"式I:の化合物であって、式中、Arはまたはであり;RaはH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、CNまたはNO2であり;RbはH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ヘテロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O-C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C3-C8-シクロアルキル、S-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、O-C3-C8-シクロアルキル-NR102、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、O-C3-C8-シクロアルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、O-アリール、またはO-ヘテロアリールであり;RcはH、-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-アルキル、C=ONH-フェニルであり、式中、フェニルは一つ以上のハロまたはハロアルキルで置換されており;RdはH、OH、C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、-NR10-C2-C6-アルケニル、-NR10-C3-C8-シクロアルキル、-NR10-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、S-C2-C6-アルキル-NR102、OCH2COO-アルキル、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールであり;WおよびZは互いに独立してNまたはCR1であり;Xは-CO-、-CONR10-、-CONR10CH2n-、-CH2nCONR10-、-CH2nCONR10CH2n-、-SONR10-、-SONR10CH2n-、-SO2NR10-、-SO2NR10CH2n-、-NR10C=ONR10-、-NR10CO-、-NR10COCH2n-、または-NR10COCH2n-、-CH2nNR10-、-C=N-であり;またはArおよびXは互いに結合してまたはを形成し;YはNまたはCR2であり;R1はH、ハロゲン、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキルNR102であり;R2はH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、CNまたはNO2であり;R3はシクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく;R10は互いに独立してH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;nは1~3の整数である化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり;但し、Arはまたはではなく;またはの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32またはOHであり;またはWはC-OCH2CH2NCH32であり、ZはCHであり、Rbは水素であり、Rcは水素であり、Rdは水素であり;またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbはシクロペンチルオキシであり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-OCH2CH2NCH32であり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはWはCHであり、ZはC-エトキシであり、Rbはエトキシであり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、Rdは水素であり;またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-CH2CH2CH2NCH32であり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、Rdは-CH2CH2CH2NCH32または水素であり;またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、Rdは水素または-OCH2CH2NCH32であり;またはWおよびZは窒素であり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはがの時、Arはではなく、式中、Rbはエトキシであり、またはArはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-Sエチルであり、Rcは水素であり、Rdはn-ペンチルであり;またはがの時、Arはではなく、式中、WはCHであり、Zは窒素であり、Rbは-SCH3であり、Rcは水素であり、Rdはn-ペンチルであり;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは水素であり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはメトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-SCH2CH2NCH32であり;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-OCH2COORであり、式中、RはHまたはアルキルであり、Rcは水素であり、Rdは-Sエチルであり;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-SCH2CH2NCH32である。請求項1に記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、Arはまたはであり;RaはH、ハロゲンまたはハロアルキルであり;RbはH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ヘテロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O-C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C3-C8-シクロアルキル、S-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、O-C3-C8-シクロアルキル-NR102、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、O-C3-C8-シクロアルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、O-アリール、またはO-ヘテロアリールであり;RcはH、-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-アルキル、C=ONH-フェニルであり、式中、フェニルは一つ以上のハロまたはハロアルキルで置換されており;RdはH、OH、C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、-NR10-C2-C6-アルケニル、-NR10-C3-C8-シクロアルキル、-NR10-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、S-C2-C6-アルキル-NR102、OCH2COO-アルキル、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールであり;WおよびZは互いに独立してNまたはCR1であり;Xは-CO-、-CONR10-、-CONR10CH2n-、-CH2nCONR10-、-CH2nCONR10CH2n-、-SONR10-、-SONR10CH2n-、-SO2NR10-、-SO2NR10CH2n-、-NR10C=ONR10-、-NR10CO-、-NR10COCH2n-、または-NR10COCH2n-、-CH2nNR10-、-C=N-であり;またはArおよびXは互いに結合してまたはを形成し;YはNまたはCR2であり;R1はH、ハロゲン、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキルNR102であり;R2はH、ハロゲン、ハロアルキル、-NO2またはCNであり;R3はシクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく;R10は互いに独立してH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;nは1~3の整数である化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり;但し、Arはまたはではなく;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32またはOHであり;またはWはC-OCH2CH2NCH32であり、ZはCHであり、Rbは水素であり、Rcは水素であり、Rdは水素であり;またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbはシクロペンチルオキシであり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-OCH2CH2NCH32であり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはWはCHであり、ZはC-エトキシであり、Rbはエトキシであり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、Rdは水素であり;またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-CH2CH2CH2NCH32であり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、Rdは-CH2CH2CH2NCH32または水素であり;またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、Rdは水素または-OCH2CH2NCH32であり;またはWおよびZは窒素であり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはがの時、Arはではなく、式中、Rbはエトキシであり、またはArはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-Sエチルであり、Rcは水素であり、Rdはn-ペンチルであり;またはがの時、Arはではなく、式中、WはCHであり、Zは窒素であり、Rbは-SCH3であり、Rcは水素であり、Rdはn-ペンチルであり;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは水素であり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはメトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-SCH2CH2NCH32であり;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-OCH2COORであり、式中、RはHまたはアルキルであり、Rcは水素であり、Rdは-Sエチルであり;またはがの時、Arはではなく、式中、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、Rdは-SCH2CH2NCH32である。請求項1または2に記載の化合物であって、式中、Arはであり;RaはH、ハロゲンまたはハロアルキルであり;RbはH、O-C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C3-C8ヘテロシクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、O-C3-C8-シクロアルキル-NR102、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、O-C3-C8-シクロアルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、O-アリール、またはO-ヘテロアリールであり;RcはH、-C1-C6-アルキル、またはO-C1-C6-アルキルであり;RdはH、OH、C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、-NR10-C3-C8-シクロアルキル、-NR10-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-NR10-C2-C6-アルケニル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールであり;WおよびZはCR1であり;Xは-CO-、-CONR10-、-CONR10CH2n-、-CH2nNR10-、-C=N-であり;またはArおよびXは互いに結合してまたはを形成し;YはCR2であり;R1はH、ハロゲン、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキルNR102であり;R2はハロゲンまたはハロアルキルであり;R3はシクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく;R10は互いに独立してH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;nは1~3の整数である化合物。請求項1~3のいずれかに記載の化合物であって、式中Arはであり;Raはハロゲンまたはハロアルキルであり;RbはH、O-C2-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、O-アリール、またはO-ヘテロアリールであり;RcはHまたはO-C1-C6-アルキルであり;RdはO-C3-C8-シクロアルキル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、-NR10-C3-C8-シクロアルキル、-NR10-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-NR10-C2-C6-アルケニル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールであり;WおよびZは互いに独立してCR1であり;Xは-CO-または-CONR10-であり;またはArおよびXは互いに結合してまたはを形成し;YはCR2であり;R1はH、ハロゲン、O-C1-C6-アルキル、またはO-C2-C6-アルキルNR102であり;R2はハロゲンまたはハロアルキルであり;R3はC3-C8-シクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく;R10は互いに独立してH、-C1-C4-アルキル、または-C3-C8-シクロアルキルである化合物。請求項1~4のいずれかに記載の化合物であって、式中Arはであり;Raはハロゲンまたはハロアルキルであり;RbはO-C2-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、またはNR10-C3-C8-シクロアルキルであり;RcはHであり;RdはO-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、または-C1-C6-アルキル-NR102であり;WおよびZはそれぞれCHであり;Xは-CONR10-であり;またはArおよびXは互いに結合してまたはを形成し;YはCR2であり;R2はハロゲンまたはハロアルキルであり;R3はC3-C8-シクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく;R10は互いに独立してH、-C1-C4-アルキル、または-C3-C8-シクロアルキルである化合物。請求項1~5のいずれかに記載の化合物であって、式中Arはであり;Raはハロゲンまたはハロアルキルであり;RbはO-C2-C4-アルキル、O-C3-C5-シクロアルキル、NR10-C1-C4-アルキル、またはNR10-C3-C5-シクロアルキルであり;RcはHであり;RdはO-C2-C4-アルキル-NR102、-C1-C4-アルキル-R3、O-C1-C4-アルキル-R3、または-C1-C4-アルキル-NR102であり;WおよびZはそれぞれCHであり;Xは-CONR10-であり;YはCR2であり;R2はハロゲンまたはハロアルキルであり;R3はC3-C8-シクロアルキルアミノ、モルホリニルmorpolinyl、チオモルホリニル、またはN-アルキルピペラジニルであり;R10は互いに独立してH、-C1-C2-アルキルである化合物。請求項1~6のいずれかに記載の化合物であって、式中Arはであり;Raはハロゲンまたはハロアルキルであり;RbはO-C2-C4-アルキルまたはO-C3-C5-シクロアルキルであり;RcはHであり;RdはO-C2-C4-アルキル-NR102、-C1-C4-アルキル-R3、O-C1-C4-アルキル-R3、または-C1-C4-アルキル-NR102であり;WおよびZはそれぞれCHであり;Xは-CONH-であり;YはCR2であり;R2はハロゲンまたはハロアルキルであり;R3はC3-C6-シクロアルキルアミノ、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり;R10は互いに独立してH、-C1-C2-アルキルである化合物。請求項1~7のいずれかに記載の化合物であって、式中Arはであり;Raはハロゲンまたはハロアルキルであり;RbはO-C2-C4-アルキルであり;RcはHであり;RdはO-C2-C4-アルキル-NR102または-C1-C4-アルキル-NR102であり;WおよびZはそれぞれCHであり;Xは-CONH-であり;YはCR2であり;R2はハロゲンまたはハロアルキルであり;R10は互いに独立してH、-C1-C2-アルキルである化合物。請求項1または2に記載の化合物であって、式中:ArはでありRaはH、ハロゲンまたはハロアルキルであり;Xは-CONR10-であり;YはC-CNである化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、RbはHまたはエトキシルであり;WおよびZは互いに独立してCH、C-Cl、またはC-OEtであり;RcはH、エトキシル、またはメチルである化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はである化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、Rbは-O-エチル、-O-CH2CH2NCH32、-NH-エチル、または-NH-CH2CH2NCH32である化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、Rbは-O-エチル、-O-CH2CH2NCH32、-NH-エチル、または-NH-CH2CH2NCH32である化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、Rbは-O-エチル、-O-CH2CH2NCH32、-NH-エチル、または-NH-CH2CH2NCH32である化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、Rdは-O-C1-C6-アルキル、-NH-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-NH-C2-C6-アルケニル、-O-C3-C8-シクロアルキル、-NH-C3-C8-シクロアルキル、-O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-NH-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-O-アリール、-N-アリール、-O-ヘテロアリール、-N-ヘテロアリール、-O-C1-C6-アルキル-NR102、-NH-C1-C6-アルキル-NR102、-O-C1-C6-アルキル-R3、または-NH-C1-C6-アルキル-R3である化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、Rbは-O-C1-C6-アルキル、-O-C3-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-O-C3-C8-シクロアルキル、-O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-C1-C6-アルキル-NR102、または-O-C1-C6-アルキル-R3である化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、R10は-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、アリールまたはヘテロアリールである化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はである化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はである化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、XはCH2CONHCH2nであり、nは0~3である化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はであり、式中、XはCONHCH2nであり、nは0~3である化合物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物であって、ここで、化合物はである化合物。対象のアミロイドβAβタンパク質蓄積を減少させる方法であって:a有効量の請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む組成物または請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含み、それにより対象のAβタンパク質蓄積を減少させる方法。請求項23の方法であって、対象が異常に上昇したアミロイドβプラークのレベルを示している方法。請求項23または24に記載の方法であって、対象がアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、または脳アミロイド血管症に罹患している方法。請求項23~25のいずれかに記載の方法であって、Aβタンパク質蓄積にはAβ40異性体、Aβ42異性体またはそれらの組み合わせが含まれる方法。対象のアルツハイマー病を治療する方法であって、治療量の請求項1~22のいずれかに記載の化合物または請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。神経変性疾患に罹患している対象の記憶保持を増加させる方法であって、治療量の請求項1~22のいずれかに記載の化合物または請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。神経変性疾患に罹患している対象のシナプス可塑性を増加させる方法であって、治療量の、対象のヒストンアセチル化を増加させる請求項1~22のいずれかに記載の化合物または請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む方法。対象の神経変性疾患を治療する方法であって、治療量の請求項1~22のいずれかに記載の化合物または請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、それにより対象の神経変性疾患を治療する方法。神経変性疾患に罹患している対象の封入小体を減少させる方法であって、有効量の請求項1~22のいずれかに記載の化合物または請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含み、それにより対象の封入小体を減少させる方法。対象の癌を治療する方法であって、治療量の請求項1~22のいずれかに記載の化合物または請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。対象のパーキンソン病の症状を改善させる方法であって、治療量の請求項1~22のいずれかに記載の化合物または請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。対象のハンチントン舞踏病を治療する方法であって、治療量の請求項1~22のいずれかに記載の化合物または請求項1~22のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。請求項23~34のいずれかに記載の方法であって、有効量は少なくとも約1mg/kg体重、少なくとも約2mg/kg体重、少なくとも約3mg/kg体重、少なくとも約4mg/kg体重、少なくとも約5mg/kg体重、少なくとも約6mg/kg体重、少なくとも約7mg/kg体重、少なくとも約8mg/kg体重、少なくとも約9mg/kg体重、少なくとも約10mg/kg体重、少なくとも約15mg/kg体重、少なくとも約20mg/kg体重、少なくとも約25mg/kg体重、少なくとも約30mg/kg体重、少なくとも約40mg/kg体重、少なくとも約50mg/kg体重、少なくとも約75mg/kg体重、または少なくとも約100mg/kg体重である方法。請求項28~31のいずれかに記載の方法であって、神経変性疾患には、副腎白質ジストロフィーAdrenoleukodystrophyALD、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ルーゲーリック病、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病スピルマイヤー-フォークト-シェーグレン-バッテン病としても知られている、ウシ海綿状脳症BovinespongiformencephalopathyBSE、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト‐ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン舞踏病、HIV関連認知症、ケネディ病Kennedysdisease、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド-ジョセフ病脊髄小脳失調症3型、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマンピック病、パーキンソン病、ペリツェウスメルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レット症候群、Tau-陽性前頭側頭型認知症、Tau-陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤー-フォークト-シェーグレン-バッテン病、バッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティールリチャードソンオルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる方法。請求項29に記載の方法であって、シナプス可塑性には学習、記憶、またはそれらの組み合わせが含まれる方法。請求項29に記載の方法であって、シナプス可塑性には長期増強longtermpotentiationLTPが含まれる方法。請求項32に記載の方法であって、癌にはB細胞リンパ腫、結腸癌coloncancer、肺癌lungcancer、腎癌、膀胱癌bladdercarcinoma、T細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌lungcancer、肝癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮癌、腎細胞癌、肝細胞癌、腺癌、乳癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、頭頸部の癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳腫瘍、血管肉腫angiosarcoma、血管肉腫hemangiosarcoma、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫angiosarcoma、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、胃腸癌、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌coloncarcinoma、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性肺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、肺癌lungcarcinoma、上皮癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、希突起神経膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌bladdercarcinoma、リンパ腫、多発性骨髄腫、または髄様癌が含まれる方法。請求項23~39のいずれかに記載の方法であって、化合物は式Iの化合物または化合物1~27のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである方法。請求項23~40のいずれかに記載の方法であって、化合物はヒストンアセチル化を増加させる方法。請求項41に記載の方法であって、ヒストンアセチル化にはヒストンH2B、H3、H4またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる方法。請求項41に記載の方法であって、ヒストンアセチル化にはヒストンリジン残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16またはそれらの組み合わせのアセチル化が含まれる方法。請求項31に記載の方法であって、封入小体にはβ-アミロイドペプチド、天然およびリン酸化Tauタンパク質、天然およびリン酸化α-シヌクレイン、リポフスチン、開裂されたTARDBPTDB-43またはそれらの組み合わせが含まれる方法。請求項33に記載の方法であって、パーキンソン病の症状には震え、運動緩慢、ジスキネジア、硬直、姿勢動揺、ジストニア、静坐不能、認知症、粗大運動協調障害またはそれらの組み合わせが含まれる方法。請求項45に記載の方法であって、姿勢動揺には平衡失調障害、協調運動障害またはそれらの組み合わせが含まれる方法。1つの態様では本発明は構造式Iの化合物に関する。ArはRaはH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、CN,またはNO2であり、RbはH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ヘテロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O-C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C3-C8-シクロアルキル、S-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、O-C3-C8-シクロアルキル-NR102、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、O-C3-C8-シクロアルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、O-アリール、またはO-ヘテロアリールであり、RcはH、-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-アルキル、C=ONH-フェニルであり、フェニルは1つ以上のハロまたはハロアルキルで置換され、RdはH、OH、-C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、-NR10-C2-C6-アルケニル、-NR10-C3-C8-シクロアルキル、-NR10-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、S-C2-C6-アルキル-NR102、OCH2COO-アルキル、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールであり、WおよびZは独立してNまたはCR1であり、Xは-CO-、-CONR10-、-CONR10CH2n-、-CH2nCONR10-、-CH2nCONR10CH2n-、-SONR10-、-SONR10CH2n-、-SO2NR10-、-SO2NR10CH2n-、-NR10C=ONR10-、-NR10CO-、-NR10COCH2n-、または-NR10COCH2n-、-CH2nNR10-、-C=N-であり、またはArおよびXは一緒になってを形成し、YはNまたはCR2であり、R1はH、ハロゲン、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキルNR102であり、R2はH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、CN、またはNO2であり、R3はシクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、R10は独立してH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、およびnはそれぞれ独立して1~3の整数であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物であり、ただし、Arは以下の構造式ではない。ArはRaはH、ハロゲン、またはハロアルキルであり、RbはH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ヘテロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O-C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C3-C8-シクロアルキル、S-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、O-C3-C8-シクロアルキル-NR102、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、O-C3-C8-シクロアルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、O-アリール、またはO-ヘテロアリールであり、RcはH、-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-アルキル、C=ONH-フェニルであり、フェニルは1つ以上のハロまたはハロアルキルで置換され、RdはH、OH、C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、-NR10-C2-C6-アルケニル、-NR10-C3-C8-シクロアルキル、-NR10-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、S-C2-C6-アルキル-NR102、OCH2COO-アルキル、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールであり、WおよびZは独立してNまたはCR1であり、Xは-CO-、-CONR10-、-CONR10CH2n-、-CH2nCONR10-、-CH2nCONR10CH2n-、-SONR10-、-SONR10CH2n-、-SO2NR10-、-SO2NR10CH2n-、-NR10C=ONR10-、-NR10CO-、-NR10COCH2n-、または-NR10COCH2n-、-CH2nNR10-、-C=N-であり、またはArおよびXは一緒になってYはNまたはCR2であり、R1はH、ハロゲン、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキルNR102であり、R2はH、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、またはCNであり、R3はシクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、R10は独立してH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、およびnは1~3の整数であり、または薬剤的に許容可能な塩であり、ただし、Arは以下の構造式ではない。いくつかの実施形態では、RaはH、ハロゲン、またはハロアルキルであり、YはCH、C-ハロゲン、またはC-CNであり、RbはH、O-C1-C2-アルキル、S-C1-C2-アルキル、O-シクロペンチル、OCH2CH2NCH32、またはCH2CH2CH2NCH32であり、RcはH、C=ONH-フェニルであり、フェニルは1つ以上のハロまたはハロアルキルで置換され、RdはH、C1-C5-アルキル、OH、O-アルキル、OCH2CH2NCH32、CH2CH2CH2NCH32、SCH2CH2NCH32、またはOCH2C=OO-アルキルであり、ZはCH、C-O-C1-C2-アルキル、C-OCH2CH2NCH32であり、およびXはCONH、SONH、SO2NH、NHC=ONH,またはNHCOであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、およびRdは-OCH2CH2NCH32またはOHであり、またはWはC-OCH2CH2NCH32であり、ZはCHであり、Rbは水素であり、Rcは水素であり、Rdは水素であり、またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbはシクロペンチルオキシであり、Rcは水素であり、Rdは-OCH2CH2NCH32であり、またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-OCH2CH2NCH32であり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、およびRdは-OCH2CH2NCH32であり、またはWはCHであり、ZはC-エトキシであり、Rbはエトキシであり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、およびRdは水素であり、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-CH2CH2CH2NCH32であり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、およびRdは-CH2CH2CH2NCH32または水素であり、またはWおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは-CONH-3-CF3,4-Cl-フェニルであり、およびRdは水素または-OCH2CH2NCH32であり、またはWおよびZはそれぞれ窒素であり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、およびRdは-OCH2CH2NCH32であり、またはではなく、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-セチルであり、Rcは水素であり、およびRdはn-ペンチルであり、またはではなく、WはCHであり、Zは窒素であり、Rbは-SCH3であり、Rcは水素であり、およびRdはn-ペンチルであり、またはではなく、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは水素であり、Rcは水素であり、およびRdは-OCH2CH2NCH32であり、またはではなく、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、およびRdは-OCH2CH2NCH32であり、またはではなく、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはメトキシであり、Rcは水素であり、およびRdは-SCH2CH2NCH32であり、またはではなく、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbは-OCH2COORであり、RはHまたはアルキルであり、Rcは水素であり、およびRdは-セチルであり、またはではなく、WおよびZはそれぞれCHであり、Rbはエトキシであり、Rcは水素であり、およびRdは-SCH2CH2NCH32である。したがっていくつかの実施形態では、構造式Iは以下からなる群から選択されなく、いくつかの実施形態では、ArはRaはH、ハロゲン、またはハロアルキルであり、RbはH、O-C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、O-C3-C8-シクロアルキル-NR102、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、O-C3-C8-シクロアルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、O-アリール、またはO-ヘテロアリールであり、RcはH、-C1-C6-アルキル、またはO-C1-C6-アルキルであり、RdはH、OH、C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、O-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、-NR10-C3-C8-シクロアルキル、-NR10-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-NR10-C2-C6-アルケニル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールであり、WおよびZはCR1であり、Xは-CO-、-CONR10-、-CONR10CH2n-、-CH2nNR10-、-C=N-であり、またはArおよびXは一緒になってYはCR2であり、R1はH、ハロゲン、O-C1-C6-アルキル、O-C2-C6-アルキルNR102であり、R2はハロゲンまたはハロアルキルであり、R3はシクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、R10は独立してH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、およびnは1~3の整数であり、または薬剤的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、Arはである。いくつかの実施形態では、Arはである。いくつかの実施形態では、RaはH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、CN、またはNO2である。いくつかの実施形態では、RaはC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、CN、またはNO2である。いくつかの実施形態では、RaはC1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、O-C1-C3-ハロアルキル、ハロゲン、CN、またはNO2である。いくつかの実施形態では、RaはH、ハロゲン、またはC1-C6-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、RaはH、ハロゲン、またはC1-C3-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、RaはハロゲンまたはC1-C6-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、RaはハロゲンまたはC1-C3-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、RaはC1-C6-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、RaはC1-C3-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、RaはCF3である。いくつかの実施形態では、RbはH、O-C2-C6-アルキル、S-C2-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、O-C3-C8-シクロアルキル-NR102、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、O-C3-C8-シクロアルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、RbはH、O-C2-C6-アルキル、S-C2-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルケニル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、NR10-C3-C8-シクロアルキル、O-C2-C6-アルキル-NR102、O-アリール、またはO-ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、RbはH、O-C2-C6-アルキル、S-C2-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、NR10-C1-C6-アルキル、またはNR10-C3-C8-シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、RbはH、O-C2-C4-アルキル、またはNR10-C1-C6-アルキルである。いくつかの実施形態では、RbはHまたはO-C2-C6-アルキルである。いくつかの実施形態では、RbはHまたはO-C2-C4-アルキルである。いくつかの実施形態では、RbはO-C2-C4-アルキルまたはS-C2-C4-アルキルである。いくつかの実施形態では、RbはO-C2-C4-アルキルである。いくつかの実施形態では、RbはO-エチル、O-プロピル、O-ブチル、O-シクロプロピル、またはO-シクロブチルである。いくつかの実施形態では、RbはO-エチル、O-プロピル、またはO-ブチルである。いくつかの実施形態では、RbはO-エチルである。いくつかの実施形態では、RcはH、-C1-C6-アルキル,またはO-C2-C6-アルキルである。いくつかの実施形態では、RcはHまたは-C1-C6-アルキルである。いくつかの実施形態では、RcはH,またはO-C2-C6-アルキルである。いくつかの実施形態では、RcはHである。いくつかの実施形態では、RdはH、OH、C1-C6-アルキル、O-C3-C8-シクロアルキル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、O-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、-NR10-C3-C8-シクロアルキル、-NR10-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-NR10-C2-C6-アルケニル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、RdはO-C3-C8-シクロアルキル、O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、O-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、-NR10-C1-C6-アルキル、-NR10-C3-C8-シクロアルキル、-NR10-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-NR10-C2-C6-アルケニル、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、RdはO-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、O-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-NR102、O-アリール、N-アリール、O-ヘテロアリール、またはN-ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、RdはO-C2-C6-アルキル-NR102、-C1-C6-アルキル-R3、O-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C1-C6-アルキル-R3、NR10-C2-C6-アルキル-NR102、または-C1-C6-アルキル-NR102である。いくつかの実施形態では、RdはO-C2-C4-アルキル-NR102、-C1-C4-アルキル-R3、O-C1-C4-アルキル-R3、NR10-C1-C4-アルキル-R3、NR10-C2-C4-アルキル-NR102、または-C1-C4-アルキル-NR102である。いくつかの実施形態では、RdはO-C2-C4-アルキル-NR102またはO-C1-C4-アルキル-R3である。いくつかの実施形態では、WおよびZは独立してNまたはCR1である。いくつかの実施形態では、WはNである。いくつかの実施形態では、ZはNである。いくつかの実施形態では、WはCR1である。いくつかの実施形態では、ZはCR1である。いくつかの実施形態では、WおよびZは両方ともCR1である。いくつかの実施形態では、WおよびZは両方ともNである。いくつかの実施形態では、Xは-CO-、-CONR10-、-CONR10CH2n-、-CH2nNR10-、または-C=N-である。いくつかの実施形態では、Xは-CONR10-または-C=N-である。いくつかの実施形態では、Xは-CONR10である。いくつかの実施形態では、ArおよびXは一緒になって以下の構造式を形成する。いくつかの実施形態では、ArおよびXは一緒になってを形成する。いくつかの実施形態では、ArおよびXは一緒になってを形成する。いくつかの実施形態では、ArおよびXは一緒になってを形成する。いくつかの実施形態では、ArおよびXは一緒になってを形成する。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はいくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はいくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はである。いくつかの実施形態では、YはNまたはCR2である。いくつかの実施形態では、YはCR2である。いくつかの実施形態では、YはNである。いくつかの実施形態では、R1はHで、ハロゲン、O-C1-C6-アルキル、またはO-C2-C6-アルキルNR102である。いくつかの実施形態では、R1はHまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、R1はHである。いくつかの実施形態では、R1はハロゲンである。いくつかの実施形態では、R1はClまたはFである。いくつかの実施形態では、R2はH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、CN,またはNO2である。いくつかの実施形態では、R2はH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、O-C1-C6-アルキル、O-C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、CN、またはNO2である。いくつかの実施形態では、R2はC1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、O-C1-C3-ハロアルキル、ハロゲン、CN、またはNO2である。いくつかの実施形態では、R2はH、ハロゲン、C1-C6-ハロアルキル、NO2またはCNである。いくつかの実施形態では、R2はH、ハロゲン、またはC1-C6-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2はH、ハロゲン、またはC1-C3-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2はハロゲンまたはC1-C6-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2はハロゲンまたはC1-C3-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2はC1-C6-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2はハロゲンである。いくつかの実施形態では、R2はC1-C3-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2はCl、F,またはCF3である。いくつかの実施形態では、R3はシクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、R3はC3-C8-シクロアルキルアミノであり、NR10、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、R3はC3-C8-シクロアルキルアミノ、モルポリニル、チオモルホリニル,またはN-アルキルピペラジニルである。いくつかの実施形態では、R3はピペリジニル、またはN-アルキルピペラジニルである。いくつかの実施形態では、R10は独立してH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R10は独立してH、-C1-C4-アルキル,または-C1-C4-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R10は独立してHまたは-C1-C4-アルキルである。いくつかの実施形態では、R10は独立してHまたは-C1-C2-アルキルである。いくつかの実施形態では、R10は独立してHまたはメチルである。いくつかの実施形態では、R10はHである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-aの化合物であり、RaはH、ハロゲン、またはハロアルキルであり、RbはO-C1-C6-アルキルまたはS-C1-C6-アルキルであり、RdはC1-C6-アルキルまたはO-C1-C6-アルキル-NCH32であり、Yはハロアルキル、C-CN、C-NO2、またはNであり、WはCHまたはNであり、およびZはCHまたはNであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-bの化合物であり、Raはハロアルキルであり、R2はCNであり、およびRbはO-C1-C6-アルキルであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-cの化合物であり、RbはH、またはエトキシルであり、WおよびZは独立してCH、C-Cl、またはC-OEtであり、およびRcはH、エトキシル、またはメチルであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。構造式I-cのいくつかの実施形態では、Rbはエトキシルであり、WおよびZはそれぞれCHであり、Rcはメチルである。構造式I-cのいくつかの実施形態では、Rbはエトキシルであり、WおよびZはそれぞれC-Cl、およびRcはHである。構造式I-cの他の実施形態では、RbはHであり、Wはエトキシルであり、RcはHであり、およびZはCHである。構造式I-cの実施形態はさらに、RbはHであり、WおよびZはそれぞれCHであり、およびRcはエトキシルである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物I-dであり、Rbは-O-エチル、-O-CH2CH2NCH32、-NH-エチル、または-NH-CH2CH2NCH32であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物I-eであり、Rbは-O-エチル、-O-CH2CH2NCH32、-NH-エチル、または-NH-CH2CH2NCH32であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物I-fであり、Rbは-O-エチル、-O-CH2CH2NCH32、-NH-エチル、または-NH-CH2CH2NCH32であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物I-gであり、Rdは-O-C1-C6-アルキル、-NH-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-NH-C2-C6-アルケニル、-O-C3-C8-シクロアルキル、-NH-C3-C8-シクロアルキル、-O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-NH-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-O-アリール、-N-アリール、-O-ヘテロアリール、-N-ヘテロアリール、-O-C1-C6-アルキル-NR102、-NH-C1-C6-アルキル-NR102、-O-C1-C6-アルキル-R3、または-NH-C1-C6-アルキル-R3である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物I-hであり、Rbは-O-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-O-C3-C8-シクロアルキル、-O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-C1-C6-アルキル-NR102、または-O-C1-C6-アルキル-R3である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物I-iであり、R10はH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R10はH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル,または-C3-C8-ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R10はH、-C1-C4-アルキル、または-C1-C4-ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R10はH、または-C1-C4-アルキルである。いくつかの実施形態では、R10は-C1-C4-アルキルである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はであり、XはCH2CONHCH2nであり、およびnは0~3である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はであり、XはCONHCH2nであり、およびnは0~3である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物はである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は薬剤的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は水和物である。本明細書に使用するときの用語HATモジュレーターは、例えば、構造式Iの化合物およびその亜属および/または種を含む。例えば、いくつかの実施形態では、HATモジュレーター化合物は構造式Iの化合物である。いくつかの実施形態では、HATモジュレーター化合物は構造式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-lの化合物、または任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-lの化合物、または任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物は化合物1~26のいずれかであり、または任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物1~26のいずれかであり、または任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、HATモジュレーターは1つのHATアクティベーターである。いくつかの実施形態では、HATモジュレーターは1つのHATインヒビターである。用語HATモジュレーターは本明細書の他に用いられるときも適用してもよい。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-aの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-bの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-cの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-dの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-eの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-fの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-gの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-hの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-iの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-jの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-kの化合物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は構造式I-lの化合物である。構造式Iの実施形態はそれぞれ、構造式Iの1つ以上の他の実施形態と組み合わせて、構造式Iの実施形態をさらに作成してもよい。アルツハイマー病ADの初期の健忘症の変化は、シナプスの機能障害と結び付いていると考えられる。当該疾病に多量に存在するペプチドであるβ-アミロイドAβは、記憶ProcNatlAcadSciUSA、2006.10323:p.8852-7、NatNeurosci、2005.81:p.79-84、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる、電気生理学的モデルである長期増強LTPNeuroreport、1997、815、3213-7、EurJPharmacol、1999、3823,167-75、ProcNatlAcadSciUSA、2002、9920、13217-21、Nature、2002、4166880、535-9、JNeurosciRes、2000、601、65-72、ProcNatlAcadSciUSA、1998、9511、6448-53、参照によりその全体が組み込まれるを阻害することがわかっているProcNatlAcadSciUSA、2006.10323:p.8852-7、NatNeurosci、2005.81:p.79-84、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。記憶は遺伝子発現を調整することによって後成的発現によって、調節されることが知られている。後成的発現とはDNA配列自体を変化させることなく、DNAメチル化およびヒストンH修飾等のプロセスによって、DNAまたはその関連するタンパク質を作ることによって、遺伝子発現を変化させる機序であると定義付けられるBiochemJ、2001.356Pt1:p.1-10、参照によりその全体が組み込まれる。例えば、アセチルまたはメチル官能基を追加または除去することによってヒストン類を修飾することは、クロマチン構造を開けたり、閉じたりし、DNAの中に含まれる情報が転写因子に多かれ少なかれ接近できるようにする。後成的機序の1つの調節を解除することによって、記憶が欠損することもあり得る。例えば、ヒストンアセチル化の減少によって、クロマチン構造が閉じられ、DNAの中に含まれる情報が転写因子および記憶形成に背近しづらくなる可能性があるBiochemJ、2001.356Pt1:p.1-10、参照によりその全体が組み込まれる。ヒストン類のアセチル化を含む後成的修飾は学習および記憶に重要な遺伝子発現の変化に寄与し得るScience2010:3285979、701-702、参照によりその全体が組み込まれる。ヒストンアシルトランスフェラーゼHATによってヒストン類にアセチル基を追加することは遺伝子発現を増加させるのに対し、ヒストン脱アセチル化酵素HDACによってアセチル基を除去することは遺伝子発現を減少させる。現在、ヒストンアセチル化の減少は、年齢が誘発する記憶障害や様々な神経変性疾患に結び付いているScience2010:3285979、701-702、参照によりその全体が組み込まれる。HDACインヒビターはマウスの記憶を向上させることを示しているNature459、55-607May2009、参照によりその全体が組み込まれる。脱アセチルを防ごうとするいくつかのHDACインヒビターの臨床試験は現在進行中であるが、HATを活性化することによってヒストンアセチル化を増やす代替戦略は未だ有意に認められていない。ヒストンアセチル化について例えば、米国特許第2010/0166781、2010/0144885、2009/0076155号、Neuroscience2011、194、272-281、およびJ.Phys.ChemB2007、11117、4527-4534それぞれ参照によりその全体が組み込まれるに考察がある。後成的発現は記憶の分野の薬物開発について、新たな強力な領域として現れている。現在ではAD療法に限定的な有効性がある。もつれ形成症を抑制し、炎症や酸化障害と対峙し、脳内のAβ蓄積を減少させるために、大きな試みが進行しているBrJPharmacol、2002.1375:p.676-82、JNeurosci、2005.2510、p.2455-62、Nature、1999.4006740:p.173-7、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。しかし、正常な生理学的機能のtau、APP、Aβ、および分泌酵素の役割EurJPharmacol,1995.2843:p.R1-3、BiochemBiophysResCommun,1994.2053:p.1829-35、JNeurochem,1999.732:p532-7、それぞれ参照によりその全体が組み込まれるは、AD療法に効果的で安全な方法を提供する問題を示し得る。多くのデータがADを含む神経変性疾患の記憶機能障害の後成的機序を強く支持している。HATアクティベーターは疾患の進行を効果的に対抗し得る新たなクラスの化合物である。最近、新規のHATアクティベーターが健康なマウスの文脈依存的学習を改善することを示した国際公開番号第2011/072243号、参照によりその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、本発明は比較できる陽性の効果を示し、薬物様特徴を改善した化合物を含む。ヒストンアセチル化を上方制御するために現在用いられている主要戦略は、ヒストン類からアセチル基を取り除く酵素であるヒストン脱アセチル化酵素HDACを阻害することに関係する。しかし、非特異的なHDAC阻害の多面的な効果はHDACインヒビターの治療能力を阻害する可能性があるJVirol、2001.754:p.1909-17、JVirol、2003.7721:p.11425-35、Biochemistry.2008、Vanderbilt:Nashville.p.167、PLoSOne、2009.48:p.e6612、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。2つのHATの海馬の値、CBPおよびPCAFの値は以下のAβの上昇を減らすことが示されている。本明細書に検討されているように、ヒストンアセチル化を上方制御も行うもう1つ別の標的であるHATのデータに部分的に焦点を当てる。AβのCBPおよびPCAF下流を特異的に標的とする選択的HATアクティベーターを設計する。例えば、ADを治療することのできる新たなHATアクティベーターを設計し、合成する。すなわち、CBPおよびPCAFを特異的に標的とする選択的HATアクティベーターに親和性が高く、選択性が良好な化合物がことを明らかにする。HATアクティベーターが良好な薬物動態PKの特徴を持ち、安全であるかどうかを評価する。APP/PS1マウスのシナプスの機能障害を救う能力について選択的HATアクティベーターを検討する。また、HATアクティベーターをさらに監視し、APP/PS1マウスの認知異常に対して有益な効果を特定する。クロマチンの翻訳後のアセチル化の状態は2つのクラスの酵素、HATおよびHDACの競合する活性によって支配されている。HDACインヒビターは、LTPおよび動物が中性刺激を有害な刺激と連想するに違いない一形態の連想記憶である文脈依存的恐怖記憶を増幅させるJBiolChem、2004.27939:p.40545-59、参照によりその全体が組み込まれる。さらにCBPマウスの記憶とLTP欠損はHDAC阻害によって逆転するNeuron、2004.426:p.947-59、参照によりその全体が組み込まれる。神経変性障害に対抗するHDACを阻害する能力は広く認められているCurrDrugTargetsCNSNeurolDisord、2005.41:p.41-50、参照によりその全体が組み込まれる。例えば、Tsaiらは一連の実験で、HDACインヒビターが樹状突起の出芽を誘発し、シナプスの数を増やし、神経変性のCK-p25Tgマウスモデルの学習や長期記憶への接近を元通りにしたことを報告したNature、2007.4477141:p.178-82、EMBOJ、2007.2613:p.3169-79、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。さらに、最近の研究では、HDACインヒビターTSAが、アミロイドが沈着しているTgAPPK670M:N671L/PS1M146L、line6.2APP/PS1の二重のマウスモデルのLTPと文脈依存的恐怖条件付けを寛解させることを示したJAlzheimersDis、2009.181:p.131-9、参照によりその全体が組み込まれる。BoldenらNatureReviewsDrugDiscovery、20065:769-84、参照によりその全体が組み込まれるはヒストン脱アセチル化酵素ファミリーを記述する。しかし、HATは小さい範囲でしか検討されていなかった。HATは核HATと細胞質のHATの2つの主要な群に分けることができるBiochimBiophysActa、2009.17891:p.58-68、参照によりその全体が組み込まれる。核A型HATはHAT領域の中の配列保存に基づく少なくとも4つのファミリーに分けることができる。すなわち、Gcn5およびp300/CBP関連因子PCAF、MYSTMOZ、Ybf2/Sas3、Sas2およびTip60、p300およびCBP2つのヒトパラログのp300とCBPについて名付けたおよびRtt109。Gcn5/PCAFおよびMYSTファミリーがイーストからヒトまで相同体であるのに対し、p300/CBPは後生動物に特異的であり、Rtt109は真菌に特異的である。HAT1等の細胞質B型HATはヒストン沈着に関与するBiochimBiophysActa、2009.17891:p.58-68、参照によりその全体が組み込まれる。MarmorsteinとRothはCurrOpininGenetandDevelop.、2001、11:155-161、参照によりその全体が組み込まれるHATファミリーおよび転写に関係する機能をリストにした。ステロイド受容体コアクティベーター、TAF250、ATF-2およびCLOCK等の他の核HATファミリーは記述されているものの、HATの活性については主要なHATクラスほど広く検討されていないBiochimBiophysActa、2009.17891:p.58-68、参照によりその全体が組み込まれる。この4つのファミリーはファミリー内で配列に高い類似性を示すが、ファミリー間では配列の類似性が乏しい。さらに、異なるファミリーのHAT領域の大きさは様々であるBiochimBiophysActa、2009.17891:p.58-68、参照によりその全体が組み込まれる。興味深いことに、哺乳動物のHATの保存性は高いBiochimBiophysActa、2009.17891:p.58-68、参照によりその全体が組み込まれる。全HATのうち、3つ、すなわちCBP、p300Nature、2007.4477141:p.178-82、EMBOJ、2007.2613:p.3169-79、それぞれ参照によりその全体が組み込まれるおよびPCAFJAlzheimersDis、2009.181:p.131-9、参照によりその全体が組み込まれるは記憶に関与することがわかった。CBPとPCAFは双方とも値がAβ上昇によって減少することは興味深い。HATアクティベーターはヒストンアセチル化を高める実行可能なアプローチになる可能性がある。HATアクティベーターの2つの骨格を特定した。1つはCTPBおよびその誘導体CTBを含むJPhysChemB、2007.11117:p.4527-34、JBiolChem、2003.27821:p.19134-40、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。もう1つはネモロソンという化合物しか含まないChembiochem.116:p.818-27、参照によりその全体が組み込まれる。CTPB/CTBは可溶性であり、膜には不透過性であることが認められたJPhysChemB、2007.11117:p.4527-34、JBiolChem、2003.27821:p.19134-40、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。さらに、CTPBにはCNS疾患に用いるには好ましくない特徴があり例えば、分子量=553.29、clogP=12.70等、CTBのclogPは5.13である。ネモロソンの分子量は502あり、clogPは8.42である。CBPおよびPCAFを標的とする化合物は内因性の発現が以下のAβ上昇を減少させるような、例えばAD等のCNS障害の治療に役立つ可能性がある。HATはアセチル-CoA結合部位を含む保存性が高いモチーフを持つ。HATは癌、喘息、神経変性の疾患およびウイルス感染の病理に関与している可能性がある。HATアクティベーターについては報告がなされているが、多くの化合物は可溶性でも膜透過性でもなく、そのことが薬物の候補として乏しいものにしている。いくつかの実施形態では、本発明は化合物にヒストンアセチル基転移酵素活性を与える。いくつかの実施形態では、化合物はHATアクティベーターである。いくつかの実施形態では、化合物はHATインヒビターである。いくつかの実施形態では、化合物はHAT活性化能力が良好で、選択性が高く、薬理動態が合理的で、および/または血液脳関門BBBへの透過性が良好である。いくつかの実施形態では、化合物はADの患者の副作用を減少させる療法として用いることができる。いくつかの実施形態では、化合物はADやアルツハイマー様病理の認知または記憶を改善するだけではなく、他の神経変性疾患に苦しむ対象の副作用を最小にする。いくつかの実施形態では、ヒストンタンパク質のアシル化によって対象の遺伝子発現を増加させ、記憶や認知を向上させることになる。いくつかの実施形態では、本発明は正常な対象の記憶を向上させるものとしてHATアゴニストの使用を提供する例えば、神経変性疾患に苦しんでいない対象。いくつかの実施形態では、本発明は、加齢の対象の記憶を向上させるものとしてHATアゴニストの使用を提供する例えば、約55歳以上の対象。いくつかの実施形態では、認知性の疾患/障害を原因とするその他の病態に記憶を向上させるものとしてHATアゴニストの使用を提供する。認知性の疾患/障害を原因とする病態の非限定的な例として、精神遅滞を原因とする様々な症候群および学習障害を原因とする症候群、パーキンソン病、ピック病、レヴィー小体病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、ヤコブ病、ダウン症候群、多系統萎縮症、脳内鉄蓄積I型の神経変性ハレルフォルデン‐スパッツ病、純粋自律神経失調症、レム睡眠行動障害、軽度認知機能障害MCI、脳アミロイド血管症CAA、軽度認知機能欠損、加齢、アルツハイマー病と混合した血管痴呆、異常なアミロイド沈着を特徴とする神経変性疾患、およびその組み合わせが挙げられる。真核性DNAは細胞核に高く組織化され包まれている。組織化とパッケージ化は、複雑な構造を形成するコアヒストン類H2A、H2B、H3およびH4を含むタンパク質、クロマチンをDNAと一緒に加えることによって達成される例えば、国際公開第2011/072243号、および当該明細書に言及されている参照を参照のこと。コアヒストン類の修飾には、クロマチンの立体構造変化に基礎となる重要性がある。アセチル化のレベルは転写活性に関係し、その後、アセチル化は、転写機関をプロモーターに接近させる開クロマチンの立体構造を誘発する。ヒストン脱アセチル化酵素HDACおよびヒストンアセチル基転移酵素HATは、コアヒストンタンパク質のアミノ末端の近くに位置するリシンのε-アミノ基を選択的にアセチル化または脱アセチル化することによって、転写に影響を及ぼす酵素である。クロマチンアセチル化が転写活性に相互に関係するユークロマチンのに対し、脱アセチルは遺伝子サイレンシングに相互に関係する。興味深いことに、海馬長期記憶に重要な役割を演じる脳内の一領域のCA1領域内のH3のアセチル化の増加は、以下の連想記憶を発生させることがわかった。さらに、HDACを阻害することによって、クロマチンの変化を操作し、長期記憶の形成を向上させ得る。ヒストンアセチルおよび脱アセチルはそれぞれ、遺伝子活性化およびサイレンシングの緊密な調節にますます寄与することが認められる。この機序の調節解除により、記憶に関係する遺伝子発現を壊し、精神遅滞を原因とする多くの症候群を起こすことになる。DNAは最初にヒストン類Hの八量体複合体の周囲にくるまれ、ヌクレオソーム単位を形成し、紐にビーズのような外観を示すNature、2001.4096822:p.860-921、参照によりその全体が組み込まれる。次々に、ヌクレオソーム単位は高次のクロマチン線維に折り込まれるCell、1999.983:p.285-94、参照によりその全体が組み込まれる。各ヒストン-八量体複合体は、ヒストン類2Aおよび2Bの2つのコピーによって境を接するヒストン類H3およびH4の2つのコピーを含むCell、1999.983:p.285-94、参照によりその全体が組み込まれる。H1および鳥類の変異体H5は、ヌクレオソームとDNAの入口と出口の部位の双方を結合するリンカーヒストン類であり、DNAを閉じ込め、高次の構造を形成することができる。ヒストンにはすべて球状の領域があり、ヒストン-ヒストン相互作用を仲介し、N末端部拡張がある。ヒストンコア、具体的にはその尾部は、アセチル化、ユビキチン化、SUMO化、リン酸化、シトルリン化、ADPリボシル化、およびメチル化等の極めて多数の共有結合的修飾について標的であるAngewChemIntEdEngl、2005.4421:p.3186-216、参照によりその全体が組み込まれる。H3Lys4メチル化およびH3Lys56アセチル化等の活発な遺伝子転写を伴うヒストン修飾は遺伝子発現を導くことが認められた。一方、H3Lys27メチル化およびH2ALys119ユビキチン化等の遺伝子転写の不活性化を伴うヒストン修飾は、遺伝子サイレンシングを起こすことが認められた。ヒストン類2B、3および4は記憶プロセスに関係することが示されているNature,2007.4477141:p.178-82、Neuron、2004.426:p.947-59、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。ヒストン修飾およびその組み合わせは、クロマチンの接近性を変更すること、転写因子についてドッキング部位として作用すること、および酵素を修飾することによって、遺伝子の調節に関与することができるBioessays、2005.272:p.164-75、Nature、2000.4036765:p.41-5、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。最も試験されているヒストン修飾の1つはヒストンアセチル基転移酵素HATによるヒストンN末端上の進化上保存されたリシン残渣のアセチル化である。対照的に、ヒストン脱アセチル化酵素HDACによって触媒されるヒストン脱アセチルがDNAをもっと圧縮された形式に包み込み、転写因子の接近を制限し、遺伝子サイレンサーとして作用することが認められたTrendsBiochemSci、2000.253:p.121-6、参照によりその全体が組み込まれる。遺伝子発現の調節に関与するHATは少なくとも3つの酵素の群を含むJBiochem、2005.1386:p.647-62、参照によりその全体が組み込まれる。一般的なcontrolnon-derepressible5Gcn5はGcn5N-アセチル基転移酵素GNATの基礎を築いたメンバーである。GNATファミリーメンバーとして、Gcn5、PCAF、Elp3、HAT1mHpa2およびNut1が挙げられる。MYSTファミリーメンバーは、ファミリーMorf、Ybf2、Sas2およびTip60の基礎を築いたメンバーの後に名付けられたJBiochem、2005.1386:p.647-62、参照によりその全体が組み込まれる。さらに、CBP/p300、Taf1およびいくつかの核受容体コアクティベーターを含むその他のタンパク質は内在性HAT活性を持つことがわかっている。しかし、このタンパク質はコンセンサス領域を含まないため、HAT酵素のオーファンクラスであるJBiochem、2005.1386:p.647-62、参照によりその全体が組み込まれる。HDACは転写アクティベーターおよびその他のHDACで抑制複合体を形成するBiochemJ、2003.370Pt3:p.737-49、参照によりその全体が組み込まれる。哺乳動物のHDACは古典的およびsilentinformationregulator2Sir2関連タンパク質サーチュインファミリーに分けることができるOncogene、2007.2637:p.5310-8、参照によりその全体が組み込まれる。ヒトの場合、古典的ファミリーのメンバーにはもう1つ別の細区画があり、クラスI、II、IVが挙げられ、配列類似性があり、脱アセチル化酵素のためにZnを必要とする。I型HDACHDAC1-3、HDAC8はイースト遺伝子抑制体Rpd3pに関係し、Sin3複合体およびNuRD複合体の少なくとも2つの独自の補助抑制因子複合体のサブユニットである。II型HDACHDAC4~7、9および10はイーストHda1pHDACとほとんど同じである、遺伝子抑制体として作用し、細胞分化および発現に様々な役割に結びつけられる。IV型はHDAC11を含み、HDACのI型とII型の双方の特徴がいくつかある。サーチュインファミリーはIII型HDACSIRT1~7を含み、イーストSir2とほとんど同じである。III型HDACは古典的ファミリーとは生物化学的にも構造的にも異なり、共因子としてNADを必要とする。HDACはセントロメアおよびテロメアでの遺伝子サイレンシングおよびヘテロクロマチン形成に関与するように思われるJMolBiol、2004.3381:p.17-31、参照によりその全体が組み込まれる。DNAのアセチル化およびメチル化を含む後成的な修飾の変化は、癌や神経性疾患の遺伝子発現の変化に寄与することができる。ヒストンアセチル基転移酵素HATによってヒストン類にアセチル基を加えることにより、遺伝子発現を向上させるのに対し、ヒストン脱アセチル化酵素HDACによる除去は遺伝子発現を低下させる。ヒストンアセチル化の低下は、腫瘍、気分障害、および神経変性疾患等の様々な疾患に認められている。HATの例として、限定されないが、GCN5、GCN5L、PCAF、HAT1、ELP3、HPA2、ESA1、SAS2、SAS3、TIP60、HBO1、MOZ、MORF、MOF、SRC1、SRC3、TIF2、GRIP1、ATF-2が挙げられるLeeandWorkman2007NatRevMolCellBiol.、84:284-95、Marmorstein2001JMolecBiol.311:433-444、およびKimuraら、2005JBiochem.1386:647-662を参照のこと、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、本発明のHATモジュレーター化合物はGCN5、GCN5L、HAT1、PCAFまたはその組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、本発明のHATモジュレーター化合物は、核受容体コアクティベーター例えばCBP/p300およびTaf1等の内在性HAT活性を持つタンパク質に関する。いくつかの実施形態では、H2、H3、および/またはH4ヒストン類のアセチル化が増加する。いくつかの実施形態では、HATモジュレーター化合物は構造式Iの化合物である。いくつかの実施形態では、HATモジュレーター化合物は化合物1~26のいずれかまたはその組み合わせである。ヒストンアセチル化の増加は喘息、感染性疾患および精神疾患のような多種多様な疾患の転帰を改善することが示されている。いくつかのHDACインヒビターの臨床試験は現在進行中であるが、HATモジュレーターによってヒストンアセチル化を増加させる代替的な戦略については広く検討されていない。例えば、米国特許第2009/076155号および、PCT出願国際公開第2004/053140号それぞれ参照によりその全体が組み込まれるは、可溶性および膜透過性が乏しい。HATアクティベーターは現在、臨床試験が実施されていないが、いくつかのHDACインヒビターは現在、臨床試験が実施されている。HDACインヒビターHDACiのうちいくつかは前臨床試験で治療有効性を示した。理論に縛られることなく、HATモジュレーターは、役割がHDACiとほぼ同じ役に立つ治療上の候補となり得る。しかし、多くのHATアクティベーターは可溶性および膜透過性がほとんどなく、薬物として適さない。いくつかのHDACiは癌についての試験が実施されており、そのうちのいくつかは例えば、前臨床段階にある4SC-202Nycomed社、ドイツ、前臨床段階にあるAR-42Arnotherapeutics社、パーシッパニー、ニュージャージー州、フェーズII臨床試験にあるBelinostatTopoTarget社、ロッカウェイ、ニュージャージー州、フェーズII臨床試験にあるEntinostatBayerSchering社がある。例えば、LaneとChabner2009、JClinOncol.、2732:5459-68、参照によりその全体が組み込まれるの表3では、Vorinostat、Depsipeptide,およびMGCD0103を含む選択されたHDACインヒビターについて検討している。LaneとChabner2009、JClinOncol.、2732:5459-68、参照によりその全体が組み込まれるの表2では、ヒドロキサム酸化合物例えば、Vorinostat、TrichostatinA、LAQ824、Panobinostat、Belinostat、およびITF2357、環状テトラペプチド化合物例えばデプシペプチド、ベンズアミド化合物例えば、EntinostatおよびMGCD0103、および短鎖脂肪酸例えば、バルプロ酸、フェニル酪酸、およびピバネックスを含む選択されたHDACインヒビターの臨床的使用または開発について検討している。いくつかのHDACiは現在または過去に開発されており、例えば神経変性疾患の治療に使用されているMerck社ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州製のHDACi、ハンチントン舞踏病の治療に使用されているTopoTarget社ロックアウェイ、ニュージャージー州現在は継続していない、双極性障害、てんかん、および偏頭痛の治療に使用されているイソバレルアミドNPS-1776NPSPharmaceutical社、ベッドミンスター、ニュージャージー州現在は継続していない、およびTopoTargetA/S社コペンハーゲン、デンマーク製の癌のためのヒストンアセチル基転移酵素阻害剤前臨床段階で継続されなかったがある。いくつかの実施形態では、可溶性や膜透過性が向上した新たなクラスのHATモジュレーターの合成を記述する。例えば、構造式IのHATモジュレーターおよび/または化合物1~26は、いくつかの癌、精神性および神経変性疾患の補助療法として使用してもよく、上記の障害の治療の有効性および安全性を向上し得る。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物および/または化合物1~26は、可溶性並びに膜および血液脳関門BBB透過性が向上した。AbelとZukin2008CurrentOpinioninPharmacology8:57-64、およびLeeandWorkman2007NatRevMolCellBiol8:284-295を参照のことそれぞれ参照によりその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、治療を必要とする癌である対象にHATモジュレーター化合物を用いる。癌の非限定的な例として以下が挙げられる。B細胞リンパ腫、結腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、T細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血性異常増殖、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌、肝癌、非ホジキンスリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮癌、腎細胞癌、肝細胞腫、腺癌、乳癌、膵臓癌、肝癌、前立腺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳癌、血管肉腫、血管肉腫、骨肉腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、精巣腫瘍、子宮癌、子宮頸癌、胃腸癌、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、肺癌、上皮性癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膠腫、星細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、および髄様癌。いくつかの実施形態では、治療を必要とする神経変性疾患の対象にHATモジュレーター化合物を用いる。神経変性疾患の非限定的な例として以下が挙げられる。副腎白質ジストロフィー、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ルーゲーリック病、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病としても知られる、牛海綿状脳症、カナバン病、コケーン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン舞踏病、HIV関連痴呆、ケネディー病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャドジョセフ病脊髄小脳失調3型、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマンピック病、パーキンソン病、ペリツェウス‐メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、PriondiseasesmProgressiveSupranuclearPalsy、レフサム病、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に次ぐ精髄の亜急性連合変性症、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病バッテン病としても知られる、脊髄小脳失調様々な特徴を持つ多型、脊髄性筋萎縮症、スティールリチャードソンオルゼウスキー病、脊髄癆、および中毒性脳症。遺伝子転写および記憶に関与するプロセスの略図として、例えば国際公開第2011/072243号参照によりその全体が組み込まれるがある。脳内ではCREBリン酸化がCBPに結合し、遺伝子発現を原因とする記憶を刺激するCREBの能力のために必要とされる。CBPは、基礎転写の機構と容易に相互作用するコアクティベーターとして機能し、HAT活性によってヒストン類のアセチル化を触媒し、染色体抑制の損失を引き起こし、遺伝子を原因とする記憶の転写を増加させる。HAT領域CBPの突然変異がLTM障害を発生することが認められた。例えばKorzusらは、CBPHAT活性がない誘導性ドミナントネガティブなCBPマウスは、短期記憶が正常であったのに対し、LTMに障害があることを説明したNeuron、2004.426:p.961-72、参照によりその全体が組み込まれる。さらに、導入遺伝子発現を抑制することによって、およびHDACインヒビターの投与によって、障害性LTMを救ったNeuron、2004.426:p.961-72、参照によりその全体が組み込まれる。Levensonらの研究は、記憶のプロセスにおけるヒストン脱アセチル化の関連性を強調するJBiolChem、2004.27939:p.40545-59、参照によりその全体が組み込まれる。当該研究では、海馬LTMで重要な役割を演じる脳内の一領域の領域CA1内のH3のアセチル化が、マウスが新たな文脈を有害な刺激と連想する連想記憶の一形式である以下の文脈依存的恐怖条件付けの訓練で増加することを認めた。しかし、HDAC阻害がLTMを高めたJBiolChem、2004.27939:p.40545-59、参照によりその全体が組み込まれる。HDAC阻害は、ハンチントン舞踏病、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、虚血およびルビンシュタインテイビ症候群等の特定の神経変性障害に利益をもたらす可能性があるNature、2007.4477141:p.178-82、Neuron、2004.426:p.947-59、CurrDrugTargetsCNSNeurolDisord、2005.41:p.41-50、ProcNatlAcadSciUSA、2003.1004:p.2041-6、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。HDACインヒビターの効果は、ニューロンに特異的に過剰発現するHDAC2HDAC1はそうはならないは樹状突起棘の密度、シナプスの数、シナプス可塑性および記憶形成を減少させるため、特異的なHDACに依存し得る。Nature、2009.4597243:p.55-60、参照によりその全体が組み込まれる。逆にHDAC2の欠損により、シナプスの数が増加し、記憶をし易くし、HDACインヒビターでのマウスの慢性的治療とほとんど変わらない。HDAC阻害はAD等の認知障害を特徴とする神経変性疾患の記憶障害について、治療の道を開くことができる。最近の試験はCREB/CBPの機能障害をADと結びつけている。APPK670N:M671L遺伝子導入の動物は、α-7-ニコチン性受容体α7-nAChR/ERK/MAPKカスケードの下流のレベルでCREBリン酸化が減少していることを示したJNeurosci、2001.2112:p.4125-33、JBiolChem、2002.27725:p.22768-80、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。オリゴマーのAβ42を含む調製で海馬の切片を灌流することにより、破傷風を誘導するCREBリン酸化の増加が減少することを明らかにし、Aβを媒介するLTPの変化の基礎となる機序に手がかりを与えるJNeurosci、2005.2529:p.6887-97、参照によりその全体が組み込まれる。この結果と一貫して、Aβは、ラットの海馬の培地中のグルタミン酸を誘導するCREBリン酸化の増加を遮断したProcNatlAcadSciUSA、2002.9920:p.13217-21、参照によりその全体が組み込まれる。Gongらは、cAMP値を増加させる選択的PDEIV阻害剤であるロリプラムが、APP/PS1を2重に遺伝子導入したマウスのLTPと文脈依存的学習の双方の欠損を寛解させることを認めたJClinInvest、2004.11411:p.1624-34、参照によりその全体が組み込まれる。理論に縛られることなく、この保護的効果はCBPの補充を導き、それゆえヒストンアセチル化を導くことのできるCREB活性化によるものである。もう1つ別の調査では、PS1および2つの条件付きダブルノックアウトPScDKOマウスは、年齢で増大する記憶障害およびLTPを示したことを説明した。さらに、PScDKOマウスは大脳皮質のCBP値およびCRE依存遺伝子発現が減少することを示したNeuron、2004.421:p.23-36、参照によりその全体が組み込まれる。さらに、最近の研究では、野生型WTPS1はCBPおよびp300の転写能力を刺激するのに対し、PS1M146Lの変異体を原因とするADにはこの効果はないことを説明したNeuroreport、2006.179:p.917-21、NeurosciLett、2007.4132:p.137-40、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。この実験では、CBPアセチル基転移酵素領域を含むCBPの721~1679の領域を含む構築物でWTPS1への反応を調査したNeuroreport、2006.179:p.917-21、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。さらに、CBPの欠損およびヒストン脱アセチル化はニューロンが死ぬ間に起こり、一次皮質ニューロン内でAPP指向性の抗体によって誘導されたEmboJ、2003.2224:p.6537-49、参照によりその全体が組み込まれる。記憶障害に関与するプロセスに現れる観点が、脳損傷の臨床微侯が他に存在しないときに発生する最も初期の健忘症状の微妙な点および可変性が、少なくとも部分的にAβによって産生される単一のシナプスの機能の別々の変化を示したProcNatlAcadSciUSA、2002.9920:p.13217-21、Neuroreport、1997.815:p.3213-7、EurJPharmacol、1999.3823:p.167-75、Nature、2002.4166880:p.535-9、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。LTMおよびシナプス可塑性はいくつかの経路の活性化を特徴とする初期の誘導期の後の遺伝子発現に依存することを示すいくつかのエビデンスがあったPhilosTransRSocLondBBiolSci、2003.3581432:p.757-63、参照によりその全体が組み込まれる。もっと最近では、記憶に関係する遺伝子および長期記憶のシナプス可塑性の良好な調節が後成的因子を伴うことが認められたNatRevNeurosci、2005.62:p.108-18、参照によりその全体が組み込まれる。確かに、DNAメチル化およびヒストン翻訳後の修飾等の後成的修飾は、DNA配列自体を変化させることなくDNAの読み取り枠と相互に作用するポリメラーゼ類の能力に親密な影響を及ぼす。後成的機序の変性が記憶に関係する遺伝子発現およびシナプス可塑性の欠損を導く可能性がありNatRevNeurosci、2005.62:p.108-18、参照によりその全体が組み込まれる、AD等の認知障害を特徴とする疾患の発病の原因となる。記憶の貯蔵のプロセスは遺伝子とシナプスの間の対話であると記述しているBiosciRep、2001.215:p.565-611、参照によりその全体が組み込まれる。長期記憶LTMの形成は遺伝子転写Nature、1990.3456277:p.718-21、参照によりその全体が組み込まれる、新たなタンパク質の合成Science、1986.2344781:p.1249-54、参照によりその全体が組み込まれるおよびシナプスの構造的な変化Science、1983.2204592:p.91-3、参照によりその全体が組み込まれるに依存する。さらに、LTMの遺伝子発現の適切な調節は、後成的発現によって調製されるNatRevNeurosci、2005.62:p.108-18、参照によりその全体が組み込まれる。ヒストンタンパク質類のN末端部は、転写的に活性または転写的にサイレントなクロマチン状態の間の移行を指示することのできるヒストンアセチル化、ユビキチン化、SUMO化、リン酸化、シトルリン化、ADPリボシル化、およびメチル化等の翻訳後修飾を起こすことが知られているCurrBiol、2004.1414:p.R546-5、参照によりその全体が組み込まれる。この機序の1つが変性すると、記憶に関係する遺伝子発現の欠損および認知障害を導く可能性がある。ADのシナプスおよび記憶の機能障害の基礎をなす機序の研究では、転写因子CREBCRE結合タンパク質およびタンパク質を結合しているコアクティベーターCREBCBPの中心的な役割を示した。アルツハイマー病ADはニューロン損失、細胞外老人斑および細胞内神経原線維変化を特徴とし、記憶を喪失する。ADはAβによって、少なくとも部分的に産生されるシナプス性障害から始まると言われているScience298、789-7912002、参照によりその全体が組み込まれる。長期増強LTP、学習や記憶の基礎をなすと考えられるシナプス可塑性の生理学的相関、および記憶転写因子CREBのリン酸化におけるAβ誘導性の減少は、一酸化窒素NOドナーやcGMP類似体によって寛解されるJNeurosci25、6887-68972005、参照によりその全体が組み込まれる。逆にNO合成酵素2NOS2の遺伝的除去によって、変異アミロイド前駆体タンパク質APPを発現するマウスのAD表現型を悪化させるProceedingsoftheNationalAcademyofSciences103、12867-128722006、参照によりその全体が組み込まれる。この所見はNO経路の上方制御はADに保護的になり得ることを示す。アルツハイマー病ADは慢性の進行性の神経変性障害であり、初期の段階はシナプスの機能障害と結び付き、記憶障害となると考えられる。この点について、この点について、β-アミロイドAβは記憶および細胞モデルである長期増強LTPNeuroreport、1997.8:3213-7、EurJPharmacol、1999.382:167-75、ProcNatlAcadSciUSA、2002.99:13217-21、Nature、2002.416:535-9、JNeurosciRes、2000.60:65-72、ProcNatlAcadSciUSA、1998.95:6448-53、それぞれ参照によりその全体が組み込まれるを阻害することが認められている。Aβはもっと大きい前駆体タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質APPのタンパク質分解性産生物であり、変異体形態の中で家族性ADFADに関係していることが認められているNature、1987.325:733-6、参照によりその全体が組み込まれる。続いて、ADに関係する2つの遺伝子プレセニリン1PS1およびプレセニリン2PS2Nature、1995.375:754-60、Science、1995.269:970-3、それぞれ参照によりその全体が組み込まれるはFADにも関与することが認められたProgNeurobiol、2000.60:363-84、参照によりその全体が組み込まれる。プレセニリンはAPPを切断し、Aβ2ペプチドを産生する役割があるγセクレターゼ複合体の部分であるNeurosciLett、1999.260:121-4、参照によりその全体が組み込まれる。ADはニューロン損失、細胞外老人斑SPおよび細胞内神経原線維変化NFTを神経病理学的に特徴とする。SPは主にAβ凝集物から成る。NFTの主要要素は微小管結合タンパク質タウである。臨床的にADは認知機能障害を特徴とし、経時的に脳のもっと広い領域を進行性に含むシナプス性障害として始まるHistolHistopathol、1995.102:p.509-19、参照によりその全体が組み込まれる。シナプス性障害に関与するプロセスに現れる観点が、脳損傷の臨床微侯が他に存在しないときに発生する最も初期の健忘症状の微妙な点および可変性が、少なくとも部分的にAβによって産生される単一のシナプスの機能の別々の変化による可能性があることを示す。Neuroreport、1997.815:p.3213-7、EurJPharmacol,1999.3823:p.167-75、ProcNatlAcadSciUSA,2002.9920:p.13217-21、Nature,2002.4166880:p.535-9、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。アルツハイマー病について原因療法を開発する標的はシナプスによって表される。シナプスの変更は臨床性痴呆の重症度と大きく相互に関係するHistolHistopathol、1995.102:p.509-19、Science、2002.2985594:p.789-91、参照によりその全体が組み込まれる一方で、老人斑や神経原線維変化等のその他の重要な変数は、もっと狭い範囲で含まれるHistolHistopathol、1995.102:p.509-19、参照によりその全体が組み込まれる。ADにおけるシナプスの変更の重要性は、ADの遺伝子導入Tgマウスモデルの試験だけでなくNeurochemRes、2003.287:p.1009-15、参照によりその全体が組み込まれる、長期増強LTP、広く試験された学習および記憶の細胞モデルLMNature、2002.4166880:p.535-9、参照によりその全体が組み込まれるによっても確認されており、切片とinvivoの両方で、以下のアミロイド-βAβの適用を損なうNeurochemRes、2003.287:p.1009-15、Neuroreport、1997.815:p.3213-7、JNeurophysiol、2001.852:p.708-13、EurJPharmacol、1999.3823:p.167-75、JNeurosci、2001.214:p.1327-33、JNeurosci、2001.2115:p.5703-14、ProcNatlAcadSciUSA、2002.9920:p.13217-21、Nature、2002.4166880:p.535-9、JNeurosci、2005.2529:p.6887-97、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。AβはLTPを著しく阻害することが認められている。Tgを用いる電気生理学的な試験で、ヒトAβを産生するマウスは基礎シナプス送達および/または海馬内のLTPに有意な欠損があることが明らかになることが多いnNeurol、2004.556:p.801-14、NatNeurosci、1999.23:p.271-6、JNeurosci、2001.2113:p.4691-8、ProcNatlAcadSciUSA、1999.966:p.3228-33、NeurobiolDis、2002.113:p.394-409、BrainRes、1999.8401-2:p.23-35、JBiolChem、1999.27410:p.6483-92、Nature、1997.3876632:p.500-5、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。最近の研究は転写機構を重大な記憶障害を特徴とする病理であるアルツハイマー病ADと結びつけている。転写因子CREBCRE結合タンパク質とコアクティベーターCREB結合タンパク質CBPの両方、クロマチンと記憶のプロセスに関連あることが知られている2つの分子Neuron、2004.426:p.961-72、Cell、1994.791:p.59-68、Cell、1994.791:p.49-58、それぞれ参照によりその全体が組み込まれるが、ADのシナプスおよび記憶の機能障害の基礎となる機序に中心的な役割を演じている。CREBリン酸化を高める薬物は、ADのマウスモデルでも、アミロイド前駆体タンパク質APPのタンパク質分解産生物であるAβ42の致死量以下の用量に曝露することに従っても、学習および記憶の根底にあると思われるある種のシナプス可塑性である記憶と長期増強LTPを寛解させることを示したProcNatlAcadSciUSA、2002.9920:p.13217-21、JNeurosci、2005.2529:p.6887-97、Puzzo、D.、A.etal、SildenafilrescuessynapticandcognitiveimpairmentinamousemodelofAlzheimersdisease.inSocNeurosci.Abstr.2006.Atlanta、J.Clin.Invest.、2004.114:p.1624-1634、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。Aβ42の致死量以下の用量に曝露することに従い、およびADのマウスモデルでは、CREBリン酸化を高める薬物はLTPおよび記憶を寛解させることを示したProcNatlAcadSciUSA、2002.99:13217-21、JNeurosci、2005.25:6887-97、Puzzoetal、inSocNeurosci.Abstr.2006.Atlanta、J.Clin.Invest.、2004.114:1624-1634、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。CBPヒストンアセチル基転移酵素HAT活性の調節不全は、遺伝子発現に関係する記憶を破壊するNeuron、2004.42:961-72、参照によりその全体が組み込まれる。さらに、大脳のCBP値が、ADに結びつけられている機能的プレセニリン1PS1およびプレセニリン2PS2を欠損しているマウスで減少しているNature、1995.3756534:p.754-60、Science、1995.2695226:p.970-3、参照によりその全体が組み込まれる。さらに、野生型WTPS1はCBP転写能力を刺激するのに対し、PS1M146L変異にはこの効果はないNeuroreport、2006.179:p.917-21、参照によりその全体が組み込まれる。NOは分子の生物化学的プロセスの中心の分子である。この気体は、発現からシナプス可塑性および学習と記憶までの脳の生理機能の様々な段階で、重要なメッセンジャー分子として確立されている。ADの調査では、NOには神経系のAβ誘導性の損傷に保護的な効果があることが認められているMedHypotheses、1998.516:p.465-76、JNeurosci、2000.204:p.1386-92、Neuroscience、2000.994:p.737-50、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。PC12細胞、交感神経細胞、海馬のニューロンに実施した試験は、NO発生装置S-ニトロソペニシラミンによる治療がニトロシル化によるアポトーシス促進因子カスパーゼ-2の抑制によって、神経保護効果を発揮するJNeurosci、2000.204:p.1386-92、参照によりその全体が組み込まれるのに対し、N-ニトロ-L-アルギニンメチルエステルによるNO合成の阻害は、Aβ誘導性の神経毒性に対し保護しない。NMDA受容体のシグナル伝達を低下させることによってMedHypotheses、1998.516:p.465-76、参照によりその全体が組み込まれる、NADPH有効性を減じてNO合成酵素にすることによってFasebJ、2002.1614:p.1970-2、参照によりその全体が組み込まれる、またはセリンスレオニンキナーゼAktのリン酸化を阻害することによってNeurobiolAging、2003.243:p.437-51、参照によりその全体が組み込まれる、AβがNOの産生を障害することが認められている。さらに、i-NOSの削除はAPPマウスのAD病理を亢進するProcNatlAcadSciUSA、2006.10334:p.12867-72、参照によりその全体が組み込まれる。したがって、NOカスケードを高める薬物にはADに有益な効果がある可能性があるCurrAlzheimerRes、2005.22:p.171-82、参照によりその全体が組み込まれる。NOに神経保護機能があるにも関わらず、NOが多く産生されると、神経病理学および細胞死の主要な剤となるとも見られている。多量のNOは、Aβ誘導性の細胞死に酸化およびニトロソ化ストレスの原因となるかなりの量のペルオキシナイトライトを産生することになるNeurosciLett、2002.3222:p.121-5、FasebJ、2001.158:p.1407-9、ExpGerontol、1997.324-5:p.431-40、JNeurosci、2002.229:p.3484-92、BrainRes、2001.9201-2:p.32-40、JNeurosci、2004.2427:p.6049-56、JImmunol、2003.1715:p.2216-24、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。実際のところ、神経性と内皮性のアイソフォームそれぞれn-NOSとe-NOSを両方含む少量のNOが放出されると、シナプス可塑性や学習を促進するのに対し、NOSi-NOSの誘導できる形態によって当該気体を多量に無制御に産生するとペルオキシナイトライトの産生によって、酸化およびニトロソ化ストレスを促進する可能性があるNeurosciLett、2002.3222:p.121-5、FasebJ、2001.158:p.1407-9、ExpGerontol、1997.324-5:p.431-40、JNeurosci、2002.229:p.3484-92、BrainRes、2001.9201-2:p.32-40、JNeurosci、2004.2427:p.6049-56、JImmunol、2003.1715:p.2216-24、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。可塑性および記憶を遮断するNOカスケードのAβ誘導性の下方制御と細胞死を導くペルオキシナイトライトの産生は、双方ともADに役割を担う可能性がある。この発見を使用する薬物調査の現在の状態は、NOカスケードを上方制御する方法を見つけ神経保護を誘発することと、神経病理を限定するためにペルオキシナイトライトの毒性効果を遮断する方法を見つけることに重点が置かれているCurrMedChem、2003.1020:p.2147-74、参照によりその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はHATモジュレーターである。用語調節するは、本明細書で使用するとき、タンパク質分子の活性または発現が変化することを意味する。例えば、調節することによって、タンパク質の活性、結合特徴、またはその他の生物学的、分泌酵素タンパク質分子の機能的または免疫学的特性を増加させたり、減少させたりすることができる。いくつかの実施形態では、化合物はHATを活性化する。いくつかの実施形態では、化合物はHATを阻害する。HATモジュレーター化合物はHAT分子例えば、GCN5、GCN5L、PCAF、またはHAT1の活性および/または発現をinvivoおよび/またはinvitroで増加させる化合物となることができる。HATモジュレーター化合物は、発現、翻訳後修飾、またはその他の方法によって、HATタンパク質の活性に効果を発揮することができる。いくつかの実施形態では、HATモジュレーター化合物は、HATタンパク質またはmRNAの発現、若しくはアセチル基転移酵素の活性を少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95、少なくとも約97、少なくとも約99、または100増加させる。HAT分子GCN5、GCN5L、PCAF、またはHAT1等に結合し、および/またはHAT分子の活性または発現に刺激性の効果を及ぼす試験化合物または剤は、様々なアッセイで明らかにすることができる。アッセイは、HATタンパク質の活性部位に対する試験化合物または公知のHATリガンドの結合を直接または間接的に測定することを含む結合アッセイであってもよい。また、HAT分子の活性を直接または間接的に測定することを含む活性アッセイであってもよい。また、HATmRNAまたはタンパク師の発現を直接または間接的に測定することを含む発現アッセイであってもよい。非限定的であるが、AD、ハンチントン舞踏病等の神経変性障害について、試験化合物が動物モデルで認知およびシナプスの機能に与える効果を測定することを含むinvivoアッセイと様々なスクリーニングアッセイを組み合わせることができる。HAT分子の発現のインヒビターは、HAT陽性細胞または組織を試験化合物に接触させ、細胞中のHATタンパク質またはHATmRNAの発現を特定することによって明らかにすることができる。HAT分子のタンパク質またはmRNAの発現値を試験化合物存在下と試験化合物非存在下とで比較することができる。その後、当該比較に基づいて、試験化合物がHATタンパク質GCN5、GCN5L、PCAF、またはHAT1等の発現のインヒビターであることを明らかにすることができる。言い換えれば、試験化合物はHAT阻害剤化合物アンタゴニスト等である可能性がある。HAT分子の発現のアクティベーターは、HAT陽性細胞または組織を試験化合物に接触させ、細胞中のHATタンパク質またはHATmRNAの発現を特定することによって明らかにすることができる。HAT分子のタンパク質またはmRNAの発現値を試験化合物存在下と試験化合物非存在下とで比較することができる。その後、当該比較に基づいて、試験化合物がHATタンパク質GCN5、GCN5L、PCAF、またはHAT1等の発現のアクティベーターであることを明らかにすることができる。例えば、HATタンパク質またはmRNAの発現が、試験化合物存在下のほうが非存在下より統計的または有意に多いとき、化合物はHATタンパク質またはmRNAの発現のアクティベーターであることが明らかになる。言い換えれば、試験化合物はHATアクティベーター化合物アゴニスト等である可能性がある。細胞中のHATタンパク質またはmRNAの発現値は、本明細書に記載の方法によって特定することができる。試験化合物がHAT分子またはその変異体と結合する能力は、リアルタイムの生体分子の相互作用解析BIAを用いて特定することができる[McConnell,1992、Sjolander,1991]。BIAは、いかなる相互作用物を標識することなく生体分子特異的相互作用をリアルタイムに試験するための手技である例えばBIA-core商標。光学現象表面プラズモン共鳴法SPRの変化を生物学的分子間のリアルタイム反応の徴侯として使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明はGCN5、GCN5L、PCAF、またはHAT1等のHATアクティベータータンパク質に結合するタンパク質を提供する。この化合物はスクリーニング法および本明細書に記載のアッセイ法によって明らかにすることができ、HATアクティベータータンパク質の活性または発現を促進することができる。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の8、9、10、11、12、13、および/または14である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の16および/または17である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の18、19、20、および/または21である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の22、23、および/または24である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の25および/または26である。いくつかの実施形態では、RaはH、ハロゲン、またはハロアルキルであり、YはCH、C-ハロゲン、またはC-CNであり、RbはH、O-C1-C2-アルキル、S-C1-C2-アルキル、O-シクロペンチル、OCH2CH2NCH32、またはCH2CH2CH2NCH32であり、RcはH、C=ONH-フェニルであり、フェニルは1つ以上のハロまたはハロアルキルで置換され、RdはH、C1-C5-アルキル、OH、O-アルキル、OCH2CH2NCH32、CH2CH2CH2NCH32、SCH2CH2NCH32、またはOCH2C=OO-アルキルであり、ZはCH、C-O-C1-C2-アルキル、C-OCH2CH2NCH32であり、およびXはCONH、SONH、SO2NH、NHC=ONH,またはNHCOであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物I-gであり、Rdは-O-C1-C6-アルキル、-NH-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-NH-C2-C6-アルケニル、-O-C3-C8-シクロアルキル、-NH-C3-C8-シクロアルキル、-O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-NH-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-O-アリール、-N-アリール、-O-ヘテロアリール、-N-ヘテロアリール、-O-C1-C6-アルキル-NR102、-NH-C1-C6-アルキル-NR102、-O-C1-C6-アルキル-R3、または-NH-C1-C6-アルキル-R3である。化合物I-gは図5に記載のスキームに従って合成することができる。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物I-hであり、Rbは-O-C1-C6-アルキル、-O-C2-C6-アルケニル、-O-C3-C8-シクロアルキル、-O-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-C1-C6-アルキル-NR102、または-O-C1-C6-アルキル-R3である。化合物I-hは図6に記載のスキームに従って合成することができる。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は化合物I-iであり、R10はH、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-ハロアルキル、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、XはCH2CONHCH2nであり、nは0~3である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、XはCONHCH2nであり、nは0~3である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、RaはH、ハロゲン、またはハロアルキル、RbはO-C1-C6-アルキルまたはS-C1-C6-アルキルであり、RdはC1-C6-アルキルまたはO-C1-C6-アルキル-NCH32であり、Yはハロアルキル、C-CN、C-NO2、またはNであり、WはCHまたはNであり、ZはCHまたはNであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、Raはハロアルキルであり、R2はCNであり、およびRbはO-C1-C6-アルキルであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、RbはH、またはエトキシルであり、WおよびZは独立してCH、C-Cl、またはC-OEtであり、およびRcはH、エトキシル、またはメチルであり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。構造式I-cのいくつかの実施形態では、Rbはエトキシルであり、WおよびZはそれぞれCHであり,およびRcはメチルである。構造式I-cのいくつかの実施形態では、Rbはエトキシルであり、WおよびZはそれぞれC-Clであり、およびRcはHである。構造式I-cの他の実施形態では、RbはHであり、Wはエトキシルであり、RcはHであり、およびZはCHである。構造式I-c実施形態ではさらに、RbはHであり、WおよびZはそれぞれCHであり、およびRcはエトキシルである。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。化合物5は図11に記述されているスキームに従って合成することができる。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、Rbは-O-エチル、-O-CH2CH2NCH32、-NH-エチル,または-NH-CH2CH2NCH32であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。化合物I-dは図12に記述されているスキームに従って合成することができる。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、Rbは-O-エチル、-O-CH2CH2NCH32、-NH-エチル、または-NH-CH2CH2NCH32であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。化合物I-eは市販の8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-1-オンから合成することができ、還流でピリジン中の対応するアミンで処理することによってN-置換8-ヒドロキシ-イソキンコロンに変換してもよく、次にヒドロキシル基をアルキル化する。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、Rbは-O-エチル、-O-CH2CH2NCH32、-NH-エチル、または-NH-CH2CH2NCH32であり、または薬剤的に許容可能な塩またはその水和物である。化合物I-fは公開されている手順と類似の手順で合成することができる。Org.Proc.Res.Dev.2009、13、1407-1412、参照によりその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、Rdは2-ピペリジン-1-イルエチルオキシ8、2-モルホリノエチルオキシ9、2-ピペラザ-1-イル-エチルオキシ10、2-4-メチルピペラジン-1-イル-エチルオキシ11、2-N,N-ジエチルアミノエチルオキシ12、3-N,N-ジメチルアミノプロピルオキシ13、3-N,N-ジエチルアミノプロピルオキシ14、3-メチルブチルオキシ15である。化合物8~15は例えば、スキーム1によって合成することができる。8、R=2-ピペリジン-1-イルエチル、9、R=2-モルホリノエチル、10、R=2-ピペラザ-1-イルエチル、11、R=2-4-メチルピペラジン-1-イルエチル、12、R=2-N,N-ジエチルアミノエチル、13、R=3-N,N-ジメチルアミノプロピル、14、R=3-N,N-ジエチルアミノプロピル、15、R=3-メチルブチル。試薬および条件:iNaOH/EtOH、還流6時間、ii[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]メタンアミン、EDC、DCM、室温、一晩、iiiROH、PPh3、DIAD、THF、室温、24時間またはRX、K2CO3、DMF、80°C、24時間X=ハロゲン。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、例えばスキーム2によって合成することができる。試薬および条件:iNaOH/EtOH、還流、6時間、ii[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]メタンアミン、EDC、DCM、室温、一晩、iii2-N,N-ジメチルアミノエタノール、PPh3、DIAD、THF、室温、24時間。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、例えばスキーム3によって合成することができる。試薬および条件:iNaBH4、BF3OEt2、THF、60°C、24時間。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、R1はエトキシルであり、およびRcはH18であり、またはR1はHであり、およびRcはエトキシル19である。化合物18および19は例えば、スキーム4によって合成することができる。E、Gおよび18、R5=エトキシル、R4=H、F、Hおよび19、R5=H、R4=エトキシル。試薬および条件:i4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン、EDC、DCM、室温、24時間、ii2-クロロ-N、N-ジメチルエタンアミン、K2CO3、DMF、80°C、24時間。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、化合物20および21は例えば、スキーム5によって合成することができる。20、R=2-N,N-ジメチルアミノエチル、21、R=エチル。試薬および条件:iSOCl2、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン、DCM、還流、16時間、iiROH、PPh3、DIAD、THF、室温、24時間またはRX、K2CO3、DMF、80°C、24時間X=ハロゲン。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、化合物22は例えば、スキーム6によって合成することができる。試薬および条件:iLAH、THF、還流、0.5時間;iiホルマリン、EtOH、還流、2.5時間。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物は以下の構造式であり、Rbはエトキシ23、または2-N、N-ジメチル-エトキシ24である。化合物23および24は例えば、スキーム7によって合成することができる。23、R=エチル、24、R=2-N、N-ジメチルアミノ-エチル。試薬および条件:i4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン、AcOH、還流、2時間;iiRX、K2CO3、DMF、80°C、8時間23については、X=ハロゲンであり、Rはエチルで、24時間、RXは2-クロロ-N、N-ジメチルエタンアミン。薬剤的に許容可能な塩は当該技術分野で知られており、BergeらPharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,661:1-19Jan.1977、参照によりその全体が組み込まれるに挙げられるものから選択することができる。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物の薬剤的に許容可能な塩は、酸付加塩であり、例えば、ハロゲン化水素酸塩塩酸塩または水素酸塩等、硫酸塩、またはリン酸塩である。いくつかの実施形態では、構造式Iの化合物の薬剤的に許容可能な塩は、塩基付加塩であり、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはアンモニウム塩である。いくつかの実施形態では、塩基付加塩はテトラフルオロボロ塩である。いくつかの実施形態では、本発明は、構造式Iを有するHATモジュレーター化合物のいずれか1つを投与することによって、神経変性疾患例えば、AD、ハンチントン舞踏病またはパーキンソン病に苦しむ対象の封入体例えば、アミロイドβAβタンパク質沈着物、天然リン酸化タウ蛋白質、天然リン酸化αシヌクレイン、リポフスチン、切断TARDBPTDB-43またはその組み合わせを減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は構造式Iを有するHATモジュレーター化合物のいずれか1つを投与することによって、対象の神経変性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明はさらに、構造式Iを有するHATモジュレーター化合物のいずれか1つを投与することによって、対象の癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象に投与される化合物は、構造式Iの化合物のいずれか1つである。いくつかの実施形態では、対象に投与した化合物は化合物1~26のいずれか1つの化合物またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、方法は、有効量のHATモジュレーター化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、アミロイドβプラークが異常に増加し、またはタウ蛋白質値、またはαシヌクレインの蓄積、またはリポフスチンの蓄積、または切断TARDBPTDB-43値の蓄積、またはその組み合わせが増加する。いくつかの実施形態では、Aβタンパク質の沈着物にはAβ40異性体、Aβ42異性体、またはその組み合わせを含む。実施形態ではさらに、対象はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病または脳アミロイド血管症に苦しんでいる。いくつかの実施形態では、対象は癌に苦しんでいる。投与される用量は、限定されないが、封入体を減少させる例えば、アミロイドβタンパク質沈着物、天然リン酸化タウ蛋白質、天然リン酸化αシヌクレイン、リポフスチン、切断TARDBPTDB-43またはその組み合わせまたは対象の記憶の欠損を減少させる等、神経変性疾患の症状を寛解するのに十分な治療有効量の組成物であってもよい。例えば、対象の封入体または記憶の欠損が少なくとも約25、少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95、少なくとも約97、少なくとも約98、または100減少することが、例えば、限定されないが、AD、ハンチントン舞踏病またはパーキンソン病を含む神経変性疾患の症状を寛解することを示す。封入体の発生を減少させる有効性は、例えば、神経変性疾患の症状の寛解の基準であってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量は少なくとも約0.1mg/kg体重、少なくとも約0.25mg/kg体重、少なくとも約0.5mg/kg体重、少なくとも約0.75mg/kg体重、少なくとも約1mg/kg体重、少なくとも約2mg/kg体重、少なくとも約3mg/kg体重、少なくとも約4mg/kg体重、少なくとも約5mg/kg体重、少なくとも約6mg/kg体重、少なくとも約7mg/kg体重、少なくとも約8mg/kg体重、少なくとも約9mg/kg体重、少なくとも約10mg/kg体重、少なくとも約15mg/kg体重、少なくとも約20mg/kg体重、少なくとも約25mg/kg体重、少なくとも約30mg/kg体重、少なくとも約40mg/kg体重、少なくとも約50mg/kg体重、少なくとも約75mg/kg体重、少なくとも約100mg/kg体重、少なくとも約200mg/kg体重、少なくとも約250mg/kg体重、少なくとも約300mg/kg体重、少なくとも約3500mg/kg体重、少なくとも約400mg/kg体重、少なくとも約450mg/kg体重、少なくとも約500mg/kg体重、少なくとも約550mg/kg体重、少なくとも約600mg/kg体重、少なくとも約650mg/kg体重、少なくとも約700mg/kg体重、少なくとも約750mg/kg体重、少なくとも約800mg/kg体重、少なくとも約900mg/kg体重、または少なくとも約1000mg/kg体重である。HATモジュレーター化合物は、対象に1回投与することができる例えば、単一の注入または沈着。あるいは、本発明のHATモジュレーター化合物は、約2~約28日、または約7~10日、または約7~約15日の期間、必要とする対象に1日1回または2回投与することができる。1年に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12回、またはその組み合わせの期間、対象に1日1回または2回投与することもできる。投与量は、活性成分の薬力学的特徴および投与の経路および様式、活性成分の投与時間、レシピエントの年齢、性別、健康状態および体重、症状の性質や程度、併用療法の種類、所望の治療および効果の頻度、排泄の割合等の知られている因子に依存して変化させることができる。本発明の治療生成物の毒性および有効性は、例えばLD50投与した集団の50が致死する用量およびED50集団の50に治療に有効である用量を測定することについて、細胞培地または実験動物内の標準的な製薬過程によって特定することができる。毒性と治療有効性との間の用量の比は治療指数であり、LD50/ED50の比で表すことができる。大きい治療指数を表す治療剤は役に立つ。いくらかの毒性副作用を表す治療組成物も使用することができる。HATモジュレーター化合物の治療有効量は、当業者に知られているいくつかの因子に依存することができる。HATモジュレーター化合物の用量複数可は例えば、対象または治療を受ける試料の同一性、大きさ、および病態に依存し、さらに組成物の投与経路、該当する場合は、実施者がHATモジュレーター化合物に持っていてほしいと望む効果は、HATタンパク質または内在性HAT活性を示すタンパク質に依存する。当業者はこの量を容易に決定することができる。本発明のHATモジュレーター化合物は、投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。このような組成物はHATモジュレーター化合物例えば、構造式Iの化合物、または化合物1~26のいずれか、またはいずれかの組み合わせおよび薬剤的に許容可能な担体を含むことができる。組成物は、担体単独でも、安定化化合物等の少なくとも1つの他の剤と併用して投与することもでき、限定されないが、食塩水、緩衝食塩水、ブドウ糖、および水を含む任意の殺菌、生体適合性担体中に投与することができる。組成物は患者に単独、またはその他の剤、薬物、またはホルモン剤と併用して投与することができる。本発明に従って、薬剤的に許容可能な担体は、医薬的投与に適合性のあるいっさいの溶媒、分散培地、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤等を含むことができる。医薬的活性物質について培地および剤の使用は当業者によく知られている。活性化合物に適合性のあるいかなる通常の培地または剤も使用することができる。補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。本明細書に記載の治療的使用はいずれも治療を必要とする対象に適用することができ、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、サルチル酸メチル、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはヒト等の哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象はマウス、ラット、サル、イヌまたはヒトである。いくつかの実施形態では、対象はマウス、サルまたはヒトである。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。本発明の医薬組成物は意図する投与経路に適合するように処方することができる。例示的な投与経路として、例えば、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口例えば吸入、経皮局所、経粘膜的、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下の使用に用いられる溶液または懸濁液として、以下の成分が挙げられる。注入のための水等の殺菌希釈液、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン類等の抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩類またはリン酸類等の緩衝液および塩化ナトリウムまたはブドウ糖等の浸透圧を調整するための剤が挙げられる。pHは塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基で調整することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたは硝子製またはプラスチック製の多人数用バイアルに封入することができる。注入可能な使用に適した医薬組成物として、殺菌水性溶液水に可溶性または分散液、および殺菌注入溶液または分散液を即座に調製するための殺菌粉末が挙げられる。静脈内投与に適した担体として、生理食塩水、静菌性水、CremophorEMTMBASF、パルシッパニー、ニュージャージー州またはリン酸緩衝塩類溶液PBSが挙げられる。注入可能な組成物は殺菌されているものであり、注射が容易な範囲に流体であるものである。また、製造および保管条件下で安定的であり、細菌および真菌等の微生物が汚染する活動に対抗して保存されるものである。担体は例えば、水、エタノール、グリセロール等の薬剤的に許容可能なポリオール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールまたはその適した混合物を含む溶媒または分散液であってもよい。例えば、レシチン等のコーティングを使用すること、分散させる場合に粒子を必要とされる大きさに維持すること、および界面活性剤を使用することによって、適度な流体性を保つことができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチメロサールによって、微生物の活動を防ぐことができる。多くの実施形態では、等張剤、例えば糖類,マンニトール等の多価アルコール類、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物に含むことは役に立つ。吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含ませることによって、注入可能な組成物を長時間吸収することができる。殺菌した注入可能な溶液は、本明細書に挙げた成分を1つまたは組み合わせて、適切な溶媒に必要とされる量でHATモジュレーター化合物を組み込み、続いて濾過された殺菌によって調製することができる。一般的に、分散液は、本明細書に挙げたものから、基本の分散培地および必要とされる他の成分を含む殺菌ビヒクルに活性の化合物を組み込むことによって調製される。殺菌した注入可能な溶液を調製するために殺菌粉末の場合、役に立つ調製方法の例として、有効成分と事前に殺菌濾過した溶液から追加の所望の成分を足したものを生み出す真空乾燥および凍結乾燥がある。経口組成物として一般的に、不活性希釈液または食べられる担体が挙げられる。当該組成物はゼラチンのカプセルに包まれるか錠剤に圧縮される。経口の治療投与のために、活性の化合物を賦形剤に組込み、錠剤、トローチ、またはカプセルの形式で使用することができる。経口組成物は口腔洗浄薬として使用するために、流体の担体を用いて調製することもでき、流体の担体の中の化合物は経口に使用され、すすぎ、吐き出したりまたは飲み込んだりする。薬剤的に適合性のある結合剤、および/またはアジュバント材料を組成物の部分として含むことができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等に以下に示す成分またはほぼ同じ性質の化合物を含むことができる。結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン等の結合剤、デンプンまたは乳糖、アルギン酸、Primogel、またはトウモロコシデンプン等の分解剤等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステロート等の潤滑剤、コロイド状2酸化ケイ素等の滑剤、ショ糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、サルチル酸メチル、またはオレンジ調味料等の香味剤。経粘膜的または経皮の方法で全身投与もできる。経粘膜的または経皮投与について、浸透される障壁に適切な浸透剤が処方に用いられる。このような浸透剤は当業者に広く知られており、例えば、経粘膜的投与については洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜的投与は点鼻薬または座薬でできる。経皮投与については、活性の化合物は当業者に広く知られている軟膏、軟膏、ゲル、またはクリームに処方される。本明細書に開示するいかなる実施形態または態様の1つ以上の特徴も本発明の範囲内で組み合わされ、および/または再配置され、同じく本発明の範囲内にある実施形態がさらに作り出されることを認識されるだろう。本開示を読むことから当業者に明らかになるように、本開示の実施形態は、上述で具体的に開示した以外の形態で具体化することができる。本明細書に記載の具体的な実施形態は、したがって、説明であり、制限するものでないと考えるものである。当業者は、通例の実験だけを用いて、本明細書に記載の具体的な実施形態と同等のものを多数認識し、確かめることができるだろう。本発明の範囲は、先の記述に含まれる実施例に制限されるというより、添付の請求項およびその同等物に述べられる。本発明をより完全に容易に理解するために、以下に実施例を提供する。以下の実施例は、本発明を実施し実践する代表的な方法を説明する。しかし、この実施例に開示する実施形態は、単に説明するためのものであり、代わりの方法を用いてほぼ同じ結果を得ることができるため、本発明の範囲を限定しない。ヒストンアセチル化を増加させる化合物Dは、最近発見された国際公開第2011/072243号、参照によりその全体が組み込まれる。化合物D分子量431、clogP5.15、clogBB0.17は可溶性であり、膜透過性であり、BBB浸透性であり、急性毒性試験で安全である。化合物DはN-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-[2-ジメチル-アミノエトキシ]-6-エトキシベンズアミドである。ベンズアミド環I環にはC2およびC6に、2-ジメチルアミノエトキシおよびエトキシ基に各々2つの置換基がある。アミド基の窒素原子には置換フェニル環II環が結合している。Dの代謝安定性に与える構造の影響を評価し、SAR分析、およびDCTPB/CTBおよびネモロソンの分析によって結合部位を調査するために、1つの戦略を取った。D/CTPB/CTBおよびネモロソン骨格の分析は、2つの骨格はリンカーによって接続される2つの環系から成ることを示す図4。具体的には、2つのノードのリンカーによって結合される単環式環I環およびII環がD/CTPB/CTB骨格を形成し、ネモロソン骨格では、二環式環が1つのノードのリンカーによって単環式環と連結される。I環のレベルの誘導体を調査した。さらに、環Iと環IIの間の距離がHAT活性に重要であるかどうかを検討するためにDの中のリンカーの長さの変更を調査した。代謝安定性に関して、N原子Dをミクロソームによって脱アルキル化することができるJPharmacolToxicolMethods,1994.314:p.177-86、参照によりその全体が組み込まれる。アミド基はカルボキシルエステラーゼ酵素によって加水分解することができるMedResRev,2001.215:p.412-49、参照によりその全体が組み込まれる。実施例1HATモジュレーターの設計および合成C2での修飾:図52-エトキシ-6-ヒドロキシ安息香酸エステルまたは2-アミノ-6-エトキシ安息香酸エステルから出発してと同じ合成スキームを用いて、エーテル/アミノI-gを得ることができる。PPh3およびDIADの存在下でアルコールでの光延反応により、化合物のライブラリーが提供され得る。アルコール類が市販されていなければ、対応するハロゲン化物を用いて、単純な求核置換が行われるであろう。DのC2位でのN,N-ジメチルアミノエチル基が他の基に置き換わった。ピペリジン8、モルホリン9、ピペラジン10、N-メチルピペラジン11のような窒素での置換基を選択し、酵素のポケットがこのような基スキーム1に収容できるどうかを評価した。化合物12~14を合成し、N原子でのアルキル置換基の鎖長が増加することの影響を明らかにした。化合物15を調製し、窒素がHAT活性に重要であるかどうかを明らかにしたスキーム1。C6での修飾図6。Dについては、例えば国際公開第2011/072243号に記述があり、参照によりその全体が組み込まれる。アミドはカルボン酸を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることによって得られる。1つのフェノール基の化学選択的なモノアルキル化が、アセトン中の塩基存在下で、ハロゲン化物と発生するはずであるTetrahedronLetters、2010.51:p.495-498、参照によりその全体が組み込まれる。次に光延条件に従って2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミンと反応させ、誘導体を得るI-h。IおよびII環の間のリンカーでの修飾:アミド基のN-置換I-i、アミドをアミン基6に還元すること、および2つの芳香族環[7、I-jおよびI-k]の間のリンカーの短縮/伸長を調査する図7。用いるアミンが異なるが、D国際公開第2011/072243号、参照によりその全体が組み込まれるに用いた同じ合成スキームに従って、I-iおよびI-kを得ることができ、N,N-二置換アミン類はI-iを与え、一方、N-一置換アミン類はI-kを与える。Dのアミド基を還元した後にアミン6を調製したJ.Org.Chem.,1977.42:p.2082-2087、参照によりその全体が組み込まれる。2-ジメチルアミノエタノールで光延反応を行った後、次にnBuLi存在下で4-ブロモ-2-クロロ-1-トリフルオロメチルベンゼンと反応させ、7を得たJ.Org.Chem.,2006.71:p.4992-4995、参照によりその全体が組み込まれる。4-ヒドロキシ-ベンゾフラノンから始まる3つのステップで、I-jを合成することができ、これはCH3CH2Iとの求核置換反応によってO-アルキル化誘導体を与える。ピリジン中の還元剤存在下でアミンを用いることによって、O-アルキル化誘導体のラクトン開環およびアミド結合形成を直接行うことができる国際公開第2009/115707号、PTC/FR2009/000233、参照によりその全体が組み込まれる。このような反応はまた、還元剤がなくとも行うことができるEur.J.Org.Chem.,2008:p.655-672、参照によりその全体が組み込まれる。その後、光延反応によってアミドI-jを得ることができる。化合物16はリンカー中にメチレン基を含み、上スキーム2に示すように、Dの合成スキームの2番目のステップで、4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いることによって合成した。還元剤を用いることによるDの還元によって、イミン17スキーム3を得た。II環の修飾図8:当該修飾戦略は、II環を他の置換芳香族または複素環I-lに置き換えることを含む。Dの調製と同様に、反応の第2ステップで必要なアミンを用いて、これらの化合物を合成することができる。I環の修飾図9:I環に最初の塩素化をする必要があることを除き、図6に示す手順と同様に、2,6-ジヒドロキシ-4-メチル安息香酸から出発して1を調製し、一方、D合成手順を用いて2を合成した。WおよびZにエトキシル基を有する化合物3および4もそれぞれ合成した。この2つの化合物の合成は合成のDスキームに従い、市販の対応するエステルであり5-エトキシ-2-ヒドロキシ安息香酸エチルおよび4-エトキシ-2-ヒドロキシ安息香酸エチルから出発する。エトキシル基が環Iの6位から5および4位に移動している構造のいくつかも調製したそれぞれ18および19スキーム4。化合物20および21は環Iに2つの置換基しかなく、Dについて、化合物20はエトキシル基がなく、一方、化合物21にはN,N-ジメチルアミノエトキシル基の代わりにエトキシル基があるスキーム5。分子構造の制約:二環式環にアミド基を含むいくつかの構造[5、I-d、I-eおよびI-f]を設計した図10。この狭窄により、I環とアミド基の間の自由回転結合を遮断し、二環式骨格を与える。フタルイミド誘導体5はベンゼンジカルボキシイミド環に二置換を持つのに対し、I-dは置換が1つしかない。それぞれの合成は少数のステップで行うことができる図11および図12。イソキノリノンI-eは市販の8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-1-オンから2つのステップで調製でき、還流条件下で、ピリジン中の対応するアミンで処理することによって、N-置換8-ヒドロキシ-イソキノロンに変換する。ヒドロキシル基のアルキル化により所望のリガンドを得ることができるSyntheticCommunications,2010.40:p.666-676、参照によりその全体が組み込まれる。最後に、フタルイミジンI-fは公表されている手順と類似の方法で合成することができるOrganicProcessResearchDevelopment,2009.13:p.1407-1412、参照によりその全体が組み込まれる。マレイミド部分を含む構造23および24を調製したスキーム7。さらに、22にはアミド官能基の代わりに第三級アミンを有するスキーム6。この狭窄により、I環とアミド基の間の自由回転結合を遮断し、二環式骨格を与える。実施例1-1スキーム12-エトキシ-6-ヒドロキシ安息香酸、Bエタノール5mL中のAの溶液3.0gをNaOH1Nの溶液15mLで処理した。溶液は還流まで6時間撹拌した。溶液を冷却した後、濃縮HClをpHが酸性になるまで加えた。白色の懸濁液を濾過により回収し、圧下で乾燥し、白色固体2.55gを得た。N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-エトキシ-6-ヒドロキシベンズアミド、25N-3-ジメチルアミノプロピル-N′-エチルカルボジイミドEDC、2.19mLを塩化メチレン5mL中のBの溶液1.5gに0°Cで加え、その後、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン1.61gを加えた。溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣をAcOEt100mLに溶解し、有機層はHCl6Nの溶液3x50mLおよびNaOH20の溶液3x50mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物252.2gをMeOHからの結晶化により得た。実施例1-2スキーム2N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル]-2-エトキシ-6-ヒドロキシベンズアミド、CBの溶液300.0mgおよび塩化メチレン2mL中の[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]メタンアミン0.243mLにEDC0.473mLを0°Cで加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物371.0mgをMeOHからの結晶化により単離した。実施例1-3スキーム1N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-エトキシ-6-[2-ピペリジン-1-イルエトキシ]ベンズアミド、8THF2mL中の25200.0mg、2-ピペリジン-1-イルエタノール0.096mLおよびトリフェニルホスフィンPPh3、188.8mgの溶液にジイソプロピルアゾジカルボン酸DIAD、0.14mLを0°Cで液下添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣はAcOEt30mLで希釈し、H2O3x30mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーAcOEt中MeOH10による精製により無色の油145.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ8.16s、1H、7.92-7.87m、2H、7.46d、1H、J=8.4Hz、7.28t、1H、J=8.4Hz、7.57m、2H、4.16t、2H、J=5.4Hz、4.08q、2H、J=6.9Hz、2.72t、2H、J=5.4Hz、2.42m、4H、1.52-1.45m、4H、1.38t、5H、J=6.9Hz。実施例1-4スキーム1N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-エトキシ-6-2-モルホリノエトキシベンズアミド、9DMF4mL中の25200.0mg、4-2-クロロエチル-モルホリン124.1mgおよびK2CO3230.5mgの懸濁液を80°Cで24時間撹拌した。反応混合物はAcOEt20mLで希釈し、H2O3x20mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーAcOEt中MeOH10によって精製し、無色の油である所望の生成物110mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.90s、1H、7.87s、1H、7.46t、1H、J=8.4Hz、7.30d、1H、J=8.4Hz、6.88t、1H、J=8.7Hz、6.59t、2H、J=9.0Hz、4.17t、2H、J=5.4Hz、4.08q、2H、J=6.9Hz、3.62t、4H、J=4.5Hz、2.77t、2H、J=5.4Hz、2.52t、4H、J=4.5Hz、1.40t、3H、J=6.9Hz。実施例1-5スキーム4N-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-5-エトキシ-2-ヒドロキシベンズアミド、GDCM5mL中のE500.0mgおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン508mgの溶液にEDC0.73mLを0°Cでゆっくりと加えた。反応物を室温で24時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣はAcOEt100mLに溶解し、HCl4N3x80mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗油を得て、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt、1:2で精製し、灰白色の固体である所望の生成物380.0mgを得た。N-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-ジメチルアミノエトキシ-5-エトキシベンズアミド、18DMF5mL中のG350.0mgおよびK2CO3402.19mgの混合物を80°Cで30分間撹拌し、その後、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩140.15mgを加えた。反応混合物は80°Cで24時間撹拌した。当該時間経過後、反応物をAcOEt30mLとH2O30mLに分割し、有機層をH2O3x30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーAcOEt中MeOH10によって精製し、無色の固体である18を79.0mg得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ10.7s、1H、8.09dd、1H、J1=1.8、J2=9.0Hz、8.01s、1H、7.79d、1H、J=3.0Hz、7.45d、1H、J=8.7Hz、7.06-7.02m、1H、6.96d、1H、J=9.0Hz、4.22t、2H、J=5.1Hz、4.07q、2H、J=7.0Hz、2.77t、2H、J=4.8Hz、2.29s、6H、1.42t、3H、J=7.0Hz。実施例1-6スキーム4N-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-4-エトキシ-2-ヒドロキシベンズアミド、HDCM5mL中のF500.0mgおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン508mgの溶液にEDC0.73mLを0°Cでゆっくりと加えた。反応物は室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はAcOEt100mLに溶解し、HCl4N3x80mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。油性の残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt、1:2で精製し、粘着性の黄色の固体である所望の生成物490.0mgを得た。N-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-ジメチルアミノエトキシ-4-エトキシベンズアミド、19DMF5mL中のH370mgおよびK2CO3426.46mgの混合物を80°Cで30分間撹拌し、その後、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩148.16mgを加えた。反応混合物は80°Cで24時間撹拌した。当該時間経過後、反応物をAcOEt30mLとH2O30mLに分割し、有機層はH2O3x30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーAcOEt中MeOH10によって精製し、蝋様の白色固体である19を33.0mg得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ10.4s、1H、8.21d、1H、J=9.3Hz、8.10dd、1H、J1=2.1、J2=8.7Hz、7.96d、1H、J=2.4Hz、7.43d、1H、J=8.7Hz、6.64dd、1H、J1=2.4、J2=9.0Hz、6.51d、1H、J=2.1Hz、4.21t、2H、J=5.7Hz、4.10q、2H、J=6.9Hz、2.79t、2H、J=5.1Hz、2.30s、6H、1.44t、3H、J=6.9Hz。実施例1-7スキーム2N-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル-2-エトキシ-6-ヒドロキシベンズアミド、CDCM5mL中のB300.0mgおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルメタンアミン0.243mLの溶液にEDC0.437mLを0°Cでゆっくりと加えた。反応物は室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はAcOEt100mL中に溶解し、HCl4N3x80mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。所望の生成物371.0mgをMeOHからの結晶化により得た。N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル]-2-2-ジメチルアミノエトキシ-6-エトキシベンズアミド、16DMF5mL中のC200.0mgおよびK2CO3223.9mgの混合物を80°Cで30分間撹拌し、その後、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩77.1mgを加えた。反応混合物は80°Cで24時間撹拌した。当該時間経過後、反応物をAcOEt30mLとH2O30mLに分割し、有機層はH2O3x30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーAcOEt中のMeOH、1:1で精製し、灰白色の固体である所望の生成物130.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.72d、1H、J=2.1Hz、7.60-7.56m、1H、7.46d、1H、J=8.1Hz、7.23d、2H、J=8.7Hz、6.57d、2H、J=8.4Hz、4.65d、2H、J=6.6Hz、4.15t、2H、J=6.0Hz、4.08q、2H、J=6.9Hz、2.58t、2H、J=6.0Hz、2.18s、6H、1.38t、3H、J=6.9Hz。実施例1-8スキーム1N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-エトキシ-6-[2-ピペラジン-1-イルエトキシ]ベンズアミド、10THF2mL中の25200.0mg、2-ピペラジン-1-イルエタノール0.088mLおよびPPh3188.8mgの溶液にDIAD0.14mLを0°Cで液下添加した。溶液は室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はAcOEt30mLに希釈し、H2O3x30mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーAcOEt:MeOH、1:1による精製により、無色の油38.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.90-7.85m、3H、7.46d、1H、J=6.6Hz、7.30d、1H、J=8.1Hz、6.60-6.55m、2H、4.15t、2H、J=5.4Hz、4.08q、2H、J=6.9Hz、2.79-2.72m、5H、2.48-2.45m、5H、1.37t、3H、J=6.9Hz。実施例1-9スキーム1N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-エトキシ-6-[2-4-メチルピペラジン-1-イルエトキシ]ベンズアミド、11THF2mL中の25200.0mg、2-4-メチルピペラジン-1-イルエタノール0.103mLおよびPPh3188.8mgの溶液にDIAD0.14mLを0°Cで液下添加した。溶液は室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はAcOEt30mLに希釈し、H2O3x30mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーAcOEt:MeOH、7:3による精製により、白色の固体38.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.95-7.92m、2H、7.82s、1H、7.46d、1H、J=9.0Hz、7.28-7.25m、1H、6.60-6.55m、2H、4.15t、2H、J=5.4Hz、4.08q、2H、J=6.9Hz、2.76t、2H、J=5.4Hz、2.53s、4H、2.33s、4H、2.21s、3H、1.37t、3H、J=6.9Hz。実施例1-10スキーム1N-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-ジエチルアミノエトキシ-6-エトキシベンズアミド、12THF2mL中の25200.0mg、2-ジエチルアミノエタノール0.096mLおよびPPh3188.8mgの溶液にDIAD0.14mLを0°Cで液下添加した。溶液は室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はAcOEt30mLに希釈し、H2O3x30mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーDCM中MeOH10による精製により、淡黄色の油95.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ8.14s、1H、7.92-7.87m、2H、7.45d、1H、J=8.7Hz、7.30-7.24m、1H、6.57dd、2H、J1=2.4、J2=8.4Hz、4.13-4.04m、4H、2.82t、2H、J=5.4Hz、2.58q、4H、J=7.2Hz、1.37t、3H、J=6.9Hz、0.95t、6H、J=6.9Hz。実施例1-11スキーム1N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-[3-ジメチルアミノプロポキシ]-6-エトキシベンズアミド、13THF2mL中の25200.0mg、2-ジエチルアミノエタノール0.084mLおよびPPh3188.8mgの溶液にDIAD0.14mLを0°Cで液下添加した。溶液は室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はAcOEt30mLに希釈し、H2O3x30mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーDCM中MeOH10による精製により、蝋様の白色の固体83.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.90s、2H、7.84s、1H、7.46d、1H、J=9.0Hz、7.30-7.24m、1H、6.57dd、2H、J1=3.0、J2=8.4Hz、4.11-4.04m、2H、2.42t、2H、J=7.2Hz、2.16s、6H、1.97-1.88m、2H、1.37t、3H、J=6.9Hz。実施例1-12スキーム1N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-[3-ジエチルアミノプロポキシ]-6-エトキシベンズアミド、14THF2mL中の25200.0mg、2-ジエチルアミノエタノール0.106mLおよびPPh3188.8mgの溶液にDIAD0.14mLを0°Cで液下添加した。溶液は室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はAcOEt30mLに希釈し、H2O3x30mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーDCM中MeOH10による精製により、無色の油146.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.94-7.82m、3H、7.46d、1H、J=8.7Hz、7.31-7.25m、1H、6.57d、2H、J=8.4Hz、4.07t、4H、J=6.6Hz、2.61t、2H、J=7.2Hz、2.53q、2H、J=6.9Hz、1.97-1.89m、2H、1.37t、3H、J=6.9Hz、0.98t、6H、J=7.2Hz。実施例1-13スキーム34-クロロ-N-[2-2-ジメチルアミノエトキシ-6-エトキシベンジリデン]-3-トリフルオロメチルアニリン、17THF2mL中のN-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-[2-ジメチルアミノエトキシ]-6-エトキシベンズアミドD80.0mgの溶液をNaBH464.69mgで0°Cで処理した。10分後、BF3OEt2の溶液0.286mLを液下添加した。得られた溶液は0°Cで0.5時間撹拌し、その後、60°Cで24時間撹拌した。反応混合物を圧下で濃縮し、AcOEt20mLに溶解し、NaHCO3飽和溶液2x20mLおよびブライン20mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーヘキサン;AcOEt、2:1による精製により、白色の固体である所望の生成物23.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.89s、1H、7.82d、1H、J=8.7Hz、7.64s、1H、7.47d、1H、J=8.7Hz、7.32t、1H、J=8.4Hz、6.61dd、2H、J1=3.3、J2=8.4Hz、4.44t、2H、J=5.4Hz、4.09q、2H、J=6.9Hz、3.14t、2H、J=5.4Hz、2.63s、6H、1.37t、3H、J=6.9Hz。実施例1-14スキーム62-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノメチル]-3-エトキシフェノール、26THF2mL中のC200.0mgの溶液にLAHを0°Cで分けて加えた。反応物を還流まで0.5時間加熱し、その後、AcOEt1mLで急冷し、次にロッシェル塩によって急冷した。室温で1時間撹拌した後、水層を除去し、有機層はH2O3x30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、灰白色の固体130.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.25d、1H、J=11.6Hz、7.12-7.06m、2H、6.85dd、1H、J1=3.6、J2=11.6Hz、6.49-6.44m、2H、4.46s、2H、4.06q、2H、J=7.0Hz、1.43t、3H、J=7.0Hz。実施例1-15スキーム5N-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-ヒドロキシベンズアミド、KDCM10mL中のJ1.0gおよびSOCl2の溶液を還流まで12時間加熱した。当該時間経過後、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン1.4gを加え、混合物を還流で4時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣はAcOEt50mLに溶解し、HCl2N2x50mLおよびNaHCO32x50mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗の化合物をMeOHで処理し、得られた白色の懸濁液を濾過によって回収した。N-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-[2-ジメチルアミノエトキシ]ベンズアミド、20THF2mL中のK200.0mg、2-ジエチルアミノエタノール0.070mLおよびPPh3180.0mgの溶液にDIAD0.136mLを0°Cで液下添加した。溶液は室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣はAcOEt30mLに希釈し、H2O3x30mLで洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーAcOEtによる精製により、白色の固体80.0mgを得た。HNMRCDCl3、300MHzδ10.61s、1H、8.27dd、1H、J1=1.8、J2=7.8Hz、8.11dd、1H、J1=2.7、J2=8.7Hz、7.98d、1H、J=2.7Hz、7.49-7.43m、2H、7.14t、1H、J=6.0Hz、7.02d、1H、J=8.1Hz、4.27t、2H、J=5.4Hz、2.80t、2H、J=5.4Hz、2.31s、6H。実施例1-16スキーム5N-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-プロポキシベンズアミド、21K100.0mg、K2CO385.69mgおよびヨードエタン0.025mLの懸濁液を80°Cで24時間加熱した。反応物をAcOEt30mLとH2O30mLに分割し、有機層はH2O3x30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、灰白色の固体である所望の生成物70.0mgを得た。実施例1-17スキーム1N-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-エトキシ-6イソペンチルオキシベンズアミド、21DMF5mL中に25200.0mgおよびK2CO3153.7mgの混合物を80°Cで30分間撹拌し、その後、1-ブロモ-3-メチルブタン77.1mgを液下添加した。反応物は80°Cで24時間撹拌した。当該時間経過後、反応物をDCM20mLとH2O20mLに分割し、有機層はH2O3x30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt、9:1によって精製し、灰白色の固体である所望の生成物103.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.88d、1H、J=8.4Hz、7.81s、1H、7.55s、1H、7.46d、1H、J=8.4Hz、7.27t、1H、J=8.4Hz、6.57d、2H、J=8.4Hz、4.11-4.00m、4H、1.79-1.68m、1H、1.63q、2H、J=6.3Hz、1.37t、3H、J=6.9Hz、0.89d、6H、J=6.3Hz。実施例1-18スキーム63-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-エトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン、222-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノメチル]-3-エトキシフェノール2685.0mgおよびEtOH2mL中のホルマリン0.060mLの溶液を還流まで2.5時間加熱した。反応物はH2O20mLで希釈し、DCM3x20mLで抽出した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体である所望の化合物33.0mgを得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.40d、1H、J=3.0Hz、7.34d、1H、J=9.0Hz、7.18dd、1H、J1=3.0、J2=9.0Hz、7.07t、1H、J=8.4Hz、6.44t、2H、J=8.4Hz、5.29s、2H、4.54s、2H、4.03q、2H、J=6.9Hz、1.42t、3H、J=6.9Hz。実施例1-19スキーム72-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-4-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン、MAcOH3mL中のL100.0mgおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン142.9mgの溶液を還流まで2時間加熱した。反応物を冷却した後、冷やしたH2Oを加えた。白色の懸濁液189.0mgを濾過により回収した。2-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-4-エトキシイソインドリン-1,3-ジオン、23M300.0mg、ヨードエタン0.140mLおよびK2CO3485.4mgの混合物を80°Cで8時間撹拌した。反応物は放冷し、H2O10.0mLを加え、白色の懸濁液181.0mgを濾過した。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.86s、1H、7.74t、1H、J=7.2Hz、7.62d、2H、J=2.1Hz、7.53d、1H、J=7.2Hz、7.27d、1H、J=8.4Hz、4.30q、2H、J=6.9Hz、1.55t、3H、J=6.9Hz。実施例1-20スキーム72-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-4-[2-ジメチルアミノエトキシ]イソインドリン-1,3-ジオン、24M300.0mg、K2CO3485.4mgおよび2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩252.9mgの混合物を80°Cで8時間撹拌した。反応物は放冷し、H2O10.0mLとAcOEt40mLに分割した。有機層はH2O3x30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーAcOEt:MeOH、2:1による精製により、淡黄色の油である所望の化合物を得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ7.84s、1H、7.74t、1H、J=7.2Hz、7.62d、2H、J=2.1Hz、7.54d、1H、J=7.5Hz、7.27d、1H、J=8.1Hz、4.32t、2H、J=5.4Hz、2.87t、2H、J=5.41Hz、2.40s、6H。実施例2:CBP、PCAF、およびP300についてのHAT親和性および選択性のためのアッセイActiveMotifアメリカ合衆国、カリフォルニア州社製のHATアッセイキットを用いてHATモジュレーターの活性について、化合物を試験することができる。このアッセイのためにヒトCBP、PCAF、p300およびGCN5EnzoLifeSci.社、アメリカ合衆国の触媒領域を使うことができる。残りのHATについての触媒領域はNewEnglandBiolabsK.lactisProteinExpressionキットを用いて産生することができる。CBPおよび/またはPCAFEC50<100nMの強力なアクティベーターの他に、候補となる化合物を選択することもできる。その他のHATをすべてに対しアッセイをすると、CBPおよび/またはPCAFに50倍より大きい能力を示すことができる。実施例4および5に概説したシナプスおよび記憶の機能障害の試験で効果を示す最も強力/選択的な化合物をHDACに対する選択性についてアッセイすることができる。試験実施中に可溶性についても評価することができる中性水性緩衝液>10μg/ml。ニューロンの調製を用いてinvitroのデータの確認を行うことができる。具体的には、初代培養および成人マウスに化合物をアッセイすることができる。化合物が10日齢の培養した海馬のニューロンNeuron、2004.421:p.129-41の記述のように調製し、参照によりその全体が組み込まれるに特異的なヒストンアセチル化を増やすことができるかどうかを明らかにすることもできる。培地を吸引し、HATアクティベーターを含むPBS0.5mLに取り替えることができる。37°Cで30分間経過後、細胞を除去し、WB分析のために溶解することができる。選択した化合物を成人マウスで試験をすることもでき、次に、動物に投与すべき化合物の用量を明らかにするために、急性毒性の評価を行う以下の毒性試験を参照のこと。細胞培養物は、複雑な細胞-細胞相互作用およびinvivoの薬物PK、BBB浸透性等で全身を模倣しないので、成人マウスの試験が有用である以下実施例3も参照のこと。HAT化合物で動物を処理することができ、海馬をi.p.注入の後に30分回収し、WB分析のために溶解することができる。実験を3回行うことができる。選択した化合物でチャネル、受容体、トランスポーターとの相互作用は、実施例3に説明したADMET/Tox試験の他に、NIMHPDSPプログラムを用いて検討することができるCNSターゲットのリストについてhttppdspcwrueduを参照のこと。なお、参照によりその全体が組み込まれる。実施例3:薬物動態PKおよび安全性プロフィールの特定新たなHATモジュレーターの未発達の薬物動態特性および毒性を明らかにすることができる。薬物動態アッセイとして、a生物学的利用能およびb脳内摂取の測定が挙げられる。マウスに化合物をi.p.注入することができるいくつかの化合物については、p.o.およびi.v.投与経路を用いてPK試験を実施することもできる。1つの性別につきマウス5~6個体を各タイムポイントで用いてもよい。生物学的利用能の評価投与後の時間を関数として、血液中の化合物の濃度については、単回の急性投与の後に試験動物から得ることができる最大約24時間の時間間隔で回収した。後眼窩の穿刺によって血液を回収し、ヘパリン管内で採血することができ、遠心分離によって結晶をえることができる。試料をLCMSによって分析し、候補の化合物および代謝物質の量を測定することができる。脳から候補の化合物を組織抽出することによって脳内摂取およびBBB浸透性の指標が得られる。脳のホモジネートを11,000回転/分で10分間遠心分離にかけることができる。一定分量の試料をアセトニトリルに加え、その後、分析のためにLC-MS/MS上に注入することができる。脳の同様のパターンおよび血漿濃度は、血中の濃度を反映する脳内摂取を示している。脳/血液濃度のピーク比が1より大きいことは、脳内摂取が臨床使用に知られているCNS薬に匹敵すること示す。例えば、6-フェニルアミノピリダジンCNS薬であるミナプリンについての脳/血液の比は2より大きいXenobiotica、1985.1512:p.1111-9、参照によりその全体が組み込まれる。急性毒性も評価することができる。臨床徴候、開始時間、持続、毒性の可逆性および死亡率をすべて記録することができる。最初の24時間定期的に動物を観察し、最初の4時間は継続して監視し、その後、14日間または死亡するまで1日に1回連続して監視し、食物および液体摂取、体重並びに歩行運動、探索行動をチェックする。最大耐量MTDおよび慢性毒性も評価することができる。倦怠感または死亡の見地からいかなる毒性効果も発生しない最大投与量としてMTDを計算することができる体重は経時的に監視される。慢性毒性はMTDで評価することができる。臨床徴候、開始時間、持続、毒性の可逆性および死亡率もすべて記録することができる。慢性毒性の徴候の発生を治療後に少なくとも1ヵ月間評価することができる。全薬のうち半分以上がADMETの問題のために市場に出ることができないと推測されているNatBiotechnol、2001.198:p.722-6、参照によりその全体が組み込まれる。したがって、一連のコストのかかる動物毒性作業および以下の有効性評価実施例4および5を参照のことに取り組む前に、invitroのADMET試験の昨今の進歩を用いて、迅速、費用のかからないアッセイのバッテリーで選択した化合物を選別することができる。多くの薬を市場から撤退させてしまう2つの領域薬物間相互作用肝臓代謝とhERGチャネル遮断心機能不全を評価することができる。肝毒性に関連する薬物間相互作用を試験するために、シトクロムP450抑制アッセイを実施することができるSRIインターナショナルによって実施。hERGチャネル遮断アッセイはNIMHPDSPプログラムを用いて実施することができる。実施例4:APP/PS1マウスのLTPを救うHATモジュレーターの選択シナプスの機能不全はADの主要な顕著な特徴であるHistolHistopathol、1995.102:p.509-19、参照によりその全体が組み込まれる。薬物スクリーニングプロトコルの1つの側面に、シナプスの機能に対する化合物の効果を測定することが挙げられる。APP/PS1マウスは3ヵ月齢にLTPの機能障害を示しAnnNeurol、2004.556:p.801-14、参照によりその全体が組み込まれる、したがって、マウスの加齢を長い年月待たなくとも、シナプスの機能を比較的速く評価することができる。LTPは学習および記憶の基礎をなすと考えられる一種のシナプス可塑性であるため検討することができる。DはAβ誘発性のLTPの減少を救い、他の化合物も選別され、正常なLTPを再構築することができる化合物を明らかにすることができる。化合物は30分間使用することができる。対照はビヒクルで処理されたAPP/PS1マウス、化合物またはビヒクルで処理されたWTマウスの切片で実施することができる。化合物がAPP/PS1切片に正常なLTPを再構築すれば、化合物はAPP/PS1マウスのシナプス可塑性の障害を救うと結論付けることができる。認知障害も調査することができる実施例5を参照のこと。動物:TgマウスはAPPK670M:N671LをPS1M146Lライン6.2動物と交配させることによって得ることができる。遺伝子型は尾の試料をPCRにかけることによって明らかにすることができるNature、1996.3836602:p.710-3;Science、1996.2745284:p.99-102;JMolNeurosci、2002.191-2:p.135-41、それぞれ参照によりその全体が組み込まれる。雄に電気生理学を実施することができるCell、2006.1264:p.775-88の記述を参照のこと、参照によりその全体が組み込まれる。統計的分析:実施例5を参照のこと。実施例5:APP/PS1マウスの認知異常を寛解するためのスクリーニング実施例4に示した新たなHATモジュレーターでの治療により3および6月齢のAPP/PS1マウスの認知障害を救うことを試験する。行動のタスクのように、AD患者に影響を及ぼす異なるタイプの記憶参照と連想を評価する2種類の試験であるRAWMおよび文脈依存的FCを用いる。治療は同じタイミングすなわち、恐怖条件付けの訓練の前30分またはRAWMの最初と2番目の試験群の前。試験条件として、HATアクティベーターで治療を受けるAPP/PS1およびWT、ビヒクルで治療を受けるAPP/PS1およびWTが挙げられる。行動試験の後に、マウスは屠殺し、その血液および脳をAβ値、タウ蛋白質、TARDBPおよびTDBの値、およびαシヌクレインを測定するために使用できる。HATモジュレーターの有効性についての対照として、恐怖条件付けの訓練の前、化合物を投与してから30分後、および電気ショックから海馬切除の1時間後に海馬のアセチル-H4値を測定することができるAPP/PS1マウスは、電気ショックの後、アセチル化H4が減少することを示した。JAlzheimersDis、2009.181:p.131-9、参照によりその全体が組み込まれる。スクリーニングとしてさらに、多くの薬を市場から撤退させてしまう2つの領域薬物間相互作用とhERGチャネル遮断に重点をおくアッセイが挙げることができる実施例3を参照のこと。動物:実施例4を参照のこと。行動試験:変動性を減らすために雄の動物に絞って盲目実験を実施することができる。A空間記憶。この種の参照記憶はNatProtoc、2006.14:p.1671-9、参照によりその全体が組み込まれるに記述されているように、2日間のRAWM試験で試験する。タスクはモリス水迷路MWMと放射状アーム陸迷路を掛け合わせたものである。この実験について、可視踏み台試験を実施し、AnnNeurol、2004.556:p.801-14、参照によりその全体が組み込まれるに記述されているように、視覚的、運動および動機付けの欠損がマウスの行動に及ぼす影響を除外することができる。BJ.Clin.Invest.、2004.114:p.1624-1634、参照によりその全体が組み込まれるに記述されているように、文脈依存的および手がかり学習の両方を検討するための恐怖条件付け。この実験について、閾値評価試験を実施し、異なる群のマウスに対して、足に電気を流すことによる感覚認知を確認することができるJ.Clin.Invest.、2004.114:p.1624-1634、参照によりその全体が組み込まれる。さらに、オープンフィールド試験を実施し、Neuroscience、2007.1471:p.28-36;JNeurosci、2008.2853:p.14537-45、それぞれ参照によりその全体が組み込まれるに記述されているように、探索性を評価することができる。ヒストンアセチル化アッセイ:液体窒素中の海馬のスナップ凍結から、ウエスタンブロット法を実施することができる。組織をRIPA緩衝液に均質化し、その後、超音波処理をし、5分間10,000回転/分の遠心分離にかけることができる。細胞抽出物全体を10~20の勾配PAGEゲルInvitrogen社上で電気泳動し、その後、免疫ブロットすることができる。免疫ブロット法について、1:1,000の濃度で抗体を用いることができる。抗ヒストン抗体はすべてMillipore社から購入することができる。免疫ブロットのデータは画像処理ソフトウェアアメリカ国立衛生研究所のImageJを用いて、バンドの強度を測定することによって定量化することができる。Aβ値は、事前に記述されているように凍結した半脳のホモジネートで測定することができるAnnNeurol、2004.556:p.801-14、参照によりその全体が組み込まれる。αシヌクレイン値は、αシヌクレインELISAキットカタログ番号NS400、ミリポア、ビレリカ、マサチューセッツ州を用いて、製造者の指示に従い、凍結した半脳のホモジネートで測定することができる。TARDBP/TDP-43値は、ヒトTARDNA結合タンパク質43、TARDBP/TDP-43ELISAキットカタログ番号E1951h、WuhanEIAabScience社、武漢市、中国を用いて、製造者の指示に従い、凍結した半脳のホモジネートで測定することができる。総Tauおよびリン酸化TauThr231値は、MesoScaleDiscovery社ゲイザースバーグ、メリーランド州から入手できるアッセイおよびキット用いて、製造者の指示に従い、凍結した半脳のホモジネートおよび血漿で測定することができるhttpwwwmesoscalecomcatalogsystemwebwebrootproductsassaysalzheimersaspxを参照のこと、参照によりその全体が組み込まれる。統計:マウスを含む実験は盲目で実施することができる。結果は平均値の標準偏差SEMとして表すことができる。有意水準をp<0.05と設定することができる。結果は、主要効果である薬物または遺伝子型の事後補正によるANOVAで分析することができる。実施例6:ハンチントン舞踏病のマウスモデルの認知異常の寛解についてのスクリーニング化合物がハンチントン舞踏病のマウスモデル例えばFVB-TgYAC12853Hay/JおよびFVB/NJ-TgYAC722511Hay/Jマウス、theJacksonLaboratory、バーハーバー、メイン州から入手できるにおける認知障害を救うことができるかどうかを評価するために、実施例13に示されるHAT化合物での治療を検討することができる。異なるタイプの記憶参照と連想を評価する2種類の試験であるRAWMおよび文脈依存的FCを行動タスクとして用いることができる。治療は同じタイミングすなわち、恐怖条件付けの訓練の前30分またはRAWMの最初と2番目の試験群の前。試験の条件として、HATモジュレーターで治療を受けるハンチントン舞踏病のマウスおよびWT、ビヒクルで治療を受けるハンチントン舞踏病のマウスおよびWTが挙げられる。行動試験の後に、マウスは屠殺し、その血液および脳をハンチントンタンパク質値の計測に使用することができる。HAT調節の有効性についての対照として、恐怖条件付けの訓練の前、化合物の投与から30分後、および電気ショックの後、海馬切除の1時間後に海馬のアセチル-H4値を測定することができる。多くの薬を市場から撤退させてしまう2つの領域、薬物間相互作用とhERGチャネル遮断に重点を置くアッセイを用いることができる実施例3参照のこと。動物:ハンチントン舞踏病のマウスモデル例えばFVB-TgYAC12853Hay/J[保管番号004938]およびFVB/NJ-TgYAC722511Hay/Jマウス[保管番号003640]はtheJacksonLaboratoryバーハーバー、メイン州から得ることができる。Hodgsonら、May1999Neuron、Vol.23、181-192参照によりその全体が組み込まれるも参照のこと。行動試験:変動性を減らすために雄の動物に絞って盲目実験を実施することができる。A空間記憶。この種の参照記憶はNatProtoc、2006.14:p.1671-9、参照によりその全体が組み込まれるに記述されているように、2日間のRAWM試験で試験する。タスクはモリス水迷路MWMと放射状アーム陸迷路を掛け合わせたものである。この実験について、可視踏み台試験を実施し、AnnNeurol、2004.556:p.801-14、参照によりその全体が組み込まれるに記述されているように、視覚的、運動および動機付けの欠損がマウスの行動に及ぼす影響を除外することができる。BJ.Clin.Invest.、2004.114:p.1624-1634参照によりその全体が組み込まれるに記述されているように、文脈依存と手がかり学習の療法の両方を検討するための恐怖条件付け。この実験について、閾値評価試験を実施し、異なる群のマウスに対して、足に電気を流すことによる感覚認知を確認することができるJ.Clin.Invest.、2004.114:p.1624-1634、参照によりその全体が組み込まれる。さらに、オープンフィールド試験を実施し、Neuroscience、2007.1471:p.28-36;JNeurosci、2008.2853:p.14537-45、それぞれ参照によりその全体が組み込まれるに記述されているように、探索性を評価することができる。ヒストンアセチル化アッセイ:液体窒素中の海馬のスナップ凍結から、ウエスタンブロット法を実施することができる。組織をRIPA緩衝液に均質化し、その後、超音波処理をし、5分間10,000回転/分の遠心分離にかけることができる。細胞抽出物全体を10~20の勾配PAGEゲルInvitrogen社上で電気泳動し、その後、免疫ブロットすることができる。免疫ブロット法について、1:1,000の濃度で抗体を用いることができる。抗ヒストン抗体はすべてMillipore社から購入することができる。免疫ブロットのデータは画像処理ソフトウェアアメリカ国立衛生研究所のImageJを用いて、バンドの強度を測定することによって定量化することができる。ハンチントン値は、ハンチントンHttELISAキットカタログ番号ABIN423526、Antibodies-online社、アトランタ、ジョージア州製造者の指示に従い、凍結した半脳のホモジネートで測定することができる。統計:マウスによる実験は盲目で実施することができる。結果は平均値の標準偏差SEMとして表すことができる。有意水準はp<0.05と設定することができる。結果は、主要効果である薬物または遺伝子型の事後補正によるANOVAで分析することができる。実施例7:パーキンソン病のマウスモデルの認知異常の寛解についてのスクリーニングパーキンソン病は黒質核内のドーパミンニューロンが最大75~95死滅する変性疾患である。実施例4に示すHATモジュレーター化合物での治療は、パーキンソン病のマウスモデル例えば、パーキンソン病のマウスモデルはtheJacksonLaboratoryバーハーバー、メイン州http://jaxmice.jax.org/list/ra1594.htmlから得ることができ、Emborg、JournalofNeuroscienceMethods1392004121-143;Lane、Psychopharmacology2008199:303-312、およびMeredithら、ActaNeuropathol2008115:385-398も参照のこと、それぞれ参照によりその全体が組み込まれるの異常な運動移動を救うことを評価するために、評価することができる。行動タスク、例えば、化合物の有効性を評価するために、ジスキネジア、動作緩慢、振戦、および/または把持力をパーキンソン病のさまざまなステージで検討することができる。試験の条件として、HATモジュレーターで治療を受けるパーキンソン病のマウスおよびWT、ビヒクルで治療を受けるパーキンソン病のマウスおよびWTが挙げられる。行動試験の後に、マウスは屠殺し、その脳を凝集αシヌクレインタンパク質の計測に用いることができる。HAT調節の有効性についての対照として、海馬のアセチル-H4の値を測定することができる。動物:パーキンソン病のマウスモデルはtheJacksonLaboratoryバーハーバー、メイン州から入手できる。Meredithら、ActaNeuropathol2008115:385-398参照によりその全体が組み込まれるも参照のこと。行動試験:変動性を減らすために雄の動物に絞って、Flemingら2004TheJournalofNeuroscience、2442:9434-9440andHwangetal.、2005TheJournalofNeuroscience、258:2132-2137それぞれ参照によりその全体が組み込まれるに記述の方法に従い、盲目実験を実施することができる。ヒストンアセチル化アッセイ:液体窒素中の海馬のスナップ凍結から、ウエスタンブロット法を実施することができる。組織をRIPA緩衝液に均質化し、その後、超音波処理をし、5分間10,000回転/分の遠心分離にかけることができる。細胞抽出物全体を10~20の勾配PAGEゲルInvitrogen社上で電気泳動し、その後、免疫ブロットすることができる。免疫ブロット法について、1:1,000の濃度で抗体を用いることができる。抗ヒストン抗体はすべてMillipore社から購入することができる。免疫ブロットのデータは画像処理ソフトウェアアメリカ国立衛生研究所のImageJを用いて、バンドの強度を測定することによって定量化することができる。αシヌクレイン値は、αシヌクレインELISAキットカタログ番号NS400、Millipore社、ビレリカ、マサチューセッツ州製造者の指示に従い、または標準的な神経生理学的手法脳組織組織学によって、凍結した半脳のホモジネートで測定することができる。統計:マウスを含む実験は盲目で実施することができる。結果は平均値の標準偏差SEMとして表すことができる。有意水準をp<0.05と設定することができる。結果は、主要効果である薬物または遺伝子型の事後補正によるANOVAで分析することができる。実施例8:化合物の生物学的スクリーニング市販のヒトHATCBP、p300、GCN5、PCAFEnzoLifeSciences社,およびTip60SignalChem社をアセチル基転移酵素活性アッセイにアッセイしたEnzoLifeSciences社、カタログ番号ADI-907-026。ウェルには各々、HATの他に、アセチルアクセプターであるヒストン3、アセチルドナーであるアセチル-CoAが、適切な濃度で反応混合物および化合物DMSO1の中に含まれている。反応は室温で行われた。専売の検出混合物を用いて、酵素の活性をHATによる膜アセチル-CoAの切断を監視することによって測定した。Tecanマイクロプレートリーダー励起:380nm、排出:520nmを用いて蛍光シグナルを測定した。10倍大きいシグナル/バックグラウンド比を与え、他のアッセイより感受性が高くなるように、アッセイの方法論を適応した。当該方法を使用して、CBP4.5nMおよびTip60>200μMについてDのEC50値を確立した。最初のスクリーニングにより、化合物8、9、12~14、および19がCBPおよびP300についてアクティベーターのように振る舞うことを明らかにした。化合物16、17、18、25および26はCBPのみ活性させ、化合物11はP300を阻害し、CBPに何の影響も及ぼさなかった。化合物10はP300にもCBPにも影響を及ぼさなかった図13。代表的な化合物は、約3nMまたはそれより低いP300の活性についてEC50値を示した。いくつかの化合物についてEC50値を表1に表す。等価物当業者は通例の実験だけを用いて、特定の物質に対する多数の等価物および本明細書に記載の手順を認識し、または確認することができる。このような等価物は本発明の範囲内にあると考えられ、以下の請求項に含まれる。"