式I式中、AはNまたはCR4aであり;R1はH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C2-C8アルケニル;C2-C8アルキニル;C3-C10シクロアルキル;C5-C10シクロアルケニル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;ハロゲン;SO2NR8R9;SO2R10;S-場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;S-C6-C14アリール;CN;NR11R12;CNR13R14;NR13SO2R15;NR13CR15、CO2R15、--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R2はC1-C4ハロアルキルであり;R3およびR4aは各々独立してHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルであり;R4はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルであり;R5は-m-NR17R18、-m-OR’;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;--CO2R15;--C6-C14アリールまたは-3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該--C6-C14アリールおよび--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C3-C10シクロアルキル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、--C6-C14アリールおよび--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR6はHであり、R5は-m-NR17R18、-m-OR’、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;--C6-C14アリール;--3~14員ヘテロ環基;または--CO2R15であり、ここで、--C6-C14アリール基および--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR4およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって3~8員炭素環式環系を形成し;またはR4およびR5は一体となってオキソ基を形成し、R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR4およびR5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R’はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルであり;mは0、1、2または3であり;R8、R11、R13およびR17は各々独立してH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキルまたは--C3-C8シクロアルキルであり;R9、R10、R12、R14、R15、R16およびR18は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C2-C8アルケニル;C2-C8アルキニル;C3-C10シクロアルキル;C5-C10シクロアルケニル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR8およびR9、R11およびR12、R13およびR14およびR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4~14員ヘテロ環基を形成してよく;Zは独立してOH、アリール、O-アリール、ベンジル、O-ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ、NR18R21、NR19R21、R21、NR18CR21、CNR19R21、NR18CNR19R21、NR18COR19、NR19R21、COR19、CR19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3~14員ヘテロ環基であり;R19およびR21は各々独立してH;C1-C8アルキル;C3-C8シクロアルキル;C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール;-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-アリールン;および-O-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいであり;ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1-C4アルコキシ、CNH2、CNHC1-C6アルキルまたはCN2で置換されていてよく;またはR19およびR21はそれらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基;S2-アリール;S2-C1-C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ;およびCOC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよい。の化合物またはその薬学的に許容される塩。AがCR4aである、請求項1に記載の化合物。R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;ハロゲン;NR11R12、C6-C14アリール;または--5~6員ヘテロ環基であり、ここで、該アリール基およびヘテロ環基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、請求項1または2に記載の化合物。R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;またはハロゲンである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。R1がアリールであり、ここで、アリールが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。R2がCF3である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。R4がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルであり;R5が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;-m-NR17R18、-m-OR’;または--3~14員ヘテロ環基であり、ここで、該アリールヘテロシクリル基が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;または--C6-C14アリールであり、ここで、該アリールが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR4およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって3~6員炭素環式環系を形成し;またはR5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;mが0または1であり;R17およびR18が各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。AがCR4aであり;R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシであり;R2がCF3であり;R3がH、CH3またはCF3であり;R4がHまたはMeであり;R4aがHであり;R5が-NR17R18またはOHであり;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。式II式中、AはNまたはCR4aであり;RaはHまたはC1-C4アルキルであり;R1は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;ハロゲン;NR11R12、C6-C14アリール;または--5~6員ヘテロ環基であり、ここで、該アリール基およびヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R3はHまたはCH3であり;R101はである。により表される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容される塩。医薬として使用する、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜水和に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。炎症性または閉塞性気道疾患の処置にまたは粘膜水和に使用するための医薬の製造における、請求項1~9のいずれかに記載の化合物の使用。請求項1~9のいずれかに記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。請求項1~9のいずれかに記載の化合物を含む第一活性剤および浸透物質、ENaCブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤剤、抗生物質およびDNase医薬物質から選択される第二活性剤を含み、ここで、第一および第二活性剤が同一または異なる医薬組成物にあってよい、組合せ剤。少なくとも1種の請求項1~9のいずれかに記載の化合物の有効量を、処置を必要とする対象に投与することを含む、CFTR仲介状態または疾患の処置方法。一般的条件:マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してLC-MS系で行った。これらは、Agilent1100HPLC/MicromassPlatform質量分光計組合せまたはWatersAcquityUPLCとSQD質量分光計であった。MHは、モノアイソトピック分子量を言う。NMRスペクトルを、ICONNMRを使用して、オープンアクセスBrukerAVANCE400NMR分光計で行った。スペクトルを298Kで測定し、溶媒ピークを使用して参照した。光学回転を、589nmおよび546nmで、光学活性AA-1000旋光計を21°Cで使用して測定した。次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定するものと解釈すべきではない。温度は摂氏度で示す。他に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約15mmHg~100mmHgで行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、MS、IRおよびNMRにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。特に定義しないとき、その用語は、一般的に受け入れられている意味を有する。次の実施例について、好ましい態様の化合物をここに記載の方法、または当分野で既知の他の方法を使用して合成した。好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適切であるとき、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質を商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩類を化合物から既知塩形態成法により製造してよい。好ましい態様の有機化合物が互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造は一つの可能な互変異性形態しか示していないが、好ましい態様は記載の構造の全ての互変異性形態を包含すると理解すべきである。特記しない限り、分析的HPLC条件は次の通りである:方法10minLCv001カラム:WatersBEHC18100×21mm、17μmカラム温度:50°C溶離剤:A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも01TFA含有流速:07ml/分勾配:025分間5B;5~95Bを775分間、100分間95B方法10minLCv002カラム:WatersBEHC1850×21mm、17μmカラム温度:50°C溶離剤:A:H2O、B:メタノール、両方とも01TFA含有流速:08ml/分勾配:020分間5B;5~95Bを780分間、100分間95B方法10minLCv003カラム:WatersBEHC1850×21mm、17μmカラム温度:50°C溶離剤:A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも01TFA含有流速:08ml/分勾配:020分間5B;5~95Bを780分間、100分間95B方法2minLCv001カラム:WatersBEHC18100×21mm、17μmカラム温度:50°C溶離剤:A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも01TFA含有流速:07ml/分勾配:025分間5B;5~95Bを100分間、025分間95B方法2minLCv002カラム:WatersBEHC1850×21mm、17μmカラム温度:50°C溶離剤:A:H2O、B:メタノール、両方とも01TFA含有流速:08ml/分勾配:020分間5B;5~95Bを130分間、025分間95B方法2minLCv003カラム:WatersBEHC1850×21mm、17μmカラム温度:50°C溶離剤:A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも01TFA含有流速:08ml/分勾配:020分間5B;5~95Bを130分間、025分間95B方法10minC18カラム:GeminiC18100×3mm、3ミクロンカラム温度:50°C溶離剤:A:H2O、B:メタノール、01ギ酸流速:1ml/分勾配:000分間0B、1000分間95B方法AD25IPADEA移動相:25イソプロパノール01v/vDEA/75CO2カラム:ChiralpakADH、250×10mmid、5μm検出:220nmでのUV流速:10ml/分本発明の実施例化合物は次のものを含む最終化合物の製造実施例103-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸、3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチル-プロパン-2-オール塩酸塩およびHATUをDMFに溶解し、RTで2分間撹拌した。4-メチルモルホリンを添加し、撹拌をRTで3時間続けた。反応混合物氷/水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、薄褐色油状物として得た。油状物をCHCl3に溶解し、イソヘキサン:EtOAcで溶出する24gISCOカラムに充填して、表題生成物を得た;LCMSRt146分MH4101方法2minLCv0021HNMRδ83077272962836834712419FNMRδ62718048。次の表の実施例に記載の化合物を、実施例1に準じる方法で、適当な出発化合物およびアミンから製造した。一エナンチオマーをキラルアミン類を使用して製造し、または生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにより分割した。出発化合物およびアミン類の製造は、それらが市販されていない限り、中間体の章に記載する。いくつかの反応で、DIPEAまたはTEAを4-メチルモルホリンの代わりに使用してよい。実施例2および3これらの化合物、すなわち、3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドおよび3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドを、3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドの次の条件を条件で超臨界クロマトグラフィーを使用するキラル分割により製造する:移動相:12イソプロパノール01DEA/88CO2カラム:ChiralpakOJH、250×10mmid、5μm検出:220nmでのUV流速:10ml/分サンプル濃度:5mlEtOH中347mg。注入量:50μl実施例2:最初に溶出したピーク:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド。LCMSRt497分MH41014122。1HNMRδ83077272962836834712419FNMRd62708047589nmでの光学回転α21D144°。実施例3:二番目に溶出したピーク:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド。LCMSRt494分MH4121。1HNMRδ83077272962836834712419FNMRd62708048。この化合物の立体化学をX線結晶学により確認した。実施例4、5および6この化合物、すなわち、3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドを、次の方法に従い製造した:3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸および3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩を含むNMP溶液をHATUで処理し、DIPEAを1時間かけて滴下した。さらに1時間撹拌後、反応混合物を水およびEtOAcに注いだ。水相を5MHClで酸性化し、層を分離した。有機部分を2MNaOH、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体として得た。固体を0~50EtOAcのイソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、ラセミ体である3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドを黄色固体として得た;1HNMRδ8377676239373512。LCMSRt124minMSmz3624MH方法2minLCv003。ラセミ体の超臨界クロマトグラフィーによるキラル分割を次の条件で行い、下に記載する化合物を得た:移動相:122-プロパノール01DEA/50CO2カラム:ChiralcelODH、250×10mmid、5μm検出:220nmでのUV流速:10ml/分サンプル濃度:30mlEtOH中35g注入量:100μl実施例5および6はエナンチオマーである。実施例5:最初に溶出したピークRt=730分。3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド:1HNMRδ8376666239363513LCMSRt115minsMH3624。589nmでの光学回転α21D-2083°。この化合物の立体化学をX線結晶学により確認した。実施例6:二番目に溶出したピークRt=829分。3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド1HNMRδ8376666239363513LCMSRt115分MH3624。別法として、実施例5の化合物を次の方法に従い製造し得る:3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸および-3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩のNMP溶液にHATUを添加し、DIPEAを~1時間かけて滴下した。室温で30分間撹拌後、混合物をEtOAcに添加し、1MNaOH、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を暗褐色油状物として得た。1~25のEtOAcのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、黄色油状物を得た。油状物をイソヘキサン/DCMから再結晶して、3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドを結晶性固体として得た;1HNMRδ828766667627391365345124。19FNMR6258ppm8043ppm実施例73-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド、4-フルオロフェニルボロン酸および11’-ビスフェロセンパラジウムジクロライドを含む混合物をTHFおよび1MCs2CO3に懸濁した。バイアルにN2を通し、密閉し、160°Cでマイクロ波照射を使用して15分間加熱した。混合物をEtOAcおよび水に分配した。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、セライトで濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をDMSOに溶解し、MeCN/水/01TFA溶離剤を使用する質量分析LCMSで精製して、浄化した生成物を得た。MeCN/水/01TFA溶液として得た生成物フラクションをEtOAcに注ぎ、飽和NaHCO3で洗浄して、生成物を遊離塩基とした。有機部分を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を薄オレンジ色結晶性固体として得た;1HNMRδ847774972972622368344122LCMSRt441分MH426。実施例83-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドこの化合物を3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドから、実施例8に準じて製造した。1HNMRδ842777573721624368344122LCMSRt439分MH426。実施例9および103-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドのエナンチオマーを3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸および3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩から実施例1に準じて製造し、超臨界クロマトグラフィーを使用してキラル分割することにより分離した:実施例9:最初に溶出したピーク。3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドのエナンチオマー1:1HNMRδ838783778760754739625371348126LCMSRt165分MH476。実施例10:二番目に溶出したピーク。3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドのエナンチオマー2。1HNMRδ838783778760754739625371348126LCMSRt165分MH4761。実施例113-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド撹拌中の3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドおよび4-フルオロフェニルボロン酸のトルエン:EtOHの2:1混合物中の懸濁液に、窒素下、2MNa2CO3、PdCl2CH2Cl2付加物を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射を使用して140°Cで1時間加熱し、RTに冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、セライトで濾過し、乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物/固体を得た。MeOH/DCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物/固体を得た。これを500mgIsoluteSi-TMTカートリッジを通し、30MeOH/DCMで溶出して、黄色油状物/固体を得た。粗生成物を真空で乾燥させ、~05mlDCM中にスラリー化した。得られた懸濁物を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、表題化合物を明黄色/褐色泡状固体として得た;LCMSRt530分MH372。1HNMRδ829769749729722463324108。実施例123-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド工程1:3--6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドこの化合物を3--6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸および3-アミノ-111-トリフルオロプロパン-2-オールから、実施例1に準じて製造した;LCMSRt150分MH426。工程2:3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド3--6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドをEtOHおよび水に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン、TEAを添加し、混合物を一夜加熱還流した。ARTに冷却後、混合物をMeOH;水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た;LCMSRt420分MH34821HNMRδ84776666865142742039336435834433719FNMRd62677705TraceTFA。実施例145-アミノ-6’-メチル-3-トリフルオロメチル-23’ビピリジニル-6-カルボン酸-アミドこの化合物を3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドおよび2-メチルピリジン-5-ボロン酸から、実施例8に準じて製造した。LCMSRt128分477MH1HNMRδ850785769740400262。実施例155-アミノ-6’-メチル-3-トリフルオロメチル-23’ビピリジニル-6-カルボン酸-アミドこの化合物を、5-アミノ-6’-メチル-3-トリフルオロメチル-23’ビピリジニル-6-カルボン酸-アミドの、超臨界クロマトグラフィーを使用するキラル分割により製造した;LCMSRt315分MH4231HNMRδ853849775771735725622369342254122SFC保持時間487分。実施例16および173-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドおよび3-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド工程1:3--56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド撹拌中の3--56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸のNMP溶液に、3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチル-プロパン-2-オール塩酸塩、HATUおよびNEt3を添加し、反応混合物をRTで撹拌した。1時間後さらに02当量NEt3を添加した。15分間後さらに04当量NEt3および02当量アミンを添加した。30分間後さらに01当量HATUを添加した。30分間後出発物質のほとんどが消費された。反応混合物をEtOAcに添加し、01MNaOHで洗浄し、水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物をオレンジ色油状物として得た。粗物質を0~15EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を黄色固体として得た;LCMSRt132分MSmz4782MH方法2minLCv003。工程2:3-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド撹拌中の3--56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドの2:1EtOH/H2O溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン、NEt3を添加した。反応混合物を還流で115時間加熱し、RTに冷却した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をEtOAcと水に分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を0~25EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を薄黄色固体として得た;LCMSRt124分MSmz4000MH方法2minLCv003。工程3:3-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドおよび3-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドこれらの化合物を、3-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミドのキラル分割により製造した;エナンチオマー1:LCMSRt123分MSmz4000MH方法2minLCv003SFC保持時間507分。エナンチオマー2:LCMSRt123分MSmz4000MH方法2minLCv003SFC保持時間513分。実施例183-アミノ-6-メトキシ-N--2-メチルプロピル-5-ピコリンアミド3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸および333-トリフルオロ-N2--2-メチルプロパン-12-ジアミンから、実施例1に準じて表題化合物を製造した。DIPEAを本反応に使用した。1HNMRδ827768725683670385375372370347280124実施例193-アミノ-N--6-メトキシ-5-ピコリンアミド3-アミノ-6-メトキシ-N--2-メチルプロピル-5-ピコリンアミドをTFA中に含む混合物を50°Cで2時間加熱した。RTに冷却後、2MNaOHを使用してpH12に調節した。生成物をDCMで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をSCX-2カートリッジに充填し、MeOH、続いて2MNH3のMeOH溶液で溶出した。アンモニアのメタノール溶液フラクションを真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た。1HNMRδ835767667393358340222114。LCMSRt094分MSmz3612MH方法2minLCv003。実施例203-アミノ-6--N--5-ピコリンアミド工程1:3--6--N--5-ピコリンアミド中間体DAから、実施例1に準じて表題化合物を製造した;LCMSRt142分MSmz4793MH方法2minLCv003。工程2:3-アミノ-6--N--5-ピコリンアミドこの化合物を3--6--N--5-ピコリンアミドから、中間体Dに準じて製造した。得られたラセミ体をSFCで分離して、表題化合物を得た;最初に溶出したピーク:1HNMRδ8247664632364348335188125LCMSRt387分MSmz4013MH方法10minLCv003。実施例21-3-アミノ-6-エトキシ-N--5-ピコリンアミド中間体DBおよび中間体Rから、実施例20に準じて表題化合物を製造した;1HNMRδ837766634436351312。LCMSRt120分MSmz3762MH方法2minLCv003。実施例223-アミノ-6-ブロモ-N--5-ピラジン-2-カルボキサミド撹拌中の3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸のNMP溶液に、4-モルホリン、DIPEAを添加した。この溶液にHATUを少しずつ添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。さらに1当量の4-モルホリンを添加した。さらに15時間後、05当量HATUを添加し、RMをさらに30分間撹拌した。混合物をEtOAcに添加し、01MNaOHで洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させて、褐色油状物。粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。得られた黄色残留物を予めMeOHで湿らせたSCX-2カートリッジに充填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、35Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。適当なフラクションを減圧下蒸発させて、固体を得た。この固体をEtOAcに溶解し、真空下で濾過した。濾液を減圧下蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た;LCMSRt261分MSmz3982MH方法10minLCv0021HNMRδ870810358340245240。実施例23N-プロピル-3-アミノ-6-ブロモ-5-ピラジン-2-カルボキサミド3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸および2-プロパン-1-アミン3177716に記載する方法により製造から表題化合物を製造した;1HNMRδ1189081706835531512LCMSMH39303951実施例24aおよび24b3-アミノ-N--56-ビスピラジン-2-カルボキサミドのエナンチオマー中間体BAおよび3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オールから、実施例4に準じて表題化合物を製造した。ラセミ体の超臨界クロマトグラフィーによるキラル分割により、表題化合物を得た;実施例24a:最初に溶出したピーク:3-アミノ-N--56-ビスピラジン-2-カルボキサミドのエナンチオマー1;1HNMRδ861874858618466336935129LCMSRt423分MSmz4012MH方法10minLCv003。実施例24b:二番目に溶出したピーク:3-アミノ-N--56-ビスピラジン-2-カルボキサミドのエナンチオマー2;1HNMRδ861876858608466336935129LCMSRt424分MSmz4012MH方法10minLCv003。589nmでの光学回転α21D220°。実施例253-アミノ-6--N--5-ピコリンアミド工程1:3-アミノ-6--5-ピコリン酸3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、PdCl2CH2Cl2付加物、1-メチル-4--1H-ピラゾールおよびCs2CO3のTHF溶液を、N2下、マイクロ波照射を使用して、150°Cで10分間加熱した。2MNaOHを添加し、混合物をRTで一夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、有機溶媒を除去した。得られた水層をEtOAcで洗浄し、pH1に酸性化した。生成物をDCMで抽出し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。工程2:3-アミノ-6--N--5-ピコリンアミド3-アミノ-6--5-ピコリン酸および3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オールから、実施例4に準じて表題化合物を製造した。1HNMRδ797785760397377356137LCMSRt322分MSmz4123MH方法10minLCv003。実施例263-アミノ-6-フラン-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2--エチル-アミド3-アミノ-6-フラン-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸および適当なアミンから表題化合物を製造した;MSmz40693MH中間体の製造中間体A3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸中間体A1:2-ブロモ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン3-ニトロ-5-ピリジン-2-オールをアセトニトリルに溶解して、暗褐色溶液を得た。オキシ臭化リンを添加し、混合物を45時間加熱還流し、RTで一夜撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌している炭酸水素ナトリウム含有水に注ぐことにより反応停止させた。暗褐色混合物をDCMで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物を褐色油状物として得た。1HNMR400MHzCDCl3δH887839。中間体A2:3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボニトリル2-ブロモ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-ピリジンをトルエンに撹拌しながら溶解して、薄黄色溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド、シアン化銅を添加し、混合物を10時間加熱還流した。RTに冷却後、反応混合物を水およびEtOAcに分配した。有機フラクションを合わせ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物を得た。1HNMR400MHzDMSOd6δH955924中間体A3:3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボニトリルをEtOAcに溶解し、薄黄色溶液を得て、窒素雰囲気下に置いた。10パラジウム/活性炭を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を濃HClに溶解し、24時間加熱還流した。反応混合物をRTに冷却し、真空で濃縮した。固体をMeOHに溶解し、硫酸を添加した。得られた溶液を48時間加熱還流した。反応物をRTに冷却し、10NaHCO3添加により中和した。生成物をDCMで中和し、合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。得られた固体をシリカクロマトグラフィー、10EtOAcのイソヘキサン溶液、20EtOAcのイソヘキサン溶液で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。1HNMR400MHzDMSOd6δH813760701385mz2211MH中間体A4:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを水に懸濁した。硫酸を添加し、臭素の酢酸溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。さらに100mlの水を添加し、さらに025当量の臭素/AcOH混合物を添加し、反応混合物をRTでさらに90分間撹拌した。反応混合物を500ml水で希釈し、固体NaHCO3で中和した。懸濁液をDCMで中和し、合わせた有機相を飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を沸騰MeOHから再結晶して、表題生成物を薄オレンジ色固体として得た。mz3010MH1HNMR400MHzDMSOd6δH777717386。中間体A:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルをMeOHに添加した;水酸化ナトリウムを添加し、懸濁液をRTで一夜撹拌した。混合物を真空で乾燥させ、得られた残留物を水に溶解し、50MHCl添加により酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た。1HNMR400MHzDMSOd6δH132477471792HbrsArNH2mz28512871MH中間体B3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル中間体B1:カルバミムイミドイル-ニトロソ-酢酸エチルエステル2Mアンモニアのエタノール溶液に、0°C~5°Cで、エトキシカルボニルアセトイミド酸エチルHClを30分間かけて添加した。反応物をその温度で3時間激しく撹拌し、亜硝酸ナトリウムの水溶液を一度に添加した。5NHClを添加して、混合物のpHをpH6に調節した。反応混合物をRTで一夜撹拌した。形成した黄色沈殿を真空下で濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た;1HNMRδ101764313。中間体B2:アミノ-カルバミムイミドイル-酢酸エチルエステルカルバミムイミドイル-ニトロソ-酢酸エチルエステルのエタノール/5MHCl溶液に、10Pd/Cを添加した。反応混合物を定圧で、2夜かけて水素化した。Pd/Cをセライトで濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。これを粗製のまま次工程に使用した。中間体B:3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステルアミノ-カルバミムイミドイル-酢酸エチルエステルおよび水の混合物に、トリフルオロピルビンアルデヒド20水溶液を添加した。この混合物に、酢酸ナトリウムを添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌した。得られた沈殿を真空下で濾過し、イソヘキサン:EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1HNMRδ84784414。中間体BA3-アミノ-56-ビスピラジン-2-カルボン酸工程1:3-アミノ-56-ビスピラジン-2-カルボン酸エチルアミノ-カルバミムイミドイル-酢酸エチルエステルおよび111444-ヘキサフルオロブタン-23-ジオンから、中間体Bに準じて表題化合物を製造した;10LCMSRt472分間MH30423261方法10minLCv002。工程2:3-アミノ-56-ビスピラジン-2-カルボン酸撹拌中の3-アミノ-56-ビスピラジン-2-カルボン酸エチルのEtOH溶液、2MNaOHを1分間かけて滴下した。RTで30分間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、1MHCl添加によりpH4に調節した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を灰白色結晶性固体として得た;1HNMRδ8692788344132。中間体C3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸中間体C1:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステルの酢酸溶液に、炭酸ナトリウムを添加した。この混合物に、臭素の酢酸の半分を添加し、炭酸ナトリウムを添加した。臭素の酢酸溶液の残りを添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた黄色沈殿を真空下で濾過して、表題化合物を得た。中間体C:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸撹拌中の3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステルのエタノール溶液に、2MNaOHを添加した。得られた溶液をRTで5分間撹拌し、水に注いだ。1MHClの添加によりpH6に調節した。得られた懸濁液を真空下で濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た;MSmz287MH1HNMRδ798。中間体D3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸中間体D1:6-ブロモ-3--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルをトルエンに懸濁し、p-トルエンスルホン酸およびアセトニルアセトンで処理した。反応混合物を2時間加熱還流し、RTに一夜かけて冷却した。得られた暗赤色/黒色溶液を真空で濃縮してトルエンを除去し、粗残留物をEtOAcで希釈し、NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、褐色固体として得た。固体をEtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;LCMSRt558分MH377379。1HNMRδ85077758319019FNMRδ6226。中間体D2:3--6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸6-ブロモ-3--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルをMeOHに溶解し、2MNaOHで処置して懸濁液を得て、RTで1時間撹拌して、透明溶液を得た。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を5MHClでpH1に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を暗褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した;LCMSRt150分MH3152131621HNMRδ1442126182558441319719FNMRδ6243。中間体D:3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸をEtOHおよび水に溶解した。この混合物にTEA、塩酸ヒドロキシルアミンを添加した。得られた混合物を5時間加熱還流した。RTに冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、HCl水溶液で洗浄し。水相をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、生成物をオレンジ色固体として得た。本物質は粗製のまま使用しても、イソヘキサン-EtOAcから再結晶してもよい。LCMSRt10分MH2371HNMRδ85770389。中間体DA3--6--5-ピコリン酸工程1:6-ブロモ-3--5-ピコリン酸6-ブロモ-3--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルおよび2MNaOHのTHF溶液をRTで1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、1MHClの添加によりpH4に調節した。混合物をEtOAcで抽出し、有機部分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を結晶性オレンジ色固体として得た;LCMSRt121分MH3631。工程2:3--6--5-ピコリン酸撹拌中の6-ブロモ-3--5-ピコリン酸のTHF溶液に、ピロリジンを添加した。オレンジ色溶液をRTで一夜撹拌した。反応混合物を05MHClおよびEtOAcに分配し、振盪した。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、赤色油状物を得た。粗生成物を0~40EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカで精製して、表題生成物を得た;1HNMRδ134578857435818820。中間体DB3--6-エトキシ-5-ピコリン酸工程1:3--6-メトキシ-5-ピコリン酸メチル3--6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸のメタノール溶液をH2SO4で処理し、溶液を一夜加熱還流した。溶媒を真空で除去し、得られた褐色油状物を、飽和重炭酸ナトリウムを使用してpH7に中和した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、相分離器を通し真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン:EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色粉末として得た。1HNMRδ8358413619。工程2:3--6-ヒドロキシ-5-ピコリン酸メチル3--6-メトキシ-5-ピコリン酸メチル溶液をKIおよびTMS-クロライドで処理し、6時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をEtOAcに溶解し、水および塩水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン:EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色粉末として得た。LCMSRt111分MH3154。工程3:3--6-エトキシ-5-ピコリン酸メチル3--6-ヒドロキシ-5-ピコリン酸メチルの14-ジオキサンをEtOHおよびトリフェニルホスフィンで処理し、溶液を撹拌した。DEADを滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をイソヘキサン:EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;1HNMRδ835845361914。工程4:3--6-エトキシ-5-ピコリン酸3--6-エトキシ-5-ピコリン酸メチルをTHFに溶解した。NaOHを添加し、6時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物をEtOAcで希釈し、HClを使用してpH1に酸性化した。有機部分を塩水で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。LCMSRt126分MH3292方法2minLCv003。中間体E3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸撹拌中の3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルのMeOH溶液に、2MNaOHを添加した。オレンジ色溶液をRTで1分間撹拌し、水に添加した。溶液を1MHClの添加によりpH1に酸性化し、生成物をEtOAcで抽出した。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物をオレンジ色固体として得た;LCMSRt082分MH20711HNMRδ139811759708。中間体G3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸、4-フルオロフェニルボロン酸および11’-ビスフェロセンパラジウムジクロライドおよび10MCs2CO3含むTHF中の混合物を10時間加熱還流した。RTに冷却後、混合物をDCMおよび1MNaOHに分配した。水相を5MHClで酸性化し、得られた乳状溶液をDCMで抽出した。有機部分を分離し、乾燥させ、真空で濃縮して、生成物を粗油状物として得た。粗物質をDCM:MeOHの0~10MeOH勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーカートリッジで精製して、表題生成物を薄黄色固体として得た;1HNMRδ129777472571。中間体GA3-アミノ-6-シクロプロピル-5-ピコリン酸工程1:3-アミノ-6-シクロプロピル-5-ピコリン酸マイクロ波バイアルにアミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、シクロプロピルボロン酸および11’-ビスフェロセンパラジウムジクロライドを仕込んだ。混合物をTHF中の溶液として集め、N2で通気し、密閉し、マイクロ波照射を使用して150°Cで20分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗い流した。濾液をEtOAcおよび水に分配した。相を分離し、有機部分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗物質をEtOAcに溶解し、シリカに乾燥充填した。物質をCombiflashRfTeledyneISCOSystem100イソヘキサン~60EtOAc:イソヘキサンで精製して、幾分純粋な物質を得て、さらに精製せずに使用した。工程2:3-アミノ-6-シクロプロピル-5-ピコリン酸撹拌中の3-アミノ-6-シクロプロピル-5-ピコリン酸のTHF溶液に、2MNaOHを添加した。オレンジ色溶液をRTで2日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、1MHClの添加によりpH6に調節した。生成物をEtOAcで抽出し、有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を赤色/オレンジ色油状物を得た。LCMSRt110分MH2471。中間体H3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸中間体H1:3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、24-ジクロロフェニルボロン酸、カリウムホスフェートおよびFibrecat1034Aをトルエンおよび水に懸濁した。反応混合物を、激しく撹拌しながら110°Cで3時間加熱した。混合物をRTに冷却し、EtOAcを添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄した。MP-TMTを添加し、1時間、RTで撹拌した。MgSO4を添加し、懸濁液を濾別した。濾液を真空で濃縮し、残留物を水/MeOHで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た;LSMSRt155分MH365。中間体H:3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルをMeOHに懸濁し、2MNaOHを撹拌しながら添加した。14-ジオキサンを添加し、溶液をRTで一夜静置した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水に溶解し、撹拌しながら2MHClをゆっくり添加して、pH4まで注意深く酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、有機部分を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を水/MeOHで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;LSMSRt157分MH3510。中間体I3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルこの化合物を3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルおよび4-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸から、中間体Hに準じて製造した;LCMSRt153分MH331。中間体J2-アミノメチル-111333-ヘキサフルオロ-プロパン-2-オール撹拌中の35アンモニウム溶液およびジエチルエーテルの混合物に、333-トリフルオロ-2--12-プロペンオキシドを滴下し、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ、真空で濃縮して、白色結晶性固体として得た;1HNMRδ42033031530225019FNMRδ85845。中間体K5-アミノ-6’-メチル-3--23’-ビピリジン-6-カルボン酸中間体K1:5-アミノ-6’-メチル-3-トリフルオロメチル-23’ビピリジニル-6-カルボン酸メチルエステルこの化合物を3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルおよび2-メチルピリジン-5-ボロン酸から、3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸に準じて製造した;LCMSRt096分MH3121HNMRδ841779769732710382252。中間体K:5-アミノ-6’-メチル-3--23’-ビピリジン-6-カルボン酸この化合物を5-アミノ-6’-メチル-3-トリフルオロメチル-23’ビピリジニル-6-カルボン酸メチルエステルから、3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルに準じて製造した;LCMSRt090分MH2981HNMRδ1290845772732712251。中間体KA5-アミノ-3--24’-ビピリジン-6-カルボン酸中間体Kに準じて、工程1で適当なボロン酸を使用して表題化合物を製造した;1HNMRδ1300865765743718。中間体M3--56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸中間体M1:3--56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル撹拌中のKFおよびCuIの混合物を、密閉100~200mlマイクロ波バイアルで、真空下、わずかに緑色がかった色が現れるまで加熱した。バイアルを窒素下に置いて、冷却した。6-ブロモ-3--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの1:1乾燥DMF/乾燥NMP溶液、TMS-CF3を添加した。新たな隔膜を使用してバイアルを密閉し、反応混合物を、マイクロ波照射を使用して、撹拌しながら100°Cで3時間撹拌し、冷却した。混合物を5MNH3溶液に添加し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を5MNH3溶液、1MHCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物として得た。粗物質を0~10イソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た;LCMSRt137分MSmz3671MH方法2minLCv003。中間体M:3--56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸撹拌中の3--56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルのメタノール溶液に、1MNaOHを添加し、反応混合物をRTで30分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水を残った残留物に添加した。1MHClの添加によりpH4/5に調節した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し、真空オーブンで一夜乾燥させて、粗表題生成物をオレンジ色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した;LCMSRt123分MSmz3531MH方法2minLCv003。中間体N333-トリフルオロ-N2--2-メチルプロパン-12-ジアミン工程1:1--N-メタンアミン撹拌中のトリフルオロアセトンのジエチルエーテル溶液に、-40°Cで、4-メトキシベンジルアミンおよびトリエチルアミンのジエチルエーテル溶液を添加した。冷却したTiCl4のヘキサン中の混合物を10分間かけて滴下し、得られた混合物を20分間かけて環境温度に温め、50°Cで25時間撹拌した。無機沈殿を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、黄色油状物として得た。粗生成物を0~25EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。工程2:333-トリフルオロ-2--2-メチルプロパンニトリル冷却した1--N-メタンアミンのDCM溶液に、シアノトリメチルシランおよび臭化マグネシウムを添加した。混合物をRTで90時間撹拌し、飽和NaHCO3で希釈した。RTで1時間撹拌後、有機相を分離し、さらに飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。工程3:333-トリフルオロ-N2--2-メチルプロパン-12-ジアミン冷却した333-トリフルオロ-2--2-メチルプロパンニトリルの乾燥ジエチルエーテル溶液に、LiAlH4を添加し、得られた混合物をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水15KOHおよび水を連続的に添加することにより加水分解した。得られた沈殿をセライトで濾過し、有機部分を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題生成物を得た;1HNMRδ797785760397377356137LCMSRt322分MSmz4123MH方法10minLCv003。中間体Oベンゾdイソキサゾール-3-イルメタンアミンPiginiMariaGiannellaMarioGualtieriFulvioMelchiorreCarloBollePaolaAngelucciLucianoAnalogswitha12benzisoxazolenucleusofbiologicallyactiveindolederivativesIIITryptamineandgramineisosteresEuropeanJournalofMedicinalChemistry102932の方法に従い表題化合物を製造した。中間体P3-アミノ-6--5-ピコリン酸メチル3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、2-オキサゾールおよびテトラキスパラジウムのジオキサン溶液を13時間加熱還流した。8時間かけて室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を熱メタノールで摩砕して、黄色固体不純物を除去した。残った粗物質をさらに精製せずに使用した。LCMSRt095分MSmz288MH方法2minLCv003。中間体PA3-アミノ-6-フラン-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸工程1:3-アミノ-6-フラン-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステルおよびトリブチルスズ-2-フリルスタンナンから、3-アミノ-6--5-ピコリン酸メチルに準じて表題化合物を製造した。工程2:3-アミノ-6-フラン-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸3-アミノ-6-フラン-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸および6MNaOHから、3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸に準じて表題化合物を製造した。中間体Q2-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブタン-1-アミニウムクロライド工程1:111-トリフルオロ-3-メチル-2-ブタン-2-オール冷却した水酸化リチウムの水溶液を撹拌し、ニトロメタン、111-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-オン、塩化セチルトリメチルアンモニウムおよびMgSO4で処理した。白色懸濁液を0°Cで1時間、次いでRTで2日間撹拌した。得られた二相混合物を分離し、高密度の下層を回収し、ジエチルエーテルに溶解した。混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、薄黄色油状物として得た。油状物をジエチルエーテルに溶解し、100ジエチルエーテルで溶出する予充填SCX-2カートリッジを通した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ47445942922911工程2:2-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブタン-1-アミニウムクロライド111-トリフルオロ-3-メチル-2-ブタン-2-オールのEtOH溶液に、25ml中圧ガラス水素化容器中、N2下、10Pd/炭素を添加した。容器にN2を通し、H2を5バール圧で通し、RTで6日間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、EtOH、DCMで線上した。濾液を真空下に濃縮して、無色油状物として得た。粗生成物をメタノールに溶解し、125MHClのメタノール溶液で処理した。得られた無色溶液をRTで1時間撹拌し、真空下に濃縮して、表題化合物を得た;1HNMRδ80467435836212099。中間体R3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩工程1:111-トリフルオロ-2-メチル-3-ニトロプロパン-2-オール3首丸底フラスコ中のLiOHに水、ニトロメタンおよびトリフルオロアセトンを添加した。塩化セチルトリメチルアンモニウムおよびMgSO4を添加し、得られた黄色溶液を20~25°Cで2日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルに注ぎ、水および塩水で洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色液体として得た。1HNMRδ47δ45δ37δ16。工程2:3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩Pd/Cを、200mlガラス容器に仕込んだ。エタノールをCO2雰囲気下、注意深く添加した。111-トリフルオロ-2-メチル-3-ニトロプロパン-2-オールをエタノールに溶解し、ガラス容器に添加した。反応混合物を水素の陽圧下、室温に置き、2日間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、過剰のエタノールで洗浄した。溶媒を真空下除去して、無色油状物として得た。油状物をMeOHに溶解し、HClのMeOHを滴下して処理した。溶液を30分間撹拌し、真空で濃縮し、MeCNと共沸蒸留して、表題化合物を蝋状白色固体として得た;1HNMRδ83693014。中間体RA-3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩工程1:333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルバミン酸ベンジル撹拌中のアミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩のDCM懸濁液に、TEA、25-ジオキソピロリジン-1-イル炭酸ベンジルを添加した。混合物をRTで6時間撹拌し、水で希釈した。有機部分を相分離器を使用して分離し、真空で濃縮した。0~70EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1HNMRδ734598505331318121LCMSRt105分MSmz2781MH方法2minLCv003。工程2:333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルバミン酸ベンジルの分離333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルバミン酸ベンジルを2-プロパノールに溶解し、次のクロマトグラフィー条件を使用して精製した:移動相:102-プロパノール/90CO2カラム:2×ChiralcelOJH、250×10mmid、5μm検出:220nmでのUV流速:10ml/分サンプル濃度:10ml2-プロパノール中17g注入量:75μl最初に溶出したピーク:Rt=694分-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルバミン酸ベンジル二番目に溶出したピーク:Rt=804分-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルバミン酸ベンジル工程3:-3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール塩酸塩-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルバミン酸ベンジルをEtOH中に含む混合物を、8時間、10パラジウム/炭素触媒カートリッジを使用して、H-Cubeを通してポンプ輸送した。125MHClのメタノール溶液δ83683015。別法として、ラセミ3-アミノ-111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オールを別のエナンチオマーに、イソプロパノールまたはエタノール中、-マンデル酸またはL-酒石酸と再結晶することにより分割できる。中間体S2-アミノメチル-111333-ヘキサフルオロ-プロパン-2-オール333-トリフルオロ-2--12-プロペンオキシドを、撹拌中のアンモニア水溶液およびジエチルエーテルに添加した。得られた無色溶液を室温で3時間撹拌した。二相混合物を分離し、および水性部分をさらにジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色結晶性固体として得て、それをさらに精製せずに使用した;1HNMR割り当てられないシグナルδ420315。中間体T333-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミン工程1:2-イソインドリン-13-ジオン333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アンモニウム、フタル酸無水物およびDIPEAをクロロホルム中に含む混合物を70°Cで5時間加熱した。RTに冷却後、混合物を水で洗浄し、相分離器に通した。有機相を乾固させて減量した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより0~30イソヘキサン:EtOAcで溶出し、溶媒を留去して、表題生成物を得た;1HNMRδ792785395136。工程2:2-イソインドリン-13-ジオン撹拌中の2-イソインドリン-13-ジオン溶液に、0°Cで、THF、NaHを添加した。30分間後ヨウ化メチルを添加した。反応混合物を氷浴で撹拌し、25°Cに35時間かけて温めた。飽和NH4Clで反応停止させ、混合物をDCMで抽出した。有機抽出物を、相分離器を使用して分離し、0~30イソヘキサン:EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1HNMRδ791785397344142LCMSRt117分MSmz28810MH方法2minLCv003。工程3:333-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミン2-イソインドリン-13-ジオンおよびヒドラジンを含む混合物を75°Cで4時間撹拌した。RTに冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題生成物として得て、それをさらに精製せずに使用した。本発明の特定の態様を説明の目的で記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の修飾を成し得ることは前記から当然である。従って、本発明は、添付する特許請求の範囲以外には限定されない。態様列挙態様1:式I:式中、AはNまたはCR4aであり;R1はH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C2-C8アルケニル;C2-C8アルキニル;C3-C10シクロアルキル;C5-C10シクロアルケニル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;ハロゲン;SO2NR8R9;SO2R10;S-場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;S-C6-C14アリール;--C6-C14アリール;--3~14員ヘテロ環基;CN;NR11R12;CONR13R14;NR13SO2R15;NR13CR15またはCO2R15であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R2はC1-C4ハロアルキルであり;R3、R4およびR4aは各々独立してHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルであり;R5およびR6は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C2-C8アルケニル;C2-C8アルキニル;C3-C10シクロアルキル;C5-C10シクロアルケニル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;--C6-C14アリール;--3~14員ヘテロ環基;または--CO2R15であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、--C6-C14アリール基および--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR5およびR6は各々独立して式:-m-NR17R18の基であり;またはR5およびR6は各々独立して式:-m-OR4の基であり;またはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一体となって3~8員炭素環式環系を形成し;またはR5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって5~8員炭素環式環系またはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R4、R5およびR6は全てが同じであってはならず;mは0、1、2または3であり;R8、R11、R13およびR17は各々独立してH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキルまたは--C3-C8シクロアルキルであり;R9、R10、R12、R14、R15、R16およびR18は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C2-C8アルケニル;C2-C8アルキニル;C3-C10シクロアルキル;C5-C10シクロアルケニル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR8とR9、R11とR12、R13とR14およびR17とR18はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4~14員ヘテロ環基を形成してよく;Zは独立してOH、アリール、O-アリール、ベンジル、O-ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ、NR18R21、NR19R21、R21、NR18CR21、CNR19R21、NR18CNR19R21、NR18COR19、NR19R21、COR19、CR19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3~14員ヘテロ環基であり;R19およびR21は各々独立してH;C1-C8アルキル;C3-C8シクロアルキル;C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール;-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-アリールン;および-O-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいであり;ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1-C4アルコキシ、CNH2、CNHC1-C6アルキルまたはCN2で置換されていてよく;またはR19およびR21はそれらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基;S2-アリール;S2-C1-C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ;およびCOC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよい。の化合物またはその薬学的に許容される塩類。態様2:式I式中、AはNまたはCR4aであり;R1はH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C2-C8アルケニル;C2-C8アルキニル;C3-C10シクロアルキル;C5-C10シクロアルケニル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;ハロゲン;SO2NR8R9;SO2R10;S-場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;S-C6-C14アリール;CN;NR11R12;CNR13R14;NR13SO2R15;NR13CR15、CO2R15、--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R2はC1-C4ハロアルキルであり;R3およびR4aは各々独立してHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルであり;R4はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルであり;R5は-m-NR17R18、-m-OR’;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;--CO2R15;--C6-C14アリールまたは-3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該--C6-C14アリールおよび--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C3-C10シクロアルキル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、--C6-C14アリールおよび--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR6はHであり、R5は-m-NR17R18、-m-OR’、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;--C6-C14アリール;--3~14員ヘテロ環基;または--CO2R15であり、ここで、--C6-C14アリール基および--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR4およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって3~8員炭素環式環系を形成し;またはR4およびR5は一体となってオキソ基を形成し、R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR4およびR5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R’はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルであり;mは0、1、2または3であり;R8、R11、R13およびR17は各々独立してH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキルまたは--C3-C8シクロアルキルであり;R9、R10、R12、R14、R15、R16およびR18は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C2-C8アルケニル;C2-C8アルキニル;C3-C10シクロアルキル;C5-C10シクロアルケニル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR8およびR9、R11およびR12、R13およびR14およびR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4~14員ヘテロ環基を形成してよく;Zは独立してOH、アリール、O-アリール、ベンジル、O-ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ、NR18R21、NR19R21、R21、NR18CR21、CNR19R21、NR18CNR19R21、NR18COR19、NR19R21、COR19、CR19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3~14員ヘテロ環基であり;R19およびR21は各々独立してH;C1-C8アルキル;C3-C8シクロアルキル;C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール;-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-アリールン;および-O-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいであり;ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1-C4アルコキシ、CNH2、CNHC1-C6アルキルまたはCN2で置換されていてよく;またはR19およびR21はそれらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基;S2-アリール;S2-C1-C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ;およびCOC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよい。の化合物またはその薬学的に許容される塩類。態様3:R1がH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;ハロゲン;C6-C14アリール;--3~14員ヘテロ環基;または-NR11R12であり、ここで、該アリール基およびヘテロ環基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、態様1または2に記載の化合物。態様4:R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルである、態様1~3の化合物。態様5:R1が-CH3またはCF3である、態様1~4のいずれかの化合物。態様6:R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシである、態様1、2または3の化合物。態様7:R1が-OCH3、-OCH2CH3または-OCF3である、態様1、2、3または6の化合物。態様8:R1がアリールであり、ここで、アリールが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよいフェニルである、態様1、2または3の化合物。態様9:R1が4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-メチルフェニルまたは24-ジクロロフェニルである、態様1、2、3または8の化合物。態様10:R1が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよいピリジル、オキサゾール、ピロリジンまたはピラゾールである、態様1、2または3の化合物。態様11:R1が1-メチル-4-ピリジル、オキサゾイル-2-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルまたはピロリジン-1-イルである、態様1、2、3または10の化合物。態様12:R1がBr、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-メチルフェニル、24-ジクロロフェニル、1-メチル-4-ピリジル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、オキサゾイル-2-イルまたはピロリジン-1-イルである、態様1~11のいずれかの化合物。態様13:R5が1個のヘテロ原子2個の炭素をアミド窒素から提供し、ここで、ヘテロ原子が酸素または窒素である、態様1~12の化合物。態様14:R4がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルであり;R5が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;-m-NR17R18;-m-OR’またはOHであり;R’がHまたは場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり;mが0、1または2であり;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;--C6アリール;または--5~6員ヘテロ環基であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR4およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって3~8員炭素環式環系を形成し;またはR5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルである、態様1~13のいずれかの化合物。態様15:R3がHであり;R4がHまたはMeであり;R4aがHであり;R5が-m-NR17R18;-m-OR’;またはOHであり;mが0または1であり;R’がHであり;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルであり;またはR5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルである、先の態様のいずれかの化合物。態様16:R3がHであり;R4がHまたはMeであり;R4aがHであり;R5が-NR17R18;またはOHであり;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルであり;またはR5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルである、先の態様のいずれかの化合物。態様17:R3がHであり;R4がHまたはMeであり;R4aがHであり;R5が-NR17R18;またはOHであり;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルであり;R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキルである、先の態様のいずれかの化合物。態様18:R3がHであり;R4aがHであり;R4およびR5がオキソ基を形成し;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;フェニル;または5~6員ヘテロ環基であり、ここで、フェニル基およびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、態様1~13のいずれかの化合物。態様19:R3がHであり;R4aがHであり;R4およびR5がオキソ基を形成し;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;またはフェニルであり、ここで、フェニルが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;Zが独立してOH、場合により1個以上のOH基またはNH2基で置換されていてよいC1-C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C4アルコキシ、COR19、CR19、OR19、CNまたはハロゲン;R19がH;C1-C4アルキル;C3-C6シクロアルキル;またはC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい、態様1~13または18のいずれかの化合物。態様20:R3がHであり;R4aがHであり;R4およびR5がオキソ基を形成し;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;またはフェニルであり、ここで、フェニルが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;Zが独立して場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲンである、態様1~13または18~19の化合物。態様21;化合物が式II式中、R101は次のものから選択される:の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様1~13のいずれかの化合物。態様22:R3がHであり;R101がである、態様21の化合物。態様23:R3がHであり;R101がである、態様21の化合物。態様24:R3がHであり;R101がである、態様21の化合物。態様25:R3がHであり;R101がである、態様21の化合物。態様26:R3がHであり;R101が--5~10員ヘテロ環基であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、態様1~13のいずれかの化合物。態様27:R3がHであり;R101がである、態様21または26の化合物。態様28:式III式中、AはNまたはCR4aであり;XはNRyまたはOであり;R1は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C3-C10シクロアルキル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;ハロゲン;CN;NR11R12;CNR13R14;NR13CR15、CO2R15、--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R2はC1-C4ハロアルキルであり;R3およびR4aは各々独立してHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルであり;R4はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキルであり;R5aはH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル、--C6-C14アリールまたは-3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該--C6-C14アリールおよび--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;RyはH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル、--C6-C14アリールまたは-3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該--C6-C14アリールおよび--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C3-C10シクロアルキル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり;ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、--C6-C14アリールおよび--3~14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR4およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって3~8員炭素環式環系を形成し;またはR5aおよびR6はそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR5aおよびRyはそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R11およびR13は各々独立してH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキルまたは--C3-C8シクロアルキルであり;R12、R14およびR15は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C8アルキル;C2-C8アルケニル;C2-C8アルキニル;C3-C10シクロアルキル;C5-C10シクロアルケニル;-C1-C4アルキル-C3-C8シクロアルキル;--C6-C14アリール;または--3~14員ヘテロ環基であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR11とR12およびR13とR14はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4~14員ヘテロ環基を形成してよく;Zは独立してOH、アリール、O-アリール、ベンジル、O-ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ、NR18R21、NR19R21、R21、NR18CR21、CNR19R21、NR18CNR19R21、NR18COR19、NR19R21、COR19、CR19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3~14員ヘテロ環基であり;R19およびR21は各々独立してH;C1-C8アルキル;C3-C8シクロアルキル;C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール;-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-アリールン;および-O-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいであり;ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1-C4アルコキシ、CNH2、CNHC1-C6アルキルまたはCN2で置換されていてよく;またはR19およびR21はそれらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基;S2-アリール;S2-C1-C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ;およびCOC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよい。の化合物またはその薬学的に許容される塩類。態様29:AがNまたはCR4aであり;XがNRyまたはOであり;R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;ハロゲン;--C6アリール;または--5~6員ヘテロ環基であり;ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R2がC1-C4ハロアルキルであり;R3およびR4aがHであり;R4がHまたは場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり;R5aがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキル、--C6アリールまたは-5~8員ヘテロ環基であり;ここで、該--C6アリールおよび-5~8員ヘテロ環基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;RyがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキル、--C6アリールまたは-5~8員ヘテロ環基であり;ここで、該--C6アリールおよび-5~8員ヘテロ環基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;OH;CN;--C6アリール;または-5~8員ヘテロ環基であり;ここで-C6アリールおよび-5~8員ヘテロ環基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR4およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって3~8員炭素環式環系を形成し;またはR5aおよびR6がそれらが結合している原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR5aおよびRyがそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;Zが独立してOH、アリール、O-アリール、場合により1個以上のOH基もしくがNH2基で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ、NR18CR21、CNR19R21、NR19R21、COR19、CR19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは5~8員ヘテロ環基であり;ここでヘテロ環基が場合によりハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたは-CNで置換されていてよく;R18がHまたはC1-C4アルキルであり;R19およびR21が各々独立してH;C1-C8アルキル;C3-C8シクロアルキル;C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール;-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-アリールン;および-O-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいであり;ここで、該アルキル基が、場合により1個以上のハロゲン原子、C1-C4アルコキシ、CNH2、CNHC1-C6アルキルまたはCN2で置換されていてよく;またはR19およびR21がそれらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基が、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基;S2-アリール;S2-C1-C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ;およびCOC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基が、それ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよい、態様28の化合物。態様30:AがNまたはCR4aであり;XがNRyまたはOであり;R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;またはハロゲンであり;R2がCF3であり;R3およびR4aがHであり;R4がHまたは場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり;R5aがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり;RyがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;OHまたはCNであるか;またはR4およびR6が、それらが結合している炭素原子と一体となって3~6員炭素環式環系を形成し;またはR5aおよびR6がそれらが結合している原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR5aおよびRyがそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;Zが独立してOH、場合により1個以上のOH基もしくがNH2基で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ、NR19R21、COR19、CR19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2またはハロゲンであり;R19がH;C1-C8アルキル;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール;-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-アリールン;および-O-3~14員ヘテロ環基C1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいであり;ここで、該アルキル基が、場合により1個以上のハロゲン原子、C1-C4アルコキシ、CNH2、CNHC1-C6アルキルまたはCN2で置換されていてよく;またはR19およびR21がそれらが結合している窒素原子と一体となって5~6員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基が、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基;S2-アリール;S2-C1-C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ;およびCOC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基が、それ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよい、態様28または29の化合物。態様31:AがNまたはCR4aであり;XがNRyまたはOであり;R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;またはハロゲンであり;R2がCF3であり;R3およびR4aがHであり;R4がHまたは場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり;R5aがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり;RyがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1-C4アルキルであり;R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C4アルコキシ;OHまたはCNであり;またはR5aおよびR6がそれらが結合している原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR5aおよびRyがそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;Zが独立してOH、場合により1個以上のOH基もしくがNH2基で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシ、オキソ、CN、NO2またはハロゲンである;態様28~30のいずれかの化合物。態様32:AがNである、先の態様のいずれかの化合物。態様33:AがCR4aである、態様1~31のいずれかの化合物。態様34:AがCR4aであり、R4aがHである、態様33の化合物。態様35:R2がCF3CF2-、2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CH3-CCl2-、CF3CFCClH-、CBr3、CBr2H-CF3CF2CHCF3またはCF3CF2CF2CF2-である、先の態様のいずれかの化合物。態様36:R2がCF3である、先の態様のいずれかの化合物。態様37:化合物がS配置を有する実質的に純粋なエナンチオマーである、先のいずれかの化合物。態様38:化合物がR配置を有する実質的に純粋なエナンチオマーである、態様1~36のいずれかの化合物。態様39:化合物が次の名称により表される、態様2、21または28の化合物:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-1-メチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-1-メチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸2--2-モルホリン-4-イル-エチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;5-アミノ-6’-メチル-3-トリフルオロメチル-23’ビピリジニル-6-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;5-アミノ-6’-メチル-3-トリフルオロメチル-23’ビピリジニル-6-カルボン酸-アミド;5-アミノ-6’-メチル-3-トリフルオロメチル-23’ビピリジニル-6-カルボン酸-アミド;3-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-ピコリンアミドプロパン酸メチル;3-アミノ-N--6-ブロモ-5-ピコリンアミド;3-アミノ-6--N--5-ピコリンアミド;3-アミノ-6-ブロモ-N--5-ピコリンアミド;3-アミノ-N-ブチル-6-メトキシ-5-ピコリンアミド;3-アミノ-6-シクロプロピル-N--5-ピコリンアミド;3-アミノ-6-メトキシ-N-プロピル-5-ピコリンアミド;5-アミノ-N--3--24’-ビピリジン-6-カルボキサミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6--N--5-ピコリンアミド;-3-アミノ-6-エトキシ-N--5-ピコリンアミド;3-アミノ-6--N--5-ピコリンアミド;3-アミノ-N--6-メトキシ-5-ピコリンアミド;または3-アミノ-6-メトキシ-N--2-メチルプロピル-5-ピコリンアミド。態様40:化合物が次のものである、態様39の化合物:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-1-メチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-1-メチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;または3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド。態様41:化合物が次のものである、態様2、21または28の化合物:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2--2-モルホリン-4-イル-エチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸2--2-モルホリン-4-イル-エチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2--2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミド;3-アミノ-N--6-メトキシ-5-ピコリンアミド;または3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルアミノ-2--エチル-アミド。態様42:化合物が次のものである、態様2、21または28の化合物:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2--2-モルホリン-4-イル-エチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2--2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2-ジメチルアミノ-2--エチル-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2--2-オキソ-エチル-アミド;3-アミノ-6-フラン-2-イル-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2--エチル-アミド;3-アミノ-N--56-ビスピラジン-2-カルボキサミド;N-プロピル-3-アミノ-6-ブロモ-5-ピラジン-2-カルボキサミド;3-アミノ-6-ブロモ-N--5-ピラジン-2-カルボキサミド;または3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸2--2-オキソ-エチル-アミド。態様43:化合物が次のものである、態様39の化合物:3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド;3-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-56-ビス-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;3-アミノ-6--5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-アミド;または3-アミノ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド。態様44:炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜水和に使用するための医薬の製造における、態様1~43のいずれかの化合物の使用。態様45:CFTRが仲介する疾患の処置に使用するための医薬の製造における、態様1~43のいずれかの化合物の使用。態様46:CFまたはCOPDであるCFTRが仲介する疾患の処置に使用するための医薬の製造における、態様42の化合物の使用。態様47:嚢胞性線維症の処置に使用するための医薬の製造における、態様1~43のいずれかの化合物の使用。態様48:態様1~43のいずれかの化合物および1個以上の薬学的に許容される添加物を含む、CFTRが仲介する疾患または障害の処置用医薬組成物。態様49:疾患または障害が嚢胞性線維症またはCOPDである、態様48の医薬組成物。態様49:疾患または障害が嚢胞性線維症である、態様49の医薬組成物。態様50:態様1~43のいずれかの化合物を含む第一活性剤および浸透物質、ENaCブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤剤、抗生物質およびDNase医薬物質から選択される第二活性剤を含み、ここで、第一および第二活性剤が同一または異なる医薬組成物にあってよい、組合せ剤。態様51:第二活性剤がEnaCブロッカーである、態様50の組合せ剤。態様52:式の化合物の製造方法であって:化合物1と化合物2をペプチドカップリング反応で反応させ式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6はここで定義した通りであり、Pは適当なアミノ保護基である。;保護基を除去して、式Iの化合物を単離することを含む、方法。態様53:ペプチドカップリング条件が非プロトン性溶媒中のHATUである、態様48の方法。