"下記一般式3で表されるg-ニトロ-b-トリフルオロメチル化合物のエナンチオ選択的合成法による製造方法。式中,R1,R2,R3およびR4は置換もしくは未置換のアルキル基,アルケニル基,アルキニル基,アラルキル基,アリール基を示す。上記の一般式3で表されるg-ニトロ-b-トリフルオロメチル化合物のニトロ基の還元/縮合/脱水の連続反応を行うことで,高エナンチオ選択的に,下記の一般式4で表されるトリフルオロメチル置換ピロリンを得ることを特徴とする製造方法にある。式中,R1,R2,R3及びR4は式1及び式2と同じである。本発明は上記点に鑑みて,ニトロアルカンのβ-トリフルオロメチルエノンに対するエナンチオ選択的共役付加反応を鍵反応とした,トリフルオロメチル置換ピロリン化合物の触媒的エナンチオ選択的合成法の開発を目的とする。上記目的を達成するため、発明者らは鍵反応として,シンコナアルカロイド誘導体を用いて,ニトロアルカンのβ-トリフルオロメチルエノンへの高エナンチオ選択的共役付加反応に成功した。また得られた化合物のニトロ基の還元縮合脱水の連続反応を行うことで,高エナンチオ選択的にトリフルオロメチル置換ピロリンを得ることに成功した。すなわち請求項1に記載の発明は,下記の一般式1で表されるβ-トリフルオロメチルエノンと,下記の一般式2で表されるニトロアルカンを溶媒中,触媒量のシンコナアルカロイド誘導体存在下で反応させることにより,高エナンチオ選択的に下記一般式3で表される,g-ニトロ-b-トリフルオロメチル化合物が得られることを特徴とする製造方法にある。式中,R1及びR2は置換もしくは未置換のアルキル基,アルケニル基,アルキニル基,アラルキル基,アリール基を示す。式中,R3及びR4は置換もしくは未置換のアルキル基,アルケニル基,アルキニル基,アラルキル基,アリール基を示す。式中,R1,R2,R3及びR4は式1及び式2と同じである。請求項2に記載の発明は,上記の一般式3で表されるg-ニトロ-b-トリフルオロメチル化合物のニトロ基の還元/縮合/脱水の連続反応を行うことで,高エナンチオ選択的に,下記の一般式4で表されるトリフルオロメチル置換ピロリンを得ることを特徴とする製造方法にある。式中,R1,R2,R3及びR4は式1及び式2と同じである。本明細書において,R1及びR2のアルキル基としては,例えば,炭素数1乃至20程度のアルキル基を用いることができる。具体的には,メチル基,エチル基,プロピル基,ブチル基,ペンチル基,ヘキシル基,ヘプチル基,オクチル基,ノニル基,デシル基,ウンデシル基,ドデシル基,トリデシル基,テトラデシル基,ペンタデシル基,ヘキサデシル基,ヘプタデシル基,オクタデシル基,ノナデシル基,イコシル基,又はこれらの環状アルキル基,分鎖アルキル基などを用いることができる。R1及びR2のアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが,好ましくは1乃至2個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は,直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。R1及びR2が示すアリール基としては,ヘテロアリール基も含有し,具体例としては,例えば炭素数2~30のアリール基,具体的にはフェニル基,ナフチル基,アンスラニル基,ピレニル基,ビフェニル基,インデニル基,テトラヒドロナフチル基,ピリジル基,ピリミジニル基,ピラジニル基,ピリダニジル基,ピペラジニル基,ピラゾリル基,イミダゾリル基,キニリル基,ピロリル基,インドリル基,フリル基などが挙げることができる。アルキル基はフッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。アルケニル基はフッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。アルキニル基はフッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。アラルキル基は,例としてベンジル基,ペンタフルオロベンジル基,o-メチルベンジル基,m-メチルベンジル基,p-メチルベンジル基,p-ニトロベンジル基,ナフチルメチル基,フルフリル基,α-フェネチル基等が挙げられる。アリール基はアルキル基,フッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。本明細書において,R3及びR4のアルキル基としては,例えば,炭素数1乃至20程度のアルキル基を用いることができる。具体的には,メチル基,エチル基,プロピル基,ブチル基,ペンチル基,ヘキシル基,ヘプチル基,オクチル基,ノニル基,デシル基,ウンデシル基,ドデシル基,トリデシル基,テトラデシル基,ペンタデシル基,ヘキサデシル基,ヘプタデシル基,オクタデシル基,ノナデシル基,イコシル基,又はこれらの環状アルキル基,分鎖アルキル基などを用いることができる。R3及びR4のアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが,好ましくは1乃至2個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は,直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。R3及びR4が示すアリール基としては,ヘテロアリール基も含有し,具体例としては,例えば炭素数2~30のアリール基,具体的にはフェニル基,ナフチル基,アンスラニル基,ピレニル基,ビフェニル基,インデニル基,テトラヒドロナフチル基,ピリジル基,ピリミジニル基,ピラジニル基,ピリダニジル基,ピペラジニル基,ピラゾリル基,イミダゾリル基,キニリル基,ピロリル基,インドリル基,フリル基などが挙げることができる。アルキル基はフッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。アルケニル基はフッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。アルキニル基はフッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。アラルキル基は,例としてベンジル基,ペンタフルオロベンジル基,o-メチルベンジル基,m-メチルベンジル基,p-メチルベンジル基,p-ニトロベンジル基,ナフチルメチル基,フルフリル基,α-フェネチル基等が挙げられる。アリール基はアルキル基,フッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。シンコナアルカロイド触媒は特に限定されないが,下記の一般式5,6,7及び8で表される。式中,R5は,置換もしくは未置換のアルキル基,アルケニル基,アラルキル基,アルキニル基,アリール基,アルコキシ基またはアミノ基を示す。式中,R6は置換もしくは未置換のアルコキシ基またはアミノ基,ウレア基,チオウレア基を示す。R7は,エチル基もしくはビニル基を示す。本明細書において,R5のアルキル基としては,例えば,炭素数1乃至20程度のアルキル基を用いることができる。具体的には,メチル基,エチル基,プロピル基,ブチル基,ペンチル基,ヘキシル基,ヘプチル基,オクチル基,ノニル基,デシル基,ウンデシル基,ドデシル基,トリデシル基,テトラデシル基,ペンタデシル基,ヘキサデシル基,ヘプタデシル基,オクタデシル基,ノナデシル基,イコシル基,又はこれらの環状アルキル基,分鎖アルキル基などを用いることができる。R5のアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが,好ましくは1乃至2個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は,直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。R5が示すアリール基としては,ヘテロアリール基も含有し,具体例としては,例えば炭素数2~30のアリール基,具体的にはフェニル基,ナフチル基,アンスラニル基,ピレニル基,ビフェニル基,インデニル基,テトラヒドロナフチル基,ピリジル基,ピリミジニル基,ピラジニル基,ピリダニジル基,ピペラジニル基,ピラゾリル基,イミダゾリル基,キニリル基,ピロリル基,インドリル基,フリル基などが挙げることができる。アルキル基はフッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。アルケニル基はフッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。アルキニル基はフッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。アラルキル基は,例としてベンジル基,ペンタフルオロベンジル基,o-メチルベンジル基,m-メチルベンジル基,p-メチルベンジル基,p-ニトロベンジル基,ナフチルメチル基,フルフリル基,α-フェネチル基等が挙げられる。アリール基はアルキル基,フッ素原子,塩素原子,臭素原子,ヨウ素原子,シアノ基,ニトロ基,アリール基,アシル基,アルコキシ基,アリールオキシ基,アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく,2個以上の置換基を有する場合には,それらは同一でも異なっていてもよい。R5およびR6が示すアミノ基は,N上に水素,置換もしくは未置換のアルキル基,アルケニル基,アラルキル基,アルキニル基,アリール基の置換基が1つか2つ置換しているものが挙げられる。置換基はそれぞれ独立しており,同一である必要はない。アミノ基は,置換基を組み合わせて形成されうる環状構造を形成することができる。特に3員環から20員環でなる単環,双環,またはそれ以上の多環の構造を示すことができる。また,ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。R5およびR6が示すアルコキシ基は炭素数が1~20のアルコキシ基が好ましく,炭素数が1~10のアルコキシ基がさらに好ましい。アルコキシ基の場合も上記のアルキル基の場合と同様の置換基により置換されていてもよい。R6が示すウレア基は置換もしくは未置換のアルキル基,アルケニル基,アルキニル基,アラルキル基,アリール基有する。R6が示すチオウレア基は置換もしくは未置換のアルキル基,アルケニル基,アルキニル基,アラルキル基,アリール基有する。市販されているシンコナアルカロイドとしては,キニン,キニジン,シンコニン,シンコニジン以外に2PYR,2PHAL,2AQN,2PYR,2PHAL,2AQNなども用いることができる。以上のシンコナアルカロイド誘導体が挙げられるが,チオウレア型の触媒が最も好ましい。溶媒の種類は特に限定されないが,ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,n-ブチルメチルエーテル,tert-ブチルメチルエーテル,テトラヒドロフラン,ジオキサン等のエーテル系溶媒;ヘプタン,ヘキサン,シクロペンタン,シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒;クロロホルム,四塩化炭素,塩化メチレン,ジクロロエタン,トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;ベンゼン,トルエン,キシレン,クメン,シメン,メシチレン,ジイソプロピルベンゼン,ピリジンピリミジンピラジンピリダジン等の芳香族系溶媒;ジメチルスルホキシド,ジメチルホルムアミド等の溶媒;メタノールエタノールプロパノール,iプロピルアルコール,アミノエタノール,NNジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず,2種類以上を混合して用いることも可能である。g-ニトロ-b-トリフルオロメチル化合物のエナンチオ選択的合成にはトルエンが最も好ましく,ニトロ基の還元/縮合/脱水の連続反応による,トリフルオロメチル置換ピロリンの合成にはテトラヒドロフラン/メタノールの混合溶媒が好ましい。一般式3で表されるg-ニトロ-b-トリフルオロメチル化合物のニトロ基の還元/縮合/脱水の連続反応による,トリフルオロメチル置換ピロリンの合成には,還元剤の種類は特に限定されないが,水素/RaneyNi,水素/PdC,水素/Pt2O,水素化ホウ素ナトリウム/PdC水素化アルミニウムリチウム,亜鉛/塩化水素,錫/塩化水素,鉄/塩化水素,鉄/酢酸などが挙げられが,Fe/酢酸の反応系が最も好ましい。本発明の化合物の絶対配置はS,S,S,R,R,S及び配置のいずれであってもよく,光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。光学的に純粋な形態の異性体は本発明の好ましい態様である。また,立体異性体の任意の混合物,ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。反応温度は特に限定されるものではないが、通常-80°C~120°Cであり,より好ましくは室温付近である。反応器は大気開放型の反応器,またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。反応圧力は大気圧下,または加圧下のいずれも可能である。反応時間は特に限定されるものではないが,通常5時間~5日で反応は完結する。反応後,前記一般式3で示されるg-ニトロ-b-トリフルオロメチル化合物は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ,例えば反応液を濃縮した後,シリカゲル,アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製,塩析,再結晶等が挙げられる。反応後,前記一般式4で示されるトリフルオロメチル置換ピロリン化合物は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ,例えば反応液を濃縮した後,シリカゲル,アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製,塩析,再結晶等が挙げられる。以下,実施形態により本発明をさらに具体的に説明するが,本発明の範囲は下記の実施形態に限定されることはない。前記一般式3の一般的な製造方法:β-トリフルオロメチルエノン020mmol,下記の構造式8aで示すシンコナアルカロイドチオウレア触媒0004mmolをトルエン1mLに溶かし,室温で,ニトロメタンを加えた。20~96時間撹拌した後,減圧下で溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、g-ニトロ-b-トリフルオロメチル化合物3を得た。Compound3a4,4,4-トリフルオロメチル-3--1-フェニルブタ-1-オン1HNMRδ33534738839946347275176479713CNMRδ34237972312611281128913421355194719FNMRδ713IR30682962169115581451139611721102959930897799758724690653552510cm1mp480490oCMS300TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganIBcolumn99収率,98eeCompound3b4,4,4-トリフルオロメチル-3--1-o-トリルブタ-1-オン1HNMRδ25232634038539646247373174274776913CNMRδ216366380725126012611287132451324913571393197719FNMRδ712IR297129301687160215641434138113371255119911751123968910757735632486cm1MS298TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganIBcolumn73収率86eeCompound3b4,4,4-トリフルオロメチル-3--1-m-トリルブタ-1-オン1HNMRδ24333234538739846247073674677477713CNMRδ2133423797241252126112861288134913561388194819FNMRδ713IR3018292816811562143013851300125111731115972872798724686630597549505464cm1mp490500oCMS298TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganIBcolumn95収率98eeCompound3b4,4,4-トリフルオロメチル-3--1-p-トリルブタ-1-オン1HNMRδ24333034338639746246973078613CNMRδ21734037972412611282129613311452194219FNMRδ714IR302229221683155613451119972919891846808764730651590567506459cm1mp430445oCMS298TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganOJHcolumn96収率96eeCompound3e4,4,4-トリフルオロメチル-1--3-ブタ-1-オン1HNMRδ32734038339738946346969469979179613CNMRδ33737955572011401262128613041643193019FNMRδ713IR2965284416671550125511201030968919842818733652603569499419cm1mp900920oCMS314TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganOJHcolumn96収率97eeCompound3f4,4,4-トリフルオロメチル-1--3-ブタ-1-オン1HNMRδ33334438539746347271880113CNMRδ34137972311611260130913201663193119FNMRδ1035713IR292816881599156215081380134213011228117611241003973911837735651587548474cm1MS318TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganOJHcolumn88収率97eeCompound3g1--4,4,4-トリフルオロメチル-3-ブタ-1-オン1HNMRδ33234338539646347274879113CNMRδ34237872312601292129513381407193519FNMRδ713IR30972947192716911554138013081265122711211029948890821781715621553499456cm1mp450460oCMS334TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganIBcolumn99収率97eeCompound3h1--4,4,4-トリフルオロメチル-3-ブタ-1-オン1HNMRδ33234338539646347274979113CNMRδ3423787221260129513221342193719FNMRδ713IR303229741928167615581487134411721121973895817784737704637564509472cm1mp400410oCMS338TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganIBcolumn92収率98eeCompound3i4,4,4-トリフルオロメチル-3--1-ブタ-1-オン1HNMRδ34435338839846647774979113CNMRδ34937872112411258129213981508193419FNMRδ712IR31132931168715631525134512541217112510591006952851788748723687642489cm1mp800810oCMS305MHTheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganOJHcolumn94収率93eeCompound3j4,4,4-トリフルオロメチル-1--3-ブタ-1-オン1HNMRδ34635839640146647475576678779279580084613CNMRδ34238072412331261127212781289129112961301132313281359194519FNMRδ712IR3035293116751569146914301384125411681117974941857823748625592549474cm1mp745765oCMS350TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganIBcolumn97収率97eeCompound3k4,4,4-トリフルオロメチル-1--3-ブタ-1-オン1HNMRδ32033538339446447166172976476513CNMRδ33837572311281182125914721516183619FNMRδ714IR3142292916811567146913861254117611261037974914883838767735639594cm1MS274TheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganIBcolumn95収率98ee前記一般式4の一般的な製造方法:β-トリフルオロメチルエノン010mmol,上記の構造式8aで示すシンコナアルカロイドチオウレア触媒0002mmolをトルエン0.5mLに溶かし,室温で,ニトロメタンを加えた。20~96時間撹拌した後,減圧下で溶媒を留去し,残渣をテトラヒドロフラン1.0mL,メタノール0.5mLに溶かし,酢酸,鉄を加え65°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後,セライトろ過を行い,酢酸エチルで洗い流した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、トリフルオロメチル置換ピロリン化合物4を得たCompound4a5-フェニル-3--3,4-ジヒドロ-2H-ピロール1HNMRδ31233242043772675077878413CNMRδ35940961212751276128613101334170919FNMRδ722IR303229441628157814961439138513511276110810249287977646945535207458cm1mp610620oCMS214MHTheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganOJHcolumn89収率98eeCompound4b5-p-トリル-3--3,4-ジヒドロ-2H-ピロール1HNMRδ23931032641843572377113CNMRδ2153594086111275712757129313071413170819FNMRδ722IR29502879192416221569151414591387134313201109960821714609554517468cm1mp620645oCMS228MHTheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganOJHcolumn92収率98eeCompound4c5--3--3,4-ジヒドロ-2H-ピロール1HNMRδ31032438541643269377713CNMRδ35840955361011391262127612931618170219FNMRδ722IR296228411623157515161462138513451319115811111037845821556cm1mp795810oCMS244MHTheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganAD3column97収率98eeCompound4d5--3--3,4-ジヒドロ-2H-ピロール1HNMRδ31232541943774077513CNMRδ3594096131274128861289113181371169819FNMRδ723IR29552880162514921439138713211274111610341014957828714553528455cm1mp670680oCMS248MHTheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganOJHcolumn94収率98eeCompound4e5--3--3,4-ジヒドロ-2H-ピロール1HNMRδ31232441843675676913CNMRδ35940961312561274129113181322169919FNMRδ723IR29562877162415901564148814381385134313211272111410721033825709551456cm1mp780790oCMS292MHTheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganOJHcolumn91収率98eeCompound4f5--3--3,4-ジヒドロ-2H-ピロール1HNMRδ31734342544375075778479180681313CNMRδ3604096131242126612741276127812841128441287130913281345170919FNMRδ721IR30712934162014361379132012701204115511061022960897869826754623576480cm1mp910920oCMS264MHTheeeoftheproductwasdeterminedbyHPLCusinganAD3column95収率97ee"