"式I-RもしくはI-Sの構造を有する化合物式中、各R1は独立して、HまたはC1-4アルキルであり、R2は、-OH、-O-R8、-NR1-SO2-R8、-NR1-CRaRbm-COOH、もしくは-NR1-テトラゾリルであり、各R3およびR4は独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、-NO2、-CN、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、R31で置換されたアルキル、-OR40、-NR41R42であり、各R40は独立して、Hもしくはアルキルであり、各R41およびR42は独立して、Hもしくは、アルキル、-CH2n-COO-R40、-CO-R40、アリール、ヘテロアリールであり、またはR41およびR42はこれらが結合するN原子とともに、3~7員の複素環を形成し得、各R31は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、-NR41R42、またはアルコキシであり、各Aは独立して、式I-RもしくはI-Sの構造の近位端から遠位端へ、-O-、-OCO-、-NR1-、-NR1-CH2-、-CONR1-、-NR1-CO-、または-NR1-SO2-であり、W1は、存在しないか、または-L1-CRaRbm-L1-R6であり、各L1は独立して、存在しないか、式I-RもしくはI-Sの構造の近位端から遠位端へ、A、-COO-、-SO2-、-S-、-NR1-CO-NR1-、-NR1-CO-O-、-CO-、または-SO2-NR1-であり、各RaおよびRbは独立して、H、アルキル、アルコキシ、アラルキルであり、またはRaおよびRbはこれらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成し、R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり、これらのうちのいずれかは、R7もしくは-CH2m-L2-CH2m-R7で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、R7は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、-OH、-CN、-SO-R8、-SO2-R8、-SO2-NR1R8、-NR1-SO2-R8、またはシクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択される環部分であり、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、-SO-R8、-SO2-R8、-SO2-NR1R8、もしくは-NR1-SO2-R8で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、L2は独立して、存在しないか、式I-RもしくはI-Sの構造の近位端から遠位端へ、-O-、-OCO-、-NR1-、-CONR1-、-NR1-CO-、-SO2-、-CO-、または-SO2-NR1-であり、R5は、R7、-CH2m-L2-CH2m-R7、または--L3-CRaRbr-s-L3-R7であり、各L3は独立して、存在しないか、-O-、または-NR1-であり、各R8は独立して、H、C1-7アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、各mは独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、各nは独立して、0または1であり、pは0、1、2、または3であり、qは0、1、2、または3であり、各rは独立して、2、3、または4であり、各sは独立して、1、2、3、または4である。またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物。前記化合物は、式I-Rの構造またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物、もしくは溶媒和物を有する、請求項1に記載の化合物。前記化合物は、式I-Sの構造またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物、もしくは溶媒和物を有する、請求項1に記載の化合物。前記化合物は、実質的に鏡像異性的に純粋である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。W1は、-L1-CRaRbm-L1-R6である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。W1は、-L1-CRaRbm-R6である、請求項5に記載の化合物。L1のうちの1つは-O-である、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物。L1のうちの1つは-COO-である、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物。L1のうちの1つは-SO2-である、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物。L1のうちの1つは-S-である、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物。L1のうちの1つは-NR1である、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物。L1のうちの1つは-NR1-CO-NR1-である、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物。L1のうちの1つは-NR1-CO-である、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物。L1のうちの1つは-SO2-NR1-である、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物。R1はHである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。L1のうちの1つは-O-である、請求項5および7~15のいずれか一項に記載の化合物。RaおよびRbの両方はHである、請求項5~16のいずれか一項に記載の化合物。RaおよびRbのうちの1つはメチルである、請求項5~16のいずれか一項に記載の化合物。RaおよびRbのうちの1つはメトキシである、請求項5~16のいずれか一項に記載の化合物。少なくとも1つの場合において、RaおよびRbは、これらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成する、請求項5~16のいずれか一項に記載の化合物。R6は、R7で置換されたアルキルであり、R7はフェニルである、請求項16~17のいずれか一項に記載の化合物。W1は、-NHCO-CH2m-L1-R6である、請求項5に記載の化合物。R6はHまたはアルキルである、請求項22に記載の化合物。R6は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらのうちのいずれかは、アルキル、アルコキシ、またはハロで必要に応じて一置換または複数置換されてもよい、請求項22に記載の化合物。R6は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ナフチル、フリル、チオフェニル、ベンゾ[b]フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノキサリニル、キノリニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾロ[1,5-α]ピリジニル、イミダゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリルであり、R6は、メチル、メトキシ、クロロ、またはフルオロで必要に応じて一置換または複数置換されてもよい、請求項24に記載の化合物。mは0、1、または2である、請求項5~25のいずれか一項に記載の化合物。W1はパラ位に結合する、請求項5~25のいずれか一項に記載の化合物。W1は存在しない、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。各R3は独立して、H、メチル、エチル、t-ブチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、-CF3、-OCF3、-OCF2H、-CN、または-NO2である、請求項28に記載の化合物。各R3は独立して、H、t-ブチル、またはメトキシである、請求項29に記載の化合物。pは1である、請求項28~30のいずれか一項に記載の化合物。R1はHである、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。R2は-OHである、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物。R4はHである、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物。R4はアルコキシである、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物。R4はメトキシである、請求項35に記載の化合物。Aは、-OCO-、-NR1-SO2-、-O-、または-NR1-CO-である、請求項1~36のいずれか一項に記載の化合物。Aは-OCO-である、請求項37に記載の化合物。Aはパラ位にある、請求項37~38のいずれか一項に記載の化合物。pは1である、請求項1~39のいずれか一項に記載の化合物。R5はアルコキシである、請求項1~40のいずれか一項に記載の化合物。R5はヘプトキシである、請求項41に記載の化合物。nは1である、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物。前記化合物は、化合物1~317:のうちのいずれかから選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物。前記化合物は、化合物2、57、63、103、120、178、179、263、および273:のうちのいずれかから選択される、請求項44に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物。請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物と第二の薬剤とを含む、薬学的組み合わせ物。前記第二の薬剤は、ペプチド性GLP-1アゴニストまたはDPP-4阻害薬である、請求項47に記載の薬学的組み合わせ物。薬剤の調製のための、請求項1~48のいずれか一項に記載の化合物の使用方法。前記受容体を有効量の請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物または請求項46~48のいずれか一項に記載の薬学的組成物と接触させる工程を含む、グルカゴン様ペプチド1の活性化またはアゴニズムの方法。グルカゴン様ペプチド1GLP-1受容体の活性化またはアゴニズムを必要とする被験体における活性化またはアゴニズムの方法であって、該被験体に、式I-RもしくはI-S:式中、各R1は独立して、HまたはC1-4アルキルであり、R2は、-OH、-O-R8、-NR1-SO2-R8、-NR1-CRaRbm-COOH、もしくは-NR1-テトラゾリルであり、各R3およびR4は独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、-NO2、-CN、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、R31で置換されたアルキル、-OR40、-NR41R42であり、各R40は独立して、Hもしくはアルキルであり、各R41およびR42は独立して、Hもしくは、アルキル、-CH2n-COO-R40、-CO-R40、アリール、ヘテロアリールであり、またはR41およびR42はこれらが結合するN原子とともに、3~7員の複素環を形成し得、各R31は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、-NR41R42、またはアルコキシであり、各Aは独立して、式Iの構造の近位端から遠位端へ、-O-、-OCO-、-NR1-、-NR1-CH2-、-CONR1-、-NR1-CO-、または-NR1-SO2-であり、W1は、存在しないか、または-L1-CRaRbm-L1-R6であり、各L1は独立して、存在しないか、式Iの構造の近位端から遠位端へ、A、-COO-、-SO2-、-S-、-NR1-CO-NR1-、-NR1-CO-O-、-CO-、または-SO2-NR1-であり、各RaおよびRbは独立して、H、アルキル、アルコキシ、アラルキルであり、またはRaおよびRbはこれらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成し、R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり、これらのうちのいずれかは、R7もしくは-CH2m-L2-CH2m-R7で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、R7は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、-OH、-CN、-SO-R8、-SO2-R8、-SO2-NR1R8、-NR1-SO2-R8、またはシクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択される環部分であり、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、-SO-R8、-SO2-R8、-SO2-NR1R8、もしくは-NR1-SO2-R8で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、L2は独立して、存在しないか、式I-RまたはI-Sの構造の近位端から遠位端へ、-O-、-OCO-、-NR1-、-CONR1-、-NR1-CO-、-SO2-、-CO-、または-SO2-NR1-であり、R5は、R7、-CH2m-L2-CH2m-R7、または--L3-CRaRbr-s-L3-R7であり、各L3は独立して、存在しないか、-O-、または-NR1-であり、各R8は独立して、H、C1-7アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、各mは独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、各nは独立して、0または1であり、pは0、1、2、または3であり、qは0、1、2、または3であり、各rは独立して、2、3、または4であり、各sは独立して、1、2、3、または4である。またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物、を有する薬学的組成物を投与する工程を含む該方法。被験体はヒトである、請求項51に記載の方法。グルカゴン様ペプチド1受容体の活性化またはアゴニズムが医学的に必要である被験体に、有効量の請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物を、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与する工程を含む、該被験体における異常状態の処置方法。前記異常状態は、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、または代謝性障害を含む、請求項53に記載の方法。前記被験体に、ペプチド性GLP-1アゴニストおよびDPP-4阻害薬の群から選択される第二の薬剤を投与する工程を追加的に含み、該第二の薬剤は、前記薬学的組成物または第二の薬学的組成物のいずれかの成分である、請求項51~54のいずれか一項に記載の方法。前記第二の薬剤は、エクセナチドまたはシタグリプチンである、請求項55に記載の方法。発明の要旨本発明は、GLP-1受容体の安定化薬または調節薬として作用するのに適した化合物、調製方法、およびGLP-1受容体活性化によって介在される異常状態の処置における、もしくはGLP-1受容体の調節が医学的に必要である場合などの使用方法に関する。本発明のある実施態様は、式Iの構造を有する化合物式中、各R1は独立して、HまたはC1-4アルキルであり得、R2は、-OH、-O-R8、-NR1-SO2-R8、-NR1-CRaRbm-COOH、もしくは-NR1-テトラゾリルであり得、各R3およびR4は独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、-NO2、-CN、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、R31で置換されたアルキル、-OR40、-NR41R42であり得、各R40は独立して、Hもしくはアルキルであり得、各R41およびR42は独立して、Hもしくは、アルキル、-CH2n-COO-R40、-CO-R40、アリール、ヘテロアリールであり得、またはR41およびR42はこれらが結合するN原子とともに、3~7員の複素環を形成し得、各R31は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、-NR41R42、またはアルコキシであり得、各Aは独立して、式Iの構造の近位端から遠位端へ、-O-、-OCO-、-NR1-、-NR1-CH2-、-CONR1-、-NR1-CO-、または-NR1-SO2-であり得、W1は、存在しないか、または-L1-CRaRbm-L1-R6であり得、各L1は独立して、存在しないか、式Iの構造の近位端から遠位端へ、A、-COO-、-SO2-、-S-、-NR1-CO-NR1-、-NR1-CO-O-、-CO-、または-SO2-NR1-であり得、各RaおよびRbは独立して、H、アルキル、アルコキシ、アラルキルであり得、またはRaおよびRbはこれらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成し、R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり得、これらのうちのいずれかは、R7もしくは-CH2m-L2-CH2m-R7で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、R7は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、-OH、-CN、-SO-R8、-SO2-R8、-SO2-NR1R8、-NR1-SO2-R8、またはシクロアルキル、、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択される環部分であり、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、-SO-R8、-SO2-R8、-SO2-NR1R8、もしくは-NR1-SO2-R8で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、L2は独立して、存在しないか、式Iの構造の近位端から遠位端へ、-O-、-OCO-、-NR1-、-CONR1-、-NR1-CO-、-SO2-、-CO-、または-SO2-NR1-であり得、R5は、R7、-CH2m-L2-CH2m-R7、または--L3-CRaRbr-s-L3-R7であり得、各L3は独立して、存在しないか、-O-、または-NR1-であり得、各R8は独立して、H、C1-7アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得、各mは独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり得、各nは独立して、0または1であり得、pは0、1、2、または3であり得、qは0、1、2、または3であり得、各rは独立して、2、3、または4であり得、各sは独立して、1、2、3、または4であり得る。またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む。ある実施態様において、本発明の化合物を少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物が提供される。ある実施態様において、薬剤の調製を含む本発明の化合物の使用方法が提供される。ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組み合わせ物を提供し、第二の薬剤が提供される。種々の実施態様において、第二の薬剤は、2型糖尿病の処置のために医学的に必要である。ある実施態様において、GLP-1受容体を本発明の化合物と接触させる工程を含む該受容体の活性化またはアゴニズムの方法が提供される。ある実施態様において、GLP-1受容体の活性化またはアゴニズムが医学的に必要である被験体における異常状態malconditionの処置方法が提供される。種々の実施態様において、GLP-1受容体の選択的活性化またはアゴニズムは医学的に必要である。種々の実施態様において、異常状態は、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足insufficientsatiety、または代謝性障害を含む。ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含むある化合物の合成のための方法を提供する。他のある実施態様において、本発明は、このような合成方法と関連したある中間体化合物を提供する。ある実施態様において、GLP-1受容体の安定化を高めるための化合物が提供される。ある実施態様において、構造生物学研究におけるGLP-1受容体の安定化を高めるための方法は、本発明の化合物の使用を通じて提供される。発明の詳細な説明ある実施態様は、式I-RもしくはI-Sのキラル構造を有する化合物示されるようなキラリティを有する。式中、各R1は独立して、HまたはC1-4アルキルであり得、R2は、-OH、-O-R8、-NR1-SO2-R8、-NR1-CRaRbm-COOH、もしくは-NR1-テトラゾリルであり得、各R3およびR4は独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、-NO2、-CN、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、R31で置換されたアルキル、-OR40、-NR41R42であり得、各R40は独立して、Hもしくはアルキルであり得、各R41およびR42は独立して、Hもしくは、アルキル、-CH2n-COO-R40、-CO-R40、アリール、ヘテロアリールであり得、またはR41およびR42はこれらが結合するN原子とともに、3~7員の複素環を形成し得、各R31は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、-NR41R42、またはアルコキシであり得、各Aは独立して、式I-RもしくはI-Sの構造の近位端から遠位端へ、-O-、-OCO-、-NR1-、-NR1-CH2-、-CONR1-、-NR1-CO-、または-NR1-SO2-であり得、W1は、存在しないか、または-L1-CRaRbm-L1-R6であり得、各L1は独立して、存在しないか、式I-RもしくはI-Sの構造の近位端から遠位端へ、A、-COO-、-SO2-、-S-、-NR1-CO-NR1-、-NR1-CO-O-、-CO-、または-SO2-NR1-であり得、各RaおよびRbは独立して、H、アルキル、アルコキシ、アラルキルであり得、またはRaおよびRbはこれらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成し、R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり得、これらのうちのいずれかは、R7もしくは-CH2m-L2-CH2m-R7で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、R7は、H、ハロ、アルキル、アルコキシ、-OH、-CN、-SO-R8、-SO2-R8、-SO2-NR1R8、-NR1-SO2-R8、またはシクロアルキル、、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択される環部分であり、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、-SO-R8、-SO2-R8、-SO2-NR1R8、もしくは-NR1-SO2-R8で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、L2は独立して、存在しないか、式I-RもしくはI-Sの構造の近位端から遠位端へ、-O-、-OCO-、-NR1-、-CONR1-、-NR1-CO-、-SO2-、-CO-、または-SO2-NR1-であり得、R5は、R7、-CH2m-L2-CH2m-R7、または--L3-CRaRbr-s-L3-R7であり得、各L3は独立して、存在しないか、-O-、または-NR1-であり得、各R8は独立して、H、C1-7アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得、各mは独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり得、各nは独立して、0または1であり得、pは0、1、2、または3であり得、qは0、1、2、または3であり得、各rは独立して、2、3、または4であり得、各sは独立して、1、2、3、または4であり得る。またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む。ある実施態様において、化合物は、式I-Rの構造またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を有する。他の実施態様において、化合物は、式I-Sの構造またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を有する。ある実施態様において、前記化合物は、実質的に鏡像異性的に純粋である。ある実施態様において、本発明は、W1が-L1-CRaRbm-L1-R6であり得る化合物を提供する。さらなる実施態様において、W1は、-L1-CRaRbm-R6であり得る。ある実施態様において、本発明は、L1が-O-であり得る化合物を提供する。ある実施態様において、L1は、-COO-であり得る。ある実施態様において、L1は、-SO2-であり得る。ある実施態様において、L1は-S-であり得る。L1は-NR1である。ある実施態様において、L1は、-NR1-CO-NR1-であり得る。ある実施態様において、L1は-NR1-CO-であり得る。ある実施態様において、L1は、-SO2-NR1-であり得る。ある実施態様において、L1のうちの1つは-CO-であり得、あるこのような実施態様において、W1は-CO-R6であり得る。ある実施態様において、本発明は、R1がHであり得る化合物を提供する。ある実施態様において、L1のうちの1つは、-O-であり得る。ある実施態様において、本発明は、RaおよびRbの両方がHであり得る化合物を提供する。ある実施態様において、RaおよびRbのうちの1つはメチルであり得る。ある実施態様において、RaおよびRbのうちの1つはメトキシであり得る。ある実施態様において、少なくとも1つの場合において、RaおよびRbは、これらが結合する炭素とともに、シクロアルキルを形成する。ある実施態様において、本発明は、R6がR7で置換されたアルキルであり得る化合物を提供し、R7はフェニルまたはヘテロシクリルである。ある実施態様において、本発明は、W1が-NHCO-CH2m-L1-R6であり得る化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、R6がHまたはアルキルであり得る化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、R6がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり得る化合物を提供し、これらのうちのいずれかは、アルキル、アルコキシ、またはハロで必要に応じて一置換または複数置換されてもよい。あるこのような実施態様において、R6は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾ[b]フラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾロ[1,5-α]ピリジニル、イミダゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリルであり、R6は、メチル、メトキシ、クロロ、またはフルオロで必要に応じて一置換または複数置換されてもよい。ある実施態様において、本発明は、mが0、1、または2であり得る化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、W1がパラ位に結合し得る化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、W1が存在し得ない化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、各R3が独立して、H、メチル、エチル、t-ブチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、-CF3、-OCF3、-OCF2H、-CN、または-NO2であり得る化合物を提供する。さらなる実施態様において、各R3は独立して、H、t-ブチル、またはメトキシであり得る。ある実施態様において、本発明は、pが1であり得る化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、R1がHであり得る化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、R2が-OHであり得る化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、R4がHであり得る化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、R4がアルコキシであり得る化合物を提供する。あるこのような実施態様において、R4はメトキシであり得る。ある実施態様において、本発明は、Aが-OCO-、-NR1-SO2-、-O-、または-NR1-CO-であり得る化合物を提供する。さらなる実施態様において、Aは-OCO-であり得る。ある実施態様において、本発明は、Aがパラ位にあり得る化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、pが1であり得る化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、R5がアルコキシであり得る化合物を提供する。さらなる実施態様において、R5は、ヘプトキシであり得る。ある実施態様において、R5は、--L3-CRaRbr-s-L3-R7であり得る。ある実施態様において、R5は、--L3-CH2r-s-L3-R7であり得る。ある実施態様において、各L3は同じであり得例えば、-O-、例えば、R5は、-O-CH22-O-CH22-O-CH3であり得、ある実施態様において、すべてのL3は同じではない。ある実施態様において、R7は、シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクロアルキルから選択された環部分であり得、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはシアノ、-SO-R8、-SO2-R8、-SO2-NR1R8、-NR1-SO2-R8で必要に応じて一置換または複数置換されてもよい。ある実施態様において、R8は、H、C1-7アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得、ある実施態様において、R8が硫黄原子または酸素原子に結合している場合、R8は、C1-7アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得る。ある実施態様において、本発明は、nが1である化合物を提供する。ある実施態様において、本発明は、化合物1~334のうちの1つ以上、またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。あるこのような実施態様において、本発明は、化合物2、57、63、103、120、178、179、263、および273から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。ある実施態様は、式II-RもしくはII-S式中、W’1は、H、必要に応じて置換されたアルキル、-OR’10、-CH2m’-NR’11R’12、-CH2m’-NHCO-R’1、または-CH2m’-OCO-R’1であり得、W’2は、H、必要に応じて置換されたアルキル、-OR’20、-CH2n’-NR’21R’22、-CH2n’-NHCO-R’2、または-CH2n’-OCO-R’2であり得、R’1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または-CH2m’-NR’11R’12であり得、これらのうちのいずれかは必要に応じて置換されてもよく、R’2は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または-CH2n’-NR’21R’22であり得、これらのうちのいずれかは必要に応じて置換されてもよく、R’3は、H、必要に応じて置換されたアルキル、-OR’30、または-NR’31R’32であり得、各R’4およびR’5は独立して、H、必要に応じて置換されたアルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、-CN、-OR’40、-NR’41R’42であり得、各R’11、R’12、R’21、R’22、R’31、R’32、R’41、およびR’42は独立して、H、もしくはアルキル、アリール、ヘテロアリールであり得、または一緒に3~7員環を形成し、各R’10、R’20、R’30、およびR’40は独立して、Hまたはアルキルであり得、Z’は、-COまたはCH2であり得、各m’は独立して0または1であり得、各n’は独立して0または1であり得る。のキラル構造を有する化合物示されるようなキラリティを有する。またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む。ある他のこのような実施態様において、本発明は、式IIの構造を有する以下の化合物のうちの1つ以上を提供する。ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物を少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物および第二の薬剤を含む薬学的組成物を提供する。あるこのような実施態様において、第二の薬剤は、ペプチド性GLP-1アゴニストまたはDPP-4阻害薬である。ある実施態様において、本発明は、薬剤の調製のための本発明の化合物の使用方法を提供する。ある実施態様において、GLP-1受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによる、該受容体の活性化またはアゴニズムの方法が提供される。さらなる実施態様において、GLP-1受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによる、該受容体の活性化またはアゴニズムの方法が提供され、この中で、該化合物は、該GLP-1受容体を、ある1つのGLP-1受容体を活性化または刺激するよりも大きな程度まで、活性化または刺激する。さらなる実施態様において、GLP-1受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによる該受容体の活性化またはアゴニズムの方法が提供され、この中で、該GLP-1受容体は、存命の哺乳類内に配置される。ある実施態様において、有効量の本発明の化合物を被験体へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによって、GLP-1受容体の活性化またはアゴニズムが医学的に必要である該被験体における異常状態の処置のための方法が提供される。なおもさらなる実施態様において、有効量の本発明の化合物を患者へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによって、GLP-1受容体の活性化またはアゴニズムが医学的に必要である患者における異常状態の処置のための方法が提供され、この中で、異常状態は、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、または代謝性障害を含む。ある実施態様において、前記被験体は、患者またはヒトである。ある実施態様において、ヒトは、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、および代謝性障害からなる群から選択される疾患もしくは状態に罹患しており、または該疾患もしくは状態になるリスクがある。好ましくは、該疾患は1型糖尿病または2型糖尿病である。ある実施態様において、GLP-1受容体の活性化または阻害が医学的に必要である、障害または異常状態の処置に適した薬剤の調製のための本発明の化合物の使用のための方法が提供される。ある実施態様において、異常状態は、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、および代謝性障害を含む。好ましくは、該疾患は、1型糖尿病または2型糖尿病である。ある実施態様において、前記方法は、前記被験体へ、ペプチド性GLP-1アゴニストおよびDPP-4阻害薬の群から選択される第二の薬剤を追加的に含み、この中で、該第二の薬剤は、前記薬学的組成物または第二の薬学的組成物のいずれかの成分である。あるこのような実施態様において、第二の薬剤は、エクセナチドまたはシタグリプチンであり得る。ある実施態様において、本発明の化合物は、好ましくはGLP-1受容体についてのX線回折結晶構造決定における使用に十分な質の結晶の調製のために、安定化化合物と複合体形成したGLP-1受容体の結晶の調製と関連して、該GLP-1受容体と結合して、該受容体の熱安定性を高めることなどによって、該受容体を安定させてもよい。本発明の化合物がGLP-1受容体の熱安定性を高める能力は、本明細書に説明されるものなどの熱安定性アッセイによって評価されてもよい。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形a、an、およびtheには、文脈に関する別段の明らかな記載がない限り、複数の指示対象が含まれる。本明細書で使用する場合、処置の対象などにおける個体は、哺乳類および非哺乳類の両方を意味する。哺乳類には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ならびにヤギが含まれる。非哺乳類には例えば、魚類および鳥類が含まれる。受容体は、当該技術分野で周知のように、存命の生体において、ある構造クラスのリガンドまたは単一のネイティブリガンドを特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、該受容体の結合によって、該受容体は、結合しているシグナルを、結合事象が生じた細胞にシグナル伝達するなどの別のタイプの生物作用へと伝達し、そのことによって、該細胞は、いくつかの様式でその機能を変化させる。伝達の一例は、生細胞の細胞質におけるGタンパク質の活性の変化を生じる、リガンドの受容体結合である。受容体に結合して該受容体をシグナル伝達のために活性化するすべての分子は、天然であろうとなかろうと、アゴニストまたは活性化因子と呼ばれる。受容体に結合するがシグナル伝達を生じさせず、アゴニストの結合およびその結果のシグナル伝達を遮断し得るすべての分子は、天然であろうとなかろうと、アンタゴニストと呼ばれる。GLP-1化合物またはGLP-1アゴニストまたはGLP-1活性化因子またはGLP-1阻害薬またはGLP-1アンタゴニストは、該用語を本明細書で使用する場合、いくつかの方法でGLP-1受容体と相互作用する化合物を指す。該化合物は、アゴニストもしくは活性化因子であり得、または該化合物は、アンタゴニストまたは阻害薬であり得る。本発明のGLP-1化合物は、GLP-1受容体ファミリーの作用について選択的であり得る。実質的には、該用語を本明細書で使用する場合、完全にまたはほぼ完全にを意味し、例えば、ある成分が実質的にない組成物は、該成分を全く有さないか、または該組成物のいずれかの関連する機能的特性が微量の存在によって影響されないように該微量を含有するか、または化合物が実質的に純粋である組成物は、無視できる微量の不純物しか存在しないものである。実質的に鏡像異性的に純粋なとは、他の鏡像体に関して少なくとも90、95、98、99、99.5、または99.9の1つの鏡像体の鏡像異性的に濃縮されたレベルを意味する。本明細書の意味内での処置することまたは処置は、障害もしくは疾患と関連した症状の軽減、または該症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または該疾患もしくは障害の防止もしくは予防を指す。有効量という表現は、GLP-1によって介在される障害もしくは異常状態に罹患している患者へ療法を提供する上での本発明の化合物の使用を説明するために使用する場合、個体の組織におけるGLP-1受容体にアゴニストとしてもしくはアンタゴニストとして結合するのに有効である本発明の化合物の量を指し、この中で、該GLP-1は該障害に関係しており、この中で、該結合は、患者に及ぼす有益な治療効果を生じるのに十分な程度まで生じる。同様に、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有効量または治療有効量は、該障害もしくは状態と関連した症状を全部もしくは一部軽減する、あるいは該症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延させる、あるいは該障害もしくは状態を防止しまたは該障害もしくは状態のための予防を提供する、化合物の量を指す。特に、治療有効量は、GLP-1活性のアゴニストとして作用することによって所望の治療結果を達成するのに必要な用量および時間で有効な量を指す。治療的有効量は、本発明の化合物のいずれかの毒性効果もしくは有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。例えば、GLP-1受容体の活性化によって介在される異常状態を処置する文脈において、本発明のGLP-1受容体アゴニストの治療有効量は、異常状態を制御するために、異常状態の進行を緩和するために、または該異常状態の症状を軽減するために十分な量である。そのように処置され得る異常状態の例としては、2型糖尿病が挙げられるが、これに限定されない。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造のキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態はすべて意図される。本発明において使用される化合物には、描写から明らかなように任意のまたはすべての非対称性原子において、任意の程度の濃縮または分割された光学異性体が含まれ得る。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方は、個々の光学異性体と同様に、それらの鏡像体のまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含有しないよう合成され得、これらは、本発明のある実施態様の範囲内のすべてである。キラル中心の存在から結果として生じる異性体は、鏡像体と呼ばれる重ねることのできない一対の非異性体を含む。純粋な化合物の単一の鏡像体は、光学活性があり、すなわち、該鏡像体は、平面偏光の平面を回転させることができる。単一の鏡像体は、カーンインゴルドプレローグの系に従って指定される。一旦、該4つの基の優先順位が決定されると、該分子は、最下位順位基が見る側から遠くへ向くよう方向付けられる。次に、他の基の降べきの順が時計回りに進行する場合、該分子はRと指定され、他の基の降べきの順が反時計回りに進行する場合、該分子はSと指定される。スキーム14における例では、カーンインゴルドプレローグの順位決定は、A>B>C>Dである。最下位順位原子であるDは、見る側から遠くへ方向付けられる。単離された光学異性体は、同じ式の対応する光学異性体複数可から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約80重量、より好ましくは少なくとも90重量純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも98重量純粋であり、最も好ましくは少なくとも約99重量純粋である。純粋な鏡像体は特定の方向に平面偏光を回転させるので、鏡像体は時に光学異性体と呼ばれる。光が時計回りに回転すると、鏡像体は右旋性についてまたはdと標識され、その対応物は、光を反時計回りに回転させ、左旋性について-またはlと標識される。用語ラセミ化合物およびラセミ混合物は、頻繁に互換的に使用される。ラセミ化合物は、2つの鏡像体の等量混合物である。ラセミ化合物は、光学活性がないすなわち、ラセミ化合物の構成体である鏡像体が互いに消し合うので、いずれの方向にも平面偏光を回転させないので、±と標識される。回転異性下記に説明されるようなアミド結合の周りでの制限された回転の化学特性すなわち、いくつかの二重結合特徴をC-N結合に与える共鳴により、回転異性体の個別の種を観察し、いくつかの状況下で、該種例を下記に示す。を単離することができることは理解されている。アミド窒素に関する立体バルクまたは置換基を含むある構造要素が、化合物が単一の安定した回転異性体として単離され得かつ無限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得ることはさらに理解される。それゆえ、本発明には、がんまたは他の増殖性疾患状態の処置において生物活性のある本発明の化合物のいずれかの考えられ得る安定した回転異性体が含まれる。位置異性本発明の好ましい化合物は、化合物クラスによって決定される構造活性関連性と関連した、芳香環における置換基の特定の空間配置を有する。このような置換配置はしばしば、番号付けシステムによって示されるが、番号付けシステムはしばしば、異なる環系間で一致しない。6員芳香系において、空間配置は、下記に示されるように、共通の命名法である、1,4-置換についてのパラ、1,3-置換についてのメタ、および1,2-置換についてのオルトによって明記される。請求項内に包含されるすべての構造は、化学的に実現可能であり、これが意味するところは、該請求項によって列挙されるよう予定された任意の置換基のいずれかの組み合わせまたは組み合わせ構成要素によって示される構造が、構造化学の法則によっておよび実験によって決定され得るような少なくともいくつかの安定性を有して存在することが物理的に可能であるということである。化学的に実現可能ではない構造は、請求される化合物セットの内にはない。一般に、置換されたとは、本明細書で定義されるような有機基において含有される水素原子に対する1つ以上の結合が、ハロゲンすなわち、F、Cl、Br、およびI;ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソカルボニル基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基等の基の中の酸素原子;チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホンアミド基等の基の中の硫黄原子;アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、N-酸化物、ヒドラジド、アジ化物、およびエナミン等の基の中の窒素原子;ならびに他の種々の基の中の他のヘテロ原子などの非水素原子に対する1つ以上の結合によって置き換えられた、該有機基を指す。置換された炭素または他の原子に結合し得る置換基の非限定例として、F、Cl、Br、I、OR’、OCONR’2、CN、CF3、OCF3、R’、O、S、CO、SO、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、NR’2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2NR’2、SO3R’、COR’、COCOR’、COCH2COR’、CSR’、COOR’、OCOR’、CONR’2、OCONR’2、CSNR’2、CH20-2NHCOR’、CH20-2NR’NR’2、NR’NR’COR’、NR’NR’COOR’、NR’NR’CONR’2、NR’SO2R’、NR’SO2NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、NR’CSR’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NCOR’COR’、NOR’R’、C=NHNR’2、CONOR’R’、またはC=NOR’R’R’は、水素または炭素系部分であり得、炭素系部分は、それ自体さらに置換され得る。が挙げられる。置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基、ならびに置換された他の基には、水素原子に対する1つ以上の結合が、炭素原子に対する、またはカルボニル基オキソ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基の中の酸素、ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルの中の窒素などのヘテロ原子に対する、二重結合または三重結合を含む1つ以上の結合によって置き換えられた基も含まれる。置換された環基には、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基が含まれる。置換された環基は、任意の利用可能な環位における1つ以上の置換基によって置換され得る。いくつかの実施態様において、置換された1つの環基の上の2つの置換基は、該置換基の結合する該環とともに1つの環を形成してもよく、それにより該2つの環が互いに縮合する。例えば、ベンゾジオキソリルは、フェニル基上のともに2つの置換基によって形成された縮合環系である。このような置換された環基には、水素原子に対する単結合が炭素原子に対する単結合と置き換えられた環および縮合環系も含まれる。それゆえ、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基は、本明細書に定義されるようなアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアルキニル基で置換され得、これらの基はそれ自体さらに置換され得る。式I-RまたはI-Sの連結基例えば、A、L1、およびL2は、式、例えば、例えば、左から右へと読まれる-NR1-CO-によって表され得る部分構造である。したがって、-NR1-CO-リンカーの窒素原子は、式I-RまたはI-Sの構造の近位端に結合し、-NR1-CO-リンカーのカルボニル炭素原子は、式I-RまたはI-Sの構造の遠位端に結合する。具体的な一例において、Aが-NR1-CO-である場合、式I-RまたはI-Sの化合物の実施態様は、以下の末端を有する。用語ヘテロ原子は、本明細書で使用する場合、炭素との共有結合を形成し得る非炭素かつ非水素の原子であり、他の点では限定されない。典型的なヘテロ原子は、N、O、およびSである。硫黄Sに言及する場合、該硫黄が中で見いだされる酸化状態が指定されない限り、該硫黄はしたがって、スルホキシドR-SO-R’およびスルホンR-SO2-R’を含む該酸化状態のいずれかにあり得、したがって、用語スルホンは、硫黄のスルホン形態のみを包含し、用語スルフィドは、硫黄のスルフィドR-S-R’形態のみを包含する。O、NH、NR’、およびSからなる群から選択されたヘテロ原子または[変数]がO、S...であるなどの句が使用される場合、該句は、スルフィド、スルホキシド、およびスルホンの硫黄の酸化状態をすべて包含するよう理解される。アルキル基には、1~約20の炭素原子、および典型的には1~12の炭素C1-C12アルキル、またはいくつかの実施態様においては、1~8の炭素原子C1-C8アルキル、またはいくつかの実施態様においては、1~4の炭素原子C1-C4アルキルを有する直鎖状および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖状アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、およびn-オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分枝状アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソ-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および2,2-ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアルキル基には必要に応じて、1つ以上のさらなる置換基が含まれてもよい。代表的な置換アルキル基は、上記に列挙された基、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基のうちのいずれかと1回以上置換され得る。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る環構造を形成するアルキル基であり、この中で、該環は、完全に飽和である、部分的に不飽和である、または完全に不飽和であるのいずれかであり、この中で、不飽和である場合、該環におけるπ電子の共役は芳香族性を生じない。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様においては、シクロアルキル基は、3~8環員を有し、一方、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、3~5、3~6、または3~7で変動する。シクロアルキル基にはさらに、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などだがこれらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどだがこれに限定されない縮合環、ならびにそれらに類するものが挙げられる。シクロアルキル基には、先に定義されたような直鎖状または分枝状アルキル基で置換された環も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基だがこれらに限定されない、先に列挙された基のうちのいずれかと一置換または1回以上置換され得る。用語炭素環式および炭素環は、環原子が炭素である環構造を示す。いくつかの実施態様においては、炭素環は、3~8環員を有し、一方、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、4、5、6、または7である。そうではないと具体的に示されない限り、炭素環式環は、N個もの置換基で置換され得、この中で、Nは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基を有する炭素環式環の大きさである。シクロアルキルアルキルとも示されるシクロアルキルアルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルキル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。アルケニル基には、先に定義されるような直鎖状および分枝状および環状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも1つの二重結合は、2つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルケニル基は、2~約20の炭素原子、および典型的には2~12の炭素、または、いくつかの実施態様においては、2~8の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、-CH=CHCH3、-CH=CCH32、-CCH3=CH2、-CCH3=CHCH3、-CCH2CH3=CH2、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語シクロアルケニルは単独でまたは組み合わせで、環状アルケニル基を示し、この中で少なくとも1つの二重結合が環構造の中に存在する。シクロアルケニル基には、2つの隣接する炭素原子の間に少なくとも1つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。したがって、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、およびシクロヘキサジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルケニルアルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルケニル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。アルキニル基には、直鎖状および分枝状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも1つの三重結合が、2つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルキニル基は、2~約20の炭素原子を、および典型的には2~12の炭素を、またはいくつかの実施態様においては2~8の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、および-CH2C≡CCH2CH3が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、アリール基は、該基の環部分に6~14の炭素を含有する。句アリール基には、縮合芳香族-脂環系例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、およびこれらに類するものなど、縮合環を含有する基が含まれ、環原子のうちの1つに結合した、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基、を有する置換アリール基も含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換され得または2回以上置換され得、2置換、3置換、4置換、5置換、または6置換のフェニル基またはナフチル基などだがこれらに限定されず、先に列挙されたものを含むがこれらに限定されない基で置換され得る。アラルキル基は、アルキル基の水素原子が、先に定義されたようなアリール基と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。代表的なアラルキル基の例には、ベンジル基およびフェニレチル基、および4-エチル-インダニルなどの縮合シクロアルキルアリールアルキル基が含まれる。アリール部分またはアルキル部分またはその両方は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基と必要に応じて置換される。アラルケニル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルケニル基である。ヘテロシクリル基には、3環員以上を含有する芳香族および非芳香環化合物が含まれ、該環員のうちの1つ以上は、N、O、S、またはPなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基には、3~20環員が含まれ、一方、他のこのような基は、3~15環員を有する。少なくとも1つの環はヘテロ原子を含有するが、多環系におけるいずれの環もヘテロ原子を含有することを必要としない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系メチレンジオキシフェニル環系は両方とも、本明細書の意味内のヘテロシクリル基である。C2-ヘテロシクリルと呼ばれるヘテロシクリル基は、2つの炭素原子および3つのヘテロ原子を有する5-環、2つの炭素原子および4つのヘテロ原子を有する6-環、などであり得る。同様に、C4-ヘテロシクリルは、1つのヘテロ原子を有する5-環、2つのヘテロ原子を有する6-環、などであり得る。炭素原子の数ヘテロ原子の数は合計すると、環原子の総数に等しい。句ヘテロシクリル基には、縮合芳香族基および非芳香族基を有するものを含む縮合環種が含まれる。該句には、キヌクリジルなどだがこれらに限定されないヘテロ原子を含有する多環式環系も含まれ、該環員のうちの1つに結合したアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書に定義されるようなヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基または、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和の環状基であり得る。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ-2H-ピラニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換され得る。代表的な置換ヘテロシクリル基は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、およびアルコキシ基を含むがこれらに限定されない、先に列挙されたものなどの置換基と一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはより多く置換された、少なくとも1つのヘテロ原子を含有する環を含むがこれに限定されず、一置換または2回以上置換され得る。ヘテロアリール基は、5環員以上を含有する芳香環化合物であり、該環員のうち、1つ以上は、N、O、およびSなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。C2-ヘテロアリールと呼ばれるヘテロアリール基は、2つの炭素原子および3つのヘテロ原子を有する5-環、2つの炭素原子および4つのヘテロ原子を有する6-環、などであり得る。同様に、C4-ヘテロアリールは、1つのヘテロ原子を有する5-環、2つのヘテロ原子を有する6-環、などであり得る。炭素原子の数ヘテロ原子の数は合計すると、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基には、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、チアゾリル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。用語ヘテロアリールおよびヘテロアリール基には、などの縮合環化合物が含まれ、この中で、少なくとも1つの環はしかし、必ずしもすべての環ではない。、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および2,3-ジヒドロインドリルを含む芳香族である。該用語には、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない環員のうちの1つに結合した他の基を有するヘテロアリール基も含まれる。代表的な置換へテロアリール基は、先に列挙されたものなどの基と1回以上置換され得る。アリール基およびヘテロアリール基の追加的な例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル1-ナフチル、2-ナフチル、N-ヒドロキシテトラゾリル、N-ヒドロキシトリアゾリル、N-ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル、チオフェニル2-チエニル、3-チエニル、フリル2-フリル、3-フリル、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル2-ピロリル、ピラゾリル3-ピラゾリル、イミダゾリル1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、トリアゾリル1,2,3-トリアゾ-ル-1-イル、1,2,3-トリアゾ-ル-2-イル、1,2,3-トリアゾ-ル-4-イル、1,2,4-トリアゾ-ル-3-イル、オキサゾリル2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、チアゾリル2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、ピリジル2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジニル2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-α]ピリジニル、キノリル2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル、イソキノリル1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル、ベンゾ[b]フラニル2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル、イソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル2-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、3-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、4-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、5-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、6-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、7-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル2-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル、3-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル、4-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル、5-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル、6-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル、7-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル、インドリル1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル、インダゾール1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、8-ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル1-ベンゾオキサゾリル、2-ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、カルバゾリル1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル、5H-ジベンザ[b,f]アゼピン5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-5-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンザ[b,f]アゼピン10,11-ジヒドロ-5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンザ[b,f]アゼピン-5-イル、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロシクリル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-2-イルメチルα-ピコリル、ピリジン-3-イルメチルβ-ピコリル、ピリジン-4-イルメチルγ-ピコリル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、およびインドール-2-イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分、またはその両方において置換され得る。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、またはその両方において置換され得る。環系は、該用語が本明細書で使用される場合、完全に飽和の、部分的に飽和の、完全に不飽和の、または芳香族であり得、非環基とまたは他の環系と、またはその両方で置換され得る1、2、3、またはそれより多くの環を含む部分を意味し、環系に二環以上が含まれる場合、該環は、縮合され得、架橋され得、またはスピロ環式であり得る。スピロ環式は、当該技術分野において周知であるように、2つの環が単一の四面体炭素原子において縮合した構造のクラスを意味する。単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環は、該用語が本明細書で使用される場合、4n2π電子を保有する不飽和環またはその部分的に還元した水素化した形態を含む環系を指す。芳香環または部分的芳香環には、それ自体芳香族でも部分的芳香族でもない追加的な縮合環、架橋環、またはスピロ環が含まれ得る。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、本明細書の意味内の単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環である。また、例えば、ベンゾ-[2.2.2]-ビシクロオクタンも、本明細書の意味内の単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環であり、架橋した二環系に縮合したフェニル環を含有する。完全に飽和の環は、そこに二重結合を有さず、本明細書の意味内のヘテロ原子の存在に応じて、炭素環式または複素環式である。2つのR基が、環を形成するよう互いに連結するといわれる場合、該R基が結合する該炭素原子または非炭素原子例えば、窒素原子とともに、該R基がさらに環系を形成してもよいことが意図される。一般に、該R基は、3~7員環または5~7員環を形成するよう互いに結合する。非限定的な具体例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルである。用語アルコキシは、先に定義されたような、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を指す。直鎖状アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。分枝状アルコキシの例としては、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。環状アルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。用語アリールオキシおよびアリールアルコキシはそれぞれ、酸素原子に結合したアリール基、および該アルキル部分における酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アシル基は、該用語が本明細書で使用される場合、カルボニル炭素原子を介して結合する、カルボニル部分を含有する基を指す。カルボニル炭素原子は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはこれらに類するもの、の一部であり得る別の炭素原子にも結合する。カルボニル炭素原子が水素に結合する特殊な場合において、該基はホルミル基であり、用語が本明細書で定義される場合のアシル基である。アシル基には、カルボニル基に結合する0から約12~20のさらなる炭素原子も含まれ得る。アシル基には、本明細書の意味内での二重結合または三重結合が含まれ得る。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基には、本明細書の意味内でのヘテロ原子も含まれ得る。ニコチノイル基ピリジル-3-カルボニル基は、本明細書の意味内でのアシル基の一例である。他の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ピリジルアセチル基、シンナモイル基、およびアクリロイル基、ならびにこれらに類するものが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合する炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、該基は、ハロアシル基と名付けられる。一例は、トリフルオロアセチル基である。用語アミンには、例えば式N基3式中、各基は独立して、Hまたは、アルキル、アリール、およびこれらに類するものなどの非Hであり得る。を有する第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンが含まれる。アミンには、R-NH2、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン;R2NH式中、各Rは独立して選択され、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、およびこれらに類するものなどである。;およびR3N式中、各Rは独立して選択され、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミン、およびこれらに類するものが含まれるが、これに限定されない。用語アミンには、本明細書で使用されるようなアンモニウムイオンも含まれる。アミノ基は、-NH2、-NHR、-NR2、-NR3の形態式中、各Rは独立して選択される。、および各々のプロトン化した形態、の置換基である。したがって、アミノ基で置換された任意の化合物は、アミンとみなされ得る。アンモニウムイオンには、非置換アンモニウムイオンNH4が含まれるが、別段に指定されない限り、プロトン化したまたは第四級化した任意の形態のアミンも含まれる。したがって、トリメチルアンモニウムヒドロクロリドおよびテトラメチルアンモニウムクロリドは両方とも、本明細書の意味内でのアンモニウムイオンであり、アミンである。用語アミドamideまたはアミドamidoには、C-アミド基およびN-アミド基が、すなわちそれぞれ、-CONR2基および-NRCOR基が含まれる。したがって、アミド基には、カルバモイル基-CONH2およびホルムアミド基-NHCOHが含まれるが、これらに限定されない。カルボキサミド基は、式CONR2式中、RはH、アルキル、アリール等であり得る。の基である。用語カルボニルは、-CO-基を指す。ハロ、ハロゲン、およびハロゲン化物には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。用語ペルハロアルキルは、すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。ペルハロアルキル基には、-CF3および-CCF33が含まれるが、これらに限定されない。用語ハロアルキルは、いくつかだがすべてではない水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキル基には、-CHF2および-CH2Fが含まれるが、これらに限定されない。用語を含むcomprising、を含むincluding、を有するhaving、から構成されるcomposedofは、本明細書で使用される場合、開放形式の用語であり、追加的な要素または構成要素の存在を排除しない。請求項要素において、形態を含むcomprising、を含むincluding、を有するhaving、またはから構成されるcomposedofの使用は、どのような要素が含まれcomprised、有され、含まれincluded、または構成しようと、該語を含有する節の対象によって包含される唯一の要素である必要は必ずしもないことを意味する。当該技術分野で周知の塩には、対イオンとの組み合わせでイオン形態にあるカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、およびこれらに類するものなどの陽イオンと、テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む、NH4または種々のアミンの陽イオンなどのアンモニウム塩と、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンおよびこれらに類するものと塩を形成し得る。薬学的に許容可能なまたは薬理学的に許容可能な塩は、ヒトの消費のために認可され、一般的には非毒性のイオンから形成された、塩化物塩またはナトリウム塩などの塩である。双性イオンは、少なくとも2つのイオン化可能な基1つは陰イオンを形成し、もう1つは陽イオンを形成し、それらは互いに平衡をとるよう機能する。を有する分子において形成され得るような内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在し得る。双性イオンは、本明細書の意味内での塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。用語塩は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、薬学的に許容可能な塩であり得る。用語薬学的に許容可能な塩は、医薬用途における有用性を与える範囲内の毒性の特性を保有する塩を指す。薬学的に許容可能でない塩は、それにもかかわらず、本発明の実施において、例えば、本発明の化合物の合成、精製、または製剤化の過程における有用性などの有用性を有する高い結晶化度などの特性を保有し得る。好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール基含有脂肪族araliphatic、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてもよく、該有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容可能でない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩など、を含む金属塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩基付加塩には、塩基性アミン、例えば、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン、およびプロカインなどから生成される有機塩も含まれる。薬学的に許容可能でない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能でない塩は、薬剤として一般的には有用ではないが、該塩は、例えば式Iの化合物の合成における、例えば再結晶による該塩の精製における中間体として有用であり得る。これらの塩はすべて、例えば適切な酸または塩基を式Iによる化合物と反応させることによって、式Iによる対応する化合物から従来手段によって調製され得る。用語薬学的に許容可能な塩は、非毒性の無機または有機の酸付加塩および/または塩基付加塩を指し、例えば、引用により本明細書に組み込まれるLitら,SaltSelectionforBasicDrugs1986,IntJ.Pharm.,33,201-217を参照されたい。水和物は、水分子とともに組成物中に存在する化合物である。該組成物は、一水和物もしくは二水和物など、化学量論量で水を含み得、または無作為な量で水を含み得る。該用語が本明細書で使用される場合、水和物は固体形態を指しており、すなわち、水溶液中の化合物は、水和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の水和物ではない。溶媒和物は、同様の組成物であるが、例外は、水以外の溶媒が水と置き換わることである。例えば、メタノールまたはエタノールはアルコラートを形成し、該アルコラートもまた化学量論的または非化学量論的であり得る。該用語が本明細書で使用される場合、溶媒和物は固体形態を指し、すなわち、溶媒中溶液中の化合物は、溶媒和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の溶媒和物ではない。当該技術分野で周知のプロドラッグは、患者へ投与され得る物質であり、ここで、該物質は、酵素など、患者の体内の生化学物質の作用によってインビボで、活性のある薬学的成分に変換される。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他の哺乳類の血流において認められるような内在性エステラーゼによって加水分解され得るカルボン酸基のエステルが挙げられる。加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の任意の個々の要素または要素のサブグループの点からも説明されていることを認識する。例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されている場合、Xが臭素であることについての請求項ならびにXが臭素および塩素であることについての請求項は、完全に説明されている。その上、本発明の特色または態様が、マーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の個々の要素の、または要素のサブグループの、任意の組み合わせの点からも説明されていることを認識する。したがって、例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されており、Yが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されるものとして説明されている場合、Xが臭素であり、Yがメチルであることについての請求項は、完全に説明されている。組成物および組み合わせ処置本発明のGLP-1化合物、その薬学的に許容可能な塩または加水分解可能なエステルは、哺乳類種における、より好ましくはヒトにおける本明細書で特に言及された生物学的状態または障害を処置するのに有用な薬学的組成物を提供するために、薬学的に許容可能な担体と組み合わされてもよい。これらの薬学的組成物において使用される特定の担体は、所望される投与のタイプ例えば、静脈内、経口、局所的、坐剤、または非経口的に応じて変更してもよい。経口液体剤形例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤にある組成物を調製する上で、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料、およびこれらに類するものなどの典型的な薬学的媒体が使用され得る。同様に、経口固体剤形例えば、散剤、錠剤、およびカプセル剤を調製する場合、デンプン、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、およびこれらに類するものなどの担体が使用され得る。本発明の実施態様の別の態様は、本発明の化合物の組成物を単独でまたは別のGLP-1アゴニストもしくは別のタイプの治療薬との、もしくはその両方との組み合わせ物で提供する。例えば、ある実施態様において、該組み合わせ物には、2型糖尿病の処置のためのByetta登録商標として市販されているエクセナチドなどのペプチド性GLP-1アゴニスト、またはJanuvia登録商標もしくは経口血糖降下薬として市販されているシタグリプチンまたはシタグリプチンリン酸塩などのDPP-4ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬が含まれる。本明細書で示される場合、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容可能な塩を含む塩、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、引用により本明細書に組み込まれるRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版,1995において説明されているような従来技術によって調製され得る。該組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、または局所外用薬topicalapplicationで世に出ることができる。典型的な組成物には、本発明の化合物および、担体もしくは希釈剤であり得る薬学的に許容可能な賦形剤が含まれる。例えば、活性な化合物は通常、担体と混合され、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態にあり得る担体内に封入される。活性な化合物が担体と混合される場合、または該担体が希釈剤として機能する場合、該活性な化合物は、該活性な化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性な化合物は、例えばサシェに含有される顆粒状固体担体に吸収され得る。好適な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンである。同様に、該担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど、当該技術分野で公知の任意の徐放性物質が、単独でまたは蝋と組み合わされて含まれ得る。前記製剤は、活性な化合物と有害に反応しない補助剤と混合され得る。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファーおよび/または着色物質、保存料、甘味料、または香味料が含まれ得る。組成物は、所望であれば無菌化され得る。投与経路は、経口、鼻、肺内、頬側、真皮下、真皮内、経真皮、または非経口、例えば直腸の、デポー、皮下の、静脈内の、尿道内の、筋肉内の、鼻内の、眼科用の液剤または軟膏など、適切なまたは所望の作用部位へ本発明の活性な化合物を効果的に輸送する任意の経路であり得、経口経路が好ましい。非経口投与のために、前記担体は典型的には滅菌水を含むが、溶解性を支援しまたは保存料として機能する他の成分も含まれ得る。さらに、注射可能な懸濁剤も調製され得、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤、およびこれらに類するものが使用され得る。局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなど、無刺激性で加湿性の基剤を使用して製剤化され得る。固体担体が経口投与に使用される場合、調製物は、粉状もしくはペレット状で硬質ゼラチンカプセルの中に錠剤化、配置され得、または該調製物は、トローチ剤もしくは舐剤の形態にあり得る。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体の懸濁系もしくは溶液などの滅菌注射液の形態にあり得る。注射可能な剤形には一般的に、好適な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁化剤とを使用して調製され得る水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤が含まれる。注射可能な形態は、液相に、または溶媒もしくは希釈剤とともに調製される懸濁剤の形態にあり得る。許容可能な溶媒またはビヒクルには、滅菌された水、リンゲル液、または等張性水性塩類溶液が含まれる。あるいは、滅菌油が溶媒または懸濁化剤として使用され得る。好ましくは、該油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油もしくは合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリドを含む。注射のために、前記製剤はまた、先に説明されたような適切な溶液を用いる再構成に好適な粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥した、回転乾燥した、またはスプレー乾燥した粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射のために、前記製剤は必要に応じて、安定化剤、pH調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤、およびこれらの組み合わせを含有し得る。該化合物は、ボーラス注射または連続注入などによる注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための単位剤形は、アンプルの中にまたは複数回用量容器の中にあり得る。本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を使用することによる患者への投与の後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延放出を提供するよう設計され得る。したがって、該製剤はまた、放出制御または緩徐な放出のために製剤化され得る。本発明によって企図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他のいくつかの被包された形態を含み得、あるいは、長期の保存および/または送達効果を提供するために、長期放出形態extendedreleaseformで投与され得る。それゆえ、前記製剤は、ペレットまたは注射筒へと圧縮され得、デポー注射液として筋肉内にまたは皮下に埋め込まれ得る。このような埋め込み物は、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えばポリラクチド-ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が挙げられる。鼻への投与のために、前記調製物は、エアゾール投与のために、液体担体、好ましくは水性担体中に溶解または懸濁された本発明の化合物を含有し得る。該担体は、可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、レシチンホスファチジルコリンもしくはシクロデキストリンなどの吸収増強剤、またはパラベンなどの保存料、などの添加剤を含有し得る。非経口的投与のために、ポリヒドロキシル化ひまし油に溶解させた活性な化合物を用いた、注射可能な液剤または懸濁剤、好ましくは、水溶液は特に好適である。剤形は、毎日または、1日2回もしくは3回など、1日2回以上投与され得る。あるいは、剤形は、勧める価値のあることが処方医によって認められている場合、隔日または毎週など、毎日よりも低頻度で投与され得る。本発明の実施態様は、有効な薬理学的物質となる前に、代謝性のまたは他の生理学的なプロセスによって投与の際に化学転換を受ける本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝性のまたは他の生物学的なプロセスによる転換には、該プロドラッグの活性な薬理学的物質への酵素的な例えば、特異的な酵素で触媒されたおよび非酵素的な例えば、一般的なもしくは特定の酸もしくは塩基で誘導された化学変換が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、該プロドラッグは、インビボで本発明の化合物へと容易に転換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、DesignofProdrugs,H.Bundgaard編,Elsevier,1985に説明されている。別の実施態様において、本発明の化合物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに製剤化することを含む、本明細書に説明される化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施態様において、該薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかの該実施態様において、該方法はさらに、該組成物を錠剤またはカプセル剤へと製剤化する工程を含み得る。他の実施態様において、該薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかの該実施態様において、該方法はさらに、凍結乾燥した調製物を形成するために該組成物を凍結乾燥させる工程を含む。本発明の化合物は、i1つ以上の他のGLP-1調節薬および/あるいはii同じ剤形で経口的に、別個の経口剤形で例えば、逐次的にもしくは非逐次的に、または一緒にもしくは別個に例えば、逐次的にもしくは非逐次的に注射によって、投与され得る1つ以上の他の種類の治療薬との組み合わせで、治療的に使用され得る。組み合わせ治療薬の例としては、ジペプチジルペプチダーゼ-4DPP-4阻害薬クラスの経口血糖降下薬抗糖尿病薬であるシタグリプチンMK-0431,Januviaおよびインクレチン模倣薬であるエクセナチドByettaが挙げられる。本発明の組み合わせには、単一の製剤におけるaおよびb由来の化合物と、別個の製剤としてのaおよびb由来の化合物との混合物が含まれる。本発明のいくつかの組み合わせは、キットにおける別個の製剤として包装され得る。いくつかの実施態様において、b由来の2つ以上の化合物は、一緒に製剤化され、一方、本発明の化合物は、別個に製剤化される。使用されるべき他の薬剤についての用量および製剤化は、適用可能である場合、引用により本明細書に組み込まれるPhysicians’DeskReferenceの最新版に詳説されるとおりである。処置方法ある実施態様において、本発明は、アゴニスト様式でGLP-1受容体に対して高い親和性および特異性で結合する化合物を包含する。ある実施態様において、本発明は、GLP-1受容体を本発明の化合物で活性化または刺激するためのすなわち、アゴニスト効果を有するための、アゴニストとして作用するための方法を提供する。該方法は、該受容体の活性化をもたらすために、該受容体を好適な濃度の本発明の化合物と接触させることを包含する。該接触は、例えば、規制当局の認可のための提出と関連した実験を受けている本発明の化合物のGLP-1受容体活性化活性を決定するためのアッセイを実施する上で、インビトロで起こり得る。ある実施態様において、GLP-1受容体を活性化するための方法は、インビボで、すなわちヒト患者または試験動物などの哺乳類の生体内で実施され得る。本発明の化合物は、先に説明されたような経路のうちの1つを介して、例えば経口的に、生体へと供給され得、または身体組織内に局所的に提供され得る。本発明の化合物の存在下で、該受容体の活性化が起こり、その効果は研究され得る。本発明の実施態様は、GLP-1受容体の活性化が医学的に必要である患者における異常状態の処置方法を提供し、この中で、該患者は、本発明の化合物を、該患者に有益な効果を生じる用量、頻度、および継続時間で投与される。本発明の化合物は、任意の好適な手段によって投与され得、その例は先に説明されている。ある実施態様の調製化合物を調製するための一般的な合成方法本発明の分子レベルの実施態様は、当業者に公知の標準的な合成技術を使用して合成され得る。本発明の化合物は、スキーム1~8に示される一般的な合成手順を使用して合成され得る。試薬:itBuOAc、TfOH。tert-ブチル保護された酸のR-鏡像体を含有する中間体は、スキーム1に概略されるのと同じ様式で、工程iにおける酸のR-鏡像体を使用して調製された。ラセミ中間体は、スキーム1に概略されるのと同じ様式で、工程iにおけるラセミ体の酸を使用して調製された。試薬:iPG-Cl式中、PGは、保護基、例えば、Cbzである。:Cbz-Cl、NaOH、DCM、iiR5-Ph-COCl、TEA、DCM、iii脱保護、例えば、Cbz脱保護:Pd/C、H2、EtOH、ivaR1がHである場合、R3p-Ph-COCl、TEA、DCMまたはR3p-Ph-COOH、EDC、HOBt、DMFまたはR3p-Ph-COOH、HATU、DMF、bR1がアルキルである場合、R3p-Ph-COCl、TEA、DCMまたはR3p-Ph-COOHまたはR3p-Ph-COOH、HATU、DMF、次いで、R1-IまたはR1-Br、KHMDS、18-クラウン-6、vTFA、DCM。前記酸のR-鏡像体を含有する化合物は、スキーム2に概略されるのと同じ様式で、工程iにおけるtert-ブチル保護された酸のR-鏡像体を使用して調製された。ラセミ化合物を、スキーム2において概略されるのと同じ様式で、工程iにおけるラセミ体のtert-ブチル保護された酸を使用して調製した。試薬:i塩化ニトロベンゾイル、TEA、DCMまたはニトロ安息香酸、HATU、DMF、iiR5-Ph-COCl、TEA、DCM、iiiR1がアルキルである場合:NaH、R1-IまたはR1-Br、DMF、ivPd/C、H2、THF、vR6COCl、TEA、DCMまたはR6COOH、EDC、HOBt、DMFまたはR6COOH、HATU、DMF、viTFA、DCM。前記酸のR-鏡像体を含有する化合物を、スキーム3において概略されるのと同じ様式で、工程iにおけるt-ブチル保護された酸のR-鏡像体を使用して調製した。ラセミ化合物は、スキーム3において概略されるのと同じ様式で、工程iにおけるラセミ体のtert-ブチル保護された酸を使用して調製された。試薬:iR6COCl、DCM、TEA、iiKOH、MeOH、H2O、60°C、室温、次いでHCl、iiiEDC、HOBt、DIEA、DMF、ivR5-Ph-COCl、TEA、DCMまたはR5-Ph-COOH、DCC、DMAP、DCM、vTFA、DCM。前記酸のR-鏡像体を含有する化合物を、スキーム4において概略されるのと同じ様式で、工程iiiのtert-ブチル保護された酸のR-鏡像体を使用して調製した。ラセミ化合物は、スキーム4において概略されるのと同じ様式で、工程iiiにおけるラセミ体のtert-ブチル保護された酸を使用して調製された。試薬:iaR2がNH-CRaRbm-COOHである場合:NH2-CRaRbm-COOtBu、HATU、DMF次いでTFA、DCM、bR2がNH-SO2-R8である場合:R8SO2NH2、DCC、DMAP、DCM、cR2がNH-テトラゾリルである場合:塩化オキサリル次いでNH2-テトラゾリル、TEA、MeCN。前記アミドのR-鏡像体を含有する化合物は、スキーム5において概略されるのと同じ様式で、工程iにおける酸のR-鏡像体を使用して調製された。ラセミ化合物は、スキーム5において概略されるのと同じ様式で、工程iにおけるラセミ体の酸を使用して調製された。試薬:iHATU、TEA、DMF、iiPd/C、H2、THF、iiiR5-Ph-BOH2、CuOAc2、ピリジン、4Å分子ふるい、DCM、iv脱保護、例えば、LiOH、THF/MeOH。前記酸のR-鏡像体を含有する化合物は、スキーム6において概略されるのと同じ様式で、工程iの保護された酸のR-鏡像体を使用して調製された。ラセミ化合物は、スキーム6において概略されるのと同じ様式で、工程iにおけるラセミ体の保護された酸を使用して調製された。試薬:iHATU、TEA、DMF、iiPd/C、H2、THF、iiiaR1がHである場合:R5-Ph-CHO、NaOAc3BH、DCM、bR1がアルキルである場合:R5-Ph-CHO、NaOAc3BH、DCM次いでR1-I、NaHCO3、DMF、iv脱保護、例えば、LiOH、THF/MeOH。前記酸のR-鏡像体を含有する化合物は、スキーム7において概略されるのと同じ様式で、工程iにおける保護された酸のR-鏡像体を使用して調製された。ラセミ化合物は、スキーム7において概略されるのと同じ様式で、工程iにおけるラセミ体の保護された酸を使用して調製された。試薬:iR5-Ph-BOH2、CuOAc2、ピリジン、4Åモルふるい、DCM、iiTFA、DCM。前記酸のS-鏡像体を含有する化合物は、スキーム8に従って調製された。前記酸のR-鏡像体を含有する化合物は、工程iにおける保護された酸のR-鏡像体を使用しないことを除き、スキーム8において概略されるのと同じ様式で調製された。ラセミ化合物は、スキーム8において概略されるのと同じ様式で、工程iにおけるラセミ体の保護された酸を使用して調製された。実施例本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。下記の実施例は、非限定的であり、本発明の種々の態様を代表しているに過ぎない。一般的な方法1HNMR400MHzおよび13CNMR100MHzを重水素化クロロホルムCDCl3またはジメチルスルホキシド-D6DMSOの溶液において得た。NMRスペクトルをMestrec5.3.0、MestReNova6.0.3-5604、またはMestreNovaLITE5.2.5-5780を使用して処理した。質量スペクトルLCMSを4つの系のうちの1つを使用して得た。第1の系:ThompsonODS-A、100A、5μ50×4.6mmカラムを装備したAgilent1100/6110HPLCシステムであり、0.1ギ酸含有水を移動相Aとして、および0.1ギ酸含有アセトニトリルを移動相Bとして使用。方法1:1mL/分の流速で20~100の移動相Bで2.5分間の後、100で2.5分間保持。方法2:1mL/分の流速で、5の移動相Bで1分間、5~95で9分間、次いで95で5分間。方法3:1mL/分の流速で20~100の移動相Bで2.5分間の後、100で4.5分間保持。第2の系:AgilentZorbaxExtendRRHT1.8μm4.6×30mmカラムを装備したAgilent1200LCMSであり、0.1ギ酸含有水を移動相Aとして、0.1ギ酸含有アセトニトリルを移動相Bとして使用。方法4:2.5mL/分の流速で5~95の移動相Bで3.0分間の後、4.5mL/分の流速で95で0.5分間保持。方法5:2.5mL/分の流速で5~95の移動相Bで14分間の後、4.5mL/分の流速で95で0.5分間保持。第3の系:AgilentZorbaxExtendRRHT1.8μm、4.6×30mmカラムを装備したWatersFractionlynxLCMSシステムであり、0.1ギ酸含有水を移動相Aとして、0.1ギ酸含有アセトニトリルを移動相Bとして使用。方法6:2.5mL/分の流速で5~95の移動相Bで3.0分間の後、4.5mL/分の流速で95で0.5分間保持。方法7:2.5mL/分の流速で5~95の移動相Bで14分間の後、4.5mL/分の流速で95で0.5分間保持。第4の系:AgilentZorbaxExtendRRHT1.8μm4.6×30mmを装備したAgilent1260LCMSであり、0.1ギ酸含有水を移動相Aとして、0.1ギ酸含有アセトニトリルを移動相Bとして使用。方法8:2.5mL/分の流速で5~95移動相Bで14分間の後、4.5mL/分の流速で95で0.5分間保持。該手順において使用されたピリジン、ジクロロメタンDCM、テトラヒドロフランTHF、およびトルエンは、AldrichSure-Seal瓶またはAcrosAcroSeal無水溶媒由来であり、窒素N2下で維持した。すべての反応物を磁気撹拌した。温度は外部反応温度である。RedisepTeledyneIsco、TelosKinesis、またはGraceResolvGraceDavisonDiscoverySciencesのいずれかのシリカゲルSiO2カラムを装備したCombiflashRfまたはCombiflashCompanionフラッシュ精製システムTeledyneIscoのいずれかを使用して、クロマトグラフィーを実施した。分取HPLC精製は、2つの系のうちの1つで行った。第1の系:WatersSunFirePrepC18OBD、5μm、19×150mmカラムを装備したVarianProStar/PrepStarシステムであり、0.05トリフルオロ酢酸含有水を移動相Aとして、0.05トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルを移動相Bとして使用。勾配は、10分間にわたって40~95移動相Bであり、95で5~10分間保持した後、18mL/分の流速で40に2分間戻す。VarianProstar画分回収機を使用して、254nmでのUV検出によって画分を回収し、SavantSpeedVacPlus真空ポンプまたはGenevacEZ-2を使用して蒸発させた。第2の系:AgilentPrep-C18、5μm、21.2×50mmカラムを装備したWatersFractionlynxシステムであり、0.1ギ酸含有水を移動相Aとして、0.1ギ酸含有アセトニトリルを移動相Bとして使用。勾配は、7.5分間にわたって45~95移動相Bであり、95で1分間保持した後、28mL/分の流速で1.5分間にわたって45に戻した。画分を254nmでのUV検出によって、または質量によって回収し、GenevacEZ-2を使用して蒸発させた。塩になり得るsalt-able中心を有する化合物は、トリフルオロ酢酸TFA塩またはギ酸の塩であると推定された。水素化反応を、特殊化したCatCartを装備したThalesNanotechnologyH-Cube反応器を使用して、または標準的な実験用技術を使用して実施した。以下の略語を使用する:酢酸エチルEA、トリエチルアミンTEA、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリドEDC、イソプロパノールIPA、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルアセトアミドDMA、二炭酸ジ-tert-ブチルBoc2O、1,2-ジメトキシエタンDME、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、酢酸AcOH、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、N-メチルモルホリンNMM、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、フッ化テトラブチルアンモニウムTBAF。実験的な手順一般的な手順1:t-ブチル保護された酸の調製細かく挽いたカルボン酸1当量を酢酸tert-ブチル0.033Mに添加した。この混合物を超音波処理して、懸濁物を与えた。トリフルオロメタンスルホン酸1.3当量を撹拌しながら添加し、この混合物を一晩撹拌した。粗反応物を2NNaOH、ブライン、氷、およびEAの混合物へと注ぎ、固体K2CO3でpH9へと塩基性にした。この混合物をセライトで濾過し、EAで抽出した。該有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルINT-1一般的な手順1を使用して調製:酢酸tert-ブチル192mL、1435mmolに、細かく挽いた2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸10.1g、47.8mmolを添加した。この混合物を10分間超音波処理して、懸濁物を与えた。トリフルオロメタンスルホン酸5.50mL、62.2mmolを撹拌しながら添加し、この混合物を一晩撹拌した。この粗反応物を、2NNaOH150mL、ブライン100mL、氷200mL、およびEA100mLの混合物に注ぎ、固体K2CO3でpH9へと塩基性にした。この混合物をセライトで濾過し、EA2×100mLで抽出した。この有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物残渣をクロマトグラフィーMeOH/DCMによって精製し、4.75g37の2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルINT-1を得た。LCMS-ESIm/zC14H21NO4についての計算値:267;実測値268[MH],tR=0.9分方法4。1HNMR400MHz,DMSOδ8.71s,1H,6.76-6.71d,J=1.9Hz,1H,6.70-6.61m,1H,6.60-6.53m,1H,3.75-3.68s,3H,3.32s,1H,2.68m,2H,1.75s,2H,1.33s,9H。一般的な手順2:Cbz保護されたアミンの調製適切な溶媒DCMまたはTHFのいずれか0.35~1.00Mにおける適切なアミン1当量および塩基TEAまたはNaHCO3のいずれか1.5~2.5当量の撹拌した0°Cの溶液をベンジルカルボノクロリダート1.05~1.20当量で5分間にわたって滴下して処理した。この反応が完了するまで、反応混合物を室温で撹拌した。この粗混合物を1MHClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルINT-2一般的な手順2を使用して調製:DCM50mLにおける2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルINT-15.29g、19.8mmolおよびTEA4.29mL、29.7mmolの撹拌した0°Cの溶液をベンジルカルボノクロリダート3.00mL、21.1mmolで5分間にわたって滴下して処理した。10分間撹拌した後、この混合物を1MHCl150mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この残渣をMeOH20mLに溶解させ、2NNaOH5mLで処理した。10分後、この混合物を酸性にし、この生成物をクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製し、4.7g59の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルINT-2を得た。LCMS-ESIm/zC22H27NO6についての計算値:401;実測値424[MNa],tR=2.47分方法6。一般的な手順3:酸塩化物を介したアリールエステルの調製DCM0.23~1.00Mにおけるフェノール1当量およびTEA1.8~3.0当量の撹拌した0°Cの溶液に、適切な酸塩化物1.05当量を滴下して添加した。あるいは、アセトニトリル0.5Mを共溶媒として使用し得る。この反応混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌した。この粗混合物を飽和NaHCO3水溶液および水でクエンチした。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-3一般的な手順3を使用して調製:DCM50mLにおける2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルINT-24.7g、11.71mmolおよびTEA3.05mL、21.07mmolの撹拌した0°Cの溶液に、塩化4-ヘプチルオキシベンゾイル2.95mL、12.29mmolを滴下して添加した。室温に加温して10分間撹拌した後、この混合物を飽和NaHCO3水溶液50mLおよび水50mLでクエンチした。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製し、5.46g75の4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-3を得た。LCMS-ESIm/zC36H45NO8についての計算値:619;実測値564[MH-tBu],tR=3.22分方法4。S-4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルフェニルINT-4一般的な手順3を使用して調製:DCM15mLおよびアセトニトリル30mLにおけるS-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸tert-ブチル5.57g、15.0mmolおよびTEA6.27mL、45.0mmolの撹拌した溶液に、塩化4-ヘプチルオキシベンゾイル3.78mL、15.75mmolを滴下して添加した。一晩撹拌した後、この混合物を飽和NaHCO3水溶液50mLでクエンチした。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製し、8.19g93のS-4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルフェニルINT-4を得た。LCMS-ESIm/zC35H43NO7についての計算値:589;質量イオンは観察されず,tR=5.26分方法3。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.17-8.08m,2H,7.41-7.28m,5H,7.19d,J=8.4Hz,2H,7.15-7.07m,2H,7.01-6.91m,2H,5.35-5.23m,1H,5.17-5.04m,2H,4.54dd,J=13.9,6.1Hz,1H,4.04t,J=6.6Hz,2H,3.10d,J=5.9Hz,2H,1.91-1.76m,2H,1.47ddd,J=15.2,8.9,6.7Hz,2H,1.43-1.36m,10H,1.36-1.30m,5H,0.90t,J=6.9Hz,3H。一般的な手順4:Cbzおよびベンジル基の脱保護アルコール溶媒0.059~0.250MおよびAcOH2~10当量におけるCbz保護またはベンジル保護されたアミンまたはアルコール1当量の溶液を、従来の水素化条件またはH-cubeシステムのいずれかを使用して、Pd/C5モルで水素化した。完全な転換後、触媒および溶媒を除去して、生成物を与え、その後の工程において精製せずに使用した。4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-5一般的な手順4を使用して調製:MeOH150mLにおける4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-35.46g、8.81mmolおよびAcOH5mLの溶液を、10Pd/Cを触媒として用いるH-cubeシステムに1mL/分、45°Cで通した。この反応混合物を蒸発させ、DCM50mLにおいて溶解させ、飽和NaHCO3水溶液200mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、3.93g92の4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-5を得た。LCMS-ESIm/zC28H39NO6についての計算値:485;実測値430[MH-tBu],tR=2.15分方法4。1HNMR400MHz,DMSOδ8.06-7.99m,2H,7.12-7.05m,3H,7.02-6.98d,J=1.9Hz,1H,6.85-6.78dd,J=8.1,1.8Hz,1H,4.11-4.03t,J=6.5Hz,2H,3.71s,3H,3.51-3.45t,J=6.9Hz,1H,2.87-2.73dt,J=16.9,6.5Hz,2H,1.91s,2H,1.79-1.69p,J=6.8Hz,2H,1.47-1.23m,17H,0.90-0.83m,3H。S-4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルフェニルINT-6一般的な手順4を使用して調製:EtOH33.5mLにおける4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-44.94g、8.38mmolおよびAcOH0.96mLの溶液をN2流下で脱気した。Pd/C10重量、0.45g、0.42mmolを添加し、この懸濁物をN2流下で脱気した。反応容器を水素ガスでフラッシュし、この反応物を水素雰囲気下で3時間撹拌した。この反応物をDCM50mLで希釈し、セライトで濾過した。この生成物を減圧下で濃縮し、3.37g88のS-4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルフェニルINT-6を与えた。LCMS-ESIm/zC27H37NO5についての計算値:455;実測値478[MNa],tR=3.11分方法3。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.12d,J=8.9Hz,2H,7.28d,J=8.5Hz,2H,7.17-7.09m,2H,7.02-6.91m,2H,4.04t,J=6.6Hz,2H,3.72-3.64m,1H,3.08dd,J=13.7,5.8Hz,1H,2.92dd,J=13.7,7.6Hz,1H,2.09s,3H,1.87-1.76m,2H,1.55-1.46m,1H,1.44s,9H,1.41-1.23m,6H,0.90t,J=6.9Hz,3H。一般的な手順5:酸塩化物を介したアミドの調製DCM0.06~0.30Mにおけるアミン1当量および塩基DIEAまたはTEAのいずれか2当量の溶液を適切な酸塩化物1.0~1.5当量で処理した。この反応混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物は、さらに精製せずに次の工程へと続けられ得る。一般的な手順6:ペプチドカップリングを介したアミドの調製DMF0.08~0.10Mにおけるアミン1当量および塩基DIEA、TEA、またはNMMのいずれか2~3当量の溶液を適切なカルボン酸1.0~1.5当量で処理した。この混合物へ、HATU1.05~2.5当量またはEDC1.5当量およびHOBt1.5当量を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この反応物をEAで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物は、さらに精製せずに次の工程へと続けられ得る。一般的な手順7:t-ブチルエステルから酸への脱保護DCM0.06Mにおけるtert-ブチルエステル1当量の溶液をTFA0.16~0.33Mで処理した。この反応混合物を室温または30°Cのいずれかで、完了するまで撹拌した。この溶媒を除去し、この生成物をクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製した。化合物1~10を、一般的な手順5または6、次いで7を逐次的に使用して、INT-5から調製した。3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニル-2-4-メトキシベンズアミドプロパン酸化合物2一般的な手順5および7を使用して調製:DCM1mLにおける4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-530.0mg、0.062mmolおよびTEA17.2μL、0.124mmolの溶液に、塩化4-メトキシベンゾイル15.9mg、0.093mmolを添加した。2時間撹拌した後、この溶媒を蒸発させて、中間体tert-ブチルエステルを与えた。DCM1mLにおける4-ヘプチルオキシ安息香酸4-3-tert-ブトキシ-2-4-メトキシベンズアミド-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルの粗溶液をTFA0.1mLで処理し、30°Cで一晩撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製し、16.9mg48の3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニル-2-4-メトキシベンズアミドプロパン酸2を与えた。LCMS-ESIm/zC32H37NO8についての計算値:563;実測値564[MH],tR=11.01分方法2。1HNMR400MHz,DMSOδ12.79s,1H,8.57d,J=8.1Hz,1H,8.00d,J=9.0Hz,2H,7.82d,J=8.9Hz,2H,7.13d,J=1.7Hz,1H,7.11-7.03m,3H,6.99d,J=8.9Hz,2H,6.92dd,J=8.1,1.7Hz,1H,4.61ddd,J=10.8,8.1,4.4Hz,1H,4.07t,J=6.5Hz,2H,3.80s,3H,3.69s,3H,3.20dd,J=13.8,4.2Hz,1H,3.08dd,J=13.7,10.7Hz,1H,1.84-1.66m,2H,1.51-1.17m,8H,0.87t,J=6.9Hz,3H。化合物11~61を、一般的な手順5または6、次いで7を逐次的に使用して、INT-6から調製した。S-2-4-tert-ブチルベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシフェニルプロパン酸化合物57一般的な手順5および7を使用して調製:DCM1mLにおけるS-4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルフェニルINT-630.0mg、0.066mmolおよびDIEA22μL、0.132mmolの溶液に、塩化4-tert-ブチルベンゾイル15.9mg、0.093mmolを添加した。3時間撹拌した後、この溶媒を蒸発させて、中間体tert-ブチルエステルを与えた。DCM1mLにおけるS-4-ヘプチルオキシ安息香酸4-3-tert-ブトキシ-2-4-tert-ブチルベンズアミド-3-オキソプロピルフェニルの粗溶液をTFA0.15mLで処理し、30°Cで一晩撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製し、12.3mg33のS-2-4-tert-ブチルベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシフェニルプロパン酸57を与えた。LCMS-ESIm/zC34H41NO6についての計算値:559;実測値560[MH],tR=12.14分方法2。1HNMR400MHz,DMSOδ12.76s,1H,8.65d,J=8.2Hz,1H,8.03d,J=8.9Hz,2H,7.75d,J=8.6Hz,2H,7.47d,J=8.6Hz,2H,7.38d,J=8.6Hz,2H,7.15d,J=8.5Hz,2H,7.09d,J=9.0Hz,2H,4.63ddd,J=10.8,8.2,4.4Hz,1H,4.07t,J=6.5Hz,2H,3.22dd,J=13.9,4.3Hz,1H,3.10dd,J=13.8,10.8Hz,1H,1.81-1.66m,2H,1.50-1.20m,8H,1.29s,9H,0.87t,J=6.9Hz,3H。一般的な手順8:還元的アミノ化を介した第二級アミンの調製DCM0.03~0.16Mにおけるアミン1当量およびアルデヒド1.1当量の溶液をAcOH1当量の存在下または不在下で撹拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2当量または水素化ホウ素ナトリウム2当量を添加した。この反応混合物を室温で完了まで撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物は、さらに精製せずに次の工程へと続けられ得る。一般的な手順6、3、および7を逐次的に使用して、化合物62をR-2-アミノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸tert-ブチルから調製した。S-2-4-tert-ブチルベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシフェニルプロパン酸化合物63一般的な手順6、3、および7を使用して調製:LCMS-ESIm/zC31H35NO7についての計算値:533;実測値534[MH],tR=11.20分方法2。1HNMR400MHz,DMSOδ12.76s,1H,8.59d,J=8.2Hz,1H,8.02d,J=8.9Hz,2H,7.80d,J=8.9Hz,2H,7.38d,J=8.6Hz,2H,7.14d,J=8.5Hz,2H,7.09d,J=9.0Hz,2H,6.99d,J=8.9Hz,2H,4.61ddd,J=10.7,8.2,4.5Hz,1H,4.07t,J=6.5Hz,2H,3.80s,3H,3.20dd,J=13.9,4.3Hz,1H,3.09dd,J=13.8,10.8Hz,1H,1.80-1.65m,2H,1.51-1.18m,8H,0.87t,J=6.9Hz,3H。3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-2-4-ニトロベンズアミドプロパン酸tert-ブチルINT-7一般的な手順5を使用して調製:DCM15mLにおける2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルINT-11.85g、6.93mmolおよびTEA1.93mL、13.9mmolの撹拌した0°Cの溶液に、DCM10mLにおける塩化4-ニトロベンゾイル1.29g、6.93mmolを滴下して添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、DCM100mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液100mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製して、1.38g44の3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-2-4-ニトロベンズアミドプロパン酸tert-ブチルINT-7を得た。LCMS-ESIm/zC21H24N2O7についての計算値:416;実測値415[M-H]-,tR=2.18分方法4。4-ヘプチルオキシ安息香酸4-3-tert-ブトキシ-2-4-ニトロベンズアミド-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-8一般的な手順3を使用して調製:DCM8mLにおける3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-2-4-ニトロベンズアミドプロパン酸tert-ブチルINT-71.34g、3.05mmolおよびTEA1.28mL、9.15mmolの撹拌した0°Cの溶液に、塩化4-ヘプチルオキシベンゾイル0.81mL、3.36mmolを滴下して添加した。室温に加温して1時間撹拌した後、この混合物を飽和NaHCO3水溶液100mLでクエンチし、DCM100mLで希釈した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製して、1.70g86の4-ヘプチルオキシ安息香酸4-3-tert-ブトキシ-2-4-ニトロベンズアミド-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-8を得た。LCMS-ESIm/zC35H42N2O9についての計算値:634;質量イオンは観察されず,tR=3.26分方法4。一般的な手順9:アリールニトロからアリールアミンへの還元THF0.9Mにおける芳香族ニトロ1当量の溶液を水素雰囲気下でPd/C5~6モルで、反応が完了するまで反応させた。触媒を濾過によって除去し、この物質をクロマトグラフィーによって精製した。4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-4-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-9一般的な手順9を使用して調製:THF30mLにおける4-ヘプチルオキシ安息香酸4-3-tert-ブトキシ-2-4-ニトロベンズアミド-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-81.70g、2.68mmolの撹拌した溶液をN2流下で脱気した。Pd/C10重量、0.17g、0.16mmolを添加し、この懸濁物をN2流下で脱気した。この反応容器を水素ガスでフラッシュし、この反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物をTHF10mLで希釈し、セライトで濾過した。この物質を濃縮し、クロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製して、1.20g73の4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-4-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-9を得た。LCMS-ESIm/zC35H44N2O7についての計算値:604;実測値605[MH],tR=3.15分方法4。1HNMR400MHz,DMSOδ8.24-8.18d,J=7.8Hz,1H,8.05-7.94m,2H,7.61-7.52m,2H,7.13-7.04m,4H,6.93-6.85m,1H,6.57-6.48m,2H,5.65s,2H,4.58-4.50m,1H,4.12-4.03t,J=6.5Hz,2H,3.71s,3H,3.16-3.03m,2H,1.79-1.69m,2H,1.47-1.23m,17H,0.90-0.82m,3H。化合物64~130を、一般的な手順5または6、次いで7を逐次的に使用して、INT-9から調製した。2-4-2-ベンジルオキシアセトアミドベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸化合物103一般的な手順6および7を使用して調製:DMF2mLにおける4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-4-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-9100mg、0.165mmolおよびDIEA92μL、0.50mmolの溶液に、HATU157mg、0.413mmolを添加した。2時間撹拌した後、この混合物を飽和NaHCO3水溶液20mLでクエンチし、EA20mLで希釈した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。中間体tert-ブチルエステルをクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製した。tert-ブチルエステルをDCM2mLに溶解させ、TFA2mLで処理した。この反応物を室温で3時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、103mg85の2-4-2-ベンジルオキシアセトアミドベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸103を提供した。LCMS-ESIm/zC40H44N2O9についての計算値:696;質量イオンは観察されず,tR=9.86分方法5。1HNMR400MHz,DMSOδ12.77s,1H,10.04s,1H,8.67-8.59d,J=8.1Hz,1H,8.04-7.96m,2H,7.84-7.77m,2H,7.76-7.67m,2H,7.44-7.27m,5H,7.17-7.11d,J=1.9Hz,1H,7.11-7.04m,3H,6.96-6.89dd,J=8.2,1.8Hz,1H,4.68-4.59m,3H,4.12s,2H,4.10-4.04t,J=6.5Hz,2H,3.70s,3H,3.25-3.17dd,J=14.1,4.3Hz,1H,3.13-3.04dd,J=13.8,10.7Hz,1H,1.78-1.70m,2H,1.46-1.22m,8H,0.90-0.83t,J=6.6Hz,3H。3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニル-2-4-2-4-メトキシフェニルアセトアミドベンズアミドプロパン酸化合物120一般的な手順6および7を使用して調製:LCMS-ESIm/zC40H44N2O9についての計算値:696;質量イオンは観察されず,tR=9.49分方法5。1HNMR400MHz,DMSOδ12.72s,1H,10.32s,1H,8.64-8.54d,J=8.2Hz,1H,8.06-7.95m,2H,7.85-7.75m,2H,7.69-7.62m,2H,7.29-7.22m,2H,7.16-7.03m,4H,6.95-6.85m,3H,4.67-4.59m,1H,4.10-4.02t,J=6.5Hz,2H,3.72s,3H,3.69s,3H,3.58s,2H,3.24-3.17m,1H,3.13-3.02dd,J=13.9,10.6Hz,1H,1.78-1.70p,J=6.7Hz,2H,1.46-1.25m,8H,0.92-0.83t,J=6.7Hz,3H。一般的な手順10:尿素の調製DCM0.06~0.20Mにおけるアリールアミン1当量の溶液をイソシアナート1.1当量で処理した。この反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物を、さらに精製せずに、次の工程へと続けられ得る。化合物131~132を、一般的な手順10および7を逐次的に使用して、INT-9から調製した。3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニル-2-4-3-フェニルウレイドベンズアミドプロパン酸化合物131一般的な手順10および7を使用して調製:LCMS-ESIm/zC38H41N3O8についての計算値:667;実測値666,[M-H]-,tR=9.42分方法5。一般的な手順11:塩化スルホニルを介したスルホンアミドの調製DCM0.06Mにおけるアミン1当量およびTEA2当量の溶液を塩化スルホニル1.1当量で処理した。この反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物は、さらに精製せずに、次の工程へと続けられ得る。3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニル-2-4-フェニルスルホンアミドベンズアミドプロパン酸化合物133一般的な手順11および7を使用して調製:LCMS-ESIm/zC37H40N2O9Sについての計算値:688;質量は観察されず,tR=10.56分方法5。化合物134を、一般的な手順8および7を逐次的に使用して、INT-9から調製した。2-4-シクロペンチルメチルアミノベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸化合物134一般的な手順8および7を使用して調製:LCMS-ESIm/zC37H46N2O7についての計算値:630;質量は観察されず,tR=10.66分方法5。4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-3-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-103-ニトロ安息香酸および塩化4-ヘプチルオキシベンゾイルを使用する一般的な手順6、3、および9を使用して調製。LCMS-ESIm/zC35H44N276についての計算値:604;実測値605,[MH],tR=3.42分方法4。化合物135~166を一般的な手順5または6、次いで7を逐次的に使用して、INT-10から調製した。2-3-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミドベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸化合物1564-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-3-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-10から出発する一般的な手順6および7を使用して調製。S-4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-4-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルフェニルINT-11塩化4-ニトロベンゾイルおよび塩化4-ヘプチルオキシベンゾイルを逐次的に使用する一般的な手順5、3、および9を使用して調製。LCMS-ESIm/zC34H42N2O6についての計算値:574;実測値575,[MH],tR=3.20分方法4。1HNMR400MHz,DMSOδ8.11-8.01m,3H,7.62-7.54m,2H,7.38-7.32m,2H,7.18-7.13m,2H,7.11-7.06m,2H,6.57-6.50m,2H,5.55s,2H,4.59-4.48m,1H,4.14-4.02t,J=6.5Hz,2H,3.14-3.06m,2H,1.81-1.71m,2H,1.48-1.25m,17H,0.93-0.80m,3H。化合物167、180、および181を、一般的な手順5または6、次いで7を逐次的に使用して、INT-11の鏡像体から調製することができる。化合物168~179および184~262を、一般的な手順5または6、次いで7を逐次的に使用してINT-11から調製することができる。S-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシフェニル-2-4-2-4-メトキシフェニルアセトアミドベンズアミドプロパン酸化合物178一般的な手順6および7を使用して調製:DMF3mLにおけるS-4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-4-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルフェニルINT-11600mg、1.04mmolおよびTEA437μL、3.13mmolの溶液に、2-4-メトキシフェニル酢酸182mg、1.10mmolおよびHATU476mg、1.25mmolを添加した。2時間撹拌した後、この反応混合物をEA50mLで希釈し、ブライン2×50mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この中間体tert-ブチルエステルをクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製した。前記中間体tert-ブチルエステルをDCM10mLに溶解させ、TFA5mLで処理した。この反応物を室温で2時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、376mg54のS-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシフェニル-2-4-2-4-メトキシフェニルアセトアミドベンズアミドプロパン酸178を提供した。LCMS-ESIm/zC39H42N2O8についての計算値:666;実測値665[M-H]-,tR=9.53分方法5。1HNMR400MHz,DMSOδ12.76s,1H,10.33s,1H,8.60d,J=8.2Hz,1H,8.05-8.00m,2H,7.82-7.76m,2H,7.69-7.62m,2H,7.37dd,J=6.8,1.9Hz,2H,7.27-7.21m,2H,7.17-7.12m,2H,7.11-7.06m,2H,6.92-6.85m,2H,4.65-4.57m,1H,4.06t,J=6.5Hz,2H,3.72s,3H,3.58s,2H,3.25-3.17m,1H,3.14-3.04m,1H,1.78-1.69m,2H,1.45-1.25m,8H,0.87t,J=6.6Hz,3H。S-2-4-2-ベンジルオキシアセトアミドベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシフェニルプロパン酸化合物179一般的な手順6および7を使用して調製:DMF3mLにおけるS-4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-4-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルフェニルINT-11197mg、0.343mmolおよびDIEA190μL、1.03mmolの溶液に、HATU326mg、0.857mmolを添加した。1時間撹拌した後、この混合物を飽和NaHCO3水溶液50mLでクエンチし、EA3×20mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この中間体tert-ブチルエステルをクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製した。前記中間体tert-ブチルエステル47mgをDCM1mLに溶解させ、TFA1mLで処理した。この反応物を室温で3時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、40mg88のS-2-4-2-ベンジルオキシアセトアミドベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシフェニルプロパン酸179を与えた。LCMS-ESIm/zC39H42N2O8についての計算値:666;実測値665,[M-H]-,tR=9.91分方法5。1HNMR400MHz,DMSOδ12.77s,1H,10.04s,1H,8.62d,J=8.1Hz,1H,8.06-8.00m,2H,7.82-7.76m,2H,7.75-7.69m,2H,7.44-7.35m,6H,7.34-7.28m,1H,7.18-7.12m,2H,7.12-7.05m,2H,4.67-4.57m,3H,4.12s,2H,4.05t,J=6.5Hz,2H,3.25-3.17m,1H,3.09dd,J=13.8,10.6Hz,1H,1.79-1.68m,2H,1.46-1.24m,8H,0.91-0.82m,3H。化合物182~183を、一般的な手順8および7を逐次的に使用してINT-11から調製した。一般的な手順12:アリールエステルから酸への加水分解THFおよび/またはMeOH0.4~1.8Mにおけるアリールエステル1当量の溶液を1Mの水酸化リチウム1.2当量または2Mの水酸化ナトリウム1.2当量で処理した。この反応物を完了するまで撹拌し、1MのHCl5.8当量を添加した。この生成物をEAへと抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。4-2-4-メトキシフェニルアセトアミド安息香酸INT-12一般的な手順6および12を使用して調製:DMF10mLにおける4-アミノ安息香酸メチル1.3g、8.60mmolおよび2-4-メトキシフェニル酢酸1.429g、8.60mmolの撹拌した溶液に、TEA3.00mL、21.50mmolおよびHATU3.43g、9.03mmolを添加した。2時間撹拌した後、この反応物をEA150mLで希釈し、ブライン2×100mLで洗浄した。この粗物質をクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製した。THF20mLに溶解された中間体アミドに、1MのLiOH溶液10.32mL、10.32mmolおよびMeOH5mLを添加した。この反応物を一晩撹拌した。この反応混合物を、1MのHCl50mLの添加によって酸性にし、所望の化合物をEA150mLへと抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ブラインで洗浄し、濃縮して、1.82g73の4-2-4-メトキシフェニルアセトアミド安息香酸を与えた。LCMS-ESIm/zC16H15NO4についての計算値:285;実測値284,[M-H]-,tR=1.66分方法4。S-2-4-ヒドロキシフェニル-2-4-2-4-メトキシフェニルアセトアミドベンズアミド酢酸tert-ブチルINT-13一般的な手順6を使用して調製:DMF10mLにおける4-2-4-メトキシフェニルアセトアミド安息香酸INT-12500mg、1.75mmolおよびS-2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸tert-ブチル391mg、1.75mmolの撹拌した溶液に、TEA611μL、4.38mmolおよびHATU700mg、1.84mmolを添加した。2時間撹拌した後、この反応物をEA10mLで希釈し、ブライン2×100mLで洗浄した。この粗物質をクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製し、860mg100のS-2-4-ヒドロキシフェニル-2-4-2-4-メトキシフェニルアセトアミドベンズアミド酢酸tert-ブチルINT-13を与えた。LCMS-ESIm/zC28H30N2O6についての計算値:490;実測値489,[M-H]-,tR=2.14分方法4。化合物263~265を、一般的な手順5または6、12、6、3、および7を逐次的に使用して、4-アミノ安息香酸メチルから調製した。S-2-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシフェニル-2-4-2-4-メトキシフェニルアセトアミドベンズアミド酢酸化合物263一般的な手順3および7を使用して調製:DCM10mLおよびDMF50μLにおける4-ヘプチルオキシ安息香酸456mg、1.928mmolの撹拌した溶液に、二塩化オキサリル181μL、2.10mmolを添加し、1時間撹拌した。この溶液をDCM10mLおよびTEA489μL、3.51mmolにおけるS-2-4-ヒドロキシフェニル-2-4-2-4-メトキシフェニルアセトアミドベンズアミド酢酸tert-ブチルINT-13860mg、1.75mmolに添加した。この反応混合物をDCM30mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液50mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製して、中間体tert-ブチルエステルを得た。前記tert-ブチルエステルをDCM5mLに溶解させ、TFA5mLで処理し、2時間撹拌した。この溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー1AcOH含有EA/ヘキサンによって精製して、190mg16のS-2-4-4-へプチルオキシベンゾイルオキシフェニル-2-4-2-4-メトキシフェニルアセトアミドベンズアミド酢酸263を与えた。LCMS-ESIm/zC38H40N2O8についての計算値:652;実測値651,[M-H]-,tR=9.5分方法5。1HNMR400MHz,DMSOδ12.96s,1H,10.34s,1H,8.95d,J=7.5Hz,1H,8.10-8.02m,2H,7.93-7.87m,2H,7.69-7.63m,2H,7.60-7.55m,2H,7.30-7.22m,4H,7.14-7.08m,2H,6.91-6.86m,2H,5.57d,J=7.4Hz,1H,4.08t,J=6.5Hz,2H,3.72s,3H,3.58s,2H,1.81-1.68m,2H,1.48-1.18m,8H,0.91-0.83m,3H。2-4-シクロペンタンカルボキサミドベンズアミド-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルINT-144-アミノ安息香酸メチルから出発し、シクロペンタンカルボニルクロリドおよび2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルを使用する一般的な手順5、12、および6を使用して調製:LCMS-ESIm/zC27H34N2O6についての計算値:482;実測値505,[MNa],tR=3.21分方法1。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.79-7.67m,2H,7.60d,J=8.7Hz,2H,6.88-6.75m,1H,6.73-6.60m,2H,6.56d,J=7.4Hz,1H,5.52s,1H,4.89ddd,J=7.3,6.1,5.0Hz,1H,3.76s,3H,3.16m,2H,2.69m,1H,2.01-1.85m,4H,1.80m,2H,1.69-1.58m,2H,1.46s,9H。一般的な手順13:DCC介在ペプチドカップリングを介したアリールアミドおよびエステルの調製DCM0.04Mにおけるフェノールまたはアミン1当量およびDIEA3当量の撹拌した溶液に、適切な酸2.5当量、DCC2.5当量、およびDMAP2.5当量を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この粗反応混合物を、さらに精製せずに、次の工程へと続けた。化合物266~275を、一般的な手順3または13、次いで7を逐次的に使用して、INT-14から調製した。2-4-シクロペンタンカルボキサミドベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸化合物273一般的な手順3および7を使用して調製:DCM10mLにおける2-4-シクロペンタンカルボキサミドベンズアミド-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルINT-14250mg、0.518mmolの撹拌した0°Cの溶液に、TEA217μL、1.55mmolおよび塩化4-ヘプチルオキシベンゾイル311μL、1.30mmolを添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をDCM5mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液10mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。中間体tert-ブチルエステルをクロマトグラフィーEA/ヘキサンによって精製して、336mgのtert-ブチルエステルを得た。前記tert-ブチルエステル300mg、0.428mmolをDCM4mLに溶解させ、TFA2mLで処理し、1.5時間撹拌した。この溶媒を除去して、170mg55の2-4-シクロペンタンカルボキサミドベンズアミド-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニルプロパン酸273を与えた。LCMS-ESIm/zC37H44N2O8についての計算値:644;実測値643,[M-H]-,tR=3.09分方法4。1HNMR400MHz,DMSOδ12.74s,1H,10.08s,1H,8.58d,J=8.1Hz,1H,8.05-7.96m,2H,7.85-7.73m,2H,7.70-7.60m,2H,7.14d,J=1.9Hz,1H,7.12-7.03m,3H,6.93dd,J=8.1,1.8Hz,1H,4.70-4.58m,1H,4.07t,J=6.5Hz,2H,3.69s,3H,3.25-3.18m,1H,3.13-3.06m,1H,2.84-2.74m,1H,1.91-1.79m,2H,1.79-1.60m,6H,1.59-1.48m,2H,1.46-1.22m,8H,0.90-0.82m,3H。3-4-4-アセトアミドベンゾイルオキシ-3-メトキシフェニル-2-4-シクロペンタンカルボキサミドベンズアミドプロパン酸化合物274一般的な手順13および7を使用して調製:LCMS-ESIm/zC32H33N3O8についての計算値:587;実測値588,[MH],tR=7.19分方法2。化合物305~307を、一般的な手順6および7を逐次的に使用して、化合物168から調製した。化合物308~310を、一般的な手順6および7を逐次的に使用して、化合物179から調製した。化合物311~313を、一般的な手順6および7を逐次的に使用して、化合物178から調製した。2-3-4-4-ヘプチルオキシベンゾイルオキシフェニル-2-4-2-4-メトキシフェニルアセトアミドベンズアミドプロパンアミド酢酸化合物313一般的な手順6および7を使用して調製:LCMS-ESIm/zC41H45N3O9についての計算値:723;実測値724,[MH],tR=9.05分方法5。化合物314を、一般的な手順6および7を逐次的に使用して、化合物63から調製した。化合物315を、一般的な手順13を使用して、化合物178から調製した。一般的な手順14A~14C:アルキル化を介した第二級および第三級アミンの調製一般的な手順14A:DMF0.1Mにおけるアミド1当量の撹拌した-10~0°Cの溶液に、ヨードメタン2当量および水素化ナトリウム1.1当量を添加した。この反応混合物を室温に加温しておいて、反応が完了するまで撹拌した。この反応物を1MのHClでクエンチし、DCMで抽出した。有機層を乾燥および濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。一般的な手順14B:THF0.1Mにおけるアミド1当量の撹拌した-10~0°Cの溶液に、18-クラウン-61.05当量およびKHMDS1.0当量を添加した。この混合物に、ヨードメタン2当量を添加した。この反応混合物を室温に加温しておいて、反応が完了するまで撹拌した。この反応物をAcOHでクエンチし、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。一般的な手順14C:DMF0.15Mにおけるアミン1当量の撹拌した溶液に、ヨードメタン2当量および重炭酸ナトリウム3当量を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この反応物をEAで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。化合物276~277を、一般的な手順5、3、14、9、6、および7を逐次的に使用して、S-2-アミノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸tert-ブチルから調製した。化合物278~280を、一般的な手順2、6、3、4、6、7を逐次的に使用して、4-メチルアミノ安息香酸から調製した。一般的な手順15:シリルエーテルの脱保護THF0.1Mにおけるシリル保護されたアルコール1当量の撹拌した溶液に、TBAF2当量を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この反応物を0.1Mクエン酸でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。化合物281~282を、一般的な手順6、12、6、13、および15を逐次的に使用して、S-2-アミノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸tertブチルから調製した。化合物283を、一般的な手順6、3、および7を逐次的に使用して、S-2-アミノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸tert-ブチルおよび4-ヘプチルオキシ安息香酸から調製した。化合物284を、一般的な手順1、6、3、および7を逐次的に使用して、S-2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸から調製した。化合物285を、一般的な手順6、3、14、および7を逐次的に使用して、S-2-アミノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸tert-ブチルから調製した。化合物316は、一般的な手順5を使用して、化合物63由来であり得る。化合物286~288を、一般的な手順5、12、6、9、5、および12を逐次的に使用して、4-アミノ安息香酸メチルから調製することができる。化合物289~291を、一般的な手順5、12、6、9、11、および12を逐次的に使用して、4-アミノ安息香酸メチルから調製することができる。一般的な手順16:銅介在カップリングを介したアリールエーテルおよびアリールアミンの調製DCM0.07Mにおけるアニリンまたはフェノール1当量の撹拌した溶液に、ボロン酸2当量、酢酸銅II1当量、ピリジン5当量、および4Åの分子ふるいを添加した。この反応混合物を、空気雰囲気下で、反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。化合物292~294を、一般的な手順5、12、6、16、および7を逐次的に使用して、4-アミノ安息香酸メチルから調製することができる。化合物295~297を、一般的な手順5、12、6、9、16、および12を逐次的に使用して、4-アミノ安息香酸メチルから調製することができる。化合物298~299を、一般的な手順5、12、6、7、6、および12を逐次的に使用して、4-アミノ安息香酸メチルから調製することができる。化合物300~301を、一般的な手順5、12、6、9、8、および12を逐次的に使用して、4-アミノ安息香酸メチルから調製することができる。化合物302を、一般的な手順5、12、6、9、8、14、および12を逐次的に使用して、4-アミノ安息香酸メチルおよびS-メチル2-アミノ-3-4-ニトロフェニルプロパノアートヒドロクロリドから調製した。化合物303を、一般的な手順5、7、および4を逐次的に使用して、4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-4-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-9から調製した。一般的な手順17:アリールアミンからのスクシナート誘導体の調製DCM0.4Mにおけるアミン1当量の撹拌した溶液に、無水コハク酸1.5当量、TEA3当量、およびDMAP0.1当量を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。化合物304を、一般的な手順17および7を逐次的に使用して、4-ヘプチルオキシ安息香酸4-2-4-アミノベンズアミド-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル-2-メトキシフェニルINT-9から調製した。化合物317~318を、一般的な手順6、12、5、および3を逐次的に使用して、4-アミノ安息香酸メチルから調製することができる。選択された化合物および対応する該化合物の分析データを表1に示す。生物学的アッセイアッセイ手順GLP-1PAMシフトアッセイ:固定された化合物濃度の存在下でのペプチドRP-101868およびGLP-19-36の投薬-直接的なcAMP応答GLP-1Rを発現するCRE-blaCHO-K1細胞株をInvitrogenから購入した。細胞を384ウェル白色平底プレートへと5000個細胞/ウェル/20μL培地DMEM-高濃度グルコース、10透析済みFBS、0.1mMNEAA、25mMHepes、100U/mLペニシリン/100μg/mLストレプトマイシン、5μg/mLブラスチシジン、600μg/mLハイグロマイシンで播種し、5CO2において37°Cで18時間インキュベートした。1.5mMIBMX、12.5DMSO、および50μM化合物の存在下で、ペプチド用量応答曲線12地点をアッセイバッファーHanks平衡化塩溶液、10mMHepes、0.1BSA、pH7.4において生じた。細胞をアッセイバッファーで1回洗浄した後、3μLのPAM用量応答曲線を12μLのアッセイバッファーに添加し、37°Cで30分間インキュベートした。cAMPの直接的な検出を、製造元の説明書に従ってDiscoveRxHitHuntercAMPキットを使用して実施し、発光をSpectraMaxM5プレート読み取り装置を使用して読み取った。発光シグナルを非線形回帰によって分析し、cAMP用量応答曲線についてのEC50値を決定し、値を、化合物を使用しないペプチド曲線と比較した。GLP-1PAMEC20アッセイ:固定されたGLP-19-36の存在下での化合物の投薬-直接的なcAMP応答GLP-1RCRE-blaCHO-K1細胞を384ウェル白色平底プレートに、10,000個細胞/ウェル/20μL培地PAMシフトアッセイに使用したのと同じ培地で播種し、5CO2において37°Cで18時間インキュベートした。化合物用量応答曲線12地点および別個の30×EC20GLP-19-36ストック溶液を、1.5mMIBMXおよび12.5DMSOの存在下でのアッセイバッファーPAMシフトアッセイにおいて使用したのと同じアッセイバッファーにおいて生じた。細胞をアッセイバッファーで1回洗浄した後、3μLの化合物用量応答曲線および0.5μLのEC20GLP-19-36を12μLのアッセイバッファーに添加し、37°Cで30分間インキュベートした。cAMPの直接的な検出を、製造元の説明書に従ってDiscoveRxHitHuntercAMPキットを使用して実施し5μLの抗体部分を2μLに置き換えて、発光をSpectraMaxM5プレート読み取り装置を使用して読み取った。発光シグナルを、cAMP標準曲線を使用して総cAMPへと変換し、データを非線形回帰によって分析し、cAMP用量応答曲線についてのEC50値を決定した。ペプチド配列GLP-17-36:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2配列番号1GLP-19-36:EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2配列番号2RP-101868:GEGTFTS-Nle-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGR-NH2配列番号3GLP-17-36をGenScriptから購入した。GLP-19-36およびRP-101868Ex_RPG-14をBiopeptide社から購入した。報告されたGLP-1活性選択されたGLP-1調節因子についての活性データを表2に表示する。GLP-19-36PAM活性範囲を以下の通り示す:は10nM未満の活性を示す。は10~100nMの活性を示し、は100~1000nMの活性を示し、は1000nM超の活性を示す。GLP-1RP-101868PAM活性範囲を以下の通り示す:は0.1nM未満の活性を示す。は0.1~1nMの活性を示し、は1~10nMの活性を示し、は10nM超の活性を示す。N/Aは入手不可を示す。安定化アッセイアッセイ手順安定性誘導アッセイにおいて使用されるGLP-1Rタンパク質の生成昆虫細胞における発現のために増強された改変GLP-1Rについての合成遺伝子を、シグナルペプチド、N末端フラッグSigmaエピトープタグ、mGLP-1R、GFP、および10×ヒスチジンタグを含有するアミノ酸配列をコードするよう、重複伸長PCRoverlapextensionPCRを使用して作製した。この遺伝子産物をDH10Bac株の大腸菌E.coliを宿主とするバキュロウイルスDNAへの移送のための昆虫細胞転移ベクターpFastBac1Invitrogenへとクローン化した。該移送事象は結果として、GLP-1R遺伝子のバキュロウイルスゲノムへの組換えを生じ、結果として生じるウイルスを次に、大腸菌E.coli細胞から単離し、ウイルス増幅のためにSf9細胞の培養物を感染させるために使用した。高い力価のウイルスストックの組換えGLP-1Rバキュロウイルスを収集し、ie1GP64バキュロウイルスプロモーターEMDbiosciencesの制御下での発現のためにSF9昆虫細胞の健常集団を感染させるために使用した。組換えタンパク質を、1β-ドデシルマルトピラノシドを使用した抽出の後の、固定された金属アフィニティークロマトグラフィー樹脂および標準的なプロトコールを使用した精製によって、昆虫細胞の膜から単離した。溶出後、該タンパク質を分析用サイズ排除クロマトグラフィーによって分析して、リガンドと結合していない受容体と相対的な該タンパク質の保持時間を決定した。サイズ排除クロマトグラフィーピークシフトアッセイ-化合物についての安定性誘導の特徴付け前記タンパク質の水力学的半径を、20mMHepespH7.5、500mMNaCl、2v/vグリセロール、0.05w/vDDM、および0.01w/vCHSで平衡化し、0.5mL/分の流速で展開バッファーを連続してくみ出すDionexUltimateHPLCに装着した、分析用サイズ排除クロマトグラフィーカラムSepaxZenixSEC-300250mm×4.6mmカラムで分析した。該HPLCを、総タンパク質吸光度およびGFP蛍光発光の各検出を可能にする紫外線吸収および蛍光検出器に装備した。複数の化合物の存在下での前記GLP-1Rのピーク特性は、蛍光検出を使用して不純混合物から決定され得る。試験された各化合物を、該化合物が水力学的半径を変化させる能力についてアッセイした。この変化は、ピークシフトアッセイにおける保持時間の正または負のいずれかのシフトとして明示することができる。正のシフトは、前記複合体の見かけの分子量の減少を表し、一方、負のシフトは、大きさの増加を表す。保持時間の負のシフトすなわち、大きさの増加を結果として生じる化合物は、該化合物の受容体を不安定にすることによって、または非特異的凝集を生じさせることによってそうするのかもしれない。保持時間の正のシフトすなわち、大きさの減少を結果として生じる化合物は、よりコンパクトな立体配座で該受容体を安定化することによって、またはオリゴマー状態を崩壊させる例えば、二量体→単量体の移行ことによってのいずれかでそうするのかもしれない。前記アッセイのために、本発明者らは、リガンドを有しない前記アポタンパク質およびポジティブコントロールに関して、各化合物の保持時間の相対的なシフトを報告した。この結果を、正のシフトを示す場合0~5の、負のシフトを示す場合-5~0の尺度で標準化した。GLP-1Rに関して報告された化合物の安定性誘導選択されたGLP-1R化合物についての安定性誘導データを表3に表示する。この値はすべて、二量体の安定性に及ぼす効果に対応しており、-1.1~1で変動する。このデータを使用して、水力学的半径に及ぼす正または負のいずれかの効果を有する受容体への結合を保持する化合物を選択することができる。選択されたGLP-1調節因子についての活性データを表4に表示する。"