"以下の工程:工程B式X2:式中、R1dは、水素、ハロゲン、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または-OSiR1e3であり、R1eは、それぞれ独立して、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、R2dは、水素、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、R3dは、水素、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、-NR3e2、または-OR3eであり、R3eは、それぞれ独立して置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、または-NR3e2において、隣接N原子と2つのR3eが一緒になって複素環式基を形成していてもよく、ならびに波線は、E体および/もしくはZ体またはそれらの混合物を表わす。置換基群E:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環アミノカルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環アミノカルボニル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ;置換基群F:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、およびアミノ保護基で表わされる化合物と、式V2:式中、R4dは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、R5dは、水素、ハロゲン、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、または-O-SO2-R5eであり、R5eは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、ならびに置換基群Eは前記と同意義であるで表わされる化合物を反応させて式X3:式中、各記号は、前記と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、RXは、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、ならびに置換基群Eは前記と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。以下の工程:工程C式X3:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩および、式V3:式中、R6dは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい低級アルケニルであり、ならびに置換基群Eは請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させて式X4:式中、各記号は、請求項1または前記と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。以下の工程:工程D式X4:式中、各記号は、請求項1または2と同意義であるで表わされる化合物またはその塩および、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。以下の工程:工程C式X3:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩と、式V3:式中、R6dは、請求項2と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、請求項1または2と同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程;を含む、請求項1記載の製造方法。以下の工程:工程D式X4:式中、各記号は、請求項1または2と同意義であるで表される化合物またはその塩と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、請求項4記載の製造方法。以下の工程:工程E式X5または式X5’:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表される化合物またはその塩と、式V6:式中、Rxは、請求項1と同意義であるで表される化合物またはその塩を反応させて式X6または式X6’:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程を含む、請求項3または5記載の製造方法。工程Bおよび工程Cを連続して行なうことを特徴とする、請求項4、5、または6のいずれかに記載の製造方法。以下の工程:工程B’式X2:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物と、式V2:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物、および式V2’:式中、Xd-は、アンモニウムカチオンのカウンターアニオンであるで表わされる化合物を反応させて、式X4’:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。以下の工程:工程C’式X4’:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表される化合物と、式V3’:式中、R6dは、請求項2と同意義であり、Ldは脱離基であるで表わされる化合物を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、請求項1または2と同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程:を含む、請求項8記載の製造方法。以下の工程:工程D式X4:式中、各記号は、請求項1または2と同意義であるで表される化合物と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、請求項9記載の製造方法。以下の工程:工程E式X5または式X5’:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表される化合物と、式V6:式中、Rxは、請求項1と同意義であるで表される化合物またはその塩を反応させて式X6または式X6’:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程を含む、請求項10記載の製造方法。式X2で表わされる化合物が、式X1:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物と、式V1:式中、Pdは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびにR3dおよび置換基群Eは請求項1と同意義であるで表わされる化合物とを反応させることによって得られる、請求項1、または4~11のいずれかに記載の製造方法。式X2で表わされる化合物が、式Z1:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物と、式Z2:式中、各記号は、請求項1と同意義であるで表わされる化合物とを反応させることによって得られる、請求項1、または4~11のいずれかに記載の製造方法。Rxが、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルである、請求項1~13のいずれかに記載の製造方法。Rxが、2,4-ジフルオロベンジルである、請求項1~13のいずれかに記載の製造方法。工程C’’式W1:で表わされる化合物と、式V3:式中、R6dは、請求項2と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させて式W2:式中、R6dは、請求項2と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;工程D’’式W2で表される化合物と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させることにより式W3または式W4:で表わされる化合物またはその塩を得る工程;ならびに工程F式W3またはW4で表される化合物にハロゲン化剤を反応させて式W5または式W6:式中、Halは、ハロゲン原子を表すで表される化合物またはその塩を得る工程;を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、請求項1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度2θ:11.2±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、20.5±0.2°、22.0±0.2°、26.1±0.2°にピークを有するU1:式中、Meはメチル基、およびBnはベンジル基を表すで示される化合物またはその溶媒和物の結晶。粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度2θ:7.3±0.2°、14.4±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°にピークを有するU2:式中、Meはメチル基、およびBnはベンジル基を表すで示される化合物またはその溶媒和物の結晶。粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度2θ:7.2±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°、23.7±0.2°にピークを有するU2:式中、Meはメチル基、およびBnはベンジル基を表すで示される化合物またはその溶媒和物の結晶。本発明の目的は、新規なピロンおよびピリドン誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらの使用方法を用いることにより、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV薬として有用な化合物Y1および化合物Y2:式中、RXは、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルである。置換基群E:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環アミノカルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環アミノカルボニル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ;置換基群F:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、およびアミノ保護基で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を高効率的に製造することである。本発明は、以下の反応式:に示される製造方法に関する、以下の項目を提供する。項目1以下の工程:工程B式X2:式中、R1dは、水素、ハロゲン、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または-OSiR1e3であり、R1eは、それぞれ独立して、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、R2dは、水素、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、R3dは、水素、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、-NR3e2、または-OR3eであり、R3eは、それぞれ独立して置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、または-NR3e2において、隣接N原子と2つのR3eが一緒になって複素環式基を形成していてもよく、ならびに波線は、E体および/もしくはZ体またはそれらの混合物を表わす。置換基群E:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環アミノカルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環アミノカルボニル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ;置換基群F:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、およびアミノ保護基で表わされる化合物と、式V2:式中、R4dは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、R5dは、水素、ハロゲン、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、または-O-SO2-R5eであり、R5eは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、ならびに置換基群Eは前記と同意義であるで表わされる化合物を反応させて式X3:式中、各記号は、前記と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、RXは、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、ならびに置換基群Eは前記と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目2以下の工程:工程C式X3:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩および、式V3:式中、R6dは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい低級アルケニルであり、ならびに置換基群Eは項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させて式X4:式中、各記号は、項目1または前記と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目3以下の工程:工程D式X4:式中、各記号は、項目1または2と同意義であるで表わされる化合物またはその塩および、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目4以下の工程:工程C式X3:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩と、式V3:式中、R6dは、項目2と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、項目1または2と同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程;を含む、項目1記載の製造方法。項目5以下の工程:工程D式X4:式中、各記号は、項目1または2と同意義であるで表される化合物またはその塩と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、項目4記載の製造方法。項目6以下の工程:工程E式X5または式X5’:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表される化合物またはその塩と、式V6:式中、Rxは、項目1と同意義であるで表される化合物またはその塩を反応させて式X6または式X6’:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程を含む、項目3または5記載の製造方法。項目7工程Bおよび工程Cを連続して行なうことを特徴とする、項目4、5、または6のいずれかに記載の製造方法。項目8以下の工程:工程B’式X2:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物と、式V2:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物、および式V2’:式中、Xd-は、アンモニウムカチオンのカウンターアニオンであるで表わされる化合物を反応させて、式X4’:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目9以下の工程:工程C’式X4’:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表される化合物と、式V3’:式中、R6dは、項目2と同意義であり、Ldは脱離基であるで表わされる化合物を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、項目1または2と同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程:を含む、項目8記載の製造方法。項目10以下の工程:工程D式X4:式中、各記号は、項目1または2と同意義であるで表される化合物と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、項目9記載の製造方法。項目11以下の工程:工程E式X5または式X5’:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表される化合物と、式V6:式中、Rxは、項目1と同意義であるで表される化合物またはその塩を反応させて式X6または式X6’:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程を含む、項目10記載の製造方法。項目12式X2で表わされる化合物が、式X1:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物と、式V1:式中、Pdは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびにR3dおよび置換基群Eは項目1と同意義であるで表わされる化合物とを反応させることによって得られる、項目1、または4~11のいずれかに記載の製造方法。項目13式X2で表わされる化合物が、式Z1:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物と、式Z2:式中、各記号は、項目1と同意義であるで表わされる化合物とを反応させることによって得られる、項目1、または4~11のいずれかに記載の製造方法。項目14Rxが、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルである、項目1~13のいずれかに記載の製造方法。項目15Rxが、2,4-ジフルオロベンジルである、項目1~13のいずれかに記載の製造方法。項目16工程C’’式W1:で表わされる化合物と、式V3:式中、R6dは、項目2と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させて式W2:式中、R6dは、項目2と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;工程D’’式W2で表される化合物と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させることにより式W3または式W4:で表わされる化合物またはその塩を得る工程;ならびに工程F式W3またはW4で表される化合物にハロゲン化剤を反応させて式W5または式W6:式中、Halは、ハロゲン原子を表すで表される化合物またはその塩を得る工程;を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目1と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目17粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度2θ:11.2±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、20.5±0.2°、22.0±0.2°、26.1±0.2°にピークを有するU1:式中、Meはメチル基、およびBnはベンジル基を表すで示される化合物またはその溶媒和物の結晶。項目18粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度2θ:7.3±0.2°、14.4±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°にピークを有するU2:式中、Meはメチル基、およびBnはベンジル基を表すで示される化合物またはその溶媒和物の結晶。項目19粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度2θ:7.2±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°、23.7±0.2°にピークを有するU3:式中、Meはメチル基、およびBnはベンジル基を表すで示される化合物またはその溶媒和物の結晶。項目20図1に実質的に一致する粉末X線回折スペクトルにより特徴付けられる、項目17に記載の結晶。項目21図2に実質的に一致する粉末X線回折スペクトルにより特徴付けられる、項目18に記載の結晶。項目22図3に実質的に一致する粉末X線回折スペクトルにより特徴付けられる、項目19に記載の結晶。本発明は、別の態様として、以下の項目も提供する項目I式X2:式中、R1dは、水素、ハロゲン、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または-OSiR1e3であり、R1eは、それぞれ独立して、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、R2dは、水素、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、R3dは、水素、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、-NR3e2、または-OR3eであり、R3eは、それぞれ独立して置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、または-NR3e2において、隣接N原子と2つのR3eが一緒になって複素環式基を形成していてもよく、ならびに波線は、E体および/もしくはZ体またはそれらの混合物を表わす。置換基群E:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環アミノカルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環アミノカルボニル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ;置換基群F:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、およびアミノ保護基で表わされる化合物と、式V2:式中、R4dは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、R5dは、水素、ハロゲン、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、または-O-SO2-R5eであり、R5eは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、ならびに置換基群Eは前記と同意義であるで表わされる化合物を反応させて式X3:式中、各記号は、前記と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、RXは、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、ならびに置換基群Eは前記と同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目II式X3:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩および、式V3:式中、R6dは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい低級アルケニルであり、ならびに置換基群Eは項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させて式X4:式中、各記号は、項目Iまたは前記と同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目III式X4:式中、各記号は、項目IまたはIIと同意義であるで表わされる化合物またはその塩および、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目IV以下の工程:工程B式X2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物と、式V2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物を反応させることにより、式X3:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;ならびに、工程C式X3で表わされる化合物またはその塩と、式V3:式中、R6dは、項目IIと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、項目IまたはIIと同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程;を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目IV’以下の工程:工程B式X2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物と、式V2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物を反応させることにより、式X3:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;工程C式X3で表わされる化合物と、式V3:式中、R6dは、項目IIと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、項目IまたはIIと同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程;ならびに工程D式X4で表される化合物またはその塩と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目IV’’以下の工程:工程B式X2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物と、式V2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物を反応させることにより、式X3:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;工程C式X3で表わされる化合物と、式V3:式中、R6dは、項目IIと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、項目IまたはIIと同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程;工程D式X4で表される化合物またはその塩と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;ならびに工程E式V6;式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表される化合物またはその塩を反応させる工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目V工程Bおよび工程Cを連続して行なうことを特徴とする、項目IV、IV’、またはIV’’のいずれかに記載の製造方法。項目VI式X2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物と、式V2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物、および式V2’:式中、Xd-は、アンモニウムカチオンのカウンターアニオンであるで表わされる化合物を反応させて、式X4’:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目VII以下の工程:工程B’式X2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物と、式V2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物、および式V2’:式中、Xd-は、アンモニウムカチオンのカウンターアニオンであるで表わされる化合物を反応させて、式X4’:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;ならびに工程C’式X4’で表される化合物と、式V3’:式中、R6dは、項目IIと同意義であり、Ldは脱離基であるで表わされる化合物を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、項目IまたはIIと同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程:を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目VII’以下の工程:工程B’式X2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物と、式V2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物、および式V2’:式中、Xd-は、アンモニウムカチオンのカウンターアニオンであるで表わされる化合物を反応させて、式X4’:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;工程C’式X4’で表される化合物と、式V3’:式中、R6dは、項目IIと同意義であり、Ldは脱離基であるで表される化合物を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、項目IまたはIIと同意義であるで表される化合物またはその塩を得る工程;ならびに工程D式X4で表される化合物と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目VII’’以下の工程:工程B’式X2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物と、式V2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物、および式V2’:式中、Xd-は、アンモニウムカチオンのカウンターアニオンであるで表わされる化合物を反応させて、式X4’:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;工程C’式X4’で表される化合物またはその塩と、式V3’:式中、R6dは、項目IIと同意義であり、Ldは脱離基であるで表される化合物を反応させることにより、式X4:式中、各記号は、項目IまたはIIと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;工程D式X4で表される化合物と、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させて式X5または式X5’:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩を得る工程;ならびに工程E式V6;式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表される化合物またはその塩を反応させる工程を含む、式Y1または式Y2:式中、Rxは、項目Iと同意義であるで表わされる化合物またはその塩の製造方法。項目VIII式X2で表わされる化合物が、式X1:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物と、式V1:式中、Pdは、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびにR3dおよび置換基群Eは項目Iと同意義であるで表わされる化合物とを反応させることによって得られる、項目I、IV、IV’、IV’’、VI、VII、VII’、またはVII’’のいずれかに記載の製造方法。項目IX式X2で表わされる化合物が、式Z1:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物と、式Z2:式中、各記号は、項目Iと同意義であるで表わされる化合物とを反応させることによって得られる、項目I、IV、IV’、IV’’、VI、VII、VII’、またはVII’’のいずれかに記載の製造方法。項目XRxが、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルである、項目I~VII、IV’、IV’’、VII’、またはVII’’のいずれかに記載の製造方法。項目XIRxが、2,4-ジフルオロベンジルである、項目I~VII、IV’、IV’’、VII’、またはVII’’のいずれかに記載の製造方法。本発明は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する抗HIV薬として有用な化合物YIおよび化合物Y2を従来法よりも短い工程で製造することができ、高収率で効率的に製造することができる。また、本発明は、毒性を伴う反応試薬の使用を回避しうる、危険を伴う反応を回避しうる、高価な反応試薬の使用を回避しうる、ならびに環境上有害な試薬や溶媒の使用を回避しうる、などの複数の利点を有する。したがって、本発明は、抗HIV薬の工業的製造方法として有用である。また、本発明にかかる化合物U1、U2およびU3の結晶は、熱安定性が高い、光安定性が高い、不純物の精製除去効果が高い、取り扱いが容易である、および/または吸湿性が低い等の利点を有し、これらを使用することにより効率的な製造を行うことができる。本明細書中における用語について以下に説明する。各用語は、単独または他の用語との併用で、同一の意味を示す。ハロゲンとは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含有する。低級アルキルとは、炭素数1~15、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~6、さらに好ましくは炭素数1~4、最も好ましくは炭素数1または2の直鎖又は分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、n-ノニル及びn-デシル等が挙げられる。低級アルキルの好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。低級アルケニルとは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2~15、好ましくは炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6、さらに好ましくは炭素数2~4の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。低級アルケニルの好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられ、特に好ましい態様としてアリルが挙げられる。低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、炭素環低級アルキル、複素環低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、炭素環低級アルキルチオ、複素環低級アルキルチオ、炭素環低級アルキルアミノ、複素環低級アルキルアミノ、の低級アルキル部分も上記低級アルキルと同様である。ハロゲノ低級アルキル、およびハロゲノ低級アルキルオキシのハロゲン部分も上記ハロゲンと同様である。ここでそれぞれ低級アルキル、および低級アルキルオキシのアルキル基上の任意の位置が、同一または異なる1または複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい。炭素環式基は、炭素数3~20、好ましくは炭素数3~16、より好ましくは炭素数4~12の炭素環式基を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。シクロアルキルとは炭素数3~16、好ましくは炭素数3~12、より好ましくは炭素数4~8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。シクロアルケニルとは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。アリールとは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。非芳香族縮合炭素環式基とは、上記シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される2個以上の環状基が縮合した基を包含し、例えばインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、アダマンチル等が挙げられる。炭素環式基の好ましい態様としては、シクロアルキル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、フェニル等が挙げられる。炭素環低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ、炭素環低級アルキルチオ、炭素環低級アルキルアミノ、炭素環オキシ、炭素環カルボニル、炭素環アミノカルボニルの炭素環部分も上記炭素環式基と同様である。ここで、炭素環低級アルキルの特に好ましい態様は、ベンジルである。炭素環低級アルキルオキシの好ましい態様としては、ベンジルオキシが挙げられる。炭素環低級アルキルチオの好ましい態様としては、ベンジルチオが挙げられる。炭素環低級アルキルアミノの好ましい態様としては、ベンジルアミノが挙げられる。炭素環オキシの好ましい態様としては、フェニルオキシが挙げられる。炭素環カルボニルの好ましい態様としては、フェニルカルボニルが挙げられる。炭素環アミノカルボニルの好ましい態様としては、フェニルアミノカルボニルが挙げられる。複素環式基としては、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有するヘテロアリール、非芳香族複素環式基、2環の縮合複素環式基、3環の縮合複素環式基等の複素環式基を包含する。ヘテロアリールとは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5~6員の芳香族環式基が挙げられる。非芳香族複素環式基とは、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル等が挙げられる。2環の縮合複素環式基とは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等が挙げられる。3環の縮合複素環式基とは、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等が挙げられる。複素環式基の好ましい態様としては、5~6員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基、3環の縮合複素環式基が挙げられる。複素環低級アルキル、複素低級アルキルオキシ、複素低級アルキルチオ、複素環低級アルキルアミノ、複素環オキシ、複素環カルボニル、複素環アミノカルボニルの複素環部分も上記複素環式基と同様である。ここで、複素環低級アルキルの特に好ましい態様は、ピリジルメチルである。複素環低級アルキルオキシの好ましい態様としては、ピリジルメチルオキシが挙げられる。複素環低級アルキルチオの好ましい態様としては、ピリジルメチルチオが挙げられる。複素環低級アルキルアミノの好ましい態様としては、ピリジルメチルアミノが挙げられる。複素環オキシの好ましい態様としては、ピリジルオキシが挙げられる。複素環カルボニルの好ましい態様としては、ピリジルカルボニルが挙げられる。複素環アミノカルボニルの好ましい態様としては、ピリジルアミノカルボニルが挙げられる。工程Bおよび工程Cを連続して行なうとは、工程Bの終了後、工程Bの生成物の単離操作例えば、晶析濾取、蒸留など、抽出操作やカラムクロマト精製などを行わずに、工程Cを実施することを意味する。工程Bを行なう反応容器と、工程Cを行なう反応容器は同一であっても異なっていても良い。置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルとは、低級アルキルが、無置換であるか、または1個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Eから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、およびなどが挙げられる。置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基とは、炭素環式基が、無置換であるか、または1個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Eから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフルオロフェニルなどを包含する。置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルとは、炭素環式基および/または低級アルキルが、無置換であるか、または1個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Eから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、4-フルオロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、4-メトキシ2-フルオロベンジル、4-メトキシフェニルジフルオロメチルなどを包含する。置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、および置換基群Eで置換されていてもよい低級アルケニルも同様の意味である。置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基とは、炭素環式基が、無置換であるか、または1個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Fから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフルオロフェニルなどを包含する。置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシとは、炭素環式基部分が、無置換であるか、または1個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Fから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、フルオロベンジルオキシ、ジフルオロベンジルオキシ、メトキシフルオロベンジルオキシなどを包含する。置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環アミノカルボニル、および置換基群Fで置換されていてもよい複素環アミノカルボニルも同様の意味である。-NR3e2において、隣接N原子と2つのR3eが一緒になって複素環式基を形成していてもよくとは、例えば、以下で示される式などを包含する。アミノ保護基とは、一般的なアミノ基の保護基であればよく、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySonsに記載のアミノ保護基として例示される。好ましくは、tert-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基である。カルボキシル保護基とは、一般的なカルボキシル基の保護基であればよく、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySonsに記載のカルボキシル保護基として例示される。好ましくは、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基などが挙げられる。Xdにおけるアンモニウムカチオンのカウンターアニオンとは、ハロゲン-、CH3COO-、HCOO-、NO3-、BF4-、PF6-、HO-、Ph-SO3-、CH3-Ph-SO3-、CH3-SO3-、PO43-、SO42-またはHSO4-などが挙げられる。好ましくは、ハロゲン-、CH3COO-、NO3-、SO42-である。アニオンが2価または3価の場合は、NH4カチオンはそれぞれ2分子または3分子結合していることにより、帯電していない状態になっているものを示す。NH4Xd-の具体的例としては、NH4Cl-、NH4CH3COO-、NH42SO42-、NH43PO43-などが挙げられる。脱離基とは、求核反応により脱離する置換基を示し、ハロゲン、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3、-O-SO2-Phまたは-O-SO2-Ph-CH3などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンである。ここで、Phは、フェニル基を表わす塩としては、塩基性塩または酸性塩が挙げられる。塩基性塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。カルボキシル基およびヒドロキシル基における塩は、塩基性塩が好ましく、アルカリ金属塩がより好ましい。特に好ましい塩の例として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等が挙げられる。最も好ましい塩の例として、ナトリウム塩が挙げられる。アミン部位における塩は、酸性塩が好ましく、無機酸塩がより好ましい。好ましい塩の例として、塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。以下に、本発明程の製造方法について説明する。工程A本工程は、以下の反応式に示すように、化合物X1および化合物V1を反応させて、化合物X2を含む溶液を得る工程である。ここで溶液とは、化合物X2が溶解した状態のものを意味するが、化合物X2が完全に溶解せず分散している懸濁液状態のもの、またはスラリー状態であるものも包含する。以下、本明細書中における溶液は、全て同様に懸濁液状態のもの、またはスラリー状態であるものも包含する。式中、各記号は前記と同意義である化合物X1は、市販の試薬であるか、公知の方法により得ることができる。R1dがハロゲンの場合には、溶媒中、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルコール、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアルコール、置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルアルコール、またはR1e3Si-OH等のアルコール試薬を加え、所望により塩基存在下で求核置換反応をすることによって、R1dが置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または-OSiR1e3である化合物X1を得ることもできる。R1dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。好ましくはメトキシである。R1dにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシの例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2,4-ジフルオロベンジルオキシ、4-メトキシベンジルオキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルオキシである。R1dにおける置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシの例としては、ピリジルメチルオキシ等が挙げられる。R1dの好ましい態様は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、ベンジルオキシである。R1dが、-OSiR1e3のとき、R1eの好ましい態様は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル等である。R2dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル等が挙げられる。R2dにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルの例としては、ベンジル、4-メトキシベンジル等が挙げられる。R2dにおける置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルの例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。R2dの好ましい態様は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ベンジル、4-メトキシベンジル等である。上記のX1を得るための求核置換反応の反応溶媒としては、非プロトン性の溶媒が好ましい。例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノンまたは、これらの混合溶媒等が挙げられる。上記の塩基としては、アルコール試薬の脱プロトン化が可能である塩基であれば良く、例えば、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、ナトリウム-tert-ペントキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等が挙げられる。塩基の量は、R1dがハロゲンである化合物X1に対して、約1.0~3.0モル等量である。アルコール試薬の量は、R1dがハロゲンである化合物X1に対して、約0.5~1.5モル等量である。反応温度は、通常、0°C~還流温度であり、好ましくは室温~50°Cである。反応時間は、通常、10分~50時間、好ましくは1~4時間である。化合物V1は、市販の試薬として、または公知の方法により得ることができる。Pdにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。Pdの好ましい態様は、メチルである。R3dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。R3dが-NR3e2である場合、R3eにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。R3dの好ましい態様は、-NCH32、-OCH3、またはピロリジニルである。上記反応の溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノンまたは、これらの混合溶媒等が挙げられる。化合物V1の使用量は、化合物X1に対して約1.0~3.0モル等量であるか、もしくは化合物V1を溶媒と使用してもよい。反応温度は、通常、0°C~還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は、通常、30分~50時間、好ましくは2~8時間である。化合物X2は一般的な精製方法抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。工程A’化合物X2は、下記に示す反応によっても得ることができる。式中、R5dは、ハロゲン、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、または-O-SO2-R5eであり、およびその他の各記号は前記と同意義である化合物Z1は、市販の試薬であるか、公知の方法により得ることができる。R2dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル等が挙げられる。R2dにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルの例としては、ベンジル、4-メトキシベンジル等が挙げられる。R2dにおける置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルの例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。R2dの好ましい態様は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ベンジル、4-メトキシベンジル等である。R3dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。R3dが-NR3e2である場合、R3eにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。R3dの好ましい態様は、-NCH32、-OCH3、またはピロリジニルである。化合物Z2は、市販の試薬であるか、公知の方法により得ることができる。R1dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。好ましくはメトキシである。R1dにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシの例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2,4-トリフルオロベンジルオキシ、4-メトキシベンジルオキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルオキシである。R1dにおける置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシの例としては、ピリジルメチルオキシ等が挙げられる。R1dの好ましい態様は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、ベンジルオキシである。R5dの好ましい態様としては、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。上記反応の溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノンまたは、これらの混合溶媒等が挙げられる。化合物Z2の使用量は、化合物Z1に対して約1.0~3.0モル等量である。反応温度は、通常、-10°C~還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は、通常、10分~10時間、好ましくは1~4時間である。必要に応じて、3級アミンを添加する。3級アミンとしては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン等が挙げられる。化合物X2は一般的な精製方法抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。工程B本工程は、以下の反応式に示すように、所望により塩基存在下、化合物X2および化合物V2を反応させて、化合物X3またはその塩を含む溶液を得る工程である。式中、各記号は前記と同意義であるR1dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。好ましくはメトキシである。R1dにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシの例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2,4-トリフルオロベンジルオキシ、4-メトキシベンジルオキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルオキシである。R1dにおける置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシの例としては、ピリジルメチルオキシ等が挙げられる。R1dの好ましい態様は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、ベンジルオキシである。R2dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル等が挙げられる。R2dにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルの例としては、ベンジル、4-メトキシベンジル等が挙げられる。R2dにおける置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルの例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。R2dの好ましい態様は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ベンジル、4-メトキシベンジル等である。R3dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシの例としては、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。R3eにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。R3dの好ましい態様は、-NCH32、-OCH3、またはピロリジニルである。化合物V2は、市販の試薬として、または公知の方法により得ることができる。R4dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル等が挙げられる。R4dにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルの例としては、ベンジル、4-メトキシベンジル等が挙げられる。R4dにおける置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルの例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。R4dの好ましい態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ベンジル、4-メトキシベンジル等が挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。R5dの好ましい態様としては、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。特に、クロロ、メトキシ、エトキシが好ましい。反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジノンまたは、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、ナトリウム-tert-ペントキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物X2に対して約1.0~5.0モル等量である化合物V2の使用量は、化合物X2に対して約1.5~5.0モル等量であるか、もしくは化合物V2を溶媒と使用してもよい。反応温度は、通常、-80°C~還流温度であり、好ましくは-20°C~50°Cである。反応時間は、通常、30分~50時間、好ましくは2~12時間である。化合物X3は一般的な精製方法抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。工程B’本工程は、以下の反応式に示すように、所望により塩基存在下、化合物X2と化合物V2および化合物V2’を反応させて、化合物X4’またはその塩を得る工程である。式中、各記号は前記と同意義である式X2およびV2における、R1d、R2d、R3d、R4d、およびR5dの例ならびに好ましい態様は、それぞれ上記と同様である。反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジノンまたは、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、ナトリウム-tert-ペントキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物X2に対して約1.0~5.0モル等量である化合物V2の使用量は、化合物X2に対して約1.0~3.0モル等量であるか、もしくは化合物V2を溶媒と使用してもよい。反応温度は、通常、-80°C~還流温度であり、好ましくは-20°C~30°Cである。反応時間は、通常、10分~10時間、好ましくは30分~4時間である。続いて上記の反応液に、化合物V2’を加えて反応させる。化合物V2’の例としては、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、NH4BF4-、NH4PF6-、NH4Ph-SO3-、NH4CH3-Ph-SO3-、NH4CH3-SO3-、等が挙げられる。好ましくは、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、ギ酸アンモニウムである。ここで、Phはフェニル基を表わす。化合物V2’の使用量は、化合物X2に対して約1.0~3.0モル等量である。反応温度は、通常、0°C~還流温度であり、好ましくは20°C~80°Cである。反応時間は、通常、10分~10時間、好ましくは30分~4時間である。化合物X4’は一般的な精製方法抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。工程C本工程は、以下の反応式に示すように、化合物X3またはその塩、および化合物V3またはその塩を反応させて、化合物X4またはその塩を得る工程である。式中、各記号は前記と同意義である式X3における、R1d、R2d、およびR4dの例ならびに好ましい態様は、それぞれ上記、工程Bに記載と同様である。化合物V3は、市販の試薬として、または公知の方法により得ることができる。R6dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、HC=O-CH2-、CH-OH2-CH2-、CH3O-CH-OH-CH2-、ジメトキシエチル、ジエトキシエチル、HO-CH2-CH-OH-CH2-、等が挙げられる。R6dにおける置換基群Eで置換されていてもよい低級アルケニルの例としては、CH2=CH-CH2-が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは、これらの混合溶媒等が挙げられる。化合物V3の使用量は、化合物X3に対して約1.0~2.0モル等量である。反応温度は、通常、0°C~還流温度であり、好ましくは20°C~70°Cである。反応時間は、通常、30分~50時間、好ましくは2~12時間である。生成した化合物X4のR6dが、HC=O-CH2-、CH3O-CH-OH-CH2-もしくは、CH-OH2-CH2-等のアルデヒド基または、その等価体を有する基でない場合は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySonsに記載のアルデヒド基の保護基を脱保護する方法、または国際公開第2006/116764号パンフレット、もしくは国際公開第2006/088173号パンフレット等に示されるような公知の方法により、アルデヒド基または、その等価体を有する基である、HC=O-CH2-、CH3O-CH-OH-CH2-もしくは、CH-OH2-CH2-等に導くことができる。例えば、化合物X4のR6dが、ジメトキシエチルの場合、化合物X4を含む溶液に、酸を加えることによりHC=O-CH2-に導くことができる。酸としては特に限定されず、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、シュウ酸等が例示される。酸の使用量は、化合物X4に対して2.0~10.0モル等量である。酢酸やギ酸は、溶媒として用いてもよく、上記の酸と混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約0°C~80°C、好ましくは10°C~40°Cである。反応時間は、通常、30分~50時間、好ましくは2~12時間である。アミノ基が、アミノ保護基により保護されている場合は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySonsに記載のアミノ基の保護基を脱保護する方法や、公知の方法により、脱保護した化合物を得ることもできる。脱保護反応を行う順序は適時変更することができる。R6dがアミノ保護基である場合は、化合物X4のアミノ保護基を脱保護反応に付した後、次工程において以下に示す工程C’と同様に、化合物V3’を反応させて、化合物X4を得ることができる。化合物X4は一般的な精製方法抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。工程C’本工程は、以下の反応式に示すように、所望により塩基存在下、化合物X4’またはその塩、および化合物V3’を反応させて、化合物X4またはその塩を得る工程である。式中、各記号は前記と同意義である式X4’およびV3’における、R1d、R2d、R4dおよびR6dの例示ならびに好ましい態様は、それぞれ工程B’および工程Cと同様である。Ldにおける脱離基とは、ハロゲン、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3、-O-SO2-Phまたは-O-SO2-Ph-CH3などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンである。ここで、Phはフェニル基を表わす生成した化合物X4のR6dが、HC=O-CH2-、CH3O-CH-OH-CH2-もしくは、CH-OH2-CH2-等のアルデヒド基または、その等価体を有さない場合に、アルデヒド基または、その等価体に導く方法も前記と同様である。反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジノンまたは、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、ナトリウム-tert-ペントキシド、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物X4’に対して約1.0~5.0モル等量である化合物V3’の使用量は、化合物X4’に対して約1.0~4.0モル等量であるか、もしくは化合物V3’を溶媒と使用してもよい。反応温度は、通常、0°C~還流温度であり、好ましくは20°C~80°Cである。反応時間は、通常、30分~24時間、好ましくは1~8時間である。化合物X4は一般的な精製方法抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。工程D本工程は、以下の反応式に示すように、所望により酸存在下、化合物X4またはその塩および、化合物V5もしくは化合物V5’を反応させて、化合物X5もしくは化合物X5’、またはその塩を得る工程である。式中、R1d、R2d、R4dは、前記と同意義であり、R6dは、HC=O-CH2-、CH3O-CH-OH-CH2-もしくは、CH-OH2-CH2-等のアルデヒド基または、その等価体である。R6dが、前記アルデヒドまたは、その等価体で無い場合は、上記工程Cに記載の方法を行う。式X4ならびに式X5およびX5’における、R1d、R2d、およびR4dの例示ならびに、好ましい態様は、それぞれ上記と同様である。化合物V5および化合物V5’は、市販の試薬である。反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジノン、または、これらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。酸の使用量は、化合物X4に対して、0.5~3.0モル等量である。化合物V5および化合物V5’の使用量は、化合物X4に対して約1.0~2.0モル等量であるか、もしくは化合物V5および化合物V5’を溶媒と使用してもよい。上記反応において、所望によりアルコール試薬を1.0~5.0モル等量加えることによって、反応率が向上する場合がある。アルコール試薬としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが好ましく、メタノールが特に好ましい。反応温度は、通常、20°C~還流温度であり、好ましくは60°C~80°Cである。反応時間は、通常、30分~24時間、好ましくは1~8時間である。化合物X5または化合物X5’は一般的な精製方法抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。工程E本工程は、以下の反応式に示すように、化合物X5もしくは化合物X5’またはその塩、および化合物V6またはその塩を反応させて、化合物X6もしくは化合物X6’を得る工程である。式中、R1dおよびR2dは、前記と同意義であり、RXは置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルである。RXにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基の例としては、フェニル、2,4-ジフルオロフェニル、シクロヘキシル等が挙げられる。RXにおける置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基の例としては、ピリジル、モルホリニル、イソキサゾリル等が挙げられる。RXにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルの例としては、ベンジル、4-メトキシベンジル、2,4-ジフルオロベンジル等が挙げられる。RXにおける置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルの例としては、ピリジルメチル、イソキサゾリルメチル等が挙げられる。RXにおける置換基群Eで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、ならびに置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルの置換基群Eの好ましい例としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。より好ましい例としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシなどが挙げられる。さらに好ましい例としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ等が挙げられる。最も好ましくは、ハロゲンである。RXの好ましい態様は、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルまたは置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、より好ましい態様は、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルであり、さらに好ましい態様は、ハロゲンで置換されていてもよい炭素環低級アルキルであり、最も好ましい態様は、2,4-ジフルオロベンジルである。R1dが水素である場合、N-ブロモスクシイミド、N-クロロスクシイミド、塩化スルフリル等のハロゲン化剤を使用することにより、適宜ハロゲンに変換することができる。R1dは反応基質の反応性に応じて適宜選択することができ、各反応の順序を適宜入れ替えることができる。R2dが水素である場合、カルボキシル基と化合物V6との一般的な脱水縮合反応例えば、縮合剤使用法、酸クロライド形成法、酸無水物形成法等を行うことによって、化合物X6または化合物X6’に導くことができる。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-4、6-ジメトキシ-1、3、5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1、1、3、3-テトラメチルウロニウム、WSC等の脱水縮合剤存在下、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cで1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、アミド体である化合物X6または化合物X6’を得ることができる。R2dが水素でない場合、カルボキシル保護基の一般的な脱保護反応を行うことにより、カルボキシル基に導く。生成したカルボキシル基と化合物V6に対して、上記と同様の脱水縮合反を行うことにより、化合物X6または化合物X6’に導くことができる。カルボキシル保護基は、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySonsに記載のカルボキシル保護基として例示される。好ましくは、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基などが挙げられる。R2dが置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルである場合、化合物V6を用いてアミノリシス反応を行うことにより、化合物X6または化合物X6’に導くこともできる。化合物X6または化合物X6’は一般的な精製方法抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。化合物X6および化合物X6’は、以下の工程E’および工程D’を行うことによっても得ることができる。式中、R1d、R2d、R4d、R6d、およびRXは、前記と同意義であり、R6dは、HC=O-CH2-、CH3O-CH-OH-CH2-もしくは、CH-OH2-CH2-等のアルデヒド基または、その等価体である。R6dが、前記アルデヒドまたは、その等価体で無い場合は、上記工程Cに記載の方法を行う。工程E’本工程は、化合物X5もしくは化合物X4またはその塩、および化合物V6またはその塩を反応させて、化合物X4’’を得る工程である。R1d、R2d、R4dおよびRXの例示ならびに、好ましい態様は、それぞれ上記と同様である。R2dが水素である場合、カルボキシル基と化合物V6との一般的な脱水縮合反応例えば、縮合剤使用法、酸クロライド形成法、酸無水物形成法等を行うことによって、化合物X4’’に導くことができる。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-4、6-ジメトキシ-1、3、5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1、1、3、3-テトラメチルウロニウム、WSC等の脱水縮合剤存在下、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cで1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、アミド体である化合物X6を得ることができる。R2dが水素でない場合、カルボキシル保護基の一般的な脱保護反応を行うことにより、カルボキシル基に導く。生成したカルボキシル基と化合物V6に対して、上記と同様の脱水縮合反を行うことにより、化合物X4’’に導くことができる。カルボキシル保護基は、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySonsに記載のカルボキシル保護基として例示される。好ましくは、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基などが挙げられる。特に好ましくはメチル基である。R2dが置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルである場合、化合物V6を用いてアミノリシス反応を行うことにより、化合物X4’’に導くこともできる。工程D’上記工程E’で得られた化合物X4’に対して所望により酸存在下、化合物V5もしくは化合物V5’を反応させて、化合物X6もしくは化合物X6’、またはその塩を得る工程である。工程F本工程は、以下の反応式に示すように、化合物X6または化合物X6’から化合物Y1または化合物Y2もしくはその塩を得る工程である。式中、各記号は、前記と同意義であるRXにおける例ならびに好ましい態様は、前記と同意義である。R1dが、置換基群Eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Eで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または-OSiR1e3である場合は、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySonsに記載の公知のヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、ヒドロキシ基に導くことができる。具体的には、R1dが、メチルオキシの場合は、CH33-Si-I、BBr3、BF3Et2O等の試薬を使用することにより、ヒドロキシ基に導くことができる。R1dが、ベンジルオキシの場合は、Pd-C/H2ガス、Raney-Ni試薬等を使用することにより、ヒドロキシ基に導くことができる。R1dが、-OSiCH33である場合は、フッ化テトラメチルアンモニウム試薬を使用することにより、ヒドロキシ基に導くことができる。R1dが、ハロゲンの場合は、カリウムトリメチルシラノレートまたはリチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くことができる。別条件として、水素化ナトリウム/水BioorganicMedicinalChemistryLetters,17,1713,2007、水酸化カリウム/トリスジベンジリデンアセトン二パラジウムPd2dba3/ジ-tert-ブチルアリールホスフィンJournaloftheAmericanChemicalSociety,128,10694,2006、リン酸カリウム水和物K3PO4H2O/トリスジベンジリデンアセトン二パラジウムPd2dba3トリ-tert-ブチルホスフィンTetrahedoronLetters,48,473,2007も、ハロゲンのヒドロキシ基への変換反応として挙げられる。このように、原料のR1dがハロゲンの場合には、そのまま誘導体化することが可能になるため、アルコールの保護および/または脱保護反応を実施する方法と比較して、反応工定数が削減され、より有利な工業製法を構築可能となりうる。R1dが、水素の場合は、N-ブロモスクシイミド、N-クロロスクシイミド、または塩化スルフリル等のハロゲン化剤を反応させることにより、R1dをハロゲンに変換した後、前記と同様にカリウムトリメチルシラノレートまたはリチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くこともできる。よって、反応基質の反応性に応じて、適宜これらのR1dを選択することができる。なお、上記工程においては、各反応の順序を適宜入れ替えることができる。化合物Y1または化合物Y2は一般的な精製方法抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等により単離できる。化合物Y1および化合物Y2は、それぞれ所望の方法により塩にすることができる。塩は、塩基性塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム等のアルカリ金属塩がより好ましい。最も好ましい例として、ナトリウム塩が挙げられる。化合物Y1および化合物Y2の塩は、化合物Y1および化合物Y2を有機溶媒または、有機溶媒および水の混合液に溶解し、アルカリ水溶液または有機塩基を加えて撹拌すると析出しうる。溶解する際は、必要に応じて加熱し、塩を析出させる際は、必要に応じて冷却する。有機溶媒として、例えば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどを使用しうる。本発明においては、好ましくは、上記の各工程を任意に組み合わせることにより、化合物Y1または化合物Y2もしくはその塩を得ることができる。また各工程の前および/または後に、当業者に周知の1または2以上の化学反応を適宜組み合わせることも可能である。以下に本発明の実施例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。実施例で用いる各記号の意味は以下の通りである。Me:メチルEt:エチルBn:ベンジルPh:フェニルDMI:ジメチルイミダゾリジノンTHF:テトラヒドロフランWSC:N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドHATU:O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトDBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドHOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールNBS:N-ブロモスクシンイミド実施例1第一工程SodiumtertpentoxideのTHF4ml懸濁液にベンジルアルコール100g925mmolのTHFのTHFで精製し、化合物1B189g収率92を油状物として得た。1HNMRδ356371414459727742第二工程化合物1Bを14ジオキサンに溶解し、NNジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加えて室温で6時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル14vvで精製し、化合物1C177g収率79を油状物として得た。1HNMRδ290325369445459724740773第三工程3頸フラスコに窒素雰囲気下Sodiumtertbutoxide、シュウ酸ジメチル639mg541mmol、DMI3mlを加え、これに化合物1C050g180mmolのDMI2ml溶液を2530°Cで滴下した。室温で7時間撹拌した後、2N塩酸10mlを加え、室温で15時間撹拌した。酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル21から11vvで精製し、化合物1D488mg収率85を白色結晶として得た。1HNMRδ389393534732740745749850実施例2第一工程SodiumtertpentoxideのDMI4ml懸濁液にベンジルアルコール066g61mmolのDMIのDMIで精製し、化合物2B129g収率90を油状物として得た。1HNMRδ125354414417459728740第二工程化合物2Bをトルエンに溶解し、NNジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加えて室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル11から37vvで精製し、化合物2C790g収率66を油状物として得た。1HNMRδ125295322415445459722740773第三工程3頸フラスコに窒素雰囲気下Sodiumtertbutoxide、DMI2mlを加え、これにシュウ酸ジメチル608mg515mmol、化合物2C050g172mmolのDMI3ml溶液を2530°Cで滴下した。室温で4時間撹拌した後、2N塩酸10mlを加え、室温で15時間撹拌した。トルエンで2回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル21vvで精製し、化合物2D420mg収率74を白色結晶として得た。1HNMRδ139388439534730741745750848実施例3第一工程化合物3AにNNdimethylformamidedimethylacetalを0°Cにて冷却下滴下した。0°Cで1時間攪拌したのち、反応液に酢酸エチル100mlを加え、05N塩酸水で洗浄した。水層を分液し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル11→酢酸エチルで精製し、化合物3B449g収率67を油状物として得た。1HNMRδ132290329423454781第二工程リチウムヘキサメチルジシラジド10Mトルエン溶液49ml490mmolをテトラヒドロフランで希釈し、これに78°Cにて冷却下、化合物3Bのテトラヒドロフラン溶液を滴下したのち、ethyloxalylchlorideのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。78°Cで2時間攪拌後、0°Cまで昇温した。反応液に2N塩酸を加えて20分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル73→55→010で精製し、化合物3C177g収率31を白色固体として得た。1HNMRδ136146435452853第三工程化合物3Cのエタノール溶液にaminoacetaldehydedimethylacetalを0°Cで加え、0°Cにて1時間30分、室温にて18時間、次いで60°Cにて4時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル55→010で精製し、化合物3D252mg収率64を油状物として得た。1HNMRδ136147342390437450816第四工程化合物3Dのギ酸10ml溶液に62H2SO4を加え、室温で16時間攪拌した。減圧下ギ酸を溜去し残渣に塩化メチレンを加え、飽和重曹水を加えてpH66に調整した。塩化メチレン層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物3E5318mgを黄色油状物として得た。1HNMRδ128149427456484810972第五工程化合物3Eのトルエン溶液にメタノール020ml50mmol、3アミノブタン1オール、酢酸を加え、4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後クロロホルムで希釈したのち、飽和重曹水で洗浄し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合わせ飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール100:0→9010で精製し、化合物3F3094mgを褐色油状物として得た。1HNMRδ140140155161219227400403410426438500505531810第六工程化合物3Fの12ジメトキシエタン2ml溶液にカリウムトリメチルシラノレート333mg234mmolを加え、室温にて7時間攪拌した。反応液に1N塩酸と飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去し、化合物3G344mg収率25を橙色粉末として得た。1HNMRδ14615816522623040641043144850353684412801490第七工程化合物3G16mg0054mmolと24ジフルオロベンジルアミン17mg012mmolをNNジメチルホルムアミド1mlに溶解し、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロフォスフェートおよびNメチルモルホリン0031ml028mmolを加え、室温で16時間攪拌した。24ジフルオロベンジルアミン17mg012mmol、HATUおよびNメチルモルホリン0037ml034mmolを追加し、さらに室温で16時間攪拌した。反応液に05N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ05N塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物3H125mg収率55を橙色固体として得た。1HNMRδ13615516020120539239440443844145746048148354654970871172573074185310381253実施例4第一工程化合物4AにNNdimethylformamidedimethylacetalを0°Cにて冷却下滴下した。0°Cで1時間30分、次いで室温で2時間30分攪拌したのち、反応液に酢酸エチル100mlを加え、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル55→010で精製し、化合物4B1245g収率88を油状物として得た。1HNMRδ132233304423768第二工程リチウムヘキサメチルジシラジド10Mトルエン溶液24ml240mmolをテトラヒドロフランで希釈し、これに78°Cにて冷却下、化合物4Bのテトラヒドロフラン溶液を滴下したのち、ethyloxalylchlorideのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。78°Cで2時間攪拌後、反応液に2N塩酸を加えて室温にて20分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル7525→4555で精製し、化合物4C103g収率43を褐色油状物として得た。1HNMRδ138142433447719854第三工程化合物4Cのエタノール溶液にaminoacetaldehydedimethylacetalを0°Cで加え、室温にて16時間静置した。反応液を減圧下溶媒留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル9010で精製し、化合物4D875mg収率94を油状物として得た。1HNMRδ138139340433437449706817第四工程化合物4DのNNジメチルホルムアミド溶液にNbromosuccinimideを加え、室温にて48時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル9010で精製し、化合物4E283g収率85を油状物として得た。1HNMRδ141148342390439453454457819第五工程化合物4Eのギ酸15ml溶液に62H2SO4を加え、室温で8時間攪拌した。05N水酸化ナトリウム水溶液120mlを加え、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物4F131gを白色粉末として得た。1HNMRδ131146433448482811971第六工程化合物4Fのトルエン溶液にメタノール044ml109mmol、3アミノブタン1オール、酢酸を加え、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後クロロホルムで希釈したのち、飽和重曹水で洗浄し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合わせ飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール100:0→9010で精製し、化合物4G158gを油状物として得た。1HNMRδ140156160219224399402411428436449456498503534807第七工程化合物4Gの12ジメトキシエタン3ml溶液にカリウムトリメチルシラノレート249mg195mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。カリウムトリメチルシラノレート249mg195mmolを追加し、さらに60°Cにて1時間攪拌した。反応液に1N塩酸と飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去し、化合物3G1003mg収率43を黄色粉末として得た。1HNMRδ14615816522623040641043144850353684412801490実施例5第一工程化合物5AとNNdimethylformamidedimethylacetalをトルエン1mlに溶解し、室温で11時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣化合物5Bを含むは精製することなく、第二工程に使用した。第二工程Sodiumtertbutoxideをジメチルイミダゾリジノンに懸濁させ、これに第一工程で得られた粗生成物のジメチルイミダゾリジノン溶液を加えたのち、dimethyloxalateのTHF溶液を滴下し、室温で45分攪拌した。反応液を2N塩酸メタノールにあけ、0°Cで20分攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5C222mg収率:5Aから22を得た。1HNMRδ391397405850実施例6第一工程リチウムヘキサメチルジシラジド10Mトルエン溶液12ml120mmolをテトラヒドロフランで希釈し、これに78°Cにて冷却下、化合物6Aのテトラヒドロフラン溶液を滴下したのち、ethyloxalylchlorideのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。78°Cで2時間攪拌後、反応液に酢酸アンモニウムと酢酸を加え、65°Cにて1時間30分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル5545→4555で精製し、化合物6B5051mgを黄色固体として得た。これをイソプロピルエーテルヘキサンで洗い、減圧下乾燥することで、化合物6B4168mg収率24を黄色結晶として得た。1HNMRδ1351464404505207337417497528761161第二工程化合物6BのNNジメチルホルムアミド溶液に炭酸セシウムとbromoacetaldehydedimethylacetalを加え、室温で終夜攪拌した。炭酸セシウムおよびbromoacetaldehydedimethylacetalを追加し、さらに100°Cにて20分間攪拌した。反応液に水を加えたのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル5050→3070で精製し、化合物6C353mg収率54を無色油状物として得た。1HNMRδ126140339391429440450530731737743746812実施例7第一工程化合物6A291mg10mmolとdimethyloxalateをジメチルイミダゾリジノンに溶解し、これにsodiummethoxideを加え室温で2時間攪拌した。これに13dioxolan2ylmethylamineおよび酢酸029ml50mmolを加え、室温にて38時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチル33:67→1585で精製し、化合物6C’2948mg収率70を淡黄色油状物として得た。1HNMRδ143373375381382385421442514532734737744746814実施例8第一工程化合物8Aのエタノール溶液にaminoacetaldehydedimethylacetalを加え、室温にて22時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル2:1で精製し、化合物6C037g収率33を無色油状物として得た。1HNMRδ790745743530451440430391346140126第二工程化合物6Cのギ酸4ml溶液に62H2SO4を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、05N水酸化ナトリウム水溶液12mlで洗浄し、水層を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を合わせ飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物8C2076mg収率51を黄色泡状物として得た。1HNMRδ123142425442479534731753805967第三工程化合物8Cのトルエン溶液にメタノール0061ml15mmol、3アミノブタン1オール、酢酸を加え、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後塩化メチレンを加え、飽和重曹水で洗浄し、水層を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を合わせ飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール100:0→919で精製し、化合物8D1616mg収率78を黄色泡状物として得た。1HNMRδ134141149154214220396397403417441501517533539733736768770805第四工程化合物8D50mg012mmolをテトラヒドロフラン-メタノール05ml05mlに溶解し、これに1N水酸化ナトリウム水溶液036ml036mmolを加えて室温にて2時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加えpHを25に調整し、これをクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合わせ飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物8E462mg収率99を淡黄色泡状物として得た。1HNMRδ1381531562162183983994174295025215405457347397607628331502第五工程化合物8E50mg013mmolと24ジフルオロベンジルアミン205mg014mmolをNNジメチルホルムアミド1mlに溶解し、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロフォスフェートHATUおよびNメチルモルホリン0037ml034mmolを加え、室温で16時間攪拌した。HATUおよびNメチルモルホリン0037ml034mmolを追加し、さらに室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール100:0→955で精製し、化合物8F484mg収率73を黄色油状物として得た。1HNMRδ1361501552162183983994114244665015045195295336796877317437637658361042実施例9第一工程2頸フラスコに窒素雰囲気下化合物9CをDMIに溶解し、シュウ酸ジメチル3543mg30mmol、sodiummethoxideを加え、室温にて2時間攪拌した。これに213dioxaneおよび酢酸を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、10塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル11→13vvで精製し、化合物9C’990mg収率25を白色結晶として得た。1HNMRδ814744742529512419393383370383実施例10第一工程化合物10A944mg233mmolと24difluorobenzylamineを混合し、メタノール2mLを加えて60°Cにて1時間、次いで95°Cにて15時間攪拌した。24difluorobenzylamineを追加して、さらに95°Cにて3時間攪拌した。反応液に10クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物10B310mg収率25を得た。1HNMRδ3413824044494675286796897297468441045実施例10で得られた化合物10Bは、実施例3の第四工程と同様に、アセタール部位をアルデヒド基に変換し、R-3-アミノ-ブタン-1-オールまたはS-2-アミノ-プロパン-1-オールを反応させ、アルコールの保護基であるベンジル基の脱保護反応例:Pd-C/H2ガスを行うことによって、目的化合物Y1またはY2に誘導することができる。実施例11第一工程化合物11Aとピリジンのジクロロメタン溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながらbenzyloxyacetylchlorideのジクロロメタン溶液を50分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に60分間かけて15°Cに上げ、氷水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサンで溶出し、次いでnヘキサン酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として222gの化合物11Bを得た。1HNMRδ125290324415445458725738772実施例11で得られた化合物11Bは、実施例6と同様に、次の反応に使用することができる。実施例12第一工程化合物12Aのメタノールスラリー溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを室温にて滴下した後、加熱還流下6時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物12B226gを無色油状物として得た。1HNMRδ338381391393447529729737742744815なお、化合物12Bは減圧濃縮条件で乾固し、5°Cで約2ヶ月間静置した場合では油状物であり結晶化しなかったが、種々検討の結果、酢酸エチルの添加および濃縮を繰り返すことにより結晶化し、白色結晶として単離することができた。第二工程化合物12Bのギ酸溶液に62硫酸水溶液を室温にて滴下し、同温下3時間攪拌した。反応終了後5°Cに冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ジクロロメタンにて抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣にトルエンを加え、さらにメタノール、3アミノブタン1オール、酢酸を室温にて順次滴下した。90°Cに昇温し3時間攪拌後、室温まで放冷した後、水を添加し、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物12C418mgを白色泡状物として得た。1HNMRδ133150211220393394396402415504496516535728736767807第三工程化合物12Cのトルエンスラリー溶液に室温下、24ジフルオロベンジルアミン、酢酸を滴下した後、100°Cまで昇温し7時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物12D150mgを黄色結晶として得た。実施例13第一工程化合物12Bのトルエン懸濁溶液に室温下24ジフルオロベンジルアミン、酢酸加えた後、90°Cに昇温し7時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物13C666mgを薄黄色油状物として得た。1HNMRδ3373794014474655266786867307428421041第二工程化合物13Cのトルエン、ギ酸溶液に室温下62硫酸水溶液を添加し、同温下3時間攪拌した。反応終了後5°Cに冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣にトルエンを加え、さらにメタノール、3アミノブタン1オール、酢酸を室温にて順次滴下した。90°Cに昇温し2時間攪拌後、室温まで放冷した後、水を添加し、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去しトルエンを加えた後、内容量約40gまで減圧下溶媒を留去し、濃縮晶析させた。得られた黄色スラリー溶液を濾過し、化合物12D429mgを薄黄色結晶として得た。実施例14第一工程化合物14Aに水、aminoacetaldehydedimethylacetalを室温にて加えた。65°Cで1時間半攪拌したのち、100°Cで3時間半攪拌した。濃縮乾固した後、水を加えると結晶が析出した。2-プロパノールを加えろ過した。2-プロパノールで洗浄し通気乾燥後、化合物14B098g収率76の結晶を得た。1HNMRδ456538716726831第二工程3アミノブタン1オール751mg082mmolを2-プロパノールで希釈し、これに化合物14Bを加えた。酢酸を加え80°Cで16時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー水アセトニトリル955→7030で精製し、化合物14C420mg収率32を油状物として得た。1HNMRδ131149196387401412433479540623677772第三工程化合物14Cのアセトニトリル溶液にNBSのアセトニトリル溶液を室温で滴下し、室温で21時間内40°C30min後、NBSを追加した。室温にて2時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー水アセトニトリル955→4060で精製し、化合物14D302mg収率18を結晶として得た。1HNMRδ127153196387395422445474537850第四工程化合物14Dのベンジルアルコール溶液に1molLSodiumBenzyloxideベンジルアルコールを室温で加え、90°Cで50分間攪拌した。得られた反応液を逆相カラムクロマトグラフィー水アセトニトリル955→4060で精製し、化合物14E298mg収率55を結晶として得た。1HNMRδ127159193384396418439477504532731739756838実施例15A:化合物12Cの結晶化による無水和物結晶15Aの取得化合物12Cの酢酸エチル溶液に室温下、ハイドロキノンの酢酸エチル溶液を滴下した。同温下、1時間攪拌した後、得られたスラリー溶液を濾過し化合物15A095gを淡黄色結晶として得た。化合物15Aは、化合物12Cの1/2ハイドロキノン和物の結晶であることが確認された。1HNMRδ132150216393394397402415458500516534672732766807実施例15B:化合物15Aの結晶化による水和物結晶15Bの取得化合物15Aに室温下、水を加え、同温にて1時間撹拌した後、70°Cにて2時間攪拌した。その後、得られたスラリー溶液を濾過し、化合物15Bを淡黄色結晶として得た。化合物15Bは、化合物12Cの1/2水1/2ハイドロキノン和物の結晶であることが確認された。実施例16粉末X線回折パターンの測定各実施例で得られた結晶の粉末X線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末X線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。装置Bruker社製D-8Discover操作方法試料について、以下の条件で測定を行った。測定法:反射法光源の種類:Cu管球使用波長:CuKα線管電流:40mA管電圧:40Kv試料プレート:ガラスX線の入射角:3°及び12°化合物3HのジアステレオマーであるA-5およびB-5の製造方法を以下、参考例に示す。参考例1第一工程化合物A-1と3aminobutan1olのトルエン溶液に酢酸を加え、50°Cで90分間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を飽和重曹水に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、429gの粗生成物A-2を得た。第二工程上記の工程で得られた粗生成物A-2をエタノールに溶解させ、室温下、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、同温度で2時間撹拌した。反応液を2規定塩酸水溶液でpH7になるまで中和し、そのまま溶媒を留去した。得られた粗生成物A-3をトルエンで共沸させ、精製することなく次工程に用いた。第三工程上記の工程で得られた粗成生物A-3のDMF溶液に、室温下、HOBtと、WSCHClを加え、同温度で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサン酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮後、得られた油状物を酢酸エチルに溶解させ、ジイソプロピルエーテルを貧溶媒に用いて結晶化させた。得られた結晶を濾取し、再び酢酸エチルに溶解させ、再結晶すると、184gの化合物A-4を得た。1HNMRδ1491881962132263904174424474635125175175336776877277427597628351041第四工程化合物A-4から、段落0088の工程Fに記載のヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、化合物A-5を得た。1HNMRδ14118519215017540240942843445346454570672072873574284310371237参考例2第一工程で、化合物A-1に3aminobutan1olを反応させ、参考例1と同様の方法で、化合物B-5を得た。1HNMRδ14118519215017540240942843445346454570672072873574284310371237"