"一般式IここでXは、酸素原子または硫黄原子を示し;R1は、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し;R1aは、CH部分、CH2部分、N部分またはNH部分を示し;R2は、原子価結合またはCH基またはCH2基を示し;R3は、置換基を有していてもよいC1~C6のアルキル基、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環、二環または三環のC1~C13の複素環基、置換基を有していてもよい単環、二環または三環のC6~C14のアリール基、置換基を有していてもよいC3~C6のシクロアルキル基、または置換基を有していてもよいC3~C6のシクロアルケニル基を示し;R1が、炭素原子を示す場合は、R4は、水素原子、ハロゲン原子、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環または二環のC1~C9の複素環基、または置換基を有していてもよい単環、二環または三環のC6~C14のアリール基を示し;R5は、水素原子またはハロゲン原子、シアノ基、または置換基を有していてもよい水酸基、メルカプト、アミノ、カルバモイル、C1~C6のアルキル基もしくはC1~C6のアルコキシ基、または式-C=O-R6の基を示し、ここでR6は、置換基を有していてもよいC1~C6のアルキル基もしくはC1~C6のアルコキシ基、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環または二環のC1~C9の複素環基もしくは置換基を有していてもよい単環、二環または三環のC6~C14のアリール基を示し;R4とR5は一緒になってオキソ基、または置換基を有していてもよいメチレン基もしくはヒドロキシイミノ基を示し;またはR4とR5はR1と一緒になってN、OおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい不飽和の4~6員環を示し;R1が酸素原子を示す場合は、R4とR5は、存在せず;R1が窒素原子を示す場合は、R4とR5のいずれかは存在せず、他は上記で定義したものであり;R1が硫黄原子を示す場合は、R4とR5のそれぞれは、独立して存在しないか、オキソ基を示し;mは、1、2または3;nは、1または2;nが2またはmが2もしくは3の場合は、R1を含む環は、置換基を有していてもよいベンゼン環と融合し;そして、各々の----は、単結合または二重結合を示し、ただし、1個の二重結合はR3-C≡C-が結合する炭素原子から伸びており、2個の二重結合を有する環状の炭素原子ではない;任意の置換基は、ハロゲン原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、C1~C6のアルキルチオ基、C1~C6のアルキルスルホニル基、C1~C6のアルキルカルボニル基、スルファモイル基、C1~C6のアルキルスルファモイル基、ジC1~C6アルキルスルファモイル基、C1~C6アルキルカルボニル基およびC1~C6アルキルカルボニルC1~C6アルキル基から選択され、ならびに式-NRR、-C=ONRR、-A、-O-A、-C=OA、-CH2q-A、-NR-A、-C=ONR-A、-NRC=OAおよび-O-C=OA各々のRは、独立して水素原子あるいはC1~C6のアルキル基、C1~C6のアルキルカルボニル基、フェニル基またはベンジル基から選択され、Rは、水素原子あるいはC1~C6のアルキル基、qは1から6の整数を示し、Aはフェニル基またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含むC1~C8の複素環基を示し、基Aは、いずれもハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基およびC1~C6のアルキル基から独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい。の基から独立して選択される、で表される化合物、このような化合物の溶媒和化合物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、N-オキシドおよび薬学的に許容される塩。Xが酸素原子を示し、R1aが窒素原子を示し、R2が単結合およびR1aからR3-C≡C-が結合する炭素原子に伸びる二重結合を示すものである請求項1記載の化合物。Xが酸素原子を示し、R1aがR1aからR3-C≡C-が結合する炭素原子に伸びる二重結合を含むCH基またはR1aからR3-C≡C-が結合する炭素原子に伸びる単結合を含むCH2基を示し、R2がCH2基を示す請求項1記載の化合物。R3がアルキル基、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよいC3~C5の複素環基、置換基を有していてもよいフェニル基、または式-C=O-R3で表される基R3は、この請求項で定義されているとおりであるである請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。R3がメチル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、3-t-ブチル-フェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-クロロ-5-フルオロフェニル基、2-シアノフェニル基、3-シアノフェニル基、3-エトキシフェニル基、3-エチルフェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、3-ヒドロキシフェニル基、3-イソプロピルフェニル基、3-メトキシフェニル基、2-メチルフェニル基、3-メチルフェニル基、3-3-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル-フェニル基、3-ニトロフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、2-ピリジル基、4-クロロ-2-ピリジル基、5-クロロ-2-ピリジル基、5-フルオロ-2-ピリジル基、6-フルオロ-2-ピリジル基、4-メチル-2-ピリジル基、6-メトキシ-3-ピリジル基、6-メチル-2-ピリジル基、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル基、3-ピリジル基、6-フルオロ-3-ピリジル基、2-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピラジニル基、2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル基、または2-フロイル基を示す請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。R1が炭素原子をし、R4が水素原子、ハロゲン原子、N、OおよびSから選択される1~3のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい単環のC3~C5の複素環基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示し;R5が水素またはハロゲン原子、シアノ基、または置換基を有していてもよい水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、C1~C6のアルキル基あるいはC1~C6のアルコキシ基、または式-C=O-R6の基R6は、置換基を有していてもよいC1~C6のアルキル基、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい単環のC3~C5の複素環基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示すを示す請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R1が炭素原子を示し、R4が水素原子あるいはフッ素原子または2-ピリジル基もしくは2-ピリジルメチル基を示し、R5が水素原子あるいはフッ素原子、またはシアノ基、水酸基あるいはエトキシカルボニル基を示す請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R1が炭素原子を示し、R4とR5が一緒になって、オキソ基、メチレン基、ジフルオロメチレン基、2-ピリジルメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、オキシエチル基、オキシプロピル基、メチレンオキシメチレン基、ヒドロキシイミノ基、メトキシイミノ基、1-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロポキシイミノ基または2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イルオキシイミノ基を示す請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R1が炭素原子を示し、R4とR5は一緒になって、式-Yp-の基pは3から5の整数であり、各々のYは独立して酸素原子、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す、ただし隣接するY部分は酸素原子ではないを示す請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R4とR5は一緒になって、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CF2CH2CH2-である請求項9記載の化合物。R1が窒素原子を示し、R4がN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよいC3~C5の複素単環基を示し、R5は存在しない請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R1が窒素原子を示し、R4が3-シアノ-2-ピラジニル基、3-ニトロ-2-ピラジニル基または3-ニトロ-6-メチル-2-ピラジニル基を示し、R5は存在しない請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R1が窒素原子を示し、R4は存在せず、R5がアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、カルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、N-アルコキシ-N-アルキルカルバモイル基、または置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基を示す請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R1が窒素原子を示し、R4は存在せず、R5がエトキシカルボニル基、3-クロロベンゾイル基、2-フロイル基、2-オキソ-1-イミダゾリジニルカルボニル基、3-メチルスルホニル-2-オキソ-1-イミダゾリジニルカルボニル基、4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、1-ピロリジニルカルボニル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、N-メトキシ-N-メチル-カルバモイル基、N-エチル-N-イソプロピル-カルバモイル基、または4-ピリジルカルバモイル基を示す請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。以下:3-フェニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-フェニルエチニル-8-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-2-チエニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-2-ピリジルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-2-フルオロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-フルオロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-4-フルオロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-2-フリルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-[2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-エチニル]-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-プロプ-1-イニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-メチルフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-メトキシフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-シアノフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-チエニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-ピリジルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-{3-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾ-5-イル-フェニルエチニル}-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-メチルブチ-1-イニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-ヘキシ-1-イニル-8-6-メチル-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-2-シアノフェニル-エチニル-8-6-メチル-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-3-シアノ-2-ピラジニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-2-メチルフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-2-クロロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-2-ピラジニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-フェニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン、4-フェニルエチニル-9-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカ-4-エン、4-フェニルエチニル-9-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカ-3-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-オキソ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-メチレン-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-メトキシイミノ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-フェニルエチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-フルオロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-フェニルエチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン、3-3-ヒドロキシフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-フルオロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-2-ピリジルメチレン-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-ヒドロキシ-8-2-ピリジルメチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-フェニルエチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-フェニルエチニル-8-オキソ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-フェニルエチニル-8-ヒドロキシイミノ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-フェニルエチニル-8-2-オキソ-3-テトラヒドロフラニルオキシ-イミノ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-8-シアノ-8-2-ピリジル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-[5-フルオロ-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-[6-フルオロ-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-[6-フルオロ-3-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-ニトロフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-[2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-メトキシフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-クロロ-5-フルオロフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-メチルフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-エトキシフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-トリフルオロメトキシフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-t-ブチルフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-シアノフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-フルオロフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-エチルフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-イソプロピルフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-[4-メチル-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-トリフルオロメチルフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-[4-トリフルオロメチル-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-[5-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-2-フロイル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-フェニルエチニル-8-1-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロポキシイミノ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-1,8-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-1,8-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-1,8-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン8,8-ジオキシド、3-3-クロロフェニル-エチニル-1,7-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-メチルフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-ヒドロキシフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン、3-3-シアノフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン、3’-3-クロロフェニル-エチニル-2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]、3’-3-クロロフェニル-エチニル-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]、3’-3-クロロフェニル-エチニル-2,3-ジヒドロ-3-メトキシイミノ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]、3-3-クロロフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.3.2]トリデカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-1,9,13-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-2-エン、3’-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]、3-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-メチルフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3-[6-メトキシ-3-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン、3’-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]、3’-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-2,3-ジヒドロ-3-メトキシイミノ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-ジメチルカルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-カルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザ-ジスピロ[4.1.3.1]ウンデカ-2-エン、3-3-メチルフェニル-エチニル-1,9,13-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.3]オクタ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-1,10-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.3.2]トリデカ-2-エン、3-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-8-エトキシカルボニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3’-3-クロロフェニル-エチニル-1H,4’H-スピロ[イソクロマン-4,5’-イソオキサゾール]、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-2-オキソ-1-イミダゾリジニルカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-1-ピロリジニルカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-ピペリジノカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-3-メチルスルホニル-2-オキソ-1-イミダゾリジニルカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-N-エチル-N-イソプロピル-カルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-N-メトキシ-N-メチル-カルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-4-ピリジルカルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-7-エトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニルーエチニル-1,7-ジオキサ-2-アザスピロ[4.3]オクタ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-ジフルオロメチレン-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-カルバモイル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-2-フロイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-N-メトキシ-N-メチル-カルバモイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-ジエチルカルバモイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-3-クロロベンゾイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-エトキシカルボニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-1-ピロリジニルカルボニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-ジメチルカルバモイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-t-ブトキシカルボニル-6-メトキシ-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、3-3-クロロフェニル-エチニル-8-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン、またはこれらの薬学上許容できる塩のいずれか一つである請求項1記載の化合物。請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、溶剤、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、N-オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。本発明は、一般式IここでXは、酸素原子または硫黄原子を示し;R1は、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し;R1aは、CH部分、CH2部分、N部分またはNH部分を示し;R2は、原子価結合またはCH基またはCH2基を示し;R3は、置換基を有していてもよいC1~C6のアルキル基、N、OおよびSから選択される1~5個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環、二環または三環のC1~C13の複素環基、置換基を有していてもよい単環、二環または三環のC6~C14のアリール基、置換基を有していてもよいC3~C6のシクロアルキル基、または置換基を有していてもよいC3~C6のシクロアルケニル基を示し;R1が、炭素原子を示す場合は、R4は、水素原子、ハロゲン原子、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環または二環のC1~C9の複素環基、または置換基を有していてもよい単環、二環または三環のC6~C14のアリール基を示し;R5は、水素原子またはハロゲン原子、シアノ基、または置換基を有していてもよい水酸基、メルカプト、アミノ、カルバモイル、C1~C6のアルキル基もしくはC1~C6のアルコキシ基、または式-C=O-R6の基を示し、ここでR6は、置換基を有していてもよいC1~C6のアルキル基もしくはC1~C6のアルコキシ基、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環または二環のC1~C9の複素環基もしくは置換基を有していてもよい単環、二環または三環のC6~C14のアリール基を示し;R4とR5は一緒になってオキソ基、または置換基を有していてもよいメチレン基もしくはヒドロキシイミノ基を示し;またはR4とR5はR1と一緒になってN、OおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい不飽和の4~6員環を示し;R1が酸素原子を示す場合は、R4とR5は、存在せず;R1が窒素原子を示す場合は、R4とR5のいずれかは存在せず、他は上記で定義したものであり;R1が硫黄原子を示す場合は、R4とR5のそれぞれは、独立して存在しないか、オキソ基を示し;mは、1、2または3;nは、1または2;nが2またはmが2もしくは3の場合は、R1を含む環は、置換基を有していてもよいベンゼン環と融合し;そして、各々の----は、単結合または二重結合を示し、ただし、1個の二重結合はR3-C≡C-が結合する炭素原子から伸びており、2個の二重結合を有する環状の炭素原子ではない;で表される化合物、このような化合物の溶媒和化合物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、N-オキシドおよび薬学的に許容される塩を提供する。任意の置換基は、ハロゲン原子、C1~C6のアルキル基、C1~C6のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロC1~C6アルキル基、ハロC1~C6アルコキシ基、C1~C6のアルキルチオ基、C1~C6のアルキルスルホニル基、C1~C6のアルキルカルボニル基、スルファモイル基、C1~C6のアルキルスルファモイル基、ジC1~C6アルキルスルファモイル基、C1~C6アルキルカルボニル基およびC1~C6アルキルカルボニルC1~C6アルキル基から選択され、ならびに式-NRR、-C=ONRR、-A、-O-A、-C=OA、-CH2q-A、-NR-A、-C=ONR-A、-NRC=OAおよび-O-C=OA各々のRは、独立して水素原子あるいはC1~C6のアルキル基、C1~C6のアルキルカルボニル基、フェニル基またはベンジル基から選択され、Rは、水素原子あるいはC1~C6のアルキル基、qは1から6の整数を示し、Aはフェニル基またはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含むC1~C8の複素環基を示し、基Aは、いずれもハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基およびC1~C6のアルキル基から独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよい。の基から独立して選択される。本発明による最も好ましい化合物は、Xが酸素原子を示し、R1aが窒素原子を示し、R2が単結合およびR1aからR3-C≡C-が結合する炭素原子に伸びる二重結合を示すものである。しかし、Xが酸素原子を示し、R1aがR1aからR3-C≡C-が結合する炭素原子に伸びる二重結合を含むCH基またはR1aからR3-C≡C-が結合する炭素原子に伸びる単結合を含むCH2基を示し、R2がCH2基を示す本発明の化合物もまた好ましい。R3は、好ましくは、アルキル基、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよいC3~C5の複素環基、置換基を有していてもよいフェニル基、または式-C=O-R3で表される基R3は、本文中で定義されているとおりである。を示す。より好ましくは、R3は、メチル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、3-t-ブチル-フェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-クロロ-5-フルオロフェニル基、2-シアノフェニル基、3-シアノフェニル基、3-エトキシフェニル基、3-エチルフェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、3-ヒドロキシフェニル基、3-イソプロピルフェニル基、3-メトキシフェニル基、2-メチルフェニル基、3-メチルフェニル基、3-3-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル-フェニル基、3-ニトロフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、2-ピリジル基、4-クロロ-2-ピリジル基、5-クロロ-2-ピリジル基、5-フルオロ-2-ピリジル基、6-フルオロ-2-ピリジル基、4-メチル-2-ピリジル基、6-メトキシ-3-ピリジル基、6-メチル-2-ピリジル基、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル基、3-ピリジル基、6-フルオロ-3-ピリジル基、2-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピラジニル基、2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル基、または2-フロイル基を示す。R1が炭素原子を示す場合、R4は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、N、OおよびSから選択される1~3のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい単環のC3~C5の複素環基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示し;R5は、好ましくは水素またはハロゲン原子、シアノ基、または置換基を有していてもよい水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、C1~C6のアルキル基あるいはC1~C6のアルコキシ基、または式-C=O-R6の基R6は、置換基を有していてもよいC1~C6のアルキル基、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい単環のC3~C5の複素環基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示す。を示す。R1が炭素原子を示す場合、R4は、より好ましくは水素原子あるいはフッ素原子、または2-ピリジル基もしくは2-ピリジルメチル基を示し、R5は、より好ましくは水素原子あるいはフッ素原子、またはシアノ基、水酸基あるいはエトキシカルボニル基を示す。あるいは、R1が炭素原子を示す場合、R4とR5は一緒になって、好ましくはオキソ基、メチレン基、ジフルオロメチレン基、2-ピリジルメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、オキシエチル基、オキシプロピル基、メチレンオキシメチレン基、ヒドロキシイミノ基、メトキシイミノ基、1-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロポキシイミノ基または2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イルオキシイミノ基を示す。あるいは、R1が炭素原子を示す場合、R4とR5は一緒になって、好ましくは式-Yp-の基pは3から5の整数であり、各々のYは独立して酸素原子、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す、ただし隣接するY部分は酸素原子ではない。を示す。例えば、-Yp-は、-O-CH22-O-、-O-CH23-O-、-O-CH22-、-O-CH23-、-CH2-O-CH2-、-CH23-、-CH24-、-CH25-、または-CH2CH2CF2CH2CH2-でありうる。R1が窒素原子を示す場合、R4は、好ましくはN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよいC3~C5の複素単環基を示し、R5は存在しない。あるいは、R5は、好ましくはアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、カルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、N-アルコキシ-N-アルキルカルバモイル基、または置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基を示し、R4は存在しない。R1が窒素原子を示す場合、R4は、より好ましくは3-シアノ-2-ピラジニル基、3-ニトロ-2-ピラジニル基または3-ニトロ-6-メチル-2-ピラジニル基を示し、R5は存在しない。あるいは、R5は、より好ましくはエトキシカルボニル基、3-クロロベンゾイル基、2-フロイル基、2-オキソ-1-イミダゾリジニルカルボニル基、3-メチルスルホニル-2-オキソ-1-イミダゾリジニルカルボニル基、4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、1-ピロリジニルカルボニル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、N-メトキシ-N-メチル-カルバモイル基、N-エチル-N-イソプロピル-カルバモイル基、または4-ピリジルカルバモイル基を示し、R4は存在しない。定義他で述べる場合を除き、以下の定義は、本明細書および請求項を通じて適用される。用語がそれ自体で用いられる場合も他の用語と結合して用いられる場合にも関わらず、これらの定義は適用される。例えば、アルキルの定義は、アルキルだけでなく、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニルなどのアルキル部位にも適用される。さらに、例えば、範囲1~20個の炭素原子やC1~C6アルキルなどの、化学基のための全ての範囲は、範囲の全ての組み合わせや部分的組み合わせや炭素原子の特定の個数を含む。アルキルは、鎖内に1~20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に1~12個の炭素原子を有する。より好ましいアルキル基は、鎖内に1~6個の炭素原子を有する。低級アルキルは、約1個から約6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。適したアルキル基の例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、n-ブチル基、t-ブチル基を含む。アルケニルは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有し、鎖内に2~15個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖内に2~12個の炭素を有する。より好ましいアルケニル基は、鎖内に2~6個の炭素を有する。低級アルケニルは、直鎖であってもよく、分岐鎖であってもよく、鎖内に2個から約6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。適したアルケニル基の例は、エチニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、n-ブテニル基、1-ヘキセニル基および3-メチルブタ-2-エニル基を含む。アルキニルは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、鎖内に2~15個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に2~12個の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は、鎖内に2~6個の炭素原子を有する。低級アルキニルは、直鎖または分岐鎖であってもよく、鎖内に2個から約6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。適したアルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基および2-ブチニル基を含む。単環式、二環式、または三環式のアリールは、6~14個の炭素原子を有する芳香族単環式、二環式または三環式環構造を意味する。二環式および三環式のアリール基は、2点または4点で融合している、あるいは1個の結合またはヘテロ原子リンカーO、S、NHまたはNC1~C6アルキルを介して一点で結合している例えば、ビフェニル、1-フェニルナフチル。アリール基は、同一または異なっていてもよい、1個以上の置換基、好ましくは1~6個の置換基で、環上で置換することができる。適したアリール基の例は、フェニル基、およびナフチル基を含む。単環式、二環式、または三環式の複素環は、2~14個の環形成炭素原子を有し、かつN、OおよびSから選択される1~5個の環形成原子を単独または組み合わせて含む、芳香族または非芳香族の飽和単環式、二環式、または三環式環構造を意味する。二環式および三環式の複素環基は、2点または4点で融合している、あるいは1個の結合またはヘテロ原子リンカーO、S、NHまたはNC1~C6アルキルを介して一点で結合している。単環式、二環式、または三環式の複素環は、同一であっても異なっていてもよい1個以上の置換基により、環上の利用できる水素原子を置換することで、環上に置換基を有することができる。この環構造には、隣接する酸素原子および/または硫黄原子は存在しない。複素環の窒素原子または硫黄原子は酸化されて、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS-ジオキシドにされてもよい。適した複素環の例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニルおよびベンゾイソオキサゾリル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルを含む。芳香族性を有する複素環は、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香環といわれる。適したヘテロ芳香環の例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、3-フェニルピリジン、3-シクロヘキシルピリジン、3-ピリジン-3-イルモルホリン、3-フェニルイソオキサゾール、および2-ピペリジン-1-イルピリミジンを含む。単環式または二環式のシクロアルキルは、3~14個の炭素原子、好ましくは3~6個の炭素原子を有する単環式または二環式の炭素環構造を意味する。シクロアルキルは、同一または異なっていてもよい1個以上の置換基により、環上の利用できる水素原子を置換することで、環上に置換基を有することができる。適した単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。適した多環式シクロアルキルの例は、1-デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルを含む。シクロアルケニルは、環内に1個または2個の二重結合を有することを除いて、シクロアルキルの意味に相当する意味を有する例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエン。ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、さらに好ましくはフッ素または塩素である。用語アシルは、単独で用いても、アシルアミノのような用語内で用いても、有機酸から水酸基を取り除いた後の残基により供されるラジカルを意味する。用語アシルアミノは、アシル基で置換されたアミノラジカルを意味する。アシルアミノラジカルの例は、CH3C=O-NH-であり、アミンがアルキル、アリールまたはアラルキルでさらに置換されていてもよい。本発明の化合物の立体化学式Iの化合物は、1個以上のキラル中心を有してもよく、また、個々の置換基の性質に応じて、幾何異性体を有することもできる。空間で原子の配置が異なる異性体は、立体異性体と命名されている。お互いが鏡像でない立体異性体はジアステレオマーと命名され、お互いを重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は鏡像異性体と命名されている。化合物が1個のキラル中心を有する場合、一対の鏡像異性体が存在しうる。鏡像異性体は、その非対称性の中心の絶対配置により特徴付けられ、カーンとプレログのR-とS-順位法則により、あるいは分子が偏光面を回転する場合に右旋性または左旋性例えば、それぞれまたは--異性体と表される方法により表現される。キラル化合物は、鏡像異性体単独か、鏡像異性体の混合物として存在することができる。同じ割合の鏡像異性体を含む混合物は、ラセミ混合物と表現される。不均等な配分で鏡像異性体を含む混合物は、R化合物またはS化合物のいずれかの鏡像体過剰率eeと表現される。混合物中の1つの鏡像異性体の過剰率は、しばしば、式ee=R-S/RSにより定義される鏡像体過剰率eeで表現される。鏡像異性体の比率はまた、鏡像異性体の混合物が偏光面を回転させる程度を個々の光学的に純粋なR化合物とS化合物と比較する光学純度により定義される。光学純度は、以下の式により決定することができる。光学純度=鏡像異性体多い/鏡像異性体多い鏡像異性体少ない本発明は、式Iの化合物の全ての個々の異性体を包含する。明細書および請求の範囲中の特定の化合物の記載または命名は、それぞれの個々の鏡像異性体と混合物、ラセミまたはそれ以外を含むことを意図する。立体化学の決定や立体異性体の解析の方法は、当該技術分野で周知である。多くの適用では、立体選択的合成を行う、および/または実質的に光学的に純粋な物質を製造するために反応生成物を適切な精製工程に供することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するための適した立体選択的合成法は、ラセミ混合物を光学的に純粋な分画に精製する手続であるとして、当業者によく知られている。それらの当業者は、本発明の化合物が、化合物が異なる形態で結晶化されうる多型体で存在してもよいことを、さらに深く認識するであろう。多形体を同定するおよび分離する適した方法は、当該分野で周知である。ジアステレオマーは、物理的性質と化学反応性の両方が異なる。ジアステレオマーの混合物は、溶解性、分別結晶作用、例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、HPLCなどのクロマトグラフ特性に基づいて鏡像異性体対に分離することができる。ジアステレオマー複合混合物から鏡像異性体への精製は、典型的には2つの工程が要求される。最初の工程では、ジアステレオマーの混合物は、上記したように鏡像異性体対に分割する。2番目の工程では、鏡像異性体対は、鏡像異性体のいずれか一方に富む組成物にさらに精製する、あるいはより好ましくは、純粋な鏡像異性体を含む組成物に分割する。鏡像異性体の分割は、典型的には、例えば溶媒またはカラムの基質のようなキラル試薬との反応または分子相互作用を要求する。分割は、例えば、ラセミ混合物などの鏡像異性体混合物を、例えば分割試薬のような第2薬剤の純粋な鏡像異性体との反応により、ジアステレオマー混合物に変換することによって行われる。結果として得られる2つのジアステレオマー産生物は、分離することができる。分離されたジアステレオマーは、最初の化学的変換を逆転させることにより、純粋な鏡像異性体に再転換する。鏡像異性体の分割はまた、例えばホモキラル吸着剤のクロマトグラフィーによるなどのキラル物質へのそれらの非共有結合の差異により行うことができる。鏡像異性体とクロマトグラフィーの吸着剤との間の非共有結合により、ジアステレオ複合体が構築され、クロマトグラフシステムにおける移動や結合形態の分画の差異につながる。2個の鏡像異性体は、それゆえ例えばカラムなどのクロマトグラムシステムを異なる速度で移動し、それらの分離を許す。キラル分割カラムは、当該分野で周知であり、市販されている例えば、ANSYSTechnologiesInc社の系列会社であるMetaChemTechnologiesInc社米国カリフォルニア州レイクフォレスト所在。鏡像異性体は、例えば、HPLCのためのキラル固定相CSPを用いて、分析、精製することができる。キラルHPLCカラムは、一般的にシリカ充填材料の表面に固定した鏡像異性体化合物の一つの形を含む。D-フェニルグリシンとL-ロイシンは、I型CSPの例であり、π-π相互作用、水素結合、双極子-双極子相互作用、立体相互作用を組み合わせて使用し、キラル認識を達成する。I型カラムで分割するためには、分析物がCSPと本質的に相互作用をするように、被検体である鏡像異性体は、CSPに官能的に相補性を有さなくてはならない。サンプルは、好ましくは以下の官能基の一つを含むべきである:π-酸またはπ-塩基、水素結合供与体および/または受容体、またはアミド双極子。誘導体化は、相互作用部位を有さない化合物にそれらを加えるために用いられることがある。最も一般的な誘導体は、アミンとカルボン酸からのアミドの形成を含む。MetaChiralODM商標は、II型CSPの例である。溶質-CSP複合体を形成するための主要な機構は、引力相互作用を介してであるが、包接複合体も重要な役割を果たす。水素結合、π-π相互作用および双極子スタッキングが、MetaChiralODM商標上でのキラル分割にとって重要である。溶質分子が、溶質-カラム相互作用に要求される基を含んでいない場合は、誘導体化が必要とされるであろう。ベンジルアミドでは通常の誘導体化は、そうでなければ立体非特異的相互作用により固定相と強く相互作用するであろう、アミンおよびカルボン酸のようなある程度強い極性分子を要求することができる。式Iの化合物は、例えば、カラムクロマトグラフィーやシリカゲル上でのTLCによる分離により、ジアステレオマー対に分離されることができる。これらのジアステレオマー対は、本明細書では、TLCの上方のRf値を有するジアステレオマー;および下方のRf値を有するジアステレオマーと称される。ジアステレオマーは、さらに、特定の鏡像異性体を濃縮する、あるいは本明細書で述べるように当業者に周知な方法で、単一の鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー対の相対的立体配置は、理論モデルまたは規則例えば、クラム規則、フェルキン-アーンのモデルの適用あるいはコンピュータ化学プログラムにより作られたより信頼性のある三次元モデルの使用により、推定することができる。多くの場合、これらの方法は、どのジアステレオマーが、エネルギー的に好ましい化学的変換の物質であるかを予測することができる。別の方法として、ジアステレオマー対の相対的立体配置は、ジアステレオマー対の一方または両方の単一の鏡像異性体の絶対的立体配置を見出すことにより、間接的に決定することができる。立体中心の絶対的立体配置は、当業者に非常によく知られた方法例えば、X線回折、円偏光二色性により決定することができる。絶対的立体配置の決定は、理論モデルの予測可能性を確認するために有用であり、類似の機構を有する反応例えば、ケトン還元および水素化物によるケトンの還元的アミノ化のようなにより作成された類似の分子にまで、これらのモデルの使用を拡張することに役立てることができる。本発明は、環に直接結合していない二重結合へのR2-R3置換基による、Z-Eタイプの立体異性体およびそれらの混合物をも包含する。カーンインゴルドプレローグ順位則は、二重結合した置換基の二重結合面の各配置による立体異性体が、Zであるか、Eであるかを決定するために適用される。もし、最優先の2個の基が、C=C結合を貫通する基準面の同じ側にある場合に、立体異性体はZzusammen=共にと表される。他の立体異性体は、Eentgegen反対のと表される。E-Zタイプの立体異性体の混合物は、これらの化合物の異なる化学物理的特性に基づいて、伝統的な精製方法を用いて、それらの構成成分に分離するおよび/または特徴づけることができる。これらの方法には、分別結晶、低圧、中圧または高圧技術によるクロマトグラフィー、分別蒸留および当業者に非常によく知られているその他の方法が含まれる。本発明の化合物の誘導体本発明は、さらに式Iの化合物の塩、溶媒和化合物、水和物、N-オキシド、プロドラッグおよび活性代謝物を含む。塩という用語は、酸付加塩または遊離塩基付加塩を含むことができる。単離や精製のためには、薬学的に許容されない塩を用いることができる。しかし、薬理学的に許容される無毒の塩のみが治療用に使用され、かつ好ましい。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることのできる酸の例は、硝酸、リン酸、硫酸、または臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸のような無毒の無機酸から誘導される塩、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル基で置換されたアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、および酢酸、マレイン酸、コハク酸またはクエン酸のような無毒の有機酸から誘導された塩を含む。このような塩の例としては、ナパジシル酸塩、ベシル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸第一水素塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸塩やグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も考慮される例えば、BergeetalPharmaceuticalSaltsJPharmaSci1977661参照のこと。本発明の組成物に関連して用いられる、薬学的に許容されるという語句は、哺乳類例えば、ヒトに投与された際に、生理学的に許容できて、典型的に有害反応を引き起こさないような組成物の分子種と他の成分を意味する。好ましくは、本明細書で用いる、薬学的に許容されるという用語は、連邦政府または州政府の監督官庁によって承認されていること、あるいは米国薬局方、または哺乳類、特にヒトに用いられる一般的に認識されている薬局方の中に記載されていることを意味する。典型的に、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて望ましい酸または塩基を用いることによって、容易に調製される。塩は、溶液中から沈殿し、ろ過によって集められてもよく、溶媒の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液を式Iの化合物の水性懸濁液に添加して、得られた混合物を蒸発乾固凍結乾燥させて酸付加塩を固体として得てもよい。あるいは、式Iの化合物を、例えばイソプロパノールのようなアルコールなどの適した溶媒に溶解してもよく、酸を同一の溶媒か、他の適した溶媒に加えてもよい。得られる酸付加物は、直接、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンのような極性のより小さい溶媒を添加して沈殿させ、ついでろ過により分離してもよい。式Iの化合物の酸付加塩は、従来の方法で、遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を形成することにより調製されうる。遊離塩基の形態は、塩の形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を分離することにより再生されてもよい。遊離塩基の形態は、極性溶媒への溶解性のような特定の物理的特性において、それらのそれぞれの塩の形態とは多少異なるが、それ以外には、本発明の目的においては、それらの個々の遊離塩基と同等である。完全塩および部分塩、すなわち、式Iの酸のモル当たり1、2または3個の遊離塩基の等価物を有する塩、または式Iの塩基のモル当たり1、2または3個の酸の等価物を有する塩も含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または有機アミンのような金属またはアミン類を用いて形成される。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適したアミンの例は、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミンおよびプロカインである。上記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を十分な量の適した塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することにより調製される。遊離酸の形態は、塩の形態を酸と接触させ、遊離酸を分離することにより、再生させてもよい。本発明の化合物は、塩基性および酸性中心の両方を有していてもよく、それゆえ両性イオンまたは内錯塩の形態であってもよい。典型的に、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、望ましい酸または塩を用いることによって、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させてろ過により集めてもよく、溶液の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸のような酸の水溶液を式Iの化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合物を蒸発乾固凍結乾燥させ、固体としての酸付加塩を得てもよい。あるいは、式Iの化合物を例えばイソプロパノールのようなアルコールなどの適した溶媒に溶解してもよく、酸を、同一の溶媒か、他の適した溶媒に加えてもよい。得られる酸付加物を、直接沈殿してもよく、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサンのようなより極性の殆んどない溶媒を添加して沈殿させ、ついでろ過により分離してもよい。有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、あるいはそれらが沈殿あるいは結晶化することにより、複合体を形成することができることを正しく理解するであろう。これらの複合体は、溶媒和化合物として知られている。例えば、水との複合体は、水和物として知られている。本発明の化合物の溶媒和化合物は、本発明の範囲内にある。式Iの化合物の塩は、溶媒和化合物水和物のようなを形成してもよく、本発明は、全てのこのような溶媒和化合物もまた含む。単語溶媒和化合物の意味は、溶媒と溶質の相互作用すなわち溶媒和により形成された化合物として、当業者によく知られている。溶媒和化合物の調製の技術は、当該技術分野で確立されている例えば、BrittainPolymorphisminPharmaceuticalsolidsMarcelDeckerNewYork1999参照本発明は、式Iの化合物のN-オキシドをも含む。N-オキシドという用語は、他に置換されていないsp2N原子を含む複素環において、N原子が-N→Oのような共有結合型O原子を有していることを意味する。このようなN-オキシド置換型複素環の例は、ピリジルN-オキシド、ピリミジルN-オキシド、ピラジニルN-オキシドおよびピラゾニルN-オキシドを含む。本発明は、哺乳動物の被験体に投与する際に、インビボで式Iに従った活性母薬物を遊離する化合物のような式Iの化合物のプロドラッグをも含む。プロドラッグは、薬理学的に活性な、またはより一般的には、代謝的変換により薬理的に活性な薬剤に変換される薬理学的に不活性な化合物である。式Iの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで母化合物を遊離するように開裂されるような方法で、式Iの化合物の官能基を修飾することにより作成される。インビボでは、プロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受け例えば、天然の酵素によって働き、薬理学的に活性な薬剤を遊離する。プロドラッグは、式Iの化合物を含み、ここで式Iの化合物の水酸基、アミノ基またはカルボキシル基は、インビボで開裂されて、水酸基、アミノ基またはカルボキシル基をそれぞれ再生する任意の基と結合されている。プロドラッグの例としては、式Iの化合物のエステル例えば酢酸、ギ酸および安息香酸の誘導体、または生理学的なpHがもたらされる際に、あるいは酵素作用により、活性母薬剤に転換されることをもたらす任意の他の誘導体を含む。適したプロドラッグ誘導体の選択と調製のための従来の手段は、当該技術分野で開示されている例えば、BundgaardDesignofProdrugsElsevier1985参照。プロドラッグは、それらが変換される有効成分と同様の方法で投与されてもよく、またはプロドラッグがゆっくり時間をかけて有効成分へ変換酵素または他の適切な試薬の提供によりされ、有効成分の患者への供給を可能にする、経皮パッチあるいは他の貯蔵体のような貯蔵体の形態で供給されてもよい。本発明は、代謝産物も含む。ここで開示されている化合物の代謝産物は、化合物が代謝される際に作られる化合物の誘導体である。代謝産物という用語は、化合物が代謝された際に作られる化合物の生物活性のある誘導体を示す。代謝されたという用語は、特定の物質が生体内で変化する過程の総和を示す。つまり、体内に存在する全ての化合物は、体内からエネルギーを得るため、および/または体からそれらを排出するために、体内で酵素により処理されている。特異的な酵素は、化合物に特異的な構造の変化をもたらす。例えば、チトクロームp450は、様々な酸化反応と還元反応を触媒し、一方、ウリジン二燐酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性グルクロン酸分子を芳香族アルコール類、脂肪族アルコール類、カルボン酸類、アミン類および遊離スルフィドリル基への変換を触媒する。代謝に関する更なる情報は、ThePharmacologicalBasisofTherapeutics9thEditionMcGrawHillpages1117から得られるであろう。本明細書で開示されている化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの分析により、あるいはインビトロでの肝細胞と化合物の培養および結果として得られた化合物の分析により、確認することができる。いずれの方法も当該分野で周知である。下部尿路障害の治療のための本発明の化合物の使用ここで用いられる下部尿路の症状および病状の用語は、AbramsetalNeurolandUrodyn21167178およびAnderssonetalPharmacolRev56581631に説明されている。排尿機能障害は、蓄尿または排出障害に大きく分類することができる。蓄尿症状は、膀胱の蓄尿相の中で経験され、昼間頻尿、夜間頻尿排尿するために夜間に1回以上目覚めること、尿意切迫我慢することが困難な、急激で強制的な排尿の要求および尿失禁あらゆる不随意の尿漏れを含む。尿失禁は、症状によりさらに特徴付けられる。腹圧性尿失禁は、労作または運動時、あるいはくしゃみまたは咳に付随する不随意の尿漏れである。切迫性尿失禁は、尿意切迫感と同時または尿切迫感の直前の不随意の尿漏れである。混合性尿失禁は、切迫感および運動、労作、くしゃみまたは咳に付随する尿漏れである。溢流性尿失禁は、例えば排尿できないことなどによって、膀胱容量を上回ってしまった後に生じる付随する尿漏れである。遺尿症もまた、付随する尿失禁に言及する。夜尿は、寝ている間に生じる尿失禁である。排尿症状には、尿勢低下、尿線の分裂または散乱、尿線途絶断絶、すなわち排尿間の尿線の停止および再開、排尿躊躇個人が排尿できる状態になった後に、排尿の開始が困難なことにより排尿の開始が遅れること、腹圧排尿、終末滴下滴る/しずくになるほどまで尿流が遅くなる場合に、最終局面で排尿が長引くことを含む。下部尿路障害は、さらに症状すなわち症候群または病因により分類してもよい。過活動膀胱OAB症候群を患う個人は、典型的に尿意切迫感、切迫性尿失禁、昼間頻尿または夜間頻尿に苦しむ。OABは、排尿筋不安定といわれる排尿筋の過活動の結果として生ずる。排尿筋不安定は、膀胱結石、筋肉疾患、尿路感染あるいは薬の副作用のような非神経学的異常に起因するか、特発性であることがある。神経性過活動膀胱または神経因性膀胱は、既知の神経障害に続発する排尿筋反射亢進といわれる排尿筋の過活動により起こる過活動膀胱の一種である。脳梗塞、パーキンソン氏病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害または脊髄障害のような神経障害を患う患者は、神経性過活動膀胱にかかる場合が多い。膀胱炎間質性膀胱炎を含むは、子供や男性が発症することもあるが、主に若い女性や中年女性が発症する原因不明の下部尿路障害である。間質性膀胱炎の症状は、排尿症状、昼間の頻尿、切迫性尿失禁、夜間頻尿、あるいは排尿に関連しおよび排尿によって緩和される恥骨上部または骨盤の痛みを含む。多くの間質性膀胱炎の患者は、頭痛も、胃腸や皮膚の障害も経験する。一部の例では、間質性膀胱炎もまた、膀胱の潰瘍または瘢痕も付随することがある。前立腺炎およびプロスタディニアは、成人男性人口のほぼ2~9がかかることが示唆される他の下部尿路機能障害である。前立腺炎は、前立腺の炎症であり、急性および慢性の細菌性前立腺炎と非細菌性前立腺炎とを含む。急性および慢性の細菌性前立腺炎は、通常、痛み、昼間頻尿および/または切迫性尿失禁の症状を伴う、前立腺の炎症および前立腺の細菌感染である。慢性の細菌性前立腺炎は、疾患の再発性に基づいて急性の細菌性前立腺炎と区別される。慢性の非細菌性前立腺炎は、前立腺の細菌感染を伴わず、通常痛み、昼間頻尿および/または切迫性尿失禁の症状を伴う、前立腺分泌物中の過量の炎症細胞の存在を伴う原因不明の前立腺の炎症により特徴付けられる。プロスタディニアは、前立腺の炎症、前立腺の細菌感染および前立腺分泌物中に過量の炎症細胞レベルの上昇がない前立腺炎に類似した症状を有する障害である。プロスタディニアは、痛み、昼間頻尿および/または切迫性尿失禁の症状を伴う。良性前立腺肥大症BPHは、40歳以上の男性に極めて一般的な前立腺の非悪性の肥大である。BPHは、前立腺の腺要素と気質要素の両方の過度な細胞の成長によるものと考えられている。BPHの症状は、頻尿、尿意切迫、急迫性尿失禁、夜間頻尿、および、尿勢低下、尿線の分裂または散乱、尿線途絶、排尿躊躇、腹圧排尿および終末滴下を含む排尿症状を含んでいる。本発明の化合物は、上記の下部尿路の病気または障害、特に、尿意切迫、過活動膀胱、頻尿、減少する尿応諾減少する膀胱貯蔵容量、膀胱炎、間質性膀胱炎、失禁、尿漏出、排尿障害、排尿困難および膀胱排出困難を含む下部尿路の神経筋機能障害の治療に有用である。治療により、上記の状態、症状およびまたは症候群のいずれか1つ以上を治療することをいう。下部尿路の神経筋機能障害の治療において、本発明の化合物は、単独または他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。このような他の薬剤は、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トロスピウム、イミダフェナシン、フェソテロジンまたはテミベリンのような抗ムスカリン薬;プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、シロドシンまたはタムスロシンのようなα1-アドレナリンアンタゴニスト;デュロキセチン、ミルナシプラン、アモキサピン、ベンラファキシン、デス-ベンラファキシン、シブトラミン、テソフェンシンまたはデス-メチルシブトラミンのようなセロトニンおよび/またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬;イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、イブフェナック、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラック、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフラム酸、フルフェニサル、スドキシカム、エトドラク、サリチル酸、ベノリレート、イソキシカム、2-フルオロ-α-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-酢酸4-ニトロオキシブチルエステル、メロキシカム、パレコキシブまたはニメスリドのような選択的または非選択的なCOX阻害剤であってもよい。本願発明の化合物の他の用途本発明の化合物は、偏頭痛の治療、胃食堂逆流性疾患GERDの治療、不安障害の治療、乱用、薬物依存症および禁断症候群の治療、心因性疼痛障害の治療、および脆弱X症候群障害の治療のためにも有用である。式Iの化合物を含む医薬組成物化合物Iは、バルク物質として投与することができるが、薬剤が、意図する投与経路や標準的な薬学的なプラクティスに基づいて選択される薬学的に許容される担体と混合するように、医薬品製剤中に、有効成分として存在するほうが好ましい。したがって、本発明は、薬学的に許容される担体と共に、式Iの化合物、溶媒和化合物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、N-オキシドまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。担体という用語は、活性体と共に投与される希釈剤、賦形剤および/または媒体を意味する。化学式Iの化合物は、他の治療および/または活性薬剤と組み合わせて使用されてもよい。したがって、本発明は、さらなる形態において、式Iの化合物、または溶媒和化合物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、N-オキシドまたはそれらの薬学的に許容される塩、第2の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、担体に加えて、適した結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤および/または溶解補助剤を含んでいてもよい。医薬組成物には、防腐剤、安定剤、染料および香味料が提供されてもよい。抗酸化剤および懸濁化剤もまた用いられてもよい。化合物は、錠剤の剤型や他の剤型の種類に適した粒径を得るために湿式粉砕のような既知の粉砕手段を用いて、粉砕されてもよい。本発明の化合物の微粉化したナノ粒子調製物は、従来知られた方法により調製されてもよく、例えば、国際公開第02/00196号参照のこと。投与経路および単位投薬剤型投与経路は、経口例えば、錠剤、カプセルまたは摂取可能な液剤として、局所、粘膜例えば、スプレー式点鼻薬、エアロゾル吸入剤として、経鼻、非経口例えば注射剤型、胃腸内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、側脳室内、脳内、皮下、眼硝子体内または前房内を含む、経皮、直腸内、口腔内、硬膜外および舌下を含む。本発明の組成物は、これらのあらゆる投与経路のために特別に製剤化されてもよい。好ましい実施形態としては、本発明の医薬組成物は、経口での送達に適した剤型に製剤される。異なる送達システムに応じる異なる組成物/製剤の要求があってもよい。全ての化合物は同じ経路で投与される必要がないことが理解されるべきである。同様に、組成物が2種以上の有効成分を含む場合、それらの成分は、異なる経路で投与されてもよい。例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いてまたは例えばスプレー式の点鼻薬あるいはエアロゾル吸入剤あるいは摂取可能な液剤を粘膜経路により、または一部は、例えば小脈内経路、筋肉内経路あるいは皮下経路による送達のために注射剤型で製剤されていてもよい。あるいは、処方は、複数の経路により送達されるように設計されていてもよい。薬剤が胃腸粘膜を経て粘膜により送達される場合に、薬剤は消化管を通過する間に安定した状態を保つことができるべきである;例えば、タンパク質分解に抵抗を示し、酸性pHに安定であり、胆汁の洗浄の効果に抵抗を示すべきである。例えば、化学式Iの化合物は、腸溶コーティング層で覆われていてもよい。腸溶コーティング層の材料は、水または他の適した有機溶剤のいずれかに分散されていてもよく、溶解されていてもよい。腸溶コーティング層のポリマーとして、以下のものを、1つ以上、別々にまたは組み合せて用いることができる;メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、トリメリット酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適した腸溶コーティング層のポリマーの溶液または分散液。環境的な理由から、水性コーティング処理が好ましい。このような水性処理では、メタクリル酸共重合体が最も好ましい。本発明の医薬組成物は、適宜、吸入により、座剤または膣座剤の剤型で、ローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の剤型で局所に、皮膚用パッチ剤を使用して、澱粉または乳糖などの賦形剤を含む錠剤の剤型または各々単独または賦型剤との混合物のカプセルまたは胚珠ovuleの剤型で、香味料あるいは着色剤を含むエリキシル剤、溶液または懸濁剤の剤型で経口により投与することができ、または例えば、静脈内に、筋肉内にあるいは皮下に非経口的に注入されることができる。口内または舌下投与のためには、前記組成物は、従来の方法で調剤されることのできる錠剤あるいはトローチ剤の剤型で投与されてもよい。本発明の組成物が、非経口的に投与される場合には、このような投与として、以下の1以上を含む;静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿管内、肛門内、頭蓋内、筋肉内、または皮下へ薬剤を投与することおよび/または注入技術を利用。本発明の医薬組成物は、注入または注射によるように非経口的に投与することができる。注入または注射に適する医薬組成物は、滅菌水溶液、分散液、必要に応じて注入または注射のために適した滅菌溶液や分散液を調合するために調整された有効成分を含む滅菌粉末の剤型であってもよい。この調合液は、任意にリポソームにカプセル化されていてもよい。全ての場合において、最終調合液は、無菌で、液体で、製造時および貯蔵時状態で安定である必要がある。貯蔵安定性を改良するために、このような調合液は、微生物の成長を妨げるために保存料を含んでいてもよい。微生物の影響の阻止は、パラベン、クロロブタノールまたはアスコルビン酸のような種々の抗菌剤や抗カビ剤を添加することにより行える。多くの場合では、体液、特に血液に類似した浸透圧を保障するために、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムのような等張性の物質か勧められる。このような注射用の混合物の持続性の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンのような吸収遅延剤を導入することにより行うことができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン油やこれらの混合物などの液体担体または媒介物中で調製することができる。液体担体または媒介物は、例えば水、エタノール、ポリオール例えばグリセロール、プロピレングリコールなど、植物油、非毒性のグリセリンエステルおよびこれらの適した混合物を含む。適切な流動性は、リポソームの形成、分散液の場合における適切な粒径での投与または界面活性剤の添加により維持されてもよい。非経口的な投与では、化合物は、例えば、血液と等張な溶液を作成するために十分な塩またはグルコースのような他の物質を含む無菌の水溶液の形態で使用されるのが最良である。この水溶液は、必要に応じて、適度に緩衝好ましくは、pH3から9にされるべきである。無菌条件下での適した非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬化技術で容易に達成される。無菌注入可能な溶液は、式Iの化合物を適切な溶剤および1以上の上記担体とを混合し、無菌ろ過をすることにより調製することができる。無菌注入可能な溶液の調製に用いるのに適した無菌粉体の場合には、アルドステロン受容体アンタゴニストとその後の無菌溶液の調製に適した賦形剤との粉末状の混合物を提供する、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥を含む。本発明による化合物は、注入例えば、静脈内ボーラス注入あるいは導入、または筋肉内、皮下あるいは髄腔内経路を介してによるヒトまたは獣医のための医薬として用いるために製剤化されてもよく、必要に応じて保存料と共に、単位用量剤型で、アンプルあるいは他の単回投与容器または多回投与容器で存在してもよい。注入のための組成物は、油性または水性媒体中で、懸濁液、溶液またはエマルジョンの形であってもよく、懸濁化剤、安定剤、溶解補助剤および/または分散剤のような製剤化剤formulatoryagentsを含んでいてもよい。あるいは、有効成分は、使用前に無菌の発熱性物質を含まない水のような適切な媒体とともに再構成するために、無菌粉体の形態であってもよい。本発明の化合物は、短時間作用、遅延、放出調節、持続放出性、パルス放出または制御放出の用途のために、錠剤、カプセル、胚珠ovule、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形で、たとえば、経口また局所的に投与することができ、これらは香味料または着色料を含んでいてもよい。本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用の医薬として用いるために、経口または口腔内投与に適した形態、例えば溶液、ゲル、シロップ、洗口剤あるいは懸濁液または、使用前に水あるいは他の適した溶媒で構成するための乾燥粉末の形態で、提供されてもよく、これらは任意に香味料および着色剤を含んでいてもよい。錠剤、カプセル、トローチ剤、パステル剤、丸薬、ボーラス、粉薬、ペースト、顆粒剤、ビュレットまたはプレミックス製剤のような固体組成物も用いられてもよい。経口使用のための固体または液体組成物は、当業者によく知られた方法に従って調製されてもよい。このような組成物は、固体または液体の剤型でありうる、1種類以上の薬学的に許容される担体および添加剤を含んでいてもよい。錠剤は、微結晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、澱粉好ましくはとうもろこし、ジャガイモあるいはタピオカ澱粉、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定のケイ酸塩複合剤のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含んでいてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような潤滑剤を含んでいてもよい。組成物は、急速または制御放出性錠剤、微粒子、小型錠剤、カプセル、サシェsachetおよび経口溶液または懸濁液、またはこれらを調製するための粉剤の形態で、経口で投与されてもよい。有効成分として本発明のパントプラゾールの新規な固体形に加え、経口調製剤は、適宜、結合剤、充填剤、緩衝剤、潤滑剤、滑剤、染料、崩壊剤、着臭剤、甘味料、界面活性剤、離型剤、付着防止剤および皮膜剤のような様々な標準的や薬学的担体や賦形剤含んでいてもよい。一部の賦形剤は、結合剤と崩壊剤の両方に働くように組成物中で多数の役割を有していてもよい。経口組成物のための薬学的に許容できる崩壊剤の例は、澱粉、α化澱粉、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水溶性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを含む。経口組成物のための薬学的に許容できる結合剤の例は、アラビアゴム;メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体;ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、澱粉、α化澱粉、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウム-アルミニウム、ポリエチレングリコールおよびベントナイトを含む。経口組成物のための薬学的に許容できる充填剤の例は、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ショ糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉、セルロース特に、微結晶性セルロース、ジヒドロ-または無水-リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムを含む。本発明の組成物に有用な薬学的に許容できる潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキサイドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を含む。経口組成物のための薬学的に許容できる着臭剤の例は、合成香料や、花、果実例えばバナナ、りんご、サワーチェリー、桃のようなの抽出物およびこれらの組み合わせなどの天然芳香油、ならびに同等の芳香を含む。これらの使用は、多くの要因によって決まり、最も重要なものは、医薬組成物を摂取するであろう人々の官能受容性である。経口組成物のために適した薬学的に許容できる染料の例は、二酸化チタン、β-カロチンおよびグレープフルーツ皮の抽出物のような、合成および天然染料を含む。経口組成物のために有用な薬学的に許容できる被覆剤、典型的には嚥下を容易にし、放出特性を改質し、外観を改良し、および/または組成物の味覚をマスキングするために一般的に用いられ、その例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレート-メタクリレート共重合体を含む。経口組成物のために薬学的に許容できる甘味料の例は、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびショ糖を含む。薬学的に許容できる緩衝剤の例は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムを含む。薬学的に許容できる界面結成剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートを含む。同じようなタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用されていてもよい。この点で、好ましい賦形剤は、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖Milksugarまたは高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液および/またはエリキシル剤のためには、薬剤は、様々な甘味または香味剤、着色物質または染料と、乳化および/または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコール、およびゼラチン、およびこれらの組み合わせのような希釈剤とを組み合わされていてもよい。本発明の化合物は、例えば、ヒトまたは獣医用の医薬に用いられるための従来の座薬基材を含むような座薬あるいは従来の膣座薬基材を含むような膣座薬として形成されていてもよい。本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用の医薬に用いられるために、軟膏、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉体スプレーまたは散布剤を含む、膣座薬、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点下剤drops例えば点眼、点耳または点鼻のまたは流入剤pouronsの剤型として局所的投与用に製剤されていてもよい。皮膚に局所的に適用するためには、本発明の薬剤は、例えば、下記の1種以上を含む混合物中に活性化合物を懸濁または溶解した適切な軟膏として製剤することができる:ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。このような組成物は、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、保存料、安定剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、着色剤および着香剤のような他の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。このような局所外用薬医薬組成物に適する薬学的に許容されるポリマーの例は、アクリルポリマー;カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体;アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびシトサンのような天然ポリマーを含む。適した薬学的に許容される有用な油の例は、ミネラルオイル、シリコーンオイル、脂肪酸、アルコールおよびグリコールを含む。適した薬学的に許容される有用な液体担体の例は、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、へキシレングリコール、グリセロール、およびポリエチレングリコール、またはこれらの混合物のようなアルコールまたはグリコールを含み、この疑似多形pseudopolymorphが、任意に非毒性のアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤および無機または有機緩衝剤と共に溶解し、または分散する。薬学的に許容される保存料の例は、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、ならびに例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第4級アンモニウム塩、パラベン例えば、メチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベンなどのような溶剤の種々の抗菌および抗カビ剤を含む。薬学的に許容される安定剤および抗酸化剤の例は、エチレンジアミン四酢酸EDTA、チオ尿素、トコフェノールおよびブチルヒドロキシアニソールを含む。薬学的に許容される保湿剤の例は、グリセリン、ソルビトール、尿素およびポリエチレングリコールを含む。薬学的に許容される皮膚軟化剤の例は、ミネラルオイル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルを含む。化合物は、例えば皮膚パッチ剤の使用により、塗布または経皮投与されてもよい。眼科的使用のためには、化合物は、塩化ベンザルコニウムのような保存料と任意に組み合わせて、等張で、pHを調整された無菌生理食塩水中に微粉化懸濁液として、または好ましくは等張で、pHを調整された無菌生理食塩水の溶液として処方することができる。示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することができ、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタンHFA134ATまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンHFA227EAのようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適したガスのような適した噴射剤を用いて、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器から吸入粉末剤またはエアゾールスプレー体裁の剤型で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合は、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいてもよく、例えばエタノールと噴射剤の混合物を溶剤として用い、また付加的に例えばトリオレイン酸ソルビタンのような潤滑剤を含んでいてもよい。吸入器または注入器のための例えば、ゼラチンから作られたカプセルやカートリッジは、化合物とラクトースまたは澱粉のような適する粉末原料との混合物を含んで調製されてもよい。吸入による局所投与では、本発明の化合物は、噴霧器を介してヒトまたは獣医用の医薬用に送達されてもよい。本発明の薬学的に許容される組成物は、活性物質の体積当たり0.01~10重量を含んでいてもよい。局所投与のためには、例えば組成物は、一般に活性物質の0.01~10を、より好ましくは0.01~1を含んでいるであろう。活性薬剤は、小さい単ラメラベシクル、大きい単ラメラベシクルおよび多ラメラベシクルのようなリポソームの送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。本発明の医薬組成物または単位投薬剤型は、特定の患者に対する毒性または副作用を軽減する一方、最適活性をえるため、上記ガイドラインに照らした定期的試験により規定される投薬および投与計画に従って、投与されてもよい。しかし、このような治療計画の微調整は、ここで挙げられたガイドラインに照らせば所定の行為である。本発明の活性薬剤の用量は、基礎疾患の状態、個人の状態、体重、性別および年齢のような種々の要因や投与方法により変動してもよい。病気治療のための有効量は、例えば投与マトリクスと投与回数を確立し、マトリクス中の各々のポイントで実験単位と被験者のグループを比較するような、当業者に知られた経験的な方法により容易に決定することができる。患者に投与される正確な量は、疾患の状態や重症度および患者の身体状態により変動するだろう。いかなる症状またはパラメータのある程度の改良は、当業者によって決定されることができ、患者により医師へ報告されることができる。尿路障害のいかなる症状またはパラメータの臨床的にまたは統計的に優位な減弱または回復は、本発明の範囲内であることが理解されるであろう。臨床的に優位な減弱または回復は、患者および医師の認識を意味する。例えば、一人の患者が、例えば尿意切迫および過度の頻尿またはその両方のように同時に深刻な排尿障害の症状に苦しんでいれば、それらは本発明の方法を用いて軽減するであろう。尿失禁の場合においては、不随意の尿漏れの頻度と量の軽減は、本発明の治療方法の有益な効果であると考えられる。投与される薬剤の量は、約0.01~約25mg/kg/日、好ましくは約0.1~約10mg/kg/日、さらに好ましくは0.2~約5mg/kg/日の範囲である。本発明の医薬品製剤は、疾患の治療に有効な薬剤量の全てを含む必要はなく、したがって、有効量はこれら医薬品製剤の複数回用量の投与により到達されてもよい。本発明の好ましい実施形態においては、化合物Iは、カプセルまたは錠剤に製剤され、好ましくは本発明の化合物を10~200mg含み、尿失禁および他の機能障害を軽減するために、一日当たりの総量が10~300mg、好ましくは20~150mg、さらに好ましくは約50mgで患者に投与されることが好ましい。非経口投与用の医薬組成物は、医薬組成物の全量100重量に基づいて本発明の活性薬剤を約0.01重量から約100重量含む。一般的に、経皮剤型は、剤型の全量100に対して約0.01重量から約100重量の活性剤を含む。医薬組成物または剤型単位は1日1回で投与されてもよく、あるいは全一日投与量を分割して投与されてもよい。さらに、障害を治療するための他の化合物との併用投与または逐次投与が望ましいであろう。この目的のために、混合された有効成分が剤型単位に調製される。複数の化合物が分離する剤型である場合の併用療法では、その化合物は同時に投与されることもでき、各々の化合物を一定間隔で投与されることもできる。例えば、本発明の化合物は朝に投与され、抗ムスカリン用作用化合物は夕方に処方されてもよく、あるいはその逆であってもよい。追加の化合物を、特定の間隔で投与されてもよい。投薬の順番は、年齢、体重、性別、治療される障害の重症度および疫学、投与経路、患者の腎および肝機能、患者の治療歴および患者の対応のような患者の医学的状態を含む種々の要因により決定されるであろう。投薬の順番の決定は微調整されてもよく、このような微調整は、本明細書に記載されるガイドラインに照らして所定の作業である。本発明の化合物の合成式Iの化合物および鏡像異性体、ジアステレオマー、N-オキサイド、およびこれらの薬学的に許容される塩は、以下に概説される一般的な方法により得られてもよく、上記方法は本発明の更なる特徴を構成する。化合物Iの調製に用いられる中間体の保護化誘導体を用いることが望ましいことは、当業者にとって当然のことである。官能基の保護および脱保護は、当該分野で周知の方法により行われてもよい例えば、GreenandWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyandSonsNewYork1999参照。水酸基またはアミノ基は、任意の水酸基またはアミノ基保護基で保護されてもよい。アミノ基保護基は、従来の技術により除去されてもよい。例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアロイル基のようなアシル基は、酸または塩基性条件下での加水分解によるような加溶媒分解により除去されてもよい。アリールメトキシカルボニル基例えば、ベンジルオキシカルボニルのようなは、パラジウム炭素のような触媒の存在下で水素添加分解により、開裂されてもよい。標的化合物の合成は、当業者によく知られた標準的な技術を用いる、ペナルチメート中間体に存在する任意の保護基を除去することにより、達成される。脱保護された最終生成物は、それから、必要により、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲル上でのHPLCなどおよび/または再結晶によるような標準的な技術を用いて、精製される。本発明の化合物は、一般に以下のスキームに従って作成される。スキームIにおいて、AKは、低級アルキル基を示し、残りの変数は、一般式Iまたはスキーム内で定義されるとおりである。環状ケトン1は、市販、または当業者によく知られた標準的な方法により製造できる。たとえばピペリドンR1=Nと事前に保護されていてもいなくてもよい例えば、1,3-ジオキソランのようなケタールのようなカルボニル基とから、活性化されたハロアリール、ハロアルキルまたはハロヘテロアリールの単純な求核置換により、適切な溶媒n-ブタノール、DMF、N-メチルピロリドンまたはN,N-ジメチルアセトアミドのような中で、室温と選択された溶媒の還流との間の温度で、トリエチルアミンまたは4,4-ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に行われる。反応は、反応時間を短縮するために、マイクロ波装置中でマイクロ波の照射により行うこともできる。活性化されていないハロアリールまたはハロヘテロアリールまたはトリフラートからピペリドンを製造する他の一般的な方法は、パラジウム触媒を用いるブッフバルト-ハートウィッグアミノ化により、または他の金属触媒によるアミノ化によって示される。極めてよく知られている還元的アミノ化手段は、R4R5がアルキルの場合に用いることができる。環状ケトン1は、エキソメチレン誘導体2を提供するために、例えば、塩基例えばTHFまたはジエチルエーテルのような非プロトン製溶媒中のLiHMDまたはカリウムtertブトキシドをメチルトリフェニルホスホニウムブロミドに付加することにより得られるイリドと反応させる。メチレン誘導体2は、順に1,3-双極子環状付加法を用いて、アルキニル誘導体3に環化されるHaoWeiShihetalTetrahedronletters4910081011WO20006122770。そのために、トリアルキルシリルプロピルアルデヒドオキシムは、対応するクロロまたはブロモオキシムにその場でまたは中間体を分離することで例えば、ジクロロメタンまたは水の付加または付加されていないDMFのような適した溶媒中で、N-ブロモコハク酸イミドまたはN-クロロコハク酸イミドあるいは次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜臭素酸ナトリウムあるいは次亜塩素酸t-ブチルを用いることにより転換され、ついで単離されるかまたは反応容器内で直接、Na2CO3、トリエチルアミンまたはエチルマグネシウムブロミドのような温和な塩基により、対応するニトリルオキシドに変換される。ニトリルオキシドは、ジクロロメタンまたはDMFのような汎用溶剤中で、通常-78°C~0°C、室温まで、あるいは選択された溶剤の還流まで加熱することで、化合物2ときわめて容易に反応し、化合物3を生成する。室温から還流までの温度でTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより、あるいは塩基メタノール中のK2CO3またはKOHとの加水分解、またはグリーン-ウッツGreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionPeterGMWutsTheodouraWGreene1999WileyIntersciencepage654659中で報告されている方法や当業者によく知られている方法の中から選択された他の適した方法により、3のシリル保護基は、次いで除去される。結果物であるアセチレン化合物は、以下の公知のソノガシラ手法ScienceofSynthesisHHeaneyandSChristieOctober2003Vol3Page402andfollowingでR3-LGと反応することにより、化合物4に変換される。この手法は、TEA、DEA、DIPEA、TMA、ブチルアミン、ピペリジンのような塩基の存在下で、ヨウ化第一銅とPh3P2PdCl2、Ph3P2PdOAc2、Ph3P4PdトリフェニルホスフィンとPdOAc2とからその場で生成することもできるおよび文献に記載された他のパラジウム複合体やこの種の反応に用いられる他のパラジウム複合体から選択されたパラジウム複合体を用いる。溶剤は、THF、DME、DMF、DMA、EtOAc、DMSO、トルエンおよび反応の目的に適した他の溶剤から選択され、同一の過剰量の塩基を反応溶剤として用いることができる。DMFまたはDME中で反応を行う場合には、化合物4の単離は、カップリング前に、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはテトラブチルアンモニウムクロリドを、直接、3を含む反応媒体に添加することで回避することができるSorensenUSPomboVillarETetrahedron20056126972703。R3の置換基は、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールのハロゲン化物好ましくは、優先順でヨウ化物、臭化物、塩化物、アリールまたはヘテロアリールトリフラート、ハロゲン化アルキルまたは塩化アシル、塩化アロイル、塩化へテロアロイルを用いて、導入される。トリフラートは当業者に非常によく知られている方法、例えば、塩素系溶剤中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、あるいは塩基TEAのようなの不存在下または存在下でトルエンまたは塩素系溶剤中でN-フェニルトリフリミドを用いて、フェノールまたはヒドロキシアリールヘテロアリールから合成される。両方とも、マイクロ波を利用しマイクロ波オーブン中で反応を行うことで促進される。R3-LGのための他の適した脱離基LGは、ノナフレート、トシラートおよびカリウムトリフルオロボラートである。R3がAkである場合、ソノガシラカップリングの他の製法は化合物4とリチウム塩基例えば、ブチルリチウムまたはLHDMSの適切な溶剤中での反応であり、例えばアルキニルリチウム誘導体を生成し、ついで、例えばヨウ化ブチルなどの求核試薬と同一の溶剤中でまたはトルエンのような非プロトン性溶剤中にて-20°Cから選択された溶剤の還流までの温度で反応させる。Qが保護基である化合物4が得られる場合には、化合物Iを提供するためにはさらに脱保護およびN-アリール化/アルキル化または他の種類の誘導体化工程を必要とする。化合物4は、化合物2とR3がトリアルキルシリル基で置換されている適した誘導体化されたプロピオアルデヒドオキシムとを直接反応させて得ることができる。スキーム2において、AKは、低級アルキル基を示し、残りの変数は、一般式Iまたはスキーム内で定義されている。スキーム2は、R3がAkである化合物Iを得るための他の手法を示す。化合物3の生成のためとして上記したようにジブロモホルムアルドキシムを反応させることで化合物5を合成することができる。ブロモオキサゾリン5は、実験部で詳細に述べるように、Cu/CuI共触媒を用いて、アルキン類、炭酸ナトリウムのような適切な塩基を用いることで、さらにアルキニル化することができる。得られる化合物6においてQが保護基である場合、化合物Iを提供するために、さらに脱保護、N-アリール化/アルキル化または他の種類の誘導体化工程を必要とする。化合物6は、化合物2を適切なアルキルプロピオアルデヒドオキシムと直接反応させることにより得ることができる。スピノオキサゾリンとは異なる他のスピロ複素環中間体は、文献中で報告され、参考文献として実験部で記載した方法で合成することができる。上記の一般的な記載には記載されていない他の化合物の合成は、以下に続く本発明の実験部内でよく実証される。式Iの遊離塩基、それらのジアステレオマーまたは鏡像異性体は、当該分野でよく知られている標準的な条件の下で、対応する薬学的に許容できる塩に変換することができる。例えば、遊離塩基を、メタノールのような適した有機溶媒に溶解し、たとえば1当量のマレイン酸またはシュウ酸の、1または2当量の塩酸またはメタンスルホン酸で処理し、その後、真空下で濃縮し、対応する薬学的に許容できる塩を得る。残留物は、適した有機溶媒またはメタノール/ジエチルエーテルのような有機溶媒混合物から再結晶化することで精製することができる。式Iの化合物のN-オキシドは、当業者によく知られた単純な酸化手法により、合成することができる。以下の実施例は、上記で一般的に記載された式Iの化合物の合成を説明する。これらの実施例は、単に説明に役立つものであり、発明の範囲を限定することを意図するものではない。試薬と開始物質は、当業者が容易に入手できるものである。実施例13-フェニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン3-フェニルプロプ-2-イナルオキシム化合物1aフェニルプロパルギルアルデヒド859mg、6.6mmolと、ヒドロキシルアミン塩酸塩4.59g、66mmolと、EtOH48mlと水12mlの混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、Et2O-EtOAcで抽出し、かん水で洗浄し、真空中で蒸発乾固し、ペースト状の褐色の固体として、0.96gの表題の化合物syn:anti1:1を得た。MSMH146113-フェニルエチニル-8-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物1b室温で攪拌されている化合物1a0.35g、2.41mmolの3mlDMF溶液に、N-クロロスクシンイミド0.386g、2.89mmolを添加したところ、溶液はオレンジ色に着色した。2時間攪拌後、溶液は黄色になり、さらに2時間の攪拌後、溶液を0°Cに冷却し、1-t-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピペリジン143mg、0.73mmolの0.5mlDMF溶液を添加し、ついでTEAの0.5mlDMF溶液を追加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で2日間攪拌した。その後、反応混合物を冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物をかん水で洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から7:3で精製し、表題の生成物を210mg得た。収率:85.5。MSMH341163-フェニルエチニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物1c0°Cで攪拌されている化合物1b200mg、0.59mmolのCH2Cl212ml溶液に、トリフルオロ酢酸452μl、5.87mmolを添加し、反応混合物を25°Cで24時間攪拌し、反応物が完全に変換されるまでLC-MSで観察した。水を添加し、その後pHをアルカリ性にするために3NのNaOH水溶液を添加した。有機層を分離し、CH2Cl2を用いて水層を抽出し、かん水で洗浄し、有機層を合わせてNa2SO4に通して乾燥して、ベージュ色の固体として表題の化合物が得られ、さらに精製することなく次の工程で用いた。MSMH241293-フェニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物1c50mg、0.21mmolと2-クロロ-6-メチル-3-ニトロピリジン39.5mg、0.23mmolとトリエチルアミン31.9μl、0.23mmolとのN,N-ジメチルアセトアミド1.14ml溶液を室温で24時間攪拌し、水に注いだ。水層をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を石油エーテル-MeCO95:5混合物で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製で精製した。溶離剤としてCH2Cl2を用いてさらに精製をし、黄色の固体として47.7mgの表題の化合物67.7を得た。MSMH377221HNMR190211250300350371663734746751757811実施例23-フェニルエチニル-8-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン2-4-メチレン-1-ピペリジル-3-ニトロピリジン化合物2an-ブチルリチウムのへキサン溶液2.5M、4.93ml、12.3mmolを、-70°Cで攪拌する98メチルトリフェニルホスホニウムブロミド4.65g、12.8mmmolのTHF40ml懸濁液に10分以上かけて滴下した。0.5時間後、1-3-ニトロ-2-ピリジル-4-オキソ-ピペリジン2g、8.5mmolのTHF16ml溶液を添加し、反応混合物を室温になるまで放置した。一夜間静置後、混合物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物は、石油エーテル-EtOAcグラジエントを用い1:0から9:1で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製で精製し、黄色の固体として1.23gの表題の化合物を得た。MSMH220183-フェニルエチニル-8-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、1-t-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピペリジンの代わりに化合物2aを用いた以外は化合物1bについて記載されたようにして得た。通常の作業の後、混合物を石油エーテル-EtOAcグラジエントを用い1:0から9:1で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製で精製し、25mgの表題の化合物を得た。収率:MSMH363541HNMR190211300351370676683734746747751814818836838実施例33-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン6-メチル-2-4-メチレン-1-ピリジル-3-ニトロピリジン化合物3a表題の生成物を、1-3-ニトロ-2-ピリジル-4-オキソ-ピペリジンを1-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-4-オキソピペリジンに置き換えた以外は、化合物2aに記載された手法に従って合成した。収率:62。MSMH23312N-ヒドロキシ-3-トリメチルシリル-プロプ-2-イルイミドイルクロライド化合物3b室温で攪拌されている68g11.9mmolの3-トリメチルシリルプロプ-2-イナルオキシムCarreiraErickMetalOrganicLettersVolume7Issue102005Pages20112014のDMF11.9ml溶液に、N-クロロスクシンイミド1.99g、14.8mmolを添加した。4時間の攪拌後、溶液を水に注ぎ、Et2Oで抽出した。通常の作業の後、残留物2.09gを、次の工程のために用いた。3-トリメチルシリル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物3cTEA0.554ml、3.85mmolのジクロロメタン9.4ml溶液を、0°Cで攪拌されている化合物3b1.67g、2.57mmolと化合物3a600mg、2.57mmolのジクロロメタン42ml溶液に滴下した。その後、反応混合物を室温で24時間攪拌し、ついで冷水で希釈した。有機層をかん水で洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、CH2Cl2-石油エーテル-EtOAcグラジエント、5:5から10:0で精製し、641mgの表題の化合物を得た。収率:67MSMH273433-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン窒素を流しながら、化合物3c58mg、0.16mmolと酢酸ナトリウム3水和物42.5mg、0.31mmolと2-ブロモ-6-メチルピリジン26.8mg、0.16mmolとテトラブチルアンモニウムフロオライド40.8mg、0.156mmolとテトラキスパラジウム015.8mg、0.014mmolとのDMF2.05ml懸濁液を、マイクロ波オーブンBiotage製中で120°Cにて10分間加熱した。EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、ついで蒸発した後、自動フラッシュ液体クロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製190207248266304350368662722726742746765761810実施例43-2-チエニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに2-ブロモチオフェンを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物は、自動フラッシュ液体クロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製TM-Biotage製石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から6:4で精製した。収率:49.6。MSMH378461HNMR190209249303351367663736741759763776782811866869実施例63-2-フルオロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに2-フルオロヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物は、自動フラッシュ液体クロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から7:3で精製した。収率:42.6。MSMH395271HNMR190211250302350370663709721736745749757811実施例73-3-フルオロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに3-フルオロヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。収率:42.4MSMH395411HNMR190211250299350370663709717720727730739811実施例83-4-フルオロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに4-フルオロヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。収率:37.7MSMH395271HNMR190210250299350370663704713750757811実施例93-2-フリルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに2-ブロモフランを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物は、自動フラッシュ液体クロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から6:4で精製した。収率:12.6。MSMH36733実施例103-[2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-エチニル]-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに4-ブロモ-2-メチルチアゾールを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物は、自動フラッシュ液体クロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から5:5で精製した。収率:17.6。MSMH39835実施例113-プロプ-1-イニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン3-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物11a化合物3c360mg、0.96mmolのTHF9ml溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド水和物269mg、0.963mmolを加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。一夜間静置の後、水でクエンチし、EtOAcにより抽出し、蒸発乾固し、粗生成物を自動フラッシュ液体クロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から7:3で精製し、化合物11aを得た0.231g、80。MSMH301363-プロプ-1-イニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン撹拌され、-78°Cに保たれた化合物11a25mg、0.83mmolのTHF1.26ml溶液に、ブチルリチウムのヘキサン溶液2.5M、0.04ml、0.1mmolを滴下した。30分経過後、ヨウ化メチル6.22μL、0.1mmolを添加した。冷却浴を取り外し、オレンジ色の溶液を放置して室温に到達させた。一夜間静置の後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcにより抽出し、H2Oで洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から6:4で精製し、表題の化合物を6mg得た。収率:22.9。MSMH31532実施例123-3-クロロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに3-クロロヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュ液体クロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から7:3で精製した。収率:55。MSMH411161HNMR190211250299350370664729735739745753811実施例133-3-メチルフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに3-ヨードトルエンを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。黄色固体。収率:59.6MSMH391421HNMR191211237251299352370664720727729738812実施例143-3-メトキシフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに3-メトキシヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。黄色固体。収率:41MSMH407271HNMR190209249300352370384663695700706708712716726732811実施例153-3-シアノフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに3-ヨードベンゼンニトリルを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュ液体クロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から5:5で精製した。収率:66.5。MSMH402231HNMR190209249300350370664749755767771774778781783811実施例163-3-チエニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに3-ブロモチオフェンを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュ液体クロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製石油エーテル-EtOAcグラジエント、7:3から3:7で精製した。黄色固体。収率:66.5。MSMH383221HNMR190201249298350370662719722732735762763811実施例173-3-ピリジルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに3-ヨードピリジンを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、7:3から3:7で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:66.7。MSMH378271HNMR190209249301350370663733738783787811863865878780実施例183-{3-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニルエチニル}-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに5-3-ブロモ-フェニル-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から6:4で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:33.8。MSMH459111HNMR192211250252301352370664754759772776810817829831実施例193-3-メチルブチ-1-ニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカ-2-エン3-ブロモ-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物19a6-メチル-2-4-メチレン-1-ピペリジル-3-ニトロピリジン化合物3a、350mg、1.5mmolと炭酸ナトリウム1.26g、15mmolとジブロモホルムアルドキシム608mg、3mmolとのEtOAc25ml懸濁液を室温で2日間攪拌した。その後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から6:4で精製し、表題の生成物を377mg得た。収率:70.8。MSMH356413-3-メチルブチ-1-ニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物19a50mg、0.141mmolと3-メチル-1-ブチン48mg、0.705mmolと炭酸ナトリウム74.6mg、0.704mmolとCu44.8mg、0.705mmolとの混合物を密封容器内で120°Cにて32時間加熱し、8時間ごとに3-メチル-1-ブチン、炭酸ナトリウムおよびCuの等量を追加した。その後、混合物を冷却し、CH2Cl2を添加し、セライト上でろ過し、真空中で蒸発乾固した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から75:25で精製し、表題の生成物を16mg得た。収率:33.1。MSMH343201HNMR126186205249273281286348365662810実施例203-ヘキ-1-シニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、3-メチル-1-ブチンの代わりにヘキ-1-シンを用いた以外は上記実施例19の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から8515で精製し、7.8mgの表題の生成物を得た。収率:27.9。MSMH357271HNMR095099126165186203238245248286348365661810実施例213-2-シアノフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに2-ブロモベンゾニトリルを用いた以外は上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から4:6で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率:74.8。MSMH402081HNMR190211249306350370663748754760774811実施例223-3-クロロフェニル-エチニル-8-3-シアノ-2-ピラジニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン3-トリメチルシリルエチニル-8-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物22a表題の化合物を、化合物3aの代わりに1-t-ブトキシカルボニル-4-メチレンピペリジンを用いた以外は上記化合物3cに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から6:4で精製し、白色の固体として表題の生成物を得た。収率:43.3。MSMH337133-3-クロロフェニル-エチニル-8-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物22b表題の化合物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンを1-クロロ-3-ヨードベンゼンに置き換えた以外は、上記実施例3に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から6:4で精製し、白色の固体として表題の生成物を得た。収率:76.9。MSMH375143-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物22c表題の化合物を、化合物1bを化合物22cに置き換えた以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。粗残留物はさらに精製せずに次の工程に用いた。収率:90.4。MSMH275123-3-クロロフェニル-エチニル-8-3-シアノ-2-ピラジニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物22dに、2-クロロ-6-メチル-3-ニトロピリジンを2-クロロ-3-シアノピラジンに置き換えた以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。茶色掛かった濃厚油。収率:83.3。MSMH378141HNMR190200210215299365378420427729735739745754805828実施例233-2-メチルフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに2-ブロモトルエンを用いた以外は、上記実施例3に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から8:2で精製し、黄色の固体として表題の生成物を得た。収率:26.9。MSMH391091HNMR190211246250301350370663718734748752811実施例243-2-クロロフェニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに1-クロロ-2-ヨードベンゼンを用いた以外は、上記実施例3に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から7:3で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率:57.2。MSMH410971HNMR190211249303350370663726738744748756760811実施例253-2-ピラジニル-エチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンに代えて2-ヨードピラジンを用いた以外は、上記実施例3に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から3:7で精製し、黄色の固体として表題の生成物を得た。収率:28.1。MSMH379221HNMR193211251303351371664812860880実施例263-フェニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン3-ヒドロキシ-3-フェニルエチニル-8-エトキシカルボニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン化合物26a82mg0.362mmolのエチル3-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート[EdwinSCWuetalJMedChem199538pp15581570]のTHF4ml溶液に、1MのフェニルエチニルマグネシウムブロミドのTHF溶液0.724ml、0.724mmolを滴下し、室温にて無水窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温で4時間、その後60°Cで6時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせてかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、75:25から4:6で精製し、黄色の固体として表題の生成物を得た。収率:87.2。MSMH330333-フェニルエチニル-8-エトキシカルボニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン化合物26b化合物26a93mg、0.282mmolの0°Cで攪拌されているピリジン4ml溶液に、塩化チオニル0.103ml、1.141mmolを加え、反応混合物を0°Cから室温で2時間攪拌した。その後、反応混合物を水に注入し、1MのHClで酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、かん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、92:8から75:25で精製し、18mgの表題の化合物を得た。MSMH312343-フェニルエチニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン化合物26c化合物26b25mg、0.803mmolとKOH80mg、1.43mmolと水2mlとMeOH4mlの混合物を還流しながら2時間攪拌した。その後、EtOAcで抽出した。有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗残留物19.2mgは、いかなる種類の精製もせずに、次の工程に用いた。MSMH240103-フェニルエチニル-8-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物26cに置き換えた以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、98:2から9:1で精製し、8mgの表題の化合物を得た。収率:51。MSMH376141HNMR175187187198248349368476613658732740743750808実施例273-3-クロロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン1-t-ブトキシカルボニル-3-メチレン-ピロリジン化合物27a表題の化合物を、1-3-ニトロ-2-ピリジル-4-オキソピペリジンの代わりに1-t-ブトキシカルボニル-3-ピロリジノンを用いた以外は、上記化合物2aに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製で、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から7:3で溶出して精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率:75.8。MSMH184533-トリメチルシリルエチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物27b表題の化合物を、化合物3aの代わりに化合物27aを用いた以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製で、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から75:25で溶出して精製し、表題の化合物を得た。収率:82.9。MSMH323453-3-クロロフェニル-エチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物27c表題の化合物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに1-クロロ-3-ヨードベンゼンを用いた以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から6:4で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率:14。MSMH361133-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物27d表題の化合物を、化合物1bを化合物27cで置き換えた以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。粗残留物は、さらなる精製をせずに、次の反応に用いた。収率:MSMH261113-3-クロロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物27dで置き換えた以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーで精製しSPITM-Biotage製、石油エーテル-アセトングラジエント、95:5から9:1、黄色の濃厚な油として表題の化合物を得た。収率:68.5。1HNMR213225246252317334342369382398661730736737745753807実施例283-3-クロロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン1-t-ブトキシカルボニル-3-メチレン-アゼチジン化合物28aメチルトリフェニルホスホニウムブロミド1.56g、4.37mmolの0°Cで撹拌されているEt2O30ml懸濁液に、カリウムt-ブチレート0.459g、4.09mmolを添加した。0.5時間後に冷却浴を取り外し、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、水-氷浴で冷却し、1-t-ブトキシカルボニル-3-アゼチジノン500mg、2.92mmolを添加した。冷却浴を取り外した。一夜間静置の後、反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出し、Na2SO4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。溶媒。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-アセトングラジエント、10:0から7:3で精製し、濃厚な無色の油として表題の化合物426mgを得た。収率:86.2。MSMH170453-トリメチルシリルエチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物28b表題の化合物を、化合物3aの代わりに化合物28aを用いた以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製で、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から6:4で溶出して精製し、表題の化合物を得た。収率:62。MSMH309163-3-クロロフェニル-エチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オクタ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物28c表題の化合物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに1-クロロ-3-ヨードベンゼンを用いた以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から65:35で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率:24.3。MSMH347093-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物28d表題の化合物を、化合物1bを化合物28cで置き換えた以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。粗残留物は、さらなる精製をせずに、次の反応工程に用いた。MSMH247133-3-クロロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物28dに置き換えた以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-ジクロロメタン1:9で精製し、濃厚な黄色の油として表題の化合物を得た。収率:68.5。MSMH383081HNMR251349438449665733742754817実施例29と304-フェニルエチニル-9-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカ-4-エンおよび4-フェニルエチニル-9-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカ-3-エン4-メチレン-9-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン化合物29a1-Boc-ピペリジン2.39g、12mmolとエトキシトリメチルシラン3.75ml、24mmolの0°Cで撹拌されているCCl480ml溶液に、CCl423mlに溶解したトリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート217μl、1.2mmolとトリメチル-2-メチレン-4-トリメチルシリルオキシブチル-シランEIMarkoetalJournalofOrganicChemistry19925722112213を添加した。0~5°Cで6時間撹拌し、0度で一夜間静置した後、反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発して乾固した。6.5gの無色の油である残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、99:1から85:15で精製し、無色の油として3.2gの表題の化合物を得た。収率:100。MSMH268624-オキソ-9-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン化合物29b化合物29a1.6g、5.99mmolのジオキサン-水それぞれ32.9mlと11ml混合液の室温で撹拌されている溶液に、オスミウムテトラオキシドの4水溶液0.762μl、0.125mmolを添加した。2時間後、粉砕したメタ過ヨウ酸ナトリウム2.56g、12mmolを分けて加え、茶色から澄んだ灰色になりがちの懸濁液を得た。4時間後、H2Oを添加し、EtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、溶剤を蒸発し乾固した。黄褐色の半固体の残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc7:3で精製し、灰色の固体である表題の化合物を得た。収率:59.5。MSMH270334-ヒドロキシ-4-フェニルエチニル-9-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン化合物29c表題の化合物を、エチル3-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを化合物29bに置き換えた以外は、上記化合物26aに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、油状の残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から6:4で精製し、灰色の固体として0.96gの表題の化合物を得た。収率:57.3。MSMH372144-フェニルエチニル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカ-3-エンおよび4-フェニルエチニル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカ-4-エン化合物29d表題の化合物を、化合物26bを化合物29cに置き換えた以外は、上記化合物26cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留油物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から8:2で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得、分離せずに次の工程に用いた。MSMH254174-フェニルエチニル-9-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカ-4-エンおよび4-フェニルエチニル-9-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカ-3-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物29dに置き換えた以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-CH2Cl2グラジエント、4:6から3:7で精製し、5mgの実施例29の化合物および1mgの実施例30の化合物を得た。実施例29MSMH390291HNMR173190232239247338350360372387607657730737742750808実施例30MSMH390161HNMR169179195226248336350358370430620658731741745808実施例313-3-クロロフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン8-メチレン-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン化合物31a表題の化合物を、ブチルリチウムの代わりにリチウム-ビス-トリメチルシリルアミドを用い、反応を-20°Cで行ったこと以外は、上記化合物2aに記載の手法を用いて得た。出発物質として、1-3-ニトロ-2-ピリジル-4-オキソピペリジンを1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンで置き換えた。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーで精製しHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc95:5、流体の無色の油として表題の化合物を得た。収率:99.3。MSMH155133-トリメチルシリルエチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン化合物31b表題の化合物を、化合物3aの代わりに化合物31aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、98:2から9:1で精製し、表題の化合物を得た。3-3-クロロフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、2-ブロモ-6-メチルピリジンを1-クロロ-3-ヨードベンゼンに置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc85:15で精製し、灰色の固体として表題の化合物を得た。収率:80.1。他の手法1-クロロ-3-3,3-ジエトキシプロプ-1-イル-ベンゼン化合物31c1-クロロ-3-ヨードベンゼン4g、16.8mmolとプロパギルアルデヒドジエチルアセタール2.66ml、18.5mmolとビストリフェニルホスフィンパラジウムII二塩化物295mg、0.42mmolとヨウ化銅160mg、0.84mmolとトリエチルアミン60mlとの混合物を室温で3時間撹拌した。4時間後、反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を、かん水で洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、真空下に蒸発乾固した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorozonTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc97:3で精製し、流体の黄色がかった油として表題の化合物を4g得た。収率:100。MSMH239323-3-クロロフェニル-プロプ-2-イナール化合物31d水38.8mlとトリフルオロ酢酸7.7mlを化合物31c4g、16.7mmolのCH2Cl2溶液に添加した。撹拌下4時間後、さらにトリフルオロ酢酸を4当量を添加した。24時間後、変換は完了し、2層に分離し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、真空下に蒸発乾固して黄褐色の油として表題の化合物を得、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。MSMH165353-3-クロロフェニル-プロプ-2-イナールオキシム化合物31e表題の化合物を、フェニルプロパギルアルデヒドの代わりに化合物31dを用いたこと以外は、上記化合物1aに記載の手法を用いて得た。薄茶色の残留物は、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。収率:96.4。MSMH180163-3-クロロフェニル-N-ヒドロキシ-プロプ-2-インイミドイルクロリド化合物31f表題の化合物を、3-トリメチルシリルプロプ-2-イナールの代わりに化合物31eを用いたこと以外は、上記化合物3bに記載の手法を用いて得た。薄茶色の残留物は、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。収率:96.4。3-3-クロロフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデクカ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fを、化合物3aの代わりに化合物31aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-アセトングラジエント、95:5から9:1で精製し、灰色の固体として表題の化合物を得た。収率:64.8。MSMH332141HNMR163174188196210292392405732735744752実施例323-3-クロロフェニル-エチニル-8-オキソ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン実施例31の化合物0.76g、2.3mmolのトリフルオロ酢酸5ml溶液を水0.21mlで希釈し、0~4°Cで4時間攪拌し、3NのNaOHでアルカリ性にし、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、真空下に蒸発乾固し、黄褐色の油として表題の化合物を得た。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc8:2で精製し、灰色の固体として表題の化合物を得た。収率:53.8。MSMH288141HNMR199210228244278290303733738746753実施例333-3-クロロフェニル-エチニル-8-メチレン-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンの代わりに実施例32の化合物から出発したこと以外は、上記化合物31aに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-アセトンEtOAcグラジエント、95:5から9:1で精製し、灰色の固体として表題の化合物を得た。収率:67.3。MSMH286141HNMR164178193206216225250293474729734735743747757実施例343-3-クロロフェニル-エチニル-8-メトキシイミノ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン実施例31の化合物80mg、0.28mmolとO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩30.2g、0.361mmolとMeOH12mlとトリエチルアミン58μl、0.42mmolの混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、かん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空下に蒸発乾固した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から8:2で精製し、黄色の油である表題の化合物を56mg得た。収率:63.6。MSMH317181HNMR170189204220234248261288294295386729735736744751754実施例353-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン3-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、化合物3cを化合物27bで置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、75:25から40:60で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率:66.2。MSMH342513-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物35b表題の化合物を、化合物1bを化合物35aで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。収率:94.5。MSMH242333-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物35bで置き換えたこと以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、MeCN-H2Oグラジエント、4:6から7:3で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:41.5。MSMH378621HNMR217243249263321335342363379397659722741765805実施例363-フェニルエチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン3-フェニルエチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物36a表題の化合物を、化合物3cを化合物27bで、2-ブロモ-6-メチルピリジンをヨードベンゼンに置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から60:40で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率:40.9。MSMH327353-フェニルエチニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物36b表題の化合物を、化合物1bを化合物36aで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。収率:91.3。MSMH227333-フェニルエチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物36bで置き換えたこと以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から70:30で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:26.3。MSMH363441HNMR212223239253249318332340365378396659734746754805実施例373-3-フルオロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン3-3-フルオロフェニル-エチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物37a表題の化合物を、化合物3cを化合物27bで、2-ブロモ-6-メチルピリジンを1-フルオロ-3-ヨードベンゼンで置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から60:40で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率:46.9。MSMH345403-3-フルオロフェニル-エチニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物37b表題の化合物を、化合物1bを化合物37aで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。収率:91.8。MSMH245363-3-フルオロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物37bで置き換えたこと以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動RPクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、MeCN-炭酸アンモニウム緩衝液グラジエント、4:6から7:3で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:74.9。MSMH381541HNMR213225245252318333341364373381398661710717721727730740807実施例383-フェニルエチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン3-フェニルエチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物38a表題の化合物を、化合物3cを化合物28bで、2-ブロモ-6-メチルピリジンを1-ヨードベンゼンで置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から65:35で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率:28.7。MSMH313363-フェニルエチニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物38b表題の化合物を、化合物1bを化合物38aで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。収率:100。MSMH213253-フェニルエチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物37bで置き換えたこと以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:0から7:3で精製し、黄色の油として表題の化合物を得た。収率:20.9。MSMH349361HNMR250349438449664734748755817実施例393-3-ヒドロキシフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン3-3-ヒドロキシフェニル-エチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物39a表題の化合物を、化合物3cを化合物27cで、2-ブロモ-6-メチルピリジンを3-ヨードフェノールで置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5~60:40で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率:31.4。MSMH343513-3-ヒドロキシフェニル-エチニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物39b表題の化合物を、化合物1bを化合物39aで置き換えクロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。収率:84.8。MSMH243283-3-ヒドロキシフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物39bで置き換えたこと以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動RPクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、MeCN-炭酸アンモニウム緩衝液グラジエント、4:6から7:3で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:42.6。MSMH379401HNMR218245251317333340367380398660687695697703712721731806実施例403-3-フルオロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン3-3-フルオロフェニル-エチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物40a表題の化合物を、化合物3cを化合物28bで、2-ブロモ-6-メチルピリジンを1-フルオロ-3-ヨードベンゼンで置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:0から60:40で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率:15.5。MSMH331353-3-フルオロフェニル-エチニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物40b表題の化合物を、化合物1bを化合物40aで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。収率:33.4。MSMH231243-3-フルオロフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物40bで置き換えたこと以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から5:5で精製し、黄色の油として表題の化合物を得た。収率:36.9。MSMH367351HNMR254350440457666711718725731742819実施例41~433-3-クロロフェニル-エチニル-8-2-ピリジルメチレン-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エンおよび3-3-クロロフェニル-エチニル-8-ヒドロキシ-8-2-ピリジルメチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン異性体1および2無水窒素雰囲気下にて-20°Cで攪拌されているトリフェニル2-ピリジルメチルホスホニウムクロライド81.1mg、0.19mmolの2.5ml懸濁液に、リチウム-ビス-トリメチルシリルアミド1MのTHF溶液、0.415ml、0.415mmolを滴下した。30分後、実施例32の化合物50mg、0.173mmolの0.92ml無水THF溶液を添加し、反応混合物を-20°Cで1時間、ついで室温で攪拌した。その後、反応系を65°Cで2時間加熱し、室温に冷却し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、7:3から3:7で精製し、24.5mgの実施例41の化合物24.5、加えて6.1mgの実施例42の化合物と3.3mgの実施例43の化合物を得た。実施例41MSMH363271HNMR172191198208208218231243271281306642714721732735745753768861実施例42MSMH381181HNMR156176190195211290296716718725731735744751762774852実施例43MSMH381181HNMR137149162172182223293296716720726732735743751769854実施例443-フェニルエチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、1-t-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピペリジンの代わりに化合物31aを用いたこと以外は、上記化合物1に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、表題の生成物を自動RPクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、NH4HCO3緩衝液-MeCNグラジエント、40-60から20-80で精製した。収率:44.9。MSMH29821HNMR164173182190196210294392404733743753実施例453-フェニルエチニル-8-オキソ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、実施例31の化合物の代わりに実施例44の化合物を出発物質とした以外は、上記実施例32の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc8:2で精製し、白色の固体として表題の生成物を得た。収率:80。MSMH25421HNMR200210229244278290305735747755実施例463-フェニルエチニル-8-ヒドロキシイミノ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の生成物を、フェニルプロパルギルアルデヒドの代わりに実施例45の化合物を用いた以外は、化合物1aに記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc6:4で精製し、表題の生成物を得た。収率:80。MSMH26921HNMR171189205222231241244258258269297297305734746754実施例473-フェニルエチニル-8-2-オキソ-3-テトラヒドロフラニルオキシ-イミノ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン実施例46の化合物50mg、0.186mmolのTHF5ml溶液に水素化ナトリウム60油分散液、7.81mg、0.195mmolを添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。その後、2-ブロモ-γ-ブチロラクトン17.2μl、0.186mmolを添加し、ついで反応混合物を一夜間攪拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をかん水で洗浄し、真空中で蒸発乾固して粗生成物を得、これを自動RPクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、NH4HCO3緩衝液-MeCNグラジエント、40-60から30-70で精製した。収率:32。MSMH35321HNMR173188205222230241241270295305427437443453480494734745750760実施例483-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-8-シアノ-8-2-ピリジル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン4-メチレン-1-シアノ-1-2-ピリジル-シクロヘキサン化合物48a表題の化合物を、1-3-ニトロ-2-ピリジル-オキソ-ピペリジンを4-オキソ-1-シアノ-1-2-ピリジル-シクロヘキサンに置き換えたこと以外は、上記実施例2aの化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から85:15で精製し、黄色の油として表題の化合物を得た。収率:92.8。MSMH199253-トリメチルシリルエチニル-8-シアノ-8-2-ピリジル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物48b表題の生成物を、1-t-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピペリジンの代わりに化合物48aを用い、化合物1bを化合物3bで置き換えた以外は、上記実施例1bの化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から85:15で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率:43.7。MSMH338343-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-8-シアノ-8-2-ピリジル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cを化合物48bに置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、65:35から4:6で精製し、黄色の油として表題の化合物を得た。収率:43.4。MSMH357171HNMR206225247258261303720725732740757762772781866実施例493-[5-フルオロ-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cの代わりに化合物31bを、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジンを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、65:35から4:6で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:30.2。MSMH317131HNMR158178188195209295392404745758851実施例503-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cの代わりに化合物31bを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、65:35から4:6で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:47.1。MSMH313081HNMR163172180191195209261295392404719739762実施例513-[6-フルオロ-2-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cの代わりに化合物31bを、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-6-フルオロピリジンを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、65:35から4:6で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:51.1。MSMH317001HNMR162175188195213294388406699745782実施例523-[6-フルオロ-3-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cの代わりに化合物31bを、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに5-ブロモ-2-フルオロピリジンを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から5:5で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:37.2。MSMH317001HNMR164177189196212294387408698783800841実施例533-3-ニトロフェニル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cの代わりに化合物31bを、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに3-ブロモ-ニトロベンゼンを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から5:5で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:。MSMH343081HNMR167176182193196211295393405758783826838実施例543-[2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cの代わりに化合物31bを、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに4-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾールを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、6:4から5:5で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:60.6。MSMH319231HNMR163177186192211275292391406748実施例55~69化合物3cの代わりに化合物31bおよび適切なハロゲン誘導体を用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の方法に従い、実施例55~69の化合物を合成した。粗生成物は、自動フラッシュクロマトグラフィーSPITM-Biotage製で精製した。以下の表1に、実施例55~69の化合物の構造と分析特徴を述べる。実施例703-2-フロイル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン3-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン化合物70a表題の生成物を、化合物3cの代わりに化合物31bを用いて出発したこと以外は、上記化合物11aに記載の手法を用いて得た。これは、さらなる精製をせずに、次の工程に使用した。MSMH222373-2-フロイル-エチニル-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン化合物70a60mg、0.27mmolと2-フロイルクロライド40.2μl、0.41mmolとトリエチルアミン75.5μl、0.54mmolとビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロライド11.4mg、0.016mmolとCuI11.4mg、0.16mmolとの無水THF4ml中の混合液を窒素下で3時間攪拌した。その後、反応混合物を水に注入し、EtOAcで抽出した。有機溶剤をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、7:3から5:5で精製し、85.5mg23.4の表題の化合物を得た。MSMH316641HNMR167175182193193211295392405664747773実施例713-フェニルエチニル-8-1-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロポキシイミノ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン実施例47の化合物14mg、0.4mmolの1.75mlジオキサン溶液に、1Mの水酸化ナトリウム溶液40μl、0.4mmolを添加し、反応混合物を40°Cで2時間攪拌した。蒸発乾固した後に、粗生成物を自動RPフラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、20mM炭酸アンモニウム水溶液-MeCNグラジエント、1:0から6:4で精製し、白色固体として、10mgの表題の化合物を得た。MSMH371061HNMR169197217228228239245258258272311343357438741754754761実施例723-3-クロロフェニル-エチニル-1,8-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物1aの代わりに化合物31eを、1-t-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピペリジンの代わりに4-メチレン-テトラヒドロピランTetrahedron46241124241990を用いたこと以外は、上記化合物1bに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、10:1から8:2で精製し、黄色がかった固体として表題の化合物を得た。収率:23.7。MSMH27671HNMR179189189199295369380392729736741752実施例733-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-1,8-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン3-3-トリメチルシリルブチ-1-ニル-1,8-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物73a表題の化合物を、化合物3aの代わりに4-メチレンテトラヒドロピランを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から75:25で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率:30.2。MSMH238211HNMR0240271791902863713893-[6-メチル-2-ピリジルエチニル]-1,8-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cを化合物73aに置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から4:6で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:41.7。MSMH257191HNMR178189189200261297368380385398720739762実施例743-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-1,8-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cを化合物73aに置き換え、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-4-クロロピリジンを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から35:65で精製し、表題の化合物を得た。収率:67。MSMH277121HNMR182190190199297375391735758855実施例753-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン8,8-ジオキシド4-メチレン-1,1-ジオキソ-チアン化合物75a表題の生成物を、1-3-ニトロ-2-ピリジル-4-オキソ-ピペリジンの代わりに1,1,4-トリオキソ-チアンを用いたこと以外は、上記化合物2aに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、85:15から6:4で精製し、表題の化合物を得た。収率:79。MSMH147211HNMR2583114923-トリメチルシリルエチニル-1-オキサ-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン8,8-ジオキシド化合物75b表題の化合物を、化合物3aを化合物75aで置き換えたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から7:3で精製し、白色固体で茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率:40.1。MSMH286251HNMR0262252372432932953043473-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン8,8-ジオキシド表題の化合物を、化合物3cを化合物75bで置き換え、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに1-クロロ-3-ヨードベンゼンを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、85:15から65:35で精製し、表題の化合物を得た。収率:54。MSMH323871HNMR232242242256293309303344357731736742753実施例763-3-クロロフェニル-エチニル-1,7-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fを、化合物3aの代わりに3-メチレン-テトラヒドロピランKirmseWRodeKChemischeBerichte1201987847848を用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:0から8:2で精製し、灰色の固体として、表題の化合物を得た。収率:4。MSMH276251HNMR162174186209290311352367373382729735737744752実施例773-3-クロロフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン-異性体A8-メチレン-1-オキサスピロ[4.5]デカン化合物77a表題の化合物を、1-3-ニトロ-2-ピリジル-4-オキソ-ピペリジンの代わりに1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-オンを用いたこと以外は、上記化合物2aに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、100:5から75:25で精製し、表題の化合物を得た。収率:29。1HNMR1501601671751882002082182312433864653-トリメチルシリルエチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン化合物77b-異性体AおよびB表題の化合物を、化合物3aを化合物77aで置き換えたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から75:25で精製し、黄色がかった油として表題の化合物を得た。収率:最初に溶出された異性体Aは17.6、および異性体Bは11.6。MSMH292481HNMRIsomerAppm0251581701701771791911902002803783931HNMRIsomerBppm0251461581671671751822002072833773933-3-クロロフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン-異性体A表題の化合物を、化合物3cを化合物77b-異性体Aで置き換え、1-クロロ-3-ヨードベンゼンで2-ブロモ-6-メチルピリジンを置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から8:2で精製し、アイボリーの固体として表題の化合物を得た。収率:69。MSMH330031HNMR149162170170177187200212292386729734736743751実施例783-3-クロロフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン-異性体B表題の化合物を、化合物3cを化合物77b-異性体Bで置き換え、1-クロロ-3-ヨードベンゼンで2-ブロモ-6-メチルピリジンを置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から8:2で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:33.5。MSMH330181HNMR161168171178180201289385727733735743752実施例793-3-メチルフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cを化合物77b-異性体Bで置き換え、3-ヨードトルエンで2-ブロモ-6-メチルピリジンを置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から8:2で精製し、アイボリーの固体として表題の化合物を得た。収率:67.6。MSMH310241HNMR149167170177185200212237292386717730734実施例803-3-ヒドロキシフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン3-エチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物80a化合物28b557mg、1.81mmolとテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物759mg、2.72mmolの10mlTHF溶液を室温で4時間攪拌した。EtOAc-水による通常の作業の後に、粗残留物は、さらなる精製を行わずに、次の工程に用いた。MSMH23843-3-ヒドロキシフェニル-エチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物80b表題の化合物を、化合物3cを化合物80aに、2-ブロモ-6-メチルピリジンを3-ヨードフェノールに置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から65:35で精製し、黄色がかったガラス状の固体として表題の化合物を得た。収率:28.8。MSMH32941HNMR1483404074314996916987027127283-3-ヒドロキシフェニル-エテニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物80c表題の化合物を、化合物1bを化合物80bで置き換えたこと以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。粗残留物は、さらなる精製を行わずに、次の反応で用いた。収率:90.4。MSMH22933-3-ヒドロキシフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物80cで置き換えたこと以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、表題の生成物を自動RPクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、NH4HCO3緩衝液-MeCNグラジエント、20-80から40-60で精製した。収率:26。MSMH365051HNMR251349438449483665692701714723732818実施例813-3-シアノフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン3-3-シアノフェニル-エチニル-7-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物81a表題の化合物を、化合物3cを化合物80aで、2-ブロモ-6-メチルピリジンを3-ヨードベンゾニトリルで置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から6:4で精製し、黄色がかったガラス状の固体として表題の化合物を得た。収率:84.5。MSMH33841HNMR1473394064327487557697747787833-3-シアノフェニル-エチニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン化合物81b表題の化合物を、化合物1bを化合物81bで置き換えたこと以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。粗残留物は、さらなる精製を行わずに、次の反応で用いた。収率:90.4。MSMH23833-3-シアノフェニル-エチニル-7-6-メチル-3-ニトロ-2-ピリジル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.3]オクタ-2-エン表題の化合物を、化合物1cを化合物81bで置き換えたこと以外は、上記実施例1の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、表題の生成物を自動RPクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、NH4HCO3緩衝液-MeCNグラジエント、20-80から40-60。収率:72.5。黄色がかった固体。MSMH374111HNMR252350438444449454666753771776783818実施例823’-3-クロロフェニル-エチニル-2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fで、化合物3aの代わりに3-メチレン-インダン-1-オールAngewChemIntEd48200961486151を用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製、石油エーテル-MEtOAcグラジエント、9:1から1:1で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率:74。表題の化合物は、1H-NMRスペクトルにより83:17のジアステレオマー混合物であると特徴付けられた。MSMH324011HNMR225257274302339350512525550730738738752756実施例833’-3-クロロフェニル-エチニル-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]オキサリルクロリド64.6μl、0.74mmolの5ml無水CH2Cl2溶液が-60°Cに冷却され、同じ温度で反応が保たれるように、DMSO105μl、1.48mmolを滴下した。15分後、1mlの無水CH2Cl2に溶解した実施例82の化合物174mg、0.49mmolを添加し、30分後にTEA0.413ml、2.96mlを滴下した。冷却をやめ、室温まで加熱して、反応混合物を3時間攪拌し、ついでH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4に通して乾燥した。蒸発残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から1:1で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率:50。MSMH32221HNMR301330l348363731738740749755757760769773775783実施例843’-3-クロロフェニル-エチニル-2,3-ジヒドロ-3-メトキシイミノ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]実施例83の化合物0.14g、0.44mmolの1.5mlピリジン溶液にメトキシルアミン0.04g、0.48mmolを添加した。室温で4時間攪拌した後、反応をTLCにより確認したところ、完了とみなされた。水で希釈し、1NのHClで酸性にし、EtOAcで抽出した。Na2SO4に通して乾燥した後、蒸発乾固し、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP10TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から1:1で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率:75.4。MSMH351441HNMR319334341343351357402730737739751756771777実施例85~863-3-クロロフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.3.2]トリデカ-2-エン異性体1および3-3-クロロフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.3.2]トリデカ-2-エン異性体27-メチレン-1-オキサスピロ[3.5]ノナン化合物85aN-p-トルエンスルホニル-ジメチルスルホキシイミン1.49g、6.01mmolと無水DMSO5mlを、攪拌下に無水の不活性ガス雰囲気下に保たれた3首フラスコ中のNaH60オイル分散液0.22g、5.46mmolに添加した。混合物は緑がかった色になり、それから黄色になった。35°Cで10時間攪拌後、4-メチレンシクロヘキサノン0.2g、1.82mmolの5mlDMSO溶液を添加し、反応混合物を50°Cで20時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和NaCl溶液で希釈し、Et2Oで抽出した3回。Na2SO4に通して乾燥した後、蒸発乾固し、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc、一定組成9:1で精製し、無色の油として0.252gの表題の化合物を得た。収率:27.8。MSMH138211HNMR1801992052152272372414554663-3-クロロフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.3.2]トリデカ-2-エン異性体1および3-3-クロロフェニル-エチニル-1,9-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.3.2]トリデカ-2-エン異性体2表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fを、化合物3aの代わりに化合物85aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:0から6:4で精製し、極性の殆ど無いジアステレオマー実施例86、43.9の分画の1番目のグループと、極性がより大きいジアステレオマー実施例85、25.4を含む3番目のグループとを得た。実施例85MSMH315801HNMR163178190200210216242289455731736743751実施例86MSMH315801HNMR17918819720624328945472734736743749753実施例873-3-クロロフェニル-エチニル1,9,13-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-2-エン実施例32の化合物0.41g、1.42mmolと1,3-プロパンジオール0.15g、1.95mmolとp-トルエンスルホン酸H2O7.5mg、0.04mmolとの30mlベンゼン溶液を還流しながら10.5時間攪拌し、ディーンスターク装置で水を取り除いた。水で希釈し、5NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4に通して有機層を乾燥し、濃厚な黄色油として表記化合物を得た。これをさらに自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から7:3で精製し、白色の固体を得た。収率:75.3。MSMH346271HNMR177200291392396731736744752実施例883’-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]3’-トリメチルシリルエチニル-2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]表題の化合物を、化合物3aの代わりに3-メチレンインダン-1-オールAngewChemIntEd48200961486151を用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から1:1で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率:79.9。MSMH286383’-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-2,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]表題の化合物を、化合物3cを化合物88aで置き換え、2-ブロモ-6-メチルピリジンを3-ヨードフェノールで置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から4:6で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率:67.6。MSMH305311HNMR264302335355365541545723744755762763772776780実施例893-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン8-メチレンスピロ[4.5]デカン化合物89a表題の化合物を、上記化合物31aに記載の手法を用いて得た。出発物質としてのスピロ[4.5]デカン-8-オンを1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンで置き換えた。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、CH2Cl2で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率:98.5。1HNMR1371491632164613-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fを、化合物3aの代わりに化合物89aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーISOLERATM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、97:3から9:1で精製し、白色-黄色がかった油として表題の化合物を得た。収率:58.5。MSMH328291HNMR131141146159176184194289726734735745751実施例903-3-クロロフェニル-エチニル-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン1,1-ジフルオロ-4-メチレンシクロヘキサン化合物90aメチルトリフェニルホスホニウムブロミド/ナトリウムアミド混合物MTPインスタントイリド、0.49g、1.24mmolを無水Et2O3ml中に分散し、室温で1時間攪拌した。その後、反応生成物を0°Cに冷却し、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン0.145g、1.08mmolの3mlEt2O溶液を滴下した。室温での攪拌を16時間維持し、ついで反応混合物をろ過し、得られたろ過物をさらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。3-3-クロロフェニル-エチニル-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物3aの代わりに化合物31fを、化合物3bの代わりに化合物90aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーISOLERATM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、99:1から95:5で精製し、黄色がかった固体として表題の化合物を得た。収率:41.9。MSMH310351HNMR182192197214214234295733741752実施例913-3-メチルフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン1-3,3-ジエトキシプロプ-1-イニ-1-イル-3-メチルベンゼン化合物91a表題の化合物を、3-クロロヨードベンゼンの代わりに3-ヨードトルエンを用いたこと以外は、上記化合物31cに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーISOLERATM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、100:3から100:7で精製し、黄色がかった油として表題の化合物を得た。収率:94。1HNMR1302343693855517167227277363-3-メチルフェニルプロプ-2-イナール化合物91b表題の化合物を、化合物31cの代わりに化合物91aから出発したこと以外は、上記化合物31dに記載の手法を用いて合成し得た。表題の粗製化合物を、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。MSMH145121HNMR239730735740749944N-ヒドロキシ-3-3-メチルフェニルプロプ-2-イン-1-イミン化合物91c表題の化合物を、化合物31dの代わりに化合物91dから出発したこと以外は、上記化合物31eに記載の手法を用いて得た。表題の粗化合物茶色がかった油をさらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。MSMH160191HNMRmixEZ12237237704718731731742762N-ヒドロキシ-3-m-トリル-プロプ-2-インイミドイルクロリド化合物91d表題の化合物を、3-トリメチルシリルプロプ-2-イナールオキシムの代わりに化合物91cを用いたこと以外は、上記化合物3bに記載の手法を用いて得た。残留物を、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。収率:96.4。3-3-メチルフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物91dを、化合物3aの代わりに化合物89aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーISOLERATM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、97:3から9:1で精製し、白色~黄色がかった固体として表題の化合物を得た。収率:58.5。MSMH308281HNMR131152153176187237290717723726731738実施例923-[6-メトキシ-3-ピリジル-エチニル]-1,9,12-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン表題の生成物を、化合物3cの代わりに化合物70aから出発し、2-ブロモ-6-メチルピリジンの代わりに5-ヨード-2-メトキシピリジンを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から4:6で精製し、茶色がかった固体として表題の化合物を得た。収率:45。MSMH329231HNMR163174177192198211293392405400677770836実施例933’-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]表題の生成物を、実施例82の化合物の代わりに実施例88の化合物から出発したこと以外は、上記実施例83に記載されるようなスワーン酸化を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から1:1で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率:50.3。MSMH303211HNMR263299329351365723744755762763772776780実施例943’-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-2,3-ジヒドロ-3-メトキシイミノ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソオキサゾール]表題の生成物を、実施例83の化合物の代わりに実施例93の化合物から出発したこと以外は、上記実施例84の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から1:1で精製し、表題の化合物を得た。収率:82。MSMH332151HNMR259315334345349358400719737749761769774実施例953-3-クロロフェニル-エチニル-7-ジメチルカルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物27d0.12g、0.46mmolの10mlジクロロメタン溶液に、TEA0.02ml、1.38mmol、続いてN,N-ジメチルクロロホルムアミド0.051ml、0.59mmolを添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。その後、蒸発乾固し、自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、3:7から0:1で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:68.8。MSMH33231HNMRppm195218275322341341346351358746753754761768実施例963-3-クロロフェニル-エチニル-7-カルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物27d0.125g、0.48mmolの10mlメタノール溶液に、トリメチルシリルイソシアネート0.097ml、0.72mmolを添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。その後、蒸発乾固し、自動RPクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、MeCN-炭酸アンモニウム緩衝液38:62で精製し、白色固体として表題の化合物を得た。収率:55。MSMH30431HNMRppm213233245312320320328355358368384444732738745753実施例973-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザ-ジスピロ[4.1.3.1]ウンデカ-2-エン6-メチレン-スピロ[3.3]ヘプタン化合物97a表題の化合物を、1-t-ブトキシカルボニル-3-アゼチジノンをスピロ[3.3]ヘプタン-6-オンに置き換えたこと以外は、上記化合物28aに記載の手法を用いて得た。反応粗生成物を、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。MSMH108183-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザ-ジスピロ[4.1.3.1]ウンデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31eを、化合物3aの代わりに化合物97aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc97:3、その後DCM100で精製し、白色-黄色がかった固体として表題の化合物を得た。収率:20.7。MSMH285771HNMR182194202211223232249257315731734743750754実施例983-3-メチルフェニル-エチニル-1,9,13-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-2-エン9-メチレン-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン化合物98a表題の化合物を、1-t-ブトキシカルボニル-3-アゼチジノンを1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オンに置き換えたこと以外は、上記化合物28aに記載の手法を手段に用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、Et2Oで精製し、淡黄色油として表題の化合物を得た。収率:96.3。1HNMR1761892233954673-3-メチルフェニル-エチニル-1,9,13-トリオキサ-2-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物91dを、化合物3aの代わりに化合物97aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から7:3で精製し、ペースト状の固体として表題の化合物を得た。収率:20.7。MSMH325971HNMR171182189208237291394717730730739実施例993-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.3]オクタ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fを、化合物3aの代わりにメチレンシクロブタンを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:0から9:1で精製し、淡黄色固体として表題の化合物を得た。収率:80.4。MSMH245711HNMR158171189218228252264322732736744752実施例1003-3-クロロフェニル-エチニル-1,10-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.3.2]トリデカ-2-エンジエチル-4-メチレンシクロヘキサン-1,1-ジカルボキシレート化合物100a表題の化合物を、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-オンの代わりにジエチル4-オキソシクロヘキサン-1,1-ジカルボキシレートを用いたこと以外は、上記化合物31aに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:0から8:2で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率:88.1。MSMH240301HNMR1282052152192274224681,1-ビスヒドロキシメチル-4-メチレン-シクロヘキサン化合物100b0°Cで撹拌されているLiAlH40.166g、4.4mmolの無水Et2O10ml懸濁液に、化合物100a100mg、2.08mmolのEt2O10ml溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ついでLiAlH4の0.5等量を追加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、THFH2O2ml、1.3ml、ついで2NのHCl30mlを添加することでクエンチした。EtOAcでの抽出、Na2SO4に通して乾燥した後、蒸発乾固し、得られた粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、ジクロロメタン-メタノールグラジエント、1:0から95:5で精製し、白色の固体として表題の化合物を得た。収率:92.1。MSMH156221HNMR1512022193704674-メチルベンゼンスルホン酸[1-ヒドロキシメチル-4-メチリデンシクロヘキシル]メチル化合物100c化合物100b0.25g、1.6mmolとピリジン0.40mlのジクロロメタン懸濁液に、0°Cで、p-トルエンスルホニルクロライド0.336g、1.76mmolの1mlジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を0°Cで30分間、その後室温で3.5時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、1MのNaHSO4水溶液とかん水によって洗浄し、Na2SO4に通して乾燥した後、蒸発して、粗生成物を得た。これを自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、ジクロロメタン-メタノールグラジエント、1:0から95:5で精製し、表題の化合物を得た。MSMH310411HNMR1391531982242483574014657387837-メチリデンー2-オキサスピロ[3.5]ノナン化合物100d化合物100c0.320g、1.03mmolの0°Cで撹拌されているTHF2ml溶液に、水素化ナトリウム0.082g、2.06mmolを添加した。30分間撹拌後、混合物を60°Cで5時間加熱した。水での希釈、Et2Oでの抽出、蒸発乾固の後、粗生成物をさらなる精製をすることなく、次の工程に用いた。収率:77.3。3-3-クロロフェニル-エチニル-1,10-ジオキサ-2-アザジスピロ[4.2.3.2]トリデカ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fを、化合物3aの代わりに化合物100dを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から1:1で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:67.6。MSMH315801HNMR152169182195201214287445729735736744751実施例1013-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン3-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-8-オキソ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物101a表題の化合物を、実施例31の化合物の代わりに実施例65の化合物から出発したことを以外は、上記実施例32の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物はさらなる精製をすることなく、次の工程に用いた。MSMH28971HNMRppm1972102242452742903057367598553-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン窒素流下に室温で撹拌されている化合物101a0.085g、0.29mmolの5mlジクロロメタン溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオライド0.163ml、1.23mmolを滴下した。一夜間撹拌を継続した。その後、NaHCO3飽和水溶液5mlを加え、DCMで抽出し3×5ml、有機層をNa2SO4に通して乾燥し、蒸発乾固した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーで精製しIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から6:4、主たる不純物を含む黄色の油として表題の化合物を得た。この油を再度、RPクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、NH4HCO3水溶液/AcCN55:45により精製し、黄色がかった白色固体として表題の化合物を得た。収率:14.2。MSMH31141HNMRppm182196202214214235298737759855実施例1023-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-8-エトキシカルボニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン4-メチリデンシクロヘキサンカルボン酸エチル化合物102aこの中間体は、化合物31aの手法に従って得た。出発物質として、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-オンを4-オキソシクロヘキサン-1-カルボン酸エチルで置き換えた。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から4:6で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率:68.7。MSMH169503-トリメチルシリルエチニル-8-エトキシカルボニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物102b表題の化合物を、化合物3aを化合物102aに置き換えたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、98:2から40:60で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率:49.3。MSMH308553-[4-クロロ-2-ピリジル-エチニル]-8-エトキシカルボニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cの代わりに化合物102bを用いたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて合成した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、NH4HCO3水溶液/AcCN55:45で精製し、表題の化合物を得た。収率:29。MSMH327161HNMR129160172174184184192209242251262296417720739763実施例1033’-3-クロロフェニル-エチニル-1H,4’H-スピロ[イソクロマン-4,5’-イソオキサゾール]4-メチレンイソクロマン化合物103aこの中間体は、化合物31aの手法に従って得られた。出発物質として、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンをイソクロマン-4-オンで置き換えた。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:0から0:1で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率:69.8。MSMH146191HNMR4484845045637027097227287677753’-3-クロロフェニル-エチニル-1H,4’H-スピロ[イソクロマン-4,5’-イソオキサゾール]表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fを、化合物3aの代わりに化合物103aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAc973、ついで自動RPクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、NH4HCO3水溶液/AcCNグラジエント、40:60から20:80で精製し、表題の化合物を得た。収率:15.8。MSMH323781HNMR336343346354386396469477477485711718731738743754756762771実施例1043-3-クロロフェニル-エチニル-7-4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物27d150mg、0.58mmolのジクロロメタン10ml溶液に、TEA0.248ml、1.73mmol、ついで4-メチル-1-ピペラジンカルボニルクロライド122mg、0.748mmolを添加した。反応混合物を撹拌しながら20時間保った。蒸発後、残留物を自動定格RPクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、NH4HCO3/AcCN55:45で精製し、ガム状の油として91mgの表題の化合物を得た。収率:49。MSMH357441HNMRppm198215218222237308317317323323341345353360746753754761766771実施例1053-3-クロロフェニル-エチニル-7-2-オキソ-1-イミダゾリジニルカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、4-メチル-ピペラジンカルボニルクロライドを2-オキソ-1-イミダゾリジンカルボニルクロライドに置き換えたこと以外は、上記実施例104の化合物に記載の手法を用いて合成した。蒸発後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、EtOAc-MeOH、95:5から8:2で精製し、黄色がかった固体を得た。収率:51.3。MSMH37331HNMRppm204223321342349379722746753754761766771実施例1063-3-クロロフェニル-エチニル-7-1-ピロリジニルカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、4-メチル-ピペラジンカルボニルクロライドを1-ピロリジニルカルボニルクロライド97に置き換えたこと以外は、上記実施例104の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、CHCl3-MeOHNH3100:0.5、ついで100:0.3で精製し、アイボリーの固体を得た。収率:72.8。MSMH358351HNMR177196201232313323334349358365371366376732737745753実施例1073-3-クロロフェニル-エチニル-7-ピペリジノカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、4-メチル-ピペラジンカルボニルクロライドをピペリジノカルボニルクロライドに置き換えたこと以外は、上記実施例104の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、7:3から3:7で精製し、黄色がかった油を得た。収率:37.4。MSMH37231HNMRppm150169199224234307317317333356360365365372372377732738744753実施例1083-3-クロロフェニル-エチニル-7-3-メチルスルホニル-2-オキソ-1-イミダゾリジニルカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、4-メチル-1-ピペラジンカルボニルクロライドを3-メタンスルホニル-2-オキソ-1-イミダゾリジニルカルボニルクロライドに置き換えたこと以外は、上記実施例104の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:1から1:9で精製し、灰色の固体を得た。収率:67.3。MSMH45131HNMRppm208223240312327334362410733742753実施例1093-3-クロロフェニル-エチニル-7-N-エチル-N-イソプロピル-カルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物27d100mg、0.38mmolとDIPEA0.074ml、0.07mmolの4mlCH2Cl2溶液を、トリホスゲン39.9mg、0.13mmolに室温で45分間かけて滴下した。反応系を10分間撹拌し、その後エチルイソプロピルアミン0.070ml、0.576mmolとDIPEA0.074ml、0.07mmolのCH2Cl21ml溶液中に滴下した。一夜間静置した後、反応系物を減圧下に濃縮し、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:21から4:6で精製し、25mgの黄色の濃厚な油を得た。収率:17.4。MSMH373881HNMR115119124202226236306311334354362362378396729736741750755実施例1103-3-クロロフェニル-エチニル-7-N-メトキシ-N-メチル-カルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、4-メチル-ピペラジンカルボニルクロライドをN-メトキシ-N-メチル-カルバモイルクロライドに置き換えたこと以外は、上記実施例104の化合物に記載の手法を用いて合成した。蒸発の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から4:6で精製し、淡黄色の固体を得た。収率:54.1。MSMH34831HNMRppm198209234306315323363367369382385730735738745753実施例1113-3-クロロフェニル-エチニル-7-4-ピリジルカルバモイル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、エチルイソプロピルアミンを4-アミノピリジンに置き換えたこと以外は、上記実施例109の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、EtOAc-MeOH/NH3グラジエント、98:92から5:15で精製し、淡黄色の固体を得た。収率:16.4。MSMH38131HNMRppm220243254316325325334370377386402730737739746750757766840実施例1123-3-クロロフェニル-エチニル-7-エトキシカルボニル-1-オキサ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、4-メチル-1-ピペラジンカルボニルクロライドをクロロギ酸エチルで置き換えたこと以外は、上記実施例104の化合物に記載の手法を用いて合成した。蒸発の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から1:1で精製し、淡黄色の油を得た。収率:67.3。MSMH332791HNMR119215317328332344344363405746753754760768実施例1133-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン3-トリメチルシリルエチニル-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン化合物113a表題の化合物を、化合物3aの代わりに化合物90aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーHorizonTM-Biotage製により石油エーテル-EtOAcグラジエント、99:1から95:5を用いてで溶出して、精製した。収率:34.1。3-[6-メチル-2-ピリジル-エチニル]-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物3cを化合物113aに置き換えたこと以外は、上記実施例3の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP1TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から7:3で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:36.5。MSMH291391HNMR178194201212212235262298721740764実施例1143-3-クロロフェニル-エチニル-1,7-ジオキサ-2-アザスピロ[4.3]オクタ-2-エン3-メチレンオキセタン化合物114a表題の化合物を、1-t-ブトキシカルボニル-3-アゼチジノンを3-オキセタンに置き換えたこと以外は、上記化合物28aに記載の手法を用いて得た。反応粗生成物をさらなる精製をせずに、次の工程に用いた。3-3-クロロフェニル-エチニル-1,7-ジオキサ-2-アザスピロ[4.3]オクタ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fを、化合物3aの代わりに化合物114aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、90:10から75:25、ついで自動RPクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、溶離液NH42CO3水溶液1.6g/l-AcCN1:1で精製し、黄色の固体として表記の化合物を得た。収率:3-オキセタンから3.7。MSMH248381HNMR349473505732738744750755実施例1153-3-クロロフェニル-エチニル-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物3bを化合物31fに、化合物3aを1-メチレンシクロヘキサンに置き換えたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:0から9:1で精製した。純粋な表題の化合物を得るためには追加の他の精製が要求され、石油エーテル-Et2Oグラジエント、1:0から9:1で行った。収率:90.5。MSMH273761HNMR133154154173298748751759766実施例1163-3-クロロフェニル-エチニル-8-ジフルオロメチレン-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エントリス-ジメチルアミノホスフィンの2.6ml無水THF溶液を、窒素雰囲気下で、ジブロモジフルオロメタンの3.9ml無水THF溶液に0°Cで15分間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、ついで実施例32の化合物0.275g、0.956mmolの溶液をそれに滴下した。一夜間静置した後、溶液を蒸発し、残留物をEtOAcで回収した。水で洗浄し、有機層をNa2SO4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固し、得られた粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から8:2で精製し、52mgの表題の化合物を得た。収率:13.7。MSMH322201HNMR165186211230305749752760765769実施例1173-3-クロロフェニル-エチニル-8-カルバモイル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物27dを化合物22cに置き換えたこと以外は、上記実施例96の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、1:0から93:7で精製し、白色の固体として表題の化合物を得た。収率:76.9。MSMH318251HNMR164172306331346598749753759765774実施例1183-3-クロロフェニル-エチニル-8-2-フロイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物27dを化合物22cに置き換え、メチルイソシアネートの代わりに2-フロイルクロライドを用いたこと以外は、上記実施例96の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、95:5から8:2で精製し、105mgの表題の化合物を得た。収率:60.2。MSMH369301HNMR184312366375390663700749753762768784実施例1193-3-クロロフェニル-エチニル-8-N-メトキシ-N-メチル-カルバモイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物27dの代わりに化合物22cに置き換えたこと以外は、上記実施例110の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から5:5で精製し、淡黄色の油を得た。収率:74。MSMH362301HNMR176284308336349354749753759767実施例1203-3-クロロフェニル-エチニル-8-ジエチルカルバモイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物27dを化合物22cで、メチルイソシアネートをN,N-ジエチルクロロホルムアミドで置き換えたこと以外は、上記実施例96の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から6:4で精製し、表題の化合物を得た。収率:47.1。MSMH374341HNMR105175306308317317325749752760765769実施例1213-3-クロロフェニル-エチニル-8-3-クロロベンゾイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物27dを化合物22cで、メチルイソシアネートを3-クロロベンゾイルクロライドで置き換えたこと以外は、上記実施例96の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から6:4で精製し、淡黄色の油として52mgの表題の化合物を得た。収率:67.5。MSMH413251HNMR182310333366383736741745761767実施例1223-3-クロロフェニル-エチニル-8-エトキシカルボニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物27dを化合物22cで置き換えたこと以外は、上記実施例112の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から8:2で精製し、白色の固体として表題の化合物を得た。収率:62。MSMH347271HNMR119173307337355405749753761767実施例1233-3-クロロフェニル-エチニル-8-1-ピロリジニルカルボニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物27cを化合物22dで置き換えたこと以外は、上記実施例106の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、7:3から3:7で精製し、淡黄色の固体として52mgの表題の化合物を得た。収率:72.6。MSMH372421HNMR167183307315329749752761767実施例1243-3-クロロフェニル-エチニル-8-ジメチルカルバモイル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン表題の化合物を、化合物27cを化合物22dで置き換えたこと以外は、上記実施例95の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、3:7から0:1で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:66.2。MSMH346291HNMR175275307310327749753760767実施例1253-3-クロロフェニル-エチニル-8-t-ブトキシカルボニル-6-メトキシ-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン1-t-ブトキシカルボニル-3-メトキシ-4-メチレン-ピロリジン化合物125aLAlcarazetalOrganicLetters2001vol3no25p40514054に記載されているように調製されている1-t-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシ-4-メチレン-ピロリジン0.257g、1.29mmolの8mlTHF溶液にNaHを添加し、室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。室温で0.5時間撹拌後、ヨウ化メチル0.057g、1.42mmolを添加し、得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。一夜間静置した後、反応系を水でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をかん水で洗浄し、Na2SO4に通して乾燥し、蒸発乾固して粗生成物をを得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、9:1から7:3で精製し、165mgの表題の化合物を得た。収率:60。MSMH391423-3-クロロフェニル-エチニル-8-t-ブトキシカルボニル-6-メトキシ-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、化合物3bの代わりに化合物31fを、化合物3aの代わりに化合物125aを用いたこと以外は、上記化合物3cに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーIsoleraTM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から1:1で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率:67.6。MSMH391421HNMR142322328333335357375750754761770実施例1263-3-クロロフェニル-エチニル-8-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン3-3-クロロフェニル-エチニル-6-メトキシ-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン化合物126a表題の化合物を、化合物1bを化合物125で置き換え溶剤としてクロロホルムを用いたこと以外は、上記化合物1cに記載の手法を用いて合成した。粗生成物をさらなる精製をせずに、次の反応に用いた。MSMH291243-3-クロロフェニル-エチニル-8-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン表題の化合物を、化合物27dを化合物126aで、4-メチル-1-ピペラジンカルボニルクロライドをクロロギ酸エチルで置き換えたこと以外は、上記実施例104の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーSP01TM-Biotage製、石油エーテル-EtOAcグラジエント、8:2から1:1で精製し、表題の化合物を得た。収率:52.6。MSMH363431HNMR129300342350384412423733738745754実施例127mglu5受容体サブタイプの選択されたアンタゴニストの親和性ラット脳内代謝型グルタミン酸受容体5における放射リガンド結合アッセイ方法a膜標本:オスのスプラーグドーリーラット200~300g、チャールズリバー、イタリアは、頸椎脱臼により殺処分し、前脳皮質、線条体および海馬は、ポリトロンホモジナイザーキネマチカKinematica製を用いて、pH7.4の50mMの冷トリス緩衝液50容量で、ホモジナイズした2×20秒。ホモジネートは、48000xgで15分間遠心分離し、50容量の同一の緩衝液で再懸濁し、37°Cで15分間インキュベートし、さらに2回以上、遠心分離および再懸濁を行った。最終的な沈殿物を凍結し、使用するまで-80°Cで保管した。b結合アッセイ:ラット前脳から得た沈殿物の、20mMのHEPES100容量、2mMのMgCl2、2mMのCaCl2にpH7.4にて再懸濁した。膜を、競合する薬剤の不存在下または存在下で、4nMの[3H]MPEPと共に最終容積1mlで、25°Cで60分間インキュベートした。非特異的結合は、10μMのMPEPの存在で決定したSpoorenWetalTrendsPharmacolSci223313372001。インキュベートは、冷トリス緩衝液pH7.4の添加により終了し、0.5のポリエチレンイミンで前処理をしたフィルターマット1204-401ワラックフィルターで急速ろ過を行った。フィルターを冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に保持する放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリでカウントした。cデータ解析:試験化合物の放射性リガンドの特異的な結合の阻害は、非線形曲線適合ソフトウェアプリスム4.0グラフパッド、サンジエゴ、CAを用いて、50阻害濃度IC50値を概算することにより解析した。IC50値は、チェン-プルソフChengPrusoff式ChengYCPrusoffWHBiochemPharmacol22309931081973により、親和定数Kiに変換した。結果本発明の化合物のmGlu5受容体に対する親和性Kiは、0.1~1000nMの間である。例えば、実施例12の化合物は3.88nMのKiを有し、実施例110の化合物は1.49のKiを有する。実施例128mGlu1受容体サブタイプの選択されたアンタゴニストに対する親和性ラット脳内代謝型グルタミン酸受容体1における放射リガンド結合アッセイ方法a膜標本:オスのスプラーグドーリーラット200~300g、チャールズリバー、イタリアを頸椎脱臼により殺処分し、小脳を、ポリトロンホモジナイザーキネマチカ製を用いて、pH7.4の50mMの冷トリス緩衝液50容量で、ホモジナイズした2×20秒。ホモジネートを、48000xgで15分間遠心分離し、50容量の同一の緩衝液で再懸濁し、37°Cで15分間インキュベートし、さらに2回以上、遠心分離および再懸濁した。最終的な沈殿物を凍結し、使用まで-80°Cで保管した。b結合アッセイ:ラット小脳から得た沈殿物を、50mMのトリス、1.2mMのMgCl2、2mMのCaCl2にpH7.4にて再懸濁した。膜は、競合する薬剤の不存在下または存在下で、1.5nMの[3H]R214127と共に最終容積1mlで、0°Cで30分間インキュベートした。非特異的結合は、1μMのR214127の存在下で決定された。インキュベートは、冷トリス緩衝液pH7.4の添加により停止し、0.5のポリエチレンイミンで前処理をしたフィルターマット1204-401ワラックフィルターで急速ろ過を行った。フィルターを冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に保持する放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリでカウントした。cデータ解析:試験化合物の放射性リガンドの特異的な結合の阻害は、非線形曲線適合ソフトウェアプリスム4.0グラフパッド、サンジエゴ、CAを用いて、50阻害濃度IC50値を概算することにより解析した。IC50値は、チェン-プルソフChengPrusoff式ChengYCPrusoffWHBiochemPharmacol22309931081973により、親和定数Kiに変換した。結果本発明の化合物のmGlu1受容体に対する親和性は、mGlu5受容体に対する親和性より少なくとも10倍低い。実施例129グループIImGlu2mGlu3受容体サブタイプの選択されたアンタゴニストに対する親和性ラット脳内グループII代謝型グルタミン酸受容体における放射リガンド結合アッセイ方法a膜標本:オスのスプラーグドーリーラット200~300g、チャールズリバー、イタリアを頸椎脱臼により殺処分し、前脳皮質、線条体および海馬を、リトロンホモジナイザーキネマチカ製を用いて、pH7.4の50mMの冷トリス緩衝液50容量で、ホモジナイズした2×20秒。ホモジネートは、48000xgで15分間遠心分離し、50容量の同一の緩衝液で再懸濁し、37°Cで15分間インキュベートし、さらに2回以上遠心分離および再懸濁した。最終的な沈殿物を凍結し、使用するまで-80°Cで保管した。b結合アッセイ:ラット前脳からの沈殿物を、氷冷したアッセイ緩衝液10mMのリン酸カリウム100nMの臭化カリウム、pH7.6で3回洗浄した。最終沈殿物を200容量のアッセイ緩衝液で再懸濁し、膜を競合する薬剤の不存在下または存在下で、1nMの[3H]LY341495と共に最終容積1mlで、0°Cで30分間インキュベートした。非特異的結合は、1mMのl-グルタミン酸塩の存在下で決定したWrightRAetalJPharmacolExpTher2984534602001MutelVetalJNeurochem75259026012000。インキュベートは、冷トリス緩衝液pH7.4の添加により終了し、0.5のポリエチレンイミンで前処理をしたフィルターマット1204-401ワラックフィルターで急速ろ過した。フィルターを冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に保持する放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリでカウントした。cデータ解析:試験化合物の放射性リガンドの特異的な結合の阻害は、非線形曲線適合ソフトウェアプリスム4.0グラフパッド、サンジエゴ、CAを用いて、50阻害濃度IC50値を概算することで解析した。IC50値は、チェン-プルソフChengPrusoff式ChengYCPrusoffWHBiochemPharmacol22309931081973により、親和定数Kiに変換した。結果本発明の化合物は、1000nMまで、3HLY341495のグループIImGlu2mGlu3代謝型グルタミン酸受容体に対する結合性に影響を与えなかった。実施例130リン酸イノシトールの蓄積としてのmGlu5受容体における機能活性の決定mGlu5受容体における試験化合物の作用機序アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストを決定するために、mGlu5受容体を発現する細胞内で測定される、異なる濃度の試験化合物自体の不存在下および存在下で、アゴニストグルタミン酸塩またはキスカル酸に応答するリン酸イノシトール生産物の刺激の濃度依存性を比較した。細胞は、細胞から放出されるグルタミン酸の予想され得る作用を避けるために、グルタミン酸分解酵素IU/mlのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼおよび2mMのピルビン酸塩でプレインキュベートした。刺激は、10mMのLiClを含む培地および異なる濃度のアゴニストグルタミン酸塩またはキスカル酸またはアゴニスト活性を試験するための化合物とで行った。アンタゴニストの活性が検討される場合には、アゴニストの添加の20分前に試験化合物を細胞培養物に添加し、アゴニストの存在下でさらに培養した。インキュベーションを氷冷した過塩素酸を添加して停止し、サンプルを中和し、遠心分離し、上澄を、アマーシャムバイオサイエンスからのバイオトラクD-ミオ-イノシトール1,4,5-トリホスフェートアッセイシステムを用いるリン酸イノシトールIPの蓄積の決定に利用した。D-ミオ-イノシトール1,4,5-トリホスフェートIP3は、試験管あたり0.19~25pmol0.08~10.5ngの範囲で測定されうる。アッセイでは、ラベルされていないIP3が、限定された数のウシ副腎IP3結合タンパク質に対して一定量の[3H]-ラベルしたIP3と競合する。結合したIP3は、結合タンパク質を試験管の底にもたらす遠心分離により、遊離のIP3から分離する。上澄中の遊離のIP3は、試験管に付着する結合分画を残して、単純なデカンテーションで除去することができる。試験管における放射活性の測定は、サンプル中のラベルされていないIP3の量を検量線から補間することにより決定することができる。EC50/IC50は、ソフトウェアプリスム4.0グラフパッド、サンジエゴ、CAを用いる非線形回帰分析により決定した。結果本発明の化合物は、拮抗作用を示した。実施例131知覚反応のあるラットにおける膀胱内圧測定の効果方法チャールズリバーにより提供された体重300~400gのオスのスプラーグドーリーラットCrl:CDSDIGSBRを用いた。その動物は、餌と水とを自由摂取できるよう飼育し、実験の間を除き、温度22~24°Cで、強制的に12時間照明/12時間消灯サイクルで維持した。知覚反応のあるラットの尿動態パラメータを定量化するために、以前に報告GuarnerietalPharmacolRes241751991された手順に従って、膀胱内圧測定の研究を行った。つまり、ラットを、3ml/kgのエクイテシン溶液ペントバルビタール30mg/kgおよび抱水クロラール125mg/kgの腹腔内投与により麻酔し、仰向けに置いた。約10mmの長さの正中切開を、毛がそられて、消毒された腹壁に行った。膀胱を付着した組織から穏やかにはずし、空にし、次いでポリエチレンカニューレ0.58mm内径、0.96mm外径を用いて、切開部を介して膀胱体内にカニューレを挿入し、これを蚕糸で取り外せないように縫合した。カニューレは、後肩甲領域の皮下トンネルを通じて体外に出し、動物によって取り外される危険性を回避するため、プラスチックアダプタに接続した。薬剤試験のために、移植後第1日目のラットを使用した。実験当日、ラットを、改造Bollmanケージ、すなわち、ラットが通常の身をかがめた姿勢をとるには十分大きいが、振り向くことを阻止するには十分狭い制限ケージに入れた。約20分間の安定化期間後、0.1ml/分の一定速度で膀胱に温かい37°C生理食塩水を連続注入するため、膀胱カニューレの自由端を、T型チューブを介して圧力変換器StathamP23XLおよび蠕動ポンプGilsonminipuls2に接続した。膀胱内に生理食塩水を注入する間の管腔内圧の信号膀胱内圧測定図を、ポリグラフBiomedicaMangoni社製のBM614/2増幅器を備えたRectigraph-8KSan-eiで連続的に記録するか、またはデータ収集システムPowerLab,チャート4ソフトウェアADInstruments社製によってPCに保存した。膀胱内圧測定図から、膀胱容量BVCを評価した。BVCmlは、排尿をもたらす排尿筋収縮を誘発するために必要な、膀胱内に注入される生理食塩水容量として定義される。基底のBVC値を、最初の30~60分間に記録した膀胱内圧測定図に観測された値の平均として評価した。アッセイのこの時点で注入を中断し、胃チューブにより経口的に試験化合物を投与した。処置後1、2および3時間の間に観察した膀胱内圧測定図で得られた平均値から、再開される膀胱注入およびBVCの変化を評価した。化合物を2ml/kgの量で投与した。対照動物群には、0.5メトセルmethocel水溶液に相当する同一量の溶媒を与えた。所定の試験条件下では、BVCの測定は排尿の間隔時間の測定と等価である。統計分析各実験群は4~11匹で構成された。全てのデータを、平均±標準誤差として表わした。基底値に対するBVCの変化、およびBVCのΔ値mlにおける差異時間xにおけるBVCから基底値を差し引いた値も、各ラット/時間について評価した。図中、データは、基底値に対する変化として報告されている。Δ値と同様にBVC値の統計分析を、S.A.S./STATソフトウェア、バージョン6.12により行った。溶媒と活性治療効果の差異はBVCのΔ値について評価し、種々の時間における値と基底値との差異はオリジナルのBVCデータに基づいて評価した。結果本発明の化合物は、0.1~10mg/kgの経口投与が、膀胱容量の増大に有効であることが実証された。1mg/kgを経口投与された、対照化合物であるMTEPは、膀胱容量のわずかな増大を示すのみであったが、3mg/kg用量では、このパラメータの持続的な増大を誘発し、処置後3時間の溶媒群で統計的に有意を示す結果となった。本発明の化合物および標準品の活性は、MED膀胱容量の統計的に有意な増加を誘発する最小有効量として表される。MTEPは、3倍のMEDを示す。本発明の化合物に関しては、MEDが等しいか、より優れるものがあった。例えば、実施例78の化合物は、3倍のMEDを示した。実施例132三叉神経節の電気的刺激によって誘発されたラット硬膜における血漿の浸出三叉神経節の電気的刺激は、血漿の浸出の原因となる、硬膜における炎症を誘発する。この動物モデルは、偏頭痛に有用な薬物の試験に広く受け入れられている。体重175~190gのオスのウィスター系ラットを、50mg/kgのペントバルビタールの腹腔内投与によって麻酔し、頚静脈に薬物を注入するためのカニューレを挿管した。動物を定位固定装置stereotaxicframeに置いた。ブレグマから横に3.0mm、後方に3.2mmの位置に、ドリルを用いて左右対称の削孔を開け、電極を硬膜から9.5mmの位置に下ろした。右の三叉神経節に電気的刺激5分;2.0mA、5Hz、5ミリ秒の持続時間を与える前に、試験化合物または対照溶媒の溶液を10分間静脈投与し、血漿タンパクの浸出のマーカーとして、エバンスブルー30mg/kgの静脈投与を電気的刺激の前に5分間与えた。刺激終了の15分後、左心室を通じて動物に50mlの生理食塩水を潅流し、血管内のエバンスブルーを除去した。硬膜を除去し、ブロット乾燥blotteddryし、体重を計測した。組織のエバンスブルーを、50°Cで24時間、0.3mlのホルムアミドで抽出した。染料濃度を、波長620nmの分光光度計で測定し、標準曲線を補間し、組織重量1mgあたりのngエバンスブルー含量として表した。浸出は、刺激を受けた側のエバンスブルー含量を、刺激を受けなかった側のエバンスブルー含量で割ることにより計算した商として表した。実施例133イヌにおけるGERDモデルビーグル犬は、食道瘻が造設された状態にあり、食道および胃に沿って内圧測定用カテーテルおよびpHプローブが通されている。下部食道括約筋および胃の基底圧を記録した後、評価される化合物および対照溶媒を静注経路によって投与する。StakebergJおよびLehmannANeurogastroenterolMot11:125132に従い、一過性下部食道括約筋弛緩TLESRsおよび酸の逆流を酸性食の注入によって誘発した後、40ml/分で空気を注入する蠕動ポンプを用いて胃を膨張させる。活性化合物は、用量依存的に、TLESRの頻度および酸の逆流に関係したTLESRを低減する。活性は、溶媒対照と比較した両方のパラメータの阻害として決定される。実施例134ラットにおけるフォーゲルVogelのコンフリクト試験法抗不安活性を検出するこの方法は、フォーゲルらにより、抗不安薬は、飲水行動を増加するとして述べられているVogelJRBeerBClodyDEAsimpleandreliableconflictprocedurefortestingantianxietyagentsPsychopharmacologia21171971。ラットを、約48時間の間水を与えず、その後1cm間隔のステンレススチールの棒0.4cmで構成される床を有する、透明なプレキシガラス製の筐体15×32×34cmに、個々に置いた。筐体の後壁は、不透明なプレキシガラスで作られていたので、実験動物から観察者が隠されていた。対壁の中央で、床から5cmのところには、金属製の水の噴出口がケージ内に突き出て、ショック発生器のポールの一つに連結していた。ショック発生器の他のポールは、金属性の格子床に連結していた。ラットは、水の噴出口が設置されるまで、探索するままにした。その後、それが水を飲むたびに水を飲み始めてから2秒でわずかな電気ショック1.7mA、1秒を受けた。3分間の試験の間に、罰せられた飲水の回数をカウントした。試験を盲検で行った。試験化合物を、試験前60分に経口投与し、溶媒の対象群と比較した。実施例135自発的なアルコールの自己投与トレーニングこの方法は、物質乱用モデルを評価するためと、この行動を阻止する本発明の化合物の活性を検出するために用いた。Samsonにより以前に記載された訓練プロトコールを修正したものを用いることで、ラットを経口のエタノールの自己投与を訓練した。手短に言えば、ラットは、三日間連続で続くトレーニングセッションに先立って、12時間水を与えず、定率1FR1強化スケジュール下で、両方のレバーで0.2W/Vサッカリン溶液の0.1-mlの量に反応するために訓練した。この最初のトレーニングの後、水の制限は終わり、動物は、それに続くトレーニングと試験を通して、彼らの住居であるケージ内で、餌と水を自由に得る。非制限ラットには、エタノール自己投与トレーニングが始まる前に、サッカリンに反応して習得したことを確認するために、2つの付加的なサッカリンセッションを課した。その後、次の3つのセッションの間に、右レバーでの反応が、5w/vエタノール0.1mlと0.2サッカリン溶液の送達をもたらした。左レバーでの反応は、記録したが、プログラムした結果を有さなかった。その後、エタノール濃度を最初に8まで上げ、それから10に上げ、サッカリンを飲用溶液から完全に取り除くまで、サッカリン濃度を減少させた。10w/vエタノール濃度での強化の最終スケジュールは、光刺激が加えられることを除いてはトレーニングスケジュールと類似していた。このため、30-分間のセッションの間に、有効なレバーへの応答は、0.1mlのエタノールの送達と、加えて3秒間の刺激光の照射をもたらした。左レバーは、無効のままだった。ラットがこのような状況下で、安定したエタノール自己投与に到達したとき、エタノール自己投与に対する腹腔内投与後の試験化合物の効果を試験した。自己投与セッションが始まる前30分に、アゴニストを投与した。実施例136ラットにおける神経因性疼痛試験ベネットBennet心因性疼痛を有するラットにおける鎮痛作用を検出する、その方法は、ベネットBennetとサイXieによって述べられているBennettGJXieYKAperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninmanPain33871071988。ラットの一般的な坐骨神経を慢性的に結紮する損傷は、痛覚過敏、異痛症および自発通を伴い、それゆえ人の抹消神経痛のモデルを構築する。抗痛覚過敏剤は、痛覚過敏の長期のサインを減少する。ラット150~200gを麻酔しペントバルビタールナトリウム40mg/kg腹腔内投与、通常の左坐骨神経を露出するために、大たい部中央平坦部の切開を行った。1mm間隔の4つの結紮を坐骨神経の周囲で大雑把に結んだ。それから、傷を縫合した。ラットを回復させた。手術後1週間で、慢性疼痛の状態を完全に組み込んだとき、ラットは両後足の触覚および熱刺激を連続して示した。触覚刺激のために、動物を、格子状の床の逆位のアクリルプラスチックボックス17×11×14cmの下に置いた。電子式フォンフレイVonFreyプローブのチップが、非炎症性および炎症性の後ろ足に増加する力を加え、足離脱を誘発する力を自動的に記録した。この手順は3回行われ、足当たりの平均力を計算した。熱刺激のために、装置は、上昇するガラスの床上に置かれた個々のアクリルプラスチックボックス17×11×14cmを含む。ラットをボックス内に入れ、慣らすために、10分間自由にさせた。それから、可動性の赤外線放射源96±10、W/cm2が最初に後足の非障害部に焦点を合わせ、その後、後足の障害部に焦点を合わせ、足の離脱待機時間を自動的に記録した。組織の損傷を避けるために、熱源を45秒後に自動的に切断した。薬剤治療を受けるのに先立って、全ての動物は、後ろ足の触覚刺激を受け、後ろ足の損害部の痛みに基づいて、合致する治療グループに割り当てた。グループ当たり、8匹のラットが研究された。試験は盲検で行われた。化合物を試験前60分に経口で投与し、溶液対照群0.5カルボキシメチルセルロースCMC蒸留水溶液と比較した。実施例137マウスモデルにおける辺縁系てんかん発生FMRP脆弱X精神遅滞タンパク質は、辺縁系転換発生を抑制することに重要な役割を果たしており、FXSを有する患者のてんかんに対する増大する感受性が、過度な神経的興奮に対する脆弱性を緩和する重要な恒常性のファクターの喪失の直接的な結果であることを予見する。周期の明相の間に、12週齢の成熟したマウスで、FMR1突然変異マウスmGlu5の発現が減少したノックアウトマウスでキンドリング試験を行った。捩れた双極子電極を、ペントバルビタール60mg/kgで麻酔した動物の右の扁桃体配位:側面2.9mm、後部からブレグマまで1.2mm、硬膜下4.6mmに埋め込んだ。動物は、回復に10日与えられた。各々のマウスの脳波図上で認められる発作の閾値ESTは、最初は50lAで、60Hzで1秒間に一連の1msの二相性矩形パルスを適用することにより、決定した。少なくとも5秒間続く脳波図上で認められる発作を引き起こすまで、10lAにより増加する付加的な刺激を2分間隔で施した。EST強度の刺激は、それに続いて一日に一度適用した。EEGと行動上の発作を、観察し、記録した。発作の行動的発現の過酷さを、ラシーヌRacine1972の基準により分類した。クラス4以上の3回の連続発作が起きることによって、完全なキンドリングを定義する。全ての外科的およびキンドリング手順は、遺伝子型に盲検で行った。各々の遺伝子型を刺激していない対照の動物は、扁桃体への電極の外科的埋め込みを受け、同様に管理していたが、刺激はしていなかった。電極の配置は、メチルグリーン-Y染色により確認した。電極を正しく配置した動物からのデータを分析した。クラス5の発作を誘発する刺激の前30分に、試験される薬剤を腹腔内注入により投与した。実施例1386-ヒドロキシドーパミン-損傷ラットこのモデルは、脳内のパーキンソン病変を再生するための、および薬剤の保護効果を研究するための、信用性があり、確固たるモデルである。黒質線条体系に病変を作成するために、メスのスプラーグドーリーSpragueDawleyラット180~220gが定位脳手術を受けた。各々の実験グループ内では、半分の動物は、0.01のアスコルビン酸と共に6-ヒドロキシドーパミン6-OHDAの生理食塩水溶液の線状体内への注入を受け病変動物、残りの動物は、0.01のアスコルビン酸の生理食塩水溶液の線状体内への注入を受けた対照動物。片側のみの6-OHDAの線状体内注入ラットの外科的手順では、ペントバルビタールナトリウム60mg/kg、腹腔内投与で麻酔をして、頭部を傾斜した頭蓋内の位置-3.0mmに拘束する、コプフKopfの定位固定装置に置いた。頭皮の正中線を切開し、頭蓋の適切な位置を介して、穿頭孔をドリルであけた。これを通して、先端が丸い30ゲージのカニューレを用いることで大脳内の注入が左線条体へ届く。注入のための定位の配位は、パキノスPaxinosおよびワトソンWatosonのアトラスによれば、ブレグマから前部に0.3mmおよび後部に3.0mm、皮質表面から前面に5.2mmであった。病変ラットは、4μlの2.5μgの生理食塩水/μl6-OHDA/0.01w/vアスコルビン酸を受け取るが、対照のラットは、4μlの生理食塩水/0.01w/vアスコルビン酸を受け取り、針は、ゆっくり引き抜く前に、注入後10分間適切な位置にとどめた。頭蓋骨に封をした後、切開を閉じ、動物を回復させた。病変を誘発する前に、試験化合物を14日間投与した。線条体のドーパミン神経終末の損失からの試験化合物の保護を、[3H-マジンドールオートラジオグラフィにより評価した。定位脳手術の7日後に、ラットを軽く麻酔しCO2/O2:80/20、頭部を切り落とした。脳を速やかに除去し、液体窒素で凍結し、ついで切片にする前に-40°Cで保存した。パキノスPaxinosおよびワトソンWatosonのアトラスに従って、ブレグマから30mmのレベルで、線条体の連続的な冠状断の14μm切片をカットするために、Reichert-Jung社製のクリオスタットを用いた。切片は、ポリ-L-リシンでコートしたスライド上にマウントし、使用まで-20°Cで保存した。ラットの脳から採取した線条体の切片内のドーパミン神経終末を可視化するために、[3H-マジンドールオートラジオグラフィを用いた。全てのオートラジオグラフィの段階は、非特異的結合を減らすために、4°Cで行った。スライドにマウントされた線条体の切片は、120mMのNaClと5mMのKClを含む50mMのトリス-塩酸溶液pH7.9中で、15分間プレインキュベートした。切片は、ノルアドレナリン取り込み位置で非選択的[3H-マジンドール結合を阻止するために、300mMのNaClと5mMのKClを含む4nMの[3H]-マジンドールの50mMのトリス-塩酸溶液pH7.9で60分間インキュベートした。ドーパミン取込み部位の選択的阻害剤であるノルフィリン100μMを、非特異的結合を決定するために用いた。切片は、過度の[3H-マジンドールを取り除くために、氷冷した培養緩衝液中で2回2×3分洗浄し、冷乾燥空気の流れのもとで乾燥した。一度乾燥し、放射線を標識した切片を、ハイパーフィルムHyperfilm-3Hに並置し、線条体のドーパミン神経終末の濃度を撮像し、フィルム上に現像するために21日間露光した。露光期間に続き、フィルムは、フェニソールPhenisolX線現像液で現像し、停止浴の弱い溶液で短くすすぎ、ハイパムHypamX線定着液で10分間定着した。コンピュータを用いた濃度測定をフィルム画像の光学濃度を定量するために用いた。このシステムは、[3H]-標準を用いて測定するので、光学濃度測定は、nCimm2で得られた。特異的な結合を、全体の結合から非特異的な結合画像を差し引くことによって決定し、完全な線条体で測定した。データ分析光学濃度の平均と標準誤差は、各々の動物の線条体の少なくとも3つの連続的な冠状断から得られた個々の測定から決定した。"