癌を検出する方法、又は癌が発生する患者を予測する方法、又は癌に罹患した患者の癌の進行の速度を判定する方法であり、当該患者の試料中のRANKL活性及び/又はOPGの量を判定する工程を含む、前記方法。前記RANKL活性が、前記試料中のRANKL及び/又はRANKの量を判定することにより判定される、請求項1に記載の方法。前記RANKL活性が、RANK、IKKアルファ、IkBアルファ、PNFカッパB、サイクリンD1のいずれか1つのシグナリングを判定することにより判定される、請求項1に記載の方法。前記試料が、患者の細胞、特に胸部細胞を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。前記細胞が、プロゲステロン受容体、好ましくはESR1、ESR2又はヘテロダイマー受容体から選択されるエストロゲン受容体から選択されるホルモン状態を有する、請求項4に記載の方法。RANKLが、前記患者の血清試料中で判定される、請求項1又は2のいずれかに記載の方法。前記癌が、乳癌又は前立腺癌である、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。前記患者が、ホルモンによる治療、好ましくはプロゲステロン又はプロゲスチンによるホルモン補充治療、又はホルモン避妊を受けている、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。更に、月経周期のホルモン、その機能的誘導体、又はRANKLリガンド、好ましくはRANKLリガンド、又はインビボでのRANKL濃度により制御されるRANKL制御タンパク質の、患者の試料中の血清濃度を判定する工程を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。前記試料中のプロゲステロン及び/又はプロゲスチンレベルを判定する工程を含む、請求項9に記載の方法。前記乳癌発生のリスクが、少なくともRANK活性、並びにプロゲステロン及び/又はプロゲスチンレベルの数値の両方により推定される、請求項10に記載の方法。前記患者中の試料、好ましくは血清試料中のプロゲステロンの量を判定する工程を含み、特に好ましくは、乳癌の新たな発生が、オステオプロテゲリンとRANKLの比率を判定することにより診断又は予測される、請求項9に記載の方法。RANKLを検出する薬剤、生理的RANKLリガンド、特にOPGを検出する薬剤、及び/又はプロゲスチンを検出する薬剤を有するキット。本発明の目標は、癌を同定する診断方法の提供である。本発明は、癌におけるRANKLの特定の役割、癌及び癌の発生の診断及び予測におけるその使用に関する。第一の側面において、本発明は、癌を検出する方法、又は癌が発生する患者を予測する方法、又は癌に罹患した患者の癌の進行の速度を判定する方法に関し、当該方法は、当該患者の試料中のRANKL活性及び/又はOPGの量を判定する工程を含む。本発明において、RANKRANKL経路は、癌発生に関与し、癌の検出及び癌の発生の予測に使用され得ることが見出された。RANKLは、癌性の突然変異から細胞を保護する役割を果たすことによりDNAダメージにより誘導されるそのような突然変異後の細胞死を阻害することが見出された。形質転換突然変異が生じた細胞の生存は、癌細胞の重要な性質の一つである。この活性におけるRANKLの新しく発見された役割は、RANKL活性及び/又はOPG濃度と癌発生との関連付けを可能とする。故に、患者が癌を有する又は癌を発症する可能性が推定される。また、本発明は、患者の試料中のRANKL活性及び/又はOPG濃度を判定することによる、患者の癌発症のリスクを同定又は予測する方法に関する。本発明において、予測するは、絶対的な意味に解釈されるべきでない。即ち、100の確実性で患者が癌を発症することを予測できるわけでなく、本願は、癌の発生についてのリスクを推定することに関する。同様に、乳癌の検出も、全ての癌患者が、RANKL活性を判定することにより同定されるわけでなく、患者は、癌を有する可能性を有しているに過ぎない。故に、RANKL活性は最初の癌の同定に用いられて、その後、より侵襲的な試験により追試される。本発明は、RANKL活性、あるいは、その天然のリガンドであるOPGの濃度が、癌の発生及び発達と関連するという結果を基礎としており、故に、好ましい態様において、そのような関連は、本発明の方法に包含され得る。陰性対照及び/又は陽性対照のデータを関連付け、そしてそのような陰性又は陽性対照のデータと患者の使用のRANKL活性とを比較することが可能である。更に、診断の精度を改善するために、RANKL活性をモニタリングすること、即ち異なる辞典の患者の試料のRANKL活性を測定することも可能である。例えば1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、1か月、2ヶ月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月又はそれ以上のインターバルでモニタリングされる。2つ以上の時点でのRANKL活性の変化は、癌の発生を示唆し得る。特定の態様において、RANKL活性は女性ホルモンの影響を受けるため、RANKL活性の値は、月経周期と同時にモニタリングされるのが好ましい。例えば、試料のRANKL活性は、排卵後所定の日数後に測定される。好ましい態様において、前記癌は、増殖がホルモンに依存する癌である。そのようなホルモンは、女性ホルモン、例えばプロゲステロン又はエストロゲン等であってもよい。癌細胞は、ホルモン受容体、特にプロゲステロン受容体及び又はエストロゲン受容体を有していてもよい。エストロゲン受容体の例は、ESR1ERアルファ鎖を含む、ESR2ERベータ鎖を含む又はヘテロマー受容体、例えばERアルファ及びERベータ鎖の混成受容体である。そのような受容体の存在は、細胞においてホルモンシグナリングが要求されることを示唆する。特に、このシグナリングは、RANKL介在性であってもよい。ホルモンによるRANKLの活性化は、DNAダメージ誘導性の細胞死から癌又は癌前駆細胞を保護する。故に、これらのホルモンは、本発明において癌を診断又は予測するのに使用され得るRANKL活性を増大することにより、癌を支持し得る。本発明において、診断される好ましい癌の種類は、発生の過程で性ホルモン依存性を示す癌、特に乳癌又は前立腺癌である。更なる癌の種類として、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病リンパ腫、T細胞急性リンパ芽球性白血病リンパ腫、成人T細胞白血病T細胞リンパ腫、NK細胞腫瘍、大型顆粒リンパ球白血病、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、骨髄性新生物、急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、骨髄異形成症候群、及び慢性骨髄増殖性疾患が挙げられる。特に好ましくは、前記癌は、肺癌、乳癌、胸部癌、黒色腫、肉腫、前立腺癌、頭頸部癌、原発起源が不明な癌、リンパ腫、白血病、腎臓癌及び消化管癌から選択される。本発明において、前記癌は、原発性癌であってもよい。本明細書中、臨床的な癌の兆候の2年前であっても、癌の発生は診断可能であり、癌は、RANKL活性の判定により予測可能である。故に、前記原発性癌は、診断又は予測できる。加えて、再発する癌の発生を診断又は予測することも出来る。本発明において、RANKLレベルは、癌発生の2年も前から、陰性対象から明確に異なることが見出された。例えば、血清のRANKLレベルは、例えば公知の生検により診断され得る癌の臨床的兆候の発生の12~24ヶ月前から顕著に増大していることが見出された。驚くべきことに、RANKL血清レベルは、癌の兆候の5~12ヶ月前から減少する。癌が発生した患者から採取した試料の陽性対照データとの比較により、試料のデータと将来の癌発生の予測とを関連付けることが出来、癌の臨床的兆候が発生するまでの時間は、生検等の公知の手段により検出できる。RANKLは、樹状細胞及び破骨細胞の機能を制御する細胞表面受容体RANKの公知のリガンドである。本発明において、癌の発生における更なるメカニズムが発見された。RANKLは、ホルモンに影響される癌の発生を促進する。そのようなホルモンは、各人の正常のホルモンのバックグラウンド由来のものであってもよく、又は人工的に投与されてもよい。更に、このリガンドの癌における細胞メカニズム及び作用が調査され、特定された。RANKLの効果、RANKL活性は、RANKLのRANKへの結合及びその結果引き起こされる活性化を含む。RANKは、更に、IKKα、IκBα、P-NFκB及びサイクリンD1、並びにId2-p21、MAPK、Erk及びp38経路を活性化する。この経路のRANKLによる上方制御は、本発明の診断方法におけるインジケーターとして使用できる。同様に、これらの因子の活性の変化は、本願に更に記載される治療的方法に使用できる。故に、この経路のいずれかのメンバーの何らかの上方制御又は活性化は、RANKL活性を推定するのに使用できる。これらのタンパク質の殆どは細胞内にあるから、細胞試料を使用して、それらの濃度を評価することが出来る。タンパク質濃度に代えて、又はそれに加えて、細胞内、例えば胸部組織細胞内のmRNA濃度を判定することにより、これらのタンパク質の発現を判定することが出来る。故に、本発明は、RANK、IKKアルファ、IkBアルファ、PNFカッパBCyclinD1のいずれか1つのシグナリングを判定することにより、RANKL活性を判定することを含む。これらの因子のいずれかのシグナリング及び活性化は、例えば、活性化RANK、IKKアルファ、IkBアルファ、PNFカッパB及び/又はCyclinD1又はId2p21MAPKErk及び/又はp38の検出又は定量により測定され得る。これらのタンパク質の活性化形態は、例えば、これらのタンパク質のリン酸化版を判定することにより、又はタンパク質の集合を判定することにより、判定され得る。陰性又は陽性対象との比較は、これらのタンパク質の1つ以上の活性化を道程するのに助けとなりうる。患者の血液又は血清中のRANKL濃度を判定するのが好ましい。RANKはRANKLの唯一の受容体ではない。オステオプロテギンOPGは、RANKL活性RANKLのRANKへの結合及びそのIKKα、IκBα、PNFκB及びサイクリンD1を介した、又はId2p21、MAPKErk及びp38を介したシグナル経路を低下させられる分泌性のデコイ受容体である。加えて、RANKLはOPG発現を上方制御し、また、血中又は血清中のOPG濃度の増大をもたらし得る。OPGは、遊離のRANKLに結合することにより、その濃度を低下させ得る。本発明の幾つかの態様において、RANKL濃度は、その遊離の可溶性形態において判定され得る。他の態様において、癌の指標として、全RANKL濃度遊離RANKLとOPG結合RANKLが用いられうる。RANKの活性は乳癌発生の要因であるが、RANKL濃度の上方制御は、その制御的リガンドのOPGをも上方制御するため、OPGも、癌を診断又は予測するための診断マーカーとして機能し得る。故に、診断のため、RANKL活性を判定するとは、RANKLシグナリング経路の、又はいずれかのRANKL濃度の何らかの上方制御の判定を含む。RANKL活性と記載されている場合、任意で、それに代えて、あるいは加えて、OPG濃度を使用し得る。特に好ましい態様において、OPG及びRANKLの組合せが本発明の予測又は診断におけるマーカーとして使用され、特に、試料中のRANKLとOPG量の比率が使用され得る。遊離の可溶性RANKLの減少をもたらすOPG濃度の増大は、恐らく、癌発生の最初のステップが既に開始されたRANKL濃度の増大の前段階OPG緩衝効果の増大が無いの結果である。故に、癌発生、その後の臨床的癌の発生における、異なるステージの過程での異なるRANKL濃度の知見と一致して、OPGも同様に癌発生の逆のマーカーである。故に、本発明は、癌の診断又は予測のための診断マーカーとしての、OPGの使用に関する。好ましい態様においてRANKL活性又はRANKL活性濃度の増大は、12~24ヶ月以内の癌の発生の可能性を推定するのに使用される。血清RANKL濃度の減少は、5~12ヶ月以内の癌の発生を予測するのに使用され得て、増大及び減少のいずれも、好ましくは、陰性対象と比較して検出される。好ましくは、RANKLの減少及びOPGの増大は、本発明の診断又は予測における指標として使用される。好ましい態様において、比較可能な陽性対照が、癌が発生するであろう時間を推定するのに使用される。陽性及び陰性対照の値は、関連性の解析において使用され得て、好ましくは、統計的な優位性を判定するための統計的解析、例えばスチューデントt検定により評価される。RANKL活性は、好ましくは、試料中のRANKL及び/又はRANKの量を判定することにより判定される。RANKLRANK経路中のいずれかのシグナル因子を解析して、乳がんの発生が予測されうるが、好ましくは、RANKL及び/又はRANK自体の量を判定する。通常、RANKL又はRANKの量は、試料体積中の濃度、又は試料中の細胞あたりの量として示される。特に、RANKLの場合、好ましくは、可溶性RANKLの、特に血液又は血清試料中の濃度を判定する。細胞試料は、好ましくは、更なる癌の発生が診断又は示唆され得る組織の患者の細胞を含む。好ましくは、当該細胞は、胸部細胞を含む。RANKL、RANK又はRANKLシグナリング経路のいずれかの更なるメンバーの濃度は、当該技術分野で公知の方法により、特にリガンドを結合させてそのような結合事象を検出することにより、推定され得る。好ましいリガンドは、RANKL、RANK又はRANKLシグナリング経路のいずれかの更なるメンバーに対する抗体である。抗RANKL抗体は市販されており、たとえばDenosumab等があり、これはUS2008107597に開示されている。細胞内のタンパク質を判定するために、通常は、細胞膜の破壊、又は細胞試料の破砕、又は細胞内ラベルの使用が必要である。好ましくは、結合事象は、ラベル、特に蛍光ラベルを使用することにより検出される。更なる態様において、RANKL、RANK又はRANKLシグナリング経路のいずれかの更なるメンバー、即ちRANKIKKαIκBαPNFκB及びcyclinD1の単独又はそれらの組合せ、好ましくはRANKLの濃度を決定することにより、RANKL活性を推定することが出来る。これらの因子のいずれか、特にRANKLの発現の増大は、癌の発生を引き起こす、即ち癌を診断又は予測するのに使用できる、RANKL活性の増大の直接の指標である。更に、RANKL活性は、癌、特に乳がん又は前立腺癌等のホルモン駆動性癌の進行及び拡大と関連し得る。そのような癌は、上皮由来である。好ましくは、そのような関連は、特定の速度で進行した癌を発症した患者の陽性対象試料と比較することにより行われる。前記患者は、好ましくは哺乳類、特に好ましくは霊長類、尚もより好ましくはヒト、特に女性である。患者は、ホルモン、特に女性ホルモンによる治療を受けており、又は受けたことがあってもよい。プロゲステロン及び特にその合成誘導体は、閉経後の女性における組合せホルモン補充治療において使用され、当該治療は、最初はエストロゲン駆動性子宮頸がんの発生のリスクを低下させ、そして更年期障害を緩和する。酢酸メドロキシプロゲステロンは、最も頻繁に、かつ最も長い期間、ホルモン避妊に使用されてきたプロゲスチンであり、HRTにも使用される。本発明において、癌の発生におけるRANKL活性は、性ホルモンにより、特にエストロゲン又はプロゲステロン若しくはその誘導体に影響されることが見出された。故に、好ましい態様において、患者は、ホルモンで治療され、好ましくはエストロゲン、プロゲステロン又はプロゲスチンによるホルモン補充治療を受け、又はホルモン避妊を受けている。プロゲスチンの例として、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、エチステロン、ノルエチノドレル、酢酸ノルエチンドロン、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、ドロスピレノン、ジエノゲスト、ネステロン、酢酸ノメゲストロール、トリメゲストロン、タナプロゲット、酢酸メゲストロール、エトノゲストレルが挙げられる。好ましくは、前記ホルモン又は誘導体は、プロゲスチンと同一の効果を有する。天然のホルモンのレベルは、細胞中の癌性突然変異の癌性RANKL保護を誘導するのに十分である。ホルモンは、対象中で人工的に増大させられてもよい。ホルモン補充治療において、又はホルモン避妊において、ホルモン、一般に性ホルモンのレベルは、プロゲステロンのレベルが増大するように上方制御されて、これが、RANKL経路を介して癌の発生と結び付き得る。故に、ホルモンによる治療又はホルモン避妊を受けている、又は受けたことのある患者は、乳癌が発生するリスクが増大している。これらの患者において、上記のようにRANKL活性を判定することは、癌、癌の発生又は癌の進行の良い指標となる。特に、月経周期のホルモン又は女性ホルモン又はそれらの機能的誘導体プロゲスチン等判定を含むことにより、及び好ましくはこのデータをRANKL活性の数値と関連付け、特に陰性及び/又は陽性対象と比較することにより、本発明の癌の診断又は予測、又は癌の進行の予測の精度を改善できることが見出された。加えて、又はあるいは、試料中のRANKLリガンドの濃度を判定することも出来る。リガンドに結合し得るRANKLの上方を含ませることにより、遊離血清RANKL濃度の判定を補正できる。RANKLの好ましいリガンドは、RANKLの血清リガンド、例えばOPGである。故に、更に好ましい態様において、本発明の方法は、患者の試料中の月経周期ホルモン又はその機能的誘導体又はRANKLリガンドの血清濃度の決定を含む。RANKLリガンドは、RANKLのインビボ濃度により制御されるRANKL制御タンパク質、例えばOPGであってもよい。そのようなホルモンの例として、プロゲステロンが挙げられ、プロゲステロンの誘導体は例えばプロゲスチンであり、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンである。特に、高いプロゲスチン又はプロゲステロンレベル及びRANKL活性は、癌の発生と関連し得る。故に、好ましい態様において、本発明は、RANKL活性及びプロゲステロン、特にその血清濃度の両方を推定することにより、乳癌発生のリスクを判定することを提供する。あるいは、又は加えて、本発明は、患者の試料、好ましくは血清試料中の、オステオプロテゲリンの量の判定も含む。オステオプロテゲリンは、遊離血清RANKL濃度を減少できる分泌性のRANKLリガンドである。加えて、OPGは、血清中のRANKL濃度増大に応答して上方制御され得るため、OPGは、癌の、又は癌発生のリスクの、代替的又は追加的なインジケーターである。特に、好ましくは、本発明の癌の診断又は予測において、RANKL活性とOPG濃度の両方を判定して、これらの濃度及び活性を、陰性及び又は陽性対象の試料と比較する。そのような関連付けにおいて、オステオプロテゲリン及びRANKLの間の差し引き又は比率が使用され得る。好ましい態様において、新たに生じた癌は、オステオプテゲリンとRANKLの比率の判定により、診断又は予測される。驚くべきことに、そのような比率は、オステオプロテゲリンの血清濃度及び遊離か要請RANKLの血清濃度を使用することにより、非常に高い統計的優位性を達成した。遊離可溶性RANKLは、本発明で判定されるRANKLの好ましい種類である。RANKLを検出する手段は、結合リガンド、特にRANKLに特異的な抗RANKL抗体を含む。適切な抗体はUS2008107597に記載されており、例えばDenosumabとして市販されている。抗RANKL抗体は、任意の機能的類似体及び誘導体を含む、例えばFab、Fab2、Fv又は単鎖抗体scAb等を含む。RANKL活性に関連するタンパク質及び印紙、特にRANKL及びRANK、並びにRANKLシグナリング経路のいずれかのタンパク質に特異的に結合する抗体も、本発明で意図される。当該抗体は、全長タンパク質、タンパク質の可溶化形態、又はその断片による免疫化により生産されてもよい。本発明の抗体は、ポリクローナルでもモノクローナルでもよく、組み換え抗体であってもよく、例えば軽鎖及び重鎖のマウス定常領域がヒト配列に置き換えられたキメラ抗体、又は相補鎖決定領域のみマウス起源であるCDRグラフト抗体等であってもよい。本発明の抗体は、ヒト抗体であってもよく、例えば、ヒト抗体を産生できる組換え動物の免疫化により産生されたものであってもよいWO9312227。当該抗体は、試料中のRANKL検出に有用であり、前記タンパク質を生産する組織又は細胞の同定を可能とする。本発明は、RANKLリガンド、例えばOPG、及び又は女性ホルモン、例えばプロゲステロン、プロゲスチン及びエストロゲンを検出するキットを提供する。キットは、添加物、検出薬剤、洗浄溶液及び又は様々なpH及びイオン強度を有する緩衝剤、通うかざい、例えばTween又はPolysorbate、担体、例えばヒト血清アルブミン又はゼラチン、保存料、例えばチメロサール又はベンジルアルコール、及び抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又はメタ重亜硫酸ナトリウムを含みうる。具体的なキットの構成は、使用される試料の種類等の多くの要因に依存する。前記キットは、RANKLを検出する薬剤、及び生理的RANKLリガンド及び又はプロゲスチンを検出する薬剤を含有し得る。好ましい組合せは、RANKL検出剤及び生理的RANKLリガンド検出剤;又はRANKL検出剤及び女性ホルモン検出剤である。検出剤とは、試料中の解析対象を検出及び又は定量する手段に関する。生理的RANKLリガンドは、OPGであってもよい。ホルモンは、プロゲスチン、特にプロゲステロンであってもよい。RANKL検出剤は、RANKL結合リガンド、合成リガンド及び小分子であってもよい。好ましくは、RANKL結合リガンドは、抗RANKL抗体であってもよい。RANKL結合リガンドは、標識、例えば蛍光標識又は放射性標識されてもよい。当該キットは、上記のような、癌、癌の発生を検出、予測する方法、又は癌細胞を同定する方法に使用される。好ましい態様において、本発明は、以下のように定義される。1.癌を検出する方法、又は癌が発生する患者を予測する方法、又は癌に罹患した患者の癌の進行の速度を判定する方法であり、当該患者の試料中のRANKL活性を判定する工程を含む、前記方法。2.前記RANKL活性が、前記試料中のRANKL及び/又はRANKの量を判定することにより判定される、項1に記載の方法。3.前記RANKL活性が、RANK、IKKアルファ、IkBアルファ、PNFカッパB、サイクリンD1のいずれか1つのシグナリングを判定することにより判定される、項1に記載の方法。4.前記試料が、患者の細胞を含む、項1~3のいずれか1項に記載の方法。5.前記細胞が胸部細胞を含む、項3に記載の方法。6.前記細胞が、プロゲステロン受容体、好ましくはESR1、ESR2又はヘテロダイマー受容体から選択されるエストロゲン受容体から選択されるホルモン状態を有する、項4又は5に記載の方法。7.RANKLが、前記患者の血清試料中で判定される、項1又は2のいずれかに記載の方法。8.前記癌が、乳癌である、項1~7のいずれか1項に記載の方法。9.前記癌が、前立腺癌である、項1~7のいずれか1項に記載の方法。10.前記患者が、ホルモンによる治療を受けている、項1~9のいずれか1項に記載の方法。11.前記患者が、ホルモン補充治療、又はホルモン避妊を受けている、項10に記載の方法。12.前記ホルモンが、プロゲステロン又はプロゲスチンである、項10又は11に記載の方法。13.更に、月経周期のホルモン、その機能的誘導体、又はRANKLリガンドの、患者の試料中の血清濃度を判定する工程を含む、項1~12のいずれか1項に記載の方法。14.前記RANKLリガンドが、RANKLリガンド、又はインビボでのRANKL濃度により制御されるRANKL制御タンパク質である、項13に記載の方法。15.前記試料中のプロゲステロン及び/又はプロゲスチンレベルを判定する工程を含む、項13に記載の方法。16.前記乳癌発生のリスク、又は癌の診断が、少なくともRANK活性、並びにプロゲステロン及び/又はプロゲスチンレベルの数値の両方により推定される、項13~15に記載の方法。17.前記患者の試料中のオステオプロテゲリンの量を判定する工程を含む、項13又は16の方法。18.前記試料が血清試料である、項13~17のいずれか1項に記載の方法。19.新しく発生した乳がんが、オステオプロテゲリンとRANKLの比率を判定することにより診断又は予測される、項12~18の方法。20.RANKL検出剤、及び生理的RANKLリガンド検出剤及び又はプロゲスチン検出剤を含むキット。21.RANKL検出剤と女性ホルモン検出剤を含む、項20記載のキット。22.前記RANKLリガンドがOPGである、項20又は21に記載のキット。23.RANKL検出剤と女性ホルモン検出剤を含む、項20記載のキット。24.前記ホルモンがプロゲステロである、項23記載のキット。25.前記RANKL検出剤が、RANKL結合リガンドである、項20~24のいずれか1項に記載のキット。26.前記RANKL結合リガンドが抗RANKL抗体である、項25記載のキット。27.前記RANKL結合リガンドが標識されている、項25又は26に記載の方法。本発明は、以下の図面及び実施例により更に詳述される。そのような具体例は、本発明を限定するものではない。実施例1:マウスRankfloxedマウスが最近作製された。要するに、Rank遺伝子座を有しないマウスを作製するために、rankfloxedマウスが、βアクチンCreユビキタスデリーターマウスと交配させられた。rankfloxed又はrankΔ遺伝子座を有するマウス及びMMTVCreマウスをBALBcバックグラウンド上に7回バッククロスした後、MMTVCrerankΔfloxedが作製された。MMTVNeuTマウスは、GuidoForniMilanから提供して頂いた。MMTVCre及びMxCreマウスはJacksonLaboratoryから取得された。K5Cre、IKKαfloxed及びNFATc1floxedマウスは、既に記載されている。マウスの遺伝型は、PCR及びサザンブロット解析により判定された。全ての実験において、同一のブリーディングからの同腹マウスのみが使用された。全てのマウスは、制度的ガイドラインに従い交配及び維持された。腫瘍におけるRANKの欠失及びCreの効果RankΔmam雌で発生した腫瘍のサザンブロットは、RANKの欠失を示し、いくつかの残りの野生型のバンドが観察されたが、これは、他の細胞腫及び又はエスケーパー細胞の存在により説明され得る。Cre陰性対照の雌及びMMTVCreトランス遺伝子を発現する同腹において腫瘍発生の差は見られず、これは、Creの発現が、MPADMBA胸部腫瘍モデルで腫瘍の発生率に影響しないことを示唆する。実施例2:MPADMA誘導胸部癌形成MPADMBA処理は、公知のように実施された。要するに、6週齢マウスをケタミンキシラジンで麻酔し、徐放型MedroxyprogesteroneAcetatペレットを右脇腹に皮下移植した。図2aに概説したように、その後8週間に6回、200μlのDMBAを経口投与した。胸部腫瘍の発生は、触診により判断した。Cre陰性対照の雌及びMMTVCreトランス遺伝子を発現する同腹において腫瘍発生に差は見られず、これは、Creの発現自体はMPADMBA胸部腫瘍モデルにおいて腫瘍の発生に影響しないことを示唆する。実施例3:胸部組織移植移植実験のために、未産3週齢ドナーから胸部上皮組織を切り出し、公知のように、それを3週齢ホストnunuマウスの胸部脂肪体に移植した。手術の3週間後、ホストをつがわせ、胸部組織を解析のために切り出した。実施例4:組織学、ホールマウント及び免疫組織化学組織学的解析のために、5μm切片を切り出し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。乳腺のホールマウント染色は、公知のように実施された。イムノペルオキシダーゼ染色のため、パラフィン包埋切片を脱水し、抗原エピトープを10mMクエン酸緩衝剤又は超音波を使用して露出させた。切片を、サイトケラチン5、サイトケラチン14、Eカドヘリン、抗Ki67及び抗活性カスパーゼ3に対する抗体とインキュベーションし、ペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体で可視化した。組織形態的指標は、陽性上皮細胞数を全上皮細胞数で割って算出され、Ki67染色では核の数は1000個以上で、活性カスパーゼ3染色では5000個以上であった。実施例5:ウエスタンブロットヒト乳癌細胞株SKBR3及び初代非形質転換マウス胸部上皮細胞を、組み換えマウスRANKLref9で刺激し、又はしなかった。腺癌を対照及び突然変異マウスから単離し、タンパク質ライゼートを調製した。ウエスタンブロットを、標準的なプロトコルを使用して実施した。要するに、ブロットを1xTBS01Tween20中5BSAで1時間ブロッキングし、一次抗体で一昼夜4°Cでインキュベートした。マウスRANKLCyclinD1βアクチンリン酸化NFκBNFκBリン酸化IκBαIκBαリン酸化IKKαIKKαIKKβIKKγリン酸化AktAktリン酸化Erk12Erk12及びp38MAPKp53リン酸化Chk1Chk1p38MAPK及びγH2Axに反応する一次抗体を使用した。ブロットをTBSTで30分間3回洗浄し、HRPコンジュゲート二次抗体で1時間室温でインキュベートし、TBSTで30分間3回洗浄し、ECLで可視化した。実施例6:qRTPCR腫瘍の全RNAを、説明書に従い、RNeasyMiniKitを使用して調製した。全RNAは、定量的RTPCR解析に供した。以下のプライマーが使用された。βアクチン順プライマー5’GCTCATAGCTCTTCTCCAGGG3’βアクチン逆プライマー5’CCTGAACCCTAAGGCCAACCG3’RANKL順プライマー5’CTGAGGCCCAGCCATTTG3’RANKL逆プライマー5’GTTGCTTAACGTCATGTTAGAGATCTTG3’RANK順プライマー5’CTTGGACACCTGGAATGAAG3’RANK逆プライマー5’CAGCACTCGCAGTCTGAGTT3’CyclinD1順プライマー5’CTGTGCGCCCTCCGTATCTTA3’CyclinD1逆プライマー5’GGCGGCCAGGTTCCACTTGAG3’p21順プライマー5’GTGGCCTTGTCGCTGTCTT3’p21逆プライマー5’GCGCTTGGAGTGATAGAAATCTG3’tRANKL順プライマー5’GCGCCGGGCCAGCCGAGACTAC3’RANKL1順プライマー5’GTCCCACACGAGGGTCCGCTGC3’RANKL2順プライマー5’TGCGCACTCCGGCGTCCCG3’RANKL3順プライマー5’CCGAGACTACGGCGGATCCTAACAG3’RANKLcom逆プライマー5’TCAGTCTATGTCCTGAACTTTGAAAGCCCC3’Puma順プライマー5’CCGCCTGATGCCCTCCGCTGTAT3’Puma逆プライマー5’CGGGCCCACTCCTCCTCCTCCAC3’Noxa順プライマー5’ACTTTGTCTCCAATCCTCCG3’Noxa逆プライマー5’GTGCACCGGACATAACTGTG3’Bim順プライマー5’GTTGAACTCGTCTCCGATCC3’Bim逆プライマー5’GCCCCTACCTCCCTACAGAC3’実施例7:DNAダメージ応答細胞周期のアレスト及びアポトーシスの測定のために、マウス胸部上皮細胞及びSKBR3ヒト乳癌細胞を6ウェルプレートに100000細胞/ウェルの細胞密度で播種し、そして24時間培養した。これらの細胞を、組換えRANKLの存在下又は非存在下、ドキソルビシン又はγ放射線で処理した。細胞周期のアレスト及び死細胞の数は、プロビジウムヨーダイド染色を使用して判定された。インビトロで乳腺上皮細胞死を判定するため、対照及びRANKΔmam同腹雌を、合計の線量5Grayでγ放射線処理した。6時間後、乳腺を単離して、アポトーシスの指標である活性カスパーゼ3で免疫染色した。実施例8:ヒト集団試験対象は、UnitedKingdomCollaborativeTrialofOvarianCancerScreeningの参加者で、ある。本試験は、イングランド、ウェールズ及びノーザンアイランドの13のNHSトラストで準備され、UCLのGynecologicalCancerResearchCentreにより統制された。50~74歳の女性を、27の参加しているPrimaryCareTrustsの年齢性別登録からランダムに招いた。当該招待を承諾した女性は書面及び口頭により試験の情報が提供された。2001~2005年の間に、全部で202638人の50~74歳の閉経後の女性がランダムに卵巣癌のスクリーニングに付され、又はスクリーニングされなかった。全ての女性は集合時に血液試料を提供し、50640人の女性は毎年連続で血液試料が採取された。この試験は、ISRCTN22488978として登録されており、ClinicalTrialsgovの番号はNCT00058032である。書面の同意書を取得し、それは彼女らの医学的記録及び将来の研究における彼女らのデータ、資料の用途を含む。書く女性は集合時に試料を提供し、そして病歴及び家族についてのベースラインアンケートを記入した。集合の3.5年後に参加者の女性にフォローアップアンケートを送り、試験に参加後何らかの癌が発症したか否かを尋ねた。フォローアップアンケートで乳癌を自己申告し、又は乳癌を発症したことがOfficeofNationalStatisticsが認定した女性は、更にその主治医により更にフォローアップされた。ER陽性浸潤性乳がんと診断され、集合時にHRTを受けておらず、そして試験にランダム化された後の診断の前の少なくとも5~24ヶ月で提供された血清試料を有している女性が、解析に選択された98例。乳癌のケースは、年齢がマッチし、そして乳癌の病歴の無い女性対照182人とマッチし、そして彼女らの血清試料が、同日に同じ病院で回収された。その病院で回収された血液試料を2500rpmで5分間回転させ、一昼夜Griengerゲルチューブ中で出荷され、そして翌日中央UKCTOCS研究所で処理された。血清は500マイクロリットルのストローに分注され、加熱して封じられ、バーコードが付され、そして液体窒素中で保存された。この試料は、使用直前に溶解された。倫理的承認は、JointUCLUCLHCommitteesontheEthicsofHumanResearchから受けた。実施例9:乳癌患者使用されるUKCTOCSコホートは、フォローアップ後の期間に乳癌を発症しなかった182人の健康な閉経後の女性及び血清回収後5~24ヶ月でエストロゲン受容体陽性乳癌を発症した健康な年齢がマッチした98人の女性から採取した血清試料を含む。98人のうち、41人が1年目以内に乳癌を発症し、57人の女性が血清試料採取後12~24ヶ月で乳癌を発症した。これらの女性のいずれも試料回収時にホルモン補充治療を受けていなかった。実施例10:プロゲステロンアッセイ第1のインキュベーション:ビオチン化モノクローナルプロゲステロン特異的抗体及びルテニウム複合体でラベルされたプロゲステロン誘導体の存在下、30μlの試料を、ダナゾールとインキュベーションして、プロゲステロンを放出させた。試料由来のプロゲステロンは、抗体結合部位において、ラベルされたプロゲステロンと競合する。第2のインキュベーションストレプトアビジン被覆微小粒子を添加した後、前記複合体は、ビオチンとストレプトアビジンの相互作用により固相に結合する。固相に結合したラベルされたプロゲステロン誘導体の量は、試料のプロゲステロン量と反比例する。当該反応混合物を測定セルに充填する。当該セル中で、前記微小粒子は、電極表面に磁気的に捕捉される。未結合の基質は、ProCellで除去される。電極に電圧をかけると、光電子増倍管により測定される化学発光放射を誘導する。結果は、2点キャリブレーションにより装置特異的に作成されるキャリブレーション曲線及び試薬バーコードにより提供されるマスター曲線により判定される。試薬ワーキング溶液Mストレプトアビジン被覆微小粒子、1ボトル、65ml:ストレプトアビジン被覆微小粒子、072mgmL;保存料。R1抗プロゲステロンAbビオチン、1ボトル、10ml:ビオチン化モノクローナル抗プロゲステロン抗体015mgL、リン酸緩衝剤25mmolLpH70保存料。R2プロゲステロンペプチドRu2、1ボトル、8ml:プロゲステロンとルテニウム複合体との会合、10ngmlリン酸緩衝剤25mmolLpH70保存料。実施例11:統計本明細書中の全ての値は、平均semとして表される。群間の比較は、スチューデントt検定により行われた。腫瘍発生のKaplanMeier解析において、ログランク検定が実施された。P005は、統計的に顕著なものとして受け入れられた。ログランク検定に加えて、posthocpower解析が実施され、実験動物の数あたり等しい腫瘍発生回数の帰無仮説を正しく否定する可能性を計算した。RANKΔmam動物を含む試験において、帰無仮説は、0933の確率で否定され、IKKαΔmam動物の場合は0766である。この帰無仮説の試験に関連するI型誤差確率は005である。ヒトデータは、ペアt検定、MannWhitneyU検定又はSpearmanランク検定を使用して解析された。実施例12:RANKLRANK機能不全マウスMPA媒介腫瘍形成におけるRANKLRANKの役割を試験するため、K5Cre及びMMTVCre媒介RANK遺伝子座除去を使用して、胸部上皮細胞においてRANKを除去した。いずれのマウスも健康に見え、骨構造やリンパ節形成も正常であった。予想通り、K5CrerankfloxΔマウスは、成熟期に正常に見える乳腺を呈したが、これらのマウスは、母乳を分泌する小葉腺胞構造が妊娠中に発達しなかった。これらの効果は、移植実験を使用した細胞自律的であった。MMTVCrerankfloxΔマウスにおいて、未産雌における乳腺の発達及び妊娠期の母乳を分泌する小葉腺胞構造の形成は、正常に見えた。正常の生理学における幾つかの細胞集団に影響し得るK5CrerankfloxΔマウスにおける発生の効果の問題を排除するため、MMTVCrerankfloxΔマウスは、全ての更なる実験に使用された。これらのMMTVCrerankfloxΔ突然変異マウスは、以後RANKΔmamと表記する。実施例13:プロゲスチン投与によるRANKL活性化のメカニズム野生型の集団において、MPA処理は、胸部上皮細胞の増殖を引き起こす。MPAが誘導する胸部上皮細胞の増殖は、RANKΔmam雌において顕著に低下した。故に、未産雌へのRANKL腹腔内注射は、RANKを介した乳腺上皮細胞の増殖を引き起こした。最近、内生的プロゲステロンは、妊娠期及び発情周期におけるLinCD24CD49fhi幹細胞の数に影響することが報告された。いずれの研究も、系は、インビボ完全抗体ブロッキング試験及びRT-PCR発現に基づいて暗示されたが、これが二次的な効果ではなく哺乳類上皮細胞におけるRANKLRANKの直接の効果であるか否かはわからなかった。故に、MPA等のプロゲスチンもLinCD24CD49fhi細胞を増幅できるか否かをアッセイした。MPA処理は、LinCD24CD49fhi細胞を2倍増幅した。そのような増幅は、MPA処理したRANKΔmam雌では起こらなかった。これらのデータは、RANKLRANK系がLinCD24CD49fhi細胞の増幅をコントロールするという最初の遺伝的な証明を提供する。図14:対照及びRANKLRANK欠損マウスにおける、RANKRANKLを介した癌発生に対するプロゲスチンの影響WomensHealthInitiative及びMillionWomenStudyにおいて、プロゲスチンは、乳癌の発生と疫学的に関連していた。プロゲスチン駆動乳癌は、雌マウスでモデル化されており、DNAダメージ薬剤ジメチルベンズアントラセンの存在下、徐放型MPAペレットの移植は胸部癌を引き起こす。対照雌において、MPADMBA処理は、触診可能な乳癌の急速な発生を誘導した。興味深いことに、RANKΔmam雌マウスにおいて、MPADMBA誘導胸部癌の発生に顕著な遅延が観察された。RANKΔmam雌における腫瘍発生の遅延は、生存率の顕著な向上も引き起こした。RANKΔmam雌で発生した腫瘍のサザンブロッティングにおいて、RANKの欠失が確認された。対照及びRANKΔmam雌で発生した全ての腫瘍は、サイトケラチン5及びCK14陽性基底細胞サブタイプのEカドヘリン発現管腺癌の典型的な組織病理を示した。しかしながら、RANKΔmam雌で生じた管腺癌は、扁平新生物の発展領域を頻繁に発生させた。実施例15:RANKL媒介プロゲスチンシグナルに依存したDNAダメージの後の癌の発生RANKΔmamがプロゲスチン誘導胸部癌の発生の遅延を示した。次は、MPADMBA試行後早期の胸部腫瘍の発生を解析した。RANKLRANKシグナリングを引き起こすプロゲステロンバックグラウンドを刺激するために、再びMPAを使用した。最後のDMBA処理の1週間後、全てのRANK発現対照雌は、既に、複数のInsitu腺癌を呈しており、浸潤性の胸部腫瘍もあった。対照的に、RANKΔmam動物は、最後のDMAB試行の1週間後、Insituで観察された癌は非常に僅かで、浸潤性の胸部癌は認められなかった。最後のDMBA試行から3週間後、Insituの癌の発生は、対照とRANKΔmam雌の間で同等であったが、浸潤性の癌は、尚もRANKΔmam雌では非常に低頻度であった。更に、増殖はRANKΔmam雌の癌において顕著に低下した。肝臓、心臓、筋肉及び増殖期間を含む複数の他の組織においてRANKの欠失が見られたが、胸部上皮細胞では見られず、MxCrerankfloxfloxマウスの使用は、MPADMBA誘導胸部癌の発生を遅延しなかった。これは、RANKRANKL機能不全の効果が、胸部上皮細胞中で優勢であることを示唆する。実施例16:RANKLシグナリング胸部上皮細胞におけるIKKαNFκBCyclinD1を介したRANKLRANKシグナリングは、図11aに示されている。RANKL刺激は、実際に、初代マウス乳腺上皮細胞におけるNFκB及びIκBαのリン酸化を引き起こした。加えて、MECのRANKL刺激は、p38-MAPK及びERKのリン酸化を引き起こした。RANKがインビボでプロゲステロンの下流のNFκBCyclinD1活性化を仲介するか否かを直接示すため、マウスをMPAで処理した。MPA処理の3日後、核へのリン酸化IκBαの蓄積が見られ、これは、活性NFκB経路の指標であり、また、胸部上皮細胞におけるサイクリンD1タンパク質の発現が誘導された。これらのいずれも、RANKΔmam雌では著しく低下した。更に、対照及びRANKΔmam雌から単離したMPADMBA誘導哺乳類腺癌において、我々は、NFκB経路の阻害及びサイクリンD1のmRNA発現の下方制御を見出した。これらの初代腫瘍において、Id2経路により転写的に抑制される遺伝子であるp21mRNAの上方制御も観察された。Id2経路は、胸部上皮細胞においてRANKLRANKの下流の経路であることが確認されている。これらの知見をヒトに拡張するために、ヒトSKBR3乳癌細胞株がアッセイされた。RANKL刺激は、NFκB、p38MAPK及びERK活性化、並びにSKBR3細胞の増殖を誘導した。更にRANKL刺激の効果を試験するために、インビボでの腫瘍形成に関連するこれらの細胞の接着非依存的な増殖能力をアッセイした。重要なことに、EGFR刺激と類似して、RANKLに誘導されたSKBR3細胞のソフトアガー中の増殖は、RANKシグナリングが増殖を引き起こすだけでなく、接着非依存的増殖を誘導する形質転換因子としても振る舞うことを示す。破骨細胞において、NFκB経路を除いて、カルシニューリンNFATc1シグナリング経路は、RANKLRANK仲介破骨細胞形成に必須であることが見出された。NFATc1は、RANKL仲介破骨細胞形成の過程で、Id2経路によっても制御される。これらの重要なRANKLRANK活性化経路がMPADMBA誘導胸部癌においても操作可能であるか評価するため、MMTVCrenfatc1floxΔ及びMMTVCreIkkαfloxfloxマウスを作製して、胸部上皮細胞においてNFATc1及びIKKαを欠失させた。いずれの突然変異マウスも健康に見え、アッセイされたいずれの期間においても機能不全を示さなかった。MPADMBAによる試行において、IKKαΔmamマウスは、胸部癌の発生の遅延を示した。IKKαΔmamマウス由来の腫瘍において、IKKβ及びIKKγの正常な発現は見られたが、NFκBの活性化は低下しており、IκBタンパク質レベルは増大し、p65NFκBリン酸化は減少し、そしてNFκB標的遺伝子のサイクリンD1の発現が下方制御された。これは、IKKαが、実際に、これらの癌において、NFκBシグナリングに必要であることを示唆する。予想された通り、Id2経路遺伝子のp21は、IKKαΔmamマウス由来の腫瘍に影響しなかった。対照及びNFATc1Δmamマウスの間で、腫瘍発生における顕著な差は見られなかった。これは、下流のシグナリングの必要性が、破骨細胞前駆体及び乳腺上皮細胞の間で異なることを示唆する。故に、乳腺上皮細胞において、NFATc1でなくIKKαの欠失が、プロゲスチン駆動乳癌の発生に影響する。実施例17:DNAダメージによるプロゲスチン駆動癌発生MPA処理は胸部上皮細胞の迅速かつ強力な増殖を誘導するが、MPA単独は、DNA突然変異を誘導する発がん物質を必要とする胸部癌を引き起こすのに充分でない。細胞周期アレストやアポトーシス等のDNAダメージに対する細胞応答におけるRANKLの役割を解析するため、マウス初代胸部上皮細胞及びRANKL応答ヒト乳癌細胞株SKBR3を、DNA損傷剤ドキソルビシン又はγ放射線により処理した。RANKL処理は、機能的DNAダメージ応答の古典的なマーカーであるγH2AX及びp53の誘導又はChk1の活性化のいずれも引き起こさなかった。更に、RANKLは、γ放射線又はドキソルビシンによるDNAダメージ後の早期の細胞周期のアレストに影響しなかった。驚くべきことに、RANKL処理は、γ放射線又はドキソルビシンが誘導したDNAダメージに応答した細胞死からの顕著な保護をもたらした。γ放射線が誘導するアポトーシス促進分子Bim、Puma及びNoxaの上方制御は、RANKLの存在下で起こらなかった。インビボにおいて、雌マウスのγ放射線照射は、胸部上皮細胞のアポトーシスを5倍に誘導した。故に、この公知のシステムが、γ放射線誘導細胞死に対するプロゲステロンRANKLRANKの効果を評価するのに使用された。MPAプロゲスチンに誘導されたRANKLRANKは、実際に、インビボで胸部上皮細胞をγ放射線誘導アポトーシスから保護した。胸部上皮細胞でのRANK発現の喪失は、MPAのγ放射線誘導細胞死に対する保護効果を無効にした。更に、IKKα経路は、MPA誘導性のγ放射線後の胸部上皮の保護に関与していた。故に、細胞周期の進行を促進するのに加え、MPAは、RANKLRANK及びIKKαシグナリングを介して、DNAダメージ後の細胞死から細胞を保護できる。実施例18:乳癌患者における診断マーカーとしてのRANKL本明細書中で提示したデータは、プロゲスチンが、胸部癌を駆動するRANKLRANKを誘導し得ることを示す。これらの研究をヒト乳癌患者で確認するために、UKCTOCSにおける女性の参加者のRANKL及びプロゲステロンの血清レベルが解析された。このコホートは、乳癌の兆候が生じる前に可溶性RANKL、プロゲステロン及びOPGの血清中のレベルの変化を研究するというユニークな目的を提供した。驚くべきことに、対照女性では、プロゲステロンレベルと血清RANKLの間に関連性が無かったが血清回収後12~24か月で乳癌を発症した女性において、統計的に有意な関連性が認められた。実際に、高プロゲステロン群内の女性の間で、癌を発症する群において血清RANKLは顕著に高い。故に、高レベルのRANKL及び高血清プロゲステロンは、将来の乳癌の発生を予測するのに使用できる。血清サンプリング後5~12か月後に乳癌を発症した女性における関連性は異なっていた。この群は、sRANKLとOPGの血清レベルにおける顕著な代替を示し、将来の乳癌発生の確率と関連していた。そのようなOPGとの代替は、乳癌を生じなかったUKCTOCS参加者や、血清サンプリング後12~24か月で乳癌を発症したUKCTOCS参加者には見られなかった。RANKLOPGの血清中での代替は、直観に反するように見られる。しかしながら、この知見は、従来のデータと一致する。例えば、変形性関節症の患者において、病変骨におけるRANKLmRNAレベルは骨の破壊と正に相関するが、血清RANKLレベルとは負に相関することが報告されている。更に、類似の現象が血清RANKLレベルと骨粗鬆症においても示されている。閉経後の女性において、低い血清RANKLレベルは、非外傷性骨折の10倍のリスクと関連している。更に、OPGの増大は、ホルモン補充治療をしていない閉経後の女性における骨量減少と関連している。乳癌におけるこれらの血清の変化は、微小な腫瘍の発生に対する補償メカニズム、及び/又は様々な身体の部分におけるRANKLOPGの再分配/隔離を反映している可能性がある。診断又は予測におけるデータの誤った利用を避けるため、試料のデータを陽性又は陰性対照と比較するのが好ましい。実施例19:考察これらの結果に基づき、MPA等のプロゲスチンがどのように胸部癌を駆動するかについての分子的シナリオが明らかになる。プロゲステロン及びプロゲスチンは、主に乳腺において、RANKLの誘導を引き起こす。胸部上皮細胞上のRANKを介したRANKLは、これらの細胞を細胞周期に移行させ、重要なことに、γ放射線を含むDNAダメージに応答するアポトーシスからマウス及びヒト胸部上皮細胞を保護する。更に、RANKLRANKは、乳癌幹細胞の自己新生及び接着非依存的増殖をコントロールする。故に、プロゲスチンが誘導したRANKLRANKは、損傷を受けた胸部上皮に対して、乳癌が発生するのに重要な増殖及び生存の利点を提供する。これらの効果は、少なくとも部分的に、IKKαNFκBシグナリング経路を介して媒介される。これらのデータは、いくつかの興味深い示唆を有する。例えば、プロゲスチンは、以上なマンモグラムを有するリスクの増大と関連していた23。マンモグラムは、微小な石灰化や、腺密度glandulardensityを検出し、RANKLRANKは骨代謝/結晶化に重要な役割を果たすから12、13、RANKLRANKは、そのような病変の石灰化及び/又は腺密度に関与していることが伺われる。乳癌の兆候が見つかった後、及び前5~12か月の女性の血清中のRANKLOPG比率が変化するため、RANKLOPGの血清レベルが癌の検出の有用な生体マーカーであれば面白い。また、本明細書のデータは、RANKL及びプロゲステロンの血清レベルの増大により、腫瘍が診断される12~24か月前に将来の乳癌発生を予測できることを示す。数百万人の女性が避妊及びホルモン補充治療においてプロゲステロン誘導体を服用している。そのようなホルモンは、乳癌発生のリスクの増大と疫学的に関連していた。参考文献1HanadaRetalCentralcontroloffeverandfemalebodytemperaturebyRANKLRANKNature46250592TarutaniMetalTissuespecificknockoutofthemousePigagenerevealsimportantrolesforGPIanchoredproteinsinskindevelopmentProcNatlAcadSciUSA94740053GareusRetalNormalepidermaldifferentiationbutimpairedskinbarrierformationuponkeratinocyterestrictedIKK1ablationNatCellBiol946194AliprantisAOetalNFATc1inmicerepressesosteoprotegerinduringosteoclastogenesisanddissociatessystemicosteopeniafrominflammationincherubismJClinInvest1183775895AldazCMLiaoQYLaBateMJohnstonDAMedroxyprogesteroneacetateacceleratesthedevelopmentandincreasestheincidenceofmousemammarytumorsinducedbydimethylbenzanthraceneCarcinogenesis172069726CaoYLuoJLKarinMIkappaBkinasealphakinaseactivityisrequiredforselfrenewalofErbB2Her2transformedmammarytumorinitiatingcellsProcNatlAcadSciUSA1041585277RobinsonGWHennighausenLInhibinsandactivinsregulatemammaryepithelialcelldifferentiationthroughmesenchymalepithelialinteractionsDevelopment124270188FataJEetalTheosteoclastdifferentiationfactorosteoprotegerinligandisessentialformammaryglanddevelopmentCell10341509LaceyDLetalOsteoprotegerinligandisacytokinethatregulatesosteoclastdifferentiationandactivationCell931657610MenonUetalSensitivityandspecificityofmultimodalandultrasoundscreeningforovariancancerandstagedistributionofdetectedcancersresultsoftheprevalencescreenoftheUKCollaborativeTrialofOvarianCancerScreeningLancetOncol103274011FindlayDetalCirculatingRANKLisinverselyrelatedtoRANKLmRNAlevelsinboneinosteoarthriticmalesArthritisResTher10R212KongYYetalOPGLisakeyregulatorofosteoclastogenesislymphocytedevelopmentandlymphnodeorganogenesisNature3973152313DougallWCetalRANKisessentialforosteoclastandlymphnodedevelopmentGenesDev1324122414JonesDHetalRegulationofcancercellmigrationandbonemetastasisbyRANKLNature440692615AsselinLabatMLetalControlofmammarystemcellfunctionbysteroidhormonesignallingNature16JoshiPAetalProgesteroneinducesadultmammarystemcellexpansionNature17KimNSetalReceptoractivatorofNFkappaBligandregulatestheproliferationofmammaryepithelialcellsviaId2MolCellBiol2610021318FreedmanVHShinSICellulartumorigenicityinnudemicecorrelationwithcellgrowthinsemisolidmediumCell3355919EwanKBetalTransforminggrowthfactorbeta1mediatescellularresponsetoDNAdamageinsituCancerRes6256273120SchettGetalSolubleRANKLandriskofnontraumaticfractureJAMA29111081321JorgensenLetalBonelossinrelationtoserumlevelsofosteoprotegerinandnuclearfactorkappaBligandtheTromsoStudyOsteoporosInt21931822HanahanDWeinbergRAThehallmarksofcancerCell100577023McTiernanAetalEstrogenplusprogestinuseandmammographicdensityinpostmenopausalwomenWomensHealthInitiativerandomizedtrialJNatlCancerInst97136676