"式I:を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、ここで、R1は、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換され、かつさらに、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびハロC1~6アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されているフェニルであり;またはR1は、ピロリジン-1-イルであり;R2は、2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチルまたはスルファモイルフェニルであり;そしてR3は、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、2-メチルプロピル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチルおよび1-メチルペンチルから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。R3が2-メチルプロピルであり、式II:を有し、ここで、R1およびR2が請求項1において定義したとおりである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。R1が、フルオロフェニルであり、およびR2が、請求項1において定義したとおりである、請求項1または2に記載の化合物。R1が、2-フルオロフェニルである、請求項3に記載の化合物。R1が、ピロリジン-1-イルである、請求項1または2に記載の化合物。R2が、2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R2が、スルファモイルフェニルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R2が、4-スルファモイルフェニルである、請求項7に記載の化合物。式III:を有する、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。式IV:を有する、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。式V:を有する、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。医薬として使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。神経細胞の死滅または神経細胞の損傷の予防または処置に有用な医薬として使用するための、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、神経保護薬である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、神経細胞の再生に有用である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、神経亢進薬である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、神経疾患または精神疾患の予防または処置に有用である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、神経疾患、優先的に神経変性障害、例えば筋委縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症、ハンティングトン病、レヴィ小体を伴う認知症、脊髄性筋委縮症;神経炎症、例えば多発性硬化症または視神経脊髄炎;大うつ病性障害;統合失調症;緑内障;末梢神経障害、例えば糖尿病性神経障害またはAIDS神経障害;ならびに癌、例えば膠芽腫、星状細胞腫、髄芽種meduloblastoma、神経鞘腫、神経芽腫、髄膜腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、急性リンパ性白血病、骨肉腫、肝細胞癌、卵巣癌腫、肺腺癌および食道癌腫から選択される疾患の予防または処置に有用である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、多発性硬化症の処置に有用である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、アルツハイマー病の処置に有用である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、パーキンソン病の処置に有用である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、緑内障の処置に有用である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、神経再生薬である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、免疫修飾薬である、請求項12に記載の化合物。前記医薬が、神経保護効果と免疫修飾効果を併せ持つ、請求項12に記載の化合物。治療有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に受容可能な担体とを含む医薬組成物。神経細胞の死滅または神経細胞の損傷の予防または処置のための医薬の製造における活性成分としての請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。神経保護用医薬の製造における活性成分としての、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。神経細胞の再生のための医薬の製造における活性成分としての、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。神経疾患または精神疾患の予防または処置のための医薬の製造における活性成分としての、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。神経疾患、優先的に神経変性障害、例えば筋委縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症、ハンティングトン病、レヴィ小体を伴う認知症および脊髄性筋委縮症;神経炎症、例えば多発性硬化症または視神経脊髄炎;大うつ病性障害;統合失調症;緑内障;末梢神経障害、例えば糖尿病性神経障害またはAIDS神経障害;ならびに癌、例えば膠芽腫、星状細胞腫、髄芽種meduloblastoma、神経鞘腫、神経芽腫、髄膜腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、急性リンパ性白血病、骨肉腫、肝細胞癌、卵巣癌腫、肺腺癌および食道癌腫から選択される疾患の予防または処置のための医薬の製造における活性成分としての請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。前記疾患が多発性硬化症である、請求項31に記載の使用。前記疾患がアルツハイマー病である、請求項31に記載の使用。前記疾患がパーキンソン病である、請求項31に記載の使用。前記疾患が緑内障である、請求項31に記載の使用。神経再生薬の製造における活性成分としての、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。免疫修飾薬の製造における活性成分としての、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。神経保護効果と免疫修飾効果を併せ持つ医薬の製造における活性成分としての、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。神経亢進薬の製造における活性成分としての、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。神経細胞の死滅または神経細胞の損傷の予防または処置の方法であって、該予防または処置を必要とする被験体に有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求項26に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。神経保護の方法であって、神経保護を必要とする被験体に有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求項26に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。神経保護を必要とする被験体に有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求項26に記載の医薬組成物を投与することを含み、さらに免疫修飾を含む、請求項41に記載の神経保護の方法。神経細胞を再生させる方法であって、該再生を必要とする被験体に有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求項26に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。神経疾患、優先的に神経変性障害、例えば筋委縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症、ハンティングトン病、レヴィ小体を伴う認知症および脊髄性筋委縮症;神経炎症、例えば多発性硬化症または視神経脊髄炎;大うつ病性障害;統合失調症;緑内障;末梢神経障害、例えば糖尿病性神経障害またはAIDS神経障害;ならびに癌、例えば膠芽腫、星状細胞腫、髄芽種meduloblastoma、神経鞘腫、神経芽腫、髄膜腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、急性リンパ性白血病、骨肉腫、肝細胞癌、卵巣癌腫、肺腺癌および食道癌腫から選択される疾患の予防または処置方法であって、該予防または処置を必要とする被験体に有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物または有効量の請求項26に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。前記疾患が、多発性硬化症である、請求項44に記載の方法。前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項44に記載の方法。前記疾患が、パーキンソン病である、請求項44に記載の方法。前記疾患が、緑内障である、請求項44に記載の方法。有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、神経成長因子または神経成長因子受容体の活性に対する刺激に応答する疾患を、該刺激が欠如している哺乳動物において処置する方法。神経成長因子または神経成長因子受容体の活性を刺激することに使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、神経成長因子受容体活性に対する刺激を必要とする被験体において神経成長因子受容体活性を刺激する方法。前記神経成長因子受容体が、TrkA受容体またはp75受容体である、請求項51に記載の方法。有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、ニューロトロフィン因子またはニューロトロフィン因子受容体の活性に対する刺激に応答する疾患を、該刺激が欠如している哺乳動物において処置する方法。ニューロトロフィン因子またはニューロトロフィン因子受容体の活性を刺激することに使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、ニューロトロフィン因子受容体活性に対する刺激を必要とする被験体においてニューロトロフィン因子受容体活性を刺激する方法。有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、脳由来神経栄養因子または脳由来神経栄養因子受容体の活性に対する刺激に応答する疾患を、該刺激が欠如している哺乳動物において処置する方法。脳由来神経栄養因子または脳由来神経栄養因子受容体の活性を刺激することに使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、脳由来神経栄養因子受容体活性に対する刺激を必要とする被験体において脳由来神経栄養因子受容体活性を刺激する方法。前記脳由来神経栄養子受容体が、TrkB受容体またはp75受容体である、請求項58に記載の方法。有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと薬学的に受容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物の調製方法。然るが故に、好ましくは多くの潜在的効果を有するがNGFの前記欠点のない、神経保護特性を有する薬、特にNGFミメティクスが必要とされ続けている。本発明者は、当該技術分野において開示されているものとは異なる化合物のファミリーを開発した。本発明の化合物のファミリーは、ニューロトロフィンNGF、BDNFのペプチドミメティクス、ならびにTrkA、TrkBおよびp75特異的受容体のアゴニストである。本発明の化合物の一部は、例として、細胞生存をNGF自体よりいっそう高度に促進する。本発明の化合物は、ニューロトロフィンのペプチドミメティクスと考えられ、すべてがN-アルキルグリシン三量体構造を共有する。本発明は、下の一般式I~Vのペプドイド化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの、ニューロトロフィン受容体、特に神経成長因子NGF受容体および脳由来神経栄養因子BDNF受容体、のアゴニストとしての使用に関する。本発明において有用な化合物は、これまで報告されていない。したがって、本発明の1つの態様は、式I~Vの新規化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグに関する。本発明のもう1つの態様は、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの、NGF受容体のアゴニストとしての使用に関する。本発明のもう1つの態様は、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの、BDNF受容体のアゴニストとしての使用に関する。本発明のさらなる態様は、式I~Vの任意の式の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの、医薬としての使用に関する。本発明の1つの態様において、前記医薬は、神経細胞の死滅または神経細胞の損傷の予防または処置に使用するためのものである。本発明の1つの態様において、前記医薬は、神経保護に使用するためのものである。本発明の1つの態様において、前記医薬は、神経細胞の再生に使用するためのものである。本発明の1つの態様において、前記医薬は、神経増強に使用するためのものである。本発明の1つの態様において、前記医薬は、神経疾患または精神疾患の予防または処置に使用するためのものである。本発明の1つの態様において、前記医薬は、神経疾患、優先的に神経変性障害例えば、筋委縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症、ハンティングトン病、レヴィ小体を伴う認知症および脊髄性筋委縮症、神経炎症例えば、多発性硬化症または視神経脊髄炎、大うつ病性障害、統合失調症、緑内障、末梢神経障害例えば、糖尿病性神経障害またはAIDS神経障害、および癌例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽種meduloblastoma、神経鞘腫、神経芽腫、髄膜腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、急性リンパ性白血病、骨肉腫、肝細胞癌、卵巣癌腫、肺腺癌および食道癌腫から成る群より選択される疾患の予防または処置に使用するためのものである。本発明のさらなる態様は、多発性硬化症を処置するための医薬として使用するための、式I~Vの任意の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供することである。本発明のさらなる態様は、神経再生薬である医薬として使用するための、式I~Vの任意の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供することである。本発明のさらなる態様は、免疫修飾薬である医薬として使用するための、式I~Vの任意の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供することである。本発明のさらなる態様は、神経保護効果と免疫修飾効果を併せ持つ医薬として使用するための、式I~Vの任意の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供することである。本発明のさらなる態様は、治療有効量の式I~Vの任意の式の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる態様は、神経細胞の死滅または神経細胞の損傷を予防または処置するための医薬の製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、神経保護をもたらすための医薬の製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、神経細胞の再生のための医薬の製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、神経疾患または精神疾患を予防または処置するための医薬の製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、神経疾患、優先的に神経変性障害例えば、筋委縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症、ハンティングトン病、レヴィ小体を伴う認知症および脊髄性筋委縮症、神経炎症例えば、多発性硬化症または視神経脊髄炎、大うつ病性障害、統合失調症、緑内障、末梢神経障害例えば、糖尿病性神経障害またはAIDS神経障害、および癌例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽種meduloblastoma、神経鞘腫、神経芽腫、髄膜腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、急性リンパ性白血病、骨肉腫、肝細胞癌、卵巣癌腫、肺腺癌および食道癌腫から成る群より選択される疾患を予防または処置するための医薬の製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、多発性硬化症を予防または処置するための医薬の製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、神経再生薬の製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、免疫修飾薬の製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、神経保護効果と免疫修飾効果を併せ持つ医薬の製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、神経亢進薬neuroenhancingdrugの製造における、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、神経細胞の死滅または神経細胞の損傷を予防または処置するための方法を提供することであり、この方法は、前記予防または処置を必要とする被験体に、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、あるいは式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。本発明のさらなる態様は、神経保護をもたらすための方法を提供することであり、この方法は、神経保護を必要とする被験体に、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、あるいは式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。本発明のさらなる態様は、免疫修飾をもたらすための方法を提供することであり、この方法は、免疫修飾を必要とする被験体に、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、あるいは式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。本発明のさらなる態様は、神経細胞を再生するための方法を提供することであり、この方法は、神経細胞の再生を必要とする被験体に、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、あるいは式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。本発明のさらなる態様は、神経疾患、優先的に神経変性障害例えば、筋委縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症、ハンティングトン病、レヴィ小体を伴う認知症および脊髄性筋委縮症、神経炎症例えば、多発性硬化症または視神経脊髄炎、大うつ病性障害、統合失調症、緑内障、末梢神経障害例えば、糖尿病性神経障害またはAIDS神経障害、および癌例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽種meduloblastoma、神経鞘腫、神経芽腫、髄膜腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、急性リンパ性白血病、骨肉腫、肝細胞癌、卵巣癌腫、肺腺癌および食道癌腫から成る群より選択される疾患を予防または処置するための方法を提供することであり、この方法は、前記予防または処置を必要とする被験体に、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、あるいは式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。本発明のさらなる態様は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病または緑内障を予防または処置するための方法を提供することであり、この方法は、前記予防または処置を必要とする被験体に、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、あるいは式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。本発明のさらなる態様は、ニューロトロフィンまたはニューロトロフィン受容体の活性に対する刺激に応答する疾患をその刺激が欠如している哺乳動物において処置する方法を提供することであり、この方法は、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。本発明のさらなる態様は、ニューロトロフィンまたはニューロトロフィン受容体の活性を刺激することに使用するための、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供することである。本発明のさらなる態様は、ニューロトロフィン受容体活性に対する刺激を必要とする被験体においてニューロトロフィン受容体活性を刺激する方法を提供することであり、この方法は、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを前記被験体に投与することを含む。1つの実施形態において、前記ニューロトロフィン受容体は、TrkA受容体、TrkB受容体またはp75受容体である。本発明のさらなる態様は、神経成長因子または神経成長因子受容体の活性に対する刺激に応答する疾患をその刺激が欠如している哺乳動物において処置する方法を提供することであり、この方法は、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。本発明のさらなる態様は、神経成長因子または神経成長因子受容体の活性を刺激することに使用するための、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供することである。本発明のさらなる態様は、神経成長因子受容体活性に対する刺激を必要とする被験体において神経成長因子受容体活性を刺激する方法を提供することであり、この方法は、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを前記被験体に投与することを含む。1つの実施形態において、前記神経成長因子受容体は、TrkA受容体またはp75受容体である。本発明のさらなる態様は、脳由来神経栄養因子または脳由来神経栄養因子受容体の活性に対する刺激に応答する疾患をその刺激が欠如している哺乳動物において処置する方法を提供することであり、この方法は、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。本発明のさらなる態様は、脳由来神経栄養因子または脳由来神経栄養因子受容体の活性を刺激することに使用するための、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供することである。本発明のさらなる態様は、脳由来神経栄養因子受容体活性に対する刺激を必要とする被験体において脳由来神経栄養因子受容体活性を刺激する方法を提供することであり、この方法は、式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを前記被験体に投与することを含む。1つの実施形態において、前記神経成長因子受容体は、TrkB受容体またはp75受容体である。本発明のさらなる態様は、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと薬学的に受容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供することである。本発明の追加の実施形態および利点を後に続く説明の中である程度述べることとし、その説明から本発明の追加の実施形態および利点が出てくるであろうし、または本発明の実施によって本発明の追加の実施形態および利点を知ることができる。本発明の実施形態および利点は、特に添付の請求項で指摘する要素および組み合わせによって実現され、達成されるであろう。上記の発明の概要および下記の発明を実施するための形態は、両方とも、単に例示的および説明的なものであり、請求項記載の本発明を制限するものではないことを理解すべきである。本発明の1つの態様は、式I~Vの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの、ニューロトロフィン受容体のアゴニスト、ならびに特に、神経成長因子NGF受容体および脳由来神経栄養因子BDNF受容体のアゴニストとしての使用に基づく。この特性にかんがみて、式I~Vの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグは、ニューロトロフィン受容体、および特に、神経成長因子もしくは神経成長因子受容体、または脳由来神経栄養因子もしくは脳由来神経栄養因子受容体に対する刺激に応答する疾患の予防または処置に有用である。式I~Vの任意の式の化合物は、PC12細胞の分化を誘導することおよびRN22細胞の細胞生存を促進することにより良好なNGF様活性をinvitroで示し、したがって、神経保護特性を有する。本発明のこの態様において有用な化合物は、式Iによって表される化合物:式中、R1は、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換され、かつさらに、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびハロC1~6アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されているフェニルであり;またはR1は、ピロリジン-1-イルであり;R2は、2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチルまたはスルファモイルフェニルであり;およびR3は、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、2-メチルプロピル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチルおよび1-メチルペンチルから選択されるならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグである。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、R1がフルオロフェニルである式Iの化合物である。1つの実施形態において、前記フルオロフェニル基は、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニルまたは4-フルオロフェニルである。好ましくはR1は、2-フルオロフェニルである。1つの実施形態において、前記フルオロフェニル基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびハロC1~6アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;好ましくは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシおよびハロC1~4アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;さらに好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基で、さらに置換されている。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、R1がクロロフェニルである式Iの化合物である。1つの実施形態において、前記クロロフェニル基は、2-クロロフェニル、3-クロロフェニルまたは4-クロロフェニルである。1つの実施形態において、R1は、2-クロロフェニルである。1つの実施形態において、前記クロロフェニル基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびハロC1~6アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;好ましくは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシおよびハロC1~4アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;さらに好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基で、さらに置換されている。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、R1がブロモフェニルである式Iの化合物である。1つの実施形態において、前記ブロモフェニル基は、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニルまたは4-ブロモフェニルである。1つの実施形態において、R1は、2-ブロモフェニルである。1つの実施形態において、前記ブロモフェニル基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびハロC1~6アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;好ましくは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシおよびハロC1~4アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;さらに好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基で、さらに置換されている。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、R1がヨードフェニルである式Iの化合物である。1つの実施形態において、前記ヨードフェニル基は、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニルまたは4-ヨードフェニルである。1つの実施形態において、R1は、2-ヨードフェニルである。1つの実施形態において、前記ヨードフェニル基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびハロC1~6アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;好ましくは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシおよびハロC1~4アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;さらに好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基で、さらに置換されている。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、R1がトリフルオロメチルフェニルである式Iの化合物である。1つの実施形態において、前記トリフルオロメチルフェニル基は、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニルまたは4-トリフルオロメチルフェニルである。有用な化合物としては、R1が2-トリフルオロメチルフェニルであるものが挙げられる。1つの実施形態において、前記トリフルオロメチルフェニル基は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびハロC1~6アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;好ましくは、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシおよびハロC1~4アルキルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基;さらに好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される1つまたは2つの置換基で、さらに置換されている。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、R1がピロリジン-1-イルである式Iの化合物である。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、R2が2-オキソ-ピロリジン-1イル-メチルである式Iの化合物である。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、R2がスルファモイルフェニルである式Iの化合物である。1つの実施形態において、前記スルファモイルフェニル基は、2-スルファモイルフェニル、3-スルファモイルフェニルまたは4-スルファモイルフェニルである。好ましくは、R2は、4-スルファモイルエチルである。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、式IIを有する、R3が2-メチルプロピルである式Iの化合物:式中、R1およびR2は、式Iについて上で定義したとおりであるならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグである。1つの実施形態での本発明において有用な化合物は、R1が、下記のような2-フルオロフェニルまたはピロリジン-1-イルであり、R2が、下記のような2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチルまたは4-スルファモイルフェニルである式I~IIの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグである:本発明により好ましい化合物は、下記の式III~Vのいずれかによって表される式Iの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグである:式III:[N-2-2’-フルオロフェニルエチルグリシル]-[N-2-メチルプロピルグリシル]-N-[3-2’-オキソピロリジニルプロピル]グリシンアミドG79;式IV:[N-2-2’-フルオロフェニルエチルグリシル]-[N-2-メチルプロピルグリシル]-N-[2-4’-スルファモイルフェニルエチル]グリシンアミドG80;および式V:[N-2-1-ピロリジニルエチルグリシル]-[N-2-メチルプロピルグリシル]-N-[2-4’-スルファモイルフェニルエチル]グリシンアミドG81、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ。1つの実施形態において、式Iの化合物は、式IIIの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。1つの実施形態において、式Iの化合物は、式IVの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。1つの実施形態において、式Iの化合物は、式Vの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。有用なハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。有用なアルキル基は、直鎖および分岐C1~6アルキル基、さらに好ましくは直鎖C1~4アルキル基および分岐鎖C1~4アルキル基から選択される。典型的なC1~6アルキル基としては、数ある中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシルが挙げられる。有用なハロC1~6アルキル基としては、1個以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子によって置換されている任意の上述のC1~6アルキル基例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチルおよびトリクロロメチル基が挙げられる。好ましくは、前記ハロC1~6アルキル基は、トリフルオロメチルである。有用なC1~6アルコキシ基としては、上述のC1~6アルキル基の1つによって置換されている酸素例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびペンチルオキシが挙げられる。式III~Vの化合物は、ストレス誘導後にPC12細胞における分化およびRN22細胞の生存を誘導することが判明した。式III~Vの化合物の作用メカニズムを調査した。それに応じて、培養でNGFと共に式III~Vの化合物の効果を試験した。前記化合物がリガンドとして働くか、またはNGFによって誘導される経路に干渉するならば、該化合物は、NGFの活性を阻害することができる。そうではなく、前記化合物が相加効果を生じさせるならば、該化合物は、平行メカニズムによって働くことができる。結果として、本発明者らは、G79、G80およびG81が、NGFとの併用で相加的効果を生じさせないことを発見した。前記化合物のみでの処置を併用処置と比較した場合、分化細胞数に大差はない。これは、式III~Vの化合物がNGF経路と同じ経路で作用することを意味する。NGF神経栄養性応答の低減は、NGFの部分アゴニストのプロフィールに対応する。式III~Vの化合物の細胞表面への結合をより良く理解するために、細胞外ドメインにおけるNGFに対するTrkAの結合部位を遮断する抗体抗TrkAの存在下で、PC12細胞をNGFまたはこれらの化合物で処置した。したがって、ペプチドミメティクスが、前記結合部位を活性化することによってそれらの活性を発揮するならば、この抗体の存在はそれらの活性を妨げることとなる。そうではなく、NGF経路に対する活性が維持されるならば、それは、ニューロトロフィンペプチドミメティクスが、TrkAの結合部位とは異なる該分子の他の箇所でTrkAを活性化することによってそれらの活性を発揮することを示すこととなる。結果は、培養物に抗体抗TrkAを加えることによりNGF神経栄養活性は低減されたが、前記化合物のみでの処置または抗体と併用での前記化合物での処置の間の分化率に殆ど差がなかったことを示す。これは、前記化合物の活性が、TrkA受容体の細胞外部分への結合によって媒介されないことを示唆し得る。しかし、この結果は、式III~Vの化合物が、TrkAの細胞内部分にまたは細胞内シグナル伝達経路の他のメンバーに結合することを除外するものではない。G79がニューロトロフィン受容体への結合についてNGFおよびBDNFと競合することも判明した。この効果は、実験に用いた細胞系の細胞表面ではるかに高度に発現されるp75受容体に対する競合に起因し得る。式III~Vの化合物が、分泌促進剤として作用して、NGF合成のアップレギュレーションによりそれらの効果を誘導し得る可能性も考慮した。抗体抗NGFと共にNGFで処理することによりPC12細胞の分化の低減が誘導されるが、同抗体の存在下でG79、G80およびG81によって誘導される分化率は、該化合物のみでの処理と比較して差がないことが判明した。このため、G79、G80およびG81は、分泌促進剤として作用しない。式III~Vの化合物の作用メカニズムを研究するために、これらの分子の神経栄養活性が、2つの主なTrkAシグナル伝達経路であるAKTおよびERK活性化に依存するかどうかを調査した。阻害剤LY294002およびPD98059と併用でのNGFによる処置がNGFのみでの処置と比較してPC12細胞における分化率を低減させるように、前記阻害剤と併用でのG79、G80およびG81による分化率もこれらの化合物のみでの処置と比較して低減されることが判明した。結論として、本発明のNGF様小分子は、NGF合成を活性化せずに分化を誘導する。前記小分子はまた、TrkAの細胞外部分に結合することなく、PI3K/AKTおよびMAPK/ERKTrkA経路の活性化によって作用する。ニューロトロフィン経路を活性化する式III~Vの化合物の能力を、Luminexアッセイと共に、Pi3KおよびMAPキナーゼ経路の阻害剤の存在下での分化アッセイで試験した。結果によると、化合物G79、G80およびG81は、ニューロトロフィン経路を活性化する。例えば、HSP-27などの熱ショックタンパク質を種々の薬剤および神経栄養因子によって活性化することができるLiuH.ら、JNeurochem.、86、1553-1563、2003;YuanYら、Eur.J.Pharmacol.586、100-105、2008;O’ReillyAMら、MolNeurobiol、42、124-132、2010。行った試験により、HSP-27は、NGFと同様に、G79invitro刺激後に有意に活性化されることが証明される。神経変性疾患のinvivoおよびinvitroモデルを用いて式III~Vの化合物の効果も試験した。PD、ALSおよび神経炎症のinvitroモデルにおいてG79の神経保護効果を証明した。また、G79は、MSと緑内障両方の動物モデルにおいて、EAEに罹患した動物の臨床スコアを向上させ、緑内障の眼内のRGCの細胞死を低減させる有益な効果を示した。式III~Vの化合物の血液脳関門BBBの貫通も試験した。これらの結果によると、G79は、能動輸送によるBBBのより良好な貫通を示し、これは、G80およびG81より良好なG79のプロフィールの説明となる。この輸送形態は、受動輸送と比較して、薬物のより特異的な送達および脳内での耐久性を保証する。最後に、これらの結果は、ニューロトロフィン様分子が神経変性疾患の処置のためのニューロトロフィン自体の有益効果を保持し、さらには強化する、脳へのニューロトロフィンの送達の問題を克服する良好な治療戦略を提供できることを示す。用語プロドラッグは、本明細書において用いる場合、個体に投与されたときに式I~Vの任意の式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を直接または間接的に該個体に供給することができる、式I~Vの任意の式の化合物から誘導される任意の化合物、例えば、そのエステル、アミド、リン酸塩などを含む。好ましくは、前記誘導体は、個体に投与されたときに式I~Vの任意の式の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させる、または式I~Vの任意の式の化合物の生体区画内での放出を促進する化合物である。前記誘導体の種類は、それを個体に投与できるのであれば、およびそれが式I~Vの任意の式の化合物を個体の生体区画内に供給するのであれば、重要ではない。前記プロドラッグの調製は、当業者に公知の従来の方法によって行うことができる。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の手順は、例えば、DesignofProdrugs、H.Bundgaard編、Elsevier1985に記載されている。式I~Vの任意の式の化合物のプロドラッグの一例は、リポソームへのそれらの封入であり得る。この手順により、ペプトイドを適切なリポソーム前駆体レシチンのようなリン脂質と、コレステロールと、水の組み合わせで処理して封入することができる。ペプトイドの親油性に依存して、化合物は、リポソームの親油性部分にまたは水性の内部に保持されることとなる。治療用ポリマーに関しては、末端カルボキサミドの位置選択的加水分解後に作られる共有結合によって、ペプトイドをポリマーに付けることができるだろう。この加水分解は、アミノまたはヒドロキシルと縮合され得る遊離カルボン酸を、ポリマーの活性化基にする。用語薬学的に受容可能なは、化合物または化合物の組み合わせが、製剤の他の成分と十分に相溶性であり、業界基準によって許容され得るレベル以下では患者に有害でないことを意味する。治療的使用のために、式I~Vの任意の式の化合物の塩は、その対イオンが薬学的に受容可能なものである。用語塩は、本明細書において用いる場合、式I~Vの任意の式の化合物が形成できる任意の安定した塩を含むことを意図したものである。薬学的に受容可能な塩が好ましい。医薬的に許容され得ない塩は、薬理活性を有する化合物の調製に有用であり得る中間体を指すので、医薬的に許容され得ない塩も本発明の範囲に包含される。塩は、式I~Vの任意の式の化合物の塩基形態を、無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびこれらに類する酸;または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸すなわち、エタン二酸、マロン酸、コハク酸すなわち、ブタン二酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸すなわち、ヒドロキシブタン二酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモ酸およびこれらに類する酸などのような、適切な酸で処理することによって簡便に得ることができる。薬学的に受容可能な塩は、式I~Vの任意の式の化合物の塩基形態を、例えば塩酸、臭化水素酸およびこれらに類するもの、硫酸、硝酸、リン酸ならびにこれらに類するものをはじめとする無機酸;または例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパン-トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼン-スルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸およびこれらに類する酸のような、薬学的に受容可能な適切な酸で処理することによって得ることができる。逆に、前記塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。本発明のために、用語医薬組成物は、完全にまたは一部分その治療効果例えば、薬効の原因であると考えられる活性化合物として本発明の化合物の少なくとも1つまたはそれらの組み合わせを含む、および賦形剤または担体などとして少なくとも1つの薬学的に受容可能な非活性成分を場合によりさらに含むことがある、任意の組成物を意味する。用語予防することは、かかる用語が適用される疾患、障害もしくは状態が、または疾患、障害もしくは状態に随伴する1つ以上の症状が生じないようにすること、存在しないようにすること、あるいはかかる用語が適用される疾患、障害もしくは状態の、または疾患、障害もしくは状態に随伴する1つ以上の症状の発症または再発を遅延させることを指す。予防することを直ぐ上で定義したが、用語予防は、予防する行為を指す。用語処置することは、本明細書において用いる場合、かかる用語が適用される障害もしくは状態を、またはかかる障害もしくは状態の1つ以上の症状を逆転すること、緩和すること、あるいはかかる用語が適用される障害もしくは状態を、またはかかる障害もしくは状態の1つ以上の症状の進行を抑制することを指す。処置することを直ぐ上で定義したが、用語処置は、処置する行為を指す。用語被験体は、動物、特に、哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ガチョウおよびヒトを意味する。特に好ましい被験体は、両方の性別のヒトを含めて、哺乳動物である。式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量は、1日あたり0.01mgから50g、1日あたり0.02mgから40g、1日あたり0.05mgから30g、1日あたり0.1mgから20g、1日あたり0.2mgから10g、1日あたり0.5mgから5g、1日あたり1mgから3g、1日あたり2mgから2g、1日あたり1mgから1.5g、1日あたり10mgから1g、1日あたり10mgから500mgの範囲であり得る。神経細胞には、脳、脊髄、視神経、網膜および末梢神経節の任意の領域からの細胞が含まれる。ニューロンには、海馬、小脳、脊髄、皮質例えば、運動または体性感覚皮質、線条、基底前脳コリン作動性ニューロン、腹側中脳黒質の細胞、および青斑中枢神経系の神経アドレナリンneuroadrenaline細胞をはじめとする、胚、胎児または成体神経組織におけるものが含まれる。本発明は、神経細胞の死滅または神経細胞の損傷の予防または処置のための医薬の製造における活性成分としての、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの使用も包含する。言い換えると、本発明は、神経細胞の死滅または神経細胞の損傷の予防または処置に使用するための、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグに関する。同様に、本発明は神経保護の方法に関し、この方法は、神経保護を必要とする被験体に有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。本発明の1つの実施形態において、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグは、化学物質、例えば酸化ストレス状態、毒性物質、感染性生物、放射線、外傷性傷害、低酸素、虚血、異常ミスフォールドタンパク質、興奮毒、フリーラジカル、小胞体ストレス因子、ミトコンドリアストレス因子電子伝達系の阻害因子を含むが、これに限定されない、ゴルジ体アンタゴニスト、軸索傷害または喪失、脱髄、炎症、病的ニューロンバースト痙攣から選択されるしかしこれらに限定されない、神経細胞の死滅または神経細胞の損傷に関連した1つ以上の、好ましくは2つ以上の病的または有害な状態の予防または処置に使用することができる。また好ましくは、本発明の使用および方法は、原因に関係なく、神経細胞の死滅または神経細胞の損傷の予防または処置に関する。用語神経保護、神経保護のまたは神経保護効果は、ニューロンおよび膠細胞をはじめとする神経細胞の死もしくは傷害を予防するもしくは低減させる能力、または例えば脳、中枢神経系もしくは末梢神経系に対して病的または有害な状態であった後、神経細胞を救助する、蘇生させるもしくは復活させる能力を指す。したがって、この神経保護効果は、ニューロン機能を維持または回復させるニューロン細胞に授けられている能力を含む。この神経保護効果は、ニューロン細胞の細胞膜を安定させ、またはニューロン細胞機能の正常化に役立つ。この神経保護効果は、ニューロン細胞の生存度または機能の喪失を予防する。この神経保護効果は、細胞死をもたらすニューロンの漸進的劣化の抑制を含む。この神経保護効果は、ストレスからのニューロンの任意の検出可能な保護を指す。神経保護には、神経細胞の再生、すなわち、疾患または外傷後の神経細胞集団の再成長が含まれる。現在、神経および精神疾患の大部分には、疾患修飾薬と呼ばれる、該疾患の経過を停止させるまたは向上させることを目的とした特定の処置剤がない。これは、かかる疾患に一般的であるが疾患の経過を変化させない対症療法と対照をなす。神経保護薬は、脳疾患の処置のための疾患修飾薬DMDである。然るが故に、1つの実施形態において、本発明は、神経細胞の再生のための医薬の製造における活性成分としての、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの使用に関する。言い換えると、本発明は、神経細胞の再生に使用するための、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグに関する。同様に、本発明は、神経細胞を再生させる方法に関し、この方法は、神経細胞の再生を必要とする被験体に有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。例えば、ニューロン死の遅延または予防を測定することによって、例えば、大脳皮質培養物におけるストレス後のアポトーシスニューロン数の低減などにより、神経保護を直接判定することができる。例えば、かかるストレス後の神経系の組織または器官の損傷または機能喪失の重症度または程度を測定することによって、例えば、中大脳動脈閉塞MCAOまたは再灌流傷害後の脳梗塞のサイズの減少を測定することなどによって、神経保護を直接判定することもできる。また、神経保護は、磁気共鳴画像診断法脳容積の測定、トラクトグラフィー、分光法によるN-アセチル-アスパラギン酸塩レベルの測定、光コヒーレントトモグラフィーopticcoherenttomographyによって同定することができる。あるいは、ニューロンの保護についての1つ以上の生物学的メカニズムの活性化の検出Keap1/Nrf2経路の活性化の検出を含むがこれに限定されないまたは1つ以上のフェーズ2酵素ヘムオキシゲナーゼ-1HO-1を含むがこれに限定されないの誘導の検出によって、神経保護を間接的に判定することができる。ニューロン保護の検出および測定方法を下の実施例で提供するが、他のかかる方法は当該技術分野において公知である。本発明における式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および/またはプロドラッグを利用する様々な使用および方法は、急性投与、すなわち損傷から数分乃至はおよそ数時間以内に行われるもの、または慢性神経もしくは精神疾患に好適な慢性投与を含む。神経保護についてのまたは神経細胞の死滅もしくは損傷の予防もしくは処置についての様々な使用および方法に関する本発明の1つの実施形態では、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを神経疾患または精神疾患を有する被験体に投与する。神経疾患は、脳、脊髄、脳神経、末梢神経、神経根、自律神経系、神経筋接合部および筋肉の障害を含む、中枢および末梢神経系の障害である。本発明による予防および/または処置の対象であり得る中枢および末梢神経系の疾患としては、透明中隔欠損、酸リパーゼ疾患、酸マルターゼ欠損、後天性てんかん性失語症、急性散在性脳脊髄炎、アディー瞳孔、アディー症候群、副腎白質ジストロフィー、脳梁欠損症、失認、アイカルディ症候群、アイカルディ-ゴーシェ症候群、AIDS-神経合併症、アレキサンダー病、アルパーズ病、交叉性片麻痺、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、無脳症、動脈瘤、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、抗リン脂質症候群、失語症、失行、クモ膜嚢胞、クモ膜炎、アーノルド-キアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調症、毛細血管拡張性運動失調症、運動失調症および小脳または脊髄小脳変性症、心房細動および脳卒中、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症、自律神経機能不全、背部痛、バース症候群、バッテン病、ベッカー型筋強直症、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本態性眼瞼痙攣、良性限局性筋萎縮症、良性頭蓋内圧亢進、ベルンハルトロート症候群、ビンスワンガー病、眼瞼痙攣、ブロッホ-サルズバーガー症候群、腕神経叢分娩時損傷腕神経叢損傷、ブラッドバリー-エグルストン症候群、脳および脊髄腫瘍、脳動脈瘤、脳梗塞、脳虚血、脳損傷、ブラウン-セカール症候群、球脊髄性筋萎縮症、CADASIL、カナヴァン病、手根管症候群、カウザルギー、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状奇形、中心性頚髄症候群、中心性脊髄症候群、中枢痛症候群、橋中心髄鞘崩壊、頭部障害、セラミダーゼ欠損症、小脳変性症、小脳形成不全、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮、脳性脚気、脳海綿状奇形、脳性巨人症、脳低酸素症、脳性麻痺、脳眼顔骨格症候群、シャルコ-マリー-トゥース病、キアリ奇形、コレステロールエステル貯蔵病、舞踏病、有棘赤血球舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーCIDP、慢性起立性調節障害、慢性疼痛、コケイン症候群II型、コフィン-ローリー症候群、COFS、コルポセファリー、昏睡、複合性局所疼痛症候群、先天性両側顔面神経麻痺、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、先天性海綿状血管奇形、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋縫合早期癒合症、クロイツフェルトヤコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨細胞封入体病、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズダンシングフィート症候群DancingEyes-DancingFeetSyndrome、ダンディー-ウォーカー症候群、ドーソン病、ドゥモルシェ症候群、パーキンソン病に対する深部脳刺激、デジュリン-クルンプケDejerine-Klumpke麻痺、認知症、多発梗塞性認知症、意味性認知症、皮質下認知症、レヴィ小体を伴う認知症、歯状核小脳性運動失調症DentateCerebellarAtaxia、歯状核赤核委縮症、皮膚筋炎、発達性協調運動障害、デビック症候群、糖尿病性神経障害、びまん性硬化症、ドラベ症候群、自律神経異常症、書字障害、難読症、嚥下障害、統合運動障害、ミオクローヌス性小脳性協働収縮異常症、進行性小脳性協働収縮異常症、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、トルコ鞍空洞症候群、脳炎、嗜眠性脳炎、脳瘤、脳症;頭蓋内石灰化および慢性脳脊髄液リンパ球増多を伴う家族性乳児脳症;クリー脳炎;Pseudo-TORCH症候群;偽性トキソプラズマ症候群Pseudotoxoplasmosissyndrome、脳三叉神経領域血管腫症、てんかん、てんかん性片麻痺、エルプ-デュセンヌおよびデジュリン-クルンプケ麻痺、エルプ麻痺、本態性振戦、橋外髄鞘崩壊症、ファブリ病、ファール症候群、失神、家族性自律神経障害、家族性血管腫、家族性特発性基底核石灰化症、家族性周期性四肢麻痺、家族性痙性対麻痺、ファーバー病、熱性痙攣、線維筋性異形成症、フィッシャー症候群、ぐにゃぐにゃ乳児症候群、下垂足、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ガングリオシドーシス、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シェインカー病、巨大軸索ニューロパチー、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、舌咽神経痛、グリコーゲン蓄積症、ギラン-バレー症候群、ハラーフォルデン-シュパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側片頭痛、片側顔面攣縮、交代性片麻痺、遺伝性神経障害、遺伝性対麻痺、遺伝性多発神経炎性運動失調症、帯状ヘルペス、耳帯状ヘルペス、平山症候群、ホームズ-アディー症候群、全前脳胞症、HTLV-1関連脊髄症、ヒューズ症候群、ハンティングトン病、水無脳症、水頭症、正常圧水頭症、水脊髄症、高コルチゾール症、過眠症、筋緊張亢進、筋緊張低下、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児筋緊張低下、乳児神経軸索ジストロフィー、乳児フィタン酸蓄積症、乳児レフサム病、乳児痙攣、炎症性筋疾患、後頭孔脳脱出症、腸性脂肪異栄養症、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、アイザック症候群、ジュベール症候群、カーンズ-セイヤー症候群、ケネディ病、キンスブルン症候群、クライネ-レヴィン症候群、クリッペル-フェイユ症候群、クリッペル-トレノネー症候群KTS、クリューヴァー-ビューシー症候群、コルサコフ健忘症候群、クラッベ病、クーゲルベルク-ヴェランダー病、クールー、ランバート-イートン筋無力症症候群、ランドー-クレフナー症候群、外側大腿皮神経絞扼、延髄外側症候群、学習障害、リー病、レノックス-ガストー症候群、レッシュ-ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レヴァイン-クリチュリー症候群、レヴィ小体認知症、脂質蓄積症、脂質蛋白症、滑脳症、閉じ込め症候群、ルーゲーリック病、狼瘡-神経学的後遺症、ライム病-神経学的合併症、マシャド-ジェセフ病、巨大頭蓋症、巨脳症、メルカーソン-ローゼンタール症候群、髄膜炎、髄膜炎と脳炎、メンケス病、異常感画成大腿痛、異染性白質ジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、軽度認知障害、ミニ脳卒中、ミトコンドリアミオパチー、メービウス症候群、単肢筋萎縮症、運動ニューロン疾患、もやもや病、ムコ脂質症、ムコ多糖症、多巣性運動神経障害、多発梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症;起立性低血圧を伴う多系統萎縮症;筋ジストロフィー、先天性筋無力症、重力筋無力症、髄鞘崩壊性広汎性硬化症、乳児のミオクローヌス脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、先天性ミオパチー、甲状腺中毒性ミオパチー、筋強直症、先天性筋強直症、ナルコレプシー、神経有棘赤血球症、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、AIDSの神経学的合併症、ライム病の神経学的合併症、サイトメガロウイルス感染症の神経学的結果、ポンぺ病の神経症状、狼瘡の神経学的後遺症、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、神経元セロイドリポフスチン沈着症、ニューロン遊走障害、遺伝性ニューロパチー、神経サルコイドーシス、神経毒性、海綿状母斑、ニーマン-ピック病、正常圧水頭症、後頭神経痛、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌスミオクローヌス、起立性低血圧、オサリバン-マクラウド症候群、過用症候群、慢性疼痛、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、傍腫瘍性症候群、錯感覚、パーキンソン病、発作性舞踏アテトーゼ、発作性片側頭痛、パリー-ロンベルク、ペリツェウス-メルツバッハ病、ペナショケイア症候群II型、神経周囲嚢胞、周期性四肢麻痺、末梢性ニューロパチー、脳室周囲白質軟化症、遷延性植物状態、広汎性発達障害、フィタン酸蓄積症、ピック病、神経圧迫PinchedNerve、梨状筋症候群、下垂体腫瘍、多発性筋炎、ポンぺ病、孔脳症、ヘルペス後神経痛、感染後脳脊髄炎、ポリオ後症候群、体位性低血圧、起立性頻拍症候群、体位性頻脈症候群、原発性歯状核萎縮、原発性側索硬化症、原発性進行性失語症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮、進行性歩行性運動失調症、進行性多巣性白質脳症、進行性硬化性灰白質ジストロフィー、進行性核上性麻痺、相貌失認、偽性脳腫瘍、ラムゼイハント症候群I以前はミオクローヌス性小脳性共同運動障害、進行性小脳性共同運動障害、歯状核赤核変性症またはラムゼイハント小脳症候群として公知、ラムゼイハント症候群II以前は耳帯状ヘルペスとして公知、ラムッセン脳炎、反射性交換神経性ジストロフィー症候群、レフスム病、乳児レフスム病、反復性運動障害、反復性ストレス損傷、下肢静止不能症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、ライ症候群、リウマチ性脳炎、ライリー-デイ症候群、仙骨神経根嚢胞、聖ヴァイタス舞踏、唾液腺病、サンドホフ病、シルダー病、裂脳症、ザイテルベルガー病、発作性障害、意味性認知症、意味性認知症、眼中隔異形成、乳児重症ミオクローヌスてんかんSMEI、揺さぶられっ子症候群、帯状疱疹、シャイ-ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸症、睡眠病、ソトス症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、脊髄小脳変性症、スティール-レチャードソン-オルシェウスキィ症候群、全身硬直症候群、線条体黒質変性症、脳卒中、スタージ-ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化症性脳症、SUNCT頭痛、嚥下障害、シデナム舞踏病、失神、梅毒性脊髄硬化症、脊髄水空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、脊髄ろう、遅発性ジスキネジー、ターロヴ嚢胞、テイ-サックス病、側頭動脈炎、係留脊髄症候群、トムゼン筋緊張症、胸郭出口症候群、甲状腺中毒性ミオパチー、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥレット症候群、一過性脳虚血発作、伝播性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トロイアー症候群、結節性硬化症、血管拡張性腫瘍VascularErectileTumor;中枢および末梢神経系の血管炎症候群;フォンエコノモ病、フォンヒッペル-リンダウ病VHL、フォンレックリングハウゼン病、ワインベルク症候群、ウェルトニッヒ-ホフマン病、ウェウニッケ-コルサコフ脳症、ウェスト症候群、むち打ち、ウイップル病、ウイリアムズ症候群、ウイルソン病、ウォルマン病、X染色体性球脊髄性筋萎縮症、ツェルウェーガー症候群、視神経炎、慢性疲労症候群、線維筋痛症fibromialgia;精神疾患、例えば気分障害、大うつ病、双極性症候群、精神病psycosis、統合失調症eschizophrenia、強迫性障害など;中毒性または薬物乱用疾患、例えばアルコール中毒および薬物乱用;脳症、例えば肝性脳症が挙げられるが、臨床像の知識は進歩するのでこれらに限定されない。本発明による予防および/または処置の対象であり得る精神障害は、アメリカ精神医学会AmericanPsychiatricAssociationにより出版されたDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders、第4版DSM-IVに列記されているものを含み、小児と成人の両方についてのすべての精神健康障害を包含する。特に、精神障害としては、急性ストレス障害;詳細不明の適応障害;不安を伴う適応障害;抑うつ気分を伴う適応障害;行為の障害を伴う適応障害;不安と抑うつ気分の混合を伴う適応障害;情動と行為の混合した障害を伴う適応障害;パニック障害の病歴のない広場恐怖症;神経性食欲不振症;反社会性人格障害;一般身体疾患による不安障害;特定不能の不安障害;回避性人格障害;特定不能の双極性障害;1番最近のエピソードが抑うつエピソードであり、完全寛解にある、双極性障害I型;1番最近のエピソードが抑うつエピソードであり、部分寛解にある、双極性障害I型;1番最近のエピソードが抑うつエピソードである、軽度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが抑うつエピソードである、中等度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが抑うつエピソードであり、精神病的特徴を伴う、重度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが抑うつエピソードであり、精神病的特徴を伴わない、重度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが躁病エピソードである、詳細不明の双極性障害I型;1番最近のエピソードが躁病エピソードであり、完全寛解にある、双極性障害I型;1番最近のエピソードが躁病エピソードである、部分寛解にある、双極性障害I型;1番最近のエピソードが躁病エピソードであり、軽度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが抑うつである、中等度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが躁病エピソードであり、精神病的特徴を伴う、重度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが躁病エピソードであり、精神病的特徴を伴わない、重度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが混合エピソードである、詳細不明の双極性障害I型;1番最近のエピソードが混合エピソードであり、完全寛解にある、双極性障害I型;1番最近のエピソードが混合エピソードであり、部分寛解にある、双極性障害I型;1番最近のエピソードが混合エピソードである、軽度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが抑うつである、中等度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが混合エピソードであり、精神病的特徴を伴う、重度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが混合エピソードであり、精神病的特徴を伴わない、重度の双極性障害I型;1番最近のエピソードが混合エピソードである、詳細不明の双極性障害I型;1番最近のエピソードが特定されていない双極性障害I型;1番最近のエピソードが軽躁病エピソードである、双極性障害I型;単一の躁病エピソードがあり、完全寛解にある双極性障害I型;単一の躁病エピソードがあり、部分寛解にある双極性障害I型;単一の躁病エピソードがある、軽度の双極性障害I型;単一の躁病エピソードがある、中等度の双極性障害I型;単一の躁病エピソードがあり、精神病的特徴を伴う、重度の双極性障害I型;単一の躁病エピソードがあり、精神病的特徴を伴わない、重度の双極性障害I型;単一の躁病エピソードがある、特定されていない双極性障害I型;双極性障害II型;身体醜形障害;境界性人格障害;呼吸関連睡眠障害;短期精神病性障害;神経性過食症;概日リズム睡眠障害;転換性障害;気分循環障害;妄想性障害;依存性人格障害;離人症性障害;特定不能の抑うつ障害;解離性健忘;特定不能の解離性障害;解離性遁走;解離性同一性障害;性交困難症;特定不能の睡眠異常;別の障害に関連した睡眠異常;気分変調性障害;特定不能の摂食障害;露出症;身体疾患による女性性交疼痛症;身体疾患による女性性的欲求低下障害;女性オルガズム障害;女性性的興奮障害;フェティシズム;窃触症;青年または成人の性同一性障害;小児の性同一性障害;特定不能の性同一性障害;全般性不安障害;演技性人格障害;性的欲求低下障害;心気症;特定不能の衝動調節障害;別の障害に関連した不眠症;間欠性爆発性障害;窃盗癖;完全寛解にある、再発性大うつ病性障害;部分寛解にある、再発性大うつ病性障害;再発性で軽度の大うつ病性障害;再発性で中等度の大うつ病性障害;精神病的特徴を伴う、再発性で、重度の大うつ病性障害;精神病的特徴を伴わない、再発性で、重度の大うつ病性障害;再発性の、詳細不明の大うつ病性障害;単一のエピソードがあり、完全寛解にある大うつ病性障害;単一のエピソードがあり、部分寛解にある大うつ病性障害;単一のエピソードがある、軽度の大うつ病性障害;単一のエピソードがある、中等度の大うつ病性障害;単一のエピソードがあり、精神病的特徴を伴う、重度の大うつ病性障害;単一のエピソードがあり、精神病的特徴を伴わない、重度の大うつ病性障害;単一のエピソードがある、詳細不明の大うつ病性障害;身体疾患による男性性交疼痛症;男性勃起障害;身体疾患による男性勃起障害;身体疾患による男性性的欲求低下障害;男性オルガズム障害;身体疾患による気分障害;自己愛性人格障害;ナルコレプシー;悪夢障害;強迫性障害;強迫性人格障害;身体疾患による他の女性性機能不全;身体疾患による他の男性性機能不全;精神的要因と身体疾患の両方に関連した疼痛障害;精神病的特徴を伴う疼痛障害;広場恐怖症を伴うパニック障害;広場恐怖症を伴わないパニック障害;妄想性人格障害;特定不能の性的倒錯;特定不能脳睡眠時随伴症;病的賭博;小児性愛;特定不能の人格障害;外傷後ストレス障害;早漏;原発性過眠症;原発性不眠症;妄想を伴う、身体疾患による精神病性障害;幻覚を伴う、身体疾患による精神病性障害;特定不能の精神病的障害;放火癖;分裂感情障害;分裂性人格障害;緊張病型統合失調症;破瓜型統合失調症;妄想型統合失調症;残遺型統合失調症;鑑別不能型統合失調症;統合失調症様障害;統合失調症型人格障害;性嫌悪障害;特定不能の性障害;特定不能の性機能不全;性的マゾヒズム;性的サディズム;共有精神病性障害;身体疾患による、過眠症型睡眠障害;身体疾患による、不眠症型睡眠障害;身体疾患による、混合型睡眠障害;身体疾患による、睡眠時随伴症型睡眠障害;睡眠時驚愕症;睡眠時遊行障害;社会恐怖;身体化障害;特定不能の身体表現性障害;特定の恐怖;服装倒錯フェティシズム;トリコシロマニー;鑑別不能型身体表現性障害;膣痙;および窃視症から選択される障害が挙げられる。好ましくは、NGFまたは他のニューロトロフィンが、TrkA、TrkBおよび/またはp75経路のいずれかによる細胞分化および細胞生存に対するそれらの改善された効果のため、invivoまたはinvitroいずれかで有効であることが当該技術分野の現状で立証されている疾患の処置に、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを使用することができる。したがって、神経変性障害、例えば筋委縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症、ハンティングトン病、レヴィ小体を伴う認知症、脊髄性筋委縮症;神経炎症、例えば多発性硬化症および視神経脊髄炎;大うつ病性障害;統合失調症;緑内障;または末梢神経障害、例えば糖尿病性もしくはAIDS神経障害の中から選択される神経疾患の処置に、本発明に包含される化合物を使用することができる。さらに、NGF細胞分化活性を修飾することおよび細胞増殖を停止させることによる癌の処置に、本発明の化合物を指示することもできる。NGFが、TrkAおよび/またはp75経路のいずれかによる細胞分化および細胞生存に対するそれらの改善された効果のため、invivoまたはinvitroいずれかで有効であることが当該技術分野の現状で立証されている癌タイプには、以下のものを挙げることができる:膠芽腫、星状細胞腫、髄芽種、神経鞘腫、神経芽種、髄膜腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、急性リンパ性白血病、骨肉腫、肝細胞癌、卵巣癌腫、肺腺癌または食道癌腫。本発明の1つの実施形態における神経保護のまたは神経細胞の死滅もしくは損傷の予防または処置の様々な使用および方法では、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを健常被験体、好ましくは18歳より高齢の健常被験体、さらに好ましくは45歳より高齢の健常被験体、さらにいっそう好ましくは55、60、65、70、75、80、85、90、95または100歳より高齢の健常被験体に投与する。用語健常被験体は、その普通の意味はもちろん、神経疾患または精神疾患以外の1つ以上の病的状態に罹患していることがある被験体も含むことを意図したものである。式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの神経保護特性は、結果として、ニューロン細胞死または傷害に起因する神経系機能の様々な障害の部分的なまたは完全な予防または処置を有する。したがって、本発明は、さらに、神経疾患または精神疾患の予防または処置のための医薬の製造における活性成分としての、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの使用に関する。言い換えると、本発明は、神経疾患または精神疾患の予防または処置に使用するための、式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグにも関する。同様に、本発明は、神経疾患または精神疾患の予防または処置方法も関し、この方法は、前記予防または処置を必要とする被験体に、有効量の式I~Vの任意の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。前記神経疾患または精神疾患は、上に列記したもののいずれか1つであり得る。好ましくは、前記神経疾患または精神疾患は、神経変性障害、炎症および一定のタイプの癌、多発性硬化症、視神経脊髄炎、筋委縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症、ハンティングトン病、レヴィ小体を伴う認知症、脊髄性筋委縮症、大うつ病性障害、統合失調症、緑内障または末梢神経障害糖尿病性もしくはAIDS神経障害から選択される。本発明のもう1つの目的は、神経亢進薬としての式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグの使用、または神経亢進薬を製造するための使用である。神経亢進薬としては、学習および記憶、注意力、気分、コミュニケーションスキルならびに性行為を改善するものが挙げられる。神経亢進薬の例は、長期シナプス増強LTPもしくは長期抑圧LTD、カルシウムチャネルの修飾、またはcAMP応答配列結合CREBタンパク質を標的にするものである。cAMPは、サイクリックアデノシン一リン酸cyclicadenosinemonophosphateの頭文字である。神経亢進薬の特定の例は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばロリプラム;ドネペジル;NMDAグルタミン酸受容体のアゴニスト、例えばD-シクロセリン;アンパカイン;モダフィニル;メチルフェニデートである。本発明の医薬組成物を、その所期の目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経鼻、経粘膜、直腸または頬側経路であり得る。1つの実施形態では、本組成物を経口投与する。式I~Vの任意の式の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを投与のために様々な剤型に製剤することができる。適切な組成物として、全身投与薬に通常用いられるすべての組成物、例えば、任意の固体組成物例えば、錠剤、カプセル、顆粒などまたは液体組成物例えば、溶液、懸濁液、エマルジョンなどを挙げることができる。式I~Vの任意の式の化合物の医薬組成物を調製するために、活性成分としての有効量の式I~Vの任意の式の化合物場合により塩形態もしくはプロドラッグのものを、薬学的に受容可能な担体と併せて均質混合物にすることができ、この担体は、投与に望まれる調製物の形態に依存して様々な形態をとることができる。経口投与、直腸投与、経皮投与、髄腔内投与、静脈内投与または非経口注射による投与に特に好適な単位剤形のこれらの医薬組成物が望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、任意の通例の製薬用媒体、例えば、経口液体調製物、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび溶液、の場合には水、グリコール、油、アルコールおよびこれらに類するもの;または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体担体、例えばデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびこれらに類するもの、などを用いることができる。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形の代表であり、この場合は明らかに固体製薬用担体が用いられる。非経口組成物については、通常、担体は、少なくとも大部分、滅菌水を含むが、例えば可溶性を補助するために他の成分を含むこともある。例えば、担体が食塩液、グルコース溶液または食塩液とグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液を調製することもでき、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤およびこれらに類するものを用いることができる。使用直前に液体形調製物に変換することを意図したものである固体形調製物も含まれる。経皮投与に好適な組成物の場合、担体は、皮膚に対する有意な有害効果を誘導しない任意の種類の小率の好適な添加剤と場合によっては併せて、浸透増進剤もしくは好適な湿潤剤または両方を場合によっては含む。薬物投与のための種々の剤型およびそれらの調製についての総説は、書籍TratadodeFarmaciaGalenica、deC.FauliiTrillo、第10版、1993、Luzan5,S.A.deEdicionesにおいて見つけることができる。投与の容易さおよび剤形の均一性のため単位剤形の上述の医薬組成物を製剤することが特に有利である。本明細書において用いる場合の単位剤形は、必要な製薬用担体と共同で所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性成分を各単位が含む、単位投薬物として好適な物理的に別個の単位を指す。かかる単位剤形の例は、錠剤割線入り錠剤またはコーティング錠を含む、カプセル、ピル、坐剤、粉末パケット、ウエハース、注射用溶液または懸濁液およびこれらに類するもの、ならびにこれらの分離された多数のものである。単位剤形を含めて本発明による組成物は、約0.1から70、または約0.5から50、または約1から25、または約5から20の範囲である量の活性成分を含有することができ、残部は担体を含み、前述の百分率は、その組成物または剤形の総重量に対するw/wである。投与すべき式I~Vの任意の式の化合物、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの用量は、個々の症例に依存し、また慣例によるとおり至適効果のために個々の症例の状態に適応させなければならない。したがって、前記用量は、もちろん、治療または予防のために各場合に用いられる化合物の投与頻度ならびに作用の効力および継続時間に依存するが、疾患および症状の性質および重症度、ならびに処置を受ける被験体の性別、年齢、体重、併用投薬物および個々の応答性にも、ならびにその治療が急性であるか、予防的であるかにも依存する。用量を体重の関数で適応させてもよいし、または周期的適用に適応させてもよい。日用量を1日1回投与してもよいし、または倍数量、例えば1日2回、1日3回もしくは1日4回で投与してもよい。化合物の合成本開示にかんがみて当業者に公知の方法を用いて本発明の化合物を調製することができる。例えば、本発明の化合物をMasipら、2005に記載されているように調製することができる。化合物の試験実施例において説明する試験に加えて、本発明の化合物をアルツハイマー病invitroモデルについては次のように試験することができる:ヒト神経芽腫細胞系SH-SY5Yを使用して、アルツハイマー病における被験化合物の神経保護効果を研究する。前記細胞を異なる濃度20ng/mL、100ng/mL、2μg/mL、20μg/mLおよび50μg/mLの被験化合物と被験化合物100ng/mLとで3時間、前処置する。その後、アミロイドベータフィブリル100μMを添加し、24時間インキュベートする。生存細胞数を翌日、3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドMTTアッセイによって判定する。本発明の化合物によるTrkA、IκBαおよびSAPK/JNKリン酸化の誘導を次のように試験することができる:TrkAの活性化は、NGF応答性ニューロンおよびPC12細胞の分化および生存につながるシグナル伝達カスケードにおける最初の事象であるGreeneおよびTischler、1976;Chao、2003;HuangおよびReichardt、2003。NGF様ペプトイドの神経栄養活性が、TrkA受容体との相互作用によって媒介されるかどうかを評価するために、PC12細胞においてTrkAリン酸化を誘導するそれらの能力を分析することができる。PC12細胞分化に対して有効であった濃度範囲でペプトイドの活性を試験することができる。ウエスタンブロット分析:サブコンフルエントな細胞を、2FBSおよび1HSを含有する培地で一晩成長させ、指示された時点で100ng/mLのNGFまたはNGF様小化学物質で刺激する。その後、細胞を冷リン酸緩衝食塩水PBSで洗浄し、SDSサンプルバッファーβ-メルカプトエタノールおよび2mMPMSFを含有中で短時間、超音波処理する。溶解産物200μgの全タンパク質をSDS-PAGEで分離し、ニトロセルロースWhatman、ドイツ国Dasselに転写する。TBSTバッファー10mMTrispH7.5;150mMNaCl/0.2Tween20中5脱脂乳でのブロッキング後、抗p-TrkATyr490抗体1:1000、抗TrkA抗体1:1000、抗p-IκBαSer32/365A5マウス抗体1/1000、抗IκBαL35A5マウス抗体1:1000、抗p-SAPK/JNKThr183/Try185抗体1:1000または抗SAPK/JNK抗体1/1000これらのすべてがCellSignalingからのものであるで一晩、4°Cでブロットをプローブし、その後、HRPコンジュゲートIgGJacksonImmunoResearchと共に1時間、室温RTでインキュベートする。増強化学発光ECL系GEHealthcareBio-Sciences、ニュージャージー州ピスカタウェイを使用して、リン酸化された化学種の検出を行う。本発明の化合物がp75を活性化するかどうかを調査するために、PC12およびRN22細胞系においてNF-κB経路BonizziG、KarinM.、2004およびSAPK/JNK経路細胞死の活性化を分析することができる。RN22細胞は、高レベルのp75受容体メッセージおよびタンパク質を発現するが、TrkA発現は検出不能であるGentryら、2000。NF-κBは、ホモまたはヘテロ二量体から成る二量体形態で転写調節因子として機能的に活性であり、基本型NF-κB二量体はp65およびp50サブユニットから成る。NF-κBの活性化は、主として、IκBタンパク質NF-κB二量体に結合している阻害性タンパク質の1ファミリーの分解によって発生する。活性化刺激に応答して、前記阻害性タンパク質はリン酸化され、これにより該阻害性タンパク質は、ユビキチン化およびその後の分解の標的になる。前記阻害性ファミリーのメンバーの1つ、IκBαは、大部分のNF-κB活性化因子に応答して分解されるGhoshら、1998。NGFおよび異なる選択ペプトイドに応答してのNF-κB活性化を検査するために、NGFおよびペプトイドで様々な時間にわたって処置したRN22およびPC12細胞からの全細胞抽出物のウエスタンブロットを、抗体抗ホスホ-IκBαでプローブする。幾つかのニューロン系において、JNK活性化は、プログラム細胞死の誘導と因果的に結び付けられているBhakarら、2003。培養では、p75によるNGFシグナル伝達がNF-KbとJNKの両方の活性化をもたらし、その結果、最終的にプログラム細胞死となったYoonら、1998。RN22細胞におけるJNKの活性を検査するために、抗体抗-ホスホ-SAPK/JNKを用いてウエスタンブロットを行って、この経路の活性化を評価することができる。実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEにおけるニューロトロフィンペプチドミメティクス例えば、NGFミメティックペプトイドの効果は、次のように評価することができる:動物、実験的自己免疫性脳脊髄炎導入、および処置。実験は、バルセロナ大学動物実験委員会UniversityofBarcelonaCommitteeonAnimalCareにより承認された。以前に記載されたPalaciosら、2007ように、不完全フロイントアジュバントIFA中の50μgの結核菌MycobacteriumtuberculosisH37Ra株;Difco、ミシガン州デトロイトで乳化させた300μgのミエリン乏突起細胞糖タンパク質MOGペプチド35-55Spikem、フィレンツェを用いて、Harlanからの雌C57BL/6マウス8~12週齢の両後足の肉趾に免疫処置を施す。免疫処置時および2日後にマウスに百日咳毒素PertussistoxinSigma500ngを腹腔内注射する。マウスを計量し、盲検観察者が毎日、疾患の臨床徴候について点検する。EAEの疾患重症度を次の尺度によって評価する:0=正常;0.5=軽度のだらりとした尾;1=だらりとした尾;2=後肢の軽度の不全対麻痺parapesis、不安定歩行;3=中等度の不全対麻痺parapesis、随意運動まだ可能;4=対麻痺または四肢不全麻痺;5=瀕死状態。臨床研究について示すデータは、指示された動物数で行った2回の独立した実験Morenoら、2006の代表である。5DMSOを伴う水で被験化合物を調製する。免疫処置後に開始して毎日腹腔内注射により被験化合物25、50および100mg/kgまたはプラセボ水5DMSOでマウスを処置する。この研究の終了時、マウスに麻酔をし、0.1Mリン酸バッファーpH7.6中4のパラホルムアルデヒドで心臓内灌流を施す。脳、脊髄および脾臓を切開し、固定するか、使用するまで冷凍する。この研究に含めたすべてのマウスから血清を採取し、トランスアミナーゼレベルを測定する。ニューロトロフィンペプチドミメティクス例えば、NGF様ペプトイドのinvivoでの効果を評価するために、MSの動物モデルにおいてニューロトロフィンペプチドミメティクス例えば、NGFミメティックペプトイドの効果を研究することができる。MOG35-55ペプチドでの免疫処置を施したC57BL/6マウスを異なる化合物濃度の被験化合物で第0日から第25日まで毎日腹腔内処置する。CNSおよび末梢炎症における本発明の化合物の効果は、次のように試験することができる。リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応。死亡時に得たマウスからの脳および脊髄をRNA溶解バッファー中で均質化する。RNeasyMiniKitQiagen、カリフォルニア州Chatwworth単離システムを使用して全RNAを抽出し、これはRNase-FreeDNaseSetQuiagenを使用するDNase処理を含む。ReverseTranscriptionSystemHighCapacitycDNAArchiveKit;AppliedBiosystems、カリフォルニア州フォスターシティーを使用して、全RNA35μgを逆転写する。リアルタイム反応を25°Cで10分間、続いて37°Cで2時間行い、最終的に4°Cで保存する。プライマーおよび標的特異的蛍光標識TaqManプローブは、AppliedBiosystemsTaqManGeneExpressionassayから購入することができる。例えば、TaqManUniversalMasterMixAppliedBiosystemsを使用することができる。0.9μMの各プライマーと0.25μMのプローブと20ngの相補的DNAを使用して、DNAEngineOpticon2Real-TimeSystemMJResearch、マサチューセッツ州ウォータータウンで相補的DNAの増幅を行う。反応条件は、50°Cで最初の2分、続いて95°Cで10分および40サイクルの95°Cで15秒60°Cで1分。各サンプルを三重反復で実行し、各プレートの異なるウェルで標的および内在性対照を増幅する。試験した遺伝子の発現をハウスキーピング遺伝子18rRNAのレベルを基準にして定量するPalaciosら、2008。免疫組織化学。脳および脊髄のパラホルムアルデヒド固定、パラフィン包埋切片を用いて組織学的評価を行う。切片10μm厚をヘマトキシリンおよびLuxolFastBlueで染色して、炎症および脱髄を評価する。炎症および脱髄についての半定量的組織学的評価を行い、次の尺度を用いて盲検的に採点する:0=正常;1=1から3/切片極微の脱髄を伴う血管周囲カフ;2=中等度脱髄を伴う3から10の血管周囲カフ/切片;3=広範にわたる血管周囲カフ、大きいコンフルエントな病変を伴う広範囲脱髄Villosladaら、2001。脳および脊髄の10μmパラフィン包埋切片を用いて、前に記載されたVillosladaら、2001ように免疫組織化学的手順を行う。一次抗体をMCA500Serotecからのラット抗マウスCD3については1/1000およびMCA1107Serotecからのラット抗マウスCD4については1/500の濃度で添加する。切片を一次抗体なしでインキュベートすることにより、または免疫反応を生じさせなかった対応するアイソタイプ対照を使用することにより、免疫反応の特異性を判定する。増殖アッセイ。細胞増殖における被験化合物の効果のinvitro評価のために、免疫処置を施していないナイーブC57BL/6マウスから脾細胞を採取する。脾細胞増殖アッセイを、以前に記載されたMartinez-Foreroら、2008ように行う。末梢免疫応答における被験化合物の効果を評価するために、ナイーブマウスの脾細胞内の免疫抗原MOGに対する増殖応答、ならびにプラセボおよび処置マウスからの脾臓細胞内のサイトカインのプロフィールを評価する。インターロイキン2IL2、インターフェロンγIFNγ、腫瘍壊死因子αTNFα、誘導型一酸化窒素合成酵素iNOSおよびインターロイキン10IL10の遺伝子発現をプラセボおよび処置マウスからの脾細胞での実験終了時に定量的逆転写酵素PCRによって調査することができる。統計解析。EAEスコアを比較するために両側マン-ホイットニーU検定、疾患発生率を比較するためにカイ2検定、およびEAE発症日の差のためにカプラン-マイヤー曲線を用いて、統計解析を行うことができる。0.05未満のp値は有意差を示すと考える。SPSS16.0統計プログラムSPSS、イリノイ州シカゴを使用して統計的評価を行う。以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を例証するものであるが、限定するものではない。臨床治療の際に通常遭遇する、および本開示にかんがみて当業者には明らかである、様々な条件およびパラメーターの好適な変更および適応は、本発明の精神および範囲内である。実施例1コンビナトリアルケミストリーによるNGFアゴニストの設計概略。溶媒、アミンおよび他の試薬を商品供給業者から購入し、さらに精製せずに使用した。マイクロ波照射下で行う反応は、ジムロート冷却器を装着した100mL丸底フラスコで行った。このフラスコをCEMModelDiscover装置の単一モードキャビティに導入した。NMRスペクトルをVarianInova500装置1HNMR、500MHz;13CNMR、125MHzでおよびUnity300装置1HNMR、300MHz;13CNMR、75MHzで記録した。適切な場合には、化合物の1Hおよび13CNMRピークの割り当てをgDQCOSYおよびgHSQC実験によって確認した。異なる配座異性体の存在が非常に複雑なスペクトルをもたらす;下に与える吸収は、サンプル中に存在する主配座異性体を指す。RP-HPLC分析は、HewlettPackardSeries1100UV検出器1315Aモジュラーシステムを用い、逆相Kromasil100C825×0.46cm、5μmカラムを使用し、移動相としてCH3CN-バッファーギ酸アンモニウム20mM、pH=5.0混合物を1mL/分で用い、220nmでモニターすることによって行った。半分取RP-HPLCは、Waters米国マサチューセッツ州ミルフォードシステムで行った。高分解能質量スペクトルHRMS-FABは、IQAC-InstitutodeQuimicaAvanzadadeCataluna-スペインで行った。個々のペプトイドの合成。invitroおよびinvivoアッセイのための個々のペプトイドG79、G80およびG81の合成は、Zuckermannグループによって報告された基礎手順Zuckermannら、1992に従って、しかし多少変更して、行った。フルオレニルメトキシカルボニルFmoc保護RinkアミドリンカーAMRAMを担持している1架橋ポリスチレンpolysterene樹脂0.79mmol/g、RappPolymer;ドイツ国を用いて合成を行った。マグネティックスターラーを備えている100mL丸底フラスコに50mLDMF中の4gの樹脂の懸濁液を入れた。その懸濁液を5分間、20°Cで撹拌し、ポリエチレン多孔質プラックを備えている60mLポリプロピレン製シリンジによる濾過によって溶媒を除去した。その後、樹脂を再び反応フラスコに移した。1.Fmoc脱保護。DMF中20ピペリジンの60mLの溶液を、前記樹脂が入っている丸底フラスコに添加した。その混合物を5分間、60°Cおよび150Wでマイクロ波により活性化しながら反応させた。樹脂を60mLシリンジで排液し、40mLDMFで洗浄した。この処理を二重反復で行った。その後、樹脂を濾過し、DMF3×40mL、iPrOH3×40mL、およびCH2Cl23×40mLで洗浄した。最後に、その樹脂を2分間排液し、反応フラスコに移した。TNBS試験陽性の場合は赤色を用いることによって脱保護をモニターした。2.第一のアシル化。50mLのDMF中の5当量のブロモ酢酸2.2g、15.8mmolおよび5当量のN,N-ジイソプロピルカルボジイミド2.5mL、15.8mmolの溶液で前記樹脂を処理した。マイクロ波照射5分、60°C、150Wしながらアシル化反応を行った。その後、シリンジを使用して樹脂を濾過し、40mLのDMFで洗浄した。反応を二重反復で行った。その後、樹脂を濾過し、DMF3×40mL、iPrOH3×40mL、およびCH2Cl23×40mLで洗浄した。次に、その樹脂を2分間排液し、第一級アミンの不在をTNBS試験によって評価した。3.第一のアミノ化カップリング。50mLDMF中の前記アシル化樹脂の懸濁液を最終化合物に応じて好適な第一級アミン[5当量2.2mL、15.8mmolの2.2mL1-3-アミノプロピル-2-ピロリジノン、または5当量3.2g、15.8mmolの4-2-アミノエチルベンゼンスルホンアミド]で処理した。マイクロ波照射7分、80°C、150Wしながら反応を行った。反応を二重重複で行い、処理と処理の間にシリンジにより樹脂を洗浄し、排液した。最後に、樹脂を2分間排液し、フラスコに移した。アミンの組み込みをクロラニル試験第二級アミンは緑色によって確認した。4.第二および第三のアシル化工程。これらの工程は、第一のアシル化工程と同様に行った。この場合、反応を完了させるのに2回のアシル化処理で十分であった。5.第二および第三のアミノ化カップリング工程。これらの工程は、第一のアミノ化工程と同様に行ったが、対応する第一級アミンを使用した。したがって、5当量1.8mL、15.8mmolの2-メチル-1-プロパンアミンを第二のアミノ化カップリングに使用した。第三のアミノ化カップリングには、5当量2.0mL、15.8mmolの2-2-フルオロフェニルエタンアミンまたは5当量2.0mL、15.8mmolの2-1-ピロリジニルエタンアミンを、対応するペプトイドの組成に応じて使用した。6.切断。前記樹脂を排液した後、それを4アリコートに分け、それぞれのものを20mLの切断カクテル60:40:2v/v/vTFA/CH2Cl2/H2Oで処理した。それらの混合物を30分間、20°Cで撹拌し、ポリエチレン多孔質プラックを備えている10mLポリプロピレン製シリンジによって濾過した。濾液を250mLフラスコに収集し、溶媒を減圧下で除去した。最後に、各ペプトイドの場合に得られた黄色油残留物をH2O/ACN混合物に再び溶解し、凍結乾燥させて、1.25~1.80gの期待粗製ペプトイドをHPLCにより85より高い純度で得た。7.精製および化学的特性づけ。WaterPrePack登録商標-C1847×300mm、15~20μmカラムを使用し、0.1TFAを含有するCH3CN/H2O混合物を移動相として用い、60mL/分の流量を用いて、半分取HPLCによって化合物を精製した。最終化合物をHPLCにより98以上の純度で得た。得た量は、10.64mgのG79純度99;HPLC、7.55mgのG80純度99;HPLC、および12.68mgのG81純度99;HPLCであった。[N-2-2’-フルオロフェニルエチルグリシル]-[N-2-メチルプロピルグリシル]-N-[3-2’-オキソピロリジニルプロピル]グリシンアミドG79。化学式:C25H38FN5O4;分子量491.5987。[N-2-2’-フルオロフェニルエチルグリシル]-[N-2-メチルプロピルグリシル]-N-[2-4’-スルファモイルフェニルエチル]グリシンアミドG80。化学式:C26H36FN5O5S;分子量549.658。[N-2-1-ピロリジニルエチルグリシル]-[N-2-メチルプロピルグリシル]-N-[2-4’-スルファモイルフェニルエチル]グリシンアミドG81。化学式:C24H40N6O5S;分子量524.6766。実施例2PC12細胞系における用量応答分化アッセイ細胞培養:2.5ウシ胎児血清FBS、15のウマ血清HSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを補足したハムF12培地中でPC12培養物のストックを維持した。細胞培養を5CO2、37°Cで維持した。PC12細胞の分化を、異なる試験濃度2-20-100ng/mLおよび2-20-50μg/mLのすべての被験化合物G79、G80およびG81で該細胞を処置することによって評価した。先ず、細胞をコラーゲン被覆24ウェルプレートにプレーティングし、培地中の2.5FBSで脱分化させる。72時間後、被験化合物を添加し、NGFSigmaAldrich;100ng/mLを分化の陽性対照として添加する。長さが2細胞体より大きいニューライト突起を有する分化細胞の数を3日処置後に計数する。100の細胞を有するランダムに選択した3視野に関して細胞計数を行う。化合物G79、G80およびG81は、PC12細胞の分化を誘導する図1A~1D。NGF陽性対照は、100細胞の視野内の16.1±1.9の細胞の分化を誘導する。G79は、対照PC12未処理細胞と比較して、用量依存的様式2-20-100ng/mLおよび2-20μg/mLで有意に分化を誘導する。最もよく効く濃度は、20μg/mLである細胞数:11.3±2.68。50μg/mLでは分化細胞数が減少する。G80は、PC12細胞において非常に長いニューライトで良好な分化を誘導する。最もよく効く濃度は、20ng/mLである。G81は、対照PC12未処理細胞と比較して、100ng/mLまで用量依存的様式で有意に分化を誘導し、100ng/mLが最もよく効く濃度である細胞数:9.2±3.9。より高い濃度については分化細胞数が減少する。NGF誘導分化を基準にして分化細胞の百分率を計算する図1E。実施例3生存アッセイG79、G80およびG81ニューロトロフィンペプチドミメティクスは細胞生存を促進する。細胞培養。10FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを伴うダルベッコ変性イーグル培地DMEMでラットシュワン細胞腫schwannome細胞系RN22を培養した。細胞培養を5CO2、37°Cで維持した。RN22を、血清を伴わない培地中30,000細胞/ウェルの濃度で、24ウェルプレートにプレーティングした。24時間後、被験化合物G79、G80およびG81を異なる濃度1-10-50ng/mLおよび1-10μg/mLで添加し、NGFを生存の陽性対照として使用した。次いで細胞を2時間インキュベートした。150μg/mLの最終濃度で硫酸銅CuSO4を用いて酸化ストレスを誘導した。一晩のインキュベーションの後、MTTSigmaAldrich添加後に吸光度を読み取ることにより、細胞生存度を判定した。NGF誘導分化を基準にして生存細胞の百分率を計算した図2。G79は、試験したすべての濃度1-10-50ng/mLおよび1-10μg/mLで細胞生存度を増加させ、10ng/mLが最もよく効く濃度であった無ストレス対照に対するとして、98.11の細胞生存度。G80は、試験したすべての濃度1-10-50ng/mLおよび1-10μg/mLで細胞生存度を増加させ、50ng/mLが最もよく効く濃度であった無ストレス対照に対するとして、99.86の細胞生存度。G81は、試験したすべての濃度1-10-50ng/mLおよび1-10μg/mLで細胞生存度を増加させ、50ng/mLが最もよく効く濃度であった無ストレス対照に対するとして、101.86の細胞生存度。実施例4分泌促進活性アッセイ;G79、G80およびG81はNGF分泌を誘導しない。被験化合物G79、G80およびG81が分泌促進剤として作用して、NGFの合成により神経栄養活性を誘導するかどうかを評価するために、2.5FBSのみが入っているコラーゲン被覆24ウェルプレートにPC12細胞をプレーティングし、72時間後、被験化合物100ng/mLのそれぞれのものと抗体抗NGF1μg/mL、AbCamとで細胞を処置した。3日の処置後に分化を評価した。100の細胞を有するランダムに選択した3視野に関して細胞計数を行った。G79、G80またはG81と抗体抗NGFとでの処置は、被験化合物のみによって誘導される分化と同様にPC12の分化を誘導する図3A。NGFによる分化細胞数は、抗NGF抗体の添加によって減少される12.8±6.3対20.7±7.1が、分化細胞数は、被験化合物のみでの処置と本化合物および抗NGF抗体での処置とを比較して、全く同様の結果になる。各視野について分化細胞数を得たG79/抗NGF処置は、G79のみでの処置についての11.5±2.8に対して18.8±4.9という結果になり;G80/抗NGFについては、G80のみでの処置についての15.1±6.3に対して14.1±1.8であり;G81/抗NGFについては、14.1±3.3に対して15.5±4.1である。NGF誘導分化を基準にして分化細胞の百分率を計算する図3F。実施例5相乗的活性アッセイG79、G80およびG81はNGFと相乗的活性を有さない。小分子G79、G80およびG81が、NGFの最大活性に干渉するかどうか、または相加的効果をもたらすかどうかを評価するために、2.5FBSが入っているコラーゲン被覆24ウェルプレートにPC12細胞をプレーティングし、72時間後、該小化学物質100ng/mLのそれぞれのものと100ng/mLの濃度のNGFとを併用して処置した。同じ実験で、対照として、PC12細胞を前記小分子のみまたはNGFのみで処置した。3日の処置後に分化細胞数を評価した。100の細胞を有するランダムに選択した3視野に関して細胞計数を行った。結果を図3Bに示す。G79、G80またはG81分子とNGFとでの処置はNGFの活性を減少させ、結果として、この併用処置NGF/G79-G80-G81で分化細胞数は減少した。この実験ではNGF分化細胞の数が20±7.1という結果になるが、処置NGF/G79によって得られる分化細胞の数は、11.3±2.6という結果になる。処置NGF/G80では、得られる分化細胞の数が13±5.9である。処置NGF/G81では、得られる分化細胞の数が13.3±3.8である。総合すると、これらの結果により、G79、G80またはG81がNGFと相加的、相乗的または拮抗的効果を有し得ることはあり得ない。NGF誘導分化を基準にして分化細胞の百分率を計算する図3G。実施例6受容体活性化アッセイG79、G80およびG81が、TrkAの細胞外部分結合部位への結合によって作用することができ、チロシンキナーゼ受容体を活性化することができるという仮説を、該小化学物質とチロシンキナーゼ阻害剤である抗体抗TrkAまたはK252aとを併用してPC12細胞を処置することによって試験した。このために、2.5FBSが入っているコラーゲン被覆24ウェルプレートにPC12細胞をプレーティングし、72時間後、前記小分子のみと共に、または抗TrkA抗体AbCam、1:2000もしくはK252aと併用で前記小分子と共にインキュベートした。NGF100ng/mLを対照として使用し、単独でまたは抗TrkA抗体もしくはK252aと併用で添加した。3日の処置後に分化細胞数を評価した。100の細胞を有するランダムに選択した3視野に関して細胞計数を行った。結果を図3Cに示す。G79、G80またはG81分子と抗体抗TrkAとでの処置は、PC12細胞の分化を阻害しなかった。NGFによる分化細胞数は、抗TrkAの添加によって減少される12.8±6.3対20.7±7.1が、分化細胞数は同様の結果となる。G79/抗TrkA処置は、PC12細胞の分化を誘導した:G79のみでの処置についての11.5±2.8に対して19.6±8.1;G80/抗TrkAについては、G80のみでの処置についての15.1±6.3に対して14.6±4.1であり;G81/抗TrkAについては、14.1±3.3に対して16.5±5.9である。NGF誘導分化を基準にして分化細胞の百分率を計算する図3H。実施例7シグナル伝達阻害アッセイG79、G80およびG81はNGF分化経路を活性化する。G79、G80およびG81によって誘導される伝達経路がAKTおよびERK活性化を含むかどうかを評価するために、PC12細胞を、PI3KAKTの上流活性化因子の阻害剤であるLY294002、およびMAPKキナーゼERKの上流活性化因子の阻害剤であるPD98059の存在下で、被験化合物で処置した。このために、2.5FBSが入っているコラーゲン被覆24ウェルプレートにPC12細胞をプレーティングし、72時間後、前記小分子をLY294002SigmaAldrich、10μMまたはPD98059SigmaAldrich、50μMと併用して細胞を処理した。NGF100ng/mLを対照として使用し、単独でまたは前記阻害剤と併用で添加した。G79、G80またはG81がTrkAシグナル伝達経路を修飾するかどうかを評価するために、AKTおよびERK経路の阻害剤を使用した。NGFLY294002での処置図3Dは、NGFのみと比較して分化細胞数を減少させた6.8±2.7対20.7±7.1。同じように、G79LY294002での処置は、G79のみと比較して分化細胞数を減少させた5.28±2.54対11.5±2.8。G80LY294002での処置は、G80のみと比較して分化細胞数を減少させた8.5±2.6対15.1±6.3。G81LY294002での処置は、G81のみと比較して分化細胞数を減少させた6.6±4.02対14.1±3.3。NGF誘導分化を基準にして分化細胞の百分率を計算する図3I。NGFPD98059での処置図3Eは、NGFのみと比較して分化細胞数を減少させた2.1±1.9対20.7±7.1。同じように、G79PD98059での処置は、G79のみと比較して分化細胞数を減少させた3.1±1.06対11.5±2.8。G80PD98059での処置は、G80のみと比較して分化細胞数を減少させた4±2.3対15.1±6.3。G81PD98059での処置は、G81のみと比較して分化細胞数を減少させた1.6±1.1対14.1±3.3。NGF誘導分化を基準にして分化細胞の百分率を計算する図3J。実施例8結合アッセイ被験化合物G79、G80およびG81のTrkAまたはp75受容体による結合を細胞ベースの競合ELISAによって試験することができる。先ず、PC12細胞を96ウェルプレートFisherScientificに接種し、85~90のコンフルエンシーになるまでインキュベートする。被験化合物のTrkA受容体への結合を試験するために、PC12表面で発現されるp75受容体を、該受容体の細胞外ドメインを結合するブロッキング抗体抗p75AbCamの結合によって阻害する。一定濃度のそれぞれ1つの前記小分子を競合因子として伴うまたは伴わない、異なる漸増濃度0.01-0.1-1nMのNGFと共に、45分間、細胞をインキュベートする。冷PBSでの1回の洗浄の後、細胞を15分間、PFA4で固定する。その後、細胞をPBSで洗浄し、抗体抗NGF1μg/mLと共に1時間、室温でインキュベートする。細胞をPBSで2回すすぎ、二次抗体抗NGFと共に1時間、室温でインキュベートする1:500;DyLight488コンジュゲート抗体、JacksonImmunoResearch。細胞を洗浄し、分光光度計によって488nmで蛍光を読み取る。実施例9緑内障モデルG79は緑内障の動物モデルのニューロン死を予防する。12匹のSpragueDawleyラット4月齢をイソブタンで麻酔し、右眼の強膜上静脈に高張食塩液注射をした。眼圧IOPを手術前に測定し、TonoLabを使用して7週間、週1回、モニターした。緑内障誘導1週間後に結膜conjunctiveへの局所適用によるG79での処置を開始した。2つの異なる実験を行った。第一の実験では、G79を生理溶液に2つの異なる濃度200μg/mLおよび400μg/mLで溶解し、使用した。NGFを陽性対照とし使用し200μg/mL、前記すべての分子を溶解するために使用した生理溶液をプラセボとして施した。ラットを4群に分けた各群にラット3匹:緑内障-G79200μg/mL;緑内障-G79400μg/mL;緑内障-NGF;緑内障-プラセボ。緑内障を有さない対照として左眼を使用した。両方の実験において、緑内障誘導の7週間後に麻酔薬の過剰投与によってラットを屠殺し、ラットの眼を採取し、4のPFAで固定した。それらの眼をパラフィンに含め、組織学的研究ヘマトキシリン-エオシン染色に使用するために20μm切片に切断した。各眼についての異なる10視野に関して網膜神経節細胞RGC数の細胞計数をランダムに行った。5週間、高眼圧を誘導したラットの眼内に高張液を注射した。NGF200μM/mL、G79200-400μM/mLまたはプラセボの点眼剤でラットを5週間、毎日、処置した。緑内障を有し、プラセボ食塩水で処置したラットは、対照と比較して網膜神経節細胞数の有意な減少を有する。対照的に、NGF滴剤で処置したラットならびにG79で処置したラットは、神経節細胞の有意な保護を有する図4A。これらの結果は、G79処置が網膜神経節細胞RGCに対して神経保護を発揮することを示唆している。第二の実験では、200μg/mLの濃度のG79を使用した。この第二の実験の目的は、眼圧を低下させることによって効く緑内障の最も一般的な治療薬であるチモロールとG79の有効性の比較であった。またこの実験では、G79とチモロールでの組み合わせ処置combinatorytreatmentを行った。各群にラット4匹を有する4群にラットを分けた:緑内障-G79200μg/mLn=4;緑内障-チモロールn=4;緑内障-G79/チモロールn=4;緑内障-プラセボn=4。緑内障を有さない対照として左眼を使用した。緑内障のIOPのための現行治療薬、すなわちチモロール、とG79を比較した結果を図4Cに示す。IOP誘導は、RGC数を有意に低減させ、この低減は、対照眼Cp<0.0001と比較しておよびすべてのタイプの試験処置p<0.0001と比較して有意であった。この併用処置は、RGCの保護に相加的効果を発揮しなかったGL/チモロールG79対対照Ctrp=0.02;§GL/チモロール対GL/チモロールG79p=0.003。実施例10パーキンソン病invitroモデルMPPストレスG79、G80およびG81はパーキンソン病のinvitroモデルにおいてニューロン死を予防する。細胞培養:10FBS、2nML-グルタミンおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを補足した、50ハムF12培地および50EMEM培地での培養で、ヒト神経芽腫細胞系SH-SY5Yを維持した。37°Cで95空気およびCO2の加湿雰囲気で細胞培養を維持した。ヒト神経芽腫細胞系SH-SY5Yを使用して、パーキンソン病における前記小分子の神経保護効果を研究した。レチノイン酸でのニューロン表現型への分化後、SH-SY5Y細胞を、3時間、異なる濃度20ng/mL、100ng/mL、2μg/mL、20μg/mLおよび50μg/mLの被験化合物でまたは陽性対照としてのBDNF20ng/mLで前処置した。その後、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンMPTP100μMを添加し、24時間インキュベートした。翌日、3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドMTTアッセイによって生存細胞数を判定した。酸化ストレスによりニューロンを傷害するMPTPに、ヒト神経芽腫細胞系SH-SY5Yを曝露した。細胞を5週間、毎日、BDNF、G79、G80、G81またはプラセボで処置した。プラセボ食塩水で処置した細胞は、対照と比較して細胞の有意な喪失を有する。対照的に、G79で前処置した細胞ばかりでなくBDNFで前処置した細胞も、ニューロン細胞の有意な保護を有する図5A。実施例11ヒト細胞系SH-SY5Yにおける酸化ストレスヒト神経芽腫細胞系SH-SY5Yを使用して、酸化ストレスにおける被験化合物G79、G80およびG81の神経保護効果を研究した。細胞を、3時間、異なる濃度20ng/mL、100ng/mL、2μg/mL、20μg/mLおよび50μg/mLの被験化合物でまたは陽性対照としてのBDNF20ng/mLで前処置した。その後、H2O2100μMを添加し、24時間インキュベートした。生存細胞数をMTTアッセイによって判定した。SH-SY5Yニューロン細胞系に酸化ストレスを誘導するためにH2O2を使用したとき、G79、G80およびG81の保護効果が見出され、G79の抗酸化効果はBDNFより強かった図5B。図5Bでは、BDNF細胞生存度を100と見なした。H2O2ストレスは、細胞生存度の百分率の減少を誘導した無ストレス対照対H2O2ストレス=100±2対95.9±0.5。G80およびG81と比較して、G79は、20ng/mLの濃度で、より良好な保護を発揮するものであるBDNF対G79=100±2.6対107.4±5.8。実施例12ウエスタンブロット分析およびLuminexシグナル伝達アッセイG79はニューロトロフィン経路を活性化するウエスタンブロット分析:ニューロトロフィン受容体TrkAおよびTrkB活性化リン酸化phosphorilationを次のようにウエスタンブロットによって評価した:24ウェルプレートで成長しているPC12細胞を低血清培地0.5FBSで処置して基底レベルのリン酸化phosphorilationを低減した。24時間後、PC12細胞をG79100ng/mLで処置し、その後、回収し、5-15-30-60分の時点で300μLの氷冷溶解バッファーSigmaAldrichに溶解した。超音波処理後、細胞破壊片を遠心分離14000rpm、10分間によって除去し、同量の上清30~35μg/ウェルを加え、10ポリアクリルアミドゲル電気泳動法PAGEによって分離し、その後、PVDF膜にエレクトロブロットした。膜を5脱脂乳によってブロックし、その後、逐次的に一次抗体[ホスホ-TrkA、Tyr490CellSignalingまたはホスホ-TrkB、Tyr515NovusBiological]1:1000と共に一晩、そして二次抗体1:2000と共に1時間、室温でインキュベートした。ブロットを化学発光システムAmershamによって可視化のために処理し、Kodakフィルムに露出してフルオログラフィー像を可視化した。図6に示すように、両方の受容体が5分後には既にリン酸化phosphorilatedされていた。Luminexシグナル伝達アッセイ:10-PlexMAPK/SAPKSignalingKit-PhosphoproteinMilliporeを使用し、ヒト神経芽腫細胞系SH-SY5Yを使用して、Luminexシグナル伝達アッセイを行った。この細胞系は、TrkB受容体を発現し、MAPK/SAPKシグナル伝達経路は典型的にチロシンキナーゼ受容体によって活性化される。前記キットに含まれているリンタンパク質は、次のとおりである:ERK/MAPキナーゼThr185/Tyr187;STAT-1Tyr701;JNKThr183/Tyr185;MEK-1Ser212;ATF-2Thr69/71;p53Ser15;HSP27Ser78;c-JunSer73;p38Thr180/Tyr182、p70S6キナーゼThr412;IkBαSer32Milliporeから購入。細胞を増殖させ、その後、24ウェルプレートに接種した30,000細胞/ウェル。24時間後、細胞を、2つの異なる濃度のNGF受容体アゴニストG79:100ng/mLおよび20μg/mLで処置した。培地にG79を添加した後、細胞を前記キットの溶解バッファー中に次の時点で収集した:30分、1時間、2時間、および6時間。この要領でアッセイを行って、処置細胞と陰性対照として使用した未処理細胞未刺激SH-SY5Y細胞とを比較することにより時間効果と用量効果の両方を評価した。文献にて公知の最もよく効く濃度である濃度20ng/mLで、陽性対照としてBDNFを使用した。Luminexプレート内のウェルに各サンプルを二重反復で添加した。すべてのサンプルを添加した後、Luminexキットに含まれているリン酸化phosphorilationの特異的陽性および陰性対照を添加した。バックグラウンド対照としてアッセイバッファーも二重反復で添加した。図7は、受容体チロシンキナーゼRTKのリン酸化phosphorilationによって活性化される細胞内経路を示す。円の中に活性化される因子があり、一方、灰色の円の中に被験因子がある。SY-SY5Y細胞系についての幾つかの経路のリン酸化phosphorilationにおけるその効果を、LuminexからのxMAPアッセイを用いて評価した。図8は、Luminex技術によって試験したリンタンパク質の活性化レベルを示す。活性化レベルを中央値蛍光強度MFIとして表す。Luminex技術によって試験すると、ATF-2、HSP-27、JNKおよびSTAT-1は、未刺激対照と比較して修飾され、有意にリンが活性化される結果となった。図8は、異なる時点でのG79処置とBDNF処置両方についてのMFIのグラフを示す。ATF-2は、G79処置20μg/mL後6時間の時点で、未刺激対照と比較して有意に活性化されたp<0.05。BDNF対照は、処置後2時間の時点で有意なATF-2活性化を示す§p<0.05。HSP-27は、20μg/mLと100ng/mLの両方でのG79処置後1時間の時点で、未刺激対照と比較して有意に活性化されたp<0.05。BDNFは、HSP-27を活性化しない。JNKは、20μg/mLと100ng/mLの両方でのG79処置後6時間の時点で、未刺激対照と比較して有意に活性化されたおよび§p<0.05。BDNF対照は、処置後2時間の時点で有意なJNK活性化を示したp<0.05。STAT-1は、G79処置後6時間の時点で、未刺激対照と比較して有意に活性化されたp<0.05。BDNFは、STAT-1を活性化しなかった。実施例13サイトメトリー結合アッセイG79は、ニューロトロフィン受容体への結合についてNGFおよびBDNFと競合するTrkA受容体PC12細胞およびTrkB受容体SH-SY5YへのG79の結合を評価するために、本発明者らは、フローサイトメトリーによる競合結合アッセイを行った。p75とTrkA間の結合競合を評価するために、TrkA受容体とp75受容体の両方を発現するPC12細胞を通常の増殖培地で培養した。トリプシン溶液によって細胞を剥離させた後、200,000細胞/ウェルを後続のインキュベーション用のチューブに添加した。1本のチューブには対照未処理細胞が入っている。他のチューブにおいて、異なる濃度のNGF0-10-20-50-100ng/mLと共に細胞を45分間プレインキュベートした。このNGFは、TrkA受容体とp75受容体の両方を直接結合することができ、それによって、G79の潜在的結合がそれらの受容体について競合する場合には、G79の潜在的結合を遮断することができる。その後、細胞を洗浄することなく、G79のFITC蛍光コンジュゲート100ng/mLを添加し、次いで細胞を1時間インキュベートした。サンプルをサイトメーターFCAScanで読み取った。両方の受容体に対する結合を別々に検出するために、細胞のNGFインキュベーション前に遮断抗体との事前のインキュベーションを行った。細胞を遮断抗体抗p751:100;ChemiconInt.と共に1時間プレインキュベートして、TrkAに対する結合を検出した、または細胞を遮断抗体抗TrkA1:200;AbCamと共にプレインキュベートして、p75に対する結合を検出した。SH-SY5Y細胞系を用いて同じ実験プロトコルを繰り返して、これらの細胞へのTrkBおよびp75との結合を検出した。この場合、BDNFをTrkBおよびp75に対する結合についての競合因子として使用した。G79-FITC結合によって生成される細胞表面蛍光の測度である平均チャネル蛍光MCFとしてすべての結果を表す。図9Aは、シグナルMCFが漸増濃度のNGFの存在下で減少することを示し、これは、G79が同じNGF-受容体に対する結合について競合することを意味する。p75に対する結合を評価するために、細胞を抗TrkA抗体とプレインキュベートし、シグナルMCFが依然として減少することが判明した。これは、G79がp75受容体に結合できたことを示す図9B。TrkAに対する結合を評価するための抗体抗p75とのプレインキュベーションは、シグナルMCFを変化させなかった。これは、G79がTrkAへの結合についてNGFと競合しないようであることを意味する図9C。しかし、この結果は、はるかに多いp75の存在1細胞あたり~75000受容体に比べて、細胞表面の非常に少量のTrkAの存在による影響を受けた可能性があった。同様に、G79のTrkBへの結合を、SH-SY5Y細胞系を使用して評価した図9D。この場合、シグナルMCFは、漸増濃度のBDNFの存在下で減少した。これは、G79がその受容体の一方に関してBDNFと競合することを示す。実施例14筋委縮性側索硬化症ALSのInvitroモデルG79、G80およびG81はALSのinvitroモデルにおいて神経保護性である細胞培養:10熱不活化FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを補足したDMEMGibcoでマウス運動ニューロン様細胞NCS-34を培養した。37°Cで95空気およびCO2の加湿雰囲気で細胞培養を維持した。運動ニューロンにおける栄養不足ストレスは、以前にMasahitoT.ら、J.Neuropathol.Exp.Neurol.658:816-8252006に記載されているように行った。ALSに対する栄養ストレス状態の影響を評価するために、血清枯渇を用いてアポトーシスの存在を調査した。NSC-34細胞を24ウェルのポリリシン処理プレートに30,000細胞/ウェルで接種し、24時間、DMEM10FBS中で、様々な用量のG79、G80およびG8120ng/mL、100ng/mL、2μg/mL、20μg/mL、50μg/mL、およびG-CSF2μg/mLまたはBDNF20ng/mLG-CSFおよびBDNFの両方を陽性対照として使用したと共にプレインキュベートしたMasahitoT.ら、同書;ElliotJ.L.、NeurobiologyofDisease6:310-3201999。その後、培地を除去し、FBSを伴わない新たなDMEMで置換した。48時間後、前に説明したとおりのMTTアッセイによって細胞生存度をアッセイした。図10に示すように、G79、G80およびG81は、血清枯渇で攻撃された運動ニューロンに対して神経保護を発揮した。ストレスなしの対照に対する百分率として細胞生存度を表す。G79は、100ng/mLの濃度で最高神経保護効果を示し、ストレス対照と比較して細胞生存度が有意に増加した98.11±6.14対69.64±10.12;p=0.02。G79も、両方の陽性対照、G-CSFおよびBDNF、と比較して、有意ではないにせよ細胞生存度増加を示したG-CSF細胞生存度:76.50±8.3;BDNF細胞生存度:80.62±5.2。実施例15実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEモデルG79は多発性硬化症MSの動物モデルを改善する予防的試験疾患の誘導時に治療を開始するおよび治癒的試験動物が疾患に既に罹患しているときに治療を開始するを行うことにより、MS、実験的自己免疫性脳脊髄炎EAE、の動物モデルにおいてG79の効果を試験した。Palaciosら、2007に以前に記載されたように、不完全フロイントアジュバントIFA中の50μgの結核菌H37Ra株;Difco、ミシガン州デトロイトで乳化させた300μgのミエリン乏突起細胞糖タンパク質MOGペプチド35-55Spikem、フィレンツェを用いて、Harlanからの雌C57BL/6マウス8~12週齢の両後足の肉趾に免疫処置を施した。免疫処置時および2日後にマウスに百日咳毒素Sigma500ngを腹腔内注射した。マウスを計量し、盲検観察者が毎日、疾患の臨床徴候について点検した。EAE疾患重症度を次の尺度によって30日間評価した:0=正常;0.5=軽度のだらりとした尾;1=だらりとした尾;2=後肢の軽度の不全対麻痺、不安定歩行;3=中等度の不全対麻痺、随意運動まだ可能;4=対麻痺または四肢不全麻痺;5=瀕死状態。この研究の終了時にマウスに麻酔をし、0.1Mリン酸バッファーpH7.6中4のパラホルムアルデヒドで心臓内灌流を施した。脳、脊髄および脾臓を切開し、固定するか、使用するまで冷凍した。この研究に含めたすべてのマウスから血清も採取した。この手順は、バルセロナ大学動物実験委員会により承認された。ニューロトロフィン経路を標的にする他の薬物ガンボグアミドおよびキサリプロデンと比較して、またはMSの処置用のファーストライン療法の1つ、すなわちグラチラマー酢酸塩、と比較する、G79の予防的効果と治癒的効果の両方を評価するための2つの異なる実験を行った。予防的試験については、10匹のマウスを40mg/kgの濃度のG79の腹腔内注射で処置し、10匹のマウスを100mg/kgの濃度のG79の腹腔内注射で処置し、10匹のマウスを2mg/kgの濃度のガンボグアミドの腹腔内注射で処置し、10匹のマウスを10mg/kgの濃度のキサリプロデンの経口投与で処置した。ガンボグアミドとキサリプロデンの両方を異なる百分率のDMSOで希釈したので、5匹のマウスをプラセボ生理溶液1DMSOの腹腔内注射で処置し、残りの5匹のマウスを経口プラセボ生理溶液2.5DMSOでそれぞれ処置した。これらの処置を免疫処置日後に開始して毎日行った。治癒的試験については、ストレスがマウスの臨床スコアの発現に深刻な影響を及ぼし得るので、経口投与と腹腔内注射間の不一致を低減させるためにすべての処置を腹腔内処置によって行った。この研究のために、8匹のマウスを40mg/kgの濃度のG79で処置し、8匹のマウスを100mg/kgの濃度のG79で処置し、8匹のマウスを2mg/kgの濃度のガンボグアミドで処置し、8匹のマウスを10mg/kgの濃度のキサリプロデンで処置し、8匹のマウスを5mg/kgの濃度のグラチラマー酢酸塩で処置し、8匹のマウスをプラセボ生理溶液2.5DMSOで処置した。これらの処置を、スコア2での臨床スコアの増加後このスコアでの第2日の後に開始して毎日行った。図11Aおよび図11Bは、MSのinvivoモデルにおけるG79の予防的適用疾患誘導の当日に治療開始の結果を示す。これらの図形は、EAEに罹患させ、免疫処置日から異なる薬物で処置したマウスの臨床スコアを示す。図11Aにおいて、G79で処置したマウスは、有意ではないが疾患存在の遅延を示す。特に、100mg/kgの濃度は、疾患の遅延に、より有効であった。G79100mg/kgで処置したマウスの、第30日の最終臨床スコアは、プラセボで処置したマウスと比較しても低かった。図12は、治癒的試験の結果を示す。100mg/kgの用量のG79は、臨床スコアの改善に最高の治療効果を示す。特にG79は、第16日と第23日の間で、プラセボと比較して臨床スコアを有意に低下させた第16日:G79スコア2.8±1.2対プラセボスコア4±0.7、p=0.01;第19日:G79スコア1.75±1対プラセボスコア3.3±0.5、p=0.003;G79スコア1.6±0.8対プラセボスコア2.8±0.8、p=0.02。G79100mg/kgは、他の被験処置剤ガンボグアミド、キサリプロデン、グラチラマー酢酸塩と比較しても良好な治療効果を発揮した。実施例16神経炎症invitroモデルG79は神経炎症のinvitroモデルにおいて神経炎症を低減させる脳炎症は、多くの神経疾患に共通のプロセスであり、これはMSの症例で顕著である。脳炎症におけるG79の効果を評価するために、神経炎症のinvitroモデルにおいて、内毒素で攻撃した器官型小脳培養物を用いて、G79の効果を試験した。先ず、一酸化窒素を生産して炎症を促進する酵素iNOSの誘導におけるG79の効果を試験した。図13に示すように、G79は、iNOSの発現を減少させた。G79で前処置したサンプルは、LPSでの攻撃の24時間後、プラセボ未処置サンプルと比較してiNOSの発現の減少を示した。炎症促進性サイトカインの放出におけるG79の効果に関しては、LPSで攻撃した器官型小脳培養物からの上清中のTNFαおよびIL-1βのレベルを試験した。図14Aは、小脳器官型培養物中のTNFαの生産を示す。TNFαの生産は、G79で前処置した器官型培養物では6および12時間の時点でプラセボと比較して低減された。図14Bは、小脳器官型培養物におけるIL-1βの生産を示す。G79での前処置は、IL-1βの放出に影響を及ぼさなかった。小脳器官型スライス培養での神経炎症のinvitroモデル:新生仔マウス生後8日P8を麻酔剤腹腔内注射後に断頭し、全脳を無菌的に除去した。脳の残部から小脳を分離し、金属製ビブラトームプレートに載せた。小脳をそのプレートの表面に取り付けたら、ビブラトームを使用して400μm矢状切片を切り取った。その後、器官型培養培地アール塩、25ハンクス緩衝塩類溶液、25不活化ウマ血清、5mg/mLグルコース、0.25mML-グルタミンおよび25μg/mLペニシリン/ストレプトマイシンを伴う50基礎培地中、5CO2が入っている細胞培養プレートに、プラスチック製パスツールピペットで、それらのスライスを移した。各スライスを分離および単離した後に、0.4μmの細孔を有する30mm培養プレートインサートMilliporeおよび1mLの完全培養培地が収容されている6ウェルプレートにそれらの小脳スライスを移し各ウェルに3スライス、少なくとも2時間の37°Cおよび5CO2でのインキュベーションによってプレコンディショニングし、インサートの下の各ウェルに添加した。それらの6ウェルプレートを37°C、5CO2下で保持し、2日毎に培地の半量を置換した。かかる条件での1週間の培養後、すべての実験を行った。1週間の器官型小脳培養後、各ウェルの培地を新たな培地で置換し、G79100ng/mLまたはプラセボ生理溶液をウェルに添加し、1時間インキュベーション状態で保持した。その後、リポ多糖類LPS15μg/mLを添加し、インキュベーション状態で保持した。スライスおよび器官型培養培地を0時間、1時間、3時間、6時間、12時間、24時間および48時間という異なる時点で回収した。各時点について、対照の未処置スライス、LPS/プラセボ処置スライスおよびLPS/G79処置スライスを得た。RNA抽出のためにスライスを3回の異なる実験で収集した。このために、スライスをRNALysisBufferQiagenに直接回収し、同バッファー中、-20°Cで凍結させた。他の3回の異なる実験では、免疫蛍光のためにスライスを回収し、4パラホルムアルデヒドPFA中で45分間、室温で固定した。すべての実験において、器官型培養培地を収集し、ELISAアッセイのために-20°Cで保存した。リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応:前記LPS刺激実験から収集した器官型スライスをRNA溶解バッファーで均質化した。RNeasyMiniKitQiagen、カリフォルニア州Chatwworth単離システムを使用して全RNAを抽出し、これはRNase-FreeDNaseSetQuiagenを使用するDNase処理を含んだ。ReverseTranscriptionSystemHighCapacitycDNAArchiveKit;AppliedBiosystems、カリフォルニア州フォスターシティーを使用して、全RNA35μgを逆転写した。リアルタイム反応を25°Cで10分間、続いて37°Cで2時間行い、最終的に4°Cで保存した。プライマーおよび標的特異的蛍光標識TaqManプローブは、AppliedBiosystemsTaqManGeneExpressionassayから購入した。iNOSの遺伝子用のプライマーを使用した。TaqManUniversalMasterMixAppliedBiosystemsを使用した。0.9μMの各プライマーと0.25μMのプローブと20ngの相補的DNAを使用して、DNAEngineOpticon2Real-TimeSystemMJResearch、マサチューセッツ州ウォータータウンで相補的DNAの増幅を行った。反応条件は、次のとおりであった:50°Cで最初の2分、続いて95°Cで10分、そして40サイクルの95°Cで15秒60°Cで1分。各サンプルを三重反復で実行し、各プレートの同じウェルで標的および内在性対照を増幅した。試験した遺伝子の発現をハウスキーピング遺伝子GAPDHのレベルを基準にして定量した。ELISAアッセイ:小脳器官型培養培地からの上清を使用して、IL-1-βおよびTNF-αなどのサイトカイン生産をELISAによりアッセイした。IL-1-βについては、QuantikineImmunoassayIL-1-βキットRDSystemを使用し、TNF-αについては、マウスTNF-α用ELISADevelopmentキットPeprotecを使用した。すべてのELISAアッセイをその製造業者の指示書に従って行った。実施例17血液脳関門BBBを介した輸送血液脳関門を横断する化合物G79、G80およびG81の能力を、2つのinvitroモデルを使用して試験した。受動輸送は、PAMPA平行人工膜透過性アッセイモデルを使用して試験し、能動輸送は、BBECと星状細胞を共培養することによるBBBのinvitroモデルを使用して試験した。結果として、G79は、PAMPAモデルにおいて良好な横断能力を有する他の薬物、例えばプロパノロールおよびカルバマゼピンと比較して、PAMPAモデルにおいてBBBを横断できなかった有効透過率peプロパノロール=11.5;peカルバマゼピン=10.3;peG79=0×10-6cm/秒。対照的に、BBBのinvitro細胞モデルでは、3分子すべてが、能動輸送によるBBBの中等度から高度の横断を提示したpeG79=4.1;peG80=2.8;peG81=2.1×10-6cm/秒。平行人工膜透過性アッセイPAMPAアッセイ:PAMPAを受動BBB透過性のinvitroモデルとして使用する。フィルター上に固定された人工膜をドナーおよびアクセプター区画の間に配置する。試験開始時、薬物をドナー区画に導入する。透過時間の後、UV分光法を用いてドナーおよびアクセプター区画内の薬物濃度を測定する。その結果、UV発色団を有する任意の化合物の透過性をこの方法によって判定することができる。被験化合物ストック溶液をpH7.4の汎用バッファーで200倍希釈し、ドナーウェルに添加した。フィルター膜にドデカン中のPBLを被覆し、アクセプターウェルにpH7.4バッファーを充填した。アクセプターフィルタープレートをドナープレート上に注意深く載せてサンドイッチ底部の被験化合物を有する水性ドナーと、中央部の人口脂質膜と、最上部の水性アクセプターとから成るを作った。被験化合物は、ドナーウェルから脂質膜を通ってアクセプターウェルへと拡散した。このサンドイッチを乱さずに18時間放置し、この間に透過が発生した。UVプレートリーダーを使用してアクセプター、ドナーおよび参照ウェル内の被験化合物の濃度を判定した。pIONPSR4pソフトウェアを使用することにより、各化合物の有効透過率Peを計算した。サンプルを三重反復で分析し、3回の実行の平均値を報告した。品質管理基準物質を各サンプルセットと共に実行して、その分析セットの一貫性をモニターした。血液脳関門BBBを介した輸送の細胞invitroモデル:血液脳内皮細胞BBECと新生仔ラット星状細胞の共培養を用いることにより、細胞invitroモデルを確立した。簡単に言うと、細胞共培養0.33cm2の表面積および0.4μmの孔径を有する、24ウェルのポリカーボネート製トランスウェル、CorningCostar前に、プレートインサートの上面にIV型コラーゲンおよびフィブロネクチンを被覆した。次に、それらのインサートを裏返して大型ペトリ皿の中に置き、40μLの懸濁液おおよそ45,000の星状細胞を含有を各フィルターの底部に入れた。そのペトリ皿を1時間、インキュベーターの中に置き、40μLの新たなDMEMSを各フィルターの底部に15分毎に追加した。その後、インサートをプレートに戻し、37°C、5CO2でインキュベートした。この時間の後、BBEC接種の2時間前に、125μg/mLのヘパリンを補足したDMEMSにより培地を置換した。2時間後、細胞をインサートに接種した1フィルターあたり45,000細胞。そのプレートをインキュベーター内で37°C、5CO2でさらに3日間保持した。3日の共培養の後、cAMPおよびRO-21-1724を補足したDMEMSにより培地を置換し、37°Cおよび5CO2で保持した。培養第8日における経内皮電気抵抗TEER測定は、この系の輸送研究の準備が整っていることを示した。モデルの成熟度を検証するために、並行してinvitro関門の完全性マーカーとしてルシファーイエローLYを用いて透過性アッセイを行った。透過性アッセイ中、サンプルを20μM濃度のLYと共にインキュベートして、アッセイ中の細胞単層の完全性を評価した。オーム計MillicelERSシステムMERS00001、Milliporeを使用することによってTEERを判定した。TEER測定によって、8日の共培養による機能的にインタクトなinvitroBBBの形成が確認される。TEER値は、invitroBBBの堅固さまたは完全性を表す。すべてのウェルについてのTEER値平均±SDが141±5.7オーム/cm2であった。Papp=dQ/dt1/A1/C0cm/秒1上の方程式1中、dQ/dtは、時間の関数でのアクセプター区画内に存在する化合物の量nmol/秒であり、Aは、インサートの表面積cm2であり、およびC0は、ドナー区画に適用した化合物の初期濃度nmol/mLである。輸送研究中、化合物をLY20μMと共培養して、輸送アッセイ中の細胞膜の完全性を確実にした。今、本発明を十分に説明したが、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広いおよび等価の条件、製剤および他のパラメーター範囲内で本発明を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書に開示する本発明の実施から当業者に明らかになるだろう。本明細書および実施例は単に例示的なものと見なされることを意図しており、後続の請求項によって本発明の真の範囲および精神を示す。本明細書に引用するすべての特許および出版物は、それら全体が参照により本明細書に完全に援用されている。"