"ヒトまたは動物における臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させることを目的とする、ヒトまたは動物における臓器およびその血管構造の繊維性変性の予防および/または治療に使用するための一般式I式中、R1:アリル、アルキニルR2:エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリルR3:水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CH2OH]のリスリドまたはテルグリドまたは誘導体であって、C9/C10間の結合は単-または二重結合である、リスリド、テルグリド、および誘導体。生物の寿命を延長するための、請求項1に記載の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。治療時間の少なくとも時間の80、好ましくは治療時間の少なくとも100の間、目標臓器の5-HT2B-および5-HT2A-受容体の少なくとも90が占有される、請求項1または2に記載の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。全治療時間の間、目標臓器の5-HT2B-および5-HT2A-受容体が完全に占有される、請求項3に記載の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。生物の全身循環内の作用物質濃度は、治療時間の少なくとも80の時間、好ましくは時間の100の間継続して、少なくとも5pg/mL、より好ましくは少なくとも100pg/mL、より好ましくは少なくとも200pg/mL、最も好ましくは300~500pg/mLである、請求項1~4のいずれか一項に記載の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。投与は0.01~5mg/日、好ましくは0.15~3.0mg/日、最も好ましくは0.25~1.0mg/日の用量で実施される、請求項1~5のいずれか一項に記載の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。投与が継続的に実施される、請求項1~6のいずれか一項に記載の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。投与が、継続して0.01~5mg、好ましくは0.15~3.0mg、最も好ましくは0.25~1.0mgの1日用量で実施される、請求項1~7のいずれか一項に記載の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。生物が肺高血圧症PAHに罹っている、請求項1~8のいずれか一項に記載の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。PAHは、COPD、感染症、右心室肥大、および肺高血圧症PAHおよびその他の肺、肝臓、腎臓、皮膚、または他臓器系の繊維性変性の結果としての右心室不全を含む群から選択される疾患の結果である、請求項9に記載の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。請求項1ないし10のいずれか一項に記載する、ヒトまたは動物における臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させることを目的とする、ヒトまたは動物における臓器およびその血管構造の繊維性変性の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体であって、該一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体は血管拡張性化合物と組み合わせて使用される一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。請求項1ないし10のいずれか一項に記載する、ヒトまたは動物における臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させることを目的とする、ヒトまたは動物における臓器およびその血管構造の繊維性変性の予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体であって、該一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体は阻害性化合物と組み合わせて使用される一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。前記血管拡張性化合物は、とりわけシタキセンタン、アンブリセンタン、ラルセンタンLarusentan、ボセンタン、マシテンタン、アトラセンタン、BQ-123、ジボテンタン、テゾセンタン、シルデナフィル、イロプロスト、トレプロスチニル、リオシグアト、およびアドレノメジュリンを含む群から選択される、請求項11に記載する予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。前記阻害性化合物は、とりわけピルフェニドンおよびイマチニブを含む群から選択される、請求項12に記載する予防および/または治療に使用するための一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体。請求項1~14のいずれか一項に記載の一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を含む医薬調製物。リスリドおよびテルグリド、ならびにそれらの誘導体は、肺動脈性高血圧症PAH、糸球体硬化症、および二次性レイノー症候群の治療での使用が知られている。しかしながら本明細書に記載する、抗酸化作用に関連して、同一分子内により高い5-HT2B-および5-HT2A-受容体親和性を組み合わせることによって生じる硬化については知られていない。これにより、全く新規の治療分野および応用がもたらされる。本発明の対象は、従って、ヒトまたは動物における臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させることを目的として、ヒトまたは動物における臓器およびその血管構造の繊維性変性の予防および/または治療へ使用するための、一般式I式中、R1:アリル、アルキニルR2:エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリルR3:水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-CH2OHであるのリスリド、テルグリド、および誘導体であって、C9/C10間の結合は単-または二重結合である、リスリド、テルグリド、ならびにリスリドおよびテルグリドの誘導体である。本発明の対象としては、特に一般式Iの本発明の化合物の8α-鏡像異性体ならびに8β-鏡像異性体が含まれる。従って、特に8α-リスリドおよび8α-テルスリドならびに8β-リスリドおよび8β-テルグリドは、本発明の対象である。既知の物質のドーパミン作用はアルファ-立体配置により決まることから、このことは驚くべき事である。8-位の立体配置がベータ-立体配置に変化することは、ドーパミン作用の消失を意味する。しかしながら5-HT2B-および5-HT2A-受容体での本発明の作用に関しては、表3、実施例11に見られるように、両立体配置は共に有効である。これは、繊維性疾患への本治療法の適合性を大きく改善することができる。概念臓器およびその血管構造の繊維性変性は、間葉細胞の増殖による臓器および/または臓器系の繊維性の変性ならびに臓器および/または臓器系の病的な構造変化を包含し、一般的な、臓器繊維症でもある。驚くべきことに、予防および/または治療への一般式Iのリスリド、テルグリド、および誘導体の本発明の使用により、生物の寿命が伸びる。本発明の化合物を用いた治療は、繊維性変性を阻止または退縮させることによって全身性の改善をもたらし、それによって余命を延長する。本発明での生物とはほ乳動物、特に人類であり、従って特には、例えば繊維症に罹っているヒトである。上記疾患の予防および/または治療への一般式Iのリスリド、テルグリド、および誘導体の使用は、治療時間中、少なくとも時間の80、好ましくは少なくとも治療時間の100の間、標的臓器の5-HT2B-および5-HT2A-受容体の占有が、最も好ましくは完全に、少なくとも90、好ましくは少なくとも95、最も好ましくは100、即ち完全な形で実施されるのが好ましい。本発明に関する標的臓器は、生体内の、全ての繊維化した結合組織またはその他の間葉細胞の増殖により病的に変化した組織である。治療時間とは次を意味する:受容体の遮断は疾患症状のような形で、好ましくはほぼ完全な状態で、全期間、即ち1週間あたり7日間、1日あたり24時間にわたって継続しなければならない。即ち、治療時間の80とは、例えば1日あたり19.2時間を意味する。リスリドの受容体遮断の尺度となる受容体親和性は、例えば若いブタの単離肺動脈のような有効性が確認されているin-vitro-システムを用いた、この受容体に対する5-HTの所定の作用を阻害する機能アッセイによって測定した実施例11を見よ。これに対して受容体密度は半定量的または定量的に決定することができ、特に次のように実施する:肺組織は4パラホルムアルデヒド溶液に固定し、次にパラフィンに包埋する。3μmー切片を免疫組織化学にかけるために、メーカー指示書ザイメッドラブス社Zymedlabs./インビトロゲン社、カールスバッド、カリフォルニア州、米国Invitrogen、Carlsbad、Ca.、USAに従って圧を加えながら7.5mMのNa-クエン酸pH6.0の中で暖め、1:200に希釈した5-HT2B-受容体に対する抗体アビキャム社Abcam製ab12926、ケンブリッジCambridge、英国UKとインキュベーションし、バルカンファーストレッドクロモゲンVulcanFastRedChromogen-キットザイメッド社Zymedを用いて切片を染色し、コントロール組織と比較する例えばDumitrasenら、Eur.Resp.J.37、1104~1118、2011参照。定量的逆転写酵素ポリメラーゼチェインリアクションqRT-PCRを、凍結した肺組織から単離したRNAおよびそれから得たcDNAプロメガ社、マジソン、ウイスコンシン州、米国Promega、Madison、Wi.、USAを用い、Mx3000PReal-TimePCRシステムストラタジーン社、ラホイヤ、カリフォルニア州、米国Stratagene、LaJolla、Ca.、USAで実施し、次に受容体-RNAを、同一組織から得たポルフォビリノーゲン-比較物を基準に定量測定した例えばDumitrascuらを参照、上記参照。リスリドおよびその誘導体の5-HT2B-および5-HT2A-受容体親和性が異常に高いこと、ならびにそれらが組織内に極めて均一および迅速に取り込まれることで、通常受容体は、放射線標識したリスリドを用いた別の研究で示されているように、完全に遮断される。この場合、研究組織は、研究モデルをリスリド-治療する前もしくは後で調製およびホモジェナイズし、次に特異的なリスリド-結合をシンチレーションカウンターを用いる一般的な放射活性測定法で決定する。受容体親和性が高いことからこのアゴニストは病的に変性した組織に局所的に集積し、特に同場所で対応する受容体が顕著に増加することも多い。これによって抗酸化作用も局所的に増強し、これが次に病的組織に対し極めて特異的な作用を提供する。この場合、受容体それ自体は上記したように、免疫組織学化学的に組織内で可視化されるか、または例えばRT-PCRを用いて定量化される。本発明に関して高い5-HT2B-および5-HT2A-受容体親和性とは、pA2-値が7即ち生理学的アゴニストである5-HTの場合の値、5-HT2B-受容体では6.5より高い、より良くは8、および好ましくは9もしくはそれより高いことを意味する実施例11を見よ。この場合、pA2-値は、アンタゴニストがない場合のアゴニストによる効果を回復するためにアゴニスト-濃度を2倍にするのに必要なアンタゴニストの濃度の負の常用対数を表す。この試験は、CHO-細胞を用いて実験が行われたクローン化ヒト受容体に対しするものNewman-Tancrediら、J.Pharmacol.Exper.Ther.303、815~822、2002または、実施例11に記載した通り、ブタの肺-もしくは冠-動脈を用いた機能的受容体アッセイGornemannら、J.Pharmacol.Exp.Ther.324、1136~1145、2008によって行われる。好ましい実施態様での本発明の別の構成要素は、治療時間中、少なくとも治療時間の80、最も好ましくは100の間、生物の全身循環中の一般式Iのリスリド、テルグリド、および誘導体のアゴニスト濃度が、少なくとも5pg/ml、最も好ましくは300~500pg/ml持続することである。被験者を対象にした薬物動態研究において、特異的バイオアッセイ例えばLC/MS/MSまたはラジオイムノアッセイを用いたアゴニスト値の測定が報告されている。それによると、いずれの場合についても、治療に関係して、リスリドの注射量とその結果得られる血漿濃度との間には良好かつ十分な相関関係があり、従って受容体遮断との間にも良好な相関関係がある。リスリドおよびその誘導体は本質的なアゴニスト即ち疾患を助長する作用を持たない純粋なアンタゴニストであることから偶発的な過剰投与も問題にはならない。更に、パーキンソン病治療を目的とした場合のように、より高い投与量が必要になる場合についても十分な臨床結果が存在している。こうした考察は、経皮的投与形状または高用量の経口徐放剤のような、十分に高い血漿濃度を一定に保つためのその他医薬品形状にも当てはまる。前記の被験者を対象にした薬物動態研究では、血漿中の無変化のリスリドは、質量分析検出器を用いたHPLC法LC/MS/MSによって選択的および高い正確性で決定されている。分析測定は、血漿サンプルからtert-ブチル-メチル-エーテル-抽出を行い、それぞれ血漿400μLを、外部標準物であるプロテクターグリッドProtergurid2ng/mLを含むtbmE900μLで抽出した。抽出物は蒸発脱水後、有機溶媒アセトニトリル/水30:70/0.1アミノ酸中に加え、流速300μL/分で、前記有機溶媒に対する勾配溶出10mMギ酸アンモニウム/0.1アミノ酸を用いてC6-フェニル-カラムを用いたクロマトグラフィーにかけられた。検出は電子スプレーESI-インターフェイスを備えた質量分析装置TSQを用いて実施した。リスリドn=5に対する感度および選択性は、20pg/mLの濃度では標準偏差9であり、シグナル/ノイズ比は40であった。方法の精度は、例えば60pg/mLの濃度では標準偏差3、および定量的検出下限値LLoQ5pg/mLと決定された。即ち、上記した治療時間中の生物の全身循環中の作用物質に関する値および記述は、こうした方法の一つによって決定することができる。驚くべき事に、このようにして記載した物質の5-HT2B-受容体に対する極めて高い親和性も十分に機能し1010M濃度までアンタゴニスト作用、とりわけ5-HT2-サブ受容体特に強く発現していることが多い繊維化臓器内において作用物質を増加させることができる。例えば一分子のリスリドは最大6分子の遊離酸素ラジカルを取り込むことができるため、記載の物質はこのメカニズムを介して、抗繊維化および抗炎症作用も提供する。これは特に高い受容体発現によって、こうした治療的な抗酸化作用が強く望まれる場合に有効である。記載の5-HT2B-アンタゴニストは肺の高動脈血圧だけを拮抗し、重要となる全身血圧には影響しないことも有利である。高血圧は、動脈の病気および狭窄、ならびに衝動脈および毛細血管に関係する病気および狭窄によって起こる;こうしたものには細動脈硬化症による全身性高血圧症例通常のマノメータを用いた血圧測定で判定されるがあるが、肺での血管を原因とする本態性高血圧もこれに含まれるこの場合、血圧は心臓カテーテルを挿入して、または心エコー検査から間接的に測定される。考えられる第2の高動脈血圧の原因は、例えば臓器繊維症が原因となるようなまたは腎臓では糸球体繊維症によっても起こる血液が流れる臓器内の抵抗が高いことである。驚くべき事に、本発明の5-HT2B-拮抗作用を有する物質は繊維症を原因とする5-HTの作用に拮抗するだけでなく、病的な臓器構造を再構築する、即ち新たにリモデリングする作用もある。従って前記物質はこれにより、正常な臓器構造および機能の再構築を促進する。このことは、例えば肺高血圧症の場合には肺血管だけでなく心臓、特に右心室にも当てはまる。この場合、肺高血圧症の患者は、結果として生じた右心室の肥大、およびそれによる右心室不全によって早く死亡することが多く、従って記載した5-HT2B-アンタゴニストの治療効果により寿命が延ばせることは重要である。驚くべき事に、記載した5-HT2B-アンタゴニストの肥大心臓に対するリモデリング効果は、高い肺動脈血圧および肺繊維症の改善の結果だけではなく、機能の改善の結果でもある。この場合、治療開始後短時間で証明できる例えば心エコー検査法によって効果である、過剰な5-HT2B-刺激を原因とする心筋肥大に対する5-HT2B-アンタゴニストの独立した治療効果も重要である。これは胎児期の心臓の正常な構築にいて5-HT2B-受容体が果たしている早期の固体発生学的な役割を反映している可能性がある。Villeneuveらの新たな研究[2009]では心室を例として、血小板から放出されると思われる5-HTが心不全および死亡に先行するような心臓の病的リモデリングを様々な経路を経て様々な形で引き起こすことを示している。ここでVilleneuveらは、5-HT2B-受容体の活性化を介して肥大-促進サイトカインおよびインターロイキンを放出する心臓の繊維芽細胞の増殖と、心臓筋原細胞の直接的な活性化を区別している。この5-HTによる活性化は、5-HT-濃度が高い時には、5-HT2A-受容体を介するだけでなく、特異的な5-HT-取り込みメカニズムによって細胞内に直接取り込み、そこで5-HTはモノアミンオキシダーゼAの助けをかりてフリーラジカル反応性酸素種、ROSを形成すると同時に病的な増殖と臓器の変性を誘発する。驚くべき事に本発明の物質については、例えばリスリドだけでなくテルグリドおよびそれらの誘導体についても、似たレベルの濃度での強力な5-HT2B-拮抗作用に加えて強力な末梢性の5-HT2A-アンタゴニストでもあること:即ちこれらはその作用とは無関係である二次的な血小板凝集だけでなく、筋原細胞自体を直接活性化および増殖させることが示されている。更に、この物質は驚くべき事に非常に強力なラジカルスカベンジャーである。従って、一分子のリスリドは6分子まで、テルグリドは4分子まで遊離酸素ラジカルを取り込むことができる。5-HT2-誘発性心臓肥大に関する研究は、このプロセスは酸素ラジカルを生成しながら進行することを証明した[BianchiPら、2005]。この物質は、従来得られたことのないほど高い5-HT2-受容体親和性によってその部位に優先的に集積する更に肥大した臓器では局所的に強く発現していることを考えると、両者の特性の組み合わせもまた病的な臓器増殖の阻止に大きく役立つ。これに加えて、この物質はこれら全ての機序を介して炎症も阻止し、炎症を起こす臓器疾患例えばCOPDまたは感染症によって起こった肺動脈高血圧症でもについても効果がある。記載した物質の場合のような、この種の好ましい組み合わせは、当業者が予想することはできないだろう。実際、本発明の物質は、臓器繊維症、臓器高血圧症、および病的な臓器変性に対して後述する効果を有している。これには、以下詳細に説明するように、結果として抗繊維化および抗増殖性作用を有する5-HT2B-受容体-アンタゴニストとしての直接的作用に加えて間接的作用も含まれる。本発明の物質の直接作用:1.繊維芽細胞の増殖およびそれによる間葉性の病的作用をもたらすような5-HT2B-受容体活性化の阻害;2.二次的な血小板凝集およびその結果としての5-HT-分配を引き起こすような5-HT2A-受容体活性化の阻害;3.例えばそれらが筋原細胞に多く発現し病的な臓器肥大をもたらすような、臓器特異的細胞上の5-HT2A-受容体の阻害;4.高機能性ラジカルスカベンジャーのような、独立した機序を通して臓器肥大をもたらすような遊離酸素-ラジカルROSの発生および作用の阻害。本発明の物質の間接作用:1.肺での5-HT2B-受容体-アンタゴニストと5-HT-トランスポーターの相互作用および5-HT-クリアランスに関係して発生するような、リモデリングプロセスに対する阻害作用。2.本発明の物質と、例えばPDGFおよびサイトカインのような繊維化促進メディエイタとの相互作用を介した繊維性の臓器変性の阻害。驚くべき事に、記載した繊維性疾患において8-α-エルゴリンであるリスリドおよびテルグリド、ならびにそれらの誘導体は、特にその繊維芽細胞、筋繊維細胞、T-細胞、およびその他間葉性細胞の栄養的活性化に対する直接的な拮抗作用に基づいて、とりわけ5-HT2B-受容体の活性化ならびに他の非血管性のメカニズムを介して顕著な効果を発揮する。この場合、繊維性の臓器変性の阻止にとって最も重要なことは、本発明の化合物では、驚くべき事に記載の5-HT2B-拮抗作用に強い抗酸化作用も組み合わさっており、これによって物質が優れたラジカルスカベンジャーになっていることである。高い5-HT2-受容体-親和性と強力な抗酸化作用との組み合わせは、リスリドおよびその誘導体で示されているように、最近の研究において例えば5-HT2-誘発性の心臓肥大が酸素ラジカルを生成しながら進行すること[BianchiPら、2005]およびラジカルスカベンジャーを通して拮抗できること[RedoutEMら、2010]が明らかにされたように、病的なプロセスおいて極めて重要である。しかしセロトニンも血小板から高い局所濃度で遊離されると、受容体依存的に遊離ラジカルを生成する。特に新たに見出された組み合わせた作用、上記したように、様々な病理的機序を同時阻害することによって病的な組織増殖を本質的に阻害する。これに関しては、リスリドおよびその誘導体のこの新規および驚くべき作用は、なによりもより高い用量およびできるだけ持続的に作用物質を作用させることによって達成されることが重要である。こうした使用方法は、進行性のパーキンソン病での連続的なドーパミン作動性刺激に関して適用性が高く、必要に応じて個別に調整可能であり、効果が高いことが既に実証されている[StocchiFら、2002]。上記した予想外の、新らたな応用分野では、この作用は、既知のリスリドのドーパミン作動性の効果だけでなく、5-HT2A-拮抗作用とその強い抗酸化作用[BianchiPら、2005]とが組み合わさった場合の5-HT2B-受容体に対するその強い拮抗作用[JaehnichenSら、2005]によるものでもある。この繊維性および増殖性の病的な臓器疾患は、5-HTセロトニンおよび/または酸化的ストレスによって原発性または続発性に起こることを特徴とする。こうした臓器疾患は、第一に栄養性5-HT-受容体の活性化通常は5-HT2-受容体のサブタイプによって起こり、多くの場合、局所の5-HT-濃度例えば血小板細胞に由来しては上昇し、および/または栄養性受容体の発現は増加する。この場合、より高濃度の、速く短い5-HT-放出のパルス例えばカルチノイド症候群の場合のようにおよび/または酸化ストレスの短いフェーズが臓器機能障害を伴う持続的な病的臓器変性をもたらすことも重要である。特にリスリドの場合、他の適応で既に実証されている使用形状例えば携帯可能な小型ポンプを用いた皮下注射、経皮的治療システム、またはその他のデポー製剤によって、繊維芽細胞、T-細胞、およびその他間葉性細胞のセロトニン-誘発性の栄養活性化を完全かつ昼夜を通して阻害し、それにより、時に生じるブレークスルーまたはエスケープ現象およびそれに続く効果消失を防ぐことができる。例えばリスリドの5-HT2B-拮抗作用は、ド既知および認可されているパーミン作動性薬としてのリスリドの使用に比べ、明らかに低濃度で得られることから、同様の効果は、より高用量の経口投与剤および徐放製剤によっても、適合性が良好な場合に得ることができる。本発明は5-HT-2-受容体-アンタゴニスト、特にリスリドCAS-No.:18016-80-3、3-9、10-ジデヒドロ-6-メチルエルゴリン-8α-イル-1、1-ジエチル尿素、テルグリドトランス-ジヒドロリスリド、およびそれらの誘導体のような8-α-エルゴリンの、5-HT2B-および5-HT2A-受容体アンタゴニストおよび抗酸化剤としてのとしての、高用量および好ましくは連続使用形状での臓器繊維症、および間葉細胞の増殖によるその他の病的臓器変性の治療、進行予防、および一般的な予防目的での使用について記載している。こうした変性としては、とりわけても、例えばCOPD、感染症、肺繊維症後に現れることがある続発性の肺動脈高血圧症、高い肺動脈血圧の結果としての左心室肥大、および肝臓、腎臓、皮膚、またはその他臓器系の繊維性の臓器変性を挙げることができる。本発明は更に、臓器繊維症ならびに間葉細胞活性化およびコラーゲン形成を原因とするその他臓器変性の治療、進行予防、および一般的予防を目的とした医薬調製物を製造するための上記の化合物の塩、鏡像異性体、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物、水化物、溶媒化合物、およびラセミ体にも関する。これには、まずは肺高血圧の続発症、高肺血圧およびその他臓器繊維症による右心室肥大、ならびに腎臓、肝臓、皮膚、またはその他臓器の繊維性変性が属する。請求の化合物であるリスリドおよびテルグリドはアルカリ性であり、酸の付加により対応する塩を得ることができるが、これには有機酸または無機酸を使用することができる。一般式Iの化合物のこの種の塩を形成する酸としては、硫酸、スルホン酸、リン酸、亜硝酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、グルクロン酸左-および右旋型、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシマロン酸、ヒドロキシプロパンジカルボン酸、フマール酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸o-、m-、p-トルイル酸、安息香酸、p-アミノ-安息香酸、サリチル酸、p-アミノ-サリチル酸、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、ヒドロキシメチルスルホン酸、エチレンスルホン酸、p-トルオールスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ナフチルアミノスルホン酸、スルホニル酸、樟脳スルホン酸、キニーネ酸、o-メチルマンデル酸、ピクリン酸、2,4,6-トリニトロフェノール、アジピン酸、例えばメチオニン、トリプトファン、アルギニンのようなアミノ酸、および特にグルタミンまたはアスパラギン酸のような酸性アミノ酸が挙げられる。化合物中に酸置換体が存在する時は、とりわけアルカリ金属と、またアミノ酸とも塩基性の付加塩を形成することがある。従ってナトリウム-、カリウム-、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、またはマグネシウム-、カルシウム塩、アルキルアミノ酸塩、あるいはアミノ酸、例えばリジンの様なアルカリ性アミノ酸を有する塩が形成されることがある。本発明は、強力かつ非拮抗性の5-HT2B-アンタゴニストであるリスリド、その誘導体、および同等の作用を有するその他分子の、繊維性臓器変性の治療または阻害への使用、および該当する臓器および臓器機能の再構築および正常化への使用に関する。特に、リスリドにおいては、他の適用において既に選ばれている使用形状例えば携帯可能な小型ポンプを用いた皮下注射による、経皮的治療システムによる、またはその他のデポー製剤によって、繊維芽細胞、T-細胞、およびその他間葉性細胞の栄養的活性化を完全かつ昼夜を通して阻害し、それにより5-HT2-受容体サブタイプの間欠的活性化を阻害することができ、更に時に生ずることがある、それ以後の治療を無効にするエスケープ現象を防ぐこともできる。同様の効果は、より高い用量の経口投与剤または徐放製剤によっても、適用性が良好な場合に得ることができるが、これは例えばリスリドの場合、リスリドについて既知であり、かつ認可されているドーパミンアゴニストとして使用する場合よりも明らかに低い濃度でも、その5-HT2B-拮抗作用が得られるからである。上記した請求の作用物質および物質は、臓器繊維症、例えば肺繊維症、ならびに間葉細胞の活性化およびコラーゲン形成を原因とするその他臓器変性の治療、進行予防、および一般的予防、ならびにそれらの正常化に適している。式Iの物質が臓器繊維症に対するこうした使用に適していることは当業者にとって予想外のことである。それどころか、これまでプロラクチン低下薬およびパーキンソン薬として認可を受けた製品例えばDoperginならびにテルグリド日本ではテルロンの製造元は、この物質に起こりえる有害な副作用として心臓弁-、胸膜-、または心膜繊維症ならびに後胸膜および-腹膜繊維症のような繊維性臓器変性の発生を警告しており、実際、こうした変性はエルゴリン構造を持つ物質、例えばカベルゴリン、ペルゴリド、エルゴタミン、メチセルギドで発生していることが知られている。こうした知見によって当業者は、新たに見出された前記物質の使用を思いつかなかった。新たな所見に関する所望の治療効果は、5-HTの繊維化促進作用に関しては、非常に短く、間欠的に作用させるだけで得ることができ、従って携帯可能なミニポンプ、長時間放出能を有する経皮システム、インプラント、または経口徐放剤を使用した5-HT2B-アンタゴニストの連続的な使用は、最善な形で前記臓器繊維症を防止またはその進行を阻止できる。現在使用が認められている経口リスリドおよびテルグリドは、用量が高く、急激に上昇することによって、頻繁に、また一部は強い副作用をもたらすことが知られている。こうした副作用としては、例えば血液循環の虚脱および失神につながることも、また通常の生活に支障を来すこともある起立性低血圧症がある。そのため製造元は、こうした副作用についても警告している。こうした副作用は、肺動脈高血圧症およびその他臓器繊維症で最も望ましくなく、一部の例では危険でさえある。こうした理由からも当業者は、この種の物質を記載の適用において治療に使用することを考えることはなかっただろう。これに関して本発明は、作用が持続し、日用量の低い皮下注射がはるかに優れていることを示している。記載の物質による起立性低血圧症および虚脱の発生は、従来の治療的な使用と同様に、それら物質について知られているドーパミン作用に基づくものである。これらは他の頻発するドーパミン性副作用と同様に臨界の投与量または血漿濃度を超えたことにより発生するのではなく、特に短時間で高いピークに達する高齢の服用者では、血漿濃度の大きな変動および振幅が原因である。記載の適用において治療目的での使用が認められている長期の使用では耐性が発生する。しかしながら記載の副作用は、本発明の継続的使用形状においては、形状を問わず広範囲に回避されるが、これは本発明の継続的使用形状では血漿濃度の経時変動が小さいだけでなく、肝臓での初回通過効果によって副作用が回避されるからである。記載の形の臓器繊維症および同様の間葉性の疾患へのリスリド、テルグリド、およびそれらの誘導体の5-HT2B-アンタゴニストとしての本発明の使用は、本発明の化合物の5-HT-受容体に対する親和性が高く、既知のドーパミンアゴニストとしての用量よりも低い用量で治療効果が得られることからも驚くほど容易になる。このことは、この治療法がな一般的適用性を有しており、従って従来使用されている血管拡張物質と明らかに異なることを意味する。また本使用は、一般的に記載の5-HT2B-アンタゴニストを極めて低量用で使用すること、その代謝が単純であること、およびたいていの場合、問題なく個々に応じて投薬できることからも非常に容易である。こうした特性によって、以下に詳述する、上記適用または合併疾患に対するその他作用物質との併用治療も容易となるが、この場合リスリド注射の投薬の適合性が非常に高いことも更に有利である。請求の化合物、式Iのリスリド、テルグリド、および誘導体は、5-HTおよび/または局所的酸化ストレスを原因とする病的な臓器変性の治療または予防に特に適している。この効果は、安定した物質作用例えば継続的皮下注射によりが得られるため、特に治療的に十分利用することができる。かくして、好ましい適用は継続的適用である。上記の疾患の予防および/または治療への一般式Iのリスリド、テルグリド、および誘導体の使用は、好ましくは、全治療時間のうちの90を超える時間、好ましくは100の時間、標的臓器の5-HT2B-および5-HT2A-受容体をほぼ完全に占有する、好ましくは完全に占有するようにして実施される。上記疾患の予防および/または治療への一般式Iのリストリド、テルグリド、および誘導体の使用は、好ましくは治療時間中、時間の少なくとも80、好ましくは少なくとも90、最も好ましくは時間の100において、生物の全身循環中の作用物質濃度が連続して少なくとも5pg/mL、より好ましくは少なくとも100pg/mL、より好ましくは少なくとも200pg/mL、最も好ましくは300~500pg/mLとなるように実施される。上記疾患の予防および/または治療への一般式Iのリストリド、テルグリド、および誘導体の投与は、0.01~5mg/日、好ましくは0.15~3.0mg/日、最も好ましくは0.25~1.0mg/日の用量で実施されるのが好ましい。上記疾患の予防および/または治療への一般式Iのリストリド、テルグリド、および誘導体の投与は継続的に実施するのが好ましく、即ち全治療時間中の作用物質濃度は可能な限り一定であるか、もしくは全治療時間を通して特に上記の作用物質濃度を下回らないことが好ましい。予防および/または治療で使用することを目的とした、一般式Iのリスリド、テルグリド、および誘導体の本発明の投与は、好適実施態様のいずれか一つ形で、肺動脈血圧症PAHを患う生物に実施される。本発明の一つの実施態様では、PAHは配向血圧症の結果としてのCOPD、感染症、右心室肥大症、右心室不全症、および肺、肝臓、腎臓、皮膚、またはその他臓器形のその他繊維性変性を含む群から選択される疾患の結果である。医薬製剤中の治療物質および活性物質として最も好ましい一般式Iのリスリドおよびリスリドの誘導体であり、その中でも最も好ましいのは式IIのリスリド、8α-リスリドおよび8β-リスリドである。本発明の別の一つの実施態様では、医薬製剤中の治療物質および活性物質としては、一般式Iのテルグリドおよびテルグリドの誘導体が好ましく、より好ましくは式IIIのテルグリドである。本発明の対象は、上記発明対象の予防および/または治療に使用するための、一般式Iのリスリド、テルグリド、および誘導体を含む医薬調製物でもある。本発明による医薬調製物は、錠剤、多層錠剤、コーティング錠剤、ピル、ソフト-またはハードカプセル、マイクロカプセル、経口徐放剤、経皮システム、坐薬、ミクロ-およびナノ結晶製剤、リポソーム製剤、点滴剤、点鼻剤、スプレー、乳剤、分散剤、溶液、滅菌溶液、凍結乾燥剤、粉末、および吸入スプレーからなる群より選ばれる。本発明の医薬調製物の適用または使用は、好ましくは口腔、経口、舌下、バッカル、皮下、静脈内、皮膚、肺、または鼻からの使用または適用を含む群から選択され、中でも皮下での使用好が最も好ましい。本発明の医薬調製物の適用では、連続適用も好ましい。本発明の医薬調製物は、単回用量が0.01~2.5mgの範囲である一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体であることが好ましく、患者の疾患が重症度により日用量は0.15~3.0mgの範囲であることが好ましく、最も好ましくは0.25~2.0mgの範囲である。滅菌溶液は、最も好ましくは使用前に滅菌溶液を調製するための凍結乾燥物もしくはそのまま使用でき、連続または皮下注射の場合の用量は0.25~1mgであり、注入速度は0.05~50mcg/時間もしくは1~20mcg/時間である滅菌溶液である。本発明の一つの実施態様では、医薬調製物は、少なくとも薬学的に適合する賦形剤、溶媒、または担体と共に処方された少なくとも1種類の請求の化合物、特に一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、作用物質の一回用量として0.1~10mg含む。医薬調製物は、滅菌溶液または凍結乾燥物として、非経口、経口、または口腔内徐放剤、経皮システム、ミクロ-およびナノ-結晶製剤、リポソーム製剤、マイクロカプセル、乳剤、分散剤として投与されるのが好ましく、特に皮下、静脈内、皮膚、経皮、口腔、経口、または肺への使用ないし適用に関して適している。乳糖、ソルビトール、マンニトール、ショ糖、エチルアルコール、および水は、例えば薬学的および化学的に使用可能な担体、溶媒、または賦形剤として使用できる。更に結合材としてデンプン、化工デンプン、ゼラチン、自然糖、自然または合成ポリマー、例えばアカシアゴム、ガール、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、またはポリエチレングリコールを含んでもよい。シクロデキストリン、化工シクロデキストリン、同様にベンゾアート、クロリド、アセタート、タータラートは安定化剤として加えることができ、ステララート、ポリエチレングリコール、例えばロイシンのようなアミノ酸は賦形剤として、主に0.05~15の濃度で加えることができる。液体製剤には、溶液、分散液、および乳液が含まれる。非経口使用のための液体調製物は滅菌され、水または水および可溶化剤、例えばプロピレングリコール、ミセル化-および混合ミセル化剤を含む。デンプンおよび化工デンプン、アルギナート、アルミナート、ベントナイト、または微結晶セルロースは、主に2~30の間の重量濃度で加えることができる。糖、糖アルコール、トウモロコシ-、コメ-、またはジャガイモデンプン、アラビアゴム、トラガンス糖、アンモニウムカルシウムアルギナートカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンは無機物としても、および賦形剤としても主に1~30の重量濃度で加えることができる。皮下、静脈内、および経皮的に使用する医薬調製物ならびに放出に変更が加えられた非経口および経口製剤は、好ましい製剤としてよく用いられる。こうした製剤は、一般的には形状を付与するための構成物としてマトリックス、特に共重合体、多くの場合は生体分解性共重合体から構成され、それには請求の化合物、特に式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体の少なくとも一つが加えられる。以下に挙げるポリマーは、上記のマトリックスを構成する共重合体の例示である:ポリバレロラクトン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポアリアクチドおよびポリグリコリドの共重合体、ポリ-e-カプロラクトン、ポリ-ヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリ1、4-ジオキサン-2、3-ジオン、ポリ1、3-ジオキサン-2-オン。無水ポリマレイン酸のようなポリ酸無水物、ポリヒドロキシメタクリラート、フィブリン、ポリシアノアクリラート、ポリカプロラクトンジメチルアクリラート、ポリ-b-マレイン酸、ポリカプロラクトンブチル-アクリラート、例えばオリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノジオールから成るようなマルチブロック-共重合体、例えばPEGおよびポリブチレンターフタラートのようなポリエーテルエステル-マルチブロック共重合体。ポリビニルラクトン、ポリカプロラクトン-グリコリド、ポリg-エチルグルタメート、ポリオルトエステル、ポリトリメチルカルボナート、ポリ-イミノカルボナート、ポリN-ビニル-ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリホスホ-エステル、ポリホスファゼン、ポリ[p-カルボキシフェノキシプロパン]、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ酸無水物、ポリエチレンオキシド-プロピレンオキシド、ポリウレタン、構造中にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリアルケノオキサラート、ポリオルトエステル、およびその共重合体の様なポリエーテルエステル、カラゲーニン、フィブリノーゲン、デンプン、タンパク質を基本とする共重合体、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、化工ゼイン、ポリヒドロキシ-アルカノエート、ペクチン酸、化工および非化工フィブリンおよびカゼイン、カルボキシメチルスルファート、アルブミン、更にヒアルロン酸、ヘパランスルファート、ヘパリン、コンドロイチンスルファート、デキストラン、シクロデキストリン、PEGおよびポリプロピレングリコールの共重合体、アラビアゴム、グアル、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン-N-ヒドロキシスクシニミド、これら物質の化工物および共重合体および/または混合物。生体共重合体は、好ましくは、例えばデンプンおよび変性デンプン、セルロース、グリコサミノグルカン、ならびにコラーゲン、同様にシリコン、シリコン-エラストマー、ポリジメチルシロキサン、二酸化ケイ素含有ポリジメチルシロキサン、ポリアルキレンオキシド含有ポリジメチルシロキサンGelest、ポリテトラフルオロエチレンTeflon、ポリアクチド、ポリグリコリド、ポリエチレングリコールのような半合成および合成共重合体。ポリアクチド-ポリグリコリド-共重合体、ポリ無水物、エチレンビニルアセタート-共重合体、ポリ-メチルメタクリラート、セルロースエチルエーテル、ポリエチル-アクリラート、ポリトリメチルアンモニウムエチル-メタクリラート、ポリジメチルシリコキサン、ヒドロキシエチル-ポリメタクリラート、ポリウレタン、およびポリスチレン-ブタジエン-共重合体である。これに加えて、放出が変更されている経口医薬品および経皮システムは、マイクロスフェアーまたはナノ粒子または微結晶を含んでよく、またはこれらを構成成分として含んでよく、請求の化合物、特にテルグリドおよびリスリドの少なくとも一つを含んでよい。請求の粒子または結晶は、これに加えてゲルに埋め込むこともでき、この形状のまま使用することも、またハイドロアパタイトのような生体適合性セラミック材に付着させることもできる。本発明の範囲内の好ましいものは、式Iのリスリド、テルグリド、または誘導体と、少なくとも1種類の、他の発明の血管拡張性化合物との組み合わせである。本発明の範囲内の好ましいものは、式Iのリスリド、テルグリド、または誘導体と、少なくとも1種類の、他の発明の阻害性化合物との組み合わせである。本発明による、式Iのリスリド、テルグリド、または誘導体と、上記の発明の作用物質との組み合わせの適用としては、継続的適用も好ましい。本発明の範囲で特に好ましいものは、リスリドと少なくとも一種類の、その他発明の血管拡張性化合物との組み合わせである。驚くべき事にこうすることにより、本発明は肺動脈の血圧下降血管拡張に加えて、例えば血管内皮傷害、ラジカルの放出、および局所性の血小板凝集といったより上位の病理メカニズムにも、更には例えばBMP-R2-突然変異といった許容因子にも対応する。更には、本発明ではリスリドと少なくとも一種類の血管拡張性化合物との組み合わせを用いることによって、血管平滑筋細胞および繊維芽細胞の過形成といった高肺血圧の続発反応、および一般的な繊維症、そして最終目標である右心室不全に対応する。こうしたことを背景に、本発明においては、リスリドは、病理的カスケードの様々な場所に関わることができる、はるかに有利な組み合わせの相手である。これに関係する本発明の利点は次の通りである:iリスリドはより強力な末梢性5-HT2B-アンタゴニストとして、血小板凝集、即ち局所における強力な5-HT-放出の主原因を阻止するiiリスリドはより強力な既知の5-HT2B-アンタゴニストとして更にPAHにおいて栄養性の5-HT2B-受容体を遮断し、それにより抗繊維化作用を発揮し、それによりPAHの進行または発生に対し作用を及ぼすiiiリスリドは、効果の高い遊離ラジカルスカベンジャーとして、PAHにおいて増加する遊離酸素ラジカルにも拮抗するiv同時にリスリドは、あらゆるアルファ-アドレナリン作動性受容体に対して非常に強力なアンタゴニストとしても働くことから、PAH、特に強皮症において、とりわけ体部先端にしばしば現れる、いわゆるレイノー-症候群を緩和することができ、リスリドを使うことで、いわゆるラッテンビスRattenbiss-壊死にも対処することができる。Vこれに加えてリスリドは強力な5-HT2A-アンタゴニストとして、左心室の筋繊維芽細胞の血圧誘発性の増殖を阻止し、または少なくとも軽減することもできるが、こうした措置をとらない場合PAHでは左心室不全が起こり、最終的に死亡する可能性がある。本発明の意味において、5-HT2B-アンタゴニストとしての式Iのリスリド、テルグリド、およびそれらの誘導体と、既知の血管拡張性化合物、中でもプロスタサイクリンおよびホスフォジエステラーゼ-5-アンタゴニストとの組み合わせは、非常に相加的で、治療効果を好ましく増強する。更に好適な発明の実施態様は、5-HT2B-アンタゴニストとしての式Iのリスリド、テルグリド、およびそれらの誘導体と可溶性のグアニル酸シクラーゼを阻害する化合物との組み合わせである。更に好適な発明の実施態様は、5-HT2B-アンタゴニストとしての式Iのリスリド、テルグリド、およびそれらの誘導体とTGF-ベータ-誘発性のコラーゲン合成を阻害する化合物、例えばピルフェニジンとの組み合わせである。特に血管拡張性化合物として、特にボセンタン、アンブリセンタン、ラルセンタン、マシテンタン、およびシタキセンタンのようなエンドセリン-1-アンタゴニストと組み合わせた場合の、5-HT2B-アンタゴニストとしての式Iのリスリド、テルグリド、およびそれらの誘導体の増強作用相加作用に限定されないは、本発明の好ましい構成要素である。これに関して、試験TERPAHR.Reiter、A.Ghofaniからの私信では既に経口投与可能な5-HT2B-および2A-アンタゴニストであるテルグリドにボセンタンを添加し組み合わせると、肺動脈血圧症PAHを平均して200dyn秒cm5と明瞭に改善することが既に示されている。直接比較したところ、経口投与可能な5-HT2B-および5-HT2A-アンタゴニストであるテルグリドとプラセボとの組み合わせでのPAH-患者の血圧低下は40~70dyn秒cm5に過ぎなかった。本発明によるリスリドと好適なPAH-治療薬との特に好ましい組み合わせは、上記の効果が付加的または場合によっては増強的になることから、極めて有効である。組み合わせ、最も好ましくはリスリドとの組み合わせの相手として好適なPAH-治療薬は、エンドセリン-1-アンタゴニスト、ホスフォジエステラーゼ-5-阻害剤、ホスフォジエステラーゼ-4-阻害剤、およびプロスタサイクリンの様な認可製剤だけでなく、リオシガートRiocigut更に例えばアドレノメジュリンADMのような可溶性NO-グラニル酸シクラーゼ刺激剤のような認可製剤の群より選択される。これに関してはコラーゲン合成酵素の阻害的化合物であるピルフェニドンとの組み合わせ、最も好ましくはリスリドとの組み合わせも本発明の構成要素である。更に別の顕著な相乗効果を有する好適実施態様は、5-HT2B-アンタゴニストとしての式Iのリスリド、テルグリド、およびそれらの誘導体と、本発明に適用可能な阻害性化合物としてシルデナフィルおよびその他の発明に適用可能なホスフォジエステラーゼ阻害薬との組み合わせである。本発明では、上記組み合わせの一つの好適実施態様では、薬学的作用物質は、組み合わせ相手1として式Iのリスリド、テルグリド、およびそれらの誘導体の群から選択される薬学的作用物質を、例えばリスリドを皮下に0.1~0.6mgの用量で、またはテルグリドを経口的に1日あたり0.3~2.0mgの用量で、これに例えば1日あたり少なくとも60mgのボセンタンまたは1日あたり少なくとも20mgのシルデナフィルのような血管拡張性化合物の群から選択された組み合わせ相手2とを組み合わせて投与される。この場合、発明では発生することがある副作用は軽減される。本発明と関係する血管拡張性化合物は、好ましくはエンドセリン-1-アンタゴニストのシタキセンタン、アンブリセンタン、ラルセンタンLarusentan、ボセンタン、マシテンタン、アトラセンタン、BQ-123、ジボテンタン、テゾセンタンである。更に本発明と関係する血管拡張性化合物は、例えばシルデナフィルのようなホスフォジエステラーゼ-5-阻害剤および例えばロリプラムのようなホスフォジエステラーゼ-4-阻害剤ならびに例えばイロプロスト、トレプロスチニル、およびリオシガートのようなプロスタサイクリン、ならびにペプチドのアドレノモジュリンADMである。本発明と関係する阻害性化合物は、好ましくは、ピルフェニドンおよびその他のコラーゲン合成酵素阻害剤、ならびにイマチニブおよびその他チロシン-キナーゼ阻害剤である。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、投与を必要とする生物に投与する方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、投与を必要とする生物に投与して寿命を延ばす方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、投与を必要とする生物に投与し、治療時間の少なくとも80の時間、好ましくは治療時間の少なくとも100において、目標臓器の5-HT2B-および/または5-HT2A-受容体の少なくとも90が占有される方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、投与を必要とする生物に投与し、全治療時間を通して目標臓器の5-HT2B-および/または5-HT2A-受容体が完全に占有される方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、投与を必要とする生物に投与し、治療時間の少なくとも80の時間、好ましくは100の時間、生物の全身循環中の作用物質濃度が、継続的に少なくとも5pg/mL、より好ましくは少なくとも100pg/mL、より好ましくは少なくとも200pg/mL、最も好ましくは300~500pg/mLである方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、投与を必要とする生物に0.01~5.0mg/日、好ましくは0.15~3.0mg/日、最も好ましくは0.25~1.0mg/日の用量投与する方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を投与を必要とする生物に継続的に投与する方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を投与を必要とする生物に0.01~5.0mg、好ましくは0.15~3.0mg、最も好ましくは0.25~1.0mgの日用量で投与する方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、投与を必要とする生物に投与し、かつ投与を必要とする生物が肺高血圧症PAHを患っている方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を投与を必要とする生物に投与し、かつ投与を必要とする生物は肺高血圧症PAHに患っており、疾患の転帰が肺高血圧症PAHの結果としてのCOPD、感染症、右心室肥大症、および肺、肝臓、腎臓、皮膚、またはその他臓器系の繊維性変性を含む群から選択される方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を血管拡張性化合物と共に投与を必要とする生物に投与する方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を阻害的化合物と共に投与を必要とする生物に投与する方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、とりわけシタキセンタン、アンブリセンタン、ラルセンタンLarusentan、ボセンタン、マシテンタン、アトラセンタン、BQ-123、ジボテンタン、テロセンタン、シルデナフィル、イロプロスト、トレプロスチニル、リオシグアト、およびアドレノモジュリンを含む群から選択される血管拡張性化合物と共に、投与を必要とする生物に投与する方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を、ピルフェニドンおよびイマチニブを含む群から阻害的化合物と共に投与を必要とする生物に投与する方法でもある。本発明の対象は、ヒトまたは動物の臓器およびその血管構造の繊維性変性を予防および/または治療し、該臓器およびその血管構造の繊維性変性を停止および/または退縮させる方法であって、一般式Iのリスリドまたはテルグリドまたは誘導体を医薬調製物の形で投与を必要とする生物に投与する方法でもある。実施例1薬理学的性質1.A.リスリドおよびテルグリドの5-HT2B-拮抗作用栄養的なセロトニンの5-HT2B-シグナル伝達作用については、様々なタイプの細胞、主には繊維芽細胞で証明されている。この作用は、過剰な血管リモデリング-プロセスおよび臓器変性に関係している。病的な心臓弁の変性および肺高血圧症の発生に関係する様々な化合物について、臓器変性は、5-HT2B-受容体の活性化の結果として、直接的に、または活性化代謝物を介して起こる。こうした化合物としては、ペルゴリド、カベルゴリン、フェンフルラミン活性化代謝物メチル-エルゴノビンを介して、MDAおよびMDMAエクスタシー、ブロモクリプチン、メチセルギド活性化代謝物メチル-エルゴノビンを介して、およびエルゴタミンが挙げられる。エルゴリン類の中には、8-置換基がβ-配向内に、5-HT2B-受容体に対する受容体活性化作用に関する様々な決定基が存在していると考えられている。1.B.リスリドおよびテルグリドの5-HT2A-拮抗作用5-HT2A-受容体の活性化は血小板凝集および血管収縮作用を誘発し、これが血栓形成促進および線溶低下プロセスと結合する。リスリドと5-HT2A-受容体との相互作用の特性を明らかにするためにブタの冠動脈の5-HT2A-介在性の収縮の阻害が用いられている。このモデルでは、リスリドは高濃度でも実質的なアゴニスト活性を有していない。これに対し、リスリドは5-HT存在下で血管収縮を阻害し、そのIC50は1nmol/Lであった図1B参照。実験の評価:リスリドおよびその誘導体であるテルグリドは非常に似た薬学的プロフィールを示し、重要な5-HT2-受容体サブタイプに対するテルグリドの活性は同じか、または弱い。1.C.リスリドおよびテルグリドの抗-セロトニン促進特性リスリドに関して、特に高い抗-セロトニン促進能が、5-HTが5-HT2B-受容体を活性化する[Villalonら、2003]ラット摘出胃、ならびに高セロトニン血症および5-HT-誘発作用については動物モデルPodvalovalら、1972で、invitroで証明されている。同様にテルグリドもラットにおいて5-HT注射部位の異常な挙動および繊維性の皮膚変性を抑制する。同じ実験において5-HTを4ヶ月間、一群のラットに毎日投与したところ肺動脈弁不全を発生させたが、テルグリドを処理した動物には、この不全の発生は認められなかった。同様にテルグリドは5-HT-誘発性の心臓および肝臓の重量増加も阻害した[HausoOら、2007]。リスリドおよびおの誘導体であるテルグリドは、重要な5-HT2-受容体サブタイプに対するテルグリドの活性は同じか、または弱いものの、非常によく似た薬学的プロフィールを示すことから、これに関して、テルグリドに見られた効果はリスリドにも存在すると思われる。実験の評価:生理学的条件下においては、リスリドは5-HT2A-受容体の非競合的アンタゴニストであり、また5-HT2B-受容体の不可逆的アンタゴニストであり、従って最高の5-HT-濃度でもこれを拮抗することはできない。PGF2αで事前に収縮させたブタ肺動脈標本での血管反応を5-HT2B-受容体との特異的相互作用のアッセイとして用いた図1A参照。リスリドはピコ-およびナノモル濃度で5-HT-作用を阻害する。これは、血管内皮5-HT2B-受容体の活性化を介した血管弛緩に関する5-HTのEC50とよく相関した。実施例2リスリドおよびテルグリドの抗増殖作用ヒト由来の平滑筋細胞プロモセルPromoCellは、メーカーの推奨する方法に従って、6枚のプレートの中で集密状態の単層を形成するまでPromoCell-培地を使って増殖させてから、24ウエルのプレートに入れた同培地の中に細胞数が5×104細胞/ウエルになるように加えた。次に10~8mol/Lの5-HTを加えて細胞増殖を刺激した。細胞増殖を測定するために、3H-チミジンAmershamを培養細胞に加え、これを24時間インキュベーションした。細胞付着後、培地を0.2のウシ胎児血清を含む標準培地に変えて増殖を停止させ、更に48時間インキュベーションした。記載の物質の抗増殖作用を試験するために、まず次に培養細胞を10μmol/Lの濃度の試験物質と一緒に予備インキュベーションした。次に5-HTを最終濃度の10~8mol/Lになるまで加えて細胞増殖を刺激した。細胞の増殖を測定するために、3H-チミジンアマシャム社Amershamを培養物に加え、これを24時間インキュベーションした。その後、氷冷したリン酸-緩衝液を加えた食塩水の中で2回インキュベーションを行い、その後10igerの氷冷トリクロロ-酢酸中、4°Cで30分間インキュベーションした。次に細胞を0.1モルNaOH-溶液の中でインキュベーションした0.5mL/インキュベーション容器。酢酸で中和した後、液体シンチレーションを使って3H-チミジンの取り込みを測定した3重測定。得られた平均値を図2に示す。実験の評価結果は、栄養性の5-HT2B-受容体を介して誘発される非値肺の間葉細胞肺の血管および気管支もしくは肺葉由来の平滑筋細胞、ならびに結合組織-繊維芽細胞もの増殖は、記載の5-HT2B-アンタゴニストによって迅速および効果的に阻害されることを示している。この間葉細胞のモデルでは血管弛緩または内皮細胞の作用が何の役割も果たしていないことは明確であるこれまでに本態性肺高血圧症におけるテルグリドに関して臨床的に検証されたようなメカニズム;むしろこの実験では、驚くべき事に、記載の物質について間葉細胞増殖に対する一次作用が示された。まとめると、この実施例は5-HT2B-アンタゴニストは病的な細胞増殖状態の治療、および非本態性肺高血圧症およびその他の臓器繊維症の産業的および機能的再構築に適していることを表している。実施例3肺高血圧症リスリドおよびテルグリドは、ラットのモノクロタリン-誘発性肺高血圧症に作用を有している[ReiterRら、2007]。モノクロタリンMCTは植物種のCrotalaria由来の毒素であり、これをラットに1回投与すると肺動脈の内皮細胞が損傷を受け、続いて血管の平滑筋が肥厚し、持続性の重症の肺高血圧症を起こす。MCT-誘発性のラット肺高血圧症については十分研究された、妥当性が確認されているヒト肺血圧症のモデルであり、これまでに認可を受けた全ての治療薬は、このモデルで効果を示している;少なくとも毒物により組織が変性する前にそれらを使用した場合。MCT60mg/kgをオスのスプラーグドーリーSprague-Dawleyラットに単回皮下注射によって投与し、コントロールには同一体積の等張食塩水を注射した。実験14~28日に、胃ゾンデを1日あたり0.25mg/kgのリスリドまたは2.5mg/kgのテルグリドを使って投与した。この場合、上記用量の各試験物質は、朝および夕型に、実験1日目にMCTで処理した、群あたり各6匹の動物に2.0mLの体積で投与した。実験28日目、最後の物質投与から2時間後に動物にペントバルビタールで麻酔をかけた。気管開口術を実施し、動物はイソフルラン-麻酔下で呼吸した。平均動脈血圧および右心室の収縮期血圧を測定した。血圧測定後、動物に生理食塩水を灌流し、コラーゲン含有量測定のため右肺を切除した。皮下注射したMCTは、上記したように肺血管内皮細胞を強く傷害し、結合組織の産生を促し、肺高血圧症を発症させる。肺組織のヒドロキシプロリン含有量として測定されたコラーゲンの蓄積および左心室収縮期血圧の上昇は記載の構造および機能の変化を反映したものである。リスリドないしテルグリドについて考え得る治療および予防効果は、前記の肺高血圧症のモデルを用いて測定した。この場合、記載の実験条件では、リスリドまたはテルグリドによる処理は、実験的組織傷害を起こした時点では開始せず、組織損傷を生じさせてから14日後に始めて行った。実験モデアルに関する従来の文献によると、この時点までに顕著な血管変性および右心室圧の上昇が既に顕在化している。表1および2に示す通り、リスリドおよびテルグリドは、所望の治療効果という意味において、高い肺血圧を尺度とした右心室の病的な圧上昇を低下させた。構造との関連では、リスリドおよびテルグリドによる処置によって、肺におけるMCT-誘発性のヒドロキシプロリン含有量の上昇:リバースリモデリングを意味する、の低下が測定された。実験結果の評価:モノクロタリン-モデルで確認された血管作用例えばプロスタンの作用は、肺高血圧治療に使用できるものと考えることができる。しかし本モデルは、この作用メカニズムに特異的なものではなく、基本的には肺の毛細血管または細動脈を介して調べられている。本モデルではむしろコラーゲンの蓄積の大きな増加も認められているが、これは増加した繊維芽細胞および繊維細胞、即ち間葉細胞が産生したものである。実験が示すように、加水分解後の肺のヒドロキシプロリン濃度は上昇主にコラーゲンに由来するし、そしてこの上昇がリスリドおよびテルグリドのような5-HT2B-アンタゴニストの前処理によって阻止されることは明らかである。この結果は、少なくとも部分的なリバースリモデリング、即ち正常な配向増の回復を裏付けるものである。同じリバースリモデリング-効果は、実験の中で右心室についても確認することができ、これらが合わさって病的な、高い肺内圧は下がる。この場合、原発性肺高血圧症のような例で達成された肺内の高い圧の低下/正常化は、例えばプロスタン使用時のような、主に血管作用によるものではない。むしろ5-HT2B-アンタゴニスト使用例に観察された治療効果は、第1には、主に5-HTによって誘発される間葉細胞の増殖を阻害した結果である。この驚くべき知見は、5-HTが誘発する、細胞分裂および増殖の確立されたマーカーである3H-チミジンの取り込みが、リスリドおよびテルグリドのような物質によって即時的に阻害されることが確認されたことで証明された実施例1に記載。この場合、これら物質が肺組織の毛細血管または細動脈に及ぼす可能性がある作用は二次的な機能に過ぎない。今回、この新たな知見によってこの種の物質を、非血管型のPAHおよび過剰な5-HT2が誘発する増殖によって発生する他の疾患に用いて、正常な構造および機能を回復させることができるようになった。このことはLaunayのグループの結果によって確認されているが、その結果は5-HT2B-受容体を過剰発現しているトランスジェニックマウスでは、胎児期、即ち個体発生期の過度に上昇した5-HT-活性が心臓の構造を大きく傷害することを示している[NebigiCGら、2001]。このことから、この場合でも、こうした病的な構造に対しても5-HT2B-アンタゴニストによるリモデリングはより重要な意味を持つと結論される。新生女児に観察される心臓の奇形についても、妊娠時期に5-HT-再取り込み-阻害剤を用いた治療を受けていることから同様の5-HT-作用の上昇と因果関係がある可能性がある。この場合も、観察された新生児の心臓奇形が5-HT2B-受容体の病的な刺激が原因であることが疑われる。実施例4リスリドの抗酸化作用リスリドを水に溶解し、すぐに室温におけるHPL-クロマトグラフィーの保持時間から図3A測定を行ったところ、溶解されたリスリドは出発材料そのものより極性が高い産物に直ちに分解された。リスリドは溶液内において光の影響を受けて様々な反応を起こし、特に酸素ラジカルと結合するようになる。質量分析によってその存在が証明された主要反応産物は2個の酸素原子を含んでいた;しかし同時に3、4、および5個の酸素原子を含む化合物も証明できた。質量分析の典型的な特徴として[MH]18のピーク、即ち水の付加、または[MH]16のピーク、即ち酸素原子の付加が見出され、水と酸素原子の組み合わせも見出された。採取したサンプル中に含まれる物質量が少ないこと、反応産物の寿命が短いことから、これらを単離し構造を明らかにすることはできなかった。リスリド分子は、水および/または酸素が見つかった複数位置に証明できる図4。前述の結果は、溶解したリスリドが強力なラジカルスカベンジャーであることから、より重要である可能性がある。我々はこれまでにも、上記実施した5-HT2-誘発性の心臓肥大の研究において、このプロセスが酸素ラジカルの生成を受けて進行することを証明した[BianchiPら、2005]。更に、この物質がこれまで得られたことのない高い5-HT2B-受容体親和性によってこの受容体に集積すること更に肥大臓器では局所的に強く発現していることを考えると、この性質も病的な臓器増殖の阻止に大きく寄与する。実施例5溶解して注射するリスリドを用いた滅菌凍結乾燥物の製造リスリドマレイン酸水素1.0gをラクトース一水和物20g、クエン酸一水和物0.4g、およびクエン酸ナトリウム二水和物1gと一緒に注射用水977.6gに溶解した。次にpH4.5~5の無色の溶液をメンブレンフィルターに通し、その後吸引条件下で滅菌フィルター0.2μmを使ってろ過し、好適なバイアルに各1g充填した。適した栓をした後、溶液を-40~50°Cで凍結し、続いて適した凍結乾燥機を用いて、真空で乾燥させ、バイアルの中で調合成分から乾燥物を生じさせる。その後バイアルをしまう。こうしてリスリドマレイン酸水素1mgの単回用量を含む1,000バイアル理論収量のバッチを完成させた。こうして得られた凍結乾燥物は、例えば滅菌生理食塩水を使用してバイアル内で溶液に戻し、注射用の溶液としてそのまま使用することができ、この場合溶液の組成は選択した賦形剤により使用条件下で少なくとも24時間、十分安定である。実施例6溶解して注射するテルグリドを用いた滅菌凍結乾燥物の製造テルグリド2.0gをラクトース一水和物20g、クエン酸一水和物0.4g、およびクエン酸ナトリウム二水和物1gと一緒に注射用水976.6gに溶解した。次にpH4.5~5を示す無色の溶液をメンブレンフィルターに通し、その後吸引条件下で滅菌フィルター0.2μmを使ってろ過し、好適なバイアルに各1g充填した。適した栓をした後、溶液を-40~50°Cで凍結し、続いて適した凍結乾燥機を用いて、真空で乾燥させ、バイアルの中で調合成分から乾燥物を生じさせる。その後バイアルをしまう。こうしてテルグリド2mgの単回用量を含む1,000バイアル理論収量のバッチを完成させた。こうして得られた凍結乾燥物は、例えば滅菌生理食塩水を使用してバイアル内で溶液に戻し、注射用の溶液としてそのまま使用することができ、この場合溶液の組成は選択した賦形剤により使用条件下で少なくとも24時間、十分安定である。実施例7経皮使用を目的としたテルグリドを使ったマトリックスプラスターの製造テルグリド2.5gをアセトン2.13gおよび塩基性ブチ-メタクリラート-共重合体の溶液EudragitE100溶液51.54gに溶解した。ポリビニルピロリドンProvidon255g、プロピレングリコール2.5g、ドデシル-N、N-ジメチルアミノアセタート、または1-ドデカノール-n-アルキル-エーテル5g、ForalE105を1g、および抗酸化剤ブチルヒドロキシアニソールまたはビタミンE0.65gを該溶液に加えた。こうして得た粘調溶液を連続して、例えばポリエチレン製のポリマー箔にコーティングし、好適な工程条件の下で揮発性溶媒を除いて、面積重量が約50mg/10cm2±5になるまで乾燥させた。この粘着マトリックスに更に一面がシリコン処理されているポリマー箔、例えばポリエチレンテレフタラート製のポリマー箔を貼り、続いて治療での使用に適した10または20cm2の独立したプラスターに打ち抜き、防浮遊塵および防湿包装した。こうして作られたテルグリドプラスターは加えられた作用物質を、数日間にわたって、無傷のヒトの皮膚に0.1~0.5μg/cm2/時の放出速度で放出する。実施例8経皮使用を目的としたリスリドを使ったマトリックスプラスターの製造リスリド2.5gをアセトン2.13gおよび塩基性ブチ-メタクリラート-共重合体の溶液EudragitE100溶液51.54gに溶解した。ポリビニルピロリドンProvidon255g、プロピレングリコールモノラウラートPGML5gまたはPGML/Eutanol2-オクチルドデカノール10:1またはPGML/Transcutolジエチルレングリコールモノエチルエーテル10:1、ForalE105を1g、および抗酸化剤ブチルヒドロキシアニソールまたはビタミンE0.65gを該溶液に加えた。こうして得た粘調溶液を連続的に、例えばポリエチレン製のポリマー箔にコーティングし、好適な工程条件の下で揮発性溶媒を除いて、面積重量が約50mg/10cm2±5になるまで乾燥させた。この粘着マトリックスに更に一面がシリコン処理されているポリマー箔、例えばポリエチレンテレフタラート製のポリマー箔を貼り、続いて治療での使用に適した10または20cm2の独立したプラスターに打ち抜き、防浮遊塵および防湿包装した。こうして作られたテルグリドプラスターは加えられた作用物質を、数日間にわたって、無傷のヒトの皮膚に0.1~0.5μg/cm2/時の放出速度で放出する。実施例9インプラントとして皮下に使用するためのテルグリドを使用した滅菌調製物の製造微粉テルグリド50gをポリジメチルシロキサン50gと均一になるまで混合し、混合物を適した標準的方法を用いて、好ましくは押出し成形によってフィラメント状のマトリックスに成形し、これを最長30mmの小片に分けた。作用物質を含まないマトリックスを同様の方法で作った。第2段階で、例えば0.2mmの壁厚さを持つ管状メンブレンを、市販されている二酸化ケイ素を含むポリジメチルシロキサンから同様に押し出により、または例えば白金触媒を用いて網状にしたポリアルケンオキシドGelestを含むポリジメチルシロキサンを用いて作った。このメンブレンを、各60mmの長さを持つ小片に分割し、シクロヘキサン中で膨潤させた。作用物質を含むマトリックスおよび作用物質を含まないマトリックスを、管状メンブレンの両端に該作用物質を含むマトリックスと該作用物質を含まないマトリックスの間の両側に約1~3mmの空間が残るように、管状メンブレンの両端に適当な長さをとって嵌め込んだ。シクロヘキサンは蒸発させて取り除き、製剤を全長50mmに切断し、端部を溶融した。我々は製造物をガスH2O2またはエチレンオキシドで滅菌し、適当な方法で包装した。こうして封入された空気を通して、超音波を使ってinvivoで局在を知ることができる皮膚下埋入インプラントを作製した。実施例10インプラントとして皮下に使用するためのリスリドを使用した滅菌調製物の製造微粉テルグリド10gをポリジメチルシロキサン90gと均一になるまで混合し、混合物を適した標準的方法を用いて、好ましくは押出し成形によってフィラメント状のマトリックスに成形し、これを最長30mmの小片に分けた。作用物質を含まないマトリックスを同様の方法で作った。第2段階で、例えば0.2mmの壁厚さを持つ管状メンブレンを、市販されている二酸化ケイ素を含むポリジメチルシロキサンから同様に押し出により、または例えば白金触媒を用いて網状にしたポリアルケンオキシドGelestを含むポリジメチルシロキサンを用いて作った。このメンブレンを、各60mmの長さを持つ小片に分割し、シクロヘキサン中で膨潤させた。作用物質を含むマトリックス、および作用物質を含まないマトリックスを、管状メンブレンの両端に該作用物質を含むマトリックスと該作用物質を含まないマトリックスの間の両側に約1~3mmの空間が残るように、管状メンブレンの両端に適当な長さをとって嵌め込んだ。シクロヘキサンは蒸発させて取り除き、製剤を全長50mmに切断し、端部を溶融した。我々は製造物をガスH2O2またはエチレンオキシドで滅菌し、適当な方法で包装した。こうして封入された空気を通して、超音波を使ってinvivoで局在を知ることができる皮膚下埋入インプラントを作製した。実施例11リスリドおよび使用する化合物のブタ肺動脈の5-HT2B-受容体およびブタ心臓冠動脈の5-HT2A-受容体に対する親和性a=pD’2-値最大効果を約50減ずるアンタゴニスト-濃度の負の常用対数;非競合拮抗作用の場合は、これに対しpA2=最初のアゴニストの作用を回復するためにはアゴニスト-濃度を二倍にしなければならないアンタゴニスト-濃度の負の常用対数、bおよびc=学位論文から引用した値-JanichenSら、ベルリン自由大学、2005、d=Glusa、EおよびPertz、HH、Brit.J.Pharmacol.130、692~698、2000より。ケタンセリンは標準の5HT2A-アンタゴニストであり、SB204741は標準の5-HT2B-アンタゴニストである。実験条件は実施例1に同じ。参考文献1BianchiPPimentelDRMurphyMPColucciWSPariniAAnewhypertrophicmechanismofSerotoninincardiacmyocytesreceptorindependentROSgenerationFASEBJ196416432GlusaEMarkwardtFInteractionoflisuridewitmonoaminereceptorsonhumanbloodplateletsBiochemPharmacol1984334934963HausoOGustafssonBILoennechenJPStunesAKNordrumIWaldumHLLongtermSerotonineffectsintheratarepreventedbytergurideRegulatoryPeptides14339464HofmannCPennerUDorowRPertzHHJahnichenSHorowskiRLatteKPPallaDSchuradBLisurideaDopaminereceptorAgonistwith5HT2BReceptorAntagonistPropertiesAbsenceofCardiacValvulopathyAdverseDrugReactionReportsSupportstheConceptofaCracialRolefor5HT2BReceptorAgonisminCardiacValvularFibrosisClinNeuropharmacol20062980865JahnichenSHorowskiRPertzHHAgonismat5HT2BreceptorsisnotaclasseffectoftheergolinesEurJPharmacol20055132252286NebigilCGHickelPMessaddeqNVoneschJLDouchetMPMonassierLGyorgyKMatzRAndriantsitohainaRManivetPhLaunayJMMaroteauxLAblationofSerotonin5HT2BReceptorsinMiceLeadstoAbnormalCardiacStructureandFunctionCircuiation2001103297329797RedoutEMvanderTomAZuidwijkMJvandeKolkCWvanEchtheldCJAMustersRJPvanHardeveldCPaulusWJSimonidesWSAntioxidanttreatmentattenuatespulmonaryarterialhypertensioninducedheartfailureAmJPhysiolHeartCircPhysiol298H1038H10478PodvalovaIDlabacALysenylanewantiserotoninagentResclinStudHeadache197233253349ReiterRHorowskiRTackJPharmaceuticalcompositionsforthetreatmentofcapillaryarteriopathyUSpatentapplpublNoUS20090325997AI10StocchiFRuggieriSVaccaLOlanowCWProspectiverandomizedtrialoflisurideinfusionversusorallevodopainpatientswithParkinsonsdiseaseBrain20021252058206611UlrichSomainiSManagementderpulmonalenHypertoniewasistneuseitDanaPointKardiovaskulareMedizin20091224525012VillaionCMCenturionDValdiviaLFdeVriesPSaxenaPRMigrainepathophysiologypharmacologytreatmentandfuturetrendsCurrvascPharmacol20031718413VilleneuveCCaudrillierAOrdenerCPizzinatNPariniAMialetPerezJDosedependentactivationofdistincthypertrophicpathwaysbySerotoninincardiaccellsAmJPhysiolHeartCircPhysiol297H821H828"