粉末プロバイオティクスと一緒にミクロスフェアの形態で薬物と天然ポリマーの混合物を含む改良された経口結腸標的化薬物送達システムであって、標的化送達システム中のプロバイオティクスが、初回経口投与量の摂取後の結腸特異的薬物による化学攻撃に直面しても腸結腸ミクロフローラの完全性および無傷性を維持するために、特定のタイプであり、本質的かつ決定的な部分として特定の量で存在し、前記システムによる薬物放出が一貫しており、システムが、一貫した薬物放出のために、体内のミクロフローラの環境を保護し、前記薬物送達システムの天然ポリマーコートを消化するために十分な量の細菌集団を提供し、前記システムのすべての三つの要素、すなわち、薬物、ポリマーおよびプロバイオティクスの形態の生細菌が、単一の経口の薬学的に許容できる剤形に詰められている、薬物送達システム。プロバイオティクスの特定の量が、約1125の薬物プロバイオティクス比を指す、請求項1に記載の薬物送達システム。その中に存在するプロバイオティクスが、ビフィドバクテリウム属の種である、請求項1に記載の薬物送達システム。プロバイオティクスが、ビフィドバクテリウムビフィダムおよびビフィドバクテリウムロンガムである、請求項1に記載の薬物送達システム。薬物が、5フルオロウラシルなどの知られている抗癌化合物または任意の他の抗癌化合物を含む群から選択される任意の薬物である、請求項1に記載の薬物送達システム。薬物が、ブデノシドデキサメタゾン、デキサメタゾン、アルベンダゾール、インドメタシン、5ASA、メベンダゾール、アルベンダゾールチニダゾール、セレコキシブ、トリメタジジン二塩酸塩、オルニダゾール、メトプロロール酒石酸塩、テオフィリン、メサラジン、センノシド、ロフェコキシブおよびメトトレキセートなどの結腸特異的化合物を含む群から選択される任意の薬物である、請求項1に記載の薬物送達システム。薬物が、抗癌剤、5フルオロウラシルである、請求項1に記載の薬物送達システム。天然ポリマーが、グアーガムもしくはキサンタンガムなどのガムまたは任意の他の天然ポリマーである、請求項1に記載の薬物送達システム。本出願の段落0051;0054および0055;ならびに0062の詳細な説明を参照して本明細書に実質的に記載されている、改良された経口標的化薬物送達システム。したがって、本発明者らの眼前の課題は、いつでも作用し作用消失しないであろう堅固な標的化薬物送達システムを開発する方法であった。本発明者らは、多くのアプローチを試み、従来技術のシステムの欠点を克服する、結腸特異的薬物および5フルオロウラシルなどの抗癌剤の送達に特に適している改良された経口標的化薬物送達システムを開発することに最終的に成功した。結腸に位置する疾患、例えば、結腸癌、潰瘍性結腸炎、原虫感染などに対して活性を有する薬物の送達に特に適している改良された経口標的化薬物送達システムを開示することが本発明の目的である。本発明のさらに一つの目的は、カプセル剤などの単一の薬学的に許容できる剤形中にミクロスフェアとプロバイオティクスの独特の組合せを含む改良された経口標的化薬物送達システムを開示することである。本発明のさらなる目的は、薬物により引き起こされる望ましくない副作用、すなわち、下痢、嘔吐、体重減少、脱毛などが劇的に軽減されるかまたは完全に解消される、5FUなどの抗癌薬のための改良された経口標的化薬物送達システムを開示することである。さらに別の目的は、標的化領域におけるミクロフローラに対する薬物の不利な効果が、プロバイオティクスの使用により革新的に克服される経口薬物送達システムを開示することである。さらなる目的は、従来技術の制限および欠点が克服される改良された経口薬物送達システムを開示することである。本発明の要素本発明の送達システムは、単一の薬学的に許容できる経口剤形、例えば、カプセルに詰められている二つの要素を含む。二つの要素は以下である1ミクロスフェアこれらは、活性薬物5FUならびにグアーガムおよびキサンタンガムなどの天然ポリマーを含む。2プロバイオティクスこれらは、適切なプロバイオティクス、例えば、ビフィドバクテリウム属の種、ビフィドバクテリウムロンガムなどの噴霧乾燥、凍結乾燥粉末の形態である。システムは、動物で試験され、極めて良い結果を与えることが判明した。システムは、以下のような本発明者らの考える二つの根本的疑問に十分に対処した1天然ポリマーベースの経口薬物送達システムの薬物放出プロファイルに対する5FUの効果に関する本発明者らの懸念は、真実であるか否か25FUなどの結腸薬物が、結腸ミクロフローラに、したがって、天然ポリマーベースの、経口標的化薬物送達システムの機能に影響を及ぼす場合、問題を解決する方法は送達システムの機能性が影響を受けないままであったことを確認する方法は意義結腸細菌は、天然ポリマーベースの薬物送達システムにおいて決定的かつ機能的な役割を果たすことから、ミクロフローラに対する5FUの不利な効果を最小限に抑え、もし可能であれば、解消する必要があった。さもないと、ひとたび薬物がミクロフローラを死滅させると、システムは、天然ガムの外部コートが消化されないために、初回後に作用しないであろう。従来技術状況5FUの全身投与は、正常な腸内ミクロフローラの生態学的均衡を撹乱し、その結果、下痢および他の合併症につながりうることが従来技術において知られている、2008。GastrointestinalcomplicationofchemotherapyinMCTheChemotherapySourceBook、LippinicottWilliamsWilkins、USA、197~208頁。5FUによる正常なミクロフローラの抑制は、GITにおけるクロストリジウムディフィシルのような前から存在する、自然抵抗性微生物のその後の過成長を伴う定着抵抗性の低下につながることがある。しかしながら、従来技術で開示されなかったことは、5FUは、天然ガムの消化に関与する特異的な微生物ミクロフローラに影響を及ぼし、したがって、天然ガムベースの薬物送達システムの放出に影響を及ぼすかどうかである。本発明者らは、驚いたことに、この側面が、従来技術においてまったく対処されておらず、この事に関して利用可能な実験的な証拠もデータもないことを見出した。課題特定クラスの多糖代謝細菌のみを、極めて複雑な結腸微生物集団から単離し、5FUに対するその感受性に関してそれを評価することが実際的に実現可能ではないことをここで述べることには意味がある。5FUなどの抗癌薬が、天然ガムベースの薬物送達システムの放出プロセスに影響を及ぼすかどうかに関して明確な技術的証拠を提供する適当な生物学的実験システムが革新的に設計されなければならなかった。実験的アプローチ実験的アプローチには、インビトロ研究とインビボ研究の両方が関わった。これらは、二つの側面に重点をおいたa5FUなどの抗癌薬は、天然ガムベースの薬物送達システムの薬物放出プロファイルに影響を及ぼすかどうかを評価すること。bもしあれば、ミクロフローラに対する薬物の不利な効果を克服する実際的戦略を立証すること。上記のような疑問に答えるため、本発明者らは、ラットを含む生きた生物学的システムを使用する革新的な実験的アプローチを採用した。すべての実験手順は、InstitutionalAnimalEthicsCommitteeにより承認された。実験的研究は、30匹のウィスターアルビノラットで実施した。動物を、各5匹の6群に分けた。群中の各動物に、以下のTable1で指示されている経口投与量を与えた。用量は、ミルクに懸濁することにより毎日新たに調製した。それらを、20日の間隔において、各5日の期間にわたる初回およびそれに続く暴露のために経口胃管ニードルにより投与した。実験的アプローチA各群からの2匹の動物を、滅菌シャーレに盲腸内容物を集めるために人道的に屠殺し、溶出研究のために直ちに利用した。溶出研究については、天然ガムでの5FUの圧縮コーティング錠および天然ガムでの5FUのミクロスフェアを使用した。実験は、溶出試験装置のジャー内に維持されている水中に浸されている250mlビーカー中で行った。初期研究は、2時間にわたって01NHCl150ml中で行った。この後、NaOHを、溶出媒体に添加し、pHを、68に調整した。体積を、pH68のリン酸緩衝液で200mlにした。研究を、3時間にわたって続け、その後、盲腸内容物を添加した。盲腸内容物媒体における溶出を、24時間満了まで行った。研究の結果は、以下のTable2に示す。下記の答えが、実施された実験から得られた5FUは、天然ガムベースの送達システムからの薬物の放出に関与するミクロフローラをかなり損傷する5FU粉末または5FUミクロスフェアを食べたラットの盲腸内容物は、十分に活性な微生物を含有していなかった。これは、天然ガムベースの薬物送達システムが、そのようなラットの盲腸内容物に暴露された場合、薬物放出が劇的に減少し、ラットがいかなる薬物も経口で与えられなかった対照における83~92と比較して41~54の範囲であった事実により証明される。これは、標的化薬物送達システム中の天然ガムの消化に関与するのがこれらのミクロフローラであるため、5FUを経口で食べたラットにおけるミクロフローラが損傷されたことを示していた。薬物の放出は、対照と比較して極めて少なかったことから、細菌は、薬物により死滅していることを示していた。したがって、本発明者らの考える最初の疑問、すなわち、天然ポリマーベースの経口薬物送達システムの薬物放出プロファイルに対する5FUの効果に関する本発明者らの懸念は、真実であるか否かは、肯定的に答えられた。そのとおり、ミクロフローラは、影響を受けていたし、これは、ガムを消化するのに十分な数のミクロフローラがそこにいなかったことから、天然ガムベースの薬物送達システムの薬物放出プロファイルに影響を及ぼした。これは、抗菌活性のある薬物が、結腸細菌に有害な影響を及ぼすことを示している。したがって、天然ガムをベースとする標的化薬物送達システムは、それらの機能性がミクロフローラの無傷性に基づいていたことから、技術的に成功しそうになく、もし患者が抗生物質またはミクロフローラに影響を及ぼす何か他の薬物を摂取していれば実際上極めて困難であった。今や、本発明者らは、結腸ミクロフローラが、薬物により影響を受けており、結腸標的化経口薬物送達システムの薬物放出もかなり減少することを証明することができたので、第二の疑問、すなわち、5FUなどの結腸薬が、結腸ミクロフローラに、したがって、天然ポリマーベースの、経口標的化薬物送達システムの機能に影響を及ぼした場合、問題を解決する方法は送達システムの機能性が影響を受けないままであることを保証する方法はに答えなければならなかった。持続した研究調査および様々な実験的アプローチの後、本発明者らは、二つの技術的介入を使用して極めて革新的かつ実際的に問題を解決したi粉末単独の代わりに薬物天然ガムを含むミクロスフェアの形態での試験動物への5FUの投与試験動物へ活性形態で5FUを与える代わりに、5FUは、5FUと天然ポリマーガム、すなわち、グアーガムおよびキサンタンガムの混合物を含むミクロスフェアの形態で与えられたに十分に与えられている。こうして、天然ポリマーでの5FU錠剤のコーティングが開示されていた従来技術と比較して、本発明者らは、従来技術で開示されていなかった5FUの天然ポリマーベースのミクロスフェアを使用した。ミクロスフェアの使用は、二つの理由のために試みた第一に、放出部位における望ましくない副作用が軽減されうるように結腸における薬物分散を増強するため。実験的証拠は、ミクロスフェアの使用が、5FU粉末と比較して副作用を有意に軽減することを証明した。第二に、製造プロセスを単純化し、特殊化した機械の必要性を避けるため。特殊化した機械を必要とする従来技術の錠剤中錠剤送達システムとは違って、本発明のミクロスフェアベースの送達システムは、特殊化した機械を必要とせず、工業規模バッチを容易に製造することができる。ii5FUミクロスフェアと一緒に市販プロバイオティクスの同時投与5FU損傷から結腸ミクロフローラを緩衝するため、本発明者らは、薬物送達システムと一緒にプロバイオティクスの同時投与が、薬物の化学攻撃によって損傷されてしまった失われてしまった結腸ミクロフローラに対する補充効果を有するかどうかを評価した。市販粉末形態のビフィドバクテリウム属の種を、試験動物へ5FUのミクロスフェアと一緒に同時投与した。プロバイオティクス1gの投与量を、8mg動物日の5FUミクロスフェア投与量と一緒に動物毎に1日毎に同時投与した。これは、5FUのミクロスフェアによる腸ミクロフローラに対する不利な副作用が、プロバイオティクスの同時投与により克服されうるかどうかを確認するために行われた。結果は、以下のTable3に示されている。仮説本発明者らにより採用されたアプローチは、結腸のミクロフローラが、単一のユニットと見なされ、このユニットが、5FU損傷からなんとかして保護されうるならば、コーティング錠からの薬物の放出を担う特定クラスの多糖代謝細菌も自動的に保護されるであろうという仮説に基づいていた。これは、結腸微生物が決定的かつ機能的な役割を果たす任意の天然ポリマーベースの結腸標的化薬物送達システムの成功にもつながるであろう。採用された実験的アプローチおよび得られた結果これが実験的に試験された場合、得られた結果は、この考えが正しいことを示した。5FU単独を食べたラットの盲腸内容物へ暴露されたミクロスフェアにおいて、薬物放出は、4156に過ぎず、一方、5FUプロバイオティクスを食べたラットの盲腸内容物へ暴露されたミクロスフェアにおいて、薬物放出は劇的に増加し、9232であった解釈プロバイオティクスの同時投与は、ミクロフローラに対する薬物の有害効果をほぼ完全に克服するのを助けることができる。これは、5FUプロバイオティクスを食べたラットの盲腸内容物へ暴露されたミクロスフェアからのインビトロ薬物放出が、動物がいかなる薬物も与えられなかった対照のそれと極めて近かったという事実により証明される。こうして、上記の研究の結果は、二つの側面に関する最初の直接的実験的証拠を提供した15FUなどの結腸薬物は、腸ミクロフローラに有害な影響を及ぼしたそれ故に、天然ポリマーを使用する標的化薬物送達システムの作用消失は、そのような天然ポリマーベースの標的化薬物送達システムの機能性のまさしく基本が結腸ミクロフローラの無傷性であったため排除することができなかった。2ミクロフローラへの損傷は克服されうる結腸ミクロフローラへの損傷は、適切なプロバイオティクスの同時投与により克服されうる。結腸薬物の望ましくない副作用、例えば、下痢、脱毛なども、本発明の革新的アプローチを使用して軽減または解消されうるかどうかに対処するため、治験を、モデルとして5FUを使用して動物で実施した。研究の結果は、以下に示される5FU粉末の経口投与での望ましくない副作用5日にわたって5FU粉末を与えられたアルビノウィスターラットは、脱毛、体重減少と、さらに、動物を屠殺した後に得られた盲腸内容物の検査により明らかにされた出血性下痢に苦しんだ。結腸の組織病理学的検査は、潰瘍形成および上皮内層の喪失を示した。動物における下痢および粘膜炎の出現は、結腸のミクロフローラが完全に撹乱されることを示した。5FUミクロスフェアの経口投与での望ましくない副作用5FUの天然ポリマーベースのミクロスフェアを使用する並行研究は、5FU粉末と比較した副作用は少なめであるが、それらは解消されないことを明らかにし、ミクロフローラの撹乱が起きていることを示した。ポリマーコーティング5FUミクロスフェアを与えられたラットは、脱毛には苦しまなかったが、体重減少および下痢は発生した。しかしながら、血液の痕跡は、動物を屠殺することにより得られた盲腸内容物中に存在しなかった。結腸の組織病理学的検査は、限局性潰瘍形成のみを明らかにした。これは、被覆上皮の喪失を伴う結腸粘膜のびまん性潰瘍形成が観察された5FU粉末を与えられた群と対照的であった。5FUミクロスフェアプロバイオティクスの経口投与での望ましくない副作用5FUミクロスフェアと一緒にプロバイオティクスの同時投与は、薬物の不利な副作用を完全に解消し、試験動物における結腸ミクロフローラを大幅に保護した。これは、下記の所見により証明されたi下痢の出現はまったく無く、試験動物の結腸盲腸内容物は正常であったii試験動物は、体重減少に苦しまず、それらの体重は、対照動物と比較して同じであったiii試験動物の結腸の組織病理学的検査は、結腸の粘膜および漿膜層が、上皮内層のいかなる喪失もなく正常であることを明らかにした。したがって、本発明は、以下に関連する転換点となるa標的化薬物送達システムの成功した性能より詳細には、従来技術のシステムにおける欠陥を克服することにより、天然多糖アプローチを使用する経口結腸標的化薬物送達システムの成功が証明された。従来技術天然ポリマーアプローチに基づく結腸標的化薬物送達システムは、技術的に欠点のあることが初めて開示される。そのようなシステムの薬物放出は、薬物が、天然ポリマーに基づく薬物送達システムの機能性に関与するミクロフローラに影響を及ぼすことから、初回投与量の摂取後にひどく損なわれるであろう。薬物の放出につながる標的化薬物送達システムの外部天然ポリマーコートを消化するのはこれらのミクロフローラである。それら自体が、放出される薬物により死滅するならば、コートは、次の投与量が摂取される場合に消化されず、システムは作用消失するであろう。この制限は、本発明者らにより実験的に立証され、プロバイオティクスの同時投与により革新的に克服された。薬物放出が4156に過ぎない従来技術のシステムと比較して、本発明のシステムにおける薬物放出は、9232であったTable3。b結腸を標的とする薬物の望ましくない副作用の劇的減少結腸標的化薬物、例えば、5FUなどの抗癌薬の望ましくない効果は、驚いたことに、天然ガムと一緒にミクロスフェア形態での使用と、さらに、プロバイオティクスの同時投与により克服されうる。これは、動物モデルにおいて本発明者らにより実験的に立証された。抗癌薬5FUと一緒にプロバイオティクスを同時投与された動物は、出血性下痢および体重減少脱毛に苦しまず、一方、プロバイオティクスが与えられなかった動物は、出血性下痢と、さらに、体重減少および脱毛の望ましくない効果に苦しんだ。本発明の新規性側面カプセルなどの単一の薬学的に許容できる経口剤形中にミクロスフェアとプロバイオティクスの組合せを含む、結腸特異的薬物および5フルオロウラシルなどの抗癌剤を送達するための改良された経口標的化薬物送達システムは、本発明者らが知っている限りでは従来技術のどこにも開示されていなかった。したがって、それは、新規である。進歩性したがって、進歩性は、カプセルなどの単一の薬学的に許容できる経口剤形中にミクロスフェアとプロバイオティクスの組合せを含む、結腸特異的薬物および5フルオロウラシルなどの抗癌剤を送達するための改良された経口標的化薬物送達システムの本発明者らによる開発の成功にある。それは、既存の知識を上回る有意な技術的進歩を表す。さらに、進歩性は、結腸のミクロフローラに対する薬物の不利な副作用の完全な解消にある。従来技術において、ミクロフローラに対する5FUの効果の問題に対処されてこなかったことから、ミクロフローラが決定的かつ機能的な役割を果たすそのような標的化薬物送達システムは、作用消失の強い可能性を有し技術的に欠陥があった。これは、ひとたびミクロフローラが乱されると、次の剤形は、天然ポリマーコートがそれを消化するための結腸細菌の欠如によって開かないことから、作用しないためであった。この問題は、本発明において解決された。