"式Iの化合物、またはその塩、とりわけその生理学的に許容される塩。式中、R1は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、C26アルキニル、OC13アルキル後の3種の基は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R2は、ハロ、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種の基は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R3およびR4は、独立に、水素、ハロ、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種の基は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;Ra、Rbは、独立に、水素、1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいC13アルキルを表すか、または、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C37シクロアルキレン環もしくは4~6員ヘテロシクロアルキレン環これら2種の環は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを形成し;Wは、-CO-、-SO-、-SO2-、-COO-、-CONRd-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Rdは、水素、C13アルキルを表し;Mは、C18アルキル、C28アルキニル、C38シクロアルキル-C04アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-{これら4種の基は、フルオロ、-OH、=O、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、-OC13アルキル[後の7種のアルキル基は、フルオロ、OH、-CN、OC12アルキルこのアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、アリール、ヘテロアリール[この2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、OC13アルキルこの2種のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい]から選択される1つまたは複数の基で置換されていていてもよい}、またはアリール、ヘテロアリール{この2種の基は、ハロ、-OH、-CN、-NH2、アリール、ヘテロアリール[後の2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、C17アルキル、C27アルキニル、C37シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-O-C02アルキル-アリール、-SC13アルキルこれらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい}を表し;R6は、水素、C15アルキル、C36アルキニル、4~7員ヘテロシクロアルキル-C02アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル[後の4種の基は、フルオロ、-CN、=O、-CO-NH2、-CO-NHC13アルキル、-CO-NC13アルキル2、OHまたはフルオロで置換されていてもよいC13アルキル、-OH、-NH2、-OC13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;R7およびR9は、独立に、水素、ハロ、-CN、C15アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C15アルキル-O-、C35シクロアルキル-C02アルキル-O-後の4種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OC13アルキルから選択される1つもしくは複数の置換基によって、または1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい1つもしくは複数のC13アルキル基によって置換されていてもよいを表し;Lは、-NH2、-NHR10、-NR10R11、または4~10員のヘテロシクロアルキル基この基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾールに結合されており、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、かつ1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよいを表し;R10およびR11は、独立に、C17アルキル、C36アルキニル、C37シクロアルキル-C04アルキル-またはC47ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-[これら4種の基は、フルオロ、-OH、NH2、-CONH2、-CN、=O、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC15アルキル、-OC36シクロアルキル、-OC46ヘテロシクロアルキル、-SC13アルキル、-SOC13アルキル、-SO2C13アルキル後の9種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-NH2、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R12は、独立に、ハロ、-OH、-NH2、=O、-CN、-C=O-NH2、C14アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C45ヘテロシクロアルキル-C02アルキル-、C14アルキル-O-、C13アルキル-C=O-、-C=O-NHC13アルキル、-C=O-NC13アルキル2[後の7種の基は、フルオロ、-OH、オキソ、-NH2、-CN、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-OC35シクロアルキル後の5種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2Fから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;Aは、C18アルキル、C38アルキニル、アリール-C03アルキル-、C38シクロアルキル-C03アルキル-、4~7員ヘテロシクロアルキル-C03アルキル-、ヘテロアリール-C03アルキル-これら6種の基で、アルキル-、アルキニル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、R15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14は、独立に、フルオロ、-OH、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC16アルキル、C16アルキル後の4種の基で、アルキル部分は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、またはアリール、ヘテロアリール[これら2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R15は、独立に、ハロ、-OH、-CN、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル後の3種の基で、アルキル部分は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、またはアリール、ヘテロアリール[これら2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、またはC17アルキル、C27アルキニル、C37シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルこれらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、NC13アルキル2、-OH、OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表すR1が、ハロ、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す、請求項1に記載の化合物。R2が、ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す、請求項1または2に記載の化合物。R3、R4、R7およびR9が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルを表す、請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物。Mが、C16アルキル、C38シクロアルキル-C01アルキル-これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル-OHまたは1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、またはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または[これらの基のすべては、ハロ、-OH、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキルこれらのアルキル基は、フルオロまたは-OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。Lが、-NH2、-NHR10、-NR10R11、またはアゼチジニル-、ピロリジニル-、チアゾリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、チオモルホリニル-、ピペラジニル-、またはこれら複素環基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、上記の基は、窒素原子を経由してベンゾイミダゾール核に結合されているを表し;R10およびR11が、独立に、C15アルキル、C35アルキニル、C36シクロアルキル-C01アルキル-、またはC46ヘテロシクロアルキル-C01アルキル-[これら4種の基は、フルオロ、-OH、-CN、=O、C13アルキル、-OC13アルキル、-CO-NH2、-SC13アルキル、-SOC13アルキル、-SO2C13アルキル後の5種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはフェニル-C01アルキル-、イミダゾリル-C01アルキル-、トリアゾリル-C01アルキル-これら3種の基は、フルオロ、クロロ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R12が、独立に、フルオロ、-OH、=O、-C=ONH2、C14アルキル、C35シクロアルキル、C14アルキル-O-後の3種の基は、フルオロまたは-OHから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、またはフェニル[ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。式Iaの化合物である請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。式中、R1は、ハロ、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R2は、ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R6は、水素、C15アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル[後の2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキルOH、-OC13アルキルまたは-CO-NH2で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;Wは、-CO-、-SO2-、-COO-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Mは、C16アルキル、C38シクロアルキル-C01アルキル-[これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル-OHまたは1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または[これらの基のすべては、ハロ、-OH、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキルこれらのアルキル基は、フルオロまたは-OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;Aは、C16アルキル、アリール-C03アルキル-、C38シクロアルキル-C03アルキル-、4~7員ヘテロシクロアルキル-C03アルキル-、ヘテロアリール-C03アルキル-これらの基で、アルキル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、R15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14は、独立に、フルオロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、フェニル1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいを表し;各R15は、独立に、ハロ、-OC13アルキル、C15アルキル後の2種の基は、1つもしくは複数の-OH、または1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;Lは、-NH2、-NHR10、-NR10R11、またはアゼチジニル-、ピロリジニル-、チアゾリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、チオモルホリニル-、ピペラジニル-、またはこれらの複素環基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、上記の基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾール核に結合されているを表し;R10およびR11は、独立に、C15アルキル、C35アルキニル、C36シクロアルキル-C01アルキル-、またはC46ヘテロシクロアルキル-C01アルキル-[これら4種の基は、フルオロ、-OH、-CN、=O、C13アルキル、-OC13アルキル、-CO-NH2、-SC13アルキル、-SOC13アルキル、-SO2C13アルキル後の5種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはフェニル-C01アルキル-、イミダゾリル-C01アルキル-、トリアゾリル-C01アルキル-これら3種の基は、フルオロ、クロロ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R12は、独立に、フルオロ、-OH、=O、-C=ONH2、C14アルキル、C35シクロアルキル、C14アルキル-O-後の3種の基は、フルオロまたは-OHから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、またはフェニル[ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表すAが、フェニル-C02アルキル-、ピリジル-C01アルキル-、ピリミジニル-C01アルキル-、チエニル-C01アルキル-、チアゾリル-C01アルキル-、チアジアゾリル-C01アルキル-、イソオキサゾリル-C01アルキル-、C16アルキル、C36シクロアルキル-C01アルキル-、ピペリジン-4-イルこれらの基で、アルキル-またはシクロアルキル-およびピペリジン-4-イル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルまたはヘテロアリール部分はR15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14が、独立に、フルオロ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、エチル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、フェニル1つまたは複数のフッ素または塩素原子で置換されていてもよいを表し;各R15が、独立に、フルオロ、クロロ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C24アルキル-OHまたは1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3を表す、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。Mが、から選択される基を表す、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物。Lが、から選択される基を表す、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物。式Ibの化合物である請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物。式中、R1は、フルオロ、クロロを表し;R2は、フルオロ、クロロを表し;R6は、水素、CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、tert-ブチル、を表し;Mは、から選択される基を表し;Aは、から選択される基を表し;Lは、から選択される基を表すを含む群から選択される、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物。薬剤として使用するための、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物。請求項1から12までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助薬、希釈剤および/または担体との混合物の状態で含む医薬組成物。炎症性疾患、および/または随伴状態とりわけ疼痛の治療および/または予防において使用するための、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。本発明の化合物は、細胞をベースにしたアッセイにおいて生物学的活性が高められていることによって、国際公開第2010/100249号の化合物に優る。酵素アッセイで測定した場合にmPGES-1酵素に対して同様の親和性を有する化合物でも、細胞をベースにしたアッセイにおいて異なる有効性を有することがある。細胞をベースにした薬理学的アッセイからのデータは、酵素アッセイからのデータに比較して、治療有効濃度/用量のより優れた予想および見積もりを可能にすると考えられる。本発明の化合物は、双方のアッセイにおいて高い有効性を示す。結果として、それらの化合物は、おそらくインビボでの使用により適していると思われる。本発明は、式Iの化合物、またはその塩、とりわけその生理学的に許容される塩を提供する:ここで、R1は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、C26アルキニル、OC13アルキル後の3種の基は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R2は、ハロ、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種の基は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R3およびR4は、独立に、水素、ハロ、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種の基は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;Ra、Rbは、独立に、水素、1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいC13アルキルを表すか、または、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C37シクロアルキレン環もしくは4~6員ヘテロシクロアルキレン環これら2種の環は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを形成し;Wは、-CO-、-SO-、-SO2-、-COO-、-CONRd-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Rdは、水素、C13アルキルを表し;Mは、C18アルキル、C28アルキニル、C38シクロアルキル-C04アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-{これら4種の基は、フルオロ、-OH、=O、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、-OC13アルキル[後の7種のアルキル基は、フルオロ、OH、-CN、OC12アルキルこのアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、アリール、ヘテロアリール[この2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、OC13アルキルこの2種のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい]から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい}、またはアリール、ヘテロアリール{この2種の基は、ハロ、-OH、-CN、-NH2、アリール、ヘテロアリール[後の2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、C17アルキル、C27アルキニル、C37シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-O-C02アルキル-アリール、-SC13アルキルこれらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]}を表し;R6は、水素、C15アルキル、C36アルキニル、4~7員ヘテロシクロアルキル-C02アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル[後の4種の基は、フルオロ、-CN、=O、-CO-NH2、-CO-NHC13アルキル、-CO-NC13アルキル2、OHまたはフルオロで置換されていてもよいC13アルキル、-OH、-NH2、-OC13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;R7およびR9は、独立に、水素、ハロ、-CN、C15アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C15アルキル-O-、C35シクロアルキル-C02アルキル-O-後の4種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OC13アルキルから選択される1つもしくは複数の置換基によって、または1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい1つもしくは複数のC13アルキル基によって置換されていてもよいを表し;Lは、-NH2、-NHR10、-NR10R11、または4~10員のヘテロシクロアルキル基この基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾールに結合されており、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、かつ1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよいを表し;R10およびR11は、独立に、C17アルキル、C36アルキニル、C37シクロアルキル-C04アルキル-またはC47ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-[これら4種の基は、フルオロ、-OH、NH2、-CONH2、-CN、=O、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC15アルキル、-OC36シクロアルキル、-OC46ヘテロシクロアルキル、-SC13アルキル、-SOC13アルキル、-SO2C13アルキル後の9種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-NH2、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R12は、独立に、ハロ、-OH、-NH2、=O、-CN、-C=O-NH2、C14アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C45ヘテロシクロアルキル-C02アルキル-、C14アルキル-O-、C13アルキル-C=O-、-C=O-NHC13アルキル、-C=O-NC13アルキル2[後の7種の基は、フルオロ、-OH、オキソ、-NH2、-CN、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-OC35シクロアルキル後の5種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2Fから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;Aは、C18アルキル、C38アルキニル、アリール-C03アルキル-、C38シクロアルキル-C03アルキル-、4~7員ヘテロシクロアルキル-C03アルキル-、ヘテロアリール-C03アルキル-これら6種の基で、アルキル-、アルキニル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、R15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14は、独立に、フルオロ、-OH、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC16アルキル、C16アルキル後の4種の基で、アルキル部分は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、またはアリール、ヘテロアリール[これら2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R15は、独立に、ハロ、-OH、-CN、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル後の3種の基で、アルキル部分は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、またはアリール、ヘテロアリール[これら2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、またはC17アルキル、C27アルキニル、C37シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルこれらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、NC13アルキル2、-OH、OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表す。別法として、本発明は、式Iの化合物、またはその塩、とりわけその生理学的に許容される塩を提供し:ここで、R1は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、C26アルキニル、OC13アルキル後の3種の基は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R2は、ハロ、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種の基は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R3およびR4は、独立に、水素、ハロ、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種の基は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;Ra、Rbは、独立に、水素、1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいC13アルキルを表すか、または、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C37シクロアルキレン環、もしくは4~6員ヘテロシクロアルキレン環これら2種の環は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを形成し;Wは、-CO-、-SO-、-SO2-、-COO-、-CONRd-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Rdは、水素、C13アルキルを表し;Mは、C18アルキル、C28アルキニル、C38シクロアルキル-C04アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-{これら4種の基は、フルオロ、-OH、=O、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、-OC13アルキル[後の7種のアルキル基は、フルオロ、OH、-CN、OC12アルキルこのアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、アリール、ヘテロアリール[この2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、OC13アルキルこの2種のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい]から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい}、またはアリール、ヘテロアリール{この2種の基は、ハロ、-OH、-CN、-NH2、アリール、ヘテロアリール[後の2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、C17アルキル、C27アルキニル、C37シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-O-C02アルキル-アリール、-SC13アルキルこれらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい}を表し;R6は、水素、C15アルキル、C36アルキニル、4~7員ヘテロシクロアルキル-C02アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル後の4種の基は、フルオロ、-CN、=O、C13アルキル、-OH、-NH2、-OC13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2で置換されていてもよいを表し;R7およびR9は、独立に、水素、ハロ、-CN、C15アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C15アルキル-O-、C35シクロアルキル-C02アルキル-O-後の4種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、-CN、=O、OH、-OC13アルキルから選択される1つもしくは複数の置換基によって、または1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい1つもしくは複数のC13アルキル基によって置換されていてもよいを表し;Lは、-NH2、-NHR10、-NR10R11、または4~10員のヘテロシクロアルキル基この基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾールに結合されており、かつ1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよいを表し;R10およびR11は、独立に、C17アルキル、C37シクロアルキル-C04アルキル-、またはC47ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-[これら3種の基は、フルオロ、-OH、NH2、-CN、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC15アルキル、-OC36シクロアルキル、-OC46ヘテロシクロアルキル後の6種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]またはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R12は、独立に、ハロ、-OH、-NH2、=O、-CN、C14アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C45ヘテロシクロアルキル-C02アルキル-、C14アルキル-O-、C13アルキル-C=O-、-C=O-NHC13アルキル、-C=O-NC13アルキル2[後の6種の基は、フルオロ、-OH、オキソ、-NH2、-CN、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-OC35シクロアルキル後の5種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2Fから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;Aは、C18アルキル、C38アルキニル、アリール-C03アルキル-、C38シクロアルキル-C03アルキル-、4~7員ヘテロシクロアルキル-C03アルキル-、ヘテロアリール-C03アルキル-これら6種の基で、アルキル-、アルキニル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、R15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14は、独立に、フルオロ、-OH、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC16アルキル、C16アルキル後の4種の基で、アルキル部分は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、またはアリール、ヘテロアリール[これら2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種の基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R15は、独立に、ハロ、-OH、-CN、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、アリール、ヘテロアリール[後の2種の基は、ハロ、OH、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、C17アルキル、C27アルキニル、C37シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル[これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、NC13アルキル2、-OH、OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。第2実施形態において、一般式Iの中で、A、L、M、W、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR1は、ハロ、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、M、W、R1、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR2は、ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、M、W、R1、R2、R6、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR3、R4、R7およびR9は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9は、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつRaおよびRbは、水素を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、M、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつWは、-CO-、-SO2-、-COO-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつMは、C16アルキル、C38シクロアルキル-C01アルキル-[これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル-OHまたは1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または[これらの基のすべては、ハロ、-OH、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキルこれらのアルキル基は、フルオロまたは-OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつMは、C16アルキル、C38シクロアルキル-C01アルキル-[これら2種の基は、フルオロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、M、W、R1、R2、R3、R4、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR6は、水素、C15アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル[後の2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキルOH、-OC13アルキルまたは-CO-NH2で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、M、W、R1、R2、R3、R4、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR6は、水素、C15アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル後の2種の基は、フルオロ、C13アルキル、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、L、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつAは、C16アルキル、アリール-C03アルキル-、C38シクロアルキル-C03アルキル-、4~7員ヘテロシクロアルキル-C03アルキル-、ヘテロアリール-C03アルキル-これらの基で、アルキル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、R15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14は、独立に、フルオロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、フェニル1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいを表し;各R15は、ハロ、-OC13アルキル、C15アルキル後の2種の基は、1つもしくは複数の-OHまたは1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、L、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつAは、C16アルキル、アリール-C03アルキル-、C38シクロアルキル-C03アルキル-これらの基で、アルキル-またはシクロアルキル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリール部分は、R15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14は、独立に、フルオロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;各R15は、独立に、ハロ、-OC13アルキル、C13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつLは、-NH2、-NHR10、-NR10R11、またはアゼチジニル-、ピロリジニル-、チアゾリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、チオモルホリニル-、ピペラジニル-、またはこれら複素環基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、上記の基は、窒素原子を経由してベンゾイミダゾール核に結合されているを表し;R10およびR11は、独立に、C15アルキル、C35アルキニル、C36シクロアルキル-C01アルキル-、またはC46ヘテロシクロアルキル-C01アルキル-[これら4種の基は、フルオロ、-OH、-CN、=O、C13アルキル、-OC13アルキル、-CO-NH2、-SC13アルキル、-SOC13アルキル、-SO2C13アルキル後の5種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、またはフェニル-C01アルキル-、イミダゾリル-C01アルキル-、トリアゾリル-C01アルキル-これら3種の基は、フルオロ、クロロ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R12は、独立に、フルオロ、-OH、=O、-C=ONH2、C14アルキル、C35シクロアルキル、C14アルキル-O-後の3種の基は、フルオロまたは-OHから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、またはフェニル[ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつLは、-NH2、-NHR10、-NR10R11、またはアゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、ピペラジニル-、またはこれら複素環基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは5もしくは6員のヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、上記の基は、窒素原子を経由してベンゾイミダゾール核に結合されているを表し;R10およびR11は、独立に、C15アルキル、C36シクロアルキル-C01アルキル-[これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはアリール-C01アルキル-[ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C13アルキル-O-後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R12は、独立に、フルオロ、=O、C14アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、またはフェニル[ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。本発明のさらなる実施形態は、式Iaの化合物を含み:ここで、R1は、ハロ、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R2は、ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R6は、水素、C15アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル[後の2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキルOH、-OC13アルキルまたは-CO-NH2で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;Wは、-CO-、-SO2-、-COO-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Mは、C16アルキル、C38シクロアルキル-C01アルキル-[これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル-OHまたは1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または[これらの基のすべては、ハロ、-OH、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキルこれらのアルキル基は、フルオロまたは-OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;Aは、C16アルキル、アリール-C03アルキル-、C38シクロアルキル-C03アルキル-、4~7員ヘテロシクロアルキル-C03アルキル-、ヘテロアリール-C03アルキル-これらの基で、アルキル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、R15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14は、独立に、フルオロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、フェニル1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいを表し;各R15は、独立に、ハロ、-OC13アルキル、C15アルキル後の2種の基は、1つもしくは複数の-OH、または1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;Lは、-NH2、-NHR10、-NR10R11、またはアゼチジニル-、ピロリジニル-、チアゾリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、チオモルホリニル-、ピペラジニル-、またはこれらの複素環基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、上記の基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾール核に結合されているを表し;R10およびR11は、独立に、C15アルキル、C35アルキニル、C36シクロアルキル-C01アルキル-、またはC46ヘテロシクロアルキル-C01アルキル-[これら4種の基は、フルオロ、-OH、-CN、=O、C13アルキル、-OC13アルキル、-CO-NH2、-SC13アルキル、-SOC13アルキル、-SO2C13アルキル後の5種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはフェニル-C01アルキル-、イミダゾリル-C01アルキル-、トリアゾリル-C01アルキル-これら3種の基は、フルオロ、クロロ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R12は、独立に、フルオロ、-OH、=O、-C=ONH2、C14アルキル、C35シクロアルキル、C14アルキル-O-後の3種の基は、フルオロまたは-OHから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、またはフェニル[ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。本発明のさらなる実施形態は、式Iaの化合物を含み:ここで、R1は、ハロ、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R2は、水素、ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R6は、水素、C15アルキル、C37シクロアルキル-C02アルキル後の2種の基は、フルオロ、C13アルキル、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;Wは、-CO-、-SO2-、-COO-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Mは、C16アルキル、C38シクロアルキル-C01アルキル-[これら2種の基は、フルオロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]を表し;Aは、C16アルキル、アリール-C03アルキル-、C38シクロアルキル-C02アルキル-これら3種の基で、アルキル-またはシクロアルキル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリール部分は、R15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14は、独立に、フルオロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;各R15は、独立に、ハロ、-OC13アルキル、C13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;Lは、-NH2、-NHR10、-NR10R11、またはアゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、またはこれらの複素環基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは5もしくは6員のヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、上記の基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾール核に結合されているを表し;R10およびR11は、独立に、C15アルキル、C36シクロアルキル-C01アルキル-[これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、またはアリール-C01アルキル-[ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C13アルキル-O-後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R12は、独立に、フルオロ、=O、C14アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、またはフェニル[ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。別の実施形態において、一般式IまたはIaの中で、L、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつAは、フェニル-C02アルキル-、ピリジル-C01アルキル-、ピリミジニル-C01アルキル-、チエニル-C01アルキル-、チアゾリル-C01アルキル-、チアジアゾリル-C01アルキル-、イソオキサゾリル-C01アルキル-、C16アルキル、C36シクロアルキル-C01アルキル-、ピペリジン-4-イルこれらの基で、アルキル-またはシクロアルキル-およびピペリジン-4-イル部分は、R14から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルまたはヘテロアリール部分はR15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;各R14は、独立に、フルオロ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、エチル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、フェニル1つまたは複数のフッ素または塩素原子で置換されていてもよいを表し;各R15は、独立に、フルオロ、クロロ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C24アルキル-OHまたは1つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、M、W、R1、R2、R3、R4、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR6は、水素、CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、tert-ブチル、を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、L、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつMは、から選択される基を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、L、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつAは、から選択される基を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつLは、から選択される基を表す。本発明のさらなる実施形態は、式Ibの化合物を含み:ここで、R1は、フルオロ、クロロを表し;R2は、フルオロ、クロロを表し;R6は、水素、CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、tert-ブチル、を表し;Mは、から選択される基を表し;Aは、から選択される基を表し;Lは、から選択される基を表す。本発明のさらなる実施形態は、式Ibの化合物を含み、ここでR1は、フルオロ、クロロを表し;R2は、水素、フルオロ、クロロを表し;R6は、水素、CH3を表し;Mは、から選択される基を表し;Aは、から選択される基を表し;Lは、から選択される基を表す。使用される用語および定義一般的定義:本明細書中で明確に定義されない用語は、その開示および文脈に照らして当業者がそれらの用語に付与するであろう意味を有するものとする。しかし、本明細書中で使用する場合、そうでないことを特記しない限り、以下の用語は、指示した意味を有し、かつ以下の約束ごとを守る。以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしば基の前に記され、例えば、C16アルキルは、1~6個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、2つ以上の下位基を含む基の場合、最後に示された下位基が、そのラジカルの結合箇所であり、例えば、置換基アリール-C13アルキル-は、アリール基がC13アルキル基に結合されており、そのアルキル基が、核に、または該置換基が結合される基に結合されていることを意味する。本発明の化合物が、化学名の形式で、および式として示される場合、なんらかの矛盾があれば、式が優先するものとする。定義されるような核分子に連結されている結合を指摘するために、下位式中で星印を使用することができ、例えば、シクロプロピルメチル-基は、次の図で表される:互変異性体/立体化学/溶媒和物/水和物:特記しない限り、明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、付与された化学式または名称は、互変異性体例えば、1H-ベンゾイミダゾールは、3H-ベンゾイミダゾールを含有する対応する化合物と同一であると考えることができる、すべての立体、光学および幾何異性体例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など、ならびにそのラセミ化合物、さらには個々のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、さらにはその薬学的に許容される塩をはじめとする塩、および例えば遊離化合物の溶媒和物をはじめとする水和物などのその溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を包含するものとする。塩:本明細書中で、句薬学的に許容されるは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症なしに、人類および動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当な利益/リスク比と釣り合った、それらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について言及するために採用される。本明細書中で使用する場合、薬学的に許容される塩は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を調製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。例えば、このような塩としては、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン2,2-イミノビスエタノール、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン2,2,2-ニトリロトリスエタノール、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、-カンファー酸、-カンファー-10-スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミノ四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラカリン酸galacaricacid、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタンチン酸glutanticacid、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸エンボン酸、リン酸、プロピオン酸、--L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンを用いて形成することができるまた、PharmaceuticalsaltsBergeSMetalJPharmSci66119を参照されたい。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。上記以外の、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるその他の酸の塩例えば、トリフルオロ酢酸塩も本発明の一部を構成する。ハロゲン:用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。アルキル:用語C1nアルキルここで、nは2~nの整数であるは、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、1~n個のC原子を有する非環式で飽和の分枝状または直鎖状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語C15アルキルは、ラジカルH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CHCH3-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CHCH3-、H3C-CHCH3-CH2-、H3C-CCH32-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CHCH3-、H3C-CH2-CHCH3-CH2-、H3C-CHCH3-CH2-CH2-、H3C-CH2-CCH32-、H3C-CCH32-CH2-、H3C-CHCH3-CHCH3-、およびH3C-CH2-CHCH2CH3-を包含する。アルキニル:用語C2nアルキニルここで、nは3~nの整数であるは、少なくとも2個の炭素原子を有する、C1nアルキルについての定義中で規定されたような基この基の少なくとも2つの炭素原子は三重結合によって互いに結合されているに対して使用される。シクロアルキル:用語C3nシクロアルキルここで、nは3を超える整数であるは、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、3~n個のC原子を有する単環、二環、三環または四環式の飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語C37シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。用語シクロアルキルは、縮合、架橋およびスピロ環系を包含する。シクロアルキルラジカルは、さらに、フェニル環に、または5~6員ヘテロアリール環、例えば、チエニル-、ピロリル-、チアゾリル-、オキサゾリル-、イソオキサゾリル-、イミダゾリル-、ピラゾリル-、トリアゾリル-、テトラゾリル-、ピリジニル-、ピリミジニル-、ピラジニル-もしくはピラジニル環に縮合されていてもよい。さらに、用語シクロアルキルは、次の例示構造を包含し、該例示構造は、アリールまたはヘテロアリール部分の任意の原子への共有結合ではなく、シクロアルキル環部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない:ヘテロシクロアルキル:用語4-n員ヘテロシクロアルキルここで、nは4を超える整数であるは、N、OまたはSOrここで,r=0、1または2であるから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有し、4~n個の環原子からなる、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル環系は、さらに、フェニル、または5~6員ヘテロアリール環チエニル-、ピロリル-、チアゾリル-、オキサゾリル-、イソオキサゾリル-、イミダゾリル-、ピラゾリル-、トリアゾリル-、テトラゾリル-、ピリジニル-、ピリミジニル-、ピラジニル-またはピリダジニル環などに縮合されていてもよい。用語ヘテロシクロアルキルは、すべての可能な異性形態を包含すると解釈される。用語ヘテロシクロアルキルは、次の例示構造を包含し、該例示構造は、アリールまたはヘテロアリール部分の原子への共有結合ではなく、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない:アリール:用語アリールは、本明細書中で使用する場合、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、6個の炭素原子を含有する炭素環式の芳香族単環式基を意味し、その基は、さらに、第2の5または6員の芳香族、飽和または不飽和の炭素環式基に縮合されていてもよい。用語アリールには、芳香族部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得る、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。ヘテロアリール:用語ヘテロアリールは、N、OまたはSOrここで,r=0、1または2であるから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環または多環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも1つは芳香環の部分であり、該芳香環は、さらに、第2の5または7員の芳香族、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合されていてもよい。用語ヘテロアリールは、すべての可能な異性形態を包含すると解釈される。用語ヘテロアリールは、次の例示構造を包含し、該例示構造は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分の原子への共有結合ではなく、ヘテロアリール環の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない:調製方法本発明の化合物は、当業者に周知である技術により、例えば、以後および実験の部に記載のように、または国際公開第2010/034796号、同2010/034797号および同2010/100249号中に記載の方法と同様に調製することができる。本発明のさらなる態様によれば、式Iの化合物の調製方法が提供され、該方法は、例えば、次のスキームA~Cにより実施することができる。スキームA可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであるフェニレンジアミンXとチオイソシアネートXIとの間の反応ステップaは、当業者に公知の標準的条件下で、例えば、国際公開第2010/034796号または同2010/100249号に記載の方法と同様に、ジエチルエーテルEt2O、ジメチルホルムアミドDMF、ジクロロメタンDCM、アセトニトリルMeCNおよび/またはテトラヒドロフランTHFなどの適切な溶媒の存在下で実施することができる。反応は、例えばCH3-I、またはN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCI、またはその塩、例えば塩酸塩もしくはN,N-ジイソプロピルカルボジイミドDICなどのカルボジイミドをベースにした化合物のような環化ステップを促進する適切な試薬の存在下で、あるいはアミン塩基、例えばトリエチルアミンTEAまたはジイソプロピルエチルアミンDIPEAの存在下で、好ましくは実施することができる。反応は、0~200°Cの間、好ましくは室温~100°Cの間の任意の適切な温度で進行することができる。ステップaは、チオ尿素中間体XIIaおよび/またはXIIbを単離して段階的反応で、またはワンポット法で実施することができる。別法として、式Iの化合物は、スキームBにより合成することができる。スキームB可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、PGacidは、カルボン酸官能基の保護基である:保護基PGacidは、例えばProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionTWGreenePGMWutzWileyInterscience中に記載のような当業者に周知で文献既知の、カルボン酸の保護基、例えばC15-アルキル-、アリル-、またはベンジル基である。ステップaは、スキームAに記載のように実施できるが、XIII中に非保護カルボン酸部分が存在するなら、添加物2,2,2-トリフルオロ-N,O-ビス-トリメチルシリル-アセトアミドなどの存在下で実施することもできる。ステップbは、既知の鹸化条件下で、例えば、エタノールEtOH、メタノールMeOH、DMF、MeCN、THFもしくはジオキサン中で水性LiOH、NaOHもしくはKOHを用いて、またはMeOH中でPd/Cを用いて実施することができる。ステップcでのアミド形成は、1-プロピルホスホン酸環状無水物PPA、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、DCC、EDCI、カルボニルジイミダゾールCDI、カルボニルジトリアゾールCDT、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン、塩化オキサリルのようなさらなるインサイチュでの活性化剤、または最新のその他の活性化剤を用いて実施することができる。該カップリング反応は、NaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミンTEA、N-エチルジイソプロピルアミンDIPEA、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジンDMAPなどの、または最新のおよび例えばHoubenWeylMethodsinOrganicSynthesisVolE22ap425ff中に記載のその他の適切な塩基の存在下で、好ましくは実施することができる。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、DCM、ジオキサン、THF、MeCN、DMF、ジメチルアセトアミドDMA、N-メチルピロリドンNMP中で、またはこれらの溶媒の混合物中で、0~100°Cの間の任意の適切な温度で実施することができる。PGacidがメチルまたはエチル基であるなら、XIVのIへの変換は、ワンポット法で、ヘキサン、ジオキサン、THF中で、例えばトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムを用いて20~80°Cで実施することもできる。別法として、式Iの化合物はスキームCにより合成することができる。スキームC可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、PGaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である:XV中の保護基PGaminoは、例えばProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionTWGreenePGMWutzWileyInterscience中に記載のような当業者に周知で文献既知の、アミノ基の保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル-、ベンジルオキシカルボニル-、エトキシカルボニル-、メトキシカルボニル-、アリルオキシカルボニル-、またはトリフルオロメチルカルボニル基である。ステップaは、スキーム1に記載のように実施することができる。ステップdにおいて、XVI中のPGaminoは、当業者に周知であり、後に例示される技術により除去することができる。例えば、XVIを、例えば、トリフルオロ酢酸、HClまたはH2SO4溶液、KOH、BaOH2、Pd炭素Pd/C、トリメチルシリルヨージドなどの適切な薬剤保護基によって決まる、またはProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionTWGreenePGMWutzWileyInterscience中に記載のようなその他の条件を使用して脱保護することができる。このステップのための適切な補助溶媒は、0~100°Cの間の任意の適切な温度の、例えば、DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、またはこれらの溶媒の混合物である。ステップeでのアミド形成は、酸であるHO-W-M、およびPPA、TBTU、HBTU、HATU、DCC、EDCI、CDI、CTI、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン、塩化オキサリルのようなさらなるインサイチュの活性化剤、もしくは最新のその他の活性化剤を、スキームBのステップcと同様に用いて、または対応する酸クロリドCl-W-Mを類似の条件下でさらなるインサイチュの活性化剤なしに直接用いて実施することができる。カップリング反応は、NaOH、KOH、NaHCO3、TEA、DIPEA、ピリジン、DMAPなどの塩基、または最新のおよび例えばHoubenWeylMethodsinOrganicSynthesisVolE22ap425ff中に記載のその他の適切な塩基の存在下で、好ましくは実施される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、DCM、ジオキサン、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP中で、またはこれらの溶媒の混合物中で実施することができる。構成ブロックXIおよびXVここで、可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、PGaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基の合成は、当業者に公知であり、実験の部に詳細にまたは国際公開第2010/100249号中に例示されているスキームDによる標準的反応条件を採用している。スキームD可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、PGaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基であるステップfは、標準的文献法により、例えば1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン、O,O-ジ-2-ピリジルチオカーボネート、1,1-チオカルボニルジイミダゾールなどの試薬を用いて、またはチオホスゲンを用いて、例えばDCM、ジオキサンもしくはDMFのような溶媒中で、DMAPまたはTEAのような塩基を任意選択で添加して0~150°Cの間の温度で実施することができる。構成ブロックXVIIおよびXVIIIは、スキームEにより調製することができる。スキームE可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、PGaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である:ステップgにおけるアミド形成は、化合物XVIIを合成するにはステップcもしくはステップeと同様にして、または化合物XVIIIを合成するにはアミノ基を保護するための一般的な試薬、例えば、二炭酸ジ-tert-ブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルもしくはクロロギ酸アリルをProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionTWGreenePGMWutzWileyInterscience中に記載のような標準的な反応条件下で使用して実施することができる。前駆体XVIIaまたはXVIIIa中のニトロ基は、ステップhで、文献既知の還元条件下で、例えば、MeOH、EtOHもしくはTHF中、Pd/C、Pt/CもしくはRaNiの存在下で、場合によってはHClの存在する酸性条件下での水素化好ましくは1~5バールにより、またはSnCl2/HCl、Na2S2O4、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe粉末/NH4Cl水溶液を使用することによって、または文献、例えば、RLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHVerlagsgemeinschaftWeinheim中に記載の手順により還元することができる。このステップのための適切な溶媒は、例えば、0~100°Cの間の任意の適切な温度の、DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOH、またはこれらの溶媒の混合物である。構成ブロックXIXおよびXXは、スキームF~Hにより調製することができる。スキームFRaおよびRbは水素原子であり、その他の可変基は、すべて請求項1で定義される通りである:ステップiは、MeOHまたはEtOHのような適切な溶媒中でPd/C、PtO2もしくはRaNiのような触媒を用い、場合によっては添加物としてHClもしくはNH3を使用する0~60°Cの間の温度での水素化1~5バールにより、またはTHF、MeOHもしくはEtOHのような適切な溶媒中、LiAlH4もしくはBH3含有試薬を文献既知の条件下で用いる還元により実施することができる。ステップjは、ステップeについて記載のアミドカップリング条件下で、カップリングの相手としてNH3を使用して実施することができ、例えば、THF中の1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミンを活性化剤として使用することができる。ステップkは、例えばRCLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCH1989p432433中に編集されるように、LiAlH4またはBH3含有試薬を文献既知の条件下で使用して、好ましくはLiAlH4をTHF中で0~80°Cで用いて実施することができる。別法として、化合物XIXおよびXXは、国際公開第2010/100249号に記載のように、またはスキームGにより調製することができる。スキームG可変基は、すべて、請求項1で定義される通りである:ステップkは、XXIVを試薬XXVと、濃H2SO4またはF3CSO3H中、0~150°Cの間、好ましくは20~80°Cの間の温度で混合することによって実施することができる。ステップlは、対応する窒素保護基のための文献既知の脱保護法、例えば、フタルイミドのヒドラジンでの処理、あるいはMeOHもしくはEtOH中のNaOHのような塩基を20~80°Cの間の温度で使用する、またはHCl水溶液もしくはジオキサン中HClを20~80°Cの間の温度で使用する酸性条件下でのアミド結合の開裂を利用して実施することができる。別法として、化合物XIXおよびXXは、スキームHにより調製することができる。スキームHRb=H、可変基は、すべて、請求項1で定義される通りである:ステップmは、XXXをHO-NH2と、適切な溶媒、例えばMeCN、DCM、THF中で、場合によっては添加物としてHClを使用し、0~60°Cの間の温度で混合して実施することができる。ステップnは、文献既知の還元条件を適用して、例えば、MeOH、EtOHもしくはTHF中、Pd/CもしくはRa-Niの存在下で、場合によっては触媒としてHClもしくはHOAcを使用する、好ましくは1~5バールのH2圧での水素化により、またはSnCl2/HCl、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe粉末/NH4Cl水溶液を使用することによって、または文献、例えば、RLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHVerlagsgemeinschaftWeinheim中に記載の手順により実施することができる。ステップoは、文献既知の還元条件を適用して、例えば、アンモニアもしくはアンモニウム塩例えば、酢酸アンモニウムおよびボラン試薬、例えばNaBH3CN、BH3-THF-錯体もしくはBH3-SMe2-錯体を水、MeOH、EtOH、THFもしくはこれらの混合物中、緩衝化された条件、好ましくは5~9の間のpHで使用して、または、MeOH、EtOH,もしくはTHF中で、触媒としてPd/CもしくはRa-Niを使用し、場合によっては共触媒としてHClもしくはHOAcを使用する水素化を採用して、または、文献、例えば国際公開第2010/100249号もしくはRLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHVerlagsgemeinschaftWeinheim中に記載の手順により実施することができる。構成ブロックXおよびXIIIの合成は、実験の部またはスキームI中に記載のように実施することができ、ここで、A、L、R6、R7およびR9は、請求項1で定義される通りの意味を有し、PGacidは、前記のような文献既知のカルボン酸保護基であり、LGは、芳香環上の脱離基例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニル基である。個々のステップは、当業者に周知の標準的な文献法、例えば、国際公開第2010/034796号、同2010/034797号または同2010/100249号に記載の方法と同様にして実施することもできる。スキームI可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、LGは、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはCF3SO3のような脱離基であるステップpは、構成ブロックXXXIIまたはXXXIIIの、アミンL-Hまたはその適切な塩との、文献既知の反応条件を使用する芳香族置換反応によって実施することができる。例えば、反応は、構成ブロックXXXIIまたはXXXIIIここで、LGは、好ましくはフルオロまたはクロロ置換基であるを、適切な溶媒、例えばDMF、DMSO、DMA、NMP、またはこれらの溶媒の混合物中で、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、TEA、DIPEAのような適切な塩基の存在下で、0~180°Cの間の任意の適切な温度で採用して実施することができる。反応は、マイクロ波オーブン中、好ましくは80~170°Cの間の温度で実施することもできる。別法として、反応は、Pd触媒の存在下で実施することもでき、この場合、XXXIIまたはXXXIII中の好ましいLG基は、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルである。例えば、PdPPh34を、適切な溶媒、例えばTHF、MeCN、DMF、またはこれらの溶媒の混合物中で、適切な塩基、例えばK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、TEA、DIPEAの存在下で、好ましくは0~120°Cの間の温度で使用することができる。ステップqでは、XXXIVまたはXXXV中のニトロ基を、文献既知の還元条件下で、例えば、MeOH、EtOH、もしくはTHF、またはこれらの混合物中、Pt/C、Pd/CまたはラネーニッケルRa/Niの存在下での、場合によってはHClの存在する酸性条件下での水素化好ましくは1~5バールにより、あるいはSnCl2/HCl、Na2S2O4、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe粉末/NH4Cl水溶液を使用することによって、あるいは文献、例えばRLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHVerlagsgemeinschaftWeinheim中に記載の手順によりアミノ基に還元することができる。このステップのための適切な溶媒は、0~100°Cの間の任意の適切な温度の、例えば、DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOH、またはこれらの溶媒の混合物である。生物学的アッセイmPGESタンパク質の産生組換えヒトmPGES-1を発現するRosetta大腸菌からのミクロソームは、下記のようにして得ることができる:アンピシリン50μg/mLおよびクロラムフェニコール34μg/mLを含む5mLのLB培地に凍結培養物からの細菌を接種する。200rpm、37°Cで8時間インキュベートする。その後、アンピシリンおよびクロラムフェニコールを含有する500~1000mLのLB培地に5mLの培養物を接種し、0.8~1.0のOD640まで増殖させる。誘導前に、培養物を4°Cまで冷やす。培養物を400μMの最終濃度のIPTGで誘導する。タンパク質を、200rpmで振盪しながら18~23°Cの室温で一夜発現させる。翌日に次のステップを実施することができる:1.細胞を、250mLの遠心フラスコ中、7000rpmで15分間スピンダウンするBeckmannCoulteAvantiJ-E遠心機2.250mLの培養物からのペレットを12.5mLのホモジナイズ用緩衝液に溶解する3.15mMTris-HClpH8、1mMEDTApH8、0.25mMスクロース、2.5mMGSH、50mLの緩衝液につき1錠のプロテアーゼ阻害剤4.細胞を、750Wの超音波発生機の48振幅で5×10秒間の超音波処理で崩壊させる5.2.5mLのMgCl2100mMおよびDNアーゼ12.5μL0.8mg/mLを添加し、氷上で30分間インキュベートする6.細菌破片を7000rpmで15分間スピンダウンし、上清液を貯蔵する7.上清液中のタンパク質含有膜を、4°C、120000×gで2時間の超遠心によって単離するSorvallT880ローター。8.上清液を廃棄し、ペレットを20mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4、KH2PO4およびK2HPO4緩衝液中に超音波処理5×10秒、50W超音波発生機を30でによって溶解し、酵素を等分し、アリコートを-80°Cで貯蔵する。各実験を実施する前に、酵素のアリコートを解凍し、次いで、それを、2.5mMGSHを含有する0.1Mリン酸カリウム緩衝液pH7.4、KH2PO4およびK2HPO4緩衝液中に溶解することができる。mPGES-1酵素アッセイこのアッセイの目的は、試験化合物のmPGES-1酵素に対する親和性を測定することである。GSH0.1モル/Lのリン酸塩Phosphat緩衝液pH7.4中に溶解された2.5ミリモル/Lの還元型L-グルタチオンを含有する緩衝液中の組換えヒトmPGES-1含有ミクロソーム懸濁液の47μLおよそ0.5μgタンパク質/ウェルを、384ウェルプレート中に分注した後、1μLの試験化合物を添加し、室温で25分間インキュベートする。酵素反応は、無水ジグライムに溶解された2μLのPGH2最終濃度2μMを添加することによって開始される。60秒後に、反応を、FeCl2を含有する停止用溶液10μLの0.074モル/LFeCl2を添加することによって終結させる。サンプルを、PBSリン酸緩衝化生理食塩水で1:25に希釈する。10μLの希釈サンプルを384ウェルの小容量プレートに移送する。形成されたPGE2の量を定量するために、PGE2の均一時間分解蛍光HTRF検出を、Cisbioからの市販キットを使用し、製造業者の推奨に従って実施した。このHTRFをベースにしたアッセイは、詳細に説明されているGoedkenetalJBiomolScreen200813619625参照。簡潔には、希釈サンプルを5μLのPGE2-d2複合体および5μLの抗PGE2クリプテート複合体と混合する。プレートの一夜にわたるインキュベーション期間の後、適切なマイクロプレートレーダーを使用して蛍光を測定する。ユーロピウムクリプテート最大励起波長=307nm、最大発光波長=620nmおよびd2-PEG2最大励起波長=620nm、最大発光波長=655nmの蛍光を測定する。特異的HTRFの度合は、320nmの励起パルスでの620nmでの発光強度に対する665nmでの発光強度の比率として測定される。定量用プレートは、また、HTRFの比率値からPGE2濃度を計算するための較正曲線として、様々な濃度のPGE2を有するウェルも含有する。すべてのmPGES酵素アッセイから、バックグラウンドを控除し、従来のソフトウェアを用いる非線形回帰でIC50を計算する。A549細胞をベースにしたアッセイ酵素アッセイは、高スループットアッセイであるが、その自然環境中に存在しない組換えタンパク質を使用することが欠点である。それゆえ、mPGES-1タンパク質を発現するヒト起源の細胞系A549を使用する細胞アッセイが確立された。さらに、化合物が血漿タンパク質に結合され得るヒトでの状況を模擬するために、アッセイに50ヒト血清を添加する。細胞環境中でのmPGES-1の試験と50ヒト血清の存在とを組み合わせることによって、このアッセイは、純粋の酵素アッセイに比べて、mPGES阻害薬の治療潜在能力を判断するためのより高い妥当性を有する。A549細胞ATCC:CCL-185を、37°C、5CO2の加湿されたインキュベーター中、10FBSを含有するF-12KNutrientMixtureKaighn’sMod.Gibco中で約90の集密度まで増殖させる。細胞を、トリプシン-EDTAを使用して引き離した。A549細胞を、384ウェルのコラーゲンプレート中の、1のペニシリン-ストレプトマイシンおよび50ヒト血清を含有するF-12培地に7000細胞/ウェルの密度50μLで播種した。細胞を3~4時間付着させた。その後、細胞を、ビヒクルまたは試験化合物の存在下で、50ヒト血清、1ペニシリン-ストレプトマイシンで補足され、5ng/mLの最終濃度のIL-1β、および10nMアラキドン酸を含有するF-12k培地中で20~24時間インキュベートした。総容積は100μLである。細胞不含培地10μL中のPGE2濃度は、Cisbioからの市販のHTRFキットを使用して測定した前記のように。試験化合物の不在下でのPGE2の形成を100とした。IC50値は、6~8点の用量設定から従来のソフトウェアを使用して得られた。表Bに挙げる化合物は、概して、PGE2の産生を遮断するのに効果的である。式Iの化合物は、それゆえ、炎症性疾患、および炎症性/侵害受容性疼痛などの随伴状態を治療するための治療的潜在能力を有すると予想される。表A、BおよびCは、酵素アッセイで測定した場合にmPGES-1酵素に対して同様の親和性を有する化合物が、細胞をベースにしたアッセイにおいて異なる有効性を有する可能性があることを立証している。細胞をベースにした薬理学的アッセイからのデータは、酵素アッセイからのデータと比較すると、治療有効濃度/用量のより優れた予想および見積もりを可能にすると考えられる。本発明の化合物は、双方のアッセイにおいて高い有効性を示す。したがって、それらの化合物は、おそらく、インビボでの使用により適していると思われる。治療方法本発明は、プロスタグランジンEシンターゼの阻害、とりわけミクロソームプロスタグランジンE2シンターゼ-1mPGES-1の阻害が治療上の利益を有する疾患および/または状態の予防および/または治療、例えば、限定はされないが炎症性疾患および/または随伴状態の治療および/または予防において有用である式Iの化合物に関する。用語炎症は、任意の炎症性の疾患、障害、もしくは状態それ自体、それに付随する炎症性要素を有する任意の状態、ならびに/または、とりわけ急性、慢性、潰瘍性、特異的アレルギー性、および壊死性炎症、ならびに当業者にとって公知の炎症のその他の形態を含む、症状としての炎症によって特徴づけられる任意の状態を包含すると理解される。したがって、該用語は、また、本発明の目的に関して、炎症性疼痛、一般的疼痛、および/または発熱を包含する。状態が、それに付随した炎症性要素、または症状としての炎症によって特徴づけられる状態を有する場合、当業者は、本発明の化合物が、炎症性症状および/または状態に付随する炎症の治療において有用であり得ることを認識するであろう。本発明の化合物は、また、対象での骨損失の低減におけるような、炎症機構に関連しない効果を有する可能性がある。このような状態には、骨粗鬆症、骨関節症、パジェット病、および/または歯周病が含まれる。本発明のさらなる態様は、薬剤としての式Iの化合物に関する。本発明の別の態様は、mPGES-1の阻害が治療上の利益を有する疾患および/または状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用である。本発明のさらなる態様は、炎症性疾患および/または随伴状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用である。本発明は、また、次の疾患および状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用に関する。1.リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格疾患:例えば、軟組織リウマチ、リウマチ様関節炎、リウマチ性多発筋痛、反応性関節炎、腱鞘炎、痛風または代謝性関節炎、滑液包炎、腱炎、若年性関節炎、脊椎関節症例えば、脊椎炎、剛直性脊椎炎のような、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、線維筋痛、筋炎、多発性筋炎、骨関節炎、外傷性関節炎、任意起源の膠原病例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、スティル病、シェーグレン症候群、フェルティ症候群、リウマチ熱およびリウマチ性心疾患、血管疾患血管炎のような、結節性多発性関節炎、ベーチェット症候群、巨細胞関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、真菌性関節炎をはじめとするすべての形態のリウマチ性疾患とりわけ前記状態のいずれかに付随する疼痛を含む;2.前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、および様々な起源の頭痛などの頭痛;3.複合性局部痛症候群IおよびII型のような交感神経維持型疼痛;4.神経障害性疼痛、例えば、腰部痛、臀部痛、脚部痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群AIDS関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法に起因する神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引抜き損傷、有痛性外傷性単神経症、有痛性多発性神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、毛根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸後症候群、断端痛、反復運動痛、痛覚過敏および異痛症に付随する神経障害性疼痛、アルコール中毒およびその他の薬物誘導性疼痛;5.骨腫瘍、リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍、広範性転移などの腫瘍よって誘導されるまたはそれに付随する癌性疼痛;6.慢性骨盤痛などの内臓障害、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎疝痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科の疼痛、過敏性腸疾患IBS、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化障害、非心原性胸痛、心筋虚血;7.感冒、アレルギー性鼻炎季節性および通年性、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎などのインフルエンザおよびウイルス/細菌感染症のような耳、鼻、口およびのどの炎症に付随する疾患、血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛などの歯の状態、手術時および手術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎、虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感神経性眼筋麻痺、ならびにこれらの疼痛;8.HIVおよび統合失調症、妄想障害、自閉症、情緒障害およびチック障害を含む、脳性浮腫および血管性浮腫などの神経学的疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳性認知症、老人性認知症、多発性硬化症、癲癇、薬物抵抗性癲癇、脳卒中、重症筋無力症、脳脊髄炎、髄膜炎のような脳および髄膜の感染症;9.アルミ沈着症、炭粉沈着症、アスベスト沈着症、石粉沈着症、ダチョウ肺塵症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿繊維沈着症を含む塵肺のような労働関連疾患;10.アレルギー性喘息アトピー性または非アトピー性および運動誘発性気管支狭窄を含む喘息、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性憎悪、その他の非アレルギー性喘息および喘鳴性乳児症候群、肺気腫、成人性呼吸窮迫症候群を含む慢性閉塞性肺疾患COPD、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群ARDS、ハト飼育者病、農夫肺などの肺疾患;11.乾癬および湿疹、皮膚炎、日焼け、熱傷などの皮膚疾患、ならびに捻挫、挫傷、および組織外傷;12.心臓移植後アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症のような炎症に関連づけられる血管および心臓の疾患、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、再灌流傷害および結節性紅斑、血栓症例えば、深部動脈血栓症、腎、肝、門脈静脈の血栓症、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症をはじめとする血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含む細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、ならびに冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術、ステント留置、動脈内膜切除または動脈、静脈および毛細血管を含むその他の侵襲性手技をはじめとする血管再建手技などの手術手技に付随する炎症、動脈再狭窄;13.糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症などの糖尿病随伴症状、毛細血管前後抵抗または膵島炎に付随する糖尿病性症状例えば、高血糖症、多尿、タンパク尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレイン尿排泄の増加;14.結腸直腸がん、脳がん、骨がんなどのがん、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物上皮癌、腺癌、口唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がんなどの消化器がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がんovarycancer、子宮頸部がん、肺がん、乳がん、扁平上皮および基底細胞がんなどの皮膚がん、前立腺がん、腎細胞癌をはじめとする良性および悪性腫瘍および新生物、ならびに身体の至るところの上皮細胞に影響を及ぼすその他の既知のがん;消化器がんのような新生物、バレット食道、肝がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がんovariancancer、前立腺がん、子宮頸部がん、肺がん、乳がん、および皮膚がん;家族性線腫性ポリープ症FAPを含む線腫性ポリープ、ならびにポリープをFAPの危機にある患者における形成から予防すること;15.癲癇、例えば、抗血液量減少および/または抗低血圧剤のような敗血症性ショック、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、掻痒症、白斑、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の攪乱、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管および非血管症候群、細菌感染症または外傷に付随する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織傷害および術後発熱、かゆみに付随する症候群。本発明によって好ましいのは、疼痛、とりわけ上に列挙した疾患または状態のいずれか1つに付随する疼痛を治療および/または予防するための、式Iの化合物の使用である。本発明の別の態様は、前述の疾患および状態を治療および/または予防するための方法であり、該方法は、ヒトに有効量の式Iの化合物を投与することを含む。投与量1日に適用できる式Iの化合物の用量範囲は、通常、0.01~5000mg、好ましくは1~2000mg、より好ましくは5~500mg、最も好ましくは10~250mgである。各投与単位は、好都合には、2~500mg、好ましくは5~250mを含有することができる。実際の薬学的有効量または治療投与量は、もちろん、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度など、当業者に公知の因子に依存する。いずれの場合も、組合せは、患者特有の状態に基づいて送達されるべき薬学的有効量を見込んだ投与量および方式で投与される。医薬製剤式Iの化合物を投与するのに適した製剤は、当業者にとって明らかであり、例えば、錠剤、丸薬剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エレキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および粉剤などが挙げられる。薬学的に有効な化合物の含有量は、全体として、組成物の1~99重量、好ましくは10~90重量、より好ましくは20~70重量の範囲であるべきである。適切な錠剤は、例えば、式Iによる1種または複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助薬、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。本発明のさらなる態様は、式Iの化合物を、薬学的に許容される補助薬、希釈剤または担体との混合物の状態で含む医薬製剤である。併用療法本発明による化合物は、いずれかの兆候の治療、本発明の中心にある治療に関連して、当技術分野において使用すべきであることが知られている他の治療選択肢と併用することができる。本発明による治療との組合せに適していると考えられるこのような治療選択肢の中には、COX-2阻害薬をはじめとする非ステロイド性抗炎症薬NSAID;アヘン受容体作動薬;カンナビノイド作動薬または内在性カンナビノイド経路の阻害薬;ナトリウムチャネル遮断薬;N型カルシウムチャネル遮断薬;セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター;コルチコステロイド;ヒスタミンH1受容体拮抗薬;ヒスタミンH2受容体拮抗薬;プロトンポンプ阻害薬;ロイコトリエン拮抗薬および5-リポキシゲナーゼ阻害薬;局所麻酔薬;VR1作動薬および拮抗薬;ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬;P2X3受容体拮抗薬;NGF作動薬および拮抗薬、または抗NGF抗体;NK1およびNK2拮抗薬;ブラジキニンB1拮抗薬;CCR2拮抗薬;iNOSまたはnNOSまたはeNOS阻害薬;NMDA拮抗薬;カリウムチャネルモジュレーター;GABAモジュレーター;セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター;抗片頭痛薬;プレガバリンまたはデュロキセチンなどの神経障害性疼痛薬がある。前記リストは、限定的な性質を有するとは考えられない。次に、このような治療選択肢の代表例を示すものとする:COX-2阻害薬をはじめとする非ステロイド性抗炎症薬NSAID:プロピオン酸誘導体アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブヘンfenhufen、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン、酢酸誘導体インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナック、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク、フェナム酸誘導体メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびトルフェナム酸、ビフェニル-カルボン酸誘導体、オキシカムイソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカムtenoxican、サリチレートアセチルサリチル酸、スルファサラジン、ピラゾロンアパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、およびコキシブセレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブなど;アシクロビル、テノビル、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなどのような抗ウイルス薬;ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジジムceftazichine、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなどのような抗生物質アヘン受容体作動薬:モルフィン、プロポキシフェンDarvon、トラマドール、ブプレノルフィンなど、ベサメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコルトなどのグルココルチコステロイド;限定はされないが、ヒドロキシクロロキンhydroxychlorquine、D-ペニシラミン、スルファサラジンsulfasalizine、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、酢酸グラチラマー、ノバントロン、フィンゴリモドFTY720、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどをはじめとする免疫抑制、免疫調節または細胞分裂阻害薬、;限定はされないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブD2E7、CDP571、およびRo45-2081レネルセプトなどの抗TNF抗体もしくはTNF受容体拮抗薬、または限定はされないが、CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5、およびナタリズマブなどの標的に向けられる生物学的薬剤;限定はされないが、キネレットKineretなどのIL-1受容体拮抗薬;ナトリウムチャネル遮断薬:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、テクチン、ラコサミドなど;N型カルシウムチャネル遮断薬:ジコノチドなど;セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター:パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム;ヒスタミンH1受容体拮抗薬:ブロモフェニラミンbromophtniramint、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジンmethdiJazine、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど;ヒスタミンH2受容体拮抗薬:シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど;プロトンポンプ阻害薬:オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど;ロイコトリエン拮抗薬および5-リポキシゲナーゼ阻害薬:ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジロートンなど;アンブロキソール、リドカインなどの局所麻酔薬;カリウムチャネルモジュレーター:レチガビンのような;GABAモジュレーター:ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど;抗片頭痛薬:スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパントtelcegepantなど;RI-724などのNGF抗体。併用療法は、また、疼痛治療のための新たな成分、例えば、P2X3拮抗薬、VR1拮抗薬、NK1およびNK2拮抗薬、NMDA拮抗薬、mGluR拮抗薬などを用いて実行できる。化合物の併用は、好ましくは相乗的併用である。相乗効果は、例えば、ChouandTalalayAdvEnzymeRegul222755で説明されているように、併用で投与された場合に、化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果に比べてより大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適に満たない濃度で最も明瞭に立証される。相乗効果は、個々の成分と比較して、併用のより低い細胞毒性、薬理学的効果の増加、または若干のその他の有益な効果によって存在できる。実験の部一般式Iの例示化合物の調製特記しない限り、以下に記載の例示化合物の1種または複数の互変異性形を、インサイチュで調製し、かつ/または単離することができる。以下に記載の例示化合物のすべての互変異性形が、開示されていると考えられたい。本発明を、以下の例により説明するが、そこでは、以下の省略形を採用することもある。省略形:AcOH酢酸aq水性Boctert-ブトキシカルボニルBoc2O二炭酸ジ-tert-ブチルCEクロマトグラフィー装置conc濃縮されたDCMジクロロメタンDICN,N-ジイソプロピルカルボジイミドDIPEAN-エチルジイソプロピルアミンDMSOジメチルスルホキシドDMFN,N-ジメチルホルムアミドEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EtOAc酢酸エチルEt2OジエチルエーテルEtOHエタノールHATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルN.N.N.N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC高速液体クロマトグラフィーi-PrOHイソプロパノールmCPBAm-クロロ過安息香酸およそ75MeCNアセトニトリルMeOHメタノールMS質量分光法NMPN-メチル-2-ピロリドンPE石油エーテルPPA1-プロピルホスホン酸環状無水物Pd/C10パラジウム/炭素Ra-NiラネーニッケルRP逆相rt室温Rf保持係数Rt保持時間sat飽和されたTBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTCDIチオカルボニルジイミダゾールTEAトリエチルアミンTHFテトラヒドロフランTFAトリフルオロ酢酸TLC薄層クロマトグラフィー分析方法以下の例で示す化合物は、すべて、理論同位体パターンと合致する正しい質量スペクトルを示した。実務的理由により、主な同位体ピークの1つのみを、質量スペクトルの代表データとして示す。TLCデータは、以下のTLCプレートを使用して得られる:aシリカゲルプレート60F254、MerckNo1.05714.0001、実験の部ではシリカゲルと略記するb逆相プレート:RP-8F254s、MerckNo:1.15684.0001、実験の部ではRP-8と略記するc酸化アルミニウムプレート60F254、Merck1.05713.0001、実験の部ではAloxと略記する。チャンバーの飽和なしで測定されたRf値を示す。マイクロ波の照射は、Biotageイニシエーターマイクロ波オーブンおよびBiotageマイクロ波反応キットを使用して実施される。フラッシュクロマトグラフィーでの精製は、MilliporeからのシリカゲルMATREX商標、35~70μmまたはAloxE.Merck、Darmstadt、Aluminiumoxid90standardisiert、63~200μm、Artikel-Nr:1.01097.9050を使用して実施される。示されるHPLC/MSデータは、次の条件下で得られる:CE1:バイナリーポンプを備えたAgilentHP1200、AgilentMS6140、HiPALS1367Cダイオードアレイ検出は、190~400nmの波長範囲で測定される。質量分光検出の範囲:m/z100~m/z1000。CE2:AgilentHP1100、AgilentMSG6140ダイオードアレイ検出は、210~400nmの波長範囲で測定される。CE3:ダイオードアレイおよびMS検出器を備えたWatersAcquity。CE4:ダイオードアレイおよびMS検出器を備えたAgilent1200。CE5:ダイオードアレイおよびWatersMS検出器を備えたAgilent1100。以下の方法を使用するそうでないことを指摘しないなら、カラム温度は25°Cである。方法ACE2固定相:カラム温度:60°Cで一定:XBridgeC18、4.6×30mm、3.5μm移動相:E1:0.1のTFAを含む水、E2:0.1のTFAを含むMeOH溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.095540.1595541.7010042.2501004方法BCE1:固定相:ZorbaxStableBondC18、1.8μm、3.0×30mm移動相:E1:0.15のHCOOHを含む水、E2:MeCN溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09551.61.0010901.62.5010901.62.759551.6方法CCE1固定相:方法Bに記載した通り。移動相:E1:0.15のHCOOHを含む水、E2:MeCN溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.009551.62.2510901.62.5010901.62.759551.6方法ECE1固定相カラム温度:40°Cで一定:WatersXBridgeC18、2.5μm、3.0×30mm移動相および溶離グラジエントは方法Cに記載した通り。方法FCE3固定相カラム温度:60°Cで一定:AscentisExpressC18_2.1×50mm、2.7μm移動相:E1:0.1のTFAを含む水、E2:0.08のTFAを含むMeCN溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09551.50.71991.50.81991.50.819551.5方法GCE5固定相カラム温度:60°Cで一定:SunfireC18_4.6×50mm、3.5μm移動相:E1:0.1のTFAを含む水、E2:MeOH溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.0080202.01.701002.02.501002.02.680202.0方法HCE2固定相カラム温度:60°Cで一定:SunfireC18_4.6×30mm、3.5μm移動相:E1:0.1のTFAを含む水、E2:MeOH溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.009554.00.159554.01.701004.02.2501004.0方法ICE2固定相カラム温度:60°Cで一定:XBridgeC18_4.6×30mm、3.5μm移動相:E1:0.1のNH4OHを含む水、E2:MeOH溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.009554.00.159554.01.701004.02.101004.0方法JCE1固定相カラム温度:60°Cで一定:SunfireC18_3×30mm、2.5μm移動相:E1:0.1のHCOOHを含む水、E2:MeOH溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09552.20.059552.21.401002.21.801002.2方法KCE2固定相カラム温度:60°Cで一定:XBridgeC18_4.6×30mm、3.5μm移動相:E1:0.1のNH4OHを含む水、E2:MeOH溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.0050504.00.1550504.01.701004.02.101004.0方法LCE4固定相カラム温度:60°Cで一定:HaloC18_2.1×30mm、2.7μm移動相:E1:0.1のTFAを含む水、E2:MeCN溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.009373.00.19373.00.1160403.00.501003.02,3,4-三置換ベンジルアミン型構成ブロックの合成構成ブロックA:N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa3-アセチルアミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸ピリジン30mL中のN-2,6-ジクロロ-3-メチル-フェニル-アセトアミド13g、59ミリモルに水110mLを添加する。混合物を70°Cまで加熱し、KMnO447g、298ミリモルを注意して分割添加する。6時間還流した後、反応混合物を、セライトの詰め物を通して濾過し、熱水で洗浄する。濾液を室温まで冷却し、濃縮し、6MHCl水溶液で徐々に酸性とする。混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得る。収量:11.6g78。Rf=0.1シリカゲル、DCM:EtOH9:1。MSm/z:248[MH]。b3-アミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸3-アセチルアミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸21.0g、84.6ミリモルを、6MHCl水溶液120mLおよび酢酸250mL中で還流下に24時間撹拌する。反応混合物を、冷却し、濃縮し、水で希釈し、再び濃縮する。残留物を、水で希釈し、冷却下で撹拌し、濾過する。フィルターケーキを洗浄し、乾燥して副標題化合物を得る。収量:16.8g96。MSm/z:204[M-H]。HPLC-方法C:Rt=1.46分。c3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンズアミドTHF320mL中の3-アミノ-2,4ジクロロ-安息香酸20.0g、97.1ミリモルに、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチル-アミン16.1mL、116ミリモルを添加する。4時間後、室温で混合物を濃NH3320mLに滴加し、室温で一夜撹拌する。反応混合物を、濃縮し、冷却し、濾過する。フィルターケーキを乾燥して副標題化合物を得る。収量:17.4g87。MSm/z:205[MH]。HPLC-方法C:Rt=1.19分。d3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミンTHF45mL中のLiAlH4THF中1M、24.4mLに、THF45mL中の3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンズアミド2.00g、9.8ミリモルを滴加する。反応混合物を室温で1時間、還流下で10時間撹拌する。過剰のLiAlH4を、冷却下でLFFieserMFieserVol1p584Wiley1967に記載のように失活させた。30分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、副標題化合物を得る。収量:1.85g99。Rf=0.12シリカゲル、DCM:EtOH95:5。MSm/z:191[MH]。eN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド2,2-ジメチル-プロピオン酸クロリド1.47mL、11.9ミリモルとTEA4.14mL、29.8ミリモルとのTHF90mL中混合物に、3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン2.28g、11.9ミリモルを添加し、これを3時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、EtOAcで希釈し、5HaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮して、副標題化合物を得る。収量:3.1g94。Rf=0.61シリカゲル、DCM:EtOH95:5。fN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド5.50g、20ミリモルとジオキサン200mLとの混合物に、1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン4.87g、21ミリモルを添加し、室温で2時間、還流下で8時間撹拌する。混合物を、濃縮し、DCMで希釈し、シリカゲル上で濾過する。濾液を濃縮して副標題化合物を得る。収量:6.00g95。HPLC-方法B:Rt=1.58分。MSm/z:318[MH]。別法として、構成ブロックAは、次のスキームにより調製することもできる:gN-3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド2,6-ジクロロ-ニトロベンゼン0.899mL、6.6ミリモルと濃H2SO415mLとの混合物に、N-ヒドロキシメチルトリフルオロアセトアミド6.6ミリモル、0.946gを75°Cで添加する。混合物を75°Cで一夜撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、1時間撹拌する。沈殿物を濾過して集め、乾燥する。収量:0.32g15。MS[M-H]=315、HPLC-方法B:Rt=1.43分。h3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミンN-3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.66g、純粋でなく、含有量およそ50、4MNaOH溶液1.3mL、5.2ミリモルおよびMeOH15mLの混合物を4時間還流する。次いで、混合物を、濃縮し、水で希釈し、4MHClで酸性とし、濾過し、4MNaOH溶液を添加し、これをEtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:0.17g。MSm/z:221[MH]。HPLC-方法B:Rt=1.02分。iN-3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン0.28g、1.01ミリモルとTEA0.35mL、2.52ミリモルとのTHF10mL中混合物に、2,2-ジメチル-プロピオン酸クロリド0.124mL、1.01ミリモルを添加し、これを一夜撹拌する。反応混合物を、濃縮し、EtOAcで希釈し、5NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:0.29g。MSm/z:306[MH]。HPLC-方法B:Rt=1.42分。gN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン290mg、0.95ミリモル、Ra-Ni50mgおよびTHF15mLの混合物を水素雰囲気50psi下で7時間撹拌する。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮する。収量:0.26g。MSm/z:276[MH]。HPLC-方法B:Rt=1.32分。hN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド2.5mLの水中のチオホスゲン0.45mL、5.8ミリモルに、ジオキサン4.0mL中のN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドの混合物を添加する。混合物を、一夜撹拌し、DCMで抽出し、有機相を5NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で脱水する。濾過し濃縮した後、粗生成物を、DCMで希釈し、シリカゲルの詰め物を通して濾過し、濃縮する。構成ブロックB:2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルa3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン1.16g、6.07ミリモル、DCM6.7mLおよび1NNaOH溶液12.1mLの混合物に、DCM3.3mL中のBoc2O1.48g、6.68ミリモルを0°Cで添加する。混合物を、激しく2日間撹拌し、5NH3水溶液で希釈する。有機相を分離し、水相をDCMで2回洗浄する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮して、副標題化合物を得る。収量:1.71g97。Rf=0.65シリカゲル、DCM:EtOH95:5。MSm/z:291[MH]。b2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.50g、1.7ミリモルとジオキサン25mLとの混合物に、1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン0.42g、1.8ミリモルを添加し、室温で2時間、還流下で2日間撹拌する。混合物を、濃縮し、DCMで希釈し、シリカゲル上で濾過する。濾液を濃縮して標題化合物を得る。収量:0.49g86。Rf=0.83シリカゲル、DCM:EtOH95:5。構成ブロックC:N-2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミン3-ニトロ-2,4-ジフルオロ-ベンゾニトリル500mg、2.72ミリモル、Pd/C200mg、濃HCl1.50mLおよびMeOH25mLの混合物を水素雰囲気3バール下に室温で一夜撹拌する。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し、EtOHから2回蒸発させて、HCl塩として副標題化合物を得る。収量:580mg。MSm/z:159[MH]。bN-3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドTHF10mL中の3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミンHCl塩として120mgにTEA400μL、2.86ミリモル、続いてピバロイルクロリド60μL、0.52ミリモルを添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を、EtOAcおよびNaHCO3飽和溶液で希釈し、有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、副標題化合物を得る。収量:110mg。HPLC-方法B:Rt=1.19分。MSm/z:243[MH]。Rf=0.45シリカゲル、DCM:EtOH95:5。cN-2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド570mg、2.35ミリモル、1,1-チオカルボニルジ-21H-ピリドン550mg、2.35ミリモルおよびジオキサン20mLの混合物を還流下で一夜撹拌する。反応混合物を、濃縮し、DCMで希釈し、シリカゲルの詰め物を通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得る。収量:440mg65。Rf=0.80シリカゲル、DCM:EtOH95:5。構成ブロックD:N-4-クロロ-フルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドaN-6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル-アセトアミド6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-アニリン5.00g、31.3ミリモルとトルエン200mLとの混合物に塩化アセチル2.56mL、36.0ミリモルを添加し、トルエン50mLを追加し、混合物を3時間加熱還流する。次いで、これを氷浴で冷却し、形成された沈殿物を、濾取し、冷トルエンで洗浄し、乾燥する。収量:4.75g75。HPLC-方法B:Rt=1.12分。MSm/z:202[MH]。b3-アセチルアミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸副標題化合物は、N-6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル-アセトアミドおよびピリジン中KMnO4からステップAaと同様にして調製される。収率:49。Rf=0.2シリカゲル、DCM/EtOH4:1。HPLCRt=0.93分方法B。MSm/z:232[MH]。c3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸副標題化合物は、3-アセチルアミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸および6MHCl溶液からステップAbと同様にして調製される。収率:96。HPLCRt=1.10分方法B。MSm/z:190[MH]。d3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンズアミド副標題化合物は、3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチル-アミンおよび濃NH3からステップAcと同様にして調製される。収率:69。Rf=0.3シリカゲル、PE:EtOAc4:6。HPLC-方法B:Rt=0.97分。MSm/z:189[MH]。e3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミン粗副標題化合物は、3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンズアミドおよびLiAlH4からステップAdと同様にして調製される。HPLC-方法B:Rt=0.37分。MSm/z:175[MH]。fN-3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド副標題化合物は、粗3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミン、2,2-ジメチル-プロピオン酸クロリドおよびTEAから例Aeと同様にして調製される。収率:3629の副生物:N-3-アミノ-4-クロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド。Rf=0.6シリカゲル、PE:EtOAc6:4。HPLC-方法B:Rt=1.27分。MSm/z:259[MH]。gN-4-クロロ-2-フルオロ-3-イソチアシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド標題化合物は、N-3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドンからステップAfと同様にして調製される。収率:65、Rf=0.9シリカゲル、DCM:EtOH95:5。構成ブロックE:N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2-メチル-2-フルオロ-プロピオンアミドaN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2-メチル-2-フルオロ-プロピオンアミド2-フルオロイソ酪酸555mg、5.2ミリモル、3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン1.00g、5.2ミリモル、TBTU1.85g、5.8ミリモル、TEA1.82mL、13ミリモルおよびTHFの混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を、濃縮し、NaHCO3飽和水溶液と共に撹拌し、生じる沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。収量:1.32g90。HPLCRt=1.23分方法A。MSm/z:281[MH]。bN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2-メチル-2-フルオロ-プロピオンアミドN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2-メチル-2-フルオロ-プロピオンアミド1.32g、4.7ミリモルとジオキサン25mLとの混合物に、1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン1.21g、5.2ミリモルを添加し、これを還流下で2日間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジオキサンのほとんどを減圧下で除去し、生じる沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。収量:1.46g96。HPLCRt=1.60分方法A。MSm/z:321[MH]。構成ブロックF:N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2-メチル-2-トリフルオロメチル-プロピオンアミドaN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2-メチル-2-トリフルオロメチル-プロピオンアミド2-トリフルオロメチル-イソ酪酸2.85mg、18ミリモル、3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン3.49g、18ミリモル、TBTU5.98g、19ミリモル、TEA7.7mL、55ミリモルおよびTHF65mLの混合物を45°Cで一夜撹拌する。混合物を、NaHCO3飽和水溶液および水で洗浄し、有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮し、クロマトグラフィーシリカゲル、シクロヘキサン:EtOAc11:1→7:3で精製する。収量:3.9g65。HPLCRt=1.42分方法I。MSm/z:329[MH]。bN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2-メチル-2-トリフルオロメチル-プロピオンアミドN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2-メチル-2-トリフルオロメチル-プロピオンアミド3.90g、11.8ミリモルとジオキサン135mLとの混合物に1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン3.12g、13ミリモルを添加し、還流下で一夜撹拌する。混合物を水で希釈し、ジオキサンのほとんどを減圧下で除去し、生じる沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量:4.26g92。HPLCRt=1.71分方法I。MSm/z:371[MH]。例1N-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-4-フルオロ-ピペリジニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸2,4-ジフルオロ-5-ニトロ-安息香酸10.0g、49ミリモルの水100mL中氷冷混合物にメチルアミン13.5mL、水中40を添加し、これを室温で30分間撹拌する。混合物を、6NHCl水溶液を用いて酸性とし、沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、60°Cで乾燥する。粗製物をMeOHから再結晶する。最終生成物は、その位置異性体4-フルオロ-2-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸によってわずかに汚染されている。bN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸0.500g、2.34ミリモル、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン0.371mL、2.80ミリモルおよびDCM50mLの混合物を30分間撹拌し、次いで、4-フルオロ-3-クロロ-アニリン0.340g、2.34ミリモルおよびDIPEA0.549mL、3.15ミリモルを添加し、これを2時間撹拌する。混合物を濃縮し、水を添加し、沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得る。収量:0.510g64。HPLCRt=1.47分方法B。MSm/z:342[MH]。cN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-4-フルオロ-ピペリジニル-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド4-フルオロピペリジンHCl塩67mg、0.48ミリモル、DIPEA0.64mL、3.73ミリモル、N-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド150mg、0.44ミリモルおよびMeCN5mLの混合物を還流下で6時間撹拌する。次いで、混合物を、濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、濃縮する。収量:180mg。HPLCRt=1.56分方法B。MSm/z:425[MH]。dN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-4-フルオロ-ピペリジニル-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-4-フルオロ-ピペリジニル-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド90mg、0.21ミリモル、Ra-Ni30mgおよびTHF10mLの混合物を50psiのH2雰囲気下で4時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。HPLCRt=1.31分方法B。MSm/z:395[MH]。eN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-4-フルオロ-ピペリジニル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-4-フルオロ-ピペリジニル-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド90mg、0.21ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド67mg、0.21ミリモルおよびDMF5.0mLの混合物を4時間撹拌する。次いで、EtOAcを添加し、有機相を、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。残留物にDMF5.0mLおよびDIC38μL、0.24ミリモルを添加し、これを80°Cで3時間撹拌する。粗混合物を、濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル;DCM→DCM/EtOH97:3で精製する。収量:70mg49。Rf=0.38DCM/EtOH95:5。MSm/z:677[MH]。例2N-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-2,2-ジフルオロエチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-[N-メチル-N-2,2-ジフルオロエチル-アミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミドN-2,2-ジフルオロエチル-N-メチル-アミンHCl塩64mg、0.48ミリモル、DIPEA0.64mL、3.73ミリモル、N-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド150mg、0.44ミリモルおよびMeCN5mLの混合物を還流下で2週間撹拌する。次いで、混合物を、濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、次のステップでそのまま使用する。bN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-[N-メチル-N-2,2-ジフルオロエチル-アミノ]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-4-フルオロ-ピペリジニル-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド上記反応からの粗製物、Ra-Ni100mgおよびTHF10mLの混合物を50psiのH2雰囲気下で4時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。HPLCRt=1.40分方法B。MSm/z:387[MH]。cN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-2,2-ジフルオロエチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド上記反応からの粗混合物、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド139mg、0.44ミリモルおよびDMF5.0mLを一夜撹拌する。次いで、EtOAcを添加し、有機相を、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。残留物にDMF20mLおよびDIC69μL、0.44ミリモルを添加し、これを80°Cで4時間撹拌する。混合物を、濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル;DCM→DCM/EtOH97:3で精製する。収量:84mg。Rf=0.29DCM/EtOH95:5。MSm/z:669[MH]。例4N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミンHCl塩49mg、0.34ミリモル、DIPEA0.26mL、1.5ミリモル、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド125mg、0.34ミリモル、国際公開第2010/100249号により調製およびMeCN5mLの混合物を還流下で16時間撹拌する。次いで、混合物を、濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、濃縮、乾燥し、次のステップでそのまま使用する。HPLCRf=1.62分方法A。MSm/z:451[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド上記反応からの粗生成物、Pd/C50mgおよびMeOH10mLの混合物を、3バールのH2雰囲気下で6時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。cN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、上記反応の粗製物100mgおよびN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド75mg、0.24ミリモル、DIC43μLおよびDMF5.0mLから、2cと同様にして調製される。収量:112mg。Rf=0.28DCM/EtOH95:5。MSm/z:703[MH]。例5N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジフルオロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-フルオロ-ピペリジニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-フルオロ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸THF80mL中の2,4-ジフルオロ-5-ニトロ-安息香酸6.0g、30ミリモルの混合物にアンモニア水6.0mL、水中32を添加し、これを室温で週末にわたって撹拌する。混合物を6NHCl水溶液で酸性とし、沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、55°Cで乾燥し、次のステップでそのまま使用する。b2-4-フルオロ-ピペリジニル-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸4-フルオロピペリジンHCl塩691mg、4.9ミリモル、TEA2.2mL、16ミリモル、2-フルオロ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸900mg、4.5ミリモルおよびDMF15mLの混合物を50°Cで4.5時時間撹拌する。次いで、混合物を、濃縮し、水で希釈し、沈殿物を濾過、乾燥する。収量:1.2g。HPLCRt=1.26分方法E。cN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-4-フルオロ-ピペリジニル-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド2-4-フルオロ-ピペリジニル-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸0.100g、0.35ミリモル、TBTU119mg、0.37ミリモル、TEA0.15mL、1.1ミリモルおよびTHF5mLの混合物を5分間撹拌し、次いで、4-trans-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンHCl塩72mg、0.35ミリモルを添加し、これを2.5時間撹拌する。混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮する。収量:0.150g98。HPLCRt=1.42分方法B。MSm/z:433[MH]。dN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-4-フルオロ-ピペリジニル-4,5-ジアミノ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-4-フルオロ-ピペリジニル-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド150mg、0.35ミリモル、Ra-Ni15mg、MeOH2mLおよびTHF10mLの混合物を50psiのH2雰囲気下で1時間撹拌する。混合物を、濾過、濃縮する。HPLCRt=1.21分方法B。MSm/z:403[MH]。eN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジフルオロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-フルオロ-ピペリジニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-4-フルオロ-ピペリジニル-4,5-ジアミノ-安息香酸アミド50mg、0.12ミリモルおよびN-2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド70mg、0.24ミリモル、DIC30μLおよびDMF2.0mLから2cと同様にして調製される。収量:50mg。Rf=0.2DCM/MeOH95:5。HPLCRt=1.42分方法B。MSm/z:653[MH]。例6N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{6-クロロ-2-フルオロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-トリフルオロメチル-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-トリフルオロメチル-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド3-トリフルオロメチル-ピロリジンHCl塩53mg、0.30ミリモル、DIPEA0.40mL、2.4ミリモル、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド100mg、0.28ミリモルおよびMeCN2mLの混合物を還流下で4.5時間撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、形成される沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量:110mg82;Rt=1.52分方法B。MSm/z:483[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-トリフルオロメチル-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-トリフルオロメチル-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド110mg、0.23ミリモル、Pd/C10mg、THF5mLおよびMeOH10mLの混合物を3バールのH2雰囲気下で2日間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。cN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{6-クロロ-2-フルオロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-トリフルオロメチル-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-トリフルオロメチル-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド80mg、0.18ミリモル、N-4-クロロ-2-フルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド53mg、0.18ミリモルおよびDMF2.0mLの混合物を3.5時間撹拌する。次いで、DIC28μL、0.18ミリモルを添加し、これを80°Cで一夜撹拌する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCM:EtOH99:1→98:2で精製する。収量:52mg。Rf=0.4DCM/EtOH95:5。Rt=1.54分方法A。MSm/z:719[MH]。例20N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸7.00g、31ミリモルと水70mLとの氷冷混合物にメチルアミン40水溶液、8.25mLを添加する。2時間後に、メチルアミン溶液0.5mLを追加し、これをさらに3時間撹拌する。次いで、水200mLおよび1NHCl水溶液47mLを添加し、生じる沈殿物を、濾取し、水で洗浄し、乾燥する。収量:6.4g88;Rt=1.20分方法B。MSm/z:231[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸2.00g、8.6ミリモル、4-trans-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンHCl塩1.76g、8.6ミリモル、TBTU3.06g、9.5ミリモル、DIPEA4.4mL、20ミリモルおよびTHF30mLから手順5cと同様にして調製される。cN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド190mg、0.50ミリモル、3,3-ジフルオロ-ピロリジンHCl塩143mg、1.00ミリモル、DIPEA0.34mL、2.0ミリモルおよびジオキサン10mLから手順6aと同様にして調製される。収量:160mg。MSm/z:451[MH]。dN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド160mg、0.35ミリモル、Ra-Ni80mg、THF5mLの混合物を3バールのH2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量:140mg。HPLCRt=1.41分方法A。MSm/z:421[MH]。eN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド140mg、0.33ミリモルおよびN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド93mg、0.29ミリモル、DIC63μLおよびMeCN3.0mLから6cと同様にして調製される。収量:75mg。HPLCRt=1.51分方法A。MSm/z:704[MH]。例26N-2,2,2-トリフルオロエチル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチル副標題化合物は、2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチル1.00g、4.09ミリモル、3,3-ジフルオロ-ピロリジンHCl塩880mg、6.13ミリモル、DIPEA2.8mL、16ミリモルおよびジオキサン10mLから手順6aと同様にして調製される。収量:1.32g。HPLCRt=1.37分方法A。MSm/z:316[MH]。b2-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸メチル2-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチル1.32g、4.19ミリモル、Pd/C100mgおよびMeOH25mLの混合物を3バールのH2雰囲気下で5時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量:1.19g。HPLCRt=1.01分方法A。MSm/z:286[MH]。c2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル標題化合物は、2-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸メチル1.19g、4.17ミリモルおよびN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド1.32g、4.17ミリモル、DIC0.65mL、4.2ミリモルおよびDMF20mLから6cと同様にして調製される。収量:2.37g。HPLCRt=1.38分方法A。MSm/z:568[MH]。d2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル2.37g、4.17ミリモル、2NNaOH溶液9.8mLおよびEtOH20mLの混合物を、室温で1時間、50°Cで2時間撹拌し、濃縮する。水を添加し、それを濾過する。濾液を4NHClで酸性pHおよそ5とし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量:1.98g。HPLCRt=1.26分方法A。MSm/z:554[MH]。eN-2,2,2-トリフルオロエチル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸50mg、0.090ミリモル、TBTU30mg、0.095ミリモル、TEA54μL、0.39ミリモルおよびTHF3mLの混合物を10分間撹拌し、次いで、2,2,2-トリフルオロエチルアミン8.5μL、0.11ミリモルを添加し、これを2時間撹拌する。混合物を、水および2NNaOH溶液2mLで希釈し、生じる沈殿物を、濾過し、ジオキサンで希釈し、凍結乾燥する。収量:30mg。Rf=0.4DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.37分方法B。MSm/z:635[MH]。例29N-2,2,2-トリフルオロエチル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-2,2,2-トリフルオロエチル-2-[4-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド4-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピペリジン24mg、0.17ミリモル、NaH懸濁液鉱油中50、8mg、およそ0.17ミリモルおよびTHF1mLの混合物を10分間撹拌する。次いで、N-2,2,2-トリフルオロ-エチル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミドを添加し、これを1.5時間撹拌する。混合物を、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、濃縮、乾燥し、次のステップでそのまま使用する。HPLCRt=1.34分方法A。MSm/z:419[MH]。bN-2,2,2-トリフルオロエチル-2-[4-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-2,2,2-トリフルオロエチル-2-[4-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド上記反応からの粗生成物、Pd/C10mg、THF5mLおよびMeOH5mLの混合物を3バールのH2雰囲気下で7時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。cN-2,2,2-トリフルオロエチル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、上記反応の粗製物65mg、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド53mg、0.17ミリモル、DIC26μLおよびDMF2.0mLから6cと同様にして調製される。収量:60mg。Rf=0.25DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.39分方法A。MSm/z:671[MH]。例35N-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3,3-ジフルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸50mg、0.090ミリモル、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン0.026mL、0.20ミリモルおよびDCM2mLの混合物を30分間撹拌する。この混合物を、MeCN1mL中の4-トリフルオロメトキシアニリン0.100ミリモルおよびピリジン25μL、0.32ミリモルに添加し、これを40°Cで2時間、60°Cで一夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を、DMF/水19/1、2mLで希釈し、逆相HPLCで精製する。収量:32mg。HPLCRt=0.61分方法F。MSm/z:713[MH]。例52N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸エチル2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸エチルエチル1.00g、4.13ミリモル、4-トリフルオロ-ピペリジンHCl塩940mg、4.96ミリモル、TEA1.6mL、12ミリモル、Cs2CO33.2g、10ミリモルおよびDMF25mLの混合物を80°Cで16時間加熱する。混合物を、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル;PE→PE/EtOAc4:1で精製する。収量:400mg。b2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸エチル2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸エチル380mg、1.01ミリモル、Ra-Ni500mgおよびTHF20mLの混合物を10バールのH2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量:定量的。c2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル標題化合物は、2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸メチル349mg、1.01ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド336mg、1.06ミリモル、DIC0.19mL、1.2ミリモルおよびTHF20mLから6cと同様にして調製される。収量:550mg。d2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル550mg、0.86ミリモル、1NNaOH溶液10mLおよびジオキサン20mLの混合物を100°Cで24時間撹拌し、1NHClで酸性pHおよそ5までとする。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:470mg。eN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸230mg、0.38ミリモル、TBTU134mg、0.42ミリモル、TEA174μL、1.25ミリモルおよびDMF5mLの混合物を4時間撹拌し、次いで、trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンHCl塩78mg、0.38ミリモルを添加し、これを一夜撹拌する。混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル;PE/EtOAc1:1で精製する。収量:125mg。Rf=0.35PE/EtOAc1:1。MSm/z:749[MH]。例54N-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸72mg、0.120ミリモル、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン33mg、0.25ミリモルおよびMeCN2mLの混合物を20分間撹拌する。この混合物をMeCN3mL中の3-クロロ-4-フルオロ-アニリン36mg、0.25ミリモルおよびDIPEA129μL、0.75ミリモルに添加し、これを一夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をDMF2mLに溶解し、逆相HPLCで精製する。収量:40mg。HPLCRt=1.82分方法G。MSm/z:727[MH]。例71N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[モルホリン-1-イル]-1-2,2-ジフルオロエチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-フルオロ-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸エチル2,4-ジフルオロ-5-ニトロ-安息香酸エチル4.6g、20ミリモルにTHF中の2,2-ジフルオロ-エチルアミン2.4g、29.8ミリモルを0°Cで添加し、これを室温で一夜撹拌する。混合物に水を添加し、混合物を濃縮する。沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、真空下にP2O5で乾燥する。収量:3.8g66。b2-モルホリン-1-イル-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸エチルモルホリン5mL、2-フルオロ-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸エチル1.0g、3.4ミリモルおよびジオキサン15mLの混合物を80°Cで16時間撹拌する。次いで、混合物を、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:620mg52。c2-モルホリン-1-イル-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-アミノ-安息香酸エチル2-モルホリン-1-イル-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸エチル600mg、1.67ミリモル、Ra-Ni600mgおよびTHF30mLの混合物を10気圧のH2雰囲気下で16時間撹拌する。混合物を、濾過、濃縮し、次のステップでそのまま使用する。d2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[モルホリン-1-イル]-1-2,2-ジフルオロ-エチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル標題化合物は、2-モルホリン-1-イル-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-アミノ-安息香酸エチル550mg、1.67ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド556mg、1.75ミリモル、DIC308μLおよびTHFから2cと同様にして調製される。収量:1.0g。Rf=0.11EtOAc/PE4:10。e2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[モルホリン-1-イル]-1-2,2-ジフルオロ-エチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[モルホリン-1-イル]-1-2,2-ジフルオロ-エチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル1.0g、1.63ミリモル、2NNaOH溶液3mLおよびジオキサン10mLの混合物を100°Cで24時間撹拌し、1NHClで酸性pHおよそ5までとする。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:880mg。fN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[モルホリン-1-イル]-1-2,2-ジフルオロエチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[モルホリン-1-イル]-1-2,2-ジフルオロ-エチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸0.300g、0.51ミリモル、TBTU180mg、0.56ミリモル、TEA0.23mL、1.7ミリモルおよびDMF5mLの混合物を4時間撹拌し、次いで、4-trans-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンHCl塩104mg、0.51ミリモルを添加し、これを一夜撹拌する。混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮する。標題化合物は、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/PE1:1で精製される。収量:0.180g48。Rf=0.15EtOAc/PE1:1。MSmz/:734[MH]。例77R-N-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-フルオロ-ピロリジニル]-1-2,2-ジフルオロエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-クロロ-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸5.00g、22ミリモル、TEA6.33mL、45ミリモルおよびTHF50mLの混合物に、2,2-ジフルオロエチルアミン1.65mL、23ミリモルとTHF50mLとの混合物を添加する。混合物を、室温で一夜、60°Cで30時間撹拌し、濃縮し、水で希釈する。生じる沈殿物を、濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。収量:3.3g61;HPLCRt=1.14分方法A。MSm/z:281[MH]。bN-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-クロロ-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、2-クロロ-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸2.00g、7.1ミリモル、4-トリフルオロメトキシアニリン0.96mL、7.1ミリモル、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン1.13mL、8.5ミリモル、DIPEA2.85mL、16ミリモルおよびDCM40mLから1bと同様にして調製される。収量:3.1g98。HPLCRt=1.53分方法A。MSm/z:440[MH]。cR-N-4-トリフルオロメトキシフェニル-2-[3-フルオロ-ピロリジニル]-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、N-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-クロロ-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド177mg、0.40ミリモル、R-3-フルオロ-ピロリジンHCl塩56mg、0.44ミリモル、DIPEA0.55mL、3.2ミリモルおよびMeCN5mLから6aと同様にして調製される。収量:198mg。HPLCRt=1.51分方法A。MSm/z:493[MH]。dR-N-4-トリフルオロメトキシフェニル-2-[3-フルオロ-ピロリジニル]-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドR-N-4-トリフルオロメトキシフェニル-2-[3-フルオロ-ピロリジニル]-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド100mg、0.20ミリモル、Ra-Ni40mgおよびTHF10mLの混合物を3バールのH2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量:94mg。HPLCRt=1.41分方法A。MSm/z:463[MH]。eR-N-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-フルオロ-ピロリジニル]-1-2,2-ジフルオロエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、R-N-4-トリフルオロメトキシフェニル-2-[3-フルオロ-ピロリジニル]-4-2,2-ジフルオロ-エチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド94mg、0.20ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド64mg、0.20ミリモル、DIC62μL、0.40ミリモルおよびTHF10mLから6cと同様にして調製される。収量:110mg。HPLCRt=1.59分方法A。MSm/z:746[MH]。例81N-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸900mg、3.9ミリモル、3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミン0.58g、3.9ミリモル、TBTU1.38g、4.2ミリモル、DIPEA2.0mL、11.7ミリモルおよびTHF20mLから5cと同様にして調製される。収量:1.26g。HPLCRt=1.20分方法A。MSm/z:326[MH]。bN-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-[3-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、N-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド80mg、0.246ミリモル、3-トリフルオロメチル-ピペリジン150mg、0.98ミリモル、DIPEA0.34mL、2.0ミリモルおよびジオキサン5mLから6aと同様にして調製される。収量:100mg。HPLCRt=1.49分方法A。MSm/z:443[MH]。cN-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-[3-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-[3-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド100mg、0.22ミリモル、Pd/C10mg、THF5mLおよびMeOH15mLの混合物を、3バールのH2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量:93mg。HPLCRt=1.30分方法A。MSm/z:413[MH]。dN-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-[3-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド93mg、0.22ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド71mg、0.22ミリモル、DIC35μLおよびMeCN2.0mLから6cと同様にして調製される。収量:80mg。HPLCRt=1.50分方法A。MSm/z:695[MH]。例103N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-プロパルギルアミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-プロパルギルアミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド60mg、0.158ミリモル、N-メチル-プロパルギルアミン79μL、0.95ミリモルおよびMeCN10mLの混合物に、マイクロ波オーブン中、160°Cで45分間マイクロ波を照射し、冷却後、水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:60mg。HPLCRt=1.44分方法A。MSm/z:413[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-プロパルギルアミノ]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-プロパルギルアミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド60mg、0.145ミリモル、Na2S2O4127mg、および8時間後に150mgを追加、水1mLおよびEtOH5mLの混合物を55°Cで24時間撹拌する。混合物を、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:50mg。HPLCRt=1.27分方法A。MSm/z:383[MH]。cN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-プロパルギル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-プロパルギルアミノ]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド50mg、0.13ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド41mg、0.13ミリモル、DIC20μLおよびDMF2.0mLから6cと同様にして調製される。収量:20mg。HPLCRt=1.66分方法I。MSm/z:665[MH]。例110N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-4-フルオロベンジルアミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-4-フルオロベンジルアミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド60mg、0.158ミリモル、N-メチル-N-4-フルオロベンジルアミン24μL、0.18ミリモルおよびMeCN1mLの混合物に、マイクロ波オーブン中、160°Cで45分間、マイクロ波を照射し、冷却後、水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮し、次のステップでそのまま使用する。収量:80mg。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-4-フルオロベンジルアミノ]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-4-フルオロベンジルアミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド80mg、0.166ミリモル、SnCl2183mg、0.81ミリモルおよびEtOH5mLの混合物を還流下で1時間撹拌する。混合物を、セライトの詰め物を通して濾過し、セライトの詰め物をEtOAcで洗浄する。合わせた有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:68mg。HPLCRt=1.35分方法A。MSm/z:453[MH]。cN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-4-フルオロベンジルアミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-4-フルオロベンジルアミノ]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド68mg、0.15ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド48mg、0.15ミリモル、DIC23μLおよびDMF2.0mLから1eと同様にして調製される。収量:75mg。HPLCRt=1.53分方法A。MSm/z:735[MH]。例112N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-シアノメチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-シアノメチル-アミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-アミノカルボニルメチル-アミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド化合物111a、45mg、0.104ミリモル、Burgess試薬27mg、0.11ミリモル、0.5時間後に20mg、2.5時間後に15mg、16時間後に20mg追加、DCM2mLおよびTHF2mLの混合物を室温で2.5時間、次いで40°Cで13.5時間、次いで還流下で2時間撹拌する。混合物を、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮し、次のステップでそのまま使用する。収量:80mg。HPLCRt=1.36分方法A。MSm/z:414[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-シアノメチル-アミノ]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-シアノメチル-アミノ]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド50mg、0.12ミリモル、SnCl2134mg、0.59ミリモルおよびEtOAc5mLの混合物を還流下で4時間撹拌する。混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、セライトの詰め物を通して濾過し、セライトの詰め物をEtOAcで洗浄する。合わせた有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:48mg。HPLCRt=1.22分方法A。MSm/z:384[MH]。cN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-シアノメチル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[N-メチル-N-シアノメチル-アミノ]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド48mg、0.125ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド40mg、0.125ミリモル、DIC19μLおよびDMF2.0mLから1eと同様にして調製される。収量:30mg。HPLCRt=1.60分方法A。MSm/z:666[MH]。例118N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド化合物117、70mg、0.098ミリモル、mCPBA23mg、およそ0.10ミリモル、DCM5mLおよび氷酢酸0.5mLの混合物を室温で2.5時間撹拌する。混合物を、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:70mg。HPLCRt=1.41分方法A。MSm/z:729[MH]。例119N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[N-メチル-N-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド化合物117、70mg、0.098ミリモル、mCPBA112mg、およそ0.55ミリモル、4分割して添加、DCM5mLおよび氷酢酸0.5mLの混合物を室温で7.5時間撹拌する。混合物を、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮し、分取HPLCで精製する。収量:10mg。HPLCRt=1.59分方法I。MSm/z:745[MH]。例144N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-1,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-クロロ-3-メチル-4-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸2-クロロ-3-メチル-4-フルオロ-安息香酸880mg、4.7ミリモルと濃H2SO48mLとの混合物にHNO3水65、0.39mLを0°Cで添加し、これを、さらなる冷却なしで2時間撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ入れ、沈殿物を濾過して集め、乾燥する。収量:1.1g100;MSm/z:232[M-H]。b2-クロロ-3-メチル-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルアミン2MTHF溶液、8.56mL、17ミリモル、2-クロロ-3-メチル-4-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸1.00g、4.2ミリモルおよびTHF20mLの混合物を室温で週末にわたって撹拌する。次いで、混合物を、4MHCl水で酸性とし、濃縮し、残留物を水で洗浄し、乾燥する。収量:1.0g96;MSm/z:245[MH]。cN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-クロロ-3-メチル-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、2-クロロ-3-メチル-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸1.00g、4.1ミリモル、4-trans-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンHCl塩0.92g、4.4ミリモル、TBTU1.6g、4.9ミリモル、TEA1.44mL、10ミリモルおよびTHF30mLから5cと同様にして調製される。収量:1.5g。MSm/z:394[MH]。dN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-メチル-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-クロロ-3-メチル-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド250mg、0.64ミリモル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン151mg、1.27ミリモル、DIPEA0.44mL、2.5ミリモルおよびジオキサン8mLから6aと同様にして調製される。収量:130mg。HPLCRt=1.62分方法H。MSm/z:441[MH]。eN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-メチル-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド副標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-メチル-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド130mg、0.295ミリモル、Pd/C50mg、MeOH40mLおよび3バールのH2雰囲気から6bと同様にして調製される。収量:85mg。HPLCRt=1.31分方法A。MSm/z:411[MH]。fN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-1,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-メチル-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド80mg、0.195ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド62mg、0.19ミリモル、DIC36μLおよびジオキサン5.0mLから6cと同様にして調製される。収量:14mg。HPLCRt=1.51分方法A。MSm/z:693[MH]。例145R-N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-フルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2,3-ジフルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルアミン40水溶液、0.68mL、6.7ミリモル、2,3,4-トリフルオロ-5-ニトロ-安息香酸0.50g、2.3ミリモルおよび水5mLの混合物を氷浴中で3時間撹拌する。次いで、混合物を6MHCl水で酸性とし、生じる沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。収量:0.45g86;HPLCRt=1.13分方法A。MSm/z:233[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2,3-ジフルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、2,3-ジフルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸0.45g、1.9ミリモル、4-trans-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンHCl塩0.39g、1.9ミリモル、TBTU0.68g、2.1ミリモル、DIPEA0.99mL、5.8ミリモルおよびTHF15mLから5cと同様にして調製される。収量:0.75g。HPLCRt=1.55分方法A。MSm/z:382[MH]。cR-N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-フルオロ-ピロリジニル]-3-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2,3-ジフルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド200mg、0.52ミリモル、R-3-フルオロピロリジンHCl塩72mg、0.57ミリモル、DIPEA0.76mL、4.4ミリモルおよびMeCN5mLから手順6aと同様にして調製される。収量:230mg。HPLCRt=1.52分方法A。MSm/z:451[MH]。dR-N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-フルオロ-ピロリジニル]-3-フルオロ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド副標題化合物は、R-N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-フルオロ-ピロリジニル]-3-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド230mg、0.51ミリモル、Pd/C20mg、MeOH15mL、THF5mLおよび3バールのH2雰囲気から手順6bと同様にして調製される。収量:215mg。eR-N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-フルオロ-ピロリジニル]-1-メチル-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、R-N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-[3-フルオロ-ピロリジニル]-3-フルオロ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド215mg、0.51ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド162mg、0.51ミリモル、DIC80μLおよびDMF4.0mLから1eと同様にして調製される。収量:210mg。HPLCRt=1.58分方法A。MSm/z:703[MH]。例157N-3-tert-ブチル-イソオキサイソオキサゾール-5-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチル2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸5.00g、22ミリモルとMeOH45mLとの混合物に、塩化チオニル3.87g、32ミリモルを室温で滴加し、これを還流下で一夜撹拌する。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過して集め、乾燥する。収量:5.01g。MSm/z:245[MH]。b2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチル副標題化合物は、2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチル1.37g、5.6ミリモル、4-トリフルオロメチルピペリジンHCl塩1.27g、6.7ミリモル、DIPEA3.8mL、22ミリモルおよびジオキサン50mLから26aと同様にして調製される。収量:1.80g。HPLCRt=1.51分方法A。MSm/z:362[MH]。c2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸メチル2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチル1.80g、4.19ミリモル、Ra-Ni200mgおよびMeOH100mLの混合物を3バールのH2雰囲気下で5時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量:1.65g。HPLCRt=0.96分方法A。MSm/z:332[MH]。d2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル副標題化合物は、2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸メチル1.60g、4.82ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド1.53g、4.82ミリモル、DIC0.82mL、5.3ミリモルおよびDMF20mLから6cと同様にして調製される。収量:2.54g。HPLCRt=1.42分方法A。MSm/z:614[MH]。e2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル2.54g、4.17ミリモル、50NaOH水溶液10.3mLおよびMeOH41mLの混合物を室温で2.5時間撹拌し、濃縮する。濃縮物を4NHClで酸性pHおよそ6までとし、沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量:2.47g。HPLCRt=1.24分方法A。MSm/z:600[MH]。fN-3-tert-ブチル-イソオキサイソオキサゾール-5-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸100mg、0.16ミリモル、5-アミノ-3-tert-ブチル-イソオキサイソオキサゾール23mg、0.16ミリモル、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン0.026mL、0.20ミリモル、TEA0.114mL、0.81ミリモルおよびTHFから1bと同様にして調製される。収量:197mg。HPLCRt=1.59分方法A。MSm/z:722[MH]。例166N-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[モルホリニル]-1-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸アミド3-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ安息香酸2.5g、11ミリモル、塩化チオニル4.3mL、59ミリモル、DCM50mLおよびDMF3滴の混合物を還流下で撹拌する。2時間後、塩化チオニル1mLを添加し、これをさらに1時間撹拌する。混合物を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。THF30mL中の粗2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸クロリド1.40g、5.9ミリモルに、4-トリフルオロメトキシ-アニリン0.82mL、5.9ミリモル、TEA2.07mL、15ミリモルおよびTHF20mLの混合物を、徐々に滴下する。混合物を1時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、KHSO4でpH3まで酸性とする。混合物を濃縮し、生じる沈殿物を、濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。収量:2.1g92;HPLCRt=1.59分方法H。MSm/z:379[MH]。bN-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-クロロ-4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オール184mg、2.06ミリモル、N-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸アミド650mg、1.7ミリモル、Cs2CO3839mg、2.6ミリモルおよびDMF10mLの混合物を50°Cで1時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、濃縮し、生じる沈殿物を、濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。収量:742mg97;MSm/z:448[MH]。cN-4-トリフルオロメトキシフェニル-2-モルホリニル-4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、N-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-クロロ-4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド300mg、0.67ミリモル、モルホリン233μL、2.7ミリモル、DIPEA1.1mL、6.7ミリモルおよびMeCN3mLから、マイクロ波オーブン中、150°C45分で、103aと同様にして調製される。収量:324mg。HPLCRt=1.58分方法H。MSm/z:499[MH]。dN-4-トリフルオロメトキシフェニル-2-モルホリニル-4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-4-トリフルオロメトキシフェニル-2-モルホリニル-4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド100mg、0.20ミリモル、Pd/C50mg、MeOH3.5mLおよびTHF10mLの混合物を4バールのH2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量:94mg。HPLCRt=1.36分方法H。MSm/z:468[MH]。eN-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[モルホリニル]-1-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-4-トリフルオロメトキシフェニル-2-モルホリニル-4-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド94mg、0.20ミリモル、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド64mg、0.20ミリモル、DIC31μL、0.20ミリモルおよびMeCN5mLから6cと同様にして調製される。収量:104mg。HPLCRt=1.50分方法H。MSm/z:751[MH]。例172N-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、N-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド化合物81a、2.0g、6.5ミリモル、4-トリフルオロメチル-ピペリジンHCl塩2.45g、13ミリモル、DIPEA4.9mL、29ミリモルおよびMeCN25mLから、加圧フラスコ中、80°Cで6aと同様にして調製される。収量:2.78g。HPLCRt=1.47分方法A。MSm/z:443[MH]。bN-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド2.5g、5.7ミリモル、Pd/C200mg、THF10mLおよびMeOH100mLの混合物を3バールのH2雰囲気下で2時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量:2.3g。HPLCRt=1.25分方法A。MSm/z:413[MH]。cN-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド2.3g、5.6ミリモル、2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物B、1.85g、5.6ミリモル、DIC1,0mLおよびDMF10mLから1eと同様にして調製される。収量:3.2g。Rf=0.26DCM/EtOAc95:5。MSm/z:712[MH]。例173N-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-カルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[アミノメチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド2.73g、3.8ミリモル、6MHCl水15mLおよびTHF15mLの混合物を2時間撹拌し、濃縮し、副標題化合物を、クロマトグラフィーシリカゲル、DCM→DCM/10EtOH数滴のNH4OHで精製する。収量:2.3g。Rf=0.27DCM/EtOH/NH4OH90:10:1。MSm/z:712[MH]。bN-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-カルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸26mg、0.16ミリモル、HATU68mg、0.18ミリモル、TEA68μL、0.49ミリモルおよびTHFの混合物を10分間撹拌し、次いで、N-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[アミノメチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド100mg、0.16ミリモルを添加し、これを一夜撹拌する。混合物を濃縮し、標題化合物を、クロマトグラフィーシリカゲル、DCM→DCM/EtOH96:4で精製する。収量:84mg。Rf=0.25DCM/EtOH95:5。MSm/z:749[MH]。例174N-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[N-オキソ-ピリジン-2-イルカルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドピコリン酸-N-オキシド16mg、0.11ミリモル、N-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-{2,6-ジクロロ-3-[アミノメチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド70mg、0.11ミリモル、N-メチルモルホリン0.13mL、1.14ミリモル、PPA0.20mL、0.34ミリモルおよびDCMの混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、分取HPLCで精製する。収量:50mg。HPLCRt=1.40分方法A。MSm/z:732[MH]。例185N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-4-メチアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド化合物20b、1.6g、4.2ミリモル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン1.00g、5.3ミリモル、DIPEA3.0mL、17ミリモルおよびジオキサン40mLから、還流下一夜で手順6aと同様にして調製される。収量:1.80g。HPLCRt=1.46分方法A。MSm/z:427[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-4-メチアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド1.8g、4.2ミリモル、Ra-Ni500mgおよびTHF50mLの混合物を3バールのH2雰囲気下で24時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量:1.7g。HPLCRt=1.31分方法A。MSm/z:397[MH]。cN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド標題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-4-メチアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド3.2g、8.0ミリモル、2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物B、2.69g、8.0ミリモル、DIC1.25mLおよびMeCN30mLから1eと同様にして調製される。収量:3.3g。HPLCRt=1.47分方法H。MSm/z:695[MH]。例186N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[1-メチル-シクロブチル-カルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[アミノメチル]-フェニルアミノ}-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド化合物185、3.3g、4.7ミリモル、ジオキサン中の4MHCl6mL、ジオキサン10mLおよび2-プロパノール5mLの混合物を一夜撹拌する。生じる沈殿物を、濾過して集め、EtOAcで希釈し、1NNaOH水で洗浄する。有機相を、Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮する。収量:2.4g。HPLCRt=1.22分方法H。MSm/z:595[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[1-メチル-シクロブチル-カルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド1-メチル-シクロブチルカルボン酸7.5mg、0.066ミリモル、TBTU20mg、0.063ミリモル、DIPEA40μL、0.23ミリモル、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-2-{2,6-ジクロロ-3-[アミノメチル]-フェニルアミノ}-6-[3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド36mg、0.060ミリモルおよびDMF2mLの混合物を一夜撹拌し、そのままクロマトグラフィーシリカゲル、DCM→DCM/EtOH96:4で精製する。収量:27mg。HPLCRt=0.275分方法L。MSm/z:691[MH]。例231N-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2-フルオロ-2-メチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル標題化合物は、2-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸エチル化合物52b、4.31g、12.5ミリモル、2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物B、4.16g、12.5ミリモル、DIC2.17mL、15.4ミリモルおよびDMF50mLから1eと同様にして調製される。収量:6.9g。HPLCRt=1.49分方法A。MSm/z:644[MH]。b2-{2,6-ジクロロ-3-[アミノメチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル6.95g、11ミリモルとジオキサン中の4MHCl26mLとの混合物を一夜撹拌する。次いで有機相を濃縮し、粗製の副標題化合物を次のステップでそのまま使用する。収量:6.4g。HPLCRt=1.17分方法A。MSm/z:544[MH]。c2-{2,6-ジクロロ-3-[アミノメチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸2-{2,6-ジクロロ-3-[アミノメチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル5.83g、10ミリモル、50NaOH水溶液25mLおよびMeOH100mLの混合物を室温で2.5時間撹拌する。混合物を、濃縮し、氷冷12MHCl水39.5mLに徐々に添加する。次いで、NaHCO3水溶液を添加しpH8まで、生じる沈殿物を濾過して集め、乾燥する。収量:4.08g。HPLCRt=0.995分方法A。MSm/z:516[MH]。d2-{2,6-ジクロロ-3-[2-フルオロ-2-メチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸2-フルオロイソ酪酸191mg、1.80ミリモル、TBTU578mg、1.80ミリモル、DIPEA1.00mL、5.7ミリモルおよびDMF10mLの混合物を10分間撹拌し、次いで、混合物を、DMF10mL中の2-{2,6-ジクロロ-3-[アミノメチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸929mg、1.80ミリモルに添加し、これを一夜撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、分取HPLCで精製する。収量:945mg。MSm/z:604[MH]。eN-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2-フルオロ-2-メチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド2-{2,6-ジクロロ-3-[2-フルオロ-2-メチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-[4-トリフルオロメチル-ピペリジニル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸60mg、0.100ミリモル、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン33mg、0.25ミリモル、DIPEA86μL、0.50ミリモルおよびMeCN2mLの混合物を20分間撹拌する。この混合物を、3-クロロ-4-フルオロ-アニリン0.200ミリモルに添加し、これを室温で一夜撹拌する。この混合物を、そのまま逆相HPLCで精製する。収量:39mg。HPLCRt=0.607分方法F。MSm/z:731[MH]。表I中の以下の中間体は、表II中の対応する例のための前駆体である例えば、化合物10cは、例10の前駆体である。中間体は、前記の手順と同様の反応順序で調製される例えば、化合物10cは、10bから調製され、10bは、1b、1cおよび6bに記載の手順に従って10aから調製される。表IIの以下の例は、前記の方法と同様にして調製される。"