"一般式I[式中、Aは、一般式IIa又はIIbで表される置換基であり、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数1~3のハロアルキル基、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基であり、R3は、水素原子又は塩素原子であり、R4は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数1~3のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数1~4のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数2~5のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Yは、酸素原子又は硫黄原子であり、Zは、窒素原子又はメチン基である。]で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療剤又は予防剤。R1及びR2は、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基である、請求項1記載の治療剤又は予防剤。R3は、水素原子である、請求項1又は2記載の治療剤又は予防剤。R4は、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基である、請求項1~3のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよい、請求項1~4のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。しかしながら、既存のアルツハイマー病の治療剤であるコリンエステラーゼ阻害薬は、自律神経支配を受ける心臓や腸などの器官における副作用発現の懸念から、投与量が制限されている非特許文献2。このため、十分なアルツハイマー病の治療効果が得られないばかりか、継続して使用することにより、その治療効果が減衰する傾向があった。そこで本発明は、アルツハイマー病の進行を阻害又は遅延させる作用を有し、長期服用においてもアルツハイマー病に対する治療効果が維持するアルツハイマー病の治療剤及び予防剤を提供することを目的とする。本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、神経因性疼痛に対して優れた鎮痛効果を示す新規なシクロヘキサン誘導体が、アルツハイマー病に対しても優れた治療及び予防効果を有することを見出すに至った。すなわち、本発明は、一般式Iで示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療剤又は予防剤を提供する。[式中、Aは、一般式IIa又はIIbで表される置換基であり、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数1~3のハロアルキル基、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基であり、R3は、水素原子又は塩素原子であり、R4は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数1~3のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数1~4のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数2~5のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Yは、酸素原子又は硫黄原子であり、Zは、窒素原子又はメチン基である。]上記のシクロヘキサン誘導体は、R1及びR2が、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基であることが好ましく、R3が水素原子であり、R4がヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、R5及びR6がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基一緒になってオキソ基を形成してもよいであることがより好ましい。本発明のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグは、アルツハイマー病の進行を阻害又は遅延させる作用を有しており、長期服用においてもアルツハイマー病に対する治療効果が維持する特性を有している。本発明のシクロヘキサン誘導体は、一般式I[式中、Aは、下記一般式IIa又はIIbで表される置換基であり、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数1~3のハロアルキル基、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基であり、R3は、水素原子又は塩素原子であり、R4は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数1~3のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数1~4のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数2~5のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Yは、酸素原子又は硫黄原子であり、Zは、窒素原子又はメチン基である。]で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグであることを特徴としている。炭素数1~4のアルキル基とは、炭素数1~4の直鎖状、分岐状、環状のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、n-ブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基が挙げられる。炭素数1~4のアルコキシ基とは、炭素数1~4の直鎖状、分岐状、環状のアルキル-オキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基が挙げられる。炭素数1~3のハロアルキル基とは、炭素数1~3の直鎖状のアルキル基上の水素原子の一部又は全てがハロゲン原子ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表すで置換されている基を表し、例えば、モノクロロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基又はペンタフルオロエチル基が挙げられる。炭素数2~5のアルキルカルボニルオキシ基とは、例えば、アセチルオキシ基、エタノイルオキシ基、プロパノイルオキシ基、イソプロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基又はピバロイルオキシ基が挙げられる。一般式I中、Aとしては、一般式IIaが好ましく、Yとしては、酸素原子が好ましく、Zとしては、メチン基が好ましい。R1としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。R2としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。R3としては、水素原子が好ましく、R4としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。R5としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基がより好ましく、ヒドロキシル基がさらに好ましい。R6としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。また、R5とR6が一緒になって、オキソ基を形成してもよい。また、R7及びR8としては、水素原子が好ましい。一般式Iで示される化合物又はその薬理学的に許容される塩以下、化合物Iのうち、好ましい具体例を表1に示すが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物Iに不斉炭素が存在する場合には、全ての鏡像異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。さらに、化合物Iに立体異性体が存在する場合には、全ての立体異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。薬理学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩及びメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、化合物Iは、水和物、溶媒和物や形成してもよく、結晶多形もこれに含まれる。化合物Iは、例えば、以下に記載する製造法に従い合成することができる。各反応式中の記号は、特に断りのない限り、上記の定義と同義である。原料化合物がカルボキシル基又はヒドロキシル基を有する場合、一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去してもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、炭素数1~4のアルキル基、フェニル基、トリチル基、炭素数1~4のアラルキル基例えば、ベンジル基、アシル基例えば、ホルミル基、アセチル基又はベンゾイル基、炭素数7~10のアラルキル-カルボニル基例えば、ベンジルカルボニル基、置換シリル基例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はtert-ブチルジメチルシリル基が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数1~4のアルキル基が挙げられる。上記の保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、公知文献PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESISWILEY-INTERSCIENCEに記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。以下に記載する製造法において、原料化合物は塩を用いてもよい。塩としては、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。以下に記載する製造法により得られた化合物Iは、公知の手段に従って単離精製することができるが、公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーが挙げられる。化合物Iが、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、公知の合成方法及び分離方法によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。製造法1:化合物Ic、化合物Id、化合物Ie及び化合物Ifの製造法[式中、R5a及びR6aはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数1~3のハロアルキル基、カルボキシル基等であり、R7及びR8はそれぞれ独立して、炭素数1~4のアルキル基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。]化合物Icは、化合物Iaをアルキル化することによって得られ、化合物Idは化合物Ibをアルキル化することによって得られる。化合物Ieは化合物Iaをアシル化することによって得られ、化合物Ifは化合物Ibをアシル化することによって得られる。工程1及び工程2化合物Ia又は化合物Ibのアルキル化反応は、一般に、化合物Ia又は化合物Ibを塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムtert-ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物Ia又は化合物Ib1モルに対して0.5~6モルが好ましく、0.8~3モルがより好ましい。上記のハロゲン化アルキルの使用量としては、化合物Ia又は化合物Ib1モルに対して0.5~5モルが好ましく、0.8~2モルがより好ましい。上記のアルキル化反応の反応温度は、-78~200°Cが好ましく、-20~100°Cがより好ましい。上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~78時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。工程3及び工程4化合物Ia又は化合物Ibのアシル化反応は、一般に、化合物Ia又は化合物Ibを塩基存在下の溶媒中で酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はN,N-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。上記の酸ハロゲン化物又は酸無水物の使用量としては、化合物Ia又は化合物Ib1モルに対して0.5~3モルが好ましく、0.8~1.5モルがより好ましい。上記の塩基の使用量としては、化合物Ia又は化合物Ib1モルに対して0.1~6モルが好ましく、0.8~3がより好ましい。上記のアシル化反応の反応温度は、-20~150°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。製造法2:化合物Ihの製造法[式中、R5b及びR6bはそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数1~3のハロアルキル基、炭素数1~4のアルコキシ基、炭素数2~5のアルキルカルボニルオキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。]化合物Ihは、化合物Igをフッ素化することによって得られる。工程5化合物Igのフッ素化反応は、一般に、溶媒中で化合物Igをフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記のフッ素化剤としては、例えば、ジメチルアミノサルファートリフルオリドDAST、ビス2-メトキシエチルアミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物Ig1モルに対して0.25~20モルが好ましく、0.5~4モルがより好ましい。上記のフッ素化反応の反応温度は、-20~150°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。製造法3:化合物Ijの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物Ijは、化合物Iiをフッ素化することによって得られる。工程6化合物Iiのフッ素化反応は、一般に、化合物Iiを溶媒中でフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、又はこれらの混合溶媒を用いてもよい。上記のフッ素化剤としては、例えば、ジメチルアミノサルファートリフルオリドDAST、ビス2-メトキシエチルアミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物Ii1モルに対して0.25~20モルが好ましく、0.5~4モルがより好ましい。上記のフッ素化反応の反応温度は、-20~150°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。製造法4:化合物Ik及び化合物Ilの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物Ik及び化合物Ilは、化合物Iiを還元することによって得られる。工程7化合物Iiの還元反応は、一般に、化合物Iiを溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。上記の還元剤の使用量としては、化合物Ii1モルに対して0.25~100モルが好ましく、0.5~20モルがより好ましい。上記の還元反応の反応温度は、-78~150°Cが好ましく、-78~100°Cがより好ましい。上記の還元反応の反応時間は、反応温度や還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~24時間がより好ましい。製造法5:化合物Im及び化合物Inの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物Im及び化合物Inは、化合物Iiをトリフルオロメチル化することによって得られる。工程8トリフルオロメチル化剤としては、例えば、トリフルオロメチルトリメチルシラン等の有機珪素化合物が挙げられる。有機珪素化合物を用いるトリフルオロメチル化反応は、公知文献JournaloftheAmericanChemicalSociety、1989年、39巻、p.393~395に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。製造法6:化合物Ioの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物SIは、化合物IiにWittig試薬LIを作用させ、続いて加水分解することによって得られる。Wittig試薬LIは市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。化合物Ioは化合物SIを酸化することによって得られる。工程9化合物IiのWittig反応は、一般に、化合物Iiを塩基存在下の溶媒中でWittig試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はtert-ブチルリチウムが挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物Ii1モルに対して0.5~3モルが好ましく、0.8~2モルがより好ましい。化合物LIの使用量としては、化合物Ii1モルに対して0.5~3モルが好ましく、0.8~2モルがより好ましい。上記のWittig反応の反応温度は、-78~100°Cが好ましく、-78~50°Cがより好ましい。上記のWittig反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、5分~48時間が好ましく、30分~24時間がより好ましい。化合物SIを得るための加水分解反応は、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の加水分解反応に用いる酸の濃度は0.1~12Mが好ましく、その使用量としては、化合物Ii1モルに対して1モル~過剰量が好ましい。上記の加水分解反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。上記の加水分解反応の反応温度は、-20~200°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記の加水分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~48時間が好ましく、30分~24時間がより好ましい。工程10化合物SIの酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、酸化クロムVI-酢酸、Jones試薬又は亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。上記の酸化反応は、当業者に自明の方法に従って行うことができる。製造法7:化合物Iiの製造法[式中、R9及びR10はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基等であるか、R9、R10が一緒になってエチレン基-CH2CH2-又はプレピレン基-CH2CH2CH2-等を形成してもよく、その他の各記号は上記の定義と同義である。]化合物Iiは化合物Ipを脱保護することによって得られる。工程11化合物Ipの脱保護反応は公知文献PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESISWILEY-INTERSCIENCEに記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。製造法8:化合物IIIbの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物IIIbは化合物IIIaを塩素化することによって得られる。工程12化合物IIIaの塩素化反応は、一般に、化合物IIIaを溶媒中で塩素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル又は酢酸エチルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩素化剤としては、例えば、N-クロロコハク酸イミドNCSが挙げられる。上記の塩素化剤の使用量としては、化合物IIIa1モルに対して0.5~2モルが好ましく、0.8~1.2モルがより好ましい。上記の塩素化反応の反応温度は、0~200°Cが好ましく、0~120°Cがより好ましい。上記の塩素化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。製造法9:化合物IIIaの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物IIIaは、化合物LIIと化合物SIIとの環化によって得られる。化合物LIIは市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。工程13化合物LIIと化合物SIIとの環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、酢酸又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。化合物LIIの使用量としては、化合物SII1モルに対して0.5~1.5モルが好ましく、0.8~1.2モルがより好ましい。なお、上記の環化反応には触媒を用いてもよいが、上記触媒としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。上記の触媒の使用量としては、化合物SII1モルに対して0.1~3モルが好ましい。上記の環化反応の反応温度は、0~200°Cが好ましく、0~120°Cがより好ましい。上記の環化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。製造法10:化合物IVの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物IVは、化合物SIIIの脱プロトン化及び酸化によって得られる。上記の酸化反応は公知文献Tetrahedron、1989年、45巻、p.5703~5742記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。工程14化合物SIIIの脱プロトン化反応及び酸化反応は、一般に、化合物SIIIを脱水溶媒中で塩基及び酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等のブチルリチウムが挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物SIII1モルに対して0.8~5モルが好ましく、0.9~3モルがより好ましい。化合物LIIIの使用量としては、化合物SIII1モルに対して0.8~5モルが好ましく、0.9~3モルがより好ましい。上記の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、3-フェニル-2-フェニルスルフォニル-1,2-オキサジリジンが挙げられる。上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応温度は、-78~150°Cが好ましく、0~50°Cがより好ましい。上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。製造法11:中間体化合物VIの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物VIは化合物LIVと化合物LVとを反応させることによって得た化合物Vを、加溶媒分解することによって得られる。化合物LIV及び化合物LVは、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。工程15化合物LIVと化合物LVとの反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物LIV1モルに対して0.8~5モルが好ましく、0.9~3モルがより好ましい。化合物LVの使用量としては、化合物LIV1モルに対して0.8~5モルが好ましく、0.9~3モルがより好ましい。上記の化合物LIVと化合物LVとの反応温度は、-78~150°Cが好ましく、-78~100°Cがより好ましい。上記の化合物LIVと化合物LVとの反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。工程16上記の加溶媒分解反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物V1モルに対して0.5~10モルが好ましく、0.8~3モルがより好ましい。上記の加溶媒分解反応の反応温度は、-20~150°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記の加溶媒分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。製造法12:中間体化合物SIIaの製造法[式中、R11は塩素原子、イミダゾリル基、N-メトキシ-N-メチルアミノ基、又はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。]化合物SIIaは、化合物VIと化合物LVIとを反応させることによって得た化合物VIIを、酸化することによって得られる。化合物SIIaは、化合物VIと化合物LVIIとを反応させることによっても得られる。化合物LVI及び化合物LVIIは、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。工程17及び工程18化合物VIと化合物LVI又は化合物LVIIとの反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物VI1モルに対して0.8~5モルが好ましく、0.9~3モルがより好ましい。工程17における化合物LVI又は工程18における化合物LVIIの使用量としては、化合物VI1モルに対して0.8~5モルが好ましく、0.9~3モルがより好ましい。化合物VIと工程17における化合物LVI又は工程18における化合物LVIIとの反応の反応温度は、-78~150°Cが好ましく、0~50°Cがより好ましい。化合物VIと工程17における化合物LVI又は工程18における化合物LVIIとの反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。工程19化合物VIIの酸化反応は、一般に、化合物VIIを溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン等が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄-ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。上記の酸化剤の使用量としては、化合物VII1モルに対して0.5~3モルが好ましく、0.8~2モルがより好ましい。上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、-78°C~100°Cが好ましく、-78°C~40°Cがより好ましい。上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、1~24時間がより好ましい。製造法13:中間体化合物IXの製造法[式中、X1はハロゲン原子であり、PGはメチル又はベンジル等の保護基であり、R12はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。]化合物IXは、化合物VIIIと化合物LVIIIとを反応させることによって得られる。化合物VIII及び化合物LVIIIは、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。工程20化合物VIIIと化合物LVIIIとの反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドが挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物VIII1モルに対して0.8~4モルが好ましく、0.9~3.5モルがより好ましい。化合物LVIIIの使用量としては、化合物VIII1モルに対して0.8~5モルが好ましく、0.9~3モルがより好ましい。化合物VIIIと化合物LVIIIとの反応の反応温度は、-78~150°Cが好ましく、0~50°Cがより好ましい。化合物VIIIと化合物LVIIIとの反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。製造法14:中間体化合物XIの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物XIは化合物IXを還元することによって得られた化合物Xを、酸化することによって得られる。工程21化合物IXの還元反応は、一般に、化合物IXを溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としてはオクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。上記の還元剤の使用量としては、化合物IX1モルに対して0.25~100モルが好ましく、0.5~20モルがより好ましい。上記の還元反応の反応温度は、-78~150°Cが好ましく、-78~100°Cがより好ましい。上記の還元反応の反応時間は、反応温度、還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~24時間がより好ましい。工程22化合物Xの酸化反応は、一般に、化合物Xを溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄-ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。上記の酸化剤の使用量としては、化合物X1モルに対して0.5~3モルが好ましく、0.8~2モルがより好ましい。上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、-78~100°Cが好ましく、-78~40°Cがより好ましい。上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、1~24時間がより好ましい。製造法15:中間体化合物XIIの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]工程23化合物XIIは化合物XIのアルキンへの変換によって得られる。上記の変換反応に用いる試薬としては、例えば、ジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホナートが挙げられる。上記の変換反応は公知文献TetrahedronLetters、2006年、47巻、p.1729~1731に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。製造法16:中間体化合物SIIbの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物SIIbは、化合物XIIと化合物LVIとを反応させることによって得た化合物XIIIを、酸化することによって得られる。化合物SIIbは、化合物XIIに化合物LVIIを反応させることによっても得られる。化合物LVI及び化合物LVIIは、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。工程24及び工程25化合物XIIの求核付加反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物XII1モルに対して0.8~5モルが好ましく、0.9~3モルがより好ましい。工程24における化合物LVI又は工程25における化合物LVIIの使用量としては、化合物XII1モルに対して0.8~5モルが好ましく、0.9~3モルがより好ましい。上記の求核付加反応の反応温度は、-78~150°Cが好ましく、0~50°Cがより好ましい。上記の求核付加反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。工程26化合物XIIIの酸化反応は、一般に、化合物XIIIを溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄-ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。上記の酸化剤の使用量としては、化合物XIII1モルに対して0.5~3モルが好ましく、0.8~2モルがより好ましい。上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、-78~100°Cが好ましく、-78~40°Cがより好ましい。上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、1~24時間がより好ましい。製造法17:中間体化合物SIIIaの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物SIIIaは、化合物XIVを化合物LXでアルキル化するか、化合物XIVから得た化合物XVIを化合物LXIでアシル化することによって得られた化合物XVを、環化することによって得られる。化合物XIV及び化合物LXは当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物LXIは、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。工程27化合物XIVのアルキル化反応は、一般に、化合物XIVを塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応することにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムtert-ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物XIV1モルに対して0.5~6モルが好ましく、0.8~3モルがより好ましい。化合物LXの使用量としては、化合物XIV1モルに対して0.5~5モルが好ましく、0.8~2モルがより好ましい。上記のアルキル化反応の反応温度は、-78~200°Cが好ましく、-20~100°Cがより好ましい。上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~78時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。工程28化合物XVIは、例えば、塩化チオニル又はオキサリルクロリド等を用いる当業者に自明の方法に従って、化合物XIVから合成することができる。工程29化合物XVIによる化合物LXIのアシル化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はN,N-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物XVI1モルに対して0.1~6モルが好ましく、0.8~3モルがより好ましい。化合物LXIの使用量としては、化合物XVI1モルに対して0.5~3モルが好ましく、0.8~1.5モルがより好ましい。上記のアシル化反応の反応温度は、-20~150°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。工程30化合物XVの環化反応は、一般に、アンモニウム塩存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、酢酸又はギ酸が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記のアンモニウム塩としては、例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム又は炭酸アンモニウム等市販の試薬が挙げられる。上記のアンモニウム塩の使用量としては、化合物XV1モルに対して1~20モルが好ましく、2~15モルがより好ましい。上記の環化反応の反応温度は、0~200°Cが好ましく、50~120°Cがより好ましい。上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~100時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。製造法18:中間体化合物SIIIbの製造法[式中、各記号は上記の定義と同義である。]化合物SIIIbは、化合物XIVをアミド化することによって得られた化合物XVIIを、引き続きチオアミド化することによって化合物XVIIIとした後で、化合物LXを用いて環化することによって得られる。化合物XIVは当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物LXも当業者に自明の方法に従って合成することができる。工程31化合物XIVのアミド化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中でクロロギ酸エステル等を用いて混合酸無水物を形成した後、アンモニア水を反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記のクロロギ酸エステルとしては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル又はクロロギ酸sec-ブチルが挙げられる。上記のクロロギ酸エステルの使用量としては、化合物XIV1モルに対して0.5~4モルが好ましく、0.9~2モルがより好ましい。上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプルピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。上記の塩基の使用量としては、化合物XIV1モルに対して0.5~5モルが好ましく、0.9~2.5モルがより好ましい。上記のアミド化反応の反応温度は、混合酸無水物の形成については-78~200°Cが好ましく、-20~100°Cがより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については、-78~200°Cが好ましく、-20~100°Cがより好ましい。上記のアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、混合酸無水物の形成については5分~48時間が好ましく、30分~24時間がより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。工程32化合物XVIIのチオアミド化反応は、一般に、化合物XVIIを溶媒中でローソン試薬又は五硫化リン等の市販の試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の飽和炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン溶媒又はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。上記のローソン試薬又は五硫化リン等の使用量としては、化合物XVII1モルに対して0.3~4モルが好ましく、0.4~2モルがより好ましい。上記のチオアミド化反応の反応温度は、-20~200°Cが好ましく、0~120°Cがより好ましい。上記のチオアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。工程33化合物XVIIIの環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。化合物LXの使用量としては、化合物XVIII1モルに対して0.5~4モルが好ましく、0.9~1.5モルがより好ましい。上記の環化反応の反応温度は、-20~200°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、5分~72時間が好ましく、30分~48時間がより好ましい。化合物Iが遊離体で得られた場合には、公知の方法又はそれに準じる方法に従って目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法に従って、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。化合物Iはプロドラッグ化して用いてもよく、化合物Iのプロドラッグとしては、例えば、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物Iに変化する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物Iに変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物Iに変化する、化合物Iのヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物が挙げられる。化合物Iのプロドラッグとして好ましい具体例を表2に示すが、これらは本発明を限定するものではない。化合物Iのプロドラッグは、公知の方法に従って本発明の化合物Iから合成することができる。また、化合物Iのプロドラッグは、公知文献医薬品の開発、広川書店、1990年、第7巻、p.163~198及びProg.Med.5、1985年、p.2157~2161に記載の生理的条件で化合物Iに変化するものであってもよい。化合物Iを含有する医薬は、ヒト以外の哺乳類に対して投与した場合にも優れたアルツハイマー病治療効果を示す。ヒト以外の哺乳類としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルが挙げられる。化合物Iの投与形態としては、化合物Iをそのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。化合物Iを含有する製剤を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤が挙げられる。また、適当な基剤例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステルと組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。化合物Iを含有する上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。化合物Iを含有する錠剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は賦形剤等を、シロップ剤の調製は甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤の調製は、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて行うことができる。上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。さらに化合物Iを含有する製剤を上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。上記の製剤の1日あたりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口投与する場合には成人体重約60kgであれば1mg~1000mgの範囲で、1~3回に分けて投与することが好ましく、非経口投与する場合には、注射剤であれば体重1kgあたり0.01~100mgの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。本発明のアルツハイマー病の治療剤又は予防剤は、他のアルツハイマー病の治療剤若しくは予防剤又はアルツハイマー病患者の非認知症状の治療剤若しくは予防剤と組み合わせて用いても良い。他のアルツハイマー病の治療剤又は予防剤としては、例えば、ドネペジルDonepezil、リバスチグミンRivastigmine、ガランタミンGalantamine、タクリンTacrine等のコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンMemantine等のNMDA受容体拮抗薬等が挙げられる。アルツハイマー病患者の非認知症状の治療剤又は予防剤としては、例えば、アミトリプチリンAmitriptyline、フルオキセチンFluoxetine、クロミプラミンClomipramin、シタロプラムCitalopram、フルボキサミンFluvoxamine、イミプラミンImipramine、マプロチリンMaprotiline、モクロベミドMoclobemide、パロキセチンParoxetine、ミルタザピンMirtazapine等の抗うつ剤、クロルプロマジンChlorpromazine、トリフルオペラジンTrifluoperazine、アセトフェナジンAcetophenazine、ハロペリドールHaloperidol、チオチキセンThiothixene、オランザピンOlanzapine、リスペリドンRisperidone、クロザピンClozapine、クエチアピンQuetiapine、アリピプラゾールAripiprazole、ジプラシドンZiprasidone等の統合失調症治療剤、激越と攻撃行動に対して用いられるカルバマゼピンCarbamazepine、バルプロ酸Valproate、トラゾドンTrazodone、ジバルプロエクスDivalproex等の抗うつ剤又はロラゼパムLorazepam等のベンゾジアゼピン系薬剤等が挙げられる。以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。アルツハイマー病モデルラットにおける効果試験には、7週齢のWistar系雄性ラットを1群10例で用いた。麻酔下のラットを脳定位固定装置に固定し、頭蓋骨を露出させてBregmaより後方1.4mm、正中線の左右2.8mmの位置2カ所に小骨窓を開けた。露出した硬膜より腹位7.6mmの大脳基底核にカテーテルを挿入し、5μgのイボテン酸を0.5μLのリン酸緩衝液50mMに溶かしたイボテン酸溶液を5分間かけて注入して大脳基底核を破壊処置し、アルツハイマー病モデルラットを作製した。なお、偽手術群のラットには、イボテン酸溶液に代えて0.5μLのリン酸緩衝液50mMを注入した。大脳皮質に投射しているアセチルコリン神経の起始核であって、学習記憶機能にきわめて重要な役割を果たす大脳基底核を破壊されたラットは、大脳皮質でのアセチルコリン神経の機能異常によって学習記憶機能に障害が生じることが知られているShinodaら、Behav.BrainRes.、1999年、第99巻、p.17。被験ラットの学習記憶機能については、モーリス水迷路試験により評価した。具体的には、直径150cm、高さ45cm、水深30cmの円形プールを用意し、直径12cmの無色透明のプラットフォームを水面下約1cmに設置した。円形プール内の水温は23±1°Cに設定し、円形プールを用意した室内は間接照明とし、さらに円形プールの周囲には被験ラットの視覚的手がかりとなるものカレンダー、机、パソコンを配置した。なお、試験期間中はこれらの視覚的手がかりとなるものの配置を一切変更しなかった。円形プール内の任意のスタート位置においた被験ラットがプラットフォームに到達するまでの遊泳時間以下、Escapelatencyは、被験ラットの移動軌跡をビデオ画像行動解析装置で記録して測定した。大脳基底核の破壊処置以下、破壊処置をした日を0日目とし、破壊処置後9日目に、プラットフォームのない円形プールで被験ラットを遊泳させて水に馴化させた。Escapelatencyの測定は破壊処置後10~12日目に行い、1日3試行を30分間隔で行った。スタート位置は試行ごとに変更したが、プラットフォームはすべて試行において同一の位置に設置した。また、スタート後90秒を経過してもプラットフォームに到達できなかった被験ラットについては、遊泳後、プラットフォーム上に30秒間ずつ滞在させた。なお、3試行のEscapelatencyの平均値を、各被験ラットのEscapelatencyとした。被験物質としては、化合物Iに含まれる化合物3を用いた。また、陽性対照としてドネペジル塩酸塩アリセプト登録商標D錠3mgエーザイ株式会社を磨砕して使用を用いた。化合物3及びドネペジル塩酸塩は、0.5メチルセルロース溶液以下、0.5MCでそれぞれ6mg/mL及び0.1mg/mLの濃度となるように懸濁させ、体重1kg当たり5mLの投与容量で経口投与した。なお、投与用量は、化合物3については30mg/kg、ドネペジル塩酸塩については内側中核野破壊ラットを用いたモーリス水迷路試験において有効性が報告小倉ら、薬理と治療、ライフサイエンス出版社、1998年、第26巻、増刊6号、p.S-1313されている0.5mg/kgとなるように設定した。化合物3及びドネペジル塩酸塩は、以下のスケジュールの通りに被験ラットに投与した。破壊処置0日目:破壊処置後60分に、偽手術群、溶媒投与群、ドネペジル塩酸塩投与群のラットには0.5MCを投与し、化合物3投与群のラットには化合物3を投与した。破壊処置後1~9日目:偽手術群、溶媒投与群、ドネペジル塩酸塩投与群のラットには0.5MCを投与し、化合物3投与群のラットには化合物3を1日1回の頻度で投与した。破壊処置後10~12日目:各日のモーリス水迷路の1回目の試行開始前60分に、偽手術群、溶媒投与群、化合物3投与群のラットには0.5MCを投与し、ドネペジル塩酸塩投与群のラットにはドネペジル塩酸塩を投与した。また、各日のモーリス水迷路の3回目の試行後5分以内に、偽手術群、溶媒投与群、ドネペジル塩酸塩投与群のラットには0.5MCを投与し、化合物3投与群のラットには化合物3を投与した。統計学的処理としては、F検定により分散が均一な場合はStudentのt検定、分散が不均一な場合はAspin-Welch検定を行った。有意水準は5両側とした。結果を図1に示す。横軸はモーリス水迷路によるEscapelatency測定日を示し、図中の1日目は破壊処置後10日目、2日目は破壊処置後11日目、3日目は破壊処置後12日目に相当する。縦軸は、Escapelatencysecを示す平均値±標準誤差、N=10。図中の、及び印は、偽手術群図中のShamoperation群との比較で、統計学的に有意である:p<0.05、:p<0.01Studentのt検定、:p<0.01Aspin-Welch検定ことを示す。図中の及び印は、溶媒投与群図中のVehicle群との比較で、統計学的に有意である:p<0.01Studentのt検定、:p<0.05Aspin-Welch検定ことを示す。図中の及び§§印は、溶媒投与群図中のVehicle群との比較で、統計学的に有意である:p<0.01Studentのt検定、§§:p<0.05Aspin-Welch検定ことを示す。なお、図中ではドネペジル塩酸塩はDonepezilhydrochlorideと記載している。偽手術群では、モーリス水迷路試験の試行を繰り返すことで、Escapelatencyが短縮したことから、偽手術群のラットがプラットフォームの設置位置を学習記憶していることが示された。一方、溶媒投与群では、Escapelatencyは偽手術群と比較して統計学的に有意に延長したことから、大脳基底核破壊によって溶媒投与群のラットの学習記憶機能に障害が生じていることは明らかである。化合物3投与群では、Escapelatencyは溶媒投与群と比較して統計学的に有意に短縮し、偽手術群及びドネペジル塩酸塩投与群と同程度となった。この結果は、シクロヘキサン骨格を有する化合物Iがアルツハイマー病に対して有効であることを示している。ドネペジルなどのコリンエステラーゼ阻害薬は、アルツハイマー病患者の脳内で減少しているアセチルコリンの分解を抑制し、脳内アセチルコリン量を増加させることによってアルツハイマー病治療効果を発現する。この作用メカニズムは、上記のモーリス水迷路試験において、試行直前にドネペジル塩酸塩を投与したドネペジル塩酸塩投与群のラットのEscapelatencyが偽手術群と同等に短縮されたことからも明らかである。しかしながら、コリンエステラーゼ阻害薬は、アルツハイマー病の症状を一過性に改善することはできるものの、アルツハイマー病の進行を阻害又は遅延する効果は有しないと考えられているBlennowら、Lancet、2006年、第368巻、p.387。また、コリンエステラーゼ阻害薬を長期に服用した場合、アルツハイマー病の症状改善効果が徐々に減衰していくことも知られているBullockら、Int.J.Clin.Prac.、2005年、第59巻、p.817。化合物3については、ドネペジル塩酸塩とは投与スケジュールが異なり、破壊処置後0日目から1日1回反復経口投与を行ったが、破壊処置後10~12日目の試行直前の投与はしていない。このため、試行時においては、化合物3投与群のラットの体内に化合物3は存在しないと考えられる。その一方で、化合物3投与群のEscapelatencyは偽手術群と同等であったことを勘案すれば、化合物3の作用メカニズムはドネペジル塩酸塩のそれとは異なるものであって、化合物3はアルツハイマー病の進行を阻害又は遅延させる顕著な作用を有していると考えられる。すなわち、上記のモーリス水迷路試験の結果は、シクロヘキサン骨格を有する化合物Iが、長期服用の後にもアルツハイマー病の治療又は予防効果を十分に維持可能であることを示すものである。マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果参考例として、神経因性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデルSeltzerモデルを用い、化合物Iの鎮痛効果を評価した。マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Seltzerらの方法Malmbergら、Pain、1998年、第76巻、p.215-222に従って作製した。ICR系雄性マウス、5週齢をSodiumpentobarbital70mg/kg、i.p.にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で8-0の絹糸夏目製作所を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。神経因性疼痛の評価以下、vonFrey試験は、金網上に設置した測定用アクリル性ケージ夏目製作所内でマウスを最低1時間馴化させた後、0.16gの圧がかかるフィラメントNorthCoastMedical,Inc.CA,USAを用い、両側後肢の足蹠にフィラメントを3秒間押し当てる機械的触刺激を3秒間隔で3回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化0:無反応、1:刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、2:flinching足をすばやく連続的に振る行動やlicking足舐め行動を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、3:flinching又はlicking伴う素早い逃避行動し、その3回のスコアの合計値以下、総スコアを痛みの指標とした。坐骨神経結紮手術7日後に被験化合物を経口投与した。なお、被験化合物の経口投与前にvonFrey試験を行い、結紮群の動物を、総スコアの合計が均一になるように溶媒群と被験化合物投与群に群分けした。溶媒又は被験化合物の経口投与1時間後、2時間後及び3時間後に偽手術群、溶媒群及び被験化合物投与群それぞれのvonFrey試験を行い、その値を鎮痛効果の指標とした。被験化合物溶液又は懸濁液の溶媒としては、ジメチルスルホキシド以下、DMSO:Tween80:蒸留水1:1:8、27ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン以下、27HP-β-CD又は0.5MCを使用した。溶媒及び被験化合物の経口投与1時間後の結果を表3に示す。薬効評価は測定時間毎の溶媒群を対照として、多群の対応のないt検定Dunnettによる補正により統計処理を行った。溶媒Aは、DMSO:Tween80:蒸留水=1:1:8、溶媒Bは、27HP-β-CD、溶媒Cは、0.5MCを示す。スコア改善率=100-被験化合物投与群の総スコアの平均値-偽手術群の総スコアの平均値/溶媒群の総スコアの平均値-偽手術群の総スコアの平均値×100として算出した。表3記載の化合物はいずれもマウス坐骨神経部分結紮モデルを用いたvonFrey試験において総スコアを統計学的に有意に減少させた有意水準5未満。このことは、シクロヘキサン骨格を有する化合物Iが、神経因性疼痛に対して有効であることを示している。化合物Iの原料及び中間体並びに化合物Iの合成方法を以下に記載した。ここで、中間体の合成に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。NMRデータ中に示されている括弧内の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。400MHzNMRスペクトルは、日本電子製JNM-AL400型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ単位:ppmで表し、シグナルはそれぞれs一重線、d二重線、t三重線、q四重線、quint五重線、sept七重線、m多重線、br幅広、dd二重二重線、dt二重三重線、ddd二重二重二重線、dq二重四重線、td三重二重線、tt三重三重線で表した。IRスペクトルは日本分光社製FT/IR-410を、ESI-MSスペクトルは、Waters社製MicromassZQ2K又はAgilentTechnology社製1200LC/MSDを用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは山善社製YFLCW-prep2XYを用いた。化合物1化合物1として、1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサノールを以下のような手順で合成した。4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩165mg、0.944mmolのエタノール5.0mL懸濁液にトリエチルアミン258μL、1.88mmolを加え、室温にて30分撹拌し、3-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-p-トリル-2-プロピン-1-オン中間体8214mg、0.883mmolのエタノール3.0mL溶液に加え、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物1141mg、0.389mmol、44を黄色アモルファスとして得た。1HNMRδ131142154203233252381640684709721化合物2及び化合物3化合物2として、1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-トランス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。また、化合物3として、1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-1-オン化合物48.00g、21.3mmolのメタノール200mL溶液へ水素化ホウ素ナトリウム804mg、21.3mmolを加え、室温にて2時間撹拌を行った後、1M-塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物21.66g、4.39mmol、21及び化合物34.85g、12.8mmol、60をそれぞれ白色固体として得た。化合物2:1HNMRδ136164172177183204212232239256381403406643685710721IR3344292928751740151614431369125110321001832ESIMSmz379Mp151153°CAnalCalcdforC23H26N2O3C7299H692N740foundC7297H692N734化合物3:1HNMRδ144181199204212233256370377380637685709720IR33032918151714421366124810631026837807ESIMSmz379Mp164166°CAnalCalcdforC23H26N2O3C7299H692N740foundC7287H686N722化合物5及び化合物22化合物5として、1-1-4-クロロフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-トランス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。また、化合物22として、1-1-4-クロロフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-ヒドロキシ-4-1-4-クロロフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-1-オン中間体65510mg、1.34mmolのメタノール13mL溶液へ水素化ホウ素ナトリウム53mg、1.40mmolを加え、室温にて2時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物5114mg、0.298mmol、22及び化合物22360mg、0.940mmol、70をそれぞれ白色固体として得た。化合物5:1HNMRδ136165172177182204211231238236251403408644710713722730IR33492918149714401366124010981007969833810ESIMSmz383化合物22:1HNMRδ145180199203207235251370380639709713721724727731IR336529461496144213681241109510591014970887ESIMSmz365化合物6及び化合物8化合物6として、1-1,5-ビス4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-トランス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。また、化合物8として、1-1,5-ビス4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-1,5-ビス4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサン-1-オン中間体63523mg,1.38mmolのメタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム65mg,1.7mmolを加え、室温にて1.5時間撹拌して減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、低極性成分と高極性成分に分離した。低極性成分を再結晶酢酸エチル/n-へキサン=2/1で精製し、化合物679mg、0.20mmol、14を白色結晶として得た。高極性成分を再結晶酢酸エチル/n-へキサン=2/1で精製し、化合物8186mg、0.471mmol,34を白色結晶として得た。化合物6:1HNMRδ133163173175184203213230239255380381402408640682685714721IR33791613151715031251118010321001835ESIMSmz395化合物8:1HNMRδ141179255255369378380381634681685713720IR3385161315171503125010641031970835ESIMSmz395化合物7及び化合物21化合物7として、1-5-4-クロロフェニル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-トランス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。また、化合物21として、1-5-4-クロロフェニル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-5-4-クロロフェニル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサン-1-オン中間体64619mg、1.56mmolのメタノール15.6mL溶液へ水素化ホウ素ナトリウム59.0mg、1.56mmolを加え、室温にて1時間撹拌を行った後、1M-塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物7131mg、0.328mmol、21及び化合物21291mg、0.730mmol、47をそれぞれ白色固体として得た。化合物7:1HNMRδ132163173176184203212230239250382402409646684687714719726728ESIMSmz399化合物21:1HNMRδ141182209249370378382641685687713718725727ESIMSmz399化合物9化合物9として、1-4-クロロ-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-4-クロロ-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-c-4-ヒドロキシ-シクロヘキサン-r-1-イルアセタート中間体8167mg、0.147mmolのメタノール1.5mL溶液に、炭酸カリウム102mg、0.736mmolを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物958mg、0.140mmol、95を白色固体として得た。1HNMRδ145183205221223236304376379679683711716ESIMSmz395397化合物10化合物10として、1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-4-トリフルオロメチルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-1-オン化合物4620mg、1.65mmolのテトラヒドロフラン6.60mL溶液へトリフルオロメチルトリメチルシラン535μL、3.62mmolを0°Cにて加えた後、テトラn-ブチルアンモニウムフルオリドTBAF、1M-テトラヒドロフラン溶液362μL、0.36mmolを滴下し、室温にて6時間撹拌した。反応液にテトラn-ブチルアンモニウムフルオリドTBAF、1M-テトラヒドロフラン溶液3.29mL、3.29mmolを加え、室温にて1時間撹拌を行った後、1M-塩酸へ注いだ。反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物10410mg、0.92mmol、56を白色固体として得た。1HNMRδ160187202209202234240382647686708711720IR34022954151714631305125012491179112110561024834ESIMSmz447化合物11化合物11として、t-4-フルオロ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-オールを以下のような手順で合成した。c-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-イルアセタート化合物12100mg、0.238mmolのジクロロメタン1.19mL溶液にDeoxofluorTM48μL、0.262mmolを加え、室温で15分間撹拌した。反応液に1M-塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣のメタノール2.4mL溶液に、炭酸カリウム164mg、1.18mmolを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物1122.4mg、0.058mmol、25を白色固体として得た。1HNMRδ137172177202214234238249381411652684722726ESIMSmz381化合物12化合物12として、c-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-イルアセタートを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオール化合物3500mg、1.32mmolのジクロロメタン4.4mL懸濁液に、無水酢酸0.312mL、3.30mmolと、ピリジン0.267mL、3.30mmol、4-ジメチルアミノピリジン16.1mg、0.132mmolを加え、室温にて45分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物12556mg、1.32mmol、quant.をアモルファスとして得た。1HNMRδ189208234264381480488636685700720ESIMSmz421化合物13化合物13として、4-メトキシ-1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサノールを以下のような手順で合成した。c-4-メトキシ-1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-イルアセタート中間体39124mg、0.284mmolのメタノール2.8mL溶液に、炭酸カリウム197mg、1.42mmolを加え、室温にて18時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物13102mg、0.260mmol、91を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ178188190199203209233249324332339381639685709720IR3425293715161443136913001249117110991030968834801ESIMSmz393化合物14及び化合物20化合物14として、4-ヒドロキシメチル-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-トランス-1,4-シクロヘキサノールを以下のような手順で合成した。また、化合物20として、4-ヒドロキシメチル-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-1,4-シクロヘキサノールを以下のような手順で合成した。4-ベンジルオキシメチル-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-1-オン中間体51387mg、0.804mmolのメタノール8.0mL溶液へ水素化ホウ素ナトリウム30.4mg、0.804mmolを加え、室温にて1時間撹拌を行った後、1M-塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣のメタノール8.0mL溶液に、水素雰囲気下、10パラジウムカーボン86.0mg、0.080mmolを加え、室温にて3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーアミンシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物1451.6mg、0.131mmol、16を白色固体として、化合物20164mg、0.418mmol、52を白色アモルファスとして得た。化合物14:1HNMRδ143154167183191200208234324333378386632684710719ESIMSmz393化合物20:1HNMRδ139146160185195233240271355371383637685710720ESIMSmz393化合物15化合物15として、1-1-4-メトキシフェニル-5-6-メチルピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-6-メチルピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-1-オン中間体62109.5mg、0.29mmolのメタノール1.5mL溶液へ水素化ホウ素ナトリウム12.1mg、0.32mmolを加え、室温にて40分撹拌を行った後、1M-塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層を1M-水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチルで精製し、化合物1530.6mg、0.81mmol、28を白色固体として得た。1HNMRδ159181200205208255261371378381646686706718732840IR344429332858151612491067968839ESIMSmz380化合物16化合物16として、4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキサンカルボン酸を以下のような手順で合成した。c-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキサン-r-1-カルバルデヒド中間体42124.9mg、0.32mmolのt-ブタノール2.4ml溶液に、蒸留水0.8ml、2-メチル-2-ブテン101μl、0.96mmolを加え氷冷した。0度にてリン酸二水素ナトリウム42.1mg、0.35mmol、亜塩素酸ナトリウム72.3mg、0.80mmolを加え5分間撹拌した。室温まで昇温し、1時間撹拌した。0度に氷冷した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌、1M-塩酸と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層をブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物16116.6mg、0.29mmol、93を白色固体として得た。1HNMRδ187211233240243381638684709709720IR35232928170615171252831ESIMSmz407化合物17化合物17として、4,4-ジフルオロ-1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサノールを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-4-オキソ-シクロヘキサン-1-イルアセタート中間体41110mg、0.263mmolのジクロロメタン2.63mL溶液に、ジメチルアミノサルファートリフルオリドDAST104μL、0.578mmolを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に1M-塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣のテトラヒドロフラン193μL及びメタノール386μL溶液に、4M-水酸化ナトリウム水溶液193μL、0.772mmolを加え、室温にて6時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物1741.0mg、0.103mmol、39を白色固体として得た。1HNMRδ201231234277381637686710721ESIMSmz399上記の化合物2及び化合物3の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。化合物41及び化合物42化合物41として、1-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イルシクロヘキサン-トランス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。また、化合物42として、1-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-ヒドロキシ-4-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イルシクロヘキサン-1-オン中間体83186mg、0.471mmolのメタノール4.7mL溶液へ水素化ホウ素ナトリウム36mg、0.943mmolを加え、室温にて1時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物4142mg、0.106mmol、23及び化合物42136mg、0.344mmol、73をそれぞれ白色固体として得た。化合物41:1HNMRδ153157176187205212235242236315380410414680684713724745749IR3409292316131515125211791004815ESIMSmz396化合物42:1HNMRδ148182189195201205209236301376382380680683713722743747IR3418293816111515124911771058816ESIMSmz396化合物43及び化合物44化合物43として、4-4,5-ビス4-メトキシフェニルオキサゾール-2-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。また、化合物44として、4-4,5-ビス4-メトキシフェニルオキサゾール-2-イルシクロヘキサン-トランス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-4,5-ビス4-メトキシフェニルオキサゾール-2-イル-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン中間体82395mg、1.00mmolのメタノール20mL溶液に水素化ホウ素ナトリウム47mg、1.24mmolを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物43207mg、0.523mmol,52及び化合物4473mg、0.18mmol、18をそれぞれ白色固体として得た。化合物43:1HNMRδ149178213276372378383689690749755IR33641615159915201500130212521176106910531028965833ESIMSmz396化合物44:1HNMRδ163175178188201212244253267400407689690751757IR33561613160015201503125411821033999966834ESIMSmz396化合物45及び化合物46化合物45として、1-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イル-4-トリフルオロメチルシクロヘキサン-トランス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。また、化合物46として、1-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イル-4-トリフルオロメチルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオールを以下のような手順で合成した。4-ヒドロキシ-4-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イルシクロヘキサン-1-オン中間体83199mg、0.506mmol及びルパート試薬0.187mL、1.26mmolのテトラヒドロフラン2.5mL溶液へ1.0M-テトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液0.051mL、0.051mmolを室温で加え、10分間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン3.0mLに溶解し、蒸留水0.2mL及び1.0M-テトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液1.02mL、1.02mmolを加え、室温で30分間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物4570mg、0.151mmol、30及び化合物46132mg、0.285mmol、56をそれぞれ白色固体として得た。化合物45:1HNMRδ179184190196201221233237328380680684713723744748IR34602940161015151494144213101245117510351005837813ESIMSmz464化合物46:1HNMRδ190196197216223228236237281380680683714726744748IR3419294016111515144312901250117511201066993837814ESIMSmz464上記の化合物2及び化合物3の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。化合物58化合物58として、4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキサンカルボン酸エチルを以下のような手順で合成した。4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキサンカルボン酸化合物1641.6mg、0.10mmolのDMF1.0ml溶液に炭酸カリウム41.4mg、0.3mmol及びヨウ化エチル24.8μl、0.3mmolを加えて2時間攪拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物5844.1mg、0.10mmol、97を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ127185209233234241259380415638684709709720ESIMSmz435上記の化合物3については、そのプロドラッグを合成した化合物59~70。化合物59化合物59として、4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシルジメチルカーバメートを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオール化合物3230mg、0.60mmolのテトラヒドロフラン6.0ml溶液を氷冷下10分間攪拌した。反応液に水素化ナトリウム26.4mg、0.66mmolを加えて同じ温度で20分間攪拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド84μl、0.9mmolを滴下した。室温で3時間撹拌した後、反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物5995.6mg、0.21mmol、35を淡黄色アモルファスとして得た。1HNMRδ193204233271292380473479637684709709720ESIMSmz450化合物60化合物60として、シクロヘキシル4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシルカーボネートを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオール化合物3250mg、0.66mmolのテトラヒドロフラン2.2ml溶液を氷冷し、水素化ナトリウム63.4mg、1.45mmolを加え、同じ温度で10分間攪拌した。シクロヘキシル1-ヨードエチルカーボネート354mg、1.18mmolを加え、室温で12時間撹拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物60161mg、0.29mmol、44を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ123128131140144156170179193208232282379457464467471638684708708719ESIMSmz505上記の化合物59及び化合物60の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。化合物63化合物63として、コハク酸モノ-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシルエステルを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオール化合物3250mg、0.66mmolのDMF3.3ml溶液に水素化ナトリウム63.4mg、1.45mmolを加え、30分間撹拌した。無水コハク酸99mg、0.99mmolを加えて、12時間撹拌した後、反応液に1M-塩酸と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物6387.0mg、0.18mmol、28を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ186188196202208211232258264381482488638684709709718ESIMSmz479化合物64化合物64として、シクロヘキシル4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシルオキシエチルカーボネートを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオール化合物3400mg、1.05mmolのジクロロエタン5.4ml溶液にシクロヘキシル1-ヨードエチルカーボネート567mg、1.90mmol、ジイソプロピルエチルアミン460μl、2.64mmol、塩化銀273mg、1.90mmolを加えて80°Cで12時間攪拌した後、室温まで放冷し、反応液をセライトに通して濾過した。ろ液に1M-塩酸と酢酸エチルを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、化合物6431.9mg、0.058mmol、5.1を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ115134148165183198233249352358364371381492639684709709719ESIMSmz549上記の化合物59及び化合物60の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。化合物67化合物67として、4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシル2-アミノアセテートを以下のような手順で合成した。4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシル2-ベンジルオキシカルボニルアミノアセテート中間体5733.2mg、0.058mmolのメタノール2.00mL溶液に10パラジウム/炭素6.16mg、50wtを室温で加え、水素雰囲気下で14時間撹拌を行った。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーNHシリカゲル、クロロホルム/メタノールで精製し、化合物6718.4mg、0.042mmol、73を無色アモルファスとして得た。1HNMRδ158182188212233343381488494637683687709711718722ESIMSmz436上記の化合物67の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。化合物69化合物69として、S-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシル2-アミノ-3-メチルブタノエートを以下のような手順で合成した。S-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキシロキシメチル2-ベンジロキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート中間体59122mg、0.190mmolのジオキサン/エタノール2.00mL/2.00mL混合溶液に2,2’-ビピリジル15.0mg、0.096mmol、10パラジウム/炭素49.0mg、40wtを室温で加え、水素雰囲気下で14時間撹拌を行った。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、クロロホルム/メタノールで精製し、化合物6938.6mg、0.076mmol、40を無色アモルファスとして得た。1HNMRδ092102190212234332334367376381541547638683687709712718722ESIMSmz490化合物70化合物70として、4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシルジハイドロゲンホスフェートを以下のような手順で合成した。ジベンジル4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシルホスフェート中間体60251mg、0.393mmol、メタノール2.6mL及び酢酸エチル2.6mLの混合溶液に10パラジウム/カーボン41.8mg、50wtを加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテルから再結晶し、化合物7097.2mg、0.212mmol、54を白色固体として得た。1HNMRδ168198228376413492653691695708717ESIMSmz459中間体1中間体1として、8-エチニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。トリメチルシリルアセチレン27.1mL、0.192molのテトラヒドロフラン300mL溶液に、2.77M-n-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液、69.3mL、0.192molを-76°Cにて30分間滴下し、同じ温度で30分間撹拌した後、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン25.0g、0.160molのテトラヒドロフラン100mL溶液を-74°Cにて30分間滴下し、同じ温度で1時間30分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にメタノール320mLを加えて溶解し、炭酸カリウム55.3g、0.400molを加え、室温にて2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体129.1g、0.160mol、100を白色固体として得た。1HNMRδ175203249395ESIMSmz165中間体2中間体2として、1-3-ヒドロキシ-3-p-トリルプロピン-1-イルシクロヘキサノールを以下のような手順で合成した。1-エチニルシクロヘキサノール500mg、4.02mmolのテトラヒドロフラン20mL溶液に2.77M-n-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液、3.6mL、9.90mmolを-78°Cにて滴下し、同じ温度にて1時間撹拌した。反応液にp-トルアルデヒド0.52mL,4.40mmolを-78°Cで加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水及び1M-塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体2598mg、2.44mmol、61を淡黄色固体として得た。1HNMRδ118130147174189198208222236547719743ESIMSmz227中間体3中間体3として、8-3-ヒドロキシ-3-p-トリルプロピン-1-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。8-エチニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体115.0g、82.3mmolのテトラヒドロフラン165mL溶液に、2.77M-n-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液、62.4mL、172.9mmolを-72°Cにて25分間滴下し、同じ温度で30分間撹拌した後、p-トルアルデヒド10.2mL、86.4mmolを-72°Cにて5分間滴下し、同じ温度で30分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体317.7g、58.5mmol、71をアモルファスとして得た。1HNMRδ172185190204235255278393544717740ESIMSmz285中間体4中間体4として、8-3-ヒドロキシ-3-4-メトキシフェニルプロピン-1-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。8-エチニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体15.02g、27.6mmolのテトラヒドロフラン100mL溶液に、2.63M-n-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液、22.0mL、57.9mmolを-72°Cにて15分間滴下し、同じ温度で60分間撹拌した後、4-メトキシアルデヒド3.52mL、28.9mmolを-72°Cにて10分間滴下し、同じ温度で60分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体47.46g、23.4mmol、85をアモルファスとして得た。1HNMRδ173185191204232252381394544689744中間体5中間体5として、8-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピン-1-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。8-エチニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体15.03g、27.6mmolのテトラヒドロフラン100mL溶液に、2.63M-n-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液、22.1mL、57.9mmolを-72°Cにて15分間滴下し、同じ温度で60分間撹拌した後、4-クロロベンズアルデヒド4.06g、28.9mmolを-72°Cにて10分間滴下し、同じ温度で60分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体58.13g、25.2mmol、91をアモルファスとして得た。1HNMRδ1681811861903553904Hs4035411HdJ42Hz728741上記の中間体1~5と同様の方法で、以下の化合物を合成した。中間体8中間体8として、3-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-p-トリル-2-プロピン-1-オンを以下のような手順で合成した。1-3-ヒドロキシ-3-p-トリルプロピン-1-イルシクロヘキサノール中間体2593mg、2.42mmolのジクロロメタン20mL溶液に二酸化マンガン1.15g、13.2mmolを加え、室温にて5時間撹拌した。セライトを通して反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体8534mg、2.20mmol、91を淡黄色油状物として得た。1HNMRδ128139155184202211223243728802中間体9中間体9として、3-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-p-トリル-2-プロピン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-3-ヒドロキシ-3-p-トリルプロピン-1-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体317.5g、57.9mmolのジクロロメタン289mL溶液に、二酸化マンガン29.6g、289mmolを加え、室温にて15時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体914.3g、47.6mmol、82を油状物質として得た。1HNMRδ179185187193204215220243397728800ESIMSmz284中間体10中間体10として、3-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-6-メチルピリジン-3-イル-2-プロピン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-エチニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体1592mg、3.25mmolのテトラヒドロフラン6mL溶液に、2.63M-n-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液、2.6mL、6.82mmolを-78°Cにて5分間滴下し、同じ温度で30分間撹拌した後、N-メトキシ-N-メチル-6-メチルニコチンアミド614.5mg、3.41mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液を-78°Cにて20分間滴下し、同じ温度で30分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体10626.3mg、2.08mmol、65を淡黄色固体として得た。1HNMRδ176183187194204210212219230266397729822921ESIMSmz284中間体11中間体11として、3-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-4-メトキシフェニル-2-プロピン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-3-ヒドロキシ-3-4-メトキシフェニルプロピン-1-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体47.10g、22.3mmolのジクロロメタン100mL溶液に、二酸化マンガン9.69g、112mmolを加え、室温にて18時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体115.45g、17.2mmol、77を油状物質として得た。1HNMRδ178193203217227389397695808ESIMSmz299中間体12中間体12として、1-4-クロロフェニル-3-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-2-プロピン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピン-1-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体57.70g、23.9mmolのジクロロメタン120mL溶液に、二酸化マンガン10.4g、119mmolを加え、室温にて18時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体125.45g、17.0mmol、71を油状物質として得た。1HNMRδ177194204219215398747804ESIMSmz303上記の中間体8~12と同様の方法で、以下の化合物を合成した。中間体18中間体18として、8-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩7.35g、42.1mmolのエタノール76.6mL溶液へトリエチルアミン5.87mL、42.1mmolを滴下し、室温にて30分間撹拌を行った。反応液へ3-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-p-トリル-2-プロピン-1-オン中間体911.5g、38.3mmolのエタノール76.6mL溶液を滴下し、室温にて15時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M-塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体1814.7g、35.0mmol、91をアモルファスとして得た。1HNMRδ171174199225233271381396401639684709721ESIMSmz421中間体19中間体19として、8-1-4-メトキシフェニル-5-6-メチルピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩359mg、2.06mmolのエタノール4mL溶液へトリエチルアミン286μL、2.06mmolを滴下し、室温にて30分間撹拌を行った。反応液へ3-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-6-メチルピリジン-3-イル-2-プロピン-1-オン中間体10563.7mg、1.87mmolのエタノール5.4mL溶液を滴下し、室温にて22時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体19177mg、0.42mmol、22をアモルファスとして得た。1HNMRδ172175200203207214219226255265381396403647686706720733840ESIMSmz422中間体20中間体20として、8-1,5-ビス4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。3-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-4-メトキシフェニル-2-プロピン-1-オン中間体11700mg、2.24mmolのエタノール4.5mL溶液に4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩470mg、2.69mmol、トリエチルアミン0.74mL、5.41mmolのエタノール4.5mL溶液を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体20864mg,1.98mmol、88を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ168177196226270380381394404637681685713721ESIMSmz437中間体21中間体21として、8-5-4-クロロフェニル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩457mg、2.62mmolのエタノール4.4mL溶液へトリエチルアミン0.730mL、5.24mmolを滴下し、室温にて30分間撹拌を行った。反応液へ1-4-クロロフェニル-3-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-2-プロピン-1-オン中間体12700mg、2.18mmolのエタノール4.4mL溶液を滴下し、室温にて14時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M-塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体21756mg、1.71mmol、79をアモルファスとして得た。1HNMRδ169176197225266382394403643685687713719725727ESIMSmz441中間体22中間体22として、8-1-4-クロロフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩418mg、2.33mmolのエタノール4.8mL溶液へトリエチルアミン5.87mL、42.1mmolを滴下し、室温にて30分間撹拌を行った。反応液へ3-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-p-トリル-2-プロピン-1-オン中間体9698mg、2.32mmolのエタノール4.7mL溶液を滴下し、室温にて14時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体22948mg、2.23mmol、収率96をアモルファスとして得た。1HNMRδ171175198214217225236262396403641709713722730ESIMSmz407上記の中間体18~22と同様の方法で、以下の化合物を合成した。中間体38中間体38として、1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-シス-1,4-ジイルジアセタートを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオール化合物3300mg、0.793mmolのジクロロメタン2.6mL懸濁液に、無水酢酸0.187mL、1.98mmolと、ピリジン0.192mL、2.38mmol、4-ジメチルアミノピリジン48.4mg、0.396mmolを加え、室温にて60時間撹拌した。再度4-ジメチルアミノピリジン48.4mg、0.396mmolを加え、室温にてさらに6時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体38297mg、0.642mmol、81を白色固体として得た。1HNMRδ174182192198201208210232270277380480489638683708720ESIMSmz463中間体39中間体39として、c-4-メトキシ-1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-イルアセタートを以下のような手順で合成した。c-4-ヒドロキシ-1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-イルアセタート中間体840.150g、0.357mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.8mL溶液に、氷冷撹拌下、55水素化ナトリウム23.4mg、0.535mmolとヨウ化メチル29.0μL、0.464mmolを加え、室温にて9時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体39124mg、0.284mmol、80を白色固体として得た。1HNMRδ160168194203208232269276324333339380637683708720ESIMSmz435中間体40中間体40として、4-4-フルオロ-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-c-4-ヒドロキシ-シクロヘキサン-r-1-イルアセタートを以下のような手順で合成した。c-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-イルアセタート化合物12130mg、0.309mmolのアセトニトリル3.09mL溶液にSelectfluorTM120mg、0.340mmolを加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体4061mg、0.140mmol、45を淡黄色アモルファスとして得た。1HNMRδ189215235273381482489684686710718ESIMSmz439中間体41中間体41として、1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-4-オキソ-シクロヘキサン-1-イルアセタートを以下のような手順で合成した。c-4-ヒドロキシ-1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-イルアセタート中間体84142mg、0.338mmolのジクロロメタン3.38mL溶液に、デスマーチン試薬172mg、0.405mmolを加え、0°Cにて2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体41120mg、0.287mmol、85を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ213233244252259265293296381645684708720ESIMSmz419中間体42中間体42として、c-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキサン-r-1-カルバルデヒドを以下のような手順で合成した。メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド546.3mg、1.59mmolのテトラヒドロフラン1.3mL溶液にカリウムtert-ブトキシド178.7mg、1.59mmolを-40°Cで加え、同じ温度で60分間撹拌した。反応液に4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-1-オン化合物4200mg、0.53mmolのテトラヒドロフラン1.35mL溶液を-40°Cで滴下した後、室温で1.5時間撹拌した。反応液に6M-塩酸水溶液を0°Cにて加え、12時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体4287.5mg、0.23mmol、42を無色油状物質として得た。1HNMRδ188196209211225236380639684709714720966ESIMSmz391中間体43中間体43として、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートを以下のような手順で合成した。エチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート10.0g、58.8mmolのトルエン196mL溶液に、エチレングリコール3.6mL、64.6mmolと、p-トルエンスルホン酸一水和物1.12g、5.88mmolを加え、150°Cにて加熱還流した。18時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体4312.3g、57.4mmol、98を無色油状化合物として得た。1HNMRδ125151161175186190198229238395413ESIMSmz215中間体44中間体44として、エチル8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートを以下のような手順で合成した。エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート中間体43500mg、2.33mmolのテトラヒドロフラン7.8mL溶液に、0.5M-カリウムビストリメチルシリルアミドトルエン溶液、4.67mL、2.33mmolを-78°Cで加え、20分間撹拌した後、ベンジルクロロメチルエーテル0.379mL、2.45mmolを加え、-78°Cで30分間、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣に3M-水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加え、4時間撹拌した。反応液をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し中間体44279mg、0.834mmol、36を無色油状化合物として得た。1HNMRδ124152168216223346388396417449725739ESIMSmz335中間体45中間体45として、8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタノールを以下のような手順で合成した。エチル8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート中間体44279mg、0.834mmolのテトラヒドロフラン4.2mL溶液に、氷冷撹拌下、水素化ホウ素リチウム91.0mg、4.17mmolを加え、70°Cにて4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体45183mg、0.625mmol、75を無色油状化合物として得た。1HNMRδ148166276343360391395452727738ESIMSmz293中間体46中間体46として、8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボアルデヒドを以下のような手順で合成した。8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタノール中間体45183mg、0.625mmolのDMSO2.1mL溶液に、50三酸化硫黄-ピリジン錯体596mg、1.87mmolと、トリエチルアミン0.522mL、3.75mmolを加え、室温にて20分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を20クエン酸水溶液、飽和重曹水、ブラインで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体46172mg、0.592mmol、95を無色油状化合物として得た。1HNMRδ155167203211345390395447725736960ESIMSmz291中間体47中間体47として、8-ベンジルオキシメチル-8-エチニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを以下のような手順で合成した。8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボアルデヒド中間体46100mg、0.344mmolのメタノール5.2mL溶液に、氷冷撹拌下、炭酸カリウム143mg、1.03mmolと、ジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホナート165mg、0.861mmolを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体4788.9mg、0.310mmol、90を無色油状化合物として得た。1HNMRδ152171177185194204219338389399461725737ESIMSmz287中間体48中間体48として、3-8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-p-トリルプロピン-1-オールを以下のような手順で合成した。8-ベンジルオキシメチル-8-エチニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン中間体47393mg、1.37mmolのテトラヒドロフラン4.6mL溶液に、2.6M-n-ブチルリチウムヘキサン溶液、0.555mL、1.44mmolを-78°Cで加え、10分間撹拌した。さらに4-メチルベンズアルデヒド0.178mL、1.51mmolを加えた後、室温まで徐々に昇温させ、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し中間体48459mg、1.13mmol、82を無色油状化合物として得た。1HNMRδ162171179186192202223234341389398459544715725735743ESIMSmz407中間体49中間体49として、3-8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-p-トリルプロピン-1-オンを以下のような手順で合成した。3-8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-p-トリルプロピン-1-オール中間体48585mg、1.44mmolのジクロロメタン7.2mL溶液に、二酸化マンガン625mg、7.19mmolを加え、室温にて13時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体49540mg、1.33mmol、93を無色油状化合物として得た。1HNMRδ171180197203241352391400463721725738803ESIMSmz405中間体50中間体50として、3-8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾールを以下のような手順で合成した。4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩280mg、1.60mmolのエタノール2.7mL溶液へトリエチルアミン0.447mL、3.20mmolを滴下し、室温にて30分間撹拌を行った。反応液へ3-8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-p-トリルプロピン-1-オン中間体49540mg、1.33mmolのエタノール2.7mL溶液を滴下し、室温にて14時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M-塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体50458mg、0.872mmol、65を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ164172176185189198227235350380390399449638680685706731ESIMSmz525中間体51中間体51として、4-ベンジルオキシメチル-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-1-オンを以下のような手順で合成した。3-8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール中間体50458mg、0.872mmolのテトラヒドロフラン2.2mL溶液に、6M-塩酸4.4mLを加え、室温にて15時間撹拌した。反応液を氷冷し、50水酸化ナトリウム水溶液を0°Cにて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体51387mg、0.804mmol、92を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ211221231239252268357381451644683688708734ESIMSmz481中間体52中間体52として、8-4,5-ビス4-メトキシフェニルオキサゾール-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。公知の製造法WO2007111323により合成した2-クロロ-1、4-ビス4-メトキシフェニルオキサゾール1.01g、3.20mmolのテトラヒドロフラン32mL溶液に1.09M-ボランテトラヒドロフラン錯体4.0mL、4.36mmolを0°Cにて加え、同じ温度にて1時間撹拌した。反応液に2.66M-n-ブチルリチウム1.47mL,mmolを-78°Cにて加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液に1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール524mg、3.36mmolを加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に1M-塩酸を加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体52844mg、1.92mmol,60を淡黄色アモルファスとして得た。1HNMRδ171180201211230241276383384399689690750756中間体53中間体53として、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシアミドを以下のような手順で合成した。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸823mg、4.42mmolのテトラヒドロフラン22mL溶液へトリエチルアミン5.87mL、42.1mmol及びクロロギ酸n-プロピルを0°Cで加え、同じ温度で1時間撹拌した。滴下し、室温にて30分間撹拌を行った。反応液に28アンモニア水1.5mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応液から有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体53694mg、3.75mmol、85を無色アモルファスとして得た。1HNMRδ153161172186191198217225395529546ESIMSmz186中間体54中間体54として、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボチオアミドを以下のような手順で合成した。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシアミド中間体53281mg、1.52mmolのトルエン5mL溶液へローソン試薬337mg、0.834mmolを加え、100°Cで1時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体54147mg、0.730mmol、48を白色固体として得た。1HNMRδ157166179190197203264272396689746ESIMSmz202中間体55中間体55として、8-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを以下のような手順で合成した。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボチオアミド中間体54389mg、1.93mmol及び2-ブロモ-1-4-メトキシフェニル-2-p-トリルエタノン588mg、1.84mmolのアセトニトリル9.2mL溶液を室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体55630mg、1.49mmol、81を無色アモルファスとして得た。1HNMRδ168176188198218224235305313380399679682711722743746ESIMSmz422中間体56中間体56として、8-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを以下のような手順で合成した。8-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン中間体55734mg、1.74mmolのテトラヒドロフラン8.7mL溶液に1.63M-n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液1.17mLを-78°Cで加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液を3-フェニル-2-フェニルスルホニル-1,2-オキサジリジン546mg,2.09mmolのテトラヒドロフラン8.7mL溶液に-78°Cで加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体56417mg、0.954mmol、55を無色アモルファスとして得た。1HNMRδ173179203210232239237278384397402688692716747755758ESIMSmz438中間体57中間体57として、4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシル2-ベンジロキシカルボニルアミノアセテートを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-シス-1,4-ジオール化合物376.0mg、0.201mmolのジクロロメタン2.00mL溶液にトリエチルアミン0.084mL、0.60mmol、2-ベンジロキシカルボニルアミノ酢酸46.2mg、0.241mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩46.2mg、0.241mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール15.4mg、0.100mmolを室温で加え、20時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体5733.2mg、0.058mmol、29を無色アモルファスとして得た。1HNMRδ191207233275380398399489494514533535636682686708710717721729738ESIMSmz552中間体58中間体58として、中間体57と同様の方法によりS-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シス-シクロヘキシル2-ベンジロキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエートを合成した。1HNMRδ092099189210216224234263381430433488495512528530636678682709710718724729738ESIMSmz594中間体59中間体59として、S-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキシロキシメチル2-ベンジロキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエートを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-シス-1,4-ジオール化合物3199mg、0.506mmolのジクロロメタン3.00mL溶液にモレキュラーシーブス4A300mg及びジイソプロピルエチルアミン0.210mL、1.21mmolを室温で加えて-50°Cに冷却した。続いてS-ヨウドメチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート0.187mL、1.26mmol、トリフルオロメタンスルホン酸銀232mg、0.904mmolを同じ温度で加え、2時間撹拌した後、-30°Cで14時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、セライトを通してろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体59123mg、0.192mmol、64を無色アモルファスとして得た。1HNMRδ092101188199202209220226234250366372381432436512538550637683687708711718724729738ESIMSmz624中間体60中間体60として、ジベンジル4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル―シス-シクロヘキシルホスフェートを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-シス-1,4-ジオール化合物3200mg、0.528mmolのテトラヒドロフラン2.6mL溶液に、氷冷攪拌下、55水素化ナトリウム55.3mg、1.27mmolとテトラベンジルピロホスホネート370mg、0.687mmolを順に加え、室温にて15時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体60251mg、0.393mmol、74を無色透明油状化合物として得た。1HNMRδ187211233379442451500512634681687709716723729737ESIMSmz639化合物4化合物4として、4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体1814.6g、34.7mmolのテトラヒドロフラン69.4mL溶液に、6M-塩酸138.9mLを加え、室温にて15時間撹拌した。反応液を氷冷し、50水酸化ナトリウム水溶液を0°Cにて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶n-ヘキサン/酢酸エチル、70°Cで精製し、化合物410.5g、27.9mmol、80を白色固体として得た。1HNMRδ233243287295382639686710722IR3321292917121518146312991249117911141027961821ESIMSmz377中間体62中間体62として、4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-6-メチルピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-1-4-メトキシフェニル-5-6-メチルピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体19128.8mg、0.30mmolのテトラヒドロフラン0.6mL溶液に、6M-塩酸1.2mLを加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を氷冷し、50水酸化ナトリウム水溶液を0°Cにて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体62109.5mg、0.29mmol、96をアモルファスとして得た。1HNMRδ234244255287295318382649687708719735840ESIMSmz378中間体63中間体63として、4-1,5-ビス4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-1,5-ビス4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体20658mg、1.50mmolのテトラヒドロフラン3.75mL溶液に6M-塩酸7.5mLを0°Cで加え、室温で5時間撹拌した。反応液を氷冷した10水酸化ナトリウム水溶液に注いで中和し、飽和重曹水を加えて塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体63523mg,1.33mmol,89をアモルファスとして得た。1HNMRδ230245286296299380382636682687713721ESIMSmz393中間体64中間体64として、4-5-4-クロロフェニル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-5-4-クロロフェニル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体21756mg、1.71mmolのテトラヒドロフラン4.3mL溶液に、6M-塩酸8.6mLを加え、室温にて15時間撹拌した。反応液を氷冷し、50水酸化ナトリウム水溶液を0°Cにて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体64619mg、1.56mmol、91をアモルファスとして得た。1HNMRδ231245285298382643686690714719726729ESIMSmz397中間体65中間体65として、4-ヒドロキシ-4-1-4-クロロフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-1-4-クロロフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体22931mg、2.19mmolのテトラヒドロフラン5.5mL溶液に、6M-塩酸11mLを加え、室温にて15時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体65513mg、1.35mmol、61を白色固体として得た。1HNMRδ232236236238244287295290641710714723731ESIMSmz381上記の中間体と同様の方法で、以下の化合物を合成した。中間体81中間体81として、4-4-クロロ-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-c-4-ヒドロキシ-シクロヘキサン-r-1-イルアセタートを以下のような手順で合成した。c-4-ヒドロキシ-4-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-イルアセタート化合物12140mg、0.333mmolのアセトニトリル1.66mL溶液にN-クロロコハク酸イミド49mg、0.366mmolを加え、80°Cで15時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体8167mg、0.147mmol、44を白色固体として得た。1HNMRδ192204228236310379485488680682711716中間体82中間体82として、4-4,5-ビス4-メトキシフェニルオキサゾール-2-イル-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-4,5-ビス4-メトキシフェニルオキサゾール-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体52781mg、1.78mmolのテトラヒドロフラン4.5mL溶液に6M-塩酸9.0mLを0°Cにて加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を0°Cに冷却し、10水酸化ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加えてアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を再結晶酢酸エチル/n-ヘキサンで精製し、中間体82445mg、1.13mmol、63を淡黄色固体として得た。1HNMRδ232254281292317384690691749756ESIMSmz394中間体83中間体83として、4-ヒドロキシ-4-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イルシクロヘキサン-1-オンを以下のような手順で合成した。8-4-4-メトキシフェニル-5-p-トリルチアゾール-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール中間体56469mg、1.07mmolのテトラヒドロフラン5.4mL溶液に、6M-塩酸5.4mLを0°Cで加え、室温にて14時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体83352mg、0.895mmol、83を白色固体として得た。1HNMRδ233251237286295350381681684714724744748ESIMSmz394中間体84中間体84として、c-4-ヒドロキシ-1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-r-1-イルアセタートを以下のような手順で合成した。1-1-4-メトキシフェニル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル-シクロヘキサン-シス-1,4-ジイルジアセタート中間体38297mg、0.642mmolのメタノール4.3mL溶液に、炭酸カリウム89.0mg、0.642mmolを加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、中間体84213mg、0.507mmol、79を白色固体として得た。1HNMRδ149165174190198210232271278374381637683708720ESIMSmz421"