"過敏性腸症候群の治療において使用するためのタペンタドール。医薬中に存在する、請求項1記載のタペンタドール。前記医薬が固体である、請求項2記載のタペンタドール。前記医薬が経口投与のために製剤化されている、請求項2または3に記載のタペンタドール。前記医薬が錠剤である、請求項2~4のいずれか1つに記載のタペンタドール。前記医薬が1日2回投与bid用に製剤化されている、請求項2~5のいずれか1つに記載のタペンタドール。前記医薬が10~300mgの量でタペンタドールを含む、請求項3~7のいずれか1つに記載のタペンタドール。本発明の目的は、過敏性腸症候群の治療において使用するための、好ましくは先行技術から公知の他の薬剤に優る利点を有する化合物および医薬を提供することであった。この目的は、特許請求の範囲の対象によって達成される。本発明は、過敏性腸症候群の治療において使用するためのタペンタドールに関する。好ましくは、治療される障害は、下痢を伴う過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群、下痢を伴わない過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、交互の排便パターンを有する過敏性腸症候群便秘と下痢を交互に伴う過敏性腸症候群、混合型過敏性腸症候群および感染後過敏性腸症候群からなる群から選択される。タペンタドール、すなわち、1R,2R-3-3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル-フェノールCASno.175591-23-8は、中程度から重篤の、急性もしくは慢性疼痛の治療において有効な、合成の中枢性鎮痛剤である。タペンタドールは、一方ではμオピオイド受容体アゴニストとして、他方では、ノルアドレナリントランスポーター阻害剤として、二重の作用メカニズムを示す。ヒトにおいて、タペンタドールの組換え生成μオピオイド受容体への親和性は、モルヒネの親和性の18分の1である。しかしながら、臨床試験では、タペンタドールの痛みの緩和作用が、モルヒネのほんの2~3分の1であることが示されている。同時に組換えμオピオイド受容体に対する18倍減少した親和性を有する、わずかだけ減少した鎮痛効果は、タペンタドールのノルアドレナリントランスポーター阻害特性もまた、その鎮痛効果に寄与することを示している。結果的に、タペンタドールは純粋なμオピオイド受容体アゴニストと類似の鎮痛効果を有するが、μオピオイド受容体と関連する副作用はより少ないと考えることができる。前記化合物は、その遊離塩基の形態で、または塩もしくは溶媒和物として使用することができる。遊離塩基の製造は、例えば欧州特許出願公開第693475号明細書から公知である。本発明の目的に関して、タペンタドールは1R,2R-3-3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル-フェノール、およびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物、特に1R,2R-3-3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル-フェノールヒドロクロリドを含む。好適な生理学的に許容可能な塩には、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素および硫酸の塩、および有機酸、例えばメタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アミノ安息香酸、α-リポ酸、馬尿酸およびアスパラギン酸の塩が含まれる。タペンタドールはまた、上記有機酸および無機酸の塩の任意の混合物として存在することもできる。好ましい実施態様において、タペンタドールは医薬中に存在する。さらに別の好ましい実施態様において、医薬は固体の医薬形態である。液体もしくはペースト状の医薬形態もまた可能である。好ましくは、前記医薬は、経口投与のために製剤化される。しかしながら、他の投与経路、例えば口腔、舌下、経粘膜、直腸、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内および皮下投与に適応した医薬形態もまた可能である。製剤に応じて、医薬は好ましくは好適な添加剤および/または賦形剤を含む。本発明の目的における好適な添加剤および/または賦形剤は、本技術分野の当業者に知られているガレン製剤galenicformulationsを達成するための全ての物質である。これらの賦形剤の選択および使用量は、医薬物質がどのように投与されるか、すなわち、経口で、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻内に、口腔内にまたは局所に投与されるかに依存する。経口投与に好適なのは、錠剤、チュワブル錠、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ類、ジュース類またはシロップ剤の形態にある調製物であり;非経口、局所および吸入投与は、液剤、懸濁剤、容易に再構成される乾燥調製物、およびスプレー剤である。さらなる可能性は、直腸において使用するための坐剤である。溶解形態におけるデポ剤、キャリアー箔carrierfoilまたは硬膏剤場合により皮膚の貫通を促進する手段の添加を伴うが、好適な経皮投与形態の例である。経口用投与形態用の賦形剤および添加剤の例としては、崩壊剤、滑剤、バインダー、増量剤、離型剤、場合により溶剤、香料、糖、特にキャリアー、希釈剤、着色剤、酸化防止剤等が挙げられる。坐剤には、特にワックス類または脂肪酸エステル類を使用することができ、非経口手段の利用には、キャリアー、保存剤、懸濁助剤等を使用できる。賦形剤は、例えば以下であることができる:水、エタノール、2-プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、デキストロース、糖蜜、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、セラック、エチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン類、ワックス類、天然および合成ゴム類、アカシアゴム、アルギネート類、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油類、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ダイズ油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル類、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。本発明の医薬品、医薬および医薬組成物の製造は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,edARGennaro,17thedition,MackPublishingCompany,Easton,pa.1985,inparticularinPart8,Chapters76to93に記載されるような、医薬製剤の分野においてよく知られた手段、機器、方法および工程を用いて行うことができる。例えば、固体製剤、例えば錠剤に関して、医薬の活性物質を、例えば均一な分布で活性物質を含有する固体組成物を形成するために、薬学的キャリアー、例えば慣用の錠剤成分、例えば、メイズスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、または生理的に許容可能なゴム類、および薬学的希釈剤、例えば水と一緒に顆粒化することができる。ここで、均一な分布とは、活性物質が同様に有効な単一の投薬形態、例えば錠剤、カプセル剤、糖剤に容易に分けられることができるように、活性物質が組成物全体にわたって均一に分布されたことを意味すると理解されるべきである。次いで、固体組成物は単一の投与形態に分けられる。錠剤または丸剤はまた、遅延放出を有する剤形を製造するために、いくつかの他の方法においてコーティングされるか、または調合されることができる。好適なコーティング手段は特に、ポリマー酸、およびポリマー酸とセラックのような物質、例えばセチルアルコールおよび/または酢酸セルロースとの混合物である。本発明の好ましい実施態様において、タペンタドールは、即放形態で医薬中に存在する。そのような医薬は、特に、急性胃腸痙攣の治療に有用であり得る。本発明の別の好ましい実施態様において、タペンタドールは、制御放出形態で医薬中に存在する。このような医薬は、特に慢性状態の治療に有用であり得る。制御放出という語句は、本明細書において使用される場合、即時放出以外の任意の放出タイプ、例えば遅延放出delayedrelease、持効性放出prolongedrelease、持続放出sustainedrelease、徐放slowrelease、持続性放出extendedrelease等を表す。これらの語句は、このような放出のタイプを得るための手段、デバイス、方法および工程として、当業者によく知られている。タペンタドールの制御放出は、経口、直腸もしくは経皮投与用の製剤のような製剤から可能である。好ましくは、医薬は、1日1回投与用に、1日2回投与bid用に、または1日3回投与用に製剤化され、1日2回投与bidが特に好ましい。タペンタドールの制御放出は、例えば、浸透圧作用を有するマトリックス、コーティングまたは放出系により遅滞させることによって達成することができる例えば米国特許出願公開第2005-58706号明細書参照。前記医薬は、タペンタドールの他に1種またはそれ以上のさらなる薬剤を含むことができる。しかしながら、好ましくは、前記医薬はタペンタドールを唯一の薬剤として含む。好ましい実施態様において、前記医薬は、ビタミン、例えばB1、B6またはB12、プロバイオティック、例えばLactobacillispp、またはプレバイオティック、またはこれらの任意の混合物を含むことができる。好適なプロバイオティクスおよびプレバイオティクスは、例えばR.Spiller,Reviewarticle:probioticsandprebioticsinirritablebowelsyndrome,AlimentPharmacolTher28,385-396に開示されている。患者に投与されるタペンタドールの量は、患者の体重、投与方法、ならびに疾患および/または痛みの重篤度に応じて変わり得る。タペンタドールは、本技術分野の当業者に知られているその最大の1日投与量までの量で投与することができる。好ましい実施態様において、前記の医薬は、遊離塩基を基準とした等価用量として、10~300mg、より好ましくは20~290mg、さらに好ましくは30~280mg、最も好ましくは40~260mgの量で含む。好ましい実施態様において、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたる医薬の1日2回投与後のタペンタドールの平均血中濃度は、平均で、少なくとも5.0ng/ml、少なくとも10ng/ml、少なくとも15ng/mlまたは少なくとも20ng/ml、より好ましくは少なくとも25ng/mlまたは少なくとも30ng/ml、さらにより好ましくは少なくとも35ng/mlまたは少なくとも40ng/ml、最も好ましくは少なくとも45ng/mlまたは少なくとも50ng/ml、そして特に少なくとも55ng/mlまたは少なくとも60ng/mlである。これは、タペンタドールが少なくとも3日間にわたって1日2回投与され、その後、好ましくは投与の2時間後に血中濃度を測定することを意味する。信頼できる数値がその後、調べた全ての患者の平均値として得られる。好ましい実施態様において、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたる1日2回投与後の、好ましくは少なくとも100人の患者を含む患者集団の最大で50における、より好ましくは最大で40における、さらにより好ましくは最大で30における、最も好ましくは最大で20における、そして特に前記患者集団の最大で10におけるタペンタドールの平均血中濃度は、平均で、5.0ng/ml未満、好ましくは7.5ng/ml未満、さらにより好ましくは10ng/ml未満、最も好ましくは15ng/ml未満、そして特に20ng/ml未満である。好ましい実施態様において、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたる1日2回投与後の、好ましくは少なくとも100人の患者を含む患者集団の最大で50における、より好ましくは最大で40における、さらにより好ましくは最大で30における、最も好ましくは最大で20における、そして特に前記患者集団の最大で10におけるタペンタドールの平均血中濃度は、平均で、300ng/mlより大きく、より好ましくは275ng/mlより大きく、さらにより好ましくは250ng/mlより大きく、最も好ましくは225ng/mlより大きく、そして特に200ng/mlより大きい。好ましくは、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたる1日2回投与後の、好ましくは少なくとも100人の患者を含む患者集団の少なくとも50または55における、より好ましくは少なくとも60または65における、さらにより好ましくは少なくとも70または75における、最も好ましくは少なくとも80または85における、そして特に前記患者集団の少なくとも90または95におけるタペンタドールの平均血中濃度は、平均で、1.0ng/ml~500ng/mlの範囲内、より好ましくは2.0ng/ml~450ng/mlの範囲内、さらにより好ましくは3.0ng/ml~400ng/mlの範囲内、最も好ましくは4.0ng/ml~350ng/mlの範囲内、そして特に5.0ng/ml~300ng/mlの範囲内である。好ましい実施態様において、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたる前記医薬の1日2回投与後の、好ましくは100人の患者の患者集団における、タペンタドールの平均血中濃度の百分率標準偏差変動係数は、最大で±90、より好ましくは最大で±70、さらにより好ましくは最大で±50、最大で±45または最大で±40、最も好ましくは最大で±35、最大で±30または最大で±25、そして特に最大で±20、最大で±15または最大で±10である。好ましくは、前記の血中濃度は、好ましくは少なくとも10人、より好ましくは少なくとも25人、さらに好ましくは少なくとも50人、さらにより好ましくは少なくとも75人、最も好ましくは少なくとも100人、そして特に少なくとも250人の患者の患者集団における測定から得られる平均値である。タペンタドールの血中濃度をどのように決定するかは、当業者には知られるところである。これに関しては、例えばTMTzschentkeetal,DrugsoftheFuture,2006,3112,1053を参照されたい。好ましい実施態様において、前記医薬は、-経口投与用に製剤化されており;-固体のおよび/または圧縮されたおよび/またはフィルムコートされた医薬形態であり;および/または、-マトリックスから制御放出されるタペンタドールを含み;および/または、-前記医薬の全重量を基準として、0.001~99.999重量、より好ましくは0.1~99.9重量、さらに好ましくは1.0~99.0重量、さらにより好ましくは2.5~80重量、最も好ましくは5.0~50重量、そして特に7.5~40重量の量でタペンタドールを含み;および/または、-生理学的に許容可能なキャリアーおよび/または生理学的に許容可能な賦形剤を含み;および/または、-25~2,000mg、より好ましくは50~1,800mg、さらに好ましくは60~1,600mg、さらにより好ましくは70~1,400mg、最も好ましくは80~1,200mg、そして特に100~1,000mgの範囲の全質量を有し、および/または、-錠剤、カプセル剤、ペレット剤および顆粒剤からなる群から選択される。前記医薬は、単純な錠剤として、およびコートされた錠剤フィルムコート錠または糖剤として提供することができる。錠剤は通常、円形および両凸であるが、矩形形状もまた可能である。顆粒剤、スフェロイド剤、ペレット剤またはマイクロカプセル剤が可能であり、これらはサシェもしくはカプセルを充填するために、または崩壊錠に圧縮するために使用することも可能である。少なくとも0.001~99.999のタペンタドールを含有する医薬、特に低い、活性用量を含有する医薬が、副作用を回避するために好ましい。前記医薬は、好ましくは0.01重量~99.99重量のタペンタドール、より好ましくは0.1重量~90重量、さらに好ましくは0.5重量~80重量、最も好ましくは1.0重量~50重量、特に5.0重量~20重量のタペンタドールを含む。副作用を避けるためには、体が活性物質に対してゆっくりと順応できるように、治療の開始時に、投与されるタペンタドールの量力価:titrationを徐々に増加させることが有利であり得る。好ましくは、タペンタドールは第一に、鎮痛に活性な用量未満の用量で投与される。特に好ましくは、前記医薬は、1日2回投与のために製剤化され、そして遊離塩基を基準とする等価用量として20~260mgの量でタペンタドールを含む経口医薬形態を有する。その実施態様の他の1つにおいて、本発明は、過敏性腸症候群を治療するための方法において使用するためのタペンタドールに関する。その実施態様のさらに別の1つにおいて、本発明は、過敏性腸症候群の治療用医薬の製造のためのタペンタドールの使用に関する。その実施態様のさらに別の1つにおいて、本発明は、患者における、好ましくは哺乳類における、より好ましくはヒトにおける過敏性腸症候群を治療するための方法であって、有効かつ生理学的に許容可能な量のタペンタドールをここに記載されたように患者に投与することを含む方法に関する。好ましくは、過敏性結腸を含む過敏性腸症候群は、下痢を伴う過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群、下痢を伴わない過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、交互の排便パターンを有する過敏性腸症候群便秘と下痢を交互に伴う過敏性腸症候群、混合型過敏性腸症候群および感染後過敏性腸症候群からなる群から選択される。特に好ましくは、取り組まれる状態は、下痢を伴う過敏性腸症候群および下痢型過敏性腸症候群である。また、好ましくは、過敏性腸症候群は、ICD-10好ましくは2007年版の、WHO編、疾病および関連保健問題の国際統計分類InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblemsによって定義され、すなわち、これは過敏性結腸[K58]を含む。好ましくは、過敏性腸症候群は、下痢を伴う過敏性腸症候群[K58.0]および下痢を伴わない過敏性腸症候群[K58.9]を含み得る。下痢を伴わない過敏性腸症候群は、好ましくは特定不能の過敏性腸症候群NOSも含み得る。本発明の医薬は、ほんのわずかの副作用を示したとしても、例えばタペンタドールに加えてモルヒネアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソンおよび/またはレバロルファンを使用した場合の特定のタイプの依存を避けるために有利であり得る。本発明はまた、本発明のタペンタドールを含む医薬剤形を含むキットに関する。以下に、図の簡単な説明を示す:1.単離したテンジクネズミの回腸の単収縮twitchcontractionsにおけるタペンタドールの効果タペンタドールが胃腸の運動性を調節できるかどうかを調べた。この目的のために、化合物に対する応答を電気的に誘発されるテンジクネズミの回腸の収縮に関して試験したいわゆる単収縮反応。これは、例えばオピオイド類によって減少することが知られているPaton,WDM.1957Theactionofmorphineandrelatedsubstancesoncontractionandonacetylcholineoutputofcoaxiallystimulatedguinea-pigileum.Br.J.Pharmacol.Chemother.11:119-1271.1実験動物体重が250~350gの雄のテンジクネズミPBW,CharlesRiver,Kisslegg,FRGを試験に使用した。該動物を標準的な飼育条件下で維持した:明/暗リズム明06:00~18:00、暗18:00~06:00;室温22±2°C、空気の相対湿度55±5;1時間当たり15回の換気、空気の動き<0.2m/秒。動物には、水および唯一の食餌HerilanRM204Eggersmann社、Rinteln/FRGを自由摂取させた。試験準備前、動物は、typeIVMakrolonケージEbeco社、Castrop-Rauxel、FRGにおいて最大5匹の動物の群で維持した。運搬と試験日の間は少なくとも4日間設けた。1.2化合物タペンタドール塩酸塩をaquabidestに溶解した。オルガンバスorganbathにおける最終濃度は310-8~10-5Mの範囲であった薬剤の累積投与。オピオイドアンタゴニストとして、ナロキソン10-6Mを使用した。1.3実験方法等尺性収縮の測定に、20mlのアクリルガラスの区画、組織支持体およびフォーストランスデューサーF10Forcetransducers,Type375,HSE,FRGを備えた4区画オルガンバスDept.Biotechnology,GruenenthalGmbHを使用した。オルガンバスを半自動の計量添加装置によって、満たし、空にした。オルガンバスにおける栄養培地は、室温に維持した。実験の開始30分前から、栄養貯蔵チャンバーにおいて、およびオルガンバスにおいて、栄養溶液をフリットを通してカルボゲンで泡立てた。前記栄養溶液は以下の組成を有していた:NaCl118.0mMKCl4.8mMCaCl22H2O1.3mMKH2PO41.2mMMgSO47H2O1.2mMNaHCO325.0mMグルコース11.0mMアスコルビン酸0.57mMNa2-EDTA0.03mMpH:7.4-7.5パラメーター:収縮力[g]1.4実験手順テンジクネズミをCO2雰囲気中で屠殺し、回腸を付着組織を含まないように切断して切り離し、オルガンバスに懸垂した。少なくとも30分のインキュベーション時間の後に、経壁刺激パルスを、1msの幅および180mAの振幅を用いて0.03Hzで伝送しStimulatorA310,WPI,FRG、等尺性収縮単収縮反応を記録した。調製物を1gで前もって張力負荷した。少なくとも30分の平衡化期間の間に、前もっての張力負荷を一定レベル約1gに補正し、栄養素を2回交換した。処置前値を記録した後に、タペンタドール塩酸塩を、上述のように累積濃度法においてオルガンバスに添加した。各累積濃度に関する曝露時間は6分であった。試験化合物の最終投与後に、オピオイドアンタゴニストであるナロキソン10-6Mを、試験化合物を予め洗浄せずに添加した。1.5評価データは、投与後4~6分間の平均刺激収縮力として計算し、処置前値のパーセントとして表した。薬剤投与の2分前の期間における平均収縮力を、処置前値として採用した。全ての結果を、4回以上の独立した実験の平均±s.e.mとして表した。IC50値の決定には、回帰直線y=flogxを作成し、IC50値s.e.mを伴うをコンピューターによる回帰分析プログラムGruenenthalGmbHを用いて計算した。以下の式に従って、アンタゴニストによる試験化合物の活性の消失を、最も高い濃度における試験化合物単独の効果に対する、アゴニストとアンタゴニストの併用の効果のパーセンテージとして表した:[式中、最大効果は以下である:100-試験化合物の最も高い用量における単収縮の処置前値の減少。]1.6結果前記化合物は、単離したテンジクネズミの回腸の電気的に誘発された単収縮を、濃度依存的に減少させた:化合物の閾値濃度は約10-7Mであり、1.49±0.2010-6MのIC50値が測定された図1および表1参照。化合物の濃度を最大10-5Mに増加させると、単収縮反応はほとんど遮断された処置前値の5.77±1.26に減少。化合物の阻害効果は、オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソン10-6Mの添加後に、33.3消失した。表1:テンジクネズミの回腸の単収縮における化合物の効果2.内臓痛覚過敏におけるタペンタドールの効果内臓痛覚過敏におけるタペンタドール塩酸塩の効果を試験し、これはマウスにおけるカラシ油の直腸投与によって誘発したLairdJM,Martinez-CaroL,Garcia-NicasE,CerveroF.2001Anewmodelofvisceralpainandreferredhyperalgesiainthemouse.Pain92:335-42に従った。典型的な内臓痛挙動を3つのパラメーターで定量化した:カラシ油投与後の最初数分の間に自発内臓痛挙動が起こる。この自発痛の期間に続いて、関連異痛および痛覚過敏を、マウスの腹部を刺激する種々の強さのvonFreyフィラメントにより定量化することができる。2.1動物商用ブリーダーIffaCredo、Franceからの雄のNMRIマウス28~38gの体重を使用した。該動物を標準条件下で飼育した:明/暗サイクル明06:00~18:00、暗18:00~06:00;室温20~24°C、空気の相対湿度35~70;1時間当たり15回の換気、空気の動き<0.2m/秒、水道水および標準食餌の自由摂取、macrolontype4ケージ1ケージあたり最大で30匹の動物。運搬および実験開始の間に少なくとも5日間を設けた。2.2.化合物タペンタドール塩酸塩をベヒクル溶液に溶解し、静脈注射により投与した。用量:2.15/4.64/10.0mg/kgi.v.予防10.0/21.5/31.6mg/kgi.v.治療投与容量:10mg/kgベヒクル溶液:0.9NaCl溶液Fresenius、BadHomburg、FRG。カラシ油をベヒクル溶液に溶解し、直腸内に投与した。用量:動物あたり50μlの3.5容量溶液ベヒクル溶液:PEG200。2.3実験準備2.3.1大腸炎の誘発動物を試験条件に20~30分間馴化させ、腹壁上をvonFreyフィラメントで刺激した。1、4、8、16および32mNを用いる10回の刺激を昇順で適用したすなわち、10x1mN、10x4mN等。この相の間に25回を超える陽性反応を示す動物を除外した。刺激性化学物質での体性領域の刺激を避けるために、ベースラインは肛門周辺領域に適用した。50μlのカラシ油3.5の直腸投与により大腸炎を誘発させた。対照動物はベヒクル50μlPEG200で処理した。群のサイズは、全ての実験に関してn=7であった。2.3.2予防的処置タペンタドール塩酸塩またはベヒクルを、カラシ油の5分前に静脈内ivに与えた。1群あたり7匹の動物を試験した。以下のパラメーターを計測した:カラシ油の2~12分後:1.自発疼痛スコア:内臓痛挙動の計測およびスコア化スコア1~2、1=腹壁の舐め行動、2=伸張stretching、音を立てて進むsquashing、マウンティング、後退または脇腹筋の収縮カラシ油の20~40分後:2.関連異痛反応の回数:1mNのvonFreyフィラメントでの10回の刺激に対する離脱反応の計測3.関連痛覚過敏関連疼痛スコア:16mNのvonFreyフィラメントでの10回の刺激に対する離脱反応の計測およびスコア化スコア1~3、1=腹部の引き上げ行動、舐め行動、運動、2=後肢の突き出しまたは引っ込め行動、わずかな跳躍行動、強い舐め行動、3=強い跳躍行動、発声。2.3.3治療処置タペンタドール塩酸塩またはベヒクルをカラシ油の4時間後に静脈内投与ivにより与えた。1群あたり7匹の動物を試験した。以下のパラメーターを、試験化合物またはベヒクルの投与10分前、および投与後の種々の時間点において計測した:1.関連異痛反応の回数:1mNのvonFreyフィラメントを用いた10回の刺激に対する離脱反応の計測。2.関連痛覚過敏関連疼痛スコア:16mNのvonFreyフィラメントでの10回の刺激に対する離脱反応の計測およびスコア化スコア1~3、1=腹部の引き上げ行動、舐め行動、運動、2=後肢の突き出しまたは引っ込め行動、わずかな跳躍行動、強い舐め行動、3=強い跳躍行動、発声。可能な最大効果の割合MPEを、化合物またはベヒクルの投与10分前にとったベースラインに基づいて、各動物に関して計算した。2.4統計分析有意性は対応のあるT検定によって計算した0.05≧p>0.01;0.01≧p>0.001;p≦0.001。ED50値および95信頼区間は、直線回帰によって計算した。2.5結果2.5.1カラシ油大腸炎、予防的処置タペンタドール塩酸塩を2.15/4.64および10.0mg/kgi.v.の用量で試験した。全ての3つの内臓痛パラメーターの用量依存的阻害が示された。自発内臓痛挙動図2、関連異痛図3および関連痛覚過敏図4が、それぞれ1.470.51-2.28/3.752.76-4.75/および3.932.32-5.69mg/kgi.v.のED50値95信頼区間で阻害された。2.5.2カラシ油大腸炎、治療的処置カラシ油後の10.0/21.5および31.6mg/kgi.v.の用量での化合物の治療的投与により、それぞれ21.719.3-25.0および16.312.5-19.9mg/kgi.v.のED50-値95信頼区間での、関連異痛および関連痛覚過敏の用量依存的阻害が示された。経時変化は、投与20分後に最大効果を示し、関連異痛図5において1~2時間の、関連痛覚過敏図6において2時間を超える、作用の持続時間を示した。31.6mg/kg,i.v.の用量で、ほぼ最大の効果が達成された。"