被験者のRNF213遺伝子におけるc14576GA多型を検出し、ホモ接合性の多型AAを持つ場合に、予後不良の重症型である、あるいは発症リスクが高いと判定する、もやもや病の検査方法。c14576GA多型をゲノムDNAで解析して検出する請求項1記載の検査方法。c14576GA多型をRNAレベルで解析して検出する請求項1記載の検査方法。c14576GA多型をタンパク質レベルで解析して検出する請求項1記載の検査方法。しかし、特開2010259390号公報にもとづく方法では、もやもや病の発症のリスクは予想できるものの、診療上外科的加療を検討するうえで必要不可欠な重症度に関する情報は得られなかった。またもやもや病は浸透率が低い疾患であることから、リスクが予想されても、実際に発症する確率に関する情報は得られなかった。本発明は、この現状に基づき、従来法よりもより詳細に発症のリスクを予想すること、およびその重症度を予測することを可能とする方法を提供することを目的とする。本発明者らは、上記課題を解決するために、もやもや病患者204名について、RNF213遺伝子の特定の変異c14576GAを解析したところ、家族歴のあるもやもや病症例の95、孤発性症例の80にこの変異がみられることがわかった。また一般日本人集団の18が同様の変異を有するキャリアであることがわかった。一般にヒトは23対46本の染色体上に約2万個の対になった遺伝子を持つ。そこでこの遺伝子変異を有する症例について詳細にみると、この変異を1つ持つものヘテロ接合性、2つ持つものホモ接合性の2通りが存在することが分かった。そこで2通りの変異のパターンによって、臨床症状が規定されるかどうかを、統計学的に解析した。一般集団にはヘテロ接合例は存在するが、ホモ接合例は存在しなかった。ホモ接合例群では、ヘテロ接合群に比べ発症リスクが極端に大きく、その発症確率が78以上であることがわかった。さらにホモ接合では、発症年齢が有意に早期で、初発症状が重篤な脳梗塞であるなど、従来臨床で経験的に知られていた重症型に一致することが判明した。本発明は、これらの知見に基づいて完成された。本発明の要旨は以下の通りである。1被験者のRNF213遺伝子におけるc14576GA多型を検出し、ホモ接合性の多型AAを持つ場合に、予後不良の重症型である、あるいは発症リスクが高いと判定する、もやもや病の検査方法。2c14576GA多型をゲノムDNAで解析して検出する1記載の検査方法。3c14576GA多型をRNAレベルで解析して検出する1記載の検査方法。4c14576GA多型をタンパク質レベルで解析して検出する1記載の検査方法。本発明の方法によりRNF213遺伝子の多型を検出することで、その変異のパターンヘテロ接合性ホモ接合性によって、従来法より詳細な発症リスクと、いわゆる重症型であるかの予測が可能となる。これにより、発症早期の症例においては、早急に手術が適応であるかの判断において有用なバイオマーカーとなりうる。また未発症症例においては、発症確率などのより詳細なリスクの評価とその予想される重症度に関する情報が提供される。これらの情報は、もやもや病による脳血管イベントの予防に有用であると考えられる。またMRIや血管造影などの高額、侵襲的な検査を要さないことから、日本においては、保因者が比較的多く予後不良の当該疾患の発症前スクリーニング法としての意義もある。以下、本発明を詳細に説明する。本発明は、被験者のRNF213遺伝子におけるc14576GA多型を検出し、ホモ接合性の多型AAを持つ場合に、予後不良の重症型である、あるいは発症リスクが高いと判定する、もやもや病の検査方法を提供する。RNF213遺伝子はヒト17番染色体上に存在する。RNF213遺伝子におけるc14576GA多型の変異は、エキソン61に存在し、pArg4859Lys4859番目のRアルギニンがKリジンに置換のミスセンス変異をもたらす。RNF213がコードするタンパクはAAAドメインをもつRINGフィンガータンパクであり、E3ユビキチンリガーゼ活性とエネルギー依存性アンフォルダーゼ活性を有する。また機能はよく知られていないが、2A1904domainの存在も想定されている。この遺伝子には少なくとも2つのアイソフォームが存在することが知られている。Isoform1は61個のエキソンからなり、5256個のアミノ酸から成るタンパク質をコードする。このタンパク質には前述の3つのドメインの存在が想定されている。Isoform2は17個のエキソンからなり、1063個のアミノ酸から成るタンパク質をコードする。このタンパク質には2A1904domainの存在が想定されている。C14576GA多型はisoform1のみに存在する。配列情報は、NCBIReferenceSequencesNM020914NM020954に従っている。ヒトRNF213遺伝子のゲノム配列を配列表の配列番号1に示す。配列番号1に示すゲノム配列中、エキソンの位置は以下の通りである。以下の番号はmRNAの始まりを1としたときの、exonに当たる塩基の番号を記したものである。ゲノムのphysicalpositionの番号ではmRNAの1にあたるのが、78234667になる。httpwwwncbinlmnihgovnuccoreNC00001710from78234667to78370086reportgenbankよりmRNAjoinヒトRNF213遺伝子のmRNA配列及びこれがコードするRNF213蛋白のアミノ酸配列をそれぞれ配列番号2及び3に示す。RNF213遺伝子のエキソン61に存在するc14576GApArg4859Lysの変異を配列表の配列で説明すると、以下の通りである。配列番号1に示すヒトRNF213遺伝子のゲノム配列中の124279番目のGがAに置換。ゲノムのphysicalpositionの番号では178234667になる。配列番号2に示すヒトRNF213遺伝子のmRNA配列中の14719番目のGがAに置換。配列番号3に示すヒトRNF213遺伝子のmRNAがコードするRNF213蛋白のアミノ酸配列中の4859番目のArgがLysに置換。ヒトRNF213遺伝子のゲノム配列を配列表の配列番号4に示す。配列番号4に示すゲノム配列中、エキソンの位置は以下の通りである。以下の番号はmRNAの始まりを1としたときの、exonに当たる塩基の番号を記したものである。ゲノムのphysicalpositionの番号ではmRNAの1にあたるのが、78234667になる。httpwwwncbinlmnihgovnuccoreNC00001710from78234667to78370086reportgenbankよりmRNAjoinヒトRNF213遺伝子のmRNA配列及びこれがコードするRNF213蛋白のアミノ酸配列をそれぞれ配列番号5及び6に示す。RNF213遺伝子におけるc14576GA多型は、GG正常型、GAヘテロ接合性;1アレルだけ多型有及びAAホモ接合性;2アレルとも多型有に分類される。本発明者らの解析結果により、RNF213遺伝子におけるc14576GA多型をヘテロ接合性で持つ人とホモ接合性で持つ人では、発症リスクに違いがあることがわかった。後述の実施例では、ヘテロ接合性では236倍罹患しやすく、ホモ接合性では、変異のない人に比べ罹患リスクは計算上無限大になった。これを統計学的に計算すると、ホモ接合性変異を持っている人がもやもや病と診断される状態になる確率は78-100と計算される。特開2010259390号公報の方法では、ヘテロ接合性とホモ接合性の発症リスクの違いは考慮されておらず、ヘテロ接合性とホモ接合性を同等の遺伝学的効果をもつものと扱ってリスクを計算している。後述の実施例においても仮に同様に考えて計算すると260倍と計算されるので、特開2010259390号公報の方法で得られた数値よりも高い。また特開2010259390号公報の方法では、発明に至る研究の対象となったサンプルサイズも比較的小さい。以上から、本発明で提供されるデータのほうがより正確なものと考えられる。また、本発明者らの解析結果により、ホモ接合性変異を持つ場合、統計学的な有意差を持って、発症年齢が若く4才未満、初発時に神経学的後遺症を残す脳梗塞を起こす可能性が高く、また通常障害されない後大脳動脈の病変を合併しやすく、障害される血管の分布も典型例に比べ広範になることがわかった。臨床の現場において、重症で神経学的予後不良群と認識されてきた群の特徴に一致している。このような群も早期のうちに外科的加療を行うことによって、神経学後遺症を少なくすることが可能であり、また本発明の方法を利用することで、場合によっては、ホモ接合性変異を持つ人に対して重篤な初発症状が起こる前に予防的手術を行いうる可能性もある。よって、上記変異をヘテロ接合性/ホモ接合性に分けて解析する本発明の方法は臨床において非常に有用な情報を提供するものと考える。このような情報は、本発明に至る研究で解析した多数のサンプルの遺伝型と臨床症状の相関を統計学的に解析したことで明らかになった。特開2010259390号公報の方法では、臨床症状との相関は検討されていないため、重症度に関する情報が得られなかったと考える。本発明の方法において、RNF213遺伝子の変異は、両アリルについて検出するとよい。また、RNF213遺伝子の変異は、ゲノムDNAで解析してもよいし、RNAレベル又はタンパク質レベルで解析してもよい。ゲノムDNAで解析する場合には、RNF213遺伝子の変異は、被験者から採取した血液、唾液、脳、皮膚、腎臓、膵臓などの生検組織などの生体試料を用いて、検出することができる。例えば、末梢血白血球から、ゲノムDNA、mRNA又はmRNAから合成したcDNAなどの核酸試料を分離あるいは調製し、必要に応じて、RNF213遺伝子の変異部位を含む領域を増幅して、RNF213遺伝子の変異を検出することができる。RNF213遺伝子の変異をゲノムDNAで解析するには、例えば、適切に設計したプライマーを用いて、ゲノムDNAからRNF213遺伝子の変異部位を含むコーディング領域を増幅し、ダイレクトシークエンスするとよい。SeqScape登録商標などの市販のソフトウェアを用いれば、変異の検出やプロファイリングを容易に行うことができる。変異がホモ接合性かヘテロ接合性かについては、シークエンスの波形データから確認することができる。ダイレクトシークエンス以外にも、PCRRFLP法、配列特異的オリゴプローブ法SSOP法、一本鎖コンフォメーション多型解析法SSCP法、アレル特異的増幅法MASA法などの方法を用いてもよい。RNF213遺伝子の変異をRNAレベルで解析するには、ノーザンハイブリダイゼーション法、サザンハイブリダイゼーション法、DNAチップ又はDNAアレイ解析法、insituハイブリダイゼーション法などのハイブリダイゼーション法、RTPCR法などの方法を用いるとよい。RNF213遺伝子の変異をRNAレベルで解析するとは、mRNAから合成されるcDNAを解析することも含む概念である。RNF213遺伝子の変異をタンパク質レベルで解析するには、抗RNF213蛋白抗体を使用したウェスタンブロット法により、タンパク質分子量の変化の有無をみる方法や細胞、組織検体に対して抗RNF213蛋白抗体を使用した免疫染色を行ってRNF213蛋白の細胞内局在をみる方法が考えられる。RNF213遺伝子の変異解析に使用できるプライマーの配列の一例を以下に示すが、これに限定されるわけではない。また、PCRの条件は適宜設定することができる。CTCGCAGCCAGTCTCAAAGTフォワードプライマー配列番号7TCCCCTATGCAGTGATCCTTリバースプライマー配列番号8以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例1RNF213遺伝子におけるホモ接合性のc14576GA多型は、早期発症で重症型もやもや病の強力な予知因子である抄録背景最近もやもや病の疾患感受性遺伝子としてRNF213遺伝子が報告された。私たちは、RNF213遺伝子の遺伝型ともやもや病の臨床型についての相関を明らかにすることにした。方法もやもや病患者204名について、RNF213遺伝子の全コーディング領域のDNA配列を決定し、検出された多型は、62組の患者の両親、13人の母親、4人の父親、及び283人の健常日本人にも見られるかどうか検索した。患者の臨床情報は、主治医の記録から収集した。遺伝型―臨床型連関は統計学的に解析した。結果c14576GA多型は、家族性もやもや病患者の951孤発性もやもや病患者の792健常日本人の18に見られた。この多型をヘテロ接合性もしくはホモ接合性に持つ場合のOdds比は259で、もやもや病との強い相関が確定された。この多型をホモ接合性に持つ患者が15人見られたが、健常日本人や、非罹患の患者の両親には1人も確認されなかった。ホモ接合性にこの多型を持つ場合の、もやもや病発症確率は少なくとも78と計算された。ホモ接合性多型を有する患者は、それ以外の患者に比べ、有意に発症年齢が若かったホモ接合性患者の発症年齢中央値=3歳、ヘテロ接合性患者の発症年齢中央値=7歳、多型をもたない患者の発症年齢中央値=8歳、ホモ接合性患者の60は4歳未満でもやもや病と診断されており、その全症例の初発症状は脳梗塞であった。初発時の症状が脳梗塞であること、後大脳動脈にも病変が及んでいること、はどちらも、もやもや病の予後不良因子として知られているが、これらは、ホモ接合性患者で有意に頻度が高かった。C14576GFA多型以外の変異は臨床病型との相関は明らかではなかった。結論RNF213遺伝子のc14576GA多型は、もやもや病発症と強い相関があった。さらに重要なことは、ホモ接合性のc14576GA多型は、早期の外科的治療が必要な、いわゆる重症型のもやもや病のよいバイオマーカーになりうるということである。本文はじめにもやもや病は、まれな脳血管の病気で、進行性に、内頸動脈の終末部とそこから枝分かれする主幹動脈の狭窄もしくは閉塞をきたす。血管の閉塞がおこると、代償性に異常血管網が形成される、これが‘もやもや血管’と呼ばれるもので、血管造影での所見が‘たばこの煙’のように見えることから名づけられた。1もやもや病は世界中で見られているが、東アジア、とりわけ日本と韓国での有病率が高い。23年間発症率は日本で035054100000人年であるが、45ヨーロッパではその10分の1である。67好発年齢は2峰性のピークを示す。すなわち10歳未満の層に大きなピークがあり、3040歳代に小さなピークがある。4小児期発症の場合、一過性脳虚血もしくは脳梗塞が、もっとも典型的な症状であるが、成人発症では脳出血がより高頻度に見られる。もやもや病は小児の脳卒中の最も頻度の高い原因として重要な疾患であり、810未治療で経過すると、非可逆的で重篤な神経学的後遺症を残すことになる。もやもや病は一般に進行する病気であるが、その自然経過は幅があり、ゆっくり経過するものから急速に進行し急激に神経学的レベルの低下をきたすものまである。11外科的加療によって脳循環を改善し、脳梗塞の再発を防ぐことができるので、12早期の診断と外科的介入が肝要である。手術前にすでに脳梗塞が見られるもの、発症年齢が若いもの、知的機能の低下やけいれんといった症状が合併しているもの、あるいはPCAにも病変が及んでいるものは予後不良であることが臨床的に知られている。1215もやもや病の遺伝学的関与は臨床的に重要な点である。疫学調査により、約15の患者に家族歴がみられ、高い家族集積性が知られている。遺伝形式は多因子遺伝もしくは浸透率が低い常染色体優性遺伝が想定されている。1618表現促進現象も家族性もやもや病ではよく観察される事象である。18これまで行われた連鎖解析では、5つの異なるもやもや病の遺伝子座が報告されているが、1922いずれの遺伝子座からも疾患責任遺伝子は同定されていない。2010年に、Kamadaらが、GWASstudyにより、初のもやもや病の疾患感受性遺伝子として染色体17q25に位置するRNF213遺伝子を同定した。23しかし、臨床症状との関連については知られていなかった。今回私たちは、もやもや病患者におけるRNF213遺伝子の遺伝学的及び臨床病型に関する包括的な研究を行った。その詳細について以下に述べる。方法と対象対象RNF213遺伝子の変異解析の対象は204人の日本人もやもや病患者で、その血液サンプルを収集した。もやもや病の診断は厚生労働省の診断基準によって行われた。24これらの患者の臨床症状は、遺伝学的解析の結果を知らされていない臨床医たちによって記載された。204人の患者の概要はtable1に示す。また62組の患者の両親と、13人の母親、4人の父親の血液もしくは唾液サンプルも収集し、変異解析した。RNF213遺伝子で検出された変異について、最大283人の日本人健常コントロールにも見られるかどうか検索した。この研究のプロトコールは横浜市立大学医学部の倫理委員会に承認されており、すべての患者もしくは患者の親に対し、研究参加についての説明が行われ同意が得られた。変異解析ゲノムDNAは、末梢血白血球からQuickGene610Lを用いて抽出するか、唾液サンプルからOragene登録商標DNAキットを用いて抽出した。変異解析のためにDNAをGenomiphiversion2を用いて増幅した。エキソン61にはc14576GA変異が存在するが、このエキソンを除く全コーディングエキソンとエキソンーイントロン境界領域について、LightCycler登録商標480SystemIIを用いてhighresolutionmelting解析を行った。プライマー配列、PCRやHRMの条件は、リクエストに応じて提供可能である。ホモ接合性変異を検出するために、HRMはspikein法を併用した。25HRMにおいて、他と異なるメルティング波形を示すサンプルがあれば、ダイレクトシークエンス法にて塩基配列を決定した。使用機器はABIGeneticAnalyzer3100もしくは3500xLで、解析ソフトはsequenceanalysissoftwareversion511およびSequencher410build5828である。エキソン61については、全てのもやもや病患者とその親の検体について、ダイレクトシークエンス法で塩基配列を決定した。以上の変異解析で、検出された変異について、最大283人の健常日本人のサンプルを用いて、HRM解析を行い、これらのサンプルの中に同じ変異が見られるかどうか確認した。全ての変異/多型は、ゲノムDNAもしくは、再度Genomiphiを用いてDNA増幅したものを使って再度PCR及びダイレクトシークエンスを行い、その再現性を確認した。統計解析各々の臨床項目について、その情報がない患者は、各々の統計解析から除外した。Table1並びにsupplementaltables2及び4に各々の項目について除外した患者数を示している、全ての統計解析はSPSSStatistics19を用いて行った。カイ二乗検定は、初発症状、家族歴の有無、知的機能低下やてんかんの合併の有無、もやもや病の分布が両側性か片側性か、といった項目について行った。発症年齢、障害されているPCAの本数といった正規分布に従わない連続変数は、MannWhitneyのU検定やKruskalWallis検定を用いて解析した。P値がAは41例の家族歴のあるもやもや病患者のうち39例に951、163例の孤発性の患者のうち129例に、そして283人の健常日本人のうち5人に検出された。62組の患者の両親についてもこの多型の有無を調べたところ、この多型は全例で、一方もしくは両方の親からの遺伝であった。C14576GA多型をもつ168例のうち、15例でホモ接合性変異が検出されたが、健常コントロールと非罹患の患者の親では1例も検出されなかった。以上からヘテロ接合性のc4576GA多型はもやもや病の発症リスクを高めそのOdds比は236、95信頼区間は91615、pAをヘテロ接合性に有しており、その中で両親の検体が解析可能だった5例中4例が、これら2つの多型を複合ヘテロ接合性に有していた。つまり1つの多型が父親から、もうひとつが母親から由来していた。それ以外の16例はc14576GA多型を持っていなかった。そのうち1人はc13342GA多型をホモ接合性に有しており、他の2人は2つの別の多型であるc13342GAとc14053GAを複合ヘテロ接合性に有していた。16個の新規の多型のうち、11個は188人の健常日本人には1例も見られず、これらは全てプライベートな変異であった。つまり各々が1つの家系にしか見られなかった私たちは、c14576GA多型のパターンによって、患者を3つのグループに分けて、各グループでの臨床項目を比較した。3つのグループとは、多型をもたない野生型、ヘテロ接合型ホモ接合型である。発症年齢は、GAGGクループに比べてAAグループで有意に若かった。。発症年齢の中央値はそれぞれ、AAグループで3歳、GAグループで7歳、GGグループで8歳だった。加齢に伴う二次性の血管病変の影響を無視でき、そのため遺伝学的効果が純粋に観察できると思われる15歳以下の患者に限ってみても、同様の結果が再現された。。小児発症と成人発症では臨床経過が異なるが、この2群間にこの多型を持つ患者の割合の有意差はなく、それぞれ832と796であった。これは異なる遺伝子によって規定される別の疾患というより、臨床の多様性を示唆するものと思われた。単変量のCox回帰分析では、発症年齢に関連するのはc14576GA遺伝型のみであった。。累積発症頻度はAAグループで有意に高く、この傾向はほとんどどの年代にも見られた。しかし、この傾向は10歳前の年代で特に顕著であった。AAグル―プの60もの患者が4歳未満で発症しているのに対し、GAグループでは15、GGグループでは143が4歳未満で発症していて、早期発症例の頻度は有意差があった。。これらのAAグループの早期発症例では全例脳梗塞で発症していた。その他のもやもや病の臨床症状の項目も、3つのグループ間で比較した。。初発症状としては、AAグループでは脳梗塞の頻度が他のグループより有意に高かった。TIAは逆にAAでより頻度が少なかった。。脳出血/脳室内出血の頻度は3つのグループ間で有意差はなかった。両側性のもやもや病はGGグループよりもAAとGAグループでより有意に頻度が高かった。家族性の頻度はGGグループよりもAAとGAグループで有意に高かった。狭窄もしくは閉塞したPCAの本数はGAグループよりもAAグループで有意に多かった。PCA病変の有無について情報のある152症例中74例にPCA病変が見られ、PCA病変を合併する群ではそうでない群に比べて初発症状に脳梗塞が起こる頻度と知的機能障害を合併する頻度が有意に高かった。このことは、以前にYamadaらが、報告したデータ43の症例にPCA病変が合併し、こうした症例ではより高頻度に脳梗塞や大脳萎縮がみられたに一致していた。知的機能低下の合併は、GAグループよりもAAグループでより多い傾向がみられたが、有意差はなかった。てんかん合併の頻度はグループ間で違いはなかった。15歳未満発症の小児例においても、c14576GAの多型のタイプと臨床病型の相関は類似していた。ただし小児例では全例が両側性の血管病変を持つことが異なっていた。c14576GA多型以外の多型ともやもや病の臨床症状との相関についても検討した。もやもや病の患者を次の4つのグループに分けた、すなわちc14576GA多型を持たず、それ以外の多型を1つ以上持つ群、c14576GA多型を持たず、それ以外の多型も持たない群、ヘテロ接合性にc14576GA多型を持ち、それ以外の多型を1つ以上持つ群、ヘテロ接合性にc14576GA多型を持ち、それ以外の多型を持たない群にわけた。GG1とGG0の間には発症年齢に有意差はなかったが、GA0はGA1より発症年齢は有意に低かった。発症年齢の中央値はGA0で7歳、GA1で12歳であった。GA1では初発時に脳梗塞を起こす頻度は有意に低く、脳出血を起こす頻度は有意に高かった。しかしpolyphen226やSIFT27などの変異の病原性を予想するアルゴリズムで病的と判定された変異に限って同様の比較を行うと、上記の結果はコンスタントには見られなかったのでこれらのその他の多型の意義は不明である。多数例でのさらなる解析が、その他の変異の遺伝学的効果の検証を行うためには必要である。さらに、5つの親子例と6つの同胞例でRNF213の遺伝型が一致しているペアについて、臨床症状項目を比較した。親子例では、発症年齢は子供で有意に若く、発症年齢の中央値は子供が5歳、親が37歳であった。このことは従来いわれているもやもや病の表現促進現象18に矛盾しない。一方同胞例では、発症年齢は同胞間で有意差はなかった。発症年齢の中央値は年上の同胞で8歳、年下の同胞で125歳であった。その他の臨床症状について、親子間、同胞間で比較すると有意な違いはみられなかった。考察204例のもやもや病患者について、RNF213遺伝子の包括的な解析及び臨床症状の評価を行った。C14576GA多型ともやもや病発症には強い相関があることを確定した。この多型をヘテロ接合性に持っている場合、オッズ比は236pA多型を持つ患者は、有意に早期発症で初発症状に脳梗塞が多く、またPCAも障害されていることが多かった。これらはすべて予後不良因子とされている。1215これらのことから、ホモ接合性c14576GA多型を持つと、より重症で広範な脳血管病変を有することが示唆される。その他予後不良因子として知られている、知的機能低下やけいれん合併者は、ホモ接合性多型を持つ患者に多い傾向があったが有意差は見られなかった。これらの病態は早期診断、早期治療によって修飾あるいは予防されると考えられる。早期発症もやもや病患者は、通常より重症になるため、早期の外科的治療が勧められている。早期発症例の約80は初発症状に脳梗塞を起こし、その後の脳梗塞の再発も多く、再発性脳梗塞の頻度は、より高い年齢で発症した患者群より高い。3132私たちの研究でも、4歳未満で発症した患者の771の症例が初発時脳梗塞を起こしているのに対し、4歳以降に発症した患者の38が初発時脳梗塞を起こしており、従来のデータに矛盾しなかった。しかしScottらによると、2歳以下発症の患者のすべてが予後不良であるわけではなく、予後を最も左右するのは、脳梗塞によっておこった神経学的脱落症状が手術する時点でどれくらいみられるかである。1133最近、非可逆性の脳梗塞が、最大の予後不良因子であることが多変量解析で明らかになった。12発症年齢は単変量解析では予後と相関があったが、最も特異的な予後不良マーカーではなかった。12脳梗塞と強く相関する特異的なバイオマーカーがあれば、手術時期を決定するのに手術を急いだ方がよいのかどうか検討するのに臨床上とても有用である。今回の研究ではホモ接合性多型を持つ患者の60が4歳までに発症していたが、その全員は初発症状が脳梗塞であった。ホモ接合性のこの多型は、若年発症のもやもや病患者の中で、予後不良群と予後良好群を見分けるためのより特異的な予測因子になり得る。私たちは、今回の研究で、c14576GAの遺伝型が予後不良の重症型もやもや病を予測するための有用なマーカーになり得ることを提案する。この遺伝型を知ることで、重症の初発脳梗塞を起こす実際のリスクについても知ることができるので、このようなハイリスク保因者では、注意深いフォローアップを行うことで、脳梗塞を起こす前に早期の外科的療法を行い、非可逆的な神経学的後遺症を残すことを防ぐことも可能にするかもしれない。この遺伝型についての情報は、正確な遺伝カウンセリングにも有用であろう。文献1SuzukiJTakakuACerebrovascularmoyamoyadiseaseDiseaseshowingabnormalnetlikevesselsinbaseofbrainArchNeurol196920288992GotoYYonekawaYWorldwidedistributionofmoyamoyadiseaseNeurolMedChir19923288363SuzukiJKodamaNMoyamoyadiseaseareviewStroke19831410494WakaiKTamakoshiAIkezakiKetalEpidemiologicalfeaturesofmoyamoyadiseaseinJapanfindingsfromanationwidesurveyClinNeurolNeurosurg199799Suppl2S155KuriyamaSKusakaYFujimuraMetalPrevalenceandclinicoepidemiologicalfeaturesofmoyamoyadiseaseinJapanfindingsfromanationwideepidemiologicalsurveyStroke2008394276YonekawaYOgataNKakuYTaubEImhofHGMoyamoyadiseaseinEuropepastandpresentstatusClinNeurolNeurosurg199799Suppl2S58607KurodaSHoukinKMoyamoyadiseasecurrentconceptsandfutureperspectivesLancetNeurol200871056668KimSKWangKCKimDGetalClinicalfeatureandoutcomeofpediatriccerebrovasculardiseaseaneurosurgicalseriesChildsNervSyst20001642189SorianoSGSethnaNFScottRMAnestheticmanagementofchildrenwithmoyamoyasyndromeAnesthAnalg19937710667010NagarajaDVermaATalyABKumarMVJayakumarPNCerebrovasculardiseaseinchildrenActaNeurolScand199490251511ScottRMSmithERMoyamoyadiseaseandmoyamoyasyndromeNEnglJMed200936012263712KimSKChoBKPhiJHetalPediatricmoyamoyadiseaseAnanalysisof410consecutivecasesAnnNeurol2010689210113KarasawaJTouhoHOhnishiHMiyamotoSKikuchiHLongtermfollowupstudyafterextracranialintracranialbypasssurgeryforanteriorcirculationischemiainchildhoodmoyamoyadiseaseJNeurosurg19927784914KurokawaTTomitaSUedaKetalPrognosisofocclusivediseaseofthecircleofWillisinchildrenPediatrNeurol19851274715YamadaIHimenoYSuzukiSMatsushimaYPosteriorcirculationinmoyamoyadiseaseangiographicstudyRadiology19951972394616MineharuYTakenakaKYamakawaHetalInheritancepatternoffamilialmoyamoyadiseaseautosomaldominantmodeandgenomicimprintingJNeurolNeurosurgPsychiatry2006771025917FukuiMKonoSSueishiKIkezakiKMoyamoyadiseaseNeuropathology200020SupplS61418NanbaRKurodaSTadaMIshikawaTHoukinKIwasakiYClinicalfeaturesoffamilialmoyamoyadiseaseChildsNervSyst2006222586219IkedaHSasakiTYoshimotoTFukuiMArinamiTMappingofafamilialmoyamoyadiseasegenetochromosome3p242p26AmJHumGenet199964533720SakuraiKHoriuchiYIkedaHetalAnovelsusceptibilitylocusformoyamoyadiseaseonchromosome8q23JHumGenet2004492788121MineharuYLiuWInoueKetalAutosomaldominantmoyamoyadiseasemapstochromosome17q253Neurology20087023576322InoueTKIkezakiKSasazukiTMatsushimaTFukuiMLinkageanalysisofmoyamoyadiseaseonchromosome6JChildNeurol2000151798223KamadaFAokiYNarisawaAetalAgenomewideassociationstudyidentifiesRNF213asthefirstMoyamoyadiseasegeneJHumGenet201156344024FukuiMGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofspontaneousocclusionofthecircleofWillisResearchCommitteeonSpontaneousOcclusionoftheCircleofWillisoftheMinistryofHealthandWelfareJapanClinNeurolNeurosurg199799Suppl2S2384025GarritanoSGemignaniFVoegeleCetalDeterminingtheeffectivenessofHighResolutionMeltinganalysisforSNPgenotypingandmutationscanningattheTP53locusBMCGenet200910526AdzhubeiIASchmidtSPeshkinLetalAmethodandserverforpredictingdamagingmissensemutationsNatMethods20107248927NgPCHenikoffSSIFTPredictingaminoacidchangesthataffectproteinfunctionNucleicAcidsRes2003313812428EichlerEEFlintJGibsonGetalMissingheritabilityandstrategiesforfindingtheunderlyingcausesofcomplexdiseaseNatRevGenet2010114465029ManolioTACollinsFSCoxNJetalFindingthemissingheritabilityofcomplexdiseasesNature20094617475330LupasANMartinJAAAproteinsCurrOpinStructBiol2002127465331KimSKSeolHJChoBKHwangYSLeeDSWangKCMoyamoyadiseaseamongyoungpatientsitsaggressiveclinicalcourseandtheroleofactivesurgicaltreatmentNeurosurgery2004548404discussion4632MugikuraSHiganoSShiraneRFujimuraMShimanukiYTakahashiSPosteriorcirculationandhighprevalenceofischemicstrokeamongyoungpediatricpatientswithMoyamoyadiseaseevidenceofangiographybaseddifferencesbyageatdiagnosisAJNRAmJNeuroradiol201132192833ScottRMSmithJLRobertsonRLMadsenJRSorianoSGRockoffMALongtermoutcomeinchildrenwithmoyamoyasyndromeaftercranialrevascularizationbypialsynangiosisJNeurosurg20041001429