"構造式I:[式中、Aは水素、BOH2、NO2、ハロ、OH、CONHCH2nCONR32、C3-10シクロアルキル、またはC1-6アルキルを表し;Xは水素、ハロ、C1-6アルキル、CH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該アルキル、ヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく;Yはフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピペリジニル、キノリル、インドリル、インダゾリル、またはピリジルを表し、そのいずれもRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく;R1は水素、NR2R3、SiCH33、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C2-10アルケニル、C1-10アルキルを表し、該アルキルおよびアルケニルはハロ、OH、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、NR2R3、SOR2、NHSO2R2、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個で置換されていてもよく;R2およびR3は、独立して、H、OH、C1-6アルキル、NCH32、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく;R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、OH、C2-6アルケニル、CH2nC5-10ヘテロシクリルまたはCH2nC6-10アリールのうちの1から3個の基で置換されていてもよい5から10員の環を形成し;RaはC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、CH2nCF3、OCHF2、OCF3、C3-6シクロアルキル、OCH2nC3-6シクロアルキル、NR2COR2、CONR22、CR22OR2、COR2、NO2、CN、NR22、CH2nCOOR2、SO2R2、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、NHCH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよく;RbはC1-6アルキル、ハロゲン、CHF2、-O-、NR22、CH2OH、SO2NR2R3、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、COCH2nC5-10ヘテロシクリル、NHCH2nC5-10ヘテロシクリル、CONHC3-6シクロアルキル、OR2、C3-6シクロアルキル、CH2nCF3またはCNを表し;およびnは0から5を表す]の化合物、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。YがいずれもRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、フェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリジルである請求項1に記載の化合物。Yがフェニルであり、該フェニルがRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。Yがベンゾイミダゾリルであり、該ベンゾイミダゾリルがRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。Yがピリジルであり、該ピリジルがRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。R1、AおよびXが水素である請求項1に記載の化合物。R1がC1-10アルキルを表し、該アルキルおよびアルケニルはハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、およびAおよびXが水素である請求項1に記載の化合物。R1がC1-10アルキルを表し、該アルキルおよびアルケニルはハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい請求項2に記載の化合物。RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、C6-10アリールおよびC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される請求項8に記載の化合物。構造式II:[式中、R1は水素であり、またはR1はC1-10アルキルであり、該アルキルはハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、およびシアノのうちの1から3個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、RaはC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、およびOCH2nC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい]によって表される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。R1が水素、またはCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、該アリールおよびヘテロアリールは、Raのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、Raのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される請求項10に記載の化合物。構造式IIIaまたはIIIb:[式中、R1は水素であり、またはR1はC1-10アルキルであり、該アルキルはハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、およびシアノのうちの1から3個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、RaはC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、およびOCH2nC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい]によって表される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。R1が水素、またはCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Raのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、Raのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される請求項12に記載の化合物。構造式IV:[式中、R1は水素であり、またはR1はC1-10アルキルであり、該アルキルはハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、およびシアノのうちの1から3個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、RaはC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、およびOCH2nC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい]によって表される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。R1が水素、またはCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Raのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、Raのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される請求項14に記載の化合物。構造式V:[式中、R1は水素であり、またはR1はC1-10アルキルであり、該アルキルはハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、およびシアノのうちの1から3個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、RaはC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、およびOCH2nC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい]によって表される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。R1が水素、またはCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Raのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、Raのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される請求項16に記載の化合物。構造式VII:[式中、R1は水素であり、またはR1はC1-10アルキルであり、該アルキルはハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、およびシアノのうちの1から3個の基で置換されており、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、RaはC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、およびOCH2nC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい]によって表される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。R1が水素、またはCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Raのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、Raのアリールおよびヘテロシクリルは、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される請求項18に記載の化合物。表1に表される化合物またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。1-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシピリジン-41H-オン;3-ヒドロキシ-1-[2-4-メトキシフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オン;3-ヒドロキシ-1-[2-4-メチルフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オン;1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-イルボロン酸;3-ヒドロキシ-1-[3-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イルフェニル]ピリジン-41H-オン;3-ヒドロキシ-1-[3-1H-インダゾール-4-イルフェニル]ピリジン-41H-オン;1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;3-ヒドロキシ-6’-フェニル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン;3-ヒドロキシ-4’-フェニル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン;1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチルピリジン-41H-オン;4’-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン;3-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-4H-1,2’:4’,2-テルピリジン-4-オン;2-アミノ-1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシピリジン-41H-オン;1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルアミノピリジン-41H-オン;1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-[3-1H-インダゾール-4-イルフェニル]ピリジン-41H-オン;1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-メトキシフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-5-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-[3-1H-インダゾール-4-イル-4-メトキシフェニル]ピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-3-イソキノリン-4-イルフェニルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-3-キノリン-5-イルフェニルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-1-3-イソキノリン-4-イルフェニル-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;2-アミノ-5-ヒドロキシ-1-3-イソキノリン-5-イルフェニルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-1-3-キノリン-5-イルフェニル-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;1-5’-エトキシ-2’-フルオロ-4,6-ジメトキシビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;2-アミノ-5-ヒドロキシ-1-5-イソキノリン-5-イル-2,4-ジメトキシフェニルピリジン-41H-オン;1-[1-2-クロロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]-3-ヒドロキシピリジン-41H-オン;またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである請求項20に記載の化合物。不活性な担体および有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。治療上有効量の請求項1に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を前記患者に投与することを含む、神経学的および精神医学的障害および病気を治療し、および/または予防する方法。治療上有効量の請求項1における式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を前記患者に投与することを含む、統合失調症の陰性兆候を治療および/または予防し、統合失調症の陽性兆候、大鬱病、双極性障害の鬱病相、ADD/ADHDのようなDA欠乏関連病、および物質依存症例えば、オピエート、タバコ中毒等の治療における抗精神病薬の効果の増加させ、および禁煙または抗精神病薬の使用に関連する体重増加/食物切望を治療および/または予防する方法。オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、5HT、5-HT1A完全または部分的受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、N-メチル-D-アスパラギン酸NMDA受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、COX-2選択的阻害剤、ニューロキニン受容体1NK1アンタゴニスト、非ステロイド抗炎症薬物NSAID、選択的セロトニン再摂取阻害剤SSRIおよび/または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤SSNRI、三環抗鬱薬物、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルポレート、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤MAOI、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤RIMA、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子CRFアンタゴニスト、ニューロンチンガバペンチンおよびプレガバリンよりなる群から選択される1以上の治療的に活性な化合物をさらに含む請求項22に記載の組成物。本発明は、カテコールO-メチルトランスフェラーゼCOMT酵素の阻害剤であって、神経学的および精神障害、およびCOMTが関与する病気の治療および予防に有用な4-ピリジノン化合物に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびCOMT酵素が関与するそのような病気の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。さらに、本発明は、4-ピリジノンCOMT阻害剤またはその医薬上許容される塩を含む、薬理学的に有効な用量の組成物を患者に投与することを含む、精神障害に関連する兆候を治療する方法に関する。なおまた、本発明は、統合失調症に関連する陰性兆候および認知性欠乏の改良に、統合失調症の陽性兆候の治療、大鬱病、双極性障害の鬱病相、ADD/ADHDのようなDA欠乏関連病、および物質依存症アルコール、オピエート、コカイン、マリファナ、アンフェタミン、タバコの乱用の戦闘切望および/または該乱用に対する中毒の治療における抗精神病薬の効果の増大に関する。また、本発明は、タバコ中毒、および禁煙または抗精神病薬の使用に関連する体重増加/食物切望の治療のための方法にも関連する。また、本発明は、頭部負傷および認知症における認知を増強させる方法にも関連する。本発明のこれらおよび他の局面は、明細書の全体としてのより綿密な精査に際して理解される。本発明は、式I:[式中、Aは水素、BOH2、NO2、ハロ、OH、CONHCH2nCONR32、C3-10シクロアルキル、またはC1-6アルキルを表し;Xは水素、ハロ、C1-6アルキル、CH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該アルキル、ヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく;Yはフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピペリジニル、キノリル、インドリル、インダゾリル、またはピリジルを表し、そのいずれもRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく;R1は水素、NR2R3、SiCH33、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C2-10アルケニル、C1-10アルキルを表し、該アルキルおよびアルケニルはハロ、OH、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、NR2R3、SOR2、NHSO2R2、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個で置換されていてもよく;R2およびR3は、独立して、H、OH、C1-6アルキル、NCH32、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく;R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、OH、C2-6アルケニル、CH2nC5-10ヘテロシクリルまたはCH2nC6-10アリールのうちの1から3個の基で置換されていてもよい5から10員の環を形成し;RaはC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、CH2nCF3、OCHF2、OCF3、C3-6シクロアルキル、OCH2nC3-6シクロアルキル、NR2COR2、CONR22、CR22OR2、COR2、NO2、CN、NR22、CH2nCOOR2、SO2R2、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、NHCH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよく;RbはC1-6アルキル、ハロゲン、CHF2、-O-、NR22、CH2OH、SO2NR2R3、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、COCH2nC5-10ヘテロシクリル、NHCH2nC5-10ヘテロシクリル、CONHC3-6シクロアルキル、OR2、C3-6シクロアルキル、CH2nCF3またはCNを表し;およびnは0から5を表す]の新規なCOMT阻害剤、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。本発明の実施態様は、Yがフェニルであり、該フェニルがRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、および全ての他の変数が既に記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Raのうちの少なくとも1つがC6-10アリールおよびC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Raのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Raが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニル、およびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、RbがC1-6アルキル、ハロゲン、CHF2、NR22、CH2OH、OR2、C3-6シクロアルキル、CH2nCF3、またはCNよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、Yがピリジルであり、該ピリジルがRaのうちの1から3個で置換されていてもよく、および全ての他の変数が先に記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Raのうちの少なくとも1つがC6-10アリールおよびC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Raのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらなるサブ実施態様は、Raが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニルおよびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、RbがC1-6アルキル、ハロゲン、CHF2、NR22、CH2OH、OR2、C3-6シクロアルキル、CH2nCF3、またはCNよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおもう1つの実施態様は、Yがインドリルであり、該インドリルがRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、かつ全ての他の変数が既に記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Raのうちの少なくとも1つがC6-10アリールおよびC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Raのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらなるサブ実施態様は、Raが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニル、およびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、RbがC1-6アルキル、ハロゲン、CHF2、NR22、CH2OH、OR2、C3-6シクロアルキル、CH2nCF3、またはCNよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、Yがベンゾイミダゾリルであり、該ベンゾイミダゾリルがRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、かつ全ての他の変数が先に述べた通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Raのうちの少なくとも1つがC6-10アリールおよびC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Raのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらなるサブ実施態様は、Raが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニル、およびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、RbがC1-6アルキル、ハロゲン、CHF2、NR22、CH2OH、OR2、C3-6シクロアルキル、CH2nCF3、またはCNよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらにもう1つの実施態様は、Yがインダゾリルであり、該インダゾリルがRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、かつ全ての他の変数が先に定義された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Raのうちの少なくとも1つがC6-10アリールおよびC5-10ヘテロシクリルよりなる群から選択され、該アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Raのアリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらなるサブ実施態様は、Raが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、インドリル、ピリジル、フェニル、およびインダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおさらなるサブ実施態様は、RbがC1-6アルキル、ハロゲン、CHF2、NR22、CH2OH、OR2、C3-6シクロアルキル、CH2nCF3、およびCNよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のなおもう1つの実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のさらにもう1つの実施態様は、R1がC1-10アルキルであり、該アルキルがハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、R1が水素、CHOHCH3、NH2、NHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい。本発明のもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、Aが水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、Xが水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のなおもう1つの実施態様は、Xがハロであって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、構造式II:[式中、R1およびRaが元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式IIのサブ実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IIのもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IIのなおもう1つのサブ実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルがRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IIのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IIのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式IIの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールがRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IIのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。式IIの本発明のもう1つのサブ実施態様は、Raのうちの少なくとも1つがRbの1から3個の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリルである場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は構造式III:[式中、R1およびRaは元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式IIIのサブ実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IIIのもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IIIのなおもう1つのサブ実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IIIのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールがRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IIIのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式IIIの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールがRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IIIのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明の式IIIのサブ実施態様は、構造式IIIaおよびIIIb:[式中、R1およびRaは元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式IIIaおよびIIIbのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IIIaおよびIIIbのなおもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IIIaおよびIIIbのさらにもう1つのサブ実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルは、ハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IIIaおよびIIIbのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IIIaおよびIIIbのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式IIIaおよびIIIbの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールがRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IIIaおよびIIIbのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、構造式IV:[式中、R1およびRaは元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式IVのサブ実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IVのもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IVのなおもう1つのサブ実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルが、ハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IVのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IVのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式IVの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IVのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、構造式V:[式中、R1およびRaは元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式Vのサブ実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式Vのもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式Vのなおもう1つのサブ実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式Vのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式Vのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式Vの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、その各々がRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、構造式VI:[式中、R1およびRaは元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式VIのサブ実施態様はR1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式VIのもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式VIのなおもう1つのサブ実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VIのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VIのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式VIの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VIのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。式IIの本発明のもう1つのサブ実施態様は、Raの少なくとも1つがRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリルである場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は構造式VII:[式中、Pは、ピリジルを表し、およびR1およびRaは元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式VIIのサブ実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式VIIのもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式VIIのなおもう1つのサブ実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルはハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VIIのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VIIのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式VIIの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VIIのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。式VIIの本発明のもう1つのサブ実施態様は、Raのうちの少なくとも1つがRbのうちの1から3個で置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリルである場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、構造式VIII:[式中、Raは環上の炭素または窒素原子に結合することができ、およびR1およびRaは元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式VIIIのサブ実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式VIIIのもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式VIIIのなおもう1つのサブ実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VIIIのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VIIIのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式VIIIの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式VIIIのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、構造式IX:[式中Raは環上の炭素または窒素原子に結合でき、およびR1およびRaは元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式IXのサブ実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IXのもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式IXのなおもう1つの実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり。該アルキルがハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IXのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IXのもう1つのサブ実施態様は、R1が水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式IXの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式IXのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよいナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、構造式X:[式中、Raは環上の炭素または窒素原子に結合することができ、およびR1およびRaは元来記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。式Xのサブ実施態様は、R1が水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式Xのもう1つのサブ実施態様は、R1がNR2R3であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。式Xのなおもう1つのサブ実施態様は、R1がC1-10アルキルであって、全ての他の変数が元来記載された通りであり、該アルキルがハロ、OH、O-C1-6アルキル、NR2R3、CF3、C6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、OC6-10アリール、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキニル、-C≡C-C6-10アリール、CONR2R3、NHSO2C6-10アリール、COOR2、COR2、シアノのうちの1から3個の基で置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1から3の基で置換されていてもよい場合に実現される。式Xのなおもう1つの実施態様は、R1が水素、NH2、NHCH3、およびCHOHCH3、CHR2nC6-10アリール、およびCHR2nC6-10ヘテロシクリルから選択される置換されたアルキルであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはRaのうちの1から3の基で置換されていてもよい場合に実現される。式Xのもう1つのサブ実施態様は、水素またはCHOHCH3である場合に実現される。式Xの本発明のさらにもう1つの実施態様は、RaがC1-6アルキル、ハロゲン、CH2nCF3、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルであり、該アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。式XのRaのなおもう1つの実施態様は、アリールおよびヘテロシクリルが、そのいずれもRbのうちの1から3個の基で置換されていてもよい、ナフチリジン、インドリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、フロピリジニル、イソインドリル、ピリドオキサジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピロロピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニル、インダゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;1,3-ベンゾジオキソール;1-ベンゾチオフェン;1H-インダゾール;1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;2,1,3-ベンゾオキサジアゾール;3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン;3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン;4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;フロ[2,3-c]ピリジン;フロ[3,2-b]ピリジン;イミダゾ[1,2-a]ピリジン;イソオキサゾール;キナゾリン;およびチエノ[3,2-c]ピリジン-45H-オンよりなる群から選択される場合に実現される。本発明の化合物の例は表1に見出される:またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。本発明の特別な化合物は:1-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシピリジン-41H-オン;3-ヒドロキシ-1-[2-4-メトキシフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オン;3-ヒドロキシ-1-[2-4-メチルフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オン;1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-イルボロン酸;3-ヒドロキシ-1-[3-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イルフェニル]ピリジン-41H-オン;3-ヒドロキシ-1-[3-1H-インダゾール-4-イルフェニル]ピリジン-41H-オン;1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;3-ヒドロキシ-6’-フェニル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン;3-ヒドロキシ-4’-フェニル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン;1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチルピリジン-41H-オン;4’-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン;3-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-4H-1,2’:4’,2-テルピリジン-4-オン;2-アミノ-1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシピリジン-41H-オン;1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルアミノピリジン-41H-オン;1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-[3-1H-インダゾール-4-イルフェニル]ピリジン-41H-オン;1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-メトキシフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-5-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-[3-1H-インダゾール-4-イル-4-メトキシフェニル]ピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-3-イソキノリン-4-イルフェニルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-3-キノリン-5-イルフェニルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-1-3-イソキノリン-4-イルフェニル-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;2-アミノ-5-ヒドロキシ-1-3-イソキノリン-5-イルフェニルピリジン-41H-オン;5-ヒドロキシ-1-3-キノリン-5-イルフェニル-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;1-5’-エトキシ-2’-フルオロ-4,6-ジメトキシビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン;2-アミノ-5-ヒドロキシ-1-5-イソキノリン-5-イル-2,4-ジメトキシフェニルピリジン-41H-オン;1-[1-2-クロロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]-3-ヒドロキシピリジン-41H-オン;またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。いずれかの変数例えば、アリール、複素環、R1、R5等がいずれかの構成において1回を超えて起こるならば、各出現でのその定義はあらゆる他の出現において独立している。また、置換基/または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。R基が-O-であって、炭素に結合している場合、それはカルボニル基と言われ、それが窒素例えば、ピリジル基上の窒素原子または硫黄原子に結合している場合、それは、各々、N-オキサイドおよびスルホキシド基と言われる。本明細書中で用いるように、アルキルalkylは、例えば、アルコキシalkoxy、アルカノイルalkanoyl、アルケニルalkenyl、およびアルキニルalkynylのような接頭辞アルクalkを有する基を含み、かつ直線状または分岐状、またはその組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含む。アルケニルは、2から10個の炭素原子、および少なくとも1つの炭素間二重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基をいう。好ましいアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。好ましくは、アルケニルはC2-C6アルケニルである。好ましいアルキニルはC2-C6アルキニルである。アルケニル、アルキニルおよび他の同様な用語は、少なくとも1つの不飽和C-C結合を含有する炭素鎖を含む。本明細書中で用いるように、フルオロアルキルとは、少なくとも1つのフッ素置換基を含有する本明細書中に記載されたアルキル基をいう。用語シクロアルキルとは、特定の数の炭素原子を有する1つの環を含有する飽和炭化水素をいう。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。用語C1-6は、6、5、4、3、2または1個の炭素原子を含有するアルキルを含む。本明細書中で用いられる用語アルコキシは、単独で、または組み合わせて、オキシ結合原子に結合したアルキル基を含む。用語アルコキシは、アルキルエーテル基も含み、ここで、用語アルキルは先に定義されており、およびエーテルは、それらの間に酸素原子を持つ2つのアルキル基を意味する。適当なアルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ジメチルエーテルとも言われるメトキシメタン、およびエチルメチルエーテルとも言われるメトキシエタンを含む。本明細書中で用いられるように、アリールは、各環中に7員までのいずれの安定な単環または二環の炭素環も意味することを意図し、そこでは、少なくとも1つの環は芳香族である。そのようなアリールエレメントの例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルを含む。本明細書中で用いる用語複素環、ヘテロシクリル、または複素環状は、飽和または不飽和いずれかであって、炭素原子、およびN、OおよびSよりなる群から選択される1から4個のヘテロ原子よりなる安定な5から7員の単環または安定な8から11員の二環の複素環を表し、前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も含む。複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子において結合していてもよく、これは、安定な構造の形成をもたらす。用語複素環または複素環は、ヘテロアリール部位を含む。そのような複素環のエレメントの例は、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、1,3-ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペルジニル、2-オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルを含む。ある実施態様において、複素環基はヘテロアリール基である。本明細書中で用いるように、用語ヘテロアリールとは、5から14個の環原子、好ましくは、5、6、9または10個の環原子を有し;環状アレイにおいて共有された6、10または14個のπ電子を有し;かつ、炭素原子に加えて、N、O、およびSよりなる群から選択される1および約3個の間のヘテロ原子を有する基をいい、それは、ピペリジニルのように飽和であってよく、ピリジニルのように部分的に飽和または不飽和であってよく、およびここで、窒素原子および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、および窒素ヘテロ原子は第四級化されていてもよく、かつ該複素環基は前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も含む。複素環はいずれのヘテロ原子または炭素原子において結合していてもよく、この結果、安定な構造の形成がもたらされる。そのようなヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびそのN-オキシドを含む。ある種の他の実施態様において、複素環基はアリールまたはヘテロアリール基に縮合している。そのような縮合した複素環の例は、限定されるものではないが、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロベンゾフラニルを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジンン-2-オン、ピペリジン-2-オン、およびチオモルホリニルを含む。用語ヘテロ原子は、独立して選択されたO、SまたはNを意味する。置換されている部位は、1以上の水素が独立してもう1つの化学的置換基で置き換えられている部位である。非限定的例として、置換されたフェニルは2-フルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2,4フルオル-3-プロピルフェニルを含む。もう1つの非限定的例として、置換されたn-オクチルは2,4-ジメチル-5-エチル-オクチルおよび3-シクロペンチルオクチルを含む。この定義内に含まれるのは、カルボニル-CO-を形成するための酸素で置換されたメチレン-CH2-である。そうでないことが述べられているのでなければ、本明細書中で使用されるように、部位例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環、尿素などが置換されていてもよいと記載されている場合、該基は1から4個、好ましくは、1から3個、より好ましくは、1または2個の非水素置換基を有してもよいことを意味する。適当な置換基は、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ例えば、オキソで置換された環状-CH-は-CO-である、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基を含む。それ自体がさらに置換されない好ましい置換基はそうでないことが明示的に述べられているのでなければ以下のものである:aハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、およびbC1-C6アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1-C8アルキル、SO2CF3、CF3、SO2Me、C1-C8アルケニル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-C8アシル、C2-C8アシルアミノ、C1-C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1-C8アルキニルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1-C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0-C6N-アルキルカルバモイル、C2-C15N,Nジアルキルカルバモイル、C3-C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環またはもう1つのアリール環に縮合したアリール、C3-C7複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合したもしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれか、ここで、これまでのうちの各々は、さらに、前記したaにリストされた1以上の部位で置換されていてもよい。ハロゲンおよびハロとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。用語哺乳動物、哺乳動物の哺乳動物類は、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシのような動物を含む。本明細書中で引用された全ての特許、特許出願および公開は、前記または後記にかかわらず、引用してその全体をここに一体化させ、広く技術水準の代表であるとみなされる。本明細書および添付の請求の範囲で用いるように、単数形1つの、ある1つのおよび該は、文脈が明瞭にそうでないことを指示するのでなければ、複数の言及を含む。かくして、例えば、ある1つのプライマーへの言及は2以上のそのようなプライマーを含み、ある1つのアミノ酸への言及は1を超えるそのようなアミノ酸を含む、等々である。フレーズ有効量または治療上有効量は、COMT酵素複合体の効果を阻害し、または増強させるのに十分なCOMT酵素複合体モジュレーターの濃度を意味する。病気状態を治療するまたは病気状態の治療は:1該病気状態を妨げること、すなわち、該病気状態に暴露される可能性がある、または該病気状態の素因がある可能性があるが、該病気状態の兆候を未だ経験または示していない対象において該病気状態の臨床的兆候が発生しないようにすること;2該病気状態を阻害すること、すなわち、該病気状態またはその臨床的兆候の発生を阻止すること;3または該病気状態を軽減すること、すなわち、該病気状態またはその臨床的兆候の一時的または永久的退行を引き起こすことを含む。本明細書に記載された化合物は1以上の二重結合を含有してもよく、かくして、シス/トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生起させてもよい。本発明は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、全てのそのような可能な異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして起こり得る。上位概念的式Iの化合物において、原子はそれらの天然の同位体の存在度を呈してもよく、または原子のうちの1以上は、同一の原子番号を有するが、天然で圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、上位概念的式Iの化合物の全ての適当な同位体変形を含めることを意図する。例えば、水素Hの異なる同位体形態はプロチウム1Hおよびジューテリウム2Hを含む。プロチウムは天然で見出される支配的な水素同位体である。ジューテリウムに対する豊富化は、インビボ半減期の増加または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けについての標準として有用な化合物を提供することができる。上位概念的式I内にある同位体的に豊富化された化合物は、適切な同位体的に豊富化された試薬および/または中間体を用い、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または本明細書中においてスキームおよび実施例に記載されたものと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。本明細書中で用いるように、構造式Iの化合物への言及は、医薬上許容される塩、およびそれらが遊離化合物への前駆体として用いられ、または他の合成操作において用いられる場合に医薬上許容されない塩も含める意図である。本発明の化合物は、医薬上許容される形態で投与される。医薬上許容される塩とは、医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、便宜には、無機塩基および有機塩基を含めた、医薬上許容される非毒性塩基から調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅第二銅および第一銅、第二鉄および第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第二マンガンおよび第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、および天然に生じるおよび合成された置換アミンのような置換アミンの塩を含む。それから塩を形成することができる、他の医薬上許容される有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンのようなイオン交換樹脂を含む。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、便宜には、無機および有機酸を含めた、医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症または精神病を治療する方法を提供する。TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisordersDSM-IV-TR2000,AmericanPsychiatricAssociation,WashingtonDCは、妄想型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症および物質誘導精神障害を含む診断ツールを提供する。本明細書中で用いるように、用語統合失調症または精神病は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含める意図である。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、統合失調症妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型、統合失調症様障害、例えば、妄想型または鬱病型の統合失調感情性障害、妄想障害、精神障害、軽い精神障害、共有精神病性障害、一般的医療条件および物質誘導または薬物誘導による精神障害例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、および他の精神刺激薬によって誘導された精神病、精神性精神障害、情動障害に伴う精神病、軽い反応性精神病、統合失調感情性精神病、精神分裂病傾向のまたは統合失調症型人格障害のような統合失調症-スペクトル障害、妄想型の人格障害、統合失調型の人格障害、大鬱病、躁鬱病双極性障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群のような精神分裂病を伴う病気を含み、統合失調症の陽性および陰性兆候の双方、および他の精神病を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、認知障害を治療する方法を提供する。DSM-IV-TRは、認知症、譫妄、健忘障害および年齢関連認知低下を含めた認知障害を含む診断ツールを提供する。本明細書中で用いるように、用語認知障害は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、虚血症、多発脳梗塞性認知症、外傷、頭蓋内腫瘍、脳外傷、血管の問題または卒中、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、AIDS、HIV病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルトヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的な医学的疾患または物質乱用に関連する認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、および前頭側頭型認知症、譫妄、健忘障害または年齢関連認知低下のような、注意および/または認知の欠乏を兆候として含む障害を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要する患者に投与することを含む、不安障害を治療する方法を提供する。DSM-IV-TRは、全般性不安障害、強迫性障害および恐慌発作として不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語不安障害は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、恐慌発作、恐慌障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘導不安障害、および一般的な医療条件による不安のような不安障害を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、物質関連障害および常習行為を治療する方法を提供する。DSM-IV-TRは、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害、または物質乱用、および乱用の物質への依存または乱用の物質からの離脱の許容によって誘導される不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語物質関連障害および常習行為は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語が他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、物質誘導譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害、薬物依存症、許容、およびアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬を含めた物質への依存または物質からの離脱のような、物質関連障害および常習行為を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、過剰な食物摂取に関連する肥満または摂食障害、およびそれに関連する合併症を治療する方法を提供する。現在、肥満は、一般的な医学的疾患として、疾病および関連保健問題の国際分類InternationalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblemsの第10版ICD-101992世界保健機構に含まれている。DSM-IV-TRは、医学的疾患に影響する心理学的因子の存在下での肥満を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いられる用語過剰な食物摂取に関連する肥満または摂食障害は、ICD-10およびDSM-IV-TRに記載されたこれらの医学的疾患および障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中にて含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、肥満、神経性過食症および強迫的摂食障害を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、気分および鬱病性障害を治療する方法を提供する。本明細書中で用いるように、用語気分および鬱病性障害は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの医学的疾患および障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中にて含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、双極性障害、鬱病性障害、軽度、中程度または重度タイプの大鬱病性エピソード、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非典型的特徴を備えた鬱病性エピソード、メランコリー特徴を備えた鬱病性エピソード、緊張性特徴を備えた鬱病性エピソード、分娩後開始を備えた気分エピソード、卒中後鬱病を含めた気分障害;大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、月経前気分変調性障害、統合失調症の精神病後鬱病性障害、妄想障害または統合失調症のような精神障害と重なる大鬱病性障害、双極性障害、例えば、双極性I障害、双極性II障害、気分循環性障害、単極性鬱病を含めた鬱病、季節性鬱病および分娩後鬱病、月経前症候群PMSおよび月経前不快気分障害PDD、一般的医学的疾患による気分障害、および物質誘導気分障害を含む。もう1つの具体的実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。特別な疼痛実施態様は骨および関節疼痛変形性関節炎、反復運動疼痛、歯痛、癌疼痛、筋膜疼痛筋肉負傷、線維筋痛症、周術期疼痛一般外科、婦人科、慢性疼痛および神経障害疼痛である。他の具体的実施態様において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、読字障害、数学障害、または文章表現の障害のような学習障害、注意-欠陥/多動性障害、年齢関連認知低下、自閉症障害を含めた広汎性発達障害、注意-欠陥多動性障害ADHDおよび行為障害のような注意障害;自閉症、鬱病、良性健忘、子供学習障害および閉鎖性頭部外傷のようなNMDA受容体関連障害;脳外傷、卒中、脳梗塞、癲癇発作、ニューロトキシン毒作用、または低血糖症誘導神経変性を伴う神経変性のような、神経変性障害または疾患;多系統萎縮;パーキンソン病、薬物誘導パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、皮質基底核変性、パーキンソン症候群-ALS認知症合併症および大脳基底核石灰化を含めたアキネジアおよび無動性硬直症候群、神経遮断薬誘導パーキンソン症候群、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘導急性ジストニア、神経遮断薬誘導急性アカシジア、神経遮断薬誘導遅発性ジスキネジアおよび投薬誘導姿勢振戦のような投薬誘導パーキンソン症候群、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト療法に関連するジスキネジア、ジルドラツレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、および筋肉痙縮または虚弱に関連する振戦を含めた障害のような運動障害;安静時振戦、姿勢振戦、意図振戦、本態性振戦のような振戦、脚不穏症候群、シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、兆候性舞踏病、薬物誘導舞踏病および片側バリスムのような舞踏病、全般性ミオクローヌスおよび焦点性ミオクローヌスを含めたミオクローヌス、単純チック、複合チックおよび兆候性チックを含めたチック、眼瞼痙攣、顎口腔、顎口腔斜頸、軸性ジストニア、半身不随性およびジストニア性書痙のような全般性、特発性、薬物誘導、兆候性、発作性、および焦点性を含めたジストニアのようなジスキネジア;尿失禁;目損傷、網膜障害または目の黄斑変性、耳鳴り、聴覚の障害および喪失、および脳浮腫を含めたニューロン損傷;嘔吐;および不眠症およびナルコレプシーを含めた睡眠障害を含む。前記障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性鬱病、季節性鬱病および分娩後鬱病を含めた鬱病、月経前症候群PMSおよび月経前不快気分障害PDD、学習障害、自閉症障害を含めた広汎性発達障害、注意-欠陥/多動性障害を含めた注意障害、自閉症、ツレット障害を含めたチック障害、恐怖症および外傷後ストレス障害を含めた不安障害、認知症に関連する認知障害、AIDS認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴りおよび聴覚の障害および喪失の治療は特に重要である。主題の化合物は、さらに、本明細書中で述べられた病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。もう1つの具体的実施態様において、本発明の化合物は、L-ドパのCOMT媒介代謝を妨げることによって、カルビドパのような芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤AADCと共に、またはそれなくして、L-ドパと共投与した場合に、パーキンソン病を治療する方法を提供する。主題の化合物は、さらに、他の剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物がそれに対して利用性を有することができる病気または疾患の治療、予防、制御、軽減、または危険の低下において1以上の他の薬物と組み合わせて用いることができ、ここに、薬物の組合せは一緒になっていずれかの薬物単独よりも安全、またはより効果的である。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次に、そのために普通に用いられる経路または量にて投与することができる。本発明の化合物が1以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が望ましい。しかしながら、組み合わせ療法は、本発明の化合物および1以上の薬物が異なる重複したスケジュールで投与される療法も含むことができる。また、1以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々を単独で用いる場合よりも低い用量で用いることができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1以上の他の有効成分を含有するものを含む。前記組合せは、本発明の化合物と、1つの他の活性化合物のみならず、2以上の他の活性化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、それに対して本発明の化合物が有用である病気または疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下で用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次に、そのために普通用いられる経路および量にて投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、2以上の他の有効成分をやはり含有するものを含む。第二の有効成分に対する本発明の化合物の重量比率は変化させることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。かくして、例えば、本発明の化合物をもう1つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比率は、一般に、約200:1から約1:200のように、約1000:1から約1:1000の範囲となろう。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般には、前記範囲内となろうが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は別々に、または組み合わせて投与することができる。加えて、1つのエレメントの投与は他の剤の投与に先立ち、または同時、または引き続いてとしてもよい。従って、主題の化合物は、単独で、または主題の適応症で有益であることが知られている他の剤、または本発明の化合物の有効性、安全性、便宜を増大させるか、または本発明の化合物の望まない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響する他の薬物と組み合わせて用いることができる。主題の化合物および他の剤は、同時療法にて、または固定組合せにて共投与することができる。1つの実施態様において、主題の化合物は、抗アルツハイマー剤、ベータ-セクレターゼ阻害剤、ガンマ-セクレターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含めたNSAID、ビタミンE、および抗アミロイド抗体と組み合わせて使用することができる。もう1つの実施態様において、主題の化合物は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、非典型的抗精神病剤、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロルアゼペート、クロルジアゼポキシド、クロルエテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモル、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルブノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクワロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノマルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ケチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニヌルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびその塩、およびその組合せ等のような、鎮静剤、催眠剤、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラト作動性剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、5HT-2アンタゴニスト等と組み合わせて使用でき、または主題の化合物が、光療法または電気刺激のような物理的方法の使用と組み合わせて投与することができる。もう1つの実施態様において、主題の化合物は、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールのような、カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と共に、またはそれなくしてレボドパ、その塩酸塩または乳酸塩としてのビペリデンおよびトリヘキシルフェネジルベンズヘキソール塩酸塩のような抗コリン作動剤、エンタカポンのような他のCOMT阻害剤、MOA-B阻害剤、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用することができる。ドーパミンアゴニストは医薬上許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシレートの形態であってよいのは認識される。ルシリドおよびプラミペキソールは非塩形態で通常使用される。もう1つの実施態様において、主題の化合物は、神経遮断剤のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスからの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジンの適当な例はクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェンナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適当な例はクロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断剤はロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。神経遮断剤は、主題の化合物と組み合わせて用いる場合、医薬上許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシレート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩およびモリンドン塩酸塩の形態であってよい。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常、非塩形態で用いられる。かくして、主題の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとともにレボドパ、カルビドパと共にレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモザイド、プラミペキソール、ケチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて使用することができる。もう1つの実施態様において、主題の化合物は、第三級アミン三環および第二級アミン三環を含めたノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤SSRI、モノアミンオキシダーゼ阻害剤MAOI、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤RIMA、セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤SNRI、副腎皮質刺激ホルモン放出因子CRFアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱病剤、ベンゾジアゼピン、5-HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特別には、5-HT1A部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子CRFアンタゴニストを含めた抗鬱病剤または抗不安剤と組み合わせて使用することができる。具体的な剤は:アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン;フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン;モクロベミド:ベンラファキシン;ドゥロキセチン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、およびその医薬上許容される塩を含む。COMT阻害剤薬物は、病気の主たるまたは従たる原因が、限定されるものではないが、COMT過剰活性を含めた、多数の理由での前頭葉低ドーパミン失調によるものであれば、COMT阻害剤薬物は、病気の個体において有益な効果を有する。COMT阻害剤は、Met/Met遺伝子型を持つものよりも、低メチル化MB-COMTプロモーターおよび/またはVal/ValおよびVal/Met遺伝子型を持つ個体においてより有用であると予測される。これらの病気の治療で有用な医薬的生成物は、単独で、または不活性な、または生理学的に活性であってよい、いずれかの他の医薬上適合する生成物と組み合わせられた、組成物の形態の、COMT阻害剤薬物またはMB-COMT阻害剤またはその医薬塩よりなる。これらの医薬的生成物は経口的、局所的、非経口的または直腸的に用いることができる。ヒトのような霊長類に加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、または他のウシ属、ヒツジ類、ウマ科、イヌ科、ネコ科またはマウスのようなげっ歯類の種を含めた哺乳動物を治療することができる。しかしながら、該方法は鳥類種例えば、ニワトリのような他の種で実行することができる。本発明の化合物は、投与の経口、非経口例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント経路によって、投与の吸入スプレイ、鼻、膣、直腸、舌下、または局所経路によって投与することができ、単独で、または一緒にして、投与の各経路で適切な、慣用的な非毒性の医薬上許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する適当な投与単位剤型に処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトで用いるのに効果的である。用語、化合物の投与および投与することは、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを治療と必要とする個体に供することを意味すると理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は予防的に有効な用量レベルで投与して、先に述べた疾患および障害を予防し、ならびにカルシウムチャネル活性に関連する他の疾患および障害を予防することができる。本明細書中で用いる用語組成物は、所定の量または割合の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せに直接的にまたは間接的に由来するいずれの製品も含める意図である。医薬組成物に関連するそのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性な成分を含む生成物、ならびにいずれかの2以上の成分の組み合わせ、複合体化または集合から、または1以上の成分の解離から、または1以上の成分の他のタイプの反応または相互反応から直接的にまたは間接的に由来するいずれの生成物も含める意図である。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕個体単体または双方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、該生成物を所望の剤型に成形することによって調製される。医薬組成物においては、活性な目的化合物を、病気の過程または状態に対して望まれる効果を生じさせるのに十分な量で含ませる、従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合することによって作られたいずれの組成物も含む。経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で公知のいずかれの方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬上エレガントかつ味の良い製剤を供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤よりなる群より選択される1以上の剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはそれは公知の技術によってコーティングして、胃腸管中にて崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたる持続作用を供することができる。経口使用のための組成物は、ハードゼラチンカプセル剤として提供してもよく、ここで、有効成分は不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されており、またはソフトゼラチンカプセル剤として提供してもよく、そこでは有効成分は水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている。水性懸濁液、油懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョンおよび滅菌水性または油性注射懸濁液は当該分野で公知の標準的な方法によって調製することができる。医薬上許容されるとは、担体、希釈剤または賦形剤が剤型の他の成分と適合しなければならず、かつその受容者に対して有害でないことを意味する。主題の化合物は、さらに、本明細書中で述べた病気、障害、および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。本発明の組成物における有効成分の用量は変化させることができるが、有効成分の量は適当な剤形が得られるようなものであることが必要である。有効成分は、最適な医薬的効果を供する用量にて、そのような治療を必要とする患者動物およびヒトに投与することができる。選択された用量は望まれる治療効果、投与の経路、および治療の持続に依存する。用量は、病気の性質および重症度、患者の体重、次いで患者によって追跡される特別なダイエット、現在の投薬、および当業者が認識する他の因子に依存して、患者間で変化する。一般に、毎日の0.001から10mg/体重kgの間の投与レベルが患者、例えば、ヒトおよび老齢のヒトに投与される。用量範囲は、一般に、1日につき患者当たり約0.5mgから1.0gであり、これは単一または複数用量で投与することができる。1つの実施態様において、用量範囲は1日につき患者当たり約0.5mgから500mgであり;もう1つの実施態様において、1日につき患者当たり約0.5mgから200mgであり;およびなおもう1つの実施態様において、1日につき患者当たり約5mgから50mgである。本発明の医薬組成物は、約0.5mgから500mgの有効成分を含む、または約1mgから250mgの有効成分を含むような、固体投与剤型にて供することができる。医薬組成物は、約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの有効成分を含む固体投与剤型にて供することができる。経口投与では、組成物は、治療すべき患者に対する投与の兆候的調整のために、1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、および1000ミリグラムの有効成分のような、1.0から1000ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で供することができる。化合物は、1日につき1回または2回のような、1日当たり1から4回の投与計画で投与することができる。非経口使用に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのような適当な界面活性剤を含めることができる。また、分散液をグリセロール、液状ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中にて調製することができる。さらに、保存剤を含めて、微生物の有害な成長を妨げることができる。注射使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水性溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、そのような滅菌注射溶液または分散液の即席製剤用の滅菌粉末の形態とすることができる。全ての場合において、最終の注射形態は滅菌されていなければならず、かつ容易な注射針通過性のために有効に流体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かくして、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール、植物油およびその適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体とすることができる。本発明の医薬組成物は、例えば、アエロゾル、クリーム、軟膏、ローションおよび撒布剤のような局所使用に適した形態とすることができる。さらに、組成物は経皮デバイスに適した形態とすることができる。これらの剤型は、慣用的な加工方法を介して、本発明の表された化合物、またはその医薬上許容される塩を利用して調製することができる。その例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を、約5重量から10重量の化合物を一緒に混合して望まれるコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を生じさせることによって調製される。本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態とすることができ、そこでは、例えば、混合物が単位投与坐薬を形成する場合のように、担体は固体である。適当な担体はココアバター、および当該分野で通常使用される他の材料を含む。坐薬は、便宜には、まず、組成物を柔軟化されたまたは溶融された担体と混合し、続いて、モールド中で冷却および成形することによって形成することができる。前記した担体成分に加えて、前記医薬剤型は、適切には、希釈剤、緩衝液、フレーバー剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、および抗酸化剤を含めた保存剤のような1以上のさらなる担体成分を含有してもよい。さらに、他の補助剤を含めて、剤型を意図した受容者の血液と等張とすることができる。本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を粉末または液状濃厚物形態で調製することもできる。本明細書中で用いる略語は以下の意味を有する示されていない略語は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、普通に用いられるそれらの意味を有する:Acアセチル、Bnベンジル、Boc第三級-ブトキシカルボニル、Bop試薬ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、LHMDSリチウムヘキサメチルジシリルアミド、DMSOメチルスルホキシド、PPTSピリジニウムp-トルエンスルホネート、PD/C炭素上のパラジウム、HRMS高分解能質量分析、DCMジクロロメタン、LDAリチウムジイソプロピルアミド、HPLC高圧液体クロマトグラフィー、DIPEAジイソプロピルエチルアミン、DMAP4-ジメチルアミノピリジン、NMR核磁気共鳴;DMFN,N-ジメチルホルムアミド、EDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸、Et3Nトリエチルアミン、GSTグルタチオントランスフェラーゼ、HOBt1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、LAH水素化アルミニウムリチウム、Msメタンスルホニル;メシル;またはSO2Me,MsOメタンスルホネートまたはメシレート、NaHMDSナトリウムヘキサメチルジシラザン、NBSN-ブロモスクシンイミド、NCSN-クロロスクシンイミド、NSAID非ステロイド抗炎症薬物、PDEホスホジエステラーゼ、Phフェニル、r.t.またはRT室温、Racラセミ、SAMアミノスルホニル;スルホナミドまたはSO2NH2、SPAシンチレーション近接アッセイ、Th2-または3-チエニル、TFAトリフルオロ酢酸、THFテトラヒドロフラン、TLC薄層クロマトグラフィー、TrまたはトリチルN-トリフェニルエチル、C3H5アリル、Meメチル、Etエチル、n-Prノルマルプロピル、i-Prイソプロピル、n-Buノルマルブチル、i-ブチルイソブチル、s-Bu第二級ブチル、t-Bu第三級ブチル、c-Prシクロプロピル、c-Buシクロブチル、c-Penシクロペンチル、c-Hexシクロヘキシル。本発明の化合物は、実施例に供された手法に従って調製することができる。以下の実施例は本発明をさらに記載するが、本発明の範囲を限定するものではない。そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、実験手法は以下の条件下で行った:全ての操作は室温または雰囲気温度で行った:すなわち18から25°Cの範囲の温度で行った。不活性ガス保護は、試薬または中間体が空気および湿気に感受性である場合に用いた。溶媒の蒸発は、60°Cまでの浴温度で、減圧下で600から4000パスカル:4.5から30mmHgロタリーエバポレーターを用いて行った。反応の進行に続いて、薄層クロマトグラフィーTLCまたは高圧液体クロマトグラフィー-質量分析HPLC-MSを行い、反応時間は説明のためだけに与える。全ての最終生成物の構造および純度は以下の技術のうちの少なくとも1つによって確かめた:TLC、質量分析、各磁気共鳴NMRスペクトロメトリーまたはミクロ分析データ。与える場合、収率は説明のためだけのものである。与える場合、NMRデータは示された溶媒を用いて300MHz、400MHzまたは500MHzで決定された、内部標準としてのテトラメチルシランTMSに対する100万当たりの部ppmで与えた、主な特徴的なプロトンについてのデルタδ値の形態である。シグナル形状で用いられる慣用的な略語は:s.シングレット;d.ダブレット;t.トリプレット;m.マルチプレット;br.ブロード;等である。加えて、Arは芳香族シグナルを表す。化学記号はその通常の意味を有する;以下の略語を用いる:v用量、w重量、b.p.沸点、m.p.融点、Lリットル、mLミリリットル、gグラム、mgミリグラム、molモル、mmolミリモル、eq当量。化合物を合成するための本明細書中に記載された手法は、保護基の操作の、および再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーTLC、ラジアルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィーHPLCのような精製の1以上の工程を含むことができる。生成物は、プロトンおよび炭素-13核磁気共鳴1Hおよび13CNMR、赤外および紫外分光分析IRおよびUV、X線結晶学、元素分析、およびHPLCおよび質量分析HPLC-MSを含めた、化学分野でよく知られた種々の技術を用いて特徴付けることができる。保護基の操作、精製、構造の同定および定量の方法は、化学合成の分野の当業者によく知られている。適当な溶媒は、反応体の1つまたは全てを少なくとも部分的に溶解させ、かつ反応体または生成物いずれとも有害に相互作用しないものである。適当な溶媒は芳香族炭化水素例えば、トルエン、キシレン、ハロゲン化溶媒例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、エーテル例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル、ジグライム、テトラヒソロフラン、ジオキサン、アニソール、ニトリル例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ケトン例えば、2-ブタノン、ジチルケトン、tert-ブチメチルケトン、アルコール例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ-プロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSOおよび水である。1以上の溶媒の混合液も用いることができる。適当な塩基は、一般に、水酸化リチウム、水酸化ナトリム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムのようなアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩おびアルカリ土類金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド;メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物のようなアルカリ金属アルキル、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、および4-ジメチルアミノピリジンのような有機塩基;およびDBUおよびDABCOのような二環アミンである。適当な場合、当業者が利用可能な標準的な官能基変換技術を用い、以下の実施例に記載された化合物中に存在する官能基をさらに操作して、本発明に記載された所望の化合物を提供することができるのは理解される。また、本発明の化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、またはいずれかの割合で2以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含有する混合物として調製することができる1以上の立体中心を含むことが理解される。当業者に明らかなように、他の変形または修飾は本発明の範囲および教示内のものである。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されたものを除いて制限されない。本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が以下のスキームおよび実施例で説明される。出発物質は当該分野で知られた手法に従って、または本明細書中に説明されたように作製される。反応スキーム本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用い、以下のスキームおよび具体的な例、またはその修飾に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体が当業者に知られているが、より詳細には述べられていない変法を利用することも可能である。本発明において特許請求される化合物を作製するための一般的な手法は、以下のスキームの考慮から当業者によって容易に理解され、かつ認識され得る。一般的反応スキームスキーム1本発明の化合物はスキーム1から6に概説されたように調製することができる。鍵となる中間体の調製はスキーム1に記載されている。コウジ酸1をそのベンジルエーテルとして保護し、続いて、酸化して、カルボン酸Cを得るか、または別法として、クロロメチル誘導体Bに変換し、次いで、還元して、Dを得る。スキーム2鍵となる中間体Cをスキーム2に記載されたように本発明の化合物に仕上げる。酢酸によって媒介された置換アニリンでの高温200°Cにおける反応により、目標化合物2を得る。低下した温度80°Cでの同一条件によりピリジノン3が得られ、これを、t-BuOH中のクルチウス転位を介してN-BOC保護アミン4に変換することができる。アルキル化により、R2置換基→5が導入され、脱保護および第二のアルキル化反応によりR3が導入され、ベンジル保護ジアルキルアミン7が得られる。目標化合物8は接触水素化を介して調製される。中間的温度160°Cでの鍵となる中間体Cと置換アニリンおよび酢酸との反応により、化合物9が得られ、これを臭素化して、10を得る。10と有機ホウ素および有機亜鉛試薬とのSuzuki-Negishi反応、続いて、脱保護により、目標化合物12を得る。別法として化合物10をマグネシウム処理し、ホウ酸メチル13に変換し、脱保護し、目標化合物14を得る。スキーム2の化合物2から9および11は、限定されるものではないが、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で知られた一般的方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。スキーム3鍵となる中間体Cをスキーム3に記載されたように本発明の化合物に変換する。脱カルボキシル化および保護基のスイッチは化合物16を供し、これは、アンモニアでの処理に際して、ピリジノン17を供する。ハロゲン化複素環との求核性芳香族置換反応は化合物18を生じさせ、これは、脱保護された場合、目標化合物19を供する。スキーム3の化合物18は、限定されるものではないが、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的な方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立ってまたはその後に起こり得る。スキーム4鍵となる中間体Dはスキーム4に記載された様に本発明の化合物に変換される。酢酸によって媒介される置換アニリンでの中間的温度140°Cでの反応により20が得られ、これを脱保護して、目標化合物21を得る。別法として、20を保護基のスイッチに付し、続いて、リチウム化およびカルボニル化合物との反応を行って、R1置換基を導入する。脱保護により目標化合物23を得る。スキーム4の化合物20から23は、限定されるものではないが、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化などを含めた、当該分野で公知の一般的方法によって置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。スキーム5鍵となる中間体Aはスキーム5に記載されたように本発明の化合物に変換される。酢酸またはHClによって媒介される置換アニリンとの100°Cにおける反応により24が得られ、これを脱保護して、目標化合物25を得る。化合物25を脱保護し、および酸化して、アルデヒド27を仕上げ、これを有機金属試薬で処理して、R1を導入し;脱保護により目標化合物29を得る。別法として、27をトリメチルトリフルオロメチルシランおよびTBAFで処理し、続いて、脱保護して、目標化合物31を得る。スキーム5の化合物24から29は、限定されるものではないが、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的方法によって置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。スキーム6本発明の化合物は、スキーム6に記載されたように調製される。32のリチウム化および適切な酸塩化物との反応によりR1が導入され、ジケトン33が得られ、これは、PPTSでの加温に際して、環化されて、34を得る。保護基のスイッチの後、化合物35を130°Cにて置換アニリンと反応させて、36が得られ、これを脱保護して、目標化合物37を得る。スキーム6の化合物34から37は、限定されるものではないが、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるように供される。これらの実施例は説明的なものに過ぎず、断じて、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。実施例11-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルアミノピリジン-41H-オン15-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチル-4H-ピラン-4-オン750mLのMeOHおよび75mLの水中のコウジ酸71.05g、0.5ミリモルおよび水酸化ナトリウム22g、0.55モルの攪拌溶液に塩化ベンジル73g、0.575ミリモルを滴下した。得られた混合物を攪拌しつつ、還流下で4.5時間加熱した。次いで、混合物を放冷し、出発容量の半分まで濃縮した。混合物を水に注ぎ、得られた固体を収集し、水で洗浄し、および乾燥して110gの粗製化合物を得た。粗製化合物をEtOAcから再結晶して、5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチル-4H-ピラン-4-オンを得た。1HNMRδ400MHz,d6-DMSO:8.14s,1H、7.40-7.30m,5H、6.29s,1H、5.68t,J=6.0Hz,1H、4.91s,2H、4.26d,J=6.0Hz,1H。5-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸2.6Lのアセトン中の5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチル-4H-ピラン-4-オン93.4g、401ミリモルの溶液に、0°Cにて、500mlのジョーンズ試薬2.45Mを加えた。反応を室温まで温め、および混合物を一晩攪拌した。固体を濾過によって除去し、および濾液を濃縮した。濃縮された残渣を水に注いだ。得られた白色固体を収集し、および水で洗浄し、および乾燥して、5-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸を得た。1HNMRδ400MHz,d6-DMSO:8.34s,1H、7.42-7.33m,5H、6.91s,1H、4.95s,2H。3-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イルピリジン-41H-オン5-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸36.9g、150ミリモルおよび3-アミノビフェニル25.35g、150ミリモルをジフェニルエーテル110ml中で合わせた。混合物を開いたフラスコ中で250°Cまで加熱した予め加熱したブロック。10分後に、混合物を室温まで冷却した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イルピリジン-41H-オンを得た。1HNMRδ400MHz,d6-DMSO:7.55d,J=7.6Hz,1H、7.46m,4H、7.44-7.31m,5H、7.29-7.11m,4H、6.51d,J=7.2Hz,1H、5.17s,2H。MSMH354。1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルアミノピリジン-41H-オン1MeOH300mL中の3-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イルピリジン-41H-オン3.53g、10ミリモルおよび10Pd/C3.6mgをH2バルーン下で2時間攪拌した。この時点の後、LC/MSは、反応が完了したことを示した。減圧およびN2でのパージ3×の後に、MeOH溶液を濾過し、および触媒をMeOH4×50mLで洗浄した。合わせたMeOH溶液を濃縮して、1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルアミノピリジン-41H-オンをわずかに黄色の固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO:δ8.02dd,J=7.3,2.5Hz,1H;7.89d,J=2.4Hz,1H;7.81m,3H;7.73d,J=7.7Hz,1H;7.62t,J=7.8Hz,1H;7.58-7.47m,3H;7.42t,J=7.3Hz,1H;6.34d,J=7.3Hz,1H;LC/MSMH264;HRMSC17H13NO2Hとして計算値264.1019、実測値264.1021。実施例23-ヒドロキシ-1-[2-4-メトキシフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オン23-ベンジルオキシ-1-[2-4-メトキシフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オン50水性HOAc中の5-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸492mg、2ミリモルおよび2-4-メトキシフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン574mg、2.4ミリモルの混合物をマイクロ波照射下で160°Cにて1.5時間加熱した。次いで、水性HOAc溶液を濃縮し、粗生成物をLCMSによって精製した。純粋なLCMS画分を濃縮して、生成物のTFA塩を白色固体として得た。TFA塩の固体を水性NaHCO3中で室温にて一晩攪拌し、濾過し、水で洗浄し5×真空下で週末にわたって乾燥して、3-ベンジルオキシ-1-[2-4-メトキシフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オンをその遊離塩基として得た。LC/MSMH424。3-ヒドロキシ-1-[2-4-メトキシフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オン2EtOH300mL中の3-ベンジルオキシ-1-[2-4-メトキシフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オン912mg、10ミリモルおよび10Pd/C100mgをH2バルーン下で3時間攪拌した。その時点の後、LCMSは反応が完了したことを示した。減圧およびN2のパージ3×の後、EtOH溶液を60°Cで1時間加熱し、濾過し、および触媒をEtOH4×50mLで洗浄した。合わせたEtOH溶液を濃縮して、所望の生成物3-ヒドロキシ-1-[2-4-メトキシフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピリジン-41H-オンをわずかに黄色い固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO:δ13.05s,ブロード,1H;8.15d,J=8.3Hz,2H;7.89d,J=6.9Hz,1H;7.71m,3H;7.34d,J=7.9Hz,1H;7.13d,J=8.6Hz,2H;6.32d,J=7.3Hz,1H;3.85s,3H;LCMSMH334;HRMSC19H15N3O3Hとして計算値334.1186、実測値334.1188。実施例32-アミノ-1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシピリジン-41H-オン35-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシメチルピリジン-41H-オン希塩酸0.5N、800mL中の5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチル-4H-ピラン-4-オン92.9g、0.40モルの懸濁液にビフェニル-3-アミン74.4g、0.44モルを加えた。得られた混合物を還流下で16時間加熱した。溶媒の濃縮により残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc:MeOH/20:1によって精製して、5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシメチルピリジン-41H-オンを淡い色の固体として得た。MSESIMH384。5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシメチルピリジン-41H-オン112g、292ミリモルを2.2Lの無水THFに溶解させ、活性な二酸化マンガン407g、4.68モルを加えた。反応混合物を還流下で3時間加熱した。不溶性部分を濾別し、および濾液を濃縮して、粗製5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒドが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-5-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸NaClO228.3g、315ミリモルを、室温にて、800mLのアセトンおよび800mLの水中の5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド80g、210ミリモルの混合物に何回かに分けて加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去して残渣が得られ、これを水およびMeOHで洗浄し、および乾燥して、5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸を得た。1HNMRδ400MHz,d6-DMSO:7.79s,1H、7.77-7.68m,4H、7.57t,J=8.0Hz,1H、7.48t,J=7.6Hz,2H,7.42-7.31m,7H、6.66s,1H、5.04s,2H。[5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸48.0g、121ミリモル、DIPEA31.25g、242ミリモル、およびDPPA49.9g、91.2ミリモルを、室温にて、t-BuOH500mLに加えた。得られた溶液を16時間で80°Cまで加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、[5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。1HNMRδ400MHz,CDCl3:7.70d,J=7.6Hz,1H、7.58-7.53m,3H、7.47m,2H、7.42-7.37m,4H、7.33-7.20m,3H、7.18d,J=7.2Hz,1H、6.94s,1H、6.87s,1H、6.09s,1H、5.12s,2H、1.34s,9H。MSESIMH469。2-アミノ-5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イルピリジン-41H-オン[5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル4.68g、10ミリモルにTFA-DCM1:1、60mLを加え、得られた溶液を室温にて1時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、飽和水性NaHCO3-EtOAcで処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、および濃縮して、2-アミノ-5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イルピリジン-41H-オンをわずかに黄色の固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO:δ7.82ddd,J=7.8,1.8,1.0Hz,1H;7.76-7.73m,2H;7.67-7.61m,2H;7.53-7.47m,2H;7.43-7.34m,6H;7.33-7.29m,1H;7.04s,1H;5.65s,2H;5.49s,1H;4.89s,2H。2-アミノ-1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシピリジン-41H-オン3EtOH300mL中の2-アミノ-5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イルピリジン-41H-オン2.65g、7.19ミリモルおよび10Pd/C230mgの混合物をH2バルーン下で2時間攪拌した。この時点後、LCMSは反応が完了したことを示した。減圧およびN2のパージ3×の後、EtOH溶液を50°Cまで温め、および50°Cで1時間攪拌した。温めたEtOH溶液を濾過し、および触媒を温めたEtOH4×50mLで洗浄した。合わせたEtOH溶液を濃縮して、2-アミノ-1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシピリジン-41H-オンをわずかに黄色の固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO:δ7.81d,J=7.9Hz,1H;7.76d,J=7.7Hz,2H;7.71-7.59m,2H;7.49t,J=7.6Hz,2H;7.43-7.37m,2H;6.91s,1H;5.66s,2H;5.54s,1H。HRMSC17H14N2O2Hとして計算値279.1128、実測値279.1128。実施例41-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルアミノピリジン-41H-オン4[5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルDMF中の[5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル2.39g、5.1ミリモルおよび炭酸セシウム2.32g、10.20ミリモルの溶液にヨードメタン0.478ml、7.65ミリモルを加えた。得られた混合物を65°Cで加熱した。18時間後に、反応を室温まで冷却し、および混合物をEtOAcで希釈し、水、ブライン3×で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、および濃縮して粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、[5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルをわずかに黄色の固体として得た。LC/MSMH483。5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-2-メチルアミノピリジン-41H-オン[5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチル1.84g、3.81ミリモルをDCM-TFA1:1に溶解させ、室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、および飽和水性NaHCO3-EtOAcで処理した。有機層を分離し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、および濃縮して、5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-2-メチルアミノピリジン-41H-オンをわずかに黄色の固体として得た。LC/MSMH383。1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルアミノピリジン-41H-オン4MeOH200mL中の5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-2-メチルアミノピリジン-41H-オン1.31g、3.43ミリモルおよび10Pd/C150mgの混合物をH2バルーン下で2時間攪拌した。この時点の後、LCMSは、反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、およびMeOH4×50で洗浄した。合わせたMeOH溶液を濃縮して、1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルアミノピリジン-41H-オンをわずかに黄色い固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO:δ7.84-7.81m,1H;7.78-7.74m,2H;7.70-7.62m,2H;7.52-7.46m,2H;7.42-7.36m,2H;6.93s,1H;5.42-5.32m,2H;2.58d,J=4.7Hz,3H。LC/MSMH、293。HRMSC18H16N2O2Hとして計算値293.1285、実測値293.1285。実施例51-4-ブチルフェニル-3-シクロプロピル-5-ヒドロキシピリジン-41H-オン53-ベンジルオキシ-1-4-ブチルフェニルピリジン-41H-オンAcOH:水4mLの1:1混合液中の4-ブチルアニリン0.6g、4.1ミリモルおよび5-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸1.0g、4.1ミリモルの懸濁液をシールされた反応容器中で120°Cにて72時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、10mLの10水性NaOHで希釈し、およびEtOAc3×10mLで抽出した。有機画分をプールし、乾燥しNa2SO4、および減圧下で濃縮して、3-ベンジルオキシ-1-4-ブチルフェニルピリジン-41H-オンが得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。LC/MSMH334。3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-4-ブチルフェニルピリジン-41H-オンAcOH21mL中の3-ベンジルオキシ-1-4-ブチルフェニルピリジン-41H-オン705mg、2.1ミリモルの溶液にN-ブロモスクシンアミド414mg、2.3ミリモルを加え、反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、混合物を減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー50gSiO2、0から70酢酸エチル/ヘキサンで精製し、3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-4-ブチルフェニルピリジン-41H-オンを得た。LC/MSMH412/414。3-ベンジルオキシ-1-4-ブチルフェニル-5-シクロプロピルピリジン-41H-オン3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-4-ブチルフェニルピリジン-41H-オン37mg、0.09ミリモルを1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIジクロロメタン錯体6.6mg、0.009ミリモルおよび臭化シクロプロピル亜鉛THF中の0.5M溶液の0.54mL、0.27ミリモルで処理した。反応容器をN2でパージし、シールし、60°Cにて1時間加熱し、その後、それをN2流下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー4gSiO2、0から55酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、3-ベンジルオキシ-1-4-ブチルフェニル-5-シクロプロピルピリジン-41H-オンを得た。LC/MSMH374。1-4-ブチルフェニル-3-シクロプロピル-5-ヒドロキシピリジン-41H-オン5AcOH:MeOHの1:50混合液中の3-ベンジルオキシ-1-4-ブチルフェニル-5-シクロプロピルピリジン-41H-オン27mg、0.07ミリモルおよび10Pd/C1mg、0.001ミリモルの懸濁液をH21気圧下で18時間攪拌した。反応混合物を濾過し0.5μ、減圧下で濃縮し、および逆相HPLC2cm×5cmC18、アセトニトリル-水グラジエント、0.05TFA添加によって精製して、1-4-ブチルフェニル-3-シクロプロピル-5-ヒドロキシピリジン-41H-オンを得た。1HNMR499MHz,DMSO:δ7.73s,1H;7.55d,J=2.7Hz,1H;7.48d,J=8.1Hz,2H;7.35d,J=8.1Hz,2H;2.64t,J=7.7Hz,2H;2.04-1.95m,1H;1.61-1.52m,2H;1.37-1.27m,2H;0.94-0.87m,3H;0.84-0.75m,4H。HRMSESMHとして計算値284.1645、実測値284.1643。実施例6[1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-イル]ボロン酸63-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-5-ブロモピリジン-41H-オンAcOH68mL中の3-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イルピリジン-41H-オン2.41g、6.8ミリモルの溶液にN-ブロモスクシンアミド2.67g、15ミリモルを加え、反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、混合物を減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー80gSiO2、0から100酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、3-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-5-ブロモピリジン-41H-オンを得た。LC/MSMH432/434。[1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-イル]ボロン酸6高真空下で、25mLの丸底フラスコ中の塩化リチウム515mg、12.1ミリモルを、自由流動顆粒状固体が得られるまで約5分、ヒートガンで加熱した。フラスコを室温まで冷却し、N2でパージし、および塩化イソプロピルマグネシウムTHF中の2M溶液の6.1mLで処理した。室温で1時間攪拌した後、混合物を-10°Cまで冷却し、および3.5mLのTHF中の懸濁液としての3-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-5-ブロモピリジン-41H-オン1.05g、2.4ミリモルで処理した。0.5時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル1.35mL、12.1ミリモルを滴下し、および反応混合物をさらに3.5時間攪拌し、その後、MeOH12mLの添加でクエンチして、粗製[5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-イル]ボロン酸ジメチルの溶液が得られ、これを引き続いての工程において直接用いた。LC/MSMH398。先の工程からのTHF/MeOH中の粗製[5-ベンジルオキ-1-ビフェニル-3-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-イル]ボロン酸ジメチル2.4ミリモル、および10Pd/C52mg、0.49ミリモルの溶液を、H21気圧下で18時間攪拌した。反応混合物をMeOH20mLで希釈し、セライトのパッドを通して濾過しMeOH洗浄、および減圧下で濃縮した。残渣をDMF10mLおよび0.5M塩酸0.4mLで希釈し、および逆相HPLC2cm×5cmC18、アセトニトリル-水グラジエント、0.05TFA添加、画分は凍結乾燥したによって精製して、[1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-イル]ボロン酸を得た。1HNMR599MHz,DMSO,75°C:δ8.19d,J=2.3Hz,1H;7.89d,J=2.3Hz,1H;7.83s,1H;7.79-7.74m,3H;7.67-7.61m,1H;7.56d,J=8.1Hz,1H;7.49t,J=7.6Hz,2H;7.46-7.38m,1H。HRMSESMHとして計算値308.1089、実測値308.1092。実施例72-クロロ-3-ヒドロキシ-4’-フェニル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン73-ベンジルオキシ-4H-ピラン-4-オン235°Cにて、5-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸68.9g、280ミリモルを300mLのキノリンに加え、および混合物を還流下で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、および濃縮して、残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3-ベンジルオキシ-4H-ピラン-4-オンを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ7.64dd,J=5.6,0.8Hz,1H、7.53d,J=0.4Hz,1H、7.39-7.28m,5H、6.40d,J=5.6Hz,1H、5.06s,2H。MSMH203.0。3-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン350mLの4N塩酸中の3-ベンジルオキシ-4H-ピラン-4-オン35.8g、177ミリモルの懸濁液を還流下で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、粗製3-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オンが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。1H-NMRDMSO,400MHz8.04m,2H、6.35d,J=5.6Hz,1H。3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-ピラン-4-オン3-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン19.8g、177ミリモル、PMBCl33.26g、212ミリモル、K2CO348.9g、354ミリモルおよび200mLのDMFの混合物を100°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を600mLの水に注ぎ、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および無水MgSO4で乾燥して、50gの暗色油が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-ピラン-4-オンを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ7.64dd,J=5.6,0.8Hz,1H、7.52d,J=0.8Hz,1H、7.29m,2H、6.86m,2H、6.40d,J=5.6Hz,1H、4.99s,2H、3.78s,3H。MSMH233.0。3-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オン3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-ピラン-4-オン6.2g、26.7ミリモルおよび120mLのNH3H2Oの懸濁液をガラスチューブ中にシールし、および混合物を100°Cで攪拌した。18時間後に、反応混合物を濾過し、および収集した固体をMeOHで洗浄して、3-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オンを得た。1H-NMRDMSO,400MHzδ11.27s,1H、7.50s,1H、7.41s,1H、7.30dd,J=8.4,2.8Hz,2H、6.90m,2H、6.13s,1H、4.88s,2H、3.72s,3H。MSMH232.0。2-フルオロ-3-ヨードピリジンTHF200mL中の2-フルオロピリジン48.5g、0.5モルを、乾燥THF800mL中のLDA0.50モルの-78°C溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を-78°Cで4時間攪拌し、その後、THF40mL中のヨウ素127g、0.50モルを加えた。攪拌を-78°Cで2時間継続し、その後、反応物を水20mLの添加によってクエンチした。0°Cまで温めた後、さらに水150mLを加え、および混合物を、個体チオ硫酸ナトリウムでの還元的仕上げ処理に付した。混合物をEt2Oで抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-フルオロ-3-ヨードピリジンを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ8.10m,2H、6.90m,1H。MSMH223.9。2-フルオロ-4-ヨードピリジンn-BuLi122mL、305ミリモルを、窒素雰囲気下で、600mLの乾燥THF中のジイソプロピルアミン30.81g、305ミリモルの溶液に-78°Cで加えた。30分間攪拌した後、THF150mL中の2-フルオロ-3-ヨードピリジン68.02g、305ミリモルの溶液を滴下した。得られた混合物を-78°Cで1時間攪拌した。水を加えて50mL、反応物を-78°Cでクエンチし、室温まで温めた後、さらに100mLの水を加えた。混合物をEt2O2×で抽出し、および合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-フルオロ-4-ヨードピリジンを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ7.91d,J=1.2Hz、1H、7.53m,1H、7.35m,1H。MSMH223.9。4’-ヨード-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンDMSO80mL中の3-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オン7.30g、31.6ミリモル、2-フルオロ-4-ヨードピリジン10.56g、47.35ミリモル、およびK2CO310.9g、79ミリモルの混合物を80°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、および濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄し、および濾過し、および収集した固体を乾燥して、4’-ヨード-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンを得た。1H-NMRDMSO,400MHzδ8.41dd,J=8.0,2.4Hz,1H、8.30s,1H、8.20m,2H、7.81dd,J=4.0,0.8Hz,1H、7.35d,J=8.4Hz,2H、6.92d,J=8.4Hz,2H、6.28d,J=7.6Hz,1H、4.96s,2H、3.72s,3H。MSMH435.1。{3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4-オキソ-4H-1,2’-ビピリジン-4’-イル}ボロン酸1,4-ジオキサン100mL中の4’-ヨード-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン5.6g、12.9ミリモル、ビスピナコラト二ホウ素4.91g、19.3ミリモル、KOAc2.53g、25.8ミリモル、およびPddppfCl20.6gの混合物を一晩で100°Cまで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮して残渣が得られ、これを分取用HPLCによって精製して、{3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4-オキソ-4H-1,2’-ビピリジン-4’-イル}ボロン酸を得た。1HNMRDMSO,400MHzδ8.61s,1H、8.51d,J=4.4Hz,1H、8.437dd,J=8.0,2.0Hz,1H、8.21d,J=2.4Hz,1H、8.00s,1H、7.65d,J=4.8Hz,1H、7.36d,J=8.4Hz,2H、6.92d,J=8.4Hz,2H、6.34d,J=7.6Hz,1H、4.98s,2H、7.32s,3H。MSMH353.2。3-4-メトキシ-ベンジルオキシ-4’-フェニル-[1,2’]ビピリジニル-4-オン20mLマイクロ波バイアルBiotageに、{3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4-オキソ-4H-1,2’-ビピリジン-4’-イル}ボロン酸300mg、0.85ミリモル、ヨードベンゼン348mg、1.70ミリモル、炭酸セシウム1.0M水性溶液の6mL、6.0ミリモル、および69.6mg0.085ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタン錯体を加えた。バイアルをシールし、および反応混合物をマイクロ波照射下で135°Cにて15分間加熱し、次いで、冷却した。有機層を分離し、5mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcグラジエントにおける0から10MeOHによる精製によって、3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4’-フェニル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンを得た。LCMSMH=385.4。2-クロロ-3-ヒドロキシ-4’-フェニル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン70°Cにて、14.5mLのTHF中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン0.5mL、2.96ミリモルの溶液にn-ブチルリチウムヘキサン中の2.5M溶液の1.19mL、2.97ミリモルを加えた。完全な添加の後、反応混合物を室温まで温め、および5mLの得られた溶液を、シリンジを介して新しいフラスコに移した。-78°Cまで冷却した後、最小容量のTHF中の3-4-メトキシ-ベンジルオキシ-4’-フェニル-[1,2’]ビピリジニル-4-オン0.12g、0.31ミリモルの溶液を加え、得られた混合物を5分間で0°Cまで温め、その時点おいて、反応混合物のおおまか半分をシリンジによって取り出し、および-78°Cにて、THF中のN-クロロスクシンイミド0.05g、0.37ミリモルの攪拌懸濁液に加えた。加えた後、得られた混合物を室温まで温め、その後、酢酸エチル10mLで希釈し、飽和水性チオ硫酸ナトリウム4mL、水4mLで洗浄し、および濃縮した。得られた残渣を1mLのTFAに溶解させ、5分間放置し、その後、真空中で濃縮した。自動マス-ガイデッドHPLCによる精製により、2-クロロ-3-ヒドロキシ-4’-フェニル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンをそのTFA塩として得た。1HNMR499MHz,DMSO-d6δ8.68d,J=5.25Hz,1H;8.08d,J=1.55Hz,1H;7.99-7.91m,4H;7.59-7.52m,3H;6.33d,J=7.46Hz,1H。HRMSFT/ICRMHとして計算値299.0582、実測値299.0585。実施例83-ヒドロキシ-6’-1H-インダゾール-4-イル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン86’-ブロモ-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン120°Cにて、DMSO中の3-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オン2.31g、10ミリモル、2,6-ジブロモピリジン4.74g、20ミリモル、およびK2CO33.45g、25ミリモルの混合物を120°Cにて一晩加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過によって除去し、およびDMSO溶液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、6’-ブロモ-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンを得た。1H-NMRDMSO,600MHzδ8.42dd,J=7.7,2.4Hz,1H;8.22d,J=2.4Hz,1H;8.03-7.96m,1H;7.96-7.89m,1H;7.71t,J=7.7Hz,1H;7.40d,J=8.4Hz,2H;6.96d,J=8.4Hz,2H;6.42d,J=7.7Hz,1H;5.03s,2H;3.76s,3H。264.1;MSMH387。3-ヒドロキシ-6’-1H-インダゾール-4-イル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン8マイクロ波照射下で、THF2mLおよび1M水性Cs2CO31mL中の6’-ブロモ-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン40mg、0.1ミリモル、1H-インダゾール-4-イルボロン酸32.5mg、0.2ミリモル、および1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタン錯体4mgの混合物を160°Cで10分間加熱した。室温まで冷却した後、THFおよび水性層を分離しおよび水溶液をTHF2×2mLで抽出した。合わせたTHF溶液をQuadraPureTU樹脂Aldrichで1時間処理し、および濾過した。収集されたTHF溶液を濃縮した。濃縮した残渣をTFA-DCM1:1、1mLに溶解させ、1時間攪拌した。TFA-DCM溶液を濃縮し、および残渣をLCMSによって精製して、3-ヒドロキシ-6’-1H-インダゾール-4-イル-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンTFA塩を得た。1HNMR499MHz,DMSO:δ8.60-8.55m,2H;8.39d,J=2.4Hz,1H;8.18t,J=7.9Hz,1H;8.10d,J=7.7Hz,1H;7.87d,J=8.1Hz,1H;7.82d,J=7.2Hz,1H;7.70d,J=8.3Hz,1H;7.52t,J=7.7Hz,1H;6.50d,J=7.6Hz,1H;LC/MSMH305;HRMSC17H12N4O2Hとして計算値305.1033、実測値305.1032。実施例94’-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3’-フルオロ-3-ヒドロキシ-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン93’-フルオロ-4’-ヨード-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン20mLマイクロ波バイアルBiotageに、0.70g3.03ミリモルの3-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オン、1.26g9.08ミリモルの炭酸カリウム、1.10g4.54ミリモルの2.3-ジフルオロ-4-ヨードピリジンおよび15mLのDMSOを加えた。黄色の懸濁液が形成され、およびバイアルをシールし、およびヒートブロック上で85°Cにて48時間加熱した。懸濁液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、および10mLのブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、およびシリカゲル上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル0から100ヘキサン/EtOAcグラジエント、続いて、EtOAc中の10MeOHによる精製によって、3’-フルオロ-4’-ヨード-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンを黄色固体として得た。LCMSMH453.3。4’-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3’-フルオロ-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン5mLのマイクロ波バイアルBiotage中の2mLのTHF中の132mg0.292ミリモルの3’-フルオロ-4’-ヨード-3-[4-メトキシベンジルオキシ]-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンの室温溶液に253mg0.584ミリモルの5-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1mLの1.0M炭酸セシウム1.0ミリモル、および23.8mg0.029ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタン錯体を加えた。バイアルをシールし、および反応混合物をマイクロ波照射下で135°Cにて15分間加熱し、次いで、冷却した。有機層を分離し、1mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、QuadrapureTU樹脂Aldrich上で攪拌し、真空中で濃縮し、およびさらに精製することなく用いた。4’-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3’-フルオロ-3-ヒドロキシ-4H-1,2’-ビピリジン-4-オン910mLの丸底フラスコ中の4’-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3’-フルオロ-3-ヒドロキシ-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンに2mLの1:1v/vのジクロロメタン:トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で30分間攪拌した。窒素流下での濃縮および逆相HPLC2cm×5cmC18、アセトニトリル-水グラジエント0.05TFA添加による精製によって、4’-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3’-フルオロ-3-ヒドロキシ-4H-1,2’-ビピリジン-4-オンを得た。1HNMR499MHz,DMSO:δ8.59d,J=4.9Hz,1H;8.43s,1H;8.09-8.04m,1H;7.75dd,J=4.9,4.5Hz,1H;7.69m,2H;6.40d,J=3.3Hz,1H;6.38d,J=7.5Hz,1H。HRMSFT/ICRMHとして計算値357.0549、実測値357.0551実施例101-[1-2-クロロ-6-フルオロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]-5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-41H-オン101H-ベンゾイミダゾール-4-アミン4-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾールをHOAc100mL中の1gの10Pd/Cで3時間水素化48psiした。粗製混合物をセライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄し、および濃縮した。残渣を2M塩酸中に取り、およびPhenomenexStrata-X-Cイオン交換カラム5gに適用した。カラムをH2OおよびMeOHで洗浄した。洗浄液はさらなる物質を含有し、これをもう1つのStrataX-Cイオン交換カラム5gに適用した。カラムをH2OおよびMeOHで洗浄した。生成物を含有するカラムの各々をMeOH中の10濃NH4OHで別々に洗浄し、生成物を画分に収集した。収集された画分を濃縮して、1H-ベンゾトリアゾール-4-アミンを深赤色固体として得た。1HNMR500MHz,d6-DMSOδ12.10bs,1H、7.98s,1H、6.87t,J=7.81Hz,1H、6.72d,J=7.82Hz,1H、6.34d,J=7.57Hz,1H、5.16bs,2H。5-ベンジルオキシ-2-クロロメチル-4H-ピラン-4-オン室温にて、Et2O130mL中の5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチル-4H-ピラン-4-オン18.5g、80ミリモルの懸濁液にSOCl218mL、110ミリモルを加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物を氷-水上に注ぎ、より多くのEt2Oを加えた。次いで、Et2O相を集め、水相をEt2Oによって2回抽出し、合わせたEt2O層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、5-ベンジルオキシ-2-クロロメチル-4H-ピラン-4-インを得た。1HNMRDMSO,400MHZδ8.27s,1H、7.32-7.41m,5H、6.55s,1H、4.92s,2H、4.65s,2H。MSMH250.1/252.1。5-ベンジルオキシ-2-メチル-4H-ピラン-4-オン室温にて、飽和水性NH4Cl1L中の5-ベンジルオキシ-2-クロロメチル-4H-ピラン-4-オン110g、0.44モルの懸濁液にZn粉末58.5g、0.9モルを加え、混合物を70°Cで2時間攪拌した。混合物を水およびEtOAcの間に分配し、EtOAc相を収集し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、40g42の5-ベンジルオキシ-2-メチル-4H-ピラン-4-オンを得た。1-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル-5-ベンジルオキシ-2-メチルピリジン-41H-オンおよび1-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-41H-オン5-ベンジルオキシ-2-メチル-4H-ピラン-4-オン450mg、2.081ミリモルおよび1H-ベンゾイミダゾール-4-アミン279mg、2.095ミリモルをマイクロ波バイアル中の40HOAc/H2O10mlに取った。バイアルをシールし、混合物をマイクロ波照射によって30分間で140°Cまで加熱した。反応は、LC/MSによると完了していなかった。マイクロ波照射によって、混合物を30分間で200°Cまで加熱した。反応はLC/MSによると完了していなかった。混合物をマイクロ波照射によって1時間で170°Cまで加熱した。混合物を濃縮した。粗製物質を分取用逆相HPLC30×150mmWatersSunfire0.1TFA、50mL/分での20分間にわたる5から35のACN/水、2回の注入によって精製した。各化合物を含有する画分を別々にプールし、次いで、別々のPhenomenexStrata-X-Cイオン交換カラム5gに適用した。各カラムをH2OおよびMeOH捨てる、次いで、MeOH集める中の10濃NH4OHで洗浄した。各々についての収集された画分を別々に濃縮して、以下の表記化合物を得た。1-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル-5-ベンジルオキシ-2-メチルピリジン-41H-オン:黄褐色固体LC/MSrt=1.24分、1HNMR500MHz,d6-DMSOδ12.90bs,1H、8.33s,1H、7.72bs,1H、7.49bs,1H、7,41-7.25m,7H、6.26s,1H、4.94s,2H、1.92s,3H。1-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-41H-オン:黄褐色固体、LC/MSrt=0.47分、1HNMR500MHz,d6-DMSOδ12.88bs,1H、8.32s,1H、7.70d,J=8.06Hz,1H、7.38-7.25m,3H、6.25s,1H、1.92s,3H。1-[1-2-クロロ-6-フルオロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]-5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-41H-オン1-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-41H-オン30mg、0.124ミリモルおよび臭化2-クロロ-6-フルオロベンジル20μl、0.146ミリモルをDMF0.5ml中で合わせ、次いで、100°Cまで加熱した。3時間後、LC/MSは反応が完了していなかったことを示した。混合物を室温まで冷却し、および10μLの臭化2-クロロ-6-フルオロベンジルを加えた。混合物を100°Cまで加熱した。1時間後に、混合物を室温まで冷却し、および分取用逆相HPLC20×150mmWatersSunfire0.1TFA、20mL/分における20分間にわたる5から40ACN/水によって直接的に精製した。生成物を含有する画分をプールし、次いで、PhenomenexStrata-X-Cイオン交換カラムに適用した。カラムをH2OおよびMeOH捨てる、次いで、MeOH収集中の10濃NH4OHで洗浄した。収集された画分を濃縮して、1-[1-2-クロロ-6-フルオロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]-5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-41H-オンを灰色がかった白色固体として得た。1HNMR500MHz,d6-DMSOδ8.43s,1H、7.66d,J=8.3Hz,1H、7.52-7.29m,6H、6.24s,1H、5.70s,2H、1.90s,3H。HRMSESIMHとして計算値384.0910、実測値384.0913。実施例111-ビフェニル-3-イル-2-[2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-ヒドロキシエチル]-5-ヒドロキシピリジン-41H-オン115-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-2-メチルピリジン-41H-オン150mlの30AcOH中の6.6g30.5ミリモルの5-ベンジルオキシ-2-メチル-4H-ピラン-4-オンの懸濁液に7.5g45.8ミリモルのm-アミノビフェニルを加えた。反応混合物を160°Cにて18時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、300mlのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー330gシリカゲル、0から20MeOH:EtOAcによる精製によって、5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-2-メチルピリジン-41H-オンを得た。LCMSMH=368.3。1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-41H-オン6.0g16.3ミリモルの5-ベンジルオキシ-1-ビフェニル-3-イル-2-メチルピリジン-41H-オンを150mlの4N塩酸に懸濁させた。反応混合物を140°Cで18時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、CH2Cl2中に懸濁させ、および濾過によって収集して、1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-41H-オンを得た。LCMSMH=278.2。1-ビフェニル-3-イル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-2-メチルピリジン-41H-オン150mlのDMF中の4.8g17.4ミリモルの1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-41H-オンの溶液に4.1g26.1ミリモルのPMBCl、および12.0g87.0ミリモルのK2CO3を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、その時点の後、水を加え、および沈澱が形成された。固体を濾過によって収集し、およびフラッシュクロマトグラフィー100gシリカゲル、0から20MeOH:EtOAcによって精製して、1-ビフェニル-3-イル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-2-メチルピリジン-41H-オンを得た。1HNMRδppmDMSO-d6:7.841H,d,J=7.86Hz、7.772H,d,J=7.71Hz、7.731H,s、7.641H,t,J=7.84Hz、7.53-7.473H,m、7.46-7.392H,m、7.38-7.303H,m、6.932H,d,J=8.32Hz、6.231H,s、4.892H,s、3.77-3.703H,m、2.033H,s。LCMSMH=398.3。1-ビフェニル-3-イル-2-[2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-ヒドロキシエチル]-5-ヒドロキシピリジン-41H-オン111.2mlのTHF中の25mg0.063ミリモルの1-ビフェニル-3-イル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-2-メチルピリジン-41H-オンの溶液にTHF中の94μl0.094ミリモルの1MLiHMDSを加えた。30秒後に、9.8mg0.063ミリモルの5-フルオロ-2-メトキシニコチンアルデヒドを加えた。反応物を2mlの水でクエンチし、6mlのEtOAcで抽出し、および有機層を真空中で濃縮した。残渣を1mlのCH2Cl2に溶解させ、および1mlのTFAを加えた。溶液を真空中で濃縮し、および逆相HPLCによって精製して、1-ビフェニル-3-イル-2-[2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-ヒドロキシエチル]-5-ヒドロキシピリジン-41H-オンを得た。1HNMRδppmDMSO-d6:8.00-7.902H,m、7.861H,s、7.783H,d,J=8.48Hz、7.711H,d,J=8.95Hz、7.523H,t,J=7.96Hz、7.47-7.392H,m、6.791H,s、4.731H,s、2.942H,d,J=16.33Hz、2.731H,d,J=10.74Hz、2.543H,s。HRMSESI陽性MHとして計算値433.1558、実測値433.1562。実施例121-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-2-イン-1-イルピリジン-41H-オン125-ベンジルオキシ-1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-1H-ピリジン-4-オン塩酸0.25N、500ml中の化合物5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチル-ピラン-4-オン46.5g、0.2モルの懸濁液に3-ブロモフェニルアミン37.8g、0.22モルを加えた。得られた混合物を還流下で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、および濃縮して、残渣が得られ、これを、EtOAc:MeOH/20:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルオキシ-1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-1H-ピリジン-4-オンを淡色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.22s,1H、7.87t,J=2.0Hz,1H、7.81m,1H、7.60-7.52m,2H、7.41-7.32m,5H、7.18s,1H、5.07s,2H、4.14s,2H。ESIMH386.0/388.0。1-3-ブロモ-フェニル-5-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1H-ピリジン-4-オン800mLの塩酸4N中のベンジルオキシ-1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-1H-ピリジン-4-オン44g、114ミリモルの懸濁液を還流下で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで3回抽出した。水性溶液を濃縮して、28.5gの1-3-ブロモ-フェニル-5-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1H-ピリジン-4-オン75.2を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.16s,1H、7.97t,J=2.0Hz,1H、7.84m,1H、7.64m,1H、7.56t,J=8.0Hz,1H、7.49s,1H、4.16s,2H。ESIMH295.9/297.9。1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-5-4-メトキシ-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-4-オン50mLのDMF中の1-3-ブロモ-フェニル-5-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1H-ピリジン-4-オンおよびK2CO35.17g、37.5ミリモルの混合物に2.35gのPMBCl15ミリモルを滴下し、および反応混合物を80°Cで3時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を200mLの水に注ぎ、およびEtOAc50mLで3回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および無水MgSO4で乾燥した。揮発物のほとんどを真空中で除去し、および得られた固体を収集し、およびEtOAcで洗浄して、1-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシメチル-5-4-メトキシ-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-4-オンを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.75d,J=8.0Hz,2H、7.49d,J=4.0Hz,2H、7.46s,1H、7.31d,J=7.6Hz,2H、6.92d,J=7.6Hz,2H、6.32s,1H、5.46s,1H、4.86s,2H、3.74s,3H。ESIMH415.9/417.9。1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-5-4-メトキシ-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-4-オン3つの20mLのマイクロ波チューブの各々に、0.5g1.2ミリモルの1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-5-4-メトキシ-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-4-オン、0.33g0.45ミリモルのジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタンアダクト、0.51g1.44ミリモルの5-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、3.6mL3.6ミリモルの1M水性Cs2CO3および10mLのTHFを加えた。次いで、バイアルの蓋をし、およびマイクロ波によって、各々、12分間で150°Cまで加熱した。冷却の後、水性層を除去し、および有機物を真空中で濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー40gシリカゲルカートリッジ、30分間にわたる0から10MeOH/EtOAcによる精製によって、1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-5-4-メトキシ-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-4-オンを得た。LCMSMH488.4。1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-フェニル]-5-4-メトキシ-ベンジルオキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルバルデヒド14.5mLのDMSO中の1.44g2.95ミリモルの1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-B]ピリジン-4-イル-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-5-4-メトキシ-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-4-オンの溶液に1.67g5.90ミリモルのo-ヨードキシ安息香酸99を加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、飽和水性チオ硫酸ナトリウム、飽和水性NaHCO3、および水の30mLの1:1:1混合液でゆっくりと希釈した。粗生成物は沈澱し、濾過によって収集し、および真空中で乾燥した。自動フラッシュクロマトグラフィー40gシリカゲルカートリッジ、30分間にわたる0から10MeOH/EtOAcによる精製によって、1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-フェニル]-5-4-メトキシ-ベンジルオキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルバルデヒドを得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.56s,1H;8.36s,1H;7.81-7.59m,6H;7.35d,J=8.35Hz,2H;6.93d,J=8.32Hz,2H;6.87s,1H;6.32d,J=3.42Hz,1H;5.00s,2H;3.74s,3H。1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-2-イン-1-イルピリジン-41H-オン12-40°Cにて、3mLのTHF中の0.05g0.01ミリモルの1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-フェニル]-5-4-メトキシ-ベンジルオキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルバルデヒドの溶液に1mLの臭化フェニルエチニルマグネシウムTHF中の1.0Mを加えた。反応混合物を-40°Cで30分間攪拌し、その後、1mLの水を加えた。反応物をIsoluteHM-Nチューブを通して重力濾過し、これを4mLのEtOAcですすぎ、および合わせた有機物を濃縮した。得られた残渣を1mLのTFAに溶解させ、室温で5分間放置し、その後、濃縮した。自動マス-ガイデッドHPLCによる精製によって、1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-2-イン-1-イルピリジン-41H-オンを得た。化合物は溶液中で平衡回転異性を呈する。報告されたNMRデータは主な回転異性体に関連する。1HNMR500MHz,CD3OD,0°C:δ8.26s,1H;7.96s,1H;7.89-7.78m,3H;7.71t,J=8.59Hz,1H;7.50d,J=3.49Hz,1H;7.41-7.36m,5H;6.34d,J=3.46Hz,1H;5.45s,1H。HRMSFT/ICRMHとして計算値468.1109、実測値468.1109.実施例131-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-ピリジン-41H-オン13R-1-3-ブロモフェニル-2-1-ヒドロキシエチル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オンおよびS-1-3-ブロモフェニル-2-1-ヒドロキシエチル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オン-30°Cにて、乾燥THF50mL中の1-3-ブロモフェニル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド3.0g、7.25ミリモルの溶液に、MeMgBrTHF中の3M溶液の7.25mL、21.8ミリモルを滴下し、および反応混合物を-30°Cで攪拌し、次いで、室温まで温め、およびさらに2時間攪拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、2mLの水を加え、および混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機画分を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮し、および分取用HPLCによって精製して、1.8g58の1-3-ブロモフェニル-2-1-ヒドロキシエチル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オンを得た。12.0gの1-3-ブロモフェニル-2-1-ヒドロキシエチル-5[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オンのキラル分割は、キラルTechnologiesChiralPakAD-HカラムCO2中の25MeOH、3cm直径×25cm長さ、70mL/分の流れ、注入当たり200mgを用いるラセミ物質のSFCによって達成し、第一の溶出するエナンチオマーの80および第二の溶出するエナンチオマーの79を得た。1H-NMRCD3OD,400MHzδ7.76d,J=8.0Hz,1H、7.64s,1H、7.51-7.41m,2H、7.38-7.35m,2H、7.33-7.31m,2H、6.88-6.86m,2H、6.76s,1H、4.95s,2H、4.39-4.34m,1H、3.76s,3H、1.26d,J=6.0Hz,2H。MSESIm/zMH430.1/432.1。1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-2-1-ヒドロキシエチル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オン250mLの丸底フラスコに、2.25g5.23ミリモルの1-3-ブロモフェニル-2-1-ヒドロキシエチル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オンの第一の溶出エナンチオマー、4.55g10.46ミリモルの5-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、および0.427g0.523ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII二塩化物ジクロロメタン錯体を加えた。フラスコにコンデンサーを備え付け、減圧し、および窒素をパージした。減圧は3回反復し、および50mLのTHFおよび25mLの1M水性炭酸セシウムを加えた。反応混合物を85°Cで15時間加熱した。冷却に際し、有機層を分離し、10mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0から100ヘキサン-酢酸エチルグラジエント、続いての、10メタノール洗浄の精製によって、1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-2-1-ヒドロキシエチル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オンを得た。LCMSMH502.4。1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-ピリジン-41H-オン13100mLの丸底フラスコ中、2.34g4.66ミリモルの1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-2-1-ヒドロキシエチル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オンに25mLの1:1v/vのジクロロメタン:トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で30分間攪拌した。真空中での濃縮、逆相HPLC2cm×5cmC18、アセトニトリル-水グラジエント、0.05TFA添加による精製、およびSCXカラムの溶出50g、スルホン酸、MeOHですすぎ、MeOH中の1NNH3で溶出により、1-[3-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オンを得た。1HNMR600MHz,DMSO,50°C:δ11.96s,1H;8.35s,1H;7.75dd,J=7.9,7.7Hz,1H;7.70d,J=7.8Hz,1H;7.60-7.55m,3H;7.34s,1H;6.46s,1H;6.29s,1H;4.41q,J=6.4Hz,1H;1.20d,J=6.4Hz,3H。HRMSFT/ICRMHとして計算値382.0953、実測値382.0955。実施例145-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-[3-イソキノリン-4-イルフェニル]ピリジン-41H-オン142-1-ヒドロキシエチル-1-[3-イソキノリン-4-イルフェニル]-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オン100mLの丸底フラスコに、4.20g9.76ミリモルの2-1-ヒドロキシエチル-1-[3-ブロモフェニル]-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オン、3.38g19.52ミリモルのイソキノリン-4-イルボロン酸、0.75g0.97ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタン錯体を加えた。フラスコにコンデンサーを装備し、減圧し、および窒素をパージした。減圧は3回反復し、および50mLのTHFおよび40mLの1M水性炭酸セシウムを加えた。反応混合物を80°Cにて3時間加熱した。冷却に際し、有機層を分離し、15mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、QuadrapureTU樹脂Aldrich上で攪拌し、真空中で濃縮し、およびさらに精製することなく用いた。LCMSMH479.5。5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-[3-イソキノリン-4-イルフェニル]ピリジン-41H-オン142-1-ヒドロキシエチル-1-[3-イソキノリン-4-イルフェニル]-5-[4-メトキシベンジルオキシ]ピリジン-41H-オンを含有する25mLの丸底フラスコに、5mLの1:1v/vのジクロロメタン:トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で30分間攪拌し、それは深い赤色に変化した。窒素流下での濃縮、逆相HPLC2cm×5cmC18、アセトニトリル-水グラジエント、0.05TFA添加による精製、およびSCXコラムの溶出50g、スルホン酸、MeOHでのすすぎ、MeOH中の1NNH3での溶出により、5-ヒドロキシ-2-1-ヒドロキシエチル-1-[3-イソキノリン-4-イルフェニル]ピリジン-41H-オンを得た。1HNMR599MHz,DMSO,75°C:δ9.35s,1H;8.51s,1H;8.22d,J=8.2Hz,1H;7.90d,J=8.5Hz,1H;7.81t,J=7.7Hz,1H;7.77-7.69m,3H;7.61s,1H;7.58d,J=7.8Hz,1H;7.39s,1H;6.48s,1H;4.44q,J=6.4Hz,1H;1.24d,J=6.4Hz,3H。HRMSFT/ICRMHとして計算値359.1390、実測値359.1395。実施例155-ヒドロキシ-1-[3-キノリン-5-イルフェニル]-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41Hオン151-3-ブロモフェニル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン0°Cにて、THF5mL中の1-3-ブロモフェニル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド500mg、1.21ミリモルのセミ懸濁液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン溶液THF中の0.5mL溶液の5.3mL、続いてフッ化テトラブチルアンモニウムTHF中の1M溶液の0.1mLを加えた。反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、続いて、水を加えることによってクエンチした。次いで、クエンチした反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し1×、Na2SO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー24gシリカゲル、ジクロロメタン中の0から5メタノールの直線グラジエントによる精製によって、1-3-ブロモフェニル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オンを得た。5-ヒドロキシ-1-[3-キノリン-5-イルフェニル]-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン15窒素下で、1-3-ブロモフェニル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オン400mg、0.826ミリモル、キノリン-5-イルボロン酸171mg、0.991ミリモル、トリス3-スルホナトフェニルホスフィン水和物ナトリウム塩79mg、0.124ミリモルおよび酢酸パラジウムII9.27mg、0.041ミリモルの混合物にDMF6mL、ジイソプロピルアミン0.353mL、2.478ミリモルおよび水1mLを加えた。反応混合物を、窒素下で、60°Cで1.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を半飽和水性NH4ClおよびEtOAcの間に分配した。層を分離し、および水性溶液をEtOAcで抽出した3×。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2-TFA1:1、6mLに溶解させ、室温で10分間放置し、次いで、濃縮した。精製は、分取用HPLC20分間にわたる5から95CH3CN/H2O、0.05添加TFA、C18OBDSunfire30×150mmによって行った。所望の画分をStrata-X-Cカチオン交換カラムに付加した。カラムを水およびMeOHで洗浄した後、カラムをMeOH中の5NH4OHで溶出させて、5-ヒドロキシ-1-[3-キノリン-5-イルフェニル]-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピリジン-41H-オンを黄褐色固体277mg、81として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHzδ8.97-8.96m,1H、8.27dd,J=28.8,8.4Hz,1H、8.12d,J=8.4Hz,1H、7.87t,J=7.5Hz,1H、7.81-7.69m,2H、7.63-7.53m,4H、7.28brm,1H、6.54d,J=12.1Hz,1H、4.84-4.73m,1H。HRMSMHとして計算値413.1035、実測値413.1102。実施例161-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-フェニルピリジン-41H-オン16酢酸4-オキソ-6-フェニル-4H-ピラン-3-イル-78°Cにて、THF14.2mL中の545mg3.5ミリモルの酢酸1-メトキシ-3-オキソブタ-1-エン-2-イルの溶液にLHMDSトルエン中の1M溶液の3.45mLを滴下した。-78°Cにて20分間攪拌した後、反応混合物を0.4mL3.5ミリモルの塩化ベンゾイルで滴下処理し、次いで、冷浴から取り出し、室温まで温め、攪拌を18時間継続した。反応物を10mLの10塩酸でクエンチし、ジエチルエーテル3×10mLで抽出した。有機画分を合わせ、飽和水性NaClで洗浄し、乾燥しNa2SO4、および減圧下で濃縮して、酢酸1-メトキシ-3,5-ジオキソ-5-フェニルペンタ-1-エン-2-イルが得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。トルエン35mL中の粗製酢酸1-メトキシ-3,5-ジオキソ-5-フェニルペンタ-1-エン-2-イル3.5ミリモルの溶液にp-トルエンスルホンピリジニウム130mg、0.5ミリモルを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、還流下で1時間加熱し、その後、冷却し、減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー80gSiO2、0から100酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント溶出によって精製して、酢酸4-オキソ-6-フェニル-4H-ピラン-3-イルを得た。LC/MSMH231。5-メトキシ-2-フェニル-4H-ピラン-4-オンMeOH10.9mL中の酢酸4-オキソ-6-フェニル-4H-ピラン-3-イル100mg、0.4ミリモルの溶液にK2CO3180mg、1.3ミリモルを加え、反応を室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、5-ヒドロキシ-2-フェニル-4H-ピラン-4-オンが得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。アセトン10.9mL中の粗製5-ヒドロキシ-2-フェニル-4H-ピラン-4-オン0.4ミリモルの溶液にヨードメタン0.7mL、11.3ミリモルを加え、反応混合物を60°Cにて2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、およびCHCl310mLおよび水10mLで希釈した。層を分離し、および有機画分を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥しNa2SO4、および減圧下で濃縮して、93の5-メトキシ-2-フェニル-4H-ピラン-4-オンが黄褐色結晶として得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。LC/MSMH203。1-ビフェニル-3-イル-5-メトキシ-2-フェニルピリジン-41H-オンAcOH:水0.6mLの1:1混合液中の5-メトキシ-2-フェニル-4H-ピラン-4-オン35mg、0.17ミリモルの溶液に3-アミノビフェニル59mg、0.35ミリモルを加えた。反応容器をシールし、および130°Cにて3時間加熱し、その後、室温まで冷却し、逆相HPLC2cm×5cmC18、アセトニトリル-水グラジエント、0.05TFA添加によって精製して、44の1-ビフェニル-3-イル-5-メトキシ-2-フェニルピリジン-41H-オンを得た。LC/MSMH354。1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-フェニルピリジン-41H-オン161-ビフェニル-3-イル-5-メトキシ-2-フェニルピリジン-41H-オン20mg、0.056ミリモルをBBr3CH2Cl2中の1M溶液の0.5mLで処理し、室温で攪拌した。1時間後、反応混合物を0°Cまで冷却し、およびMeOH0.1mLの滴下でクエンチし、その後、N2の気流下で濃縮し、MeOH0.8mLで希釈し、および逆相HPLC2cm×5cmC18、アセトニトリル-水グラジエント、0.05TFA添加によって精製して、99の1-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-2-フェニルピリジン-41H-オンを得た。1HNMR499MHz,DMSO;δ7.88s,1H;7.64-7.60m,2H;7.53d,J=7.7Hz,2H;7.46-7.40m,3H;7.40-7.36m,1H;7.30-7.26m,6H;6.58s,1H。HRMSESMHとして計算値340.1332、実測値340。実施例171-[1-2-クロロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]-3-ヒドロキシピリジン-41H-オン173-ベンジルオキシ-1-[1-2-クロロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]ピリジン-41H-オンEtOH20mLおよびH2O20mL中の5-ベンジルオキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸1.06g、4.5ミリモルの溶液に1H-ベンゾイミダゾール-4-アミン0.6g、4.5ミリモルを加え、および混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、DMF20mLに溶解させ、および混合物を80°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、1-クロロ-2-クロロメチルベンゼン725mg、4.5ミリモルおよびK2CO3620mg、4.5ミリモルを加え、および混合物を80°Cでさらに2時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、および残渣を分取用HPLCによって精製して、0.6g30の3-ベンジルオキシ-1-[1-2-クロロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]ピリジン-41H-オンを得た。MSESIMH442.1/444.1。1-[1-2-クロロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]-3-ヒドロキシピリジン-41H-オン17DCM40mL中の3-ベンジルオキシ-1-[1-2-クロロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]ピリジン-41H-オン2.6g、5.9ミリモルの溶液にエタンジオール4mLおよびBF3Et2O4mLを加え、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物をMeOHで希釈し、10分間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCで精製して、1.2g58の1-[1-2-クロロベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]-3-ヒドロキシピリジン-41H-オンを得た。1H-NMRCD3OD,400MHzδ8.48-8.44m,3H、7.78d,J=7.6Hz,1H、7.58-7.51m,3H、7.41-7.25m,4H、5.75s,2H。MSESIMH352.1/354.1。アッセイCOMT阻害剤としての本発明による化合物の活性は、当該分野でよく知られた蛍光または蛍光偏光FP方法を用いて過度な実験なくして容易に決定することができるKurkelaMetal.,AnalBiochem3312004,198-200およびGraves,TLetal.,AnalBiochem3732008,296-306。アッセイは、C末端の6または10-ヒスチジンタグを含有するVal158変種の精製されたヒトCOMT酵素膜結合MB-COMTまたは可溶性S-COMTを利用した。以下の実施例の化合物は、エスクレチンのメチル化を阻害する、および/またはS-アデノシル-ホモシステインSAHの生産を阻害する能力を呈することによって、参考アッセイにおいて活性を有した。1μM未満のIC50を呈するいずれの化合物も、本明細書中に定義されたCOMT阻害剤と考えられる。典型的な実験において、本発明のCOMT阻害活性は、以下に詳細に記載する以下の実験方法によって決定した。蛍光アッセイは、高い蛍光性生成物7-ヒドロキシ-6-メトキシクマリンまたはスコポレチンを生じさせるCOMTによる基質6,7-ジヒドロキシクマリンまたはエスクレチンのメチル化に基づくものであった。反応は、マグネシウムイオンおよびメチルドナー、この場合、S-アデノシルメチオニンSAMの存在を必要とする。DMSO中の10mMの化合物のストックを用いて、10点の3倍希釈系列を調製し、1uLの適当な希釈をアッセイウエルCostarからの黒色96ウエル丸底ポリスチレンプレート;カタログ番号3792に平板培養した。組換え酵素をアッセイ緩衝液100mMNa2HPO4pH7.4、1mMDTT、0.005Tween-20に希釈し、35μLを、1μLの化合物を含有するアッセイウエルに加えた。COMT酵素および化合物のプレインキュベーションは室温で2時間進行させた。酵素アッセイは、40μMのSAMUSBカタログ番号US10601、4μMエスクレチン基質および40mMMgCl2を含有する5uLの混合物で開始した。生成物スコポレチンの形成は、TecanSafire2プレートリーダーを用い、蛍光励起340nm、発光460nm、ラグ無し、100μs積分時間、5フラッシュ、トップリードによって経時的にモニターした。アッセイは、シグナル対バックグラウンドが4対1となるまで経時的にモニターした。滴定曲線およびIC50値は標準的な手法を用いて計算した。簡単に述べると、データはテストウエルの平均-無酵素対照の平均/合計酵素対照の平均-無酵素対照の平均として計算し、次いで、パーセンテージとして表し、および100から差し引いて、COMT活性のパーセント阻害を得た。いくつかの場合において、化合物は、酵素アッセイの開始に先立って、室温にて2時間MB-COMTと共にプレインキュベートしなかった。蛍光偏光アッセイにおいて、IC50値を決定するために、テスト化合物の溶液を調製し、および先に述べたようにCOMT酵素と共にプレインキュベートした。酵素反応は、8μMSAMUSBカタログ番号US10601、16μMドーパミンSigmaカタログ番号H8502および40mMMgCl2を含有するアッセイ緩衝液中で調製した5μLの8×ミックスの添加に際して開始した。室温での25分間のインキュベーションの後、反応を5μLの250mMEDTA、pH8.2でクエンチした。クエンチされた反応物に対して、S-アデノシル-L-システインSACTAMRAトレーサー1:80,000希釈されたAnaspecからの2mM、および抗S-アデノシル-L-ホモシステイン抗体Abbottのホモシステイン検出キットからのマウスモノクローナル、カタログ番号7D29-20の1:20希釈を含有する予め形成された複合体の20μLをアッセイ緩衝液IINa2HPO4pH7.2中で調製した。クエンチされた酵素アッセイと組み合わせるに先立って、光から保護しつつ、SAH抗体/SACTAMRAトレーサー複合体を室温で30分間実行した。従って、SAH抗体/SACTAMRAミックスの最終濃度は、各々、1:60および1:240,000であった。光から保護された、室温での2.5時間のインキュベーションの後、蛍光偏光はTecanSafire2プレートリーダー励起530nm、発光595nmを用いて測定した。滴定曲線およびIC50値は標準的なプロトコルを用いて計算した。式Iの化合物は、COMTについて100μM以下のIC50活性を有する。式Iの化合物の多くは、200nM未満のIC50を有する。例えば、以下の化合物はエスクレチンまたは蛍光偏光アッセイにおいてIC50<250nMを有する。特に、実施例1から4、6、および8から16の化合物は、以下のIC50nM値を呈した。実施例番号MB-COMTIC50-nM1462643754100620382198101911187122613411422615701688"