"化学式I:の化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物。式中:R1は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される;R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環、を形成する;R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はトリアルキルシリル、から成る群から選択される;そしてR5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリール、から成る群から選択される。式中、R5がハロゲンで置換されたフェニルを含むことを特徴とする請求項1に記載の化合物。式中、R5が4クロロフェニル、R4クロロフェニル、2クロロフェニル、4フルオロフェニル、チエン2イル、5クロロチエン2イル、5ブロモチエン2イル、5メチルチエン2イル、又は2イミダゾリルである、請求項1に記載の化合物。式中、R4が水素である、請求項3に記載の化合物。化学式V:であって、式中、R1、R2、R3、及びR4が請求項1で定義したとおりである、化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物。化学式VI:であって、式中、R1、R2、R3、及びR4が請求項1で定義されたとおりである、化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物。式中、R1が、C16アルキル、置換されたC16アルキル、C36シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C79フェニルアルキル、及びピリジルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。式中、R1が、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、イソペンチル、secペンチル、ネオペンチル、11ジメトキシエチル、11ジエトキシエチル、フェニル、4メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2ピリジル、3ピリジル、又は4ピリジル、である、請求項1に記載の化合物。式中、R1が、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、イソペンチル、secペンチル、ネオペンチル、11ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3ピリジル、である、請求項1に記載の化合物。式中、R2及びR3が、独立に、水素、C14アルキル、置換されたC14アルキル、C14アルコキシカルボニル、C36シクロアルキル、C36シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C79フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。式中、R2が、水素、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2ピリジル、3ピリジル、又は4ピリジル、であり、そしてR3が水素である、請求項1に記載の化合物。式中、R2が、水素、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、そしてR3が水素である、請求項1に記載の化合物。式中、R2が、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、そしてR3がメチルである、請求項1に記載の化合物。式中、R4が、水素、C16アルキル、置換されたC16アルキル、C36シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C79フェニルアルキル、置換されたC79フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。式中R4が、水素、メチル、エチル、tertブチル、アリル、ベンジル、4メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tertブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリルである、請求項1に記載の化合物。式中、R4が、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリルである、請求項1に記載の化合物。式中、R4が水素である、請求項1に記載の化合物。式中、R5が置換されたアリールである、請求項1に記載の化合物。式中、R5が置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。式中、R1が、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、イソペンチル、secペンチル、ネオペンチル、11ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、2ピリジル、3ピリジル、又は4ピリジルであり、R2が、水素、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。式中、R1が、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3ピリジルであり、R2が水素であり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。式中、R1が、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R2が、メチル、nプロピル、又はイソプロピルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。化合物が実質的に一つのジアステレオマーである、請求項22に記載の化合物。R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がS配置である、請求項23に記載の化合物。R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がR配置である、請求項23に記載の化合物。式中、R1が、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R2がイソプロピルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。式中、R1がイソプロピルであり、R2がイソプロピルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。化合物が実質的に一つのジアステレオマーである、請求項27に記載の化合物。R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がS配置である、請求項28に記載の化合物。R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がR配置である、請求項28に記載の化合物。化学式II:の化合物。式中:Xは、フルオロ、クロロ又はヨードである;R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は、任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する;R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、及びトリアルキルシリルから成る群から選択される;そしてR5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールから成る群から選択される。式中、R5が4クロロフェニル、4クロロフェニルが付着した炭素原子における立体化学がR配置である4クロロフェニル、2クロロフェニル、4フルオロフェニル、チエン2イル、5クロロチエン2イル、5ブロモチエン2イル、5メチルチエン2イル、又は2イミダゾリルである、請求項31に記載の化合物。式中、R4が水素である、請求項32に記載の化合物。化学式VIII:の化合物、又は、医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。式中:Xは、フルオロ、クロロ又はヨードである;そしてR2、R3、及びR4は、請求項31で定義されたとおりである。式中、Xがクロロである、請求項34に記載の化合物。式中、R2が、水素、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、そしてR3が水素である、請求項34に記載の化合物。式中、R4が、水素、メチル、エチル、tertブチル、アリル、ベンジル、4メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tertブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリルである、請求項34に記載の化合物。式中、R4が、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリルである、請求項34に記載の化合物。患者における痙性又は痙性の症状を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。前記痙性の症状が強直、不随意運動、及び/又は痙性に関連した痛み、から成る群から選択される、請求項39に記載の方法。患者における胃-食道逆流性疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。患者における薬嗜癖を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。患者におけるアルコール嗜癖若しくは乱用、又はニコチン嗜癖若しくは乱用を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。患者における咳又は嘔吐を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。請求項1に記載の化合物、及び医薬的に受容されるビヒクルを含んで成る医薬組成物。経口持続放出型の剤形を含んで成る、請求項45に記載の組成物。前記剤形が患者の腸管腔に該剤形を導入するために患者によって嚥下されるのに適合しており;該剤形がさらに、上記嚥下の後数時間にわたって患者の腸管腔に請求項1に記載の化合物をゆっくりと放出するのに適合しており、上記ゆっくりした放出によって上記嚥下の後に請求項1に記載の化合物からバクロフェン又はバクロフェン類似体が開裂されて患者の血漿中にバクロフェンの治療的濃度が得られる、請求項46に記載の組成物。前記バクロフェン類似体がRバクロフェンである、請求項47に記載の組成物。前記数時間という期間が少なくとも約6時間を含んで成る、請求項47に記載の組成物。前記数時間という期間が少なくとも約8時間を含んで成る、請求項47に記載の組成物。前記数時間という期間が少なくとも約12時間を含んで成る、請求項47に記載の組成物。前記剤形が、0から2時間までに請求項1に記載の化合物の0から30までを、2から12時間までに請求項1に記載の化合物の20から50までを、2から12時間までに請求項1に記載の化合物の20から50までを、3から20時間までに請求項1に記載の化合物の50から85までを、5から18時間までに請求項1に記載の化合物の75超を放出する、請求項47に記載の組成物。5実施例以下の実施例は、本明細書で開示された化合物及び組成物の調製、及び本明細書で開示された化合物及び組成物を使用するための分析を詳しく説明する。材料と方法の両方にいろいろな変更が可能であることは当業者には明らかであろう。以下の実施例において、以下の略語は次のような意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般に受け入れられている意味を有する。Boc=tertブチルオキシカルボニルCbz=カルボベンジルオキシDCC=ジシクロヘキシルカルボジイミドDMAP=4NNジメチルアミノピリジンDMF=NNジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシドFmoc=9フルオレニルメチルオキシカルボニルg=グラムh=時間HPLC=高圧液体クロマトグラフィーL=リットルLCMS=液体クロマトグラフィー/質量分析M=モルmin=分mL=ミリリットルmmol=ミリモルTHF=テトラヒドロフランTFA=トリフルオロ酢酸TLC=薄層クロマトグラフィーTMS=トリメチルシリルμL=マイクロリットルμM=マイクロモルvv=体積対体積実施例1:4tertブトキシカルボニルアミノブタン酸5バクロフェン塩酸塩234g935mmolとNaOH097g2434mmolをジオキサンと水11の混合物中に含む攪拌された溶液に、ジオキサン10mL中のジtertブチルジカルボネート265g1216mmolの溶液が加えられた。得られた溶液は周囲温度で40分間攪拌された。次に反応混合物は回転蒸発器で濃縮してジオキサンの大部分が除去され、残渣をエーテルで抽出して過剰なジtertブチルジカルボネートが除去され、水性相を飽和クエン酸溶液でpH~3に酸性化して白色固体を沈澱させた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥器で真空によって乾燥させ、表題の化合物5が白色のふわふわした粉末として得られた24g82。1HNMRδ140256268326340714727実施例2:ベンジル4tertブトキシカルボニルアミノブタノアート6DMF中の化合物5141g449mmolと臭化ベンジル0769g449mmolの攪拌された溶液にCs2CO3146g449mmolが周囲温度で加えられた。得られた懸濁液は3h攪拌され、反応の進行がTLC及び/又はLCMSでモニターされた。反応混合物は、氷水に注がれ、酢酸エチルで抽出され、有機相の全体が水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され、真空で濃縮されて表題の化合物6が白色固体として得られた169g94。1HNMRδ139261274330340446499707735実施例3:ベンジル4アミノブタノアート塩酸塩7化合物6169g419mmolがジオキサン中HClの4N溶液に溶解され、得られた反応混合物は室温で40分間攪拌された。反応混合物はエーテルで希釈され、生じた沈澱を濾過して取り出し、エーテルとヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて表題の化合物7を得た139g98。1HNMRδ272286312327347501706730MSmz30419実施例4:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート80°CでのCH2Cl220mL中のカルボニル7500mg147mmolの攪拌された懸濁液にNメチルモルホリン0404mL367mmolが加えられた。得られた混合物は0°Cで溶液が透明になるまで攪拌された。次にCH2Cl21mL中の1クロロメチルクロロホルム199mg1544mmolが加えられ、反応混合物は0°Cで攪拌され、TLCでモニターされた。40分後、反応物はCH2Cl2で希釈され、クエン酸溶液と食塩水で洗浄去れ、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去して表題のカルボニルが得られた8430mg74。1HNMRδ264274349353492501566707730実施例5:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート9CHCl32mL中のAg2CO3417mg1514mmolと酢酸0170mL3028mmolの懸濁液に、CHCl31mL中の化合物8300mg0757mmolの溶液が加えられた。得られた懸濁液は室温で24時間攪拌された。反応混合物は次にCH2Cl2で希釈され、セライトのパッドで濾過され、濾過されたものは10水性NaHCO3溶液と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中1530酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物9が得られた280mg88。1HNMRδ205262270333347499562708728実施例6:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム10エタノール20mL中の化合物980mg0190mmolの溶液が、50mL丸底フラスコ内で水素ガスバルーンの雰囲気の下で炭素上10Pd8mgと共に攪拌された。反応は30分で完了と判断されたLCMSによるモニタ環。混合物はセライトのパッドによって濾過され、溶媒は真空で除去されて粗生成物が得られ、それを分取用MSで精製してプロトン化酸形態の生成物を得た46mg73。1HNMRδ204257272331561722728MSmz32813カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物10が得られた。実施例7:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート11実施例5の手順に従い、酢酸を安息香酸で置き換えて、化合物11が収率72で得られた。1HNMRδ262272333350498590705712728756741803実施例8:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム12実施例6の手順に従い、化合物9を化合物11で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率69で得られた。1HNMRδ257271333589720750763800MSmz39015カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物12が得られた。実施例9:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート13実施例5の手順に従い、酢酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて、化合物13が収率38で得られた。1HNMRδ120142229261271332348499512564706728実施例10:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム14実施例6の手順に従い、化合物9を化合物13で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率40で得られた。1HNMRδ120140163193235270336354502569715728MSmz39618カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物14が得られた。実施例11:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート15実施例5の手順に従い、酢酸をn酪酸で置き換えて、化合物15が得られた。1HNMRδ093163230264274333349491500565706730実施例12:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム16実施例6の手順に従い、化合物9を化合物15で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率40で得られた。1HNMRδ094164232265335352500567711729MSmz35619カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物16が得られた。実施例13:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート17実施例5の手順に従い、酢酸をイソ酪酸で置き換えて、化合物17が収率22で得られた。1HNMRδ115255262272333348483499565706730実施例14:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム18実施例6の手順に従い、化合物9を化合物17で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率80で得られた。1HNMRδ116260271335351503567712726MSmz35615カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物18が得られた。実施例15:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート19実施例5の手順に従い、酢酸をピバル酸で置き換えて、化合物19が収率36で得られた。1HNMRδ117262272333348484500565706730実施例16:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム20実施例6の手順に従い、化合物9を化合物19で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率75で得られた。1HNMRδ119260268334351501566711726MSmz37022カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物20が得られた。実施例17:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート210°CでのCH2Cl250mL中の化合物7900mg264mmolの攪拌された懸濁液に、Nメチルモルフォリン097mL882mmolが加えられた。得られた混合物は、透明な溶液が得られるまで0°Cで攪拌された。次に、CH2Cl21mL中の1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメート474mg277mmolが加えられ、溶液は0°Cで3h攪拌されたTLCモニタ環。反応混合物はCH2Cl2で希釈され、クエン酸溶液と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去して表題の化合物21がジアステレオマーのペアとして得られた932mg80。1HNMRδ099102210264274333353480501624707730実施例18:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート22CH2Cl205mL中の化合物21246mg0561mmolの攪拌された溶液に酢酸032mL561mmolとNメチルモルフォリン031mL28mmolが加えられた。得られた混合物は室温で48h攪拌された。次に、反応物はCH2Cl2で希釈され、水、10NaHCO3水溶液、クエン酸溶液及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、残渣はヘキサン中1020酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物22がジアステレオマーのペアとして得られた120mg46。1HNMRδ092210275345468500644702733実施例19:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム23実施例6の手順に従い、化合物9を化合物22で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして得られた。1HNMRδ092193205265333349470650710726MSmz37020カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物23が得られた。実施例20:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート24イソ酪酸05mL539mmol中の化合物2150mg0114mmolの溶液にNメチルモルフォリン057mmolが加えられた。50°Cで一晩攪拌した後、反応混合物はCH2Cl2で希釈され、水、10NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、表題の化合物22がジアステレオマーのペアとして得られた40mg72。1HNMRδ091117196254263273331348468652707729実施例21:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム25実施例6の手順に従い、化合物9を化合物24で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして50の収率で得られた。1HNMRδ092116197251274333650710727MSmz39818カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物25が得られた。実施例22:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート26実施例20の手順に従い、イソ酪酸をn酪酸で置き換えて、表題の化合物26がジアステレオマーのペアとして得られた90mg80。1HNMRδ092164196227261274332348476653706728実施例23:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム27実施例6の手順に従い、化合物9を化合物26で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして75の収率で得られた。1HNMRδ092165196229266325359472652711726MSmz39824カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物27が得られた。実施例24:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート28実施例17の手順に従い、1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートを1クロロエチルクロロフォルメートで置き換えて、表題の化合物28がジアステレオマーのペアとして67の収率で得られた。1HNMRδ171263273332349500648707714728実施例25:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート29CH2Cl25mL中の化合物28183mg0446mmolの攪拌された溶液に酢酸026mL446mmolとNメチルモルフォリン025mL223mmolが加えられ、得られた反応混合物は室温で48h攪拌された。混合物はCH2Cl2で希釈され、水、10NaHCO3水溶液、クエン酸溶液及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、残渣はヘキサン中1020酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物29がジアステレオマーのペアとして得られた110mg57。1HNMRδ141203261272333349482500674713717728実施例26:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム30実施例6の手順に従い、化合物9を化合物29で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして57の収率で得られた。1HNMRδ142202262271332349480674713727MSmz34224カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物30が得られた。実施例27:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート31実施例25の手順に従い、酢酸をn酪酸で置き換えて、表題の化合物31がジアステレオマーのペアとして得られた109mg68。1HNMRδ094142164227260271331350480500675711715728実施例28:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム32実施例6の手順に従い、化合物9を化合物31で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして75の収率で得られた。1HNMRδ094142164227260271331350482675711727MSmz37027カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物32が得られた。実施例29:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム330°CにおけるCH2Cl2中のRバクロフェン塩酸塩500mg147mmolの懸濁液に、トリエチルアミン09mL64mmolとCH2Cl2323mL323mmol中のクロロトリメチルシランの1N溶液が加えられた。得られた反応混合物は0°Cで10分間攪拌され、CH2Cl2中の1イソブタノイルオキシエチルpニトロフェニルカルボネート577mg194mmolGallopetal米国特許出願第20030176398号に記載されているように調製されたものが加えられた。反応混合物は室温で3h攪拌されLCMSでモニター、CH2Cl2で希釈され、クエン酸溶液及び食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、残渣はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、最初はpニトロフェノールを除去するためにCH2Cl2で溶出し、次にヘキサン中20酢酸エチルで溶出して精製されてプロトン化酸の形の生成物がジアステレオマーのペアとして得られた400mg73。1HNMRδ113140251257271332347489672711MSmz37015カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物33が得られた。実施例30:4{イソブタノイルオキシエトキシカルボニルアミノ}ブタノアートナトリウム34の非対称合成工程A4{イソブタノイルオキシエトキシカルボニルアミノ}ブタン酸35の合成0°CにおけるCH2Cl210mL中のヒドロキシ2メチルペンタン3ノン200mg167mmolに、pニトロフェニルクロロフォルメート336mg167mmol、ピリジン0135mL167mmol、及び4ジメチルアミノピリジン61mg05mmolが加えられた。得られた混合物は0°Cで1h攪拌され、一晩放置して室温まで暖められた。次に、反応混合物は、0°CにおけるCH2Cl2中のRバクロフェン塩酸塩500mg147mmol、クロロトリメチルシラン294mmol、及びトリエチルアミン599mmolの懸濁液に加えられた。反応混合物は室温で5h攪拌され、CH2Cl2で希釈され、水、10NaHCO3水溶液、希クエン酸溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過して溶媒を真空中で除去した後、粗生成物を分取用MSによって精製して化合物35が得られた230mg44。1HNMRδ106112132260275329344513713726MSmz35410工程Bナトリウム4{イソブタノイルオキシエトキシカルボニルアミノ}ブタノアート34の合成0°CにおけるCH2Cl25mL中の化合物35179mg0503mmolの溶液に、NaHCO342mg0503mmolとmクロロ過安息香酸174mg100mmolが加えられた。得られた懸濁液は24hで0°Cから室温まで攪拌され、次に追加分量のmクロロ過安息香酸174mg100mmolが反応物に加えられた。混合物は室温でさらに24h攪拌を続け、次にCH2Cl2で希釈され、セライトのパッドを通して濾過され、濾過されたものは水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過し、真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を分取用MSによって精製して生成物がプロトン化酸の形で単一ジアステレオマーとして得られた24mg14。1HNMRδ115140251259270330350494672712726MSmz37015カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物34が得られた。実施例31:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート35THF5mL中の化合物28500mg122mmolの攪拌された溶液に、ピバル酸124g121mmolとNメチルモルフォリン07mL605mmolが加えられ、得られた反応混合物が50°Cで48h攪拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、水、10NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中510酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物35がジアステレオマーのペアとして得られた252mg44。1HNMRδ115117140262274325346482499671729707実施例32:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム36実施例6の手順に従い、化合物9を化合物35で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして76の収率で得られた。1HNMRδ116118140259331348370482670712726MSmz38418カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物36が得られた。実施例33:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート37THF5mL中の化合物28500mg122mmolの攪拌された溶液に、シクロヘキサンカルボン酸156g1214mmolとNメチルモルフォリン07mL605mmolが加えられ、得られた反応混合物が45°Cで48h攪拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、水、10NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中510酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物37がジアステレオマーのペアとして得られた348mg57。1HNMRδ122139161172185262273330346490498673707728実施例34:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム38実施例6の手順に従い、化合物9を化合物37で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして38の収率で得られた。1HNMRδ124140163174186227259270331348479672711725MSmz41021カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物38が得られた。実施例35:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート39化合物37の合成手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸を安息香酸で置き換えて、表題の化合物39がジアステレオマーのペアとして69の収率で得られた。1HNMRδ154262274331348492497701727705739752798実施例36:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム40実施例6の手順に従い、化合物9を化合物39で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして74の収率で得られた。1HNMRδ156259271333349701710725742755802MSmz40417カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物40が得られた。実施例37:ベンジル4カルボニルアミノブタノアート41THF5mL中の化合物210634g145mmolの攪拌された溶液に、安息香酸176g145mmolとNメチルモルフォリン073g723mmolが加えられ、得られた反応混合物が50°Cで48h攪拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、水、10NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中510酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物41がジアステレオマーのペアとして得られた059g45。1HNMRδ102210263274332349479498678707718727740756801実施例38:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム42実施例6の手順に従い、化合物9を化合物41で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして59の収率で得られた。1HNMRδ802756743721711677471354331272260211100MSmz43225カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物42が得られた。実施例39:4カルボニルアミノブタノアートナトリウム43工程A:OSエチルチオカルボネート440°CにおけるCH2Cl2中のエタンチオール123mL167mmolとトリエチルアミン293mL211mmolの攪拌された溶液に、1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメート30g175mmolが加えられた。得られた混合物は0°Cで10分間攪拌され、次に反応混合物はCH2Cl2で希釈され、希HClと食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で濃縮した後、粗OSエチルチオカルボネート44が得られ、それ以上精製せずに次の工程で直接用いられた。1HNMRδ105135217290633工程B:OSエチルチオカルボネート4544936mg476mmol、ピバル酸243g238mmol及びNNジイソプロピルエチルアミン240g238mmolの混合物が75°Cで四日間攪拌され、反応は1HNMRによって完了が判定された。反応混合物は室温まで冷却され、水とエーテルに分配され、エーテル相は水、NaHCO3、及び食塩水によって順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。回転蒸発の後、粗OSエチルチオカルボネートが定量的な収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。1HNMRδ096121130203665工程C:1ピバロイルオキシイソブトキシクロロフォルメート460°CにおけるCH2Cl2中の45476mmolの溶液が塩化スルフリル11mmolによってN2の下で10分間処理され、反応混合物は真空中で乾燥まで濃縮されて、粗クロロフォルメート46が定量的な収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。1HNMRδ1001202143654工程D:1ピバロイルオキシイソブトキシカルボニルオキシスクシンイミド470°CにおけるCH2Cl2中のNヒドロキシスクシンイミド12eqとピリジン24eqの溶液にCH2Cl2中の上記クロロフォルメート46の等モル溶液が加えられた。得られた反応混合物は0°Cで1h攪拌され、水、希HClと食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で溶媒が除去されて、粗Nヒドロキシスクシンイミジルカルボネート47が定量的収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。工程E:4ブタノアートナトリウム43水中のRバクロフェン1g469mmolとNaHCO3394mg469mmolの攪拌された溶液にアセトニトリル中の47469mmolの溶液が加えられた。得られた反応混合物は室温で1h攪拌された後、10HClでpH5まで酸性化され、酢酸エチルで抽出され、食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で溶媒が除去されて、粗生成物が得られ、それが分取用MSによって精製されて146mgの生成物が酸の形で得られた。1HNMRδ088115192254267327342483708721MSmz41230カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物43が得られた。実施例40:4ブタノアートナトリウム48実施例39と同じ手順に従い、工程Bにおいてピバル酸をプロピオン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。1HNMRδ090114196233264272352328469651712727MSmz38410カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物48が得られた。実施例41:4ブタノアートナトリウム49実施例39と同じ手順に従い、工程Bにおいてピバル酸をシクロペンタンカルボン酸で置き換えて、生成物が酸の形で得られた。1HNMRδ091153198256274233331345471649710724MSmz42411カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物49が得られた。実施例42:4ブタノアートナトリウム50実施例39と同じ手順に従い、工程Bにおいてピバル酸をシクロペンタンカルボン酸で置き換えて、生成物が酸の形で得られた。1HNMRδ089122140161170189227258270、329323473710724MSmz43814カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物50が得られた。実施例43:4ブタノアートナトリウム51工程A:ベンジル4ブタノアート52DMF中の化合物8230mg0528mmolとセシウム22ジエトキシプロピオネート233mg0792mmolの懸濁液が40°Cで1h攪拌され、その後室温に冷却された。反応混合物は氷水と酢酸エチルの間で分配され、有機相は食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、それをヘキサン中20酢酸エチルの混合物で溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物52が得られた。1HNMRδ118127268280333358499575708729工程B:4ブタノアートナトリウム51実施例6の手順に従い、化合物6を化合物52表題の化合物が酸の形で得られた。1HNMRδ120259269331361515576711726MSmz43014カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物51が得られた。実施例44:4ブタノアートナトリウム53実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をpアニス酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。1HNMRδ260270333350524587688709720796MSmz42011カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物53が得られた。実施例45:4ブタノアートナトリウム54実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をニコチン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。1HNMRδ255270329590719755835874909MSmz39311カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物54が得られた。実施例46:4ブタノアートナトリウム55実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をシクロペンタンカルボン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物55が得られた。1HNMRδ157188254272329561723MSmz38191実施例47:4ブタノアートナトリウム56実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸を2フロ酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物56が得られた。1HNMRδ237252329577661720723776MSmz37999実施例48:4ブタノアートナトリウム57実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をチオフェン2カルボン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物57が得られた。1HNMRδ239252330580716780MSmz41977実施例49:4ブタノアートナトリウム58実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をフェニル酢酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物58が得られた。1HNMRδ238251329561724MSmz40391実施例50:4ブタノアートナトリウム59実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をイソ吉草酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物59が得られた。1HNMRδ094203219253270329562723MSmz39403実施例51:4ブタノアートナトリウム60実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸を吉草酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物60が得られた。1HNMRδ091133156231242256330559722MSmz39415実施例52:4ブタノアートナトリウム61実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をケイ皮酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物61が得られた。1HNMRδ239253329572649721731761772MSmz44014実施例53:4ブタノアートナトリウム62実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をジヒドロケイ皮酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物62が得られた。1HNMRδ239252261288329558721MSmz44214実施例54:4ブタノアートナトリウム63実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメートをクロロメチルクロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸を2ブチル酪酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物63がジアステレオマーのペアとして得られた。1HNMRδ087108144160236250329560721MSmz39404実施例55:4ブタノアートナトリウム64工程A:1クロロブチルクロロフォルメート650°Cにおける無水エーテル30mL中のトリホスゲン494g166mmolとnブチルアルデヒド30g416mmolの溶液にピリジン067mLが一滴ずつ加えられた。得られた懸濁液は0°Cで30分間攪拌された。反応混合物はセライトのパッドで濾過され、上澄みが回転蒸発器で濃縮されて表題のクロロフォルメートが得られ438g62、それ以上精製されずに次の工程で用いられた。1HNMRδ095151204630工程B:OSエチルチオカルボネート660°CにおけるCH2Cl2中のエタンチオール18mL243mmolとトリエチルアミン43mL307mmolの溶液にCH2Cl2中のクロロフォルメート65438g256mmolが加えられた。得られた反応混合物は0°Cで10分間攪拌された後、水、希HCl、及び食塩水で順次洗浄された。有機相が無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で濃縮されて粗OSエチルチオカルボネート66が得られ399g、それ以上精製されずに次の工程で用いられた。1HNMRδ096134150200290647工程C:OSエチルチオカルボネート6766133g676mmolとシクロペンタンカルボン酸130g101mmolの混合物が75°Cで5日間攪拌された。次に反応物は室温に冷却され、水とエーテルの間で分配された。エーテル層は、食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過した後、回転蒸発によって溶媒を除去して表題のチオカルボネート67が得られた162g86。1HNMRδ095120185268282684工程D:カルボニルオキシスクシンイミド680°CにおけるCH2Cl2中の67183g634mmolの溶液がN2の下で塩化スルフリル062mL761mmolによって10分間処理された後、反応混合物が真空中で乾燥まで濃縮されて、粗クロロフォルメートが定量的収率で得られた。クロロフォルメートはCH2Cl2に溶解され、0°CにおけるCH2Cl2中のNヒドロキシスクシンイミド109g951mmolとピリジン128mL158mmolの混合物に加えられた。反応混合物は、0°Cで1h攪拌され、水、希HCl、及び食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で溶媒を除去して、表題のNヒドロキシスクシンイミドカルボネート68が定量的収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。工程E:4ブタノアートナトリウム64室温におけるRバクロフェン644mg302mmolとNaHCO3323mg3848mmolの水溶液にアセトニトリル中の68900mg2749mmolの溶液が加えられた。得られた反応混合物はその温度で1h攪拌され、次に10HClでpH4まで酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有機相の全体は食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過し真空中で溶媒を除去して粗生成物が得られ、それを分取用LCMSで精製して表題化合物の酸形態がジアステレオマーのペアとして得られた636mg75。カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物64が得られた。1HNMRδ092136156187241252329659722MSmz4487実施例56:4ブタノアートナトリウム69実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて表題の化合物69がジアステレオマーのペアとして得られた596mg。1HNMRδ094133161183241251330659721MSmz46276実施例57:4ブタノアートナトリウム70実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をヘキサン酸で置き換えて表題の化合物70がジアステレオマーのペアとして得られた894mg。1HNMRδ092131155170240253330661722MSmz45076実施例58:4ブタノアートナトリウム71実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸を安息香酸で置き換えて表題の化合物71がジアステレオマーのペアとして得られた100mg。1HNMRδ071114148272335350532680740775MSmz45610実施例59:4ブタノアートナトリウム72実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をイソ酪酸で置き換えて表題の化合物72がジアステレオマーのペアとして得られた70mg。1HNMRδ092114135168248272325352473665711725MSmz42214実施例60:4ブタノアートナトリウム73実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をn酪酸で置き換えて表題の化合物73がジアステレオマーのペアとして得られた122mg。1HNMRδ085124152214235305323335540661698708MSmz42214実施例61:4ブタノアートナトリウム74実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸を酢酸で置き換えて表題の化合物74がジアステレオマーのペアとして得られた600mg。1HNMRδ092135167199255270329660725MSmz39420実施例62:4ブタノアートナトリウム75実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をプロピオン酸で置き換えて表題の化合物75がジアステレオマーのペアとして得られた405mg。1HNMRδ093108164222233239250230660722MSmz40811実施例63:4ブタノアートナトリウム76実施例55と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをプロピオンアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えてて表題の化合物76がジアステレオマーのペアとして得られた700mg。1HNMRδ08712313916218621254329651721MSmz44820実施例64:4ブタノアートナトリウム77実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をイソ酪酸で置き換えて表題の化合物77がジアステレオマーのペアとして得られた140mg。1HNMRδ086092106113169236255651722MSmz40811実施例65:4ブタノアートナトリウム78実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をn酪酸で置き換えて表題の化合物78がジアステレオマーのペアとして得られた109g。1HNMRδ091159169223225240251329656722MSmz40873実施例66:4ブタノアートナトリウム79実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をプロピオン酸で置き換えて表題の化合物79がジアステレオマーのペアとして得られた100mg。1HNMRδ088108221225239250330652722MSmz39408実施例67:4ブタノアートナトリウム80実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をピバル酸で置き換えて表題の化合物80がジアステレオマーのペアとして得られた420mg。1HNMRδ090110170247255330650722MSmz42207実施例68:4ブタノアートナトリウム81実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸を安息香酸で置き換えて表題の化合物81がジアステレオマーのペアとして得られた129mg。1HNMRδ098185239252330678718748760795MSmz44207実施例69:4ブタノアートナトリウム82実施例55と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸を酢酸で置き換えて表題の化合物82がジアステレオマーのペアとして得られた759mg。1HNMRδ094128160180198201239251330640722MSmz43473実施例70:4ブタノアートナトリウム83実施例55と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をプロピオン酸で置き換えて表題の化合物83がジアステレオマーのペアとして得られた310mg。1HNMRδ096130158180224242253330642721MSmz44810実施例71:4ブタノアートナトリウム84実施例55と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をイソ酪酸で置き換えて表題の化合物84がジアステレオマーのペアとして得られた800mg。1HNMRδ096128158179236254330721MSmz46221実施例72:4ブタノアートナトリウム85実施例55と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をn酪酸で置き換えて表題の化合物85がジアステレオマーのペアとして得られた520mg。1HNMRδ092098128154178224239253329641MSmz46206実施例73:4{ブタノイルオキシブトキシカルボニルアミノ}ブタノアートナトリウム86の非対称合成工程Aブタノイルブトキシカルボネート87の合成0°CにおけるCH2Cl250mL中の5ヒドロキシオクタン4ノン110g763mmolの溶液に、pニトロフェニルクロロフォルメート190g914mmol、ピリジン098mL121mmol及び4ジメチルアミノピリジン186mg152mmolが加えられた。得られた混合物は、0°Cで1h、その後室温で一晩攪拌された。反応混合物はCH2Cl2で希釈され、水、希HCl、及び食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過及び真空中での溶媒の除去によって、粗カルボネートが得られ、それをヘキサン中5エーテルで溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して化合物87が得られた145g65。1HNMRδ094099151166185248503703826工程B:4{ブタノイルブトキシカルボニルアミノ}ブタン酸88の合成0°CにおけるCH2Cl250mL中のRバクロフェン10g469mmolの攪拌された懸濁液にトリエチルアミン24mL1876mmolとTMSCl119mL938mmolが加えられた。得られた反応混合物は0°Cで15分間攪拌された。次に、この懸濁液にCH2Cl25mL中の化合物8747mmolの溶液が加えられ、得られた反応混合物は室温で5h攪拌された。混合物はCH2Cl2で希釈され、氷温の希HClと食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒が真空中で除去されて粗生成物が得られ、それが最初は純CH2Cl2で、次にCH2Cl2中20酢酸エチルで溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製されてカルバメート化合物88が得られた120g67。1HNMRδ0901331602392582713325350490506713726工程C:4{ブタノイルオキシブトキシカルボニルアミノ}ブタン酸890°CにおけるCH2Cl230mL中の尿素過酸化水素143g152mmolの攪拌された懸濁液にCH2Cl25mL中のカルバメート88417mg109mmolが加えられ、続いて無水トリフルオロ酢酸106mL760mmolが加えられた。得られた反応混合物は0°Cで攪拌され、5h後に反応が停止された。反応混合物は水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥されて粗生成物が得られ、それが分取用LCMSによって精製され表題の化合物89がキラルLCMSで判定して単一ジアステレオマーとして得られた189mg435。1HNMRδ092138165228259270329350478667711726MSmz39814工程D:4{ブタノイルオキシブトキシカルボニルアミノ}ブタノアート86カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物86が得られた。実施例74:4{ブタノイルオキシイソブトキシカルボニルアミノ}ブタノアートナトリウム90の非対称合成実施例73の手順に従い、5ヒドロキシオクタン4ノンを3ヒドロキシ2メチルヘプタン4ノンで置き換えて、表題の化合物の遊離酸の形態が単一ジアステレオマーとして得られた158mg23。1HNMRδ091163194229260271330351470651712726MSmz39814カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物90が得られた。実施例75:4{イソブタノイルオキシブトキシカルボニルアミノ}ブタノアートナトリウム91の非対称合成実施例73の手順に従い、5ヒドロキシオクタン4ノンを4ヒドロキシ2メチルヘプタン3ノンで置き換えて、表題の化合物の遊離酸の形態が単一ジアステレオマーとして得られた20mg7。1HNMRδ093116134168252258271330352470667712726MSmz39814カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物91が得られた。実施例76:4{イソブタノイルオキシイソブトキシカルボニルアミノ}ブタノアートナトリウム92の非対称合成実施例73の手順に従い、5ヒドロキシオクタン4ノンを25ジメチル4ヒドロキシヘキサン3ノンで置き換えて、表題の化合物の遊離酸の形態が単一ジアステレオマーとして得られた80mg2。1HNMRδ089115194252258278328349468648710724MSmz39814カルボン酸は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物92が得られた。実施例77:OSメチルチオカルボネート93の合成工程AOSメチルチオカルボネート94機械的攪拌器、温度プローブ、及び添加用漏斗を備えたジャケット付き10L反応器でジクロロメタン1500mL中の1クロロ2メチルプロピルクロロフォルメート1026g60molとテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩20g60mmolの溶液が10°Cに冷却された。この反応混合物にナトリウムメチルチオラートの15水溶液3L64molがゆっくりと4hにわたって加えられた。反応はわずかに発熱的であり、添加する間、内部温度は10から20°Cの間に保たれた。水性相が分離され、有機相は食塩水2x2L及び水2Lで洗浄された。有機層は無水Na2SO4上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて表題の化合物941050g576mol96が無色の液体として得られた。1HNMRδ112224635工程B:テトラメチルアンモニウムイソブチラート9520Lの丸底フラスコにイソ酪酸1300mL14molと25テトラメチル水酸化アンモニウム5L14molが加えられた。水を減圧下で除去し、トルエン2x2Lと共沸させて生成物95を琥珀色の液体として残し、それをそれ以上精製せずに用いた。工程C:OSメチルチオカルボネート93機械的攪拌器とテフロン登録商標コーティングされた熱電対を備えた3L丸底フラスコに951672g9mol、イソ酪酸264g15mol、及び941050g576molが加えられた。反応混合物は80°Cに12h加熱され、反応の進行を1HNMRによってモニターした。反応混合物は20°Cに冷却され、EtOAc1Lで希釈され、水2x1L、飽和NaHCO31x2L、及び水1Lで洗浄された。有機層が分離され、減圧下で濃縮されて生成物93905g39mol65が無色の液体として得られた。1HNMRδ10122052352667実施例78:125ジオキソ34ジベンゾイルオキシピロリジニルオキシカルボニルオキシ2メチルプロピル2メチルプロパノエート96の合成工程A:25ジオキソ34ジベンゾイルオキシ34ジヒドロフラン97無水酢酸300mL中の23ジベンゾイルD酒石酸100g279mmolの懸濁液が85°Cで2h攪拌され、反応混合物は室温まで放置冷却された。結晶生成物は濾過によって集められ、エーテルとヘキサンの混合物11で洗浄され、真空中で乾燥されて表題の化合物97が得られた80g84。1HNMRδ599750766807工程B:1ヒドロキシ25ジオキソ34ジベンゾイルオキシピロリジン980°Cにおけるアセトニトリルと水の混合物81400mL中の9760g176mmolの懸濁液にヒドロキシルアミンの50水溶液130mL211mmolが加えられた。得られた懸濁液は一晩室温で攪拌されて透明な溶液が得られた。アセトニトリルの大部分は回転蒸発によって除去され、残渣は酢酸エチルと水の間で分配された。有機相は水と食塩水によって順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され、真空中で濃縮されて中間物質、23ジベンゾイルオキシD酒石酸モノヒドロキサメート、が得られた。この化合物はトルエンに懸濁されて還流で2h加熱された後、室温まで冷却されて結晶固体が形成された。生成物は濾過によって集められ、エーテルとヘキサンの混合物11で洗浄され、真空下で乾燥されて表題の化合物98が得られた58g93。1HNMRδ606750765806MSmz35400工程C:125ジオキソ34ジベンゾイルオキシピロリジニル-オキシカルボニルオキシ2メチルプロピル2メチルプロパノエート960°Cにおけるジクロロメタン中の化合物9835g986mmolとチオカルボネート93346g148mmolの攪拌された溶液に酢酸中の過酢酸300mmolの32溶液が一滴ずつ2hにわたって加えられた。過酢酸を加えている間、反応の温度は35°Cよりも低く保たれた。添加が完了した後、反応混合物は一晩室温で攪拌された。得られた白色の沈澱は濾過され、水、及びエーテルとヘキサンの混合物12で順次洗浄され、真空下で乾燥されて表題の粗化合物が得られた。この生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合物11から一度結晶化して表題の化合物96が得られた137g25。生成物のジアステレオマー純度は、キラルカラムを用いたHPLCによって98deと決定された。1HNMRδ106122122220264601664747763807実施例79:4{イソブタノイルオキシイソブトキシカルボニルアミノ}ブタン酸99室温におけるTHFと水の混合物101220mL中の96117g217mmolの攪拌された懸濁液にRバクロフェン478g225mmolが加えられた。得られた反応混合物は懸濁液が透明な溶液になるまで約2h攪拌され、その後真空中で濃縮されて溶媒の大部分が除去された。残渣はエーテルと水の間で分配され、エーテル層は水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過及び真空中での濃縮の後、粗生成物が得られ、ヘキサン中の1020アセトンの勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。アセトン/ヘキサン混合物からの結晶化によって表題の化合物99が得られた822g収率95。精製物のジアステレオマー純度は、キラルカラムを用いるHPLCによって999であると決定された。1HNMRδ095117118199255264276340473651713727MSmz39850実施例80:4{イソブタノイルオキシイソブトキシカルボニルアミノ}ブタノアートナトリウム100の合成カルボン酸99は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え15分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物100が得られた。1HNMRδ093094108110194237254331643723MSmz39857実施例81:125ジオキソ34ジベンゾイルオキシピロリジニルオキシカルボニルオキシ2メチルプロピル2メチルプロパノエート101の合成工程A:25ジオキソ34ジベンゾイルオキシ34ジヒドロフラン102機械的攪拌器とテフロン登録商標コーティングされた熱電対を備えた5Lの3ネック丸底フラスコに23ジベンゾイルL酒石酸1000g270mol、続いて無水酢酸2Lが加えられた。懸濁液は85°Cに2h攪拌され加熱されて、その間に出発物質がゆっくりと溶解した。その少し後に、生成物は反応混合物の中で結晶化し始め、懸濁液は25°Cに冷却された。生成物は濾過によって集められ、ヘキサン中10アセトンで洗浄され2x1L、真空オーブンの中で50°Cで一晩乾燥されて表題の化合物102が白色固体として得られた。1HNMRδ60745805工程B:1ヒドロキシ25ジオキソ34ジベンゾイルオキシピロリジン103機械的攪拌器とテフロン登録商標コーティングされた温度プローブを備えた5Lの3ネック丸底フラスコに102279mol、続いてアセトニトリル2Lが加えられた。懸濁液は氷浴で4°Cに冷却され、続いて50ヒドロキシルアミン180mL293mmolが1hにわたって加えられた。添加の間に出発物質がゆっくりと溶解し、反応混合物は20°Cに暖められ、1h攪拌された。反応混合物は真空中で濃縮され、EtOAc1Lで希釈され、1NHClで洗浄された。有機相が分離され、真空中で濃縮されて粘っこい赤色のシロップが得られた。次に、シロップはトルエン25L中で2時間100°Cで加熱され、水が共沸除去された。シロップは漸次溶解し生成物が結晶化した。室温に冷却された後に、固体が濾過によって集められ、ヘキサン中10アセトンで洗浄され2x1L、真空オーブンの中で乾燥されて表題の化合物103が白色固体として得られた862g243mol87。1HNMRδ585745765805工程C:125ジオキソ34ジベンゾイルオキシピロリジニルオキシカルボニルオキシ2メチルプロピル2メチルプロパノエート101機械的攪拌器、テフロン登録商標コーティングされた温度プローブ、及び添加漏斗を備えた3Lの3ネック丸底フラスコに93234g1mol、103330g095mol及び12ジクロロエタン2200mLが装填された。反応混合物は窒素雰囲気において氷水中で15°Cに冷却された。攪拌された反応混合物に希酢酸中の過酢酸の39溶液500mL294molが、2hにわたって、温度を15から22°Cの間に保ちながら加えられた。この温度はさらに12h保たれ、その間に白色の沈澱が形成された。反応混合物はさらに34°Cに冷却され、生成物が濾過によって集められ、ヘキサンで洗浄された。生成物は真空中で乾燥されて表題の化合物101が得られた128g024mol25。生成物のジアステレオマー純度はキラルカラムを用いたHPLCによって99deであると決定された。1HNMRδ1012212656066745765805実施例82:4{イソブタノイルオキシイソブトキシカルボニルアミノ}ブタン酸104の合成機械的攪拌器、テフロン登録商標コーティングされた温度プローブ、及び窒素導入口を備えた3Lの3ネック丸底フラスコに10175g139mmol、Rバクロフェン312g146mmol、THF1000mL、及び水100mLが加えられた。懸濁液は窒素雰囲気において1820°Cで4h攪拌された。反応物は30分で均一になった。THFが真空中で除去され、反応混合物はメチルtertブチルエーテル250mLで希釈され、1NHCl1x500mL及び水2x200mLで洗浄された。有機相は分離され、真空中で濃縮されて白色固体が残された。この固体をフラッシュクロマトグラフィー800gシリカゲル;ヘキサン中20アセトンによって溶出によって精製して生成物が白色固体として得られた50g125mmol収率90。アセトン/ヘキサン混合物又は酢酸エチル/ヘプタン混合物のいずれかから結晶化させて表題の化合物104が白色固体として得られた50g125mmol収率90。生成物のジアステレオマー純度はキラルカラムを用いたHPLCによって99deであると決定された。1HNMRδ089115194252258278328349468648710724MSmz39814実施例83:4{イソブタノイルオキシイソブトキシカルボニルアミノ}ブタノアート92の合成カルボン酸101は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3を加え15分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去された。アセトン/ヘキサン、酢酸エチル/ヘプタン、THF/ヘプタン、又は12ジメトキシエタン/ヘキサンのいずれかの混合物からの結晶化によって表題の化合物92が白色の結晶固体として得られた。1HNMRδ090114115191240252330641722MSmz39808実施例84:invitroでのプロドラッグの酵素開裂を決定する標準的方法プロドラッグの安定性が、当業者に公知の方法に従っていろいろな組織試料を用いて一つ以上のinvitroシステムで評価された。pHが2074及び80の水性緩衝液におけるプロドラッグの化学的安定性も測定された。組織は商業的な源例えば、PelFreezBiologicalsRogersAR又はGenTestCorporationWoburnMAから入手した。このinvitro研究で用いた実験条件は下の表1に記載されている。各試料はテスト化合物と共に37°Cで1時間インキュベートされた。少量50μLが030及び60分に取り出され、アセトニトリル中01トリフルオロ酢酸によって反応が停止された。その後サンプルは遠心分離されLCMSMSによって分析された方法の詳細については下の実施例86を参照のこと。特定の酵素例えば、ペプチダーゼ、等に関するプロドラッグの安定性も精製された酵素と共にインキュベートすることによりinvitroで評価された:パンクレアチン安定性:安定性研究は、プロドラッグ5μMを1パンクレアチンSigmaP1625ブタ膵臓からと共に05MNaClを含む0025MTrisバッファー中で37°Cで60分間インキュベートすることによって行われた。反応は、2体積のメタノールを加えることによって停止された。14000rpmで10分間遠心分離した後、上澄みを取り出してLCMSMSによって分析した。Caco2ホモジェネートS9安定性:Caco2細胞を21日間増殖させた後に収穫した。培地を取り出し、細胞の単一層を水洗し、氷温の10mMリン酸ナトリウム/015M塩化カリウム、pH74、に削り落とした。細胞はプローブソニケーターを用いて4°Cで超音波処理することによって溶解された。溶解された細胞は、15mL遠心分離バイアルに移され、9000gで20分間4°Cで遠心分離された。得られた上澄みCaco2細胞ホモジェネートS9分画を05mLバイアルに小分けし、使用するまで80°Cで貯蔵した。安定性研究のために、プロドラッグ5μMがCaco2細胞ホモジェネートS9分画1mLあたり05mgの蛋白質中で60分間37°Cでインキュベートされた。時刻ゼロと60分に無傷のプロドラッグと放出されたバクロフェンの濃度がLCMSMSによって決定された。これらの研究からのデータは表2にまとめられている。表1.プロドラッグInVitro代謝研究の標準状態NADPH生成システム、例えば、13mMNADP、33mMグルコース6フォスフェート、04UmLグルコース6フォスフェートデヒドロゲナーゼ、33mM塩化マグネシウム、及び095mgmLリン酸カリウム、pH74表2.いろいろな組織試料における60分後の残っているプロドラッグの/バクロフェンプロドラッグから放出されたバクロフェンの実施例85:プロドラッグのCaco2細胞透過性のInVitro決定バクロフェン及びバクロフェン類似体のプロドラッグの内皮細胞透過性は、当業者に周知の標準的方法を用いてinvitroで評価することができる例えば、StewartetalPharmRes199512693を参照のこと。例えば、細胞透過性は、培養された分極単層細胞例えば、Caco2細胞を通過するプロドラッグの流束を調べることによって評価することができる。連続培養から得られたCaco2細胞継代数28未満が、Transwellポリカーボネートフィルターに高密度で植えられた。細胞は、実験の日まで、DMEM10ウシ胎児血清01mM非必須アミノ酸2mMLGln、5CO295O2、37°C、で維持された。透過性研究は、流出ポンプ阻害剤250μMMK571250μMVerapamil1mMOfloxacinの存在下で、頂端側のpH651mMCaCl21mMMgCl2150mMNaCl3mMKCl1mMNaH2PO45mMグルコースを含む50mMMESバッファー中、基底側のpH7410mMHEPESを含むHanks平衡塩溶液中で行われた。インサートはバッファーを含む12又は24ウエルプレートに入れられ37°Cで30分間インキュベートされた。プロドラッグ200μMが頂端側又は基底側コンパートメントドナーに加えられ、反対側コンパートメントレシーバーにおけるプロドラッグ及び/又は放出された親ドラッグの濃度がLCMSMSを用いて1時間にわたって間隔をおいて決定された。見かけの透過性Pappの値は次の式を用いて計算された:PappVrここで、Vrはレシーバーコンパートメントの体積、単位mL、であり;dCdtはプロドラッグ及び親ドラッグの全流束μMsであり、レシーバーコンパートメントにおける濃度vs時間のプロットの傾きから決定され;C0はプロドラッグの初期濃度、単位μM、であり;Aは膜の表面積、単位cm2、である。好ましくは、顕著な細胞通過透過性を有するプロドラッグは、≧1x106cmsというPappの値、さらに好ましくは≧1x105cmsというPappの値、さらに好ましくは≧5x105cmsというPappの値、を示す。バクロフェンプロドラッグについて得られた典型的なPappの値を次の表に示す:この表のデータは、本明細書で開示されたプロドラッグのいくつかが高い細胞透過性を有し,腸から良く吸収されるであろうということを示している。化合物10を除き、これらのプロドラッグの頂端から基底への透過性は、基底から頂端への透過性を顕著に上回り、これらの化合物はCaco細胞の頂端膜に存在する能動的な輸送メカニズムの基質となることを示唆しているただし、この細胞間透過性のいくつかの成分はまた受動的な拡散によって媒介される可能性がある。実施例86:ラットにおけるRバクロフェン又はRバクロフェンプロドラッグの結腸内投与後のRバクロフェンの摂取薬を624時間にわたってゆっくりと放出する持続放出経口剤形は、一般に投薬の大きな比率を結腸内で放出する。すなわち、このような剤形で用いるのに適当な薬は結腸での良い吸収を示すことが好ましい。この実験は、バクロフェンプロドラッグが持続放出経口剤形で使用する場合のバクロフェンプロドラッグの適性を評価するために行われた。工程A:投与プロトコルラットを商業的に入手し、上行結腸と頚静脈にカニューレを留置した。ラットは実験の時点で意識を有していた。すべてのラットは、一晩、そして投薬後4時間まで断食された。Rバクロフェン又はバクロフェンプロドラッグ10、12、23、25、27、32、33、40、51、92、100、及び104が溶液水又はPEG400中として直接結腸にカニューレを通して、体重1kgあたり10mgバクロフェン当量と等価な用量で投与された。頸静脈へのカニューレから間隔をおいて8時間にわたって血液サンプル05mLが採取され、直ちにメタノールを加えてプロドラッグがそれ以上変換されないように反応を停止させた。血液サンプルは、以下で述べるように分析された。工程B:結腸で吸収されたドラッグのサンプル調製1.ラット血液がいろいろな時点で集められ、100μLの血液が300μLのメタノールを含むエッペンドルフチューブに加えられ、直ちに渦で攪拌して混合させた。2.内部標準として、20μLのpクロロフェニルアラニンが加えられた。3.各チューブに300μLのメタノール、続いて20μLのpクロロフェニルアラニンが加えられた。90μLのブランクのラット血液が各チューブに加えられて混合された。10μLのバクロフェン標準溶液004021525100μgmLが加えられて最終的な校正標準000400201052510μgmLが構成された。4.サンプルは渦で攪拌され、14000rpmで10分間遠心分離された。5.上澄みがLCMSMS分析のために採取された。工程C:LCMSMS分析Shidmadzu10ADVpバイナリーポンプとCTCHTSPALオートサンプラーを備えたAPI2000LCMSMSスペクトロメーターが分析に用いられた。PhenomenexhydroRP46x50mmカラムが分析のさいに用いられた。移動相は、10ギ酸を含む水Aと10ギ酸を含むアセトニトリルBであった。勾配条件は次の通りであった:10Bが05分間、次に25分で95Bへ、その後95Bで15分間保たれた。移動相は、2分間10Bに戻された。TurboIonSpray源がAPI2000で用いられた。分析は正イオン方法で行われ、mz214151のMRM遷移がバクロフェンの分析において用いられたMRM遷移は、10ではmz33024012ではmz39224023ではmz37224025ではmz40024027ではmz40024032ではmz37224033ではmz37224040ではmz40624051ではmz4546192ではmz400240100ではmz400240104ではmz400240が用いられた。10μLのサンプルが注入された。ピークはAnalyst12定量ソフトウエアを用いて積分された。プロドラッグ12、23、25、27、32、33、40、51、92、100、及び104を結腸に投与した後、Rバクロフェンの最大血漿濃度Cmax、並びにバクロフェン血漿濃度vs時間カーブの下の面積AUC、はRバクロフェン自体の結腸投与から生ずる値に比べて有意に2倍超大きかった。このデータは、これらの化合物がバクロフェン類似体の吸収の増強及び/又は効果的な持続放出に適した組成物として製剤することができ、それによってこれらのバクロフェン類似体が全身から急速に排出されるために必要になる投薬頻度を最小にできることを実証している。実施例87:CynomolgusMonkeysへの静脈内投与の後のRバクロフェンの薬理動態学Rバクロフェン塩酸塩が4匹の雄Cynomolgusモンキーに伏在静脈への静脈内ボーラスインジェクションによって水溶液として12mgkgという量で投与された。すべてのモンキーから間隔をおいて24時間にわたって血液サンプルが採取された。血液は直ちに処理されて4°Cで血漿が得られた。その後、すべての血漿サンプルは上述したLCMSMSを用いてRバクロフェンについて分析された。平均のRバクロフェン曝露はAUCinf36hμgmLである。実施例88:CynomolgusMonkeysへのRバクロフェン又はRバクロフェンプロドラッグの結腸内投与後のRバクロフェン摂取Rバクロフェン塩酸塩及びRバクロフェンプロドラッグ5mgバクロフェンeqkgが、4匹の雄Cynomolgusモンキーの群に、05メチルセルロース/01Tween80中の水性溶液又は懸濁液として、留置カニューレを介して直接に結腸にボーラスインジェクションで投与された。結腸への送達のために、フレキシブルなフレンチカテーテルが各モンキーの直腸に挿入され、X腺透視によって近位の結腸へ約16インチ延伸された。投薬の間、モンキーはTerazol/ケタミンの投与によって少し鎮静化された。処理の間には少なくとも5~7日の休薬期間がおかれた。投薬後、血液サンプルが24時間にわたって間隔をおいて採取され、直ちに急冷され処理されて4°Cで血漿が得られた。その後、すべての血漿サンプルは上述したLCMSMS分析を用いてRバクロフェン及び無傷のプロドラッグについて分析された。プロドラッグ12、22、25、40及び51の結腸投与の後、バクロフェンの最大血漿濃度Cmax、並びにバクロフェン血漿濃度vs時間カーブの下の面積AUC、はRバクロフェン自体の結腸投与から生ずる値に比べて有意に2倍超大きかったし、92、100及び104の結腸投与はRバクロフェン自体の結腸投与から生ずる値の10倍を超えるRバクロフェン曝露を生じた。このデータは、これらの化合物がバクロフェン類似体の吸収の増強及び/又は効果的な持続放出に適した組成物として製剤することができ、それによってこれらのバクロフェン類似体が全身から急速に排出されるために必要になる投薬頻度を最小にできることを実証している。実施例89:CynomolgusMonkeysへのRバクロフェンプロドラッグの経口投与後のRバクロフェン摂取4匹の雄cynomolgusモンキーの群に、Rバクロフェンプロドラッグ92及び1045mgバクロフェンeqkgが、それぞれ05メチルセルロース/01Tween80中の水性溶液又は懸濁液として経口栄養によって投与された。投薬後、血液サンプルが24時間にわたって間隔をおいて採取され、直ちに急冷され処理されて4°Cで血漿が得られた。その後、すべての血漿サンプルは上述したLCMSMS分析を用いてRバクロフェン及び無傷のプロドラッグについて分析された。二つのプロドラッグ、92及び104、のRバクロフェンとしての生物学的使用率は80よりも大きいと決定された。最後に、本明細書に開示された発明を実施する仕方は他にもあるということを注意しておきたい。したがって、ここで示された実施形態は例示的なものであり、制限的なものではないと考えるべきであり、特許請求の内容は本明細書で述べられた細部に限定されず、発明とその等価物の範囲内で変更できる。本明細書で開示されたすべての刊行物と特許は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。"