式I:、SO2NHCOR6、SO3H、SO3H、CONR7R8、CHCF3NR7R8またはCOCONR7R8nRb、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3ヘテロシクロアルキル2ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONR9R10またはCHCF3NR9R10nRb、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3ヘテロシクロアルキル2ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONHSO2R11、CONHSO2R11、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、nRb、NHCORa、OPO3H2、またはOPO3H2であり;Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり;Ryは水素、アルキルまたはハロであり;Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、COR12、COR12、CONR14R15、CONR16R17、NR18R19、NR20R21、SO2NR22R23、SO2NR24R25、NR26SO2NR27R28、NR29SO2NR30R31、CONHNR32R33またはアラルキルであり;R13は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、CR35またはCOR36であるの化合物ならびに個々の異性体、異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩ただし、R3が水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NHSO2R、テトラゾール5イル、テトラゾール5イルアルキル、CONR7R8、CONR9R10、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシまたはアミノカルボニルアルキルオキシであり;Rzが水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、NR18R19、ピロリジニルカルボニル、SO2NR22R23、カルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、ウレイド、NHCNH2またはヘテロシクロアミノである場合には、Rxはヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである。R3が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、テトラゾール5イル、テトラゾール5イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、NHSO2R、SO2NHCOR6、CONR7R8またはCOCONR7R8nRb、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミカノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニウムアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONR9R10nRb、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONHSO2R11、またはCONHSO2R11であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つ~6つの基で置換されていてもよく;Rzが、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、COR12、COR12、CONR14R15、CONR16R17、NR18R19、NR20R21、SO2NR22R23、SO2NR24R25、NR26SO2NR27R28、NR29SO2NR30R31、CONHNR32R33またはアラルキルであり;R13は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、CR35またはCOR36であるである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R3が、CONR7R8、CH2CONR9R10、またはC2CONR9R10エトキシプロピル、ジメチルアミノメチル、3ジメチルアミノプロピル、2ヒドロキシ11ビスヒドロキシメチルエチル、2ヒドロキシ1ヒドロキシメチルエチル、12ジカルボキシエチル、メチル、22エトキシエチル、2エチル、2モルホリン4イルエチル、23456ペンタヒドロキシヘキシル、2ピペラジン1イルエチル、2スルホエチル、3456テトラヒドロキシテトラヒドロピラン2イルメチル、245トリヒドロキシ6ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン3イル、245トリヒドロキシ6ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン3イルカルバモイルメチル、トリメチルアンモニオエチルもしくは2ホスホノエチルであるか、またはR7およびR8もしくはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、2アミノカルボニルピロリジン1イル、2カルボキシ4ヒドロキシピロリジン1イルもしくは4メチルピペラジン1イルを形成するであり;Rxは、2位でヒドロキシであり;Rzは、5位でアミノスルホニルまたはウレイドメチルである、請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。薬学的に許容される担体および請求項1記載の化合物の治療的有効量を含む、薬学的組成物。第VIIa因子によって媒介される動物の疾患を治療する方法であって、請求項1記載の化合物の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を、該動物に投与する段階を含む方法。疾患が血栓塞栓性疾患である請求項3記載の方法。薬学的に許容される担体および請求項1記載の化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を、トロンビン阻害剤、第IXa因子、第Xa因子阻害剤、AspirinおよびPlavisからなる群から独立に選択される別の抗凝固剤を併用して動物に投与する段階を含む、血栓塞栓性疾患を治療する方法。請求項1記載の化合物を投与する段階を含む、生物試料の凝固を阻害する方法。式IIの中間体:、SO2NHCOR6、SO3H、SO3H、CONR7R8、CHCF3NR7R8またはCOCONR7R8nRb、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3ヘテロシクロアルキル2ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONR9R10またはCHCF3NR9R10nRb、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3ヘテロシクロアルキル2ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONHSO2R11、CONHSO2R11、アミノアルキルオキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、nRb、NHCORa、OPO3H2、またはOPO3H2であり;Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり;Ryは水素、アルキルまたはハロであり;Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、COR12、COR12、CONR14R15、CONR16R17、NR18R19、NR20R21、SO2NR22R23、SO2NR24R25、NR26SO2NR27R28、NR29SO2NR30R31、CONHNR32R33。式II:の化合物を式III:の化合物、SO2NHCOR6、SO3H、SO3H、CONR7R8、CHCF3NR7R8またはCOCONR7R8nRb、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3ヘテロシクロアルキル2ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONR9R10またはCHCF3NR9R10nRb、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3ヘテロシクロアルキル2ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONHSO2R11、CONHSO2R11、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、nRb、NHCORa、OPO3H2、またはOPO3H2であり;Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、COR12、COR12、CONR14R15、CONR16R17、NR18R19、NR20R21、SO2NR22R23、SO2NR24R25、NR26SO2NR27R28、NR29SO2NR30R31、CONHNR32R33またはアラルキルであり、R13は水素である発明の詳細な説明定義本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の用語は、特に示さない限り、以下に定義する意味を有することが意図されるか、または化合物を命名する際に使用される。アルキルは、炭素原子数1~6の直鎖状の飽和1価炭化水素基または炭素原子数3~6の分岐鎖状の飽和1価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、2プロピル、ブチル、ペンチル等を意味する。アルキレンは、炭素原子数1~6の直鎖状の飽和2価炭化水素基または炭素原子数3~6の分岐鎖状の飽和2価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1メチルプロピレン、2メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。アルケニレンは、1つまたは2つの二重結合を含有する、炭素原子数2~6の直鎖状の2価炭化水素基または炭素数3~6の分岐鎖状の飽和2価炭化水素基、例えば、エテニレン、プロペニレン、2メチルプロペニレン等を意味する。アルキルチオは、SR基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等を意味する。アミノは、NRR基である、例えば、NH2、メチルアミノエチル、13ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等を意味する。アシルは、COR基、例えば、アセチル、トリフオロアセチル、ヒドロキシメチルカルボニル等を意味する。アミノスルホニルまたはスルファニルはSO2NH2基を意味する。アルキルアミノスルホニルはSO2NHR基、例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル等を意味する。アルキルスルホニルは、SO2R、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、nまたはisoプロピルスルホニル等を意味する。アルキルスルホニルアルキルは、SO2R基、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、nまたはisoプロピルスルホニルエチル等を意味する。アルキルスルホニルアミノは、NHSO2R基、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、nまたはisoプロピルスルホニルアミノ等を意味する。アルキルスルホニルアミノアルキルは、NHSO2R基、例えば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、nまたはisoプロプエルスルホニルアミノエチル等を意味する。アルコキシスルホニルアミノは、NHSO2R基、例えば、メトキシスルホニルアミノ、エトキシスルホニルアミノ等を意味する。アルコキシスルホニルアミノアルキルは、NHSO2R基、例えば、メトキシスルホニルアミノメチル、エトキシスルホニルアミノメチル等を意味する。アルコキシは、OR基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは2プロポキシ、n、isoまたはtertブトキシ等を意味する。アルコキシカルボニルは、COOR基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等を意味する。アルコキシカルボニルアルキルは、COOR基、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル等を意味する。アルコキシアルキルは、上記に定義する少なくとも1つのアルコキシ基、好ましくは1つまたは2つのアルコキシ基で置換されている、炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、2メトキシエチル、1、2または3メトキシプロピル、2エトキシエチル等を意味する。アミノアルキルは、少なくとも1つ、好ましくは1つまたは2つのNRRで置換されている炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、13ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等を意味する。アミノカルボキシルアルキルは、1つのNRRおよびCOOHで置換されている、炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基もしくは炭素数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、1アミノ1カルボキシペンチル等を意味する。アミノカルボニルカルボキシアルキルは、1つのCONRRおよびCOOHで置換されている炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、1アミノカルボニル1カルボキシペンチル等を意味する。アミノカルボニルアルキルは、1つまたは2つのCONRRで置換されている、炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、アミノカルボニルメチル、メチルカルボニルメチル、アセチルアミノカルボニルプロピル等を意味する。アルコキシアルキルオキシは、OR基、例えば、2メトキシエチルオキシ、1、2または3メトキシプロピルオキシ、2エトキシエチルオキシ等を意味する。アミノアルキルオキシは、OR基、例えば、2アミノエチルオキシ、1、2または3メチルアミノプロピルオキシ等を意味する。アミノカルボニルまたはカルバモイルはCONH2を意味する。アミノカルボニルアルキルオキシは、OアルキレンCONRR基、例えば、2アミノカルボニルエチルオキシ、アミノカルボニルメチルオキシ等を意味する。アミノカルボニルアルキルは、CONH2基、例えば、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、1、2または3アミノカルボニルプロピル等を意味する。アルキレンウレイドは、NHCONHR基、例えば、メチルウレイドメチル等を意味する。アルキルウレイドアルキルは、NRCONHR基、例えば、メチルウレイドメチルを意味する。アリールとは、6~12環原子の一価単環または二環芳香族炭化水素基を意味し、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、COR式中Rはアルキルである、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはCOOR式中Rはアルキルであるから選択される1つまたは複数の置換基、好ましくは1つ、2つ、または3つの置換基で独立的に置換されていてもよい。代表例には、フェニル、ビフェニル、1ナフチル、および2ナフチル、およびその誘導体が含まれるがこれに限定されない。アリールスルホニルは、SO2R基、例えば、フェニルスルホニル等を意味する。アラルキルは、R基、例えば、ベンジル、フェニルエチル、32メチルペンチル等を意味する。アルコキシカルバミミドイルは、CNHORまたはCNH2基、例えば、メトキシカルバミミドイルを意味する。シクロアルキルは、炭素原子数3~6の環状飽和1価炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル等、好ましくはシクロプロピルを意味する。カルボキシアルキルは、COOH基、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、1、2または3カルボキシプロピル等を意味する。カルボキシアルキルオキシは、OCOOH基、例えば、カルボキシメチルオキシ、カルボキシエチルオキシ等を意味する。カルバミミドイルは、CNH2基またはその保護された誘導体を意味する。シアノアルキルは、CN基、例えば、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル等を意味する。ジアルキルアミノスルホニルは、SO2NRR基、例えば、ジメチルアミノスルホニル、メチルエチルアミノスルホニル等を意味する。ジアルキルウレイドは、NRCONRR基、例えば、ジメチルウレイド等を意味する。ジアルキルウレイドアルキルは、NRCONRR基、例えば、ジメチルウレイドメチル等を意味する。グアニジノアルキルは、少なくとも1つ、好ましくは1つまたは2つのNRCNRRであるで置換されている、炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、グアニジノメチル、Nメチルアミノエチル、2エチル等を意味する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。ハロアルキルは、異なるハロゲンで置換されたものを含む、1つ以上のハロゲン原子、好ましくは1~3のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されたアルキル、例えば、CH2Cl、CF3、CHF2等を意味する。ハロアルコキシは、OR基、例えば、OCH2Cl、OCF3、OCHF2等を意味する。ハロアルキルチオは、SR基を意味する。ハロアルキルスルホニルは、SO2R基を意味する。ヒドロキシアルキルは、1~5のヒドロキシ基で置換されている、炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基を意味するが、ただし、2つのヒドロキシ基が存在する場合には、同じ炭素原子上にない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、2ヒドロキシエチル、2ヒドロキシプロピル、3ヒドロキシプロピル、12メチルプロピル、2ヒドロキシブチル、3ヒドロキシブチル、4ヒドロキシブチル、23ジヒドロキシプロピル、12ヒドロキシエチル、23ジヒドロキシブチル、34ジヒドロキシブチルおよび23ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されず、好ましくは2ヒドロキシエチル、23ジヒドロキシプロピルおよび12ヒドロキシエチルである。ヒドロキシアルキルオキシは、OR基、例えば、2ヒドロキシエチルオキシ、3ヒドロキシプロピルオキシ等を意味する。ヒドロキシアルキルカルボニルは、COR基を意味する。代表的な例には、ヒドロキシメチルカルボニル、2ヒドロキシエチルカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニルは、CONHOOH基、例えば、CONH2O2OH等を意味する。ヘテロシクロアルキルは、1つまたは2つの環原子が、N、OまたはSnから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである、環原子数3~8の飽和または不飽和1価環状基を意味する。ヘテロシクロアルキル環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、356トリヒドロキシ2ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン3イル、45ジヒドロキシ2ヒドロキシメチル6テトラヒドロピラン3イル、ヘテロアラルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、ハロ、シアノ、カルボキシ、COORもしくはCONRaRbから独立に選択される1つ以上の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、またはその保護された誘導体であってもよい。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルカルボニルは、COR基を意味する。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルカルボニルという用語には、1ピロリジノカルボニル、1ピペリジノカルボニル、4モルホリノカルボニル、1ピペラジノカルボニル、2テトラヒドロピラニルカルボニルおよび4チオモルホリノカルボニル並びにそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキルは、COR基を意味する。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルカルボニルという用語には、1ピロリジノカルボニルメチル、1ピペリジノカルボニルメチル、4モルホリノカルボニルエチル、1ピペラジノカルボニルメチルおよびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルアルキルは、R基を意味する。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルアルキルという用語には、ピロリジン1イルメチル、ピペリジン1イルメチル、2モルホリン1イルエチル、ピペラジン1イルエチルおよびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニルは、CONHR基を意味する。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニルという用語には、1ピロリジノエチルアミノカルボニル、1ピペリジノエチルアミノカルボニル、4モルホリノエチルカルボニル、1ピペラジノエチルアミノカルボニルおよび4チオモルホリノプロピルアミノカルボニル並びにそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールとは、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の、好ましくは1つまたは2つの環へテロ原子を含む、5~10の環原子の一価単環または二環芳香族基を意味し、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール原子は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、グアニジノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、またはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはCOOR式中、Rは前記に定義したようなアルキルであるから選択される1つまたは複数の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソキサゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾピラニル、およびチアゾリルが含まれるがこれらに限定されない。ヘテロアリールスルホニルは、SO2R基、例えば、ピリジルスルホニル、フラニルスルホニル等を意味する。ヘテロアラルキルは、R基、例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、インドリルメチル、ピリミジニルメチル等を意味する。ヘテロシクロアミノとは、1つまたは2つの環原子がN、O、またはSnから選択されるヘテロ原子であり、nは0~2の整数であり、残りの環原子はCであり、ただし、ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素であり、1つまたは2つの炭素原子がカルボニル基により置換されていてもよい3~8環原子の飽和または不飽和一価環式基を意味する。ヘテロシクロアミノ環は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、カルボキシ、CONRaRb式中、RaおよびRbは独立的に水素またはアルキルであるまたはCOOR式中Rは前記に定義したようなアルキルであるから独立的に選択される1つまたは複数の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクロアミノという用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、およびチオモルホリノ、ならびにその誘導体が含まれるがそれらに限定されない。ヒドロキシカルバミミドイルとは、CNHOHまたはCNH2基を意味する。本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に式Iの有効成分を放出することのできる、共有結合した担体を示すものとする。有効成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは、当業者に既知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般に、特定の化合物における適切な官能基を修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、日常的な操作またはインビボで最初の官能基を再生する。式Iの化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、カルバミミドイル、グアニジノ、アミノ、カルボキシル、または類似の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例には、式Iの化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル例えば酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体、およびカルバミン酸塩例えばNNジメチルアミノカルボニルなどが含まれるがこれに限定されない。式Iの化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。本発明はまた、式Iの化合物の誘導体および保護誘導体を含む。例えば、式Iの化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合例えば、式Iの化合物がピリジン、アミノ、アルキルアミノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリン、またはジアルキルアミノ基を含む場合、窒素原子は、当技術分野において公知の方法によりNオキシドに変換することができる。また、式Iの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、チオール、または窒素原子1つもしくは複数を含む任意の基などの基を含む場合、これらの基は、適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、TWGreene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySonsInc1981に見出すことができ、この開示の全体は参照として本明細書に組み入れられる。式Iの化合物の保護誘導体は、当技術分野において公知の方法により調製できる。化合物の薬学的に許容される塩とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有している塩を意味する。このような塩には以下が含まれる:例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸を用いて;または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、12エタンジスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4クロロベンゼンスルホン酸、2ナフタレンスルホン酸、4トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、44’メチレンビス、3フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸を用いて形成された酸付加塩;または親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されているか、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびNメチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩。薬学的に許容される塩は無毒性であると理解する。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、RemingtonsPharmaceuticalSciences、第17版、MackPublishingCompany、Eeaston、PA、1985に見出すことができ、これは参照として本明細書に組み入れられる。本発明の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形またはラセミ形で単離し得る。材料の分割などにより光学活性形を調製する方法は当技術分野において公知である。オレフィン、およびCC二重結合などの多くの幾何異性体が、本明細書に記載の化合物に存在することができ、全てのこのような安定な異性体が本発明に考えられる。本発明の化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物として、または分離された異性体形として単離され得る。構造の全てのキラル形、エナンチオマー形、ジアステレオマー形、ラセミ形および全ての幾何異性体形式Iの化合物を示すが、具体的な立体化学または異性体形が特記されていない場合には考えられる。式Iのある化合物は互変異性平衡状態で存在する。互変異性体として存在する式Iの化合物は、本願において例示するまたは記載するように、可能な互変異性体として命名される。しかし、全ての可能な互変異性体はこのような命名、例示および説明に含まれることが意味され、本発明の範囲内であることが理解されるべきである。例えば、式Iの化合物において、CNH2基はCNHR13基に互変異性化しうる。さらに、本明細書に使用したようなアルキルという用語は、僅か数例を示したが、前記アルキル基の全ての可能な異性体形を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどの環式基が置換されている場合、それらは、僅か数例を示したが、全ての可能な異性体を含む。オキソへテロシクロアルキルとは、1つまたは2つの環原子がN、O、またはSnから選択されたヘテロ原子であり、nは0~2の整数であり、残りの環原子はCであり、炭素原子の1つまたは2つはオキソ基により置換された、3~8環原子の飽和または不飽和ただし芳香族ではない一価環式基を意味する。オキソへテロシクロアルキル環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、またはCOOR式中Rは前記に定義したようなアルキルであるから独立的に選択される1つまたは複数の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語には、2または3オキソピロリジン1イル、23または4オキソピペリジノ、3オキソモルホリノ、2オキソピペラジノ、2オキソテトラヒドロピラニル、3オキソチオモルホリノ、2イミダゾリドン、およびその誘導体が含まれるがこれらに限定されない。オキソへテロシクロアルキルアルキルとは、R基式中、Rは上記で定義したようなオキソへテロシクロアルキルアルキル基であるを意味する。より具体的には、オキソへテロシクロアルキルアルキルという用語には、2または3オキソピロリジン1イルメチル、エチル、またはプロピル、23または4オキソピペリジン1イル、3オキソモルホリン4イル、2オキソピペラジン1イル、2オキソテトラヒドロピラン3イル、3オキソチオモルホリン4イル、2イミダゾリドン1イル、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。任意のoptionalまたは~してもよいoptionallyとは、その後に記載の事象または状況が起こってもよいが、起こる必要はないことを意味し、その記載には、事象または状況が起こる場合と起こらない場合が含まれる。例えば、アルキル基で一置換または二置換されてもよいヘテロシクロアルキル基とは、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はないことを意味し、この記載には、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で一置換または二置換されている状態と、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されていない状態が含まれる。薬学的に許容される担体または賦形剤とは、一般的に安全で無毒性で生物学的にも他の点でも望ましい薬学的組成物を調製する上で有用である担体または賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびにヒトの薬学的用途に許容される担体または賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲で使用されるような薬学的に許容される担体/賦形剤には、1つおよび複数のこのような賦形剤が含まれる。ホスホアルキルは、少なくとも1つ、好ましくは1つまたは2つの、P2で置換されている、炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基または炭素原子数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、ホスホメチル、2ホスホエチル、1メチル2ホスホエチル、13ジホスホプロピル等を意味する。スルホアルキルは、少なくとも1つ、好ましくは1つまたは2つの、SOOHで置換されている、炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基または炭素原子数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、スルホメチル、2スルホエチル、1メチル2スルホエチル、13ジスルホプロピル等を意味する。疾病を治療することまたは治療には以下が含まれる:1疾病を予防すること、すなわち、疾病に暴露されているか、またはその素因があるが、依然として疾病の症状を経験または示していない哺乳動物において、疾病の臨床症状が発症しないようにすること、2疾病を阻止すること、すなわち、疾病の発症またはその臨床症状を抑止または低減すること、または3疾病を寛解すること、すなわち、疾病または臨床症状の退行を引き起こすこと。治療的有効量とは、疾病を治療するために哺乳動物に投与した場合に、疾病のためにそのような治療を行なうに十分である式Iの化合物の量を意味する。治療的有効量は、化合物、疾病およびその重度、および治療する哺乳動物の年齢、体重などにより変化する。チオウレイドは、NRCNRR基を意味する。チオウレイドアルキルは、NRCNRR基を意味する。代表的な例には、チオウレイドメチル、チオウレイドエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。トリメチルアンモニオアルキルは、1つのNで置換されている、炭素原子数1~6の直鎖状1価炭化水素基または炭素原子数3~6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、トリメチルアンモニオメチル、2アンモニオエチル等を意味する。ウレイドはNHCONH2基を意味する。ウレイドアルキルは、NHCONH2基を意味する。代表的な例には、ウレイドメチル、ウレイドエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、以下のように番号づけされる:式Iの代表的な化合物は以下の表1に開示されている。表IR1、R2およびRyが水素であり;X2がNであり;X1、X3、およびX4が炭素である、式Iの代表的な化合物は以下の表IIに開示する。表II式Iの化合物並びにそれらを調製する際に使用する中間体および出発物質は、一般に、AutoNom40によって一般に命名する。好ましい態様本発明の極めて広い定義は発明の概要に記載されているが、式Iの特定の化合物が好ましい。例えば:化合物の好ましい基は式Ia:、SO2NHCOR6、CONR7R8またはCOCONR7R8nRb、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONR9R10nRb、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する、CONHSO2R11、またはCONHSO2R11であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1~6の基で置換されていてもよく;Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、COR12、COR12、CONR14R15、CONR16R17、NR18R19、NR20R21、SO2NR22R23、SO2NR24R25、NR26SO2NR27R28、NR29SO2NR30R31、CONHNR32R33またはアラルキルであり;R13は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、CR35またはCOR36である;または薬学的に許容される塩によって表される。上記Ia基において、化合物のさらに好ましい基は、R3が水素の基である。上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3がハロである、好ましくはクロロまたはフルオロである、さらに好ましくはフルオロである基である。上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3がSO2NHCOR6である基である。好ましくは、R6はアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。さらに好ましくは、R3はアミノスルホニル、アセチルアミノスルホニル、2フェニルエチルカルボニルアミノスルホニル、フェニルカルボニルアミノスルホニル、3フェニルプロピルカルボニルアミノスルホニル、ベンジルカルボニルアミノスルホニル、2エチルカルボニルアミノスルホニル、2ピリジン3イルエチルカルボニルアミノスルホニル、2ピペリジン3イルエチルカルボニルアミノスルホニルである。よりさらに好ましくは、R3はアセチルアミノスルホニルである。上記Ia基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がCONR7R8の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。好ましくは、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素、アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR7とR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルミノを形成する。さらに好ましくは、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアミノを形成する。よりさらに好ましくは、R3はアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、2モルホリン4イルエチルアミノカルボニル、2フェネチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ピリジン2イルメチルアミノカルボニル、フラン2イルメチルアミノカルボニル、2ピリジン4イルエチルアミノカルボニル、2ピリジン3イルエチルアミノカルボニル、2ピリジン2イルエチルアミノカルボニル、ピリジン4イルメチルアミノカルボニル、ピロリジン1イルカルボニル、ピペリジン1イルカルボニル、モルホリン4イルカルボニル、ピペラジン1イルカルボニルまたはチアゾリジン1イルカルボニルであり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換される。特に、R3は、4ヒドロキシピペリジン1イルカルボニル、ピペリジン1イルカルボニル、2メトキシカルボニルピロリジン1イルカルボニル、4メチルピペリジン1イルカルボニル、ピロリジン1イルカルボニル、モルホリン4イルカルボニル、もしくはアミノカルボニルピロリジン1イルカルボニル、もしくはカルボキシピロリジン1イルカルボニル、もしくはメトキシカルボニル、ピロリジン1イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、3RSアミノカルボニルピペリジン1イルカルボニル、2Sメトキシカルボニル4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、もしくはジメチルアミノカルボニルピロリジン1イルカルボニル、2ヒドロキシメチルピロリジン1イルカルボニル、3Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Sメトキシカルボニル4Sヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Sカルボキシ4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Sアミノカルボニル4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Sカルボキシ4Sヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Rメトキシカルボニル4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニルまたは2Rカルボキシ4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニルである。上記Ia基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がCONR9R10の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシの基である。上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がアルキルまたはアルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシの基である。上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がテトラゾール5イルまたはテトラゾール5イルメチルの基である。上記のIa基において、化合物さらに好ましいさらに別の基は、R3がアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニル、好ましくはアミノスルホニルの基である。上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がハロ、CONR7R8またはCONR9R10の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。好ましくは、R3はフルオロ、2モルホリン4イルエチルアミノカルボニルメチル、2スルホエチルアミノカルボニルメチル、5アミノ5カルボキシペンチルアミノカルボニルメチル、4メチルピペラジン1イルカルボニルメチル、2アミノエチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルである。上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3がCONR7R8、CH2CONR9R10またはC2CONR9R10エトキシプロピル、ジメチルアミノメチル、3ジメチルアミノプロピル、2ヒドロキシ11ビスヒドロキシメチルエチル、2ヒドロキシ1ヒドロキシメチルエチル、12ジカルボキシエチルであり、好ましくは、1R2ジカルボキシエチル、メチル、22エトキシエチル、2エチル、2モルホリン4イルエチル、23456ペンタヒドロキシヘキシルであり、好ましくは2R3R4R5S6ペンタヒドロキシヘキシル、2ピペラジン1イルエチル、2スルホエチル、3456テトラヒドロキシテトラヒドロピラン2イルメチルであり、好ましくは3S4S5R6Sテトラヒドロキシテトラヒドロピラン2Rイルメチル、245トリヒドロキシ6ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン3イルであり、好ましくは24R5Sトリヒドロキシ6Rヒドロキシメチルテトラヒドロピラン3イル、245トリヒドロキシ6ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン3イルカルバモイルメチルであり、好ましくは24R5Sトリヒドロキシ6Rヒドロキシメチルテトラヒドロピラン3イルカルバモイルメチル、トリメチルアンモニオエチルもしくは2ホスホノエチルであるか、またはR7とR8またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に、2アミノカルボニルピロリジン1イル、好ましくは2Rアミノカルボニルピロリジン1イル、2カルボキシ4ヒドロキシピロリジン1イル、好ましくは2Sカルボキシ4ヒドロキシピロリジン1イルまたは4メチルピペラジン1イルを形成するである基である。上記の好ましいおよびさらに好ましい基において、化合物の特に好ましい基は:Rzが、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホアミノ、アルキルスルホアミノアルキル、アミノスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、COR12、COR12、CONR14R15、CONR16R17、NR18R19、NR20R21、NR26SO2NR27R28またはNR29SO2NR30R31である基である。好ましくは、Rzはアミノスルホニル、アルキルスルホアミノアルキル、ハロ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、CONR14R15、CONR16R17またはNR20R21である。好ましくは、Rzは、フルオロ、アミノスルホニル、ウレイドメチル、メチルアミノカルボニルメチル、2tertブチルウレイドメチル、33ジメチルウレイドメチル、アミノメチル、ピペラジン1イルカルボニルメチル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル、アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、2ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、モルホリン4イルカルボニルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、ヒドロキシメチルまたはメチルスルホアミノメチルである。上記の好ましい、さらに好ましい、およびよりさらに好ましい基において、化合物の特に好ましい基は:R13が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルであり、さらに好ましくは水素である基である。化合物の別の好ましい基は式Ib:、SO2NHCOR6、CONR7R8またはCOCONR7R8、CONR9R10、CONHSO2R11またはCONHSO2R11であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく;Rxは水素またはハロであり;RzはSO2NR22R23またはSO2NR24R25であり;R13は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、CR35またはCOR36である、または薬学的に許容される塩によって表される。上記Ia基において、化合物のさらに好ましい基は、R3が水素である基である。上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3がハロである、好ましくはクロロまたはフルオロである、さらに好ましくはフルオロである基である。上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3がSO2NHCOR6である基である。好ましくは、R6はアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。さらに好ましくは、R3はアミノスルホニル、SO2NHCOCH3、2フェニルエチルカルボニルアミノスルホニル、フェニルカルボニルアミノスルホニル、3フェニルプロピルカルボニルアミノスルホニル、ベンジルカルボニルアミノスルホニル、2エチルカルボニルアミノスルホニル、2ピリジン3イルエチルカルボニルアミノスルホニル、2ピペリジン3イルエチルカルボニルアミノスルホニルである。よりさらに好ましくは、R3はSO2NHCOCH3である。上記Ia基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がCONR7R8の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。好ましくは、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素、アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR7とR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルミノを形成する。さらに好ましくは、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する。よりさらに好ましくは、R3はアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、2モルホリン4イルエチルアミノカルボニル、2フェネチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ピリジン2イルメチルアミノカルボニル、フラン2イルメチルアミノカルボニル、2ピリジン4イルエチルアミノカルボニル、2ピリジン3イルエチルアミノカルボニル、2ピリジン2イルエチルアミノカルボニル、ピリジン4イルメチルアミノカルボニル、ピロリジン1イルカルボニル、ピペリジン1イルカルボニル、モルホリン4イルカルボニル、ピペラジン1イルカルボニルまたはチアゾリジン1イルカルボニルであり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。特に、R3は、4ヒドロキシピペリジン1イルカルボニル、ピペリジン1イルカルボニル、2メトキシカルボニルピロリジン1イルカルボニル、4メチルピペリジン1イルカルボニル、ピロリジン1イルカルボニル、モルホリン4イルカルボニル、もしくはアミノカルボニルピロリジン1イルカルボニル、もしくはカルボキシピロリジン1イルカルボニル、もしくはメトキシカルボニル、ピロリジン1イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、3RSアミノカルボニルピペリジン1イルカルボニル、2Sメトキシカルボニル4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、もしくはジメチルアミノカルボニルピロリジン1イルカルボニル、2ヒドロキシメチルピロリジン1イルカルボニル、3Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Sメトキシカルボニル4Sヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Sカルボキシ4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Sアミノカルボニル4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Sカルボキシ4Sヒドロキシピロリジン1イルカルボニル、2Rメトキシカルボニル4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニルまたは2Rカルボキシ4Rヒドロキシピロリジン1イルカルボニルである。上記Ia基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がCONR9R10の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはCONRaRbから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がハロアルキルまたはハロアルコキシであり、好ましくはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシの基である。上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がアルキルまたはアルコキシであり、好ましくはメチルまたはメトキシの基である。上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がテトラゾール5イルまたはテトラゾール5イルメチルの基である。上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニルであり、好ましくはアミノスルホニルの基である。上記の好ましいおよびさらに好ましい基において、化合物の特に好ましい基は:Rxがフルオロ、クロロまたは水素であり、好ましくは水素であり;Rzがアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルメチルまたはジメチルアミノスルホニルメチルである。上記の好ましい、さらに好ましい、およびよりさらに好ましい基において、化合物の特に好ましい基は:R13が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルであり、さらに好ましくは水素である基である。式Iの化合物のよりさらに別の好ましい基は、部分:が、3アセチルフェニル、3ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシフェニル、3アミノカルボニルフェニル、3シアノフェニル、5フルオロ2ヒドロキシフェニル、5クロロ2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシメチルフェニル、2ヒドロキシフェニル、5カルボキシ2ヒドロキシフェニル、25ジヒドロキシフェニル、5シアノ2メトキシフェニル、5アミノカルボニル2メトキシフェニル、26ジヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ5ニトロフェニル、2シアノフェニル、3ヒドロキシメチルフェニル、5シアノ2ヒドロキシフェニル、5アミノカルボニル2ヒドロキシフェニル、26ジヒドロキシフェニル、5アミノメチル2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ5ウレイドメチルフェニル、2ヒドロキシ5イミダゾール2イルフェニル、5アミノ2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ5ウレイドフェニル、2ヒドロキシ5ウレイドフェニル、2ヒドロキシ5アミノカルボニルフェニル、3ブロモ2ヒドロキシ5ヒドロキシメチルフェニル、52ヒドロキシフェニル、3ブロモ5カルボキシメチル2ヒドロキシフェニル、52ヒドロキシフェニル、5アミノカルボニルメチル2ヒドロキシフェニル、35ジクロロ2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ52エチルアミノカルボニルフェニル、5ジメチルアミノスルホニルアミノ2ヒドロキシフェニル、3ブロモ5クロロ2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ5フェニル、2ヒドロキシ5フェニル、5カルバミミドイル2ヒドロキシフェニル、52ヒドロキシフェニルまたは5アミノカルボニル2ヒドロキシフェニルである基である。好ましくは、2ヒドロキシフェニル、5フルオロ2ヒドロキシフェニル、5クロロ2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシメチルフェニル、2ヒドロキシフェニル、5カルボキシ2ヒドロキシフェニル、25ジヒドロキシフェニル、26ジヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ5ニトロフェニル、5シアノ2ヒドロキシフェニル、5アミノカルボニル2ヒドロキシフェニル、26ジヒドロキシフェニル、5アミノメチル2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ5ウレイドメチルフェニル、2ヒドロキシ5イミダゾール2イルフェニル、5アミノ2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ5ウレイドフェニル、2ヒドロキシ5アミノカルボニルフェニル、3ブロモ2ヒドロキシ5ヒドロキシメチルフェニル、52ヒドロキシフェニル、3ブロモ5カルボキシメチル2ヒドロキシフェニル、52ヒドロキシフェニル、5アミノカルボニルメチル2ヒドロキシフェニル、35ジクロロ2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ52エチルアミノカルボニルフェニル、5ジメチルアミノスルホニルアミノ2ヒドロキシフェニル、3ブロモ5クロロ2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ5フェニル、2ヒドロキシ5フェニル、5カルバミミドイル2ヒドロキシフェニル、5メチルアミノカルボニルメチル2ヒドロキシフェニル、52ヒドロキシフェニルまたは5アミノカルボニル2ヒドロキシフェニル。さらに好ましくは、26ジヒドロキシフェニル、5フルオロ2ヒドロキシフェニル、3アミノスルホニルフェニル、5アミノカルボニル2ヒドロキシフェニル、5アミノカルボニルメチル2ヒドロキシフェニル、5メチルアミノカルボニルメチル2ヒドロキシフェニル、5ヒドロキシメチル2ヒドロキシフェニル、5アセチルアミノメチル2ヒドロキシフェニル、2ヒドロキシ5ウレイドフェニル;2ヒドロキシ5ウレイドメチルフェニル、2ヒドロキシ5Nメチルウレイドメチルフェニル、2ヒドロキシ5NNジメチルウレイドメチルフェニルまたは5メチルスルホニルアミノ2ヒドロキシフェニル。この基において、化合物のさらに好ましい基は、RおよびR2が水素であり、X1が窒素であり、X2~X4が炭素であり、R3が水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、テトラゾール5イル、テトラゾール5イルメチルシアノメチル、アセチルアミノスルホニルまたはアミノスルホニルである基である。式Iの化合物のよりさらに別の好ましい基は、部分:が、式:の基である。上記の好ましい態様の言及は、特に記載しない限り、特定の好ましい基の全ての組み合わせを含むことが意味されている。式Iの化合物の別の好ましい基は以下のようである:22562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノスクシナミック62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルカルボキシメチルアミノ酢酸22562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノコハク酸12562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルピロリジン2カルボキサミド12562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチル4ヒドロキシピロリジン2カルボン酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNNジメチルアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノ酢酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNカルバモイルメチルアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド32562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノプロピオン酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルN22エトキシエチルアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルNアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルアセタミド22562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノスクシンアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルN32エトキシプロピルアセタミド62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノエチルホスホン酸22562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノエチルホスホン酸22562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノスクシンアミド酸62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニルカルボキシメチルアミノ酢酸22562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノコハク酸12562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニルピロリジン2カルボキサミド12562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニル4ヒドロキシピロリジン2カルボン酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNNジメチルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノ酢酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNカルバモイルメチルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNイソブチルアミド32562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノプロピオン酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルN22エトキシエチルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルイソブチルアミド2S2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノスクシンアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルN32エトキシプロピルイソブチルアミド62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノエチルホスホン酸22562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノエチルホスホン酸22562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノスクシンアミド酸62ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニルカルボキシメチルアミノ酢酸22562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノコハク酸12562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニルピロリジン2カルボキサミド12562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニル4ヒドロキシピロリジン2カルボン酸2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNNジメチルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノ酢酸2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNカルバモイルメチルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNイソブチルアミド32562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノプロピオン酸2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNメチルN22エトキシエチルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNメチルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNメチルイソブチルアミド22562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノスクシンアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルNメチルイソブチルアミド2562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イルN32エトキシプロピルイソブチルアミド62ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノエチルホスホン酸22562ジヒドロキシ5ウレイドメチルビフェニル3イル2メチルプロピオニルアミノエチルホスホン酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルアミノスクシンアミド酸562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルカルボキシメチルアミノ酢酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルアミノコハク酸12562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルピロリジン2カルボン酸12562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチル4ヒドロキシピロリジン2カルボン酸562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニルNNジメチル3カルボキサミド562ジヒドロキシN5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルアミノ酢酸5Nカルバモイルメチル62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシN5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド3562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルアミノプロピオン酸562ジヒドロキシNメチルN22エトキシエチル5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシN5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシN5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシNメチルN5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシN5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシNメチル5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシNメチル5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシN32エトキシプロピル5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルアミノエチルホスホン酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルアミノエチルホスホン酸562ジヒドロキシNNビス5メチルビフェニル3カルボキシアミド62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルアミノエチルトリメチルアンモニウム254ピペラジン1カルボニル22ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルlHベンゾイミダゾール5カルボキサミジン2アミノ6562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルアミノヘキサン酸562ジヒドロキシNヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシNNジメチル5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド1562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルピロリジン2カルボキサミド222ジヒドロキシ55スルファモイルビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジン1562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルピロリジン2カルボン酸62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルピペラジン1イルエチルアミノジメチルアミノメチレンジメチルアンモニウム22562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノエタンスルホン酸2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセタミド2アミノ62562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノヘキサン酸222ジヒドロキシ522オキソエチル5スルファモイルビフェニル3イルlHベンゾイミダゾール5カルボキサミジン62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノエチルトリメチルアンモニウム562ジヒドロキシNカルバモイルメチルメチル5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド562ジヒドロキシN5スルファモイルビフェニル3カルボキサミドおよび562ジヒドロキシNメチル5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド。一般的合成スキーム本発明の化合物は、以下に示した反応スキームに示した方法により調製できる。これらの化合物の調製に使用した出発材料および試薬は、AldrichChemicalCo、Bachemカリフォルニア州トランス、またはSigmaミズーリ州セントルイスなどの業者から入手できるか、または、FieserおよびFiesersReagentsforOrganicSynthesis、Vol117JohnWileyandSons、1991;RoddsChemistryofCarbonCompounds、Vol15および補刊ElsevierSciencePublishers、1989;OrganicReactions、Vol140JohnWileyandSons、1991、MarchsAdvancedOrganicChemistry、およびLarocksComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersInc、1989などの文献に示した手順に従って当業者に既知の方法により調製する。これらのスキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームの種々の改変を行なうことができ、本開示を参照すれば当業者に示唆される。反応の出発材料および中間体を、所望であれば、ろ過、蒸留、結晶化、およびクロマトグラフィーなどを含むがこれに限定されない慣用的な技術を使用して単離および精製し得る。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む慣用的な手段を使用して特徴づけ得る。特記しない限り、本明細書に記載の反応は大気圧で約78°C~約150°Cの温度範囲で、より好ましくは約0°C~約125°C、最も好ましくはおよそ室温または周囲温度で、例えば約20°Cで行なう。X1がNであり、R13が水素であり、R3が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、テトラゾール5イル、テトラゾール5イルアルキル、アミノスルホニル、SO2NHCOR6、CONHSO2R11またはCONHSO2R11であり、X2、X3、X4、R1、R2、Rx、RyおよびRzが発明の概要に記載されているとおりである式Iの化合物は以下のスキームIに記載するように調製することができる。スキームI式4CONHSO2R11、Xは、ハロ、好ましくは、ブロモまたはヨードであるの化合物は、式1の化合物をNブロモスクシンイミド、Nヨードスクシンイミド等などの好適なハロゲン化剤でハロゲン化することによって、上記の方法に開示するように調製することができる。反応は、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で実施される。または、式4の化合物は、式2CONHSO2R11であるのフェノール誘導体をホルミル化して、式3の化合物を得、次いで上記の方法に記載する反応条件下においてハロゲン化することによって上記の方法に開示するように調製することができる。ホルミル化反応は、塩化マグネシウムおよびトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、アセトニトリル等などの好適な有機溶媒中で実施される。式1および2の化合物は市販品でも、または当技術分野において既知の方法によって調製してもよい。例えば、5フルオロ2ヒドロベンズアルデヒド、5メチル2ヒドロキシベンズアルデヒドおよびサリチルアルデヒドなどの式1の化合物は市販されている。4フルオロフェノール、フェノール、pクレゾールおよび4ヒドロキシベンジルシアニドなどの式2の化合物は市販されている。R3がテトラゾリルまたはテトラゾール5イルアルキルである式2の化合物は、先ずヒドロキシ基を好適なヒドロキシ保護基で保護し、次いで得られた化合物をトルエン等などの芳香族有機溶媒中でアジドトリブチルスズで処理することによって、それぞれ、4ヒドロキシベンゾニトリルおよび4ヒドロキシベンジルシアニドから調製することができる。R3がCONHSO2R11またはCONHSO2R11である式4の化合物は、先ず塩化オキサリル等などの好適なハロゲン化剤で酸を酸塩化物などの酸ハロゲン化物に変換することによって、3ホルミル4メトキシ5ブロモ安息香酸および2酢酸から容易に調製することができる。次いで、R11が発明の概要に定義されているとおりである式R11SO2NH2のスルホンアミドで酸ハロゲン化物を処理することによって望ましい化合物が得られる。3ホルミル4メトキシ5ブロモ安息香酸および2酢酸は、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、出願者らの特許出願第10190147号に開示されている手法によって調製することができる。R3がアミノスルホニルまたはSO2NHCOR6である式4の化合物は、以下の実用的な実施例12~14に記載されているように調製することができる。アルキル、メトキシエトキシメチル等などの好適なヒドロキシ保護基による4のヒドロキシ基の保護により、式5の化合物が得られる。好適なヒドロキシ保護基の総合的なリストは、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられているTWGreene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySonsInc1981年において見出すことができる。好ましいヒドロキシ保護基は2メトキシエトキシメチルである。反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン等などの塩基の存在下で、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等などのハロゲン化有機溶媒中で実施される。化合物5は、PdCl2の存在下における酢酸カリウムの存在下において5をビスピナコラートジボロンと共に加熱することによって、フェニル誘導体6に変換される。式PhXのハロベンゼンで6を処理することによって、式8のビフェニル化合物が得られる。反応は、テトラキスパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で、トルエンまたはジメトキシエタンなどの好適な有機溶媒および炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液などの塩基中で実施される。式7の化合物は市販品でもまたは当技術分野において既知の方法によって調製してもよい。例えば、2ブロモ4フルオロフェノールは市販されている。13tertブチルウレアは、ジイソプロピルアミン等などの塩基の存在下において3ブロモ4ヒドロキシベンゾニトリルをメトキシエトキシメチルクロライドで処理し、次にジボランなどの好適な還元剤で得られた3ブロモ4メチルエトキシメトキシベンゾニトリルを3ブロモ4メトキシエトキシメトキシベンジルアミンに還元することによって調製することができる。次いで、3ブロモ4メチルエトキシメトキシベンジルアミンをtertブチルイソシアネートで処理することによって望ましい化合物が得られる。酸加水分解反応条件下でtertブチル基を脱離することによって、適宜、13tertブチルウレアを1ウレアに変換することができる。8を式9の12ジアミノ化合物と縮合すると、式Iの化合物が得られる。反応は、ベンゾキノン、空気酸化またはFeCl3およびO2などの好適な酸化剤の存在下で、メタノール、エタノール等などの好適な有機溶媒中で実施される。式9の化合物は市販品でもまたは当技術分野において既知の方法によって調製してもよい。例えば、34ジアミノベンズアミジン一塩酸塩の合成は当技術分野において既知である。X1が1CHであり、R13が水素であり、X2、X3、X4、R1、R2、Rx、RyおよびRzが発明の概要に記載されているとおりである式Iの化合物は以下のスキームIIに記載されているように調製することができる。スキームII式8の化合物のヒドロキシ基を好適なヒドロキシ保護基で保護すると、式10の化合物が得られる。好適なヒドロキシ保護基の総合的なリストは、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、TWGreene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySonsInc1981年において見出すことができる。好ましいヒドロキシ保護基は2メトキシエトキシメチルである。反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン等などの塩基の存在下で、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等などのハロゲン化有機溶媒中で実施される。MullerS;LiepoldB;RothGJ;BestmannHJSynlett19966521522に記載されている改良法を使用して10をエチニル化すると、式11のエチニルビフェニル化合物が得られる。SakamotoT;KondoY;IwashitaS;NaganoT;YamanakaHChemPharmaBull1988361305に記載されている反応条件を使用して、式11の化合物を式12のシアノ化合物と反応させると、式13の5シアノ2ビフェニル3イルインドール化合物が得られる。13のアミノ基を脱保護すると、式14の5シアノ2ビフェニル3イル1Hインドール化合物が得られる。脱保護段階に使用する反応条件は、窒素保護基の性質に依存する。例えば、保護基がメチルスルホニルである場合には、それは塩基性加水分解反応条件下において脱離される。好適な塩基は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等である。反応は、メタノール、エタノール等などのアルコール溶液中で実施される。保護基がtertブトキシカルボニルである場合には、それは酸性加水分解反応条件下において脱離される。式12の化合物は市販品でもまたは当技術分野において既知の方法によって調製してもよい。次いで、14のヒドロキシ保護基を脱離して、5シアノ21Hインドール15が得られる。脱保護反応に使用する反応条件はヒドロキシ保護基の性質に依存する。例えば、保護基が2メトキシエトキシメチルである場合には、それは非水性反応条件下において好適なアルコール溶媒中で15を酸で処理することによって脱離される。次いで、先ずメタノール、エタノール等などの無水アルコール溶媒中で15を塩化水素ガスで処理し、次いで得られた21Hインドール16をメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中で炭酸アンモニウム等などの無機塩基で処理することによってまたは過剰のアンモニアで処理することによって、化合物15のシアノ基をカルバミミドイル基に変換し、式Iの21Hインドールを得る。または、先ず、化合物15をエタノールなどのアルコール溶媒中でヒドロキシルアミンと共に還流し、次いで得られた21Hインドールを酢酸中で無水酢酸で処理して21Hインドールを得ることによって化合物15を式Iの化合物に変換することができる。次いで、21Hインドールをメタノール、エタノール等などのアルコール溶媒中で10パラジウムで処理することによる水素化反応条件下でアセトキシ基を脱離する。X1がNであり、R13が水素であり、R3がCONR7R8またはCONR9R10であり、X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry、RzおよびR11は発明の概要に定義されているとおりである式Iの化合物は、以下のスキームIIIに記載されているように調製することができる。スキームIIIX1がNであり、R13が水素であり、R3がCONR7R8またはCONR9R10であり、X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry、RzおよびR11は発明の概要に定義されているとおりである式Iの化合物は、スキームIに記載されているように、まず式18であるの化合物を式19であるの化合物に変換することによって調製することができる。式18の化合物は市販品でもまたは当技術分野において既知の方法で調製してもよい。このような方法はいくつかが、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、出願者らのPCT公報WO0035886に記載されている。エステル基を加水分解することによって、式20の対応する化合物が得られる。次いで、式NHR7R8またはNHR9R10のアミンで20をアミノ化することによって式Iの化合物が得られる。アミノ化反応は、好適なカップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルホロホスフェート、Oベンゾトリアゾール1イルNNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、13エチルカルボジイミド塩酸塩または13ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下において、任意に1ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびNNジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Nメチルモルホリン等などの塩基の存在下において、20にアミンを反応させることによって実施される。反応は、典型的には、20~30°Cにおいて、好ましくは約25°Cにおいて実施され、終了するには2~24時間必要である。好適な反応溶媒は、ジメチルホルムアミド等などの不活性有機溶媒である。式Iの化合物は式Iの他の化合物に変換することができる。例えば、Rxがアルコキシである式Iの化合物は、臭化水素酸等などの好適な脱アルキル化試薬によってアルコキシ基を加水分解することによって、Rxがヒドロキシである式Iの対応する化合物に変換することができる。Rzがシアノである式Iの化合物は、加水分解反応条件下において、Rzがアミノカルボニルである式Iの対応する化合物に変換することができる。シアノ基を還元して、アミノエチル基を得、イソシアネートまたはチオシアネートで処理して、それぞれ、Rzがウレイドメチルまたはチオウレイドメチルである式Iの対応する化合物を得ることもできる。R13が水素である式Iの化合物を、当技術分野において既知の条件下においてヒドロキシルアミンまたはアルコキシアミンと反応させることによって、R13がヒドロキシまたはアルコキシである式Iの対応する化合物に変換することができる。有用性本発明の化合物は第VIIa、IXa、XaおよびXIa、特に第VIIa因子を阻害するので、動物の血栓塞栓性疾患を治療または予防するための抗凝固剤として有用である。記載することができる特定の疾患状態には、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症並びに通常心房細動が生じている間の心房もしくは貫壁性心筋梗塞後の左心室によるまたはうっ血性心不全によって生じる全身塞栓症の治療的およびまたは予防的治療;血栓溶解、経皮経管的血管形成術および冠動脈バイパス術後の再発の予防;一般に、マイクロ手術および血管手術後の再血栓化の予防が挙げられる。さらに別の適応例には、細菌、多発外傷、中毒または任意の他の機序によって生じる播種性血管内血液凝固の治療的およびまたは予防的治療;血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物的人工弁または任意の他の医療用具などの異物表面に生体内で血液が接触する場合の抗凝固治療;人工心肺を使用する心血管手術または人工透析中などの生体外の医療用具に血液が接触する場合の抗凝固処理;特発性および成人呼吸窮迫症候群、放射線治療または化学療法による治療による肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、浮腫、冠動脈疾患およびアテローム斑形成などの急性または慢性アテローム性動脈硬化症、脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、抹消動脈疾患、虚血、アンギナ、再灌流障害、経皮経管的血管形成術および冠動脈バイパス形成術後の再狭窄が挙げられるが、これらに限定されない炎症性応答の治療的およびまたは予防的治療が挙げられる。式Iの化合物は、癌または関節リウマチの治療にも使用することができる。試験本発明の化合物の第VIIa因子および第Xa因子の阻害能は、以下の実施例1および2の生物学的アッセイ法に記載のインビトロおよびインビボアッセイ法で試験できる。投与および薬学的組成物一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を示す薬剤の許容される投与形態のいずれかにより、治療的有効量で投与する。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、治療する疾病の重度、被験者の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および投与形態、および他の因子などの数多くの因子に依存する。式Iの化合物の治療的有効量は、1日あたりレシピエントの体重1kgあたり約001~50mg;好ましくは01~20mgkg日の範囲であり得る。従って、70kgの人への投与について、投与量は、最も好ましくは、1日あたり約7mg~14gである。一般に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか1つにより薬学的組成物として投与される:経口、全身的例えば経皮、鼻腔内、または坐剤、または非経口例えば筋肉内、静脈内、または皮下投与。好ましい投与様式は、簡便な1日量投与計画を使用して経口または非経口であり、これは罹患程度に応じて調整できる。経口組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアゾール、または任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。製剤の選択は、薬物投与の形態例えば経口投与では、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態の製剤が好ましいおよび薬物物質の生物学的利用能などの数多くの因子に依存する。近年、生物学的利用能は表面積を増加させることにより、すなわち粒子サイズを減少させることにより高めることができるという原則に基づいて、悪い生物学的利用能を示す薬物のために特に薬学的製剤が開発された。例えば、米国特許第4107288号は、活性材料が、架橋した巨大分子マトリックスに担持されているサイズ範囲が10~1000nmの粒子を有する薬学的組成物を記載する。米国特許第5145684号は、薬物物質が表面修飾剤の存在下でナノ粒子平均粒子サイズ400nmに粉砕され、その後、溶媒に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す薬学的組成物を得る、薬学的製剤の調製を記載する。組成物は、一般に、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせられた式Iの化合物からなる。許容される賦形剤は無毒性であり、投与を補助し、式Iの化合物の治療利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合には、一般的に当業者に入手可能であるガス性賦形剤であり得る。固体薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、および乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および種々の油石油、動物、植物、または合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択し得る。好ましい液体担体、特に注射溶液に好ましいのは、水、食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが含まれる。圧縮ガスを使用して、エアゾール形態で本発明の化合物を分散し得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な薬学的賦形剤およびその製剤は、EWMartinMackPublishingCompany、第18版、1990により編集されたRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。製剤における化合物の量は、当業者により使用される全範囲内で変化し得る。典型的には、製剤は、重量基準で、全製剤に基づいて約001~9999重量の式Iの化合物を含み、平衡は1つまたは複数の適切な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約1~80重量のレベルで存在する。式Iの化合物を含む代表的な薬学的組成物は、以下に記載する。式Iの化合物は、単独もしくは式Iの他の化合物と併用してまたは1つ以上の他の作用成分と併用して投与することができる。例えば、式Iの化合物は、トロンビン阻害剤、第IXaおよび第Xa因子阻害剤からなる群から独立に選択される別の抗凝固剤と併用して投与することができる。好ましくは、トロンビン阻害剤は、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、PCT出願公報WO9429336およびWO9723499に開示されているイノガトラン、メラガトランまたはそれらのプロドラッグである。本発明により併用産物に使用することができる第Xa因子阻害剤には、CurrentOpinioninTherapeuticsPatents199311731179および書類の全てにおける具体的および一般的開開示内容が本明細書に参照として組み入れられている、国際特許出願;米国特許第号;日本国特許出願;欧州特許出願;ならびにドイツ特許出願に記載されているものが挙げられる。第Xa因子阻害剤には、書類の全てにおける具体的および一般的開開示内容が本明細書に参照として組み入れられている、国際特許出願に開示されているもの、並びに444ピペラジン1カルボニルフェニルピリジン1オキシドおよびその薬学的に許容される誘導体も挙げられる。好ましい第Xa因子阻害剤には、アンチスタチン、マダニ抗凝固タンパク質並びにSQ311およびSQ315;SN2292;SN429およびSN116;RPR208707;XU817;SF324およびSF303;YM60828;FACTOREX;SF324;DX9065A;14ピペラジン2オン;M55555;DPC42324ブロモピロール国際特許出願WO9828269を参照されたい;3フェノキシ423ジヒドロキシプロポキシピリジン2イルオキシ4ヒドロキシベンズアミジン;ZK807834;14ジアザ467オキサ1スピロビシクロ430ノナン84ピペロジン2オン;142アセチル3メトキシメチルピペラジン2オン;3ベンゾイルフェノキシベンズアミジンおよび42ピペラジン1イルカルボニルチアゾール5イルピリジンNオキシドとして既知のもの;並びに国際特許出願WO9821188の実施例7、WO9957113の実施例3および6、国際特許出願WO0078747の実施例6、米国特許第6080767号の実施例188、211および167、国際特許出願WO9933805の実施例40、54および55、国際特許出願WO0105784の実施例5、6、8、9、10、11、12、13、15、16および17、国際特許出願WO0112600の6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、22、23、25、26、28、29、30、31、32、33、34、38、39、40、41、42および43、並びに国際特許出願WO035886号の実施例802および877の化合物が挙げられる。併用療法に使用することができる他の抗凝固剤は、全体の内容が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公報第号に開示されているものである。メラガトランおよび誘導体を投与する際に使用するのに好適な製剤は、文献に記載されており、例えば、特に、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、国際特許出願に記載されている。同様に、第Xa因子阻害剤および誘導体を投与する際に使用するのに好適な製剤は、文献に記載されており、例えば、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、上記に記載する第Xa因子阻害剤に関する先行技術の書類に記載されている。別の方法として、好適な製剤、特にメラガトラン誘導体および第Xa因子阻害剤誘導体を含む併用製剤は、発明によるのではなく、通常の技法を使用して当業者によって達成されうる。それぞれの製剤中のメラガトラン、第Xa因子阻害剤またはそれらの誘導体の量は、症状の重症度および治療対象の患者並びに使用する化合物に依存するが、発明によるのではなく、当業者が決定することができる。哺乳類、特にヒト患者の治療的およびまたは予防的治療におけるメラガトラン、第Xa因子阻害剤およびそれらの誘導体の好適な量は、担当医または他の当業者が通常どおりに決定することができ、開示内容が本明細書に参照として組み入れられている、先に記載されているメラガトランおよび第Xa因子阻害剤に関する先行技術の書類に考察されているそれぞれの量を含む。以下の調製および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し実践するため記載する。それらは、本発明の範囲を限定するものとは考えず、単にその説明および代表例として考える。合成の実施例参照12メトキシメチルエーテル5フルオロフェニルボロン酸の合成2ブロモ4フルオロフェノールを乾燥ジクロロメタンおよびジメトキシメタンに溶解した。反応温度を40°C未満に維持するように、五酸化リンを溶液に滴加した。混合物を室温において2時間激しく撹拌し、次いで1NNaOH水溶液に注意して注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、2ブロモ4フルオロ1メトキシメトキシベンゼンを無色の油状物質として得た。500mLの丸底フラスコにnブチルリチウムの16Mヘキサン溶液を添加し、窒素を通気した。溶液を78°Cに冷却し、2ブロモ4フルオロ1メトキシメトキシベンゼンの無水テトラヒドロフラン溶液を1時間かけて滴加した。混合物を78°Cにおいて撹拌し、次いでトリメチルボレートをシリンジで十分に時間をかけて添加した。反応液を徐々に室温に加温し、2時間後、混合物を氷に注いだ。5クエン酸水溶液で混合物をpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わせて水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をヘキサンで再結晶して、2メトキシメトキシ5フルオロフェニルボロン酸を得た。参照2tertブチル2ブロモ5クロロ6シアノピリジン3イルカルバメートの合成2ヒドロキシ5ニトロピリジンおよびNクロロスクシンイミドを無水DMFに懸濁させた。懸濁液を室温において18時間撹拌した。得られた均一な反応混合液に水を徐々に添加して希釈して、淡黄色の沈殿物を得た。固形物をろ別し、高真空下で乾燥して、3クロロ5ニトロ2ヒドロキシピリジンを得た。3クロロ5ニトロ2ヒドロキシピリジンを、激しく撹拌しながら少量ずつ塩化チオニルに添加した。懸濁液を1時間以内で100°Cに加熱し、100°Cにおいて1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。減圧下溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を除去して、23ジクロロ5ニトロピリジンを淡黄色の固体として得た。23ジクロロ5ニトロピリジンおよびヨウ化カリウムの酢酸の溶液を窒素雰囲気下で100°Cまでの温度に15時間加熱した。褐色の溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水および希亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて、3クロロ2ヨード5ニトロピリジンの結晶を得た。シアン化銅および3クロロ2ヨード5ニトロピリジンのアセトニトリルの懸濁液を1時間以内で80°Cに加熱し、80°Cにおいて5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて二酸化ケイ素でろ過し、3クロロ2シアノ5ニトロピリジンを得た。塩化スズおよび3クロロ2シアノ5ニトロピリジンの溶液を酢酸エチル中で室温において10分間、70°Cにおいて4時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。炭酸水素ナトリウムを4回に分割して4時間以内で混合物に添加した。混合物を20時間はげしく撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて、5アミノ3クロロ2シアノピリジンを灰白色の粉末として得た。段階5アミノ3クロロ2シアノピリジンおよび酢酸ナトリウムの無水酢酸溶液の撹拌中の混合物に臭素を室温において添加した。混合物を60°Cにおいて2時間撹拌した。溶媒および過剰の臭素を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで再結晶して、5アミノ6ブロモ3クロロ2シアノピリジンを得た。5アミノ6ブロモ3クロロ2シアノピリジンを室温においてテトラヒドロフランに溶解した。NNジメチルアミノピリジン、次にジtertブチルジカルボネートを少量ずつ溶液に添加し、混合物を室温において30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。トリフルオロ酢酸を溶液に添加し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで残渣から精製して、tertブチル2ブロモ5クロロ6シアノピリジン3イルカルボネートを得た。MS333。参照35シアノ2メトキシベンゼンボロン酸の合成3ブロモ4メトキシベンゾニトリルを無水テトラヒドロフランに溶解した。溶液を10°Cに冷却し、撹拌しながら、塩化イソプロピルマグネシウムを添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでトリメチルボレートを滴加した。混合物を1時間かけて徐々に室温に加温させた。溶媒を蒸発させ、残渣を5クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下最小容量まで濃縮した。残渣をヘキサンで再結晶して、5シアノ2メトキシベンゼンボロン酸を綿毛状の白色粉末として得た。参照4リチウム2アミノエタンスルホネート水酸化リチウム一水和物を水に溶解し、溶液を2アミノエタンスルホン酸で処理した。固形物が溶解するまで混合物を撹拌し、さらに30分間撹拌した。溶媒の水を真空下蒸発させて、得られた湿った固体を70°Cにおいて真空下で終夜加熱して、リチウム2アミノエタンスルホネートを乾燥した、自由流動性の無色の固体として得た。参照5tertブチル6アミノ2tertブトキシカルボニルアミノヘキサノエートtertブチル2アミノ6ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノエートをNNジメチルホルムアミドに溶解し、次いでトリエチルアミン、次にNスクシンイミドを溶液に添加した。混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで残渣から精製して、tertブチル6ベンジルオキシカルボニルアミノ2tertブトキシカルボニルアミノヘキサノエートを得た。トリ保護生成物をParr水素発生装置で還元して、ベンジルオキシカルボニル保護基を脱離させた。溶媒を除去して、tertブチル6アミノ2tertブトキシカルボニルアミノヘキサノエートを得た。参照63ブロモNtertブチル4メトキシベンゼンスルホンアミド1ブロモ2メトキシベンゼンをクロロホルムに溶解し、溶液を氷塩浴で5°C~0°Cに冷却した。冷却した溶液にクロロスルホン酸を30分かけて慎重に添加し、混合物を1時間かけて室温にした。次いで、混合物を粗く砕いた氷に注ぎ、分液ロートに移した。水層を分離し、抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濃縮して、3ブロモ4メトキシフェニルスルホニルクロライドを得た。3ブロモ4メトキシフェニルスルホニルクロライドをジクロロメタンに溶解し、溶液をトリエチルアミンで処理し、次にtブチルアミンを滴加した。混合物を2時間放置し、次いで5クエン酸溶液とジクロロメタンの混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濃縮した。粗固体を酢酸エチルヘキサンで再結晶して、3ブロモNtertブチル4メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。参照713ブロモ4ベンジル3tertブチルウレアの合成3ブロモ4ヒドロキシベンゾニトリルおよび2メトキシエトキシメチルクロライドの磁気的に撹拌中のジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミンを徐々に添加し、混合物を室温において30分間撹拌した。洗浄液が酸性になるまで混合物を5クエン酸溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで残渣から精製して、3ブロモ4ベンゾニトリルを得た。3ブロモ4ベンゾニトリルの磁気的に撹拌中のテトラヒドロフラン溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体を添加し、反応混合物を30分間還流した。混合物を0°Cに冷却し、pHが酸性になるまで、ゆっくり1NHClを添加した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残った水層をエチルエーテルで洗浄した。水層の抽出層を2N水酸化ナトリウムで、pHがアルカリ性になるまで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて濃縮し、3ブロモ4ベンジルアミンを得た。3ブロモ4ベンジルアミンの磁気的に撹拌中のDMF溶液に、tertブチルイソシアネート、次にトリエチルアミンを添加し、混合物を室温において15分間撹拌した。混合物を水で希釈し、希釈液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。溶離液として100酢酸エチルを使用して、生成物をクロマトグラフィーで残渣から精製して、13ブロモ4ベンジル3tertブチルウレアを得た。参照83ブロモ2ヒドロキシベンズアルデヒドの合成2ブロモフェノールを無水アセトニトリルに溶解し、溶液に無水塩化マグネシウムおよび乾燥トリエチルアミンを添加した。混合物を5分間撹拌し、パラホルムアルデヒドを添加した。混合物を1~3時間穏やかに加熱還流し、次いで冷却した。混合物をエーテル5クエン酸混合物に注ぎ、エーテル層を分離した。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。生成物を、30酢酸エチルヘキサンを使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣から精製して、3ブロモ2ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。参照8のように実施するが、4ヒドロキシフェニルアセトニトリルおよびホルムアルデヒドを使用して、3ホルミル4ヒドロキシフェニルアセトニトリルを得た。参照8のように実施するが、メチル4ヒドロキシベンゾエートおよびパラホルムアルデヒドを使用して、メチル3ホルミル4ヒドロキシベンゾエートを白色の固体として得た。参照8のように実施するが、メチル4ヒドロキシフェニルアセテートおよびパラホルムアルデヒドを使用して、メチル3ホルミル4ヒドロキシフェニルアセテートを得た。参照8のように実施するが、メチル3ブロモ4ヒドロキシフェニルアセテートを使用して、メチル3ホルミル4ヒドロキシ5ブロモフェニルアセテートを得た。参照93ブロモ5フルオロ2ヒドロキシベンズアルデヒド5フルオロ2ヒドロキシベンズアルデヒドの磁気的に撹拌中のDMF溶液に、Nブロモスクシンイミドを添加し、混合物を室温において5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を5クエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。50酢酸エチルヘキサンを使用して、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで残渣から精製して、3ブロモ5フルオロ2ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。参照9のように実施するが、3ホルミル4ヒドロキシフェニルアセトニトリルおよびNブロモスクシンイミドを使用して、3ブロモ5ホルミル4ヒドロキシフェニルアセトニトリルを得た。参照9のように実施するが、5メチルサリチルアルデヒドおよびNブロモスクシンイミドを使用して、3ブロモ2ヒドロキシ5メチルベンズアルデヒドを得た。参照9のように実施するが、メチル3ホルミル4ヒドロキシベンゾエートおよびNブロモスクシンイミドを使用して、メチル3ブロモ5ホルミル4ヒドロキシベンゾエートを白色の固体として得た。参照9のように実施するが、メチル3ホルミル4ヒドロキシフェニルアセテートおよびNブロモスクシンイミドを使用して、メチル3ブロモ5ホルミル4ヒドロキシフェニルアセテートを黄色の非晶質の固体として得た。参照103ブロモ4ヒドロキシフェニアセテートの合成メチル4ヒドロキシフェニルアセテートを酢酸に溶解し、溶液を撹拌しながら、臭素を60分間かけて添加した。混合物を終夜撹拌し、次いで蒸発させて濃縮した。生成物を300gのシリカゲルで残渣から精製して、メチル3ブロモ4ヒドロキシフェニルアセテートを得た。参照14のように実施するが、4メトキシフェニル酢酸および臭素を使用して、3ブロモ4メトキシフェニル酢酸を黄色の粉末として得た。参照113ブロモNブチル5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドの合成5ブロモ3ホルミル4メトキシ安息香酸を無水テトラヒドロフランに溶解し、溶液に乾燥窒素を5分間通気した。塩化オキサリルを、はげしく撹拌しながら、溶液に徐々に添加し、次いで触媒量の乾燥ジメチルホルムアミドを添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで回転式蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥して、5ブロモ3ホルミル4メトキシベンゾイルクロライドを黄色の結晶として得た。5ブロモ3ホルミル4メトキシベンゾイルクロライドをジクロロメタンに溶解し、溶液を、Nブチルスルホンアミド、トリエチルアミンおよび触媒量のNNジメチルアミノピリジンの激しく撹拌中の溶液に滴加した。反応が完了するまで、混合物を室温において撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を、5クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を蒸発させて、3ブロモNブチル5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た。参照123ブロモ2ベンズアルデヒドの合成3ブロモ2ヒドロキシベンズアルデヒドをジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを溶液に添加した。混合物を撹拌しながら、2メトキシエトキシメチルクロライドを滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いで洗浄液が酸性になるまで、5クエン酸溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで残渣から精製して、3ブロモ2ベンズアルデヒドを得た。参照12のように実施するが、3ブロモ5フルオロ2ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、3ブロモ5フルオロ2ベンズアルデヒドを得、3ブロモ5ホルミル4ヒドロキシフェニルアセトニトリルを使用して、3ブロモ5ホルミル4フェニルアセトニトリルを得た。参照12のように実施するが、メチル3ブロモ5ホルミル4ヒドロキシベンゾエートおよびメトキシエトキシメチルクロライドを使用して、メチル3ブロモ5ホルミル4ベンゾエートを無色の油状物質として得、放置すると固化した。参照12のように実施するが、メチル3ブロモ4ヒドロキシフェニルアセテートおよび2メトキシエトキシメチルクロライドを使用して、3ブロモ4フェニルアセテートを得た。参照12のように実施するが、メチル3ブロモ5ホルミル4ヒドロキシフェニルアセテートおよび2メトキシエトキシメチルクロライドを使用して、3ブロモ5ホルミル4フェニルアセテートを得た。参照133ブロモ251Hテトラゾール5イルベンズアルデヒドの合成3ブロモ2ヒドロキシ5ベンズアルデヒドのジクロロメタン溶液をジイソプロピルエチルアミンおよび2メトキシエトキシメチルクロライドで、窒素気流下で処理し、混合物を室温において2時間撹拌した。ジクロロメタンの大半を回転式蒸発するワークアップを実施し、次に酢酸エチルおよび5クエン酸水溶液による通常の抽出ワークアップを実施した。有機抽出層を回収して乾燥し、3ブロモ251Hテトラゾール5イルベンズアルデヒドの位置異性体混合物を油状物質として得た。参照14メチル4ベンジルオキシ3ブロモ5ホルミルベンゾエートの合成メチル3ブロモ5ホルミル4ヒドロキシベンゾエートをアセトンに溶解し、次いでベンジルブロマイドおよび炭酸水素カリウムを添加した。混合物を終夜撹拌し、有機層を水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を残渣から精製して、メチル4ベンジルオキシ3ブロモ5ホルミルベンゾエートを得た。参照15tertブチルカルバメートの合成3アミノメチルブロモベンゼン、ジtertブチルジカルボネート、水酸化ナトリウムの混合物のテトラヒドロフランおよび水溶液を室温において30分間撹拌した。塩化メチレンおよび水による抽出を含むワークアップを実施し、次に乾燥して、tertブチルカルバメートを得た。参照15のように実施するが、3ブロモ4ベンジルアミンおよびジtertブチルジカルボネートを使用して、tertブチル3ブロモ4ベンジルカルバメートを得た。参照16Nアセチル5ブロモ3ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドの合成100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタンに溶解した5ブロモ3ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドを添加し、溶液を激しく撹拌しながら、トリエチルアミンを添加し、次に無水酢酸および触媒量のNNジメチルアミノピリジンを添加した。混合物を1時間撹拌し、蒸発させて濃縮した。残渣を5クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、減圧下濃縮して、Nアセチル5ブロモ3ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た。参照17メチル3ブロモ4ヒドロキシフェニルアセテートの合成3ブロモ4ヒドロキシフェニル酢酸をメタノールに溶解し、溶液を室温において撹拌しながら、塩化オキサリルを添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に取り、溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を回収し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下濃縮してメチル3ブロモ4ヒドロキシフェニルアセテートを金色の油状物質として得た。参照183ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドの調製NHofsloekken、LSkatteboel、ConvenientMethodfortheorthoFormylationofPhenols、ActaChemicaScansinavica、1999年、53巻、p258~262に記載されているように調製した3ブロモ2ヒドロキシベンズアルデヒドをジメチルホルムアミドに溶解し、次いで炭酸セシウムを溶液に滴加した。混合物を30分間撹拌し、次いでヨウ化メチルを添加した。混合物を20時間撹拌し、水に注いだ。生成物をエチルエーテルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3ブロモ2メトキシベンズアルデヒドを得た。3ブロモ2メトキシベンズアルデヒドをメタノール中でトリメチルオルトホルメートと合わせ、次いでクロロスルホン酸を混合物に滴加した。混合物を3時間撹拌し、回転式蒸発で濃縮した。残渣をエチルエーテルおよび5炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して1ブロモ3ジメトキシメチル2メトキシベンゼンを得た。1ブロモ3ジメトキシメチル2メトキシベンゼンを塩化メチレンに溶解し、溶液を0°Cにおいて、激しく撹拌中のクロロスルホン酸に滴加した。次いで、混合物を0°Cにおいて3時間撹拌し、室温において20時間放置した。混合物を氷に少量ずつ注ぐことによって反応を急冷した。生成物をエチルエーテルで抽出し、有機層を冷水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、アンモニアガスの気流で処理した。溶離液としてヘキサン酢酸エチル混合物を使用するフラッシュシリカカラムで生成物を精製して、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。参照17Ntertブチル3ブロモベンゼンスルホンアミドの合成tertブチルアミンおよびトリエチルアミンをジクロロメタンに溶解し、室温においてにおいて撹拌しながら、3ブロモベンゼンスルホニルクロライドを徐々に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させて濃縮した。残渣を5クエン酸および酢酸エチルに取った。有機層を食塩水および水で繰り返し洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、Ntert3ブロモベンゼンスルホンアミドを白色の粉末として得た。参照1823ベンズアルデヒドの合成ビスピナコラートジボロンおよび酢酸カリウムを、3ブロモ2ベンズアルデヒドの撹拌中の無水ジオキサン溶液に添加し、混合物を90°Cにおいて5分間加熱した。混合物に窒素を通気し、次いでジクロロ11ビスフェロセンパラジウムジクロロメタン付加物を添加し、反応を7~8時間還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を5クエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。100酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーで生成物を残渣から精製して、23ベンズアルデヒドを得た。参照18のように実施するが、3ブロモ5フルオロ2ベンズアルデヒドを使用して、5フルオロ23ベンズアルデヒドを得た。参照18のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4フェニルアセトニトリルを使用して、3ホルミル45フェニルアセトニトリルを得た。参照18のように実施するが、Ntertブチル3ブロモベンゼンスルホンアミドおよびビスピナコラートジボロンを使用して、Ntertブチル3ベンゼンスルホンアミドを桃色の結晶として得た。参照18のように実施するが、3ブロモ4メトキシベンゾニトリルおよびビスジボロンを使用して、4メトキシ3ベンゾニトリルを得た。参照18のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4フェニルアセテートおよびビスジボロンを使用して、メチル3ホルミル45フェニルアセテートおよびメチル5ホルミル4フェニルアセテートを21の比で得た。参照18のように実施するが、3ブロモ4メトキシエトキシメトキシベンゾニトリルおよびビスジボロンを使用して、4メトキシエトキシメトキシ3ベンゾニトリルを褐色の粗油状物質として得た。参照191tertブチル33ホルミル62ビスビフェニル3イルメチルウレアの合成参照11と同様に調製した13ブロモ4ベンジル3tertブチルウレア、および参照15と同様に調製した23ベンズアルデヒドの磁気的に撹拌中の混合物に、炭酸カリウムの2M溶液を添加した。混合物に窒素を通気し、次いでテトラキスパラジウムを添加した。混合物を7時間還流し、冷却し、酢酸エチルと5クエン酸の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。有機層を合わせて乾燥し、蒸発させて濃縮した。100酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで生成物を残渣から精製して、1tertブチル33ホルミル62ビスビフェニル3イルメチルウレアを得た。参照19のように実施するが、13ブロモ4ベンジル3tertブチルウレアおよび5フルオロ23ベンズアルデヒドを使用して、1tertブチル35フルオロ3ホルミル62ビスビフェニル3イルメチルウレアを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ2ヒドロキシ5メチルベンズアルデヒドおよびNtertブチル3ベンゼンスルホンアミドを使用して、Ntertブチル3ホルミル25メチルビフェニル3スルホンアミドを得た。参照19のように実施するが、メチル3ブロモ5ホルミル4ベンゾエートおよびNtertブチル3ベンゼンスルホンアミドを使用して、メチル3tertブチルスルファモイル5ホルミル6ビフェニル3カルボキシレートを黄色のガム状物質として得た。参照19のように実施するが、4ベンジルオキシ3ブロモ5ホルミル安息香酸メチルエステルおよび5フルオロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、6ベンジルオキシ5フルオロ5ホルミル2メトキシビフェニル3カルボン酸メチルエステルを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ4フェニルアセテートおよび23溶液を使用して、メチル3ホルミル62ビスビフェニル3イルアセテートを得た。参照19のように実施するが、3ブロモNtertブチル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよびメチル3ホルミル45フェニルアセテートを使用して、5tertブチルスルファモイル5ホルミル2メトキシ6ビフェニル3イルアセテートを得た。LCMSCalcd45153;Obsd47404501。参照19のように実施するが、3ブロモNtertブチル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよびメチル3ホルミル45ベンゾエートを使用して、メチル6ベンジルオキシ5tertブチルスルファモイル5ホルミル2メトキシビフェニル3カルボキシレートを得た。参照19のように実施するが、tertブチルカルバメートおよび4メトキシ3ベンゾニトリルを使用して、tertブチルカルバメートを白色の泡状物質として得た。参照19のように実施するが、3ブロモ2511Hテトラゾール5イルベンズアルデヒドおよび4メトキシエトキシメトキシ3ベンゾニトリルを使用して、3ホルミル625ビフェニル3イルカルボニトリルの位置異性体混合物を得た。参照19のように実施するが、Nアセチル3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよびNtertブチル3ベンゼンスルホンアミドを使用して、NアセチルNtertブチル5ホルミル6メトキシビフェニル33ジスルホンアミドを淡黄色の油状物質として得た。参照19のように実施するが、3ブロモNブチル5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよびNtertブチル3ベンゼンスルホンアミドを使用して、NブチルNtertブチル5ホルミル6メトキシビフェニル33ジスルホンアミドを橙色の油状物質として得た。参照19のように実施するが、2ブロモ6ベンズアルデヒドを使用して、3ホルミル4Ntertブチルビフェニルスルホンアミドを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよび2メトキシベンゼンボロン酸を使用して、5ホルミル62ジメトキシビフェニル3スルホンアミドを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよび3ニトロベンゼンボロン酸を使用して、5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよび3クロロベンゼンボロン酸を使用して、3クロロ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよび3アミノベンゼンボロン酸を使用して、3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよび3ウレイドボロン酸を使用して、5ホルミル6メトキシ3ウレイドビフェニル3スルホンアミドを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよび3メトキシベンゼンボロン酸を使用して、5ホルミル36ジメトキシビフェニル3スルホン酸アミドを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよび3クロロベンゼンボロン酸を使用して、3クロロ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよびベンゼンボロン酸を使用して、5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホン酸アミドを得た。参照19のように実施するが、3ブロモ5ホルミル4メトキシベンゼンスルホンアミドおよび5シアノ2メトキシベンゼンボロン酸を使用して、5シアノ5ホルミル62ジメトキシビフェニル3スルホンアミドを得た。参照19のように実施するが、メチル3ホルミル4ヒドロキシ5ブロモフェニルアセテートおよび2メトキシメトキシ5フルオロフェニルボロン酸を使用して、メチル5フルオロ5ホルミル6ヒドロキシ2メトキシメトキシビフェニル3イルアセテートを黄色の油状物質として得、一晩おいて結晶化させた。参照19のように実施するが、tertブチル3ブロモ4ベンジルカルバメートおよび23ベンズアルデヒドを使用して、tertブチル3ホルミル62ビスビフェニル3イルメチルカルバメートを得た。参照201tertブチル33ホルミル2ヒドロキシ5ビフェニル3イルメチルウレア参照19と同様に調製したtertブチルカルバメートおよびアジドトリブチルスズをトルエンに溶解し、溶液を14時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよび1NHClを用いたワークアップを実施してスラリーを得た。スラリーを回転式蒸発によって乾燥させ、ヘキサンと混ぜた。ろ過して固形物を回収し、臭化水素酸で処理した。混合物を120°Cにおいて14時間還流し、次いで水で希釈した。凍結乾燥によって希釈液を乾燥し、3アミノエチル5ビフェニル2オールを得た。3アミノエチル5ビフェニル2オールをジメチルホルムアミドに溶解し、溶液をトリエチルアミンおよびtertブチルイソシアネートで処理した。混合物を室温において2時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を用いるワークアップを実施し、次に乾燥して、056gの粗1tertブチル32ヒドロキシ5ビフェニル3イルメチルウレアを得た。1tertブチル32ヒドロキシ5ビフェニル3イルメチルウレアをクロロホルムと水酸化ナトリウムの混合液に溶解し、混合液を5日間還流した。1N塩酸および酢酸エチルを用いて混合液にワークアップを実施した。若干量の固形物が溶液から沈殿し、ろ過して、乾燥した。抽出した有機層を乾燥し、上記の固形物と合わせて1tertブチル33ホルミル2ヒドロキシ5ビフェニル3イルメチルウレアを、出発物質対生成物が31の混合物として得た。参照21N5ホルミル62ジメトキシビフェニルスルホンアミドの合成参照19と同様に調製した5ホルミル62ジメトキシビフェニル3スルホンアミドを、トリエチルアミンおよび4ジメチルアミノピリジンと共に塩化メチレンに溶解し、次いで3フェニルプロピオニルクロライドを溶液に滴加した。混合物を12時間撹拌し、真空下回転式蒸発によって濃縮した。残渣を酢酸エチルと5クエン酸水溶液に分配し、有機層を分離して、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空下濃縮して、N5ホルミル62ジメトキシビフェニルスルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドおよび3フェニルプロピオニルクロライドを使用して、N3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドおよび塩化アセチルを使用して、Nアセチル5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドおよび塩化アセチルを使用して、Nアセチル3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドおよび塩化ベンゾイルを使用して、Nベンゾイル5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドおよび4フェニルブチリルクロライドを使用して、5ホルミル6メトキシ3ニトロNビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドおよび2フェニルアセチルクロライドを使用して、5ホルミル6メトキシ3ニトロNビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドおよびフェニルブチリルクロライドを使用して、3アミノ5ホルミル6メトキシNビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドおよび3プロアノイルクロライドを使用して、N3プロパノイル5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドおよび塩化ベンゾイルを使用して、Nベンゾイル3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル6メトキシ3ウレイドビフェニル3スルホンアミドおよび2フェニルアセチルクロライドを使用して、5ホルミル6メトキシN3ウレイドビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル62ジメトキシビフェニル3スルホンアミドおよび3フェニルプロピオニルクロライドを使用して、5ホルミル62ジメトキシNビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、3クロロ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドおよび3フェニルプロパノイルクロライドを使用して、3クロロ5ホルミル6メトキシNビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドおよび3フェニルプロパノイルクロライドを使用して、5ホルミル6メトキシNビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル6メトキシ3ニトロビフェニル3スルホンアミドおよび3ピリジン3イルプロパノイルクロライドを使用して、5ホルミル6メトキシ3ニトロNビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドおよび3ピリジン3イルプロパノイルクロライドを使用して、3アミノ5ホルミル6メトキシNビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、5ホルミル6メトキシ3ウレイドビフェニル3スルホンアミドおよび3ピリジン3イルプロパノイルクロライドを使用して、5ホルミル6メトキシN3ウレイドビフェニル3スルホンアミドを得た。参照21のように実施するが、3アミノ5ホルミル6メトキシビフェニル3スルホンアミドおよび3ピペリジン3イルプロパノイルクロライドを使用して、3アミノ5ホルミル6メトキシNビフェニル3スルホンアミドを得た。参照22N5ホルミル62ジヒドロキシビフェニル3スルホンアミドの合成N5ホルミル62ジメトキシビフェニルスルホンアミドを塩化メチレンに溶解し、溶液を撹拌しながら、三臭化ホウ素を添加した。混合物を36時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を5炭酸水素ナトリウム水溶液と共に振とうした。混合物を、5クエン酸水溶液でpH3に酸性化した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で最小容量に濃縮した。残渣を、ヘキサン酢酸エチルを使用して、短いシリカカラムに通して、N5ホルミル62ジヒドロキシビフェニル3スルホンアミドを得た。MSfound4241、4262、calc42509。参照22のように実施するが、3ブロモ4メトキシフェニル酢酸および三臭化ボロンを使用して、3ブロモ4ヒドロキシフェニル酢酸を得た。参照23562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル酢酸参照8と同様に調製したメチル5tertブチルスルファモイル5ホルミル2メトキシ6ビフェニル3イル酢酸をメタノールに溶解し、溶液に34ジアミノベンズアミジンHClおよび14ベンゾキノンを添加した。混合物を2時間還流し、次いで蒸発させて濃縮した。この残渣をトリフルオロ酢酸に取り、混合物を1時間撹拌した。蒸発させ、吸引することによって紫色の非晶質残渣が得られた。塩酸ピリジンを添加し、反応混合物を180°Cにおいて30分間加熱した。混合物を冷却し、得られた固形物を20mLの分取hplc試料溶媒に溶解した。生成物を分取hplcで精製した。純粋な生成物を含有する分画を回収し、凍結乾燥して、562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル酢酸を得た。参照23のように実施するが、3tertブチルスルファモイル5ホルミル6ビフェニル3カルボン酸メチルエステルおよび34ジアミノベンズアミジン塩酸塩を使用して、56ヒドロキシ3スルファモイルビフェニル3カルボン酸塩酸塩を褐色の固体として得た。参照23のように実施するが、6ベンジルオキシ5フルオロ5ホルミル2メトキシビフェニル3カルボン酸メチルエステルおよび34ジアミノベンズアミジン塩酸塩を使用して、55フルオロ62ジヒドロキシビフェニル3カルボン酸を得た。参照23のように実施するが、メチル5フルオロ5ホルミル6ヒドロキシ2メトキシメトキシビフェニル3イルアセテートおよび34ジアミノベンズアミジン塩酸塩を使用して、35フルオロ62ジヒドロキシビフェニル2イル酢酸を得た。実施例121Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジン塩酸塩の合成参照19と同様に調製した1tertブチル33ホルミル62ビスビフェニル3イルメチルウレア、ジアミノベンズアミジン塩酸塩および14ベンゾキノンをメタノール中で合わせて、混合物を60°Cにおいて加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、2522ビスビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを得た。2522ビスビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを4M塩酸のジオキサン溶液に溶解し、溶液を室温において1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を純トリフルオロ酢酸に溶解した。溶液を室温において8時間撹拌し、次いで蒸発させて濃縮した。逆相分取HPLCで生成物を残渣から精製して、21Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例1のように実施するが、1tertブチル35フルオロ3ホルミル62ビスビフェニル3イルメチルウレアを使用して、21Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例1のように実施するが、3ホルミル45フェニルアセトニトリルおよび13ブロモ4ベンジル3tertブチルウレアを使用して、21Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例1のように実施するが、Ntertブチル3ホルミル25メチルビフェニル3スルホンアミドを使用して、21Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジン塩酸塩を得た。実施例1のように実施するが、1tertブチル33ホルミル2ヒドロキシ5ビフェニル3イルメチルウレアを使用して、22ヒドロキシ53ウレイドメチルビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを褐色の固体として得た。LCMScalcd46848;obsvd4691、4672。実施例256ヒドロキシNジメチル3スルファモイルビフェニル3カルボキサミド塩酸塩の合成参照23と同様に調製した56ヒドロキシ3スルファモイルビフェニル3カルボン酸塩酸塩、トリエチルアミン、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびSピロリジン2カルボキサミドの無水ジメチルホルムアミド溶液を周囲温度において21時間撹拌し、次いで、各試薬の半分の当量を反応混合物に添加した。反応混合物を28時間撹拌し、次いで濃縮した。逆相分取HPLCによってジメチルアミド副産物を残渣から精製した。生成物を含有する分画を凍結乾燥して濃縮して、56ヒドロキシNジメチル3スルファモイルビフェニル3カルボキサミド塩酸塩を黄褐色の固体として得た。実施例32522ジヒドロキシ5フルオロビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジン塩酸塩の合成参照23と同様に調製した55フルオロ62ジヒドロキシビフェニル3カルボン酸をジメチルホルムアミドに溶解し、次いでSピロリジン2カルボキサミドおよびベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを溶液に添加した。トリエチルアミンを添加し、混合物を24時間撹拌し、次いで濃縮した。逆相HPLCによって生成物を残渣から精製して155フルオロ62ジヒドロキシビフェニル3カルボニルピロリジン2カルボキサミド塩酸塩を黄色の粉末として得た。実施例4155フルオロ62ジヒドロキシビフェニル3カルボニル4Rヒドロキシピロリジン2Sカルボン酸塩酸塩の合成参照23と同様に調製した55フルオロ62ジヒドロキシビフェニル3カルボン酸をNNジメチルホルムアミドに溶解し、次いでメチルトランス4ヒドロキシピロリジン2カルボキシレートおよび234トリメチルピリジンを溶液に添加した。混合物を0°Cに冷却し、O1233テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを添加した。混合物を0°Cにおいて1時間撹拌し、次いで室温において20時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を05N塩酸にとった。混合物を80°Cまで加熱し、5時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLCで生成物を残渣から精製して、155フルオロ62ジヒドロキシビフェニル3カルボニル4Rヒドロキシピロリジン2Sカルボン酸塩酸塩を黄色の粉末として得た。実施例555フルオロ62ジヒドロキシNピリジン4イルメチルビフェニル3カルボキサミド塩酸塩の合成参照23と同様に調製した55フルオロ62ジヒドロキシビフェニル3カルボン酸塩酸塩、O1233テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート一水和物、およびエチルカルボジイミド塩酸塩を無水NNジメチルホルムアミドに溶解した。混合物を室温において1時間撹拌し、次いで4アミノメチルピリジンを混合物に添加した。混合物を周囲温度において18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮してガム状物質を得た。残渣を5アセトニトリル9520mM塩酸に溶解し、生成物を分取C18逆相HPLC5フルオロ62ジヒドロキシNピリジン4イルメチルビフェニル3カルボキサミド塩酸塩を黄褐色の粉末として得た。実施例62362ジヒドロキシビフェニル3イルアセタミドの合成参照19と同様に調製したメチル3ホルミル62ビスビフェニル3イルアセテートをメタノールに溶解し、溶液に34ジアミノベンズアミジン塩酸塩および14ベンゾキノンを添加した。混合物を3時間還流し、次いで蒸発させて濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、4M塩酸のジオキサン溶液で処理した。溶液を2時間撹拌し、次いで蒸発させて濃縮した。残渣をアンモニアのメタノール溶液に溶解した。溶液を密封チューブに移して、撹拌しながら60°Cにおいて2日間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。分取hplcアセトニトリルにより生成物を残渣から精製した。生成物を含有する望ましい分画をプールして、蒸発させて濃縮して、2362ジヒドロキシビフェニル3イルアセタミドを得た。実施例723アミノメチルビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンの合成3ホルミル6251Hテトラゾール5イルビフェニル3イルカルボニトリル、34ジアミノベンズアミジン塩酸塩および14ベンゾキノンをメタノール中で合わせて、混合物を4時間還流した。4M塩酸のジオキサン溶液を混合物に添加し、室温において14時間撹拌を継続した。混合物を蒸発させて濃縮した。高真空下で残渣を乾燥し、次いでメタノールに溶解した。10Pearlman触媒を使用して溶液を水素化した。ろ過し、乾燥して、23アミノメチルビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを粗生成物として得た。LCMScalcd44117、obsrvd4422、4402。実施例823ウレイドメチルビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンの合成実施例7と同様に調製した23アミノメチルビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンをメタノールに溶解した。溶液をトリエチルアミンで処理し、次いでシアン化カリウムを3回に分けて1時間かけて添加した。1N塩酸を添加し、混合物を50°Cにおいて3日間撹拌した。乾燥して、粗生成物を得、逆相HPLCで精製して、23ウレイドメチルビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを褐色の固体として得た。LCMScalcd48447、obsrvd4851、4831。実施例921Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンの合成参照19と同様に調製したNアセチルNtertブチル5ホルミル6メトキシビフェニル33ジスルホンアミドをジクロロメタンに溶解した。溶液に5分間窒素を通気し、次いで三臭化ホウ素を添加した。混合物を室温において1時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させて濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を純酢酸エチルを用いて短いシリカプラグに通して、Nアセチル5ホルミル6ヒドロキシビフェニル33ジスルホンアミドを無色の油状物質として得た。Nアセチル5ホルミル6ヒドロキシビフェニル33ジスルホンアミドをメタノールに溶解し、室温において撹拌した。34ジアミノベンズアミジン塩酸塩および14ベンゾキノンを溶液に添加し、混合物を1時間還流した。減圧下回転式蒸発によって溶媒を除去し、残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、逆相HPLCで精製して、21Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを黄色の非晶質粉末として得た。実施例9と同様に実施するが、NブチルNtertブチル5ホルミル6メトキシビフェニル33ジスルホンアミドを使用して、21Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを得た。実施例9と同様に実施するが、純TFAに溶解し、終夜撹拌した3ホルミル4Ntertブチルビフェニルスルホンアミドを使用して、3ホルミル4ヒドロキシビフェニル3スルホン酸アミドを得、これを21Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンに変換した。実施例10222ジヒドロキシ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンの合成参照22と同様に調製したN5ホルミル62ジヒドロキシビフェニル3スルホンアミド、34ジアミノベンズアミジン塩酸塩およびベンゾキノンをエタノールアミン中で合わせて、混合物を1時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて、生成物を逆相HPLCで残渣から精製して、222ジヒドロキシ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを得た。実施例10と同様に実施するが、5ホルミル6メトキシ3ニトロNビフェニル3スルホンアミドを使用して、22ヒドロキシ3ニトロ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジン、化合物115を得た。MSfound6000、5976、calc59816。実施例10と同様に実施するが、5ホルミル6ヒドロキシ3ニトロNビフェニル3スルホンアミドを使用して、22ヒドロキシ3ニトロ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを得た。MSfound5864、5843、calc58514。実施例10と同様に実施するが、3アミノ5ホルミル6ヒドロキシNビフェニル3スルホンアミドを使用して、23アミノ2ヒドロキシ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを得た。MSfound5562、5543、calc55517。実施例1123アミノ2ヒドロキシ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンの合成実施例10と同様に調製した22ヒドロキシ3ニトロ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンをメタノールに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液を溶液に添加した。混合物を粉末状の鉄と共に5~10分加熱し、セライトでろ過し、減圧下濃縮した。逆相HPLCで生成物を残渣から精製して、23アミノ2ヒドロキシ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを得た。MSfound5693、5674、calc56819実施例1222ヒドロキシ53ウレイドビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンの合成実施例10と同様に調製した23アミノ2ヒドロキシ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを、メタノールと水の混合液に溶解し、次いでトリエチルアミンを添加して溶液をpH9にした。混合物をシアン化カリウムと共に40°Cにおいて12時間加熱し、減圧下蒸発させて濃縮し、粗生成物を逆相HPLCで精製して、22ヒドロキシ53ウレイドビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを得た。MSfound5995、5997、calc59817。実施例1323アミノ2ヒドロキシ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンの合成実施例10と同様に調製した22ヒドロキシ3ニトロ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンをトリフルオロ酢酸に溶解し、溶液を50psiにおいてPtO2触媒で12時間水素化した。混合物を真空下濃縮し、生成物を逆相HPLCで残渣から精製して、23アミノ2ヒドロキシ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを得た。MSfound5624、5606、calc56122。実施例142の合成参照19と同様に調製した5シアノ5ホルミル62ジメトキシビフェニル3スルホン酸アミドを塩酸ピリジンと共に185°Cにおいて2時間加熱した。溶解物を1N塩酸に溶解し、溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、34ジアミノベンズアミジン塩酸塩およびベンゾキノンと共にメタノールに溶解した。混合物を4時間加熱し、濃縮した。残渣をエチルエーテルで洗浄し、次いでメタノールと1N塩酸の21混合液に溶解した。溶液を大気圧においてPearlman触媒で2時間水素化した。混合物および母液を減圧下蒸発させて濃縮した。残渣をメタノールと水の21混合液に溶解し、トリエチルアミンを添加して溶液をpH10にした。混合物をシアン化カリウムと共に40~50°Cにおいて16時間加熱し、蒸発させて濃縮した。生成物を逆相HPLCで残渣から精製して、2を得た。実施例15255フルオロ62ジヒドロキシビフェニル3イルNアセタミドの合成参照9と同様に調製した35フルオロ62ジヒドロキシビフェニル2イル酢酸をジメチルホルムアミドに溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン、2アミノエタノールおよびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを溶液に添加した。混合物を1時間撹拌し、真空下濃縮した。生成物を逆相HPLCで残渣から精製して、255フルオロ62ジヒドロキシビフェニル3イルNアセタミドを灰白色の固体として得た。LCMScalcd46347、obsrvd4642、4624。実施例15と同様に実施するが、2アミノプロパン13ジオールを使用して、222ジヒドロキシ5フルオロ5ビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを灰白色の固体として得た。LCMScalcd49349、obsrvd4941、4923。実施例16N362ジヒドロキシビフェニル3イルメチル2ヒドロキシアセタミドの合成tertブチル3ホルミル62ビスビフェニル3イルメチルカルバメートをメタノールに溶解し、溶液を塩酸ジアミノベンズアミジンおよび14ベンゾキノンで処理した。混合物を3時間還流し、蒸発させて濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、塩酸を溶液に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物を分取HPLCによって粗物質から精製して、21Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンを得た。21Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジンをジメチルホルムアミドに溶解し、トリエチルアミンおよび25ジオキソピリジン1イルアセトキシアセテートを溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、蒸発させて濃縮した。残渣をメタノールおよび炭酸カリウムと合わせて、混合物を1時間撹拌した。反応混合物をpH~3に酸性化し、次いで蒸発させて濃縮した。残渣をで調製して、N362ジヒドロキシビフェニル3イルメチル2ヒドロキシアセタミドを得た。実施例172562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド参照9と同様に調製した562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イル酢酸を乾燥NNジメチルホルムアミドに溶解し、溶液をONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび234トリメチルピリジンで処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで4モルホリンを添加した。反応が完了するまで混合物を撹拌し、次いで1N塩酸でpH~3にした。溶媒を30°Cにおいて蒸発させて、油状の残渣を得た。次いで、粗アミドを230で調製して、溶媒を凍結乾燥して、2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミドを得た。実施例17と同様に実施するが、参照4と同様に調製したリチウム2アミノエタンスルホネートを高温のジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミン中で使用して、22562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノエタンスルホン酸を得た。実施例17と同様に実施するが、参照5と同様に調製したtertブチル6アミノ2tertブトキシカルボニルアミノヘキサノエートを使用して、2アミノ62562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノヘキサン酸を得た。実施例17と同様に実施するが、1メチルピペラジンおよびトリエチルアミンを使用して、222ジヒドロキシ522オキソエチル5スルファモイルビフェニル3イル1Hベンゾイミダゾール5カルボキサミジン、化合物113を得た。実施例17と同様に実施するが、80°Cに加熱し、反応混合物に滴加したジメチルスルホキシドとトリエチルアミンの混合液中でトリメチルアンモニウムクロライドを使用して、62ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノエチルトリメチルアンモニウム、化合物105を得た。実施例17と同様に実施するが、参照10と同様に調製した562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボン酸を使用して、N562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボキサミド、化合物110を黄色の固体として得た。実施例17と同様に実施するが、参照10と同様に調製した562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボン酸、および参照4と同様に調製したリチウム2アミノエタンスルホネートを使用して、2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3カルボニルアミノエタンスルホン酸、化合物111を黄色の固体として得た。本明細書に記載する実施例に提供されている類似の方法によって実施して以下を得た:2S2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノスクシンアミド酸塩酸塩、化合物121、;2R2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノコハク酸、化合物123、;12562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルピロリジン2Rカルボキサミド、化合物124、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセタミド、化合物126、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNNジメチルアセタミド、化合物127、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド、化合物128、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド、化合物131、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド、化合物132、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルN22エトキシエチルアセタミド、化合物134、LCMScalcd63925、obsrvd6406、63852562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド、化合物135、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド、化合物136、LCMScalcd64265、Obsd6434、6413。;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルNアセタミド、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNアセタミド、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルNメチルアセタミド、;2S2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルアセチルアミノスクシンアミド、;2562ジヒドロキシ5スルファモイルビフェニル3イルN32エトキシプロピルアセタミド塩酸塩、;362ジヒドロキシビフェニル3カルボキシアミド、質量:Observedmz417Calculatedmz416;および21Hピロロ32bピリジン5カルボキサミジン、質量:Observedmz402Calculatedmz401。生物学的実施例実施例1インビトロにおける第VIIa因子阻害剤アッセイ法ヒト第VIIa因子の混合物および被験化合物をアッセイ培地;CaCl2、5mM;Tween20、005;DadeInnovin組織因子中で室温において30分間インキュベーションした。次に、基質500μMのCH3SO2DChaButArgpNAを添加して反応を開始させた。発色基質の加水分解を405nmにおいて分光学的に5分間追跡した。動態解析プログラムによって反応の進行から算出される初速の測定値を使用して、みかけの阻害定数を求めた。上記のアッセイで試験した本発明の化合物は第VIIa因子の阻害を示した。実施例2インビトロにおける第Xa因子阻害剤アッセイ法ヒト第Xa因子の混合物および被験化合物をアッセイ培地;NaCl、150mM;CaCl2、5mM;Tween20、005;EDTA、1mM;およびジメチルスルホキシド、10を含む中で室温において30分間インキュベーションした。次に、基質500μMのCH3CO2DChaGlyArgpNAを添加して反応を開始させた。発色基質の加水分解を分光学的に5分間追跡した。標準的な数学的方法を使用して、酵素反応進行曲線から、みかけの阻害定数を算出した。上記のアッセイで試験した本発明の化合物は第Xa因子の阻害を示した。実施例3薬理動態アッセイ法発送前にヘパリン食塩水PVPロックで充填した頚静脈カテーテルを予めインプラントしたラットをCharlesRiverから購入した。3匹のラットを各試験において選択し、秤量し、被験化合物を尾静脈注射により注入した。任意の残留被験化合物を保持し、後の解析のために70°Cで保存した。血液試料各々025mLを、120時間かけて特定の時点で留置カテーテルから回収した。カテーテルを毎回回収した後に直ちに生理的食塩水で流し、回収から各々8時間後、24時間後、および48時間後にヘパリン化食塩水で充填した。カテーテルが失敗した場合には、血液試料を適切な時点でイソフルラン麻酔下で眼窩後洞を介して回収した。血液試料を、05mlのミクロテイナーMicrotainer登録商標チューブリチウムヘパリンに入れ、穏やかに振とうし、湿潤氷上で保存した。試料を10分間2400rpmで冷却遠心機で遠心分離した。各チューブからの血漿試料01mLを05mLのUnisonポリプロピレンバイアルSun500210に移し、70°CでLCMSMSによる後の解析のために保存した。実施例4インビトロでの凝固アッセイ法凝固アッセイ法、活性化部分トロンボプラスチン時間aPTT、およびプロトロンビン時間PTを、HougieC、HematologyWilliamsWJ、BeutlerB、ErslevAJ、およびLichtmanMA編、p17661770、McGrawHill、ニューヨークに記載の手順に基づいて実施した。簡潔には、アッセイ法は、正常なヒトクエン酸化した血漿を使用して実施し、37°Cで凝固計Electra800で調製業者の指示に従って実施したMedicalLaboratoryAutomationPleasantville、ニューヨーク。装置は、阻害剤を含む試料についての凝固時間を回収する直前に血漿を用いて較正した。aPTTおよびPT倍加濃度を、阻害剤用量応答曲線を、改変形のHill式に当てはめることにより計算した。薬学的組成物実施例以下は、式Iの化合物を含む代表的な薬学的製剤である。錠剤製剤以下の成分をよく混合し、単一の分割錠に圧縮する。カプセル製剤以下の成分をよく混合し、硬殻ゼラチンカプセルにのせる。懸濁製剤以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。注射製剤以下の成分を混合して、注射製剤を形成する。水を除く前記の全ての成分を合わせ、攪拌しながら60~70°Cまで加熱する。その後、60°Cの十分量の水を激しく攪拌しながら加え、成分を乳化し、その後、水を適量加えて100gとする。坐剤製剤合計重量25gの坐剤を、本発明の化合物をWitepsolH15飽和植物脂肪酸のトリグリセリド;RichesNelsonInc、ニューヨークと混合することにより調製し、以下の組成を有する:本発明の化合物500mgWitepsolH15残り前記発明は、説明と例により明瞭化および理解のために幾分詳細に記載した。当業者には、変更および改変を、添付の特許請求の範囲内で実践し得ることが明らかである。それ故、前記は、説明のためであり、限定するものではない。それ故、本発明の範囲は、前記の説明を参照して決定すべきではなく、代わりに、このような特許請求の範囲が権利を与える均等物の完全な範囲と共に、添付の特許請求の範囲を参照して決定すべきである。