"i架橋されたキトサン及び水を含むキトサンヒドロゲルと、ii前記ヒドロゲルに分散された液体と、を含む組成物。前記キトサンヒドロゲルが、さらに水混和性溶媒、又は水溶性保存剤、塩、緩衝液、薬剤、ビタミン、化粧品、又はそれらの混合物を含む、請求項1記載の組成物。前記ヒドロゲルに分散された液体が、油、医薬活性剤又は賦形剤、化粧成分、ビタミン、食品、農薬活性剤又は賦形剤、パーソナルケヤー成分、又はそれらの混合物である、請求項1又は2記載の組成物。前記分散された液体が、前記組成物の合計重量に基づいて、5~30重量の量で存在する、請求項1~3のいずれか1項記載の組成物。前記分散された液体に溶解される、1又は2以上の水不溶性活性成分を含む、請求項1~4のいずれか1項記載の組成物。前記水不溶性活性成分が、薬剤又はビタミンである、請求項5記載の組成物。粉砕されたゲルの形で存在する、請求項1~6のいずれか1項記載の組成物。請求項1~7のいずれか1項記載の組成物の調製方法であって、キトサン及び水を含む架橋性キトサン組成物を供給することと、前記架橋性キトサン組成物に液体を分散させることと、前記キトサンを架橋剤により架橋し、ヒドロゲルを形成することとを含む方法。前記キトサンが、30~75の脱アセチル化度を有する、請求項8記載の方法。前記キトサンが、40~60の脱アセチル化度を有する、請求項9記載の方法。前記キトサンがランダムに脱アセチル化される、請求項8~10のいずれか1項記載の方法。前記キトサンが、架橋の前、10~500kDaの分子量を有する、請求項8~11のいずれか1項記載の方法。前記架橋剤:キトサンのモル比が、前記架橋剤中の官能基の数及び前記キトサン中の脱アセチル化されたアミノ基の数に基づいて、0.2:1又はそれ以下である、請求項8~12のいずれか1項記載の方法。前記キトサンが、前記ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、3重量又はそれ以下の量で、前記架橋性キトサン組成物に存在する、請求項8~13のいずれか1項記載の方法。前記架橋が酸性pHで実施される、請求項8~14のいずれか1項記載の方法。前記キトサンがランダムに脱アセチル化され、かつ30~75の脱アセチル化度を有し、前記架橋が6~10のpHで実施される、請求項8~14のいずれか1項記載の方法。前記架橋剤が、前記液体がキトサン組成物に分散される前、前記架橋性キトサン組成物に添加される、請求項8~16のいずれか1項記載の方法。請求項8~17のいずれか1項記載の方法により入手できる組成物。ワクチン、薬剤送達剤、化粧品、充填剤、増粘剤、食品添加剤、塗料添加剤、紙又はパルプ添加剤、堀削調整流体として使用するための、請求項1~7又は18のいずれか1項記載の組成物。請求項1~7又は18のいずれか1項記載の組成物を含む、医薬、化粧、食品又はパーソナルケアー用の組成物。従って、本発明の目的は、より安定したコロイド系を提供するために使用され得るキトサンヒドロゲルを提供することである。従って、本発明は、i架橋されたキトサンを含むキトサンヒドロゲルと、iiヒドロゲルに分散された液体とを含むまた、本発明は、キトサン及び水を含む架橋性キトサン組成物を供給することと、前記架橋性キトサン組成物に液体を分散させることと、前記キトサンを架橋剤により架橋し、ヒドロゲルを形成することとを含む、本発明の組成物の調製方法も提供する。従って、本発明は、より安定したコロイド系を提供するために使用され得るキトサンヒドロゲルを提供する。本発明の組成物は、ヒドロゲルに分散された液体を含む。これは、水不溶性液滴がヒドロゲル全体に細かく分割された状態で分布されることを意味する。従って、本発明の組成物は、液滴がキトサンヒドロゲル連続相に分散されているエマルジョンに類似する。ヒドロゲルとは、水が分散媒体であるコロイド状ゲルを意味する。本発明の組成物の改善された安定性は、組成物の長期間の貯蔵を可能にする。さらに、低濃度の乳化剤が安定性エマルジョンを製造するために使用され得ると思われる。理論により縛られることを所望しないが、ヒドロゲルに供給される架橋されたキトサンが、分散された材料の凝集又は集合の防止を助けるケージ-タイプ構造体を分散された液滴の周囲に生成すると思われる。キトサンは、1,4-β-結合されたD-グルコサミン及びN-アセチル-D-グルコサミン残基から構成される線状多糖類である。甲殻類の殻に見出されるN-アセチル-D-グルコサミンのポリマーであるキトサンは、キチンのアルカリ脱アセチル化により生成される。高分子量及び/又は高度N-脱アセチル化のキトサンは水に実質的に不溶性であるが、しかしながら一塩基酸によるその塩は水溶性になる傾向がある。グルコサミン残基の平均pKaは約6.8であり、かつそのポリマーは、例えばHCl、酢酸及びグルコール酸を共に水溶性塩を形成する。キトサンは生分解性、非毒性かつ抗菌性を有する。さらに、そのカチオン性及び親水性性質は医薬製剤においてそれを魅力的にする。キトサンは、その分子量及び脱アセチル化度により特徴づけられる。異なった分子量及び脱アセチル化度のキトサンは、キチンアルカリ処理の条件を変えることにより生成され得る。商業的には、キトサンはそれらの粘度により特徴づけられ、かつ平均分子量は与えられている。商業的に入手できるキトサンは典型的には、4~2,000kDaの分子量及び66~95の平均脱アセチル化度を有する。キトサンはその性質上、多分散性であり、すなわち異なった鎖長の混合物を含む。本発明に従って使用されるキトサンは好ましくは、20rpmでのスピンドル回転を有する回転粘度計を用いて、25°Cの温度で、1水性酢酸中、1w/v溶液として測定される場合、架橋の前、15,000mPasまでの粘度、好ましくは2~10,000mPas、より好ましくは5~2,000mPas及び最も好ましくは10~1,000mPasの粘度を有する。前記溶液の粘度は、キトサンの平均分子量の示度であり、キトサンは種々の鎖長の分子の分布を有するポリマー材料であることが理解される。キトサンは好ましくは、10~500kDaの量平均分子量を有する。量平均分子量は光散乱技法を用いて決定され得る。キトサンの脱アセチル化パターンもまた、その性質のために重要である。商業的に入手できるキトサンは典型的には、ブロック構造を有し、このことは、キトサンがN-アセチル-D-グルコサミン残基のブロック、又はキトサン-様ポリマーのブロックを含むことを意味する。これは、キチンが甲殻類の殻から固相工程下で単離されるからである。殻がその工程を通して未溶解のまま存続するそのような工程においては、殻が強アルカリにより処理され、部分的に脱アセチル化されたキトサンが得られる。しかしながら、キチンは最初、甲殻類の殻の形で存在するので、アルカリのヒドロキシドイオンは殻の表面上の単糖類ユニットに対して選択的に作用する傾向があり、比較的厚い殻の中央部分内の単糖類ユニットはヒドロキシドイオンを見出さない傾向があり、かつ従って、N-アセチル置換パターンを保持する傾向がある。キトサンの溶解性は、キトサン鎖長、脱アセチル化度、鎖内のアセチル基分布、及び外部条件、例えばイオン強度、pH、濃度及び溶媒に依存する。実際、最も商業的に入手できる変性されていないキトサンは、80を超える脱アセチル化度を有し、かつpHが約6以上である場合、水溶液において不溶性であり、このpH以上では、それらは水溶液から沈殿するであろう。ヒドロゲルが所望する生成物である場合、キトサン及び架橋された誘導体は溶液に存続し、かつその沈殿が回避されることが必須である。本発明での使用のためのキトサンヒドロゲルは、キトサンを架橋するための既知方法を用いて製造され得る。それらの方法においては、キトサンヒドロゲルは、水溶液にキトサンを溶解し、かつキトサンを架橋することにより製造される。従って、商業的に入手できるキトサンは、キトサンが典型的には酸性溶液において溶解できるpH、例えばpH4~5で、水溶液下で架橋される。それらのヒドロゲルは低pHpH5又はそれ以下で安定し、かつ従って、低pHがいずれか特定の最終使用のために必要とされる場合、本発明の組成物において有用である。好ましくは、本発明のキトサンヒドロゲルは、75又はそれ以下、より好ましくは70又はそれ以下、より好ましくは65又はそれ以下、より好ましくは60又はそれ以下及び最も好ましくは55又はそれ以下の脱アセチル化度を有するキトサンから製造される。キチンは水に完全に不溶性であり、かつ脱アセチル化度が30又はそれ以上である場合、ある程度、溶解性になる。従って、本発明のキトサンは好ましくは、約35の脱アセチル化度、好ましくは約40の脱アセチル化度、及び最も好ましくは45以上の脱アセチル化度を有する。本発明のヒドロゲルを製造するために使用されるキトサンは脱アセチル化のブロックパターンを有するが、好ましくは本発明のヒドロゲルを製造するために使用されるキトサンはランダムに脱アセチル化される。すなわち、キトサンはアセチル化された及び脱アセチル化された単糖類ユニットのランダムパターンを有する。単糖類の性質を決定する1つの手段は、NMRを用いて最近接頻度を決定し、かつその得られた頻度と統計学的モデルとを比較することであり、国際公開第03/011912号を参照のこと。ランダム脱アセチル化パターンを有するキトサンは、注意して制御された条件下で溶液でのキチンを処理するか、又はキチンを十分に脱アセチル化し、次に、溶液下で再アセチル化し、必要とされる脱アセチル化度を提供することにより製造され得る。TSannanetalMakromolChem177358936001976XFGuoetalJournalofCarbohydrateChemistry20022114961及びKMVarumetalCarbohydratePolymers2519946570を参照のこと。本発明のキトサンは好ましくは、溶液相でのキトサンをアセチル化及び/又は脱アセチル化し、ランダム脱アセチル化パターンを提供することにより得ることができる。好ましくは、本発明のヒドロゲルを製造するために使用されるキトサンは、75又はそれ以下の脱アセチル化パターンを有する。75以下の脱アセチル化度を有し、かつ脱アセチル化のランダムパターンを有するキトサンは、商業的に入手できる典型的なキトサンに比較して、水に高い溶解性を有する。低い脱アセチル化/ランダムキトサンはより高いpHで溶解でき、このことは、ヒドロゲルを製造するための架橋反応が高いpHで生じ得ることを意味する。これを行う利点はいくつか存在する。高いpHを使用する可能性は、グルコサミン残基上のアミノ基の実質的に高められた反応性の点で有益である。これはカップリングをより効果的にし、かつ定義される架橋度に達するようより低い濃度の架橋試薬の使用を可能にし、低製造費用を導く。別の有益性は、副反応が低く維持されることである。低濃度の架橋剤を用いる別の有益且つ重要な観点は、形成されるヒドロゲルが薬用のために意図される場合、架橋剤及びその生物学的環境の相互作用に起因する毒性副作用が最少化され得ることである。75以下の脱アセチル化度及びランダムパターンの脱アセチル化を有するキトサンの架橋は酸性pH、例えばpH4~5で実施され得るが、架橋は好ましくは、pH6又はそれ以上で行われる。さらにより好ましくは、6.3以上のpHが用いられる。加水分解により又は脱離反応を通して架橋試薬を実質的に破壊しないpHの使用もまた好ましい。反応のための典型的な条件は、好ましくは10以下のpH、より好ましくは9.5以下のpH、及び最も好ましくは9.0以下のpHを有するアルカリ性条件である。本発明のこの好ましい態様に従って製造されたゲルは、それらが低い毒性を有し、かつ急速に分解するよう製造され得るので、特に好ましい。上記のように、ゲルは、中性及びアルカリ性条件にゆだねられる場合、沈殿しない。それらはまた、莫大な数の用途において有用な、いわゆる注入できる粉砕されたゲルへのさらなる機械処理を可能にする剛性を有する。本発明での使用のために適切な架橋剤は、アミンと容易に反応するよう企画された求電子である少なくとも2種の反応部位を含む。架橋剤が2種の反応部位を有する場合、それは二官能性であり、従って、2種のアミノ基、例えば異なったキトサン鎖中の2種のグルコサミンユニットと反応することができる。それらの反応基間の距離は、スペーサー成分により高められ得る。このスペーサーはしばしば、脂肪族鎖、又はポリ-又はオリゴエチレングリコールのようなポリエーテル構造体である。好ましくは、架橋剤は、二、三又は四官能性であるが、但し二又は三官能性が好ましく、二官能性が最も好ましい。高収量反応においてポリマー鎖中のグルコサミンのpKa約6.8に近いか又はそれ以上のpHで容易に反応し、かつ架橋分子が相当程度、消費される二官能性架橋剤を用いることが好ましい。架橋分子は、使用の前、除去されるべきである副産物を形成しないことがまた好ましい。多くの架橋剤は、反応する場合、脱離基を排除するよう企画されている。そのような場合、非毒性成分を排除する架橋剤が好ましい。そのような架橋官能性の典型的な例は、反応エステル、マイケル受容体及びエポキシドである。適切な架橋剤は周知であり、グルコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸及び硫酸コンドロイチンAnnPharmFr5847532000、グルタルアルデヒドIndEngChemRes36363136381997、グリオキサール米国特許第5,489,401号明細書、ジエチルスクアラートMacromolecules31169516011998、ジエポキシド、例えばジグリシルエーテル米国特許第5,770,712号明細書、トリポリホスフェートJApplPolymSci74109311071999、ゲニピンJPolymSciAPolymChem38280428142000Biomaterials231811912002、ホルムアルデヒドJPolymSciPartAPolymChem384742000BullMaterSci292332382006を含む。好ましい架橋分子は、スクアリン酸のエステル誘導体、ジエポキシド、及びアクリルアミドの誘導体である。ジエチルスクアラート3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン及びその構造的に接近した類似体が最も好ましい。他の好ましい架橋剤は、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、アクリルアミドの誘導体及びそれらの構造的に接近した類似体である。本発明のヒドロゲルの構造は、キトサンの濃度及び使用される架橋試薬の量により影響される。従って、高粘度を有するヒドロゲルは、ヒドロゲルに高濃度のキトサンを用いることにより、又は架橋剤の数を高めることにより製造され得る。一般的に、所望する性質のゲルを得るためには、高濃度キトサン及び低濃度架橋剤を用いることが好ましい。架橋剤は、十分に消化されない場合、免疫反応又は毒性副反応を引起すことができるので、特に医薬用途の場合、使用される架橋剤の量を最少にすることが好ましい。架橋剤中の官能基の数及びキトサン中の接近できるアミノ基の数に基づいての架橋剤:キトサンのモル比は好ましくは、0.2:1又はそれ以下、より好ましくは0.16:1又はそれ以下及び最も好ましくは、0.1:1又はそれ以下である。前記モル比は、架橋剤及びキトサン上の架橋のために利用できる基の数に基づかれる。架橋剤に関しては、それは官能性二、三、四官能性、等、及びアミノ基のキトサンへの接近性脱アセチル化されたアミノ基のみが反応性であろうに依存するであろう。明らかに、利用できるアミノ基の数は、キトサンの脱アセチル化度により決定されるであろう。本発明の架橋されたヒドロゲルに比較することにより、非架橋キトサンに基づく水中油エマルジョンが提案されてきたMunetalJournalofColloidandInterfaceScience2006296581590LaplanteetalCarbohydratePolymers200559425434LaplanteetalFoodHydrocolloids200519721729及びHelgasonetalJournalofAquaticFoodProductTechnology2008173216233を参照のこと。しかしながら、それらの書類は異なったアプローチを開示している。それらの書類は、効果的安定化を提供するためには、キトサンは、多層エマルジョンを形成するために界面活性剤により安定化された液滴の表面で吸着すべきであることを示唆する。しかしながら、キトサン特性、例えば分子量及び脱アセチル化度の大きな変動性が、この態様での効果的安定化の達成を困難なものにする。さらに、架橋されたキトサンヒドロゲルに分散された液体を含む本発明の組成物は、非架橋キトサンを含む組成物と比べ、改善された安定性を有することが見出された。キトサンは好ましくは、ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、3重量又はそれ以下の量で、本発明の組成物に存在する。2重量又はそれ以下の量を用いることがより好ましい。好ましくは、キトサンの量は、ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、0.3重量以上、好ましくは0.75重量又はそれ以上である。水は、ヒドロゲル中のキトサン及び水の合計重量に基づいて、99.7重量までの量でヒドロゲルに存在することができる。しかしながら、多くの用途においては、水及び1又は2以上の他の溶媒の組合せが、形成されるエマルジョンシステムの意図された使用の性質に依存して使用され得る。そのような溶媒の例は、水溶性溶媒、例えばアルコール例えば、エタノール、グリセロール、エチレングリコール又はプロピレングリコール、ポリエチレン又はポリプロピレングリコール、DMSO、アセトン、DMF、グリコフラン、メチルピロリドン、トランスクトールTranscutol及びそれらの組合せである。本発明の組成物は任意には、ヒドロゲルマトリックスに混合するか又は溶解できる材料、例えば保存剤、無機塩、例えば塩化ナトリウム、及び緩衝液を包含してもよい。本発明の組成物は、ヒドロゲルに分散された液体を含む。好ましい態様によれば、本発明の組成物は、ヒドロゲルに溶解される水溶性活性剤を含む。適切な活性剤は、水溶性薬剤、ビタミン及び化粧成分を含む。存在する活性剤の量は、活性成分のタイプ及び最終使用に依存して変化するが、しかし活性成分は、組成物の合計重量に基づいて、0.005~15重量の量で存在することができる。適切な液体は、水と非混和性であり、かつ水中油エマルジョンにおいて分散された相を形成できるいずれかの液体を含む。適切な液体の例は、周知であり、水不混和性油、医薬活性剤及び賦形剤、化粧成分、ビタミン、食品、農薬活性剤及び賦形剤、及びパーソナルケヤー成分を含む。本発明の組成物は、組成物の合計重量に基づいて、50重量までの分散された液体を含むことができ、かつ安定したまま存在することができることが発見されている。架橋されたキトサンの使用は、エマルジョン安定性を有意に高める。この安定性の上昇は、高い割合の分散された液体の使用を可能にする。この分散された液体は好ましくは、組成物の合計重量に基づいて、5~30重量の量で存在する。分散された液体は、材料の混合物を包含してもよいが、但しその混合物は水に分散できるべきである。例えば、分散された液体は、水と不混和性である複数の液体の混合物、又は水不混和性液体及びその水不混和性液体に分散される固体の混合物を含むことができる。本発明の好ましい一態様によれば、1又は2以上の水不溶性活性成分が分散された液体に溶解される。本発明のこの態様によれば、例えば水不溶性薬剤又はビタミンは、ヒドロゲルに分散される水不混和性液体に溶解される。水不溶性活性成分の多くの例は、当業者に周知であり、防虫剤、染料、薬剤、例えば細胞静止剤、例えばパクリタキセル、抗炎症剤、例えばブデソニド及び免疫抑制剤、例えばシクロスポリンと、ビタミン、例えばビタミンD及びビタミンAを含む。組成物が薬剤を含む場合、例えば分散された液体は、水に不溶性である医薬的に許容できる液体キャリヤーであるべきである。例としては、脂質、例えばリン脂質、トリアシルグリセロール、グリセロールのジ及びモノアルキルエステル、及び脂肪酸、例えばオメガ-3脂肪酸、例えばエイコサペンタエン酸EPA及びドコサヘキサンエン酸DHAを列挙できる。典型的には、そのような油及び脂質は、ゴマ油、ヒマワリ油、オリーブ油、アブラナ種子油、Miglyol登録商標812カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、パラフィン油及びラノリンである。本発明の組成物が分散された液体を含む場合、乳化剤が液滴を安定化するために供給される。水中油エマルジョンの製造のために適切であるいずれかの乳化剤が使用され得る。乳化剤は、アニオン性、カチオン性又は非イオン性であるか、又はそれらの組合せであり得る。適切な乳化剤は、当業者に周知であり、アルキルスルホネート、アルキルスルホスクシネート、リン脂質、例えばレシチン、タンパク質、ポリエチレングリコール-水素化されたヒマシ油、酸化エチレン及び酸化プロピレンのコポリマー例えば、商品名Pluronic登録商標として市販されるそれら、脂肪酸の酸化ポリエチレンエステル例えば、商品名Myrj登録商標として市販されるそれら、脂肪アルコールのポリエチレンオキシドアルキルエーテル例えば、商品名Brij登録商標として市販されるそれら、ソルビタン脂肪酸エステル例えば、商品名Span登録商標として市販されるそれら、アルキルフェノールエトキシレート例えば、商品名Triton登録商標として市販されるそれら及びポリエチレンホキシドソルビタン脂肪酸エステル例えば、商品名Tween登録商標として市販されるそれらを含む。好ましい態様によれば、本発明の組成物はリン脂質をさらに含む。リン脂質は好都合には、キトサンヒドロゲルにより安定化されるリポソーム相を形成することができる。驚くべきことに、乳化剤は、水中油エマルジョンを安定化するために適切である量で存在し、当業者により容易に決定され得る。本発明の組成物は、比較的低い量の乳化剤を含むことができ、さらに、その対応する非架橋エマルジョンよりもより安定性のエマルジョンを付与することができることが発見されている。理論により縛られることを所望しないが、架橋されたキトサンの使用はエマルジョンの安定性を有意に高め、より低濃度の乳化剤の使用を可能にすると思われる。従って、乳化剤は、分散された液体の重量に基づいて、0.2~25重量の量で、より好ましくは、0.2~5.0重量の量で、本発明の組成物に存在することができる。本発明の好ましい態様では、乳化剤の量は実質的に低下させることができ、乳化剤の濃度が5倍高い、架橋されたキトサンを含むその対応するエマルジョンよりも卓越した安定性の組成物を提供することが発見されている。さらに、非常に高い脂質含有率、すなわち50の安定組成分が、通常、より損傷的が大きいと思われる条件下で、例えば生理食塩濃度下で製造され得る。上記のように、組成物は、キトサン及び水を含む架橋性キトサン組成物を供給することと、前記架橋性キトサン組成物に液体を分散させることと、前記キトサンを架橋剤により架橋し、ヒドロゲルを形成することにより製造される。ヒドロゲルに供給される架橋されたキトサンは、分散された材料の凝集又は集合の防止を助ける、分散された液滴の周囲にケージタイプの構造体を生成すると思われる。従って、ヒドロゲルの製造工程においては、少なくともいくつかの架橋が、液体が架橋可能なキトサン組成物に分散された後、生じるべきである。液体は架橋可能なキトサン組成物に添加され、その混合物が撹拌される。エマルジョン及びコロイド状懸濁液の調製に使用するために適切な高速ミキサーが使用され得、それらは周知である。高圧下での均質化はまた、通常、この目的のために使用される。架橋剤は、分散される液体の前、同時に又は後、架橋可能なキトサン組成物に添加され得る。好ましくは、架橋剤は、液体がキトサン組成物に分散される前、架橋可能なキトサン組成物に添加される。これは、架橋反応が、液体が組成物に分散される前、開始することを意味する。しかしながら、液体は架橋反応が完結する前、キトサン組成物に分散されるべきである。好ましい態様によれば、液体は、室温で磁気撹拌機により単純に撹拌することにより、架橋可能なキトサン組成物に容易に分散され得、高速ミキサーは必要とされない。架橋可能なキトサンは、架橋反応が生じる間、水性媒体に溶解されたまま存続すべきである。上記で論じられたように、pHは、キトサンが溶解したまま存続することを確保するよう調節され得る。従って、多くの市販のキトサンに関しては、架橋反応は、酸性pH、典型的にはpH4~5で生じるであろう。しかしながら、本発明の好ましい態様の低脱アセチル化されたキトサンは、より高いpH、典型的にはpH6~10、好ましくはpH6~8で架橋され得る。本発明の組成物が、ヒドロゲルマトリックスに混合できるか又は溶解できる材料、例えば活性剤、保存剤、無機塩及び緩衝液を含む場合、それらは、液体が組成物に分散される前、及び架橋が生じる前、架橋可能なキトサン組成物に便利には添加され得る。本発明の組成物が分散された液体に溶解される1又は2以上の水不溶性活性材料を含む場合、その水不溶性材料は、架橋可能なキトサン組成物に液体が分散される前、液体に溶解される。本発明のヒドロゲルは、さらなる処理を伴わないで単離され得るブロックとして得られる。ヒドロゲルは、当業界において周知である従来技法を用いて、より小さなブロック又は断片を供給するよう処理され得る。この得られる粉砕されたゲルは、その粉砕されたゲルの意図された使用に依存して、種々のブロック/断片サイズに製造され得る。ブロックが小さく製造される場合、それらは細い針を通して注入可能になる。本発明の一態様によれば、物質は、組成物が粉砕されたゲルに加工された後、組成物に添加され得る。ゲルの粘度は、測定細胞に関しては、40mm直径の円錐-平板構造及び4°の円錐角度を用いて、25°Cで、レオメーター、例えばBohlinGeminiVOR装置により測定され得る。本発明が、以下の実施例により説明記載されるが、それらは本発明を限定するものではない。低N-脱アセチル化度及びランダム脱アセチル化パターンを有するキトサンを、SannanTKuritaKIwakuraYStudiesonChitin1DieMakromolekulareChemie1975011915SannanTKuritaKIwakuraYStudiesonChitin2MakromolChem177358936001976GuoXKikuchMatahiraYSakaiKOgawaKWatersolublechitinoflowdegreeofdeacetylationJournalofCarbohydrateChemistry20022114961及び国際公開第03/011912号に概略される原理に実質的に従って調製した。材料キトサン、48の脱アセチル化度、粘度354mPasキトサン、63の脱アセチル化度、粘度230mPasキトサン、49の脱アセチル化度、粘度69mPasキトサン、44の脱アセチル化度、粘度450mPasPBS-リン酸緩衝生理食塩水アブラナ種子油、ピーナッツ油、ヒマシ油、Miglyol812カプリル/カプリン酸トリグリセリド水-不混和液Polysorbate60、Tween20、Brij52、TritonX100、Phosal53MCT-乳化剤3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオンジエチルスクオラート-架橋剤プロピレングリコール、PEG400、エタノール-水溶性非毒性溶媒ビタミンD3、エソメプラゾールナトリウム、パクリタキセル、ブデソニド-不十分な水溶性活性剤メチル-4-ヒドロキシベンゾエート、プロピル-4-ヒドロキシベンゾエート-水溶性活性剤A.PBS、キトサン及び架橋されたキトサンにおいて形成されるエマルジョンの比較キトサン溶液1.25w/v100mlの調製:キトサンDD481.25gを、撹拌棒を備えたビーカーに添加した。水約80mlを添加し、pHを、一定撹拌下で塩酸2M水性の滴下により調節した。キトサンが溶解した場合、pHを6.6に調節し、体積を100mlに調整した。キトサン溶液0.625w/v100mlの調製:上記キトサン溶液50mlに同一体積の水を添加し、その溶液を十分に混合した。アブラナ種子油-ポリソルベート原液の調製:原液A:ポリソルベート602gを、均質な及びびわずかに不透明な溶液が形成するまで、アブラナ種子油25gにおいて室温で撹拌した。原液B:ポリソルベート60380mgを、透明な溶液が形成するまで、アブラナ種子油25gにおいて室温で撹拌した。エタノール中、ジエチルスクアラート原液の調製:3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン50μlを、エタノール950μlに溶解した。3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオンによるキトサン溶液の活性化:上記キトサン原液50mlに、ジエチルスクアラート原液315μlを添加した。その溶液を少なくとも15分間、室温で撹拌し、効果的混合を確保し、その後、それをエマルジョンの調整に使用した。エマルジョンの調製、一般的な手順:PBS、キトサン、又はキトサン及び架橋剤を含む水性相を、磁気撹拌機上で磁気撹拌棒により激しく撹拌した。次に、前記水性相に、アブラナ種子油/ポリソルベート60原液をゆっくり添加した。白色エマルジョンが容易に形成され、そのエマルジョンを約1分間、撹拌した。良好な混合をさらに確保するために、エマルジョンをパスツールピペットで前後に吸引した約5回。表1に示される組成を有する実施例3,4,7,8及び10、及び比較例1,2,5,6及び9を調製した。混合の後、エマルジョンを40°Cで貯蔵した。架橋剤を含むキトサン溶液は徐々に、より硬質になり、一晩でゲルを形成した。架橋されたゲルを含む容器を逆さまにし、ゲルは流動しなかった。それらのエマルジョンをさらに、粉砕されたゲルすなわち、それぞれ分離され、ゲルのコンシステンシーを有する小さなゲルブロックに機械的に処理することができた。エマルジョンを40°Cで6日間、貯蔵し、相分離について観察した。PBS下で形成されるエマルジョン比較例1及び5は非常に不安定性であり、相が数分以内に分離した。残るエマルジョンは、30分後、相分離の徴候を示さなかった図1を参照のこと。22時間後、非架橋キトサンを含むエマルジョンのうち2種比較例2及び6が相分離を開始し、非架橋キトサンをまた含む比較例9は完全に相分離した図2に参照のこと。2種の濃度の架橋されたキトサンを含む実施例10のエマルジョンもまた、22時間後、相分離した。しかしながら、架橋されたキトサンを含んだ、実施例3,4,7及び8のエマルジョンは、40°Cでの6日間の貯蔵の後でされ、相分離しなかった図3を参照のこと。実施例3,4,7及び8のエマルジョンを、さらに不安定化する試みのために、凍結-融解サイクルにさらに供した。エマルジョンは、-18°Cへの凍結及び室温への融解の後、安定したまま持続した。実施例4は、エマルジョン相の上部で分離した非常に少量の液体を有した。実施例3及び4のエマルジョンは、低濃度の乳化剤を含み、実施例4及び8のエマルジョンは高濃度の分散油を含む。従って、それらのエマルジョンは、低められた安定性を有することが予測され得る。しかしながら、上記で示されたように、それらの実施例のエマルジョンは、40°Cでの貯蔵に基づいて、及び凍結-融解サイクルにゆだねられる場合、驚くべきことには、安定していた。B.異なる乳化剤の調査及びエマルジョン形成に対するそれらの影響キトサンDD48溶液1.25w/w100mlの調製:前述の通りである。エタノール中、ジエチルスクアラート原液の調製:3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン58.6mgを、エタノール950μlに溶解した。3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオンによるキトサン溶液の活性化:上記のようにして調製されたキトサン原液80mlに、ジエチルスクアラート原液480μlを添加した。その溶液を室温で少なくとも15分間、撹拌し、効果的な混合を確保し、その後、それをエマルジョンの調製に使用した。エマルジョンの調製:表2に示される組成を有する実施例11~15を、上記のようにして調製した。油及び乳化剤を予備混合し、その後、水性相に添加した。組成物を40°Cで一晩、貯蔵した。すべてのサンプルは固化し、視覚的に均質な及び固形のエマルジョンを形成した。その組成物を40°Cで貯蔵し、相分離は、9日後、観察されなかった。C.薬剤のキャリヤーとしてのキトサンエマルジョン及び生理食塩水条件下で形成されたエマルジョンキトサン溶液1.38w/w64mlの調製:キトサンDD63882mgを、一定の撹拌下で2MのHClの滴下により溶解した。pHを6.8に調節し、体積を64mlに調節した。エタノール中、ジエチルスクアラート原液の調製:3,4-ジエトキシ-3-シクロブラン-1,2-ジオン57mgを、エタノール950μlに溶解した。原液A:ポリソルベート602gを、均質な及びびわずかに不透明な溶液が形成するまで、アブラナ種子油25gにおいて室温で撹拌した。エマルジョンの調製:表3に示される組成を有する実施例15~19を、上記のようにして調製した。疎水性薬剤/ビタミンを、それらのそれぞれの疎水性相に溶解し予備混合し、その後、それらを活性化されたキトサン溶液に添加した。下記実施例19においては、NaClをキトサン含有相に溶解し、その後、疎水性相を添加した。組成物を40°Cで一晩、貯蔵した。すべての組成物は、固化し、視覚的に均質な及び固形エマルジョンを形成した。D.薬剤、ビタミン及び保存剤のキャリヤーとしてのキトサンエマルジョンキトサン溶液1.0w/w80mlの調製:キトサンDD49800mgを、一定の撹拌下で2MのHClの滴下により溶解した。pHを6.7に調節し、体積を80mlに調節した。エタノール中、ジエチルスクアラート原液の調製:3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン58mgをエタノール950μlに溶解した。3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオンによるキトサン溶液の活性化:上記キトサン溶液30mlに、ジエチルスクアラート原液157μlを添加した。その溶液を室温で少なくとも15分間、撹拌し、効果的混合を確保し、その後、それをエマルジョンの調製に使用した。アブラナ種子油-ポリソルベート原液の調製:ポリソルベート602gを、均質で且つわずかに不透明な溶液が形成されるまで、アブラナ種子油25gにおいて室温で撹拌した。ビタミンD3原液の調製:ビタミンD35.7mgを、Miglyol8122.97gに溶解した。エソメプラゾール原液の調製:Na-エソメプラゾール43.5mg及び2MのHCl1.0当量、63μlを、Phosal53MCT1.6g及びMiglyol8121.8gの撹拌溶液に添加した。黄色の液相が、エメプラゾールが溶解するにつれて、徐々により赤みがかり、材料が完全に溶解される場合、濃赤ワイン色を有した。エマルジョンの調製:表4に示される組成を有する実施例20~22を、上記のようにして調製した。疎水性薬剤/ビタミンを、それらのそれぞれの疎水性相に溶解し/予備混合し、その後、それらを活性化されたキトサン溶液に添加した。下記実施例22においては、メチル-4-ヒドロキシベンゾエート及びプロピル-4-ヒドロキシベンゾエートを、キトサン含有相に溶解し、その後、疎水性相を添加した。E.高圧均質化を用いて調製されたキトサンエマルジョン及びストレス条件下でのそれらの物理的安定性の続く調査市販の油、乳化剤及び他の化学物質を、さらに精製しないで使用した。蒸留水をすべての調製において使用した。大豆油及び中間鎖トリアシルグリセロールMCT油をモデル油として使用した。LipoidAGSwitzerlandからの以下のリン脂質を乳化剤として使用した:LipoidE80卵黄から8085ホスファチジルコリン79ホスファチジルエタノールアミンLipoidEPCS卵黄から99ホスファチジルコリン飽和化LipoidS75卵黄から71ホスファチジルコリンLipoidSPC卵黄から99ホスファチジルコリン大豆油をSigmaから入手し、MCT油はApoteketにより供給された。乳化剤及び油のすべての混合物に、数的の脂肪-溶解性染料SigmaからのOilredOを添加した。これはいずれかの潜在的な物理的不安定性、特に最終エマルジョンの相分離、すなわち凝集及びクリーム分離への初期傾向の可視化を助けた。Viscosan溶液を、水2.5Lに懸濁されたキトサンDD4431.25gに、一定の撹拌下で2MのHCl水性を滴下することにより調製した。キトサンが溶解した場合、pHを1MのNaOH水性の添加により6.6に調節し、体積を水により調節し、水中、1.25w/wの最終濃度のキトサンを得た。乳化剤を油に添加し、次に、その混合物を約70°Cに加熱し、均質分散体が得られるまで、ボルテックスミキサーを用いて混合した。油混合物及びViscosan溶液を水浴上で約60°Cに予備加熱した。水性相を、Ultra-Turrax高剪断ミキサーIKA、Germanyを用いて、9,000rpmで約3-4分間、高剪断混合下で油混合物に添加した。プレエマルジョン300mlを、Panda1K高圧実験用ホモジナイザーを用いて、2分間約2~3サイクルに対応する、4/40MPa40/400バールで均質化した。次に最終エマルジョンを、50mlのプラスチック管Falconに移した個々の管に30ml。架橋を、エタノールにより1:10に希釈された73μlのジエチルスクアラート3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン、Acros、ロットA0272633の添加及び約15秒間の振盪により達成した。エマルジョンの物理的安定性を、ストレス条件下で、すなわち高温40°Cでの貯蔵の後、43日までの間、数時点で調査した。いくつかの場合、これに続いて、3回の凍結-融解サイクルを伴い、ここで個々のサイクルは-18°Cでの凍結及び室温での融解を包含した。個々のサンプルを視覚的に試験し、写真を取った。参照用として、対応するエマルジョンを、それぞれ純水により、及びキトサン溶液の架橋を伴わないで調整した。次の水中油エマルジョンバッチサイズ300gを調製した:実施例23成分w/wLipoidE8012MCT油100Viscosan登録商標水中、125キトサン1000まで実施例24成分w/wLipoidSPC12大豆油100Viscosan登録商標水中、125キトサン1000まで実施例25成分w/wLipoidE8012大豆油400Viscosan登録商標水中、125キトサン1000まで実施例26成分w/wLipoidEPCS12大豆油100Viscosan登録商標水中、125キトサン1000まで実施例27成分w/wLipoidS7512大豆油100Viscosan登録商標水中、125キトサン1000まで驚くべきことには、40°Cでの43日の貯蔵の後、エマルジョンのいずれも、相分離のいずれの徴候も示さなかった。純水又はViscosan溶液、すなわち架橋にゆだねられなかったキトサン溶液を用いて調製される対応するエマルジョンはすべて低安定性であり、重度の凝集及び集合、及び2つの肉眼で見える液相への続く分離をもたらし、これはそのような厳しい条件で貯蔵された従来の水中油エマルジョンの予測される挙動性である。水による比較エマルジョンのうち2種のエマルジョン、すなわち少し分離する傾向を有する実施例26の比較エマルジョン及び43日後、安定性である実施例27の比較エマルジョンは、少々より安定性であった。しかしながら、2回の凍結-融解サイクルの後、それらの比較エマルジョンは相分離した。実施例23及び25のゲルを機械的に処理し、約35μmのサイズの断片を得た。実施例23のゲルを121°Cで21分間、オートクレーブ殺菌に供したが、外観又は特性の変化は存在しなかった。"