"式Iの化合物であるアトバコン:の製造方法であって、i.3Z-3-{[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIの化合物のアトバコン式Iの化合物への変換:を含んでなる、方法。ii.1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIIの化合物と4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド式IVの化合物を反応することにより、3Z-3-{[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIの化合物を製造する工程をさらに含んでなる、請求項1に記載された、式Iの化合物であるアトバコンの製造方法。iii.4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボン酸式IXの化合物とオキサリルクロリドを反応し、次いで、4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボニルクロリド式Xの化合物の水素化により、4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド式IVの化合物を製造する工程をさらに含んでなる、請求項1または2に記載された、式Iの化合物であるアトバコンの製造方法。iv.2-アセチル安息香酸式XIの化合物を適切なハロゲン化剤で処理し、得られる中間体を環化することにより、1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIIの化合物を製造する工程をさらに含んでなる、請求項1~3のいずれかに記載された、式Iの化合物であるアトバコンの製造方法。v.無水フタル酸式XIの化合物とマロン酸式XIIの化合物とを反応させることにより、2-アセチル安息香酸式XIの化合物を製造する工程をさらに含んでなる、請求項1~4のいずれかに記載された、式Iの化合物であるアトバコンの製造方法。求核剤/塩基の存在下で前記反応が進行する、請求項1に記載の方法。求核剤/塩基がナトリウムメトキシドNaOMeである、請求項6に記載の方法。触媒または塩基の存在下で前記反応が進行する、請求項2に記載の方法。前記触媒または塩基がモルホリンである、請求項8に記載の方法。前記触媒または塩基がイソブチルアミンである、請求項8に記載の方法。水素化剤がPd/Cおよび乾燥した活性炭である、請求項3に記載の方法。式IIの化合物:3Z-3-{[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン。式Vの化合物:メチル2-{3-[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]-2-オキソプロパノイル}ベンゾエート。式VIの化合物:3-{[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]アセチル}-3-メチルオキシ-2-ベンゾフラン-13H-オン。アトバコンの製造における式II、VまたはVIの化合物の使用。定義h時間CLR制御されたラボリアクタージャケット型ベッセルRM反応混合物1HNMRスペクトラはBrukerUltrashieldDPX400スペクトロメーターから取得した。サンプルはDMSO-d6またはCDCl3に溶解し、化学シフトは溶媒残留ピークに対してppmで報告された。結合定数Jの単位はヘルツ数Hzである。分裂パターンは明らかな多重度を示し、s一重線、d二重線、t三重線、q四重線、dd複合二重線、dt複合三重線、m多重線、br幅広として指定される。13CNMRスペクトラはBrukerUltrashieldDPX400スペクトロメーターから取得した。サンプルはDMSO-d6またはCDCl3に溶解し、化学シフトは溶媒残留ピークに対してppmで報告された。結合定数Jの単位はヘルツ数Hzである。分裂パターンは明らかな多重度を示し、s一重線、d二重線、t三重線、q四重線、dd複合二重線、dt複合三重線、m多重線、br幅広として指定される。化合物はACDNamePRO602chemicalnamingsoftwareを用いて名前を付けた。化合物の製造が本明細書においてどのように表されるかにかかわらず、中間体の具体的なバッチまたは2以上のバッチの混合物が製造の次の段階に使用されることの推断はされえない。当業者の本発明の理解に役立つように、本実施例および中間体はそれらの製造のために適した合成経路を説明することを目的とする。本発明は、さらに、以下の限定されるものではない実施例で説明される。実施例1:2-アセチル安息香酸式XIの化合物の製造無水フタル酸式XIIの化合物2.3Kg,1eq市販品、マロン酸式XIIIの化合物389g市販品およびトリエチルアミン3.2Lの攪拌された混合物が80°Cに加熱された。さらに、マロン酸5×389g、全量で1.94kgの一部が15分間隔で添加され、該反応混合物が80°Cで10時間維持された。4M塩酸12.2Lが加えられ、前記反応物は25°Cで冷却される前にさらに30分間攪拌され、その結果として生じるスラリーをろ過した。得られた湿り気のある固形物は標題化合物1.73kg、68を得るために50°C、真空内で乾燥される前に水2x4Lで洗浄された。1HNMRδ19741375276376977378478613CNMRδ2601066122112541260130513481498および1693。実施例2:1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIIの化合物の製造2-アセチル安息香酸式XIの化合物1.00Kg、6.09molおよびクロロベンゼン10.0Lの攪拌された混合物が酢酸55mLおよび臭素310mL中の5.5モルの臭化水素酸で処理され、約30°Cに温められた。3時間後に、水10.0Lが加えられ、該反応は加熱還流された。3時間後に、反応は60°Cに冷却され、さらに、有機相が除かれた。水相はクロロベンゼン2.0Lで抽出され、混合した有機相は約3.0Lまで減圧下で濃縮された。プロパン-2-オール5.0Lが添加され、そのスラリーは、ろ過されプロパン-2-オール2.0Lで洗浄される前に0°Cに冷却された。その結果として生じる固体が50°C、真空内で乾燥され、標題化合物736g、75が生じた。1HNMRδ51478279180881082883013CNMRδ7341256128013091318134713591614および1895。実施例3:3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物:ステージ1:トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド式IVaの化合物の製造実施例3A:ステージ1酢酸エチル60mL中でのトランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボン酸式IXaの化合物4-CPCCA10.0g,41.9mmolの懸濁液に、触媒のDMF20μLが添加された。塩化オキサル5.58g,44.0mmolが30分に渡って滴下され、該混合物は全ての固体が溶解するまで55°Cで攪拌され完全な溶解がHPLCで決定された。該混合物は低容量40mLになるまで蒸留され、2,6-ルチジン6.8mL,58.6mmolで希釈された。乾式活性炭0.5gが添加され、混合物は室温で15分間混合された。乾燥炭素粉末上の10w/wPdが添加され、該混合物は、完全な反応18時間まで50psiの水素ガスの下、攪拌された。その結果として生じる標題化合物を含む混合物は濾過され、そして、分析や精製をせずに次の工程で用いられた。実施例3B:ステージ1酢酸エチル420mL中に触媒DMF0.114mL、1.47mmolが共に入ったトランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボン酸式IXaの化合物4-CPCCA70.0g、293mmolの懸濁液が55°Cに加熱され、塩化オキサリル27.0mL、308mmolが添加され、次いで酢酸エチル42mLのライン洗浄が行われた。この混合物は全ての固体が溶解し、該反応が完結するまで55°Cで攪拌された。該混合物は低容量210mLになるまで蒸留され、20°Cに冷却され、キナルジン55.3mL、409mmolが添加され、次いで酢酸エチル42mLのライン洗浄が行われた。該混合物は5Pd/C5.6g、0.08wtを含有する水素化ベッセルに移され、次いで酢酸エチル350mLのライン洗浄が行われた。該反応混合物は、完全に反応が行われるまで20°Cで水素ガスの下攪拌された。該反応物は触媒を除去するために濾過され、酢酸エチル154mLで洗浄され、そして、分析や精製をせずに次の工程で用いられた。ステージ2:3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物の製造実施例3A:ステージ2ステージ1で得られた濾過物はイソブチルアミン1.25mL、12.6mmolおよび1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIIの化合物6.52g、40.3mmolで処理した。酢酸70mLが添加され、該混合物が40°Cまで温められ、完全に反応が完結するまで3hrs、N2gの下で攪拌された。該混合物は周囲温度まで冷却され、水70mLが滴下して添加された。該生成物は濾過により集められ、無色の固体としての標題化合物11.7g、76を提供するために、50°C、真空内で乾燥する前に水25mLおよびイソプロパノール25mLで洗浄した。1HNMRδH13814815316419219824825628830064071472778679182583413CNMRδ3133273384231261127412811282128312861290129913511353145514601764および1941。実施例3B:ステージ2ステージ1で得られた混合物は20°Cでベッセルに添加され、次に酢酸エチル42mLで洗浄している1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIIの化合物45.5g、281mmol、次いで酢酸210mLおよびイソブチルアミン8.65mL、88mmolが添加され、酢酸エチル42mLのライン洗浄が行われた。該混合物は40°Cで加熱され、この温度で反応が終了するまで攪拌され、20°Cまで冷却された。該生成物は濾過により集められ、70°Cでの真空内で乾燥する前にイソプロパノール2x175mLで洗浄された。収量=77-78。得られた物質は実施例3Aで得られたものと分光的に同一であった。実施例4:アトバコン、2-[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]-3-ヒドロキシ-1,4-ナフタレンジオン式Iの化合物の製造実施例4Aメタノール中の25wナトリウムメトキシド76.6g、0.354molがメタノール600mL中の3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物100g、0.276molの懸濁液に20°Cで攪拌して添加された。該固体は迅速に溶解し、その結果として生じる暗赤色の溶液がN2gの下で20°C、18時間、または、アトバコンに完全に変換されるまで攪拌された。水21.3gの中の酢酸溶液85.0g、1.42molは混合物に攪拌して添加され、鮮黄色の固体の沈殿が生じた。該固体は濾過により集められ、メタノール250mlで洗浄され、そして乾燥され、鮮黄色の固体として標題化合物が生じた91.12g、91:1HNMRδ148164171178192202213225264317718727748768776808and81413CNMRδ2923443454331261127012731282128412921315132913321350146115301818。実施例4B3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物15g、40.9mmolは、N2下、メタノール90mL、6volでスラリーとされ、ナトリウムメトキシド25、11.22mL、49.1mmolが添加された。該溶液は29時間静置された。250mlCLRには酢酸12.00mL、0.8vol、水3.00mL、0.2volおよびメタノール45.0mL、3volが入れられた。そして、RMは周囲温度でベッセルにポンプ経由で添加された。該スラリーは周囲温度でおよそ60分間攪拌され、固体が集められた。該固体はa水-メタノール1:1、30ml、2vol、b水-メタノール1:1、30ml、2volおよびcメタノール30ml、2volで洗浄された。該固体はa吸引で、および、bおよそ50°Cでの真空内で乾燥することにより、標題化合物が生じた13.68g、91。得られた物質は実施例4Aで得られたものと分光的に同一であった。実施例5:3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物の製造ステージ1:トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド式IVaの化合物の製造ジクロロメタン250mL中のメチルトランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド式VIIaの化合物25.3g、100mmolの攪拌溶液に、アルゴン下、-78°Cで、ジクロロメタン110mL、110mmol中の水素化ジイソブチルアルミニウムDIBALの1M溶液が添加され、該混合物は90分間攪拌された。さらに5mLのDIBALが添加された。メタノール125mLが攪拌しながら加えられ、該混合物は-10°Cまで温められた。そして、1M塩酸溶液250mL、250mmolが攪拌しながら添加された。水相はジクロロメタン250mLで抽出され、該混合した有機相は水2x125mLで2回洗浄された。有機相は真空下で75mLの容量になるまで濃縮され、その残渣は酢酸エチル125mLを添加することで希釈され、そして該混合物は75mLの容量になるまで濃縮された。その結果として生じる標題の化合物を含有する混合物は、分析や精製をせずに次の工程で用いられた。ステージ2:3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物の製造ステージ1から結果として生じる攪拌された混合物に、アルゴンの下周囲温度で、酢酸125mL、1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIIの化合物162g、100mmolおよび酢酸アンモニウム7.7g、100mmolが添加された。そして、該反応混合物は70°Cに加熱され、2時間蒸留された。その結果生じるスラリーは周囲温度にまで冷却され、水75mLが添加された。該スラリーは周囲温度で30分間攪拌され、そして、濾過された。該濾過固形物はtert-ブチルメチルエーテル62.5mLで洗浄され、乾燥され、黄色の固体24.8gとして標題の化合物が生じた。得られた物質は実施例3、ステージ2で得られたものと分光的に同一であった。実施例6:3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物の製造ステージ1:トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド式IVaの化合物の製造0°Cで、アルゴン下で、テトラヒドロフラン400mL中のメチルトランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド式VIIaの化合物の攪拌された溶液に、テトラヒドロフラン中の1M水素化アルミニウムリチウム100mL、100mmolが添加され、該反応混合物が30分間攪拌された。該反応混合物は0°Cに冷却され、1M塩酸溶液500mL、500mmolが添加され、該混合物は5分間攪拌された。該水相は酢酸エチル250mLで分離、抽出され、そして、混合した有機物は水で2回洗浄された2x125mL。その結果として生じる有機物が真空下で150mLの容量まで濃縮された。その残渣は酢酸エチル250mLで希釈され、該混合物は真空下で150mLの容量まで濃縮された。その残渣は酢酸エチル250mLで希釈され、該混合物は真空下で150mLの容量まで濃縮された。その残渣は酢酸エチル250mLで希釈され、該混合物は真空下で150mLの容量まで濃縮された。その結果として生じる攪拌された混合物に、アルゴンの下周囲温度で、ジメチルスルホキシド100mLおよびトリエチルアミン112mL、804mmolが添加された。該混合物は0°Cにまで冷却され、そして、ピリジン-三酸化硫黄コンプレックス64g、402mmolが4等分で添加され、該反応混合物は2時間、0と20°Cの間で攪拌された。酢酸エチル400mLが添加され、該混合物は攪拌しながら0°Cに冷却され、そして、1M塩酸溶液400mL、400mmolが添加された。その結果として生じる混合物は周囲温度で5分間攪拌され、有機相が分離され、酢酸エチル500mLの添加により希釈され、そして、水250mLで洗浄された。その結果として生じる有機物は真空下で200mLの容量まで濃縮され、その残渣は酢酸エチル500mLの添加により希釈され、その後、200mLの容量まで濃縮される。その結果として生じる標題の化合物を含有する混合物は、分析や精製をせずに次の工程で用いられた。ステージ2:3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物の製造ステージ1から結果として生じる攪拌された混合物に、アルゴンの下周囲温度で、酢酸250mL、1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIIの化合物32.4g、200mmolおよびモルホリン17.5mL、200mmolが添加された。該反応混合物は4時間40°Cまで加熱され、そして、室温まで冷却され、一晩中攪拌された。水250mLが添加され、該スラリーが周囲温度で15分間攪拌され、その後濾過された。該濾過固形物はtert-ブチルメチルエーテルで2回洗浄され2x125mL、乾燥され、黄色の固体62.4gとして標題の化合物が生じた。得られた物質は実施例3、ステージ2で得られたものと分光的に同一であった。実施例7a:トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド亜硫酸塩複合体式IVbの化合物の製造EtOAc100mL中のトランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド式IVaの化合物トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボン酸からの製造のための量的変換を仮定しての、約9.33g、41.9mmolの攪拌された溶液には、MeOH40mL、水10mLおよびナトリウムメタ重亜硫酸塩4.38g、0.55eqが加えられた。結果として生じるスラリーは51°Cまで加熱され、この温度で45分間攪拌され、該スラリーは20°Cまで、1時間をかけて冷却され、その後、30分間保持された。該スラリーは濾過され、該固形物はEtOAc2x20mLで洗浄された。該生成物は脱水されその後減圧下45°Cのオーブンで乾燥され、無色の固体としての標題の化合物11.04g、81が生じた。1HNMRδH110143170180187194212221237247367479720734。実施例7b:トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド式IVaの化合物の製造トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド亜硫酸塩複合体式IVbの化合物6.0g、EtOAc60mL、水30mLおよび炭酸ナトリウム2.14gのスラリーは室温で攪拌された。相は一晩静置して分離した。有機物は水30mLで洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して無色の固体2.60gが生じた。1HNMRδH137153200202211214225233245251711715and72572896813CNMRδ2623294324981281128513181451および2043。実施例8:メチル2-{3-[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]-2-オキソプロパノイル}ベンゾエート式Vの化合物の製造。ステージ1トルエン60mLおよびメタノール5mL中の3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物5.0g、13.63mmolおよびジメチルアミノピリジン67mg、0.55mmolの懸濁液は70°Cに加熱され、7hの間この温度で攪拌され、周囲温度まで冷却され16h攪拌された。溶媒は真空下で除去され、tertブチルメチルエーテル20mLで希釈され、これも真空下で除去され鮮黄色の油/ガムである標題の化合物5.82g、107が結果として生じた。ステージ2ステージ1からの黄色の油/ガム2.8gを取り、メタノール20mLを添加し、該混合物を粉砕することで、固体のメチル2-{3-[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]-2-オキソプロパノイル}ベンゾエート式Vの化合物を得た。結果として生じるオフホワイトの固体が、真空下で濾過され、メタノール5mLで洗浄され、そして乾燥されて集められた1.80g、64回収:1HNMRδH11612814215517020524425429538771272474875876779913CNMRδ327332340435436528128212841290129312941311131413321389145916711942および1984。実施例9:アトバコン、2-[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]-3-ヒドロキシ-1,4-ナフタレンジオン式Iの化合物の製造大量のメチル2-{3-[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]-2-オキソプロパノイル}ベンゾエート式Vの化合物3.0g、7.54mmolの黄色の油/ガムがメタノール18mLで希釈および攪拌されることにより、白い固体が沈殿した。該スラリーはメタノール2.02g、9.35mmol中のナトリウムメトキシドの25溶液で処理されることで、固体は溶解し始め赤色溶液が形成された。該溶液は23h室温で攪拌され、5Mリン酸1.8mL、9.0mmolの滴下添加によりクエンチされ、結果として生じる黄色いスラリーが室温にて24h攪拌された。該黄色の懸濁液は濾過され、残りはメタノール4mL5mL、温水2x9mLで洗浄し、その後、乾燥し、鮮黄色の固体としての標題化合物を生じた2.30g、83。得られた物質は実施例4で得られたものと分光的に同一であった。実施例10:3-{[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]アセチル}-3-メチルオキシ-2-ベンゾフラン-13H-オン式VIの化合物の製造3Z-3-{[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]メチリデン}-1H-2-ベンゾピラン-1,43H-ジオン式IIaの化合物3.0g、8.18mmolおよびジメチルアミノピリジン0.12g、0.98mmolがメタノール60mLで懸濁され、該攪拌された混合物は25.5h還流加熱された。該溶液は周囲まで冷却され、該溶媒は真空下で除去され、残渣はtertブチルメチルエーテル20mLに溶解され、白い結晶が晶出し始めた。該混合物は一晩中周囲環境下で静置し、そして、真空下での濾過により固体が集められ、tertブチルメチルエーテル2x10mLで洗浄され、そして乾燥され、白い結晶としての標題化合物が生じた0.48g、14.7:1HNMRδH098115136151170198234246255および27332470872475876477579413CNMRδ3273293313383394354465211075124212601276128212841315131613491427214571678および2011。実施例11:アトバコン、2-[トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]-3-ヒドロキシ-1,4-ナフタレンジオン式Iの化合物の製造メタノール中のナトリウムメトキシド0.21mL、0.905mmolの25溶液が、メタノール2mL中の3-{[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]アセチル}-3-メチルオキシ-2-ベンゾフラン-13H-オン式VIの化合物の懸濁液0.30g、0.754mmolに室温で添加された。18h室温で攪拌し、該固体は徐々に溶解し赤色溶液を生じ、5Mリン酸0.2mL、10mmolの滴下添加によりクエンチされ、結果として生じる黄色のスラリーが室温で24h攪拌された。該黄色の懸濁液は濾過され、残渣はメタノール2x1mL、温水2x1mLで洗浄され、その後、乾燥され、鮮黄色固体としての標題化合物0.21g、76が生じた。得られた物質は実施例4で得られたものと分光的に同一であった。"