以下の~のいずれかを含む、抗凝固薬:黄色ブドウ球菌スーパー抗原様タンパク質10SSL10又はGlaドメイン結合性を示すその部分ペプチド;の等価ポリペプチド;又はの修飾体。前記部分ペプチドがβ-graspドメインの少なくとも一部を含む、請求項1に記載の抗凝固薬。前記部分ペプチドが以下の~のいずれかのポリペプチドからなる、請求項1に記載の抗凝固薬:β-graspドメインを構成するβ6ストランド、β7ストランド、β8ストランド、α4ヘリックス、β9ストランド、β10ストランド、β11ストランド及びβ12ストランドを含むポリペプチド;β-graspドメインを構成するβ6ストランド、β7ストランド、β8ストランド、α4ヘリックス及びβ9ストランドを含むポリペプチド;β-graspドメインを構成するβ10ストランド、β11ストランド及びβ12ストランドを含むポリペプチド。前記のポリペプチドが配列番号4のアミノ酸配列を含み、前記のポリペプチドが配列番号2のアミノ酸配列を含み、前記のポリペプチドが配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗凝固薬。前記部分ペプチドがOBfoldドメインを含まない、請求項2に記載の抗凝固薬。播種性血管内凝固症候群の治療、又は急性期若しくは亜急性期の血栓塞栓症の治療に用いられる、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗凝固薬。治療対象がヘパリン禁忌の患者である、請求項6に記載の抗凝固薬。請求項1~7のいずれか一項に記載の抗凝固薬を、播種性血管内凝固症候群又は血栓塞栓症の患者に対して、治療上有効量投与する、血液凝固抑制法。本発明の課題は、播種性血管内凝固症候群の治療や血栓塞栓症の急性期などの治療など、迅速な血液凝固の阻害抑制が要求される用途に特に適した新規抗凝固薬及びその用途を提供することにある。本願発明者らはSSLファミリーの宿主側標的分子を探索する過程において、SSL10が血液凝固第II因子プロトロンビンに結合し、血液凝固を抑制することを見出した。検討を進めた結果、SSL10による血液凝固抑制の作用機序が明らかになるとともに、血液凝固抑制活性に重要な領域に関して有益な情報がもたらされた。ところで、抗凝固薬としてはワルファリンなどが繁用されているが、ワルファリンはその作用の発現がビタミンKの作用の拮抗による血液凝固因子の生合成阻害であり、作用の発現までには数日かかる。それ故、播種性血管内凝固症候群の治療など、迅速な作用の発現が必要な用途には事実上使用できない。本願発明者らの検討によって明らかになった事実によれば、SSL10はワルファリンと同じ標的分子に対し、血液凝固因子の血小板細胞膜上での集合に必要なγカルボキシグルタミン酸含有ドメインGlaドメインに対する拮抗作用を示すことから、SSL10又はその部分ペプチドには、投与直後から抗凝固活性を発揮することを期待できる。一方、抗凝固薬としてヘパリンも広く利用されているが、ヘパリンには投与禁忌の患者が存在する。SSL10はヘパリンとは異なる作用機序で抗凝固作用を示す。従って、ヘパリンの使用ができない場合の代替としてもSSL10又はその部分ペプチドは有用である。このようにSSL10は、既存の抗凝固薬にはない特性を有し、その有用性ないし価値は極めて高い。尚、SSL10は血液凝固因子のGlaドメインに結合することにより抗凝固活性を示すが、このような作用機序の抗凝固薬は現在のところ知られていない。以下に示す本発明は、以上の知見ないし成果に基づく。[1]以下の~のいずれかを含む、抗凝固薬:黄色ブドウ球菌スーパー抗原様タンパク質10SSL10又はGlaドメイン結合性を示すその部分ペプチド;の等価ポリペプチド;又はの修飾体。[2]前記部分ペプチドがβ-graspドメインの少なくとも一部を含む、[1]に記載の抗凝固薬。[3]前記部分ペプチドが以下の~のいずれかのポリペプチドからなる、[1]に記載の抗凝固薬:β-graspドメインを構成するβ6ストランド、β7ストランド、β8ストランド、α4ヘリックス、β9ストランド、β10ストランド、β11ストランド及びβ12ストランドを含むポリペプチド;β-graspドメインを構成するβ6ストランド、β7ストランド、β8ストランド、α4ヘリックス及びβ9ストランドを含むポリペプチド;β-graspドメインを構成するβ10ストランド、β11ストランド及びβ12ストランドを含むポリペプチド。[4]前記のポリペプチドが配列番号4のアミノ酸配列を含み、前記のポリペプチドが配列番号2のアミノ酸配列を含み、前記のポリペプチドが配列番号3のアミノ酸配列を含む、[3]に記載の抗凝固薬。[5]前記部分ペプチドがOBfoldドメインを含まない、[2]に記載の抗凝固薬。[6]播種性血管内凝固症候群の治療、又は急性期若しくは亜急性期の血栓塞栓症の治療に用いられる、[1]~[5]のいずれか一項に記載の抗凝固薬。[7]治療対象がヘパリン禁忌の患者である、[6]に記載の抗凝固薬。[8][1]~[7]のいずれか一項に記載の抗凝固薬を、播種性血管内凝固症候群又は血栓塞栓症の患者に対して、治療上有効量投与する、血液凝固抑制法。本発明の第1の局面は抗凝固薬に関する。本発明の抗凝固薬は、既知の抗凝固薬と同様に、抗凝固活性が要求される各種用途に適用可能である。尚、慣例に従い、本明細書では、血液凝固を抑制ないし阻害する活性のことを抗凝固活性という。用途の例として、播種性血管内凝固症候群汎発性血管内血液凝固症候群の治療、血栓塞栓症静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、四肢動脈血栓塞栓症、手術中術後の血栓塞栓症等の予防治療、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止、人工心肺の血液凝固の防止、体外循環装置使用時の血液凝固の防止、血液透析の際の血液凝固の防止、輸血の血液凝固の防止、血液検査の際の血液凝固の防止を挙げることができる。但し、本発明の抗凝固薬では投与後速やかに抗凝固活性を発揮することが期待できることから、速効性が要求される又は望まれる用途、例えば播種性血管内凝固症候群汎発性血管内血液凝固症候群の治療、急性期又は亜急性期の血栓塞栓症等において特に有効である。また、ヘパリン禁忌の患者に対する治療薬としても本発明の有効性有用性は高い。典型的には、本発明の抗凝固薬は有効成分としてSSL10又はその部分ペプチドを含む。SSL10はSSLファミリーの一つである。上述の通り、SSL10には補体活性化抑制やMMP9の活性抑制等の作用が報告されている。SSL10の全長アミノ酸配列を配列表の配列番号1に示す。ここでの部分ペプチドの長さは、Glaドメイン結合性を示す限り、特に限定されない。また、Glaドメインとは、γカルボキシグルタミン酸残基に富むCa2結合ドメインであり、第X因子や第II因子プロトロンビンのN末端領域に存在する。ヒト第X因子の全長及びGlaドメインのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号5と配列番号6に示す。同様に、ヒト第II因子の全長及びGlaドメインのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号7と配列番号8に示す。SSL10の部分ペプチドがGlaドメインに結合性を示すか否かは、例えば、後述の実施例に示した実験系によって判定可能である。SSL10の構造は大別してOBfoldドメインとβgraspドメインからなるが、βgraspドメイン側に抗凝固活性を認めたことから後述の実施例を参照、好ましくは、本発明における部分ペプチドはβgraspドメインを含む。βgraspドメイン全長β6ストランド、β7ストランド、β8ストランド、α4ヘリックス、β9ストランド、β10ストランド、β11ストランド、β12ストランドを含む配列番号4は勿論のこと、抗凝固活性を示す限りにおいてβgraspドメインの一部部分βgraspを使用することも可能である。有効成分として採用可能な部分βgraspの例として、β6ストランド~β9ストランドまでの領域β6ストランド、β7ストランド、β8ストランド、α4ヘリックス、β9ストランドを含む配列番号2やβ10ストランド~β12ストランドβ10ストランド、β11ストランド、β12ストランドを含む配列番号3を挙げることができる。これら二つの部分βgraspには高い抗凝固活性が確認されている後述の実施例を参照。ここで、一般に、ポリペプチドのアミノ酸配列の一部に改変を施した場合において改変後のポリペプチドが改変前のポリペプチドと同等の機能を有することがある。即ちアミノ酸配列の改変がポリペプチドの機能に対して実質的な影響を与えず、ポリペプチドの機能が改変前後において維持されることがある。そこで本発明は他の態様として、基準となるアミノ酸配列例えば、配列番号1~4のいずれかと等価なアミノ酸配列からなり、抗凝固活性を有するポリペプチド以下、等価ポリペプチドともいうを有効成分とする。尚、本明細書では、ペプチドが複数連なる分子の総称として用語ポリペプチドを使用する。従って、ポリペプチドを構成するアミノ酸の数に特段の制約はなく、また、タンパク質もポリペプチドに含まれる。ここでの等価なアミノ酸配列とは、基準となるアミノ酸配列と一部で相違するが、当該相違がポリペプチドの機能ここでは抗凝固活性に実質的な影響を与えていないアミノ酸配列のことをいう。抗凝固活性の程度は特に限定されないが、基準のポリペプチド例えば、配列番号1~4のいずれかのアミノ酸配列からなるポリペプチドと同程度又はそれよりも高いことが好ましい。アミノ酸配列の一部の相違とは、典型的には、アミノ酸配列を構成する1~数個上限は例えば3個、5個、7個、10個のアミノ酸の欠失、置換、若しくは1~数個上限は例えば3個、5個、7個、10個のアミノ酸の付加、挿入、又はこれらの組合せによりアミノ酸配列に変異変化が生じていることをいう。ここでのアミノ酸配列の相違は抗凝固活性の大幅な低下がない限り許容される。この条件を満たす限りアミノ酸配列が相違する位置は特に限定されず、また複数の位置で相違が生じていてもよい。ここでの複数とは例えば全アミノ酸の約30未満に相当する数であり、好ましくは約20未満に相当する数であり、さらに好ましくは約10未満に相当する数であり、より一層好ましくは約5未満に相当する数であり、最も好ましくは約1未満に相当する数である。即ち等価ポリペプチドは、基準となるアミノ酸配列例えば配列番号1~4のいずれかのアミノ酸配列と例えば約70以上、好ましくは約80以上、さらに好ましくは約90以上、より一層好ましくは約95以上、最も好ましくは約99以上の同一性を有する。好ましくは、抗凝固活性に必須でないアミノ酸残基において保存的アミノ酸置換を生じさせることによって等価ポリペプチドを得る。ここでの保存的アミノ酸置換とは、あるアミノ酸残基を、同様の性質の側鎖を有するアミノ酸残基に置換することをいう。アミノ酸残基はその側鎖によって塩基性側鎖例えばリシン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、非荷電極性側鎖例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、非極性側鎖例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、β分岐側鎖例えばスレオニン、バリン、イソロイシン、芳香族側鎖例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンのように、いくつかのファミリーに分類されている。保存的アミノ酸置換は好ましくは、同一のファミリー内のアミノ酸残基間の置換である。一方、SSL10又はその部分ペプチドの修飾体、或いは上記等価ポリペプチド即ちSSL10の等価物又はSSLの部分ペプチドの等価物の修飾体を本発明の抗凝固薬の有効成分として用いることも可能である。ここでの修飾体とは、基本構造に対してその一部複数箇所であってもよいを他の原子団等で置換すること、或いは他の分子を付加すること等の修飾を施すことによって、少なくとも一部において基本構造と相違する構造の化合物をいう。当業者であれば、周知ないし慣用の手段を用いて上記のポリペプチドを基本とした置換体などの修飾体をデザインすることができる。また、かかるデザインに基づき、周知ないし慣用の手段を用いて目的の修飾体を調製し、その性質や作用を調べることも当業者には容易と考えられる。本発明における修飾体の代表例としては、各アミノ酸残基において側鎖の一部原子又は原子団が他の原子又は原子団で置換されたペプチド誘導体を挙げることができる。このようなペプチド誘導体は、最終生成物として当該ペプチド誘導体が得られるように設計された任意の製造工程によって調製することができる。したがって、目的のペプチド誘導体が、あるペプチドにおいて一部例えば側鎖の一部である原子団が特定の原子団によって見かけ上置換されたものである場合には、当該目的のペプチド誘導体はこの見かけ上基本となるペプチドを出発材料として当該特定の原子団を用いた置換反応によって製造されたものであっても、或いは例えば他の構造のペプチドを出発材料として適当な置換反応等場合によって複数工程であってもよいによって製造されたものであってもよい。ここでの他の原子又は原子団としてヒドロキシル基、ハロゲンフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、アルキル基メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基等、ヒドロキシアルキル基ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等、アルコキシ基メトキシ基、エトキシ基等、アシル基ホルミル基、アセチル基、マロニル基、ベンゾイル基等等を例示することができる。尚、本発明における修飾体には、構成アミノ酸残基内の官能基が適当な保護基によって保護されているものも含まれる。このような目的に使用される保護基としてアシル基、アルキル基、単糖、オリゴ糖、多糖等を用いることができる。このような保護基は、保護基を結合させるペプチド部位や使用する保護基の種類などに応じてアミド結合、エステル結合、ウレタン結合、尿素結合等によって連結される。アミノ酸を付加連結することによって本発明の修飾体を形成することも可能である。但し、溶解性や生体内利用率の面からアミノ酸の付加数はあまり多くないことが好ましいと考えられる。具体的には付加するアミノ酸の数としては例えば1~9個、好ましくは1~5個、更に好ましくは1~3個、最も好ましくは1個又は2個である。尚、基本となるペプチド又は修飾ペプチドの両側においてアミノ酸の付加が行なわれていてもよい。本発明における修飾体の更なる例として、糖鎖の付加による修飾が施されているものを挙げることができる。また、N末端又はC末端が他の原子等で置換されることによってアルキルアミン、アルキルアミド、スルフィニル、スルフォニルアミド、ハライド、アミド、アミノアルコール、エステル、アミノアルデヒド等に分類される各種ペプチド誘導体も本発明における修飾体の一例である。本発明の有効成分ポリペプチド、修飾体の製造には、公知のペプチド合成法例えば固相合成法、液相合成法を利用すればよい。但し、本発明の有効成分が天然に存在する場合には、抽出、精製などの操作によってそれを調製することもできる。本発明のポリペプチド等の取得源としては例えば、動物細胞ヒトを含む、植物細胞、体液血液、尿等等が考えられる。本発明の有効成分ポリペプチド、修飾体の製造に遺伝子工学的手法を利用してもよい。即ち、本発明におけるポリペプチドをコードする核酸を適当な宿主細胞に導入し、形質転換体内で発現されたポリペプチドを回収することにより本発明におけるポリペプチドを調製することもできる。回収したポリペプチドは必要に応じて精製される。回収したポリペプチドを適当な置換反応に供し、所望の修飾体に変換することもできる。尚、質的均一性及び純度の点からは、本発明におけるポリペプチドを遺伝子工学的手法によって調製することが好ましい。本発明の抗凝固薬の製剤化は常法に従って行うことができる。製剤化する場合には、製剤上許容される他の成分例えば、担体、賦形剤、崩壊剤、緩衝剤、乳化剤、懸濁剤、無痛化剤、安定剤、保存剤、防腐剤、生理食塩水などを含有させることができる。賦形剤としては乳糖、デンプン、ソルビトール、Dマンニトール、白糖等を用いることができる。崩壊剤としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等を用いることができる。緩衝剤としてはリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩酸塩等を用いることができる。乳化剤としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。懸濁剤としてはモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。無痛化剤としてはベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。安定剤としてはプロピレングリコール、アスコルビン酸等を用いることができる。保存剤としてはフェノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン等を用いることができる。防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。製剤化する場合の剤形も特に限定されないが、好ましくは注射剤とする。本発明の抗凝固薬には、期待される治療効果又は予防効果を得るために必要な量即ち治療上有効量の有効成分が含有される。有効成分量は一般に剤形によって異なるが、所望の投与量を達成できるように有効成分量を例えば約0001重量~約95重量の範囲内で設定する。本発明の抗凝固薬はその用途や剤形に応じた投与経路で対象に投与される。例えば注射剤とした場合には、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射等によって投与することができる。各投与経路は互いに排他的なものではなく、任意に選択される二つ以上を併用することもできる。ここでの対象は特に限定されず、ヒト及びヒト以外の哺乳動物ペット動物、家畜、実験動物を含む。具体的には例えばマウス、ラット、モルモット、ハムスター、サル、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ニワトリ、ウズラ等であるを含む。好ましい一態様では、本発明の抗凝固薬はヒトに対して適用される。本発明の抗凝固薬の投与量使用量は、期待される予防治療効果が得られるように設定される。治療上有効な投与量の設定においては一般に患者の症状、年齢、性別、及び体重などが考慮される。当業者であればこれらの事項を考慮して適当な投与量及び投与スケジュールを設定することが可能である。本発明の抗凝固薬の使用にあたって他の抗凝固薬を併用してもよい。例えば、ワルファリン製剤等、効果が出現するまでに要する時間が異なる抗凝固薬を併用すれば特に作用時間の点でメリットが得られる。即ち、本発明の抗凝固薬による迅速な血液凝固効果に加えて、他の抗凝固薬による持続的ないし長期的な血液凝固効果を得ることが可能になる。一方、ヘパリン等、作用機序ないし作用点が大きく相違する抗凝固薬を併用することは相加的又は相乗的効果の発揮に有効である。本発明の抗凝固薬は血液透析や人工心肺、その他の体外循環装置使用時の血液凝固の防止や、血管カテーテル挿入時等の血液凝固の防止、更には、輸血や血液検査の際の血液凝固の防止にも適用可能である。以上の記述から明らかな通り本出願は、播種性血管内凝固症候群汎発性血管内血液凝固症候群や血栓塞栓症静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、四肢動脈血栓塞栓症、手術中術後の血栓塞栓症等の患者に対して本発明の抗凝固薬を治療上有効量投与することを特徴とする、当該疾患の治療法も提供する。また、本発明の抗凝固薬を用いることを特徴とする血液凝固防止法例えば、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止、人工心肺の血液凝固の防止、体外循環装置使用時の血液凝固の防止、血液透析の際の血液凝固の防止、輸血の血液凝固の防止、血液検査の際の血液凝固の防止も提供する。SSL10の宿主側標的分子の同定やSSL10の機能の解明を目指し、以下の実験を行った。1.ブタ血漿中SSL10結合タンパク質の単離組換えSSL10を架橋したビーズを用いて、ブタ血漿よりSSL10に特異的に結合するタンパク質の単離を試みた。その結果、約80kDaのタンパク質が特異的に単離された図1。ペプチドマスフィンガープリンティングにより、このタンパク質は血液凝固第II因子、プロトロンビン配列番号9であることが明らかになった図2。2.プロトロンビンとSSL10の結合の確認血漿バリウム塩沈殿画分Ba2ppt:γカルボキシグルタミン酸をもつ血液凝固因子であるプロトロンビン、X、IX、VIIを含むおよび精製ヒトプロトロンビンPTとSSL7、SSL10結合セファロースビーズを混和し、結合画分B、非結合画分UBをわけ、SDSPAGEを行うことにより、SSL10とプロトロンビンの結合特異性を確認した。プロトロンビンはSSL7ビーズとは結合せず、SSL10ビーズのみに結合した図3。本発明者らの研究グループは、SSL10がヒトIgGと結合することを報告しているが、ヒトIgGとプロトロンビンを共存させてプルダウンアッセイを行った場合、プロトロンビンが優先的に結合したことからSSL10との結合親和性はプロトロンビンの方がIgGよりも高いと考えられるBa沈殿画分を用いた場合、プロトロンビン以外のタンパク質も結合している。3.SSL10による血液凝固の抑制SSL10がプロトロンビンに結合するのみならず、血液凝固をも抑制するか否かを確認するため、クエン酸加血漿にカルシウムを添加した際の凝固に対するSSL10の効果を調べた。まず、ガラス小試験管内にて、マウスクエン酸血漿100μLに組換えSSL10またはSSL7を20μg加え、室温で5分、37°Cで1分静置した後、100μLの25mMCaCl2を加え、15秒ごとに凝固の有無を観察した。SSL10の存在によりクエン酸血漿のカルシウム添加による凝固が抑制された図4上。一方、ガラス小試験管内にて、マウスクエン酸血漿100μLに組換えSSL10またはSSL7を20μg加え、室温で5分、37°Cで1分静置した後、100μLの25mMCaCl2を加え、凝固までの時間を計測した。SSL10の存在により血漿カルシウム再加凝固時間の延長50秒から110秒が認められた図4中。血漿中のプロトロンビン濃度は100μgmlであるので、その2倍量のSSL10の存在によってカルシウム再加凝固時間が2倍以上に延長している。更なる実験として、1ヒトフィブリノーゲン100μLに組換えSSL1010μg、ウシαトロンビン活性型02mUを加え37°Cでインキュベートした際の、凝固までの時間を計測した。ウシαトロンビンによるフィブリノーゲンのゲル化はトロンビンの100倍量のSSL10の存在下でも抑制されなかった図4下。以上の結果より、SSL10は活性型トロンビンの酵素活性を抑制することなく血液凝固を抑制する可能性が示された。4.トロンビンのプロテアーゼ活性に対するSSL10の効果トロンビンの発色基質HSarProArgpNAを用いて、トロンビンのプロテアーゼ活性に対する、SSL10の効果を検討した。基質ペプチド20nmole200μL、25°C、1分ごとに415nmの吸光度遊離したpニトロアニリンの吸収を測定した。ウシαトロンビンによる基質の分解はSSL10トロンビンの1000倍量の存在下でも抑制されなかった図5A。クエン酸血漿にカルシウムを添加した血漿活性化トロンビンを含むによる基質の分解もSSL10の存在によって影響を受けなかった図5B。以上の結果より、SSL10はプロトロンビンに結合するが、トロンビンのプロテアーゼ活性を抑えることなく血液凝固を抑制することが示された。5.SSL10によるプロトロンビン活性化の抑制SSL10がトロンビンの活性化に影響を及ぼすか調べるため、SSL10存在下でマウスクエン酸血漿にカルシウムを加えた際に生じるトロンビン活性を経時的に測定した。血漿に25mMCaCl2添加後、一定時間インキュベートした後、EDTAを加えて活性化を停止した試料中のトロンビン活性を前述の発色基質の切断により測定した。SSL1020μgの存在により、カルシウム再添加による、血漿中のプロトロンビン活性化が抑制された図6A。活性化90秒においてSSL10添加血漿中のトロンビン活性は16である。また、SSL10の濃度依存的に血漿中のトロンビン活性の上昇が抑制された図6B。活性化時間90秒。SSL7はトロンビン活性の上昇を抑制しなかった。6.Xa及びXa消化プロトロンビンのSSL10への結合プロトロンビンのどの部分がSSL10と結合するのかを検討するため、プロトロンビンをXaで消化し、フラグメント12GlaドメインおよびKringle1、2を含むとαトロンビンに分解したものを用い、SSL10ビーズを用いたプルダウンアッセイを行った。活性型のαトロンビンではなく、フラグメント12の部分がSSL10ビーズ結合画分Bに検出された図7。またプロトロンビンを活性化する酵素XaもSSL10に結合することが明らかになった図7。7.GlaドメインのSSL10結合性への関与プロトロンビンのフラグメント12部分と第X因子に共通している構造としてγカルボキシグルタミン酸を含むGlaドメインがある図8。GlaドメインのSSL10結合への関与を検討するため、プロトロンビンをキモトリプシンで消化し、SSL10ビーズを用いてプルダウンアッセイを行った。αキモトリプシン消化によって生じたGlaドメイン欠失プロトロンビン及びGlaドメイン欠失Xaは、いずれもSSL10ビーズへの結合性が消失した図9。8.SSL10とプロトロンビンの結合におけるγカルボキシグルタミン酸の重要性SSL10とプロトロンビンの結合に対するプロトロンビン上のγカルボキシグルタミン酸の重要性を検討するため、ワルファリンを経口投与したマウス給水ビンに1日目に75mgL、2~5日目に25mgLのワルファリンを添加した、の血漿中のプロトロンビンがSSL10結合ビーズに結合するか否かを検討した。無処理マウス血漿中のプロトロンビンはSSL10結合ビーズと共沈したが、ワルファリン投与マウス血漿中のプロトロンビンはSSL10ビーズとの共沈が著しく減弱した図10。以上よりSSL10はプロトロンビン上のγカルボキシグルタミン酸を認識していることが示された。9.プロトロンビンSSL10結合に対するCaイオンの影響Glaドメインはカルシウムに結合し、プロトロンビン、Xaのリン脂質への結合に重要であることから、プロトロンビンのSSL10結合のカルシウム依存性についても検討した。SSL10ビーズへのプロトロンビンの結合はEDTAの存在によっては影響を受けなかったが、10mM以上の濃度のCaイオンによって妨害された図11。生理的なCaイオン濃度125mMでは相互作用に対する影響はほとんど認められなかった。10.APTT法によるSSLの抗凝固活性の測定およびSSL10の血液凝固に関与するドメインの決定臨床検査等で血液凝固の指標として用いられているAPTT法によるSSL10の抗凝固活性の検討を行った。またSSL10の欠失変異体を作成し図12、SSL10の血液凝固に関与するドメインの決定を行った。上記3.に示した方法で各欠失変異体について凝固時間を測定し、比較した。図13の表に示すように、SSL10は用量依存的に抗凝固活性を示した。また、OBfoldからなるΔ1に抗凝固活性は認められない。対照的にβ-graspの一部からなるΔ2β6ストランド、β7ストランド、β8ストランド、α4ヘリックス、β9ストランドを含む及びΔ3β10ストランド、β11ストランド、β12ストランドを含むには抗凝固活性が存在する。β-graspの全長を含むΔ5Δ2Δ3。β6ストランド、β7ストランド、β8ストランド、α4ヘリックス、β9ストランド、β10ストランド、β11ストランド、β12ストランドを含むには用量依存的な抗凝固活性を認めた。Δ6、Δ7には抗凝固活性は認められない。尚、Δ2、Δ3及びΔ5のアミノ酸配列タグ部分を除いた配列を配列番号2Δ2、配列番号3Δ3及び配列番号4Δ5に示す。Δ2及びΔ3はSSL10全長に比べ活性は劣るものの、比較的短い69AAと36AAことから、抗凝固薬としての有用性はむしろ高いといえる。Δ2及びΔ3をリード化合物とした医薬の開発も期待される。以上のように、SSL10及びその部分ペプチドがGlaドメインへの結合を介して抗血液凝固活性を示すことが判明した。SSL10及びその部分ペプチドは多段階で血液凝固カスケードを抑制し得る。このような作用機序の抗凝固薬は過去に報告がない。