"式I:によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。[式中、Xは、S、OまたはNR8からなる群から選択され;R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、RcRd-N-CO-、フェニル、フェニル-C1-6アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6アルキル-、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル-C1-6アルキル-からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、O、SまたはNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する五~六員環であり、またここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、Raから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており;ここで、前記ヘテロシクリルは、Rbから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換された四~七員環であり、またここで、前記ヘテロシクリルが-NH部分を含んでいる場合、その窒素は1個または複数の基Rfによって場合によって置換されていてもよく;またここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、ハロゲン、RcRdN-、C1-4アルコキシおよびシアノから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、RcRd-N-CO-C1-6アルキル、フェニル、フェニル-C1-6アルキル-、フェニル-C1-6アルコキシ-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6アルキル-、ヘテロアリール-C1-6アルコキシ-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6アルコキシ、およびヘテロシクリル-C1-6アルキル-からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、O、SまたはNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する五~六員環であり、またここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、Raから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており;ここで、前記ヘテロシクリルは、Rbから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換された四~七員環であり、ここで、前記ヘテロシクリルが-NH部分を含んでいる場合、その窒素は1個または複数の基Rfによって場合によって置換されていてもよく;またここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシおよびシアノから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;または、R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒に結合して、O、NRf、またはrが0、1または2であるSOrから選択される1、2または3個の基を場合によって有する、五~七員の飽和、部分不飽和、または不飽和の環を形成してもよく、ここで、形成された五~七員環は、1個または複数の基Reによって炭素上で場合によって置換されており、またここで、形成された環は、CH2、-CH22、cis-CH=CH-、NRf;-O-、または-CH2NRf-から選択される部分によって場合によって橋架けされていてもよく;R3は、水素またはC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはRcRdN-から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;R4は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、およびRfRgN-からなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、1個または複数のハロゲンによって場合によって置換されていてもよく、R5は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル-、wが0、1または2であるC1-6アルキル-SOw-、C1-6アルキル-NRc-カルボニル、C1-6アルキル-カルボニル-NRc-、C1-6アルキル-NRc-カルボニル-NRc-、およびC1-6アルキル-NRc-からなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、シアノ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、Raから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており;ここで、前記ヘテロアリールは、O、SまたはNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する五~六員環であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Rbから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換された四~七員環であり、またここで、前記ヘテロシクリルが-NH部分を含んでいる場合、その窒素は1個または複数の基Rfによって場合によって置換されていてもよく;R6およびR7はそれぞれ、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、およびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;または、R6およびR7は、それらが結合している炭素と一緒になって、NRc、OまたはSOpから選択される1個の原子または基を場合によって有してよいシクロプロピル環、または四~六員環を形成し;ここで、前記環は、1個または複数のC1-6アルキル置換基によって場合によって置換されていてもよく;またここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、およびC3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、およびC1-6アルキル-からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく、Aは、フェニル、S、NまたはOから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する五~六員ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、四~七員複素環、架橋六~十員複素環、および架橋六~十員シクロアルキルからなる群から選択される環であり;nは0、1または2であり;mは0、1、2または3であり;pは0、1または2であり;R8は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、およびC3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく、Raは、各出現に対して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、RcRdN-カルボニル、RcRdN-、RcRdN-カルボニル-C1-6アルキル、RcRdN-カルボニル-NRc-;RcRdN-SO2-、RcRdN-SO2-N-Rc-;およびC1-6アルキル-カルボニル-NRc-からなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルコキシル、およびC3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;Rbは、各出現に対して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく、RcおよびRdは、各出現に対して、水素、または1個または複数のハロゲンによって場合によって置換されたC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、またはRcおよびRdは、それらが一緒に出現する場合、それらが結合する窒素と一緒に、Rbから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい四~七員ヘテロシクリルを形成してもよく;Reは、1個または複数のハロゲンによって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;Rfは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルキルスルホニルalkylsuphonylからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、1個または複数のハロゲンによって場合によって置換されていてもよい。]Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。Aがピリジニルである、請求項1に記載の化合物。XがSまたはNR8である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。XがSである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。R3がHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。R5が、H、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル-、wが0、1または2であるC1-6アルキル-SOw-、C1-6アルキルNRc-カルボニル、C1-6アルキル-カルボニル-NRc-、C1-6アルキルNRc-カルボニル-NRc-、およびC1-6アルキル-NRc-からなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、RcRdN-によって場合によって置換されていてもよい、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。R1が、C1-6アルキル、フェニルまたはヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。R2が、H、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシは、ハロゲンおよびRcRdN-から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。XがSであり、かつR1およびR2が、それらが結合している環と一緒になって:から選択される部分を形成する、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。以下の化合物、およびその薬学的に許容される塩:2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノベンゾbチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンジルスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-2-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-5-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-テトラヒドロピラン-4-イルチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸、2-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-2-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-シクロヘキサンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-2-メトキシベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-3-メトキシベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フラン-3-イル-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸、2-2-エチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-[2-Z-3-ジエチルアミノプロパ-1-エニルベンゼンスルホニルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-4-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-3-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[[b]チオフェン-3-カルボン酸。肥満症を治療および/または制御する方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法。減量をそれを必要とする患者において誘発する方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。患者がヒトである、請求項12または13に記載の方法。患者が投与前に約30kg/m2以上の肥満度指数を有する請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。化合物が経口投与される、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物。単位用量として製剤化される、請求項17に記載の組成物。経口投与用に製剤化される、請求項18に記載の組成物。静脈内または皮下投与用に製剤化される、請求項17に記載の組成物。患者においてチオレドキシン産生を増やし、かつ対象において抗肥満プロセスの多臓器刺激を誘発するのに有効な細胞内MetAP2の阻害を確立するために十分な量で前記化合物を投与することを含む、請求項15に記載の方法。患者において血管新生を減少させるには不十分な量で前記化合物を投与することを含む、請求項21に記載の方法。本発明は、例えば、MetAP2のモジュレーターとすることができる化合物、および薬剤としてのその使用、その調製の方法、単独でまたは他の薬剤との組み合わせの両方で活性成分としてこれらの化合物を含有する医薬組成物を、ヒトなどの恒温動物のMetAP2活性の阻害において使用される医薬としてのその使用、および医薬の製造におけるその使用に対して提供する。具体的には、本発明は、肥満症、2型糖尿病、および他の肥満関連症状の治療に有用な化合物に関する。また、少なくとも1種の開示化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物が提供される。一実施形態において、式Iによって表される化合物:Iならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステルもしくはプロドラッグが本明細書において提供される[式中、R1、R2、R3、X、R7、R4、R6、R5、A、n、mは、本明細書に定義される通りである。]。本開示の特色および詳細をここで具体的に記載する。本発明のさらなる説明の前に、明細書、実施例、および添付のクレームにおいて用いられる特定の用語をここに集める。これらの定義は本開示の残部を踏まえて解釈され、当業者によるように理解されるべきものである。他に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者が共通して理解するのと同様の意味を有する。定義治療は、症状、疾患、障害などの改善をもたらす、何らかの作用、例えば緩和、減少、調節または解消を含む。アルケニルという用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素、例えば2~6個または3~4個の炭素原子の直鎖または分岐基本明細書では例えばそれぞれC2-6アルケニルおよびC3-4アルケニルと表されるを指す。例示のアルケニル基は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどを含むがこれらに限定されない。アルコキシという用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合した直鎖または分岐アルキル基アルキル-O-を指す。例示のアルコキシ基は、1~6個または2~6個の炭素原子のアルキル基を有する基本明細書でそれぞれC1-6アルコキシおよびC2-C6アルコキシと表されるを含むがこれらに限定されない。例示のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むがこれらに限定されない。アルケニルオキシという用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合した直鎖または分岐アルケニル基アルケニル-Oを指す。例示のアルケノキシ基groupdは、本明細書においてC3-6アルケニルオキシと表される3~6個の炭素原子のアルケニル基を有する基を含むがこれらに限定されない。例示のアルケノキシ基は、アリルオキシ、ブテノキシなどを含むがこれらに限定されない。アルキニルオキシという用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合した直鎖または分岐アルキニル基アルキニル-Oを指す。例示のアルキニルオキシ基は、プロピニルオキシを含むがこれに限定されない。アルキルという用語は、本明細書で使用される場合、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子の直鎖または分岐基本明細書ではそれぞれC1-C6アルキル、C1-C4アルキル、およびC1-C3アルキルと表されるなどの直鎖または分岐飽和炭化水素を指す。例示のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、3-メチル-2-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含むがこれらに限定されない。アルキニルという用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有する直鎖または分岐不飽和炭化水素、例えば2~6個または3~6個の炭素原子の直鎖または分岐基本明細書ではそれぞれC2-C6アルキニルおよびC3-C6アルキニルと表されるを指す。例示のアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどを含むがこれらに限定されない。架橋シクロアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、2個の非隣接原子がCH2またはCH2CH2基によって結合した四~七員の単環式シクロアルキル基として定義される。架橋シクロアルキルは、1個または複数のフェニル、部分不飽和または飽和の環と縮合していてもよい。架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクテンなどを含むがこれらに限定されない。カルボニルという用語は、-CO-基を示す。シアノという用語は、本明細書で使用される場合、-CN基を指す。シクロアルコキシという用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合したシクロアルキル基シクロアルキル-O-を指す。シクロアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、例えば3~6個または4~6個の炭素原子の飽和または部分不飽和unsaturedの単環式炭化水素基本明細書ではそれぞれ例えばC3-6シクロアルキルまたはC4-6シクロアルキルと表されるを指し、シクロアルカンから派生する。例示のシクロアルキル基は、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロブタンまたはシクロプロパンを含むがこれらに限定されない。ハロまたはハロゲンという用語は、本明細書で使用される場合、F、Cl、Br、またはIを指す。ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用される場合、1個または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄などの1~3個のヘテロ原子を含む四~六員単環式芳香環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接する基と連結することができる。ヘテロアリール環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジルおよびピリミジニルを含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリルまたはヘテロ環式基という用語は業界で認知され、飽和または部分不飽和の四~七員環構造を指し、その環構造は、窒素、酸素および硫黄などの1~3個のヘテロ原子を含む。複素環は、1個または複数のフェニル、部分不飽和または飽和の環と縮合していてもよい。ヘテロシクリル基の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジンを含むがこれらに限定されない。架橋ヘテロシクリルは、本明細書で使用される場合、2個の非隣接原子がCH2またはCH2CH2基により連結した、四~七員の飽和または部分不飽和unsaturedの単環式複素環hetercyclyl基として定義される。架橋複素環は、1個または複数のフェニル、部分不飽和または飽和の環と縮合していてもよい。架橋複素環基の例は、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサビシクロ[2.2.2]ヘプタン、2-オキサビシクロ[2.2.2]ヘプテンを含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリルアルコキシという用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル-アルキル-O-基を指す。ヘテロシクリルオキシアルキルという用語は、ヘテロシクリル-O-アルキル-基を指す。ヘテロシクロオキシという用語は、ヘテロシクリル-O-基を指す。ヘテロアリールオキシという用語は、ヘテロアリール-O-基を指す。ヒドロキシおよびヒドロキシルという用語は、本明細書で使用される場合、-OH基を指す。オキソという用語は、本明細書で使用される場合、=O基を指す。薬学的または薬理学的に許容されるは、動物またはヒトに適宜投与した場合に、不都合な反応、アレルギー反応、または他の有害反応を起こさない分子的実体molecularentityおよび組成物を含む。ヒトへの投与に関しては、FDAOfficeofBiologiesの標準が要求する、無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度基準を満たすべきである。薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤という用語は、本明細書で使用される場合、薬剤投与と適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当業界で周知されている。組成物はまた、補足、追加、増強された治療的機能をもたらす他の活性化合物を含有してもよい。医薬品組成物という用語は、本明細書で使用される場合、1種または複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化される本明細書に開示される少なくとも1種の化合物を含む組成物を指す。個体、患者または対象は、交換可能に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含むあらゆる動物が含まれる。本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができ、獣医学的治療を必要とする動物、例えば家畜例えばイヌ、ネコなど、飼育動物例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど、および実験動物例えばラット、マウス、モルモットなどの他の哺乳類にも投与することができる。本発明の方法で治療される哺乳類は、望ましくは肥満治療または減量が望まれる哺乳類である。調節は、拮抗作用antagonism例えば阻害、作動作用agonism、部分的拮抗作用および/または部分的作動作用を含む。本明細書において、治療有効量という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求めている、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を治療するための治療有効量で投与される。代替として、化合物の治療有効量は、減量をもたらす量などの所望の治療効果および/または予防効果を達成するために必要とされる量である。薬学的に許容される塩複数可という用語は、本明細書で使用される場合、本組成物で使用される化合物に存在することができる酸性基または塩基性基の塩を指す。本組成物に含まれる、本来塩基性である化合物は、様々な無機酸および有機酸と種々様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものであり、そのような塩は、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩gentisinate、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩glucaronate、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩すなわち1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩を含むがこれらに限定されない。本組成物に含まれる、本来酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例として、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩を含む。本組成物中で含まれる、塩基性または酸性部分を含む化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本開示の化合物は、酸性基と塩基性基の両方、例えば1個のアミノ基と1個のカルボン酸基とを含有することができる。その場合、化合物は酸付加塩、両性イオン、または塩基塩として存在することができる。本開示の化合物は、1個または複数の不斉中心および/または二重結合を含んでもよく、したがって幾何異性体、鏡像体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。立体異性体という用語は、本明細書で使用される場合、幾何異性体、鏡像体またはジアステレオマーのすべてからなる。これらの化合物は、ステレオジェンstereogenic炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて記号RまたはSで表してもよい。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体は鏡像体およびジアステレオマーを含む。鏡像体またはジアステレオマーの混合物は命名法で±と表わしてもよいが、当業者は化学構造が不斉中心を暗に示し得ることを認識している。本開示の化合物は、1個または複数の不斉中心および/または二重結合を含んでもよく、したがって幾何異性体、鏡像体またはジアステレオマーとして存在してもよい。鏡像体およびジアステレオマーは、ステレオジェン炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて、記号、-、R、またはSで表してもよいが、当業者は化学構造が不斉中心を暗に示し得ることを認識している。炭素炭素二重結合周囲の置換基の配置またはシクロアルキルまたは複素環周囲の置換基の配置から生じる幾何異性体もまた、本発明の化合物に存在することができる。記号は、本明細書に記載の単結合、二重結合または三重結合であってもよい結合を示す。炭素炭素二重結合周囲の置換基は、ZまたはEの立体配置で表され、ZおよびEという用語は、IUPAC標準に従って使用される。別段の定めがない限り、二重結合を描く構造はEおよびZ異性体の両方を包含する。炭素炭素二重結合の周囲の置換基は、代替としてシスまたはトランスと表すことができ、シスは二重結合の同じ側にある置換基を表し、トランスは二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配置もまた、シスまたはトランスで表すことができる。シスという用語は環平面の同じ側にある置換基を表し、トランスという用語は、環平面の反対側にある置換基を表す。置換基が環平面の同じ側および反対側の両方に配置された化合物の混合物は、シス/トランスと表される。立体異性体という用語は、明細書中で使用される場合、すべての幾何異性体、鏡像体またはジアステレオマーのすべてからなる。本発明はこれらの化合物の様々な立体異性体とその混合物を包含する。本発明の化合物の個々の鏡像体およびジアステレオマーは、不斉中心またはステレオジェン中心を含む市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割法を用いることにより調製することができる。これらの分割法は、1鏡像体の混合物のキラル助剤との結合、再結晶またはクロマトグラフィにより得られるジアステレオマーの混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、2光学的活性な分割剤を使用する塩の形成、3キラル液体クロマトグラフィカラムでの鏡像体混合物の直接分離、または4立体選択的なsteroselective化学試薬または酵素試薬を用いる速度論的光学分割kineticresolutionによって例示される。ラセミ混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、その鏡像体成分に分割することができる。立体選択的合成、すなわち新たな立体中心の作成中または既存物の変換中に単一の反応物質が立体異性体の不均衡な混合物を形成する化学反応または酵素反応は当業界で周知である。立体選択的合成は、エナンチオおよびジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、CarreiraandKvaerno、ClassicsinStereoselectiveSynthesis、Wiley-VCH:Weinheim、2009を参照のこと。本明細書に開示された化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在することができ、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。一実施形態において、化合物は非晶質である。一実施形態において、化合物は多形である。別の実施形態において、化合物は、化合物は結晶形態である。本発明はまた、1個または複数の原子が自然界で通常見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子により置き換わっている点を除いて、本明細書に記述された化合物と同一である、本発明の同位体で標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。例えば本発明の化合物は、1個または複数のH原子が重水素で置き換わっていてもよい。特定の同位体で標識された開示化合物例えば3Hおよび14Cで標識されたものは、化合物および/または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体すなわち3Hおよび炭素-14すなわち14C同位体は特に容易な調製と検出力のため好ましい。さらに、重水素すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性例えばインビボでの半減期の増加および投薬要件の減少をもたらす特定の治療上の利点を可能にし、したがって、この置換は幾つかの状況において好ましい。本発明の同位体で標識された化合物は、例えば、本明細書の実施例に開示された手順に類似した手順に従って、非同位体標識の試薬を同位体標識の試薬に置き換えることにより一般に調製することができる。プロドラッグという用語は、インビボで変換されて上記化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。変換は、様々な位置腸管腔内または腸、血液もしくは肝臓通過時などで、様々な機序によりエステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化および/または還元代謝などにより起こり得る。プロドラッグは当業者に周知されている例えばRautio,Kumpulainenetal.,NatureReviewsDrugDiscovery2008,7,255を参照のこと。例えば、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、C1-C8アルキル、C2-C12アルカノイルオキシメチル、4~9個の炭素原子を有する1-アルカノイルオキシエチル、5~10個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシ-エチル、3~6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、3~9個の炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノエチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-C1-C2アルキルアミノC2-C3アルキルβ-ジメチルアミノエチルなど、カルバモイル-C1-C2アルキル、N,N-ジC1-C2アルキルカルバモイル-C1-C2アルキル、およびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノC2-C3アルキルなどの基で、酸基の水素原子を置き換えることにより形成されたエステルを含むことができる。同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、C1-C6アルカノイルオキシメチル、1-C1-6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1-6アルカノイルオキシエチルC1-6アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1-C6アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、C1-6アルカノイル、α-アミノC1-4アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシルここで、各α-アミノアシル基は天然に存在するL-アミノ酸、POOH2、-POOC1-C6アルキル2、またはグリコシル炭化水素のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去して得られる基から互いに独立して選択されるなどの基で、アルコール基の水素原子を置き換えることにより形成することができる。本発明の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えばアミドまたはカルバミン酸塩、N-アシルオキシアキル誘導体、オキソジオキソレニルメチル誘導体、N-マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンを生成することにより形成することができる。さらに、第二級アミンは、代謝的に開裂され生物活性の第一級アミンを発生し得るか、または第三級アミンは、代謝的に開裂され生物活性の第一級アミンもしくは第二級アミンを発生し得る。例えばSimplicio,etal.,Molecules2008,13,519およびその参考文献を参考のこと。I.スルホンアミド化合物特定の実施形態において、本発明は、式I:の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する。[式中、Xは、S、OまたはNR8からなる群から選択され;R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、RcRd-N-CO-、フェニル、フェニル-C1-6アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6アルキル-、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル-C1-6アルキル-からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、O、SまたはNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する五~六員環であり、またここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、Raから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており;ここで、前記ヘテロシクリルは、Rbから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換された四~七員環であり、またここで、前記ヘテロシクリルが-NH部分を含んでいる場合、その窒素は1個または複数の基Rfによって場合によって置換されていてもよく;またここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、ハロゲン、RcRdN-、C1-4アルコキシおよびシアノから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、RcRd-N-CO-C1-6アルキル、フェニル、フェニル-C1-6アルキル-、フェニル-C1-6アルコキシ-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6アルキル-、ヘテロアリール-C1-6アルコキシ-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-6アルコキシ、およびヘテロシクリル-C1-6アルキル-からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、O、SまたはNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する五~六員環であり、またここで、前記フェニルまたはヘテロアリールは、Raから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており;ここで、前記ヘテロシクリルは、Rbから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換された四~七員環であり、ここで、前記ヘテロシクリルが-NH部分を含んでいる場合、その窒素は1個または複数の基Rfによって場合によって置換されていてもよく;またここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシおよびシアノから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;または、R1およびR2は、それらが結合されている炭素と一緒に結合して、O、NRf、またはrが0、1または2であるSOrから選択される1、2または3個の基を場合によって有する、五~七員の飽和、部分不飽和、または不飽和の環を形成してもよく、ここで、形成された五~七員環は、1個または複数の基Reによって炭素上で場合によって置換されており、またここで、形成された環は、CH2、-CH22、cis-CH=CH-、NRf;-O-、または-CH2NRf-から選択される部分によって場合によって橋架けされていてもよく;R3は、水素またはC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはRcRdN-から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;R4は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、およびRfRgN-からなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、1個または複数のハロゲンによって場合によって置換されていてもよく、R5は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル-、wが0、1または2であるC1-6アルキル-SOw-、C1-6アルキル-NRc-カルボニル、C1-6アルキル-カルボニル-NRc-、C1-6アルキル-NRc-カルボニル-NRc-、およびC1-6アルキル-NRc-からなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、シアノ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、Raから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており;ここで、前記ヘテロシクリルは、Rbから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換された四~七員環であり、またここで、前記ヘテロシクリルが-NH部分を含んでいる場合、その窒素は1個または複数の基Rfによって場合によって置換されていてもよく;R6およびR7はそれぞれ、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、およびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択され;または、R6およびR7は、それらが結合している炭素と一緒になって、NRc、OまたはSOpから選択される1個の原子または基を場合によって有してよいシクロプロピル環、または四~六員環を形成し;ここで、前記環は、1個または複数のC1-6アルキル置換基によって場合によって置換されていてもよく;またここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、およびC3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、およびC1-6アルキル-からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく、Aは、フェニル、S、NまたはOから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する五~六員ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、四~七員複素環、架橋六~十員複素環、および架橋六~十員シクロアルキルからなる群から選択される環であり;nは0、1または2であり;mは0、1、2または3であり;pは0、1または2であり;R8は、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、およびC3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく、Raは、各出現に対して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、RcRdN-カルボニル、RcRdN-、RcRdN-カルボニル-C1-6アルキル、RcRdN-カルボニル-NRc-;RcRdN-SO2-、RcRdN-SO2-N-Rc-;およびC1-6アルキル-カルボニル-NRc-からなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルコキシル、およびC3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、RcRdN-、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく;Rbは、各出現に対して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよく、RcおよびRdは、各出現に対して、水素、または1個または複数のハロゲンによって場合によって置換されたC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、またはRcおよびRdは、それらが一緒に出現する場合、それらが結合する窒素と一緒に、Rbから選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい四~七員ヘテロシクリルを形成してもよく;Reは、1個または複数のハロゲンによって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;Rfは、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルキルスルホニルalkylsuphonylからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、1個または複数のハロゲンによって場合によって置換されていてもよい。]例えば、Aは、フェニルまたはピリジニルであってもよい。別の実施形態において、Aは、架橋シクロアルキル、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたはビシクロ[2.2.2]オクタニル、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンなどの、および/または、下記に表された架橋アルキルなどの架橋ヘテロシクリルであってもよい。幾つかの実施形態において、XはSまたはNR8であってもよく、例えば、XはSであってもよい。特定の実施形態において、R3はHである。R5は、特定の実施形態において、水素、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル-、wが0、1または2であるC1-6アルキルSOw-、C1-6アルキル-NRc-カルボニル、C1-6アルキル-カルボニル-NRc-、C1-6アルキル-NRc-カルボニル-NRc-、およびC1-6アルキル-NRc-からなる群から選択されてもよく、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC2-6アルキニルは、RcRdN-によって場合によって置換されていてもよい。R1は、特定の実施形態において、C1-6アルキル、フェニルまたはヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。R2は、特定の実施形態において、H、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシからなる群から選択されていてもよく、ここで、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシは、ハロゲンおよびRcRdN-から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている。幾つかの実施形態において、XはSであり、かつR1およびR2は、それらが結合している環と一緒になって、以下からなる群から選択される部分を形成してもよい。[式中、結合点は、式Iに連結する。]他の実施形態において、R1およびR2は、それらが結合している環と一緒になって、以下から選択される部分を形成する。[式中、ReおよびRfは上に定義される。]特定の実施形態において、mは0であり、またはnは0であり、またはmおよびnの両方が0である。例えば、一実施形態において、式IはIaによって表すことができる。[式中、X、R1、R2、R3およびR5は上に定義される。]Ia企図されるヘテロアリールは、幾つかの実施形態において、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を有する五員ヘテロアリールheterarylsを含み、例えば、フリル、チエニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピロリルからなる群から選択されてもよく、例えば3-フリルまたは5-イソオキサゾリルであってもよい。本明細書において、以下からなる群から選択することができる化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびその立体異性体が提供される:2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノベンゾbチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンジルスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-2-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-5-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-テトラヒドロピラン-4-イルチオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸、2-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-2-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸カルボン酸、2-シクロヘキサンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-2-メトキシベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-3-メトキシベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フラン-3-イル-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸、2-2-エチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-[2-Z-3-ジエチルアミノプロパ-1-エニルベンゼンスルホニルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-ベンゼンスルホニルアミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-4-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、2-3-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[[b]チオフェン-3-カルボン酸。本明細書に記載される化合物を製造するための手順が、スキーム1~2に関して以下に提供される。以下に記載される反応において、反応性官能基ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基などのを保護し、それが望ましくない反応に関与するのを回避する必要がある場合がある。そのような基の組み込み、ならびにその導入および除去のために必要な方法は当業者に公知である。例えば、Greene,Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.2ndEd.1999を参照。脱保護ステップは、本明細書において開示されるように、保護基の除去が式Iの化合物を与えるように、合成の最終ステップであってもよい。以下のスキームで用いられる出発物質は、購入することができるか、または化学文献に記載されている方法もしくはその適応により、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。そのステップを実施する順序は、導入される基および使用される試薬に応じて変わり得るが、当業者には明らかであろう。スキーム1に表されるように、XがSである式Iの化合物の合成の戦略は、一般にチオフェン誘導体の形成を含み、これは以下で例示される種々の方法で達成することができる。次いで、保護基の除去により中間体から式Iの化合物を調製することができる。合成プロセスにおける具体的なステップを以下でさらに詳細に説明する。スキーム1スキーム1、ステップiにおいて、硫黄、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中のジエチルアミンまたはモルホリンなどの第二級アミン、および室温から溶媒の還流温度の間の温度が、示された中間体を調製するために使用される。代替として、スキーム1ステップiiは、通常、酢酸またはトルエンスルホン酸などの酸の存在、ディーン-スターク脱水、ベンゼンまたはトルエンなどの溶媒中、例えば、溶媒の還流温度を必要とする。代替として、その反応は、脱水を促進する触媒の存在下で行われてもよい。スキーム1ステップiiiにおいて、硫黄、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中のジエチルアミンまたはモルホリンなどの第二級アミン、および室温から溶媒の還流温度の間の温度が使用される。スキーム1ステップivは、通常、ピリジン、トリエチルアミンまたはN,N-ジ-イソプロピル-N-エチルアミンなどの有機塩基の存在下、場合によって、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度でのASO2Clの使用を含む。水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの無機水酸化物を、水とジオキサンまたはTHFなどの好適な混和性溶媒との混合物中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、または100°Cから180°Cの間の温度のマイクロ波で、スキーム1ステップvに使用することができる。このステップは、任意の残存する保護基の除去によって本明細書に開示される化合物を与えることができる例えば、エステルのカルボン酸への加水分解による。代替として、スキーム2において表されるように、XがSである式Iの化合物を調製することができる。スキーム2スキーム2ステップiにおいて、適切に置換されたチオフェン中間体が臭素化される。臭素化は、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの溶媒中で0°Cから溶媒の還流温度の間の温度で、N-ブロモスクシンイミドまたは臭素などの試薬で処理することによって実行することができる。スキーム2ステップiiは、通常、ピリジン、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミンなどの有機塩基の存在下、場合によって、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度でのASO2Clの使用を含む。スキーム2ステップiiiにおいて、炭素炭素結合は、ボロン酸またはボロン酸エステルなどの有機金属反応試薬とのブロモ中間体の反応によって、塩化パラジウムdppf、テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム0またはビスパラジウムトリスジベンジリデンアセトンなどのパラジウム触媒の存在下で、塩基炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、水性ジオキサンまたは水性テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、または100°Cから160°Cの間の温度のマイクロ波の照射によって、10分から2時間の間に作製することができる。有機ボラン、ボロナートおよびボロン酸をブロモチオフェンにカップリングする広範囲の好適な試薬および条件は当業者に公知である。[Miyaura,Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457;Suzuki,ModernAreneChemistry2002,53-106.]代替として、炭素炭素結合は、好適なスタンナンとのブロモ中間体の反応によって、塩化パラジウムdppf付加物などのパラジウム触媒の存在下で、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランtetrahydrofranなどの好適な溶媒中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、または代替として100°Cから160°Cの間の温度のマイクロ波の照射によって、10分から2時間の間に形成することができる。スタンナンをブロモチオフェンにカップリングする広範囲の好適な試薬および条件は、当業者に公知である。[Smith,March,March’sAdvancedOrganicChemistry,5thEdition,Wiley:NewYork,2001,pp.931-932;DeSouza,CurrentOrganicSynthesis2006,33,313-326.]代替として、炭素炭素結合は、アルケンアクリラートなどのとのブロモ中間体の反応によって、パラジウム触媒例えばテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム0などの触媒、およびトリブチルアミンまたは酢酸カリウムなどのsucha塩基または塩の存在下で、80°Cから120°Cの間で、または100°Cから160°Cの間の温度のマイクロ波の照射によって、10分から2時間の間に形成することができる。ブロモチオフェンにアルケンをカップリングする広範囲の好適な試薬および条件は、当業者に公知である。[Smith,March,March’sAdvancedOrganicChemistry,5thEdition,Wiley:NewYork,2001,pp.930-931].代替として、炭素炭素結合は、ブロモ中間体の有機亜鉛試薬との反応によって、パラジウム触媒例えばテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム0などの触媒、および塩基または塩トリブチルアミンまたは酢酸カリウムなどの存在下で、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、または100°Cから160°Cの間の温度のマイクロ波の照射によって、10分から2時間の間に形成することができる。ブロモチオフェンに有機亜鉛試薬をカップリングする広範囲の好適な試薬および条件は、当業者に公知である。[Smith,March,March’sAdvancedOrganicChemistry,5thEdition,Wiley:NewYork,2001,pp.540-541].スキーム2ステップiiiで形成された炭素炭素結合は、代替として、ブロモ中間体の末端アルキンとの反応によってテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム触媒の存在下で、場合によってヨウ化銅Iなどの追加の銅触媒の存在下で、トリエチルアミンまたは酢酸カリウムなどの塩基または塩の存在下で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、または100°Cから160°Cの間の温度のマイクロ波の照射によって、10分から2時間の間に調製されていてもよい。アルキンをブロモチオフェンにカップリングする広範囲の好適な試薬および条件は、当業者に公知である。[例えば,Chinchilla,Najera,ChemicalReviews2007,1073,874-922を参照のこと]水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの無機水酸化物を、水とジオキサンまたはTHFなどの好適な混和性溶媒との混合物中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、または100°Cから180°Cの間の温度のマイクロ波で、スキーム2ステップivに使用することができる。このステップは、任意の残存する保護基の除去によって本明細書に開示される化合物を与えることができる例えば、エステルのカルボン酸への加水分解による。代替として、XがNR8である式Iの化合物はスキーム3に従って調製されてもよい。スキーム3スキーム3ステップiにおいて、α-ハロケトンをシアノ酢酸エステルと反応させ、適切に置換されたアミンを30°Cから100°Cの間の温度でジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒中で加熱し、示されたピロール中間体が得られる。スキーム3ステップiiは、通常、ピリジン、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミンなどの有機塩基の存在下、場合によって、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度でのASO2Clの使用を含む。水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの無機水酸化物を、水とジオキサンまたはTHFなどの好適な混和性溶媒との混合物中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、または100°Cから180°Cの間の温度のマイクロ波で、スキーム3ステップiiiに使用することができる。このステップは、任意の残存する保護基の除去によって本明細書に開示される化合物を与えることができる例えば、エステルのカルボン酸への加水分解による。代替として、ステップiiiは、ジクロロメタンまたはジオキサンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩酸などの酸でエステルを処理することによって実行して式Iの化合物を与えることができる。例えば、本明細書に開示される合成スキームを用いて、本明細書に記載される式Iの化合物を得ることができることは、当業者によって理解される。I.式Iの化合物、または、上記スキームに記載される中間体のいずれも、当業者に公知の1つまたは複数の標準的合成法を用いてさらに誘導体化することができる。そのような方法は、置換、酸化または還元反応を含むことができる。これらの方法を用いて、適切な官能基の修飾、導入または除去により、式Iの化合物または任意の前駆中間体を得ることができるかまたは修飾することができる。特定の置換手法としては、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、加水分解およびカップリング手順が挙げられる。これらの手順を用いて、官能基を親分子上に導入することができるか例えば芳香環のニトロ化またはスルホニル化、または2個の分子をカップリングすることができる例えばアミンをカルボン酸とカップリングしてアミドを得るか;または2個の複素環間に炭素炭素結合を形成する。例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ホスフィントリフェニルホスフィンなどおよび脱水剤ジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシラートなどの存在下でフェノールをアルコールとカップリングすることにより、アルコールまたはフェノール基をエーテル基に変換することができる。代替として、好適な塩基水素化ナトリウムなどを用い、続いてアルキル化剤ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルなどを添加してアルコールを脱プロトン化することによってエーテル基を形成することができる。別の実施例において、第一級または第二級アミンは、還元的アルキル化プロセスを用いてアルキル化することができる。例えば、溶媒例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、またはエタノールなどのアルコール中、必要なら、酸酢酸などの存在下、アルデヒドおよびボロハイドライドナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドなどでアミンを処理することができる。別の実施例において、ヒドロキシ基フェノール性OH基を含むは、当業者に公知の条件を用いて、ハロゲン原子、またはスルホニルオキシ基例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルなどの脱離基に変換することができる。例えば、脂肪族アルコールをハロゲン化炭化水素ジクロロメタンなど中、塩化チオニルと反応させて、対応するアルキルクロリドを得ることができる。塩基トリエチルアミンなどもこの反応で用いることができる。別の実施例において、エステル基は、エステル基の性質に応じて、酸または塩基触媒加水分解により対応するカルボン酸に変換することができる。酸触媒加水分解は、有機または無機酸例えば水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンなどの溶媒中の塩酸などの鉱酸で処理することにより達成することができる。塩基触媒加水分解は、水酸化アルカリ金属例えばメタノールなどの水性アルコール中の水酸化リチウムでの処理により達成することができる。別の実施例において、化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基例えばn-ブチルまたはt-ブチルリチウムなどのリチウム塩基で、場合によって低温例えば-78°Cにて溶媒テトラヒドロフランなど中で処理することによりハロゲン-金属交換にかけ、次いで求電子剤でクエンチして、所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、ジメチルホルムアミドを求電子剤として用いることにより、ホルミル基を導入することができる。芳香族ハロゲン置換基はまた、パラジウム触媒反応にかけて、カルボン酸、エステル、シアノまたはアミノ置換基などの基を導入することもできる。特定の酸化手法には、脱水素化ならびに芳香族化、脱カルボキシル化および特定の官能基への酸素の付加が含まれる。例えば、アルデヒド基は、当業者に周知の条件を用いて対応するアルコールの酸化により調製することができる。例えば、アルコールを酸化剤Dess-Martin試薬などで、溶媒例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中で処理することができる。例えば、オキサリルクロリドおよび活性化量のジメチルスルホキシドで処理し、続いてアミントリエチルアミンなどの添加によりクエンチするなどの、代替の酸化条件を用いることができる。そのような反応は、適切な溶媒例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中、適切な条件下例えば室温より低い、例えば-78°Cまで冷却し、続いて室温まで温めるで実施することができる。別の実施例において、酸化剤例えば3-クロロペルオキシ安息香酸などのペルオキシ酸を用いて、不活性溶媒例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中、周囲温度付近で、硫黄原子を対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。特定の還元手法には、特定の官能基からの酸素原子の除去、芳香環を含む不飽和化合物の飽和または部分飽和が含まれる。例えば、金属水素化物例えばメタノールなどの溶媒中の水素化リチウムアルミニウムまたはナトリウムボロハイドライドを用いて還元することにより、対応するエステルまたはアルデヒドから、第一級アルコールを生成させることができる。代替として、金属水素化物テトラヒドロフランなどの溶媒中の水素化リチウムアルミニウムなどを用いて還元することにより、対応するカルボン酸から-OH基を生成させることができる。別の実施例において、金属触媒例えば炭素などの固体支持体上のパラジウムの存在下、溶媒例えばテトラヒドロフランなどのエーテルまたはメタノールなどのアルコール中、接触水素化によるかまたは酸塩酸などの存在下で金属スズまたは鉄などを用いた化学的還元により、ニトロ基をアミンに還元することができる。さらなる実施例において、例えば金属触媒例えば炭素などの固体支持体上のパラジウムまたは溶媒テトラヒドロフランなど中ラネーニッケルの存在下、好適な条件下例えば室温より低い、例えば-78°Cに冷却するかまたは加熱する例えば還流する、接触水素化によるニトリルの還元により、アミンを得ることができる。適切な溶媒または溶媒の混合物例えばジエチルエーテルなどのエーテルまたはエタノールなどのアルコール、または水性溶媒中、式Iの化合物と好適な酸または塩基との、従来の手順を用いた反応により、式Iの化合物の塩を調製することができる。通常のイオン交換クロマトグラフィ手順を用いた処理により、式Iの化合物の塩を他の塩と交換することができる。式Iの化合物の特定の鏡像体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像体を分割するための任意の適切な従来の手順を用いることにより、対応する鏡像体の混合物から製造することができる。例えば、ジアステレオマー誘導体塩などは、式Iの化合物の鏡像体の混合物ラセミ体などと好適なキラル化合物キラル塩基などとの反応により製造することができる。次いで、ジアステレオマーを、結晶化などの任意の従来の手段により分離することができ、所望の鏡像体を回収することができる例えばジアステレオマーが塩である場合は、酸で処理することによって。代替として、エステルのラセミ混合物を種々の生体触媒を用いた速度論的加水分解により分割することができる例えば、PatelSteroselectiveBiocatalysts,MarcelDecker;NewYork2000を参照。別の分割方法において、式Iの化合物のラセミ体を、キラル高性能液体クロマトグラフィを用いて分離することができる。代替として、上記方法のうちの1つで好適なキラル中間体を用いることにより、特定の鏡像体を得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合は、中間体または最終生成物を用いてクロマトグラフィ、再結晶および他の従来の分離手順も用いることができる。II.方法本発明の別の態様は、MetAP2の活性を調節する方法を提供する。このような方法は、前記受容体を本明細書に記載される化合物に曝露させることを含む。幾つかの実施形態において、上記の方法の1つまたは複数により使用される化合物は、式Iの化合物などの本明細書に記載される一般generic化合物、亜属subgeneric化合物または特定化合物の一つである。本明細書に記載される化合物のMetAP2を調節または阻害する能力は、当業界で公知の手順および/または本明細書に記載される手順により評価することができる。本発明の別の態様は、患者におけるMetAP2の発現または活性に関連する疾患を治療する方法を提供する。例えば、企図される方法には、例えば、患者において血管新生を減少させない程度の量の開示化合物を投与することにより、患者においてチオレドキシン産生を増やし、かつ対象において抗肥満プロセスの多臓器刺激を誘発するのに有効な細胞内MetAP2の阻害を確立するのに十分な量の開示化合物を投与することを含む。特定の実施形態において、本発明は、有効量の開示化合物を投与することにより患者における肥満症を治療および/または寛解する方法を提供する。また本明細書において、減量を、それを必要とする患者において誘発する方法が提供される。他の企図される治療方法は、本明細書において開示される化合物を対象に投与することにより、肥満関連の疾患または合併症を治療または寛解するamelioriating方法を含む。例えば、本明細書において、治療を必要とする2型糖尿病患者を治療する方法が企図される。例示の合併症は、心臓障害、内分泌障害、呼吸器系障害、肝障害、骨障害、精神障害、代謝障害、代謝障害、および再生障害を含む。例示の心臓障害は、高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓症および肺高血圧症を含む。例示の内分泌障害は、2型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む。例示の呼吸器系障害は、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠無呼吸を含む。例示の肝障害は、非アルコール性脂肪肝疾患である。例示の骨障害は、荷重関節の背部痛および骨関節症を含む。例示の代謝障害は、プラーダーヴィリ症候群および多嚢胞性卵巣症候群を含む。例示の再生障害は、性機能障害、勃起障害、不妊、分娩時合併症、および胎児の異常を含む。例示の精神障害は、体重関連の鬱病および不安障害を含む。具体的には、特定の実施形態において、本発明は、上記医療指標を扱う方法であって、式Iの化合物などの本明細書に記載される化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。肥満症または過体重への言及は、除脂肪体重に対して脂肪の割合が過多であることを指す。過剰な脂肪蓄積は、脂肪組織細胞の大きさ肥大ならびに数過形成の増加を伴う。肥満症は絶対体重、体重身長比、皮下脂肪の分布、および社会的または審美的な基準の面から様々に測定される。体脂肪の共通の尺度は肥満度指数BMIである。BMIは身長の2乗メートル表記に対する体重キログラム表記の比を指す。肥満度指数は、下記のいずれかの式を用いて正確に計算できる:体重kg/身長2m2国際単位または703×体重ポンド/身長2インチ2米国。米国疾病予防管理センターCDCによれば、過体重の成人は25kg/m2~29.9kg/m2のBMIを有し、肥満の成人は30kg/m2以上のBMIを有する。40kg/m2以上のBMIは、病的肥満症または極度の肥満症を示している。また、肥満症は、胴周りが男性に関しては約102cm、女性に関しては約88cmである患者を指す場合がある。子供に関しては、過体重および肥満の定義には、体脂肪に対する年齢および性別の影響を考慮に入れる。異なる遺伝的背景を有する患者は、上記の一般指針とは異なる水準の肥満であると見なされる場合がある。本発明の化合物は左室肥大の危険性を減少させるなどの、肥満症の二次転帰の危険性を減少させるのにも有効である。過体重ではあるが肥満ではない、例えばBMIが約25~30kg/m2である患者などの、肥満症の危険性がある患者を治療する方法も企図される。特定の実施形態において、患者はヒトである。過剰な脂肪が身体の様々な部位で選択的に生じる場合があり、ある身体部分で起こる脂肪組織の成長が、他の身体部分で起こる脂肪組織の成長よりも健康に対してより危険な場合があるという事実をBMIは考慮していない。例えば、中心性肥満は、典型的にはリンゴ形の体型を伴うが、腹部脂肪および内臓脂肪を含む特に腹部における過度の脂肪症に起因し、末端部肥満症よりも高い合併症の危険性を伴う。末端部肥満症は、典型的には西洋ナシ形の体型を伴うが、特に臀部における過度の脂肪症に起因する。腰-臀部周囲比WHR測定を中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示すWHRの最小値は様々に設定されているが、典型的には中心性肥満の成人は、女性の場合約0.85以上、男性の場合は約0.9以上のWHRを有する。過剰脂肪組織の除脂肪体重に対する比を説明する、対象が過体重であるかまたは肥満であるかを判定する方法には、対象の身体組成を得ることが必要である。身体組成は、腹部、肩甲下部、腕、殿部および大腿部等の、身体の複数の場所における皮下脂肪の厚さを測定することにより得ることができる。次に、これらの測定は、総脂肪をおよそ4の誤差で推定するのに用いられる。別の方法には生体インピーダンス法BIAがあり、電流が身体を通過するときの電気抵抗から体脂肪を推定する。別の方法では大型の水槽を使用して身体の浮力を測定する。体脂肪が増加すると浮力は大きくなるが、筋肉量が増加するほど沈みやすい傾向となる。別の態様において、本発明は、過体重または肥満の対象を治療する方法であって、対象において過体重または肥満であることに関係する少なくとも1つの生物マーカーの水準を測定すること、および有効量の開示化合物を投与し対象の目標水準に到達させることを含む方法を提供する。例示の生物マーカーは、体重、肥満度指数BMI、腰-臀部比WHR、血漿アディポカインおよびその2つ以上の組み合わせを含む。特定の実施形態において、上記の方法の1つまたは複数により使用される化合物は、式Iなどの本明細書に記載される一般化合物、亜属化合物または特定化合物である。本発明の化合物は、そのような治療を必要とする患者動物およびヒトに、最適な治療効能を与える投薬量で投与することができる。任意の特定の適用における使用に必要な用量は患者毎に変動し、さらに選択された特定の化合物または組成物によってだけでなく、投与経路、治療される症状の性質、患者の年齢および症状、同時投薬またはその後患者に与えられる特別食、ならびに当業者が認識する他の因子によっても異なり、その好適な投薬量は最終的には立ち会う医師の裁量である。本発明の化合物は、従来の無毒な薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬量単位製剤で、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入噴霧によりまたは直腸的に、投与することができる。非経口投与は、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射または注入技法を含むことができる。治療は望むだけ長期間または短期間継続することができる。本組成物は、例えば1日に1~4回またはそれ以上の回数の投与計画に基づき投与することができる。適切な治療期間は、例えば、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約1年または無期限であってもよい。治療期間は、所望の結果、例えば減量目標が達成された場合に終了することができる。治療計画には矯正段階を含むことができ、その期間中に減量を与えるに十分な用量が投与され、その後に維持段階が続き、例えばその期間中に体重増加を防止するに十分な低用量が投与される。適切な維持的用量は、おそらく本明細書において提供される用量範囲の下部で見出されるはずであるが、矯正的用量および維持的用量は、本明細書の開示に基づいて、当業者により過度の実験をせずに個々の対象に対して容易に確立することができる。食事制限および運動、バイパス手術もしくは結合手術等の肥満学的処置、または他の薬物を使用する治療を含む他の手段により、以前から体重を制御している患者の体重を維持するために、維持的用量を使用することができる。III.医薬品組成物およびキット本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に開示される化合物を含む医薬品組成物を提供する。具体的には、本開示は、1種または複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に開示される化合物を含む医薬品組成物を提供する。これらの製剤は、経口、直腸、局所、口腔内、非経口例えば、皮下、筋内、皮内または静脈内直腸、膣内またはエアロゾル投与に適切な製剤を含むが、所与の事例の最も適切な投与形態は、治療される症状の重症度および使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示組成物は単位用量として製剤化することができ、および/または経口または皮下投与用に製剤化することができる。本発明の例示の医薬品組成物は、例えば固体、半固体または液体形態の調合薬の形態で使用することができ、外用、内用または非経口の適用に適切な有機もしくは無機担体または有機もしくは無機賦形剤との混合物における活性成分として、1種または複数の本発明の化合物を含む。活性成分は、例えば、通常の無毒な薬学的に許容される担体とともに、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、水剤、乳剤、懸濁剤および使用に適切な他の任意の形態に合わせて配合することができる。目的の活性化合物は、疾患の過程または症状に対し所望の効果を生むに十分な量で医薬品組成物に含まれる。錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬品担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム質、および他の医薬品希釈剤、例えば水などの従来の錠剤化成分と混合し、本発明の化合物またはその薬学的に許容される無毒な塩の均一混合物を含む固体の予備処方組成物preformulationcompositionを形成することができる。これらの予備処方組成物を均一と言う場合、それは活性成分が組成物全体に一様に分散され、その結果組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの均等に効果的な単位剤形に容易に、さらに分割できることを意味する。経口投与用の固体剤形カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤などにおいて、主題組成物は1種または複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/または以下のいずれかと混合される。1デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸などの充填剤または増量剤;2例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアラビアゴムなどの結合剤;3グリセリンなどの保湿剤;4寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;5パラフィンなどの溶解遅延剤;6第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;7例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤;8カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤;9滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物などの滑沢剤;ならびに10着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、組成物は緩衝剤も含むことができる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟および硬ゼラチンカプセル剤において充填剤としても使用することができる。錠剤は、圧縮または成形することにより、場合によって1種または複数の副成分とともに製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、界面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた主題組成物の混合物を、適切な機械で成形することにより製造することができる。錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固体剤形は、医薬品製剤化分野において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティング等の被覆剤およびシェルを用いて場合によって実現または調製することができる。吸入または吹入用の組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の水剤および懸濁剤、ならびに散剤を含む。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。主題組成物に加えて、液体剤形は、当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤を含んでもよく、それらは、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油剤特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンならびにその混合物などである。懸濁剤は、主題組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにその混合物などの懸濁剤を含むことができる。直腸または膣内投与用の製剤は、坐剤として提示することができ、坐剤は主題組成物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチラートを含む1種または複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができ、坐剤は室温で固体であるが、体温では液体であり、そのため体腔で溶解し活性薬剤を放出する。主題組成物を経皮投与するための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、水剤、貼付剤および吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体と、および必要な場合は任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合することができる。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、主題組成物に加えて、動物性または植物性脂肪、油剤、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛またはその混合物などの賦形剤を含むことができる。散剤および噴霧剤は、主題組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の噴射剤をさらに含むことができる。本発明の組成物および化合物は、代替としてエアロゾルにより投与することができる。これは、本化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム調製物または固体粒子を調製することにより達成される。非水性例えば、フルオロカーボン噴射剤懸濁液が使用される場合もある。音波噴霧器が、主題組成物中に含まれる化合物を分解し得る剪断に薬剤を曝すことを最小限にするという理由で使用することができる。通常、水性エアロゾルは、主題組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することにより製造される。担体および安定剤は、特定の主題組成物の必要条件により異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤トウィーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エアロゾル剤は一般に等張液から調製される。非経口投与に適切な本発明の医薬品組成物は、1種または複数の薬学的に許容される水性または非水性の無菌等張溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に無菌注射溶液または分散液に再構成することができる無菌の散剤と組み合わせて主題組成物を含み、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含んでもよい。本発明の医薬品組成物において使用することができる適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオールグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどおよびその適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適当な流動性は、例えばレシチンなどの被覆材料の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持および界面活性剤の使用によって維持することができる。別の態様において、本発明は、開示化合物、腸溶性材料、およびその薬学的に許容される担体または賦形剤を含む経腸性医薬品製剤を提供する。腸溶性材料は胃の酸性環境で実質的に不溶性であり、特定のpHの腸液中で優勢的に可溶性になるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸の間にある胃腸管腸の一部であり、十二指腸、空腸および回腸を含む。十二指腸のpHは約5.5であり、空腸のpHは約6.5であり、回腸末端部のpHは約7.5である。したがって、腸溶性材料は、例えばpH約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8または約10.0まで、可溶性ではない。腸溶性材料の例としては、酢酸フタル酸セルロースCAP、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートHPMCP、酢酸フタル酸ポリビニルPVAP、酢酸コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピルHPMCAS、酢酸トリメリト酸セルロース、コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピル、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマーGantrezESシリーズ、メタクリル酸methyacrylateエチル-メタクリル酸メチル-アクリル酸クロロトリメチルアンモニウムエチルコポリマー、ゼイン、シェラックおよびコーパルコロホリウムcollophoriumなどの天然樹脂、ならびに幾つかの市販の腸溶性分散系例えば、EudragitL30D55、EudragitFS30D、EudragitL100、EudragitS100、KollicoatEMM30D、Estacryl30D、CoatericおよびAquatericが挙げられる。上記材料のそれぞれの溶解性は公知であるかインビトロで容易に測定できる。前記は可能性のある材料の列挙であるが、本開示の利益を受ける当業者は、その列挙が包括的ではなく、本発明の目的に沿うであろう他の腸溶性材料が存在することを認めるであろう。有利なことに、本発明は、例えば減量を必要とする消費者による使用のためのキットも提供する。そのようなキットは、上に記載されたような適切な剤形、および炎症を媒介、軽減または防止するためにそのような剤形を使用する方法を説明する説明書を含む。説明書により消費者または医療関係者は、当業者に公知の投与様式に従って剤形を投与することができよう。そのようなキットは有利に包装し、単体または複数のキット単位で販売することができる。そのようなキットの例としては、いわゆるブリスターパックが挙げられる。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬品単位剤形錠剤、カプセル剤などの包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装工程中に、窪みがプラスチック箔に形成される。その窪みは、包まれる錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有している。次に、錠剤またはカプセル剤が窪みに配置され、比較的硬い材料のシートが、窪みが形成された方向と反対側の箔の表面でプラスチック箔に対して密封される。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートの間の窪み中に密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに手で圧力を加えることにより錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができ、それによって開口部が窪みの位置でシートに形成されるような程度である。次いで、錠剤またはカプセル剤を前記開口部を介して取り出すことができる。キットに、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に数字の形態として記憶補助を備えることが望ましい場合があり、それによってその数字は規定の錠剤またはカプセル剤を摂取するべき投与計画の日付に対応している。そのような記憶補助の別の例としては、カードに、例えば第1週目、月曜日、火曜日など、第2週目、月曜日、火曜日などと印刷されたカレンダーが挙げられる。記憶補助の他の変形例は容易に明白になろう。一日量は、所与の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセル剤、または幾つかの丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、第1の化合物の一日量は1個の錠剤またはカプセル剤とすることができ、一方で第2の化合物の一日量は幾つかの錠剤またはカプセル剤とすることができ、逆もまた同様である。記憶補助はこのことを反映するべきである。第2の活性薬剤または第2の活性薬剤の投与を含む方法および組成物もまた本明細書において企図される。例えば、過体重または肥満であることに加え、対象または患者は、過体重または肥満関連合併症、すなわち過体重または肥満であることよって、伴う、悪化するまたは促進される疾患および他の不都合な健康状態をさらに有していてもよい。これらの過体重または肥満関連症状を治療すると以前より示されている少なくとも1種の他の薬剤と組み合わせた開示化合物が、本明細書において企図される。例えば、2型糖尿病は肥満症と関連づけられている。2型糖尿病の特定の合併症、例えば、身体障害および早期死亡は、持続した減量により予防、寛解または解消することができるAstrup、A.PubHealthNutr20014:499-515。2型糖尿病を治療するために投与される薬剤には、スルホニルウレア例えば、クロルプロパミドアミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド;メグリチニド例えば、レパグリニドおよびナテグリニド;ビグアニド例えば、メトホルミン;チアゾリジンジオンロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン;ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサクサグリプチン;グルカゴン様ペプチド-1模倣薬例えば、エクセナチドおよびリラグルチド;およびアルファ-グルコシダーゼ阻害薬例えば、アカルボースおよびミグリトールが含まれる。心臓の障害および症状、例えば高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症および肺高血圧症は、過体重または肥満症と結び付けられている。例えば高血圧症は、過剰な脂肪組織が腎臓により作用し結果として高血圧にする物質を分泌するために、肥満症と結び付けられている。さらに、肥満症であると、一般により多量のインスリンが産生され過剰な脂肪組織が原因で、この過剰なインスリンがまた血圧を上昇させる。高血圧症の治療の主要な選択肢は減量である。高血圧症を治療するために投与される薬剤には、クロルタリドン;ヒドロクロロチアジド;インダパミド、メトラゾン;ループ利尿薬例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド;カリウム保持性利尿薬例えば、塩酸アミロライド、ベンザミル、スピロノラクトンおよびトリアムテレン;末梢性薬剤peripheralagent例えば、レセルピン;中枢性アルファアゴニストcentralalpha-agonist例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシンおよびメチルドパ;アルファ遮断薬例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシンおよび塩酸テラゾシン;ベータ遮断薬例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール,塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロールおよびマレイン酸チモロール;アルファ遮断薬とベータ遮断薬の併用例えば、カルベジロールおよび塩酸ラベタロール;直接血管拡張薬例えば、塩酸ヒドララジンおよびミノキシジル;カルシウムアンタゴニスト例えば、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミル;ジヒドロピリジン例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピンおよびニソルジピン;ACE阻害薬塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル;アンジオテンシンII受容体遮断薬例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタンおよびイルベサルタン;レニン阻害薬例えば、アリスキレン;ならびにその組み合わせが挙げられる。これらの化合物は、当業界で公知の投与計画および投与量で投与される。CarrらTheJournalofClinicalEndocrinologyMetabolism2004Vol.89、No.62601-2607は、過体重または肥満であることと異脂肪血症の関連性を考察している。異脂肪血症は、典型的にはスタチンで治療される。HMG-CoA還元酵素阻害薬であるスタチンは、対象においてコレステロールの産生を鈍化させ、および/またはコレステロールの蓄積を動脈から除去する。スタチンには、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびグレンバスタチンが含まれる。これらの化合物は該技術分野において公知の投与計画および投与量において投与される。EckelCirculation199796:3248-3250は、過体重または肥満であることと虚血性心疾患の間にある関連性を考察している。虚血性心疾患を治療するために投与される薬剤には、スタチン、硝酸塩例えば、二硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド、ベータ遮断薬およびカルシウムチャネル拮抗薬が含まれる。これらの化合物は業界で公知の投与計画および投与量において投与される。WongらNatureClinicalPracticeCardiovascularMedicine20074:436-443は、過体重または肥満であることと心筋症の間にある関連性を考察している。心筋症を治療するために投与される薬剤には、変力薬例えば、ジゴキシン、利尿薬例えば、フロセミド、ACE阻害薬、カルシウムアンタゴニスト、抗不整脈剤例えば、ソタロール、アミオダロンおよびジソピラミドならびにベータ遮断薬が含まれる。これらの化合物は業界で公知の投与計画および投与量において投与される。YusefらLancet20053669497:1640-1649は、過体重または肥満であることと心筋梗塞の間にある関連性を考察している。心筋梗塞を治療するために投与される薬剤には、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、直接血管拡張薬、ベータ遮断薬、抗不整脈剤ならびに血栓溶解剤例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびウロキナーゼが含まれる。これらの化合物は当業界で公知の投与計画および投与量において投与される。SukらStroke200334:1586-1592は、過体重または肥満であることと脳卒中の間にある関連性を考察している。脳卒中を治療するために投与される薬剤には、抗血小板薬例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモールおよびチクロピジン、抗血液凝固剤例えば、ヘパリンおよび血栓溶解剤が含まれる。SteinらTheAmericanJournalofMedicine2005189:978-980は、過体重または肥満であることと静脈血栓塞栓症の間にある関連性を考察している。静脈血栓塞栓症を治療するために投与される薬剤には、抗血小板剤、抗血液凝固剤および血栓溶解剤が含まれる。SztrymfらRevPneumolClin2002582:104-10は、過体重または肥満であることと肺高血圧症の間にある関連性を考察している。肺高血圧症を治療するために投与される薬剤には、変力薬、抗血液凝固剤、利尿薬、カリウム例えば、K-dur、血管拡張薬例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム、ボセンタン、エポプロステノールおよびシルデナフィルが含まれる。肥満低換気症候群、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸などの呼吸の障害および症状は、過体重または肥満であることに関連付けられている。ElaminChest2004125:1972-1974は、過体重または肥満であることと喘息の間にある関連性を考察している。喘息を治療するために投与される薬剤には、気管支拡張薬、抗炎症剤、ロイコトリエン遮断薬および抗Ige剤が含まれる。具体的な喘息薬にはザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリンおよびゾペネックスXopenexが含まれる。KesslerらEurRespirJ19969:787-794は、過体重または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸の間にある関連性を考察している。睡眠時無呼吸を治療するために投与される薬剤には、モダフィニルおよびアンフェタミンが含まれる。非アルコール性脂肪性肝疾患などの肝臓の障害および症状は過体重または肥満であることと関連付けられている。TolmanらTherClinRiskManag20076:1153-1163は、過体重または肥満であることと非アルコール性脂肪性肝疾患の間にある関連性を考察している。非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために投与される薬剤には、抗酸化剤例えば、ビタミンEおよびC、インスリン感受性改善薬メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびベタイン、肝保護薬hepatoprotectantならびに高脂血症治療薬が含まれる。背痛および荷重関節の関節症等の骨の疾患および症状は、過体重または肥満であることと関連付けられている。vanSaaseJRheumatol1988157:1152-1158は、過体重または肥満であることと荷重関節の関節症の間にある関連性を考察している。荷重関節の関節症を治療するために投与される薬剤には、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症剤例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナクおよびナブメトン、COX-2阻害薬例えば、セレコキシブ、ステロイド類、サプリメント例えばグルコサミンおよびコンドロイチン硫酸および人工関節液が含まれる。代謝の疾患および症状、例えば、プラーダー‐ヴィリ症候群および多嚢胞性卵巣症候群は過体重または肥満であることと関連付けられている。CassidyJournalofMedicalGenetics199734:917-923は、過体重または肥満であることとプラーダーヴィリ症候群の間にある関連性を考察している。プラーダーヴィリ症候群を治療するために投与される薬剤には、ヒト成長ホルモンHGH、ソマトロピンおよび減量剤例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミンBenzhetermineおよびトパマックスが含まれる。HoegerObstetricsandGynecologyClinicsofNorthAmerica200128l:85-97は、過体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群の間にある関連性を考察している。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される薬剤には、インスリン感受性改善薬、合成エストロゲンとプロゲステロンの併用、スピロノラクトン、エフロルニチンおよびクロミフェンが含まれる。性機能障害、勃起不全、不妊症、分娩時合併症および胎児異常などの生殖の障害および症状は、過体重または肥満であることと関連付けられている。LarsenらIntJObesLond20078:1189-1198は、過体重または肥満であることと性機能障害の間にある関連性を考察している。ChungらEurUrol199936l:68-70は、過体重または肥満であることと勃起不全の間にある関連性を考察している。勃起不全を治療するために投与される薬剤には、ホスホジエステラーゼ阻害薬例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィルおよびバルデナフィル、プロスタグランジンE類似体例えば、アルプロスタジル、アルカロイド例えば、ヨヒンビンおよびテストステロンが含まれる。PasqualiらHumReprod19971:82-87は、過体重または肥満であることと不妊症の間にある関連性を考察している。不妊症を治療するために投与される薬剤には、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、性腺刺激ホルモン放出ホルモンGnRH、GnRHアゴニスト、GnRHアンタゴニスト、タモキシフェン/ノルバデックス、性腺刺激ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピンHCG、ヒト閉経期尿性ゴナドトロピンHmG、プロゲステロン、組換え卵胞刺激ホルモンFSH、ウロホリトロピン、ヘパリン、ホリトロピンアルファおよびホリトロピンベータが含まれる。WeissらAmericanJournalofObstetricsandGynecology20041904:1091-1097は、過体重または肥満であることと分娩時合併症の間にある関連性を考察している。分娩時合併症を治療するために投与される薬剤には、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンPGE2、メペリジンHCl、Ferro-folic-500/iberet-folic-500、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインHCl、ナルブフィンHCl、オキシモルホンHCl、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、臭化水素酸スコポラミン、クエン酸スフェンタニルおよび子宮収縮薬が含まれる。精神医学的な疾患および症状、例えば体重関連性の鬱病および不安障害は、過体重または肥満であることと関連付けられている。DixsonらArchInternMed2003163:2058-2065は、過体重または肥満であることと鬱病の間にある関連性を考察している。鬱病を治療するために投与される薬剤には、セロトニン再取り込み阻害薬例えば、フルオキセチン、エシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシン;三環系抗鬱薬例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリンおよびトリミプラミン;モノアミンオキシダーゼ阻害薬例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロン、デスメトキシヤンゴニンおよびデキストロアンフェタミン;精神刺激薬;例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデートおよびアレコリン;抗精神病薬例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジンおよびカンナビジオール;および気分安定薬例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピンおよびトピラメートが含まれる。SimonらArchivesofGeneralPsychiatry2006637:824-830は、過体重または肥満であることと不安障害の間にある関連性を考察している。不安障害を治療するために投与される薬剤には、セロトニン再取り込み阻害薬、気分安定薬、ベンゾジアゼピン例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパム、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬およびベータ遮断薬が含まれる。本発明の別の態様は、対象において減量を促進および維持するための方法であって、対象において減量を引き起こすのに有効なある量の開示化合物を対象に投与すること;対象において減少した体重を維持するために、治療有効量の別種の減量剤を投与することを含む方法を提供する。減量剤には、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込阻害薬;ノルアドレナリン再取り込み阻害薬;選択的セロトニン再取り込阻害薬;および腸リパーゼ阻害薬が含まれる。具体的な減量剤には、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミンbenzhetermine、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラメート、またはグレリン作用を遮断すること、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1DGAT1活性を阻害すること、ステアロイルCoAデサチュラーゼ1SCD1活性を阻害すること、ニューロペプチドY受容体1の機能を阻害すること、ニューロペプチドY受容体2もしくは4の機能を活性化することもしくはナトリウムグルコース共輸送体1もしくは2の活性を阻害することにより食物摂取を調節する働きをする薬剤が含まれる。これらの化合物は当業界で公知の投与計画および投与量において投与される。実施例本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当業界で公知の合成手順に基づく、幾つかの方法で調製することができる。下記の合成法に関する記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含む、提案される反応条件はすべて、特に断らなければ、その反応に対し標準的な条件となるよう選択され得ることを理解されたい。分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬および反応に適合すべきであることは、有機合成の当業者によって理解されている。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであり、そのため代替方法が示される。実施例で用いられる出発物質は市販であるか、または既知の物質から標準方法により容易に調製されるかのいずれかである。本明細書において中間体と同定される化合物の少なくとも幾つかは、本発明の化合物と企図される。1H核磁気共鳴スペクトルは、実施例化合物に対する三重共鳴5mmプローブを備えたVarianUnityInova400MHz分光計、および中間体化合物に対するBrukerAvanceDRX400MHz分光計またはBrukerAvanceDPX300MHz分光計のいずれかを用いて常温で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表される。以下の短縮形を使用した:br=幅広のシグナル、s=一重線。d=二重線、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線、tt=三重の三重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線。保持時間r/tおよび関連する質量イオンを求める質量分光LCMS測定は以下の方法を使用して実施した。方法A:HigginsClipeusC185μm100×3.0mmのカラムおよび2mL/分の流量を用いる、陽イオンエレクトロスプレイおよび単一波長UV254nm検出を備えたMicromassPlatformLCT分光計で実験を行った。最初の溶媒系は、最初の1分間、0.1ギ酸を含む水溶媒A95および0.1ギ酸を含むアセトニトリル溶媒B5であり、その後の14分間に渡って溶媒A5および溶媒B95まで勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに2分間一定に保った。方法B:HigginsClipeusC185μm100×3.0mmのカラムおよび1mL/分の流量を用いる、陽イオンおよび陰イオンモードエレクトロスプレーおよび単一波長UV254nm検出を備えたWatersMicromassZQ2000四重極質量分光計で実験を行った。最初の溶媒系は、最初の1分間は0.1ギ酸を含む水溶媒A85および0.1ギ酸を含むメタノール溶媒B15であり、その後の12分間に渡って溶媒A5および溶媒B95まで勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに7分間一定に保った。方法C:PDAUV検出器を備えたWatersAcquityUPLCシステムに連結したWatersMicromassZQ2000四重極質量分光計で実験を行った。この分光計は、AcquityBEHC181.7μmまたはAcquityBEHShieldRP181.7μmおよび0.4mL/分の流量を用いる、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレイ源ならびに単一波長UV254nm検出を有する。最初の溶媒系は、最初の0.4分間は0.1ギ酸を含む水溶媒A95および0.1ギ酸を含むアセトニトリル溶媒B5であり、その後の6分間に渡って溶媒A5および溶媒B95まで勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに0.8分間一定に保った。方法D:DADUV検出器を備えたHewlettPackardHP1100LCシステムに連結したWatersMicroトリプル四重極質量分光計で実験を行った。この分光計は、HigginsClipeusC18100×3.0mmのカラムおよび1mL/分の流量を用いる、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレイ源ならびにDAD/ELS検出を有する。溶媒系は、最初の1分間は0.1ギ酸を含む水溶媒A85および0.1ギ酸を含むメタノール溶媒B15であり、その後の12分間に渡って溶媒A5および溶媒B95まで勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに7分間一定に保った。方法E:PhenomenexLunaC18230x4.6mmカラムおよび2ml/分流量を用いる、陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレイ、ならびにELS/ダイオードアレー検出を備えたMicromassPlatformLCスペクトロメーターで実験を実施した。溶媒系は、最初の1分間は0.1ギ酸を含む水溶媒A95および0.1ギ酸を含むメタノール溶媒B5であり、その後の4分間に渡って溶媒A5および溶媒B95まで勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに0.50分間一定に保った。方法F:PhenomenexLunaC18230x4.6mmカラムおよび2ml/分または同等の流量を用いる、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレイ源並びELS/ダイオードアレー検出を備えたWatersZMD四重極質量分光計で実験を行った。溶媒系は、最初の0.50分間は0.1ギ酸を含む水溶媒A95および0.1ギ酸を含むメタノール溶媒B5であり、その後の4分間に渡って溶媒A5および溶媒B95まで勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに1分間一定に保った。マイクロ波実験をBiotageInitiator商標を用いて行った。これは単一モード共振器および動的場チューニングを用いており、その両方により再現性および制御が得られる。温度は40~250°Cまで達成でき、圧力は20バールまで到達できる。3種類のバイアル0.5~2.0ml、2.0~5.0mlおよび5.0~20mlがこのプロセッサーに使用可能である。分取HPLC精製は、GenesisからのC18逆相カラムC18またはPhenomenexからのC6フェニルカラムC6フェニル内径100×22.5mm、粒子径7μm、230または254nmでUV検出、流量5~15ml/分のいずれかを用いて行い、100~0から0~100の勾配の0.1ギ酸を含む水/アセトニトリルまたは水/メタノールで、18ml/分の流量で溶出させた。必要とされる所要の生成物を含む分画LCMS分析で同定をプールし、有機分画を蒸発により除去し、残りの水性分画を凍結乾燥し、生成物を得た。カラムクロマトグラフィを必要とした化合物は、手で、またはTouchLogicControl商標を備えたBiotageSP1商標FlashPurificationシステム、または予備充填シリカゲルIsolute登録商標SPEカートリッジ、BiotageSNAPカートリッジもしくはRedisep登録商標Rfカートリッジをそれぞれ備えたCombiflashCompanion登録商標のいずれかを用いて、完全に自動的に精製した。短縮形:THF:テトラヒドロフラン;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;DCM:ジクロロメタン;Dppf:ジフェニルホスフィノフェロセン;AIBN:アゾ-ビス-イソブチロニトリル;IMS:工業用変性アルコール95エタノール。化合物は、ISISdrawのAutonom2000を使用して命名した。実施例12-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸カリウムトリメチルシラノアート0.141gの乾燥THF5ml中溶液を、エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体1、0.076gの冷却した乾燥THF5ml中溶液に添加した。結果として生じた曇った溶液を室温で2時間撹拌した。追加のカリウムトリメチルシラノアート0.076gを添加し、結果として生じた混合物を合計72時間撹拌した。次いで、その混合物を合計48時間60°Cで撹拌し加熱した。結果として生じた混合物を水で希釈し、濃塩酸の添加によってpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣はエーテルで研和した。固体を濾過によって収集し風乾して、オフホワイト色の固体として2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸0.034gが得られた。NMRDMSO-d6δ12.0-10.8brs,1H,7.8d,2H,7.6m,1H,7.55m,2H,2.6m,2H,2.55m,2H,1.65m,4H.LCMS方法B:r/t11.45MH338,MNa360,M-H336.実施例22-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体2、0.12gおよび水酸化リチウム一水和物0.036gの溶液ジオキサンおよび水の混合物2:1、6ml中を、2本の2~5mlのマイクロ波バイアルに分割した。各バイアルの内容物を撹拌し、マイクロ波で120°Cで30分間加熱した。2つのバッチを合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸1Mの添加によってpH1に酸性化し、結果として生じた懸濁液は酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥MgSO4して濾過した。濾液は蒸発乾固させ、残渣は、シリカのクロマトグラフィによってメタノールおよびDCM2.5の混合物で溶出して精製し、固形物が得られ、これはDCMで研和した。結果として生じた固形物を濾過によって収集し、淡いオレンジ色の固体として2-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸0.024gが得られた。NMRDMSO-d6δ11.5-10.5brs,1H,7.9m,2H,7.45m,2H,2.55m,4H,1.7m,4H.LCMS方法D:r/t11.82MNa378.実施例32-ベンゼンスルホニルアミノベンゾbチオフェン-3-カルボン酸エチル2-ベンゼンスルホニルアミノベンゾbチオフェン-3-カルボキシラート中間体3から出発し、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ8.2d,1H,7.9d,2H,7.8d,1H,7.6m,3H,7.35t,1H,7.25t,1HLCMS方法D:r/t11.22MNa356実施例42-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラート中間体5から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.3-10.0brs,1H,7.8d,2H,7.7m,1H,7.55t,2H,2.6q,2H,2.2s,3H,0.9t,3H.LCMS方法D:r/t10.98MNa348実施例52-ベンゼンスルホニルアミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボキシラート中間体6から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ10.8brs,1H,7.8d,2H,7.7t,1H,7.6t,2H,4.55s,2H,3.8t,2H,2.7t,2HLCMS方法D:r/t9.21MH340実施例62-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボキシラート中間体8から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ10.5brs,1H,7.9d,2H,7.7t,1H,7.6m,4H,7.45s,1H,7.4t,2H,7.3t,1HLCMS方法D:r/t11.90MH360実施例72-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-5-フェニルチオフェン-3-カルボキシラート中間体9から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.5-10.5brs,1H,7.9d,2H,7.7t,1H,7.6t,2H,7.45t,2H,7.4m,3H,2.2s,3HLCMS方法D:r/t12.15MH374,MNa396実施例82-フェニルメタンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-フェニルメタンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体10から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ10.6brs,1H,7.4-7.3m,5H,4.55s,2H,2.7m,2H,2.55m,2H,1.65m,4H.LCMS方法D:r/t11.73MNa374.実施例92-2-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-2-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体11から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.5brs,1H,8.05m,1H,7.7m,2H,7.6m,1H,2.6m,2H,2.5m,2H,1.65m,4H.LCMS方法D:r/t11.91MH372.実施例102-ベンゼンスルホニルアミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-ベンゼンbenzenenスルホニルアミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体12から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.15brs,1H,7.8m,2H,7.65m,1H,7.6m,2H,2.5t,2H,2.4m,2H,1.5t,2H,1.9s,6H.LCMS方法D:r/t12.37MH366.実施例112-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-2-メチルベンゼンbenzenenスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体13から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ10.5brs,1H,8.05m,1H,7.5m,1H,7.3m,2H,2.75m,2H,2.7s,3H,2.5m,2H,1.75m,4H.LCMS方法D:r/t4.19MNa374.実施例122-ベンゼンスルホニルアミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボン酸メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボキシラートおよびメチル2-[ビス-ベンゼンスルホニルアミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボキシラート中間体14の混合物から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.4-10.4brs,1H,7.85d,2H,7.65t,1H,7.6t,2H,4.55s,2H,3.8t,2H,2.65t,2HLCMS方法D:r/t9.36MNa362.実施例132-ベンゼンスルホニルアミノ-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-5-カルボン酸メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-5-カルボキシラート中間体15から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ7.8d,2H,7.7t,1H,7.6t,2H,4.15m,2H,2.55t,2H,1.85m,2HLCMS方法D:r/t10.19MNa362実施例142-ベンゼンBenzenenスルホニルアミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体18から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.25brs,1H,7.8m,2H,7.65m,1H,7.6m,2H,2.8m,1H,2.55m,2H,2.05m,1H,1.8m,1H,1.7m,1H,1.3m,1H,1.0d,3H.LCMS方法D:r/t12.07MNa374.実施例152-ベンゼンスルホニルアミノ-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体19から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.05brs,1H,7.8m,2H,7.65m,1H,7.6m,2H,2.75m,1H,2.65m,1H,2.45m,1H,2.15m,1H,1.75m,2H,1.25m,1H,1.0d,3H.LCMS方法D:r/t12.20MH352.実施例162-ベンゼンスルホニルアミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体20から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.05brs,1H,7.8m,2H,7.7m,1H,7.6m,2H,2.6t,2H,2.35m,2H,1.4t,2H,0.9s,6H.LCMS方法D:r/t12.48MH366.実施例172-ベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキシラート中間体21、0.3gを0°Cでジオキサン中HCl4M、3.8mlに添加した。冷浴を除去し、室温に混合物を暖め、次いで、2時間撹拌した。その混合物は0°Cに冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣はDCM15mlで研和した。固形物を濾過によって収集し、高温の酢酸エチル3mlで研和した。固形物は濾過によって収集し、風乾して、白色固体として2-ベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸0.017gが得られた。NMRDMSO-d6δ11.2brs,2H,7.65-7.6m,3H,7.55t,2H,3.15s,3H,2.5m,2H,2.45m,2H,1.65m,4HLCMS方法D:r/t9.04MNa357.実施例182-ベンゼンスルホニルアミノ-5-テトラヒドロピラン-4-イルチオフェン-3-カルボン酸2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-テトラヒドロピラン-4-イルチオフェン-3-カルボキシラートエチル中間体23から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ10.6brs,1H,7.85d,2H,7.7t,1H,7.6t,2H,6.75s,1H,3.9m,2H,3.4m,2H,2.9m,1H,1.8m,2H,1.5m,2H.LCMS方法D:r/t9.69M-H366.実施例192-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボキシラート中間体24から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ10.8-10.2brs,1H,7.8d,2H,7.7t,1H,7.6t,2H,3.3m,1H,2.7q,2H,1.2d,6H,1.1t,3HLCMS方法D:r/t11.64MNa376実施例202-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸水酸化リチウム一水和物0.188gを、エチル2-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体27、0.194gの溶液ジオキサン1mlおよび水1ml中に添加し、混合物は室温で16時間撹拌した。次いで、その混合物は60°Cに1時間暖め、最終的にマイクロ波で160°Cで15分間加熱した。室温に冷却した後、揮発成分を減圧下で除去した。残った溶液を水性塩酸1Mで酸性化し、直接、分取HPLCC18によって0.1ギ酸を含有するメタノールおよび水の混合物および40~95の勾配で溶出して精製し、白色固体として2-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸0.015gが得られた。NMRDMSO-d6δ12.0brs,1H,8.15d,1H,7.95d,1H,7.85m,2H,2.6m,2H,2.5m,2H,1.65m,4H.LCMS方法D:r/t11.95MH406.実施例212-2-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-2-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体28から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.55brs,1H,7.85m,1H,7.7m,1H,7.5-7.4m,2H,2.6m,2H,2.5m,2H,1.65m,4H.LCMS方法D:r/t11.47MH356.実施例222-シクロヘキサンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-シクロヘキサンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体29から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ2.9m,1H,2.65m,2H,1.95m,2H,1.9-1.65m,6H,1.6m,2H,1.4-1.0m,6H.LCMS方法D:r/t12.38MNa366.実施例232-2-メトキシベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-2-メトキシベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体30から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.2brs,1H,7.8m,1H,7.65m,1H,7.25m1H,7.1m,1H,3.9s,3H,2.6m,2H,2.5m,2H,1.65m,4H.LCMS方法D:r/t11.60MH368.実施例242-3-メトキシベンゼンbenzenenスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-3-メトキシベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体31から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.05brs,1H,7.5m,1H,7.35m,1H,7.3m,1H,7.25m,1H,3.8s,3H,2.55m,4H,1.7m,4H.LCMS方法D:r/t11.78MH368.実施例252-4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよびエチル2-[ビス-4-フルオロ-2-メチル-ベンゼンスルホニルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体32の2:1混合物から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.35brs,1H,7.9dd,1H,7.3dd,1H,7.25dt,1H,2.6m,5H,2.5m,2H,1.65m,4H.LCMS方法D:r/t12.43MH370.実施例262-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フラン-3-イル-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フラン-3-イル-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラート中間体33から出発して、実施例20と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.6brs,1H,7.9m,1H,7.85m,1H,7.8m,1H,7.75t,1H,7.65tt,1H,7.55m,2H,6.65dd,1H,2.25s,3H.LCMS方法D:r/t11.20MH364.実施例272-2-エチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-2-エチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体36から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.35brs,1H,7.85dd,1H,7.6dt,1H,7.45d,1H,7.4dt,1H,3.0q,2H,2.6m,2H,2.5m,2H,1.65m,4H,1.2t,3H.LCMS方法D:r/t12.46MH366.実施例282-[2-Z-3-ジエチルアミノプロパ-1-エニルベンゼンスルホニルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-[2-1Z-3-ジエチルアミノプロパ-1-エン-1-イルベンゼンスルホニルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体40M1、0.083gから出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6:δ14.2brs,1H,8.0m,1H,7.5-7.4m,3H,7.25m,1H,5.8m,1H,3.75brs,2H,2.9brs,4H,2.6m,2H,2.4m,2H,1.6m,4H,0.95t,6H.LCMS方法C:r/t3.87MH449.実施例292-ベンゼンスルホニルアミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体43から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ10.6brs,1H,7.8d,2H,7.65t,1H,7.6t,2H,2.75m,4H,2.25m,2HLCMS方法C:r/t4.68MH324実施例302-4-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸メチル2-4-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体44から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.05brs,1H,7.8m,2H,7.65m,2H,2.5m,4H,1.65m,4H.LCMS方法C:r/t5.38MH372/374.実施例312-3-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[[b]チオフェン-3-カルボン酸メチル2-3-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体45から出発して、実施例2と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ11.15brs,1H,7.8m,1H,7.75m,2H,7.65m,1H,2.6m,4H,1.7m,4H.LCMS方法C:r/t5.36MH372/374.中間体1エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート0.113gを、ベンゼンスルホニルクロリド0.097gのピリジン5ml中溶液に添加し、結果として生じた溶液は室温で16時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩酸1M、水で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液は蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびペンタン5の混合物で溶出して精製し、薄黄色の固体としてエチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート0.076gが得られた。NMRCDCl3δ10.45brs,1H,7.9d,2H,7.55m,1H,7.45t,2H,4.25q,2H,2.65m,2H,2.6m,2H,1.7m,4H,1.3t,3H.中間体2エチル2-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよび4-フルオロベンゼン-スルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.45brs,1H,7.9m,2H,7.15t,2H,4.25q,2H,2.7m,1H,2.65m,1H,2.6m,1H,2.5m,1H,1.75m,4H,1.35t,3H.中間体3エチル2-ベンゼンスルホニルアミノベンゾbチオフェン-3-カルボキシラートエチル2-[ビス-ベンゼンスルホニルアミノ]ベンゾbチオフェン-3-カルボキシラート中間体4、0.173gおよび水酸化リチウム一水和物0.043gの混合物ジオキサン6mlおよび水3ml中を撹拌し60°Cで2.5時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、塩酸1Mの添加によって酸性化した。これは酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥MgSO4し濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣はシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびペンタンの混合物5~10で溶出して精製し、白色の固体としてエチル2-ベンゼンスルホニルアミノベンゾbチオフェン-3-カルボキシラート0.075gが得られた。NMRCDCl3δ11.0brs,1H,8.15d,1H,8.0d,2H,7.65d,1H,7.55t,1H,7.5t,2H,7.4t,1H,7.3d,1H,4.45q,2H,1.45t,3H中間体4エチル2-[ビス-ベンゼンスルホニルアミノ]ベンゾbチオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノベンゾbチオフェン-3-カルボキシラート0.165gおよびベンゼンスルホニルクロリド0.53gのピリジン7ml中混合物を撹拌し、80°Cで5時間加熱した。追加のベンゼンスルホニルクロリド0.53gを添加し、混合物を撹拌し、80°Cで24時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣は酢酸エチルおよび水の間で分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣はシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびペンタンの混合物5~10で溶出して精製し、無色の油状物としてエチル2-[ビス-ベンゼンスルホニルアミノ]ベンゾbチオフェン-3-カルボキシラート0.173gが得られた。NMRCDCl3δ8.5m,1H,8.05d,4H,7.8m,1H,7.7t,2H,7.6t,4H,7.5m,2H,3.8q,2H,1.15t,3H中間体5メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラートメチル2-アミノ-5-エチル-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラートおよびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.3brs,1H,7.9d,2H,7.55m,1H,7.45t,2H,3.8s,3H,2.6q,2H,2.25s.3H,0.95t,3H.中間体6エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボキシラート中間物7およびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ10.45brs,1H,7.8-7.5m,5H,4.55s,2H,4.05q,2H,3.75t,2H,2.6t,2H,1.15t,3H.中間体7エチル2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボキシラートシアノ酢酸エチル2.48gを、テトラヒドロピラン-4-オン2.14gおよび硫黄0.76gのIMS30ml中懸濁液に添加した。結果として生じた混合物を撹拌し、50°Cに加熱した。モルホリン5.2mlを添加し、混合物を50°Cでさらに2時間撹拌し、次いで、室温で終夜置いた。固形物は濾過によって収集し、冷たいIMSで洗浄し、次いで、真空下に乾燥して、白色の固体としてエチル2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボキシラート1.76gが得られた。NMRDMSO-d6δ7.2brs,2H,4.4t,2H,4.1q,2H,3.75t,2H,2.6m,2H,1.2t,3H.中間体8エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-5-フェニルチオフェン-3-カルボキシラートおよびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。LCMS方法E:r/t4.85MH388中間体9メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-4-メチル-5-フェニルチオフェン-3-カルボキシラートメチル2-アミノ-4-メチル-5-フェニルチオフェン-3-カルボキシラートおよびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.6brs,1H,7.95d,2H,7.6t,1H,7.5t,2H,7.4d,2H,7.35m,3H,3.85s,3H,2.45s,3H中間体10エチル2-フェニルメタンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートcarboxlyateおよびフェニルメタンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.0brs,1H,7.4-7.25m,5H,4.4s,2H,4.25q,2H,2.75m,2H,2.6m,2H,1.8m,4H,1.3t,3H.LCMS方法F:r/t4.79MNa402.中間体11エチル2-2-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよび2-クロロベンゼン-スルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ11.05brs,1H,8.2m,1H,7.5m,2H,7.4m,1H,4.3q,2H,2.65m,2H,2.55m,2H,1.7m,4H,1.35t,3H.LCMS方法F:r/t4.90MNa422.中間体12エチル5,5-ジメチル-2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートPinkertonetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,3562-3569に従って調製したおよびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.45brs,1H,7.9m,2H,7.55m,1H,7.5m,2H,4.25q,2H,2.6m,2H,2.4m,2H,1.5t,2H,1.3t,3H,0.95s,6H.LCMS方法F:r/t4.91M-H392.中間体13エチル2-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよび2-メチルベンゼン-スルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.75brs,1H,8.05dd,1H,7.45dt,1H,7.3m,2H,4.3q,2H,2.7s,3H,2.65m,2H,2.55m,2H,1.7m,4H,1.35t,3H.LCMS方法F:r/t4.99M-H378.中間体14メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボキシラートおよびメチル2-[ビス-ベンゼンスルホニルアミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボキシラートの2:1混合物メチル2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボキシラート中間体16およびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3A:δ10.3s,1H,7.7t,1H,7.6d,2H,7.5t,2H,4.65s,2H,3.9t,2H,3.75s,3H,2.7t,2HB:δ8.0d,4H,7.9d,4H,7.6t,2H,4.85s,2H,4.0t,2H,3.2s,3H,2.9t,2H、NMRによるA:Bの比率は~2:1中間体15メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-5-カルボキシラートメチル2-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-5-カルボキシラート中間体17から出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.0brs,1H,7.9d,2H,7.55t,1H,7.45t,2H,4.15m,2H,3.75s,3H,2.6t,2H,1.95m,2H中間体16および17メチル2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボキシラート中間体16およびメチル2-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-5-カルボキシラート中間体17硫黄0.352gを、ジヒドロピラン-3-オン1.0gおよびシアノ酢酸メチル1.09gの撹拌したメタノール15ml中混合物に添加した。次いで、モルホリン1.4mlは添加し、結果として生じた混合物を撹拌し、55°Cで4時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、固形物は濾過によって収集した。固形物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、オフホワイト色の固体としてメチル2-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-5-カルボキシラート中間体171.2gが得られた。NMRCDCl3δ6.0-5.0brs,2H,4.15m,2H,3.75s,3H,2.65t,2H,2.0m,2Hメタノール濾液を蒸発乾固させ、残渣は酢酸エチルおよび水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層は水で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣は、シリカslicaのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびペンタン2.5~25の混合物で溶出して精製し、2つの成分が得られた。第1のものは、追加のメチル2-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-b]ピラン-5-カルボキシラート0.145gであった。第2の成分は、白色の固体としてのメチル2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピラン-3-カルボキシラート中間体160.09gであった。NMRCDCl36.1.-5.9brs,2H,4.7s,2H,3.9t,2H,3.75s,3H,2.6m,2H中間体18エチル5-メチル-2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート2-アミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチルPinkertonetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,3562-3569に従って調製したおよびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.4brs,1H,7.9m,2H,7.55m,1H,7.5m,2H,4.25q,2H,2.85dd,1H,2.6m,2H,2.15m,1H,1.85m,1H,1.75m,1H,1.35m,1H,1.3t,3H,1.05d,3H.LCMS方法F:r/t4.89MNa402.中間体19エチル6-メチル-2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートPinkertonetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,3562-3569に従って調製したおよびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.45brs,1H,7.9m,2H,7.6m,1H,7.5m,2H,4.25q,2H,2.8m,1H,2.65m,1H,2.55m,1H,2.2m,1H,1.85m,2H,1.35t,3H,1.3m,1H,1.05d,3H.LCMS方法F:r/t4.92MNa402.中間体20エチル6,6-ジメチル-2-ベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートPinkertonetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,3562-3569に従って調製したおよびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.45brs,1H,8.4m,2H,7.55m,1H,7.5m,2H,4.25q,2H,2.65t,2H,2.35m,2H,1.45t,2H,1.3t,3H,1.0s,6H.LCMS方法F:r/t4.93MNa416.中間体21tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキシラートシアノ酢酸tert-ブチル3.0ml、2-クロロシクロヘキサノン4.18gおよびメチルアミン40水溶液、16.3mlのDCM25ml中混合物を撹拌し、蒸留で揮発分が除去されるまで90°Cに加熱した。残渣をトルエン100mlで希釈し、溶液は水3x20mlおよび塩水20mlで洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をピリジン70mlに溶解した。この溶液を0°Cに冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド4.0mlを滴下添加した。冷浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、直接シリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびシクロヘキサン0~10の混合物で溶出して精製し、白色の固体としてtert-ブチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキシラート2.63gが得られた。NMRCDCl3δ8.2brs,1H,7.7m,2H,7.5dt,1H,7.45dt,2H,3.35s,3H,2.6t,2H,2.5t,2H,1.75m,4H,1.25s,9H.LCMS方法E:r/t4.63MNa413.中間体22エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-テトラヒドロピラン-4-イルチオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-5-テトラヒドロピラン-4-イルチオフェン-3-カルボキシラート中間体23およびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。LCMS方法E:r/t4.33MNa418中間体23エチル2-アミノ-5-テトラヒドロピラン-4-イルチオフェン-3-カルボキシラートテトラヒドロピラン-4-イルアセトアルデヒド、硫黄およびシアノ酢酸エチルから出発して、中間体7と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ7.05s,2H,6.5s,1H,4.15q,2H,3.85m,2H,3.4m,2H,2.75m,1H,1.75-1.65m,2H,1.5-1.4m,2H,1.2t,3H.中間体24メチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-エチル-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボキシラートメチル2-アミノ-5-エチル-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボキシラート中間体25およびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ9.9brs,1H,7.85d,2H,7.55t,1H,7.45t,2H,3.75s,3H,3.4m,1H,2.75q,2H,1.25t,3H,1.2d,6H中間体25メチル2-アミノ-5-エチル-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボキシラートメチル2-シアノ-3-プロピル-4-メチルペンタ-2-エノアートEおよびZ異性体の混合物、中間体26、0.975g、硫黄0.18gおよびジエチルアミン0.57mlのメタノール5ml中混合物を撹拌し、60°Cで7時間加熱した。この混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびペンタン1~3の混合物で溶出して精製し、無色の油状物としてメチル2-アミノ-5-エチル-4-イソプロピルチオフェン-3-カルボキシラート0.265gが得られた。NMRCDCl3δ3.8s,3H,3.55m,1H,2.65q,2H,1.25d,6H,1.15t,3H中間体26メチル2-シアノ-3-プロピル-4-メチルペンタ-2-エノアートEおよびZの異性体の混合物シアノ酢酸メチル1.98g、2-メチルヘキサン-3-オン3.76g、酢酸アンモニウム0.196gおよび氷酢酸0.288mlのトルエン10ml中混合物を、ディーンスターク装置を使用して脱水しながら、6時間撹拌し還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびペンタン2の混合物で溶出して精製し、無色の油状物としてメチル2-シアノ-3-プロピル-4-メチルペンタ-2-エノアートEおよびZの異性体の混合物として2.11gが得られた。NMRCDCl3δ4.1m,0.4H,3.85s,3H,3.3m,0.6H,2.55m,1.2H,2.45m,0.8H,1.65m,0.8H,1.5m,1.2H,1.15d,3.6H,1.1d,2.4H,1.052t,3H中間体27エチル2-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]-チオフェン-3-カルボキシラート2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド0.195gをエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート0.150gのピリジン1.7ml中溶液に室温で添加し、結果として生じた混合物は64時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣は、直接シリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびシクロヘキサン0-20の混合物で溶出して精製し、白色の固体としてエチル2-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート0.194gが得られた。NMRCDCl3δ10.85brs,1H,8.3dd,1H,7.85dd,1H,7.7dt,2H,4.3q,2H,2.65t,2H,2.55t,2H,1.75m,4H,1.35t,3H.LCMS方法E:r/t4.87MNa456.中間体28エチル2-2-フルオロベンゼンbenzenenスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートcarboxlyateおよび2-フルオロベンゼン-スルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.75brs,1H,7.95m,1H,7.55m,1H,7.25m,1H,7.2m,1H,4.3q,2H,2.65m,2H,2.55m,2H,1.75m,4H,1.35t,3H.LCMS方法F:r/t4.28M-H382.中間体29エチル2-シクロヘキサンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよびシクロヘキサンスルホニルクロリドから出発して、中間体27と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.2brs,1H,4.35q,2H,3.1m,1H,2.75m,2H,2.6m,2H,2.3-2.1m,4H,2.0-1.5m,8H,1.4t,3H,1.35-1.1m,2H.LCMS方法F:r/t5.01MNa394.中間体30エチル2-2-メトキシベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートcarboxlyateおよび2-メトキシベンゼン-スルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.95brs,1H,7.95m,1H,7.5m,1H,7.0m,1H,6.95m,1H,4.3q,2H,3.95s,3H,2.65m,2H,2.55m,2H,1.7m,4H,1.35t,3H.LCMS方法F:r/t4.79MNa418.中間体31エチル2-3-メトキシベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートcarboxlyateおよび3-メトキシベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.45brs,1H,7.5m,1H,7.45-7.35m,2H,7.1m,1H,4.25q,2H,3.85s,3H,2.65m,2H,2.6m,2H,1.75m,4H,1.3t,3H.LCMS方法F:r/t4.34MNa418.中間体32エチル2-4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよびエチル2-[ビス-4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートの2:1混合物エチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよび4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3A:δ10.75brs,1H,8.05m,1H,7.0m,2H,4.3q,2H,2.75m,2H,2.7s,3H,2.55m,2H,1.7m,4H,1.35t,3H.LCMS方法E:r/t4.95MNa420.NMRCDCl3B:δ8.05m,2H,7.0m,4H,3.95q,2H,2.65m,4H,2.5s,6H,1.8m,4H,1.15t,3H.LCMS方法E:r/t4.95MNa592.中間体33エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フラン-3-イル-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラートエチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-ブロモ-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラート中間体34、0.134g、3-フランボロン酸0.056gおよび炭酸カリウム0.114gの混合物ジオキサン1.3mlおよび水0.33ml中を脱気し、窒素下に置いた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.019gを添加し、混合物はマイクロ波で150°Cで15分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびシクロヘキサン0~20の混合物で溶出して精製し、白色の固体としてエチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-フラン-3-イル-4-メチル-チオフェン-3-カルボキシラート0.047gが得られた。NMRCDCl3δ10.6brs,1H,7.95m,2H,7.55m,1H,7.5m,4H,6.5m,1H,4.3q,2H,2.3s,3H,1.35t,3H.LCMS方法Er/t4.64MNa414.中間体34エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5-ブロモ-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラート中間体35およびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。LCMS方法Er/t4.79MH403/405.中間体35エチル2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラートN-ブロモスクシンイミド1.78gをエチル2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラート1.71gのクロロホルム25ml中溶液に0°Cで分割して添加した。1時間後、混合物をクロロホルム20mlで希釈し、塩水および飽和水性炭酸水素ナトリウム100ml、1:1の混合物で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびシクロヘキサン0-20の混合物で溶出して精製し、鮮黄色固体としてエチル2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラート1.32gが得られた。NMRCDCl3δ6.05brs,2H,4.3q,2H,2.25s,3H,1.35t,3H.中間体36エチル2-2-エチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-[N-2-エチルベンゼンスルホニル-N-2-トリメチルシリルエトキシメチルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体37、0.107gの溶液濃塩酸1mlおよびメタノール3ml中を80°Cで1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液25mlの混合物に滴下添加し、次いで、酢酸エチル3x15mlで抽出した。合わせた有機層を塩水5mlで洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびシクロヘキサン0-20の混合物で溶出して精製し、白色の固体としてエチル2-2-エチルベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート0.041gが得られた。NMRCDCl3δ10.7s,1H,8.05dd,1H,7.5dt,1H,7.35m,1H,7.3dt,1H,4.3q,2H,3.1q,2H,2.65t,2H,2.55t,2H,1.7m,4H,1.35t,3H,1.3t,3H.LCMS方法E:r/t4.99MNa416.中間体37エチル2-[N-2-エチルベンゼンスルホニル-N-2-トリメチルシリルエトキシメチルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.035gを、エチル2-[N-2-ブロモベンゼンスルホニル-N-2-トリメチルシリルエトキシメチルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体38、0.344g、トリエチルボラン0.90ml、THF中1Mおよびリン酸カリウム0.276gの脱気した溶液トルエン2.5mlおよび水0.5ml中に添加した。容器を密封し、120°Cで1時間加熱した。混合物は冷却し、水を分離によって除去し、結果として生じた溶液は乾燥MgSO4し濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびシクロヘキサン0~10の混合物で溶出して精製し、無色の油状物としてエチル2-[N-2-エチルベンゼンスルホニル-N-2-トリメチルシリルエトキシメチルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート0.107gが得られた。NMRCDCl3δ7.8dd,1H,7.45dt,1H,7.25m,2H,5.25s,2H,3.95q,2H,3.65m,2H,2.85q,2H,2.7t,2H,2.6t,2H,1.75m,4H,1.25t,3H,1.2t,3H,0.95m,2H,0.0s,9H.LCMS方法E:r/t5.26MNa546中間体38エチル2-[N-2-ブロモベンゼンスルホニル-N-2-トリメチルシリルエトキシメチルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート水素化ナトリウム60の油中分散液、0.081gを、窒素下で0°Cでエチル2-2-ブロモベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体39、0.700gの溶液無水THF中に添加した。この混合物を室温に暖め、次いで、15分間撹拌した。次いで、混合物を0°Cに冷却し、2-トリメチルtrimethyシリルエトキシメチルクロリド0.360mlを添加し、結果として生じた混合物は室温でさらに64時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム30mlの添加によってクエンチし、生成物は酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥MgSO4し濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィによって酢酸エチルおよびシクロヘキサン0~20の混合物で溶出して精製し、無色の油状物としてエチル2-[N-2-ブロモベンゼンスルホニル-N-2-トリメチルシリルエトキシメチルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート0.800gが得られた。NMRCDCl3δ7.9m,1H,7.7m,1H,7.35m,2H,5.4s,2H,4.0q,2H,3.75m,2H,2.7t,2H,2.6t,2H,1.8m,4H,1.2t,3H,1.0m,2H,0.05s,9H.LCMS方法E:r/t5.15MNa596/598.中間体39エチル2-2-ブロモベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート2.00gおよび2-ブロモベンゼンスルホニルクロリド4.50gから出発して、中間体27と同様の方式で進めることにより調製した。NMRDMSO-d6δ10.95brs,1H,8.1m,1H,7.9m,1H,7.6m,2H,4.25q,2H,2.6t,2H,2.5t,2H,1.65m,4H,1.25t,3H.LCMS方法E:r/t4.91MNa466/468中間体40エチル2-[2-Z-3-ジエチルアミノプロパ-1-エニルベンゼンスルホニルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-{2-N-[2-Z-3-ジメチルアミノプロパ-1-エニルベンゼンスルホニル]-N-2-トリメチルシリルエトキシメチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体41から出発して、中間体36と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.75brs,1H,8.1m,1H,7.6m,1H,7.5m,1H,7.3m,1H,7.2m,1H,6.3m,1H,4.3q,2H,3.7m,2H,3.05m,4H,2.65m,2H,2.55m,2H,1.75m,4H,1.35t,3H,1.25t,6H.LCMS方法F:r/t3.60MH477.中間体41エチル2-{2-N-[2-Z-3-ジメチルアミノプロパ-1-エニルベンゼンスルホニル]-N-2-トリメチルシリルエトキシメチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-{2-N-[2-Z-3-ヒドロキシプロパ-1-エニルベンゼンスルホニル]-N-2-トリメチルシリルエトキシメチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体42、0.397gおよびN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン0.214gの撹拌したDCM10ml中混合物を、塩/氷浴中で0°Cに冷却した。メタンスルホン酸クロリド0.14gを添加し、混合物は0°Cで2時間撹拌した。次いでジエチルアミン0.263gを添加し、室温に混合物を暖め、48時間撹拌した。結果として生じた混合物を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィによってメタノールおよびジクロロメタン0~8の混合物で溶出して精製し、褐色の油状物としてエチル2-{2-N-[2-Z-3-ジメチルアミノプロパ-1-エニルベンゼンスルホニル]-N-2-トリメチルシリルエトキシメチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート0.323gが得られた。NMRCDCl3δ7.85d,1H,7.55t,1H,7.4t,1H,7.15d,1H,7.0d,1H,6.05m,1H,5.2s,2H,3.95q,2H,3.65m,2H,3.6m,2H,2.95brs,4H,2.65m,2H,2.6m,2H,1.75m,4H,1.2t,3H,1.15t,6H,0.95m,2H,0.0s,9H.LCMS方法F:r/t4.14MH607.中間体42エチル2-{2-N-[2-Z-3-ヒドロキシプロパ-1-エニルベンゼンスルホニル]-N-2-トリメチルシリルエトキシメチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートビス-トリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム00.66gをマイクロ波バイアルに入れ、密封し、排気し、アルゴンでパージした。エチル2-[N-2-ブロモベンゼンスルホニル-N-2-トリメチルシリルエトキシメチルアミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート中間体38、0.732gの無水トルエン6ml中溶液を添加し、結果として得られた赤色の溶液をアルゴンで脱気し、2Z-3-トリブチルスタニルプロパ-2-エン-1-オールCoreyetal,TetrahedronLetters,1984,25,2411-2512,に従って調製した。0.53gの無水トルエン4ml中溶液を添加し、この混合物は50°Cに1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をシリカカラムに直接装填して、クロマトグラフィによって酢酸エチルおよびシクロヘキサン0~40の混合物で溶出して精製し、褐色の油状物としてエチル2-{2-N-[2-Z-3-ヒドロキシプロパ-1-エニルベンゼンスルホニル]-N-2-トリメチルシリルエトキシメチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラート0.418gが得られた。NMRCDCl3δ.7.8d,1H,7.45t,1H,7.4t,1H,7.15d,1H,7.1d,1H,6.0m,1H,5.2s,2H,4.2d,2H,3.85q,2H,3.65m,2H,2.65m,2H,2.6m,2H,1.75m,4H,1.15t,3H,0.9m,2H,0.0s,9H.LCMS方法F:r/t5.13MNa574.中間体43エチル2-ベンゼンスルホニルアミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシラートエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよびベンゼンスルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。LCMS方法E:r/t4.63MH352中間体44メチル2-4-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートメチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよび4-クロロベンゼン-スルホニルクロリドから出発して、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.45brs,1H,7.85m,2H,7.45m,2H,3.8s,3H,2.65m,2H,2.6m,2H,1.75m,4H.LCMS方法F:r/t4.39MNa408.中間体45メチル2-3-クロロベンゼンスルホニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートメチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシラートおよび3-クロロベンゼン-スルホニルクロリドから出発しえ、中間体1と同様の方式で進めることにより調製した。NMRCDCl3δ10.45brs,1H,7.9m,1H,7.8m,1H,7.55m,1H,7.45t,1H,3.8s,3H,2.65m,2H,2.6m,2H,1.75m,4H.LCMS方法F:r/t4.86MNa408.生物活性組換え型ヒトMetAP2活性の阻害能力について、化合物を下記アッセイを使用して試験した。Sf9細胞中に発現したヒト組換え型Flag-MetAP2に、内因性の活性部位陽イオンを除去するために親和性精製およびEDTA処理を施し、MnCl2に対して透析し、アッセイで使用するマンガン酵素を産生させる。アッセイは、25°Cで30分間、100mMのNaClを含む50mMのHEPES緩衝液中、pH7.5、0.75mMのメチオニン-アラニン-セリンMAS基質および50μg/mlアミノ酸オキシダーゼの存在下で、精製したMetAP2の希釈を使用して行い、およそ50,000RFUの制御活性を得る。MetAP2による基質の切断およびアミノ酸オキシダーゼによる遊離メチオニンの酸化は、酸化段階中に放出されるH2O2を検知するワサビペルオキシダーゼと組み合わせたAmplexred10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジンによって発生する蛍光物質を使用することにより、検出、定量する。蛍光シグナルは多重ウェル蛍光光度計を使用して検出する。化合物は、アッセイ緩衝液に添加する前にDMSOに希釈し、アッセイ中のDMSOの最終濃度は1とする。IC50は、所与の化合物が、制御の50阻害を達成する濃度として定義される。IC50値は、XLfitソフトウェアパッケージversion2.0.5を使用して計算する。本発明の化合物は、本実施例のアッセイにおいて、下記表に示す活性度を示した。表中、AはIC50値<0.2μΜ、BはIC50値0.2μΜ~2μΜ、CはIC50値>2μΜを表す。参照による組み込み本明細書で言及されるすべての刊行物および特許は、以下に列挙する項目を含め、各刊行物または特許が具体的かつ個別に参照によって組み込まれたかのごとく、すべての目的のために、その全体が参照によって組み込まれる。矛盾する場合、本明細書のいかなる定義も含め、本出願が支配するものとする。均等物本発明の特定の実施形態が論じられたが、上記の明細書は例示であり、本発明を限定するものではない。本明細書を概観すれば、当業者には本発明の多くの変形が明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、均等物の全範囲、および明細書、ならびにそのような変形と共に、請求項を参照することによって判断されるべきである。特に断らなければ、本明細書および請求項に使用される原材料の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての例において、約という用語によって修飾されていると理解される。したがって、それと反対の指示がない限り、本明細書および添付の請求項に記載される数的パラメーターは、本発明によって獲得しようと努力した所望の特性に応じて変動し得る近似値である。"