式の化合物、及び薬理学上許される酸との該化合物の酸付加塩の形態。[式中、AはNHL1R7、NCH3L1R7、OL1R7、及び構造の中から選ばれた基であり、L1は結合又はC1C2アルキレン、及びC1C2アルケニレンの中から選ばれた基必要によりその鎖中にO、C、及びNHから選ばれた1個以上の基を含んでもよく、また必要によりOH、NH2、C1C3アルキル、OC1C6アルキル、及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよいから選ばれたリンカーであり、R7はC3C8シクロアルキル、C3C8複素環、C5C10アリール、及びC5C10ヘテロアリールの中から選ばれた環であり、その環R7は必要によりCF3、C1C6アルキル、OCF3、CN、OC1C6アルキル、C1C6アルケニル、及びC1C6アルキニル、並びにハロゲンの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はその環R7は必要によりC5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、C3C8シクロアルキル、C3C8複素環の中から選ばれた1個以上の基必要によりOH、NH2、C1C4アルキル、OC1C6アルキル、CN、CF3、OCF3、ハロゲン、及びOの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよいで置換されていてもよく、又はその環R7は必要により2個の隣接環原子の位置で更に2価の基で置換されていてもよく、その結果、縮合環がC1C6アルキレン、C2C6アルケニレン及びC4C6アルキニレンの中から選ばれた1個以上の基により形成され、その中で1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、その2価の基が必要によりOH、NH2、C1C3アルキル、OC1C6アルキル、CN、CF3、OCF3、ハロゲン、及びOから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、R6はH、ハロゲン、CN、OC1C4アルキル、C1C4アルキル、CHCH2、C≡CH、CF3、OCF3、OCF2H、及びOCFH2の中から選ばれ、R2はH、ハロゲン、CN、OC1C4アルキル、C1C4アルキル、CHCH2、C≡CH、シクロプロピル、CF3、OCF3、OCF2H、及びOCFH2の中から選ばれ、R3はH、メチル、エチル、プロピル、iプロピル、シクロプロピル、OCH3、OH、及びCNの中から選ばれ、ZはC又はNであり、R1はH、C1C4アルキル、OH、OC1C4アルキル、ハロゲン、CN、CF3、及びOCF3の中から選ばれ、nは1、2又は3であり、R4及びR5は独立に電子対、H、並びにC1C6アルキル、NH2、C3C8シクロアルキル、C3C8複素環、C5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、及びCNの中から選ばれた基の中から選ばれ、R8及びR8は独立にH、及びC1C6アルキルの中から選ばれ、かつR4及びR5は電子対又はHとは異なる場合に必要により独立にハロゲン、OH、CF3、CN、C1C6アルキル、OC1C6アルキル、OC3C8シクロアルキル、OC3C8複素環、OC5C10アリール、OC5C10ヘテロアリール、C0C6アルキレンCN、C0C4アルキレンOC1C4アルキル、C0C4アルキレンOC3C8シクロアルキル、C0C4アルキレンOC3C8複素環、C0C4アルキレンOC5C10アリール、C0C4アルキレンOC5C10ヘテロアリール、C0C4アルキレンQC0C4アルキルN、C0C4アルキレンNQC1C4アルキル、C0C4アルキレンNQC3C8シクロアルキル、C0C4アルキレンNQC3C8複素環、C0C4アルキレンNQC5C10アリール、C0C4アルキレンNQC5C10ヘテロアリール、C0C4アルキレンQN、C0C4アルキレンNQN、C0C4アルキレンR14、C0C4アルキレンQC1C6アルキル、C0C4アルキレンQC3C8シクロアルキル、C0C4アルキレンQC3C8複素環、C0C4アルキレンQC5C10アリール、C0C4アルキレンQC5C10ヘテロアリール、C0C4アルキレンOQN、及びC0C4アルキレンNQOの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、QはC、及びSO2の中から選ばれ、R12、R16は独立にH、C1C6アルキル、及びC3C6シクロアルキルの中から選ばれ、R9、R9、R10、R11、R11、R13、R13、R15、R15は独立にH、C1C6アルキル、及びC3C6シクロアルキルの中から選ばれ、又はR9とR9、R11とR11、R13とR13、R15とR15は一緒にC2C6アルキレン基を形成し、R14及びR17は独立にH、C1C6アルキル、C5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、C3C8シクロアルキル、及びC3C8複素環の中から選ばれ、前記C3C8複素環は必要によりその環中に窒素及び/又はSO2を含んでもよく、またR14及びR17は必要によりOH、OCH3、CF3、OCF3、CN、ハロゲン、C1C4アルキル、O、及びSO2C1C4アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR4及び/又はR5は独立に電子対、H、及び構造L2R18の基の中から選ばれ、L2はNH及びNの中から選ばれ、R18はC5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、C3C8シクロアルキル、及びC3C8複素環の中から選ばれ、R18は必要によりハロゲン、CF3、OCF3、CN、OH、OC1C4アルキル、C1C6アルキル、NHCC1C6アルキル、NCC1C6アルキル、CC1C6アルキル、S2C1C6アルキル、NHS2C1C6アルキル、NS2C1C6アルキル、及びCOC1C6アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR4、R5及びR18は必要により更にスピロC3C8シクロアルキル又はスピロC3C8複素環により置換されていてもよく、その結果、R4、R5及び/又はR18と一緒にスピロ環が形成され、前記スピロC3C8複素環は必要によりその環中に窒素、C、SO2、及びNの中から選ばれた1個以上の基を含んでもよく、又はR4、R5及びR18は必要により更にC1C6アルキレン、C2C6アルケニレン、及びC4C6アルキニレンの中から選ばれた1個以上のスピロ環又は縮合環形成基により2価の基で置換されていてもよく、その中で、1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、また必要により1個の環原子又は2個の隣接環原子の位置でOH、NH2、C1C3アルキル、OC1C6アルキル、CN、CF3、OCF3、及びハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい]AがNHL1R7、OL1R7、及び構造の中から選ばれた基であり、L1が結合又はC1C2アルキレンの中から選ばれた基から選ばれたリンカーであり、R7がC3C8シクロアルキル、C3C8複素環、及びC5C10アリールの中から選ばれた環であり、その環R7が必要によりCF3、C1C6アルキル、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はその環R7が必要によりC5C10アリールの中から選ばれた1個以上の基必要によりC1C4アルキル、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよいで置換されていてもよく、R6がCF3を表し、R2がH、C1C4アルキル、及びCF3の中から選ばれ、R3がH、OCH3、及びOHの中から選ばれ、ZがCを表し、R1がHを表し、nが2であり、R4がHを表し、かつR5がC3C8複素環から選ばれた基であり、かつR5が必要によりC0C4アルキレンNQC1C4アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、QがSO2を表し、かつR10がH、及びC1C6アルキルの中から選ばれ、又はR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基から選ばれ、L2がNHを表し、かつR18がC3C8複素環の中から選ばれ、R18が必要によりOC1C4アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。AがNHL1R7であり、かつL1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつR7がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、フェニル、ピリジル、及びフラニルの中から選ばれた環であり、その環R7が必要によりF、Cl、メチル、エチル、プロピル、iプロピル、シクロプロピル、tブチル、CF3、OCF3、CN、Oメチル、フラニル及びフェニルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、前記フェニルが必要により独立にC1C4アルキル、ハロゲン、OCH3、CF3、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。AがNHL1R7であり、かつL1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつR7がC3C8複素環、及びC5C10アリールの中から選ばれた環であり、その環R7が必要によりOCF3、C1C6アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はその環R7が必要によりフェニルの中から選ばれた1個以上の基必要によりC1C4アルキル、及びOCF3から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよいで置換されていてもよい、請求項1又は2記載の化合物。Aが式の中から選ばれた基を表し、R19が環C5C10アリールを表し、その環R19が必要によりOCF3、及びC1C6アルキルの中から選ばれた1個以上の基、好ましくはOCF3の中から選ばれた基により置換されていてもよい、請求項1又は2記載の化合物。Aが式及びの中から選ばれた基であり、式中、R19がH、OCF3、及びC1C6アルキルの中から選ばれる、請求項1又は2記載の化合物。R2がH、CF3、及びCH3の中から選ばれ、好ましくはCH3から選ばれる、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。R3がH、OCH3、及びメチルの中から選ばれ、好ましくはOCH3から選ばれる、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。R1がH、及びCH3の中から選ばれ、好ましくはR1がHを表す、請求項1~8のいずれかに記載の化合物。R4がHを表す、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。nが2である、請求項1~10のいずれかに記載の化合物。ZがCを表す、請求項1~11のいずれかに記載の化合物。ZがCを表し、かつR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基を表し、L2がNH、及びNの中から選ばれた基であり、R18がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含むC6複素環であり、R18が必要によりOCH3により置換されていてもよく、又はR4がHを表し、かつR5が構造Nの基を表し、R20及びR20が一緒にC4C5アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要によりOH、及びNSO2CH3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR4がHを表し、かつR5が構造Nの基を表し、R21及びR21が一緒にC5アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中でC5アルキレン基の1個の炭素中心がOから選ばれた1個のヘテロ原子により取り換えられている、請求項1、3~12のいずれかに記載の化合物。薬物としての請求項1~13のいずれかに記載の化合物の使用。炎症性疾患の治療のための薬物を製造するための請求項1~13のいずれかに記載の化合物の使用。炎症性疾患が気道の炎症性疾患から選ばれる、請求項15記載の使用。疾患が慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び膵のう胞性繊維症から選ばれる、請求項16記載の使用。神経疾患の治療、好ましくは痛み疾患の治療、特に炎症性及び神経障害性の痛み疾患の治療のための薬物を製造するための請求項1~13のいずれかに記載の化合物の使用。免疫関連疾患の治療、好ましくは真性糖尿病の治療のための薬物を製造するための請求項1~13のいずれかに記載の化合物の使用。心血管疾患の治療、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療のための薬物を製造するための請求項1~13のいずれかに記載の化合物の使用。糖尿病性腎症の治療のための薬物を製造するための請求項1~13のいずれかに記載の化合物の使用。前述に基づいて、薬理学上許される、CCR2に有効なアンタゴニストを提供することについての要望がある。今、このような有効なCCR2インヒビターが一般式の化合物だけでなく、薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態により提供し得ることがわかった。式中、AはNHL1R7、NCH3L1R7、OL1R7、及び構造の中から選ばれた基であり、L1は結合又はC1C2アルキレン、及びC1C2アルケニレンの中から選ばれた基必要によりその鎖中にO、C、及びNHから選ばれた1個以上の基を含んでもよく、また必要によりOH、NH2、C1C3アルキル、OC1C6アルキル、及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよいから選ばれたリンカーであり、R7はC3C8シクロアルキル、C3C8複素環、C5C10アリール、及びC5C10ヘテロアリールの中から選ばれた環であり、その環R7は必要によりCF3、C1C6アルキル、OCF3、CN、OC1C6アルキル、C1C6アルケニル、及びC1C6アルキニル、並びにハロゲンの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はその環R7は必要によりC5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、C3C8シクロアルキル、C3C8複素環の中から選ばれた1個以上の基必要によりOH、NH2、C1C4アルキル、OC1C6アルキル、CN、CF3、OCF3、ハロゲン、及びOの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよいで置換されていてもよく、又はその環R7は必要により2個の隣接環原子の位置で更に2価の基で置換されていてもよく、その結果、縮合環がC1C6アルキレン、C2C6アルケニレン及びC4C6アルキニレンの中から選ばれた1個以上の基により形成され、その中で1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、その2価の基が必要によりOH、NH2、C1C3アルキル、OC1C6アルキル、CN、CF3、OCF3、ハロゲン、及びOから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、R6はH、ハロゲン、CN、OC1C4アルキル、C1C4アルキル、CHCH2、C≡CH、CF3、OCF3、OCF2H、及びOCFH2の中から選ばれ、R2はH、ハロゲン、CN、OC1C4アルキル、C1C4アルキル、CHCH2、C≡CH、シクロプロピル、CF3、OCF3、OCF2H、及びOCFH2の中から選ばれ、R3はH、メチル、エチル、プロピル、iプロピル、シクロプロピル、OCH3、OH、及びCNの中から選ばれ、ZはC又はNであり、R1はH、C1C4アルキル、OH、OC1C4アルキル、ハロゲン、CN、CF3、及びOCF3の中から選ばれ、nは1、2又は3であり、R4及びR5は独立に電子対、H、並びにC1C6アルキル、NH2、C3C8シクロアルキル、C3C8複素環、C5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、及びCNの中から選ばれた基の中から選ばれ、R8及びR8は独立にH、及びC1C6アルキルの中から選ばれ、かつR4及びR5は電子対又はHとは異なる場合に必要により独立にハロゲン、OH、CF3、CN、C1C6アルキル、OC1C6アルキル、OC3C8シクロアルキル、OC3C8複素環、OC5C10アリール、OC5C10ヘテロアリール、C0C6アルキレンCN、C0C4アルキレンOC1C4アルキル、C0C4アルキレンOC3C8シクロアルキル、C0C4アルキレンOC3C8複素環、C0C4アルキレンOC5C10アリール、C0C4アルキレンOC5C10ヘテロアリール、C0C4アルキレンQC0C4アルキルN、C0C4アルキレンNQC1C4アルキル、C0C4アルキレンNQC3C8シクロアルキル、C0C4アルキレンNQC3C8複素環、C0C4アルキレンNQC5C10アリール、C0C4アルキレンNQC5C10ヘテロアリール、C0C4アルキレンQN、C0C4アルキレンNQN、C0C4アルキレンR14、C0C4アルキレンQC1C6アルキル、C0C4アルキレンQC3C8シクロアルキル、C0C4アルキレンQC3C8複素環、C0C4アルキレンQC5C10アリール、C0C4アルキレンQC5C10ヘテロアリール、C0C4アルキレンOQN、及びC0C4アルキレンNQOの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、QはC、及びSO2の中から選ばれ、R12、R16は独立にH、C1C6アルキル、及びC3C6シクロアルキルの中から選ばれ、R9、R9、R10、R11、R11、R13、R13、R15、R15は独立にH、C1C6アルキル、及びC3C6シクロアルキルの中から選ばれ、又はR9とR9、R11とR11、R13とR13、R15とR15は一緒にC2C6アルキレン基を形成し、R14及びR17は独立にH、C1C6アルキル、C5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、C3C8シクロアルキル、及びC3C8複素環の中から選ばれ、前記C3C8複素環は必要によりその環中に窒素及び/又はSO2を含んでもよく、またR14及びR17は必要によりOH、OCH3、CF3、OCF3、CN、ハロゲン、C1C4アルキル、O、及びSO2C1C4アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR4及び/又はR5は独立に電子対、H、及び構造L2R18の基の中から選ばれ、L2はNH及びNの中から選ばれ、R18はC5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、C3C8シクロアルキル、及びC3C8複素環の中から選ばれ、R18は必要によりハロゲン、CF3、OCF3、CN、OH、OC1C4アルキル、C1C6アルキル、NHCC1C6アルキル、NCC1C6アルキル、CC1C6アルキル、S2C1C6アルキル、NHS2C1C6アルキル、NS2C1C6アルキル、及びCOC1C6アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR4、R5及びR18は必要により更にスピロC3C8シクロアルキル又はスピロC3C8複素環により置換されていてもよく、その結果、R4、R5及び/又はR18と一緒にスピロ環が形成され、前記スピロC3C8複素環は必要によりその環中に窒素、C、SO2、及びNの中から選ばれた1個以上の基を含んでもよく、又はR4、R5及びR18は必要により更にC1C6アルキレン、C2C6アルケニレン、及びC4C6アルキニレンの中から選ばれた1個以上のスピロ環又は縮合環形成基により2価の基で置換されていてもよく、その中で、1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、また必要により1個の環原子又は2個の隣接環原子の位置でOH、NH2、C1C3アルキル、OC1C6アルキル、CN、CF3、OCF3、及びハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい。本発明の好ましい化合物は式の化合物だけでなく、薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態であり、式中、AがNHL1R7、NCH3L1R7、OL1R7、及び構造の中から選ばれた基であり、L1が結合又はC1C2アルキレン、及びC1C2アルケニレンの中から選ばれた基必要によりその鎖中にO、C、及びNHから選ばれた1個以上の基を含んでもよく、必要によりOH、NH2、C1C3アルキル、OC1C6アルキル、及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよいから選ばれたリンカーであり、R7がC3C8シクロアルキル、C3C8複素環、C5C10アリール、及びC5C10ヘテロアリールの中から選ばれた環であり、その環R7が必要によりCF3、C1C6アルキル、OCF3、CN、OC1C6アルキル、C1C6アルケニル、及びC1C6アルキニル、並びにハロゲンの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はその環R7が必要によりC5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、C3C8シクロアルキル、C3C8複素環の中から選ばれた1個以上の基必要によりOH、NH2、C1C4アルキル、OC1C6アルキル、CN、CF3、OCF3、ハロゲン、及びOの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよいで置換されていてもよく、又はその環R7が必要により更に2個の隣接環原子の位置で2価の基で置換されていてもよく、その結果、縮合環がC1C6アルキレン、C2C6アルケニレン及びC4C6アルキニレンの中から選ばれた1個以上の基により形成され、その中で1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、その2価の基が必要によりOH、NH2、C1C3アルキル、OC1C6アルキル、CN、CF3、OCF3、ハロゲン、及びOの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、R6がH、ハロゲン、CN、OC1C4アルキル、C1C4アルキル、CHCH2、C≡CH、CF3、OCF3、OCF2H、及びOCFH2の中から選ばれ、R2がH、ハロゲン、CN、OC1C4アルキル、C1C4アルキル、CHCH2、C≡CH、シクロプロピル、CF3、OCF3、OCF2H、及びOCFH2の中から選ばれ、R3がH、メチル、エチル、プロピル、iプロピル、シクロプロピル、OCH3、OH、及びCNの中から選ばれ、ZがC又はNであり、R1がH、C1C4アルキル、OH、OC1C4アルキル、ハロゲン、CN、CF3、及びOCF3の中から選ばれ、nが1、2又は3であり、R5が電子対、H、並びにC1C6アルキル、NH2、C3C8シクロアルキル、C3C8複素環、C5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、及びCNの中から選ばれた基の中から選ばれ、R8及びR8が独立にH、及びC1C6アルキルの中から選ばれ、またR5が電子対又はHとは異なる場合に必要により独立にハロゲン、OH、CF3、CN、C1C6アルキル、OC1C6アルキル、OC3C8シクロアルキル、OC3C8複素環、OC5C10アリール、OC5C10ヘテロアリール、C0C6アルキレンCN、C0C4アルキレンOC1C4アルキル、C0C4アルキレンOC3C8シクロアルキル、C0C4アルキレンOC3C8複素環、C0C4アルキレンOC5C10アリール、C0C4アルキレンOC5C10ヘテロアリール、C0C4アルキレンQC0C4アルキルN、C0C4アルキレンNQC1C4アルキル、C0C4アルキレンNQC3C8シクロアルキル、C0C4アルキレンNQC3C8複素環、C0C4アルキレンNQC5C10アリール、C0C4アルキレンNQC5C10ヘテロアリール、C0C4アルキレンQN、C0C4アルキレンNQN、C0C4アルキレンR14、C0C4アルキレンQC1C6アルキル、C0C4アルキレンQC3C8シクロアルキル、C0C4アルキレンQC3C8複素環、C0C4アルキレンQC5C10アリール、C0C4アルキレンQC5C10ヘテロアリール、C0C4アルキレンOQN、及びC0C4アルキレンNQOの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、QがC、及びSO2の中から選ばれ、R12、R16が独立にH、C1C6アルキル、及びC3C6シクロアルキルの中から選ばれ、R9、R9、R10、R11、R11、R13、R13、R15、R15が独立にH、C1C6アルキル、及びC3C6シクロアルキルの中から選ばれ、又はR9とR9、R11とR11、R13とR13、R15とR15が一緒にC2C6アルキレン基を形成し、R14及びR17が独立にH、C1C6アルキル、C5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、C3C8シクロアルキル、及びC3C8複素環の中から選ばれ、前記C3C8複素環が必要によりその環中に窒素及び/又はSO2を含んでもよく、またR14及びR17が必要によりOH、OCH3、CF3、OCF3、CN、ハロゲン、C1C4アルキル、O、及びSO2C1C4アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR5が電子対、H、及び構造L2R18の基の中から選ばれ、L2がNH及びNの中から選ばれ、R18がC5C10アリール、C5C10ヘテロアリール、C3C8シクロアルキル、及びC3C8複素環の中から選ばれ、R18が必要によりハロゲン、CF3、OCF3、CN、OH、OC1C4アルキル、C1C6アルキル、NHCC1C6アルキル、NCC1C6アルキル、CC1C6アルキル、S2C1C6アルキル、NHS2C1C6アルキル、NS2C1C6アルキル、及びCOC1C6アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、またR4、R5及びR18が必要により更にスピロC3C8シクロアルキル又はスピロC3C8複素環により置換されていてもよく、その結果、R4、R5及び/又はR18と一緒にスピロ環が形成され、前記スピロC3C8複素環が必要によりその環中に窒素、C、SO2、及びNの中から選ばれた1個以上の基を含んでもよく、又はR5及びR18が必要により更にC1C6アルキレン、C2C6アルケニレン、及びC4C6アルキニレンの中から選ばれた1個以上のスピロ環又は縮合環形成基により2価の基で置換されていてもよく、その中で1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、また必要により1個の環原子又は2個の隣接環原子の位置でOH、NH2、C1C3アルキル、OC1C6アルキル、CN、CF3、OCF3、及びハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、R4がH、C1C3アルキル、OH、CF3、OCF3、及びハロゲンの中から選ばれ、更に好ましくはH、及びC1C3アルキルの中から選ばれ、最も好ましくはR4がHを表す。本発明の式の好ましい化合物はAがNHL1R7、OL1R7、及び構造の中から選ばれた基であり、L1が結合又はC1C2アルキレンの中から選ばれた基から選ばれたリンカーであり、R7がC3C8シクロアルキル、C3C8複素環、及びC5C10アリールの中から選ばれた環であり、その環R7が必要によりCF3、C1C6アルキル、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はその環R7が必要によりC5C10アリールの中から選ばれた1個以上の基必要によりC1C4アルキル、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよいで置換されていてもよく、R6がCF3を表し、R2がH、C1C4アルキル、及びCF3の中から選ばれ、R3がH、OCH3、及びOHの中から選ばれ、ZがCを表し、R1がHを表し、nが2であり、R4がHを表し、かつR5がC3C8複素環から選ばれた基であり、かつR5が必要によりC0C4アルキレンNQC1C4アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、QがSO2を表し、かつR10がH、及びC1C6アルキルの中から選ばれ、又はR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基から選ばれ、L2がNHを表し、かつR18がC3C8複素環の中から選ばれ、R18が必要によりOC1C4アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はAがNHL1R7、及び構造の中から選ばれた基であり、L1が結合又はC1C2アルキレンの中から選ばれた基から選ばれたリンカーであり、R7がC3C8シクロアルキル、C3C8複素環、及びC5C10アリールの中から選ばれた環であり、その環R7が必要によりCF3、C1C6アルキル、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はその環R7が必要によりC5C10アリールの中から選ばれた1個以上の基必要によりC1C4アルキル、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよいで置換されていてもよく、R6がCF3を表し、R2がH、C1C4アルキル、及びCF3の中から選ばれ、R3がH、及びOCH3の中から選ばれ、ZがCを表し、R1がHを表し、nが2であり、R4がHを表し、かつR5がC3C8複素環から選ばれた基であり、かつR5が必要によりC0C4アルキレンNQC1C4アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、QがSO2を表し、かつR10がH、及びC1C3アルキルの中から選ばれ、又はR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基から選ばれ、L2がNHを表し、かつR18がC3C8複素環の中から選ばれ、R18が必要によりOCH3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR2、R3、R4、R5、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R20、R20 ́、R21、R21 ́、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、AがNHL1R7であり、かつL1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつR7がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、フェニル、ピリジル、及びフラニルの中から選ばれた環であり、その環R7が必要によりF、Cl、メチル、エチル、プロピル、iプロピル、シクロプロピル、tブチル、CF3、OCF3、CN、Oメチル、フラニル及びフェニルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、前記フェニルが必要により独立にC1C4アルキル、ハロゲン、OCH3、CF3、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR2、R3、R4、R5、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R20、R20 ́、R21、R21 ́、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、AがNHL1R7であり、かつL1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつR7がシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、及びフェニルの中から選ばれた環であり、その環R7が必要によりtブチル、及びフェニルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、前記フェニルが必要により独立にC1C4アルキル、CF3、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR2、R3、R4、R5、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R20、R20 ́、R21、R21 ́、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、AがNHL1R7であり、かつL1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつR7がC3C8複素環、及びC5C10アリールの中から選ばれた環であり、その環R7が必要によりOCF3、C1C6アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はその環R7が必要によりフェニルから選ばれた1個以上の基必要によりC1C4アルキル、及びOCF3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよいで置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR2、R3、R4、R5、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R20、R20 ́、R21、R21 ́、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、Aが式の中から選ばれた基を表し、R19が環C5C10アリールを表し、好ましくはR19がフェニルを表し、かつその環R19が必要によりOCF3、及びC1C6アルキルの中から選ばれた1個以上の基、好ましくはOCF3の中から選ばれた基により置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR2、R3、R4、R5、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R20、R20 ́、R21、R21 ́、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、Aが式及びの中から選ばれた基であり、R19がH、OCF3、及びC1C6アルキルの中から選ばれる、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R19、R20、R20 ́、R21、R21 ́、A、L1、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、R2がH、CF3、及びCH3の中から選ばれ、好ましくはCH3から選ばれる、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R19、R20、R20 ́、R21、R21 ́、A、L1、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、R3がH、OCH3、及びメチルの中から選ばれ、好ましくはOCH3から選ばれる、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R19、R20、R20 ́、R21、R21 ́、A、L1、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、R1がH、及びCH3の中から選ばれ、好ましくはR1がHを表す、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R19、R20、R20 ́、R21、R21 ́、A、L1、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、R4がHを表す、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R19、R20、R20 ́、R21、R21 ́、A、L1、L2、Z、及びQが先に、又は以下に定義されるとおりであり、nが2である、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R19、R20、R20 ́、R21、R21 ́、A、L1、L2、Z、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、ZがCを表す、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R6、R7、R19、A、L1、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、ZがCを表し、かつR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基を表し、L2がNH、及びNの中から選ばれた基であり、R18がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含むC6複素環であり、R18が必要によりOCH3により置換されていてもよく、又はR4がHを表し、かつR5が構造Nの基を表し、R20及びR20が一緒にC4C5アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要によりOH、及びNSO2CH3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR4がHを表し、かつR5が構造Nの基を表し、R21及びR21が一緒にC5アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中でC5アルキレン基の1個の炭素中心がOから選ばれた1個のヘテロ原子により取り換えられている、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R6、R7、R19、A、L1、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、ZがCを表し、かつR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基を表し、L2がNH、及びNの中から選ばれた基であり、R18がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含むC6複素環であり、R18が必要によりF、及びOCH3の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又はR4がHを表し、かつR5が構造Nの基を表し、R20及びR20が一緒にC4C5アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要によりOH、及びNSO2CH3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR4がHを表し、かつR5が構造Nの基を表し、R21及びR21が一緒にC5アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中でそのC5アルキレン基の1個の炭素中心がOから選ばれた1個のヘテロ原子により取り換えられている、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R6、R7、R19、A、L1、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、ZがCを表し、かつR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基を表し、L2がNH、及びNの中から選ばれた基であり、R18がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含むC6複素環であり、R18が必要によりOCH3により置換されていてもよく、又はR4がHを表し、かつR5が構造Nの基を表し、R20及びR20が一緒にC4C5アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要によりOH、及びNSO2CH3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R6、R7、R19、A、L1、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、ZがCを表し、かつR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基を表し、L2がNHの中から選ばれた基であり、R18がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含むC6複素環であり、R18が必要によりOCH3により置換されていてもよく、又はR4がHを表し、かつR5が構造Nの基を表し、R20及びR20が一緒にC4C5アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要によりOH、及びNSO2CH3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R6、R7、R19、A、L1、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、ZがCを表し、かつR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基を表し、L2がNHの中から選ばれた基であり、R18がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含むC6複素環であり、R18が必要によりFにより置換されていてもよく、又はR4がHを表し、かつR5が構造Nの基を表し、R20及びR20が一緒にC4C5アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要によりOH、及びNSO2CH3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R6、R7、R19、A、L1、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、ZがCを表し、かつR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基を表し、L2がNHの中から選ばれた基であり、R18がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含むC6複素環であり、R18が必要によりOCH3により置換されていてもよい、化合物である。本発明の式の好ましい化合物はR1、R2、R3、R6、R7、R19、A、L1、Q、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、ZがCを表し、かつR4がHを表し、かつR5が構造L2R18の基を表し、L2がNHの中から選ばれた基であり、R18がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含むC6複素環であり、R18が必要によりFにより置換されていてもよい、化合物である。式の上記実施態様の全てが必要によりそれらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、又はラセミ体の形態だけでなく、薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態だけでなく、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形態で存在してもよいことが理解されるべきである。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は薬物として使用し得ることが今わかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は気道呼吸道の炎症性疾患から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び膵のう胞性繊維症から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は神経疾患の治療のため、好ましくは痛み疾患の治療のため、特に炎症性及び神経障害性の痛み疾患の治療のため、特に慢性の痛みの治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は免疫関連疾患の治療のため、好ましくは真性糖尿病の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は心血管疾患の治療のため、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は糖尿病性腎症の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本発明は薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含み、その炎症性疾患は気道の炎症性疾患から選ばれる。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含み、その炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び膵のう胞性繊維症から選ばれる。本発明は神経疾患の治療のため、好ましくは痛み疾患の治療のため、特に炎症性及び神経障害性の痛み疾患の治療のため、特に慢性の痛みの治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は免疫関連疾患の治療のため、好ましくは真性糖尿病の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は心血管疾患の治療のため、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は糖尿病性腎症の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療に使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療に使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は気道の炎症性疾患から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療に使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び膵のう胞性繊維症から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は神経疾患の治療、好ましくは痛み疾患の治療、特に炎症性及び神経障害性の痛み疾患の治療、特に慢性の痛みの治療に使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は免疫関連疾患の治療、好ましくは真性糖尿病の治療に使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は心血管疾患の治療、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療に使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は糖尿病性腎症の治療に使用し得ることがわかった。定義本明細書に詳しく定義されない用語は本開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される、以下の用語は、逆に明記されない限り、示される意味を有し、下記の通例に従われる。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1C6アルキルは1~6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基アリールC1C3アルキルはC1C3アルキル基に結合されているアリール基を意味し、その後者はコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている。本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示されている場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すのに下位の式に使用されてもよい。例えば、3カルボキシプロピル基という用語は下記の置換基を表す。式中、そのカルボキシ基はプロピル基の3番目の炭素原子に結合されている。1メチルプロピル、22ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチル基という用語は下記の基を表す。アステリスクが特定されたコアー分子に連結されている結合を示すのに下位の式に使用されてもよい。下記の用語の多くが式又は基の定義に繰り返し使用されてもよく、夫々の場合に先に示された意味の一つを互いに独立に有する。特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC1C6アルキル基がある場合、三つの置換基C1C6アルキルの場合、一つがメチルを表してもよく、一つがnプロピルを表してもよく、また一つがtertブチルを表してもよい。この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で示し得る。置換基の構造式中のアステリスクは分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。更に、その結合位置に続く置換基の原子が位置番号1の原子と称される。こうして、例えば、基Nピペリジニル、4ピペリジニル、2トリル、3トリル、及び4トリルは以下のように示される。置換基の構造式中にアステリスクがない場合、夫々の水素原子が置換基から除去されてもよく、こうして自由にされた原子価が分子の残部への結合部位として作用し得る。こうして、例えば、は2トリル、3トリル、4トリル、及びベンジルを表し得る。本明細書に使用される置換されたという用語は、指定された原子にあるいずれか一つ以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。必要により置換されていてもよいという用語は本発明の範囲内で低分子の基により必要により置換されていてもよい、上記基を意味する。化学上有意と見なされる低分子の基の例は1200個の原子からなる基である。好ましくは、このような基は化合物の薬理学的効力に悪影響を有しない。例えば、これらの基は下記の基を含んでもよい。直鎖又は分岐炭素鎖必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系これらは順に官能基により置換されていてもよい炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族又は非芳香族環系これらは1個以上の炭素鎖により結合されてもよく、必要によりヘテロ原子により中断されてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1C6炭素鎖という用語は炭素原子の鎖を意味し、これは一列に配置された1~6個の炭素原子により構成され、必要により分岐又はN、O又はSから選ばれた1個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。前記炭素鎖は飽和又は二重結合もしくは三重結合を含むことにより不飽和であってもよい。炭素鎖がアルキレン鎖の1個又は2個の炭素原子と一緒に3個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換される場合、これは環の下記の例を含む。C1Cnアルキルという用語nは2からnまでの整数であるは、単独で、又は別の基と組み合わせて、1~n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1C5アルキルは基H3C、H3CCH2、H3CCH2CH2、H3CCH、H3CCH2CH2CH2、H3CCH2CH、H3CCHCH2、H3CC2、H3CCH2CH2CH2CH2、H3CCH2CH2CH、H3CCH2CHCH2、H3CCHCH2CH2、H3CCH2C2、H3CC2CH2、H3CCHCH及びH3CCH2CHを含む。C1C6アルキルという用語は1~6個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、C1C4アルキルという用語は1~4個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。1~4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。C1C3アルキルという用語は1~3個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、C2C4アルキルという用語は2~4個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。1~6個の炭素原子を有するアルキル基の例として、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。必要により略号Me、Et、nPr、iPr、nBu、iBu、tBu等がまた上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはnプロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、secブチル及びtertブチル等を含む。C1Cnアルキレンという用語nは2~nの整数であるは、単独で、又は別の基と組み合わせて、1個からn個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の2価のアルキル基を表す。例えば、C1C4アルキレンという用語はCH2、CH2CH2、CH、CH2CH2CH2、C2、CH、CHCH2、CH2CH、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH、CHCH2CH2、CH2CHCH2、CH2C2、C2CH2、CHCH、CH2CH、CHCH2、CH、CH2及びCを含む。C1C8アルキレンという用語は1~8個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。C2C8アルキレンという用語は2~8個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。C2C6アルキレンという用語は2~6個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。C1C4アルキレンという用語は1~4個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。C1C2アルキレンという用語は1~2個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。C0C4アルキレンという用語は0~4個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、こうしてまた単結合が含まれる。C1C3アルキレンという用語は1~3個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。C1C8アルキレンの例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1メチルエチレン、ブチレン、1メチルプロピレン、11ジメチルエチレン、12ジメチルエチレン、ペンチレン、11ジメチルプロピレン、22ジメチルプロピレン、12ジメチルプロピレン、13ジメチルプロピレン、ヘキシレン、ヘプチレン又はオクチレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン及びオクチレンは同じ炭素数を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1メチルエチレンを含み、ブチレンは1メチルプロピレン、11ジメチルエチレン、12ジメチルエチレンを含む。C1アルキレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C3炭素環をもたらす。C2アルキレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C4炭素環をもたらす。C3アルキレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C5炭素環をもたらす。C4アルキレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C6炭素環をもたらす。C5アルキレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C7炭素環をもたらす。C6アルキレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C8炭素環をもたらす。可能な置換基これらはこのようなC1C6アルキレン基に結合されてC3C8炭素環を形成するの定義において、得られるC3C8炭素環の原子のいずれかがこのような置換基の結合位置であり得ることが理解されるべきである。炭素鎖がアルキレン鎖の1個又は2個の炭素原子と一緒に3個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換される場合、これは下記の環の例を含む。C2Cnアルケニルという用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも2個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも2個の炭素原子を有するC1Cnアルキルの定義に定義される基について使用される。C2C6アルケニルという用語は2~6個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、C2C4アルケニルという用語は2~4個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。2~4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。C2C6アルケニルの例として、エテニル即ちビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1プロペニル及び2プロペニルを含み、ブテニルは1、2及び3ブテニル、1メチル1プロペニル、1メチル2プロペニル等を含む。メテニレンという用語は1個の炭素原子を有する基を意味し、但し、それが単結合により結合されるだけでなく、別の側で二重結合により結合されていることを条件とする。構造式中のアステリスクは分子の残部への結合位置であると理解されるべきであるが、分子の残部の原子価が自由にされ、こうして単結合及び二重結合が適用可能な場合に結合部位にある更なる水素の置換により形成し得る。C2Cnアルケニレンという用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも2個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも2個の炭素原子を有するC1Cnアルキレンの定義に定義された基について使用される。C2C8アルケニレンという用語は2~8個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、C2C6アルケニレンという用語は2~6個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味する。C1C2アルケニレンという用語は1~2個の炭素原子を有するアルケニレン基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とし、一方、C1アルケニレンという用語はメテニレンを意味する。C2C8アルケニレンの例として、エテニレン、プロペニレン、1メチルエテニレン、ブテニレン、1メチルプロペニレン、11ジメチルエテニレン、12ジメチルエテニレン、ペンテニレン、11ジメチルプロペニレン、22ジメチルプロペニレン、12ジメチルプロペニレン、13ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン又はオクテニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは同じ炭素数を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニレンはまた1メチルエテニレンを含み、ブテニレンは1メチルプロペニレン、11ジメチルエテニレン、12ジメチルエテニレンを含む。C3アルケニレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C5炭素環をもたらす。C4アルケニレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C6炭素環をもたらす。C5アルケニレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C7炭素環をもたらす。C6アルケニレン基これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成されるは、C8炭素環をもたらす。可能な置換基これらはこのようなC3C6アルケニレン基に結合されてC5C8炭素環を形成するの定義において、得られるC5C8炭素環の原子のいずれかがこのような置換基の結合位置であり得ることが理解されるべきである。C2Cnアルキニルという用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも2個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも2個の炭素原子を有するC1Cnアルキルの定義に定義される基について使用される。C2C6アルキニルという用語は2~6個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、C2C4アルキニルという用語は2~4個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。C2C6アルキニルの例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1プロピニル及び2プロピニルを含み、ブチニルは1、2、及び3ブチニル、1メチル1プロピニル、1メチル2プロピニル等を含む。C2Cnアルキニレンという用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも2個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも2個の炭素原子を有するC1Cnアルキレンの定義に定義される基について使用される。C2C8アルキニレンという用語は2~8個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味し、C2C6アルキニレンという用語は2~6個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味する。C2C8アルキニレンの例として、エチニレン、プロピニレン、1メチルエチニレン、ブチニレン、1メチルプロピニレン、11ジメチルエチニレン、12ジメチルエチニレン、ペンチニレン、11ジメチルプロピニレン、22ジメチルプロピニレン、12ジメチルプロピニレン、13ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン又はオクチニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同じ炭素数を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニレンはまた1メチルエチニレンを含み、ブチニレンは1メチルプロピニレン、11ジメチルエチニレン、12ジメチルエチニレンを含む。単独で、又は別の基と組み合わせて使用される炭素環という用語は、3~14個の炭素原子からなる単環式、二環式又は三環式環構造を意味する。炭素環という用語は完全飽和環系及び芳香族環系並びに部分飽和環系を表す。炭素環という用語は下記の縮合環系、橋かけ環系及びスピロ環系を含む。環という用語は炭素環を意味し、これらは飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、また必要によりN、O又はSから選ばれた1個以上のヘテロ原子を含んでもよい。複素環という用語は3~14個の環原子からなる、N、O又はSr式中、r01又は2から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和、単環式又は多環式環系芳香族環系を含むを意味し、ヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。複素環という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。こうして、複素環という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態が共有結合によりいずれかの原子に結合されてもよいような基として示されていない。C3C8複素環という用語は3員、4員、5員、6員、7員、又は8員、飽和又は不飽和複素環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた、1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、炭素原子がこのようなヘテロ原子により置換されていてもよい。その環は、一つがある場合に、炭素原子又は窒素原子により分子に結合されてもよい。C5C8複素環という用語は5員、6員、7員又は8員、飽和又は不飽和複素環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた、1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、その環は、一つがある場合に、炭素原子又は窒素原子により分子に結合されてもよい。C5複素環の例として、下記の複素環が挙げられる。C6複素環の例として、下記の複素環が挙げられる。C7複素環の例として、下記の複素環が挙げられる。特にことわらない限り、複素環はケト基を備えていてもよい。例として、下記の複素環が挙げられる。C3Cnシクロアルキルという用語式中、nは3からnまでの整数であるは、単独で、又は別の基と組み合わせて、3~n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば、C3C7シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。C3C8シクロアルキルという用語は3~8個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。同様に、C3C6シクロアルキルという用語は3~6個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。C3C8シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい。C3Cnシクロアルケニルという用語式中、nは3~nの整数であるは、単独で、又は別の基と組み合わせて、3~n個のC原子これらの少なくとも2個は二重結合により互いに結合されているを有する、環式、不飽和だが非芳香族の、非分岐炭化水素基を表す。例えば、C37シクロアルケニルという用語はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルを含む。アリールという用語は芳香族環系を意味する。C5C10アリールという用語別の基の一部であるものを含むは5~10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。C6C10アリール基が好ましく、6~10個の炭素原子を有する芳香族環が意味される。例として、フェニル又はナフチルが挙げられる。また、C5C6アリール基が好ましく、5~6個の炭素原子を有する芳香族環が意味される。特にことわらない限り、芳香族環系はメチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい。ヘテロアリールという用語はN、O又はSr式中、r01又は2から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含み、5~14個の環原子からなる単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも1個が芳香族環の一部である。ヘテロアリールという用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。こうして、ヘテロアリールという用語は下記の例示の構造これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていないを含む。C5C10ヘテロアリールという用語別の基の一部であるものを含むは5員もしくは6員複素環芳香族基又は510員、二環式ヘテロアリール環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、芳香族系が形成されるような多くの共役二重結合を含む。下記のものが5員もしくは6員又は9員複素環芳香族基の例である。C5C6ヘテロアリール基が好ましく、芳香族環は5員又は6員複素環芳香族基を意味する。特にことわらない限り、これらのヘテロアリールはメチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい。一般の組み合わされた基、例えば、XC1C4アルキルXは官能基、例えば、CO、NH、C等であるが使用される場合、その官能基XはC1C4アルキル鎖の末端のいずれかに位置し得る。スピロC3C8シクロアルキルという用語は38員スピロ環を意味し、その環は炭素原子により分子に結合されている。スピロC3C8複素環という用語は38員スピロ環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、その環は炭素原子又は窒素原子1個がある場合により分子に結合されてもよい。特にことわらない限り、スピロ環はオキソ基、メチル基、又はエチル基を備えていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。ハロゲンは本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。逆にことわらない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。リンカーは本発明の範囲内で2価の基又は結合を表す。先にリストされた基及び残基は合わされて炭素鎖及び環等から構成される一層複雑な構造を形成し得る。一般式の化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式の化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として生じてもよい。本明細書に使用される医薬上許される塩は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、アンモニア、Lアルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2エタノール、2アミノエタノール、エチレンジアミン、Nエチルグルカミン、ヒドラバミン、1Hイミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、22ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Lアスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、25ジヒドロキシ安息香酸、4アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ10スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン12ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Dグルコヘプトン酸、Dグルコン酸、Dグルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL乳酸、ラクロビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、Lリンゴ酸、マロン酸、DLマンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン15ジスルホン酸、ナフタレン2スルホン酸、1ヒドロキシ2ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Lピログルタミン酸、サリチル酸、4アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、L酒石酸、チオシアン酸、pトルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る66119を参照のこと。本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。先に述べたように、式の化合物はこれらの塩、特に医薬上の使用のために、これらの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方で無機酸又は有機酸との式の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい。他方で、Rが水素である場合、式の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンとの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製されてもよい。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。式の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及びこれらの水素化物を使用して調製されることが好ましく、これらの中でアルカリ土類金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。所望により、一般式の化合物はこれらの塩、特に医薬上の使用のために、無機酸又は有機酸との薬理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。好適な酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体例えば、鏡像体、ジアステレオマー、EZ異性体等及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物このような異性体及び鏡像体が存在する場合だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。それ故、本発明は当該化合物、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態に関する。本発明の化合物は必要によりラセミ体として生じてもよいが、それらはまた純粋な鏡像体/ジアステレオマーとして得られてもよい。本発明は当該化合物、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態に関する。本発明の式の化合物は前記意味を有するが、特にR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8 ́、R9、R9 ́、R10、R11、R11 ́、R12、R13、R13 ́、R14、R15、R15 ́、R16、R17、R18、R19、R20、R20 ́、R21、R21 ́、A、L1、L2、Z、Q、及びnにより特定される好ましい実施態様は夫々の場合に互いに独立に選ばれる。治療上の適用上記例示物質が以下に概説される結合アッセイを使用してCCR2への結合について試験された。細胞培養THP1細胞ヒト急性単球白血病細胞を保湿インキュベーター中で標準化条件下で37°C及び5CO2で培養した。THP1細胞をRPMI1640培地1MEMNEAA、2mMLグルタミン、15gL重炭酸ナトリウム、45gLグルコース、10mMHEPES及び10mMピルビン酸ナトリウム9010ウシ胎児血清を含む中で培養した。膜をTHP1細胞から調製した。THP1細胞を4°Cで10分間にわたって300xgで遠心分離した。細胞ペレットを食塩加リン酸緩衝液を含む中で80細胞mlの濃度まで再懸濁させた。その膜調製を細胞を窒素ボンペ中で窒素分解により分断することにより行なった。細胞デブリを遠心分離により除去した。上澄みを4°Cで30分間にわたって80000xgで遠心分離して細胞膜を沈降させた。通常50mgのタンパク質を1x10E9細胞から得た。膜を25mMHEPES、25mMMgCl2、1mMCaCl2、10グリセリン中の80°Cにおけるアリコート中の貯蔵のために25mMHEPES、25mMMgCl2、1mMCaCl2、10グリセリン中で再懸濁させ、80°Cで貯蔵した。受容体膜結合アッセイパーキンエルマーNEX332Jod125MCP1原液2200Ciミリモルをアッセイ緩衝液2000μlに溶解し、20°Cで貯蔵した。THP1膜を25mMHEPESpH725mMMgCl205mMCaCl202BSAアッセイ緩衝液で25μg15μlの濃度に調節した。アメーシャムバイオサイエンシズPVTWGAビーズをアッセイ緩衝液で024mg30μlの濃度に調節した。膜ビーズ懸濁液の調製のために、膜及びビーズを12の比で室温で30分間にわたって回転下でインキュベートした。試験化合物を100DMSO中10mMの濃度まで溶解し、更に100DMSOで1mMまで希釈する。全ての追加の化合物希釈液をアッセイ緩衝液、最終1DMSOで得た。化合物、膜ビーズ懸濁液及び125IMCP1をインキュベートした。結合放射能を8時間後にシンチレーションカウンターにより測定した。試験化合物のアフィニティーの測定をeasysysプログラムこれは質量作用の法則NumerischeMathematik68巻129142に基づくを使用して実験データの反復フィッティングにより計算する。参考例の全てがこのアッセイで10μM以下の活性を有することがわかった。CCR2に有効に結合する式により記載された物質の能力に基づいて、或る範囲の治療上の適用が考えられる。本発明は本発明の少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを使用して、当業界で知られており、又は本明細書に記載されたような、細胞、組織、器官、動物、又は患者における、少なくとも一種のMCP1関連疾患の変調又は治療方法を提供する。また、本発明は細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種のMCP1関連疾患悪性疾患、代謝性疾患、免疫もしくは炎症関連疾患、心血管疾患、感染性疾患、又は神経疾患の少なくとも一種を含むが、これらに限定されないの変調又は治療方法を提供する。このような症状は細胞付着及び/又は血管形成により媒介される疾患又は症状から選ばれるが、これらに限定されない。このような疾患又は症状として、免疫障害又は疾患、心血管障害又は疾患、感染性、悪性及び/又は神経の障害又は疾患、或いはその他の既知もしくは特定のMCP1関連症状が挙げられる。特に、CCR2アンタゴニストは炎症を伴なう疾患、例えば、COPD、血管形成、例えば、眼の疾患及び腫瘍疾患、組織改造、例えば、再発狭窄症、及び或る種の細胞型の増殖、特に上皮細胞癌腫及び扁平細胞癌腫の治療に有益である。特別な指示として、アテローム硬化症、再発狭窄症、癌転移、慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症及び黄斑変性の治療における使用が挙げられる。アンタゴニストはまた種々の繊維疾患、例えば、特発性肺繊維症、糖尿病性腎症、肝炎、及び肝硬変の治療に有益であり得る。こうして、本発明は本発明の少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを使用して、当業界で知られており、又は本明細書に記載されたような、細胞、組織、器官、動物、又は患者における、少なくとも一種のCCR2関連疾患の変調又は治療方法を提供する。特別な指示が以下に説明される。肺疾患本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の悪性疾患肺炎;肺膿瘍;ダスト、ガス、又はミストの形態の薬剤により生じられる職業性肺疾患;喘息、閉塞性線維性細気管支炎、呼吸不全、過敏性肺炎外因性アレルギー性肺胞炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、及び薬物反応を含む肺の過敏性疾患;成人呼吸困難症候群、グッドパスチャー症候群、慢性閉塞性気道疾患、特発性間質性肺疾患、例えば、特発性肺繊維症及びサルコイドーシス、落屑性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸器の気管支炎関連間質性肺炎、器質化肺炎を伴なう特発性閉塞性細気管支炎、リンパ球性間質性肺炎、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、特発性肺血鉄症;急性気管支炎、肺胞炎、タンパク症、気管支拡張症、胸膜疾患、アテレクターゼ、膵のう胞性繊維症、及び肺の腫瘍、並びに肺気腫の少なくとも一種を含むが、これらに限定されないの変調又は治療方法を提供する。悪性疾患本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の悪性疾患白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞、T細胞又はFABALL、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞性白血病、骨髄形成異常症候群、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性ミエローマ、カポージ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、乳癌、鼻咽頭癌、悪性組織細胞腫、悪性のパラネオプラスチック症候群/カルシウム過剰血、充実性腫瘍、腺癌、扁平細胞癌、肉腫、悪性メラノーマ、特に転移性メラノーマ、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されないの変調又は治療方法を提供する。免疫関連疾患本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の免疫関連疾患慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身発症若年性慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、セロネガティブ関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、坑リン脂質症候群、視神経炎、特発性肺繊維症、全身性脈管炎/ウェーグナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精管復元術、アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植片、器官移植片拒絶、移植片対宿主疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、菌類敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎球菌菌血症、外傷性出血、火傷、イオン化放射線暴露、急性膵臓炎、成人呼吸困難症候群、慢性関節リウマチ、アルコール誘発肝炎、慢性炎症性疾患、サルコイドーシス、クローン病、鎌状細胞貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、多年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、あらゆる器官又は組織の移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、膵臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、骨髄移植片拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植片拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植片拒絶、胎児胸腺移植片拒絶、上皮小体移植片拒絶、あらゆる器官又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、坑受容体過敏反応、グレーブス病、レーノー病、B型インスリン耐性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞傷害、IU型過敏反応、全身性エリテマトーデス、POEMS症候群、多発神経障害、臓器肥大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン症、皮膚変化症候群、坑リン脂質症候群、天疱瘡、硬皮症、混合結合組織疾患、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、後MI心臓切開症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶、細胞内生物のための肉芽腫、薬物感受性、特発性代謝障害、ウィルソン病、血色素症、アルファ1アンチトリプシン欠乏、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨多孔症、視床下部下垂体副腎皮質系評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、膵のう胞性繊維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚症状、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子かん前症、OKT3療法、坑CD3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法、慢性サリチレート中毒等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されないの変調又は治療方法を提供する。心血管疾患本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の心血管疾患心臓性25気絶症候群、心筋梗塞、鬱血性心不全、卒中、虚血性卒中、出血、動脈硬化、アテローム硬化症、再発狭窄症、糖尿病性動脈硬化疾患、高血圧、動脈高血圧、腎血管性高血圧、失神、ショック、心血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、心臓不整脈、心房異所性ビート、心房粗動、心房細動持続型又は発作性、後潅流症候群、心肺バイパス炎症反応、多源性心房頻拍、規則的狭QRS頻拍、特殊不整脈、心室細動、His束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血障害、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張鬱血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁疾患、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大動脈瘤及び末梢動脈瘤、大動脈剥離、大動脈の炎症、腹部大動脈及びその枝の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢アテローム硬化性疾患、閉塞性血栓血管炎、機能性末梢動脈障害、レイノー現象及びレイノー病、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈フィステル、リンパ浮腫、脂肪性浮腫、不安定アンギーナ、再潅流障害、ポストポンプ症候群、虚血再潅流障害等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されないの変調又は治療方法を提供する。このような方法は必要により少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを含む有効量の組成物又は医薬組成物をこのような変調、治療又は療法を要する細胞、組織、器官、動物、又は患者に投与することを含み得る。神経疾患本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の神経疾患炎症性の痛み、慢性の痛み、神経痛、例えば、下部背中痛、腰痛、脚痛、非ヘルペス神経痛、後ヘルペス神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発痛、後天性免疫不全症候群関連神経痛、頭部トラウマ、毒素及び化学療法により生じた神経損傷、四肢切断後遺痛、多発性硬化症、歯根剥離、痛みのあるトラウマ性単神経障害、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、後卒中痛、中枢神経系損傷、術後痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動痛、神経痛関連痛覚過敏及び異痛、アルコール中毒及びその他の薬物誘発痛;神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、AIDS複合痴呆、脱髄症、例えば、多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎;錘体外路疾患及び小脳疾患、例えば、皮質脊髄系の病変;基底核の疾患又は小脳疾患;運動過剰の運動障害、例えば、ハンチントン舞踏病及び老人舞踏病;薬物誘発運動障害、例えば、CNSドーパミン受容体をブロックする薬物により誘発されるもの;運動機能減退の運動障害、例えば、パーキンソン病;進行性核上麻痺;小脳の構造病変;脊髄小脳変性、例えば、脊髄性運動失調、フリードライヒ運動失調、皮質小脳変性、多系変性全身障害脱髄コア疾患、例えば、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎;及び運動単位の障害、例えば、神経性筋萎縮前角細胞変性、例えば、筋萎縮性側索硬化症、乳児性脊髄性筋萎縮及び若年性脊髄性筋萎縮アルツハイマー病;中年のダウン症候群;拡散性レービー体疾患;レービー体型の老人痴呆;ウェルニッケコルサコフ症候群;慢性アルコール中毒;クロイツフェルトヤコブ病;亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデンスパッツ病;並びに拳闘家痴呆等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されないの変調又は治療方法を提供する。線維症上記症状及び疾患に加えて、本発明はまた種々の病因の線維症、例えば、肝臓線維症アルコール誘発肝硬変、ウイルス誘発肝硬変、自己免疫誘発肝炎を含むが、これらに限定されない;肺線維症硬皮症、特発性肺線維症を含むが、これらに限定されない;腎臓線維症硬皮症、糖尿病性腎炎、糸球体腎炎、狼瘡腎炎を含むが、これらに限定されない;皮膚線維症硬皮症、肥大性瘢痕形成及びケロイド瘢痕形成、火傷を含むが、これらに限定されない;骨髄線維症;神経線維腫症;線維腫;間質性線維症;及び外科手術から生じる線維付着を変調又は治療する方法を提供する。本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の傷、外傷もしくは組織損傷又はこれらから生じ、もしくはこれらに関連する慢性症状体の損傷又は手術胸、腹部、頭部、又は口の手術を含むと関連する外傷の少なくとも一種を含むが、これらに限定されないの変調又は治療方法を提供し、またその傷は無菌の傷、挫傷、切開傷、裂傷、非穿通創、開放創、穿通創、穿孔創、刺創、敗血症性傷、梗塞及び皮下傷からなる群から選ばれ、又はその傷は虚血性潰瘍、とこずれ、フィステル、重度の虫さされ、火傷及びドナー部位傷からなる群から選ばれ、又はその傷はアフタ性傷、外傷又はヘルペス関連傷である。ドナー部位の傷は、例えば、生体の一部から生体の別の部分への堅い組織の除去と関連して、例えば、移植と関連して生じる傷である。このような手術から生じる傷は極めて痛みがあり、それ故、改善された治癒が最も有益である。傷線維症はまたCCR2アンタゴニスト治療を受け易い。何とならば、傷領域を侵食する最初の細胞が好中球であり、マクロファージにより活性化される単球がそれに続くからである。マクロファージはそれらがまた病原生物の食作用及び組織デブリの浄化の原因になる点で有効な傷治癒に必須であると考えられる。更に、それらは治癒プロセスのその後のイベントに関係する多くの因子を放出する。マクロファージはコラーゲンの生成を開始する繊維芽細胞を引き付ける。殆ど全ての組織修復プロセスは早期の結合組織形成を含み、これの刺激及びその後のプロセスは組織治癒を改善するが、結合組織及びコラーゲンの過剰生成は非弾性及び低酸素と特徴づけられる線維性組織をもたらし得る。本発明のCCR2アンタゴニストは創傷治癒のこのような続発症を変調、治療又は予防する方法に使用し得る。CCR2アンタゴニストのその他の治療上の使用本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の感染性疾患急性又は慢性のバクテリア感染症、急性及び慢性の寄生プロセス又は感染プロセスバクテリア、ウイルス及び菌類の感染症を含む、HIV感染症、HIV神経障害、髄膜炎、肝炎A型、B型又はC型等、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、ecoli0157h7、溶血尿毒症症候群/血小板溶解性減少性紫斑病、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、らい病、トキシックショック症候群、ストレプトコッカス筋炎、ガス壊疽、結核、マイコバクテリウムアビウムイントラセルラーレ、ニューモシスティスカリニ肺炎、骨盤炎症性疾患、睾丸炎、エピディディミティス、レジオネラ、ライム病、インフルエンザa、エプスタインバールウイルス、ウイルス関連血球貪食症候群、ウイルス性脳炎、無菌性髄膜炎等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されないを変調又は治療する方法を提供する。本発明のあらゆる方法が少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを含む有効量の組成物又は医薬組成物をこのような変調、措置又は治療を要する細胞、組織、器官、動物又は患者に投与することを含み得る。ヒトの治療に有益であることの他に、これらの化合物はまた伴侶動物、外来動物及び家畜動物哺乳類、げっ歯類等を含むの獣医措置に有益である。組み合わせ式の化合物はそれら自体で、又は本発明の式のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。所望により、式の化合物はまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用されてもよい。この目的のために、例えば、β2アドレノレセプターアゴニスト短期作用及び長期作用ベータミメチックス、坑コリン作用薬短期作用及び長期作用、坑炎症性ステロイド経口及び局所コルチコステロイド、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3インヒビター、PDE4インヒビター、PDE7インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、ドーパミンアゴニスト、スタチン、PAFアンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1モジュレーター、LTB4受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH1H3受容体アンタゴニスト、PI3キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN、LCK、SYK、ZAP70、FYN、BTK又はITK、MAPキナーゼのインヒビター、例えば、p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP、NFカッパーBシグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK2キナーゼインヒビター、iNOSインヒビター、MRP4インヒビター、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5リポキシゲナーゼインヒビター、cPLA2インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症薬COX2インヒビターを含む、CRTH2アンタゴニスト、DP1受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10アンタゴニスト、CCR11アンタゴニスト、CXCR1アンタゴニスト、CXCR2アンタゴニスト、CXCR3アンタゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、CXCR5アンタゴニスト、CXCR6アンタゴニスト、CX3CR1アンタゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト、スフィンゴシン1ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2aアゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P2X7インヒビター、ヒストンデアセチラーゼアクチベーター、ブラジキニンアンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rhoキナーゼインヒビター、インターロイキン1ベータ変換酵素インヒビター、Toll様受容体モジュレーター、HMGCoA還元酵素インヒビター、VLA4アンタゴニスト、ICAM1インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa受容体アンタゴニスト、ENaCインヒビター、メラノコルチン受容体モジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、TNFアルファアンタゴニスト、坑TNF抗体、坑GMCSF抗体、坑CD46抗体、坑IL1抗体、坑IL2抗体、坑IL4抗体、坑IL5抗体、坑IL13抗体、坑IL4IL13抗体、坑TSLP抗体、坑OX40抗体、ムコレギュレーター、免疫治療薬、気道の膨化に対する化合物、咳に対する化合物、坑ウイルス薬、オピエート受容体アゴニスト、カンナビオノイドアゴニスト、ナトリウムチャンネルブロッカー、N型カルシウムチャンネルブロッカー、セロトニン作用及びノルアドレナリン作用モジュレーター、プロトンポンプインヒビター、局所麻酔薬、VR1アゴニスト及びアンタゴニスト、ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト、P2X3受容体アンタゴニスト、NGFアゴニスト及びアンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、カリウムチャンネルモジュレーター、GABAモジュレーター、セロトニン作用及びノルアドレナリン作用モジュレーター、坑片頭痛薬の中から選ばれた活性物質を使用することが好ましい。また、本発明は3種の活性物質の組み合わせを含み、夫々が上記カテゴリーの化合物の一種から選ばれる。前記リストは限定の特徴を有しないと考えられる。使用されるベータミメチックスはアルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF1035、HOKU81、KUL1248、3エチルアミノヘキシルオキシブチルベンジルスルホンアミド、521ヒドロキシエチル8ヒドロキシ1Hキノリン2オン、4ヒドロキシ7223プロピルスルホニルエチルアミノエチル2ベンゾチアゾロン、1242メチル2ブチルアミノエタノール、134ヒドロキシフェニル242メチル2ブチルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル232メチル2プロピルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル232メチル2プロピルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル232メチル2プロピルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル243124トリアゾール3イル2メチル2ブチルアミノエタノール、5ヒドロキシ82H14ベンゾキサジン3オン、12tertブチルアミノエタノール、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、8211ジメチル2エチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、4エチルアミノ2メチルプロピルフェノキシ酪酸、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン及び12エタノール必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれた化合物であることが好ましい。ベータミメチックスはバンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3エチルアミノヘキシルオキシブチルベンゼンスルホンアミド、521ヒドロキシエチル8ヒドロキシ1Hキノリン2オン、4ヒドロキシ7223プロピルスルホニルエチルアミノエチル2ベンゾチアゾロン、1242メチル2ブチルアミノエタノール、134ヒドロキシフェニル242メチル2ブチルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル232メチル2プロピルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル232メチル2プロピルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル232メチル2プロピルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル243124トリアゾール3イル2メチル2ブチルアミノエタノール、5ヒドロキシ82H14ベンゾキサジン3オン、12tertブチルアミノエタノール、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、8211ジメチル2エチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、4エチルアミノ2メチルプロピルフェノキシ酪酸、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン及び12エタノール必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれることが好ましい。特に好ましいベータミメチックスはフェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3エチルアミノヘキシルオキシブチルベンゼンスルホンアミド、521ヒドロキシエチル8ヒドロキシ1Hキノリン2オン、134ヒドロキシフェニル242メチル2ブチルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル232メチル2プロピルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル232メチル2プロピルアミノエタノール、12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル232メチル2プロピルアミノエタノール、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、8211ジメチル2エチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、4エチルアミノ2メチルプロピルフェノキシ酪酸、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン及び12H5ヒドロキシ3オキソ4H14ベンゾキサジン8イル243124トリアゾール3イル2メチル2ブチルアミノエタノール必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれる。これらのベータミメチックスの中で、本発明の特に好ましいものはホルモテロール、サルメテロール、3エチルアミノヘキシルオキシブチルベンゼンスルホンアミド、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、8211ジメチル2エチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、6ヒドロキシ81ヒドロキシ2211ジメチルエチルアミノエチル4Hベンゾ14オキサジン3オン、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン、4エチルアミノ2メチルプロピルフェノキシ酪酸、82211ジメチルエチルアミノ1ヒドロキシエチル6ヒドロキシ4Hベンゾ14オキサジン3オン及び521ヒドロキシエチル8ヒドロキシ1Hキノリン2オン必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよいである。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びpトルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。上記酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明によれば特に好ましい。使用される抗コリン作用薬はチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール22ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン22ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン2フルオロ22ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール2フルオロ22ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール3344テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン3344テトラフルオロベンジレートメトブロミドトロペノール44ジフルオロベンジレートメトブロミドスコピン44ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール33ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン33ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール9ヒドロキシフルオレン9カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9フルオロフルオレン9カルボキシレートメトブロミド、スコピン9ヒドロキシフルオレン9カルボキシレートメトブロミド、スコピン9フルオロフルオレン9カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9メチルフルオレン9カルボキシレートメトブロミド、スコピン9メチルフルオレン9カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン22ジフェニルプロピオネートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9ヒドロキシキサンテン9カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9メチルフルオレン9カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9メチルキサンテン9カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9ヒドロキシフルオレン9カルボキシレートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン44ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール9ヒドロキシキサンテン9カルボキシレートメトブロミド、スコピン9ヒドロキシキサンテン9カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9メチルキサンテン9カルボキシレートメトブロミド、スコピン9メチルキサンテン9カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9エチルキサンテン9カルボキシレートメトブロミド、トロペノール9ジフルオロメチルキサンテン9カルボキシレートメトブロミド、スコピン9ヒドロキシメチルキサンテン9カルボキシレートメトブロミド必要によりこれらの溶媒和物又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれた化合物であることが好ましい。上記塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが薬理学上の活性成分である。アニオンとして、上記塩は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はpトルエンスルホン酸イオンを好ましくは含んでもよく、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はpトルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。チオトロピウムブロミドが特に重要である。チオトロピウムブロミドの場合、本発明の医薬組み合わせは結晶性チオトロピウムブロミド一水和物これはWO0230928から知られているの形態でそれを含むことが好ましい。チオトロピウムブロミドが本発明の医薬組み合わせ中で無水形態で使用される場合、無水結晶性チオトロピムブロミドこれはWO03000265から知られているを使用することが好ましい。ここで使用されるコルチコステロイドはプレドニソロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR106541、NS126、フルオロメチル69ジフルオロ17オキシ11ヒドロキシ16メチル3オキソアンドロスタ14ジエン17カルボチオネート及び69ジフルオロ11ヒドロキシ16メチル3オキソ17プロピオニルオキシアンドロスタ14ジエン17カルボチオネート必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれた化合物であることが好ましい。フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、NS126、フルオロメチル69ジフルオロ17オキシ11ヒドロキシ16メチル3オキソアンドロスタ14ジエン17カルボチオネート及び69ジフルオロ11ヒドロキシ16メチル3オキソ17プロピオニルオキシアンドロスタ14ジエン17カルボチオネート必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれたステロイドが特に好ましい。ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びフルオロメチル69ジフルオロ17オキシ11ヒドロキシ16メチル3オキソアンドロスタ14ジエン17カルボチオネート必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれたステロイドが特に好ましい。ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩であってもよい。使用し得るPDE4インヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロシロミラスト、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D4396、AWD12281、NCS613、CDP840、D4418、PD168787、T440、T2585、V11294A、Cl1018、CDC801、CDC3052、D22888、YM58997、Z15370、N4ジフルオロメトキシ3シクロプロピルメトキシベンズアミド、p9エトキシ12344a10bヘキサヒドロ8メトキシ2メチルベンゾs16ナフチリジン6イルNNジイソプロピルベンズアミド、144メトキシフェニル2ピロリドン、312ピロリドン、シス4シアノ4シクロヘキサン1カルボン酸、2カルボメトキシ4シアノ4シクロヘキサン1オン、シス4シアノ4シクロヘキサン1オール、エチル4ピロリジン2イリデンアセテート、エチル4ピロリジン2イリデンアセテート、9シクロペンチル56ジヒドロ7エチル39Hピラゾロ34c124トリアゾロ43aピリジン及び9シクロペンチル56ジヒドロ7エチル39Hピラゾロ34c124トリアゾロ43aピリジン必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれた化合物であることが好ましい。使用されるPDE4インヒビターはエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロシロミラスト、アロフィリン、アチゾラム、AWD12281、T440、T2585、PD168787、V11294A、Cl1018、CDC801、D22888、YM58997、Z15370、N4ジフルオロメトキシ3シクロプロピルメトキシベンズアミド、シス4シアノ4シクロヘキサン1カルボン酸、2カルボメトキシ4シアノ4シクロヘキサン1オン、シス4シアノ4シクロヘキサン1オール、9シクロペンチル56ジヒドロ7エチル39Hピラゾロ34c124トリアゾロ43aピリジン及び9シクロペンチル56ジヒドロ7エチル39Hピラゾロ34c124トリアゾロ43aピリジン必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれた化合物であることが好ましい。上記PDE4インヒビターが生成する状態にあり得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びpトルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。使用し得るLTD4アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC847、MN001、MEN91507、VUF5078、VUFK8707、L733321、1エテニルフェニル3フェニルチオメチルシクロプロパン酢酸、13エテニルフェニル3フェニルプロピルチオメチルシクロプロパン酢酸及び225ベンゾフラニルオキシメチルフェニル酢酸必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれた化合物であることが好ましい。LTD4アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC847、MN001、MEN91507、VUF5078、VUFK8707及びL733321必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれることが好ましい。LTD4アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC847、MN001及びMEN91507必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれることが特に好ましい。LTD4アンタゴニストが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びpトルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。LTD4アンタゴニストが生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩を意味する。使用し得るEGFRインヒビターは4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ646メチル2オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ646メチル2オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7オキシキナゾリン、4アミノ642メトキシメチル6オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ626メチル2オキソモルホリン4イルエトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ64アミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ6Nエチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ67ビスキナゾリン、4アミノ73プロピルオキシ6アミノキナゾリン、4アミノ67Hピロロ23dピリミジン、3シアノ4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7エトキシキノリン、43クロロ4フェニルアミノ6アミノメチルフラン2イルキナゾリン4アミノ646メチル2オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ6アミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノキナゾリン、4アミノ62エトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ62エトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ72エトキシ6メトキシキナゾリン、4アミノ624ピペリジン1イルエトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67エトキシキナゾリン、4アミノ6テトラヒドロフラン3イルオキシ7ヒドロキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ6トランス4スルホニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6トランス4カルボニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6トランス4スルホニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6スルホニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67エトキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7キナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4カルボニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ612エチルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7キナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4NNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6トランス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ62エトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABXEGF及びMabICR62必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれた化合物であることが好ましい。好ましいEGFRインヒビターは4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ646メチル2オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ646メチル2オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7オキシキナゾリン、4アミノ642メトキシメチル6オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ626メチル2オキソモルホリン4イルエトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ64アミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ6Nエチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ67ビスキナゾリン、4アミノ73プロピルオキシ6アミノキナゾリン、4アミノ67Hピロロ23dピリミジン、3シアノ4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7エトキシキノリン、43クロロ4フェニルアミノ6アミノメチルフラン2イルキナゾリン、4アミノ646メチル2オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ6アミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノキナゾリン、4アミノ62エトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ62エトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ72エトキシ6メトキシキナゾリン、4アミノ624ピペリジン1イルエトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67エトキシキナゾリン、4アミノ6テトラヒドロフラン3イルオキシ7ヒドロキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ6トランス4スルホニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6トランス4カルボニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6トランス4スルホニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6スルホニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67エトキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7キナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4カルボニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ612エチルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7キナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4NNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6トランス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ62エトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、及びセツキシマブ必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれる。EGFRインヒビターは4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ646メチル2オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7オキシキナゾリン、4アミノ626メチル2オキソモルホリン4イルエトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロペンチルオキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ67ビスキナゾリン、4アミノ67Hピロロ23dピリミジン、3シアノ4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7エトキシキノリン、4アミノ646メチル2オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノキナゾリン、4アミノ624ピペリジン1イルエトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67エトキシキナゾリン、4アミノ6トランス4カルボニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ61ピペリジン4イルオキシ7キナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4カルボニルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ612エチルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67キナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6トランス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ62エトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、及び4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれることが好ましい。EGFRインヒビターは4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ646メチル2オキソモルホリン4イル1オキソ2ブテン1イルアミノ7オキシキナゾリン、4アミノ626メチル2オキソモルホリン4イルエトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6Nメチルアミノ1オキソ2ブテン1イルアミノ7シクロプロピルメトキシキナゾリン、4アミノ67ビスキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノ7メトキシキナゾリン、4アミノ641オキソ2ブテン1イルアミノキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ612エチルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ61カルボニルピペリジン4イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ6シス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6トランス4シクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン、4アミノ6カルボニルNメチルアミノシクロヘキサン1イルオキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ62エトキシ7メトキシキナゾリン、4アミノ67メトキシキナゾリン及び4アミノ67メトキシキナゾリン必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよいの中から選ばれることが好ましい。EGFRインヒビターが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びpトルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。使用し得るドーパミンアゴニストの例として、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選ばれた化合物が挙げられる。上記ドーパミンアゴニストについてのあらゆる言及は、本発明の範囲内で、存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩及び必要によりこれらの水和物についての言及を含む。上記ドーパミンアゴニストにより生成し得る生理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選ばれる医薬上許される塩を意味する。H1抗ヒスタミン薬の例として、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンの中から選ばれた化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記H1抗ヒスタミン薬についてのあらゆる言及は存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。PAFアンタゴニストの例として、好ましくは、49メチル233プロパノン1イル6Hチエノ32f124トリアゾロ43a14ジアゼピン、689ジヒドロ1メチル8カルボニル4H7Hシクロペンタ45チエノ32f124トリアゾロ43a14ジアゼピンの中から選ばれた化合物が挙げられる。使用されるMRP4インヒビターはNアセチルジニトロフェニルシステイン、cGMP、コレート、ジクロフェナック、デヒドロエピアンドロステロン3グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニルsグルタチオン、エストラジオール17βグルクロニド、エストラジオール317ジスルフェート、エストラジオール3グルクロニド、エストラジオール3スルフェート、エストロン3スルフェート、フルビプロフェン、フォレート、N5ホルミルテトラヒドロフォレート、グリココレート、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルフェート、メトトレキセート、MK571332エテニルフェニル33オキソプロピルチオメチルチオプロパン酸、αナフチルβDグルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、PSC833、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよいの中から選ばれた化合物であることが好ましい。MRP4インヒビターはNアセチルジニトロフェニルシステイン、デヒドロエピアンドロステロン3スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニルSグルタチオン、エストラジオール317ジスルフェート、フルビプロフェン、グリココレート、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルフェート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよいの中から選ばれることが好ましい。特に好ましいMRP4インヒビターはデヒドロエピアンドロステロン3スルフェート、エストラジオール317ジスルフェート、フルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコレート必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよいの中から選ばれる。ラセミ体からの鏡像体の分離は当業界により知られている方法例えば、キラル相によるクロマトグラフィー等を使用して行ない得る。薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びpトルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。更に、本発明はCCR2インヒビター、MRP4インヒビター及び本発明の別の活性物質の三重組み合わせ、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4アンタゴニスト又はベータミメチックスを含む医薬製剤、並びにこれらの調製及び呼吸系の病気を治療するためのその使用に関する。使用されるiNOSインヒビターはSイソチオ尿素、アミノグアニジン、2アミノメチルピリジン、AMT、Lカナバニン、2イミノピペリジン、Sイソプロピルイソチオ尿素、Sメチルイソチオ尿素、Sエチルイソチオ尿素、Sメチルチオシトルリン、Sエチルチオシトルリン、LNANωニトロLアルギニン、LNAMENωニトロLアルギニンメチルエステル、LNMMANGモノメチルLアルギニン、LNIONωイミノエチルLオルニチン、LNILNωイミノエチルリシン、6アセトイミドイルアミノ2アミノヘキサン酸アミドJMedChem20024516861689、1400W、42アミノ酪酸BioorgMedChemLett200010597600、22エチル3Hイミダゾ45bピリジンMolPharmacol200669328337、23アミノ1フェニルプロポキシ4クロロ5フルオロベンゾニトリルWO0162704、23アミノ4ヒドロキシ1チアゾール5イルブチルスルファニル6トリフルオロメチルニコチノニトリルWO2004041794、23アミノ4ヒドロキシ1チアゾール5イルブチルスルファニル4クロロベンゾニトリルWO2004041794、23アミノ4ヒドロキシ1チアゾール5イルブチルスルファニル5クロロベンゾニトリルWO2004041794、2アミノ44チアゾール5イルブタン1オールWO2004041794、23アミノ4ヒドロキシ1チアゾール5イルブチルスルファニル5クロロニコチノニトリルWO2004041794、43アミノ4ヒドロキシ1フェニルブチルスルファニル6メトキシニコチノニトリルWO02090332、置換3フェニル34ジヒドロ1イソキノリンアミン、例えば、ARC102222JMedChem200346913916、7クロロ5メチル2アザビシクロ410ヘプト2エン3イルアミンBiochemBiophysResCommun2000270663667、5エチル4メチルチアゾリジン2イリデンアミンBioorgMedChem2004124101、5エチル4メチルセレナゾリジン2イリデンアミンBioorgMedChemLett2005151361、4アミノテトラヒドロビオプテリンCurrDrugMetabol20023119121、3Nピペリジン1イル]エチルカルバモイル2ピリジン2イルエチルアクリルアミドEurJPharmacol20055097176、36[2エトキシ]2フェニルピリジンJPharmacolExpTher20023035257、メチル3[ベンゾ[13]ジオキソール5イルメチルカルバモイル]メチル4ピペラジン1カルボキシレートDrugsFuture2004294552、1ピロリジン2カルボン酸アミドDrugsFuture2004294552及びこれらの医薬塩、プロドラッグ又は溶媒和物の中から選ばれた化合物であることが好ましい。SYKインヒビターとして使用し得る化合物はR343又はR788の中から選ばれた化合物であることが好ましい。好ましいMAPキナーゼインヒビター、例えば、p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPの例として、SCIO323、SX011、SD282、SD169、NPC037282、SX004、VX702、GSK681323、GSK856553、ARRY614、ARRY797、ARRY438162、ARRYp38002、ARRY371797、AS602801、AS601245、AS602183、CEP1347、KC706、TA5493、RO6226、Ro1487、SC409、CBS3595、VGX1027、PH797804、BMS582949、TA5493及びBIRB796必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。IKK2キナーゼインヒビターを含むNFκBシグナリング経路の好ましいインヒビターの例として、MD1041、MLN041及びAVE0547必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5リポキシゲナーゼインヒビター、cPLA2インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビターの例として、ジロイトン、チペルカスト、リコフェロン、ダラプラジブ、TA270、IDEA033、IDEA070、NIK639、ABT761、フェンロイトン、テポキサリン、AM103、AM803、Abbott79175、Abbott85761、PLT3514、CMI903、PEP03、CMI977、MLN977、CMI947、LDP977、エフィプラジブ、PLA695、ベリフラポン、MK591、MK886及びBAYx1005必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましい非ステロイド坑炎症薬の例として、COX2インヒビター:プロピオン酸誘導体アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン、酢酸誘導体インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック、フェナム酸誘導体メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカムイソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン、サリチレートアセチルサリチル酸、スルファサラジン及びピラゾロンアパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、並びにコキシブセレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいCCR1アンタゴニストの例として、AZD4818、CCX354、MLN3701、MLN3897必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいCCR5アンタゴニストの例として、マラビロック、INCB15050、CCR5mAb004、GSK706769、PRO140、SCH532706、ビクリビロック及びニフェビロック必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいCXCR1又はCXCR2アンタゴニストの例として、SCH527123及びSB656933必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいニューロキニンアンタゴニストの例として、サレデュタント、ネパデュタント、PRX96026及びフィゴピタント必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。P2X7インヒビターを含む好ましいプリン作用受容体モジュレーターの例として、AZD9056必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいPPARガンマモジュレーターの例として、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及びSMP028必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいインターロイキン1ベータ変換酵素インヒビターの例として、プラルナカサン、VRT18858、RU36384、VX765及びVRT43198必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいToll様受容体モジュレーターの例として、レシキモド、PF3512676、AVE0675、ヘプリサブ、IMO2055、CpG28、TAK242、SAR21609、RC52743198及び852A必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいVLA4アンタゴニストの例として、ナタリズマブ、バラテグラスト、TBC4746、CDP323及びTL1102必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましいICAM1インヒビターの例として、BIRT2584必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましい坑TNF抗体の例として、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、CytoFab及びエタネルセプトが挙げられる。好ましいムコレギュレーターの例として、MSI2216、エルドステイン、フルオロベント、タルニフルメート、INO4995、BIO11006、VR496及びフドステイン必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物としてが挙げられる。好ましい坑ウイルス薬の例として、アサイクロバー、テノバー、プレコナリル、ペラミバー、ポコサノールが挙げられる。好ましい抗生物質薬の例として、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジチン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールが挙げられる。好ましいオピエート受容体アゴニストの例はモルヒネ、プロポキシフェンダルボン、トラマドール、ブプレノルフィンの中から選ばれる。好ましい坑TNF抗体又はTNF受容体アンタゴニストの例として、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、CDP571、及びRo452081、又は標的、例えば、CD4、CTLA4、LFA1、IL6、ICAM1、C5これらに限定されないに対して誘導される生物学的薬剤及びナタリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいIL1受容体アンタゴニストの例として、キネレット;ナトリウムチャンネルブロッカー:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサミドが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいN型カルシウムチャンネルブロッカーの例はジコノチドの中から選ばれる。好ましいセロトニン作用及びノルアドレナリン作用モジュレーターの例として、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヒスタミンH1受容体アンタゴニストの例として、ブロモフトニラミント、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メスジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヒスタミンH2受容体アンタゴニストの例として、シメチジン、ファモチジン及びラニチジンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいプロトンポンプインヒビターの例として、オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいロイコトリエンアンタゴニスト及び5リポキシゲナーゼインヒビターの例として、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい局所麻酔薬の例として、アンブロキソール、リドカインが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいカリウムチャンネルモジュレーターの例として、レチガビンが挙げられるが、これに限定されない。好ましいGABAモジュレーターの例として、ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい坑片頭痛薬の例として、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルセゲパントが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいNGF抗体の例として、RI724が挙げられるが、これに限定されない。組み合わせ治療はまた痛みの治療のための新しい成分、例えば、P2X3アンタゴニスト、VR1アンタゴニスト、NK1及びNK2アンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、mGluRアンタゴニスト等により可能である。医薬製剤投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の01質量から90質量まで、好ましくは05質量から50質量までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル例えば、硬質ゼラチンカプセル中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与し得る。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。それ故、医薬製剤はそれらが上記好ましい実施態様の式の一種以上の化合物を含むことを特徴とすることが好ましい。式の化合物が経口投与されることが特に好ましく、またそれらが1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はpヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン例えば、石油留分、植物油例えば、落花生油又はゴマ油、一官能性又は多官能性アルコール例えば、エタノール又はグリセロール、担体、例えば、天然鉱物粉末例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク、合成鉱物粉末例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩、糖例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース、乳化剤例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン及び滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。また、式の化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式の化合物は吸入に適している形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在してもよい。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。吸入可能な粉末式の活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するに使用し得る:単糖類例えば、グルコース又はアラビノース、二糖類例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、オリゴ糖及び多糖類例えば、デキストラン、ポリアルコール例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の調製方法が従来技術により知られている。噴射剤を含む吸入可能なエアロゾル本発明に従って使用し得る噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の式の活性物質を含んでもよい。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、nプロパン、nブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a1112テトラフルオロエタン、TG2271112333ヘプタフルオロプロパン及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤誘導吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。噴射剤を含まない吸入可能な溶液本発明の式の化合物は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して2~7、好ましくは2~5のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物がまた使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。補助溶媒及び/又はその他の賦形剤が本発明の目的のために使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は、所望の治療に関して、認められる望ましくない薬理学的効果を有さず、もしくは望ましくない薬理学的効果を少なくとも有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び/又は防腐剤これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する、風味料、ビタミン及び/又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸それがpHを調節するために既に使用されなかったことを条件とする、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び人体中で生じる同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。防腐剤が製剤を病原体による汚染から保護するために使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記治療形態について、呼吸系の病気の治療のための薬物のすぐ使用できるパックが提供され、これらは、例えば、呼吸系の疾患、COPD又は喘息という用語を含む包含された記載、プテリジン及び上記されたものから選ばれた一種以上の組み合わせパートナーを含む。実験操作及び合成実施例略号のリストACNアセトニトリルAPCI大気圧化学イオン化Ctrl対照DADダイオードアレイ検出器DMANNジメチルアセトアミドDMFNNジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEI電子衝撃ESI電子噴霧イオン化ex実施例GCMS質量分析検出を備えたガスクロマトグラフィーh時間HATUONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC高性能液体クロマトグラフィーHPLCMS対にされた高性能液体クロマトグラフィー質量分析min分MS質量分析NMPNメチル2ピロリジノンNMR核磁気共鳴Rt保持時間sec二級TBTUONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートtertターシャリーTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーUV紫外線吸収分析方法HPLC方法方法2CaカラムMERCKクロモリスフラッシュRP18e25x46mm移動相A水01HCOOHBACN01HCOOH流量16ml分勾配AB時間分9010000109027010903009010330装置装置アギレントテクノロジーHP1100シリーズDAD検出UV190400nm検出アギレントテクノロジーHP1100MSDイオン源ESI方法2CcカラムMERCKクロモリスフラッシュRP18e25x46mm60°C移動相A水01HCOOHBMeOH流量25ml分勾配AB時間分901000001001610100225装置装置アギレントテクノロジーHP1200シリーズDAD検出UV190400nm検出アギレントテクノロジー1200MSDイオン源ESI方法2IカラムDAICELASH5μm46x250mm移動相AヘキサンBEtOHIPAAB982流量1ml分2IaカラムDAICELキラルパックASH5μm46x250mm移動相AヘキサンBEtOHAB982流量1ml分2JaカラムDAICELキラルパックADH5μm46x250mm移動相AヘキサンBイソプロパノールAB8020流量1ml分2KaカラムDAICELキラルセルOJH5μm46x250mm移動相AヘキサンBEtOHAB982流量1ml分装置装置LCアギレントテクノロジィズHPLC1100シリーズDADバージョンA検出UV220300nm方法Y11カラムウォーターズXBridgeC1846x30mm35μm60°C移動相A水01TFABMeOH01TFA勾配AB時間分流量ml分955000495501540100170401002254Y81カラムウォーターズサンファイアーC1846x30mm35μm60°C移動相A水01HCOOHBMeOH勾配AB時間分流量ml分955000495501540100170401002254装置装置アギレントテクノロジー1100シリーズDAD検出UV210400nm検出アギレントテクノロジー1100MSDイオン源ESI方法Z12カラムウォーターズXBridgeC183x30mm25μm60°C移動相A水02TFABMeOH勾配AB時間分流量ml分9550002295500522010014022010018022装置装置アギレントテクノロジー1200シリーズDAD検出UV210400nm検出アギレントテクノロジー1200MSDイオン源ESIGCMS方法方法3AカラムアギレントDB5MS25mx025mmx025μmキャリヤーガスヘリウム1ml分の一定流量オーブンプログラム50°C、10°C/分で100°Cへ、20°C/分で200°Cへ、30°C/分で300°Cへ3BカラムアギレントDB5MS25mx025mmx025μmキャリヤーガスヘリウム1ml分の一定流量オーブンプログラム10°C/分で80°Cから110°Cへ40分保持、30°C/分で280°Cへ装置装置GCMSフィニガンTRACEGCTRACEMS四極子検出TRACEMS四極子イオン源EI中間体の合成中間体112ジメトキシエタン10ml中の市販の3フェニルシクロヘキサノン及び1イソシアノメタンスルホニル4メチルベンゼンを0°Cで撹拌した。12ジメトキシエタン10ml及びtertブタノール20ml中のカリウムtertブトキシドの溶液を滴下して添加し、その反応混合物を室温に到達させ、一夜撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、氷水で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。所望の生成物21gを得た。GCMSRt1152分及び1168分M185中間体2中間体1を96硫酸20ml及び水20ml中で一夜にわたって還流下で撹拌した。その反応混合物を冷却し、水酸化ナトリウムの30水溶液及び氷で処理し、ジクロロメタンで洗浄した。塩基性水相を塩酸の37水溶液で処理した。その酸性水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。所望の化合物185gをジアステレオ異性体混合物として得、更に精製しないで次の工程で使用した。中間体3a中間体2及びトリエチルアミンをテトラヒドロフラン10ml中で0°Cで撹拌した。テトラヒドロフラン5ml中のエチルクロロホルメートの溶液を滴下して添加し、その反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。次いで、水酸化アンモニウムの30水溶液10mlを滴下して添加し、その反応混合物を室温に到達させ、一夜撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンで溶解し、水酸化ナトリウムの1M水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオマー上純粋な3フェニルシクロヘキサンカルボン酸アミド145mgを得た。GCMSRt1288分M203中間体3bカラムを更に溶離してジアステレオマー上純粋な3フェニルシクロヘキサンカルボン酸アミド230mgを得た。GCMSRt1303分M203中間体4テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液453mlをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、窒素雰囲気下で0°Cで撹拌した。テトラヒドロフラン10ml中の中間体3bを滴下して添加した。その反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いで水及び氷で反応停止した。その反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水酸化ナトリウムの1M水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。所望の生成物180mgを得た。GCMSRt1147分M189中間体5a窒素雰囲気下で撹拌された、乾燥テトラヒドロフラン500ml中の臭化リチウムの溶液に、臭化銅を添加した。溶液が得られるまで、その反応混合物を室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を0°Cに冷却し、THF中の市販の4トリルマグネシウムブロミドの05M溶液を添加した。次いで、市販の4クロロカルボニル酪酸エチルエステルを添加し、その反応混合物を0°Cで18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液500mlを添加し、その反応混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。中間体6aテトラヒドロフラン50ml中の中間体5aの溶液に、水50ml及び水酸化リチウム一水和物を添加し、その反応混合物を50°Cで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。水層をpH1までHCl水溶液で酸性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルですり砕いた。溶媒を濾過により除去して所望の生成物を得た。中間体7a水250ml中の中間体6aの懸濁液を10°Cに冷却した。次いで、水酸化カリウム及びホウ水素化ナトリウムを添加し、その反応混合物を室温に到達させ、2時間撹拌した。12M塩酸水溶液13mlを添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。下記の中間体を中間体5a、6a及び7aと同様にして合成した。中間体8a中間体7aをジクロロメタン100mlに溶解し、トリフルオロ酢酸15mlを添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン50mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50ml及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で除去して所望の生成物を得た。中間体9aジクロロメタン110ml中の中間体8aの溶液を78°Cに冷却した。次いでジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液を滴下して添加した。その反応混合物を78°Cで2時間撹拌した。メタノール100mlを78°Cで添加し、その反応混合物を室温に到達させた。その反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗生成物をエチルエーテルですり砕いた。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機層を真空で除去して粗ラクトールを得た。そのラクトールを乾燥ジクロロメタン80mlに溶解し、0°Cに冷却した。次いで、トリエチルアミン、無水酢酸及び4ジメチルアミノピリジンを添加した。その反応混合物を室温に到達させ、1時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。下記の中間体を中間体8a及び9aと同様にして合成した。中間体10aトリメチルシリルシアニド及び三フッ化ホウ素エーテラートを窒素雰囲気下で室温でアセトニトリル50ml中の中間体9aの溶液に添加した。その反応混合物を18時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮して所望の生成物ジアステレオマーの混合物を得た。GCMSRt1047分及び1068分中間体11a中間体10aをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオマー上純粋なトランス立体異性体400mgを得た。GCMSRt1047分中間体12aカラムを更に溶離してジアステレオマー上純粋なシス立体異性体100mgを得た。GCMSRt1068分また、中間体12aを中間体11aのエピマー化により得た:中間体11aをテトラヒドロフラン40mlに溶解した。カリウムtertブトキシドを添加し、その反応混合物を室温で05時間撹拌した。固体を濾過により除去し、その反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のシスジアステレオマー145gを得た。下記の中間体を中間体10a、11a及び12aと同様にして合成した。中間体13aラセミ体の中間体12aをキラルHPLCにより分離した。400mgを単一鏡像体として得た。キラルHPLCRt874分中間体14aカラムを更に溶離して相当する単一鏡像体390mgを得た。キラルHPLCRt906分絶対的立体化学をX線結晶学により測定した絶対的立体化学を異常分散データの洗練から誘導した。明確な帰属が重原子の欠如のために可能ではないが、そのFlackパラメーターが示されたキラル配置に向けての明らかな傾向を示した。結晶データC13H15N1O1Mr20126斜方晶P212121a80519Åb11185Åc12637ÅV11382Å3Z4Dx1175gcm3l1542Åm058mm1F423T100Kデータ収集12235測定反射18881130特異リント0079洗練138パラメーター水素原子をライディング原子として入れたS102R100521393反射について、Fo4sigwR0128200P式中、P3最大ピーク差031eÅ3最大ホール差022eÅ3Flack02下記の中間体を中間体13a及び14aと同様にして分離した。中間体13bについての絶対的立体化学を異常分散データの洗練から誘導した。明確な帰属が重原子の欠如のために可能ではないが、そのFlackパラメーターが示されたキラル配置に向けての明らかな傾向を示した。結晶データC13H12N1O1F3Mr25524斜方晶P212121a75726Åb11053Åc14173ÅV11863Å3Z4Dx1429gcm3l1542Åm1061mm-1F528T100Kデータ収集8980測定反射19001131特異リント0045洗練164パラメーター水素原子をライディング原子として入れたS110R100651710反射について、Fo4sigwR0167210917P式中、P3最大ピーク差043eÅ3最大ホール差039eÅ3Flack02中間体15a中間体10aをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、ボランテトラヒドロフラン錯体の1M溶液を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液20ml及びジクロロメタン50mlを添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。所望の生成物90mgを得た。中間体16aこれを中間体15aと同様にして中間体12aから出発して合成した。中間体17aこれを中間体15aと同様にして中間体13aから出発して合成した示されたとおりの絶対的立体化学。中間体18aこれを中間体15aと同様にして中間体14aから出発して合成した示されたとおりの絶対的立体化学。下記の中間体を中間体17a、18aと同様にして合成した。中間体19aNメチルNピペリジン4イルメタンスルホンアミド塩酸塩を12ジクロロエタン200ml中で懸濁させ、NNジイソプロピルエチルアミン及び市販の1ピペリジン4オンを添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、その反応混合物を室温で72時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物72gを得た。中間体20a中間体19aを14ジオキサン20ml中で懸濁させ、14ジオキサン中の塩酸の4M溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。所望の化合物63gを得た。下記の中間体を中間体19a及び20aと同様にして合成した。中間体21b乾燥エタノール10ml中の3メトキシテトラヒドロピラン4オン、市販の1フェニルエチルアミン及びラネーニッケルを水素雰囲気下で15日間撹拌した。その反応混合物をメタノール20ml及びテトラヒドロフラン20mlで希釈し、15分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をSCXカートリッジに装填した。そのカートリッジをメタノールで洗浄し、所望の生成物をメタノール中のアンモニアの7M溶液で溶離した。塩基性有機相を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物710mgを単一の立体異性体として得た。GCMSRt3504分TetrahedronLetters2005447450中間体21cこれを中間体21bと同様にして、3メトキシテトラヒドロピラン4オン及び市販の1フェニルエチルアミンから出発して合成した。GCMSRt3504分中間体22bメタノール20ml中の中間体21b、PdC10及び酢酸を水素雰囲気下で18時間撹拌した。その反応混合物をメタノール20mlで希釈し、15分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をSCXカートリッジに装填した。そのカートリッジをメタノールで洗浄し、所望の生成物をメタノール中のアンモニアの7M溶液で溶離した。塩基性有機相を真空で濃縮し、所望の生成物513mgを単一の立体異性体として得た。中間体22cこれを中間体22bと同様にして、中間体21cから出発して合成した。中間体235ブロモ4メチル36ピリダジンジオン及びオキシ塩化リンの混合物を1時間還流した。その反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。中間体24aエタノール10ml中の粗中間体23、4tertブチルベンジルアミン及びNNジイソプロピルエチルアミンの混合物を48時間にわたって70°Cに加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いで逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物を得た。中間体25aナトリウムメチレートをメタノール3ml中の中間体24aの溶液に添加し、マイクロウェーブ中で1時間にわたって120°Cで加熱した。その粗混合物を逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物を得た。中間体26aメタノール5ml及びDMF5ml中の中間体25a、酢酸パラジウム、11ビスフェロセン、酢酸ナトリウムの混合物を一酸化炭素雰囲気下で48時間にわたって70°Cで撹拌した。その混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して相当するエステルを得た。水酸化ナトリウムの1M水溶液をメタノール3ml中のそのエステルの溶液に添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物をトリフルオロ酢酸で酸性にし、逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物を得た。下記の中間体を中間体24a、25a及び26aと同様にして、中間体23から出発して合成した。下記の合成順序が中間体17b、17c、18aの調製を可能にする:中間体27a窒素雰囲気下の乾燥テトラヒドロフラン250ml中の市販の4ベンゾイルクロリドの溶液に、ジメチルアミン二塩酸塩及び炭酸カリウムを0°Cで添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。中間体28a中間体27aを乾燥テトラヒドロフラン125mlに溶解し、その反応混合物を0°Cに冷却した。マグネシウムブロミドの冷却された05M溶液350mlを添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物25gを得た。中間体29a中間体28aをアルゴン雰囲気下のギ酸/トリエチルアミン錯塩200ml中のtethTsDpenルテニウムクロリドの懸濁液に滴下して添加した。その反応混合物を18時間にわたって70°Cに温めた。次いで、水を添加し、その反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。OrganicLetters2000174951と同様の立体化学下記の中間体を中間体27a、28a及び29aと同様にして合成した。中間体30aアセトニトリル600ml中の重炭酸ナトリウムの懸濁液に、アセトニトリル100ml中の中間体29aの溶液を添加し、続いてヨウ素を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和Na2S2O3水溶液1000mlを添加した。その混合物をジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のシス立体異性体29gを得た。相対的立体化学を1HNMにより帰属した。中間体31a市販のフタルイミドカリウム塩をDMF250ml中の中間体30aの溶液に添加した。その反応混合物を90°Cで18時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、有機相を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。メチルシクロヘキサン350mlを使用して粗生成物を再結晶した。鏡像体に富む生成物95gを得た。鏡像体の純度をキラルHPLCにより測定した:Rt669分Rt600分メチルシクロヘキサンで繰り返して再結晶して鏡像体上純粋な好ましい立体異性体の収率を増大した。下記の中間体を中間体30a及び31aと同様にして合成した。中間体17bエタノールアミンをトルエン100ml中の中間体31aの溶液に添加した。その反応混合物を70°Cで3時間撹拌した。次いで、その混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水酸化ナトリウムの1M水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望の生成物を得た。その粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。下記の中間体を中間体29aと同様にして合成した。中間体32aTHF200ml中の市販の2プロピオン酸エチルエステルの溶液を0°CのTHF800ml中の水素化ナトリウムの懸濁液に添加し、1時間撹拌した。次いで、市販のジメトキシアセトアルデヒドを添加し、その混合物を0°Cで30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。中間体32b市販の1トリフェニルホスホラニリデン2プロパノン及びピルビン酸メチルをトルエン300ml中で2日間還流した。溶媒を除去し、残渣をジイソプロピルエーテルに溶解した。その混合物を濾過した。溶媒を真空で除去して所望の生成物を得た。中間体33a中間体32aを室温で6日間にわたって臭素と反応させて粗生成物を得、これを精製しないで次の工程で使用した。中間体33bこれを中間体33aと同様にして中間体32bから出発して調製した。中間体34aヒドラジン水和物を酢酸340ml中の中間体33aの溶液に添加した。その反応混合物を150°Cで一夜加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。中間体34bこれを中間体34aと同様にして中間体33bから出発して調製した。中間体23a中間体34aを塩化ホスホリルに添加し、その反応混合物を1時間還流した。その反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望の生成物を得、これを精製しないで次の工程で使用した。中間体23bこれを中間体23aと同様にして中間体34bから出発して調製した。中間体24gNMP2ml中の中間体23a、4tertブチルベンジルアミン及びNNジイソプロピルエチルアミンの混合物を3時間にわたって120°Cに加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いで逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物を得た。中間体24m水8ml中の中間体23a、市販の34ジクロロアニリン及び濃塩酸1mlの混合物をマイクロウェーブバイアル中で1時間にわたって160°Cに加熱した。その混合物を真空で濃縮し、次いで逆相HPLCにより精製して所望の生成物を得た。中間体26gメタノール5ml及びDMF5ml中の中間体24g、酢酸パラジウム、11ビスフェロセン、酢酸ナトリウムの混合物を一酸化炭素雰囲気下で70°Cで48時間撹拌した。その混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して相当するエステルを得た。水酸化リチウムをTHF2ml及び水2ml中のそのエステルの溶液に添加した。その反応混合物を100°Cで15分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して所望の生成物を得た。下記の中間体を中間体24g及び26gと同様にして中間体23aから出発して合成した。下記の中間体を中間体24g及び26gと同様にして中間体23bから出発して合成した。実施例の合成本発明の実施例を下記の一般合成操作に従って合成する。合成操作実施例123実施例1中間体26a、TBTU及びNNジイソプロピルエチルアミンをDMF1mlに溶解した。次いで、中間体20aを添加し、その反応混合物を2時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して所望の生成物を得た。HPLCRt119MH587下記の実施例を実施例1の調製と同様にして合成した。