"構造式I:[式中:R1は-CO2H、-CO2RD、-C=ONHSO2R10、-C=ONR92、-C=ONH-OH、-C=ONH-CN、-P=OOH2、-P=OORD2、-OPO3H2、-SO2NHC=OR10、-CN、-C=NH-NH2、-C=NH-NHC=ORD、-C=ONHCH2CH2SO3H、テトラゾリル、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルまたはカルボン酸バイオイソスターであり;ここでRDはHまたはC1-C6アルキルであり;L1は存在しないか、C1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、-C1-C4アルキレン-C3-C6シクロアルキレンまたは-C3-C6シクロアルキレン-C1-C4アルキレン-であり;環Aはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである;ただし、環Aはイソキサゾール以外の基であり;RAおよびRBは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC3-C6シクロアルキルであり;L2は置換または無置換のC1-C6アルキレン、置換または無置換のC1-C6フルオロアルキレンあるいは置換または無置換のC1-C6ヘテロアルキレンであり、ここでL2が置換されている場合には、L2は1、2または3個のR12で置換されており;R12は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシあるいは置換または無置換のフェニルであるか;あるいはL2は-L3-X1-L4-であり;L3は存在しないか、あるいは置換または無置換のC1-C4アルキレンであり、ここでL3が置換されている場合には、L3は1、2または3個のR13で置換されており;R13は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシまたはC1-C4フルオロアルコキシであり;X1は存在しないか、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-CONR8-、-NR8C=O-、-NR8C=OCH2O-、-NR8C=O-CHCH3O-、-NR8C=O-CCH32O-、-NR8S=O2-、-S=O2NR8-、-C=O-、-OC=O-、-C=OO-、-OC=OO-、-OC=ONR8-、-NR8C=OO-または-NR8C=ONR8-であり;R7はH、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、-C=ONR92、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキルまたはC1-C4ヘテロアルキルであり;R8はH、C1-C4アルキルまたはC1-C4フルオロアルキルであり;L4は存在しないか、あるいは置換または無置換のC1-C4アルキレンであり、ここでL4が置換されている場合には、L4は1、2または3個のR14で置換されており;R14は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシまたはC1-C4フルオロアルコキシであるか;あるいはL2は-L5-X2-L6-であり;L5は存在しないか、-C=O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-NRDC=O-、置換または無置換のC1-C4アルキレン、置換または無置換のC1-C4フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のC1-C4ヘテロアルキレンであり、ここでL5が置換されている場合、L5は1または2個のR15で置換されており、その場合、R15は、各々、F、C1-C4アルキル、-OH、-OR8または-NR82であり;X2は置換または無置換のC3-C6シクロアルキレン、置換または無置換のC2-C5ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換の単環式C1-C5ヘテロアリーレン、および置換または無置換のフェニレンより選択される置換または無置換の環状基であり、ここでX2が置換されている場合、X2は1または2個のR17で置換されており、R17は、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C4ヘテロアルキルであり;L6は存在しないか、置換または無置換のC1-C4アルキレン、置換または無置換のC1-C4フルオロアルキレン、置換または無置換のC1-C4ヘテロアルキレン、-O-、-S-、-SO-、SO2、-NR8-、または-C=O-NR8-C1-C4アルキレンであり、ここでL6が置換されている場合、L6は1または2個のR16で置換されており、その場合R16は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、-OH、-OR8または-NR82であり;R2はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル、置換または無置換のC3-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでR2が置換されている場合、R2は1、2または3個のRCで置換されており;RCは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR10、-SR10、-S=OR10、-S=O2R10、-NR9S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR9C=ONR92、-NR9C=OR10、-NR9C=OOR10、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C4ヘテロアルキルであり;R3はC1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;R9は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル、置換または無置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-C3-C10シクロアルキル、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-アリール、あるいは置換または無置換の-C1-C4アルキレンヘテロアリールであるか;あるいは同じN原子に結合した2個のR9基がそれらの結合したN原子と一緒になって置換または無置換のヘテロ環を形成し;R10はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル、置換または無置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-C3-C10シクロアルキル、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-アリール、あるいは置換または無置換の-C1-C4アルキレンヘテロアリールであり;mは0、1または2であり;nは0、1または2であり;pは0、1または2を意味する]で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。R1が-CO2H、-CO2RD、-C=ONHSO2R10、-C=ONR92、-SO2NHC=OR10、-CN、-C=ONHCH2CH2SO3H、テトラゾリルまたは5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルであり;L1が存在しないか、C1-C6アルキレン、-C3-C6シクロアルキレン-、-C1-C4アルキレン-C3-C6シクロアルキレン-または-C3-C6シクロアルキレン-C1-C4アルキレン-であり;環Aがフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり;R3がHまたはC1-C4アルキルであり;R2が置換または無置換のC3-C6シクロアルキル、置換または無置換のフェニルあるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり、ここでR2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されており;nは0または1であり;pは0または1である、請求項1記載の化合物。R1が-CO2H、-CO2RDまたは-C=ONHSO2R10であり;L1が存在しないか、-CH2-、-CHCH3-、-CCH32-、-CHCH2CH3-、-CCH2CH32-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エニル-1,1-ジイル、シクロブチル-1,1-ジイル、シクロペンチル-1,1-ジイル、シクロヘキシル-1,1-ジイル、-CCH2CH2CH2-または-CH2CCH2CH2-であり;R2が置換または無置換のフェニルであり、ここでR2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されている、請求項1記載の化合物。式Iの化合物が、構造式II[式中:RAおよびRBは、独立して、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC3-C6シクロアルキルであり;RCは、各々独立して、ハロゲン、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3または-OCH2CH3であり;Aはフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チオフェニル、イソキノリニルまたはチアジアゾリルであり;R3はHまたはC1-C4アルキルを意味する]で示される化合物である、請求項1記載の化合物。L2が置換または無置換のC3-C6アルキレン、置換または無置換のC3-C6フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のC3-C6ヘテロアルキレンであり、ここでL2が置換されている場合には、L2は1、2または3個のR12で置換されており、R12は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシまたはフェニルより選択される、請求項4記載の化合物。L2が-CHOHCH2CH2CH2-、-CHOHCF2CH2CH2-、-CHOHCH2OCH2-、-CHOHCH2SCH2-、-NHCHCH3CH2CH2-、-NHCOOCHCH3-、-NHピリジン-2,6-ジイル-、-CHOH-トリアゾール-1,4-ジイル-CH2-、または-NHCH2-チアゾール-2,5-ジイル-である、請求項4記載の化合物。L2が-L3-X1-L4-であり;L3が存在しないか、あるいは置換または無置換のC1-C4アルキレンであり、ここでL3が置換されている場合には、L3は1または2個のR13で置換されており;R13は、各々独立して、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、ヒドロキシル、-OCH3、-OCH2CH3および-OCF3より選択され;X1が-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-CONR8-、-NR8C=O-、-NR8C=OCH2O-、-NR8C=O-CHCH3O-、-NR8C=O-CCH32O-、-C=O-、-OC=O-、-C=OO-、-OC=OO-、-OC=ONR8-、-NR8C=OO-、または-NR8C=ONR8-であり;R7がH、-C=OR10またはC1-C4アルキルであり;R8がHまたはC1-C4アルキルであり;L4が存在しないか、あるいは置換または無置換のC1-C4アルキレンであり、ここでL4が置換されている場合には、L4は1または2個のR14で置換されており、R14が、各々独立して、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、ヒドロキシル、-OCH3、-OCH2CH3、または-OCF3より選択される、請求項4記載の化合物。L2が-L5-X2-L6-であり;L5が存在しないか、-C=O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、置換または無置換のC1-C4アルキレン、あるいは置換または無置換のC1-C4ヘテロアルキレンであり、ここでL5が置換されている場合には、L5はR15で置換されており、その場合、R15はF、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3または-OCH2CH3であり;L6が存在しないか、置換または無置換のC1-C4アルキレン、置換または無置換のC1-C4ヘテロアルキレン、-O-、-S-、-SO-、-SO2、-NRD-または-C=O-NRD-C1-C4アルキレン-であり、ここでL6が置換されている場合には、L6はR16で置換されており、その場合、R16は、各々、F、C1-C4アルキル、-OH、-ORDまたは-NRD2であり;X2が置換または無置換のチアゾリレン、置換または無置換のトリアゾリレン、置換または無置換のピリジニレンであり、ここでX2が置換されている場合には、X2はR16で置換されており、その場合、R16はハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC1-C4アルコキシである、請求項4記載の化合物。1-4’-{4-[1-2-クロロ-フェニル-エトキシカルボニルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸;1-[2’’-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[4-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル]-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-イソキノリン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[1-メチル-5-6-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-4’-{5-[3-4-クロロ-フェニル-1-メチル-プロピルアミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸;1-4’-{5-[1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-ヒドロキシ-メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-4’-{1-メチル-5-[2-フェニル-チアゾール-5-イルメチル-アミノ]-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;である、請求項1記載の化合物または上記したいずれかの化合物の医薬的に許容される塩。治療上の有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。治療または予防を必要とする哺乳動物に治療上の有効量の請求項4に記載のいずれか一の化合物を投与することを特徴とする、該哺乳動物における線維症の治療または予防方法。線維症が肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症からなる、請求項11記載の方法。治療を必要とする哺乳動物に治療上の有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを特徴とする、該哺乳動物における突発性肺線維症の治療方法。化合物が請求項4に記載の式IIで示される、請求項13記載の方法。化合物が、1-4’-{4-[1-2-クロロ-フェニル-エトキシカルボニルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸;1-[2’’-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[4-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル]-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-イソキノリン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-{4’-[1-メチル-5-6-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-4’-{5-[3-4-クロロ-フェニル-1-メチル-プロピルアミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸;1-4’-{5-[1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-ヒドロキシ-メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸;1-4’-{1-メチル-5-[2-フェニル-チアゾール-5-イルメチル-アミノ]-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸;および上記したいずれかの化合物の医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項13記載の方法。リゾリン脂質は膜由来の生物活性な脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、以下に限定されないが、リゾフォスファチジン酸1-アシル-2-ヒドロキシ-sn-グリセロ-3-ホスフェート;LPA、スフィンゴシン1-ホスフェートS1P、リゾフォスファチジルコリンLPCおよびスフィンゴシルホスホリルコリンSPCを包含する。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲および形態形成を含む、基本的な細胞機能に影響を及ぼす。これらの機能は、ニューロン新生、血管形成、創傷治癒、免疫性および発癌性を含む、多くの生物学的工程に影響を与える。LPAは一連の特異的G蛋白結合受容体GPCRを通してオートクリンおよびパラクリン様式にて作用する。その関連したGPCRLPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6に結合するLPAは細胞内シグナル伝達経路を活性化し、種々の生物学的応答を惹起する。LPAなどのリゾリン脂質は、リン脂質としてメジャーな対応物例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンと比べて、量的にマイナーな種の脂質である。LPAは生体エフェクター分子としての一の役割を有し、限定されないが、血圧に対する作用、血小板活性化および平滑筋収縮などの多種の生理作用、ならびに細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮およびアクチンストレス線維形成および細胞遊走を含む種々の細胞作用を有する。LPAの作用は優勢的に受容体介在性である。LPA受容体LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6のLPAとの活性化は、一連の下流にあるシグナル化カスケードを媒介する。これらは、限定されないが、分裂促進因子-活性化タンパク質キナーゼMAPK活性化、アデニリルシクラーゼAC阻害/活性化、ホスホリパーゼCPLC活性化/Ca2代謝作用、アラキドン酸放出、Akt/PKB活性化、ならびに小型GTPase、Rho、ROCK、Rac、およびRasの活性化を包含する。LPA受容体の活性化により影響を受ける他の経路は、限定されないが、サイクリックアデノシンモノホスフェートcAMP、細胞分裂周期42/GTP-結合タンパク質Cdc42、プロトオンコジーンセリン/スレオニン-タンパク質キナーゼRafc-RAF、プロトオンコジーンチロシン-タンパク質キナーゼSrcc-src、細胞外シグナル-調節キナーゼERK、焦点接着キナーゼFAK、グアニンヌクレオチド交換因子GEF、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3bGSK3b、c-junアミノ末端キナーゼJNK、MEK、ミオシン軽鎖IIMLCII、核因子kBNF-kB、N-メチル-D-アスパルテートNMDA受容体活性化、フォスファチジルイノシトール3-キナーゼPI3K、タンパク質キナーゼAPKA、タンパク質キナーゼCPKC、ras-関連性C3ボツリヌス毒素基質1RAC1。実際の経路および認識される終点は、受容体利用、細胞型、受容体またはシグナル化タンパク質の発現レベルおよびLPA濃度を含む、一群の可変数に依存する。ほとんどすべての哺乳動物細胞、組織および器官は、数種のサブタイプのLPA-受容体を共同して発現し、そのことはLPA受容体が協調的方法にてシグナルを伝達することを示す。LPA1、LPA2およびLPA3は高アミノ酸配列類似性を共有する。LPAは、活性化された血小板、活性化された脂肪細胞、神経細胞、および他の細胞型より産生される。血清LPAは、モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼA1、分泌性ホスホリパーゼA2、およびオータキシンを含むリゾホスホリパーゼDリゾPLDの関与する複数の酵素経路により産生される。数種の酵素:リゾホスホリパーゼ、脂質ホスフェートホスファターゼ、およびエンドフィリンなどのLPAアシルトランスフェラーゼは、LPA分解と関連付けられる。ヒト血清中のLPA濃度は、1-5μMであると推定される。血清LPAは、アルブミン、低密度リポタンパク質または他のタンパク質に結合し、それによりLPAはおそらく迅速な分解から保護される。異なるアシル鎖長および飽和度を有するLPA分子種は、1-pアルミトイル16:0、1-パルミトレオイル16:1、1-ステアロイル18:0、1-オレオイル18:1、1-リノレオイル18:2および1-アラキドニル20:4LPAを含め、天然に存する。量的にマイナーなアルキルLPAはアシルLPAと類似する生物活性を有し、異なるLPA種はLPA受容体サブタイプを異なる効能で活性化する。LPA受容体LPA1前は、VZG-1/EDG-2/mreC13と称されていたは3種のGタンパク質、Gi/O、Gq、およびG12/13と結合する。これらGタンパク質の活性化を通して、LPAは、限定されないが、細胞増殖、血清応答因子SRE活性化、分裂促進因子-活性化タンパク質キナーゼMARK活性化、アデニリルシクラーゼAC阻害、ホスホリパーゼCPLC活性化、Ca2代謝作用、Akt活性化およびRho活性化を含む、一連のLPA1を介する細胞応答を誘発する。LPA1の広範囲に及ぶ発現が、成体マウスの、睾丸、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺および骨格筋にて明らかに存在して観察される。同様に、ヒト組織もまた、LPA1を発現し;その発現は脳、心臓、肺、placenta、結腸、小腸、前立腺、睾丸、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋および胸腺にて観察される。LPA2EDG-4も3種のGタンパク質、Gi/O、Gq、およびG12/13と結合し、LPA誘発性細胞シグナル伝達を介在する。LPA2の発現は、成体マウスの睾丸、腎臓、肺、胸腺、脾臓および胃にて、およびヒトの睾丸、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓および末梢血白血球にて観察される。LPA2の発現は種々の癌細胞系にてアップレギュレートされ、3’-非翻訳領域にて変異した数種のヒトLPA2転写変種が観察された。LPA2のマウスにおける標的とする欠失は明確な表現型異常性にて示されなかったが、マウス胎児線維芽細胞MEFの初代培養にて正常なLPAシグナル伝達例えば、PLC活性化、Ca2代謝作用、およびストレス線維形成の有意な喪失を証明した。lpa1-/-lpa2-/-二重ヌルマウスの構築は、細胞増殖、AC阻害、PLC活性化、Ca2代謝作用、JNKおよびAkt活性化ならびにストレス線維形成を含む、多くのLPA誘発性応答が、二重ヌルMEFにて存在しないか、または極度に減少することを示す。AC阻害AC阻害はLPA1-/-MEFにてほとんど失効されているを除き、これら応答はすべて、LPA1-/-またはLPA2-/-MEFのいずれかで部分的に影響を受けるに過ぎない。LPA2は少なくとも数種の細胞型における正常なLPA介在シグナル化応答に寄与するChoiら、BiochimBiophysActa、1781:5315392008。LPA3EDG-7は、LPA1およびLPA2と、G12/13と結合しないが、Gi/oおよびGqと結合するその能力にて異なり、飽和アシル鎖を有するLPA種にほとんど関与しない。LPA3は、PLC活性化、Ca2代謝作用、AC阻害/活性化およびMARK活性化を包含する、多面的なLPA誘発性シグナル化を媒介しうる。LPA3の神経芽細胞腫における過剰発現は神経突起伸長をもたらし、それに対してLPA1またはLPA2の過剰発現は、LPAで刺激される場合に神経突起退縮および細胞円形化をもたらす。LPA3の発現は成体マウスの睾丸、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺および脳にて観察される。ヒトでは、その発現は心臓、膵臓、前立腺、睾丸、肺、卵巣および脳前頭葉、海馬および扁桃体にて認められる。LPA4p2y9/GPR23は、LPA1、LPA2およびLPA3と比べて配列が異なり、血小板活性化因子PAF受容体と密接に類似する。LPA4はLPA誘発のCa2代謝作用およびcAMP蓄積、およびAC活性化用のGタンパク質への機能的結合、ならびに他のGタンパク質への結合を媒介する。LPA4遺伝子は卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋にて発現される。LPA5GPR92はGPCRのプリンクラスターの一のメンバーであり、構造的にLPA4と最も密接に関連付けられる。LPA5はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および胃腸にて発現される。LPA5はまた、消化管のCD8リンパ球にて極めて高い発現を示す。LPA6p2y5はGPCRのプリンクラスターの一のメンバーであり、構造的にLPA4と最も密接に関連付けられる。LPA6はG12/13-Rhoシグナル経路と結合するLPA受容体であり、ヒト毛包の内毛根鞘にて発現される。具体的生物学的活性創傷治癒正常な創傷治癒は、細胞、可溶化因子およびマトリックス成分が一致協力して傷害を修復するように作用する点で、一連の事象を高度に協調させることで起こる。治癒応答は、4つの広範で重複する期、うっ血期、炎症期、細胞増殖期およびリモデリング期で起こるものと記載され得る。多くの成長因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒の工程が始まり、持続する。創傷した場合、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は生体活性メディエーターを放出することによりその後の修復工程にて極めて重要な役割を果たし、細胞増殖、細胞遊走、血液凝固および血管形成を誘発する。LPAは活性化された血小板より放出されるかかるメディエーターの一つであり;これが内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞およびケラチノサイトなどの周囲の細胞での分裂促進/遊走作用と共に血小板凝集を誘発する。LPAのマウスの皮膚創傷への局所的塗布は、二次的炎症を患うことなく、細胞増殖/遊走を増加させることにより、修復プロセス傷口を塞ぎ、新規な上皮の厚みを増加させるを促進させる。成長因子およびサイトカインによる皮膚線維芽細胞の活性化は、つづいて、該細胞の創傷の端からフィブリン凝血により形成される一時的なマトリックスへの遊走をもたらし、すると該線維芽細胞は増殖し、特徴的な皮膚細胞外マトリックスECMを分泌し、組織化することにより真皮を復元し始める。創傷内にある線維芽細胞数の増加およびECMの連続的沈降は、小さな牽引力を新たに形成された肉芽組織に負荷することにより、マトリックスの剛性を高める。形質転換成長因子βTGFβと結びついた機械的ストレスの増加は、α-平滑筋アクチンα-SMA発現を、その後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘発する。筋線維芽細胞は、筋線維芽細胞の収縮を介し、ECM成分の産生を通して肉芽組織のリモデリングを促進する。LPAは、増殖、遊走、分化および収縮を含む、創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。線維芽細胞の増殖は開放創を満たすために創傷治癒にて必要とされる。反対に、線維症は、ECMおよび炎症性サイトカインを積極的に合成する筋線維芽細胞の強い増殖および蓄積により特徴付けられる。LPAは、上皮および内皮細胞EC、マクロファージ、ケラチノサイトおよび線維芽細胞などの、創傷治癒にて重要な細胞型の増殖を亢進または抑制することができる。LPA誘発の細胞増殖にLPA1が果たす役割は、ヌルマウスのLPA1受容体より単離された線維芽細胞のLPA刺激性増殖が弱められるとの観察により提供されたMillsら、NatRevcancer3:5825912003。LPAは、線維芽細胞の接着、遊走、分化および収縮に対して不可欠である、細胞骨格の変化を誘発する。線維症組織傷害は一連の複雑な宿主創傷-治癒応答を開始する;うまくいけば、これらの応答は正常な組織構造および機能を回復する。そうでなけらば、これらの応答は組織線維症および機能喪失となりうる。器官および組織の大部分では、線維症の発症には多くの事象および因子が関与する。線維症の発症に関与する分子として、蛋白またはペプチドプロ線維性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼ等およびリン脂質が挙げられる。線維症の発症に関連付けられるリン脂質として、血小板活性化因子PAF、フォスファチジルコリン、スフィンゴシン-1ホスフェートS1Pおよびリゾフォスファチジン酸LPAが挙げられる。多くの筋ジストロフィーは、進行性の筋力の低下および筋肉組織の萎縮、および広範な線維化により特徴付けられる。培養された筋芽細胞のLPA治療は結合組織成長因子CTGFの発現を有意に誘発することが明らかにされた。CTGFはその後でコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリン発現を誘発し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘発する。種々の細胞型のLPAでの治療は再現可能で高レベルのCTGFの誘発を誘導するPradereJPら、LPA1receptoractivationpromotesrenalinterstitialfibrosis、JAmSocNephrol18:311031182007;WiedmaierNら、IntJMedMicrobiol、29834:2312432008。CTGFは下流にTGFβと並行してシグナル伝達するプロ線維性サイトカインである。歯肉線維腫症の発症と関連付けられる、歯肉上皮細胞によるCTGF発現が、LPA治療により増幅されることが判明したKantarciAら、JPathol、210:59662006。LPAは肝線維症の進行と関連付けられる。インビトロにて、LPAは星細胞および肝細胞増殖を誘発する。これらの活性化された細胞は肝臓におけるECMの蓄積に関与する主たる細胞型である。さらには、LPAの血漿中レベルは、齧歯類でのCCl4誘発性肝線維症の間に、あるいはヒトでのC型肝炎ウイルス誘発性肝線維症の間に上昇するNWatanabeら、Plasmalysophosphatidicacidlevelandserumautotaxinactivityareincreasedinliverinjuryinratsinrelationtoitsseverity、LifeSci、81:100910152007;WatanabeNら、JClinGastroenterol、41:6166232007。ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類での気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されているKurodaKら、Phospholipidconcentrationinlunglavagefluidasbiomarkerforpulmonaryfibrosis、Inhal。Toxicol、18:3893932006;Yasuda、Kら、Lung172:911021994。LPAは心疾患および心筋リモデリングと関連付けられる。血清中LPAレベルは心筋梗塞後の患者で向上し、LPAはラットにおける心臓線維芽細胞増殖およびコラーゲン産生を刺激するChenら、FEBSLett、58019:47374745Aug212006。肺線維症肺での傷害に対する異常な創傷治癒応答は線維性肺疾患の病理発生の病因である。突発性肺線維症IPFなどの線維性肺疾患は、高い死亡率および罹患率と関連付けられる。LPAは肺線維症における線維芽細胞補充の重要な介在因子である。LPAおよびLPA1は肺線維症にて鍵となる病因的役割を果たす。線維芽細胞の化学走化性活性は肺線維症の患者の肺にて重要な役割を果たす。LPA1受容体刺激のプロ線維性作用はLPA1受容体介在性血管漏出および線維芽細胞補充増加、その両方のプロ線維性事象により説明される。LPA-LPA1経路は介在性線維芽細胞遊走およびIPFでの血管漏出にて一の役割を有する。最終結果がこの線維性症状を特徴付ける異常な治癒工程である。LPA1受容体はIPFの患者より得られる線維芽細胞で最も多く発現されるLPA受容体である。さらには、IPFの患者より得られるBALは二元的LPA1-LPA3受容体アンタゴニストであるKi16425により遮断されるヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を誘発した。ブレオマイシン誘発性肺傷害のマウス実験にて、暴露されていない対照と比べてLPAレベルが気管支肺胞洗浄サンプルにて高いことが明らかにされた。LPA1ノックアウトマウスは、ブレオマイシン攻撃の後に、線維芽細胞の蓄積および血管漏出が減少し、線維症より保護される。IPFのヒト対象にて、健康な対照と比べて、高レベルのLPAが気管支肺胞洗浄のサンプルより観察された。これらのサンプル中の線維芽細胞走化性活性の向上はKi16425により阻害され、このことは線維芽細胞遊走がLPA-LPA受容体複数でも可経路により媒介されることを示したTagerら、NatureMedicine、141:45542008。LPA-LPA1経路は肺線維症における線維芽細胞補充および血管漏出にて極めて重要である。潜在的TGF-βのavβ6インテグリンによる活性化は肺傷害および線維症の発症にて重大な役割を果たすMungerら、Cell、96:3193281999。LPAはヒト肺上皮細胞でのavβ6介在性TGF-β活性化を誘発するXuら、AmJPathology、1742:126412792009。LPA誘発のavβ6介在性TGF-β活性化はLPA2受容体により媒介される。LPA2受容体の発現は、正常なヒト肺組織と比べて、IPF患者の肺線維症の領域にある上皮細胞および間葉細胞にて増大する。LPA-LPA2経路は肺線維症のTGF-β経路の活性化に寄与する。ある実施態様にて、LPA2を阻害する化合物は肺線維症の治療にて効能を示す。ある実施態様にて、LPA1とLPA2の両方を阻害する化合物は、LPA1またはLPA2の一方だけを阻害する化合物と比べて、肺線維症の治療にて効能の改善を示す。腎線維症LPAとLPA1は腎線維症の病因と関連付けられる。LPAは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に対して効果を有し、かくして増殖性糸球体腎炎と関連付けられるInoueCNら、ClinSciColch、96:4314361999。腎線維症、片側尿管閉塞UUOの動物実験にて、腎臓のLPA受容体が、基本条件下、LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4の発現順で発現されることが判明した。この実験は、腎炎、線維芽細胞の活性化および細胞外マトリックスの尿細管間質における蓄積を含む、腎線維症の発症を促進された様式にて模倣するものである。UUOはLPA1-受容体発現を有意に誘発する。これは腎移植片の訓化培地における腎臓のLPA産生3.3倍増に匹敵する。対側腎はLPA放出およびLPA受容体発現にて有意な違いを示さなかった。このことは線維症におけるLPAの作用についての要件がリガンドLPAの産生およびその受容体の一LPA1受容体の誘発と合致することを示すPradereJPら、BiochimBiophysActa、17819:582587Sep2008。LPA1受容体について無効とされたマウスLPA1-/-にて、腎線維症の発症が有意に抑えられた。LPA受容体アンタゴニストであるKi16425で処理されたUUOマウスは、LPA1-/-マウスと酷似した。LPAは単球/マクロファージの腹腔内蓄積に関与し得、LPAはヒト線維芽細胞の初代培養でのプロ線維性サイトカインの発現を誘発しうるKohJSら、JClinInvest102:7167271998。マウス上皮腎細胞系、MCTのLPA処理は、プロ線維性サイトカインCTGFの発現における迅速な増加を誘発した。CTGFはUUO誘発性の尿細管間質線維症TIFにて極めて重要な役割を果たし、TGFβのプロ線維性活性と関連付けられる。この誘発はLPA-受容体アンタゴニストであるKi16425と一緒に共同して処理することによりほぼ完全に抑制された。ある態様において、LPAの腎臓におけるプロ線維性活性は、CTGFの誘発を含め、腎細胞に対してLPAの直接的作用をもたらす。肝線維症LPAは肝臓の疾患および線維症と関連付けられる。血漿中LPAレベルおよび血清中オートトキシンLPA産生に関与する酵素レベルは、線維症の増加との相関関係において、肝炎患者にて、および肝傷害の動物実験にて高かった。LPAはまた、肝細胞機能を制御する。LPA1およびLPA2受容体はマウス肝星細胞により発現され、LPAは肝筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。眼線維症LPAは眼の創傷治癒に関与する。LPA1およびLPA3受容体は、正常なウサギの角膜上皮細胞、ケラトサイトおよび内皮細胞で検出可能であり、LPA1およびLPA3発現が傷害後の角膜上皮細胞にて増加する。LPAおよびその相同体はウサギの眼の房水および涙腺液中に存在し、これらのレベルは角膜傷害実験にて増加する。LPAはウサギ角膜内皮および上皮細胞にてアクチンストレス線維形成を誘発し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。LPAはまたヒト網膜着色化上皮細胞の増殖を刺激する。心線維症LPAは心筋梗塞および心線維症と関連付けられる。血清中LPAレベルは心筋梗塞MI後の患者で増加し、LPAはラットの心線維芽細胞による細胞増殖およびコラーゲン産生線維症を刺激する。LPA1およびLPA3の両方の受容体はヒト心組織にて高度に発現される。線維症の治療一の態様において、式IまたはIIの化合物は、哺乳類における線維症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、式IまたはIIの化合物は、哺乳類における器官または組織の線維症の治療に用いられる。一の態様において、哺乳類における線維症の症状を予防する方法であって、一または複数の線維症の症状を発症する危険のある哺乳類に治療的に有効な量の式IまたはIIの化合物を投与することを特徴とする、方法が提供される。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症の危険性を増大させることが知られている、一または複数の環境条件に曝される。一の態様において、哺乳類は、胚、肝臓または腎臓の線維症の危険性を増大させることが分かっている一または複数の環境条件に暴露される。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症を発症する遺伝性素因を有する。一の態様において、式IまたはIIの化合物は、次の傷害の瘢痕を防止または最小とするのに哺乳類に投与される。一の態様において、傷害は手術を包含する。本願明細書にて使用される線維症または線維化障害なる語は、細胞および/またはフィブロネクチンおよび/またはコラーゲンの異常な蓄積、および/または線維芽細胞の動員の増加に付随する症状をいい、限定されるものではないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症を包含する。線維症に関与する例示としての疾患、障害または症状は、限定されるものではないが、線維症に伴う肺疾患、例えば、突発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、紅斑性狼瘡、突発性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患COPD、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸困難細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性および誤嚥誘発性;傷害/線維症腎線維症に付随する慢性腎症、例えば、紅斑性狼瘡および強皮症などの全身性炎症疾患に二次的な糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、IgA腎障害、高血圧症、同種移植片およびアルポート;腸線維症、例えば、強皮症および放射線誘発性腸線維症;肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、胆管傷害、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発性肝線維症例えば、慢性HCV感染および自己免疫肝炎;頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性頭頸部線維症;角膜瘢痕、例えば、LASIKレーザー光線による近視手術、角膜移植および線維柱帯切除術;肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷誘発性または外科性瘢痕およびケロイド;ならびに他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害/線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ヴェグナー肉芽腫、結合組織混合疾患およびペイロニー疾患を包含する。一の態様において、次の限定されない例示としての疾患、障害または症状の一つを患っている哺乳類は、式IまたはIIの化合物を用いる療法より利益を受けるであろう:アテローム性動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織の形成、再狭窄、静脈炎、COPD慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、肺炎、腸の癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻孔線維症、静脈洞炎、好中球により媒介される炎症、および線維芽細胞により媒介される線維症。一の態様において、式IまたはIIの化合物は、器官または組織線維症に罹った哺乳類、あるいは器官または組織線維症を発症した素因のある哺乳類に、線維症を治療するのに使用される一または複数の他の薬剤と共に投与される。一の態様において、一または複数の薬剤は副腎皮質ステロイドを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤は免疫抑制剤を包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はB細胞アンタゴニストを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はウテログロビンを包含する。一の態様において、式IまたはIIの化合物は、哺乳類における皮膚科障害を治療するのに使用される。ここにて使用される皮膚科障害なる語は皮膚障害をいう。かかる皮膚障害は、以下に限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱障害、コラーゲナーゼ、乾癬、乾癬病変、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、カワサキ病、酒さ、シェーグレン-ラルソ症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害を包含する。ある実施態様にて、哺乳類における肺傷害、血管漏出、炎症および/または線維症を緩和する方法であって、選択的LPA1受容体アンタゴニストを該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類における肺傷害、血管漏出、炎症および線維症を緩和する方法であって、選択的LPA1受容体アンタゴニストを該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類における線維症を弱める方法であって、選択的LPA1受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類における組織リモデリングおよび線維症を弱める方法であって、選択的LPA1受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類におけるサイトカイン産生を減少させる方法であって、選択的LPA1受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類におけるサイトカイン産生を減少させる方法であって、選択的LPA1受容体アンタゴニストを投与し、哺乳類にて組織損傷および線維症の軽減がもたらされることを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳動物における線維症を治療する方法であって、該哺乳動物に選択的LPA1受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳動物の体重を維持しながら、該哺乳動物における線維症を治療する方法であって、該哺乳動物に選択的LPA1受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。哺乳動物における呼吸器疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に選択的LPA1受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、選択的LPA1受容体アンタゴニストで哺乳動物における線維症を治療する方法であって、哺乳動物の線維症がピルフェニドンでの治療に関与しない方法が提供される。ある実施態様にて、LPA1受容体アンタゴニストが式IまたはIIの化合物である。実施例に示されるように、選択的LPA1受容体アンタゴニストは線維症の種々の動物実験にて肺線維症、腎線維症および肝線維症を緩和した。マウスのブレオマイシン肺線維症実験にて、選択的LPA1受容体アンタゴニスト例えば、化合物1-1は、ブレオマイシンの気管内注入後に、複数の時点で、肺傷害、血管漏出、炎症および線維症を緩和した。急性セッティング3日にて、選択的LPA1受容体アンタゴニスト例えば、化合物1-1はBALFコラーゲン、蛋白、TGFβ1、MMP-7、ヒアルロナンおよび炎症細胞流入を緩和した。疼痛LPAは組織傷害の後に放出されるため、LPA1は神経因性疼痛の発症にて重要な役割を果たす。LPA2またはLPA3と異なり、LPA1は後根神経節DRGおよび後根神経単位の両方で発現される。LPA1についてのアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドAS-ODNおよびLPA1ヌルマウスを用いて、LPA誘発の機械異痛および痛覚過敏がLPA1依存性形式にて媒介されることを見出した。LPA1および下流のRho-ROCKの活性化が神経因性疼痛のシグナル伝達の開始にて一の役割を果たす。クロストリジウムボツリヌスC3外酵素BoTXC3、Rho阻害剤またはY-27632ROCK阻害剤での前処理は神経損傷マウスにて異痛および痛覚過敏を完全に除去した。LPAはまた、BoTXC3により妨げられる、後根の脱髄を誘発した。傷害による後根の脱髄はLPA1ヌルマウスまたはAS-ODN注入の野生型マウスにて観察されなかった。LPAシグナル伝達は蛋白キナーゼCYPKCYおよび電位開口型カルシウムチャンネルα2δ1サブユニットCaα2δ1などの重要な神経因性疼痛マーカーをLPA1およびRho依存性形式にて誘発するようであるInoueMら、Initiationofneuropathicpainrequireslysophosphatidicacidreceptorsignaling、NatMed10:7127182004。一の態様において、式IまたはIIの化合物は哺乳動物における疼痛の治療に使用される。一の態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。別の態様において、疼痛は神経因性疼痛である。別の態様において、疼痛は癌疼痛である。ある態様において、式IまたはIIの化合物は線維筋痛の治療にて使用される。ある態様において、線維筋痛は収縮随意収縮筋にて線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織と結合し、血流を阻害して疼痛がもたらされる。癌リゾリン脂質受容体のシグナル伝達は癌の病因にて一の役割を果たす。リゾホスファチジン酸LPAおよびそのGタンパク質結合受容体GPCRLPA1、LPA2および/またはLPA3は、いくつかの型の癌の発症にて一の役割を果たす。癌の発生、進行および転移は、細胞増殖および成長、細胞の生存および抗アポトーシス、細胞遊走、外来細胞の所定の細胞層および/または器官への侵入、および血管形成の促進化を含む、数種の並行およびその後のプロセスと関連する。これらの各プロセスを生理学および病態生理学の条件にてLPAシグナル伝達にて制御することで、特にLPA受容体またはATX/リゾPLDのレベルによる癌の治療のためのLPAシグナル伝達経路を調節する治療的有用性の可能性が強調される。オートタキシンは、血管形成および細胞の成長、遊走、生存およびLPAの産生を介する分化の促進を含む、多種多様な生物活性を刺激するヒトメラノーマ細胞の訓化培地より最初に単離された前転移性酵素であるMolCancerTher710:33523362。LPAはそれ自体のGPCRを介してシグナルを伝達し、複数の下流にあるエフェクター経路の活性化がもたらされる。かかる下流にあるエフェクター経路は癌にて一の役割を果たす。LPAおよびそのGPCRは主要な発癌性シグナル伝達経路を介して癌と結びつけられる。LPAは細胞の運動性および侵襲性の増加により腫瘍形成の一因となる。LPAは卵巣癌の発症または進行と関連付けられる。LPAは卵巣癌患者の腹水中に有意な濃度2-80μMで存在する。卵巣癌細胞は、正常な卵巣表面上皮細胞、卵巣上皮癌前駆細胞と比べて、多数のLPAを持続的に産生する。高レベルのLPAはまた、対照と比べて、初期段階の卵巣癌の患者からの血漿でも検出される。LPA受容体LPA2およびLPA3はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比べて、卵巣癌細胞にて過剰に発現される。LPAは卵巣癌細胞におけるCox-2mRNAの転写活性化および転写後強化を介してCox-2発現を刺激する。Cox-2により産生されるプロスタグランジンは多くのヒト癌と関連付けられ、Cox-2活性の薬理学的阻害は結腸癌の発症を弱め、家族性腺腫様ポリープのある患者の腺腫の大きさおよび数を減少させる。LPAはまた、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、頭頚部癌、結腸癌結腸直腸癌、甲状腺癌、グリア芽腫、および他の癌の発症または進行と関連付けられるGardellら、TrendsinMolecularMedicine、126575;Ishiiら、AnnuRevBiochem、73、321354;Millsら、NatRevCancer、3582591;Murphら、BiochimBiophysActa、1781547557;Kishiら、JBiolChem、2811749217500。LPAの傷害部位で活性化された血小板からの放出、およびその線維芽細胞増殖および収縮の促進能は、LPAの損傷修復のメディエーターとしての特徴である。気道疾患との関連で、喘息は、不当な気道修復工程が気道の構造的リモデリングをもたらす、炎症疾患である。喘息にて、気道細胞は、アレルゲン、汚染物質、他の吸入環境剤、細菌およびウイルスを含む、種々の損傷原因に起因して、喘息を特徴付ける慢性炎症に至る、傷害が継続するものである。一の態様において、喘息個体では、LPAを含む、正常な修復メディエーターの放出が過剰であるか、または修復メディエーターの作用が不当に長く、不適切な気道リモデリングが生じる。喘息の場合に観察されるリモデリング気道での主たる構造的特徴は、網状薄膜気道上皮細胞の真下にある基底膜様構造の肥厚、筋線維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺数および粘液分泌の増加、および気道壁の至る所での結合組織および毛細血管床における変化を包含する。一の態様にて、LPAは気道におけるこれらの構造変化に寄与する。一の態様にて、LPAは喘息における急性気道過敏性と関連付けられる。リモデリングされた喘息気道の内腔は気道壁の肥厚化のため狭く、かくして空気の流れは小さい。一の態様において、LPAは長期の構造的リモデリングおよび喘息の気道の急性過敏性に寄与する。ある態様において、LPAは急性喘息増悪の主たる特徴である過敏性に寄与する。LPAにより媒介される細胞応答に加えて、これらの応答に導くLPAのシグナル伝達経路の成分のいくつかは喘息と関連している。EGF受容体のアップレギュレーションはLPAにより誘発され、喘息の気道においても認められるAmishimaMら、AmJRespirCritCareMed、157:190719121998。慢性炎症は喘息の病因であり、LPAにより活性化される転写因子のいくつかは炎症と関連していることが明らかにされているEdigerら、EurRespirJ、21:7597692003。一の態様において、LPAにより刺激される線維芽細胞増殖および収縮ならびに細胞外マトリックス分泌は、慢性気管支炎、肺気腫および間質性肺疾患に認められる細気管支周囲線維症などの他の気道疾患の線維細胞の増殖性に起因する。肺気腫はまた、肺胞壁の軽い線維症とも関連付けられ、その特徴は肺胞傷害を修復しようとすることにあると考えられる。もう一つ別の態様において、LPAは線維性間質性肺疾患および閉塞性細気管支炎にて一の役割を果たしており、それではコラーゲンおよび筋線維芽細胞の両方が増している。もう一つ別の態様において、LPAは慢性閉塞性肺疾患を構成する種々の症候群のいくつかと関連付けられる。LPAのインビボでの投与は、気道過敏性、掻痒-スクラッチ応答、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリングおよび侵害受容性屈筋応答を誘発する。LPAはまた、マウスおよびラットのマスト細胞からのヒスタミン放出を誘発する。急性アレルギー反応にて、ヒスタミンは、平滑筋収縮、血漿滲出および粘液産生などの種々の応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁浮腫が気道過敏性を発症する一因であるため、気道にて重要な要素である。血漿滲出は、アレルギー性眼障害における結膜腫脹およびアレルギー性鼻炎の鼻づまりに進展するHashimotoら、JPharmacolSci100、8287。一の態様にて、LPAにより誘発される血漿の滲出は、一または複数のLPA受容体を介するマスト細胞からのヒスタミン放出により媒介される。一の態様にて、LPA受容体は、LPA1および/またはLPA3を包含する。一の態様において、式IまたはIIの化合物は哺乳類における種々のアレルギー性障害の治療にて使用される。一の態様において、式IまたはIIの化合物は哺乳類におけ呼吸器系疾患、障害または病態の治療にて使用される。一の態様において、式IまたはIIの化合物は、哺乳類における喘息の治療にて使用される。一の態様において、式IまたはIIの化合物は哺乳類における慢性喘息の治療にて使用される。本願明細書にて使用される呼吸器系疾患なる語は、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉例えば、隔膜筋および肋間筋および神経などの呼吸と関連する器官に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器系疾患は、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性外因性喘息、非アレルギー性内因性喘息、急性重度喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、イソカプニックisocapnic過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症および嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患、および低酸素症を包含する。本願明細書にて使用される喘息なる語は、原因の如何を問うことなく内因性、外因性またはその両方;アレルギー性または非アレルギー性気道狭窄に伴う、肺気流の変化に特徴付けられる肺障害をいう。喘息なる語は原因を示す一または複数の形容詞と一緒に使用されてもよい。一の態様において、本願発明では、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における式IまたはIIの化合物の使用であって、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を少なくとも1回は該法乳類に投与することを特徴とする使用が提供される。加えて、慢性閉塞性肺疾患は、限定されるものではないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症、および嚢胞性線維症を包含する。神経系神経系はLPA1を発現するための主要座であり;そこで神経系は脳の発達を通して空間的かつ時間的に制御される。オリゴデンドロサイト、中枢神経系CNSのミエリン形成細胞は、哺乳動物にてLPA1を発現する。加えて、シュワン細胞、末梢神経系のミエリン形成細胞も、シュワン細胞の生存および形態の制御に関与する、LPA1を発現する。これらの観察により、ニューロン新生、細胞生存およびミエリン形成における、受容体介在のLPAシグナル伝達のための重要な機能が同定される。抹消神経系細胞株をLPAに暴露することで、部分的にアクチン細胞骨格のポリマー化によって媒介される、細胞円形化をもたらす工程が速やかに後退する。一の態様において、血液脳関門が損傷を受け、血清成分が脳に漏れ出す場合に、LPAは病的な状態で神経変性を引き起こすMoolenaar、CurrOpinCellBiol7203210。大脳皮質から由来の不死化CNS神経芽細胞系もまた、Rhoの活性化およびアクトミオシンの相互作用を介して、LPAの暴露に対して後退応答を示す。一の態様において、LPAは虚血後の神経損傷と関連付けられるJNeurochem61340;JNeurochem7066。一の態様にて、哺乳動物における神経系障害の治療または予防にて使用されるための式IまたはIIの化合物が提供される。本願明細書にて使用される神経系障害なる語は、以下に限定されないが、アルツハイマー病、悩浮腫、悩虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、マリファナまたは外科的外傷後に見られる障害外科的手術後の認知機能障害および脊髄または悩幹傷害を含む、ならびに変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む、悩、脊髄または末梢神経系の構造または機能を改変する症状をいう。一の態様にて、哺乳動物におけるCNS障害の治療または予防にて使用されるための式IまたはIIの化合物が提供される。CNS障害は、以下に限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、悩虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄傷害、悩浮腫および頭部傷害を包含する。心疾患障害標的とするリゾリン脂質受容体の欠失後に観察される心血管表現型は、血管の形成および成熟、アテローム硬化型プラークの形成および心拍数数の維持におけるリゾリン脂質のシグナル伝達について重要な役割を示すIshiiIら、AnnuRevBiochem73321354。血管形成、既存の脈管構造からの新たな毛細血管網の形成は、通常、創傷治癒、組織増殖および虚血性傷害後の心筋血管形成に関連付けられる。ペプチド成長因子例えば、血管性内皮成長因子VEGFおよびリゾリン脂質は、血管性内皮細胞VECおよび周辺性血管性平滑筋細胞VSMCの協調的な増殖、遊走、接着、分化および組立てを制御する。一の態様にて、血管形成を媒介するプロセスの脱制御は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍成長、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症をもたらすOsborneNら、AnnuRevPhysiol652343。リゾリン脂質受容体により惹起される下流シグナル伝達経路は、細胞遊走および接着にて重要である、Rac-依存性葉状仮足形成体例えば、LPA1およびRho-依存性ストレス線維形成体例えば、LPA1を包含する。血管内皮の機能不全はそのバランスを血管拡張から血管収縮にシフトし、アテローム性動脈硬化症の危険因子である高血圧症および血管性リモデリングをもたらしうるMaguireJJら、TrendsPharmacolSci26448454。LPAは、その全体の進行に加えて、アテローム性動脈硬化症の初期バリア機能不全および内皮の単球接着および後期血小板活性化および動脈内血栓形成の両方に寄与する。その初期にて、多くの供給源からのLPAが病変にて蓄積し、血小板で発現されるその関連するGPCRLPA1andLPA3を活性化するSiessW、BiochimBiophysActa1582204215RotherEら、Circulation108741747。これは血小板形状の変化および凝集を引き起こし、動脈内血栓形成を、潜在的には心筋梗塞および脳卒中をもたらす。そのアテローム発生の活性の支持にて、LPAはまた、VSMCへの分裂促進因子およびマイトジェン、ならびに内皮細胞およびマクロファージのアクチベータでもありうる。LPAは虚血-再灌流傷害に関与していることが明らかにされた。腎虚血-再灌流傷害のネズミ実験でのLPA3受容体の遮断は傷害の重篤度を軽減させた。この効果は選択的LPA3受容体アゴニストであるOMPTの存在下で反転されたOkusaら、AmJPhysiolRenalPhysiol285F565F574。一の態様において、循環器疾患の哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を防止する、LPA受容体アンタゴニストからの利益を受ける。LPAの特異的効果は受容体媒介性である。一の態様において、式IまたはIIの化合物は哺乳動物における循環器疾患を治療または予防するのに使用される。本願明細書にて使用される心血管疾患なる語は、限定されるものではないが、不整脈心房または心室あるいはその両方、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓または血管動脈瘤;血管炎、脳卒中;手足、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患;悩、心臓、腎臓または他の器官または組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素性、外科性または外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮片頭痛に付随する血管収縮を含む;血管異常、炎症、単一の器官または組織に限定される機能不全を含む、心臓または血管または両方に影響を及ぼす疾患をいう。一の態様において、本発明にて、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症の心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療する方法であって、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物あるいは式IまたはIIの化合物を含む医薬組成物または医薬を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。一の態様において、本発明にて、心筋虚血および/またはエンドトキシンショックの後の心臓再灌流傷害を軽減する方法であって、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。一の態様において、本発明にて、哺乳動物における血管の収縮を軽減する方法であって、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。一の態様において、本発明にて、哺乳動物の血圧の上昇を低下または予防する方法であって、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を哺乳動物に少なくとも一回投与することを特徴とする方法が提供される。炎症LPAはT-/B-リンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性/機能を調節することにより免疫学的応答を制御することが明らかにされた。活性化されたT細胞にて、LPAはLPA1を介してIL-2産生/細胞増殖を活性化するGardellら、TrendsinMolecularMedicine12。LPA誘発性炎症応答遺伝子の発現はLPA1およびLPA3により媒介されるBiochemBiophysResCommun36310011008。加えて、LPAは炎症細胞の走化性を制御するBiochemBiophysResCommun193497。免疫細胞のLPAに応答する増殖およびサイトカイン分泌活性JImuunol1622049、LPAに応答する血小板凝集活性、単球における遊走活性の促進化、線維芽細胞におけるNF-kBの活性化、フィブロネクチンの細胞表面との結合性の強化などが知られている。かくして、LPAは種々の炎症/免疫疾患と関連付けられる。一の態様において、式IまたはIIの化合物は哺乳動物における炎症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、LPA1および/またはLPA3のアンタゴニストは哺乳動物の炎症/免疫障害の治療または予防にて有用であることが分かる。一の態様において、LPA1のアンタゴニストは式IまたはIIの化合物である。炎症/免疫障害の例として、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植片器官、骨髄、幹細胞および他の細胞ならびに組織拒絶反応、対宿主移植片疾患、エリトマトーゼス、炎症疾患、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎例えば、橋本および自己免疫甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆嚢肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。他の疾患、障害または症状一の態様によれば、式IまたはIIの化合物を哺乳動物に投与することで、LPA依存性またはLPA介在性疾患または症状の進行を治療、予防、反転、停止または遅らせ、進行が一旦臨床的に明らかになると、LPA依存性またはLPA介在性疾患または症状に付随するか、または関連する徴候を治療する方法が提供される。ある実施態様において、対象は投与の際に既にLPA依存性またはLPA介在性疾患または症状に罹っているか、またはLPA依存性またはLPA介在性疾患または症状を発症する危険がある。特定の態様において、哺乳動物におけるLPA1の活性は、直接または間接的に、少なくとも1回の治療上の有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物の投与により調節される。かかる調節は、限定されるものではないが、LPA1の活性を低下および/または阻害することを包含する。付加的な態様において、哺乳動物におけるLPAの活性は、直接または間接的に、少なくとも1回の治療上の有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物の投与により、低下および/または阻害を含め、調節される。かかる調節は、限定されるものではないが、LPA受容体の量および/または活性を低下および/または阻害することを包含する。ある態様において、LPA受容体はLPA1である。ある態様において、LPAは膀胱より単離される膀胱平滑筋細胞に対して収縮作用を有し、前立腺誘発の上皮細胞の成長を促進するTheJournalofUrology16217791784TheJournalofUrology16310271032。別の態様において、LPAはインビトロにて尿路および前立腺を収縮し、インビボにて尿道内圧を増加させるWO02/062389。ある態様にて、哺乳動物に有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を少なくとも1回投与することを特徴とする、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球および/またはT-細胞の補充を予防または治療する方法である。ある態様にて、哺乳動物に有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を少なくとも1回投与することを特徴とする、例えば間質性膀胱炎を含む、膀胱炎の治療方法である。一の態様によれば、本発明に記載の方法は、対象に治療上の有効量の式IまたはIIの化合物を投与することにより、患者がLPA依存性またはLPA介在性疾患または症状に罹っているかどうかを診断または決定し、該患者が治療に応答しているかどうかを決定することを含む。一の態様にて、本発明にて、LPA1のアンタゴニストである、式IおよびIIの化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物が提供され、以下に限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症症状を含む、一または複数のLPA依存性またはLPA介在性症状または疾患を患っている患者を治療するのに使用される。ある実施態様にて、LPA依存性症状または疾患は、絶対的にまたは相対的に過度のLPAが存在、および/または観察される、症状または疾患を包含する。上記したいずれかの態様にて、LPA依存性またはLPA介在性疾患または症状は、以下に限定されないが、器官線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺のまたは肺線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、循環器疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中および癌を包含する。一の態様において、式IまたはIIの化合物は、レーザー光線による近視手術LASIKまたは白内障手術などの角膜手術により惹起される角膜感度減少、角膜変性により惹起される角膜感度減少、およびそれにより惹起されるドライアイ症状を改善するのに使用される。一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式IまたはIIの化合物の眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル結膜炎および乳頭状結膜炎の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を少なくとも1回投与することを特徴とする、使用が提示される。一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式IまたはIIの化合物のドライアイのシューグレン病または炎症疾患の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を少なくとも1回投与することを特徴とする、使用が提示される。一の態様において、LPAおよびーLPA受容体例えば、LPA1は骨関節炎の病理発生に関与しているKotaniら、HumMolGenet1717901797。一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式IまたはIIの化合物の骨関節炎の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を少なくとも1回投与することを特徴とする、使用が提示される。一の態様において、LPA受容体例えば、LPA1、LPA3は関節リウマチの病理発生に寄与するZhaoら、MolPharmacol73587600。一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式IまたはIIの化合物の関節リウマチの治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を少なくとも1回投与することを特徴とする、使用が提示される。一の態様において、LPA受容体例えば、LPA1は脂肪生成に寄与するSimonら、JBiolChem28014656。一の態様において、本発明にて、哺乳動物における式IまたはIIの化合物の脂肪組織形成の促進での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を少なくとも1回投与することを特徴とする、使用が提示される。一の態様において、本発明の化合物はレイノー現象を治療するのに使用される。レイノー現象はレイノー疾患ここで、現象は突発性であるおよびレイノー症候群の両方を含み、ここでレイノー現象はいくつかの教唆因子により惹起される。化合物式IおよびIIの化合物は、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物を含め、LPA1を拮抗または修飾し、LPA1-依存性またはLPA1-介在症状または疾患に罹患している患者を治療するのに使用される。ある態様において、本発明は、構造式I:[式中:R1は-CO2H、-CO2RD、-C=ONHSO2R10、-C=ONR92、-C=ONH-OH、-C=ONH-CN、-P=OOH2、-P=OORD2、-OPO3H2、-SO2NHC=OR10、-CN、-C=NH-NH2、-C=NH-NHC=ORD、-C=ONHCH2CH2SO3H、テトラゾリル、5-オキソ-2,5-ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルまたはカルボン酸バイオイソスターであり;ここでRDはHまたはC1-C6アルキルであり;L1は存在しないか、C1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、-C1-C4アルキレン-C3-C6シクロアルキレンまたは-C3-C6シクロアルキレン-C1-C4アルキレン-であり;環Aはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである;ただし、環Aはイソキサゾール以外の基であり;RAおよびRBは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC3-C6シクロアルキルであり;L2は置換または無置換のC1-C6アルキレン、置換または無置換のC1-C6フルオロアルキレンあるいは置換または無置換のC1-C6ヘテロアルキレンであり、ここでL2が置換されている場合には、L2は1、2または3個のR12で置換されており;R12は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシあるいは置換または無置換のフェニルであるか;あるいはL2は-L3-X1-L4-であり;L3は存在しないか、あるいは置換または無置換のC1-C4アルキレンであり、ここでL3が置換されている場合には、L3は1、2または3個のR13で置換されており;R13は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシまたはC1-C4フルオロアルコキシであり;X1は存在しないか、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-CONR8-、-NR8C=O-、-NR8C=OCH2O-、-NR8C=O-CHCH3O-、-NR8C=O-CCH32O-、-NR8S=O2-、-S=O2NR8-、-C=O-、-OC=O-、-C=OO-、-OC=OO-、-OC=ONR8-、-NR8C=OO-または-NR8C=ONR8-であり;R7はH、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、-C=ONR92、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキルまたはC1-C4ヘテロアルキルであり;R8はH、C1-C4アルキルまたはC1-C4フルオロアルキルであり;L4は存在しないか、あるいは置換または無置換のC1-C4アルキレンであり、ここでL4が置換されている場合には、L4は1、2または3個のR14で置換されており;R14は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシまたはC1-C4フルオロアルコキシであるか;あるいはL2は-L5-X2-L6-であり;L5は存在しないか、-C=O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-NRDC=O-、置換または無置換のC1-C4アルキレン、置換または無置換のC1-C4フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のC1-C4ヘテロアルキレンであり、ここでL5が置換されている場合、L5は1または2個のR15で置換されており、その場合、R15は、各々、F、C1-C4アルキル、-OH、-OR8または-NR82であり;X2は置換または無置換のC3-C6シクロアルキレン、置換または無置換のC2-C5ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換の単環式C1-C5ヘテロアリーレン、および置換または無置換のフェニレンより選択される置換または無置換の環状基であり、ここでX2が置換されている場合、X2は1または2個のR17で置換されており、R17は、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C4ヘテロアルキルであり;L6は存在しないか、置換または無置換のC1-C4アルキレン、置換または無置換のC1-C4フルオロアルキレン、置換または無置換のC1-C4ヘテロアルキレン、-O-、-S-、-SO-、SO2、-NR8-、または-C=O-NR8-C1-C4アルキレンであり、ここでL6が置換されている場合、L6は1または2個のR16で置換されており、その場合R16は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、-OH、-OR8または-NR82であり;R2はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル、置換または無置換のC3-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでR2が置換されている場合、R2は1、2または3個のRCで置換されており;RCは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR10、-SR10、-S=OR10、-S=O2R10、-NR9S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR9C=ONR92、-NR9C=OR10、-NR9C=OOR10、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C4ヘテロアルキルであり;R3はC1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり;R9は、各々独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル、置換または無置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-C3-C10シクロアルキル、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-アリール、あるいは置換または無置換の-C1-C4アルキレンヘテロアリールであるか;あるいは同じN原子に結合した2個のR9基がそれらの結合したN原子と一緒になって置換または無置換のヘテロ環を形成し;R10はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル、置換または無置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-C3-C10シクロアルキル、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換の-C1-C4アルキレン-アリール、あるいは置換または無置換の-C1-C4アルキレンヘテロアリールであり;nは0、1または2であり;pは0、1または2を意味する]で示される化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。ありとあらゆる実施態様について、置換基は列挙した可変基のサブセットより選択される。例えば、ある実施態様にて、R1は-CO2H、-CO2RD、-C=ONHSO2R10、-C=ONR92、-SO2NHC=OR10、-CN、-C=ONHCH2CH2SO3H、テトラゾリルまたは5-オキソ-2,5-ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルである。ある実施態様にて、R1は-CO2H、-CO2RD、-C=ONHSO2R10、-C=ONR92、テトラゾリルまたは5-オキソ-2,5-ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルである。ある実施態様にて、R1は-CO2H、-CO2RD、-C=ONHSO2R10またはテトラゾリルである。ある実施態様にて、R1は-CO2Hまたは-CO2RDである。ある実施態様にて、R1は-CO2Hである。ある実施態様にて、R1は-C=ONHSO2R10である。ある実施態様にて、R10はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたは置換または無置換のフェニルである。ある実施態様にて、R10はC1-C6アルキルまたは置換または無置換のフェニルである。ある実施態様にて、RDはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチルである。ある実施態様にて、R1は-CO2H、-CO2RD、-C=ONHSO2R10、-C=ONR92、-CN、-C=ONHCH2CH2SO3H、テトラゾリルまたは5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルである。ある実施態様にて、R1は-CO2H、-CO2RD、-C=ONHSO2R10、テトラゾリルまたは5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルである。ある実施態様にて、R1は-CO2H、-CO2RDまたは-C=ONHSO2R10である。ある実施態様にて、R1はテトラゾリルまたは5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルである。ある実施態様にて、nは0、1または2である。ある実施態様にて、nは0または1である。ある実施態様にて、nは0である。ある実施態様にて、nは1である。ある実施態様にて、pは0、1または2である。ある実施態様にて、pは0または1である。ある実施態様にて、pは0である。ある実施態様にて、pは1である。ある実施態様にて、RAは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC3-C6シクロアルキルである。ある実施態様にて、RAは、各々独立して、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキルまたはC1-C4フルオロアルコキシである。ある実施態様にて、RAは、各々独立して、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである。ある実施態様にて、RAは、各々独立して、ハロゲン、-OH、-CH3または-OCH3である。ある実施態様にて、RBは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC3-C6シクロアルキルである。ある実施態様にて、RBは、各々独立して、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキルまたはC1-C4フルオロアルコキシである。ある実施態様にて、RBは、各々独立して、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである。ある実施態様にて、RBは、各々独立して、ハロゲン、-OH、-CH3または-OCH3である。ある実施態様にて、R1は-CO2H、-CO2RD、-C=ONHSO2R10、-C=ONR92、-SO2NHC=OR10、-CN、-C=ONHCH2CH2SO3H、テトラゾリルまたは5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルであり;L1は存在しないか、-C1-C6アルキレン-、-C3-C6シクロアルキレン-、-C1-C4アルキレン-C3-C6シクロアルキレン-または-C3-C6シクロアルキレン-C1-C4アルキレン-であり;環Aはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;R3はHまたはC1-C4アルキルであり;R2は置換または無置換のC3-C6シクロアルキル、置換または無置換のフェニルあるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであって、R2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されており;mは0または1であり;n0または1であり;pは0または1である。ある実施態様にて、環Aはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。ある実施態様にて、環Aはフェニルである。ある実施態様にて、環Aはナフチルである。ある実施態様にて、環Aは単環式ヘテロアリールである。ある実施態様にて、環Aは二環式ヘテロアリールである。ある実施態様にて、環Aはフェニル、ナフチルまたは単環式ヘテロアリールである。ある実施態様にて、環Aはフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。ある実施態様にて、基-L2-R2とは、環A上で1,2-位の関係すなわち、オルト関係にある。ある実施態様にて、基-L2-R2とは、環A上で1,3-位の関係すなわち、メタ関係にある。ある実施態様にて、基-L2-R2とは、環A上で1,4-位の関係すなわち、パラ関係にある。ある実施態様にて、L1は存在しないか、C1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、-C1-C4アルキレン-C3-C6シクロアルキレンまたは-C3-C6シクロアルキレン-C1-C4アルキレン-である。ある実施態様にて、L1はC1-C6アルキレン、C3-C6シクロアルキレン、-C1-C4アルキレン-C3-C6シクロアルキレンまたは-C3-C6シクロアルキレン-C1-C4アルキレン-である。ある実施態様にて、L1はC3-C6シクロアルキレン、-C1-C4アルキレン-C3-C6シクロアルキレンまたは-C3-C6シクロアルキレン-C1-C4アルキレン-である。ある実施態様にて、L1はC3-C6シクロアルキレンである。ある実施態様にて、L1は存在しないか、-CH2-、-CHCH3-、-CCH32-、-CHCH2CH3-、-CCH2CH32-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エニル-1,1-ジイル、シクロブチル-1,1-ジイル、シクロペンチル-1,1-ジイル、シクロヘキシル-1,1-ジイル、-CCH2CH2CH2-または-CH2CCH2CH2-である。ある実施態様にて、L1はシクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エニル-1,1-ジイル、シクロブチル-1,1-ジイル、シクロペンチル-1,1-ジイル、シクロヘキシル-1,1-ジイル、-CCH2CH2CH2-または-CH2CCH2CH2-である。ある実施態様にて、L1はシクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エニル-1,1-ジイル、-CCH2CH2CH2-または-CH2CCH2CH2-である。ある実施態様にて、L1はシクロプロピル-1,1-ジイル、-CCH2CH2CH2-または-CH2CCH2CH2-である。ある実施態様にて、L1はシクロプロピル-1,1-ジイルである。ある実施態様にて、R2はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル、置換または無置換のC3-C10ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでR2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されている。ある実施態様にて、R2はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでR2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されている。ある実施態様にて、R2は置換または無置換のC3-C10シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールまたは置換または無置換の二環式ヘテロアリールであり、ここでR2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されている。ある実施態様にて、R2は置換または無置換のフェニル、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり、R2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されている。ある実施態様にて、R2は置換または無置換のフェニルであり、ここでR2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されている。ある実施態様にて、R2は置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり、ここでR2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されている。ある実施態様にて、R2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されている。ある実施態様にて、R2が置換されている場合には、R2はは1または2個のRCで置換されている。ある実施態様にて、R2が置換されている場合には、R2はRCで置換されている。ある実施態様にて、R2は置換されていない。ある実施態様にて、RCは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR10、-SR10、-S=OR10、-S=O2R10、-NR9S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR9C=ONR92、-NR9C=OR10、-NR9C=OOR10、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C4ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、RCは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR10、-SR10、-S=OR10、-S=O2R10、-NR9S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、-NR9C=OR10、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C4ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、RCは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S=O2R10、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、-NR9C=OR10、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C4ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、RCは、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-OR10、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C4ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、各RCはハロゲン、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3または-CH2NCH32である。ある実施態様にて、RCは、各々独立して、ハロゲン、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3または-OCH2CH3より選択される。ある実施態様にて、R2はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、2-フルオロシクロペンタ-1-エニル、2-クロロシクロペンタ-1-エニル、2-メチルシクロペンタ-1-エニル、シクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、2-フルオロシクロヘキサ-1-エニル、2-クロロシクロヘキサ-1-エニル、2-メチルシクロヘキサ-1-エニル、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニルまたは4-シアノフェニルである。ある実施態様にて、R2はフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニルまたは4-シアノフェニルである。ある実施態様にて、R1は-CO2H、-CO2RDまたは-C=ONHSO2R10であり;L1は存在しないか、-CH2-、-CHCH3、-CCH32-、-CHCH2CH3、-CCH2CH32-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エニル-1,1-ジイル、シクロブチル-1,1-ジイル、シクロペンチル-1,1-ジイル、シクロヘキシル-1,1-ジイル、-CCH2CH2CH2-または-CH2CCH2CH2-であり;R2は置換または無置換のフェニルであり、ここでR2が置換されている場合には、R2は1、2または3個のRCで置換されている。ある実施態様にて、式Iの化合物は、構造式II:[式中、mは0、1、2または3を意味する]で示される。ある実施態様にて、環Aはフェニルである。ある実施態様にて、環Aはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルである。ある実施態様にて、環Aはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。ある実施態様にて、は、である。ある実施態様にて、L2は置換または無置換のC3-C6アルキレン、置換または無置換のC3-C6フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換のC3-C6ヘテロアルキレンであり、ここでL2が置換されている場合には、L2は1、2または3個のR12で置換されており;R12は、各々独立して、F、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシまたはフェニルより選択される。ある実施態様にて、L2は置換または無置換のC3-C4アルキレン、置換または無置換のC3-C4フルオロアルキレン、-置換または無置換のC3-C4アルキレン-O-、-置換または無置換のC1-C3アルキレン-O-置換または無置換のC1-C3アルキレン-、-O-置換または無置換のC3-C4アルキレン-、-置換または無置換のC3-C4アルキレン-S-、-置換または無置換のC1-C3アルキレン-S-置換または無置換のC1-C3アルキレン-、-S-置換または無置換のC3-C4アルキレン-、-置換または無置換のC3-C4アルキレン-NH-、-置換または無置換のC1-C3アルキレン-NH-置換または無置換のC1-C3アルキレン-、-NH-置換または無置換のC3-C4アルキレン-であり;ここでL2が置換されている場合には、L2は1または2個のR12で置換されている。ある実施態様にて、L2は置換または無置換のC3-C4アルキレン、置換または無置換のC3-C4フルオロアルキレン、-置換または無置換のC1-C3アルキレン-O-置換または無置換のC1-C3アルキレン-、-置換または無置換のC1-C3アルキレン-S-置換または無置換のC1-C3アルキレン-、-NH-置換または無置換のC3-C4アルキレン-であり;ここでL2が置換されている場合には、L2は1または2個のR12で置換されている。ある実施態様にて、L2は置換または無置換ブチレン、置換または無置換のフルオロブチレン、あるいは置換または無置換のジフルオロブチレンであり;ここでL2が置換されている場合には、L2は1または2個のR12で置換されている。ある実施態様にて、L2は-CHOHCH2CH2CH2-、-CHOHCF2CH2CH2-、-CHOHCH2OCH2-、-CHOHCH2SCH2-、または-NHCHCH3CH2CH2-である。ある実施態様にて、L2は-L3-X1-L4-であり;L3が存在しないか、あるいは置換または無置換のC1-C4アルキレンであり、ここでL3が置換されている場合には、L3は1または2個のR13で置換されており;R13は、各々独立して、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、ヒドロキシル、-OCH3、-OCH2CH3または-OCF3より選択され;X1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-CONR8-、-NR8C=O-、-NR8C=OCH2O-、-NR8C=O-CHCH3O-、-NR8C=O-CCH32O-、-C=O-、-OC=O-、-C=OO-、-OC=OO-、-OC=ONR8-、-NR8C=OO-または-NR8C=ONR8-であり;R7はH、-C=OR10またはC1-C4アルキルであり;R8はHまたはC1-C4アルキルであり;L4は存在しないか、あるいは置換または無置換のC1-C4アルキレンであって、ここでL4が置換されている場合には、L4は1または2個のR14で置換されており;R14は、各々独立して、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、ヒドロキシル、-OCH3、-OCH2CH3または-OCF3より選択される。ある実施態様にて、L3は置換または無置換のC1-C4アルキレンであり、ここでL3が置換されている場合には、L3は1または2個のR13で置換されており;R13は、各々独立して、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、ヒドロキシル、-OCH3、-OCH2CH3または-OCF3より選択される。ある実施態様にて、X1は-O-、-S-または-NR7-である。ある実施態様にて、L2は-L3-X1-L4-であり;L3は存在せず;X1は-NR7-であり;R7はHまたはC1-C4アルキルであり;L4は存在しないか、あるいは置換または無置換のC1-C4アルキレンであり、ここでL5が置換されている場合には、L5は1または2個のR14で置換されており;R14は、各々独立して、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、ヒドロキシル、-OCH3、-OCH2CH3または-OCF3より選択される。ある実施態様にて、L2は-L3-X1-L4-であり;L3は存在せず;X1は-NHC=OO-であり;L4は存在しないか、-CH2-または-CHCH3-である。ある実施態様にて、L4は-CH2-または-CHCH3-である。ある実施態様にて、L2は-L5-X2-L6-であり;L5は存在しないか、-C=O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、置換または無置換のC1-C4アルキレン、あるいは置換または無置換のC1-C4ヘテロアルキレンであり、ここでL5が置換されている場合には、L5はR15で置換されており、その場合、R15はF、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3または-OCH2CH3であり;L6は存在しないか、置換または無置換のC1-C4アルキレン、置換または無置換のC1-C4ヘテロアルキレン、-O-、-S-、-SO-、-SO2、-NRD-または-C=ONRDC1-C4アルキレン-であり、ここでL6が置換されている場合には、L6はR16で置換されており、その場合、各R16はF、C1-C4アルキル、-OH、-ORDまたは-NRD2である。ある実施態様にて、L2は-L5-X2-L6-であり;L5は存在しないか、-C=O-、-NH-、-NCH3、-CH2-、-CH2CH2-、-CHCH3、-CH2CHCH3、-CHCH3CH2-、-CHOH、-CHORD、-CH2CHOH、-CH2CHORD、-CHOHCH2-、-CHORDCH2-、-CH2NH-、-CHCH3NH-、-NHCH2-または-NHCHCH3-であり;X2は置換または無置換の単環式C1-C5ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換のフェニレンであり、ここで環X2が置換されている場合には、X2は1または2個のR16で置換されており、各R16はハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC1-C4アルコキシであり;L6は存在しないか、-CH2-、-CHCH3-、-CH2CH2-、-CH2CHCH3-、-CHCH3CH2-、-CHOH-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-SO-、-SO2、-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-、-NH-、-NCH3-、-NHCH2-、-CH2NH-、-C=O-NH-CH2-、-C=O-NH-CHCH3-または-C=O-NCH3-CHCH3-である。ある実施態様にて、L5は-NH-、-NCH3、-CH2-、-CHCH3-、-CHOH-、-CHORD-、-NHCH2-または-NHCHCH3-であり;L6は存在しないか、-CH2-、-CHCH3-、-CHOH-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2S-、-CH2SO、-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-、-NH-、-NCH3-、-NHCH2-、-CH2NH-である。ある実施態様にて、X2は置換または無置換のフェニレンであり、ここでX2が置換されている場合には、X2はR16で置換されており、R16はハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC1-C4アルコキシである。ある実施態様にて、X2は置換または無置換の、0-4個のN原子、0または1個のO原子、および0または1個のS原子を含有する、単環式C1-C5ヘテロアリーレンであり、ここでX2が置換されている場合には、X2はR16で置換されており、R16はハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC1-C4アルコキシである。ある実施態様にて、X2は置換または無置換のフラニレン、置換または無置換のチエニレン、置換または無置換のピロリレン、置換または無置換のオキサゾリレン、置換または無置換のチアゾリレン、イミダゾリレン、置換または無置換のピラゾリレン、置換または無置換のトリアゾリレン、置換または無置換のテトラゾリレン、置換または無置換のイソオキサゾリレン、置換または無置換のイソチアゾリレン、置換または無置換のオキサジアゾリレン、置換または無置換のチアジアゾリレン、置換または無置換のピリジニレン、置換または無置換のピリミジニレン、置換または無置換のピラジニレン、置換または無置換のピリダジニレン、あるいは置換または無置換のトリアジニレンであり、ここでX2が置換されている場合には、X2はR16で置換されており、その場合、R16はハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシまたはC1-C4アルコキシである。ある実施態様にて、X2は置換または無置換の、1-4個のN原子、0または1個のO原子、および0または1個のS原子を含有する、5員の単環式C1-C4ヘテロアリーレンであり、ここでX2が置換されている場合には、X2は1または2個のR16で置換されており、R16は、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3または-OCH2CH3より選択される。ある実施態様にて、X2はである。ある実施態様にて、X2は置換または無置換の1-3個のN原子を含有する6員の単環式C3-C5ヘテロアリーレンであり、ここでX2が置換されている場合には、X2は1または2個のR16で置換されており、R16は、各々独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3または-OCH2CH3より選択される。ある実施態様にて、X2はである。ある実施態様にて、L5は-CH2-、-CHCH3-または-CHOH-であり;X2は置換または無置換の、1-3個のN原子、0または1個のO原子、および0または1個のS原子を含有する、5員の単環式C1-C4ヘテロアリーレンであり、ここでX2が置換されている場合には、X2はR16で置換されており、R16はハロゲン、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3または-OCH2CH3であり;L6は-CH2-または-CHCH3-である。ある実施態様にて、L5は-CH2-または-CHOH-であり;L6は-CH2-である。ある実施態様にて、L5は-NH-、-CH2-、-CHCH3-、-CHOH、-NHCH2-または-NHCHCH3-であり;X2は置換または無置換のピリジニレンであり、ここでX2が置換されている場合には、X2はR16で置換されており;R16はハロゲン、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3または-OCH2CH3であり;L6は存在しないか、-CH2-または-CHCH3-である。ある実施態様にて、L5は-NH-である。ある実施態様にて、L6は存在しないか、-CH2-である。ある実施態様にて、L5は-NH-であり;L6は存在しないか、-CH2-である。ある実施態様にて、-L2-R2は-NHC=OOCHCH3-R2である。ある態様において、環Aは表1に記載されるとおりである。ある態様において、L2は表1に記載されるとおりである。ある態様において、L1は表1に記載されるとおりである。ある態様において、R2は表1に記載されるとおりである。一の態様において、式Iの化合物は、構造式:で示される。種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本発明にて考慮される。明細書を通して、基およびその置換基は当業者により安定した部分および化合物を提供するように選択される。ある態様において、式Iおよび式IIの化合物は、限定されないが、以下の表に記載される化合物を包含する:表1化合物の合成本願明細書に記載の式IおよびIIの化合物は、標準的な合成技法を用いて、または当該分野にて公知の方法を本願明細書に記載の方法と組み合わせて合成される。加えて、本願明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は変化してもよい。式IおよびIIの化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか、あるいは限定されないが、SigmaAldrich、Fluka、AcrosOrganics、AlfaAesar等などの商業的供給源より得られるかのいずれかである。本発明の化合物および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、March、AdvancedOrganicChemistry、4thEditionWiley1992;Careyら、AdvancedOrganicChemistry、4thEdition、VolsAおよびBPlenum2000、2001、およびGreeneら、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、3rdEdition、Wiley1999に記載の技法および材料を含め、本願明細書に記載の、さもなければ公知の技法および材料を用いて合成される。化合物を調製するための一般的方法は、本願明細書にて示される式中に見られる種々の部分を導入するための適当な試薬および条件を使用することで修飾され得る。一の態様において、式IおよびIIの化合物は、次のスキームに概説されるように調製される。一の態様において、構造式1-Iのハライドを、遷移金属介在反応条件を用いて、ホウ素化剤と反応させ、構造式1-IIのボロネート化合物を形成させる。構造式1-IIのボロネート化合物を、パラジウム介在カップリング条件下で構造式1-IIIのフェニルハライドと反応させ、構造式1-IVのビフェニルハライドを形成させる。構造式1-IVのビフェニルハライドを、遷移金属介在反応条件下でホウ素化剤と反応させ、構造式1-Vのボロネート化合物を形成させる。一の態様にて、次に、構造体1-Vのボロネート化合物をスキーム2に示されるように式Iの化合物に変化させる。一の態様において、構造式1-Vの化合物を、構造式1-VIの化合物と、Suzuki反応により反応させて、構造式1-VIIの化合物を得る。構造式1-VIIの化合物を調製するための別の金属介在のカップリング反応は、以下に限定されないが、Suzuki反応、Stilleクロスカップリング、Negishiカップリング、Kumadaカップリング、Ullmann反応、Hiyamaカップリング、およびその変形deMeijereAら編、MetalCatalyzedCrossCouplingReactions、2ndEdition、JohnWileySons2004;Oezdemirら、Tetrahedron61:979197982005;Ackermannら、OrgLett8:334734602006;Blakeyら、JAmChemSoc125:604660472003;Daiら、OrgLett6:2212242004;Yoshikaiら、JAmChemSoc127:17978179792005;Tangら、JOrgChem71:216721692006;Murataら、Synthesis、223122332001を包含する。構造式1-VIIの化合物の別の合成例がスキーム3に示される。構造式1-VIの化合物で開始する一連のSuzuki反応を利用して構造式1-VIIの化合物を調製する。Suzuki反応のカップリングパートナーはスキームに示されるとおりであるが、該カップリングパートナーは取り替えることができる例えば、構造式1-VIの化合物は対応するボロン酸またはボロン酸エステルに変換され、4-ハロフェノールと反応させると解される。ある実施態様にて、環Aは、本願明細書に記載されるように-L2-R2が官能基導入されている。ある実施態様にて、環Aは、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許出願番号12/638,702、12/896,080、12/893,902、および12/793,440、国際特許出願番号PCT/US09/68106、PCT/US09/68105、PCT/US10/51199、PCT/US10/51150、PCT/US10/50786、PCT/US10/50787、PCT/US10/37309、PCT/US10/37316に記載されるように-L2-R2が官能基導入されている。ある実施態様にて、環Aは、ハライド、-NH2、-NHCO2アルキル、-CO2アルキル、-CH2OH、-CH2CN、-CH2Br、-C=OH、-CH2N3、-CO2NHNH2、-CH2CO2NHNH2等などの、適当なR基で置換されており、それらは次に標準的方法を用いて変換され、構造式1-VIの化合物を得る。適当なR基を-L2-R2に変換する適当な反応は、限定されないが、求核置換反応Rは適当な脱離基を包含する、有機金属化学反応、還元アミノ化反応、付加環化反応HuisgenSharplesscycloaddition等を包含する。式IまたはIIの化合物についての典型的な合成法法は実施例に要約されている。基およびその置換基は、明細書全体を通して、安定した部分および化合物を提供するのに当業者により選択される。保護基の生成およびその除去に適する方法の詳説が、Greeneら、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、3rdEdition、JohnWileySons、NewYork、NY1999およびKocienski、ProtectiveGroups、ThiemeVerlag、NewYork、NY1994に記載されており、その開示を出典明示により本願明細書の一部とする。化合物のさらなる形態一の態様において、式IまたはIIの化合物は、一または複数の立体中心を有し、立体中心は各々独立してRまたはS配置のいずれかにて存在する。本願明細書に記載の化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピオマー形態ならびにその適当な混合物を包含する。本願明細書に記載の化合物および方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、同側Eおよび反対側Z異性体、ならびにその適当な混合物を包含する。ある実施態様にて、式IおよびIIの化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物/塩を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによりその個々の立体異性体として調製される。ある実施態様にて、エナンチオマーの分割は本願明細書に記載の化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いて実施される。別の態様において、ジアステレオマーは、溶解度の違いに基づく分離/分割方法により分離される。他の実施態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーにより、あるいはジアステレオマー塩を形成し、再結晶またはクロマトグラフィーにより分離することにより、あるいはそれらの組み合わせにより実施される。JacquesJら、EnantiomersRacematesandResolutionsJohnWileySonsInc1981を参照のこと。ある態様において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。本願明細書に記載の方法および組成物は、非晶質形態ならびに結晶形態多形としても公知の使用を包含する。ある態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で存在する。ならびに、同型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も本発明の開示の範囲に含まれる。加えて、本願明細書に記載の化合物は、溶媒和されていない形態にて、ならびに水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態にて存在しうる。本発明の化合物の溶媒和形態も本願明細書に開示されていると考えられる。ある実施態様にて、本発明の化合物はプロドラッグとして調製される。プロドラッグは、インビボにて親薬物に変換される作用剤をいう。プロドラッグは、ある状況では、親薬物よりも投与が容易でありうるため、有用である場合が多い。例えば、親薬物が経口投与で生物学的利用能がなくても、プロドラッグが利用能を有してもよい。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中の溶解度が改善され得る。ある実施態様にて、プロドラッグの設計は有効水溶性を向上させる。限定されないが、プロドラッグの一例が、水溶性が移動の弊害である細胞膜の通過を容易にするが、一旦、水溶性が有益である細胞内に入れば、その活性な存在としてのカルボン酸に代謝的に加水分解される、エステルプロドラッグとして投与される本発明の化合物である。さらなる一例としてのプロドラッグは、ペプチドが代謝されて活性な部分を示す、酸性基に結合した短ペプチドポリアミノ酸であってもよい。ある実施態様にて、インビボ投与されると、プロドラッグは生物学的、薬理学的または生理学的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。ある実施態様にて、プロドラッグは、一または複数の工程またはプロセスにより、生物学的、薬理学的または生理学的に活性な形態の化合物に酵素的に代謝される。ある態様において、プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を改変し、副作用または毒性をマスキングし、薬物の矯味矯臭性を改善し、あるいは薬物の他の特徴または特性を改変するように設計される。インビボにおける薬物動態的、薬物力学的プロセスおよび薬物代謝作用が認識されているため、医薬的に活性な化合物が分かっていれば、その化合物のプロドラッグの設計は可能である。例えば、Nogrady、MedicinalChemistryABiochemicalApproach、pp388392、OxfordUniversityPress、NewYork1985;Silverman、TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction、pp352401、AcademicPressInc、SanDiego1992;Rooseboomら、PharmacologicalReviews56:531022004;ChoA、RecentAdvancesinOralProdrugDiscoveryAnnualReportsinMedicinalChemistry、41:3954072006;HiguchiTら、ProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14oftheACSSymposiumSeriesを参照のこと。インビボにて代謝され、本発明の式IまたはIIの化合物を生成する、本発明の化合物のプロドラッグの形態は、特許請求の範囲内に含まれる。ある場合には、本発明の化合物のある化合物は、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであってもよい。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物の芳香族環部分の部位は種々の代謝反応に対して反応性に富む。したがって、適当な置換基を該芳香族環構造に組み込むことは、この代謝経路を軽減し、最小とし、または除外するであろう。特定の実施態様にて、芳香族環の代謝反応に対する反応性を縮小または除外する適当な置換基は、例示にすぎないが、ハロゲンまたはアルキル基である。もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、同位体で例えば、放射性同位元素で標識されているか、または限定されないが、発色団または蛍光性基、生物発光性標識または化学発光性標識の使用を包含する、別の他の手段により標識される。本発明の化合物は、一または複数の原子が自然界で一般に見られる原子数または質量数と異なる原子数または質量数を有する原子と置き換えられていることを別にすれば、本願明細書で示される種々の化学式および構造式の化合物と同一である、同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。一の態様において、同位体標識された本発明の化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位元素が組み込まれている化合物が、薬物および/または基質の組織分布アッセイにて有用である。一の態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な用量の減少などのより大きな代謝安定性をもたらすある種の治療有用性を付与する。付加的なまたはさらなる実施態様にて、本発明の化合物は、その必要とされる生物への投与後に代謝されて代謝物を産生し、次にそれを用いて所望の治療作用を含む所望の効果を得る。本願明細書にて使用される医薬的に許容されるなる語は、化合物の生物学的活性または特性を失効させることなく、相対的に非毒性である、担体または希釈体などの材料、すなわち、望ましくない生物学的作用を惹起しないで、組成物中に含まれるいずれの成分とも有害な意味で相互作用することなく、個体に投与され得る、材料をいう。医薬的に許容される塩なる語は、その投与される生物に対して有意な刺激を惹起せず、該化合物の生物学的活性および特性を失効しない、化合物の一の処方をいう。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩は、式IまたはIIの化合物を酸と反応させることで得られる。医薬的に許容される塩はまた、式IまたはIIの化合物を塩基と反応させて塩を形成させることによっても得られる。本発明の化合物は医薬的に許容される塩として形成および/または使用されてもよい。医薬的に許容される塩の型は、限定されないが:1遊離塩基の形態の化合物を医薬的に許容される:例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等などの無機酸;あるいは例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[222]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプタン酸、4,4’-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等などの有機酸と反応させることで形成される酸付加塩;2親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン例、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土類金属イオン例、マグネシウムまたはカルシウムまたはアルミニウムイオンと置き換えられている場合に形成される塩を包含する。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物が酸性プロトンを有する場合に、式IまたはIIの化合物のナトリウム塩が形成される。ある場合には、本発明の化合物は有機塩基と、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリスヒドロキシメチルメチルアミンなどの塩基と組み合わされてもよい。他の場合には、本発明の化合物は、限定されないが、アルギニン、リジン等などのアミノ酸と塩を形成してもよい。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するのに使用される許容される無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を包含する。医薬的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を包含すると理解されるべきである。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、結晶化プロセスの間に、水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒と形成されてもよい。溶媒が水の時に水和物が形成され、溶媒がアルコールの時にアルコール和物が形成される。本発明の化合物の溶媒和物は、通常、本願明細書に記載のプロセスの間に調製または形成され得る。加えて、本発明の化合物は、溶媒和されていない、ならびに溶媒和された形態にて存在しうる。一般に、溶媒和された形態は、本発明の化合物および方法と、その目的について、溶媒和されていない形態と同等であると考えられる。式IまたはIIの化合物などの本発明の化合物は、限定されないが、非晶質形態、粉砕形態およびナノ粒子の形態を含む、種々の形態であってもよい。加えて、本発明の化合物は、多形としても知られる、結晶形態を包含する。多形は、元素組成が同じで、結晶充填配置が異なる化合物を包含する。多形は、通常、異なるX線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の要素が単結晶形態を優勢とする可能性がある。明細書を通して、基およびその置換基は安定した部分および化合物を提供するのに当業者が選ぶことができる。特定の用語特記しない限り、明細書および特許請求の範囲を含め、本願にて使用される以下の用語は、以下の定義を有する。本願明細書および特許請求の範囲に使用される場合に、a、anおよびtheの単数形は、単数でないと明示されない限り、複数の指示対象を包含することに留意する必要がある。特記しない限り、質量分析、NMR、HPLC、蛋白化学、生化学、組換えDNA技法および薬理学の従来の方法が利用される。本願にて、またはまたはおよびの使用は、特記しない限り、および/またはを意味する。さらには、includingなる語、ならびにinclude、includesおよびincludedなどの他の形態の使用は限定的ではない。本願明細書に使用される表題の部分は単に体系化を目的とするに過ぎず、記載の対象を限定するものと解釈されるべきではない。アルキル基は脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は飽和アルキル基炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合のいずれも含有しないことを意味するであってもよく、あるいはアルキル基は不飽和アルキル基少なくとも1つの炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を含有することを意味するであってもよい。アルキル部分は、飽和または不飽和のいずれかであり、分岐していても、または直鎖であってもよい。アルキル基は1~10個の炭素原子を有してもよい本願明細書に記載されるときはいずれも、1~10などの数的範囲は所定の範囲にある各整数をいい;例えば、1~10個の炭素原子は1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、10個を含めてそれまでの炭素原子からなることを意味するが、この定義はまた、数的範囲が指定されていないアルキルなる語の場合にも及ぶ。本願明細書に記載の化合物のアルキル基はC1-C6アルキルとして、あるいは類似する表示で称されてもよい。単なる例示として、C1-C6アルキルは、アルキル鎖にて、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子があることを示す。一の態様にて、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルからなる群より選択される。典型的なアルキル基は、何ら限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル等を包含する。一の態様において、アルキルはC1-C6アルキルである。アルキレンなる語は二価のアルキル基をいう。上記した一価のアルキル基は、該アルキルから別の水素原子を引き抜くことでアルキレンにされ得る。一の態様において、アルケレンはC1-C6アルキレンである。もう一つ別の態様にて、アルキレンはC1-C4アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、-CH2-、-CHCH3-、-CCH32-、-CH2CH2-、-CH2CHCH3-、-CH2CCH32-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等を包含する。アルコキシ基はアルキルO-基をいい、ここでアルキルは本願明細書にて定義されるとおりである。アルキルアミンなる語は、-NアルキルxHy基をいい、ここでxおよびyはx=1、y=1およびx=2、y=0の群より選択される。ある実施態様にて、x=2およびy=0である場合、アルキル基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環系を形成する。芳香族なる語は4n2個nは整数のπ電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環をいう。芳香族環は、5個、6個、7個、8個、9個、10個または10個より多くの原子より形成され得る。芳香族は所望により置換されていてもよい。芳香族なる語は、炭素環アリールアリール、例、フェニルおよびヘテロ環アリールあるいはヘテロアリールまたはヘテロ芳香族基例、ピリジンの両方を包含する。該用語は単環式または縮合環多環式すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環基を包含する。炭素環または炭素サイクルなる語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系をいう。該用語は、このように、炭素環を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも1個の原子を含有する、ヘテロ環と区別する。本願明細書で用いるように、アリールなる語は、環を形成する各原子が炭素原子である、芳香族環をいう。アリール環は5、6、7、8、9個、または9個より多くの炭素原子より形成される。アリール基は所望により置換されていてもよい。一の態様において、アリールはフェニルまたはナフタレニルである。一の態様において、アリールはフェニルである。一の態様において、アリールはC6-C10アリールである。構造に応じて、アリール基はモノラジカルまたはジラジカルすなわち、アリーレン基とすることができる。代表的なアリーレンは、限定されないが、フェニル-1,2-エン、フェニル-1,3-エンおよびフェニル-1,4-エンを包含する。シクロアルキルなる語は、単環式または多環式脂肪族、非芳香族基をいい、ここで環を形成する原子すなわち、骨格原子は、各々、炭素原子である。シクロアルキルは飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは芳香族環と縮合してもよく、結合点は芳香族環の炭素原子でない一の炭素である。シクロアルキル基は3~10個の環原子を有する基を包含する。ある実施態様にて、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルより選択される。シクロアルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。構造に応じて、シクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカルすなわち、限定されないが、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,1-ジイル等などのシクロアルキレンとすることができる。一の態様において、シクロアルキルはC3-C6シクロアルキルである。ハロあるいは、別にハロゲンまたはハライドなる語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロアルキルなる語は、一または複数の水素原子が一または複数のハライド原子で置き換えられているアルキル基をいう。一の態様において、ハロアルキルはC1-C4ハロアルキルである。ハロアルキレンなる語は、一または複数の水素原子が一または複数のハライド原子で置き換えられているアルキレン基をいう。一の態様において、ハロアルキレンはC1-C6ハロアルキレンである。もう一つ別の態様において、ハロアルキレンはC1-C4ハロアルキレンである。フルオロアルキルなる語は、一または複数の水素原子がフッ素原子と置き換えられているアルキルをいう。一の態様において、フルオロアルキルはC1-C4フルオロアルキルである。フルオロアルキレンなる語は、一または複数の水素原子がフッ素原子と置き換えられているアルキレンをいう。一の態様において、フルオロアルキレンはC1-C6フルオロアルキレンである。もう一つ別の態様において、フルオロアルキレンはC1-C4フルオロアルキレンである。ヘテロアルキルなる語は、アルキルの一または複数の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせより選択されるアルキル基をいう。一の態様において、ヘテロアルキルはC1-C6ヘテロアルキルである。ヘテロアルキレンなる語は、アルキルの一または複数の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせより選択されるアルキレン基をいう。一の態様において、ヘテロアルキレンはC1-C6ヘテロアルキレンである。別の態様において、ヘテロアルキレンはC1-C4ヘテロアルキレンである。代表的なヘテロアルキレンは、以下に限定されないが、-OCH2-、-OCHCH3-、-OCCH32-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CHCH3O-、-CCH32O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-SCH2-、-SCHCH3-、-SCCH32-、-SCH2CH2-、-CH2S-、-CHCH3S-、-CCH32S-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-SO2CH2-、-SO2CHCH3-、-SO2CCH32-、-SO2CH2CH2-、-CH2SO2-、-CHCH3SO2-、-CCH32SO2-、-CH2CH2SO2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2CH2SO2CH2-、-NHCH2-、-NHCHCH3-、-NHCCH32-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CHCH3NH-、-CCH32NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-等を包含する。ヘテロ環またはヘテロサイクルなる語は、環中に1~4個のヘテロ原子を含有する、ヘテロ芳香族環ヘテロアリールとしても知られているおよびヘテロシクロアルキル環ヘテロ脂環式基としても知られているをいい、ここで環中の各ヘテロ原子はO、SおよびNより選択され、各ヘテロ環基はその環系にて4~10個の原子を有する、ただしいずれの環も隣接する2個のOまたはS原子を含有しない。非芳香族ヘテロ環基ヘテロシクロアルキルとしても知られているはその環系にわずか3個の原子を有する基を包含するが、芳香族ヘテロ環基はその環系にて少なくとも5個の原子を有する必要がある。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系を包含する。3員ヘテロ環基の一例がアジリジニルである。4員ヘテロ環基の一例がアゼチジニルである。5員ヘテロ環基の一例がチアゾリルである。6員ヘテロ環基の一例がピリジルであり、10員ヘテロ環基の一例がキノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリン-2-イル、ピロリン-3-イル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[310]ヘキサニル、3-アザビシクロ[410]ヘプタニル、3H-インドリルおよびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例が、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記した基は、可能であるならば、C-結合されていても、N-結合されていてもよい。例えば、ピロールより誘導される基はピロール-1-イルN-結合またはピロール-3-イルC-結合であってもよい。さらには、イミダゾールより誘導される基は、イミダゾール-1-イルまたはイミダゾール-3-イル共にN-結合またはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルまたはイミダゾール-5-イルすべてC-結合であってもよい。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系を包含する。非芳香族ヘテロ環は、ピロリジン-2-オンのように、1または2個のオキソ=O基で置換されていてもよい。ヘテロアリールあるいはまたヘテロ芳香族なる語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一または複数の環ヘテロ原子を含む、アリール基をいう。ヘテロアリール基の代表例は、以下の部分:等を包含する。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを包含する。一の態様において、ヘテロアリールは0~3個のN原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロアリールは1-3個のN原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロアリールは0~3個のN原子、0~1個のO原子および0~1個のS原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロアリールは単環式または二環式ヘテロアリールである。一の態様において、ヘテロアリールはC1-C9ヘテロアリールである。一の態様において、単環式ヘテロアリールはC1-C5ヘテロアリールである。一の態様において、単環式ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリールである。一の態様において、二環式ヘテロアリールはC6-C9ヘテロアリールである。その構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカルまたはジラジカルすなわち、ヘテロアリーレン基とすることができる。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ脂環式基は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。該基はアリールまたはヘテロアリールと縮合してもよい。非芳香族ヘテロ環とも称されるヘテロシクロアルキル基の代表例は:等を包含する。ある実施態様にて、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルより選択される。ヘテロ脂環式なる語はまた、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類に限定されるものではないが、すべての環形態の糖質を包含する。一の態様において、ヘテロシクロアルキルはC2-C10ヘテロシクロアルキルである。もう一つ別の態様において、ヘテロシクロアルキルはC4-C10ヘテロシクロアルキルである。一の態様において、ヘテロシクロアルキルは0~2個のN原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロシクロアルキルは0~2個のN原子、0~2個のO原子または0~1個のS原子を含有する。結合または単結合なる語は、2つの原子、あるいは結合で一緒になった原子がより大きな構造の一部であると考えられる場合の、2つの部分の化学的結合をいう。一の態様において、本願明細書に記載の基が結合手である場合、言及される基は存在せず、それで残っている同定された基の間で結合が形成されることとなる。員環なる語はいずれの環式構造も包含する。員なる語は環を構成する骨格原子の数を示すのに使用される。かくして、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは6員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは5員環である。部分なる語は分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学的部分は、分子中に組み込まれているか、または分子に付加されている化学的存在をいうことが多いと理解される。本明細書で用いるように、カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸部分と同様の物理学的、生物学的および/または化学的特性を示す官能基または部分をいう。カルボン酸バイオイソスターの例は、限定されないが、等を包含する。置換されていてもよいまたは置換されているなる語は、言及されている基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、一および二置換のアミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体から個々におよび独立して選択される一または複数の付加的な基で置換されていてもよいことを意味する。例として、任意の置換基は、ハライド、-CN、-NO2またはLsRsであってもよく、ここでLsは結合、-O-、-C=O-、-C=OO-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-NHC=O-、-C=ONH-、S=O2NH-、-NHS=O2、-OC=ONH-、-NHC=OO-または-C1-C6アルキレン-より独立して選択され;各RsはH、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルより選択される。上記した置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は、上記したGreeneおよびWutsなどの情報源に記載されている。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NCH32、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホンまたはアリールスルホンより選択される。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NHCH3、-NCH32、-CO2H、-CO2アルキル、-C=ONH2、-C=ONHアルキル、-C=ONアルキル2、-S=O2NH2、-S=O2NHアルキル、-S=O2Nアルキル2、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、-S-アルキルまたは-S=O2アルキルである。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NHCH3、-NCH32、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CH2CH2CH3、-CCH33、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3または-OCH2CF3より選択される。ある実施態様にて、置換されている基は、1または2個の上記した置換基で置換されている。ある実施態様にて、置換されている基は、1個の上記した置換基で置換されている。ある実施態様にて、脂肪族炭素原子非環式または環式の飽和または不飽和の炭素原子、ただし芳香族の炭素原子を除く上の任意の置換基はオキソ=Oを包含する。ある実施態様にて、本発明の化合物は、一または複数の立体中心を有し、各中心は独立してRまたはS配置のいずれかで存在する。本発明の化合物はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態ならびにそれらの適当な混合物を包含する。立体異性体は、要すれば、立体選択的合成および/または立体異性体のキラルクロマトグラフィーカラムによる分離などの方法により得られる。本願明細書に記載の方法および処方は、式IまたはIIの構造を有する化合物のN-オキシド適切な場合、結晶形態多形としても知られるまたは医薬的に許容される塩、ならびに同型の活性を有するこれら化合物の代謝物の使用を包含する。ある状況において、化合物は互変異性体として存在してもよい。すべての互変異性体は本願明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。特定の実施態様にて、本発明の化合物は、水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態にて存在する。別の実施態様において、本発明の化合物は溶媒和されていない形態にて存在する。特定の用語許容されるなる語は、本願明細書にて使用される、製剤、組成物または成分との関連で、治療される対象の総合的な健康に対して持続的な有害作用がないことを意味する。本願明細書にて使用される調整するなる語は、ほんの一例として、標的の活性を強化すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡張することを含め、標的の活性を直接または間接的に改変するように相互作用させることを意味する。本願明細書にて使用される修飾因子なる語は、標的と直接または間接的に相互作用する分子をいう。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用を包含する。一の実施態様において、修飾因子はアンタゴニストである。本願明細書にて使用されるアゴニストなる語は、特定の受容体と結合し、細胞にて応答を作動させる、化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモン修飾因子などの分子をいう。アゴニストは、同じ受容体と結合する内因性リガンドLPA、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質などの作用を模倣する。本願明細書にて使用されるアンタゴニストなる語は、もう一つ別の分子の作用または受容体部位の活性を軽減、阻害または防止する化合物などの分子をいう。アンタゴニストは、限定されないが、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、未競合的アンタゴニスト、部分アゴニストおよび逆アゴニストを包含する。本願明細書にて使用されるLPA依存性なる語は、LPAが不在では、起こらないであろう、または同程度に起こらないであろう、症状または障害をいう。本願明細書にて使用されるATX介在性なる語は、ATXが不在では起こらないかもしれないが、ATXの存在下で起こりうる、症状または障害をいう。一のLPA受容体を他のLPA受容体と対比した選択性は、化合物が指摘されるLPA受容体について、他のLPA受容体についてのIC50Caフラックスアッセイよりも少なくとも10倍低いIC50を有することを意味する。ある実施態様にて、一のLPA受容体を他のLPA受容体と対比した選択性は、化合物が指摘されるLPA受容体について、他のLPA受容体についてのIC50よりも少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍、または少なくとも1000倍低いIC50を有することを意味する。例えば、選択性LPA1受容体アンタゴニストは、他のLPA受容体例、LPA2、LPA3の対するIC50よりも、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍、または少なくとも1000倍低い、IC50を有する。本願明細書にて使用される共投与等なる語は、複数の選択された治療剤の単一患者への投与を包含することを意味し、該治療剤が同じまたは異なる投与経路で、同時にまたは異なる時間に投与される治療計画を包含することを意図とする。本願明細書にて使用される有効量または治療的に有効な量なる語は、治療される疾患または症状の一または複数の徴候をある程度まで緩和するであろう、投与される薬剤または化合物の十分な量をいう。結果として、疾患の徴候、症状または原因が軽減および/または緩和され、あるいは生体系にて他の望ましい改変がもたらされうる。例えば、治療に用いるための有効量は、疾患の徴候にて臨床的に有意な軽減を得るのに必要とされる、ここに開示の化合物を含む組成物の量である。個々の場合で適切な有効量は、用量増加実験などの方法を用いて決定されてもよい。本願明細書にて使用される強化するまたは強化しているなる語は、所望の作用の効能または持続期間を増大または拡張することを意味する。かくして治療剤の作用を強化することとの関連で、強化しているなる語は、他の治療剤の一のシステムに対する作用を、効能または持続期間のいずれかで、増大または拡張する能力をいう。本願明細書にて使用される強化に有効な量は、別の治療剤の所望のシステムにおける作用を強化するのに適切な量をいう。キットおよび製品は同義語として用いられる。本願明細書に開示の化合物の代謝物は、該化合物が代謝された場合に形成される、その化合物の誘導体である。活性代謝物なる語は、化合物が代謝された場合に形成される、その化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。本願明細書にて使用される代謝性なる語は、特定の物質を一の生物にて変化させる、プロセス限定されないが、加水分解反応および酵素触媒反応を含むの総称をいう。このように、酵素は一の化合物への特異的な構造変化をもたらす可能性がある。例えば、チトクロムP450は種々の酸化還元反応を触媒するのに対して、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への移動を触媒する。ある実施態様にて、カルボン酸含有の化合物はインビボにてタウリンコンジュゲートを形成する。本願明細書に開示の化合物の代謝物は、該化合物を宿主に投与し、該宿主から由来の組織試料を分析するか、または該化合物を肝細胞とインビトロにてインキュベートし、得られた化合物を分析することにより、所望により同定されてもよい。本願明細書にて使用される医薬的組み合わせなる語は、一より多くの活性成分を混合または合わせて得られる生成物を意味し、活性成分の固定および固定されない両方の組み合わせを包含する。固定された組み合わせなる語は、活性成分、例えば、式IまたはIIの化合物と、共同薬剤とが、単一の存在または投与の形態にて同時に患者に投与されることを意味する。固定されない組み合わせは、活性成分、例えば、式IまたはIIの化合物と、共同薬剤とが、別々の存在として、同時に、並行して、またはその間の時間を特に制限することなく連続的に患者に投与され、かかる投与が2つの化合物の効果的なレベルを患者の体内に提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、3種またはそれ以上の活性成分の投与に適用される。対象または患者なる語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、限定されないが、Mammalian種:ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などのヒト以外の霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜;ウサギ、イヌおよびネコなどの家庭用動物;ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類を含む実験用動物等が挙げられる。一の実施態様において、哺乳動物はヒトである。本願明細書にて使用される治療する、治療しているまたは治療なる語は、疾患または症状の少なくとも一つの徴候を緩和すること、軽減することまたは改善すること、付加的な徴候を予防すること、疾患または症状を阻害すること、例えば、疾患または症状の進行を阻むこと、疾患または症状を和らげること、疾患または症状の退行を惹起すること、疾患または症状により引き起こされる症状を緩和すること、または疾患または症状の徴候を予防的におよび/または治療的に停止させることを包含する。投与経路適当な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、目、鼻および局所投与を包含する。加えて、ほんの一例として、非経口用送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびにくも膜下腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内注射を包含する。ある実施態様にて、本発明の化合物は全身的方法よりもむしろ、例えば、化合物の器官への直接注射を介する局所的方法にて、時にデポー製剤または徐放性処方にて投与される。具体的な実施態様にて、長期作用性製剤は、移植例えば、皮下または筋肉内によるか、または筋肉内注射により投与される。さらには、他の実施態様にて、薬物は標的とされるドラッグデリバリーシステム、例えば、臓器特異的抗体で被覆されたリポソームで送達される。かかる実施態様にて、リポソームは臓器により選択的に標的とされ、吸収される。さらに別の実施態様にて、本発明の化合物は、即時放出製剤の形態にて、持続放出製剤の形態にて、または中程度の放出製剤の形態にて提供される。さらに別の実施態様にて、本発明の化合物は局所的に投与される。医薬組成物/製剤ある実施態様にて、本発明の化合物は医薬組成物に処方される。医薬組成物は、製薬的に使用され得る、活性な化合物を調製物に加工処理することを容易にする、一または複数の医薬的に許容される不活性成分を用いて慣用的手段により処方される。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本発明の医薬組成物の概要は、例えば、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、MackPublishingCompanyEastonPA1995;HooverJE、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCo、EastonPA1975;LibermanHAら編、PharmaceuticalDosageForms、MarcelDecker、NewYork、NY1980;およびPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems、第7版、LippincottWilliamsWilkins1999に記載されている。本発明では、式IまたはIIの化合物、および少なくとも1つの医薬的に許容される不活性成分を含む、医薬組成物が提供される。ある実施態様にて、本発明の化合物は、式IまたはIIの化合物が他の活性成分と混合されている医薬組成物として、併用療法にて投与される。他の実施態様にて、医薬組成物は他の医薬または薬物、担体、補助剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用塩および/または緩衝剤を包含する。さらに別の実施態様にて、医薬組成物は別の治療的に有用な物質を含む。本願明細書にて使用される医薬組成物は、式IまたはIIの化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤あるいはその一または複数の組み合わせなどの他の化学成分すなわち、医薬的に許容される不活性成分との混合物をいう。医薬組成物は該化合物の生物への投与を容易にする。本願明細書にて提供される治療または使用方法を行うにおいて、治療的に有効な量の本発明の化合物は、医薬組成物にて、治療されるべき疾患、障害または症状の哺乳動物に投与される。ある実施態様にて、哺乳動物はヒトである。治療的に有効な量は、疾患の重度、対象の年齢および相対的健康度、使用される化合物の効能および他の要因に応じて大きく変化しうる。化合物は単独であるいは一または複数の治療剤と組み合わせて混合成分として使用され得る。本願明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口例えば、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカル、局所、直腸または経皮投与経路を含む、適切な投与経路で対象に投与される。本発明の医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固体投与形態、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル剤、ピル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに即時および制御の混合した放出製剤を包含する。式IまたはIIの化合物は、ほんの一例として、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮工程によるなどの一般的方法により製造される。医薬組成物は、活性成分として、少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を遊離酸または遊離塩基の形態にて、あるいは医薬的に許容される塩の形態にて含むであろう。加えて、本願明細書に記載の方法および医薬組成物は、同型の活性を有する、N-オキシド必要に応じて、結晶形態、非晶質相、ならびにこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。ある実施態様にて、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態または水、エタノール等の医薬的に許容される溶媒との溶媒和された形態にて存在する。本願明細書に示される化合物の溶媒和された形態も本願明細書に開示されていると考えられる。ある実施態様にて、本発明にて提供される組成物は、微生物活性を阻害するのに一または複数の保存剤を含む。適当な保存剤は、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有の物質;安定化二酸化塩素;および塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四アンモニウム化合物を包含する。ある実施態様にて、本発明の処方は、抗酸化剤、金属キレート化剤、チオール含有化合物および他の汎用安定化剤の利益を享受する。かかる安定化剤の例として、限定されないが、a約05~約2w/vのグリセロール、b約01~約1w/vのメチオニン、c約01~約2w/vのモノチオグリセロール、d約1mM~約10mMのEDTA、e約001~約2w/vのアスコルビン酸、f0003~約002w/vのポリソルベート80、g0001~約005w/vのポリソルベート20、hアルギニン、iヘパリン、j硫酸デキストラン、kシクロデキストリン、lペントサン多硫酸塩および他のヘパリノイド、mマグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン;またはnそれらの組み合わせが挙げられる式IまたはIIの化合物を含む、本発明の医薬組成物は、限定されないが、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、エアロゾル、放出制御製剤、即時溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、ピル、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに即時放出および制御放出の混合した製剤を含む、いずれか適当な剤形に処方される。経口的使用のための医薬製剤は、一または複数の固形の賦形剤を一または複数の本発明の化合物と混合し、所望により得られた混合物を粉砕してもよく、その顆粒の混合物を加工処理することで得られ、所望により、適当な補助剤を添加した後に、錠剤または糖衣錠のコアを得てもよい。適当な賦形剤は、例えば、乳糖、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む、糖などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物;またはポリビニルピロリドンPVPまたはポビドンまたはリン酸カルシウムなどの他の賦形剤を包含する。所望により、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩等の崩壊剤が添加されてもよい。ある実施態様にて、活性な化合物の用量を同定するか、またはその異なる組み合わせを特徴付けるのに、染料または色素が錠剤または糖衣錠のコーティング剤に添加される。経口投与される医薬製剤は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密閉型ソフトカプセルを包含する。押し込み型カプセルは、活性成分を、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、所望により、安定化剤と混合して含有する。ソフトカプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンおよび液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁させる。ある実施態様にて、安定化剤が添加される。すべての経口投与用製剤はかかる投与に適する剤形である。一の態様において、固形経口剤形は、式IまたはIIの化合物を、一または複数の以下の:酸化防止剤、香料、および結合剤、沈殿防止剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤などの担体材料と混合して調製される。ある実施態様にて、本願明細書に開示される固形剤形は、錠剤懸濁化錠剤、即時融解錠、咬合崩壊錠、即時崩壊錠、発泡錠またはカプレットを含む、ピル、散剤、カプセル、固体分散体、固溶液、生体内分解性剤形、放出制御製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ビーズ、ペレット、顆粒剤の形態である。他の実施態様にて、医薬製剤は散剤の形態である。さらに別の実施態様にて、医薬製剤は錠剤の形態である。他の実施態様にて、式IまたはIIの化合物の医薬製剤はカプセルの形態である。ある実施態様にて、固形剤形、例えば、錠剤、発泡錠、およびカプセルは、式IまたはIIの化合物の粒子を、一または複数の医薬的賦形剤と混合し、バルク混合組成物を形成することにより調製される。バルク混合物は、錠剤、ピルおよびカプセルなどの同様に効果的な単位剤形に容易に細分割される。ある実施態様にて、個々の単位剤形はフィルムコーティング剤を包含する。これらの製剤は慣用的な製剤技法により製造される。慣用的な製剤技法は、例えば、1乾式混合、2直接圧縮、3粉砕、4乾式または非水性造粒、5湿式造粒、あるいは6融合などの方法の一または併用を包含する。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床式乾燥またはコーティング例えば、ウルスターコーティング、接線コーティング、頂部噴霧、錠剤化、押出し加工等を包含する。本願明細書に記載の固形剤形にて用いられる適当な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シュークロース、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール等を包含する。本願明細書に記載の固形剤形の使用に適する充填剤は、限定されないが、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCAS、シュークロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を包含する。本願明細書に記載の固形剤形の使用に適する崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはイモデンプンなどの天然デンプン、アルファ化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えばメチル結晶セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースまたは架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えばクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えばアルギン酸またはアルギン酸塩、例えばアルギン酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グア、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンまたはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等を包含する。結合剤は固形経口剤形製剤に対して一体性を付与する:粉末充填カプセル製剤では、ソフトまたはハード殻カプセルに充填され得るプラグ形成を助成し、錠剤製剤では、錠剤が圧縮後に一体性を保持できるようにし、圧縮または充填工程の前にブレンドが均質であるように助成する。本願明細書に記載の固形剤形にて結合剤としての使用に適する材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよび微結晶セルロース、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸性多糖類、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えばシュークロース、グルコース、デキストロース、糖液、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、乳糖、天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガント、ガッティガム、イサポールisapol外皮の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン、ラーチアラボガラクタン、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等を包含する。一般に、20-70の結合剤レベルが粉末充填のゼラチンカプセル処方にて使用される。錠剤処方に使用される結合剤レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮またはそれ自体が適度の結合剤として作用しうる充填剤などの他の賦形剤を利用するかどうかで変化する。錠剤処方中の70までの結合剤レベルが一般的である。本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適切な滑沢剤または流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、ステアロウェットStearowet、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばカルボワックスCarbowax登録商標、PEG4000、PEG5000、PEG6000、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム等を包含する。本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適する希釈剤は、限定されないが、糖乳糖、シュークロースおよびデキストロースを含む、多糖類デキストレートおよびマルトデキストリンを含む、ポリオールマンニトール、キシリトールおよびソルビトールを含む、シクロデキストリン等を包含する。本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適する湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四アンモニウム化合物例えば、ポリクアットPolyquat10、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドキュセート、トリアセチン、ビタミンETPGS等を包含する。本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適する界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、プルロニックPluronic登録商標BASF等を包含する。本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適する沈殿防止剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25またはポリビニルピロリドンK30、ポリエチレングリコール、例えば、該ポリエチレングリコールは分子量が約300~約6000、または約3350~約4000、または約7000~約5400とすることができ、ビニルピロリドン/酢酸ビニルのコポリマーS630、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ポリソルベート-80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガントガムおよびアラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、ポビドン等を包含する。本願明細書に記載の固形剤形の使用に適する酸化防止剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、アスコルビン酸ナトリウムおよびトコフェロールを包含する。本願明細書に記載の固形剤形にて使用される添加剤の間でかなりの重複があると考えられる。このように、上記した添加剤は、本願明細書に記載の医薬組成物の固形剤形に配合され得る添加剤の型の単なる例示に過ぎず、限定して捉えられるべきではない。かかる添加剤の量は、個々の望ましい特性に従って、当業者が容易に決定しうる。圧縮錠は上記した嵩高いブレンドの製剤を圧縮することにより調製される固形剤形である。種々の実施態様にて、錠剤は一または複数の香料を含むであろう。他の実施態様にて、錠剤は最終的に圧縮された錠剤を覆うフィルムを含むであろう。ある実施態様にて、フィルムコーティングは式IまたはIIの化合物の製剤からの放出の遅れを提供し得る。他の実施態様において、フィルムコーティング例えば、OPADRY登録商標コーティングまたは糖コーティングは患者のコンプライアンスの手助けとなる。カプセルは、例えば、上記した化合物の嵩高いブレンドの製剤をカプセルに詰めることで調製されてもよい。ある実施態様にて、製剤非水性懸濁液および溶液がソフトゼラチンカプセルに詰められる。他の実施態様にて、該製剤は標準的なゼラチンカプセルまたはHPMCで構成されるカプセルなどの非ゼラチンカプセルに詰められる。もう一つ別の実施態様にて、製剤は、カプセルが丸呑みされるか、または食事の前にカプセルを開け、中身を食べ物に振りかける、スプリンクルカプセルに詰められる。種々の実施態様にて、式IまたはIIの化合物の粒子および一または複数の賦形剤を乾燥ブレンドに供し、経口投与した後、約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満または約60分未満で実質的に崩壊し、それにより製剤を胃腸液に放出する、医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する、錠剤などの塊に圧縮される。他の実施態様にて、式IまたはIIの化合物を含む散剤は、一または複数の医薬賦形剤および香料を含むように処方される。かかる散剤は、例えば、式IまたはIIの化合物、および任意の医薬賦形剤を混合し、嵩高いブレンドの組成物を形成することで調製される。付加的な実施態様はまた、沈殿防止剤および/または湿潤剤を含む。この嵩高いブレンドは、単位用量のパッケージに、または複数回用量のパッケージ単位に均質に細分割される。さらに別の実施態様にて、発泡性散剤も調製される。発泡性の塩を用いて医薬を経口投与用の水に分散させる。ある実施態様にて、医薬固形経口剤形は、式IまたはIIの化合物の制御放出を提供するように処方される。制御放出とは、式IまたはIIの化合物の、それが所望の特性に従って配合されている剤形からの、長期間にわたる放出をいう。制御放出特性は、例えば、徐放、持続放出、パルス放出、および遅延放出特性を包含する。即時放出組成物とは異なり、制御放出組成物は、所定の特性に従って、薬剤を対象に長期間にわたって送達することを可能とする。かかる放出速度は治療に効果的なレベルの薬剤を長期間にわたって提供し、それによって長期間の薬理学的応答が提供され、その一方で従来の即時放出性剤形と比べて副作用を最小限とすることを可能とする。かかる長期の応答は、対応する即効性、即時放出製剤では達成されない、多くの固有の利点を提供する。ある実施態様にて、ここに記載の固形剤形は腸溶性被覆遅延放出性経口剤形として、すなわち、腸溶性コーティング剤を利用して小腸または大腸での放出に作用する、ここに記載の医薬組成物の経口剤形として処方される。一の態様において、腸溶性被覆剤形は、活性成分および/または他の組成成分が、それ自体が被覆されているか、または被覆されておらず、その顆粒、散剤、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する圧縮または成型された錠剤/型被覆されているか、または被覆されていないである。一の態様において、腸溶性被覆剤形は、それ自体が被覆されているか、または被覆されておらず、式IまたはIIの化合物を含む、ペレット、ビーズまたは顆粒を含有するカプセルの形態の形態である。いずれのコーティング剤も、コーティング剤のすべてがすべて約5より低いpHの胃腸液で溶解しないが、約5以上のpHで溶解するように、十分な厚みに塗布されるべきである。コーティング剤は典型的には次のいずれかより選択される:セラックShellac-このコーティング剤はpH>7の媒体で溶ける;アクリル系ポリマー-適当なアクリル系ポリマーの一例として、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムのコポリマーが挙げられる。オイドラギットEUDRAGIT登録商標シリーズE、L、S、RL、RSおよびNERohmPharmaが、有機溶媒、水性分散液または乾燥粉末に可溶化されている状態で利用可能である。オイドラギットシリーズRL、NEおよびRSは胃腸管にて不溶であるが、主として結腸を標的とするために使用される。オイドラギットシリーズEは胃で溶ける。オイドラギットシリーズL、L-30DおよびSは胃で溶けず、腸で溶ける。酢酸フタル酸ポリビニルPVAP-PVAPはpH>5で溶け、水蒸気および胃液をそれほど透過させない。噴霧またはパンコーティングなどの慣用的なコーティング技法はコーティング剤の塗布に利用される。コーティング剤の厚みは、局所デリバリーが腸管内の所望の部位に達するまで、経口用剤形が無傷のまま保持されるように十分な厚みでなければならない。他の実施態様にて、ここに記載の製剤は、パルス剤形を用いて送達される。パルス剤形は、ラグタイムを制御した後の所定の時点で、または特定の部位で、一または複数の即時放出パルスを提供する能力を有する。例示的なパルス剤形およびその製造方法が、米国特許第5,011,692号、第5,017,381号、第5,229,135号、第5,840,329号および第5,837,284号に開示されている。一の実施態様において、パルス剤形は、少なくとも2群の粒子すなわち、多粒子を含み、その各々がここに記載の製剤を含有する。第一群の粒子は、哺乳動物で摂取されると、式IまたはIIの化合物を実質的に即時に投与することを提供する。第一群の粒子は、被覆されていないか、コーティング剤および/またはシーラントを含むかのいずれかとすることができる。一の態様において、第二群の粒子は被覆された粒子を含む。第二群の粒子上のコーティング剤は、摂取した後で、第二用量を放出するまでに、約2時間から約7時間の遅延を提供する。医薬組成物に適するコーティング剤は本願明細書に記載されているか、または当該分野にて公知である。ある実施態様にて、対象に経口投与するための、式IまたはIIの化合物、および少なくとも1つの分散剤または沈殿防止剤を含む医薬製剤が提供される。該製剤は懸濁液のための散剤および/または顆粒であってもよく、水と混合して、実質的に均質な懸濁液が得られる。一の態様において、経口投与用の液体製剤の剤形は、限定されないが、医薬的に許容される水性経口分散液、乳濁液、溶液、エリキシル、ゲルおよびシロップからなる群より選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Singhら、EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology、第2版、754757頁2002を参照のこと。式IまたはIIの化合物に加えて、液体剤形は、a崩壊剤;b分散剤;c湿潤剤;d少なくとも1つの保存剤、e増粘剤、f少なくとも1つの甘味剤、およびg少なくとも1つの香料などの添加剤を含む。ある実施態様にて、水性分散液はさらに結晶阻害剤を含みうる。さらには、医薬組成物は、所望により、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;およびクエン酸塩/デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、一または複数のpH調節剤または緩衝剤を含んでもよい。かかる酸、塩基および緩衝剤は、許容される範囲で組成物のpHを維持するのに必要とされる量にて含まれてもよい。また、医薬組成物は、所望により、一または複数の塩を、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするのに必要とされる量で含んでもよい。かかる塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよびクロリド、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸のアニオンを含む塩を含み;適当な塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを包含する。他の医薬組成物は、所望により、一または複数の保存剤を含み、微生物活性を阻害してもよい。適当な保存剤は、メルフェンおよびチオマーサルなどの水銀含有物質;安定化二酸化塩素;および塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物を包含する。一の実施態様において、ここに記載の水性懸濁液および分散液は、米国薬局方2005年版、第905章に記載されるように、少なくとも4時間均質状態を保持する。一の実施態様において、水性懸濁液は物理的な攪拌を1分に満たない時間続けることで均質な懸濁液に再び懸濁される。さらにもう一つ別の実施態様にて、均質な水性分散液を維持するのに攪拌は必要ではない。水性懸濁液および分散液における使用のための崩壊剤の例として、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはイモデンプンなどの天然デンプン、アルファ化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム;メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースまたは、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロースなどのセルロース;デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン;クロスポビドンなどの架橋ポリマー;架橋ポリビニルピロリドン;アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギナート;寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、パクチンまたはトラガントなどのガム;デンプングリコール酸ナトリウム;ベントナイト;海綿;界面活性剤;カチオン交換樹脂などの樹脂;シトラスパルプ;ラウリル硫酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム/混合デンプン等が挙げられる。ある実施態様にて、ここに記載の水性懸濁液および分散液に適する分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解質、ツィーンTween60または80、PEG、ポリビニルピロリドン、ならびに、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコールPVA、ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-1,1,3,3-テトラメチルブチル-フェノールポリマーチロキサポールtyloxapolとしても知られている、ポロキサマー;およびポロキサミンなどの炭水化物を基礎とする分散剤を包含する。他の実施態様にて、分散剤は、次の:親水性ポリマー;電解質;ツィーン60または80;PEG;ポリビニルピロリドンPVP;ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル;ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル;カルボキシメチルセルロースナトリウム;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート;非結晶性セルロース;マグネシウムアルミニウムシリケート;トリエタノールアミン;ポリビニルアルコールPVA;エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-1,1,3,3-テトラメチルブチル-フェノールポリマー;またはポロキサミンで示される一の剤を含まない群より選択される。本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適する湿潤剤は、限定されないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル例えば、市販品として入手可能な、例えば、ツィーン20およびツィーン80などのツィーン、およびポリエチレングリコール、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンETPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリン等を包含する。本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適する保存剤は、例えば、ソルベート酸カリウム、パラベン例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール性化合物または塩化ベンズアルコニウムなどの四級化合物を包含する。本願発明で使用される保存剤は、微生物の増殖を阻害する濃度で剤形に配合される。本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適する増粘剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プラスドンPlasdonS-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびそれらの組み合わせを包含する。増粘剤の濃度は選択される剤および所望の粘度に依存するであろう。本願明細書に記載の水性懸濁液または分散液に適する甘味剤の例として、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリターム、アスパルターム、チョコレート、シナモン、シトラス、カカオ、シクラメート、デキストロース、フルクトース、ジンジャー、グリチルレチネート、グリチリザ甘草シロップ、モノアンモニウムグリリジネートMagnaSweet、マルトール、マンニトール、メントール、ネオヘスペリジンDC、ネオターム、PROSWEET登録商標粉末、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、シュークロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、スクラロース、タガトース、タウマチン、バニラ、キシリトールまたはそのいずれかの組み合わせが挙げられる。ある実施態様にて、液体処方はまた、水または他の溶媒などの、当該分野にて一般に使用される不活性な稀釈剤、可溶化剤および乳化剤を含む。典型的な乳化剤はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、あるいはこれら物質の混合物等である。代表的な鼻腔内処方は、例えば、米国特許第4,476,116号、第5,116,817号および第6,391,452号に記載される。式IまたはIIの化合物を含む製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、フルオロカーボンおよび/または当該分野にて公知の他の可溶化剤または分散剤を利用する、生理食塩水の溶液として調製される。例えば、AnselHCら、PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeleverySystems、第6版1995を参照のこと。好ましくは、これらの組成物および処方は適当な非毒性の医薬的に許容される成分を用いて調製される。これらの成分は経鼻用剤形の調製における当業者に公知であり、そのいくつかはRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第21版2005にて確認され得る。適切な担体の選択は、望まれる経鼻用剤形の正確な特性、例えば、溶液、懸濁液、軟膏またはゲルに応じて変化する。経鼻用剤形は、一般に、活性成分に加えて、多量の水を含有する。pH調整剤、乳化剤、分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、あるいは緩衝化、他の安定化または可溶化剤などの他の成分が、所望により、少量にて配合されてもよい。経鼻用剤形は鼻汁と等張とすることが好ましい。吸入投与の場合、式IまたはIIの化合物は、エアロゾル、ミストまたは散剤として使用されるように処方される。ここに記載の医薬組成物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を用いる、加圧パックまたは噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形態にて送達されるのが都合がよい。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、弁を設け、計量された量を送達することで決定されてもよい。吸入器または吸引器にて用いるための、ほんの一例としてのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、ここに記載の化合物の混合粉末および乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤を含有するように処方されてもよい。式IまたはIIの化合物を含むバッカル製剤は、当該分野にて既知の種々の製剤を用いて投与される。例えば、かかる製剤は、限定されないが、米国特許第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号および第5,739,136号を包含する。加えて、ここに記載のバッカル剤形はさらに、該剤形を頬粘膜に吸着させるのに供する、生体内分解性加水分解性ポリマー担体を含みうる。バッカルまたは舌下投与の場合、組成物は、慣用的な方法で処方される錠剤、トローチまたはゲルの形態にて服用されてもよい。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物は、経皮用剤形として調製される。一の実施態様において、ここに記載の経皮製剤は少なくとも3種の成分:1式IまたはIIの化合物;2浸透促進剤;および3水性補助剤を含む。ある実施態様にて、経皮用製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリームおよび軟膏基剤等などの付加的な成分を含む。ある実施態様にて、経皮用製剤は、さらには、経皮用製剤の吸収を強化し、経皮用製剤が皮膚から剥がれるのを防止するために裏地または裏地以外の材料を含む。他の実施態様にて、ここに記載の経皮用製剤は、飽和または過飽和状態を維持し、皮膚中への拡散を促進しうる。ある態様において、ここに記載の化合物の経皮投与に適する製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤に溶解および/または分散されている、脂溶性乳濁液または緩衝化された水性溶液とすることができる。一の態様において、かかるパッチは、医薬剤を持続的、パルス的または要求に応じて送達するように構成される。その上さらに、ここに記載の化合物の経皮用送達はイオントフォレーゼのパッチ等の手段により達成され得る。一の態様において、経皮パッチは式IまたはIIの化合物を制御して送達することを提供する。一の態様において、経皮装置は、裏打ち材料と、該化合物および担体を任意に含有するリザバーと、所望により該化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期にわたって送達するための速度調節バリアと、該装置を皮膚に固定するための手段とからなる包帯の形態である。ある態様において、式IまたはIIの化合物は、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する医薬組成物に処方される。一のある態様において、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する製剤は、生理学的許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に復元するための滅菌散剤を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例として、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール等、それらの適当な混合物、植物油オリーブ油などおよびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング剤を用い、分散液の場合で必要とされる粒径を維持し、および界面活性剤を用いることで、適切な流動性が維持され得る。ある実施態様にて、皮下注射に適する製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの添加剤を含有する。微生物の増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等などの種々の抗菌剤および抗真菌剤により確保され得る。ある場合には、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を配合することが望ましい。注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる剤を用いることでもたらされ得る。静脈内注射の場合、本願明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に相溶性のある緩衝液、例えばハンク溶液、リンガー溶液または生理学的セイライン緩衝液に処方される。経粘膜投与の場合、浸透されるバリアに適する浸透剤が該製剤にて使用される。かかる浸透剤は一般に当該分野にて知られている。他の非経口注射の場合、適当な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤を含む水性または非水性溶液を包含する。かかる賦形剤は知られている。非経口用注射はボーラス注射または持続注入を含んでもよい。注射用製剤は単位剤形にて、例えばアンプルまたは保存剤を添加した複数回投与用容器にて提供される。本願明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中、滅菌懸濁液、溶液または乳濁液のように非経口注射に適する形態であってもよく、沈殿防止剤、安定化剤および/または分散剤などの処方化剤を含有してもよい。一の態様において、活性成分は、使用前に適当なベヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元する、散剤の形態である。ある実施態様にて、例えば、リポソームおよび乳濁液などの、医薬的化合物の送達システムが利用されてもよい。ある実施態様にて、本願発明にて提供される組成物はまた、とりわけ、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマーアクリル酸ポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランより選択される、粘膜付着性ポリマーを包含しうる。ある実施態様にて、本願明細書に記載の化合物は局所投与され得、液剤、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリームまたは軟膏などの、種々の局所投与可能な組成物に処方され得る。かかる医薬的化合物は可溶化剤、安定化剤、張性強化剤、緩衝剤および保存剤を含有しうる。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物は、カカオ脂またはグリセリドなどの慣用的な坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、PEG等などの合成ポリマーを含有する、浣腸剤、直腸用ゲル、直腸用泡沫体、直腸用エアロゾル、懸濁液、ゼリー状坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方される。坐剤形態の組成物では、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの、所望によりカカオ脂と組み合わされていてもよい、低融点ワックスが最初に溶融する。投与方法および治療計画一の実施態様において、式IまたはIIの化合物は、LPA依存性またはLPA介在疾患または症状の治療用医薬の製造にて使用される。加えて、かかる治療を必要とする対象におけるここに記載の疾患または症状の治療法は、少なくとも1つの式IまたはIIの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物を治療的に有効な量にて該対象に投与することを特徴とする。ある実施態様にて、ここに記載の化合物を含有する組成物は、予防的および/または治療的処置のために投与される。ある治療用途においては、組成物は、一の疾患または症状に既に罹患している患者に、該疾患または症状の少なくとも1つの症状を治癒するか、または少なくとも部分的に阻む量にて投与される。この使用に効果的な量は、疾患または症状の重度および経過、従前の治療、患者の健康状態、体重および薬物に対する応答、ならびに医師の判断に依存する。治療的に有効な量は、限定されないが、所望によって、用量評価臨床試験を含む、方法によって決定されてもよい。予防的処置にて、ここに記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または症状に感受的、さもなければその危険のある患者に投与される。かかる量は予防的に有効な量または用量であると定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重等に依存する。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または症状の重度および経過、従前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに医者の判断に依存するであろう。一の態様において、予防的処置は、治療される疾患の少なくとも1つの徴候を以前に経験しているが、現在は寛解している哺乳動物に、式IまたはIIの化合物を含む医薬組成物を投与し、疾患または症状の徴候の再発を防止するを特徴とする。ある実施態様で患者の症状が改善しない場合、医者の裁量で、患者の疾患または症状の症状を改善するのに、さもなければその症状を制御または制限するために、該化合物が、慢性的に、すなわち、患者の人生を通して投与することを含め、長期間にわたって投与される。ある実施態様で患者の症状が改善する場合、投与される薬物の量は一時的に減少し、または一時的に一定期間中断すなわち、休薬されるかもしれない。特定の実施態様において、休薬の長さは2日~1年であり、ほんの一例として、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、10日間、12日間、15日間、20日間、28日間または28日間より多くの日数を含む。休薬の間の用量の減少割合は、ほんの一例として、10-100であり、単なる例示として、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95および100を含む。患者がPLAの活性が強化されること、例えば創傷治癒を助成することを必要とする状況を提示する、ある実施態様にて、投与される薬物の用量は、一時的に減らされても、あるいは一時的に特定の期間中断すなわち、薬物ダイバージョンされてもよい。特定の実施態様において、薬物ダイバージョンの期間は2日~1年であり、ほんの一例として、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、10日間、12日間、15日間、20日間、28日間または28日間より長い期間を含む。薬物のダイバージョンの間の用量の減少割合は、ほんの一例として、10-100であり、ほんの一例として、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95および100を含む。LPAの活性の強化を必要とする状況が一旦和らいだならば、所望により通常の投与計画に戻してもよい。患者の症状の改善が認められれば、必要に応じて、維持用量が投与される。その後で、特定の実施態様にて、投与量または投与頻度あるいはその両方は、症状の関数として、疾患、障害または症状の改善が保持されるレベルにまで減少する。しかしながら、ある実施態様にて、患者は症状の再発に対して長期間をベースとする間欠的治療を必要とする。そのような量に対応する所定の薬剤の量は、個々の化合物、疾患、症状およびその重度、治療を必要とする対象または宿主の固有性例えば、体重、性別などの因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される症状および治療される対象または宿主を含む、その場合を取り巻く個々の状況に従って決定され得る。しかしながら、一般に、成人を治療するのに利用される用量は、典型的には、001mg-5000mg/日の範囲にある。一の態様において、成人の治療に使用される用量は約1mg~約1000mg/日である。一の実施態様において、所望の用量は、都合よくは、単回用量にて、または同時にまたは短時間のうちにあるいは適当な間隔で、例えば一日に2回、3回、4回またはそれ以上に細分割した回数の用量で服用される。一の実施態様において、本願明細書に記載の式IまたはIIの化合物に適する一日の投与量は、約001から約10mg/kg体重である。特定の実施態様にて、限定されないが、ヒトを含む、大型の哺乳動物にて示唆される一日の投与量は約05mgないし約1000mgであり、都合よくは、限定されないが、一日に4回までを含む、細分割された用量にて投与される。一の実施態様において、一日の投与量は持続放出形態にて投与される。ある実施態様にて、経口投与に適する単位剤形は、約1ないし500mgの活性成分を含む。他の実施態様にて、一日の投与量または剤形にて活性な量は、個々の治療計画に関する多くの可変数に基づき、ここに示される範囲よりも下であるか、または上である。種々の実施態様にて、日用量および単位剤形は、限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患または症状、投与方法、個々の対象の要件、治療される疾患または症状の重度、および顧問医の判断を含む、多数の可変数に基づき変動する。かかる治療計画の毒性および効能は、限定されないが、LD50およびED50の測定を含む、細胞培養または実験動物での標準的薬理操作により決定される。毒性と治療作用の間の用量割合は治療指数であり、LD50とED50の間の割合として表される。ある実施態様にて、細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトを含む哺乳動物にて使用される治療的に効果的な一日の投与量の範囲および/または治療的に効果的な単位投与量を系統立てて説明するのに使用される。ある実施態様にて、ここに記載の化合物の一日の投与量は、毒性が最小限であるED50を含む、一連の血中濃度の範囲内にある。ある実施態様にて、一日の投与量範囲および/または単位投与量は、利用される剤形および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する。患者の選択LPA介在性疾患または症状を予防または治療することに関する上記したいずれかの態様にて、さらなる実施態様は、LPA受容体遺伝子SNPについてスクリーニングすることで患者を同定することを含む。LPA1のプロモータ領域にあるSNPは2種の独立した集団にて膝骨関節炎との有意な関係を示したMototaniら、HumMolGenetics、17122008。さらには、関心のある組織でのLPA受容体の発現の増加に基づいて患者を選択することもできる。例えば、慢性リンパ性白血病CLLは、B-リンパ球アポトーシスの遮断の結果として生じる、末梢血、骨髄およびリンパ系器官におけるCD19/CD5B-リンパ球の蓄積により特徴付けられる。LPAはあるCLL細胞をアポトーシスより保護することができ、LPAにより保護される細胞は高レベルのLPA1mRNAを有する。ある実施態様にて、CLL患者はLPA1Rの発現に基づいて選択される。LPA受容体発現は、以下に限定されないが、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、定量的PCRqPCR、フローサイトメトリー、小分子ラジオリガンドまたはPETリガンドを用いるオートラジオグラフィーを含む、方法により決定される。ある実施態様にて、質量分析により測定される血清または組織LPAの濃度に基づいて患者は選択される。LPA濃度は卵巣癌腹水およびある乳癌浸出液中で高い。ある実施態様にて、患者は上記したマーカー高いLPA濃度および高いLPA受容体発現の組み合わせに基づいて選択される。併用療法ある場合には、少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を、もう一つ別の治療剤と併せて投与することが考えられる。単なる例示として、本発明の化合物の一を服用した患者が経験する副作用の一が炎症である場合、抗炎症剤を第一の治療剤と併用して投与することが考えられる。あるいはもう一つ別の例にて、患者がLPA受容体の拮抗作用が有害である可能性がある状況に置かれており、例えば、患者が負傷している場合には、LPA受容体の拮抗作用は創傷治癒の遅れをもたらすかもしれない。そのような場合には、ある実施態様にて、患者は、既存の式IまたはIIの化合物の投与と合わせて、局所的創傷治癒剤を創傷部位に投与することにより利益を受ける。あるいは、一の実施態様において、ここに記載の化合物の一の治療的有効性は、補助剤すなわち、補助剤自体が最小限の治療的有用性を有してもよいが、もう一つ別の治療剤との併用にて、患者に対する治療的有用性は全体として強化されるの投与により強化される。あるいは、ある実施態様にて、患者が経験する利益はここに記載の化合物の一を、治療的利益をも有する、もう一つ別の治療剤治療計画をも包含すると一緒に投与することで強化される。一の特定の実施態様にて、式IまたはIIの化合物は、第二の治療剤と共同して投与され、ここで式IまたはIIの化合物および第二の治療剤は治療される疾患、障害または症状の異なる態様を制御し、それによりいずれかの治療剤を単独で投与するよりも全体としてより大きな利益を提供する。ともかく、治療される疾患、障害または症状に関係なく、患者が経験する全体としての利益は、単純に2種の治療剤の相加であってもよく、あるいは患者は相乗的利益を経験してもよい。ある実施態様にて、本願明細書に開示の化合物の異なる治療的に有効な投与量は、ここに開示の化合物が付加的に治療的に有効な薬剤、補助剤等などの一または複数の付加剤と併用して投与された場合に、医薬組成物の処方にて、および/または治療計画にて使用されるであろう。併用治療計画にて用いるための薬物および他の剤の治療的に有効な投与量は、それ自体が活性である上記した薬物等と同様の手段により決定され得る。さらには、本願明細書に記載の防止/治療の方法は、メトロノーム投与、すなわち、毒性の副作用を最小限とするために、より頻繁に、より小用量にて付与する投与を用いることを包含する。ある実施態様にて、併用治療計画は、式IまたはIIの化合物の投与を、本願明細書に記載の第二の剤で治療する前に、間に、または後に開始し、第二の剤で処置する間はいつでも、あるいは第二の剤での治療を終えた後も続ける、治療計画を包含する。式IまたはIIの化合物ならびに併用にて使用される第二の剤が、同時に、または別々の時期に、および/または治療期間の間に短いまたは長い間隔で投与される、治療も包含する。併用治療はさらに、種々の時点で開始し、停止して患者の臨床管理を補助する、定期的な治療を包含する。併用療法用の組成物および方法が本願明細書にて提供される。一の態様によれば、本願明細書に開示の医薬組成物は、LPA依存性であるか、LPA介在性症状を治療するのに使用される。緩和が求められる症状を治療、防止または改善する投与計画は種々の要因に従って修飾されることが理解される。これらの要因は、対象が罹患している疾患、障害または症状、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および病状を包含する。かくして、ある場合には、実際に利用される投与計画は変化し、ある実施態様にて本願明細書に記載の投与計画から逸脱している。本願明細書に記載の併用療法の場合、共同して投与される化合物の投与量は、共同して用いられる薬物の型に、使用される特定の薬物に、治療される疾患または症状等に応じて変化する。付加的な実施態様にて、一または複数の他の治療剤と共同して投与される場合、本願発明の化合物は一または複数の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。併用療法にて、複数の治療剤その一つがここに記載の化合物の一つであるはいずれの順序でも、あるいは同時でも投与される。同時投与の場合、複数の治療剤が、ほんの一例として、単一の統一された形態にて、または複数の形態にて例えば、単一のピルまたは2つの別々のピルとして提供される。一の実施態様において、治療剤の一つが複数回の投与で付与され、もう一つ別の実施態様にて、2つあるとすれば、それ以上が複数回の投与で付与される。同時投与以外の投与のある実施態様にて、複数回投与の間の時間は、0週から、4週未満と変化する。加えて、併用の方法、組成物および製剤は単に2種の薬剤の使用に限定されるものではなく;複数の治療剤の組み合わせも予想される。式IまたはIIの化合物、および併用治療剤は、疾患または症状が発生する前、間または後に投与され、一の化合物を含有する組成物を投与するタイミングは多様である。かくして、一の実施態様において、ここに記載の化合物は予防剤として用いられ、症状または疾患を発症しやすい対象に同時に投与されて、疾患または症状の発生を防止する。もう一つ別の実施態様において、化合物および組成物は、その徴候を発する間に、または発した後できるだけ早く、対象に投与される。特定の実施態様にて、ここに記載の化合物は、疾患または症状の罹患が検出または疑われた後、可及的速やかに、かつ疾患の治療に必要とされる期間にわたって投与される。ある実施態様にて、治療に要する期間は変化し、その治療期間は各対象の特定の要求に適合するように調節される。例えば、特定の実施態様にて、ここに記載の化合物または該化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間、約1ヶ月ないし約5年間投与される。一例として、式IまたはIIの化合物を、LPA合成またはシグナル伝達経路の同じ点または他の点のいずれかで作用する、LPA合成の阻害剤またはLPA受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、LPA依存性またはLPA介在性疾患または症状を治療するのに本願発明にて包含される。併用療法にて使用される典型的な薬剤本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、癌を含む、増殖性障害などのLPA依存性またはLPA介在性症状または疾患の治療方法は、式IまたはIIの化合物を、ほんの一例としての、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼペグ化または非ペグ化、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金基剤化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲンツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル、TAXOL登録商標、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニンまたはホルモンを含む一連の薬剤抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモン類似体、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランもしくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、かかる治療剤により誘発される徴候または症状を治療するための薬剤より選択される、少なくとも一つの付加的な薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする。一の態様において、式IまたはIIの化合物は、一または複数の抗癌剤と併用して投与または処方される。ある実施態様にて、一または複数の抗癌剤はアポト-シス促進剤である。抗癌剤の例として、限定されないが、以下の薬剤:ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、あらゆるトランス-レチノイン酸ATRA、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連性アポトーシス誘発性リガンドTRAIL、5-アザ-2’-デオキシシチジン、あらゆるトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン17-AAG、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY11-7082、PKC412またはPD184352、タキソテール登録商標などのタキソールTAXOL登録商標パクリタキセルおよびタキソール登録商標のアナログが挙げられる。共通の構造的特徴として、基本となるタキサン骨格を有する化合物はまた、微小管の安定化に起因してG2-M期にある細胞運動を停止させる能力を有することが分かっており、ここに記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であるかもしれない。式IまたはIIの化合物と組み合わせて使用される抗癌剤としてのさらなる例は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、ウォルトマンニンまたはLY294002;Syk阻害剤;mTOR阻害剤;および抗体例えば、リツキサンRITUXAN登録商標を包含する。式IまたはIIの化合物と併用して用いられる他の抗癌剤は、一または複数の以下の薬剤:アビラテロン;アバレリックス;アドリアマイシン;アクチノマイシン;アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アレムツズマブ;アロプリノール;アリトレチノイン;アルトレタミン;アムボマイシン;アメタントロン酢酸;アミノグルテチミド;アミノレブリン酸;アミホスチン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アプレピタント;三酸化ヒ素;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンダムスチン塩酸;ベンゾドパ;ベバシズマブ;ベキサロテン;ビカルタミド;ビサントレン塩酸;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;ブレオマイシン;ブレオマイシン硫酸;ボルテゾミブ;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カルセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸;カルゼルシン;カペシタビン;セデフィンゴール;セツキシマブ;クロランブシル;シロルマイシン;シスプラチン;クラドリビン;クロファラビン;クリスナトールメシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダサチニブ;ダウノルビシン塩酸;ダクチノマイシン;ダルベポエチンアルファ;デシタビン;デガレリックス;デニロイキンジフチトックス;デキソルマプラチン;デキストラゾキサン塩酸;デザグアニン;デザグアニンメシレート;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸;ドロモスタノロンプロピオン酸;ヅアゾマイシン;エダトレキセート;エフロルニチン塩酸;エルサミトルシン;エルトロンボパゴールアミン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸;エポエチンアルファ;エルブロゾール;エルロチニブ塩酸;エソルビシン塩酸;エストラムスチン;エストラムスチンホスフェートナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸;エトプリン;エベロリムス;エキセメスタン;ファドロゾール塩酸;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フロキシウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスクイドン;ホストリエシンナトリウム;フルベストラン;ゲフィチニブ;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸;ゲムシタビン-シスプラチン;ゲムツズマブオゾガマイシン;ゴセレリン酢酸;ヒストレリン酢酸;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸;イホスファミド;イイモホシン;イブリツモマブチウレキセタン;イダルビシン;イホスファミド;イマチニブメシレート;イミクイモド;インターロイキンII組換えインターロイキンIIまたはrIL2を含む、インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンβ1a;インターフェロンガンマ-1b;イプロプラチン;イリノテカン塩酸;イキサベピロン;ランレオチド酢酸;ラパチニブ;レナリドミド;レトロゾール;ロイプロリド酢酸;ロイコボリンカルシウム;ロイプロリド酢酸;レバミソール;リポソームシタラビン;リアロゾール塩酸;ロメトレソールナトリウム;ロムスチン;ロゾキサントロン塩酸;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミン塩酸;メゲストロール酢酸;メレンゲストロール酢酸;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトキササレン;メトプリン;メツレデパ;ミニンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシンC;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸;ミコフェノール酸;ナンドロロンフェンプロピオン酸;ネララビン;ニロチニブ;ノコダゾイエ;ノフェツモマブ;ノガラマイシン;オファツムマブ;オプレルベキン;オルマプラチン;オキサリプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;パリフェルミン;パロノセトロン塩酸;パミドロネート;ペグフィルグラスチム;ペメトレキセドジナトリウム;ペントスタチン;パニツムマブ;パゾパニブ塩酸;ペメトレキセドジナトリウム;プレリキサフォル;プララトレキセート;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸;ピリカマイシン;プロメスタン;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドミムスチン;プロカルバジン塩酸;プロマイシン;プロマイシン塩酸;ピラゾフリン;キナクリン;ラロキシフェン塩酸;ラスブリカーゼ;組換えHPV二価ワクチン;組換えHPV四価ワクチン;リボプリン;ログレチミド;リツキシマブ;ロミデプシン;ロミプロスチム;サフィノゴール;サフィノゴール塩酸;サルグラモスチム;セムスチン;シムトラゼン;シプロイセル-T;ソラフェニブ;スパルホサトナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸;スピロムスチン;スピロプラチン;スロレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;スミチニブマレイン酸;タリソマイシン;タモキシフェンクエン酸;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸;テモゾロマイド;テモポルフィン;テムシロリムス;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;タリドミド;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トポテカン塩酸;トレミフェン;トシツモマブ;トシツモマブおよびI131ヨーダイントシツモマブ;トラスツズマブ;トレストロン酢酸;トレチノイン;トリシリビンリン酸;トリメトレキセート;トリメトレキセートグルクロン酸;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸;ウラシルマスタード;ウレデパ;バルルビシン;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン;ビンブラスチン硫酸;ビンクリスチン硫酸;ビンデシン;ビンデシン硫酸;ビネピジン硫酸;ビングリシネート硫酸;ビンロイノシン硫酸;ビノレルビン酒石酸;ビンロシジン硫酸;ビンゾリジン硫酸;ボリノスタット;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾレドロン酸;ゾルビシン塩酸を包含する。式IまたはIIの化合物と併用して使用されるさらに別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード例えば、メクロロエタミン、シクホスファミド、クロランブシル等、スルホン酸アルキル例えば、ブスルファン、ニトロソ尿素例えば、カルムスチン、ロムスチン等またはトリアゼンデカルバジン等を包含する。代謝拮抗剤の例は、限定されないが、葉酸アナログ例えば、メトトレキセートまたはピリミジンアナログ例えば、シタラビン、プリンアナログ例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンを包含する。式IまたはIIの化合物と併用して使用される天然産物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エピポドフィロトキシン例えば、エトポシド、抗生物質例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、酵素例えば、L-アスパラギナーゼまたは生物学的応答調節物質例えば、インターフェロンアルファを包含する。式IまたはIIの化合物と併用して使用されるアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メイファラン等、エチレニミンおよびメチルメラミン例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、スルホン酸アルキル例えば、ブスルファン、ニトロソ尿素例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等またはトリアゼンデカルバジン等を包含する。代謝拮抗剤の例は、限定されるものではないが、葉酸アナログ例えば、メトトレキセートまたはピリミジンアナログ例えば、フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、プリンアナログ例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンを包含する。式IまたはIIの化合物と併用して使用されるホルモンおよびアンタゴニストの例は、限定されないが、アドレノ副腎皮質ステロイド例えば、プレドニゾン、プロゲスチン例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、メゲストロール酢酸、メドロキシプロゲステロン酢酸、エストロゲン例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、抗エストロゲン例えば、タモキシフェン、アンドロゲン例えば、テストステロンプロピオン酸、フルオキシメステロン、抗アンドロゲン例えば、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ例えば、ロイプロリドを包含する。癌の治療または予防用のここに記載の方法および組成物に用いることのできる他の薬剤は、白金配位複合体例えば、シスプラチン、カルボプラチン、アントラセンジオン例えば、ミトキサントロン、置換ウレア例えば、ヒドロキシウレア、メチルヒドラジン誘導体例えば、プロカルバジン、副腎皮質抑制剤例えば、ミトタン、アミノグルテチミドを包含する。微小管の安定化に起因してG2-M期にある細胞運動を停止させることで作用する抗癌剤の例は、限定されるものではないが、以下の市販されている薬物および開発中の薬物:エルブロゾール、ドラスタチン10、ミボブリンイセチオン酸、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモリド、ABT-751、アルトルヒルチンAltorhyrtinアルトルヒルチンAおよびアルトルヒルチンCなど、スポンギスタチンスポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8およびスポンギスタチン9など、セマドチン塩酸、エポシロンエポシロンA、エポシロンB、エポシロンC、エポシロンD、エポシロンE、エポシロンF、エポシロンBN-オキシド、エポシロンAN-オキシド、16-アザ-エポシロンB、21-アミノエポシロンB、21-ヒドロキシエポシロンD、26-フルオロエポシロン、アウリスタチンPE、ソブリドチン、ビンクリスチン硫酸、クリプトフィチン52、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンA1フィジアノリドB、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステルリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシンエリュテロビンデスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン、イソエリュテロビンA、およびZ-エリュテロビンなど、カルバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンB、ジアゾナミドA、タクカリノリドA、ジオゾスタチン、--フェニルアヒスチン、ミオセベリンB、レスベラスタチンリン酸ナトリウムを包含する。一の態様において、式IまたはIIの化合物は、血栓溶解剤例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン例えば、ダビガトランエテキシレート、Xa因子阻害剤例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、DX-9065a、オタミキサバン、LY517717またはYM150、チクロピジン、クロピドグレル、CS-747プラスグレル、LY640315、キシメラガトランまたはBIBR1048と共同して投与される。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物は、式IまたはIIの化合物、抗癌剤および/または放射線療法の使用に由来するかもしれない、吐き気または嘔吐を治療するために、制吐剤と組み合わせて使用される。制吐剤は、限定されるものではないが、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニストオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロンおよびザチセトロンなど、GABAB受容体アゴニストバクロフェンなど、副腎皮質ステロイドデキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン等など、ドパミンアンタゴニスト限定されないが、ドムペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど、抗ヒスタミン限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのH1ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなどおよびその他限定されないが、トリメトベンズアミド;ジンジャー、エメトロール、プロポフォールなどを包含する。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物は、貧血の治療に有用な薬剤と併用して使用される。かかる貧血の治療剤は、例えば、連続赤血球生成受容体アクチベータエポエチン-αなどである。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と併用して使用される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子G-CSFなどの好中球の産生および機能を調節する造血成長因子を包含する。G-CSFの例はフィルグラスチムを包含する。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物は、放射線療法または放射線治療と組み合わせて使用される。放射線療法は、電離放射線を用いる癌または他の疾患の治療である。放射線療法は、皮膚、舌、咽頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮および/または頚部の癌などの局所的固形腫瘍の治療に使用され得る。白血病およびリンパ腫各々、造血細胞およびリンパ系の癌の治療にも使用され得る。癌細胞に放射線を送達する方法は、腫瘍または体腔に放射性移植片を直接配置することである。このことは内部放射線療法小線源療法、間質性照射および腔内照射が内部放射線療法の型であるとも称される。内部放射線療法を用いる場合、放射線量は小部位に集められ、患者は2、3日の間在院する。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸および頚部の癌に使用されることが多い。放射線療法または電離放射線なる語は、限定されるものではないが、α、βおよびγ放射線および紫外線を含め、あらゆる形態の放射線を包含する。免疫抑制剤一の態様において、式IまたはIIの化合物は哺乳動物における線維症を治療または緩和するのに使用される。一の態様にて、式IまたはIIの化合物は一または複数の免疫抑制剤と併用して投与される。免疫抑制療法は、臨床的には、移植された臓器および組織例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓の拒絶反応を治療または予防するのに;自己免疫疾患または最も可能性の高い自己免疫源である疾患例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎の治療;および他の非自己免疫炎症疾患例えば、長期制御性アレルギー喘息および線維性症状の治療にて使用される。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物は副腎皮質ステロイドと一緒に投与される。ある実施態様にて、式IまたはIIの化合物は、とりわけ:カルシニューリン阻害剤限定されないが、サイクロスポリン、タクロリムスなど;mTOR阻害剤限定されないが、シロリムス、エベロリムスなど;抗増殖剤限定されないが、アザチオプリン、マイコフェノール酸など;副腎皮質ステロイド限定されないが、プレドニゾン、コルチゾン酢酸、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸、デオキシコルチコステロン酢酸、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなど;抗体限定されないが、モノクローナル抗-IL-2Rα受容体抗体バシリキシマブ、ダクリズマブ、ポリクローナル抗T細胞抗体抗胸腺細胞グロブリンATG、抗リンパ球グロブリンALGなど、B細胞アンタゴニスト、リツキシマブ、ナタリズマブと一緒に投与される。他の治療剤は、限定されるものではないが、シクロホスファミド、ペニシラミン、サイクロスポリン、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク質合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アトガムATGAM登録商標、チモグロブリン、OKT3、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サイクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロンIFN-β、IFN-γ、オピオイド、TNF結合タンパク質インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ、レフルノミド、ゴールドチオグルコース、ゴールドチオマレエート、オーロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、FTY720、ならびに米国特許第7,060,697号に列挙されている剤を包含する。一の実施態様において、式IまたはIIの化合物は、サイクロスポリンACsAまたはタクロリムスFK506と併用して投与される。一の実施態様において、式IまたはIIの化合物は、限定されないが、非ステロイド系抗炎症剤NSAIDおよび副腎皮質ステロイドグルココルチコイドを含む、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。NSAIDは、限定されるものではないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチル酸、コリンサリチル酸、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトロラック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的阻害剤限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337およびNS398などを包含する。副腎皮質ステロイドは、限定されるものではないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオチノロンアセトニド、フルオチノニド、フルコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびウロベタゾールを包含する。一の実施態様において、式IまたはIIの化合物は、限定されないが、BAYu9773EP0791576;1997年8月27日公開を参照のこと、DUO-LTTsujiら、OrgBiomolChem、1、31393141、2003を参照のこと、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランクラスト、およびその誘導体またはアナログと組み合わせて投与される。他の併用療法本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、アテローム性動脈硬化症などのLPA依存性またはLPA介在性症状または疾患の治療のための方法は、本発明の化合物、医薬組成物または医薬を、少なくとも1つの、ほんの一例としての、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤例えば、限定されるものではないが、ロバスタチン;シンバスタチン;ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩;プラバスタチン、特にそのナトリウム塩;フルバスタチン、特にそのナトリウム塩;アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩;ニスバスタチン、NK-104とも称される;ロスバスタチンを含む、そのラクトン化またはジヒドロキシオープン酸の形態のスタチンおよびその医薬的に許容される塩およびエステル;脂質改変作用および他の医薬的活性の両方を有する薬剤;HMG-CoAシンターゼ阻害剤;エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤;コレステロールエステル輸送タンパク質CETP阻害剤、例えばJTT-705およびCP529、414;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;スクアレン合成酵素阻害剤スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている;アシル-補酵素A:ACAT-1またはACAT-2の選択的阻害剤ならびにACAT-1および-2の二元的阻害剤を含む、コレステロールアシルトランスフェラーゼACAT阻害剤;mイクロソームトリグリセリド輸送タンパク質MTP阻害剤;プロブコール;ナイアシン;胆汁酸金属イオン封鎖剤;LDL低密度リポタンパク質受容体誘発剤;血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン;通常、グリタゾンと称される化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造群の範囲に含まれる化合物を含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマPPARγアゴニスト、ならびにチアゾリジンジオンの構造群の範囲外にあるPPARγアゴニスト;クロフィブラート、微小化フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルを含むフェノフィブラートなどのPPARαアゴニスト;KRP-297としての知られている、5-[2、4-ジオキソ-5-チアゾリジニルメチル]-2-メトキシ-N-[[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル]-ベンズアミドなどのPPAR二元性α/γアゴニスト;ビタミンB6ピリドキシンとしても知られているおよびHCl塩などのその医薬的に許容される塩;ビタミンB12シアノコバラミンとしても知られている;葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミンなどのその医薬的に許容される塩またはエステル;ビタミンCおよびEおよびベータカロテンなどの抗酸化性ビタミン;ベータ遮断剤;ロサルタンなどのアンジオテンシンIIアンタゴニスト;エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤;ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネルブロッカー;エンドセリンアンタゴニスト;ABC1遺伝子発現を亢進する薬剤;阻害剤およびアゴニストの両方を含むFXRおよびLXRリガンド;アレンドロネートナトリウムなどのビスホスホネート化合物;およびロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤より選択される付加的な薬剤と組み合わせて、患者に投与されることを特徴とする。本願明細書に記載もう一つ別の実施態様にて、発作の療法などの、LPA依存性またはLPA介在性症状または疾患を治療するための方法は、本発明の化合物、医薬組成物または医薬を、少なくとも1つの、単なる例示としての、COX-2阻害剤;N-3-アミノメチルベンジルアセタミジンなどの酸化窒素シンターゼ阻害剤;ファスジルなどのRhoキナーゼ阻害剤;カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含むアンジオテンシンII型-1受容体アンタゴニスト;グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤;クロベネチンを含むナトリウムまたはカルシウムチャンネルブロッカー;SKB239063を含むp38MAPキナーゼ阻害剤;イスボグレル、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベンを含むトロンボキサンAX-シンセターゼ阻害剤;ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンを含むスタチンHMGCoA還元酵素阻害剤;神経保護剤、例えばフリーラジカル消去剤、カルシウムチャンネルブロッカー、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、エダラボン、ビタミンC、トロロックス、シチコリンおよびミニサイクリンなどの酸化防止剤、および2R-2-プロピルオクタン酸などの反応性星状阻害剤;プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールなどのベータアドレナリン作動性遮断剤;メマンチンを含むNMDA受容体アンタゴニスト;トラキソプロジルなどのNR2Bアンタゴニスト;5-HT1Aアゴニスト;チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト;トロンビン阻害剤;アルガトロバンなどの抗血栓剤;エナラプリルなどの降圧剤;シクランデレート;ノシセプチンアンタゴニストなどの血管拡張薬;DPIVアンタゴニスト;GABA5逆アゴニスト;および選択的アンドロゲン受容体修飾因子より選択される付加的な薬剤と組み合わせて、患者に投与されることを特徴とする。本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、間質性膀胱炎の療法などの、LPA依存性またはLPA介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、ほんの一例としての、ジメチルスルホキシド、オマリズマブおよびペントサンポリサルフェートより選択される少なくとも一つの付加的な薬剤と共同して患者に投与することを含む。本願明細書に記載のさらにもう一つ別の実施態様にて、呼吸器障害例えば、喘息、COPDおよび鼻炎の療法などの、LPA依存性またはLPA介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、ほんの一例としての、呼吸器疾患の治療に使用される少なくとも一つの薬剤と共同して投与することを含む。呼吸器疾患の治療に使用される薬剤は、限定されないが、気管支拡張剤例えば、交感神経様作用剤およびキサンチン誘導体、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、ロイコトリエン修飾因子、経鼻用うっ血除去剤、呼吸器酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン例えば、メピラミンピリラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロラフェナミンクロルフェニラミン、デキシクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラチジン、プロメタジン、アリメマジントリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパラジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホモレロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸、トリアムシノロンアセトニド、臭化イプラトロピウム、シュードエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピリフェニドン、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質FLPA阻害剤、FLPA修飾因子および5-LO阻害剤を包含する。本願明細書に記載の特定の実施態様にて、喘息および/またはCOPDの療法などの、LPA依存性またはLPA介在性症状または疾患の治療方法は、抗炎症薬を患者に投与することを含む。ある実施態様にて、喘息および/またはCOPDの療法などの、LPA依存性またはLPA介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、限定されないが、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾剤、肥満細胞安定化剤、キサンチン、抗コリン作動剤、β-2アゴニスト、FLPA阻害剤、FLPA修飾因子または5-LO阻害剤より選択される少なくとも一つの付加的な剤と共同して患者に投与することを含む。β-2アゴニストは、限定されないが、短時間作用性β-2アゴニスト例えば、サルブタモールアルブテロール、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロールおよびビトルテロールメシレートおよび長時間作用性β-2アゴニスト例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バムブテロールおよびクレンブテロールを包含する。FLPA阻害剤および/またはFLPA修飾因子は、限定されないが、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-ベンジル]-5-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-6-エトキシ-ピリジン-3-イル-ベンジル]-5-5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、MK-886、MK-0591、BAY-x1005ならびに米国特許公開番号2007/0225285、2007/0219206、2007/0173508、2007/0123522および2007/0105866その各々を出典明示により本願明細書の一部とするに記載の化合物を包含する。グルココルチコイドは、限定されないが、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンを包含する。抗コリン作用剤は、限定されないが、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを包含する。マスト細胞安定化剤は、限定されないが、クロモグリケートおよびネドクロミルを包含する。キサンチンは、以下に限定されないが、アミノフィリン、テオブロミンおよびテオフィリンを包含する。ロイコトリエンアンタゴニストは、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する。5-LO阻害剤、限定されないが、ジレウトン、VIA-2291ABT761、AZ-4407およびZD-2138および米国特許公開番号2007/0149579、PCT公開番号WO2007/016784に見られる化合物を包含する。本願明細書に記載のもう一つ別の特定の実施態様にて、アレルギー疾患または症状の療法などの、LPA依存性またはLPA介在性症状または疾患の治療方法は、本発明の化合物、医薬組成物または薬物を、患者に、ほんの一例として、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、副腎皮質ステロイドおよびうっ血除去剤より選択される少なくとも一つの付加的な作用剤と合わせて投与することを特徴とする。ロイコトリエンアンタゴニストは、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する。一の態様において、本願明細書に記載のLPA受容体アンタゴニストはは、限定されるものではないが、併用吸入剤フルチカゾンとサルメテロールの経口用吸入剤例、ADVAIR登録商標;吸入用β-2アゴニストアルブテロール吸入剤;アルブテロール噴霧器用溶液;ホルモテロール;イソプロテレノール経口用吸入剤;レバルブテロール;メタプロテレノール吸入剤;ピルブテロール酢酸経口吸入剤;サルメテロールエアロゾル吸入剤;サルメテロール粉末吸入剤;テルブタリン吸入剤;吸入用副腎皮質ステロイドベクロメタゾン経口吸入剤;ブデソニド吸入溶液;ブデソニド吸入剤;フルニソリド経口吸入剤;フルチカゾン吸入用エアロゾル;経口吸入用フルチカゾン粉末;モメタゾン吸入粉末;トリアムシノロン経口吸入剤;ロイコトリエン修飾剤モンテルカスト;ザフィルクカスト;ジレウトン;マスト細胞安定化剤クロモリン吸入剤;ネドクロミル経口吸入剤;モノクローナル抗体オマリズマブ;経口β-2アゴニストアルブテロール経口シロップ;アルブテロール経口錠剤;メタプロテレノール;テルブタリン;気管支拡張剤アミノフィリン;オクストリフィリン;テオフィリンを含む、喘息の治療に使用される一または複数の薬剤と共同して投与される。一の態様において、本願明細書に記載のLPA受容体アンタゴニストは、限定されないが、抗ヒスタミンとうっ血除去剤の併用剤セチリジンとシュードエフェドリン;デスロラタジンとシュードエフェドリンER;フェキソフェナジンとシュードエフェドリン;ロラタジンとシュードエフェドリン;抗ヒスタミンアゼラスチン経鼻スプレー;ブロムフェニラミン;ブロモフェニラミン経口懸濁液;カルビノキサミン;セチリジン;クロルフェニラミン;クレマスチン;デスロラタジン;デキサクロルフェニラミンER;デキサクロルフェニラミン経口シロップ;ジフェンヒドラミン経口剤;フェキソフェナジン;ロラタジン;プロメタジン;うっ血除去剤シュードエフェドリン;ロイコトリエン修飾剤モンテルカスト;モンテルカスト顆粒剤;経鼻抗コリン作動剤イプラトロピウム;経鼻副腎皮質ステロイドベクロメタゾン経鼻吸入剤;ブデソニド経鼻吸入剤;フルニソリド経鼻吸入剤;フルチカゾン経鼻吸入剤;モメタゾン経鼻スプレー;トリアムシノロン経鼻吸入剤;トリアムシノロン経鼻スプレー;経鼻用うっ血除去剤フェニレフリン;経鼻用マスト細胞安定化剤クロモリン経鼻スプレーを含む、アレルギーの治療に使用される、一または複数の薬剤と共同して投与される。一の態様において、本願明細書に記載のLPA受容体アンタゴニストは、限定されるものではないが、抗コリン作動剤-臭化イプラトロピウム経口吸入剤;併用吸入剤アルブテロールとイプラトロピウム例、COMBIVENT登録商標、デュオネブ;フルチカゾンとサルメテロール経口吸入剤例、ADVAIR登録商標;副腎皮質ステロイドデキサメタゾン錠;フルドロコルチゾン酢酸;ヒドロコルチゾン錠;メチルプレドニゾロン;プレドニゾロン液剤;プレドニゾン経口剤;トリアムシノロン経口剤;吸入用β-2アゴニストアルブテロール吸入剤;アルブテロール噴霧器用溶液;ホルモテロール;イソプロテレノール経口吸入剤;レバルブテロール;メタプロテレノール吸入剤;ピルブテロール酢酸経口吸入剤;サルメテロールエアロゾル吸入剤;サルメテロール粉末吸入剤;テルブタリン吸入剤;吸入用副腎皮質ステロイドベクロメタゾン経口吸入剤;ブデソニド吸入溶液;ブデソニド吸入剤;フルニソリド経口吸入剤;フルチカゾンエアロゾル吸入剤;フルチカゾン粉末経口吸入剤;トリアムシノロン経口吸入剤;粘液溶解剤グアイフェネシン;経口β-2アゴニストアルブテロール経口シロップ;アルブテロール経口錠;メタプロテレノール;テルブタリン;気管支拡張剤アミノフィリン;オクストリフィリン;テオフィリンを含む、慢性閉塞性肺疾患COPDを治療するのに使用される一または複数の薬剤と共同して投与される。一の実施態様において、本発明の式IまたはIIの化合物は、吸入副腎皮質ステロイドと合わせて患者に投与される。一の実施態様において、本発明の式IまたはIIの化合物はβ2-アドレナリン作動性受容体アゴニストと合わせて患者に投与される。一の実施態様において、式IまたはIIの化合物は、短時間作用性β2-アドレナリン作動性受容体アゴニストと合わせて患者に投与される。一の実施態様において、式IまたはIIの化合物は長時間作用性β2-アドレナリン作動性受容体アゴニストと合わせて患者に投与される。キット/製品本願明細書に記載の治療的用途に用いるためのキットおよび製品もここに記載される。かかるキットは、バイアル、チューブ等などの一または複数の容器を収容することを特徴とする、キャリア、パッケージまたは容器からなり、その容器の各々は、ここに記載の方法にて用いられる別々の成分のの一つを含み得る。適当な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管を包含する。該容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックを含む、いずれか許容れる材料で形成される。例えば、容器は、一または複数の本願明細書に記載の化合物を、所望により一の組成物にて、またはここに開示のもう一つ別の薬剤と組み合わせて含むことができる。容器は、所望により、滅菌性点検口を有してもよい例えば、該容器は皮下注射針により穿刺可能な栓を有する静脈内溶液の袋またはバイアルであり得る。かかるキットは、所望により、化合物と、識別記載、ラベルまたはここに記載の方法での使用に関連する指示書とを含んでもよい。キットは、典型的には、一または複数の付加的な容器を含み、その各々は、本願明細書に記載の化合物の使用についての販売および使用者の基準より望ましい、一または複数の種々の材料所望により濃縮された形態であってもよい試薬、および/または装置などを有するであろう。かかる材料の非限定的な例として、限定されるものではないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内容物および/または使用説明を列挙するキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび/またはチューブ用ラベル、および/または使用説明についての添付文書が挙げられる。一連の指示書もまた、典型的には、含まれる。ラベルは容器上にあることも、容器に添付することもできる。ラベルを形成する文字、数字または他の符号が容器それ自体に貼り付け、成型、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり得、該容器も保持する貯蔵器またはキャリアの中に、ラベルが添付文書としてある場合、ラベルは該容器に添付され得る。ラベルは内容物が特定の治療用途に使用され得ることを示すように用いられ得る。ラベルは、ここに記載される方法にあるように、内容物の使用に関する方向を示し得る。実施例これらの実施例は単なる例示として提供されるものであり、特許請求の範囲を限定するものではない。化合物の合成実施例11-4’-{4-[1-2-クロロ-フェニル-エトキシカルボニルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸化合物1-1の合成工程1:3-ブロモ-ピリジン-4-イル-カルバミン酸1-2-クロロ-フェニル-エチルエステル3-ブロモ-ピリジン-4-イルアミン055g、32ミリモルをトルエン2mLに溶かし、次にヒューニッヒ塩基11mL、64ミリモルおよびホスゲントルエン中19M、18mL、35ミリモルを加えた。1-2-クロロ-フェニル-エタノール05g、32ミリモル/トルエン3mLを加え、反応物を100°Cで25時間加熱し、その際には分析用LCMSによって出発物質は観察されなかった。該反応物をEtOAc/H2Oの後処理に付し、ついでシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物を得た。工程2:[3-4-ヒドロキシ-フェニル-ピリジン-4-イル]-カルバミン酸1-2-クロロ-フェニル-エチルエステル3-ブロモ-ピリジン-4-イル-カルバミン酸1-2-クロロ-フェニル-エチルエステル0180g、051ミリモル、4-ヒドロキシフェニルボロン酸0104g、076ミリモルおよび炭酸カリウム0245g、178ミリモルをDME:H2O2:1、3mLに懸濁させた。該懸濁液をN2気体で5分間パージし、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00058g、0051ミリモルを加え、N2気体パージを付加的に5分間続けた。反応容器を密封し、80°Cに1時間加熱し、ついで冷却させた。反応混合液をEtOAc/H2Oの後処理に供し、次にシリカゲル上で精製し、表記化合物を得た。工程3:トリフルオロ-メタンスルホン酸4-{4-[1-2-クロロ-フェニル-エトキシカルボニルアミノ]-ピリジン-3-イル}-フェニルエステル[3-4-ヒドロキシ-フェニル-ピリジン-4-イル]-カルバミン酸1-2-クロロ-フェニル-エチルエステル0230g、062ミリモル、N-フェニル-ビストリフルオロメタンスルホンイミド0267g、075ミリモルおよび炭酸セシウム0609g、187ミリモルをDMF5mL中で一緒に混合した。反応混合液をN2雰囲気下で一夜攪拌し、ついでEtOAc/H2Oの後処理に付した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、表記化合物を得た。工程4:1-4’-{4-[1-2-クロロ-フェニル-エトキシカルボニルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:トリフルオロ-メタンスルホン酸4-{4-[1-2-クロロ-フェニル-エトキシカルボニルアミノ]-ピリジン-3-イル}-フェニルエステルおよび1-4-ボロノフェニルシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。後処理に付した後、粗物質を分取性HPLCを介して精製し、表記化合物を得た。実施例21-[2’’-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸化合物1-2の合成工程1:2-ブロモ-フェニル-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステル次の出発物質:2-ブロモ-フェニルアミン、ホスゲンおよびR-1-フェニル-エタノールを用い、実施例1、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:4’-ヒドロキシ-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステル次の出発物質:2-ブロモ-フェニル-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステルおよび4-ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:トリフルオロ-メタンスルホン酸2’-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-4-イルエステル次の出発物質:4’-ヒドロキシ-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステルを用い、実施例1、工程3に記載の操作に従って調製した。DMFの代わりにアセトニトリルを溶媒として用いた。工程4:1-[2’’-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:トリフルオロ-メタンスルホン酸2’-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-4-イルエステルおよび1-4-ボロノフェニルシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。実施例31-{4’-[3-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-3の合成工程1:4-クロロ-ピリジン-3-イル-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステル次の出発物質:4-クロロ-ピリジン-3-イルアミン、ホスゲンおよびR-1-フェニル-エタノールを用い、実施例1、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:[4-4-ヒドロキシ-フェニル-ピリジン-3-イル]-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステル次の出発物質:4-クロロ-ピリジン-3-イル-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステルおよび4-ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:トリフルオロ-メタンスルホン酸4-[3-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イル]-フェニルエステル次の出発物質:[4-4-ヒドロキシ-フェニル-ピリジン-3-イル]-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステルを用い、実施例1、工程3に記載の操作に従って調製した。DMFの代わりにアセトニトリルを溶媒として用いた。工程4:1-{4’-[3-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:トリフルオロ-メタンスルホン酸4-[3-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イル]-フェニルエステルおよび1-4-ボロノフェニルシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。実施例41-{4’-[4-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-4の合成工程1:5-4-ブロモ-フェニル-オキサゾール-4-カルボン酸5-4-ブロモ-フェニル-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル10g、34ミリモルをMeOH:H2O5:1、60mLに溶かし、ついで水酸化リチウム10g、418ミリモルを加えた。該反応物を60°Cで10分間加熱し、次に冷却させた。該反応物を酸性水性/CH2Cl2の後処理に付し、次に濃縮して表記化合物を得た。工程2:[5-4-ブロモ-フェニル-オキサゾール-4-イル]-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステル5-4-ブロモ-フェニル-オキサゾール-4-カルボン酸05g、19ミリモル、R-1-フェニル-エタノール025mL、20ミリモルおよびトリエチルアミン055mL、38ミリモルをトルエン10mLに溶かした。ジフェニルホスホリルアジド05mL、23ミリモルを加え、該反応物を80°Cに加熱した。反応をLCMSでモニター観察し、完了していた場合に冷却し、標準的な水性後処理に付した。粗製物質をシリカゲル上で精製し、表記化合物を得た。工程3:1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロパンカルボニトリル水酸化カリウム143g、255ミリモルをH2O5mLおよびトルエン40mLに溶かした。4-ブロモフェニルアセトニトリル50g、255ミリモルおよびテトラブチルアンモニウムブロミド041g、13ミリモルを加え、1,2-ジブロモエタン325mL、38ミリモルを10分間にわたって滴下して加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、ついで標準的な水性後処理に供し、濃縮して表記化合物を得た。工程4:1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロパンカルボン酸1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロパンカルボニトリル5g、225ミリモルおよび水酸化カリウム5g、893ミリモルをエチレングリコール70mL中に合わせ、反応液を180°Cで4時間攪拌した。混合液をH2Oに注ぎ、酸性にし、濾過して表記化合物を得た。工程5:1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロパンカルボン酸5g、207ミリモル/EtOH50mLを硫酸2mLで処理し、該反応液を75°Cで1時間攪拌した。標準的な水性後処理に付し、表記化合物を得た。工程6:1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル3g、13ミリモル、ビスピナコラトジボロン337g、161ミリモルおよび酢酸カリウム28g、290ミリモルを、N2下、1,4-ジオキサン30mL中で合わせた。該溶液をN2で10分間パージし、ついで1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムII050g、065ミリモルを加え、反応物を80°Cで2時間加熱した。水性後処理に付した後、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー0-30EtOAc/ヘキサンにより精製し、表記化合物を得た。工程7:1-{4’-[4-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:[5-4-ブロモ-フェニル-オキサゾール-4-イル]-カルバミン酸R-1-フェニル-エチルエステルおよび1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。また、触媒として1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムIIを用いた。工程8:1-{4’-[4-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[4-R-1-フェニル-エトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例51-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-5の合成工程1:1-2-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オール2-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド125g、672ミリモルをTHF10mLに溶かし、0°Cに冷却した。臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムTHF中05M、202mL、1008ミリモルをゆっくりと加え、反応液を0°Cで1時間、ついで室温で30分間攪拌した。反応をTLCでモニター観察し、完了していた場合に10mLのNH4Cl飽和水溶液でクエンチさせた。THFの体積を減らし、反応液をEtOAc/H2Oの後処理に供した。粗製物質をシリカゲル0-100EtOAc/ヘキサンで精製し、表記化合物を得た。工程2:1-4’-ブロモ-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル2g、633ミリモル、1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン197g、696ミリモルおよび炭酸水素ナトリウム159g、1898ミリモルをDME:H2O2:1に溶かした。該溶液をN2気体で10分間パージさせ、次に1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムII052g、0063ミリモルを加え、N2気体をさらに5分間導入した。反応液を80°Cで4時間加熱し、ついで冷却させ、EtOAc/H2Oの後処理に付した。粗製物質をシリカゲル0-70EtOAc/ヘキサンで精製し、表記化合物を得た。工程3:1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-4’-ブロモ-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびビスピナコラトジボロンを用い、実施例4、工程6に記載の操作に従って調製した。工程4:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび1-2-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程5:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル0258g、052ミリモルをTHF2mLおよびEtOH1mLに溶かした。NaOH3N水性、11当量を加え、反応液を45°Cで一夜攪拌した。該反応液を濃縮乾固させ、H2Oで希釈し、EtOAcで洗浄し、酸性にし、EtOAcで抽出した。該溶液を乾燥かつ濃縮させて表記化合物を得た。実施例61-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-6の合成工程1:1-3-ブロモ-チオフェン-2-イル-4-フェニル-ブタン-1-オール次の出発物質:3-ブロモ-チオフェン-2-カルバルデヒドおよび臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-3-ブロモ-チオフェン-2-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程5に記載の操作に従って調製した。実施例71-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル]-シクロプロパンカルボン酸化合物1-7の合成工程1:1-2-ブロモ-フェニル-4-フェニル-ブタン-1-オール次の出発物質:2-ブロモ-ベンズアルデヒドおよび臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:1-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-2-ブロモ-フェニル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル]-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-[1,1’;4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程5に記載の操作に従って調製した。実施例81-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸化合物1-8の合成工程1:1-4-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オール次の出発物質:4-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒドおよび臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:[1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロピル]-アセトニトリル[1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロピル]-メタノール600g、264ミリモルおよびトリエチルアミン44mL、315ミリモルをCH2Cl2に溶かし、-78°Cに冷却した。塩化メタンスルホニル292ミリモルを加え、該混合液を0°Cで1時間攪拌した。混合液を水性後処理に付し、該反応液の容量を50mLにまで減らした。シアン化ナトリウム39g、796ミリモルおよびDMF50mLを加え、残りのCH2Cl2を減圧下で除去した。ついで、該反応液を70°Cで3時間加熱し、冷却し、標準的な水性後処理に付して表記化合物を得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。工程3:[1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロピル]-酢酸[1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロピル]-アセトニトリル前工程からをEtOH50mLおよびH2O6mLに溶かした。水酸化カリウム54g、96ミリモルを添加し、反応液を加熱して一夜還流させた。冷却後、該反応液を標準的な水性後処理に付し、シリカゲル上で精製し、表記化合物を得た。工程4:[1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロピル]-酢酸エチルエステル次の出発物質:[1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロピル]-酢酸を用い、実施例4、工程5に記載の操作に従って調製した。工程5:{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステル次の出発物質:[1-4-ブロモ-フェニル-シクロプロピル]-酢酸エチルエステルおよびビスピナコラトジボロンを用い、実施例4、工程6に記載の操作に従って調製した。工程6:[1-4’-ブロモ-ビフェニル-4-イル-シクロプロピル]-酢酸エチルエステル次の出発物質:{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステルおよび1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼンを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程7:{1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステル次の出発物質:[1-4’-ブロモ-ビフェニル-4-イル-シクロプロピル]-酢酸エチルエステルおよびビスピナコラトジボロンを用い、実施例4、工程6に記載の操作に従って調製した。工程8:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステル次の出発物質:{1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステルおよび1-4-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程9:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステル0240g、0475ミリモルをTHF5mL、MeOH2mLおよびH2O2mLに溶かし、ついで水酸化リチウム一水和物0100g、238ミリモルを加えた。該反応液を室温で一夜攪拌した。該反応液を標準的な水性後処理に付し、ついでCH2Cl2:ヘキサンでトリチュレートし、生成物を固体として得、それを濾過により回収した。実施例91-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-9の合成工程1:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび1-4-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例101-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸化合物1-10の合成工程1:1-4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オール次の出発物質:4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルバルデヒドおよび臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステル次の出発物質:1-4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび{1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸次の出発物質:1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステルを用い、実施例5、工程5に記載の操作に従って調製した。実施例111-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-11の合成工程1:1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程5に記載の操作に従って調製した。実施例121-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸化合物1-12の合成工程1:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステル次の出発物質:1-2-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび{1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸次の出発物質:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステルを用い、実施例8、工程9に記載の操作に従って調製した。実施例131-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸化合物1-13の合成工程1:1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステル次の出発物質:1-3-ブロモ-チオフェン-2-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび{1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸次の出発物質:1-{4’-[2-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステルを用い、実施例8、工程9に記載の操作に従って調製した。実施例141-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸化合物1-14の合成工程1:1-4-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オール次の出発物質:4-ブロモ-チオフェン-3-カルバルデヒドおよび臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステル次の出発物質:1-4-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび{1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸次の出発物質:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例151-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-15の合成工程1:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-4-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例8、工程9に記載の操作に従って調製した。実施例161-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-イソキノリン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-16の合成工程1:1-3-クロロ-イソキノリン-4-イル-4-フェニル-ブタン-1-オール次の出発物質:3-クロロ-イソキノリン-4-カルバルデヒドおよび臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-イソキノリン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-3-クロロ-イソキノリン-4-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-イソキノリン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-イソキノリン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例8、工程9に記載の操作に従って調製した。実施例171-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-17の合成工程1:1-3-ブロモ-ピリジン-4-イル-4-フェニル-ブタン-1-オール次の出発物質:3-ブロモ-ピリジン-4-カルバルデヒドおよび臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-3-ブロモ-ピリジン-4-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[4-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-ピリジン-3-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例181-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-18の合成工程1:1-2-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オール次の出発物質:2-ブロモ-チオフェン-3-カルバルデヒドおよび臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-2-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例191-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸化合物1-19の合成工程1:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステル次の出発物質:1-2-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび{1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステルを用い、実施例1、工程2に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸次の出発物質:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステルを用い、実施例8、工程9に記載の操作に従って調製した。実施例201-{4’-[1-メチル-5-6-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-20の合成工程1:4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-フェニル-ピリジン-2-イル-アミン4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン02g、114ミリモルおよび2-クロロ-6-フェニル-ピリジン032g、17ミリモルをDMF5mLに溶かし、ついで水素化ナトリウム油中60分散液、009g、23ミリモルを加えた。反応液を100°Cで30分間加熱し、次に冷却し、標準的な水性後処理に付した。残渣をシリカゲルヘキサン中0-40EtOAc上で精製し、表記化合物を得た。工程2:1-{4’-[1-メチル-5-6-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-フェニル-ピリジン-2-イル-アミンおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[1-メチル-5-6-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[1-メチル-5-6-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例211-4’-{5-[3-4-クロロ-フェニル-1-メチル-プロピルアミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸化合物1-21の合成工程1:4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸2g、976ミリモルおよびトリエチルアミン150mL、1073ミリモルをトルエン10mL中で合わせた。ジフェニルホスホリルアジド231mL、1073ミリモルを加え、該反応液を室温で3時間攪拌した。tert-ブタノール112mL、1171ミリモルを加え、該反応液を60°Cで一夜攪拌した。冷却後、t-BuOHを減圧下で除去し、該反応液をEtOAc/H2Oの後処理に供した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0-100EtOAcを介して精製し、表記化合物を得た。工程2:1-[4’-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-[4’-5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル1-[4’-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル049g、11ミリモルをHClジオキサン中4N、3mLに溶かし、室温で30分間攪拌した。反応液を濃縮乾固させし、表記化合物を塩酸塩として得た。工程4:4-4-クロロ-フェニル-ブタン-2-オン4-クロロベンジリデンアセトン1g、55ミリモルをEtOAc10mLに溶かし、次に酸化白金IV触媒量を加えた。該混合物をN2気体で、次にH2気体でパージし、ついでH2雰囲気下で2時間攪拌した。該混合液をN2気体でパージし、濾過して触媒を除去した。粗製物質をシリカゲル上で精製し、表記化合物を得た。工程5:1-4’-{5-[3-4-クロロ-フェニル-1-メチル-プロピルアミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル1-[4’-5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル0125g、0346ミリモルおよび4-4-クロロ-フェニル-ブタン-2-オン0095g、052ミリモルをMeOH5mLに溶かした。酢酸0030mL、052ミリモルを少量のモレキュラシーブスと一緒に加え、該反応物を30°Cで一夜攪拌した。次に、シアノホウ水素化ナトリウム0033g、052ミリモルを加え、該反応物を60°Cで4時間加熱した。さらなる05当量のシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、反応物の加熱を1時間続けた。すべての溶媒を除去し、残渣をEtOAc/H2Oの後処理に付した。残渣をシリカゲルヘキサン中0-100EtOAcで、つづいてCH2Cl2中0-10MeOHで上で2回精製し、表記化合物を得た。工程6:1-4’-{5-[3-4-クロロ-フェニル-1-メチル-プロピルアミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-4’-{5-[3-4-クロロ-フェニル-1-メチル-プロピルアミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例221-4’-{5-[1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-ヒドロキシ-メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸化合物1-22の合成工程1:1-[4’-5-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルバルデヒドおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-プロパ-2-イニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-[4’-5-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび臭化エチニルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程3:1-4’-{5-[1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-ヒドロキシ-メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル1-{4’-[5-1-ヒドロキシ-プロパ-2-イニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル017g、045ミリモルおよびベンジルアジド0072g、054ミリモルをDMSO5mL中で合わせた。硫酸銅II0001g、0005ミリモルおよびアスコルビン酸ナトリウム0001g、005ミリモルをH2O2mL中で合わせ、該溶液を該DMSO混合物に添加した。反応液を室温で18時間攪拌し、次にEtOAc/H2Oの後処理に供した。シリカゲルヘキサン中0-70EtOAc上で精製し、表記化合物を得た。工程4:1-4’-{5-[1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-ヒドロキシ-メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-4’-{5-[1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-ヒドロキシ-メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例231-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸化合物1-23の合成工程1:1-4-ブロモ-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オール次の出発物質:4-ブロモ-2-エチル-2H-ピラゾール-3-カルバルデヒドおよび臭化3-フェニル-プロピルマグネシウムを用い、実施例5、工程1に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-4-ブロモ-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例241-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸化合物1-24の合成工程1:1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステル次の出発物質:1-4-ブロモ-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程2:1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸次の出発物質:1-{4’-[1-エチル-5-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロピル-酢酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例251-4’-{1-メチル-5-[2-フェニル-チアゾール-5-イルメチル-アミノ]-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸化合物1-25の合成工程1:1-4’-{1-メチル-5-[2-フェニル-チアゾール-5-イルメチル-アミノ]-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル次の出発物質:1-[4’-5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび2-フェニル-チアゾール-5-カルバルデヒドを用い、実施例21、工程5に記載の操作に従って調製した。工程2:1-4’-{1-メチル-5-[2-フェニル-チアゾール-5-イルメチル-アミノ]-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸次の出発物質:1-4’-{1-メチル-5-[2-フェニル-チアゾール-5-イルメチル-アミノ]-1H-ピラゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例261-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エナンチオマーA化合物1-26の合成工程1:1-2-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールエナンチオマーA実施例18、工程1に記載の操作に従って調製した。反応終了後に、ラセミ生成物をキラル分取性HPLCADカラム、ヘキサン中1EtOH、30分間作動を介してそのエナンチオマーに分けた。該カラムより溶出した最初のエナンチオマー22分がエナンチオマーAである。工程2:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルエナンチオマーA次の出発物質:1-2-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールエナンチオマーAおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エナンチオマーA次の出発物質:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルエナンチオマーAを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。実施例271-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エナンチオマーB化合物1-27の合成工程1:1-2-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールエナンチオマーA実施例18、工程1に記載の操作に従って調製した。反応終了後に、ラセミ生成物をキラル分取性HPLCADカラム、ヘキサン中1EtOH、30分間作動を介してそのエナンチオマーに分けた。該カラムより溶出した最初のエナンチオマー24分がエナンチオマーBである。工程2:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルエナンチオマーB次の出発物質:1-2-ブロモ-チオフェン-3-イル-4-フェニル-ブタン-1-オールエナンチオマーBおよび1-[4’-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例5、工程2に記載の操作に従って調製した。工程3:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エナンチオマーB次の出発物質:1-{4’-[3-1-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル-チオフェン-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルエナンチオマーBを用い、実施例4、工程1に記載の操作に従って調製した。いくつかの実施態様にて、島津製LCMS2010Aを用いて質量分析データmassspecdataを得る。実施例28ヒトLPA1を安定して発現するCHO細胞系の確立ヒトLPA1受容体をコードする1.1kbのcDNAをヒト肺よりクローンした。ヒト肺RNAClontechLaboratoriesIncUSAをRETROSCRIPT登録商標キットAmbionIncを用いて逆転写し、ヒトLPA1についての全長cDNAをPCRにより該逆転写反応体より得た。クローンされたヒトLPA1のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで決定し、公開されたヒトLPA1配列Anら、BiochemBiophysResCommun231619と同じであることを確認した。cDNAをpCDNA5/FRT発現プラスミドにクローン中にクローンし、リポフェクタミン2000InvitrogenCorp、USAと一緒にCHO細胞にトランスフェクトした。ヒトLPA1を安定して発現するクローンをハイグロマイシンを用いて選択し、LPAに応答してCa流出を示す細胞であると同定した。実施例29ヒトLPA2を一時的に発現する細胞の産生ヒトLPA2受容体cDNAを含むベクターをMissouriSTcDNAResourceCenterwwwcdnaorgより入手した。ヒトLPA2についての全長cDNAフラグメントをPCRにより該ベクターから得た。クローンされたヒトLPA2のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで決定し、公開されたヒトLPA2配列NCBIaccessionnumberNM004720と同じであることを確認した。該cDNAをpCDNA3.1発現プラスミド中にクローンし、B103細胞InvitrogenCorpUSAを96-ウェルポリ-D-リジン被覆のプレートに30,000-35,000個の細胞/ウェルで02μlのリポフェクタミン2000および02μgのLPA2発現ベクターと一緒に播種することで該cDNAを該細胞にトランスフェクトさせた。LPA誘発性Ca流出についてアッセイする前に該細胞を完全培地にて一夜培養させた。実施例30ヒトLPA3を安定して発現するCHO細胞系の確立ヒトLPA3受容体cDNAを含むベクターをMissouriSTcDNAResourceCenterwwwcdnaorgより入手した。ヒトLPA3についての全長cDNAフラグメントをPCRにより該ベクターから得た。クローンされたヒトLPA3のヌクレオチド配列をシーケンシングすることで決定し、公開されたヒトLPA3配列NCBIaccessionnumberNM012152と同じであることを確認した。該cDNAをpCDNA5/FRT発現プラスミドにクローンし、リポフェクタミン2000InvitrogenCorpUSAを用いてCHO細胞にトランスフェクトさせた。ヒトLPA3を安定して発現するクローンをハイグロマイシンを用いて選択し、LPAに応答してCa流出を示す細胞であると同定した。実施例31LPA1およびLPA3カルシウム流出アッセイヒトLPA1またはLPA3を発現するCHO細胞を、アッセイの1または2日前に、96ウェルのポリ-D-リジン被覆のプレートに、20,000-45,000個の細胞/ウェルで播種させる。該アッセイの前に、細胞をPBSで1回洗浄し、次に血清不含培地で一夜培養する。該アッセイの当日に、アッセイ緩衝液Ca2およびMg2を含み、20mMのHepesおよび0.3脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含有するHBSS中のカルシウム指示染料Calcium4、MolecularDevicesを各ウェルに加え、インキュベーションを37°Cで1時間続ける。25DMSO中の10μlの試験化合物をウェルに加え、インキュベーションを室温で30分間続ける。10nMのLPAを添加することで細胞を刺激し、PLEXSTATION登録商標3MolecularDevicesを用いて細胞内Ca2を測定する。薬物滴定曲線をグラフパッドプリズム解析に付してIC50を決定する。実施例32LPA2カルシウム流出アッセイBT-20ヒト乳癌細胞を、ポリ-D-リジン被覆した側壁が黒色で底部が透明のプレートに、25,000-35,000個の細胞/ウェルで播種させる。一夜培養した後に、細胞をPBSで1回洗浄し、次にアッセイの4-6時間前は血清を欠乏させる。該アッセイの当日に、アッセイ緩衝液Ca2およびMg2を含み、20mMのHepesおよび0.3脂肪酸不含ヒト血清アルブミンを含有するHBSS中のカルシウム指示染料Calcium5、MolecularDevicesを各ウェルに加え、インキュベーションを37°Cで15分間続ける。25DMSO中の25μlの試験化合物をウェルに加え、インキュベーションを37°Cで15分間続ける。100nMのLPAを添加することで細胞を刺激し、PLEXSTATION登録商標3MolecularDevicesを用いて細胞内Ca2を測定する。薬物滴定曲線をSYMYX登録商標AssayExplorer解析に付してIC50を決定する。実施例33GTPγS結合アッセイGTPのLPA1との結合を阻害する化合物の能力をメンブランGTPγSアッセイを介して評価する。組換えヒトLPA1受容体を安定的に発現するCHO細胞を、1mMのDTTを含有するHepes、7.4に再懸濁させ、溶解させ、75,000xgで遠心分離に付し、膜をペレット状にする。該膜を、1mMのDTTおよび10グリセロールを含有する、10mMHepes、7.4に再懸濁させる。膜約25μg/ウェルを96ウェルプレートのアッセイ緩衝液50mMHepes、pH7.4、100mMNaCl、10mMMgCl2、50μg/mlサポニンおよび0.2脂肪酸不含ヒト血清アルブミン中にて0.1nM[35S]-GTPγS、900nMLPA、5μMGDPおよび試験化合物と一緒に30°Cで30分間インキュベートする。ホワットマンGF/Bガラスファイバーフィルタープレートを介する急速濾過に付して反応を終了させる。該フィルタープレートを1mlの冷洗浄緩衝液50mMHepes、7.5、100mMNaClおよび10mMMgCl2で3回洗浄して乾燥させる。次にシンチラントをプレートに加え、フィルターに保持されている放射活性をPackardTOPCOUNT登録商標PerkinElmerで測定する。放射活性の結合全体からリガンド900nMリガンドの不存在下での非特異的結合を差し引いて特異的結合を決定する。薬物滴定曲線をグラフパッドプリズム解析に供してIC50を決定した。本発明の代表的化合物についての具体的なインビトロ生物学的データを次に表示する。A=03μM未満;B=03μM以上、1μM未満;C=1μM以上、10μM未満実施例34LPA1-走化性アッセイA2058ヒトメラノーマ細胞の走化性をNeuroprobeCHEMOTX登録商標Systemプレート8μm細孔径、57mm直径部位を用いて測定する。フィルター部位を20mMHepes、pH7.4中0001フィブロネクチンSigmaで被覆し、乾燥させる。A2058細胞にて24時間血清を欠乏させ、ついでCellStripperで収穫し、DMEM0.1脂肪酸不含ウシ血清アルブミンBSAに1x106/mlの濃度で再懸濁させる。細胞を0.1脂肪酸不含BSAを含有するDMEM中にて等容量の試験化合物2Xと混合し、37°Cで15分間インキュベートする。LPA0.1脂肪酸不含BSAを含有するDMEM中に100nMまたはベヒクルを下側チャンバーの各ウェルに加え、50μlの細胞懸濁液/試験化合物をCHEMOTX登録商標プレートの上方部に適用する。プレートを37°Cで3時間インキュベートし、ついで細胞をPBSですすぎ、削り落とすことで該上方部より取り出す。フィルターを乾燥させ、ついでHEMA3登録商標StainingSystemFisherScientificで染色させる。フィルターの吸光度を590nmで読み取り、IC50をSYMYX登録商標AssayExplorerを用いて決定する。実施例35マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症実験雌C57BL/6マウスHarlan、25-30gを一ケージに付き4匹収容し、試験開始の少なくとも7日間は食べ物および水へのアクセスが自由であり、環境に順化させる。訓化期に入った後、マウスをイソフルラン100O2中5で麻酔し、硫酸ブレオマイシン0.01-5U/kg、HenryScheinを気管内注入を介して投与するCuzzocreaSら、AmJPhysiolLungCellMolPhysiol292L1095104。マウスを各ケージに戻し、実験期間の間、毎日モニター観察する。試験化合物またはベヒクルを経口、腹腔内または皮下的に毎日投与する。投薬の経路および頻度は予め決定した薬物動態的特性に基づく。ブレオマイシン注入から3、7、14、21または28日経過後に、イソフルランを吸入させてすべての動物を殺す。殺してから、マウスに1mlのシリンジに連結した20ゲージの血管カテーテルを挿管する。肺を生理食塩水で洗浄し、気管支肺胞洗浄液BALFを得、次に摘出し、その後の病理組織学的分析用に10中性緩衝ホルマリンに固定する。BALFを800xで10分間遠心分離に付し、細胞をペレット状にし、その細胞上澄を取りだし、その後のDC蛋白アッセイキットBioradHerculesCAを用いる蛋白分析、およびSircolBiocolorLtdUKを用いる可溶性コラーゲン分析のために-80°Cで凍結させる。市販されているELISAを用いて、BALFを、形質転換成長因子β1、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ-1の組織阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ-7、結合組織成長因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、プロ線維性および組織損傷バイオマーカーの濃度について分析する。細胞ペレットをPBSに再び懸濁させる。細胞数全体をHEMAVET登録商標血液システムDrewScientific、Wayne、PAを用いて計算し、ShandonサイトスピンThermoScientific、Waltham、MAを用いてディファレンシャル細胞数を測定する。ヘマトキシリンおよびエオシンHEならびにトリクロムを用いて肺組織を染色し、肺線維症を光学顕微鏡10x倍率を用いる半定量的組織病理学的評点化AshcroftTら、JClinPath414674701988により、および光学顕微鏡を用いる肺組織断片中のコラーゲンの定量的コンピュータ支援濃度測定により決定する。データをグラフパッドプリズムを用いてプロットし、群間の統計的差異を決定する。実施例36マウス四塩化炭素CCl4誘発性肝線維症実験4匹/ケージにて収容した雌C57BL/6マウスHarlan、20-25gは、試験開始の少なくとも7日間は、食べ物および水と自由にアクセスしており、環境に順化させる。訓化期に入った後、トウモロコシ油ベヒクル100μl容量に希釈したCCl410ml/体重kgを腹腔内注射を介して、週に2回、8週間マウスに投与する。HigaziAAら、ClinExpImmunol1521:16373Apr2008EpubFeb142008。対照のマウスには、等容量のトウモロコシ油ベヒクルだけを投与する。試験化合物またはベヒクルを、毎日、経口、腹腔内または皮下投与する。実験の最後にCCl4の最初の腹腔内注射から8週後に、イソフルランを吸入させてマウスを殺し、その後のALT/ASTレベルの分析用に、心穿刺を介して血液を採取する。肝臓を摘出し、その肝臓の二分の一を-80°Cで凍結させ、もう半分を光学顕微鏡10倍率を用いて肝線維症を組織学的に評価するのに10中性緩衝化ホルマリンに固定する。肝組織均質物をSircolBiocolorLtd、UKを用いてコラーゲンレベルについて分析する。固定された肝組織をヘマトキシリンおよびエオシンHEおよびトリクロムを用いて染色し、光学顕微鏡を用いて肝組織の切片をコンピュータによる定量的コラーゲン濃度測定により測定する。血漿および肝臓組織ライゼートもまた、市販のELISAを用いて、炎症の程度、プロ線維性および組織傷害生体指標、例えば、形質転換成長因子β1、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ-1の組織阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ-7、結合組織成長因子および乳酸脱水素酵素活性について分析される。得られたデータをグラフパッドプリズムGraphpadprismを用いてプロットし、群間の統計学的差異を決定する。実施例37マウス静脈内LPA誘発性ヒスタミン放出マウス静脈内LPA誘発性ヒスタミン放出実験を利用してLPA1およびLPA3受容体アンタゴニストのインビボでの効能を決定する。LPA0.1FAFBSA中300μg/マウスを静脈内投与する30分~24時間前に、化合物を10ml/kgの容量にて雌CD-1マウス体重25-35gに腹腔内、皮下または経口的投与する。LPA投与した直後に、マウスを周囲を囲まれたPLEXIGLAS登録商標チャンバーに入れ、2分間にわたってイソフルランに曝す。マウスを取りだし、断頭に付し、血液をEDTA含有の試験管に集める。ついで、血液を10,000xg、4°Cで10分間遠心分離に供する。血漿中のヒスタミン濃度をEIAにより決定する。血漿中の薬物濃度を質量分析により決定する。血液中ヒスタミン放出の50阻害を達成する用量を非線形回帰分析グラフパッドプリズムにより算定し、ED50としてプロットする。この用量と関連する血漿中濃度をEC50としてプロットする。実施例38マウス真皮血管漏出アッセイ体重25-30gの雌BALB/cマウスHarlanは標準的なマウスの餌および水へのアクセスが自由であり、実験を開始する2週間前に環境に順化させる。化合物を水のベヒクル中にて3mg/mlの濃度で調製し、胃管栄養により10ml/kgの容量で送達させ、30mg/kgの用量を投与する。投与から3時間後に、マウスを抑制装置に入れ、尾静脈注射により静脈内にエバンスブルー色素0.2mL、0.5溶液を投与する。ついで、3イソフルラン麻酔薬を用いてマウスを麻酔し、LPA30μg、20μlの脂肪酸不含BSA中0.1を皮内注射させる。LPA注射から30分後、マウスをCO2吸入により殺し、皮膚を攻撃部位より取り外し、2mlのホルムアミドに一夜入れ、エバンスブルー色素を抽出させる。抽出した後、各組織サンプルについて150μlのアリコートのホルムアミドを96ウェルのプレートに入れ、光度計を用いて610nmで読み取る。得られたデータOD単位をグラフパッドプリズムを用いてプロットする。実施例39マウス片側尿管閉塞腎線維症実験4匹/ケージにて収容した雌C57BL/6マウスHarlan、25-30gを、試験開始の少なくとも7日間は食べ物および水へのアクセスが自由であり、環境に順化させる。訓化期に入った後、マウスに左側腎臓に対して片側尿管閉塞UUO術または疑似手術を施す。簡単には、上部左側を縦方向に切開し、左腎臓を暴露する。腎動脈を見つけ、6/0絹糸を動脈と尿管の間に通す。糸を尿管の周りでループにし、3回結び目を作って結び、尿管を完全にライゲートさせる。腎臓を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚を密閉する。マウスを各ケージに戻し、実験の間中、毎日モニター観察する。化合物またはベヒクルを、毎日、経口、腹腔内または皮下投与する。投薬の経路および頻度は予め決定した薬物動態的特性に基づく。UUOの手術から4、8または14日経過後に、イソフルランを吸入させてすべての動物を殺す。殺してから、心臓に穿刺して血液を採取し、腎臓を摘出し、その半分を-80°Cで凍結させ、他の半分を光学顕微鏡10x倍率を用いる腎線維症の組織学的評価のために10中性緩衝ホルマリンに固定する。SircolBiocolorLtdUKを用いて、腎組織ホモジネートをコラーゲンレベルについて分析する。ヘマトキシリンおよびエオシンHEならびにトリクロムを用いて固定した腎組織も染色し、腎線維症を光学顕微鏡を用いる肝組織断片中のコラーゲンの定量的コンピュータ支援濃度測定により決定し、腎ライゼート、血漿および腎組織ライゼート中のコラーゲン内容物も、市販されているELISAを用いて、形質転換成長因子β1、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ-1の組織阻害剤、およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤-1を含む、炎症性、プロ線維性および組織損傷バイオマーカーの濃度について分析する。得られたデータをグラフパッドプリズムを用いてプロットし、群間の統計的差異を決定する。実施例40突発性肺線維症IPFに罹患したヒトにおける臨床実験目的この実験の目的は、突発性肺線維症IPFの患者でプラセボと比べた式IまたはIIの化合物を用いる治療の効能を評価すること、およびIPFの患者でプラセボと比べた式IまたはIIの化合物を用いる治療の安全性を評価することである。主要転帰変数は基線から72週目までの強制肺活量FVCの推定の絶対変化である。二次転帰評価基準は:重要なIPF関連のイベントの複合転帰;無進行生存;基線から72週目までのFVCの推定の絶対変化のカテゴリー評価;基線から72週目までの息切れの変化;基線から72週目までの肺のヘモグロビンHb修正の一酸化炭素拡散能力DLcoの推定の変化;基線から72週目までの6分間の歩行試験6MWTの間の酸素飽和の変化;基線から72週目までの高分解能HRCT評価の変化;基線から72週目までの6MWTにて歩行した距離の変化を包含する。基準この実験に適する患者として、次の試験対象者基準:IPFとの診断;年齢が40~80歳;FVC>50推定値;DLco>35推定値;FVCまたはDLco<90推定値;過去1年以内に改善なし;6分で150メートルの歩行が可能であり、わずか6L/分の補足酸素で飽和>83を維持することを満たす患者が挙げられる。患者が次の基準:肺機能試験を受けることができない;有意な閉塞性肺疾患または気道過応答の徴候がある;治験責任医師の臨床的見解にて、72週以内に無作為に肺移植の必要があり、それが適任であると考えられる;活性感染;肝疾患;癌または2年以内に死に至る可能性のある他の病状;糖尿病;妊娠または授乳;薬物乱用;長期QT症候群の既往歴または家族性病歴;他のIPF治療;治験を受けることができない;他のIPF治験からの離脱、のいずれかを満たす場合には、該患者は排除される患者には、プラセボまたは一定量の式IまたはIIの化合物1mg/日-1000mg/日が経口投与される。主要転帰変数は基線から72週目までのFVCの推定の絶対変化であろう。無作為に選択された最後の患者が72週間の治療を受けるまで、患者は盲検治療を無作為に選択された時から受けるであろう。データモニタリング委員会DMCは患者の安全性を確保するのに定期的に安全性および効能を検討するであろう。72週目が経過した後、病気の進行PODの定義、すなわち、FVCの推定が>10の絶対減少またはDLcoの推定が>15の絶対減少である定義に合致する患者は、その盲検薬に加えて、承認されたIPF療法を受けるのに適しているであろう。承認されているIPF療法は副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびN-アセチル-システインを包含する。実施例41非経口用組成物注射皮下、静脈内等による投与に適する非経口用医薬組成物を調製するために、100mgの式IまたはIIの化合物の水溶性塩を滅菌水に溶かし、ついで10mLの09滅菌生理食塩水と混合する。該混合物を注射による投与に適する投与単位形態に配合する。もう一つ別の態様において、以下の成分を混合して注射製剤を形成する:12gの式IまたはIIの化合物、20mLの酢酸ナトリウム緩衝溶液04M、HCl1NまたはNaOH1M適当なpHまで適量、水滅菌蒸留水20mLまで適量。上記した成分は水を除きすべて一緒にされ、要すれば、必要に応じて、わずかに加熱しながら攪拌される。次に十分な量の水を加える。実施例42経口用組成物経口デリバリー用医薬組成物を調製するのに、100mgの式IまたはIIの化合物を750mgのデンプンと混合する。該混合物を、経口投与に適するハードゼラチンカプセルなどの経口投与単位に配合する。実施例43舌下用組成物ハードトローチ剤ハードトローチ剤などのバッカル送達用医薬組成物を調製するために、100mgの式IまたはIIの化合物を、420mgの粉末糖と混合し、16mLのライトコーンシロップ、24mLの蒸留水および042mLのミント抽出液と混合する。該混合物を緩やかにブレンドし、型に注ぎ、バッカル投与に適するトローチ剤を形成する。実施例44即時崩壊性舌下錠剤即時崩壊性錠剤は、485重量の式IまたはIIの化合物、445重量の微結晶セルロースKG-802、5重量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース50μmおよび2重量のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接圧縮により調製されるAAPSPharmSciTech72:E412006。圧縮錠剤の重量は全体として150mgで維持される。製剤は、その量の式IまたはIIの化合物を、そのすべての量の微結晶セルロースMCCおよびその量の3分の2の低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCと、3次元手動式ミキサーlnversina、BioengineeringAG、スイスを用いて4.5分間混合することにより調製される。ステアリン酸マグネシウムMSのすべて、および残りの3分の1の量のL-HPCを添加し、30秒間混合する。実施例45吸入用組成物吸入送達用医薬組成物を調製するために、20mgの式IまたはIIの化合物を50mgの無水クエン酸および100mLの09塩化ナトリウム溶液と混合する。該混合物を、吸入投与に適する、ネブライザなどの吸入送達ユニットに配合する。もう一つ別の態様において、式IまたはIIの化合物500mgを滅菌水100mLに懸濁させ、Span851gを加え、つづいてデキストロース55gおよびアスコルビン酸10mgを添加する。塩化ベンズアルコニウム1:750水溶液、3mLを加え、pHをリン酸緩衝液で7に調整する。該懸濁液を滅菌ネブライザにまとめる。実施例46直腸用ゲル組成物直腸送達用医薬組成物を調製するのに、100mgの式IまたはIIの化合物を25gのメチルセルロース1500mPa、100mgのメチルパラベン、5gのグリセリンおよび100mLの精製水と混合する。ついで、得られたゲル混合物を、直腸投与に適する、シリンジなどの直腸送達ユニットに配合する。実施例47局所用ゲル組成物医薬的局所用ゲル組成物を調製するのに、100mgの式IまたはIIの化合物を、175gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピルおよび100mLの精製アルコールUSPと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に適する、チューブなどの容器に配合する。実施例48点眼剤医薬用点眼剤を調製するために、100mgの式IまたはIIの化合物を09gのNaClと100mLの精製水中で混合し、02ミクロンフィルターを用いて濾過する。次に、得られた等張溶液を、経眼投与に適する、点眼容器などの眼送達ユニットに配合する。実施例49経鼻スプレー溶液医薬用経鼻スプレー溶液を調製するのに、10gの式IまたはIIの化合物を30mLの005Mリン酸緩衝溶液pH44と混合する。該溶液を各投与で100μlのスプレーを送達するように設計された経鼻用投与装置に入れる。本願明細書に記載の実施例および実施態様は単に例示を目的とするに過ぎず、当業者に示唆される種々の修飾または変更も本願発明の精神および範囲ならびに添付される特許請求の範囲の範囲内に含まれるものである。"