"非ステロイド性抗炎症化合物による治療を受けている個体において、非ステロイド性抗炎症化合物に伴う胃毒性を緩和するための組成物であって、前記組成物は、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、およびヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される化合物を含有し、ここで、前記組成物は、前記個体に対する投与に適している、組成物。胃潰瘍の徴候または症状を呈する個体において、胃潰瘍を治療、予防、または寛解するための組成物であって、前記組成物は、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、およびヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される化合物を含有し、ここで、前記組成物は、前記個体に対する投与に適している、組成物。前記胃潰瘍は、食物、香草、細菌、真菌、または薬剤によって誘発されたものである、請求項2の組成物。還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、およびヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される前記化合物は、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、ジヒドロ-イソアドフムロン、テトラヒドロ-イソフムロン、テトラヒドロ-イソコフムロン、テトラヒドロ-イソアドフムロン、ヘキサヒドロ-イソフムロン、ヘキサヒドロ-イソコフムロン、およびヘキサヒドロ-イソアドフムロンからなる群より選択される化合物を含む、請求項1および2のいずれか1項の組成物。前記組成物は、0.5~10000mgの、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、およびヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される前記化合物を含む、請求項1および2のいずれか1項の組成物。前記組成物は、50~7500mgの、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、およびヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される前記化合物を含む、請求項1および2のいずれか1項の組成物。前記組成物は、0.001~10重量パーセントの、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、およびヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される前記化合物を含む、請求項1および2のいずれか1項の組成物。前記組成物は、0.1~1重量パーセントの、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、およびヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される前記化合物を含む、請求項1および2のいずれか1項の組成物。前記非ステロイド性抗炎症化合物は、サリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアニリド、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ダプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビオプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アニトピリン、アミノピリン、ジピロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナブメトン、アパゾン、ニメンスリド、インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクからなる群より選択される、請求項1の組成物。前記組成物は、製薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項1および2のいずれか1項の組成物。前記組成物は、経口的、局所的、非経口的、または直腸経由の投与用に処方される、請求項1および2のいずれか1項の組成物。発明の要旨本発明は、消化器刺激作用を伴う胃病および/または胃腸病を緩和、抑制、または予防するための、ホップから単離または誘導した画分を用いた組成物および方法を提供する。この組成物は、所期の作用を強化し、かつ、別成分、例えば、非ステロイド性抗炎症剤、スパイス、またはその他の消化器刺激性薬剤の不快作用を抑制するために、他の成分と組み合わせることも可能である。本発明はまた、胃腸病、または、潰瘍性障害を含む胃毒性を低減するための方法を提供する。例えば、本発明は以下の項目を提供する。項目1ホップから単離または誘導された画分、および、非アスピリン、非ステロイド性抗炎症化合物を含む組成物。項目2ホップから単離または誘導される画分は、α酸、イソα酸、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、ヘキサヒドロイソα酸、β酸、およびホップかすからなる群より選択される、項目1の組成物。項目3ホップから単離または誘導される前記画分は、下式:を持つ上位分子種の化合物を含み、式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択され、R、T、X、およびZは、H、F、Cl、Br、I、およびπ軌道からなる群より独立して選択されるが、ただし、もしもR、T、X、またはZの内の一つがπ軌道である場合、隣接のR、T、X、またはZもπ軌道であって二重結合を形成することを条件とする、、項目1の組成物。項目4ホップから単離または誘導される前記画分は、下式:を持つ分子種Aの化合物を含み、式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択される、項目1の組成物。項目5ホップから単離または誘導される前記画分は、下式:を持つ分子種Bの化合物を含み、式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択される、項目1の組成物。項目6ホップから単離または誘導される前記画分は、フムロン、コフムロン、アドフムロン、イソフムロン、イソコフムロン、イソアドフムロン、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、ジヒドロ-イソアドフムロン、テトラヒドロ-イソフムロン、テトラヒドロ-イソコフムロン、テトラヒドロ-イソアドフムロン、ヘキサヒドロ-イソフムロン、ヘキサヒドロ-イソコフムロン、およびヘキサヒドロ-イソアドフムロンからなる群より選択される化合物を含む、項目1の組成物。項目7前記組成物は、約0.5~10000mgの、ホップから単離または誘導される前記画分を含む、項目1の組成物。項目8前記組成物は、約50~7500mgの、ホップから単離または誘導される前記画分を含む、項目7の組成物。項目9前記組成物は、約0.001~10重量パーセントの、ホップから単離または誘導される前記画分を含む、項目1の組成物。項目10前記組成物は、約0.1~1重量パーセントの、ホップから単離または誘導される前記画分を含む、項目9の組成物。項目11前記非アスピリン、非ステロイド性抗炎症化合物は、サリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアニリド、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ダプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビオプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アニトピリン、アミノピリン、ジピロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナブメトン、アパゾン、ニメンスリド、インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクからなる群より選択される、項目1の組成物。項目12前記非アスピリン、非ステロイド性抗炎症化合物は、サリチル酸、サリチル酸メチル、イブプロフェン、ナプロキセン、ダプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビオプロフェン、およびオキサプロジンからなる群より選択される、項目1の組成物。項目13前記組成物は、製薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、項目1の組成物。項目14前記組成物は、経口的、局所的、非経口的、または直腸経由の投与用に処方される、項目1の組成物。項目15ホップから単離された還元型イソα酸、および非ステロイド性抗炎症化合物を含む組成物。項目16還元型イソα酸は、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、およびジヒドロ-イソアドフムロンから選択される、項目15の組成物。項目17哺乳動物において鎮痛および抗潰瘍作用をもたらす方法であって、該哺乳動物に対し、鎮痛および抗潰瘍作用をもたらすのに十分な量の、ホップから単離または誘導された画分と、非ステロイド性抗炎症化合物とを投与することを含み、ホップから単離または誘導された前記画分の投与によって、前記非ステロイド性抗炎症化合物に伴う胃毒性が緩和される、方法。項目18ホップから単離または誘導される前記画分は、下式:を持つ上位分子種の化合物を含み、式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択され、R、T、X、およびZは、H、F、Cl、Br、I、およびπ軌道からなる群より独立して選択されるが、ただし、もしもR、T、X、またはZの内の一つがπ軌道である場合、隣接のR、T、X、またはZもπ軌道であって二重結合を形成することを条件とする、、項目17の方法。項目19ホップから単離または誘導される前記画分は、下式:を持つ分子種Aの化合物を含み、式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択される、項目17の方法。項目20ホップから単離または誘導される前記画分は、下式:式を持つ分子種Bの化合物を含み、式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択される、項目17の方法。項目21ホップから単離または誘導される前記画分は、フムロン、コフムロン、アドフムロン、イソフムロン、イソコフムロン、イソアドフムロン、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、ジヒドロ-イソアドフムロン、テトラヒドロ-イソフムロン、テトラヒドロ-イソコフムロン、テトラヒドロ-イソアドフムロン、ヘキサヒドロ-イソフムロン、ヘキサヒドロ-イソコフムロン、およびヘキサヒドロ-イソアドフムロンからなる群より選択される化合物を含む、項目17の方法。項目22前記組成物は、約0.5~10000mgの、ホップから単離または誘導される前記画分を含む、項目17の方法。項目23前記組成物は、約50~7500mgのホップ誘導体を含む、項目22の方法。項目24前記組成物は、約0.001~10重量パーセントのホップ誘導体を含む、項目17の方法。項目25前記組成物は、約0.1~1重量パーセントのホップ誘導体を含む、項目24の方法。項目26前記非ステロイド性抗炎症化合物は、サリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアニリド、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ダプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビオプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アニトピリン、アミノピリン、ジピロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナブメトン、アパゾン、ニメンスリド、インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクからなる群より選択される、項目17の方法。項目27前記非ステロイド性抗炎症化合物は、サリチル酸、サリチル酸メチル、イブプロフェン、ナプロキセン、ダプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビオプロフェン、およびオキサプロジンからなる群より選択される、項目26の方法。項目28前記組成物は、製薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、項目17の方法。項目29前記組成物は、経口的、局所的、非経口的、または直腸経由で投与される、項目17の方法。項目30ホップから単離または誘導された前記画分が、前記非ステロイド性抗炎症化合物と同時に投与される、項目17の方法。項目31ホップから単離または誘導された前記画分が、前記非ステロイド性抗炎症化合物の投与後に投与される、項目17の方法。項目32ホップから単離または誘導された前記画分が、前記非ステロイド性抗炎症化合物の投与前に投与される、項目17の方法。項目33非ステロイド性抗炎症化合物に伴う胃毒性を緩和する方法であって、非ステロイド性抗炎症化合物による治療を受ける個体に対してホップから単離または誘導された画分を投与することを含む方法。項目34胃腸病を緩和する方法であって、胃腸病に関連する徴候または症状を呈する個体に対しホップから単離または誘導された画分を投与することを含む方法。項目35前記胃腸病は潰瘍形成を含む、項目34の方法。項目36前記潰瘍形成は、食物、香草、細菌、真菌、または薬剤によって誘発されたものである、項目35の方法。発明の詳細な説明本発明は、非ステロイド性抗炎症剤NASAIDの消化器毒性を修飾するための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、ホップHumuluslupusから単離、または誘導された成分の精製物であって、NSAIDの消化器毒性に対する修飾作用を有する物質を提供する。具体的に言うと、ホップ誘導体は、NSAIDによる胃のPGE2抑制を下げ、NSAIDの治療係数を好転させる。本発明の組成物および方法は、ホップ誘導体は、炎症を起こした、標的細胞に対する、NSAIDの作用を強化するという利点を持ち、この点でNSAIDの治療係数をさらに向上させる。ホップ誘導体はまた、NSAIDの投与によって誘発される胃潰瘍の治療、寛解、または予防のために投与することも可能である。本発明は、胃および/または小腸の潰瘍型障害について患者を予防的におよび/または治療的に処置するのに使用されるホップHumuluslupulus抽出物およびその誘導体を提供する。潰瘍性障害は、化学的に誘発されるタイプおよび/またはストレスによって誘発されるタイプであってもよい。本発明はまた、ホップ抽出物またはその誘導体の有効量を、鎮痛剤および/または抗炎症化合物と組み合わせて含む製薬組成物を提供する。本発明はさらに、胃および/または小腸の潰瘍型障害を著明に低減する、および/または治療的に処置する、ホップ抽出物またはその誘導体の用法を提供する。本明細書の開示によれば、ホップ誘導体は、胃粘膜細胞のPGE2合成に対するNSAIDの抑制作用を効果的に下げる。さらに、イブプロフェン、アスピリン、およびインドメタシン、またはその他の化学薬品のような鎮痛剤および/または抗炎症剤によって造り出される、化学的誘発による潰瘍形成が、上記薬剤を、ホップ誘導体と組み合わせて投与することによって著明に低減されることが判明している。さらに、例えば、サリチル酸のような有機酸、およびその他の鎮痛剤および/または抗炎症剤の毒性が、ホップ抽出物と組み合わせて投与されると相当なレベルにまで低下することが認められている。本発明の組成物および方法は、上記鎮痛剤および/または抗炎症剤をそのホップ誘導体と組み合わせて用いても、そのことによって、鎮痛剤および/または抗炎症剤本来の有利な活性が悪影響を被ることが無い点において有利である。本明細書におけるさらに別の開示によれば、ホップ誘導体は鎮痛活性を持つこと、および、ホップ誘導体と鎮痛剤の併用によって鎮痛効果の増大がもたらされることも判明している。さらに、ホップ誘導体を含む製剤は、ストレス誘発性消化器潰瘍形成の予防または緩和においても著明な効果を持つことが判明している。さらにまた、ホップ誘導体は、潰瘍の治癒に有効であることも判明している。さらに、ホップ誘導体を潰瘍の治療に用いる場合には何時でも、ホップ誘導体の前記鎮痛活性が、潰瘍に伴う疼痛の解除にも効果的であることが理解されるであろう。ホップ誘導体の急性毒性は極めて低い。従って、要すれば、相対的にかなり高用量のホップ誘導体であっても、ホップによる毒性作用を呈することなく使用することが可能である。毒性用量は、本発明に従って考慮される治療用量よりはかなり高い。本発明は、胃および/または小腸の潰瘍型障害について患者を予防的におよび/または治療的に処置するのに使用されるホップ抽出物およびその誘導体を提供する。潰瘍性障害は、化学的に誘発されるタイプおよび/またはストレスによって誘発されるタイプであってもよい。本発明はまた、ホップ抽出物またはその誘導体の有効量を、鎮痛剤および/または抗炎症化合物と組み合わせて含む製薬組成物を提供する。本発明はさらに、胃および/または小腸の潰瘍型障害を著明に低減する、および/または治療的に処置する、ホップ抽出物またはその誘導体の用法を提供する。本明細書で使用される食物サプリメントという用語は、生理学的に構造または機能変化をもたらすように食される組成物を指す。治療組成物という用語は、病気の処置または予防のために、または、病気に関連する徴候または症状を緩和するために投与される化合物を指す。本明細書で使用される有効量という用語は、選択された結果を実現するのに必要な量を意味する。この量は、従来技術において通常の錬度を有する当業者であれば面倒な実験をせずとも簡単に確定することが可能である。本明細書で使用される実質的にという用語は、大部分は指定された通りであるが、全体は必ずしもそうではないことを意味する。本明細書で使用されるCOX阻害剤という用語は、COX-2酵素の活性または発現を抑制することが可能な、または、疼痛および腫脹を含む、重篤な炎症性反応の程度を抑制または低減することが可能な、化合物からなる組成物を指す。本明細書で使用される誘導体という用語、または誘導された物質とは、別の物質と構造的に関連する化学的物質、および、その別の物質から獲得することが理論的に可能とされる化学的物質を指す。誘導体は、化学反応を介して獲得される化合物を含んでもよい。化合物の誘導体を製造する方法は当業者にはよく知られている。本明細書で使用される炎症細胞という用語は、炎症信号、例えば、インターロイキン、腫瘍壊死因子、ブラディキニン、ヒスタミン、または細菌由来成分に反応してプロスタグランジンの合成に関与する、免疫系における細胞構成員、例えば、Bリンパ球とTリンパ球、好中球またはマクロファージを指す。本明細書で使用される標的細胞という用語は、その細胞においてPGE2、またはその他のプロスタグランジン合成の抑制が望まれる細胞集団、例えば、炎症細胞または腫瘍細胞を指す。別に、非標的細胞とは、その細胞においてPGE2、またはその他のプロスタグランジン合成の抑制が望まれていない細胞集団、例えば、胃粘膜細胞、神経細胞、または腎臓細胞を指す。本明細書で使用されるホップ抽出物という用語は、1ホップ植物産品を溶媒に暴露すること、2溶媒を、ホップ植物産品から分離すること、および、3溶媒を除去すること、によって得られる固体材料を指す。本明細書で使用される溶媒という用語は、ホップ植物産品から固体材料を抽出するのに必要な特性を有する、水性または有機性の液体を指す。溶媒の例としては、水、水蒸気、過熱水、メタノール、エタノール、ヘキサン、クロロフォルム、塩化メチレン、超臨界液体CO2、液体N2、または上記物質の併合体が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。本明細書で使用されるCO2抽出物という用語は、ホップ植物産品を、液体または超臨界CO2調製品に暴露し、次いでCO2を除去することによって得られる固体材料を指す。本明細書で使用される消費されたホップという用語は、ホップ抽出物から得られる、固体で、好水性の残渣を指す。本明細書で使用されるα酸という用語は、一括してフムロンという名前で呼ばれる化合物であって、ホップ植物産品から単離が可能な化合物、特に、フムロン、コフムロン、アドフムロン、フルポン、およびイソプレフムロンを含む化合物を指す。本明細書で使用されるイソα酸という用語は、ホップ植物産品から単離され、その後、異性体誘導によって得られる化合物を指す。α酸の異性体誘導は、煮沸のように熱的に行われてもよい。イソα酸の例としては、イソフムロン、イソコフムロン、およびイソアドフムロンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。本明細書で使用されるイソα還元酸という用語は、ホップ植物産品から単離され、その後異性体誘導によって調製され、還元されたもので、シスおよびトランス形を含むα酸を指す。イソα還元酸RIAAの例としては、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、およびジヒドロ-イソアドフムロンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。本明細書で使用されるテトラヒドロイソα酸という用語は、あるクラスのイソα還元酸を指す。テトラヒドロイソα酸THIAAの例としては、テトラヒドロイソフムロン、テトラヒドロイソコフムロン、およびテトラヒドロイソアドフムロンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。本明細書で使用されるヘキサヒドロイソα酸という用語は、あるクラスのイソα還元酸を指す。ヘキサヒドロイソα酸HHIAAの例としては、ヘキサヒドロイソフムロン、ヘキサヒドロイソコフムロン、およびヘキサヒドロイソアドフムロンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。本明細書で使用されるβ酸画分という用語は、一括してルプロンという名前で呼ばれる化合物であって、特に、ルプロン、コルプロン、アドルプロン、テトラヒドロイソフムロン、およびヘキサヒドロコルプロンを含む化合物を指す。本明細書で使用される必須油画分という用語は、複数成分、特に、ミルセン、フムレン、β-カリオフィレン、ウンデカン-2-オン、および2-メチル-ブツ-3-エン-オルを含む複数成分からなる複合混合物を指す。本明細書で使用される、複数化合物の接合体とは、モノ-またはジ-サッカリド、アミノ酸、硫酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、およびグルタチオンからなる群より選択される一つの化合物に共有的に結合される、または共役結合される化合物を意味する。このモノ-またはジ-サッカリドは、グルコース、マンノース、リボース、ガラクトース、ラムノース、アラビノース、マルトース、およびフルクトースからなる群より選択される一つの化合物であってもよい。本発明は、NSAIDの投与に関連する毒性を低減させるためのホップ抽出物の用法に関する。何らかの形でのホップ抽出は、150年前19世紀初期に遡る。当時、水とエタノールによる抽出が先ず試みられた。今日でも、エタノール抽出物はヨーロッパでは市販されているが、際立って広く行われている抽出物は、有機溶媒例えば、ヘキサン抽出物およびCO2超臨界および液体抽出物である。CO2通常60バール気圧で50~10°Cは液状であり、ホップの軟性樹脂および油分に対して極めて特異的な、比較的穏やかな、非極性溶媒である。臨界点、典型的には300バール気圧および60°Cであるが、この点を超えると、CO2は、気体と液体両方の性質を兼ね、遥かに強力な溶媒となる。各種抽出物の組成を表2において比較する。もっとも単純な場合、ホップ抽出は、粉砕、ペレット成形、そのホップの再粉砕によるルプリンの展開、充填カラムに対する溶媒通過による樹脂成分の収集、そして、最後に溶媒の除去による全体または純粋樹脂抽出物の生産を含む。表2.ホップ抽出物パーセントw/w主な有機性の抽出媒体は強力な溶媒であり、実質的に全てのルプリン成分の他に、植物色素、クチクルワックス、水、および水溶性物質を抽出する。超臨界CO2は、有機溶媒よりも選択性が高く、タンニンおよびワックスの抽出量はより少なく、水分の抽出量も、従って水溶性成分の抽出量も少ない。超臨界CO2は確かに、若干の、クロロフィルのような植物色素を抽出するのであるが、有機溶媒の抽出量よりは少ない。液体CO2は、ホップ市販のために使用される溶媒の内でもっとも選択性が高く、従って、全体樹脂および油分抽出物としてもっとも純粋なものを生産する。液体CO2は、硬い樹脂またはタンニンをほとんど抽出せず、植物ワックスの抽出レベルは遥かに低く、植物色素は全く抽出せず、水分および水溶性物質の抽出量も低い。このように選択性が高く、溶媒性が穏やかであるために、液体CO2の絶対収率、すなわち、単位重量当たりのホップの抽出物は、上述の他の溶媒を用いた場合よりも少ない。さらに、液体CO2によるα酸の収率89-93は、超臨界CO291-94、または有機溶媒93-96の場合よりも低い。抽出の後では、溶媒除去の過程があり、これは、有機溶媒の場合、加熱して蒸発させることを含む。それにも拘わらず、抽出物の中には微量の溶媒が実際に残る。一方、CO2の除去は、単に圧を解除してCO2を揮発させるだけである。図3に示すように、ホップのCO2抽出物は、ホップ油分、β酸、およびα酸を含む複数の成分に分画することが可能である。ホップ油分としては、フムレン、β-カリオフィレン、ミクレン、ファルネセン、γ-カジネン、α-セリネン、およびα-カジネンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。β酸としては、一括してルプロンと呼ばれる、ルプロン、コルプロン、アドルプロン、テトラヒドロイソフムロン、およびヘキサヒドロコルプロンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。β酸は、異性体誘導し、還元することも可能である。β酸を還元すると、テトラβ酸が得られる。α酸としては、フムロン、コフムロン、アドフムロン、フルポン、およびイソプレフムロンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。α酸は、異性体誘導し、還元することも可能である。イソα酸を還元して、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、およびヘキサヒドロイソα酸が得ることも可能である。ホップ抽出物において骨再吸収の抑制因子としてフムロンが特定されたことがTobe等によって報告されているBiosci.Biotech.Biochem611:158-1591997。同じ研究グループによるその後の研究によって、フムロンの作用メカニズムは、TNFαによるMC3T3、El細胞刺激後のCOX-2遺伝子の転写抑制によることが明らかにされたYamamoto,FEBSLetters465:103-1062000。フムロンhumulonehumulonとも書くの作用は、グルココルチコイドのものと類似するが、フムロンは、グルココルチコイド受容体を介して機能するものではないことが結論された。これらの結果は、フムロンが、MC3T3細胞骨芽細胞において遺伝子レベルでPGE2合成を抑制することを明らかにしたものではあるが、当業者であれば、この結果が、免疫炎症細胞、またはその他の細胞株でも見られるとは必ずしも限らないと考えるであろう。本明細書で開示されるように、ホップ化合物および誘導体は、標的および非標的細胞において高度の組織選択性を示す。さらに、本発明において記述されるホップ誘導体は、α酸フムロンとは構造的に異なる。本発明は、ホップHumuluslupulusから単離または誘導された少なくとも一つの画分を含む組成物を提供する。ホップから単離または誘導された画分の例としては、α酸、イソα酸、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、ヘキサヒドロイソα酸、β酸、および消費されたホップが挙げられる。ホップから単離または誘導される画分としては、コフムロン、アドフムロン、イソフムロン、イソコフムロン、イソアドフムロン、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、ジヒドロ-イソアドフムロン、テトラヒドロ-イソフムロン、テトラヒドロ-イソコフムロン、テトラヒドロ-イソアドフムロン、ヘキサヒドロ-イソフムロン、ヘキサヒドロ-イソコフムロン、およびヘキサヒドロ-イソアドフムロンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。好ましい化合物はさらに、置換基、例えば、ハロゲン、エーテル、およびエステルを担持していてもよい。ホップから単離または誘導される画分の化合物は、下記の上位分子種によって表すことが可能である。式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択され、かつ、式中R、T、X、およびZは、H、F、Cl、Br、I、およびπ軌道からなる群より独立して選択されるが、ただし、もしもR、T、X、またはZの内の一つがπ軌道である場合、隣接のR、T、X、またはZもπ軌道であって二重結合を形成することを条件とする。別の実施態様では、ホップから単離または誘導される画分の化合物は、下記の分子種によって表される。式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択される。例示の分子Aの構造は、イソα酸、例えば、イソフムロン、イソコフムロン、イソアドフムロン等のイソα酸、および、還元型イソα酸、例えば、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、ジヒドロイソアドフムロン等の還元型イソα酸、および、二重結合のエーテルまたはエステル接合体またはハロゲン化修飾体を含む。さらに別の実施態様では、ホップから単離または誘導される画分の化合物は、下記の分子種によって表される。式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択される。例示の分子Bの構造は、ヒドロイソα、例えば、テトラヒドロ-イソフムロン、テトラヒドロ-イソコヒムロン、およびテトラヒドロ-イソアドフムロン等のようなヒドロイソα、ヘキサヒドロイソα酸、例えば、ヘキサヒドロイソフムロン、ヘキサヒドロ-イソコフムロン、およびヘキサヒドロ-イソアドフムロンのようなヘキサヒドロイソα酸、および、エーテルまたはエステル接合体を含む。図3に示すように、ホップから単離または誘導される成分の化合物の例としては、フムロン、コフムロン、アドフムロン、イソフムロン、イソコフムロン、イソアドフムロン、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、ジヒドロ-イソアドフムロン、テトラヒドロ-イソフムロン、テトラヒドロ-イソコフムロン、テトラヒドロ-イソアドフムロン、ヘキサヒドロ-イソフムロン、ヘキサヒドロ-イソコフムロン、およびヘキサヒドロ-イソアドフムロンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。好ましい化合物は、前述の式で示しように、置換基を担持してもよい。ホップ誘導体は、植物中に自然に見られ、食品や飲み物にも認められる既知の化合物である。この誘導体は、既知の抽出および処理法から任意に選ばれる方法によって調製することが可能である。ホップ誘導体は、任意の既知のやり方で植物材料から直接調製することが可能である。ホップ誘導体は、従来技術で既知の方法によって、例えば、有機水溶性溶媒、例えば、水溶性アルコールからの再結晶によって精製することが可能である。ホップ誘導体の合成修飾体は、薬剤修飾に関する製薬技術で既知の方法に従って調製することが可能である。本発明はまた、鎮痛性および/または炎症性化合物または薬剤、例えば、NSAID、および、ホップから単離または誘導された画分または化合物を含む組成物を提供する。例えば、本発明は、本明細書に開示されるような、ホップから単離または誘導される画分または化合物、および、1種以上の鎮痛性および/または炎症性化合物または薬剤、例えば、NSAIDを含む組成物を提供する。ある特定の実施態様では、本発明は、ホップから単離されたイソα酸または還元型イソα酸、および、非ステロイド性抗炎症剤を含む組成物を提供する。このイソα酸は、イソフムロン、イソコフムロン、およびイソアドフムロンの内から選んでもよい。本発明の別の実施態様では、還元型イソα酸は、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、およびジヒドロ-アドフルムロンの内から選ぶことが可能である。例示の鎮痛性および/または抗炎症性化合物または薬剤としては下記の物質が挙げられる。すなわち、サリチル酸塩アルピリン、サリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、およびスルファサラジン;パラ-アミノフェノール誘導体アセトアニリド、アセトアミノフェン、およびフェナセチン;フェナム酸塩メフェナム酸、メクロフェナム酸、およびメクロフェナム酸ナトリウム;ヘテロアリール酢酸誘導体トルメチン、ケトロラク、およびジクロフェナク;プロピオン酸誘導体イブプロフェン、ナプロキセン、ダプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビオプロフェン/フルルビプロフェン、およびオキサプロジン;オキシカムによって代表されるエノール酸誘導体ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、およびピボキシカム;ピラゾロン誘導体フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アニトピリン、アミノピリン、およびジピロン;コキシブ類、セレコキシブ、およびロフェコキシブ;ナブメトン;アパゾン;ニメンスリド;インドメタシン;スリンダク;エトドラク;ジフルニサル、イソブチルフェニルプロピオン酸、および、疼痛および炎症性病態の治療に用いられ、消化器損傷の原因となる、または増悪する他の任意の物質が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。本明細書で用いる場合、非アスピリン性、非ステロイド性抗炎症化合物は、アスピリン、アセチルサリチル酸を特定的に除く。さらに本発明によれば、ホップ誘導体の有効量を、要すれば随意に製薬希釈剤またはアジュバントと組み合わせて含む製薬組成物が提供される。さらに本発明によれば、ホップ誘導体の有効量を、有効で、かつ、耐用される量および濃度の、1種以上の鎮痛化合物および/または抗炎症化合物単数または複数と組み合わせて含む製薬組成物が提供される。本発明はさらに、ストレス病態の治療に効果的な1種以上の適合的化合物単複と組み合わせて、有効量のホップ誘導体を含む製薬組成物を提供する。このような組成物は、例えば、化学的に誘発されたものであれ、ストレスによって誘発されたものであれ、潰瘍の治療のために、また、消化器潰瘍の形成を抑制するために使用することが可能である。用量さらに本発明によれば、ホップ誘導体の有効量を含む経口剤形の製薬処方が提供される。この経口剤形は、消化管の所望の部位、例えば、胃および/または十二指腸のいずれかにおいて、既知の処方技術を用いて、例えば、徐放性錠剤を用いて活性成分を放出するように構成される。さらにまた本発明によれば、有効量のホップ誘導体と、潰瘍形成を予防するのに有効な既知の化合物および/または潰瘍を治療的に処置するのに有効な既知の化合物および/または潰瘍と関連する症状を緩和するのに有効な既知の化合物単複、例えば、好酸剤、例えば、水酸化アルミニウムとを含む製薬組成物が提供される。毒性が低いために、有効な結果を生ずるために、要求される特定の作用に応じて高用量のホップ誘導体を用いることが可能である。ホップ誘導体は経口投与に特に好適である。従って、ホップ誘導体は、経口服用用に処方されてもよい。すなわち、錠剤、被覆錠剤、糖剤、カプセル、散剤、顆粒剤、および可溶性錠剤、および、液状剤形、例えば、懸濁剤、分散剤または溶液、要すれば随意にさらに別の活性成分と一緒に、例えば、1種以上の鎮痛剤および/または抗炎症化合物単複と組み合わせて処方してもよい。本発明は、本明細書に開示されるような製薬組成物の調製法、および、そのように調製された場合の組成物にも拡張される。組成物は、ホップ誘導体を、製薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤と、また、要すれば随意に鎮痛剤および/または抗炎症物質および/またはその他の化合物単複と共に混合することを含む方法によって製造されてもよい。製薬組成物を調製する方法は当業者には既知である例えば、Genarro,ed.,Remington’sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1990参照。選択される用量レベルは、特定の組成物の活性、投与ルート、治療または予防される病態の重度、および、治療される患者の病態および既往に依存する。しかしながら、組成物の用量を、所望の治療効果を発揮するのに必要とされるものよりも低いレベルから始め、所望の効果が実現されるまで用量を徐々に増していくことは、従来技術の範囲内にある。要すれば、1日当たりの有効量は、投与のために複数用量に分割してもよい。すなわち、1日当たり2回~4回の別々の用量に分割してもよい。しかしながら、いずれの患者であれ特定の患者における特定の用量レベルは、様々の因子、例えば、体重、一般的健康状態、食事、投与時間とルート、他の組成物との組み合わせ、および、治療または予防の対象となる特定の病態の重度を含む多様な因子に依存することが理解されよう。有効用量は、胃病を引き起こすNSAIDの前に、一緒に、または、後で投与してよい。本発明は、ホップ画分、ホップ化合物、またはホップ誘導体を、単独で、または、1種以上のNSAIDと組み合わせて輸送することを含む方法を提供する。例えば、本発明の組成物の1日当たり用量は、ホップ画分、例えば、α酸、イソα酸、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、ヘキサヒドロイソα酸、β酸、ホップかす、またはその他の画分を、1日当たり約0.5~約10,000mg輸送するように処方されてもよい。特に、組成物の1日当たり有効用量は、ホップ画分、例えば、α酸、イソα酸、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、ヘキサヒドロイソα酸、β酸、ホップかす、またはその他の画分を、1日当たり約50~約7500mg輸送するように処方されてもよい。例えば、組成物の1日当たり有効用量は、約100mg~約5000mg、約200mg~約3000mg、約300mg~約2000mg、約500~約1000mgのホップ画分を1日当たり輸送するように処方されてもよい。ある実施態様は、1日当たり、約0.5~約500mgのイソα酸または還元型イソα酸、例えば、約50~約300mg、または約100~約200mgのイソα酸または還元型イソα酸を含む組成物を提供する。別の実施態様では、本発明は、1日当たり、約10~約3000mgの還元型イソα酸、テトラヒドロキシイソα酸、またはヘキサヒドロイソα酸、例えば、約50~約2000mg、約100~約1000mg、約200~約750mg、または約250~約500mgの還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、またはヘキサヒドロイソα酸を含む組成物を提供する。さらに別のある実施態様は、1日当たり、約50~約7500mgのホップかす、例えば、約100~約6000mg、約200~約5000mg、約300~約3000mg、約500~約2000mg、または約1000~約1500mgのホップかすを含む組成物を提供する。局所塗布用実施態様の組成物は、約0.001~約10重量パーセント、約0.01~約5重量パーセント、または約0.1~約1重量パーセントのホップ誘導体を含んでもよい。このような組成物は、血清濃度として、約0.0001~約10μMの範囲の、例えば、約0.001~約5μM、約0.01~約1μM、または約0.1~約0.5μMの、ホップから単離または誘導される画分、またはその接合体をもたらすことが可能である。処方本発明の組成物は、食物サプリメントまたは製薬組成物として投与することが可能である。本組成物は、望むままに、適当な剤形において、経口的に、局所に、経皮的に、経粘膜的に、非経口的等のルートを通じて投与してよい。食物サプリメント用の組成物は、各種の添加物、例えば、中間代謝産物、ビタミンおよびミネラルのような他の天然成分を始め、不活性成分、例えば、錠剤やカプセルの製造における標準的賦形剤であるタルクおよびステアリン酸マグネシウムのような添加物を含んでもよい。例えば、一つの実施態様は、本発明の組成物からなる活性成分を、グルコサミンまたはコンドロイチン硫酸と組み合わせて含む。本明細書で用いる製薬学的に受容可能なキャリアとは、固体に投与することが適切な、溶媒、分散剤、コーティング、等張剤および吸収遅延剤、甘味剤等を含む。これら製薬学的受容可能なキャリアは、広範な材料、例えば、希釈剤、結合剤および接着剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、充填剤、芳香剤、甘味剤、および雑補助剤、例えば、特定の治療組成物を調製するのに必要とされるバッファーおよび吸収剤等の材料から調製されてもよい。製薬学的活性物質のためにこのような媒体および薬剤を使用することは従来技術でよく知られる。処方は、活性成分と適合する成分を含むことは理解されている。一つの実施態様では、タルクおよびステアリン酸マグネシウムが処方に含まれる。本発明の組成物を、食餌バーまたは機能食品として製造する場合に影響を及ぼすことが知られる他の成分としては、芳香剤、糖類、アミノ糖類、タンパク、および/またはでん粉修飾体を始め、脂肪および油分が挙げられる。本発明の実施態様の食物サプリメント、ローション、または治療組成物は、当業者に既知の任意のやり方で処方することが可能である。一つの実施態様では、組成物は、当業者に利用可能な技術を用いて、カプセルまたは錠剤として処方される。カプセルまたは錠剤形では、成人ヒトまたは動物に対して好ましい1日当たり用量は、1~6個のカプセルまたは錠剤に含めることが可能である。組成物はまた、他の適当な剤形、例えば、注入液または懸濁液、スプレー液または懸濁液、ローション、ガム、ローゼンジ、食品、またはスナック品目のような形に処方することも可能である。食品、スナック、ガム、またはローゼンジ品目は、摂食可能な成分、例えば、甘味剤、芳香剤、油分、でん粉、タンパク、果物または果物エキス、野菜または野菜エキス、穀粒、動物脂肪またはタンパクを含む、任意の摂食可能成分を含むことが可能である。従って、本発明の組成物は、シリアルや、チップス、バー、ガムドロップのようなスナック品目、チューイングキャンディーまたはゆっくり溶けるローゼンジとして処方することも可能である。本発明の組成物は、急性、慢性両方の炎症性疾患の治療に使用することが可能である。本発明の組成物の処方の内特に有用なものは、炎症反応を緩和し、患部組織の治癒を促進し、あるいは、患部組織に対するそれ以上の損傷を予防することが可能である。製薬学的に受容可能なキャリアも、本発明の組成物および処方において使用が可能である。本発明はまた、胃および小腸の潰瘍型障害に対して、特に、急性および慢性の胃および十二指腸潰瘍および関連病態を患っている、または、そのような潰瘍および病態に対して過敏である患者の治療法であって、その患者に対して、ホップ誘導体の有効量を、要すれば随意に、添加活性成分、例えば、鎮痛性および/または抗炎症性化合物または薬剤のような添加成分と一緒に投与することを含む治療法を提供する。本発明の成分は、例えば、被験体の炎症の治療のために、および、その他の炎症関連性障害、例えば、疼痛および頭痛の治療のための鎮痛剤として、あるいは、発熱の治療のための解熱剤として使用することも可能である。本発明の組成物は、関節炎、例えば、関節リューマチ、脊椎関節障害、通風関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、および若年性関節炎を含む関節炎を治療するために使用することが可能である。本発明の成分は、哺乳動物におけるNSAID誘発性胃病の予防または治療に使用することが可能である。例えば、アスピリンの慢性的経口投与は、潰瘍の発生を伴う。本発明の組成物と共に投与されると、潰瘍発生は緩和または回避される。本明細書に開示される通り、胃のPGE2生合成に対するNSAID抑制は、ホップ誘導体に対して同時に暴露されると著明に緩和される実施例5および6を参照。本明細書においてさらに開示されるように、ホップ誘導体とNSAIDの併用は、治療係数の増加を示す実施例7および8を参照。ホップ誘導体はまた、潰瘍形成を低減し、NSAID誘発性の胃損傷を抑制することが判明した実施例9および10参照。従って、NSAIDの抗炎症作用に否定的影響を及ぼすことなく、胃潰瘍形成を緩和、予防、または留保することが可能である。本発明の組成物はNSAID胃障害に干渉することが可能なので、実施態様は、各種疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、感染および循環器病、および、ガンのような各種疾患ただしこれらに限定されないの治療および予防に有効である可能性がある。本発明は、本明細書に開示されるように、ホップから単離または誘導された画分を、第二成分と組み合わせて含む組成物を提供する。一つの実施態様では、本発明は、ホップから単離または誘導された画分と、非アスピリン非ステロイド性抗炎症化合物とを含む組成物を提供する。ホップから単離または誘導される画分は、α酸、イソα酸、還元型イソα酸、テトラヒドロイソα酸、ヘキサヒドロイソα酸、β酸、およびホップかすからなる群より選択されてもよい。ホップから単離または誘導される画分は、下式を有する上位分子種化合物であってもよい。式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択され、かつ、式中R、T、X、およびZは、H、F、Cl、Br、I、およびπ軌道からなる群より独立して選択されるが、ただし、もしもR、T、X、またはZの内の一つがπ軌道である場合、隣接のR、T、X、またはZもπ軌道であって二重結合を形成することを条件とする。さらに別の実施態様では、ホップから単離または誘導される画分は、下式を持つ分子種Aの化合物を含んでもよい。式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択される。さらに別の実施態様では、ホップから単離または誘導される画分は、下式を持つ子種Bの化合物であってもよい。式中R’は、カルボニル、ヒドロキシル、OR、およびOCORからなる群より選択され、Rはアルキルであり、Rは、CHCH32、CH2CHCH32、およびCHCH3CH2CH3からなる群より選択される。さらに別の実施態様では、ホップから単離または誘導される画分は、フムロン、コフムロン、アドフムロン、イソフムロン、イソコフムロン、イソアドフムロン、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、ジヒドロ-イソアドフムロン、テトラヒドロ-イソフムロン、テトラヒドロ-イソコフムロン、テトラヒドロ-イソアドフムロン、ヘキサヒドロ-イソフムロン、ヘキサヒドロ-イソコフムロン、およびヘキサヒドロ-イソアドフムロンからなる群より選択される化合物であってもよい。本発明の組成物は、本明細書に開示されるように、特定範囲の複数の活性成分を含んでもよい。ホップから単離または誘導される画分を含む本発明の組成物は、非アスピリン性、非ステロイド性抗炎症化合物と組み合わせてもよい。そのような化合物は、サリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアニリド、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ダプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビオプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アニトピリン、アミノピリン、ジピロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナブメトン、アパゾン、ニメンスリド、インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクからなる群より選択され得る。本発明の組成物はさらに、製薬学的に受容可能なキャリアを含んでもよい。このような組成物は、経口用、局所用、非経口用、または直腸経由用の投与のために処方されてもよい。別の実施態様では、本発明は、ホップから単離された還元型イソα酸、および非ステロイド性抗炎症化合物を含む組成物を提供する。この還元型イソα酸は、例えば、ジヒドロ-イソフムロン、ジヒドロ-イソコフムロン、およびジヒドロ-イソアドフムロンであってもよい。本発明はさらに、本明細書に開示される、本発明の組成物を使用する方法を提供する。一つの実施態様では、本発明は、哺乳動物において鎮痛および抗潰瘍作用をもたらす方法であって、該哺乳動物に対し、鎮痛および抗潰瘍作用をもたらすのに十分な量の、ホップから単離または誘導された画分と、非ステロイド性抗炎症化合物とを投与する方法を提供する。この方法では、ホップから単離または誘導された画分の投与によって、該非ステロイド性抗炎症化合物に伴う胃毒性が緩和される。本明細書に開示されるように、ホップから単離または誘導された画分は、非ステロイド性抗炎症化合物と同時に投与することが可能である。あるいは別に、ホップから単離または誘導された画分は、非ステロイド性抗炎症化合物の投与後に、または、非ステロイド性抗炎症化合物の投与前に投与してもよい。別の実施態様では、非ステロイド性抗炎症化合物によって現に治療されている個体に対しホップから単離または誘導された画分を投与することによって、非ステロイド性抗炎症化合物に伴う胃毒性を緩和する方法を提供する。さらに、本発明は、胃腸病に関連する徴候または症状を呈する個体に対しホップから単離または誘導された画分を投与することによって胃腸病を緩和する方法を提供する。この胃腸病は、例えば、潰瘍形成を含んでもよい。この潰瘍形成は、例えば、食物、香草、細菌、真菌、または薬剤によって誘発されたものであってもよい。本発明の方法は、本明細書に開示される通り、胃病、胃腸病、消化器刺激因子に伴う胃の不調または不快を緩和するのに使用が可能である。一つの実施態様では、本発明は、NSAIDのような非ステロイド性抗炎症化合物に伴う胃毒性を緩和する方法であって、非ステロイド性抗炎症化合物によって現に治療される個体に対してホップから単離または誘導された画分を投与することによって胃毒性を緩和する方法を提供する。この方法は、消化器刺激因子に伴う胃毒性または胃腸病を緩和するためにも同様に使用が可能である。非ステロイド性抗炎症化合物に伴う胃毒性を緩和するためには、ホップの各種誘導体、またはホップから単離または誘導される画分の使用が可能である。ホップから単離または誘導される画分、例えば、イソα酸または還元型イソα酸を、NSAIDのような非ステロイド性抗炎症化合物と同時に投与することが可能である。このような同時投与は、同じ処方として、または別々の処方として行われてもよい。あるいは別に、ホップ誘導体、またはホップから単離または誘導された画分は、非ステロイド性抗炎症化合物が投与された後に、例えば、非ステロイド性抗炎症化合物の投与後、数分から数時間、数日後に投与してもよい。ホップから単離または誘導される画分は、非ステロイド性抗炎症化合物の服用による胃病が発症してから投与してもよい。さらに、ホップ誘導体、またはホップから単離または誘導される画分は、非ステロイド性抗炎症化合物が投与される前に、例えば、非ステロイド性抗炎症化合物誘発性胃病の開始の重度を予防または緩和するための予防手段として投与することも可能である。このような投与は、非ステロイド性抗炎症化合物投与の数分、数時間、数日前であることが可能である。ホップから単離または誘導された画分を、非ステロイド性抗炎症化合物の投与前に投与する場合、投与は、ホップから単離または誘導された画分の投与が、非ステロイド性抗炎症化合物誘発性胃病を緩和する、または、非ステロイド性抗炎症化合物誘発性胃病の開始の重度を低減させるのに効果的な時間枠で行われることが理解される。一般に、ホップから単離または誘導される画分は、非ステロイド性抗炎症化合物の最初の投与の前7日以内に、例えば、非ステロイド性抗炎症化合物の最初の投与前6日以内、5日以内、4日以内、3日以内、または2日以内に投与される。特に、ホップから単離または誘導される画分は、非ステロイド性抗炎症化合物投与後24時間以内に投与することが可能である。ヒトの治療用に有用である他に、本発明の実施態様はまた、他の動物、例えば、ウマ、イヌ、ネコ、鳥、ヒツジ、ブタ等を含む動物の治療にも有用である。炎症治療用処方は、COX-2誘発および活性を抑制することが可能であるが、胃粘膜のPGE2合成にはほとんど影響を及ぼさない。過去を通覧すると、炎症治療のために用いられたNSAIDは、胃粘膜細胞のPGE2合成には影響を及ぼさないが、COX-2は抑制するという特異性を欠いていた。従って、これらの薬剤は、長期に渡って服用すると、消化器系を刺激し、損傷した。このような不適応例は本発明には伴わない。従って、記載の処方は、長期に渡って服用しても、胃病は全く、またはごく限局したものしか見られない。投与は、熟練した当業者によって利用が可能な任意の方法によって、例えば、経口、局所、経皮、経粘膜、または非経口ルートによって行うことが可能である。本明細書で使用される炎症を緩和するとは、炎症反応を低減、緩和、または抑制することである。当業者であれば、炎症反応に伴う徴候または症状の低下は簡単に認識することが可能である。炎症を緩和するとは、炎症に伴う徴候または症状の重度を下げるばかりでなく、炎症に関連する症状が全く、またはほとんど見られなくなるほど炎症を抑制することを指すことも可能である。本明細書で使用される胃病とは胃の病気を指す。本明細書で使用される胃腸病とは、消化管、すなわち、口から肛門まで延び、消化や食物吸収、および残余の不用物の除去のために働く管状の通路の障害を指す。本明細書で使用される潰瘍性障害とは、消化器潰瘍を含む障害を指す。消化器潰瘍は、例えば、潰瘍誘発性薬物のような潰瘍性物質に対する暴露、潰瘍性環境刺激、細菌感染、例えば、Helicobacterpylori感染のような感染症、またはストレス誘発性潰瘍によって起こる可能性がある。このような潰瘍誘発性物質としては、例えば、非ステロイド性抗炎症化合物すなわちNSAIDのような薬剤または化合物、食品、香料、細菌、真菌、または、その他の、潰瘍を誘発する刺激物である可能性がある。例えば、薬剤フォスマックスは、骨粗しょう症を治療するのに用いられるが、消化器副作用を引き起こす。従って、本発明の組成物は、薬剤のような消化器刺激因子によって引き起こされる胃腸病を緩和するために用いることが可能である。本発明は、例として、NSAIDに伴う胃病を緩和する場合について説明してきたけれども、本明細書に開示される組成物および方法は、同じように、様々の消化器刺激因子に伴う胃病および/または胃腸病を緩和するために使用することが可能であることが理解される。本明細書に開示されるように、ホップから単離または誘導された画分を、要すれば随意に他の成分と組み合わせて含む、本発明の組成物は、胃病および/または胃腸病に伴う徴候または症状を緩和することが可能である。本発明の組成物は、化学的、環境的、感染による、および/または、感情的ストレスによる有害刺激に伴う胃腸病を緩和するために効果的に使用することが可能であることは当業者には理解される。例えば、本発明の組成物は、消化器刺激因子に関連する胃病および/または胃腸病を緩和するのに使用することが可能である。そのような刺激因子としては、例えば、食品の風味を増すために使用されるスパイス、香料、アルコール、タバコ、ストレス、またはその他のよく知られた消化器刺激因子が挙げられる。いくつかの消化器刺激因子は当業者にはよく知られるが、例えば、食品、およびスパイスを含む香料;ストレスおよび生活習慣、薬、H.pyroliのような細菌、および潰瘍形成等が挙げられるが、ただしこれらに限定されない例えば、Myersetal.,Am.J.Gastroenterol.82:211-2141987;Pippaetal.,Scand.J.Gastroenterol.Suppl.167:32-351989;Sivri,Fundam.Clinic.Pharmacol.18:23-312004;Bermejoetal.,Rev.Esp.Enferm.Dig.95:621-624および625-6282003を参照。本明細書に開示されるように、様々なスパイスが、AGS細胞モデルにおいてPGE2を抑制することが判明している実施例14-16を参照。RIAA、またはその他のホップ誘導体と組み合わせると、これらのスパイスの胃毒性はより低くなることが予想される。例えば、RAWおよびAGS細胞モデルで分析した場合、ジンジャーもカプサイシンも抑制活性を示す。従って、RIAA、またはホップから単離または誘導されるその他の画分は、非標的細胞例えば、胃細胞の活性には拮抗し、標的細胞例えば、炎症細胞では協調することが可能である。従って、ホップから単離または誘導される画分を含む本発明の組成物は、スパイスのような胃刺激因子と関連する胃毒性および/または胃不快を低減するために使用が可能である。例えば、ローズマリーについてはIC50は4であるが、RIAAではIC50>25が観察されており、それらの組み合わせではIC50>25が得られている。これは、RIAAがスパイスの安全性を高めることが可能であることを示す。従って、本発明の組成物は、スパイスと共に摂取すること、あるいは、食物の摂取の前にスパイスと混合すること、または食物に添加することが可能である。さらに、本発明の組成物は、スパイス摂取に伴う胃不調を緩和するためにチューイングガムとして投与することも可能である。この投与は、胃毒性および/または胃病を誘発する、他の胃刺激因子に対しても同様に使用することが可能である。抗菌活性を有する、ホップから単離または誘導された画分を含む本発明の組成物は、潰瘍を消滅させ、胃の治癒を促進するために使用することが可能である。本発明の別の実施態様では、口内潰瘍に対する歯科的塗布を含めた、皮膚または組織の潰瘍または外傷を治療するための軟膏、低アレルゲンペーストまたはクリームとして使用することが可能である。本明細書で開示されるように、ホップから単離または誘導される画分は、胃病、例えば、胃または小腸に形成される潰瘍に伴う徴候または症状を緩和するために使用することが可能である。例えば、本発明は、胃病に関連する徴候または症状を呈する個体に対してホップから単離または誘導される画分を投与することによって、胃病に伴う徴候または症状を緩和する方法を提供する。ホップから単離または誘導される画分に加えてさらに、本発明の組成物は、第2の成分を含んでもよい。そのような第2成分の例としては、ローズマリー、またはローズマリーから得られた抽出物または化合物がある。従って、本発明の組成物は、ホップから単離または誘導された画分を含み、さらに、有効量の、ローズマリー、ローズマリー抽出物、またはローズマリーから誘導される化合物を含むことが可能である。従って、ホップから単離または誘導される画分の他に、本発明の組成物はさらに、ローズマリー、ローズマリー抽出物、または、ローズマリーまたはローズマリー抽出物の中に認められることが知られるその他の化合物を含むことが可能である。そのような化合物としては、1,8-シネオール、19-α-ヒドロキシウルソール酸、2-β-ヒドロキシオレアノール酸、3-O-アセチルオレアノール酸、3-O-アセチルウルソール酸、6-メトキシ-ルテオリン-7-グルコシド、6-メトキシルテオリン、6-メトキシルテオリン-7-グルコシド、メトキシルテオリン-7-メチルエーテル、7-エトキシ-ローズマノール、7-メトキシ-ローズマノール、α-アミリン、α-フムレン、α-ヒドロキシヒドロカフェイン酸、α-ピネン、α-テルピネン、α-テルピネニル酢酸、α-テルピネオール、α-スジョン、アピゲニン、アピゲニン-7-グルコシド、クルクメン、ベンジル-アルコール、β-アミレノン、β-アミリン、β-エレメン、β-ピネン、ベツリン、ベツリン酸、ボルネオール、ボルニル-酢酸、カフェイン酸、カムフェン、カンフル、カルノシン酸、カルノソル、カルバクロール、カルボン、カリオフィレン、カリオフィレン-オキシド、クロロゲン酸、ジオスメチン、γ-テルピネン、ヘスペリジン、イソボルネオール、リモネン、ルテオリン、ルテオリン-3’-O-3-O-アセチル-β-D-グルクロニド、ルテオリン-3’-O-4-O-アセチル-β-D-グルクロニド、ルテオリン-3’-O-β-D-グルクロニド、ルテオリン-7-グルコシド、メチル-ユーゲノール、ミルセン、ネオ-クロロゲン酸、ネペチン、オクタン酸、オレアノール酸、p-シメン、ピペリテノン、ローズマノール、ローズマル酸、ローズマリシン、ローズマリジフェノール、ローズマリン酸、ローズマリノール、ローズマリキノン、サビネン、サビニル酢酸、サリチル酸塩、サリチル酸-2-β-D-グルコシド、スクアレン、テルピネン-4-オル、テルピノレン、チモール、トランス-アネトール、トランス-カルベオール、ウルソール酸、ベルベノン、およびジンジベレンが挙げられる。ホップおよびローズマリーから単離または誘導される画分、またはそれらから誘導される抽出物または化合物を含む組成物において、該組成物は、1日当たり約0.5~5000mgのローズマリー、ローズマリーの抽出物、またはローズマリー由来の化合物を輸送するように処方されてもよい。特に、1日当たりの有効用量は、1日当たり約5~2000mgのローズマリー、ローズマリーの抽出物、またはローズマリー由来の化合物を輸送するように処方されてもよい。例えば、組成物は、1日当たり有効用量を、1日に1回または2回投与によって供給するように処方されてもよい。ある特定の実施態様では、組成物は、1日に1回または2回投与される、約75mgのローズマリー抽出物、またはローズマリー由来化合物または誘導体を含むことが可能である。本発明の組成物はさらに、オレアノール酸のようなトリテルペンを含むことが可能である。ある特定の実施態様では、組成物は、約0.01~500mgのローズマリー抽出物および約0.01~500mgのオレアノール酸を含むことが可能である。例えば、ある特定の実施態様は、標的組織において、組織g当たり0.1~10μgのローズマリー抽出物、組織g当たり0.1~25μgのオレアノール酸の濃度を実現可能とする組成物を提供する。さらに別の実施態様では、本発明の組成物はさらに、18-a-グリシルレチニン酸、18-β-グリシルレチニン酸、2-a-3-a-ジヒドロオキシウルス-12-3n-28-オン酸、3-a-ヒドロキシウルソール酸、3-オキソ-ウルソール酸、ベツリン、ベツリン酸、セラストロール、エブリコ酸、フリエデリン、グリシルリジン、ギプソゲニン、オレアノール酸、オレアノール酸-3-酢酸、ブクリョウ酸、ショウ松リョウ酸、ソフォラジオール、ソヤサポゲノールA、ソヤサポゲノールB、トリプテリン、トリプトフェノリド、ケツレイ酸、ウルソール酸、ウルソール酸-3-酢酸、ウバオール、およびβ-シトステロールからなる群より選択されるトリテルピン分子種を含むことが可能である。トリテルピン分子種は、要すれば随意に、モノ-またはジサッカリド、アミノ酸、硫酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、およびグルタチオンからなる群より選択される物質に接合されてもよい。ある特定の実施態様では、組成物は、約0.5~1000mg、または約50~7500mgの、ホップ単離または誘導画分を含むことが可能である。さらに、本組成物は、ホップ単離または誘導画分の他に、約0.5~5000mgの第2成分、約5~2000mgの第2成分を含むことが可能である。ただし、この第2成分は、ローズマリー、ローズマリー由来の抽出物、およびリーズマリー由来の化合物からなる群より選択される。さらに、本組成物は、約0.001~10重量パーセントの、ホップ単離または誘導画分を含む第1成分、あるいは、約0.1~1重量パーセントの第1成分を含むことが可能である。本成分はまた、ローズマリー、ローズマリー抽出物、およびリーズマリー由来化合物からなる群より選択される第2成分を約0.001~10重量パーセントで、または、第2成分を約0.1~1重量パーセントで含むことが可能である。別の実施態様では、第1のホップ成分の、第2のローズマリー成分に対する比は、約100:1~約1:100、または、約50:1~約1:50の範囲にあってもよい。本明細書に開示されるように実施例13参照、ホップ単離または誘導画分を含む組成物は、消化器炎症を示すインジケーターであるカルプロテクチン便中濃度を増すNSAIDのような抗炎症剤と違って、便中のカルプロテクチンを増加させない。ホップ単離または誘導画分を含むこの組成物はまた、調べた特定の実施態様において実施例13、ローズマリー抽出物とオレオノール酸を含んでいた。従って、ホップ単離または誘導画分を含む組成物は、NSAID同様PGE2合成を抑制し、一方消化器炎症を抑制するのに使用が可能である。カルプロテクチンは、カルシウム結合タンパクであって、抗菌性、抗真菌性、および抗増殖性を持ち、かつ、変形および正常細胞においてアポトーシスを増進することが判明しているタンパクであるYuietal.,Biol.Pharm.Bull.26:753-7602003;Pouillisetal.,J.Gastroenterol.Hepatol.18:756-7622003。カルプロテクチンの活性の少なくともある部分は、それが亜鉛を秘匿する能力を持ち、そのために亜鉛の局所的欠損をもたらすことと関わりがあるようである。しかしながら、データはまた、カルプロテクチンは、亜鉛独立性の活性も持っていることを示している。カルプロテクチンは、好中球の原形質タンパクの40を占めるが、好中球は炎症部位に侵入し、そこにおいてカルプロテクチンを放出するYuietal.,上記、2003;Poullisetal.,上記、2003。カルプロテクチンはまた、血中の単球、および急性炎症部位における組織のマクロファージの中に認められるが、一方、慢性的炎症中に存在するマクロファージや、滞在性マクロファージは、カルプロテクチンについて陰性であるYuietal.,上記、2003。カルプロテクチンはまた、粘膜の扁平上皮細胞や、サイトカインによって刺激された培養ケラチノサイト中にも認められている。これは、他の細胞も、炎症時にこの細胞を生産する可能性のあることを示唆するSchjervenetal.,Br.J.Dermatol.149:484-4912003。カルプロテクチンは、血漿、尿、および、他のいくつかの体液中に検出される。正常の個人では、好中球は、その寿命の末期において消化管の粘膜を貫いて移動する。従って、低レベルの便中カルプロテクチンは全身に存在する。44.TibbleandBjarnason,DrugsToday,37:85-962001。分解に対して抵抗性を示すので、カルプロテクチンは大便サンプルにおいて定量が可能であり、その結果は再現的である。Roseth,AG.Digest.LiverDis.35:607-6092003カルプロテクチンが、消化器炎症を患う患者において上昇することが示されて以来、診断テストとしての便中カルプロテクチンに対する興味は増している。例えば、便中カルプロテクチンは、炎症性の大腸疾患IBD、>100μg/g大便において有意に増加する。かつ、病気の潜伏期に渡って、活性を持つIBDとカルプロテクチンの増加の間には正の相関が観察されたCostaetal.,Digest.LiverDis.35:642-6472003。研究から、便中カルプロテクチンは、結腸ガンと関連する増大する炎症反応でもあることが示された。健康な被験者と、過敏性大腸症候群非炎症性疾患とIBDを有する被験者との比較から、臓器疾患の存在を示すカットオフは60μg/g大便の付近にあることが示されたCostaetal.,上記、2003;Carroccioetal.,Clin.Chem.49:861-8672003。非ステロイド性抗炎症薬剤NSAIDは、消化器損傷を誘発する可能性があり、長期の服用は、高いパーセントの患者において胃十二指腸領域に炎症性変化を引き起こす。ある研究では、6ヶ月以上規則的にNSAIDを服用した患者の内最大65が胃腸病を発症することが示されたTibbleandBjarnason、上記、2001。NSAIDを服用する場合、消化管に対する損傷は急速に起こるもののようである。例えば、一つの研究によれば、被験者の19は、ナプロキセン服用500mg、1日2回後4週間以内に胃十二指腸潰瘍を発症し、患者の41が12週間の服用後に潰瘍を発症したGoldsteinetal.,Am.J.Gastroenterol.96:1019-10272001。便中カルプロテクチンは、消化器炎症のインジケーターであるので、いくつかの報告が、NSAIDによる損傷を検出するのに便中カルプロテクチンの使用が可能かどうかを調べている。一つの研究において、便中カルプロテクチンが、7日間のナプロキセン服用後2倍に増加し、結果は再現的であったMelingetal.,Scand.J.Gastroenterol.31:339-3441996。この著者はまた、内視鏡検査で評価した場合、カルプロテクチンの増加は、胃十二指腸粘膜の炎症と正の相関を持つと報告している。しかしながら、ナプロキセンを用いて調べたその後の研究では、カルプロテクチンの増加は再現されたが、内視鏡所見は再現されなかったShahetal.,Gut48:339-3462001。便中カルプロテクチンは、NSAIDを慢性的に服用する患者の44で増加することが判明し、この増加は、111In-標識白血球の4日間の排泄と有意に相関したTibbleetal.,Gut45:362-3661999。これらをまとめると、上記研究は、便中カルプロテクチンは、NSAID服用の場合に見られるような、炎症による胃十二指腸損傷に関する、感度の高い、早期段階用のマーカーとなり得ることを示唆する。以上から、消化器炎症の尺度としての有効性を見るために、ホップ単離または誘導画分を含む組成物の、カルプロテクチンに対する作用を定量する目的で、臨床治験を実行した実施例13参照。AGS細胞株によるアッセイCOX-2の発見は、COX-1によって胃および腎臓において造られる保護的プロスタグランジンPGを取り出すことなく、炎症を緩和する薬剤を設計することを可能にした。本明細書に開示されるように、本発明の組成物について、インビトロの動物細胞を用い、細胞保護作用を持ち胃十二指腸粘膜の健康性維持において一役買っているPGE2を終末点として用いてCOX-2およびCOX-1抑制作用を評価することが可能である。第二に、結果を確認するために様々な細胞タイプが使用される。特異的なCOX-2活性を持つが、COX-1抑制は限られる組成物を指示するのにスクリーニング過程を用いることが可能である。本発明の実施態様の組成物は、2種類の細胞タイプにおいて試験することが可能である。すなわち、1一成分を超える成分を含む組成物について最適量および比を定量し特定するためのヒト肺細胞およびその他の細胞株、2ヒト胃上皮細胞AGS細胞株、消化管細胞株、および、典型的にはCOX-1抑制に関連する毒性を評価するためのモデル系であって、外傷潰瘍のような治癒のためには必要な系。以上から、COX-2を抑制するか、COX-2誘発を抑制することが可能な、本発明の実施態様の組成物は、AGC細胞においては低い活性化しか持たないか、または全く活性を持たないが、ヒト肺細胞、または他の細胞株では良好な活性を持つ組成物を選択することによって選別することが可能である。本明細書に開示するように、ホップから単離または誘導された1種以上の画分の効力を示すために利用が可能なアッセイは様々ある実施例参照。本明細書に開示されるように、ホップの単離または誘導画分は、本明細書に例示されるものを含めて当業者に既知の様々なアッセイを用いて、その胃毒性および/または胃病の緩和活性を評価することが可能であることが当業者には理解されよう。下記の実施例は、本発明を具体的に説明することを意図するもので、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実施例1AGS胃粘膜細胞は、シクロオキシゲナーゼ-1とシクロオキシゲナーゼ-2の両方を構成的に発現する要約-本実施例は、COX-1およびCOX-2の構成的発現を示すヒトAGS胃粘膜細胞株が、シクロオキシゲナーゼ抑制性化合物による消化器毒性を評価するためのモデルとなることを実証する。本実施例に使用された装置は下記を含む。すなわち、OHASモデルE01140分析用天秤、FormaモデルF1214生物汚染保護キャビネットMarietta、オハイオ州、0.1~100μLを移送するための各種ピペットVWR、ロチェスター、ニューヨーク州、手動細胞計数カウンターVWR、カタログ23609-102、ロチェスター、ニューヨーク州、FormaモデルF3210CO2インキュベーターMarietta、オハイオ州、血球計数器Hausser、モデル1492、Horsham、ペンシルバニア州、ライカのモデルDMIL倒立顕微鏡ウェッツラー、ドイツ、PURELABプラス水純化システムU.S.Filter、ローウェル、マサチューセッツ州、4°C冷蔵庫Forma、モデルF3775、Marietta、オハイオ州、渦巻き流ミキサーVWR、カタログ33994-306、ロチェスター、ニューヨーク州、および、37°C水浴ShelLab、モデル1203、Cornelius、オレゴン州である。薬品および試薬-プロスタグランジンE2EIAキットモノクロナールをCaymanChemicalアンアーバー、ミシガン州から購入した。抗COX-1および抗COX-2ウサギポリクロナール抗血清を、UpstateBiotechnologyシティ、ニューヨーク州から入手した。ロバ抗ヤギIgG-HRPを、SantaCruzBiotechnologyシティ、カリフォルニア州から入手した。熱で不活性化した仔牛血清FBS-HIカタログ35-011CV、および、ダルベッコ変法イーグル培地DMEMカタログ10-013CVをMediatechHerndon、バージニア州から購入した。標準試薬は全てSigmaセントルイス、ミズーリ州から入手し、市販のものの内で最高純度のものとした。細胞培養-ヒト胃粘膜細胞株AGSは、米国標準培養体保存施設ATCC番号CRL-1739、Manassas、バージニア州より入手、供給者の指示に従って準備培養を行った。通例として、細胞は、50単位のペニシリン/mL、50μgのストレプトマイシン/mL、5ピルビン酸ナトリウム、および5L-グルタミンを添加した、10FBS含有RPMI1640において、5CO2を通じながら37°Cで培養した。指数関数的に成長する細胞を6ウェルプレートに撒き、集密化するまで育成した。培養上清の20μL分液をサンプルしPGE2含量を定量した。次に細胞をPBSで洗浄し、掻き落とし、細胞溶解して、イムノブロッティングで調べた。タンパクアッセイ-細胞溶解物のタンパク濃度は、NanoOrangeタンパク定量キットを用い、メーカーの与えてくれた手順に従って、ウシ血清アルブミンを標準MolecularProbes、Eugene、オレゴン州として定量した。蛍光は、パッカードのFluoroCountモデルBF10000フルオロメーターを用いて定量した。すなわち、励起フィルターを485nmに、発光フィルターを570nmにセットし、パッカードのPlateReader3.0バージョンソフトウェアを用いて定量した。パッカードPlateReaderに付属のI-Smartプログラムを用いてタンパク濃度を計算した。イムノブロッティング-COX-1およびCOX-2のウェスタンブロッティングを、PAGErTMGoldPrecastゲルBioWhittakerMolecularApplications、ロックランド、メーン州を用いて行った。約60μgのタンパクを含むAGS細胞溶解産物を、Laemmliのサンプルバッファーと共に、合計30μL容量として、ゲルのウェルに負荷した。垂直のミニゲル電気泳動チャンバーは、SavantInstrumentInc.Holbrook、ニューヨーク州によって製造されたものである、モデルMV120。ゲルに、室温でプレート当たり40mA定電流で、ブロモフェノールの青色染色がゲルの底部に達するまで、約1時間通電した。次に、ゲルを、一晩、500mA、4°Cで、フッ化ポリビニール転写膜PallCorporation、アンアーバー、ニューヨーク州にブロットした。精密タンパク標準分子量マーカー、未染色、広範囲BioRad、Hercules,カリフォルニア州を用いた。タンパクの視像化のために、ウェスタンブロット検出用の、BioWest登録商標長時間化学発光基質、非放射性、西洋ワサビペルオキシダーゼ基質キットを用いた。ウェスタンブロット画像を、UVPEpiChemiIIDarkroomBioImagingSystemsによって獲得し、分析し、LabWorks登録商標ImageAcquisitionandAnalysisSoftwareBioImagingSystemsによって強調した。PGE2アッセイ-PGE2の定量のためには、市販の、非放射性手法を用いCaymenChemical、アンアーバー、ミシガン州、メーカーの推薦する手順にそのまま従った。手短に言うと、25μLの培養液を、PGE2標準サンプルの連続希釈液と一緒に、適当量のアセチルコリンエステラーゼ標識トレーサーおよびPGE2抗血清と混ぜ、室温で18時間インキュベートした。ウェルを空け、洗浄バッファーで洗った後に、アセチルコリンエステラーゼの基質を含む200μLのEllman試薬を加えた。反応を、穏やかな攪拌器において室温で1時間実行し、415nmにおける吸収度を定量した。PGE2濃度は、105細胞当たりのピコグラムとして表した。結果-図4に見られるように、AGS細胞は、COX-1とCOX-2の両方を構成的に発現するが、ただしCOX-1の発現の方が、COX-2の発現よりも約4倍大きい。18時間期間のAGS細胞におけるPGE2合成は660pg/105細胞であった。従って、本実施例は、AGSヒト胃粘膜細胞株は、COX-1およびCOX-2の構成的発現を実現しており、シクロオキシゲナーゼ抑制性化合物の消化器毒性を評価するためのモデルとなり得ることを実証する。過去において、古典的なCOX-2仮説は、消化器粘膜におけるCOX-2発現の役割を過小評価していた。本実施例にも、文献にも証明されている通り、正常の胃粘膜においては、COX-1が主要COXアイソフォームであるが、動物においてもヒトにおいても、胃粘膜の特定部位では、検出可能な量のCOX-2mRNAおよびタンパクが構成的に発現されるし、また、誘発可能であることを示す証拠がますます増えているHalteretal.,Gut49:443-4532001。ラットにおける最近の研究で、COX-1またはCOX-2の選択的抑制は潰瘍性ではないが、COX-1とCOX-2の両方が合わせて抑制されると、インドメタシンのようなNSAIDの作用とよく似た、重度の病巣が胃および小腸に誘発されることが示された。この観察は、消化器粘膜の健全性の維持においてCOX-2が重要な役割を果たしていることを示唆する。実施例2非ステロイド性抗炎症剤によるAGS胃粘膜細胞およびA549肺細胞におけるPGE2合成の抑制要約-本実施例は、複数のNSAIDによる、AGS胃細胞およびA549肺細胞におけるPGE2合成の抑制は、それらNSAIDの、観察された相対的な臨床的胃毒性と相関することを具体的に示す。薬品-ロフェコキシブ錠剤およびセレコキシブカプセルの市販処方を用いた。PGE2EIAキットはCaymanChemicalアンアーバー、ミシガン州から入手した。抗COX-1および抗COX-2ウサギポリクロナール抗血清は、UpstateBiotechnologyWaltham、マサチューセッツ州から入手し、ロバ抗ヤギIgG-HRPを、SantaCruzBiotechnologyサンタクルス、カリフォルニア州から入手した。熱で不活性化した仔牛血清FBS-HIカタログ35-011CV、および、ダルベッコ変法イーグル培地DMEMカタログ10-013CVをMediatechHerndon、バージニア州から購入した。IL-1β、および標準薬品、および非ステロイド抗炎症剤NSAIDは、別様に指示しない限り、全てSigmaセントルイス、ミズーリ州から入手し、市販のものの内で最高純度のものとした。他の全ての薬品は、実施例1に記載される供給業者から入手した。細胞-A549ヒト肺上皮、ATCC番号CCL-185およびAGSヒト胃粘膜ATCC番号CRL-1739は、米国標準培養体保存施設Manassas、バージニア州より入手し、供給者の指示に従って準備培養を行った。通例として、細胞は、50単位のペニシリン/mL、50μgのストレプトマイシン/mL、5ピルビン酸ナトリウム、および5L-グルタミンを添加した、10FBS含有RPMI1640において、5CO2を通じながら37°Cで培養した。実験当日、指数関数的に成長する細胞を収集し、血清無添加RPMI1640にて洗浄した。対数期のA549およびAGS細胞を、96ウェル組織培養プレートにおいて、ウェル当たり0.2mLの培養液で、ウェル当たり8x104個の細胞の割合で撒いた。A549細胞における試験化合物によるPGE2抑制の定量については、Warneretal.の手法-WHMA-COX-2プロトコールという名前でも知られるWarneretal.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96,7563-75681999をそのまま用いた。手短に言うと、A549細胞をプレート撒布の24時間後に、インターロイキン-1β10ng/mLを加え、COX-2の発現を誘発した。24時間後、細胞を、血清無添加RPMI1640で洗浄し、DMSOおよび血清無添加RPMIに溶解させた試験物質を、最終濃度25、5.0、0.5および0.05μg/mLに達するまでウェルに加えた。各濃度について二重に試行を行った。試験ウェルに含まれるものと等量のDMSOをコントロールウェルに加えた。60分後、A2318750μMをウェルに加えアラキドン酸を放出させた。30分後、25μLの培養液をウェルからサンプルしPGE2定量を行った。これらの実験では非刺激AGS細胞を用いた。96ウェル微量滴定プレートに撒布後、細胞を、血清無添加RPMI1640で洗浄し、DMSOおよび血清無添加RPMIに溶解させた試験物質を、最終濃度25、5.0、0.5および0.05μg/mLに達するまでウェルに加えた。各濃度について二重に試行を行った。試験ウェルに含まれるものと等量のDMSOをコントロールウェルに加えた。60分後、カルシウムイオノフォアであるA2318750μMを、最終濃度50μMに達するまでウェルに加えた。A23187添加の30分後、25μLの培養液をウェルからサンプルしPGE2定量を行った。細胞生存率-細胞生存率は、3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドMTTによる比色定量にて評価したSigma、セントルイス、ミズーリ州。PGE2定量のためのサンプリング後、ウェルにMTT溶液を直接加えた。580nmにおける各ウェルの吸収度をELISAプレートリーダーにて読み取った。いずれの化合物についても試験した最高濃度においても毒性は観察されなかった。PGE2アッセイ-PGE2の定量のためには、市販の、非放射性手法を用いCaymenChemical、アンアーバー、ミシガン州、メーカーの推薦する手順にそのまま従った。手短に言うと、50μLの培養上清を、PGE2標準サンプルの連続希釈液と一緒に、適当量のアセチルコリンエステラーゼ標識トレーサーおよびPGE2抗血清と混ぜ、室温で18時間インキュベートした。その後、PGE2アッセイ微量定量ウェルを空け、洗浄バッファーで洗った後に、アセチルコリンエステラーゼの基質を含む200μLのEllman試薬を加えた。反応を、穏やかな攪拌器において室温で1時間実行し、その後、415nmにおける吸収度をBio-TekInstrumentELISAプレートリーダーモデルElx800、Winooski、バーモント州にて定量した。このアッセイに関するメーカーの仕様として、アッセイ間変動係数<10、PGD2とPGF2α間の交差反応の可能性1未満、10-1000pg/mLにおける直線性が与えられた。PGE2濃度は、105細胞当たりのPGE2のピコグラムとして表した。計算-PGE2合成における抑制濃度中央値IC50は、CalcusynBIOSOFT、Ferguson、ミズーリ州を用いて計算した。この統計ソフトウェアパッケージは、ChouandTalaly,Adv.EnzymeRegul.22:27-551984によって記載される中央作用法を用いて、複数の薬剤用量-作用計算を実行する。なお、上記文献を参照することにより本明細書に含める。手短に言うと、この分析では、用量と作用を、考えられるもっとも単純な形:fa/fu=C/Cmmで相関させる。式中、Cは化合物の濃度または用量であり、Cmは、効果的用量の中央値で効力を表す。Cmは、中央値-作用プロットにおけるx-交点から求められる。試験物質の濃度によって影響される割合はfaであり、その濃度によって影響されない割合はfufu=1-faである。指数mは、用量-作用曲線のS字性または形を表すパラメータである。これは、中央値-作用プロットの勾配から推定される。中央値-作用プロットは、x=logC対y=logfa/fuのグラフであり、Chouの中央値-作用方程式の対数形に基づく。中央値-作用方程式に対するデータの適合度は、中央値-作用プロットの直線的相関係数で表した。通常、酵素または受容体システムから得られた実験データはr>0.96であり、組織培養データはr>0.90であり、動物システムのデータはr>0.85である。ここに報告される細胞使用実験では、直線相関係数は全て0.90を超えていた。実験は、三つの異なる日付において3回繰り返された。各用量におけるパーセント抑制を、その3回の独立実験について平均し、報告される抑制濃度中央値を計算するのに用いた。消化器安全性に関する治療係数TIは、比AGSIC50/A549IC50として計算した。AGSモデルによるインビトロのTIランキングと、臨床的に評価されたNSAID胃病のランキングとの相関の度合いを定量するために、Spearmanの順位相関rsを用いた。第I種誤差の確率を指定の5レベルに設定した。結果-高い特異性を持つCOX-1阻害剤であるジイソフルオロフォスフェートDIFPは、A549細胞において、6.5μg/mLの抑制濃度中央値を示し、AGS細胞では、25μg/mLのテストした最高濃度において僅かにPGE2合成を抑制した。用量-反応曲線を外挿したところ、DIFPにおいては、359μg/mLのAGSIC50の推定値が得られた表3。3種のCOX-2選択的薬剤については、1よりも大きな標的細胞選択性を示した化合物はただロフェコキシブだけであったAGSIC50/A549IC50>1。セレコキシブとニメンスリドは、いずれも酵素活性では高いCOX-2選択性を示したのであるが、驚くべきことにA549標的細胞におけるよりも、AGS胃細胞においてより大きなPGE2抑制を示した。明らかにされている臨床的胃毒性と一致して、イブプロフェン、アスピリン、およびインドメタシンは全て、標的A549細胞におけるよりも、AGS細胞株においてより大きくPGE2合成を抑制した。サリチル酸とアセトアミノフェンは、両方の細胞モデルにおいて比較的不活性であった。図5は、前記NSAIDについて計算された対数TIを比較し、序列化したものである。0の右側の数値は、消化器作用の確率の低下を示し、一方、0の左側の数値は、消化器作用の確率の上昇を示す。AGS胃細胞モデルにおいて、GI毒性の序列推定は、NSAIDの臨床的序列と有意に相関した。すなわち、それぞれ、rs=0.933、p<0.01;0.783、p<0.01;0.683、p=0.05である。GI毒性の低いものから高いものへNSAIDを序列化すると、ロフェコキシブ<アセトアミノフェン<ニメンスリド<セレコキシブ<サリチル酸<イブプロフェン<アスピリン<ナプロキセン<インドメタシンであった。これらの結果は、PGE2合成を抑制する可能性のある抗炎症剤の消化器毒性の可能性について評価するためにAGS胃粘膜細胞株の使用が有効であることを実証する。結果はまた、COX-抑制化合物の作用における細胞特異性を明らかにする。IC50AGS/IC50A549において1という比は、AGS細胞とA549細胞の両方においてIC50が同じであることを示す。この比が、IC50AGS/IC50A549において1よりも高い場合、PGE2の抑制が、AGS細胞ではより低いことになる。AGS細胞におけるPGE2の抑制が低いことは好ましい。なぜなら、AGS細胞株はより多くのCOX-1を発現することとなり、これは粘膜のホメオスタシスを維持することになるからである。表3.A549標的およびAGS非標的細胞モデルにおける、選択されたNSAIDによる、PGE2合成抑制濃度の中央カッコ内数値は、IC50推定値の95信頼区間である。DIFP=ジイソフルオロフォスフェート。実施例3被刺激および未刺激マウスマクロファージにおける、ホップHumuluslupus化合物および誘導体によるPGE2合成の抑制要約-本実施例は、ホップ画分および誘導体は、RAW264.7マウスマクロファージモデルにおいて、COX-1のPGE2合成に対してよりも、COX-2のPGE2合成の方を優先的に抑制することを具体的に示す。薬品および試薬-細菌のリポポリサッカリドLPS;BE.coli055:B5はSigmaセントルイス、ミズーリ州より入手した。ホップ画分1αホップ1α酸;AA、2アロマホップOE10β酸および2異性化α酸、3イソホップ異性化α酸;IAA、4β酸液β酸;BA、5ヘキサホップゴールドヘキサヒドロ異性化α酸;HHIAA、6レジホップ還元型異性化α酸;RIAA、7テトラホップテトラヒドロ-イソ-α酸;THIAA、および8ホップかすは、BetatechHopsProductsワシントンD.C.,米国から入手した。ホップかすは、等量の絶対アルコールによって2度抽出した。40°Cで加熱してエタノールを除去した。これを粘ちょうな褐色残渣が得られるまで行った。この残渣をDMSOに溶解し、これをRAW264.7細胞の試験に用いた。別様に銘記しない限り、全ての標準試薬はSigmaセントルイス、ミズーリ州から入手し、市販のものの内で最高純度のものとした。他の全ての薬品および装置は、実施例1および2に記載される通りである。細胞培養-RAW264.7細胞は、米国標準培養体保存施設カタログ番号TIB-71、Manassas、バージニア州より入手し、イーグル培地のダルベッコの改訂版DMEM、Mediatech、Herndon、バージニア州で育成し、対数期に維持した。DMEM培養液は、50mLの熱不活性化FBSおよび5mLのペニシリン/ストレプトマイシン/mLを、500mLの瓶入りDMEMに添加して調製し、4°Cに保存した。使用前、温水にて37°Cに温めた。実験1日目、対数期のRAW264.7細胞を、午前中、96ウェル組織培養プレートに、ウェル当たり0.2mLの培養液に懸濁させたウェル当たり8×104個の細胞を撒いた。1日目の終わりに撒布後6~8時間、各ウェルから100μLの培養液を除去し、100μLの新鮮培養液と交換した。RAW264.7細胞におけるCOX-2発現を誘発するのに使用されるLPSの保存液1.0mg/mLを、1.0mgのLPSを1mLのDMSOに溶解して調製した。これを、溶解するまで渦流攪拌し、4°Cで保存した。使用前、これを室温で、または37°Cの温水浴で融解した。実験2日目、試験材料を、DMSOに溶解した1000X保存液として調製した。1.7mLの微量遠心管において、FBS無添加の1mLDMEMを加え、0.05、0.10、0.5、および1.0μg/mLの試験濃度を調製した。試験材料の1000XDMSO保存液の2μLを、FBS無添加の培養液1mLに加えた。この管は、最終的に2倍に濃縮された試験材料濃度を含むことになるが、これをインキュベーターに10分置き、37°Cに平衡させた。COX-2関連PGE2合成については、1日目に調製した細胞プレートの各ウェルから100μLの培養液を除去し、試験化合物の、平衡させた2X最終濃度液の100μLと交換した。次に、細胞を90分インキュベートした。20μLのLPSを、刺激の対象となる各ウェルの細胞に加え、最終的に、10ngLPS/mLの濃度とし、細胞を4時間インキュベートした。LPS刺激後、細胞の外見を観察し、生存率を実施例2に記載したように定量した。どの化合物についても試験した最高濃度でも毒性は観察されなかった。各ウェルから25μLの培養液上清を、透明な微量遠心管に移し、培養液中に放出されたPGE2を定量した。PGE2は、実施例1に前述したように、定量し報告した。COX-1関連PGE2合成については、1日目に調製した細胞プレートの各ウェルから100μLの培養液を除去し、試験化合物の、平衡させた2X最終濃度液の100μLと交換した。次に、細胞を90分インキュベートした。LPS刺激の代わりに、細胞を、100μMのアラキドン酸と15分インキュベートした。各ウェルから25μLの培養液上清を、透明な微量遠心管に移し、培養液中に放出されたPGE2を定量した。細胞の外見を観察し、生存率を実施例2に記載したように定量した。どの化合物についても試験した最高濃度でも毒性は観察されなかった。各ウェルから25μLの培養液上清を、透明な微量遠心管に移し、培養液中に放出されたPGE2を定量した。PGE2は、実施例1に前述したように、定量し報告した。COX-1およびCOX-2による、PGE2合成の抑制濃度中央値IC50を、実施例2に記載するやり方で計算した。表4.RAW264.7細胞における、ホップ画分および誘導体によるCOX-2およびCOX-1抑制表4に見られるように、この標的マクロファージモデルにおいて、全てのホップ画分および誘導体は、COX-1に対して、COX-2の方を選択的に抑制した。これは、新しい、予期しない発見であった。ホップ誘導体IAAおよびRIAAのCOX-2選択性の程度は、それぞれ、144倍および87倍であるが、これは予想しないものであった。このRAW264.7細胞モデルでは、分子種A化合物の方が、分子種B化合物よりもCOX-2に対してより大きな選択性を示した、すなわち、それぞれ、COX-2抑制の方が116倍または16倍大きかった。α酸、β酸、およびホップかすも、高度に選択的なCOX-2阻害剤であった。すなわち、COX-1/COX-2比は、それぞれ、30、54、および24であった。このように高度のCOX-2選択性が、低い抑制濃度中央値と組み合わさって得られることは、他の供給源から得られた天然の産物では従来報告されたことがない。アロマホップは、COX-2選択性がもっとも低く、COX-1/COX-2比が2.6で、臨床的には低い胃毒性が明らかにされているNSAIDであるアセトアミノフェン実施例2とほぼ同等である。実施例4胃粘膜細胞における、ホップHumuluslupus化合物および誘導体によるPGE2合成抑制の欠如要約-本実施例は、AGSヒト胃粘膜細胞株における、ホップ画分によるPGE2抑制の欠如を具体的に示すものであるが、これは、画分中の化合物の胃刺激性の低度を物語る。薬品および試薬は、実施例3に記載する通りに使用した。AGS細胞は、実施例2に記載する通りに、育成し、ホップ化合物および誘導体の試験に用いた。PEG2は、実施例1において前述したように定量し報告した。AGS細胞におけるPGE2合成の抑制濃度の中央値を、実施例2において前述したように計算した。表5.AGS細胞モデルにおける、ホップ誘導体による、PGE2合成に対する抑制濃度中央値IC50IC50は、3回の独立アッセイの平均に基づいて計算した。AGS細胞を撒布し、80集密度に達するまで育成した。細胞を洗浄し、試験材料を、A23187投与の60分前に加えた。30分後、培養液を抽出し、PGE2を定量した。AGS細胞における、ホップ誘導体によるPGE2合成抑制濃度の中央値を表3に示す。一般に、分子種B構造の方が、分子種A構造およびα酸よりも抑制性が低かった。分子種Bグループでは、THIAAおよびHHIAAのIC50値は、それぞれ、51および34μg/mLであった。分子種AグループのIAA、イソリッチ、およびRIAAのIC50値は、それぞれ、16、9.2および21μg/mLであり、分子種BのIC50値よりも平均して63低かった。比較的高いIC50値を持つ、ホップ誘導体、βスタッブ73μg/mL、タンニン抽出物441159μg/mL、アロマホップ43μg/mL、および1115ホップかす35μg/mLは、胃粘膜にたいして非刺激性として順位づけされてもよいと考えられる。思いがけなくも、ホップ誘導体は、比較的新しい、COX-2に対し高度の選択性を持つ薬剤であるロフェコキシブおよびセレコキシブを含め全てが、どのNSAIDよりも、AGS胃粘膜細胞に対して実質的に抑制性が低かった。実施例5分子種Aのホップ誘導体とイブプロフェンまたはアスピリンの組み合わせはAGS胃粘膜細胞におけるPGE2合成の抑制を低下させる要約-本実施例は、NSAIDであるイブプロフェンおよびアスピリンによる胃のPGE2に対する抑制に対して、分子種Aのホップ分子種が拮抗作用を呈することを示す。この作用の意味は、分子種Aのホップ誘導体は、NSAIDによる胃障害を緩和するように働くということである。方法-薬品および試薬は、実施例2および3に記載する通りに使用した。AGS細胞は育成して、実施例2に記載するように、分子種Aホップ誘導体RIAA、および、RIAA:イブプロフェンの併用、および、RIAA:アスピリンの併用を試験するために用いた。RIAA:NSAID併用は、1、9、50、91、および99パーセントのRIAAを含むように処方した。50、5、0.5、および0.05μg/mLの試験材料の濃度は二重に定量した。PGE2は、実施例1に記載するように定量し、報告した。AGS細胞におけるPGE2合成に対する抑制濃度の中央値IC50は、実施例2に記載する通りに計算した。試験処方の協調作用または拮抗作用は、結合示数CIパラメータおよびCalcuSynBIOSOFT、Ferguson,ミズーリ州ソフトウェアを用いて定量した。Chou-TalalayのCIは、複数の薬剤-作用に基づき、酵素速度論モデルから導かれるChouandTalalay,Adv.EnzymeRegul.22:27-551984。この方程式は、協調作用または拮抗作用よりはむしろ加重作用のみを決定する。一方、本明細書で用いる協調作用は、ChoおよびTalalayによって提案される予期される加重作用を上回るもの、拮抗作用は、予期される加重作用を下回るものと定義される。同じ作用様式を持つが互いに排除的な化合物同士において、または、互いに排除的ではないが、完全に独立した作用様式を持つ薬剤同士において、加重作用をCI=1と表すことによって、下記の関係式が得られた。CI<1、=1、および>1で、それぞれ、協調作用、加重性、および、拮抗作用を示す。結果-図6Aおよび6Bは、AGS胃粘膜細胞における、それぞれ、イブプロフェン、RIAA、および、RIAA:イブプロフェン併用図6A、そして、アスピリン、RIAA、および、RIAA:アスピリン併用図6BによるPGE2パーセント抑制を示す。思いがけず、イブプロフェンまたはアスピリンと組み合わせた僅かに1のRIAAの併用が、いずれのNSAIDのPGE2抑制作用も低下させる。RIAAとイブプロフェンまたはアスピリンにおけるCIを計算すると、RIAA:NSAID組み合わせの100:1~1:10までの全用量-反応曲線に渡って極端に強力な協調作用のあることが示された表6。100:1のRIAA:NSAID組み合わせでは、用量-反応を計算するほどPGE2生合成の抑制が十分ではなかった。表6.AGS胃粘膜細胞モデルにおけるRIAA:イブプロフェンおよびRIAA:アスピリン併用の結合示数値CI<1、=1、および>1は、それぞれ、協調作用、加重性、および拮抗作用を示す。NDRは、50、5、0.5、および0.05μg試験材料/mLの用量範囲において、50μg/mLに対する用量-反応無しを示す。ホップから単離または誘導された各種画分と、NSAIDのような各種非ステロイド性抗炎症化合物について同様の実験を行った。実施例6分子種Bのホップ誘導体とイブプロフェンまたはアスピリンの組み合わせはAGS胃粘膜細胞におけるPGE2合成の抑制を低下させる要約-本実施例は、NSAIDであるイブプロフェンおよびアスピリンによる胃のPGE2に対する抑制に対して、分子種Bのホップ分子種が拮抗作用を呈することを示す。この作用の意味は、分子種Bのホップ誘導体は、NSAIDによる胃障害を緩和するように働くということである。方法-薬品および試薬は、実施例2、3および5に記載する通りに使用した。AGS細胞は育成して、実施例2に記載するように、分子種Bホップ誘導体THIAA、および、THIAA:イブプロフェンの併用、および、THIAA:アスピリンの併用を試験するために用いた。THIAA:NSAID併用は、1、9、50、91、または99パーセントのTHIAAを含むように処方した。50、5、0.5、および0.05μg/mLの試験材料の濃度は二重に定量した。PGE2は、実施例1に記載するように定量し、報告した。AGS細胞におけるPGE2合成に対する抑制濃度の中央値IC50は、実施例2に記載する通りに計算した。試験処方の協調作用または拮抗作用は、実施例5に記載する通りに結合示数CIを用いて定量した。結果-図7Aおよび7Bは、AGS胃粘膜細胞における、それぞれ、イブプロフェン、THIAA、および、THIAA:イブプロフェン併用図7A、そして、アスピリン、RIAA、および、RIAA:アスピリン併用図7BによるPGE2パーセント抑制を示す。THIAAのイブプロフェンとの組み合わせは、NSAIDによるPGE2抑制の減衰という点では、RIAAのイブプロフェンとの組み合わせと定性的に同様であった。しかしながら、THIAA:イブプロフェンのCIは、50パーセント抑制未満の用量-応答曲線部分においてのみ拮抗作用を示した。図7Bのグラフで見られるように、THIAA:アスピリン併用は、5および0.5の試験材料濃度の両方においてAGS胃粘膜細胞におけるPGE2抑制を増加させるようである。CIの計算によって、THIAA:アスピリンの併用は、PGE2の抑制が40未満となる、用量-応答曲線の低濃度末端では拮抗的であることが明らかになった。40パーセントレベルの上では、THIAAとアスピリンの併用において強力な協調作用が見られた。表7.AGS胃粘膜細胞モデルにおけるTHIAA:イブプロフェンおよびTHIAA:アスピリン併用の結合示数値CI<1、=1、および>1は、それぞれ、協調作用、加重性、および拮抗作用を示す。NDRは、50、5、0.5、および0.05μg試験材料/mLの用量範囲において、50μg/mLに対する用量-反応無しを示す。a.IC60に対する拮抗作用;b.IC70に対する拮抗作用;c.IC65に対する拮抗作用;IC50に対する拮抗作用e.IC40に対する拮抗作用;f.IC35に対する拮抗作用。ホップから単離または誘導された各種画分と、NSAIDのような各種非ステロイド性抗炎症化合物について同様の実験を行った。実施例7分子種Aのホップ誘導体とイブプロフェンまたはアスピリンの組み合わせは治療係数の増加を示す要約-本実施例は、分子種Aの代表的な分子RIAAとの併用は、イブプロフェンとアスピリン両方の治療係数を増加することを示す。方法-薬品および試薬は、実施例2および3に記載する通りに使用した。RAW264.7およびAGS細胞は育成して、実施例2および3に記載するように、分子種Aホップ誘導体RIAA、および、RIAA:イブプロフェンの併用、および、RIAA:アスピリンの併用を試験するために用いた。RIAA:NSAID併用は、50パーセントのRIAAを含むように処方した。50、5、0.5、および0.05μg/mLの試験材料の濃度は二重に定量した。PGE2は、実施例1に記載するように定量し、報告した。AGS細胞におけるPGE2合成に対する抑制濃度の中央値IC50は、実施例1に記載する通りに計算した。対数IC50比AGS/COX-2のプロットは、実施例2に記載する通りに行った。結果-図8に見られるように、試験処方におけるRIAAの増加と共に、胃毒性を誘発する能力は、イブプロフェン図8Aでも、アスピリン図8Bでも低減させられた。ホップから単離または誘導された各種画分と、NSAIDのような各種非ステロイド性抗炎症化合物について同様の実験を行った。実施例8分子種Aのホップ誘導体とイブプロフェンまたはアスピリンの組み合わせは治療係数の増加を示す要約-本実施例は、分子種Bの代表的な分子THIAAとの併用は、イブプロフェンとアスピリン両方の治療係数を増加することを示す。精しく言うと、ホップ誘導体のTHIAA分子種は、用量-応答曲線の40未満の部分においてのみ拮抗的ではあるが、全体作用は、標的細胞におけるNSAIDの効力を増し、これは、NSAIDの治療係数において思いがけず大きな、正の増加をもたらした。方法-薬品および試薬は、実施例2および3に記載する通りに使用した。RAW264.7およびAGS細胞は育成して、実施例2および3に記載するように、分子種Bホップ誘導体THIAA、および、THIAA:イブプロフェンの併用、および、THIAA:アスピリンの併用を試験するために用いた。THIAA:NSAID併用は、1または50パーセントのTHIAAを含むように処方した。50、5、0.5、および0.05μg/mLの試験材料の濃度は二重に定量した。PGE2は、実施例1に記載するように定量し、報告した。対数IC50比AGS/COX-2のプロットは、実施例2に記載する通りに行った。結果-図9に見られるように、試験処方におけるTHIAAの増加と共に、胃毒性を誘発する能力は、イブプロフェン図9Aでも、アスピリン図9Bでも低減させられた。ホップから単離または誘導された各種画分と、NSAIDのような各種非ステロイド性抗炎症化合物について同様の実験を行った。実施例9分子種Aおよび分子種Bホップ誘導体の、ストレス誘発性潰瘍に対する活性ストレス誘発性潰瘍を、ラットを焼き石膏バンデージに24時間封入することによって、ラットにおいて実験的に誘発した。化合物のストレス誘発性潰瘍の形成に対する作用を、ラットをバンデージに封入する1時間前、およびラットの封入6時間後に、試験化合物を投与して評価した。24時間後、バンデージを除き、その胃傷害を、未処置ラットと比べて評価した。ホップ誘導体は、実施例3で前述したように使用した。kg当たり100mgの試験材料でラットを処置すると、潰瘍スコアの全体平均値の抑制が得られた。実施例10ラットにおける、非ステロイド性抗炎症剤投与による胃損傷に対する分子種Aおよび分子種Bホップ誘導体の影響非ステロイド性抗炎症剤による胃損傷を、ある用量の試験材料の投与後に、比較的高い用量のNSAIDを投与することによって評価した。さらに5時間後、胃損傷の程度を定量し、パーセント抑制を計算した。ホップ誘導体は、実施例3で前述した通りに使用した。全てのホップ誘導体において、NSAID誘発性胃損傷に対する実質的な抑制が観察された。実施例11ラットにおける分子種Aおよび分子種Bの急性毒性ホップ誘導体の急性毒性をラットで調べた。10匹の、若い、Fisher344雄性ラット、平均体重100gに、5000mg試験材料/kg体重で経口投与し、14日間観察し、死亡ラットの数を定量した。ホップ誘導体の急性毒性の低いことは、ラットに対し5000mg試験材料/kg体重で経口投与した場合でも、致死率が見られないことによって示された。実施例12ホップ誘導体と組み合わせて投与された場合のアスピリン急性毒性の低下アスピリンの急性毒性を低下させる、ホップ誘導体の能力をマウスで試験した。グループ当たりの平均体重12gの、10匹の、若い、雄性雌性マウスに対し、体重kg当たり50、100、500、1000、または5000mgの試験材料を経口的に投与し、14日間観察した。致死用量中央値を、実施例2に記載するやり方で計算した。アスピリン、または、アルピリンとホップ誘導体とを1:1比で雄性雌性マウスに経口投与したところ、ホップ誘導体に強力な保護作用のあることが示された。ホップのアスピリンとの併用は、アスピリンの全ての用量において致死率を下げる、または阻止する。上記から、これまでに示した種々の処方の内でも、開示の上位分子種と記述されるホップ誘導体を第1活性成分として、第2成分としてNSAIDを含む処方が開示された。本発明の精神から逸脱することなく、明白な性質を持つ各種変更および修正を実行することが可能であることは当業者には直ちに明白であろう。そのような変更および修正としては、例えば、カプセル、錠剤、散剤、ローション、食品、またはバー製造過程を変えるために添加される無毒の成分を始めとして、ビタミン、芳香剤、およびキャリアが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。他の、同様の変更または修正として、香草、または、本明細書に開示される好ましい実施態様の組み合わせを含む、他の植物性産品が挙げられよう。当業者には明白なように、本明細書に記載される実施態様について、その他にも、様々な修正および変更を、本発明の範囲から逸脱することなく実行することが可能である。本明細書に記載される特定の実施態様は、ただ例示の目的のためにのみ提供されるものである。結論として、一つの実施態様は、NSAID誘発性胃障害を治療または予防するための組成物である。本組成物は、少なくとも1種のホップ誘導体、およびNSAIDを含む。投与は経口的でも非経口的でもよい。実施例13ホップ抽出物を含む組成物、対、抗炎症剤の作用の比較本実施例は、ホップ抽出物と、非ステロイド性抗炎症剤NSAID、ナプロフェンとを含む組成物の、便中カルプロテクチンに対する作用を評価するための、ランダム化交差試験について説明する。治験設計-治験は、IP2003-001CTとナプロキセンの、便中カルプロテクチンに対する作用を比較するためのランダム化交差試験である。被験者は、訪問0回目V0で選別した。治験参加用に選別されると、被験者は訪問1回目V1に再訪した。V0とV1の間に、2個の便中カルプロテクチンの基礎サンプルを獲得した。被験者をランダム化し、治験のアーム1かアーム2のいずれかに配置した。全ての被験者に対して、治験開始から、治験全期間の終了時までの1週間アルコールの摂取を断つように指示した。アーム1被験者は、V1に、2錠1日当たり2回のIP2003-001CTを割り当てられ、これを合計14日間服用した。訪問2回目V2はV1の1日後、訪問3回目V3はV1の14日後に行われた。21日間の休薬期間の後、被験者は、訪問4回目V4のために再訪し、ナプロキセン500mg、1日当たり2回を14日間割り当てられた。被験者は、7日後、訪問5回目のためにV5;合計42日、合計49日後、最終訪問である訪問6回目V6のために再訪した。アーム2被験者は、V1に、ナプロキセン500mg、1日当たり2回を割り当てられ、これを合計14日間服用した。訪問2回目V2はV1の7日後、訪問3回目V3はV1の14日後に行われた。21日間の休薬期間の後、被験者は、訪問4回目V4のために再訪し、2錠1日当たり2回のIP2003-001CTを14日間割り当てられた。被験者は、7日後、訪問5回目のためにV5;合計42日、合計49日後、最終訪問である訪問6回目V6のために再訪した。ランダム化は、コンピュータ生成ランダム表マイクロソフト、エクセルを用いて実行した。被験者は、治験参加時V1にどちらかのアームに割り当てられた。被験者は新聞およびラジオ広告で募集した。18~45歳の男性について最初電話またはe-メールによって選別した。参加基準としては、ボディマス指数BMIが20と29kg/cm2の間にあること、最近も、過去も胃腸病の徴候の無いこと、および、正規の標準血液試験によって健康と判定されたことがある。スクリーニング用臨床検査が、全体血球数CBC、腎臓または肝臓機能マーカー、または血糖値において異常を示した場合、その被験者を除外した。現在処方薬を服用している被験者、および、治験開始前の2週間内にNSAIDまたはアスピリンを服用したことのある被験者、あるいは、治験開始前の4週間内にコルチコステロイドの経口剤を服用したことのある患者は除外した。排除基準はまた、サプリメント中の成分、ナプロキセン、NSAID、またはアスピリンに対するアレルギー;胃潰瘍、胃炎、食道炎、あるいは、肝臓、腎臓、または心臓病の既往;出血性障害の既往;コントロールされていない高血圧症血圧BP>140/90;糖尿病;HIV;未処置の内分泌性、神経性、または感染性障害の既往;重度の精神病の既往、または、過去10年以内の実際の自殺衝動を含んでいた。試験製剤-IP2003-01の各錠剤は、200mgの還元型イソα酸Humuluslupusコーン抽出物由来のマグネシウム塩、200mgのローズマリー抽出物Rosemarinusofficialis、および、40mgのオレアノール酸オリーブの葉の抽出物Oleaeuropeaに、微小結晶セルロース、シリカ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムからなる賦形剤を加えたもの、を含んでいた。錠剤の成分の内二つ、すなわち、ローズマリーおよびオレアノール酸は、米国食品薬品局FDAによる一般に安全と見なされる物品リストGRASの中に含まれている。ホップの還元型イソ-α酸RIAAは、ビール製造において、天然の、泡安定化、および苦味付与化合物として用いられる食品級物質であり、安全利用の歴史を持つ。ナプロキセン2-ナフタレン酢酸、5メトキシ-α-メチル-は、鎮痛および解熱性を持つNSAIDである。ナプロキセンは、消化管によって急速にかつ完全に吸収される。ナプロキセンのピーク血漿濃度は投与2~4時間後に達成され、定常状態は、通常、4~5用量後に実現される。関節炎患者における臨床実験では、ナプロキセンは、痛みと関節の強張りを鎮める点で、アスピリンおよびインドメタシンに匹敵することが示された。ナプロキセンにおいて3以上の出現率を見る有害反応としては、便秘、胸焼け、腹痛、悪心、消化不良、下痢、胃炎、頭痛、朦朧、眠気、浮揚感、眩暈、痒み、皮膚発疹、斑状出血、発汗、紫斑、耳鳴り、聴覚障害、視覚障害、浮腫、呼吸困難、動悸、および、渇きが挙げられる。臨床および検査室分析-血液を、V0において選別用臨床検査のために、V1、V3、V4、およびV6において高感度C反応性タンパクhsCRP用として採取した。被験者の検査基礎値を監視するためにV3およびV6に、追跡用CBC、包括的代謝パネル/完全代謝プロフィールCMPを実行した。スクリーニングおよびhsCRP検査時に、CBCおよび化学パネルを含む一般臨床検査をLaboratoriesNorthwestTacoma、ワシントン州が実行した。便中カルプロテクチンの定量を、PhiCal酵素イムノアッセイGreatSmokiesDiagnosticLaboratory、Asheville、ノースカロライナ州を用いて行った。試験感度は、15μg/g大便6.25ng/mLと等価であり、試験は、250μg/g大便100.00ng/mLと等価まで直線的であった。試行内変動は6変動係数CVであり、日変動は14CVであった。被験者にはキットを与え、自宅で大便サンプルを得て、それを各訪問時に持参するようにした。大便サンプルは、メーカーGreatSmokiesDiagnosticLaboratoryの支給する文献に記載される通りに行った。V1において被験者から2個の大便サンプルを、個人内変動と基礎値定量のために収集した。1個のサンプルを、V2、V3、V4、V5、およびV6に収集した。V1、V2、V3、V4、V5、およびV6の前に、各被験者は、朝の第1回目の尿を収集した。尿は凍結し、炎症仲介物の評価のために使用した。各訪問時に生命徴候および一般的身体検査を実行した。V2、V3、V4、V5、およびV6において、一般的な耐性アンケートも入手した。これは、IP2003-001およびナプロキセンに対する耐性を評価するためであった。統計学的方法-データは、JMP統計パッケージSASInstitute,Cary,ノースカロライナ州を用いて一方向変動分析ANOVAによって分析した。有意差はp<0.05と定めた。生命徴候および一般臨床検査データは、別様に注記しない限り、平均±平均の標準誤差semとして表した。カルプロテクチンデータは下記のように分析した。検出限界未満の入力<15μg/g大便は15に変換した。データはANOVAWilcoxon/Kruskal-Wallis順位和テストによって分析した。データはまた、等分散性を確保するために対数に変換し、全ての統計試験はこの変換データに基づいて確認された。局外データについてGrubb試験を行った。その後の比較のためにTukeyのHSD試験を用いた。結果-被験者-26人の被験者が治験のためにスクリーニングされ、24人の被験者が参加のために選別された図1。被験者は全て自由意志で治験に参加し、インフォームドコンセントに署名した。これらの被験者の内、12名はアーム1に割り当てられ、11名がアーム1を終了した。12人の被験者がアーム2に割り当てられ、10名がアーム2を終了した。3人の被験者が実験から退去した。1名はアーム1から、2名はアーム2からである。退去の理由は個人的なものであったスケジュールが合わない、および、個人的な障害。治験の間不快事象は報告されなかった。アーム1の被験者の年齢は19歳~44歳の範囲にあり、BMIでは20~27kg/m2の範囲にあった。アーム2の被験者の年齢は25歳~45歳の範囲にあり、BMIでは24~31kg/m2の範囲にあった。被験者の人口構成を表8にまとめた。表8.治験を終了した被験者における平均±標準偏差年齢、BMI、およびカルプロテクチン基礎値臨床観察-アーム1またはアーム2のいずれの被験者においても生命徴候血圧または拍動において有意な変化は観察されなかった。アーム1被験者の血圧測定値は、V1では125/68±9/8N=12、V6では123/68±12/8でありN=10,一人の被験者は記録されなかった、V1とV6の訪問時に有意な変化は無かった。アーム2の血圧測定値は、V1では123/72±7/12N=12、V6では119/68±7/9N=10であり、V1とV6の訪問時に有意な変化は無かった。体重においても臨床的に有意な変化は認められなかった。ただし、アーム1を完了した11人の被験者の内5名は、V1とV6の間に、平均3ポンドの増加に対して約5ポンドの増加を示した表9。表9.治験のアーム1N=11およびアーム2N=10を完了した被験者における平均±標準偏差体重CRP-全ての被験者-急性相反応物質、高感度c-反応性タンパクCRPを炎症のマーカーと考えた。CRPが<1mg/Lの数値を最適とし、一方、>3.9mg/LのCRP値を上昇と判定した。1.1mg/L~3.9mg/Lの数値をやや上昇と判定した。治験を終了した被験者のV1におけるCRP値は、<0.2mg/L~2.8mg/Lの範囲にあった。1mg/Lよりも高い値を示したのは僅かに7人の被験者だけであった。アーム1の2人の被験者を除いては、CRP値にほとんど変化は認められなかった表10。上記2名は、V6においてのみ上昇値を示した19.8mg/Lと23.4mg/L。表10.治験のアーム1N=11およびアーム2N=10を終了した被験者の平均±標準偏差CRP値mg/L便中カルプロテクチン-2個の便中カルプロテクチンサンプルを、試験物質を服用し切る前に被験者から入手した。上記基礎サンプルは、相互に4日以内に入手した。便中カルプロテクチンの基礎値を表11に示す。全ての被験者における便中カルプロテクチンの平均基礎値は、37±8μg/g大便であった。10人の被験者は約40μg/g大便の平均基礎値を持ち、数人の被験者は、検出レベル未満の数値を持っていた15μg/g大便。表11.V1前における被験者のカルプロテクチンの基礎値データμg/g大便を示す。独立に4日以内に採取した大便サンプルを示す。<17または<16検出レベル未満であることを示すと報告されたデータは15に変換された。NDは実行せずを表す。治験時のアーム1被験者の便中カルプロテクチンデータを表12に示す。基礎値147±13μg/g大便と、被験者がIP2003-001を服用しているV2とV3それぞれ、36±7μg/g大便および36±6μg/g大便の間には有意差は認められなかった。交差間における休薬期間値も、最初の基礎値と一致し、46±14μg/g大便であった。一方、ナプロキセン服用時には、便中カルプロテクチンは、それぞれ、V5およびV6において93±24μg/g大便、および77±14μg/gに増加した。表12.治験のアーム1を終了した被験者における個別のカルプロテクチンデータμg/g大便。V1は2個の基礎値の平均である。V2およびV3は、IP2003-001服用時に見られたものである。V4は、21日間の休薬期間後のカルプロテクチン値である。V5およびV6は、ナプロキセン服用時に見られた。<17または<16と報告されたデータは15最低検出レベルを示すに変換された。治験時のアーム2被験者の便中カルプロテクチンデータを表13に示す。これらの被験者の基礎値1は27±6.4μg/g大便であった。V2およびV3におけるナプロキセン服用時の便中カルプロテクチン値は、それぞれ、93±32μg/g大便、および96±26μg/g大便に増加した。便中プロテクチン値は、休薬期後ほぼ基礎値1に減少し32±5.9μg/g大便、V4の、IP1003-001服用時にもこの値の周囲に留まった39±7.8μg/g大便。これらの被験者ではIP2003-001服用14日に若干の増加が認められた64±30μg/g大便。ただしこの値でもなお、治験のナプロキセン服用相時に観察されたものを下回っていたが、これは主に一人の被験者データによるものであった1517、図2参照。被験者1517を除外した、V6における被験者の便中カルプロテクチンの平均値は48±17μg/g大便であった。表13.治験のアーム2を終了した被験者における個別のカルプロテクチンデータμg/g大便。V1は2個の基礎値の平均である。V2およびV3は、ナプロキセン服用時に見られたものである。V4は、21日間の休薬期間後のカルプロテクチン値である。V5およびV6は、IP2003-001服用時に見られた。<17または<16と報告されたデータは15検出未満を示すに変換された。各アーム毎の各投薬のデータを対合T-試験ViとVi1を用いて分析したところ、便中カルプロテクチンは、7日および14日のナプロキセン投薬において有意にp<0.05に増加することが示された。一方、IP2003-001の服用は、基礎値からの有意な差をもたらさなかった。基礎値1および基礎値2も有意に異ならなかった。プールしたデータのグラフを図2および3に示す。データを再見すると、ある被験者では、カルプロテクチン基礎レベルが参照範囲を超えていることが示された。ある文献は、これは、一次的な上部呼吸器感染URI、アルコール摂取、粘膜に影響を及ぼすその他の薬剤の服用、以前に検出されなかった消化器炎症の存在によるものであると示唆しているTibbleandBjarnason、上記、2001;Melingetal.,上記、1996;Tibbleetal.,上記、1999。従って、二つの基礎値が参照範囲を下回る<50μg/g大便被験者と、少なくとも一つの基礎値が参照範囲を超える≧50μg/g大便被験者とによって層化された。治験を完了した21人の被験者の内、15名は、二つの基礎値が参照範囲未満であった。図4と5に示すように、IP2003-001の7日および14日後には、それぞれ、30±4μg/g大便および40±11μg/g大便が示されるがいずれも有意差は認められなかった。このデータセットにおいて、ただ一人の被験者において、14日目にカルプロテクチンの著明な上昇が認められた。それとは対照的に、ナプロキセン服用後の便中カルプロテクチンは、7日および1日後に、それぞれ、76±19μg/g大便および60±10μg/g大便と有意に上昇した図5においてデータは平均±標準偏差としてグラフ化されていることに注意。治験を完了した21人の被験者の内6名は、少なくとも一つの基礎値が参照範囲を上回っていた。これらの被験者では、カルプロテクチンの基礎レベルV1およびV4は、74±19μg/g大便および77±20μg/g大便であった。図6および7に示すように、IP2003-001服用後の便中カルプロテクチンは、これらの被験者の基礎値同様、比較的安定しており、7日および14日値は、それぞれ、55±12μg/g大便および93±49μg/g大便であった。ただ一人の被験者は、4日目にカルプロテクチンの著明な上昇レベルを示した。このデータセットにおいて、IP2003-001服用後14日目カルプロテクチンレベルにおける上昇は、この被験者のデータが主な寄与因子であった。一方、前のグループで観察されたように、ナプロキセン投与後の便中カルプロテクチンは、7日目および14日目に、それぞれ、136±46μg/g大便および131±38μg/g大便に上昇した。ただしこの変化は有意では無かった図7におけるデータは平均±標準偏差としてグラフ化されていることに注意。最後に、7日および14日投薬データは、特定の投薬内では一致しているので、分析のために7日データと14日データをプールした。表14に示すように、基礎値の間には差は認められなかった。しかしながら、ナプロキセン投与後における便中カルプロテクチンは、基礎値から有意に上昇していた89±11μg/g大便;p<0.05。一方、IP2003-001投薬後の便中カルプロテクチン値は有意に上昇しなかった40±8.2μg/g大便;有意では無い。表14.治験被験者のカルプロテクチンのプールデータ平均±標準偏差。カッコ内の数字は、各状態におけるデータポイント数を示す。基礎値1は、V1基礎値全ての平均である。基礎値2は、休薬値全ての平均である。IP2003-001およびナプロキセンの7日および14日データは、本分析のためにそれぞれプールされた。は、Wilcoxon/Kruskal-Wallis順位和試験によって基礎値と有意に異なるとされたデータである。要約-消化器炎症のマーカー、すなわち、便中カルプロテクチンによる評価を用いて、IP2003-01の消化器健康度に対する作用を調べた。このランダム化交差試験において、21人の健康な被験者が、IP2003-0012錠を1日2回、または、消化器炎症を起こし、便中カルプロテクチンの上昇を招くことが報告されている対照物質、ナプロキセン500mg、1日2回を14日間服用した。交差服用の間に21日間の休薬期間を設けたが、カルプロテクチンレベルにおいて、この二つの基礎値の間には有意差は観察されなかった。便中カルプロテクチン評価を、治験の各アームの投薬時の7日および14日に実行し、基礎値と比較した。IP2003-001の投薬では、7または14日後に有意な上昇は得られなかった。ただ二人の被験者だけが、IP2003-001の服用後に、カルプロテクチン値において著明な上昇を示した。一方、ナプロキセン服用は、被験者の50以上において、7日および14日評価のいずれにおいても便中カルプロテクチンにおいて著明な上昇をもたらした。注:ナプロキセン服用後に観察された増加は、500mg1日2回服用で7および14日後に報告された2倍増加-Meling等、上記、1996-とほぼ同じ桁の増加である。カルプロテクチンは、消化器炎症のマーカーであるから、これらのデータは、IP2003-001は、標準的NSAIDと比べて、ほとんどあるいは全く消化器炎症をもたらさないことを示し、カルプロテクチンは、一般にNSAIDがもたらす潰瘍の危険度を持たないことを示唆する。実施例14AGS胃粘膜細胞モデルにおいてULTRAINFLAMX登録商標抗炎症性成分を試験するUltraInflamXは、肺、関節、および消化管の慢性的炎症状態治癒用の栄養学的サポートとして設計された、低アレルギー性、栄養強化、菜食者用飲用混合液である。UltraInflamXは、包括的な削ぎ落とし、またはダイエットプログラムの一部であると同時に、抗炎症性生活習慣プログラムに参加した患者のための栄養学的サポートとして使用が可能である。UltraInflamXは、慢性的使用を意図して設計されており、その成分のいくつかは抗炎症性を有しているので、非ステロイド性抗炎症化合物に特徴的な消化器毒性を誘発する成分が、これらの成分に見つかる可能性を評価するのは興味がある。この実験の目的は、UltrainflamXの複数の抗炎症性成分同士を、組み合わせて、および、個別に、最近開発されたたヒト胃粘膜細胞株アッセイを用いて、PGE2生合成の抑制作用について調べることであった。試験材料は、UltraInflamXの、抗炎症性活性成分、クルクミン、ジンジャー根、ローズマリー抽出物とルチン、および、それぞれ、2:1:1:2の比で処方されたこれらの成分からなる複合体を含む。最低4種の濃度、50、5、0.5、および0.05μg試験材料/mLを用い、濃度当たり二つの複製について3回の独立実験を行い、AGS細胞におけるPGE2抑制に関する用量-反応曲線を計算した。カルシウムイオノフォアA23187を用いてアラキドン酸放出を誘発し、AGS細胞を試験材料に暴露60分後に加えた。95信頼区間を含む、抑制濃度中央値IC50を、3回の独立実験の平均値に基づいて計算した。試験成分の協調作用または拮抗作用を、結合示数CIパラメータによって定量した。これについては下記にさらに詳述する。試験材料および薬品-クルクミン、ジンジャー根、ローズマリー抽出物、およびルチンを含む、UltraInflamXの抗炎症性成分は、MetagenicsGigHarbor、ワシントン州から支給された。市販のUltraInflamXにおける比それぞれ2:1:1:2に処方されるこれらの材料の複合体もまたMetagenicsから供給された。PGE2EIAキットはCaymanChemicalsアンアーバー、ミシガン州から入手した。熱で不活性化した仔牛血清FBS-HIカタログ35-011CV、および、ダルベッコ変法イーグル培地DMEMカタログ10-013CVはMediatechHerndon、バージニア州から購入した。IL-1β、アスピリン、および全ての標準薬品、別様に指示しない限り、全てSigmaセントルイス、ミズーリ州から入手し、市販のものの内で最高純度のものとした。供給業者の詳細なリストは、付属の付録の、各標準的操作手順と共に提示される。細胞培養-AGSヒト胃粘膜細胞株米国標準培養体保存施設、Manassas、バージニア州を培養し、ATCCの推薦法に従って維持した。準備培養を行ったAGS細胞を、20FBS、50単位のペニシリン/mL、50μgのストレプトマイシン/mLを添加したIMDM中で育成し、各実験前に対数期に維持した。PGE2アッセイでは、96ウェルプレートにおいて、ウェル当たり200μL培養液に懸濁した、ウェル当たり約105個の細胞を撒いた。細胞を、80集密度に達するまで育成し、試験薬剤を添加する前にIMDAにて3回洗浄した。試験材料は、FBSまたはペニシリン/ストレプトマイシン無添加のIMDA培養液200μLに溶解して加えた。試験材料の添加60分後、カルシウムイオノフォア添加によってアラキドン酸を誘発した。A23187のDMSO液。37°Cにおけるインキュベーションをさらに30分行った。50マイクロリットルの培養液を、PGE2定量のためにサンプルした。PGE2の定量-PGE2の定量のためには、市販の、非放射性手法を用いCaymenChemical、アンアーバー、ミシガン州、メーカーの推薦する手順にそのまま従った。要約すると、50μLの培養上清を、PGE2標準サンプルの連続希釈液と一緒に、適当量のアセチルコリンエステラーゼ標識トレーサーおよびPGE2抗血清と混ぜ、室温で18時間インキュベートした。その後、PGE2アッセイ微量滴定プレートを空け、洗浄バッファーで洗った後に、アセチルコリンエステラーゼの基質を含む200μLのEllman試薬を加えた。反応を、穏やかな攪拌器において室温で1時間実行し、その後、415nmにおける吸収度をBio-TekInstrumentELISAプレートリーダーモデルElx800、Winooski、バーモント州にて定量した。このアッセイに関するメーカーの仕様として、アッセイ間変動係数<10、PGD2とPGF2α間の交差反応の可能性1未満、および、10-1000pg/mLにおける直線性が与えられた。PGE2濃度は、mL当たりのPGE2のピコグラムとして表した。細胞生存率-細胞生存率は目視によって評価した。いずれの試験材料についても試験した濃度において細胞生存率に影響を及ぼさなかった。計算-最低4種の濃度、50、5、0.5、および0.05μg試験材料/mLを用い、濃度当たり二つの複製について3回の独立実験を行い、CalcuSynBIOSOFT、Ferguson、ミズーリ州を用い、用量-反応曲線、および95信頼区間を含む抑制濃度中央値IC50を計算した。この統計ソフトウェアパッケージは、ChouandTalalyによって記載される中央作用法を用いて、複数の薬剤用量-作用計算を実行するChou,J.Theor.Biol.35:285-2971972;Chou,J.Theor.Biol.59:253-2761976;ChouandTalalay,J.Biol.Chem.252:6438-64421977;ChouandTalalay,Eur.J.Biochem.115:207-2161981;ChouandTalalay,Adv.EnzymeRegul.22:27-551984。各用量における抑制割合を、3回の独立実験において平均し、それを用いて用量-反応曲線を計算し、抑制濃度の中央値を記録した。全ての実験においてアスピリンを陽性コントロールとして用いた。全ての試験材料について、0.95以下の決定係数を持つ完全な用量-反応曲線が得られた。試験成分の協調作用または拮抗作用は、結合示数CIパラメータを用いて定量した。Chou-TalalayのCIは、複数の薬剤-作用に基づき、酵素速度論モデルから導かれるChou、上記、1972;Chou、上記、1976;ChouandTalalay、上記、1977;ChouandTalalay、上記、1981;ChouandTalaly,上記、1984。この方程式は、協調作用または拮抗作用よりはむしろ加重作用のみを決定する。一方、協調作用は、予期される加重作用を上回るもの、拮抗作用は、予期される加重作用を下回るものと定義される。同じ作用様式を持つが互いに排除的な化合物同士において、または、互いに排除的ではないが、完全に独立した作用様式を持つ薬剤同士において、加重作用をCI=1と表すことによって、下記の関係式が得られる。すなわち、CI<1、=1、および>1で、それぞれ、協調作用、加重性、および、拮抗作用を示す。さらに、複合体の抑制濃度の予期される中央値の推定を、関係式:1/IC50=A/IC50AB/IC50B...N/IC50Nを用いて行った。式中、A,BおよびNは、各成分の相対的割合であり、AB...N=1である。結果-UltraInflamX成分のCOX-2抑制活性-AGS細胞モデルにおける試験材料によるPGE2合成抑制濃度の中央値を表15に示す。陽性コントロールであるアスピリンのIC50は1.2μg/mL95信頼区間=0.37-4.1であり、AGS細胞において以前に報告された値A23187における2.9μg/mLと一致していた。UltraInflamXの抗炎症成分については、クルクミンとジンジャー根が、最低のIC50を示し、それぞれ、2.9と4.1μg/mLであった。反応スペクトラムの他の末端では、ルチンとローズマリー抽出物が、AGS細胞においてPGE2合成に対する抑制性がもっとも低く、それぞれ、IC50は20と43μg/mLであった。表15.AGS細胞モデルにおけるUltraInflamX成分の、PGE2合成に対する抑制濃度中央値IC50数値は、3回の独立アッセイの平均として計算したものである。AGS細胞をプレートに撒いた後80集密度に達するまで育成した。細胞を洗浄し、試験材料を、A23187による処理の60分前に加えた。30分後、培養液を取り出し、PGE2定量に用いた。実験はまた、4種の活性成分からなる複合体についても行われた。複合体については、全体サンプル9種の成分の重量に基づいてIC50について観察値と期待値が得られた、観察値14μg/mL、期待値11μg/mL。複合活性成分については、複合サンプルにおける4種の活性成分の重量45.3に基づいて観察値と期待値が得られた、観察値6.5μg/mL、期待値5.7μg/mLである。抗炎症性成分からなる複合体は、14μg/mLのIC50を示した。50、75および90パーセント抑制において計算した複合処方のCIは7.3、127、および2250であった表16。これらの高いCI値は、成分同士の間における極めて強力な拮抗作用を示す。このような拮抗作用は非常に望ましい。なぜならそれは、個々の成分に比べて、複合体について期待される消化器毒性の方が低下することを示すからである。各成分のIC50値と、それら成分の相対的量に基づいて、複合体の期待IC50は5.7μg/mLと推定された。この予測値は、複合体の7.0μg/mLの95信頼区間の最低推定値を下回るが、これは、拮抗作用計算およびCI値を支持するものである図18参照。表16.クルクミン、ジンジャー根、ローズマリー抽出物、ルチン、および、2:1:1:2の比で含むUltraInflamX複合体の用量-反応曲線について計算した結合示数CICIは、ヒトAGS胃粘膜細胞におけるPGE2生合成に対する50、75、および90抑制について計算した。2.9μg/mLのIC50を持つクルクミン、および、4.1μg/mLのIC50を持つジンジャー根は、AGS胃粘膜細胞モデルにおけるPGE2合成に対する抑制作用においてアスピリンと近似していた。ルチンとローズマリー抽出物は、PGE2合成に対する抑制がもっとも低く、それぞれ、20および43μg/mLであった。この成分同士の結合は、例外的に強力な拮抗作用を示すが、これは、組成物の方が、その成分に対して、期待される消化器毒性が低下することを示す。複合体として、UltraInflamXの抗炎症成分は、14μg/mLのAGSIC50を持つが、比較的低い胃毒性を持つものと分類されてもよいかも知れない。しかし全体的に見てみると、この値は、AGSモデルに基づいて推定した場合胃毒性の可能性を表す。なぜなら、この値は、アスピリンよりも12倍低く、ロフェコキシブよりも2.5倍低いだけだからである。各成分のIC50値と、それらの成分の相対的量に基づいて、複合体のIC50期待値は5.7μg/mLと推定された。50、75および90パーセント抑制において計算した複合処方のCIは7.3、127、および2250であった。これらの高いCI値は、成分同士の間における極めて強力な拮抗作用を示す。このような拮抗作用は非常に望ましい。なぜならそれは、個々の成分に比べて、複合体について期待される消化器毒性の方が低下することを示すからである。試験材料の成分を表17に示す。表17.複合試験材料における特に強調される成分抗炎症成分と予想される。複合体サンプルは、全部で9種の成分からなる、試験材料の総計重量に基づいて14μg/mLのIC50観察値を示した。この値は、9種全ての成分の結合について期待されるIC50の推定値11μg/mLよりも大きい。IC50を、4種の、個別に試験した成分だけに基づいて計算すると、観察値は6.5μg/mLであるのに対して、IC50の期待値は5.7μg/mLであった図19参照。複合体の結合示数CI計算値を表18に示す。表18.完全複合材料9種の成分と、4種の、抗炎症作用を持つと予想される成分、クルクミン、ジンジャー根、ローズマリー抽出物、およびルチンからなる複合体の用量-反応曲線について計算した結合示数CICIは、ヒトAGS胃粘膜細胞におけるPGE2生合成に対する50、75、および90抑制について計算した。両方の計算組において、CI値は、IC50の開始時には協調作用を示すが、用量を増すにつれて急激に増加する。表19は、天然の抗炎症剤における香草の量的割合を示す。表19.天然産物による抗炎症剤における香草の量的割合下記に挙げる賦形剤成分を含めた完全処方1267mgにおけるサプリメントの割合を示す。NA=活性無し。カッコ内の数値は、IC50計算値の95信頼区間である。不活性成分、ジヒドロリン酸カルシウム456mg、ステアリン酸マグネシウム75mg、カボシル5mg、シロイド245mg、およびステアリン酸149mgも含んでいた。市販の抗炎症製剤のスパイス成分について、RAW264.7細胞系において、COX1またはCOX2活性を定量する条件下で、個別に、また、組み合わせた状態で試験した。図20に示すように、比較的高い胃毒性を持つバーCOX1を促進はゼロの左側に現れ、胃毒性が比較的低いバーCOX2活性を促進は右に現れる。これらのデータから、カイエンペッパー、ボスウェリン、およびジンジャーのようなペッパーは、上の分割的併用インフラボノイドICで見られるものよりも、個別に予測されるCOX1活性の方が予想外に高いことが示され、また、結合作用は、各種スパイス成分の間にも存在し、COX2選択性を増し、胃毒性に対する予測値を低くすることが実証される。表20および21は、RIAA:ローズマリー併用において予想される胃毒性が低下することを示す。表20.RAWおよびAGS細胞モデルにおける、選択された天然成分の、PGE2合成に対する抑制濃度中央値IC50数値は、3回の独立アッセイの平均として計算したものである。AGS細胞をプレートに撒いた後80集密度に達するまで育成した。細胞を洗浄し、試験材料を、A23187による処理の60分前に加えた。30分後、培養液を取り出し、PGE2定量に用いた。表21.AGS細胞モデルにおける、RIAAとローズマリーの選択された併用剤の、PGE2合成に対する抑制濃度中央値IC50数値は、3回の独立アッセイの平均として計算したものである。AGS細胞をプレートに撒いた後80集密度に達するまで育成した。細胞を洗浄し、試験材料を、A23187による処理の60分前に加えた。30分後、培養液を取り出し、PGE2定量に用いた。RAW細胞における相互作用は仮定せず、個々の成分の調和平均に基づいて推定した。本出願を通じて、各種出版物を参照した。これらの出版物の開示は、その全体を、参照することにより本出願に含める。これは、本発明の関わる従来技術の状態をより完全に記載するためである。本発明は、前述の実施例に基づいて説明されてきたけれども、本発明の精神から逸脱することなく様々の修正の実行が可能であることを理解しなければならない。"