"式I:[式中、A1は、CH及びNからなる群より選択され;A2は、CR19及びNからなる群より選択され、但し、A1及びA2は、同時にNではなく;は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級アルキル-CO-、-CO-NR82、-NR8-CO-低級アルキル、シアノ、ハロゲン、R9及びアミノからなる群より独立して選択される1~3個の置換基により場合により置換されており、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、-COOH、低級アルコキシ-CO-又はR7により場合により置換されており、前記低級アルコキシは、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は-CO-NR82により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル及び低級アルキル-CO-からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級アルキル-CO-、-O-低級ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、R7又はアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、R7により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R2及びR3は、独立して、水素又は低級アルキルであり;R4は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級アルキル-CO-、シアノ及びアミノからなる群より独立して選択される1~3個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R5及びR6は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、R7又は-NR82により場合により置換されており、前記低級ハロアルキルは、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、アセチル、シアノ、-CO-低級アルコキシ及び-NR82からなる群より独立して選択される1~3個の置換基により場合により置換されているか、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ-ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ-ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級アルキル-CO-、シアノ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される1~3個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R7は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R8は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択され;R9は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R19は、水素又はテトラヒドロフラン-2-イルである]で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。式I:[式中、A1及びA2は、CH及びNからなる群より独立して選択され、但し、A1及びA2は、同時にNではなく;は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、オキソ又はR7により場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級アルキル-CO-、-CO-NR82、-NR8-CO-低級アルキル、シアノ、ハロゲン、R9及びアミノこれは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されているからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R1は、R7により場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級アルキル-CO-、シアノ、ハロゲン、R7又はアミノこれは、低級アルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されているであり;R2及びR3は、独立して、水素又は低級アルキルであり;R4は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級アルキル-CO-、シアノ及びアミノこれは、低級アルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されているからなる群より独立して選択される1~3個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり;R5及びR6は、独立して、水素、オキソ又はR7により場合により置換されている低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、アセチル、シアノ及びアミノこれは、低級アルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されているからなる群より独立して選択される1~3個の置換基により場合により置換されているか、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ-ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ-ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級アルキル-CO-、シアノ、オキソ及びアミノこれは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されているからなる群より独立して選択される1~3個の置換基により場合により置換されており;R7は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;R8は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択され;R9は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されている]で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。R2及びR3が水素である、請求項1~2に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。R4が、3-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、ピリジン-3-イル、5-フルオロ-ピリジン-3-イル、ピリミジン-5-イル又はピラジン-2-イルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。が、下記:[式中、R10は、低級アルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキルにより場合により置換されており;R11は、低級アルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキル又はヘテロシクリルにより場合により置換されている]からなる群より選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。R10が、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、2-メトキシ-エチル、2,2,2-トリフルオロ-エチル、3,3,3-トリフルオロ-プロピル、フェニル又はピリジン-2-イルであり;R11が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、オキセタン-2-イルメチル、テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル、2-メトキシ-エチル、2-ヒドロキシ-エチル、2,2,2-トリフルオロ-エチル、3,3,3-トリフルオロ-プロピル又はテトラヒドロ-フラン-3-イルである、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。R1が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、-CO-低級アルキル、-O-低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアミノであり、ここで、前記ヘテロシクリルが、低級アルキルにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、低級アルキル及び低級-アルコキシ-低級-アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により置換されている、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。R1が、クロロ、メチル、1-ヒドロキシ-エチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシメチル、メトキシ、2,2,2-トリフルオロ-エトキシ、アセチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、エチル-メチル-アミノ又は2-メトキシ-エチルアミノである、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。R5及びR6が、独立して、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級-アルコキシ-低級-アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルが、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルにより場合により置換されており、前記低級ハロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、前記シクロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルが、低級アルキル又は-CO-低級アルコキシにより場合により置換されているか、あるいは、R5及びR6が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、2個の低級アルキルにより置換されている、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。R5及びR6が、独立して、水素、メチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、エチル、2-メトキシ-1-メチル-エチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-フルオロ-エチル、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、2,2-ジフルオロ-エチル、2,2,2-トリフルオロ-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル、2-ジメチルアミノ-エチル、プロピル、イソプロピル、2,3-ジヒドロキシ-プロピル、3-ヒドロキシ-プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル、2,2-ジフルオロ-プロピル、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル、2-メトキシ-2-メチル-プロピル、ブチル、イソブチル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2-ヒドロキシ-シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン-3-イル、3-メチル-オキセタン-3-イル、テトラヒドロ-フラン-3-イル、テトラヒドロ-ピラン-4-イル、1-メチル-アゼチジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、1-メチル-ピロリジン-3-イル、1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル、1-メチル-ピペリジン-3-イル又は1-メチル-ピペリジン-4-イルであるか、あるいは、R5及びR6が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン-1-イル、3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル、3-フルオロ-アゼチジン-1-イル、3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、2-メチル-ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、3-メトキシ-ピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル、2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル、2,2-ジメチル-ピロリジン-1-イル、3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル、3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、2-メチル-ピペリジン-1-イル、イソオキサゾリジン-2-イル、モルホリン-4-イル、3-オキソ-ピペラジン-1-イル及び2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ-ヘテロシクリル環を形成する、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。下記:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-ジメチルカルバモイル-1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[5-ジメチルカルバモイル-1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-ジメチルカルバモイル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-メチルカルバモイル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-メチルカルバモイル-1-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[5-メチルカルバモイル-1-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-2-メトキシ-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-シクロプロピルメチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-シクロプロピルメチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-モルホリン-4-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-シクロプロピル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-ピペリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-シクロヘキシル-メチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-2-メトキシ-エチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-シクロペンチル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-イソプロピル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-メチルカルバモイル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-メトキシメチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-2-メトキシ-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-N-[1-メチル-3-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、N-3-シクロヘキシルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、N-[3-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-3-シクロプロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、N-3-シクロブチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、N-3-シクロペンチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-2,5-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-{3-[3-ヒドロキシ-プロピル-メチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-{3-[2-ヒドロキシ-エチル-メチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-{3-[2,3-ジヒドロキシ-プロピル-メチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-3-メトキシ-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[1-メチル-3-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-N-[3-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-[1,2,3]チアジアゾール-5-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-2-フェニル-チアゾール-5-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-5-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-ジメチルカルバモイル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、2-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、2-シクロプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、2-tert-ブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、2-イソブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、2-シクロヘキシル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-シクロプロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-モルホリン-4-カルボニル-チオフェン-2-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[5-イソプロピル-3-モルホリン-4-カルボニル-チオフェン-2-イル]-アミド、6-シクロプロピル-N-3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド、N-1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロフラン-2-イルピラジン-2-カルボキサミド、N-1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロフラン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド、N-1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロフラン-2-イルピコリンアミド、6-イソブチル-N-1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド、6-シクロプロピル-N-1-エチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド、6-シクロプロピル-N-1-エチル-3-テトラヒドロフラン-2-イルメチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド、6-シクロプロピル-N-1-メチル-3-テトラヒドロフラン-2-イルメチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド、6-シクロプロピル-N-3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルメチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド、N-3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メチル-5-ピリミジン-5-イルアミノピリミジン-4-カルボキサミド、6-1-ヒドロキシ-エチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、2-2-メトキシ-エチルアミノ-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-メチル-4-メチルカルバモイル-チアゾール-5-イル-アミド、6-イソプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-エチル-5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-オキセタン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-3-メチル-オキセタン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-イソブチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-イソプロピル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2,2-ジフルオロ-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド、6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロA.中間体:A-1:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル工程1:3-アミノ-6-シクロプロピル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル3-アミノ-6-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルUS2006199960に従って調製;1.0g、4.08mmol、リン酸カリウム3.03g、14.3mmol、トリシクロヘキシルホスフィン0.228g、0.82mmol及び水1.25mlのトルエン25ml溶液に、シクロプロピルボロン酸0.91g、10.6mmol及び酢酸パラジウムII90mg、0.4mmolを加えた。得られた懸濁液を100°Cで24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後に黄色の固体0.374g、44として得た。MS:M=207.0MH工程2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル3-アミノ-6-シクロプロピルピリジン-2-カルボン酸エチルエステル763mg、3.7mmol、5-ブロモピリミジン823mg、5.2mmol、水140μl、7.8mmol及び炭酸カリウム920mg、6.7mmolのo-キシレン10ml懸濁液を脱気し、アルゴンで換気した。酢酸パラジウムII33mg、0.15mmol及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンxantphos;107mg、0.18mmolを不活性ガス雰囲気下で順次加え、反応混合物を140°Cに加熱して一晩撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をジクロロメタン15mlで希釈して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物796mg、75.7を明黄色の固体として与えた。MS:M=285.3MHA-2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸実施例A-1からの6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル1.85g、6.5mmolのEtOH15ml懸濁液を、1NNaOH13mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。1NHClを添加して、凝集した懸濁液をpH6にした。固体を濾過により集め、EtOHで洗浄し、乾燥させて、生成物1.29g、77をオフホワイトの固体として与えた。MS:M=255.0M-H-A-3:6-メトキシメチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル工程1:5-ブロモ-ピリジン-2-イル-メタノール5-ブロモピリジン-2-カルボン酸8g、42.1mmolのTHF100ml溶液に、0°Cで、ボラン-ジメチルスルフィド16ml、168.30mmolを滴下した。周囲温度に温めた後、撹拌を24時間続けた。溶液を再度0°Cに冷却し、MeOHでクエンチして、1時間還流した。溶媒を除去して、残留物を水で処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物4.76g64を与えた。MS:M=188.0190.0MH工程2:5-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-ピリジン-1-オキシド5-ブロモ-ピリジン-2-イル-メタノール6.0g、31.9mmolをジクロロメタン80mlに溶解させて、0°Cに冷却した。3-クロロ過安息香酸8.26g、47.9mmolのジクロロメタン20ml溶液をゆっくり加え、添加後に氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物3.68g56を与えた。MS:M=204.0206.2MH工程3:5-ブロモ-2-メトキシメチル-ピリジン-1-オキシド5-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-ピリジン-1-オキシド6.43g、31.5mmolのTHF200ml溶液に、0°Cで、水素化ナトリウム1.51g、63.1mmolを加え、次に、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。0°Cに冷却した後、ヨウ化メチル2.90ml、46.6mmolを加えた。温度を周囲温度に昇温させ、反応混合物を70°Cで1時間加熱した。0°Cに冷却した後、反応混合物をMeOHでクエンチした。溶媒を除去して、酢酸エチル/ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物4.8g70を与えた。MS:M=218.2220.2MH工程4:3-ブロモ-6-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボニトリル5-ブロモ-2-メトキシメチル-ピリジン-1-オキシド5.0g、22.7mmol、トリエチルアミン12.7ml、91mmol及びトリメチルシリルシアニド9.1ml、68.2mmolのアセトニトリル10ml溶液を、密封管中、120°Cで18時間加熱した。反応が完了した後、水を反応混合物に加え、アセトニトリルを除去した。粗物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物3.0g58を得た。MS:M=229.2MH工程5:3-ブロモ-6-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸3-ブロモ-6-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボニトリル300mg、1.32mmolのMeOH6ml溶液に、水酸化カリウム1.48g、26.43mmolの水4ml溶液を加えた。混合物を3時間還流した。MeOHを真空下で除去し、水溶液を冷却しながら濃HClで中和して、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、蒸発させた。得られた生成物276mg、85をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS:M=246.2248.2MH工程6:3-ブロモ-6-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル3-ブロモ-6-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸200mg、0.81mmolのベンゼン4ml及びMeOH1ml溶液に、周囲温度で、トリメチルシリル-ジアゾメタン0.41ml、0.81mmolをゆっくり加え、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物158mg75を明黄色の油状物として与えた。MS:M=260.0262.0MH工程7:6-メトキシメチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル実施例A-1の工程2に記載の方法に従って、5-ブロモピリミジンの代わりに5-アミノピリミジンを用いて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た収率75。MS:M=275.2MHA-4:2-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル工程1:5-ブロモ-2-イソプロピル-ピリミジン-4-カルボン酸イソブチルアミジン塩酸塩6.47g、47.5mmolのEtOH30ml撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、NaOEt溶液21ml、21EtOH溶液を5分間かけて加えた。懸濁液を50°Cに加熱し、ムコブロム酸5.7g、22.1mmolのEtOH24ml溶液を、50°Cで、5分間かけて滴下した。追加のNaOEt溶液12ml、21EtOH溶液を5分間かけて滴下した。次に、混合物を室温に冷やした。固体を濾別し、ケーキを多量のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、明褐色の固体として、粗生成物を残した。粗物質を2NHCl100mlでトリチュレートした。生成物を濾過により集め、多量のH2O及び多量のn-ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、生成物2.09g、73をベージュ色の固体として与えた。MS:M=244.9M-H-工程2:5-ブロモ-2-イソプロピル-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル5-ブロモ-2-イソプロピル-ピリミジン-4-カルボン酸3g、12.2mmolのメタノール50ml撹拌冷却0°C溶液に、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル4.37g、2.68ml、36.7mmolを滴下した。添加が完了したとき、混合物を室温に放温し、撹拌を室温で17時間続けた。橙色の混合物を濃縮し、ペーストを残留し、これをEtOAc50ml/飽和Na2CO3水溶液50mlに溶かした。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、明褐色の油状物の生成物2.98g、94を残し、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。MS:M=260.9MH工程3:2-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル実施例A-1の工程2に記載の方法に従って、5-ブロモピリミジンの代わりに5-アミノピリミジンを用いて、標記化合物を黄色の固体76として得た。MS:M=272.1M-H-A-5:2-シクロプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル実施例A-4に記載の方法に従って、シクロプロパンカルボキサミジン塩酸塩から出発して、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:M=270.1M-H-A-6:2-tert-ブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル実施例A-4に記載の方法に従って、2,2-ジメチル-プロピオンアミジン塩酸塩から出発して、標記化合物をロウ状の固体として得た。MS:M=288.1MHA-7:2-イソブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル実施例A-4に記載の方法に従って、3-メチル-ブチルアミジン塩酸塩から出発して、標記化合物を粘性の油状物として得た。MS:M=288.1MHA-8:2-シクロヘキシル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル実施例A-4に記載の方法に従って、シクロヘキサンカルボキサミジンから出発して、標記化合物をロウ状の固体として得た。MS:M=314.1MHA-9:2-tert-ブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸実施例A-2に記載の方法に従って、A-6から出発して、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS:M=272.1M-H-A-10:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル工程1:3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル13.22g、57.0mmol及び4-ジメチルアミノピリジン348mg、2.85mmolのジクロロエタン175ml撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、二炭酸ジ-tert-ブチル25.5g、117mmolのジクロロエタン75ml溶液を30分以内に滴下した。混合物を75°Cに加熱し、その温度で撹拌を18時間続けた。混合物を濃縮し、明褐色のシロップを残した。シクロヘキサン150ml中でのトリチュレートが沈殿物を与えた。懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮して、残留物をシクロヘキサン50ml中でトリチュレートした。懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させた。このようにして得られた2つの固体クロップcropを合わせて、標記化合物23.2g、94をオフホワイトの固体として与えた。MS:M=434.2MH工程2:3-アミノ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸メチルエステルZnCl2ストック溶液の調製:塩化亜鉛13.63g0.1molを最初の一部のTHF20mlに加えた。激しい反応が静まった後、ヘアドライヤーを用いて混合物を約2分間穏やかに加熱した。次に、アルゴン気流下、残りのTHF80mlを一度に加えて無色の溶液を与え、これをアルゴン下で保持した。ブロモシクロプロパン5.0g、41.3mmolのTHF30ml撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、-78°Cで、n-BuLiのヘキサン溶液25.8ml、41.3mmolを加えた。添加の間、温度を-70°C未満に維持した。次に、-78°Cで1時間撹拌を続けた。上記のZnCl2溶液50mlを-78°Cで滴下した。再度、添加の間、温度を-70°C未満に維持した。添加が完了したとき、反応混合物を室温までゆっくり放温させた。3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル7g、16.2mmolのTHF50ml撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0°Cで、上記の塩化シクロプロピル亜鉛II溶液を滴下した。添加が完了したとき、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0187mg、162μmolを一度に加え、氷浴を取り外した。混合物を室温に放温し、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を0.5NHCl100mlで処理した。水相をEtOAc50mlで抽出した。合わせた有機物をブライン100mlで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮し、暗褐色のシロップを残した。溶離液としてn-ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲル濾過の後、このようにして得られた生成物は、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-シクロプロピル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルと3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-シクロプロピル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルの混合物3.1g、59である。オフホワイトの固体。この混合物のジクロロメタン30ml撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリフルオロ酢酸7.2mlを加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、次に、CH2Cl220mlで希釈して、飽和Na2CO3水溶液50mlで洗浄した。水相をCH2Cl225mlで逆抽出した。合わせた有機物をブライン30mlで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮し、橙色の粘性固体を残した。この残留物をシクロヘキサン15ml中でトリチュレートした。懸濁液を室温で1時間撹拌した。生成物を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物1.5g、83を黄色の固体として与えた。MS:M=194.2MH工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル実施例A-1の工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体2.5g、82として得た。MS:M=272.2MHA-11:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル150mg、550μmolのTHF9ml及びMeOH1.8ml溶液を0°Cに冷却し、LiOH1.66ml、1N水溶液で処理した。10分後氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をHCl1.66ml、1N水溶液で酸性化し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、真空下で濃縮して、黄色の固体を与えた。また、水相を真空下で濃縮して、残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、吸引して、同じ黄色の固体を与えた分析によると。固体物質を合わせて生成物75mg、52を与えた。MS:M=258.2MHA-12:6-イソブチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル工程1:3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチルエステル200mg、862μmol及びDMAP5.27mg、43.1μmolのジクロロエタン5ml混合物に、室温で、二炭酸ジ-tert-ブチル564mg、600μl、2.59mmolのジクロロエタン2.00ml溶液を滴下した。混合物を75°Cで16時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を無色の油状物350mg、94;数時間後結晶化として得た。MS:M=332.0MH-C5H9O2工程2:3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-イソブチルピラジン-2-カルボン酸メチルエステル実施例A-1、工程1に記載の方法に従って、3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチルエステルから出発して、生成物を明黄色の油状物195mg、66として得た。MS:M=410.2MH工程3:3-アミノ-6-イソブチルピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-イソブチルピラジン-2-カルボン酸メチルエステル201mg、442μmolのジクロロメタン4ml溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸511μl、6.63mmolを加えた。混合物を周囲温度で3時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をジクロロメタン50mlに溶解させ、炭酸ナトリウムで抽出した。水相をジクロロメタンで洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を明黄色の固体88mg、95として得た。MS:M=210.2MH工程4:6-イソブチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル実施例A-1の工程2に記載の方法に従って、3-アミノ-6-イソブチルピラジン-2-カルボン酸メチルエステルから出発して、生成物を明黄色の固体84mg、73として得た。MS:M=288.2MHA-13:2-メチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸工程1:2-メチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル5-ブロモ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル89.1mg、386μmol、5-アミノピリミジン55.0mg、578μmol及び第三リン酸カリウム115mg、540μmolのトルエン3ml懸濁液を脱気して、アルゴンでフラッシュした。4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンXantphos;73.6mg、127μmol及びトリスジベンジリデンアセトン-ジパラジウム0クロロホルム付加体39.9mg、38.6μmolを加えて、反応混合物を120°Cで16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル50mlに注ぎ、水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を明黄色の固体55mg、58として得た。MS:M=246.2MH工程2:2-メチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸実施例A-11に記載の方法に従って、2-メチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステルから出発して、生成物を明黄色の固体51mg、97として得た。MS:M=230.2M-H-A-14:6-アセチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸工程1:6-アセチル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチルと6-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピラジン-2-カルボン酸メチルの1:4混合物約4.1g、11.6mmolのトルエン55ml撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド81.1mg、0.12mmol及び1-エトキシビニルトリ-N-ブチルスズ3.0g、2.8ml、12.7mmolを加えた。清澄な黄色溶液を加熱還流し、撹拌を18時間続けた。混合物を0°Cに冷却した。1NHCl55mlを15分以内に滴下した。二相混合物を22時間激しく撹拌し、室温にゆっくり温めた。層を分離した。有機層をEtOAc150mlで希釈した。次に、10フッ化アンモニウム水溶液150mlを加えた。次に、二相混合物を室温で5時間撹拌した後、濾過した。濾液の有機相をブライン50mlで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過して、濃縮した。n-ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物含有フラクションを濃縮した。残留物をn-ヘプタン/シクロヘキサン9:120mlでトリチュレートした。懸濁液を2時間撹拌した。固体を濾過して、n-ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物1.54g、45をオフホワイトの固体として与えた。MS:M=296.2MH工程2:6-アセチル-3-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル6-アセチル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル500mg、1.69mmolのジオキサン10ml撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、4MHClのジオキサン溶液4.23ml、16.9mmolを一度に加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。残留物をEt2Oでトリチュレートし、濾過して、乾燥させた。固体をEtOAc50mlに溶かし、飽和Na2CO3水溶液20ml及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物313mg、95を橙色の粉状物として与えた。MS:M=196.1MH工程3:6-アセチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル実施例A-1の工程2に記載の方法と同様にして、標記化合物を明黄色の固体38として得た。MS:M=274.2MH工程4:6-アセチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸実施例A-2に記載の方法と同様にして、標記化合物を黄色の粉状物89として得た。MS:M=258.0M-H-A-15:2-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸実施例A-2に記載の方法に従って、A-4から出発して、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:M=258.0M-H-A-16:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル工程1:3-アミノ-6-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル酢酸パラジウムII145mg、0.65mmol及び1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン493mg、0.86mmolのDMF70ml混合物を50°Cで15分間撹拌し、室温に冷やした。混合物を脱気し、アルゴンで換気した。3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチルエステル5.0g、21.5mmol、フラン-3-イル-ボロン酸2.79g、23.7mmol及びトリエチルアミン4.51ml、32.3mmolを加えて、反応混合物を90°Cで16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体2.92g、61.8として得た。MS:M=220.2MH工程2:3-アミノ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル2.9g、13.2mmolのMeOH150ml溶液をパラジウム担持炭10;0.6g、0.28mmolで処理し、1.2気圧で40時間水素化した。さらに2当量のパラジウム担持炭を順次加え、水素化をさらに72時間続けた。反応混合物を濾過して、触媒をMeOHで洗浄した。溶液を真空下で濃縮し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体0.3g、10として得た。MS:M=224.1MH工程3:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-テトラヒドロフラン-3-イルピラジン-2-カルボン酸メチルエステル300mg、1.34mmol、5-ブロモピリミジン299mg、1.88mmol及び炭酸カリウム334mg、2.42mmolのキシレン15ml及び水51μl、2.82mmol混合物を脱気し、アルゴンで換気した。酢酸パラジウムII12.1mg、54μmol及びxantphos23.3mg、40μmolを加えて、反応混合物を140°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル50mlに注ぎ、水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を淡い固体211mg、52として得た。MS:M=302.1MHA-17:6-イソプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸工程1:3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-プロパ-1-エン-2-イルピラジン-2-カルボン酸メチル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル1.13g、2.61mmol及び2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン672μl、3.4mmolから出発し、実施例A-1、工程1に記載の方法に従って、酢酸エチルでの抽出及びヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の粘性油状物323mg、31として得た。MS:M=294.2M-BocH工程2:3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-イソプロピルピラジン-2-カルボン酸メチル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-プロパ-1-エン-2-イルピラジン-2-カルボン酸メチル323mg、0.82mmolのMeOH4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、10Pd/C30mg、0.28mmolを入れた。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で15時間撹拌して、濾過し、溶媒を除去して、生成物を黄色の粘性油状物302mg、92として与え、これを精製することなく使用した。MS:M=296.3M-BocH工程3:3-アミノ-6-イソプロピルピラジン-2-カルボン酸メチル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-イソプロピルピラジン-2-カルボン酸メチル300mg、0.76mmolから出発し、実施例A-12、工程3に記載の方法に従って、生成物を無色の固体108mg、72として得た。MS:M=196.2MH工程4:6-イソプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボン酸メチル3-アミノ-6-イソプロピルピラジン-2-カルボン酸メチル54mg、0.28mmolから出発し、実施例A-1、工程2に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体38mg、49として得た。MS:M=274.1MH工程5:6-イソプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-イソプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボン酸メチル38mg、0.14mmolから出発し、実施例A-11に記載の方法に従って、生成物を白色の固体36mg、99として得た。MS:M=258.1M-H-B.最終生成物:実施例1:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸500mg、2.92mmolのDMF5ml溶液を、不活性ガス雰囲気下、TBTU1030mg、3.2mmol、ジメチルアミン塩酸塩262mg、3.2mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.0ml、11.7mmolで処理し、撹拌を4時間続けた。全ての揮発性物質を除去し、粗生成物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄し、水相を酢酸エチル及びジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン/メタノールグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を白色の固体230mg、40として得た。MS:M=199.3MH工程2:4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド100mg、0.5mmolのエタノール4ml溶液をアルゴンでフラッシュして、5Pd/C40mg、0.02mmolで処理した。反応容器を脱気して、水素で3回フラッシュし、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、オフホワイトの固体物質83mg、98を与え、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=169.1MH工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-275mg、0.19mmolをDMF1mlに溶解させて、TBTU68mg、0.21mmolを不活性ガス雰囲気下で加えた。周囲温度で5分間撹拌した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン131μl、0.77mmolを周囲温度で加え、撹拌を10分間続けた。4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド36mg、0.21mmolを加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を少量の水でクエンチし、溶媒を蒸発させて、残留物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCにより精製の後、生成物を黄色の固体4mg、5として得た。MS:M=407.4MH実施例2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例1、工程1に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸及びメチルアミン塩酸塩から出発して、生成物を明黄色の固体250mg、64として得た。MS:M=185.1MH工程2:4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド100mg、0.5mmolのエタノール4ml溶液をアルゴンでフラッシュして、10Pd/C40mg、0.04mmolで処理した。反応容器を脱気して、水素で3回フラッシュし、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、褐色の粘性油状物76mg、91を与え、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=155.2MH工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド不活性ガス雰囲気下、4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド12mg、0.08mmolをトルエン1.5mlに溶解させた。ジメチルアルミニウムクロリド164μl、0.9Mヘプタン溶液を加えて、反応混合物を周囲温度で10分間撹拌した。中間体A-120mg、0.07mmolを加え、反応混合物を90°Cで5時間加熱した。周囲温度に冷やした後、少量の水を加え、得られた懸濁液を5分間激しく撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体7.8mg、28として得た。MS:M=393.2MH実施例3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミド実施例1、工程1に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸及びアミン源として2当量の塩化アンモニウムから出発して、生成物を明黄色の固体110mg、37として得た。MS:M=171.2MH工程2:4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミドから出発して、生成物を灰色の固体45mg、100として得た。工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミド及び中間体A-1から出発して、生成物をオフホワイトの固体7.5mg、28として得た。MS:M=379.4MH実施例4:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-ジメチルカルバモイル-1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.5g、15.9mmolのエタノール性HCl38.3ml、1.25M溶液を一晩還流した。全ての揮発性物質を除去して、白色の固体2.9g、98を与え、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=186.1MH工程2:1-2-メトキシエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル100mg、0.54mmolのDMSO1ml溶液に、炭酸カリウム164mg、1.19mmolを加え、反応混合物を5分間撹拌した。1-ブロモ-2-メトキシエタン110μl、1.19mmolを加え、得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体72mg55と2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル33mg25を与えた。MS:M=244.3MH工程3:1-2-メトキシエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド不活性ガス雰囲気下、ジメチルアミン塩酸塩73mg、0.89mmolをトルエン1.0mlに溶解させた。ジメチルアルミニウムクロリド990μl、0.9Mヘプタン溶液を加えて、反応混合物を周囲温度で10分間撹拌した。1-2-メトキシエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル70mg、0.29mmolを加え、反応混合物を90°Cで一晩加熱した。周囲温度に冷やした後、少量の水を加え、得られた懸濁液を5分間激しく撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明褐色の油状物65mg、93として得た。MS:M=243.3MH工程4:4-アミノ-1-2-メトキシエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、1-2-メトキシエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミドから出発して、生成物を明黄色の油状物48mg、99として得た。MS:M=213.2MH工程5:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-ジメチルカルバモイル-1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-1-2-メトキシエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド及び中間体A-1から出発して、生成物を黄色の固体33mg、52として得た。MS:M=451.2MH実施例5:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド及び中間体A-10から出発して、生成物を黄色の固体14mg、51として得た。MS:M=394.1MH実施例6:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[5-ジメチルカルバモイル-1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル実施例4、工程2に記載の方法に従って、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体33mg25と1-2-メトキシエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル72mg55を与えた。MS:M=244.3MH工程2:2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド実施例4、工程3に記載の方法に従って、2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明褐色の油状物20mg、67として得た。MS:M=243.2MH工程3:4-アミノ-2-2-メトキシエチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミドから出発して、生成物を灰色の油状物19mg、99として得た。MS:M=213.2MH工程4:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[5-ジメチルカルバモイル-1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-2-2-メトキシエチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド及び中間体A-1から出発して、生成物を黄色の固体4mg、12として得た。MS:M=451.2MH実施例7:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-ジメチルカルバモイル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:4-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル実施例4、工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル及び2,2,2-トリフルオロエチルメタンスルホネートから出発し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を単一の位置異性体として、黄色の油状物568mg、84として得た。MS:M=268.1MH工程2:4-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド実施例4、工程3に記載の方法に従って、4-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物をオフホワイトの固体38mg、66として得た。MS:M=267.0MH工程3:4-アミノ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミドから出発して、生成物をオフホワイトの固体32mg、99として得た。MS:M=237.2MH工程4:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-ジメチルカルバモイル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド及び中間体A-1から出発して、生成物を明黄色の固体11mg、33として得た。MS:M=475.1MH実施例8:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-メチルカルバモイル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:4-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例4、工程3に記載の方法に従って、4-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明黄色の油状物43mg、81として得た。MS:M=253.2MH工程2:4-アミノ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物をオフホワイトの固体25mg、71として得た。MS:M=223.2MH工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-メチルカルバモイル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド及び中間体A-1から出発して、生成物を明黄色の固体14mg、58として得た。MS:M=461.3MH実施例9:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-メチルカルバモイル-1-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:4-ニトロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル実施例4、工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル及び1,1,1-トリフルオロ-3-ヨード-プロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体68mg15と4-ニトロ-2-3,3,3-トリフルオロプロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル141mg31を与えた。MS:M=282.0MH工程2:4-ニトロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例4、工程3に記載の方法に従って、4-ニトロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明褐色のロウ状固体41mg、67として得た。MS:M=267.0MH工程3:4-アミノ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の油状物36mg、99として得た。MS:M=237.2MH工程4:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-メチルカルバモイル-1-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド及び中間体A-1から出発して、生成物を明黄色の固体11mg、33として得た。MS:M=475.5MH実施例10:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[5-メチルカルバモイル-1-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:4-ニトロ-2-3,3,3-トリフルオロプロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル実施例4、工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル及び1,1,1-トリフルオロ-3-ヨード-プロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体141mg31と4-ニトロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル68mg15を与えた。MS:M=282.0MH工程2:4-ニトロ-2-3,3,3-トリフルオロプロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例4、工程3に記載の方法に従って、4-ニトロ-2-3,3,3-トリフルオロプロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を無色の油状物33mg、50として得た。MS:M=267.0MH工程3:4-アミノ-2-3,3,3-トリフルオロプロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-2-3,3,3-トリフルオロプロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の油状物30mg、>100として得た。MS:M=237.2MH工程4:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[5-メチルカルバモイル-1-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-2-3,3,3-トリフルオロプロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド及び中間体A-1から出発して、生成物を明黄色の固体12mg、41として得た。MS:M=475.1MH実施例11:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-2-メトキシ-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例4、工程3に記載の方法に従って、2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を得た実施例6、工程1;22mg、40。MS:M=243.2MH工程2:4-アミノ-2-2-メトキシエチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を明褐色の固体16mg、47として得た。MS:M=199.3MH工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-2-メトキシ-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-2-2-メトキシエチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド及び中間体A-1から出発して、生成物を明黄色の固体4mg、26として得た。MS:M=437.3MH実施例12:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-シクロプロピルメチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル実施例4、工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル及びブロモメチル-シクロプロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体179mg46と2-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル88mg23を与えた。MS:M=240.1MH工程2:1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例4、工程3に記載の方法に従って、1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明褐色のロウ状固体78mg、83として得た。MS:M=225.2MH工程3:4-アミノ-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の固体58mg、95として得た。MS:M=195.2MH工程4:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-シクロプロピルメチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド及び中間体A-1から出発して、生成物を明黄色の固体26mg、49として得た。MS:M=433.4MH実施例13:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-シクロプロピルメチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:2-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル実施例4、工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル及びブロモメチル-シクロプロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体88mg23と1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル179mg46を与えた。MS:M=240.1MH工程2:2-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例4、工程3に記載の方法に従って、2-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を白色の固体40mg、53として得た。MS:M=225.2MH工程3:4-アミノ-2-シクロプロピルメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例2、工程2に記載の方法に従って、2-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の固体32mg、92として得た。MS:M=195.3MH工程4:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-シクロプロピルメチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例2、工程3に記載の方法に従って、4-アミノ-2-シクロプロピルメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド及び中間体A-1から出発して、生成物を明黄色の固体14mg、46として得た。MS:M=433.4MH実施例14:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-モルホリン-4-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-モルホリン-4-イル-メタノン実施例1、工程1及び2に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸とモルホリンのカップリング90、その後の水素化67により、生成物を非晶質の白色固体として得た。MS:M=211.2MH工程2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-モルホリン-4-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-モルホリン-4-イル-メタノン67mg、0.32mmolのジオキサン2ml撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリメチルアルミニウム溶液0.16ml、2Mトルエン溶液、0.33mmolを加えた。室温で2時間撹拌した後、A-130mg、0.11mmolを一度に加えた。反応物を100°Cに加熱し、撹拌を16時間続けた。混合物を室温に冷やし、H2O0.5mlを加えた。15分間撹拌した後、いくらかMgSO4を加え、撹拌を15分間続けた。混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄して、蒸発させた。CH2Cl2/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を得た。オフホワイトの固体35mg、74。MS:M=449.3MH実施例15:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-シクロプロピル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例14に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸とN-シクロプロピルメチルアミンのカップリング71、水素化71及びA-1とのトリメチルアルミニウム促進反応41により生成物を得た。オフホワイトの固体。MS:M=433.4MH実施例16:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-ピペリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例14に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸とピペリジンのカップリング定量的、水素化63及びA-1とのトリメチルアルミニウム促進反応89により生成物を得た。オフホワイトの固体。MS:M=447.3MH実施例17:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-シクロヘキシル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例14に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸とN-メチルシクロヘキシルアミンのカップリング定量的、水素化80及びA-1とのトリメチルアルミニウム促進反応91により生成物を得た。オフホワイトの固体。MS:M=475.2MH実施例18:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-2-メトキシ-エチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:1-2-メトキシ-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドメチルアミン塩酸塩2.0g、25mmolのジオキサン60ml溶液に、室温で、トリメチルアルミニウム2Mトルエン溶液、12.3ml、25mmolを加え、室温で2時間撹拌した。次に、1-2-メトキシエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2.0g、8.0mmol;実施例4、工程2を加えた。混合物を100°Cに加熱し、撹拌を一晩続けた。混合物を室温に冷やした後、水2mlを加えて、撹拌を15分間続けた。いくらかのMgSO4を加え、撹拌を15分間続けた。混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄して、濃縮した。シクロヘキサン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物302mg、16を橙色の油状物として与えた。MS:M=229.2MH工程2:4-アミノ-1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例2の工程2に記載の手順に従って、標記化合物を油状物80として得た。工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-2-メトキシ-エチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例14の工程2に記載の手順に従って、4-アミノ-1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド及びA-1から出発して、標記化合物を黄色の固体58として得た。MS:M=437.3MH実施例19:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-シクロペンチル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例14に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸とN-メチルシクロペンチルアミンのカップリング定量的、水素化84及びA-1とのトリメチルアルミニウム促進反応55により生成物を得た。MS:M=461.4MH実施例20:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-イソプロピル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例14に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸とメチルイソプロピルアミンのカップリング95、水素化60及びA-1とのトリメチルアルミニウム促進反応49により生成物を得た。MS:M=435.4MH実施例21:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例14に記載の方法に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸とピロリジンのカップリング46、水素化89及びA-1とのトリメチルアルミニウム促進反応54により生成物を得た。オフホワイトの固体。MS:M=433.4MH実施例22:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例14に記載の方法に従って、3-ニトロ-4-ピリジンカルボン酸とピロリジンのカップリング25、水素化91及びA-1とのトリメチルアルミニウム促進反応30により生成物を得た。明黄色の固体。MS:M=430.4MH実施例23:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-ジメチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例14に記載の方法に従って、3-ニトロ-4-ピリジンカルボン酸とジメチルアミン塩酸塩のカップリング25、水素化77及びA-1とのトリメチルアルミニウム促進反応26により生成物を得た。明黄色の固体。MS:M=404.3MH実施例24:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例14に記載の方法に従って、3-ニトロ-4-ピリジンカルボン酸とメチルアミン塩酸塩のカップリング38、水素化95及びA-1とのトリメチルアルミニウム促進反応8により生成物を得た。明黄色の固体。MS:M=390.1MH実施例25:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-メチルカルバモイル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:4-ニトロ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル標記化合物は、ZNaturforschB20045911321136に従って調製した。オフホワイトの固体27。MS:M=262.0MH工程2:4-ニトロ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸4-ニトロ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル240mg、0.92mmolのエタノール3ml撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、1NNaOH1.8mlを加えた。混合物を2時間撹拌した。pH~2に達するまで3NHClを加えた。H2O~2mlを添加すると、生成物が沈殿した。これを濾過により集め、H2Oで洗浄し、乾燥させた。オフホワイトの固体184mg、86。MS:M=187.9M-COOH-工程3:4-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例1の工程1及び実施例2の工程2に記載の方法に従って、4-ニトロ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸をメチルアミン塩酸塩とカップリング90させ、水素化定量的して標記化合物を与えた。オフホワイトの固体。MS:M=217.3MH工程4:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-メチルカルバモイル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例14、工程2に記載の方法に従って、4-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドをA-1と反応させて、標記化合物を与えた。オフホワイトの固体52。MS:M=455.2MH実施例26:6-メトキシメチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-2-メトキシ-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例18に記載の方法に従って、2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル実施例4、工程2とメチルアミン塩酸塩のAlMe3促進反応43、水素化97及びA-3とのAlMe3促進反応71により標記化合物を得た。明黄色の固体。MS:M=441.3MH実施例27:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸5g、31.8mmolの乾燥MeOH60ml溶液に、新たに結晶化したp-トルエンスルホン酸一水和物300mg、1.6mmolを加えた。反応混合物を65°Cで16時間加熱した。MeOHを真空下で除去した。残留物を飽和NaHCO3水溶液15mlに溶かし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過して、蒸発させた。30EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物を白色の固体4.85g、89として与えた。工程2:1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル3.1g、18.1mmolの乾燥アセトン2ml溶液に、25°Cで、K2CO35g、36.2mmolを加えた。反応混合物を0°Cに冷却し、ヨウ化メチル2.2ml、36.3mmolを加えた。温度を再度25°Cに昇温させ、次に、70°Cで2時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAで希釈して、水及びブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。20EtOAc/ヘキサンで溶離させて、望まない異性体2-メチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル1g、30を与え、次に、40EtOAc/ヘキサンで溶離させて、所望の異性体1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル1.8g、54を与えた。工程3:4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル4.8g、25.94mmolの乾燥MeOH100ml溶液にアルゴンを十分にパージして、10Pd-C2.7g、2.59mmolで処理し、再度アルゴンでパージした。次に、反応混合物を水素バルーン圧下、室温で一晩水素化した。反応混合物をセライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、標記化合物を灰白色の固体3.4g、84として与え、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。工程4:4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルA-2600mg、2.34mmolのDMF10ml撹拌溶液に、25°Cで、EDCI672mg、3.51mmol及びHOBt538mg、3.51mmolを加えた。撹拌を10分間続けた。4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル362mg、2.35mmol及びトリエチルアミン0.8ml、5.35mmolを上記溶液に順次加えた。反応混合物を25°Cで一晩撹拌し、次に、水8mlでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過して、蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー2MeOH/CH2Cl2による精製の後、標記化合物642mg、69を黄色の粘性固体として与えた。工程5:LiHMDS介在アミド形成の一般手順アミン1.50mmolの乾燥THF5ml撹拌溶液に、-30°C~-40°Cで、LiHMDS1.0MTHF溶液、7-8mmolを加えた。反応混合物をその温度で15分間撹拌した後、4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル1.0mmolのTHF3ml溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc3×5mlで抽出した。合わせた有機相をブライン10mlで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過して、濃縮した。分取HPLCカラム:GeminiC18250×21.2mm、5μ;0.05TFA水溶液/アセトニトリルグラジエントで溶離により粗物質を精製して、最終生成物を与えた。6-シクロプロピル-N-[1-メチル-3-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸上記の一般方法工程5に従って、2-メチルピロリジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物19を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=447.2MH実施例28:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-シクロヘキシルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、シクロヘキシルアミンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物45を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=461.4MH実施例29:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸2-メチルカルバモイル-フェニル-アミドA-250mg、0.19mmolのAcOEt3ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、2-アミノ-N-メチルベンズアミド29mg、0.19mmol及びN-エチル-ジイソプロピルアミン0.1ml、0.59mmolを加えた。黄色の懸濁液を0°Cに冷却し、プロピル-ホスホン酸無水物50AcOEt溶液、0.31ml、0.48mmolを加えた。懸濁液を0°Cで30分間、そして、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。CH2Cl2/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、標記化合物46mg、61を黄色の固体として与えた。MS:M=389.2MH実施例30:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、アゼチジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物14を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=419.4MH実施例31:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-シクロプロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、シクロプロピルアミンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物24を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=419.2MH実施例32:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3,3-ジメチル-ピロリジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物20を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=461.4MH実施例33:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-シクロブチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、シクロブチルアミンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物24を黄色の粉状物として与えた。MS:M=433.2MH実施例34:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-シクロペンチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、シクロペンチルアミンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物19を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=447.2MH実施例35:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-2,5-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2,5-ジメチルピロリジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物10を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=461.4MH実施例36:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3,3-ジフルオロピロリジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物14を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=469.4MH実施例37:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3-ジメチル-アミノピロリジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物26を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=476.6MH実施例38:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸{3-[3-ヒドロキシ-プロピル-メチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3-メチルアミノ-プロパン-1-オールと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物39を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=451.4MH実施例39:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2-アミノ-エタノールと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物6を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=423.2MH実施例40:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸{3-[2-ヒドロキシ-エチル-メチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2-メチルアミノ-エタノールと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物13を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=437.4MH実施例41:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2-メトキシ-1-メチル-エチルアミンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物16を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=451.2MH実施例42:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3-アミノ-プロパン-1,2-ジオールと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物15を粘性固体として与えた。MS:M=453.4MH実施例43:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物27を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=451.2MH実施例44:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3-ヒドロキシ-ピロリジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物15を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=449.2MH実施例45:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2-アミノ-プロパン-1-オールと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物14を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=437.2MH実施例46:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸{3-[2,3-ジヒドロキシ-プロピル-メチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3-メチルアミノ-プロパン-1,2-ジオールと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物9を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=467.4MH実施例47:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、ピペラジン-2-オンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物12を淡黄色の固体として与えた。MS:M=462.4MH実施例48:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-3-メトキシ-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3-メトキシピロリジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物23を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=463.2MH実施例49:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2-ヒドロキシメチル-ピロリジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物15を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=463.4MH実施例50:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、3-ヒドロキシ-アゼチジンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物13を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=435.1MH実施例51:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[1-メチル-3-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例27の工程5に記載の一般方法に従って、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンと4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物5を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=461.1MH実施例52:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル実施例27、工程4;300mg、0.76mmolのMeOH7ml撹拌溶液に、内部浴温度を5°C未満に維持しながら、NaOH49mg、1.2mmolの水2ml溶液を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、濃縮した。残留物を水10mlに溶解させ、水層をEtOAcで洗浄した。水相を1NHCl水溶液で酸性化しpH~4-5、次に、塩化ナトリウムで飽和して、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過した。有機層を濃縮して、標記化合物142mg、45を黄色がかった粘性固体として与え、これを直接次の工程に使用した。工程2:6-シクロプロピル-N-[3-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸70mg、0.18mmolのDMF撹拌溶液に、室温で、N-メチルモルホリン0.12ml、0.9mmol、HBTU210mg、0.55mmol、そして、2,2-ジメチルピロリジン35mg、0.36mmolを順次加えて、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc10mlに溶解させ、NaHCO3水溶液及び水で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、濾過して、真空下で蒸発させた。分取HPLCカラム:GeminiC18250×21.2mm、5μ;0.05TFA水溶液/アセトニトリルグラジエントで溶離で粗生成物を精製して、標記化合物6mg、6を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=461.1MH実施例53:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド工程1:3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸メチルエステルA-2320mg、1.24mmolの乾燥THF10ml撹拌溶液に、室温で、HATU942mg、2.48mmol及びN-メチルモルホリン0.35mlを加え、次いで、3-アミノ-イソニコチン酸メチルエステル171mg、1.12mmolを加えた。反応混合物を10時間還流した。反応が完了した後、これを飽和NaHCO3溶液10ml及び水10mlでクエンチした。水層をEtOAc5×10ml、次にCH2Cl23×12mlで抽出した。合わせた有機層をブライン25mlで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過して、真空下で除去した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー2MeOH/CH2Cl2による精製の後、標記化合物335mg;69を黄色の固体として与えた。工程2:3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸メチルエステル330mg、0.84mmolのMeOH5ml撹拌懸濁液に、0~5°Cで、NaOH84.5mg、2.1mmolの水2ml溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温で8時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水7mlに溶解させ、EtOAc2×10mlで洗浄した。次に、水層を1NHClで酸性化しpH~2、濃縮して、標記化合物NaCl含有を黄色がかった粘性固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS:M=377.4MH工程3:最後のアミドカップリングの一般手順3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸1.0mmolのDMF5ml撹拌溶液に、25°Cで、N-メチルモルホリン2.5mmol、次に、HBTU2.0mmolを加えた。撹拌を10分間続けた。アミン2.0mmolを加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物をEtOAc10mlに溶かし、NaHCO3水溶液2×10ml、水、次にブラインで順次洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過して、濃縮した。分取HPLCカラム:ZorbaxSBC18250×21.2mm、7μ;0.05TFA水溶液/アセトニトリルグラジエントで溶離で粗生成物を精製した。MS:M=391.2MH6-シクロプロピル-N-[4-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボキシミド酸上記の一般方法工程3に従って、3-ジメチルアミノ-ピロリジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物13を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=473.4MH実施例54:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-[1,2,3]チアジアゾール-5-イル-アミド工程1:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸エチルエステル5-アミノ-[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸エチルエステル0.5g、2.9mmolのジクロロメタン5ml溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル0.772g、3.5mmolのジクロロメタン5ml溶液、そして、4-ジメチルアミノピリジン35mg、0.3mmolを順次加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム15ml、10水溶液とジクロロメタン40mlで分液し、抽出した。有機相を水及び重炭酸ナトリウムで洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、明褐色の粘性残留物0.87g>100を与え、これをゆっくり結晶化させて、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS:M=274.1MH工程2:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸エチルエステル0.87g、2.9mmolのTHF/エタノール混合物18ml;3:1溶液を0°Cに冷却し、水酸化リチウム8.6ml;1N水溶液で処理した。15分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジエチルエーテル30mlと水5mlで分液し、抽出した。水相をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を水で洗浄した。合わせた水相をHCl9ml、1N水溶液で酸性化して、ジクロロメタン2×40mlで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を無色の固体0.66g、94として与え、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=244.1M-H-工程3:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸メチルアミド5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸0.66g、2.7mmolのDMF10ml溶液を、TBTU1.16g、3.5mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン2.29ml、13.5mmol及びメチルアミン1.75ml、2MTHF溶液で処理し、周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム30ml、10水溶液と酢酸エチル60mlで分液し、抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに懸濁し、吸引し、濾液を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる粗物質の精製の後、生成物を無色の固体0.23g、33として得た。MS:M=259.0M-H-工程4:5-アミノ-[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸メチルアミド5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸メチルアミド0.23g、0.9mmolのジオキサン4ml溶液を、周囲温度で、HCl6ml、4Mジオキサン溶液で処理し、3日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジエチルエーテルに懸濁し、混合して、吸引した。残った固体物質をジクロロメタンに溶解させ、NaOH10ml、1M水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を無色の固体0.7g、48として与え、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=159.1M-H-工程5:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-[1,2,3]チアジアゾール-5-イル-アミド中間体A-240mg、0.16mmolのDMF1.5ml溶液に、TBTU57mg、0.17mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.13ml、0.78mmol及び5-アミノ-[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸メチルアミド27mg、0.17mmolを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を吸引して、集めた固体物質をTHFで十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させて、最終生成物を黄色の固体23mg、37として得た。MS:M=396.2M実施例55:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2-メチルピロリジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物14を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=444.4MH実施例56:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3,3-ジフルオロピロリジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物27を非晶質の明黄色の固体として与えた。MS:M=466.0MH実施例57:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-シクロプロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、シクロプロピルアミンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物28を黄色の粉状物として与えた。MS:M=416.2MH実施例58:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-シクロブチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、シクロブチルアミンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物35を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=430.2MH実施例59:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2,5-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2,5-ジメチルピロリジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物35を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=458.0MH実施例60:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、ピペラジン-2-オンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物14を非晶質の明黄色の固体として与えた。MS:M=459.4MH実施例61:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-シクロペンチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、シクロペンチルアミンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物18を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=444.4MH実施例62:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-3-メトキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3-メトキシピロリジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物18をオフホワイトの粉状物として与えた。MS:M=460.4MH実施例63:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3,3-ジメチル-ピロリジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物34を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=458.4MH実施例64:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-2-フェニル-チアゾール-5-イル-アミド工程1:5-アミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルベンゾイルアミノ-シアノ-酢酸エチルエステル400mg、1.7mmolのトルエン4ml溶液をアルゴンでフラッシュして、Lawesson試薬314mg、0.85mmolを加えた。反応混合物を100°Cで5日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体147mg、34として得た。MS:M=249.1MH工程2:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル5-アミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル147mg、0.59mmolのジクロロメタン1.5ml溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル155mg、0.71mmolのジクロロメタン1.5ml溶液、そして、4-ジメチルアミノピリジン7.3mg、0.06mmolを順次加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム5ml、10水溶液とジクロロメタン10mlで分液し、抽出した。有機相を水及び重炭酸ナトリウムで洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体152mg、73として得た。MS:M=349.3MH工程3:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル151mg、0.43mmolのTHF/エタノール混合物3ml;2:1溶液を0°Cに冷却し、水酸化リチウム1.3ml;1N水溶液で処理した。15分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を50°Cで一晩撹拌した。反応混合物をHCl1.3ml、1N水溶液で酸性化し、ジクロロメタン2×10mlで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物をオフホワイトの固体143mg、100として与え、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=319.2M-H-工程4:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸138mg、0.43mmolのTHF2.5ml溶液を、HATU187mg、0.49mmol、N-メチルモルホリン0.25ml、2.24mmol及びメチルアミン0.29ml、2MTHF溶液で処理し、75°Cで6時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム10水溶液と酢酸エチルで分液し、抽出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体98mg、65として得た。MS:M=334.3MH工程5:5-アミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド98mg、0.3mmolのジオキサン1.7ml溶液を、周囲温度で、HCl1.7ml、4Mジオキサン溶液で処理し、3日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の固体62g、90として与え、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=234.1MH工程6:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-2-フェニル-チアゾール-5-イル-アミド中間体A-217mg、0.07mmol及び5-アミノ-2-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド20mg、0.09mmolのTHF0.5ml溶液に、HATU28mg、0.07mmol及びN-メチルモルホリン37μl、0.34mmolを加えた。反応混合物を75°Cで一晩撹拌した。得られた懸濁液を吸引して、集めた固体物質をTHFで十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させて、最終生成物を黄色の固体19mg、61として得た。MS:M=472.2MH実施例65:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-5-イル-アミド工程1:シアノ-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-酢酸エチルエステル2-ピコリン酸540mg、4.4mmolのジクロロメタン5ml溶液を、周囲温度で、塩化チオニル0.4ml、5.5mmol及びDMF1滴で処理した。反応混合物を40°Cで一晩撹拌し、そこで、追加当量の塩化チオニルを加えて、40°Cでさらに2時間撹拌を続けた。全ての揮発性物質を除去し、酸塩化物をジクロロメタン5mlに懸濁し、予め冷却した0°Cアミノ-シアノ-酢酸エチルエステル470mg、3.7mmol及びトリエチルアミン2.5ml、18.3mmolのジクロロメタン5ml溶液に加えた。得られた反応混合物を40°Cにゆっくり温め、その温度で4時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム10水溶液とジクロロメタンで分液し、抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の粘性油状物334mg、39として得た。MS:M=234.1MH工程2:5-アミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルシアノ-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-酢酸エチルエステル332mg、1.4mmolから出発し、実施例64、工程1に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体98mg、27として得た。MS:M=250.1MH工程3:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル5-アミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル96mg、0.38mmolから出発し、実施例64、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体95mg、70として得た。MS:M=350.3MH工程4:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル93mg、0.27mmolから出発し、実施例64、工程3に記載の方法に従って、生成物を白色の固体75mg、87として得た。MS:M=320.2M-H-工程5:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸73mg、0.23mmolから出発し、実施例64、工程4に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体34mg、45として得た。MS:M=335.4MH工程6:5-アミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド34mg、0.10mmolのジクロロメタン0.5ml溶液をトリフルオロ酢酸0.5mlで処理し、周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、NaOH1N水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残った残留物をジエチルエーテルに懸濁し、吸引して、残った物質を乾燥させて、生成物を黄色の固体10mg、42として与えた。MS:M=235.2MH工程7:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-5-イル-アミド中間体A-28mg、0.03mmol及び5-アミノ-2-ピリジン-2-イル-チアゾール-4-カルボン酸メチルアミド10mg、0.04mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体2.5mg、16として得た。MS:M=473.2MH実施例66:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2-アミノ-プロパン-1-オールと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物32を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=434.0MH実施例67:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-アゼチジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、アゼチジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物60を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=416.2MH実施例68:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2-アミノ-エタノールと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物36を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=420.2MH実施例69:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3-アミノ-プロパン-1,2-ジオールと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物33を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=450.2MH実施例70:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物28を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=448.0MH実施例71:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸{4-[3-ヒドロキシ-プロピル-メチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3-メチルアミノ-プロパン-1-オールと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物34を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=448.0MH実施例72:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2-メトキシ-1-メチル-エチル-メチル-アミンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物32を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=448.2MH実施例73:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸{4-[2-ヒドロキシ-エチル-メチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2-メチルアミノ-エタノールと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物32を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=434.0MH実施例74:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-ジメチルカルバモイル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸1.0g、6.4mmolのジクロロメタン20ml溶液を、周囲温度で、塩化チオニル1.4ml、19mmol及びDMF1滴で処理した。反応混合物を40°Cで一晩撹拌し、そこで、追加当量の塩化チオニル0.46ml、6.4mmolを加えて、40°Cでさらに24時間撹拌を続けた。全ての揮発性物質を除去し、酸塩化物をジクロロメタン6mlに懸濁し、0°Cに冷却した。トリエチルアミン4.44ml、31.8mmol及びジメチルアミン4.14ml、2MTHF溶液を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、撹拌を3時間続けた。反応混合物を硫酸水素カリウム20ml、10水溶液と酢酸エチル40mlで分液し、抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引して、乾燥させて、明褐色の固体0.35g、30を与えた。MS:M=185.1MH工程2:4-ニトロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド250mg、1.36mmolのDMF5ml溶液をアルゴンでフラッシュした。2-ブロモピリジン0.17ml、1.76mmol、アセチルアセトン第二鉄144mg、0.4mmol、酸化銅I20mg、0.14mmol、そして、炭酸セシウム885mg、2.7mmolを順次加え、反応混合物を110°Cで一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル30mlと水15mlで分液し、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体102mg、29として得た。MS:M=262.1MH工程3:4-アミノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド4-ニトロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド50mg、0.19mmolのTHF3ml溶液をアルゴンでフラッシュして、10Pd/C11mg、0.01mmolで処理した。反応容器を脱気して、水素で3回フラッシュし、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、固体物質44mg、99を与え、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=232.1MH工程4:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-ジメチルカルバモイル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-229mg、0.11mmol及び4-アミノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ジメチルアミド43mg、0.18mmolから出発し、実施例54、工程5に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体9.4mg、17として得た。MS:M=470.4MH実施例75:2-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例14の工程2に記載の手順に従って、A-4と4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体69として得た。MS:M=396.1MH実施例76:2-シクロプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例14の工程2に記載の手順に従って、A-5と4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体78として得た。MS:M=394.1MH実施例77:2-tert-ブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例14の工程2に記載の手順に従って、A-6と4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体80として得た。MS:M=410.3MH実施例78:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸4-シクロヘキシルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、シクロヘキシルアミンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物26を非晶質の黄色の固体として与えた。MS:M=458.2MH実施例79:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3,3-ジフルオロアゼチジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物を黄色の粉状物26として与えた。MS:M=452.0MH実施例80:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2-ヒドロキシメチルピロリジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体29として与えた。MS:M=460.4MH実施例81:7-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルアミド工程1:7-アミノ-2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル塩酸塩3-シアノ-4,6-ジアミノピリジン2.02g、15mmolのエタノール50ml撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、NaHCO32.53g、30mmol及び2-ブロモアセトフェノン6.0g、30mmolを加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を一晩続けた。暗褐色のスラリーを室温に冷やし、濃縮した。残った暗褐色の粗粘性固体を3NHCl50ml及びEtOAc50mlに溶かした。二相混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、EtOAcで洗浄した。固体をCH2Cl2/MeOH9:150mlでトリチュレートし、濾過して、標記化合物2.63g、64をオフホワイトの固体として与えた。MS:M=235.1MH工程2:7-アミノ-2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル7-アミノ-2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル塩酸塩1.0g、3.7mmolのEtOH20ml撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、H2SO41.5ml、27.7mmolを一度に加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を2日間続けた。混合物を室温に冷やし、H2O10mlで希釈した。固体を濾過により集め、H2Oで洗浄し、乾燥させた。次に、これをCH2Cl2/MeOH9:1に懸濁し、トリエチルアミンで処理して、黄色の溶液を与えた。溶解した物質をIsolute登録商標Flash-NH2シリカゲルSepartis社に吸着させ、溶離液としてCH2Cl2/MeOHグラジエントを用いて、同じ固定相のシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、標記化合物をオフホワイトの固体642mg、62として与えた。MS:M=282.1MH工程3:7-アミノ-2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルアミド実施例18の工程1に記載の手順に従って、7-アミノ-2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステルをメチルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体60として与えた。MS:M=267.1MH工程4:7-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルアミド実施例29に記載の手順に従って、7-アミノ-2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルアミドとA-2をカップリングさせて、標記化合物を黄色の固体25として与えた。MS:M=505.1MH実施例82:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3-ヒドロキシ-アゼチジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物8を明黄色の粉状物として与えた。MS:M=432.0MH実施例83:2-イソブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例14の工程2に記載の手順に従って、A-7と4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体52として得た。MS:M=410.3MH実施例84:2-シクロヘキシル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例14の工程2に記載の手順に従って、A-8と4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体58として得た。MS:M=436.3MH実施例85:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2,2-ジメチルピロリジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物23を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=458.2MH実施例86:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸{4-[2,3-ジヒドロキシ-プロピル-メチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3-メチルアミノ-プロパン-1,2-ジオールと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物19を粘性の黄色の固体として与えた。MS:M=464.2MH実施例87:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、3-ヒドロキシ-ピロリジンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物30を明黄色の固体として与えた。MS:M=446.0MH実施例88:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[4-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例53の工程3に記載の一般方法に従って、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンと3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸を反応させて、標記化合物9を非晶質のオフホワイトの固体として与えた。MS:M=458.2MH実施例89:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸3-シクロプロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル-アミド中間体A-240mg、0.16mmol及び2-アミノ-N-シクロプロピルチオフェン-3-カルボキサミド40mg、0.22mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体35mg、53として得た。MS:M=421.2MH実施例90:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[3-モルホリン-4-カルボニル-チオフェン-2-イル]-アミド中間体A-240mg、0.16mmol及び2-モルホリン-4-イルカルボニルチオフェンthioen-2-イルアミン46mg、0.22mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体27mg、38として得た。MS:M=451.2MH実施例91:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸[5-イソプロピル-3-モルホリン-4-カルボニル-チオフェン-2-イル]-アミド中間体A-240mg、0.16mmol及び2-アミノ-5-イソプロピルチオフェン-3-イル-モルホリノ-メタノン56mg、0.22mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体49mg、64として得た。MS:M=493.3MH実施例92:2-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド工程1:N-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-3-ニトロ-イソニコチンアミド3-ニトロイソニコチン酸1.75g、10.1mmol、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール968μl、10.1mmol、2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸4.86g、15.1mmol及びトリエチルアミン4.9ml、35.3mmolのテトラヒドロフラン60ml混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。溶離液としてCH2Cl2/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、標記化合物をオフホワイトの固体255mg、11として与えた。MS:M=240.0MH工程2:3-アミノ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルイソニコチンアミド実施例2の工程2に記載の手順に従って、標記化合物をオフホワイトの固体96として得た。MS:M=210.2MH工程3:2-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例29に記載の手順に従って、3-アミノ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルイソニコチンアミドをA-15と反応させて、標記化合物を黄色の固体7として与えた。MS:M=451.2MH実施例93:2-tert-ブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例29に記載の手順に従って、3-アミノ-N-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルイソニコチンアミド工程2、実施例92をA-9と反応させて、標記化合物を黄色の固体11として与えた。MS:M=465.2MH実施例94:2-{[2-tert-ブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-N4,N4-ジエチル-N1-メチル-テレフタルアミド工程1:2-アミノ-N4,N4-ジエチル-N1-メチルテレフタルアミドオートクレーブ中、2-アミノ-4-ジエチルカルバモイル安息香酸メチル490mg、1.96mmol及びメチルアミン溶液33エタノール溶液;25ml、200mmolの混合物を90°Cで24時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。溶離液としてEtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物を白色の固体341mg、70として与えた。MS:M=250.2MH工程2:2-2-tert-ブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノピリミジン-4-カルボキサミド-N4,N4-ジエチル-N1-メチルテレフタルアミド実施例29に記載の手順に従って、A-9を2-アミノ-N4,N4-ジエチル-N1-メチルテレフタルアミドと反応させて、標記化合物を黄色の固体30として与えた。MS:M=505.2MH実施例95:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド0~5°Cに冷却した1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸0.9g、5.26mmol及び1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール469mg、5.26mmolのTHF20ml懸濁液に、N,N-ジイソプロピルアミン3.67ml、21.0mmol及び1-プロパンホスホン酸環状無水物8.37ml、13.1mmol、50酢酸エチル溶液を加えた。混合物を70°Cで16時間撹拌して、周囲温度に冷やし、酢酸エチル50mlに注いで、HCl1M、20mlで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルとジクロロメタンで別々に逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物1.4gを与えた。メタノール/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、標記化合物を無色の泡状物391mg、収率31として与えた。MS:M=243.2MH工程2:4-アミノ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドN-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド391mg、1.61mmolのエタノール溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で、10Pd/C40mg、0.04mmolを加えた。混合物を水素雰囲気下、その温度で16時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物をロウ状の固体340mg、収率99として与えて、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=213.3MH工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド中間体A-1166mg、0.26mmol及び4-アミノ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド58mg、0.27mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体82mg、70として得た。MS:M=452.2MH実施例96:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:3-アミノ-6-フラン-2-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルPdOAc2146mg、0.7mmol及び1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン478mg、0.9mmolのDMF65ml混合物を、アルゴン雰囲気下、50°Cで15分間撹拌し、室温に冷やした。反応混合物を脱気した後、アルゴンでフラッシュした。3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチルエステル5.0g、21.5mmol、2-フランボロン酸2.65g、23.7mmol及びトリエチルアミン4.3mlを加えた。反応混合物を再度脱気した後、アルゴンでフラッシュした。混合物を90°Cで一晩加熱した。室温に冷やした後、黒色の混合物を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン800mlに溶解させ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。溶離にn-ヘプタン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、標記化合物を黄色の固体2.84g、60として与えた。MS:M=220.3MH工程2:3-アミノ-6-テトラヒドロフラン-2-イルピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-フラン-2-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル1.94g、8.9mmolの溶液をTHF80mlに溶解させ、10Pd/C1.0gの存在下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過し、THFで洗浄した。再度、濾液を10Pd/C1.0gの存在下で一晩水素化した。触媒を濾過し、THFで洗浄した。濾液を濃縮した。溶離にCH2Cl2/MeOHグラジエントを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物611mg、31を黄色の固体として与えた。MS:M=224.1MH工程3:3-アミノ-N-1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-6-テトラヒドロフラン-2-イルピラジン-2-カルボキサミド実施例14の工程2に記載の手順に従って、3-アミノ-6-テトラヒドロフラン-2-イルピラジン-2-カルボン酸メチルエステルを4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体64として得た。MS:M=346.1MH工程4:N-1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロフラン-2-イルピラジン-2-カルボキサミド実施例A-1の工程2に記載の手順に従って、標記化合物を黄色の固体53として得た。MS:M=424.2MH実施例97:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリミジン-4-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド工程1:5-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド5-アミノピリミジン-4-カルボン酸200mg、1.44mmol及び1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール128mg、1.44mmolのTHF5ml撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、N-エチルジイソプロピルアミン743mg、978μl、5.75mmol及び1-プロパンホスホン酸環状無水物2.29g、2.16ml、3.59mmolを加えた。混合物を室温で21時間撹拌した後、濃縮した。溶離液としてEtOAc/MeOHを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物216mg、72をオフホワイトの固体として与えた。工程2:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリミジン-4-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド実施例64の工程6に記載の手順に従って、5-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド及びA-11から、標記化合物9をオフホワイトの固体として得た。MS:M=448.1M-H-実施例98:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及び1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて24、第2工程でA-11を用いて69、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=449.2MH実施例99:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-イソプロポキシ-エチルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド工程1:3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸エチルエステル実施例64の工程6に記載の手順に従って、A-11及び3-アミノ-イソニコチン酸エチルエステルから、標記化合物72を黄色の固体として得た。MS:M=404.1M-H-工程2:3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸エチルエステル972mg、2.4mmolのエタノール15ml撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、1NNaOH3ml、3.0mmolを加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。1NHCl3mlを添加した後、撹拌を1時間続けた。固体を濾過により集め、H2O、次に、EtOHで洗浄し、乾燥させた。MS:M=476.0M-H-工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-イソプロポキシ-エチルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド2-アミノエチルイソプロピルエーテル25mg、242μmol及び3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸101mg、267μmolのTHF5ml撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、4-メチルモルホリン123mg、134μl、1.21mmol及びHATU184mg、485μmolを加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を1日続けた。反応混合物を濃縮した。溶離液としてEtOAc/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。MeOHでトリチュレートした後、標記化合物90mg、80を黄色の固体として得た。MS:M=463.2MH実施例100:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99の工程3に記載の手順に従って、3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸実施例99、工程2を3-アミノテトラヒドロ-フランと反応させて、標記化合物を黄色の固体96として与えた。MS:M=445.4M-H-実施例101:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{4-[テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例99の工程3に記載の手順に従って、3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸実施例99、工程2をテトラヒドロフラン-2-イルメタンアミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体77として与えた。MS:M=461.3MH実施例102:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例96に記載の手順に従って、第一工程で3-フランボロン酸を用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:M=424.2MH実施例103:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例96に記載の手順に従って、第一工程で3-アミノ-6-ブロモピコリン酸エチル及びフラン-2-イルボロン酸を用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:M=423.2MH実施例104:6-イソブチル-N-1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド中間体A-1230mg、0.1mmolのジオキサン1ml懸濁液に、室温で、4-アミノ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩40mg、0.21mmol及びトリメチルアルミニウム0.1ml、2Mトルエン溶液を加えた。混合物を100°Cで16時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル50mlに注ぎ、水及びブラインで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をジクロロメタンに懸濁し、濾過した。固体物質をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、生成物17mg、40を黄色の固体として与えた。MS:M=410.3MH実施例105:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99の工程3に記載の手順に従って、3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸実施例99、工程2を1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールと反応させて、標記化合物を黄色の固体74として与えた。MS:M=447.2M-H-実施例106:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-オキセタン-3-イルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99の工程3に記載の手順に従って、3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸実施例99、工程2をオキセタン-3-アミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体58として与えた。MS:M=431.1M-H-実施例107:6-シクロプロピル-N-1-エチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド中間体A-1140mg、0.15mmol及び4-アミノ-1-エチル-N-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド34mg、0.2mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体27mg、43として得た。MS:M=408.3MH実施例108:6-シクロプロピル-N-1-エチル-3-テトラヒドロフラン-2-イルメチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド中間体A-1140mg、0.15mmol及び4-アミノ-1-エチル-N-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩55mg、0.2mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体27mg、36として得た。MS:M=478.2MH実施例109:6-シクロプロピル-N-1-メチル-3-テトラヒドロフラン-2-イルメチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド中間体A-1140mg、0.15mmol及び4-アミノ-1-メチル-N-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩53mg、0.2mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体30mg、42として得た。MS:M=464.3MH実施例110:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4,5-ジフルオロ-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸及び1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて69、第2工程でA-11を用いて58、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=482.3M-H-実施例111:6-シクロプロピル-N-3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルメチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド工程1:N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-N,1-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸639mg、3.7mmol及び2-メチル-1-メチルアミノプロパン-2-オール500mg、4.85mmolのTHF15ml懸濁液に、周囲温度で、HATU1.57g、4.12mmol及びN-メチルモルホリン2.13ml、19.4mmolを加えた。混合物を70°Cに加熱し、16時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をHCl2N水溶液20mlに注ぎ、酢酸エチル2×100mlで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。水層をジクロロメタンで逆抽出し、乾燥させて、真空下で濃縮した。両方の残留物を合わせて、半固体の黄色の物質2.75gを得た。メタノール/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、生成物1.2g、90を無色の油状物として与えた。MS:M=257.3MH工程2:4-アミノ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドN-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-N,1-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド1.2g、4.7mmolのエタノール30ml溶液をアルゴンでフラッシュして、10パラジウム担持炭120mg、1.13mmolで処理した。反応混合物を脱気して、水素でフラッシュし、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濾過して、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮して、生成物を暗赤色の油状物1.0g、80として与え、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=227.3MH工程3:6-シクロプロピル-N-3-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルメチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド中間体A-1140mg、0.15mmol及び4-アミノ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド54mg、0.20mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体25mg、34として得た。MS:M=466.3MH実施例112:N-3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メチル-5-ピリミジン-5-イルアミノピリミジン-4-カルボキサミド中間体A-1330mg、0.13mmol及び4-アミノ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド36mg、0.17mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体39mg、71として得た。MS:M=426.2MH実施例113:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-メトキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99の工程3に記載の手順に従って、3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸実施例99、工程2を2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体71として与えた。MS:M=461.2M-H-実施例114:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99の工程3に記載の手順に従って、3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸実施例99、工程2を3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体54として得た。MS:M=475.1M-H-実施例115:6-1-ヒドロキシ-エチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:6-アセチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例64の工程6に記載の手順に従って、A-14を4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体10として与えた。MS:M=393.9M-H-工程2:6-1-ヒドロキシ-エチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド6-アセチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド12mg、30.4μmolのエタノール2ml撹拌冷却0°C懸濁液に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム1.15mg、30.4μmolを一度に加えた。撹拌を室温で1時間続けた。さらに水素化ホウ素ナトリウム3当量を一度に加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を30分間続けた。反応物を室温に冷やし、濃縮した。溶離液としてCH2Cl2/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。標記化合物4mg、33、黄色の固体。MS:M=395.9M-H-実施例116:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例64の工程6に記載の手順に従って、A-11を4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド実施例2の工程2と同様にして、2-メチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-5-カルボン酸アミドから得たと反応させて、標記化合物63を黄色の固体として与えた。MS:M=392.1M-H-実施例117:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{2-[2-メトキシ-エチル-メチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド工程1:3-アミノ-N-2-メトキシエチル-N-メチルピコリンアミド実施例29に記載の手順に従って、3-アミノピコリン酸を2-メトキシ-N-メチルエタンアミンと反応させて、標記化合物85を無色の粘性油状物として与えた。MS:M=210.1MH工程2:6-シクロプロピル-N-2-2-メトキシエチルメチルカルバモイルピリジン-3-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド実施例29に記載の手順に従って、3-アミノ-N-2-メトキシエチル-N-メチルピコリンアミドをA-11と反応させて、標記化合物76を黄色の固体として与えた。MS:M=449.2MH実施例118:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリミジン-4-カルボン酸2-メトキシ-エチル-メチル-アミド実施例117に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノピリミジン-4-カルボン酸を用いて標記化合物を調製した。黄色の固体。MS:M=450.1MH実施例119:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例111の工程1に記載の手順に従って、第1工程で2-メチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを反応させて、第3工程でA-11とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS:M=450.1M-H-実施例120:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-4-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で4-アミノ-ニコチン酸メチルエステルとA-11を反応させて、第3工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:M=447.2M-H-実施例121:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-3-メチル-オキセタン-3-イルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99の工程3に記載の手順に従って、3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸実施例99、工程2を3-メチルオキセタン-3-アミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体44として与えた。MS:M=445.2M-H-実施例122:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリミジン-4-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-メチル-アミド実施例117に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノピリミジン-4-カルボン酸及び2-メチル-1-メチルアミノプロパン-2-オールを用いて標記化合物を調製した。MS:M=464.2MH実施例123:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{2-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-メチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例117に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及び2-メチル-1-メチルアミノプロパン-2-オールを用いて標記化合物を調製した。MS:M=463.2MH実施例124:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸4-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例64の工程6に記載の手順に従って、A-11を3-アミノ-N-メチルイソニコチンアミドと反応させて、標記化合物73を黄色の固体として与えた。MS:M=391.1MH実施例125:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99の工程3に記載の手順に従って、3-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソニコチン酸実施例99、工程2を2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールと反応させて、標記化合物を黄色の固体33として得た。MS:M=447.2M-H-実施例126:2-2-メトキシ-エチルアミノ-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:5-ブロモ-2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル5-ブロモ-2-メチルチオ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル100mg、0.36mmol;CollCzechChemCommun198045539に従って、5-ブロモ-2-メチルチオ-ピリミジン-4-カルボン酸から調製のジクロロメタン5ml溶液を、アルゴン雰囲気下、0°Cで撹拌し、3-クロロ過安息香酸178mg、0.72mmolのジクロロメタン5ml溶液をゆっくり加えた。撹拌を30分間続け、室温に温めた後、撹拌をさらに6時間続けた。反応混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液で分液し、抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色のロウ状固体86mg、77として得た。MS:M=309.0MH工程2:5-ブロモ-2-2-メトキシ-エチルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル5-ブロモ-2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル86mg、0.27mmolのジクロロメタン2ml溶液を、アルゴン雰囲気下、2-メトキシエチルアミン124μl、1.44mmolで処理し、45°Cで2時間加熱した。全ての揮発性物質を除去し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の油状物72mg、82として得た。MS:M=304.2MH工程3:2-2-メトキシ-エチルアミノ-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステルマイクロ波反応管に、5-ブロモ-2-2-メトキシ-エチルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル30mg、0.1mmol、5-アミノピリミジン14mg、0.15mmol及び炭酸セシウム45mg、0.14mmolのジオキサン0.6ml懸濁液を入れ、アルゴンでフラッシュした。4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンXantphos;19mg、32μmol、そして、トリスジベンジリデンアセトン-ジパラジウム0クロロホルム付加体10mg、10μmolを順次加え、反応管を密封して、130°Cで一晩加熱した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体11mg、35として得た。MS:M=319.2MH工程4:2-2-メトキシ-エチルアミノ-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド2-2-メトキシ-エチルアミノ-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル11mg、35μmol及び4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド塩酸塩20mg、105μmolから出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体0.5mg、3として得た。MS:M=427.2MH実施例127:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例96に記載の手順に従って、第一工程で3-アミノ-6-ブロモピコリン酸エチル及び3-フランボロン酸を用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:M=423.1MH実施例128:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸エチルとA-11を反応させ、第3工程でメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:M=391.1MH実施例129:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸エチルとA-11を反応させ、第3工程でジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:M=405.3MH実施例130:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-メチル-4-メチルカルバモイル-チアゾール-5-イル-アミド工程1:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル中間体A-1180mg、0.3mmol及び5-アミノ-2-メチルチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル75mg、0.4mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体60mg、45として得た。MS:M=426.2MH工程2:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル70mg、0.16mmolのTHF/エタノール混合物2.5ml;1.5:1溶液を0°Cに冷却し、水酸化リチウム0.82ml;1N水溶液で処理した。15分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を50°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、1MHCl0.84mlを加えた。懸濁液を濾過して、固体を水及びTHFで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体28mg43を与えた。MS:M=396.2M-H-工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-メチル-4-メチルカルバモイル-チアゾール-5-イル-アミド5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸28mg、0.07mmol及びメチルアミン塩酸塩6.2mg、0.09mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体16mg、44として得た。MS:M=411.2MH実施例131:6-イソプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-1736mg、0.14mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド23mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体25mg、45として得た。MS:M=396.2MH実施例132:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-エチル-5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル実施例4の工程2に記載の手順に従って、4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルをヨードエタンでアルキル化して、標記化合物36を明黄色の粘性油状物として、主要位置異性体の1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル58黄色の粘性油状物と一緒に与えた。工程2:4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル実施例1の工程2に記載の手順に従って、1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルを明黄色の粘性油状物として標記化合物94に変換した。MS:M=184.2MH工程3:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-エチル-5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程でA-11、第3工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルを標記化合物に変換した。黄色の固体。MS:M=466.3MH実施例133:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例132に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。MS:M=408.4MH実施例134:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で1-ヨード-2-メチルプロパンを、そして最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて標記化合物を得た。明黄色の固体。MS:M=494.2MH実施例135:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-オキセタン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル実施例1の工程2に記載の手順に従って、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルを標記化合物94に変換した。非晶質の固体。工程2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-オキセタン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A-11を、そして最終工程でオキセタン-3-アミンを用いて、4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを標記化合物に変換した。黄色の固体。MS:M=434.2MH実施例136:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-3-メチル-オキセタン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3-メチルオキセタン-3-アミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=448.1M-H-実施例137:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-イソブチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で1-ヨード-2-メチルプロパンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=434.3M-H-実施例138:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2-ヨードプロパンを、及び最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=480.2MH実施例139:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-イソプロピル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2-ヨードプロパンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=422.2MH実施例140:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で4-アミノ-2-メチルブタン-2-オール塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=464.2M-H-実施例141:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でテトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=448.1M-H-実施例142:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=464.2M-H-実施例143:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=454.0M-H-実施例144:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2,2-トリフルオロエタンアミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=460.3M-H-実施例145:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2,2-ジフルオロ-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2-ジフルオロエタンアミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=442.1M-H-実施例146:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=490.2M-H-実施例147:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-2-メトキシ-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-2-2-メトキシエチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド30mg、0.15mmol;実施例11、工程2から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体38mg、74として得た。MS:M=438.3MH実施例148:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-230mg、0.12mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド24mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体26mg、57として得た。MS:M=393.2MH実施例149:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=451.1M-H-実施例150:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸5-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2-ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を予期しない生成物として得た。黄色の固体。MS:M=378.1M-H-実施例151:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-メトキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=464.1M-H-実施例152:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=450.1M-H-実施例153:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{5-[2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-メチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-メチル-1-メチルアミノプロパン-2-オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=464.2M-H-実施例154:2-tert-ブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-630mg、0.1mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド32mg、0.2mmolから出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体33mg、76として得た。MS:M=410.3MH実施例155:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でアゼチジンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=418.1M-H-実施例156:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でピロリジンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=432.2M-H-実施例157:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸5-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=406.3MH実施例158:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-シクロプロピル-2-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例99に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、3-アミノ-6-シクロプロピルピコリン酸エチル実施例A-1、工程1を標記化合物に変換した。黄色の固体。MS:M=431.2MH実施例159:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[6-シクロプロピル-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、3-アミノ-6-シクロプロピルピコリン酸エチル実施例A-1、工程1を標記化合物に変換した。黄色の固体。MS:M=489.4MH実施例160:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-1630mg、0.1mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド46mg、0.3mmolから出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体27mg、65として得た。MS:M=424.2MH実施例161:2-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-430mg、0.11mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド51mg、0.33mmolから出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体21mg、49として得た。MS:M=396.3MH実施例162:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-5-テトラヒドロ-フラン-2-イル-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-フルオロ-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-フルオロエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を予期しない生成物として得た。黄色の固体。MS:M=496.5MH実施例163:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3-シクロプロピルカルバモイル-イソオキサゾール-4-イル-アミド工程1:N-シクロプロピル-2-クロロ-2-ヒドロキシイミノ-アセトアミドシクロプロピルアミン17.5ml、250mmolの水250ml溶液に、氷浴冷却下、周囲温度で、4-メチレン-オキセタン-2-オン19.1ml、250mmolを加えたところ、pHが12から6.9に低下した。撹拌を10分間続けた。亜硝酸ナトリウム19.5g、275mmol、そして、発煙HCl37;37.5ml、457mmolを、室温で、pH4.5上を常に維持するように順次加えた。粘性の泡状懸濁液に、室温で、30分かけて塩素21.3g、300mmolを通じ、明褐色の溶液を得た。反応混合物を1時間撹拌し、ジクロロメタン200mlに注ぎ、抽出した。水層を逆抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル10mlに懸濁し、濾過して、真空下で乾燥させて、N-シクロプロピル-2-クロロ-2-ヒドロキシイミノ-アセトアミド14.7g、36を明黄色の固体として与えた。工程2:3-シクロプロピルカルバモイル-イソオキサゾール-4-カルボン酸エチルエステルN-シクロプロピル-2-クロロ-2-ヒドロキシイミノ-アセトアミド2g、12.3mmol及びE-3-ジメチルアミノ-アクリル酸エチルエステル1.76ml、12.3mmolのTHF25ml混合物を75°Cで2時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、酢酸エチル100mlに注ぎ、1MHClで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体1.6g、58として得た。MS:M=225.1MH工程3:3-シクロプロピルカルバモイル-イソオキサゾール-4-カルボン酸3-シクロプロピルカルバモイル-イソオキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル600mg、2.68mmolのTHF7ml及びエタノール3ml溶液に、0~5°Cで、LiOH1M;5.35ml、5.35mmolを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌し、ジエチルエーテル50mlに注ぎ、抽出した。有機相を水で洗浄した。合わせた水相を1MHCl6mlで酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色の油状物464mg、80として与えた。MS:M=194.9M-H-工程4:3-シクロプロピルカルバモイル-イソオキサゾール-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル3-シクロプロピルカルバモイル-イソオキサゾール-4-カルボン酸245mg、1.25mmol及び塩化チオニル182μl、2.5mmolのジクロロメタン4ml及びDMF5μl、63μmol混合物を40°Cで4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトン4mlに溶解させ、0~5°Cで、アジ化ナトリウム89.3mg、1.37mmolの水1ml溶液を5分間かけてを滴下した。反応混合物を0~5°Cで1時間撹拌した。アセトンを除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水で抽出し、酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、赤色の固体248mgを与えた。この中間体をtert-ブタノール4.8ml、50.0mmolに懸濁して、65°Cで16時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の油状物142mg、42.5として得た。MS:M=268.2MH工程5:4-アミノ-イソオキサゾール-3-カルボン酸シクロプロピルアミド3-シクロプロピルカルバモイル-イソオキサゾール-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル142mg、531μmol、トリフルオロ酢酸614μl、7.97mmolのジクロロメタン3ml混合物を20°Cで3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物をジクロロメタン50mlに注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を明黄色の油状物85mg、91として与えた。MS:M=168.3MH工程6:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3-シクロプロピルカルバモイル-イソオキサゾール-4-イル-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-イソオキサゾール-3-カルボン酸シクロプロピルアミド27mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体34mg、72として得た。MS:M=407.3MH実施例164:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=474.2M-H-実施例165:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2,2-ジフルオロ-プロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2-ジフルオロプロパン-1-アミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=456.1M-H-実施例166:6-クロロ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:3-アミノ-6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルオートクレーブ中、2-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イルアミン1.0g、4.8mmolのエタノール15ml及びトルエン15ml溶液に、アルゴン雰囲気下、1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウムIIジクロリド-ジクロロメタン200mg;0.245mmol錯体及びトリエチルアミン1.67ml、12.1mmolを入れ、一酸化炭素3回、20barでフラッシュして、一酸化炭素雰囲気下50bar、80°Cで16時間撹拌した。周囲温度に冷やし、圧力を放出し、反応混合物を濾過し、溶媒を除去した。ジクロロメタン/メタノール/アンモニアグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製及びジクロロメタンでの再結晶の後、生成物を明黄色の固体290mg、30として得た。工程2:6-クロロ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル3-アミノ-6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル200mg、1.0mmol、5-ブロモピリミジン444mg、2.8mmol、炭酸カリウム496mg、3.6mmol及び水76μl、4.4mmolのo-キシレン懸濁液を脱気し、アルゴンで通気したvent。酢酸パラジウムII27mg、0.12mmol及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンxantphos;87mg、0.15mmolをアルゴン下で加え、反応混合物を140°Cで60時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体98mg、35として得た。MS:M=279.2MH工程3:6-クロロ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸6-クロロ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル98mg、0.35mmolのTHF1ml及びエタノール0.5ml懸濁液を0°Cに冷却し、1MLiOH0.7ml、0.7mmolで処理した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。1MHCl0.7ml、0.7mmolを加え、沈殿が生じるまで撹拌を続けた。反応混合物を吸引し、沈殿を乾燥させて、生成物を黄色の固体60mg、67として得た。MS:M=249.0M-H-工程4:6-クロロ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド6-クロロ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸30mg、0.12mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド24mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体29mg、62として得た。MS:M=387.3MH実施例167:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸5-イソブチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-N-イソブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド30mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体19mg、37として得た。MS:M=436.3MH実施例168:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-ピペリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルピペリジン-1-イルメタノン32mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体22mg、43として得た。MS:M=448.3MH実施例169:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸5-ジメチルカルバモイル-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-1-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド28mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体36mg、73として得た。MS:M=422.2MH実施例170:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-エチル-5-モルホリン-4-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イルモルホリノメタノン34mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体39mg、72として得た。MS:M=464.2MH実施例171:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-フルオロ-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-フルオロエタンアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=424.1M-H-実施例172:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを、及び最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=534.2MH実施例173:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-メチルカルバモイル-1-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=476.1MH実施例174:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で3-フルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=436.2M-H-実施例175:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを、及び最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=520.3MH実施例176:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-メチルカルバモイル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=562.2MH実施例177:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-メチルカルバモイル-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-ピリジン-3-イル]-アミド工程1:3-アミノ-6-テトラヒドロフラン-3-イルピコリン酸エチル実施例96の工程1及び2に従って、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸エチル及びフラン-2-イルボロン酸から出発して、標記化合物を調製した。明黄色の固体。MS:M=237.2MH工程2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-メチルカルバモイル-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、3-アミノ-6-テトラヒドロフラン-3-イルピコリン酸エチルを標記化合物に変換した。黄色の固体。MS:M=459.3M-H-実施例178:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例177に記載の手順に従って、最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を調製した。MS:M=517.3M-H-実施例179:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-モルホリン-4-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルモルホリノメタノン32mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体40mg、77として得た。MS:M=450.3MH実施例180:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-エチル-2-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノ-6-エチル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルCAS908833498を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=417.1M-H-実施例181:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[6-エチル-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノ-6-エチル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルCAS908833498を、及び最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=475.2M-H-実施例182:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-メチル-2-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノ-6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルCAS908832893を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=405.4MH実施例183:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-6-メチル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノ-6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルCAS908832893を、及び最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=461.3M-H-実施例184:6-アセチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-1440mg、0.15mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド31mg、0.2mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体36mg、59として得た。MS:M=396.3MH実施例185:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3-エチルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-アミド実施例64の工程6に記載の手順に従って、中間体A-11及び2-アミノ-N-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミドから、標記化合物を得た。MS:M=464.2MH実施例186:2-イソプロピル-5-ピリジン-3-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:5-ブロモ-2-イソプロピル-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド5-ブロモ-2-イソプロピル-ピリミジン-4-カルボン酸中間体A-4、工程1;300mg、1.22mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド245mg、1.59mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明褐色の固体472mg、96として得た。MS:M=381.3MH工程2:2-イソプロピル-5-ピリジン-3-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド5-ブロモ-2-イソプロピル-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド40mg、105μmol、3-アミノピリジン15mg、157μmol及び第三リン酸カリウム31mg、147μmolのトルエン1ml混合物をトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0-クロロホルム付加体10.9mg、10.5μmolで処理し、xantphos20mg、34.6μmolを加えて、反応混合物を120°Cで16時間撹拌した。反応物を室温に冷やして、濾過し、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体10mg、25として得た。MS:M=395.2MH実施例187:6-1-ヒドロキシ-エチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド6-アセチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例184から出発し、実施例115、工程2に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体41として得た。MS:M=398.3MH実施例188:5-3-フルオロ-フェニルアミノ-2-イソプロピル-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例186、工程2に記載の手順に従って、3-アミノピリジンの代わりに3-フルオロアニリンを用いて、生成物を黄色の固体25として得た。MS:M=412.4MH実施例189:6-メトキシメチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:6-メトキシメチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸中間体A-3から、実施例163、工程3に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体100として得た。MS:M=259.1M-H-工程2:6-メトキシメチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド6-メトキシメチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸30mg、0.12mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド23mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体28mg、61として得た。MS:M=397.3MH実施例190:5-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ-2-イソプロピル-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例186、工程2に記載の手順に従って、3-アミノピリジンの代わりに5-フルオロ-3-アミノピリジンを用いて、酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによるさらにの精製の後、生成物を明黄色の固体10として得た。MS:M=413.3MH実施例191:5-4-フルオロ-フェニルアミノ-2-イソプロピル-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例186、工程2に記載の手順に従って、3-アミノピリジンの代わりに4-フルオロアニリンを用いて、生成物を黄色の固体51として得た。MS:M=412.3MH実施例192:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3-メトキシ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び2-アミノ-6-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド27mg、0.15mmol;BioorgMedChemlett2008186041に従って、2-アミノ-6-メトキシ安息香酸から調製から出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体45mg、92として得た。MS:M=420.2MH実施例193:2-シクロブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:5-ブロモ-2-シクロブチル-ピリミジン-4-カルボン酸シクロブタンカルボキシアミジン200mg、1.5mmol及びムコブロム酸180mg、0.7mmolから出発し、中間体A-4、工程1に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体38mg、21として得た。MS:M=257.1MH工程2:5-ブロモ-2-シクロブチル-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド5-ブロモ-2-シクロブチル-ピリミジン-4-カルボン酸37mg、0.14mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド29mg、0.19mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体24mg、42として得た。MS:M=393.2MH工程3:2-シクロブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド5-ブロモ-2-シクロブチル-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド23mg、58μmol及び5-アミノピリミジン8mg、82μmolから出発し、実施例A-1、工程2に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体1mg、5として得た。MS:M=408.4MH実施例194:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及びアゼチジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=417.2MH実施例195:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-ピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及びピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=445.4MH実施例196:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3-クロロ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-6-クロロ安息香酸メチルを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を調製した。黄色の固体。MS:M=424.2MH実施例197:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸5-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-N-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド25mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体17mg、35として得た。MS:M=408.3MH実施例198:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及びピロリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=431.3MH実施例199:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-エチル-メチル-カルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及びメチルエチルアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=419.3MH実施例200:6-シクロプロピル-3-ピラジン-2-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:3-ブロモ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸メチル3-アミノ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸メチル1g、5.18mmol、中間体A-10、工程2のジブロモエタン16.0ml、229mmol溶液に、アルゴン雰囲気下、0°Cで、亜硝酸イソアミル1.49ml、11.1mmol及びトリメチルブロモシラン2.03ml、15.7mmolを加えた。混合物を0°Cで10分間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、固形NaHCO3で中和して、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、標記化合物を粘性油状物450mg、34として得た。MS:M=257.1MH工程2:6-シクロプロピル-3-ピラジン-2-イルアミノピラジン-2-カルボン酸メチル中間体A-2の工程2に記載の手順に従って、ピラジン-2-アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=272.2MH工程3:6-シクロプロピル-N-1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピラジン-2-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド実施例14の工程2に記載の手順に従って、6-シクロプロピル-3-ピラジン-2-イルアミノピラジン-2-カルボン酸メチルを4-アミノ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドと反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。MS:M=394MH実施例201:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-エチル-5-エチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-N,1-ジエチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド27mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体40mg、82として得た。MS:M=422.2MH実施例202:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-エチル-5-イソブチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-1-エチル-N-イソブチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド32mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体43mg、82として得た。MS:M=450.2MH実施例203:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-エチル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN-メチルエタンアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=422.2MH実施例204:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリミジン-4-カルボン酸エチル-メチル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でN-メチルエタンアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=420.3MH実施例205:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリミジン-4-カルボン酸ジメチルアミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=404.2M-H-実施例206:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-3-メトキシ-フェニル-アミド工程1:2-アミノ-6-メトキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド2-アミノ-6-メトキシ安息香酸100mg、0.6mmol及びジメチルアミン2MTHF溶液、420μl、0.84mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、酢酸エチルで抽出し、アミン相及びヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の油状物26mg、22として得た。工程2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-3-メトキシ-フェニル-アミド中間体A-1134mg、0.13mmol及び2-アミノ-6-メトキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド26mg、0.13mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体40mg、68として得た。MS:M=434.4MH実施例207:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-4-イソプロピル-フェニル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-イソプロピル安息香酸メチルCAS1029420481を、及び最終工程で1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=490.4MH実施例208:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸4-イソプロピル-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-イソプロピル安息香酸メチルCAS1029420481を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=432.4MH実施例209:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-メトキシメチル-2-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド工程1:3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-メトキシメチルピコリン酸メチル3-ブロモ-6-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル933mg、3.59mmol;中間体A-3、工程6及びカルバミン酸tert-ブチル504mg、4.3mmolのジオキサン15ml撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、炭酸セシウム1.64g、5.02mmol、Pd2dba365.7mg、71.7μmol及びXantphos62.3mg、108μmol;CAS161265038を加えた。混合物を真空下で脱気して、アルゴンでフラッシュし、次に、100°Cで一晩加熱した。混合物を室温に冷やし、CH2Cl2で希釈し、固体を濾別して、ある程度のCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮した。シクロヘキサン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物598mg、56を明黄色の粘性油状物として与えた。MS:M=297.3MH工程2:3-アミノ-6-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-メトキシメチルピコリン酸メチル695mg、2.35mmolのジクロロメタン10ml撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、2,2,2-トリフルオロ酢酸903μl、11.7mmolを一度に加えた。混合物を50°Cで一晩撹拌し、次に室温に冷やして、10Na2CO3水溶液10mlで注意深く処理した。水溶液をCH2Cl210mlで抽出した。合わせた有機物をブライン10mlで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮し、生成物を明褐色の固体424mg、92として残留させ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS:M=197.1MH工程3:6-シクロプロピル-N-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-6-メトキシメチルピリジン-3-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A-11及び3-アミノ-6-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を調製した。黄色の固体。MS:M=433.3MH実施例210:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-6-メトキシメチル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例209に記載の手順に従って、最終工程で1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=491.3MH実施例211:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-アゼチジン-1-カルボニル-ピリミジン-5-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸及びアゼチジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=416.1M-H-実施例212:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-ピペリジン-1-カルボニル-ピリミジン-5-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=444.2M-H-実施例213:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-4-2-メトキシ-エトキシ-フェニル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-2-メトキシエトキシ安息香酸メチルCAS773071764を、及び最終工程で1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=552.3MH実施例214:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-メトキシ-エトキシ-2-メチルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-2-メトキシエトキシ安息香酸メチルCAS773071764を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=464.3MH実施例215:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-エトキシ-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド工程1:2-アミノ-5-2-ヒドロキシエトキシ安息香酸メチル2-アミノ-5-2-ヒドロキシエトキシ安息香酸塩酸塩0.209g、895μmol;CAS78299602を、アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン10mlに懸濁した。反応混合物をMeOH3mlで希釈した。次に、トリメチルシリルジアゾメタン溶液1.45ml、2.9mmol;2Mヘキサン溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。n-ヘプタン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物154mg、82を明黄色のロウ状固体として与えた。MS:M=212.1MH工程2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-エトキシ-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第一工程で2-アミノ-5-2-ヒドロキシエトキシ安息香酸メチル及び中間体A-11を、及び最終工程で1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=508.3MH実施例216:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-エトキシ-2-メチルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例215に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=450.3MH実施例217:6-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:6-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルアミノピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-シクロプロピルピラジン-2-カルボン酸メチルエステル200mg、1.04mmol;中間体A-10、工程2及び3-ブロモピリジン142μl、1.45mmolから出発し、実施例A-1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体192mg、68として得た。MS:M=271.4MH工程2:6-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルアミノピラジン-2-カルボン酸6-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルアミノピラジン-2-カルボン酸メチルエステル192mg、0.71mmolから出発し、実施例A-11に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体162mg、89として得た。MS:M=255.2M-H-工程3:6-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド6-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルアミノピラジン-2-カルボン酸30mg、0.12mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド23mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体30mg、64として得た。MS:M=393.2MH実施例218:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリミジン-4-カルボン酸メチルアミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、生成物を得た。黄色の固体。MS:M=390.0M-H-実施例219:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-ピロリジン-1-カルボニル-ピリミジン-5-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でピロリジンを用いて、生成物を得た。黄色の固体。MS:M=430.2M-H-実施例220:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-エチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及びエチルアミン塩酸塩を用いて、生成物を得た。黄色の固体。MS:M=405.4MH実施例221:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-イソプロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及びプロパン-2-アミンを用いて、生成物を得た。黄色の固体。MS:M=419.4MH実施例222:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸5-ジプロピルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でジプロピルアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=464.4MH実施例223:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-ブチル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN-メチルブタン-1-アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=448.2M-H-実施例224:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3-メチル-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例64の工程6に記載の手順に従って、中間体A-11及び2-アミノ-N,6-ジメチルベンズアミドから、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=404.3MH実施例225:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸4-メトキシ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例64の工程6に記載の手順に従って、中間体A-11及び2-アミノ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドから、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=420.2MH実施例226:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{5-[2-ヒドロキシ-エチル-メチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-メチルアミノエタノールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=436.2M-H-実施例227:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-イソプロピル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN-メチルプロパン-2-アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=434.3M-H-実施例228:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸5-ジエチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でジエチルアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=434.3M-H-実施例229:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-メチル-プロピル-カルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN-メチルプロパン-1-アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=434.3M-H-実施例230:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{5-[エチル-2-ヒドロキシ-エチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-エチルアミノエタノールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=450.2M-H-実施例231:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{1-メチル-5-[メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=476.1M-H-実施例232:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{1-メチル-5-[テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-1-メチル-N-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド34mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体24mg、44として得た。MS:M=464.4MH実施例233:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{1-エチル-5-[テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド中間体A-1130mg、0.12mmol及び4-アミノ-1-エチル-N-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド36mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体37mg、66として得た。MS:M=478.3MH実施例234:6-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:アゼチジン-1-イル2-メチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-イルメタノン2-メチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸300mg、1.75mmol、アゼチジン354μl、5.25mmol及びジイソプロピルエチルアミン920μl、5.26mmolの酢酸エチル7.5ml懸濁液に、0°Cで、1-プロパンホスホン酸環状無水物3.68ml、6.13mmol;50酢酸エチル溶液を加えた。氷浴を取り外し、撹拌を室温で40時間続けた。反応混合物を酢酸エチル100mlに注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水及びブラインで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、アミン相及びヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、白色の固体269mg、73を与えた。MS:M=211.1MH工程2:4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-アゼチジン-1-イル-メタノンアゼチジン-1-イル-2-メチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-イルメタノン268mg、1.28mmolのエタノール4.5ml溶液に、10Pd/C72mg、67.7μmolを加え、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS:M=181.1MH工程3:6-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-アゼチジン-1-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド6-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルアミノピラジン-2-カルボン酸30mg、0.12mmol;実施例217、工程2及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-アゼチジン-1-イル-メタノン27mg、0.15mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体37mg、75として得た。MS:M=419.3MH実施例235:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-2-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-メチルピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体.MS:M=460.4M-H-実施例236:3-[4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル工程1:4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2-メチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル1.97g、9.89mmol;WO2009026241に従って、2-メチル-4-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸から調製のEtOH20ml溶液に、アルゴン雰囲気下、10Pd/C200mgを加えた。黒色の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。触媒を濾別し、EtOHで洗浄した。蒸発させ、生成物を明褐色の油状物1.63g、97として得て、これをさらに精製することなく使用した。MS:M=170.2MH工程2:4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル中間体A-11950mg、3.69mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル625mg、3.69mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、ジクロロメタン/メタノールグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体1.24g、82として得た。MS:M=407.2M-H-工程3:4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル1.13g、2.77mmolのエタノール15ml及び水12ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、1NNaOH3.32mlを加えた。黄色の懸濁液を85°Cで1時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を1MHCl3.3mlで処理し、30分間撹拌した。生成物を濾過により集め、水及びEtOHで洗浄し、乾燥させて、明黄色の固体1.0g、95を与えた。MS:M=381.4MH工程4:3-[4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸30mg、79μmol及びtert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボン酸塩酸塩23mg、103μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体28mg、65として得た。MS:M=549.5MH実施例237:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{1-メチル-5-[メチル-2,2,2-トリフルオロ-エチル-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2,2,2-トリフルオロ-N-メチルエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=474.2M-H実施例238:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-シクロプロピル-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN-メチルシクロプロパンアミンシュウ酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=432.2M-H-実施例239:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-メチルピロリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=446.2M-H-実施例240:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-メチル-オキセタン-3-イル-カルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN-メチル-3-オキセタンアミンリン酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=448.3M-H-実施例241:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-1-メチル-ピペリジン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸25mg、66μmol;実施例236、工程3及び1-メチル-ピペリジン-3-イルアミン二塩酸塩12mg、66μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体11mg、33として得た。MS:M=477.3MH実施例242:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸25mg、66μmol;実施例236、工程3及び1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン10mg、85μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体17mg、50として得た。MS:M=477.2MH実施例243:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-メチルカルバモイル-1-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2-ヨードメチル-テトラヒドロ-フランを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=462.3M-H-実施例244:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2-ヨードメチル-テトラヒドロ-フランを、及び最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=520.3M-H-実施例245:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{5-[2-フルオロ-エチル-メチル-カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程で2-フルオロ-N-メチルエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=438.2M-H-実施例246:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{2-[メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3-アミノピコリン酸及びN-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=236.2MH実施例247:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{1-メチル-5-[メチル-1-メチル-ピロリジン-3-イル-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸25mg、66μmol;実施例236、工程3及びN,1-ジメチル-ピロリジン-3-イルアミン10mg、85μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体12mg、35として得た。MS:M=477.3MH実施例248:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{2-[メチル-2,2,2-トリフルオロ-エチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3-アミノピコリン酸及び2,2,2-トリフルオロ-N-メチルエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=234.1MH実施例249:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-シクロプロピル-メチル-カルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3-アミノピコリン酸及びN-メチルシクロプロパンアミンシュウ酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=234.1MH実施例250:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-メチルカルバモイル-1-テトラヒドロ-フラン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程でテトラヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=448.2M-H-実施例251:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-ピロリジン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド3-[4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル38mg、69μmol;実施例236の1,4-ジオキサン0.38ml溶液をHCl-ジオキサン溶液4M;380μl、1.5mmolで処理し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、生成物を黄色の固体25mg、75として与えた。MS:M=449.3MH実施例252:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3-アミノピコリン酸及び2-メチルピロリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=445.4MH実施例253:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3-アミノピコリン酸及び2-メチルピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=449.4MH実施例254:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-3-メチル-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第一工程で3-アミノピコリン酸及び3-メチルモルホリンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=461.4MH実施例255:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-{[S-1-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル]-カルバモイル}-1H-ピラゾール-4-イル-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸30mg、79μmol;実施例236、工程3及びS-テトラヒドロフラン-2-イルメタンアミン15μl、142μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体31mg、84として得た。MS:M=464.3MH実施例256:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-{[R-1-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル]-カルバモイル}-1H-ピラゾール-4-イル-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸30mg、79μmol;実施例236、工程3及びR-テトラヒドロフラン-2-イルメタンアミン15μl、142μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体35mg、96として得た。MS:M=464.3MH実施例257:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{1-メチル-5-[メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でN-メチル-1-テトラヒドロフラン-2-イルメタンアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=476.2M-H-実施例258:6-メトキシ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-メトキシピラジン-2-カルボン酸メチル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル500mg、1.16mmol;実施例A-10、工程1のMeOH10ml溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド30;280μl、1.5mmolを加え、室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル75mlに注ぎ、硫酸水素カリウム10で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の固体320mg、71として得た。MS:M=284.1M-BocH工程2:3-アミノ-6-メトキシピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-メトキシピラジン-2-カルボン酸メチル140mg、0.36mmolから出発し、実施例A-12、工程3に記載の方法に従って、クロマトグラフィー精製を行わずに、生成物を黄色の固体65mg、97として得た。MS:M=184.1MH工程3:6-メトキシ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-メトキシピラジン-2-カルボン酸メチルエステル65mg、355μmol、5-ブロモピリミジン84.6mg、532μmol及び炭酸セシウム162mg、497μmolのジオキサン1.5ml混合物を、アルゴン雰囲気下、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0-クロロホルム付加体36.7mg、35.5μmol及びxantphos67.8mg、117μmolで処理し、反応混合物を110°Cで16時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をアセトニトリル/水で希釈した。沈殿した固体を吸引して、アセトニトリル/水、THF及びMeOHで洗浄し、乾燥させて、生成物を黄色の固体57mg、55.3として与えた。MS:M=262.2MH工程4:6-メトキシ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-メトキシ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル55mg、0.19mmolから出発し、実施例A-11に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体52mg、99として得た。MS:M=246.3M-H-工程5:6-メトキシ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド6-メトキシ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸50mg、0.18mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド36mg、0.23mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体16mg、22として得た。MS:M=384.2MH実施例259:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-クロロ-4-メチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノ-2-クロロイソニコチン酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=423.0M-H-実施例260:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[6-クロロ-4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で5-アミノ-2-クロロイソニコチン酸及び1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=481.1M-H-実施例261:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸4-シアノ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-シアノ-安息香酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=413.1M-H-実施例262:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-シアノ-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-シアノ-安息香酸及び1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=481.1M-H-実施例263:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3,4-ジメチル-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド工程1:6-6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド-2,3-ジメチル安息香酸メチル実施例64の工程6に記載の手順に従って、A-11及び6-アミノ-2,3-ジメチル安息香酸メチルから、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=419.3MH工程2:6-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,3-ジメチル-安息香酸6-6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド-2,3-ジメチル安息香酸メチル0.05g、119μmolのピリジン1ml溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ヨウ化リチウム125mg、932μmolを加えた。混合物を100°Cで16時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を直接次に工程に使用した。工程3:6-シクロプロピル-N-3,4-ジメチル-2-メチルカルバモイルフェニル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボキサミド実施例99の工程3に記載の方法に従って、粗6-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,3-ジメチル-安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=418.3MH実施例264:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド工程1:6-シクロプロピル-N-5-メチルカルバモイル-1-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2-2-ブロモエトキシテトラヒドロ-2H-ピランを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=508.3MH工程2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド6-シクロプロピル-N-5-メチルカルバモイル-1-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド0.07g、138μmol、Eq:1.00のMeOH2.7ml懸濁液に、Ar下、室温で、触媒量のパラ-トルエンスルホン酸を加えた。混合物を70°Cで1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ、次に、水で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ジクロロメタン/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物53mg、91を黄色の固体として得た。MS:M=424.1MH実施例265:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-シクロプロピル-2-ジメチルカルバモイル-ピリジン-3-イル-アミド実施例99に記載の手順に従って、最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて、3-アミノ-6-シクロプロピルピコリン酸エチル実施例A-1、工程1を標記化合物に変換した。黄色の固体。MS:M=443.2M-H-実施例266:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-R-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:3-アミノ-6-R-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル1.7g、7.76mmolから出発し、実施例A-16、工程2に記載の方法に従って、ChiralpakADカラム及びEtOH/ヘプタングラジエントを用いたキラル分取HPLCによる精製の後、生成物をそのエナンチオマーと一緒に、明黄色の固体118mg、6.75として得た。MS:M=224.1MH工程2:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-R-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-R-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル110mg、0.49mmolから出発し、実施例A-16、工程3に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体23mg、15として得た。MS:M=302.1MH工程3:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-R-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-R-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル23mg、76μmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド35mg、228μmolから出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体23mg、70として得た。MS:M=424.2MH実施例267:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-S-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:3-アミノ-6-S-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル1.7g、7.76mmolから出発し、実施例A-16、工程2に記載の方法に従って、ChiralpakADカラム及びEtOH/ヘプタングラジエントを用いたキラル分取HPLCによる精製の後、生成物をそのエナンチオマーと一緒に、明黄色の固体116mg、6.6として得た。MS:M=224.1MH工程2:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-S-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-S-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル110mg、0.49mmolから出発し、実施例A-16、工程3に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体54mg、36として得た。MS:M=302.1MH工程3:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-S-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-S-テトラヒドロ-フラン-3-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル30mg、0.1mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド46mg、0.3mmolから出発し、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体28mg、66として得た。MS:M=424.2MH実施例268:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-6-メチル-ピリジン-3-イル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノ-6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルCAS908832893を、及び最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=417.3M-H-実施例269:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{2-[2-ヒドロキシ-エチル-メチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及び2-メチルアミノエタノールを用いて、標記化合物を得た。MS:M=435.3MH実施例270:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{2-[エチル-2-ヒドロキシ-エチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及び2-エチルアミノエタノールを用いて、標記化合物を得た。MS:M=449.3MH実施例271:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及び2-アミノエタノールを用いて、標記化合物を得た。MS:M=421.1MH実施例272:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-6-シクロプロピル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例99に記載の手順に従って、最終工程でアゼチジンを用いて、3-アミノ-6-シクロプロピルピコリン酸エチル実施例A-1、工程1を標記化合物に変換した。黄色の固体。MS:M=457.3MH実施例273:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを用いて、標記化合物を得た。MS:M=449.2MH実施例274:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸4-アセチルアミノ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A-11と5-アセトアミド-2-アミノ安息香酸メチルCAS54002345を反応させて、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=448.2MH実施例275:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-3-メチル-オキセタン-3-イルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及び3-メチルオキセタン-3-アミンを用いて、標記化合物を得た。MS:M=447.3MH実施例276:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{2-[メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル-カルバモイル]-ピリジン-3-イル}-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸エチルを、及び最終工程で3-アミノピコリン酸エチルを用いて、標記化合物を得た。MS:M=406.4MH実施例277:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-オキセタン-3-イルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例97に記載の手順に従って、第1工程で3-アミノピコリン酸及びオキセタン-3-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。MS:M=433.3MH実施例278:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-6-メチル-ピリジン-3-イル]-アミド工程1:3-アミノ-6-メチル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-イル-メタノン3-アミノ-6-メチルピコリン酸525mg、2.17mmol及びアゼチジン124mg、146μl、2.17mmolのTHF15ml撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、HATU1.65g、4.35mmol及び4-メチルモルホリン719μl、6.52mmolを加えた。混合物を70°Cで一晩加熱し、次に室温に冷やして、濃縮した。n-ヘプタン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物272mg、65をオフホワイトの固体として与えた。MS:M=192.2MH工程2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-6-メチル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例64の工程6に記載の手順と同様にして、中間体A-11と3-アミノ-6-メチル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-イル-メタノンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=431.3M-H-実施例279:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{1-メチル-5-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でS-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=450.2MH実施例280:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸{1-メチル-5-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イル}-アミド実施例135に記載の手順に従って、最終工程でR-テトラヒドロフラン-3-アミンメタンスルホネートを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=450.2MH実施例281:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド工程1:5-ブロモ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2-メチルピリミジン-4-カルボキサミド実施例99の工程3に記載の手順を用いて、5-ブロモ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを反応させて、標記化合物を得た。油状物。MS:M=285.7MH工程2:5-アミノ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2-メチルピリミジン-4-カルボキサミド実施例209の工程1及び2に記載の手順に従って、5-ブロモ-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2-メチルピリミジン-4-カルボキサミドとカルバミン酸tert-ブチルを反応させて、次に、Boc基を開裂させ、標記化合物を得た。黄色のガム状物。MS:M=225.2MH工程3:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド標記化合物は、実施例64の工程6に記載の手順に従って調製した。黄色の固体。MS:M=464.3MH実施例282:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸5-メチルカルバモイル-1-オキセタン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2-ヨードメチルオキセタンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=450.3MH実施例283:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-オキセタン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で2-ヨードメチルオキセタンを、及び最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=508.3MH実施例284:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-4,5-ジフルオロ-フェニル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A-11と2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸メチルを反応させて、最終工程でジメチルアミノ塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=440.1MH実施例285:5-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸メチルアミド実施例281に記載の手順に従って、第1工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=440.1MH実施例286:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-メチルカルバモイル-1-テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で3-ヨードメチルテトラヒドロフランを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=464.3MH実施例287:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-1-テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド実施例132に記載の手順に従って、第1工程で3-ヨードメチルテトラヒドロフランを、及び最終工程で1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=522.4MH実施例288:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸4,5-ジフルオロ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A-11と2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸メチルを反応させて、最終工程でメチルアミノ塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=426.1MH実施例289:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチル事前に乾燥させたフラスコに、アルゴン雰囲気下、臭化銅I0.35mg、2.89μmol、R--1,1’-ビ-2-ナフトール1.66mg、5.78μmol及び炭酸セシウム113mg、347μmolを入れた。DMF0.5ml、3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル50mg、116μmol及びピロリジン14.3μl、174μmolを加えて、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水10mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させ、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体37mg、68として与えた。MS:M=423.3MH工程2:3-アミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸carboxylaticacidメチルエステル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチル167mg、0.39mmolから出発し、実施例A-12、工程3に記載の方法に従って、クロマトグラフィー精製を行わずに、生成物を橙色の固体87mg、99として得た。MS:M=223.2MH工程3:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル85mg、0.38mmolから出発し、実施例258、工程3に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を橙色の固体90mg、70として得た。MS:M=301.3MH工程4:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル87mg、0.29mmolから出発し、実施例A-11に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体80mg、87として得た。工程5:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-カルボン酸30mg、94μmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド19mg、123μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体10mg、26として得た。MS:M=423.3MH実施例290:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-フルオロ-6-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-3-フルオロ安息香酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=408.4MH実施例291:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-4,5-ジフルオロ-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸メチルとアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=452.2MH実施例292:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸5-フルオロ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4-フルオロ安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=408.4MH実施例293:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-フルオロ-6-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-3-フルオロ安息香酸及び1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=466.3MH実施例294:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-5-フルオロ-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4-フルオロ安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=422.2MH実施例295:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-4-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=516.4MH実施例296:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-メチルカルバモイル-4-トリフルオロメチル-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=458.3MH実施例297:6-モルホリン-4-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例289に記載の手順に従って、第1工程でモルホリンを用いて、生成物を黄色の固体として得た。MS:M=439.4MH実施例298:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロ-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-フルオロ安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=422.2MH実施例299:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3,5-ジフルオロ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4,6-ジフルオロ-安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=426.2MH実施例300:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-3,5-ジフルオロ-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4,6-ジフルオロ-安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=440.3MH実施例301:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-フルオロ-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸と1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=466.2MH実施例302:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-5-フルオロ-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=434.3MH実施例303:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-6-フルオロ-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-3-フルオロ-安息香酸とジメチルアミノ塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=422.3MH実施例304:6-アゼチジン-1-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例289に記載の手順に従って、第1工程でアゼチジンを用いて、生成物を明黄色の固体として調製した。MS:M=409.3MH実施例305:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-4-フルオロ-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=434.4MH実施例306:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-フルオロ-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=466.2MH実施例307:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3-フルオロ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=408.3MH実施例308:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-3-フルオロ-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=422.1MH実施例309:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-3-フルオロ-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=434.3MH実施例310:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[3-フルオロ-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=466.2MH実施例311:6-エチル-メチル-アミノ-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例289に記載の手順に従って、第1工程でN-メチル-エチルアミンを用いて、生成物を明黄色の固体として調製した。MS:M=411.3MH実施例312:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=408.3MH実施例313:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸30mg、79μmol;実施例236、工程3及びN,N-ジメチルエチレン-1,2-ジアミン11μl、100μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体10mg、28として得た。MS:M=451.2MH実施例314:2-シクロプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:2-シクロプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸中間体A-575mg、0.28mmolのエタノール2ml懸濁液を、アルゴン雰囲気下、NaOH1M、0.55ml、551μmolで処理し、混合物を室温で17時間撹拌した。HCl1N、0.55mlを加えて、反応混合物をジクロロメタン5mlに注ぎ、分離した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色の固体35mg、49として与えた。MS:M=256.1M-H-工程2:2-シクロプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド2-シクロプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸35mg、135μmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド25mg、163μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体22mg、41として得た。MS:M=394.2MH実施例315:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1-メチル-5-1-メチル-アゼチジン-3-イルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸30mg、79μmol;実施例236、工程3及び1-メチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩16mg、100μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体11mg、31として得た。MS:M=449.3MH実施例316:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルカルバモイル-3,4-ジフルオロ-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5,6-ジフルオロ-安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=440.2MH実施例317:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸3,4-ジフルオロ-2-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5,6-ジフルオロ-安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=426.1MH実施例318:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[3,4-ジフルオロ-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5,6-ジフルオロ-安息香酸と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=484.3MH実施例319:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-3,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-5,6-ジフルオロ-安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=452.2MH実施例320:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[6-アゼチジン-1-カルボニル-2,3-ジフルオロ-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-3,4-ジフルオロ-安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=452.2MH実施例321:3-4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メチルカルバモイル-フェニル-プロピオン酸エチルエステル工程1:5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロベンズアミド実施例111の工程1に記載の手順に従って、5-ブロモ-2-ニトロ安息香酸とメチルアミン塩酸塩をカップリングさせて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。工程2:E-3-3-メチルカルバモイル-4-ニトロフェニルアクリル酸エチル5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロベンズアミド1.366g、5.27mmol及び酢酸ナトリウム1.08g、13.2mmolのDMF6ml混合物を脱気し、アルゴンでフラッシュした。この混合物に、酢酸パラジウムII35.5mg、158μmol及びトリ-o-トリルホスフィン96.3mg、316μmolの脱気した溶液を加えた。次に、得られた溶液を脱気し、アルゴンでフラッシュして、褐色の溶液を与えて、これを130°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温で水10mlに入れた。水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させた。ヘプタン/EtOAcグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物1.09g、75を明黄色の固体として得た。MS:M=279.0MH工程3:3-4-アミノ-3-メチルカルバモイルフェニルプロパン酸エチルE-3-3-メチルカルバモイル-4-ニトロフェニルアクリル酸エチル345mg、1.24mmolのエタノール10ml撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、10Pd/C52.8mg、496μmolを加えた。黒色の懸濁液を常圧、室温で一晩水素化した。触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮した。塩化メチレン/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物175mg、57を白色の固体として与えた。MS:M=251.2MH工程4:3-4-6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド-3-メチルカルバモイルフェニルプロパン酸エチル実施例64の工程6に記載の手順に従って、中間体A-11と3-4-アミノ-3-メチルカルバモイルフェニルプロパン酸エチルを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。MS:M=490.4MH実施例322:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-メチルカルバモイル-4-メチルカルバモイルメトキシ-フェニル-アミド工程1:2-アミノ-5-2-アミノ-2-オキソエトキシ安息香酸メチルNaH299mg、7.48mmolのDMF20ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0°Cで、2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸メチル1.25g、7.48mmol及び2-ヨードアセトアミド1.38g、7.48mmolを加えた。混合物を0°Cで1時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物に0°Cで水を与えた。生成物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。塩化メチレングラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物1.03g、64をオフホワイトの固体として得た。MS:M=225.0MH工程2:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2-メチルカルバモイル-4-メチルカルバモイルメトキシ-フェニル-アミド実施例99に記載の手順に従って、第1工程で中間体A-11及び2-アミノ-5-2-アミノ-2-オキソエトキシ安息香酸メチルを、及び第3工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を予期しない生成物として得た。黄色の固体。MS:M=477.2MH実施例323:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2-アゼチジン-1-カルボニル-3,5-ジフルオロ-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4,6-ジフルオロ-安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=450.1M-H-実施例324:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[3,5-ジフルオロ-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-4,6-ジフルオロ-安息香酸と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=482.2M-H-実施例325:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸6-ジメチルカルバモイル-2,3-ジフルオロ-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-3,4-ジフルオロ-安息香酸とジメチル塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=440.1MH実施例326:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[2,3-ジフルオロ-6-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-フェニル]-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-3,4-ジフルオロ-安息香酸と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=484.4MH実施例327:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸2,3-ジフルオロ-6-メチルカルバモイル-フェニル-アミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程で2-アミノ-3,4-ジフルオロ-安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=424.1MH実施例328:3-4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メチルカルバモイル-フェニル-プロピオン酸実施例99の工程2に記載の手順と同様にして、6-アミノ-2,3-ジフルオロ-N-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルベンズアミド実施例321を標記化合物に変換した。MS:M=460.4M-H実施例329:2-イソプロピル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例98に記載の手順に従って、第2工程で中間体A-15を用いて、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLC及びヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体74mg、53として得た。MS:M=451.3MH実施例330:2-tert-ブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例98に記載の手順に従って、第2工程で中間体A-9を用いて、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体65mg、48として得た。MS:M=465.3MH実施例331:2-イソブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド工程1:2-イソブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸実施例314、工程1に記載の方法に従って、中間体A-7から出発して、生成物を黄色の固体188mg、98として得た。MS:M=272.2M-H-工程2:2-イソブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル-ピリジン-3-イル]-アミド実施例98に記載の手順に従って、第2工程で2-イソブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸を用いて、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体63mg、62として得た。MS:M=465.3MH実施例332:2-イソブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド2-イソブチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸60mg、0.22mmol;実施例331、工程1及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド44mg、0.28mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体42mg、47として得た。MS:M=410.3MH実施例333:4-メチル-5’-ピリミジン-5-イルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-6’-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド実施例289に記載の手順に従って、第1工程でN-メチルピペラジンを用いて、生成物を黄色の固体として得た。MS:M=452.2MH実施例334:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-メトキシ-メチル-カルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸50mg、131μmol;実施例236、工程3及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩14mg、145μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の泡状物47mg、84として得た。MS:M=424.3MH実施例335:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-イソオキサゾリジン-2-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸50mg、131μmol;実施例236、工程3及びイソオキサゾリジン塩酸塩17mg、145μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体9mg、16として得た。MS:M=436.2MH実施例336:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[5-2-ヒドロキシ-シクロペンチルカルバモイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミド4-{[6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸50mg、131μmol;実施例236、工程3及び2-アミノシクロペンタノール15mg、140μmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体24mg、40として得た。MS:M=464.3MH実施例337:5-ピリミジン-5-イルアミノ-2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:5-ブロモ-2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステルトリフルオロエタノール2ml及び水素化ナトリウム37mg、0.84mmolから調製したナトリウムトリフルオロエトキシド溶液に、0~5°Cで、トリフルオロエタノール2mlに溶解させた5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル200mg、0.65mmol;実施例126、工程1溶液を同温度で滴下した。15分後氷浴を取り外し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル20mlに注ぎ、硫酸水素カリウム10、10mlで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の油状物186mg、87として得た。MS:M=329.0MH工程2:5-ピリミジン-5-イルアミノ-2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル5-ブロモ-2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル225mg、0.68mmolから出発し、実施例A-13に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体160mg、83として得た。MS:M=344.2MH工程3:5-ピリミジン-5-イルアミノ-2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸5-ピリミジン-5-イルアミノ-2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル160mg、0.46mmolから出発し、実施例314、工程1に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体145mg、99として得た。MS:M=314.0M-H-工程4:5-ピリミジン-5-イルアミノ-2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド5-ピリミジン-5-イルアミノ-2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸50mg、0.16mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド32mg、0.21mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体50mg、69として得た。MS:M=452.1MH実施例338:6-シクロプロピル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸[4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ-2-メチルカルバモイル-フェニル]-アミド工程1:5-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ-2-ニトロ安息香酸メチル5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸メチル0.5g、2.54mmol、2,2-ジメチルオキシラン6.86ml、7.61mmol、炭酸カリウム351mg、2.54mmol及びリン酸二水素ナトリウム一水和物350mg、2.54mmolのアセトニトリル4ml及び水0.6ml混合物を、スチールボンベ中、140°C5barで6時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水で希釈して、AcOEtで抽出し、MgSO4で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。塩化メチレン/MeOHグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物200mg、29を明黄色の粘性油状物として得た。MS:M=270.4MH第二生成物として、5-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ-2-ニトロ-安息香酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル248mg、30をオフホワイトの固体として得た。MS:M=345.5MNH4工程2:5-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ-2-ニトロ安息香酸5-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ-2-ニトロ安息香酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル0.24g、733μmolのMeOH10ml溶液に、室温で、1NNaOH2.2ml、2.2mmolを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。1NHCl2.2mlを加えた。溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン/MeOH9:1100mlに溶解させ、H2O10mlで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、蒸発させて、標記化合物149mg、80をオフホワイトの固体として与えた。MS:M=245.2M-H-工程3:2-アミノ-5-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ安息香酸5-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ-2-ニトロ安息香酸0.145g、568μmolのエタノール5ml溶液を、常圧、10Pd/C20mgの存在下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物127mg、99を灰色がかった泡状物として与えた。MS:M=226.2MH工程4:6-シクロプロピル-N-4-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ-2-メチルカルバモイルフェニル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボキサミド実施例278に記載の手順に従って、第1工程でメチルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。MS:M=478.0MH実施例339:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル500mg、1.16mmol、2,2,2-トリフルオロエタノール84μl、1.16mmol、炭酸セシウム415mg、1.27mmol及び乾燥DMSO5mlの懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル100mlに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を白色の固体456mg、87として得た。MS=474.1MNa工程2:3-アミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル456mg、1.0mmolから出発し、実施例A-12、工程3に記載の方法に従って、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体136mg、54として得た。工程3:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル182mg、0.72mmolから出発し、実施例A-1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体126mg、53として得た。MS:M=330.2MH工程4:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル122mg、0.37mmolから出発し、実施例314、工程1に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体115mg、98として得た。MS:M=314.0M-H-工程5:3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド3-ピリミジン-5-イルアミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ピラジン-2-カルボン酸114mg、0.36mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド67mg、0.43mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体92mg、56として得た。MS:M=452.1MH実施例340:2-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:5-ブロモ-2-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピリミジン-4-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミジン塩酸塩4.34g、31.3mmolから出発し、実施例A-4、工程1に記載の方法に従って、生成物を褐色の粘性油状物2.82g、70として得た。MS:M=279.1MNH3H工程2:5-ブロモ-2-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド5-ブロモ-2-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリミジン-4-カルボン酸150mg、0.575mmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド106mg、0.69mmolから出発し、実施例64、工程6に記載の方法に従って、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明褐色のロウ状固体31mg、13として得た。MS:M=399.0MH工程3:2-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-5-ピリミジン-5-イルアミノ-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド5-ブロモ-2-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピリミジン-4-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド26mg、66μmolから出発し、実施例A-13に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を明黄色の固体3mg、11として得た。MS:M=412.3MH実施例341:6-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド工程1:3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピラジン-2-カルボン酸エチルエステル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-プロパ-1-エン-2-イルピラジン-2-カルボン酸メチル761mg、1.93mmol;実施例A-17、工程1、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム995mg、3.87mmol、5,10,15,20-テトラフェニル-21H,23H-ポルフィン塩化マンガンIII136mg、0.19mmolのトルエン20ml及びエタノール20ml溶液を、反応混合物に圧縮空気をバブリングしながら、室温で40時間撹拌した。水40mlを加えて、反応混合物を酢酸エチル120mlで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、メタノール/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後粗生成物を得た。メタノールを蒸発させて、その後、得られた水性懸濁液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を緑色の油状物164mg、20として与えた。MS:M=448.2MNa工程2:3-アミノ-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピラジン-2-カルボン酸エチルエステル3-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピラジン-2-カルボン酸エチルエステル160mg、0.38mmolから出発し、実施例A-12、工程3に記載の方法に従って、生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS:M=226.2MH工程3:6-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボン酸エチルエステル3-アミノ-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピラジン-2-カルボン酸エチルエステルから出発し、実施例A-1、工程2に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体9mg、8として得た。MS:M=304.1MH工程4:6-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-3-ピリミジン-5-イルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピラゾール-4-イル-アミド6-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-3-ピリミジン-5-イルアミノピラジン-2-カルボン酸エチルエステル8mg、26μmol及び4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルアミド10mg、65μmolから、実施例104に記載の方法に従って、アセトニトリル/水グラジエントを用いた分取HPLCによる精製の後、生成物を黄色の固体1.6mg、15として得た。MS:M=412.2MH実施例A下記成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法で製造することができる:成分1錠あたり核:式Iの化合物10.0mg200.0mg微晶質セルロース23.5mg43.5mgラクトース水和物60.0mg70.0mgポビドンK3012.5mg15.0mgデンプングリコール酸ナトリウム12.5mg17.0mgステアリン酸マグネシウム1.5mg4.5mg核重量120.0mg350.0mgフィルムコート:ヒドロキシプロピルメチルセルロース3.5mg7.0mgポリエチレングリコール60000.8mg1.6mgタルク1.3mg2.6mg酸化鉄黄色0.8mg1.6mg二酸化チタン0.8mg1.6mg活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を与える。上記のフィルムコートの水溶液/懸濁液を核に塗布する。実施例B下記成分を含有するカプセル剤を、常法で製造することができる:成分1カプセル剤あたり式Iの化合物25.0mgラクトース150.0mgトウモロコシデンプン20.0mgタルク5.0mg成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ2のカプセルに充填する。実施例C注射剤は、下記組成を有することができる:式Iの化合物3.0mgポリエチレングリコール400150.0mg酢酸pH5.0まで適量注射剤用水1.0mlまでの量活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射剤用水一部の混合物に溶解させる。pHを酢酸で5.0に調整する。残りの水を添加して容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量でバイアルに充填し、滅菌する。実施例D下記成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を、常法で製造することができる:カプセル内容物式Iの化合物5.0mg黄色ロウ8.0mg硬化大豆油8.0mg部分硬化植物油34.0mg大豆油110.0mgカプセル内容物の重量165.0mgゼラチンカプセルゼラチン75.0mgグリセロール8532.0mgカリオン838.0mg乾燥物二酸化チタン0.4mg黄酸化鉄1.1mg活性成分を他の成分の温かい溶融物に溶解させ、その混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。実施例E下記成分を含有するサシェ剤を、常法で製造することができる:式Iの化合物50.0mgラクトース、微粉末1015.0mg微晶質セルロースAVICELPH1021400.0mgカルボキシメチルセルロースナトリウム14.0mgポリビニルピロリドンK3010.0mgステアリン酸マグネシウム10.0mg風味添加剤1.0mg活性成分を、ラクトース、微晶質セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サシェに充填する。"