全身性強皮症の予防および/または処置に使用するための、式~:の化合物。全身性強皮症の予防および/または処置に使用するための、式、、、、、、およびの化合物。全身性強皮症の予防および/または処置に使用するための、タダラフィル-23671212a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-ピラジノピリドインドール-14-ジオン、バルデナフィルフェニル-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾトリアジン-4-オン、シルデナフィルスルホニル-フェニル-7-メチル-9-プロピル-2478-テトラアザビシクロ430ノナ-3810-トリエン-5-オン、ウデナフィルフェニル-メチル-3-プロピル-16-ジヒドロ-7H-ピラゾロピリミジン-7-オン、ダサンタフィル-1-エチル-8--2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ-3--37-ジヒドロ-1-プリン-26-ジオン、アバナフィルメチルアミノ-2--2-ピロリジン-1-イル-N-ピリミジン-5-カルボキサミド、ミロデナフィル、ロデナフィル、UK369003、UK371800、SurfaceLogix社のSLx2101、LAS34179スルホニルフェニル、またはその塩、水和物または塩の水和物からなる群から選択される少なくとも1種のPDE5阻害剤と組み合わせた、請求項1または2に記載の少なくとも1つの化合物。全身性強皮症の予防および/または処置に使用するための、シルデナフィルまたはバルデナフィルと組み合わせた、請求項1または2に記載の少なくとも1つの化合物。全身性強皮症、びまん型全身性強皮症、限局型全身性強皮症、オーバーラップ型全身性強皮症、未分化型全身性強皮症、皮膚硬化のない全身性強皮症、皮膚線維症、強皮症、腎性線維化性皮膚症、腎性全身性線維症、ケロイド形成の予防および/または処置に使用するための、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。腸、肺、腎臓および血管を含む内臓の全身性強皮症付随線維症の予防および/または処置に使用するための、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。全身性強皮症の予防および/または処置に使用するための、式3、4、6および/または7に記載の化合物。全身性強皮症の予防および/または処置に使用するための、バルデナフィルまたはシルデナフィルと組み合わせた、式3、4、6および/または7の少なくとも1つの化合物。全身性強皮症を予防および/または処置するための、有効量の請求項1~4のいずれかに記載の化合物を含む医薬の製造における使用。全身性強皮症、びまん型全身性強皮症、限局型全身性強皮症、オーバーラップ型全身性強皮症、未分化型全身性強皮症、皮膚硬化のない全身性強皮症、皮膚線維症、強皮症、腎性線維化性皮膚症、ケロイド形成を予防および/または処置するための、有効量の請求項1~4のいずれかに記載の化合物を含む医薬の製造における使用。腸、肺、腎臓および血管を含む内臓の全身性強皮症付随線維症を予防および/または処置するための、有効量の請求項1~4のいずれかに記載の化合物を含む医薬の製造における使用。全身性強皮症の予防および/または処置に使用するための、請求項1~4のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または1つの組み合わせ剤を含む医薬製剤。全身性強皮症、びまん型全身性強皮症、限局型全身性強皮症、オーバーラップ型全身性強皮症、未分化型全身性強皮症、皮膚硬化のない全身性強皮症、皮膚線維症、強皮症、腎性線維化性皮膚症、ケロイド形成の予防および/または処置に使用するための、請求項1~4のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または1つの組み合わせ剤を含む医薬製剤。腸、肺、腎臓および血管を含む内臓の全身性強皮症付随線維症の予防および/または処置に使用するための、請求項1~4のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または1つの組み合わせ剤を含む医薬製剤。全身性強皮症の予防および/または処置に使用するための、請求項1~2のいずれかに記載の少なくとも1つのsGC刺激剤および/またはアクチベーター、または請求項3~4のいずれかに記載の組み合わせ剤を含むキット。全身性強皮症、びまん型全身性強皮症、限局型全身性強皮症、オーバーラップ型全身性強皮症、未分化型全身性強皮症、皮膚硬化のない全身性強皮症、皮膚線維症、強皮症、腎性線維化性皮膚症、ケロイド形成の予防および/または処置に使用するための、請求項13記載のキット。腸、肺、腎臓および血管を含む内臓の全身性強皮症付随線維症の予防および/または処置に使用するための、請求項13または14に記載のキット。実験部A実施例略号および頭字語:LC/MS法:方法1:MS装置:WatersZQ;HPLC装置:Agilent1100Series;UVDAD;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20mm×4mm;溶出液A:1L水05ml50蟻酸溶出剤B:1Lアセトニトリル05mlの50蟻酸;濃度勾配:00分100A→30分10A→40分10A→41分100A;オーブン:55°C;流速:2ml分;UV検出:210nm。方法2:装置:WatersACQUITYSQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST318μ50×1mm;溶出液A:1L水025ml99蟻酸溶出液B:1Lアセトニトリル025ml99蟻酸;濃度勾配:00分90A→12分5A→20分5A;オーブン:50°C;流速:040ml分;UV検出:210~400nm。<出発化合物および中間体>実施例1A26-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド濃硫酸中の25gの26-ジクロロ-5-フルオロ-3-シアノピリジンの懸濁液を60~65°Cで1時間撹拌した。室温まで冷却した後、フラスコの内容物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を、水で、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた物質を高真空下で乾燥させた。収量:245g。1HNMRδ795811824。実施例2A2-クロロ-5-フルオロニコチンアミドメタノール中の219gの亜鉛の懸濁液を、室温で、44gの26-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミドと混合した。酢酸を加え、混合物を撹拌しながら24時間還流した。その後、フラスコの内容物を傾斜して亜鉛と分け、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次に激しく撹拌抽出した。続いて、反応混合物を珪藻土で吸引濾過し、濾過生成物を酢酸エチルで3回洗浄した。有機相を分離して取り、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた結晶をジクロロメタンと混合し、20分間撹拌抽出した。再度吸引濾過を行い、濾過生成物をジエチルエーテルで洗浄し、吸引して乾燥させた。収量:202g。1HNMRδ787799810852。実施例3A2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルジクロロメタン中の462gの2-クロロ-5-フルオロニコチンアミドの懸濁液を、812mlのトリエチルアミンと混合し、0°Cに冷却した。撹拌しながら、4112mlの無水トリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下し、混合物を0°Cで15時間撹拌した。次に、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量:421g。1HNMRδ866882。実施例4A5-フルオロ-1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-アミン12-エタンジオール中の385gの2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルの懸濁液を導入し、続いてヒドラジン水和物と混合した。混合物を撹拌しながら4時間加熱した。冷却時、生成物が沈殿した。黄色の結晶を水と混合し、室温で10分間撹拌抽出した。懸濁液をフリットで吸引濾過し、濾過生成物を、水で、そして-10°Cに冷却したTHFで洗浄した。残渣を、高真空下、五酸化リンで乾燥させた。収量:228g。1HNMRδ5547968381207。実施例5A5-フルオロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ34-bピリジンTHFに、10gの5-フルオロ-1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-アミンを導入し、0°Cに冷却した。1665mlの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体をゆっくりと加えた。反応混合物をさらに-10°Cまで冷却した。THF中の1001gの亜硝酸イソペンチルの溶液をゆっくりと加え、続いてさらに30分間撹拌した。混合物を冷ジエチルエーテルで希釈し、得られた固体を濾過によって単離した。このようにして製造されたジアゾニウム塩を、アセトン中の1281gのヨウ化ナトリウムの0°Cに冷却した溶液に少しずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、121gの望ましい化合物を褐色の固体の形態で得た。粗生成物をさらに精製することなく反応させた。LCMSRt168分MSmz264。実施例6A5-フルオロ-1--3-ヨード-1H-ピラゾロ34-bピリジンDMFに、141gの実施例5Aの化合物を導入し、9609gの臭化2-フルオロベンジルおよび16562gの炭酸セシウムを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、生成物のフラクションを濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で1回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルと共に懸濁し、吸引濾過によって単離し、高真空下で乾燥させた。これにより1066gの望ましい化合物を得た。LCMSRt257分。MSmz372。1HNMRδ573713726733741794869873。実施例7A2-5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イル-5-ニトロピリミジン-46-ジアミン14-ジオキサンに、アルゴン下、860mgの実施例6Aの化合物を導入し、反応混合物にアルゴンを10分間吹き付けた。351mlのヘキサブチル二錫および483mgの2-クロロ-5-ニトロピリミジン-46-ジアミン3483540の方法によって製造を加えた。次に、860mgのテトラキスパラジウムを加え、反応混合物を一夜還流した。それを室温まで冷却し、水と混合し、酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中で撹拌抽出を行い、固体を濾過によって単離し、高真空下で乾燥させた。これにより、355mgの望ましい化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく反応させた。LCMSRt103分。MSmz399。実施例8A5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-カルボニトリルDMSO中の1603gの5-フルオロ-1--3-ヨード-1H-ピラゾロ34-bピリジンおよび425gのシアン化銅の懸濁液を導入し、150°Cで2時間撹拌した。冷却後、フラスコの内容物を約40°Cまで冷却し、濃アンモニア水および水の溶液に注ぎ、酢酸エチルと混合し、短時間撹拌抽出した。水相を分離し、酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機相を濃度10の塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく反応させた。収量:111g。1HNMRδ587717742852887。実施例9A5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-カルボキシミドアミド酢酸塩メタノール中の222gのナトリウムメトキシドに、111gの5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-カルボニトリルを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。264gの塩化アンモニウムおよび酢酸を加え、混合物を一夜還流した。それを濃縮乾固し、残渣を水および酢酸エチルに溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH10に調節した。それを室温で約1時間激しく撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過し、濾過生成物を、酢酸エチルで、水で、そして酢酸エチルで再度洗浄した。残渣を、高真空下、五酸化リンで乾燥させた。収量:96g。MSmz2881HNMRδ185580714725736842872。実施例10A2-5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イル-5--フェニルジアゼニルピリミジン-46-ジアミン水および濃塩酸を、撹拌しながら、385gのアニリンと混合し、この混合物を0°Cまで冷却した。水中の285gの亜硝酸ナトリウムの溶液を、0°Cから5°Cの間で滴下し、次に0°Cで15分間撹拌した。その後、0°Cで、水中の428gの酢酸ナトリウムの溶液を迅速に滴下し、十分に撹拌しながら、エタノール中の273gのマロノニトリルの溶液を滴下した。0°Cで2時間後、得られた沈殿物を吸引濾過によって単離し、水で3回、そして石油エーテルで洗浄した。未だ湿っている残渣を、DMFに溶解して、正確に85°Cで、DMFおよびトリエチルアミン中の95gの5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-カルボキシミドアミド酢酸塩の溶液に滴下した。混合物を100°Cで4時間撹拌し、一夜室温まで冷却した。混合物を水に注ぎ、室温で1時間撹拌抽出した。沈殿物を吸引濾過によって単離した後、それを水で2回、そしてメタノールで2回洗浄し、高真空下で乾燥させた。収量:96g。LCMSRt121分。MSmz458。実施例11A2-5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イルピリミジン-456-トリアミン変法A:実施例7Aから出発する製法:ピリジンに、378mgの実施例7Aの化合物を導入し、143mgのパラジウムを加えた。混合物を、室温で一夜、標準水素圧下で水素化した。懸濁液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、233mgの望ましい化合物を得た。これをさらに精製することなく反応させた。変法B:実施例10Aから出発する製法:DMFに、3923gの実施例10Aの化合物を導入し、4gのパラジウムを加えた。混合物を、撹拌しながら、標準水素圧下で一夜水素化した。バッチを珪藻土で濾過し、濾過生成物を、少量のDMFで、そして少量のメタノールで洗浄し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルと混合し、激しく撹拌し、沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空下、Sicapentで乾燥させた。収量:317g。LCMSRt081分。MSmz369。<実施例>実施例146-ジアミノ-2-5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イルピリミジン-5-イルカルバミン酸メチルアルゴン下、ピリジンに、3175gの実施例11Aの化合物を導入し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン中の666mlのクロロ蟻酸メチルの溶液を滴下し、混合物を0°Cで1時間撹拌した。その後、反応混合物を室温とし、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸留した。残渣を水/エタノールと共に撹拌し、フリットで濾過した。その後、それをエタノールで、そして酢酸エチルで洗浄した。続いて、残渣を、再度ジエチルエーテルと共に撹拌し、吸引濾過によって単離し、高真空下で乾燥させた。収量:2424g。LCMSRt079分。MSmz427。1HNMRδ362579622710719719726732740767799866889。実施例246-ジアミノ-2-5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イルピリミジン-5-イルメチルカルバミン酸メチル200mgの46-ジアミノ-2-5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イルピリミジン-5-イルカルバミン酸メチルを、0°Cで、THFに導入した。0704mlのヘキサメチルジシラザンリチウム溶液を加え、混合物をこの温度で20分間撹拌した。続いて、438μlのヨードメタンを加え、混合物を室温まで温めた。この温度で1時間後、反応を水で終了させ、反応混合物を濃縮し、残渣を分取RP-HPLC-アセトニトリルの濃度勾配によって分離した。収量:90mg。LCMSRt085分。MSmz441。1HNMRδ300353366581657713722735867887。実施例346-ジアミノ-2-5-フルオロ-1--1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イルピリミジン-5-イルカルバミン酸メチル3470gの実施例1の化合物を、35mlのTHFに懸濁し、0°Cで、358mgの水素化ナトリウムと混合し、0°Cで90分間撹拌した。その過程で、溶液が形成した。2519gの222-トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネートを加え、混合物を室温で48時間撹拌した。それを水と共に撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これにより、5005gの標的化合物を得た。250mgの残渣を分取HPLCによって精製した。LCMSRt097分。MSmz509MH。1HNMRδppm363406415580646711715720725733738866891。実施例Aブレオマイシン誘発皮膚線維症局所皮膚線維症を、6週齢の病原を持たないメスのDBA/2マウスに、背中上部の規定領域にブレオマイシンの皮下注射を繰り返すことによって誘発させた。コントロールマウスに、同じ方法で、食塩水のみを注射して、対照とした。全てのグループにおいて、注射容量は100μlであった。ブレオマイシン処置と同時に、マウスを、経口で、試験薬またはビークルで処置した。マウスを、aビークル、b1mgkg実施例27、およびc3mgkg実施例27で、1日2回、胃管栄養法で、21日間処置した。3週間の処置期間後、動物を屠殺し、分析のために皮膚サンプルを得た。組織学的分析注射された皮膚領域を、4ホルマリン中で固定化し、パラフィン中に包埋した。組織学的切片を、皮膚の厚みを測定するために、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。上皮-真皮接合部と、真皮-皮下脂肪接合部の間の最大距離を測定することによって、皮膚の厚みを測定した。測定は、マウスの処置について盲検化された試験官によって行われた。ヒドロキシプロリンアッセイ皮膚サンプル中のコラーゲン含量を分析するために、ヒドロキシプロリンアッセイを行った。パンチ生検を、6MHCl中で、120°Cで3時間消化した後、クロラミンTを加え、サンプルを混合し、室温で20分間インキュベートした。315M過塩素酸および20p-ジメチルアミノベンズアルデヒドを加え、サンプルを60°Cでさらに20分間インキュベートした。吸光度を557nmで測定した。α-平滑筋アクチンにおける免疫組織化学パラフィン包埋切片において、α-平滑筋アクチンの発現を分析した。パラフィン除去後、サンプルを、3ウシ血清アルブミンと共にインキュベートし、次に3H2O2と共にインキュベートした。マウス切片において、αSMA陽性細胞を、モノクローナル抗αSMA抗体と共にインキュベートすることによって検出した。コントロールとして、同じ濃度の無関係なアイソタイプ抗体を用いた。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗体を二次抗体として用いた。NICDおよびαSMAの発現を、DABペルオキシダーゼ基質溶液で可視化した。筋線維芽細胞の数を、各マウスについて4個の異なる損傷性皮膚切片から、マウスの処置について盲検化された試験官が計数した。表1:ブレオマイシン誘発皮膚線維症の発症に対する実施例27の化合物の効果線維症パラメーターは、ビークル処置コントロールに関するx軸変化として表される。これらの投与量依存の顕著な効果は、他の実施例、すなわち実施例3、実施例6の化合物でも同様に見られた。線維症パラメーターは、ビークル処置コントロールに関するx軸変化として表される。表2:ブレオマイシン誘発皮膚線維症の発症に対する実施例3および実施例6の化合物の効果線維症パラメーターは、ビークル処置コントロールに関するx軸変化として表される。実施例Bブレオマイシン誘発皮膚線維症局所皮膚線維症を、6週齢の病原を持たないメスのDBA/2マウスに、背中上部の規定領域にブレオマイシンの皮下注射を繰り返すことによって誘発させた。コントロールマウスに、同じ方法で、食塩水のみを注射した。全てのグループにおいて、注射容量は100μlであった。試験は、a食塩水の注射を6週間受けたマウスbブレオマイシン注射を6週間受けたマウスcブレオマイシン注射を6週間受け、さらに最後の3週間に実施例27の化合物で1日2回胃管栄養法で処置されたマウスd最初の3週間にブレオマイシン注射を受け、次の3週間に食塩水の注射を受けたマウスの4つのアームを含む。6週後に動物を屠殺し、分析のために皮膚サンプルを得た。組織学的分析、ヒドロキシプロリンアッセイおよびα-平滑筋アクチンにおける免疫組織化学を、実施例Aの章に記載した通りに行った。表3:確立されたブレオマイシン誘発皮膚線維症に対する実施例27の化合物の効果線維症パラメーターは、ビークル処置コントロールに関するx軸変化として表される。実施例CTightskinマウスモデルブレオマイシン誘発皮膚線維症のマウスモデルに加えて、全身性強皮症のtightskinマウスモデルを、試験薬物の抗線維症能を評価するために用いた。フィブリリン-1の優位な変異のために、Tsk-1の表現型は、皮下組織の厚みの増大によって特徴付けられる。Tsk-1マウスの遺伝子型は、変異させたフィブリリン-1/Tsk-1のフォワードプライマー:5-GTTGGCAACTATACCTGCAT-3、リバースプライマー:5-CCTTTCCTGGTAACATAGGA-3で、PCRを行った。Tsk-1マウスを、経口胃管栄養法によって、試験薬物またはビークルで、それぞれ1日1回処置した。さらに、対応する野生型マウスのグループをビークルで処置した。処置を5週齢で開始した。処置の5週後にマウスを頚部脱臼によって屠殺し、分析のために皮膚サンプルを得た。組織学的分析、ヒドロキシプロリンアッセイおよびα-平滑筋アクチンにおける免疫組織化学を、実施例Aの章に記載した通りに行った。表4:Tskマウスにおける確立した皮膚線維症に対する実施例27の化合物の効果線維症パラメーターは、ビークル処置野生型マウスに関するx軸変化として表される。実施例D意識のあるマウスにおいて、実施例3、実施例4、実施例6の化合物の血行動態効果を分析した。遠隔測定インプラントを用いた。シグナルをRMC1DSIreceiverplateで受け取り、PONEMAHphysiologyplatformsoftwareでコンパイルして分析した。マウスに、プラセボ、03mgkg実施例27の化合物、1mgkg実施例27の化合物、3mgkg実施例27の化合物、10mgkg実施例3の化合物、30mgkg実施例3の化合物、100mgkg実施例3の化合物、10mgkg実施例4の化合物、30mgkg実施例4の化合物、100mgkg実施例4の化合物、03mgkg実施例6の化合物、10mgkg実施例6の化合物、30mgkg、100mgkg実施例6の化合物の何れかを投与した。プラセボまたは化合物の適用前および後に、血圧および心拍数をモニターした。図1は、血圧および心拍数に対する実施例27の化合物の効果を示し、図2は、血圧および心拍数に対する実施例3の化合物の効果を示し、図3は、血圧および心拍数に対する実施例4の化合物の効果を示し、図4は、血圧および心拍数に対する実施例6の化合物の効果を示す。実施例E実施例27の化合物およびバルデナフィルの単独および組み合わせの効果を、インビトロのヒト皮膚線維芽細胞で、インビトロで分析した。実施例27の化合物、バルデナフィルおよびそれらの組み合わせは、TGFβ誘発コラーゲン遺伝子発現およびヒドロキシプロリン堆積を、優位に遮断する。参考文献:EvgenovOVPacherPSchmidtPMetalNOindependentstimulatorsandactivatorsofsolubleguanylatecyclasediscoveryandtherapeuticpotentialNatRevDrugDiscov575568FerriniMGKovaneczINolazcoGEffectsoflongtermvardenafiltreatmentonthedevelopmentoffibroticplaquesinaratmodelofPeyroniesdiseaseBJU97625633HarrisEDetalKelleysTextbookofRhematology7theditionElsevierSaundersPhiladelphiaPAKaplanSAGonzalezRRPhosphodiesterasetype5inhibitorsforthetreatmentofmalelowerurinarytractsymptomsRevUrol97377KhannaDandDentonCPEvidencebasedmanagementofrapidlyprogressingsystemicsclerosisBestPractResClinRheumatol24387400KnorrAHirthDietrichCAlonsoAlijaCetalNitricoxideindependentactivationofsolubleguanylatecyclasebyBAY602770inexperimentalliverfibrosisArzneimittelforschung587180MVaryKKTMcVaryWMonnigJLCampsJrJMYoungLJTsengandGvandenEndeSildenafilcitrateimproveserectilefunctionandurinarysymptomsinmenwitherectiledysfunctionandlowerurinarytractsymptomsassociatedwithbenignprostatichyperplasiaarandomizeddoubleblindtrialJUrol17710711077McVaryKTRoehrbornCGKaminetskyJCAuerbachSMWachsBYoungJMEslerASidesGDDenesBSTadalafilrelieveslowerurinarytractsymptomssecondarytobenignprostatichyperplasiaJUrol17714011407OngVHandDentonCPInnovativetherapiesforsystemicsclerosisCurrOpinRheumatol22264272PorstHSandnerPUlbrichEVardenafilinthetreatmentoflowerurinarytractsymptomssecondarytobenignprostatichyperplasiaCurrUrolRep9295301SandnerPNeuserDBischoffEErectiledysfunctionandlowerurinarytractHandbExpPharmacol191507531SpieraRGordonJMerstenJMagroCMehtaMWildmannHKloiberSKirouKLymanSCrowMImatinibmesylateinthetreatmentofdiffusecutaneoussystemicsclerosisresultsofa1yearphseIIasinglearmopenlabelclinicaltrialAnnRheumDisEpubMar112011