"次式I:[式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子又は置換若しくは非置換フェニル基を表し、Xは、-CH2-、-NH-、-O-、又は-S-を表し、Yは、1基:基中、Z1は、-CO-、-CH-、又は-CH2-を表し、nは1又は2の整数を表す、2基:基中、Z2は、酸素原子又は硫黄原子を表す、又は3基:基中、R2及びR3は、同一又は異なって低級アルキル基を表すで示される、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。ただし、同時に、R1が水素原子であり、Xが-CH2-であり、Z1が-CO-又は-CH-であり、nが1である場合を除く。式Iが、次式I-a:式中、R1、X、Z1及びnは、請求項1の定義と同一で示される、請求項1に記載の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。式Iが、次式I-b:式中、R1、X及びZ2は、請求項1の定義と同一で示される、請求項1に記載の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。式Iが、次式I-c:式中、R1、X及びZ2は、請求項1の定義と同一で示される、請求項1に記載の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。式Iが、次式I-d:式中、R1、R2、R3及びXは、請求項1の定義と同一で示される、請求項1に記載の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。式中、R1のハロゲン原子が塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子から選択されるものである、請求項1~5のいずれかに記載の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。式中、R1の置換フェニル基における置換基が、ハロゲン原子又は水酸基である請求項1~5のいずれかに記載の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。請求項1~5のいずれかに記載の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。したがって本発明は、胃腸障害等の副作用を回避すると共に、優れた抗炎症鎮痛作用を有する新規な2-フルオロロキソプロフェン誘導体、すなわち、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体を提供することを課題とする。かかる課題を解決する本発明は、次式I:[式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子又は置換若しくは非置換フェニル基を表し、Xは、-CH2-、-NH-、-O-、又は-S-を表し、Yは、1基:基中、Z1は、-CO-、-CH-、又は-CH2-を表し、nは1又は2の整数を表す、2基:基中、Z2は、酸素原子又は硫黄原子を表す、又は3基:基中、R2及びR3は、同一又は異なって低級アルキル基を表すで示される、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。ただし、同時に、R1が水素原子であり、Xが-CH2-であり、Z1が-CO-又は-CH-であり、nが1である場合を除く。したがって、本発明はその一つの具体的な態様として、式Iが、次式I-a:式中、R1、X、Z1及びnは、前記定義と同一で示される、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。また、本発明は、別の具体的な態様として、式Iが、次式I-b:式中、R1、X及びZ2は、前記定義と同一で示される、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。さらに本発明は、また別の具体的な態様として、式Iが、次式I-c:式中、R1、X及びZ2は、前記定義と同一で示される、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。また本発明は、さらに別の具体的な態様として、式Iが、次式I-d:式中、R1、R2、R3及びXは、前記定義と同一で示される、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。より具体的な本発明は、上記式中、R1のハロゲン原子が塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子から選択されるものであり、また、式中、R1の置換フェニル基における置換基が、ハロゲン原子又は水酸基である、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。本発明が提供する2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体は、これまで知られていない新規な化合物であると共に、従来の酸性NSAIDsにみられた胃腸障害等の副作用がなく、その上、臨床的に使用されているロキソプロフェンより抗炎症、鎮痛作用が強いものである。また、選択的COX-2活性阻害作用が弱いので、心筋梗塞などの心臓血管系へのリスクを回避できる。したがって、その安全域が大きいことから、ヒトに対して安全に使用できる点で、極めて有効なものといえる。本発明は、上記したようにその基本は、下記式I、具体的には式I-a、I-b、I-c又はI-d:式中、R1、R2、R3、X、Y、Z1、Z2、及びnは、前記定義と同一であるで示される2-フルオロプロピオン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。本明細書において、置換基R1におけるハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子をいう。また、置換基R1で示される置換フェニル基における置換基である低級アルキル基とは、炭素原子数1~6程度の置換若しくは非置換アルキル基をいい、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等を意味する。これらの低級アルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、ニトロ基等を意味する。置換フェニル基における置換基の位置、またその数は特に限定されないが、好ましくはモノ置換フェニル基であって、その置換位置がオルト位或いはメタ位であることが好ましい。さらに、R2及びR3で示される低級アルキル基としては、炭素原子数1~6程度の低級アルキル基であり、具体的には、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等を意味する。したがって、本願発明が提供する新規なロキソプロフェン誘導体としては、具体的には以下のタイプの化合物TypeA、TypeB、及びTypeCを列記することができ、その具体的化合物は、後記する実施例に記載の化合物である。なお、上記式I、I-a、I-b、I-c及びI-dにおいて、フェニルプロピオン酸部分のメチル基は、その立体配置がα-配位、或いはβ-配位を取り得るが、本発明においてはメチル基の配位は、その両者、並びにその混合物であってもよい。更に、式I-aにおけるシクロ環の2位に置換基を有する場合には、その1位と2位の配位は、シス-及びトランス-配位を取り得るが、本発明においては、1,2-シス体であっても、または1,2-トランス体であっても、或いはそのジアステレオマーの混合物であってもよい。本発明が提供する新規な2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体は、具体的には以下のようにして製造することができる。なお、以下に説明する製造方法は、具体的な一製造方法であり、これに限定されるものでなく、一般的な化学教科書を参照し、種々の方法により製造し得ることはいうまでもない。本発明が提供する2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体の製造に当たっては、以下の製造スキームに記載する化合物7~9が、基本的な製造中間体であり、これらの反応化合物7~9は、例えば、下記化学反応式で示す製造スキーム1に従って合成することができる。[製造スキーム1]式中、算用数字は具体的化合物番号を表す以下の製造スキームにおいて同じ。また、反応式中、a~fは、上記製造スキーム中の目的とする化合物を調製するための反応試薬/反応条件であり、その好ましい具体的一例を示したものであり、これらに限定されるものではない。また、その反応操作条件時間、温度等、反応処理等は、一般的な化学教科書に記載の方法に従って、実施できることはいうまでもない。なお、その具体的条件は、後記する実施例を参照されたい。具体的に、まず、市販されている1,2-ジフルオロ-4-ニトロトルエン3を適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド以下、DMFと記す中、アルカリの存在下、ジエチルメチルマロネートと反応させ、式4で示される、ジエチル2-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-2-メチルマロネートへ変換する。次いで、得られた式4のジエステル体を、酸加水分解と脱炭酸の反応を行い、式5で示されるニトロフェニルプロピオン酸へ変換させる。かかる変換は、例えば、酸として濃硫酸の存在下、酢酸溶液中還流することで実施することができる。得られた式5のニトロフェニルプロピオン酸を、次いで常法によるエステル化反応に付し、式6で示されるニトロフェニルプロピオン酸エステル体へ誘導する。かかるエステル化反応は、例えば低級アルコール中酸触媒による還流反応で行うことができ、低級アルコールとしてメタノールを使用した場合には、メチルエステル体が、エタノールを使用した場合にはエチルエステル体として得ることができる。以上により得られたニトロフェニルプロピオン酸のニトロ基を還元し、4-アミノフェニルプロピオン酸7へ変換させる。かかる還元反応は、適当な触媒、例えば、パラジウム-炭素を用い、アルコール系溶媒の存在下での接触還元により、計算量の水素を吸収させることにより、実施することができる。得られた式7の4-アミノフェニルプロピオン酸は、本発明の式Iの2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体において、Xが窒素原子である化合物を調製する場合の中間体となる。一方、本発明の式Iの2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体において、Xが酸素原子である化合物を調製する場合には、式7の化合物のアミノ基を、硫酸/亜硝酸ナトリウム/水によるジアゾ化したのち、酸触媒によるアルコール分解により式8で示される4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸へ誘導して、得ることができる。また、本発明の式Iの2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体において、Xが硫黄原子である化合物を調製する場合には、式7の化合物のアミノ基を、硫酸/亜硝酸ナトリウム/水によるジアゾ化したのち、エチルキサントゲン酸カリウムEtOCSSKと処理することにより、式9で示される4-メルカプトフェニルプロピオン酸へ誘導して、得ることができる。以上の製造スキームにより、本発明が提供する2-フルオロプロピオン酸誘導体の製造中間体7~9が調製され、これらの化合物を出発化合物とした本発明の式Iである式I-aの2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体は、具体的には以下の製造スキームにより実施することができる。[製造スキーム2]反応式中、a~hは、上記製造スキーム中の目的とする化合物を調製するための反応試薬/反応条件であり、その好ましい具体的一例を示したものであり、これらに限定されるものではない。なお、反応スキーム中における、例えばa,b、c,bと記載されている場合には、a,bの場合には、aの反応、処理に続いて、bの反応、処理を行うことを意味し、c,bの場合には、cの反応、処理に続いて、bの反応、処理を行うことを意味する。この場合において、その反応操作条件時間、温度等、反応処理等は、一般的な化学教科書に記載の方法に従って、実施できることはいうまでもない。詳細には、上記した反応試薬、反応条件を用いて、式7の4-アミノフェニルプロピオン酸を出発原料として、式I-a中Xが窒素原子である式10a、10b、11a及び11bの各化合物を調製することができる。また、式8の4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸を出発原料として、式I-a中Xが酸素原子である式12、13及び14の各化合物を調製することができる。さらに、式9の4-メルカプトフェニルプロピオン酸を出発原料として、式I-a中Xが硫黄原子である式15、16及び17の各化合物を調製することができる。なお、反応の実際、その処理等は、一般的な化学教科書に記載の方法に基づいて行うことができ、その詳細については後記の実施例を参照されたい。また、本発明の式Iの他の化合物として式I-b或いはI-c並びに式I-dで示される化合物は、式8で示される4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸を出発原料として、下記製造スキームに示した化学反応式を用いて、調製することができる。[製造スキーム3]反応式中、a~gは、上記製造スキーム中の目的とする化合物を調製するための反応試薬/反応条件であり、その好ましい具体的一例を示したものであり、これらに限定されるものではない。なお、反応スキーム中における、例えばd,e、f,gと記載されている場合には、d,eの場合には、dの反応、処理に続いて、eの反応、処理を行うことを意味し、f,gの場合には、fの反応、処理に続いて、gの反応、処理を行うことを意味する。また、この場合において、その反応操作条件時間、温度等、反応処理等は、一般的な化学教科書に記載の方法に従って、実施できることはいうまでもない。すなわち、上記した製造スキーム1に従って製造した式8で示される4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸誘導体を、例えば、ジクロルメタン溶媒中、塩基としてトリエチルアミンの存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸2Oと処理することにより、式18の化合物へ誘導し、次いで、1,4-ジオキサン中、PdCl2[1,2-ビスジフェニルホスフィンエタン]ジクロロパラジウムを触媒としてジメチル亜鉛Zn2と反応させ、式19で示される4-メチルフェニルプロピオン酸誘導体と変換させる。次いで、式19の化合物を、AIBNアゾビスイソブチロニトリルの存在下、NBSN-ブロモコハク酸イミド、と処理して式20で示される中間体の4-ブロモメチルフェニルプロピオン酸とし、それぞれ対応するボロン酸誘導体と、SuzukiMiyamuraのクロスカップリング反応により、対応する本発明の目的化合物である式21-a,b及び22-a,bで示される化合物を得る。また、式20の中間体の4-ブロモメチルフェニルプロピオン酸は、対応するアセト酢酸誘導体と反応させ、別の目的化合物である式23及び24で示される化合物を得ることができる。また、上記したタイプCのグループに属する本発明の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体は、例えば、以下の製造スキーム4に示した化学反応式に従って、調製することができる。[反応スキーム4]上記反応式中、a~iは、上記製造スキーム中の目的とする化合物を調製するための反応試薬/反応条件であり、その好ましい具体的一例を示したものであり、これらに限定されるものではない。なお、その反応操作条件時間、温度等、反応処理等は、一般的な化学教科書に記載の方法に従って、実施できることはいうまでもない。すなわち、具体的には、市販の式25-a,bの化合物を出発原料とし、それぞれ対応する試薬、反応条件による一般的な化学教科書に記載の反応処理等を行い、目的とする本発明の式33-a,bに示す2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体を得ることができる。また、同様のタイプCのグループに属する、本発明の別の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体は、例えば、以下の製造スキーム5に示した化学反応式に従って、調製することができる。[製造スキーム5]上記反応式中、a~nは、上記製造スキーム中の目的とする化合物を調製するための反応試薬/反応条件であり、その好ましい具体的一例を示したものであり、これらに限定されるものではない。また、その反応操作条件時間、温度等、反応処理等は、一般的な化学教科書に記載の方法に従って、実施できることはいうまでもない。すなわち、市販されている式34で示される化合物を用い、そのアミノ基をジアゾ化した後、ホルミル基に変換し、式35で示される化合物を得、次いで、Wittig反応による増炭反応と、ピリジニウムフッ化クロム酸PFCによる酸化反応に付し、式36で示されるフェニル酢酸誘導体へ導く。得られた式36のフェニル酢酸のα位をブロム化し、メチル基に変換させ、式37で示される化合物へ誘導した後、製造スキーム3に示した式19から式22への変換と同様の処理を行い、式38で示される化合物へ誘導し、脱炭酸を行い、目的とする本発明の一つに2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体である式39の化合物が誘導される。この式39の化合物は、更に、SuzukiMiyamuraのクロスカップリング反応により、対応する本発明の目的化合物である式40で示される化合物に変換される。以上の製造方法により提供される本発明の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体は、遊離カルボン酸のまま、或いはその薬理学的に許容される塩として使用することができる。薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩或いはアンモニウム塩を挙げることができる。また、本発明が提供する2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を医薬組成物として投与する場合、例えば、当該誘導体またはその薬学的に許容される塩である有効成分を単独、または慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的または非経口的に投与することができる。具体的には、例えば、カプセル剤は、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を乳糖、澱粉またはその誘導体、セルロース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに充填し調製することができる。また、錠剤は、上記賦形剤の他に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて練合し、必要により顆粒とした後、さらにタルク、ステアリン酸等の滑沢剤を添加して、通常の圧縮打錠機を用いて錠剤に調製することができる。さらに、注射による非経口投与に際しては、2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。これらの非経口投与製剤は、静脈内投与、あるいは点滴静注により投与することができる。本発明が提供する2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって一概には限定できない。また、投与経路、剤形、投与回数等によっても異なるものであるが、一般的には、経口投与の場合は、有効成分として、通常、0.1~1000mg/日/ヒト、好ましくは1~500mg/日/ヒトの範囲内、また、非経口投与の場合は、経口投与の場合における投与量の約1/100~1/2量程度の範囲内で適宜選別し、投与することができる。なお、これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能であることは勿論である。以下、製造例、実施例、並びに試験例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの例に限定するものではないことはいうまでもない。製造例1:出発化合物7、8及び9の製造/中間体化合物[反応スキーム1の中間体]の製造aジエチル2-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-2-メチルマロネート4の製造3.0mL27mmolの市販の化合物3をDMF3mLに溶解し、そこにメチルマロン酸ジエチルエステル3.9mL、22mmol及び水酸化ナトリウム0.98g、24,5mmolを加え、室温にて6時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を乾固し、ジクロルメタンで抽出し、乾燥硫酸ナトリウム後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル混液で溶出し、目的とする化合物4を、単褐色油状物として7.12g84得た。b2-2-フルオロ-4-ニトロフェニルプロピオン酸5の製造上記で得た化合物47.09g、22.6mmolの酢酸26mL及び水18mLに濃硫酸7.5mLを加え、12時間加熱還流した。反応終了後、冷却し、減圧下に濃縮し、残渣をジクロルメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水並びに水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウム後、減圧留去し、目的とする化合物5を、透明な赤褐色油状物として3.72g77得た。cメチル2-2-フルオロ-4-ニトロフェニルプロピオン酸6の製造上記で得た化合物5を、メタノール中触媒量の濃塩酸を加え、エステル化を行い、93の収率で、透明な黄色油状物として目的化合物6を得た。dメチル2-4-アミノ-2-フルオロフェニルプロピオン酸エステル7の製造上記で得た化合物6を、エタノール中触媒として10パラジウム-炭素を存在させ、接触還元により計算量の水素ガスを吸収させた。反応終了後、触媒を除去し、濾液を濃縮、乾固し、目的とする化合物7を93の収率で、透明なオレンジ色油状物として得た。eメチル2-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸エステル8の製造上記で得た化合物7をジアゾ化し、次いで塩酸触媒による加水分解に付し、目的とする化合物8を54の収率で、透明なオレンジ色油状物として得た。fメチル2-2-フルオロ-4-メルカプトフェニルプロピオン酸エステル9の製造上記で得た化合物7をジアゾ化し、次いでエチルキサントゲン酸カリウムと処理し、目的とする化合物9を92の収率で、無色油状物として得た。実施例1:2-[2-フルオロ-4-1S,2S-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノフェニル]プロピオン酸10aの製造上記で得た化合物70.7g、3.6mmolのジクロルメタン3mL溶液にシクロペンテンオキサイド1.1mL、12.4mmol及び臭化リチウム0.47g、5.4mmolを加え、室温にて12時間攪拌した。反応終了後、ジクロルメタンを加え、有機溶媒を乾燥硫酸ナトリウム後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル3:1溶液にて溶出して、次いで常法加水分解を行い、目的化合物10aを、淡黄色油状物として0.64g64得た。実施例2:2-[2-フルオロ-4-1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノフェニル]プロピオン酸10bの製造上記で得た化合物70.8g、4.0mmol、シクロヘキセンオキサイド1.3mL、13.1mmol及び臭化リチウム0.37g、4.3mmolのジクロルメタン3mL溶液を、実施例1と同様に反応、処理し、得た組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル3:1溶液にて溶出して、次いで常法加水分解を行い、目的化合物10bを、褐色固形物として0.97g81得た。実施例3:2-4-シクロペンチルアミノ-2-フルオロフェニルプロピオン酸11aの製造メタノール10mLと酢酸0.2mLの混合溶媒に化合物71.50g7.6mmolを溶解した溶液に、シクロペンタノン1.4mL15.2mmolとシアノボロハイドライドナトリウムNaBH3CN0.96gに記載の方法に準じて製造した。得られた目的物20は、標品の器機分析データで同定した。実施例11:2-[2-フルオロ-4-フラン-2-イルメチルフェニル]プロピオン酸21aの製造化合物200.88g,3.2mmol及び2-フランボロン酸0.54g、4.8mmolを、テトラヒドロフラン12mL及び2M-炭酸ナトリウム-水溶液4.0mL中に溶解し、この溶液にtransブロモN-コハク酸イミジルビストリフェニルホスフィンパラジウムII[transPdBr2]25.9mg、1.0molを加え、3時間加熱還流した。室温に冷却し、エーテル50mLを加え、有機層を水洗30mLし、乾燥硫酸マグネシウムし、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル20:1溶液にて溶出し、次いで常法水酸化カリウムによる加水分解を行い、目的化合物21aを、白色固形物として0.36g43得た。実施例12:2-[2-フルオロ-4-チオフェン-2-イルメチルフェニル]プロピオン酸21bの製造化合物200.98g,3.8mmol及び2-チオフェンボロン酸0.73g、5.7mmolを、テトラヒドロフラン12mL及び2M-炭酸ナトリウム-水溶液4.8mL中に溶解し、この溶液にtransブロモN-コハク酸イミジルビストリフェニルホスフィンパラジウムII[transPdBr2]30.8mg、1.0molを加え、実施例11と同様処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル20:1溶液にて溶出し、次いで常法水酸化カリウムによる加水分解を行い、目的化合物21bを、白色固形物として0.75g76得た。実施例13:2-[2-フルオロ-4-フラン-3-イルメチルフェニル]プロピオン酸22aの製造化合物200.88g,3.2mmol及び3-フランボロン酸0.54g、4.8mmolを、テトラヒドロフラン12mL及び2M-炭酸ナトリウム-水溶液4.0mL中に溶解し、この溶液にtransブロモN-コハク酸イミジルビストリフェニルホスフィンパラジウムII[transPdBr2]25.9mg、1.0molを加え、実施例11と同様処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル20:1溶液にて溶出し、次いで常法水酸化カリウムによる加水分解を行い、目的化合物22aを、白色固形物として0.46g55得た。実施例14:2-[2-フルオロ-4-チオフェン-3-イルメチルフェニル]プロピオン酸22bの製造化合物200.88g,3.2mmol及び3-チオフェンボロン酸0.87g、3.4mmolを、テトラヒドロフラン12mL及び2M-炭酸ナトリウム-水溶液4.2mL中に溶解し、この溶液にtransブロモN-コハク酸イミジルビストリフェニルホスフィンパラジウムII[transPdBr2]27.5mg、1.0molを加え、実施例11と同様処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル20:1溶液にて溶出し、次いで常法水酸化カリウムによる加水分解を行い、目的化合物22bを、白色固形物として0.75g85得た。実施例15:2-[4-エチル-3-オキソブチル-2-フルオロフェニル]プロピオン酸23の製造無水炭酸カリウム0.86g、6.2mmolのアセトン40mL懸濁液中に、攪拌下にエチル2-エチルアセト酢酸エステル0.56mL、3.45mmolを加えた。室温にて15分間攪拌後、化合物200.95g、3.45mmolを加え、反応混合物を12時間還流した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロルメタン50mLと処理し、有機層を重曹溶液及び食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル7:2溶液にて溶出し、次いで常法脱炭酸及び加水分解を行い、目的化合物23を、透明無色油状物として0.55g45得た。実施例16:2-[2-フルオロ-4-2-メチル-3-オキソぺンチルフェニル]プロピオン酸24の製造化合物200.78g、2.82mmol、エチル2-メチル-3-オキソペンタン酸エステル0.46mL、2.82mmol及び無水炭酸カリウム0.70g、5.1mmolのアセトン40mL懸濁液中で実施例15と同様に反応させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル7:2溶液にて溶出し、次いで常法脱炭酸及び加水分解を行い、目的化合物24を、透明無色油状物として0.53g53得た。製造例3:中間体化合物[反応スキーム4の中間体]の製造aジエチル2-2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル-2-メチルマロン酸エステル26aの製造市販の2,4,5-トリフルオロニトロベンゼン25a5.0mL、43.5mmol、ジエチルメチルマロン酸エステル6.2mL、36.1mmol及び水酸化ナトリウム1.57g、39.1mmolのDMF55mL溶液を、製造例1のaと同様に反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル10:1溶液にて溶出し、目的化合物26aを、透明褐色油状物として11.0g76得た。bジエチル2-2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル-2-メチルマロン酸エステル26bの製造市販の3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン25b5.0mL、42.8mmol、ジエチルメチルマロン酸エステル6.1mL、35.7mmol及び水酸化ナトリウム1.54g、38.5mmolのDMF55mL溶液を、製造例1のaと同様に反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル10:1溶液にて溶出し、目的化合物26bを、透明褐色油状物として9.1g63得た。c2-2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニルプロピオン酸27aの製造化合物26a10.8g、32.6mmolの酢酸36mL溶液を、濃硫酸10mL及び水26mLを製造例1のbと同様に処理し、黄色固形物として6.2g82得た。本品は精製することなく、次の反応に付した。d2-2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニルプロピオン酸27bの製造化合物26b7.8g、24.9mmolの酢酸28mL溶液を、濃硫酸8.0mL及び水20mLを製造例1のbと同様に処理し、黄色固形物として4.9g85得た。本品は精製することなく、次の反応に付した。eメチル2-2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニルプロピオン酸エステル28aの製造化合物27a6.2g、26.8mmolを、触媒量の濃塩酸0.24mLを含むメタノール123mL溶液に溶解し、製造例1のcと同様に処理し、淡黄色油状物として5.9g90得た。本品は精製することなく、次の反応に付した。fメチル2-2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニルプロピオン酸エステル28bの製造化合物27b3.6g、15.6mmolを、触媒量の濃塩酸0.14mLを含むメタノール72mL溶液に溶解し、製造例1のcと同様に処理し、淡黄色油状物として3.4g89得た。本品は精製することなく、次の反応に付した。gメチル2-4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニルプロピオン酸エステル29aの製造化合物28a5.2g、21.2mmolのエタノール96mL溶液に10パラジウム-炭素0.52g、10w/wを加え、水素ガス気流下に、製造例1のdと同様に処理し、赤色油状物として3.5g83得た。本品は精製することなく、次の反応に付した。hメチル2-4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニルプロピオン酸エステル29bの製造化合物28a3.4g、13.9mmolのエタノール80mL溶液に10パラジウム-炭素0.34g、10w/wを加え、水素ガス気流下に、製造例1のdと同様に処理し、赤色油状物として2.3g84得た。本品は精製することなく、次の反応に付した。iメチル2-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニルプロピオン酸エステル30aの製造化合物29a3.0g,13.9mmolの40臭化水素酸8.0mL、54.4mmol溶液に、亜硝酸ナトリウム1.1g、15.7mmolの水17mL溶液を0-5°Cにて攪拌下に滴下した。室温に戻し、CuBr1.1g、11.2mmol及び96硫酸0.1mLを加え、混合物を1時間攪拌還流した。冷却後、酢酸エチルで抽出し、得られた残留物をメタノール50mLに溶解し、触媒量の濃塩酸0.1mLを加え、3時間還流した。冷却後、溶媒を留去し、エーテル50mLで処理し、有機層を乾燥硫酸ナトリウムし、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル4:1溶液にて溶出し、淡黄色液状物として3.01g73得た。jメチル2-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニルプロピオン酸エステル30bの製造化合物29b6.7g,31.3mmolの40臭化水素酸18.4mL、125mmol溶液に、亜硝酸ナトリウム2.4g、33.8mmolの水38mL溶液、CuBr2.5g、17.5mmol及び96硫酸0.1mLを上記iと同様処理し、更に、メタノール100mLに溶解し、触媒量の濃塩酸0.2mLを加え、同様処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル4:1溶液にて溶出し、淡黄色液状物として6.1g70得た。kメチル2-2,5-ジフルオロ-4-メチルフェニルプロピオン酸エステル31aの製造transジブロモビストリフェニルホスフィンパラジウムII[transPd2Br2]0.048g、5.6molの1,4-ジオキサン30mL溶液に、化合物30a3.0g、10.7mmolの乾燥1,4-ジオキサン4mL溶液をアルゴン気流下に加えた。この混合物中に、ジメチル亜鉛2M-トルエン溶液、11.0mL,22.0mmolをゆっくりと滴下し、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物にメタノール4.0mLを加え、ジエチルエーテルで希釈し、有機層を1M塩酸水溶液34mLで洗浄し、乾燥硫酸マグネシウムした。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル4:1溶液にて溶出し、無色液状物として3.3g83得た。lメチル2-2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニルプロピオン酸エステル31bの製造化合物30b5.4g、19.3mmol、ジメチル亜鉛2M-トルエン溶液、38.7mL,77.4mmol及びtransジブロモビストリフェニルホスフィンパラジウムII[transPd2Br2]0.085g、5.6molの1,4-ジオキサン40mL溶液を上記kと同様に処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル4:1溶液にて溶出し、無色油状物として3.2g77得た。mメチル2-[4-ブロモメチル-2,5-ジフルオロフェニル]プロピオン酸エステル32aの製造化合物31a3.3g,15.4mmolの四塩化炭素100mL溶液を、触媒量のアゾビスイソブチロニトリルAIBN0.05g、0.02mmolの存在下N-ブロモコハク酸イミドNBS3.3g、18.5mmolと処理をした。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル4:1溶液にて溶出し、透明赤色油状物として4.8g90得た。nメチル2-[4-ブロモメチル-2,6-ジフルオロフェニル]プロピオン酸エステル32bの製造化合物31b2.3g,10.7mmolの四塩化炭素70mL溶液を、触媒量のAIBN0.04g、0.02mmolの存在下NBS2.3g、12.9mmolと処理をした。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル4:1溶液にて溶出し、透明赤色油状物として2.7g86得た。実施例17:2-[2,5-ジフルオロ-4-2-オキソシクロペンチルメチルフェニル]プロピオン酸33aの製造化合物32a4.8g、16.4mmol、メチル2-オキソシクロペンタンカルボン酸エステル2.5mL、21.9mmol及び無水炭酸カリウム4.0g、28.9mmolをアセトン200mL中、実施例15と同様に反応させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル4:1溶液にて溶出し、次いで常法脱炭酸及び加水分解を行い、目的化合物33aを、透明黄色油状物として3.5g60得た。実施例18:2-[2,6-ジフルオロ-4-2-オキソシクロペンチルメチルフェニル]プロピオン酸33bの製造化合物32b2.2g、7.5mmol、メチル2-オキソシクロペンタンカルボン酸エステル1.3mL、11.3mmol及び無水炭酸カリウム1.9g、13.6mmolをアセトン100mL中、実施例15と同様に反応させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル4:1溶液にて溶出し、次いで常法脱炭酸及び加水分解を行い、目的化合物33bを、透明黄色油状物として1.7g64得た。製造例4:中間体化合物[反応スキーム5の中間体]の製造a2-ブロモ-6-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド35の製造化合物34より、JMedChem537879に記載の方法に準じたホルミル化を行い、褐色油状物として得た38。b2-ブロモ-6-フルオロ-4-メチルフェニル酢酸36の製造上記で得た化合物35を、JMedChem537879に記載の方法に準じたWittig反応、ピリジニウムフッ化クロム酸PFCによる酸化反応を行い、白色固形物として得た2段階で60。cメチル2-2-ブロモ-6-フルオロ-4-メチルフェニルプロピオン酸エステル37の製造上記で得た化合物36を、JMedChem537879に記載の方法に準じたエステル化反応、α-メチル化反応を行い、透明黄色液状物として得た2段階で66。dメチル1-[3-ブロモ-5-フルオロ-4-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルベンジル]-2-オキソシクロペンタンカルボン酸エステル38の製造上記で得た化合物37を、製造例2のcと同様に、α-ブロム化反応、及びアセト酢酸エステル化反応を行い、透明無色液状物として得た2段階で54。実施例19:2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-{2-オキソシクロペンチルメチル}フェニル]プロパン酸39の製造上記で得た化合物38を用い、JMedChem537879に記載の方法に準じた脱炭酸、及び加水分解反応を行い、透明黄色液状物として得た86。実施例20:2-{3-フルオロ-4’-ヒドロキシ-5-[2-オキソシクロペンチルメチル]ビフェニル-2-イル}ブロモ-6-フルオロ-4-{2-オキソシクロペンチルメチル}フェニル]プロピオン酸40の製造上記で得た化合物39を用い、BioorgMedChem193299に記載の方法に準じ、4-ヒドロキシフェニルボロン酸とSuzukimiyauraクロスカップリング反応を行い、白色固形物として得た3段階で47。上記の各製造例1~4で得られた各中間体化合物の化学構造式と、その物理的データを下記表1~表5にまとめて示した。また、上記した各実施例により得た目的とする本発明の2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体について、その化学構造式、性状、物理的データを下記表6~表11中にまとめて示した。試験例1:ヒト全血アッセイインビトロ試験は、InflammRes456874に記載される方法に準じて行った。A:インビトロにおけるCOX-1アッセイ採血対象者は、少なくとも1週間以上にNSAIDsを服用しておらず、採取日に健康である人を選択した。血液は、血液凝固抑制剤無添加で採取し、直後にアッセイに用いた。採取した血液を500μLずつチューブProteinLobingdintubeEppendorfCoLTDTokyoJananに分注し、適切な溶媒DMSO又はMilliQwaterに溶解させた試験化合物2μL最終濃度:0.1μM-1000μMを添加し、37°C/24時間血液凝固が認められるまでインキュベーションした。インキュベーション後、サンプルを12,000×g/5分間の遠心分離を行い、血清を分離した。血中タンパクを除外するため、得られた血清100μLをエタノール400μLに添加し、再び12,000×g/5分間の遠心分離を行った。上清中のTXB2を酵素免疫測定法EIAkit[CaymanAnnArborMIUSA519031]を用いて定量した。プロトコルは、付属のプロトコルに従った。B:インビトロにおけるCOX-2アッセイ採血対象者は、少なくとも1週間以上にNSAIDsを服用しておらず、採取日に健康である人を選択した。血液は、ヘパリン処理が施された試験管Venojectllbloodcollectiontubes、テルモ社製に採取し、炎症性刺激物質であるリポポリサッカロイドLPS[SigmaAldrichJapanIncL2880fromEcoli055B5、最終濃度が100μg/mLとなるようにリン酸緩衝生理食塩水PBSで希釈した]を添加した。500μLずつチューブに分注し、適切な溶媒DMSO又はMilliQwaterに溶解させた試験化合物2μL最終濃度:0.1μM-1000μMを添加し、COX-2を誘導するために37°C/24時間インキュベーションした。インキュベーション後、サンプルを12,000×g/5分間の遠心分離を行い、血清を分離した。血中タンパクを除外するため、得られた血清100μLをエタノール400μLに添加し、再び12,000×g/5分間の遠心分離を行った。上清中のPGE2を酵素免疫測定法EIAkit[CaymanAnnArborMIUSA514040]を用いて定量した。プロトコルは、付属のプロトコルに従った。統計解析法測定の値は、平均値±SEMで表示した。テューキー検定Tukeytestに続いて、一元或いは二元の分散分析ANOVAにより2グループ以上の間で評価を行った。2グループ間での評価は、Studentsttestに従い、有意差はp<0.05である。結果を、表12に示した。試験例2:胃潰瘍の形成及びカラゲニン惹起性浮腫に対する効果A:胃潰瘍の形成試験は、BiochemPharmacol6757585に記載の方法に従った。Wister系雄性ラット体重:180200gを18時間絶食させ、試験化合物を経口投与した。8時間後、胃を摘出し、胃内部に生じた潰瘍の面積を測定した。全ての潰瘍の面積を合計し、潰瘍係数とした。結果を図1に示した。B:カラゲニン惹起性浮腫に対する効果試験は、BrJPharmacol15128591に記載の方法に従った。Wister系雄性ラット体重:180200gを18時間絶食させ、試験化合物を経口投与した。1時間後、左足蹠皮下に1カラゲニン生理食塩水に溶解100μLを注射し、浮腫を惹起させた。カラゲニン投与前、投与後3時間及び6時間後の足容積を、Plethysmometerを用いて測定した。なお、浮腫抑制率は、以下の計算による。抑制率=100-×100結果を図2に示した。なお、図2においてAは投与後3時間後の抑制率、Bは6時間後の抑制率を表す。表12、図1及び図2から以下のことが判明する。本発明化合物11a、14はロキソプロフェン1よりも選択的COX-2活性阻害作用が弱いにもかかわらず抗炎症作用に優れ、胃潰瘍形成が著しく軽減された。これは心筋梗塞などの心臓血管系へのリスクを回避するとともに胃傷害を軽減し、抗炎症作用に優れていることを示す。また、本発明化合物21a、22aは胃傷害を顕著に軽減しながら抗炎症作用がロキソプロフェン1と同程度であった。これらの結果からも判明するように、本発明が提供する2-フルオロフェニルプロピオン酸誘導体は、良好な消炎作用を示すものであると共に、副作用である潰瘍形成を生じないものであり、薬理作用と副作用の分離が良好に行われた化合物であることが判明する。製剤例1:錠剤化合物11a50mg乳糖100mgヒドロキシプロピルセルロース150mgステアリン酸マグネシウム50mg上記処方を基本とし、顆粒を調製後、打錠し重量350mgの錠剤を、常法により調製した。製剤例2:顆粒剤化合物11a50mg乳糖100mgトウモロコシデンプンルロース150mg上記処方を基本とし、200mg顆粒中有効成分50mg含有の顆粒を常法により調製した。"