業者によって認識される。従って、本発明は、開示された特定の実施態様に制限されず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の意図および範囲内の修飾を含むことが意図されることが理解される。"