"下記一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。式中、R1は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ及び/又はパラ位において1、2、3又は4つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、R2は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、1以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、R3は、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ又はパラ位において1、2、3又は4つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、R4は、水素原子、低級アルキル基又は酸性官能基であり、nは1又は2である。前記一般式Iで表される化合物であって、R1は、パラ位において電子求引基で置換された基、メタ位において電子求引基で置換された基又はオルト、メタ又はパラ位において電子供与基で置換された前記基であるか、メタ及びパラ位において電子求引基で置換された基であるか、オルト及びパラ位において電子求引基で置換された前記基であるか、置換又は非置換の複素環基であり、R3は、パラ位において電子求引基で置換された芳香族基であるか、オルト、メタ又はパラ位においてアルキル基及び/又は電子求引基で置換されていてもよい芳香族複素環基又は脂環基であり、R2及びR4は水素原子であり、nは1である、請求項1に記載の化合物。前記一般式Iで表される化合物であって、R1は、ニトロ基、トリフルオロメチル基、水酸基、フッ素原子又はイソプロポキシ基で任意に一置換又は二置換されたフェニル基又はピリジル基であり、R2は水素原子であり、R3は、トリフルオロメチル基又はメトキシカルボニル基で任意に一置換又は二置換されたフェニル基、メチル基、フッ素原子又はニトロ基で任意に一置換又は二置換されたピリジル基、ピリミジル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基又はピラゾリル基であり、R4は水素原子であり、nは1である、請求項1又は2に記載の化合物。前記一般式Iで表される化合物が、7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチルキノリン-8-オール、4-8-ヒドロキシキノリン-7-イル4-ニトロフェニルメチルアミノ安息香酸エチル、4-{[8-ヒドロキシキノリン-7-イルフェニルメチル]アミノ}安息香酸エチル、7-フェニルアミノピリジン-2-イルメチルキノリン-8-オール、7-[ピリジン-2-イル4-トリフルオロメチルフェニルアミノメチル]キノリン-8-オール、7-[3-メチルピリジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチル]キノリン-8-オール、7-[6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチル]キノリン-8-オール、7-[4-メチルピリジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチル]キノリン-8-オール、2-4-メチルピリミジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチルフェノール、7-4-メチルピリミジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチルキノリン-8-オール、7-[2-ヒドロキシフェニル4-メチルピリミジン-2-イルアミノメチル]キノリン-8-オール、7-[4-イソプロポキシフェニル6-メチルピリジン-2-イルアミノメチル]キノリン-8-オール、7-[2-ヒドロキシフェニル6-メチルピリジン-2-イルアミノメチル]キノリン-8-オール、7-[4-フルオロフェニルピロリジン-1-イルメチル]キノリン-8-オール、7-{[5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イルアミノ]3-ニトロフェニルメチル}キノリン-8-オール、7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ3,4-ジフルオロフェニルメチルキノリン-8-オール、7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ3-トリフルオロメチルフェニルメチルキノリン-8-オール、7-[4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチル]キノリン-8-オール、7-[6-メチルピリジン-2-イルアミノピリジン-2-イルメチル]キノリン-8-オール、7-[5-フルオロピリジン-2-イルアミノピリジン-2-イルメチル]キノリン-8-オール、7-[5-クロロピリジン-2-イルアミノピリジン-2-イルメチル]キノリン-8-オール、7-[5-メチル-6-ニトロピリジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチル]キノリン-8-オール又は7-[3-ヒドロキシフェニル6-メチルピリジン-2-イルアミノメチル]キノリン-8-オールである、請求項1に記載の化合物。下記一般式Iで表される化合物の製造方法であって、式中、R1は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ及び/又はパラ位において1、2、3又は4つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、R2は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、1以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、R3は、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、これらの基は、オルト、メタ又はパラ位において1、2、3又は4つの電子求引基又は電子供与基で任意に置換されていてもよく、R4は、水素原子、低級アルキル基又は酸性官能基であり、nは1又は2である。下記一般式IIで表される8-ヒドロキシキノリン誘導体を、下記一般式IIIで表されるオキソ化合物及び下記一般式IVで表されるアミンと反応させ、得られた前記一般式Iで表される化合物を、必要に応じてその薬学的に許容し得る酸付加塩に転化及び/又はその塩から単離することを特徴とする製造方法。式中、置換基は上述した通りであり、R3は、R3について定義した基からR3とは独立して選択され、R3は水素原子であってもよく、R3及びR3は、互いに結合して環状第二アミンを形成していてもよい。前記一般式Iで表される請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容し得る酸又は塩基と共に形成されたその塩と、薬学的に許容し得る固体又は液体の担体及び/又は賦形剤と、を含む医薬組成物。前記一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、不活性な薬学的に許容し得る固体又は液体の担体及び/又は賦形剤と混合することを特徴とする、請求項6に記載の医薬組成物の製造方法。治療有効量の前記一般式Iで表される請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、神経学的及び/又は酸化ストレス関連疾患の治療方法。前記神経学的及び/又は酸化ストレス関連疾患は、虚血、再潅流障害、心臓血管疾患、神経変性障害特にアルツハイマー病及びハンチントン病、外傷、神経精神疾患特に鬱病及び不安障害、肝臓、腎臓及び肺損傷から選択される、請求項8に記載の方法。本願明細書において使用する用語は以下の通り解釈されるものとする。低級アルキル基という用語は、炭素原子数1~4の分岐状又は非分岐状アルキル基例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等を意味する。低級アルケニル基という用語は、炭素原子数2~4の分岐状又は非分岐状アルケニル基例えば、アリル基、プロペニル基等を意味する。シクロアルキル基という用語は、炭素原子数3~8の環状基例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等を意味する。アリール基という用語は、単環又は二環芳香族炭化水素基例えば、フェニル基、ナフチル基等を意味する。アラルキル基という用語は、上記定義を満たすアリール基で一置換又は二置換されたアルキル基例えば、べンジル基、β-フェニルエチル基等を意味する。複素環基という用語は、1以上の酸素、窒素及び/又は硫黄原子を含む3~7員環好ましくは5又は6員環の芳香族基例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、オキサゾリル基等を意味する。ハロゲン原子という用語は、臭素、フッ素、塩素又はヨウ素原子を意味し、フッ素及び塩素原子が好ましい。電子求引基置換基は、好ましくはハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はニトロ基である。電子供与基置換基としては、低級アルキル基例えば、メチル基が挙げられる。酸性官能基は、エステル基低級アルコキシカルボニル基好ましくはメトキシカルボニル基、ニトリル基又は酸アミド基であってもよい。一般式Iで表される化合物は、水酸基において塩基と塩を形成するか、窒素原子において酸と塩を形成する。塩の形成には、薬学的に許容し得る塩基例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物又は薬学的に許容し得る無機又は有機酸例えば、塩酸、臭化水素、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を使用することができる。また、本発明は、一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法であって、一般式IIで表される8-ヒドロキシキノリン誘導体を、一般式IIIで表されるオキソ化合物及び一般式IVで表されるアミンと反応させ、得られた一般式Iで表される化合物を、必要に応じてその薬学的に許容し得る塩に転化させるか、その塩から単離することを特徴とする方法を提供する。式中、置換基は上述した通りであり、R3は、R3について定義した基からR3とは独立して選択され、R3は水素原子であってもよく、R3及びR3は、互いに結合して環状第二アミンを形成していてもよい。上記反応は、修正ベッティ反応Betti,1900;Betti,1903;Phillipsetal.,1954;Phillipsetal.,1956;Phillips,1956を使用して行う。反応は溶媒中で行う。水又は有機溶媒例えば、アセトニトリルを反応媒体として使用することができる。反応は、必要に応じて酸性触媒例えば、ギ酸の存在下で行うことができる。本発明に係る化合物の製造では、出発材料に応じて以下の方法A又はBを使用した。方法A1mmolのアルデヒドを2倍量体積の水に懸濁又は溶解させ、1.1当量の第一アミンを反応混合物に添加する。混合物を60°Cで1時間保持した後、水の2倍量体積のアセトニトリル又はアセトンに溶解させた0.6当量の8-ヒドロキシキノリンの溶液を、加熱した混合物に滴下する。混合物を室温まで冷却した後、沈殿が生じるまで混合物を撹拌する。HPLC及びTLCによって反応を監視する。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。方法B1mmolのアルデヒドを3倍量体積のアセトニトリルに溶解させ、1当量のアミン、0.6当量の8-ヒドロキシキノリン及び1V/Vギ酸を反応混合物に添加する。沈殿が生じるか、キノリンのスポットが消失するまで混合物を撹拌する。混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、ヘキサン異性体混合物/酢酸エチルの混合物を使用してクロマトグラフィーを行い、アルコール又はアセトニトリルから再結晶させる。反応が完了した後、通常の方法例えば、濾過又は遠心分離を使用して反応混合物から所望の生成物を分離し、必要に応じて公知の方法再結晶又はクロマトグラフィーによって精製する。また、本発明は、活性薬剤としての一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、不活性な薬学的に許容し得る固体又は液体の担体及び/又は賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物は、固体例えば、錠剤又はカプセル、半固体例えば、坐剤又は液体例えば、注射剤製剤であってもよい。製剤は、経口、直腸又は非経口的投与することができる。本発明に係る組成物は、一般的な治療的に適当な担体及び/又は賦形剤例えば、澱粉、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ショ糖、麦芽糖、炭酸カルシウム等を含むことができる。本発明に係る医薬組成物は、治療有効量の一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を治療を必要とする患者に投与する、神経学的及び/又は酸化ストレス関連疾患の治療に使用することができる。本発明の好適な実施形態では、神経学的又は酸化ストレス関連疾患は、虚血、再潅流障害、心臓血管疾患、神経変性障害特にアルツハイマー病及びハンチントン病、外傷、神経精神疾患特に鬱病及び不安障害、肝臓、腎臓及び肺損傷から選択される。本発明に係る医薬組成物は、肝臓、腎臓及び肺損傷の場合には神経保護/心保護薬として使用することができ、鬱病、不安障害、アルツハイマー病及びハンチントン病の治療又は予防にも使用することができる。以下、実施例によって本発明についてさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例は本発明の範囲を限定するものではない。化学的実施例実施例1:7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチルキノリン-8-オール方法A水20mLを10.1g18.5mmol、Sigmaの4-ニトロベンズアルデヒドに滴下した後、2-アミノ-6-ピコリン7.95g、1.1当量、Aldrichを得られたレモンイエロー色の懸濁液に激しく撹拌しながら添加した。懸濁液の色がレモンイエローからオレンジイエローに変化した後、5.82gの8-ヒドロキシキノリン0.6当量、Sigmaを20mLのアセトンMolarに溶解させた溶液を懸濁液に添加し、反応容器を60°Cで4時間加熱した後、溶液を室温まで冷却した。沈殿した黄色の粉末を濾過し7.87g、50.8、少量のアセトンで洗浄した。その後、HPLCによって純度を調べた≧99.5。方法B4-ニトロベンズアルデヒド2.8g、18.5mmol、Sigmaを無水アセトニトリル15mL、Molarに溶解させた後、2-アミノ-6-ピコリン2g、1当量、Aldrichを得られたレモンイエロー色の溶液に撹拌しながら添加した。1.61gの8-ヒドロキシキノリン0.6当量、Sigmaを混合物に添加し、得られた混合物を室温で4日間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し4.2g、27.1、質量分光分析法によって生成物の分子量を測定し、NMRによって生成物の構造を確認しMW:386.1、HPLCによって純度を調べた≧99.6。C22H18N4O3MW:386.1;m.p.:157-160°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:Tr=7.14min1HNMR1DMSOδ2.23H,s,CH3,6.371H,d,J=7.0Hz,6.491H,d,J=7.9Hz,6.981H,d,J=8.8Hz,NHCH,7.281H,t,J=7.9Hz,7.402H,t,J=7.9,8.8Hz,7.50-7.551H,m,7.59-7.663H,m,8.162H,d,J=8.8Hz,8.281H,d,J=7.9Hz,10.11H,wides,OH.13CNMR1DMSOδ24.2CH3,51.5CH,105.6CH,111.6CH,117.7CH,121.9CH,123.52×CH,124.5Cq,126.7CH,127.7Cq,128.22×CH,136.1CH,137.3CH,138.2Cq,146.2Cq,148.4CH,149.8Cq,152.0,155.7,157.3Cq.実施例2:4-8-ヒドロキシキノリン-7-イル4-ニトロフェニルメチルアミノ安息香酸エチルベンゾカインSigma、4-ニトロベンズアルデヒドSigma及び8-ヒドロキシキノリンを出発材料として使用した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法A及び方法Bによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物:C25H21N3O5MW:443.2;収量:50mg30.9、方法A。HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC-18254nm:Tr=8.82min実施例3:4-{[8-ヒドロキシキノリン-7-イルフェニルメチル]アミノ}安息香酸エチルC25H22N2O3MW:398.1標記化合物を実施例1の方法Aによって製造した。実施例4:7-フェニルアミノピリジン-2-イルメチルキノリン-8-オールC21H17N3OMW:327.1標記化合物を実施例1の方法Aによって調製した。実施例5:7-[ピリジン-2-イル4-トリフルオロメチルフェニルアミノメチル]キノリン-8-オールピリジン-2-カルボキシアルデヒドMolarを出発アルデヒドとして使用し、4-トリフルオロメチルアニリンSigmaを第一アミンとして使用した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法A及び方法Bによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物:C22H16F3N3OMW:395.1;収量:151mg42.1、方法B;m.p.:158~161°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18254nm:Tr=10.39min1HNMR5DMSOδ6.311H,d,J=7.1Hz,6.791H,d,J=7.6Hz,7.271H,t,J=5.1Hz,7.29-7.374H,m,7.47-7.543H,m,7.751H,t,J=7.2Hz,7.741H,d,J=8.5Hz,8.241H,d,J=8.3Hz,8.551H,d,J=4.1Hz,8.851H,d,J=3.2Hz,10.241H,wides.実施例6:7-[3-メチルピリジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチル]キノリン-8-オールC22H18N4O3MW1:386.1標記化合物を実施例1の方法Aによって製造した。実施例7:7-[6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチル]キノリン-8-オール4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドSigma、2-アミノ-6-ピコリン及び8-ヒドロキシキノリンを出発材料として使用した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法A及び方法Bによって製造した。生成物方法B:C23H18F3N3OMW:409.1;229mg、32.5;m.p.:136~138°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18254nm:Tr=10.18min実施例8:7-[4-メチルピリジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチル]キノリン-8-オール2-アミノ-4-メチルピリジンMolar、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドSigma及び8-ヒドロキシキノリンSigmaを出発材料として使用した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法Bによって製造した。生成物:C23H18F3N3OMW:409.1;収量:230mg29.6;m.p.:104~107°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:Tr=7.61min1HNMR8DMSOδ2.183H,s,CH3,6.411H,d,J=5.1Hz,6.441H,s,NH,6.491H,d,J=4.9Hz,7.071H,d,J=9.2Hz,7.391H,d,J=8.9Hz,7.49-7.541H,m,7.582H,d,J=7.9Hz,7.632H,d,J=8.3Hz,7.731H,d,J=7.9Hz,7.852H,d,J=7.9Hz,8.03-8.081H,m,8.122H,d,J=8.5Hz,8.271H,d,J=8.2Hz,8.81-8.861H,m13C-NMR8DMSOδ23.5CH3,51.8NHCH,109.5CH,117.6CH,121.8CH,124.5Cq,125.1CH,125.62×CH,126.8CH,127.72×CH,127.8Cq,130.1CH,134.7Cq,136.1CH,138.1Cq,148.2Cq,148.5CH,149.6Cq,157.7CH,161.6Cq,166.3Cq.実施例9:2-4-メチルピリミジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチルフェノール2-アミノ-4-メチルピリミジンSigma、4-ニトロベンズアルデヒド及び8-ヒドロキシキノリンを出発材料として使用した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法Bによって製造した。生成物:C21H17N5O3MW:387.1;収量:344mg49.6;m.p.:136~145°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:Tr=5.21min1HNMR9DMSOδ2.143H,s,CH3,6.351H,d,J=5.8Hz,6.551H,s,7.001H,d,J=8.0Hz,7.36-7.432H,m,7.50-7.551H,m,7.561H,d,J=7.5Hz,7.601H,d,J=8.5Hz,7.791H,d,J=5.5Hz,8.152H,d,J=8.5Hz,8.281H,d,J=8.5Hz,8.84s,1H,10.1s,1H13CNMR9DMSOδ20.6CH3,51.6NHCH,109.0CH,114.2CH,117.7CH,121.9CH,123.52×CH,124.6Cq,126.7CH,127.7Cq,128.22×CH,136.1CH,138.2Cq,146.2Cq,147.1Cq,147.2CH,148.5CH,149.8,152.0,157.93Cq.実施例10:7-4-メチルピリミジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチルキノリン-8-オール4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド及び2-アミノ-4-メチルピリミジンを出発材料として使用した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法A及び方法Bによって製造した。生成物方法BC22H17F3N4OMW:410.1;収量:1.7g34.8;m.p.:144~147°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18254nm:Tr=7.75min1HNMR10DMSOδ2.243H,s,CH3,6.491H,d,J=5.1Hz,7.071H,d,J=9.0Hz,NHCH,7.391H,d,J=8.5Hz,7.49-7.551H,m,7.582H,d,J=7.7Hz,7.642H,d,J=7.9Hz,7.741H,d,J=8.5Hz,8.071H,d,J=8.9Hz,8.141H,d,J=4.9Hz,8.281H,d,J=7.7Hz,8.831H,s,10.081H,wides.13CNMR10DMSOδ23.6CH3,51.7NHCH,110.4CH,117.6CH,121.8CH,124.6Cq,125.22×CH,126.8CH,127.2Cq,127.4Cq,127.7Cq,127.82×CH,136.1CH,138.1Cq,148.2Cq,148.4CH,149.8,149.6,161.6,167.64Cq.実施例11:7-[2-ヒドロキシフェニル4-メチルピリミジン-2-イルアミノメチル]キノリン-8-オール2-ヒドロキシベンズアルデヒドMolar及び2-アミノ-4-メチルピリミジンSigmaを出発材料として使用した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法Bによって製造した。沈殿した生成物:C21H18N4O2MW:358.1;収量:45g1HNMR11DMSOδ2.213H,s,CH3,6.39-6.462H,m,6.691H,t,J=6.4Hz,6.751H,d,J=7.7Hz,7.231H,d,J=7.0Hz,7.321H,d,J=8.4Hz,7.44-7.512H,m,7.572H,d,J=8.0Hz,8.091H,d,J=5.4Hz,8.251H,d,J=8.0Hz,8.791H,wides,9.471H,wides,OH,9.801H,wides,OH.実施例12:7-[4-イソプロポキシフェニル6-メチルピリジン-2-イルアミノメチル]キノリン-8-オール4-イソプロピルオキシベンズアルデヒドMolarをアルデヒド成分として使用した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法Bによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物:C25H25N3O2MW1:399.2;収量:135mg63.1;m.p.:132~134°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:Tr=9.23min実施例13:7-[2-ヒドロキシフェニル6-メチルピリジン-2-イルアミノメチル]キノリン-8-オールサリチルアルデヒドMolar、2-アミノ-6-ピコリン1当量及び8-ヒドロキシキノリン0.6当量を出発材料として使用した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法Bによって製造した。沈殿した生成物:C22H19N3O2MW:357.1;収量:1.6g50.9;m.p.:189~191°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:Tr=5.05min1HNMR13DMSOδ2.233H,s,6.341H,d,J=6.0Hz,6.381H,d,J=7.1Hz,6.691H,t,J=7.2Hz,6.802H,m,7.022H,m,7.181H,d,J=6.2Hz,7.251H,d,J=6.8Hz,7.361H,d,J=7.4Hz,7.42-7.541H,m,7.641H,d,J=7.9Hz,8.251H,d,J=7.1Hz,8.801H,s,9.851H,s.13CNMR13DMSOδ23.9CH3,47.8CHNH,111.1CH,115.7CH,116.7CH,118.7CH,121.5CH,125.3Cq,127.2CH,127.4Cq,127.8CH,128.3CH,129.2Cq,135.9CH,137.5CH,138.2Cq,148.1CH,149.7,155.1,155.6,157.64×Cq.実施例14:7-[4-フルオロフェニルピロリジン-1-イルメチル]キノリン-8-オールC20H19FN2OMW:322.2標記化合物を実施例1の方法Aによって製造した。実施例15:7-{[5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イルアミノ]3-ニトロフェニルメチル}キノリン-8-オールC20H16N4O4MW:376.1標記化合物を実施例1の方法Aによって製造した。実施例16:7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ3,4-ジフルオロフェニルメチルキノリン-8-オール3,4-ジフルオロベンズアルデヒドを2-アミノ-6-ピコリン及び8-ヒドロキシキノリンと反応させた以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法Bによって製造した。沈殿した白色粉末:C22H17F2N3OMW:377.1;収量:275mg53.3;m.p.:162~165°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:7.97min実施例17:7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ3-トリフルオロメチルフェニルメチルキノリン-8-オール標記化合物を実施例1の方法Bによって製造した収率は実施例1よりも高かった。沈殿した白色粉末:C23H18F3N3OMW:409.1;収量:356mg57.3;m.p.:140~143°C;HPLCMeOH/H2O80:20PhenomenexC18254nm:10.21min実施例18:7-[4,6-ジメチルピリミジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチル]キノリン-8-オール標記化合物を実施例1の方法Bによって製造した収率は実施例1よりも高かった。沈殿した白色粉末:C23H19F3N4OMW:424.2;収量:255mg54.6実施例19:7-[6-メチルピリジン-2-イルアミノピリジン-2-イルメチル]キノリン-8-オール標記化合物を実施例1の方法Bによって製造した。沈殿した黄白色粉末:C21H18N4OMW:342.2;収量:1.2g70.5;m.p.:155~157°C実施例20:7-[5-フルオロピリジン-2-イルアミノピリジン-2-イルメチル]キノリン-8-オール標記化合物を実施例1の方法Bによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した骨色粉末:C20H15FN4OMS:346.1;収量:45mg18.4;m.p.:165~168°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:4.44min実施例21:7-[5-クロロピリジン-2-イルアミノピリジン-2-イルメチル]キノリン-8-オール2-アミノ-5-クロロピリジン、2-ピリジンカルボキシアルデヒド及び8-ヒドロキシキノリンを反応させ、反応混合物を60°Cで3日間加熱した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法Bによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した灰白色粉末:C20H15ClN4OMW:362.1;収量:55mg23.7;m.p.:160~162°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:5.69min実施例22:7-[5-メチル-6-ニトロピリジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチル]キノリン-8-オール2-アミノ-5-メチル-6-ニトロピリジン、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド及び8-ヒドロキシキノリンを使用し、反応混合物を60°Cで7日間加熱した以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法Bによって製造した。黄白色粉末:C23H17F3N4O3MW:454.1;収量:26mg10;m.p.:≧300°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:Tr=5.60min実施例23:7-[3-ヒドロキシフェニル6-メチルピリジン-2-イルアミノメチル]キノリン-8-オール3-ヒドロキシベンズアルデヒドを2-メチル-6-ピコリン及び8-ヒドロキシキノリンと反応させた以外は実施例1と同様にして標記化合物を方法Bによって製造した。カラムクロマトグラフィーによって精製した白色粉末:C22H19N3O2MW:357.2;収量:211mg80.2;m.p.:187~189°C;HPLCCH3CN/H2O70:30PhenomenexC18282nm:Tr=3.97min生物学的実施例実施例24:7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチルキノリン-8-オールによるマトリックスメタロプロテアーゼ2MMP-2、72kDaゲラチナーゼ及びマトリックスメタロプロテアーゼ9MMP-9、92kDaゲラチナーゼの活性の阻害H9c2ラット胎児性心筋細胞ATCC米国メリーランド州ロックビルから入手を、10ウシ血清、4mML-グルタミンSigmaAldrichハンガリー、100IU/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地内で培養した。30mMDMSO1000倍希釈を含む原液から得た実施例1の化合物7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチルキノリン-8-オール30μMを電気泳動を行う前にH9c2上澄試料に添加した。対照には実施例1の化合物を含まないDMSOを添加した。電気泳動後、再生を行ってゲルを半分に切断した。一方のゲルには実施例1の化合物を最終濃度30μMまで添加して培養を行い、他方のゲル対照は実施例1の化合物を添加することなく培養した。実施例1の化合物は、培養時に72kDaゲラチナーゼMMP-2を完全に阻害した。実施例1の化合物は92kDaゲラチナーゼMMP-9も阻害したが、72kDaゲラチナーゼMMP-2よりも阻害率は低かった。MMP-9及びMMP-2は、低酸素再酸素化後に細胞基質相互作用の破壊及びホメオスタシスインテグリンシグナルを介してカスパーゼ媒介内皮細胞死を生じさせる。MMP-2/MMP-9阻害剤はカスパーゼ-3活性を大きく低下させ、内皮細胞死を減少させるLeeetal.,2004。実施例25:実施例1の化合物7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチルキノリン-8-オールは心臓移植後の再潅流障害を減少させる。文献に記載された方法でヘテロトロピック心臓移植実験モデルを行ったポリADPリボース。ポリメラーゼの阻害により、心臓移植後の再潅流障害が減少するSzaboetal.,2002。概要:ドナーの心臓をルイスラットに移植した。虚血保護を4°Cで1時間行った後、ドナーの心臓の大動脈及び肺動脈をレシピエントラットの腹部大動脈又は大静脈に接続した。ラットのケアはPrinciplesofLaboratoryAnimalCareNationalSocietyofMedicalResearchandtheGuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimalspreparedbytheNationalAcademyofSciences、発行者:NationalInstitutesofHealthNIHPublicationNo.86-23,1996年改訂の要件に準拠して行った。移植の機能的測定は以下のように行った。左心室収縮期圧LVSP、左心室拡張終期圧LVEDP、血圧変化率dP/dt及び緩和時間定数TEを、心室内バルーンを使用してMillar微圧計MillarInstruments,Inc.LVを変化によって測定した。ドナーの大動脈における総冠血流量CBFを血管周囲超音波血流試料を使用して測定した。ベースラインを測定した後、内皮依存性血管拡張薬であるアセチルコリンACH、1nmol/L、0.2mL、ブラディキニンBK、0.1nmol/L、0.2mL及び内皮非依存性血管拡張薬であるニトロプルシドナトリウムSNP、10nmol/L、0.2mLをドナーの大動脈を介して移植冠動脈に直接添加した。注入間にCBFをベースライン値に戻した。血管拡張反応はベースラインからのCBFの最大変化率として表れた。2つの移植群に対して実験を行ったn=6。大動脈クランプを緩める直前に、食塩溶液対照群又は実施例1の化合物3mg/kgのゆっくりとした注入を開始し、再潅流期間の最初の5分間にわたって継続した。再潅流の1時間後にA群対照及びB群実施例1の化合物における収縮及び拡張機能及びCBFを測定した。再潅流の60分後に血行動態パラメータ及び心筋血流量を測定した。レシピエントの心臓周波数及び大動脈圧力は各群で同じだった。収縮機能回復は、実施例1の化合物で治療した群では対照値と比較して有意に良好だった。LVSP及び最高圧上昇速度dP/dtは、実施例1の化合物で治療した群では有意に高かったp=0.05。実施例1の化合物で治療した群における収縮期心臓機能曲線は、担体で治療した群と比較して有意な左へのドリフトを示した図1a及び図1b。LVEDPは各群間で差は見られなかった。各群の心臓弛緩曲線diastoliccooperationcurve拡張終期圧-体積の関係は同様だった図1c。実施例26:一般式Iで表される化合物による治療はinvitroにおける心臓、神経及び肝臓細胞の過酸化水素による細胞死を防止H9c2ラット胎児性心筋細胞ATCC米国メリーランド州ロックビルから入手を、10ウシ血清、4mML-グルタミンSigmaAldrichハンガリー、100IU/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地内で培養した。細胞を96ウェル微量滴定プレート10,000cells/wellに入れ、24時間後に1H2O2Sigma溶液最終濃度:0.2mMで処理した。上記処理から30分後に一般式Iで表される化合物を各濃度において細胞に添加し、3時間後及び24時間後にMTT3-4,5-ジメチル-2-チアゾリル-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミド試験によって細胞の生存率を測定した。すなわち、3-4,5-ジメチル-2-チアゾリル-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミドMTT、Servaを0.5mg/mLの最終濃度で細胞に添加し、細胞を37°Cで1時間培養した。細胞をPBSで洗浄し、ホルマザン色素をイソプロパノールに溶解させた。変化したホルマザン色素の量を570nmにおいてPowerwaveリーダーBiotekバーモント州ウィヌースキによって測定したバックグラウンド測定:690nm。MTTを変化させる細胞の段階希釈能を測定するように検量線を作成し、生存細胞数をGen5ソフトウェアを使用して算出した。測定は、H2O2への暴露から3時間後及び24時間後に行った。実施例27:一般式Iで表される化合物による治療はinvitroにおける肝臓細胞の過酸化水素による細胞死を防止Hep3Bヒト心血腫細胞ATCC米国メリーランド州ロックビルから入手10を、10ウシ血清、4mML-グルタミンSigmaAldrichハンガリー、100IU/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地内で培養した。加湿空気を含む37°Cの空間においてインキュベーター5CO2内の100mmTCディッシュOrangeScientificベルギーに細胞を入れた。細胞をゼラチンで前処理した96ウェルE-plateRoche微量滴定プレート10,000cells/wellに入れ、16時間培養した。上記処理から30分後に一般式Iで表される化合物を各濃度において細胞に添加し、2分毎に測定した細胞指数を判定することによってRT-CES法によるExcelligenceシステムRocheを使用して細胞の生存率を連続的に測定した。図2に結果を示す。曲線Aは未処理の対照を示し、曲線Iは化合物PJ34公知のPARP阻害剤を示し、曲線Jは過酸化物で処理した対照を示す。この実験では、以下の一般式Iで表される化合物を使用した図2において各化合物の正規化細胞指数に対する作用を示す記号も示す。7-4-ニトロフェニルアミノフェニルメチルキノリン-8-オール曲線B4-{[8-ヒドロキシキノリン-7-イルフェニルメチル]アミノ}安息香酸エチル曲線C、実施例37-4-フェニルピペラジン-1-イルチオフェン-2-イルメチルキノリン-8-オール曲線D7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチルキノリン-8-オール曲線E7-4-フルオロフェニルチアゾール-2-イルアミノメチルキノリン-8-オール曲線F7-フェニルアミノピリジン-2-イルメチルキノリン-8-オール曲線G、実施例47-[4-フルオロフェニルピロリジン-1-イルメチル]キノリン-8-オール曲線H、実施例14試験は、H2O2による処理から30分後におけるHep3Bヒト血腫細胞に対する細胞保護作用を調べるために行った。250μMの過酸化水素を使用した。過酸化水素による処理時には細胞成長は直線的だった。一般式Iで表される化合物による処理から30分後に細胞指数曲線の傾きは有意に変化し、本発明に係る化合物は異なる細胞保護作用を有することが確認された。実施例28:一般式Iで表される化合物による治療はinvitroにおける初代神経細胞及び星状細胞の混合物の過酸化水素による細胞死を防止加湿空気を含む37°Cの空間においてインキュベーター5CO2内の100mmTCディッシュOrangeScientificベルギーに細胞を入れた。GriffinSetal.グリフィン他、2005の方法を使用して脳神経細胞と星状細胞の混合培養液を調製した。10ウシ胎児血清及び1非必須アミノ酸溶液SigmaAldrichハンガリーを含むイーグル最小必須培地に細胞培養液を入れた。図3に結果を示す。曲線Kは未処理の対照を示し、曲線Pは化合物PJ34で処理した対照を示し、曲線Qは過酸化水素で処理した対照を示す。細胞をゼラチンで前処理した96ウェルE-plateRoche微量滴定プレート10,000cells/wellに入れ、16時間培養した。処理を行う5分前に以下の一般式Iで表される化合物濃度:5μMを添加した。7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチルキノリン-8-オール曲線L、実施例17-[6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチル]キノリン-8-オール曲線M、実施例74-8-ヒドロキシキノリン-7-イル4-ニトロフェニルメチルアミノ安息香酸エチル曲線N、実施例27-4-メチルピリミジン-2-イルアミノ4-トリフルオロメチルフェニルメチルキノリン-8-オール曲線O、実施例10その後、2分毎に測定した細胞指数を判定することによってRT-CES法によるExcelligenceシステムRocheを使用して連続的に細胞の生存率を測定した。100μMのH2O2による処理により、一般式Iで表される化合物を含まない対照では全細胞の90が破壊された。実施例29:実施例1の化合物7-6-メチルピリジン-2-イルアミノ4-ニトロフェニルメチルキノリン-8-オールのラットの行動に対する作用被験動物CharlesRiverLaboratoriesハンガリーブダペストから入手したウィスターラットを被験動物として使用した。約2ヶ月齢のラット体重:200~300gを使用した。ラットは約1週間にわたって体調を整えさせた。ラットには標準実験動物用飼料CharlesRiverLaboratoriesハンガリーブダペストと水道水を与えた。温度及び湿度は22±2°C及び60±10にそれぞれ維持した。ラットは各5匹の群に分けてMakrolonケージ45×35×25cm内で飼育した。12時間の昼/夜サイクルを使用した。19:00時に消灯した。実験は昼の期間に行った。実験は、1986年11月24日付のEuropeanCommunitiesCouncilDirective86/609/EEC、AnimalWelfareCommitteeoftheInstituteofExperimentalMedicineが管理及び承認に準拠して行った。実施例29.1:高架式十字迷路テストによる実施例1の化合物の不安抑制作用の確認高架式十字迷路テスト黒い金属ボックスを高架式十字迷路テストに使用した。器具のアーム長は40cm、アーム幅は12cm、壁の高さは30cm、プラットホームの高さは70cmである。オープンアームは0.5cmの棚部によって取り囲まれている。試験はPellowetal.1985に従って行った。昼の期間の早い時間に担体、実施例1の化合物2mg/kg、実施例1の化合物8mg/kg又はクロルジアゼポキシド8mg/kgをラットに投与したn=10。上記用量のクロルジアゼポキシドは高架式十字迷路テストにおいて不安を確実に減少させることが判明している。投与から2時間後に頭をクローズドアームに向けた状態でラットを器具の中心に置いた。試験時間は5分間とした。クローズドアームへの進入は運動性活動を示し、オープンアームの使用は不安度を示す。オープンアームの使用は、オープンアームにいる時間の割合及びオープンアームへの進入頻度100×オープンアームへの進入回数/アームへの総進入回数という2つの変数によって特徴付けられるPellowetal.,1985;Hogg,1996。図4に結果を示す。図4において、実施例1は実施例1の化合物を示し、CDPはクロルジアゼポキシドを示す。実施例29.2:鬱病に対する実施例1の化合物の作用強制水泳テストPorsoltetal.1978に記載された方法に従ってラットを2回強制的に泳がせた。第1日目には各ラットを30cmの高さまで水を満たしたガラス製円筒容器幅:15cm、高さ:35cmに入れた。30cmの水深では、ラットの尾は円筒容器の底に触れなかった。水温は24±0.5°Cとした。翌日、担体、実施例1の化合物2mg/kg、実施例1の化合物8mg/kg又はイミプラミン30mg/kgをラットに投与した。上記用量のイミプラミンは過去の実験において無動状態を確実に減少させることが判明している。強制水泳テストにおける無動状態は抑鬱様行動の主要な特徴である。2時間の休止期間後にラットを5分間にわたって再び強制的に泳がせた。円筒容器から2m離れた位置に置いたビデオカメラによってラットの行動を記録した。以下の行動要因を記録した:もがき壁に登ることによって円筒容器から出ようとする;泳ぎ円筒容器内を回りながら泳ぐ;無動頭を水の上方に維持するために必要な動作のみを行う。強制水泳テストにおける無動時間は抑鬱様行動の度合いを示す。図5に結果を示す。図5において、図1は実施例1の化合物を示す。実施例30:各種腫瘍細胞株に対する本発明に係る化合物の細胞毒作用HepG2及びHep3Bヒト肝細胞癌、SUM149PTヒト乳房腫瘍、K562、ヒト赤芽球性白血病、U87ヒト神経膠腫、CCRF-CEMヒト白血病細胞培養液を使用した。U87及びCCRF-CEMは、ペニシリン50IU/mL-ストレプトマイシン50mg/mL及び10ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地D-MEM高グルコースGibcoBRL、米国カリフォルニア州カールスバッド内で培養した。HepG2及びHep3Bの1:1混合物及びSUM149PTは、栄養分混合物F-12HamSigma、米国ミズーリ州セントルイスペニシリン50IU/mL-ストレプトマイシン50mg/mL及び10ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地D-MEM高グルコースGibcoBRL、米国カリフォルニア州カールスバッド内で培養した。CCRF-CEMは、ペニシリン50IU/mL-ストレプトマイシン50mg/mL及び10ウシ胎児血清を含むRPMIMedia1640GibcoBRL、米国カリフォルニア州カールスバッド内で培養した。細胞を96ウェル微量滴定プレート10,000cells/wellに入れ、24時間後に各物質と共に培養した。培養後、MTS試験3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-5-3-カルボキシメトキシフェニル-2-4-スルホフェニル-2H-テトラゾリウムPromega、米国ウィスコンシン州マディソンを行った。すなわち、3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-5-3-カルボキシメトキシフェニル-2-4-スルホフェニル-2H-テトラゾリウムを0.5mg/mLの最終濃度で添加した後、細胞を37°Cで1時間培養した。細胞をPBSで洗浄し、ホルマザン色素をイソプロパノールに溶解させた。変化したホルマザン色素の量を570nmにおいてPowerwaveリーダーBiotekバーモント州ウィヌースキによって測定したバックグラウンド測定:690nm。MTSを変化させる細胞の段階希釈能を測定するように検量線を作成し、生存細胞数をGen5ソフトウェアを使用して算出した。各細胞を使用した実験の結果を表1に示す。表1に各物質のEC50値MTS試験の結果に基づく細胞の半分が死滅する濃度を示す。表1から明らかなように、本発明に係る化合物は各種腫瘍細胞株に対する細胞毒作用を示した。参考文献Betti1900BettiMGazzChimItal190030II301Betti1903BettiMGazzChimItal190333II2Brittonetal2002BrittonRSLeicesterKLBaconBRIrontoxicityandchelationtherapyIntJHematol2002Oct76219228Duprezetal2009DuprezLWirawanEVandenBergheTVandenabeelePMajorcelldeathpathwaysataglanceMicrobesInfect2009Nov1110501062DegterevesYuan2008DegterevAYuanJExpansionandevolutionofcelldeathprogrammesNatRevMolCellBiol2008May9378390Fredericksonetal2005NatureReviewsNeuroscienceVol6449462Geroetal2007GeroDModisKNagyNSzoleczkyPTothZDDormanGSzaboCOxidantinducedcardiomyocyteinjuryidentificationofthecytoprotectiveeffectofadopamine1receptoragonistusingacellbasedhighthroughputassayIntJMolMed2007Nov20749761Griffinetal2005GriffinSClarkJBesCanevariLJNeurochem95101510222005Hogg1996HoggSAreviewofthevalidityandvariabilityoftheelevatedplusmazeasananimalmodelofanxietyPharmacolBiochemBehav1996May542130Idrisetal2008IdrissNKBlannADLipGYHemoxygenase1incardiovasculardiseaseJAmCollCardiol2008Sep1652971978JagtapesSzabo2005JagtapPSzaboCPolypolymeraseandthetherapeuticeffectsofitsinhibitorsNatRevDrugDiscov2005May4421440Kohetal1996KohJYSuhSWGwagBJHeYYHsuCYChoiDWTheroleofzincinselectiveneuronaldeathaftertransientglobalcerebralischemiaScience1996May1727210131016Kohetal2001ScienceVol27210131016Lewenetal2000LewenAMatzPChanPHFreeradicalpathwaysinCNSinjuryJNeurotrauma2000Oct17871890Leeetal2004SRLeeEHLoJCerebBloodFlowMetab2004Jul24720727Lietal2007LiCHossienyPWuBJQawasmehABeckKStockerRPharmacologicinductionofhemeoxygenase1AntioxidRedoxSignal2007Dec922272239Nguyenetal2005PNASVol1021184011845Pellowetal1985PellowSChopinPFileSEBrileyMJNeurosciMethodsVol14149167Phillipsetal1954JPPhillipsRWKeownQFernandoJOrgChem195419907Phillipsetal1956JPPhillipsEMBarrallJOrgChem195621692Phillips1956JPPhillipsChemRev195656286Porsoltetal1978PorsoltRDAntonGDenielMJalfreMEurJPharmacolVol47379391Reglandetal2001ReglandBLehmannWAbediniIBlennowKJonssonMKarlssonISjogrenMWallinAXilinasMGottfriesCGTreatmentofAlzheimersdiseasewithclioquinolDementGeriatrCognDisord2001NovDec12408414Schaferetal2007JMolMedVol85405413Szaboetal2002SzaboGBahrleSStumpfNSonnenbergKSzaboEEPacherPCsontTSchulzRDenglerTJLiaudetLJagtapPGSouthanGJVahlCFHaglSSzaboCCircRes2002Jan1190100106Szabo2005SzaboCMechanismsofcellnecrosisCritCareMed2005Dec33S530534Wangetal2009WangYDawsonVLDawsonTMPolysignalstomitochondrialAIFakeyeventinparthanatosExpNeurol2009Aug218193202"