式I-aで示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛治療剤。[式中の記号は、以下の意味を示す。A環:それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環基、又は、シクロアルキル。R1a:それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基、又は、低級アルキレンシクロアルキル。R2a:低級アルキル。R3a:H又は低級アルキル。或いは、R2a及びR3aが一体となって、C26アルキレン。R4:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレンO低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレンS低級アルキル、低級アルキレンS低級アルキル、低級アルキレンS2低級アルキル、又は、低級アルキレンシクロアルキル。請求項1の式I-a示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、式I-bで示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1記載の疼痛治療剤。[式中の記号は、以下の意味を示す。R1b:置換されていてもよいアリール。R2b:低級アルキル。R3b:低級アルキル。R4b:低級アルキル又はシクロアルキル。Ab環:それぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール。請求項2の式I-b示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、式I-cで示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項2記載の疼痛治療剤。[式中の記号は、以下の意味を示す。R1c:ハロゲンで置換されたフェニル。R4c:メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル。Ac環:ハロゲン又はCNH2で置換されたフェニル。Ac環が、4位がCNH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項3記載の疼痛治療剤。Ac環が、ハロゲンで置換されたフェニルである、請求項3記載の疼痛治療剤。請求項1の式I-aで示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、34メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール、34メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール、34メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール、311メチルエチル54メチル4H124トリアゾール、311メチルエチル54メチル4H124トリアゾール、34メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール、4メチル31メチル1エチル531Hピラゾール4イル4H124トリアゾール、4511メチルエチル4エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、44イソプロピル51メチル1エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、4511メチルエチル4メチル4H124トリアゾール3イル3フルオロベンズアミド、44シクロプロピル511メチルエチル4H124トリアゾール3イル3フルオロベンズアミド、3フルオロ44メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、4511メチルエチル4イソプロピル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、3クロロ44シクロプロピル51メチル1エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、及び、3フルオロ44イソプロピル51メチル1エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミドからなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1記載の疼痛治療剤。疼痛が神経障害性疼痛である、請求項1乃至6記載の疼痛治療剤。疼痛が線維筋痛症である、請求項1乃至6記載の疼痛治療剤。疼痛治療薬の製造のための、請求項1の式I-aで示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。疼痛治療のための、請求項1の式I-aで示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。疼痛治療のための、請求項1の式I-aで示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。請求項1の式I-aで示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、疼痛治療方法。本発明の課題は、疼痛特に神経障害性疼痛、線維筋痛症の治療に有用な医薬の提供である。本発明者らは、疼痛治療剤の提供を目的として、疼痛モデル動物を用いて、鋭意検討を行なった。その結果、11βHSD1阻害活性を有する化合物、特に、トリアゾール環の3位又は5位に環基を有することを特徴とするトリアゾール化合物が、良好な慢性疼痛改善効果を示すことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、1式I-aで示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛治療剤[式中の記号は、以下の意味を示す。A環:それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環基、又は、シクロアルキル。R1a:それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基、又は、低級アルキレンシクロアルキル。R2a:低級アルキル。R3a:H又は低級アルキル。或いは、R2a及びR3aが一体となって、C26アルキレン。R4:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレンO低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレンS低級アルキル、低級アルキレンS低級アルキル、低級アルキレンS2低級アルキル、又は、低級アルキレンシクロアルキル。以下同様。2疼痛が神経障害性疼痛である、1記載の疼痛治療剤。3疼痛が線維筋痛症である、1記載の疼痛治療剤。に関する。また、本発明は、疼痛特に、神経障害性疼痛、線維筋痛症の予防又は治療用医薬組成物の製造のための式I-aの化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、疼痛特に、神経障害性疼痛、線維筋痛症治療に使用するための式I-aの化合物又はその塩、並びに、式I-aの化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる疼痛治療方法にも関する。即ち、本発明は、4疼痛治療薬の製造のための、式I-aで示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。5疼痛治療のための、式I-aで示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。6疼痛治療のための、式I-aで示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。7式I-aで示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、疼痛治療方法。にも関する。さらに、本発明は、811βHSD1阻害剤を有効成分として含有する線維筋痛症治療剤にも関する。以下、本発明を詳細に説明する。低級アルキルとして好ましくは直鎖又は分枝状の、炭素数が1から6以後、C16と略すのアルキル、具体的には、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、nヘキシル基等である。より好ましくはC14アルキルであり、特に好ましくは、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピルである。低級アルキレンとして好ましくは直鎖又は分枝状の、C16アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、12ジメチルエチレン、1122テトラメチルエチレン基等である。より好ましくはC14アルキレンであり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンである。ハロゲンは、F、Cl、Br、Iを意味する。ハロゲノ低級アルキルとは、1個以上のハロゲンで置換された、低級アルキルである。好ましくは1~7個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、1~5個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらにより好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。ハロゲノ低級アルキレンとは、1個以上のハロゲンで置換された、低級アルキレンである。好ましくは1~7個のハロゲンで置換された低級アルキレンであり、より好ましくは、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、トリフルオロメチルメチレン、ビストリフルオロメチルメチレンである。シクロアルキルとは、C310の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。好ましくはC38シクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。シクロアルケニルはC315シクロアルケニルであり、架橋を有していてもよく、二重結合部位でベンゼン環と縮合した環基を包含する。具体的には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、1テトラヒドロナフチル、1インデニル、9フルオレニル基等である。より好ましくは、C510シクロアルケニルであり、特に好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。アリールとは、C614の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくは、フェニル又はナフチルであり、より好ましくは、フェニルである。ヘテロ環基とは、iO、S及びNから選択されるヘテロ原子を1~4個含有する単環3~8員好ましくは5~7員ヘテロ環、ii当該単環ヘテロ環と、単環へテロ環、ベンゼン環、C58シクロアルカン及びC58シクロアルケンからなる群より選択される1又は2個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1~5個含有する二環式8~14員好ましくは9~11員ヘテロ環及び三環式11~20員好ましくは12~15員ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。ヘテロ環基として好ましくは、アジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ12aピリジニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノニル、フタラジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、4567テトラヒドロインダゾリル、4567テトラヒドロピラゾロ43cピリジニル、4567テトラヒドロベンズイミダゾリル、カルバゾリル、キヌクリジニルであり、より好ましくは、単環のヘテロ環基であり、より好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルである。ヘテロアリールとは、前記ヘテロ環基のうち、芳香族性を有するものを意味する。具体的には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ12aピリジニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノニル、フタラジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリルである。好ましくは、単環のヘテロアリールであり、より好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルである。置換されていてもよいとは、無置換あるいは同一又は異なる置換基を1~5個有していることを示す。置換されたとは、同一又は異なる置換基を1~5個有していることを示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。R1aにおけるそれぞれ置換されていてもよいアリール及びヘテロ環基における置換基として、好ましくは、下記G1群から選択される基ただし、R0はH又は低級アルキルを意味する。以下同様。であり、より好ましくはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、O低級アルキル、Oハロゲノ低級アルキル、CNH2又はヘテロアリールであり、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又はCNH2である。G1群:ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレンOR0、低級アルキレンN2、低級アルキレンNCR0、低級アルキレンNS2低級アルキル、OR0、Oハロゲノ低級アルキル、Oシクロアルキル、Oアリール、Oへテロ環基、CR0、CO2R0、CNH2、CN、CN低級アルキレンOR0、CN低級アルキレンN2、CN低級アルキレンS低級アルキル、CN低級アルキレンS低級アルキル、CN低級アルキレンS2低級アルキル、CN低級アルキレンCN2、CN低級アルキレンCNシクロアルキル、CN低級アルキレンヘテロ環基、CNシクロアルキル、CNへテロ環基、CNN2、CNNCR0、CNS2低級アルキル、Cへテロ環基、CN2、S低級アルキル、S低級アルキル、S2低級アルキル、オキソ、及び、ヘテロ環基。ただし、G1群におけるアリール及びヘテロ環基は下記G2群より選択される基で置換されていてもよい。G2群:ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、OR0、Oハロゲノ低級アルキル、CO2R0、CN2、CNS2低級アルキル、CNS2N2、シクロアルキル、及び、ヘテロ環基。A環におけるそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環基及びシクロアルキルにおける置換基として、好ましくは、下記G3群から選択される基であり、より好ましくはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、O低級アルキル、Oハロゲノ低級アルキル及びCNH2であり、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又はCNH2である。G3群:ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレンOR0、ハロゲノ低級アルキレンOR0、低級アルキレンN2、低級アルキレンアリール、OR0、Oハロゲノ低級アルキル、O低級アルキレンOR0、O低級アルキレンN2、O低級アルキレンCO2R0、O低級アルキレンCN2、O低級アルキレンアリール、Oアリール、CR0、CO2R0、CON2、CON低級アルキレンOR0、N2、NCR0、S低級アルキル、S低級アルキル、S2低級アルキル、S2アリール、オキソ、シクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基。ただし、G3群におけるアリール、及び、ヘテロ環基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、OR0、Oハロゲノ低級アルキル、CO2R0又はCON2で置換されていてもよい。R1bにおける置換されていてもよいアリールにおける置換基として、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、O低級アルキル、Oハロゲノ低級アルキルであり、より好ましくは、ハロゲンである。Ab環における、それぞれ置換されていてもよいアリール及びヘテロアリールにおける置換基として、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、O低級アルキル、Oハロゲノ低級アルキル又はCNH2であり、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又はCNH2である。11βHSD1阻害剤とは、11βHSD1の酵素活性を阻害する化合物であり、疼痛に有効であれば特に限定されない。好ましくは、後述の実施例1に記載の試験方法による、ラット11βHSD1阻害活性測定試験において、IC50値が10μM以下の化合物であり、より好ましくは、3μM以下の化合物であり、さらに好ましくは1μM以下の化合物である。疼痛として、好ましくは、神経障害性疼痛である。また、別の態様として好ましくは、線維筋痛症である。本発明医薬の有効成分である、式I-aで示される化合物の好ましい態様を以下に示す。1式I-bで示される化合物。[式中の記号は、以下の意味を示す。R1b:置換されていてもよいアリール。R2b:低級アルキル。R3b:低級アルキル。R4b:低級アルキル又はシクロアルキル。Ab環:それぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール。以下同様。2式I-cで示される化合物。[式中の記号は、以下の意味を示す。R1c:ハロゲンで置換されたフェニル。R4c:メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル。Ac環:ハロゲン又はCNH2で置換されたフェニル。3Ac環が、4位がCNH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、2記載の化合物。4Ac環が、ハロゲンで置換されたフェニルである、2記載の化合物。534メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール、34メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール、34メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール、311メチルエチル54メチル4H124トリアゾール、311メチルエチル54メチル4H124トリアゾール、34メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール、4メチル31メチル1エチル531Hピラゾール4イル4H124トリアゾール、4511メチルエチル4エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、44イソプロピル51メチル1エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、4511メチルエチル4メチル4H124トリアゾール3イル3フルオロベンズアミド、44シクロプロピル511メチルエチル4H124トリアゾール3イル3フルオロベンズアミド、3フルオロ44メチル51メチル1エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、4511メチルエチル4イソプロピル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、3クロロ44シクロプロピル51メチル1エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミド、及び、3フルオロ44イソプロピル51メチル1エチル4H124トリアゾール3イルベンズアミドからなる群より選択される化合物。本発明医薬の有効成分である式I-aの化合物における別の好ましい態様を以下に示す。aR1aとして、好ましくは、置換されていてもよいアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、さらにより好ましくは、ハロゲンで置換されたフェニルであり、さらにより好ましくは、2位及び4位がハロゲンで置換されたフェニル、または、2位、4位及び6位がハロゲンで置換されたフェニルである。bR2aとして、好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくは、メチルである。cR3aとして、好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくは、メチルである。dR4として、好ましくは、低級アルキル又はシクロアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、又は、シクロプロピルである。eA環として、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいアリールであり、さらに好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、さらにより好ましくは、ハロゲン又はCNH2で置換されたフェニルであり、よりさらに好ましくはハロゲンで置換されたフェニルであり、特に好ましくは、2位がハロゲンで置換されたフェニル、又は、2位及び4位がハロゲンで置換されたフェニルである。別の態様として好ましくは、CNH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、より好ましくは、4位がCNH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。また、別の態様として好ましくは、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及びCNH2から選択される基でそれぞれ置換されたフェニル又はピロールである。f上記a~eに記載の基の二以上の組み合わせである化合物。本発明医薬の有効成分である式I-aの化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式I-aの化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明医薬の有効成分には、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。また、本発明医薬の有効成分である式I-aの化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明医薬の有効成分には、光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。さらに、本発明医薬の有効成分である式I-aの化合物には、製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、ProgMed521572161や、医薬品の開発廣川書店、1990年第7巻分子設計163198に記載の基が挙げられる。また、本発明医薬の有効成分である式I-aの化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明医薬の有効成分である式I-aの化合物には、各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明医薬の有効成分である式I-aの化合物には、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。製造法本発明医薬の有効成分である式I-aの化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ及びグリーン著、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesisに記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、式I-aの化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式I-aの化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。以下、式I-aの化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。第一製法式中、L1は脱離基を示す。以下同様。本製法は、化合物1と化合物2との環化反応により、本発明医薬の有効成分である化合物I-aを製造する方法である。ここで、L1の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルファニル等が挙げられる。反応はテトラヒドロフランTHF、14-ジオキサン、ダイグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、NN-ジメチルホルムアミドDMF、Nメチルピロリジン2オンNMP、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルアセトアミドDMA、ジメチルスルホキシドDMSO等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、12ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、pトルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下、もしくはトリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応を行うことが有利な場合がある。化合物によっては、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒存在下反応を行うことが有利な場合がある。第二製法本製法は、化合物3と化合物4を反応させ、本発明医薬の有効成分である化合物I-aを得る方法である。反応は、化合物3と化合物4とを等量若しくは一方を過剰量用い、アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸等、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、室温下乃至加熱下、好ましくは加熱下で行うことができる。化合物によっては酢酸、pトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。また、マイクロ波を用いて反応を行うことが有利な場合がある。第三製法式中、R1zはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを、L2は脱離基を示す。以下同様。本製法は、化合物5をOアリール化して、本発明医薬の有効成分である化合物Ia-1を得る方法である。ここで、L2の脱離基としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲンが挙げられる。アリール化反応は、化合物5と化合物6とを等量若しくは一方を過剰量用い、塩基存在下、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、エーテル類等、反応に不活性な溶媒中、冷却化から加熱還流下行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、炭酸カリウム等が挙げられる。第四製法本製法は、化合物7と化合物8との環化反応により、本発明医薬の有効成分である化合物I-aを製造する方法である。環化反応は、第一製法と同様にして行なうことができる。第五製法本製法は、化合物9を環化して、本発明医薬の有効成分である化合物I-aを得る方法である。環化反応は、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、pトルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが、反応の進行に有利な場合がある。さらに、式I-aで示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明医薬の有効成分である化合物I-aから公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。本発明医薬の有効成分である化合物I-aの製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。原料合成1式中、L3は脱離基を示す。以下同様。化合物3は、化合物1と化合物10とのアミド化反応により得られた化合物11を環化させることにより製造することができる。ここで、L3の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ等が挙げられる。アミド化反応はハロゲン化炭化水素類、非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、化合物1と化合物10を等量又は一方を過剰量用い室温下乃至加熱条件下で行うことが出来る。化合物によっては、トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。L3の脱離基がヒドロキシの場合、13エチルカルボジイミドWSC、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、11’カルボニルジイミダゾールCDI、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHBTU等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。また、さらに添加剤例えば1ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOAt等を用いることが好ましい場合がある。環化反応は、ハロゲン化炭化水素類などの非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、化合物11をオキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素より調整される試薬などの脱水剤と反応させることにより行うことが出来る。化合物によっては、トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。原料合成2化合物5は、化合物12と化合物2より、第一製法と同様にして製造することができる。原料合成3式中、Rは低級アルキルを、L4は脱離基を意味する。以下、同様。また、化合物3は、化合物1と化合物13との環化によっても製造することができる。ここで、L4の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ等が挙げられる。反応は、第一製法と同様にして行なうことができる。原料合成4化合物9は、化合物14と化合物15とのアミド化反応により製造することができる。アミド化反応は、原料合成1の第一工程のアミド化と同様の条件により行なうことができる。式I-aの化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式I-aの化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。式I-aの化合物の1種又は2種以上を有効成分として含有する本発明の疼痛治療用の医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0001~100mgkg、好ましくは01~30mgkg、更に好ましくは01~10mgkgが適当であり、これを1回であるいは2回~4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約00001~10mgkgが適当で、1日1回~複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0001~100mgkgを1日1回~複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。式I-aの化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする疼痛治療剤は、他の疼痛治療剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。以下、実施例に基づき、本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。実施例1:ラット11βHSD1阻害活性測定試験11βHSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定は384ウェルプレートを用いて行った。酵素は、JournalofBiologicalChemistry2001年276巻p2134321350に従って調製した。反応は5mMリン酸緩衝液pH66、200nMコルチゾン、40μM還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、ラット組換え体11βHSD1からなる反応液に種々の濃度の被験化合物を加えた後、室温で1時間インキュベーションすることで行った10μLウェル。被験化合物はジメチルスルホキシドDMSOに溶解し、反応液中DMSO濃度が1になるよう調製した。酵素反応後、コルチゾルを時間分解蛍光測定法HomogeneoustimeresolvedfluorescenceHTRFを用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。400μMカルベノキソロンを含むd2標識コルチゾルおよびクリプテートCryptate標識コルチゾル抗体シーアイエスバイオインターナショナルCISbiointernational社をそれぞれ5μLウェル加え、室温で2時間インキュベーション後、蛍光光度計商品名:アルボエイチティーエス1420、パーキンエルマーPerkinElmerワラック社を用いて蛍光強度を測定し、2波長の蛍光強度比から酵素阻害活性を算出した。測定結果は、同一条件である3ウェルの値を平均して算出した。被験化合物の代わりにDMSOを添加した時の比を0とし、11βHSD1を添加しない場合の比を100とし、被験化合物が50抑制する濃度を化合物阻害活性のIC50として算出した。本発明医薬の有効成分に係る代表的化合物のIC50値を下記表1に示す。尚、Cpdは化合物番号を示す以下同様。実施例2:脊髄神経結紮モデル試験Pain1992年50巻p355363に従い実施した。ペントバルビタール麻酔下にラットSD、雄性、56週齡の腰部皮膚および筋肉を切開、腰椎L6の横突起を除去して腰神経を露出させた。L5およびL6脊髄神経を絹糸で結紮した後に傷口を縫合した。処置は左側に施した。なお偽手術の場合、神経結紮は実施せずに傷口を縫合した。薬効評価は手術720日後にvonFreyhair試験によって実施した。回避反応閾値は、JournalofNeuroscienceMethods1994年53巻p5563に従い算出した。8種類のvonFreyフィラメント0411514gを用いて後肢裏を刺激し、上げ下げ法によって50回避反応閾値を決定した。試験は204gのフィラメントから開始し、肢の回避反応が認められた場合を反応ありとした。薬効評価前日にvonFreyhair試験により閾値が低下している個体をあらかじめ選別し、各群の閾値の平均値の差が小さくなるように群分けを行った。被験物質は05メチルセルロース溶液に懸濁し、薬効評価の2時間前に経口投与した。被験物質の評価は、偽手術動物群の処置側肢の閾値を100、溶媒を投与した手術動物群の処置側肢の閾値を0とした際の、被験物質投与群の改善率を求めることにより行った。本発明医薬の有効成分に係る代表的化合物の改善率を下記表2に示す。実施例3:レセルピン反復投与による線維筋痛症モデル試験Pain2009年146巻p2633に従い実施した。ラットSD、雄性、7週齡を用いた。筋圧痛閾値測定はSchafersらの方法に従って実施した。ラットの右後ろ足の腓腹筋に対して最大250gまで徐々に増加する圧刺激を加えた。ラットが右後ろ足の圧刺激からの回避反応を示す最小の圧刺激の大きさを筋圧痛閾値として測定した。各時点において測定を3回ずつ行い、その平均を測定値とした。溶媒05酢酸水もしくはレセルピン1mgkgを1日1回、3日間、背部皮下に皮下投与した。溶媒あるいはレセルピンの投与容量は全て動物体重1kgあたり1mLとした。溶媒あるいはレセルピン投与開始6日後に各ラットの筋圧痛閾値を測定し、各群の閾値の平均値の差が小さくなるよう群分けを行った。薬効評価はその翌日に実施した。被験物質は05メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与30、60、120分後に筋圧痛閾値を測定した。健常ラットには薬物投与を行わず筋圧痛閾値測定のみ実施した。薬物効果の測定は動物への薬物処置内容を知らない実験者が行った。被験物質の評価は、投与30、60、120分後のいずれかの時点における健常ラットの筋圧痛閾値を100、溶媒を投与したレセルピン処置ラットの筋圧痛閾値を0とした際の、被験物質投与群の最大改善率を求めることにより行った。本発明医薬の有効成分に係る代表的化合物の改善率を下記表3に示す。上記試験の結果、式I-aで示される化合物が、各種疼痛モデルにおいて有効であることが確認された。従って、本発明医薬の有効成分である式I-aで示される化合物を、疼痛特に神経障害性疼痛、線維筋痛症等の治療に使用することができることは、明白である。以下、本発明医薬の有効成分に係る化合物の製造方法を示す。後記表4~6に記載した化合物1~15は、いずれも公知物であり、以下のようにして製造することができる。化合物1~15は、いずれも国際公開WO2010001946号パンフレットに実施例化合物として記載されている化合物であり、当該公報記載の方法により製造することができる。例えば、化合物2は、当該公報の実施例65として記載されている。後記表中、以下の略号を用いる。Cpd:化合物番号、Structure:構造式構造式中に、HClが記載されている場合、その化合物が塩酸塩であることを示す。