"水分含量が3.5~5.5の範囲である1-{2S-2-アミノ-4-[2,4-ビストリフルオロメチル-5,8-ジヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-76H-イル-4-オキソブチル}-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オン酒石酸塩の1.5水和物。XRDディフラクトグラムの特性ピーク値2θが、15、18、20、21及び23 ゚である請求項1に記載の1.5水和物。1-{2S-2-アミノ-4-[2,4-ビストリフルオロメチル-5,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-76H-イル-4-オキソブチル}-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オン酒石酸塩を、水、アセトニトリル/水、エタノール/水、エタノール/ヘキサンまたは酢酸エチル/ヘキサン溶媒から再結晶することを特徴とする、請求項1に記載の1.5水和物を製造する方法。再結晶溶媒が水である請求項3に記載の方法。薬学的に許容される担体と共に、請求項1に記載の1.5水和物を有効成分として含有するDPP-IV阻害用の医薬組成物。糖尿病または肥満の治療または予防のために使用される請求項5に記載の組成物。従って、本発明者らは、化合物1の安定な多形体または疑似多形を提供するために鋭意研究を行った。その結果、驚くべきことに、化合物1の酒石酸塩の1.5水和物が無水物または近接した水和数の他の水和物に比べて相対湿度変化に対して優れた安定性を示していることを見出し、本発明を完成させた。これまで、化合物1の結晶形は公開されていない。従って、本発明は、化合物1の酒石酸塩の1.5水和物を提供する。本発明は、また、化合物1の酒石酸塩の1.5水和物の製造方法を提供する。本発明に従って開発が可能な結晶形として得られた化合物1の酒石酸塩の1.5水和物は、類似結晶形に比べて安定性、特に、貯蔵安定性の面で優れているので、化合物1を有効成分として含有する、医薬組成物の製造において非常に有利に使用できる。即ち、本発明に係る1.5水和物は、広範囲な相対湿度で結晶内の水分子を失うことも、それ以上の水分子を受け入れることもせずに、その水分含量を保持するので、湿度変化による重量変化を実質的に示さない。不安定な結晶形の場合、保管時及び製剤化工程中に環境や添加剤に伴ってその水分含量が変化する可能性がある。例えば、定量を目的とした標準品や試料の定量において、乾燥した部屋で実験しない場合、実験誤差を引き起こし、品質管理上の問題も招くことがある。しかし、本発明に係る1.5水和物は、広範囲な相対湿度で水分含量が環境によって敏感に変化することがないので、保管時及び製剤化工程中に、常に一定した規格の製品を得ることができ、さらにその品質管理上の誤差も非常に少ない。このように、取扱や品質管理の面で本発明の1.5水和物は大きな利点を示す。また、本発明に係る化合物1の酒石酸塩1.5水和物は、湿度変化による結晶形の変化を示さない。反対に、本発明者らは、相対湿度が上昇すると、化合物1の酒石酸塩の0.5水和物及び無水物が水分を多量に吸収して、より安定な本発明による1.5水和物に変換されることを確認した。加速安定性実験40°C/75RHでもいくらかの時間の経過後、0.5水和物が1.5水和物に変換されることを確認した。さらに、本発明で提供される様々な方法によって、化合物1の酒石酸塩1.5水和物の製造を制御することが可能である。本発明によって、それぞれ特徴的な結晶形を有するものとして同定された化合物1の酒石酸塩1.5水和物を本明細書では、結晶形Iと、0.5水和物を結晶形IIと、無水物を結晶形IIIと名付けた。本明細書中で、1.5水和物は水分含量が3.0~5.5であり、0.5水和物は水分含量が1.0~2.5であり、無水物は水分含量が0~1.0である。図1、5及び10に示されたX線回折パターンから確認されるように、結晶形I、II、IIIの結晶化度は互いに異なる。結晶形Iに対する示差走査熱量測定を用いた分析を行った結果、90~130°Cで結晶格子内に含まれる水分の放出に伴い生じる吸熱ピークは、その中に融点を含む広いセクションを有し、130~160°Cのセクションで化合物1の酒石酸塩の化学的脱水が起こり、吸熱ピークが再度生じる。また、熱重量分析法を用いた分析では、示差走査熱量測定の第1の吸熱セクションで格子内に含まれていた水分に相当する約4.0の重量減少を示し、第2の吸熱セクションでは化合物1の酒石酸塩の構造からの脱水により取り除かれた水分に相当する約2.5の重量減少を示す図3。結晶形IIとIIIに対する示差走査熱量測定を用いた分析では3つの吸熱点が現れる。具体的には、第1の吸熱点は格子内に含有される水分の放出に伴い生じ、第2の吸熱点は融点によって生じ、そして第3の吸熱点は化学的脱水反応により生じる。さらに、熱重量分析により、第1の吸熱セクションは格子内に含まれる水分に相当する重量の減少結晶形IIでは約1.3、結晶形IIIでは約0.6を示し、第3の吸熱セクションは脱水反応により取り除かれた水分に相当する約2.4の重量減少を示す図7及び図12。上記のような化合物1の酒石酸塩の格子内の水分含量は、カールフィッシャー法MettlerToledoDL37KFCoulometerにより定量した水分含量と一致したので、吸熱ピークが水分子の蒸発によって生じたことが証明された。以下、各結晶形の特徴をより具体的に比較することによって、本発明に係る結晶形Iがその他の結晶形IIまたはIIIに比べて、予想外の、優れた特徴を有していることを説明する。結晶形I本発明は、化合物1の酒石酸塩の1.5水和物の結晶形に関する。その特性を分析した結果、結晶形Iは以下の特徴を示す。a結晶形Iの水分含量は、3.0~5.5の範囲である。bCuKα、40kV、30mÅで測定したXRDスペクトルの特性ピーク値2θは、15、18、20、21及び23 ゚である。c赤外線IRスペクトルは、約3591、3401、3128、1712、1655、1636、1229、1205、1129、及び1058cm-1に特性吸収を示す。d示差走査熱量スペクトルは、約90~130°Cと130~160°Cの二つの広い温度範囲で吸熱ピークを示す。eカールフィッシャー法で測定した水分含量は約4.0である。f25°Cから250°Cまで温度を上昇させると、それぞれに70~110°Cの範囲で約4.0、140~170°Cの範囲で約2.5の重量減少を生じるこれは、図3のTGから得られた結果である。エネルギー変化は重量変化より若干遅れて生じるので、一般にDSCとTGの結果には差がある。g化合物1の酒石酸塩は、水、アセトニトリル/水、エタノール/水、エタノール/ヘキサンまたは酢酸エチル/ヘキサン溶媒から結晶化させることができ、好ましくは水から結晶化できる。h結晶形Iは、結晶形IIまたはIIIを吸湿させて製造することができる。i5~95RHの外部湿度の変化による重量変化はないか、またはあっても0.8又はそれ以下であり、湿度変化によって結晶形は変化しない。結晶形II結晶形Iと異なる他の結晶形を調査するために、本発明者らは化合物1の酒石酸塩の0.5水和物結晶形IIを製造した。0.5水和物は、1.5水和物結晶形Iと比較して、同じ化合物の同じ酒石酸塩であり、類似の水和数を有してはいるが、以下のような不安定な貯蔵安定性を示す。a結晶形IIの水分含量は、1.0~2.5の範囲である。bCuKα、40kV、30mAで測定したXRDスペクトルの特性ピーク値2θは、14、15、17、18、19、21及び23 ゚である。c赤外線IRスペクトルは、約3455、2891、1721、1655、1571、1228、1209、1131、1086及び1059cm-1に特性吸収を示す。d示差走査熱量スペクトルは、約80~115°C、115~135°C及び135~173°Cの三つの広い温度範囲で吸熱ピークを示し、約117°Cで融点を示す。eカールフィッシャー法で測定した水分含量は約2.0である。f25°Cから250°Cまで温度を上昇させると、それぞれに70~104°Cの範囲で約13、137~168°Cの範囲で約2.4の重量減少を生じる。g5~95RHの外部湿度変化にわたって40又はそれ以上の重量変化が生じ、そして45RHから急激に水分が吸収され、75RHで重量が3.7増加する。全体で4.0又はそれ以上の水分を含むと、結晶形IIは結晶形Iに変換される。約60RHから結晶形IIが結晶形Iに変換されることが示されている図8及び9参照。即ち、湿度変化に伴って結晶形が変化し、より安定した結晶形Iに達する。さらに、加速40°C/75RH安定性試験では8週以内に結晶形Iに変換される。結晶形III結晶形Iと異なる他の結晶形を調査するために、本発明者らは化合物1の酒石酸塩の無水物結晶形IIIを製造した。無水物は1.5水和物結晶形Iと比較して、以下のような不安定な貯蔵安定性を示す。a結晶形IIIの水分含量は、0~1.0の範囲である。bCuKα、40kV、30mÅで測定したXRDスペクトルの特性ピーク値2θは、6、17、21、23、24、26及び30 ゚である。c赤外線IRスペクトルは、約3470、3187、2940、1640、1570、1229、1206、1130及び1056cm-1に特性吸収を示す。d示差走査熱量スペクトルは、約65~100°C、100~130°C、及び132~170°Cの三つの広い温度範囲で吸熱ピークを示し、約104°Cで融点を示す。eカールフィッシャー法で測定した水分含量は約0.1である。f25°Cから250°Cまで温度を上昇させると、それぞれに62~110°Cの範囲で約0.6、120~173°Cの範囲で約2.4の重量減少を生じる。g5~95RHの外部湿度変化にわたって3.5又はそれ以上の重量変化が生じ、5RHから急激に水分が吸収され、それによって約15RHから結晶形IIIは結晶形Iに変換される図13、14及び15参照。即ち、湿度変化に伴って結晶形が変化して、より安定した結晶形Iに達する。上記の結果は、通常、製剤が行われる相対湿度の範囲で、結晶形IIとIIIは不安定であり、よって結晶形Iに自動的に変換されることを示す。結晶形IIIの場合には、このような傾向がさらに顕著に示される。本発明に係る化合物1の酒石酸塩1.5水和物は、特許文献1に開示されている相応する遊離塩基と同様に、強力なDPP-IV阻害活性を示す。また、本発明に係る1.5水和物は他の水和状態を有する結晶形と比較して、改善された物理的及び化学的性質を示す。従って、本発明に係る1.5水和物は、他の水和状態を有する結晶形に比べて、取扱、品質管理及び製剤が非常に容易である。本発明に係る1.5水和物は、前述するように、DPP-IV阻害活性を有しているので、医薬または獣医薬分野で好都合な投与のために製剤化することができる。製剤化は、他のDPP-IV阻害活性を有する製剤と関連する当該技術分野で公知の製剤化技術及び方法で行うことができ、特に、その内容全体が参照によって本明細書に取り込まれている特許文献1の開示を参照することができる。従って、薬学的に許容される担体と共に、本発明に係る1.5水和物を有効成分として含有しているDPP-IV阻害用医薬組成物は、本発明の範囲に含まれる。本発明に係る組成物は、特に糖尿病または肥満の治療及び予防に使用されることを特徴とする。本発明を下記実施例及び試験例に基づいて更に詳細に説明する。しかし、下記実施例及び試験例は本発明の理解を助けるためにのみ提供されていて、本発明の範囲はこれらの実施例及び試験例に決して限定されるものではない。実施例1化合物1の酒石酸塩の1.5水和物結晶形Iの製造約9Lのエタノールに1.87kgの化合物2を溶かした。0~10°Cで、0.94kgのSOCl2を加えた後、低温を保持しながら攪拌した。減圧濃縮した後、濃縮液を11.2LのMTBEメチルt-ブチルエーテルに溶かし、得られた混合液を10NのNaOH溶液でpHを7~8に調整した。層分離後、水層を約3.7LのMTBEで抽出して、3.7LのMTBEで2回抽出した後、減圧濃縮した。得られた褐色の混濁液を12Lのエタノールに溶かし、約1.5Lの水に溶解したL-酒石酸0.47kgをそこに加えた後、1時間攪拌した。得られた結晶性スラリーをろ過し、水とエタノール1:8で洗浄した後、乾燥して、1.13kgの標題化合物を得た収率97.5。1HNMRδ238m,2H,259m,2H,282-299m,2H,311bt,1H,321bt,1H,350-355m,1H,372-391m,5H,398t,J52Hz,1H,438s,2H,497-500m,2H.実施例2化合物1の酒石酸塩の1.5水和物結晶形Iの水からの再結晶実施例1で得られた化合物1の酒石酸塩50gを250~500mLの水に加えた後、10NのNaOHで溶液をpH6~7に調整しながら、水に溶解した。235mLの水に溶解した11.7gのL-酒石酸を加え、下記表1に示されるように温度、撹拌速度及び撹拌時間を変化させて結晶を得た。次いで、結晶をろ過、及び乾燥して、結晶形Iを得た。撹拌速度を50~400rpm範囲で、温度を5~32°C範囲内で変化させた。再結晶に用いた水の体積、撹拌速度、温度及び撹拌時間を下記表1に示す。実施例3化合物1の酒石酸塩の1.5水和物結晶形Iの混合溶媒からの再結晶化合物1の酒石酸塩5gを、異なる比の水とアセトニトリルからなる混合溶媒25~60mLに溶解した。温度を変化させ、撹拌有り又は無しで結晶を析出させて、ろ過及び乾燥して、化合物1の酒石酸塩を再結晶させた。再結晶に用いた条件を下記表2に示す。試験例1粉末X線回折法約20mgの試料を試料ホルダーに装填し、粉末X線回折装置に取り付けた後、3~40 ゚/2θの範囲で回折パターンを得た。得られた回折パターンをそれぞれ図1、図5及び図10として本明細書に添付する。具体的な分析条件は下記の通りである。装置:Bruker4DEndeavorステップ当たりの時間:0.3sステップ幅:0.03°スキャンモード:ステップ電圧/電流:40kV/30mACu-ターゲットNi-filter発散スリット:0.3検出器:PSD:LynxEye装置:PhilipsX-rayGeneratorPW1710スッテプ当たりの時間:0.5sステップ幅:0.03°スキャンモード:ステップ電圧/電流:40kV/30mACu-ターゲットNi-filterソーススリット:1.0mm検出スリット:0.15mm,1.0mm試験例2赤外線分光法DTGS検出器を備えたZASCOFT-IR4200を用いて、本発明に係る各結晶形の赤外線スペクトルを得た。各スペクトルの分解能は4cm-1であり、スキャン数は16であった。本試験例では1~2mgの試料をATRAttenuatedTotalReflectanceの付属品に載置し、装置を操作してスペクトルを得た。バックグラウンドデータはATRに何も物質を含まない装置を操作して得た。このようにして得られたスペクトルをそれぞれ図2、図6及び図11として本明細書に添付する。試験例3示差走査熱量法DSC示差走査熱量法DSCをMettlerToledo社のDSC821eを用いて行った。約2~3mgの試料をアルミニウムパンに投入して、その重量を正確に記録した。パンを孔があけられた蓋でカバーした。パンを装置に取り付け、窒素ファジー下に、25から250°Cまで10°C/分の速度で加熱した。インジウム金属を較正標準として用いた。このようにして得られたスペクトルをそれぞれ図3、図7及び図12として本明細書に添付する。試験例4熱重量分析法TGMettlerToledoTGA850を用いて、熱重量分析法TGを行った。約4~5mgのサンプルをアルミニウムパンに投入した。パンを装置に取り付け、次いで窒素ファジー下に25から250°Cまで10°C/分の速度で加熱した。ニッケル及びアルミニウム登録商標を較正標準として用いた。得られたTG分析結果を、前記試験例3のDSC分析結果と共に、それぞれ図3、図7及び図12として本明細書に添付する。試験例5動的水蒸気吸着/脱着分析法VTI-SAVaporSorptionAnalyzer上で動的水蒸気吸着/脱着データを収集した。25°Cに保持しながら、相対湿度RH5~95範囲内で5RH間隔で水蒸気吸着と脱着を3回繰り返した。試料は分析前に乾燥しなかった。分析に用いる平衡標準は、2分以内の重量変化が0.01未満である。分析の結果として、図4は結晶形Iの水蒸気吸着/脱着等温線の結果を示しており、これにより、結晶形Iが、5~95RHの範囲の外部湿度の変化によって08又はそれ以下の重量変化を示すことが分かる。即ち、本発明に係る結晶形Iは、相対湿度の変化に対して非常に安定である。図8は、結晶形IIの水蒸気吸着/脱着等温線の結果を示しており、これにより、最初の吸湿試験において95まで相対湿度を上昇させると、結晶形IIにおいて重量が4.3増加することが分かる。脱湿後には、結晶形IIは、結晶形Iと同様の水分挙動グラフを示す。このような結果から、結晶形IIが最初の吸湿過程の間に結晶形Iに変換されたことが確認できる。図13は、結晶形IIIの水蒸気吸着/脱着等温線の結果を示しており、これにより、95まで相対湿度を上昇させると、結晶形IIIにおいて重量が3.6増加することが分かる。さらに、湿度を下げると、0.6又はそれ以下の脱湿が引き起こされ、結晶形IIIが結晶形Iと同様の水分を含有するようになることが分かる。試験例6結晶形IIの吸湿中の粉末X線回折試験結晶形II約50mgをガラス製のバイアルに入れ、相対湿度11、32、53、64、78及び97下に、それぞれ2日又はそれ以上の間置いて吸湿を誘発した後、前記試験例1で提示した条件に従って粉末X線回折試験に付して、吸湿時の結晶形変化を確認した図9参照。各相対湿度は、下記表3に示されるような塩の飽和水溶液を作り、溶液をデシケーターに入れて密封することにより提供された。試験例7結晶形IIIの吸湿中の粉末X線試験結晶形IIIをXRDホルダーに置いて、室温大気下で吸湿させながら、時間経過によって30分、1時間、及び5時間後、XRD試験を行った図15参照。また、室温大気下で時間ごとに重量の変化を記録して、グラフを得た図14参照。結晶形IIIは急速に水分を吸収して、約1時間以内に結晶形Iに変換されることが分かる。試験例8結晶形Iと結晶形IIの熱安定性結晶形Iと結晶形IIのそれぞれ約50mgをDumaボトルに入れ、40±2°C、75±5RHまたは60±2°C、5±5RHに保持した。2週、4週及び8週間後、各試料をDumaボトルから取り出し、結晶形変化を確認するためにXRDを測定し、安定性を確認するためにHPLCで分析した。HPLC分析に関して、試料をアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=30/70/0.1v/v/v混合液に溶かして、分析した。HPLC分析条件は以下の通りである。HPLC分析条件カラム:AtlantisdC1846mmI.D×250mmL、粒径5μM、Watersカラム温度:10°C移動相:移動相A:MeCN/TFA=100/0.1v/v移動相B:H2O/TFA=100/0.1v/v勾配条件:時間分AB初期3862253862358020403862553862流速:0.7mL/分検出:256nm、UV注入量:10μL全体分析時間:55分結晶形Iと結晶形IIの安定性の結果を下記表4に示す。表4に示されるように、結晶形Iと結晶形IIを40±2°C、75±5RHまたは60±2°C、5±5RHで保持すると、これらは8週間まで優れた安定性を示すことが確認された。しかし、XRD分析の結果により、結晶形Iは8週間まで何ら変化を示さなかったが、結晶形IIは40°C/75RH条件下で8週目に結晶形Iに変換された図16参照。試験例9結晶形Iと結晶形IIの密度測定結晶形Iと結晶形IIのそれぞれ約20~30mLを50mLメスシリンダーに注入した。ここで、試料が互いに密着しないようにゆっくり注入した。メスシリンダーの目盛りを読んだ後、その重量を測定してかさ密度を計算した。かさ密度を測定した後、試料が入っているメスシリンダーをERWEKA密度測定器に載置し、次いで250回衝撃を与えてタップ密度を測定した表5。測定の結果は、結晶形Iのかさ密度とタップ密度が結晶形IIのそれらよりも高かった。かさ密度とタップ密度からCarr指数を計算した。その結果は、結晶形Iが結晶形IIより低い値を示した。一般にCarr指数値が低いほど流動性が良いと理解されているので、Carr指数を比較することにより、結晶形Iが結晶形IIに比べて打錠などの処理過程において、取扱が容易であることが確認できる。"