"式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:式中、Aは、C3-8カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Eは、結合、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレンであり、但し、Eは、4-オキソ-イミダゾリジニレンではなく、L3は、結合、-CO-、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、-NR1aCO-、-O-、-OCOO-、-OCONR1a-、-NR1aCOO-、-OSO-、-SOO-、-OSO2-、-SO2O-、-OSONR1a-、-NR1aSOO-、-OSO2NR1a-、-NR1aSO2O-、-NR1a-、-NR1aCONR1d-、-NR1aSONR1d-、-NR1aSO2NR1d-、-S-、-SO-、-SO2-、-SONR1a-、-NR1aSO-、-SO2NR1a-、または-NR1aSO2-であり、但し、aEおよびL3は、同時に両方とも結合であることはなく、かつbL3-Eが一緒に-O-であるとき、R6は、ヨードまたはベンゾキシではなく、mは、0、1、2、3、または4の整数であり、L1は、-CH2OH、-CONH2、-CO2H、-POOH2、-POH2、テトラゾリル、または3-ヒドロキシイソオキサゾリルからなる群から選択されるカルボキシレートバイオアイソスターであり、L2は、-CH2NR5-、-NR5CH2-、-NR5-、-O-、-S-、-CONR5-、-NR5CO-、-CH2CONR5-、-NR5COCH2-、-CH=CH-CONR5-、-NR5CO-CH=CH-、-C≡C-CONR5-、-NR5CO-C≡C-、-SONR5-、-NR5SO-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-NR5CONR5a-、-NR5SO2NR5a-、-CH2NR5SO2NR5a-、-NR5SO2NR5aCH2-、-NR5CO-アルキレン、-NR5SO-アルキレン、-NR5SO2-アルキレン、-NR5CO-アルケニレン、-NR5SO-アルケニレン、または-NR5SO2-アルケニレンであるか、もしくは代替的に、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、VもしくはWならびにR3、L1、およびL2に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、U、V、W、X、およびYは、それぞれ独立して、C、CH、またはNであり、U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に芳香族6員環を形成し、但し、U、V、W、X、およびYのうちの最大で3つが、NまたはNHであり、R1、R2、およびR3は、i、ii、iii、およびiv:iR1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、a水素、ハロ、もしくはシアノ、bC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、またはc-COR1a、-COOR1a、-CONR1bR1c、-CNR1aNR1bR1c、-OR1a、-OCOR1a、-OCOOR1a、-OCONR1bR1c、-OC=NR1aNR1bR1c、-OSOR1a、-OSO2R1a、-OSONR1bR1c、-OSO2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aCOR1d、-NR1aCOOR1d、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aC=NR1dNR1bR1c、-NR1aSOR1d、-NR1aSO2R1d、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c、-SR1a、-SOR1a、-SO2R1a、-SONR1bR1c、もしくは-SO2NR1bR1cである、iiR1またはR2は、R3とともに二重結合を形成し、R1およびR2のうちのもう一方は、iのように選択される、iiiR1、R2、およびR3のうちの2つは、一緒に連結されて、C3-8カルボシクリルまたは3~8員のヘテロシクリルを形成し、3番目は、iのように選択される、ならびにivR3およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に、C5-8カルボシクリルまたは5~8員のヘテロシクリルを形成し、R1およびR2は、iのように選択されるから選択され、R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、R5およびR5aは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、一緒に連結されて、ヘテロシクリルを形成し、R6は、シアノ、ハロ、アジド、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COR1a、-COOR1a、-CONR1bR1c、-CNR1aNR1bR1c、-OR1a、-OCOR1a、-OCOOR1a、-OCONR1bR1c、-OC=NR1aNR1bR1c、-OSOR1a、-OSO2R1a、-OSONR1bR1c、-OSO2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aCOR1d、-NR1aCOOR1d、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aC=NR1dNR1bR1c、-NR1aSOR1d、-NR1aSO2R1d、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c、-SR1a、-SOR1a、-SO2R1a、-SONR1bR1c、もしくは-SO2NR1bR1cであり、U、V、W、X、およびYが、それぞれ、独立して、CまたはCHであり、R1、R2、およびR3が、水素であり、L1が、-CONH2または-CO2Hであり、L2が、-NR5CO-であり、かつR4が、-ヘテロアリール-アリールであるとき、A-L3-E-は、シアノ基であり、各R1a、R1b、R1c、およびR1dは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはR1aおよびR1cは、それらが結合するCおよびN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか、またはR1bおよびR1cは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A、およびE中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、カルボシクリレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、aシアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、b1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれがさらに置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびにc-CORa、-COORa、-CONRbRc、-CNRaNRbRc、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRbRc、-OC=NRaNRbRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSONRbRc、-OSO2NRbRc、-NRbRc、-NRaCORd、-NRaCOORd、-NRaCONRbRc、-NRaC=NRdNRbRc、-NRaSORd、-NRaSO2Rd、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SONRbRc、および-SO2NRbRcから選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、i水素であるか、ii1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよく、各Qaは、独立して、aシアノ、ハロ、およびニトロ、bC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびにc-CORe、-COORe、-CONRfRg、-CNReNRfRg、-ORe、-OCORe、-OCOORe、-OCONRfRg、-OC=NReNRfRg、-OSORe、-OSO2Re、-OSONRfRg、-OSO2NRfRg、-NRfRg、-NReCORh、-NReCOORf、-NReCONRfRg、-NReC=NRhNRfRg、-NReSORh、-NReSO2Rh、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg、-SRe、-SORe、-SO2Re、-SONRfRg、および-SO2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、およびRhは、独立して、i水素であるか、iiC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRfおよびRgは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。式IIまたはIII:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、請求項1で定義されるものと同じである、請求項1に記載の化合物。式IIa、IIb、IIIa、またはIIIb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、請求項2で定義されるものと同じである、請求項2に記載の化合物。式IV:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、請求項1で定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、nは、0、1、2、または3であり、nが0のとき、L2は、Xに隣接する炭素原子に直接結合して、5員環を形成し、IIc中のU、V、およびXは、独立して、CHまたはNである、請求項1に記載の化合物。-L3-E-は、の構造を有する、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。Eは、5員ヘテロアリーレンまたは6員ヘテロシクリレンであり、L3は、結合であるか、または-CO-、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、-NR1aCO-、-OCOO-、-NR1aCONR1d-、-OCONR1a-、-NR1aCOO-、-OSO-、-SOO-、-OSO2-、-SO2O-、-SO2NR1a-、もしくは-NR1aSO2-である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。Aは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、C3-8カルボシクリルまたはC6-14アリールであり、ここで、各Qは、独立して、aシアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、ならびにc-CORa、-COORa、-CONRbRc、-CNRaNRbRc、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRbRc、-OC=NRaNRbRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSONRbRc、-OSO2NRbRc、-NRbRc、-NRaCORd、-NRaCOORd、-NRaCONRbRc、-NRaC=NRdNRbRc、-NRaSORd、-NRaSO2Rd、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SONRbRc、および-SO2NRbRcから選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、i水素であるか、ii1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよい、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。R1およびR2は、両方とも水素である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R3は、水素またはC1-6アルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。-L2-R4は、-NR5SO2-C1-6アルキル、-NR5COCH2-C3-7カルボシクリル、-NR5COCH2-C6-14アリール、-NR5COCH2-ヘテロアリール、-NR5COCH2-ヘテロシクリル、-NR5-C3-7カルボシクリル、-NR5-C6-14アリール、-NR5-ヘテロアリール、-NR5-ヘテロシクリル、-NR5CO-CH=CH-C3-7カルボシクリル、-NR5CO-CH=CH-C6-14アリール、-NR5CO-CH=CH-ヘテロアリール、-NR5CO-CH=CH-ヘテロシクリル、NR5CO-C≡C-C3-7カルボシクリル、NR5CO-C≡C-C6-14アリール、-NR5CO-C≡C-ヘテロアリール、-NR5CO-C≡C-ヘテロシクリル、-CH2NR5-C3-8カルボシクリル、-CH2NR5-C6-14アリール、-CH2NR5-ヘテロアリール、-CH2NR5-ヘテロシクリル、-NR5CO-C3-7カルボシクリル、-NR5SO2-C3-7カルボシクリル、-NR5CONR5a-C3-7カルボシクリル、-NR5SO2NR5a-C3-7カルボシクリル、-NR5CO-C6-14アリール、-NR5SO2-C6-14アリール、-NR5CONR5a-C6-14アリール、-NR5SO2NR5a-C6-14アリール、-NR5CO-ヘテロアリール、-NR5SO2-ヘテロアリール、-NR5CONR5a-ヘテロアリール、-NR5SO2NR5a-ヘテロアリール、-NR5CO-ヘテロシクリル、-NR5SO2-ヘテロシクリル、-NR5CONR5a-ヘテロシクリル、および-NR5SO2NR5a-ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルのそれぞれは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R5およびR5aは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、または-CO-C1-6アルキルであり、ここで、各C1-6アルキルは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。U、V、W、X、およびYによって形成される6員環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、またはピペリジンである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。mは、1または2であり、R6は、iシアノもしくはハロであるか、またはii1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、C1-6アルキルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。式VI:の構造を有し、式中、R3は、水素またはC1-6アルキルであり、Aは、C3-8カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、-L3-E-は、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、-NR1aCO-アリーレン-、-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、-NR1aCO-ヘテロシクリレン-、-NR1aSO2-アリーレン-、-NR1aSO2-ヘテロアリーレン-、-NR1aSO2-ヘテロシクリレン-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、または-NR1aCO-であり、U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に完全飽和または不飽和の6員環を形成し、L1は、-CH2OH、-CONH2、-CO2H、-POOH2、-POH2、テトラゾリル、または3-ヒドロキシイソオキサゾリルであり、L2は、-NR5CO-、-NR5SO-、-NR5SO2-、もしくは-NR5SO2NR5a-、-NR5CO-アルキレン、-NR5SO-アルキレン、-NR5SO2-アルキレン、-NR5CO-アルケニレン、-NR5SO-アルケニレン、もしくは-NR5SO2-アルケニレンであるか、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、R4は、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R6およびmは、請求項1で定義されるものと同じであり、U、V、W、X、およびYが、それぞれ、独立して、CまたはCHであり、R1、R2、およびR3が、水素であり、L1が、-CONH2または-CO2Hであり、L2が、-NR5CO-であり、かつR4が、-ヘテロアリール-アリールであるとき、A-L3-E-は、シアノ基であり、Aが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、-L3-E-が、ヘテロアリール、-NR5CO-ヘテロアリール、または-NR5CO-ヘテロシクリルであり、かつ-L2-が、-NR5CO-または-NR5SO2であるとき、R4は、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、前記置換基は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、R3、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A、およびE中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、請求項1で定義される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、R4中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、以下のa、b、およびc:aシアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、b1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニル、ならびにc-CORa、-COORa、-CONRbRc、-CNRaNRbRc、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRbRc、-OC=NRaNRbRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSONRbRc、-OSO2NRbRc、-NRbRc、-NRaCORd、-NRaCOORd、-NRaCONRbRc、-NRaC=NRdNRbRc、-NRaSORd、-NRaSO2Rd、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SONRbRc、および-SO2NRbRcから選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、i水素であるか、ii1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよく、-L3-E-が-CO-のとき、Aは、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよいC6-14アリールで置換されたC6-14アリールであり、-L3-E-が-NR1aCO-ヘテロアリーレン-または-NR1aCO-ヘテロシクリレン-であるとき、Aは、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよいC6-14アリールで置換されたC6-14アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。式VIaまたはVIb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、請求項14で定義されるものと同じである、請求項14に記載の化合物。-L3-E-は、の構造を有する、請求項14または15に記載の化合物。式VIIまたはVIII:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、請求項14で定義されるものと同じである、請求項14に記載の化合物。式VIIa、VIIb、VIIIa、またはVIIIb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、請求項17で定義されるものと同じである、請求項17に記載の化合物。Y、U、V、W、およびXは、独立して、CHまたはCH2である、請求項14~18のいずれか1項に記載の化合物。A-L3-E-は、カルボシクリル-C≡C-、アリール-C≡C-、ヘテロアリール-C≡C-、ヘテロシクリル-C≡C-、カルボシクリル-ヘテロアリーレン-、アリール-ヘテロアリーレン-、ヘテロアリール-ヘテロアリーレン-、ヘテロシクリル-ヘテロアリーレン-、アリール-COO-、ヘテロアリール-COO-、アリール-SO2O-、ヘテロアリール-SO2O-、アリール-CO-、アリール-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、ヘテロアリール-NR1aCO-ヘテロシクリレン-、アリール-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、またはヘテロアリール-NR1aCO-ヘテロシクリレン-からなる群から選択される、請求項14、15、および17~19のいずれか1項に記載の化合物。L2は、-NR5CO-、-NR5SO-、-NR5SO2-、または-NR5SO2NR5a-であり、R4は、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項14~20のいずれか1項に記載の化合物。式IX:の構造を有し、式中、A-L3-E-は、カルボシクリル-C≡C-、アリール-C≡C-、ヘテロアリール-C≡C-、ヘテロシクリル-C≡C-、カルボシクリル-ヘテロアリーレン-、アリール-ヘテロアリーレン-、ヘテロアリール-ヘテロアリーレン-、ヘテロシクリル-ヘテロアリーレン-、アリール-COO-、ヘテロアリール-COO-、アリール-SO2O-、ヘテロアリール-SO2O-、アリール-CO-、アリール-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、ヘテロアリール-NR1aCO-ヘテロシクリレン-、アリール-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、またはヘテロアリール-NR1aCO-ヘテロシクリレン-からなる群から選択され、L2は、-NR5CO-、-NR5COCH2-、-NR5SO-、-NR5SO2-、または-NR5SO2NR5a-であり、R4は、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項14または17に記載の化合物。式IXaまたはIXb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2、およびR4は、請求項22で定義されるものと同じである、請求項22に記載の化合物。式X:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、R3、L1、L2、およびR4は、請求項14で定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、nは、0、1、2、または3であり、U、V、およびXは、独立して、CHまたはNである、請求項14に記載の化合物。作動活性を有さない、請求項14~24のいずれか1項に記載の化合物。式XII:の構造を有し、式中、R3は、水素またはC1-6アルキルであり、Aは、C3-8カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、-L3-E-は、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、-CO-ヘテロアリーレン、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、または-NR1aCO-であり、U、V、W、X、およびYは、独立して、CH、CH2、またはNであり、L1は、-CH2OH、-CONH2、-CO2H、-POOH2、-POH2、テトラゾリル、または3-ヒドロキシイソオキサゾリルであり、L2は、-NR5CH2-、-NR5-、-O-、-S-、-NR5CO-、-CH2NR5CO-、-NR5COCH2-、-NR5CO-CH=CH-、-NR5CO-C≡C-、-NR5SO-、-NR5SO2-、もしくは-NR5CONR5a-であるか、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、VもしくはWならびにR3、L1、およびL2に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、R6およびmは、請求項1で定義されるものと同じであり、R4は、-R4a-Rqまたは-R4bであり、R4aは、C3-7カルボシクリレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンであり、Rqは、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルであり、R4bは、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R3、R6、Rq、A、および-L3-E-中の各アルキル、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、請求項1に定義される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、R4a中の各カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレン、ならびにR4b中の各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、aシアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、b1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニル、ならびにc-CORa、-COORa、-CONRbRc、-CNRaNRbRc、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRbRc、-OC=NRaNRbRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSONRbRc、-OSO2NRbRc、-NRbRc、-NRaCORd、-NRaCOORd、-NRaCONRbRc、-NRaC=NRdNRbRc、-NRaSORd、-NRaSO2Rd、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SONRbRc、および-SO2NRbRcから選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、i水素であるか、ii1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。-L3-E-が、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、-CONR1a-、または-NR1aCO-であるとき、R4は、-R4a-Rqである、請求項26に記載の化合物。式XIIaまたはXIIb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、請求項26で定義されるものと同じである、請求項26に記載の化合物。式XIIIまたはXIV:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2、およびR4は、請求項26で定義されるものと同じである、請求項26に記載の化合物。式XIIIa、XIIIb、XIVa、またはXIVb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2、およびR4は、請求項29で定義されるものと同じである、請求項29に記載の化合物。A-L3-E-は、アリール-C2-6アルケニレン、アリール-C2-6アルキニレン、アリール-ヘテロアリーレン-、アリール-COO-、アリール-OCO-、アリール-CONR1a-、アリール-NR1aCO-、またはヘテロシクリレン-CO-ヘテロアリーレン-である、請求項26~30のいずれか1項に記載の化合物。mは、1または2であり、R6は、iシアノもしくはハロであるか、またはii1つ以上の置換基Qで置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項26~31のいずれか1項に記載の化合物。A-L3-E-は、アリール-C2-6アルケニレン、アリール-C2-6アルキニレン、アリール-ヘテロアリーレン-、アリール-COO-、アリール-OCO-、アリール-CONR1a-、アリール-NR1aCO-、またはヘテロシクリレン-CO-ヘテロアリーレン-であり、L2は、-NR5CH2-、-NR5-、-O-、-S-、-NR5CO-、-CH2NR5CO-、-NR5COCH2-、-NR5CO-CH=CH-、-NR5CO-C≡C-、-NR5SO-、-NR5SO2-、または-NR5CONR5a-であり、R4は、-R4a-Rqである、請求項26~32のいずれか1項に記載の化合物。式XV:の構造を有し、式中、-L3-E-は、アリーレン、ヘテロアリーレン、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、または-NR1aCO-であり、Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、U、V、およびXは、独立して、CまたはCHであり、nは、0、1、または2であり、L2は、-NR5CO-または-NR5SO2-である、請求項26に記載の化合物。感作活性を有さない、請求項26~34のいずれか1項に記載の化合物。2、5、または10μMの濃度で、A、B、またはCの作動活性レベルと、A、B、またはCの感作活性レベルを有する、請求項1に記載の化合物。AまたはBの作動活性レベルおよびAまたはBの感作活性レベルを有する、請求項36に記載の化合物。表3Aの化合物163~227からなる群から選択される、請求項36に記載の化合物。表2Aの化合物228~327からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。表1Aの化合物1~162からなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。請求項1~40のいずれか1項に記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。さらなる治療剤をさらに含む、請求項41に記載の薬学的組成物。グルカゴン様ペプチド-1GLP-1受容体の活性を調節する方法であって、請求項1~40のいずれか1項に記載の化合物の有効量をGLP-1受容体を含有する細胞と接触させる工程を含む、方法。詳細な説明本発明の化合物は、本明細書においてデータによって示されるように、GLP-1受容体の活性を調節することを含むがこれに限定されない、生物学的活性を有する。したがって、そのような化合物は、当業者により複数の用途に利用され得る。例えば、本明細書に記載する化合物は、例えば、GLP-1受容体の活性に関するいずれかの状態または疾患を治療するために使用され得る。定義:本明細書に記述される開示の理解を容易にするため、いくつかの用語を以下に定義する。一般に、本明細書に使用される専門用語ならびに有機化学、薬化学、および薬理における検査手順は、周知のものであり、当該技術分野で通常利用されるものである。特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、この開示が属する当業者に通常理解される同様の意味を有する。aおよびanという用語は、量の制限を示すのではなく、むしろ参照される品目の少なくとも1つが存在することを示す。aおよびanという用語は、1つ以上または少なくとも1つと交換可能に使用される。またはまたはおよび/またはという用語は、2つの単語もしくは表現が一緒にまたは個別に解釈されることを示すように機能的単語として使用される。備える、有する、含む、および含有するという用語は、制限のない用語すなわち、含むがこれに制限されないという意味と解釈されるものとする。同じ構成要素または特性を対象とする全ての範囲の終点は、包括的であり、独立して組み合わせることができる。約またはおよそという用語は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差を意味し、これは、一部、値がどのように測定されたか、または決定されたかに依存する。ある実施形態では、約またはおよそという用語は、1、2、3、または4の標準偏差内を意味する。ある実施形態では、約またはおよそという用語は、所与の値または範囲の50、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、または0.05内を意味する。本発明の化合物複数可、これらの化合物、そのような化合物複数可化合物複数可、および本化合物複数可という用語は、本明細書に開示される構造式、例えば、式I、I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XV、またはそれらのあらゆる亜属によって包含される化合物を指し、あらゆる特定の化合物、すなわち、構造が本明細書に開示されるこれらの式、もしくはそのあらゆる亜属内の種を含む。化合物は、それらの化学構造および/または化学名によって識別され得る。化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造が化合物の同一性の決定要因である。さらに、本化合物は、GLP-1受容体の生物学的活性を調節、すなわち、阻害または強化でき、それによって、本明細書において、調節因子複数可またはGLP-1受容体調節因子複数可とも称される。これらの式、もしくはそれらのあらゆる亜属内の種を含む、式I、I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XV、またはあらゆる亜属の化合物は、代表的な調節因子である。本明細書に記載される化合物は、1つ以上のキラル中心および/または二重結合を含有することができ、したがって、二重結合異性体すなわち、EおよびZ等の機何異性体等の立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、単離された立体異性形態鏡像異性体的に純粋な異性体、EおよびZ異性体等のそれぞれ、ならびにラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、およびEとZの異性体の混合物を含む、種々の程度のキラル純度またはEおよびZ異性体の割合の立体異性体の混合物を含む。したがって、本明細書に図示される化学構造は、立体異性体的に純粋な形態例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋および鏡像異性体と立体異性体の混合物を含む、図示される化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性体と立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技法またはキラル合成を使用して、それらの構成要素である鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。本発明は、単離された立体異性形態のそれぞれ、ならびにラセミ混合物を含む、種々の程度のキラル純度の立体異性体の混合物を含む。種々のジアステレオマーも包含される。他の構造は、特定の異性体を図示するように見えるが、それは単に便宜上のためであり、本発明を図示されるオレフィン異性体に制限することを意図するものではない。化学名が化合物の異性形態を特定しない場合、化合物の可能な異性形態またはそれらの異性形態の混合物のうちのいずれか1つを表す。ある実施形態では、光学的に活性および鏡像異性的に活性とは、約50以上、約70以上、約80以上、約90以上、約91以上、約92以上、約93以上、約94以上、約95以上、約96以上、約97以上、約98以上、約99以上、約99.5以上、または約99.8以上の鏡像体過剰率を有する、分子の集合を指す。ある実施形態では、化合物は、問題のラセミ体の総重量に基づき、約95以上の鏡像異性体および約5以下の他の鏡像異性体を含む。光学的に活性な可能物の記載において、接頭辞RおよびSは、そのキラル中心複数可について分子の絶対配置を表すために使用される。および-は、化合物の旋光、つまり、偏光の平面が光学的に活性な化合物によって回転された方向を表すために使用される。-の接頭辞は、化合物が左旋性である、つまり化合物が偏光の平面を左または逆時計回りに回転することを示す。の接頭辞は、化合物が右旋性である、つまり化合物が偏光の平面を右または時計回りに回転することを示す。しかしながら、旋光の符号であるおよび-は、分子の絶対配置であるRおよびSに関係しない。単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体の変異形、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグという表現は、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは本明細書に参照される化合物の同位体の変異形、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは本明細書に参照される化合物のプロドラッグ、あるいは単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは本明細書に参照される化合物の同位体の変異形という表現と同じ意味を有する。化合物は、いくつかの互変異性形態で存在することもでき、本明細書における互変異性体の1つの図示は、単に便宜上のためであり、示される形態の他の互変異性体も包含することを理解する。したがって、本明細書に図示される化学構造は、示される化合物の全ての可能な互変異性形態を包含する。本明細書に使用される互変異性体という用語は、それらが一緒に平衡状態で存在できるように、非常に容易に相互に変化する異性体を指す。例えば、ケトンおよびエノールは、1つの化合物の2つの互変異性形態である。別の例として、置換された1,2,4-トリアゾール誘導体は、以下に示す少なくとも3つの互変異性形態で存在することができる。同位体の変異形という用語は、そのような化合物を構成する原子の1つ以上で、非天然比率の同位体を含有する化合物を指す。ある実施形態では、化合物の同位体の変異形は、水素1H、重水素2H、トリチウム3H、炭素-1111C、炭素-1212C、炭素-1311c、炭素-1414C、窒素-1313N、窒素-1414N、窒素-1515N、酸素-1414O、酸素-1515O、酸素-1616O、酸素-1717O、酸素-1818O、フッ素-1717F、フッ素-1818F、リン-3131P、リン-3232P、リン-3333P、硫黄-3232S、硫黄-3333S、硫黄-3434S、硫黄-3535S、硫黄-3636S、クロリン-3535Cl、クロリン-3636Cl、クロリン-3737Cl、臭素-7979Br、臭素-8181Br、ヨウ素-123123I、ヨウ素-125125I、ヨウ素-127127I、ヨウ素-129129I、およびヨウ素-131131Iを含むがこれらに限定されない、非天然比率の1つ以上の同位体を含有する。ある実施形態では、化合物の同位体の変異形は、安定した形態、つまり、非放射性である。ある実施形態では、化合物の同位体の変異形は、水素1H、重水素2H、炭素-1212C、炭素-1311c、窒素-1414N、窒素-1515N、酸素-1616O、酸素-1717O、酸素-1818O、フッ素-1717F、リン-3131P、硫黄-3232S、硫黄-3333S、硫黄-3434S、硫黄-3636S、クロリン-3535Cl、クロリン-3737Cl、臭素-7979Br、臭素-8181Br、およびヨウ素-127127Iを含むがこれらに限定されない、非天然比率の1つ以上の同位体を含有する。ある実施形態では、化合物の同位体の変異形は、不安定な形態、つまり、放射性である。ある実施形態では、化合物の同位体の変異形は、トリチウム3H、炭素-1111C、炭素-1414C、窒素-1313N、酸素-1414O、酸素-1515O、フッ素-1818F、リン-3232P、リン-3333P、硫黄-3535S、クロリン-3636Cl、ヨウ素-123123I、ヨウ素-125125I、ヨウ素-129129I、およびヨウ素-131131Iを含むがこれらに限定されない、非天然比率の1つ以上の同位体を含有する。本明細書に提供される化合物において、当業者の判断に従い、実行可能であれば、あらゆる水素は、例えば、2Hであり得る、またはあらゆる炭素は、例として、11cであり得る、またはあらゆる窒素は、例として、15Nであり得る、およびあらゆる酸素は、18Oであり得ることを理解する。ある実施形態では、化合物の同位体の変異形は、非天然比率の重水素を含有する。本発明の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基の1つ以上によって置換されてもよい場合、そのような置換は、化学結合の原理に従って、水性、中性、およびいくつかの公知の生理学的条件等の環境条件下で本質的に不安定ではない、および/または不安定である可能性が高いとして当業者に公知であろう化合物を得るように選択される。例えば、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従う環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合し、それによって本質的に不安定な化合物を避ける。本発明の化合物は、塩として調製することが可能であるようにイオン化基を有することが多い。その場合、参照が化合物に対してなされる場合には、当該技術分野において、薬学的に許容される塩も使用され得ることを理解する。これらの塩は、無機酸または有機酸を伴う酸添加塩であってもよいか、または塩は、本発明の化合物の酸性形態である場合、無機塩基または有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基のさらなる生成物として調製される、薬学的に許容される塩として調製または使用される。適切な薬学的に許容される酸および塩基は、酸添加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸、ならびに塩基塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミン類等、当該技術分野において周知である。適切な塩を調製するための方法は、当該技術分野において十分に確立されている。いくつかの場合において、化合物は、酸性および塩基性の両方の官能基を含有することができ、その場合、それらは、2つのイオン化基を有することができるが、正味電荷を有さない。薬学的に許容される塩およびそれらの製剤を調製するための標準方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,A.Gennaro,ed.,20thedition,Lippincott,WilliamsWilkins,Philadelphia,PAを含む、種々の参考文献に開示されている。本明細書に使用される溶媒和物とは、溶媒化溶媒分子を溶質分子もしくはイオンと組み合わせるによって形成された化合物、または1つ以上の溶媒分子を有する溶質イオンもしくは分子からなる凝集物、すなわち、本発明の化合物を意味する。水が溶媒である場合、対応する溶媒和物は、水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩および/または本化合物のプロドラッグも、溶媒和物の形態で存在することができることを、当業者は理解するべきである。溶媒和物は、典型的には、本化合物の調製の一部であるか、または本発明の無水化合物による水分の自然吸収を通してのいずれかである水和を介して形成される。エステルという用語は、分子の-COOH機能のいずれかが-COOR機能により置換される、本化合物のあらゆるエステルを指し、これは、エステルのR部分が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびそれらの置換された誘導体を含むがこれらに限定されない、安定したエステル部分を形成するあらゆる炭素含有基である。本化合物の加水分解可能なエステルは、カルボキシルが加水分解性エステル基の形態で存在する化合物である。つまり、これらのエステルは、薬学的に許容され、生体内で対応するカルボキシル酸に加水分解され得る。これらのエステルは、低級アルカノイルオキシアルキルエステル例えば、ピバロイルオキシメチルおよび1-ピバロイルオキシエチルエステル、低級アルコキシカルボニルアルキルエステル例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、1-エトキシカルボニルオキシエチル、および1-イソプロピルカルボニルオキシエチルエステル、低級アルコキシメチルエステル例えば、メトキシメチルエステル、ラクトニルエステル、ベンゾフランケトエステル、チオベンゾフランケトエステル、低級アルカノイルアミノメチルエステル例えば、アセチルアミノメチルエステルを含む、従来のものであってもよい。ベンジルエステルおよびシアノメチルエステル等の、他のエステルも使用され得る。これらのエステルの他の例としては、2,2-ジメチル-1-オキシプロピルオキシメチルエステル、1RS-1-アセトキシエチルエステル、2-[2-メチルプロピルオキシカルボニル]-2-ペンテニルエステル、1-[[1-メチルエトキシカルボニル]-オキシ]エチルエステル、イソプロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチルエステル、1-[[シクロヘキシルオキシカルボニル]オキシ]エチルエステル、3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステルが挙げられる。本発明の化合物の加水分解性エステルが、従来の方法を使用して、前記化合物の遊離カルボキシルで形成され得ることは、当業者には明らかである。代表的なエステルとしては、ピバロイルオキシメチルエステル、イソプロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル、および5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチルエステルが挙げられる。プロドラッグという用語は、前駆体自体が薬学的に活性であっても、そうでなくてもよいが、投与したときに、代謝的に、または別の方法のいずれかで、関心の薬学的に活性な化合物または薬物に変換される、薬学的に活性な化合物の前駆体を指す。例えば、プロドラッグは、薬学的に活性な化合物のエステル、エーテル、またはアミドの形態であり得る。様々な種類のプロドラッグが調製され、種々の医薬品について開示されている。例えば、Bundgaard,H.andMoss,J.,J.Pharm.Sci.78:122-1261989を参照のこと。よって、通常に利用される有機合成の技法を用いて、これらのプロドラッグをどのように調製するかは、当業者には公知である。保護基とは、分子マスク中の反応性官能基に結合するとき、官能基の反応性を低下させる、または防止する原子の群を指す。保護基の例は、Greenetal.,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,Wiley,2nded.1991およびHarrisonetal.,CompendiumofSyntheticOrganicMethods,Vols.1-8JohnWileyandSons,1971-1996に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルCBZ、tert-ブトキシカルボニルBoc、トリメチルシリルTMS、2-トリメチルシリル-エタンスルホニルSES、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニルNVOC等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテル等の、アシル化またはアルキル化されるいずれかのものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に使用される薬学的に許容されるとは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なく、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、適度の利益/リスク比に見合い、かつ妥当な医学的判断の範囲内でのそれらの意図される使用に効果的であることを意味する。賦形剤または担体とは、それとともに化合物が投与される希釈剤、アジュバント、またはビヒクルを指す。薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、生理学的に許容される担体、または生理学的に許容される賦形剤という用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、もしくは封入材料等の、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。一実施形態では、各構成要素は、薬学的製剤の他の成分と適合し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症等なく、ヒトおよび動物の組織もしくは臓器と接触する使用に適し、適度の利益/リスク比に見合うという意味で、薬学的に許容される。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21sted.;LippincottWilliamsWilkins:Philadelphia,PA,2005、HandbookofPharmaceuticalExcipients,6thed.;Roweetal.,Eds.;ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation:2009、HandbookofPharmaceuticalAdditives,3rded.;AshandAshEds.;GowerPublishingCompany:2007、PharmaceuticalPreformulationandFormulation,2nded.;GibsonEd.;CRCPressLLC:BocaRaton,FL,2009を参照のこと。有効量または治療有効量とは、化合物が患者に投与されたときに、有益な成果が達成される本化合物の量、または代替的に、生体内または生体外で所望の活性を保有する化合物の量である。増殖性障害の場合において、有益な臨床成果は、疾患もしくは障害に関連する症状の程度または重症度の低下、ならびに/または治療の不在と比較した患者の寿命および/もしくは生活の質の増加を含む。例えば、癌患者において、有益な臨床成果は、腫瘍塊の減少、腫瘍増殖速度の低下、転移の減少、癌に関連する症状の重症度の低下、および/または治療の不在と比較した対象の寿命の増加を含む。対象に投与される化合物の正確な量は、疾患または状態の種類および重症度、ならびに一般健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する寛容性等の患者の特徴に依存する。また、増殖性障害の程度、重症度、および種類にも依存する。当業者は、これらおよび他の要因により適切な投与量を決定することができる。本明細書に使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニルという用語は、それらが非置換されるとき、CおよびHのみを含有する、直鎖、分枝鎖、および環式の一価のヒドロカルビルラジカル、ならびにそれらの組み合わせを含み、アルキルとは、そのような飽和の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルとは、1つ以上の炭素-炭素二重結合、一実施形態では、1~5の炭素-炭素二重結合、別の実施形態では、1つの炭素-炭素二重結合を含有する、そのような一価の炭化水素ラジカルを指し、アルキニルとは、1つ以上の炭素-炭素三重結合、一実施形態では、1~5の炭素-炭素三重結合、別の実施形態では、1つの炭素-炭素三重結合を含有する、直鎖状または分枝状の一価の炭化水素ラジカルを指す。それぞれのそのような基中の炭素原子の総数が、時折、本明細書に記載され、例えば、基が最大10個の炭素原子を含有する場合、1-10CまたはC1-C10もしくはC1-10またはC1-C10もしくはC1-10として表され得る。ヘテロ原子典型的には、N、O、およびSが、例えば、ヘテロアルキル基にあるように、炭素原子の置換を可能にする場合、基を説明する数は、例えば、C1-C6と書かれるが、基中の炭素原子の数と、説明される環もしくは鎖のバックボーン中の炭素原子の置換として含まれるそのようなヘテロ原子の数を加えた合計を表す。環が含まれる場合、3員環が環の最小の大きさであるため、基は少なくとも3個の炭素原子を含有することを理解する。アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、そのような置換が化学的に理にかなう範囲で、置換されていてもよいことが多い。アルキルは、本明細書に記載するように、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。例えば、C1-6アルキルは、1~6個の炭素原子の直鎖状の飽和の一価の炭化水素ラジカル、または3~6個の炭素原子の分枝状の飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルキルは、1~20個C1-20、1~15個C1-15、1~10個C1-10、もしくは1~6個C1-6の炭素原子を有する直鎖状の飽和の一価の炭化水素ラジカルであるか、または3~20個C3-20、3~15個C3-15、3~10個C3-10、もしくは3~6個C3-6の炭素原子の分枝状の飽和の一価の炭化水素ラジカルである。本明細書に使用される直鎖状C1-6および分枝状C3-6アルキル基は、低級アルキルとも称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル全ての異性形態を含む、n-プロピル、イソプロピル、ブチル全ての異性形態を含む、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル全ての異性形態を含む、およびヘキシル全ての異性形態を含むが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルは、本明細書に記載するように、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。アルケニルという用語は、当業者に理解されるように、cisもしくはtrans配置、またはそれらの混合物、あるいは代替的に、ZもしくはE配置、またはそれらの混合物を有するラジカルを包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2~6個の炭素原子の直鎖状の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、または3~6個の炭素原子の分枝状の不飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルケニルは、2~20個C2-20、2~15個C2-15、2~10個C2-10、もしくは2~6個C2-6の炭素原子を有する直鎖状の一価の炭化水素ラジカルであるか、または3~20個C3-20、3~15個C3-15、3~10個C3-10、もしくは3~6個C3-6の炭素原子の分枝状の一価の炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、および4-メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニルは、本明細書に記載するように、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。例えば、C2-6アルキニルは、2~6個の炭素原子の直鎖状の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、または3~6個の炭素原子の分枝状の不飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルキニルは、2~20個C2-20、2~15個C2-15、2~10個C2-10、もしくは2~6個C2-6の炭素原子を有する直鎖状の一価の炭化水素ラジカルであるか、または3~20個C3-20、3~15個C3-15、3~10個C3-10、もしくは3~6個C3-6の炭素原子の分枝状の一価の炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、エチニル-C≡CH、プロピニル全ての異性形態、例えば、1-プロピニル-C≡CCH3およびプロパルギル-CH2C≡CHを含む、ブチニル全ての異性形態、例えば、1-ブチン-1-イルおよび2-ブチン-1-イル、ペンチニル全ての異性形態、例えば、1-ペンチン-1-イルおよび1-メチル-2-ブチン-1-イル、およびヘキシニル全ての異性形態、例えば、1-ヘキシン-1-イルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルという用語は、アルキルアルケニル、およびアルキニルの一価のヒドロカルビルラジカルが環式であるときに言及する際、アルキルアルケニル、およびアルキニルに含まれる。シクロアルキルという用語は、本明細書に記載されるように、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、環式の一価の炭化水素ラジカルを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、飽和もしくは不飽和であってもよいが、非芳香族であり、かつ/または架橋および/もしくは非架橋であり、かつ/または縮合二環式基であってもよい。ある実施形態では、シクロアルキルは、3~20個C3-20、3~15個C3-15、3~10個C3-10、3~7個C3-7の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されていてもよいという用語は、アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、テトラゾリル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリレン、およびヘテロシクリル-アルキル基等の基または置換基が、それぞれが独立して、例えば、a1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれがさらに置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、およびbハロ、シアノ-CN、ニトロ-NO2、-CORa、-COORa、-CONRbRc、-CNRaNRbRc、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRbRc、-OC=NRaNRbRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSONRbRc、-OSO2NRbRc、-NRbRc、-NRaCORd、-NRaCOORd、-NRaCONRbRc、-NRaC=NRdNRbRc、-NRaSORd、-NRaSO2Rd、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SONRbRc、および-SO2NRbRcから選択される、1つ以上の置換基Qで置換され得ることを意味することが意図され、ここで、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、i水素であるか、ii1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRbおよびRcは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよい。本明細書に使用されるように、置換され得る全ての基は、特に特定されない限り、置換されていてもよい。一実施形態では、各Qaは、独立して、aシアノ、ハロ、およびニトロ、ならびにbC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびにc-CORe、-COORe、-CONRfRg、-CNReNRfRg、-ORe、-OCORe、-OCOORe、-OCONRfRg、-OC=NReNRfRg、-OSORe、-OSO2Re、-OSONRfRg、-OSO2NRfRg、-NRfRg、-NReCORh、-NReCOORh、-NReCONRfRg、-NReC=NRhNRfRg、-NReSORh、-NReSO2Rh、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg、-SRe、-SORe、-SO2Re、-SONRfRg、および-SO2NRfRgからなる群から選択され、ここで、各Re、Rf、Rg、およびRhは、独立して、i水素であるか、iiC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRfおよびRgは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する。アセチレン置換基は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有し、アルキル基に適するとして本明細書に記載される基で置換されていてもよい2-10Cアルキニル基であり、いくつかの実施形態では、アルキニル基は、式-C≡C-Raのものであり、式中、Raは、Hであるか、またはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、もしくはC6-C12ヘテロアリールアルキルである。各Ra基は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR、=NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC=NRNR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、およびNO2から選択される、1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Rは、独立して、それぞれが、ハロ、CN、C1-C4アルキル、C2-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、2つのRは、連結されて、N、O、およびSから選択される最大3個のヘテロ原子を含んでもよい3~7員環を形成することができる。いくつかの実施形態では、-C≡C-RaのRaは、HまたはMeである。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニル等は、対応するヒドロカルビルアルキル、アルケニル、およびアルキニル基と同様に定義されるが、ヘテロという用語は、バックボーン残基内に1~3個のO、S、もしくはNヘテロ原子、またはそれらの組み合わせを含有する基を指し、よって、対応するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の少なくとも1個の炭素原子は、特定のヘテロ原子のうちの1つによって置換され、それぞれ、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、またはヘテロアルキニル基を形成する。アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基のヘテロ形態の典型的かつ好ましい大きさは、一般に、対応するヒドロカルビル基と同じであり、ヘテロ形態上に存在し得る置換基は、ヒドロカルビル基について上述するものと同じである。化学的安定性の理由において、特に特定されない限り、そのような基は、ニトロ基またはスルホニル基のように、オキソ基がNまたはS上に存在する場合を除き、3つ以上の近接するヘテロ原子を含まないことも理解する。同様に、ヘテロシクリルは、環員として少なくとも1個のヘテロ原子典型的には、N、O、およびSから選択されるを含有し、C炭素連結またはN窒素連結であり得る、環原子を介して分枝に結合する、非芳香族環式基を説明するために使用され、ヘテロシクリルアルキルは、リンカーを通して別の分子に結合するそのような基を説明するために使用され得る。ヘテロシクリルは、完全飽和または部分飽和であり得るが、非芳香族である。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基に適した大きさおよび置換基は、アルキル基について上述するものと同じである。ヘテロシクリル基は、典型的には、1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有し、環員としてN、O、およびSから選択され、NまたはSは、通常、複素環式系のこれらの原子上に見られる基で置換され得る。本明細書に使用されるこれらの用語は、結合する環が芳香族でない限り、1つまたは2つの二重結合を含有する環も含む。置換されたシクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、芳香族環または芳香族複素環に縮合されたシクロアルキルまたは複素環式環も含み、但し、基の結合点は、芳香族/芳香族複素環ではなく、シクロアルキルまたは複素環式環である。アルキル基同様、本明細書に記載されるシクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、当業者に十分に理解される、それらの原子価および安定性の問題によって認められる範囲で置換され得る。シクロアルキルおよびヘテロシクリルの環または環系の置換基は、アルキル基上の配置に適する、本明細書に記載されるものを含む。本明細書に使用されるアシルとは、カルボニル炭素原子の2つの利用可能な原子価位置のうちの1つで結合するアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアリールアルキルラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも1つの炭素がN、O、およびSから選択されたヘテロ原子によって置換された、対応する基を指す。よって、ヘテロアシルは、例えば、-C=OORおよび-C=ONR2ならびに-C=O-ヘテロアリールを含む。アシル基およびヘテロアシル基は、それらがカルボニル炭素原子の開放原子価openvalenceを通して結合する、あらゆる基または分子に結合する。典型的には、それらは、ホルミル、アセチル、ピバロイル、およびベンゾイルを含むC1-C8アシル基、ならびにメトキシアセチル、エトキシカルボニル、および4-ピリジノイルを含むC2-C8ヘテロアシル基である。アシル基またはヘテロアシル基を含むヒドロカルビル基、アリール基、およびそのような基のヘテロ形態は、一般に、アシル基またはヘテロアシル基の対応する構成要素のそれぞれの適切な置換基として本明細書に記載される置換基で置換され得る。アリールという用語は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含有する一価の単環式芳香族基および/または一価の多環式芳香族基を指す。ある実施形態では、アリールは、6~20個C6-20、6~15個C6-15、または6~10個C6-10の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。環のうちの1つが芳香族であり、その他が飽和、部分不飽和、または芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルテトラリニルであってもよい場合、アリールは、二環式または三環式炭素環を指す。ある実施形態では、アリールは、本明細書に記載される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。同様に、ヘテロ芳香族およびヘテロアリールとは、O、S、およびNから選択される1つ以上のヘテロ原子を環員として含有する、単環式または縮合二環式系を指す。ヘテロ原子を含むことにより、5員環ならびに6員環の芳香族性を可能にする。典型的な芳香族系は、単環式C5-C6芳香族基ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、およびイミダゾリル等、ならびにこれらの単環式基のうちの1つをフェニル環もしくはヘテロ芳香族単環式基のいずれかと縮合して、C8-C10二環式基インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル等を形成することにより形成される縮合二環式部分を含む。環系にわたる電子分布に関して、芳香族性の特徴を有するあらゆる単環式系または縮合二環式系は、この定義に含まれる。少なくとも分子の残部に直接結合する環が芳香族性の特徴を有する場合も二環式基を含む。典型的には、環系は、5~12環員原子、ならびにN、O、およびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する。しばしば、単環式ヘテロアリールは、5~6環員および最大3個のそのようなヘテロ原子を含有し、二環式ヘテロアリールは、8~10環員および最大4個のそのようなヘテロ原子を含有する。そのような環におけるヘテロ原子の数および配置は、安定性がヘテロ芳香族基が迅速に分解することなく、水に曝されるのに十分に安定していることを必要とする、芳香族性および安定性の周知の制限に従う。アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれがそれ自体さらに置換され得る、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C5-C12アリール、C1-C8アシル、およびこれらのヘテロ形態を含む種々の置換基で置換されてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分の他の置換基は、ハロ、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC=NRNR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR、およびNO2を含み、各Rは、独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C3-C8ヘテロシクリル、C4-C10ヘテロシクリルアルキル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、各Rは、アルキル基について上述するように置換されていてもよい。アリール基またはヘテロアリール基上の置換基は、当然のことながら、そのような置換基のそれぞれの種類、または置換基のそれぞれの構成要素に適していると本明細書に記載される基でさらに置換され得る。よって、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール基に典型的であると本明細書に記載される置換基とアリール部分上で置換され、アルキル基に典型的または適していると本明細書に記載される置換基とアルキル部分上でさらに置換されてもよい。置換基が同じ原子または隣接する原子例えば、-NR2または-NR-COR上に2つのR基を含有する場合、2つのR基は、それらが結合する置換基の原子複数可と一緒になり、R自体を考慮して置換され得、環員としてさらなるヘテロ原子N、O、またはSを含有することができる、5~8環員を有する環を形成してもよい。同様に、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルとは、置換されたもしくは非置換された、飽和もしくは不飽和の環式もしくは非環式リンカーを含む、アルキレン等の連結基を通してそれらの結合点に結合する芳香族および芳香族複素環系を指す。典型的には、リンカーは、C1-C8アルキルまたはそのヘテロ形態である。これらのリンカーは、カルボニル基も含むことができ、よって、それらが、アシルまたはヘテロアシル部分として置換基を提供することができるようにする。アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基のアリール環またはヘテロアリール環は、アリール基について上述される同じ置換基で置換され得る。好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基が環化されてもよく、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタン等の環を形成することができる場合、アリールアルキル基は、アリール基について上記に定義される基で置換されていてもよいフェニル環、および1つまたは2つのC1-C4アルキル基もしくはヘテロアルキル基で非置換されるか、または置換されるC1-C4アルキレンを含む。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、アリール基上に典型的な置換基として上述される基で置換されていてもよいC5-C6単環式ヘテロアリール基、および1つまたは2つのC1-C4アルキル基もしくはヘテロアルキル基で非置換されるか、または置換されるC1-C4アルキレンを含むか、あるいは置換されていてもよいフェニル環もしくはC5-C6単環式ヘテロアリール、および1つもしくは2つのC1-C4アルキル基またはヘテロアルキル基で非置換されるか、または置換されるC1-C4ヘテロアルキレンを含み、この場合、アルキル基またはヘテロアルキル基は、環化されてもよく、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタン等の環を形成することができる。アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基が置換されていてもよいと記載される場合、置換基は、アルキル部分もしくはヘテロアルキル部分のいずれか上にあるか、または基のアリール部分もしくはヘテロアリール部分上にあってもよい。アルキル部分またはヘテロアルキル部分上に存在してもよい置換基は、一般に、アルキル基について上述されるものと同じであり、アリール部分またはヘテロアリール部分上に存在してもよい置換基は、一般に、アリール基について上述されるものと同じである。本明細書に使用されるアリールアルキル基は、それらが非置換される場合、ヒドロカルビル基であり、環中の炭素原子およびアルキレンまたは同様のリンカーの総数によって説明される。よって、ベンジル基は、C7-アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、C8-アリールアルキルである。上述のヘテロアリールアルキルは、連結基を通して結合するアリール基を含む部分を指し、アリール部分の少なくとも1つの環原子または連結基中の1個の原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子であるという点で、アリールアルキルと異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、環およびリンカーを合わせた原子の総数により説明され、それらは、ヘテロアルキルリンカーを通して連結されるアリール基、アルキレン等のヒドロカルビルリンカーを通して連結されるヘテロアリール基、およびヘテロアルキルリンカーを通して連結されるヘテロアリール基を含む。よって、例えば、C7-ヘテロアリールアルキルは、ピリジルメチル、フェノキシ、およびN-ピロリルメトキシを含むであろう。本明細書に使用されるアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、それぞれ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの二価のヒドロカルビル基を指し、二価のため、2つの他の基を一緒に連結することができる。例えば、アルキレンは、-CH2n-を指し、アルケニレンは、-CH=CHn-を指し、アルキニレンは、-C≡Cn-を指し、この場合、nは整数であり、好ましくは、nは1~8であるが、特定される場合、アルキレンまたはアルケニレンは、他の基によって置換されてもよく、かつ他の長さのものであってもよく、開放原子価は、鎖の対向する端である必要はない。よって、-CHMe-および-CMe2-は、シクロプロパン-1,1-ジイル等の環式基であり得るため、アルキレンとも称され得る。アルキレン基またはアルケニレン基が置換される場合、置換基は、本明細書に記載されるアルキル基またはアルケニル基上に典型的に存在するものを含む。同様に、アリーレン、ヘテロアリーレン、カルボシクリレン、またはヘテロシクリレンは、対応する二価のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを指す。一般に、あらゆるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、もしくはアリール基、またはアリールアルキル基、あるいは置換基に含有されるこれらの基のうちの1つのあらゆるヘテロ形態は、それ自体、さらなる置換によって置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基が説明されない場合、主要な置換基自体に関して記述されるものと同様である。よって、例えば、Rxがアルキルである実施形態の場合、このアルキルは、これが化学的に意味をなし、かつこれがアルキル自体について規定される大きさの制限を損なわないRxについての実施形態として列挙される残りの置換基によって置換されていてもよく、例えば、アルキルまたはアルケニルによって置換されるアルキルは、単にこれらの実施形態の炭素原子の上限を引き上げ、含まれない。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、=O等によって置換されるアルキルは、本発明の範囲内に含まれ、これらの置換基の原子は、説明されるアルキル基、アルケニル基等を説明するために使用される数に数えられない。置換基の数が特定されない場合、それぞれのそのようなアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、またはアリール基は、その利用可能な原子価に従う置換基の数で置換されてもよく、特に、これらの基のいずれも、例えば、その利用可能な原子価のいずれか、または全てでフッ素原子で置換され得る。本明細書に使用されるヘテロ形態とは、アルキル、アリール、またはアシル等の基の誘導体を指し、指定の炭素環式基の少なくとも1つの炭素原子は、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子によって置換されている。よって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、およびアリールアルキルのヘテロ形態は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がNまたはSに結合して、ニトロ基またはスルホニル基を形成する場合を除き、2個以下のN、O、またはS原子は、通常、連続して結合することを理解する。本明細書に使用されるハロ、ハロゲン、またはハロゲン化物は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。フルオロおよびクロロが好まれることが多い。本明細書に使用されるアミノとは、NH2を指すが、アミノが置換されるまたは置換されていてもよいと記載される場合、用語は、NRRを含み、各RおよびRは、独立して、Hであるか、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基のうちの1つのヘテロ形態であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基のそれぞれ、またはそれらの基のうちの1つのヘテロ形態は、対応する基に適すると本明細書に記載される置換基で置換されていてもよい。用語は、RおよびRがそれらが結合するNと一緒になり、飽和、不飽和、または芳香族であり得、かつ独立して、環員として、N、O、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含有し、かつ、アルキル基に適すると記載される置換基で置換されていてもよい、3~8員環を形成するか、またはNRRが芳香族基である場合、ヘテロアリール基に典型的であると記載される置換基で置換されていてもよい形態も含む。本明細書に使用される炭素環、カルボシクリル、または炭素環式という用語は、環に炭素原子のみを含有する環式環を指し、一方、複素環、ヘテロシクリル、または複素環式という用語は、ヘテロ原子を含む環を指す。カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、完全飽和または部分飽和であり得るが、非芳香族である。例えば、カルボシクリルは、シクロアルキルを包含する。炭素環式構造および複素環式構造は、単環式、二環式、または多環式環系を有する化合物を包含し、そのような系は、芳香族環、複素環式環、および炭素環式環を混合させることができる。混合環系は、記載される化合物の残りに結合する環に従い記載され、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イルは、置換されていてもよいシクロアルキル基または炭素環式基によって包含され、一方、基1,2,3,4-テトラヒドロナフト-6-イルは、置換されていてもよい芳香族基内に含まれる。本明細書に使用されるヘテロ原子という用語は、窒素、酸素、または硫黄等の、炭素または水素ではないあらゆる原子を指す。鎖または環のバックボーンまたは骨格の一部である場合、ヘテロ原子は、少なくとも二価でなければならず、典型的には、N、O、P、およびSから選択される。複素環およびヘテロアリールの具体的な例としては、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、2,3-ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン、イソオキサゾール、4,5-ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ-ピロロ[3,4b]ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2,4-ジオン、1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-β-カルボリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタムが挙げられるが、これらに限定されず、ヘテロアリールも包含することができる。ヘテロアリールの他の具体的な例としては、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、およびトリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールという用語は、少なくとも1つの芳香族環を含有する一価の単環式芳香族基または一価の多環式芳香族基を指し、少なくとも1つの芳香族環は、独立して、環に、O、S、およびNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、芳香族環を通して分子の残りに結合する。ヘテロアリール基の各環は、1個もしくは2個のO原子、1個もしくは2個のS原子、および/または1~4個のN原子を含有することができ、但し、各環のヘテロ原子の総数は、4つ以下であり、各環は、少なくとも1個の炭素原子を含有する。ある実施形態では、ヘテロアリールは、5~20個、5~15個、または5~10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、ヘテロアリールも、本明細書に記載される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。ヘテロアリーレンという用語は、少なくとも1つの芳香族環を含有する二価の単環式芳香族基または二価の多環式芳香族基を指し、少なくとも1つの芳香族環は、独立して、環に、O、S、およびNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリーレン基の各環は、1個もしくは2個のO原子、1個もしくは2個のS原子、および/または1~4個のN原子を含有することができ、但し、各環のヘテロ原子の総数は、4つ以下であり、各環は、少なくとも1個の炭素原子を含有する。ある実施形態では、ヘテロアリーレンは、5~20個、5~15個、または5~10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリーレン基の例としては、フラニレン、イミダゾリレン、イソチアゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサゾリレン、ピラジニレン、ピラゾリレン、ピリダジニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、チアジアゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、テトラゾリレン、トリアジニレン、およびトリアゾリレンが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリーレン基の例としては、ベンゾフラニレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾピラニレン、ベンゾチアジアゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾチエニレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾキサゾリレン、フロピリジレン、イミダゾピリジニレン、イミダゾチアゾリレン、インドリジニレン、インドリレン、インダゾリレン、イソベンゾフラニレン、イソベンゾチエニレン、イソインドリレン、イソキノリニレン、イソチアゾリレン、ナフチリジニレン、オキサゾロピリジニレン、フタラジニレン、ペリジニレンpteridinylene、プリニレン、ピリドピリジレン、ピロロピリジレン、キノリニレン、キノキサリニレン、キナゾリニレン、チアジアゾロピリミジレン、およびチエノピリジレンが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリーレン基の例としては、アクリジニレン、ベンズインドリレン、カルバゾリレン、ジベンゾフラニレン、ペリミジニレン、フェナントロリニレン、フェナントリジニレン、フェナルサジニレン、フェナジニレン、フェノチアジニレン、フェノキサジニレン、およびキサンテニレンが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、ヘテロアリーレンも、本明細書に記載される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。ヘテロシクリルまたは複素環式という用語は、少なくとも1つの非芳香族環を含有する一価の単環式非芳香族環系または一価の多環式環系を指し、非芳香族環原子の1個以上は、独立して、O、S、およびNから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリル基または複素環式基は、3~20個、3~15個、3~10個、3~8個、4~7個、または5~6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香族環を通して分子の残りに結合する。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、縮合または架橋されてもよく、窒素原子または硫黄原子が酸化されてもよく、窒素原子が四級化されてもよく、かついくつかの環が部分的もしくは完全に飽和、または芳香族であってもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクリルは、安定した化合物の生成をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、主構造に結合し得る。そのような複素環式基の例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピぺラジニル、ピぺリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルフォリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および1,3,5-トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、複素環式も、本明細書に記載される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。ヘテロシクリレンという用語は、少なくとも1つの非芳香族環を含有する二価の単環式非芳香族環系または二価の多環式環系を指し、非芳香族環原子の1個以上は、独立して、O、S、およびNから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリレン基は、3~20個、3~15個、3~10個、3~8個、4~7個、または5~6個の環原子を有する。ある実施形態では、ヘテロシクリレンは、縮合または架橋されてもよく、窒素原子または硫黄原子が酸化されてもよく、窒素原子が四級化されてもよく、かついくつかの環が部分的もしくは完全に飽和、または芳香族であってもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクリレンは、安定した化合物の生成をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、主構造に結合し得る。そのようなヘテロシクリレン基の例としては、アゼピニレン、ベンゾジオキサニレン、ベンゾジオキソリレン、ベンゾフラノニレン、ベンゾピラノニレン、ベンゾピラニレン、ベンゾテトラヒドロフラニレン、ベンゾテトラヒドロチエニレン、ベンゾチオピラニレン、ベンゾキサジニレン、β-カルボリニレン、クロマニレン、クロモニレン、シノリニレン、クマリニレン、デカヒドロイソキノリニレン、ジヒドロベンズイソチアジニレン、ジヒドロベンズイソオキサジニレン、ジヒドロフリレン、ジヒドロイソインドリレン、ジヒドロピラニレン、ジヒドロピラゾリレン、ジヒドロピラジニレン、ジヒドロピリジニレン、ジヒドロピリミジニレン、ジヒドロピロリレン、ジオキソラニレン、1,4-ジチアニレン、フラノニレン、イミダゾリジニレン、イミダゾリニレン、インドリニレン、イソベンゾテトラヒドロフラニレン、イソベンゾテトラヒドロチエニレン、イソクロマニレン、イソクマリニレン、イソインドリニレン、イソチアゾリジニレン、イソオキサゾリジニレン、モルホリニレン、オクタヒドロインドリレン、オクタヒドロイソインドリレン、オキサゾリジノリレン、オキサゾリジニレン、オキシラニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、4-ピペリドニレン、ペラゾリジニレン、ピラゾリニレン、ピロリジニレン、ピロリニレン、クヌクリジニレン、テトラヒドロフリレン、テトラヒドロイソキノリニレン、テトラヒドロピラニレン、テトラヒドロチイエニレン、チアモルホリニレン、チアゾリジニレン、テトラヒドロキノリニレン、および1,3,5-トリチアニレンが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、複素環式も、本明細書に記載される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。対象または患者という用語は、霊長類例えば、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むが、これらに限定されない動物を指す。対象および患者という用語は、本明細書において、例えば、一実施形態ではヒトである、ヒト対象等の哺乳類対象に関して、交換可能に使用される。治療する、治療treating、および治療treatmentという用語は、障害、疾患、もしくは状態、および/または障害、疾患、もしくは状態に関連する症状の1つ以上を緩和する、抑止する、防止する、あるいは障害、疾患、または状態自体の原因複数可を緩和する、根絶する、または防止することを含むことを意味する。防止する、防止preventing、および防止preventionという用語は、障害、疾患、もしくは状態、および/またはその付随する症状の開始を遅延する、かつ/または排除する、対象が障害、疾患、もしくは状態を被るのを妨げる、あるいは障害、疾患、もしくは状態を被る対象のリスクを低減する方法を含むことを意味する。化合物の実施形態本発明の化合物は、GLP-1受容体の活性を調節することができ、例えば、本化合物は、GLP-1受容体の作動物質もしくは感作物質として作用するか、または二重活性、すなわち、GLP-1受容体の作動物質および感作物質の両方を有することができる。一実施形態において、本発明は、式I:の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供し、式中、Aは、C3-8カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Eは、結合、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレンであり、但し、Eは、4-オキソ-イミダゾリジニレンではなく、L3は、結合、-CO-、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、-NR1aCO-、-O-、-OCOO-、-OCONR1a-、-NR1aCOO-、-OSO-、-SOO-、-OSO2-、-SO2O-、-OSONR1a-、-NR1aSOO-、-OSO2NR1a-、-NR1aSO2O-、-NR1a-、-NR1aCONR1d-、-NR1aSONR1d-、-NR1aSO2NR1d-、-S-、-SO-、-SO2-、-SONR1a-、-NR1aSO-、-SO2NR1a-、または-NR1aSO2-であり、但し、aEおよびL3は、同時に両方とも結合であることはなく、かつbL3-Eが一緒に-O-であるとき、R6は、ヨードまたはベンゾキシではなく、mは、0、1、2、3、または4の整数であり、L1は、カルボキシレートバイオアイソスターであり、L2は、-CH2NR5-、-NR5CH2-、-NR5-、-O-、-S-、-CONR5-、-NR5CO-、-CH2CONR5-、-NR5COCH2-、-CH=CH-CONR5-、-NR5CO-CH=CH-、-C≡C-CONR5-、-NR5CO-C≡C-、-SONR5-、-NR5SO-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-NR5CONR5a-、-NR5SO2NR5a-、-CH2NR5SO2NR5a-、-NR5SO2NR5aCH2-、-NR5CO-アルキレン、-NR5SO-アルキレン、-NR5SO2-アルキレン、-NR5CO-アルケニレン、-NR5SO-アルケニレン、または-NR5SO2-アルケニレンであるか、もしくは代替的に、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、VもしくはWならびにR3、L1、およびL2に結合する炭素原子が、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、U、V、W、X、およびYは、それぞれ独立して、C、CH、CH2、N、またはNHであり、U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に完全に飽和、部分的に飽和、または不飽和である6員環を形成し、但し、U、V、W、X、およびYのうちの最大で3つが、NまたはNHであり、R1、R2、およびR3は、i、ii、iii、およびiv:iR1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、a水素、ハロ、もしくはシアノ、bC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、またはc-COR1a、-COOR1a、-CONR1bR1c、-CNR1aNR1bR1c、-OR1a、-OCOR1a、-OCOOR1a、-OCONR1bR1c、-OC=NR1aNR1bR1c、-OSOR1a、-OSO2R1a、-OSONR1bR1c、-OSO2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aCOR1d、-NR1aCOOR1d、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aC=NR1dNR1bR1c、-NR1aSOR1d、-NR1aSO2R1d、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c、-SR1a、-SOR1a、-SO2R1a、-SONR1bR1c、もしくは-SO2NR1bR1cである、iiR1またはR2は、R3とともに二重結合を形成し、R1およびR2のうちのもう一方は、iのように選択される、iiiR1、R2、およびR3のうちの2つは、一緒に連結されて、C3-8カルボシクリルまたは3~8員のヘテロシクリルを形成し、3番目は、iのように選択される、ならびにivR3およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に、C5-8カルボシクリルまたは5~8員のヘテロシクリルを形成し、R1およびR2は、iのように選択されるから選択され、R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、R5およびR5aは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または代替的に、R4およびR5は、一緒に連結されて、ヘテロシクリルを形成し、R6は、シアノ、ハロ、アジド、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COR1a、-COOR1a、-CONR1bR1c、-CNR1aNR1bR1c、-OR1a、-OCOR1a、-OCOOR1a、-OCONR1bR1c、-OC=NR1aNR1bR1c、-OSOR1a、-OSO2R1a、-OSONR1bR1c、-OSO2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aCOR1d、-NR1aCOOR1d、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aC=NR1dNR1bR1c、-NR1aSOR1d、-NR1aSO2R1d、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c、-SR1a、-SOR1a、-SO2R1a、-SONR1bR1c、もしくは-SO2NR1bR1cであり、各R1a、R1b、R1c、およびR1dは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはR1aおよびR1cは、それらが結合するCおよびN原子と一緒にヘテロシクリルを形成するか、またはR1bおよびR1cは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A、およびE中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、カルボシクリレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、aシアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、b1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれがさらに置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびにc-CORa、-COORa、-CONRbRc、-CNRaNRbRc、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRbRc、-OC=NRaNRbRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSONRbRc、-OSO2NRbRc、-NRbRc、-NRaCORd、-NRaCOORd、-NRaCONRbRc、-NRaC=NRdNRbRc、-NRaSORd、-NRaSO2Rd、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SONRbRc、および-SO2NRbRcから選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、i水素であるか、ii1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRbおよびRcは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよく、各Qaは、独立して、aシアノ、ハロ、およびニトロ、bC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ならびにc-CORe、-COORe、-CONRfRg、-CNReNRfRg、-ORe、-OCORe、-OCOORe、-OCONRfRg、-OC=NReNRfRg、-OSORe、-OSO2Re、-OSONRfRg、-OSO2NRfRg、-NRfRg、-NReCORh、-NReCOORf、-NReCONRfRg、-NReC=NRhNRfRg、-NReSORh、-NReSO2Rh、-NReSONRfRg、-NReSO2NRfRg、-SRe、-SORe、-SO2Re、-SONRfRg、および-SO2NRfRgからなる群から選択され、各Re、Rf、Rg、およびRhは、独立して、i水素であるか、iiC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRfおよびRgは、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。式Iの一実施形態では、化合物は、構造式I:を有し、式中、U、V、W、X、およびYは、それぞれ独立して、C、CH、またはNであり、U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に芳香族6員環を形成する。A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式Iに定義されるものと同じである。式IもしくはIの化合物またはその亜属のいずれかは、作動物質、感作物質、および二相作用化合物作動物質および感作物質の両方を含む。一実施形態では、二相作用化合物は、2、5、または10μMの濃度で、A、B、またはCの作動活性レベルおよびA、B、またはCの感作活性レベルを有する。別の実施形態では、二相作用化合物は、2、5、または10μMの濃度で、AまたはBの作動活性レベルおよびAまたはBの感作活性レベルを有する。作動活性または感作活性を決定するためのプロトコルは、本明細書中の以下の実施例において、本明細書に記載される。二相作用化合物のある特定の実施形態は、表3A中の代表的な化合物228~327を含む。式Iの一実施形態では、カルボキシレートバイオアイソスターは、-CH2OH、からなる群から選択され、式中、各R7およびR8は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される、置換されていてもよい員である。式Iの別の実施形態では、カルボキシレートバイオアイソスターは、-CH2OH、-CONH2、-CO2H、-POOH2、-POH2、テトラゾリル、または3-ヒドロキシイソオキサゾリルである。本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、式IaまたはIb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式Iに定義されるものと同じである。本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、式IIまたはIII:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式Iに定義されるものと同じである。本発明の一実施形態では、式IIまたはIIIの化合物は、IIa、IIb、IIIa、またはIIIb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式Iに定義されるものと同じである。本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、式IV:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式Iに定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、nは、0、1、2、または3であり、nが0とのき、L2は、Xに隣接する炭素原子に直接結合し、5員環を形成し、IIc中のU、V、およびXは、独立して、CHまたはNである。本発明の一実施形態では、式IVの化合物は、式IVaまたはIVb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式IVに定義されるものと同じである。本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、式V:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、R1、R2、R3、L1、およびR4は、式Iに定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、IId中のU、V、W、X、Yは、独立して、N、NH、CH、またはCH2であり、IId中のL2は、-CH2NR5-、-NR5CH2-、-NR5-、-O-、-S-、-CONR5-、-NR5CO-、-CH2CONR5-、-NR5COCH2-、-CH=CH-CONR5-、-NR5CO-CH=CH-、-SONR5-、-NR5SO-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-NR5CONR5a-、-NR5SO2NR5a-、-CH2NR5SO2NR5a-、または-NR5SO2NR5aCH2-であり、R5およびR5aは、式Iに定義されるものと同じである。本発明の一実施形態では、式Vの化合物は、式VaまたはVb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2、およびR4は、式Vに定義されるものと同じである。式I、I、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、-L3-E-は、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレンカルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、-NR1aCO-アリーレン、-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、-NR1aCO-ヘテロシクリレン-、-CO-アリーレン-、-CO-ヘテロアリーレン-、-CO-ヘテロシクリレン-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、-NR1aCO-、-O-、-OCOO-、-OCONR1a-、-NR1aCOO-、-OSO-、-SOO-、-OSO2-、-SO2O-、-OSONR1a-、-NR1aSOO-、-OSO2NR1a-、-NR1aSO2O-、-NR1a-、-NR1aCONR1d-、-NR1aSONR1d-、-NR1aSO2NR1d-、-S-、-SO-、-SO2-、-SONR1a-、-NR1aSO-、-SO2NR1a-、または-NR1aSO2-である。式I、I、またはそのいずれかの亜属の別の実施形態では、-L3-E-は、の構造を有する。式I、I、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Eは、5員ヘテロアリーレンまたは6員ヘテロシクリレンであり、L3は、結合であるか、または-CO-、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、-NR1aCO-、-OCOO-、-NR1aCONR1d-、-OCONR1a-、-NR1aCOO-、-OSO-、-SOO-、-OSO2-、-SO2O-、-SO2NR1a-、もしくは-NR1aSO2-である。式I、I、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Aは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、C3-8カルボシクリルまたはC6-14アリールであり、ここで、各Qは、独立して、aシアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、ならびにc-CORa、-COORa、-CONRbRc、-CNRaNRbRc、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRbRc、-OC=NRaNRbRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSONRbRc、-OSO2NRbRc、-NRbRc、-NRaCORd、-NRaCOORd、-NRaCONRbRc、-NRaC=NRdNRbRc、-NRaSORd、-NRaSO2Rd、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SONRbRc、および-SO2NRbRcから選択され、式中、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、i水素であるか、ii1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaで置換されていてもよい。式I、I、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、R1およびR2は、両方とも水素である。式I、I、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、R3は、水素またはC1-6アルキルである。式I、I、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、-L2-R4は、-NR5SO2-C1-6アルキル、-NR5COCH2-C3-7カルボシクリル、-NR5COCH2-C6-14アリール、-NR5COCH2-ヘテロアリール、-NR5COCH2-ヘテロシクリル、-NR5-C3-7カルボシクリル、-NR5-C6-14アリール、-NR5-ヘテロアリール、-NR5-ヘテロシクリル、-NR5CO-CH=CH-C3-7カルボシクリル、-NR5CO-CH=CH-C6-14アリール、-NR5CO-CH=CH-ヘテロアリール、-NR5CO-CH=CH-ヘテロシクリル、NR5CO-C≡C-C3-7カルボシクリル、NR5CO-C≡C-C6-14アリール、-NR5CO-C≡C-ヘテロアリール、-NR5CO-C≡C-ヘテロシクリル、-CH2NR5-C3-8カルボシクリル、-CH2NR5-C6-14アリール、-CH2NR5-ヘテロアリール、-CH2NR5-ヘテロシクリル、-NR5CO-C3-7カルボシクリル、-NR5SO2-C3-7カルボシクリル、-NR5CONR5a-C3-7カルボシクリル、-NR5SO2NR5a-C3-7カルボシクリル、-NR5CO-C6-14アリール、-NR5SO2-C6-14アリール、-NR5CONR5a-C6-14アリール、-NR5SO2NR5a-C6-14アリール、-NR5CO-ヘテロアリール、-NR5SO2-ヘテロアリール、-NR5CONR5a-ヘテロアリール、-NR5SO2NR5a-ヘテロアリール、-NR5CO-ヘテロシクリル、-NR5SO2-ヘテロシクリル、-NR5CONR5a-ヘテロシクリル、および-NR5SO2NR5a-ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルのそれぞれは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。式I、I、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、R5およびR5aは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、または-CO-C1-6アルキルであり、ここで、各C1-6アルキルは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい。式I、I、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、U、V、W、X、およびYによって形成される6員環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、またはピペリジンである。式I、I、またはそのいずれかの亜属の一実施形態では、mは、1または2であり、R6は、iシアノもしくはハロであるか、またはii1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、C1-6アルキルである。式Iの一実施形態では、本化合物は、式VI:の構造を有し、式中、R3は、水素またはC1-6アルキルであり、Aは、C3-8カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、-L3-E-は、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、-NR1aCO-アリーレン-、-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、-NR1aCO-ヘテロシクリレン-、-NR1aSO2-アリーレン-、-NR1aSO2-ヘテロアリーレン-、-NR1aSO2-ヘテロシクリレン-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、または-NR1aCO-であり、U、V、W、X、およびYは、VおよびWが結合する炭素原子と一緒に完全に飽和または不飽和の6員環を形成し、L1は、-CH2OH、-CONH2、-CO2H、-POOH2、-POH2、テトラゾリル、または3-ヒドロキシイソオキサゾリルであり、L2は、-NR5CO-、-NR5SO-、-NR5SO2-、もしくは-NR5SO2NR5a-、-NR5CO-アルキレン、-NR5SO-アルキレン、-NR5SO2-アルキレン、-NR5CO-アルケニレン、-NR5SO-アルケニレン、もしくは-NR5SO2-アルケニレンであるか、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、R4は、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R6およびmは、請求項1で定義されるものと同じであり、U、V、W、X、およびYが、それぞれ、独立して、CまたはCHであり、R1、R2、およびR3が、水素であり、L1が、-CONH2または-CO2Hであり、L2が、-NR5CO-であり、かつR4が、-ヘテロアリール-アリールであるとき、A-L3-E-は、シアノ基であり、Aが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、-L3-E-が、ヘテロアリール、-NR5CO-ヘテロアリール、または-NR5CO-ヘテロシクリルであり、かつ-L2-が、-NR5CO-または-NR5SO2であるとき、R4は、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで、置換基は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、R3、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A、およびE中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、請求項1で定義される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、R4中の各アルキル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリレンは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、以下のa、b、およびc:aシアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、b1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニル、ならびにc-CORa、-COORa、-CONRbRc、-CNRaNRbRc、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRbRc、-OC=NRaNRbRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSONRbRc、-OSO2NRbRc、-NRbRc、-NRaCORd、-NRaCOORd、-NRaCONRbRc、-NRaC=NRdNRbRc、-NRaSORd、-NRaSO2Rd、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SONRbRc、および-SO2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、i水素であるか、ii1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよく、-L3-E-が-CO-のとき、Aは、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよいC6-14アリールで置換されたC6-14アリールであり、-L3-E-が-NR1aCO-ヘテロアリーレン-または-NR1aCO-ヘテロシクリレン-であるとき、Aは、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよいC6-14アリールで置換されたC6-14アリールまたはヘテロアリールである。式VIの一実施形態では、化合物は、式VIaまたはVIb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、式VIに定義されるものと同じである。式VIまたはそのいずれかの亜属の一実施形態では、-L3-E-は、の構造を有する。式VIの一実施形態では、化合物は、式VIIまたはVIII:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、式VIに定義されるものと同じである。式VIIまたはVIIIの一実施形態では、化合物は、式VIIa、VIIb、VIIIa、またはVIIIb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、式VIに定義されるものと同じである。式VIまたはそのいずれかの亜属の一実施形態では、Y、U、V、W、およびXは、独立して、CHまたはCH2である。式VIまたはそのいずれかの亜属の一実施形態では、A-L3-E-は、カルボシクリル-C≡C-、アリール-C≡C-、ヘテロアリール-C≡C-、ヘテロシクリル-C≡C-、カルボシクリル-ヘテロアリーレン-、アリール-ヘテロアリーレン-、ヘテロアリール-ヘテロアリーレン-、ヘテロシクリル-ヘテロアリーレン-、アリール-COO-、ヘテロアリール-COO-、アリール-SO2O-、ヘテロアリール-SO2O-、アリール-CO-、アリール-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、ヘテロアリール-NR1aCO-ヘテロシクリレン-、アリール-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、またはヘテロアリール-NR1aCO-ヘテロシクリレン-からなる群から選択される。式VIまたはそのいずれかの亜属の一実施形態では、L2は、-NR5CO-、-NR5SO-、-NR5SO2-、または-NR5SO2NR5a-であり、R4は、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。式VIまたはそのいずれかの亜属の一実施形態では、化合物は、式IX:の構造を有し、式中、A-L3-E-は、カルボシクリル-C≡C-、アリール-C≡C-、ヘテロアリールl-C≡C-、ヘテロシクリル-C≡C-、カルボシクリル-ヘテロアリーレン-、アリール-ヘテロアリーレン-、ヘテロアリール-ヘテロアリーレン-、ヘテロシクリル-ヘテロアリーレン-、アリール-COO-、ヘテロアリール-COO-、アリール-SO2O-、ヘテロアリール-SO2O-、アリール-CO-、アリール-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、ヘテロアリール-NR1aCO-ヘテロシクリレン-、アリール-NR1aCO-ヘテロアリーレン-、またはヘテロアリール-NR1aCO-ヘテロシクリレン-からなる群から選択され、L2は、-NR5CO-、-NR5COCH2-、-NR5SO-、-NR5SO2-、または-NR5SO2NR5a-であり、R4は、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。式IXの一実施形態では、化合物は、式IXaまたはIXb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2、およびR4は、式IXに定義されるものと同じである。式VIの一実施形態では、化合物は、式X:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、R3、L1、L2、およびR4は、式VIに定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、nは、0、1、2、または3であり、U、V、およびXは、独立して、CHまたはNである。式VIの一実施形態では、化合物は、式XI:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、R3、L1、L2、およびR4は、式VIに定義されるものと同じであり、mは、0、1、2、または3であり、U、V、W、Xは、独立して、CHまたはCH2である。式VIの化合物は、本明細書において、以下に本明細書に記載される代表的なデータに示される感作活性を有する。式VIおよびそのいずれかの亜属の一実施形態では、化合物は、作動活性を有さない。作動活性がないとは、本明細書において、以下の実施例で本明細書に記載される生物検定プロトコルを使用して、5、10、または20μMの濃度で検査したとき、作動活性レベルがD未満であることを意味する。ある特定の実施形態では、感作化合物は、以下の表2A中の代表的な化合物163~227を含む。式Iの一実施形態では、化合物は、式XII:の構造を有し、式中、R3は、水素またはC1-6アルキルであり、Aは、C3-8カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、-L3-E-は、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、-CO-ヘテロアリーレン、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、または-NR1aCO-であり、U、V、W、X、およびYは、独立して、CH、CH2、またはNであり、L1は、-CH2OH、-CONH2、-CO2H、-POOH2、-POH2、テトラゾリル、または3-ヒドロキシイソオキサゾリルであり、L2は、-NR5CH2-、-NR5-、-O-、-S-、-NR5CO-、-CH2NR5CO-、-NR5COCH2-、-NR5CO-CH=CH-、-NR5CO-C≡C-、-NR5SO-、-NR5SO2-、もしくは-NR5CONR5a-であるか、または代替的に、L2およびVもしくはWは、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか、または代替的に、VもしくはWならびにR3、L1およびL2に結合する炭素原子は、それらが結合する他の原子と一緒に5~8員の置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、R6およびmは、請求項1で定義されるものと同じであり、R4は、-R4a-Rqまたは-R4bであり、R4aは、C3-7カルボシクリレン、C6-14アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンであり、Rqは、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルであり、R4bは、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R3、R6、Rq、A、および-L3-E-中の各アルキル、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンは、請求項1に定義される1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、R4a中の各カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレン、ならびにR4b中の各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、1つ以上の置換基Qで置換されていてもよく、ここで、各Qは、独立して、aシアノ、ハロ、アジド、およびニトロ、b1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニル、ならびにc-CORa、-COORa、-CONRbRc、-CNRaNRbRc、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRbRc、-OC=NRaNRbRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSONRbRc、-OSO2NRbRc、-NRbRc、-NRaCORd、-NRaCOORd、-NRaCONRbRc、-NRaC=NRdNRbRc、-NRaSORd、-NRaSO2Rd、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SONRbRc、および-SO2NRbRcから選択され、各Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立して、i水素であるか、ii1つ以上の、一実施形態においては、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでそれぞれが置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはiiiRbおよびRcが、それらが結合するN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、1つ以上の置換基Qaで置換されていてもよい。式XIIの一実施形態では、-L3-E-が、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、-CONR1a-、または-NR1aCO-であるとき、R4は、-R4a-Rqである。式XIIの一実施形態では、化合物は、式XIIaまたはXIIb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2、およびR4は、式XIIに定義されるものと同じである。式XIIの一実施形態では、化合物は、式XIIIまたはXIV:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2、およびR4は、式XIIに定義されるものと同じである。式XIIIまたはXIVの一実施形態では、化合物は、式XIIIa、XIIIb、XIVa、またはXIVb:の構造を有し、式中、A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2、およびR4は、式XIIに定義されるものと同じである。式XIIおよびそのいずれかの亜属の一実施形態では、A-L3-E-は、アリール-C2-6アルケニレン、アリール-C2-6アルキニレン、アリール-ヘテロアリーレン-、アリール-COO-、アリール-OCO-、アリール-CONR1a-、アリール-NR1aCO-、またはヘテロシクリレン-CO-ヘテロアリーレン-である。式XIIおよびそのいずれかの亜属の一実施形態では、mは、1または2であり、R6は、iシアノもしくはハロであるか、またはii1つ以上の置換基Qで置換されていてもよい、C1-6アルキルである。式XIIおよびそのいずれかの亜属の一実施形態では、A-L3-E-は、アリール-C2-6アルケニレン、アリール-C2-6アルキニレン、アリール-ヘテロアリーレン-、アリール-COO-、アリール-OCO-、アリール-CONR1a-、アリール-NR1aCO-、またはヘテロシクリレン-CO-ヘテロアリーレン-であり、L2は、-NR5CH2-、-NR5-、-O-、-S-、-NR5CO-、-CH2NR5CO-、-NR5COCH2-、-NR5CO-CH=CH-、-NR5CO-C≡C-、-NR5SO-、-NR5SO2-、または-NR5CONR5a-であり、R4は、-R4a-Rqである。式XIIの一実施形態では、化合物は、式XV:の構造を有し、式中、-L3-E-は、アリーレン、ヘテロアリーレン、-COO-、-OCO-、-CONR1a-、または-NR1aCO-であり、Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、U、V、およびXは、独立して、CまたはCHであり、nは、0、1、または2であり、L2は、-NR5CO-または-NR5SO2-である。式XIIおよびそのいずれかの亜属の一実施形態では、化合物は、感作活性を有さない。式XIIの化合物は、本明細書において、以下に本明細書に記載される代表的なデータに示される作動活性を有する。式XIIおよびそのいずれかの亜属の一実施形態では、化合物は、感作活性を有さない。感作活性がないとは、本明細書において、以下に本明細書に記載される生物検定プロトコルを使用して、5、10、または20μMの濃度で検査したとき、感作活性レベルがD未満であることを意味する。ある特定の実施形態では、作動化合物は、以下の表1A中に記載される代表的な化合物1~162を含む。本明細書に提供される化合物は、例えば、式Iの化合物の機能的誘導体であり、生体内で親化合物に容易に転換できるプロドラッグとしても提供され得る。プロドラッグは、いくつかの状況において、親化合物より投与が容易であり得るため、有用であることが多い。これらは、例えば、経口投与により生物利用性であり得、一方、親化合物は、そうではない。プロドラッグは、薬学的組成物において、親化合物に対して高い溶解性も有し得る。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む、種々のメカニズムにより親薬物に転換され得る。Harper,ProgressinDrugResearch1962,4,221-294、Morozowichetal.inDesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs;RocheEd.,APHAAcad.Pharm.Sci.:1977、Gangwaretal.,Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs,1977,409-421、Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39、Farquharetal.,J.Pharm.Sci.1983,72,324-325、WernuthinDrugDesign:FactorFantasy、Jollesetal.Eds.;AcademicPress:London,1984;pp47-72;DesignofProdrugs、Bundgaardetal.Eds.;Elsevier:1985、Fleisheretal.,MethodsEnzymol.1985,112,360-381、Stellaetal.,Drugs1985,29,455-473;BioreversibleCarriersinDrugDesign,TheoryandApplication;RocheEd.;APHAAcad.Pharm.Sci.:1987、Bundgaard,ControlledDrugDelivery1987,17,179-96、Walleretal.,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507、Balantetal.,Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1990,15,143-53、Freemanetal.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877、Bundgaard,Adv.DrugDeliveryRev.1992,8,1-38、NathwaniandWood,Drugs1993,45,866-94、FriisandBundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59、Fleisheretal.,Adv.DrugDeliveryRev.1996,19,115-130、SinhababuandThakker,Adv.DrugDeliveryRev.1996,19,241-273、Taylor,Adv.DrugDeliveryRev.1996,19,131-148、Gaignaultetal.,Pract.Med.Chem.1996,671-696、Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12、ValentinoandBorchardt,DrugDiscoveryToday1997,2,148-155、Paulettietal.,Adv.Drug.DeliveryRev.1997,27,235-256、Mizenetal.,Pharm.Biotech.1998,11,345-365、WiebeandKnaus,Adv.DrugDeliveryRev.1999,39,63-80、Tanetal.,Adv.DrugDeliveryRev.1999,39,117-151、BalimaneandSinko,Adv.DrugDeliveryRev.1999,39,183-209、Wangetal.,Curr.Pharm.Design1999,5,265-287、Hanetal.,AAPSPharmsci.2000,2,1-11、AsgharnejadinTransportProcessesinPharmaceuticalSystems、Amidonetal.,Eds.;MarcellDekker:2000;pp185-218、Sinhaetal.,Pharm.Res.2001,18,557-564、Anandetal.,ExpertOpin.Biol.Ther.2002,2,607-620、Rao,Resonace2003,19-27、Sloanetal.,Med.Res.Rev.2003,23,763-793、Pattersonetal.,Curr.Pharm.Des.2003,9,2131-2154、Hu,IDrugs2004,7,736-742、Robinsonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,14527-14532、Erionetal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,554-560、Fangetal.,Curr.DrugDiscov.Technol.2006,3,211-224、Stanczaketal.,Pharmacol.Rep.2006,58,599-613、Sloanetal.,Pharm.Res.2006,23,2729-2747、Stellaetal.,Adv.DrugDeliv.Rev.2007,59,677-694、Gomesetal.,Molecules2007,12,2484-2506、Krafzetal.,ChemMedChem2008,3,20-53、Rautioetal.,AAPSJ.2008,10,92-102、Rautioetal.,Nat.Rev.Drug.Discov.2008,7,255-270、Pavanetal.,Molecules,2008,13,1035-1065、Sandrosetal.,Molecules2008,13,1156-1178、Singhetal.,Curr.Med.Chem.2008,15,1802-1826、Onishietal.,Molecules,2008,13,2136-2155、Huttunenetal.,Curr.Med.Chem.2008,15,2346-2365、およびSerafinetal.,MiniRev.Med.Chem.2009,9,481-497を参照のこと。化合物の利用別の態様では、本発明はグルカゴン様ペプチド-1GLP-1受容体の活性を調節する方法を提供する。本方法は、本発明の有効量の化合物をGLP-1受容体を含有する細胞と接触させる工程を含む。本方法は、生体外または生体内で実施され得る。一実施形態では、本明細書において、GLP-1受容体に関連する状態または疾患を治療するための方法を提供する。本方法は、そのような治療を必要とする対象に、本発明の有効量の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の代謝障害を治療する、または防止するための方法を提供する。別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の代謝障害の1つ以上の症状を治療する、防止する、または軽減するための方法を提供する。ある実施形態では、代謝障害は、1型糖尿病または肥満である。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の糖尿病を治療する、または防止するための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の糖尿病の1つ以上の症状を治療する、防止する、または軽減するための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象におけるインスリン分泌を増加させるための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象における胃運動を減少させるための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象における胃排出を遅延させるための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象における血漿グルカゴンレベルを低下させるための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象における食事グルカゴン分泌を抑制するための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の食物摂取を減少させるための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の食欲を減少させるための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の肥満を治療する、または防止するための方法を提供する。また別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の高脂血症を治療する、または防止するための方法を提供する。さらに別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される治療有効量の化合物、例えば、単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、対象の心血管疾患を治療する、または防止するための方法を提供する。一実施形態では、対象は哺乳類である。別の実施形態では、対象はヒトである。治療される疾患および対象の状態により、本明細書に提供される化合物または組成物は、経口、非経口例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、または局所例えば、経皮もしくは局部の投与経路により投与され得、各投与経路に適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを用いて、適切な投与単位で、単独でまたは一緒に製剤化され得る。活性成分が規定の時間期間にわたって放出されるデポ剤で、本明細書に提供される化合物または組成物の投与も提供する。本明細書に記載される状態、障害、もしくは疾患のうちの1つ以上の症状の治療、防止、または軽減において、適切な投与量レベルは、一般に、1日に患者の体重当り約0.001~100mg1日当りmg/kg、1日当り約0.01~約75mg/kg、1日当り約0.1~約50mg/kg、1日当り約0.5~約25mg/kg、または1日当り約1~約20mg/kgであり、これは単回用量または多回用量で投与され得る。この範囲内で、投与量は、1日当り0.005~0.05、0.05~0.5もしくは0.5~5.0、1~15、1~20、または1~50mg/kgであり得る。ある実施形態では、投与量レベルは、1日当り約0.001~100mg/kgである。ある実施形態では、投与量レベルは、1日当り約0.01~約75mg/kgである。ある実施形態では、投与量レベルは、1日当り約0.1~約50mg/kgである。ある実施形態では、投与量レベルは、1日当り約0.5~約25mg/kgである。ある実施形態では、投与量レベルは、1日当り約1~約20mg/kgである。経口投与において、治療される患者への投与量を症状によって調節するために、薬学的組成物は、1.0~1,000mgの活性成分、特に約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900、および約1,000mgの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。組成物は、1日当り1回、2回、3回、および4回を含む、1日当り1~4回のレジメンで投与され得る。ある実施形態では、組成物は、治療当り1~3錠のレジメンで投与され得る。しかしながら、あらゆる特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与頻度は変更されてもよく、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存することを理解する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、非ペプチドGLP-1作動物質である。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、非ペプチドGLP-1部分作動物質である。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、非ペプチドGLP-1感作物質である。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、GLP-2またはグルカゴン受容体に対するGLP-1受容体の選択的作動物質である。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、GLP-1受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、GLP-1と競合することなく、GLP-1受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、未変性GLP-1と競合することなく、GLP-1受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、競合結合アッセイにおいて、GLP-1と競合することなく、GLP-1受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、競合結合アッセイにおいて、未変性GLP-1と競合することなく、GLP-1受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ヒトGLP-1受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ヒトGLP-1と競合することなく、ヒトGLP-1受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、未変性ヒトGLP-1と競合することなく、ヒトGLP-1受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、競合結合アッセイにおいて、ヒトGLP-1と競合することなく、ヒトGLP-1受容体を活性化する。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、競合結合アッセイにおいて、未変性ヒトGLP-1と競合することなく、ヒトGLP-1受容体を活性化する。組成物および投与経路別の態様では、本発明は、薬学的組成物すなわち、製剤を提供する。薬学的組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体と混合されるこれらの式またはそのいずれかの亜属内のいずれかの種を含む、式I、I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XVのいずれかの化合物、またはそのいずれかの亜属を含むことができる。しばしば、組成物は、少なくとも2つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。本発明の組成物および方法は、典型的には、ヒト患者の療法に使用されるが、それらは、類似するまたは同一の疾患を治療するために、獣医医療でも使用され得る。組成物は、例えば、霊長類および家畜化哺乳類を含むが、これらに限定されない哺乳類を治療するために使用され得る。本発明の組成物は、化合物の1つ以上の幾何学および光学異性体を含み、各化合物は、異性体または1つ以上の精製された異性体のラセミ混合物である。本発明に使用するのに適した薬学的組成物は、活性成分が意図される目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、特に、本明細書に開示される詳細を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。適切な賦形剤は、当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提供する。特定の賦形剤が薬学的組成物または投与形態への組み込みに適するかどうかは、投与方法を含むが、これに限定されない当該技術分野に周知の種々の要因に依存する。例えば、錠剤等の経口投与形態は、非経口投与形態での使用に適さない賦形剤を含有する場合がある。特定の賦形剤の適切性は、投与形態中の特定の活性成分に依存する場合もある。例えば、ある活性成分の分解が、ラクトース等のある賦形剤により、または水に曝されるときに加速される場合がある。一級または二級アミンを含む活性成分は、そのような加速された分解を特に受けやすい。したがって、ラクトース、他の単糖類もしくは二糖類が存在する場合、それらをほとんど含有しない薬学的組成物および投与形態を本明細書において提供する。本明細書に使用されるラクトースを含まないという用語は、ラクトースが存在する場合、その量が活性成分の分解速度を実質的に増加するのに不十分であることを意味する。一実施形態では、ラクトースを含まない組成物は、本明細書に提供される、活性成分、結合剤/充填剤、および潤滑剤を含む。別の実施形態では、ラクトースを含まない投与形態は、活性成分、微結晶質セルロース、アルファ化澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを含む。本明細書に提供される化合物は、単独で、または本明細書に提供される1つ以上の他の化合物と組み合わせて投与され得る。本明細書に提供される化合物、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物は、経口、非経口、および局所投与用の種々の投与形態に製剤化され得る。薬学的組成物は、遅延放出、延長放出、持効性放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、加速放出、急速放出、標的放出、プログラム放出、および胃滞留投与形態を含む、徐放性投与形態としても製剤化され得る。これらの投与形態は、当業者に公知の従来の方法および技法に従い調製され得るRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,上記、Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology,2nded.、Rathboneetal.,Eds.;MarcelDekker,Inc.:NewYork,NY,2008を参照。一実施形態では、経口投与用の投与形態で、本明細書に提供される化合物、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む薬学的組成物を提供する。別の実施形態では、非経口投与用の投与形態で、本明細書に提供される化合物、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む薬学的組成物を提供する。また別の実施形態では、局所投与用の投与形態で、本明細書に提供される化合物、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む薬学的組成物を提供する。本明細書に提供される薬学的組成物は、単位投与形態または多回投与形態で提供され得る。本明細書に使用される単位投与形態とは、ヒトおよび動物の対象に投与するのに適した物理的に分離した単位を指し、当該技術分野に公知のように個別にパッケージ化される。各単位用量は、必要な薬学的担体または賦形剤に関連して、所望の治療効果を生成するのに十分な所定量の活性成分複数可を含有する。単位投与形態の例としては、アンプル、シリンジ、および個別にパッケージ化された錠剤およびカプセルが挙げられる。例えば、100mgの単位用量は、パッケージ化された錠剤またはカプセル中に約100mgの活性成分を含有する。単位投与形態は、画分またはその倍数単位で投与され得る。多回投与形態は、分離された単位投与形態で投与される単一容器にパッケージ化された複数個の同一の単位投与形態である。多回投与形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルの瓶、またはパイントもしくはガロンの瓶が挙げられる。本明細書に提供される薬学的組成物は、1回、または時間をあけて複数回で投与され得る。正確な投与量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重、および状態により変動し、既知の検査プロトコルを使用して、または生体内もしくは生体外検査または診断データからの推論により経験的に決定され得ることを理解する。あらゆる特定の個人についての特定の投与レジメンは、個人の要求、および製剤を投与する、またはその投与を管理する者の専門的な判断により、時間とともに調節されるべきであることをさらに理解する。ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、カプセルとして製剤化され、それぞれ、100mgの本明細書に提供される化合物活性成分、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、150mgのラクトース、50mgのセルロース、および6mgステアリン酸マグネシウムを含む。ある実施形態では、カプセルは、それぞれ、粉末活性成分100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg、およびステアリン酸マグネシウム6mgを含む標準的な2個の硬ゼラチンカプセルを充填することにより調製される。ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、軟ゼラチンカプセルとして製剤化され、それぞれ、100mgの本明細書に提供される化合物活性成分、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および分散性油、一実施形態では、大豆油、綿実油、もしくはオリーブ油を含む。ある実施形態では、軟ゼラチンカプセルは、分散性油中の活性成分の混合物をゼラチンの中に注入して、それぞれ、100ミリグラムの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成することにより調製される。ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、錠剤として製剤化され、それぞれ、100mgの本明細書に提供される化合物活性成分、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶質セルロース、11mgの澱粉、および98.8mgのラクトースを含む。錠剤は、当業者に公知のあらゆる方法により調製され得る。ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、注射剤として製剤化され、これは、10容量のプロピレングリコール中に11.5重量の本明細書に提供される化合物活性成分、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。ある実施形態では、注射剤は、1.5重量の活性成分を10容量のプロピレングリコール中に攪拌することにより調製される。ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、経口投与用の懸濁液として製剤化され、各5mL中、100mgの本明細書に提供される微細分割された化合物活性成分、例えば、単一鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはその同位体の変異形を含む活性成分としての式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、100mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液USP、および0.025mLのバニリンを含む。A.経口投与経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、経口投与用に固体、半固体、または液体投与形態で提供され得る。本明細書に使用される経口投与は、口腔内、舌、および舌下投与も含む。適切な経口投与形態は、錠剤、溶融錠剤fastmelt、咀嚼錠、カプセル、糖衣錠剤、ピル、ストリップ、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠剤、カシェ剤、ペレット、薬用チューイングガム、バルク粉末、発泡性もしくは非発泡性の粉末または顆粒、経口用ミスト、溶液、エマルジョン、懸濁液、ウエハ、スプリンクルsprinkle、エリキシル剤、およびシロップを含むが、これらに限定されない。活性成分複数可に加え、薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移行防止剤dye-migrationinhibitor、甘味剤、風味剤、乳化剤、懸濁剤および分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、ならびに二酸化炭素の供給源を含むがこれらに限定されない、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有することができる。結合剤または顆粒剤granulatorは、錠剤が圧縮後に原形を保つことを確実にするために、凝集性を付与する。適切な結合剤または顆粒剤は、澱粉類コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、およびアルファ化澱粉例えば、STARCH1500等、ゼラチン、糖類スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトース等、天然および合成ゴムアカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドモスの抽出物、パンワーガム、ガッチガム、イサゴール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンPVP、ビーガムVeegum、カラマツアラボガラクタン、粉末トラガント、およびグアーガム等、セルロースエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースHEC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC等、微結晶質セルロースAVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105FMCCorp.,MarcusHook,PA等、ならびにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。適切な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、微結晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレートdextrate、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、アルファ化澱粉、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される薬学的組成物中の結合剤または充填剤の量は、製剤の種類により変動し、当業者に容易に識別可能である。結合剤または充填剤は、本明細書に提供される薬学的組成物中に約50~約99重量で存在し得る。適切な希釈剤は、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、および粉砂糖を含むが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトール等の特定の希釈剤は、十分な量で存在するとき、いくつかの圧縮錠剤に、咀嚼により口の中で崩壊を可能にする特性を付与することができる。そのような圧縮錠剤は、咀嚼錠剤として使用され得る。本明細書に提供される薬学的組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類により変動し、当業者に容易に識別可能である。適切な崩壊剤は、寒天、ベントナイト、セルロースメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなど、木材産物、海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、ガム類グアーガムおよびビーガムHVなど、柑橘類の果肉、架橋セルロースクロスカルメロースなど、架橋ポリマークロスポビドンなど、架橋澱粉、炭酸カルシウム、微結晶質セルロースグリコール酸ナトリウム澱粉など、ポラクリリンカリウム、澱粉類コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、およびアルファ化澱粉など、粘度、整列、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類により変動し、当業者に容易に識別可能である。本明細書に提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類により変動し、当業者に容易に識別可能である。本明細書に提供される薬学的組成物は、約0.5~約15重量または約1~約5重量の崩壊剤を含有することができる。適切な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、グリコール類ベヘン酸グリコールおよびポリエチレングリコールPEGなど、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油を含む、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、澱粉、リコポディウム、シリカもしくはシリカゲルAEROSIL登録商標200W.R.GraceCo.,Baltimore,MDおよびCAB-O-SIL登録商標CabotCo.ofBoston,MAなど、ならびにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される薬学的組成物は、約0.1~約5重量の潤滑剤を含有することができる。適切な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素CAB-O-SIL登録商標CabotCo.ofBoston,MAおよび石綿を含まないタルクを含むが、これらに限定されない。適切な着色剤は、承認済みの認証された水溶性FDC色素およびアルミナ水和物に懸濁された水不溶性FDC色素、ならびに染色レーキのいずれか、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。染色レーキは、水溶性色素を重金属の水和酸化物に吸収させ、色素の不溶性形態を得ることによる組合物である。適切な風味剤は、果物等の植物から抽出した天然香料、ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチル等の心地よい風味感覚を生成する化合物の合成混合物を含むが、これらに限定されない。適切な甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、および人工甘味剤サッカリンおよびアスパルテームなどを含むが、これらに限定されない。適切な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイトおよび界面活性剤ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートTWEEN登録商標20、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80TWEEN登録商標80、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどを含むが、これらに限定されない。適切な懸濁剤および分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガント、ビーガム、アカシア、ナトリウムカルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。適切な防腐剤は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香添加、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールを含むが、これらに限定されない。適切な湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。適切な溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含むが、これらに限定されない。エマルジョンに利用される適切な不溶性液体は、鉱物油および綿実油を含むがこれらに限定されない。適切な有機酸は、クエン酸および酒石酸を含むが、これらに限定されない。二酸化炭素の適切な供給源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。多くの担体および賦形剤が、同じ製剤中でも複数の機能を果たすことを理解するべきである。経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、圧縮錠剤、擦り込み錠剤、咀嚼ロゼンジ剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、もしくは腸溶コーティング錠剤、糖コート、またはフィルムコート錠剤として提供され得る。腸溶コーティング錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸で溶解または崩壊し、よって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニアと化合したセラック、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。糖コート錠剤は、不快な味または臭いを覆い、錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る糖コーティングにより包囲された圧縮錠剤である。フィルムコートされた錠剤は、水溶性材料の薄い層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的な特徴を付与する。多重圧縮錠剤は、層状錠剤およびプレスコートもしくはドライコートされた錠剤を含む、2つ以上の圧縮サイクルにより作製された圧縮錠剤である。錠剤投与形態は、粉末、結晶、もしくは顆粒の形態の活性成分から、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および/もしくは着色剤を含む、本明細書に記載される1つ以上の担体もしくは賦形剤と組み合わせて調製され得る。風味剤および甘味剤は、咀嚼錠剤およびロゼンジ剤の形成に特に有用である。経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、澱粉、またはアルギン酸カルシウムから作製され得る、軟カプセルまたは硬カプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセルDFCとしても知られる硬ゼラチンカプセルは、2つの部分からなり、一方がもう一方の上にかぶさり、よって活性成分を完全に密封する。軟弾性カプセルSECは、グリセリン、ソルビトール、または類似するポリオールを添加することにより可塑化される、ゼラチンシェル等の柔かい球形のシェルである。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有することができる。適切な防腐剤は、メチル-およびプロピル-パラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されるものである。本明細書に提供される液体、半固体、および固体投与形態は、カプセルの中に封入され得る。適切な液体および半固体投与形態は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリドに溶液および懸濁液を含む。そのような溶液を含有するカプセルは、米国特許第4,328,245号、第4,409,239号、および第4,410,545号に記載されるように調製され得る。カプセルは、活性成分の溶解を変更または維持するために、当業者に公知のようにコーティングもされ得る。経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップを含む、液体および半固体投与形態で提供され得る。エマルジョンは、水中油型または油中水型であり得る、1つの液体が別の液体中に小さい球体の形態で分散される、二相系である。エマルジョンは、薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含んでもよい。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および防腐剤を含んでもよい。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ低級アルキルアセタール例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の薬学的に許容されるアセタール、およびプロピレングリコールおよびエタノール等の1つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含んでもよい。エリキシル剤は、透明で加糖の水性アルコール溶液である。シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮された水性溶液であり、これも防腐剤を含有してもよい。液体投与形態において、例えば、ポリエチレングリコールの溶液は、投与のために便宜上測定される十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈され得る。他の有用な液体および半固体投与形態は、本明細書に提供される活性成分複数可、および1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルを含むここで、350、550、および750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指すジアルキル化モノ-またはポリ-アルキレングリコールを含有するものを含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、二亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸、およびジチオカルバメート糖の1つ以上の抗酸化剤をさらに含むことができる。経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、リポソーム、ミセル、微粒子、またはナノ系の形態でも提供され得る。ミセル形態は、米国特許第6,350,458号に記載されるように調製され得る。経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、液体投与形態に再構成される非発泡性または発泡性の顆粒および粉末として提供され得る。非発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含んでもよい。発泡性顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素の供給源を含んでもよい。着色剤および風味剤は、上記の投与形態の全てにおいて使用され得る。経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、遅延放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出の形態を含む、即時放出または徐放投与形態として製剤化され得る。B.非経口投与本明細書に提供される薬学的組成物は、局所投与もしくは全身投与用に、注射、注入、または移植により非経口的に投与され得る。本明細書に使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、膀胱内、および皮下投与を含む。非経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、微粒子、ナノ系、および注射前に液体の溶液もしくは懸濁液に適した固体形態を含む、非経口投与に適するあらゆる投与形態に製剤化され得る。そのような投与形態は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従い調製され得るRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy、上記を参照。非経口投与用に意図される薬学的組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、抗凍結剤、凍結保護剤、増粘剤、pH調節剤、および不活性ガスを含むがこれらに限定されない、1つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含むことができる。適切な水性ビヒクルは、水、食塩水、生理食塩水、もしくはリン酸塩緩衝食塩水PBS、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張デキストロース注射剤、無菌水注射剤、テキストロースおよび乳酸リンゲル注射剤を含むがこれらに限定されない。適切な非水性ビヒクルは、植物由来の固定油、ひまし油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、紅花油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、およびココナッツ油の中間鎖トリグリセリド、ならびにパームシード油を含むが、これらに限定されない。適切な水混和性ビヒクルは、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール例えば、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。適切な抗菌剤または防腐剤は、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム例えば、塩化ベンゼトニウム、メチル-およびプロピル-パラベン、ならびにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。適切な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースを含むが、これらに限定されない。適切な緩衝剤は、リン酸塩およびクエン酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩および二亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含むが、これに限定されない。適切な懸濁剤および分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤は、EDTAを含むが、これに限定されない。適切なpH調節剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含むが、これらに限定されない。適切な錯化剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリンCAPTISOL登録商標、CyDex、Lenexa,KSを含むシクロデキストリン類を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される薬学的組成物が複数投与形態用に製剤化されるとき、複数投与非経口製剤は、静菌性または静真菌性の濃度で、抗菌剤を含有しなければならない。全ての非経口製剤は、当該技術分野に公知であり、実践されているように無菌でなければならない。一実施形態では、非経口投与用の薬学的組成物は、すぐに使用できる無菌溶液として提供される。別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末および皮下用錠剤を含む無菌の乾燥可溶性製品として提供される。また別の実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用できる無菌懸濁液として提供される。また別の実施形態では、薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、無菌の乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、すぐに使用できる無菌エマルジョンとして提供される。非経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、遅延放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出の形態を含む、即時放出または徐放投与形態として製剤化され得る。非経口投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、移植されたデポ剤として投与するために、懸濁液、固体、半固体、または揺変性液体として製剤化され得る。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、体液には不溶性であるが、薬学的組成物中の活性成分が拡散することができる外側ポリマー膜により包囲される、固体内側マトリクスに分散される。適切な内側マトリクスは、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル-メタクリレート、可塑化または未可塑化塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、親水性ポリマーアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋部分加水分解酢酸ポリビニルを含むが、これらに限定されない。適切な外側ポリマー膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、塩化ポリビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーを含むが、これらに限定されない。C.局所投与本明細書に提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与され得る。本明細書で使用される局所投与は、真皮内、結膜、角膜内、眼球内、眼部、耳介、経皮、経鼻、膣、尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。本明細書に提供される薬学的組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、ドレッシング、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡体、フィルム、エアロゾル、潅注剤、スプレー、坐剤、包帯、および皮膚用パッチを含む、局所または全身作用のための局所投与に適するあらゆる投与形態に製剤化され得る。本明細書に提供される薬学的組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、微粒子、ナノ系、およびそれらの組み合わせも含むことができる。本明細書に提供される局所製剤に使用するのに適した薬学的に許容される担体および賦形剤は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、浸透増強剤、抗凍結剤、凍結保護剤、増粘剤、および不活性ガスを含むがこれらに限定されない。薬学的組成物は電気穿孔、イオン導入、音波導入、超音波導入、またはPOWDERJECT商標ChironCorp.,Emeryville,CAおよびBIOJECT商標BiojectMedicalTechnologiesInc.,Tualatin,OR等の顕微針もしくは針なし注射により局所的にも投与され得る。本明細書に提供される薬学的組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏ビヒクルは、油性または炭化水素のビヒクル豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリンを含む、乳化性もしくは吸収ビヒクル親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および無水ラノリン等、水除去ビヒクル親水性軟膏、水溶性軟膏ビヒクル種々の分子量のポリエチレングリコール、油中水型W/Oエマルジョンもしくは水中油型O/Wエマルジョンのいずれかのエマルジョンビヒクルセチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、およびステアリン酸を含むを含むRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy、上記を参照。これらのビヒクルは、軟化剤であるが、一般に、抗酸化剤および防腐剤の添加を必要とする。適切なクリーム基材は、水中油型または油中水型であり得る。適切なクリームビヒクルは、水洗性であってもよく、油相、乳化剤、および水性相を含有する。油相は、内相とも呼ばれ、一般に、ワセリンおよびセチルもしくはステアリルアルコール等の脂肪アルコールから構成される。水性相は、必ずしもそうではないが、通常、体積が油相を上回り、一般に、保湿剤を含有する。クリーム製剤での乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤であり得る。ゲルは、半固体の懸濁型の系である。単相ゲルは、液状担体に実質的に均一に分散された有機巨大分子を含有する。適切はゲル化剤は、架橋されたアクリル酸ポリマーカルボマー、カルボキシポリアルキレン、およびCARBOPOL登録商標等、親水性ポリマーポリ酸化エチレン、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール等、セルロースポリマーヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース等、ガムトラガントおよびキサンガム、アルギン酸ナトリウム、ならびにゼラチンを含むが、これらに限定されない。均一のゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリン等の分散剤が添加され得るか、またはゲル化剤が研和、機械混合、および/または攪拌により分散され得る。本明細書に提供される薬学的組成物は、坐剤、膣坐剤、ブジー剤、湿布剤もしくはパップ剤、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、硬膏剤、避妊薬、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液、タンポン、ゲル、発泡体、スプレー、または浣腸剤の形態で、直腸的に、尿道的に、膣的に、または膣周囲的にperivaginally投与され得る。これらの投与形態は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy、上記に記載される従来のプロセスを使用して製造され得る。直腸坐剤、尿道坐剤、および膣坐剤は、身体開口部の中への挿入のために固形体であり、これは、常温では固体であるが、体温で溶ける、または軟化し、開口部の内側で活性成分複数可を放出する。直腸坐剤および膣坐剤に利用される薬学的に許容される担体は、本明細書に提供される薬学的組成物とともに製剤化されるとき、体温付近で融点を引き起こす硬化剤等の基材またはビヒクル、および亜硫酸水素塩および二亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化剤を含む。適切なビヒクルは、ココアバターカカオ油、グリセリン-ゼラチン、カーボワックスポリオキシエチレングリコール、鯨ろう、パラフィン、白ろうおよび黄ろう、ならびに脂肪酸のモノ-、ジ-、およびトリグリセリドの適切な混合物、ならびにヒドロゲルポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、およびポリアクリル酸を含むが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせも使用され得る。直腸坐剤および膣坐剤は、圧縮または成形により調製され得る。直腸坐剤および膣坐剤の典型的な重量は、約2~約3gである。本明細書に提供される薬学的組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、エマルジョン、ゲル形成溶液、溶液用の粉末、ゲル、眼球挿入剤、および移植片の形態で、眼科的に投与され得る。本明細書に提供される薬学的組成物は鼻腔内的に、または吸入により呼吸気管に投与され得る。薬学的組成物は、単独で、または1,1,1,2-テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤と組み合わせて、加圧容器、ポンプ、スプレー、微小ミストを生成するために電気推力学を使用するアトマイザー等のアトマイザー、またはネブライザーを使用して送達するために、エアロゾルまたは溶液の形態で提供され得る。薬学的組成物は、単独で、またはラクトースもしくはリン脂質等の不活性担体と組み合わせて、吹送用の乾燥粉末、および点鼻薬としても提供され得る。吹送使用において、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体付着剤を含むことができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーに使用するための溶液または懸濁液は、本明細書に提供される活性成分の放出を分散、可溶化、または拡張するために、エタノール、水性エタノール、もしくは適切な代替剤、溶媒としての推進剤、および/またはトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含有するように製剤化され得る。本明細書に提供される薬学的組成物は、約50マイクロメートル以下、または約10マイクロメートル以下等の吸入によって送達するの適した大きさに微細化され得る。そのような大きさの粒子は、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、またはスプレー乾燥等の当業者に公知の粉砕方法を使用して調製され得る。吸入器または吹送器に使用するためのカプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書に提供される薬学的組成物の粉末ミックス、ラクトースもしくは澱粉等の適切な粉末基材、およびl-ロイシン、マンニトール、もしくはステアリン酸マグネシウム等の性能修飾剤を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水物、または一水和物の形態であり得る。他の適切な賦形剤または担体は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含むが、これらに限定されない。吸入および鼻腔内投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、メントールおよびレボメントール等の適切な風味、ならびに/またはサッカリンおよびサッカリンナトリウム等の甘味料をさらに含むことができる。局所投与用に本明細書に提供される薬学的組成物は、遅延放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出の形態を含む、即時放出または徐放であるように製剤化され得る。D.徐放本明細書に提供される薬学的組成物は、徐放投与形態として製剤化され得る。本明細書に使用される徐放という用語は、同じ経路で投与されたときに、活性成分複数可の放出の速度または場所が即時投与形態と異なる投与形態を指す。徐放投与形態は、遅延放出、延長放出、持効性放出、持続性放出、拍動放出、制御放出、加速および急速放出、標的放出、プログラム放出、ならびに胃滞留投与形態を含むが、これらに限定されない。徐放投与形態での薬学的組成物は、マトリクス制御放出デバイス、浸透制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、微粒子、リポソーム、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない当業者に公知の種々の徐放デバイスおよび方法を使用して調製され得る。活性成分複数可の放出速度は、活性成分複数可の粒径および多形性を変化させることによっても修飾され得る。徐放の例としては、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,958,458号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,270,798号、第6,375,987号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,623,756号、第6,699,500号、第6,793,936号、第6,827,947号、第6,902,742号、第6,958,161号、第7,255,876号、第7,416,738号、第7,427,414号、第7,485,322号、Bussemeretal.,Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.2001,18,433-458;Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology,2nded.、Rathboneetal.,Eds.;MarcelDekkerAG:2005、Maronietal.,Expert.Opin.DrugDeliv.2005,2,855-871、Shietal.,ExpertOpin.DrugDeliv.2005,2,1039-1058;PolymersinDrugDelivery、Ijeomaetal.,Eds.;CRCPressLLC:BocaRaton,FL,2006、Badawyetal.,J.Pharm.Sci.2007,9,948-959;Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology,上記、Conway,RecentPat.DrugDeliv.Formul.2008,2,1-8、Gazzanigaetal.,Eur.J.Pharm.Biopharm.2008,68,11-18、Nagarwaletal.,Curr.DrugDeliv.2008,5,282-289、Gallardoetal.,Pharm.Dev.Technol.2008,13,413-423、Chrzanowski,AAPSPharmSciTech.2008,9,635-638、Chrzanowski,AAPSPharmSciTech.2008,9,639-645、Kalantzietal.,RecentPat.DrugDeliv.Formul.2009,3,49-63、Saigaletal.,RecentPat.DrugDeliv.Formul.2009,3,64-70、およびRoyetal.,J.ControlRelease2009,134,74-80に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。1.マトリクス制御放出デバイス徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、当業者に公知のマトリクス制御放出デバイスを使用して製作され得る。EncyclopediaofControlledDrugDelivery;MathiowitzEd.;Wiley:1999;Vol2.のTakadaetal.を参照のこと。ある実施形態では、徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、多糖およびタンパク質等の、合成ポリマーならびに天然に生じるポリマーおよび誘導体を含むが、これらに限定されない水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマーである浸食性マトリクスデバイスを使用して製剤化される。浸食性マトリクスを形成するのに有用な材料は、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン、寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガントガム、カラゲナン、ガッチガム、グアーガム、キサンガム、およびスクレログルカン、澱粉類デキストリンおよびマルトデキストリン等、親水性コロイドペクチン等、リン脂質レシチン等、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、セルロースエチルセルロースEC、メチルエチルセルロースMEC、カルボキシメチルセルロースCMC、CMEC、ヒドロキシエチルセルロースHEC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、酢酸セルロースCA、プロピオン酸セルロースCP、酪酸セルロースCB、酢酸酪酸セルロースCAB、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリット酸セルロースヒドロキシプロピルメチルHPMCAT、およびエチルヒドロキシエチルセルロースEHEC等、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、脂肪酸グリセロールエステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーEUDRAGIT登録商標,RohmAmerica,Inc.,Piscataway,NJ、ポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリレート、ポリアクチド、L-グルタミン酸およびエチル-L-グルタミン酸塩のコポリマー、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸、および他のアクリル酸誘導体ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、2-ジメチルアミノエチルメタクリレート、および塩化トリメチルアミノエチルメタクリレートのホモポリマーおよびコポリマーを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、非浸食性マトリクスデバイスを用いて製剤化される。活性成分複数可は不活性マトリクス中に溶解または分散され、投与されると、本質的に、不活性マトリクスを通して拡散により放出される。非浸食性マトリクスデバイスとして使用するのに適した材料は、不溶性プラスチック類ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、塩化ポリビニル、アクリル酸メチル-メチルアクリレートコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、エチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、および炭酸シリコーンコポリマー等、親水性ポリマーエチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋された部分的に加水分解された酢酸ポリビニル等、ならびに脂肪化合物カルナウバワックス、微結晶質ワックス、およびトリグリセリド等を含むが、これらに限定されない。マトリクス制御放出系において、所望の放出動態は、例えば、利用されるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマーおよび/もしくは活性成分複数可の粒径、活性成分複数可対ポリマーの比率、ならびに組成物中の他の賦形剤もしくは担体を介して制御され得る。徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、直接的な圧縮、乾式造粒もしくは湿式造粒、その後、圧縮および溶融造粒、その後圧縮を含む、当業者に公知の方法により調製され得る。2.浸透制御放出デバイス徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、1チャンバ系、2チャンバ系、非対称膜技術AMT、および押出コア系ECSを含むが、これらに限定されない浸透制御放出デバイスを使用して製作され得る。一般に、そのようなデバイスは、a活性成分を含有するコア、およびbコアを封入する少なくとも1つの送達ポートを有する半透過性膜の少なくとも2つの構成要素を有する。半透過性膜は、送達ポート複数可を通した押出により薬物を放出させるように、使用の水性環境から水のコアへの流入を制御する。活性成分複数可に加え、浸透デバイスのコアは、任意に、使用の環境から水をデバイスのコアの中に移送するための推進力を作り出す浸透剤を含む。浸透剤のクラスの1つは、オスモポリマーおよびヒドロゲルとも呼ばれる、水膨潤性親水性ポリマーである。浸透剤として適切な水膨潤性親水性ポリマーは、親水性ビニルおよびアクリル系ポリマー、多糖類アルギン酸カルシウム、ポリ酸化エチレンPEO、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコールPPG、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドンPVP、架橋PVP、ポリビニルアルコールPVA、PVA/PVPコポリマー、疎水性モノマーメチルメタクリレートおよび酢酸ビニル等とのPVA/PVPコポリマー、大きいPEOブロック、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロースHEC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、カルボキシメチルセルロースCMC、およびカルボキシエチルセルロースCECを含有する親水性ポリウレタン、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンガム、ならびにグリコール酸ナトリウム澱粉を含むが、これらに限定されない。浸透剤の他のクラスは、周囲のコーティングのバリアにわたって浸透圧の勾配に影響を及ぼすように、水を吸収することができるオスモゲンである。適切なオスモゲンは、無機塩硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウム等、糖類デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトール等、有機酸類アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸等、尿素、ならびにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。異なる溶解速度の浸透剤は、どのくらい急速に活性成分複数可が最初に投与形態から送達されるかに影響を及ぼすように利用され得る。例えば、MANNOGEM登録商標EZSPIPharma,Lewes,DE等の非結晶糖類は、所望の治療作用を直ちに生成するために、最初の数時間の間に即時送達を提供し、長時間にわたり所望のレベルの治療または予防的作用を維持するために、漸進的かつ継続的に残量を放出するように使用され得る。この場合、活性成分複数可は、代謝および排出される活性成分の量を置換するような速度で放出される。投与形態の性能を強化する、または安定性もしくは処理を促進するために、コアは、本明細書に記載される広範な他の賦形剤および担体も含む。半透過性膜を形成するのに有用な材料は、生理的に適切なpHで透水性かつ水不溶性であるか、または架橋等の化学変成により水不溶性が付与されやすい、種々のグレードのアクリル類、ビニル類、エーテル類、ポリアミド類、ポリエステル類、およびセルロース誘導体を含む。コーティングを形成するのに有用な適切なポリマーの例としては、可塑化、未可塑化、および強化性酢酸セルロースCA、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸CA、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロースCAB、CAエチルカルバメート、CAP、CAメチルカルバメート、コハク酸CA、酢酸トリメリット酸セルロースCAT、ジメチルアミノ酢酸CA、CA炭酸エチル、クロロ酢酸CA、CAシュウ酸エチル、CAスルホン酸メチル、CAスルホン酸ブチル、CAp-スルホン酸トルエン、酢酸寒天、三酢酸アミロース、β酢酸グルカン、β三酢酸グルカン、アセトアルデヒド酢酸ジメチル、イナゴマメガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化エチレン-酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリアクリル酸およびエステルならびにポリ-メタクリル酸およびエステル、ならびにそのコポリマー、澱粉、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックスを含む。半透過性膜は、また疎水性の微細孔膜であってもよく、米国特許第5,798,119号に開示されるように、孔は、実質的にガスで充填され、水性培地で湿潤されないが、水蒸気に透過性である。そのような疎水性だが、水蒸気透過性の膜は、典型的には、ポリアルケンポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、フッ化ポリビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックス等の、疎水性ポリマーから構成される。半透過性膜上の送達ポート複数可は、機械ドリルまたはレーザードリルでコーティング後に形成され得る。送達ポート複数可は、水溶性材料の栓の浸食により、またはコアの凹部上の膜の薄い部分の断裂により原位置でも形成され得る。加えて、送達ポートは、米国特許第5,612,059号および第5,698,220号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセス中に形成され得る。放出される活性成分複数可の総量および放出速度は、実質的に、半透過性膜の厚さおよび多孔度、コアの組成、ならびに送達ポートの数、大きさ、および位置を介して調節され得る。浸透制御放出投与形態の薬学的組成物は、製剤の性能または処理を促進するために、本明細書に記載されるさらなる従来の賦形剤または担体をさらに含むことができる。浸透制御放出投与形態は、当業者に公知の従来の方法および技法に従い調製され得る。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,上記;SantusandBaker,J.ControlledRelease1995,35,1-21、Vermaetal.,DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy2000,26,695-708、およびVermaetal.,J.ControlledRelease2002,79,7-27を参照のこと。ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、活性成分複数可および他の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、コアをコーティングする非対称浸透膜を含むAMT制御放出投与形態として製剤化される。米国特許第5,612,059号および国際特許出願公開第WO2002/17918号を参照のこと。AMT制御放出投与形態は、直接的な圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、浸漬コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法および技法に従い調製され得る。ある実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、活性成分複数可、ヒドロキシエチルセルロース、および他の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、コアをコーティングする浸透膜を含むESC制御放出投与形態として製剤化される。3.多粒子制御放出デバイス徐放投与形態で本明細書に提供される薬学的組成物は、直径が約10μm~約3mm、約50μm~約2.5mm、または約100μm~約1mmの範囲の多様な粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして製作され得る。そのような多粒子は、乾式および湿式造粒、押出/球状化、ローラ圧縮、溶融凝固、およびスプレーコーティングシードコアを含む、当業者に公知のプロセスにより作製され得る。例えば、MultiparticulateOralDrugDelivery;Ghebre-SellassieEd.;MarcelDekker:1994、およびPharmaceuticalPelletizationTechnology;Ghebre-SellassieEd.;MarcelDekker:1989を参照のこと。本明細書に記載される他の賦形剤または担体は、多粒子の処理および形成を補助するために、薬学的組成物と混合され得る。得られた粒子は、それ自体が多粒子デバイスを構成することができるか、または腸溶ポリマー、水膨潤性ポリマー、および水溶性ポリマー等の、種々のフィルム形成材料でコーティングされ得る。多粒子は、カプセルまたは錠剤としてさらに処理され得る。4.標的送達本明細書に提供される薬学的組成物は、治療される対象の特定の組織、受容体、または身体の他の領域を標的とするようにも製剤化され得、リポソームベース、再封赤血球ベース、および抗体ベースの送達系を含む。例としては、米国特許第5,709,874号、第5,759,542号、第5,840,674号、第5,900,252号、第5,972,366号、第5,985,307号、第6,004,534号、第6,039,975号、第6,048,736号、第6,060,082号、第6,071,495号、第6,120,751号、第6,131,570号、第6,139,865号、第6,253,872号、第6,271,359号、第6,274,552号、第6,316,652号、および第7,169,410号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。治療剤の併用本発明の化合物は、単独で、または別の治療剤、すなわち、さらなる治療剤と併用して使用され得る。本発明は、そのような治療を必要とする対象に、前記障害を治療するのに有用な治療有効量の治療剤を投与し、かつ同じ対象に治療有効量の本発明の調節因子、すなわち本発明の化合物を投与することにより、関連する状態または疾患を治療するための方法を提供する。治療剤および調節因子は、同時投与、すなわち、個別の薬学的組成物として、または単一薬学的組成物に混合されるいずれかで、一緒に投与され得る。一緒に投与されるとは、治療剤および調節因子は、異なる時間および異なる頻度を含む、個別にも投与され得るということである。調節因子は、経口的、静脈内、筋肉内、経鼻的等の、あらゆる公知の経路で投与され得、治療剤も、あらゆる従来の経路で投与され得る。多くの実施形態では、調節因子および治療剤のうちの少なくとも1つ、任意にその両方が経口的に投与され得る。本明細書に使用される併用してという用語は、2つ以上の療法例えば、1つ以上の予防剤および/または治療剤の使用を含む。しかしながら、併用してという用語の使用は、療法例えば、予防剤および/または治療剤が疾患または障害を有する対象に投与される順序を限定しない。第1の療法例えば、本明細書に提供される化合物等の予防剤または治療剤は、対象に第2の療法例えば、予防剤または治療剤の投与前例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間前、それと同時に、またはその投与後例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間後に投与され得る。3剤療法も本明細書において想定される。本明細書に使用される相乗という用語は、状態、障害、または疾患を防止する、治療する、または管理するために使用されてきた、または現在使用されている、本明細書に提供される化合物と別の療法例えば、予防剤または治療剤との併用を含み、これは療法の付加効果より効果的である。療法の併用例えば、予防剤または治療剤の併用の相乗作用は、状態、障害、または疾患を有する対象への、療法のうちの1つ以上のより低い投与量の使用および/または前記療法のより少ない投与頻度を可能にする。療法例えば、予防剤または治療剤のより低い投与量を利用する、かつ/またはより少ない頻度で前記療法を投与する能力は、状態、障害、または疾患の防止、治療、または管理における前記療法の有効性を低下させることなく、対象に前記療法の投与に関連する毒性を低減する。加えて、相乗作用は、状態、障害、または疾患の防止、治療、または管理における薬剤の有効性の向上をもたらすことができる。最後に、療法の併用例えば、予防剤または治療剤の併用の相乗作用は、いずれかの療法単独の使用に関連する有害もしくは望ましくない副作用を回避するまたは低減させることができる。本明細書に提供される化合物は、抗糖尿病剤、抗肥満もしくは食欲調節剤、降圧剤、増HDL剤、コレステロール吸収調節因子、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集の阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体調節因子、選択的アンドロゲン受容体調節因子、化学療法剤、および/または5-HT3もしくは5-HT4受容体調節因子等の、別の治療剤と併用して、またはそれらと交互に投与され得る。併用療法において、2つ以上の薬剤の有効投与量が一緒に投与され、一方で、交互もしくは経時ステップ療法では、有効投与量の各薬剤は、遂次的に、または経時的に投与される。与えられる投与用は、薬物の吸収率、不活性化率、および排泄率、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。投与量の値は、緩和される状態の重症度によっても変動することに留意する。あらゆる特定の対象についての特定の投与レジメンおよびスケジュールは、個人の要求、および組成物を投与する、またはその投与を管理する者の専門的な判断により、時間とともに調節されるべきであることをさらに理解する。抗糖尿病剤の適切な例としては、インスリンインスリン誘導体および模倣物を含む、インスリン分泌促進物質スルホニル尿素例えばグリピジド、グリブリド、またはアマリールを含む、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンドメグリチニド例えば、ナテグリニドまたはレパグリニドを含む、インスリン感受性増強薬タンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤例えば、PTP-112を含む、GSK3グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3阻害剤SB-517955、SB-4195052、SB-216763、N,N-57-05441、またはN,N-57-05445を含む、RXRリガンドGW-0791またはAGN-194204を含む、ナトリウム依存グルコース共輸送体阻害剤T-1095を含む、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤BAYR3401を含む、ビグアニドメトホルミンを含む、α-グルコシダーゼ阻害剤アカルボースを含む、GLP-1グルカゴン様ペプチド-1GLP-1類似体および模倣物例えば、エキセンディン-4、エクセナチドBYTTA商標、またはリラグルチドを含む、DPPIVジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤DPP728、LAF237ビルダグリプチン、MK-0431、サクサグリプチン、またはGSK23Aを含む、AGE解裂剤、およびチアゾリドン誘導体グリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはR-1-{4-[5-メチル-2-4-トリフルオロメチル-フェニルオキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼン-スルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸、もしくは非グリタゾン型PPAR-作動薬例えば、GI-262570を含むが挙げられるが、これらに限定されない。抗肥満/食欲調節剤の適切な例としては、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デクスアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、ならびにプソイドエフェドリンおよびカンナビノイド受容体拮抗薬が挙げられるが、これらに限定されない。調製および実施例本発明の化合物は、例えば、March,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Wiley1992、CareyandSundberg,ADVANCEDORGANICCHEMISTY3rdEd.,Vols.AandBPlenum1992、およびGreenandWuts,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS2ndEd.Wiley1991等に記載される、当業者に公知の方法、技法、および材料を使用して合成され得る。本発明の化合物およびその中間体の調製に有用な開始材料は、AldrichChemicalCo.Milwaukee,Wis.、SigmaChemicalCo.St.Louis,Mo.、MaybridgeCornwall,England、AsinexWinston-Salem,NC、ChemBridgeSanDiego,CA、ChemDivSanDiego,CA、SPECSDelft,TheNetherlands、TimtecNewark,DE、等の供給元から商業的に入手可能であるか、または代替的に、周知の合成方法により調製され得る例えば、Harrisonetal.,CompendiumofSyntheticOrganicMethods,Vols.1-8JohnWileyandSons,1971-1996、BeilsteinHandbookofOrganicChemistry,BeilsteinInstituteofOrganicChemistry,Frankfurt,Germany、Feiseretal.,ReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-21,WileyInterscience、Trostetal.,ComprehensiveOrganicSynthesis,PergamonPress,1991;Theilheimer’sSyntheticMethodsofOrganicChemistry,Volumes1-45,Karger,1991、March,AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,1991、LarockComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,1989、Paquette,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,3dEdition,JohnWileySons,1995を参照。本化合物および/または開始材料を合成するための他の方法は、当該技術分野において説明されるか、または当業者に容易に明らかであるかのいずれかである。試薬および/または保護基の代替物は、上記に提供される参考文献および当業者に周知の他の概論に見出すことができる。本化合物の調製は、保護および脱保護例えば、アセタール基の形成および除去の1つ以上のステップを含む場合がある。適切な保護基を選択するための指針は、例えば、GreeneWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,WileyInterscience,1999に見出すことができる。加えて、調製は、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーTLC、再結晶化、蒸留、高圧液体クロマトグラフィーHPLC等の種々の精製を含む場合がある。また、プロトンおよび炭素-13核磁気共鳴1Hおよび13CNMR、赤外および紫外スペクトル分析IRおよびUV、X線結晶解析法、元素分析EA、HPLCならびに質分析法MS等の化学反応生成物の識別および定量化についての化学分野において周知の種々の技法も使用され得る。調製は、化学分野において周知である保護および脱保護、精製、ならびに識別および定量化のあらゆる他の方法も伴うことができる。本明細書に提供される化合物は、当業者に公知のあらゆる方法により、または本明細書に記載される実施例に従い、調製、単離、または得ることができる。例として、式Iの化合物は、スキームIに示されるように調製され得る。化合物I-1を、臭素化試薬例えば、NBSを用いて、任意に、ラジカル開始剤例えば、AIBNまたはBPOの存在下で、臭素化し、臭化化合物I-2を得る。化合物I-2は、N-ベンジリデンI-3と結合し、ここで、任意に塩基例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムおよび/または相移動触媒例えば、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、基L1を適切な保護基PGで保護し、化合物I-4を形成する。L1が-COOHであるとき、適切なPG基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、t-ブチル、またはベンジルを含み、よって、L1-PGは、それぞれ、-COOCH3、-COOEt、-COO-tBu、または-COOBnである。HCl/THF等の酸性条件下での脱保護は、化合物I-5をもたらす。次いで、基R4および/またはR5を導入し、アミノアルキル化、還元アミノ化、アシル化、スルホン化、尿素形成、またはカルバメート形成を含むが、これらに限定されない適切な化学作用を介して、化合物I-6を形成する。1,2,4-オキサジアゾール誘導体を形成するために、化合物I-6をNH2OHで処理し、N-アシルオキシアミジンI-7を形成する。次いで、任意に、適切な塩基の存在下で、化合物I-7をカルボン酸A-COOHの活性化誘導体で処理し、N-アイルオキシアミジンayloxyamidineI-8を得る。この反応におけるカルボン酸A-COOHは、任意に、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、または重炭酸ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、またはビス2-オキソ-3-オキサゾリジニルホスフィン酸塩化物等の試薬で活性化され得る。代替的に、酸塩化物、酸無水物、またはアシルイミダゾールも利用され得る。N-アイルオキシアミジンI-8を脱水素を介して環化し、任意に、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはフッ化テトラブチルアンモニウム等の塩基の存在下で、1,2,4-オキサジアゾールI-9を形成する。しかしながら、N-アイルオキシアミジンI-8は、いくつかの実施形態では、精製または分離される必要がない。ある実施形態では、アシル化および環化は、単一の連続ステップで実施される、つまり1,2,4-オキサジアゾールI-9は、単一ステップで、化合物I-7から形成される。オキサジアゾールI-9は、Clapp,1,2,3-and1,2,4-OxadiazolesinComprehensiveHeterocyclicChemistry,Vol.6,PottsEd.;PergamonPress:1984;pp.366-391に記載される方法によっても作製される。次いで、化合物I-9の保護基PGを除去し、化合物I-10を形成し、これは、L1およびPGの化学構造により、塩基性、酸性、または還元条件下で達成され得る。例えば、L1が-COOHであるとき、脱保護は、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを使用して達成される。本明細書に提供される化合物は、標準的な化学操作によって、別の類似化合物に変換され得る。これらの化学操作は、当業者に公知であり、a保護基の除去GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2ndEd.;JohnWileyandSons:NewYork,1991、bそれぞれ、二級もしくは三級アミン、チオエーテル、またはエーテルを形成するための、脱離基例えば、ハロゲン化物、メシレート、またはトシレートの一級もしくは二級アミン、チオール、またはアルコールとの置換、c対応する尿素、アミド、カルバメート、もしくはスルホンアミドを提供するための、一級および二級アミンのイソシアネート、酸塩化物もしくは他の活性化カルボン酸誘導体、クロロギ酸アルキルアリール、または塩化スルホニルとの処理、ならびにdアルデヒドを使用した、一級または二級アミンの還元アミノ化を含むが、これらに限定されない。標記化合物の鏡像異性体は、分取キラルHPLCにより、または不斉合成を通して調製され得る。立体選択的合成の例として、式II-8の化合物は、スキームIIに示されるように調製され得る。化合物II-1をNH2OHを用いて処理し、N-アシルオキシアミジンII-2を形成する。次いで、化合物II-2を、任意に適切な塩基の存在下で、カルボン酸A-COOHの活性化誘導体を用いて処理し、脱水素を介して環化し、スキーム1に記載される1,2,4-オキサジアゾール誘導体II-3を形成する。次いで、化合物II-3を、当業者に公知の標準的なネギシカップリング条件下で、3-ヨード-α-アミノ酸誘導体II-4と結合させ、フェニルアラニン誘導体II-5を形成する。反応は、通常、触媒量5のパラジウム触媒酢酸パラジウムおよびホスフィンリガンド10、POtol3等の存在下、周囲温度60°Cで、適切な溶媒DMF等中で実行される。モルホリン/DMF等の酸性もしくは塩基性条件下でPG2を脱保護し、化合物II-6を得る。次いで、基R4および/またはR5を導入し、アミノアルキル化、還元アミノ化、アシル化、スルホン化、尿素形成、またはカルバメート形成を含むが、これらに限定されない適切な化学作用を介して、化合物II-7を形成する。最後に、スキーム1に記載するものに類似する塩基性条件下で、保護基PG1の除去を実行した。本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解されるだろう。本明細書に使用される、これらのプロセス、スキーム、および実施例に使用される符号および慣習は、特定の略記が具体的に定義されるかどうかに関わらず、現代の科学文献、例えば、AmericanChemicalSocietyortheJournalofBiologicalChemistryのジャーナルに使用されるものと一致する。具体的には、以下の略記が実施例および本明細書にわたり使用されるが、これらに限定されない:gグラム、mgミリグラム、mLミリリットル、μLマイクロリットル、Lリットル、mMミリモル、μMマイクロモル、Hzヘルツ、MHzメガヘルツ、mmolミリモル、eq.等量、hrまたはhrs時間、min分、MS質量分析法、NMR核磁気共鳴、ESIエレクトロスプレーイオン化、HPLC高速液体クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー、TLC薄層クロマトグラフィー、Acアセチル、およびAcOアセテート、Bnベンジル、nBuブチル、tButert-ブチル、Boctert-ブトキシカルボニル、Etエチル、Fmoc9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、Meメチル、Phフェニル、Prプロピル、iPrイソプロピル、ACNアセトニトリル、CDCl3重水素化クロロホルム、DCMジクロロメタン、DMFN,N-ジメチルホルムアミド、DMEジメチルエーテル、DMSOジメチルスルホキシド、DMSO-d6重水素化ジメチルスルホキシド、EtOAc酢酸エチル、Et2Oジエチルエーテル、EtOHエタノール、MeOHメタノール、PE石油エーテル、THFテトラヒドロフラン、DIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミン、TEAまたはEt3Nトリエチルアミン、AcOH酢酸、TFAトリフルオロ酢酸、BOPヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウム、HATUヘキサフルオロリン酸2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、TBTUテトラフルオロホウ酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム、DIPC1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル、BPO過酸化ベンゾイル、EDCI3-エチル-1N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、HOBtヒドロキシベンゾトリアゾール、Pd2dba3トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、NBSN-ブロモスクシンイミド、およびTBAB臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム。以下の実施例の全てにおいて、当業者に公知の標準の後処理および精製法が利用され得る。特に指示がない限り、全ての温度は、°C摂氏で表される。特に記載のない限り、全ての反応は室温で実施される。本明細書における合成方法論は、具体的な実施例の使用を通して適切な化学作用を示すものとし、本開示の範囲を示すものではない。方法A実施例1:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸6ステップA.4-ブロモメチル-2-フルオロ-ベンゾニトリル。CHCl3800mL中の2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル135.0g、1.0molおよびBPO13.5g、0.06molの溶液に、3回に分けてNBS178.0g、1molを添加した。還流で4時間、混合物を攪拌した。室温に冷却した後、溶液を飽和した水性NaHCO3に注ぎ、CH2Cl23×300mLで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の粘稠液として標記化合物232g得、これは、さらに精製されずに、次のステップに直接使用された。ステップB.2-アミノ-3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-プロピオン酸エチルエステル。1.0Lのフラスコ中で、CH3CN1000mL中のエチル2-ジフェニルメチレンアミノアセテート267g、1.0molと触媒Bu4NBr32g、0.1molの混合物を、4-ブロモメチル-2-フルオロベンゾニトリル232gおよびK2CO3276g、2molを用いて順次処理した。次いで、室温で24時間、混合物を攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、黄色の油状物として、エチル3-4-シアノ-3-フルオロフェニル-2-ジフェニルメチレンアミノプロパン酸400g、100収率を得た。未精製物を、終夜、THF400mL中の2MのHCl600mLで処理し、次いで、EtOAc3×200mLで抽出した。水相を飽和したNa2CO3でpH10で塩基性化し、EtOAc3×200mLで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物153g、最後の3ステップにおいて、収率65。未精製物は、さらに精製されずに、直接、次にステップに使用された。ステップC.3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル-アミノ-プロピオン酸エチルエステル。1,4-ジオキサン300mL中のFmoc-Cl185g、0.72molを、30分間、0°Cで、1,4-ジオキサン300mL中のエチル2-アミノ-3-4-シアノ-3-フルオロフェニルプロピオン酸153g、0.65molおよび10のNaHCO3水性溶液600mLの溶液に滴下してゆっくり添加した。室温で終夜、得られた溶液を攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、EtOAc3×300mLで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の粘稠液として標記化合物304g、100収率得た。未精製物は、さらに精製されずに、直接、次のステップに使用された。ステップD.2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-3-[3-フルオロ-4-N-ヒドロキシカルバムイミドイルフェニル]プロピオン酸エチルエステル。乾燥エタノール4000mL中の9H-フルオレン-9-イルメチル1-エトキシカルボニル-2-4-シアノ-3-フルオロフェニルエチルカルバメート304gおよびNaHCO3214g、2.56molの懸濁液に、塩酸ヒドロキシアミン180g、2.56molを添加した。還流で8時間、混合物を攪拌した。次いで、混合物を78°Cで濾過し、固体を取り除いた。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーPE/EtOAc、3/1により未精製物を精製し、淡黄色固体として標記化合物を得た。ステップE.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸エチルエステル。0°Cで、塩化オキサリル4.27mL、48.8molを、30分間、tert-ブチル4-カルボン酸フェニルカルバメート11.6g、48.8molおよびDMF10.2mLの溶液に滴下してゆっくり添加した。得られた溶液を2時間攪拌した後、濃縮して塩化アシルを得た。残留物をトルエン50mLに溶解し、溶液を、THF-トルエン125mL、1:4v/v中の9H-フルオレン-9-イルメチル1-エトキシカルボニル-2-Z-4-アミジノ-3-フルオロフェニル-エチルカルバメート15g、30.4molおよびピリジン15mLの溶液に滴下して添加した。還流で終夜、混合物を攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、EtOAc3×100mLで抽出した。混合有機層を2NのHCl1×100mLおよびブラインで順次洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーPE/EtOAc、6/1~2/1により未精製物を精製し、淡黄色固体として標記化合物8.25g、39収率を得た。ステップF.2-アミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}プロピオン酸エチルエステル。DMF10mL中の3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノプロピオン酸エチルエステル8.25g、12molの攪拌溶液に、モルホリン30mLを添加した。室温で2時間、溶液を攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、EtOAc3×100mLで抽出した。混合有機層を、順次、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーPE/EtOAc、2/1により未精製物を精製し、淡黄色固体として標記化合物4.1g、72.7収率を得た。ステップG.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル。EDCI0.038g、0.2mmolおよびHOBt0.033g、0.2mmolを、乾燥CH2Cl25mL中の5-p-トリル-フラン-2-カルボン酸0.041g、0.2mmolの溶液に添加した。0.5時間、混合物を攪拌した後、2-アミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-プロピオン酸エチルエステル0.094g、0.2mmolを添加し、室温でさらに5時間、混合物を攪拌した。EtOAcと水との間で混合物を分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これは、さらに精製されずに、次のステップに使用された。ステップH.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸A441。CH3OH2mL中の3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニルアミノ]-プロピオン酸エチルエステルの溶液に、0°Cで、1NのNaOH水性溶液を添加した。室温で5時間、混合物を攪拌した。AcOHで混合物を酸性化し、減圧下で濃縮した。HPLCにより残留物を精製し、白色固体として標記化合物0.064g、最後の2ステップにおいて、51.2収率を得た。方法A1実施例2:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[6-p-トリル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸32ステップA.6-p-トリル-ピリジン-2-カルボン酸。飽和した水性NaHCO3溶液3mLおよびDME3mL中の6-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸202mg、1mmol、4-メチルフェニルボロン酸163mg、1.2mmol、およびPdPPh3425mgの混合物を、100°Cで2時間、BiotageSmith合成機のマイクロ波で照射した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、水2×50mLおよびエーテル2×50mLで洗浄した。有機層および水層を分離した。水性部分のpHを、1Nの水性HCl溶液で約1に調節した。次いで、酢酸エチル3×60mLで水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、標記化合物191mg、90収率を得た。ステップB.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[6-p-トリル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル。ジクロロメタン5mL中の6-p-トリル-ピリジン-2-カルボン酸47mg、0.1mmol、2-アミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}プロピオン酸エチルエステル30mg、HATU46mg、0.12mmol、およびEt3N15mg、0.15mmolの混合物を、室温で終夜、攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。飽和した水性NaHCO320mLを混合物に添加し、有機層および水層を分離した。ジクロロメタン2×50mLで水性部分を抽出した。混合有機層を水性HCl1N、2×50mLおよびブライン50mLで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、標記化合物53mg、80収率を得た。ステップC.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[6-p-トリル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸A437。THF3mL中の3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[6-p-トリル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]プロピオン酸エチルエステル53mgおよび水性LiOH溶液2N、1mLの溶液を、室温で3時間、攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮し、混合物のpHを、1Nの水性HCl溶液で約2に調節した。酢酸エチル3×20mLで水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、白色固体として標記化合物27.7mg、43収率を得た。方法A2実施例3:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[5-m-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸ステップA.5-m-トリルフラン-2-カルボン酸。窒素下で、プロパン-2-オール5mL中の3-メチルフェニルボロン酸0.136g、2mmol、メチル5-ブロモフラン-2-カルボキシレート0.408g、2mmol、およびNa2CO30.424g、4mmolの溶液に、PdPPh32Cl20.07gを添加した。還流で5時間、反応混合物を攪拌した後、減圧下で濃縮した。EtOAc2×5mLで残留物を抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc、20/1により未精製物を精製し、無色の油状物を得た。室温で0.5~1時間、メタノール2mL中の1NのNaOH0.5mLで油状物を処理した。次いで、溶液を濃縮し、5NのHClでpH2~3に酸性化し、濾過し、灰色固体として5-m-トリルフラン-2-カルボン酸0.279g、最後の2ステップにおいて69.1収率を得た。ステップB.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[5-m-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸A442。標記化合物は、5-p-トリルフラン-2-カルボン酸の代わりに5-m-トリルフラン-2-カルボン酸を使用し、化合物A441について記載される手順を使用して調製された。方法A3実施例4:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[3-4-メチル-ピペリジン-1-イル-ベンゾイルアミノ]-プロピオン酸ステップA.3-4-メチル-ピペリジン-1-イル-安息香酸エチルエステル。トルエン6mL中の3-ブロモ-安息香酸エチルエステル229mg、1mmol、4-メチルピペリジン120mg、1.2mmol、Pd2dba325mg、BINAP25mg、およびtBuONa130mgの混合物を、90°Cで終夜、加熱した。TLCが、反応が完了したことを示した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。次いで、酢酸エチル50mLおよび水性HCl1N、20mLを添加した。酢酸エチル2×50mLで水性部分を抽出した。混合有機層をブライン50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物76mg、31を得た。ステップB.3-4-メチル-ピペリジン-1-イル-安息香酸。THF3mL中の3-4-メチル-ピペリジン-1-イル-安息香酸メチルエステル76mg、水性LiOH溶液2N、1mLの溶液を、室温で3時間、攪拌した。TLCが、反応が完了したことを示した後、溶液を濃縮し、1Nの水性HCl溶液で約pH2に調節した。酢酸エチル3×20mLで水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、標記化合物57mg、85を得た。ステップC.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[3-4-メチル-ピペリジン-1-イル-ベンゾイルアミノ]-プロピオン酸。標記化合物は、5-p-トリルフラン-2-カルボン酸の代わりに4-ジエチルアミノ-安息香酸を使用し、実施例1に記載される手順に従い調製された。方法A4実施例5:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-{[1-4-tert-ブチルフェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸183ステップA.1-4-tert-ブチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸。THF10mL中の1-tert-ブチル-4-アジドベンゼン2.0g、11.4mmolおよびジイソプロピルエチルアミン2.2g、17.1mmol中のメチルbut-3-イノエート1.44g、17.1mmolの攪拌溶液に、室温で、CuI0.1gを添加した。得られた混合物を2時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了したことを示した後、混合物を濃縮し、EtOAc100mLで抽出した。減圧下で、混合有機層を濃縮した。残留物をTHF20mL中のLiOH2N、3mLで1時間処理し、1NのHClで酸性化し、EtOAc100mLで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰色固体として標記化合物2.1g、最後の2ステップにおいて75収率を得、これは、さらに精製されずに、次のステップに直接使用された。ステップB.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-{[1-4-tert-ブチル-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸。標記化合物は、5-p-トリルフラン-2-カルボン酸の代わりに1-4-tert-ブチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸を使用し、実施例1に記載される手順を使用して調製された。方法A5実施例6:3-4-5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-フルオロフェニル-2-1-3-フルオロ-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドプロパン酸40ステップA.エチル3-4-5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドプロパノエート。標記化合物は、ステップGの5-p-トリル-フラン-2-カルボン酸の代わりに1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用し、実施例6に記載される手順を使用して調製された。ステップB.3-4-5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-フルオロフェニル-2-1-3-フルオロ-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドプロパン酸。THF中のエチル3-4-5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドプロパノエート65mg、0.1mmol、酢酸銅18mg、および分子ふるい500mgの攪拌溶液に、ピリジン0.1mlおよび3-フルオロ-4-メチルフェニルボロン酸30mgを添加した。12時間後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、エチルエステル14mgを得、これを、実施例1のステップHに記載されるようにLiOHで加水分解し、標記化合物を得た。EI-MSm/z:674MH。方法A6実施例7:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-3-クロロ-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸65ステップA.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-3-クロロ-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸エチルエステル。3-クロロ-4-メチル-塩化ベンゼンスルホニル50mgを、0°Cで、10のNa2CO3水性溶液3mLに溶解した。次いで、アセトン1.5mL中の一等量の2-アミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-プロピオン酸エチルエステルを、5分にわたって滴下して添加した。その後、室温で4時間、攪拌した。EtOAcで混合物を抽出した。有機層を濃縮し、標記化合物150mgを得、これは、さらに精製されずに、次にステップに直接使用された。ステップB.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-3-クロロ-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸。0°Cで、アセトン3mL中の3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-3-クロロ-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸エチルエステルの混合物に、水性NaOH溶液10、2mLを5分で滴下して添加した。1.5時間攪拌した後、反応混合物を、希釈した水性HCl溶液でpH5に酸性化し、その後、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、粗化合物約70mgを得、HPLCによりこれをさらに精製し、標記化合物を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:.δ8.12d,J=8.8Hz,2H,7.85t,J=8.0Hz,1H,7.76dJ=8.8Hz,2H,7.41s,1H,7.35m,2H,7.16d,J=9.6Hz,2H,4.01m,1H,3.11m,1H,2.80m,1H,2.19s,3H,1.52s,9H。方法A7実施例8:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[4-4-メチル-ベンジル-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸73ステップA.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-2-オキソ-オキサゾリジン-3-スルホニルアミノ-プロピオン酸エチルエステル。0°Cに冷却したジクロロメタン10mL中のクロロスルホニルイソシアネート338mg、2.4mmolの溶液を充填した100mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン10mL中の2-ブロモエタノール273mg、2.2mmolの溶液をゆっくり添加し、反応混合物を形成した。40分間、反応混合物を攪拌した後、ジクロロメタン20mL中のtert-ブチル4-3-4-2-エトキシカルボニル-2-アミノエチル-2-フルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルフェニルカルバメート940mg、2mmolおよびトリエチルアミン505mg、5mmolの混合物を、0°Cで、反応混合物にゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で30分間、攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。ジクロロメタン50mLおよび1Nの水性HCl溶液30mLを溶液に添加し、層を分離し、ジクロロメタン30mLで水性部分を抽出した。混合有機層をブライン2×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として、オキサゾリジノン1.1g、89収率を得た。ステップB.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[4-4-メチル-ベンジル-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル。アセトニトリル3mL中のステップAからのオキサゾリジノン40mg、0.065mmol、1-4-メチルベンジルピペラジン24.7mg、0.13mmol、およびトリエチルアミン20mg、0.2mmolの混合物を、85°Cで2.5時間、加熱した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮した。酢酸エチル20mLおよび1Nの水性HCl溶液10mLをその溶液に添加した。層を分離し、酢酸エチル20mLで水性部分を抽出した。混合有機層をブライン2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として標記化合物32mg、69収率を得た。ステップC.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[4-4-メチル-ベンジル-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸A289。THF3mL中の3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[4-4-メチル-ベンジル-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル32mg、0.044mmolおよび2Nの水性LiOH溶液0.5mLの溶液を、室温で終夜、攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮し、1Nの水性HCl溶液で約pH2に調節した。酢酸エチル3×20mLで水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、分取HPLCによりこれをさらに精製し、白色固体として標記化合物5.18mg、17収率を得た。方法A8実施例9:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-{3-[5-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド}-プロピオン酸193ステップA.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-{3-[5-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド}-プロピオン酸エチルエステル。ジクロロメタン12mL中の炭酸ビストリクロロメチル189mg、0.66mmolおよび飽和した水性NaHCO30.8mLの溶液に、0°Cで、ジクロロメタン12mL中のtert-ブチル4-3-4-2-エトキシカルボニル-2-アミノエチル-2-フルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルフェニルカルバメート300mg、0.66mmolの溶液をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を、室温で1時間、攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。飽和した水性NaHCO318mL、ピリジン0.3mL、および3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン177mg、1mmolを、反応混合物に添加した。次いで、得られた混合物を終夜攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。層を分離し、ジクロロメタン2×50mLで水性部分を抽出した。混合有機層を水性HCl溶液1N、2×50mLおよびブライン50mLで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として標記化合物343mg、51収率を得た。ステップB.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-{3-[5-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド}-プロピオン酸A497。THF12mL中の3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-{3-[5-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド}-プロピオン酸エチルエステル343mg、0.51mmolおよび水性LiOH溶液2N、2mLの溶液を、室温で1時間、攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮し、1Nの水性HCl溶液で約pH2に調節した。酢酸エチル3×50mLで水層を抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLCで精製し、白色固体として標記化合物93.5mg、28収率を得た。方法A9実施例10:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ-プロピオン酸62ステップA.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ-プロピオン酸エチルエステル。DMF20mL中の2-アミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}プロピオン酸エチルエステルの溶液に、炭酸ナトリウム360mg、3.4mmol、ヨウ化カリウム10mg、TBAB10mg、および2,4-ジクロロ-ピリミジン503mg、3.4mmolを添加した。50°Cで4時間、混合物を加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物96mgを得た。ステップB.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ-プロピオン酸A498。DMF2mL中の3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ-プロピオン酸エチルエステル50mg、0.086mmolおよびピペリジン22mg、0.26mmolの混合物を、110°Cで1時間、加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。混合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を得、これをCH3OH2mLに溶解した。0°Cで水性NaOH溶液1Nを添加し、室温で5時間、混合物を攪拌した。AcOHで混合物を酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCにより精製し、白色固体として標記化合物10mgを得た。方法A10実施例11:2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-プロピオン酸3ステップA.2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-プロピオン酸エチルエステル。EDCI560mg、2.92mmolを、乾燥CH2Cl25mL中の4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸661mg、2.7mmolの溶液に添加した。混合物を0.5時間攪拌した後、2-アミノ-3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-プロピオン酸エチルエステル627mg、2.66mmolを添加し、室温でさらに5時間、混合物を攪拌した。EtOAcと水との間で混合物を分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物906mg、75収率を得た。ステップB.2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3-[3-フルオロ-4-N-ヒドロキシカルバムイミドイル-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル。EtOH10mL中の2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-プロピオン酸エチルエステル214mg、0.47mmol、NH2OH.HCl49mg、0.71mmol、およびNaHCO379mg、0.94mmolの混合物を、120°Cで20分間、マイクロ波下で加熱した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物170mgを得た。ステップC.2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル。EDCI10mg、0.05mmolを、乾燥CH2Cl25mL中の4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸12mg、0.05mmolの溶液に添加した。混合物を0.5時間攪拌した後、2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3-[3-フルオロ-4-N-ヒドロキシカルバムイミドイル-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル25mgを添加し、密封管中で、120°Cでさらに1時間、混合物を加熱した。EtOAcと水との間で混合物を分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物3mgを得た。ステップD.2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-プロピオン酸。2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル3mgを、THF/MeOH1mL、1/1に溶解した。水中のLiOH2M、0.1mLを添加した。30分間攪拌した後、混合物を1NのHClで急冷し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記化合物3mgを得た。ESI-MSm/z:662.1MH。方法A11実施例123-{3-フルオロ-4-[5-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸ステップA.2-ベンズヒドリリデン-アミノ-3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル。CH3CN300mL中の4-ブロモメチル-2-フルオロ-ベンゾニトリル20g、0.0935mol、ベンズヒドリリデン-アミノ酢酸tert-ブチルエステル30g、0.103mol、およびK2CO328g、0.2molの混合物を、3日間、攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、水性NaCl溶液200mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物30g、75収率を得た。ステップB.2-アミノ-3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル。THF400mL中の2-ベンズヒドリリデン-アミノ-3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル42.8g、0.1molの溶液に、水性の1NのHCl400mL、0.4molを添加した。混合物を1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、NaHCO3でpH10に調節し、酢酸エチル3×300mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、標記化合物26g、98収率を得た。ステップC.3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル。CH2Cl2100mL中の2-アミノ-3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル10.4g、0.04molおよびEt3N6.1g、0.06molの溶液に、CH2Cl230mL中の4’-メチル-ビフェニル-3-塩化カルボニル8.5g、0.04molの溶液を滴下して添加した。混合物を2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を1Nの水性HCl溶液で洗浄し、濃縮し、標記化合物10g、56収率を得た。ステップD.3-[3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ヒドロキシイミノ-メチル-フェニル]-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル。エタノール150mL中の3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル10g、0.02mol、ヒドロキシアミン塩酸塩7g、0.1mol、およびNaHCO310g、0.12molの混合物を、終夜還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、標記化合物10g、93収率を得た。ステップE.3-4-{2-tert-ブトキシカルボニル-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-エチル}-2-フルオロ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸メチルエステル。3-[3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ヒドロキシイミノ-メチル-フェニル]-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル10g、0.02molおよびギ酸メチルクロロカルボニル5g、0.04molの混合物ならびにトルエン150mL中のピリジン1mLを、終夜還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。水性NaHCO3溶液80mLを反応混合物に添加し、層を分離し、酢酸エチル2×100mLで水性部分を抽出した。混合有機層をブライン2×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶化により精製し、白色固体として標記化合物7g、64収率を得た。ステップF.3-{3-フルオロ-4-[5-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル。MeOH3mL中の3-4-{2-tert-ブトキシカルボニル-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-エチル}-2-フルオロ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸メチルエステル50mgおよび4-メチル-ピペリジン13.5mgの混合物を、55°Cで25分間、マイクロ波反応器中で加熱した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、10mLの1Nの水性HCl溶液および20mLの酢酸エチルを添加した。層を分離し、酢酸エチル2×10mLで水性部分を抽出した。混合有機層をブライン2×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物40mg、71.4収率を得た。ステップG.3-{3-フルオロ-4-[5-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸。CH2Cl23mL中の3-{3-フルオロ-4-[5-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル50mgの溶液に、TFA1mLを添加した。次いで、室温で終夜、混合物を攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製し、白色固体として標記化合物33.8mg、74収率を得た。方法A12実施例13:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-チオフェン-2-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸ステップA.3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-2-{[5-4-フルオロ-フェニル-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸メチルエステル。標記化合物は、2-フルオロ-1-シアノ-4-メチル-ベンゼンをステップAの2-フルオロ-1-ヨード-4-メチル-ベンゼンと置き換えることにより、実施例1に記載される手順を使用して調製された。ステップB.DMF2mL中の3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-2-{[5-4-フルオロ-フェニル-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸メチルエステル28mg、0.054mmolおよび2-チオフェンボロン酸15mgの溶液に、K2CO30.2mL、10およびPdCl2PPh329mgを添加した。110°Cで30分間、混合物を加熱した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体28mgとしてエステルを得た。ステップC.0°Cで、HOAc2mL中のステップBで調製したエステル176mg、0.37mmolの溶液に、NaOAc95mg、次いで、Br20.5mL、HOAc中に2.0Mを添加した。混合物を30分間攪拌した。混合物をEtOAcと飽和した重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物は、さらに精製されずに、次の反応に使用された。ステップD.DMF4mL中のステップCで調製した化合物および4-N-Boc-Ph-ボロン酸88mg、0.37mmolの溶液に、PdOAc2、PtBu3-BF43mg、およびK2CO30,67mL、H2O中に2Mを添加した。120°Cで1時間、混合物を加熱した。次いで、混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、黄色固体として粗生成物を得た。粗生成物をTHF/MeOH1/1、5mLに溶解し、LiOH0.5mL、2.0Mを滴下して添加した。30分後、混合物を1NのHClで急冷し、EtOAc/水との間で分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより精製し、白色固体として化合物A465を得た。ESI-MSm/z:641.0MH。方法A13実施例14:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸ステップA.3-[3-フルオロ-4-2H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル。DMF20mL中の3-4-シアノ-3-フルオロ-フェニル-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル900mg、2.14mmolの溶液に、NaN3410mg、6.43mmolおよびNH4Cl410mg、6.43mmolを添加した。次いで、100°Cで約24時間、混合物を攪拌した。混合物を50mLのH2O中に注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物0.62g、62収率を得た。ステップB.3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-3-フルオロ-フェニル}-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸A441。THFおよびトルエン20mL、1:4中の3-[3-フルオロ-4-2H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル0.37g、0.8mmolの溶液に、ピリジン1mLおよび4-クロロカルボニル-フェニル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.2mmolを添加した。次いで、混合物を終夜還流した。混合物を濃縮し、H2O30mLおよびEtOAc50mLを添加した。有機層を2NのHCl、2NのNaOH、およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体110mgを得た。中間体をTHF2mL中の2NのLiOH2mLの混合物で処理した。得られた混合物を約3時間攪拌した。次いで、混合物を2NのHClでpH7に酸性化し、DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、HPLCにより精製し、標記化合物を得た。方法A14実施例15:3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-シアノ-フェニル}-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸DMF3mL中の3-{3-ブロモ-4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸34mgおよびPdPPh345mgの溶液に、アルゴン下で、ZnCN220mgを添加した。120°Cで2時間、混合物を加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、固体としてエチルエステル化合物を得、これを実施例1に記載されるようにLiOHで加水分解し、黄色固体として標記化合物を得た。EI-MSm/z:634.0MH。方法A15実施例16:3-{6-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピリジン-3-イル}-2-[4’-メチル-ビフェニル-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸標記化合物は、2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリルをステップAの5-メチル-ピリジン-2-カルボニトリルと置き換えることにより、実施例1に記載される手順を使用して調製された。方法B実施例18:R-3-4-5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-フルオロフェニル-2-5-4-イソプロピルフェニルフラン-2-カルボキサミドプロパン酸ステップA.4-ブロモ-2-フルオロ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド。エタノール100mLおよび水20mL中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル21.82g、104mmolおよびNaHCO313.1g、156mmolの溶液に、塩酸ヒドロキシアミン8.68g、125mmolを添加した。密封管中で、2時間、混合物を還流で攪拌した。次いで、混合物を冷却し、水に貯えた。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として標記化合物24g、100を得た。ステップB.tert-ブチル-3-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルフェニルカルバメート。ジオキサン100mL中の4-tert-ブトキシカルボニルアミノ安息香酸8.2g、35.2mmolの溶液に、数回に分けてEDCI6.7g、35.2mmolを添加した。室温で20分間、溶液を攪拌し、続いて、4-ブロモ-2-フルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドアミド8.2g、35.2mmolを添加した。室温で2時間、得られた溶液を攪拌した後、油浴で4時間、130°Cに加熱した。EtOAc3回で溶液を抽出した。混合有機層を水2回で洗浄し、乾燥させ、減圧下で、蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲルカラム0~15のEtOAc/ヘキサンによりクロマトグラフィーを行い、白色固体として7.1gの3-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾールを得た。ステップC.R-メチル2-アミノ-3-4-5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-フルオロフェニルプロパノエート。亜鉛末6g、6等量、クロロトリメチルシラン1mL、0.5等量、および無水DMF4mLを、アルゴンパージされ、火炎乾燥された、磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに入れた。室温で30分間、懸濁液を激しく攪拌した。攪拌を停止し、1時間、Znをデカントした。次いで、クロロトリメチルシランを真空下で除去した。無水DMF10mL中のR-メチル2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-3-ヨードプロパノエート7.34g、16.5mmol、1.0等量の溶液を、活性化無水Znに滴下して添加した。TLCが、反応が終わったことを判断するまで、室温で30分間、得られた懸濁液を攪拌した。臭化物7.15g、1.0mol等量、触媒PdOAc2185mg、0.05等量、およびトリ-o-トリルホスフィン500mg、0.1等量を、速やかにZn懸濁液に添加した。65°Cで3時間、混合物を攪拌した。Znが酢酸エチルで洗浄されたセライトパッドを通して反応混合物を濾過した。濾過物を反応混合物と混合し、水およびブラインで有機層を洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をDMF中のピロリジンと反応させ、未精製アミンを得、これを、溶出剤として酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカゲル上で精製し、淡黄色固体としてアミンを得た。収率:534.0g。ステップD.R-メチル3-4-5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-フルオロフェニル-2-5-4-イソプロピルフェニルフラン-2-カルボキサミドプロパノエート。塩化チオニル5mLをp-イソプロピルフェニル-フラン-2-カルボン酸1.7g、7.23mmolに添加し、還流下で10分間、混合物を加熱した。真空下で過剰の塩化チオニルを除去した後、得られた塩化アセチルを2-アミノ-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-プロピオン酸エチルエステル3g、6.58mmol、ジイソプロピルエチルアミン1.3g、9.87mmolの混合物に添加し、室温で30分間、混合物を攪拌した。EtOAcと水との間で混合物を分配した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、黄色固体として標記化合物2.94gを得た。ステップE.R-3-4-5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-フルオロフェニル-2-5-4-イソプロピルフェニルフラン-2-カルボキサミドプロパン酸。CH3OH10mL中の3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-[5-4-イソプロピルフェニル-フラン-2-カルボニルアミノ]-プロピオン酸メチルエステル2gの溶液に、0°Cで、1NのNaOH水性溶液を添加した。室温で5時間、混合物を攪拌した。混合物を1NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を減圧下で濃縮し、白色固体として標記化合物1.8gを得た。方法B1実施例19:R-3-4-4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルエチニル-3-フルオロフェニル-2-5-p-トリルフラン-2-カルボキサミドプロパン酸ステップA.tert-ブチル4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルエチニルフェニルカルバメート。DMF50mL中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン13.35g、44.4mmol、PdCl2PPh3779mg、1.11mmol、CuI211mg、1.11mmolの懸濁液に、Et3N8.3mL、60mmol、続いて、tert-ブチル4-エチニルフェニルカルバメート8.22g、37mmolを添加した。60°Cで1時間、混合物を加熱した。次いで、混合物を冷却し、水に貯め、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム0~15のEtOAc/ヘキサンによりクロマトグラフィーを行い、茶色固体として6.1gの標記化合物を得た。ステップB.R-3-4-4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニルエチニル-3-フルオロフェニル-2-5-p-トリルフラン-2-カルボキサミドプロパン酸。標記化合物は、実施例1に記載される手順に従い調製された。方法B2実施例20:R-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-{[1-4-tert-ブチル-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸標記化合物1.2gは、EtOH/THF中0.1のTFAで溶出するChirapacカラムを用いて、ラセミ化合物A2832.5gのキラル分割によって得られた。方法B3実施例21:S-3-{4-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-{[1-4-tert-ブチルフェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸標記化合物1.6gは、EtOH/THF中0.1のTFAで溶出するChirapacカラムを用いて、ラセミ化合物A2832.5gのキラル分割によって得られた。方法C実施例22:5-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-インダン-2-カルボン酸ステップA.5-ブロモ-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-インダン-2-カルボン酸エチルエステル。DCM20mL中の5-p-トリル-フラン-2-カルボン酸0.66g、3.26mmolの溶液に、EDC0.70g、3.64mmol、HOBt10mg、Et3N1.0mL、0.72mmol、および2-アミノ-5-ブロモインダン-2-カルボキシレート1.0g、3.12mmolを添加したEP1849465を参照。次いで、混合物を終夜攪拌した。混合物を2NのHCl、2NのNaOH、およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物0.68g、46収率を得、これは、さらに精製されずに、次にステップに直接使用された。ステップB.5-シアノ-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-インダン-2-カルボン酸エチルエステル。DMF10mL中の5-ブロモ-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-インダン-2-カルボン酸エチルエステル0.60g、1.20mmolの溶液に、CuCN0.40g、4.5mmolおよびPdPPh3450mgを添加した。マイクロ波照射下で、混合物を3時間攪拌した。混合物をH2O50mLの中に注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物0.45g、85収率を得た。ステップC.5-N-ヒドロキシカルバムイミドイル-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-インダン-2-カルボン酸エチルエステル。EtOH30mL中の5-シアノ-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-インダン-2-カルボン酸エチルエステル0.40g、1.00mmolの溶液に、NH2OHHCl0.33g、5.0mmolおよびNaHCO30.30g、5mmolを添加した。還流で5時間、混合物を攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物0.33g、77収率を得た。ステップD.5-[5-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-インダン-2-カルボン酸D4。THFおよびトルエン20mL、1:4中の5-N-ヒドロキシカルバムイミドイル-2-[5-p-トリル-フラン-2-カルボニル-アミノ]-インダン-2-カルボン酸エチルエステル0.33g、0.8mmolの溶液に、ピリジン1mLおよび4-クロロカルボニル-フェニル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.2mmolを添加した。還流で終夜、混合物を攪拌した。次いで、混合物を濃縮した。H2O30mLおよびEtOAc50mLを添加した。有機層を2NのHCl、2NのNaOH、およびブラインで順序洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体110mgを得た。中間体をTHF2mL中の2NのLiOH2mLで処理した。得られた溶液を約3時間攪拌した。次いで、溶液を2NのHClでpH7に酸性化し、DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLCにより精製し、標記化合物を得た。方法D実施例23.7-4-tert-ブトキシカルボニルアミノベンゾイルオキシ-2-4-tert-ブチルフェニルスルホニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸ステップA.メチル7-ベンゾイルオキシ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート。標記化合物は、2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸から開始する、JournalofMedicinalChemistry1984,275,p564からのGuzman,Filadeletalによる手順に類似して調製された。ステップB.7-4-tert-ブトキシカルボニルアミノベンゾイルオキシ-2-4-tert-ブチルフェニルスルホニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸。標記化合物は、3-クロロ-2-塩化メチルスルホニルをステップAの塩化4-tertブチルベンゼンスルホニルと置き換えることにより、実施例6に記載される手順を使用して調製された。EI-MSm/z:637M-H-実施例24:ヒトGLP-1受容体形質移入細胞アッセイグルカゴン様ペプチド1受容体GLP1Rは、クラスBのG共役膜受容体であり、アデニル酸シクラーゼACを活性化し、細胞内cAMPレベルを上昇させる作動物質である。同様に、高二次メッセンジャー含量は、遺伝子の転写を活性化するために核の中に転位置することができるcAMP応答配列結合タンパク質CREBを活性化することができる。GLP1Rに対する化合物の作用を測定するために、レポーター遺伝子ベースのスクリーニングアッセイが確立された。このアッセイにおいて、化合物は、ヒトGLP1Rプラスミドおよび複数の応答配列MRE/cAMP応答配列CRE促進ルシフェラーゼレポータープラスミドを過渡的に形質移入されたCHO細胞とインキュベートされた。ルシフェラーゼが化合物によって誘発されると、測定のために光信号を生成するように、その特異的な基質が活性化され得る。このアッセイに使用された材料は、i細胞系:チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞ATCC、iiウシ胎仔血清FBSBiochromCo.、iii培養培地:10のFBSで補充されたRPMI1640InvitrogenCo.、ivLIPOFECTAMINE商標2000試薬InvitrogenCo.、vプラスミド:pCMV-ヒトGLP1RおよびpGL3-1905レポータープラスミド、viGLP17-36アミドペプチドSigmaCo.、ならびにviiBRIGHT-GLO商標ルシフェラーゼアッセイ系PromegaCo.を含んだ。このアッセイに使用された機器は、iForma二酸化炭素インキュベーターThermoFormaCo.およびiiFlexstation3MolecularDeviceCo.を含んだ。形質移入前に、CHO細胞を800,000/2mL/ウェルで、6ウェル培養プレートに設置し、37°Cで、5のCO2で終夜培養した。形質移入日に、細胞は、LIPOFECTAMINE商標2000試薬を使用して、受容体プラスミドおよびレポータープラスミドを形質移入された。形質移入6時間後、細胞は消化され、20,000/100μL/ウェルで、96ウェルプレートの中に播種された。14~16時間のインキュベーション後、最初に形質移入細胞を100μLの無血清RPMI1640培地で洗浄した後、50μLの培養培地を添加した。GLP-1標準化合物および検査化合物を、それぞれ、一連の濃度に希釈し、次いで、それらを50μL/ウェルで上記の96ウェル培養プレートの中に添加した。37°Cで、5のCO2で6時間、細胞をインキュベートした。ルシフェラーゼの活性は、BRIGHT-GLO商標ルシフェラーゼ分析システムを使用して検出され、読み取りは、Flexstation3プレート読み取り機械で実施された。実施例25:感作物質生物検定GPCRは30年にわたり研究されてきたが、感作物質/調節因子の概念および最近のGPCR二量体は、単に生化学人工物ではなく、生理学的実体としてやっと認識され、認められた。グルカゴン様ペプチド1GLP1受容体は、B型GPCRファミリーに属し、その天然作動ペプチドであるGLP1ペプチドによって活性化される。我々は、レポーター遺伝子アッセイにおいてGLP1受容体活性を、およびGLP1が化合物の存在下でβ細胞を処理するときにGLP1インスリン親和性活性を増加することができるいくつかの小分子を発見した。さらに、細胞系モデルにおいて、これらの化合物は、GLP1の親和性および有効性を増加することにより、GLP1の作用を感作することができる。これらの発見は、GLP1感作物質が2型糖尿病および/または肥満の治療のための潜在的な候補となり得ることを示唆する。GLP1Rに対する化合物の作用を測定するために、レポーター遺伝子ベースのスクリーニングアッセイが確立された。このアッセイにおいて、化合物は、ヒトGLP1Rプラスミドおよび複数の応答配列MRE/cAMP応答配列CRE促進ルシフェラーゼレポータープラスミドを過渡的に形質移入されたCHO細胞とインキュベートされた。ルシフェラーゼが化合物によって誘発されると、測定のために光信号を生成するように、その特異的な基質が活性化され得る。このアッセイに使用された材料は、このアッセイに使用された材料は、i細胞系:チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞ATCC、iiウシ胎仔血清FBSBiochromCo.、iii培養培地:10のFBSで補充されたRPMI1640InvitrogenCo.、ivLIPOFECTAMINE商標2000試薬InvitrogenCo.、vプラスミド:pCMV-ヒトGLP1RおよびpGL3-1905レポータープラスミド、viGLP17-36アミドペプチドSigmaCo.、ならびにviiBRIGHT-GLO商標ルシフェラーゼアッセイ系PromegaCo.を含んだ。このアッセイに使用された機器は、iForma二酸化炭素インキュベーターThermoFormaCo.およびiiFlexstation3MolecularDeviceCo.を含んだ。アッセイ前に、CHO細胞を96ウェルプレート上に播種する。最初に、大きい細胞培養フラスコ中の培養培地を取り除き、廃棄する。細胞層が分散されるまで2~3分、0.7mlのトリプシン-EDTA溶液をフラスコに添加し、次いで、6mlの培養培地を添加し、静かに混合する。細胞数を数え、約2.5×105/mlに希釈した。96ウェルプレートの各ウェルに、100μlの細胞懸濁液を添加した。培養プレートを、5のCO2の37°Cのインキュベーターで、終夜インキュベートした。2日目に、3nMのGLP1を含有する培地とともに、化合物を25μMおよび5μMからの濃度に希釈し、混合した。次いで、化合物の溶液をウェル当り40μlのウェルの中に移した。各試料の3つの複製物について、各データ点が検査された。最終濃度は、25μMおよび5μMである。100nMのGLP1ペプチドで処理された細胞は、正の対照であり、培地を含む細胞は、負の対照として使用され、それぞれについて複製物は6つである。次いで、5のCO2インキュベーターで、プレートを37°Cで5~6時間インキュベートした。100μlのBright-Glo商標ルシフェラーゼ基質を各ウェルに添加し、旋回振盪機上でプレートを2分間振盪した。溶解物を白い検出プレートの中に形質移入し、ルミノメーターで測定した。我々のデータ分析において、我々は、信号/基礎比=RLUGLP13nM/RLU基礎と定義した。化合物の活性は、信号/基礎比=RLU化合物/RLU基礎と定義した。感作物質の活性は、RLU化合物/RLUGLP13nMと定義されるC.S.Eにより決定される。CVは、0.15未満のはずである。実施例26:インスリン分泌アッセイGLP-1は、β細胞上のその受容体を介してグルコース依存様式でインスリン分泌を刺激する。未変性GLP-1受容体上での化合物の有効性を検査するために、ラットインスリノーマ細胞系INS-1を利用した。この細胞系は、生理的な範囲のグルコース濃度に応答してインスリンを分泌する。このアッセイに使用された材料は、i細胞系:INS-1インスリノーマ細胞ATCC、iiウシ胎仔血清FBSBiochromCo.、iii培養培地:10のFBSで補充されたRPMI1640InvitrogenCo.、iv10mMのHEPESInvitrogenCo.、v4mMのL-グルタミンInvitrogenCo.、vi1mMのピルビン酸ナトリウムInvitrogenCo.、vii0.1mMの2-メルカプトエタノールInvitrogenCo.、viiiアッセイ緩衝液:114mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.2mMのKH2PO4、1.16mMのMgSO4、20mMのHEPES、2.5mMのCaCl2、およびpH7.4の25.5mMのNaHCO3NaOHで調節を含有するHEPES平衡化塩溶液HBSS、ixグルコースSigmaCo.、xツル血清アルブミンSigmaCo.、xiポリ-リジンSigmaCo.、xiiGLP-17~36アミドSigmaCo.、およびxiiiインスリンELISA検査キットXiamenBosonBiotechnologyCo.,Chinaを含んだ。このアッセイに使用された機器は、iForma二酸化炭素インキュベーターThermoFormaCo.およびiiFlexstation3MolecularDeviceCo.を含んだ。1日目に、ポリ-リジンコーティングした96ウェルプレートにおいて、200μLの培地に0.7~0.8×105/ウェルの密度で、INS-1細胞を播種した。3日目に培養培地を交換した。4日目にアッセイを実施した。3mMのグルコースを含有するHBSSで、INS-1細胞を2回洗浄した。最初の洗浄は、ただすばやくすすいだだけであった。2回目の洗浄では、HBSSを細胞上に2時間放置した。次いで、検査化合物は、15mMのグルコースを含有するHBSSで一連の濃度に希釈された。標準対照としてGLP-1ペプチド100nMが使用された。96ウェルプレートにおいて、検査量は、100μL/ウェルである。細胞を検査化合物とともに1時間インキュベートした。ELISA検査のために、氷上の等容量の2のBSA溶液の中に上清を吸引した。ELISAキットを使用して、インスリンを検出した。読み取りは、463nMでFlexstation上で実施された。実施例27:競合結合アッセイ検査化合物の受容体親和性Kdおよび密度Bmaxを決定するために、相同競合結合アッセイを使用した。高レベルのhGLP1受容体表面発現を確実にするために、GLP-1受容体膜調製物は、ヒトGLP1受容体を安定して発現したHEK-293C3細胞系からの未精製膜調製物であった。膜調製物は、[125I]-GLP-1について、0.23nMのKdを示した。正の対照としてGLP1受容体の完全作用物質であるエキセンディン-4を使用した。このアッセイに使用された材料は、i放射性リガンド:[125I]GLP-17-36PerkinElmerCo.、iiエキセンディン-4SigmaCo.、iiiシンチレーション液体:BetaplatescintPerkinElmerCo.、ivフィルターマット:印刷フィルターマットBPerkinElmerCo.、vi試料袋PerkinElmerCo.、vカセット:Microbeta1450-104PerkinElmerCo.、vi結合緩衝液:濾過され、4°Cで保管された、50mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、1mMのCaCl2、2mMのEDTA、0.02のTween20;アッセイの日に5μg/mLのアプロチニンを含有する作業アッセイ緩衝液を調製するためにアプロチニンを添加、vii洗浄緩衝液:濾過され、4°Cで保管された、50mMのHEPES、pH7.4、500mMのNaCl、0.1のBSA、および0.05のTween20、viiiフィルターマットブロッキング緩衝液:0.33のポリエチレンイミン、ならびにixフィルターマット洗浄緩衝液:濾過され、4°Cで保管された、50mMのHEPES、pH7.4および0.5のBSAを含んだ。このアッセイに使用された機器は、iMicrobetaPlus1450-011WallacCo.、ii熱封機1295-012WALLACCo.、およびiiiセルハーベスター96MachIIIMTomtecCo.を含んだ。ウェル当り50μLの結合緩衝液で、滴定した非標識競合物を調製した。NSB対照として非標識エキセンディン4100nMを使用した。2~3μg/ウェルの濃度で膜溶液を調製し、次いで、競合物および50pMの[125I]GLP-17-36を混合した。100rpmで10分間、混合物を振盪機上に置き、次いで、室温で60分間インキュベートした。濾過前に、印刷フィルターマットを20mLの0.33ポリエチレンイミンで40~60分間コーティングし、次いで、30mLのフィルターマット洗浄緩衝液で洗浄した。セルハーベスターを使用して、結合反応混合物をブロックフィルターマット上に回収した。次いで、フィルターマットを乾燥させ、試料袋にシンチレーション液体とともに密封した。熱封後、計数のために試料袋をMicrobetaフィルターカセットの中に設置した。表1A、2A、および3Aに列挙される代表的な化合物である1~327は、上記の実施例およびスキームに記載される方法を使用して調製された。これらの化合物は、また、上記の実施例に記載される生物検定プロトコルを使用して検査され、表1B、2B、および3Bに要約される生物学的活性も示され、ここで、Aは60超の値を表し、Bは40~60の値を表し、Cは20~40の値を示し、Dは10~20の値を表し、Eは10未満の値を表す。表中の各化合物の活性は、指定される濃度での対照の活性の割合として表される。表1A、表2A、および表3A中の化合物は、それぞれ、表1B、表2B、および表3B中の検査化合物に対応することも留意する。例えば、表1A中の化合物1は、表1B中の化合物1Aに対応し、表2A中の化合物228は、表2B中の検査化合物7Aに対応し、表3A中の化合物162は、表3B中の検査化合物11Aに対応する。さらに、表1B、2B、および3Bに使用される濃度conc.単位は、マイクロモル、すなわち、μMである。表1A作動活性のみを示す代表的な化合物表1B作動活性のみを有する化合物の生物学的活性表2A感作活性のみを示す代表的な化合物表2B感作化合物の生物学的活性表3A作動活性および感作活性の両方を示す代表的な化合物表3B作動活性および感作活性の両方を有する化合物の生物学的活性上に記載される実施例は、特許請求される実施形態をどのように作製し、使用するかの完全な開示および説明を当業者に提示するために提供するものであり、本明細書に開示されるものの範囲を制限することを意図しない。当業者に明らかである修正は、添付の特許請求の範囲内であるものとする。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれのそのような刊行物、特許、または特許出願が、参照により本明細書に具体的かつ個別に示されるかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。"