"式の化合物の製造方法であって、方法は、iエリスロマイシンA9-E-オキシムのC-2’のヒドロキシル基及び場合によりC-9オキシム基を保護して、式式中、R1はヒドロキシル保護基であり、R2は水素またはオキシム保護基であるの化合物を得るステップ;ii式3の化合物を酸化剤の存在下で酸化して、式式中、R1及びR2は上に定義した通りであるの化合物を得るステップ;iii式4の化合物を式式中、R1及びR2は各々上に定義した通りであるの対応するエポキシドに変換するステップ;iv式5の化合物の保護基R1及び場合によりR2を除去して、式の化合物を得るステップ;v式6のオキシムをベックマン転位にかけて、式の対応する6,9-イミノエーテルを得るステップ;vi式7のイミノエーテルを還元して、式1のエポキシドを得るステップ;を含む方法。ステップiiにおける式3の化合物の酸化を無水トリフルオロ酢酸、塩化オキサリル、ポリリン酸、ピリジン-SO3複合体または無水酢酸、特に無水トリフルオロ酢酸により活性化したジメチルスルホキシドを用いて実施する請求項1に記載の方法。式3及び4中のR1及びR2の両方がC2-C4-アルカノイル、特にアセチルである請求項1または2に記載の方法。式式中、R1はC2-C4-アルカノイル、特にアセチルであり、R2はHまたはC2-C4-アルカノイル、好ましくはC2-C4-アルカノイル、特にアセチルであるの化合物。ステップiiiに従う式5のエポキシドの製造はC-4位のカルボニル基をスルホニウムメチリドイオンと反応させることを含む請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。式式中、R1はC2-C4-アルカノイル、特にアセチルであり、R2はHまたはC2-C4-アルカノイル、特にHであるの化合物。R1及び場合によりR2の保護基の除去をC1-C4-アルカノール、特にメタノールでの処理により実施する請求項1~3または5のいずれか1項に記載の方法。式の化合物。ステップvに従う式7の化合物の製造を式6のオキシムをスルホン酸誘導体、特にp-トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより実施する請求項1~3、5または7のいずれか1項に記載の方法。式の化合物。ステップviに従う式7のイミノエーテルの還元を還元剤として複合金属水素化物を用いて実施する請求項1~3、5、7または9のいずれか1項に記載の方法。請求項の1~3、5、7、9または11のいずれか1項に記載の方法に従って得た式1の化合物をn-プロピルアミンと反応させることを含むツラスロマイシンの製造方法。合成のステップiは、2’-ヒドロキシ基及び場合により9位のオキシム基に対応するヒドロキシル基の適切な保護基を用いる選択的保護に関する。適切なヒドロキシル保護基は、例えば当業者に周知のヒドロキシル保護基と共に、T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,NewYork,1991に記載されているものである。好ましくは、2’R1及び9位R2のヒドロキシル保護基は各々C2-C4-アルカノイル、より好ましくはアセチルまたはプロピオニル、特にアセチルである。従って、R1は好ましくはC2-C4-アルカノイル、より好ましくはアセチルまたはプロピオニル、特にアセチルである。R2は好ましくは水素HまたはC2-C4-アルカノイル、より好ましくはH、アセチルまたはプロピオニル、特にHまたはアセチルである。出発物質エリスロマイシンA9-E-オキシムは市販されており、または例えばTetrahedronLetters,1970,p.157からそれ自体公知の合成方法に従って容易に製造され得る。C-2’位のヒドロキシル基及びオキシムのヒドロキシル基を、例えば極性非プロトン性溶媒中、ほぼ室温で適切な有機酸またはその誘導体例えば、無水酢酸または酸ハライドを用いて処理することにより保護してもよい。好ましいアセチル基の導入は、例えば、J.Bergeら,WO2004/039822に記載されている手順に従ってエリスロマイシンA9-E-オキシムを極性非プロトン性有機溶媒例えば、ジクロロメタン中室温で約2.5当量の無水酢酸を用いて処理することにより達成される。この反応に対する代替溶媒は、例えばケトン例えば、アセトンまたはメチルイソブチルケトン、エーテル例えば、メチルtert.-ブチルエーテル、または酢酸エステル例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸イソブチルである。好ましい実施形態によれば、C-2’位のヒドロキシル基及び9位のオキシムのヒドロキシル基の両方をアシル化、特にアセチル化により保護する、すなわちR1及びR2が共にアルカノイル、特にアセチルである。式3の化合物を単離することなく更に処理してもよく、または適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化し、濾過により集め、乾燥してまたは乾燥せずに更に処理してもよい。ステップiiに従う式3の化合物の対応する式4のケトンへの酸化は、例えば一般的に使用されている酸化剤、例えば活性化ジメチルスルホキシドDMSO及び関連する試薬、及びT.T.Tidwell,Syntheis,1990,857-870に記載されている方法及びその改変を含めた方法を用いて実施される。DMSOを例えば無水トリフルオロ酢酸、塩化オキサリル、ポリリン酸、ピリジン-SO3複合体または無水酢酸を用いることにより活性化してもよい。酸化ステップiiは、デスマーチンペルヨージナン、金属クロム、マンガンまたはセレン酸化物または塩、または他の酸化剤を用いてもなされ得る。酸化に対する典型的な反応条件は、例えばEP1253153に記載されており、aモファット酸化:トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下で1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド及びDMSO;bスワーン酸化:iジクロロメタン中塩化オキサリル及びDMSOの後に、トリエチルアミンの添加iiジクロロメタン中無水トリフルオロ酢酸及びDMSOの後に、トリエチルアミンの添加;を含む。本明細書中に記載されている方法の実施形態では、式3の化合物を無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド及び1つ以上の極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンまたはTHF溶媒例えば、テトラヒドロフランまたは2-メチルテトラヒドロフランを含む培体中、低温例えば、-70°C~-60°Cで式4の化合物に酸化した後、温度を保持しながらアミン、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジエチルメチルアミン、N-エチルピペリジン、N-メチルピロリジンまたは1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタントリエチルアミン、特にトリエチルアミンを添加する。その更なる実施形態では、生じた式4の化合物を適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化することにより単離する。必要ならば、逆溶媒を添加してもよい。式4の化合物の結晶化のための好ましい溶媒は極性プロトン性及び極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、ケトンまたはアセトニトリルである。好ましい逆溶媒は、例えば水、炭化水素及びエーテルである。本発明の好ましい実施形態は、式4式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物に関する。本発明の方法のステップiiiによれば、式4のケトンを適切には低温で硫黄イリドを用いて処理することにより式5のエポキシドに変換する。好ましい硫黄イリドはジメチルスルホニウムメチリドすなわち、CH32SCH2-である。ジメチルスルホニウムメチリドのような硫黄イリドはそれ自体公知の慣用方法により製造される。例えば、化合物R3SX-式中、Rは例えばメチルであり、Xは好ましくはハロ、BF4、PF6またはスルホネートであるを活性化剤として作用する塩基、例えば水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムヘキサメチルジシラジドを用いて処理する。式4の化合物の硫黄イリドとの反応のために使用される典型的な溶媒は、エーテル例えば、テトラヒドロフランTHF、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等、芳香族炭化水素例えば、トルエン、塩素化脂肪族炭化水素例えば、ジクロロメタン、DMSOまたは1つ以上の上記溶媒の混合物である。最も好ましい溶媒はTHF、またはTHFとジクロロメタンの混合物である。反応混合物の後処理は、有利には例えば水性弱酸性溶液を用いてクエンチし、生成物を水非混和性溶媒に抽出することにより実施する。好ましい実施形態では、臭化トリメチルスルホニウムCH33SBr-をTHF中-10°C以下の温度でカリウムtert-ブトキシドと反応させることによりジメチルスルホニウムメチリドを生成させる。別の好ましい実施形態では、式4のケトンをジクロロメタン中に含む溶液を-60~-80°Cの温度まで冷却したTHF中のジメチルスルホニウムメチリド溶液に1滴ずつ添加して、式5のエポキシドを得る。その更なる実施形態では、適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化することにより式5の化合物を単離する。必要ならば、逆溶媒を添加してもよい。式5の化合物の結晶化のために好ましい溶媒は極性プロトン性及び極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはsec-ブタノール、特にイソプロパノール;ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、特にアセトン;及びアセトニトリル、またはその混合物である。好ましい逆溶媒は特に水、炭化水素及びエーテルである。本発明の好ましい実施形態は、式5式中、R1及びR2は各々C2-C4-アルカノイル、特にアセチルであるのエポキシド化合物に関する。本発明の更に好ましい実施形態は、エポキシド形成中オキシムに結合しているアセチル基を除去することにより得られ得る式5式中、R1はC2-C4-アルカノイル、特にアセチルであり、R2は水素であるの化合物に関する。本発明の方法のステップivに従う2’-ヒドロキシ基及び適用可能ならば9位のオキシム基に対応するヒドロキシル基の保護基の除去は、例えばT.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,NewYork,1991に記載されているそれ自体公知の方法により実施される。ヒドロキシル基がエステル化により保護されている場合、開裂は好ましくはアルコーリシスにより実施される。好ましくは、式4の化合物をアルコール、例えばC1-C4-アルカノール、より具体的にはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロピルアルコール、tert-ブチルアルコール、n-ブタノール、または2つ以上のアルコールの混合物からなる群から選択されるアルコールを用いて例えば0°C~100°C、好ましくは0~30°Cの温度で処理する。ステップivの特に好ましい実施形態によれば、式5の化合物のアセチル基の除去は、上の式6の化合物を得るべく15~25°Cの温度でメタノールを用いて処理することにより完了する。その更なる実施形態では、適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化することにより式6の化合物を単離する。例えば、式6の化合物は、反応に使用した溶媒を留去することにより及び/または該溶媒を極性プロトン性または極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、ケトン、アセトニトリルまたはその混合物で置換することにより単離される。必要ならば、逆溶媒を添加してもよい。好ましい逆溶媒は特に水、炭化水素及びエーテルである。ステップvに従う式6の化合物の対応する式7の6,9-イミノエーテルへの変換は例えばベックマン転位反応を用いて達成される。ベックマン転位は原則酸性、中性及び塩基性条件下で実施され得る。しかしながら、マクロライドの酸性条件に対する感受性及びオキシム官能基の塩基性条件下での起こり得る異性化のために反応条件を変更することが推奨され得る。式6のエリスロマイシンA9-オキシム誘導体のベックマン転位による環拡大を生起するための好ましい方法は、オキシム基のスルホン酸誘導体、例えばハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニルまたは無水アリールスルホン酸、特にハロゲン化アリールスルホニル例えば、特に塩化p-トルエンスルホニルを用いる初期O-スルホニル化を含む。こうして形成された中間体オキシムスルホネートを前もって単離した後または好ましくは直接式7の転位生成物に変換する。この反応は、有利には適切な有機溶媒、例えば水溶性有機溶媒と水の混合物例えば、水性アセトンまたは水性ジオキサン、極性有機溶媒例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ピリジン、または2つ以上の前記有機溶媒の混合物中、無機または有機塩基の存在下で実施する。最も好ましい溶媒はアセトン、またはアセトンと水の混合物である。ベックマン転位反応を8~10のpH及び-10°C~10°Cの温度で実施することが好ましい。方法の特に好ましい実施形態では、0°C~5°Cの温度で、水性水酸化ナトリウムを添加することによりpHを9.0以上に保持しながら、式6のオキシムをアセトンと水の混合物中に含む溶液に塩化p-トルエンスルホニルを少しずつ添加する。好ましくは、式7のイミノエーテルを反応混合物から結晶化し、水を添加し、pHを10~12、好ましくは10.5~11.0に調節し、温度を例えば5°C~30°Cに維持すると、該イミノエーテルが濾過により単離され得る。その更なる実施形態では、式7の化合物を適切な溶媒または溶媒の混合物から再結晶化する。極性プロトン性及び極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、ケトンまたはアセトニトリルが上記再結晶化を実施するための適切な溶媒である。ステップvに従って得た式7の大環状イミデートを適切な還元剤を用いて式1のエポキシドに還元する。前記還元反応を実施するために利用可能な一般的方法は2つある。a第1の方法は適切な溶媒系中で複合金属水素化物を使用する。適切な水素化物還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化ナトリウムまたはカリウム、及びシアノホウ水素化ナトリウムが含まれる。水素化アルミニウムリチウム及び水素化ジイソブチルアルミニウムは無水溶媒例えば、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジメトキシエタンを使用しなければならず、一方ホウ水素化ナトリウムまたはカリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムはアルコール性溶媒例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール、水、または上記した2つ以上の溶媒の混合物中で使用され得る。本発明に従う好ましい複合金属水素化物はホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化カリウムである。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、水、またはその混合物である。前記還元は好ましくは-10°C~10°Cの温度及び6.5~8.5のpHで実施する。b第2の方法は適切な触媒の存在下で水素を使用する。例えば、この方法は高圧での接触水素化により還元を実施することを含む。この反応は通常基質と触媒の混合物を適切な溶媒例えば、メタノール、エタノール、水性ジオキサンまたは酢酸中、水素の高圧雰囲気下で振とうすることにより達成される。本発明の方法の1つの特に好ましい実施形態は、-5°C~5°Cの温度を維持しながら、式7の化合物を水とメタノールの混合物中でホウ水素化ナトリウムを用いて処理することにより式1のエポキシドに還元することを含む。反応が完了し、適切に後処理した後、式1のエポキシドが得られる。本発明の更に好ましい実施形態によれば、生じた式1の化合物を適切な溶媒または溶媒の混合物から結晶化することにより単離する。式1の化合物の結晶化のために好ましい溶媒は極性プロトン性及び極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール、ケトンまたはアセトニトリルである。必要ならば、逆溶媒を添加してもよい。好ましい逆溶媒は特に水、炭化水素及びエーテルである。本発明の別の更なる実施形態は、本発明の方法に従って得られ得る式1のエポキシドをn-プロピルアミンとの反応により上の式2のツラスロマイシンに変換することを含む。この変換のための方法及び条件は、例えばEP0988310またはEP1253153に開示されている。好ましくは、式1のエポキシドをC1-C4-アルカノール溶媒例えば、イソブタノール中、高温例えば、35~75°Cの温度でn-プロピルアミンと反応させる。以下の実施例は、本発明を決して限定することなく本発明を更に説明する。[実施例1]エリスロマイシンA9-E-オキシム50.0gをジクロロメタン500mLに添加する。無水酢酸16mLを1滴ずつ添加し、混合物を室温で約3時間維持する。溶液を無水炭酸カリウムの10水溶液300mLに添加する。ジクロロメタン150mLを添加し、混合物を30分間撹拌し、層を分離する。有機層を炭酸カリウムの10水溶液2×300mLで洗浄し、その後固体が得られるまで減圧下で蒸発させる。60.1gの式3式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物MS:833,API-ESを得る。[実施例2a]DMSO370mLを実施例1に従って得た式3式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物211gをジクロロメタン約1500mL中に含む懸濁液に添加する。混合物を-70°Cで冷却し、無水トリフルオロ酢酸73.6mLを1滴ずつ添加する。混合物を-65/-70°Cで30分間保持し、トリエチルアミン165mLも1滴ずつ添加する。混合物を再び-65/-70°Cで35分間保持し、約75分間で水1500mLに添加する。分離後、有機層をまず1500mLの水、次いで900mLの水で洗浄し、固体が得られるまで減圧下で蒸発させる。234.4gの式4式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物MS:831,API-ESを得る。[実施例2b]実施例1に従う式3式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物16.5gをジクロロメタン200mLに添加する。無水媒体が得られるまで混合物を蒸留する。DMSO40mLを添加し、混合物を-70°Cで冷却する。無水トリフルオロ酢酸6.0mLを1滴ずつ添加し、その後混合物を-65/-70°Cで約20分間保持する。トリエチルアミン13mLを1滴ずつ添加し、混合物を-65/-75°Cで45分間保持する。反応が完了したら、ジクロロメタンもう50mLを添加し、最後に全混合物を水200mLに添加する。分離後、有機層を水2×200mLで洗浄し、固体が得られるまで減圧下で蒸発させる。14.9gの式4式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物を得る。前に得た固体0.5gのサンプルを室温でアセトン1.5mLに添加する。沈殿した固体が得られるまで水約1mLを添加し、濾過する。0.38gの純粋な式4式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物を得る。[実施例3a]a実施例2aまたは2bに従って得た式4式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物25.0gをジクロロメタン150mLに添加する。無水媒体が得られるまで混合物を蒸留し、その後使用するために溶液を保持する。b臭化トリメチルスルホニウム6.8gをTHF100mLに添加する。無水媒体を得るために32mLを蒸留する。その後混合物を約-20°Cまで冷却し、カリウムterr-ブトキシド8.5gを添加する。混合物を-10/-20°Cに75分間保持する。次いで、混合物を-60°C/-70°Cまで冷却する。c温度を約-70°Cで維持しながら、aに従う式4の化合物の溶液をbに従う反応混合物にゆっくり添加する。添加が完了したら、温度を約-70°Cで2時間保持する。塩化アンモニウムの水溶液12.7g及び110mLの水を約10分間で添加し、温度が0/10°Cに上昇する。ジクロロメタン50mLを添加し、pHを十分量のNaOH20で10.5に調節し、層を分離する。有機層を水100mLで洗浄する。この有機層に水50mLを添加し、沈殿が観察されるまで混合物を蒸留する。水25mLを添加し、混合物を約0/5°Cで冷却する。沈殿した固体を濾過により集め、水2×25mLで洗浄する。9.8gの式5式中、R1はアセチルであり、R2は水素であるのエポキシドMS:803,API-ESを得る。[実施例3b]a実施例2aまたは2bに従って得た式4式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物85.0gをジクロロメタン425mLに添加する。無水媒体が得られるまで混合物を蒸留し、溶液をその後使用するために保持する。b臭化トリメチルスルホニウム27.9gをTHF340mLに添加する。無水媒体を得るために160mLを蒸留する。その後混合物を約-20°Cまで冷却し、カリウムtert-ブトキシド34.8gを添加する。混合物を-10/-20°Cで95分間保持する。次いで、混合物を-60°C/-70°Cまで冷却する。c温度を約-70/-80°Cで維持しながら、aに従って前に製造した式4の化合物の溶液をbに従う反応混合物にゆっくり添加する。添加後、温度を約-70°Cで約1時間保持する。塩化アンモニウムの水溶液40.0g及び400mLの水をゆっくり添加し、温度が0/10°Cに上昇する。ジクロロメタン60mLを添加し、pHを十分量のNaOH20で10.2に調節し、層を分離する。有機層約470mLを水2×400mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。前の有機層100mLにアセトン60mLを添加する。ジクロロメタンが完全に除去されるまで混合物を蒸留する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、冷アセトンで洗浄する。9.9gの純粋な式5式中、R1はアセチルであり、R2は水素であるのエポキシドを得る。[実施例4a]完全な溶液が得られるまでメタノール約150mLを式5式中、R1はアセチルであり、R2は水素であるのエポキシド2.5gに添加する。混合物を室温で4時間放置する。次いで、混合物をまず50°Cに、その後60/65°Cに加熱し、反応が完了するまでこの温度で放置する。最後に、固体2.4gの式6の化合物;MS:761,API-ESが得られるまで溶媒を減圧下で蒸発させる。[実施例4b]完全な溶液が得られるまでメタノール約1300mLを式5式中、R1はアセチルであり、R2は水素であるのエポキシド34.4gに添加する。反応が完了するまで混合物を室温で約4日間放置する。最後に、固体33.1gの式6の化合物が得られるまで溶媒を減圧下で蒸発させる。前に得た固体1.5gをヘプタン15mLとアセトン5mLの混合物に添加する。混合物を65°Cで加熱し、完全な溶液を得る。その後混合物を室温で非常にゆっくり冷却する。沈殿した固体を濾過し、ヘプタン5mLで洗浄する。0.7gの純粋な式6の化合物を得る。[実施例5a]式6の化合物100.8gをアセトン442.0gに添加する。水345.2gをゆっくり添加し、混合物を0/5°Cまで冷却する。アセトンもう10mLを添加する。NaOH20の水溶液を同時に添加することによりpHを9.0~9.5に維持しながら、p-トルエンスルホニルクロリド33.6gを少しずつ添加する。混合物を45分間撹拌し、放置し、約15/20°Cに加温する。混合物を1時間撹拌し、その後水980mLをゆっくり添加する。十分量の水酸化ナトリウムを添加することにより混合物をpH11.0に調節し、90分間撹拌し、濾過し、水2×80mLで洗浄する。86.8gの式7のイミノエーテルMS:743,API-ESを得る。[実施例5b]式6の化合物15.8gをアセトン69.6gに添加する。水54.0gをゆっくり添加し、混合物を0/5°Cまで冷却する。NaOH20の水溶液を同時に添加することによりpHを9.0~9.5に維持しながら、p-トルエンスルホニルクロリド5.3gを少しずつ添加する。混合物を35分間撹拌し、放置し、約15/20°Cに加温する。混合物を約2時間撹拌し、その後水94mLをゆっくり添加する。十分量の水酸化ナトリウムを添加することにより混合物をpH10.5/11.0に調節し、60分間撹拌し、濾過し、水2×39mLで洗浄する。12.0gの式7のイミノエーテルを得る。前に得た固体10.0gとアセトン75mLの混合物を完全に溶解するまで還流する。混合物を2時間で室温まで冷却し、その後約15°Cまで冷却し、この温度で30分間撹拌する。沈殿した固体を濾過により単離し、アセトン2×5mLで洗浄する。5.8gの純粋な式7のイミノエーテルを得る。[実施例6]式7のイミノエーテル45.0gをメタノール105.0gに添加する。水91.0gをゆっくり添加し、溶液を-5/0°Cまで冷却する。pHをHCl18で7.5に調節し、ホウ水素化ナトリウムの20水溶液28.5gを1滴ずつ添加する。温度を-5/5°C、pHを約7.5に保ちながら、溶液を45分間撹拌する。酢酸イソプロピル161g及び水75gを約15分間で添加し、十分量の水酸化ナトリウムを添加することによりpHを11.5に調節する。混合物を30/40°Cに加熱し、層を分離する。水性層を酢酸イソプロピル30.7gで抽出する。合わせた有機層に水169.6g及び酢酸イソプロピル19.2gを添加し、混合物を0°Cまで冷却する。十分量のHCl18を添加することによりpHを約2.0に調節し、条件を約30分間維持する。N-メチルグルカミン45.0gを2回に分けて添加し、pHを2.0に再調節し、混合物を45分間撹拌する。pHを十分量のNaOH20で約8.2に調節し、酢酸イソプロピル14.7gを添加する。混合物を35°Cに加熱し、pHを再び十分量のNaOH20で約11.5に調節する。酢酸イソプロピル170.0gを添加し、層を分離する。水性層を酢酸イソプロピルもう100mLで抽出する。水250.0gを有機層にゆっくり添加し、混合物を0°Cまで冷却する。十分量のHCl18を添加することによりpHを2.0に調節し、酢酸イソプロピル30g及び水30gを添加する。pH及び温度条件を約30分間維持する。N-メチルグルカミン20.0gを添加し、pHを2.0に再調節し、混合物を45分間撹拌する。その後混合物を30/40°Cに加熱し、pHを約11.5に調節する。pH及び温度条件を約30分間維持し、層を分離する。水性層を酢酸イソプロピル98.0で抽出し、固体45.2gの式1のアザリドが得られるまで合わせた有機層を減圧下で蒸発させる。前に得た固体をアセトン230mLに添加する。混合物を加熱し、完全に溶解するまで約10分間還流し、その後約50°Cまで冷却する。水400mLを1滴ずつ添加し、混合物を15/20°Cまでゆっくり冷却する。沈殿した固体を濾過し、水57mL、アセトンと水の混合物2:3,57mLで洗浄する。37.2gの純粋な式1のアザリドMS:747,API-ESを得る。[実施例7]aエリスロマイシンA9-E-オキシム150.4gをジクロロメタン1500mLに添加する。無水酢酸50mLを1滴ずつ添加し、混合物を室温で3時間維持する。ジクロロメタン1000mL及び炭酸ナトリウムの10水溶液1000mLを添加する。混合物を30分間撹拌し、層を分離する。有機層を炭酸ナトリウムの10水溶液2×1000mLで洗浄する。生じた式3式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物を含有する有機層を以下のステップにおいて使用するために保持する。b出発容量の25~30が得られるまで、上のステップaに従う粗な生成物を蒸留する。DMSO300mLを添加し、混合物を-70°Cで冷却し、無水トリフルオロ酢酸56mLを1滴ずつ添加する。混合物を-65/-70°Cで30分間保持し、トリエチルアミン125mLも1滴ずつ添加する。混合物を再び-65/-70°Cで30分間保持し、水900mLに約1時間で添加する。分離後、有機層を水2×900mLで洗浄し、固体160.4gの式4式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物が得られるまで減圧下で蒸発させる。c上のステップbに従って得た式4式中、R1及びR2は各々アセチルであるの化合物160.4gをジクロロメタン700mLに添加する。無水混合物が得られるまで混合物を蒸留し、その後使用するために保持する。臭化トリメチルスルホニウム55.3gをTHF700mLに添加する。無水媒体を得るために420mLを蒸留させる。その後混合物を-20°Cで冷却し、カリウムterr-ブトキシド60.2gを少しずつ添加する。混合物を-10/-20°Cで75分間保持する。次いで、混合物を-60°Cまで冷却し、その後-70/-80°Cまで冷却する。温度を-70/-80°Cで維持しながら、前に調製した式4の化合物の溶液を反応混合物にゆっくり添加する。添加後、温度を-65/-70°Cで30分間保持する。ジクロロメタン200mLを添加し、混合物を放置し、約-40/-50°Cに加温する。塩化アンモニウムの水溶液650mL中72.0gを約15~30分間で添加し、温度は10/20°Cに上昇する。層を分離する。有機層を水2×600mLで洗浄する。出発容量の20~30が得られるまで最終有機層を蒸留し、2-プロパノール600mLを添加する。沈殿の開始が観察されるまで混合物を更に蒸留する。混合物を10°Cまでゆっくり冷却し、この温度で90分間放置する。反応混合物を濾過し、冷却2-プロパノール60mLで洗浄して、117.1gの式5式中、R1はアセチルであり、R2は水素であるのエポキシドを得る。dステップcに従って得たエポキシド117.1gをメタノール4500mLに添加する。混合物を撹拌しながら室温で7日間放置し、固体109.8gの式6の化合物が得られるまで減圧下で蒸発させる。eステップdに従って得た式6の化合物109.8gをアセトン485.4gに添加する。水378.7gをゆっくり添加し、混合物を-5/5°Cまで冷却する。NaOH20の水溶液の同時添加によりpHを9.0~9.5に維持しながら、p-トルエンスルホニルクロリド36.3gを少しずつ添加する。混合物を40分間撹拌し、放置し、約15/20°Cに加温する。混合物をもう3時間撹拌し、その後水1076mLをゆっくり添加する。十分量の水酸化ナトリウムを添加することにより混合物をpH11.0に調節し、1時間撹拌し、濾過し、冷却水275mLで洗浄する。101.4gの式7のイミノエーテルを得る。fステップeに従って得た式7のイミノエーテル101.4gをメタノール236.8gに添加する。水196.7gをゆっくり添加し、溶液を-5/5°Cまで冷却する。pHをHCl18で7.5に調節し、ホウ水素化ナトリウムの20水溶液63.6gを1滴ずつ添加する。温度を-5/5°C、pHを約7.5に保持しながら、溶液を30分間撹拌する。酢酸イソプロピル357.3g及び水169.6gを15分間で添加し、十分量の水酸化ナトリウムを添加することによりpHを11.5に調節する。混合物を25/30°Cに加熱し、層を分離する。水性層を捨てる。有機層に水382.9gを添加し、混合物を0°Cまで冷却する。十分量のHCl18を添加することによりpHを2.0に調節し、条件を約30分間維持する。N-メチルグルカミン101.5gを2回に分けて添加し、pHを2.0に再調節し、混合物を45分間撹拌する。酢酸イソプロピル394.2gを添加し、pHを水酸化ナトリウム20で約11.0に調節し、層を分離する。有機層に水564.4gを添加し、混合物を0°Cまで冷却する。十分量のHCl18を添加することによりpHを2.0に調節し、条件を約30分間維持する。N-メチルグルカミン33.9gを添加し、pHを2.0に再調節し、混合物を45分間撹拌する。pHをまず約8.5に調節し、混合物を25/30°Cで加温した後、約11.0に調節する。層を分離し、固体90.4gの式1のアザリドが得られるまで有機層を低圧下で蒸発させる。[実施例8]実施例6または7に従って得た式1のアザリド90.4gをイソブタノール900mLに添加する。混合物を55/65°Cで加熱しながら、N-プロピルアミン100mLを添加する。必要ならば反応が完了するまでN-プロピルアミンを更に添加しながら、温度を15時間維持する。最後に、固体95.7gの式2のツラスロマイシンが得られるまで溶媒を低圧下で蒸発させる。"