"明細書に記載の発明。HIV治療剤、すなわち、ウイルス耐性の発達に対する活性の増強、経口バイオアベイラビリティーの改善、より大きい力価、およびインビボにおける有効性半減期の延長を含む、阻害性および薬物動態の特性が改善されている薬物が必要である。新規なHIVインヒビターは、副作用が少なく、投与スケジュールが複雑でなく、経口的に活性でなければならない。詳細には、1日あたり1錠剤を1回のような煩雑さonerousの少ない投薬レジメンが必要である。発明の要旨細胞内標的化は、細胞内の生物学的に活性な因子の蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって達成され得る。本発明は、HIVの阻害またはHIVに対する治療活性のための組成物および方法を提供する。本発明は一般に、細胞の内側の治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明はまた、肝臓細胞において高濃度のホスホン酸分子を達成することに関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方物および手順に適用され得る。本発明の組成物は、必要に応じて少なくとも1つのホスホン酸基を有する抗ウイルス化合物を包含する。従って、1実施形態では、本発明は、1つ以上のホスホン酸基に結合される本発明の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式A:の化合物であって、1つ以上の基A0で置換される、結合体、そのエナンチオマーまたは、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物を提供し、ここで:A0は存在しないか、Hであるか、結合であるか、A1、A2またはW3であって、ただしこれはこの結合体が少なくとも1つのA1を含むという条件下であり;A1は:であり、A2は:であり、A3は:であり、Y1は独立して、O、S、NRX、NORX、NORX、NOORX、またはNNRXRXであり;Y2は独立して、存在しないか、結合であるか、O、CRXRX、NRX、NORX、NORX、NOORX、NNRXRX、-SOM2-、または-SOM2-SOM2-であり;かつY2が2つのリン原子を結合する場合、Y2はまたCR2R2であってもよく;RXは独立して、存在しないか、結合であるか、H、R1、R2、W3、保護基、または式:でありここで:Ryは独立してH、W3、R2または保護基であり;R1は独立してHまたは1~18個の炭素原子のアルキルであり;R2は独立してH、R1、R3またはR4であり各々のR4は独立して0~3個のR3基で置換されるか、または炭素原子で一緒になって、2つのR2基が3~12個の炭素、窒素および必要に応じて酸素原子の環または縮合環を形成し、そしてこの環系は0~3個のR3基で置換されてもよく;R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであり、ただしこれはR3がヘテロ原子に結合する場合はR3が、R3cまたはR3dであるという条件下であり;R3aは、F、Cl、Br、I、-CN、N3、-NO2、-OR1または-OR6aであり;R3bは、Y1であり;R3cは、-RX、-NRXRX、-SRX、-SORX、-SO2RX、-SOORX、-SO2ORX、-OCY1RX、-OCY1ORX、-OCY1NRXRX、-SCY1RX、-SCY1ORX、-SCY1NRXRX、-NRXCY1RX、-NRXCY1ORX、または-NRXCY1NRXRXであり;R3dは、-CY1RX、-CY1ORX、または-CY1NRXRXであり;R4は、H、1~18個の炭素原子のアルキル、2~18個の炭素原子のアルケニル、または2~18個の炭素原子のアルキニルであり;R5は、R4であり、各々のR4が0~3個のR3基で置換され;W3は、W4またはW5であり;W4は、R5、-CY1R5、-CY1W5、-SOM2R5、または-SOM2W5であり;W5は、炭素環または複素環であり、ここでW5は独立して、0~3個のR2基で置換され;W6は、0、1、2または3個のA3基で独立して置換されたW3であり;KおよびK’は独立して、存在しないか、結合であるかまたは必要に応じて置換されたRyであり;M2は0、1または2であり;M12aは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;M12bは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;M1a、M1cおよびM1dは独立して0または1であり;かつM12cは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。別の実施形態では、本発明は、式:[薬物]-A0nnの化合物、そのエナンチオマーまたはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで薬物は式Aの化合物であって;nnは1、2または3であり;KおよびK’は上記のとおりであり;A0は、A1、A2またはW3であり、ただしこれはこの結合体が少なくとも1つのA1を含む条件下であってA1は:であり、A2は:であり、A3は:であり、Y1は独立して、O、S、NRX、NORX、NORX、NOORX、またはNNRXRXであり;Y2は独立して、結合であるか、O、CRXRX、NRX、NORX、NORX、NOORX、NNRXRX、-SOM2-、または-SOM2-SOM2-であり;かつY2が2つのリン原子を結合する場合、Y2はまたCR2R2であってもよく;RXは独立して、H、R1、R2、W3、保護基、または式:でありここで:Ryは独立してH、W3、R2または保護基であり;R1は独立してHまたは1~18個の炭素原子のアルキルであり;R2は独立してH、R1、R3またはR4であり、各々のR4は独立して0~3個のR3基で置換されるか、または炭素原子で一緒になって、2つのR2基が3~8個の炭素の環を形成し、そしてこの環は0~3個のR3基で置換されてもよく;R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであり、ただしこれはR3がヘテロ原子に結合される場合はR3が、R3cまたはR3dであるという条件下であり;R3aは、F、Cl、Br、I、-CN、N3、-NO2、-OR1または-OR6aであり;R3bは、Y1であり;R3cは、-RX、-NRXRX、-SRX、-SORX、-SO2RX、-SOORX、-SO2ORX、-OCY1RX、-OCY1ORX、-OCY1NRXRX、-SCY1RX、-SCY1ORX、-SCY1NRXRX、-NRXCY1RX、-NRXCY1ORX、または-NRXCY1NRXRXであり;R3dは、-CY1RX、-CY1ORX、または-CY1NRXRXであり;R4は、1~18個の炭素原子のアルキル、2~18個の炭素原子のアルケニル、または2~18個の炭素原子のアルキニルであり;R5は、R4であり、各々のR4が0~3個のR3基で置換され;W3は、W4またはW5であり;W4は、R5、-CY1R5、-CY1W5、-SOM2R5、または-SOM2W5であり;W5は、炭素環または複素環であり、ここでW5は独立して、0~3個のR2基で置換され;W6は、0、1、2または3個のA3基で独立して置換されたW3であり;M2は0、1または2であり;M12aは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;M12bは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;M1a、M1cおよびM1dは独立して0または1であり;かつKおよびK’は上記のとおりであり;M12cは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。別の実施形態では、本発明は、式A:の化合物を提供し、ここで:A0は、A1であり、A1は:であり、A3は:であり、Y1は独立して、O、S、NRX、NORX、NORX、NOORX、またはNNRXRXであり;Y2は独立して、存在しないか、結合であるか、O、CRXRX、NRX、NORX、NORX、NOORX、NNRXRX、-SOM2-、または-SOM2-SOM2-であり;かつY2が2つのリン原子を結合する場合、Y2はまたCR2R2であってもよく;RXは独立して、H、R2、W3、保護基、または式:であり、Ryは独立してH、W3、R2または保護基であり;R1は独立してHまたは1~18個の炭素原子のアルキルであり;R2は独立してH、R3またはR4であり、各々のR4は独立して0~3個のR3基で置換され;R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであり、ただしこれはR3がヘテロ原子に結合される場合はR3が、R3cまたはR3dであるという条件下であり;R3aは、F、Cl、Br、I、-CN、N3、-NO2、-OR1または-OR6aであり;R3bは、Y1であり;R3cは、-RX、-NRXRX、-SRX、-SORX、-SO2RX、-SOORX、-SO2ORX、-OCY1RX、-OCY1ORX、-OCY1NRXRX、-SCY1RX、-SCY1ORX、-SCY1NRXRX、-NRXCY1RX、-NRXCY1ORX、または-NRXCY1NRXRXであり;R3dは、-CY1RX、-CY1ORX、または-CY1NRXRXであり;R4は、1~18個の炭素原子のアルキル、2~18個の炭素原子のアルケニル、または2~18個の炭素原子のアルキニルであり;R5は、R4であり、各々のR4が0~3個のR3基で置換され;R5aは、独立して、1~18個の炭素原子のアルキレン、2~18個の炭素原子のアルケニレン、または2~18個の炭素原子のアルキニレンであり、そのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのうちいずれか1つが0~3個のR3基で置換され;W3は、W4またはW5であり;W4は、R5、-CY1R5、-CY1W5、-SO2R5、または-SO2W5であり;W5は、炭素環または複素環であり、ここでW5は独立して、0~3個のR2基で置換され;W6は、0、1、2または3個のA3基で独立して置換されたW3であり;KおよびK’は上記のとおりであり;M2は0、1または2であり;M12aは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;M12bは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;M1a、M1cおよびM1dは独立して0または1であり;かつM12cは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。本発明は、例えば以下の項目を提供する。項目11つ以上のホスホン酸基に結合された、HIVを阻害する化合物を含む結合体;またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物。項目2以下の式:の化合物であって、1つ以上の基A0で置換される、項目1に記載の結合体、そのエナンチオマーまたは、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、該式Aにおいて:A0はA1、A2またはW3であって、ただしこれは該結合体が少なくとも1つのA1を含むという条件下であり;A1は:であり、A2は:であり、A3は:であり、Y1は独立して、O、S、NRX、NORX、NORX、NOORX、またはNNRXRXであり;Y2は独立して、存在しないか、結合であるか、O、CRXRX、NRX、NORX、NORX、NOORX、NNRXRX、-SOM2-、または-SOM2-SOM2-であり;かつY2が2つのリン原子を結合する場合Y2はまたCR2R2であってもよく;RXは独立して、H、R1、R2、W3、保護基、または式:でありここで:Ryは独立してH、W3、R2または保護基であり;R1は独立してHまたは1~18個の炭素原子のアルキルであり;R2は独立してH、R1、R3またはR4であり、各々のR4は独立して0~3個のR3基で置換されるか、または炭素原子で一緒になって、2つのR2基が3~8個の炭素の環を形成し、そして該環は0~3個のR3基で置換されてもよく;R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであり、ただしこれはR3がヘテロ原子に結合する場合はR3が、R3cまたはR3dであるという条件下であり;R3aは、F、Cl、Br、I、-CN、N3、-NO2、-OR1または-OR6aであり;R3bはY1であり;R3cは、-RX、-NRXRX、-SRX、-SORX、-SO2RX、-SOORX、-SO2ORX、-OCY1RX、-OCY1ORX、-OCY1NRXRX、-SCY1RX、-SCY1ORX、-SCY1NRXRX、-NRXCY1RX、-NRXCY1ORX、または-NRXCY1NRXRXであり;R3dは、-CY1RX、-CY1ORX、または-CY1NRXRXであり;R4は、1~18個の炭素原子のアルキル、2~18個の炭素原子のアルケニル、または2~18個の炭素原子のアルキニルであり;R5は、R4であり、各々のR4が0~3個のR3基で置換され;W3は、W4またはW5であり;W4は、R5、-CY1R5、-CY1W5、-SOM2R5、または-SOM2W5であり;W5は、炭素環または複素環であり、ここでW5は独立して、0~3個のR2基で置換され;W6は、0、1、2または3個のA3基で独立して置換されたW3であり;M2は0、1または2であり;M12aは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;M12bは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;M1a、M1cおよびM1dは独立して0または1であり;KおよびK’は独立して、存在しないか、結合であるかまたは必要に応じて置換されたRyであり;かつM12cは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である、結合体、そのエナンチオマーまたは、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物。項目3以下の式:[薬物]-A0nnを有し、薬物は式Aの化合物であって;nnは1、2または3である、項目2の結合体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物。項目4項目2の結合体であって、式Aのいずれか1つを有し、1つのA0がA1であり;X61がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ビニル、エチル、メチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、N-メチルアミノまたはN-ホルミルアミノであり;X62がメチル、クロロ、またはトリフルオロメチルであり;X63がH、メチル、エチル、シクロロプロピル、ビニル、またはトリフルオロメチルであり;かつX64がH、メチル、エチル、クロロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、3-メチル-1-ブテン-1イルである、結合体。項目5項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:である、結合体。項目6項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:である、結合体。項目7項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:である、結合体。項目8項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:である、結合体。項目9項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:であり、ここで:W5aが炭素環または複素環であり、W5aが独立して、0または1個のR2基で置換される、結合体。項目10M12aが1である項目2~4のいずれか1項に記載の結合体。項目11項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:である、結合体。項目12項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:である、結合体。項目13項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:であり、ここで:W5aが、0または1個のR2基で独立して置換される、炭素環である、結合体。項目14項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:であり、Y2bがOまたはNR2であり;かつM12dが1、2、3、4、5、6、7または8である、結合体。項目15項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:であり、ここで:W5aが、0または1個のR2基で独立して置換される、炭素環である、結合体。項目16項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:であり、ここで:W5aが、炭素環または複素環であり、W5aが独立して、0または1個のR2基で置換される、結合体。項目17項目2~4のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA1が式:であり、ここで:Y2bがOまたはNR2であり;かつM12dが1、2、3、4、5、6、7または8である、結合体。項目18項目2~17のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA2が式:である結合体。項目19項目2~17のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA2が式:である結合体。項目20M12bが1である項目2~17のいずれか1項に記載の結合体。項目21項目20に記載の結合体であって、M12bが0であり、Y2が結合であり、かつW5が炭素環または複素環であり、W5が必要に応じてかつ独立して、1、2または3個のR2基で置換される、結合体。項目22項目2~17のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA2が式:であり、ここで:W5aが炭素環または複素環であり、W5aが必要に応じてかつ独立して、1、2または3個のR2基で置換される、結合体。項目23M12aが1である項目22に記載の結合体。項目24項目2~17のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA2がフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される、結合体。項目25項目2~17のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA2が式:である、結合体。項目26項目2~17のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA2が式:である、結合体。項目27M12bが1である項目26に記載の結合体。項目28項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である結合体。項目29項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である結合体。項目30項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり:Y1aがOまたはSであり;かつY2aがO、NRXまたはSである、結合体。項目31項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり:Y2bがOまたはNRXである、結合体。項目32項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり:Y2bがOまたはNRXであり;かつM12dが1、2、3、4、5、6、7、または8である、結合体。項目33項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり:Y2bがOまたはNRXであり;かつM12dが1、2、3、4、5、6、7、または8である、結合体。項目34M12dが1である項目33に記載の結合体。項目35項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である結合体。項目36項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である結合体。項目37W5が炭素環である、項目36に記載の結合体。項目38項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である結合体。項目39W5がフェニルである、項目38に記載の結合体。項目40M12bが1である項目39に記載の結合体。項目41項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y1aがOまたはSであり;かつY2aがO、NRXまたはSである、結合体。項目42項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y2bがO、またはNRXである、結合体。項目43項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり:Y2bがOまたはNRXであり;かつM12dが1、2、3、4、5、6、7、または8である、結合体。項目44R1がHである、項目43に記載の結合体。項目45M12dが1である項目44に記載の結合体。項目46項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、フェニル炭素環が0、1、2または3個のR2基で置換される、結合体。項目47項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、フェニル炭素環が0、1、2または3個のR2基で置換される、結合体。項目48項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である、結合体。項目49項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である結合体。項目50項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である、結合体。項目51項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y1aがOまたはSであり;かつY2aがO、NR2またはSである、結合体。項目52項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y1aがOまたはSであり;Y2bがOまたはNR2であり;かつY2cがO、NRyまたはSである、結合体。項目53項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり:Y1aがOまたはSであり;Y2bがOまたはNR2であり;Y2dがOまたはNRyであり;かつM12dが1、2、3、4、5、6、7、または8である、結合体。項目54項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y2bがOまたはNR2であり;かつM12dが1、2、3、4、5、6、7または8である、結合体。項目55項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y2bがOまたはNR2である、結合体。項目56項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である結合体。項目57項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:である結合体。項目58項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y1aがOまたはSであり;かつY2aがO、NR2またはSである、結合体。項目59項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y1aがOまたはSであり;Y2bがOまたはNR2であり;かつY2cがO、NRyまたはSである、結合体。項目60項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり:Y1aがOまたはSであり;Y2bがOまたはNR2であり;Y2dがOまたはNRyであり;かつM12dが1、2、3、4、5、6、7、または8である、結合体。項目61項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y2bがOまたはNR2であり;かつM12dが1、2、3、4、5、6、7または8である、結合体。項目62項目2~27のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のA3が式:であり、Y2bがOまたはNR2である、結合体。項目63項目3に記載の結合体であって、A0が式:であり、各々のRが独立してアルキルである、結合体。項目64項目1、2、3または4に記載の結合体であって、式:またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物を有し、薬物はHIVを阻害する化合物であり;Y1は独立して、O、S、NRX、NORX、NORX、NOORX、またはNNRXRXであり;Y2は独立して、結合であるか、O、NRX、NORX、NORX、NOORX、NNRXRX、-SOM2-、または-SOM2-SOM2-であり;RXは独立して、H、R2、W3、保護基、または式:でありRyは独立してH、W3、R2または保護基であり;R2は独立してH、R3またはR4であり、各々のR4は独立して0~3個のR3基で置換され;R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであり、ただしこれはR3がヘテロ原子に結合する場合はR3が、R3cまたはR3dであるという条件下であり;R3aは、F、Cl、Br、I、-CN、N3、-NO2、-OR1または-OR6aであり;R3bは、Y1であり;R3cは-RX、-NRXRX、-SRX、-SORX、-SO2RX、-SOORX、-SO2ORX、-OCY1RX、-OCY1ORX、-OCY1NRXRX、-SCY1RX、-SCY1ORX、-SCY1NRXRX、-NRXCY1RX、-NRXCY1ORX、または-NRXCY1NRXRXであり;R3dは-CY1RX、-CY1ORX、または-CY1NRXRXであり;R4は、1~18個の炭素原子のアルキル、2~18個の炭素原子のアルケニル、または2~18個の炭素原子のアルキニルであり;R5は、R4であり、各々のR4が0~3個のR3基で置換され;W3は、W4またはW5であり;W4は、R5、-CY1R5、-CY1W5、-SO2R5、または-SO2W5であり;W5は、炭素環または複素環であり、ここでW5は独立して、0~3個のR2基で置換され;M2は1、2または3であり;M1a、M1cおよびM1dは独立して0または1であり;M12cは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;nnは1、2または3であり;かつLは直接結合または連結基である、結合体。項目65項目64に記載の結合体であって、各々のRXが式:であり、Y1aがOまたはSであり;かつY2cがO、NRyまたはSである、結合体。項目66項目64に記載の結合体であって、各々のRXが式:であり、Y1aがOまたはSであり;Y2dがOまたはNRyである、結合体。項目67項目64に記載の結合体であって、各々のRXが式:である、結合体。項目68項目65~67のいずれか1項に記載の結合体であって、各々のRyが独立してHまたは1~10個の炭素のアルキルである、結合体。項目69項目64に記載の結合体であって、各々のRXが式:である、結合体。項目70項目64に記載の結合体であって、各々のRXが式:である、結合体。項目71項目64に記載の結合体であって、各々のRXが式:である、結合体。項目72各々のY1がOまたはSである、項目64に記載の結合体。項目73各々のY2がO、NRyまたはSである、項目64に記載の結合体。項目74nnが1である、項目64~73のいずれか1項に記載の結合体。項目75nnが2である、項目64~73のいずれか1項に記載の結合体。項目76nnが3である、項目64~73のいずれか1項に記載の結合体。項目77IMPDHを阻害する化合物が式Aの化合物である、項目64に記載の結合体。項目78各々のLが約20ダルトン~約400ダルトンの分子量を有する項目77に記載の結合体。項目79各々のLが約5Å~約300Åの長さを有する項目77に記載の結合体。項目80各々のLが式Aのいずれか1つの化合物およびホスホン酸基のリンを約5Å以上から約200Å以下まで隔てる、項目77に記載の結合体。項目81項目77に記載の結合体であって、各々のLが、2~25個の炭素原子を有する、二価、分枝または非分枝、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該炭素原子の1つ以上が必要に応じて-O-によって置換され、該鎖が必要に応じて炭素上で、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルカノイルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ=O、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシから選択される1つ以上の置換基で置換される、結合体。項目82項目77に記載の結合体であって、各々のLが、式W-Aの結合体であり、Aが、C1-C24アルキレン、C2-C24アルケニレン、C2-C24アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、C6-C10アリールまたはそれらの組み合わせであり、各々のWが、-NRC=O-、-C=ONR-、-OC=O-、-C=OO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR-、-C=O-、-NRC=NR-NR-、-CR=NR-、-SOM2-NR-、-NR-SOM2-、または直接結合であり;各々のRが独立してHまたは1~10個の炭素原子のアルキルである、結合体。項目83各々のAが1~10個の炭素原子のアルキレンである、項目82に記載の結合体。項目84各々のLがペプチドから形成された二価ラジカルである、項目77に記載の結合体。項目85各々のLがアミノ酸から形成された二価ラジカルである、項目77に記載の結合体。項目86各々のLが、ポリ-L-グルタミン酸、ポリ-L-アスパラギン酸、ポリ-L-ヒスチジン、ポリ-L-オルニチン、ポリ-L-セリン、ポリ-L-トレオニン、ポリ-L-チロシン、ポリ-L-ロイシン、ポリ-L-リジン-L-フェニルアラニン、ポリ-L-リジンまたはポリ-L-リジン-L-チロシンから形成される二価ラジカルである、項目77に記載の結合体。項目87各々のLが、式W-CH2nの結合体であり、nが、約1と約10との間であり;かつWが、-NRC=O-、-C=ONR-、-OC=O-、-C=OO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C=O-、-NR-、-NRC=NR-NR-、-CR=NR-、-SOM2-NR-、-NR-SOM2-、または直接結合であり;各々のRが独立してHまたはC1-C6アルキルである、項目77に記載の結合体。項目88各々のLがメチレン、エチレンまたはプロピレンである、項目77に記載の結合体。項目89各々のLがLの炭素原子でPに結合される、項目77に記載の結合体。項目90単離されかつ精製される、項目1~89のいずれか1項に記載の結合体。項目91本明細書に記載のHIVインヒビター結合体。項目92式MBFの化合物。項目93表100から選択される項目92に記載の化合物。項目94項目1~89および項目91~93のいずれか1項に記載の薬学的な賦形剤および結合体を含む薬学的組成物。項目95項目1~89および項目91~93のいずれか1項に記載の結合体および薬学的な賦形剤を含む単位剤形。項目96インビトロまたはインビボにおいて2を阻害する方法であってこのような処置の必要性があるサンプルと、項目1~89および項目91~93のいずれか1項に記載の結合体とを接触させる工程を包含する、方法。項目97前記接触がインビボである、項目96に記載の方法。項目98本発明はまた哺乳動物においてHIVを阻害する方法を提供し、該方法は、項目1~89および項目91~93のいずれか1項に記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程を包含する。項目99前記化合物が薬学的に受容可能な賦形剤とともに処方される、項目98に記載の方法。項目100前記処方物がさらに第二の活性成分を含む、項目99に記載の方法。項目101医学的治療における使用のための項目1~89および項目91~93のいずれか1項に記載の化合物。項目102動物においてHIVを阻害するための医薬を調製するための項目1~89および項目91~93のいずれか1項に記載の結合体の使用。項目103実施例およびスキームに従って本明細書に記載される化合物または結合体を調製する、方法。例示的な実施形態の詳細な説明引用文献はここで、本発明の実施形態を確実にするために詳細になされており、その実施例は添付の構造および式に図示される。本発明は、列挙された実施形態と組み合わせて記載されるが、それらは本発明をこれらの実施形態に限定するものではないと理解される。逆に、本発明は、この実施形態によって規定されるような本発明の範囲内に包含され得る全ての代替、改変および等価物を包含するものとする。定義他に言及しない限り、以下の用語および句は本明細書において用いる場合、以下の意味を有するものとする。本明細書において商標を用いる場合、出願人らは、この商標の製品およびこの商標の製品の活性な薬学的成分単数または複数を独立して含むものとする。バイオアベイラビリティbioavailabilityとは、薬学的に活性な因子が、その因子の身体への導入後に標的組織に対して利用可能であるようになる程度である。薬学的に活性な因子のバイオアベイラビリティの増強は、患者にとってより効率的でかつ有効な処置を提供し得る。なぜなら、所定の用量については、薬学的に活性な因子が多いほど、標的された組織因子に利用可能になるからである。ホスホン酸塩phosphonateおよびphosphonategroupホスホン酸基という用語は、1炭素に単結合される、2ヘテロ原子に二重結合される、3ヘテロ原子に単結合される、そして4別のヘテロ原子に単結合される、リンを含む分子内の官能基または官能部分を包含し、この各々のヘテロ原子は同じであっても異なってもよい。ホスホン酸塩およびホスホン酸基という用語はまた、上記のリンと同じ酸化状態であるリンを含む官能基または官能部部分、ならびに上記の特徴を有するリンを化合物が保持するようにその化合物から隔て得るプロドラッグ部分を含む官能基または官能部分を包含する。例えば、ホスホン酸塩およびホスホン酸基という用語は、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を包含する。本発明の特定の実施形態では、ホスホン酸塩およびホスホン酸基という用語は、1炭素に単結合される、2酸素に二重結合される、3酸素に単結合される、そして4別の酸素に単結合される、リンを含む分子内の官能基または官能部分、ならびにこのような特徴を有するリンを化合物が保持するようにその化合物から隔て得るプロドラッグ部分を含む官能基または官能部分を包含する。本発明の別の特定の実施形態では、ホスホン酸塩およびホスホン酸基という用語は、1炭素に単結合される、2酸素に二重結合される、3酸素または窒素に単結合される、そして4別の酸素または窒素に単結合される、リンを含む分子内の官能基または官能部分、ならびにこのような特徴を有するリンを化合物が保持するようにその化合物から隔て得るプロドラッグ部分を含む官能基または官能部分を包含する。本明細書において用いる場合、プロドラッグprodrugという用語は、生物学的な系に投与された場合、自然な化学反応単数または複数、酵素触媒化学反応単数または複数、光分解、および/または代謝的な化学反応単数または複数の結果として、薬物、すなわち、活性な成分を生じる任意の化合物をいう。従って、プロドラッグとは、治療的に活性な化合物の共有結合的に改変されたアナログまたは潜在型である。プロドラッグ部分prodrugmoietyとは、加水分解、酵素切断により、またはいくつかの他の過程により、代謝の間、体系的に、細胞の内側で、活性な阻害性化合物から分離される不安定な官能基をいうBundgaard,Hans,DesignandApplicationofProdrugsinATextbookofDrugDesignandDevelopment1991,P.Krogsgaard-LarsenおよびH.Bundgaard編、HarwoodAcademicPublishers,第113~191頁。本発明のリン酸塩プロドラッグ化合物で酵素活性化機構し得る酵素としては限定はしないが、アミデート、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられる。プロドラッグ部分は、薬物の送達、バイオアベイラビリティおよび有効性を最適化するために溶解度、吸収および親油性を強化するように機能し得る。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含んでもよい。例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解に感受性であるかまたは不安定なアシルオキシメチルエステル-CH2OC=OR9およびアシルオキシメチルカーボネート-CH2OC=OOR9が挙げられ、ここでR9はC1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、C1-C20アリールまたはC6-C20置換アリールである。アシルオキシアルキルエステルは最初、カルボン酸のプロドラッグストラテジーとして用いられ、次いで、Farquharら1983J.Pharm.Sci.72:324;また米国特許第4816570号、同第496万8788号、同第5663159号および同第5792756号によって、リン酸塩およびホスホン酸塩にあてはめられた。その後、アシルオキシアルキルエステルを用いて、細胞膜を横切ってホスホン酸を送達し、そして経口のバイオアベイラビリティを増強した。アシルオキシアルキルエステルの近い改変体、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステルカーボネートはまた、本発明の組み合わせの化合物においてプロドラッグ部分として経口のバイオアベイラビリティを強化し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、POM-CH2OC=OCCH33である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネイトPOC-CH2OC=OOCCH33である。ホスホン酸基は、ホスホン酸塩プロドラッグ部分であってもよい。このプロドラッグ部分は、限定はしないが、ピバロイルオキシメチルカーボネートPOCまたはPOM基のように加水分解に感受性であってもよい。あるいは、このプロドラッグ部分は、乳酸エステルまたはホスホンアミデート-エステル基のように、酵素的な増強切断に感受性であってもよい。リンの基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口のバイオアベイラビリティを増強することが報告されるDeLombaertら1994J.Med.Chem.37:498。リン酸塩に対してオルトのカルボン酸エステルを含むフェニルエステルも記載されているKhammneiおよびTorrence,1996J.Med.Chem.39:4109~4115。ベンジルエステルは、親のホスホン酸を生成することが報告される。ある場合には、オルト-位置またはパラ-位置での置換は、加水分解を加速し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用を通じてフェノール化合物を生成し得、これが次に、ベンジルのC-O結合で切断を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体quinonemethideintermediateを生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchellら1992J.Chem.Soc.PerkinTrans.II2345;GlazierWO91/19721によって記載される。さらに、ベンジルのメチレンに結合されたカルボン酸エステル含有基を含む他のベンジルプロドラッグが記載されているGlazierWO91/19721。チオ含有プロドラッグは、ホスホン酸薬物の細胞内送達のために有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含み、このチオール基はアシル基でエステル化されるかまたは別のチオール基と組み合わされてジスルフィドを形成する。脱エステル化またはジスルフィドの還元によって、遊離のチオ中間体が生成され、これが引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに破壊されるPuechら1993AntiviralRes.,22:155~174;Benzariaら1996J.Med.Chem.39:4958。環状のホスホン酸エステルはまた、リン含有化合物のプロドラッグとしても記載されているErionら、米国特許第6312662号。保護基Protectinggroupとは、官能基の特性または化合物の特性を全体としてマスクするかまたは変更する化合物の部分をいう。化学的な保護基および保護/脱保護のストラテジーは当該分野で周知である。例えば、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,TheodoraW.Greene,JohnWileySons,Inc.,NewYork,1991を参照のこと。保護基はしばしば、特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学的反応、例えば、順序付けられかつ計画された方式で化学結合を作成して破壊することの効率を補助するために利用される。ある化合物の官能基の保護は、通常の分析ツールによって測定され得る極性、親油性疎水性および他の特性のような、この保護された官能基の反応性以外にも他の物理的な特性を変更する。化学的に保護された中間体はそれ自体生物学的に活性または不活性であり得る。保護された化合物はまた、細胞膜の通過および酵素的変性または封鎖に対する耐性のようなインビトロおよびインビボにおける特性の変化、そしてある場合には特性の最適化を示し得る。この役割では、意図される治療効果を有する保護化合物は、プロドラッグと呼ばれてもよい。保護基の別の機能は、親の薬物をプロドラッグに変換することであり、これによってこの親の薬物はインビボにおいてプロドラッグへの変換の際に放出される。活性なプロドラッグは、親の薬物よりも効率的に吸収され得るので、プロドラッグは親の薬物よりもインビボにおいて大きい力価を保有し得る。保護基は、化学的な中間体の場合にはインビトロで、またはプロドラッグの場合にはインビボで除去される。化学的中間体を用いて、脱保護の後に得られたプロドラッグ、例えばアルコールが、生理学的に受容可能であることは特に重要ではないが、これは一般には、このプロドラッグが薬理学的に無害である場合にさらに所望される。本発明の任意の化合物に対する任意の言及はまた、その生理学的に受容可能な塩に対する言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基由来の塩、例えば、アルカリ金属例えば、ナトリウム、アルカリ土類例えば、マグネシウム、アンモニウムおよびNX4XはC1-C4アルキルであるが挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機のカルボン酸、例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸;有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸;ならびに無機の酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては限定はしないが、NaおよびNX4のような適切な陽イオンと組み合わせたこの化合物の陰イオンが挙げられるここでXは独立して、HまたはC1-C4アルキル基から選択される。治療用途について、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩由来の塩である。しかし、生理学的に受容可能でない酸または塩基の塩も例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製においては、用途を見出し得る。生理学的に受容可能な酸または塩基由来であってもなくても全ての塩が、本発明の範囲内である。アルキルalkylとは、正常な、二級の、三級のまたは環状の炭素原子を含むC1-C18の炭化水素である。例はメチルMe,-CH3、エチルEt,-CH2CH3、1-プロピルn-Pr,n-プロピル、-CH2CH2CH3、2-プロピルi-Pr、i-プロピル、-CHCH32、1-ブチルn-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3、2-メチル1-プロピルi-Bu、i-ブチル、-CH2CHCH32、2-ブチルs-Bu、s-ブチル、-CHCH3CH2CH3、2-メチル-2-プロピルt-Bu,t-ブチル、-CCH33、1-ペンチルn-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3、2-ペンチル-CHCH3CH2CH2CH3、3-ペンチル-CHCH2CH32、2-メチル-2-ブチル-CCH32CH2CH3、3-メチル-2-ブチル-CHCH3CHCH32、3-メチル-1-ブチル-CH2CH2CHCH32、2-メチル-1-ブチル-CH2CHCH3CH2CH3、1-ヘキシル-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、2-ヘキシル-CHCH3CH2CH2CH2CH3、3-ヘキシル-CHCH2CH3CH2CH2CH3、2-メチル-2-ペンチル-CCH32CH2CH2CH3、3-メチル-2-ペンチル-CHCH3CHCH3CH2CH3、4-メチル-2-ペンチル-CHCH3CH2CHCH32、3-メチル-3-ペンチル-CCH3CH2CH32、2-メチル-3-ペンチル-CHCH2CH3CHCH32、2,3-ジメチル-2-ブチル-CCH32CHCH32、3,3-ジメチル-2-ブチル-CHCH3CCH33である。アルケニルalkenylとは、正常な、二級の、三級のまたは環状の炭素原子とともに少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素sp2二重結合を含むC2-C18の炭化水素である。例としては限定はしないが、エチレンまたはビニル-CH=CH2、アリル-CH2CH=CH3、シクロペンテニル-C5H7および5-ヘキシニル-CH2CH2CH2CH2CH=CH2が挙げられる。アルキニルalkynylとは、正常な、二級の、三級のまたは環状の炭素原子とともに少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素sp三重結合を含むC2-C18の炭化水素である。例としては限定はしないが、アセチレン-C≡CHおよびプロパルジル-CH2C≡CHが挙げられる。アルキレンalkyleneとは、飽和した、分枝したまたは直鎖もしくは環状の1~18個の炭素原子の炭化水素ラジカルであって、親のアルカンの同じかまたは2つの異なる炭素原子から2つの水素原子の除去によって誘導される2つの単価ラジカル中心を有する炭化水素ラジカルをいう。代表的なアルキレンラジカルとしては、限定はしないが、メチレン-CH2-、1,2-エチル-CH2CH2-、1,3-プロピル-CH2CH2CH2-、1,4-ブチル-CH2CH2CH2CH2-などが挙げられる。アルケニレンalkenyleneとは、不飽和の、分枝したまたは直鎖もしくは環状の2~18個の炭素原子の炭化水素ラジカルであって、親のアルケンの同じかまたは2つの異なる炭素原子から2つの水素原子の除去によって誘導される2つの単価ラジカル中心を有する炭化水素ラジカルをいう。代表的なアルケニレンラジカルとしては、限定はしないが、1,2-エチレン-CH=CH-が挙げられる。アルキニレンalkynyleneとは、不飽和の、分枝したまたは直鎖もしくは環状の2~18個の炭素原子の炭化水素ラジカルであって、親のアルキンの同じかまたは2つの異なる炭素原子から2つの水素原子の除去によって誘導される2つの単価ラジカル中心を有する炭化水素ラジカルをいう。代表的なアルキニレンラジカルとしては、限定はしないが、アセチレン-C≡C-、プロパルジル-CH2C≡C-および4-ペンチニル-CH2CH2CH2C=CH-が挙げられる。アリールarylとは、親の芳香族環系の単一の炭素原子から1つの水素原子の除去によって誘導される6~20個の炭素原子の単価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアリール基としては、限定はしないが、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来するラジカルが挙げられる。アリールアルキルarylalkylとは、炭素原子、代表的には末端またはsp3の炭素原子に結合された水素原子の1つがアリールラジカルで置換される非環式アルキルラジカルをいう。代表的なアリールアルキル基としては、限定はしないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられる。アリールアルキル基は、6~20個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基の、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は、1~6個の炭素原子であり、そしてアリール部分は5~14個の炭素原子である。置換アルキルsubstitutedalkyl、置換アリールsubstitutedarylおよび置換アリールアルキルsubstitutedarylalkylとは、それぞれアルキル、アリールおよびアリールアルキルであって、1つ以上の水素原子が各々非水素置換基で独立して置換されるものを意味する。代表的な置換基としては、限定はしないが、-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、―NR2、―NR3、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、NC=OR、-C=OR、-C=ONRR、-S=O2O-、-S=O2OH、-S-O2R、-OS=O2OR、-S=O2NR、-S=OR、-OP-OO2RR、-P=OO2RR-P=OO-2、-P=OOH2、-C=OR、-C=OX、-CSR、-COOR、-COO-、―CSOR、-COSR、-CSSR、-CONRR、-CSNRR、-CNRNRRが挙げられ、ここで各々のXは、独立して水素:F、Cl、BrまたはIであり;かつ各々のRが独立して、-H、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はまた同様に置換され得る。複素環heterocycleとは本明細書において用いる場合、例えば、限定はしないが、Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin,NewYork,1968、特に第1、3、4、6、7および9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950から現在、詳細には、第13、14、16、19および28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.196082:5566に記載される複素環を包含する。本発明の1つの特定の実施形態では、複素環としては、本明細書に記載されるような炭素環carbocycleであって、1つ以上例えば、1、2、3または4の炭素原子がヘテロ原子例えば、O、NまたはSで置換されている炭素環が挙げられる。複素環の例としては、例であって限定はしないが、ピリジル、ジヒドロイピリジル、テトラヒドロピリジルピペリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キノゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナンチリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナンスロリニル、フェナンジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス-テトラヒドロフラニル:が挙げられる。例であって、限定ではないが、炭素結合複素環は、ピリジンの2、3、4、5または6の位置で、ピリダジンの3、4、5または6の位置で、ピリミジンの2、4、5または6の位置で、ピラジンの2、3、5または6の位置で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2、3、4または5の位置で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2、4または5の位置で、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの3、4または5の位置、アジリジンの2または3の位置で、アゼチジンの2、3または4の位置で、キノリンの2、3、4、5、6、7または8の位置で、イソキノリンの1、3、4、5、6、7または8の位置で結合される。さらにより代表的には、炭素結合複素環としては、2-ピリジル、3-ピリジル、4ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリルが挙げられる。例であって、限定はしないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位置で、イソインドールのまたはイソインドリンの2位置で、モルホリンの4位置で、そしてカルバゾールまたはβカルボリンの9位置で結合される。さらに代表的には、窒素結合した複素環としては1-アジリジル、1-アゼテジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリルおよび1-ピペリジニルが挙げられる。炭素環carbocycleとは、単環として3~7個の炭素原子、二環として7~12個の炭素原子、および多環として最大約20個までの炭素原子を有する飽和、不飽和または芳香族の環をいう。単環の炭素環は、3~6個の環原子、それよりさらに代表的には5~6個の環原子を有する。二環の炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]もしくは[6,6]系として配列された7~12個の環原子、またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配列された9もしくは10個の環原子を有する。単環の炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペント-1-エニル、1-シクロペント-2-エニル、1-シクロペント-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキシ-1-エニル、1-シクロヘキシ-2-エニル、1-シクロヘキシ-3-エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。リンカーlinkerまたはリンクlinkとは、共有結合を含む化学部分または薬物に対してホスホン酸基を共有結合させる原子の鎖もしくは基をいう。リンカーとしては、アルキルオキシ例えば、ポリエチレンオキシ、PEG、ポリメチレンオキシおよびアルキルアミノ例えば、ポリエチレンアミノ、JeffamineTMの反復単位;ならびに二酸のエステルおよびコハク酸塩、スクシンアミド、ジグリコレート、マロン酸塩、およびカプロアミドを含むアミド;のような部分を含む、置換基A1およびA3の一部が挙げられる。キラルchiralという用語は、鏡像パートナーの非重ね合わせの特性を有する分子をいうが、アキラルachiralという用語は、その鏡像パートナー上で重ね合わせ可能である分子をいう。立体異性体stereoisomersという用語は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子および基の配置に関して異なる化合物をいう。ジアステレオマーdiastereomerとは、キラリティー対掌性の2つ以上の中心を有し、その分子がお互いの鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、種々の物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーのような高解像度の分析手順下で分離し得る。エナンチオマーenantiomersとは、化合物の2つの立体異性体であって、お互いの重ねあわせ不能な鏡像である立体異性体をいう。疾患または状態に関する程度に対する処置するtreatmentまたは処置treatingという用語は、この疾患もしくは状態が生じることを妨げること、この疾患もしくは状態を阻害すること、この疾患もしくは状態を排除すること、および/またはこの疾患もしくは状態の1つ以上の症状を軽減することを包含する。本明細書に用いられる立体化学的な定義および慣例は一般に、S.P.Parker編、McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms1984McGraw-HillBookCompany,NewYork;ならびにEliel,E.およびWilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds1994JohnWileySons,Inc.,NewYorkに従う。多くの有機化合物が光学活性型で存在し、すなわち、それらは、平面偏光光の面を回転する能力を有する。光学活性化合物を記載するには、接頭語DおよびLまたはRおよびSを用いて、分子の絶対的な構成をその不斉中心単数または複数に対して示す。この接頭語dおよび1またはおよび-を使用して、化合物による平面偏光光の回転の徴候を示し、ここでは-または1はこの化合物が左旋性であることを意味する。またはdが接頭された化合物は右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、お互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、そしてこのようなアイソマーの混合物はしばしばエナンチオマーの混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学的反応またはプロセスにおいて立体選択でも立体特異性でもない場合に生じ得る。ラセミ混合物racemicmixtureおよびラセミ化合物racemateという用語は、光学活性を欠く2つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。保護基本発明の状況では、保護基とははプロドラッグ部分および化学的保護基を含む。保護基とは、利用可能で、通常公知で用いられ、そして必要に応じて用いられて、合成手順、すなわち、本発明の化合物を調製するための経路または方法の間にこの保護された基との副反応を妨げる。ほとんどの部分について、保護する場合、どの基を保護するかの決定、そして化学的保護基PGの性質は、保護されるべき反応の化学例えば、酸性条件、塩基性条件、酸化的条件、還元的条件または他の条件および合成の意図される方向に依存する。PG基は、この化合物が複数のPGで置換される場合、同じである必要は無く、そして一般には同じでない。一般に、PGは、官能基、例えば、カルボキシル、ヒドロキシル、チオまたはアミノ基を保護するために、そしてそれによって副反応を防止するため、またはそうでなければ合成の効率を容易にするために用いられる。遊離の脱保護された基を生じるための脱保護の順序は、遭遇されるべき合成および反応条件の意図される方向に依存し、そして当業者によって決定される任意の順序で生じ得る。本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、-OH基の保護基ヒドロキシル、カルボン酸、リン酸または他の官能基のいずれかとしては、エーテルまたはエステル形成基ether-orester-forminggroupsが挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書に記載の合成スキームにおける化学的な保護基として機能し得る。しかし、いくつかのヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者に理解されるとおり、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下に考察されるアミドとともに含まれる。極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学切断反応は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraW.GreeneJohnWileySons,Inc.,NewYork,1991,ISBN0-471-62301-6に記載されているGreene。また、本明細書にその全体が参照によって援用されるKocienski,PhilipJ.;ProtectingGroupsGoorgeThiemeVerlagStuttgart,NewYork,1994を参照のこと。詳細には、第1章、ProtectingGroups:AnOverview,第1~20頁、第2章、HydroxylProtectingGroups,第21~94頁、第3章、DiolProtectingGroups,第95~117頁、第4章、CarboxylProtectingGroups,第118~154頁、第5章、CarbonylProtectingGroups,第155~184頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホン酸塩、スルホン酸の保護基、および酸についての他の保護基については、下に示されるGreeneを参照のこと。このような基としては例であって、限定はしないが、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。エーテルおよびエステル形成保護基エステル形成基としては:1ホスホン酸エステル形成基、例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン-ビス-アミデート;2カルボキシルエステル形成基、および3イオウエステル形成基、例えば、スルホン酸塩、硫酸塩およびスルフィン酸塩が挙げられる。本発明の化合物の随意的なホスホン酸部分は、プロドラッグ部分であってもなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解性または酵素的な切断または改変に対して感受性であってもなくてもよい。特定のホスホン酸部分は、ほとんどまたはほぼ全ての代謝条件下で安定である。例えば、アルキル基が2つ以上の炭素であるジアルキルホスホン酸塩は、低速の加水分解に起因してインビボにおいてかなりの安定性を有し得る。ホスホン酸プロドラッグ部分の状況においては、多数の構造的に多様なプロドラッグがホスホン酸について記載されておりFreemanおよびRossのProgressinMedicalChemistry34:112~1471997そして本発明の範囲内に包含される。例示的なホスホン酸エステル形成基は、式:を有する下部構造A3におけるフェニル炭素環であり、R1はHまたはC1-C12アルキルであってもよく;m1は1、2、3、4、5、6、7または8であり、そしてフェニル炭素環は、0~3個のR2基で置換される。Y1がOである場合、乳酸エステルが形成され、そしてY1がNR2、NOR2またはNNR22である場合、ホスホンアミデートエステルが生じる。そのエステル形成の役割において、保護基は代表的には、任意の酸性基、例えば、例であって限定はしないが、-CO2Hまたは-CSOH基に結合され、これによって-CO2RXが生じ、ここでRXは本明細書に規定される。またRXは例えば、WO95/07920の列挙されたエステル基を包含する。保護基の例としては以下が挙げられる:C3-C12複素環上記またはアリール。これらの芳香族基は必要に応じて多環式または単環式である。例としては、フェニル、スピリル、2-および3-ピロリル、2-および3-チエニル、2-および4-イミダゾリル、2-、4-および5-オキサゾリル、3-および4-イソキサゾリル、2-、4-および5-チアゾリル、3-、4-および5-イソチアゾリル、3-および4-ピラゾリル、1-、2-、3-および4-ピリジニル、ならびに1-、2-、4-および5-ピリミジニル、C3-C12複素環またはハロで置換されたアリール、R1、R1-O-C1-C12アルキレン、C1-C12アルコキシ、CN、NO2、OH、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、C1-C12ハロアルキル1-6ハロゲン原子、C2-C12アルケニルまたはC2-C12アルキニルが挙げられる。このような基としては、2-、3-および4-アルコキシフェニルC1-C12アルキル、2-、3-および4-メトキシフェニル、2-、3-および4-エトキシフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジエトキシフェニル、2-および3-カルボエトキシ-4-ヒドロキシフェニル、2-および3-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル、2-および3-エトキシ-5-ヒドロキシフェニル、2-および3-エトキシ-6-ヒドロキシフェニル、2-、3-および4-O-アセチルフェニル、2-、3-および4-ジメチルアミノフェニル、2-、3-および4-メチルメルカプトフェニル、2-、3-および4-ハロフェニル2-、3-および4-フルオロフェニルおよび2-、3-および4-クロロフェニルを含む、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジメチルフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ビスカルボキシエチルフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジメトキシフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジハロフェニル2,4-ジフルオロフェニルおよび3,5-ジフルオロフェニルを含む、2-、3-および4-ハロアルキルフェニル1~5個のハロゲン原子、4-トリフルオロメチルフェニルを含むC1-C12アルキル、2-、3-および4-シアノフェニル、2-、3-および4-ニトロフェニル、2-、3-および4-ハロアルキルベンジル1~5ハロゲン原子、C1-C12アルキルであってこれには4-トリフルオロメチルベンジルおよび2,3-および4-トリクロロメチルフェニルならびに2-、3-および4-トリクロロメチルフェニルを含む、4-N-メチルピペリジニル、3-N-メチルピペリジニル、1-エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニルC1-C4アルキルであってこれには2,3-および4-エチルサリチルフェニルを含む、2-、3-および4-アセチルフェニル、1,8-ジヒドロキシナフチル-C10H6-OHおよびアリールオキシエチル[C6-C9アリールフェノキシアチルを含む]、2,2’-ジヒドロキシビフェニル、2-、3-および4-N,N-ジアルキルアミノフェノール、-C6H4CH2-NCH32、トリメトキシベンジル、トリクトキシベンジルtricthoxybenzyl、2-アルキルピリジニルC1-4アルキル;;2-カルボキシフェニルのC4-C8エステル;ならびにC1-C4アルキレン-C3-C5アリールベンジル、-CH2-ピロリル、-CH2-チエニル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-イソキサゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2-ピリジニル、および-CH2-ピリミジニルを含むであって、アリール部分において3~5個の水素原子または水素、C1-C12アルコキシメトキシおよびエトキシを含む、シアノ、ニトロ、OH、C1-C12ハロアルキル1~6個のハロゲン原子;CH2CCl3を含む、C1-C12アルキルメチルおよびエチルを含む、C2-C12アルケニルまたはC2-C12アルキニルから選択される1~2個の原子もしくは基で置換されたもの;アルコキシエチル[-CH2-CH2-O-CH3メトキシエチルを含むC1-C6アルキル];アリールについて上記される任意の基、詳細にはOHによって、または1~3個のハロ原子によって置換されるアルキル-CH3、-CHCH32、-CCH33、-CH2CH3、-CH22CH3、-CH23CH3、-CH24CH3、-CH25CH3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF3、および-CH2CCl3を含む;;-N-2-プロピルモルホリノ、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン、セサモール、カテコール、モノエステル、-CH2-CO-NR12-、-CH2-SOR1-、-CH2-SO2R1、-CH2-CHOCOCH2R1-CH2OCOCH2R1、コレステリル、エノルピルベートHOOC-C=CH2-、グリセロール;5または6個の炭素の単糖類、二糖類またはオリゴ糖3~9個の単糖残基;トリグリセリド、例えば、トリグリセリドのグリセリル酸素を通じて本明細書における親の化合物のアシルに結合されたα-D-β-ジグリセリドここでグリセリド脂質からなる脂肪酸は一般に、天然に存在する飽和または不飽和のC6-26、C6-18、C6-10脂肪酸、例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸である;リン脂質のリン酸塩を通じてカルボキシル基に結合されたリン脂質;フタリジルClaytonら、Antimicrob.AgentsChemo.197456:670~671の図1に示される;環状の炭酸塩、例えば5-Rd-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステルSakamotoら、Chem.Pharm.Bull.19843262241~2248であって、ここでRdはR1、R4またはアリールであるもの;そして;が挙げられる。本発明のこの化合物のヒドロキシル基は必要に応じてWO94/21604に開示された基III、IVもしくはVのうちの1つ、またはイソプロピルで置換される。表Aは、例えば、酸素を介して-COO-および-POO-2基に結合され得る保護基エステル部分の例を列挙する。-CO-または-PO2に直接結合されるいくつかのアミデートがまた示されている。構造1~5、8~10および16、17、19~22のエステルは、遊離のヒドロキシルを有する本明細書の化合物と、対応するハロゲン化物塩化物または塩化アシルなどおよびN,N-ジシクロヘキシル-N-モルホリノカルボキサミジンまたは別の塩基、例えば、DBU、トリエチルアミン、CsCO3、N,N-ジメチルアニリンなどとを、DMFまたは他の溶媒、例えば、アセトニトリルまたはN-メチルピロリドン中で反応させることによって合成される。保護される化合物がホスホン酸塩である場合、構造5~7、11、12、21および23~26のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩または13、14および15のような化合物の場合には対応するアミンと、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネートまたは別の活性化ホスホン酸塩との反応によって合成される。-不斉中心はR、Sまたはラセミ化合物である。本明細書における使用に適切である他のエステルは、欧州特許632048に記載される。保護基としてはまた、-CH2OCOOCH3、-CH2SCOCH3、-CH2OCONCH32、または構造-CHR1またはW5OCOR37もしくは-CHR1またはW5COOR38酸性基の酸素に結合されたであって、R37およびR38がアルキル、アリールまたはアルキルアリール基である、アルキル-もしくはアリール-アシルオキシアルキル基のような二重エステルdoubleester形成プロ官能基profunctionalityが挙げられる米国特許第4968788号を参照のこと。高頻度に、R37およびR38はバルクのある基、例えば、分枝したアルキル、オルト-置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組み合わせであって、これには、1~6個の炭素原子の正常、二級、イソ-および三級のアルキルが挙げられる。例は、ピバロイルオキシメチル基である、これらは、経口投与のためのプロドラッグでの特定の用途のものである。このような有用な保護基の例は、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体であって、これには、CHCH2CH2OCH3OCOCCH33、;-CH2OCOC10H15、-CH2OCOCCH33、-CHCHCH2OCH3OCOCCH33、-CHCHCH32OCOCCH33、-CH2OCOCH2CHCH32、-CH2OCOC6H11、-CH2OCOC6H5、-CH2OCOC10H15、-CH2OCOCH2CH3、-CH2OCOCHCH32、-CH2OCOCCH33、および-CH2OCOCH2C6H5が挙げられる。ある実施形態では、保護された酸性基は、酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシル含有官能基の残基である。他の実施形態では、アミノ化合物を用いて、酸性官能基を保護する。適切なヒドロキシルまたはアミノ含有基の残基は、上に示されるか、またはWO95/07920に見出される。特に目的なのは、アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールの残基である。代表的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシエステル化アミノ酸残基は、第11~18頁に、そして関連の文献WO95/07920に基L1またはL2として記載される。WO95/07920は、ホスホン酸のアミド化を明確に教示するが、このようなアミド化は、本明細書に示される任意の酸性基およびWO95/07920に示されるアミノ酸残基で形成されることが理解される。酸性官能基を保護するための代表的なエステルはまた、WO95/07920に記載されており、ここでは同じエステルが’920号公開のホスホン酸塩と同様に本明細書における酸性基で形成され得るということがやはり理解される。代表的なエステル基は、少なくともWO95/07920の第89~93頁R31またはR35として、第105頁の表、および第21~23頁にRとして規定されている。特に重要なのは、非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキルのエステル、例えばベンジル、またはヒドロキシ-、ハロー、アルコキシ-、カルボキシ-、および/またはアルキルエステルカルボキシ置換アリールまたはアルキルアリール、特にフェニル、オルト-エトキシフェニル、またはC1-C4アルキルエステルカルボキシフェニルサリチル酸塩C1-C12アルキルエステルなどのエステルである。保護された酸性基は、特にWO95/07920のエステルまたはアミドを用いて、経口投与のためのプロドラッグとして有用である。しかし、本発明の化合物が経口経路によって有効に投与されるためには酸性基が保護されることは必須ではない。保護基を有する本発明の化合物、詳細にはアミノ酸アミデートまたは置換されたそして未置換のアリールエステルが全身または経口的に投与される場合、それらは、インビボで加水分解されて遊離の酸を生じ得る。1つ以上の酸性ヒドロキシルが保護される。2つ以上の酸性ヒドロキシルが保護されるならば、同じまたは異なる保護基が使用され、例えば、エステルは異なってももしくは同じであってもよく、または混合されたアミデートおよびエステルが用いられてもよい。Greene第14~118頁に記載される代表的なヒドロキシ保護基としては、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、スルホン酸エステルを含むエステル、および炭酸塩が挙げられる。例えば:エーテルメチル、t-ブチル、アリル;置換メチルエーテルメトキシメチル、メチルチオメチル、t-ブチルチオメチル、フェニルジメチルシリルメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシメチル、4-メトキシフェノキシメチル、グアイアコールメチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス2-クロロエトキシメチル、2-トリメチルシリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルtetrahydropthiopyranyl、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルMethoxytetrahydropthiopyranyl、S,S-ジオキシド、1[2-クロロ-4-メチルフェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1,4-ジオキサ-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル;置換エチルエーテル1-エトキシエチル、1-2-クロロエトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル1-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェニルセレニルエチル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル;置換ベンジルエーテルp-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-、および4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジp-メトキシフェニルフェニルメチル、トリp-メトキシフェニルメチル、44’-ブロモフェナシルオキシフェニルジフェニルメチル、4,4’,4-トリス4,5-ジクロロフタルイミドフェニルメチル、4,4’,4-トリスレブリノイルオキシフェニルメチル、4,4’,4-トリスベンゾイルオキシフェニルメチル、3-イダゾール-1-イルメチルビス4’,4-ジメトキシフェニルメチル、1,1-ビス4-メトキシフェニル-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-9-フェニルキサンテニル、9-9-フェニル-10-オキソアントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンゾイソチアゾリルS,S-ジオキシド;シリルエーテルトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル;エステルギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、酢酸塩、クロロアセテート、ジクロロ酢酸、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、p-ポリ-フェニルアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート、レブリネート、4,4-エチレンジチオペンタノエート、ピバロエートpivaloate、アダマントエートadamantoate、クロトネート、4-メトキシクロトネート、安息香酸塩、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエートメシトエート;炭酸塩メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェニルスルホニルエチル、2-トリフェニルホスホニオエチル、イソブチル、ビニル、アリル、p-ニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、S-ベンジルチオカーボネート、4-エトキシ-1-ナチフル、メチルジチオカーボネート;切断補助基2-インドベンゾエート、4-アジドブチラート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-ジブロモメチルベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホナート、2-メチルチオメトキシエチルカーボネート、4-メチルチオメトキシブチラート、2-メチルチオメトキシメチル安息香酸塩;雑多なエステル2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-1,1,3,3テトラメチルブチルフェノキシアセテート、2,4-ビス1,1-ジメチルプロピルフェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、E-2-メチル-2-ブテノアートチグロエートtigloate、oメトキシカルボニルベンゾエート、p-ポリ-ベンゾエート、α-ナフトエート、硝酸塩、アルキルN,N,N’,N’-テトラメチルホスホロジアミデート、N-フェニルカルバメート、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、2,4-ジニトロフェニルスルフェナート;ならびにスルホン酸塩硫酸塩、メタンスルホン酸メシレート、ベンジルスルホナート、トシラート。代表的な1,2-ジオール保護基従って、一般には、2つのOH基が保護官能基と一緒になっているは、Greeneら第118~142頁に記載されており、そしてこれには環状アセタールおよびケタールメチレン、エチリデン、1-t-ブチルエチリデン、1-フェニルエチリデン、4-メトキシフェニルエチリデン、2,2,2-トリクロロエチリデン、アセトニドイソプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p-メトキシベンジリデン、2,4-ジメトキシベンジリデン、3,4-ジメトキシベンジリデン、2-ニトロベンジリデン;環状オルトエステルメトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1-メトキシエチリデン、1-エトキシエチリジン、1,2-ジメトキシエチリデン、α-メトキシベンジリデン、1-N,N-ジメチルアミノエチリデン誘導体、α-N,N-ジメチルアミノベンジリデン誘導体、2-オキサシクロペンチリデン;シリル誘導体ジ-t-ブチルシリレン基、1,3-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン、およびテトラ-t-ブトキシジシロキサン-1,3-ジイリデン、環状炭酸塩、環状ボロン酸、エチルボロン酸およびフェニルボロン酸が挙げられる。さらに代表的には、1,2-ジオール保護基としては、表Bに示される基、さらに代表的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。ここでR9はC1-C6アルキルである。アミノ保護基別のセットの保護基としては、Greeneの第315~385頁に記載される任意の代表的なアミノ保護基が挙げられる。それらとしては、以下が挙げられる:カルバメートメチルおよびエチル、9-フルオレニルメチル、92-スルホフルオレニルメチル、9-2,7-ジブロモフルオレニルメチル、2,7-ジ-t-ブチル-[9-10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル]メチル、4-メトキシフェナシル;置換エチル2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェニルエチル、1-1-アダマンチル-1-メチルエチル、1,1-ジメチル-2-ハロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル、1-メチル-1-4-ビフェニルイルエチル、1-3,5-ジ-t-ブチルフェニル-1-メチルエチル、2-2’-および4’-ピリジルエチル、2-N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミドエチル、t-ブチル、1-アダマンチル、ビニル、アリル、1-イソプロピルアリル、シンナミル、4-ニトロシンナミル、8-キノリル、N-ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、p-ブロモベンジル、p-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルスルフィニルベンジル、9-アントリルメチル、ジフェニルメチル;切断補助基:2-メチルチオエチル、2-メチルスルホニルエチル、2-p-トルエンスルホニルエチル、[2-1,3-ジチアニル]メチル、4-メチルチオフェニル、2,4-ジメチルチオフェニル、2-ホスホニオエチル、2-トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1-ジメチル-2-シアノエチル、m-クロロ-p-アシルオキシベンジル、p-ジヒドロキシボリルベンジル、5-ベンズイソキサゾリルメチル、2-トリフルオロメチル-6-クロモニルメチル;光分解性切断可能な基:m-ニトロフェニル、3,5-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジル、フェニルo-ニトロフェニルメチル;尿素型誘導体フェノチアジニル-10-カルボニル、N’-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル、N’-フェニルアミノチオカルボニル;雑多なカルバメートt-アミル、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p-デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2-ジメトキシカルボニルビニル、o-N,N-ジメチルカルボキサミドベンジル、1,1-ジメチル-3-N,N-ジメチルカルボキサミドプロピル、1,1-ジメチルプロピニル、ジ2-ピリジルメチル、2-フラニルメチル、2-インドエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p-p’-メトキシフェニルアゾベンジル、1-メチルシクロブチル、1-メチルシクロヘキシル、1-メチル-1-シクロプロピルメチル、1-メチル-1-3,5-ジメトキシフェニルエチル、1-メチル-1-p-フェニルアゾフェニルエチル、1-メチル-1-フェニルエチル、1-メチル-1-4-ピリジルエチル、フェニル、p-フェニルアゾベンジル、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニル、4-トリメチルアンモニウムベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル;アミドN-ホルミル、N-アセチル、N-クロロアセチル、N-トリクロロアセチル、N-トリフルオロアセチル、N-フェニルアセチル、N-3-フェニルプロピオニル、N-ピコリノイル、N-3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル、N-ベンゾイル、N-p-フェニルベンゾイル;切断補助アミドN-o-ニトロフェニルアセチル、N-o-ニトロフェノキシアセチル、N-アセトアセチル、N’-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノアセチル、N-3-p-ヒドロキシフェニルプロピオニル、N-3-o-ニトロフェニルプロピオニル、N-2-メチル-2-o-ニトロフェノキシプロピオニル、N-2-メチル-2-o-フェニルアゾフェノキシプロピオニル、N-4-クロロブチリル、N-3-メチル-3-ニトロブチリル、N-o-ニトロシンナモイル、N-アセチルメチオニン、N-o-ニトロベンゾイル、N-o-ベンゾイルオキシメチルベンゾイル、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン;環状イミド誘導体N-フタルイミド、N-ジチアスクシノイル、N-2,3-ジフェニルマレオイル、N-2,5-ジメチルピロリル、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3-5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドニル;N-アルキルおよびN-アリールアミンN-メチル、N-アリル、N-[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル、N-3-アセトキシプロピル、N-1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル、四級アンモニウム塩、N-ベンジル、N-ジ4-メトキシフェニルメチル、N-5-ジベンゾスベリル、N-トリフェニルメチル、N-4-メトキシフェニルジフェニルメチル、N-9-フェニルフルオレニル、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレン、N-フェロセニルメチル、N-2-ピコリルアミンN’-オキシド;イミン誘導体N-1,1-ジメチルチオメチレン、N-ベンジリデン、N-p-メトキシベニリデン、N-ジフェニルメチレン、N-[2-ピリジルメシチル]メチレン、N,N’,N’-ジメチルアミノメチレン、N,N’-イソプロピリデン、N-p-ニトロベンジリデン、N-サリチリデン、N-5-クロロサリチリデン、N-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルフェニルメチレン、N-シクロヘキシリデン;エナミン誘導体N-5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル;N-金属誘導体N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボロン酸誘導体、N-[フェニルペンタカルボニルクロミウム-または-タングステン]カルベニル、N-銅またはN-亜鉛キレート;N-N誘導体N-ニトロ、N-ニトロソ、N-酸化物;N-P誘導体N-ジフェニルホスフィニル、N-ジメチルチオホスフィニル、N-ジフェニルチオホスフィニル、N-ジアルキルホスホリル、N-ジベンジルホスホリル、N-ジフェニルホスホリル;N-Si誘導体;N-S誘導体;およびN-スルフェニル誘導体N-ベンゼンスルフェニル、N-o-ニトロベンゼンスルフェニル、N-2,4-ジニトロベンゼンスルフェニル、N-ペンタクロロベンゼンスルフェニル、N-2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェニル、N-トリフェニルメチルスルフェニル、N-3-ニトロピリジンスルフェニル;およびN-スルホニル誘導体N-p-トルエンスルホニル、N-ベンゼンスルホニル、N-2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホニル、N-2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-ペンタメチルベンゼンスルホニル、N-2,3,5,6,-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル、N-2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホニル、N-2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル、N-メタンスルホニル、N-β-トリメチルシリルエタンスルホニル、N-9-アントラセンスルホニル、N-4-4’,8’-ジメトキシナフチルメチルベンゼンスルホニル、N-ベンジルスルホニル、N-トリフルオロメチルスルホニル、N-フェナシルスルホニル。さらに代表的には、保護されたアミノ基としては、カルバメートおよびアミド、さらに代表的には、-NHCOR1または-N=CR1NR12.が挙げられる。アミノまたはーNHR5のプロドラッグとして有用な別の保護基は、:である。例えば、Alexander,Jら1996J.Med.Chem.39:480~486を参照のこと。アミノ酸およびポリペプチド保護基および結合体本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造R15NHCHR16CO-を有し、R15はH、アミノ酸またはポリペプチド残基であり、またはR5およびR16は以下に規定される。R16は、低級アルキルまたは低級アルキルC1-C6であって、アミノ、カルボキシ、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、C6-C7アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび/またはアルキルホスフェートで置換される。R10はまた、アミノ酸αNと一緒になって、プロリン残基R10=-CH23-を形成する。しかし、R10は一般には、天然に存在するアミノ酸の側鎖、例えば、H、-CH3、-CHCH32、-CH2-CHCH32、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CHOH-CH3、-CH2-SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH24-NH2および-CH23-NH-CNH2-NH2である。R10としてはまた、1-グアニジノプロピ-3-イル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、イミダゾール-4-イル、インドール-3-イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。別のセットの保護基としては、アミノ含有化合物の残基、詳細には、アミノ酸、ポリペプチド、保護基、-NHSO2R、NHCOR、-NR2、NH2または-NHRHが挙げられ、これによって、例えば、カルボン酸が、アミンと反応、すなわちカップリングされて、CONR2におけるように、アミドが形成される。ホスホン酸は、アミンと反応されて、-POORNR2におけるように、ホスホンアミデートを形成し得る。一般には、アミノ酸は、構造R17COCHR16NH-を有し、ここでR17は-OH、-OR、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約1000MW未満の大きさの低分子量化合物であり、少なくとも1つのアミノ基またはイミノ基および少なくとも1つのカルボキシル基を含む。一般にはアミノ酸は、天然に見出され、すなわち、細菌または他の微生物、植物動物またはヒトのような生物学的な物質において検出され得る。適切なアミノ酸は代表的にはαアミノ酸、すなわち単一の置換または非置換α炭素原子によって1つのカルボキシル基の炭素原子から隔てられた1つのアミノまたはイミノ窒素原子によって特徴付けられる化合物である。特に興味深いのは、疎水性残基、例えば、モノ-またはジ-アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸などである。これらの残基は、親の薬物の分配係数を増大することによって細胞透過性に寄与する。代表的には、残基はスルフヒドリル置換もグアニジノ置換も含まない。天然に存在するアミノ酸残基は、植物、動物または微生物、特にそのタンパク質において天然に見出される残基である。ポリペプチドは最も代表的には、このような天然に存在するアミノ酸残基から実質的になる。これらのアミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。さらに、非天然のアミノ酸、例えば、バリン、フェニルグリシンおよびホモアルギニンも含まれる。遺伝子コードされない通常遭遇するアミノ酸も、本発明において用いられ得る。本発明において用いられる全てのアミノ酸は、D-光学異性体またはL光学異性体のいずれであってもよい。さらに、他のペプチド模倣物も本発明において有用である。一般的な概説については、Spatola,A.F.ChemistryandBiochemistryofAminoAcids,PrptidesandProteins,B.Weinstein編、MarcelDekker,NewYork,p.267を参照1983のこと。保護基が単一のアミノ酸残基またはポリペプチドである場合、それらは必要に応じて本発明の化合物中の置換基A1、A2またはA3のR3で置換される。これらの結合体は、アミノ酸例えばポリペプチドのC末端アミノ酸のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することによって生成される。同様に、結合体は、アミノ酸またはポリペプチドのR3とアミノ基との間で見出される。一般には、親分子における任意の部位のうち1つだけが本明細書において上記されるようにアミノ酸でアミド化されるが、2つ以上の許容される部位にアミノ酸を導入することは本発明の範囲内である。通常、R3のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般には、アミノ酸のαアミノもしくはαカルボキシル基、またはポリペプチドの末端のアミノ基もしくはカルボキシル基を、親の官能基に結合する、すなわち、アミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は一般に、親の化合物とのアミド結合を形成するためには用いられないただし、これらの基は、下にさらに記載されるような結合体の合成の間に保護される必要はない。アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシル含有側鎖に関して、カルボキシル基は必要に応じて、例えば、R1によってブロックされ、R5でエステル化されるかまたはアミド化されることが理解される。同様に、アミノ側鎖R16は必要に応じてR1でブロックされるかまたはR5で置換される。側鎖アミノまたはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、親の分子とのエステルまたはアミドと同様に、必要に応じて、酸性pH<3または塩基性pH>10の条件下でインビボまたはインビトロで加水分解性である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管において実質的に安定であるが、血液または細胞内環境では酵素的に加水分解される。エステルまたはアミノ酸またはポリペプチドのアミド化はまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含む親分子の調製のための中間体として有用である。例えば、親の化合物の遊離の酸または塩基は、従来の加水分解手順によって、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド結合体から容易に形成される。アミノ酸残基が1つ以上の不斉中心を含む場合、任意のD、L、メソ、トレオまたはエリトロ必要に応じてラセミ化合物、スケールメートscalemate、またはその混合物が用いられてもよい。一般には、中間体が酵素的でなく加水分解される場合アミドが遊離の酸または遊離のアミンの化学中間体として用いられる場合と同様、D異性体が有用である。他方では、L異性体がさらに多用途である。なぜなら、それらは、非触媒性加水分解および酵素的加水分解の両方に感受性であり得、そして胃腸管におけるアミノ酸またはジペプチジル輸送系によってさらに効率的に輸送されるからである。残基がRxまたはRyによって示される適切なアミノ酸の例としては以下が挙げられる:グリシン;アミノポリカルボン酸、例えば、アスパラギン酸、β-ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β-ヒドロキシグルタミン酸、β-メチルアスパラギン酸、β-メチルグルタミン酸、β,β-ジメチルアスパラギン酸、γ-ヒドロキシグルタミン酸、β,γ-ジヒドロキシグルタミン酸、β-フェニルグルタミン酸、γ-メチレングルタミン酸、3-アミノアジピン酸、2-アミノピメリン酸、2-アミノスベリン酸および2-アミノセバシン酸;アミノ酸アミド例えば、グルタミンおよびアスパラギン;ポリアミノ-または多塩基-モノカルボン酸、例えば、アルギニン、リジン、β-アミノアラニン、γ-アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジン、およびジアミノ酪酸;他のアミノ酸残基、例えば、ヒスチジン;ジアミノジカルボン酸、例えば、α,α’-ジアミノコハク酸、α,α’-ジアミグルタル酸、α,α’-ジアミアジピン酸、α,α’-ジアミピメリン酸、α,α’-ジアミノ-β-ヒドロキシピメリン酸、α,α’-ジアミスベリン酸、α,α’-ジアミノアゼライン酸、およびα,α’-ジアミセバシン酸;イミノ酸、例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ-メチルプロリン、ピペコリン酸、5-ヒドロキシピペコリン酸、およびアゼチジン-2-カルボン酸;モノ-またはジ-アルキル代表的にはC1-C8分枝または正常アミノ酸、例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α-メチルセリン、α-アミノ-α-メチル-γ-ヒドロキシ吉草酸、α-アミノ-α-メチル-δ-ヒドロキシ吉草酸、α-アミノ-α-メチル-ε-ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α-メチルグルタミン酸、α-アミノイソ酪酸、α-アミノジエチル酢酸、α-アミノジイソプロピル酢酸、α-アミノジ-n-プロピル酢酸、α-アミノジイソブチル酢酸、α-アミノジ-n-ブチル酢酸、α-アミノエチルイソプロピル酢酸、α-アミノ-n-プロピル酢酸、α-アミノジイソアミル酢酸、α-メチルアスパラギン酸、α-メチルグルタミン酸、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸;イソロイシン、アロイソロイシン、tert-ロイシン、β-メチルトリプトファンおよびα-アミノ-β-エチル-β-フェニルプロピオン酸;β-フェニルセリニル;α-アミノ-β-ヒドロキシ脂肪酸、例えば、セリン、β-ヒドロキシロイシン、β-ヒドロキシノルロイシン、β-ヒドロキシノルバリン、およびα-アミノ-β-ヒドロキシステアリン酸;α-アミノ、α-、γ-、δ-またはε-ヒドロキシ酸、例えば、ホモセリン、δ-ヒドロキシノルバリン、γ-ヒドロキシノルバリンおよびε-ヒドロキシノルロイシン残基;カナバインcanavineおよびカナリンcanaline;γ-ヒドロキシオルニチン;2-ヘキソサミン酸、例えば、D-グルタミン酸またはD-ガラクトサミン酸;α-アミノ-β-チオール、例えば、ペニシラミン、β-チオールノバリンまたはβ-チオールブチリン;他のイオウ含有アミノ酸残基であって、これには、システイン;ホモシステイン、β-フェニルメチオニン、メチオニン、S-アリル-L-システインスルホキシド、2-チオールスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエステルを含む;フェニルアラニン、トリプトファンおよび環-置換αアミノ酸、例えば、フェニル-またはシクロヘキシルアミノ酸α-アミノフェニル酢酸、α-アミノシクロヘキシル酢酸およびα-アミノ-β-シクロヘキシルプロピオン酸;フェニルアラニンアナログおよび誘導体であって、これにはアリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ-置換フェニル例えば、チロシン、メチルチロシンおよびo-クロロ-、p-クロロ-、3,4-ジクロロ、o-、m-またはp-メチル-、2,4,6-トリメチル-、2-エトキシ-5-ニトロ、2-ヒドロキシ-5-ニトロおよびp-ニトロ-フェニルアラニン;フリル-、チエニル-、ピリジル-、ピリミジニル-、プリニル-、またはナフチルアラニン;およびトリプトファンアナログおよび誘導体であって、これにはキヌレニン、3-ヒドロキシキヌレニン、2-ヒドロキシトリプトファンおよび4-カルボキシトリプトファンを含む;α-アミノ置換アミノ酸であって、これにはサルコシンN-メチルグリシン、N-ベンジルグリシン、N-メチルアラニン、N-ベンジルアラニン、N-メチルフェニルアラニン、N-ベンジルフェニルアラニン、N-メチルバリンおよびN-ベンジルバリンを含む;そしてα-ヒドロキシおよび置換α-ヒドロキシアミノ酸であって、これにはセリン、トレオニン、アロトレオニン、ホスホセリンおよびホスホトレオニンを含む。ポリペプチドは、アミノ酸のポリマーであって、ここでは1つのアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合によって次のアミノ酸モノマーのアミノ基またはイミノ基に結合される。ポリペプチドとしては、ジペプチド、低分子量ポリペプチド約1500~5000MWおよびタンパク質を含む。タンパク質は必要に応じて、3、5、10、50、75、100またはそれ以上の残基を含み、そして適切には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列ホモログである。それらとしては、酵素例えば、過酸化水素および免疫原、例えば、KLH、または免疫応答が生じることが望まれる任意のタイプの抗体もしくはタンパク質が挙げられる。このポリペプチドの性質および同一性は広範に変化し得る。ポリペプチドアミド化は、このポリペプチドに対してこれが投与される動物では免疫原性でない場合または本発明の化合物の残余上のエピトープに対して、抗体を上昇させる免疫原として有用である。親の非ペプチジル化合物に対して結合し得る抗体は、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親の化合物を分離するために用いられる。親の化合物およびポリペプチドの結合体は一般には、緊密に相同な動物におけるポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、それに対する抗体を惹起することが容易なようにポリペプチドをさらに免疫原性にさせる。従って、ポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を上昇させるために代表的に用いられる動物、例えば、ウサギ、マウス、ウマまたはラットにおいて免疫原性である必要はなくてもよいが、最終生成物の結合体は、このような動物のうちの少なくとも1つにおいて免疫原性でなければならない。このポリペプチドは必要に応じて、酸性のヘテロ原子に対して隣接する第一と第二の残基の間に結合されたペプチドでペプチド分解性酵素切断部位を含む。このような切断部位は、酵素認識構造、例えば、ペプチド分解性酵素によって認識される残基の特定の配列に隣接される。本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド分解性酵素は周知であり、そして詳細にはカルボキシペプチダーゼを含む。カルボキシペプチダーゼは、C末端残基を除去することによってポリペプチドを消化し、そして特定のC末端配列について多くの場合に特異的である。このような酵素およびそれらの基質の要件は一般に周知である。例えば、ジペプチド残基の所定の対および遊離のカルボキシル末端を有するは、本明細書の化合物のリンまたは炭素原子に対してそのαアミノ基を通じて共有結合される。W1がホスホン酸塩である実施形態では、このペプチドが、適切なペプチド分解性酵素によって切断され、近位のアミノ酸残基のカルボキシル基を残してホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断することが期待される。適切なジペプチジル基それらの一文字コードによって示されるは、AA、AR、AN、AD、AC、AE、AQ、AG、AH、AI、AL、AK、AM、AF、AP、AS、AT、AW、AY、AV、RA、RR、RN、RD、RC、RE、RQ、RG、RH、RI、RL、RK、RM、RF、RP、RS、RT、RW、RY、RV、NA、NR、NN、ND、NC、NE、NQ、NG、NH、NI、NL、NK、NM、NF、NP、NS、NT、NW、NY、NV、DA、DR、DN、DD、DC、DE、DQ、DG、DH、DI、DL、DK、DM、DF、DP、DS、DT、DW、DY、DV、CA、CR、CN、CD、CC、CE、CQ、CG、CH、CI、CL、CK、CM、CF、CP、CS、CT、CW、CY、CV、EA、ER、EN、ED、EC、EE、EQ、EG、EH、EI、EL、EK、EM、EF、EP、ES、ET、EW、EY、EV、QA、QR、QN、QD、QC、QE、QQ、QG、QH、QI、QL、QK、QM、QF、QP、QS、QT、QW、QY、QV、GA、GR、GN、GD、GC、GE、GQ、GG、GH、GI、GL、GK、GM、GF、GP、GS、GT、GW、GY、GV、HA、HR、HN、HD、HC、HE、HQ、HG、HH、HI、HL、HK、HM、HF、HP、HS、HT、HW、HY、HV、IA、IR、IN、ID、IC、IE、IQ、IG、IH、II、IL、IK、IM、IF、IP、IS、IT、IW、IY、IV、LA、LR、LN、LD、LC、LE、LQ、LG、LH、LI、LL、LK、LM、LF、LP、LS、LT、LW、LY、LV、KA、KR、KN、KD、KC、KE、KQ、KG、KH、KI、KL、KK、KM、KF、KP、KS、KT、KW、KY、KV、MA、MR、MN、MD、MC、ME、MQ、MG、MH、MI、ML、MK、MM、MF、MP、MS、MT、MW、MY、MV、FA、FR、FN、FD、FC、FE、FQ、FG、FH、FI、FL、FK、FM、FF、FP、FS、FT、FW、FY、FV、PA、PR、PN、PD、PC、PE、PQ、PG、PH、PI、PL、PK、PM、PF、PP、PS、PT、PW、PY、PV、SA、SR、SN、SD、SC、SE、SQ、SG、SH、SI、SL、SK、SM、SF、SP、SS、ST、SW、SY、SV、TA、TR、TN、TD、TC、TE、TQ、TG、TH、TI、TL、TK、TM、TF、TP、TS、TT、TW、TY、TV、WA、WR、WN、WD、WC、WE、WQ、WG、WH、WI、WL、WK、WM、WF、WP、WS、WT、WW、WY、WV、YA、YR、YN、YD、YC、YE、YQ、YG、YH、YI、YL、YK、YM、YF、YP、YS、YT、YW、YY、YV、VA、VR、VN、VD、VC、VE、VQ、VG、VH、VI、VL、VK、VM、VF、VP、VS、VT、VW、VYおよびVVである。トリペプチド残基はまた、保護基として有用である。ホスホン酸塩が保護されるべき場合、配列-X4-プロ-X5-X4が任意のアミノ酸残基であり、そしてX5はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素は、管腔のカルボキシペプチダーゼによって切断されて遊離のカルボキシルを有するX4が生じ、これは次に、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断することが期待される。X5のカルボキシル基は必要に応じて、ベンジルでエステル化される。ジペプチドまたはトリペプチド種は、腸の粘膜または他の細胞タイプに対する輸送に影響し得る、既知の輸送特性、および/またはペプチダーゼに対する感受性に基づいて選択され得る。αアミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜に見出されるペプチド輸送体についての輸送基質であるBai,J.P.F.,1992PharmRes.9:969~978。従って、輸送成分ペプチドは、アミド化化合物のバイオアベイラビリティを増強するために用いられ得る。D立体配置において1つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドはまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミド化化合物において利用され得る。D立体配置におけるアミノ酸を用いて、アミノペプチダーゼNのような刷子縁に共通のプロテアーゼによる加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を低下させ得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは代替的に、腸の管腔に見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的な耐性に基づいて選択される。例えば、aspおよび/またはgluを欠くトリペプチドまたはポリペプチドは、アミノペプチダーゼAの十分でない基質であり、疎水性アミノ酸leu、tyr、phe、val、trpのN末端側上のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼの不十分な基質であり、そして遊離のカルボキシル末端の最後から2番目のpro残基を欠くペプチドはカルボキシペプチダーゼPの不十分な基質である。同様の考慮はまた、細胞質ゾルのペプチダーゼ、腎臓のペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼまたは他のペプチダーゼによる加水分解に対して比較的耐性または比較的感受性であるペプチドの選択についてあてはまり得る。このような切断の不十分なポリペプチドアミデートは免疫原であって、免疫原を調製するためのタンパク質に対する結合に有用である。本発明の特定の実施形態ラジカル、置換基および範囲について記載された特定の値、ならびに本明細書において記載された本発明の特定の実施形態は、例示のみのためである;それらは、他の規定された値も、または規定の範囲内の他の値も除外しない。本発明の特定の実施形態では、A1は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:であり;そしてW5aは炭素環または複素環であって、ここでW5aは0または1個のR2基で独立して置換される。M12aの特定の値は1である。本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:であり;W5aは0または1個のR2基で独立して置換される炭素環である;本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:であり、ここでY2bはOまたはNR2であり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:であり;ここでW5aは0または1個のR2基で独立して置換される炭素環である;本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:であり、ここでW5aは炭素環または複素環であり、W5aは0または1個のR2基で独立して置換される。本発明の別の特定の実施形態では、A1は式:であり、ここでY2bはOまたはNR2であり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、A2は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A2は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、M12bは1である。本発明の別の特定の実施形態では、M12bは0であり、Y2は結合であり、そしてW5は炭素環または複素環であり、W5は1、2または3個のR2基で必要に応じてかつ独立して置換される。本発明の別の特定の実施形態では、A2は式:であり、ここでW5aは炭素環または複素環であり、W5aは1、2または3個のR2基で必要に応じてかつ独立して置換される。本発明の別の特定の実施形態では、M12aは1である。本発明の別の特定の実施形態では、A2は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。本発明の別の特定の実施形態では、A2は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A2は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、M12bは1である。本発明の特定の実施形態では、A3は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり;ここでY1aはOまたはSであり;かつY2aはO、NRxまたはSである。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNRxである。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNRxであり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNRxであり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、M12dは1である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、W5は炭素環である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、W5はフェニルである。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり;ここでY1aはOまたはSであり;かつY2aはO、NRxまたはSである。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNRxである。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNRxであり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、R1はHである。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでフェニル炭素環は0、1、2または3個のR2基で置換される。本発明の別の特定の実施形態では、A3が式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A3が式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A3が式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A3が式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A3が式:であり;ここでY1aはOまたはSであり;かつY2aはO、NR2またはSである。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり;ここでY1aはOまたはSであり;Y2bはO、またはNR2であり;かつY2cはO、NRyまたはSである。本発明の別の特定の実施形態では、A3が式:であり、ここでY1aはOまたはSであり;Y2bはO、またはNR2であり;Y2dはO、またはNRyであり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNR2であり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNR2である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY1aはOまたはSであり;かつY2aはO、NR2またはSである。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり;ここでY1aはOまたはSであり;Y2bはOまたはNR2であり;かつY2cはO、NRyまたはSである。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY1aはOまたはSであり;Y2bはOまたはNR2であり;Y2dはOまたはNRyであり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNR2であり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNR2である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでY2bはOまたはNRxであり;かつM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでフェニル炭素環は、0、1、2、または3個のR2基で置換される。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:であり、ここでフェニル炭素環は、0、1、2、または3個のR2基で置換される。本発明の別の特定の実施形態では、A3は式:である。本発明の別の特定の実施形態では、A0は式:であり、ここで各々のRは独立してC1-C6アルキルである。本発明の特定の実施形態ではRxは独立してH、R1、W3、保護基、または式:であり、ここで:Ryは、独立してH、W3、R2または保護基であり;R1は、独立してHまたは1~18個の炭素原子のアルキルである;R2は、独立してH、R1、R3またはR4であり、各々のR4が独立して0~3個のR3基で置換されるか、または炭素原子と一緒になって、2つのR2基が3~8個の炭素の環を形成し、そしてその環は0~3個のR3基で置換されてもよく;ここでR3は本明細書に規定のとおりである。本発明の特定の実施形態では、Rxは式:であり;ここでY1aはOまたはSであり;かつY2cはO、NRyまたはSである。本発明の特定の実施形態では、Rxは式:であり;ここでY1aはOまたはSであり;かつY2dはO、NRyである。本発明の特定の実施形態では、Rxは式:である。本発明の特定の実施形態では、Ryは水素または1~10個の炭素のアルキルである。本発明の特定の実施形態では、Rxは式:である。本発明の特定の実施形態では、Rxは式:である。本発明の特定の実施形態では、Rxは式:である。本発明の特定の実施形態では、Y1はOまたはSである。本発明の特定の実施形態では、Y2はO、NRyまたはSである。本発明の1つの特定の実施形態では、Rxは式:の基であり、ここで:m1a、m1b、m1c、m1dおよびm1eは独立して0または1であり;m12cは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;RyはH、W3、R2または保護基である;ここでW3、R2、Y1およびY2は本明細書に記載のとおりであり;ただしこれは:m1a、m12c、およびm1dが0であるならば、m1b、m1cおよびm1eは0であり;m1aおよびm12cが0でありm1dが0でないならば、m1bおよびm1cは0であり;m1aおよびm1dが0でありかつm12cが0でないならば、m1bならびにm1cおよびm1eの少なくとも1つは0であり;m1aが0でありかつm12cおよびm1dが0でないならば、m1bは0であり;m12cおよびm1dが0でありかつm1aが0でないならば、m1b、m1cおよびm1eのうち少なくとも2つが0であり;m12cが0でありかつm1aおよびm1dが0でないならば、m1bおよびm1cのうち少なくとも1つが0であり;そしてm1dが0でありかつm1aおよびm12cが0でないならば、m1cおよびm1eのうち少なくとも1つが0である;という条件下である。本発明の化合物では、W5炭素環およびW5複素環は、0~3個のR2基で独立して置換され得る。W5は、単環または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香族の環であってもよい。W5は、3~10個の環原子、例えば、3~7個の環原子を有してもよい。W5環は、3環原子を含む場合、飽和されており、4環原子を含む場合、飽和または一不飽和であり、5環原子を含む場合、飽和または一不飽和または二不飽和であり、そして6環原子を含む場合、飽和、一不飽和または二不飽和または芳香族である。W5複素環は、3~7個の環員2~6個の炭素原子、およびN、O、PおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する単環、または7~10個の環員4~9個の炭素原子、およびN、O、PおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する二環であってもよい。W5複素環単環は、3~6個の環原子2~5個の炭素原子、およびN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子;または5~6個の環原子3~5個の炭素原子、およびNおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有してもよい。W5複素環二環は、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]もしくは[6,6]系として配置された、7~10個の環原子6~9個の炭素原子、およびN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子;またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配置された、9~10個の環原子8~9個の炭素原子、およびNおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する。W5複素環は、安定な共有結合によって、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を通じてY2に結合されてもよい。W5複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。W5としてはまた、限定はしないが、以下のような例が挙げられる:W5炭素環および複素環は、上記のように、0~3個のR2基で独立して置換され得る。例えば、置換されたW5炭素環としては以下が挙げられる:。置換されたフェニル炭素環の例としては以下が挙げられる:。連結基およびリンカー本発明は、直接例えば、共有結合を通じてまたは連結基すなわちリンカーを通じて1つ以上のホスホン酸基に必要に応じて連結されるHIV阻害化合物を含む結合体を提供する。このリンカーの性質は、ホスホン酸含有化合物が治療剤として機能する能力を妨害しないならば重要ではない。ホスホン酸またはリンカーは、このホスホン酸塩またはリンカーの結合のための開放原子価を提供するためにこの化合物の水素または任意の部分を除去することによって、この化合物の上の任意の合成上実行可能な位置で化合物例えば式Aの化合物に連結され得る。本発明の1実施形態では、この連結基またはリンカーLと示され得るは、本明細書に記載される基A0、A0、A1、A2またはW3の全てを含んでも、または一部を含んでもよい。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、約20ダルトン~400ダルトンの分子量を有する。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、約5Å~約300Åの長さを有する。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、薬物およびP=Y1残基を約5Å~約200Å包括的の長さまで隔てる。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、2~25個の炭素原子を有する、二価、分枝または非分枝、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この炭素原子の1つ以上例えば、1、2、3または4が必要に応じて-O-によって置換され、この鎖が必要に応じて炭素上で、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルカノイルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ=O、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシから選択される1つ以上例えば、1、2、3または4の置換基で置換される。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、式W-Aのものであり、ここでAは、C1-C24アルキル、C2-C24アルケニル、C2-C24アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C6-C10アリールまたはそれらの組み合わせであり、Wが、-NRC=O-、-C=ONR-、-OC=O-、-C=OO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR-、-C=O-、または直接結合であり;各々のRが独立してHまたはC1-C6アルキルである。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、ペプチドから形成される二価ラジカルである。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、アミノ酸から形成された二価ラジカルである。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、ポリ-L-グルタミン酸、ポリ-L-アスパラギン酸、ポリ-L-ヒスチジン、ポリ-L-オルニチン、ポリ-L-セリン、ポリ-L-トレオニン、ポリ-L-チロシン、ポリ-L-ロイシン、ポリ-L-リジン-L-フェニルアラニン、ポリ-L-リジンまたはポリ-L-リジン-L-チロシンから形成される二価ラジカルである。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、式W-CH2nのものであり、nは、約1と約10との間であり;かつWが、-NRC=O-、-C=ONR-、-OC=O-、-C=OO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C=O-、-NR-または直接結合であり;各々のRが独立してHまたはC1-C6アルキルである。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、このリンカーの炭素原子を通じてホスホン酸基に結合される。細胞内標的化本発明の化合物の必要に応じて組み込まれたホスホン酸基は、それらが所望の作用部位、すなわち細胞の内側に達した後の段階でインビボで切断し得る。細胞の内側の作用の1機序は、負に荷電された閉じ込められたlocked-in中間体を提供するために、例えば、エステラーゼによる第一の切断を必要とし得る。従って、本発明の化合物における末端エステル基の切断は、負に荷電された閉じ込められた中間体を放出する不安定な中間体を提供する。細胞内側の通過後、ホスホン酸塩またはプロドラッグの化合物の細胞内の酵素的切断または改変は、トラッピングtrapping機構による切断または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。次いで、この切断または改変された化合物は、この切断または改変された化合物が細胞に入り得る速度を、ホスホン酸塩プロドラッグとして入る速度に対して低下させる、電荷、極性または他の物理的特性変化における有意な変化によって細胞に閉じ込められ得る。治療効果が達成される他の機構は、同様に操作され得る。本発明のホスホン酸プロドラッグ化合物で酵素的に活性化機構し得る酵素としては、限定はしないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファターゼが挙げられる。前述から、多くの異なる薬物が本発明に従って誘導体化され得るということが理解される。多くのこのような薬物が特に本明細書において言及される。しかし、本発明による誘導体化のための薬物ファミリーおよびそれらの特異的なメンバーの考察は、排他的であることは意図しておらず、単なる例示であることが理解されるべきである。HIV-阻害性化合物本発明の化合物としては、HIV阻害性活性を有する化合物が挙げられる。本発明の化合物は必要に応じて、プロドラッグ部分であってもよい、1つ以上の例えば、1、2、3または4つのホスホン酸基を保有する。HIV阻害性化合物HIV-inhibitorycompoundという用語は、HIVを阻害する化合物を包含する。代表的には、本発明の化合物は、約400amu~約10,000amuの分子量を有する;本発明の特定の実施形態では、化合物は約5000amu未満の分子量を有する;本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約2500amu未満の分子量を有する;本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約1000amu未満の分子量を有する;本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約800amu未満の分子量を有する;本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約600amu未満の分子量を有する;そして本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約600amu未満の分子量および約400amuより大きい分子量を有する。本発明の化合物はまた代表的には、約5未満のlogD極性を有する。1実施形態では、本発明は約4未満のlogDを有する化合物を提供する;別の1実施形態では、本発明は約3未満のlogDを有する化合物を提供する;別の1実施形態では、本発明は約-5より大きいlogDを有する化合物を提供する;別の1実施形態では、本発明は約-3より大きいlogDを有する化合物を提供する;そして別の1実施形態では、本発明は約0より大きくかつ約3未満のlogDを有する化合物を提供する。本発明の化合物内の選択された置換基は、再帰的な程度まで存在する。この状況では、再帰的な置換基recursivesubstituentとは、ある置換基がそれ自体の別の実例を列挙し得ることを意味する。このような置換基の再帰的な性質のおかげで、理論的には、任意の所定の実施形態に多数が存在し得る。例えば、RxはRy置換基を含む。RyはR2であってもよく、これが次にR3であってもよい。R3がR3cであるように選択されるならば、Rxの第二の実例が選択され得る。医薬品化学の当業者は、このような置換基の総数が意図される化合物の所望の特性によって合理的に制限されることを理解する。このような特性としては、例であって、限定はしないが、物理的特性、例えば、分子量、溶解度またはlogP、意図される標的に対する活性のような適用特性、および合成の容易さのような実際的な特性が挙げられる。例であって限定ではないが、W3、RyおよびR3は全てが、特定の実施形態における再帰的置換基である。代表的には、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0倍生じ得る。さらに代表的には、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して12倍またはそれより小さい倍数で生じ得る。さらに代表的には、所定の実施形態でW3は0~8倍生じ、Ryは0~6倍生じ、そしてR3は0~10倍生じる。それよりさらに代表的には、所定の実施形態でW3は0~6倍生じ、Ryは0~4倍生じ、そしてR3は0~8倍生じる。再帰的な置換基は、本発明の意図される局面である。医薬品化学の当該分野における当業者は、このような置換基の多能性を理解する。再帰的な置換基が本発明の実施形態に存在する程度まで、総数は上記のように決定される。本明細書に記載される化合物は、同じ、指定された基、例えば、R1またはR6aの2つ以上で置換される場合はいつでも、この基は同じであっても異なってもよい、すなわち各々の基が独立して選択されることが理解される。波線は、隣接する基、部分または原子に対する共有結合の部位を示す。本発明の1実施形態では、この化合物は、単離型および精製型である。一般には、単離および精製されたisolatedandpurifiedという用語は、その化合物が生物学的物質例えば、血液、組織、細胞などを実質的に含まないことを意味する。本発明の1つの特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約50重量含まないことを意味する;別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約75重量含まないことを意味する;別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約90重量含まないことを意味する;別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約98重量含まないことを意味する;そして別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約99重量含まないことを意味する。別の特定の実施形態では、本発明は、合成的に調製されている例えば、エキソビボ本発明の化合物または結合体を提供する。細胞の蓄積1実施形態では、本発明は、ヒトPBMC末梢血単核球において蓄積し得る化合物を提供する。PBMCとは、丸いリンパ球および単球を有する血球をいう。生理学的には、PBMCは、感染に対する機構の重要な成分である。PBMCは、正常な健常ドナーのヘパリン処理全血またはバフィーコートから、標準的な密度勾配遠心分離によって単離されて、界面から回収され、洗浄例えば、リン酸緩衝化生理食塩水され、そして凍結培地に保管され得る。PBMCは、マルチウェルのプレート中で培養され得る。培養の種々の時点で、上清は、評価のために取り出されてもよいし、または細胞は回収されて分析されてもよいSmithR.ら2003Blood1027:2532~2540。本実施形態の化合物はさらに、ホスホン酸塩またはホスホン酸プロドラッグを含んでもよい。さらに代表的には、このホスホン酸塩またはホスホン酸プロドラッグは、本明細書において記載されるような構造A3を有し得る。代表的には、本発明の化合物は、ホスホン酸塩またはホスホン酸プロドラッグを有さない化合物のアナログに比較した場合の、この化合物の細胞内半減期またはヒトPBMCにおけるこの化合物の細胞内代謝の改善を実証する。代表的には、この半減期は、少なくとも約50まで、さらに代表的には少なくとも50~100の範囲で、さらにそれより代表的には少なくとも約100、さらに代表的には約100より大きく改善される。本発明の1実施形態では、ヒトPBMCにおけるこの化合物の代謝物の細胞内半減期は、ホスホン酸塩またはホスホン酸プロドラッグを有さない化合物のアナログに比較した場合改善される。このような実施形態では、この代謝物は、細胞内で生成、例えば、ヒトPBMC内で生成され得る。この代謝物は、ヒトPBMC内のホスホン酸プロドラッグの切断の産物であり得る。必要に応じてホスホン酸含有ホスホン酸プロドラッグを切断して、生理学的pHで少なくとも1つの負の荷電を有する代謝物を形成してもよい。このホスホン酸プロドラッグを、ヒトPBMC内で酵素的に切断してP-OH型の少なくとも1つの活性な水素原子を有するホスホン酸塩を形成してもよい。立体異性体本発明の化合物は、不斉中心、例えば、不斉炭素またはリン原子を有し得る。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含む全ての立体異性体のラセミ混合物を包含する。さらに本発明の化合物は、任意のまたは全ての非対称性の不斉原子で富化されるかまたは分解された光学異性体を含む。換言すれば、この描写とは異なる不斉中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに実質的にそのエナンチオマーもジアステレオマーパートナーも含まない、単離または合成された個々の光学異性体は全て本発明の範囲内である。このラセミ混合物は、例えば、光学的に活性な補助剤、例えば酸または塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離、その後に光学的に活性な物質へ変換して戻すことのような周知の技術を通じて、その個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体で開始して、立体特異的な反応によって合成される。本発明の化合物はまた、特定の場合に互変異性体として存在し得る。全てのただし唯一の非局在化共鳴構造が示され、このような形態の全てが本発明の範囲内であるものとする。例えば、エン-アミンene-aminc互変異性体がプリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系について存在し得、そして全てのそれらの可能な互変異性型が本発明の範囲内である。塩および水和物本発明の組成物は必要に応じて、例えば、Na、Li、K、Ca2およびMg2を含む、本明細書における化合物の塩、特に薬学的に受容可能な非毒性の塩を含む。このような塩は、適切な陽イオン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオンと、酸性の陰イオン部分、代表的にはカルボン酸との組み合わせによって誘導される塩を含んでもよい。単価の塩は水溶性の塩が所望される場合に好ましい。金属塩は代表的には、水酸化金属と本発明の化合物とを反応させることによって調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Li、Na、およびKを含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、より可溶性の塩の溶液から沈殿され得る。さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸、例えば、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4または有機スルホン酸の、塩基性の中心、代表的にはアミンへ、または酸性の基への酸付加から形成され得る。最終的には、本明細書の組成物は、本発明の化合物をそれらの非イオン化、そして双性イオン型、そして水和物においてのように化学量論的な量の水との組み合わせで含むことが理解されるべきである。また本発明の範囲内には、親化合物の1つ以上のアミノ酸との塩が含まれる。上記の任意のアミノ酸、特にタンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸は、適切であるが、このアミノ酸は代表的には、塩基性または酸性の基を有する側鎖を保有するアミノ酸、例えば、リジン、アルギニンもしくはグルタミン酸、または中性の基、例えば、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンもしくはロイシンである。HIVの阻害の方法本発明の別の局面は、HIVの活性を阻害する方法に関し、この方法は、HIVを含むと疑わしいサンプルを本発明の組成物で処理する工程を包含する。本発明の組成物は、HIVのインヒビターとして、このようなインヒビターの中間体として、機能し得、または下記のような他の有用性を有し得る。このインヒビターは一般には、肝臓の表面上のまたは腔内の位置に結合する。肝臓において結合する組成物は、種々の程度の可逆性で結合し得る。実質的に可逆的に結合するそれらの化合物は、本発明の方法における使用のための理想的な候補物である。一旦標識されれば、実質的に可逆性の結合組成物は、HIVの検出のためのプローブとして有用である。従って、本発明は、HIVを含むと疑われるサンプル中でNS3を検出する方法に関し、この方法は以下の工程を含む:HIVを含むと疑われるサンプルを、標識に結合された本発明の化合物を含む組成物を用いて処理する工程と;この標識の活性に対するサンプルの効果を観察する工程と。適切な標識は診断の分野で周知であり、そして、これには、安定な遊離のラジカル、発蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基および色素原が挙げられる。本明細書の化合物は、ヒドロキシルまたはアミノのような官能基を用いて従来の方式で標識される。本発明の状況においては、HIVを含有することが疑われるサンプルとしては生きている生物体のような天然または人工の物質;組織または細胞培養物;生物学的サンプル、例えば、生理学的物質サンプル血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、組織サンプルなど;実験室サンプル;食物、水または空気サンプル;生体産物サンプル、例えば、細胞の抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組み換え細胞;などが挙げられる。代表的には、サンプルは、HIVを含有することが疑われる。サンプルは、水および有機溶媒/水混合物を含む任意の培地中に含まれ得る。サンプルとしては、生きている生物体、例えば、ヒトおよび人工の物質、例えば細胞培養物が挙げられる。本発明の処理工程は、本発明の組成物をサンプルに添加する工程を含み、またはそれは、このサンプルに対してこの組成物の前駆体を添加する工程を含む。この添加工程は、上記のような投与の任意の方法を含む。所望の場合、組成物の適用後のHIVの活性は、HIV活性を検出する直接および間接的な方法を含む任意の方法によって観察され得る。HIV活性を決定する定量的、定性的および半定量的な方法は全て意図される。代表的には、上記のスクリーニング方法の1つが適用されるが、任意の他の方法、例えば、生きている生物体の物理学的な特性の観察も適用可能である。多くの生物体がHIVを含む、本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるHIV活性化に関連する状態の処置または予防において有用である。しかし、HIVを阻害し得る化合物のスクリーニングにおいて、酵素活性の結果は、細胞培養アッセイと相関しないかもしれないことが留意されるべきである。従って細胞ベースのアッセイは、主要なスクリーニングツールであるはずである。HIVインヒビターのスクリーニング本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の従来の技術によって、HIVに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の状況においては、代表的には組成物は、インビトロでHIVの阻害のために最初にスクリーニングされ、次いで阻害性活性を示す組成物は、インビボで活性についてスクリーニングされる。約5×10-6M未満、代表的には約1×10-7M未満、そして好ましくは約5×10-8M未満のインビトロのKi阻害定数を有する組成物がインビボ使用のために好ましい。有用なインビトロスクリーニングは詳細に記載されている。薬学的な処方物本発明の化合物は、通常の実施に従って選択される、従来のキャリアおよび賦形剤で処方される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性処方物は、滅菌型で調製され、そして経口投与以外による送達を意図する場合には、一般に等張性である。全ての処方物は必要に応じて、HandbookofPharmaceuticalExcipients1986に示される賦形剤のような賦形剤を含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えば、EDTA、炭水化物、例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のpHは、約3~約11に及ぶが、通常は約7~10である。活性成分は単独で投与されることが可能であるが、それらは薬学的な処方物として存在することが好ましいかもしれない。本発明の処方物は、獣医およびヒトでの使用の両方について、上記で規定されたような少なくとも1つの活性成分を、その1つ以上の受容可能なキャリアと一緒に、そして必要に応じて他の治療成分と一緒に含む。このキャリア単数または複数は、処方物の他の成分と適合性であって、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で受容可能acceptableでなければならない。この処方物としては、前述の投与経路について適切な処方物が挙げられる。この処方物は、単位投薬形態で都合よく存在してもよく、そして薬学の当該分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。技術および処方物は一般に、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCo.,Easton,PAに見出される。このような方法は、活性な成分と、1つ以上の補助成分を構成するキャリアとを会合させる工程を包含する。一般には、処方物は活性成分と液体キャリアもしくは微細に分割された固体キャリアまたはその両方とを、均一にかつ緊密に会合させること、対で、必要に応じてその産物を成形することによって調製される。経口投与のために適切な本発明の処方物は、各々が予め決定された量の活性成分を含む、カプセルcapsule、カプセルcachetまたは錠剤のような別個の単位として;粉末または顆粒として;水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液として;または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、提示されてもよい。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。錠剤は、必要に応じて1つ以上の補助成分とともに圧縮または成形によって作成される。圧縮された錠剤は、適切な機械中で、活性な成分を、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由流動型で圧縮することによって、調製されてもよい。成形された錠剤は、適切な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿された粉末の活性成分の混合物を成形することによって作製され得る。この錠剤は必要に応じて、コーティングされても、またはスコア付けされてもよく、そして必要に応じて、その活性成分の緩徐な放出または管理された放出をもたらすように処方される。眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚への投与のために、処方物は好ましくは、例えば、0.075~20w/w0.6w/w、0.7w/wなどのような0.1の漸増で0.1~20の範囲で活性成分単数または複数を含むの量、好ましくは0.2~15w/wそして最も好ましくは0.5~19w/wの量で、活性成分単数または複数を含む局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏中で処方される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかとともに使用されてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に処方されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30w/wの多価アルコール、すなわち、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールPEG400を含むおよびそれらの混合物を含んでもよい。局所処方物は所望の場合、皮膚または他の影響する領域を通じた活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでもよい。このような皮膚透過増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連のアナログが挙げられる。本発明のエマルジョンの油相は、公知の成分から公知の方式で構成され得る。この相は、単に乳化剤そうでなければエマルジェントemulgentとして公知を含んでもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含むことが所望される。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定化剤として機能する親油性の乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤単数または複数があってもなくても乳化剤単数または複数は、いわゆる乳化ワックスemulsifyingwaxを作成し、このワックスは油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を作成し、これがクリーム処方物の油状分散相を形成する。本発明の処方物における使用のために適切なエマルジェントemulgentおよびエマルジョン安定化剤としては、Tween登録商標60、Span登録商標80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。処方物のために適切な油または脂肪の選択は、所望の体裁的な特性を達成することに基づく。このクリームは好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために適切な堅さを有する、脂ぎっておらず、非染色性の水洗い可能な製品であるべきである。直線または分枝した鎖、単一または二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、イソセチルステアラート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレアート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアラート、2-エチルヘキシルパルミテート、またはCrodamolCAPとして公知の分枝鎖エステルの混合物を用いてもよく、このうち最後の3つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に基づいて単独でまたは組み合わせて用いられてもよい。あるいは、高い融点の脂質、例えば、白色の軟性パラフィンおよび/または液体パラフィンまたは他の鉱油が用いられる。本発明による薬学的処方物は、1つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に本発明の1つ以上の化合物を含む。活性成分を含む薬学的処方物は、意図される投与方法に適切な任意の形態であってもよい。経口使用のために用いられる場合、例えば、錠剤、トローチ、舐剤lozenges、水性または油性の懸濁物、分散粉末または顆粒、エマルジョン、硬性または軟性のカプセル、シロップまたはエリキシルが調製され得る。経口使用を意図する組成物は、薬学的組成物生物の製造のために当該分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そしてこのような組成物は、口当たりのよい調製物を得るために、甘味料、香味料、着色剤および防腐剤を含む1つ以上の因子を含んでもよい。錠剤の製造のために適切である、毒性でない薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含む錠剤が受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポピドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸;結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせて、それによって長期間にわたる徐放性の作用を得るために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延性の物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルは単独でまたはワックスとともに使用され得る。経口使用のための処方物はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬性のゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油状媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟性のゼラチンカプセルとして与えられてもよい。本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤としては、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド例えば、レシチン、酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分的エステルとの縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。水性懸濁液はまた、1つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシ-ベンゾエート、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味料、および1つ以上の甘味料、例えば、スクロースまたはサッカリンを含んでもよい。油状懸濁物は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油、例えば液体パラフィンに活性成分を懸濁することによって、処方され得る。経口懸濁物は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。甘味料、例えば、上記のような甘味料、および香味料が口当たりのよい経口調製物を得るために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な本発明の分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1つ以上の防腐剤との混合中で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記で考察されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料および着色剤も存在し得る。本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。この油相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、鉱油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルおよび部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分的エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。このエマルジョンはまた、甘味料および香味料を含んでもよい。シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと処方されてもよい。このような処方物はまた、粘滑薬、防腐剤、香味料および着色剤を含んでもよい。本発明の薬学的組成物は、滅菌の注射液または油性の懸濁液のような滅菌の注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。滅菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒に含まれる滅菌の注射用溶液もしくは懸濁液、例えば、1,3-ブタン-ジオールに含まれる溶液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製されてもよい。とりわけ使用され得る注射可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は慣習的に、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用してもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、同様に、注射用の調製物に用いられ得る。単一の剤形を生成するためにキャリア物質と組合され得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する時限放出処方物は、総組成物の約5~約95重量:重量にわたって変化し得るキャリア物質の適切でかつ便利な量と複合された約1~1000mgの活性な物質を含んでもよい。この薬学的組成物は、投与のための容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約30mL/時間の速度で適切な容積の注入が得られるように、溶液の1ミリリットルあたり約3~500μgの活性成分を含み得る。眼への投与に適切な処方物としては、活性成分が適切なキャリア、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁される点眼液が挙げられる。活性成分は好ましくは、0.5~20、有利には0.5~10、詳細には約1.5w/wの濃度でこのような組成物に存在する。口への局所投与に適切な処方物としては、風味のある基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含む舐剤lozenge;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む香剤pastille;ならびに適切な液体キャリアに活性成分を含むうがい薬が挙げられる。直腸投与のための処方物は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐剤として与えられてもよい。腹腔内または経鼻投与のために適切な処方物は、例えば、0.1~500ミクロンの範囲の粒子サイズ0.1~500ミクロンの範囲において、0.5、1、30ミクロン、35ミクロンなどのような増分のミクロンの粒子サイズを含むを有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通じた急速な吸入によって、または口を通じた吸入によって投与される。適切な処方物は、活性成分の水溶液または油状溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適切な処方物は、従来の方法に従って調製されてもよく、そしてHIV活性に関連する状態の処置または予防において従来用いられる化合物のような他の治療剤とともに送達されてもよい。膣内投与に適切な処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野で公知であるキャリアなどを含む、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物または噴霧処方物として与えられてもよい。非経口投与のために適切な処方物としては、水性および非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、この溶液は、意図されるレシピエントの血液と処方物とを等張にさせる、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質;そして懸濁剤および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性の滅菌懸濁液を含んでもよい。この処方物は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル中で与えられてもよく、そして使用の直前に滅菌の液体キャリア、例えば、注射用水の添加しか必要としない凍結乾燥条件で保管され得る。即時的な注射溶液および懸濁液は、前に記載された種類の滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投与処方物は、本明細書において上記されるような、1日用量もしくは単位の毎日の小用量を含む処方物、または活性な成分の、その適切な画分である。特に上記される成分に加えて、本発明の処方物は、該当の処方物のタイプに関して、当該分野で慣習的な他の因子を含んでもよい、例えば、経口投与のために適切な処方物は香味料を含んでもよいということが理解されるべきである。本発明はさらに、獣医学の組成物であって、そのための獣医学のキャリアと一緒に上記で規定されるような少なくとも1つの活性成分を含む組成物を提供する。獣医学のキャリアは、その組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そして固体であっても、液体であってもまたは気体状の物質であってもよく、この物質はそうでなければ、不活性であるか、または獣医学の当該分野で受容可能であり、そして活性成分と適合する。これらの獣医学の組成物は、経口的に、非経口的に、または任意の他の所望される経路によって投与されてもよい。本発明の化合物はまた、頻度の少ない投与を可能にするためにまたは活性成分の薬物動態学的プロフィールもしくは毒性プロフィールを改善するために、活性成分の徐放性を提供するように処方され得る。従って、本発明はまた、徐放性または制御放出のために処方された本発明の1つ以上の化合物を含む組成物を提供した。活性成分の有効用量は、少なくとも、処置されている状態の性質に、この化合物が予防的に低用量用いられようと毒性に、送達の方法に、そして薬学的処方物に依存し、そして従来の用量漸増研究を用いて臨床家によって決定される。これは、1日あたり体重1kgあたり約0.0001~約100mgであることが期待され得る。代表的には、1日あたり体重1kgあたり約0.01~約10mg。さらに代表的には、代表的には、1日あたり体重1kgあたり約0.01~約5mg。さらに代表的には、1日あたり体重1kgあたり約0.05~約0.5mg。例えば、約70kgの体重の成人について毎日の候補用量は、1mg~1000mg、好ましくは5mg~500mgの範囲であり、そして単一または複数の用量の形態をとってもよい。投与経路本発明の1つ以上の化合物本明細書において活性成分と呼ばれるは、処置される条件に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的口腔内および舌下を含む、膣および非経口皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含むなどが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピレントの状態で変化し得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生体利用可能であり、そして経口投与され得るということである。併用療法本発明の活性成分はまた、他の活性成分と組み合わせて用いられる。このような組み合わせは、処置されるべき状態、成分の交差反応性および組み合わせの薬物的特性に基づいて選択される。本発明の任意の化合物を、1つ以上の他の活性成分と、患者への同時または連続的な投与のための単位剤形において組み合わせることも可能である。併用療法は、同時のレジメンとして投与されても、または連続的なレジメンとして投与されてもよい。連続して投与される場合、この組み合わせは、2つ以上の投与で投与され得る。併用療法は、相乗作用synergyおよび相乗的な効果synergisticeffect、を提供し得、すなわち、活性成分を一緒に用いた場合に得られる効果が、化合物を別々に用いて得られる効果の合計よりも大きい。相乗的な効果は、活性成分が1併用処方物中で同時に処方されて投与されるかもしくは同時に送達されるか;2別の処方物として交互にまたは平行して送達されるか、または3いくつかの他のレジメンによって送達される場合に得ることができる。交互の治療で送達される場合、この化合物が、例えば、別の錠剤、丸剤またはカプセルにおいて、または別のシリンジでの異なる注射によって、連続して投与されるかまたは送達される場合に、相乗効果は獲得され得る。一般には交互の治療の間、各々の活性成分の有効投与量は、連続して、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、2つ以上の活性成分の有効用量が一緒に投与される。本発明の化合物の代謝物本明細書に記載される化合物のインビトロ代謝生成物もまた本発明の範囲内におさまる。このような生成物は、主に酵素プロセスに起因して、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む。このような生成物は代表的には、本発明の放射性標識例えば、C14またはH3化合物を調製すること、それを検出可能な用量例えば、約0.5mg/kgより大きいでラット、マウス、モルモット、サルのような動物に、またはヒトに非経口的に投与すること、代謝が生じるのに十分な時間代表的には約30秒~約30時間おくこと、および尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換生成物を単離することによって同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、それらは、標識されるからである他は、代謝物中に存在しているエピトープに結合し得る抗体の使用によって単離される。この代謝構造は、例えば、MSまたはNMR分析によって、従来の様式で決定される。一般には、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方式で行なわれる。変換生成物は、それらが別の方法においてインビボで見られない限り、それら自体のHIV阻害性活性を保有しない場合でさえ、本発明の化合物の治療投与のための診断アッセイにおいて有用である。代理の胃腸分泌における化合物の安定性を決定するためのレシピエントおよび方法が公知である。化合物は、保護基の約50モルパーセント未満が代用の腸または胃液において37°Cで1時間のインキュベーションの際に脱保護されている、胃腸管において安定であると本明細書において規定される。この化合物は、胃腸管に対して安定であるというだけの理由で、それらはインビボで加水分解され得ないということは意味しない。本発明のホスホン酸プロドラッグは代表的には、消化系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官において、または一般には細胞内で、親の薬物に対して実質的に加水分解性である。本発明の化合物を作製する例示的な方法本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関する。この組成物は、有機合成の任意の適切な技術によって調製される。このような技術の多くは当該分野で周知である。しかし、多くの公知の技術が、CompendiumofOrganicSyntheticMethodsJohnWileySons,NewYork、第1巻、IanT.HarrisonおよびShuyenHarrison,1971;第2巻、IanT.HarrisonおよびShuyenHarrison,1974;第3巻,LouisS.HegedusandLeroyWade,1977;第4巻、LeroyG.Wade,Jr.,1980;第5巻、LeroyG.Wade,Jr.,1984;および第6巻,MichaelB.Smith;ならびにMarch,J.,AdvancedOrganicChemistry,第3版、JohnWileySons,NewYork,1985,ComprehensiveOrganicSynthesis.Selectivity,StrategyEfficiencyinModernOrganicChemistry.9巻、BarryM.Trost,Editor-in-ChiefPergamonPress,NewYork,1993印刷に詳細に述べられる。本発明の組成物の調製のための例示的な多数の方法は下に提供される。これらの方法は、このような調製物の性質を例示するものであって、適用可能な方法の範囲を限定するものではない。一般には、反応条件、例えば、温度、反応時間、溶媒、作成手順などは、行われる特定の反応について当該分野で一般的なものである。引用される引用物は、そこに引用される物と一緒になって、このような条件の詳細な説明を含む。代表的には温度は-100°C~200°Cであり、溶媒は非プロトン性またはプトロン性であり、そして反応時間は、10秒~10日である。作成は代表的には、未反応試薬をクエンチすること、その後の水/有機層系の間での分配抽出および生成物を含有する相を分離することから構成される。酸化および還元の反応は代表的には、室温付近の温度約20°Cで行われるが、金属水素化物還元については頻繁に、温度は0°C~-100°Cに低下されて、溶媒は代表的には、還元について非プロトン性であり、そして、酸化についてはプロトン性または非プロトン性のいずれであってもよい。還元時間は、所望の変換が得られるように調節する。縮合反応は代表的には、室温に近い温度で行われるが、非平衡化については、酵素的に制御された縮合温度の低下0°C~-100°Cも一般的である。溶媒は、プロトン性平衡反応において一般的であっても、または非プロトン性触媒制御反応において一般的であってもよい。反応副産物の共沸性除去および無水反応条件例えば、不活性ガスの環境の使用のような標準的な合成技術が、当該分野で一般的であって、適用可能な場合は適用される。スキームおよび実施例これらの例示的な方法の一般的局面は、以下にそして実施例に記載されている。以下のプロセスの生成物のいずれかが必要に応じて引き続くプロセスにおける使用の前に分離、単離および/または精製される。一般には、温度、反応時間、溶媒、作成手順などのような反応条件は、行われる特定の反応について当該分野で公知の反応条件である。引用される引用物は、そこに引用される物と一緒になって、このような条件の詳細な説明を含む。代表的には温度は-100°C~200°Cであり、溶媒は非プロトン性またはプトロン性であり、そして反応時間は、10秒~10日である。作成は代表的には、未反応試薬をクエンチすること、その後の水/有機層系の間での分配抽出および生成物を含有する相を分離することから構成される。酸化および還元の反応は代表的には、室温付近の温度約20°Cで行われるが、金属水素化物還元については頻繁に、温度は0°C~-100°Cに低下されて、溶媒は代表的には、還元について非プロトン性であり、そして、酸化についてプロトン性または非プロトン性のいずれであってもよい。還元時間は、所望の変換が得られるように調節する。縮合反応は代表的には、室温に近い温度で行われるが、非平衡化については、酵素的に制御された縮合温度の低下0°C~-100°Cも一般的である。溶媒は、プロトン性平衡反応において一般的であっても、または非プロトン性触媒制御反応において一般的であってもよい。反応副産物の共沸性除去および無水反応条件例えば、不活性ガスの環境の使用のような標準的な合成技術が、当該分野で一般的であって、適用可能な場合は適用される。処理されるtreated、処理するtreating、処理treatmentなどという用語は、化学合成操作に関して用いられる場合、接触、混合、反応、反応させること、接触させること、および1つ以上の化学物質が、1つ以上の他の化学物質にそれを変換するような様式で処理されることを示すために当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、化合物1を化合物2と反応することtreatingcompoundonewithcompoundtwoが、化合物1を化合物2と反応させることallowingcompoundonetoreactwithcompoundtwo、化合物1を化合物2と接触させることcontactingcompoundonewithcompoundtwo、化合物1を化合物2と反応させることreactingcompoundonewithcompoundtwo、ならびに化合物1を化合物2を用いて処理するtreated、反応させるreacted、反応させるallowedtoreactなどを合理的に示すために有機合成の当該分野で一般的な他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理とは、有機化合物が反応させられる合理的かつ有用な方式を示す。正常な濃度0.01M~10M、代表的には0.1M~1M、温度-100°C~250°C、代表的には-78°C~150°C、さらに代表的には-78°C~100°C、それよりさらに代表的には0°C~100°C、反応容器代表的には、ガラス、プラスチック、金属、溶媒、圧力、気圧代表的には酸素および水の鈍感な反応については空気、または酸素もしくは水の鋭敏な反応については窒素もしくはアルゴンなどが、他に示されない限り意図される。有機合成の当該分野で公知の同様の反応の知識が、所定のプロセスにおける処理treatingのための条件および装置を選択するのに用いられる。詳細には、有機合成の当該分野における当業者は、当該分野の知識に基づいて記載されるプロセスの化学反応を首尾よく行うことが合理的に予測される条件および装置を選択する。例示的なスキームの各々および実施例本明細書において以降では例示的なスキームにおける改変によって、特定の例示的な物質の生成の種々の類似物がもたらされる。有機合成の適切な方法を記載している上述の引用文献は、このような改変に適用可能である。例示的なスキームの各々において、お互いからおよび/または出発物質から反応性生物を分離することが有利であり得る。各々の工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の程度の同質性まで分離および/または精製本明細書において以降では分離する。代表的にはこのような分離は、多相抽出multiphaseextraction、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸発、昇華またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、多数の方法を包含し、これには、例えば:逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高、中および低圧の液体クロマトグラフィー法および装置;小規模分析;疑似移動床stimulatedmovingbedSMBおよび分取薄膜または厚層のクロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術が挙げられる。別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副産物などに結合するかそうでなければ分離可能にさせるように選択された試薬での混合物の処理を包含する。このような試薬としては、活性炭、分子ふるい、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは、この試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬、例えば、抗体、結合タンパク質、選択キレーター、例えば、クラウンエーテル、液体/液体イオン交換試薬LIXなどであってもよい。分離の適切な方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性培体中での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。単一の立体異性体、例えば、実質的にその立体異性体を含まないエナンチオマーは、光学活性な分割剤を用いるジアステレオマーの形成のような方法を用いてラセミ混合物の分解によって得てもよいStereochemistryofCarbonCompounds,1962E.L.Eliel,McGrawHill;Lochmuller,C.H.,1975J.Chromatogr.,1133283~302。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の適切な方法によって分離および単離され得る:1キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別再結晶または他の方法による分離、2キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに3直接のキラル条件下での実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の分離。方法1のもとで、ジアステレオマーの塩は、エナンチオマーとして純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミンアンフェタミンなどと、酸性の官能基を保有する非対称性の化合物、例えば、カルボン酸およびスルホン酸との反応によって形成され得る。このジアステレオマーの塩は、分別再結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導され得る。アミノ化合物の光学的異性体の分離のための、キラルのカルボン酸またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸の添加は、ジアステレオマーの塩の形成を生じ得る。あるいは、方法2によって、分解される基質を、キラル化合物の1つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成するEliel,EおよびWilen,S.1994StreochemistryofOrganicCompounds,JohnWileySons,Inc.,322頁。ジアステレオマー化合物は、非対称性の化合物と、エナンチオマーとして純粋なキラル誘導体化試薬、例えば、メチル誘導体との反応、その後のジアステレオマーの分離および遊離のエナンチオマーの富化されたキサンテンを生じる加水分解によって形成され得る。光学的な純度を決定する方法は、キラルエステル、例えば、メチルエステル、例えば、-クロロギ酸メチルを塩基の存在下で、またはラセミ混合物の、Mosherエステル、α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニル酢酸JacobIII.1982J.Org.Chem.47:4165を作成する工程、ならびに2つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてNMRスペクトルを分析する工程を包含する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体のナフチル-イソキノリンの分離のための方法後、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離され得るHoye,T.,WO96/15111。方法3によって、2つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル定常期を用いるクロマトグラフィーによって分離され得るChiralLiquidChromatography1989W.J.Lough編、ChapmanおよびHall,NewYork;Okamoto1990J.ofChromatogr.513:375~378。富化または精製されたエナンチオマーは、非対称性の炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法、例えば、旋光性および円偏光二色性によって識別され得る。例示的な一般的選択本発明の化合物の調製のための多数の例示的な方法は、本明細書において、例えば、本明細書の以下の実施例に提供される。これらの方法は、このような調製の性質を例示するものであって、適用可能な方法の範囲を限定するものではない。本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物の調製のための中間体として用いられ得る。例えば、本発明の種々のホスホン酸塩化合物の相互変換は下に図示される。ホスホン酸塩R-LINK-POOR12、R-LINK-POOR1OHおよびR-LINK-POOH2の相互変換以下のスキーム32~38は、一般的な構造R-リンクlink-POOR12のホスホン酸塩エステルの調製を記載しており、ここでは基R1は同じであっても異なってもよい。このR1基はホスホン酸エステルに結合されるか、またはそれに対する前駆体に結合されており、これは、確立された化学的変換を用いて変化されてもよい。ホスホン酸塩の相互変換反応は、スキームS32に図示される。スキーム32におけるR基は、下部構造、すなわち、薬物の足場scaffoldであって、これに対して置換リンクlink-POOR12が、本発明の化合物、またはそれに対する前駆体のいずれかにおいて、結合される足場を示す。ホスホン酸相互変換を行う合成経路における時点で、Rにおける特定の官能基は保護され得る。所定のホスホン酸変換に使用される方法は、置換基R1のおよびホスホン酸基が結合される基質の性質に依存する。ホスホン酸エステルの調製および加水分解は、OrganicPhosphorusCompounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir編、Wiley,1976、9ff頁に記載される。一般には、ホスホン酸塩エステルの合成は、求核試薬アミンまたはアルコールと対応する活性化ホスホン酸求電子性前駆体とのカップリングによって達成される。例えば、ヌクレオシドの5’-ヒドロキシルに対するクロロホスホン酸塩付加は、ヌクレオシドリン酸モノエステルの調製のための周知の方法である。活性化前駆体は、いくつかの周知の方法によって調製され得る。プロドラッグの合成のために有用なクロロホスホン酸塩は、置換1,3-プロパンジオールから調製されるWissnerら1992J.MedChem.35:1650。クロロホスホン酸塩は、置換ジオールと三塩化リンとの反応によって得られる、対応するクロロホスホランの酸化によって作成されるAndersonら1984J.Org.Chem.49:1304。あるいは、クロロホスホン酸因子は、置換-1,3-ジオールをホスホロオキシクロライドで処理することによって作成されるPatoisら1990J.Chem.Soc.PerkinTrans.I,1577。クロロホスホン酸種はまた、対応する環状亜リン酸塩からインサイチュで生成され得Silverburgら1996Tetrahedronlett.,37:771~774、これが次にクロロホスホランまたはホスホラミダイト中間体のいずれかから作成され得る。ピロリン酸またはリン酸のいずれかから調製されたフルオロリン酸phosphorofluoridate中間体はまた、環状プロドラッグの調製における前駆体として作用し得るWatanabera、1988Tetrahedronlett.,29:5763~66。本発明のホスホン酸プロドラッグはまた、光延反応Mitsunobu,1981Synthesis,1;Campbell,1992J.Org.Chem.57:6331、および限定はしないが、カルボジイミドAlexanderら1994Collect.Czech.Chem.Commun.59:1853;Casaraら1992Bioorg.Med.Chem.Lett.2:145;Ohashiら1988TetrahedronLett.,29:1189およびベンゾトリアゾリルオキシトリス-ジメチルアミノホスホニウム塩Campageら1993TetrahedronLett.34:6743を含む他の酸カップリング試薬によって遊離の酸から調製され得る。アリールハロゲン化物は、亜リン酸誘導体とのNi2触媒反応を受けて、アリールホスホン酸含有化合物を生じるBalthazarら1980J.Org.Chem.45:5425。ホスホン酸塩はまた、芳香族トリフレートを用いてパラジウム触媒の存在下でクロロホスホン酸から調製され得るPetrakisら1987J.Am.Chem.Soc.109:2831;Luら1987Synthesis726。別の方法では、アリールホスホン酸エステルを、陰イオン性再配列条件下でアリールホスホン酸から調製するMelvin1981TetrahedronLett.22:3375;Casteelら1991Synthesis,691。環状アルキルホスホン酸のアルカリ金属誘導体とのN-アルコキシアリール塩によって、ヘテロアリール-2-ホスホン酸リンカーの一般的な合成が得られるRedmore1970J.Org.Chem.35:4114。これらの上記の方法はまた、W5基が複素環である化合物に対して拡張され得る。ホスホン酸塩の環状-1,3-プロパニルプロドラッグはまた、塩基例えば、ピリジンの存在下でカップリング試薬、例えば1,3-ジクロロヘキシルカルボジイミドDCCを用いてホスホン二酸および置換プロパン-1,3-ジオールから合成される。他のカルボジイミドに基づくカップリング剤は、1,3-ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性試薬、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCIと同様また、環状のホスホン酸プロドラッグの合成のために利用され得る。ホスホン酸ジエステルS32.1の対応するホスホン酸モノエステルS32.2への変換スキーム32、反応1は、多数の方法によって達成される。例えば、J.Org.Chem.199560:2946に記載のとおり、R1がベンジルのようなアラルキル基であるエステルS32.1は、三級の有機塩基、例えば、ジアザビシクロオクタンDABCOまたはキヌクリジンとの反応によってモノエステル化合物S32.2に変換される。この反応は、約110°Cで、トルエンまたはキシレンのような不活性の炭化水素溶媒中で行われる。R1がアリール基、例えば、フェニルまたはアルケニル基、例えばアリルであるジエステルS32.1のモノエステルS32.2への変換は、アセトニトリルに含まれる水酸化ナトリウム水溶液、または水性テトラヒドロフランに含まれる水酸化リチウムのような塩基を用いるエステルS32.1の処理によって達成される。基R1の1つがアラルキル、例えば、ベンジルであり、その他がアルキルであるホスホン酸ジエステルS32.1は、例えば、炭素触媒上でパラジウムを用いて、R1が水素化によるアルキルであるモノエステルS32.2に変換される。R1基の両方ともアルケニル、例えば、アリールであるホスホン酸ジエステルは、アリルカルボン酸塩の切断のために、J.Org.Chem.197338:3224に記載される手順を例えば用いることによって、必要に応じてジアザビシクロオクタンの存在下において、還流でエタノール水溶液中に含まれるクロロトリストリフェニルホスフィンロジウムWilkinsonの触媒での処理によって、R1がアルケニルであるモノエステルS32.2に変換される。ホスホン酸ジエステルS32.1またはホスホン酸モノエステルS32.2の対応するホスホン酸S32.3への変換スキーム32、反応2および3は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1979739に記載されるように、臭化トリメチルシリルとのジエステルまたはモノエステルの反応によって達成され得る。この反応は、環境温度で、必要に応じてビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミドのようなシリル化剤の存在において、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で行われる。R1がベンジルのようなアラルキルであるホスホン酸モノエステルS32.2は、パラジウム触媒上での水素化によって、またはジオキサンのようなエーテル溶媒中の塩化水素での処理によって、対応するホスホン酸S32.3に変換される。R1が例えばアリルのようなアルケニルであるホスホン酸モノエステルS32.2は、例えば、Helv.Chim.Acta.198568:618に記載される手順を用いて、水性有機溶媒中の、例えば、15水性アセトニトリルにおける、またはエタノール水溶液における、ウィルキンソン触媒との反応によって、ホスホン酸S32.2に変換される。R1がベンジルである、ホスホン酸エステルS32.1のパラジウム触媒された水素化分解は、J.Org.Chem.195924:434に記載される。R1がフェニルであるホスホン酸エステルS32.1のパラジウム触媒水素化分解は、J.Am.Chem.Soc.1956:78:2336に記載される。新規に導入されたR1基がアルキル、アラルキル、ハロアルキル、例えば、クロロエチル、またはアラルキルであるホスホン酸モノエステルS32.2のホスホン酸ジエステルS32.1への変換スキーム32、反応4は、基質S32.2がカップリング剤の存在下でヒドロキシ化合物R1OHと反応される多数の反応によって達成される。代表的には、第二のホスホン酸エステル基は、第一の導入されたホスホン酸エステル基とは異なり、すなわちR1の後ろにR2の導入が続き、ここで各々のR1およびR2がアルキル、アラルキル、ハロアルキル、例えば、クロロエチル、またはアラルキルスキーム32、反応4aであり、それによってS32.2はS32.1aに変換される。適切なカップリング剤は、カルボキシレートエステルの調製のために使用されるものであり、そしてこれにはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドが含まれ、この場合はこの反応は好ましくは、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジン、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリドンホスホニウムヘキサフルオロホスホネートPYBOP、Sigma中で行われ、この場合、この反応は、三級有機塩基、例えば、ジイソプロピルアミンまたはAldrithiol-2Aldrichの存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性の溶媒中で行われ、この場合、この反応は、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下で、ピリジンのような塩基性溶媒中で行われる。あるいは、ホスホン酸モノエステルS32.2のジエステルS32.1への変換は、上記のような光延反応の使用によって達成される。この基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下でヒドロキシ化合物R1OHと反応される。あるいは、ホスホン酸モノエステルS32.2は、ホスホン酸ジエステルS32.1に変換され、ここでは導入されたR1基はモノエステルとハロゲン化物R1Brとの反応によるアルケニルまたはアラルキルであり、ここでR1は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、炭酸セシウムのような塩基の存在下でジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性の有機溶媒中で行われる。あるいは、ホスホン酸モノエステルは、2工程の手順でホスホン酸ジエステルに変換される。第一の工程では、このホスホン酸モノエステルS32.2は、OrganicPhosphorusCompounds、G.M.Kosolapoff,L.Maeir編、Wiley,1976、17頁に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によって、クロロアナログRPOOR1Clに変換され、次いで、このようにして得られた生成物RPOOR1Clが、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシル化合物R1OHと反応されて、ホスホン酸ジエステルS32.1が得られる。ホスホン酸R-リンクlink-POOH2は、成分R1OHまたはR1Brの1モルの割合しか使用されないことを除けば、ホスホン酸ジエステルR-リンクlink-POOR12S32.1調製のための上記の方法の手段によって、ホスホン酸モノエステルRPOOR1OHに変換されるスキーム32、反応5。ジアルキルホスホン酸は、Quastら1974Synthesis490;Stowellら1990TetrahedronLett.3261;米国特許第5663159号の方法に従って調製されてもよい。ホスホン酸R-リンクlink-POOH2S32.2は、Aldrithiol-2Aldrichおよびトリフェニルホスフィンのようなカップリング剤の存在下で、ヒドロキシ化合物R1OHとのカップリング反応によってホスホン酸ジエステルR-リンクlink-POOR1232.1スキーム32、反応6に変換される。この反応は、ピリジンのような塩基性溶媒中で行われる。あるいは、ホスホン酸S32.2は、例えば、ピリジンに含まれるジクロヘキシルカルボジイミドを約70°Cで使用するカップリング反応の方法によって、R1がアリールであるホスホン酸エステルS32.1に変換される。あるいは、ホスホン酸S32.2は、アルキル化の方法によって、R1がアルケニルであるホスホン酸エステルS32.1に変換される。このホスホン酸は、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、アセトニトリル溶液のような極性の有機溶媒中で、還流温度において、アルケニルブロミドR1Brと反応させられて、ホスホン酸エステルS32.1が得られる。ホスホン酸カルバメートの調製ホスホン酸エステルは、カルバメート結合を含んでもよい。カルバメートの調製は、ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations,A.R.Katritzky編、Pergamon,1995,第6巻、416ff頁において、およびS.R.SandlerおよびW.Karo,AcademicPress,1986、p260ffによる、OrganicFunctionalGroupPreparationsに記載される。カルバミル基は、Ellis,米国特許第2002/0103378A1およびHajima,米国特許第6018049の教示を含む、当該分野で公知の方法に従ってヒドロキシル基の反応によって形成され得る。スキーム33は、カルバメート結合が合成される種々の方法を図示している。スキーム33において示されるとおり、カルバメートを生成する一般的な反応において、アルコールS33.1は、本明細書において上記されるように、Lvが離脱基、例えば、ハロ、イミザゾリル、ベンズトリアゾリルなどである活性化誘導体S33.2に変換される。次いで、この活性な誘導体S33.2はアミンS33.3と反応されて、カルバメート生成物S33.4が生じる。スキーム33における実施例1~7は、一般的な反応が達成される方法を示す。実施例8~10は、カルバメートの調製のための別の方法を図示する。スキーム33、実施例1は、アルコールS33.5のクロロホルミル誘導体を使用するカルバメートの調製を図示する。この手順では、アルコールS33.5は、Org.Syn.Coll.第3巻、167、1965に記載のように、トルエンのような不活性溶媒中で、約0°Cでホスゲンと、またはOrg.Syn.Coll.第6巻、715,1988に記載のように、トリクロロメトキシクロロホルメートのような等価な試薬と反応されて、クロロホルメートS33.6が得られる。次いで、後者の化合物は有機塩基または無機塩基の存在下で、アミン成分S33.3と反応されて、カルバメートS33.7が得られる。例えば、クロロホルミル化合物S33.6は、Org.Syn.Coll.第3巻、167,1965に記載のように、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で、テトラヒドロフランのような水混和性の溶媒中でアミンS33.3と反応されて、カルバメートS33.7が得られる。あるいは、この反応は、ジイソプロピルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような有機塩基の存在下においてジクロロメタン中で行われる。スキーム33、実施例2は、イミダゾリドS33.8を生じるクロロホルメート化合物S33.6とイミダゾールとの反応を示す。次いで、このイミダゾリド生成物をアミンS33.3と反応させて、カルバメートS33.7が得られる。イミダゾリドの調製は、ジクロロメタンのような非プロトン性の溶媒中で0°で行い、カルバメートの調製は、J.Med.Chem.,1989,32,357に記載のように、外界温度で同様の溶媒中で、必要に応じて、ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下で行う。スキーム33、実施例3は、混合されたカルボネートエステルS33.10を生じる、クロロホルメートS33.6の活性化ヒドロキシル化合物ROHとの反応を示す。この反応は、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、エーテルまたはジクロロメタンのような不活性な有機溶媒中で行われる。このヒドロキシル成分ROHは、スキーム33に示される化合物S33.19-S33.24の群、および同様の化合物から選択される。例えば、この成分ROHがヒドロキシベンズトリアゾールS33.19、N-ヒドロキシスクシンイミドS33.20、またはペンタクロロフェノール,S33.21である場合、この混合されたカルボネートS33.10は、Can.J.Chem.,1982,60,976に記載のように、ジシクロヘキシルアミンの存在下でエーテル溶媒中でのクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応によって得られる。この成分ROHがペンタフルオロフェノールS33.22、または2-ヒドロキシピリジンS33.23である同様の反応を、Syn.,1985,303およびChem.Ber.118,468,1985に記載のように、トリエチルアミンの存在下でエーテル溶媒中で行う。スキーム33、実施例4は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールS33.8が使用されるカルバメートの調製を図示する。この手順では、アルコールS33.5を等モルのカルボニルジイミダゾールS33.11と反応させて中間体S33.8を調製する。この反応をジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性の有機溶媒中で行なう。次いで、アシルオキシイミダゾールS33.8を等モル量のアミンR’NH2と反応させて、カルバメートS33.7を得る。この反応は、Tet.Lett.,42,2001,5227に記載のように、ジクロロメタンのような非プロトン性の有機溶媒中で行って、カルバメートS33.7を得る。スキーム33、実施例5は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールS33.13によるカルバメートの調製を図示する。この手順では、アルコールROHを等モル量の塩化ベンゾトリアゾールカルボニルS33.12と環境温度で反応させて、アルコキシカルボニル生成物S33.13を得る。この反応は、Synthesis.,1977,704に記載されるようにトリエチルアミンのような三級有機アミンの存在下で、ベンゼンまたはトルエンのような有機溶媒中で行う。次いで、この生成物をアミンR’NH2と反応させて、カルバメートS33.7を得る。この反応を、Synthesis,1977,704に記載のように、トルエンまたはエタノール中で環境温度~約80°Cで行う。スキーム33、実施例6は、カルバメートRO2CO、S33.14がアルコールS33.5と反応されて、中間体であるアルコキシカルボニル中間体S33.15が得られる、カルバメートの調製を図示する。次いで、後者の試薬をアミンR’NH2と反応させて、カルバメートS33.7を得る。試薬S33.15がヒドロキシベンズトリアゾールS33.19由来である手順は、Synthesis,1993,908に記載される;試薬S33.15がN-ヒドロキシスクシンイミドS33.20由来である手順は、Tet.Lett.,1992,2781に記載され;試薬S33.15が2-ヒドロキシピリジンS33.23由来である手順は、Tet.Lett.,1991,4251に記載され;試薬S33.15が4-ニトロフェノールS33.24由来である手順は、Synthesis.1993,103に記載される。等モルのアルコールROHとカルバメートS33.14との間の反応は、外界温度で不活性有機溶媒中で行う。スキーム33、実施例7は、アルコキシカルボニルアジドS33.16からのカルバメートの調製を図示する。この手順では、アルキルクロロホルメートS33.6をアジド、例えば、アジ化ナトリウムと反応させて、アルコキシカルボニルアジドS33.16を得る。次いで後者の化合物を等モル量のアミンR’NH2と反応させてカルバメートS33.7を得る。この反応は、例えば、Synthesis.,1982,404に記載のように、ジメチルスルホキシドのような極性の非プロトン性溶媒中において、環境温度で行う。スキーム33、実施例8は、アルコールROHとアミンS33.17のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカルバメートの調製を例示する。SyntheticOrganicChemistry,R.B.Wagner,H.D.Zook,Wiley,1953、647頁に記載されるこの手順では、反応物質を、トリエチルアミンのような塩基の存在下でアセトニトリルのような非プロトン性の溶媒中で、環境温度で組み合わせて、カルバメートS33.7を得る。スキーム33、実施例9は、アルコールROHとイソシアネートS33.18との間の反応によるカルバメートの調製を図示する。SyntheticOrganicChemistry,R.B.Wagner,H.D.Zook,Wiley,1953、645頁に記載されるこの手順では、反応物をエーテルまたはジクロロメタンなどのような非プロトン性の溶媒中で環境温度で合わせて、カルバメートS33.7を得る。スキーム33、実施例10は、アルコールROHとアミンR’NH2との間の反応によってカルバメートの調製を図示する。Chem.Lett.1972,373に記載されるこの手順では、反応物をトリエチルアミンおよびセレニウムのような三級塩基の存在下で、テトラヒドロフランのような非プロトン性の有機溶媒中で環境温度で合わせる。一酸化炭素を、溶液を通して、その反応を進行させてカルバメートS33.7を得る。カルボアルコキシ置換ホスホン酸ビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製ホスホン酸のアミデートおよびエステルへの変換には多数の方法が利用可能である。1群の方法では、ホスホン酸は、塩化ホスホリルのような単離された活性化中間体に変換されるか、またはホスホン酸は、アミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにインサイチュで活性化される。塩化ホスホリルへのホスホン酸の変換は、例えば、J.Gen.Chem.USSR,1983,53,480,Zh.ObscheiKhim.,1958,28,1063またはJ.Org.Chem.,1994,59,6144に記載のように塩化チオニルとの反応によって、またはJ.Am.Chem.Soc.,1994,116,3251もしくはJ.Org.Chem.,1994,59,6144に記載のように、塩化オキサリルとの反応によって、またはJ.Org.Chem.,2001,66,329もしくはJ.Med.Chem.,1995,38,1372に記載のように五塩化リンとの反応によって、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下でアミンまたはヒドロキシル化合物と反応されて、アミダートまたはエステルプロドラッグが得られる。ホスホン酸は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.1991312またはNucleotidesNucleotides200019:1885に記載のように、カルボニルジイミダゾールとの反応によって活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、Tet.Lett.19967857またはBioorg,Med.Chem.Lett.19988:663に記載のように、トリクロロメチルスルホニルクロライドとのまたはトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドとのホスホン酸の反応によって得られる。次いで、活性化されたスルホニルオキシ誘導体をアミンおよびヒドロキシ化合物と反応させてアミデートまたはエステルを得る。あるいは、ホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物をジイミドカップリング剤の存在下で合わせる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホンアミデートおよびエステルの調製は、例えば、Chem.Soc.,Chem.Comm.1991312またはColl.Czech.Chem.Comm.198752:2792に記載される。ホスホン酸の活性化およびカップリングのためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Tet.Lett.,200142:8841、またはNucleosideNucleotides200019:1885に記載される。多数のさらなるカップリング試薬が、ホスホン酸からのアミデートおよびエステルの調製のために記載されている。この因子としては、J.Org.Chem.,1995,60,5214およびJ.Med.Chem.199740:3842に記載されるようにAldrithiol-2およびPYBOPおよびBOP、J.Med.Chem.199639:4958に記載されるようにメスチレン-2-スルホニル-3-ニトロ-1,2,4-トリアゾールMNST、J.Org.Chem.198449:1158に記載されるようにジフェニルホスホリルアジド、Bioorg.Med.Chem.Lett.19988:1013に記載されるように、1-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル-3-ニトロ-1,2,4-トリアゾールTPSNT、Tet.Lett.,199637:3997に記載されるようにブロモトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスホネートBroP、NucleosidesNucleotides1995,14,871に記載されるように、2-クロロ-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスフィン、そしてJ.Med.Chem.,1988,31,1305に記載されるようにジフェニルクロロホスフェートが挙げられる。ホスホン酸は、ホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシル反応物がトリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で合わされる、光延反応によってアミデートおよびエステルに変換される。この手順は,Org.Lett.,2001,3,643またはJ.Med.Chem.,1997,40,3842に記載される。ホスホン酸エステルはまた、適切な塩基の存在下で、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応によって得られる。この方法は、例えば、Anal.Chem.,1987,59,1056またはJ.Chem.Soc.PerkinTrans.,1993,19,2303またはJ.Med.Chem.,1995,38,1372またはTet.Lett.,2002,43,1161に記載される。スキーム34~37は、ホスホン酸エステルおよびホスホン酸のカルボアルコキシ置換ホスホンビスアミデートスキーム34、ホスホンアミデートスキーム35、ホスホン酸モノエステルスキーム36およびホスホン酸ジエステルスキーム37への変換を図示する。スキーム38は、gem-ジアルキルアミノリン酸試薬の合成を例示する。スキーム34は、ホスホン酸ジエステルS34.1のホスホンビスアミデートS34.5への変換のための種々の方法を図示する。前に記載されたように調製された、ジエステルS34.1は、モノエステルS34.2へ、またはホスホン酸S34.6のいずれかへ加水分解される。これらの変換のために使用される方法は、上記されている。モノエステルS34.2は、アミノエステルS34.9との反応によってモノアミダートS34.3に変換され、ここでは基R2はHまたはアルキルであり;基R4bは二価のアルキレン部分、例えば、CHCH3、CHCH2CH3、CHCHCH32、CHCH2PH、など、または天然または改変されたアミノ酸に存在する側鎖基であり;そして基R5bは、C1-C12アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル;C6-C20アリール、例えば、フェニルまたは置換フェニル;またはC6-C20アリールアルキル、例えば、ベンジルもしくはベンジルヒドリルである。この反応物は、J.Am.Chem.Soc.,195779:3575に記載のように、必要に応じて、活性化剤、例えば、ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下において、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で合わせて、アミデート生成物S34.3が生じる。アミデート形成反応はまた、カップリング剤、例えば、J.Org.Chem.199560:5214に記載のようなBOP、Aldrithiol、PYBOP、ならびにアミドおよびエステルの調製のために用いられる同様のカップリング剤の存在下で達成される。あるいは、反応物S34.2およびS34.9は、光延反応によってモノアミデートS34.3に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、J.Med.Chem.199538:2742に記載される。等モル量のこの反応物を、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で組み合わせる。次いで、このように得られたモノアミデートエステルS34.3をアミデートホスホン酸S34.4に変換する。加水分解反応のために用いられる条件は、前に記載のようにR1基の性質に依存する。次いで、ホスホン酸アミデートS34.4を上記のようにアミノエステルS34.9と反応させて、アミノ置換基が同じであるかまたは異なるビスアミデート生成物S34.5を得る。あるいは、ホスホン酸S34.6を、同時に2つの異なるアミノエステル試薬、すなわちR2、R4bまたはR5bが異なるS34.9で処理してもよい。次いで、ビスアミデート生成物S34.5の得られた混合物を例えば、クロマトグラフィーによって分離してもよい。この手順の例は、スキーム34、実施例1に示される。この手順では、ジベンジルホスホネートS34.14を、J.Org.Chem.,1995,60,2946に記載のように、還流下でトルエンに含まれるジアザビシクロオクタンDABCOと反応させて、モノベンジルホスホネートS34.15を得る。次いで、この生成物を等モル量のエチルアラニナートS34.16およびジシクロヘキシルカルボジイミド含有ピリジンと反応させて、アミデート生成物S34.17を得る。次いでベンジル基を、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去して、J.Med.Chem.19974023:3842に従って不安定であってもよい一酸性生物S34.18を得る。次いで、この化合物S34.18を、J.Med.Chem.,1995,38,2742に記載されるように、光延反応において、エチルロイシナートS34.19、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応させて、ビスアミデート生成物S34.20を得る。上記の手順を用いて、ただし、エチルロイシナートS34.19またはエチルアラニナートS34.16の代わりに、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5を得る。あるいは、ホスホン酸S34.6を、上記のカップリング反応の使用によって、ビスアミデートS34.5に変換する。この反応は、1工程であって、この場合は生成物S34.5に存在する窒素関連の置換基が同じである1工程で、または2工程であって、この場合は窒素関連の置換基が異なってもよい2工程で行う。この方法の実施例は、スキーム34、実施例2に示される。この手順では、ホスホン酸S34.6を、例えば、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1991,1063に記載されるように、ピリジン溶液中で過剰のエチルフェニルアラニナートS34.21およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、ビスアミデート生成物S34.22を得る。上記の手順を用いて、ただしエチルフェニルアラニナートの代わりに、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5を得る。さらなる代替として、ホスホン酸S34.6を、Lvが、脱離基、例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなどであるモノまたはビス活性化合物誘導体S34.7に変換する。ホスホン酸の塩化物S34.7への変換Lv=Clは、OrganicPhosphorusCompounds,G.M.Kosolapoff、L.Maeir編、Wiley,1976、17頁に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によって達成される。ホスホン酸のモノイミダゾリドS34.7Lv=イミダゾリルへの変換は、J.Med.Chem.,2002,45,1284に、そしてJ.Chem.Soc.Chem.Comm.,1991,312に記載される。あるいは、ホスホン酸は、NucleosidesandNucleotides,2000,10,1885に記載されるようにトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドとの反応によって活性化される。次いで、この活性化された生成物を、塩基の存在下において、アミノエステルS34.9と反応させて、ビスアミデートS34.5を得る。この反応は、1工程であって、この場合は生成物S34.5に存在する窒素置換基が同じである1工程で、または2工程であって、中間体S34.11を介して、この場合は窒素置換基が異なってもよい2工程で行う。これらの方法の実施例は、スキーム34、実施例3および5に示される。スキーム34、実施例3に図示される手順では、ホスホン酸S34.6を、Zh.ObscheiKhim.,1958,28,1063に記載されるように、10モル当量の塩化チオニルと反応させて、ジクロロ化合物S34.23を得る。次いで、この生成物を、還流温度で、アセトニトリルのような極性の非プロトン性の溶媒中で、そしてトリエチルアミンのような塩基の存在中で、ブチルセリナートS34.24と反応させて、ビスアミデート生成物S34.25を得る。上記の手順を用いて、ただし、ブチルセリナートS34.24の代わりに、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5を得る。スキーム34、実施例5に図示される手順では、ホスホン酸S34.6を、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1991,312に記載されるように、カルボニルジイミダゾールと反応させて、イミダゾリドS34.S32を得る。次いで、この生成物を、アセトニトリル溶液中において環境温度で1モル当量のエチルアラニナートS34.33と反応させて、一置換生成物S34.S34を得る。次いで、後者の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させて、活性化中間体S34.35を生成し、次いで、この生成物を同じ条件下でエチルN-メチルアラニナートS34.33aと反応させて、ビスアミデート生成物S34.36を得る。上記の手順を用いて、ただし、エチルアラニナートS34.33またはエチルN-メチルアラニナートS34.33aの代わりに、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5を得る。この中間体モノアミデートS34.3はまた、上記の手順を用いて、Lvが脱離基、例えば、ハロ、イミダゾリルなどである、活性化誘導体S34.8に、モノエステルを最初に変換させることによって、モノエステルS34.1から調製される。次いで、この生成物S34.8を、ピリジンのような塩基の存在下でアミノエステルS34.9と反応させて、中間体モノアミデート生成物S34.3を得る。次いで後者の化合物を、R1基の除去およびアミノエステルS34.9との生成物のカップリングによって、上記のように、ビスアミデートS34.5に変換する。ホスホン酸がクロロ誘導体S34.26への変換によって活性化される、この手順の例は、スキーム34、実施例4に示される。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルS34.15を、Tet.Letters.,1994,35,4097に記載のように、ジクロロメタン中において、塩化チオニルと反応させて、塩化ホスホリルS34.26を得る。次いで、この生成物をアセトニトリル溶液中で、環境温度で、1モル当量のエチル3-アミノ-2-メチルプロピオン酸S34.27と反応させて、モノアミデート生成物S34.28を得る。後者の化合物を、炭素触媒上で5を超えるパラジウム上でエチルアセテート中で水素付加して、一酸生成物S34.29を生成する。この生成物を、等モル量のブチルアラニナートS34.30、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミン含有テトラヒドロフランを用いる光延カップリング手順に供して、ビスアミデート生成物S34.31を得る。上記の手順を用いて、ただし、エチル3-アミノ-2-メチルプロピオネートS34.27またはブチルアラニナートS34.30の代わりに、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5を得る。活性化ホスホン酸誘導体S34.7はまた、ジアミノ化合物S34.10を介してビスアミデートS34.5に変換される。アンモニアとの反応による、塩化ホスホリルのような活性化ホスホン酸誘導体の対応するアミノアナログS34.10への変換は、OrganicPhosphorusCompounds,G.M.Kosolapoff,L.Maier編、Wiley,1976に記載される。次いで、ビスアミノ化合物S34.10を、上昇した温度でホロエステルS34.12IIa1=ハロゲン、すなわち、F、Cl、Br、Iと、ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中で、塩基、例えば、4,4-ジメチルアミノピリジンDMAPまたは炭酸カリウムの存在下で反応させて、ビスアミデートS34.5を得る。あるいは、S34.6は、2つの異なるアミノエステル試薬を用いて同時に、すなわち、R4bまたはR5bが異なるS34.12を用いて処理されてもよい。ビスアミド生成物S34.5の得られた混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって分離可能であり得る。この手順の例は、スキーム34、実施例6に示されている。この方法では、ジクロロホスホネートS34.23をアンモニアと反応させて、ジアミドS34.37を得る。この反応は、還流温度で、水溶液、アルコール水溶液またはアルコール溶液中で行われる。次いで、得られたジアミノ化合物を2モル当量のエチル2-ブロモ-3-メチルブチレートS34.38と、N-メチルピロリジノンのような極性の有機溶媒中で約150°Cで、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、そして必要に応じて触媒量のヨウ化カリウムの存在下で反応させて、ビスアミデート生成物S34.39を得る。上記の手順を用いて、ただし、エチル2-ブロモ-3-メチルブチラートS34.38の代わりに、異なるハロエステルS34.12を使用して、対応する生成物S34.5を得る。スキーム34に示される手順はまた、アミノエステル部分が異なる官能基を組み込む、ビスアミドの調製にも適用可能である。スキーム34、実施例7は、チロシン由来のビスアミデートの調製を例示する。この手順では、モノイミダゾリドS34.32を、実施例5に記載されるようにプロピルチロシネートS34.40と反応させて、モノアミデートS34.41を得る。この生成物を、カルボニルジイミダゾールと反応させて、イミダゾリドS34.42を得て、この物質をさらなるモル当量のプロピルチロシナートと反応させて、ビスアミデート生成物S34.43を生じる。上記の手順を用いて、ただし、プロピルチロシナートS34.40の代わりに、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5を得る。上記の手順の2つの段階で使用されるエミノエステルは、同じまたは異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製されるように、同じであっても異なってもよい。スキーム35は、ホスホン酸モノアミデートの調製のための方法を図示する。1手順では、ホスホン酸モノエステルS34.1は、スキーム34に記載されるように、活性化誘導体S34.8に変換される。次いで、この化合物は、上記のように、塩基の存在下で、アミノエステルS34.9と反応されて、モノアミデート生成物S35.1が得られる。この手順は、スキーム35、実施例1に図示される。この方法では、モノフェニルホスホネートS35.7を、J.Gen.Chem.USSR.,1983,32,367に記載されるように、例えば、塩化チオニルと反応させて、クロロ生成物S35.8を得る。次いで、この生成物を、スキーム34に記載されるように、エチルアラニナートS3と反応させて、アミデートS35.10を得る。上記の手順を用いて、ただし、エチルアラニナートS35.9の代わりに、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S35.1を得る。あるいは、ホスホン酸モノエステルS34.1を、スキーム34に記載されるように、アミノエステルS34.9とカップリングさせて、アミデートS335.1を生成する。必要に応じて、次いでR1置換基を、最初の切断によって変化させて、ホスホン酸S35.2を得る。この変換のための手順は、R1基の性質に依存しており、上記される。次いで、アミンおよびホスホン酸のカップリングについてスキーム34に記載される同じカップリング手順カルボジイミド、Aldrithiol-2、PYBOP、光延反応などを用いて、R3基がアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどであるヒドロキシ化合物R3OHとの反応により、ホスホン酸を、エステルアミデート生成物S35.3に変換する。この方法の実施例は、スキーム35、実施例2および3に示される。実施例2に示される配列では、モノベンジルホスホネートS35.11を、上記の方法の1つを用いて、エチルアラニナートとの反応によって、モノアミデートS35.12に変換する。次いで、このベンジル基を、炭素触媒上で5を超えるパラジウムのエチレンアセテート溶液中で触媒的な水素付加によって除去してホスホン酸アミデートS35.13を得る。次いで、この生成物を、例えば、Tet.Lett.,2001,42,8841に記載のように、等モル量の1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールS35.14を用いて環境温度で、ジクロロメタン溶液中で反応させて、アミドエステルS35.15を得る。スキーム35、実施例3に示される順序では、モノアミデートS35.13を、テトラヒドロフラン溶液中で、環境温度で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび4-ヒドロキシ-N-メチルピペリジンS35.16とカップリングさせて、アミデートエステル生成物S35.17を生成する。上記の手順を用いて、ただし、エチルアラニナート生成物S35.12の代わりに、異なる一酸のS35.2を、そしてトリフルオロエタノールS35.14または4-ヒドロキシ-N-メチルピペリジンS35.16の代わりに、異なるヒドロキシ化合物R3OHを使用して、対応する生成物S35.3を得る。あるいは、活性化されたホスホン酸エステルS34.8を、アンモニアと反応させて、アミデートS35.4を得る。次いで、この生成物を、スキーム34に記載されるように、塩基の存在下で、ハロエステルS35.5と反応させて、アミデート生成物S35.6を得る。必要に応じて、R1基の性質は、上記の手順を用いて変化されて、生成物S35.3を得る。この方法をスキーム35、実施例4に図示する。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドS35.18を、スキーム34に記載されるように、アンモニアと反応させて、アミノ生成物S35.19を得る。次いで、この物質を170°でN-メチルピロリドン溶液中で、ブチル2-ブロモ-3-フェニルプロピオネートS35.20および炭酸カリウムと反応させて、アミデート生成物S35.21を得る。これらの手順を用いて、ただし、ブチル2-ブロモ-3-フェニルプロピオネートS35.20の代わりに、異なるハロエステルS35.5を使用して、対応する生成物S35.6を得る。モノアミデート生成物S35.3はまた、二重に活性化されたホスホン酸塩誘導体S34.7から調製される。この手順では、例がSynlett.,1988,1,73に記載されており、その中間体S34.7を限定された量のアミノエステルS34.9と反応させて、モノ-二置換生成物S34.11を得る。次いで、後者の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性の有機溶媒中でヒドロキシ化合物R3OHと反応させて、モノアミデートエステルS35.3を得る。この方法は、スキーム35、実施例5に図示される。この方法では、ホスホリルジクロライドS35.22を、ジクロロメタン溶液中で1モル当量のエチルN-メチルチロシナートS35.23およびジメチルアミノピリジンと反応させて、モノアミデートS35.24を生成する。次いで、この生成物を炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中でフェノールS35.25を用いて処理して、エステルアミデート生成物S35.26を得る。これらの手順を用いて、ただし、エチルN-メチルチロシナートS35.23またはフェノールS35.25の代わりに、アミドエステル34.9および/またはヒドロキシ化合物R3OHを使用して、対応する生成物S35.3を得る。スキーム36は、エステル基の1つがカルボアルコキシ置換を組み込むカルボアルコキシ置換ホスホン酸ジエステルの調製のための方法を図示する。1手順では、上記のように調製された、ホスホン酸モノエステルS34.1は、上記の方法の1つを用いて、基R4bおよびR5bがスキーム34に記載されるようなヒドロキシエステルS36.1とカップリングされる。例えば、等モル量の反応物をTet.,1999,55,12997に記載されるように、必要に応じてジメチルアミノピリジンの存在下で、Aust.J.Chem.,1963,609に記載のように、ジクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で、カップリングする。この反応は、不活性な溶媒中において環境温度で行う。この手順はスキーム36、実施例1に図示される。この方法では、モノフェニルホスホネートS36.9を、ジジクロヘキシルカルボジイミドの存在下でジクロロメタン溶液中において、エチル3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオナートS36.10とカップリングさせて、ホスホン酸塩混合されたジエステルS36.11を得る。この手順を用いて、ただしエチル3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオネートS36.10の代わりに、異なるヒドロキシエステルS33.1を使用して、対応する生成物S33.2を得る。ホスホン酸モノエステルS34.1の混合ジエステルS36.2への変換はまた、Org.Lett.,2001,643に記載のように、ヒドロキシエステルS36.1との光延カップリング反応によって達成される。この方法では、反応物34.1および36.1は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で、テトラヒドロフランのような極性の溶媒中におうて合わされて、混合ジエステルS36.2が得られる。このR1置換基は、前に記載の方法を用いて、切断によって変化されて、一酸生成物S36.3が得られる。次いで、この生成物を、例えば上記の方法を用いて、ヒドロキシ化合物R3OHとカップリングさせて、ジエステル生成物S36.4を得る。この手順は、スキーム36、実施例2に図示される。この方法では、モノアリルホスホネートS36.12をテトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、乳酸エチルS36.10と反応させて、混合ジエステルS36.14を得る。この生成物を、前に記載のように、アセトニトリル中でトリストリフェニルホスフィン塩化ロジウムWilkinson触媒と反応させて、アリル基を除いて、一酸生成物S36.15を生成する。次いで、後者の化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、環境温度でピリジン溶液中において、1モル当量の3-ヒドロキシピリジンS36.16とカップリングさせて、混合ジエステルS36.17を得る。上記の手順を用いて、ただし、乳酸エチルS36.10または3-ヒドロキシピリジンの代わりに、異なるヒドロキシエステルS36.1および/または異なるヒドロキシ化合物R3OHを使用して、対応する生成物S36.4を得る。混合ジエステルS36.2はまた、活性化されたモノエステルS36.5の仲介を介してモノエステルS34.1から得られる。この手順では、モノエステルS34.1は、J.Org.Chem.,2001,66,329中に記載されるように、例えば、五塩化リンとの、または塩化チオニルもしくは塩化オキサリルLv=Clとの、またはNucleosidesandNucleotides,2000,19,1885に記載されるように、ピリミジンに含まれる塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの、またはJ.Med.Chem.,2002,45,1284に記載されるように、カルボニルジイミダゾールとの反応によって、活性化化合物S36.5に変換される。次いで、この得られた活性化モノエステルを上記のようにヒドロキシエステルS36.1と反応させて、混合ジエステルS36.2を得る。この手順は、スキーム36、実施例3に図示される。この順序では、モノフェニルホスホネートS36.9を、アセトニトリル溶液中で70°Cで、10当量の塩化チオニルと反応させて、塩化ホスホリルS36.19を生成する。次いで、この生成物を、トリエチルエミン含有ジクロロメタン中でエチル4-カルバモイル-2-ヒドロキシブチラートS36.20と反応させて、混合ジエステルS36.21を得る。上記の手順を用いて、ただし、エチル4-カルバモイル-2-ヒドロキシブチラートS36.20の代わりに、異なるヒドロキシエステルS36.1を使用して、対応する生成物S36.2を得る。混合ホスホン酸ジエステルはまた、ヒドロキシエステル部分が既に組み込まれている、R3O基の中間体S36.3への組み込みのための別の経路によって得られる。この手順では、一酸中間体S36.3を、Lvが前に記載されたように、クロロ、イミダゾールなどのような脱離基である活性化誘導体S36.6に変換する。次いで、この活性化合物中間体を、塩基の存在下でヒドロキシ化合物R3OHと反応させて、混合ジエステル生成物S36.4を得る。この方法は、スキーム36、実施例4に図示される。この順序では、J.Med.Chem.,1995,38,4648に記載のように、一酸ホスホネートS36.22を塩化トリクロロメタンスルホニルと、コリジン含有テトラヒドロフラン中で反応させて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物S36.23を生成する。この化合物を、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で3-モルホリノメチルフェノールS36.24と反応させて、混合されたジエステル生成物S36.25を得る。上記の手順を用いて、ただし、3-モルホリノメチルフェノールS36.24の代わりに、異なるアルコールR3OHを使用して、対応する生成物S36.4を得る。ホスホン酸エステルS36.4は、モノエステルS34.1上で行われたアルキル化反応によって得る。一酸S34.1とハロエステルS36.7との間の反応を、Anal.Chem.,1987,59,1056に記載のように、ジイソプロピルエチルアミン、またはJ.Med.Chem.,1995,38,1372に記載のようなトリエチルアミンのような塩基の存在下で極性溶媒中において、Syn.Comm.,1995,25,3565に記載のような18-クラウン-6の存在下で、ベンゼンのような非極性溶媒中において行う。この方法は、スキーム36、実施例5に図示される。この手順では、一酸S36.26を、エチル2-ブロモ-3-フェニルプロピオナートS36.27およびジイソプロピルエチルアミン含有ジメチルホルムアミドと80°Cで反応させて、混合ジエステル生成物S36.28を得る。上記の手順を用いて、ただしエチル2-ブロモ-3-フェニルプロピオナートS36.27の代わりに、異なるハロエステルS36.7を使用して、対応する生成物S36.4を得る。スキーム37は、エステル基の両方がカルボアルコキシ置換を組み込むホスホン酸ジエステルの調製のための方法を図示する。この化合物は、直接または間接的にホスホン酸S34.6から調製される。1つの代替では、ホスホン酸を、スキーム34~36に前に記載された条件、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは同様の試薬を用いるカップリング反応を用いて、または光延反応の条件下でヒドロキシエステルS37.2とカップリングさせて、エステル置換基が同一であるジエステル生成物S37.3を得る。この方法は、スキーム37、実施例1に図示される。この手順では、ホスホン酸S34.6を、Aldrithiol-2およびトリフェニルホスフィン含有ピリジンの存在下で約70°Cで、3モル当量の乳酸ブチルS37.5と反応させて、ジエステルS37.6を得る。上記の手順を用いて、ただし乳酸ブチルS37.5の代わりに、異なるヒドロキシエステルS37.2を使用して、対応する生成物S37.3を得る。あるいは、ジエステルS37.3は、ハロエステルS37.1でのホスホン酸S34.6のアルキル化によって得られる。アルキル化反応は、エステルS36.4の調製についてスキーム36に記載されるように行う。この方法は、スキーム37、実施例2に図示される。この手順では、ホスホン酸S34.6を、Anal.Chem.,1987,59,1056に記載のように、過剰なエチル3-ブロモ-2-メチルプロピオナートS37.7およびジイソプロピルエチルアミンが含有されるジメチルホルムアミドと約80°Cで反応させて、ジエステルS37.8を生成する。上記の手順を用いて、ただしエチル3-ブロモ-2-メチルプロピオナートS37.7の代わりに、異なるハロエステルS37.1を使用して、対応する生成物S37.3を得る。ジエステルS37.3はまた、ヒドロキシエステルS37.2でのホスホン酸の活性化誘導体S34.7の置換反応によって得られる。この置換反応は、スキーム36に記載されるように、適切な塩基の存在下で、極性溶媒中で行われる。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下で行って、エステル置換基が同一であるジエステル生成物S37.3を得るか、または限られた量の異なるヒドロキシエステルで連続して行って、エステル置換基が異なるジエステルS37.3を調製する。この方法は、スキーム37、実施例3および4に図示される。実施例3に示されるとおり、二塩化ホスホリルS35.22を、炭酸カリウム含有テトラヒドロフランに含まれる3モル当量のエチル3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロピオナートS37.9と反応させて、ジエステル生成物S37.10を得る。上記の手順を用いて、ただし、3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロピオナートS37.9の代わりに、異なるヒドロキシエステルS37.2を使用して、対応する生成物S37.3を得る。スキーム37、実施例4は、モノエステル生成物S37.12を得るための、等モル量の二塩化ホスホリルS35.22とエチル2-メチル-3-ヒドロキシプロピオナートS37.11との間の置換反応を示す。この反応は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でアセトニトリル中で70°Cで行う。次いで、この生成物S37.12を、同じ条件下で、1モル当量の乳酸エチルS37.13と反応させて、ジエステル生成物S37.14を得る。上記の手順を用いて、ただしエチル2-メチル-3-メチル-3-ヒドロキシプロピオナートS37.11および乳酸エチルS37.13の代わりに、異なるヒドロキシエステルS37.2との連続的反応を使用して、対応する生成物S37.3を得る。2,2-ジメチル-2-アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム35における経路によって調製され得る。2-メチル-2-プロパンスルフィナミドとアセトンとの縮合によって、スルフィニルイミンS38.11J.Org.Chem.1999,64,12を得る。S38.11へのジメチルメチルホスホン酸リチウムの添加によってS38.12を得る。S38.12の酸性メタノリシスによって、アミンS38.13を得る。Cbz基でのアミンの保護およびメチル基の除去によって、ホスホン酸S38.14を得て、これは、上記で報告された方法を用いて所望のS38.15スキーム38aに変換されてもよい。化合物S38.14の代替的な合成はまた、スキーム38bに示される。市販の2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールを、文献の方法に従ってアジリジンS38.16に変換するJ.Org.Chem.1992,57,5813;Syn.Lett.1997,8,893。亜リン酸塩でのアジリジン開口によってS38.17が得られるTetrahedronLett.1980,21,1623。S38.17の脱保護によってS38.14を得る。スキーム38a本発明は、ここで以下の非限定的な実施例および例示的な実施形態によって図示される:2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-ジ-O-ベンゾイル-α-D-アラビノフラノシルブロミド2Tannら、JOC1985,50,p3644Howellら、JOC1988,53,p85CH2Cl21L中に含まれる、DavosまたはCMSchemicalsから市販されている、1120g、258mmolの溶液に、33HBr/酢酸80mLを添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、氷水で冷却して、NaHCo3150g/1.5L溶液を用いて1~2時間にわたってゆっくり中和した。CH2Cl2相は減圧下で分離して濃縮した。その残基は、酢酸エチル中で溶解して、酸が存在しなくなるまでNaHCO3を用いて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物として生成物2約115gを得た。2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-D-アラビノフラノシル-9H-6-クロロプリン3Maら、J.Med.Chem.1997,40,2750Marquezら、J.Med.Chem.1990,33,978Hildebrandら、J.Org.Chem.1992,57,1808Kazimierczukら、JACS1984,106,6379ACETONITRILE900mLに含まれるNaH14g、60の懸濁液に、6-クロロプリン52.6gを3部添加した。その混合物を室温で1.5時間撹拌した。ACETONITRILE300mLに含まれる2258mmolの溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応は、酢酸3.5mLでクエンチし、濾過して、減圧下で濃縮した。その残滓をCH2Cl2と水との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。その残滓をCH2Cl2で、次いでEtOH約1:2全体で処理して、黄色がかった固体として所望の生成物3を沈殿させた83g、1から65。2-デオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル-6-メトキシアデニン4メタノール1Lに含まれる383g、167mmolの懸濁物に0°Cで、NaOMe25重量、76mLを添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、酢酸約11mL、pH=7を用いてクエンチした。その混合物を減圧下で濃縮して、得られた残滓をヘキサンと水約500mLのヘキサンと300mLの水との間で分配した。その水層を分離して、有機層を水約300mLと再度混合した。その水画分を合わせて、減圧下で約100mLに濃縮した。生成物4を沈殿させて、濾過によって収集した42g、88。2-デオキシ-2-フルオロ-5-カルボキシ-β-D-アラビノフラノシル-6-メトキシアデニン5Mossら、J.Chem.Soc.1963,1149頁H2O500mL中に含まれるPt/C10、15g20~30モル当量水スラリーとしておよびNaHCO31.5g,17.94mmolの混合物を、H2のもとで65°Cで0.5時間撹拌した。次いで、その反応混合物を冷却させて、減圧下に置いて、N2を用いて数回フラッシュして、全てのH2を完全に除去した。次いで、化合物45.1g、17.94mmolを室温で添加した。その反応混合物を、LC-MSによって反応が完了するまで代表的には24~72時間、65°CでO2バルーン下で撹拌した。その混合物を室温まで冷却して濾過した。Pt/Cを、H2Oを用いて徹底的に洗浄した。あわせた濾液を約30mLに濃縮して、0°CでHCl4Nの添加によって酸性化pH4した。黒色固体を沈殿させて、これを濾過によって収集した。粗生成物を最小量のメタノール中で溶解して、シリカゲルのパッドを通じて濾過したメタノールで溶出。その濾液を濃縮して、水から結晶化して白色固体として化合物52.5gを得た。2’R,3’S,4’R,5’R-6-メトキシ-9-[テトラヒドロ4-ヨード-3-フルオロ-5-ジエトキシホスフィニルメトキシ-2-フラニル]プリン6Zemlickaら、J.Amer.Chem.Soc.1972,94,第3213頁DMF400mL中に含まれる522g,73.77mmolの溶液に、DMFジネオペンチルアセタール150ml、538mmolおよびメタンスルホン酸9.5ml、146.6mmolを添加した。この反応混合物を80~93°C内部温度で30分間撹拌し、次いで室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。その残滓を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機相を分離して、NaHCO3で、続いてブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。その残滓およびジエチルヒドロキシメチルホスホナート33ml、225mmolをCH2Cl2250mL中で溶解して、-40°Cまで冷却した。CH2Cl2100mlに含まれる一臭化ヨウ素30.5g、1.1モルの溶液を滴下して加えた。その混合物を-20°C~-5°Cで6時間撹拌した。次いで、その反応物をNaHCO3およびNa2S2O3を用いてクエンチした。この有機相を分離して、水相をCH2Cl2を用いて抽出した。あわせた有機相をブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。その残滓をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して生成物6を得た6g、15.3。6の調製のための別の手順THF45mLに含まれる52.0g、6.7mmolの溶液を、N2下でトリフェニルホスフィン2.3g、8.7mmolで処理した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.8g、8.7mmolをゆっくり添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで乾燥するまで減圧下で濃縮した。その残滓をCH2Cl220ml中で溶解し、次いでジエチルヒドロキシメチルホスホナート4.5g、27mmolで処理した。その混合物を-60°Cで冷却し、次いでCH2Cl210mlに含有される一臭化ヨウ素2g、9.6mmolの冷溶液を添加した。この反応混合物を-10°Cまで温め、次いで-10°Cで1時間保持した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水で、次いでチオスルファート水溶液で洗浄した。この有機相を分離し、MgSO4で乾燥して、乾燥するまで減圧下で濃縮した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー25酢酸エチル含有CH2Cl2で溶出し、次いで、3メタノール含有CH2Cl2に切り替えるによって精製して、生成物60.9g、33を得た。2’R,5’R-6-メトキシ-9-[3-フルオロ-2,5-ジヒドロ5-ジエトキシホスフォニルメトキシ-2-フラニル]プリン7化合物66g、11.3mmolを含有する酢酸2.5mLおよびメタノール50mLの溶液に、NaClO10~1350mLを滴下して加えた。次いで、この反応混合物を0.5時間撹拌して、減圧下で濃縮した。その残滓を酢酸エチルで処理し、次いで濾過して固体を除去した。その濾液を濃縮して、その残滓をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物74g、88を得た。2’R,5’R-9-3-フルオロ-2,5-ジヒドロ-5-ホスホノメトキシ-2-フラニルアデニン二ナトリウム塩8化合物72.3g、5.7mmolを含有するメタノール6mLの溶液を、水酸化アンモニウム28~3060mLと混合させた。得られた混合物を120°Cで4時間撹拌し、冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。その残滓を減圧下で12時間乾燥した。その残滓をDMF40mLに溶解して、ブロモトリメチルシラン3.5mLを添加した。その混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残滓を水性のNaHCO3に溶解した100mLの水に2.3g。その溶液をエバポレートして、その残滓をC-1840μmカラム上で、水で溶出して精製する。水性画分を凍結乾燥して、二ナトリウム塩81.22g、57を得た。モノアミデート調製物の例9二ナトリウム塩825mg、0.066mmol、S-Ala-O-シクロブチルエステルハイドロクロライド24mg、2当量、0.133mmolおよびフェノール31mg、0.333mmolを、無水ピリジン1mL中で混合した。トリエチルアミン111μl、0.799mmolを添加して、得られた混合物を窒素下において60°Cで撹拌した。別のフラスコ中で、2’-Aldrithiol122mg、0.466mmolおよびトリフェニルホスフィン103mg、0.466mmolを無水ピリジン0.5mL中に溶解して、得られた黄色溶液を15~20分間撹拌した。次いで、その溶液を8の溶液に1部で添加した。合わされた混合物を窒素下において60°C16時間で撹拌して、透明な黄色~薄茶色の溶液を得た。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物をCH2Cl2中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2に含まれる0~5のMeOHの線形勾配で溶出するによって精製して、油状物を得る。得られた油状物をアセトニトリル中に溶解し、分取HPLC水に含まれる5~95の直線勾配のアセトニトリルによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、白色粉末としてモノアミデート9を得る。ビスアミデート調製の例10二ナトリウム塩812mg、0.032mmolおよびS-Ala-O-n-Prエステルハイドロクロライド32mg、6当量、0.192mmolを、無水ピリジン1mL中で混合した。トリエチルアミン53μl、0.384mmolを添加して、得られた混合物を窒素下において60°Cで撹拌した。別のフラスコ中で、2’-Aldrithiol59mg、0.224mmolおよびトリフェニルホスフィン49mg、0.224mmolを無水ピリジン0.5mL中に溶解して、得られた黄色溶液を15~20分間撹拌した。次いで、その溶液を8の溶液に1部で添加した。合わされた混合物を窒素下において60°Cで16時間撹拌して、透明な黄色~薄茶色である溶液を得た。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物をCH2Cl2に溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2に含まれる0~5のMeOHの線形勾配で溶出するによって精製して、油状物を得る。得られた油状物をアセトニトリルおよび水の中に溶解し、分取HPLC水に含まれる5~95の直線勾配のアセトニトリルによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、白色粉末としてビスアミダートを得る。実施例11実施例12実施例13実施例14実施例15実施例16実施例17実施例18実施例19実施例20実施例21実施例22実施例23実施例24実施例25実施例26実施例27実施例28実施例29実施例30実施例31実施例32実施例33実施例34実施例35実施例36実施例37実施例38実施例39実施例40実施例41実施例42実施例43実施例44実施例45実施例46実施例47実施例48実施例49実施例50実施例51実施例52実施例53実施例54実施例55図8:図の別の実施形態としては以下が挙げられる。上記の全ての文献および特許引用物は本明細書において、それらの引用の位置において参照によって明らかに援用される。詳細には、上記の引用された研究の引用された節または頁は、特異性を参照して援用される。本発明は、当業者が以下の実施形態の題材を作成しかつ用いることを可能にするのに十分に詳細に記載されている。以下の実施形態の方法および組成物の特定の改変は、本発明の範囲および趣旨の範囲内で行われ得ることが理解される。本明細書において下に記載される実施形態では、所定の変量の下付き文字および上付き文字が示される。例えばR1はR1とは異なる。"