"下記式Iの化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物もしくは医薬として許容される塩。[式中、A1はCH、CFまたはNであり;A2はCH、CFまたはNであり;A3はCH、CF、OH、OCH3、OCF3またはNであり;A4はCH、CF、OH、OCH3、OCF3またはNであり;A5はCH、CR1またはNであり;A6はCH、CFまたはNであり、ただしA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの1個以下がNであり;R1はF、Brまたはであり;R2は、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;R7は、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルおよび環は独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルおよび環のそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、そのスピロ環状環は1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの1から3個の置換基で置換されていても良く;XはO、SまたはCF2であり;YはCR9R9であり、各R9は独立にH、F、C1-4アルキルまたは-CH2OCH3である。]下記一般式IIを有する請求項1に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物もしくは医薬として許容される塩。[式中、A1はCHまたはCFであり;A3はCH、CFまたはNであり;A3はCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2はCl、Br、CN、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;R7はC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルおよび環は独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルおよび環のそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環が1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの1から3個の置換基で置換されていても良く;XはO、SまたはCF2である。]下記一般式Vを有する請求項2に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。[式中、A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2はCl、Br、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、tert-ブトキシメチル、-SC1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NC1-63アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、2-フルオロ-3-ピリジル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3-ピリジニルエチニル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル、3-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、2-ピロリジニル、4-モルホリニル、25H-フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、3-メチル-3,3-ジメタノール-1-プロピニル、プロピン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アゼチジニルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、2-フルオロ-3-ピリジル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3-ピリジニルエチニル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル、3-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、2-ピロリジニル、4-モルホリニル、25H-フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、3-メチル-3,3-ジメタノール-1-プロピニル、プロピン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アゼチジニルまたは-SiCH33は独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;R7は、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、3-メチル-3-オキセタニルメトキシル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシル、2,2-ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-3-オキセタニルエチニル、3,3-ジメチルブチン-1-イル、フェニル、3-クロロフェニル、3-シアノフェニル、5-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-フルオロ-3-ピリジル、5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、2-フルオロ-5-1-プロピニル-3-ピリジル,5-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-3-ピリジル、5-シクロプロピルエチニル-3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジン-2-イル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、3-メチル-3-オキセタニルメトキシル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシル、2,2-ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-3-オキセタニルエチニル、3,3-ジメチルブチン-1-イル、フェニル、3-クロロフェニル、3-シアノフェニル、5-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-フルオロ-3-ピリジル、5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、2-フルオロ-5-1-プロピニル-3-ピリジル,5-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-3-ピリジル、5-シクロプロピルエチニル-3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジン-2-イル、ピリダジニルおよびピラゾリルは独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;XはOまたはSである。]4-5S-2′-アミノ-7-5-メチル-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-3-イル-2-ピリジンカルボニトリル;5S-3,7-ジフェニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-5-メトキシ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-3-トリフルオロメチルフェニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-2,4-ジフルオロ-3-ピリジニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-2-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-トリメチルシリルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;2-フルオロ-3,7-ビス2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-2-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;2-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;2-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-7-フェニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-6-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-3-クロロフェニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-シクロプロピルエチニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-3-2-フルオロ-4-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;5S-7-2,4-ジフルオロ-3-ピリジニル-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-3-クロロフェニル-3-2-ピラジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-6-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-7-2-ピラジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;3-5S-2′-アミノ-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;5S-7-3-クロロ-2-フルオロフェニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-5-クロロ-2-フルオロフェニル-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-3-クロロフェニル-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3S-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-E-2-3-メチル-3-オキセタニルエテニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-6-フルオロ-3-ピリジニル-3-E-2-3-メチル-3-オキセタニルエテニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-5-クロロ-2-フルオロフェニル-3-E-2-3-メチル-3-オキセタニルエテニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-シクロプロピルエチニル-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-シクロプロピルエチニル-3-2,2-ジメチル-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-シクロプロピルエチニル-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-シクロプロピルエチニル-3-3,3-ジメチル-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-シクロプロピルエチニル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-2-メチルプロピルスルファニル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-5-クロロ-3-ピリジニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-7-5-トリフルオロメチル-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-2-メチルブチルスルファニル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-3,4-ジフルオロフェニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-オキサ-7-アザスピロ[3,5]ノン-7-イルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5-4R-2-アミノ-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イル-3-ピリジンカルボニトリル;4R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-ピラジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-5-メトキシ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;3-4R-2-アミノ-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イルベンゾニトリル;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′-フルオロ-N~2~′-3-メトキシフェニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2,2′-ジアミン;4S-5′-フルオロ-N~2~′-3-メトキシフェニル-7′-4-モルホリニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2,2′-ジアミン;4-4S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イル-2-メチル-3-ブチン-2-オール;4-4S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イル-2-メチル-2-ブタノール;および4-4S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イル-6-メチル-2H-ピラン-2-オンから選択される請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。5S-7-2,4-ジフルオロ-3-ピリジニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジニル-2′-4-モルホリニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3S-3-フルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;5S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5本発明は、β-セクレターゼ活性の調節に有用な新たな種類の化合物を提供する。そのために、本発明の化合物は、A-βペプチド形成の調節または低下に有用であり、結果的に脳上でのβ-アミロイドプラーク形成の調節および/または低下に有用である。従って、当該化合物は、アルツハイマー病および他のβ-セクレターゼおよび/またはプラーク介在障害の治療に有用である。例えば当該化合物は、脳上でのβ-アミロイドペプチドの沈着もしくは蓄積およびプラークの形成が関与する、ADおよび他の疾患または状態の急性および/または慢性の予防および/または治療に有用である。立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含む本発明によって提供される化合物は、下記式Iによって定義される。式中、式IのA1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、R7、XおよびYは下記で定義の通りである。本発明は、それらの下位式の化合物を製造する手順、そしてそのような手順で有用な中間体をも提供する。本発明はさらに、1以上の本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いるADなどのβ-セクレターゼ介在疾患の治療方法を提供する。例えば、および1実施形態において、本発明は、少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤とともに有効用量の式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。以上の説明は、単に本発明のある種の態様をまとめたものであり、いずれの形でも本発明を制限するものではなく、それをそのように解釈すべきでもない。本明細書で引用の全ての特許および他の刊行物は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。本発明の1実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Iの化合物によって定義される。式中、A1はCH、CFまたはNであり;A2はCH、CFまたはNであり;A3はCH、CF、OH、OCH3、OCF3またはNであり;A4はCH、CF、OH、OCH3、OCF3またはNであり;A5はCH、CR1またはNであり;A6はCH、CFまたはNであり、ただしA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの1個以下がNであり;R1はF、Brまたはであり;R2は、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;R7は、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルおよび環は独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルおよび環のそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、そのスピロ環状環は1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの1から3個の置換基で置換されていても良く;XはO、SまたはCF2であり;YはCR9R9であり、各R9は独立にH、F、C1-4アルキルまたは-CH2OCH3である。本発明の1実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式I-Aの化合物によって定義される。式中、A1はCH、CFまたはNであり;A2はCH、CFまたはNであり;A3はCH、CF、OH、OCH3またはNであり;A4はCH、CFまたはNであり;A5はCH、CR1またはNであり;A6はCH、CFまたはNであり、ただしA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの1個以下がNであり;R1はF、Brまたはであり;R2は、Cl、Br、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;R7は、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルまたはシクロヘキシルであり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に、1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;XはO、SまたはCF2である。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は下記式I-Bによって定義される。式中、A1、A2、A3、A4、A5、A6、R2およびR7のそれぞれは上記で定義の通りである。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、下記式I-Bによって定義される。式中、A1はCHまたはCFであり;A2はCHまたはCFであり;A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり;A5はCHであり;A6はCHまたはCFであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2は、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;R7は、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルおよび環は独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルおよび環のそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環が1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの1から3個の置換基で置換されていても良い。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、A1がCHまたはCFであり;A2がCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり;A5がCHであり;A6がCHであり;ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2が、C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;R7が、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8が独立に、F、CF3、CN、CH3、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、オキセタニルまたはC2-3アルキニルである式I-Bによって定義される。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は下記式I-Cによって定義される。式中、A1はCH、CFまたはNであり;A2はCH、CFまたはNであり;A3はCH、CF、OH、OCH3またはNであり;A4はCH、CFまたはNであり;A5はCH、CR1またはNであり;A6はCH、CFまたはNであり、ただしA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの1個以下がNであり;R1はF、Brまたはであり;R2は、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;R7は、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルおよび環は独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルおよび環のそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環が1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの1から3個の置換基で置換されていても良い。本発明の1実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、A1がCHまたはCFであり;A2がCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり;A5がCHであり;A6がCHまたはCFであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2がCl、Br、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;R7がC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルまたはシクロヘキシルであり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8が独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシルおよび環のそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、そのスピロ環状環が1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの1から3個の置換基で置換されていても良い式I-Cによって定義される。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、A1がCHまたはCFであり;A2がCHまたはCFであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり;A5がCHであり;A6がCHまたはCFであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2が、Cl、Br、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、tert-ブトキシメチル、-SC1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NC1-63アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、2-フルオロ-3-ピリジル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3-ピリジニルエチニル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル、3-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、2-ピロリジニル、4-モルホリニル、25H-フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、3-メチル-3,3-ジメタノール-1-プロピニル、プロピン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アゼチジニルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、2-フルオロ-3-ピリジル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3-ピリジニルエチニル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル、3-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、2-ピロリジニル、4-モルホリニル、25H-フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、3-メチル-3,3-ジメタノール-1-プロピニル、プロピン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アゼチジニルまたは-SiCH33が独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;R7がC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、3-メチル-3-オキセタニルメトキシル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシル、2,2-ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-3-オキセタニルエチニル、3,3-ジメチルブチン-1-イル、フェニル、3-クロロフェニル、3-シアノフェニル、5-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-フルオロ-3-ピリジル、5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、2-フルオロ-5-1-プロピニル-3-ピリジル,5-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-3-ピリジル、5-シクロプロピルエチニル-3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジン-2-イル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、3-メチル-3-オキセタニルメトキシル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシル、2,2-ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-3-オキセタニルエチニル、3,3-ジメチルブチン-1-イル、フェニル、3-クロロフェニル、3-シアノフェニル、5-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-フルオロ-3-ピリジル、5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、2-フルオロ-5-1-プロピニル-3-ピリジル,5-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-3-ピリジル、5-シクロプロピルエチニル-3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジン-2-イル、ピリダジニルおよびピラゾリルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8が独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い式I-Cによって定義される。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、A1がCHまたはCFであり;A2がCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり;A5がCHであり;A6がCHであり;ただし、A3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2がC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;R7がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8が独立に、F、CF3、CN、CH3、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、スピロ-オキセタニルまたはC2-4アルキニルである式I-Cによって定義される。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式I-Dによって定義される。式中、A1はCH、CFまたはNであり;A2はCH、CFまたはNであり;A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり;A5はCH、CR1またはNであり;A6はCH、CFまたはNであり、ただしA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうちの1個以下がNであり;R1は、F、Brまたはであり;R2は、Cl、Br、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;R7はC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルまたはシクロヘキシルであり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシル、またはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、A1がCHまたはCFであり;A2がCHであり;A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり;A5がCHであり;A6がCHであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2がC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;R7がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8が独立に、F、CF3、CN、CH3、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、スピロ-オキセタニルまたはC2-3アルキニルである式I-Dによって定義される。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式IIの化合物によって定義される。式中、A1はCHまたはCFであり;A3はCH、CFまたはNであり;A3はCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2はCl、Br、CN、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;R7はC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルおよび環は独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルおよび環のそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環が1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの1から3個の置換基で置換されていても良く;XはO、SまたはCF2である。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式II-Aの化合物によって定義される。式中、A1はCHまたはCFであり;A3はCHまたはCFであり;R2はCl、Br、CN、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;R7はC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルおよび環は独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、のそれぞれはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルおよび環は独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環は1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの1から3個の置換基で置換されていても良く;XはO、SまたはCF2である。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式IIIの化合物によって定義される。式中、A1はCHまたはCFであり;A4はCHまたはCFであり;R2はCl、Br、CN、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;R7は、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルおよび環は独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、のそれぞれはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルおよび環は独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環は1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの1から3個の置換基で置換されていても良く;XはO、SまたはCF2である。本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式IVの化合物によって定義される。式中、R2はCl、Br、CN、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルは独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;R4はHまたはFであり;R7はC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、-O-フェニルおよび環は独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシルおよび環のそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;あるいは、2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環は1から5個のF、Cl、CN、CF3、OCF3、NO2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ-、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;XはO、SまたはCF2である。本発明の別の実施形態において、立体異性体および医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Vの化合物によって定義される。式中、A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2はCl、Br、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、tert-ブトキシメチル、-SC1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NC1-63アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、2-フルオロ-3-ピリジル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3-ピリジニルエチニル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル、3-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、2-ピロリジニル、4-モルホリニル、25H-フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、3-メチル-3,3-ジメタノール-1-プロピニル、プロピン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アゼチジニルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、2-フルオロ-3-ピリジル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3-ピリジニルエチニル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル、3-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、2-ピロリジニル、4-モルホリニル、25H-フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、3-メチル-3,3-ジメタノール-1-プロピニル、プロピン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アゼチジニルまたは-SiCH33は独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;R7は、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、3-メチル-3-オキセタニルメトキシル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシル、2,2-ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-3-オキセタニルエチニル、3,3-ジメチルブチン-1-イル、フェニル、3-クロロフェニル、3-シアノフェニル、5-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-フルオロ-3-ピリジル、5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、2-フルオロ-5-1-プロピニル-3-ピリジル,5-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-3-ピリジル、5-シクロプロピルエチニル-3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジン-2-イル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、3-メチル-3-オキセタニルメトキシル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシル、2,2-ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-3-オキセタニルエチニル、3,3-ジメチルブチン-1-イル、フェニル、3-クロロフェニル、3-シアノフェニル、5-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-フルオロ-3-ピリジル、5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、2-フルオロ-5-1-プロピニル-3-ピリジル,5-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-3-ピリジル、5-シクロプロピルエチニル-3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジン-2-イル、ピリダジニルおよびピラゾリルは独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良く;各R8は独立に、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、-CONHCH3、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ-、C1-6ジアルキルアミノ-、C1-6アルコキシル、C1-6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に1から5個のF、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert-ブトキシル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、C1-3アルキルアミノ-、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く;XはOまたはSである。本発明の別の実施形態において、医薬として許容される塩を含む直前に記載の実施形態における化合物は、下記式Vaの化合物によって定義される。式中、A3、A4、R2、R7およびXは直前の記載で定義されている。本発明の別の実施形態において、立体異性体および医薬として許容される塩を含む当該化合物は、A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2が5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、4-モルホリニル、2-ピリミジニル、3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-ピリジニルエチニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチル-2-ブチン-2-オール、4-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、2-フルオロ-2-メチルプロポキシル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、6-メチル-3-ピリジル、3-ピリジル、2-メチル-5-ピリミジニルまたは2,2-ジフルオロプロポキシルであり;R7が2,4-ジフルオロ-3ピリジル、3-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、3-シアノフェニル、2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジル、2-フルオロ-4-メチル-3-ピリジル、5-ピリミジル、5-フルオロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシルであり;XがOまたはSである式Vの化合物によって定義される。本発明の別の実施形態において、立体異性体および医薬として許容される塩を含む当該化合物は、A3がCH、CFまたはNであり;A4がCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2が5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、4-モルホリニル、2-ピリミジニル、3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-ピリジニルエチニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチル-2-ブチン-2-オール、4-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、2-フルオロ-2-メチルプロポキシル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、6-メチル-3-ピリジル、3-ピリジル、2-メチル-5-ピリミジニルまたは2,2-ジフルオロプロポキシルであり;R7が2,4-ジフルオロ-3ピリジル、3-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、3-シアノフェニル、2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジル、2-フルオロ-4-メチル-3-ピリジル、5-ピリミジル、5-フルオロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシルであり;XがOである式Vの化合物によって定義される。本発明の別の実施形態において、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Vaの化合物によって定義される。式中、A3はCH、CFまたはNであり;A4はCH、CFまたはNであり、ただしA3およびA4のうちの1個以下がNであり;R2は5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、4-モルホリニル、2-ピリミジニル、3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-ピリジニルエチニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチル-2-ブチン-2-オール、4-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、2-フルオロ-2-メチルプロポキシル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、6-メチル-3-ピリジル、3-ピリジル、2-メチル-5-ピリミジニルまたは2,2-ジフルオロプロポキシルであり;R7は2,4-ジフルオロ-3ピリジル、3-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、3-シアノフェニル、2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジル、2-フルオロ-4-メチル-3-ピリジル、5-ピリミジル、5-フルオロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシルであり;XはOまたはSである。本発明の別の実施形態において、式I、I-B、I-CおよびI-Dの化合物は、X式I-AA1、A2、A3、A4、A5、A6、R2およびR7に関して上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でスピロ環状4級中心での立体化学が下記の配向である化合物を含む。本発明の別の実施形態において、式II、IIIおよびIVの化合物は、A1、A3、A4、R2、R4、R7およびXに関して上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でスピロ環状4級中心での立体化学が下記の配向である化合物を含む。本発明の別の実施形態において、式II、IIIおよびIVの化合物は、XがO、SまたはCF2である化合物を含む。本発明の別の実施形態において、式II、IIIおよびIVの化合物は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でXがOまたはSである化合物を含む。本発明の別の実施形態において、式II、IIIおよびIVの化合物は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でXがOである化合物を含む。本発明の別の実施形態において、式II、IIIおよびIVの化合物は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でXがSである化合物を含む。本発明の別の実施形態において、式II、IIIおよびIVの化合物は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でXがCF2である化合物を含む。本発明は、下記に記載の各個々の可変要素A1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、R7およびXの下記の各種の異なる実施形態が他の{上記および下記の}実施形態のいずれかとの関連で適用されて、本明細書で文字通りに記載されていない上記の一般式I、II、IIIおよびIVならびにそれらの各下位式の各種実施形態を形成し得ることを想定している。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA1がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA1がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA1がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA1がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA2がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA2がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA2がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA2がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がCH、CF、OH、OCH3またはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がCH、CF、オキソ、OCH3またはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA3がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA4がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA4がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA4がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA4がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA5がCH、CR1であり、R1がF、Brまたはであるか、A5がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA5がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、である化合物を含む。上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA5がCR1であり、R1がF、Brまたはである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA5がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA6がCH、CFまたはNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA6がCHである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA6がCFである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でA6がNである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がCl、Br、C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、シクロヘキシルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がCl、Br、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、tert-ブトキシメチル、-SC1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NC1-63アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、2-フルオロ-3-ピリジル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3-ピリジニルエチニル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル、3-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、2-ピロリジニル、4-モルホリニル、25H-フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、3-メチル-3,3-ジメタノール-1-プロピニル、プロピン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アゼチジニルまたは-SiCH33であり、前記C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NR8C1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、2-フルオロ-3-ピリジル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、3-メチル-3-オキセタニル-メトキシル、3-ピリジニルエチニル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル、3-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、2-ピロリジニル、4-モルホリニル、25H-フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、3-メチル-3,3-ジメタノール-1-プロピニル、プロピン-1-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキス-3-イル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アゼチジニルまたは-SiCH33が独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がC3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、前記C3-6-アルキル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ジヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ジヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR2が5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-メチル-3-オキセタニル-エチニル、4-モルホリニル、2-ピリミジニル、3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-ピリジニルエチニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチル-2-ブチン-2-オール、4-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、2-フルオロ-2-メチルプロポキシル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、6-メチル-3-ピリジル、3-ピリジル、2-メチル-5-ピリミジニルまたは2,2-ジフルオロプロポキシルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルまたはシクロヘキシルであり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、8-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、2-オキソ-7-アザ-[3,5]-スピロノン-7-イルおよびシクロヘキシルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がC2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、フェニル、3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジニルまたは2-ピリダジニルであり、前記C2-4アルキニル、-OC1-6アルキル、3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジニルおよび2-ピリダジニルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がフェニル、3-ピリジル、5-ピリミジルまたは2-ピリダジニルから選択される環であり、前記環が独立に1から5個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がフェニル、3-ピリジル、5-ピリミジルまたは2-ピリダジニルであり、それらのそれぞれが1から5個のF、Cl、Br、I、CN、CF3、C2F5、ハロアルコキシル、C1-6-アルキル、CN、OH、OC1-6-アルキル、SC1-6-アルキル、オキセタニルまたはC2-3アルキニルの置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7がC1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、3-メチル-3-オキセタニルメトキシル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシル、2,2-ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-3-オキセタニルエチニル、3,3-ジメチルブチン-1-イル、フェニル、3-クロロフェニル、3-シアノフェニル、5-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-フルオロ-3-ピリジル、5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、2-フルオロ-5-1-プロピニル-3-ピリジル、5-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-3-ピリジル、5-シクロプロピルエチニル-3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジン-2-イル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、前記C1-6-アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、CN、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-NHC1-6アルキル、-NC1-3アルキル2、-NH-フェニル、-NH-ベンジル、3-メチル-3-オキセタニルメトキシル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシル、2,2-ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-3-オキセタニルエチニル、3,3-ジメチルブチン-1-イル、フェニル、3-クロロフェニル、3-シアノフェニル、5-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-フルオロ-3-ピリジル、6-フルオロ-3-ピリジル、5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、2-フルオロ-5-1-プロピニル-3-ピリジル,5-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-3-ピリジル、5-シクロプロピルエチニル-3-ピリジル、5-ピリミジル、ピラジン-2-イル、ピリダジニルおよびピラゾリルが独立に1から3個のR8の置換基で置換されていても良い化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR7が2,4-ジフルオロ-3-ピリジル、3-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、5-1-プロピニル-3-ピリジル、3-シアノフェニル、2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジル、2-フルオロ-4-メチル-3-ピリジル、5-ピリミジル、5-フルオロ-3-ピリジル、2-ピラジニル、3,3-ジメチル-3-シアノエトキシルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各R8が独立にF、Cl、CF3、OCF3、メチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、オキセタニル、スピロ-オキセタニルまたはC2-3アルキニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各R8が独立にF、メチル、CN、OH、オキセタニルまたはC2-3アルキニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各R8が独立にF、CF3、CN、CH3、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、スピロ-オキセタニル、オキセタニルまたはC2-3アルキニルである化合物を含む。別の実施形態において本発明は、5S-7-2,4-ジフルオロ-3-ピリジニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;4R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジニル-2′-4-モルホリニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-メチル-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-4-メチル-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-6-フルオロ-3-ピリジニル-2′-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3S-3-フルオロ-1-ピロリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-4-モルホリニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5R-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-6-フルオロ-7-5-ピリミジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-6-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3S-3-フルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;3-4S-2-アミノ-5′-フルオロ-7′-6-メチル-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリル;4S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-ピラジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-7-3-クロロ-2-フルオロフェニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;および4R-7′-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′-フルオロ-2′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンから選択される式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。別の実施形態において本発明は、5S-7-2,4-ジフルオロ-3-ピリジニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジニル-2′-4-モルホリニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3S-3-フルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;5S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-4-モルホリニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-メチル-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-4-メチル-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-6-フルオロ-3-ピリジニル-2′-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3S-3-フルオロ-1-ピロリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5R-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-8-フルオロ-7-5-ピリミジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-6-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;および5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。別の実施形態において本発明は、5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-4S-2-アミノ-5′-フルオロ-7′-6-メチル-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリル;4S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-ピラジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-7-3-クロロ-2-フルオロフェニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4R-7′-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′-フルオロ-2′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-35′-ジフルオロ-7′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-2′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3R-3-フルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-2,4-ジフルオロ-3-ピリジニル-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-6-メチル-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-5-1-プロピン-1-イル-3-ピリジニル-3-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-2-フルオロ-4-ピリジニル-1-メトキシ-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-4S-2-アミノ-4′,6′-ジフルオロ-7′-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリル;4S-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′,5′-ジフルオロ-2′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-3′,5′-ジフルオロ-2′-2-フルオロ-3-ピリジニル-7′-4-モルホリニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-3-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-1-フルオロ-3-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;および5S-2-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。別の実施形態において本発明は、5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-フルオロ-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-フルオロ-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-1-フルオロ-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-5-1-プロピン-1-イル-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-2′-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-7′-5-1-プロピン-1-イル-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4-4S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-5-1-プロピン-1-イル-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イル-2-メチル-3-ブチン-2-オール;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-メチル-4-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-ピリミジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3-ピリジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;および4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。別の実施形態において本発明は、5S-7-2,4-ジフルオロ-3-ピリジニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-4-メチル-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′,5′-ジフルオロ-2′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;4S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-ピラジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-5-1-プロピン-1-イル-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;および5S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。別の実施形態において本発明は、4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-4-モルホリニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-3-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-1-フルオロ-3-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;および4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。別の実施形態において本発明は、5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-フルオロ-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-フルオロ-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-1-フルオロ-7-5-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3S-3-フルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;3-5S-2′-アミノ-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;および4S-2′-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。別の実施形態において本発明は、4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-6-メチル-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-5-1-プロピン-1-イル-3-ピリジニル-3-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-2′-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-7′-5-1-プロピン-1-イル-3-ピリジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-2-フルオロ-4-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]チアゾール]-2′-アミン;5S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン;4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-2-ピリミジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン;および4S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-3-ピリジニル-2′-3-ピリジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。式Iの化合物の各種のR基について本明細書に記載の可能な実施形態はいずれも、適宜に、式II、II-A、III、IVおよびVならびにこれらのあらゆる下位式の化合物に適用可能である。別の実施形態において本発明は、本明細書に記載の例示的化合物およびそれの立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体またはプロドラッグのそれぞれ、ならびに関連する中間体を提供する。別の実施形態において本発明は、本明細書で記載する例示化合物、およびそのそれぞれの医薬として許容される塩形態を提供する。定義下記の定義は、本明細書に記載の発明を理解する上で役立つものとなるはずである。本明細書で使用される2個の隣接するR8置換基がそれらが結合している同一原子とともに、0から3個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む3から6員スピロ環状環を形成しているという表現は、自体が記載されたように置換されていても良いR8置換基としてのスピロ環状環を指すものであった。例えば、下記のアゼチジンR2基は、1個の-O-原子を含む6員のスピロ環状R8置換基を有する。同様に、スピロ-オキセタニルという用語は、上記で示したスピロ環状テトラヒドロピランと同様のスピロ環状に結合したオキセタン環を指す。含むという用語は、制限がないこと、すなわち全てを包含し、限定しないことを意味する。それは本明細書において、有すると同意語的に使用することができる。含むは、示されたもしくは列記された構成要素もしくは要素それぞれおよび全てを包含するものであるが、他の構成要素や要素を排除するものではない。単独またはハロアルキルおよびアルキルアミノなどの他の用語内で使用される場合、Cα-βアルキルという用語は、αからβ個の炭素原子例えば、C1-C10;C1-C6;またはC1-C4を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。別段の記載がない限り、そのアルキル基の1以上の炭素原子は、シクロアルキル部分などで置換されていても良い。アルキル基の例には、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。単独または組み合わせで用いられる場合、Cα-βアルケニルという用語は、αからβの範囲の多くの炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を包含する。アルケニル基に含まれるものに、2から約6個の炭素原子を有する低級アルケニル基、例えば2から約4個の炭素原子を有する基がある。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルケニルおよび低級アルケニルという用語は、当業者には明らかなように、シスおよびトランス配向、あるいはEおよびZ配向を有する基を包含する。単独または組み合わせで用いられる場合、Cα-βアルキニルという用語は、αからβの範囲の多くの炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を指す。アルキニル基の例には、2から約6個の炭素原子を有する低級アルキニル基、例えば2から約4個の炭素原子を有する低級アルキニル基などがある。そのような基の例には、エチニル、プロピニルプロパルギル、ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。前記Cα-β-アルキル、Cα-β-アルケニルまたはC2α-β-アルキニルの1、2または3個の炭素原子が、O、S、SO、SO2およびNから選択されるヘテロ原子で置き換わっていても良い等の他の標語とともに用いた場合、Cα-β-アルキル、Cα-β-アルケニルおよびCα-β-アルキニルという用語は、炭素原子のうちの1以上がヘテロ原子で置き換わっていても良い直鎖もしくは分岐の基を包含する。そのようなアルキル基の例には、-O-メチル、-O-エチル、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、-NH-CH2、-CH2CH2-NCH3-CH3、-S-CH23CH2、-CH2CH2-S-CH3などがある。従って、そのような基は、-OR7R7はCα-β-アルキルとして定義されても良いによって包含される基をも含む。そのようなアルケニル基の例には、-NH-CH2CH=CH2、-S-CH2CH2CH=CHCH3などがある。当業者には明らかなように、そのようなアルキニル基にも同様の例が存在する。単独または組み合わせで用いられる場合、Cα-βアルコキシルという用語は、それぞれαからβ個の炭素原子C1-C10などを有する直鎖もしくは分岐の酸素含有アルキル基を包含する。単独または組み合わせで用いられる場合、アルコキシおよびアルコキシルという用語は、それぞれ1以上の炭素原子のアルキル部分および置換アルキル部分を有する直鎖もしくは分岐の酸素含有基を包含する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシなどがある。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの1以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルコキシ基を提供したり、他の置換を有していていても良い。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシおよびシクロプロピルメトキシなどがある。単独または組み合わせで用いられる場合、アリールという用語は、1、2または3個の環を含む炭素環系芳香族部分を意味し、そのような環は縮合形態で結合していても良い。アリール多環系の全ての環が芳香族である必要はなく、芳香環に縮合した環は部分もしくは完全不飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含む。従って、アリールという用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基を包含する。アリール基は、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの1から5個の置換基で置換されていても良い。-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O-で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。単独または組み合わせで用いられる場合、本明細書においてシクロアルキルとも称される炭素環という用語は、1個単環式、2個二環式または3個三環式の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で互いに結合していても良く、炭素原子から形成されていても良い。飽和炭素環基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの飽和3から6員単環式基などがある。炭素環は本明細書に記載のように置換されていても良い。環および環系という用語は、示された数の原子を含む環を指し、その原子は炭素または指定されている場合は窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。単環式環系または二環式環系のように原子数が指定されていない場合、原子の数は単環式で3から8個、二環式環で6から12個である。その環自体ならびにその上の置換基は、安定な化合物の形成を可能とする原子で結合していることができる。非芳香族環または環系という用語は、二環式もしくは三環式環系における少なくとも一つ全てである必要はないの環が非芳香族であることを指す。単独または組み合わせで用いられる場合、シクロアルケニルという用語は、構造に少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する構造に1、2または3個の環を含む部分もしくは完全飽和シクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンなどこれらに限定されるものではないの化合物等のC3-C6環などがある。その用語は、シクロアルキルジエニル化合物などの2個以上の炭素-炭素二重結合を有する炭素環基も含む。シクロアルキルジエニル基の例には、シクロペンタジエンおよびシクロヘプタジエンなどがあるが、これらに限定されるものではない。単独または組み合わせで用いられる場合、ハロという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。単独または組み合わせで用いられる場合、ハロアルキルという用語は、アルキル炭素原子のうちのいずれか1以上が上記で定義のハロで置換されている基を包含する。例えばこの用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルなどのポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は例えば、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有していても良い。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用されるパーフルオロアルキルは、全ての水素原子がフルオロ原子で置き換わっているアルキル基を指す。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。単独または組み合わせで本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、炭素原子から形成され、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を有する完全不飽和芳香族環部分を意味する。その環部分または環系は、1個単環式、2個二環式または3個三環式の環を含むことができ、そのような環は縮合形態で一緒に結合している。ヘテロアリール環系の全ての環が芳香族である必要はなく、それにヘテロ芳香族環に縮合した環は部分もしくは完全飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含んでいても良い。ヘテロアリールという用語は、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環員を有する環は含まない。不飽和ヘテロアリール基の例には、1から4個の窒素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル[例:4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1、2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル]およびテトラゾール;1から4個の窒素原子を含む不飽和7から10員ヘテロ二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ-キナゾリニルなど;酸素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、2-フリル、3-フリル、ベンゾフリルなど;硫黄原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば2-チエニル、3-チエニル、ベンゾチエニルなど;1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル[例:1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル];1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和5から6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル[例:1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル]などがある。単独または組み合わせで用いられる場合、複素環という用語は、1、2または3個の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で一緒に結合していることができ、炭素原子から形成され、N、OまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含む。飽和複素環基の例には、窒素原子1から4個を有する飽和で3から6員の単環式複素環基[例:ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル];酸素原子1から2個および窒素原子1から3個を有する飽和で3から6員の単環式複素環基[例:モルホリニル];硫黄原子1から2個および窒素原子1から3個を有する飽和で3から6員の単環式複素環基[例:チアゾリジニル]などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。複素環という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基:例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル[例:テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル]などの窒素原子1から5個を有する不飽和縮合複素環基;酸素原子1から2個および窒素原子1から3個を有する不飽和縮合複素環基[例:ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル];硫黄原子1から2個および窒素原子1から3個を有する不飽和縮合複素環基[例:ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル];ならびに酸素もしくは硫黄原子1から2個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基[例:ベンゾフリル、ベンゾチエニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル]も包含される。複素環基の例には、5から10員の縮合基または非縮合基などがある。部分飽和および完全飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキルアミノという用語は、アミノ基が独立にアルキル基1個で置換されたN-アルキルアミノを包含する。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子数1から6個を有する低級アルキルアミノ基である。さらに好ましいものは、炭素原子数1から3の低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノなどがある。ジアルキルアミノという用語には、アミノ基が独立に2個のアルキル基で置換されているN、N-ジアルキルアミノなどがある。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子1から6個を有する低級アルキルアミノ基である。さらに好ましいものは、炭素原子1から3個を有する低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどがある。単独で使用される場合またはアミノカルボニルなどのように他の用語とともに使用される場合、カルボニルとう用語は、-C=O-を指す。カルボニルは、本明細書においては、オキソという用語と同意的にも用いられる。アミノカルボニルという用語は、式-C=ONH2のアミド基を指す。アルキルチオまたはチオアルコキシという用語は、二価の硫黄原子に結合した1から10個の炭素原子の直鎖もしくは分岐のアルキル基を含む基を包含する。アルキルチオまたはチオアルコキシの例は、メチルチオCH3S-である。式Iという用語は、式I-A、I-B、I-CおよびI-Dなどの下位式を含む。式IからVの化合物に関連して使用される場合に、医薬として許容されるという用語は、投与するのに安全な形態の化合物を指す。例えば、米国の食品医薬品局FDAなどの管理機関または規制当局によって、経口摂取その他の投与形態を介して、哺乳動物での使用に関して承認されている式IからVの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは誘導体型は医薬として許容されるものである。式IからVの化合物には、遊離塩基化合物の医薬として許容される塩形態が含まれる。医薬として許容される塩という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。当業者には明らかなように、塩は、イオン会合、電荷-電荷相互作用、共有結合、錯形成、配位などから形成することができる。その塩の性質は、それが医薬として許容されるのであれば、あまり重要ではない。式IからVの化合物の好適な医薬として許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸embonicパモ酸、メタンスルホン酸メシレート、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ベシレート、パントテン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸palmoic、ペクチン酸、過硫酸、2-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。式IからVの化合物の好適な医薬として許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または1級、2級および3級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、N-エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、N-エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば式IからVの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル;塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライドハライド;臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハライド等の薬剤で4級化することもできる。それによって、水または油に溶解性もしくは分散性の生成物が得られる。窒素原子が酸化されて相当するN-オキサイドを形成していても良い。そのような酸化された化合物も本発明の範囲に包含される。そのような塩の別の例は、バージらの報告Bergeetal.,J.Pharm.Sci.,66:11977に記載されている。従来の方法を用いて、その塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒または溶媒組み合わせ中で、所望の温度で、代表的には加熱下に溶媒の沸点によって決まる、所望の化学量論量で所望の化合物遊離塩基をリン酸と混合することで製造することができる。その塩は、冷却すると沈殿する可能性がありゆっくりまたは急速に、当業者には明らかなように結晶化し得るすなわち、結晶性がある場合。さらに、本発明の化合物のヘミ塩、モノ塩、ジ塩、トリ塩および多価塩形態も本発明においては想到される。同様に、その化合物、それの塩および誘導体の半水和物、1水和物、2水和物、3水和物および多価水和物形態も、本発明においては想到される。誘導体という用語は、患者に投与すると、直接または間接に酵素を調節する能力を特徴とする本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を与えることができる本発明の化合物のいずれかの塩、本発明の化合物のいずれかのエステル、またはいずれか他の化合物を包含するものである。本明細書で使用される医薬として許容される誘導体という用語は、医薬として許容されるものである誘導体を指す。本明細書で使用されるプロドラッグという用語は、対象者または患者に投与すると、本発明の化合物を直接または間接に提供することができる化合物を指す。プロドラッグの例には、エステル化もしくはヒドロキシル化化合物などがあると考えられ、そのエステル基またはヒドロキシル基は、腸などでインビボで開裂して、式IからVの化合物を生じるものと考えられる。本明細書で使用される医薬として許容されるプロドラッグは、医薬として許容されるものであるプロドラッグを指す。式IからVの化合物に対する医薬として許容される修飾は、当業者であれば容易に理解するものである。式IからVの化合物は、その化合物を医薬組成物として投与することで対象者を治療するのに用いることができる。このために、当該化合物を、担体、希釈剤または補助剤などこれらに限定されるものではないの1以上の賦形剤と組み合わせて、本明細書により詳細に記載されている好適な組成物を形成することができる。本明細書で使用される賦形剤という用語は、代表的には製剤および/または投与を目的とした、活性医薬成分API以外の医薬として許容される添加剤、担体、補助剤その他の好適な成分を指す。希釈剤および補助剤についての定義は後述する。本明細書で使用される治療する、治療、処置および療法という用語は、治癒的療法、予防的療法および予防治療などこれらに限定されるものではないの療法を指す。予防処置は通常、個体における障害の発症の一斉防止または前臨床的に明らかな障害の段階の発症遅延を構成する。有効用量という表現は、代表的には別の療法に関連する副作用を回避しながら、各薬剤自体の治療にわたり、障害重度および発生頻度における改善という目標を達成する各薬剤の量を量化するためのものである。従って、この用語は、単一用量に限定されるものではなく、対象者において治療応答または予防応答を生じさせるのに要求される複数用量を含むことができる。例えば、有効用量は単一のカプセルや錠剤に限定されるものではなく、資格のある医師または医療介護者が対象者に処方する用量となる複数のカプセルまたは錠剤を含み得るものである。脱離基LGとも称するという用語は、求核剤によって置換可能な基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド類例:I、Br、F、Cl、スルホン酸エステル類例:メシレート、トシレート、スルフィド類例:SCH3、N-ヒドロキシコハク酸イミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、脱離基の置換を生じさせることができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核性基の例には、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種例:アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類などがあるが、これらに限定されるものではない。一般合成手順本発明はさらに、式IからVの化合物、中間体および/または式IからVの化合物を製造するための原料の製造手順を含むものである。式IからVの化合物は、下記の図式1および2に記載の手順に従って合成することができ、それら図式中、さらに記載がある場合を除き、置換基は上記の式IからVについて定義の通りである。式IからVの化合物は、本明細書に記載の実施例に示された各種方法によって合成することもできる。さらに、式IからVの化合物およびそれを製造する上での中間体は、公開されたPCT特許出願WO20100030954に記載の方法によって合成することができ、中間体を形成することができる。下記に記載の合成方法は例示的なものに過ぎず、本発明の化合物は、当業者であれば理解するように、別途合成戦略を用いる別途経路によって合成することもできる。本明細書を通じて使用される略称のリストは下記のものを表し、本発明を理解する上で役立つはずである。ACN、MeCN-アセトニトリルAq.、aq.-水系Ar-アルゴン気体BOP-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシヘキサフルオロホスフェートBuLi-ブチルリチウムCs2CO3-炭酸セシウムCHCl3-クロロホルムCH2Cl2、DCM-ジクロロメタン、塩化メチレンCu1I-ヨウ化銅1DCC-ジシクロヘキシルカルボジイミドDIC-1,3-ジイソプロピルカルボジイミドDIEA、DIPEA-ジイソプロピルエチルアミンDIPA-ジイソプロピルアミンDCE-ジクロロエタンDME-ジメトキシエタンDMF-ジメチルホルムアミドDMAP-4-ジメチルアミノピリジンDMS-ジメチルスルフィドDMSO-ジメチルスルホキシドEDC、EDCI-1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEt2O-ジエチルエーテルEtOAc-酢酸エチルFBS-ウシ胎仔血清G、gm-グラムh、hr-時間H2-水素H2O-水HATU-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBr-臭化水素酸HCl-塩酸HOBt-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOAc-酢酸HPLC-高速液体クロマトグラフィーIPA、IpOH-イソプロピルアルコールK2CO3-炭酸カリウムKI-ヨウ化カリウムLG-脱離基LDA-リチウムジイソプロピルアミンLiOH-水酸化リチウムMgSO4-硫酸マグネシウムMS-質量スペクトラムMeOH-メタノールN2-窒素NaCNBH3-水素化シアノホウ素ナトリウムNa2CO3-炭酸ナトリウムNaHCO3-重炭酸ナトリウムNaH-水素化ナトリウムNaI-ヨウ化ナトリウムNaBH4-水素化ホウ素ナトリウムNaOH-水酸化ナトリウムNa2SO4-硫酸ナトリウムNH4Cl-塩化アンモニウムNH4OH-水酸化アンモニウムPt-bu3-トリtert-ブチルホスフィンPBS-リン酸緩衝生理食塩水Pd/C-パラジウム/炭素PdPPh34-パラジウム0トリフェニルホスフィンテトラキスPddppfCl2-パラジウム1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンIIクロライドPdPhCN2Cl2-パラジウムジ-シアノフェニルジクロライドPdOAc2-酢酸パラジウムPd2dba3-トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムPyBop-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートRT、rt-室温RBF、rbf-丸底フラスコTLC、tlc-薄層クロマトグラフィーTBAF-フッ化テトラブチルアンモニウムTBTU-O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTEA、Et3N-トリエチルアミンTFA-トリフルオロ酢酸THF-テトラヒドロフランUV-紫外線。図式1には、XがOであり、YおよびZのうちの一方がOであり、YおよびZのうちの他方が非存在であり、A1がCR6であり、R1、R4、R5、R6およびR8がそれぞれHである式IからIIの化合物8の製造方法の例を記載している。ここで示したように、好適な条件下に炭酸セシウムなどの好適な塩基と組み合わせて銅試薬を用いて、ブロモ安息香酸安息香酸1をブロモ-フェノール2にカップリングさせることができる。次に、カップリングしたエーテル3を硫酸などの酸で処理して閉環することで相当するブロモ-キサンテン4とすることができる。好適な塩基の存在下などのそれぞれ好適な反応条件下にTMS-メチルリチウムまたはトリフェニルホスホニウムメチルブロマイドを使用する等の好適な条件下で、キサンテン4のケトンを示したような相当するエン基に変換して、エン化合物5を得ることができる。ヨウ素および水酸化アンモニウムの存在下に中間体5をシアン酸銀cyanotosilverと反応させて、アミノ-オキサゾリン中間体6を得ることができる。次に、スズキまたはスズキ様の芳香族-ハロゲン交換反応などにより、ブロマイドの部位でのカップリングを介して、化合物6のブロマイドを所望の化合物8に変換することができ、その反応では通常、ボロン酸部分、ホスフィン試薬および塩基が用いられる。ボロン酸エステル中間体7は、参考文献:1PCT国際特許出願番号WO2005073189、発明の名称Preparationoffusedheteroarylderivativesasp38kinaseinhibitorsまたは2PCT国際特許出願番号WO2006094187、発明の名称Preparationofphthalazine,aza-anddiaza-phthalazinecompoundsasproteinkinase、especiallyp38kinase,inhibitorsfortreatinginflammationandrelatedconditionsに記載の方法によって製造することができる。さらに、所望のボロン酸はカタログで商業的に購入することができるか、特別に製造業者が製造することができる。スズキ法は、ボロン酸7またはジオキサボロラン不図示などのエステルなどのボラン試薬およびBr-キサンテン6Brが好適なハロゲン脱離基LGである。などの好適な脱離基含有試薬を用いる反応である。当業者には明らかなように、スズキ反応はパラジウム触媒も利用するものである。好適なパラジウム触媒には、PdPPh34、PdOAc2またはPddppfCl2などがあるが、これらに限定されるものではない。LGがハライドである場合、ハライドはヨージド、ブロマイドまたはさらにはクロライドであることができる。クロロ-ピリジル環A1=NはPdOAc2の存在下にスズキ反応を受ける。他のLGも好適である。例えば、スズキカップリングは、脱離基としてトリフルオロメタンスルホネートなどのスルホネートで起こることが知られている。スズキ反応条件は変動し得るものである。例えば、スズキ反応は炭酸塩塩基、重炭酸塩塩基または酢酸塩塩基などの好適な塩基の存在下に、トルエン、アセトニトリル、DMFまたは水系-有機溶媒の組み合わせまたは二相系の溶媒などの好適な溶媒中で行われる。さらにその反応は、当業者は理解しているように、特定のブロマイド6および/またはボロン酸またはエステル7次第で加熱を必要とする場合がある。さらに、ブロマイドがフェニルなどの芳香族部分である場合、その反応は加熱によって短時間で完結する可能性がある。所望の芳香族環にボロネートを組み込む他の方法が知られている。例えば、スティル、クマダ、ネギシカップリング法などの金属カップリング化学をキサンテン核6に用いて所望の環状生成物8を製造することができる。R2基が-OR10である所望の式I、II、II、III、IVおよびVの化合物13は、図式2に記載の方法に従って製造することができる。ここで示したように、ブロモ-メトキシ中間体9を三臭化ホウ素などの公知の試薬を用いてO-脱メチル化して、アルコール付加物10を得ることができる。アルコール10のブロマイドを図式2で前述のようにカップリングさせて、所望のR7基中間体11を得ることができる。所望の方法で、例えば図示のようなアルキル化等により、溶媒条件下での図示のような炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下にアルキルハライドと反応させることで中間体11のアルコールを官能化して、最終的に所望の生成物13を得ることができる。この場合のLGは、ヨージド、ブロマイドまたはクロライドなどのハライドであることができる脱離基である。LGはアルキルスルホネートまたは求電子化学種Eを形成する他の公知の基などの非ハライド部分であることもできる。カップリング反応は、1種類または組み合わせの溶媒および塩基中にてより容易に行われる。好適な溶媒には、トルエン、CH2Cl2、THF、DMF、N,N-ジメチルアセトアミドなどの非求核性脱水溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。その溶媒は、当業者には明らかなように極性に幅があり得る。好適な塩基には例えば、DIEA、TEAなどの3級アミン塩基、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3などの炭酸塩塩基、NaH、KH、水素化ホウ素化合物、水素化シアノホウ素化合物などの水素化物、NaOCH3などのアルコキシド類などがある。塩基自体が溶媒として働くこともできる。これらのカップリング反応は一般的に速く、変換は代表的には環境条件で起こる。しかしながら、当業者には明らかなように、特定の基質次第で、そのような反応では加熱が必要となる場合がある。下記の実施例は、各種の例示的な原料、中間体および式IからIVの化合物を表すものであり、それは本発明の範囲および式IからIVの化合物を合成するのに用いることができる各種方法についての理解および評価を高めるのを助けるはずである。本明細書において実施例で使用される原料および中間体は、同時係属の2009年9月11日出願の米国特許出願第12/558426号その明細書および開示内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。に記載の手順を用いて製造することもできる。理解すべき点として、上記の一般的方法および下記の具体的な実施例は支援および本発明についての理解を目的とした例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。クロマトグラフィー別段の断りがない限り、粗生成物を含む残留物は、粗取得物もしくは濃縮物をISCO銘柄のシリカゲルカラムSiO2を予め充填または個別に充填に通過させ、指定の溶媒勾配を用いて生成物をカラムから溶出することで精製した。例えば、330gSiO2、0から40EtOAc/ヘキサンという記載は、シリカ330gを充填したカラムから、0から40EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配で溶出することで生成物を得たことを意味している。分取HPLC法別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、次の2種類のHPLCカラム:aフェノメネクスルナPhenomenexLunaまたはbジェミニGeminiカラム5μmまたは10μm、C18、150×50mmのうちの一方を利用する、次の装置:島津Shimadzu、バリアンvarian、ギルソンGilsonのいずれかを用いる逆相HPLCを介して精製した。その装置で行う溶離の代表的なものには、10分間かけての10体積比から100MeCn0.1体積TFA/水0.1TFAの直線勾配による45mL/分での溶離などがあった。条件を変動させて、至適な分離を行うようにすることができる。プロトンNMRスペクトラム別段の断りがない限り、全ての1HNMRスペクトラムは、ブルカBrukerシリーズ300MHz装置またはブルカーシリーズ400MHz装置で得たものである。そうして特性決定を行う場合に、全ての観察されるプロトンは、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシランTMSその他の内部標準から低磁場側への百万分率ppmとして報告している。質量スペクトラムMS別段の断りがない限り、原料、中間体および/または例示化合物についての質量スペクトラムデータはいずれも、MH分子イオンを有する質量/電荷m/zとして報告している。報告している分子イオンは、PESCIEXAPI150EXMS装置またはアギレントAgilent1100シリーズLC/MSDシスエムを用いるエレクトロスプレー検出方法一般に、ESIMSと称されるによって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出された同位体パターンに従って報告している。本明細書に開示および記載の化合物は、1ケムオフィスChemOfficeで入手可能なケム-ドローウルトラChem-DrawUltra8.0ソフトウェアを伴う命名法を用いるか、または2ISISデータベースソフトウェアアドバンストケミストリーデザインラブスAdvancedchemistryDesignLabsまたはACDソフトウェアによって命名している。場合により、適切な場合は、スピロ炭素環という用語を挿入して化合物を命名した。実施例12-ブロモ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンの合成段階1:2-4-ブロモフェノキシ-5-メトキシ安息香酸封管中4-ブロモフェノール8.7g、50mmol、Cs2CO316g、50mmol、CuOTfトルエン錯体2:10.625mmol、5molCu、150mg、酢酸エチル0.25mL、2.5mmolを、2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸11.6g、50mmolのトルエン40mL中溶液に加えた。反応混合物をN2でパージし、加熱して110°CとしてLC-MSによる測定でアリールハライドが消費されるまで経過させた48時間。冷却して室温とした後、混合物をセライト層で濾過した。セライト層をEtOAcで洗浄した。混合物を1NHClによって酸性とし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー0から10MeOH/DCMによる勾配溶離によって精製して、2-4-ブロモフェノキシ-5-メトキシ安息香酸を得た。MSm/z=324.9[MH]。C14H11BrO4の計算値:323.1。段階2:2-ブロモ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン硫酸41mL、765mmolを、室温で2-4-ブロモフェノキシ-5-メトキシ安息香酸3750mg、12mmolに加えた。反応混合物を60°Cで60分間撹拌した。LCMSによって反応完結が示された。反応混合物を冷却して室温とし、氷および水の撹拌混合物100mLにゆっくり投入した。黄褐色沈殿を濾過し、水30mLで3回、0.5NNaOH30mLで2回、再度水で洗浄した。残留物をTHF40mLから再結晶して、標題化合物を得た。MSm/z=307.2[MH]。C14H9BrO3の計算値:305.1。実施例22′-ヒドロキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2-ブロモ-7-メトキシ-9-メチレン-9H-キサンテン250mLRBFに入った2-ブロモ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン2.035g、6.7mmolのTHF67mL中溶液を、ドライアイス/アセトン浴で10分間冷却して乳白色混合物を得た。トリメチルシリルメチルリチウム1.0Mのペンタン中溶液10mL、10mmolを5分間かけて滴下して透明橙赤色溶液を得た。混合物を15分間撹拌し、次にアセチルクロライド0.76mL、11mmolを滴下したところ、透明明黄色溶液となった。混合物を昇温させて室温として3時間経過させ、追加量のアセチルクロライド0.25mLを加えた。混合物をさらに30分間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLで希釈した。二相混合物をEtOAcで抽出し50mLで2回、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSm/z=303.0[MH]。C15H12BrO2の計算値:303.0。段階2:2′-ブロモ-7′-メトキシスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン粗2-ブロモ-7-メトキシ-9-メチレン-9H-キサンテンをエーテル33mLに懸濁させ、シアン酸銀3.0g、20mmolおよびヨウ素1.7g、6.7mmolをその順で加えて、褐色混合物を得た。室温で40分間撹拌後、反応混合物をエーテルを用いてセライトで濾過し、濾液を溶媒留去した。残留物をTHF26mLおよび水酸化アンモニウム2.6mLの混合物に溶かし、15時間撹拌した。反応混合物を水100mLとDCM70mLとの間で分配した。層を分離し、水層をDCMで抽出した70mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して0から40の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMで溶離、2′-ブロモ-7′-メトキシスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを淡黄色泡状物として得た。MSm/z=361.2[MH]。C16H14BrN2O3の計算値:361.2。段階3:2′-ブロモ-7′-ヒドロキシスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン100mLRBFに入った2′-ブロモ-7′-メトキシスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1.034g、2863μmolのDCM29mL中溶液を氷浴で15分間冷却した。三臭化ホウ素の溶液1.0MのDCM中溶液8.5mL、8588μmolを5分間かけて滴下して、暗褐色溶液を得た。氷浴を外し、混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mLで注意深く反応停止した。混合物を水50mLとDCM50mLとの間で分配した。水層をDCMで抽出し25mLで2回、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、フィルターケーキを10MeOH/DCMの順で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して0から70[90:10:1DCM/MeOH/NH4OH溶液]/DCMで溶離、2′-ブロモ-7′-ヒドロキシスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。MSm/z=347.0[MH]。C15H12BrN2O3の計算値:347.0。段階4:2′-ヒドロキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン150mL圧力容器にTHF24mL中の2′-ブロモ-7′-ヒドロキシスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン845mg、2434μmol、ピリミジン-5-イルボロン酸754mg、6085μmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0281mg、243μmolおよび炭酸カリウム1.2M水溶液10.1mL、12.1mmolを入れた。容器を密閉し、100°Cの油浴に4時間入れた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc50mLと水50mLとの間で分配した。水層をEtOAc50mLで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー30から100の[90:10:1DCM/MeOH/NH4OH溶液]/DCMで溶離によって精製して、2′-ヒドロキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=347.2[MH]。C19H15N4O3の計算値:347.1。実施例32′-ブロモ-7′-クロロスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2′-ブロモ-7′-クロロスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成2-ブロモ-7-クロロ-9H-キサンテン-9-オン4-ブロモフェノールおよび2-ブロモ-5-クロロ安息香酸を用いて実施例1に記載の方法に従って製造12.78g、41mmolを脱水THF100mLで処理した。混合物を室温で10分間撹拌し、得られた懸濁液をさらに10分間水-氷浴に入れた。MeMgBr23mL、70mmol3MTHF中溶液をアルゴン下に注射器を用いて滴下した。添加が進むに連れて、多量の固体が溶けて赤色溶液が形成された。混合物を0°Cでさらに5分間撹拌し、浴から外し、放置して室温とした。フラスコを再冷却して0°Cとし、飽和塩化アンモニウム溶液約20mLをゆっくり滴下した注意:ガス発生。混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、油状物を得た。その油状物をDCM100mLに溶かし、PPTS0.2g、0.8mmolを加え、混合物を5分間加熱還流し、室温で終夜放置した。沈殿を濾過し、エーテルで洗い、濾液を減圧下に濃縮し、熱メタノール約30mLで処理し、室温で結晶化させた。結晶物を濾過し、真空乾燥した。これら二つのバッチによって、2-ブロモ-7-クロロ-9-メチレン-9H-キサンテンを得た8.69g、収率68。m/z=307.5[MH]。C14H8BrClOの計算値:307.5。段階2:2′-ブロモ-7′-クロロスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン2-ブロモ-7-クロロ-9-メチレン-9H-キサンテン244.0mg、793μmolのエーテル7.9mL中懸濁液をシアン酸銀357mg、2380μmolおよびヨウ素201mg、793μmolの順で処理した。混合物を6時間撹拌し、エーテルを用いてセライトで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物をTHF4.0mLおよび水酸化アンモニウム0.4mLに溶かした。得られた混合物は直ちに粘稠沈殿を生じ、それを1時間撹拌した。シリカゲルを加え、溶媒を留去して粗生成物を吸着させた。そのシリカゲルをシリカゲルカラムに乗せ、0から40の[90:10:1DCM/MeOH/NH4OH混合物]/DCMで溶離して、2′-ブロモ-7′-クロロスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=365.0[MH]。C15H11BrClN2O2の計算値:365.0。実施例4方法A2′-プロポキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2′-プロポキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンガラス製バイアルに2′-ヒドロキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン実施例2に記載の方法に従って製造;53.68mg、155μmol、炭酸セシウム75.7mg、232μmol、DMF0.62mLおよび1-ヨードプロパン16.6μL、170μmolを入れた。混合物を室温で18時間撹拌し、水10mLに投入し、EtOAcで抽出した7mLで3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して0から80の[90:10:1DCM/MeOH/NH4OH溶液]/DCMで溶離、2′-1-プロピルオキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。MSm/z=389.2[MH]。C22H21N4O3の計算値:389.2。段階2:ラセミ体2′-プロポキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンのキラル分離2′-プロポキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン40mgについて、20×250mm、5μmChiralPakAS-Hカラムおよび100バールの系内圧で80mL/分での15:85:0.2MeOH:CO2:DEAを用いるクロマトグラフィーを行った。第1のピークRT=3.5分によってR-2′-プロポキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン13.0mg、>99eeが得られ、第2のピークRT=4.3分によってS-2′-プロポキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン12.8mg、>99eeが得られた。実施例5ラセミ体2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:ラセミ体-N-tert-ブチル-2′-ブロモ-7′-クロロ-スピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン2-ブロモ-7-クロロ-9-メチレン-9H-キサンテン950mg、3089μmolおよびチオシアン酸銀1538mg、9266μmolのエーテル30887μL、3089μmol中混合物をヨウ素784mg、3089μmolで処理した。3時間撹拌後、混合物を、エーテルを用いてセライトで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物をTHF20mLおよびtert-ブチルアミン649μL、6177μmolに溶かした。得られた混合物を5時間撹拌し、シリカゲル上で濃縮し、0から40EtOAc/ヘキサンで溶離を行う120gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体-N-tert-ブチル-2′-ブロモ-7′-クロロ-スピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを明黄色泡状物として得た。MSm/z=437.0[MH]。C19H19BrClN2OSの計算値:437.0。段階2:ラセミ体-N-tert-ブチル-2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン10から20mLマイクロ波バイアルにラセミ体-N-tert-ブチル-2′-ブロモ-7′-クロロ-スピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン363mg、829μmol、ピリミジン-5-イルボロン酸257mg、2073μmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム095.8mg、82.9μmol、THF8292μL、829μmolおよび炭酸カリウム1.2M水溶液3455μL、4146μmolを入れた。バイアルをArガス雰囲気で覆い、キャップを施し、BiotageInitiatorマイクロ波リアクター中100°Cで1時間加熱した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から50EtOAc/ヘキサンで溶離を行う80gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、rac-N-tert-ブチル-2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを橙赤色-黄色固体として得た。MSm/z=437.2[MH]。C23H22ClN4OSSの計算値:437.1。段階3:ラセミ体-2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンバイアルにrac-N-tert-ブチル-2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン63.0mg、144μmolおよびTFA1111μL、14418μmolを入れて暗橙赤色混合物を得た。バイアルにキャップを施し、それを150°Cの油浴に2日間入れた。反応混合物冷却して室温とし、6NNaOH水溶液に投入し、DCMで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から50の90:10:1の[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMで溶離を行う12gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製してラセミ体-2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=381.0[MH]。C19H14ClN4OSの計算値:381.1。段階4:ラセミ体2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンのキラル分離2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン440mgについて20×150mm、5μmChiralPakAD-Hカラムおよび100バールの系内圧での70mL/分で20:80:0.2MeOH:CO2:DEAを用いるクロマトグラフィーを行った。第1のピークRT=6.31分によって4R-2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン98eeが得られ、第2のピークRT=15.7分によって4S-2-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン>99eeが得られた。実施例6方法N7-2,2-ジメチルプロポキシ-3-5-ピリミジニル-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:5-ブロモ-2-4-メトキシフェノキシニコチン酸水素化ナトリウム鉱油中60分散品5.33g、133mmolを入れた500mLRBフラスコに、DMF127mL、63.4mmolを加えた。このスラリーに0°Cで4-メトキシフェノール7.88g、63.4mmolを少量ずつ1分間かけて加えたところ、多量の水素ガスが発生した。混合物を氷浴batchから取り出し、5分間撹拌してから、5-ブロモ-2-クロロニコチン酸15.00g、63.4mmolを少量ずつ2分間かけて導入した。得られた緑色スラリーを室温で10分間撹拌し、その時点で反応液は均一となった。溶液を140°Cで1時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水800mLで希釈した。水をエーテル300mLで2回洗浄した。水層を酢酸18.2mL、317mmolで酸性とし、室温で12時間撹拌して、微細オフホワイト固体を得た。濾過して、5-ブロモ-2-4-メトキシフェノキシニコチン酸をオフホワイト固体として得た。MSm/z=324.0[MH]。C13H11BrNO4の計算値:324.0。段階2:3-ブロモ-7-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン5-ブロモ-2-4-メトキシフェノキシニコチン酸12.20g、37.6mmolおよびポリリン酸200gのスラリーを135°Cで1.5時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷300gに注いでから、50KOH水溶液1.5リットルでpH12の塩基性とした。得られた黄色スラリーを濾過し、エーテル100mLで洗浄した。湿った固体を水とDCM1:1;2000mLとの間で分配した。層を分離し、水層をDCMで抽出した500mLで5回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、3-ブロモ-7-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンを黄色固体として得た。MSm/z=306.2[MH]。C13H9BrNO3の計算値:306.0。段階3:3-ブロモ-7-メトキシ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン3-ブロモ-7-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン4.50g、14.7mmolのTHF294mL、14.7mmol中溶液に5°Cでメチルマグネシウムブロマイド1Mブチルエーテル中溶液36.8mL、36.8mmolを加えた。反応液を氷浴から外し、さらに1時間撹拌した。TLCで、よりRfの低い物質に完全に変換されていることが示された。反応混合物を飽和塩化アンモニウム250mLで反応停止し、それにDCM100mLを加えた。混合物を30分間高撹拌してから、DCM300mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をDCM100mLで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。TLCで3級アルコールがあり、オレフィンのないことが明らかになった。有機層を60°Cで減圧下に濃縮した。フラスコをロータリーエバポレータで1時間にわたり60°Cに維持し、その時点でTLCおよびNMRによって明瞭な3-ブロモ-7-メトキシ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジンへの変換が示された。MSm/z=304.2[MH]。C14H11BrNO2の計算値:304.0。段階4:3-ブロモ-7-メトキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]-オキサゾール]-2′-アミンヨウ素3067mg、12083μmolおよびTHF60mLの入った500mLRBFを冷却して-15°Cとした。シアン酸銀5175mg、34524μmolを1回で加え、混合物を-15から-20°Cで20分間撹拌し、その後3-ブロモ-7-メトキシ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン3500mg、11508μmolのTHF10mL中溶液を混合物に加え、次にTHF2mLで洗浄した。得られた黄色スラリーを-20°Cから-10°Cに1時間維持し、その時点でLCMSによって原料が完全に消費されたことが示された。混合物をエーテル20mLで希釈し、セライト層で濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、ごく軽く加熱しながら濃縮して、橙赤色残留物を得た。この残留物をTHF70mLに取り、冷却して0°Cとし、アンモニア2Mプロパノール中溶液17262μL、34524μmolで処理した。混合物を0°Cで5分間撹拌し、次に氷浴から外し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。10Na2S2O3250mLで反応停止し、酢酸エチル250mLに投入した。層を分離し、水層を酢酸エチル250mLで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。得られた粗物質を0から100EA/ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3-ブロモ-7-メトキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンを黄褐色泡状物として得た。MSm/z=362.1[MH]。C15H13BrN3O3の計算値:362.0。段階5:3-ブロモ-7-ヒドロキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン3-ブロモ-7-メトキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン2300mg、6350μmolのDCM127009μL、6350μmol中溶液に0°Cで、トリブロモボラン1801μL、19051μmolを加えた。直後に粘稠沈殿が生じた。得られた赤色スラリーを0°Cで10分間撹拌し、その時点で氷浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、室温で1時間撹拌した。追加のトリブロモボラン1mLを室温で加え、混合物をさらに1時間撹拌した。反応液を冷却して0°Cとし、飽和重炭酸ナトリウム250mLで注意深く反応停止し、DCM250mLに投入した。層を分離し、水層をDCM300mLで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その抽出プロセスをDCMで繰り返した。全ての有機層を合わせ、減圧下に濃縮して、3-ブロモ-7-ヒドロキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンを褐色固体として得た。MSm/z=348.0[MH]。C14H11BrN3O3の計算値:348.0。段階6:3-ブロモ-7-2.2-ジメチルプロポキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンマイクロ波バイアルにて、3-ブロモ-7-ヒドロキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン650mg、1867μmolおよびDMF7468μL、1867μmolの溶液に、炭酸セシウム1521mg、4668μmolおよび1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン495μL、3734μmolを加えた。混合物をマイクロ波装置にて100°Cで1時間加熱し、それに追加の1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン400mLを加え、マイクロ波装置において100°Cでさらに1時間加熱した。反応を水5mLおよび酢酸エチル5mLで希釈し、均一になるまで5分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル10mLおよび飽和塩化アンモニウム25mLに投入し、層を分離した。水層を酢酸エチル20mLで3回で抽出した。水層をDCM15mLで3回で抽出した。有機層をそれぞれブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー12gRediSep0から100EA/ヘキサンによって精製し、次に0から100EA/ヘキサンで再精製して、3-ブロモ-7-2,2-ジメチルプロポキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンを黄色固体として得た。MSm/z=418.2[MH]。C19H21BrN3O3の計算値:418.1。段階7:7-2,2-ジメチルプロポキシ-3-5-ピリミジニル-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン密閉管に3-ブロモ-7-2,2-ジメチルプロポキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン0.120g、287μmol、ピリミジン-5-イルボロン酸98mg、789μmol、PdPh3P433mg、29μmol、THF8mLおよび炭酸カリウムの溶液1M1434μL、1434μmolを入れた。管を密閉し、90°Cで2.5時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水15mLで希釈した。有機層を除去しおよび水層を酢酸エチル45mLで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー40g;0から10MeOH/DCMによって精製して、7-2,2-ジメチルプロポキシ-3-5-ピリミジニル-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンを黄色固体として得た。MSm/z=418.2[MH]。C23H24N5O3の計算値:418.2。段階8:ラセミ体7-2,2-ジメチルプロポキシ-3-5-ピリミジニル-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5.4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンのキラル分離ラセミ体7-2,2-ジメチルプロポキシ-3-5-ピリミジニル-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン69mgについて、2×15cm、5μmChiralPakAD-Hカラムおよび100バールの系内圧にて70mL/分で15:85:0.1MeOH:CO2:DEAを用いるクロマトグラフィーを行った。第1のピークRT=3.2分によってS-7-2,2-ジメチルプロポキシ-3-5-ピリミジニル-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン29mg、>99eeが得られ、第2のピークRT=6.8分によってR-7-2,2-ジメチルプロポキシ-3-5-ピリミジニル-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン>99eeが得られた。実施例7rac-2′-3,3-ジメチルブチル-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成マイクロ波バイアルにrac-2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン90mg、247μmol、Pd2dba311mg、12μmol、X-Phos12mg、25μmol、E-3,3-ジメチルブト-1-エンイルボロン酸63mg、493μmolおよびリン酸カリウム157mg、740μmolを入れた。THF2mLを加え、混合物をマイクロ波リアクターにおいて120°Cで2時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトの層で濾過した。溶媒除去後、残留物をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー12gRedi-Sepカラム、20から100[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMによって精製して、2′-3,3-ジメチルブト-1-エンイル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン65mg、64収率を得た。この生成物をMeOH/EtOAc混合物中にて10パラジウム/炭素53mg、49μmolを用いて1気圧のH2下で60時間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、逆相HPLC10から90CH3CN/H2O0.1TFA含有によってさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、高真空下に終夜乾燥させて、2′-3,3-ジメチルブチル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをそれのTFA塩として得た。段階2:ラセミ体2′-3,3-ジメチルブチル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンのキラル分離段階1からのラセミ体2′-3,3-ジメチルブチル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン490mgについて、20×150mmChiralPakAD-Hカラムおよび100バールの系内圧での70mL/分で20:80:0.1MeOH:CO2:DEAを用いるクロマトグラフィーを行った。第1のピークRT=1.97分によって4S-2′-3,3-ジメチルブチル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン210mg、99eeが得られ、第2のピークRT=4.43分によって4R-2′-3,3-ジメチルブチル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン>99eeが得られた。実施例82′-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成マイクロ波バイアルにラセミ体-2′-クロロ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン100mg、274μmol、炭酸セシウム134mg、411μmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロライド19mg、27μmolおよびトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート16mg、55μmolを入れた。DMF1mL、DBU21μL、137μmolおよび3,3-ジメチルブト-1-イン167μL、1371μmolを加えた。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波オーブンにおいて150°Cで60分間加熱した。混合物をEtOAc5mLで希釈し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをEtOAc7mLに再溶解させ、2NHCl10mLとともに振盪した。酸性水層を30水酸化アンモニウムで塩基性とし、沈殿した褐色油状物をEtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、DMF1.5mLに溶かし、NalgenePTFE0.2mkmフィルターで濾過し、分取逆相HPLC15から90ACN/0.1TFA水溶液を行った。生成物を含む分画を減圧下に濃縮してACNを除去し、飽和NaHCO3を加え、混合物をEtOAc15mLで抽出した。有機層をブライで洗浄しン、MgSO4で脱水し、濃縮して、rac-2-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た収率49。段階2:ラセミ体2′-3.3-ジメチルブト-1-インイル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンのキラル分離ラセミ体2′-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン490mgについて、20×150mmChiralPakAD-Hカラムおよび100バールの系内圧での65mL/分で20:80:0.1MeOH:CO2:DEAを用いるクロマトグラフィーを行った。第1のピークRT=3.51分によって4S-2′-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン204mg、99eeが得られ、第2のピークRT=5.44分によって4R-2′-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン>99eeが得られた。実施例97-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンの合成原料として2-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸を用いた以外は実施例1に記載の手順と同様の方法で標題化合物を製造し、原料は下記のように製造した。段階1:4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノール2-フルオロ-5-メチルフェノール23.8g、0.19molおよび臭素9.7mL、0.19molを氷酢酸50mL中で合わせ、室温で1時間撹拌した。酢酸を減圧下に除去した。液体を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、無色液体として4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノール38g、収率98を得た。LCMSにより[MH]ピークはなかった。1HNMR400MHz、クロロホルム-dppm1.98s、1H2.22s、3H6.81dd、J=9.15、0.54Hz、1H7.17d、J=9.88Hz、1H。段階2:1-ブロモ-5-フルオロ-4-メトキシ-2-メチルベンゼン4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノール40g、0.19mol、炭酸セシウム75g、0.23molおよびヨードメタン15mL、0.23molをDMF100mL中で合わせ、室温で1時間撹拌した発熱的。溶液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。溶液を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、0から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してRediSep330gカラム、1-ブロモ-5-フルオロ-4-メトキシ-2-メチルベンゼン38g、収率89を無色液体として得た。LCMSによって[MH]ピークはなかった。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm2.24s、3H3.76s、3H6.73d、J=8.80Hz、1H7.13d、J=10.56Hz、1H。段階3:2-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸過マンガン酸カリウム53g、3.4molを、60°Cで1-ブロモ-5-フルオロ-4-メトキシ-2-メチルベンゼン37g、1.7molのピリジン75mLおよび水150mL中溶液に加えた。溶液を60°Cで24時間撹拌した。溶液を濾過し、固体を水/メタノールの溶液50:50で洗浄した。濾液を濃縮して約100mLとし、濃HClで酸性としたpH1。固体を濾過によって回収し、減圧下に脱水して、2-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸をオフホワイト固体として得た。MSm/z=248.9[MH]。実施例102-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールの合成原料2として3-フルオロ-4-ブロモ-フェノール図式1参照を用いた以外は、図式1ならびに実施例1および2に記載の手順と同様の方法で標題化合物を製造した。実施例11S-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびR-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2-ブロモ-7-ヨード-9-メチレン-9H-キサンテンの合成1リットルRBFに2-ブロモ-7-ヨード-9H-キサンテン-9-オン42g、105mmol2,5-ジヨード安息香酸および4-ブロモフェノールから実施例1に記載の方法に従って製造およびTHF350mLを入れ、懸濁液を室温で30分間撹拌した。混合物を冷却して0°Cとし水-氷浴、メチルマグネシウムブロマイド62.4mL、187mmolを0°Cで注射器によって滴下した。混合物を0°Cで30分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を注意深く滴下して反応停止した。エーテル約100mLと次に水を加えて、綺麗に相分離した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して褐色油状物を得た。DCM150mLおよびPPTS0.526g、2.095mmolを加え、得られた混合物を3時間還流した。冷却して室温としたら、混合物は結晶化した。固体を濾過し、DCMで洗浄し、乾燥させて、生成物6.12g約15を得た。DCM濾液をNaHCO3およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を脱水エーテル150mLで処理した。沈殿を濾過し、乾燥させて、2-ブロモ-7-ヨード-9-メチレン-9H-キサンテンを黄色様固体として得た。濾液から、追加の2-ブロモ-7-ヨード-9-メチレン-9H-キサンテンが得られた。段階2:2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン500mLRBFにヨウ素7.04g、27.7mmolおよび脱水THF210mLを入れた。混合物を冷却して-20から-15°Cとしメタノール-氷浴、シアン酸銀11.9g、79mmolを1回で加えた。得られた褐色スラリーを1時間撹拌し、2-ブロモ-7-ヨード-9-メチレン-9H-キサンテン10.55g、26.4mmolを少量ずつ加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、THF50mLを用いてセライトで濾過した。濾液に、アンモニア39.6mL、79.3mmol2Mi-PrOH中溶液を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌した。得られた褐色溶液を5のNa2S2O315mLおよび重炭酸ナトリウム15mLの溶液で希釈し、次にEtOAc50mLを加えた。有機抽出液を飽和NaClで洗浄し50mLで2回、MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、10から80[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMの勾配で溶離を行うRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム120gによるクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を褐色ガラス状物として得て、それは終夜で結晶化した。この結晶物をDCM20mLで処理し、固体を濾過し、乾燥させて、2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン3.3gを白色固体として得た。濾液を、5から40[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMの勾配で溶離を行うRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム80gによるクロマトグラフィーによって精製して、追加の2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを黄褐色ガラス状結晶物として得た。段階3:S-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびR-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンラセミ体2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを20×250mmChiralPakAD-Hカラムおよび100バールの系内圧での80mL/分で20:80:0.2MeOH:CO2:DEAの溶離勾配を用いるクロマトグラフィーによって精製した。第1のピークRT=3.4分によってS-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン99eeが得られ、第2のピークRT=4.7分によってR-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン>99eeが得られた。実施例12方法AA665S-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:5S-3-ブロモ-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン密閉管に5S-7-ヨード-3-ブロモ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン350mg、0.764mmol、ピリジン-3-イルボロン酸94mg、0.764mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム20.04mg、0.076mmolおよびTHF7641μL、0.764mmolを入れた。混合物をArで2分間パージし、炭酸カリウムの溶液1.5M1019μL、1.528mmolを加え、反応容器を密閉し、110°Cで6時間加熱した。反応液を水100mLで希釈し、酢酸エチル50mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出したで4回50mL。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、5S-3-ブロモ-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン175mg、0.428mmol、収率56.0を褐色泡状物として得た。MSm/z=409.0[MH]。C19H14BrN4O2の計算値:409.0。段階2:5S-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール-2′-アミン5S-3-ブロモ-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン170mg、0.415mmol、ジイソプロピルアミン2911μL、20.77mmol、ヨウ化銅15.82mg、0.083mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム48.0mg、0.042mmol、3,3-ジメチルブト-1-イン171mg、2.082mmolおよびDMF2769μL、0.415mmolを密閉管中で合わせ、それにアルゴンを流し、90°Cで5時間加熱した。冷却して室温とした後、管中の反応液を水25mLで希釈し、酢酸エチル25mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した50mLで4回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、5S-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン110mg、0.268mmol、収率64.5を褐色泡状物として得た。MSm/z=411.2[MH]。C25H23N4O3の計算値:411.2。実施例13R-4-2-アミノ-2′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルベンゾニトリルの合成段階1:R-2′-ネオペンチルオキシ-7′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン250mLRBFにS-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン3g、7.2mmol、ビスピナコラトジボロン3.65g、14.4mmolおよび酢酸カリウム1.4g、14.4mmolを入れた。脱水ジオキサン40mLを加え、混合物をArでパージした。ジクロロメタンとの[1,1′-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン]ジクロロパラジウムII錯体1:1587mg、719μmolを加え、反応混合物を還流冷却管下Ar下に80°Cの油浴で3時間、次に110°Cで3時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮して暗褐色固体を得た。固体をEtOAc200mLと水200mLとの間で再懸濁させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLおよびブライン100mLで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、脱色炭で処理し、セライト層で濾過し、減圧下に濃縮して褐色残留物を得た。残留物をジクロロメタン30mLに懸濁させ、30秒間超音波処理し、ヘキサン120mLに加えた。得られた沈殿を吸引濾過によって回収し、風乾して粗所望の生成物を黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに直接用いた。MSm/z=464.8[MH]。C26H33BN2O5の計算値:464.25。段階2:R-4-2-アミノ-2′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルベンゾニトリル2mLマイクロ波バイアルに、n-ブタノール1723μL中のR-2′-ネオペンチルオキシ-7′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン100mg、0.215mmol、4-ブロモベンゾニトリル78mg、0.431mmolおよび水431μL中の酢酸カリウム63.4mg、0.646mmolを入れた。容器をアルゴンガスでパージした。ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII3.1mg、4.3μmolを加え、Biotageマイクロ波イニシエータにおいて反応液を加熱して120°Cとして15分経過させた。反応液を冷却して室温とし、GeminiNXC18カラム150×30mm、5μm、0.1トリフルオロ酢酸/[アセトニトリル/水]、10分間かけての勾配10から70を用いる逆相分取HPLCによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MSm/z=440.0[MH]。C27H25N3O3の計算値:439.19。実施例14S-2′-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成2mLマイクロ波バイアルにn-ブタノール959μL中のR-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン50mg、120μmol、3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール49.9mg、240μmolおよび水240μL中の酢酸カリウム35.3mg、359μmolを入れた。容器をArでパージした。ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII1.7mg、2.4μmolを加え、Biotageマイクロ波イニシエータにおいて反応液を加熱して120°Cとして30分間経過させた。反応液を冷却して室温とし、AccuBONDIISCXカートリッジに乗せ、メタノール3mLで洗浄し、2Nアンモニア/メタノール6mLで溶離して粗生成物を得た。粗混合物を、GeminiNXC18カラム150×30mm、5μm、0.1TFA/[アセトニトリル/水]、10分間かけての勾配10から90を用いる逆相分取HPLCによって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。MSm/z=419.0[MH]。C24H26N4O3の計算値:418.20。実施例15バイアルにR-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.050g、0.120mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.014g、0.012mmol、2-トリブチルスタンニルピリジン0.132g、0.359mmolおよびジオキサン0.6mLを入れた。反応液を100°Cで終夜撹拌した。混合物をDMSOで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、それを追加のDMSOで流した。取得物をGilsonHPLC10から90MeCN:H2Oによって精製した。純粋な生成物分画をDCMと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮してS-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。MSMH416.4。実施例16S-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成バイアルにR-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン55.6mg、0.133mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム015.40mg、0.013mmol、2-トリブチルスタンニルピラジン148mg、0.400mmolおよびジオキサン0.7mLを入れた。バイアルをArガス雰囲気下に密閉し、100°Cオイルに16時間入れた。混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を0から10MeOH/DCMで溶離を行う12gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、褐色油状物を得た。この油状物をMeOHに溶かし、2ミクロンフィルターで濾過し、逆相HPLC10から90CH3CN/H2O0.1TFA含有によってさらに精製した。生成物を含有する分画をMeOHを用いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で合わせた。混合物をDCMで抽出し2回、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、S-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。MSm/z=417.2[MH]。C24H25N4O3の計算値:417.19。実施例17aおよび17b2,8-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミン17bおよび2-クロロ-8-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミン17aの合成段階1:RBFに3-クロロ-2-シアノピリジン40g、289mmol、4-ブロモフェノール49.9g、289mmolおよび炭酸セシウム113g、346mmolを入れた。反応物をDMSO50mLに懸濁させ、85°Cで終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、それに水600mLを加えた。反応液を濾過し、固体を水で洗浄し、風乾して、3-4-ブロモフェノキシピコリノニトリルを黄褐色固体として得た。段階2:3-4-ブロモフェノキシピコリノニトリル57g、207mmolおよびPPA300gの混合物を190°Cで2時間、次に180°Cで終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷水500gに投入した。KOHでpHを調節して7とした後、懸濁液を濾過した。固体を大過剰の水で洗浄し、次にメタノールおよびアセトンで洗浄した。得られた固体を風乾して、8-ブロモ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オンを純度>90の黄褐色固体として得た。取得物を次の段階に用いた。段階3:8-ブロモ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オン60g、217mmolおよび過酸化尿素42.9g、456mmolのDCM120mL中溶液に0°Cで無水トリフルオロ酢酸63.9mL、456mmolを滴下した。得られた反応液を2時間撹拌した。10Na2S2O3で反応停止し、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、粗8-ブロモ-10-オキソ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン1-オキサイドを淡黄色固体として得た。段階4:8-ブロモ-10-オキソ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン1-オキサイドのトルエン100mL中懸濁液に0°Cでオキシ塩化リン35.8mL、391mmolと次にDMF2mLを滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を水から粉砕し、濾過し、水、メタノールおよびアセトンの順で洗浄した。固体を風乾して8-ブロモ-2-クロロ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オンを黄褐色固体として得た。段階5:8-ブロモ-2-クロロ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オン20g、64.4mmolのTHF500mL中懸濁液に-78°Cで、メチルマグネシウムブロマイド3.0Mのジエチルエーテル中溶液13.82mL、116mmolを滴下した。反応液をゆっくり昇温させて約2時間以内で0°Cとした。NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、相当する粗3級アルコールを得た。この固体残留物をTHF100mLに再溶解させ、クロロホルム30mLで処理し、得られた溶液を75°C水浴で10分間溶媒留去して、粗8-ブロモ-2-クロロ-10-メチレン-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジンを褐色様固体として得た。段階6:ヨウ素12.96g、51.0mmolのTHF中溶液を-25°Cで、シアン酸銀21.86g、146mmolによって処理した。30分後、8-ブロモ-2-クロロ-10-メチレン-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン15g、48.6mmolのTHF中溶液を滴下した。LCMSで原料が完全に消費されたことが示されるまでスラリーを-25°Cに2時間維持した。スラリーをエーテルを用いてセライトで濾過した。褐色溶液を濃縮して乾固させ、THFに取り、冷却して0°Cとし、アンモニアの2M2-プロパノール中溶液4.22mL、194mmol100mLで処理した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、カラムクロマトグラフィーSiO2、DCMからDCM/EA=3:1からDCM/MeOH=100:2から100:5によって精製して、8-ブロモ-2-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミン低純度を褐色様固体として得た。MSM1:365.9。段階7:8-ブロモ-2-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミン段階6から、40.0mg、0.109mmol、酢酸カリウム27.3μL、0.436mmol、ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムII3.83mg、5.46μmolおよび3-ピリジルボロン酸40.2mg、0.327mmolのジオキサン/水=2:11.5mL中混合物を110°Cでマイクロ波照射下に15分間加熱した。15分後に、LCMSおよびTLCで変換が完結していないことが示された。反応をマイクロ波装置にて130°Cでさらに20分間再加熱した。冷却後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーSiO2、DCMからDCM/MeOH=100:1から100:5から100:10から100:20によって精製して、2,8-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミンをガム状物として得た。MSM1:408.0。2-クロロ-8-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミンもガム状物として得た。MSM1:365.0。以下は、本発明の代表的なものである例示化合物を製造するのに用いた中間体の製造手順である。以下の手順および方法を用いて、本明細書における表1の化合物を製造した。実施例18方法AA1S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:10から20mLマイクロ波バイアルに、S-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン503mg、1.098mmol、ピリミジン-5-イルボロン酸143mg、1.153mmol、PdPh3P4127mg、0.110mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、THF5489μL、1.098mmolおよび炭酸カリウム1.5M1464μL、2.195mmol水溶液をその順で加えた。バイアルを密閉し、110°Cで2時間加熱した。混合物を水で希釈し、10i-PrOH/EtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]/DCM混合物で溶離を行う100gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-3-ブロモ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。段階2:バイアルにS-3-ブロモ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン68.1mg、0.166mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン105mg、0.498mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム19.18mg、0.017mmol、THF830μLおよび炭酸カリウム415μL、0.830mmol2.0M水溶液としてを入れた。バイアルを密閉し、110°Cに入れて5時間経過させた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から60の[90:10:1DCM/MeOH/NH4OH]/DCMの混合物で溶離を行う25-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実施例19方法AA2S-3,7-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成ガラス状マイクロ波反応容器に、ジオキサン0.6mLおよび水0.200mL中のS-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン32mg、0.087mmol、リン酸カリウム55.6mg、0.262mmol、Amphos1.525mg、2.153μmolおよび3-ピリジルボロン酸32.2mg、0.262mmolを入れた。反応混合物を撹拌し、マイクロ波装置にて100°Cで30分間加熱した。反応混合物を水mLで希釈し、EtOAcで抽出した5mLで2回。有機抽出液を飽和NH4Clで洗浄し5mLで2回、MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を黄色固体として得た。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー0から10MeOH/DCMによって精製して、S-3,7-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実施例20方法AA3段階1:7-ブロモ-2,3-ジフルオロ-9H-キサンテン-9-オン3.1g、9.97mmolおよび2,2,2-トリフルオロエタノール1.445mL、19.93mmolのDMF33mL中溶液に0°Cで水素化ナトリウム0.598g、14.95mmolをゆっくり少量ずつ加えた。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、H2O100mLをゆっくり加え、混合物をEtOAcで抽出した100mLで1回。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄して100mLで1回、7-ブロモ-2-フルオロ-3-2,2,2-トリフルオロエトキシ-9H-キサンテン-9-オン2.76gを明黄色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:390.9、392.9M1。段階2:7-ブロモ-2-フルオロ-3-2,2,2-トリフルオロエトキシ-9H-キサンテン-9-オン2.00g、5.11mmolのTHF25mL中溶液に0°Cでメチルマグネシウムブロマイドの3.0Mジエチルエーテル中溶液3.41mL、10.23mmolをゆっくり加えた。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を冷却して0°Cとし、飽和塩化アンモニウム50mLをゆっくり加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。次に、有機層を回収し、水層をEtOAcで抽出した50mLで1回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、7-ブロモ-2-フルオロ-9-メチレン-3-2,2,2-トリフルオロエトキシ-9H-キサンテンを褐色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:388.9、390.9M1。段階3:ヨウ素0.254mL、4.93mmolのTHF25mL中溶液に-20°Cで、シアン酸銀0.616mL、16.45mmolを加えた。添加後、混合物を-20°Cで1時間撹拌した。次に、7-ブロモ-2-フルオロ-9-メチレン-3-2,2,2-トリフルオロエトキシ-9H-キサンテン1.600g、4.11mmolのTHF1.5mL中溶液を加え、混合物を0°Cで2時間撹拌した。次に、混合物をTHF15mLを用いてセライトで濾過した。次に、アンモニア6.17mL、12.33mmol2Mのi-PrOH中溶液を濾液に滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、飽和Na2O3S25mLを加え、次に飽和NaHCO35mLを加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をISCO装置を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー固体負荷、0から20MeOH/DCMによって精製して、7′-ブロモ-2′-フルオロ-3′-2,2,2-トリフルオロエトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを明黄色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:446.9、448.9M1。段階4:7′-ブロモ-2′-フルオロ-3′-2,2,2-トリフルオロエトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.250g、0.559mmolの1,2-ジメトキシエタン2.5mL中溶液に室温で、炭酸ナトリウム1水和物結晶0.070mL、1.677mmol、5-ピリミジニルボロン酸0.104g、0.839mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.052g、0.045mmolおよびH2O0.5mLを加えた。得られた混合物を加熱して90°Cとして5時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、EtOAc5mLを加えた。混合物を室温で1分間撹拌した。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をDMSO2mLに溶かし、溶液混合物を分取HPLC0から100MeCN0.1TFA/H2O0.1TFAによって精製して、MeCN0.1TFA/H2O0.1TFA溶液での所望の生成物を得た。次に、溶液混合物を飽和NaHCO3によって中和し、MeCNを減圧下に除去した。飽和NaHCO32mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した15mLで2回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、上記で描いた生成物を無色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:447M1。実施例21方法AA4S-2-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシベンゾニトリルの合成段階1:バイアルに、R-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール210mg、0.605mmol、炭酸セシウム237mg、0.726mmolおよびDMF4033μLを入れた。混合物を15分間撹拌し、2-フルオロベンゾニトリル81μL、0.665mmolを加えた。混合物を85°Cで終夜加熱した。反応液を水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMで溶離を行う40gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製した。このように単離した生成物は純度が低かったことから、取得物について40gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーを再度行い、この場合は0から100EtOAc/ヘキサンで溶離を行った。これによって、R-2-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシベンゾニトリルをHPLCによって純度94として得た。それはDCM/ヘキサンからの留去後に黄色固体であった。段階2:バイアルにR-2-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシベンゾニトリル75mg、0.167mmol、ピリジン-3-イルボロン酸51.4mg、0.418mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム09.67mg、8.37μmol、THF837μLおよび炭酸カリウム418μL、0.837mmol2.0M水溶液としてを入れた。バイアルを密閉し、振盪器で加熱して100°Cとして終夜経過させた。混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した2回。合わせた有機抽出液を溶媒留去し、残留物を、0から80の[90:10:1DCM/MeOH/NH4OH混合物]/DCMで溶離を行う25gSNAPカラムでクロマトグラフィー精製して、S-2-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。実施例22方法AA5S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:密閉管にS-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン2.000g、4.37mmol、PdPh3P40.504g、0.437mmol、ピリミジン-5-イルボロン酸0.568g、4.58mmolおよびTHF21.83mL、4.37mmolを入れた。混合物にArを流し、炭酸カリウムの溶液1.5M5.82mL、8.73mmolを加えた。反応液を110°Cで2時間加熱してから、水50mLで希釈し、EtOAc50mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAc100mLで3回抽出した。水層をDCMで抽出した100mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム80g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-3-ブロモ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを明黄色泡状物として得た。段階2:反応バイアルにてS-3-ブロモ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン75mg、0.183mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム21.13mg、0.018mmol、ヨウ化銅3.48mg、0.018mmol、THF366μL、0.183mmolおよびDMF366μL、0.183mmolを合わせた。その混合物に、ジイソプロピルアミン512μL、3.66mmolを加え、次にエチニルシクロプロパン60.4mg、0.914mmolを加えた。反応バイアルを密閉し、110°Cで1.5時間加熱した。反応液を放冷して室温としてから、水15mLで希釈し、酢酸エチル50mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した25mLで1回。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム12g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを橙赤色固体として得た。実施例23方法AA6S-3-3,3-ジメチルブチル-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:密閉管にS-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン600mg、1.310mmol、PdPPh34151mg、0.131mmol、ピリジン-3-イルボロン酸161mg、1.310mmolおよびTHF6550μL、1.310mmolを入れた。混合物をArで2分間パージし、炭酸カリウムの溶液1747μL、2.62mmolを加えた。管を密閉し、110°Cで2時間加熱した。反応液を水50mLで希釈し、EtOAc50mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAc50mLで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から10メタノール/DCM0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-3-ブロモ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを明黄色泡状物として得た。段階2:S-3-ブロモ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン250mg、0.611mmol、PdPPh3470.6mg、0.061mmol、ヨウ化銅I23.27mg、0.122mmolおよびDMF4073μL、0.611mmolを密閉管中で合わせた。201mg、2.444mmolおよびDIPA4353μL、30.5mmolを加え、アルゴンを流し、密閉し、90°Cで終夜加熱した。反応液を水25mLで希釈し、酢酸エチル50mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した100mLで1回。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム12g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを褐色固体として得た。段階3:S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン60mg、0.146mmolのメタノール5mL中溶液にPd/C5156mg、1.462mmolを加えた。混合物を水素ガス雰囲気下に20時間維持してから、セライト層で濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー12g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-3-3,3-ジメチルブチル-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実施例24方法AA7バイアルにS-2-アミノ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール106mg、0.308mmolおよびTFA1540μLを入れて橙赤色溶液を得た。バイアルを氷浴に15分間浸し、n-ブロモコハク酸イミド54.8mg、0.308mmolを1回で加えた。混合物を1時間撹拌し、それをメタノールで希釈し、減圧下に溶媒留去した。残留物をメタノールに溶かし、2-gSCX-2酸性カラムに乗せた。そのカラムを最初にメタノールで溶離して不純物を除去し、次に2Mアンモニア/メタノールで溶離して生成物を溶出させた。濾液を減圧下に溶媒留去して褐色油状物を得た。この油状物を、0から100の[90:10:1のDCM/MeOH/DCM混合液]/DCMで溶離を行う40-gHP高速Redi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、図示の化合物を黄色固体として得た。実施例25方法AA8S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:バイアルにS-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール282mg、0.809mmol、p-トリルボロン酸220mg、1.618mmol、炭酸カリウム559mg、4.04mmol、PdPPh3446.7mg、0.040mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン4044μLおよび水2mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cの油浴に入れた。50分間撹拌後、混合物をブラインと10iPrOH/EtOAcとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から80の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMで溶離を行う80gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、S-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール259.36mg、0.722mmol、収率89を橙赤色固体として得た。段階2:25mLフラスコにDCM7217μL中のS-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール259.36mg、0.722mmolを入れて、透明橙赤色溶液を得た。トリエチルアミン201μL、1.443mmolおよび1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド271mg、0.758mmolをその順で加えた。混合物を4時間撹拌してから、DCMを用いて25-gシリカゲルを充填したカラムに直接乗せた。そのカラムを0から5MeOH/DCMを用いて予め平衡とした40gRedi-Sepカラムで溶離して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル317.34mg、0.646mmol、収率89をクリーム色固体として得た。段階3:バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル45.0mg、0.092mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸38.7mg、0.275mmol、炭酸カリウム229μL、0.458mmolおよびPdPPh345.29mg、4.58μmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン458μL実際の量1mLおよび水0.5mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cの油浴に2時間入れた。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から5MeOH/DCMを用いる12gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン29.53mg、0.067mmol、収率73.6を黄褐色固体として得た。実施例26方法AA9S-3-2,2-ジメチルモルホリノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:バイアルにS-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン302.9mg、0.661mmol、2-フルオロ-3-ピリジンボロン酸102mg、0.727mmol、炭酸カリウム457mg、3.31mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム038.2mg、0.033mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン3306μLおよび水1.7mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、75°Cの油浴に2時間入れた。混合物をEtOAc15mLおよびブライン15mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した15mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から60の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMで溶離を行う40gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。段階2:バイアルにS-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン110mg、0.257mmol、DavePhos12.16mg、0.031mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム011.79mg、0.013mmolを入れた。容器にArガスを流し、リチウムビストリメチルシリルアミド772μL、0.772mmol1.0MのTHF中溶液および2,2-ジメチルモルホリン61.8μL、0.515mmolをその順で加えた。バイアルを密閉し、75°Cの油浴に2時間入れた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液20mLおよび水10mLで希釈した。混合物をDCMで抽出して20mLで3回、暗油状固体が残った。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から70の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMを用いる24gRedi-SepGoldカラムでクロマトグラフィー精製して、S-3-2,2-ジメチルモルホリノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを黄色固体として得た。実施例27方法AA10N-4S-2-アミノ-7′-メトキシスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イル-5-クロロ-2-ピリジンカルボキサミドの合成段階1:5mLスミス合成装置バイアルに、EtOH6.0mL、水2.6mL中のR-2′-ブロモ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1.248g、3.46mmol、アジ化ナトリウム0.684g、10.52mmol、L-アスコルビン酸ナトリウム塩0.057g、0.288mmol、ヨウ化銅I0.131g、0.688mmolおよび1R,2R-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.116mL、0.736mmolを入れ、反応液をマイクロ波装置にて加熱して100°Cとして35分間経過させた。反応バイアルを冷却して室温とし、ロータリーエバポレータで濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル125mL、水50mLに取り、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー40GISCOシリカゲルカートリッジを使用によって精製し、ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて溶離した。分画を合わせ、濃縮して、S-2′-アジド-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを黄色様固体として得た。MSESI陽イオンm/z:324M1。段階2:S-2′-アジド-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1.162g、3.59mmolのジクロロメタン25mL中溶液を室温で、ピリジン0.775mL、9.50mmolと次に無水トリフルオロ酢酸0.9mL、6.43mmolで処理した。反応を2時間撹拌し、その間に微量の未反応原料とともに所望の生成物の生成が検出されたMH約420。反応液をさらに6時間撹拌し、DCM75mL、水20mLで希釈し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、S-N-2′-アジド-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを黄色様固体として得た。MSESI陽イオンm/z:420M1。段階3:S-N-2′-アジド-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.410g、0.978mmolのエタノール12mLおよびTHF8mL中溶液を、大気圧の水素下および室温で2時間にわたり水酸化パラジウム、20重量Pd乾燥重基準/炭素、含水品、デグッサ型e101ne/w0.136g、0.978mmolとともに撹拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去し、EtOH15mLで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物104584-37-2を得た。生成物S-N-2′-アミノ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドをオフホワイト固体として得た。MSESI陽イオンm/z:394M1。段階4:S-N-2′-アミノ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.058g、0.147mmol、5-クロロピリジン-2-カルボン酸0.030g、0.190mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.045g、0.235mmolのDCM4mLおよびDMF0.25mL中溶液が入った25mLRBFを1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール0.014g、0.104mmolで処理し、室温で1.5時間撹拌した。反応液をDCM50mLおよび水15mLで希釈した。DCM層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させてS-5-クロロ-N-2′-メトキシ-2-2,2,2-トリフルオロアセトアミド-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルピコリンアミドを褐色様固体として得た。MSESI陽イオンm/z:533M1。段階5:S-5-クロロ-N-2′-メトキシ-2-2,2,2-トリフルオロアセトアミド-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルピコリンアミド0.054g、0.101mmolのメタノール3.5mL中溶液を無水炭酸カリウム0.045g、0.326mmolで処理し、室温で30分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を黄色様ガム状固体として得た。粗生成物を分取HPLC[勾配10から90MeCN0.1TFA/H2O0.1TFA]によって精製して純粋な生成物を得て、それをメタノール5mLに溶かし、PolymerLab-HCO3多孔質樹脂カートリッジに溶液を通すことによって中和し、濾液を濃縮してN-4S-2-アミノ-7′-メトキシスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-イル-5-クロロ-2-ピリジンカルボキサミドをオフホワイト固体として得た。MSESI陽イオンm/z:437M1。実施例28方法AA11R-2′-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:100mLRBFにR-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン3.3g、7.22mmol、ピリミジン-5-イルボロン酸1.163g、9.39mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.834g、0.722mmolを入れた。これにDME51.6mLと次に炭酸ナトリウム10.83mL、21.66mmol2M溶液を加え、混合物を70°Cで24時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機層を分離し、濃縮した。粗取得物を5から70勾配の[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMを用いる80gRediSepカラムでのFCによって精製して、S-2′-ブロモ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。段階2:15mL密閉式バイアルに、S-2′-ブロモ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン700mg、1.711mmol、2-2,2-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン652mg、2.74mmol、かなりの量のビス-ピナコールボランを含む二重結合の位置異性体主要なものを図示しているの1.5:1混合物を入れた。炭酸カリウム709mg、5.13mmolおよびAmPhos60.6mg、0.086mmol、1,4-ジオキサン9978μLおよび水1425μLを加え、バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中にて100°Cで1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー20から60勾配の[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMによって精製して、R-2′-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびR-2′-2,2-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの1:1混合物450mg収率60を得た。段階3:R-2′-2,2-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン55mg、0.125mmolのMeOH2mL中溶液に、パラジウム/炭素66.4mg、0.062mmolを加え、混合物を50°C1気圧の水素ガスで30分間水素化した。追加のPd/C20mgを加え、水素化を50°Cで1.5時間続けた。混合物をセライトの層で濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー10から80[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMによって精製して、R-2′-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。実施例29方法AA12S-7-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-3-ネオペンチルオキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:封管中、S-2′-アミノ-7-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-オール390mg、1.120mmolのDMF4481μL、1.120mmol中溶液に炭酸セシウム912mg、2.80mmolを加えた。1分間撹拌後、ヨウ化ネオペンチル223μL、1.680mmolを加え、反応容器を密閉し、100°Cで2.5時間加熱した。反応液を冷却して室温として、過剰のアルキル化を防止した。反応液を水25mLおよび酢酸エチル10mLで希釈し、30分間撹拌してから、酢酸エチル100mLおよび水250mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した50mLで3回。水層をDCMで抽出した50mLで3回。有機層をそれぞれ水および次にブラインで洗浄し、その時点で全ての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-7-ブロモ-3-ネオペンチルオキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを黄色固体として得た。段階2:密閉管にS-7-ブロモ-3-ネオペンチルオキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン75mg、0.179mmol、ヨウ化銅3.38mg、0.018mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム20.53mg、0.018mmolを入れた。この混合物に、DMF355μL、0.178mmol、ジイソプロピルアミン498μL、3.55mmolおよびトリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン90mg、0.533mmolを加えた。管にアルゴンを流し、密閉し、加熱して90°Cとして12時間経過させた。反応液を水100mLで希釈し、酢酸エチル50mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した50mLで2回。合わせた有機層を水および次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム12g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-7-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-3-ネオペンチルオキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを黄色固体として得た。実施例30方法AA13R-7-ネオペンチルオキシ-3-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:350mL密閉式フラスコに、R-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール12.10g、34.8mmolおよびDMF99mL、34.8mmolを入れた。この溶液に、炭酸セシウム28.3g、87mmolを加えた。得られた褐色スラリーを室温で3分間撹拌してから、ヨウ化ネオペンチル9.21mL、69.5mmolを1回で加えた。反応容器を密閉し、100°Cで加熱した。4時間加熱後、追加のヨウ化ネオペンチル1mLを加え、100°Cでの加熱をさらに1時間続け、その時点で反応を放冷して室温とした。反応液を酢酸エチル500mLで希釈し、水2000mLに投入してから、酢酸エチル500mLの入った分液漏斗に移し入れた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した500mLで3回。合わせた有機層を水および次にブラインで洗浄した。水層を上記のブライン処理洗浄液と合わせ、DCMで抽出した500mLで2回。有機層を水と次にブラインで洗浄した。全ての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム330g、0から10メタノール/DCM0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、R-3-ブロモ-7-ネオペンチルオキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを明黄色固体として得た。段階2:R-3-ブロモ-7-ネオペンチルオキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン9.15g、21.88mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム2.53g、2.188mmolおよび3-ピリジルボロン酸6.72g、54.7mmolを合わせた。THF146mL、21.88mmolと次に炭酸カリウム1.5M58.3mL、88mmolを加えた。反応管にアルゴンを流し、密閉し、110°Cで2.5時間加熱した。反応液を放冷して室温としてから、酢酸エチル500mLの入った分液漏斗に投入した。水1000mLを加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した500mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得た。この泡状物をシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム330g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、R-7-ネオペンチルオキシ-3-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを明黄色固体として得た。実施例31方法AA14S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:25mLRBFにS-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール629mg、1.723mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム199mg、0.172mmolおよびピリミジン-5-イルボロン酸320mg、2.58mmolを入れた。DMF8613μLおよび炭酸ナトリウム2M溶液258μL、5.17mmolを加え、混合物を85°Cで2.5時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水約5mLを加え、撹拌を10分間続けた。沈殿を濾過し、水で洗浄し5mLで3回、1:1i-PrOH/水で洗浄して脱色し、真空乾燥して、S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを黄色固体として得た。段階2:バイアルにS-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール61.0mg、0.167mmol、炭酸セシウム82mg、0.251mmolおよびDMF670μLを入れた。得られた混合物を10分間高撹拌し、バイアルを大きい氷浴に10分間入れ、トリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロ-2-メチルプロピル33.3μL、0.201mmolを滴下した。5分後に氷浴を外し、混合物を室温で6時間撹拌してから、水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した5mLで3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、5から60勾配の[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMで溶離を行う12gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。実施例32方法AA16S-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2から5mLマイクロ波バイアルにS-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール300mg、0.864mmol104780-26-0、Pd2dba339.6mg、0.043mmol、2′-ジシクロヘキシルホスフィノ-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン40.8mg、0.104mmolおよび2,2-ジメチルモルホリン299mg、2.59mmolを入れた。混合物にアルゴン下でキャップを施し、LiHMDS1MのTHF中溶液4321μL、4.32mmolを加え、バイアルを密閉し、マイクロ波リアクターにおいて110°Cで1時間加熱した。水2mLおよびEtOAcを加えることで反応混合物を反応停止し、次に飽和NH4Clを加えた。有機層をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、15から80[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMを用いる40gRediSepカラムで精製して、R-2-アミノ-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールを得た。段階2:R-2-アミノ-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール370mg、0.970mmolのDCM4850μL中溶液に、トリエチルアミン270μL、1.940mmolおよび1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド520mg、1.455mmolを加えた。室温で60時間撹拌後、混合物を12gRediSepカラムに直接乗せ、15から60DCM/MeOH/NH4OHを用いて精製して、トリフルオロメタンスルホン酸R-2-アミノ-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを得た。段階3:25mLRBフラスコにトリフルオロメタンスルホン酸R-2-アミノ-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル270mg、0.526mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム060.8mg、0.053mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸119mg、0.841mmol、DMF2629μLおよび炭酸ナトリウム2M溶液789μL、1.577mmolを入れた。混合物をアルゴン下に85°Cで2時間撹拌した。混合物を水2mLで希釈し、EtOAc10mLで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、セライトの層に通し、濃縮した。暗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー5から70[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMによって精製して、S-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。実施例33方法AA17S-7-シクロプロピルエチニル-3-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:バイアルにS-2′-アミノ-7-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-オール750mg、2.154mmol、DMF8617μL、2.154mmolおよび炭酸セシウム2106mg、6.46mmolを入れた。混合物を冷却して0°Cとし、トリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロ-2-メチルプロピル966mg、4.31mmolを加えた。反応液を氷浴から外し、室温で45分間撹拌した。反応液を水250mLで希釈し、酢酸エチル250mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した100mLで3回。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して明黄色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-7-ブロモ-3-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを明黄色固体として得た。段階2:密閉管にS-7-ブロモ-3-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン75mg、0.178mmol、ヨウ化銅I3.38mg、0.018mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム20.53mg、0.018mmolを入れた。DMF355μL、0.178mmol、ジイソプロピルアミン498μL、3.55mmolおよびシクロプロピルアセチレン75μL、0.888mmolを加え、管にアルゴンを流し、密閉し、加熱して110°Cとして2時間経過させた。追加のヨウ化銅3.38mg、0.018mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム20.53mg、0.018mmol、ジイソプロピルアミン498μL、3.55mmolおよびシクロプロピルアセチレン75μL、0.888mmolを加え、黒色混合物を110°Cで3時間加熱した。反応液を水100mLで希釈し、酢酸エチル50mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した50mLで2回。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム12g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-7-シクロプロピルエチニル-3-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを黄褐色固体として得た。実施例34方法AA18S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:RBFに炭酸ナトリウム2M、2mL、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.237g、0.205mmol、S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール0.75g、2.054mmolおよび2-フルオロ-3-ピリジンボロン酸0.579g、4.11mmolおよびDMF5mLを入れた。溶液を85°Cで終夜加熱した。溶液を水25mLで希釈し、濾過した。固体をメタノールで磨砕し、真空乾燥して、S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを黄褐色固体として得た。段階2:フラスコにS-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール300mg、0.787mmol、TEA0.219mL、1.573mmol、DCM5mLおよび1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド337mg、0.944mmolを入れた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をシリカカラムに直接乗せた。生成物を5から2590/10/1DCM/MeOH/アンモニア/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してRediSep12gカラム、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを黄色固体として得た。段階3:フラスコにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム29.3mg、0.025mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン106mg、0.506mmol、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル130mg、0.253mmol、炭酸ナトリウム飽和0.253mL、1.266mmolおよびDMF2mLを入れた。溶液を85°Cで18時間加熱した。生成物をGilsonHPLC勾配溶離20から90MeCN/H2O、0.1TFAによって精製して、S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。段階4:S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン30mg、0.067mmolおよびパラジウム/炭素7.14mg、0.067mmolをMeOH10mL中で合わせ、水素雰囲気下に終夜撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。実施例35方法AA19S-7-5-クロロ-2-フルオロフェニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:バイアルにS-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール380mg、1.091mmol、炭酸カリウム754mg、5.46mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン688mg、3.27mmol、PdPh3P4126mg、0.109mmol、DMF5457μLおよび水2.5mLを入れた。バイアルを密閉し、80°Cに入れ、終夜加熱した。混合物を水35mLで希釈し、EtOAcで抽出した15mLで3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMで溶離を行う80gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-2′-アミノ-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを橙赤色固体として得た。段階2:25mLフラスコにS-2′-アミノ-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール211mg、0.601mmolおよびMeOH7507μLを入れた。混合物を1分間超音波処理して不透明混合物を得た。パラジウム/炭素63.9mg、0.060mmolを加え、H2ガスを混合物に1分間吹き込んだ。混合物をH2ガス風船下に60時間さらに撹拌した。混合物を、メタノールを用いてセライトで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を、0から100の90:10:1DCM/MeOH/NH4OH混合液を用いる40gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、S-2′-アミノ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールをオフホワイト固体として得た。段階3:25mLRBFにDCM2.5mL中の[反応物]およびトリエチルアミン194μL、1.392mmolを入れて不透明混合物を得た。n-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド261mg、0.731mmolを加え、混合物を2時間撹拌してから追加量のトリフルイミド50mgを加えた。さらに2時間後、混合物をDCM20mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLで希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出した10mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から70MeOH/DCMを用いる40gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルを白色固体として得た。段階4:バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル70.0mg、0.144mmol、5-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸75mg、0.433mmol、炭酸カリウム100mg、0.721mmolおよびPdPPh348.33mg、7.21μmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン721μLおよび水0.3mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cに1.5時間入れた。混合物をブライン20mLで希釈し、EtOAcで抽出した15mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から60の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMを用いる24gRedi-SepGoldカラムでクロマトグラフィー精製して、S-7-5-クロロ-2-フルオロフェニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例36方法AA20S-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-4′-フルオロ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成段階1:25mLRBフラスコにS-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール629mg、1.723mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0199mg、0.172mmolおよびピリミジン-5-イルボロン酸320mg、2.58mmolを入れた。DMF8613μLおよび炭酸ナトリウム2M溶液2584μL、5.17mmolを加え、混合物を85°Cで2.5時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水約5mLを加え、撹拌を10分間続けた。沈殿を濾過し、水で洗浄し5mLで3回、1:1i-PrOH/水で洗浄して脱色し、真空乾燥して、S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを黄色固体として得た。段階2:S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール374mg、1.027mmolのDCM5133μL中溶液に、トリエチルアミン286μL、2.053mmolおよび1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド550mg、1.540mmolを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のN-フェニルトリフルイミド100mgおよびTEA0.1mLを加え、撹拌を4時間続けた。混合物を12gRediSepカラムに直接乗せ、15から60DCM/MeOH/NH4OHを用いて精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを得た。段階3:0.5から2mLマイクロ波バイアルにPd2dba37.39mg、8.07μmol、ビフェニル-2-イルジ-tert-ブチルホスフィン5.78mg、0.019mmolを入れた。固体にアルゴン下でキャップを施し、2,2-ジメチルモルホリン55.8mg、0.484mmolおよびLiHMDS1MのTHF中溶液0.646mL、0.646mmolを加え、バイアル密閉し、マイクロ波リアクターにおいて110°Cで1時間加熱した。混合物を水1mLで反応停止し、EtOAcおよび飽和NH4Clで希釈した。有機層をセライトで濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCGilson、15から90MeCN/0.1TFA水溶液によって精製して、S-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-4′-フルオロ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩を得た。実施例37方法AA21S-5-2′-アミノ-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルニコチノニトリルの合成段階1:S-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール0.250g、0.718mmol、PdPPh340.083g、0.072mmolおよびヨウ化銅I0.014g、0.072mmolを入れたバイアルをTHF1mLと次にジイソプロピルアミン1.535mL、10.77mmolで処理した。溶液をアルゴンで脱気し、3,3-ジメチルブト-1-イン0.295g、3.59mmolを加え、バイアルを加熱して80°Cとして終夜経過させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、S-2′-アミノ-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを得た。段階2:S-2′-アミノ-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール0.200g、0.572mmolおよび炭酸カリウム0.087g、0.630mmolを入れたバイアルをDMF2mLで処理し、15分間撹拌した。反応混合物を冷却して0°Cとし、n-フェニルトリフルアミド0.245g、0.630mmolを加えた。1時間撹拌後、反応混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、トリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル0.183g、0.380mmol、収率66.4を得た。段階3:5-シアノピリジン-3-イルボロン酸0.030g、0.206mmol、パラジウムテトラキス10.80mg、9.35μmol、炭酸カリウム0.129g、0.935mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル0.090g、0.187mmolを入れたバイアルをジオキサン1mLと次に水0.4mLで処理した。バイアルにアルゴンを流し、加熱して80°Cとして4時間経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で脱水した。有機層を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製してS-5-2′-アミノ-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルニコチノニトリルを得た。実施例38方法AA22R-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′-フルオロ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン276mg、1.315mmol、S-2-アミノ-7′-ブロモ-3′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール300mg、0.822mmol、リン酸カリウム523mg、2.465mmolおよびCl2Pdビスジ-tert-ブチルフェニルホスフィン15.28mg、0.025mmolのジオキサン/水=2:13mL中混合物を、マイクロ波装置にて110°Cで30分間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーDCMからDCM/MeOH=100:1から100:6によって精製して、R-2-アミノ-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを白色固体として得た。段階2:R-2-アミノ-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール150mg、0.407mmolおよびn-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド218mg、0.611mmolの脱水DCM15mL中懸濁液にTEA142μL、1.018mmolを加えた。室温で終夜撹拌後、溶液を溶媒留去して乾固させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーDCMからDCM/EA=4:1から3:1から2:1から1:1によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸R-2-アミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-6′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを白色固体として得た。段階3:5-トリブチルスタンニルピリミジン73.8mg、0.200mmol、AmPhos4.24mg、5.99μmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸R-2-アミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-6′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル50mg、0.100mmolのDMF0.3mLの混合物を130°Cで1時間加熱した。冷却および高真空下での溶媒留去後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーDCMからDCM/EA=1:1から1:2から純粋なEAからEA/MeOH=100:5から100:10によって精製して、R-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′-フルオロ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。実施例39方法AA23S-4-2′-アミノ-7-フェニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールの合成段階1:25mLフラスコにS-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール1.012g、2.91mmol、ヨウ化銅I0.055g、0.291mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.034g、0.029mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、セプタムを取り付けた。DMF5.81mL、ジイソプロピルアミン6.11mL、43.6mmolおよび2-メチルブト-3-イン-2-オール1.137mL、11.63mmolをその順で加えて透明褐色溶液を得た。還流冷却管を取り付け、フラスコを75°Cの油浴に4時間入れた。混合物を水35mLで希釈し、DCMで抽出した20mLで4回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。かなりの量のDMFを含む残留物をメタノールを用いて10-gSCX-2カラムに乗せた。カラムをメタノールで溶離して不純物を除去し、2Mアンモニア/メタノールで溶離して生成物を溶出させた。濾液を溶媒留去し、残留物を、0から10MeOH/DCMで溶離を行う80gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、S-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを得た。段階2:10mLナシ型フラスコにS-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール111mg、0.316mmol、炭酸セシウム113mg、0.348mmolおよびDMF1580μLを入れた。得られた混合物を5分間撹拌し、氷浴に5分間入れた。1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド124mg、0.348mmolを加え、氷浴を外し、撹拌を1時間続けた。混合物を、少量のブラインを加えて水15mLとEtOAc15mLとの間で分配して乳濁を解消した。層を分離し、水層をEtOAc15mLで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から6MeOH/DCMで溶離を行う12gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルを羽毛状白色固体として得た。段階3:0.5から2mLバイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル72.4mg、0.150mmol、フェニルボロン酸54.8mg、0.449mmol、炭酸カリウム103mg、0.748mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム8.64mg、7.48μmolを入れた。バイアルをArガスでパージし、ジオキサン748μLおよび水0.37mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、90°Cの油浴に1時間入れた。混合物を水15mLで希釈し、EtOAcで抽出した10mLで3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から6MeOH/DCMで溶離を行う40gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、S-4-2′-アミノ-7-フェニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールを明黄褐色固体として得た。実施例40方法AA24150mL圧力容器にTHF24mL中の2′-ブロモ-7′-ヒドロキシスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン845mg、2434μmol、ピリミジン-5-イルボロン酸754mg、6085μmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0281mg、243μmolおよび炭酸カリウム1.2M水溶液10.1mL、12.1mmolを入れた。容器を密閉し、100°Cの油浴に4時間入れた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc50mLと水50mLとの間で分配した。水層をEtOAc50mLで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー30から100の[90:10:1DCM/MeOH/NH4OH溶液]/DCMで溶離によって精製して、2′-ヒドロキシ-7′-5-ピリミジニルスピロ[1,3-オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。実施例41方法AA25S-7-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:バイアルにS-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール282mg、0.809mmol、p-トリルボロン酸220mg、1.618mmol、炭酸カリウム559mg、4.04mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム46.7mg、0.040mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン4044μLおよび水2mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cの油浴に1時間入れた。混合物をブラインと10iPrOH/EtOAcとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から80の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMで溶離を行う80gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、S-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを橙赤色固体として得た。段階2:25mLフラスコにDCM7217μL中のS-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール259.36mg、0.722mmolを入れて、透明橙赤色溶液を得た。トリエチルアミン201μL、1.443mmolおよび1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド271mg、0.758mmolをその順で加え、4時間撹拌した。反応混合物を、DCMを用いて25-gシリカゲル充填カラムに直接乗せた。そのカラムを0から5MeOH/DCMを用いて予め平衡とした40gRedi-Sepカラムで溶離して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルをクリーム色固体として得た。段階3:バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル209mg、0.426mmol、ヨウ化銅I8.11mg、0.043mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム49.2mg、0.043mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、DMF1704μL、0.426mmol、ジイソプロピルアミン1194μL、8.52mmolおよび2-メチルブト-3-イン-2-オール208μL、2.130mmolをその順で加えた。バイアルを密閉し、70°Cの油浴に2時間入れた。混合物をEtOAc15mLで希釈し、水10mLで洗浄し、ブライン15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をDCM/MeOH完全に溶解していないに取り、0から8MeOH/DCMで溶離を行う40gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して生成物が線状に出た、S-4-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールを明黄色固体として得た。段階4:バイアルにS-4-2′-アミノ-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オール134.5mg、0.316mmol、MeOH3161μLおよびメタンスルホン酸103μL、1.581mmolを入れた。バイアルを密閉し、70°Cの油浴に4時間入れた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mLに投入し、EtOAcで抽出した25mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、40gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して低純度の取得物を得て、それをメタノールに溶かし、逆相HPLC10から90CH3CN/H2O0.1TFA含有によって精製した。生成物を含む分画をメタノールを用いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で合わせ、混合物をDCMで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、S-7-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-3-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例42方法AA26S-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:S-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール1.260g、3.62mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.418g、0.362mmol、ヨウ化銅I0.069g、0.362mmolおよびTHF14.48mL、3.62mmolおよびDMF14.48mL、3.62mmolを密閉式反応管中で合わせた。ジイソプロピルアミン10.14mL、72.4mmolと次に2-メチルブト-3-イン-2-オール1.768mL、18.10mmolを加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、110°Cで3時間加熱した。混合物を水150mLおよび10iPrOH/EtOAc50mLで希釈した。層を分離し、水層を10iPrOH/EtOAcで抽出した50mLで2回。有機層を合わせ、水60mLで洗浄し、ブライン60mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMで溶離を行う100-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを褐色固体として得た。段階2:容器にメタノール17.73mL、437mmol中のS-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール0.512g、1.457mmolを入れた。メタンスルホン酸0.945mL、14.57mmolを加え、バイアルを密閉し、55°Cの油浴に終夜入れた。炭酸カリウムを加えて酸を失活させ、混合物をDCMを用いて濾過した。濾液を溶媒留去したところ、残留物はMeOH/DCMに可溶であったが、少量の炭酸カリウムがまだ通り抜けていた。残留物を0から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH混合物]/DCMで溶離を行う50-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。そうして得られた取得物を同じ条件下で再度クロマトグラフィー精製して、S-2′-アミノ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを淡黄色固体として得た。段階3:15mLRBFにDMF4995μL中の炭酸セシウム358mg、1.099mmolおよびS-2′-アミノ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール365.01mg、0.999mmolを入れた。得られた混合物を10分間撹拌し、フラスコを氷浴に5分間浸した。n-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド393mg、1.099mmolを1回で加えた。混合物を2分間撹拌し、氷浴を外し、撹拌を1時間続けた。混合物を水および乳濁を解消するための少量のブラインで希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から60の90:10[DCM/MeOH]混合物/DCMで溶離を行う50-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。得られた残留物を水合計20mLに取り、EtOAcで抽出した15mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルを得た。段階4:バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル104mg、0.210mmol、ピリジン-3-イルボロン酸77mg、0.629mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム24.22mg、0.021mmolを入れた。バイアルをArガスでパージし、DMF1048μLおよび炭酸カリウム524μL、1.048mmol2.0M水溶液としてをその順で加えた。バイアルにキャップを施し、BiotageInitiatorマイクロ波リアクターにて70°Cで1.5時間加熱した。混合物を希釈し水10mLで抽出しEtOAcで2回10mL。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から60の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMで溶離を行う25-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例43方法AA27S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-ピラジン-2-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:バイアルにS-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール.647g、1.858mmol、DavePhos0.088g、0.223mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.085g、0.093mmolを入れた。容器にArガスを流し、リチウムビストリメチルシリルアミド1.0MのTHF中溶液9.29mL、9.29mmolおよびモルホリン0.486mL、5.58mmolをその順で加えた。バイアルを密閉し、70°Cで1時間加熱し、その時点で混合物を水および飽和NH4Clで希釈した。混合物をDCMで抽出した30mLで3回。水層を酢酸エチルおよび10iPrOH/EtOAcで抽出し、固体を有機層に取った。異なる有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。取得物をカラムクロマトグラフィーRediSep40g、勾配溶離0から10MeOH:DCM1NH4OH含有によって精製して、S-2′-アミノ-3-モルホリノ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを橙赤色固体として得た。段階2:25mLRBFにDMF4.74mL中の炭酸セシウム0.371g、1.138mmolおよびS-2′-アミノ-3-モルホリノ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール.336g、0.948mmolを入れた。得られた混合物を10分間撹拌し、フラスコを氷浴に5分間浸した。n-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド0.373g、1.043mmolを1回で加え、反応液を終夜にて昇温させて室温とした。反応液を氷浴で冷却し、炭酸セシウム150mgを加えた。反応液を10分間撹拌し、n-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド40mgを加え、反応液を1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した少量のブラインを加えて乳濁の処理を行った。。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。取得物をカラムクロマトグラフィーRediSep40g、勾配溶離0から7MeOH:DCM1NH4OH含有によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-モルホリノ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルをオフホワイト固体として得た。段階3:バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-モルホリノ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル0.120g、0.247mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム2.85mg、2.467μmolおよびヨウ化銅I4.70mg、0.025mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、DMF0.987mL、ジイソプロピルアミン0.692mL、4.93mmolおよびエチニルシクロプロパン0.104mL、1.233mmolをその順で加えて黄色溶液を得た。バイアルを密閉し、加熱して70°Cとして2時間経過させ、その時点でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム8mgおよびシクロプロピルアセチレン0.1mLを加え、反応液を加熱して100°Cとし、2時間撹拌した。バイアルをArガスでパージし、DMF1.039mLおよび2-トリブチルスタンニルピラジン0.197mL、0.623mmolをその順で加えた。バイアルを密閉し、加熱して110°Cとして1時間経過させた。混合物を2-gSCX-2カラムに乗せ、メタノールで4回溶離を行って不純物を除去した。次に、生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーRediSep40g、勾配溶離0から5MeOH:DCMによって精製して、S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-ピラジン-2-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実施例44方法AA300.5から2mLマイクロ波バイアルを入れたR-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.1000g、0.240mmol、MoCO60.063g、0.240mmol、アセトキシ2-ジo-トリルホスフィノベンジルパラジウム0.011g、0.012mmol、炭酸ナトリウム0.025g、0.240mmol、シクロプロピルアミン0.025mL、0.359mmolおよび1,4-ジオキサン0.443mL、5.03mmolを密閉し、加熱して170°Cとして30分間経過させた。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、セライトで濾過した。セライトをEtOAcおよびMeOHで洗浄した。水相をEtOAc3回で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー2から10MeOH-CH2Cl2、次に10MeOH-CH2Cl2によって精製した。生成物を逆相分取HPLC:26分以内で10から55CH3CN0.1TFA-水0.1TFAによって再度精製した。分画を合わせ、固体Na2CO3で中和し、DCMで3回抽出した。有機層を濃縮してS-2-アミノ-N-シクロプロピル-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-カルボキサミドを得た。実施例45方法AA31S-3-クロロ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン23mg、0.063mmolのMeOH2mL中溶液に10Pd/炭素10mg、0.073mmolを加えた。混合物を1気圧のH2下に24時間水素化した。濾過および濃縮後、粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、定組成から20MeOH/CH2Cl2で溶離を行うRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム12gによるクロマトグラフィーによって精製して、S-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実施例46方法AA32R-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-7-ピリダジン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:反応管中、R-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール2.259g、6.49mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.750g、0.649mmol、ヨウ化銅I0.124g、0.649mmolおよびTHF26.0mL、6.49mmolおよびDMF26.0mL、6.49mmolを合わせた。ジイソプロピルアミン18.19mL、130mmolと次に2-メチルブト-3-イン-2-オール3.17mL、32.4mmolを加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、85°Cで3時間加熱した。混合物を水100mLで希釈し、DCMで抽出した100mLで1回、50mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた液体を25-gSCX-2カラムに注ぎ、メタノールで溶離した。生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、0から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMで溶離を行う120gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、R-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを黄褐色固体として得た。段階2:容器にメタノール23.51mL、580mmol中のS-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール0.679g、1.933mmolを入れた。メタンスルホン酸0.627mL、9.66mmolを加え、バイアルを密閉し、70°Cの油浴に5時間入れた。揮発分を溶媒留去し、残留物をMeOH/DCMでシリカゲルカートリッジに乗せた。そのカラムを30から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMを用いて80gRedi-Sepカラムで溶離した。生成物を含む分画を溶媒留去して、S-2′-アミノ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールをオフホワイト固体として得た。段階3:25mLフラスコにR-2′-アミノ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール577.53mg、1.581mmol、炭酸セシウム566mg、1.739mmolおよびDMF7903μLを入れた。得られた混合物を10分間撹拌し、バイアルを氷浴に10分間浸した。ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド306μL、1.739mmolを2分間かけて滴下した。混合物を2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液10mLで反応停止し、水15mLとEtOAc15mLとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc15mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から50の90:10[DCM/MeOH]混合物/DCMで溶離を行う80gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸R-2′-アミノ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルを白色固体として得た。段階4:バイアルに1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸R-2′-アミノ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル102mg、0.158mmol、ヨウ化銅I3.01mg、0.016mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム18.24mg、0.016mmolおよび塩化リチウム10.96mg、1.579mmolを入れた。バイアルをArガスでパージし、次にDMF790μLおよび4-トリブチルスタンニルピリダジン146μL、0.474mmolをその順で加えた。バイアルを密閉し、110°Cの油浴に4時間入れた。混合物を2-gSCX-2カラムに乗せ、メタノールで4回溶離して不純物を除去した。生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、残留物を、0から100EtOAc/ヘキサン、次に0から10MeOH/DCMで溶離を行う40gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製した。得られた取得物はまだ低純度であったことから、その取得物をメタノールに溶かし、逆相HPLC15かr80CH3CN/H2O0.1TFA含有によって精製した。生成物を含む分画をメタノールを用いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で合わせ、DCMで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、R-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-7-ピリダジン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実施例47方法AA33段階1:S-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.250g、0.547mmolのTHF4.5mL中溶液にジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.077g、0.109mmol、1-エチニルシクロブタノール0.079g、0.820mmol、ヨウ化銅I3.71μL、0.109mmolおよびジイソプロピルアミン0.613mL、4.38mmolを加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。EtOAc7mLを加え、混合物を濾過した。固体をEtOAcで洗浄した5mLで1回。合わせた濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、得られた固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー固体負荷、0から20MeOH/DCMによって精製して、アルキニル化生成物を褐色固体として得た。段階2:R-1-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルエチニルシクロブタノール0.290g、0.682mmolのDME5.5mL中溶液に3-ピリジルボロン酸0.084g、0.682mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.063g、0.055mmol、炭酸ナトリウム1水和物結晶0.217g、2.046mmolおよびH2O1.0mLを加えた。得られた混合物を加熱して90°Cとして5時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、EtOAc10mLを加えた。混合物を室温で2分間撹拌した。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー固体負荷、0から20MeOH/DCMによって精製して、描いた生成物を褐色固体として得た。実施例48方法AA34S-4-2′-アミノ-7-シクロプロピルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールの合成段階1:R-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール2.259g、6.49mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.750g、0.649mmol、ヨウ化銅I0.124g、0.649mmolおよびTHF26.0mL、6.49mmolおよびDMF26.0mL、6.49mmolを合わせた。ジイソプロピルアミン18.19mL、130mmolと次に2-メチルブト-3-イン-2-オール3.17mL、32.4mmolを加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、85°Cで3時間加熱した。混合物を水100mLで希釈し、DCMで抽出した100mLで1回、50mLで2回この生成物は水に部分的に可溶であり、EtOAcがそれに対して良好な溶媒ではないことからDCMを用いた。。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた液体を25-gSCX-2カラムに注ぎ、メタノールで溶離した。生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、0から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMで溶離を行う120gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、R-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを黄褐色固体として得た。段階2:25mLフラスコにS-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール437.24mg、1.244mmol、炭酸セシウム446mg、1.369mmolおよびDMF6222μLを入れた。得られた混合物を10分間撹拌し、バイアルを氷浴に10分間浸した。ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド241μL、1.369mmolを1分間かけて滴下した。混合物を3時間撹拌してから、水20mLおよび少量のブラインで希釈した。この混合物をEtOAcで抽出した20mLで2回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から60の90:10[DCM/MeOH]混合物/DCMで溶離を行う80gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸S-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルを白色固体として得た。段階3:0.5から2mLバイアルに1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸S-2′-アミノ-3-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル106mg、0.167mmolおよびヨウ化銅I3.19mg、0.017mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、DMF669μL、0.167mmol、ジイソプロピルアミン469μL、3.35mmolおよびエチニルシクロプロパン70.8μL、0.836mmolをその順で加えて黄色溶液を得た。バイアルを密閉し、80°Cで終夜加熱した。混合物を水15mLで希釈し、EtOAcで抽出した10mLで3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から50の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMで溶離を行う40gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、DCM/ヘキサンからの留去後にS-4-2′-アミノ-7-シクロプロピルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールを黄褐色固体として得た。実施例49方法AA36S-2′-1H-イミダゾール-2-イル-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:R-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1170mg、2.80mmol、ビスピナコラトジボロン1780mg、7.01mmol、酢酸カリウム550mg、5.61mmolおよびPdCl2dppfDCM229mg、0.280mmolを20mLマイクロ波バイアル中で合わせた。ジオキサン14mLを加え、Arガスを吹き込み、バイアルを密閉し、加熱して90°Cとした。3日後、反応混合物を濃縮し、DMF約10mLに取った。得られた暗褐色溶液にH2Oを加えたところ、沈殿が生成した。溶液を濾過して褐色固体を得た。濾液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。沈殿をDCM1mLに取り、30秒間超音波処理した。ヘキサンを加えることでごく少量の所望の生成物を析出さえ、沈殿および溶液を以前からの有機層と合わせ、濃縮した。粗混合物をH2Oで希釈し、濾過して粗生成物を褐色固体として得て、それを最小量のDCMに取り、20秒間超音波処理し、ヘキサンで希釈し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、S-2′-ネオペンチルオキシ-7′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを褐色固体として得た。段階2:S-2′-ネオペンチルオキシ-7′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン50mg、0.108mmolのBuOH861μL中溶液、2-ブロモ-1H-イミダゾール0.129mmolおよび水215μL中のKOAc31.7mg、0.323mmolを封管中Arでパージした。AmPhos1.525mg、2.153μmolを加え、マイクロ波装置において反応液を加熱して120°Cとして30分経過させた。反応液を冷却して室温とし、MeOH3mLで希釈し、AccuBONDIISCXカートリッジに乗せ、MeOH3mLで洗浄し、2NNH3/MeOH6mLで溶離して粗生成物を得て、それをGeminiNXc8カラム150×30mm、5μm、0.1TFA/[CH3CN/H2O]、勾配10分間かけて0から70を用いる逆相分取HPLCによって精製して、S-2′-1H-イミダゾール-2-イル-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。実施例50方法AA37段階1:5-ブロモ-2-クロロイソニコチン酸14.0g、59.2mmolのトルエン200mL中溶液に4-メトキシフェノール6.16mL、77mmolおよび炭酸セシウム38.6g、118mmolを加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、N2を流した。次に、銅トリフルオロメタン0.919g、1.776mmolおよびEtOAc0.6mLを加えた。混合物を加熱して115°Cとして17時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、濃縮して最初の容量の1/10とした。残留物をEtOAc400mLおよび水400mLに溶かした。有機層を分離し、水層を回収した。水層を、濃HClを用いて0°Cで注意深くpH=4.0に調節した。次に、EtOAc400mLを加え、混合物を室温で15分間撹拌した。褐色沈殿生成物ではないが認められた。混合物を濾過し、濾液を回収し、濃縮した。次に、MeOH200mLを残留物に加え、明褐色沈殿が認められた。混合物を濾過し、固体を回収した。次に、固体をDCM1000mLに溶かした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して生成物を明黄色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:280、282M1。段階2:RBFに、2-クロロ-5-4-メトキシフェノキシイソニコチン酸1.1g、3.93mmolおよびポリリン酸56gを加えた。得られた混合物を加熱して150°Cとして1時間経過させた。次に、氷および水の入ったビーカーに混合物を注意深く投入した。次に、NaHCO3固体を用いて混合物を調節してpH=7とした。次に、混合物をEtOAcで抽出した200mLで2回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、生成物を黄色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:262、264M1。段階3:3-クロロ-7-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン0.410g、1.567mmolの1,4-ジオキサン7.0mLおよび水2.333mL中溶液に、3-ピリジルボロン酸0.289g、2.350mmol、リン酸カリウム0.998g、4.70mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.111g、0.157mmolを加えた。得られた混合物を100°Cで15分間マイクロ波照射した。次に、DCM10mLおよびH2O5mLを混合物に加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。有機層を回収し、水層をDCMで抽出した10mLで1回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮した。次に、MeOH5mLを残留物に加えた。黄色沈殿が認められた。混合物を濾過し、黄色固体を回収し、真空乾燥して生成物を明黄色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:305M1。段階4:7-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン363mg、1.193mmolのDCM6mL中溶液に三臭化ホウ素、1.0MDCM中溶液2.98mL、2.98mmolを滴下した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物をMeOH50mLで注意深く反応停止した。混合物を濃縮し、DCM10mLを加えた。黄色沈殿が認められた。混合物を濾過し、黄色固体を回収した。次に、MeOH200mLを黄色固体に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、黄色固体を回収し、真空乾燥して生成物を黄色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:291M1。段階5:マイクロ波バイアルに、7-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン0.312g、1.075mmol、DMF7.5mL、炭酸セシウム0.525g、1.612mmolおよびヨウ化ネオペンチル0.513mL、3.87mmolを加えた。得られた混合物を130°Cで15分間マイクロ波照射した。次に、EtOAc30mLおよびH2O30mLを加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。黄色沈殿が認められた。混合物を濾過し、黄色固体を回収し、真空乾燥して生成物を黄色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:361M1。段階6:7-ネオペンチルオキシ-3-ピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン0.230g、0.638mmolのTHF4mL中溶液に0°Cで、メチルマグネシウムクロライド、3.0MのTHF中溶液0.425mL、1.276mmolを加えた。添加後、混合物を室温で4時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム10mLおよびEtOAc20mLを加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。次に、有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮して、生成物240mgを明褐色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:377M1。段階7:5-メチル-7-ネオペンチルオキシ-3-ピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール0.240g、0.638mmolの1,2-ジクロロエタン2.0mL中溶液に、4-トルエンスルホン酸ピリジニウム6.41mg、0.026mmolを加えた。得られた混合物を加熱して65°Cとして6時間経過させた。次に、飽和NaHCO35mLを混合物に加え、混合物をDCMで抽出した10mLで2回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンの溶液に溶かした。明褐色沈殿が認められた。混合物を濾過し、明褐色固体をヘキサンで洗浄して5mLで2回、所望の生成物を得て、それを次の段階に用いた。MSESI、陽イオンm/z:359M1。段階8:ヨウ素0.178g、0.703mmolのTHF4mL中溶液に-20°Cでシアン酸銀0.287g、1.917mmolを加えた。添加後、混合物を-20°Cで1時間撹拌した。次に、5-メチレン-7-ネオペンチルオキシ-3-ピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン0.229g、0.639mmolを加え、混合物を0°Cで2時間撹拌した。次に、混合物をTHF7mLを用いてセライトで濾過した。次に、アンモニア0.958mL、1.917mmol2Mのi-PrOH中溶液を濾液に0°Cで滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、飽和Na2S2O31.0mL、次に飽和NaHCO31.0mLを加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をISCO装置を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー固体負荷、0から20MeOH/DCMによって精製して、描いた生成物を褐色固体として得て、それを分取HPLC0から100MeCN0.1TFA/H2O0.1TFAによって精製して、MeCN0.1TFA/H2O中溶液で所望の生成物を得た。溶媒、MeCNを除去し、飽和NaHCO34mLを加えた。混合物をEtOAcで抽出した10mLで2回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、描いた生成物を白色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:417M1。実施例51方法AA39段階1:S-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1.070g、2.341mmolのTHF20mL中溶液に1-エチニルシクロブタノール0.338g、3.51mmol、ヨウ化銅I0.016mL、0.468mmol、ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムII0.329g、0.468mmolおよびDIPA2.62mL、18.73mmolを加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。EtOAc30mLを加え、混合物を濾過した。固体をEtOAcで洗浄した5mLで1回。合わせた濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー固体負荷、0から20MeOH/DCMによって精製して、生成物を明褐色固体として得た。段階2:R-1-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルエチニルシクロブタノール883mg、2.076mmolのDME7mLおよびH2O2.333mL中溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0192mg、0.166mmol、5-ピリミジニルボロン酸283mg、2.284mmolおよび炭酸ナトリウム0.087mL、2.076mmolを加えた。得られた混合物を加熱して90°Cとして5時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、EtOAc20mLを加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をDMSO2mLおよびMeOH2mLの溶液に溶かした。溶液を分取HPLC0から100MeCN0.1NH4OH/H2O0.1NH4OHによって精製して、生成物を明黄色固体として得た。段階3:R-1-2-アミノ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルエチニルシクロブタノール0.134g、0.316mmolのMeOH2mL中溶液に水酸化パラジウム20mgを加えた。得られた混合物を室温でH2下に終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した5mLで2回。合わせた濾液を濃縮し、残留物をMeOH2mLに溶かした。溶液を分取HPLC0から90MeCN0.1NH4OH/H2O0.1NH4OHによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。実施例52方法AA40S-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピロリジン-1-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成バイアルにR-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン.100g、0.240mmol、2′-ジシクロヘキシルホスフィノ-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン1.132mg、2.88μmol、Pd2dba31.097mg、1.198μmol、LiHMDS1.0MのTHF中溶液0.959mL、0.959mmolおよびピロリジン0.059mL、0.719mmolを入れた。バイアルを密閉し、加熱して100°Cとして終夜経過させた。追加のPd2dba31.097mg、1.198μmol、2′-ジシクロヘキシルホスフィノ-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン1.132mg、2.88μmol、LiHMDS1.0MのTHF中溶液0.480mL、0.480mmolおよびピロリジン0.059mL、0.719mmolを加え、反応液を100°Cで2時間経過させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液10mLで希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。取得物をGilsonHPLC20から90MeCN:H2Oによって精製した。生成物分画をDCMと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮してS-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピロリジン-1-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。実施例53方法AA41S-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:10から20mLマイクロ波バイアルにS-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン503mg、1.098mmol、ピリミジン-5-イルボロン酸143mg、1.153mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム127mg、0.110mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、THF5489μL、1.098mmolおよび炭酸カリウム1.5M1464μL、2.195mmol水溶液をその順で加えた。バイアルを密閉し、110°Cで2時間加熱した。混合物を水で希釈し、10i-PrOH/EtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMで溶離を行う100-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-3-ブロモ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。段階2:S-3-ブロモ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン99mg、0.242mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム28.0mg、0.024mmol、ヨウ化銅I4.61mg、0.024mmolおよびTHF969μL、0.242mmolおよびDMF969μL、0.242mmolを合わせた。DIPA679μL、4.85mmolと次に2-メチルブト-3-イン-2-オール118μL、1.211mmolを加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、110°Cで2時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から100の90:10:1DCM/MeOH/NH4OH混合物で溶離を行う25-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、DCM/ヘキサンからの留去後にS-4-2′-アミノ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールを白色固体として得た。段階3:バイアル中にてS-4-2′-アミノ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オール58mg、0.140mmolのMeOH1703μL、42.1mmol中溶液にメタンスルホン酸91μL、1.403mmolを加えた。バイアルを密閉し、70°Cの油浴に3時間入れた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLに投入し、DCMで抽出した10mLで3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から70の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMで溶離を行う25-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、DCM/ヘキサンからの留去後にS-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実施例54方法AA423-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-メトキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成3-ブロモ-7-メトキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン104186-10-ピーク1500mg、1.381mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム160mg、0.138mmol、ヨウ化銅I52.6mg、0.276mmolを合わせ、混合物にDMF6903μL、1.381mmol、3,3-ジメチルブト-1-イン340mg、4.14mmolおよびDIPA4837μL、34.5mmolを加えた。反応液にアルゴンを流し、密閉し、90°Cで2時間加熱した。反応混合物を水100mLで希釈し、EtOAc100mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から10メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、トリフェニルホスフィンを不純物として含む所望の生成物を得た。その黄色固体をエーテル25mLに懸濁させたところ、微細白色沈殿が生成した。エーテルを傾斜法で除去し、油状物をエーテル10mLで洗浄した。真空乾燥して、3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-メトキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実施例55方法AA43S-2′-シクロプロピルエチニル-7′-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:バイアルにR-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール1.00g、2.88mmol、シクロプロピルアセチレン0.732mL、8.64mmol、ヨウ化銅I0.110g、0.576mmolおよびDIPA14.40mLを入れた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.333g、0.288mmolを加え、バイアルにアルゴンを流し、反応液を加熱して50°Cとし、終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーRediSep40g、勾配溶離0から10MeOH:DCMによって精製して、S-2-アミノ-2′-シクロプロピルエチニル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールを黄褐色固体として得た。段階2:2から5mLマイクロ波バイアルにS-2-アミノ-2′-シクロプロピルエチニル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール0.250g、0.752mmol、炭酸セシウム0.980g、3.01mmolおよびDMF3.01mLを入れた。混合物を5分間高撹拌し、1-ヨード-2-メトキシ-2-メチルプロパン0.303mL、2.257mmolを注射器によって加えた。バイアルを密閉し、反応液を110°Cで2時間マイクロ波処理した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から10MeOH/DCMで溶離を行う12gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-2′-シクロプロピルエチニル-7′-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。実施例56方法AA44段階1:100mLRBFバイアルにジオキサン30mL中のS-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン3.37g、7.37mmol、水15mL、フェニルボロン酸0.965g、7.91mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.106g、0.150mmolおよび三塩基性リン酸カリウム3.17g、14.93mmolを入れた。反応液を油浴にて加熱して100°Cとして8時間経過させた。反応液を酢酸エチル100mL、水25mLで希釈し、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルによる精製によって、R-2′-ブロモ-7′-フェニル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。段階2:R-2′-ブロモ-7′-フェニル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.1000g、0.246mmol、MoCO60.065g、0.246mmol、アセトキシ2-ジo-トリルホスフィノベンジルパラジウム0.012g、0.012mmol、炭酸ナトリウム0.026g、0.246mmol、シクロプロパンアミン0.026mL、0.368mmolおよび1,4-ジオキサン0.541mL、6.14mmolを入れた0.5から2mLマイクロ波バイアルを密閉し、加熱して170°Cとして30分経過させた。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水相をEtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー12g、2から10MeOH-CH2Cl2、次に10から20MeOH2MNH3-CH2Cl2によって精製した。生成物を逆相分取HPLC:26分以内で15から60CH3CN0.1TFA-水0.1TFAによって再度精製した。分画を合わせ、固体Na2CO3で中和し、CH2Cl2で3回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。描いた生成物を白色固体として得た。実施例57方法AA45S-2-2-アミノ-2′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルプロパン-2-オールの合成S-2-アミノ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-カルボン酸メチル50mg、0.13mmolのTHF1mL中溶液にメチルマグネシウムブロマイドAldrich、0.76mL、0.76mmolを0°Cで加えた。添加後、冷却浴を外した。1時間後、飽和NH4Clで反応停止した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー12g、10分以内で2から10、次に10MeOH-CH2Cl2によって精製した。生成物を白色固体として得た。MS:397M1。実施例58方法AA46段階1:2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1.00g、2.4mmol、CH3CN15mL、ジ-tert-ブチルジカーボネートAldrich、0.63g、2.9mmolおよびDMAPAldrich、0.015g、0.12mmolの混合物を加熱して60°Cとして終夜経過させた。LCMSで生成物が示され、ジ-tert-ブチルジカーボネート70mgを加え、反応を終夜続けた。LCにより、変換にそれ以上の改善は示されなかった。混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー40g、0から10、次に10MeOH-CH2Cl2によって精製した。Boc保護2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。MS:517、519、462M1。上記の生成物70mg、0.14mmol、リン酸カリウム115mg、0.54mmol、dcppHBF40.41mg、0.68μmol、酢酸パラジウム0.12mg、0.54μmolおよびMeOH3mLの混合物を一酸化炭素で加圧し、COガス約0.28MPa40psiで2回パージし、加熱して100°C約0.34MPa50psiとして終夜経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcおよび水で希釈した。水相をEtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を分取TLC:8MeOH-CH2Cl2によって精製した。生成物を白色固体として得た。MS:397M1。段階2:2-アミノ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-カルボン酸メチル33mg、83μmolおよび水酸化リチウム水和物Aldrich、7mg、166μmolの混合物に、THF:MeOH:水3:2:1、1mLを加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、40°Cで2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を1NHCl2mLで中和した。エーテルを混合物に加え、室温で10分間撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥した。生成物を白色固体として得た。MS:383M1。段階3:2-アミノ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-カルボン酸17mg、44μmol、EDCAldrich、13mg、67μmol、HOBtAnaSpec、3mg、22μmol、TEAAldrich、37μL、267μmol、ジメチルアミン.HClAlfaAesar、33mg、400μmolおよびDMF0.5mLの混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー4g、0から10MeOH-CH2Cl2によって精製した。描いた生成物を無色フィルム状物として得た。MS:410M1。実施例59方法AA471-S-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシ-2-メチルブタン-2-オールの合成段階1:350mL圧力容器にR-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール4.00g、11.52mmol、3-ピリジルボロン酸3.54g、28.8mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.331g、1.152mmol、THF57.6mLおよび炭酸カリウム2.0M水溶液28.8mL、57.6mmolを入れた。容器を密閉し、加熱して100°Cとし、2時間撹拌した。層をEtOAc20mLと水20mLとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した20mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し乳濁、硫酸ナトリウムで脱水し、10MeOH/DCMを用いて濾過した。濾液を溶媒留去して黄色固体を得た。この固体を最小量のDCMに取り、5分間超音波処理した。固体を濾過し、DCM30mLで洗浄した。濾過およびDCMによる洗浄によって、S-2-アミノ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを淡黄色固体として得た。段階2:バイアルにS-2-アミノ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール.300g、0.869mmol、炭酸セシウム0.425g、1.303mmolを入れた。DMF3.47mLを加え、バイアルを30秒間超音波処理し、混合物を20分間高撹拌し、その時点で少量の白色固体がなお残っていた。バイアルを氷浴で10分間冷却し、1-クロロアセトン0.083mL、1.042mmolを滴下し、反応液を週末にかけて撹拌しながら、その間に浴は昇温して室温となった。反応液を再度冷却して0°Cとし、1-クロロアセトン0.083mL、1.042mmolを加えた。反応液を2時間撹拌してから、反応が完結するまで1時間の間隔を設けて0.5当量の炭酸セシウムおよびクロロアセトンを加えた。混合物を水とEtOAcとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。取得物をカラムクロマトグラフィーRediSep40g、勾配溶離0から5MeOH:DCMによって精製して、S-1-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシプロパン-2-オンを白色固体として得た。残った分画を合わせ、濃縮して、純度の低い取得物をオフホワイト固体として得た。段階3:S-1-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシプロパン-2-オン.050g、0.125mmolをTHF1.246mLに溶かし、冷却して0°Cとした。エチルマグネシウムブロマイド1.0MTHF中溶液0.374mL、0.374mmolを加え、反応液を1時間撹拌した。追加のエチルマグネシウムブロマイド1.0MTHF中溶液0.374mL、0.374mmolを再度加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をGilsonHPLC25から90MeCN:H2Oによって精製した。生成物分画をDCMと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して1-S-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシ-2-メチルブタン-2-オールを白色固体として得た。実施例60方法AA48段階1:S-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.978g、2.140mmolのTHF5mL中溶液に、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル塩化亜鉛II17.12mL、8.56mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.124g、0.107mmolを加えた。得られた混合物を加熱して85°Cとして終夜経過させた。飽和塩化アンモニウム50mLおよびEtOAc100mLを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー固体負荷、0から100[アンモニア/メタノール2M]/DCMによって精製して、生成物を褐色固体として得た。段階2:R-2-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル酢酸tert-ブチル0.505g、1.134mmolの1,2-ジメトキシエタン7mL中溶液に5-ピリミジニルボロン酸0.155g、1.247mmol、炭酸ナトリウム1水和物0.142mL、3.40mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.105g、0.091mmolおよびH2O1.4mLを加えた。得られた混合物を加熱して90°Cとして10時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、EtOAc20mLおよび飽和NaHCO35mLを加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をDMSO1mLおよびMeOH1mLの溶液に溶かした。溶液混合物を分取HPLC0から90MeCN0.1NH4OH/H2O0.1NH4OHによって精製して、生成物を明黄色固体として得た。段階3:R-2-2-アミノ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル酢酸tert-ブチル14mg、0.031mmolの30TFA/DCM0.5mL中溶液を室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を混合物に0°Cでゆっくり加えて、pHを7に調節した。次に、溶媒を除去し、残留物をMeOH0.5mL、H2O0.1mLおよびDMF0.3mLの溶液に溶かした。溶液混合物を分取HPLC0から100MeCN0.1NH4OH/H2O0.1NH4OHによって精製して、描いた生成物を白色固体として得た。実施例61方法AA49R-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.0500g、0.120mmol、エタノール2mLおよびパラジウム10/活性炭0.013g、0.012mmolの混合物を1気圧のH2ガス下に終夜撹拌した。触媒をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、S-2′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。実施例62方法AA50S-1-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-4-ヒドロキシブタン-1-オンの合成段階1:250mLRBフラスコにR-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン4.06g、8.88mmol、ピリジン-3-イルボロン酸1.419g、11.55mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.026g、0.888mmolを入れた。DME63.4mLおよび炭酸ナトリウム13.32mL、26.6mmol2M溶液を加え、混合物を70°Cで15時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機層を分離し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー0から50勾配の[90/10/1DCM/MeOH/NH4OH]/DCMによって精製して、S-2′-ブロモ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。段階2:2から5mLマイクロ波バイアルにS-2′-ブロモ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン96mg、0.235mmol、リン酸カリウム150mg、0.705mmol、2-4,5-ジヒドロフラン-2-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン92mg、0.470mmolおよびAmPhos16.65mg、0.024mmolを入れた。1,4-ジオキサン1176μLおよび水392μLを加え、バイアルを密閉し、マイクロ波リアクターにおいて100°Cで1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、シリカゲル2g上で濃縮した。5から50勾配のDCM/MeOH/NH4OH90:10:1/DCMを用いる12grediSepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、S-1-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-4-ヒドロキシブタン-1-オンをオフホワイト固体として得た。実施例63方法AA517-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:2′-アミノ-7-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-オール15.00g、51.4mmolのDCM100mL中溶液をDBU9.68mL、64.2mmolで処理し、10分間撹拌した。3-ブロモ-2-メチルプロペン5.44mL、53.9mmolを加え、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を0.5Nクエン酸200mLで反応停止し、濃縮して有機層を除去した。得られた固体を濾過し、1:1水/アセトンで洗浄し、乾燥させた。固体をカラムクロマトグラフィーによって精製して、7-ブロモ-3-2-メチルアリルオキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンを得た。段階2:7-ブロモ-3-2-メチルアリルオキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン4.50g、13.00mmolのMeOH100mL中懸濁液をNIS5.85g、26.0mmolで処理し、室温で48時間撹拌した。反応混合物を1:1水/ブラインに投入し、エーテルおよび次にDCMで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。粗残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、7-ブロモ-3-3-ヨード-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンを黄色固体として得た。段階3:7-ブロモ-3-3-ヨード-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン4.10g、8.13mmolのTHF100mL中溶液を冷却して-40°Cとし、メチルマグネシウムクロライド5.42mL、16.27mmolで処理した。2時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、スーパーヒドリド40.7mL、40.7mmolを加えた。さらに2時間撹拌後、反応混合物を冷却して0°Cとし、MeOHで反応停止した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に投入し、EtOAcを抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して7-ブロモ-3-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オールを得た。段階4:7-ブロモ-3-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オール1.780g、4.51mmolのTHF50mL中溶液をHCl4N/ジオキサン0.113mL、0.451mmolで処理し、加熱して50°Cとして1時間経過させた。反応混合物を冷却して0°Cとし、下記の混合物に加えた。別のヨウ素1.260g、4.97mmolのTHF50mL中溶液を調製し、冷却して-40°Cとした。シアン酸銀1.692g、11.29mmolを加え、反応混合物を1時間撹拌した。上記の溶液をカニューレを介して加え、反応混合物をさらに1時間撹拌してから、アンモニア2N/IPA13.54mL、27.1mmolを加え、反応混合物を昇温させて室温とし、3時間撹拌した。反応混合物を10チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、7-ブロモ-3-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。段階5:2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.156g、1.105mmol、パラジウムテトラキス0.043g、0.037mmol、炭酸カリウム0.255g、1.842mmolおよび7-ブロモ-3-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.160g、0.368mmolを入れたバイアルをTHF3mLおよび水0.5mLに溶かし、加熱して110°Cとして2時間経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で脱水した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって直接精製して7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-メトキシ-2-メチルプロポキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例64方法AA52R-2-アミノ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-カルボニトリルの合成S-2′-ブロモ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン250mg、0.599mmolおよびCuCN268mg、3.00mmolをNMP1997μLに取り、マイクロ波装置において加熱して200°Cとした。反応液を冷却して室温とし、濾過し、GeminiNXc8カラム15030mm、5μm、0.1TFA/[CH3CN/H2O]、10分間かけての勾配0から70を用いる逆相分取HPLCによって精製して生成物を得た。溶媒を留去によって除去し、生成物を飽和NaHCO3水溶液およびDCMに取り、DCMで抽出した。有機洗浄液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮してR-2-アミノ-7′-ネオペンチルオキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-カルボニトリルを得た。実施例65方法AA54S-1′-ブロモ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:75mL圧力容器に原料3.25g、9.36mmol、ピリジン-3-イルボロン酸2.88g、23.40mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.081g、0.936mmol、THF46.8mLおよび炭酸カリウム23.40mL、46.8mmol2.0M水溶液としてを入れた。容器を密閉し、100°Cの油浴に5時間入れた。混合物をEtOAc50mLと水50mLとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した30mLで2回。合わせた混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、10MeOH/DCMを用いて濾過した。濾液を溶媒留去して黄色固体を得た。この固体をDCM80mLに取り、5分間超音波処理した。固体を濾過し、DCMで洗浄し40mLで2回、フィルター上で風乾した。濾液を溶媒留去し、再度DCM80mLに取った。混合物を10分間超音波処理し、濾過し、DCM30mLで洗浄した。固体を風乾し、最初の固体と合わせて、S-2-アミノ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを得た。段階2:50mLRBFにS-2-アミノ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール1.426g、4.13mmolおよびTFA20.65mLを入れた。混合物を30分間撹拌し、2分間超音波処理したが、それは透明溶液にならなかった。追加量のTFA5mLを加えて、橙赤色混合物を得た。フラスコを氷浴で15分間冷却した。n-ブロモコハク酸イミド0.735g、4.13mmolを1回で加えた。2時間撹拌後、混合物をメタノールで希釈し、減圧下に溶媒留去した。残留物をメタノールに溶かし、10-gSCX-2カラムに乗せた。カラムをメタノールで溶離して不純物を除去し、2Mアンモニア/メタノールで溶離して生成物を得た。濾液を溶媒留去し、残留物を0から100の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMで溶離を行う100-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物は2個のピークで生じ、それらを合わせてS-2-アミノ-1′-ブロモ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールをオフホワイト粉末として得た。NMRは生成物のものと一致した。段階3:バイアルにS-2-アミノ-1′-ブロモ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール163mg、0.384mmol、炭酸セシウム375mg、1.152mmolおよびDMF2.0mLを入れた。混合物を10分間撹拌し、1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン102μL、0.768mmolを加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて110°Cで2時間加熱した。この時点でのLCMSでは原料がなく、主として所望の生成物が示された。混合物を水とEtOAcとの間で分配した。ブラインを加えて生成した乳濁を解消し、それは部分的に奏功した。水層をEtOAcで抽出し2回、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から70の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMで溶離を行う50-gSNAPカラムでクロマトグラフィー精製して、DCM/ヘキサンからの留去後にS-1′-ブロモ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。実施例66方法AA55S-2-アミノ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-1′-カルボニトリルの合成バイアルにS-1′-ブロモ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン68.1mg、0.138mmol、ジシアノ亜鉛81mg、0.689mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム031.8mg、0.028mmolおよびDMF689μLを入れた。バイアルを密閉し、120°Cの油浴に12時間入れた。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMで溶離を行う25-gSNAPカラムでクロマトグラフィー精製した。これによって、白色粉末約40mgが得られ、それはHPLCによって低純度であった。その固体をDMSO/MeOH中で104487-6-2と合わせ、逆相HPLC10から90CH3CN/H2O0.1TFA含有によって精製した。生成物を含む分画をメタノールを用いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で合わせ、DCMで抽出した3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、DCM/ヘキサンからの留去後にS-2-アミノ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-1′-カルボニトリルをオフホワイト粉末として得た。実施例67方法AA56段階1:密閉式管に入れ1-クロロ-8-ピリジン-3-イル-10H-クロメノ[3,2-c]ピリジン-10-オン0.500g、1.620mmolおよび酢酸12.5mL。酢酸アンモニウム1.248g、16.20mmolを加え、系をアルゴンでパージし、管を密閉した。混合物を65°Cで20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄した。フィルターケーキをヘプタンから濃縮して、8-ピリジン-3-イル-1H-クロメノ[3,2-c]ピリジン-1,102H-ジオンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=291.0[MH]。C17H10N2O3の計算値:290.07。段階2:8-ピリジン-3-イル-1H-クロメノ[3,2-c]ピリジン-1,102H-ジオン0.100g、0.345mmolのTHF3.00mL中溶液を冷却して0°Cとし、メチルマグネシウムブロマイド3.0Mジエチルエーテル中溶液0.345mL、1.034mmolを滴下した。混合物を0°Cで1時間撹拌した。混合物を0°Cで飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応停止し、酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄褐色固体を得た。取得物を1,2-ジクロロエタン3.00mLに溶かし、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム8.66mg、0.034mmolを加え、混合物を2時間加熱還流して黄褐色懸濁液を得た。この混合物を濾過し、固体を1,2-ジクロロエタンで洗浄し、乾燥させて10-メチレン-8-ピリジン-3-イル-2,10-ジヒドロ-1H-クロメノ[3,2-c]ピリジン-1-オンを黄褐色固体として得た。MSm/z=289.0[MH]。C18H12N2O2の計算値:288.1。段階3:密閉式管に1R,2R-ジアミノメチルシクロヘキサン9.77mg、0.069mmol、ヨウ化銅I8.72mg、0.046mmol、10-メチレン-8-ピリジン-3-イル-2,10-ジヒドロ-1H-クロメノ[3,2-c]ピリジン-1-オン0.066g、0.229mmol、4-ヨードトルエン0.055g、0.252mmol、炭酸カリウム0.063g、0.458mmolおよびDMSO2.5mLを入れた。系をアルゴンでパージし、管を密閉した。混合物をイニシエータマイクロ波リアクターPersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Swedenにおいて100°Cで2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して10-メチレン-8-ピリジン-3-イル-2-p-トリル-2,10-ジヒドロ-1H-クロメノ[3,2-c]ピリジン-1-オンを得た。MSm/z=379.0[MH]。C25H18N2O2の計算値:378.4。段階4:ヨウ素0.061g、0.239mmolのTHF2.5mL中溶液を冷却して-25°Cとし、シアン酸銀0.102g、0.682mmolを加えた。混合物を-25°Cで30分間撹拌し、次に10-メチレン-8-ピリジン-3-イル-2-p-トリル-2,10-ジヒドロ-1H-クロメノ[3,2-c]ピリジン-1-オン0.086g、0.227mmolのTHF2.5mL中溶液を-25°Cとしたものをカニューレを介して加えた。混合物を-20°Cで1時間撹拌した。反応混合物を冷却して-40°Cとし、アンモニア2.0Mの2-プロパノール中溶液0.568mL、1.136mmolを滴下した。反応混合物を昇温させて室温として終夜経過させた。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。この取得物を50から10090:10:1、ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム-ジクロロメタンによる勾配溶離シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーRediSep40gカラムによって精製して、2′-アミノ-8-ピリジン-3-イル-2-p-トリル-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-c]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-12H-オンを得た。MSm/z=437.0[MH]。C26H20N4O3の計算値:436.2。実施例68方法AA57S-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-7′-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成密閉式容器にS-2′-ブロモ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン300mg、0.704mmol、3-メチル-5-トリブチルスタンニルイソオキサゾール786mg、2.111mmol、AmPhos18.68mg、0.070mmolおよびアルゴンパージした脱水ジオキサン3mLを入れた。管をアルゴンでパージし、密閉し、マイクロ波によって100°Cで1時間加熱した。溶液を濃縮した。粗生成物を、10から50[90/10/1DCM/MeOH/アンモニア]/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーRediSep12gカラムによって精製してS-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-7′-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。MSm/z=429.2[MH]。C24H17FN4O3の計算値:428.42。実施例69方法AA60S,E-3-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルアクリル酸メチルの合成マイクロ波バイアルに入ったR-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン3.00g、6.56mmol、アクリル酸メチル0.621mL、6.89mmol、ホスフィン、トリ-o-トリル0.400g、1.313mmol、酢酸パラジウムII0.295g、1.313mmolおよびトリエチルアミン99.51.826mL、13.13mmolのDMF12mL中混合物をアルゴンで5分間パージし、キャップを施し、マイクロ波装置で加熱して120°Cとして40分間経過させた。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。生成物を0から70EtOAc/ヘキサンを用いるISCOで精製して、S,E-3-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルアクリル酸メチルを得た。MSESI陽イオンm/z:416.9M1。実施例70方法AA62段階1:R-2′-ブロモ-7′-ヨード-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1.5g、3.28mmolのTHF7.5mL中溶液に2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロライド21.00mL、10.50mmol0.5Mのジエチルエーテル中溶液およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.190g、0.164mmolを加えた。得られた混合物を加熱して85から90°Cとして終夜経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、飽和NaHCO3溶液50mLを加えた。混合物をEtOAcで抽出した50mLで2回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をDCMに溶かした。溶液混合物をISCO装置固体負荷、0から30MeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を明褐色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:444.9、446.9M1。段階2:R-2-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル酢酸tert-ブチル0.663g、1.489mmolの1,2-ジメトキシエタン7mL中溶液に3-ピリジンボロン酸0.220g、1.787mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.138g、0.119mmol、重炭酸ナトリウム0.062mL、1.489mmolおよび水2.333mLを加えた。得られた混合物を加熱して85から90°Cとして5時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、EtOAc10mLで希釈した。次に、飽和NaHCO33mLを加え、混合物を室温で5分間撹拌した。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をDMSO1mLおよびMeOH2mLの溶液に溶かした。溶液混合物を分取HPLC0から100MeCN0.1TFA/H2O0.1TFAによって精製して、MeCN/H2O0.1TFAの溶液中の所望の生成物を得た。溶液混合物を飽和NaHCO3によって中和した。溶媒、MeCNを除去し、飽和NaHCO310mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した20mLで2回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、生成物を白色固体および橙赤色固体の両方として得た純度<95。MSESI、陽イオンm/z:444M1。段階3:R-2-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル酢酸tert-ブチル95mg、0.214mmolのTHF1mL中溶液に-78°Cで、メチルリチウム1.6Mのジエチルエーテル中溶液0.669mL、1.071mmolを加えた。得られた混合物を-78°Cで2時間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム1mLで反応停止した。次に、飽和NaHCO35mLおよびEtOAc10mLを加えた。混合物をEtOAcで抽出した10mLで2回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をDMSO1mLおよびMeOH1mLの溶液に溶かした。溶液混合物を分取HPLC0から100MeCN0.1TFA/H2O0.1TFAによって精製して、MeCN/H2O0.1TFAの溶液中で2種類の生成物:R-1-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルプロパン-2-オールおよびR-1-2-アミノ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルプロパン-2-オンを得た。溶液を飽和NaHCO3によって中和した。次に、溶媒を除去し、飽和NaHCO32mLおよびEtOAc5mLを加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、描いた生成物を白色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:402M1。実施例71方法AA63R-2-2-アミノ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル酢酸tert-ブチル14mg、0.031mmolの30TFA/DCM0.5mL中溶液を室温で1時間撹拌した。次に、飽和NaHCO3溶液を混合物に、pH=7.0となるまで0°Cでゆっくり加えた。次に、溶媒を除去し、残留物をMeOH0.5mL、H2O0.1mLおよびDMF0.3mLの溶液に溶かした。溶液混合物を分取HPLC0から100MeCN0.1NH4OH/H2O0.1NH4OHによって精製して、酸付加物を白色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:389M1。実施例72方法AA64段階1:オーバーヘッド撹拌器を取り付けた三頸3リットルフラスコに6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸105g、745mmolおよびTHF1リットルを入れた。混合物を冷却して0°Cとし、NaOH6N373mL、2235mmolを加えた。得られた混合物に、30分の時間をかけて滴下漏斗によって過酸化水素30126mL、4098mmolを滴下した。0°Cで2時間撹拌後、混合物を氷浴から外し、室温で30分維持した。反応液を6NHCl約300mLで酸性としてpH7とし、エーテル500mLで希釈した。水層をエーテル1リットルで2回で抽出し、合わせた有機層を水1.5リットルと次にブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および粗取得物の濃縮によって白色固体を得て、それを高真空乾燥器で終夜乾燥させて、6-フルオロピリジン-3-オールを得た。段階2:6-フルオロピリジン-3-オール75g、663mmolのDMF265mL、663mmol中溶液に炭酸カリウム59.7g、995mmolおよびヨードメタン108g、763mmolを加えた。得られたスラリーを100°Cで3時間加熱した。反応液を水1000mLで希釈し、ジエチルエーテル1000mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した500mLで4回。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をDCM500mLで希釈し、濃縮して黄色油状物を、多量のオフホワイト沈殿とともに得た。混合物を濾過し、得られた固体をDCMで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、黄色油状物およびオフホワイト固体からなる混合物を得た。固体を濾過し、DCMによる洗浄を行った。この手順を再度繰り返し、次に濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。その油状物をエーテル100mLに取り、10:1ヘキサン:エーテルを用いてシリカゲル層で流して、2-フルオロ-5-メトキシピリジンを黄色油状物として得た。段階3:DIPA54.0mL、385mmolのTHF1101mL、385mmol中溶液に-60°Cで、BuLiの2.5Mヘキサン中溶液154mL、385mmolを5分間かけて、内部温度を-60°C以下に維持するように加えた。-65°Cで45分間撹拌後、2-フルオロ-5-メトキシピリジン49g、385mmolのTHF200mL中溶液を、内部温度<-65°Cを維持しながら2分間かけて加えた。反応液を-70°Cで1.5時間撹拌し、次に反応液を、砕いたドライアイス1200gを入れた3リットルフラスコに投入した。反応液を昇温させて0°Cとし、次に水1000mLに投入した。有機層を減圧下に除去し、水層を2NHCl1100mLで酸性とした。得られた粘稠白色スラリーを1時間撹拌し、濾過して2-フルオロ-5-メトキシニコチン酸を白色固体として得た。段階4:水素化ナトリウム60分散品21.74g、543mmolのDMF351mL、175mmol中スラリーに0°Cで4-ブロモフェノール60.7g、351mmolを5分間の時間をかけて加えた。0°Cで2分間撹拌し、氷浴から外し、さらに5分間室温で撹拌した。2-フルオロ-5-メトキシニコチン酸30g、175mmolを少量ずつ10分間かけて加え、得られたスラリーを140°Cで加熱した。冷却して室温とした後混合物を氷1kgに注ぎ、酢酸50.2mL、877mmolおよび次に6NHCl75mLで反応停止した。1時間高撹拌したところ、非常に微細な白色沈殿を含む赤色スラリーが生じた。スラリーを濾過して、2-4-ブロモフェノキシ-5-メトキシニコチン酸を得た。段階5:ポリリン酸115H3PO4300g、89mmolを入れた2リットルフラスコを加熱して140°Cとし、その時点で2-4-ブロモフェノキシ-5-メトキシニコチン酸29g、89mmolを導入した。得られた濃厚粘稠混合物を、140°Cで加熱しながらゆっくり撹拌した。2.5時間加熱後、溶液を冷却して100°Cとし、次に氷1kgに注いだところ、黄色タフィー状taffy混合物が生じた。そのスラリーを1時間高撹拌して微細白色沈殿を生じた。この混合物の濾過をゆっくり進行させて、オフホワイト固体を得た。この固体をDCMで十分に洗浄した。所望の生成物を含む濾液をブラインで洗浄し、濃縮して、7-ブロモ-3-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンをオフホワイト固体として得た。段階6:7-ブロモ-3-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン23g、75mmolのTHF751mL、75mmol中スラリーに-40°Cでメチルマグネシウムクロライド3.0MのTHF中溶液88mL、263mmolを、温度が-35°Cを越えて上昇しないように2分間かけて加えた。得られた赤色スラリーを-30°Cに維持した。1時間後、この時点で均一の反応液を酢酸エチル50mLで反応停止した。溶液を50塩化アンモニウム800mLで注意深く反応停止した。混合物を酢酸エチル100mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出した500mLで3回。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、上記の得られた油状物と合わせた。この有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、7-ブロモ-3-メトキシ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オール黄色固体として得た。段階7:7-ブロモ-3-メトキシ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オール23.5g、72.9mmolのTHF729mL、72.9mmol中溶液にHCl1Mのエーテル中溶液0.729mL、0.729mmolを加えた。得られた溶液を45°Cで1時間加熱した。明黄色溶液を冷却して-25°Cとし、下記のスラリーに加えた。別の2リットルフラスコでヨウ素20.37g、80mmolおよびTHF400mLを加えた。この溶液を冷却して-15°Cとし、シアン酸銀32.8g、219mmolを加えた。得られたスラリーを-40°Cで25分間に維持してから、上記の溶液を、温度を-35°C以下に維持しながらwカニューレを介して15分間かけて加えた。得られたスラリーを-30°Cに1時間維持し、その時点でそれをセライト層で濾過し、THF200mLで十分に洗浄した。得られた褐色溶液を冷却して-20°Cとし、アンモニア2.0Mの2-プロパノール中溶液219mL、438mmolで処理した。得られた溶液をゆっくり昇温させて室温として終夜経過させた。反応液に10チオ硫酸ナトリウム700mLを加え、得られた明橙赤色溶液を10分間撹拌してから、酢酸エチル250mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次に減圧下に濃縮した。この混合物を下記で得られた有機抽出液と合わせた。水層を酢酸エチルで抽出した500mLで2回。これらの有機層を得られた有機層と合わせ、分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した100mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、7-ブロモ-3-メトキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン25gを褐色固体として得た。実施例73S-3-3-アゼチジン-1-イル-3-メチルブト-1-インイル-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:ピリジン-3-イルボロン酸0.295g、2.401mmol、パラジウムテトラキス0.126g、0.109mmol、炭酸カリウム1.509g、10.92mmolおよびS-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン1.000g、2.183mmolを入れたバイアルをジオキサン11mLと次に水4.5mLで処理した。バイアルにアルゴンを流し、加熱して80°Cとして4時間経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で脱水した。有機層を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、S-3-ブロモ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。段階2:炭酸カリウム0.338g、2.444mmol、S-3-ブロモ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.100g、0.244mmol、アゼチジン塩酸塩0.209g、3.67mmol、ヨウ化銅I4.65mg、0.024mmolおよびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン0.028g、0.024mmolを入れたバイアルを、DMF2mLで処理し、アルゴンガスで十分に脱気した。3-クロロ-3-メチルブト-1-イン0.125g、1.222mmolを加え、バイアルをアルゴン下に置き、加熱して80°Cとして4時間経過させた。反応混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、S-3-3-アゼチジン-1-イル-3-メチルブト-1-インイル-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例74方法AA651-フルオロ-3,7-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:500mLRBFに2-フルオロ-3-ヒドロキシピリジン3487mg、30.8mmol、2,5-ジブロモ安息香酸8630mg、30.8mmol、トリフルオロメタンスルホン酸銅Iトルエン錯体2:1399mg、0.771mmolおよび炭酸セシウム2.01E04mg、61.7mmolを入れた。これにトルエン100mLを加え、混合物を減圧下に共沸させてトルエン約20mLを除去させた。反応混合物にN2を流し、120°Cで2時間加熱した。LC-MS分析で、かなりの不純物とともに所望の生成物の生成が示された。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮してガム状残留物を得た。残留物を酢酸エチル100mLおよび水75mLに取った。水層を1NHClで中和してpH約2.0から3.0とした。水層を酢酸エチルで抽出し150mLで2回、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を褐色固体として得て、それを次の段階で直接用いた。段階2:粗5-ブロモ-2-2-フルオロピリジン-3-イルオキシ安息香酸8.00g、25.6mmol、ジエチルアミン6.63mL、64.1mmolおよびTBTU8.23g、25.6mmolのDMF8mL中混合物を終夜撹拌した。飽和NaHCO3で反応停止し、EA/H=2:1で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。CCDCMからDCM/EA100:5から100:10から100:20から3:1によって5-ブロモ-N,N-ジエチル-2-2-フルオロピリジン-3-イルオキシベンズアミドを黄色固体として得た。段階3:5-ブロモ-N,N-ジエチル-2-2-フルオロピリジン-3-イルオキシベンズアミド1.4g、3.81mmolおよび過酸化尿素1.076g、11.44mmolのDCM10mL中溶液に0°Cで無水トリフルオロ酢酸1.601mL、11.44mmolを滴下し、得られた反応液を終夜撹拌した。LCMSで所望の変換が50未満に過ぎないことが示された。混合物を溶媒留去して乾固させ、飽和NaHCO3で反応停止し、EAで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。CCDCMからDCM/EA=3:1からDCM/MeOH=100:2から100:5から100:10によって、3-4-ブロモ-2-ジエチルカルバモイルフェノキシ-2-フルオロピリジン1-オキサイドをオフホワイト固体として得た。段階4:3-4-ブロモ-2-ジエチルカルバモイルフェノキシ-2-フルオロピリジン1-オキサイド420mg、1.096mmolのDCM15mL中溶液にオキシ塩化リン301μL、3.29mmolと次にDMF2滴を滴下した。室温で1時間撹拌後、飽和NaHCO3で反応停止し、EAで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。CCDCMからDCM/EA=10:1から5:1から3:1によって、5-ブロモ-2-6-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチルベンズアミドを無色ガム状物として得た。段階5:5-ブロモ-2-6-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチルベンズアミド120mg、0.299mmolの脱水THF5mL中溶液に-78°Cで、リチウムジイソプロピルアミド、2.0mヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン158μL、1.195mmol2M溶液0.6mLを滴下し、反応液を-78°Cで3時間撹拌した。飽和NH4Clによって-78°Cで反応停止し、昇温させて室温とした。反応液をEAで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。CCヘキサンからH/DCM=1:1からDCMによって、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンをオフホワイト固体として得た。MSM1:328。段階6:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン50mg、0.152mmolの脱水THF5mL中溶液に-78°Cでメチルマグネシウムクロライドの3.0Mテトラヒドロフラン中溶液16.87μL、0.228mmol0.07mLを加え、反応液をゆっくり昇温させて-30°Cとした。変換が1/2のみであることが検出された。これに追加のバッチのメチルマグネシウムクロライド3.0MTHF中溶液16.87μL、0.228mmol0.07mLを加えた。-30°Cで飽和NH4Clによって反応停止し、EAで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。それを25°Cで0.5時間にわたりPPTS/DCM1mgで処理した。冷却後、NaHCO30.1gを加え、溶媒留去して乾固させて粗7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジンを得て、それを次の段階で直接用いた。ヨウ素8.23μL.、0.160mmolのTHF中溶液を-25°Cでシアン酸銀22.81μL、0.609mmolで処理した。30分後、粗7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジンのTHF中溶液を滴下した。LCMSで原料が完全に消費されたことが示されるまで、スラリーを2時間にわたって-25°Cに維持した。スラリーをエーテルを用いてセライトで濾過した。褐色溶液を濃縮して乾固させ、THFに取り、冷却して0°Cとし、アンモニア2Nの2-プロパノール中溶液13.21μL、0.609mmol0.4mLで処理した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒の半量を留去し、残留物を水で希釈し、EAで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を濾過し、DCMで洗浄し、風乾して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを黄色固体として得た。MSM1:384。段階7:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン40.0mg、0.104mmol、ピリジン-3-イルボロン酸21.73mg、0.177mmol、ビス-ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII2.95mg、4.16μmolおよびリン酸カリウム66.2mg、0.312mmolのジオキサン/水=2:11.5mL中混合物を120°Cでマイクロ波にて20分間加熱した。LCMSにより、変換モノカップリング生成物に変換されたことが示された。ピリジン-3-イルボロン酸10mg21.73mg、0.177mmolを加え、反応液を140°Cでマイクロ波下に20分間加熱した。反応混合物をCCに直接負荷してSiO2、DCMからDCM/MeOH=100:1から100:6、粗最終生成物を得て、それを分取TLCDCM/MeOHによってさらに精製して、1-フルオロ-3,7-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。MSM1:426。実施例75RおよびS-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:500mLRBフラスコに2-ブロモ-7-ヨード-9H-キサンテン-9-オン16.030g、40.0mmolおよびTHF150mLを入れた。混合物を室温で10分間撹拌し、得られた懸濁液をさらに10分間水-氷浴に入れた。メチルマグネシウムブロマイド3.0MEt2O中溶液20.0mL、60.0mmolを滴下した。1時間後、混合物を0°Cで飽和NH4Cl150mLで注意深く反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。取得物をメチレンクロライド100mLに溶かし、PPTS0.201g、0.800mmolで処理し、2時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、メチレンクロライドで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗2-ブロモ-7-ヨード-9-メチレン-9H-キサンテンを明橙赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。MS:MH=399.0/401.0。段階2:100mLフラスコにヨウ素1.002g、3.95mmolおよびTHF30mLを入れ、得られた溶液をメタノール-氷浴で冷却して-20°Cとした。チオシアナト銀1.872g、11.28mmolを1回で加え、得られた混合物を約-15°Cで0.5時間撹拌した。粗2-ブロモ-7-ヨード-9-メチレン-9H-キサンテン1.500g、3.76mmolを1回で固体として加え、得られた混合物を-15°Cで5分間、次に0°Cで1時間撹拌した。黄色混合物をTHF5mLを用いてセライトで濾過し、濾液に室温で2-メチルプロパン-2-アミン1.195mL、11.28mmolを滴下した。20時間後、溶液を減圧下に濃縮し、CH2Cl2に取り、シリカゲルに吸着させた。取得物を15から30ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2′-ブロモ-N-tert-ブチル-7′-ヨード-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを黄色固体として得た。MH=529.8/530.8。段階3:密閉式圧力管において炭酸ナトリウム1.562g、14.74mmol、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン0.454g、0.393mmol、ピリミジン-5-イルボロン酸0.791g、6.39mmolおよび2′-ブロモ-N-tert-ブチル-7′-ヨード-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン2.600g、4.91mmolの混合物に、DME15mLおよび水5mLを室温で加えた。管を密閉し、加熱して80°Cとした。24時間後、混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機分画をシリカゲルに吸着させ、40ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2′-ブロモ-N-tert-ブチル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。MS:MH=481.0/483.0。段階4:圧力管に2′-ブロモ-N-tert-ブチル-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.150g、0.312mmol、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-オクタメチル-2,2′-ビ1,3,2-ジオキサボロラン0.237g、0.935mmol、酢酸カリウム0.092g、0.935mmol、XPhos0.030g、0.062mmol、ジアセトキシパラジウム7.00mg、0.031mmolおよび1,4-ジオキサン3.0mL、0.312mmolを入れた。管をアルゴンでパージし、密閉し、加熱して100°Cとした。18時間後、暗混合物をEtOAcを用いてセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、25から50ヘキサン:EtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、N-tert-ブチル-2′-ピリミジン-5-イル-7′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色泡状物として得た。MH=529.2。段階5:N-tert-ブチル-2′-ピリミジン-5-イル-7′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.475g、0.899mmol、NaOH固体0.062mL、3.33mmolおよびヒドロキシ塩化アンモニウム0.120mL、2.88mmolの混合物に、エタノール8mLを加えた。混合物を室温で撹拌した。48時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCMと水との間で分配した。水層を約pH=7の酸性とし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機分画をシリカゲルに吸着させ、40から80ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-tert-ブチルアミノ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールをオフホワイト固体として得た。MS:MH=419.2。段階6:2-tert-ブチルアミノ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール0.075g、0.179mmolのDMF2mL中溶液に炭酸セシウム0.175g、0.538mmol、次に1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン0.048mL、0.358mmolを加えた。混合物を加熱して100°Cとした。6時間後、混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機分画を減圧下に濃縮し、40から60ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、N-tert-ブチル-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト泡状物として得た。MS:MH=489.2。段階7:N-tert-ブチル-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.033g、0.068mmolの48HBr1.00mL、18.42mmol中溶液を入れた密閉式管を加熱して80°Cとした。3時間後、溶液を冷却し、N2気流下に溶媒留去して乾固させた。残留物をCH2Cl22mLおよびTEA0.1mLで処理した。溶液をシリカゲルカラムに乗せ、1から5MeOH:CH2Cl21NH4OH含有によって精製してRf=10MeOH:CH2Cl21NH4OH含有で0.5、ラセミ体を得て、それをキラルクロマトグラフィーによって分割して、RおよびSの両方の2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。MS実測値:MH=433.2。実施例76ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン1.2mLおよび水0.40mL中のS-3-クロロ-7-2-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.100g、0.252mmol、リン酸カリウム0.160g、0.756mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.106g、0.504mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII8.92mg、0.013mmolを入れた。反応混合物を撹拌し、マイクロ波装置において120°Cで30分間加熱してから、EtOAcおよび飽和Na2CO3で希釈した。有機層を飽和Na2CO3で2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー2から10MeOH-CH2Cl2と次に分取HPLC20分以内に15から60CH3CN0.1TFA含有-水0.1TFA含有によって精製して、S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得たMS:MH=445。実施例77バイアルにS-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール45.0mg、0.118mmol、炭酸セシウム57.7mg、0.177mmolおよびDMF787μLを入れた。混合物を15分間高撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-2-メチルプロピル22.56μL、0.130mmolを注射器によって加えた。得られた混合物を室温で19時間撹拌してから水10mLおよびEtOAc10mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した10mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を5から60MeOH/DCMで溶離を行う12gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-3-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリルをオフホワイト固体として得た。MS:MH=463。実施例78バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル50.0mg、0.101mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸21.33mg、0.151mmol、炭酸カリウム69.7mg、0.505mmolおよびPdPPh3411.66mg、10.09μmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン505μLおよび水0.25mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、70°Cのオイルに1時間入れた。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から60の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合液/DCMを用いる12gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、ピンク固体を得た。その固体をMeOHに溶かし、500-mgSCX-2カラムに負荷した。そのカラムを最初にメタノールで溶離し、次に2Nアンモニア/メタノールで溶離して生成物を除去した。濾液を溶媒留去して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを淡黄色固体として得た。実測値MS:MH=443.0。実施例7925mLRBフラスコにトリフルオロメタンスルホン酸R-2-アミノ-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル270mg、0.526mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム060.8mg、0.053mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸119mg、0.841mmol、DMF2629μLおよび炭酸ナトリウム2M溶液789μL、1.577mmolを入れた。混合物をアルゴン下に85°Cで2時間撹拌した。混合物を水2mLで希釈し、EtOAc10mLで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、セライトの層に通し、濃縮した。暗残留物を5から70[DCM/MeOH/NH4OH]/DCMを用いる12gRediSepカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、S-2′-2,2-ジメチルモルホリノ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。実測値MS:MH=461。実施例80S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′-フルオロ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成0.5から2mLマイクロ波バイアルにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム027.9mg、0.024mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン86mg、0.411mmolを入れた。トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-6′-フルオロ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル120mg、0.242mmolのDMF1612μL中溶液を加え、次に炭酸ナトリウム2M溶液363μL、0.725mmolを加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波リアクターにおいて85°Cで1時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、セライトで濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗取得物を15から60[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMを用いる12gRediSepカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′-フルオロ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。実測値MS:MH=431。実施例81S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成バイアルにS-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール61.0mg、0.167mmol、炭酸セシウム82mg、0.251mmolおよびDMF670μLを入れた。得られた混合物を10分間高撹拌し、バイアルを大きい氷浴に10分間入れた。トリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロ-2-メチルプロピル33.3μL、0.201mmolを滴下し、5分後に氷浴を外した。混合物を6時間撹拌し、混合物を水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した5mLで3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、5から60勾配のDCM/MeOH/NH4OH90:10:1/DCMで溶離を行う12gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。実測値MS:MH=439。実施例82S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン1.2mLおよび水0.40mL中のS-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.075g、0.196mmol、リン酸カリウム0.125g、0.588mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.082g、0.392mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.014g、0.020mmolを入れた。反応混合物を撹拌し、マイクロ波装置において120°Cで30分間加熱した。混合物をEtOAcおよび飽和Na2CO3で希釈した。有機層を飽和Na2CO3で2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー12g、2から10MeOH-DCM、次に10MeOH-DCMによって精製して、S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを灰色固体として得た。実測値MS:MH=431。実施例83R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸2-アミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル150mg、0.300mmol、ピリミジン-5-イルボロン酸111mg、0.899mmolおよびPdPPh3434.6mg、0.030mmolを入れた。バイアルをArガスでパージし、次にDMF2mLおよび炭酸カリウム0.749mL、1.499mmol2.0M水溶液としてをその順で加えた。バイアルにキャップを施し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて75°Cで1.5時間加熱した。生成物をGilsonHPLC勾配溶離20から90MeCN/H2O、0.1TFAによって精製して、R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。実測値MS:MH=431。実施例84S-7-5-クロロ-2-フルオロフェニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル0.050g、0.103mmol、5-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸0.054g、0.310mmolおよびPdPPh345.97mg、5.17μmolを入れた。バイアルをArガスでパージした。次に、DMF0.517mLおよび炭酸カリウム0.259mL、0.517mmol2.0M水溶液としてをその順で加えた。バイアルを密閉し、70°Cで1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィーRediSep40g、勾配溶離0から7MeOH/DCMによって精製して、S-7-5-クロロ-2-フルオロフェニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実測値MS:MH=464。実施例85R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸2-アミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル150mg、0.300mmol、ピリジン-3-イルボロン酸111mg、0.899mmolおよびPdPPh3434.6mg、0.030mmolを入れた。バイアルをArガスでパージし、DMF2mLおよび炭酸カリウム0.749mL、1.499mmol2.0M水溶液としてをその順で加えた。バイアルにキャップを施し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて75°Cで1.5時間加熱した。生成物をGilsonHPLC勾配溶離20から90MeCN/H2O、0.1TFAによって精製して、R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。実測値MS:MH=430。実施例86S-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成反応管においてS-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン80mg、0.187mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム21.64mg、0.019mmol、ヨウ化銅I3.57mg、0.019mmolおよびTHF749μL、0.187mmolおよびDMF749μL、0.187mmolを合わせた。DIPA525μL、3.75mmolと次に3,3-ジメチルブト-1-イン115μL、0.936mmolを加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、110°Cで3時間加熱した。混合物を水10mLとEtOAc10mLとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した10mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を0から70の90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]混合物/DCMで溶離を行う25-gSNAPカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。得られた残留物を逆相HPLC10から90CH3CN/H2O0.1TFA含有によって精製して、DCM/ヘキサンからの留去後にS-3-3,3-ジメチルブト-1-インイル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色粉末を得た。実測値MS:MH=429。表1における下記の実施例は、上記の実施例1から86に記載のもの同様の方法および段階によって製造した。入手可能な場合には、質量分析スペクトルデータおよびBACE酵素および細胞に基づくアッセイデータμM範囲でのIC50値も提供する。本明細書における各表での例示化合物の名称が具体的なSまたはR立体異性体を指定するものではない場合は、その実施例はラセミ体混合物として調べた。ラセミ体混合物の実施例は多くの場合、1:1立体異性体混合物に近いものであることが認められた。下記は、本発明を代表する例示化合物を製造するのに用いた中間体の製造手順である。以下の手順および方法を用いて、本明細書における表1中の化合物を製造した。実施例87方法BB17-5-クロロ-2-フルオロフェニル-3-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメトキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:2′-アミノ-7-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-オール0.570g、1.637mmolのDMF5mL中溶液を炭酸カリウム0.283g、2.047mmolで処理し、室温で15分間撹拌した。反応混合物を冷却して0°Cとし、1-クロロプロパン-2-オン0.151g、1.637mmolをTHF1mL中の溶液として加えた。1時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、4時間撹拌した。反応混合物を1:1水/ブラインに投入し、EtOAcで抽出した25mLで3回。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、1-2′-アミノ-7-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イルオキシプロパン-2-オンを得た。MSm/z=404.0[MH]。段階2:5-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸0.431g、2.474mmol、パラジウムテトラキス0.057g、0.049mmol、炭酸カリウム0.684g、4.95mmolおよび1-2′-アミノ-7-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イルオキシプロパン-2-オン0.400g、0.990mmolを入れたバイアルをジオキサン5mLと次に水1mLで処理した。バイアルにアルゴンを流し、加熱して80°Cとして3時間経過させた。反応混合物をEtOAc25mLで希釈し、MgSO4で脱水した。有機層を合わせ、濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-2′-アミノ-7-5-クロロ-2-フルオロフェニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イルオキシプロパン-2-オンを得た。MSm/z=454.0[MH]。段階3:1-2′-アミノ-7-5-クロロ-2-フルオロフェニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イルオキシプロパン-2-オン0.140g、0.308mmol、p-トルエンスルホン酸0.159g、0.925mmolおよび4Åモレキュラーシーブスを入れたバイアルに、トルエン3mLを加えた。得られた混合物をエチレングリコール0.022mL、0.401mmolで処理し、加熱還流した。10時間撹拌後、硫酸銅II0.059g、0.617mmolを加え、次に追加量のエチレングリコール0.022mL、0.401mmolを加えた。反応混合物をさらに4時間加熱還流してから、冷却して室温とした。混合物を飽和NaHCO3溶液25mLに投入し、EtOAcで抽出した25mLで3回。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、7-5-クロロ-2-フルオロフェニル-3-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメトキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。MSm/z=498.0[MH]。実施例88方法BB2S-4′-フルオロ-N7′-3-メトキシフェニル-2′-モルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2,7′-ジアミンの合成段階1:バイアルにS-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール400mg、1.095mmol、ジ-tert-ブチル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン81mg、0.192mmol、Pd2dba350.2mg、0.055mmol、ナトリウムtert-ブトキシド316mg、3.29mmolおよび3-メトキシアニリン245μL、2.191mmolを入れた。トルエン2191μLを加え、バイアルにアルゴンを流し、密閉し、振盪して全ての成分を合わせた。得られた暗混合物を100°Cで16時間加熱した。混合物を水5mLおよび酢酸エチル15mLで希釈し、飽和NH4Cl溶液で中和した。有機層を5gSCXカラムに乗せ、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。2MNH3/MeOHによる洗浄によって取得物をカラムから回収した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー10から80[CH2Cl2/MeOH/NH4OH]/CH2Cl2による分離によって、S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-3-メトキシフェニルアミノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを得た230mg、0.565mmol、収率51.5。MSm/z=408.0[MH]。段階2:S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-3-メトキシフェニルアミノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール230mg、0.565mmolのCH2Cl22823μL中溶液に、トリエチルアミン157μL、1.129mmolおよび1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド323mg、0.903mmolを加え、混合物を室温で1時間放置した。混合物を12gRediSepカラムに直接乗せ、0から50[CH2Cl2/MeOH/NH4OH]/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-3-メトキシフェニルアミノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを得た。MSm/z=540.0[MH]。段階3:バイアルにモルホリン0.062mL、0.706mmol、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-3-メトキシフェニルアミノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル127mg、0.235mmol、Pd2dba310.78mg、0.012mmol、8.43mg、0.028mmolを入れた。管にアルゴンを流し、LiHMDS1MのTHF中溶液0.942mL、0.942mmolを加え、バイアルを密閉し、マイクロ波リアクターにおいて110°Cで1時間加熱した。混合物を水1mLで反応停止し、EtOAcで希釈し、2gSCX-2カラムに乗せた。カラムをEtOAcおよびMeOHで洗浄した。取得物を、2Mアンモニア/MeOHを用いてカラムから流し出した。得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、S-4′-フルオロ-N7′-3-メトキシフェニル-2′-モルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2,7′-ジアミンを得た。MSm/z=477.0[MH]。実施例89方法BB35S-7-2,4-ジフルオロ-3-ピリジニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン1.00g、2.73mmol、方法BB41に記載の方法に従って製造、ビスピナコラトジボロン0.831g、3.27mmol、ジクロロ1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIのDCMとの錯体0.111g、0.136mmolおよびKOAc0.512mL、8.18mmolのジオキサン10mL中混合物を窒素で10分間パージし、マイクロ波装置に120°Cで1時間て加熱した。反応液を水で希釈し、EtOAcで抽出した25mLで2回。有機相をブラインで洗浄し、NaSO4で脱水し、減圧下に濃縮して所望の生成物S-3-クロロ-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.42g、1.015mmol、収率37.2を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階2:20mLガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン3.2mLおよび水0.8mL中のS-3-クロロ-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.251g、0.608mmol、リン酸カリウム0.269g、1.266mmol、2,4-ジフルオロ-3-ヨードピリジン0.122g、0.506mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.036g、0.051mmolを入れた。反応混合物をマイクロ波リアクターにおいて100°Cで30分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層を飽和Na2CO3で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー2から10MeOH-CH2Cl2によって精製して、所望の生成物を褐色残留物として得た。段階3:ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン4mLおよび水1.2mL中のS-3-クロロ-7-2,4-ジフルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.190g、0.474mmol、リン酸カリウム0.302g、1.422mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.169g、0.806mmolおよびビスジ-tert-ブチルフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.029g、0.047mmolを入れた。反応混合物をマイクロ波装置において110°Cで30分間加熱した。混合物をEtOAcおよび飽和Na2CO3で希釈した。有機層を飽和Na2CO3で2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー2から10MeOH-CH2Cl2によって精製して残留物を得て、それをHPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。MSm/z=449.2[MH]。C24H18F2N4O3の計算値:448.13。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm2.54-2.75m、2H3.95t、J=5.38Hz、2H4.36-4.43m、4H4.63-4.81m、1H6.63brs、1H7.07dd、J=8.02、5.67Hz、1H7.29s、1H7.39s、1H7.46d、J=8.02Hz、1H7.56s、1H8.16dd、J=7.82、5.67Hz、1H8.49s、1H。実施例90方法BB45S-7-ブロモ-2-フルオロ-3-トリメチルシリルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:2,6-ジフルオロ-5-トリメチルシリルピリジン-3-カルボン酸1.17g、5.05mmolをDCM20mLおよびMeOH5mLの混合物に溶かし、トリメチルシリルジアゾメタン2.0Mのジエチルエーテル中溶液、5.0mL、10.00mmolで処理した[2,6-ジフルオロ-5-トリメチルシリルピリジン-3-カルボン酸は、M.SchlosserandT.Rausis、Eur.J.Org.Chem.,2004、pp1018-1024に従って合成した。]。得られた溶液を室温で1時間維持した。減圧下での溶媒留去およびシリカゲルクロマトグラフィーヘキサンから酢酸エチル勾配による精製によって、所望の2,6-ジフルオロ-5-トリメチルシリルニコチン酸メチルを得た。段階2:2,6-ジフルオロ-5-トリメチルシリルニコチン酸メチル1.19g、4.85mmol、4-ブロモ-2-ヨードフェノール1.450g、4.85mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀1.496g、5.82mmolを脱水THF40mLに溶かし、炭酸カリウム1.006g、7.28mmolで処理した。混合物を加熱して60°Cとして10時間経過させてから、冷却して室温とし、セライト層で濾過した。水100mLおよびジエチルエーテル100mLを濾液に加え、相を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンからDCM勾配を用いる精製によって、所望の2-4-ブロモ-2-ヨードフェノキシ-6-フルオロ-5-トリメチルシリルニコチン酸メチルを得た。段階3:2-4-ブロモ-2-ヨードフェノキシ-6-フルオロ-5-トリメチルシリルニコチン酸メチル2.04g、3.89mmolを脱水THF80mLに溶かし、ドライアイス浴で冷却して-78°Cとした。イソプロピルマグネシウムクロライド2.0Mジエチルエーテル中溶液、3.89mL7.78mmolを加え、溶液を15分間撹拌した。混合物を冷浴から取り出し、ゆっくり昇温させて室温とした。水100mL、飽和塩化アンモニウム10mLおよびEtOAc200mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカクロマトグラフィーヘキサンから酢酸エチル勾配を用いて精製して、7-ブロモ-2-フルオロ-3-トリメチルシリル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンを得た。段階4:7-ブロモ-2-フルオロ-3-トリメチルシリル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン1.05g、2.9mmolを脱水THF30mLに溶かし、メチルマグネシウムブロマイド3.0Mのジエチルエーテル中溶液、2.0mL、6.00mmolで処理した。15分後、5NHCl30mLを加え、次にEtOAc100mLおよび水100mLを加えた。相を混合しおよび分離しおよび有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンからジクロロメタン勾配を用いる精製によって、所望の7-ブロモ-2-フルオロ-5-メチレン-3-トリメチルシリル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジンを得た。段階5:ヨウ素0.364g、1.435mmolを窒素下に脱水THF30mLに溶かし、冷却して-78°Cとした。シアン酸銀0.615g、4.10mmolを1回で加え、混合物を5分間撹拌した。このスラリーを-30°C浴に移し、それをさらに10分間撹拌した。7-ブロモ-2-フルオロ-5-メチレン-3-トリメチルシリル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン0.498g、1.367mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL中溶液を加え、浴温度を-25から-15°Cに維持しながら反応液を1時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル10mLで希釈し、セライト層で濾過した。固体を1:1THF:エーテル20mLで洗浄し、次に濾液を-20°C浴で窒素下に冷却した。アンモニア2.0MMeOH中溶液、3.5mL、7.00mmolを加え、フラスコを密閉した。それから10時間をかけて溶液をゆっくり昇温させた。反応混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗取得物をシリカクロマトグラフィー0から10メタノール/ジクロロメタン勾配用いて精製して、7-ブロモ-2-フルオロ-3-トリメチルシリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。段階6:7-ブロモ-2-フルオロ-3-トリメチルシリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.137g、0.324mmol、ビス-ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.011g、0.016mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.055g、0.389mmolおよび酢酸カリウム0.127g、1.298mmolをエタノール30mLおよび水5mLの混合物に懸濁させ、加熱して80°Cとした。20分後、溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して約10mLとした。この溶液を水100mLおよびEtOAc100mLで希釈した。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー0から10メタノール/DCM勾配、次にジクロロメタンからEtOAc勾配を用いる第2のカラムを用いる精製によって所望の2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-トリメチルシリル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例91方法BB5段階1:炭酸セシウム3.20mL、40.0mmol、5-ブロモサリチル酸4.34g、20.00mmolおよび2,6-ジフルオロピリジン5.52g、48.0mmolのDMSO8mL中混合物を110°Cで3時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を水に溶かし、1NHClでpHを調節して約3とした。反応混合物をEtOACで抽出し25mLで3回、ブラインで洗浄し、溶媒留去して乾固させて粗5-ブロモ-2-6-フルオロピリジン-2-イルオキシ安息香酸を得て、それを次の段階で直接用いた。段階2:5-ブロモ-2-6-フルオロピリジン-2-イルオキシ安息香酸16g、51.3mmolおよびTBTU16.46g、51.3mmolのDMF15mL中混合物にジエチルアミン13.26mL、128mmolを加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和NaHCO3で反応停止し、2:1EtOAcおよびヘキサン混合物で抽出した50mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーヘキサンからCH2Cl2からCH2Cl2/EA=20:1から10:1から5:1による精製によって、5-ブロモ-N,N-ジエチル-2-6-フルオロピリジン-2-イルオキシベンズアミドをオフホワイト固体として得た。段階3:5-ブロモ-N,N-ジエチル-2-6-フルオロピリジン-2-イルオキシベンズアミド2.90g、7.90mmolの脱水THF50mL中溶液に-78°Cで、リチウムジイソプロピルアミド2.0Mヘプタン/THF/エチルベンゼン、11.8mL、23.69mmolを滴下し、反応液を-78°Cで2時間撹拌した。1NHCl/エーテル30mLによって-78°Cで反応停止した。昇温させて室温とした後、飽和NH4Cl250mLでさらに反応停止し、酢酸エチルで抽出した250mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーヘキサンからヘキサン/CH2Cl2=1:1からCH2Cl2からCH2Cl2/EA=10:1による精製によって、7-ブロモ-2-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンを白色固体として、そして7-ブロモ-2-ジエチルアミノ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンを白色固体として得た。段階4:7-ブロモ-2-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン150mg、0.510mmolの脱水THF5mL中溶液を-78°Cで、メチルマグネシウムクロライド、3.0MTHF中溶液0.33mL、1.020mmol0.33mLに加え、反応液をゆっくり昇温させて-30°Cとした。この温度で、追加のメチルマグネシウムクロライド3.0MTHF中溶液0.3mL、1.020mmolを加え、撹拌を1時間続けた。飽和NH4Cl150mLによって-30°Cで反応停止し、EtOAcで抽出した150mLで3回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を、25°Cで0.5時間にわたりPPTS1mg/CH2Cl2で処理した。この混合物をNaHCO30.1gで反応停止し、溶媒留去して乾固させて、粗7-ブロモ-2-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジンを得て、それを次の段階で直接用いた。ヨウ素27.6μL、0.536mmolのTHF中溶液を-25°Cで、シアン酸銀76μL、2.040mmolで処理した。30分後、上記で得られたオレフィン7-ブロモ-2-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジンのTHF20mL中溶液を滴下した。得られたスラリーを-25°Cに2時間維持し、その時点でスラリーをセライトで濾過し、エーテルで十分に洗浄した。褐色濾液を濃縮して乾固させ、THF10mLに取り、冷却して0°Cとし、アンモニア2M2-プロパノール中溶液、1.1mL、2.040mmolで処理した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒の1/2量を減圧下に留去し、残留物を水50mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した50mLで3回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2からCH2Cl2/EA=3:1から2:1から1:1から1:2による精製によって、7-ブロモ-2-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを黄色固体として得た。段階5:7-ブロモ-2-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン26.0mg、0.074mmol、2-フルオロ-3-ピリジンボロン酸16.74mg、0.119mmol、ビス-ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII2.103mg、2.97μmolおよびリン酸カリウム47.3mg、0.223mmolの2:1ジオキサンおよび水混合液1.5mL中混合物を、マイクロ波装置において110°Cで20分間加熱した。反応混合物についてシリカゲルクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH=100:1から100:6による精製を行って、2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。MSm/z=367.0[MH]。実施例92方法BB6S-4-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルブタン-2-オールの合成段階1:500mLRBFにS-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール20.00g、54.8mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸13.89g、99mmolおよび炭酸ナトリウム23.22g、219mmolを入れた。DMF130mLを加え、混合物を1分間撹拌してから、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム4.43g、3.83mmolおよび水52.2mLを加えた。混合物にアルゴン下でキャップを施し、還流冷却管を取り付け、85°Cで16時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、得られた黄色沈殿を濾過した。濾液を水200mLおよび飽和塩化アンモニウム200mLで希釈したところ、白色沈殿および褐色半固体が生成した。沈殿を濾過し、半固体を水約200mLで磨砕して褐色固体を得て、それも濾過し、水で洗浄した。合わせた固体を過剰の水で洗浄し、空気流下に終夜乾燥させて、S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSm/z=382.0[MH]。段階2:S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール1.2g、3.15mmolのCH2Cl215.73mL中懸濁液にトリエチルアミン0.877mL、6.29mmolおよび1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド1.799g、5.03mmolを加えた。混合物を室温で48時間維持して、透明黄色溶液を得た。LCMS110110-4-2では約90の変換が示された。混合物をCH2Cl215mLで希釈し、NaHCO325mLおよびブラインの順で洗浄した。濾過および濃縮によって固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー0から40[CH2Cl2/MeOH/NH4OH]/CH2Cl2によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを黄色泡状物として得た。MSm/z=514.0[MH]。段階3:15mL密閉式管にトリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル300mg、0.584mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム067.5mg、0.058mmol、ヨウ化銅I11.13mg、0.058mmol、DMF2922μL、2-メチルブト-3-イン-2-オール114μL、1.169mmolおよびジイソプロピルアミン416μL、2.92mmolを入れた。混合物にアルゴン下でキャップを施し、密閉し、85°Cで1時間加熱した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー10から60[CH2Cl2/MeOH/NH4OH90:10:1]/CH2Cl2による粗残留物の精製によって、S-4-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールを得た。MSm/z=448.0[MH]。段階4:100mLフラスコにS-4-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オール120mg、0.268mmolエタノール4mLを入れた。パラジウム/炭素86mg、0.080mmolをアルゴン下に加え、得られた混合物を1気圧の水素ガス下に1時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、S-4-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルブタン-2-オールを得た。MSm/z=454.0[MH]。実施例93方法BB7S-3-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリルの合成段階1:ヨウ化カリウム273mg、1.643mmol、トリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-2-メチルプロピル1140mg、4.93mmol、炭酸セシウム3212mg、9.86mmolおよびS-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール1200mg、3.29mmolを入れたフラスコに、DMF10mLを加えた。得られたスラリーを60°Cで1時間加熱した。溶液を水20mLで反応停止した。水層をCH2Cl2で抽出し25mLで3回、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物を15から7090/10/1CH2Cl2/MeOH/アンモニア/CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、S-3-2-アミノ-2′-ブロモ-5′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリルを褐色固体として得た。MSm/z=446.0[MH]。段階2:PdPPh348.82mg、0.034mmol、2-トリブチルスタンニルピラジン248mg、0.672mmolおよびS-3-2-アミノ-2′-ブロモ-5′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリル150mg、0.336mmolを入れたフラスコに、DMF3mLを加えた。得られた混合物をマイクロ波装置において100°Cで1時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をHPLC勾配溶離10から90MeCN/H2O、0.1TFAによって精製して、S-3-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリルを白色固体として得た。MSm/z=446.0[MH]。実施例94方法BB8S-2′-2R,6S-2,6-ジメチルモルホリノ-4′-フルオロ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:PdPPh340.506g、0.438mmol、S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール1.6g、4.38mmolおよび2-トリブチルスタンニルピラジン2.426g、6.57mmolをDMF10mL中で合わせ、マイクロ波装置において110°Cで2時間加熱した。溶液を酢酸エチル50mLで希釈し、水で2回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を10から10090/10/1CH2Cl2/MeOH/アンモニア/CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーRediSep40gカラムによって精製して、S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを白色固体として得た。MSm/z=365.0[MH]。段階2:S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール600mg、1.647mmolおよびTEA0.459mL、3.29mmolをCH2Cl225mL中で合わせ、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド706mg、1.976mmolを加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をシリカゲルカラムに直接乗せた。生成物を10から7090/10/1CH2Cl2/MeOH/アンモニア/CH2Cl2を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーRediSep40gカラムによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを黄色固体として得た。MSm/z=496.9[MH]。段階3:マイクロ波バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル150mg、0.302mmol、Pd2dba313.84mg、0.015mmol、ビフェニル-2-イルジ-tert-ブチルホスフィン10.82mg、0.036mmolおよび2R,6S-2,6-ジメチルモルホリン104mg、0.907mmolを入れ、アルゴン下にキャップを施した。LiHMDS1MのTHF中溶液1.511mL、1.511mmolを加え、混合物をマイクロ波装置において110°Cで1時間加熱した。反応液に水1mLを加え、混合物を減圧下に濃縮した。生成物をGilsonHPLC勾配溶離20から70MeCN/H2O、0.1TFAによって精製し、重炭酸ナトリウムで遊離塩基化して、S-2′-2R,6S-2,6-ジメチルモルホリノ-4′-フルオロ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=462.0[MH]。実施例95方法BB95S-3-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-7-3-メチル-3-オキセタニルエチニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:PdPPh340.315g、0.273mmol、ヨウ化銅I0.055mL、1.637mmolおよびS-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン1.00g、2.73mmolを加熱管中で合わせ、その管をアルゴンガスで脱気した。DMF10mL、DIPA5.73mL、40.9mmolおよびトリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン0.505g、3.00mmolをその順で混合物に加えて、褐色スラリーを得た。反応容器を密閉し、90°Cで24時間加熱した。反応混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した25mLで3回。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を30から70EA/HXを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。段階2:トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.012g、0.013mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′-N,N-ジメチルアミノビフェニル0.015g、0.039mmol、3,3-ジフルオロピロリジンHCl、980.113g、0.786mmolおよびS-3-クロロ-7-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.100g、0.262mmolを合わせ、窒素で脱気した。LHMDS1.06MTHF中溶液1.571mL、1.571mmolを加え、混合物を90°Cで終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗取得物を0から52MNH3/[MeOH/CH2Cl2]を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た。MSm/z=452.9[MH]。実施例96方法BB10R-4-2-アミノ-3′-フルオロ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルブタン-2-オールの合成段階1:S-2-アミノ-7′-ブロモ-3′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール0.225g、0.616mmol、PdPPh340.071g、0.062mmolおよびヨウ化銅I0.012g、0.062mmolを入れたバイアルをDMF3mL、次にDIPA1.317mL、9.24mmolで処理した。溶液をアルゴンで2分間パージし、次に2-メチルブト-3-イン-2-オール0.301mL、3.08mmolを加え、バイアルを密閉し、加熱して80°Cとして終夜経過させた。反応混合物を飽和NH4Cl50mLに投入し、EtOAcで抽出した25mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー[0から1009:1:0.1-CH2Cl2:MeOH:NH4OH/CH2Cl2]による粗残留物の精製によって、R-2-アミノ-3′-フルオロ-7′-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを得た。MSm/z=369.3[MH]。段階2:R-2-アミノ-3′-フルオロ-7′-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール0.240g、0.652mmolのDMF6mL中溶液を炭酸セシウム0.318g、0.977mmolで処理した。得られたスラリーを15分間撹拌してから、冷却して-10°Cとし、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド0.244g、0.684mmolで処理した。さらに1時間撹拌後、反応混合物をカラムに直接乗せ、カラムクロマトグラフィー[0から1009:1:0.1-CH2Cl2:MeOH:NH4OH/CH2Cl2]によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸R-2-アミノ-6′-フルオロ-2′-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを得た。MSm/z=501.0[MH]。段階3:トリフルオロメタンスルホン酸R-2-アミノ-6′-フルオロ-2′-3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-インイル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル0.317g、0.633mmol、ピリミジン-5-イルボロン酸0.157g、1.267mmol、PdPPh340.037g、0.032mmolおよび炭酸カリウム0.438g、3.17mmolのジオキサン1.5mL中溶液を水0.5mLで処理し、加熱して100°Cとして終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー[0から809:1:0.1-CH2Cl2:MeOH:NH4OH/CH2Cl2]による粗残留物の精製によって、R-4-2-アミノ-3′-フルオロ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールを得た。MSm/z=431.0[MH]。段階4:R-4-2-アミノ-3′-フルオロ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オール0.050g、0.116mmolおよび10Pd/C1.236mg、0.012mmolを入れたバイアルをMeOH5mLに取り、十分に脱気し、次に約0.34MPa50psiのH2下に終夜置いた。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、オフホワイト固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から809:1:0.1-CH2Cl2:MeOH:NH4OH/CH2Cl2]によって、R-4-2-アミノ-3′-フルオロ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルブタン-2-オールを得た。MSm/z=435.0[MH]。実施例97方法BB12S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成段階1:3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン.770g、1.624mmol;方法BB26に記載の方法に従って製造をジオキサン8mLに溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液8mLを加え、次にBoc-無水物3.77mL、16.24mmolを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離0から25EtOAc:ヘキサンによって精製して、tert-ブチル3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートを黄色固体として得た。MSm/z=576.0。C19H17BrIN3O3Sの計算値:574.23。段階2:バイアルにtert-ブチル3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.454g、0.791mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.167g、1.186mmol、炭酸カリウム0.546g、3.95mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.091g、0.079mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン5.27mLおよび水2.64mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cで1時間加熱した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離0から50EtOAc:ヘキサンによって精製して、tert-ブチル3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートを明黄色固体として得た。MSm/z=545.1。C24H20BrFN4O3Sの計算値:543.41。段階3:バイアルにtert-ブチル3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.105g、0.193mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.122g、0.580mmol、炭酸カリウム0.134g、0.966mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.014g、0.019mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン1.288mLおよび水0.644mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cで終夜加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離0から100EtOAc:ヘキサンによって精製して、tert-ブチル3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートをオフホワイト固体として得た。MSm/z=547.2。C29H27FN4O4Sの計算値:546.61。段階4:RBFにtert-ブチル3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.091g、0.166mmolを入れた。取得物をCH2Cl20.5mLに溶かし、TFA0.149mL、1.932mmolを加えた。反応液を加熱して50°Cとし、1時間撹拌した。反応液を濃縮し、CH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=447.3[MH]。C24H19FN4O2Sの計算値:446.12。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.40d、J=2.5Hz、1H、8.28-8.21m、1H、8.14-8.04m、1H、7.83d、J=2.5Hz、1H、7.66-7.61m、2H、7.49ddd、J=1.8、5.0、7.3Hz、1H、7.42d、J=9.1Hz、1H、7.06s、2H、6.29td、J=1.3、2.7Hz、1H、4.25q、J=2.6Hz、2H、3.85t、J=5.5Hz、2H、3.48-3.41m、2H、2.48-2.42m、2H。実施例98方法BB13S-tert-ブチル7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートの合成段階1:3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン.770g、1.624mmolをジオキサン8mLに溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液8mLを加え、次にBoc-無水物3.77mL、16.24mmolを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離0から25EtOAc:ヘキサンによって精製して、tert-ブチル3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートを黄色固体として得た。MSm/z=576.0。C19H17BrIN3O3Sの計算値:574.23。段階2:バイアルにtert-ブチル3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.454g、0.791mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.167g、1.186mmol、炭酸カリウム0.546g、3.95mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.091g、0.079mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン5.27mLおよび水2.64mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cで1時間加熱した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離0から50EtOAc:ヘキサンによって精製して、tert-ブチル3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートを明黄色固体として得た。MSm/z=545.1。C24H20BrFN4O3Sの計算値:543.41。段階3:バイアルにS-tert-ブチル3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.181g、0.333mmol、ヨウ化銅I0.013g、0.067mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.024g、0.033mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、DMF1.665mL、DIPA0.712mL、5.00mmolおよびトリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン0.201mL、0.999mmolをその順で加えた。反応液を加熱して90°Cとし、3時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離0から50EtOAc:ヘキサンによって精製して、S-tert-ブチル7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートを黄色固体として得た。MSm/z=559.2。C30H27FN4O4Sの計算値:558.62。段階4:RBFにS-tert-ブチル7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.101g、0.181mmolを入れた。取得物をCH2Cl21.5mLに溶かし、TFA0.256mL、3.33mmolを加えた。反応液を加熱して40°Cとし、4時間撹拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し飽和重炭酸ナトリウム溶液、で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して勾配溶離0から5MeOH:CH2Cl2、S-tert-ブチル7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートを白色固体として得た。MSm/z=459.3。C25H19FN4O2Sの計算値:458.51。実施例99方法BB144′S-3-2-メチルブチルチオ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:バイアルにS-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン906mg、1.978mmol、ピリジン-3-イルボロン酸267mg、2.176mmol、炭酸カリウム1367mg、9.89mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0114mg、0.099mmolを入れた。バイアルにアルゴンを流し、ジオキサン9.89mLおよび水5.1mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cの油浴に4時間入れた。混合物を冷却して室温とし、EtOAc45mLおよびブライン45mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した35mLで2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を0から60の90:10:1[CH2Cl2/MeOH/NH4OH]混合液/CH2Cl2で溶離を行う40gRedi-Sepカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、S-3-ブロモ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。段階2:S-3-ブロモ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン53mg、0.130mmol、2-メチルブタン-1-チオール14.21mg、0.130mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム5.93mg、6.48μmol、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイルビスジフェニルホスフィン3.75mg、6.48μmol、N,N-ジエチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン45.1μL、0.259mmolおよび脱水1,4-ジオキサン0.5mLの混合物をマイクロ波ガラス製容器において160°Cで35分間照射した。全体を冷却して室温とし、得られた固体を濾過し、MeOH3mLで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、逆相HPLCで精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。2gSCXカラムを用いる強カチオン交換によるキャッチアンドリリースを用いてTFAを除去した。最初に、取得物をMeOHを用いてカラムに乗せた。そのカラムをMeOHで洗浄してTFAを除去し、2MNH3/MeOHで洗浄して生成物を回収した。塩基性洗浄液を回収し、乾燥させて、4′S-3-2-メチルブチルチオ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。実施例100方法BB15段階1:S-2-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール1.0g、2.74mmolの1,4-ジオキサン13.5mLおよび水4.50mL中溶液にリン酸カリウム1.744g、8.22mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.097g、0.137mmolを加えた。2-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび2-2,2-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン652mg、2.74mmolの2:1混合物を加え、得られた混合物を加熱して85°Cとして4時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、EtOAc25mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した100mLで2回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、固体混合物を固体負荷、0から20MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、S-2-アミノ-2′-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールおよびS-2-アミノ-2′-2,2-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールの混合物を明黄色固体として得た。MSm/z=576.0[MH]。段階2:S-2-アミノ-2′-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールおよびS-2-アミノ-2′-2,2-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール0.760g、1.917mmolのEtOH6mLおよびMeOH1mL中溶液に水酸化パラジウム100mgを加えた。混合物をH2約0.29MPa42psi下に室温で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、メタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をMeOH20mLに溶かした。シリカゲルを加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体混合物を、固体負荷、0から100EtOAc/ヘキサン、次に5から20MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、S-2-アミノ-2′-S-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールおよびS-2-アミノ-2′-R-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールの1:1混合物を明黄色固体として得た。段階3:個々のジアステレオマーS-2-アミノ-2′-S-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールおよびS-2-アミノ-2′-R-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールをSFCによって分離し、それぞれ個別に処理した。段階4:S-2-アミノ-2′-S-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール0.143g、0.359mmolのCH2Cl22.5mL中溶液に0°Cで、n-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド0.192g、0.538mmolおよびトリエチルアミン0.100mL、0.718mmolを加えた。添加完了後、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をカラムに直接乗せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー0から20MeOH/CH2Cl2によって精製して、段階3の生成物を黄色固体として得た。段階5:トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-2′-S-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル0.152g、0.287mmolのDMF1.9mL中溶液にヨウ化銅I0.971μL、0.029mmol、塩化リチウム0.059mL、2.87mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.033g、0.029mmolおよび2-トリブチルスタンニルピラジン0.271mL、0.860mmolを加えた。得られた混合物について120°Cで20分間マイクロ波照射を行った。溶液を冷却して室温とし、セライトの層で濾過した。濾液を分取HPLC0から100MeCN0.1TFA/H2O0.1TFAによって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。得られた塩をMeOH4mLに溶かし、PL-HCO3MP樹脂200mg/6mL管に通し、樹脂をMeOHで洗浄した5mLで2回。濾液を濃縮し、真空乾燥して、描いた化合物を明黄色固体として得た。実施例101方法BB16S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-2-3-メチルオキセタン-3-イルエチル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:500mLRBFにS-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール20.00g、54.8mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸13.89g、99mmolおよび炭酸ナトリウム23.22g、219mmolを入れた。DMF130mLを加え、混合物を1分間撹拌してから、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム4.43g、3.83mmolおよび水52.2mLを加えた。混合物にアルゴン下でキャップを施し、還流冷却管を取り付け、85°Cで16時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、得られた黄色沈殿を濾過した。濾液を水200mLおよび飽和塩化アンモニウム200mLで希釈したところ、白色沈殿および褐色半固体が生成した。沈殿を濾過し、半固体を水約200mLで磨砕して褐色固体を得て、それも濾過し、水で洗浄した。合わせた固体を過剰の水で洗浄し、空気流下に終夜乾燥させて、S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階2:S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール365mg、0.957mmolの脱水CH2Cl22.5mLを入れた反応容器にTEA0.266mL、1.914mmolを加えた。得られた溶液を数分間室温で撹拌してから、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド513mg、1.436mmolを1回で加えた。混合物を室温で1時間維持してから、飽和NaHCO3、水およびブラインの順で洗浄した。有機層をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー40から50EtOAc/ヘキサン、次に50[CH2Cl2:MeOH:NH4OH90:10:1]/EtOAcによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルをオフホワイト固体として得た。MSm/z=513.8[MH]。段階3:ガラス製マイクロ波反応容器にトリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル120mg、0.234mmol、トランス-ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウム19.69mg、0.028mmol、トリフェニルホスフィン36.8mg、0.140mmol、塩化リチウム0.041mL、1.987mmolおよびE-トリブチル2-3-メチルオキセタン-3-イルビニルスタンナン136mg、0.351mmolを入れた。DMF2.5mLを加え、反応混合物をアルゴンで数分間パージした。容器を密閉し、イニシエータマイクロ波リアクターPersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Swedenにおいて120°Cで10分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和KF7mLとCH2Cl220mLとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、Redi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g;0から50酢酸エチル/ヘキサン、次に50[CH2Cl2:MeOH:NH4OH]/EtOAcによるクロマトグラフィーによって精製して、S,E-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-2-3-メチルオキセタン-3-イルビニル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを明黄色固体として得た。MSm/z=462.2[MH]。段階4:S,E-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-2-3-メチルオキセタン-3-イルビニル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン38mg、0.082mmolおよびPd/C530mg、0.082mmolを入れた反応容器にEtOH1.5mLを加えた。反応混合物を水素ガスで5分間パージし、次に1気圧の水素ガス下に4時間維持した。混合物をセライトで濾過し、得られた濾液を濃縮して、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-2-3-メチルオキセタン-3-イルエチル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。MSm/z=464.2[MH]。実施例102方法BB177-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成段階1:バイアルに7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン3g、9.66mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸1.497g、10.63mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.684g、0.966mmolおよびKOAc1.510mL、24.15mmolを入れた。バイアルを排気し、窒素この手順を2回繰り返した。で充填し戻した。ACN20mL、ジオキサン30mLおよび水3mLを加え、バイアルを密閉し、反応混合物を加熱して120°Cとして4時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とした。EtOAcを添加したら、固体が沈殿し、それを濾過し、真空乾燥して、3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを黄褐色固体として得た。段階2:バイアルに3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン275mg、0.842mmol、ネオペンチルアルコール297mg、3.37mmol、Pd2dba338.5mg、0.042mmol、ラセミ体-2-ジ-t-ブチルホスフィノ-1,1′-ビナフチル67.1mg、0.168mmolおよび炭酸セシウム686mg、2.104mmolを入れた。バイアルを排気し、窒素を再充填した手順を2回繰り返した。。トルエン1.7mLを加え、バイアルを密閉し、反応混合物を油浴において加熱して95°Cとして終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー10から100EtOAc/ヘキサンによって精製した。7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン60mgを黄色粉末として得た。段階3:7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン60mg、0.159mmolのTHF2mL中溶液を冷却して-78°Cとし、トリメチルシリルメチルリチウム1.0Mのペンタン中溶液、0.634mL、0.634mmolを滴下した。15分後、希酢酸水溶液を加えた。低温浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、黄色残留物をTHF1mLに溶かした。この溶液を、-20°Cで1時間予備撹拌したヨウ素44.3mg、0.174mmolおよびシアン酸銀71.3mg、0.476mmolのTHF1mL中混合物に加えた。反応液を昇温させて0°Cとした。室温で2時間後、反応混合物をセライト層で濾過した。セライトをTHFで洗浄した。アンモニア2.0Mイソプロパノール中溶液;3.17mL、6.34mmolを滴下し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取HPLCによって精製した。合わせた分画を濃縮して、7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ネオペンチルオキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩を明黄色固体として得た。ESI、陽イオンm/z:435.2[MH]。実施例103方法BB184′-フルオロ-2′-メトキシ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:10mL密閉式管にtert-ブチル7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-イルカーバメート300mg、0.606mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム70.0mg、0.061mmolおよびDMF3.03mLおよび2-トリブチルスタンニルピラジン402mg、1.090mmolを入れた。混合物を110°Cで3時間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を水で2回洗浄し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。固体をヘキサンで磨砕して、過剰のスズ残留物を除去し、その後濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー10から80[CH2Cl2/MeOH/NH4OH]/CH2Cl2による精製によって、tert-ブチル4′-フルオロ-2′-メトキシ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-イルカーバメートを得た。段階2:得られたカーバメートのCH2Cl23mL中溶液をTFA1mL、12.98mmolで処理した。溶液を室温で終夜撹拌してから、減圧下に濃縮した。取得物をNaHCO325mLで中和し、EtOAcで抽出した25mLで3回。合わせた有機層を合わせ、セライトで濾過し、濃縮して、4′-フルオロ-2′-メトキシ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。MSm/z=395.0[MH]。実施例104方法BB19S-7-4-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:密閉管にS-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール3.00g、8.62mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.996g、0.862mmol、ヨウ化銅I0.164g、0.862mmolを入れた。これにトリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン2.90g、17.23mmol、次にテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド1MのTHF中溶液25.9mL、25.9mmolを加えた。得られた褐色溶液にアルゴンを流し、70°Cで5時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水250mLで希釈した。スラリーをEtOAc500mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した250mLで3回。最初の抽出で若干の乳濁が生じ、ブライン50mLを加えることでそれを解消した。水層をCH2Cl2で抽出した200mLで3回。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム330g、0から100CH2Cl2から10:1メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-2′-アミノ-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを褐色泡状物として得た。段階2:得られたアルコール溶液をCH2Cl285mLに取り、DIPEA2.402mL、17.23mmolおよびn-フェニルトリフルオロメタン-スルホンイミド3.08g、8.62mmolの順で処理した。得られた溶液を室温で1.5時間維持した。混合物を冷却して室温とし、濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム330g、0から100酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルを黄色固体として得た。MSm/z=495.9[MH]。段階3:酢酸カリウム0.210g、2.140mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.022g、0.027mmol、トリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル0.265g、0.535mmolおよびビスピナコラトジボロン0.143g、0.562mmolのDMF5mL中溶液を加熱して100°Cとして3時間経過させた。PdPPh340.031g、0.027mmolを加え、次に3-ブロモ-4-フルオロピリジン0.141g、0.802mmol、炭酸カリウム0.296g、2.140mmolおよび水2mLを加えた。反応混合物にアルゴン下でキャップを施し、加熱して100°Cとして2時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインの順で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー[0から1009:1CH2Cl2:MeOH/CH2Cl2]と次にHPLC10から90MeCN/H2Oによる粗残留物の精製によって、S-7-4-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。MSm/z=443.0[MH]。実施例105方法BB202-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-フルオロ-8-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:5-ブロモサリチル酸メチル5.78g、25.00mmolの脱水THF30mL中溶液に、水素化ナトリウム0.600g、25.00mmol、60重量をゆっくり加え、溶液を室温で15分間撹拌した。溶媒留去し、残留物を脱水DMF10mLに溶かした。これに、3-ブロモ-4-ニトロピリジン1-オキサイド4.38g、20.00mmolを加え、反応混合物を50°Cで4時間および40°Cで終夜撹拌した。水を加え、得られた固体を水で洗浄し、濾過し、真空乾燥した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製CH2Cl2からCH2Cl2/EA=10:1から5:1から3:1から1:1から純粋なEAによって、3-4-ブロモ-2-メトキシカルボニルフェノキシ-4-ニトロピリジン1-オキサイドを黄色固体として得た。段階2:3-4-ブロモ-2-メトキシカルボニルフェノキシ-4-ニトロピリジン1-オキサイド369mg、1.000mmolの脱水THF20mL中溶液に-78°Cで、リチウムジイソプロピルアミド2M、1.99mL、1.999mmolを滴下し、反応液を-78°Cで3時間撹拌した。この温度で1MHCl/エーテル15mLによって反応停止し、全体を昇温させて室温とした。反応液を酢酸エチルで抽出した100mLで3回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製ヘキサンからH/CH2Cl2=1:1からCH2Cl2によって、8-ブロモ-4-ニトロ-10-オキソ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン1-オキサイド20mg、0.059mmol、収率5.94をオフホワイト固体として、8-ブロモ-4-ニトロ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オンを明黄色固体として得た。段階3:過酸化尿素58.6mg、0.623mmolのCH2Cl25mL中懸濁液に0°Cで無水トリフルオロ酢酸87μL、0.623mmolを滴下した。0°Cで5分間撹拌後、8-ブロモ-4-ニトロ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オン80mg、0.249mmolのCH2Cl25mL中溶液を加え、得られた反応液を室温で1.5時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した5mLで5回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製CH2Cl2からCH2Cl2/EA=10:1から5:1によって、8-ブロモ-4-ニトロ-10-オキソ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン1-オキサイドを明黄色固体として得た。段階4:8-ブロモ-4-ニトロ-10-オキソ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン1-オキサイド90mg、0.267mmolの脱水DMF1mL中懸濁液を、0°Cでオキシ塩化リン44.0μL、0.481mmolのDMF0.2mLおよびトルエン0.5mL中溶液に滴下した。0°Cで0.5時間撹拌後、飽和NaHCO3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した5mLで5回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製CH2Cl2からCH2Cl2/EA=100:3によって、8-ブロモ-2-クロロ-4-ニトロ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オンを明黄色固体として得た。段階5:8-ブロモ-2-クロロ-4-ニトロ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オン80mg、0.225mmolのDMF0.8mL中溶液に0°Cで、フッ化テトラブチルアンモニウム1MのTHF中溶液、0.45mL、0.450mmolを滴下した。15分後、飽和NH4Cl20mLで反応停止し、酢酸エチルで抽出した10mLで2回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製SiO2、CH2Cl2からCH2Cl2/EA=100:3によって、8-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オンをオフホワイト固体として得た。段階6:8-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジン-10-オン44mg、0.134mmolの脱水THF10mL中溶液にメチルマグネシウムクロライド3MのTHF中溶液、0.12mL、0.335mmolを-78°Cで滴下した。反応液を2時間かけてゆっくり昇温させて0°Cとした。0°Cで飽和NH4Cl20mLによって反応停止し、EtOAcで抽出した10mLで2回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。得られた3級アルコールをCH2Cl210mLに取り、PPTS1mgで処理した。30分間撹拌後、混合物を冷却して0°Cとし、NaHCO30.1gを加えた。溶媒留去して乾固させて、粗8-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-10-メチレン-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジンを得て、それを次の段階で直接用いた。ヨウ素7.24μL、0.141mmolのTHF中溶液を-25°Cで、シアン酸銀20.07μL、0.536mmolで処理した。30分間撹拌後、得られたオレフィン8-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-10-メチレン-10H-クロメノ[3,2-b]ピリジンのTHF10mL中溶液を滴下した。スラリーを-25°Cに2時間維持し、その時点でスラリーをセライトで濾過した。褐色溶液を濃縮して乾固させ、THF10mLに取り、冷却して0°Cとし、アンモニア2M2-プロパノール中溶液0.3mL、0.536mmolで処理した。反応をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒留去しおよび残留物をフラッシュカラムCH2Cl2からCH2Cl2/EA=2:1から1:1からCH2Cl2/MeOH=100:5によって精製して、8-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。段階7:8-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミン27.0mg、0.070mmol、ビス-ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII2.486mg、3.51μmol、2-フルオロピリジン-3-ボロン酸10.8mg、.077mmolおよびリン酸カリウム29.8mg、0.140mmolのジオキサンおよび水の2:1混合液1.2mL中混合物を、マイクロ波において105°Cで35分間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2からCH2Cl2/EA=2:1から1:1から3:4から1:2から1:3から純粋なEAによって精製して、2-クロロ-4-フルオロ-8-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。段階8:2-クロロ-4-フルオロ-8-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミン19.00mg、0.047mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン24.90mg、0.119mmol、ビス-ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII1.678mg、2.370μmolおよびリン酸カリウム22.14mg、0.104mmolのジオキサンおよび水の2:1混合液1.5mL中混合物をマイクロ波装置において135°Cで25分間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2からCH2Cl2/EA=3:1から2:1から1:1から純粋なEAからEA/MeOH=100:5によって精製して、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-フルオロ-8-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[3,2-b]ピリジン-10,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。実施例106方法BB21S-4-2-アミノ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルメトキシ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-1′-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールの合成段階1:75mL圧力容器にR-2-アミノ-2′-ブロモ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール3.25g、9.36mmol、ピリジン-3-イルボロン酸2.88g、23.40mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.081g、0.936mmol、THF46.8mLおよび炭酸カリウム23.40mL、46.8mmol2.0M水溶液としてを入れた。容器を密閉し、100°Cの油浴に6時間入れた。混合物をEtOAc50mLと水50mLとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した30mLで2回。合わせた混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、10MeOH/CH2Cl2を用いて濾過した。濾液を溶媒留去して黄色固体を得た。この固体をCH2Cl280mLに取り、5分間超音波処理した。その固体を濾過し、CH2Cl2で洗浄し40mLで2回、フィルター上で風乾した。濾液を溶媒留去し、再度CH2Cl280mLに取った。混合物を10分間超音波処理し、濾過し、CH2Cl230mLで洗浄した。固体を風乾し、最初の固体と合わせて、S-2-アミノ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを得た。MSm/z=346.0[MH]。段階2:100mL丸底フラスコに、S-2-アミノ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール1100mg、3.19mmolおよびTFA1.59E04μLを入れた。混合物を1分間超音波処理し、次にフラスコを氷浴に浸し、得られた赤色溶液をn-ブロモコハク酸イミド567mg、3.19mmolで処理した。0°Cで15分間撹拌後、混合物をMeOH15mLで希釈し、減圧下に溶媒留去した。残留物をメタノールに溶かし、10-gSCX-2カラムに乗せた。カラムをメタノールで溶離して不純物を除去し、2Mアンモニア/メタノールで溶離して、生成物を明黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSm/z=424.0[MH]。段階3:S-2-アミノ-1′-ブロモ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール710mg、1.674mmol、炭酸セシウム1091mg、3.35mmolおよびヨウ化カリウム306mg、1.841mmolのDMF6694μL、1.674mmol中スラリーに0°Cで、3-ブロモメチル-3-メチルオキセタン304mg、1.841mmolを加えた。反応液を氷浴から外し、昇温させて室温とした。反応液を室温で終夜撹拌してから、水250mLで希釈し、酢酸エチル100mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した100mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して赤色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から100CH2Cl2から10:1メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-1′-ブロモ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルメトキシ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=508.0[MH]。段階4:密閉式管にS-1′-ブロモ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルメトキシ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン300mg、0.590mmol、2-メチル-3-ブチン-2-オール248mg、2.95mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム68.2mg、0.059mmolおよびヨウ化銅I22.48mg、0.118mmolを入れた。これに、DMF1180μL、0.590mmolおよびジイソプロピルアミン1241μL、8.85mmolを加えた。反応液にアルゴンを流し、密閉し、90°Cで1.5時間加熱した。反応液を水100mLで希釈し、EtOAc50mLの入った分液漏斗に投入し。層を分離しおよび水層をで抽出し酢酸エチルで3回25mL。合わせた有機層をで洗浄しブライン、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から100CH2Cl2から10:1メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-4-2-アミノ-2′-3-メチルオキセタン-3-イルメトキシ-7′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-1′-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールを明黄色固体として得た。MSm/z=512.2[MH]。実施例107方法BB22S-2′-アミノ-3,7-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-12H-オンの合成段階1:S-1-フルオロ-3,7-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン40mg、0.094mmolおよびナトリウムメトキシド52.4μL、0.940mmolのMeOH15mL中溶液を加熱して65°Cとして5時間経過させた。冷却して室温とした後、反応液を溶媒留去して乾固させ、水100mLとEtOAc100mLとの間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュカラムCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH=100:5から100:10から100:20によって、S-1-メトキシ-3,7-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。段階2:S-1-メトキシ-3,7-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン15mg、0.034mmolの脱水CH2Cl25mL中溶液に室温で、三臭化ホウ素1MCH2Cl2中溶液、1.0MDCM中溶液0.34mL、0.343mmolを加え、得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。半飽和NaHCO350mLで反応停止し、EtOAcで抽出した25mLで3回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=100:10から100:12から100:15から4:1による精製によって、S-2′-アミノ-3,7-ジピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-12H-オンを得た。実施例108方法BB244′R-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン;および4′S-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:n-ブチルリチウム150mL、375mmolのTHF950mL中溶液を冷却して-10°Cとし、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン72.7mL、428mmolのTHF50mL中溶液で処理した。15分間撹拌後、溶液を冷却して-78°Cとし、2-フルオロ-5-ヨードピリジン80g、357mmolをTHF400mL中溶液として滴下漏斗を用いて60分間かけて滴下した。さらに30分間撹拌後、CO2を赤色溶液に10分間吹き込んだ。冷却浴を外し、CO2を反応混合物にさらに1時間吹き込んだ。反応混合物を減圧下に濃縮し、ヘキサンで磨砕し、再度減圧下に濃縮した。粗残留物をDMF360mLに取り、4-ブロモ-3-フルオロフェノール68.1g、357mmolと次に炭酸カリウム61.6g、446mmolで処理した。得られた混合物を加熱して120°Cとして18時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液をEtOAc500mLで希釈し、6NHClでpH3の酸性とした。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をエーテル/ヘキサンで磨砕し、得られた固体を窒素気流下に乾燥させて、2-4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ-5-ヨードニコチン酸108.93g、249mmolを褐色固体として得た。段階2:2-4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ-5-ヨードニコチン酸109g、249mmolおよび五酸化リン70.6g、497mmolを入れたフラスコをメタンスルホン酸484mL、7460mmolで処理した。室温で30分間撹拌後、反応混合物を加熱して120°Cとして18時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、氷水1リットルに投入した。1時間撹拌後、得られた固体を濾過し、次に水およびMeOHの順で洗浄した。固体を乾燥させて、7-ブロモ-6-フルオロ-3-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンおよび7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンの1:4混合物81.92g、195mmol、収率78をオフホワイト固体として得た。段階3:7-ブロモ-6-フルオロ-3-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンおよび7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン1:4混合物76g、182mmolのジオキサン1リットル中懸濁液をアルゴン下に置き、均一溶液となるまでヒートガンで加熱した。溶液を放冷して室温とし、72時間撹拌した。反応混合物を冷却して-10°Cとし、撹拌しながらメチルマグネシウムクロライド106mL、319mmolを30分間かけて滴下した。さらに60分間撹拌後、反応混合物をMeOH25mLで反応停止した。水250mLを加え、次に濃NH4Cl溶液250mLを加えた。反応混合物を減圧下に濃縮してほとんどの有機層を除去した。残った水溶液をEtOAcで抽出した500mLで3回。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗残留物をCH2Cl2約300mLに取り、再度濃縮した。この手順を3回繰り返した。粗黒色固体をMeOHで磨砕し、再度乾燥して、7-ブロモ-6-フルオロ-3-ヨード-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジンおよび7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジンの1:10混合物を得た59.200g、142mmol、収率78。この取得物を生成せずに用いた。段階4:7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン59.2g、136mmolのTHF500mL中溶液をHCl4N/ジオキサン3.39mL、13.57mmolで処理し、室温で1時間撹拌し、その時点で反応混合物を冷却して0°Cとした。ヨウ素37.9g、149mmolのTHF500mL中溶液を入れた別のフラスコを冷却して-40°Cとし、シアン酸銀で処理した50.8g、339mmol。この混合物を1時間撹拌してから、7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン59.2g、136mmolのTHF500mL中溶液で処理した。得られた橙赤色スラリーを0°Cで1時間維持し、その時点でアンモニア2N/IPA407mL、814mmolを加え、反応混合物を昇温させて室温とし、18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、THFで十分に洗浄した。濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液500mLで反応停止し、72時間撹拌した。反応混合物を水500mLで希釈し、EtOAcで抽出した250mLで5回。有機層を水と次にブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をEtOAcで磨砕し、濾過した。残った固体をCH2Cl2で磨砕し、再度濾過した。得られた黄褐色固体を回収し、窒素気流下に脱水して、7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン37.90g、80mmolを得た。段階5:PdPPh340.73g、0.63mmol、ヨウ化銅I0.48g、2.52mmol、7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン3.0g、6.30mmol、トリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン1.06g、6.30mmolおよびDMF13mLを入れたバイアルをアルゴンで脱気し、DIPA4.49mL、31.5mmolで処理した。得られたスラリーを室温で18時間撹拌し、その時点で追加量のヨウ化銅I0.48g、2.52mmolを加えた。さらに4時間撹拌後、反応混合物を水50mLに投入し、EtOAcで抽出した100mLで3回。得られた懸濁液をガラス製フリットで濾過し、濾液をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から509:1CH2Cl2:MeOH/CH2Cl2]によって、7-ブロモ-8-フルオロ-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン1.18g、2.66mmolを得た。段階6:PdPPh340.077g、0.066mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.19g、1.33mmol、7-ブロモ-8-フルオロ-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.30g、0.66mmolおよび炭酸カリウム0.46g、3.32mmolのジオキサン4.5mL中溶液を水1.8mLで処理し、加熱して80°Cとして終夜経過させた。反応混合物冷却して室温とし、EtOAc50mLで希釈した。層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から809:1CH2Cl2:MeOH/CH2Cl2]によって、8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.067g、0.146mmolを得た。キラル分離によって、4′R-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.022g、0.048mmol、ピーク1および4′S-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.022g、0.048mmol、ピーク2を得た。実施例109方法BB257-ブロモ-3-クロロ-9-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:クロロホルム250mL中の臭素3.65mL、70.9mmolを滴下漏斗によって、2-アミノ-3-フルオロ安息香酸10g、64.5mmolのクロロホルム400mL中懸濁液に室温で滴下した。溶液を12時間撹拌し、その時点で得られたスラリーを濾過した。固体をCH2Cl2で十分に洗浄し、窒素気流下に脱水して、2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸HBrを得た。MSm/z=233.9[MH]。段階2:硫酸47.0mL、882mmolを、2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸臭化水素酸塩16.34g、51.9mmolおよびHCl12.45mL、156mmolの混合物に0°Cで加えた。得られたスラリーを0°Cで撹拌し、亜硝酸ナトリウム3.58g、51.9mmolの水溶液水20mLを10分間かけて滴下した。反応液を0°Cで40分間撹拌してから、ヨウ化カリウム17.23g、104mmolの水溶液水20.00mLを滴下した。溶液を撹拌し、昇温させて室温としたところ、粘稠混合物が生成した。環境温度で1時間後、反応液を氷水500mLに投入し、得られた沈殿を濾過した。黒色固体を水で十分に洗浄して暗褐色固体を得て、それを真空乾燥機で50°Cで12時間乾燥して、5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヨード安息香酸を橙赤色/黄褐色固体として得た。MSm/z=344.8[MH]。段階3:フラスコに5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヨード安息香酸25.5g、73.9mmol、6-クロロピリジン-3-オール11.51g、88.9mmolおよび炭酸セシウム48.2g、148mmolを入れた。フラスコを排気し、窒素を2回流してから、トリフルオロメタンスルホン酸銅Iトルエン錯体0.488g、0.942mmolを加えた。トルエン181mL使用前に溶液に窒素を吹き込むことで10分間脱気したおよび酢酸エチル0.263mL、2.68mmolを加え、混合物を115°Cで12時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水250mLに投入した。層を分離し、有機層を水で抽出した100mLで3回。合わせた水層をジエチルエーテルで洗浄し、次に1NHClを用いて水層のpHをpH=3から4とした。水層を酢酸エチルで抽出した250mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。MSm/z=348.1[MH]。段階4:N,N,N′,N′-テトラメチル-o-1H-ベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムテトラフルオロボレート53.1g、165mmolを、5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ安息香酸38.2g、110mmolおよびジエチルアミン63.3mL、606mmolのCH2Cl2500mL中溶液に0°Cで加えた。室温で5時間撹拌後、室温で飽和重炭酸ナトリウム水溶液250mLで反応停止し、水100mLで希釈し、有機層を減圧下に除去した。混合物をEtOAc250mLで希釈し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した100mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、1NHCl、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それを1:2EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル層で濾過することで精製して、5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチル-3-フルオロベンズアミドを得た。段階5:n-ブチルリチウム、2.5M44.8mL、112mmolを、ジイソプロピルアミン19.16mL、134mmolのTHF400mL中溶液に-78°Cでゆっくり加えた。得られた溶液を0°Cで15分間撹拌してから冷却して-78°Cとした。冷却して-78°Cとした5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチル-3-フルオロベンズアミド30g、74.7mmolのTHF400mL中溶液を陽圧下にカニューレを介して滴下した。得られた溶液を-78°Cで3時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム200mLで反応停止した。反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAcで抽出した250mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮してオフホワイト固体を得て、それをメタノールで磨砕した。得られた固体を窒素気流下に乾燥させて、7-ブロモ-3-クロロ-9-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを得た。MSm/z=330.1[MH]。段階6:メチルマグネシウムクロライド、22重量/テトラヒドロフラン6.14mL、18.26mmolを7-ブロモ-3-クロロ-9-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン3.0g、9.13mmolのTHF40mL中溶液に0°Cで加えた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液250mLで反応停止し、水100mLで希釈し、EtOAcで抽出した200mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物7-ブロモ-3-クロロ-9-フルオロ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オールを得て、それを次の反応で直接用いた。MSm/z=346.0[MH]。段階7:p-トルエン-スルホン酸ピリジニウム2.53g、10.06mmolを7-ブロモ-3-クロロ-9-フルオロ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール3.15g、9.14mmolのDCE91mL中溶液に55°Cで加えた。反応液を2.5時間撹拌し、その時点でTLC分析10:1ヘキサン/EtOAcによって反応が完結していることが示された。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液150mLに投入し、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した150mLで4回。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物7-ブロモ-3-クロロ-9-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジンを得て、濃縮し、それ以上精製せずに用いた。MSm/z=327.9[MH]。段階8:ヨウ素2.56g、10.07mmolのTHF23mL中溶液に-20°Cで、シアン酸銀4.12g、27.5mmolを加え、混合物を-20°Cで1時間撹拌した。このスラリーに7-ブロモ-3-クロロ-9-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン2.99g、9.16mmolのTHF23.00mL中溶液を5分間かけて滴下した。反応液を0°Cで2.5時間維持し、その時点でそれをセライト床で濾過した。濾液を冷却して20°Cとし、2Mアンモニア/i-PrOH溶液13.73mL、27.5mmolで処理した。得られた暗溶液を昇温させて室温とし、12時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液200mLおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液200mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した250mLで3回。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー100CH2Cl2、次に1:20MeOH/CH2Cl2によって精製して、7-ブロモ-3-クロロ-9-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。MSm/z=386.0[MH]。実施例110方法BB263-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成段階1:RBFに3-ブロモ-7-ヨード-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン12g、29.9mmolおよびTHF149mLを入れた。混合物をアセトン/ドライアイス浴を用いて冷却して-78°Cとした。メチルマグネシウムクロライド3.0MのTHF中溶液21.89mL、65.7mmolを滴下し、反応液を-78°Cで2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液150mLで反応停止し、昇温させて室温とした。二相溶液をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗3-ブロモ-7-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オールを明黄色固体として得た。MSm/z=420.0。C13H9BrINO2の計算値:418.02。段階2:3-ブロモ-7-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オール12.09g、28.9mmolをに取りCH2Cl2116mLおよびppts0.100g、0.578mmolを加えた。反応液を加熱して55°Cとし、2時間撹拌した。反応液を濃縮して粗3-ブロモ-7-ヨード-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジンを橙赤色固体として得た。取得物を次の段階で直接用いた。段階3:RBFにヨウ素7.71g、30.4mmolを入れ、それをTHF150mLに溶かし、ドライアイス/アセトニトリル浴で冷却して-40°Cとした。チオシアン酸銀14.40g、87mmolを加え、スラリーを30分間撹拌した。別のフラスコで、3-ブロモ-7-ヨード-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン11.57g、収率28.9mmol、100を最小量のTHFに溶かした。内部温度を-30°C以下に維持しながら、スラリーカニューレを介してオレフィン溶液をてヨウ素に滴下した。反応液を30分間撹拌した。アンモニア2.0MIPA中溶液72.3mL、145mmolを加え、反応液を18時間撹拌し、その間反応液を昇温させて室温とした。反応液を濾過し、固体を酢酸エチルおよびTHFで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えた。二相溶液を10分間撹拌し、その後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離0から10EtOAc:CH2Cl2によって精製して、3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンを明黄色固体として得た。MSm/z=476.1。C14H9BrIN3OSの計算値:474.11。実施例111方法BB274,4-ジフルオロ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イル-3,4-ジヒドロスピロ[ピロール-2,9′-キサンテン]-5-アミンの合成段階1:メチルマグネシウムクロライド、22重量/THF5.0mL、14.88mmolを、2-ネオペンチルオキシ-7-ピリミジン-5-イル-9H-キサンテン-9-オン2.2g、6.10mmolのTHF61.0mL中溶液に0°Cで加えた。2時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液200mLで反応停止し、EtOAcで抽出した200mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、9-メチル-2-ネオペンチルオキシ-7-ピリミジン-5-イル-9H-キサンテン-9-オールを得て、それをそれ以上精製せずに直接用いた。p-トルエンスルホン酸ピリジニウム0.140g、0.558mmolを9-メチル-2-ネオペンチルオキシ-7-ピリミジン-5-イル-9H-キサンテン-9-オール0.200g、0.531mmolのDCE2mL中溶液に65°Cで加えた。反応をTLC分析1:1ヘキサン/EtOAcによってモニタリングし、2時間後、溶液を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液25mLに投入し、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した15mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをトルエンに取り、2回濃縮して残留ピリジンを除去した。生成物をそれ以上精製せずに用いた。MSm/z=359.2[MH]。段階2:2,2-ジフルオロ-2-ヨード酢酸エチル0.062mL、0.418mmolを、55°Cで銅0.013g、0.209mmolおよび5-9-メチレン-7-ネオペンチルオキシ-9H-キサンテン-2-イルピリミジン0.150g、0.418mmolのDMSO4mL中混合物使用前に窒素で10分間脱気した。に加えた。反応液を12時間かけて撹拌した。冷却後、反応混合物を水および飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウムの10:1混合物で希釈し、CH2Cl2で抽出した15mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウムの10:1混合物、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー1:1.5EtOAc/ヘキサンによって精製して、エチル2,2-ジフルオロ-3-9-ヒドロキシ-2-ネオペンチルオキシ-7-ピリミジン-5-イル-9H-キサンテン-9-イルを得た。段階2の手順はYangetal,J.Org.Chem.,Vol.56,No.17,1991pp.5125-5132にも記載されている。段階3:2MiPrOH中溶液としてのアンモニア15mL、30.0mmolを2,2-ジフルオロ-3-9-ヒドロキシ-2-ネオペンチルオキシ-7-ピリミジン-5-イル-9H-キサンテン-9-イルプロパン酸エチル0.100g、0.201mmolに室温で加えた。室温で30分間撹拌後、溶液を濃縮して、2,2-ジフルオロ-3-9-ヒドロキシ-2-ネオペンチルオキシ-7-ピリミジン-5-イル-9H-キサンテン-9-イルプロパンアミドを得た。M=470.3[MH]。段階4:酢酸アンモニウム0.131g、1.704mmolを、2,2-ジフルオロ-3-9-ヒドロキシ-2-ネオペンチルオキシ-7-ピリミジン-5-イル-9H-キサンテン-9-イルプロパンアミド0.04g、0.085mmolの2-プロパノール0.852mL中溶液に加え、反応液を加熱して90°Cとした。30分後、反応液を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した25mLで3回。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー1:1EtOAc/ヘキサンによって精製して、4,4-ジフルオロ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イルスピロ[ピロリジン-2,9′-キサンテン]-5-オンを得た。M=452.1[MH]。段階5:ローソン試薬6.72mg、0.017mmolを4,4-ジフルオロ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イルスピロ[ピロリジン-2,9′-キサンテン]-5-オン0.015g、0.033mmolのトルエン0.665mL中溶液に加え、反応液を90°Cで2.5時間加熱してから濃縮した。粗取得物を、最小量のCH2Cl2に溶かし、1:4EtOAc/ヘキサン、次に1:1EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル層で濾過することで精製して、4,4-ジフルオロ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イルスピロ[ピロリジン-2,9′-キサンテン]-5-チオンを得た。M=468.1[MH]。段階6:アンモニアガスを4,4-ジフルオロ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イルスピロ[ピロリジン-2,9′-キサンテン]-5-チオン0.013g、0.028mmolのTHF0.350mL中溶液に55°Cで2分間吹き込みた。塩化水銀II0.011g、0.042mmolを1回で加え、55°Cで加熱しながらアンモニアガスをさらに3分間に吹き込んだ必要に応じてTHF溶液を再補充して体積を約0.2から0.3mLに維持した。。得られた反応液を55°Cで窒素雰囲気下に14時間撹拌した。冷却後、反応液をCH2Cl225mLと水10mLとの間で分配した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウムの10:1混合物で希釈し、層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した25mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウムの10:1混合物、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それを1:10MeOH:2Mアンモニア溶液/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲル層での濾過によって精製し、次に分取薄層クロマトグラフィー20:1CHCl3/MeOHによるさらなる精製を行って、ペンタンによる磨砕後に4,4-ジフルオロ-2′-ネオペンチルオキシ-7′-ピリミジン-5-イル-3,4-ジヒドロスピロ[ピロール-2,9′-キサンテン]-5-アミンを白色固体として得た。MSm/z=451.2[MH]。この手順は、Foloppeetal,TetrahedronLetters,33,20,pp.2803-2804,1992に記載のものと同様である。実施例112方法BB285S-4′,4′-ジフルオロ-3,7-ジ-3-ピリジニル-3′,4′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロール]-5′-アミンの合成段階1:メチルマグネシウムクロライド、22重量/THF4.67mL、13.90mmolを3-ブロモ-7-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン2.66g、8.69mmolのTHF100mL中溶液に0°Cで加えた。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液200mLで反応停止し、水で希釈し、EtOAcで抽出した150mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを次の反応に直接用いた。MSm/z=324.0[MH]。p-トルエン-スルホン酸ピリジニウム0.078g、0.310mmolを3-ブロモ-7-メトキシ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オール0.100g、0.310mmolのDCE3mL中溶液に55°Cで加えた。反応液を60分間撹拌してから、LC/MS分析によって反応が完結したことが示され、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLに投入し、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した50mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを真空乾燥し、その後、次の反応に直接用いた。MSm/z=306.1[MH]。段階2:この手順は、Yangetal,J.Org.Chem.,Vol56,No.17,1991pp.5125-5132に記載の手順に従ったものである。銅0.303g、4.77mmolおよび2,2-ジフルオロ-2-ヨード酢酸エチル0.771mL、5.24mmolを3-ブロモ-7-メトキシ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン1.45g、4.77mmolのDMSO50mL中溶液使用前に溶媒を通して窒素を吹き込むことで10分間脱気したものに加え、反応液を加熱して55°Cとした。6時間後、反応液を放冷して室温とした。反応液をジエチルエーテル50mLで希釈し、10:1飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをアンモニア、2M溶液/i-PrOH40mL、80mmolに溶かし、12時間撹拌してから濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー1:1EtOAc/ヘキサン、次に1:20MeOH/CH2Cl2によって精製して、3-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-2,2-ジフルオロプロパンアミドを得た。MSm/z=417.2[MH]。段階3:3-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-2,2-ジフルオロプロパンアミド0.120g、0.289mmolを飽和酢酸アンモニウム2.228g、28.9mmolの2-プロパノール20mL中溶液に加え、混合物を加熱還流した。2.5時間後、反応液を放冷して室温とし、2-プロパノールを減圧下に除去した。得られた残留物をCH2Cl250mLと水50mLとの間で分配した。層を分離し、水層をCH2Cl225mLで3回およびEtOAc25mLで3回で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。生成物を1:1クロロホルムおよびジエチルエーテルから沈殿させて、3-ブロモ-4′,4′-ジフルオロ-7-メトキシスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロリジン]-5′-オンを金色固体として得た。MSm/z=397.1[MH]。段階4:1MDCM中溶液としてのトリブロモボラン1.057mL、1.057mmolを3-ブロモ-4′,4′-ジフルオロ-7-メトキシスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロリジン]-5′-オンの溶液0.070g、0.176mmolに0°Cで加えた。0°Cで1.5時間撹拌後、反応液を昇温させて室温とし、さらに1.5時間撹拌した。この時点で、反応液を冷却して0°Cとし、9:1飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウムで反応停止した。この混合物を水で希釈し、CH2Cl225mLで3回およびEtOAc25mLで3回で抽出した。合わせた有機抽出液を9:1飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウム、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを次の反応に直接用いた。MSm/z=383.0[MH]。段階5:N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド0.045g、0.125mmolを3-ブロモ-4′,4′-ジフルオロ-7-ヒドロキシスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロリジン]-5′-オン0.040g、0.104mmolおよび炭酸セシウム0.041g、0.125mmolのDMF0.522mL中混合物に0°Cで加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌したところ、その時点でLC/MS分析によって反応がほぼ完結していることがわかった。反応液を水20mLに投入し、EtOAcで抽出した15mLで3回。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を、最小量のDCMに溶かし、100CH2Cl2、次に1:10MeOH/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲル層で濾過することで精製して、トリフルオロメタンスルホン酸3-ブロモ-4′,4′-ジフルオロ-5′-オキソスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロリジン]-7-イルを得た。MSm/z=516.9[MH]。段階6:トリフルオロメタンスルホン酸3-ブロモ-4′,4′-ジフルオロ-5′-オキソスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロリジン]-7-イル0.048g、0.093mmolおよび3-ピリジルボロン酸0.034g、0.279mmolのジオキサン0.900mLおよび2M炭酸ナトリウム水溶液0.300mL、0.600mmol中溶液を脱気し窒素、それにPdPPh3410.77mg、9.32μmolを加えた。反応液を90°Cで1.5時間加熱してから、冷却して室温とし、水10mLおよび9:1飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム水溶液10mLで希釈し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた有機抽出液を9:1飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。MSm/z=443.1[MH]。段階7:前の反応からの粗生成物としての4′,4′-ジフルオロ-3,7-ジピリジン-3-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロリジン]-5′-オン0.041g、0.093mmolを、十分なCH2Cl2とともにトルエン1.5mLに溶かして均一溶液を形成した。溶液を90°Cの油浴に入れ、CH2Cl2を沸騰させてから、反応液にセプタムでキャップを施し、窒素雰囲気下に置いた。ローソン試薬0.019g、0.046mmolを加え、反応液を90°Cで4時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応液を水10mLに投入し、CH2Cl225mLで3回および2:1クロロホルム/i-PrOH混合物10mLで2回で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー1:20、次に1:10MeOH/CH2Cl2によって精製して、4′,4′-ジフルオロ-3,7-ジピリジン-3-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロリジン]-5′-チオンを橙赤色固体として得た。MSm/z=459.1[MH]。段階8:アンモニアガスを4′,4′-ジフルオロ-3,7-ジピリジン-3-イルスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロリジン]-5′-チオン0.019g、0.041mmolのTHF0.691mL中溶液に55°Cで2分間吹き込んだ。塩化水銀0.019g、0.070mmolを1回で加え、55°Cで加熱しながらアンモニアガスをさらに5分間吹き込んだ必要に応じてTHF溶液を補充して体積を約0.6mLに維持した。。得られた反応液を55°Cで窒素雰囲気下に12時間撹拌して完結させた。冷却後、反応をCH2Cl2、MeOHおよびCHCl3/i-PrOHの2:1混合物で濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム水溶液の10:1混合物10mLで希釈し、層を分離し、水層をCHCl3/i-PrOHの2:1混合物で抽出した20mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム水溶液の10:1混合物、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー1:20MeOH/CH2Cl2、、次に1:10[2Mアンモニア/MeOH溶液]/CH2Cl2によって精製して、ジエチルエーテルおよびペンタンによる磨砕後に4′,4′-ジフルオロ-3,7-ジピリジン-3-イル-3′,4′-ジヒドロスピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,2′-ピロール]-5′-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=442.0[MH]。実施例113方法BB29S,E-7-6-フルオロピリジン-3-イル-3-2-3-メチルオキセタン-3-イルビニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:バイアルにS-2′-アミノ-3-ブロモ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール715mg、2.054mmolおよびジクロロ1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII168mg、0.205mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、DMF1mLおよびE-トリブチル2-3-メチルオキセタン-3-イルビニルスタンナン1080μL、3.08mmolをその順で加えた。バイアルを密閉し、Biotageイニシエータマイクロ波リアクターにおいて120°Cで2.5時間加熱した。混合物を5-gSCX-2イオン交換カラムに乗せ2、メタノールで溶離して不純物を除去した。生成物を2Nアンモニア/MeOHで溶離した。硝酸塩を減圧下に濃縮し、残留物を0から100の[90:10:1CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合物]/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、S,E-2′-アミノ-3-2-3-メチルオキセタン-3-イルビニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オールを褐色油状物として得た。MSm/z=366.2。C20H20N3O4の計算値:366.2。段階2:100mLRBFにS,E-2′-アミノ-3-2-3-メチルオキセタン-3-イルビニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-オール355mg、0.972mmol、CH2Cl29.7mL、トリエチルアミン271μL、1.943mmolを入れて、透明淡褐色溶液を得た。1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド364mg、1.020mmolを加え、得られた混合物を16時間撹拌した。追加量の1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド40mgを加え、混合物をさらに2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を0から5MeOH/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S,E-2′-アミノ-3-2-3-メチルオキセタン-3-イルビニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルをオフホワイト固体として得た。MSm/z=498.0。C21H19F3N3O6Sの計算値:498.1。段階3:スズキ反応と同様に、バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S,E-2′-アミノ-3-2-3-メチルオキセタン-3-イルビニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル80mg、0.161mmol、6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸68.0mg、0.482mmol、炭酸カリウム111mg、0.804mmolおよびジクロロ1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII1.313mg、1.608μmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン1mLおよび水0.5mLを加えた。バイアルを密閉し、加熱して80°Cとして4時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水とEtOAcとの間で分配し、水層をEtOAcで抽出した2回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を0から80の[90:10:1CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合物]/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、明橙赤色固体約55mgを得た。固体をMeOHに溶かし、逆相HPLC10から70CH3CN/H2O0.1TFA含有によって精製した。生成物を含む分画を2-gSCX-2イオン交換カラムに注ぎ、メタノールで溶離して不純物を除去した。生成物を2Nアンモニア/MeOHで溶離した。濾液を減圧下に濃縮して白色固体29mgを得た。固体を以前と同じシリカゲルでのクロマトグラフィーによって再度精製して、S,E-7-6-フルオロピリジン-3-イル-3-2-3-メチルオキセタン-3-イルビニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。MSm/z=445.2。C25H22FN4O3の計算値:445.2。実施例114方法BB30S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-6-メチルピリダジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:炭酸ナトリウム飽和、2mL、PdPPh340.237g、0.205mmol、S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール0.75g、2.054mmolおよび2-フルオロピリジン-3-ボロン酸310mg、2.18mmolをDMF5mL中で合わせた。溶液を85°Cで終夜加熱してから、冷却して室温とした。溶液を水25mLで希釈し、濾過した。固体をMeOHで磨砕し、真空乾燥してS-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オールを黄褐色固体として得た。MSm/z=382.0[MH]。段階2:S-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール900mg、2.360mmolおよびTEA0.658mL、4.72mmolをCH2Cl225mL中で合わせ、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド1012mg、2.83mmolを加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をシリカカラムに直接乗せた。生成物を10から7090/10/1CH2Cl2/MeOH/アンモニア/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーRediSep40gカラムによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを黄色固体として得た。MSm/z=514.0[MH]。段階3:15mL密閉式管にトリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル1.07g、2.084mmol、Cl2Pddppf-CH2Cl2錯体0.170g、0.208mmol、ビス-ピナコラトジボロン0.900g、3.54mmol、KOAc0.614g、6.25mmolおよびジオキサン6.95mLを入れた。バイアルを密閉し、100°Cで終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル50mLと水25mLとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をEtOAc6mLに再溶解させ、ヘキサン約10mLを加えた。得られた明黄色溶液を黒色油状物から傾斜法で取り、減圧下に濃縮して黄褐色固体を得た。この固体をヘキサン200mLで磨砕し、得られた沈殿を濾過し、真空乾燥して、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをベージュ固体として得た。段階4:炭酸ナトリウム飽和、1mL、PdPPh3423.52mg、0.020mmol、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン200mg、0.407mmolおよび3-ブロモ-6-メチルピリダジン141mg、0.814mmolをDMF5mL中で合わせた。溶液を85°Cで終夜加熱した。溶液をセライトで濾過し、得られた残留物をGilsonHPLC勾配溶離25から65MeCN/H2O、0.1TFAによって精製して、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-6-メチルピリダジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=458.0[MH]。実施例115aおよび115b方法BB314′R-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン115aおよび4′S-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン115bの合成段階1:PdPPh340.485g、0.420mmol、ヨウ化銅I0.080g、0.420mmol、7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン2.000g、4.20mmol、2-メチルブト-3-イン-2-オール0.353g、4.20mmolおよびDMF9mLを入れたバイアルをアルゴンで脱気し、DIPA2.99mL、21.01mmolで処理した。得られた黒色混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水25mLに投入し、EtOAcで抽出し30mLで3回。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から509:1CH2Cl2:MeOH/CH2Cl2]によって、4-2′-アミノ-7-ブロモ-8-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールを得た。段階2:4-2′-アミノ-7-ブロモ-8-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オール0.580g、1.342mmolのMeOH10mL中溶液をメタンスルホン酸0.871mL、13.42mmolで処理した。得られた溶液を室温で72時間撹拌し、85°Cで3時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO350mLに投入し、EtOAcで抽出した25mLで3回。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー[0から10095:5EtOAc/MeOH/CH2Cl2]による粗残留物の精製によって、7-ブロモ-8-フルオロ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。段階3:PdPPh340.064g、0.055mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.155g、1.102mmol、7-ブロモ-8-フルオロ-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.246g、0.551mmolおよび炭酸カリウム0.381g、2.76mmolのジオキサン5mL中溶液を水2mLで処理し、加熱して80°Cとして終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc25mLで希釈した。混合物をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から809:1CH2Cl2:MeOH/CH2Cl2]によって、4′R-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンおよび4′S-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの混合物を得た0.132g、0.285mmol。この取得物のキラル分離によって、4′R-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンピーク1および4′S-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メトキシ-3-メチルブト-1-インイル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンピーク2を得た。実施例116方法BB32-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:硫酸19.36mL、363mmolを2-アミノ-5-ブロモ-4-フルオロ安息香酸5.00g、21.37mmolの濃HCl5.13mL、64.1mmol中溶液に0°Cで加えた。これに硝酸ナトリウム1.816g、21.37mmolの水9mL中溶液を加えた。反応液を0°Cで40分間撹拌してから、ヨウ化カリウム7.09g、42.7mmolの水溶液水9.00mLを滴下した。溶液を室温で1時間撹拌し、その時点でそれは粘稠油状物となっていた。混合物を氷水250mLとEtOAc200mLの混合物に投入した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した100mLで3回。合わせた有機抽出液を1NHCl、1N亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヨード安息香酸を得た。段階2:フラスコに5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヨード安息香酸4.00g、11.60mmol、6-クロロピリジン-3-オール1.803g、13.92mmolおよび炭酸セシウム7.56g、23.19mmolを入れた。フラスコを排気し、窒素を2回流してから、トリフルオロメタンスルホン酸銅Iトルエン錯体0.156g、0.302mmolを加えた。トルエン58.0mL使用前に溶液に窒素を吹き込むことで10分間脱気および酢酸エチル0.084mL、0.858mmolを加え、混合物を115°Cで加熱した。2時間後、反応液を放冷して室温とし、混合物を水50mLで希釈し、15分間高撹拌した。エーテル200mLで希釈した後、層を分離し、有機層を10炭酸ナトリウムで抽出した。合わせた水層のpHを調節してpH約2とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸を固体として得た。MSm/z=347.9[MH]。段階3:N,N,N′,N′-テトラメチル-o-1H-ベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムテトラフルオロボレート6.95g、21.64mmolを、5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸5.00g、14.43mmolおよびジエチルアミン8.00mL、77mmolのDMF70mL中溶液に0°Cで加えた。反応液を1.5時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム100mLで反応停止した。反応混合物を水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、10炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー1:2EtOAc/ヘキサンによって精製して、5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチル-4-フルオロベンズアミドを得た。MSm/z=403.0[MH]。段階4:n-ブチルリチウム3.14mL、7.84mmolをジイソプロピルアミン1.341mL、9.41mmolのTHF40mL中溶液に-78°Cで加えた。得られた溶液を0°Cで15分間撹拌してから、陽圧下に冷却して-78°Cとした5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチル-4-フルオロベンズアミド2.1g、5.23mmolのTHF40.0mL中溶液にカニューレを介して滴下した。得られた溶液を-78°Cで3時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム100mLで反応停止した。反応混合物を水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した75mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和NH4Cl水溶液、水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を最小量のCH2Cl2への溶解および1:10EtOAc/ヘキサンで溶離を行うことによるシリカゲル層での濾過によって精製して、7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=330.0[MH]。段階5:メチルマグネシウムクロライド3.0MTHF中溶液0.958mL、2.87mmolを7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン0.590g、1.796mmolのTHF6mL中溶液に0°Cで加えた。1.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液50mLで反応停止し、EtOAcで抽出した50mLで2回。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。段階6:p-トルエンスルホン酸ピリジニウム0.023g、0.090mmolを7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール0.619g、1.796mmolのDCE7.19mL中溶液に65°Cで加えた。1.5時間後、LC/MS分析によって反応完結と判断し、溶液を放冷して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム50mLに投入した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した25mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジンを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。MSm/z=327.9[MH]。段階7:ヨウ素0.502g、1.977mmolのTHF4mL中溶液に-20°Cでシアン酸銀0.202mL、5.39mmolを加え、混合物を-20°Cで1時間撹拌した。THF5.00mL中溶液としての7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン0.587g、1.798mmolを注射器によってゆっくり加え、混合物を0°Cで2.5時間撹拌した。全体をTHF約6mLを用いてセライトで濾過した。2Mアンモニア/i-PrOH溶液2.70mL、5.39mmolを濾液にゆっくり加え、得られた溶液を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和NaHSO3水溶液25mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した25mLで3回。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。MSm/z=386.0[MH]。実施例117方法BB337-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:DIPA6.0mL、42.8mmolを脱水THF20mLに溶かし、窒素下にドライアイス浴で冷却した。n-ブチルリチウム溶液2.5Mのヘキサン中溶液、17mL、42.5mmolを加え、数分間撹拌後、2-クロロ-6-フルオロピリジン5.0g、38.0mmolの脱水THF20mL中溶液を滴下した。溶液を50分間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピル8.72mL、38.0mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL中溶液を滴下した。反応液を10分間撹拌した。水80mLを加え、水が留出開始するまで反応液を減圧下に濃縮した。溶液を水酸化ナトリウム水溶液10.0N、11.40mL、114mmol、過酸化水素30重量、4.66mL、45.6mmolで処理し、室温で90分間撹拌した。追加の過酸化水素0.75mLを加えた。30分間撹拌後、氷約100mL、水100mLおよびHCl2N、60mLを加え、次にEtOAc200mLを加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗中間体をアセトン100mLに溶かし、炭酸カリウム6.30g、45.6mmolおよびクロロメチルメチルエーテル2.89mL、38.0mmolで処理した。混合物を60°Cの油浴で加熱し、TLCによってモニタリングした。反応は2時間以内に完了し、減圧下に濃縮して約30mLとした。水100mLおよびジエチルエーテル100mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗油状物は6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジンであることが認められ、精製は必要なかった。段階2:DIPA0.750mL、5.35mmolを窒素下に脱水THF20mLに溶かし、ドライアイス浴で冷却して-78°Cとした。ブチルリチウム溶液2.5Mヘキサン中溶液、2.0mL、5.00mmolを加え、溶液を数分間撹拌した。6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン0.864g、4.51mmolの脱水THF10mL中溶液をゆっくり加え、得られた溶液を40分間撹拌した。5-ブロモ-2-フルオロベンズアルでヒド1.02g、5.05mmolの脱水THF1mL中溶液を滴下した。10分後、飽和塩化アンモニウム10mL、水100mLおよびEtOAc100mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンからEtOAcの勾配を用いる精製によって、所望の5-ブロモ-2-フルオロフェニル6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-4-イルメタノールを得た。段階3:5-ブロモ-2-フルオロフェニル6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-4-イルメタノール1.008g、2.55mmolおよび4-メチルモルホリンN-オキサイド0.898g、7.66mmolをDCM60mLに溶かし、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム0.045g、0.128mmolで処理した。酸化がTLCEA/ヘキサンによって完了した時点で、それを1:1EtOAc:DCMを用いて短いシリカカルムに通して、所望のケトンを得た。減圧下に溶媒留去することで中間体を透明油状物として得て、それは静置していると結晶化した。それを窒素下にDCM60mLに溶かし、氷浴で冷却した。三臭化ホウ素0.5mL、5.29mmolを加えると、溶液は赤変した。5分後、追加のDCM80mLを加え、次に氷約50mLおよび水100mLを加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物をジオキサン50mLに溶かし、炭酸セシウム0.246mL、3.07mmolで処理した。反応液を30分間加熱還流した。それを冷却し、水100mLおよびEtOAc100mLを加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーヘキサンから酢酸エチル勾配を用いて精製して、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを白色固体として得た。段階4:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン21.5g、65.4mmolを、氷浴にて窒素下に脱水THF300mLに懸濁させた。メチルマグネシウムブロマイド3.0Mのジエチルエーテル中溶液、36mL、108mmolを、添加間隔10から15分にて約12mLずつ加えた。最終添加から15分間、混合物を撹拌した。飽和塩化アンモニウム50mLを注意深く加え、次にジエチルエーテル200mL、酢酸エチル200mL、水400mLおよび2NHCl50mLを加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルコールを脱水THF300mLに溶かし、HCl4.0M1,4-ジオキサン中溶液、16mL、64.0mmolで処理した。混合物を加熱して50°Cとし、30分間撹拌した。粗反応混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗タール状物をジエチルエーテル200mLで磨砕し、氷浴で撹拌した。クリーム色固体が数分以内に沈殿した。10分後、混合物を焼結ガラス製フリットで濾過し、高真空下に乾燥させて、所望の7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジンを得た。段階5:7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン14.2g、43.5mmolを窒素下に脱水THF400mLに溶かし、氷浴で冷却した。シアン酸銀19.55g、130mmolを加え、次にヨウ素11.04g、43.5mmolの脱水THF80mL中溶液を30分間かけてゆっくり加えた。それをさらに30分間撹拌し、それをセライト層で濾過した。濾液をアンモニア2.0MMeOH中溶液、250mL、500mmolで処理し、キャップを施した。溶液を10時間撹拌した。粗反応液を減圧下に濃縮して約100mLとし、DCM300mLで希釈した。溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄してヨウ素を除去し、次に減圧下に溶媒留去して乾固させた。DCM/MeOH60:40、300mLを固体に加え、粗取得物を10分間磨砕してから、セライト層で濾過した。溶液を減圧下に溶媒留去して乾固させて、7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。ラセミ体混合物のキラル分離によって、個々のRおよびSエナンチオマーを得て、それを用いて本発明の化合物を製造することができる。実施例118方法BB342-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:窒素下にDIPA8.0mL、56.6mmolを脱水THF40mLに溶かし、ドライアイス浴で冷却して-78°Cとした。n-ブチルリチウム溶液、2.5Mのヘキサン中溶液23.0mL、57.5mmolを加え、溶液を数分間撹拌してから2,6-ジフルオロピリジン5.0mL、55.1mmolの脱水THF10mL中溶液を滴下漏斗によって10分間かけて滴下した。得られた淡黄色溶液を30分間撹拌し、追加の脱水THF70mLを滴下漏斗によって滴下した。固体5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド11.85g、55.1mmolを1回で加え、反応液を5分間撹拌した。追加の脱水THF100mLを滴下して、混合物が自由に撹拌されるようにした。15分後、飽和塩化アンモニウム20mLを加えて反応停止し、次に酢酸エチル200mLおよび水200mLを加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンからDCM勾配を用いる精製によって、5-ブロモ-2-メトキシフェニル2,6-ジフルオロピリジン-3-イルメタノールを得た。段階2:5-ブロモ-2-メトキシフェニル2,6-ジフルオロピリジン-3-イルメタノール13.77g、41.7mmolおよびイミダゾール3.41g、50.1mmolを、窒素下に脱水DMF20mLに溶かした。t-ブチルクロロジメチルシラン6.92g、45.9mmolを加え、溶液を加熱して70°Cとした。1時間後、混合物を冷却して室温とした。水200mLおよびジエチルエーテル200mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を水200mLでさらに1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンから1:1DCM:ヘキサン勾配を用いる精製によって、3-5-ブロモ-2-メトキシフェニルtert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2,6-ジフルオロピリジンを粘稠油状物として得て、それは静置していると固化した。段階3:DIPA1.2mL、8.49mmol蒸留したばかりを窒素下に脱水THF40mLに溶かし、ドライアイス浴で冷却して-78°Cとした。N-ブチルリチウム溶液2.5Mヘキサン中溶液、3.0mL、7.50mmolを加え、溶液を数分間撹拌した。3-5-ブロモ-2-メトキシフェニルtert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2,6-ジフルオロピリジン3.20g、7.20mmolの脱水THF20mL中溶液を滴下漏斗によって滴下し、溶液を1時間撹拌した。トリブチルスズクロライド2.0mL、7.37mmolを淡黄色溶液に加え、それを10分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム10mLを加えることで反応停止した。水100mLおよびジエチルエーテル200mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー2から15ジエチルエーテル/ヘキサン勾配を用いる精製によって、3-5-ブロモ-2-メトキシフェニルtert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2,6-ジフルオロ-5-トリブチルスタンニルピリジンを得た。段階4:3-5-ブロモ-2-メトキシフェニルtert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2,6-ジフルオロ-5-トリブチルスタンニルピリジン1.17g、1.595mmolを脱水THF10mLに溶かした。テトラブチルアンモニウムフルオリド2.2mL、2.200mmolを加え、反応液を5分間撹拌した。水100mL、ジエチルエーテル100mLおよび飽和塩化アンモニウム10mLを加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルコールをDCM50mLに溶かし、4-メチルモルホリンN-オキサイド0.467g、3.99mmol、次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム0.056g、0.160mmolで処理した。暗黄色溶液を、それが黒色変するまで15分間撹拌した。溶液をDCM50mLおよび水100mLで希釈した。相を混合し、セライト層で濾過し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカクロマトグラフィーヘキサンからDCM勾配を用いて精製して、5-ブロモ-2-メトキシフェニル2,6-ジフルオロ-5-トリブチルスタンニルピリジン-3-イルメタノンを得た。段階5:5-ブロモ-2-メトキシフェニル2、6-ジフルオロ-5-トリブチルスタンニルピリジン-3-イルメタノン6.48g、10.50mmolを、窒素下にDCM60mLに溶かし、ドライアイス浴で冷却して-78°Cとした。9-ブロモ-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン1MDCM中溶液、11.02mL、11.02mmolを5分間かけて滴下し、反応液をさらに5分間撹拌した。フラスコを低温浴から外し、環境温度で20分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム50mLを加えて反応停止した。水200mLおよびジクロロメタン100mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンからジクロロメタン勾配を用いる精製によって、7-ブロモ-2-フルオロ-3-トリブチルスタンニル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンを得た。段階6:7-ブロモ-2-フルオロ-3-トリブチルスタンニル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン0.240g、0.412mmol、AmPhos0.015g、0.021mmol、酢酸カリウム0.077mL、1.235mmolおよび2-フルオロ-3-ピリジンボロン酸0.070g、0.494mmolをEtOH20mLおよび水2mLの混合液に懸濁させ、加熱して85°Cとした。30分後、水250mLおよび酢酸エチル200mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を10飽和重炭酸ナトリウム100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカクロマトグラフィーヘキサンから酢酸エチル勾配を用いて精製して、2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-トリブチルスタンニル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンを得た。段階7:2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-トリブチルスタンニル-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン1.79g、2.99mmolを脱水THF50mLに溶かし、窒素下に氷浴で冷却して0°Cとした。メチルマグネシウムブロマイド3.0Mのジエチルエーテル中溶液、3.2mL、9.60mmolをゆっくり加えた。15分後、飽和塩化アンモニウムを注意深く加えて反応停止し、次にジエチルエーテル200mLおよび水200mLを加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルコールをアセトニトリル100mLに溶かし、ヨウ素0.154mL、2.99mmolで処理した。それを室温で30分間撹拌した。水200mLおよび酢酸エチル200mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、カラムクロマトグラフィーヘキサンからEtOAc勾配を用いて精製した。精製したアルコールを脱水THF200mLに溶かし、触媒量の塩化水素/ジオキサン4M、0.25mLで処理した。それを15分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム30mL、水200mLおよび酢酸エチル300mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヨード-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン1.14g、2.63mmol、収率88を精製せずに用いた。段階8:2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヨード-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン1.14g、2.63mmolをACN50mLに溶かし、シアン酸銀1.181g、7.88mmolで処理した。懸濁液を窒素下に氷浴で撹拌し、ヨウ素0.666g、2.63mmolの脱水THF10mL中溶液を滴下した。15分間撹拌後、反応液をセライト層で濾過し、濾液をアンモニア2.0Mメタノール中溶液、10mL、20.00mmolで処理した。反応液を密閉し、10時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮した。粗取得物を水200mLと酢酸エチル200mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー0から6メタノール/DCM勾配を用いる精製によって、2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例119方法BB353-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.151g、0.307mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.150g、0.71mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.177g、0.153mmolおよびリン酸カリウム0.102mL、1.227mmolをジオキサン2mLおよび水0.5mLに懸濁させ、マイクロ波容器においてアルゴン下に密閉した。混合物を加熱して120°Cとして20分間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、水80mLと酢酸エチル80mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー1から4メタノール/ジクロロメタン勾配を用いる精製によって、3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例120方法BB362-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:3-2,2-ジブロモビニル-3-メチルオキセタン0.156g、0.609mmolをジエチルエーテル10mLおよび脱水THF10mLの混合物に溶かし、窒素下にドライアイス浴で冷却した。ブチルリチウム溶液2.5Mヘキサン中溶液0.528mL、1.321mmolを滴下し、混合物を40分間撹拌してから、低温浴を外し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。水100mLおよびジエチルエーテル100mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、40°C水浴を用いて減圧下に濃縮して約20mLとした。粗アルキンを脱水ジメチルホルムアミド5mL中の2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.250g、0.508mmol、ヨウ化銅I0.097g、0.508mmol、トランス-ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムII7.13mg、10.16μmolおよびジイソプロピルエチルアミン1.00mL、5.75mmolと合わせ、加熱して90°Cとした。2時間後、DIPA2mLを加え、それを60°Cで終夜撹拌した。追加当量のアルキンを製造し、加えた。密閉および80°Cでのさらに3時間の加熱後、混合物を冷却して室温とし、水100mLと酢酸エチル100mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー0から5メタノール/DCM勾配による精製と、次に逆相HPLCおよび遊離塩基化によって、所望の2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例121方法BB375S-7-2,4-ジフルオロ-3-ピリジニル-3-3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン2.03g、5.54mmol、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-オクタメチル-2,2′-ビ1,3,2-ジオキサボロラン2.81g、11.07mmol、Cl2Pddppf-CH2Cl2付加物0.452g、0.554mmolおよび酢酸カリウム1.630g、16.61mmolの混合物を反応容器で合わせた。この混合物に、ジオキサン26mLを加え、得られたスラリーを窒素でパージし、密閉し、100°Cで終夜加熱した。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮し、水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を0から10MeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に30から60EtOAc/DCMを用いて再度精製して、所望の生成物を得た。段階2:20mLガラス製マイクロ波反応容器にS-3-クロロ-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.506g、1.223mmol、三塩基性リン酸カリウム0.230mL、2.78mmol、2,4-ジフルオロ-3-ヨードピリジン0.2680g、1.112mmol、ジオキサン4.8mLおよび水1.2mLを入れた。容器にアルゴンを流し、密閉し、マイクロ波装置において100°Cで30分間加熱した。混合物をEtOAc50mLと水50mLとの間で分配した。水層を飽和Na2CO3で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー100EtOAcによって精製して、所望の生成物を得た。段階3:テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.029g、0.025mmol、ヨウ化銅I5.50μL、0.162mmolおよびS-3-クロロ-7-2,4-ジフルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.100g、0.250mmolを加熱管中で合わせ、それを次にアルゴンでパージした。DMF1.5mL、DIPA0.533mL、3.74mmolおよび3,3-ジメチルブト-1-イン0.031g、0.374mmolをその順で加え、反応容器を密閉し、90°Cで16時間加熱した。反応混合物を水25mLに投入し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を80から100EtOAc/ヘキサン、次に5[2MNH3/MeOH]/CH2Cl2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MSm/z=458.0[MH]。実施例122方法BB38S-2′-ブロモ-3′,5′-ジフルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびR-2′-ブロモ-3′,5′-ジフルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2リットルRBフラスコに2-フルオロ-4-メトキシフェノール49.6g、349mmol、2,5-ジブロモ-4-フルオロ安息香酸80g、269mmol、酢酸エチル1.316mL、13.43mmol、炭酸セシウム192g、591mmolおよびトルエン1200mLを入れた。混合物にトリフ酸銅Iトルエン錯体2:11.713g、8.06mmolを加え、それを室温で20分間撹拌した。溶液を加熱して75°Cとして16時間経過させ、その時点でトルエンを減圧下に除去した。溶液を水1.5リットルに溶かし、EtOAc250mLで洗浄した。水層を濃HClでpH1の酸性とし、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの1:1溶液で洗浄し、真空乾燥して、5-ブロモ-4-フルオロ-2-2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ安息香酸を明褐色固体として得た。MSm/z=358.8[MH]。段階2:ポリリン酸396g、4038mmolを入れたフラスコに、5-ブロモ-4-フルオロ-2-2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ安息香酸58g、162mmolを加え、粘稠混合物を140°Cで2時間加熱した。粘稠溶液を若干冷却し、氷-水1リットルで希釈した。15分間撹拌後、EtOAc1リットルを加え、水系分画をEtOAcで抽出した200mLで3回。合わせた有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。固体を6NNaOHと次に水で洗浄した。固体をメタノールおよび酢酸エチルの順で磨砕した。得られた固体を真空乾燥して、2-ブロモ-3,5-ジフルオロ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンを得た41g、120mmol、収率74.4。段階3:2-ブロモ-3,5-ジフルオロ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン40g、117mmolおよびTHF300mLの混合物を冷却して0°Cとし、メチルマグネシウムクロライド58.6mL、176mmol3MのTHF中溶液で処理した。この温度で20分間撹拌後、飽和NH4Cl500mLを加えることで反応停止した。ブラインを加え、混合物をEtOAcで抽出した100mLで3回。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗2-ブロモ-3,5-ジフルオロ-7-メトキシ-9-メチル-9H-キサンテン-9-オールを褐色固体として得て、それ以上精製せずに用いた。MSm/z=339.0[M1-H2O]。段階4:2-ブロモ-3,5-ジフルオロ-7-メトキシ-9-メチル-9H-キサンテン-9-オール38g、106mmolおよびTHF200mLを入れた1000mLRBFに、HCl4Mジオキサン中溶液1.330mL、5.32mmolを加えた。この溶液を室温で15分間撹拌してから、下記の混合物に加えた。別個に、ヨウ素28.4g、112mmolのTHF300mL中混合物に-30°Cで、シアン酸銀9.97mL、266mmolを加え、スラリーを30分間撹拌した。この混合物に、上記で得られたオレフィンの溶液を加えた。混合物を-30°Cで1時間撹拌し、その時点でアンモニア2Mイソプロパノール中溶液、266mL、532mmolを加え、得られた黒色混合物を室温で24時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。溶液をCH2Cl2300mLおよびMeOH10mLで希釈し、濾過した。濾液をp-トルエンスルホン酸1水和物24.29g、128mmolで処理した。20分間撹拌後、得られた沈殿を濾過によって回収した。固体を飽和NaHCO3500mLおよびEtOAc500mLとともに撹拌した。有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、S-2′-ブロモ-3′,5′-ジフルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト/黄褐色固体として得た。MSm/z=398.8[MH]。キラル分離によって、S-2′-ブロモ-3′,5′-ジフルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびR-2′-ブロモ-3′,5′-ジフルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンがいずれもオフホワイト固体として得られた。MSm/z=398.8[MH]。実施例123方法BB39R-2-アミノ-2′-ブロモ-1′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールおよびS-2-アミノ-2′-ブロモ-1′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールの合成段階1:還流冷却管およびオーバーヘッド攪拌機を取り付けた1リットル三頸フラスコに炭酸セシウム99g、303mmol、4-ブロモ-3-フルオロフェノール34.7g、182mmol、2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸35g、151mmolおよびトルエン100mLを入れた。このスラリーにEtOAc0.741mL、7.57mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸銅Iトルエン錯体1.959g、3.79mmolを加えた。得られた青色スラリーを120°Cで加熱した。10分間加熱後、スラリーは青色から緑色様色となった。反応液を120°Cで20時間維持してから、冷却して室温とし、水1リットルに投入した。酢酸エチル1リットルを加え、3NHClで混合物をpH2の酸性とした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した500mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し明褐色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階2:2-4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ-5-メトキシ安息香酸100g、293mmolを入れた1リットルフラスコに硫酸391mL、7329mmolを加えた。得られたスラリーを加熱して80°Cとし2時間経過させた。反応液を油浴から外し、冷却して室温とし、氷水2リットルの入った3リットルフラスコに投入した。得られたスラリーを2時間高撹拌してから濾過した。得られた固体を水500mLで3回、3NNaOH500mLで2回および水500mLで2回で十分に洗浄した。湿った固体をエーテルで洗浄し250mLで2回、50°Cで終夜にわたり真空乾燥した。固体をトルエンから共沸脱水して100mLで3回、2-ブロモ-1-フルオロ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン:2-ブロモ-3-フルオロ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンの4:1混合物41gを得た40.0g、123.9mmol、収率42.2。この取得物の一部10gを熱IPA200mLでスラリーとし、冷蔵庫に終夜入れた。得られた固体を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー100CH2Cl2によって精製して、2-ブロモ-1-フルオロ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン4.1gおよび2-ブロモ-3-フルオロ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン0.95gをいずれも明白色固体として得た。段階3:2-ブロモ-1-フルオロ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン0.79g、2.445mmolのTHF30.6mL、2.445mmol中溶液に-25°Cでメチルマグネシウムクロライド、3.0MTHF中溶液、0.937mL、2.81mmolを加えた。-25°Cで5分間撹拌後、反応液を低温浴から出し、昇温させて室温とした。室温となったら、追加の1当量のメチルマグネシウムクロライドを反応混合物に加え、撹拌をさらに1時間続けた。TLCで、相対的に低いRfの生成物溶離液100CH2Cl2に完全に変換されていることが示された。反応液を水で希釈し50mL;反応液は無色となった、EtOAc100mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望のアルコールを無色油状物として得た。MSm/z=321.0[MH-H2O]。段階4:2-ブロモ-1-フルオロ-7-メトキシ-9-メチル-9H-キサンテン-9-オール0.85mg、2.44mmolのTHF20mL中溶液にHCl4.0M1,4-ジオキサン中溶液、0.031mL、0.122mmolを加えた。室温で10分間撹拌後、TLCで、相対的に高いRfのスポット10EA/ヘキサンに完全に変換されていることが示された。この溶液を下記のスラリーに直接加えた。ヨウ素0.621g、2.445mmolのTHF10mL中溶液に-25°Cで、シアン酸銀1.099g、7.33mmolを加えた。この混合物を-25°Cで20分間撹拌し、上記で得られたオレフィンの溶液を1回で加えた。得られた橙赤色混合物を1時間-20°Cに維持してから、セライトで濾過した。濾液を冷却して-10°Cとし、アンモニア2.0M2-プロパノール中溶液、2.445mL、4.89mmolで処理した。添加完了したら、反応液を低温浴から出し、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応液を10チオ硫酸ナトリウム100mLで希釈し、EtOAc100mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した100mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。その固体をEtOAc50mLに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0から100CH2Cl2から10:1MeOH/CH2Cl20.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、2′-ブロモ-1′-フルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを明黄色泡状物として得た。MSm/z=378.8[MH]。段階5:2′-ブロモ-1′-フルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン0.575g、1.516mmolのCH2Cl215mL中溶液に-15°Cで、三臭化ホウ素1.0MCH2Cl2中溶液、4.55mL、4.55mmolを加えた。混合物を1.25時間の時間をかけゆっくり昇温させて0°Cとして、その時点で反応をMeOH2mLおよび飽和重炭酸ナトリウム100mLで注意深く反応停止した。この混合物をEtOAc100mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した100mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-アミノ-2′-ブロモ-1′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールをガラス状赤色固体として得た。MSm/z=365.1[MH]。キラル分離によって、R-2-アミノ-2′-ブロモ-1′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールおよびS-2-アミノ-2′-ブロモ-1′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オールをいずれもオフホワイト固体として得た。MSm/z=365.1[MH]。実施例124方法BB40S-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびR-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:還流冷却管およびオーバーヘッド撹拌機を取り付けた三頸RBFに、2-フルオロ-4-メトキシフェノール14.24g、100mmol、2,5-ジブロモ安息香酸25.5g、91mmol、EtOAc0.446mL、4.55mmol、トリフ酸銅Iトルエン錯体2:10.484g、2.27mmolおよびトルエン300mLを入れた。炭酸セシウム59.4g、182mmolを注意深く少量ずつ加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、95°Cで3時間加熱した。トルエンを冷却して室温とし、水300mLで2回抽出した。合わせた水抽出液を6NHClで酸性としたところ、その時点で沈殿が生成した。混合物をEtOAcで抽出し500mLで3回、合わせた有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体を最小量の1:1ヘキサン:EtOAcで磨砕し、濾過した。回収固体を真空乾燥して、5-ブロモ-2-2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ安息香酸を灰色固体として得た。母液は残しておいて、後の再結晶に供した。MSm/z=341.0[MH]。段階2:5-ブロモ-2-2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ安息香酸28.5g、84mmolおよびポリリン酸205g、2089mmolを合わせ、125°Cで2時間加熱した。溶液を水1リットルで希釈し、濾過した。固体を2NNaOHと次に水で十分に洗浄した。固体を真空乾燥して、7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=323.0[MH]。段階3:7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン22g、68.1mmolをTHF300mLに溶かし、ドライアイス/ACN浴で冷却して-30°Cとした。温度を-15°C以下に維持しながら、メチルマグネシウムクロライド34.0mL、102mmol3MのTHF中溶液をスラリーに加えた。溶液を昇温させて室温とし溶解していない固体は溶液となった。、飽和NH4Cl250mLで反応停止した。水層をEtOAcで抽出し200mLで3回、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9-メチル-9H-キサンテン-9-オールを褐色液体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階4:7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9-メチル-9H-キサンテン-9-オール24g、70.8mmolをTHF100mL中でスラリーとし、HCl4Mジオキサン中溶液0.354mL、1.415mmolを加えた。溶液を昇温させて50°Cとして1.5時間経過させた。ヨウ素18.86g、74.3mmolおよびTHF300mLの混合物を入れた別のRBにおいて-30°Cで、シアン酸銀7.95mL、212mmolを加えた。この混合物を30分間維持し、その時点で上記で得られたオレフィンを1回で加えた。溶液を-30°Cでさらに30分間撹拌し、その時点でアンモニア2MiPrOH中溶液、177mL、354mmolを加えた。暗混合物を昇温させて室温とし、20時間撹拌した。溶液を濾過し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液200mLを加え、溶液を30分間撹拌した。水層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。固体をIPAで磨砕し、濾過し、真空乾燥して、所望の生成物10gを第1の生成物塊として得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー0から100酢酸エチル/ヘキサンによって精製した。得られた固体をIPAで磨砕し、濾過し、真空乾燥して、第2の生成物塊2gを得て、それを第1の生成物塊と合わせて、7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=379.0[MH]。キラル分離によって、S-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびR-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをいずれもオフホワイト固体として得た。MSm/z=379.0[MH]。実施例125方法BB41S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンおよびR-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:5リットルの三頸瓶に2,5-ジブロモ安息香酸200g0.715mol、5-ヒドロキシル-2-クロロピリジン111.07g0.857molおよび炭酸セシウム469.52g1.43molを入れた。固体に窒素ガスを20分間流し、トリフルオロメタンスルホン酸銅Iトルエン錯体9.62g、18.59mmolおよびトルエン2500mLおよび酢酸エチル5.24mL53.62mmolを加えた。得られた懸濁液を加熱して105°C油浴:115°Cとし、1.5時間撹拌した。冷却して室温とし、トルエンを単純に注ぐことで除去した。この残留物に、水1.5リットルおよびEtOAc500mLを加え、固体全体が溶解するまで撹拌した。EtOAcを分離し、水溶液をpH2から3となるまで6NHClで中和した。EtOAcで抽出し800mLで3回、合わせた有機層をNa2SO4で脱水した。濾過し、濃縮して褐色固体を得て、それについては精製をせず、次の段階の反応に直接用いた。上記で得られた5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ安息香酸をDCM2.5リットルに溶かし、次にTBTU229.6g0.715molを加えた。ジエチルアミン148.6mL1.43molを滴下した。得られた暗溶液を室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl500mLおよび水500mLを加えた。15分間撹拌後、水層を分離した。有機層を飽和NaCO3溶液1000mLで1回洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、シリカゲル400gを加えた。有機層を濃縮して粗取得物を得て、それをカラムカラムの大きさ:7インチ×16インチ、シリカゲル:3kgに乗せ、ヘキサン/EtOAc20:1から5:1、生成物のRf:0.6、TLC溶媒:ヘキサン:EtOAc/3:1で溶離して、所望の生成物を得た。段階2:5-ブロモ-2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N-ジエチルベンズアミド290g、0.756molを脱水THF2000mLに溶かし、冷却して-78°Cとした。この溶液に、LDAの溶液ジイソプロピルアミン392.6mL2.778molおよびBuLi2.5Mヘキサン中1058mL、脱水THF700mLを用いて調製を加えた。添加完了後、溶液を-78°Cで30分間撹拌し、ドライアイス-アセトン浴を外し、飽和NH4Cl2リットルでゆっくり反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した500mLで2回。合わせた有機層を脱水し、シリカゲル層に通して、所望の生成物を明黄色固体として得た110g、収率50、3段階。段階3:化合物7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン400g、1.288molの脱水THF5リットル中溶液にメチルマグネシウムクロライドの溶液2MのTHF中溶液、1.5リットルを0°Cで滴下した。添加完了後、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して0°Cとし、飽和NH4Cl3リットルで反応停止した。酢酸エチル2リットルを加え、相を分離し、水層をEtOAc1リットルで1回抽出した。合わせた有機層をシリカゲル層に通して、所望の生成物を明黄色固体として得た。段階3:7-ブロモ-3-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール450g、1.28molのジクロロエタン5.5リットル中溶液に室温でPPTS18g、71.6mmolを加えた。得られた溶液を加熱して70°Cとして6時間経過させ、放冷して室温とした。混合物を濃縮して最初の体積の10とし、シリカゲルクロマトグラフィーカラムの大きさ:7インチ×16インチ、シリカゲル:2.5kg、DCMによって精製して、所望の生成物を明ピンク固体として得た46、2段階。段階4:ヨウ素181.2g、0.714molの脱水THF5L中溶液に、シアン酸銀291.48g、1.95molを-20°Cで加えた。得られたスラリーをこの温度に1時間維持した。この懸濁液に、7-ブロモ-3-クロロ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン200g、0.6482molのTHF1リットル中溶液を加え、混合物を0°Cで3時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、THFで十分に洗浄した。濾液を冷却して10°Cとし、アンモニアのi-PrOH中溶液2M、972.3mLで処理した。得られた暗溶液を室温で終夜撹拌し、その時点で飽和チオ硫酸ナトリウム1リットルおよび飽和重炭酸ナトリウム1.5リットルを加えた。混合物を1時間撹拌し、相を分離し、水相を酢酸エチル1リットルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた固体をDCM1リットルおよび水1リットルで磨砕してから、濾過して、7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを黄色固体として得た。キラル分離によって、S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンおよびR-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンをいずれも明黄色固体として得た。実施例126方法BB42R-7′-ブロモ-3′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびS-7′-ブロモ-3′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸11.0kg、4.02mol、4-ブロモフェノール4.41mol、1.05当量、729.5gおよびCs2CO312.06mol、3当量、3.92kgの脱水DMF12リットル中混合物をN2で30分間脱気した。この混合物に、トリフ酸銅Iトルエン錯体2:10.04当量、83.12gを加え、混合物を再度N2で15分間脱気した。得られた混合物を110°Cで4日間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、氷水5リットルに注いだ。濃HClでpHを調節して1とし、水層をEtOAcで抽出した4リットルで3回。合わせた抽出液をブラインで洗浄した2リットルで2回。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粘稠褐色油状物を得た。その褐色油状物を環境温度にて5IPA/水混合物5リットルで磨砕して褐色固体を得た。固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、終夜真空乾燥して、2-4-ブロモフェノキシ-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸1.3kg、収率95を褐色固体として得た。段階2:撹拌機、温度プローブおよびN2導入管を取り付けた三頸22リットルRBFに、濃H2SO42.7リットルを入れ、加熱して60°Cとした。この混合物に、2-4-ブロモフェノキシ-4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸1.3kg、3.81molを、内部温度が70°C以下に維持されるように少量ずつ加えた。得られた混合物を60°Cで1時間撹拌し、その時点で反応混合物を冷却して0°Cとし、ゆっくり氷水に注いだ。得られた固体を濾過によって除去し、水で洗浄し、EtOAc3リットルで磨砕した。固体をEtOAc、ヘキサンで洗浄し、30°Cで真空乾燥して、7-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンをオフホワイト固体として得た。段階3:7-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン25g、73.4mmolのTHF500mL中懸濁液に、-20°C内部温度で30分間かけてゆっくりMeMgCl2.0当量、146.75mmol、48.9mL、3.0MTHF中溶液を加えた。得られた混合物を環境温度に到達させ、それを12時間維持した。飽和NH4Clを加えることで反応停止した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した300mLで2回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、7-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-9-メチル-9H-キサンテン-9-オール25gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。得られたアルコールの溶液25gをDCM300mLに溶かし、pPTS250mg、0.995mmolを加えた。混合物を2時間加熱還流し、その時点で反応液を冷却して室温とし、NaHCO3100mLで洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーヘキサン/DCM、3:1によって精製して、7-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-9-メチレン-9H-キサンテンを橙赤色固体として得た。段階4:ヨウ素306g、1.20mol、1.05当量のTHF1.2リットル中溶液を冷却して-20°Cとし、シアン酸銀515g、3.48mol、3.0当量で処理した。混合物を-10°Cで30分間撹拌し、次に冷却して-30°Cとした。この温度となったら、橙赤色固体としての7-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-9-メチレン-9H-キサンテン368g、1.146molのTHF4.0リットル中溶液を、内部温度を<-10°Cに維持しながら上記の混合物に加えた約20分。反応混合物をゆっくり昇温させて0°Cとし、30分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して-30°Cとし、内部温度を<-10°Cに維持しながらアンモニウムのIPA中溶液2.0Mをゆっくり加えた。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、THFで洗浄した。濾液をEtOAc約4リットルで希釈し、Na2S2O4水溶液2リットルおよびブラインの順で洗浄した。その溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得て、それをエチルエーテルで磨砕した。得られた固体を濾過し、冷エーテルで洗浄して、7′-ブロモ-3′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン260gを白色固体として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン1:3から1:1によって精製して、7′-ブロモ-3′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン180gを得た。キラル分離によって、R-7′-ブロモ-3′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンおよびS-7′-ブロモ-3′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをいずれもオフホワイト固体として得た。実施例89ガラス製マイクロ波反応容器にS-3-クロロ-7-2,4-ジフルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.567g、1.415mmol、リン酸カリウム0.751g、3.54mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.594g、2.83mmolおよびビスジ-tert-ブチルフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.088g、0.141mmolを入れた。ジオキサン9mLおよび水3mLを加え、反応容器にアルゴンを流し、密閉した。反応混合物をマイクロ波装置において105°Cで30分間加熱した。混合物をEtOAc25mLおよび飽和Na2CO350mLで希釈した。有機層を飽和Na2CO3で2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー2から10MeOH-CH2Cl2によって精製してオフホワイト固体を得て、それを逆相HPLC20分で15から55CH3CN-H2O0.1TFA含有によって精製して、上記で描いた生成物をTFA塩として得た。MSm/z=449.0[MH]。実施例127バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2′-アミノ-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イル92mg、0.186mmol、方法CC6に記載の方法に従ってアルコールから製造、3-シアノフェニルボロン酸82mg、0.557mmol、炭酸カリウム128mg、0.928mmolおよびCl2Pddppf1.516mg、1.857μmolを入れた。バイアルにアルゴンを流し、ジオキサン928μLおよび水0.5mLを加えた。バイアルを密閉し、80°Cの油浴に1.5時間入れた。追加量の触媒3mgを加え、混合物を80°Cの油浴に戻した。加熱をさらに2時間続けた。混合物を冷却して室温とし、EtOAc15mLおよびブライン20mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc15mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0から50の90:10:1CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合液/CH2Cl2で溶離を行う40gRedi-Sepカラムでクロマトグラフィー精製して、S-3-2′-アミノ-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルベンゾニトリルを淡黄褐色固体として得た。MSm/z=449.2[MH]。C27H21N4O3の計算値:449.2。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.66s、3H、4.34-4.42m、2H、4.45d、J=5.58Hz、2H、4.78d、J=5.48Hz、2H、6.66brs、2H、7.35d、J=8.61Hz、1H、7.64-7.71m、2H、7.74-7.79m、2H、7.81-7.86m、1H、7.98d、J=8.12Hz、1H、8.12-8.18m、1H、8.31-8.42m、1H。実施例128マイクロ波バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル100mg、0.195mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム022.51mg、0.019mmol、ヨウ化銅I3.71mg、0.019mmol、2-トリブチルスタンニルピリミジン216mg、0.584mmolおよびDMF974μLを入れた。塩化リチウム83mg、1.948mmolを加え、バイアルにアルゴンを流し、密閉し、85°Cで4時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水1mLおよび酢酸エチル3mLで希釈した。有機層を2gSCX-2カラムに乗せ、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。2Mアンモニア/MeOH溶液を用いてカラムから取得物を放出させた。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー10から80[CH2Cl2/MeOH/NH4OH]/CH2Cl2によって精製して、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-ピリミジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン40mg、0.090mmolを得た。MSm/z=426.0[MH]。C24H16FN5O2の計算値:425.13。1HNMR400MHz、DMSO-d6ppm4.29s、2H、6.49-6.66m、2H、7.47m、3H、7.60-7.68m、2H、8.08-8.28m、4H、8.30-8.36m、1H、8.93d、J=4.8Hz、2H。実施例129炭酸ナトリウム飽和1mL、PdPPh3453.5mg、0.046mmol、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル475mg、0.925mmol;方法BB40および実施例2に記載の段階と同様の段階によってアルコールから製造および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン389mg、1.850mmolをDMF5mL中で合わせた。溶液を85°Cで3時間加熱してから、冷却して室温とした。溶液を濃縮し、得られた残留物を20から7090/10/1CH2Cl2/MeOH/アンモニア/CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーRediSep40gカラムによって精製して、S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを白色固体として得た。MSm/z=448.0[MH]。化学式:C25H19F2N3O3。精密質量:447.14。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.18-2.36m、2H3.75t、J=5.5Hz、2H4.24m、2H4.30-4.48m、2H6.22-6.36m、1H6.52s、2H7.07-7.15m、1H7.38m、J=8.5Hz、2H7.50ddd、J=7.4、4.9、1.9Hz、1H7.53-7.66m、2H8.12ddd、J=10.4、7.5、1.9Hz、1H8.20-8.30m、1H。実施例130反応容器に2:1混合物のジオキサン1.5mL中のS-3-クロロ-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン95mg、0.237mmol;方法BB33に記載の方法に従って製造2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン100mg、0.474mmol、ビス-ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII8.39mg、0.012mmolおよびリン酸カリウム111mg、0.522mmolを入れ、マイクロ波によって135°Cで25分間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接乗せ、精製してCH2Cl2からCH2Cl2/酢酸エチル=3:1から2:1から1:1から100酢酸エチルから酢酸エチル/MeOH=100:5、S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=449.0[MH]。C24H18F2N4O3の計算値:448.42。1HNMR400MHz、クロロホルム-d=8.18d、J=4.7Hz、1H、7.87ddd、J=1.8、7.7、9.7Hz、1H、7.64s、1H、7.53d、J=8.6Hz、1H、7.33d、J=8.6Hz、1H、7.30-7.25m、1H、7.22s、1H、6.68brs、1H、4.47-4.29m、4H、3.92t、J=5.5Hz、2H、2.56d、J=2.2Hz、2H。実施例131S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン60mg、0.134mmol;方法BB33に記載の方法に従って製造および10Pd/C60mgの懸濁液を室温で1気圧のH2ガス下に12時間撹拌した。懸濁液をCH2Cl2/MeOHの1:1混合液による洗浄によってシリカゲル層で濾過した。濾液を溶媒留去して乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーEtOAcからEtOAc/MeOH=100:5から100:7によって精製して、S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。MSm/z=451.0[MH]。C24H18F2N4O3の計算値:450.44。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδ=8.18d、J=4.7Hz、1H、7.87ddd、J=1.9、7.6、9.7Hz、1H、7.63t、J=1.7Hz、1H、7.54d、J=8.4Hz、1H、7.32d、J=8.4Hz、1H、7.30-7.24m、1H、7.08s、1H、4.44-4.32m、2H、4.11-4.05m、2H、3.52dt、J=3.0、11.4Hz、2H、2.95-2.82m、1H、1.94-1.81m、4H、1.99-1.80m、4H。実施例132密閉式バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-4′-フルオロ-2′-モルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル130mg、0.258mmol;方法BB40に記載の方法に従って製造、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム029.8mg、0.026mmol、2-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イルボロン酸64.0mg、0.413mmol、DMF1.3mLおよび2M炭酸ナトリウム水溶液387μL、0.775mmolを入れた。バイアルを密閉し、混合物を85°Cで2時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAc6mLおよび水2mLで希釈した。有機層をセライトで濾過し、濃縮し、逆相HPLCGilson、15から90MeCN/0.1TFA水溶液によって精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を1:1MeCN/水約1mLに再溶解させ、凍結乾燥して、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル-2′-モルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。MSm/z=465.0[MH]。C25H22F2N4O3の計算値:464.17。1HNMR400MHz、DMSO-d6ppm2.36s、3H、3.07dd、J=5.7、4.0Hz、4H、3.74t、J=4.7Hz、4H、4.20s、2H、6.41-6.58m、2H、6.61-6.66m、1H、6.99dd、J=13.8、2.8Hz、1H、7.31dd、J=8.2、0.5Hz、1H、7.55s、2H、7.92dd、J=9.9、1.9Hz、1H、8.03s、1H。実施例133S-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.20g、0.522mmol、Pd2dba30.024g、0.026mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′-N,N-ジメチルアミノビフェニル0.031g、0.078mmolおよびS-3-フルオロピロリジン塩酸塩0.197g、1.567mmolの混合物を入れた密閉式管に、1.0Mリチウムビストリメチルシリルアミド3.13mL、3.13mmolのTHF中溶液を加え、得られた混合物を90°Cで24時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、逆相HPLCによって精製して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例134密閉式管に入ったS-3-2′-アミノ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルベンゾニトリル0.10g、0.257mmol、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩0.111g、0.772mmol、Pd2dba30.012g、0.013mmolおよび2′-ジシクロヘキシルホスフィノ-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン0.015g、0.039mmolの混合物に、THF1mLおよび1.0Mリチウムビストリメチルシリルアミド1.543mL、1.543mmolを加えた。得られた混合物を90°Cで17時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、逆相HPLCによって精製して、S-3-2′-アミノ-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルベンゾニトリルを得た。実施例135ガラス製マイクロ波反応容器にS-3-クロロ-7-5-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.250g、0.653mmol;方法BB41に記載の方法に従って製造、2-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.311g、1.306mmol、ビスジ-tert-ブチルフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.041g、0.065mmol、ジオキサン3mLおよび水0.8mLを入れた。マイクロ波リアクターにおいて、105°Cで30分間にわたり反応混合物をMW照射に曝露した。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗取得物を最初に2から10MeOH2MNH3-CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次にSFCクロマトグラフィーによってさらに精製して、S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-5-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。MSm/z=459.0[MH]。C26H23FN4O3の計算値:458.18。1HNMR400MHz、クロロホルム-dppm1.38d、J=3.13Hz、6H2.57dd、J=5.28、1.37Hz、2H3.96t、J=5.38Hz、2H4.36d、J=5.48Hz、2H4.64brs、2H6.56s、1H7.29d、J=8.41Hz、1H7.38s、1H7.54dd、J=8.51、2.25Hz、1H7.56-7.60m、1H7.60d、J=2.35Hz、1H8.46d、J=2.54Hz、1H8.50s、1H8.67t、J=1.66Hz、1H。実施例136密閉式バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸R-2-アミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル100mg、0.207mmol;実施例2に記載の方法に従って方法AA1によって製造、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム23.95mg、0.021mmolおよび2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.332mmolを入れた。DMF1036μLと次に2M炭酸ナトリウム水溶液311μL、0.622mmolを加え、バイアルを密閉し、85°Cで1時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水2mLおよびEtOAc5mLで希釈した。有機層を2gSCX-2カラムに乗せ、酢酸エチルおよびMeOHで洗浄した。2Mアンモニア/MeOH溶液を用いて取得物をカラムから放出させ、濃縮し、逆相HPLCGilson、15から90MeCN/0.1TFA水溶液によって精製して、R-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩を得た。MSm/z=430.8[MH]。C25H30FN3O3の計算値:429.15。1HNMR400MHz、DMSO-d6ppm3.85t、J=5.9Hz、2H、4.20-4.30m、2H、5.12s、2H、6.29-6.36m、1H、7.30d、J=8.6Hz、1H、7.42d、J=8.6Hz、1H、7.52ddd、J=7.3、5.0、1.9Hz、1H、7.58-7.67m、2H、7.76dt、J=8.6、1.8Hz、1H、7.88s、1H、8.20ddd、J=10.4、7.4、2.0Hz、1H、8.26-8.32m、1H、9.29-9.75m、2H、11.15-11.37m、1H。実施例137S-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.20g、0.522mmol、Pd2dba30.024g、0.026mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′-N,N-ジメチルアミノビフェニル0.031g、0.078mmolおよび4,4-ジフルオロピペリジンHCl0.247g、1.567mmolの混合物を入れた密閉式管に、1.0Mリチウムビストリメチルシリルアミド3.13mL、3.13mmol/THFを加え、得られた混合物を90°Cで24時間加熱した。混合物を濃縮し、0から6MeOH/DCMを用いてシリカゲルで精製して、S-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例138S-3-クロロ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.085g、0.233mmol、3,3-ジフルオロピロリジンHCl0.100g、0.699mmol、Pd2dba310.67mg、0.012mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′-N,N-ジメチルアミノビフェニル0.014g、0.035mmolの混合物を入れた密閉式管に1.0Mリチウムビストリメチルシリルアミド1.398mL、1.398mmol/THFを加え、得られた混合物を90°Cで17時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相HPLCによって精製して、S-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。実施例139密閉式バイアルに、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-4′-フルオロ-2′-モルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル125mg、0.248mmol;方法BB40および実施例2に記載の段階と同様の段階によって製造9、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム028.7mg、0.025mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸56.0mg、0.397mmol、DMF1.2mLおよび2M炭酸ナトリウム水溶液372μL、0.745mmolを入れた。バイアルを密閉し、混合物を85°Cで2時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル6mLおよび水2mLで希釈した。有機層を2gSCXカラムに乗せ、EtOAcおよびMeOH/DCM1:1で洗浄した。2Mアンモニア/MeOHを用いて取得物をカラムから回収し、濃縮し、15から60[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをDCM2mLとともに超音波処理し、濾過し、乾燥させて、S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-モルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た。MSm/z=451.0[MH]。化学式:C24H20F2N4O3。精密質量:450.15。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm3.06-3.18m、4H3.81m、J=9.5Hz、4H4.20-4.29m、2H6.55s、2H6.67-6.73m、1H7.05dd、J=13.9、2.9Hz、1H7.38d、J=8.4Hz、1H7.50-7.58m、1H7.58-7.70m、2H8.11-8.21m、1H8.26-8.34m、1H。実施例139-A方法BB100S-3-モルホリノ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン実施例581およびR-3-モルホリノ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン実施例580の合成段階1:3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン.500g、1.055mmolおよび炭酸カリウム0.729g、5.27mmolをDMF7.03mLに溶かし、5分間撹拌した。反応液を冷却して0°Cとし、SEM-Cl0.561mL、3.16mmolをゆっくり滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を水25mLおよびEtOAc15mLの入った分液漏斗に投入した。水層をEtOAcで抽出し20mLで3回、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー0-50EtOAc:ヘキサンによって精製して、3-ブロモ-7-ヨード-N,N-ビス2-トリメチルシリルエトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンをピンク固体として単離した。段階2:バイアルに3-ブロモ-7-ヨード-N,N-ビス2-トリメチルシリルエトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン.114g、0.155mmol、ピリジン-3-イルボロン酸0.029g、0.233mmol、炭酸カリウム0.107g、0.776mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.018g、0.016mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン1.035mLおよび水0.517mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cで2時間加熱した。冷却して室温とした後、反応液をEtOAc25mLで希釈し、水25mLで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し15mLで3回、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィーRediSep40g、勾配溶離0から5MeOH:DCMによって精製して、3-ブロモ-7-ピリジン-3-イル-N,N-ビス2-トリメチルシリルエトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンを白色固体として得た。段階3:バイアルに3-ブロモ-7-ピリジン-3-イル-N,N-ビス2-トリメチルシリルエトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン.080g、0.117mmol、ジ酢酸パラジウム2.62mg、0.012mmol、ナトリウムtert-ブトキシド0.071mL、0.583mmolおよびxantphos0.013g、0.023mmolを入れた。ジオキサン1.166mLおよびモルホリン0.030mL、0.350mmolをその順で加え、反応液を100°Cで24時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、EtOAc20mLで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し15mLで3回、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィーRediSep12g、勾配溶離0から100EtOAc:ヘキサンによって精製し、3-モルホリノ-7-ピリジン-3-イル-N,N-ビス2-トリメチルシリルエトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンをオフホワイト固体として得た。段階4:3-モルホリノ-7-ピリジン-3-イル-N,N-ビス2-トリメチルシリルエトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン.066g、0.095mmolのDCM0.5mL中溶液をTFA.5mL、6.49mmolで処理した。反応液を50°Cで3時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、DCM25mLで希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム50mLで洗浄した。水層をDCMで抽出し15mLで3回、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィーRediSep12g、勾配溶離0から100DCM:100:10:1DCM、MeOH、NH4OHによって精製して、3-モルホリノ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンをラセミ体混合物として得た。キラル分離によって、S-3-モルホリノ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンおよびR-3-モルホリノ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンをいずれの異性体も白色固体として得た。MSm/z=432.3。実施例140S-3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.25g、0.653mmol、Pd2dba30.030g、0.033mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′-n,n-ジメチルアミノビフェニル0.039g、0.098mmolおよび3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩0.281g、1.959mmolの混合物を入れた密閉式管に、1.0Mリチウムビストリメチルシリルアミド3.92mL、3.92mmol/THFを加え、得られた混合物を90°Cで24時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相HPLCによって精製して、S-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。表I中の下記の化合物は、本発明によって提供される式I、I-A、I-B、I-C、I-D、II、II-A、III、IVおよびVならびにそれらの下位式の化合物の追加の代表例である。各例示化合物を製造するのに用いた方法も、入手可能な場合には実測された質量および生物データ酵素および細胞アッセイにおける平均nMIC50とともに表中に含めてある。実施例695方法CC1S-2-2′-アミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イルエチニル-2-メチルプロパン-1,3-ジオールの合成S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン250mg、0.57mmol、実施例78の入ったバイアルに、TFA4.19mL、36.7mmolおよび水1.02mL、56.5mmolを加えた。反応容器を密閉し、80°Cで2.5時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。この混合物を飽和NaHCO350mLで反応停止し、CH2Cl250mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した25mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して無色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から100DCMから10:1メタノール/メチレンクロライド0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、S-2-2′-アミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イルエチニル-2-メチルプロパン-1,3-ジオール63mg、0.137mmol、収率24.21を白色固体として得た。MSm/z=461.0[MH]。C25H22FN4O4の計算値:461.16。実施例696方法CC24-S-2′-アミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-クロロメチル-2-メチルブト-3-イン-1-オールの合成S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン500mg、1.13mmol、実施例78のMeCN10mL中スラリーに1水0mLと次に6NHCl1mLを加えた。得られた溶液を50°Cで終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム100mLで希釈し、酢酸エチル100mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した50mLで1回。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して白色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から100DCMから10:1メタノール/DCM0.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、4-S-2′-アミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-クロロメチル-2-メチルブト-3-イン-1-オール290mg、0.606mmol、収率53.6を白色固体として得た。MSm/z=479.0[MH]。C25H21ClFN4O3の計算値:479.13。実施例697方法CC37′-ブロモ-3′,4′-ジフルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2,5-ジブロモ安息香酸14g、50.0mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸銅Iトルエン錯体1.29g、2.50mmolを入れた500mLフラスコに、トルエン100mL、50.0mmol、次にEtOAc0.25mL、2.50mmolおよび2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェノール8.41g、52.5mmolを加えた。得られた緑色混合物に、炭酸セシウム34.2g、105mmolを2回に分けて加えた。混合物を室温で5分間撹拌してから、110°Cの油浴に入れ、それを12時間維持した。反応液を冷却して室温とし、水1リットルの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した200mLで2回。水層を6NHClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した500mLで3回。合わせた有機層をで洗浄しブライン、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチル100mLおよびヘキサン1000mLで磨砕した。スラリーを冷却して-10°Cとして4時間経過させ、次に濾過して、5-ブロモ-2-2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェノキシ安息香酸11.55g、32.2mmol、収率64.3を明黄褐色固体として得た。段階2:5-ブロモ-2-2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェノキシ安息香酸9.1g、20.0mmolを入れた250mLフラスコに、硫酸21.32mL、400mmolを加えた。得られたスラリーを100°Cで2.5時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、氷水1リットルに投入した。得られた黄褐色スラリーを3時間高撹拌した。混合物をブフナー漏斗で濾過し、得られた固体を空気流下に6時間乾燥させて、7-ブロモ-3,4-ジフルオロ-2-ヨード-9H-キサンテン-9-オン8.10g、18.54mmol、収率93を黄褐色固体として得た。段階3:7-ブロモ-3,4-ジフルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン8.25g、24.19mmolのTHF242mL、24.19mmol中溶液を冷却して-40°Cとした。得られたスラリーに、メチルマグネシウムクロライドの3.0Mテトラヒドロフラン中溶液24.19mL、72.6mmolを加えたところ、若干暗色の強くなった混合物が得られた。30分の時間をかけてゆっくり昇温させて-10°Cとした後、TLCによって、わずかに極性が高くなった生成物1:1EA/ヘキサンへの変換が明瞭に示された。反応液を低温浴から取り出し、飽和塩化アンモニウム500mLで反応停止した。この混合物を酢酸エチル500mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した100mLで3回。合わせた有機層を10クエン酸200mLと次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、7-ブロモ-3,4-ジフルオロ-2-メトキシ-9-メチレン-9H-キサンテンを明黄色固体として得て、それを直ちに使用した。ヨウ素8.98g、35.4mmolのTHF150mL中溶液に-25°Cで、シアン酸銀15.91g、106mmolを加えた。反応液をこの温度に15分間維持し、その時点で7-ブロモ-3,4-ジフルオロ-2-メトキシ-9-メチレン-9H-キサンテン12.0g、35.4mmolのTHF3mL中溶液を加えた。この添加中に反応温度は-15°Cまで上昇した。反応液を-25°Cに45分間維持し、その時点でアンモニアの2.0M2-プロパノール中溶液106mL、212mmolを加えた。反応液を昇温させて室温とし、その温度に終夜維持した。反応液をセライト層で濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。この溶液を10チオ硫酸ナトリウム1000mLで希釈し、酢酸エチル500mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した500mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して明黄色泡状物を得た。この固体をCH2Cl2100mLに懸濁させ、エーテル100mLを加えた。スラリーを濾過して、明黄色固体6.0gを得た。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム330g、0から100CH2Cl2から10:1メタノール/CH2Cl20.1水酸化アンモニウム含有によって精製して、7′-ブロモ-3′,4′-ジフルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを橙赤色固体として得た7.85g。MSm/z=396.8[MH]。C16H11BrF2N2O3の計算値:395.99。実施例698方法CC45S-3-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の段階と同様の段階によって製造および3-フルオロピリジン-2-イルボロン酸を用い、方法AA1について記載の方法に従って、スズキカップリングを行った。段階2:封管中、S-3-クロロ-1-フルオロ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン、相当するアミン1.3当量およびクロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリ-i-プロピル-1,1′-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]PdIIMe-i-ブチルエーテル0.10当量の混合物をN2でパージし、次にジオキサン2mLおよびリチウムビストリメチルシリルアミド3.6当量を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。追加のクロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリ-i-プロピル-1,1′-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]PdIIMe-i-ブチルエーテル0.10当量、アミン1.2当量およびLHMDS2.4当量を加えた。30分後、反応が進行して完結した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、0から100EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、黄色油状物を得た。生成物をHPLCによって再度精製して所望の生成物を得た。実施例699方法CC5S-7-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-3-6-メチルピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成段階1:S-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロクロメノ2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン2.31g、4.87mmol、方法BB26に記載の方法に従って製造をジオキサン24.36mLに溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液25mLを加え、次にBoc-無水物11.31mL、48.7mmolを加えた。反応液を終夜室温で撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー0から25EtOAc:ヘキサンによって精製して、S-tert-ブチル3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート2.614g、4.55mmolを黄色固体として得た。MSm/z=597.9[MH]。C19H17BrIN3O3Sの計算値:574.23。段階2:バイアルにS-tert-ブチル3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート0.194g、0.338mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.039g、0.034mmol、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物0.41g、1.689mmolおよびヨウ化銅I6.43mg、0.034mmolを入れた。THF1.7mLと次にトリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン0.10mL、0.51mmolを加えた。反応液を60°Cで30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー0から50EtOAc:ヘキサンによって精製して、S-tert-ブチル3-ブロモ-7-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.163g、0.30mmol、収率89を黄色固体として得た。MSm/z=542.2[MH]。C25H24BrN3O4Sの計算値:541.07。段階3:バイアルにS-tert-ブチル3-ブロモ-7-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.054g、0.10mmol、6-メチルピリジン-3-イルボロン酸0.041g、0.30mmol、炭酸カリウム0.069g、0.50mmolおよびPdAmPhos2Cl27.05mg、9.95μmolを入れた。バイアルにArガスを流し、ジオキサン0.66mLおよび水0.33mLをその順で加えた。バイアルを密閉し、80°Cで16時間加熱した。反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー0から75EtOAc:ヘキサンによって精製して、S-tert-ブチル7-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-3-6-メチルピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.027g、0.049mmol、収率48.9を白色固体として得た。MSm/z=555.3[MH]。C31H30N4O4Sの計算値:554.20。段階4:S-tert-ブチル7-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-3-6-メチルピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート.027g、0.049mmolをDCM1.5mLに取り、TFA0.057mL、.735mmolを加えた。反応液を加熱して50°Cとし、2時間撹拌した。反応液をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮してS-7-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-3-6-メチルピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン.017g、0.037mmol、収率37.6を明黄色固体として得た。MSm/z=455.4[MH]。C26H22N4O2Sの計算値:454.15。実施例700方法CC63-ブロモ-7-ヒドロキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:NaH鉱油中60分散品5.33g、133mmolを入れた500mLフラスコに、DMF127mL、63.4mmolを加えた。このスラリーに0°Cで4-メトキシフェノール7.88g、63.4mmolを少量ずつ1分間かけて加えたところ、多量の水素ガスが発生した。混合物を氷バッチから取り出し、5分間撹拌してから、5-ブロモ-2-クロロニコチン酸15.0g、63.4mmolを少量ずつ2分間かけて導入した。得られた緑色スラリーを室温で10分間撹拌し、その時点で反応液は均一となった。溶液を140°Cで1時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水800mLで希釈した。水層をエーテル300mLで2回洗浄した。水層を酢酸18.2mL、317mmolで酸性とし、室温で12時間撹拌して、微細オフホワイト固体を得た。濾過によって、5-ブロモ-2-4-メトキシフェノキシニコチン酸をオフホワイト固体として得た。MSm/z=324.0[MH]。C13H11BrNO4の計算値:324.0。段階2:5-ブロモ-2-4-メトキシフェノキシニコチン酸12.2g、37.6mmolおよびポリリン酸200gのスラリーを135°Cで1.5時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷300gに注いでから、50KOH水溶液1.5リットルでpH12の塩基性とした。得られた黄色スラリーを濾過し、エーテル100mLで洗浄した。湿った固体を水とDCM1:1、2000mLとの間で分配した。層を分離し、水層をDCM500mLで5回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、3-ブロモ-7-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オンを黄色固体として得た。MSm/z=306.2[MH]。C13H9BrNO3の計算値:306.0。段階3:3-ブロモ-7-メトキシ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-5-オン4.50g、14.7mmolのTHF294mL、14.7mmol中溶液に5°Cでメチルマグネシウムブロマイド1Mブチルエーテル中溶液36.8mL、36.8mmolを加えた。反応液を氷浴から外し、さらに1時間撹拌した。TLCで、よりRfの低い物質に完全に変換されていることが示された。反応混合物を飽和塩化アンモニウム250mLで反応停止し、それにDCM100mLを加えた。混合物を30分間高撹拌してから、DCM300mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をDCM100mLで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。TLCで3級アルコールがあり、オレフィンがないことが明らかになった。有機層を60°Cで減圧下に濃縮した。フラスコをロータリーエバポレータにて1時間60°Cに維持し、その時点でTLCおよびNMRで3-ブロモ-7-メトキシ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジンへの変換が明瞭に示された。MSm/z=304.2[MH]。C14H11BrNO2の計算値:304.0。段階4:ヨウ素3.067g、12.08mmolおよびTHF60mLの入った500mLフラスコを冷却して-15°Cとした。シアン酸銀5.175mg、34.52mmolを1回で加え、混合物を-15から-20°Cで20分間撹拌し、その後に3-ブロモ-7-メトキシ-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン3.50g、11.51mmolのTHF10mL中溶液を混合物に加え、次にTHF2mLで洗浄した。得られた黄色スラリーを-20°Cから-10°Cに1時間維持し、その時点でLCMSによって原料が完全に消費されたことが示された。混合物をエーテル20mLで希釈し、セライト層で濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、わずかに加熱して濃縮して橙赤色残留物を得た。この残留物をTHF70mLに取り、冷却して0°Cとし、アンモニア2Mのプロパノール中溶液17.26mL、34.52mmolで処理した。混合物を0°Cで5分間撹拌し、氷浴から外し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。10Na2S2O3250mLで反応停止し、EtOAc250mLに投入した。層を分離し、水層をEtOAc250mLで2回抽出した。合わせた有機層をで洗浄しブライン、で脱水しNa2SO4および濾過し.得られた粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーで溶離を行う0から100EA/ヘキサンによって精製して、3-ブロモ-7-メトキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンを黄褐色泡状物として得た。MSm/z=362.1[MH]。C15H13BrN3O3の計算値:362.0。段階5:3-ブロモ-7-メトキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミン2300mg、6.35mmolのDCM127mL、6.35mmol中溶液に0°Cでトリブロモボラン1.80mL、19.05mmolを加えた。直後に粘稠沈殿が生成した。得られた赤色スラリーを0°Cで10分間撹拌し、その時点で氷浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、室温で1時間撹拌した。追加のトリブロモボラン1mLを室温で加え、混合物をさらに1時間撹拌した。反応液を冷却して0°Cとし、注意深く飽和重炭酸ナトリウム250mLで反応停止し、DCM250mLに投入した。層を分離し、水層をDCM300mLで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その抽出プロセスをDCMを用いて繰り返した。全ての有機層を合わせ、減圧下に濃縮して、3-ブロモ-7-ヒドロキシ-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン]-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンを褐色固体として得た。MSm/z=348.0[MH]。C14H11BrN3O3の計算値:348.0。実施例701方法CC7段階1:500mLフラスコ中、2-フルオロ-5-ヨードベンゾイルクロライド6.06g、21.3mmolおよび1-ブロモ-4-メトキシ-2-トリフルオロメトキシベンゼン5.77g、21.3mmolを1,2-ジクロロエタン50.7mL、21.3mmolに溶かし、溶液を冷却して0から5°Cとした。塩化アルミニウム2.84g、21.3mmolを溶液に少量ずつ加えた。赤色溶液を昇温させて室温とした。2時間後、LCMSで主として5-ブロモ-2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル2-フルオロ-5-ヨードフェニルメタノンが示された。全体を1時間還流した。LCMSにより、5-ブロモ-2-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル2-フルオロ-5-ヨードフェニルメタノンが完全に消費されたことが示された。反応液を冷却して室温とした。氷5から10個、濃HCl2mLをpH約1となるまで加えた。全体を室温で30分間撹拌した。得られたスラリーをエーテルで抽出した80mLで3回。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮してを半黒色固体得、それを次の段階に用いた。粗取得物をエタノール85mL、21.3mmol、メタノール30.4mL、21.3mmolおよびナトリウムメトキシド2.30g、42.6mmolの混合物に室温で加えた。1時間還流後、LCMSで主として環化キサンテノン生成物が示された。全体を冷却して室温とし、濃縮した。水80mLおよびEtOAc120mLを加えた。生成物をEtOAcで抽出した80mLで2回。有機層を分離し、合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサンによる磨砕によって、2-ブロモ-7-ヨード-3-トリフルオロメトキシ-9H-キサンテン-9-オン2.94g、6.06mmol、収率29を灰色固体として得た。LCMSESIC14H5BrF3IO3の計算値:[M]=484。実測値[MH]=485。段階2:RBFに2-ブロモ-7-ヨード-3-トリフルオロメトキシ-9H-キサンテン-9-オン2.94g、6.06mmolおよびTHF33.7mLを入れた。得られた黒色懸濁液をi-PrOH/ドライアイス浴を用いて冷却して-78°Cとした。メチルマグネシウムクロライド3.0MのTHF中溶液、4.45mL、13.34mmolを滴下した。2時間後、LCMSでオレフィン生成物が示された。全体を飽和NH4Cl水溶液20mL、水50mLによって0°Cで反応停止し、EtOAc100mLで希釈した。生成物をEtOAcで抽出した50mLで3回。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。1HNMRによって、3級アルコールである2-ブロモ-7-ヨード-9-メチル-3-トリフルオロメトキシ-9H-キサンテン-9-オール3.04g、6.07mmol、収率100が確認された。LCMSESIC15H9BrF3IO3の計算値:[M]=500。実測値[M-H2OH]=483。LCMSで脱水が起こって、オレフィンである2-ブロモ-7-ヨード-9-メチレン-3-トリフルオロメトキシ-9H-キサンテンが得られた。この取得物を次の段階に用いた。段階3:窒素雰囲気下に、2-ブロモ-7-ヨード-9-メチル-3-トリフルオロメトキシ-9H-キサンテン-9-オール2.94g、5.87mmolをDCM29.3mL、5.87mmolに取った。PPTS0.30g、1.17mmolを反応液に加えた。反応液を加熱して55°Cとし、1.5時間撹拌した。LCMSでオレフィンへの変換が完了したことが示された注:オレフィンのTICはアルコールと大きく異なっていた。m/z=381を有する主ピークはクロマトグラムで存在しなくなっていた。。TLCでアルコールの消失と非極性スポットの形成が確認され、それはオレフィン形成を示していた。反応液を完全に濃縮し、最小量のTHF10mLに溶かし、別の漏斗を介して下記のスラリーに加えた。ヨウ素1.49g、5.87mmolのTHF32.6mL、5.87mmol中溶液に-25°Cでシアン酸銀2.64g、17.6mmolを加えた。内部温度を-20から-25°Cに15分間維持した後、同じ温度範囲を維持しながら上記のオレフィン溶液を加えた。45分後、LCMSでオレフィンが主としてビニルヨージドに変換されたことが示された。次に、アンモニア2.0Mの2-プロパノール中溶液17.6mL、35.2mmolを-20°Cで加えた。昇温させて室温とした後、乾燥NH3ガスを懸濁液に3分間吹き込んで黒色混合物を得た。2.5時間後、LCMSで5:1生成物:ビニルヨージドが示された。乾燥NH3ガスを懸濁液にさらに1分間吹き込んだ。室温で22時間後、LCMSでビニルヨージドが完全に消費されて生成物となったことが示された。全体をフィルターを用いて傾斜法で分離した。残った固体をEtOAcで洗浄した70mLで3回。有機層を合わせ、濃縮して褐色残留物を得た。勾配0から50の[90:10:1DCM:MeOH:NH4OH]/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーを行って、生成物をによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、2′-ブロモ-7′-ヨード-3′-トリフルオロメトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1.54g、2.85mmol、収率49を褐色固体として得た。LCMSESIC16H9BrF3IN2O3の計算値:[M]=540。実測値[MH]=541。実施例702方法CC83-ブロモ-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド5.0g、24.63mmolをメタノール20mLおよびDCM70mLの混合物に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム1.00g、26.4mmolで処理した。反応液を45分間撹拌し、その後混合物を酢酸エチル300mL、水200mLと飽和重炭酸ナトリウム100mLとの間で分配した。有機を1NHCl100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を精製せずに用いた。MSm/z=186.9、188.9[MH-H2O]。C7H6BrFOの計算値:203.96。段階2:粗油状物をジオキサン100mLに溶かし、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸3.47g、24.63mmol、リン酸カリウム5.23g、24.63mmolおよび1,1-ビス[ジ-t-ブチル-p-メチルアミノフェニル]パラジウムIIクロライド0.25g、0.35mmolで処理した。水10mLを加え、反応液を加熱して90°Cとして10分間経過させた。水300mLおよび酢酸エチル200mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンから酢酸エチル勾配を用いる粗取得物の精製によって、2-フルオロ-5-2-フルオロピリジン-3-イルフェニルメタノールを得た2.54g、47。MSm/z=222.1[MH]。C12H9F2NOの計算値:221.05。段階3:2-フルオロ-5-2-フルオロピリジン-3-イルフェニルメタノール2.54gをジクロロメタン200mLに溶かした。シリカゲル30mLと次にクロロクロム酸ピリジニウム5.31g、24.63mmolを加えた。それを室温で撹拌し、TLCによってモニタリングした。酸化が完了したら、混合物をシリカゲル層10mLで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下に溶媒留去て、所望の2-フルオロ-5-2-フルオロピリジン-3-イルベンズアルデヒド4.71g、21.49mmol、収率87をオフホワイト固体として得た。MSm/z=220.1[MH]。C12H7F2NOの計算値:219.05。段階4:DIPA90mL、637mmol、塩化リチウム2.50g、59.0mmolおよび脱水THF100mLを窒素下にドライアイス浴で冷却した。ブチルリチウム溶液2.5Mヘキサン中溶液、250mL、625mmolを滴下漏斗によって加え、溶液を15分間撹拌した。2-フルオロピリジン50mL、581mmolの脱水THF400mL中溶液を滴下漏斗によって25分間かけて加えた。80分後、ホウ酸トリイソプロピル150mL、654mmolの脱水THF100mL中溶液を滴下漏斗を用いて10分間かけて加えた。添加完了後、それをさらに20分間撹拌し、その後氷浴で昇温させて0°Cとした。さらに20分後、10NNaOH122mL、1221mmolおよび過酸化水素50重量水溶液、40mL、653mmolを加えた。10分後、反応液を氷浴から外し、室温で30分間撹拌した。それを減圧下に濃縮して多量のTHFを除去し、さらに20分間撹拌した。ジエチルエーテル500mLおよび追加の水500mLを加え、相を混合し、分離した。水溶液を三角フラスコに戻し、有機層未反応2-フルオロピリジンを含有を廃棄した。水溶液を濃HCl150mLで酸性とし、飽和リン酸カリウムで緩衝させてpH7とした。EtOAcによる抽出300mLで2回、硫酸マグネシウムによる脱水および減圧下での溶媒留去による乾固によって、粗2-フルオロピリジン-3-オール55g、486mmol、収率84を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSm/z=114.1[MH]。C5H4BFNOの計算値:113.03。段階5:2-フルオロピリジン-3-オール55g、486mmolおよび炭酸セシウム158g、486mmolをACN400mLに懸濁させた。クロロメチルメチルエーテル40mL、527mmolの脱水テトラヒドロフラン50mL中溶液を滴下漏斗によって滴下した。1時間後、追加のMOM-Cl5mLを加え、反応液をさらに2時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、残留物をジエチルエーテル400mLと水500mLとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカクロマトグラフィーヘキサンから1:1ヘキサン:DCM勾配を用いて精製して、所望の2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジンを得た53.5g、340mmol、収率70.0。MS、m/z=158.1[MH]。C7H8FNO2の計算値:157.05。段階6:DIPA3.5mL、24.97mmolを窒素下に脱水THF10mLに溶かし、ドライアイス浴で冷却した。ブチルリチウム溶液2.5Mのヘキサン中溶液、10.0mL、25.00mmolを加え、数分間撹拌後、脱水THF25mL中の2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン3.71g、23.64mmolを滴下した。反応液を1時間撹拌した。2-フルオロ-5-2-フルオロピリジン-3-イルベンズアルデヒド4.71g、21.49mmolの脱水THF40mL中溶液を10分間かけて滴下した。反応液を低温浴から取り出し、さらに15分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム20mLと次にEtOAc300mLおよび水400mLを加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンからEtOAcの勾配を用いる精製によって、所望の2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-4-イル2-フルオロ-5-2-フルオロピリジン-3-イルフェニルメタノール5.52g、14.67mmolを得た。MSm/z=377A[MH]。C19H15F3N2O3の計算値:376.10。段階7:2-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-4-イル2-フルオロ-5-2-フルオロピリジン-3-イルフェニルメタノール5.52g、14.67mmolを窒素下にDCM150mLに懸濁させ、氷浴で冷却した。三臭化ホウ素無希釈、1.5mL、15.87mmolを加え、反応液を20分間撹拌した。混合物を氷200mLおよび飽和重炭酸塩80mLの入った三角フラスコに投入した。数分後、DCM300mLおよび水300mLを加え、相を混合し、分離した。有機層をブラインで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を精製せずに段階5に用いた。MSm/z=333.0[MH]。C17H11F3N2O2の計算値:332.08。段階8:段階4からの粗取得物を酢酸200mLに懸濁させ、氷浴で冷却した。酢酸カリウム2.0g、20.38mmolを加え、次に臭素0.8mL、15.53mmolを滴下した。5分後、反応は完了したように思われた。亜硫酸ナトリウム4gを加え、混合物を昇温させて室温とした。水300mLおよびEtOAc300mLを加えた。相を混合し、分離した。有機層を水400mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗6-ブロモ-2-フルオロ-4-2-フルオロ-5-2-フルオロピリジン-3-イルフェニルヒドロキシメチルピリジン-3-オールを精製せずに段階6に用いた。MSm/z=411.0、413.0[MH]。C17H10BrF3N2O2の計算値:409.99。段階9:6-ブロモ-2-フルオロ-4-2-フルオロ-5-2-フルオロピリジン-3-イルフェニルヒドロキシメチルピリジン-3-オール段階5からの粗取得物、5.75g、13.98mmolをDCMに懸濁させ、4-メチルモルホリン4-オキサイド1.64g、13.98mmolおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム0.18g、0.52mmolで処理した。混合物を室温で70分間撹拌し、加熱還流した。さらに90分後、酸化が完了し、中間体ケトンは環化して所望の生成物となっていた。減圧下に溶媒留去て粗生成物を得て、それを水300mLで磨砕し、焼結ガラス製フリットで濾過した。固体を冷DCM100mLで洗浄して、所望の3-ブロモ-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン3.75g、9.64mmol、収率68.9を灰色固体として得た。MSm/z=389.0、391.0[MH]。C17H7BrF2N2O2の計算値:387.97。段階10:3-ブロモ-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン3.75g、9.64mmolを脱水THF100mLに懸濁させ、氷浴で窒素下に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド3.0Mのジエチルエーテル中溶液、10mL、30.0mmolを滴下し、混合物をさらに10分間撹拌してから、氷浴から取り出した。追加のTHF300mLおよびメチルマグネシウムブロマイド15mL、4.5当量をゆっくり加えた。固体が完全に溶解したところで、反応液を5分間撹拌した。5NHClを注意深く加えることで、それを反応停止した。水600mLおよびEtOAc500mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルコールを脱水THF200mLに溶かし、塩化水素4.0Mの1,4-ジオキサン中溶液、7mL、28.0mmolで処理した。溶液を加熱して40°Cとして1時間経過させた。溶液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、高真空下にさらに乾燥させた。粗3-ブロモ-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン2.20g、5.68mmol、収率59.0を精製せずに用いた。それを脱水THF80mLに溶かし、氷浴で窒素下に冷却した。シアン酸銀2.5g、16.68mmolを加え、混合物を撹拌した。ヨウ素1.45g、5.71mmolの脱水THF20mL中溶液を滴下した。30分後、ヨウ素の色がなくなり、上清が透明となった。ジエチルエーテル200mLを加え、混合物をセライト層で濾過した。濾液をアンモニア2.0Mのメタノール中溶液、80mL、160mmolで処理し、フラスコを密閉した。それを終夜撹拌した。溶液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗固体をジエチルエーテルで磨砕し、焼結ガラス製フリットで濾過した。固体を高真空下に乾燥させて、所望の3-ブロモ-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン2.25g、5.05mmol、収率89を得た。MSm/z=445.0、446.9[MH]。C19H11BrF2N4O2の計算値:444.0。SCFを用いる立体異性体の分離によって、光学的に純粋な5R-3-ブロモ-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンMSm/z=445.0、447.0[MH]および5S-3-ブロモ-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た。MSm/z=445.0、447.0[MH]。C19H11BrF2N4O2の計算値:444.0。実施例703方法CC97-ブロモ-1-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:2-フルオロピリジン-3-オール5.96g、52.7mmolを酢酸に懸濁させ、氷浴で冷却した。NaOH10.0N、6.0mL、60.0mmolを加え、混合物を10分間撹拌した。臭素2.8mL、54.4mmolを滴下し、混合物を20分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム1.4gを加え、混合物を10分間撹拌した。水400mLおよびEtOAc400mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンから酢酸エチルの勾配を用いる精製によって、所望の6-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-オールを得た3.67g、19.12mmol、収率36.3。MSm/z=192.0、194.0[MH]。C5H3BrFNOの計算値:190.94。段階2:6-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-オール3.67g、19.12mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン4.02g、19.12mmol、リン酸カリウム6.25g、29.4mmolおよび1,1-ビス[ジ-t-ブチル-p-メチルアミノフェニル]パラジウムIIクロライド0.23g、0.33mmolをジオキサン5mLおよび水0.5mLの混合物に懸濁させ、マイクロ波装置において110°Cで20分間加熱した。相を安定させ、有機層を減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンからEtOAcの勾配を用いる精製によって、所望のカップリング取得物を得た。それをMeOH60mLおよびDCM30mLに溶かし、パラジウム10重量/炭素、0.26g、0.24mmolで処理し、約0.41MPa60psiで終夜水素化した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、所望の2-フルオロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-3-オール1.92g、9.74mmol、収率50.9を得た。それを精製せずに用いた。MSm/z=198.1[MH]。C10H12FNO2の計算値:197.09。段階3:2-フルオロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-3-オール1.90g、9.63mmolをHOAc100mLおよびNaOH1.0N、20mL、20.00mmolの混合物に溶かした。混合物を氷浴で冷却し、臭素0.6mL、11.65mmolを加えた。それを15分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム1.1gを加え、混合物を5分間撹拌した。水300mLおよびEtOAc400mLを加え、相を混合し、分離した。有機層をブライン200mL、硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させ、高真空下にさらに乾燥させた。粗取得物をACN100mLに溶かし、炭酸セシウム0.98mL、12.28mmolで処理した。それを氷浴で冷却し、クロロメチルメチルエーテル0.90mL、11.85mmolを2分間かけてゆっくり加えた。反応液を90分間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗取得物を水300mLと酢酸エチル300mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンから酢酸エチルの勾配を用いる精製によって、所望の4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン1.80g、5.62mmol、収率58.4を淡黄色油状物として得た。MSm/z=320.0、322.0[MH]。C12H15BrFNO3の計算値:319.02。段階4:4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシメトキシ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン1.62g、5.06mmolを窒素下に脱水テトラヒドロフラン50mLに溶かし、ドライアイス浴で冷却した。ブチルリチウム溶液2.5Mのヘキサン中溶液、2.2mL、5.50mmolを加え、反応液を5分間撹拌した。5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド1.03g、5.06mmolの脱水THF10mL中溶液を加え、反応液を35分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム20mLを加えることで反応停止した。水100mLおよびEtOAc100mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィーヘキサンからEtOAcの勾配を用いる精製によって回収原料0.30g、18、脱臭素化2-フルオロ-3-メトキシメトキシ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン0.15g、0.61mmol、収率12.0および所望の5-ブロモ-2-フルオロフェニル2-フルオロ-3-メトキシメトキシ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-4-イルメタノール0.85g、1.90mmolを得た。MSm/z=444.0、446.0[MH]。C19H20F2NO4の計算値:443.05。段階5:5-ブロモ-2-フルオロフェニル2-フルオロ-3-メトキシメトキシ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-4-イルメタノール0.84g、1.90mmolをDCM30mLに溶かし、4-メチルモルホリン4-オキサイド0.56g、4.74mmolで処理した。試薬が溶解したところで、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム0.033g、0.095mmolを加え、淡黄色溶液を室温で撹拌した。10分後、混合物は暗色変していた。追加のDCM50mLを加え、次に水50mLおよび飽和塩化アンモニウム50mLを加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物をジクロロメタン25mLに再溶解させ、氷浴で窒素下に冷却した。三臭化ホウ素無希釈、0.25mL、2.64mmolを加えたところ、混合物は橙赤色黄色となった。10分後、飽和重炭酸ナトリウム70mLおよびDCM100mLを加えた。相取得物を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を過剰の炭酸セシウム1.2gおよびACN50mLで処理し、室温で10分間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗生成物をDCM100mLと水100mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、7-ブロモ-1-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン0.645g、1.705mmol、収率90を白色固体として得た。それを精製せずに用いた。MSm/z=378.0、380.0[MH]。の計算値C17H13BrFNO3:377.01。段階6:7-ブロモ-1-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン0.65g、1.71mmolを窒素下に脱水THF100mLに懸濁させ、氷浴で冷却した。メチルマグネシウムブロマイド3.0Mのジエチルエーテル中溶液、1.70mL、5.12mmolを加え、固体を溶解させた。それをさらに15分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム15mLを加えることで反応停止した。酢酸エチル100mLおよび水100mLを加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を脱水テトラヒドロフラン80mLに溶かし、HCl4.0Mの1,4-ジオキサン中溶液、1.0mL、4.00mmolで処理した。それを50°Cで1時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗取得物をDCM100mLと飽和重炭酸ナトリウム70mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルケンを脱水THF50mLに溶かし、氷浴で冷却した。シアン酸銀0.77g、5.12mmolを加え、次にヨウ素0.43g、1.71mmolの脱水THF10mL中溶液を滴下した。混合物を15分間撹拌し、低温浴から取り出した。ACN50mLを加え、ヨウ素の色が5分以内に消失した。混合物をセライト層で濾過し、濾液をアンモニア/メタノール2M、60mL、120mmolで処理した。それを室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去して乾固させ、シリカ上の乾燥負荷した。精製0から10メタノール/DCM勾配によって、所望の7-ブロモ-1-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.38g、0.86mmol、収率50.6を得た。MSm/z=434.0、436.0[MH]。C19H17BrFN3O3の計算値:433.04。実施例704方法CC10S-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成段階1:S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン1.7g、4.44mmolの1,4-ジオキサン17.77mL中溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート9.70g、44.4mmolを加え、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液17.77mLを室温で加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を水250mLで希釈し、EtOAcで抽出した250mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、S-tert-ブチル7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートを得た1.9933g、4.13mmol、収率93。段階2:バイアルにtert-ブチル7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート0.250g、0.518mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.15g、1.04mmol、リン酸カリウム0.33g、1.55mmolおよびビス-ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.018g、0.026mmolを入れた。バイアルを密閉してから排気および窒素による再充填を行った。固体を1,4-ジオキサン2.22mLおよび水0.37mLに懸濁させた。バイアルを、予熱した100°Cの油浴に入れた。反応液を1時間撹拌してから、冷却して室温とした。反応液を水30mLで希釈し、エーテルで抽出した50mLで2回。合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄してから、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート0.21g、0.43mmol、収率83を得た。段階3:バイアルにを入れS-tert-ブチル3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート290mg、0.58mmol、RuPhos-プレ触媒42.4mg、0.058mmolおよび3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩167mg、1.16mmol。バイアルを密閉してから、排気および窒素による再充填を行った。固体を1,4-ジオキサン2mLに懸濁させてから、リチウムビストリメチルシリルアミド溶液1.0MのTHF中溶液;2.33mL、2.33mmolを環境温度で加えた。反応液を環境温度で20時間撹拌した。追加量の3,3-ジフルオロピロリジンHCl167mg、1.16mmol、リチウムビストリメチルシリルアミド溶液1.0MのTHF中溶液;1.16mL、1.162mmolおよびRuPhos-プレ触媒42.4mg、0.058mmolを加えた。23時間の合計反応時間後、追加量の3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩167mg、1.16mmol、リチウムビストリメチルシリルアミド溶液1.0MのTHF中溶液;1.16mL、1.16mmolおよびRuPhos-プレ触媒42.4mg、0.058mmolを加えた。29時間の合計反応時間後、追加量の3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩167mg、1.16mmol、リチウムビストリメチルシリルアミド溶液1.0MのTHF中溶液;1.16mL、1.16mmolおよびRuPhos-プレ触媒42.4mg、0.058mmolを加えた。45時間の合計反応時間後、反応液を水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、S-tert-ブチル3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート76.1mg、0.13mmol、収率23.0を得た。段階4:S-tert-ブチル3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート76.1mg、0.13mmolのDCM1.34mL中溶液にTFA280μL、3.63mmolを環境温度で加えた。反応液を環境温度で68時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、取得物をVarianBondELUTSCXカラムを用いてキャッチアンドリリース技術によって精製した。溶出液を減圧下に濃縮して、S-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンを得た52.14mg、0.11mmol、収率83。実施例705方法CC11S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成段階1:フラスコにS-tert-ブチル3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート168.2mg、0.31mmolを入れた。フラスコを排気し、窒素を再充填した。EtOH6mLを加え、次にパラジウム/活性炭68mg、10重量を加えた。反応液を陽圧水素雰囲気下に置き、環境温度で64時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をEtOH6mLに溶かした。パラジウム/活性炭68mg、10重量を加え、フラスコを排気し、窒素を再充填した。反応液を陽圧水素雰囲気下に置き、環境温度で88時間の合計反応時間にわたって撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、S-tert-ブチル7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメートを得た72.4mg、0.132mmol、収率42.9。段階2:S-tert-ブチル7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-イルカーバメート72.4mg、0.132mmolのDCM1.2mL中溶液にTFA300μL、3.89mmolを環境温度で加えた。反応液を環境温度で16時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、粗残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物をTFA塩として得た。精製取得物を、VarianBondELUTSCXカラムを用いるキャッチアンドリリース技術によって遊離塩基とした。溶出液を減圧下に濃縮して、S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンを得た20.5mg、0.046mmol、収率34.6。実施例706方法CC127-3-フルオロピリジン-2-イル-N3,N3-ジメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′,3-ジアミンの合成段階1:350mL圧力管において、水溶液としてのジメチルアミン30mL、226mmolを7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン2g、6.44mmolのNMP90mL中溶液に加えた。管に、過剰の圧を放出するためのQianCap商標名でキャップを施し、溶液を100°Cで14時間加熱した。冷却後、溶液を水に投入し、得られた沈殿を回収して、7-ブロモ-3-ジメチルアミノ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを橙赤色/黄色固体として得て、それは少量の未反応原料を含んでいた。固体を55°Cで12時間かけて真空乾燥機で乾燥させてから、それ以上精製せずに用いた。MSm/z=319.0[MH]。段階2:ガラス製マイクロ波反応容器に7-ブロモ-3-ジメチルアミノ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン0.50g、1.57mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.44g、3.13mmolおよび2M炭酸ナトリウム水溶液4mL、8.0mmolおよびジオキサン12mLを入れた。容器にセプタムでキャップを施し、窒素ガスを溶液に10分間吹き込むことで溶液を脱気した。次に、PdPPh340.091g、0.078mmolを加え、容器を密閉した。反応混合物を撹拌し、イニシエータマイクロ波リアクターPersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Swedenにおいて120°Cで15分間加熱した。反応液を水に投入し、混合物をEtOAcおよびDCMで抽出した。合わせた有機抽出液を9:1飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム水溶液混合液、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを次の反応に直接用いた。MSm/z=336.1[MH]。段階3:メチルマグネシウムクロライド22重量のTHF中溶液1.6mL、4.76mmolを注射器によって、3-ジメチルアミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン0.53g、1.57mmolのTHF16mL中懸濁液に0°Cで加えた。得られた溶液を0°Cで1時間撹拌した。0°Cにて飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を9:1飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム水溶液混合液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。1:2EtOAc/ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルクロマトグラフィーによって粗取得物を精製して、3-ジメチルアミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オールを黄色固体として得た。段階4:PPTS0.082g、0.327mmolを3-ジメチルアミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5-メチル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール0.23g、0.66mmolのDCE8mL中懸濁液に1回で加え、反応液を加熱して60°Cとした。得られた溶液を、LC/MSによって完了したと判断されるまで撹拌した。溶液を放冷し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入した。層を分離し、水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して7-2-フルオロピリジン-3-イル-N,N-ジメチル-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-3-アミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。MSm/z=334.2[MH]。段階5:シアン酸銀0.15g、0.98mmolをヨウ素0.091g、0.36mmolのTHF2mL中溶液に-15°Cにて1回で加え、混合物を1時間撹拌してから、THF中原液2mLとしての7-2-フルオロピリジン-3-イル-N3,N3-ジメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′,3-ジアミンを滴下し、溶液を0°Cで2時間撹拌した。反応液をTHFを用いてセライト層で濾過し、次に2Mアンモニア/i-PrOH1mL、2.0mmolを加え、溶液を室温で12時間撹拌し、次に濃縮した。粗取得物をDCMに取り、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。1:25MeOH/DCMで溶離を行うことによるシリカゲルクロマトグラフィー、次にPhenomenexGeminiカラム、10ミクロン、C18、100Å、150×30mm、0.1TFA/[CH3CN/H2O]、15分間かけての勾配5から100を用いる逆相分取HPLCによる再精製によって、粗取得物を精製した。精製した化合物をCHCl3と1NNaOHとの間で分配した。層を分離し、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、上記の標題化合物を遊離塩基として得た。MSm/z=392.2[MH]。実施例707方法CC137-3-フルオロピリジン-2-イル-N3,N3-ジメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′,3-ジアミンの合成チオシアン酸銀0.16g、0.98mmolをヨウ素0.091g、0.36mmolのTHF2mL中溶液に室温で1回で加えた。30分後、THF2mL中原液としての7-2-フルオロピリジン-3-イル-N,N-ジメチル-5-メチレン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-3-アミン0.11g、0.33mmol、方法CC12に記載の方法に従って製造を滴下し、溶液を30分間撹拌した。反応液をTHFを用いてセライト層で濾過し、次に2Mアンモニア/i-PrOH1mL、2.0mmolを加え、溶液を室温で撹拌した。反応液を2時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をDCMに取り、濾過した。濾液を濃縮し、粗取得物を1:25MeOH/CH2Cl2で溶離を行うことでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。MSm/z=408.2[MH]。実施例708方法CC14S-3-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキセタン-3-オールの合成RBFに、S-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン2.17g、5.72mmol、4-ブロモ-2-フルオロフェノールおよび2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸を用いた以外は方法BB40に記載の方法に従って製造およびTHF30mLを加えた。得られた混合物を冷却して-78°Cとし、ブチルリチウム2.5Mのヘキサン中溶液8.01mL、20.03mmol、AldrichをN2下に滴下した。得られた混合物を-78°Cで15分間撹拌した。次に、THF3mL中のオキセタン-3-オン1.031g、14.31mmol、MolbridgeLLCをゆっくり加えた。添加後、混合物をN2下に-78°Cで1.5時間撹拌した。次に、混合物を0°Cにて飽和重炭酸ナトリウム溶液5mLで反応停止し、混合物をEtOAcで抽出した30mLで2回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をMeOH30mLに溶かし、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、固体混合物をISCO装置固体負荷、50から100EtOAc/ヘキサンと次に10MeOH/DCMを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:373MH。実施例709方法CC15S-4′-フルオロ-2′-3-フルオロオキセタン-3-イル-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成RBFに、S-3-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキセタン-3-オール0.28g、0.75mmol、方法CC14に記載の方法に従って製造およびDCM5mLを加えた。得られた混合物を冷却して0°Cとし、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド0.20mL、1.50mmol、AlfaAesarを滴下した。混合物を0°Cで15分間および室温で15分間撹拌した。次に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム5mLで反応停止した。混合物を0°Cで5分間および室温で5分間撹拌した。次に、有機層を回収し、水層をDCMで抽出した10mLで1回。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、固体混合物を、ISCO装置固体負荷、20から100EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製て、標題化合物を白色固体として得た。MSESI、陽イオンm/z:375MH。実施例710方法CC16S-7-ブロモ-3-クロロ-1-メトキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.50g、1.30mmol、方法BB33に記載の方法に従って製造のメタノール13mL中溶液の入った100mLRBFをナトリウムメトキシド0.36mL、6.50mmolで処理し、得られた懸濁液をホットプレートで加熱して65°Cとして3時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、高真空下に濃縮して乾固させた。得られた黄色様残留物をジクロロメタン75mL、水25mLに取り、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、DCM/MeOH勾配を用いて溶離して、S-7-ブロモ-3-クロロ-1-メトキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを非晶質オフホワイト固体として得た。[MS:m/z=395.9MH]。実施例711方法CC17S-3-2′-アミノ-3-2-ヒドロキシピリジン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルピリジン-2-オールおよびS-4-2′-アミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イルピリジン-2-オールの合成S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.55g、1.25mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸を用いてBB41およびAA1に記載の方法に従って製造の5NHCl5.5mL、27.5mmol中懸濁液を加熱して60°Cとして12時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、pH約7に達するまでNaOH5Nで中和した。沈殿の生成が認められた。固体を濾過によって回収した。固体をMeOH/DMSO1/35mLに溶かし、AGILENTMASS-TRIGERREDHPLCシステムに乗せて、MeCN/水/0.1TFA勾配およびPHENOMENEXGeminiAxia-5C-18カラム150×30mmを用いる精製を行った。溶媒を純粋な分画から除去し、得られた生成物をメタノール3mLに溶かし、溶液をPolymerLab-HCO3多孔質樹脂カートリッジ0.36mmol負荷;500mgに通すことで中和し、濾液を濃縮し、高真空下に乾燥させた。最終生成物S-3,4′-2′-アミノ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3,7-ジイルジピリジン-2-オール[MS:m/z=440.1MH]およびS-4-2′-アミノ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イルピリジン-2-オール[MS:m/z=442.1MH]を非晶質白色固体として回収した。実施例712方法CC18S-3-2′-アミノ-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルピリジン-2-オールの合成S-3-2-フルオロピリジン-4-イル-7-2-メトキシピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.075g、0.17mmol、2-メトキシピリジン-3-イルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸を用いてBB41およびAA1に記載の方法に従って製造および無水ヨウ化ナトリウム0.077g、0.51mmolのアセトニトリル6.0mL中懸濁液をクロロトリメチルシラン0.070mL、0.55mmolで処理し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレータで濃縮して乾固させ、得られた残留物をジクロロメタン25mL、水15mLに取ったら、不溶固体の生成が認められた。その固体を濾過によって回収した。固体をDMSO1.5mLに溶かし、AGILENTMASS-TRIGGERREDHPLCシステムに乗せて、MeCN/水/0.1TFA勾配およびPHENOMENEXGeminiAxia-5C-18カラム150×30mmを用いる精製を行った。GENEVACで純粋な分画から溶媒を除去し、得られた生成物をメタノール1.5mLに溶かし、PolymerLab-HCO3多孔質樹脂カートリッジ0.36mmol、負荷量;500mgに溶液を通過させることで中和し、濾液を高真空下に濃縮して、生成物S-3-2′-アミノ-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-7-イルピリジン-2-オールを非晶質オフホワイト固体として得た[MS:m/z=442.1MH]。実施例713方法CC19S-1-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルピロリジン-2-オンの合成段階1:密閉式管に固体のS-2′-ブロモ-4′-フルオロ-7′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン500mg、1.32mmol、4-ブロモ-2-フルオロフェノールおよび2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸を用いた以外は方法BB40に記載の方法に従って製造、Pd2dba3121mg、0.13mmol、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイルビスジフェニルホスフィン229mg、0.40mmol、炭酸セシウム859mg、2.64mmolを入れた。ピロリジン-2-オン152μL、1.98mmolおよびジオキサン5mLを加え、混合物を100°Cで60時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、10から80の[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMを用いる12gRediSepGoldカラムで精製して、S-1-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルピロリジン-2-オンを得た。段階2:S-1-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルピロリジン-2-オン377mg、0.98mmolのDCM6mL中溶液に、三臭化ホウ素0.2mL、2.46mmolを0°Cで加えた。浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、30分間撹拌した。飽和NaHCO3で反応停止し、DCMで希釈した。MeOHを加えることで不溶物を溶解させた。有機層をセライトで濾過し、濃縮して、S-1-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-ヒドロキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルピロリジン-2-オンを得た。段階3:S-1-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-ヒドロキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルピロリジン-2-オン300mg、0.81mmolのDCM5mL中懸濁液に、N-5-クロロピリジン-2-イル-1,1,1-トリフルオロ-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド383mg、0.98mmolを0°Cで加えた。混合物は約5分以内に透明となり、撹拌をさらに20分間続けた。混合物を1NNaOHで洗浄し、セライトで濾過し、濃縮し、10から80[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMを用いる12gRediSepGoldカラムでのFCによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-4′-フルオロ-2′-2-オキソピロリジン-1-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルを得た。段階4:密閉式管にトリフルオロメタンスルホン酸S-2-アミノ-4′-フルオロ-2′-2-オキソピロリジン-1-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル130mg、0.26mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム030.0mg、0.026mmol、ピリジン-3-イルボロン酸51.0mg、0.42mmolを入れた。DMF1.3mLおよび炭酸ナトリウム2M、0.4mL、0.8mmolを加え、混合物を密閉し、90°Cで2時間加熱した。混合物を水1mLと酢酸エチル5mLとの間で分配し、有機層を水で洗浄し、濃縮し、10から80[DCM/MeOH/NH4OH90:10:1]/DCMを用いる12gRediSepGoldカラムでのFCによって精製した。TLCによって純粋な生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、S-1-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルピロリジン-2-オンを得た。実施例714方法CC20S-2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-モルホリノ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成S-2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.20g、0.41mmol、方法BB34に記載の方法に従って製造およびRuphosパラダサイクル0.032g、0.041mmolを入れたバイアルをモルホリン0.18mL、2.03mmolおよびTHF4mLで処理した。LiHMDS2.03mL、2.03mmolを加え、バイアルにアルゴン下にキャップを施し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー[0から809:1DCM/MeOH/ヘプタン]によって直接精製して、S-2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-モルホリノ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.044g、0.097mmolを得た。[MH]=452.0。実施例715方法CC21S-2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成PdPh3P40.035g、0.030mmol、ヨウ化銅I5.80mg、0.030mmol、18-クラウン-60.12g、0.46mmol、フッ化カリウム0.035g、0.61mmol、S-2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.15g、0.31mmol、方法BB34に記載の方法に従って製造およびトリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン0.077g、0.46mmolを入れたバイアルをDMF1.5mLで処理し、アルゴン下にキャップを施し、加熱して100°Cとして2時間経過させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィー[0から10095:5EtOAc/MeOH/ヘキサン]によって直接精製して、S-2-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンを得た0.095g、0.206mmol、収率67.7。MSm/z=461.0[MH]。C25H18F2N4O3の計算値:460.43。1HNMR400MHz、MeCNδppm1.68s、3H4.33s、2H4.47d、J=8Hz、2H4.81d、J=8Hz、2H7.30d、J=8Hz、1H7.37-7.40m、1H7.58-7.62m、2H7.92-8.03m、2H8.19-8.21m、1H。実施例716方法CC22S-3-tert-ブトキシメチル-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成段階1:を入れたバイアルアリルクロロ[1,3-ビス2,6-ジ-i-プロピルフェニル-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン]パラジウムII0.072g、0.126mmol、炭酸セシウム1.10g、3.36mmol、tert-ブトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウム0.49g、2.52mmolおよびS-7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.40g、0.84mmol、方法BB24に記載の方法に従って製造をジオキサン3mLおよび水0.3mLで処理し、アルゴン下にキャップを施し、加熱して130°Cとして終夜経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、不純物を含むS-7-ブロモ-3-tert-ブトキシメチル-8-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.073g、0.167mmol、収率19.91を得た。段階2:PdPh3P40.019g、0.017mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.047g、0.34mmol、S-7-ブロモ-3-tert-ブトキシメチル-8-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.073g、0.17mmolおよび炭酸カリウム0.12g、0.84mmolのジオキサン1mL中溶液を、水0.4mLで処理し、加熱して100°Cとして終夜経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー[0から1009:1DCM:MeOH/DCM]による粗残留物の精製によって、4′S-3-tert-ブトキシメチル-8-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.032g、0.071mmol、収率42.3を得た。[MH]=453.0。実施例717方法CC23段階1:PdPh3P40.073g、0.063mmol、ヨウ化銅I0.012g、0.063mmol、S-7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.30g、0.63mmol、2-メチルブト-3-イン-2-オール0.092mL、0.95mmolおよびDMF3mLを入れたバイアルを脱気し、DIPA0.45mL、3.15mmolで処理し、室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。粗残留物を単離せずに次の段階で用いた。段階2:段階1からの粗残留物をジオキサン3mLに溶かし、ピリミジン-5-イルボロン酸0.078g、0.63mmol、炭酸カリウム0.44g、3.15mmol、追加量のPdPh3P40.073g、0.063mmolおよび水1mLで処理した。反応混合物をアルゴン下に置き、加熱して110°Cとして2時間経過させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から10095:5EtOAc/MeOH/ヘプタン]によって、S-4-2′-アミノ-8-フルオロ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オール0.058g、0.134mmolを黄色固体として得た。段階3:S-4-2′-アミノ-8-フルオロ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-3-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オール0.058g、0.13mmolのDCM1.5mL中溶液を冷却して0°Cとし、デオキソフルオル0.050mL、0.27mmolで処理した。1時間撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製[0から809:1DCM/MeOH/ヘキサン]によって、S-8-フルオロ-3-3-フルオロ-3-メチルブト-1-インイル-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン0.018g、0.042mmol、収率30.9を得た。[MH]=434.0。実施例718方法CC247′-ブロモ-1′,5′-ジフルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸20g、118mmolの酢酸100mLおよび水100mL中懸濁液に室温で、臭素12.05mL、235mmolを滴下した。反応混合物を60°Cで1時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、白色沈殿を濾過した。固体を過剰の水で洗浄し、乾燥させて、6-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸24.68g、99mmolを白色固体として得た。段階2:1リットルRBに、脱水トルエン300mL中の4-ブロモ-2-フルオロフェノール18.85mL、169mmol、6-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸40g、161mmol、トリフルオロメタンスルホン酸銅Iトルエン錯体4.16g、8.03mmol、酢酸エチル1.6mL、16.06mmolおよび炭酸セシウム105g、321mmolを加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、110°Cで終夜加熱した。トルエンを傾斜法で除去し、得られた緑色粘稠沈殿を過剰のヘキサンで洗浄し、次に6NHCl水溶液を加えることで酸性とした。得られた溶液を水に加え、EtOAcで3回抽出した。明褐色有機相をブラインによって洗浄し、MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物6-4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ-2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸45.4g、126mmol、収率79を褐色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階3:500mLフラスコに、濃硫酸127mL、1815mmol中の3-ブロモ-2-フルオロ-6-2-フルオロ-4-メトキシフェノキシ安息香酸43.45g、121mmolを加えた。得られた粘稠混合物を60°Cで2.5時間加熱した。反応液を撹拌しながら、氷水に非常にゆっくり投入した。黄色沈殿をブフナー漏斗で濾過し、過剰の水で洗浄した。次に、フィルターケーキをビーカーに入れ、2NNaOH水溶液および飽和NaHCO3水溶液の混合物で注意深く中和した。混合物を1/2時間撹拌し、ブフナー漏斗によって再度濾過した。明黄色固体を過剰の水と最終的に少量のアセトンによって洗浄して、2-ブロモ-1,5-ジフルオロ-7-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン23.34g、68.4mmol、収率56.6を明黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階4:7-ブロモ-1,5-ジフルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン22.29g、65.3mmolの脱水テトラヒドロフラン180mL中スラリーに、氷浴で内部温度を0°Cに維持しながらメチルマグネシウムブロマイド3.0Mのジエチルエーテル中溶液44.7mL、134mmolを滴下した。メチルマグネシウムブロマイドの添加後、反応溶液を昇温させて室温として0.5時間経過させた。次に、反応溶液を冷却して0°Cとし、飽和NH4Cl100mLをゆっくり加えた。溶液を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物をとして黄色泡状物得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階5:a脱水THF80mL中の7-ブロモ-1,5-ジフルオロ-2-メトキシ-9-メチル-9H-キサンテン-9-オール7.18g、20.10mmolに、HCl4Mジオキサン中溶液0.30mL、1.206mmolを加えた。反応混合物を50°Cで1.5時間撹拌した。b氷浴で冷却して0°Cとしたシアン酸銀2.3mL、60.3mmolのTHF70mL中スラリーに、内部温度を0°Cに維持しながら、ヨウ素5.36g、21.11mmolを数回に分けて加えた。得られた赤褐色スラリーを0°Cで3時間撹拌した。次に、段階aからのオレフィンのTHF中溶液を滴下漏斗でゆっくり加えた。反応混合物を0°Cで45分間撹拌した。溶液の色が暗赤色から灰色黄色に変わった。cアンモニア2.0Mの2-プロパノール中溶液50.3mL、101mmolを上記の溶液に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過した濾液がI2によって暗色である場合は、10NaS2CO3によって洗浄。濾液を濃縮し、EtOAcおよび水によって希釈した。次に、それを分液漏斗に移し入れた。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をDCM約15mLで磨砕した。黄色沈殿をブフナー漏斗によって回収して、7′-ブロモ-1′,5′-ジフルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン4.5g、11.33mmol、収率56.4を明黄色固体として得た。MSm/z=396.9[MH]。実施例719方法CC257′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5-メトキシメチル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成段階1:ビニルマグネシウムクロライド55.9mL、89.4mmolの溶液に-78°Cで、7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オン8.0g、24.76mmolのTHF99mL中溶液を滴下した。30分後、反応液をゆっくり昇温させて室温とし、飽和NH4Cl水溶液240mLで反応停止した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9-ビニル-9H-キサンテン-9-オール8.69g、24.76mmol、収率100を黄色固体として得た。段階2:250mLRBFに、7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9-ビニル-9H-キサンテン-9-オール8.69g、24.75mmol、メタノール100mL、2475mmolおよび硫酸0.2M水溶液12.4mL、2.48mmolを加えた。混合物を55°Cで25分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液によって洗浄した。水層をEtOAcでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を油状物として得た。粗生成物を35から50から75から100DCM/ヘプタンによって精製して、7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9-2-メトキシエチリデン-9H-キサンテン3.87g、10.60mmolを得た。段階3:aヨウ素0.19mL、3.74mmolのTHF14.mL中溶液にチオシアナト銀1.77g、10.68mmolを1回で加えた。数分後、ヨウ素の色が消失し、混合物は明黄色となった。35分後、7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9-2-メトキシエチリデン-9H-キサンテン1.3g、3.56mmolを1回で加え、撹拌を室温でさらに30分間続けた。得られた黄色懸濁液をガラス製フィルター漏斗で濾過し、少量のTHFで洗浄した。bアンモニア2M2-プロパノール中溶液7.12mL、14.24mmolを濾液に加え、黄色の濁った溶液を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5-メトキシメチル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1.30g、2.96mmol、収率83を明黄色泡状物として得た。実施例720方法CC264′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-5-メトキシメチル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成密閉容器に、ジオキサン15mL中の2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸1.543g、10.95mmol、7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5-メトキシメチル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン1.34g、3.04mmol、方法CC25と同様に製造、炭酸カリウム1.5M水溶液6.08mL、9.12mmolを入れた。それをN2でパージし、最後にAmPhos0.13g、0.18mmolを加えた。混合物を油浴において100°Cで20分間加熱した。反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を橙赤色油状物として得た。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、30から50から75[DCM/MeOH/NH4OH]/[40EtOAc/ヘプタン]の勾配で溶離を行うコールドgoldRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40gによるクロマトグラフィーによって精製して、4S,5S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-メトキシ-5-メトキシメチル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン817mg、1.80mmol、収率59を明褐色泡状物として得た。実施例721方法CC277-ブロモ-3-クロロ-5′-メトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成段階1:7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オン3.0g、9.66mmolのTHF48mL中溶液に-78°Cで、ビニルマグネシウムクロライド17.51mL、28.0mmolを滴下した。30分後、反応液をゆっくり昇温させて室温とし、飽和NH4Cl水溶液60mLで反応停止した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物3.2gを橙赤色泡状物として得た。この取得物をEt2O約4mLに加えると、沈殿が生成し、それをブフナー漏斗で濾過して、7-ブロモ-3-クロロ-5-ビニル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール2.70g、7.97mmolを黄色固体として得た。段階2:密閉容器に、7-ブロモ-3-クロロ-5-ビニル-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オール2.50g、7.38mmol、メタノール59.8mL、1477mmolおよび硫酸0.2M水溶液3.70mL、0.74mmolを加えた。透明溶液を加熱して50°Cとして週末にわたって経過させた。反応混合物は明黄色の不均一となった。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物をEtOAc125mLで希釈した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物7-ブロモ-3-クロロ-5-2-メトキシエチリデン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン2.40g、6.81mmol、収率92を黄色固体として得た。段階3:aヨウ素0.50mL、9.78mmolのTHF21mL中溶液にチオシアナト銀3.25g、19.57mmolを1回で加えた。20分後、ヨウ素の色が消え、混合物は橙赤色になった。7-ブロモ-3-クロロ-5-2-メトキシエチリデン-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン1.5g、4.25mmolを加え、55°Cで40分間および65°Cで10分間撹拌を続けた。次に、反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を100mLフラスコに回収した。bアンモニア2Mの2-プロパノール中溶液8.5mL、17.02mmolを濾液に加え、橙赤色溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減量し、有機混合物を飽和NaHCO3によって洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗取得物を橙赤色油状物として得た。粗取得物を25gのSCXカラムに通し、少量のアセトンを含む2MNH3/MeOHで溶離して、7-ブロモ-3-クロロ-5′-メトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン1.53g、3.59mmol、収率84を明褐色泡状物として得た。実施例722方法CC287-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′-メトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成段階1:マイクロ波容器に、7-ブロモ-3-クロロ-5′-メトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン1.50g、3.52mmol、方法CC27に記載の方法に従って製造、リン酸カリウム2.24g、10.55mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸1.14g、8.09mmol、1,1-ビス[ジ-t-ブチル-p-ジメチルアミノフェニル]パラジウムIIクロライド0.25g、0.35mmol、ジオキサン13.2mLおよび水4.4mLを加えた。得られた混合物をマイクロ波において100°Cで10分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を橙赤色固体として得た。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、30から45から60[DCM/MeOH/NH4OH90/10/1]/[40EtOAc/ヘプタン]の勾配で溶離を行うゴールドRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム80gによるクロマトグラフィーによって精製して、3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′-メトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン1.04g、2.35mmol、収率66.8をオフホワイト固体として得た。段階2:バイアルに、3-クロロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′-メトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン715mg、1.61mmol、リン酸カリウム1.20g、5.65mmol、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸910mg、6.46mmolを加え、次にジオキサン8.1mLおよび水2.7mLを加えた。混合物をN2でパージし、最後に1,1-ビス[ジ-t-ブチル-p-ジメチルアミノフェニル]パラジウムIIクロライド114mg、0.16mmolを加えた。得られた混合物を、マイクロ波において135°Cで15分間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を橙赤色固体として得た。少量のDCMを加えたところ、明褐色沈殿が生成した。ブフナー漏斗による濾過後に、4′S,5′S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′-メトキシメチル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン523mg、1.04mmol、収率64が明褐色固体として得られた。実施例723方法CC29S-4′-フルオロ-2′-メトキシ-7′-6-プロプ-1-インイルピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム54.2mg、0.047mmol、S-4′-フルオロ-2′-メトキシ-7′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン200mg、0.47mmol、方法BB40に記載の方法に従って製造および2-クロロ-6-プロプ-1-インイルピラジン93mg、0.61mmolを密閉管中で合わせ、炭酸カリウム1.5M1.6mL、2.35mmolを加えた。管を密閉し、マイクロ波装置において110°Cで8分間加熱した。反応溶液を水で希釈し、EtOAcによって抽出した。層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それを25から50から80[DCM:MeOH:NH4OH90:10:1]/[40EtOAc/ヘキサン]の勾配を用いるゴールドRedi-Sepプレパックシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、S-4′-フルオロ-2′-メトキシ-7′-6-プロプ-1-インイルピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン60mg、0.144mmol、収率30.7を白色固体として得た。実施例724方法CC30S-2′-2,2-ジフルオロプロポキシ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成ガラス製マイクロ波反応容器にDMF2.5mL中のS-2-アミノ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール230mg、0.58mmol、7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンを用いた以外は方法BB26および実施例2に記載の方法に従って製造、炭酸セシウム302mg、0.93mmolおよび4-メチルベンゼンスルホン酸2,2-ジフルオロプロピル159mg、0.64mmolを入れた。反応混合物をN2でパージし、最後にヨウ化カリウム192mg、1.16mmolを加えた。反応混合物を撹拌し、イニシエータマイクロ波リアクターにおいて160°Cで1.5時間加熱し他。次に、それを水で希釈し、EtOAcによって抽出した。層を分離し、水層をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを15から30から60[DCM/MeOH/NH4OH90/10/1]/[40EtOAc/ヘプタン]の勾配で溶離を行うRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム24gによるクロマトグラフィーによって精製して、S-2′-2,2-ジフルオロプロポキシ-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン18mg、0.017mmol、収率4.78をオフホワイト固体として得た。MSm/z=486.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6ppm1.75t、J=19.32Hz、3H3.34-3.49m、2H4.19-4.43m、2H6.81dd、J=2.89、1.61Hz、1H7.05s、2H7.16dd、J=12.28、2.98Hz、1H7.36-7.44m、1H7.50ddd、J=7.26、5.01、1.91Hz、1H7.58-7.66m、2H8.09ddd、J=10.34、7.51、1.91Hz、1H8.25dt、J=4.82、1.55Hz、1H。実施例725方法CC31S-7′-6-クロロピリジン-2-イルオキシ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成ガラス製マイクロ波反応容器にDMF0.8mL中の2-クロロ-6-フルオロピリジン88mg、0.67mmol、炭酸セシウム0.027mL、0.33mmolおよびS-2-アミノ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール82mg、0.22mmol、4-ブロモ-2-フルオロフェノールおよび2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸を用いた以外は方法BB40および実施例2に記載の方法に従って製造を入れた。反応混合物をイニシエータマイクロ波リアクターにおいて100°Cで35分間撹拌および加熱した。次に、それを120°Cで5分間加熱した。粗取得物を、0.1TFA/CH3CN/H2O、勾配35から65を用いる逆相分取HPLCによって精製して、S-7′-6-クロロピリジン-2-イルオキシ-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン36mg、0.075mmol、収率33.7をオフホワイト固体として得た。実施例726方法CC32段階1:バイアルに1S-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン300mg、0.63mmol、方法BB26に記載の方法に従って製造、炭酸カリウム437mg、3.16mmol、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸178mg、1.27mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム073.1mg、0.063mmol、ジオキサン4.22mLおよび水2.12mLを入れた。反応液を100°Cで1時間撹拌および加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム24g、0から50EtOAc/ヘキサンによって精製して、白色固体であるS-3-ブロモ-7-5-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン130mg、0.29mmol、46を得た。MSm/z=443.0[MH]。C19H12BrFN4OSの計算値:441.99。段階2:マイクロ波バイアルに5-3-ブロモ-7-5-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン90mg、0.20mmol、炭酸カリウム140mg、1.02mmol、2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン85mg、0.41mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム023.46mg、0.020mmol、ジオキサン1.35mLおよび水0.68mLを入れた。反応液をマイクロ波装置において100°Cで40分間加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム12g、0から100EtOAc/[90:10CH2Cl2:CH3OH]によって精製して、白色固体である5-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-5-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン45mg、0.10mmol、収率50を得た。MSm/z=447.2。[MH]。C24H19FN4O2Sの計算値:446.5。実施例727方法CC33段階1:圧力反応容器にS-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン1.2g、2.53mmol、方法BB26に記載の方法に従って製造、炭酸カリウム1.75g、12.66mmol、4-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.71g、5.06mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.29g、0.25mmol、ジオキサン16.87mLおよび水8.44mLを入れた。反応液を0°Cで45分間撹拌および加熱した。冷却して室温とした後、LCMSで約50の変換が示された。追加のPdPPh3430mgおよび4-フルオロピリジン-3-イルボロン酸300mgを加え、反応液を100°Cでさらに30分間加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それを逆相HPLCで精製した。生成物を含む分画を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液25mLを加えた。白色固体が溶液から沈殿し、それを濾過し、乾燥させて、白色固体であるS-3-ブロモ-7-4-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン0.51g、1.15mmol、収率46を得た。MSm/z=443.0[MH]。C19H12BrFN4OSの計算値:441.99。段階2:バイアルにS-3-ブロモ-7-4-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン120mg、0.27mmol、ヨウ化銅I20.62mg、0.11mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム31.3mg、0.027mmolを入れた。バイアルにArガスを流し、DMF1mLおよびトリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン137mg、0.81mmol、DIPA574μL、4.06mmolをその順で加えた。バイアルにArガスを流し、密閉し、90°Cの油浴に入れた。混合物を終夜撹拌した。冷却して室温とした後、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から80EtOAc/[90:10CH2Cl2:CH3OH]によって精製して、白色固体であるS-7-4-フルオロピリジン-3-イル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンを得た35mg、0.076mmol、収率28。MSm/z=459.2[MH]。C25H19FN4O2Sの計算値:458.51。実施例728方法CC34段階1:圧力反応容器にS-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン1.512g、3.19mmol、方法BB26に記載の方法に従って製造、炭酸カリウム2.20g、15.95mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.72g、5.10mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.37g、0.32mmol、ジオキサン21.26mLおよび水10.63mLを入れた。反応液を100°Cで1時間撹拌および加熱した。冷却して室温とした後、反応液を水25mLで希釈し、酢酸エチル50mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した100mLで1回。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から100EtOAc/[90/10CH2Cl2:CH3OH]によって精製して白色固体であるS-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン0.65g、1.47mmol、収率46.0を得た。MSm/z=443.0[MH]。C19H12BrFN4OSの計算値:441.99。段階2:バイアルに5-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン100mg、0.23mmol、AmPhos15.97mg、0.023mmol、2-トリブチルスタンニルピリミジン333mg、0.90mmolおよびジオキサン1.50mLを入れた。バイアルをArガスでパージし、密閉し、加熱して100°Cとして終夜経過させた。冷却して室温とした後、粗取得物をMeOH3mLで希釈し、逆相HPLCで精製した。生成物を含む分画を飽和NaHCO3水溶液15mLで洗浄し、酢酸エチルで抽出した100mLで1回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して白色固体であるS-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ピリミジン-2-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン12mg、0.027mmol、収率12を得た。MSm/z=443.0[MH]。C23H15FN6OSの計算値:442.47。実施例729方法CC35段階1:圧力反応容器にS-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン1.51g、3.19mmol、炭酸カリウム2.20g、15.95mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.72g、5.10mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.37g、0.32mmol、ジオキサン21.3mLおよび水10.6mLを入れた。反応を100°Cで1時間撹拌および加熱した。冷却して室温とした後、反応液を水25mLで希釈し、EtOAc50mLの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した100mLで1回。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から100EtOAc/[90:10CH2Cl2:CH3OH]によって精製して、白色固体であるS-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン0.65g、1.47mmolを得た。MSm/z=443.0[MH]。C19H12BrFN4OSの計算値:441.99。段階2:マイクロ波容器にS-3-ブロモ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン0.12g、0.27mmol、炭酸カリウム0.19g、1.35mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.11g、0.54mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.031g、0.027mmol、ジオキサン1.81mLおよび水0.90mLを入れた。反応液をマイクロ波装置にて100°Cで45分間加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40g、0から100EtOAc/[90/10CH2Cl2:CH3OH]によって精製して、白色固体であるS-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン0.1g、0.22mmol、収率83を得た。MSm/z=447.2[MH]。C24H19FN4O2Sの計算値:446.5。段階3:15mL丸底フラスコに、メタノール2.24mL中のS-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン100mg、0.22mmolおよびパラジウム/炭素10含水品、95mg、0.90mmolを加えた。混合物を水素風船雰囲気下に撹拌した。3時間後、LC/MSは反応が起こっていないことを示していた。追加のパラジウム/炭素95mg、0.90mmolを加え、混合物を水素風船雰囲気下に終夜撹拌した。翌日、LCMSで少量の所望の生成物が示され、残りは原料であった。追加のパラジウム/炭素220mgを加え、水素風船雰囲気下に終夜撹拌した。粗取得物を精製のためにDASグループに提出して、白色固体であるS-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン6mg、0.013mmolを得た。MSm/z=449[MH]。C24H12FN4O2Sの計算値:448.51。実施例730方法CC36マイクロ波バイアルに5-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン200mg、0.422mmol、方法BB26に記載の方法に従って製造、炭酸カリウム292mg、2.109mmol、5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イルボロン酸136mg、0.844mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム048.7mg、0.042mmol、ジオキサン2.8mLおよび水1.4mLを入れた。反応液をマイクロ波装置にて100°Cで45分間加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム24g、0から100EtOAc/[90:10CH2Cl2:CH3OH]によって精製して、白色固体である5-3,7-ビス5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン13mg、0.026mmolを得た。MSm/z=500.2[MH]。C30H21N5OSの計算値:449.59。実施例731方法CC37S-3-シクロプロピル-1,8-ジフルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成マイクロ波管においてS-3-クロロ-1-フルオロ-7-5-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジンオキサゾール]-2′-アミン330mg、0.82mmol、方法BB33およびAA1に記載の方法に従って製造をトリフルオロホウ酸シクロプロピルカリウム塩122mg、0.82mmol、DiAdamtyl-n-ブチルホスフィン8.86mg、0.025mmol、酢酸パラジウムII3.7mg、0.016mmolおよび炭酸セシウム805mmol、8.47mmolと合わせ、マイクロ波装置において120°Cで30分間加熱した。次に、反応混合物を105°Cの油浴で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、水25mLおよび重炭酸ナトリウム1M、10mLを加えた。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を逆相HPLCによって精製した。分画を合わせ、濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液を加え、次に酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して白色固体10mgを得た。MSm/z=407.0[MH]。表II中の下記の化合物は、本発明によって提供される式I、I-A、I-B、I-C、I-D、II、III、IVおよびVならびにそれらの下位式の化合物の追加の代表例である。各例示化合物を製造するのに用いた方法も、入手可能な場合には実測された質量および生物データ酵素および細胞アッセイにおける平均nMIC50とともに表中に含めてある。本明細書においてR/Sと呼ばれる化合物は立体特異的エナンチオマーである。しかしながら、具体的な立体化学は確認していない。本明細書における表IおよびII中の各種化合物は、下記のように製造および特性決定した。実施例2254S-2′-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール方法BB40および実施例2に記載の方法に従って製造を用いた以外は上記の方法AA20に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=477.0[MH]。C26H22F2N4O3の計算値:476.17。1HNMR400MHz、DMSO-d6ppm1.83brs、4H、2.74-2.84m、2H、3.29-3.38m、2H、4.19s、2H、4.44brs、2H、6.36-6.59m、3H、6.88dd、J=14.2、2.8Hz、1H、7.31dd、J=8.4、0.3Hz、1H、7.48ddd、J=7.4、4.9、2.0Hz、1H、7.53-7.61m、2H、8.09ddd、J=10.4、7.5、2.0Hz、1H、8.22-8.25m、1H。実施例226S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-5-メチルピリミジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール方法BB40および実施例2に記載の方法に従って製造を用いた以外は上記の方法AA8に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=458.0[MH]。C25H17F2N5O2の計算値:457.14。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.68s、3H、4.32d、J=8.6Hz、1H、4.38d、J=8.6Hz、1H、6.45-6.57m、2H、7.41d、J=8.4Hz、1H、7.46-7.53m、2H、7.587.67m、2H、7.83dd、J=11.7、2.2Hz、1H、8.12ddd、J=10.3、7.5、1.9Hz、1H、8.238.28m、1H、9.00s、2H。実施例236S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-2-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB41に記載の方法に従って製造、2-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イルボロン酸および2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=445.2[MH]。C25H21FN4O3の計算値:444.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.21s、3H2.54brs、2H3.84t、J=5.6Hz、2H4.28d、J=2.5Hz、4H6.44-6.72m、3H7.28s、1H7.32-7.36m、2H7.36-7.40m、1H7.42s、1H8.12d、J=5.1Hz、1H8.51s、1H。実施例262S-4′-フルオロ-7′-6-フルオロピリジン-3-イル-2′-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール方法BB40および実施例2に記載のものと同様の段階によって製造を用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=446[MH]。化学式:C24H17F2N5O2。精密質量:445.14。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm3.88s、3H4.20-4.44m、2H6.49s、2H7.26-7.33m、2H7.36d、J=8.4Hz、1H7.55dd、J=11.9、1.6Hz、1H7.60d、J=2.2Hz、1H7.71dd、J=8.6、2.2Hz、1H7.83s、1H8.13s、1H8.24ddd、J=8.1、2.5Hz、1H8.43-8.59m、1H。実施例280S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール方法BB40および実施例2に記載のものと同様の段階によって製造を用いた以外は上記の方法AA20に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=453.2[MH]。化学式:C24H19F3N4O2。精密質量:452.15。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.00-2.43m、2H3.24-3.63m、5H3.89-4.52m、2H6.21-6.36m、1H6.37-6.75m、3H7.26-7.38m、1H7.50ddd、J=7.3、5.0、1.9Hz、1H7.53-7.68m、2H8.04-8.17m、1H8.25ddd、J=4.8、1.4Hz、1H。実施例339S-3-3,3-ジメチルブト-1-イン-1-イル-8-フルオロ-7-ピリミジン-5-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成7-ブロモ-8-フルオロ-3-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB24に記載の方法に従って製造を用いた以外は方法AA33に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。MSm/z=430.0[MH]。C24H20FN5O2の計算値:429.45。1HNMR400MHz、MeCNδppm1.33s、9H4.32s、2H7.15d、J=12Hz、1H7.57d、J=8.0Hz、1H7.73d、J=2Hz、1H8.24d、J=2Hz、1H8.93s、2H9.15s、1H。実施例369S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-6-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB41に記載の方法に従って製造、6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=459.0[MH]。C26H23FN4O3の計算値:458.181HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.38d、J=2.93Hz、6H2.53-2.60m、2H3.96t、J=5.38Hz、2H4.36d、J=6.46Hz、2H4.55-4.66m、2H6.56s、1H6.98-7.04m、1H7.28d、J=8.61Hz、1H7.38s、1H7.45-7.53m、1H7.55d、J=2.35Hz、1H7.87-8.04m、1H8.41d、J=2.35Hz、1H8.50s、1H。実施例385S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-3-フルオロピリジン-2-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB41に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=431.0[MH]。C24H19FN4O3の計算値:430.14。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm2.33-2.41m、2H3.86s、2H4.39d、J=7.82Hz、2H4.66brs、2H6.60-6.70m、1H7.28s、2H7.39s、1H7.49-7.59m、1H7.59-7.67m、1H7.81-7.99m、1H8.15-8.27m、1H8.45s、1H。実施例443S-3-2-アミノ-4′-フルオロ-2′-6-メチルピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリルの合成S-2-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール4-ブロモ-2-フルオロフェノールおよび2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸を用いた以外は方法BB40に記載の方法に従って製造、4-メチルベンゼンスルホン酸2-シアノ-2-メチルプロピルおよび6-メチルピリジン-3-イルボロン酸を用いた以外は上記の方法AA13に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=459.0[MH]。C26H23FN4O3の計算値:458.18。1HNMR400MHz、MeOHδppm1.49s、6H2.58s、3H3.95-4.05m、2H4.35-4.44m、2H7.01-7.07m、2H7.18-7.23m、1H7.39d、J=8.02Hz、1H7.45d、J=1.37Hz、1H7.52dd、J=11.54、2.15Hz、1H7.97dd、J=8.12、2.45Hz、1H8.65d、J=2.15Hz、1H。実施例452S-2′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4′-フルオロ-7′-ピラジン-2-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-2′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール4-ブロモ-2-フルオロフェノールおよび2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸を用いた以外はに記載の方法に従って製造方法BB40、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび2-トリブチルスタンニルピラジンを用いた以外は上記の方法AA22に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=431[MH]。C24H19FN4O3の計算値:430.13。1HNMR400MHz、MeOHδppm2.50brs、2H3.93t、J=5.38Hz、2H4.30d、J=2.54Hz、2H4.41s、2H6.21brs、1H7.28-7.39m、3H8.07-8.12m、1H8.24d、J=1.56Hz、1H8.52d、J=2.15Hz、1H8.67s、1H9.11s、1H。実施例463S-7-3-クロロ-2-フルオロフェニル-3-3-メチルオキセタン-3-イルエチニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成S-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン4-ヨードフェノールを用いた以外は方法CC6に記載のものと同じ手順を用いて製造3-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸およびトリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシランを用いた以外は上記の方法AA5に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=476.1[MH]。C26H19ClFN3O3の計算値:475.11。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.45brs、1H、7.67brs、2H、7.65-7.60m、2H、7.58-7.50m、1H、7.47-7.39m、1H、7.38-7.31m、1H、4.78d、J=5.5Hz、4H、4.46d、J=5.6Hz、2H、1.66s、3H。実施例492S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンS-3-クロロ-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3-ピリジルボロン酸を用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。19FNMRは、TFAピーク:核Fピークの積算が9:1であることを示しており、それはこの化合物が3TFA塩であることを示している。MSm/z=444.0[MH]。C24H15F2N5O2の計算値:443.41.1HNMR400MHz、MeOHδ=9.49d、J=1.2Hz、1H、9.10d、J=8.2Hz、1H、8.84d、J=5.1Hz、1H、8.43s、1H、8.26d、J=4.7Hz、1H、8.17ddd、J=1.8、7.7、9.7Hz、1H、8.04dd、J=5.5、8.0Hz、1H、7.89s、1H、7.85d、J=8.8Hz、1H、7.56d、=8.6Hz、1H、7.51-7.44m、1H、5.25s、2H。実施例508R-7′-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′-フルオロ-2′-ピリミジン-5-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-3′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール方法BB42および実施例2に記載のものと同様の段階によって製造を用いた以外は上記の方法AA8に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=459.2[MH]。C26H24FN4O3の計算値:459.18。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.35s、3H1.36s、3H2.42-2.50m、2H4.94-3.97m、2H4.28-4.41m、2H5.99t、J=1.56Hz、1H7.02d、J=10.86Hz、1H7.12d、J=8.61Hz、1H7.37dd、J=8.51、2.35Hz、1H7.42d、J=2.05Hz、1H7.48d、J=8.22Hz、1H8.94d、J=1.47Hz、2H。実施例688S-3-5.6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-3-フルオロピリジン-2-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=449.10[MH]。C24H18F2N4O3の計算値:448.13。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm2.30-2.44m、2H3.84s、2H4.38d、J=5.12Hz、2H4.56-4.61m、2H4.61-4.66m、1H6.67-6.77m、1H7.19s、1H7.27-7.30m、1H7.31s、1H7.51-7.59m、1H7.59-7.64m、1H7.81-7.95m、1H8.16-8.26m、1H。実施例916S-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-1-フルオロ-7-ピリジン-3-イル-5′-H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載のものと同様の段階によって製造および3-ピリジル-ボロン酸および3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法CC4に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=454[MH]。C23H18F3N5O2の計算値:453.14。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm2.39-2.59m、2H3.68s、2H3.75-3.89m、2H4.33d、J=2.48Hz、2H6.17s、0H7.21-7.32m、2H7.33-7.40m、1H7.49-7.56m、1H7.57-7.60m、1H7.82-7.90m、1H8.55-8.62m、1H8.82-8.87m、1H。実施例698S-3-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′-H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載のものと同様の段階によって製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法CC4に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=486.1[MH]。C24H19F4N5O2の計算値:485.15。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm1.93-2.12m、4H3.58-3.70m、4H4.32s、2H6.50s、1H7.20-7.32m、2H7.51dt、J=8.48、1.83Hz、1H7.62t、J=1.83Hz、1H7.85ddd、J=9.79、7.60、1.90Hz、1H8.15dt、J=4.71、1.52Hz、1H。実施例918S-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′-H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載のものと同様の段階によって製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法CC4に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=472.1[MH]。C23H17F4N5O2の計算値:471.13。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm2.48tt、=13.78、6.98Hz、2H3.66t、J=7.23Hz、2H3.81t、J=13.08Hz、2H4.27-4.38m、2H6.16s、1H7.21-7.33m、2H7.51d、J=8.48Hz、1H7.61s、1H7.86ddd、J=9.72、7.60、1.83Hz、1H8.17d、J=4.68Hz、1H。実施例922S-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-1-フルオロ-7-5-フルオロピリジン-3-イル-5′-H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンBB33に記載のものと同様の段階によって製造、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法CC4に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=472.1[MH]。C23H17F4N5O2の計算値:471.13。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm2.38-2.57m、2H3.63t、J=7.23Hz、2H3.77td、J=13.01、3.22Hz、2H4.21-4.35m、2H6.12s、1H7.28d、J=9.65Hz、1H7.42-7.61m、3H8.40d、J=2.63Hz、1H8.61s、1H。実施例927S-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-1-フルオロ-7-5-フルオロピリジン-3-イル-5′-H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の方法に従って製造、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法CC4に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=485.9[MH]。C24H19F4N5O2の計算値:485.15。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm1.93-2.12m、4H3.59-3.72m、4H4.32d、J=1.90Hz、2H6.50s、1H7.31d、J=8.48Hz、1H7.49-7.61m、3H8.45d、J=2.78Hz、1H8.64-8.68m、1H。実施例942S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2.3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール-2′-アミンの合成S-3-ブロモ-7-ヨード-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-b]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン4-ヨードフェノールを用いた以外は方法CC6に記載のものと同じ手順を用いて製造、5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イルボロン酸および2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=451.2[MH]。C27H22N4O3の計算値:450.49。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.791H、d、J=2.2Hz、M01、8.581H、d、J=2.0Hz、M02、8.391H、d、J=2.4Hz、M03、8.051H、t、J=2.1Hz、M04、7.781H、d、J=2.4Hz、M05、7.751H、dd、J=8.5Hz、J=2.3Hz、M06、7.621H、d、J=2.3Hz、M07、7.341H、d、J=8.5Hz、M08、6.502H、s、M09、6.24-6.361H、m、M10、4.27-4.412H、m、M11、4.252H、q、J=2.6Hz、M12、3.852H、t、J=5.5Hz、M13、2.472H、brs、M14。実施例947S-4′-フルオロ-2′-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-7′-5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール方法BB40および実施例2に記載のものと同様の段階によって製造、5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イルボロン酸および1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを用いた以外は上記の方法AA8に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=466.2[MH]。C27H20FN5O2の計算値:465.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.79d、J=2.2Hz、1H、8.58d、J=2.0Hz、1H、8.12d、J=0.4Hz、1H、8.04t、J=2.1Hz、1H、7.82d、J=0.8Hz、1H、7.74dd、J2.3、8.5Hz、1H、7.62d、J=2.2Hz、1H、7.54dd、J=2.1、12.0Hz、1H、7.34d、J=8.5Hz、1H、7.30-7.27m、1H、6.50s、2H、4.39-4.26m、2H、3.87s、3H、2.12s、3H。実施例951S-4-2-アミノ-5′-フルオロ-2′-5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イル-2-メチルブト-3-イン-2-オールの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール方法BB40および実施例2に記載のものと同様の段階によって製造、5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イルボロン酸および2-メチルブト-3-イン-2-オールを用いた以外は上記の方法AA21に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=468.3[MH]。C28H22FN3O3の計算値:467.16。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.92-8.72m、1H、8.67-8.49m、1H、8.15-7.99m、1H、7.76d、J=8.5Hz、1H、7.70-7.62m、1H、7.40-7.29m、J=8.4Hz、2H、7.11brs、1H、6.62brs、2H、5.51s、1H、4.39-4.17m、2H、2.12s、3H、1.47s、7H、1.37s、2H。実施例759S-1-フルオロ-7-5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イル-3-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の方法に従って製造、ピリジン-3-イルボロン酸および5-プロプ-1-インイルピリジン-3-イルボロン酸を用いた以外は上記の方法A1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=464.1[MH]。C27H18FN5O2:463.14の計算値。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm2.11s、3H4.42s、2H7.33-7.44m、2H7.56dd、J=8.48、2.19Hz、1H7.62d、J=2.19Hz、1H7.68s、1H7.85t、J=2.05Hz、1H8.23-8.38m、1H8.60d、J=1.75Hz、1H8.64dd、J=4.82、1.61Hz、1H8.71d、J=2.19Hz、1H9.18d、J=1.90Hz、1H。実施例860S-3-2-アミノ-3′,5′-ジフルオロ-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-イルオキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリルの合成S-2-アミノ-2′-ブロモ-3′,5′-ジフルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール方法BB38および実施例2に記載の手順を用いて製造を用いた以外は上記の方法AA14に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=463.2[MH]。化学式:C25H20F2N4O3。精密質量:462.15。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.30s、3H1.31s、3H3.91m、J=15.2Hz、2H4.08-4.20m、2H6.42s、2H6.57-6.64m、1H7.01dd、J=12.3、2.9Hz、1H7.22d、J=11.2Hz、1H7.33d、J=8.6Hz、1H7.42ddd、J=7.9、4.8、1Hz、1H7.80-7.87m、1H8.50dd、J=4.8、1.7Hz、1H8.57-8.63m、1H。実施例8674S-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′,5′-ジフルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成2-アミノ-2′-ブロモ-3′,5′-ジフルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール方法BB38および実施例2に記載の手順を用いて製造を用いた以外は上記の方法AA8に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′,5′-ジフルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンをキラルSFCを用いてクロマトグラフィー精製して、4S-7′-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3′,5′-ジフルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンを得た>99ee。MSm/z=466.2[MH]。化学式:C25H18F3N3O3。精密質量:465.13。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.37-2.48m、2H3.84t、J=5.5Hz、2H4.19-4.32m、4H6.23-6.31m、1H6.51s、2H7.16-7.22m、1H7.38d、J=10.7Hz、1H7.41-7.49m、2H7.53ddd、J=7.5、5.0、1.9Hz、1H8.09ddd、J=9.6、7.5、1.8Hz、1H8.29-8.37m、1H。実施例8694S-3′,5′-ジフルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-7′-モルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成2-アミノ-2′-ブロモ-3′,5′-ジフルオロ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-7′-オール方法BB38および実施例2に記載の手順を用いて製造を用いた以外は上記の方法AA20に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。。3′,5′-ジフルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-7′-モルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン35mg、0.075mmol、収率7.94をキラルSFCを用いてクロマトグラフィー精製して、4S-3′,5′-ジフルオロ-2′-2-フルオロピリジン-3-イル-7′-モルホリノ-5H-スピロ[オキサゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン99eeを得た。MSm/z=469.0[MH]。化学式:C24H19F3N4O3。精密質量:468.14。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm3.09m、J=8.7Hz、4H3.75t、J=4.8Hz、4H4.13-4.32m、2H6.47s、2H6.53-6.71m、1H7.03d、J=14.3Hz、1H7.33d、J=11.0Hz、1H7.34-7.48m、1H7.52ddd、J=7.2、5.0、1.9Hz、1H8.02-8.12m、1H8.28-8.37m、1H。実施例928S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法BB12に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=447.0[MH]。C24H19FN4O2Sの計算値:446.50。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm2.39m、J=4.20、2.70Hz、2H3.52-3.66m、2H3.84-3.91m、2H4.60-4.76m、2H6.63-6.70m、1H7.28-7.35m、2H7.47s、1H7.54-7.60m、1H7.66-7.70m、1H7.88ddd、J=9.76、7.56、1.97Hz、1H8.18-8.23m、1H8.50s、1H。実施例7455S-3-5,6-ジヒドロ-2-H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-3-ピリジニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の方法に従って製造、3-ピリジニルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=431.1[MH]。C24H19FN4O3の計算値:430.14。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm2.32-2.40m、2H3.83t、J=5.5Hz、2H4.35q、J=8.5Hz、2H4.54-4.59m、2H6.68-6.73m、1H7.19s、1H7.30-7.37m、2H7.54dd、J=8.4、2.2Hz、1H7.60d、J=2.0Hz、1H8.59dd、J=4.8、1.5Hz、1H8.83d、J=2Hz、1H。実施例7465S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-6-メチルピリジン-3-イルスピロクロメノ[2,3-c]ピリジン-5-4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の方法に従って製造、2-フルオロ-ピリジン-3-イルボロン酸および2-メチル-ピリジン-5-イルボロン酸を用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=458.1[MH]。C25H17F2N5O2の計算値:457.14。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm2.60s、3H4.40s、2H7.19-7.26m、2H7.34d、J=8.4Hz、1H7.52-7.57m、1H7.62-7.67m、2H7.83-7.89m、1H8.10-8.18m、2H9.02d、J=1.8Hz、1H。実施例8935S-1-フルオロ-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-3-4-モルホリニルスピロクロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の方法に従って製造、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸およびモルホリンを用い、上記の方法CC4に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=452.1[MH]。C23H19F2N5O3の計算値:451.1。1HNMR400MHz、MeOHδppm3.43m、4H、3.81m、4H、4.39d、J=8.0Hz、1H、4.43d、J=8.0Hz、1H、6.58s、1H、7.32brs、1H、7.33d、J=9.0Hz、1H、7.68-7.75m、1H、7.88-7.95m、1H、8.43-8.49m、1H、8.69brs、1H。実施例8925S-1-フルオロ-7-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンBB33に記載の方法に従って製造方法、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸およびモルホリンを用いて、上記の方法CC4に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=452.1[MH]。C23H19F2N5O3の計算値:451.2。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm、3.44m、4H、3.82m、4H、4.34s、2H、6.44s、1H、7.24-7.32m、1H、7.49-7.55m、1H、7.61brs、1H、7.83-7.91m、1H、8.17brs、1H、8.17-8.21m、1H。実施例8943-5S-2′-アミノ-1-フルオロ-3-4-モルホリニルスピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-[1,3]オキサゾール]-7-イルベンゾニトリルの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の方法に従って製造、3-シアノフェニルボロン酸およびモルホリンを用い、上記の方法CC4に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=458.2[MH]。C25H20FN5O3の計算値:457.2。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm、3.46m、4H、3.83m、4H、4.36d、J=8.0Hz、1H、4.40d、J=8.0Hz、1H、6.44s、1H、7.31d、J=8.4Hz、1H、7.51-7.58m、3H、7.62-7.65m、1H、7.80dt、J=7.9、1.7Hz、1H、7.85-7.87m、1H。実施例1000S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸を用いた以外は上記の方法BB12に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=460.1[MH]。C24H15F2N5OSの計算値:459.10。1HNMR300MHz、DMSO-d6δppm3.42-3.69m、2H7.15s、2H7.36-7.57m、2H7.61-7.78m、3H7.92d、J=5.12Hz、1H8.02-8.16m、2H8.26d、J=4.68Hz、1H8.38d、J=5.26Hz、1H8.76s、1H。実施例996S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-フルオロピリジン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸を用いた以外は上記の方法BB12に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=478.1[MH]。C24H14F3N5OSの計算値:477.09。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm3.55d、J=11.35Hz、1H3.68d、J=11.54Hz、1H7.18brs、2H7.50ddd、J=4.99、2.35、2.05Hz、1H7.52s、1H7.65-7.74m、3H7.89d、J=5.28Hz、1H8.02s、1H8.11ddd、J=10.00、7.60、1.85Hz、1H8.27d、1H8.39d、J=5.28Hz、1H。実施例1001S-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法BB12に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=465.0[MH]。C24H18F2N4O2Sの計算値:464.11。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm3.49-3.76m、2H7.05-7.26m、2H7.52d、J=8.02Hz、2H7.70d、J=6.46Hz、3H7.85-7.93m、1H8.02s、1H8.06-8.19m、1H8.23-8.30m、1H8.39d、J=5.28Hz、1H。実施例999S-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-モルホリノ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン7-ブロモ-3-クロロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸およびモルホリンを用いた以外は上記の方法CC10に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=450.1[MH]。C23H20FN5O2Sの計算値:449.13。1HNMR300MHz、DMSO-d6δppm3.33-3.45m、6H3.73t、J=4.82Hz、4H6.75s、1H7.08brs、2H7.35d、J=8.33Hz、1H7.44-7.52m、1H7.53-7.66m、2H8.07t、J=8.55Hz、1H8.17-8.29m、2H。実施例839S-3-2-フルオロピリジン-4-イル-1-メトキシ-7-ピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-メトキシ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法CC16に記載の方法に従って製造、ピリジン-3-イルボロン酸および2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸を用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=456.2[MH]。C25H18FN5O3の計算値:455.14。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm4.13s、3H4.43s、2H6.53s、2H7.39d、J=8.6Hz、1H7.51dd、J=7.8、4.7Hz、1H7.60d、J=2.2Hz、1H7.67s、1H7.73dd、J=8.6、2.3Hz、1H7.76s、1H7.95d、J=5.3Hz、1H8.03dt、J=7.9、1.9Hz、1H8.35d、J=5.3Hz、1H8.58dd、J=4.7、1.4Hz、1H8.86d、J=2.2Hz、1H。実施例802S-2′-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-7′-ブロモ-4′-フルオロ-2′-メトキシ-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミン7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造を用いた以外は上記の方法AA8に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=464.0[MH]。C25H19N3O2Sの計算値:463.12。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.22-2.31m、2H、3.42s、2H、3.71-3.76m、2H、4.28-4.47m、2H、6.24-6.32m、1H、7.06s、2H、7.16-7.19m、1H、7.35-7.44m、2H、7.49ddd、J=7.3、5.1、1.9Hz、1H、7.59-7.65m、2H、8.09ddd、J=10.3、7.5、2.0Hz、1H、8.22-8.27m、1H。実施例806S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-フェニル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-オキサゾール]-2′-アミン方法BB33に記載の方法に従って製造を用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=442.8[MH]。C25H16F2N4O2Sの計算値:442.12。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm4.34d、J=8.8Hz、1H、4.46d、J=8.8Hz、1H、6.62s、2H、7.41-7.56m、5H、7.62d、J=1.7Hz、1H、7.64-7.69m、1H、7.73s、1H、7.94-7.99m、2H、8.14ddd、J=10.3、7.5、1.9Hz、1H、8.24-8.28m、1H。実施例1067S-4′-フルオロ-2′-2-フルオロ-2-メチルプロポキシ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンを用いた以外は方法BB26および実施例2に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸2-フルオロ-2-メチルプロピルを用いた以外は上記の方法AA14に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=472.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6ppm1.42d、J=20Hz、6H、3.40d、J=3.23Hz、2H4.01m、2H6.77dd、J=2.84、1.57Hz、1H7.03-7.14m、3H7.36-7.43m、1H7.46-7.52m、1H7.57-7.64m、2H8.03-8.13m、1H8.20-8.30m、1H。実施例1076S-2′-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンを用いた以外は方法BB26および実施例2に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法AA20に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。MSm/z=501.0.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.99-2.17m、4H3.24-3.30m、4H3.34-3.46m、2H6.77dd、J=2.84、1.27Hz、1H6.98-7.14m、3H7.33-7.42m、1H7.49ddd、J=7.26、5.01、1.91Hz、1H7.55-7.65m、2H8.07ddd、J=10.34、7.51、1.91Hz、1H8.24dt、J=4.79、1.52Hz、1H。実施例1077S-2′-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンを用いた以外は方法BB26および実施例2に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法AA20に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=487.0[MH]。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm2.51-2.61m、2H3.36-3.51m、4H3.58-3.77m、2H6.41d、J=1.71Hz、1H6.66dd、J=13.30、2.62Hz、1H7.00brs、7.33-7.39m、1H7.48ddd、J=7.13、5.10、1.76Hz、1H7.56-7.64m、2H8.028.10m、1H8.23d、J=4.70Hz、1H。実施例1079S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-ピリミジン-2-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンを用いた以外は方法BB26および実施例2に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-トリブチルスタンニルピリミジンを用いた以外は上記の方法AA22に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=460.0[MH]。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm3.49d、J=1.50Hz、2H7.08s、2H7.42-7.53m、3H7.62-7.70m、2H8.02-8.15m、1H8.15-8.31m、2H8.41s、1H8.93d、J=4.81Hz、2H。実施例1083S-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-2′-ピリジン-3-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンを用いた以外は方法BB26および実施例2に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3-ピリジンボロン酸ピナコールエステルを用いた以外は上記の方法AA8に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=459.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm3.41-3.58m、2H7.09s、2H7.43-7.55m、4H7.61-7.72m、2H7.80dd、J=11.79、2.20Hz、1H8.00-8.16m、2H8.22-8.29m、1H8.59dd、J=4.70、1.56Hz、1H8.86dd、J=2.45、0.88Hz、1H。実施例1084S-2′-1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル-4′-フルオロ-7′-2-フルオロピリジン-3-イル-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2-アミンの合成S-2-アミノ-7′-ブロモ-4′-フルオロ-5H-スピロ[チアゾール-4,9′-キサンテン]-2′-オール7-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-9H-キサンテン-9-オンを用いた以外はに記載の方法に従って製造方法BB26および実施例2、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩を用いた以外は上記の方法AA20に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=479.0[MH]。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm1.85d、J=9.30Hz、1H1.93d、J=8.76Hz、1H2.96d、J=9.30Hz、1H3.34-3.51m、3H3.66d、J=7.48Hz、1H3.75d、J=6.62Hz、1H4.49s、1H4.61s、1H6.38d、J=1.60Hz、1H6.67dd、J=13.46、2.78Hz、1H6.99s、2H7.31-7.40m、1H7.44-7.53m、1H7.54-7.65m、2H8.01-8.12m、1H8.23d、J=4.60Hz、1H。実施例1028S-3-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法AA1に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=464.9[MH]。C24H18F2N4O2Sの計算値:464.49。1HNMR300MHz、クロロホルム-dδppm2.32-2.44m、2H3.602d、J=12.0Hz、2H3.84t、J=5.48Hz、2H4.54-4.64m、2H6.67-6.77m、1H7.22-7.33m、2H7.37d、J=8.48Hz、1H7.53-7.61m、1H7.63-7.70m、1H7.82-7.93m、1H8.16-8.24m、1H。実施例1029S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルボロン酸を用いた以外は上記の方法AA11に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=467.0[MH]。C24H20F2N4O2Sの計算値:466.50。1HNMR300MHz、MeOHδppm1.81-2.01m、4H2.97-3.13m、1H3.54-3.67m、2H4.01-4.15m、4H7.45-7.58m、3H7.79-7.86m、1H7.94-7.99m、1H8.12-8.21m、1H8.24-8.30m、1H。実施例1033S-3-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸ならびに2-6,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび2-2,2-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの混合物を用いた以外は上記の方法BB12に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=493.0[MH]。C26H22F2N4O2Sの計算値:492.54。1HNMR300MHz、MeOHδppm1.36s、6H2.50t、J=1.00Hz、2H3.622d、J=12.0Hz、2H3.95t、J=5.48Hz、2H6.62s、1H7.37-7.49m、3H7.63-7.71m、1H7.76t、J=1.68Hz、1H8.03-8.13m、1H8.17-8.25m、1H。実施例1037S-1-フルオロ-7-2-フルオロピリジン-3-イル-3-2-メチルピリジン-4-イル-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミンの合成S-7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5′H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピリジン-5,4′-チアゾール]-2′-アミン7-ブロモ-3-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[2,3-c]ピリジン-5-オンを用いた以外は方法BB26に記載の方法に従って製造、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸および2-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジンを用いた以外は上記の方法BB12に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。MSm/z=473.9[MH]。C25H17F2N5OSの計算値:473.5。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm2.68s、3H3.672d、J=12.0Hz、2H7.29-7.35m、1H7.40-7.46m、1H7.60-7.70m、2H7.70-7.80m、2H7.83s、1H7.87-7.94m、1H8.19-8.26m、1H8.56-8.65m、1H。本発明は、式IからVおよびそれにおける下位式の化合物の製造方法をも提供する。本発明の1実施形態において、式Iの化合物の製造方法であって、化合物20:式IのA1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、XおよびYは本明細書で定義の通りである。を、構造:またはR7-BOH2R7は本明細書で定義の通りである。を有する化合物と反応させて式Iの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。本発明の別の実施形態において、式IIの化合物の製造方法であって、化合物20:式IIのA1、A3、A4、R7およびXは本明細書で定義の通りである。を、構造またはR2-BOH2R2は本明細書で定義の通りである。を有する化合物と反応させて式IIの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。本発明の別の実施形態において、式Vの化合物の製造方法であって、化合物20:式VのA3、A4、R2およびXは本明細書で定義の通りである。を、構造またはR7-BOH2R7は本明細書で定義の通りである。と反応させて式Vの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。本発明の別の実施形態において、式I-Bの化合物の製造方法であって、化合物20:式I-CのA1、A2、A3、A4、A5、A6およびR2は本明細書で定義の通りである。を、構造またはR7-BOH2R7は本明細書で定義の通りである。と反応させて式I-Bの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。本発明の別の実施形態において、式IIの化合物の製造方法であって、化合物20:式IIのA1、A3、R2およびXは本明細書で定義の通りである。を、構造またはR7-BOH2R7は本明細書で定義の通りである。と反応させて式IIの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。当業者には明らかなように、上記の合成図式および代表例は、本願に記載および特許請求された化合物を合成することが可能な全ての手段の総合的リストを含むものではない。当業者には、さらに別の方法があるのは明らかであろう。さらに、上記で記載の各種合成段階を別の配列もしくは順序で行って、所望の化合物を得ることが可能である。例えば、これらの手順において、必要に応じて、別の保護/脱保護段階の前または後に段階を行うことができる。特に、本発明の化合物を製造する上で、1以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を特定の反応または化学変換に関与させたくないため、それらを保護する場合または保護する必要がある場合、各種の公知の保護基を用いることができる。例えば、複数の反応中心、キラル中心および反応試薬および/または条件に対して感受性であり得る他の部位を有するペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類などの天然および合成化合物の合成で代表的に用いられる保護基を用いることができる。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基の方法保護および脱保護は当業者には公知であり、例えば文献R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers1989;T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWileyandSons1999;L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1994;A.KatritzkyandA.Pozharski,HandbookofHeterocyclicChemistry,2ndedition2001;M.Bodanszky,A.Bodanszky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,BerlinHeidelberg1984;J.Seyden-Penne,ReductionsbytheAlumino-andBorohydridesinOrganicSynthesis,2ndedition,Wiley-VCH,1997;およびL.Paquette,editor,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995に記載のものなどがある。塩形成基を有する本発明の化合物の製薬上許容される塩などの塩は、従来の方法または当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸または好適なアニオン交換試薬による処理によって得ることができる。二つの酸分子との塩例えば、ジハロゲン化物は、化合物当たり1個の酸分子との塩例えば、モノハロゲン化物に変換することもでき、これは加熱による溶融物形成、または例えば50°Cから170°Cの高温での高真空下での固体としての加熱によって行うことができ、化合物1分子当たり酸1分子が追い出される。本発明の1実施形態では、最初に出願の請求項4から11のうちのいずれか1項による化合物の酸付加塩がある。別の実施形態において本発明は、式I、I-A、I-B、I-C、I-D、II、II-A、III、IV、VまたはVaの化合物のモノ酸付加塩を提供する。別の実施形態において本発明は、式I、I-A、I-B、I-C、I-D、II、II-A、III、IV、VまたはVaの化合物のジ酸付加塩同一酸を提供する。これら実施形態における好適な酸付加塩の例が本明細書において提供される。酸塩は通常、例えばその塩を好適な塩基性薬剤で、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することで、遊離塩基化合物に変換することができる。例示的かつ好適な塩およびそれの製造は、本願の定義のセクションに記載されている。本明細書に記載の全ての合成手順は、溶媒または希釈剤の非存在下または存在下通常に、公知の反応条件下に、有利には本明細書に記載の条件下に行うことができる。当業者には明らかなように、溶媒は、使用される原料および他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、代表的には例えばH形態でのカチオン交換体の非存在下もしくは存在下に反応物を部分的または完全に可溶化させることができるものでなければならない。溶媒が反応を可能とし、ないしはそれの進行もしくは速度に影響を与える能力は、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンもしくは窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件および濃度のような反応条件、ならびに反応物自体の種類および特性によって決まる。反応を実施して本発明の化合物を合成する上で好適な溶媒には、水;低級アルカン酸低級アルキル、例えばEtOAcなどのエステル類;例えばEt2Oおよびエチレングリコールジメチルエーテルなどの脂肪族エーテル類または例えばTHFなどの環状エーテル類のようなエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの液体芳香族炭化水素;MeOH、EtOH、1-プロパノール、IPOH、n-およびt-ブタノールなどのアルコール類;CH3CNなどのニトリル類;CH2Cl2、CHCl3およびCCl4などのハロゲン化炭化水素;DMFなどの酸アミド類;DMSOなどのスルホキシド類;複素環窒素塩基例:ピリジンなどの塩基;低級アルカンカルボン酸例:AcOHのようなカルボン酸類;HCl、HBr、HF、H2SO4などの無機酸類;低級アルカン酸無水物例:無水酢酸などのカルボン酸無水物;シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素;ならびに純粋に有機の溶媒の組み合わせまたは含水溶媒の組み合わせ例:水溶液などのこれら溶媒の組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応の後処理ならびに反応液の処理および/またはクロマトグラフィーなどの反応生成物の単離においても用いることができる。精製方法は当業界で公知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー液体およびガスクロマトグラフィーなど、抽出、蒸留、磨砕、逆相HPLCなどがある。温度、期間、圧力および雰囲気不活性ガス、環境雰囲気などの反応条件は当業界では公知であり、反応に関して適宜に調節することができる。本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離するかインサイツで発生させて単離しないかを問わず、記載の合成手順から製造される構造などの中間体化合物をも包含する。一時的原料から段階を実施することで得られる構造、いずれかの段階での記載の方法からの逸脱のために生じる構造および反応条件下で原料を形成する構造はいずれも、本発明に含まれる中間体である。さらに、反応性誘導体または塩の形態で原料を用いることで製造される構造、または本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造および本発明の化合物をインサイツで処理することで得られる構造も、本発明の範囲に含まれる。本発明は、新たな原料および/または中間体ならびにそれらの製造方法も提供する。特定の実施形態では、そのような原料を用い、所望の化合物が得られるように反応条件を選択する。本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、当業界で公知の方法と同様にもしくはそれに従って合成することができる。多くの原料が、公知の方法に従って製造することができ、特には実施例に記載の方法を用いて製造することができる。原料の合成では、必要な場合いは、官能基を好適な保護基で保護することができる。保護基、それの導入および脱離は上記に記載されている。通常、本発明の化合物は、1以上の不斉炭素原子を有することから、光学異性体の形態ならびにそれらのラセミ体および非ラセミ系混合物の形態で存在することができる。式IからVでは立体化学は考慮せずに示してあるが、本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマーならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なRおよびS立体異性体、ならびにRおよびS立体異性体の他の混合物ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む。光学異性体は、従来の方法により、例えば光学活性な酸もしくは塩基での処理によるジアステレオマー塩の形成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次に結晶化とそれに続くこれら塩からの光学活性塩基の放出によってジアステレオマー混合物の分離を行う。光学異性体の分離を行う異なる方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が関与する。さらに別の利用可能な方法では、本発明の化合物を、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることで共有結合性ジアステレオマー分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の方法によって分離することができ、次に加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を与えることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性原料を用いることでも得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。そのような化合物の全てのそのような異性体型は、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異型で表すこともできる。互変異体は互いに平衡で存在する場合が多く、環境条件および生理条件下で相互変換する。本発明の化合物は、シスもしくはトランスまたはEもしくはZの二重結合異性体型でも生じ得る。本発明は明瞭に、本明細書に記載の化合物の全ての互変異型を包含するものである。本明細書に記載の化合物の全ての結晶型は、明らかに本発明に包含される。本発明は、1以上の原子が天然に通常認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという点以外は本明細書で言及されているものと同一である同位体標識化合物をも含むものである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体などがあり、例えば2H重水素、3Hトリチウム、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clである。前記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、医薬および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。重水素化2H、三重水素化3Hおよび炭素-14、すなわち14C同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上によって得られるある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、状況によってはそれが好ましくなることがあり得る。本発明の同位体標識化合物は通常、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで製造することができる。生物学的評価本発明の化合物は、適切な官能基を結合させることで修飾して、選択的な生理特性を高めることが可能である。化合物の薬物動態特性および薬力学特性は、直接または間接に、それがそれの所期の用途において有効である能力に関係する。本発明の化合物式IからVの薬理特性は構造的変化に応じて変わるが、式IからVの化合物が有する活性は、インビトロとインビボの両方で示すことができる。以下の例示の薬理アッセイを本発明による化合物を用いて実施して、その化合物がBACE活性を調節し、アミロイドβ前駆体タンパク質の開裂を調節することで、アミロイドβの産生を低減もしくは阻害する能力を評価および特徴付けた。インビトロ酵素BACEFRET蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ実施例表I中の酵素アッセイデータ本スクリーニングで用いるアッセイ緩衝液は、0.05M酢酸塩、pH4.2、10DMSO最終、100μMゲナポールgenapolノニオン系洗剤、それの臨界ミセル濃度以下である。βセクレターゼ酵素0.2nMを、代表的には連続希釈に従って加えたDMSO約1μL中にて阻害薬とともに1時間前インキュベートする。FRET基質50nMを加えることでアッセイを効果的に開始し、その組み合わせ物を1時間インキュベートする。pHを中性まで上昇させるTris緩衝液を加えることでFRETアッセイを停止し、蛍光を測定する。FRET基質は、BACE開裂部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。FRET基質のタンパク質分解的開裂により、蛍光のクエンチングが起こる励起488nmおよび発光425nm。入手可能である場合、各実施例についてのインビトロBACEFRET酵素データを表Iに示している。10という数値はアッセイ検出の限界を示している。従って、実際の値は10μMより高い可能性がある。インビトロBACE細胞に基づくアッセイこの細胞に基づくアッセイは、アミロイド前駆体タンパク質を発現する試験化合物で処理した細胞のならし培地でのAβ40の阻害または低減を測定するものである。アミロイド前駆体タンパク質APPを安定に発現する細胞を、40K細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートCostarで平板培養した。細胞を、10FBSを補給したDMEM中にて37°Cおよび5CO2で24時間培養した。次に、試験化合物を、開始濃度を100μMまたは10μMのいずれかとして、10種類の用量応答濃度点で細胞に加えた。化合物をDMSO中の原液から希釈し、細胞での試験化合物の最終DMSO濃度を0.1とした。試験化合物とともに24時間インキュベートした後、上清コンディショニング培地を回収し、サンドイッチELISAを用いてAβ40レベルを測定した。試験化合物の濃度の関数として、対照のパーセントおよびAβ40の阻害パーセントから化合物のIC50を計算した。ヤギ抗ウサギIgGPierceで前処理した96ウェルマイクロタイタープレートで、Aβ40を検出するためのサンドイッチELISAを実施した。細胞上清からのAβ40を検出するのに使用した捕捉および検出抗体のペアは、それぞれアフィニティ精製pAb40Biosourceおよびビオチン化6E10SignetLabsInc.であった。pAb40抗体の至適濃度は、0.05Tween20Sigmaを補給したスーパーブロックSuperblock/TBSPierce中で3μg/mLであった。検出抗体6E10ビオチン化の至適濃度は、2正常ヤギ血清および2正常マウス血清を補給しておいたスーパーブロック/TBSPierce中で0.5μg/mLであった。細胞上清を、捕捉抗体とともに4°Cで3時間インキュベートし、次にTBS-Tween0.05で3回の洗浄段階を行った。検出抗体インキュベーションは、4°Cで2時間であり、やはり次で、前述の洗浄段階を行った。ELISAの最終読取は、デルフィアDelfia試薬ストレプトアビジン-ユーロピウムおよび増強Enhancement溶液PerkinElmerおよびビクターVictor2複数標識multilabelカウンターPerkinElmerを用いる時間分解蛍光カウント数/分である。入手可能である場合、各実施例についてのインビトロでのBACE細胞に基づくデータを表Iに示している。10という数値はアッセイ検出の限界を示している。従って、実際の値は10μMより高い可能性がある。β-セクレターゼのインビボでの阻害マウス、ラット、イヌおよびサルなどのいくつかの動物モデルを用いて、試験化合物サンプル投与後のインビボでのβ-セクレターゼ活性の阻害についてのスクリーニングを行うことができる。本発明で使用される動物は、野生型、トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物であることができる。例えば、文献Hsiaoetal.,1996,Science274,99-102に記載の方法に従って準備および実施されるTg2576マウスモデルおよび他の非トランスジェニックもしくは遺伝子ノックアウト動物が、阻害性試験化合物の存在下でのアミロイドβペプチドAβ産生のインビボでの阻害を分析する上で有用である。概して、2から18月齢Tg2576マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他の好適な媒体などの媒体中で製剤された試験化合物を投与する。化合物投与から1から24時間で、動物を屠殺し、脳ならびに脳脊髄液CSFおよび血漿を、A-βレベルおよび薬剤もしくは試験化合物濃度の分析用に採取するDoveyetal.,2001,JournalofNeurochemistry,76,173-181。時間0で開始して、動物に、強制経口投与または静脈注射などの他の投与手段により、2ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1Tween80などの標準的な従来の製剤で100mg/kg以下の阻害性試験化合物を投与する。別の動物群には、2ヒドロキシプロピルメチルセルロース、試験化合物を含まない1Tween80単独を投与し、媒体対照群として用いる。試験期間終了後、動物を屠殺し、脳組織、血漿または脳脊髄液を採取する。脳は、10倍容量重量/体積の0.2ジエチルアミンDEA/50mMNaClBestetal.,2005,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,313,902-908中または10倍容量の0.5TritonX-100/Tris緩衝生理食塩水pH約7.6中のいずれかで均質化する。ホモジネートを355000g、4°Cで30分間遠心する。CSFまたは脳上清について、ECL電気化学発光技術に基づく特異的サンドイッチELISAアッセイによって、Aβペプチドの存在を分析する。例えば、ビオチン化-4G8Signetを捕捉抗体として用い、Fab40Aβ40のC末端に特異的な社内の抗体を検出抗体として用いて、ラットAβ40を測定する。例えば、体重200g雄スプレーグドーリーラットに対して、2ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1Tween80pH2.2中の試験化合物を30mg/kg経口用量で投与してから4時間後に、アミロイドβペプチドレベルについて、媒体投与もしくは対照マウスで測定されるレベルと比較した場合の、脳脊髄液および脳それぞれにおけるXおよびYの低下を測定する。実際の使用媒体:経口:2HPMC、1Tween80、pH2.2静脈注射:5ブドウ糖中5EtOH、45プロピレングリコール。本発明の化合物が、4時間後に3mpk、10mpkまたは30mpkmpk=化合物mg/動物体重kg投与濃度でのマウスまたはラットの脳脊髄液CSFならびに脳におけるアミロイドβペプチドの精製および/または沈着を低減することを示すことができる。下記の実施例は、それぞれラットのCSFおよび脳における10mpk別段の断りがない限りでの下記のAβ40のパーセント低下を示した。適応症本発明の化合物は、β-セクレターゼメマプシン2酵素の活性を調節し、特異的に阻害することで、アルツハイマー病の原因であると考えられているA-βペプチド断片を減らすことが明らかになっている。モノクローナルアミノ末端特異的抗アミロイド抗体であるバピネオズマブは現在、AD治療に関してIII相臨床試験中であるAlzheimer′sResearchTherapy,1:2,2009。バピネオズマブはADに関与するアミロイドタンパク質を標的とするものである。それは疾患の進行および認知機能の低下を停止させる上で臨床開発中の最新のモノクローナル抗体である。その薬剤は、USFDAMedpedia,2011によるファストトラック規制状況を有する。従ってそれは、基礎となるAD疾患機序のバリデーションされた生体マーカーを介して有用かつ持続的な効果を明瞭に示すものでなければならない。現在、ADにおける臨床試験は、MRIおよびFDGPET走査によってCSFAβレベル、脳アミロイド負荷、CSFτ、脳容量を測定する。ADの既知の遺伝的原因はそれぞれA-βに関連している。認知症、ダウン症候群からAPP過剰産生などの他の状態はいずれも、脳におけるA-βの沈着が関係していると考えられている。脳アミロイド沈着を確認する方法により、Ab42の陽電子放出走査PETおよびCSF測定、処置を必要とするADを患う個体の確認がより容易になりつつある。A-βの生成を低下させることにより、ADを前処置することができると確信されているVassaretal.,JournalofNeuroscience,2941:12787-12794,2009。AD治療の公開されている経路の一つがβ-セクレターゼの阻害であるTirrell,BloombergNews,TheBostonGlobe,1-7-2010;Curr.Alzheimer′sRes.2008,April52:121-131;ExpertOpin.DrugDiscov.20044:319-416。従って本発明の化合物およびその化合物を含む医薬組成物は、認知症の主たる原因であるアルツハイマー病などのβ-セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。特に、本発明の化合物は、軽度ないし中等度ADおよびADを発症する素因を有する前駆患者などこれらに限定されるものではないの各種段階のADを治療する上で有用である。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を調節することで、アミロイドβAβペプチドの産生を調節し、脳脊髄液ならびに脳の両方でのAβペプチドの形成および沈着を遅延または低減することで脳でのアミロイド沈着を低下させる能力を有する。本発明の1実施形態では、対象者に対して有効用量の式I、I-A、I-B、I-C、I-D、II、III、IVもしくはVまたはそれらの下位式の化合物を投与する段階を有する、対象者におけるβ-セクレターゼ酵素関連の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、アミロイドβの産生を低下させ、脳でのプラーク形成を遅延させる方法が提供される。別の実施形態では、治療上有効量の式IからVおよびそれらの下位式のうちのいずれかによる化合物を対象者に投与する段階を有する、対象者におけるβ-アミロイド沈着またはβ-アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害の治療、予防または改善方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中等度および/または重度を含む認知障害、ダウン症候群、認識衰退、老年性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性性障害の治療方法を提供する。従って、本発明の化合物は、神経障害および関連状態の治療におけるCNS薬として治療上有用であると考えられる。1実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病などのβ-アミロイドおよび/またはβ-アミロイドオリゴマーおよび/またはβ-アミロイドプラークおよびさらなる沈着のレベル亢進を特徴とする疾患および障害の治療的および/または予防的処置のための医薬品または医薬組成物の製造用に提供される。別の実施形態において本発明は、ADの治療的および/または予防的処置のために有効な用量で化合物を提供する。従って、本発明の化合物は、前駆患者、すなわち、AD発症の生体マーカーおよび/または特徴を示す対象者の処置を行うのに用いることができる。ヒト治療において有用である以外に、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのペット、珍しい動物および家畜の獣医的治療に有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコなどの動物を、本発明によって提供される化合物で治療することができる。製剤および使用方法本発明における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象者すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトへの本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療的投与をも含むものである。処置には、本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の対象者すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトへの予防的投与も包含される。最初に、資格を有する医師および/または権限を有する開業医が対象者を診断し、本発明の化合物または組成物の投与を介した予防的および/または治療的処置のための投与法を提案、推奨または処方する。投与される化合物の量および本発明の化合物および/または組成物による神経障害およびβ-セクレターゼ介在疾患の治療のための投与法は、対象者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数ならびに使用される特定の化合物などの各種要素によって決まる。従って投与法は非常に多様となり得るが、標準的な方法を用いて通常のように決定することが可能である。約0.01から500mg/kg、有利には約0.01から約50mg/kg、より有利には約0.01から約30mg/kg、さらに有利には約0.1から約10mg/kgの1日用量が適切であると考えられ、本明細書に開示の全ての使用方法に有用であるはずである。1日用量は、1日1回から4回で投与することができる。記載の方法において、本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、通常投与される化合物は、医薬組成物中の有効成分として存在する。従って、本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の希釈剤、賦形剤、補助剤など本明細書においては総称して担体材料と称するなどの製薬上許容される担体および所望に応じて他の有効成分と組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物または有効用量の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物の有効用量には、その化合物の有効量未満の量、等しい量または大きい量などがある。例えば、化合物の有効量を投与するのに錠剤、カプセルなどの2以上の単位用量が要求される医薬組成物、あるいは組成物の一部を投与することで、化合物の有効量が投与される粉剤、液体などの多用量医薬組成物がある。本発明の化合物は、いずれか好適な経路により、好ましくはそのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、所期の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物については、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量製剤で、例えば経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、吸入噴霧剤などの肺投与または血管投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与を行うことができる。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例には、錠剤またはカプセルがある。例えばそれは、約1から2000mg、有利には約1から500mg、代表的には約5から150mgの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物に好適な1日用量は、患者の状態および他の要素に応じて広く変動し得るものであるが、この場合もやはり、通常の方法および実務を用いて決定することができる。治療に関しては、本発明の活性化合物は通常、示された投与経路に適した1以上の補助剤または他の賦形剤と組み合わせる。1用量基準で経口投与する場合、当該化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物および賦形剤は、従来の投与に関して公知で許容される方法により、打錠またはカプセル化することができる。好適な製剤の例には、丸薬、錠剤、軟および硬殻ゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な製剤ならびにそれらの遅延放出製剤もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物とともに分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの1以上の徐放剤を含むことができる。非経口投与用の製剤は、水系もしくは非水系等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に関して言及された担体もしくは希釈剤のうちの1以上を用い、または他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌粉末もしくは顆粒から製造することができる。当該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび/または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態が、製薬業界では十分かつ広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水などの好適な担体とともに、またはシクロデキストリンすなわち、カプチゾルCaptisol、共溶媒可溶化すなわち、プロピレングリコールまたはミセル可溶化すなわち、Tween80を用いて、組成物として注射によって投与することもできる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液もしくは懸濁液であることもでき、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が従来のように用いられる。これに関しては、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用可能である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの好適な担体との組成物として注射によって投与することもできる。1日非経口投与法は、約0.1から約30mg/総体重kg、好ましくは約0.1から約10mg/kgとなろう。肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与することができる。医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。従って、本発明のさらに別の実施形態では、ある量の式IからVによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、医薬品の製造方法が提供される。さらに別の実施形態では本発明は、ある量の式IからVによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、アルツハイマー病治療用の医薬品の製造方法を提供する。併用本発明の化合物は単独の活性医薬剤として服用または投与することができるが、それらは1以上の本発明の化合物と併用したり、他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用剤として投与する場合、それらの治療剤は、同時または異なる時点で順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、それら治療薬を単一の組成物として与えることができる。本発明の化合物および別の医薬剤の使用を定義する上での共療法または併用療法という表現は、薬剤の組み合わせの有用な効果を提供する投与法で順次にての各薬剤の投与を包含するものであり、やはりこれら活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中または各薬剤についての複数の別個のカプセル中などでの、実質的に同時でのこれら薬剤の投与を包含するものである。具体的には、本発明の化合物は、β-セクレターゼ、γ-セクレターゼの予防もしくは治療において当業者には公知の別の治療法および/または処置を行わなければ脳でのプラーク形成の原因となるアミロイドβの形成および/または沈着に影響することで知られている他の試薬と組み合わせて投与することができる。従って、当該化合物は、他の治療剤と同時または順次で共投与することができる。固定用量として製剤される場合、そのような組み合わせ品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いるものである。式IからIVおよびそれらの下位式の化合物は、組み合わせ製剤が適切でない場合、公知のCNS治療剤とともに順次投与することもできる。本発明は、投与の順序で制限されるものではなく、本発明の化合物は、公知の使用されているCNS剤の投与の前、その投与と同時またはその投与の後に投与することができる。以上の記述は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明を開示の化合物、組成物および方法に限定するものではない。当業者には明らかである変形形態および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特性を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明の各種変更および改変を行うことで、本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。本明細書で引用された全ての特許および他の刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。"