"一般式I:式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または-CONR11R12を表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって-CO-または低級アルキレン基を形成し;R3は、以下のaまたはb:a非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群から選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、またはb非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり;R4は、以下のa~v:aハロゲン原子、bハロ低級アルキル基、c低級アルコキシ低級アルキル基、d非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、e低級アシル基、fハロ低級アルキルカルボニル基、gシクロアルキルカルボニル基、h非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、-CONR11R12、シアノ基、および低級アシルアミノ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、i非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、j非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、k非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、l低級アルコキシカルボニル基、mシクロアルキルオキシカルボニル基、n低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、oカルボキシ基、pシアノ基、qニトロ基、r-CONR11R12、s-COCONR11R12、t低級アルキルスルホニル基、uアラルキルスルホニル基、またはv-A1-SO2NR11R12であり;R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し;A1は、結合または低級アルケニレン基を表すで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。R1およびR2が、水素原子である、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R3が、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項2に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R4が、以下のa~e:aハロゲン原子、bハロ低級アルキル基、cシクロアルキルカルボニル基、dアラルキルスルホニル基、またはe-CH=CH-SO2NR11R12である、請求項3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。以下からなる群:4--3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゼン-1,2-ジオール;5-クロロ-4--3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール;シクロペンチル-4,5-ジヒドロキシ-2--3-ニトロフェニルメタノン;4--3-ニトロ-5-フェニルメタンスルホニルベンゼン-1,2-ジオール;および2-4,5-ジヒドロキシ-2--3-ニトロフェニルエテンスルホン酸ジエチルアミド、から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。本発明の目的は、強力なCOMT阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式Iで表されるカテコール誘導体が、優れたCOMT阻害作用を有し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、一般式I:式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または-CONR11R12を表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって-CO-または低級アルキレン基を形成し;R3は、以下のaまたはb:a非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群から選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基、またはb非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり;R4は、以下のa~v:aハロゲン原子、bハロ低級アルキル基、c低級アルコキシ低級アルキル基、d非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、e低級アシル基、fハロ低級アルキルカルボニル基、gシクロアルキルカルボニル基、h非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、-CONR11R12、シアノ基、および低級アシルアミノ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、i非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、j非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、k非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、l低級アルコキシカルボニル基、mシクロアルキルオキシカルボニル基、n低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、oカルボキシ基、pシアノ基、qニトロ基、r-CONR11R12、s-COCONR11R12、t低級アルキルスルホニル基、uアラルキルスルホニル基、またはv-A1-SO2NR11R12であり;R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し;A1は、結合または低級アルケニレン基を表すで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。また、本発明は、一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、一般式Iに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。また、本発明は、一般式Iに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L-ドパおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬に関する。また、本発明は、一般式Iに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤に関する。本発明の化合物は、強力なCOMT阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、L-ドパとを組み合わせて使用することにより、L-ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。一般式Iで表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。本明細書において、低級との用語は、特に断らない限り、炭素数1~6個を有することを意味する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。低級アルキル基とは、直鎖または分岐鎖状のC1-6アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。R11およびR12においては、C1-4アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である。ハロ低級アルキル基とは、1~3個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。ヒドロキシ低級アルキル基とは、ヒドロキシ-C1-6アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、1-ヒドロキシ-1,1-ジメチルメチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、3-ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。低級アルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖状のC1-6アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。シクロアルキル基とは、3~7員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基とは、環内に-NH-、-O-または-S-を含有し、炭素原子を介して結合する4~7員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン-2-イル基、ピロリジン-3-イル基、ピペリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基などが挙げられる。橋かけ環状炭化水素基とは、炭素数7~10個を有し、5~7員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ221ヘプタン-2-イル基、アダマンタン-1-イル基などが挙げられる。アリール基とは、C6-10芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。アラルキル基とは、アリール-C1-6アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、1-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル基、4-フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。シクロアルキル低級アルコキシ基とは、シクロアルキル-C1-6アルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基などが挙げられる。ヘテロアリール基とは、1~5個の炭素原子ならびにO、NおよびS原子からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員の単環式芳香族複素環、あるいは1~9個の炭素原子ならびにO、NおよびS原子からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する8~10員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および/または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたは1,2,4-オキサジアゾリルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられ、好適にはベンゾチアゾリルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルなど。低級アルコキシ低級アルキル基とは、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、2-メトキシエチル基、エトキシメチル基、2-エトキシエチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基または2-エトキシエチル基である。アリールオキシ低級アルキル基とは、アリールオキシ-C1-6アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメチル基、1-フェノキシエチル基、2-フェノキシエチル基、1-メチル-1-フェノキシエチル基、3-フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメチル基などが挙げられる。低級アシル基とは、C1-6アルキル-CO-で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。ハロ低級アルキルカルボニル基とは、ハロC1-6アルキル-CO-で表される基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基などが挙げられる。シクロアルキルカルボニル基とは、シクロアルキル-CO-で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロへキシルカルボニル基などを意味する。アリールカルボニル基とは、アリール-CO-で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基などが挙げられる。ヘテロアリールカルボニル基とは、ヘテロアリール-CO-で表される基を意味し、例えば、2-フリルカルボニル基、2-チエニルカルボニル基、2-オキサゾリルカルボニル基、2-チアゾリルカルボニル基、5-イソキサゾリルカルボニル基、2-ピリジルカルボニル基、3-ピリジルカルボニル基、4-ピリジルカルボニル基などが挙げられる。アラルキルカルボニル基とは、アラルキル-CO-で表される基を意味し、例えば、ベンジルカルボニル基、2-フェニルエチルカルボニル基などが挙げられる。アリールオキシ低級アルキルカルボニル基とは、アリールオキシC1-6アルキル-CO-で表される基を意味し、例えば、フェノキシメチルカルボニル基などが挙げられる。低級アルコキシカルボニル基とは、C1-6アルコキシ-CO-で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。シクロアルキルオキシカルボニル基とは、シクロアルキル-O-CO-で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基とは、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ-CO-で表される基を意味し、2-メトキシエトキシカルボニル基、2-エトキシエトキシカルボニル基、3-メトキシプロポキシカルボニル基などが挙げられる。低級アシルアミノ基とは、C1-6アルキル-CONH-で表される基を意味し、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基などが挙げられ、好適にはアセチルアミノ基である。低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、C1-6アルコキシ-CO-C1-6アルキルで表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、2-エトキシカルボニルエチル基などが挙げられる。低級アルキルスルホニル基とは、C1-6アルキル-SO2-で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。アラルキルスルホニル基とは、アラルキル-SO2-で表される基を意味し、例えば、フェニルメタンスルホニル基、2-フェニルエタンスルホニル基、3-フェニルプロパンスルホニル基などが挙げられる。環状アミノ基とは、環内に-NH-、-O-または-S-を含んでもよい、5~7員の飽和環状アミンを意味し、例えば、1-ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて1~2個の低級アルキル基で置換されてもよい。低級アルキレン基とは、2価の直鎖または分岐鎖状のC1-6飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CHCH3-、-CHCH3CH2-、-CH2CHCH3-、-CCH32-などの基が挙げられ、好ましくは-CHCH3-または-CCH32-である。低級アルケニレン基とは、少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状のC2-42価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、-CH=CH-、-CCH3=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-などの基が挙げられる。本発明の一般式Iで表される化合物において1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がR配置の化合物、S配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式Iで表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式Iで表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式Iで表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。本発明の一般式Iで表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。本発明の一般式Iで表される化合物のひとつの実施態様において、R1およびR2は、好ましくは水素原子であり;R3は、好ましくは非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり;あるいは、R4は、好ましくは以下のa~e:aハロゲン原子、bハロ低級アルキル基、cシクロアルキルカルボニル基、dアラルキルスルホニル基、またはe-CH=CH-SO2NR11R12である。本発明の好ましい実施態様では、R1およびR2は、水素原子である。本発明のさらに好ましい実施態様では、R1およびR2は、水素原子であり、R3は、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基である。本発明のなおさらに好ましい実施態様では、R1およびR2は、水素原子であり、R3は、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、R4は、以下のa~e:aハロゲン原子、bハロ低級アルキル基、cシクロアルキルカルボニル基、dアラルキルスルホニル基、またはe-CH=CH-SO2NR11R12である。本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である:4--3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゼン-1,2-ジオール;5-クロロ-4--3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール;シクロペンチル-4,5-ジヒドロキシ-2--3-ニトロフェニルメタノン;4--3-ニトロ-5-フェニルメタンスルホニルベンゼン-1,2-ジオール;および2-4,5-ジヒドロキシ-2--3-ニトロフェニルエテンスルホン酸ジエチルアミド。本発明の一般式Iで表される化合物は、スキーム1~3に示す方法により製造することができる。式中、R3およびR4は前記定義の通りであり、L1は臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、R10は低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または-CONR11R12を表し、Bnはベンジル基を表す。工程1-1化合物Xおよびトリブチルスズ誘導体XIaまたはボロン酸誘導体XIbとを、不活性溶媒中、塩基および金属触媒の存在下に縮合させることにより、化合物XIIが得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、エタノール、水、N,N-ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、フッ化セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、ビストリフェニルホスフィンパラジウムII、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などが挙げられる。その反応温度は、通常、80°C~200°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、5分~24時間である。工程1-2化合物XIIのベンジル基を、不活性溶媒例えば、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど中、水素雰囲気下、金属触媒例えば、パラジウム炭素、酸化白金などの存在下に除去することにより、フェノール誘導体XIIIが得られる。その反応温度は、通常、室温~80°Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分~12時間である。また、この脱ベンジル化は、化合物XIIを、不活性溶媒例えば、塩化メチレン、トルエンなど中、酸またはルイス酸例えば、硫酸、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどを用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、0°C~80°Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常15分~24時間である。工程1-3フェノール誘導体XIIIを、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体XIVが得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、-40°C~80°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、5分~12時間である。また、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。工程1-4ニトロフェノール誘導体XIVを、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物Iaが得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、1,4-ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム-ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、-20°C~120°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、1時間~24時間である。またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体XIVを、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、20°C~還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、1時間~24時間である。工程1-5化合物Iaを、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物Ibが得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、TWGreeneおよびPGHWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版に記載された方法に従って行うことができる。式中、R3およびBnは前記と同義であり、R20はアリール、低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、へテロアリールまたはアラルキルを表し、Xは塩素、臭素または-NCH3OCH3を表す。工程2-1化合物XVを不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後N,N-ジメチルホルムアミドDMFと反応させることにより、アルデヒド誘導体XVIが得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常-78°C~10°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分~2時間である。工程2-2アルデヒド誘導体XVIを不活性溶媒中テトラヒドロフランなど、有機マグネシウム試薬XVIIまたは有機リチウム試薬XVIIIと反応させることにより、ベンジルアルコール誘導体XIXが得られる。その反応温度は通常-78°C~10°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分~2時間である。工程2-3化合物XVを不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後アルデヒドXXと反応させることにより、ベンジルアルコール誘導体XIXが得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常-78°C~10°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分~2時間である。工程2-4ベンジルアルコール誘導体XIXを適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりケトン誘導体XXIが得られる。本反応に用いられる溶媒としては、たとえば、塩化メチレン、アセトニトリルなどが挙げられる。酸化剤としては二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリジン錯体-ジメチルスルホキシド、4-メチルモルホリン-N-オキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0°C~30°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常15分~3日である。工程2-5化合物XVを不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後、酸無水物XXII、または酸ハライド若しくはN-メトキシ-N-メチルアミドXXIIIと反応させることにより、ケトン誘導体XXIが得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常-78°C~50°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分~2時間である。以下、スキーム1の工程1-2~工程1-4と同様にして、ケトン誘導体XXIから化合物を合成することが出来る。式中、R4、Bnは前記と同義であり、Meはメチル基を表し、R30は低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはアリールオキシ低級アルキル基を表す。工程3-1ベンズアルデヒドXXIVを不活性溶媒中例えば、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど、ヒドロキシルアミンの存在下オキシム化することにより、オキシム誘導体XXVが得られる。その反応温度は、通常、20°C~還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、15分~24時間である。また、本反応は必要に応じて、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。工程3-2オキシム誘導体XXVを不活性溶媒中例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど、塩素化剤N-クロロこはく酸イミドなどの存在下塩素化することによりN-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体が得られる。その反応温度は、0°C~80°Cであり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、5分~24時間である。N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体を不活性溶媒中例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど、窒素化剤例えば、アンモニア水などと反応させることにより、アミドキシム誘導体が得られる。その反応温度は、0°C~30°Cであり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、15分~24時間である。工程3-3アミドキシム誘導体を、不活性溶媒中例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどもしくは塩基例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどを溶媒として、アシル化剤例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール-1-イルエステル、4-ニトロフェニルエステル、2,5-ジオキサピロリジンエステルなどおよび塩基例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下アシル化することにより、アシルアミドキシム誘導体XXVIIが得られる。このアシル化反応の温度は通常-20°C~還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分~24時間である。また、アシルアミドキシム誘導体XXVIIは、不活性溶媒中例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど、カルボン酸およびアミドキシムXXVIを、縮合剤例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸エチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどの存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応は通常-20°C~還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分~24時間である。工程3-4アシルアミドキシム誘導体XXVIIを不活性溶媒中例えば、テトラヒドロフランなど、塩基例えば、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどの存在下に環化することにより、オキサジアゾール誘導体XXVIIIが得られる。その反応温度は通常0°C~120°Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常15分~12時間である。また、オキサジアゾール誘導体XXVIIIは、アシルアミドキシム誘導体XXVIIを塩基例えば、ピリジンなどまたは酸中、環化させることによっても得ることが出来る。この環化は通常20°C~還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分~24時間である。以下、スキーム1の工程1-2~工程1-4と同様にして、オキサジアゾール誘導体XXVIIIから化合物を合成することが出来る。上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。本発明の一般式Iで表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離精製することができる。このようにして製造される本発明の化合物は、優れたCOMT阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはL-ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびL-ドパと、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のCOMT阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。また、必要に応じて、COMT阻害剤およびL-ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス;ドパミンD2受容体アゴニスト例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど;抗コリン剤例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど;アデノシンA2A拮抗剤例えば、イストラデフィリンなど;NMDA拮抗剤例えば、ブジピンなど;モノアミンオキシダーゼB阻害剤例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど;ゾニサミド;塩酸アマンタジンなどが挙げられる。本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。本発明の一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈溶解することにより調製することができる。一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人1日当たり約10mg~約3000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人1日当たり約5mg~約1000mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。本発明の一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L-ドパおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。本発明の一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L-ドパおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。参考例1-15-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾールアセトンオキシムおよびテトラヒドロフランの混合物に0°Cでn-ブチルリチウムを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ安息香酸メチルおよびテトラヒドロフランの混合物を氷冷下加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下濃硫酸を加えた後、混合物を1時間撹拌した。混合物を氷冷下5molL水酸化ナトリウム水溶液を用い中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:2373915156697257505-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ安息香酸メチルの代わりに対応するエステルを用い、参考例1-1と同様の方法により、参考例1-2~参考例1-3を合成した。構造式を表1に示した。参考例1-2~参考例1-3の物性値を以下に示した。参考例1-21HNMRCDCl3δppm:389391513692725750749参考例1-31HNMRCDCl3δppm:232261397521613722730750参考例2-15-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルフェニル-3-メチルイソオキサゾール5-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾール参考例1-1、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル、ヨウ化銅およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物をアルゴン雰囲気下85°Cで終夜撹拌した。室温まで冷却した後、フロリジルを混合物に加えた。20分撹拌した後、混合物をセライト層に通した。濾液を28アンモニア水、水および食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー溶出溶媒:650塩化メチレン/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:236397521633723725750参考例2-23-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール5-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾールの代わりに3-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用い、参考例2-1と同様の方法により表題化合物を合成した。1HNMRCDCl3δppm:267398520720750参考例3-15-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシ安息香酸メチル3-ベンジルオキシ-4-メトキシ安息香酸メチル、N-クロロコハク酸イミドおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物を70°Cで1時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:389391513692725750749参考例4-15-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒドオキシム5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド、塩酸ヒドロキシルアミン、酢酸ナトリウムおよびエタノールの混合物を50°Cで15時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:3895136857257508445-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例4-1と同様の方法により、参考例4-2~参考例4-3を合成した。構造式を表2に示した。参考例4-2~参考例4-3の物性値を以下に示した。参考例4-21HNMRCDCl3δppm:389513702729746841参考例4-31HNMRCDCl3δppm:398520701729749982参考例5-15-ベンジルオキシ-2-ブロモ-N-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアミジン5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒドオキシム参考例4-2およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物にN-クロロコハク酸イミドを室温下加えた。30分間撹拌した後、混合物に28アンモニア水を加えた。1時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルと水を加えた。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:3894845116587057067257455-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例5-1と同様の方法により、参考例5-2~参考例5-3を合成した。構造式を表3に示した。参考例5-3の物性値を以下に示した。参考例5-31HNMRCDCl3δppm:389484511658705706725745参考例6-13-5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-N-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアミジン参考例5-1およびピリジンの混合物に塩化アセチルを氷冷下滴下した。同温で30分撹拌した後、混合物を120°Cで3時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2molL塩酸にて洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー溶出溶媒:6675酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:2663925157187257505-ベンジルオキシ-2-ブロモ-N-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアミジンの代わりに対応するアミジンを用い、参考例6-1と同様の方法により、参考例6-2~参考例6-3を合成した。構造式を表4に示した。参考例6-2および参考例6-3の物性値を以下に示した。参考例6-21HNMRCDCl3δppm:266392516701725735735750751参考例6-31HNMRCDCl3δppm:263394520695700725755参考例7-15-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-メチルスルファニルフェニル-3-メチルイソオキサゾール5-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾール、トリイソプロピルシランチオール、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、オキシジ-2,1-フェニレンビスジフェニルホスフィン、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびトルエンの混合物をアルゴン雰囲気下80°Cで75分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に塩化メチレンおよびフロリジルを加えた。45分間撹拌した後、混合物をセライト層に通した。濾液を減圧下濃縮し、5-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル-3-メチルイソオキサゾールを得た。5-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル-3-メチルイソオキサゾール、フッ化セシウムおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物にヨードメタンを室温で加えた。35分間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:236247395518670694725755参考例7-25-5-ベンジルオキシ-2-ベンジルスルファニル-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾールヨードメタンの代わりにベンジルブロミドを用い、参考例7-1と同様の方法により、参考例7-2を合成した。1HNMRCDCl3δppm:235372397517675677710755参考例8-15-5-ベンジルオキシ-2-メタンスルホニル-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾール5-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-メチルスルファニルフェニル-3-メチルイソオキサゾール参考例7-1および塩化メチレンの混合物に室温下m-クロロ過安息香酸を加えた。165時間撹拌した後、混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1molL水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:2383104005236587177307507715-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-メチルスルファニルフェニル-3-メチルイソオキサゾールの代わりに対応するチオールを用い、参考例8-1と同様の方法により、参考例8-2~参考例8-3を合成した。構造式を表5に示した。参考例8-2および参考例8-3の物性値を以下に示した。参考例8-21HNMRCDCl3δppm:241372446520652710720720750参考例8-31HNMRCDCl3δppm:395527721725745745770770785参考例9-1[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルフェニル]フェニルメタノン[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルフェニル]フェニルメタノール参考例17-2、二酸化マンガンおよび塩化メチレンの混合物を室温で19時間撹拌した。二酸化マンガンを加えた後、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をセライト層に通した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:213391526591695700730760770780参考例10-1[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルフェニル]シクロペンチルメタノン[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルフェニル]シクロペンチルメタノール参考例17-1およびジメチルスルホキシドの混合物にトリエチルアミン、三酸化硫黄ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドを加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物に2molL塩酸および水を加えた。分取した有機層を2molL塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:140200262300330394521696700750参考例10-25-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ-N-2-オキソプロピルベンズアミド[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルフェニル]シクロペンチルメタノールの代わりに5-ベンジルオキシ-N-2-ヒドロキシプロピル-2-ヨード-4-メトキシベンズアミド参考例12-2を用い、参考例10-1と同様の方法により、参考例10-2を合成した。1HNMRCDCl3δppm:227389434512657705710725745参考例11-12-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-5-メチルオキサゾール5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ-N-2-オキソプロピルベンズアミド参考例10-2およびトルエンの混合物にオキシ塩化りんを加えた。2時間還流した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:239390515688725750参考例12-1N-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-シアノベンゾイルオキシ]エタンイミドアミド5-ベンジルオキシ-2-シアノ-4-メトキシ安息香酸参考例14-3およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を加えた。15分間撹拌した後、混合物にN-ヒドロキシアセトアミジンおよびトリエチルアミンを加えた。2日間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:2063965267157207307507857905-ベンジルオキシ-2-シアノ-4-メトキシ安息香酸およびN-ヒドロキシアセトアミジンの代わりに対応するカルボン酸およびアルコールまたはアミンを用い、参考例12-1と同様の方法により、参考例12-2~参考例12-3を合成した。構造式を表6に示した。参考例12-2および参考例12-3の物性値を以下に示した。参考例12-21HNMRCDCl3δppm:125130305340360370388400415512615625705710720745参考例12-31HNMRDMSOd6δppm:1913835107137237307509981010参考例13-14-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルベンゾニトリルN-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-シアノベンゾイルオキシ]エタンイミドアミド参考例12-1、テトラブチルアンモニウムフルオリド1molLテトラヒドロフラン溶液、465mLを室温で加えた。終夜撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:251398526720750765775参考例14-14-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル安息香酸4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド参考例16-1、ジメチルスルホキシド、濃硫酸、アセトニトリルおよび水の混合物に亜塩素酸ナトリウムおよび水の混合物を室温で加えた。2時間撹拌した後、混合物に亜塩素酸ナトリウム水溶液および水を加えた。混合物を2molL塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン/ジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:2673985217307317507654-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例14-1と同様の方法により、参考例14-2~参考例14-4を合成した。構造式を表7に示した。参考例14-2および参考例14-4の物性値を以下に示した。参考例14-21HNMRCDCl3δppm:235397520624710730746755参考例14-31HNMRCDCl3δppm:398524723730750770参考例14-41HNMRCDCl3δppm:396519684720745754参考例15-14-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル安息香酸メチル4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル安息香酸参考例14-1およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に室温下炭酸カリウムおよびヨードメタンを順次加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物に水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:264380396519723725750参考例15-24-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イル安息香酸メチル4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル安息香酸の代わりに4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イル安息香酸参考例14-2を用い、参考例15-1と同様の方法により、参考例15-2を合成した。1HNMRCDCl3δppm:234381396520617710730746参考例16-14-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド3-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールおよびテトラヒドロフランの混合物に塩氷浴下、アルゴン雰囲気下イソプロピルマグネシウムクロリドを滴下した。氷冷下45分間撹拌した後、混合物にN,N-ジメチルホルムアミドを滴下した。室温で30分間撹拌した後、混合物に水、2molL塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:26839952773075075676210613-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールおよびN,N-ジメチルホルムアミドの代わりに対応する5-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾールおよび酸無水物を用い、参考例16-1と同様の方法により、参考例16-2~参考例16-3を合成した。構造式を表8に示した。参考例16-2および参考例16-3の物性値を以下に示した。参考例16-21HNMRCDCl3δppm:235397525620720725730750参考例16-31HNMRCDCl3δppm:400518714725730750755770参考例17-1[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルフェニル]シクロペンチルメタノール3-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールおよびテトラヒドロフランの混合物に塩氷浴下、アルゴン雰囲気下イソプロピルマグネシウムクロリドを滴下した。氷冷下1時間撹拌した後、混合物にイソプロピルマグネシウムクロリドを滴下した。同温度で30分撹拌した後、混合物にシクロペンタンカルバルデヒドを滴下した。室温で2時間撹拌した後、混合物にシクロペンタンカルバルデヒドを滴下した。1時間撹拌した後、混合物に水、2molL塩酸、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:050110130200220250266395450490517712720750参考例17-2[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルフェニル]フェニルメタノール3-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールおよびシクロペンタンカルバルデヒドの代わりに5-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾールおよびベンズアルデヒドを用い、参考例17-1と同様の方法により、参考例17-2を合成した。1HNMRCDCl3δppm:230385517603615625705715720750参考例18-13-5-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール3-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールおよびテトラヒドロフランの混合物に塩氷浴下、アルゴン雰囲気下イソプロピルマグネシウムクロリドを滴下した。同温度にて30分撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミドを加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物に2molL塩酸を氷冷下加えた。ジエチルエーテルを加えた後、分取した有機層を2molL水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:265392515678730740745748757参考例19-15-ベンジルオキシ-4-メトキシビフェニル-2-カルボン酸アミド5-ベンジルオキシ-4-メトキシビフェニル-2-カルボン酸参考例14-4およびテトラヒドロフランの混合物に室温でN,N-カルボニルジイミダゾールを加えた。1時間撹拌した後、混合物に28アンモニア水を加えた。65時間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:397510519533683725750参考例20-15-ベンジルオキシ-4-メトキシビフェニル-2-カルボニトリル5-ベンジルオキシ-4-メトキシビフェニル-2-カルボン酸アミド参考例19-1および塩化メチレンの混合物に氷冷下ピリジンおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2molL塩酸を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:394522698718730750参考例21-12-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンゾニトリル2-5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニルベンゾオキサゾール参考例26-1、シアン化第一銅、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、シアン化テトラエチルアンモニウム、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンおよび1,4-ジオキサンの混合物をアルゴン雰囲気下、15時間還流させた。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチル、塩化メチレン、シリカゲルおよびアミノプロピルシリカゲルを加えた。30分撹拌した後、混合物をセライト登録商標層に通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:3985317307557607707757907912-5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニルベンゾオキサゾールの代わりに対応するアリールハライドを用い、参考例21-1と同様の方法により、参考例21-2~参考例21-3を合成した。構造式を表9に示した。参考例21-2および参考例21-3の物性値を以下に示した。参考例21-21HNMRCDCl3δppm:243394524691715720730750760765参考例21-31HNMRCDCl3δppm:266397526721730750776参考例22-1[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルフェニル]メタノール4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド参考例16-1、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物に氷冷下水素化ホウ素ナトリウムを加えた。同温で20分間撹拌した後、混合物に2molL塩酸、水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:265387476513529731749759参考例23-13-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-メトキシメチルフェニル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルフェニル]メタノール参考例22-1およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物にアルゴン雰囲気下、氷冷で水素化ナトリウム60鉱油混合物、78mgを加えた。同温度にて10分間、室温で10分間撹拌した後、ヨードメタンを加えた。室温にて4時間撹拌した後、混合物に氷冷下、2molL塩酸、水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:264348396480519722728749764参考例24-12-ベンゾチアゾール-2-イル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンゾニトリル4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンゾニトリル、2-トリブチルスタンナニルベンゾチアゾール、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリドおよびトルエンの混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、210°Cで10分間加熱した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:10100酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:396530722732756773792813参考例24-24-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-チアゾール-2-イルベンゾニトリル4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンゾニトリルおよび2-トリブチルスタンナニルベンゾチアゾールの代わりに対応するアリールハライドおよび2-トリブチルスタンナニルチアゾールを用い、参考例24-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。1HNMRCDCl3δppm:395527718731750766794参考例25-12-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンゾニトリル4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンゾニトリル、ベンゾ[b]チオフェン-2-ボロン酸、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、フッ化セシウム、1,4-ジオキサン、エタノールおよび水の混合物をアルゴン雰囲気下還流下5時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に酢酸エチル、塩化メチレン、シリカゲル、アミノプロピルシリカゲル、フロリジルを加えた。3時間撹拌し、混合物をセライト層に通した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:3955257167187307507747807904-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンゾニトリルおよびベンゾ[b]チオフェン-2-ボロン酸の代わりに対応するアリールハライドおよびボロン酸を用い、参考例25-1と同様の方法により、参考例25-2~参考例25-3を合成した。構造式を表10に示した。参考例25-2および参考例25-3の物性値を以下に示した。参考例25-21HNMRCDCl3δppm:396524696721730750780790860870参考例25-31HNMRCDCl3δppm:399524691725750756981参考例26-12-5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニルベンゾオキサゾール5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシ安息香酸、2-アミノフェノールおよびオキシ塩化りんの混合物を室温で10分撹拌した。還流下、1時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。混合物を氷水に注いだ。不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:395521722725755755765771775785参考例27-11-[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルフェニル]エタノン5-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾール、1-エトキシビニルトリ-n-ブチルスズ、トリフェニルホスフィンパラジウム0およびトルエンの混合物を100°Cで100時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に塩化メチレンおよびセライトを加えた。5分間撹拌した後、混合物をセライト層に通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣、2molL塩酸およびテトラヒドロフランの混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:230234395520615709713731745参考例28-12-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルフェニル-1H-ベンゾイミダゾール5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド、o-フェニレンジアミンおよびチオ硫酸ナトリウムの混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、200°Cで5分間加熱した。ジメチルスルホキシドを加え、混合物を100°Cで終夜撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、アミノプロピルシリカゲル層を通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:399525730755765770780790937参考例29-12-[4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルフェニル]エテンスルホン酸ジエチルアミド酢酸パラジウム、トリ-o-トリルホスフィンおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物にアルゴン雰囲気下5-5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルイソオキサゾール、エテンスルホン酸ジエチルアミドおよびトリエチルアミンを順次加えた。混合物を100°Cで1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチルおよび2molL塩酸を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:124236331396521612656700724731746769参考例30-12-5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシフェニル-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾールトリフェニルホスフィン、四塩化炭素および塩化メチレンの混合物を室温で20分間撹拌した。混合物にトリエチルアミンおよび5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メトキシ安息香酸Nアセチルヒドラジド参考例12-3を加えた。同温度で4時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2molL塩酸を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:262394516717730750参考例31-12-メトキシ-5-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-4-トリフルオロメチルフェノール5-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルフェニル-3-メチルイソオキサゾール参考例2-1および塩化メチレンの混合物に室温で四塩化チタンを加えた。40分間撹拌した後、混合物に1molL塩酸および塩化メチレンを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ溶出溶媒:40酢酸エチル/ヘキサンで精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:236400602633722732参考例31-24-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-ピリジン-3-イルベンゾニトリル4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-ピリジン-3-イルベンゾニトリル参考例25-2、10パラジウム炭素およびテトラヒドロフランの混合物を水素雰囲気下撹拌した。1時間撹拌した後、混合物を50°Cで撹拌した。15時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。25時間撹拌した後、混合物に10パラジウム炭素を加えた。3時間撹拌した後、混合物に10パラジウム炭素を加えた。終夜撹拌した後、混合物をセライト層に通した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:3886987507607908008608755-5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルフェニル-3-メチルイソオキサゾールの代わりに対応するベンジルエーテルを用い、参考例31-1および参考例31-2と同様の方法により、参考例31-3~参考例31-30を合成した。構造式を表11に示した。参考例31-3~参考例31-30の物性値を以下に示した。参考例31-31HNMRCDCl3δppm:267401595725731参考例31-41HNMRCDCl3δppm:260270395550560698749参考例31-51HNMRCDCl3δppm:237394580670694752参考例31-6MS281MH参考例31-71HNMRCDCl3δppm:399608718724730745779780790参考例31-81HNMRCDCl3δppm:263395567693760763参考例31-91HNMRCDCl3δppm:236401619620630720725参考例31-101HNMRCDCl3δppm:266395559715743参考例31-111HNMRCDCl3δppm:398531730755760770775790791参考例31-121HNMRDMSOd6δppm:264333384465712740940参考例31-131HNMRDMSOd6δppm:264385705735944参考例31-141HNMRCDCl3δppm:140200262300350397582696743参考例31-151HNMRCDCl3δppm:389745748790800参考例31-161HNMRDMSOd6δppm:2623673877087331021参考例31-171HNMRDMSOd6δppm:2262323886476987271005参考例31-181HNMRCDCl3δppm:230262400584607722733参考例31-191HNMRCDCl3δppm:395527721725745745770770785参考例31-201HNMRCDCl3δppm:214394597605695700730755770780参考例31-211HNMRDMSOd6δppm:2433937557651094参考例31-221HNMRCDCl3δppm:242399605610693715720760765参考例31-231HNMRCDCl3δppm:235380399621627714741参考例31-241HNMRCDCl3δppm:2282413975926806956987407507568558701119参考例31-251HNMRCDCl3δppm:242375451605650712715715735参考例31-261HNMRDMSOd6δppm:1132303183916477037277427501006参考例31-271HNMRCDCl3δppm:238314404612654720771参考例31-281HNMRCDCl3δppm:397606705717735750750755参考例31-291HNMRCDCl3δppm:266397526721730750776参考例31-301HNMRDMSOd6δppm:3987357607757901070参考例32-16-メトキシ-3-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノール2-メトキシ-5-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-4-トリフルオロメチルフェノール参考例31-1および塩化メチレンの混合物に発煙硝酸を室温で加えた。25分撹拌した後、1molL塩酸および水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:228405662757115012502-メトキシ-5-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-4-トリフルオロメチルフェノールの代わりに対応するフェノールを用い、参考例32-1と同様の方法により、参考例32-2~参考例32-30を合成した。構造式を表12に示した。参考例32-2~参考例32-14および参考例32-16~参考例32-30の物性値を以下に示した。参考例32-21HNMRDMSOd6δppm:39975076078078079085086586588011501250参考例32-31HNMRCDCl3δppm:268408738900参考例32-41HNMRDMSOd6δppm:2683987461112参考例32-51HNMRDMSOd6δppm:2252353954006656707461107参考例32-6402729744758792798809815参考例32-71HNMRDMSOd6δppm:399740760773790800800810参考例32-81HNMRCDCl3δppm:2684087781068参考例32-91HNMRCDCl3δppm:235409623734739参考例32-101HNMRCDCl3δppm:270402731956参考例32-111HNMRDMSOd6δppm:374685735750750790参考例32-121HNMRCDCl3δppm:267334403435733909参考例32-131HNMRDMSOd6δppm:2653977401070参考例32-141HNMRCDCl3δppm:150200265300310405720855参考例32-16MS308MH参考例32-17MS293MH参考例32-181HNMRCDCl3δppm:226269408578751945参考例32-191HNMRDMSOd6δppm:401765790790805参考例32-201HNMRCDCl3δppm:211402602716730770792参考例32-211HNMRDMSOd6δppm:244404788参考例32-221HNMRCDCl3δppm:241406697729参考例32-231HNMRCDCl3δppm:235375407617760参考例32-241HNMRDMSOd6δppm:20024339470572073074574576078580010421150参考例32-251HNMRDMSOd6δppm:228385466639715725728730745参考例32-26MS412MH参考例32-271HNMRDMSOd6δppm:228324405662771参考例32-281HNMRCDCl3δppm:405727730740740750参考例32-291HNMRDMSOd6δppm:259402784参考例32-301HNMRDMSOd6δppm:407720730755765実施例1-14-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゼン-1,2-ジオール6-メトキシ-3-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノール参考例32-1および酢酸エチルの混合物に塩化アルミニウムおよびピリジンを加えた。混合物を15時間還流させた。室温まで冷却後、混合物に1molL塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を1molL塩酸および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン/ヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:2276567376-メトキシ-3-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノールの代わりに対応する3-ニトロベンゼン-1-メトキシ-2-オールを用い、実施例1-1と同様の方法により、化合物1-2~化合物1-30を合成した。構造式を表13に示した。化合物1-2~1-30の物性値を以下に示した。化合物1-21HNMRDMSOd6δppm:736750760775790850860865875化合物1-31HNMRDMSOd6δppm:2677391161化合物1-41HNMRDMSOd6δppm:266714化合物1-51HNMRDMSOd6δppm:228664712化合物1-61HNMRDMSOd6δppm:741751765807812822827化合物1-71HNMRDMSOd6δppm:736740750754790800800810化合物1-81HNMRCDCl3δppm:272795化合物1-91HNMRCDCl3δppm:2386156547571015化合物1-101HNMRDMSOd6δppm:2677291110化合物1-111HNMRDMSOd6δppm:740740760775795化合物1-121HNMRDMSOd6δppm:26332043871610331093化合物1-131HNMRDMSOd6δppm:26469710401161化合物1-141HNMRDMSOd6δppm:1301802613003507311118化合物1-151HNMRDMSOd6δppm:736800803化合物1-161HNMRDMSOd6δppm:2643667501135化合物1-171HNMRDMSOd6δppm:2242256397371127化合物1-181HNMRDMSOd6δppm:22026361973411181142化合物1-191HNMRDMSOd6δppm:739760785785805化合物1-201HNMRCDCl3δppm:2146006317317357457507651026化合物1-211HNMRDMSOd6δppm:242739化合物1-221HNMRDMSOd6δppm:235709733化合物1-231HNMRDMSOd6δppm:225366636751化合物1-241HNMRDMSOd6δppm:195244705720721730740745760770780102410501200化合物1-251HNMRDMSOd6δppm:229459649710725730730745化合物1-261HNMRDMSOd6δppm:1102293146506967037351112化合物1-271HNMRDMSOd6δppm:227318659765化合物1-281HNMRDMSOd6δppm:7207407407601138化合物1-291HNMRDMSOd6δppm:258739化合物1-301HNMRDMSOd6δppm:725730740745755765770780試験例1ヒトCOMT阻害活性1組換えヒトCOMTの調製1組換えヒトカテコール-O-メチルトランスフェラーゼの調製完全長のヒトカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ以下、COMTをコードする、NCBINationalCenterforBiotechnologyInformation上に登録されている受入番号BC011935のDNA配列に基づき、配列番号1記載の組換えヒトCOMTをコードするDNA配列を増幅するために2つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。5’プライマーの配列を配列番号3に、3’プライマーの配列を配列番号4に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当PCR産物を挿入しやすくするために制限酵素部位5’側はBamHI、3’側はEcoRIを含んでいる。配列番号3記載の5’プライマーおよび配列番号4記載の3’プライマーの各々を、TE緩衝液で希釈して15pmolμL溶液とした。H2OPCR用348μL、25mmolLMgSO4、2mmolLdNTPs、10倍濃縮のDNAポリメラーゼKODplus緩衝液を混合し、PCR反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓cDNA50μL、Clontech、更に各々のプライマー対1μL、15pmolを上記混合物に加え、最後に10μLのKODplus東洋紡を加えた。その後、PCR反応を行った。PCR反応は94°C2分間の処置後、94°C15秒間、59°C30秒間、68°C1分間でこのサイクルを40サイクル行った。次いで68°C5分間、4°C10分間で終了した。PCR産物をQIAquickPCRPurificationKitQIAGENにて精製した。所望のインサートDNAは同キットのEB緩衝液30μLで溶出した。2組換えヒトCOMTインサートDNAおよびpGEX-2Tベクターの二重消化組換えヒトCOMTインサートDNAに、10倍濃縮のEcoRI緩衝液、H2O、BamHIとEcoRIを加え混合した。その混合溶液を37°Cで1.5時間加熱した。更にその溶液に10倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するDNAを含むゲルの部分を切り出し、MinEluteGelExtractionKitQIAGENを使用して精製した。pGEX-2TベクターDNAについても同様に二重消化を行い精製した。3ライゲーションと大腸菌JM109の形質転換二重消化したpGEX-2Tベクター20μL、50ngおよびインサートDNAを、2倍濃縮のライゲーション緩衝液に加えて混合した。次いで、T4リガーゼを混合溶液に加え、その混合物を25°Cで1時間インキュベーションした。次に、大腸菌JM109を0°Cにて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液をJM109懸濁液に加え、穏やかに混合し、0°Cで30分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに42°Cで40秒間の熱ショックを与え、0°Cで10分間冷却した。次いで、450μLのSOC溶液を熱ショック後の溶液に加え37°Cで1時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、LB-アンピシリン培地のプレート上にそれぞれ播種し、37°Cで16時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。4GST融合組換えヒトCOMTプラスミドによるJM109形質転換後のコロニーセレクション上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてLB-アンピシリン液体培地各2mL、アンピシリン濃度100μgmLに植菌し、37°Cで16時間振盪培養した。それぞれから200μLを15mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、TE緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートDNAのないpGEX-2Tベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。上記の一次陽性コロニー由来のDNA溶液各7μLを、10倍濃縮のEcoRI緩衝液09μL、NewEnglandBiolabと混和し、次いでBamHIとEcoRIを添加した。その溶液は、37°Cで1時間加温した後、電気泳動を行った。およそ670bpの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。5GST融合組換えヒトCOMTプラスミドの大腸菌JM109からの抽出と精製4で二次陽性コロニーと判定された、GST融合組換えヒトCOMTプラスミドでの形質転換JM109の培養液は、一部をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで10分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、QIAGENPlasmidminikitQIAGENを用いてプラスミドDNAを精製した。その濃度はOD260nmによって決定され247ngμLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号2のDNA配列が所望の位置に挿入されていた。6GST融合組換えヒトCOMTプラスミドDNAの大腸菌BL21CODONPLUSDE3RPへの形質転換5で精製され配列確認が終了したGST融合組換えヒトCOMTプラスミドDNA1μLを0°Cで融解した大腸菌BL21CODONPLUSDE3RP細胞懸濁液50μLに加え、3と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。7GST融合組換えヒトCOMTの発現形質転換後の大腸菌BL21CODONPLUSDE3RPのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのLB-アンピシリン培地アンピシリン濃度100μgmLに投入し、37°Cにて15時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、-80°Cで保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのLB-アンピシリン培地アンピシリン濃度100μgmLに植菌し、37°Cにて16時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ7本のLB-アンピシリン培地アンピシリン濃度100μgmLで希釈し、20°Cにて4.5時間振盪培養を行った。培養液の600nm吸光度が0.44となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド1molLを添加し,20°Cにて18時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで20分間遠心して大腸菌ペレットを回収し,4gずつ4本に分けて使用時まで-80°Cで凍結保存した。8GST融合組換えヒトCOMTのトロンビン処理7から得られた大腸菌ペレットに40mLのBugBuster溶液、30μLのBenzonaseおよび1μLのrLysozymeを添加し、15分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、4°C、20分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めD-PBSDulbecco’sPhosphateBufferedSalineにて平衡化し、D-PBSで50に再懸濁させた、20mLのグルタチオン4BSepharoseレジンベッドボリューム10mLを上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を4°Cにて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのD-PBSで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液150mmolLNaCl、50mmolLTris-HCl、pH8.0、10glycerol、25mmolLCaCl2、05β-オクチル-D-グルコピラノシドで3回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビンアマシャムバイオサイエンス30ユニットを加えた。レジン混合液を4°Cで15時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトCOMTの溶液を使用時まで-80°Cで保管した。2ヒトCOMT阻害作用の測定ヒトCOMT阻害作用の測定は、ZurcherGらの方法JNeurochem1982年38巻P191195を一部改変して実施した。1で調製した組換えヒトCOMT約1mgmL025μL、リン酸カリウム緩衝液500mmolL、pH7640μL、塩化マグネシウム100mmolL10μL、ジチオスレイトール625mmolL10μL、アデノシンデアミナーゼ2550ユニットmL05μLと試験化合物の混合物を37°Cで5分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド5μLを加えた。3HSアデノシルLメチオニン125mmolL、12Cimol;アマシャムバイオサイエンス社製20μLの添加後、カテコール基質7mmolL25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液終容量025mLは、37°Cで30分間インキュベートした。反応は氷冷した01gLのグアイアコールを含む1molL塩酸を加えることで停止させた。シンチレーターオプティフロー登録商標0;パッカード社製25mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンターTRICARB1900CAで有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした基質を反応停止後に加えた。IC50値は酵素活性を50阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。これらの結果を表14に示した。試験例2脱共役活性の測定1ラット肝臓由来ミトコンドリア画分の調製ラット肝臓由来ミトコンドリア画分は、Nissinenらの方法Eur.J.Pharmacol.,1997年,340巻,P.287294に従って得られた。すなわち、肝臓は4倍容量の氷冷したバッファーA025molLショ糖,2mmolLトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸pH68及び01mmolLエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムEDTA中にてホモジナイズした。粗ミトコンドリア画分は1000×g、10分間、4°Cで遠心後上清として得た。この画分は8200×g、10分間、4°Cで遠心して沈殿させ、再度同量のバッファーAに分散させ、同条件で遠心した。得られた沈殿物は10mgタンパクmLとなるようバッファーAに再懸濁させてミトコンドリア画分とした。2脱共役活性の測定脱共役活性の測定はHaasioらの方法Eur.J.Pharmacol.,2002年,453巻,P.2126に改変を加えて実施した。バッファーB022molLマンニトール、005molLショ糖、5mmolL塩酸カリウム、5mmolLリン酸二水素カリウム、1mmolLEDTA、3mmolL塩化マグネシウム、及び001molL3-モルフォリノプロパンスルホン酸の混合液を水酸化カリウムでpH74に調整150μLに対し、03mmolL2,8-ジメチルフェノサフラニンサフラニンO,バッファーBに溶解20μL及びミトコンドリア画分8μLを混合し、暗所にて20分間室温で静置した。静置後、基底の膜ポテンシャルを得るためマイクロプレートリーダーで蛍光励起波長520nm及び蛍光波長570nmを測定した。01molLコハク酸ナトリウム二塩基六水和物バッファーBに溶解20μLを添加し、6分後に蛍光を測定して最大膜ポテンシャルを得た。その後、試験化合物およびジメチルスルホキシドの混合物を2μLずつ添加し、直ちに混合して蛍光測定を開始した。最終の蛍光測定は、試験化合物添加10分後に行った。ジメチルスルホキシドのみの膜ポテンシャルの基底時及び最大の差を100と設定し、これを50低下させた濃度をEC50として表した。これらの結果を表15に示した。これらの試験の結果、本発明の化合物は、トルカポンまたはエンタカポンに比べて極めて軽微な肝毒性しか示さないことが示唆された。"