"脆弱X症候群FXSを患う個体の、mGluR5拮抗薬を用いた治療への応答性を決定する方法であって、脆弱X症候群を患う個体からRNA試料を単離するステップと、RNA試料においてFMR1mRNA転写物を検出する分析を行なうステップと、試料のFMR1mRNA発現レベルが対照に比べて減少している場合、その個体をmGluR5のレスポンダーと指定するステップとを含む方法。分析が、ノーザンブロット解析、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応RT-PCR、RT-PCRELISA、TaqManベースの定量RT-PCRプローブベースの定量RT-PCR、およびSYBRグリーンベースの定量RT-PCRからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。FXSを患う個体の、mGluR5拮抗薬を用いた治療への応答性を決定する方法であって、脆弱X症候群を患う個体から試料を単離するステップと、試料中のFMR1タンパク質の量を決定する分析を行なうステップと、試料中のFMR1タンパク質FMRPの量が対照に比べて減少している場合、その個体をmGluR5のレスポンダーと指定するステップとを含む方法。分析が、免疫組織化学、ELISA、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、HPLC、および質量分析からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。脆弱X症候群FXSを患う個体の、mGluR5拮抗薬を用いた治療への応答性を決定する方法であって、FXSを患う個体由来の核酸試料を用意するステップと、試料における脆弱X精神遅滞1FMR1遺伝子領域のメチル化の程度を決定するステップであって、対照に比べた試料中のメチル化のレベルが、その個体がmGluR5のレスポンダーであるかどうかの指標となるステップとを含む方法。脆弱X症候群FXSを患う個体の、mGluR5拮抗薬を用いた治療への応答性を決定する方法であって、脆弱X症候群を患う個体由来の核酸試料を用意するステップと、試料における脆弱X精神遅滞1FMR1遺伝子領域のメチル化の程度を決定するステップと、試料中に存在するFMR1遺伝子領域が完全メチル化されている場合に、その個体をmGluR5のレスポンダーと指定するステップとを含む方法。mGluR5拮抗薬が、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルである、請求項1、3、5、または6のいずれかに記載の方法。決定が、サザンブロットもしくは定量PCRプローブベースまたはSYBRグリーンベースのうちの少なくとも1つと組み合わせたメチル化感受性制限酵素消化、またはメチル化特異的PCRMSP、メチル化特異的定量PCRプローブベースまたはSYBRグリーンベースもしくはパイロシーケンシングのうちの少なくとも1つと組み合わせたDNAバイサルファイト修飾から選択される分析を使用して行なうことができる、請求項6に記載の方法。脆弱X症候群FXSを患う個体の、mGluR5拮抗薬を用いた治療への応答性を決定する方法であって、FXSを患う個体に由来する試料において、FMR1mRNA転写物、FMR1タンパク質、もしくはFMR1遺伝子領域のメチル化の存在、またはそれらの組合せについて決定するステップと、試料のFMR1mRNAのレベルが対照に比べて減少している場合、試料のFMR1タンパク質の量が対照に比べて減少している場合、または存在しているFMR1遺伝子領域が完全メチル化されている場合に、その個体をmGluR5のレスポンダーと指定するステップとを含む方法。FMR1mRNAおよびFMR1タンパク質の存在について決定するステップを含む、請求項9に記載の方法。FMR1遺伝子領域が、配列番号1、配列番号2または配列番号3である、請求項6、8または9のいずれかに記載の方法。mGluR5拮抗薬を投与するステップをさらに含む、請求項1、3、5、6または9のいずれかに記載の方法。mGluR5拮抗薬が、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルである、請求項12に記載の方法。脆弱X症候群FXSを患う個体がmGluR5拮抗薬のレスポンダーであるかどうかを決定するための診断キットであって、FMR1mRNA転写物、FMR1タンパク質レベル、もしくはFMR1遺伝子領域のメチル化、またはそれらの任意の組合せを測定するための作用物質と、使用指示書とを含むキット。本発明は、FMR1遺伝子の転写が停止されている脆弱X症候群FXSを患う個体が、mGluR5拮抗薬を用いた治療に応答する可能性があるという発見に一部基づいている。したがって、本発明は、FXSを患う個体がmGluR5のレスポンダーであるかどうかを予測する方法を対象にする。対象の試料におけるFMR1遺伝子領域のメチル化の程度、FMR1mRNA発現の欠如、およびFMR1タンパク質FMRPの欠如は、患者のmGluR5拮抗薬への応答性を予測するためのバイオマーカーとして、個別にまたは組合せで役に立つことができる。本明細書では、mGluR5のレスポンダーは、mGluR5拮抗薬を用いた治療上の処置後に、異常行動チェックリスト-コミュニティ版AberrantBehaviorChecklist-CommunityEditionABC-C行動尺度を用いた評価として行動症状の改善を示す可能性がある、FXSを患う個体であるBihmら、AmJMentRetard96209-211。ABC-C測定によって、常同行動、多動、不適切な発話inappropriatespeech、および興味の限定restrictedinterestを含めて、様々な行動が調査される。mGluR5拮抗薬を用いた治療後にABC-Cスコアの減少を示す個体は、mGluR5のレスポンダーと分類される。行動症状は、臨床全般印象CGI尺度、対人応答性尺度SRS、または反復的行動尺度修正版RBS-Rなどの他の方法によって評価してもよい。これらの検査に従って改善を示す個体も、mGluR5のレスポンダーであると判断されるようになる。mGluR5拮抗薬本発明を使用して、FXSを患うどの個体がmGluR5拮抗薬を用いた治療に応答する可能性があるかを決定することができる。mGluR5拮抗薬の例としては、エプチドミメティックeptidomimetic、タンパク質、ペプチド、核酸、低分子、または他の薬物候補が挙げられる。mGluR5拮抗薬の一例は、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルである。mGluR5拮抗薬である--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルおよびその製造方法は、米国特許第7,348,353号に開示され、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。mGluR5拮抗薬である--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルは、以下の構造式を有する。米国特許第7,348,353号に開示されているものなど他のmGLUR5拮抗薬も、本発明の方法で使用することが考えられる。一実施形態において、mGluR5拮抗薬は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Iの化合物であり、式中R1は、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているベンジルを表し、R2は、水素H、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているベンジルを表し、あるいはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている、環原子14個未満を有するヘテロ環を形成し、R3は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノを表し、R4は、ヒドロキシOH、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表し、Qは、CH、CR4、またはNを表し、Vは、CH、CR4、またはNを表し、Wは、CH、CR4、またはNを表し、XはCHまたはNを表し、Yは、CH、CR3、またはNを表し、Zは、CH2、NH、またはOを表す、ただし、QとVとWは、同時にNではないことを条件とする。別の実施形態において、mGluR5拮抗薬は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式IIの化合物であり、式IIの化合物は、Q、V、Wのうちの少なくとも1つがNである式Iの化合物である。さらに別の実施形態において、mGluR5拮抗薬は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式IIIの化合物であり、式IIIの化合物は、YがCR3である式IIの化合物である。式I、IIおよびIII、ならびに対応する中間化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値範囲、または好ましい基の範囲を以下に定義する。Xは、好ましくはCHを表す。Yは、好ましくはCHまたはCR3を表し、R3は、好ましくはハロゲン、特に好ましくはクロロを表す。Zは、好ましくはNHを表す。R3は、好ましくはフルオロ、クロロ、C1~4アルキル、例えばメチルを表す。R3は、特に好ましくはクロロを表す。R1とR2は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換のまたは置換されている、環原子3~11個およびヘテロ原子1~4個を有するヘテロ環を形成する。ヘテロ原子は、N、O、Sからなる群から選択され、置換基は、オキソ=O、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシアルキル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルコキシカルボニルアルキル、C1~4ハロゲンアルキル、C6~ioアリール、ハロゲン-C6~ioアリール、C6~ioアリールオキシ、およびC6~ioアリール-C1~4アルキルからなる群から選択される。R1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換、一置換または二置換twofoldsubstitutedの、環原子5~9個およびヘテロ原子1~3個を有するヘテロ環を形成する。ヘテロ原子は、NおよびOからなる群から選択される。置換基は、ハロゲンおよびC1~4アルキルからなる群から選択される。R1とR2は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、からなる群から選択される非置換、一置換または二置換ヘテロ環を形成し、置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、フルオロプロピル、およびジフルオロプロピルからなる群から選択される。R1およびR2は、好ましくは互いに独立して、C1~C4BIkOXyまたはハロゲンで場合によって置換されているCi~C4アルキルまたはベンジルを表す。上記の全般的または好ましい基の定義は、式I、IIおよびIIIの最終生成物に適用されるが、それに対応して、それぞれの場合において調製に必要とされる出発材料または中間体にも適用される。これらの基の定義は、相互に随意に組み合わせることができ、すなわち好ましい所与の範囲間での組合せを含むことができる。さらに、個々の定義が適用されることはできない。本発明によれば、好ましいとして以上に記載した意味の組合せを含む式I、IIおよびIIIの化合物が好ましい。本発明によれば、特に好ましいとして以上に列挙した意味の組合せを含む式I、IIおよびIIIの化合物が特に好ましい。本発明によれば、極めて特に好ましいとして以上に列挙した意味の組合せを含む式Iの化合物が極めて特に好ましい。式I、IIおよびIII中、R2が非置換または置換ヘテロ環を表す、式I、IIおよびIIIの化合物が好ましい。以下に示す式IIa~IIeの化合物が特に好ましい:式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;Hd式中、R4は、Ci~C4アルキル、好ましくはメチルを表し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、R4は、ハロゲン、好ましくはクロロを表し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する。本発明のさらに好ましい化合物は、以下に示す式IIIa~IIIeを有する:式中、置換基はすべて、本明細書に記載の意味を有する;式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;IIId式中、R4は、C1~C4アルキル、好ましくはメチルを表し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、R4は、ハロゲン、好ましくはクロロを表し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する。式I、IIおよびIIIの具体的な化合物としては、本明細書に示されている実施例に記載のものが挙げられる。別の実施形態において、mGluR5拮抗薬は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式IVの化合物:であり、式中mは0または1であり、nは0または1であり、Aはヒドロキシであり、Xは水素であり、Yは水素であり、あるいはAはXまたはYと単結合を形成し、R0は、水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-COOR1式中、R1はC1~4アルキルである、または-COR2式中、R2は水素またはC1~4アルキルであるであり、Rは、-COR3、-COOR3、-CONR4R5、または-SO2R6であり、R3は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、または場合によって置換されているフェニル、2-ピリジルもしくは2-チエニルであり、R4およびR5は独立して、水素またはC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、または場合によって置換されているフェニルであり、R’は、水素またはC^アルキルであり、Rは、水素またはC1~4アルキルであり、あるいはR’とRは一緒になって、-CH2-CH2m-基を形成し、mは0、1または2であり、その場合にnとmのうち一方は0と異なる、ただし、nが0であり、Aがヒドロキシであり、XとYが共に水素であり、RがCOOEtであり、R’とRが一緒になって、-’CHz2-基を形成するとき、R0は、水素、トリフルオロメチルおよびメトキシと異なることを条件とする。式IVの化合物の例としては、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル--3aR,4S,7aR-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-イル-メタノン±-3aRS,4SR,7aRS-4-3-クロロフェニルエチニル-4-ヒドロキシ-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4SR,7aRS-4-3-フルオロ-フェニルエチニル-4-ヒドロキシ-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステルSaRS^SRJaRS^-ヒドロキシ^-フェニルエチニル-オクタヒドロ-インドール-i-カルボン酸Sテトラヒドロフラン-3-イルエステルSaRS^SRJaRS^-ヒドロキシ^-フェニルエチニル-オクタヒドロ-インドール-i-カルボン酸Rテトラヒドロフラン-3-イルエステル3aRS,4SR,7aRS-4-ヒドロキシ-4-3-クロロフェニルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸-Sテトラヒドロフラン-3イルエステル±-3aRS,4SR,7aRS-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4SR,7aRS-4-4-フルオロ-フェニルエチニル-4-ヒドロキシ-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4SR,7aRS-4-3-クロロフェニルエチニル-4-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-インドール±-3aRS,7aRS-4-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステルおよび±-RS-4-フェニルエチニル-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±J-CSRSJaRSJ^^^-トリフルオロ-i-C^フェニルエチニル^.S.Sa.ej.ya-ヘキサヒドロ-インドール-i-イル-エタノン±-RS-4-m-トリルエチニル-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-m-トリルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-4-クロロ-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-2-フルオロ-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-3-フルオロ-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-RS-4-3-フルオロ-フェニルエチニル-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-3-メトキシ-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-RS-4-3-メトキシ-フェニルエチニル-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-フェニルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-p-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-3-シアノ-フェニルエチニル-4-ヒドロキシ-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸エチルエステル±HSaRS^RSJaSRM-ヒドロキシ^S-メトキシ-フェニルエチニO-オクタヒドロ-イソインドール^-カルボン酸エチルエステル±HSaRS^RSJaSRM-CS-フルオロ-フェニルエチニル^-ヒドロキシ-オクタヒドロ-イソインドール^-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-フェニルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸メチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-イル-メタノン±J^SaRS^RS.yaSRJ-シクロプロピル^-ヒドロキシ^-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール^-イル-メタノン±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノン±-1SR,3SR-3-ヒドロキシ-3-/r7-トリルエチニル-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸メチルエステルおよび±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-/n-トリルエチニル-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-/n-トリルエチニル-シクロヘキシル-4-メトキシ-ベンジル-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-3-ヒドロキシ-3-/r7-トリルエチニル-シクロヘキシル-4-メトキシ-ベンジル-カルバミン酸エチルエステル±-[1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-5,5-ジメチル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-/r7-トリルエチニル-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3SR-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3RS-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3SR-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3RS-3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3RS-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3SR-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-1RS,3RS-N-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アセトアミド±-1RS,3SR-N-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アセトアミド±-1RS,3RS-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3SR-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-[3-3-メトキシ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-N-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アセトアミド。±-1RS,3SR-N-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アセトアミド±-1RS,3SR-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-N-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-アセトアミド±-1RS,3SR-N-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-アセトアミド。±-1RS,3RS-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸terf-ブチルエステル±-1RS,3SR-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸terf-ブチルエステル±-1RS,3RS-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル±-1RS,3RS-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル±-1RS,3SR-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル±-1RS,3RS-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル±-1RS,3SR-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル±-3-フェニルエチニル-シクロヘキサ-2-エニル-カルバミン酸エチルエステルおよび±-3-フェニルエチニル-シクロヘキサ-3-エニル-カルバミン酸エチルエステル±-メチル-3-フェニルエチニル-シクロヘキサ-3-エニル-カルバミン酸エチルエステル±-4aRS,5RS,8aSR-5-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル±-[4aRS,5SR,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-イル]-フラン-2-イル-メタノン±-[4aRS,5RS,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-イル]-フラン-2-イル-メタノン±-4aRS,5RS,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル±-[4aRS,5SR,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン±-[4aRS,5SR,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノン±-4aRS,5RS,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルおよび±-4aRS,5SR,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル±-4aRS,5SR,8aSR-5-ヒドロキシ-5-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル±-4aRS,5RS,8aSR-5-ヒドロキシ-5-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルが挙げられる。別の実施形態において、mGluRモジュレーターは、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Vの化合物:であり、式中R1は水素またはアルキルを表し、R2は非置換または置換ヘテロ環を表し、あるいはR2は非置換または置換アリールを表し、R3はアルキルまたはハロゲンを表し、Xは、単結合、あるいは1個または複数の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基で場合によって中断されているアルカンジイル基を表す。式Vの化合物の例としては、フラン-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3H-イミダゾール-4-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3H-イミダゾール-4-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2-メチル-フラン-3-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドベンゾ[1,3]ジオキソール-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドキノキサリン-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドベンゾフラン-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドベンゾオキサゾール-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2,5-ジメチル-フラン-3-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドR,S-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-3-カルボン酸1R.SRJ-S-ヒドロキシ-S-m-トリルエチニル-シクロヘキシO-アミドフラン-3-カルボン酸1S,3S-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドフラン-3-カルボン酸±-1R.SRJ-S-ヒドロキシ-S-m-トリルエチニル-シクロヘキシO-アミドフラン-2-カルボン酸1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドフラン-2-カルボン酸1S,3S-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドフラン-2-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸1S,3S-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミド5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミド4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミド3H-イミダゾール-4-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミド1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドR,S-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドR,S-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドフラン-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3H-イミダゾール-4-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドN-[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドピリジン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミドN-[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミドベンゾ[1,3]ジオキソール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2-メチル-フラン-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドR-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドS-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2-メチル-フラン-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-フラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-フラン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドS-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドR-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-イソニコチンアミドN-[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-イソニコチンアミド3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドS-クロロ-ピリジン^-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドδ-クロロ-ピリジン^-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドδ-クロロ-ピリジン^-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-ジメチルアミノ-ベンズアミド1H-ピロール-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-メチル-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-メチル-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3-フルオロ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-エチル-ブチルアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-2,5-ジメトキシ-フェニル-4-オキソ-ブチルアミド2-2-ベンジルオキシ-エトキシ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アセトアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-フェニル-アセトアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3-1H-インドール-4-イル-プロピオンアミド2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アセトアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-2-フルオロ-フェニル-アセトアミド5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-テレフタルアミド酸メチルエステルN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-アセトアミド5-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-ヒドロキシ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-ヒドロキシ-ベンズアミド4-アミノ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ベンズアミド4-アミノ-5-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-3-アミノ-4-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ベンズアミド3-アミノ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-メチル-ベンズアミド2-アミノ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-フルオロ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-メタンスルホニル-ベンズアミドピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド6-アミノ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミド4-4-アミノ-ベンゾイルアミノ-安息香酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-イソニコチンアミド3-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2,3-ジメトキシ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-オキソ-4-フェニル-ブチルアミド2-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミド5-ブロモ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミドイソキノリン-1-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドピラジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3-ベンゾイル-ピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-メチル-ニコチンアミドキノキサリン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドピリダジン-4-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-メチルスルファニル-ニコチンアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-トリフルオロメチル-ニコチンアミド2-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-イソニコチンアミド2-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-6-メチル-ニコチンアミド6-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミド2-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-6-メチル-イソニコチンアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-4,5-ジメトキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル-アセトアミド1^.δ.β-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-S-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3-1H-インドール-2-イル-プロピオンアミド6-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルカルバモイル]-ピリジン-2-カルボン酸イソプロピルエステルキノリン-6-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドベンゾフラン-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-2-メトキシ-フェノキシ-アセトアミドが挙げられる。別の実施形態において、mGluRモジュレーターは、遊離塩基または酸付加塩の形態の式VIの化合物であり、式中R1は水素またはアルキルを表し、RR2は非置換unbubstitutedまたは置換ヘテロ環を表し、あるいはR2は非置換または置換アリールを表し、R3はアルキルまたはハロゲンを表す。mGluR5拮抗薬の別の例としては、国際公開第2004/014881号に定義される式Iの化合物および国際公開第2007/021575号に定義される式Iの化合物が挙げられる。これらの公報の内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。本発明を使用して、FXSを患うどの個体がmGluR5拮抗薬を用いた治療に応答する可能性があるかを決定することができる。mGluR5拮抗薬の例としては、エプチドミメティックeptidomimetic、タンパク質、ペプチド、核酸、低分子、または他の薬物候補が挙げられる。mGluR5拮抗薬の一例は、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルである。mGluR5拮抗薬である--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルおよびその製造方法は、米国特許第7,348,353号に開示され、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。mGluR5拮抗薬である--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルは、以下の構造式を有する。米国特許第7,348,353号に開示されているものなど他のmGLUR5拮抗薬も、本発明の方法で使用することが考えられる。一実施形態において、mGluR5拮抗薬は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Iの化合物であり、式中、R1は、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているベンジルを表し、R2は、水素H、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているベンジルを表し、あるいはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている、環原子14個未満を有するヘテロ環を形成し、R3は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノを表し、R4は、ヒドロキシOH、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表し、Qは、CH、CR4、またはNを表し、Vは、CH、CR4、またはNを表し、Wは、CH、CR4、またはNを表し、XはCHまたはNを表し、Yは、CH、CR3、またはNを表し、Zは、CH2、NH、またはOを表す、ただし、QとVとWは、同時にNではないことを条件とする。別の実施形態において、mGluR5拮抗薬は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式IIの化合物であり、式IIの化合物は、Q、VおよびWのうちの少なくとも1つがNである式Iの化合物である。さらに別の実施形態において、mGluR5拮抗薬は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式IIIの化合物であり、式IIIの化合物は、YがCR3である式IIの化合物である。式I、IIおよびIII、ならびに対応する中間化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値範囲、または好ましい基の範囲を以下に定義する。Xは、好ましくはCHを表す。Yは、好ましくはCHまたはCR3を表し、R3は、好ましくはハロゲン、特に好ましくはクロロを表す。Zは、好ましくはNHを表す。R3は、好ましくはフルオロ、クロロ、C1~4アルキル、例えばメチルを表す。R3は、特に好ましくはクロロを表す。R1とR2は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または置換されている、環原子3~11個およびヘテロ原子1~4個を有するヘテロ環を形成する。ヘテロ原子は、N、O、Sからなる群から選択され、置換基は、オキソ=O、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシアルキル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルコキシカルボニルアルキル、C1~4ハロゲンアルキル、C6~ioアリール、ハロゲン-C6~ioアリール、C6~ioアリールオキシ、およびC6~ioアリール-C1~4アルキルからなる群から選択される。R1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環原子5~9個およびヘテロ原子1~3個を有する非置換、一置換または二置換ヘテロ環を形成する。ヘテロ原子は、NおよびOからなる群から選択される。置換基は、ハロゲンおよびC1~4アルキルからなる群から選択される。R1とR2は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、からなる群から選択される非置換、一置換または二置換ヘテロ環を形成し、置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、フルオロプロピル、およびジフルオロプロピルからなる群から選択される。R1およびR2は、好ましくは互いに独立して、C1~C4BIkOXyまたはハロゲンで場合によって置換されているCi~C4アルキルまたはベンジルを表す。上記の全般的または好ましい基の定義は、式I、IIおよびIIIの最終生成物に適用されるが、それに対応して、それぞれの場合において調製に必要とされる出発材料または中間体にも適用される。これらの基の定義は、相互に随意に組み合わせることができ、すなわち好ましい所与の範囲間での組合せを含むことができる。さらに、個々の定義が適用されることはできない。本発明によれば、好ましいとして以上に記載した意味の組合せを含む式I、IIおよびIIIの化合物が好ましい。本発明によれば、特に好ましいとして以上に列挙した意味の組合せを含む式I、IIおよびIIIの化合物が特に好ましい。本発明によれば、極めて特に好ましいとして以上に列挙した意味の組合せを含む式Iの化合物が極めて特に好ましい。式I、IIおよびIII中、R2が非置換または置換ヘテロ環を表す、式I、IIおよびIIIの化合物が好ましい。以下に示す式IIa~IIeの化合物が特に好ましい:式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;Hd式中、R4は、Ci~C4アルキル、好ましくはメチルを表し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、R4は、ハロゲン、好ましくはクロロを表し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する。本発明のさらに好ましい化合物は、以下に示す式IIIa~IIIeを有する:式中、置換基はすべて、本明細書に記載の意味を有する;式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する;IIId式中、R4は、C1~C4アルキル、好ましくはメチルを表し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する;式中、R4は、ハロゲン、好ましくはクロロを表し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する。式I、IIおよびIIIの具体的な化合物としては、本明細書に示されている実施例に記載のものが挙げられる。別の実施形態において、mGluR5拮抗薬は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式IVの化合物:であり、式中、mは0または1であり、nは0または1であり、Aはヒドロキシであり、Xは水素であり、Yは水素であり、あるいはAはXまたはYと単結合を形成し、R0は、水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-COOR1式中、R1はC1~4アルキルである、または-COR2式中、R2は水素またはC1~4アルキルであるであり、Rは、-COR3、-COOR3、-CONR4R5、または-SO2R6であり、R3は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、または場合によって置換されているフェニル、2-ピリジルもしくは2-チエニルであり、R4およびR5は独立して、水素またはC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、または場合によって置換されているフェニルであり、R’は、水素またはC^アルキルであり、Rは、水素またはC1~4アルキルであり、あるいはR’とRは一緒になって、-CH2-CH2m-基を形成し、mは0、1または2であり、その場合にnとmのうち一方は0と異なる、ただし、nが0であり、Aがヒドロキシであり、XとYが共に水素であり、RがCOOEtであり、R’とRが一緒になって、-’CHz2-基を形成するとき、R0は、水素、トリフルオロメチルおよびメトキシと異なることを条件とする。式IVの化合物の例としては、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル--3aR,4S,7aR-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-イル-メタノン±-3aRS,4SR,7aRS-4-3-クロロフェニルエチニル-4-ヒドロキシ-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4SR,7aRS-4-3-フルオロ-フェニルエチニル-4-ヒドロキシ-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステルSaRS^SRJaRS^-ヒドロキシ^-フェニルエチニル-オクタヒドロ-インドール-i-カルボン酸Sテトラヒドロフラン-3-イルエステルSaRS^SRJaRS^-ヒドロキシ^-フェニルエチニル-オクタヒドロ-インドール-i-カルボン酸Rテトラヒドロフラン-3-イルエステル3aRS,4SR,7aRS-4-ヒドロキシ-4-3-クロロフェニルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸-Sテトラヒドロフラン-3イルエステル±-3aRS,4SR,7aRS-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4SR,7aRS-4-4-フルオロ-フェニルエチニル-4-ヒドロキシ-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4SR,7aRS-4-3-クロロフェニルエチニル-4-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-オクタヒドロ-インドール±-3aRS,7aRS-4-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステルおよび±-RS-4-フェニルエチニル-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±J-CSRSJaRSJ^^^-トリフルオロ-i-C^フェニルエチニル^.S.Sa.ej.ya-ヘキサヒドロ-インドール-i-イル-エタノン±-RS-4-m-トリルエチニル-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-m-トリルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-4-クロロ-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-2-フルオロ-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-3-フルオロ-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-RS-4-3-フルオロ-フェニルエチニル-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3RS,7aRS-4-3-メトキシ-フェニルエチニル-2,3,3a,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-RS-4-3-メトキシ-フェニルエチニル-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-インドール-1-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-フェニルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-p-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-3-シアノ-フェニルエチニル-4-ヒドロキシ-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸エチルエステル±HSaRS^RSJaSRM-ヒドロキシ^S-メトキシ-フェニルエチニO-オクタヒドロ-イソインドール^-カルボン酸エチルエステル±HSaRS^RSJaSRM-CS-フルオロ-フェニルエチニル^-ヒドロキシ-オクタヒドロ-イソインドール^-カルボン酸エチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-フェニルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸メチルエステル±-3aRS,4RS,7aSR-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-イル-メタノン±J^SaRS^RS.yaSRJ-シクロプロピル^-ヒドロキシ^-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール^-イル-メタノン±-3aRS,4RS,7aSR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-イソインドール-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノン±-1SR,3SR-3-ヒドロキシ-3-/r7-トリルエチニル-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸メチルエステルおよび±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-/n-トリルエチニル-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-/n-トリルエチニル-シクロヘキシル-4-メトキシ-ベンジル-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-3-ヒドロキシ-3-/r7-トリルエチニル-シクロヘキシル-4-メトキシ-ベンジル-カルバミン酸エチルエステル±-[1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-5,5-ジメチル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-/r7-トリルエチニル-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3SR-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3RS-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3SR-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3RS-3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3RS-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-[1RS,3SR-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル±-1RS,3RS-N-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アセトアミド±-1RS,3SR-N-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アセトアミド±-1RS,3RS-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3SR-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-[3-3-メトキシ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-N-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アセトアミド。±-1RS,3SR-N-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アセトアミド±-1RS,3SR-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル±-1RS,3RS-N-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-アセトアミド±-1RS,3SR-N-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-アセトアミド。±-1RS,3RS-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸terf-ブチルエステル±-1RS,3SR-[3-ヒドロキシ-3-3-メトキシ-フェニルエチニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸terf-ブチルエステル±-1RS,3RS-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル±-1RS,3SR-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル±-1RS,3RS-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル±-1RS,3SR-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル±-1RS,3RS-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル±-1RS,3SR-[3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル±-3-フェニルエチニル-シクロヘキサ-2-エニル-カルバミン酸エチルエステルおよび±-3-フェニルエチニル-シクロヘキサ-3-エニル-カルバミン酸エチルエステル±-メチル-3-フェニルエチニル-シクロヘキサ-3-エニル-カルバミン酸エチルエステル±-4aRS,5RS,8aSR-5-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル±-[4aRS,5SR,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-イル]-フラン-2-イル-メタノン±-[4aRS,5RS,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-イル]-フラン-2-イル-メタノン±-4aRS,5RS,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル±-[4aRS,5SR,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン±-[4aRS,5SR,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノン±-4aRS,5RS,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルおよび±-4aRS,5SR,8aSR-5-3-クロロ-フェニルエチニル-5-ヒドロキシ-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル±-4aRS,5SR,8aSR-5-ヒドロキシ-5-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル±-4aRS,5RS,8aSR-5-ヒドロキシ-5-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルが挙げられる。別の実施形態において、mGluRモジュレーターは、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Vの化合物:であり、式中、R1は水素またはアルキルを表し、R2は非置換または置換ヘテロ環を表し、あるいはR2は非置換または置換アリールを表し、R3はアルキルまたはハロゲンを表し、Xは、単結合、あるいは1個または複数の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基で場合によって中断されているアルカンジイル基を表す。式Vの化合物の例としては、フラン-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3H-イミダゾール-4-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3H-イミダゾール-4-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2-メチル-フラン-3-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドベンゾ[1,3]ジオキソール-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドキノキサリン-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドベンゾフラン-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドベンゾオキサゾール-2-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2,5-ジメチル-フラン-3-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドR,S-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-3-カルボン酸1R.SRJ-S-ヒドロキシ-S-m-トリルエチニル-シクロヘキシO-アミドフラン-3-カルボン酸1S,3S-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドフラン-3-カルボン酸±-1R.SRJ-S-ヒドロキシ-S-m-トリルエチニル-シクロヘキシO-アミドフラン-2-カルボン酸1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドフラン-2-カルボン酸1S,3S-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドフラン-2-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸1S,3S-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミド5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミド4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミド3H-イミダゾール-4-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミド1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドR,S-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドR,S-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸±-1R,3R-3-ヒドロキシ-3-m-トリルエチニル-シクロヘキシル-アミドフラン-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドフラン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3H-イミダゾール-4-カルボン酸[±-1R,3R-3-3-フルオロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドN-[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドピリジン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミドN-[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミドベンゾ[1,3]ジオキソール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2-メチル-フラン-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドR-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドS-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2-メチル-フラン-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドイソキサゾール-5-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-フラン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-フラン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドS-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドR-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-イソニコチンアミドN-[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-イソニコチンアミド3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドS-クロロ-ピリジン^-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドδ-クロロ-ピリジン^-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドδ-クロロ-ピリジン^-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-ジメチルアミノ-ベンズアミド1H-ピロール-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-メチル-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-メチル-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3-フルオロ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-エチル-ブチルアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-2,5-ジメトキシ-フェニル-4-オキソ-ブチルアミド2-2-ベンジルオキシ-エトキシ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アセトアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-フェニル-アセトアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3-1H-インドール-4-イル-プロピオンアミド2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アセトアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-2-フルオロ-フェニル-アセトアミド5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-テレフタルアミド酸メチルエステルN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-アセトアミド5-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-ヒドロキシ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-ヒドロキシ-ベンズアミド4-アミノ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ベンズアミド4-アミノ-5-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-3-アミノ-4-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ベンズアミド3-アミノ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-メチル-ベンズアミド2-アミノ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-フルオロ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-メタンスルホニル-ベンズアミドピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド6-アミノ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミド4-4-アミノ-ベンゾイルアミノ-安息香酸[1R,3R-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-イソニコチンアミド3-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2,3-ジメトキシ-ベンズアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-オキソ-4-フェニル-ブチルアミド2-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミド5-ブロモ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミドイソキノリン-1-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドピラジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド3-ベンゾイル-ピリジン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-メチル-ニコチンアミドキノキサリン-2-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドピリダジン-4-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-メチルスルファニル-ニコチンアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-4-トリフルオロメチル-ニコチンアミド2-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-イソニコチンアミド2-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-6-メチル-ニコチンアミド6-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-ニコチンアミド2-クロロ-N-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-6-メチル-イソニコチンアミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-4,5-ジメトキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル-アセトアミド1^.δ.β-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-S-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-3-1H-インドール-2-イル-プロピオンアミド6-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルカルバモイル]-ピリジン-2-カルボン酸イソプロピルエステルキノリン-6-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミド5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドベンゾフラン-3-カルボン酸[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アミドN-[1S,3S-3-3-クロロ-フェニルエチニル-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-2-2-メトキシ-フェノキシ-アセトアミドが挙げられる。別の実施形態において、mGluRモジュレーターは、遊離塩基または酸付加塩の形態の式VIの化合物であり、式中、R1は水素またはアルキルを表し、RR2は非置換unbubstitutedまたは置換ヘテロ環を表し、あるいはR2は非置換または置換アリールを表し、R3はアルキルまたはハロゲンを表す。mGluR5拮抗薬の別の例としては、国際公開第2004/014881号に定義される式Iの化合物および国際公開第2007/021575号に定義される式Iの化合物が挙げられる。これらの公報の内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。バイオマーカーFXSを患う個体由来の試料におけるFMR1遺伝子メチル化の程度、FMR1mRNA発現の存在の欠如、およびFMR1タンパク質の存在の欠如は、その個体の、mGluR5拮抗薬を用いた治療への応答性を予測するためのバイオマーカーとして、個別にまたは任意の組合せで役に立つことができる。これらバイオマーカーの存在については、対象の個体由来の試料において決定することができる。試料は、血液などの流体試料、口腔細胞などの細胞試料、または皮膚もしくは毛嚢などの組織試料を含めて、任意の試料とすることができる。本明細書では、予測することpredictingは、本明細書に記載される方法が、FXSを患う個体がmGluR5の治療に応答するようになる可能性を医療提供者が決定できるように情報を提供することを示す。対象の試料において関連する1種または複数のバイオマーカーのポジティブな決定に続いて、個体にmGluR5拮抗薬を投与することになる。FMR1プロモーター-メチル化分析FMR1遺伝子メチル化の程度は、患者が、mGluR5拮抗薬への治療上の応答を示すようになるかどうかについての指標となるものである。具体的には、個体の対象のFMR1遺伝子領域の全部またはほとんど全部がメチル化されていると決定された場合、その個体は、mGluR5拮抗薬を用いた治療に応答するようになる個体であると決定される。FMR1遺伝子の配列は、当技術分野において公知であるGenBankL29074L38501NucleicAcidsRes2002Jul1530143278-85HumMolGenet2010Apr151981618-32Epub2010Jan29。図1は、FMR1遺伝子のFMR1プロモーター領域および5’-UTRを示す。図1には、FMR1遺伝子におけるFREE1/2、古典的CpGアイランドおよびCGG反復の配列および位置も示す。配列の番号付けは、GenBankL29074L38501によるものである。52個のCpG部位を含む古典的CpGアイランドは、13439から13809の位置に存在する。CGG反復は、13833から13892の位置に存在する。FREE1は、13227から13439の位置古典的CpGアイランドの上流に存在する。FREE2は、13951から14199の位置CGG反復の下流に存在する。本発明に従ってそのメチル化状態が分析されるFMR1遺伝子は、少なくとも1個のCpG部位を含む限り、任意の長さとすることができる。一実施例において、分析されるFMR1遺伝子領域は、52個のCpG部位を含む、FMR1の古典的CpGアイランドである図1を参照;図中、この領域は太字で記載されている;配列番号1。別の実施例において、FMR1の古典的CpGアイランドの上流領域FREE1および/または下流領域FREE2が分析される。FREE1およびFREE2のメチル化は、FMR1の古典的CpGアイランドと相関関係が高いHumMolGenet2010Apr151981618-32Epub2010Jan29。もう1つの実施例において、FMR1遺伝子の5’-UTRに位置するCGG反復を、そのメチル化状態について分析し、個体がmGluR5のレスポンダーであるかどうかを決定するのに使用することができる。別の実施例において、FMR1プロモーター領域の一部分を、そのメチル化状態について分析する。特定の実施例において、FMR1プロモーター領域は22個のCpG部位を含むものであり、配列番号2のヌクレオチド配列を有する以下に示す;CpG部位を太字および下線で示す。別の実施例において、分析することができるFMR1プロモーター領域の一部分は、15個のCpG部位を有する配列番号3である。FMR1遺伝子領域のメチル化の程度は、そのFMR1遺伝子領域のシトシンにおけるメチル基修飾の存在もしくは非存在、またはレベルを検出することによって決まる。様々な方法を使用して、対象の個体のメチル化状態を決定することができる。MSPなどの定性分析を使用して、生体試料の対象領域においてメチル化FMR1しか検出されないとき、個体は、レスポンダーであると決定される。本明細書では、このような患者は、生体試料においてFMR1遺伝子の全部がメチル化している個体または完全メチル化されているとも呼ばれる。明確にするため、このような定性分析を使用して、レスポンダーであると指定された個体とは、対象の領域で非メチル化FMR1が検出されない個体である。一方、部分メチル化されているFMR1遺伝子領域を有する個体は、メチル化FMR1と非メチル化FMR1の両方が対象の遺伝子領域に存在している個体を指し例えば、遺伝子領域はメチル化のレベルが80未満である、このような個体は、mGluR5のノンレスポンダーである。本発明の方法において有用である別法は、定量PCR、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析matrix-assistedlaserdesorptionionizationtime-to-flightmassspectrometryMALDI-TOF-MS、リアルタイムPCRメチルライトと組み合わせたメチル化感受性制限酵素消化などの定量分析方法である。個体のFMR1遺伝子の全部またはほとんど全部がメチル化されている場合、その個体はmGluR5のレスポンダーであると決定される。本明細書では、ほとんど全部とは、生体試料におけるメチル化FMR1遺伝子領域のメチル化のレベルが、例えば99.5以上、例えば99.6、99.7、99.8、または99.9を示すとき、あるいは生体試料におけるメチル化FMR1遺伝子領域のΔCtが8.0以上、例えば8.5を示すときである。本明細書に記載されたような定量分析方法を使用して、対象のFMR1遺伝子領域の全部またはほとんど全部がメチル化されているとき、個体は、対象の完全メチル化FMR1遺伝子領域を有すると称することもできる。このような個体はmGluR5のレスポンダーである。本発明は、試料におけるFMR1遺伝子領域のメチル化の程度を評価するのに使用される分析のタイプによって限定されない。実際、遺伝子のメチル化状態を決定するのに使用することができる分析であればいずれでも、本発明の目的のために使用することができる。メチル化パターンを評価するのに使用される分析のタイプの例としては、iハイブリダイゼーション、定量PCR、制限酵素ランドマークゲノムスキャニングRLGS、またはアレイベースの基準非依存性メチル化状態プロファイリングarray-basedprofilingofreference-independentmethylationstatusaPRIMEsのうちの少なくとも1つと組み合わせたメチル化感受性制限酵素消化;iiメチル化特異的PCRMS-PCR、メチル化特異的定量PCRqMS-PCR、プローブベースのメチル化特異的PCR、パイロシーケンシング、クローニング/シーケンシング、MS-ネステッドPCR、メチル化対立遺伝子の定量分析QUAMA、ヘビーメチル検出heavymethyldetection、メチル化感受性高解像能融解MS-HRM、メチル結合MB-PCR、PCRおよびデオキシリボヌクレオシド一リン酸dNMP分析、またはメチル化依存性断片分離methylation-dependentfragmentseparationMDFSのうちの少なくとも1つと組み合わせたDNAバイサルファイト修飾;iii全加水分解と、その後に続く高速液体クロマトグラフィーHPLC;ivメチル化DNA沈降とメチル化感受性制限酵素の組合せCOMPARE-MS;v混合型バイサルファイト制限combinedbisulfiterestriction解析COBRA;ナノトランジスタまたは他の電子ベースのデバイスでのメチル化DNA分子の直接的または間接的検出;およびviメチル-BEAMingビーズ、エマルジョン、増幅、および磁性物質技術が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施例において、メチル化の程度は、メチル化特異的PCRMSPを使用して決定することができる。MSPは、バイサルファイト変換をベースにしたPCR技法であり、DNACpGメチル化を決定するのに使用することができる。MSPは、DNAをソディウムバイサルファイトによって初期修飾することを含み、非メチル化シトシンがすべて、ウラシルに変換されるが、メチル化シトシンは変換されない。次いで、メチル化DNAおよび非メチル化DNAにそれぞれ特異的な2対のプライマーを用いて、DNAを増幅し、メチル化状態を決定する。プライマーは、典型的には少なくとも2個のCpG部位を含む。MSP法については、米国特許第5,786,146号;米国特許第6,017,704号;米国特許第6,200,756号;および米国特許第6,265,171号に記載されている。それらはそれぞれ、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。一実施例において、MSP分析を使用してFMR1遺伝子の対象の領域において、メチル化FMR1が、メチル化DNAに特異的なプライマーで検出され、かつ非メチル化FMR1が、非メチル化DNAに特異的なプライマーでは検出されないとき、個体はmGluR5のレスポンダーと指定されるはずである。別の実施例において、メチル化の程度は、対象のFMR1遺伝子領域において、定量PCRqPCRなどの増幅プロセスを含む方法を使用して決定することができる。メチル化を検出する異なる様々なqPCR法が当技術分野において公知であり、HeavyMethylまたはMethylightが挙げられる。HeavyMethyl法を使用して、FMR1遺伝子領域が、ソディウムバイサルファイトによって初期修飾される。次いで、このDNAを、伸長不可能なオリゴヌクレオチドブロッカーと接触させる。オリゴヌクレオチドブロッカーは、バイサルファイト処理したDNAにメチル化特異的に結合することによって特異性をもたらす。次いで、DNAを、伸長不可能なオリゴヌクレオチドブロッカーと重なる結合部位を有するプライマーセットと接触させる。ブロッカーが結合すると、プライマーは結合することができず、したがって増幅産物は生成しない。逆に言えば、ブロッカーが結合していない場合、プライマーが結合し、増幅産物を生成することができるCottrellら、NucleicAcidsRes2004321、2004。Methylight法を使用して、対象のFMR1遺伝子領域をソディウムバイサルファイトによって初期修飾する。次いで、CpGジヌクレオチドを含まない領域とハイブリダイズするPCRプライマーを使用して、遺伝子領域を増幅させる。非メチル化DNAのバイサルファイト変換によって生ずる配列あるいは、変換されるメチル化配列としかハイブリダイズしない蛍光標識プローブを使用することによって、蛍光プローブ検出は、プローブがハイブリダイズする配列のメチル化状態を示唆することができる。DNAをメチル化感受性制限酵素で切断し、引き続いて切断されたDNAもしくは切断されていないDNAを選択的に同定および/または分析することによって、対象の領域のメチル化を検出する方法は、当技術分野において公知である。この方法は、制限酵素消化後に無傷DNAを増幅するステップを含むことができる。例えば、米国特許出願第10/971,986号;第11/071,013号;および第10/971,339号を参照のこと。一実施例において、本発明の方法は、FMR1遺伝子プロモーター領域をメチル化感受性制限酵素で消化し、対象の領域を増幅するステップを含む。DNAのメチル化状態は、増幅可能な生成物の存在を検出することによって決定することができる。制限酵素で切断されなかったDNAしか、増幅されないようになる。メチル化感受性制限酵素は、例えばMcrBCとすることができ、その認識部位の一部としてCGを含み、Cがメチル化されているとき切断することができる。さらに、認識部位の一部としてCGを含み、Cがメチル化されていないときにしか切断することができない制限酵素と、試料を接触させることができる。消化後に、フォワード/リバースオリゴヌクレオチドおよび検出用プローブを使用して、リアルタイムPCRで、所望のFMR1プロモーター領域を増幅することができる。核酸配列を検出するプローブは、典型的にはその5’末端および3’末端にそれぞれ共有結合している6-カルボキシフルオレセインFAMやテトラクロロフルオレシンTETなどの蛍光レポーターまたはフルオロフォア、およびテトラメチルローダミンTAMRAまたはブラックホールクエンチャーBHQなどのクエンチャーを有する。この分析で使用することができるプライマーの説明用の例としては、フォワードプライマーF1:TGCAGAAATGGGCGTTCT配列番号4;リバースプライマーR1:GTGCCGGGTCGAAAGAC配列番号5、およびプローブP1:色素-CTGAAGGGCGGTGACAGGTCG配列番号6-クエンチャー例えば、色素-FAM;クエンチャー-BHQ1が挙げられる。この方法を使用して、ΔCtを構成する臨床的カットオフ領域が決定されるMcrBCと無処置チャネル間のPCRサイクル閾値の差。ΔCt値は、数学的アルゴリズムを使用して、メチル化パーセントとして表すこともできる例えば、Holemonら、Biotechniques43683-6932007。一実施例において、8.0以上のΔCtメチル化が99.95以上のFMR1遺伝子領域を有する試料に対応するは、FMR1遺伝子領域の全部またはほとんど全部がメチル化しており、したがってmGluR5のレスポンダーである患者を決定するものである。上述の方法は、メチル化分析装置を用いて使用することができる。典型的には、方法は、試料におけるFMR1メチル化の程度を決定し、結果をコンピュータ可読形式に変換し、数学的アルゴリズムを適用して、結果を分類群、すなわちmGluR5のレスポンダーに分類するステップを含む。典型的には、上述の方法は、完全メチル化試料や部分メチル化試料などの対照試料を含む。脆弱X症候群患者のBリンパ球から精製されたDNACamden,NJを使用して、適切な対照を作製することができ、または特定のメチル化状態を有することがすでに決定されている臨床試料を使用することができる。典型的には、上述の方法は対照試料を含む。個体から採取された完全メチル化または95超メチル化試料は、ポジティブコントロールとして機能することができ、部分メチル化試料は、ネガティブコントロールとして機能することができる。このような試料は、当技術分野において容易に入手可能であり、あるいは例えばATCC米国菌培養収集所AmericanTypeCultureCollectionATCC、英国国立生物基準管理研究所TheNationalInstituteforBiologicalStandardsandControlNIBSC、またはコーリエル医学研究所Coriellinstituteformedicalresearchから商業的に購入することができる。一実施例において、ポジティブコントロールは、NIBSC07/170;Hertfordshire,Englandからの完全メチル化試料とすることができ、ネガティブコントロールは、NIBSC07/174;Hertfordshire,Englandからの部分メチル化試料とすることができる。対照は、被検試料と同時に実施することができ、または試料のメチル化状態を決定するのに使用される技術に基づいて、所定の値として表すことができる。一実施例において、所定の値は、本明細書に記載される定量PCRを使用して得られるΔCt値である。本発明のオリゴヌクレオチドは、その配列の変種、または本発明のオリゴヌクレオチドと実質的に同様である配列も含む。変種は、1個または複数2、3、4、5、6、7、8、9または10個などの塩基によって変化するが、対象のFMR1プロモーター配列上の特定の位置にやはりアニーリングすることができる配列を含む。実質的にという用語は、アニーリングまたはハイブリダイゼーションに関して使用されるとき、オリゴヌクレオチドまたはプローブ核酸配列が、そのそれぞれの核酸とハイブリダイズまたはアニーリングするのに十分に相補的であるべきであるという意味である。本明細書では、ハイブリダイゼーションという用語は、一本鎖核酸が相補鎖と結合するプロセスを指す。一実施例において、オリゴヌクレオチドは14~30個の塩基である。別の実施例において、オリゴヌクレオチドは18~30個の塩基であり、配列番号4、配列番号5、もしくは配列番号6、またはそれらの変種の配列を含む。オリゴヌクレオチドは、当技術分野において公知である適切な任意の方法を使用して、化学合成により調製してもよく、または例えば制限消化restrictiondigestionによる生体試料由来のものでもよい。オリゴヌクレオチドは、放射標識、蛍光標識、酵素標識、タンパク質、ハプテン、抗体、配列タグなどの使用を含めて、当技術分野において公知である任意の技法に従って標識することができる。FMR1mRNAによる決定FMR1mRNAレベルは、個体がmGluR5に応答性である可能性があるかどうかを決定するための予測マーカーとして使用することもできる。FMR1mRNA転写物の存在が欠如している、または対照に比べてFMR1mRNA転写物のレベルが減少している、FXSを患う個体に由来する試料は、mGluR5のレスポンダーであると決定される。この決定は、単独で個体をmGluR5のレスポンダーであると分類するのに役立つことができ、あるいは他の分析結果を補完する手段として、FMR1遺伝子メチル化状態とFMR1タンパク質決定のどちらかまたは両方と一緒に使用することができる。FMR1mRNAのレベルの測定には、ノーザンブロット解析、ヌクレアーゼプロテクションアッセイNPA、insituハイブリダイゼーション、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応RT-PCR、RT-PCRELISA、TaqManベースの定量RT-PCRプローブベースの定量RT-PCR、およびSYBRグリーンベースの定量RT-PCRを含めて、当業者に公知のいくつかの技法のうちいずれかが使用されるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法を使用して、個体は、FMR1mRNAが試料中に検出されないときmGluR5のレスポンダーと分類される。mGluR5mRNA転写物の量が減少または低い個体、例えば対照健常な個体に比べて504、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1のFMR1mRNA転写物しか含まない試料も、mGluR5のレスポンダーである。一実施例において、mRNAレベルの検出は、単離されたmRNAをオリゴヌクレオチドと接触させるステップを含み、当該オリゴヌクレオチドは、FMR1遺伝子によってコードされた検出されるmRNAとハイブリダイズすることができる。核酸プローブは典型的には、例えば全長cDNAまたはその一部分、具体的には少なくとも7、15、30、50または100個のヌクレオチドの長さを有し、ストリンジェントな条件下にmRNAと特異的にハイブリダイズするのに十分であるオリゴヌクレオチドなどとすることができる。mRNAとプローブとのハイブリダイゼーションは、本マーカーが発現されていることを示唆する。一形式では、mRNAは、例えば、単離されたmRNAをアガロースゲルで泳動し、mRNAをゲルからニトロセルロースなどのメンブランに転写させることによって、固体表面に固定化され、プローブとの接触が行なわれる。別の実施例において、FMR1mRNAのレベルは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応RT-PCR、RT-PCRELISA、TaqManベースの定量RT-PCRプローブベースの定量RT-PCR、およびSYBRグリーンベースの定量RT-PCRで決定することができる。これらの検出スキームは、核酸分子が極めて少数しか存在していない場合にそのような分子を検出するのに特に有用である。本明細書では、増幅プライマーは、遺伝子の5’領域または3’領域にアニーリングすることができそれぞれプラス鎖およびマイナス鎖、またはその逆、その間に短い領域を含む1対の核酸分子であると定義される。一般に、増幅プライマーはヌクレオチド約10から30個の長さであり、ヌクレオチド約50から200個の長さの領域に隣接する。適切な条件下で適切な試薬を使用すると、このようなプライマーは、プライマーが隣接しているヌクレオチド配列を含む核酸分子の増幅を可能にする。タンパク質FMR1タンパク質レベルは、個体がmGluR5に応答性である可能性があるかどうかを決定するための予測マーカーとして使用することもできる。FMR1タンパク質の存在が欠如しているまたは対照に比べてFMR1タンパク質の量が減少している、FXSを患う個体に由来する試料は、mGluR5のレスポンダーであると決定される。この決定は、単独で個体をmGluR5のレスポンダーであると分類するのに役立つことができ、あるいは他の分析結果を補完する手段として、FMR1遺伝子メチル化状態とFMR1mRNA決定のどちらかまたは両方と一緒に使用することができる。FMR1タンパク質の検出は、免疫細胞化学的染色、ELISA、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、免疫組織化学的検査、分光測定、HPLC、質量分析、および時間分解Forster共鳴エネルギー移動TR-FRETを含むがこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の方法で行なうことができる。本発明の方法を使用して、個体は、FMR1タンパク質が試料中に検出されないときmGluR5のレスポンダーと分類される。mGluR5タンパク質の量が減少または低い個体、例えば試料中のFMR1タンパク質の量が対照健常な個体に比べて5040、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1にすぎない試料も、mGluR5のレスポンダーである。試料中のFMR1タンパク質を検出する1つの方法は、マーカータンパク質と特異的に相互作用することができる結合タンパク質によるものである。好ましくは、標識抗体、その結合部分、または他のFMR1結合相手を使用することができる。抗体は、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体起源inoriginとすることができ、または生合成で製造することができる。FMR1結合相手も、天然分子とすることができ、または合成することができる。複合体形成FMR1タンパク質の量、例えば結合タンパク質と結合しているFMR1タンパク質の量は、当技術分野において示されている標準タンパク質検出方法を使用して決定される。免疫学的分析の設計、理論およびプロトコルについての詳細な総説は、PracticalImmunologyButtWRら、MarcelDekkerNewYork1984を含めて、当技術分野の多数のテキストで見ることができる。標識抗体を伴うタンパク質の検出には、種々の分析が利用可能である。1ステップ分析において、FMR1分子が存在する場合、それを固定化し、標識抗体とともにインキュベートする。標識抗体は、固定化された標的分子に結合する。洗浄して、非結合分子を除去した後、標識の存在について試料を分析する。2ステップ分析において、固定化されたFMR1分子を非標識抗体とともにインキュベートする。次いで、FMR1-非標識抗体複合体が存在する場合、それを非標識抗体に特異的な第2の標識抗体に結合させる。試料を洗浄し、標識の存在について分析する。抗体を標識するのに使用するマーカーの選択は、用途に応じて変わるようになる。しかし、マーカーの選択は、当業者には容易に決定可能である。抗体は、放射性原子、酵素、発色団または蛍光部分、または比色タグで標識することができる。タギング用標識の選択は、所望の検出限界にも依存するようになる。酵素アッセイELISAによって、典型的には酵素標識複合体と酵素基質の相互作用によって形成された着色生成物の検出が可能になる。放射性原子の一部の例としては、32P、125I、3H、および14Pが挙げられる。酵素の一部の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、およびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼが挙げられる。発色団部分の一部の例としては、フルオレセインおよびローダミンが挙げられる。当技術分野において公知である方法で、これらの標識に抗体をコンジュゲートさせることができる。例えば、酵素および発色団分子を、ジアルデヒド、カルボジイミド、ジマレイミドなどのカップリング剤によって、抗体にコンジュゲートさせることができる。あるいは、リガンド-受容体ペアにより、コンジュゲーションが起こり得る。一部の好適なリガンド-受容体ペアとしては、例えばビオチン-アビジンまたは-ストレプトアビジンおよび抗体-抗原が挙げられる。一態様において、本発明は、血清および他の生物流体中においてFMR1タンパク質を検出するサンドイッチ技法の使用を企図するものである。この技法では、対象のタンパク質と結合することができる2つの抗体、例えば、固体支持体に固定化されている抗体と、溶液として遊離しているが、容易に検出可能な何らかの化合物で標識されている抗体とが必要である。第2の抗体に使用することができる化学標識の例としては、反応物質または酵素基質に曝露されると着色生成物または電気化学的に活性な生成物を生じる、放射性同位体、蛍光化合物、および酵素、または他の分子が挙げられるが、これらに限定されるものではない。FMR1タンパク質を含有する試料がこの系に配置されると、FMR1タンパク質は、固定化抗体と標識抗体との両方に結合する。その結果が、支持体表面上のサンドイッチ免疫複合体である。複合体形成タンパク質は、非結合試料成分および過剰の標識抗体を洗い流し、支持体の表面でタンパク質と複合体形成した標識抗体の量を測定することによって検出される。サンドイッチイムノアッセイは高特異的であり、感受性が非常に高い。ただし、良好な検出限界の標識を使用することを条件とする。好ましくは、試料中におけるFMR1の存在は、当技術分野において公知であるラジオイムノアッセイまたは酵素結合イムノアッセイ、競合的結合酵素結合イムノアッセイcompetitivebindingenzyme-linkedimmunoassay、ドットブロット、ウェスタンブロット、クロマトグラフィー、好ましくは高速液体クロマトグラフィーHPLC、または他の分析で検出される。ドットブロット法は、抗体をプローブとして使用して、所望のタンパク質を検出するために、当業者によってルーチンで実施されるPromegaProtocolsandApplicationsGuideSecondEdition1991Page263PromegaCorporation。ドットブロット装置を使用して、試料をメンブランに塗布する。標識されたプローブをメンブランとともにインキュベートし、タンパク質の存在を検出する。ウェスタンブロット分析は、当業者に周知であるSambrookら、MolecularCloningALaboratoryManual1989Vol3Chapter18ColdSpringHarborLaboratory。ウェスタンブロットでは、試料をSDS-PAGEにより分離する。ゲルをメンブランに転写する。メンブランを標識抗体とともにインキュベートし、所望のタンパク質を検出する。上述の分析は、イムノブロッティング、免疫拡散、免疫電気泳動、または免疫沈降などのステップを含むが、これらに限定されるものではない。別の実施例において、試料中におけるFMRPの存在は、時間分解共鳴エネルギー移動TR-FRETを使用して検出される。TR-FRETを使用して、cAMPGabrielら、2003AssayDrugDevTechnol1291-303および変異ポリQpolyQ国際公開第2010/015592号を含む多数の様々な分子が検出された。一実施例において、方法は、生体試料を、ランタノイドイオンクリプテートユウロピウムまたはテルビウムクリプテートなどで標識されている第1のFMRP特異的抗体、およびXL-665CisBioから入手可能な105kDaのフィコビリタンパク質ヘテロ6量体構造またはD2アクセプターなどの適切な蛍光発生分子で標識されている第2のFMRP特異的抗体と接触させるステップを含む。本方法において、抗体は、FMRPと結合すると、ランタニドクリプテートがエネルギーを放射し、フルオロフォアの近接依存的時間分解FRET放出が生じるように選択される。試料中のFMRPの量は、フルオロフォアから放出された蛍光を測定することによって定量化される。F4055Sigma、RTGKDRNQKKEKPDSVDG;配列番号7;2160millipore、ITVAFENNWQPDRQIPFHD;配列番号8およびH00002332-M03Abnova、ATKDTFHKIKLDVPEDLRQMCAKEAAHKDFKKAVGAFSVTYDPENYQLVI;配列番号9など、FMRP特異的抗体であればいずれのものでも使用できる。診断分析および予後分析本明細書に記載される方法は、mGluR5拮抗薬に応答する可能性がある脆弱X症候群を患う対象を特定する診断分析として利用することができ、または脆弱X症候群を発症するリスクがある対象およびmGluR5拮抗薬を受けることによって利益を得ることになる対象を特定する予後分析として使用することができる。予後分析を予測の目的または予防の目的で使用して、FXSを発症するリスクがある個体を治療することができる。本発明の方法はまた、FXSを患っていると特定された個体だけでなく、FMR1遺伝子プロモーターにおいてCGG反復長の伸長、例えば55を超える反復を示すいずれの個体にも使用することができる。このような集団はmGluR5の治療によって利益を得るようになることが予見される。したがって、本発明は、被検試料が、FMR1遺伝子プロモーターでCGG反復長の伸長を示す対象から得られ、FMR1遺伝子のサイレンシングが、例えばFMR1プロモーターのメチル化状態を決定し、FMR1タンパク質および/またはFMR1mRNAの存在を検出することによって決定される方法を提供する。以下のいずれかまたはいずれかの組合せがみられると、対象はmGluR5のレスポンダーであることが示唆される:FMR1遺伝子領域の全部またはほとんど全部がメチル化されている場合において、試料中におけるFMR1タンパク質またはmRNAの欠如、試料中におけるFMR1タンパク質の欠如またはmRNAの欠如。脆弱X症候群の発症の予防または脆弱X症候群の重症度の低減のために、mGluR5拮抗薬を対象に投与すべきかどうかを決定するための予後分析として、本発明の方法を使用することができる。一実施例において、CGG反復の検出またはその個体の家族歴の評価など、当技術分野において公知である標準方法のいずれかを使用して、個体にはFXSを発症するリスクがあると決定することができる。FXSのリスクがあると決定されると、その個体は、以下のバイオマーカーのいずれか1つまたは複数の存在についてさらに評価される:FMR1遺伝子領域の全部またはほとんど全部がメチル化されている場合において、試料におけるFMR1タンパク質またはmRNAの欠如。本明細書に記載されるバイオマーカーの1つまたは複数が存在していることを利用して、脆弱X症候群の発症の予防または脆弱X症候群の重症度の低減のために、その個体にmGluR5拮抗薬を投与すべきであると示唆することができる。一実施例において、FXSを発症するリスクがあると決定された新生児については、脆弱X症候群の発症の予防または脆弱X症候群の重症度の低減のために、本明細書に記載されるバイオマーカーの1つまたは複数の存在を監視すべきである。本方法を使用して、早期に介入すると、mGluR5の治療効果が最大になる。本明細書に記載される予後分析はまた、FMR1遺伝子でCGG反復長の伸長を示すいずれの個体においても使用することができる。個体が、本明細書中に記載された方法に基づいて、mGluR5拮抗薬に臨床的に応答するようになる個体であると決定された場合に、その個体にmGluR5拮抗薬を投与することになる。一般に、その化合物を1日の投与量が約5~1500mg、好ましくは約10~約1000mgの範囲で、FXSを患う個体に投与することが好都合である。一実施例において、1日の投与量10mg、25mgまたは100mgをFXSを患う個体に投与することにする。キット本発明は、生体試料被検試料におけるFMR1遺伝子領域のメチル化の状況、FMR1mRNA発現またはFMR1タンパク質レベルを検出するためのキットも含む。このようなキットを使用して、FXSを患う対象がmGluR5拮抗薬を用いた治療に応答する可能性があるかどうかを決定することができる。例えば、キットは、生体試料においてFMR1タンパク質またはmRNAを検出することができる標識化合物または作用物質agent、および生体試料においてFMR1タンパク質の量を決定する手段例えば、FMR1タンパク質をコードするDNAに結合する抗FMR1抗体またはオリゴヌクレオチドプローブまたは生体試料においてmRNA転写物の量を決定する手段を含むことができる。キットは、上述されたようにFMR1遺伝子領域のメチル化の程度を決定するのに使用することができるプライマーも含むことができる。さらに、キットは適切な対照試料も含むことができる。キットは、例えば緩衝剤、保存剤、またはタンパク質安定剤も含むことができる。キットは、検出可能な作用物質を検出するのに必要な成分例えば、酵素または基質も含むことができる。キットは、分析することができ、含まれている被検試料と比較することができる1つの対照試料または一連の対照試料を含むこともできる。キットの各成分は、通常個々の容器内に封入され、その様々な容器はすべて、それを使用するための指示書とともに単一のパッケージ内に入っている。次の実施例は、本発明を例示するものであって、限定するものではない。実施例1:--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル処置に応答する患者のサブセットが存在するかどうか識別するための研究の設置本実施例は、mGluR5拮抗薬--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルが、FXSを患う対象に有益な治療をもたらすことができるかどうかを調査した臨床試験のフォローアップとして行なわれた。本研究は、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル処置に応答する患者のサブセットが存在するかどうかを識別するように設置された。このような--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステル処置に応答する患者のサブセットを識別する試みとして、FMR1メチル化/mRNA発現と本研究における--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルの有効性との関係を調査する研究を行なった。臨床試料:臨床試験を完了した患者30例のうち、26例から薬理遺伝学的/薬理ゲノム学的評価を行なうことについて同意が得られた。GentraMinneapolis,MNの指示書に従って、ゲノムDNAを全血から抽出した。QiagenValencia,CAの指示書に従って、全RNAを全血から抽出した。合計26個のDNAおよび24個のRNA試料の抽出および分析に成功した。さらに、正常対照DNAをCoriellInstituteCamden,NJから購入した。メチル化特異的PCRMSP分析:ゲノムDNAをバイサルファイトで処理したQiagen,Valencia,CA。ChemiconTemecula,CAのCpGWIZFragileXAmplificationKitを製造業者の指示書に従って使用して、MSPを行なった。合計患者26例および正常対照4例について分析した。定量RT-PCRqRT-PCR分析:FMR1mRNA発現を、TaqmanリアルタイムPCRで測定した。プライマーおよびプローブは、AppliedBiosystemsFosterCity,CA;脆弱X精神遅滞1Hs00924544_ml、グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素Hs99999905_m1、ユビキチンCHs00824723_m1で設計した。対照遺伝子GAPDHおよびUBCの発現レベルを使用して、試料間のバラツキに合わせて調整した。データを正規化Ctサイクル閾値として示す。Ct値≧36は、分析のバックグラウンドであると考えられる。合計患者24例および正常対照9例について分析した。バイサルファイト-シーケンシング:ゲノムDNAをバイサルファイトで処理したQiagen,Valencia,CA。以下のプライマーを使用して、22個のCpG部位を含むFMR1プロモーターを増幅した:5’-GTTATTGAGTGTATTTTTGTAGAAATGGG-3’配列番号10;および5’-CCCTCTCTCTTCAAATAACCTAAAAAC-3’配列番号11。196塩基対のFMR1プロモーターを、InvitrogenCarlsbad,CAのTAクローニングキットを使用してクローニングし、1患者当たり7~13個のクローンのシーケンシングを、ABI3730XLFosterCity,CAを使用して行なった。より詳細なことについては、BMDレポートに出ている。合計患者26例および正常対照4例について分析した。結果:最初のMSP分析から、患者8例は完全メチル化されており、患者18例は部分メチル化されていたことが明らかになった。完全メチル化されていた患者は、FMR1mRNAを発現しなかったが、部分メチル化されていた患者は、様々なレベルのmRNAを発現した。そのデータから、末梢血においてFMR1メチル化と転写の間には強い相関関係があることが示唆される。さらに重要なことに、完全メチル化されまたはFMR1mRNAを発現しなかった患者は、プラセボよりも--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルに応答して有意に大きな改善を19日目に示したABC-C:p<0.001、CGI-有効性指標:p<0.001表1~4。一方、部分メチル化されまたはFMR1mRNAを発現した患者においては、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルとプラセボの間で有意差はなかった。メチル化パターンに関する情報をさらに入手し、MSP分析を検証するために、22個のCpG部位を含むFMR1プロモーターのバイサルファイト-シーケンシングを行なった。バイサルファイト-シーケンシングのデータとMSPのデータは、3例の不一致を除いてすべての患者について一致するものであって、当該不一致は少なくともある程度はシーケンシングを行なった1患者当たりのクローン数が限定されていたことによって生じたかもしれない。FMR1メチル化が--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルの有効性に及ぼす影響をさらに評価するために、最初のMSP、バイサルファイト-シーケンシング、およびMSPの追加データを総合的に考慮することによって、不一致のある患者3例のメチル化状態を再分類した。患者3例のうち2例は、合理的に再分類することができた。残りの一例は、現在のデータに基づいて再分類することができず、有効性の分析から除去した。新たな統計分析から、完全メチル化されている患者において、プラセボより--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルへの応答が有意に高いままであることが明らかになったABC-C:p<0.001、CGI-有効性指標:p<0.001表5~6。まとめると、データ全体から、FMR1メチル化またはmRNA発現は、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルで治療されるFXS患者において、臨床応答の予測バイオマーカーとして機能できることが示唆される。実施例2:FMR1プロモーターメチル化を決定するための、制限酵素消化後のTaqmanプローブベースのリアルタイムPCR分析臨床試料:実施例1において薬理遺伝学的/薬理ゲノム学的評価を行なうことについて同意が得られた患者に由来する26個の精製ゲノムDNAのうち、12個についてはプローブベースのメチル化分析により分析するのに十分な量が得られた。プローブベースのメチル化分析:分析は、OrionGenomicsSt.Louis,MOのMethylScreen技術に基づくものである。しかし、MethylScreenの制限酵素DNA処理とTaqman加水分解プローブベースのリアルタイムPCRを組み合わせたものである。簡潔に言えば、FMR1プロモーター領域のメチル化状態を評価するために、EDTA-抗凝固血液由来の精製ゲノムDNAを、McrBCおよびHhaI双方ともNEBIpswich,MAからで、製造業者の指示書に従って独立にしかも適切に消化し、以下の4つの状態に至る:1酵素なし消化物;2McrBC消化物;3HhaI消化物;および4McrBCとHhaIの二重消化物;すべて、37°Cで16時間インキュベートした後、65°Cで20分間不活性化する。制限酵素McrBCはメチル化依存性であり、メチル化DNAしか切断しないことを意味し、制限酵素HhaIはメチル化感受性であり、非メチル化DNAしか切断しないことを意味する。各状態は、リアルタイムPCR検出用に400ngと同量のインプットDNAを含み、したがって各消化物状態を酵素なし消化物対照と比較することにより、酵素消化後の増幅可能なDNAの残量を、プライマー対フォワード5’-tgcagaaatgggcgttct配列番号4;リバース5’-gtgccgggtcgaaagac配列番号5およびFAM標識プローブプローブ5’FAM-ctgaagggcggtgacaggtcg-BHQ1;配列番号6を使用してリアルタイムPCRで定量化することができる。リアルタイムPCR検出より前に、酵素消化ミックスを、37°Cで制限酵素AluI処理に1時間、続いて65°Cで不活性化に20分間かける。PCR増幅産物は、対象の領域における15のCpGアイランドをカバーする。消化物状態と対照の差は、PCRのサイクル閾値ΔCtの変化に反映される。臨床的カットオフ領域は、約5から14のdCtPCRのサイクル閾値におけるMcrBCと無処置チャネルの差範囲を構成する。これは、94~100のCTAのメチル化率範囲と相関する。アルゴリズムに従った計算によれば、FMR1プロモーター領域におけるメチル化率は、試料DNAから決定することができる。結果:プローブベースのメチル化分析から、実施例1に記載の元の概念実証研究における患者12例のうち、患者3例は完全メチル化されており、患者9例は部分メチル化されていたことが明らかになり、MSP分析と同様の結果が得られた。完全メチル化されていた患者は、-9.95~-10.27の範囲のΔCtを有し、99.9~99.92の範囲のメチル化率を有した。部分メチル化されていた患者は、-1.77~-7.29の範囲のΔCtおよび70.68~99.36の範囲のメチル化率を有した。完全メチル化されていた患者は、FMR1mRNAを発現しなかったが、部分メチル化されていた患者は、様々なレベルのmRNAを発現した。そのデータから、末梢血においてFMR1メチル化と転写の間には強い相関関係があることが示唆される。さらに重要なことに、完全メチル化されかつ/またはFMR1mRNAを発現しなかった患者は、プラセボよりも--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルに応答して有意に大きな改善を19日目に示したABC-C:p<0.001、CGI-有効性指標:p<0.001。一方、部分メチル化されまたはFMR1mRNAを発現した患者においては、--3aR,4S,7aR-4-ヒドロキシ-4-m-トリルエチニル-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルエステルとプラセボの間で有意差はなかった。実施例3:時間分解Forster共鳴エネルギー移動TR-FRETイムノアッセイを使用するFMRP決定TR-FRETイムノアッセイでは、以下の抗体を使用した:F4055Sigma、RTGKDRNQKKEKPDSVDG配列番号7;2160millipore;ITVAFENNWQPDRQIPFHD;配列番号8、およびH00002332-M03Abnova;ATKDTFHKIKLDVPEDLRQMCAKEAAHKDFKKAVGAFSVTYDPENYQLVI;配列番号9。F4055-H00002332-M03抗体コンビネーションによるヒトFMRPタンパク質検出の温度依存性シグナル動態HEK293T細胞を、eGFPプラスミド模擬またはヒトFMRPプラスミドFMRPをトランスフェクトで一過的にトランスフェクトした。細胞を、M-PERPierce溶解緩衝液lyisbuffer、150nMNaClおよびプロテアーゼ阻害薬に溶解した。小容量384ウェル当たり5μl中総タンパク質1μgおよび1μlの抗体検出緩衝液を加えた。結果を図2に示す。MAB2160-F4055抗体コンビネーションによるヒトFMRPタンパク質検出の温度依存性シグナル動態HEK293T細胞を、eGFPプラスミド模擬またはヒトFMRPプラスミドFRMPをトランスフェクトで一過的にトランスフェクトした。細胞を、M-PERPierce溶解緩衝液lyisbuffer、150nMNaClおよびプロテアーゼ阻害薬に溶解した。小容量384ウェル当たり5μl中総タンパク質1μgおよび1μlの抗体検出緩衝液を加えた最終抗体量:0.6ng/ウェルMilliporeMAB2160-Tbおよび20ng/ウェルSigmaF4055-d2。結果を図3に示す。内在性ヒトFMRPタンパク質検出初代ヒト線維芽細胞健常対照線維芽細胞BJ1およびMG63または脆弱X症候群患者の完全メチル化線維芽細胞GM05848B、GM09497A、およびGM07072を、M-PERPierce溶解緩衝液lyisbuffer、150nMNaClおよびプロテアーゼ阻害薬に溶解した。総タンパク質濃度を、5μl当たり総タンパク質12.5μg約8000細胞/1μlに調整した。小容量384ウェル当たりに各溶解物のタンパク質濃度希釈物および1μlの抗体検出緩衝液を加えた最終抗体量:0.3ng/ウェルMilliporeMAB2160-Tbおよび3ng/ウェルAbnovaH00002332-M03-d2。結果を図4に示す。"