"以下の化学式:のエンテカビルを作製するプロセスであって、化学式M5の化合物:化学式M5中、2つのPGは一緒になって、任意に置換された6員環または7員環を形成するをエンテカビルに転換することを包含するプロセス。化学式M5の化合物が、以下の化学式:の1つを有する化合物である、請求項1に記載のプロセス。化学式M5の化合物が、以下の化学式:の化合物である、請求項1に記載のプロセス。請求項1に記載のプロセスであって、転換する工程が、化学式M5の化合物を化学式Aの化合物:と反応させて、化学式M6の化合物:を与えることと、化学式M6の化合物を脱保護してエンテカビルを得ることと、を包含するプロセスここで、R1は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、チオアルキル、またはヒドロキシルであり;R2およびR3は、独立して、Hまたはアミノ保護基と定義される。化学式M6の化合物を作製するための化学式M5の化合物と化学式Aの化合物の反応が、ジエチルアゾジカルボキシレートDEAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される試薬、三置換ホスフィン、および有機溶媒の存在下で実行されるMitsunobu反応である、請求項4に記載のプロセス。化学式M6の化合物が、化学式M5の化合物と化学式Aの化合物の反応から形成された混合物より、結晶化によって単離される、請求項5に記載のプロセス。化学式Aの化合物:ここで、R1は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、チオアルキル、チオ、またはヒドロキシルであり;R2およびR3の各々は、独立して、Hまたはアミノ保護基と定義されるが、有機溶媒中で、-60°Cからほぼ還流までの温度で、化学式:ここで、R1が化学式Aの化合物と関連して上記に定義されたのと同様であるの6-置換プリン化合物を、アミノ保護試薬と反応させて、当該化学式Aの化合物を生じることを包含する方法によって調製される、請求項4に記載のプロセス。R1がハロゲンである、請求項7に記載のプロセス。化学式M5の化合物が、化学式M1の化合物:を還元して、化学式M2の化合物:を与えることここで、化学式M1およびM2中、各々のPGは、化学式M5に関して請求項1において上記に定義されたのと同様であると、化学式M2の化合物を転換して、化学式M5の化合物を与えることと、を包含する方法によって調製される、請求項1に記載のプロセス。化学式M5の化合物が、転換工程bから得られた混合物から、結晶化により単離される工程をさらに包含する、請求項9に記載のプロセス。請求項9に記載のプロセスであって、化学式M2の化合物を転換して化学式M5の化合物を与える工程が、化学式M2の化合物を酸化して化学式IM1の化合物:ここで、化学式IM1中、各々のPGは化学式M5に関連して請求項1において上記に定義される通りであるを得ることと、化学式IM1の化合物を化学式M5の化合物に転換することと、を包含するプロセス。請求項9に記載のプロセスであって、化学式M2の化合物を転換して化学式M5の化合物を与える工程が、化学式M2の化合物を脱水して、化学式M3の化合物:を供給することと、化学式M3の化合物を酸化して、化学式M3IMの化合物:を得ることと、酸化工程から得られた化学式M3IMの化合物を還元して、化学式M4の化合物:を供給することと、化学式M4の化合物を、化学式M5の化合物まで脱水deyhydratingすることと、を包含するプロセスここで、化学式M3およびM4中、各々のPGは、独立して、化学式M5の化合物に関連して請求項1において上記に定義されたのと同様である。請求項12に記載の方法であって、化学式M4の化合物をM5の化合物まで脱水する工程が、化学式M4の化合物を転換して、化学式M5aの保護された化合物:ここで、Lは遊離基であるを与えることと、化学式M5aの保護された化合物の遊離基を脱離し、化学式M5bの化合物:を与えることと、化学式M5bの化合物を脱保護して、化学式M5の化合物を得ることと、を包含するプロセスここで、化学式M5aとM5b中、各々のPGは、独立して、化学式M5の化合物に関連して請求項1において上記に定義されるのと同様である。化学式M1の化合物が、化学式:の-Coreyジオールを化学式M1の化合物に転換することによって調製される、請求項1に記載のプロセス。-Coreyジオールを化学式M1の化合物に転換する反応から生じた混合物から、結晶化によって化学式M1の化合物を単離する工程をさらに包含する、請求項14に記載のプロセス。化学式5の化合物:を調製するプロセスであって、化学式2の化合物:を酸化して、化学式IM2の中間体:を供給することと、化学式IM2の中間体を化学式5の化合物に転換することと、を包含するプロセスここで、R1およびR2は、各々が独立して、ヒドロキシ保護基であり;またはR1およびR2は一緒になって、任意に置換された6員環または7員環を形成し;nは1~3である。化学式IM2の中間体を化学式5の化合物に転換する工程が、化学式IM2の中間体を加水分解することを包含する、請求項16に記載のプロセス。酸化する工程および化学式IM2の中間体を化学式5の化合物に転換する工程が1つのポット中で実行される、請求項16に記載のプロセス。化学式5の化合物が抗ウイルス薬物にさらに転換される、請求項16に記載のプロセス。抗ウイルス薬物がエンテカビルである、請求項19に記載のプロセス。酸化工程が、PbOAc4/CuCl2、PhIOAc2ヨードベンゼンジアセテート/CuCl2、PbOAc4/CuBr2、PhIOAc2/CuBr2、PbOAc4/CuI2、PhIOAc2/CuI2、PbOAc4/CuSO4、PhIOAc2/CuSO4、I2/AIBN、PbIOAc2/I2/AIBN、MnOAc3、硝酸セリウムアンモニウムCAN、FeOAc3、PhIOAc2、Dess-MartinペルヨージナンDMP、2-ヨードキシ安息香酸IBX、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される酸化剤の存在下で実行される、請求項16に記載のプロセス。各々のPGが独立してヒドロキシ保護基であり、または一緒になって任意に置換された6員環または7員環を形成する、化学式IM1の化合物:。以下の化学式:,;,およびの1つを有する化合物ここで、化学式M5上の2つのPGは一緒になって任意に置換された6員環または7員環を形成し、または化学式M1、M2、およびM5上の各々のPGは、独立して、tert-ブチルジメチルシリル、ならびに任意に置換されたトリフェニルメチル、アルコキシメチル、およびアリールアルコキシメチルからなる群より選択されるヒドロキシル保護基を表す。本願の1つの態様に従うと、以下の化学式:のエンテカビルを作製するプロセスは、化学式M5の化合物をエンテカビルに転換することを包含し、ここで、化学式M5上の2つのPGは一緒になって、任意に置換された6員環または7員環を形成する。好ましくは、化学式M5の化合物は、以下の化学式の1つを有する化合物であってもよく:より好ましくは、化学式M5の化合物は、である。化学式M5の化合物をエンテカビルに転換する工程は、化学式M5の化合物を化学式Aの化合物:と反応させて、化学式M6の化合物:を与えること、および化学式M6の化合物を脱保護してエンテカビルを得ることを包含してもよく、ここで、R1は、ハロゲン、アルキル好ましくは、C1-C6、シクロアルキル好ましくは、C1-C6、アラルキル好ましくは、C1-C6、アリール好ましくは、C1-C6、アルコキシ好ましくは、C1-C6、チオアルキル好ましくは、C1-C6、チオ、またはヒドロキシルであり;R2およびR3は、独立して、Hまたはアミノ保護基と定義される。化学式M6の化合物を作製するための化学式M5の化合物と化学式Aの化合物の反応は、ジエチルアゾジカルボキシレートDEAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される試薬、三置換ホスフィン、および有機溶媒の存在下で実行されるMitsunobu反応であってもよい。化学式M6の化合物は、化学式M5の化合物と化学式Aの化合物の反応から形成された混合物より、結晶化によって単離されてもよい。上述の化学式Aの化合物は、有機溶媒中で、-60°Cからほぼ還流までの温度で、化学式の6置換プリン化合物を、ジ-t-ブチル-ジカルボネートBoc2Oなどのアミノ保護試薬と反応させて、化学式Aの化合物を得ることを包含する方法によって調製されてもよく、ここで、R1は、化学式Aの化合物と関連して上記に定義される通りである。好ましくは、R1はハロゲンであり、より好ましくは、R1はである。上記に議論した化学式M5の化合物は、以下を包含する方法によって調製されてもよい:a化学式M1の化合物:を還元して、化学式M2の化合物:を与えること、ここで、化学式M1およびM2上の各々のPGは、化学式M5に関して上記に定義されたとの同様である;ならびにb化学式M2の化合物を転換して、化学式M5の化合物を与えること。化学式M5の化合物は、結晶化により、転換工程bから得られた混合物より単離されてもよい。化学式M5の化合物は、以下の工程:化学式M2の化合物を酸化して化学式IM1の化合物を得ること、ここで、化学式IM1上の各々のPGは化学式M5に関連して上記に定義される通りである;および化学式IM1の化合物を化学式M5の化合物に転換することを包含する方法によって化学式M2の化合物から調製されてもよい。化学式M5の化合物はまた、化学式M2の化合物を脱水して、化学式M3の化合物を供給すること、化学式M3の化合物を酸化して、化学式M3IMの化合物を得ること、および酸化工程から得られた化学式M3IMの化合物を還元して、化学式M4の化合物を供給すること;および化学式M4の化合物を、化学式M5の化合物まで脱水することdeyhydrating;を包含するプロセスによって化学式M2の化合物から調製されてもよく、ここで、化学式M3およびM4上の各々のPGは、独立して、化学式M5の化合物に関連して上記に定義されたのと同様である。化学式M4の化合物を化学式M5の化合物まで脱水する工程は、化学式M4の化合物を転換して、保護された化学式M5aの化合物:を与えること、ここで、Lは遊離基である;化学式M5aの保護された化合物の遊離基を脱離し、化学式M5bの化合物:を与えること;および化学式M5bの化合物を脱保護して、化学式M5の化合物を得ることを包含してもよく、ここで、化学式M5aとM5b上の各々のPGは、独立して、化学式M5の化合物に関連して上記に定義されるのと同様である。化学式M1の化合物は、化学式の-Coreyジオールを化学式M1の化合物に転換することによって調製されてもよい。本願の1つの実施形態に従うプロセスは、-Coreyジオールを化学式M1の化合物に転換する反応から生じた混合物から、結晶化によって化学式M1の化合物を単離する工程を包含してもよい。本発明の別の態様に従って、化学式の化合物を調製するためのプロセスは、化学式2の化合物:を酸化して、化学式IM2の中間体:を供給すること;および化学式IM2の中間体を化学式5の化合物に転換することを包含し、ここで、R1およびR2は、各々が独立して、ヒドロキシ保護基であり;またはR1およびR2は一緒になって、任意に置換された6員環または7員環を形成し;nは1~3である。例えば、任意に置換された6員環または7員環は、環状アセタールエチリデン、環状ケタールイソプロピリデン、または環状エーテル、または環状エステルであってもよい。化学式IM2の中間体を化学式5の化合物に転換する工程は、化学式IM2の中間体を加水分解することを包含してもよい。酸化する工程および化学式IM2の中間体を化学式5の化合物に転換する工程は、1つのポット中で実行されてもよい。化学式5の化合物は、抗ウイルス薬物、好ましくは、エンテカビルにさらに転換されてもよい。酸化工程は、PbOAc4/CuCl2、PhIOAc2ヨードベンゼンジアセテート/CuCl2、PbOAc4/CuBr2、PhIOAc2/CuBr2、PbOAc4/CuI2、PhIOAc2/CuI2、PbOAc4/CuSO4、PhIOAc2/CuSO4、I2/AIBN、PbIOAc2/I2/AIBN、MnOAc3、硝酸セリウムアンモニウムCAN、FeOAc3、PhIOAc2、Dess-MartinペルヨージナンDMP、2-ヨードキシ安息香酸IBX、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される酸化剤の存在下で実行されてもよい。本願の別の態様に従って、各々のPGが独立してヒドロキシ保護基であり、または一緒になって任意に置換された6員環または7員環を形成する、化学式IM1の化合物:が提供される。本願のなお別の態様に従って、以下の化学式の化合物が提供され:、:、およびここで、化学式M5上の2つのPGは一緒になって任意に置換された6員環または7員環を形成し、または化学式M1、M2、およびM5上の各々のPGは、独立して、tert-ブチルジメチルシリル、ならびに任意に置換されたトリフェニルメチル、アルコキシメチル、およびアリールアルコキシメチルからなる群より選択されるヒドロキシル保護基を表す。本発明の他の目的および特徴は、以下の詳細な説明から明らかになる。以下の好ましい実施形態は、本発明をさらに例証するために提示されるが、当然、いかなる場合においても、その範囲を限定すると見なされるべきではない。本明細書で使用される場合、脱離基という用語は、一般的に、求核種によって置き換え可能である基をいう。このような脱離基は当該分野において公知である。脱離基の例には、ハライド例えば、I、Br、F、Cl、スルホネート例えば、メシレート、トシレート、スルフィド例えば、SCH3、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるがこれらに限定されない。求核種は、脱離基の置き換えを引き起こす脱離基の結合点において分子を攻撃することが可能な種である。求核種は当該分野において公知である。求核基の例には、アミン、チオール、アルコール、グリニヤール試薬、アニオン種例えば、アルコキシド、アミド、カルボアニオンなどが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用されるヒドロキシ保護基は、合成手順の間に望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護することが意図されている基をいう。例えば、ヒドロキシル保護基には、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、エーテル、エステル、環状エーテル、環状エステル、環状アセタール、および環状cylicケタールが挙げられる。本明細書で使用されるアミノ保護基は、合成手順の間に望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが意図される基をいう。例えば、アミノ保護基は、カルバメート、アミド、N-アルキルおよびN-アリールアミン、ならびにN-スルホニル誘導体であり得る。Bocは好ましいアミノ保護基である。本明細書で議論される1ポット合成は、化学反応の効率を改善するためのストラテジーであり、それによって、反応物が1つのみのリアクター中で連続的な化学反応に供される。例えば、上記に議論されるように、本願の1つの実施形態に従って、本発明者らは、2つの操作2→IM2→5を、1工程の操作2→5に合わせることができる。エンテカビルおよびその中間体への本発明者の合成プロセス経路は、以下のSPTスキーム1に示されるように、市販のCoreyラクトンジオール以後本明細書ではCoreyジオールとも称するから出発する。SPTスキーム1-SPTのエンテカビル合成経路SPTスキーム1はBMSスキーム16とは実質的に異なっている。本発明者らのSPT経路において、Coreyジオールは、ジメトキシメタン、ベンジルクロロメチルエーテル、またはアセトアルデヒドジエチルアセタールで別々に処理されて、異なる保護基を有するM1シリーズ:メトキシメチルMOM、ベンジルオキシメチルBOM、およびエチリデンを与える。エチリデン保護が使用されるとき、M1は、高収率例えば、約90で結晶性固形物として単離された。比較的安価であるアセトアルデヒドジエチルアセタールは、適切な温度において-Coreyジオールと反応してM1を製造するためのヒドロキシル保護試薬として使用されてもよい。痕跡量のNaHCO3が作業の間に使用されてもよい。対照的に、BMSの対応するシリルエーテル保護アナログ52は油状物の型で得られ、これは、精製のためにカラムクロマトグラフィーが要求されることを意味する。より高価なシリル化silyated試薬が必要とされる。シリル化silyation反応は、14時間までの長さの間、実行される必要がある。作業の間、1.0N塩酸、1.0N水酸化ナトリウム、およびブラインが必要とされる。収率は比較的低い例えば、82。次いで、本発明者らのラクトンからラクトールへの還元すなわち、M1→M2が、低温-40°Cより下でDIBALHを使用して達成され、ジアステレオマー混合物として定量的収率で結晶性M2を提供する。この反応は比較的速い例えば、1時間。メタノールおよび水が作業の間に使用されてもよい。M2の結晶化を容易にするために有機溶媒が使用されてもよい。収率は比較的高い例えば、90。2つの挿入モジュールすなわち、モジュール1:加水分解またはアルコール分解alcholysis;モジュール2:酸化的切断のいずれかを使用して、鍵となる中間体M5例えば、エチリデン保護は、結晶性固形物として得られてもよい。対照的に、BMSの対応するシリルエーテル保護アナログ56は油状物である。モジュール1については以下のSPTスキーム2を参照のこと、この経路は、M5を提供するために、脱水、オゾン分解/還元、および除去を含む。モジュール1とは対照的に、モジュール2はより効率的であり、より高いスループットを提供しSPTスキーム3、それゆえに、これはモジュール1よりも好ましい。モジュール2は、エンテカビルとは関係がないラクトールの酸化的切断のためにRigby教授によって探求された酸化的切断反応を利用する。本発明者らは、選択された溶媒中でPbOAc4およびCuOAc2でM2を処理することによって、M2は直接的に断片化を受け、結晶性中間体IM1を与えることを見い出した。中間体IM1の引き続く加水分解またはアルコール分解は、所望の結晶性M5を与えた。さらに、本発明者らは、2つの工程を1ポット手順に合わせることが可能であり、同様の収率で結晶性M5を産生した。1967年にOyoMitsunobuは、高収率で対応するエステルを与えるための、ジエチルアゾジカルボキシレートDEADおよびトリフェニルホスフィンTPPの存在下でのアルコールおよびカルボン酸の反応を報告した。より最近では、Mitsunobu反応は、不斉合成において、および産業界において広く使用されてきた。しかし、この反応がM6の合成に適用されたときに、これは、生成物M6から除去される必要がある多くの副産物に導いた。この純度の問題に取り組むために、本発明者らは、高品質の生成物を与えるM6の結晶化に頼る精製プロセスを開発した。M5とN2-Boc-2-アミノ-6-ヨードプリンの間のMitsunobu反応この調製方法はSPTスキーム1において上記に示されたは、特定の溶媒中のDEADまたはDIADおよびTPPの存在下で実行されて、結晶性M6を約70収率で産生した。Mitsunobu反応の間の溶媒として、ジクロロメタンが使用されてもよい。ヨード置換基は、ヨウ化物の立体効果に起因して、望ましくないN7異性体よりもN9異性体についてのより良好な位置選択性を提供したので、本発明者らは、他のC6置換誘導体とは対照的に、6-ヨードプリン系を使用することを選んだ。本願の1つの実施形態に従うMitsunobuMitusunobu反応は、約1時間の間、室温で実行されてもよい。作業は、ろ過および抽出によって達成できる。対照的に、BMSの化合物57は油状物であったので、BMSプロセスは、結晶化を通して本願のM6に対応する化合物57を単離できなかった。BMSのプロセスにおいては、カラムクロマトグラフィーが使用される必要がある。BMSのプロセスの収率は比較的低い例えば、63。対応するBMSプロセスのMitsunobuMitusnobu反応は、DEAD、TTP、およびTHF溶媒としての存在下で-20°Cで実行された。最後に、M6例えば、エチリデン保護は、TFA水溶液または他の有機酸/無機酸水溶液の存在下で高い反応性のエンテカビルに転換された。精製後、高品質の所望のエンテカビル一水和物が高い収率で得られた。エンテカビルのための本発明者の合成プロセスの中での結晶性中間体の使用は、高品質APIの製造を可能にする。なぜなら、その品質は様々な中間体において調節できるからである。この反応は、70°Cで約1時間の間実行されてもよい。2つの工程、すなわち、中和例えば、TFAを使用するおよび抽出は、M6からエンテカビル一水和物を作製する際に必要とされるかもしれない。この収率は比較的高い例えば、70。エンテカビル一水和物の精製は、水およびメタノールからの結晶化を通して実施されてもよい。対照的に、BMSのプロセスにおいて、本願のM6に対応するBMSの化合物57からエンテカビル一水和物を作製するためには3つの工程が必要とされ、その収率は比較的低い32.4。N2-Boc-2-アミノ-6-ヨードプリンのSPT合成SPTスキーム2:M2からM5までのための挿入モジュール1SPTスキーム3:M2からM5までのための挿入モジュール2BMSおよびSPTプロセスの異なる中間体:BMS59→56:SPTM2→M5:上記に示されるように、BMSプロセスと比較して、本願の1つの実施形態に従うプロセスは以下の特徴および利点を有する。1.本願は、市販のCoreyジオールを、鍵となる立体化学的に豊富な出発物質を利用することによって、ヒトでの消費のために適切である、高いグレードのエンテカビル製品を作製する、コスト的に有効なアクセスプロセスを提供する。2.本願において提供される合成経路は、任意の3つのヒドロキシ保護基:MOM、BOM、およびエチリデンを使用して実施できるpreformed。BOMおよびエチリデンはMOMよりも優れており、より高い全体的収率を提供する。エチリデンはBOMよりも優れている。なぜなら、中間体は結晶性であり、これは、製造スケールに対して効率的な精製方法である結晶化により、中間体および生成物の良好な品質の制御を可能にするからである。従って、API製造のためには、エチリデン保護基が好ましい。3.同じ一般的合成経路はすべての保護基のために使用できる。本発明者らの開発の間、本発明者らがそれぞれ挿入モジュール1および2と呼ぶ、共通の中間体M2からM5までに対する第1世代および第2世代のアプローチを本発明者らが考案し、M2に対するCoreyジオール反応1および2、およびエンテカビルに対するM5反応4、5、および6は、すべての合成経路の変種について本質的に同じである。4.挿入モジュール1M2~M5;反応3は、MOMおよびBOM保護基について実証され、そしてより長い脱水/オゾン分解/脱離プロトコールを使用する。5.挿入モジュール2M2~M5;反応3は、BOMおよびエチリデン保護基について実証され、そしてより短い酸化的切断プロトコールを使用する。6.全体の収率はモジュール1および2について同様であるかもしれないが、モジュール2は約12の操作工程を省き、それゆえに、時間および試薬の点ではるかにより効率的であるので、モジュール2の方がおそらく有利である。7.本発明者らは、結晶特性を有する新規な中間体を利用するプロセスを開発した。カラムクロマトグラフィー精製を伴わないので、本発明者らは、結晶化によって高品質の中間体を作製できた。結晶化は、製造工場の中で、カラム精製よりも、便利で、効率的で、環境に優しく、時間的コスト的に効率的である。本発明者らは、結晶化/沈殿によって合成の全体を通して品質を制御するために、M1、M2、M5、M6のエチリデン誘導体の結晶特性を利用した。8.本願の実施形態に従うプロセスとBMSの合計経路BMSスキーム16を参照のことの間の違いには以下が挙げられる:1非結晶性中間体の代わりに結晶性中間体が、本願の実施形態に従うプロセスにおいて使用される、そして2本願の1つの実施形態において、化合物59を化合物56に転換するBMSのスキームBMSスキーム16を参照のことと比較して、M2からM5に転換する異なるプロセスが使用される。鍵となる中間体M5の調製のために、BMSのスキーム16における化合物59から化合物60に転換する光照射を使用する代わりに、本発明者らは、2工程にわたり約60収率である高品質M5を製造するためのスケール変更可能な反応プロセスを開発した。9.本願に従う方法は、BMSの方法よりも、より高スループット、より単純な操作、およびより高い効率を提供する。10.M5からM6までのMitsunobu反応反応4のために、本発明者らは、結晶性生成物M6BMSの油状化合物57Iと比較して、および便利かつ効率的な条件を利用して、高純度のM6を単離した。ジクロロメタン反応溶媒からの溶媒交換の間、本発明者らは単純にMeOHを抗溶媒として加え、スラリー現象としてM6を提供し、引き続いて、固形物が濾過されて所望の生成物が得られたので、M6の結晶化および単離は非常に便利であった。11.M6からエンテカビルまで反応5については、本願の実施形態に従うプロセスは、生成物を単離するために2つの工程を要求するのみである。対照的に、BMS特許出願は、樹脂捕捉/遊離精製を利用するエンテカビルを産生するための複雑な方法を報告している。12.本願の1つの実施形態に従って、エンテカビルを調製するために、6工程のみの全体の合成工程が必要とされるのに対し;BMSのプロセスにおいては8工程が必要とされる。実施例1-反応13aS,4R,5S,6aR-ヘキサヒドロ-5-メトキシメトキシ-4-メトキシメトキシメチルシクロペンタ[b]フラン-2-オンMOM保護されたM1の調製Coreyジオール20g、0.116mol、1.0当量、p-TSA28.69g、0.151mol、1.3当量およびジメトキシメタン150mLの攪拌懸濁液が、室温で2時間攪拌された。完了の際に、溶媒が真空を通して濃縮される。次いで、抽出のために水およびジクロロメタンが加えられた。下側の有機層が乾燥するまで濃縮されて、粗油状物を産生した。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製され、無色油状物を与えた。収率:12.4g60。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.84s,1H,4.47m,4H,3.90m,1H,3.33m,2H,3.22m,6H,2.64m,2H,2.37m,1H,2.17m,3H.実施例2-反応13aS,4R,5S,6aR-5-ベンジルオキシメトキシ-4-ベンジルオキシメトキシメチル-ヘキサヒドロシクロペンタフラン-2-オンBOM保護されたM1の調製Coreyジオール20g、0.116mol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン150.0g、1.16mol;10当量、ヨウ化テトラブチルアンモニウム34.32g、0.093mol、0.8当量、およびジクロロメタン140mL、7部の撹拌懸濁液が撹拌された。引き続いて、ベンジルクロロメチルエーテル145.3g、0.928mol、8当量が20°Cよりも下の温度でゆっくりと加えられ、この混合物は室温で撹拌され、完了の3時間後、2NHCl水溶液150mLが20°Cよりも下の温度でゆっくりと加えられた。次いで、抽出のために酢酸エチル200mLが加えられ、水層は酢酸エチルで2回洗浄された。合わせた有機層はブライン/飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mL/50mLで洗浄され、有機層は水100mLで洗浄された。有機層はMgSO4で乾燥され、乾燥するまで濃縮されて、粗油状物を産生した68.2g。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.36m,10H,4.98m,1H,4.78m,4H,4.62m,4H,4.10m,1H,3.52m,2H,2.83m,1H,2.71m,1H,2.56m,1H,2.24m,3H.実施例3-反応1エチリデン保護されたM1の調製-coreyジオール19.98kg、1.0当量、p-トルエンスルホン酸一水和物0.53kg、0.03当量、および2-メチル-THF206.35kgを窒素下で適切な容器に仕込み、この混合物は35°Cより下の温度で撹拌された。次いで、この反応混合物に、窒素下でアセトアルデヒドジエチルアセタール16.00kg、1.5当量を仕込み、約1時間の間還流して撹拌した。完了後、約5NaHCO3水溶液/20ブライン約37.2kg、調製:2.15kgNaHCO311.45kgNaCl87.4kgSPWは35°Cより下の温度で反応混合物に加えられ、相分離のために静置した。相分離後、有機相が収集され、水層は続けてジクロロメタン28.1kgで抽出される。相分離後、ジクロロメタン層は収集され、前の有機層と合わせられる。次いで、濁るまで溶媒を蒸留により減少させる。引き続いて、n-ヘプタン32.8kgが約40°Cで仕込まれる。得られたスラリーは、-5~10°Cに冷却されており、そして約1時間撹拌される。固形物はろ過され、2-メチルTHF/n-ヘプタン13.7kg/10.9kgを含有する冷-5~10°C共溶媒で洗浄された。湿ケーキは真空下、60°Cで乾燥されて、結晶性M1を産生した~20.0kg。収率:約90。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.88m,1H,4.68m,1H,4.25m,1H,3.58-3.37m,2H,2.71-1.64m,6H,1.33s,3H.実施例4-反応23aS、4R、5S、6aR-ヘキサヒドロ-5-メトキシメトキシ-4-メトキシメトキシメチル-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オールMOM保護されたM2の調製トルエン中のDIBAHの溶液トルエン中1.2Mの70mLが、-78°Cにて、30分間の間、窒素下でTHF中のM112.35g、47.45mmolの撹拌溶液に加えられた。この混合物は、1時間の間、-70~-60°Cで撹拌され、この反応はメタノール25mLの添加によってクエンチされた。0°Cにあたためた後、水が滴下して加えられ、この混合物は1.5時間撹拌された。固形物がろ過され、酢酸エチルで洗浄された。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウムで洗浄される。有機層が収集され、無水硫酸マグネシウムで乾燥される。溶媒のエバポレーションは粗油状物を与えた。油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製され、無色油状物を産生したdr=1:1。収率:12.2g90。1HNMR400MHz,CDCl3δ5.66s,1H,5.64m,1H,4.60m,4H,4.00m,1H,3.97m,1H,3.50m,4H,3.40m,12H,3.37m,OH,2.60-1.83m,10H.実施例5-反応23aS,4R,5S,6aR-5-ベンジルオキシメトキシ-4-ベンジルオキシメトキシメチル-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタフラン-2-オールBOM保護されたM2の調製THF中のDIBALの溶液THF中1.0Mの73mL;2当量が、30分間の間、-55°Cより下の温度で、窒素下でTHF105mL;7部中のM1の撹拌溶液15g、36.4mmolに加えられた。この混合物は-55°Cより低い温度で1時間撹拌され、反応はメタノール45mL;3部の添加によってクエンチされた。0°Cにあたためた後、水90mLが滴下して加えられ、この混合物は約2時間撹拌された。固形物がろ過され、酢酸エチル50mLで洗浄された。溶媒の約半分の量のろ液が取り出された。相が分離され、水層は酢酸エチル50mL×2で洗浄された。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム100mLで洗浄される。有機層が収集され、無水硫酸マグネシウムで乾燥される。溶媒のエバポレーションは粗油状物21gを与えた。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.36m、10H、5.68m、1H、5.50m、1H、4.8-4.5m、10H、4.09-4.07m、2H、3.56m、4H、2.6-2.07m、12H.実施例6-反応2エチリデンを有するM2の調製M11.22kg、1.0当量およびトルエン10.85kgを、窒素下で、適切な容器に仕込み、この溶液は-45°Cよりも下の温度に冷却される。次いで、DIBAL溶液9.465kg、トルエン中、1.0M、約1.5-1.6当量が、-45°Cよりも下の温度で、約0.5時間の間、この溶液に仕込まれた。完了後、反応はメタノール2.3kgの添加によりクエンチされ、次いで、-45°Cよりも下の温度で、約0.5時間の間、撹拌される。引き続いて、水2.94kgが35°Cより下の温度で滴下して加えられ、この混合物は約5時間撹拌された。固形物はろ過され、MeOH5.82kgおよびトルエン2.62kgで洗浄された。ろ液は収集され、そして適切な体積になるまで蒸留によって溶媒が減少された。引き続いて、この混合物は、曇り点が観察されるまでM2シード0.002kgを播種した。この混合物は-5~10°Cに冷却し、固形物はろ過され、冷n-ヘプタン2.02kgで洗浄された。湿ケーキは60°Cより下の温度で、真空下で乾燥されて、M2約1.327kgを産生した。収率:約85-95。1HNMR400MHz,CDCl3δ5.6m,1H,4.6m,2H,4.18m,2H,3.47m,1H,3.32m,1H,2.47-1.54m,5H,1.30m,3H.モジュール1:M2~M4工程実施例7-反応3a3aS、4R、5S、6aR-4、5、6、6a-テトラヒドロ-5-メトキシメトキシ-4-メトキシメトキシメチル-3aH-シクロペンタ[b]フランMOM保護されたM3の調製THF60mL中のM212.2g、0.075mol、1.0当量およびEt3N28.3g、0.279mol、3.72当量の撹拌溶液が、-60~-70°Cで30分間撹拌された。次いで、MsCl10.7gがこの溶液に加えられ、約1時間、-60~-70°Cで撹拌された。完了の際に、この混合物はあたためられ、約3時間、加熱して還流される。完了後、水および酢酸エチルが、約2回、抽出のために加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて、粗油状物が得られた。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製され、無色油状物を産生した。収率:11.4g90。1HNMR400MHz,CDCl3δ6.25d,1H,5.05m,1H,4.92m,1H,4.66m,4H,3.90m,1H,3.57m,2H,3.37m,6H,3.12m,1H,2.52m,1H,2.15m,1H,1.99m,1H.実施例8-反応3a3aS,4R,5S,6aR-5-ベンジルオキシメトキシ-4-ベンジルオキシメトキシメチル-4,5,6,6a-テトラヒドロ-3aH-シクロペンタフランBOM保護されたM3の調製THF71mL中のM221g、0.05mol、1.0当量およびトリエチルアミン17.4g、0.17mol、3.4当量の撹拌溶液は、-60~-70°Cで30分間撹拌された。次いで、メタンスルホニルクロリド6.56g、0.057mol、1.1当量がこの溶液に加えられ、-50°Cで約1時間撹拌された。完了の際に、この混合物はあたためられ、約1時間、加熱されて還流される。完了後、水115mLおよび酢酸エチル40mL×2が、約2回、抽出のために加えられた。合わせた有機層は、飽和塩化ナトリウム80mLで洗浄され、乾燥するまで濃縮されて、粗油状物を産生した。この油状物はカラムクロマトグラフィーEA/n-ヘプタン=3/7を介して精製されて、無色油状物を産生した11.93g。収率:78。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.36m,10H,6.27d,1H,5.05d,1H,4.93m,1H,4.9-4.58m,10H,3.98m,1H,3.60m,2H,3.10m,1H,2.52m,1H,2.20m,1H,2.05m,1H.実施例9-反応3b1R、2R、3R、4S-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシメトキシ-3-メトキシメトキシメチルシクロペンタノールMOM保護されたM4の調製フレーム乾燥した500mL三つ口フラスコに、NaHCO31.55g、18.4mmol、無水MeOH36mL、無水CH2Cl2180mL、およびM34.5g、18.4mmolが連続して仕込まれた。この溶液は-60~-78°Cに冷却され、そして深い青色が発色しかつ持続するまでO3で処理されたおよそ0.5~2時間。引き続いて、青色が薄くなるまで、この溶液に10~15分間O2を流した。出発物質の完全な消失がTLCによって観察されるまで、固体NaBH42.1g、55.2mmolが、-78°Cで、10分間の時間にわたって少量ずつ加えられた。この反応混合物は0°Cまであたためられ、約1時間撹拌された。撹拌後、この混合物は、1NHCl水溶液、飽和NaCl水溶液によってクエンチされ、約2回、酢酸エチルで抽出された。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮され、粗油状物を産生した。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製され、無色油状物が得られる。収率:4.56g約95。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.50m,4H,4.40m,1H,4.10m,3H,3.63m,2H,3.40m,6H,2.32m,1H,2.13m,1H,2.10m,2H.;LRMS[MH]計算値C11H22O6m/z250.1,実測値250.1。実施例10-反応3b1R,2R,3R,4S-4-ベンジルオキシメトキシ-3-ベンジルオキシメトキシメチル-2-ヒドロキシメチルシクロペンタノールBOM保護されたM4の調製フレーム乾燥した500mL三つ口フラスコに、NaHCO32.53g、30.11mmol、1.0当量、CH2Cl2240mL、MeOH48mL、およびM311.93g、30.11mmol、1.0当量が連続して仕込まれた。この溶液は-60~-78°Cに冷却され、そして明るい青色が発色しかつ持続するまでO3ガスで処理されたおよそ0.5~1時間。引き続いて、青色が薄くなるまで、この溶液に10~15分間O2を流した。出発物質の完全な消失がTLCによって観察されるまで、粉末NaBH43.41g、90.33mmol、3当量が、-78°Cで、10分間の時間にわたって少量ずつ加えられた。この反応混合物は0°Cまであたためられ、約2時間撹拌された。次いで、この混合物は、飽和NaCl溶液30mL、0.5NHCl水溶液30mLによってクエンチされ、そして約2回、CH2Cl2150mLで抽出された。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮され、粗油状物を産生した。収率:12.6g。モジュール1:M4~M5の脱離プロセス実施例11-反応3c1R,2R,3S,5R-5-ヒドロキシ-3-メトキシメトキシ-2-メトキシメトキシメチルシクロペンチルメチル4-メチルベンゼンスルホネートMOM保護されたM5aの調製CH2Cl260mL中のM4600.0mg、2.4mmolおよびピリジン246.8mg、3.12mmolの撹拌溶液は、10~0°Cで30分間撹拌された。次いで、p-TsCl551.2mg、2.89mmolがこの溶液に加えられ、あたためられ、室温で約6時間撹拌された。完了後、10HCl水溶液が反応をクエンチするために加えられ、約2回、抽出のためにCH2Cl2が加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて、粗油状物を産生した。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製されて、無色油状物を産生した。収率:450mg約60。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.78d,2H,7.32d,2H,4.59m,4H,4.32m,1H,4.22m,2H,4.06m,1H,3.54m,2H,3.33m,6H,2.43s,3H,2.02m,3H;13CNMR100MHz,CDCl3δ144.8C,133.0C,129.82CH,127.92CH,96.5CH2,95.1CH2,80.3CH,73.2CH,70.2CH2,68.2CH2,55.4CH3,55.3CH3,47.7CH,46.7CH,40.2CH2,22.7CH3.;LRMS[MH]計算値C18H28O8Sm/z404.15,実測値404.15。1R,2R,3S,5R-5-アセトキシ-3-メトキシメトキシ-2-メトキシメトキシメチルシクロペンチルメチル4-メチルベンゼンスルホネートMOM保護されたM5bの調製CH2Cl210mL中のM5a150.0mg、0.37mmolおよびピリジン0.06mL、0.74mmolの撹拌溶液は、10~0°Cで30分間撹拌された。次いで、Ac2O0.07mL、0.74mmolがこの溶液に加えられ、あたためられ、約6時間、室温で撹拌された。完了後、反応をクエンチするために水が加えられ、約2回、抽出のためにCH2Cl2が加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて粗油状物を産生した。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製されて、無色油状物を産生した。収率:100mg約60。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.78d,2H,7.35d,2H,5.14m,1H,4.59m,4H,4.24m,2H,4.00m,1H,3.58m,2H,3.34m,6H,2.47s,3H,2.24m,3H,2.11s,3H,1.89m,1H;13CNMR100MHz,CDCl3δ170.3C,144.8C,133.1C,129.82CH,127.92CH,96.5CH2,95.9CH2,78.1CH,74.0CH,68.1CH2,66.9CH2,55.32CH3,47.5CH,43.4CH,38.4CH2,21.6CH3,21.0CH3.;LRMS[MH]計算値C20H30O9Sm/z404.15,実測値446.16。1R,3R,4S-4-メトキシメトキシ-3-メトキシメトキシメチル-2-メチル-エンシクロペンチルアセテートMOM保護されたM5cの調製DMAc4mL中のM5b70.0mg、0.157mmol、LiI105.1mg、0.785mmol、およびDBU239.0mg、1.57mmolの撹拌溶液は、室温で30分間撹拌された。次いで、得られた混合物は100°Cに加熱され、約2時間撹拌された。完了後、反応をクエンチするために10HClが加えられ、約2回、抽出のために酢酸エチルが加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて粗油状物を産生した。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製され、無色油状物を産生した。収率:50mg約90。1HNMR400MHz,CDCl3δ5.50m,1H,5.28m,2H,4.69m,4H,4.64m,2H,4.05m,1H,3.64m,2H,3.38m,6H,2.89m,1H,2.58m,1H,2.11m,3H,1.80m,1H.1R,3R,4S-4-メトキシメトキシ-3-メトキシメトキシメチル-2-メチル-エンシクロペンタノールMOM保護されたM5の調製10LiOH水溶液1.0mLがMeOH5mL中のM5c70.0mg、0.157mmolの撹拌溶液に仕込まれ、室温で30分間撹拌された。完了後、溶媒は真空によって除去され、反応をクエンチするために10HClが加えられ、約2回、抽出のために酢酸エチルが加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて、粗油状物を産生した。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製されて、無色油状物を産生した。収率:40mg約94。1HNMR400MHz,CDCl3δ5.38m,1H,5.20m,1H,5.28m,2H,4.69m,4H,4.64m,2H,4.45m,1H,4.15m,1H,3.60m,2H,3.58m,6H,2.94m,1H,2.28m,1HOH,1.89m,1H.;LRMS[MH]計算値C11H20O5m/z232.13,実測値232.13。実施例12-反応3c1R,2R,3S,5R-3-ベンジルオキシメトキシ-2-ベンジルオキシメトキシメチル-5-ヒドロキシシクロペンチルメチル4-メチルベンゼンスルホネートBOM保護されたM5aの調製p-トルエンスルホニルクロリド5.9g、2.89mmolおよびピリジン33mLの撹拌溶液は、50°Cで30分間撹拌された。次いで、この溶液は0~10°Cに冷却された。CH2Cl260mL中のM48.23g、2.4mmolが0~10°Cでこの溶液に加えられ、あたためられて室温で約1時間撹拌された。完了後、反応をクエンチするために、0~10°Cで0.5NHCl49mLが加えられ、約2回、抽出のためにCH2Cl250mL×2が加えられた。合わせた有機層は10クエン酸90mLおよび飽和塩化ナトリウム50mLで別々に洗浄された。次いで、有機層は収集され、無水硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒のエバポレーションは粗油状物を与えた。この油状物はカラムクロマトグラフィーEA/n-ヘプタン=3:7を介して精製され、M5aの無色油状物7.51gおよびリサイクルされたM41.84gを産生した。収率:66。1R,2R,3S,5R-3-ベンジルオキシメトキシ-2-ベンジルオキシメトキシメチル-5-アセトキシシクロペンチルメチル4-メチルベンゼンスルホネートBOM保護されたM5bの調製CH2Cl260mL中のM5a7.36g、13.22mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン9.69g、79.33mmol、6当量の撹拌溶液は、10~0°Cで30分間撹拌された。次いで、無水酢酸2.5mL、26.44mmol、2当量がこの溶液に加えられ、あたためられ、室温で約2時間撹拌された。完了後、反応をクエンチするために、水25mLおよび10クエン酸30mLが別々に加えられ、そして約2回、抽出のためにCH2Cl250mLが加えられた。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄された。次いで、有機層は収集され、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒のエバポレーションは粗油状物8.10gを与えた。1R,3R,4S-4-ベンジルオキシメトキシ-3-ベンジルオキシメトキシメチル-2-メチレンシクロペンタノールBOM保護されたM5の調製DMAc80mL中のM5b8.10gおよびヨウ化リチウム8.85g、66.14mmol、5当量の撹拌溶液は、室温で30分間撹拌された。次いで、得られた混合物は90~100°Cに加熱され、約1時間撹拌された。完了後、この混合物は室温に冷却され、DBU20.14g、132.29mmol,10当量が加えられ、そして得られた混合物は90~100°Cに加熱され、約16時間撹拌される。完了後、反応をクエンチするために10HCl42mLが加えられ、約3回、抽出のために酢酸エチル50mL×3が加えられた。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄された。次いで、有機層は収集され、無水硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒のエバポレーションは粗油状物を与えた。油状物はカラムクロマトグラフィーEA/n-ヘプタン=3/7を介して精製され、無色油状物3.53gを産生した。収率:2工程に対して69。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.39m,10H,5.40d,1H,5.21d,1H,4.8-4.57m,8H,4.45m,1H,4.26m,1H,3.67m,2H,2.98m,1H,2.47-1.98m,3H.モジュール1:M4~M5の代替脱離工程実施例13-反応3c1R,2S,3R,4S-2-ヨードメチル-4-メトキシメトキシ-3-メトキシメトキシメチルシクロペンタノールMOM保護されたM5Iの調製CH2Cl210mL中のM4100.0mg、0.4mmol、I2253.8mg、1.0mmol、およびPPh3262.3mg、1.0mmolの撹拌溶液は、室温で30分間撹拌された。次いで、得られた混合物は加熱して還流され、そして約2時間撹拌された。完了後、反応をクエンチするために10HClが加えられ、約2回、抽出のためにCH2Cl2が加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて粗油状物を産生した。この油状物は、カラムクロマトグラフィーを介して精製されて、無色油状物を産生した。収率:100mg約70。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.64m,4H,4.30m,1H,4.20m,1H,3.60m,2H,3.40m,8H,2.38m,OH,2.11m,2H,2.01m,2H.1R、3R、4S-4-メトキシメトキシ-3-メトキシメトキシメチル-2-メチル-エンシクロペンタノールMOM保護されたM5の調製DMAc5mL中のM5I100.0mgおよびDBU5mLの撹拌溶液は、室温で30分間撹拌された。次いで、得られた混合物は100°Cに加熱され、そして約2時間撹拌された。完了後、反応をクエンチするために10HClが加えられ、約2回、抽出のために酢酸エチルが加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて、粗油状物を産生した。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製されて、無色油状物を産生した。収率:50mg約90。1HNMR400MHz,CDCl3δ5.50m,1H,5.28m,2H,4.69m,4H,4.64m,2H,4.05m,1H,3.64m,2H,3.38m,6H,2.89m,1H,2.58m,1H,2.11m,3H,1.80m,1H.モジュール2:酸化的切断工程実施例14-反応3d1R,3R,4S-4-ベンジルオキシメトキシ-3-ベンジルオキシメトキシメチル-2-メチレンシクロペンタノールBOM保護されたM5の調製ベンゼンまたは適切な有機溶媒50mL中のM20.5g、1.2mmol、PbOAc40.85g、1.92mmol、1.6当量、またはPhIOAc20.62g、1.92mmol、1.6当量およびCuOAc20.04g、0.216mmol、0.18当量の撹拌溶液は、室温で約4時間撹拌され、得られた溶液は加熱されて還流された。完了のための4時間後、この混合物は室温に冷却され、Celite登録商標のパッドを通してろ過された。真空による溶媒の除去後、ギ酸中間体が緑色油状物として形成された。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.16s,1H,7.37m,10H,5.69m,1H,5.39d,1H,5.32d,1H,4.86-4.60m,8H,4.22m,1H,3.74m,2H,3.00m,1H,2.54m,1H,1.98m,1H.粗油状物は、10NaOH3mLおよびメタノール10mLを含んだ溶液に加えられ、約1時間、室温で撹拌される。完了後、反応をクエンチするために10HClが加えられ、約2回、抽出のために酢酸エチルが加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて、粗油状物が産生した。カラムクロマトグラフィーを介する単離後、所望されるM5は、無色油状物125mgとして産生した。収率:2工程に対して30~60。実施例15-反応3dエチリデン保護されたIM1の調製窒素下で、M20.931kg、1.0当量、CuOAc20.149kg、0.18当量、ピリジン0.121kg、0.3当量、および1,2-ジクロロエタン13.74kgを、適切な溶液に仕込む。得られる混合物が50~80°Cに加熱され、次いで、PbOAc43.286kg、1.6当量がこの混合物に仕込まれた。添加が完了した後、この反応混合物は50~80°Cで約1時間撹拌される。研究手順は以下であり得た。A次いで、この混合物は室温に冷却され、Celite登録商標のパッドを通してろ過され、そしてジクロロメタン3.70kgで洗浄された。このろ液は収集され、水4.66kgが20~35°Cで反応混合物に加えられ、そして相分離のために静置される。相分離後、有機相は収集され、水層は連続してジクロロメタン3.70kgで抽出される。相分離後、有機層は収集され、ジクロロメタン層は前の有機層と合わされ、次いで、2v/wM2に基づくまで、蒸留を実施し、粗IM1溶液が茶色または緑色油状物として得られた。この粗油状物はカラムクロマトグラフィーによって精製され、白色固形物を産生した350g。収率:40~60。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.07s,1H,5.54m,1H,5.26d,1H,4.94d,1H,4.70m,1H,4.40m,1H,3.65m,1H,3.29m,1H,2.70-2.53m,2H,1.82m,1H,1.36m,3H.Bこの混合物はn-ヘプタンに加えられ、次いで、50-70°Cに加熱され、次いで、シリカゲルのパッドを通してろ過される。ろ液は収集され、引き続いて、この溶液はスラリーになるまで蒸留が実施される。固形物がろ過され、真空下で乾燥されて、IM1を白色固形物として産生する。収率:60~65。実施例16-反応3dエチリデン保護されたM5の調製窒素下で、IM10.33kg、1.66mol、1.0当量およびメタノール2.6Lを適切な容器に仕込む。次いで、トリエチルアミン0.087~0.097kg、0.83~1.00mol、0.5当量~0.6当量が、20~35°Cで約1時間、この溶液に加えられた。得られた混合物は、室温で約1時間撹拌された。完了後、得られた溶液は体積が減少され、MTBE0.66Lとの溶媒交換を介して置き換えられる。この反応混合物はシリカゲルのパッドを通してろ過される。引き続いて、このろ液は収集され、MTBE1.32Lで洗浄される。得られた溶液は蒸留によって1Lまで体積が減らされ、次いで、n-ヘプタン9.3Lが50°Cよりも下の温度でこの混合物に仕込まれた。この混合物は約50°Cに冷却され、曇り点が観察されるまで播種される。この混合物は-10~0°Cに冷却される。固形物がろ過され、n-ヘプタンで洗浄される。湿ケーキは真空下でNMT30°Cにて乾燥され、M5PG=エチリデン、約325gを産生した。収率:85~95。1HNMR400MHz,CDCl3δ5.12d,1H,4.81d,1H,4.64m,1H,4.38-4.30m,2H,3.56m,1H,3.17m,1H,2.53m,3H,1.62m,1H,1.30m,3H.N2-Boc-2-アミノ-6-ヨードプリンの合成実施例17-反応72-アミノ-6-ヨードプリンの調製窒素下で、57ヨウ化水素酸10.90kgを適切な容器に仕込み、次いで、この溶液は0~10°Cに冷却された。次いで、2-アミノ-6-クロロプリン0.8kgが、約15°Cで、この溶液に仕込まれた。完了のための2時間後、水8kgが、この反応混合物に室温でゆっくりと仕込まれ、そして約0.5時間撹拌された。黄色沈殿がろ過され、水で洗浄された。湿ケーキは適切な容器に移され、水2.0kgおよび20NaOH水溶液0.4kgがゆっくりと仕込まれ、室温で固形物を溶解した。次いで、THF2.14kgがこの溶液に仕込まれ、10HOAc4.8kgが約35°Cでこの溶液にゆっくりと仕込まれ、スラリー混合物が観察された。得られたスラリーは撹拌され、ろ過され、アセトン3.8で洗浄された。湿ケーキは真空下70°Cで乾燥されて、SPT1255C11.14kgを産生した。収率:90~98。1HNMR400MHz,DMSO-d66.65s,2H,NH2,8.04s,1H,H8実施例18-反応82-アミノ-9-Boc-6-ヨードプリンの調製窒素下で、2-アミノ-6-ヨードプリン9.528kg、1当量、4-ジメチルアミノピリジン0.22kg、およびDMSO106.05kgを適切な容器に仕込み、次いで、この溶液は室温で撹拌された。次いで、ジ-tert-ブチルジカルボネート8.75kg、1.1当量が室温でゆっくりと仕込まれ、そして得られた溶液は室温で撹拌された。完了のための1時間後、反応をクエンチするために、この反応混合物に水47.7kgが仕込まれ、相分離のためにDCM163.9kgが仕込まれた。有機層が収集され、乾燥されて、次の工程のために使用される粗2-アミノ-9-Boc-6-ヨードプリン溶液を産生した。1HNMR400MHz,DMSO-d68.38s,1H,7.18s,2H,NH2,1.60s,9H.実施例19-反応9N2-Boc-2-アミノ-6-ヨードプリンの調製窒素下で2-アミノ-9-Boc-6-ヨードプリン溶液を適切な容器に仕込み、この溶液は0~10°Cに冷却された。次いで、60水素化ナトリウム4.7kg、約3.0当量が、0~15°Cで、少量ずつこの溶液に仕込まれた。完了のための2時間後、20ブライン28.6kgがこの溶液にゆっくりと仕込まれた。相分離後、有機層は、10NaOH19.1kgおよび20ブライン19.1kgで洗浄された。次いで、有機層が収集され、10HOAc21kgが溶液に仕込まれた。相分離後、有機層が収集され、そしてシリカゲルのパッドで新鮮にろ過され、ろ液は収集され、そして黄色スラリー溶液が観察されるまで約60°Cで蒸留を行った体積は約8v/w。引き続いて、n-ヘプタン39.1kgがこの混合物に仕込まれ、そして約1時間、-5~10°Cまで冷却された。このスラリー溶液はろ過され、そしてn-ヘプタン13.15kgで洗浄された。湿ケーキは真空下、70°Cで乾燥され、N2-Boc-2-アミノ-6-ヨードプリン9.662kg、2工程に対して75~85を産生した。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ1.46s,9H,3CH3,8.42s,1H,H8,10.15s,1H,NH.実施例20-反応4tert-ブチル6-ヨード-9-1S,3R,4S-4-メトキシメトキシ-3-メトキシメトキシメチル-2-メチレンシクロペンチル-9H-プリン-2-イルカルバメートMOM保護されたM6の調製THF5mL中のM5100.0mg、0.43mmol、PPh3225.6mg、0.86mmol、およびN2-Boc-2-アミノ-6-ヨードプリン310.6mg、0.86mmolの撹拌溶液は、0°Cで30分間撹拌された。次いで、DEAD150.0mg、0.86mmolが、約0°Cで、この溶液にゆっくりと仕込まれる。得られた混合物は室温まであたためられ、約2時間撹拌される。完了後、この溶液は乾燥するまで濃縮されて、粗油状物を産生する。油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製されて、無色油状物を産生した。収率:123mg約60。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.15s,1H,7.63s,NH,5.64m,1H,5.32d,1H,4.94d,1H,4.70m,2H,4.36m,1H,3.85m,2H,3.39s,3H,3.37s,3H,2.93m,1H,2.47m,2H,1.55s,9H.;LRMS[MH]計算値C21H30IN5O6m/z575.12,実測値575.12。実施例21エンテカビルの調製ジオキサン/THF1:9、5mL中のM6PG=MOM、100.0mg、0.173mLおよび10NaOH過剰の撹拌溶液は、50~60°Cで約12時間撹拌された。完了後、反応をクエンチするために飽和NH4Clが加えられ、約2回、抽出のために酢酸エチルが加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて、粗固形物を産生した。この固形物はカラムクロマトグラフィーを介して精製されて無色固形物を産生した。収率:50mg約80。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.72s,1H,7.67s,1H,6.57s,2H,5.32m,1H,5.17d,1H,4.65m,5H,4.20m,1H,3.64m,2H,3.27s,3H,3.26s,3H,2.84m,1H,2.35m,2H.次いで、この固形物は、DMSO/THF1:9、5mL中の10HCl水溶液に加えられ、50~60°Cで2時間撹拌された。完了後、この溶液は乾燥するまで濃縮されて、粗固形物を産生した。この固形物はカラムクロマトグラフィーを介して精製され、白色固形物を産生した。収率:エンテカビル塩型について約85。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.62s,1H,8.68s,1H,7.32s,2H,5.44m,1H,5.18d,1H,4.75s,1H,4.18m,1H,3.64m,2H,3.10m,1H,2.15m,2H.次いで、この塩型は塩基K2CO3によって中和され、対応する遊離型のエンテカビルを白色固形物として与えた。収率:約95。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.4s,1H,7.65s,1H,6.73s,2H,5.35m,1H,5.10d,1H,4.95s,1H,4.90t,1H,4.56s,1H,4.20m,1H,3.53m,2H,3.13m,1H,2.23m,1H,2.05m,1H.実施例22-反応5エンテカビルの調製M6PG=MOM、30.0mgおよび80TFA5mLの撹拌溶液は、50~60°Cで2時間撹拌された。完了後、この溶液は、NH4OH水溶液によって中和され、次いで、乾燥するまで濃縮されて、粗固形物を産生した。この固形物は水およびメタノールによって再結晶され、白色固形物を産生した。収率:約85。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.4s,1H,7.65s,1H,6.73s,2H,5.35m,1H,5.10d,1H,4.95s,1H,4.90t,1H,4.56s,1H,4.20m,1H,3.53m,2H,3.13m,1H,2.23m,1H,2.05m,1H.実施例23-反応4tert-ブチル9-1S,3R,4S-4-ベンジルオキシメトキシ-3-ベンジルオキシメトキシメチル-2-メチレンシクロペンチル-6-ヨード-9H-プリン-2-イルカルバメートBOM保護されたM6の調製THF5mL中のM50.768g、2.0mmol、1当量、PPh31.05g、4.0mmol、2当量、およびN2-Boc-6-ヨードプリン1.45g、4.0mmol、2当量の撹拌溶液は、0°Cで30分間撹拌された。次いで、DEAD0.7g、4.0mmol、2当量が、この溶液に約0°Cでゆっくりと仕込まれる。得られた混合物は室温にあたためられ、そして約2時間撹拌される。完了後、この溶液は乾燥するまで濃縮されて粗油状物を産生する。この油状物はカラムクロマトグラフィーを介して精製されEA/n-ヘプタン=3/7、無色油状物を産生する1.1g。収率:70。実施例24-反応5:エンテカビルの調製方法A:ジオキサン/THF1:9、5mL中のM6PG=BOM、200.0mg、0.173mLおよび10NaOH過剰の撹拌溶液は、50~70°Cで約12時間撹拌された。完了後、反応をクエンチするために飽和NH4Clが加えられ、約2回、抽出のために酢酸エチルが加えられた。有機層は合わされ、乾燥するまで濃縮されて粗固形物を産生する。この固形物は、カラムクロマトグラフィーを介して精製されて無色固形物を産生する。収率:50mg約40。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.72s,1H,7.69s,1H,7.29m,10H,6.47s,2H,5.35m,1H,5.17d,1H,4.73m,4H,4.62m,1H,4.54m,4H,4.30m,1H,3.70m,2H,2.88m,1H,2.37m,1H,2.27m,1H.;1HNMR100MHz,DMSO-d6δ157.3C,154.1C,151.9C,150.3C,138.52C,136.2CH,128.72CH,128.22CH,128.12CH,128.02CH,127.92CH,116.8C,110.3CH2,94.8CH2,93.0CH2,76.7CH,69.42CH2,69.2CH2,55.6CH,49.4CH,36.6CH2.DMSO/THF1:9、5mL中の固形物および10HClは、50~60°Cで2時間撹拌された。完了後、pHが6~8になるまで、この溶液は飽和NaHCO3によってクエンチされる。次いで、この溶液は乾燥するまで濃縮されて、粗固形物を産生する。この固形物は、カラムクロマトグラフィーを介して精製されて白色固形物を産生する。収率:エンテカビルについて約81。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.9s,1H,7.64s,1H,6.8s,2H,5.35t,1H,5.10s,1H,4.95s,1H,4.92t,1H,4.56s,1H,4.20s,1H,3.53t,2H,2.54m,1H,2.23m,1H,2.05m,1H.;13CNMR100MHz,DMSO-d6δ157.33C,153.79C,151.93C,151.65C,136.55CH,116.64C,119.82CH2,70.85CH,63.34CH2,55.63CH,54.39CH,40.4CH2.方法B:M6PG=BOM、200.0mg、0.173mLおよび80TFA5mLの撹拌溶液は、50~80°Cで2時間撹拌された。完了後、この溶液は、NH4OH水溶液によって中和され、次いで、乾燥するまで濃縮されて、粗固形物を産生する。この固形物は、水およびメタノールによって再結晶されて、白色固形物を産生する。収率:約85。実施例25-反応4エチリデンを有するM6の調製窒素下で、M580g、0.47mol、1.0当量、N2-Boc-2-アミノ-6-ヨードプリン220.7g、0.60mol、1.3当量、PPh3185g、1.5当量およびジクロロメタン1040mLを適切な容器に仕込み、次いで、この溶液は-5~15°Cまで冷却された。ジクロロメタン160mL中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート123.6g、1.3当量が15°Cより下の温度でゆっくりと仕込まれ、そして得られた溶液は室温で約3時間撹拌された。反応をクエンチするために、2NaOH水溶液800mLがこの反応混合物に仕込まれた。相分離後、有機層は収集され、そして水800mLで洗浄された。相分離後、有機層は収集され、次いで、MeOH1600mLが少量ずつ加えられ、濁るまで蒸留を実施した。引き続いて、スラリー混合物は20~35°Cまで冷却され、約1時間保持された。この混合物はろ過され、MeOH240mLで洗浄された。湿ケーキは真空下、60°Cで乾燥され、M6170g、70を産生し、そして純度は99より高かった。1HNMR400MHz,CDCl37.94s,1H,H-8,7.52s,1H,NH,5.50d,1H,CH,5.03q,1H,CH,4.89s,1H,CH2,4.61m,2H,CH2,CH2,4.47m,1H,CH,3.96t,1H,CH2,2.47m,2H,CH2,2.36m,1H,CH,1.55s,9H,1.44d,3H,CH3.実施例26-反応5:エンテカビルの調製80トリフルオロ酢酸水溶液553mLを適切な容器に仕込み、次いで、この溶液は70~85°Cに加熱された。THF138mL中のM655.3gのスラリー溶液が、70~85°Cで、上記の溶液に仕込まれ、THF28mLですすがれた。この混合物は70~85°Cで約1.5時間撹拌された。完了後、水400mLがこの溶液に仕込まれ、体積が約550mLに到達するまで、溶媒が蒸留によって減らされた。引き続いて、ジクロロメタン166mLが加えられ、相分離のために静置された。水層が収集され、ジクロロメタン166mLが再度洗浄のために加えられ、そして相分離のために静置された。水層が収集され、pHを調整するために約30NH4OH水溶液55.3mLが加えられた。次いで、メタノール55mL1v/wがこの混合物に加えられ、得られた混合物は加熱されて再溶解され、次いで、10~30°Cに冷却された。スラリーがろ過され、水55mLで洗浄されて、約32.1gの湿ケーキを与えた。収率:80~90。実施例27-反応6:エンテカビル一水和物の調製M632.1g、水240mLおよびメタノール144mLの撹拌溶液は、70~80°Cで撹拌された。溶解後、脱色のために活性炭0.48gが加えられた。この混合物はCelite登録商標のパッドを通してろ過され、そして水144mLですすがれた。これは、約2時間、曇り点で保持された後、冷却および播種された。スラリーは10~30°Cで約1時間撹拌された。次いで、この混合物はろ過され、メタノール48mLで洗浄された。固形物はNMT50°Cで乾燥され、エンテカビル一水和物22.5gを産生した。収率:85~95。EE:>99.5、水含量:5~7、すべての個別の不純物は0.10未満、純度は99.5より高い。実施例28-反応1:p-メトキシフェニルジフェニルメチルMMTrおよびTBS保護を有するM1の調製窒素下で、-Coreyジオール5g、1.0当量、p-メトキシフェニルジフェニルメチルクロリドMMTrCl9g、1.0当量、Et3N10mL、2.5当量、DMAP0.18g、0.05当量およびDCM150mLを適切な容器に仕込み、この混合物は、35°Cより下の温度で約1時間撹拌された。次いで、窒素下で、TBSCl10.11g、1.2当量およびDMF50mLをこの反応混合物を仕込み、約24時間撹拌した。完了後、約20ブライン200mLおよびDCM200mLが、35°Cよりも下の温度で、この反応混合物に加えられ、そして相分離のために静置された。相分離後、有機相が収集される。次いで、蒸留によって溶媒を減少し、濁るまでトルエンとの溶媒交換を実施した。引き続いて、n-ヘプタンが約40°Cで仕込まれる。得られたスラリーは-5~10°Cに冷却され、約1時間撹拌される。固形物はろ過され、冷-5~10°Cトルエンで洗浄された。湿ケーキは真空下、60°Cで乾燥され、結晶性M114.2gを産生した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.4-6.8m,14H,4.91m,1H,4.14m,1H,3.82s,3H,3.06m,2H,2.76m,1H,2.60m,2H,2.10m,2H,1.92m,1H,0.89s,9H,0.09s,3H,0.05s,3H.実施例29-反応2:p-メトキシフェニルジフェニルメチルMMTrおよびTBS保護を有するM2の調製窒素下で、M17.2g、1.0当量およびトルエン120mLを適切な容器に仕込み、この溶液は-45°Cより下の温度に冷却される。次いで、DIBAL溶液19.3mL、トルエン中1.0M、約1.5~1.6当量が、-45°Cより下の温度で、約0.5時間、この溶液に仕込まれた。完了後、この反応は、メタノールの添加によってクエンチされ、次いで、-45°Cより下の温度で約0.5時間撹拌された。引き続いて、35°Cよりも下の温度で、水が滴下して加えられ、そしてこの混合物は約5時間撹拌された。固形物はろ過され、そしてMeOHおよびトルエンで洗浄された。ろ液は収集され、そして蒸留によって、適切な体積まで溶媒が減らされた。引き続いて、この混合物は、曇り点が観察されるまで、M2シードが播種される。この混合物は-5~10°Cに冷却され、そして固形物はろ過され、そして冷n-ヘプタンで洗浄される。湿ケーキは、60°Cより下の温度で、真空下で乾燥されて、M2約7.3gを産生した。1HNMR400MHz,CDCl3δ1HNMR400MHz,CDCl3δ7.4-6.8m,28H,5.68m,1H,5.30m,1H,5.28m,1H,4.62m,1H,4.18m,1H,3.82s,6H,3.18-3.0m,4H,2.76-2.0m,13H,0.89s,9H,0.78s,9H,0.07s,6H,-0.03s,6H.実施例30-反応3d:p-メトキシフェニルジフェニルメチルMMTrおよびTBS保護を有するIM1の調製窒素下で、M27.3g、1.0当量、CuOAc20.42g、0.18当量、ピリジン1.23g、0.3当量、および1,2-ジクロロエタン10mLを適切な容器に仕込んだ。得られた混合物は50~80°Cに加熱され、次いで、PbOAc49.27g、1.6当量がこの混合物に仕込まれた。添加が完了した後、この反応混合物は50~80°Cで約1時間撹拌された。作業手順は上記と同様である。IM1~2.1gを提供した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.3-6.8m,14H,5.27d,1H,4.99m,1H,4.27m,2H,3.7s,3H,3.05-2.80m,3H,1.8-1.6m,2H,0.9s,9H,0.016-0.009m,6H.上記に提示された好ましい実施形態は、本発明の技術思想および原理に従って、様々な方法で改変されてもよい。例えば、上記に示されるSPTスキーム1の反応1保護において、2つのジオール保護基は、環状ケタール、アセタールシラン、および非環式保護基ベンジル、ベンゾイル、TBS、およびTMSなどからなる群より独立して選択されてもよい。ジオール系を保護するための他の潜在的に有用な保護基は、Greene’sHandbookProtectiveGroupsinOrganicSynthesisにおいて見い出すことができる。上記に示されるSPTスキーム1の反応2還元において、還元剤は、ラクトン還元能を有するヒドリド試薬から選択されてもよい。上記に示されるSPTスキーム1の反応3、モジュール1加水分解またはアルコール分解において、ギ酸エステル中間体の加水分解は、ヒドリド還元または窒素化合物、アンモニア、有機金属試薬、およびスルフィドを使用する求核切断を含む他の有効な脱プロトン反応で置き換えることができた。好ましい試薬はEt3N/MeOHおよびNaHCO3/MeOHである。上記に示されるSPTスキーム1の反応3、モジュール2酸化的切断において、酸化的切断は、PbOAc4/CuOAc2、PhIOAc2/CuOAc2、I2/AIBN、PbIOAc2/I2/AIBN、MnOAc3、CAN、FeOAc3、PhIOAc2、Dess-Martin、IBXなどを使用してもたらされてもよい。一方、CuOAc2は、CuCl2、CuBr2、CuI2、CuSO4で置き換えられてもよい。ピリジンは、トリエチルアミン、2-メチルピリジン、DBU、ジイソプロピルエチルアミン、Na2CO3およびNaHCO3などの他の塩基で置き換えられてもよい。上記に使用される1,2-ジクロロエタンに加えて、ベンゼン、トルエン、アニソール、クロロベンゼン、キシレン、ACN、THF、DME、DCM、ピリジン、酢酸、およびシクロヘキサンなどの他の有機溶媒が、この反応において使用されてもよい。上記に示されるSPTスキーム1の反応4Mitsunobu反応において、DIADはDEADなどの他の試薬で置き換えられてもよい。PPh3は、ジフェニル-2-ピリジルホスフィン、4-ジメチルアミノフェニルジフェニルホスフィン、トリアルキルホスフィントリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリアリールホスフィントリメトキシフェニルホスフィン、およびトリニトロフェニルホスフィンなどの他の三置換ホスフィンで置き換えられてもよい。好ましい溶媒はジクロロメタンであるが、他の有機溶媒が使用されてもよい。好ましい精製溶媒はアルコールである。上記に示されるSPTスキーム1の反応5加水分解/脱保護において、トリフルオロ酢酸TFAは、他の有機酸または無機酸によって置き換えられてもよい。溶媒は、THF、2-メチルTHF、アセトン、ACN、C1-C8アルコール、DMSO、DMAc、DMF、水、DCM、EA、n-ヘプタン、MTBE、MIBK、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されてもよい。好ましい酸は80TFA水溶液である。上記に示されるSPTスキーム1の反応6精製において、EA、n-ヘプタン、アセトン、トルエン、DCM、脱塩水、MTBE、DIPE、C1-C8アルコール、DMSO、DMAc、DM、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される溶媒が、エンテカビル一水和物を結晶化するために使用されてもよい。本発明は、単に実施例として提示される上記の実施形態によって限定されるわけではないが、添付の特許請求の範囲によって規定される保護の範囲内にある様々な方法において改変することができる。"