"式又は式:[式中、R1及びR2は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードからなる群から選ばれ、R3は、ハロ、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル、C6C10アリール、ヘテロアリール、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6からなる群から選ばれる1個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イソアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選ばれ、R4は、水素及びアルキルからなる群から選ばれただし、当該アルキルはハロ、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6で置換されていてもよい、且つR5及びR6は、独立してC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C8シクロアルキル及びC3C8シクロアルケニルからなる群から選ばれる。]の化合物又はその医薬上許容される塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物若しくはそのジアステレオマー。化合物が式の化合物である、請求項1に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R1が水素である、請求項2に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R2がニトロ、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選ばれる、請求項2又は3に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3が、ハロ、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル、C6C10アリール、ヘテロアリール、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6からなる群から選ばれる1個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イソアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選ばれる、請求項2~4の何れかに記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がイソアルキルである、請求項5に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がイソプロピルである、請求項6に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物がNメチルプロピオンアミド及びNメチルアセトアミドからなる群から選ばれる、請求項7に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がシクロアルキルである、請求項5に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がシクロプロピルである、請求項9に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物がNメチルプロピオンアミド及びNメチルアセトアミドからなる群から選ばれる、請求項10に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3が、ハロ、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル、C6C10アリール、ヘテロアリール、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6からなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項5に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がフラン2イル、チオフェン2イル及びそれらのアルキル化誘導体又はハロゲン化誘導体からなる群から選ばれる、請求項12に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がフラン2イルである、請求項13に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物がNメチルプロピオンアミド、Nメチルプロピオンアミド、Nメチルアセトアミド、Nメチルプロピオンアミド、Nメチルアセトアミド及びNメチルアセトアミドからなる群から選ばれる、請求項14に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物がNメチルプロピオンアミドである、請求項13に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がチオフェン2イルである、請求項13に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物がNメチルプロピオンアミド、Nメチルプロピオンアミド、Nメチルアセトアミド、Nメチルプロピオンアミド、Nメチルアセトアミド、Nメチルプロピオンアミド及びNメチルアセトアミドからなる群から選ばれる、請求項17に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物がNメチルプロピオンアミドである、請求項13に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3が、ハロ、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル、C6C10アリール、ヘテロアリール、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6からなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項13に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物がNメチルプロピオンアミド又はNメチルプロピオンアミドである、請求項20に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R4がアルキルであって、当該アルキルはハロ、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6で置換されていてもよい、請求項2~7、9、10、12~14、17及び20のいずれかに記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R4がメチル又はエチルである、請求項22に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物が少なくとも75の鏡像体過剰率の単一の左旋性エナンチオマーを含む、請求項8、11、13、15、16、18、19及び21のいずれかに記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物が式の化合物である、請求項1に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R1が水素である、請求項25に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R2がニトロ、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選ばれる、請求項25又は26に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3が、ハロ、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル、C6C10アリール、ヘテロアリール、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6からなる群から選ばれる1個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イソアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選ばれる、請求項25~27のいずれかに記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がイソアルキルである、請求項28に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がシクロアルキルである、請求項28に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3が、ハロ、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル、C6C10アリール、ヘテロアリール、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6からなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がフラン2イル、チオフェン2イル及びそれらのアルキル化誘導体又はハロゲン化誘導体からなる群から選ばれる、請求項31に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がフラン2イルである、請求項32に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。化合物がNメチルプロピオンアミドである、請求項33に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3がチオフェン2イルである、請求項32に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R3が、ハロ、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル、C6C10アリール、ヘテロアリール、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6からなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいアリールである、請求項28に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R4がアルキルであって、当該アルキルはハロ、NO2、OH、OR5、SH、SR5、SOR5、SO2R5、COR5、COOH、COOR5、CONHR5及びCONR5R6で置換されていてもよい、請求項25~33、35及び36のいずれかに記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。R4がメチル又はエチルである、請求項37に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。請求項1~38のいずれかに記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。治療有効量又は予防有効量の請求項1~38のいずれかに記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマーを治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、12リポキシゲナーゼ介在の疾患又は障害を治療又は予防する方法。12リポキシゲナーゼがヒト12リポキシゲナーゼである、請求項40に記載の方法。12リポキシゲナーゼ介在の疾患又は障害が、糖尿病、心血管疾患及び血栓症からなる群から選ばれる、請求項40又は41に記載の方法。心血管疾患が心筋梗塞である、請求項42に記載の方法。治療有効量の請求項1~38のいずれかに記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマーを患者に投与することを含む、糖尿病に苦しむ患者のベータ細胞を保護する方法。糖尿病、心血管疾患及び血栓症からなる群から選ばれる介在疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。糖尿病に苦しむ患者のベータ細胞を保護するための、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物、その塩、そのエナンチオマー、そのエナンチオマー混合物又はそのジアステレオマー。本実施例は本発明の化合物を製造するための一般的合成を示す。キノリン8オール、アミド及びアルデヒドを、そのまま120~150°Cで15分間撹拌した。加熱すると、反応混合物が溶け、そして反応終了後に固体が形成した。冷却後、固体生成物を酢酸エチルで洗浄し、そして粗生成物をエタノールジメチルホルムアミドから結晶化し精製生成物を得た。以下の化合物を実施例1記載の方法に従って製造した。NメチルプロピオンアミドLCMSrt5161HNMRδ10322368168969574379087690290991913CNMRδ986283845331217312384125211252912535126871272313305134371368014517149031573417229HRMSMHcalcdforC17H16N3O4S3580856found3580861NメチルプロピオンアミドLCMSrt561HNMRδ103216228675678689696740774779850891898and1042HRMSMHcalcdforC17H16ClN2O2S3470618found34706212αD23242αD2324NメチルアセトアミドLCMSrt5281HNMRδ194678689694741775778851896902and1043HRMSMHcalcdforC16H14ClN2O2S3330459found3330460NメチルプロピオンアミドLCMSrt5701HNMRδ103216229676687696740774796843886899and1045HRMSMHcalcdforC17H16BrN2O2S3910105found3910108NメチルアセトアミドLCMSrt5361HNMRδ194678689693740774795843895900104613CNMRd225545351085012341124841250812568126341267812938134971388914591149241497116839HRMSMHcalcdforC16H14BrN2O2S3769954found3769956NメチルアセトアミドLCMSrt1HNMRδ193677688695740747768844891899100713CNMRδ2255454910454109271094811753117721222712367123731248612504126731291312916137801378314591146041460814817149521506016837HRMSMHcalcdforC16H14FN2O2S317076found3170761NメチルプロピオンアミドLCMSrt4961HNMRδ101216227613638669761790868897901and917921HRMSMHcalcdforC17H16N3O53421084found3421082NメチルプロピオンアミドLCMSrt5261HNMRδ101220607637672759766789849880897103813CNMRd981282843991069511039118471230412307125041261513250138621425114916149421539517221HRMSMHcalcdforC17H16ClN2O33310844found3310849NメチルアセトアミドLCMSrt4831HNMRδ192606609637670759771774850888897103913CNMRd225144051069911039118481230012305125051261413252138621425214919149401538616847HRMSMHcalcdforC16H14ClN2O33170687found3170689NメチルプロピオンアミドLCMSrt5391HNMRδ101220607637671759773788842881894104113CNMRδ981282943961069410833110391233812373126351296313495138861425114917150031539617222HRMSMHcalcdforC17H16BrN2O33750339found3750344NメチルアセトアミドLCMSrt5031HNMRδ192604611637670756762773787843889894104213CNMRd225143991069610833110391233812365126351296113496138861425214918150001538716847HRMSMHcalcdforC16H14BrN2O33610182found361019NメチルアセトアミドLCMSrt4491HNMRδ032040043052115125185499770776841847895100613CNMRδ23835016462265495111837122671245112619126381323913862148781489816825HRMSMHcalcdforC15H16ClN2O22910895found291090NメチルプロピオンアミドLCMSrt4911HNMRd10022140661664067476177377985489090313CNMRδ97228244431623310729110491228112476125651260613265132731424514277150591518115351and17231HRMSMHcalcdforC18H18ClN2O33451found3451008NメチルアセトアミドLCMSrt5871HNMRd190613639673751758758772807829894100013CNMRδ22434456107061103712101122291230612356125481260912649127591299414253148841539116894HRMSMHcalcdforC17H15ClNO33160735found3160725本実施例ではヒト12リポキシゲナーゼ阻害アッセイを用いることによる、一実施形態に基づく式Iの本発明の化合物の機能的生物活性について説明する。12hLOの酵素活性は、2mLキュベット中234nmでの吸光度をモニタリングすることで生成物の形成を直接測定することにより決定した。阻害剤のIC50値は様々な濃度で酵素反応速度を測定することにより得た。対照実験のために、基質バッファートリトンX100,pH802mLを、磁気撹拌バーを備えたキュベットに分注した。平衡を確保した後、阻害剤溶媒の一定分量を加え、そして平衡を再度確保した。酵素をキュベットに加えることにより反応を開始し、そして完了するまで反応を続けた。阻害実験は媒体の代わりに実際の阻害化合物を加えた点以外は上記のように行った。IC50を得るために、通常5つの濃度の阻害剤を検討した。阻害剤の濃度が一定だった場合、5つの異なる反応体積を使用した。すべての実験は全く同じの実験を二回行った。Kinlabを用いて、234nmでの最大微分係数をAUsでのデータポイントとして使用する。したがって、阻害は実験の反応速度に対する対照の反応速度の比として表す。パーセント阻害=1100各パーセント阻害のデータポイントは濃度関数としてプロットする。次いで、プロットを、方程式2を用いて双曲線に適合させる。式中、Iは阻害剤濃度であり、Imaxは最大パーセント阻害であり、IC50は50阻害濃度である。Imax及びIC50値は適合させた双曲線から引き出される。結果を表1に示す。本実施例では本発明の一実施形態に基づく本発明の式Iの化合物の一部の性質について説明する。化合物1、3、5、6、9、36及び38をヒト12リポキシゲナーゼ、ヒト5リポキシゲナーゼ、ヒト15リポキシゲナーゼ1及びヒト15リポキシゲナーゼ2に対してスクリーニングした。IC50値を表2に示す。表2に示された結果から明確であるように、化合物1、3、5、6、9、36及び38が、ヒト5リポキシゲナーゼ、ヒト15リポキシゲナーゼ1及びヒト15リポキシゲナーゼ2の阻害に比べてヒト12リポキシゲナーゼの阻害に対する選択性を示した。本実施例では式:[式中、R1はH、R2はフルオロ、クロロ、ブロモ又はニトロ、R3はフラン2イル、及びR4はメチル又はエチルである。]の化合物のキラル分離について説明する。解析的分析をChiralcelODカラムで行った。移動相は10mL分の100メタノールであった。サンプルを220nm及び254nmでダイオードアレイ検出器にて検出した。旋光度はインライン偏光計にて決定した。分取精製は、ChiralcelODカラムで行った。移動相は45mL分の100メタノールであった。分画の収集はUV吸光度に従い行った。LCシステムは100マイクロリットル注入に制限した。本実施例では式:[式中、R1はH、R2はフルオロ、クロロ、ブロモ又はニトロ、R3はフラン2イル、及びR4はメチル又はエチルである。]の化合物式の化合物の2トリメチルシリルエチル誘導体であるのキラル分離について説明する。式の化合物を、既知の方法を用いて式の化合物に変換した。解析的分析をChiralcelIAカラムで行った。移動相は10mL分の60イソプロパノールヘキサンであった。サンプルを220nm及び254nmでダイオードアレイ検出器にて検出した。旋光度はインライン偏光計にて決定した。分取精製を、ChiralcelODカラムで行った。移動相は60イソプロパノールヘキサンであった。分画の収集はUV吸光度に従い行った。LCシステムは100マイクロリットル注入に制限した。本実施例では分離された式のエナンチオマーの式のエナンチオマーへの変換について説明する。実施例6に記載の方法による式のエナンチオマーの分割に続き、分離された式のエナンチオマーを室温にてテトラnブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフランで処理した。反応混合物の後処理後、得られた式のエナンチオマーを逆相HPLCによる精製にて単離した。式のエナンチオマーの鏡像体過剰率は実施例5に記載の分析方法を用いて決定した。本実施例では、本発明の実施形態に基づく、エナンチオマーのラセミ混合物、及び2つの分割されたエナンチオマーそれぞれについて見られる12リポキシゲナーゼ阻害について説明する。Nメチルアセトアミドを実施例5に記載したように左旋性エナンチオマー及び右旋性エナンチオマーに分割した。12リポキシゲナーゼ阻害は、ラセミ体55、左旋性5及び右旋性5に対して実施例3に記載の方法を用いて決定した。結果を表3に示す。表3に示された結果から明らかなように、化合物5の左旋性エナンチオマー36は、12リポキシゲナーゼ阻害剤として、化合物5の右旋性エナンチオマー37の58倍超強力であった。本実施例では、本発明の実施形態に基づく、エナンチオマーのラセミ混合物、及び2つの分割されたエナンチオマーそれぞれについて見られる12リポキシゲナーゼ阻害について説明する。Nメチルプロプリオンアミドを実施例5に記載したように左旋性エナンチオマー及び右旋性エナンチオマーに分割した。12リポキシゲナーゼ阻害は、ラセミ体22、左旋性2及び右旋性2に対して実施例3に記載の方法を用いて決定した。結果を表4に示す。表3に示された結果から明らかなように、化合物2の左旋性エナンチオマーは、12リポキシゲナーゼ38阻害剤として、化合物2の右旋性エナンチオマー39の66倍超強力であった。本実施例ではヒト血液からのヒト血小板の分離について説明する。ヒト血小板は、トーマスジェファーソン大学のコミュニティー及びフィラデルフィアのエリア内からの健康なボランティアから得た。これらの研究はトーマスジェファーソン大学機関の倫理委員会によって承認された。採血前にすべてのドナーからインフォームドコンセントを得た。血液を室温にて200gで15分間遠心分離した。多血小板血漿を、10酸クエン酸デキストロース溶液を含む円錐形チューブへ移し、室温にて2000gで15分間遠心分離した。血小板を、タイロードバッファー中に再懸濁し、コールターカウンターを用いて計測後、示すように最終の血小板濃度を調整した。報告結果は少なくとも3人の異なる対象者由来の血小板を使用して得られたデータである。本実施例では、本発明の実施形態に基づく化合物によって示される、血小板凝集に対する作用について実証する。洗浄血小板を実施例10で示されたようにして得た。洗浄血小板を、2×108血小板mlの最終濃度に調整した。血小板を化合物1で10分間前処理し、アゴニストのトロンビン、PAR1AP、PAR4AP、ADP及びコラーゲンによる種々のアゴニスト濃度での刺激に反応する凝集を、37°Cにて1100rpmで撹拌しながら、lumiaggregometermodel700Dを用いた光透過凝集測定法にて測定した。結果を、アゴニスト濃度化合物1図2でNCG56として識別されるの非存在下及び存在下の両方の関数としての、パーセンテージに基づいて表される血小板凝集の用量作用曲線として図2に示す。図2に示された結果から明確なように、アゴニスト濃度の関数としての、パーセンテージに基づいて表される血小板凝集の用量作用曲線は、実質的に化合物1の存在により実質的には影響受けなかった。本実施例では、本発明の実施形態に基づく化合物によって示される、アゴニスト刺激に反応する濃染顆粒分泌に対する作用について実証する。洗浄血小板を実施例10で示されたようにして得た。血小板濃染顆粒から放出されるATPを用いて濃染顆粒分泌を検出した。2×108血小板mlの最終濃度に調整した洗浄血小板245μlを、10分間阻害剤で前処理した。Chronolume試薬5μl加えた後、1100rpmで撹拌しながら、37°CにてLumiaggregometerModel700Dを用いて、アゴニストのトロンビン、PAR1AP、PAR4AP、ADP、アラキドン酸及びコラーゲンによる刺激反応するATP放出を測定した。結果を、アゴニスト濃度化合物1図3でNCG56として識別されるの非存在下及び存在下の両方の関数としての、ATP分泌の用量作用曲線として図3に示す。図3に示された結果から明確なように、化合物1の存在により、アゴニストのトロンビン、PAR1AP、PAR4AP、ADP、アラキドン酸及びコラーゲンによって引き起こされるATP分泌の実質的な完全阻害がもたらされた。本実施例では、本発明の一実施形態に基づく化合物によって示される、アゴニスト刺激に反応する、ヒト血小板表面上のPセレクチンの増加によって測定されるα顆粒分泌に対する作用について説明する。洗浄血小板を実施例10で示されたようにして得た。フローサイトメトリーを用いてα顆粒の分泌を測定した。具体的には、Pセレクチン発現を用いてα顆粒分泌を検出した。これらの実験のために、5×105血小板mlの最終濃度に調整した洗浄血小板50μl一定分量を、化合物1で10分間前処理した。PE結合抗Pセレクチン抗体10μlを加えた後、アゴニストのトロンビン、PAR1AP、PAR4AP又はADPで血小板を10分間刺激し、次いでタイロードバッファーを用いて500μlの最終体積に希釈した。10000の血小板の蛍光強度を、C6Accuriフローサイトメーターを用いて直ちに測定した。結果を図4に示す。図4に示された結果から明確なように、ヒト血小板を、アゴニストのトロンビン、PAR1AP、PAR4AP及びADPそれぞれで処理すると、抗Pセレクチンの結合で決定されるような、血小板表面上のPセレクチンの発現増加がもたらされた。血小板の化合物1図4でNCG56として識別されるでの前処理により、アゴニスト単独での処理に比べて、血小板表面上のPセレクチンの発現減少がもたらされた。本実施例では、本発明の一実施形態に基づく化合物によって示される、アゴニスト刺激に反応する、ヒト血小板におけるインテグリンαIIbβ3の活性化によって測定されるα顆粒分泌に対する作用について実証する。洗浄血小板を実施例10で示されたようにして得た。フローサイトメトリーを用いてインテグリンαIIbβ3の活性化を測定した。具体的には、PAC1結合を用いて、αIIbβ3のコンフォメーショナルな活性化を選択的に検知するために利用した。これらの実験のために、5×105血小板mlの最終濃度に調整した洗浄血小板50μl一定分量を、10分間阻害剤で前処理した。10μlのFITC結合PAC1を加えた後、アゴニストのトロンビン、PAR1AP、PAR4AP又はADPで血小板を10分間刺激し、次いでタイロードバッファーを用いて500μlの最終体積に希釈した。10000の血小板の蛍光強度を、C6Accuriフローサイトメーターを用いて直ちに測定した。結果を図5に示す。図5に示された結果から明確なように、ヒト血小板を、アゴニストのトロンビン、PAR1AP、PAR4AP及びADPそれぞれで処理すると、血小板表面上のPAC1の結合増加がもたらされた。血小板の化合物1図5でNCG56として識別されるでの前処理により、アゴニスト単独での処理に比べて、血小板表面上のPAC1の結合減少がもたらされた。ヒト膵島を炎症性サイトカインIFNγ、TNFα及びIL1β単独で又は化合物1若しくは化合物9の存在下で刺激した後、22時間インキュベートした。コントロール膵島を炎症性サイトカイン又は化合物の不存在下で22時間インキュベートした。インキュベートに続いて、12LO、15LO、5LO、IL12p40およびIFNγの遺伝子発現を、TaqmanリアルタイムPCRを用いて決定した。コントロール膵島に対する遺伝子発現の変化を表5に示す。表4に示されたデータから明確なように、化合物1及び9の存在により、IFNγ、TNFα及びIL1βにより誘導されるIL12p40のmRNA発現において40倍の減少が、IFNγ発現において4倍の減少がもたらされた。本実施例ではヒト膵島におけるIL12p40のmRNAレベルの作用について説明する。12HETEを培養したヒト膵島に加えた。12HETEの存在しない状態で膵島を培養することによりコントロールを決定した。4時間、6時間及び24時間の期間で膵島をmRNAについて抽出し、TaqmanリアルタイムPCRを用いて、コントロール膵島に対するIL12p40のmRNA発現の変化を決定した。結果を図6に示す。図6において、各タイムポイントで、左の棒はコントロール膵島のIL12p40のmRNA発現を示し、中央の棒は、1nMの12HETEで処理した膵島のIL12p40のmRNA発現を示し、そして右の棒は100nMの12HETEで処理した膵島のIL12p40のmRNA発現を示す。図6に示したデータから明確であるように、ヒト膵島の1nMの12HETEでの処理により、6時間及び24時間両方で、IL12p40のmRNAの発現について約12倍の増加がもたらされた。ヒト膵島の100nMの12HETEでの処理により、6時間及び24時間両方でIL12p40のmRNAの発現について約14倍及び約15倍の増加がもたらされた。本実施例ではヒト膵島におけるIFNγのmRNAレベルに対する12HETEの作用について説明する。12HETEを培養したヒト膵島に加えた。12HETEの存在しない状態で膵島を培養することによりコントロールを決定した。4時間、6時間及び24時間の期間で膵島をmRNAについて抽出し、TaqmanリアルタイムPCRを用いて、コントロール膵島に対するIFNγのmRNA発現の変化を決定した。結果を図7に示す。図7において、各タイムポイントで、左の棒はコントロール膵島のIFNγのmRNA発現を示し、中央の棒は、1nMの12HETEで処理した膵島のIFNγのmRNA発現を示し、右の棒は100nMの12HETEで処理した膵島のIFNγのmRNA発現を示す。図7に示されたデータから明確なように、ヒト膵島の1nMの12HETEでの処理により、4時間、6時間及び24時間でIFNγのmRNAの発現について約2倍、4倍及び8倍の増加がもたらされた。ヒト膵島の100nMの12HETEでの処理により、4時間、6時間及び24時間でIFNγのmRNAの発現について約2倍、3倍及び6倍の増加がもたらされた。本実施例ではヒト12リポキシゲナーゼ阻害アッセイを用いることによる、一実施形態に基づく本発明の式IIの化合物の機能的生物活性について説明する。12hLOの酵素活性を実施例3に示されるように決定した。Nメチルプロピオンアミド、Nメチルアセトアミド及びNメチルプロピオンアミドを、ヒト12リポキシゲナーゼに対してスクリーニングした。IC50値を表6に示す。表6に示された結果から明確なように、化合物35はヒト12リポキシゲナーゼに対して30μMのIC50値を示した。本実施例では本発明の一実施形態に基づく化合物である化合物36のインビトロADME特性について説明する。表7に示された結果から明確なように、化合物36は許容できる速度論的水溶解度、良好な細胞透過性及びPBSバッファー及びマウス血漿での優れた安定性を示した。本実施例は本発明の一実施形態に基づく化合物である化合物36のインビボ薬物動態学特性を説明する。a腹腔内投与、CD1マウス、n3、8タイムポイントでモニタリング。化合物36を50PEG200及び10CremophorEL食塩水に懸濁させて製剤化した。b8タイムポイントにわたる平均bp比に基づき計算した。表8に示された結果から明確なように、化合物36は35時間という合理的な血中濃度半減期及び288μMという合理的なCmaxを示した。Cmaxによって示される暴露レベルは、24時間いっぱいの精製酵素アッセイIC50及び8時間の血小板アッセイでのIC50を超えた。さらに、化合物36は、脳血液関門を効率的に通過しない。そのため、CNS活性化合物は望ましくない副作用をもたらし得るので、に対して、糖尿病及び血栓症のような疾患の治療のために、化合物36が望ましい結果となると考えられる。cPLA2に対する化合物NCTT956、化合物NCTT694、ならびに12hLO及び15hLOの非選択的阻害剤バイカレインの作用を、ReedKAetalBiochemistry20115017311738により記載された酵素活性アッセイ以下の点で異なるを用いて組み換え型ヒトcPLA2にて試験した。組み換え酵素を添加して反応を開始する直前に、DMSO溶液中の阻害剤を50μMの最終濃度で加えた。5分のインキュベート後に、反応生成物を分析し、そして結果を図8に示した。図8に示されたデータから明確なように、化合物1はcPLA2を阻害しなかった。一方で、非特異的阻害剤バイカレインは、約60のcPLA2阻害を示した。出版物、特許出願及び特許を含む本明細書に挙げた全ての参考文献を、各参考文献を参照することにより援用することが個々に具体的に述べられ且つその全体が本明細書に示されているのと同程度まで、参照することにより本明細書に援用する。本発明を説明する文脈特には、添付の特許請求の範囲の文脈における用語a及びan及びthe並びに同様の指示語の使用は、本明細書に別段の記載がない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むものと解釈される。用語含む、有する、含有する及びとしては~挙げられるcomprising、having、including及びcontainingは、別段の記載がなければ、オープンエンドタームすなわち、~を含むが限定されないを意味するとして解釈される。本明細書における数値範囲の具陳は、別段の記載がない限り、単にその範囲内に該当する各値を個々に言及するための略記法としての役割を果たすことだけを意図しており、各値は、本明細書中で個々に列挙されるかのように、明細書に組み込まれる。本明細書に記載した全ての方法は、別段の記載がないか、あるいは文脈に明らかに矛盾していなければ、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で与えた任意の及び全ての例、又は例示的な表現例えば、のようにの使用は、単に本発明をより明確にすることを意図し、別段の主張がなければ、本発明の範囲に限定を与えるものではない。本明細書中の如何なる言い回しも、本発明の実施に不可欠である、請求項に記載されていない要素を示すものとは解釈されない。本明細書中では、発明を実施するため本発明者が知っている最良の形態を含め、本発明の好ましい実施形態について説明している。当業者にとっては、上記説明を読んだ上で、これらの好ましい実施形態の変形が明らかとなり得る。本発明者らは、熟練者が適宜このような変形を適用することを期待しており、本明細書中で具体的に説明される以外の方法で発明が実施されることを予定している。従って本発明は、準拠法で許されているように、本明細書に添付された特許請求に範囲に記載の内容の修正及び均等物をすべて含む。さらに、本明細書中で特に指摘したり、明らかに文脈と矛盾したりしない限り、好ましい実施形態で考えられるすべての変形における上記要素のいずれの組合せも本発明に包含される。"