"一般式Iを有する化合物であって、式中、Aは、C-R10、Nを表し;Bは、C-R11、Nを表し;Dは、以下の複素環の1つを表し:R1、R4、R88、R92、R100は、相互に独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-NHR19、-NR19R20、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCHCH32、-OCCH33、-OC4H9、-NO2、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-O-シクロ-C3H5、-OCH2-シクロ-C3H5、-O-C2H4-シクロ-C3H5、-OPh、-COC3H7、-COCHCH32、-COCCH33、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCHCH32、-COOCCH33、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CHCH32、-OOC-CCH33、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCHCH32、-NHCCH33、-NCH32、-NC2H52、-NC3H72、-N[CHCH32]2、-N[CCH33]2、-OCF3、-OC2F5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C3H5、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CHCH32、-C4H9、-CH2-CHCH32、-CHCH3-C2H5、-CCH33、-C5H11、-CHCH3-C3H7、-CH2-CHCH3-C2H5、-CHCH3-CHCH32、-CCH32-C2H5、-CH2-CCH33、-CHC2H52、-C2H4-CHCH32、-C6H13、-C3H6-CHCH32、-C2H4-CHCH3-C2H5、-CHCH3-C4H9、-CH2-CHCH3-C3H7、-CHCH3-CH2-CHCH32、-CHCH3-CHCH3-C2H5、-CH2-CHCH3-CHCH32、-CH2-CCH32-C2H5、-CCH32-C3H7、-CCH32-CHCH32、-C2H4-CCH33、-CHCH3-CCH33、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH2、-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-C2H5、-CH2-CCH3=CH2、-CHCH3-CH=CH、-CH=CCH32、-CCH3=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-C3H6-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C2H5、-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH-CH=CH2、-CH=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CCH3=CH2、-C2H4-CCH3=CH2、-CH2-CHCH3-CH=CH2、-CHCH3-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CCH32、-CH2-CCH3=CH-CH3、-CHCH3-CH=CH-CH3、-CH=CH-CHCH32、-CH=CCH3-C2H5、-CCH3=CH-C2H5、-CCH3=CCH32、-CCH32-CH=CH2、-CHCH3-CCH3=CH2、-CCH3=CH-CH=CH2、-CH=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CCH3=CH2、-C4H8-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-C3H7、-CH=CH-C4H9、-C3H6-CCH3=CH2、-C2H4-CHCH3-CH=CH2、-CH2-CHCH3-CH2-CH=CH2、-CHCH3-C2H4-CH=CH2、-C2H4-CH=CCH32、-C2H4-CCH3=CH-CH3、-CH2-CHCH3-CH=CH-CH3、-CHCH3-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-CHCH32、-CH2-CH=CCH3-C2H5、-CH2-CCH3=CH-C2H5、-CHCH3-CH=CH-C2H5、-CH=CH-CH2-CHCH32、-CH=CH-CHCH3-C2H5、-CH=CCH3-C3H7、-CCH3=CH-C3H7、-CH2-CHCH3-CCH3=CH2、-CHCH3-CH2-CCH3=CH2、-CHCH3-CHCH3-CH=CH2、-CH2-CCH32-CH=CH2、-CCH32-CH2-CH=CH2、-CH2-CCH3=CCH32、-CHCH3-CH=CCH32、-CCH32-CH=CH-CH3、-CHCH3-CCH3=CH-CH3、-CH=CCH3-CHCH32、-CCH3=CH-CHCH32、-CCH3=CCH3-C2H5、-CH=CH-CCH33、-CCH32-CCH3=CH2、-CHC2H5-CCH3=CH2、-CCH3C2H5-CH=CH2、-CHCH3-CC2H5=CH2、-CH2-CC3H7=CH2、-CH2-CC2H5=CH-CH3、-CHC2H5-CH=CH-CH3、-CC4H9=CH2、-CC3H7=CH-CH3、-CC2H5=CH-C2H5、-CC2H5=CCH32、-C[CCH33]=CH2、-C[CHCH3C2H5]=CH2、-C[CH2-CHCH32]=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-CCH3=CH2、-CH2-CH=CCH3-CH=CH2、-CH2-CCH3=CH-CH=CH2、-CHCH3-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CCH3=CH2、-CH=CH-CHCH3-CH=CH2、-CH=CCH3-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH=CCH32、-CH=CH-CCH3=CH-CH3、-CH=CCH3-CH=CH-CH3、-CCH3=CH-CH=CH-CH3、-CH=CCH3-CCH3=CH2、-CCH3=CH-CCH3=CH2、-CCH3=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C2H5、-C3H6-C≡CH、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-C≡C-C3H7、-CHCH3-C≡CH、-CH2-CHCH3-C≡CH、-CHCH3-CH2-C≡CH、-CHCH3-C≡C-CH3、-C4H8-C≡CH、-C3H6-C≡C-CH3、-C2H4-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-C3H7、-C≡C-C4H9、-C2H4-CHCH3-C≡CH、-CH2-CHCH3-CH2-C≡CH、-CHCH3-C2H4-C≡CH、-CH2-CHCH3-C≡C-CH3、-CHCH3-CH2-C≡C-CH3、-CHCH3-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CHCH32、-C≡C-CHCH3-C2H5、-C≡C-CH2-CHCH32、-C≡C-CCH33、-CHC2H5-C≡C-CH3、-CCH32-C≡C-CH3、-CHC2H5-CH2-C≡CH、-CH2-CHC2H5-C≡CH、-CCH32-CH2-C≡CH、-CH2-CCH32-C≡CH、-CHCH3-CHCH3-C≡CH、-CHC3H7-C≡CH、-CCH3C2H5-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-C≡C-CH3、-CHC≡CH2、-C2H4-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-CH2-C≡CH、-C≡C-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-C2H5、-C≡C-CHCH3-C≡CH、-CHCH3-C≡C-C≡CH、-CHC≡CH-CH2-C≡CH、-CC≡CH2-CH3、-CH2-CHC≡CH2、-CHC≡CH-C≡C-CH3、-R21、-R35、-R36から選択され;R2およびR3は、相互に独立して、-R88、-R37、-R38、-R54、-O-R54、-R55、-O-R55、R56、-O-R56、-R57、-O-R57から選択され、式中、R88で表されるC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基またはC1-6アルコキシ基は、任意に、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-O-R71、-R72、-R138、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCHCH32、-COOCCH33、-C=O-NR16R17、-SO2-NR16R17、-SOm-R16R17、-CR16R17H、-NR16R17で一置換または多置換され;または、R2および/またはR3は、相互に独立して、-O-R18、-O-CR73R74-R18、-O-CR73R74-CR75R76-R18、-O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18、-O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18、-O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-CR81R82-R18、-O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-CR81R82-CR83R84-R18から選択され、R73~R84は、相互に独立して、-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-R85を表し;R18は、-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-O-R86、-R87、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCHCH32、-COOCCH33、-C=O-NR16R17、-SO2-NR16R17、-SOm-R16R17、-CR16R17H、-NR16R17を表し;m=0、1、2であり;同一でも異なっていてもよいR5およびR6は、-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CHCH32、-C4H9、-CH2-CHCH32、シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C3H5、-CHCH3-C2H5、-CCH33、-C5H11、-CHCH3-C3H7、-CH2-CHCH3-C2H5、-CHCH3-CHCH32、-CCH32-C2H5、-CH2-CCH33、-CHC2H52、-C2H4-CHCH32、-C6H13、-C3H6-CHCH32、-C2H4-CHCH3-C2H5、-CHCH3-C4H9、-CH2-CHCH3-C3H7、-CHCH3-CH2-CHCH32、-CHCH3-CHCH3-C2H5、-CH2-CHCH3-CHCH32、-CH2-CCH32-C2H5、-CCH32-C3H7、-CCH32-CHCH32、-C2H4-CCH33、-CHCH3-CCH33、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH2、-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-C2H5、-CH2-CCH3=CH2、-CHCH3-CH=CH、-CH=CCH32、-CCH3=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-C3H6-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C2H5、-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH-CH=CH2、-CH=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CCH3=CH2、-C2H4-CCH3=CH2、-CH2-CHCH3-CH=CH2、-CHCH3-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CCH32、-CH2-CCH3=CH-CH3、-CHCH3-CH=CH-CH3、-CH=CH-CHCH32、-CH=CCH3-C2H5、-CCH3=CH-C2H5、-CCH3=CCH32、-CCH32-CH=CH2、-CHCH3-CCH3=CH2、-CCH3=CH-CH=CH2、-CH=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CCH3=CH2、-C4H8-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-C3H7、-CH=CH-C4H9、-C3H6-CCH3=CH2、-C2H4-CHCH3-CH=CH2、-CH2-CHCH3-CH2-CH=CH2、-CHCH3-C2H4-CH=CH2、-C2H4-CH=CCH32、-C2H4-CCH3=CH-CH3、-CH2-CHCH3-CH=CH-CH3、-CHCH3-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-CHCH32、-CH2-CH=CCH3-C2H5、-CH2-CCH3=CH-C2H5、-CHCH3-CH=CH-C2H5、-CH=CH-CH2-CHCH32、-CH=CH-CHCH3-C2H5、-CH=CCH3-C3H7、-CCH3=CH-C3H7、-CH2-CHCH3-CCH3=CH2、-CHCH3-CH2-CCH3=CH2、-CHCH3-CHCH3-CH=CH2、-CH2-CCH32-CH=CH2、-CCH32-CH2-CH=CH2、-CH2-CCH3=CCH32、-CHCH3-CH=CCH32、-CCH32-CH=CH-CH3、-CHCH3-CCH3=CH-CH3、-CH=CCH3-CHCH32、-CCH3=CH-CHCH32、-CCH3=CCH3-C2H5、-CH=CH-CCH33、-CCH32-CCH3=CH2、-CHC2H5-CCH3=CH2、-CCH3C2H5-CH=CH2、-CHCH3-CC2H5=CH2、-CH2-CC3H7=CH2、-CH2-CC2H5=CH-CH3、-CHC2H5-CH=CH-CH3、-CC4H9=CH2、-CC3H7=CH-CH3、-CC2H5=CH-C2H5、-CC2H5=CCH32、-C[CCH33]=CH2、-C[CHCH3C2H5]=CH2、-C[CH2-CHCH32]=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-CCH3=CH2、-CH2-CH=CCH3-CH=CH2、-CH2-CCH3=CH-CH=CH2、-CHCH3-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CCH3=CH2、-CH=CH-CHCH3-CH=CH2、-CH=CCH3-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH=CCH32、-CH=CH-CCH3=CH-CH3、-CH=CCH3-CH=CH-CH3、-CCH3=CH-CH=CH-CH3、-CH=CCH3-CCH3=CH2、-CCH3=CH-CCH3=CH2、-CCH3=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C2H5、-C3H6-C≡CH、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-C≡C-C3H7、-CHCH3-C≡CH、-CH2-CHCH3-C≡CH、-CHCH3-CH2-C≡CH、-CHCH3-C≡C-CH3、-C4H8-C≡CH、-C3H6-C≡C-CH3、-C2H4-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-C3H7、-C≡C-C4H9、-C2H4-CHCH3-C≡CH、-CH2-CHCH3-CH2-C≡CH、-CHCH3-C2H4-C≡CH、-CH2-CHCH3-C≡C-CH3、-CHCH3-CH2-C≡C-CH3、-CHCH3-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CHCH32、-C≡C-CHCH3-C2H5、-C≡C-CH2-CHCH32、-C≡C-CCH33、-CHC2H5-C≡C-CH3、-CCH32-C≡C-CH3、-CHC2H5-CH2-C≡CH、-CH2-CHC2H5-C≡CH、-CCH32-CH2-C≡CH、-CH2-CCH32-C≡CH、-CHCH3-CHCH3-C≡CH、-CHC3H7-C≡CH、-CCH3C2H5-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-C≡C-CH3、-CHC≡CH2、-C2H4-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-CH2-C≡CH、-C≡C-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-C2H5、-C≡C-CHCH3-C≡CH、-CHCH3-C≡C-C≡CH、-CHC≡CH-CH2-C≡CH、-CC≡CH2-CH3、-CH2-CHC≡CH2、-CHC≡CH-C≡C-CH3、-O-R89を表し;同一でも異なっていてもよいR7、R8、R10およびR11は、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CHCH32、シクロ-C3H5、-CH2-シクロ-C3H5、-C4H9、-CH2-CHCH32、-CHCH3-C2H5、-CCH33、-C5H11、-CHCH3-C3H7、-CH2-CHCH3-C2H5、-CHCH3-CHCH32、-CCH32-C2H5、-CH2-CCH33、-CHC2H52、-C2H4-CHCH32、-C6H13、-C3H6-CHCH32、-C2H4-CHCH3-C2H5、-CHCH3-C4H9、-CH2-CHCH3-C3H7、-CHCH3-CH2-CHCH32、-CHCH3-CHCH3-C2H5、-CH2-CHCH3-CHCH32、-CH2-CCH32-C2H5、-CCH32-C3H7、-CCH32-CHCH32、-C2H4-CCH33、-CHCH3-CCH33、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH2、-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-C2H5、-CH2-CCH3=CH2、-CHCH3-CH=CH、-CH=CCH32、-CCH3=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-C3H6-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C2H5、-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH-CH=CH2、-CH=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CCH3=CH2、-C2H4-CCH3=CH2、-CH2-CHCH3-CH=CH2、-CHCH3-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CCH32、-CH2-CCH3=CH-CH3、-CHCH3-CH=CH-CH3、-CH=CH-CHCH32、-CH=CCH3-C2H5、-CCH3=CH-C2H5、-CCH3=CCH32、-CCH32-CH=CH2、-CHCH3-CCH3=CH2、-CCH3=CH-CH=CH2、-CH=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CCH3=CH2、-C4H8-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-C3H7、-CH=CH-C4H9、-C3H6-CCH3=CH2、-C2H4-CHCH3-CH=CH2、-CH2-CHCH3-CH2-CH=CH2、-CHCH3-C2H4-CH=CH2、-C2H4-CH=CCH32、-C2H4-CCH3=CH-CH3、-CH2-CHCH3-CH=CH-CH3、-CHCH3-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-CHCH32、-CH2-CH=CCH3-C2H5、-CH2-CCH3=CH-C2H5、-CHCH3-CH=CH-C2H5、-CH=CH-CH2-CHCH32、-CH=CH-CHCH3-C2H5、-CH=CCH3-C3H7、-CCH3=CH-C3H7、-CH2-CHCH3-CCH3=CH2、-CHCH3-CH2-CCH3=CH2、-CHCH3-CHCH3-CH=CH2、-CH2-CCH32-CH=CH2、-CCH32-CH2-CH=CH2、-CH2-CCH3=CCH32、-CHCH3-CH=CCH32、-CCH32-CH=CH-CH3、-CHCH3-CCH3=CH-CH3、-CH=CCH3-CHCH32、-CCH3=CH-CHCH32、-CCH3=CCH3-C2H5、-CH=CH-CCH33、-CCH32-CCH3=CH2、-CHC2H5-CCH3=CH2、-CCH3C2H5-CH=CH2、-CHCH3-CC2H5=CH2、-CH2-CC3H7=CH2、-CH2-CC2H5=CH-CH3、-CHC2H5-CH=CH-CH3、-CC4H9=CH2、-CC3H7=CH-CH3、-CC2H5=CH-C2H5、-CC2H5=CCH32、-C[CCH33]=CH2、-C[CHCH3C2H5]=CH2、-C[CH2-CHCH32]=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-CCH3=CH2、-CH2-CH=CCH3-CH=CH2、-CH2-CCH3=CH-CH=CH2、-CHCH3-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CCH3=CH2、-CH=CH-CHCH3-CH=CH2、-CH=CCH3-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH=CCH32、-CH=CH-CCH3=CH-CH3、-CH=CCH3-CH=CH-CH3、-CCH3=CH-CH=CH-CH3、-CH=CCH3-CCH3=CH2、-CCH3=CH-CCH3=CH2、-CCH3=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C2H5、-C3H6-C≡CH、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-C≡C-C3H7、-CHCH3-C≡CH、-CH2-CHCH3-C≡CH、-CHCH3-CH2-C≡CH、-CHCH3-C≡C-CH3、-C4H8-C≡CH、-C3H6-C≡C-CH3、-C2H4-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-C3H7、-C≡C-C4H9、-C2H4-CHCH3-C≡CH、-CH2-CHCH3-CH2-C≡CH、-CHCH3-C2H4-C≡CH、-CH2-CHCH3-C≡C-CH3、-CHCH3-CH2-C≡C-CH3、-CHCH3-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CHCH32、-C≡C-CHCH3-C2H5、-C≡C-CH2-CHCH32、-C≡C-CCH33、-CHC2H5-C≡C-CH3、-CCH32-C≡C-CH3、-CHC2H5-CH2-C≡CH、-CH2-CHC2H5-C≡CH、-CCH32-CH2-C≡CH、-CH2-CCH32-C≡CH、-CHCH3-CHCH3-C≡CH、-CHC3H7-C≡CH、-CCH3C2H5-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-C≡C-CH3、-CHC≡CH2、-C2H4-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-CH2-C≡CH、-C≡C-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-C2H5、-C≡C-CHCH3-C≡CH、-CHCH3-C≡C-C≡CH、-CHC≡CH-CH2-C≡CH、-CC≡CH2-CH3、-CH2-CHC≡CH2、-CHC≡CH-C≡C-CH3、-O-R90、-O-R110、-O-R111を表し、式中、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基およびC1-6アルコキシ基は、任意に、-OH、-F、-Cl、-Br、-Iで一置換または多置換され;R9は、-H、-R91を表し;R12は、R92、-CN、-R93、-R94、-OR94、フェニル、ナフタリニルnaphtalinylを表し、式中、R92で表されるC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基またはC1-6アルコキシ基は、任意に、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-O-R95、-R96、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCHCH32、-COOCCH33、-C=O-NR16R17、-SO2-NR16R17、-SOm-R16R17、-CR16R17H、-NR16R17で一置換または多置換され;および式中、R137で表される飽和または不飽和の3~12員炭素環または複素環系は、任意に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-R96で一置換または多置換され;R13は、-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CHCH32、-C4H9、-CH2-CHCH32、-CHCH3-C2H5、-CCH33、-C5H11、-CHCH3-C3H7、-CH2-CHCH3-C2H5、-CHCH3-CHCH32、-CCH32-C2H5、-CH2-CCH33、-CHC2H52、-C2H4-CHCH32、-C6H13、-C3H6-CHCH32、-C2H4-CHCH3-C2H5、-CHCH3-C4H9、-CH2-CHCH3-C3H7、-CHCH3-CH2-CHCH32、-CHCH3-CHCH3-C2H5、-CH2-CHCH3-CHCH32、-CH2-CCH32-C2H5、-CCH32-C3H7、-CCH32-CHCH32、-C2H4-CCH33、-CHCH3-CCH33、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH2、-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-C2H5、-CH2-CCH3=CH2、-CHCH3-CH=CH、-CH=CCH32、-CCH3=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-C3H6-CH=CH2、-C2H4-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C2H5、-CH=CH-C3H7、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH-CH=CH2、-CH=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CCH3=CH2、-C2H4-CCH3=CH2、-CH2-CHCH3-CH=CH2、-CHCH3-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CCH32、-CH2-CCH3=CH-CH3、-CHCH3-CH=CH-CH3、-CH=CH-CHCH32、-CH=CCH3-C2H5、-CCH3=CH-C2H5、-CCH3=CCH32、-CCH32-CH=CH2、-CHCH3-CCH3=CH2、-CCH3=CH-CH=CH2、-CH=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CCH3=CH2、-C4H8-CH=CH2、-C3H6-CH=CH-CH3、-C2H4-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-C3H7、-CH=CH-C4H9、-C3H6-CCH3=CH2、-C2H4-CHCH3-CH=CH2、-CH2-CHCH3-CH2-CH=CH2、-CHCH3-C2H4-CH=CH2、-C2H4-CH=CCH32、-C2H4-CCH3=CH-CH3、-CH2-CHCH3-CH=CH-CH3、-CHCH3-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-CHCH32、-CH2-CH=CCH3-C2H5、-CH2-CCH3=CH-C2H5、-CHCH3-CH=CH-C2H5、-CH=CH-CH2-CHCH32、-CH=CH-CHCH3-C2H5、-CH=CCH3-C3H7、-CCH3=CH-C3H7、-CH2-CHCH3-CCH3=CH2、-CHCH3-CH2-CCH3=CH2、-CHCH3-CHCH3-CH=CH2、-CH2-CCH32-CH=CH2、-CCH32-CH2-CH=CH2、-CH2-CCH3=CCH32、-CHCH3-CH=CCH32、-CCH32-CH=CH-CH3、-CHCH3-CCH3=CH-CH3、-CH=CCH3-CHCH32、-CCH3=CH-CHCH32、-CCH3=CCH3-C2H5、-CH=CH-CCH33、-CCH32-CCH3=CH2、-CHC2H5-CCH3=CH2、-CCH3C2H5-CH=CH2、-CHCH3-CC2H5=CH2、-CH2-CC3H7=CH2、-CH2-CC2H5=CH-CH3、-CHC2H5-CH=CH-CH3、-CC4H9=CH2、-CC3H7=CH-CH3、-CC2H5=CH-C2H5、-CC2H5=CCH32、-C[CCH33]=CH2、-C[CHCH3C2H5]=CH2、-C[CH2-CHCH32]=CH2、-C2H4-CH=CH-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-C2H4-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-CCH3=CH2、-CH2-CH=CCH3-CH=CH2、-CH2-CCH3=CH-CH=CH2、-CHCH3-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CCH3=CH2、-CH=CH-CHCH3-CH=CH2、-CH=CCH3-CH2-CH=CH2、-CCH3=CH-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH=CCH32、-CH=CH-CCH3=CH-CH3、-CH=CCH3-CH=CH-CH3、-CCH3=CH-CH=CH-CH3、-CH=CCH3-CCH3=CH2、-CCH3=CH-CCH3=CH2、-CCH3=CCH3-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C2H5、-C3H6-C≡CH、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-C≡C-C3H7、-CHCH3-C≡CH、-CH2-CHCH3-C≡CH、-CHCH3-CH2-C≡CH、-CHCH3-C≡C-CH3、-C4H8-C≡CH、-C3H6-C≡C-CH3、-C2H4-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-C3H7、-C≡C-C4H9、-C2H4-CHCH3-C≡CH、-CH2-CHCH3-CH2-C≡CH、-CHCH3-C2H4-C≡CH、-CH2-CHCH3-C≡C-CH3、-CHCH3-CH2-C≡C-CH3、-CHCH3-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CHCH32、-C≡C-CHCH3-C2H5、-C≡C-CH2-CHCH32、-C≡C-CCH33、-CHC2H5-C≡C-CH3、-CCH32-C≡C-CH3、-CHC2H5-CH2-C≡CH、-CH2-CHC2H5-C≡CH、-CCH32-CH2-C≡CH、-CH2-CCH32-C≡CH、-CHCH3-CHCH3-C≡CH、-CHC3H7-C≡CH、-CCH3C2H5-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-C≡C-CH3、-CHC≡CH2、-C2H4-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-CH2-C≡CH、-C≡C-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-C2H5、-C≡C-CHCH3-C≡CH、-CHCH3-C≡C-C≡CH、-CHC≡CH-CH2-C≡CH、-CC≡CH2-CH3、-CH2-CHC≡CH2、-CHC≡CH-C≡C-CH3、シクロ-C3H5、-O-R97、[実施例]化合物の合成:以下の化学作用および実施例の説明で使用される略称:ACNアセトニトリル;brブロード;CDCl3重水素化クロロホルム;cHexシクロヘキサン;DCMジクロロメタン;DIPEAジ-イソ-プロピルエチルアミン;DMFジメチルホルムアミド;DMSOジメチルスルホキシド;eq.当量;ESエレクトロスプレー;EtOAcエチルアセテート;EtOHエタノール;HATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HCl塩酸;HOAc酢酸;H2O水;K2CO3炭酸カリウム;KOH水酸化カリウム;MeOHメタノール;MS質量分析;NaHCO3炭酸水素ナトリウム;NH3アンモニア;NH4Cl塩化アンモニウム;NMR核磁気共鳴;PddppfCl2[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIとジクロロメタンの錯体;iPrOHイソプロパノール;RT室温;sat.aq.飽和水性;SiO2シリカゲル;TFAトリフルオロ酢酸;THFテトラヒドロフラン。[調製例]実施例1:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1,5-ジメチル-ピラゾール-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩A3工程1:4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6,7-ジメトキシ-キノリンA1乾燥したDMF10mL中に6,7-ジメトキシキノリン-4-オール1.4g、6.8mmol、1.0eq.と、3,4-ジフルオロ-ニトロベンゼン1.44g、8.84mmol、1.3eq.と、炭酸セシウム3.6g、10.9mmol、1.6eq.を含む混合物を、電子レンジにて50°Cで1時間加熱した。RTまで冷却した後、水で混合物を希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH=100:0~5:1によって精製し、所望の生成物A1909mg、2.64mmol、38.8を黄色固体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ4.04s、3H、4.06s、3H、6.55d、J=5.2Hz、1H、7.34dd、J=7.8Hz、J=8.8Hz、1H、7.44s、1H、7.46s、1H、8.13m、1H、8.19dd、J=9.8Hz、J=2.5Hz、1H、8.58d、J=5.2Hz、1H。MSESC17H13FN2O5必要量:344、検出量:345MH。さらに、異性体941mg、2.74mmol、40.2が黄色固体として分離された。MSESC17H13FN2O5必要量:344、検出量:345MH。工程2:4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-アニリンA2MeOH50mL中にA1230mg、0.67mmol、1.0eq.を含む懸濁液に、Pd/C10w/w、23mgおよびaq.HCl-溶液1N、1.34mL、2.0eq.を添加した。反応混合物を水素雰囲気下1atmにてRTで48時間攪拌した。懸濁液をCelite登録商標パッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をIsolute登録商標SPEカラムSCXを使用して精製し、MeOH溶液である反応混合物を充填してから、MeOH中2NのNH3により所望の化合物を溶出した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、白色固体として表題化合物A2を分離した200mg、0.64mmol、95。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ3.92s、6H、4.97brs、2H、6.38d、J=5.3Hz、1H、6.45dd、J=2.4Hz、J=8.5Hz、1H、6.53dd、J=2.4Hz、J=13.2Hz、1H、7.05t、J=9.0Hz、1H、7.36s、1H、7.49s、1H、8.44d、J=5.3Hz、1H。MSESC17H15FN2O3必要量:314、検出量:315MH。工程3:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1,5-ジメチル-ピラゾール-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩A3乾燥したDCM2.5mLと乾燥したピリジン2.5mL中にA2100mg、0.31mmol、1.0eq.を含む溶液に、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-塩化カルボニル56mg、0.38mmol、1.2eq.を添加し、反応混合物をRTにて一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。H2O0.1TFAおよびMeOH0.1TFAを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物A361.8mg、36を白色粉末として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ2.30s、3H、3.83s、3H、4.00s、6H、6.57s、1H、6.87d、J=6.9Hz、1H、7.51m、2H、7.69s、1H、7.84d、J=7.8Hz、1H、8.11dd、J=2.3Hz、J=13.5Hz、1H、8.74d、J=6.3Hz、1H、10.43s、1H。MSESC23H21FN4O4必要量:436、検出量:437MH。次表の実施例を、前述の実施例1に記載された手順に従って調製した。実施例11:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-メチル-イミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩B1SOCl210mL中1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸126mg、1mmol、1.0eq.を還流下で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾燥したトルエン中で粗生成物を分解し、減圧下で再び蒸発させた。得られた固体を乾燥したDCM2mLと乾燥したピリジン2mL中に溶解させ、4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-アニリンA2376mg、1.2mmol、1.2eq.を添加した。反応混合物を一晩RTで攪拌した。溶媒を真空中で除去した。H2O0.1TFAおよびMeOH0.1TFAを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物B133mg、0.06mmol、6を白色粉末として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ3.99s、3H、4.02s、3H、4.03s、3H、6.94d、J=6.5Hz、1H、7.12d、J=1.0Hz、1H、7.48d、J=1.0Hz、1H、7.55t、J=9.0Hz、1H、7.56s、1H、7.73s、1H、7.87d、J=9.0Hz、1H、8.13dd、J=2.4Hz、J=13.3Hz、1H、8.79d、J=6.5Hz、1H、10.81s、1H。MSESC22H19FN4O4必要量:422、検出量:423MH。次表の実施例を、前述の実施例11に記載された手順に従って調製した。実施例13:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-プロピル-ピラゾール-3-カルボキサミドC1調製例11に報告されている基本手順に従って、A2および1-プロピルピラゾール-3-カルボン酸からC1を調製した。H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物C146mg、0.10mmol、17を白色粉末として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ0.85t、J=7.3Hz、3H、1.86sext.、J=7.3Hz、2H、3.94s、6H、4.18t、J=7.3Hz、2H、6.45d、J=5.1Hz、1H、6.79d、J=2.3Hz、1H、7.39s、1H、7.42t、J=9.0Hz、1H、7.52s、1H、7.78d、J=9.0Hz、1H、7.90d、J=2.3Hz、1H、8.05dd、J=13.4Hz、J=2.3Hz、1H、8.46d、J=5.2Hz、1H、10.34s、1H。MSESC24H23FN4O4必要量:450、検出量:451MH。次表の実施例を、前述の実施例13に記載された手順に従って調製した。実施例16:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドD5工程1:エチル1-4-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-ピラゾール-3-カルボキシレートD10°CのDCM/HOAc1/1、180mL、0.5M中に4-フルオロアニリン10g、90.0mmol、1.0eq.を含む溶液に、予冷した濃縮硫酸濃硫酸40mL中に亜硝酸ナトリウム9.02g、108mmol、1.2eq.を含む溶液を滴加した。0°Cで30分間撹拌した後、HOAc60mLおよびH2O120mL中にエチル4-クロロアセトアセテート14.6mL、17.8g、108mmol、1.2eq.を含む混合物を5分以内で添加した。0°Cでさらに15分後、H2O210mL中に酢酸ナトリウム100g、1.219mol、13.5eq.を含む溶液をゆっくりと添加した。この混合物を0°Cで30分間、およびRTで1時間攪拌した。DCM200mLを添加し、有機相を分離した。DCM3×100mLで水層を抽出した。混合した有機相を水、リン酸緩衝液、および引き続いてブラインで洗浄した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物エチル4-クロロ-2-4-フルオロフェニルアゾ-3-オキソ-ブタノエートをオレンジ色固体として得た。MSESC12H12ClFN2O3必要量:286、検出量:287MHおよび309MNa。粗材料は、さらに精製することなく、乾燥したエタノール180mL中に溶解させ、酢酸カリウム12.4g、126mmol、1.4eq.を添加後、その混合物を1時間還流させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。混合した水相をEtOAcで抽出した。次に、混合した有機相をリン酸緩衝液とブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をエタノールから結晶化させ、所望の生成物D1を褐色固体として得た18.21g、81。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.29t、J=7.0Hz、3H、4.28q、J=7.0Hz、2H、7.33t、J=8.8Hz、2H、7.83m、2H、8.03s、1H、9.15s、1H。MSESC12H11FN2O3必要量:250、検出量:251MHおよび273MNa。工程2:エチル4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキシレートD2乾燥したDMF100mL中にD19.6g、38mmol、1.0eq.とK2CO36.8g、50mmol、1.3eq.を含む混合物に、ヨードエタン4.0mL、7.8g、50mmol、1.3eq.をRTにて添加した。RTにて72時間攪拌後、混合物を0°Cまで冷却した。MeOH5mLを添加し、混合物をDCM200mLで希釈し、水とリン酸緩衝液で洗浄した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、減圧下にて濃縮し、生成物D2を褐色固体として得た。生成物D2は、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MSESC14H15FN2O3必要量:278、検出量:279MH。工程3:4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボン酸D3D238mmol、1.0eq.と、EtOH152mL中KOH水溶液3M、190mmol、5.0eq.を、50°Cにて45分間加熱した。この混合物をRTまで冷却し、DCMと水で希釈した。水相をDCMで2回洗浄した。HCL水溶液1Nで水相をpH=1まで酸性化し、EtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒除去により、生成物D3を褐色固体として得た2工程で8.88g、93。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.34t、J=7.0Hz、3H、4.02q、J=7.0Hz、2H、7.37dd、J=J=9.0Hz、2H、7.87dd、J=9.0Hz、J=4.6Hz、2H、8.38s、1H、12.68brs、1H。MSESC12H11FN2O3必要量:250、検出量:251MHおよび273MNa。工程4:4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボニルクロライドD4D343mg、0.17mmol、1.0eq.を、塩化チオニル1mL中で67°Cにて4時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾燥したトルエン中で粗材料を分解し、減圧下で再び蒸発させ、D4を得た。粗材料を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。工程5:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドD5酸塩化物D40.17mmol、1.0eq.を0°Cにて乾燥したピリジン1.5mL中で溶解させ、A234mg、0.11mmol、0.65eq.を添加した。RTに達するまで一晩反応させた。混合物をEtOAcで希釈し、KOH水溶液0.5Nで2回、飽和NH4Cl水溶液で2回、最後にブラインで1回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH=100:0~10:1によって精製し、所望の生成物D52工程で31mg、52を白色固体として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.38t、J=7.0Hz、3H、3.94s、6H、4.09q、J=7.0Hz、2H、6.48d、J=5.3Hz、1H、7.43m、4H、7.53s、1H、7.70d、J=9.4Hz、1H、8.01m、3H、8.47m、2H、10.17s、1H。MSESC29H24F2N4O5必要量:546、検出量:547MH。実施例17:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-4-フルオロフェニル-4-メトキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩E4工程1:エチル1-4-フルオロフェニル-4-メトキシ-ピラゾール-3-カルボキシレートE1アルキル化のためにヨウ化メチルを使用して、調製例16工程2に報告されている基本手順に従って、D1からE1を調製した。MSESC13H13FN2O3必要量:264、検出量:265MHおよび287MNa。工程2:1-4-フルオロフェニル-4-メトキシ-ピラゾール-3-カルボン酸E2THF/H201/1、30mL中、E12mmol、1.0eq.及びKOH6mmol、3.0eq.を、60°Cにて2時間加熱した。この混合物をRTまで冷却し、次にHCL水溶液1NでpH=1まで酸性化した。水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒除去により、生成物E2を黄色固体として得た450mg、95。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ3.80s、3H、7.37dd、J=J=9.0Hz、2H、7.87dd、J=9.0Hz、J=4.7Hz、2H、8.40s、1H、12.72brs、1H。MSESC11H9FN2O3必要量:236、検出量:237MH。工程3:1-4-フルオロフェニル-4-メトキシ-ピラゾール-3-カルボニルクロライドE3E2100mg、0.42mmol、1.0eq.を、塩化チオニル1mL中で4時間、還流下で加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾燥したトルエン中で粗材料を分解し、減圧下で再び蒸発させ、E3を得た。粗材料を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。工程4:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-4-フルオロフェニル-4-メトキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩E4酸塩化物E30.42mmol、1.0eq.をRTにて乾燥したピリジン2mL中で溶解させ、A2133mg、0.42mmol、1.0eq.を添加した。反応液を一晩RTで攪拌した。メタノール0.1mLを添加後、減圧下で反応混合物を濃縮した。H2O0.1TFAおよびMeOH0.1TFAを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物E436mg、0.13mmol、13を白色粉末として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ3.88s、3H、4.04s、3H、4.05s、3H、6.85s、1H、6.96d、J=6.4Hz、1H、7.43dd、J=J=9.0Hz、2H、7.57s、1H、7.59t、J=9.1Hz、1H、7.75s、1H、7.81d、J=9.1Hz、1H、8.02dd、J=9.0Hz、J=4.8Hz、2H、8.12dd、J=13.3Hz、J=2.4Hz、1H、8.52s、1H、8.81d、J=6.5Hz、1H、10.30s、1H。MSESC29H22F2N4O5必要量:532、検出量:533MH。実施例18:4-シクロプロピルメトキシ-N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドF4工程1:エチル4-シクロプロピルメトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキシレートF1アルキル化のためにブロモメチルシクロプロパンを使用して、調製例16工程2に報告されている基本手順に従って、D1からF1を調製した。MSESC16H17FN2O3必要量:304、検出量:305MHおよび327MNa。工程2:4-シクロプロピルメトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボン酸F2調製例16工程3に報告されている基本手順に従って、F1からF2を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ0.32dt、J=5.0Hz、J=5.0Hz、2H、0.57dt、J=8.0Hz、J=5.0Hz、2H、1.27m、1H、3.81d、J=7.0Hz、2H、7.36t、J=8.9Hz、2H、7.86dd、J=8.9Hz、J=4.7Hz、2H、8.37s、1H、12.69brs、1H。MSESC14H13FN2O3必要量:276、検出量:277MHおよび299MNa。工程3:4-シクロプロピルメトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボニルクロライドF3調製例16工程4に報告されている基本手順に従って、F2からF3を調製した。工程4:4-シクロプロピルメトキシ-N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドF4調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、F3からF4を調製した。1HNMR400MHz、CD3OD、300Kδ0.46m、2H、0.70m、2H、1.43m、1H、4.00d、J=7.2Hz、1H、4.05s、3H、4.06s、3H、6.75d、J=5.5Hz、1H、7.25t、J=8.8Hz、2H、7.40s、1H、7.44t、J=8.8Hz、2H、7.59m、1H、7.73s、1H、7.89m、3H、8.04dd、J=12.6Hz、J=2.3Hz、1H、8.18s、1H、8.55m、1H。MSESC31H26F2N4O5必要量:572、検出量:573MH。実施例19:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-2-ジメチルアミノエトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドG2工程1:4-2-ジメチルアミノエトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボニルクロライドG1調製例16工程2~4に報告されている基本手順に従って、D1からG1を調製した。工程2:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-2-ジメチルアミノエトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドG2調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、G1からG2を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ2.45s、6H、2.95t、J=5.2Hz、2H、3.96s、6H、4.25t、J=5.2Hz、2H、6.49d、J=5.3Hz、1H、7.43m、3H、7.48t、J=9.2Hz、1H、7.54s、1H、7.71d、J=9.2Hz、1H、8.00m、3H、8.49d、J=5.1Hz、1H、8.59s、1H、10.27s、1H。MSESC31H29F2N5O5必要量:589、検出量:590MH。実施例20:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-3-ジメチルアミノプロポキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドH2工程1:4-3-ジメチルアミノプロポキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボニルクロライドH1調製例16工程2~4に報告されている基本手順に従って、D1からH1を調製した。工程2:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-3-ジメチルアミノプロポキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドH2調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、H1からH2を調製した。MSESC32H31F2N5O5必要量:603、検出量:604MH。実施例21:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-4-フルオロフェニル-4-イソプロポキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドI3工程1:1-4-フルオロフェニル-4-イソプロポキシ-ピラゾール-3-カルボン酸I1調製例16工程2および3に報告されている基本手順に従って、D1からI1を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.29d、J=6.0Hz、6H、4.34sept、J=6.0Hz、1H、7.37t、J=8.8Hz、2H、7.88dd、J=8.8Hz、J=4.7Hz、2H、8.39s、1H、12.63brs、1H。MSESC13H13FN2O3必要量:264、検出量:265MH。工程2:1-4-フルオロフェニル-4-イソプロポキシ-ピラゾール-3-カルボニルクロライドI2調製例16工程4に報告されている基本手順に従って、I1からI2を調製した。工程3:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-4-フルオロフェニル-4-イソプロポキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドI3調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、I2からI3を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.34d、J=6.1Hz、6H、3.94s、6H、4.43sept.、J=6.1Hz、1H、6.47d、J=5.2Hz、1H、7.42m、4H、7.53s、1H、7.68d、J=9.1Hz、1H、8.02m、3H、8.48m、2H、10.15s、1H。MSESC30H26F2N4O5必要量:560、検出量:561MH。実施例22:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-メチル-フェニルピラゾール-3-カルボキサミドJ5工程1:エチル1-4-フルオロ-2-メチル-フェニル-4-ヒドロキシ-ピラゾール-3-カルボキシレートJ1調製例16工程1に報告されている基本手順に従って、J1を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.26t、J=7.1Hz、3H、2.16s、3H、4.25q、J=7.1Hz、2H、7.15ddd、J=8.5Hz、J=J=3.0Hz、1H、7.26dd、J=9.6Hz、J=3.0Hz、1H、7.39dd、J=8.5Hz、J=5.5Hz、1H、7.60s、1H。MSESC13H13FN2O3必要量:264、検出量:265MHおよび287MNa。工程2:エチル4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-メチル-フェニルピラゾール-3-カルボキシレートJ2アルキル化のためにヨードエタンを使用して、調製例16工程2に報告されている基本手順に従って、J1からJ2を調製した。MSESC15H17FN2O3必要量:292、検出量:293MHおよび315MNa。工程3:4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-メチル-フェニルピラゾール-3-カルボン酸J3調製例16工程3に報告されている基本手順に従って、J2からJ3を調製した。MSESC13H13FN2O3必要量:264、検出量:265MH。工程4:4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-メチル-フェニルピラゾール-3-カルボニルクロライドJ4調製例16工程4に報告されている基本手順に従って、J3からJ4を調製した。工程5:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-メチル-フェニルピラゾール-3-カルボキサミドJ5調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、J5を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.38t、J=7.0Hz、3H、2.26s、3H、4.02s、3H、4.03s、3H、4.07q、J=7.0Hz、2H、6.89d、J=6.4Hz、1H、7.23dt、J=8.5Hz、J=3.0Hz、1H、7.33dd、J=9.9Hz、J=3.0Hz、1H、7.53m、3H、7.72s、1H、7.78d、J=9.2Hz、1H、8.05s、1H、8.11dd、J=13.3Hz、J=2.6Hz、1H、8.77d、J=6.4Hz、1H、10.24s、1H。MSESC30H26F2N4O5必要量:560、検出量:561MH。実施例23:1-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドK3工程1:1-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-4-エトキシ-ピラゾール-3-カルボン酸K1調製例16工程1~3に報告されている基本手順に従って、K1を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.31t、J=7.0Hz、3H、3.96q、J=7.0Hz、2H、7.40m、1H、7.66dd、J=8.9Hz、J=5.6Hz、1H、7.72dd、J=8.5Hz、J=2.8Hz、1H、7.98s、1H、12.64brs、1H。MSESC12H10ClFN2O3必要量:284、検出量:285MHおよび307MNa。工程2:1-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-4-エトキシ-ピラゾール-3-カルボン酸K2調製例16工程4に報告されている基本手順に従って、K1からK2を調製した。工程3:1-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドK3調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、K3を調製した。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ1.56t、J=6.9Hz、3H、4.05s、3H、4.07s、3H、4.18q、J=6.9Hz、2H、6.45d、J=5.3Hz、1H、7.14ddd、J=10.0Hz、J=7.4Hz、J=2.7Hz、1H、7.23t、J=8.8Hz、1H、7.29dd、J=8.0Hz、J=2.7Hz、1H、7.38d、J=8.8Hz、1H、7.45s,1H、7.55s、1H、7.59s、1H、7.62dd、J=8.8Hz、J=5.3Hz、1H、7.91dd、J=12.1Hz、J=2.7Hz、1H、8.50d、J=5.3Hz、1H、8.90s、1H。MSESC29H23ClF2N4O5必要量:580、検出量:581MH。実施例24:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドL2工程1:4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシアニリンL1調製例1工程1~2に報告されている基本手順に従って、6,7-ジメトキシキノリン-4-オールおよび4-フルオロ-ニトロベンゼンからL1を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ3.91s、3H、3.92s、3H、5.16brs、2H、6.36d、J=5.3Hz、1H、6.65d、J=8.8Hz、2H、6.91d、J=8.8Hz、2H、7.34s、1H、7.49s、1H、8.41d、J=5.3Hz、1H。MSESC17H16N2O3必要量:296、検出量:297MH。工程2:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドL2調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、L1およびD4からL2を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.38t、J=7.0Hz、3H、3.93s、3H、3.94s、3H、4.10q、J=7.0Hz、2H、6.51d、J=5.4Hz、1H、7.28d、J=9.1Hz、2H、7.39m、3H、7.53s、1H、7.91d、J=9.1Hz、2H、7.98m、2H、8.47s、1H、8.49d、J=5.4Hz、1H、9.98s、1H。MSESC29H25FN4O5必要量:528、検出量:529MH。次表の実施例を、前述の実施例24に記載された手順に従って調製した。実施例28:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-メチル-フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドM2工程1:4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-メチル-アニリンM1調製例1工程1~2に報告されている基本手順に従って、6,7-ジメトキシキノリン-4-オールおよび1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼンからM1を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.93s、3H、3.92s、6H、5.06brs、2H、6.24d、J=5.2Hz、1H、6.48dd、J=8.4Hz、J=2.5Hz、1H、6.53d、J=2.5Hz、1H、6.83d、J=8.4Hz、1H、7.35s、1H、7.53s、1H、8.40d、J=5.2Hz、1H。MSESC19H19N2O3必要量:310、検出量:311MH。工程2:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-メチル-フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドM2調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、M1およびD4からM2を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.38t、J=7.0Hz、3H、2.11s、3H、3.94s、3H、3.95s、3H、4.10q、J=7.0Hz、2H、6.30d、J=5.2Hz、1H、7.18d、J=8.7Hz、1H、7.39m、3H、7.57s、1H、7.74dd、J=8.7Hz、J=2.4Hz、1H、7.83d、J=2.4Hz、1H、7.99m、2H、8.44d、J=5.2Hz、1H、8.47s、1H、9.90s、1H。MSESC30H27FN4O5必要量:542、検出量:543MH。次表の実施例を、前述の実施例28に記載された手順に従って調製した。実施例32:N-[3-クロロ-4-[6,7-ミメトキシ-4キノリルオキシ]フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドN2工程1:3-クロロ-4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]アニリンN1調製例1工程1~2に報告されている基本手順に従って、6,7-ジメトキシキノリン-4-オールおよび2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンからN1を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ3.92s、6H、5.45brs、2H、6.28d、J=5.3Hz、1H、6.61dd、J=8.7Hz、J=2.6Hz、1H、6.78d、J=2.6Hz、1H、7.07d、J=8.7Hz、1H、7.36s、1H、7.50s、1H、8.42d、J=5.3Hz、1H。MSESC17H15ClN2O3必要量:330、検出量:331MH。工程2:N-[3-クロロ-4-[6,7-ミメトキシ-4-キノリルオキシ]フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドN2調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、N1およびD4からN2を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.37t、J=7.0Hz、3H、3.94s、6H、4.09q、J=7.0Hz、2H、6.37d、J=5.2Hz、1H、7.42m、4H、7.53s、1H、7.87dd、J=8.7Hz、J=2.5Hz、1H、8.00m、2H、8.21d、J=2.5Hz、1H、8.46m、2H、10.16s、1H。MSESC29H24ClFN4O5必要量:562、検出量:563MH。次表の実施例を、前述の実施例32に記載された手順に従って調製した。実施例36:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-3-フルオロフェニル-4-2-ジメチルアミノエチル-1-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドO3工程1:エチル4-[2-エトキシビニル]-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキシレートO10°Cの乾燥したDCM10mL中にD1500mg、2.0mmol、1.0eq.および2,6-ルチジン0.3mL、2.8mmol、1.4eq.を含む溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物DCM中1M、2.4mL、2.4mmol、1.2eq.を添加した。45分後、この混合物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液で2回洗浄した。MgSO4上で乾燥後、溶媒を真空中で除去した。粗材料をN2雰囲気下にて乾燥したDMF15mL中で分解した。次に、シス-トリブチル[2-エトキシエテニル]スタンナン1083mg、3mmol、1.5eq.およびテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム123mg、0.2mmol、0.1eq.を添加し、混合物を90°Cにて5時間加熱した。EtOACを添加し、NaHCO3水溶液で有機相を3回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗材料を、さらに精製することなく使用した。MSESC16H17lFN2O3必要量:304、検出量:305MHおよび327MNa。工程2:4-2-ジメチルアミノエチル-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボン酸O2TFA/DCM1/1混合物、15mL中にO12mmolを含む溶液をRTにて2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗材料を乾燥したEtOH5mL中で分解し、EtOH中ジメチルアミン5.6N、1.07mL、6mmol、3.0eq.を添加した。2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム376mg、6mmol、3.0eq.を添加し、混合物をさらに12時間攪拌した。水を添加後、溶媒を真空中で除去した。粗材料をEtOAc中で溶解し、NaHCO3水溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗材料をIsolute登録商標SPEカラムSCXを使用して精製し、MeOH溶液である反応混合物を充填してから、MeOH中2NのNH3で所望の化合物を溶出し、エチル4-2-ジメチルアミノエチル-1-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを得た。MSESC16H20FN3O2必要量:305、検出量:306MH。粗材料と水酸化ナトリウム160mg、4.0mmol、2.0eq.を、ジオキサン/水1/1、8mL中で、RTにて12時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物O2198mg、0.71mmol、36を白色粉末として得た。MSESC14H16FN3O2必要量:277、検出量:278MH。工程3:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-3-フルオロフェニル-4-2-ジメチルアミノエチル-1-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドO3乾燥したDMF4mL中にA250mg、0.16mmol、1.0eq、O244mg、0.16mmol、1.0eq.およびDIPEA62mg、0.48mmol、3.0eq.を含む溶液に、HATU121mg、0.32mmol、2.0eq.を添加した。この混合物を60°Cで12時間攪拌した。次に、この混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で3回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物O3を不純物とともに得た。引き続いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーDCM/MeOH=20:1によって精製し、生成物O315mg、0.026mmol、16を白色固体として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ2.34s、6H、2.72m、2H、2.98t、J=7.4Hz、2H、3.94s、6H、6.47d、J=5.3Hz、1H、7.40s、1H、7.44m、3H、7.53s、1H、7.77d、J=8.8Hz、1H、8.03m、3H、8.48d、J=5.3Hz、1H、8.51s、1H、10.44s、1H。MSESC31H29F2N5O4必要量:573、検出量:574MH。実施例37:N-[4-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-[2-2-ジメチルアミノエチル-4-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドP7工程1:エチル1-2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-ピラゾール-3-カルボキシレートP10°CのDCM/HOAc1/1、160mL、0.3M中に2-ブロモ-4-フルオロアニリン10g、52.6mmol、1.0eq.を含む溶液に、濃縮硫酸濃硫酸20mL中に亜硝酸ナトリウム4.1g、57.9mmol、1.1eq.を含む予冷した溶液を滴加した。0°Cで30分間撹拌した後、HOAc40mLとH2O80mL中にエチル4-クロロアセトアセテート14.6mL、17.8g、108mmol、1.2eq.を含む混合物を5分以内で添加した。0°Cでさらに15分後、H2O140mL中に酢酸ナトリウム72g、0.878mol、16.7eq.を含む溶液をゆっくりと添加した。この混合物を0°Cで30分間、次にRTで12時間攪拌した。DCM200mLを添加し、有機相を分離した。DCM3×100mLで水層を抽出した。混合した有機相を水、リン酸緩衝液、および引き続いてブラインで洗浄した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物エチル2-2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルアゾ-4-クロロ-3-オキソ-ブタノエートを赤色固体として得た。MSESC12H11BrClFN2O3必要量:365、検出量:365/367MH。粗材料は、さらに精製することなく、乾燥したエタノール130mL中に溶解させ、酢酸カリウム7.1g、71mmol、1.4eq.を添加後、その混合物を20分間還流させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。混合した水相をEtOAcで抽出した。次に、混合した有機相をリン酸緩衝液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。所望の生成物P1を黄色固体18.19g、81として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ1.44t、J=7.1Hz、3H、4.47q、J=7.1Hz、2H、7.13ddd、J=9.0Hz、J=7.5Hz、J=2.8Hz、1H、7.41s、1H、7.42dd、J=7.5Hz、J=2.8Hz、1H、7.48dd、J=9.0Hz、J=5.5Hz、1H。MSESC12H10BrFN2O3必要量:329、検出量:329/331MHおよび351/353MNa。工程2:エチル1-2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-4-エトキシ-ピラゾール-3-カルボキシレートP2乾燥したDMF55mL中にP14.3g、13.1mmol、1.0eq.とK2CO32.4g、17.3mmol、1.3eq.を含む混合物に、ヨードエタン1.38mL、2.7g、17.3mmol、1.3eq.をRTにて添加した。RTにて12時間攪拌後、混合物を0°Cまで冷却した。MeOH5mLを添加し、混合物をDCM200mLで希釈し、水とリン酸緩衝液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH=100:0~5:1によって精製し、所望の生成物P24.1g、86を黄色固体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ1.40t、J=7.1Hz、3H、1.47t、J=7.0Hz、3H、4.06q、J=7.0Hz、2H、4.43q、J=7.1Hz、2H、7.13ddd、J=8.8Hz、J=7.5Hz、J=2.8Hz、1H、7.41s、1H、7.42dd、J=8.8Hz、J=2.8Hz、1H、7.52dd、J=8.8Hz、J=5.3Hz、1H。MSESC14H14BrFN2O3必要量:357、検出量:357/359MH。工程3:エチル4-エトキシ-1-[2-[Z-2-エトキシビニル]-4-フルオロ-フェニル]ピラゾール-3-カルボキシレートP3DMF9mL中にP21g、2.8mmol、1.0eq.とシス-トリブチル[2-エトキシエテニル]スタンナン1.3g、3.1mmol、1.1eq.を含む混合物を、N2流で15分間脱気した。次に、PdPPh34170mg、0.15mmol、0.05eq.を添加し、反応混合物を電子レンジで100°Cまで45分間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーcHex/EtOAc=50:1~3:1によって精製し、所望の生成物P3820mg、84を黄色固体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ1.35t、J=7.1Hz、3H、1.38t、J=7.1Hz、3H、1.44t、J=7.0Hz、3H、4.00m、4H、4.40q、J=7.1Hz、2H、4.81d、J=7.3Hz、1H、6.23d、J=7.3Hz、1H、6.88m、1H、7.26m、2H、7.88dd、J=10.6Hz、J=2.8Hz、1H。MSESC19H21FN2O4必要量:348、検出量:349MH。工程4:エチル4-エトキシ-1-[4-フルオロ-2-2-オキソエチルフェニル]ピラゾール-3-カルボキシレートP4P3820mg、2.3mmol、1.0eq.をTFA/DCM1/2、7.5mL中でRTにて40時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物P4を黄色油として得た。粗材料を、さらに精製することなく使用した。MSESC16H17FN2O4必要量:320、検出量:321MH。工程5:エチル1-[2-2-ジメチルアミノエチル-4-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-ピラゾール-3-カルボキシレートP5粗生成物P42.3mmol、1.0eq.と、MeOH中にジメチルアミンを含む溶液5.6M、3ml、7eq.との混合物を、RTにて2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム215mg、3.4mmol、1.5eq.を添加後、この混合物をRTにて15時間攪拌した。水を添加し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をIsolute登録商標SPEカラムSCXを使用して精製し、MeOH溶液である反応混合物を充填してから、MeOH中2NのNH3で所望の化合物を溶出した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、黄色油として表題化合物P5を分離した138mg、0.4mmol、17。MSESC19H24FN3O3必要量:349、検出量:350MH。工程6:1-[2-2-ジメチルアミノエチル-4-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-ピラゾール-3-カルボン酸P6調製例16工程3に報告されている基本手順に従って、P5からP6を調製した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーH2O/MeOH=100:0~1:10によって精製し、所望の生成物P6112mg、88を白色固体として得た。MSESC16H20FN3O3必要量:321、検出量:322MH。工程7:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-3-フルオロフェニル-1-2-2-ジメチルアミノエチル-4-フルオロフェニル-4-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩P7カルボン酸P6117mg、0.36mmol、1.0eq.を、塩化チオニル3mL中で4時間、還流下で加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾燥したトルエン中で粗材料を分解し、減圧下で再び蒸発させた。粗材料を乾燥したピリジン3mL中で溶解し、A2115mg、0.36mmol、1.0eq.を添加した。この混合物をRTにて12時間攪拌した。水を添加し、混合物を真空中で蒸発させた。H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥した。白色固体70mgを水およびACN中に溶解してから、1NのHCl0.13mLを添加した。この混合物を凍結乾燥し、表題化合物P774mg、0.113mmol、32を白色粉末として得た。1HNMR400MHz、MeOD、300Kδ1.57t、J=7.0Hz、3H、2.97s、6H、3.08t、J=7.6Hz、2H、3.55t、J=7.6Hz、2H、4.04s、3H、4.05s、3H、4.28q、J=7.0Hz、2H、6.66d、J=5.8Hz、1H、7.25dt、J=8.6Hz、J=2.8Hz、1H、7.35dd、J=9.2Hz、J=2.8Hz、1H、7.41s、1H、7.45t、J=8.6Hz、1H、7.53d、J=8.9Hz、1H、7.60dd、J=8.9Hz、J=5.0Hz、1H、7.71s、1H、8.04m、1H、8.06s、1H、8.51d、J=5.8Hz、1H。MSESC33H33F2N5O5必要量:617、検出量:618MH。実施例38:N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-2-フェニル-チアゾール-4-カルボキサミドQ1調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]アニリンと2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロライドからQ1を調製した。1HNMR400MHz、d4-MeOD、300Kδ2.17m、2H、2.73m、4H、2.81t、J=7.4Hz、2H、3.77t、J=4.7Hz、4H、3.98s、3H、4.24t、J=6.0Hz、2H、6.50d、J=5.4Hz、1H、7.33s、1H、7.35t、J=8.8Hz、1H、7.50m、4H、7.62s、1H、7.66d、J=8.8Hz、1H、8.01dd、J=12.6Hz、J=2.5Hz、1H、8.07m、2H、8.32s、1H、8.39d、J=5.4Hz、1H。MSESC33H31FN4O5S必要量:614、検出量:615MH。実施例39:4-ブロモ-N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミドQ2調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]アニリンと4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドからQ2を調製した。1HNMR400MHz、d4-MeOD、300Kδ2.20m、2H、2.73m、4H、2.81t、J=7.4Hz、2H、3.80t、J=4.7Hz、4H、4.02s、3H、4.05s、3H、4.29t、J=6.1Hz、2H、6.54dd、J=5.4Hz、J=1.0Hz、1H、7.37t、J=9.0Hz、1H、7.38s、1H、7.61d、J=8.8Hz、1H、7.68s、1H、7.86s、1H、7.95dd、J=12.9Hz、J=2.4Hz、1H、8.45d、J=5.4Hz、1H。MSESC28H29BrFN5O5必要量:614、検出量:614/616MH。実施例40:N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミドQ3調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]アニリンと1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドからQ3を調製した。1HNMR400MHz、d4-MeOD、300Kδ2.10m、2H、2.52m、4H、2.62t、J=7.5Hz、2H、3.70t、J=4.7Hz、4H、3.99s、3H、4.00s、3H、4.22t、J=6.2Hz、2H、6.49d、J=5.4Hz、1H、6.83d、J=2.3Hz、1H、7.33m、2H、7.58d、J=8.8Hz、1H、7.62s、1H、7.67d、J=2.4Hz、1H、7.94dd、J=12.7Hz、J=2.4Hz、1H、8.40d、J=5.4Hz、1H。MSESC28H30FN5O5必要量:535、検出量:536MH。実施例41:1-tert-ブチル-N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミドQ4調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]アニリンと1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドからQ4を調製した。MSESC32H38FN5O5必要量:591、検出量:592MH。実施例42:N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1,5-ジメチル-ピラゾール-3-カルボキサミドQ5調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]アニリンと1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドからQ5を調製した。MSESC29H32FN5O5必要量:549、検出量:550MH。実施例43:4-エトキシ-N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-4-フルオロ-2-メチル-フェニルピラゾール-3-カルボキサミドQ6調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]アニリンとJ4からQ6を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.36tJ=7.0Hz、3H、1.96m、2H、2.25s、3H、2.38m、4H、2.46t、J=7.0Hz、2H、3.57t、J=4.5Hz、4H、3.94s、3H、4.04q、J=7.0Hz、2H、4.19t、J=6.4Hz、2H、6.44d、J=5.1Hz、1H、7.21dt、J=8.6Hz、J=2.9Hz、1H、7.31dt、J=9.7Hz、J=2.9Hz、1H、7.39s、1H、7.41t、J=9.0Hz、1H、7.51m、2H、7.69d、J=8.6Hz、1H、8.02s、1H、8.02dd、J=13.3Hz、J=2.3Hz、1H、8.45d、J=5.2Hz、1H、10.14s、1H。MSESC36H37F2N5O6必要量:673、検出量:674MH。実施例44:N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-4-フルオロフェニル-4-メトキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドQ7調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]アニリンとE3からQ7を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ2.01m、2H、2.51m、6H、3.61m、4H、3.86s、3H、3.94s、3H、4.20t、J=6.2Hz、2H、6.46d、J=5.3Hz、1H、7.43m、4H、7.53s、1H、7.72t、J=9.1Hz、1H、8.01m、3H、8.47d、J=5.3Hz、1H、8.49s、1H、10.19s、1H。MSESC34H33F2N5O6必要量:645、検出量:646MH。実施例45:N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-4-フルオロフェニル-4-イソプロポキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドQ8調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-モルホリノプロポキシ-4-キノリル]オキシ]アニリンとI2からQ8を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.34d、J=6.0Hz、6H、1.97m、2H、2.38m、4H、2.47m、2H、3.57t、J=4.6Hz、4H、3.94s、3H、4.19t、J=6.3Hz、2H、4.43sept、J=6.0Hz、1H、6.46d、J=5.2Hz、1H、7.42m、4H、7.59s、1H、7.68t、J=9.1Hz、1H、8.01m、3H、8.46d、J=5.2Hz、1H、8.49s、1H、10.15s、1H。MSESC36H37F2N5O6必要量:673、検出量:674MH。次表の実施例を、前述の実施例45に記載された手順に従って調製した。実施例54:N-[4-[[7-3-アミノプロポキシ-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドR3工程1:tert-ブチルN-[3-[[4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル]カルバメートR1乾燥したDMF10mL中に4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-キノリン-7-オール511mg、1.55mmol、1.0eq.と炭酸カリウム428mg、3.1mmol、2.0eq.を含む溶液に、tert-ブチル3-ブロモプロピルカルバメート480mg、2.01mmol、1.3eq.を添加した。この混合物を90°Cで3時間攪拌し、次にRTまで冷却した。EtOAcを添加し、水で有機相を3回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。所望の生成物R1を褐色油として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。MSESC24H26FN3O7必要量:487、検出量:488MH。工程2:tert-ブチルN-[3-[[4-4-アミノ-2-フルオロ-フェノキシ-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル]カルバメートR2MeOH30mL中にR11.55mmol、1.0eq.とPd/C10w/w、75mgを含む懸濁液を、水素雰囲気下1atmでRTにて5時間攪拌した。懸濁液をCelite登録商標のパッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。生成物R2を黄色固体として得た708mg、1.55mmol、100。粗材料を、さらに精製することなく使用した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.37s、9H、1.92quint.、J=6.4Hz、2H、3.13quart.、J=6.4Hz、2H、3.93s、3H、4.14t、J=6.4Hz、2H、5.46brs、2H、6.36d、J=5.3Hz、1H、6.45dd、J=8.7Hz、J=2.4Hz、1H、6.53dd、J=13.1Hz、J=2.4Hz、1H、6.88m、1H、7.05t、J=8.9Hz、1H、7.34s、1H、7.49s、1H、8.43d、J=5.3Hz、1H。MSESC24H28FN3O5必要量:457、検出量:458MH。工程3:N-[4-[[7-3-アミノプロポキシ-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロ-フェニル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドR3調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、R2およびD4から、tert-ブチルN-[3-[[4-[4-[[4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボニル]アミノ]-2-フルオロ-フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル]カルバメートを調製した。次に、粗材料をTFA/DCM1/1中でRTにて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、H2OおよびMeOHを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物R3を白色粉末として得た。1HNMR400MHz、d4-MeOD、300Kδ1.59t、J=7.0Hz、3H、2.29m、2H、3.27t、J=6.8Hz、2H、4.03s、3H、4.19q、J=7.0Hz、2H、4.35t、J=5.6Hz、2H、6.55d、J=5.3Hz、1H、7.24t、J=8.7Hz、2H、7.36t、J=9.0Hz、1H、7.38s、1H、7.55d、J=9.0Hz、1H、7.68s、1H、7.88m、2H、7.99dd、J=12.6Hz、J=2.4Hz、1H、8.16s、1H、8.44d、J=5.3Hz、1H。MSESC31H29F2N5O5必要量:589、検出量:590MH。次表の実施例を、前述の実施例54に記載された手順に従って調製した。実施例57:4-エトキシ-N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-[3-4-メチルピペラジン-1-イルプロポキシ]-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-4-フルオロ-2-メチル-フェニルピラゾール-3-カルボキサミドS2工程1:3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-[3-4-メチルピペラジン-1-イルプロポキシ]-4-キノリル]オキシ]アニリンS1調製例54工程1~2に報告されている基本手順に従って、4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-キノリン-7-オールと1-3-クロロプロピル-4-メチルピペラジンからS1を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.95quint.、J=6.8Hz、2H、2.14s、3H、2.22-2.47m、10H、3.94s、3H、4.17t、J=6.5Hz、2H、5.48br.s、2H、6.38d、J=5.2Hz、1H、6.46dd、J=8.7Hz、J=2.4Hz、1H、6.55dd、J=13.2Hz、J=2.4Hz、1H、7.07t、J=9.0Hz、1H、7.36s、1H、7.50s、1H、8.44d、J=5.2Hz、1H。MSESC24H29FN4O3必要量:440、検出量:441MH。工程2:4-エトキシ-N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-[3-4-メチルピペラジン-1-イルプロポキシ]-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-4-フルオロ-2-メチル-フェニルピラゾール-3-カルボキサミドS2調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、S1およびJ4からS2を調製した。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH=100:0~5:1によって精製し、所望の生成物S260mg、0.087mmol、77を白色固体として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.36t、J=7.0Hz、3H、1.95t、J=7.3Hz、2H、2.17m、4H、2.25m、4H、2.30-2.50m、8H、3.94s、3H、4.05q、J=7.0Hz、2H、4.17t、J=6.4Hz、2H、6.44d、J=5.2Hz、1H、7.21dt、J=8.6Hz、J=2.5Hz、1H、7.31dd、J=9.8Hz、J=2.5Hz、1H、7.37s、1H、7.41t、J=9.0Hz、1H、7.50m、2H、7.69d、J=9.0Hz、1H、8.01dd、J=13.1Hz、J=2.5Hz、1H、8.02s、1H、8.46d、J=5.2Hz、1H、10.14s、1H。MSESC37H40F2N6O5必要量:686、検出量:687MH。次表の実施例を、前述の実施例57に記載された手順に従って調製した。実施例64:4-シクロプロピルメトキシ-N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-ピペラジン-1-イルプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩T2工程1:tert-ブチル4-[3-[[4-4-アミノ-2-フルオロ-フェノキシ-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレートT1調製例54工程1~2に報告されている基本手順に従って、4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-キノリン-7-オールとtert-ブチル4-3-クロロプロピルピペラジン-1-カルボキシレートからT1を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.38s、9H、1.96m、2H、2.23m、4H、2.47m、2H、3.30m、4H、3.92s、3H、4.17t、J=6.3Hz、2H、5.46brs、2H、6.37d、J=5.2Hz、1H、6.45dd、J=8.9Hz、J=1.8Hz、1H、6.54dd、J=13.1Hz、J=2.4Hz、1H、7.05t、J=8.9Hz、1H、7.35s、1H、7.49s、1H、8.42d、J=5.2Hz、1H。MSESC29H35FN4O5必要量:526、検出量:527MH。工程2:4-シクロプロピルメトキシ-N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-3-ピペラジン-1-イルプロポキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩T2調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、T1およびF3から、tert-ブチル4-[3-[[4-[4-[[4-シクロプロピルメトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボニル]アミノ]-2-フルオロ-フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレートを調製した。粗材料をTFA/DCM1/1中でRTにて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、H2O0.1TFAおよびMeOH0.1TFAを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物T2を白色粉末として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ0.35m、2H、0.58m、2H、1.30m、1H、1.94m、2H、2.32m、2H、2.41t、J=7.2Hz、2H、2.71m、4H、3.87d、J=7.1Hz、2H、3.93s、3H、4.17t、J=6.4Hz、2H、6.45d、J=5.3Hz、1H、7.39m、4H、7.45t、J=9.1Hz、1H、7.52s、1H、7.68d、J=8.8Hz、1H、8.00m、4H、8.45d、J=5.3Hz、1H、8.46s、1H、10.18s、1H。MSESC37H38F2N6O5必要量:684、検出量:685MH。次表の実施例を、前述の実施例64に記載された手順に従って調製した。実施例73:N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-4-ピペリジルメトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-4-フルオロフェニル-4-メトキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドU2工程1:tert-ブチル4-[[4-4-アミノ-2-フルオロ-フェノキシ-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレートU1調製例54工程1~2に報告されている基本手順に従って、4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-キノリン-7-オールとtert-ブチル4-ブロモメチルピペリジン-1-カルボキシレートからU1を調製した。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ1.22m、2H、1.40s、9H、1.82d、J=12.7Hz、2H、2.10m、1H、2.69t、J=12.3Hz、2H、3.77m、2H、3.96s、3H、3.97m、2H、4.10m、2H、6.31d、J=5.2Hz、1H、6.46m、2H、6.96t、J=8.7Hz、1H、7.31s、1H、7.51s、1H、8.40d、J=5.2Hz、1H。MSESC27H32FN3O5必要量:497、検出量:498MH。工程2:N-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-4-ピペリジルメトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-1-4-フルオロフェニル-4-メトキシ-ピラゾール-3-カルボキサミドU2調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、U1およびE3から、tert-ブチル4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-4-フルオロフェニル-4-メトキシ-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ]-フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。粗材料をTFA/DCM1/1中でRTにて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、H2OおよびMeOHを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物U2を白色粉末として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.50q、J=12.3Hz、2H,1.97d、J=13.0Hz、2H、2.18m、1H、2.95m、2H、3.33m、2H、3.85s、3H、3.95s、3H、4.07d、J=6.2Hz、2H、6.48d、J=5.2Hz、1H、7.41m、4H、7.54s、1H、7.72d、J=8.7Hz、1H、8.00m、3H、8.47d、J=5.2Hz、1H、8.50s、1H、10.26s、1H。MSESC33H31F2N5O5必要量:615、検出量:616MH。次表の実施例を、前述の実施例73に記載された手順に従って調製した。実施例82:4-エトキシ-N-[4-[[7-[1-エチル-4-ピペリジルメトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロ-フェニル]-1-4-フルオロ-2-メチル-フェニルピラゾール-3-カルボキサミドV1乾燥したMeOH5mL中実施例7439mg、0.06mmol、1.0eq.およびアセトアルデヒド5mg、0.12mmol、2.0eq.をRTにて2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム6mg、0.09mmol、1.5eq.を添加後、この混合物を12時間攪拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。H2OおよびMeOHを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物V1を白色粉末として得た。MSESC37H39F2N5O5必要量:671、検出量:672MH。次表の実施例を、前述の実施例82に記載された手順に従って調製した。実施例84:N-[5-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-2-ピリジル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩W3工程1:6,7-ジメトキシ-4-[6-ニトロ-3-ピリジルオキシ]キノリンW1乾燥したDMF10mL中に6,7-ジメトキシキノリン-4-オール2.02g、9.8mmol、1.0eq.と、5-フルオロ-2-ニトロ-ピリジン1.96g、13.78mmol、1.4eq.と、炭酸セシウム4.8g、14.7mmol、1.5eq.を含む混合物を、電子レンジにて80°Cで1時間加熱した。RTまで冷却した後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。混合した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH=100:0~10:1によって精製し、所望の生成物W11.28g、40を黄色固体として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ3.88s、3H、3.94s、3H、6.92d、J=5.2Hz、1H、7.41s、1H、7.45s、1H、7.98dd、J=2.7Hz、J=9.0Hz、1H、8.40d、J=9.0Hz、1H、8.60d、J=5.2Hz、1H、8.66d、J=2.7Hz、1H。MSESC16H13N3O5必要量:327、検出量:328MH。工程2:5-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]ピリジン-2-アミンW2EtOH40mL中W11.28g、3.91mmolを、H-Cube登録商標水素化反応器Pd/Cカートリッジ、H2=100バール、T=60°C、流量=0.7mL/分内で還元した。溶媒を蒸発させた後、粗材料を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH=100:0~5:1によって精製し、所望の生成物W20.48g、41を白色固体として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ3.92s、6H、6.03brs、2H、6.40d、J=5.2Hz、1H、6.55d、J=8.9Hz、1H、7.35m、2H、7.49s、1H、7.88d、J=2.9Hz、1H、8.43d、J=5.2Hz、1H。MSESC16H15N3O3必要量:297、検出量:298MH。工程3:N-[5-[6,7-ジメトキシ-4-キノリルオキシ]-2-ピリジル]-4-エトキシ-1-4-フルオロフェニルピラゾール-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩W3調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、W2およびD4からW3を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.42t、J=7.0Hz、3H、4.02s、3H、4.03s、3H、4.18q、J=7.0Hz、2H、7.03d、J=6.5Hz、1H、7.40t、J=8.9Hz、1H、7.58s、1H、7.76s、1H、7.98m、3H、8.43d、J=8.9Hz、1H、8.52d、J=3.0Hz、1H、8.56s、1H、8.82d、J=6.6Hz、1H、9.97s、1H。MSESC28H24FN5O5必要量:529、検出量:530MH。次表の実施例を、前述の実施例84に記載された手順に従って調製した。実施例88:tert-ブチル4-4-6-4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドピリジン-3-イルオキシ-6-メトキシキノリン-7-イルオキシメチルピペリジン-1-カルボキシレートX1調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、tert-ブチル4-4-6-アミノピリジン-3-イルオキシ-6-メトキシキノリン-7-イルオキシメチルピペリジン-1-カルボキシレートとJ4からX1を調製した。1HNMR400MHz、d4-MeOH、300Kδ1.32m、2H、1.46s、9H、1.53t、J=7.0Hz、3H、1.90m、2H、2.12m、1H、2.27s、3H、2.84m、2H、4.00s、3H、4.03m、2H、4.14m、2H、4.22q、J=7.00Hz、3H、6.59d、J=5.4Hz、1H、7.08dt、J=2.5Hz、J=8.2Hz、1H、7.15dd、J=2.5Hz、J=9.3Hz、1H、7.32s、1H、7.42m、1H、7.63s、1H、7.76m、1H、7.84s、1H、8.31m、1H、8.45m、2H。MSESC39H43FN6O7必要量:726、検出量:727MH。実施例89:N-5-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-4-エトキシ-1-4-メトキシ-2-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX2調製例16工程5に報告されている基本手順に従って,W2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された4-エトキシ-1-4-メトキシ-2-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドとから、X2を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.41t、J=7.0Hz、3H、2.21s、3H、3.81s、3H、3.93s、3H、3.94s、3H、4.15q、J=7.0Hz、2H、6.54d、J=5.2Hz、1H、6.91dd、J=8.7Hz、J=2.8Hz、1H、6.98d、J=2.8Hz、1H、7.36d、J=8.7Hz、1H、7.41s、1H、7.53s、1H、7.85dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H、8.04s、1H、8.35d、J=9.0Hz、1H、8.39d、J=2.9Hz、1H、8.49d、J=5.2Hz、1H、9.68s、1H。MSESC30H29N5O6必要量:555、検出量:556MH。実施例90:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-3-フルオロフェニル-4-エトキシ-1-3-ニトロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX3調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された4-エトキシ-1-3-ニトロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドとから、X3を調製した。MSESC29H24N5O7必要量:573、検出量:574MH。実施例91:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-3-フルオロフェニル-4-エトキシ-1-4-メトキシ-2-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX4調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された4-エトキシ-1-4-メトキシ-2-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドとから、X4を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.36t、J=7.0Hz、3H、2.20s、3H、3.80s、3H、3.94s、6H、4.05q、J=7.0Hz、2H、6.46d、J=5.2Hz、1H、6.90dd、J=2.9Hz、J=8.8Hz、1H、6.98d、J=2.7Hz、1H、7.36d、J=8.8Hz、1H、7.40s、1H、7.43d、J=9.0Hz、1H、7.53s、1H、7.71d、J=9.0Hz、1H、7.95s、1H、8.03dd、J=2.4Hz、J=13.3Hz、1H、8.47d、J=5.2Hz、1H、10.10s、1H。MSESC31H29FN4O6必要量:572、検出量:573MH。実施例92:N-5-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-4-エトキシ-1-3-ニトロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX5調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、W2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された4-エトキシ-1-3-ニトロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドとから、X5を調製した。MSESC28H24N6O7必要量:556、検出量:557MH。実施例93:1-2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル-N-5-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-4-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX6調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、W2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された1-2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル-4-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドとから、X6を調製した。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ1.45t、J=7.0Hz、3H、4.01s、3H、4.07s、3H、5.14s、2H、6.48d、J=5.3Hz、1H、6.83m、1H、7.26m、1H、7.40m、5H、7.46s、1H、7.56s、1H、7.60dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H、7.76s、1H、7.85m、1H、8.26d、J=2.9Hz、1H、8.52d、J=5.3Hz、1H、8.59d、J=9.0Hz、1H、9.53s、1H。MSESC35H30FN5O6必要量:635、検出量:636MH。実施例94:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-2-メトキシフェニル-4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX7調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、J4と、調製例1工程1~2と同様にして調製された4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-2-メトキシアニリンとから、X7を調製した。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ1.58t、J=7.0Hz、3H、2.27s、3H、3.91s、3H、4.05s、3H、4.06s、3H、4.15q、J=7.0Hz、2H、6.52d、J=5.3Hz、1H、6.77d、J=2.5Hz、1H、6.85dd、J=2.5Hz、J=8.8Hz、1H、7.00m、2H、7.32s、1H、7.34dd、J=5.3Hz、J=8.8Hz、1H、7.44s、1H、7.58s、1H、8.50d、J=5.3Hz、1H、8.76d、J=8.8Hz、1H、9.50s、1H。MSESC31H29FN4O6必要量:572、検出量:573MH。実施例95:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-2-メチルフェニル-4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX8調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、J4と、調製例1工程1~2と同様にして調製された4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-2-メチルアニリンとから、X8を調製した。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ1.56t、J=7.0Hz、3H、2.28s、3H、2.39s、3H、4.05s、6H、4.18q、J=7.0Hz、2H、6.51d、J=5.3Hz、1H、7.02m、3H、7.09dd、J=2.7Hz、J=8.8Hz、1H、7.35m、2H、7.44s、1H、7.57s、1H、8.41d、J=8.8Hz、1H、8.49d、J=5.3Hz、1H、8.78s、1H。MSESC31H29FN4O5必要量:556、検出量:557MH。実施例96:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-3-フルオロフェニル-4-エトキシ-1-4-フルオロ-3-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX9調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された4-エトキシ-1-4-フルオロ-3-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドとから、X9を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.39t、J=7.0Hz、3H、3.94s、6H、3.96s、3H、4.10q、J=7.0Hz、2H、6.48d、J=5.2Hz、1H、7.40m、2H、7.46t、J=9.0Hz、1H、7.52m、2H、7.70m、2H、8.03dd、J=2.4Hz、J=13.2Hz、1H、8.48d、J=5.2Hz、1H、8.52s、1H、10.19s、1H。MSESC30H26F2N4O6必要量:576、検出量:577MH。実施例97:N-5-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-4-エトキシ-1-4-フルオロ-3-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX10調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、W2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された4-エトキシ-1-4-フルオロ-3-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドとから、X10を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.43t、J=7.0Hz、3H、3.97s、3H、4.02s、6H、4.19q、J=7.0Hz、2H、6.99d、J=6.5Hz、1H、7.39dd、J=8.9Hz、J=10.9Hz、1H、7.49m、1H、7.68dd、J=2.5Hz、J=7.5Hz、1H、7.72s、1H、7.75s、1H、8.01dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H、8.42d、J=9.0Hz、1H、8.52d、J=2.9Hz、1H、8.60s、1H、8.80d、J=6.5Hz、1H、9.97s、1H。MSESC29H26FN5O6必要量:559、検出量:560MH。実施例98:N-5-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-4-エトキシ-1-4-ニトロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX11調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、W2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された4-エトキシ-1-4-ニトロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドとから、X11を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.43t、J=7.0Hz、3H、3.93s、3H、3.94s、3H、4.20q、J=7.0Hz、2H、6.56d、J=5.2Hz、1H、7.40s、1H、7.53s、1H、7.87dd、J=2.9Hz、J=9.1Hz、1H、8.22d、J=9.1Hz、2H、8.34d、J=9.1Hz、1H、8.41m、3H、8.48d、J=5.3Hz、1H、8.75s、1H、10.04s、1H。MSESC28H24N6O7必要量:556、検出量:557MH。実施例99:1-4-アミノフェニル-N-5-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-4-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX12HCL水溶液6N、1.5mL、DCM20mLおよびMeOH40mLの混合物中にX11357mg、0.64mmolとPd/C10w/w、35mgを含む懸濁液を、水素雰囲気下1atmでRTにて2時間攪拌した。この混合物をDCM100mLとNaHCO3水溶液50mLで希釈した。有機相を分離し、水相をDCM50mLで2回抽出した。混合した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をMeCN20mLおよびH2O5mL中で溶解して凍結乾燥し、X12322mg、95をベージュ色固体として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.42t、J=7.0Hz、3H、3.94s、3H、3.95s、3H、4.17q、J=7.0Hz、2H、5.35s、2H、6.55d、J=5.2Hz、1H、6.66d、J=8.8Hz、2H、7.41s、1H、7.54m、3H、7.86dd、J=2.9Hz、J=8.9Hz、1H、8.30s、1H、8.37m、2H、8.49d、J=5.3Hz、1H、9.71s、1H。MSESC28H26N6O5必要量:526、検出量:527MH。実施例100:N-5-6-メトキシ-7-ピペリジン-4-イルメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-4-2-メトキシフェニルチアゾール-2-カルボキサミドX13調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、tert-ブチル4-4-6-アミノピリジン-3-イルオキシ-6-メトキシキノリン-7-イルオキシメチルピペリジン-1-カルボキシレートと、市販の4-2-メトキシフェニルチアゾール-2-カルボン酸から調製例16工程4と同様にして調製された4-2-メトキシフェニルチアゾール-2-カルボニルクロライドとから、X13を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.40m、2H、1.87d、J=12.6Hz、2H、2.07m、1H、2.76t、J=11.8Hz、2H、3.18d、J=12.6Hz、2H、3.93s、3H、3.95s、3H、4.02d、J=6.4Hz、2H、6.57d、J=5.2Hz、1H、7.09t、J=7.6Hz、1H、7.18d、J=8.4Hz、1H、7.39m、2H、7.53s、1H、7.90dd、J=2.8Hz、J=9.0Hz、1H、8.29d、J=9.0Hz、1H、8.49m、4H。MSESC32H31N5O5S必要量:597、検出量:598MH。実施例101:N-5-6-メトキシ-7-ピペリジン-4-イルメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-4-フェニルチアゾール-2-カルボキサミドX14乾燥したDMF5mL中にtert-ブチル4-4-6-アミノピリジン-3-イルオキシ-6-メトキシキノリン-7-イルオキシメチルピペリジン-1-カルボキシレート70mg、0.14mmolと、4-フェニルチアゾール-2-カルボン酸46mg、0.21mmolと、DIPEA56mg、0.43mmolと、HATU110mg、0.29mmolを含む混合物を、55°Cにて72時間攪拌した。この溶液をEtOAc150mLで希釈し、NaHCO3水溶液で2回、ブラインで1回、洗浄した。残留物をDCM5mL中50TFA中に溶解させ、RTにて2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮させた。H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物X1425mg、30を白色粉末として得た。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.25m、2H、1.76d、J=12.0Hz、2H、1.95m、1H、2.55t、J=11.0Hz、2H、3.00d、J=12.0Hz、2H、3.94s、3H、3.99d、J=6.3Hz、2H、6.58d、J=5.2Hz、1H、7.41m、2H、7.51m、3H、7.90dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H、8.17d、J=7.4Hz、2H、8.29d、J=9.0Hz、1H、8.48d、J=2.9Hz、1H、8.50d、J=5.2Hz、1H、8.55s、1H。MSESC3H29N5O4S必要量:567、検出量:568MH。実施例102:4-ブロモ-N-5-6-メトキシ-7-ピペリジン-4-イルメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イルチアゾール-2-カルボキサミドX15調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、tert-ブチル4-4-6-アミノピリジン-3-イルオキシ-6-メトキシキノリン-7-イルオキシメチルピペリジン-1-カルボキシレートと、市販の4-ブロモチアゾール-2-カルボン酸から調製例16工程4と同様にして調製された4-ブロモチアゾール-2-カルボニルクロライドとから、X15を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.53m、2H、1.98d、J=12.5Hz、2H、2.18m、1H、2.95m、2H、3.33m、2H、3.94s、3H、4.08d、J=6.3Hz、2H、6.58d、J=5.2Hz、1H、7.45s、1H、7.54m、1H、7.87dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H、8.19d、J=9.0Hz、1H、8.31s、1H、8.45d、J=2.9Hz、1H、8.50d、J=5.2Hz、1H、10.61brs、1H。MSESC25H24BrN5O4S必要量:570、検出量:570/572MH。実施例103:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-2-メトキシフェニル-4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX16調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、J4と、調製例1工程1~2と同様にして調製された4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-2-メトキシアニリンとから、X16を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.58t、J=7.0Hz、3H、2.27s、3H、3.91s、3H、4.05s、3H、4.06s、3H、4.15q、J=7.0Hz、2H、6.53d、J=5.3Hz、1H、6.77d、J=2.5Hz、1H、6.85dd、J=2.5Hz、J=8.8Hz、1H、7.00m、2H、7.32s、1H、7.35dd、J=8.6Hz、J=5.3Hz、1H、7.44s、1H、7.58s、1H、8.50d、J=5.3Hz、1H、8.76d、J=8.8Hz、1H、9.50s、1H。MSESC31H29FN4O6必要量:572、検出量:573MH。実施例104:N-5-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-4-エトキシ-1-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX18EtOH50mL中にX660mg、0.09mmolとPd/C10w/w、6mgとを含む懸濁液を、水素雰囲気下1atmでRTにて15時間攪拌した。懸濁液をCelite登録商標のパッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP-HPLCカラム:C18によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物X181.2mg、2を白色固体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ1.61t、J=7.0Hz、3H、4.06s、3H、4.07s、3H、4.26q、J=7.0Hz、2H、6.48d、J=5.2Hz、1H、6.68dt、J=2.6Hz、J=8.4Hz、1H、6.87dd、J=2.3Hz、J=9.8Hz、1H、7.31dd、J=5.7Hz、J=9.0Hz、1H、7.44s、1H、7.56s、1H、7.61dd、J=2.8Hz、J=9.0Hz、1H、7.68s、1H、8.28d、J=2.8Hz、1H、8.53m、2H、9.49s、1H。MSESC28H24FN5O5必要量:545、検出量:546MH。実施例105:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-3-フルオロフェニル-4-エトキシ-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドX19調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された4-エトキシ-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロライドとから、X19を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.39t、J=7.0Hz、3H、3.96s、6H、4.10q、J=7.0Hz、2H、6.56d、J=5.5Hz、1H、7.43s、1H、7.49t、J=9.0Hz、1H、7.57s、1H、7.60dd、J=4.7Hz、J=8.4Hz、1H、7.73d、J=9.0Hz、1H、8.04dd、J=2.4Hz、J=13.2Hz、1H、8.35d、J=8.4Hz、1H、8.54d、J=5.5Hz、1H、8.57dd、J=1.4Hz、J=4.7Hz、1H、8.59s、1H、9.24s、1H、10.25s、1H。MSESC28H24FN5O5必要量:529、検出量:530MH。実施例106:N-4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-3-フルオロフェニル-4-エトキシ-1’-メチル-1’H-[1,3’-ビピラゾール]-3-カルボキサミドX20調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1~4と同様にして調製された4-エトキシ-1’-メチル-1’H-[1,3’-ビピラゾール]-3-カルボニルクロライドとから、X20を調製した。1HNMR400MHz、d6-DMSO、300Kδ1.36t、J=7.0Hz、3H、3.85s、3H、4.01s、3H、4.02s、3H、4.06q、J=7.0Hz、2H、6.57d、J=2.1Hz、1H、6.88d、J=6.2Hz、1H、7.52s、1H、7.56m、2H、7.71s、1H、7.76d、J=8.9Hz、1H、8.08dd、J=2.1Hz、J=13.1Hz、1H、8.17s、1H、8.75d、J=6.2Hz、1H、10.34s、1H。MSESC27H25FN6O5必要量:532、検出量:533MH。[生物学的アッセイ]本明細書に記載の例示化合物の活性について試験し、以下のアッセイの1つにおいて、IC50値が10uM未満、特には500nM未満であることが分かった:1.Axl酵素アッセイ:MolecularDevices社製IMAPFPスクリーニングエクスプレスキットIMAPFPSreeningExpressKitを使用して、Axl活性をinvitroで検出した。つまり、FITC標識された基質ペプチド最終濃度400nM;5FITC-KKKKEEIYFFFG-NH2、配列ID番号01と、組換え型Axlキナーゼ最終濃度30nM;Proqinase社との混合物を、好適な濃度の式Iの化合物とプレインキュベートした。ATPアデノシン-5’-トリホスフェート、SigmaAldrich社を添加することにより反応を開始させ、最終濃度が22μMになるまで続けた。タンパク質および基質以外の反応緩衝液条件は、20mMのHEPES2-4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジン-エタンスルホン酸pH8.0、1mMのDTTジチオスレイトール、10mMのMgCl2および0.01Brij35全てSigmaAldrich社であった。1時間の培養後、IMAP結合緩衝液を添加することにより反応を停止させた。IMAP結合緩衝液は、大きいMIIIをベースとするナノ粒子を含有し、このナノ粒子が、リン酸化蛍光性基質に結合する。これにより、結合した基質の回転速度が低下し、その偏光シグナルが増加する。最後に、EnVisionMultilabelreader2104PerkinElmer社を使用して、蛍光偏光を決定した。2.Axl結合アッセイ:本アッセイの背景となる原理は、関心のあるキナーゼへの、AlexaFluor647標識されたトレーサーの結合および置換に基づく。トレーサーのキナーゼへの結合は、EU標識された抗タグ抗体を使用して検出する。トレーサーと抗体の両方が同時にキナーゼに結合すると、FRETシグナルが生じる。阻害物質のキナーゼへの結合は、トレーサーとの結合と競合するため、結果としてFRETシグナルが失われる。最初に、式Iの化合物を、20mMのHepespH8.0と、1mMのDTTと、10mMのMgCl2と、0.01Brij35とで希釈した。次に、Axlキナーゼ最終濃度5nM;Proqinase社と、キナーゼトレーサー最終濃度15nM;Invitrogen社と、LanthaScreenEu-Anti-GST抗体最終濃度2nM;Invitrogen社とを、好適な化合物と混合し、1時間インキュベートした。EnVisionMultilabelreader2104PerkinElmer社を使用して、FRETシグナルを定量化した。3.細胞Axlリン酸化アッセイ:HEK293胚性腎臓線維芽細胞を、AxlcDNAを含有するプラスミドとともに96ウェルにトランスフェクトした。トランスフェクション試薬としてSuperfectQiagen社を使用した。単一のベクター骨格のトランスフェクションは、Axl発現の負の制御として機能した。一晩インキュベートした後、細胞上清を新鮮な培地と置き換えた。翌日、Axl発現細胞を、好適な濃度の式Iの化合物と1時間インキュベートした。細胞を緩衝液で溶解し、抗体H-124SantaCruz社とAF2228RD社を使用して、可溶化物のAxl発現とリン酸化についてそれぞれ調査した。メソスケールmesoscale法を使用して定量化した。表2は、本発明の選択した化合物のAxl結合アッセイと細胞Axlリン酸化アッセイにおける活性データを示している。阻害は、IC50として以下の記号で示している:A=0.5uM未満のIC50;B=0.5uM超、および5.0uM未満のIC50;C=5.0uM超のIC50;-=未測定参照例Ref1~Ref7の供給元:Ref1:WO2008035209A2の106/107頁の実施例20ESRのD01Ref2:WO2008035209A2の106/107頁の実施例21Ref3:EP0860433A1の47頁の実施例53の化合物64ESRのD02Ref4:EP0860433A1の47頁の実施例54の化合物65Ref5:EP0860433A1の49頁の実施例60の化合物71Ref6:EP0860433A1の49頁の実施例61の化合物72Ref7:EP0860433A1の50頁の実施例61の化合物77。表2から、全ての参照例Ref1~Ref7は、10μM以上という、好ましくないAxl結合アッセイデータを示していることが明らかである。7つの参照例とは対照的に、本発明の化合物は、Axl結合アッセイにおいて、平均で10~100倍効果的である。ヘテロ原子の置換パターンおよび位置、ならびに特に置換基Dにおける窒素原子の位置が、本発明の化合物の良好な活性にとって重要であると考えられる。WO2008035209A2の化合物21を本発明の実施例9と比較すると、両方の化合物は顕著に類似している。しかし、Axl結合アッセイにおいて、WO2008035209A2の化合物21の値は10μM超であり、実施例9の3.389μMと比べて劣った値を示している。イソキサゾール環環D中のヘテロ原子の位置とフェニル置換は、本発明の実施例9と比較して好適ではないと結論付けることができる。従って、窒素原子は、アミド基に付着した炭素原子のすぐ隣の置換基D中に存在することが重要であると考えられる。従って、置換基Dとしてのイソオキサゾール残基は、3-イル-炭素原子を介してアミド基に結合されるべきであり、WO2008035209A2の化合物21のように、4-イル-炭素原子または5-イル-炭素原子を介すべきではない。本発明の実施例80Axl結合アッセイ0.184uMから、置換基Dとしてのオキサゾール基は、2-イル-炭素原子または4-イル-炭素原子を介してアミド基に結合され、5-イル-炭素原子を介すべきではないことが理解される。同様に非常に類似しており、且つ置換基Dの置換パターンのみが異なる、WO2008035209A2の化合物20と本発明の実施例17を比較すると、同じ結論を導き出すことができる。ピラゾール残基が3-イル-炭素原子を介してアミド基に結合される実施例17のAxl結合アッセイの値は、0.172μMである。一方、ピラゾール残基が4-イル-炭素原子を介してアミド基に結合されるWO2008035209A2の化合物20の値は、>10μMであり、Axl結合アッセイにおける結合/阻害ははるかに劣っている。従って、Axl結合アッセイで証明されたように、本発明の化合物に非常に類似したWO2008035209A2に記載された化合物は、特に置換基Dに関して置換パターンが不適当であり、従って、Axl受容体チロシンキナーゼ誘導性疾患の抗癌剤としての活性および潜在能が劣っていると結論付けることができる。欧州サーチレポートのD02として引用されたEP0860433A1に記載の化合物64、65、71、72および77に関して、これら化合物は全て、Axl結合アッセイにおいて約10μM以上の値を示し、本発明の化合物よりも平均で10~100倍劣るため、強力ではないと言える。EP0860433A1に記載された、これらの化合物64、65、71、72および77は、本発明の化合物と比較して、主として置換基Dが異なるため、環Dとしてのフラン、チオフェンおよびピリジンの各置換基は、Axl受容体チロシンキナーゼの非常に強力な阻害剤を得るには、好適な置換基ではないと結論付けることができる。従って、置換基Dが5員複素環であり、6員複素環ではないことが重要であり、且つ、置換基Dは、少なくとも1個の窒素原子、さらにより好ましくは2個の窒素原子を含有することがさらに重要であると考えられる。しかし、EP0860433A1に記載の、最も類似した化合物64、65、71、72および77に関して、これらの化合物は、特に置換基Dにおいて正しい置換パターンを有しておらず、また、本発明の化合物は、Axl結合アッセイのデータで実証されたように、はるかに強力であると言える。従って、本発明の化合物は、EP0860433A1ならびにWO2008035209A2の化合物よりも優れている。WO2007146824A2は、欧州サーチレポートESRにおいてD03として引用された。D03は、本発明に対する新規な破壊化合物を何ら引用しておらず、また類似化合物さえも何ら引用していない。WO2007146824A2において、置換基Dとして5員窒素複素環を有する化合物を全く開示しておらず、従って、WO2007146824A2の化合物は、関連性は低いと見なされる。化合物134、172、175、176、177、178、195または196のような化合物でも、本発明の化合物に僅かに類似しているにすぎない。さらに、我々は、このような本発明のカルボキシで置換された残基Dを有さないキノリンの、Axl結合アッセイにおける活性は、非常に弱いかゼロであることを観察した表3。本発明に記載のカルボキシで置換された残基Dを取り入れることにより、Axlキナーゼの非常に強力な阻害剤を発明した。このことは、Axlキナーゼの強力な阻害剤を得るためには、本発明のカルボキシで置換された残基Dが重要であることをさらに強調している。invivoモデル同所性乳癌転移モデルにおいて、本発明の実施例22の腫瘍学的試験を行った:第3乳房脂肪パッド中で同所に播種した4T1マウス乳房腫瘍細胞から腫瘍を発現したメスBALB/cマウスを研究用に選択した。研究の0日目に、マウスを、腫瘍体積に基づいて4つのグループに無作為化した。マウスはグループごとに、媒体対照VehicleControlPEG400:H2070:30、v/v、実施例2232または106.5mg/kg、またはシスプラチン4mg/kgのいずれかで治療を受けた。媒体対照と実施例22は、一日2回12時間おき、15日間0~14日目、投与体積5mL/kgで経口投与された。シスプラチンは、0、7および14日目に、投与体積10mL/kgで静脈内投与された。未治療および治療済みマウスからの残存肝臓組織と、シスプラチンで治療されたマウスからの肝臓を、10中性緩衝ホルマリン中に保存し、パラフィン内に埋め込んだ。肝臓切片をヘマトキシリンとエオシンで染色し、マイクロ転移を定量化した。肝臓転移数は、実施例22用量106.5mg/kgにより、副作用をもたらすことなくほぼ50まで顕著に低減された。"