-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩酸塩またはその薬学的に許容される誘導体。-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドヘミ塩酸塩またはその薬学的に許容される誘導体。-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドメタンスルホン酸塩またはその薬学的に許容される誘導体。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:77、89、118、155および180を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩酸塩の結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:78、86、113、158および182を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩酸塩の結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:92、144、153、177および200を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩酸塩の結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:80、83、143、159および182を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩酸塩の結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:75、88、92、156および178を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩酸塩の結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:69、113、148、160および182を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドヘミ塩酸塩の結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:58、65、78、104および157を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドメタンスルホン酸塩の結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:57、69、78、144および185を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:95、133、145、190および197を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:69、83、125、136、160、168および171を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:61、74、83、221、237、241および246を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:57、82、169、184および185を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:67、76、77、95および190を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの結晶形態。少なくとも次の特徴的X線粉末回折ピーク:63、77、87、160、181および205を示す、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの結晶形態。請求項1~3のいずれかに記載の-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩または請求項4~17のいずれかに記載のその結晶形態を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。治療に使用するための、請求項1~3のいずれかに記載の-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩または請求項4~17のいずれかに記載のその結晶形態。治療がHCV関連障害の処置である、請求項14に記載の-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩またはその結晶形態。HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項15に記載の-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩またはその結晶形態。HCV関連障害処置用医薬の製造における、請求項1~3のいずれかに記載の-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩または請求項4~17のいずれかに記載のその結晶形態の使用。HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項17に記載の使用。処置を必要とする対象に治療有効量の請求項1~3のいずれかに記載の-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド塩または請求項4~17のいずれかに記載のその結晶形態を投与することを含む、処置方法。HCV関連障害の処置のための、請求項19に記載の方法。HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項19に記載の方法。-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの結晶形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、MまたはNの製造方法であって、-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの溶液からの該形態の結晶化を含む、方法。実験の一般的説明X線粉末回折パターンは、XRPDゼロバックグラウンドの単一斜め切りシリカサンプルホルダー上に軽く圧縮した重量約2~10mgのサンプルを使用して取得した。サンプルを次いでBrukerGADDSに充填し、次の実験条件を使用して分析した:管陽極:発電機電圧:40kV管電流:40mA開始角2θ:3最終角2θ:4走査時間2分間本発明の化合物の合成に使用する全出発物質、中間材、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているか、または当業者に知られた有機合成法により製造できる。さらに、本発明の化合物を、次の実施例に示す当業者に知られた有機合成法により製造できる。方法B:HPLC装置:Agilentシステムカラム:WatersSymmetryC18、35マイクロメーター、21×50mm、流速06mL/分溶媒:CH3CN、H2O勾配:0~35分:20~95CH3CN、35~5分:95CH3CN、55~555分95~20CH3CN方法G:LCMS装置:Agilentシステムカラム:HaloC18、27マイクロメーター、21×30mm、流速11mL/分溶媒:CH3CN、H2O勾配:0~2分:5~95CH3CN、2~26分:95CH3CN、26~265分95~5CH3CN、265~3分5CH3CN方法J:MS装置:Agilentシステム方法:フローインジェクション検出:API-ES、陽/陰化合物X未公開特許出願PCT/IB2010/000784に記載の-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドの製造を下に詳述する。反応材Aの製造工程1a:Winumetalの方法に従い製造したN--N-4--14-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニルアザニドのDCM懸濁液をピロリジンで処理し、rtで24時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルFCによるクロマトグラフィーに付して、N--ピロリジン-1-スルホン酸アミドを得た。TLCRf040。N--ピロリジン-1-スルホン酸アミドのDCM溶液をTFAで処理し、rtで7時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存油状物をジイソプロピルエーテルで摩砕した。得られた粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、化合物1aを得た。TLCRf010工程1b:WO2000/09558に記載の方法により製造した-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸のTHF溶液をCDIで処理し、1時間加熱還流した。得られた反応混合物をrtに冷却し、化合物1a、DBUで処理した。16時間後、rtで反応混合物を濃縮し、残渣をDCMに溶解し、飽和KHSO4水溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出し、有機相を併せ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合物1bを得た。LCMSRt321minMSMz358M1工程1c:化合物1bを4NHClのジオキサン溶液でrtで処理した。15時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、化合物1cをその塩酸塩として得た。LCMSRt110minMSMz260M1中間体IIの製造:工程2a:-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-78-ジカルボン酸7-tert-ブチルエステルのDMF溶液をK2CO3、ヨウ化メチルで処理した。反応混合物をrtで18時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を水およびEtOAcに分配し、EtOAcで抽出した。有機相を併せ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合物2aを得た。TLCRf022MSMz346MNa工程2b:化合物2b塩酸塩を化合物2aから4NHClのジオキサン溶液でrtで処理することにより得た。15時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、化合物2bをその塩酸塩として得た。MSMz224M1工程2c:化合物2cを、0°Cに冷却し、DIPEAおよびHATUで処理した化合物2b塩酸塩およびBOC-L-tert-ロイシンのDCM溶液から得た。反応混合物をrtで20時間撹拌し、真空で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製した。後処理後フラクションをNaHCO3で処理し、濃縮した;残渣を水およびEtOAcに分配し、EtOAcで抽出した;有機相を併せ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。TLCRf037MSMz437M1工程2d:化合物2d塩酸塩を、化合物2cから4NHClのジオキサン溶液でrtで処理することにより得た。15時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、化合物2d塩酸塩を得た。TLCRf039MSMz337M1工程2e:化合物2eを、0°Cに冷却し、DIPEA、HATUで処理した化合物2dおよびBOC-L-シクロヘキシルグリシンのDCM溶液から得た。rtで16時間経過後、反応混合物をDCMおよび1NHClに分配し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCによる精製、後処理により、化合物2eを得た。LCMSRt221minMz598MNa工程2f:化合物2eおよびLiOHH2OのTHF/MeOH/水中の混合物を、rtで16時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcに分配した。水相を1NHClで酸性化し、EtOACで抽出した。有機相を併せ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合物2fを得た。LCMSRt199minMz562M1工程2g:化合物2fおよびピロリジン-1-スルホン酸-1-アミノ-2-エチル-シクロプロパンカルボニル-アミド-反応材AのDCM溶液を0°Cに冷却し、DIPEAおよびHATUで処理した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、DCMおよび1NHClに分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得て、それを分取HPLCで精製した。後処理後化合物2gを得た。LCMSRt225minMz828MNa工程2h:中間体II塩酸塩を、化合物2gから4NHClのジオキサン溶液でrtで処理することにより得た。15時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体II塩酸塩を得た。LCMSRt159minMz706M1化合物Xの合成-1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボン酸のDMF懸濁液をHATUおよびDIPEAで処理し、RTで撹拌した。得られた溶液を中間体II塩酸塩で処理し、RTでアルゴン下、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を併せ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。シリカゲルFCで精製して、化合物X塩酸塩を得た。HPLCRt370minMSMz858M11HNMRδ8447543423953437302151052110509095化合物XHCl塩遊離塩基をIPAに溶解し、1当量HClを添加する。IPAを蒸発させ、固体をアセトニトリルで室温で平衡化して、二水和物形態を得る。本結晶形態は、下の表Aに示すX線粉末回折ピークを示した。図1は形態AのX線粉末回折パターンを示す。化合物XHCl塩600mgの遊離塩基を3mlの酢酸エチル/アセトニトリルに溶解し、700μlの6NHClを添加する。溶液を1時間平衡化し、蒸発させた。固体をアセトニトリルに再懸濁し、1時間スラリー化し、単離して、無水形態を得た。本結晶形態は、下の表Bに示すX線粉末回折ピークを示した。図2は形態BのX線粉末回折パターンを示す。化合物XHCl塩254gの遊離塩基を3mlアセトンに溶解する。1075mlの275NHClを原体溶液に添加する。この溶液を2時間平衡化し、固体を濾過により回収して、無水物を得た。本結晶形態は、下の表Cに示すX線粉末回折ピークを示した。図3は形態CのX線粉末回折パターンを示す。化合物XHCl塩HCl塩を酢酸エチル中で72時間平衡化して、二水和物形態を得た。本結晶形態は、下の表Dに示すX線粉末回折ピークを示した。図4は形態DのX線粉末回折パターンを示す。化合物XHCl塩HCl塩を、形態Bを水中で72時間平衡化後に単離して、三水和物形態を得た。本結晶形態は、下の表Eに示すX線粉末回折ピークを示した。図5は形態EのX線粉末回折パターンを示す。化合物XヘミHCl塩91mgの遊離塩基を05mlのTHFに溶解し、53μlの6NHClを添加した。2mlアセトニトリルを添加し、システムを4時間平衡化して、固体を回収して、二水和物を得た。本結晶形態は、下の表Fに示すX線粉末回折ピークを示した。図6は形態FのX線粉末回折パターンを示す。化合物XMeSO3H塩50mgの遊離塩基をメチルi-ブチルケトンに溶解し、1当量メタンスルホン酸を添加し、2時間平衡化し、固体を回収した。本結晶形態は、下の表Gに示すX線粉末回折ピークを示した。図7は形態GのX線粉末回折パターンを示す。化合物X遊離塩基化合物X遊離塩基は、酢酸イソプロピルから、CH3CNへの溶媒交換および20°Cで24時間の撹拌中に沈殿する。最終原体をCH3CNの懸濁液から回収し、CH3CNで洗浄して、無水形態を得た。本結晶形態は、下の表Hに示すX線粉末回折ピークを示した。図8は形態HのX線粉末回折パターンを示す。化合物X形態Iを、原体をエタノールに溶解し、水を最終比率1:1で用いて沈殿させて、一水和物形態を得ることにより製造する。本結晶形態は、下の表Iに示すX線粉末回折ピークを示した。図9は形態IのX線粉末回折パターンを示す。化合物X形態Jを、形態Hを50°Cで平衡化させることによりメタノールから得た。固体を濾過により回収し、50°Cで乾燥させる。化合物X形態Kは、アセトニトリルの添加後に、エタノールから結晶化した。固体を遠心分離により回収し、窒素流下に乾燥させた。化合物X形態Lは、アセトニトリルから製造した形態Hの水和形態であり、固体を50°Cで乾燥させる。固体を高湿度に曝すことにより、形態Lを生じる。化合物X形態Mを、エタノールから水での沈殿により単離する。固体を濾過により単離し、50°Cで乾燥させる。固体を高湿度に曝すことにより、形態Mを生じる。化合物X形態Nは、アセトニトリルの添加後に、エタノールから結晶化した。固体を遠心分離により回収し、窒素流下に乾燥させた。生物学的活性HCVNS3-4Aプロテアーゼアッセイ化合物XのHCVNS3-4Aセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、TalianiMetal1996AnalBiochem2406067に記載のとおり完全長NS3-4Aタンパク質および市販の自己消光蛍光性ペプチド基質を使用する均質アッセイで測定する。ルシフェラーゼに基づくHCVレプリコンアッセイ化合物Xの抗ウイルス活性および細胞毒性を、発現がHCVRNA複製および翻訳の制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型1bHCVレプリコン細胞株を使用して決定する。簡単に言うと、5000レプリコン細胞を96ウェル組織培養プレートの各ウェルに播種し、G418不含完全培養培地に一夜付着させる。翌日、培養培地を、10FBSおよび05DMSO存在下に連続希釈した化合物Xを含む培地に換える。化合物で48時間処置後、細胞に残ったルシフェラーゼ活性をBriteLite試薬とLMaxIIプレートリーダーを使用して決定する。各データ点は4回繰り返した細胞培養の平均を表す。IC50は、レプリコン細胞のルシフェラーゼ活性が50低下する化合物濃度である。化合物の細胞毒性をMTSに基づく細胞生存能アッセイにより評価する。化合物Xを上記プロテアーゼアッセイで試験した。IC50値を下に示す。化合物Xをまた上記レプリコンアッセイで試験し、約100nM以下のIC50を示す。