"下記式式中、XはHFClBrI、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、YはHFClBrICNOH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’OCOR’CONR’RNR’CORNRSO2R’SO2NR’R及びNR’Rからなる群より独立に選ばれる1~4個の基であり、R’及びRは、H又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、そしてR’及びRが独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成することができる場合には、R1及びR2の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素又は低級アルキルであり、R3はH又は低級アルキルであり、R4及びR5の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素であり、R6及びR7はnR’nNR’RnNR’CORnNR’SO2RnCOOHnCOOR’nCONR’RnOR’nSR’nSOR’nSO2R’nCOR’nSO3HnSONR’RnSO2NR’RmnR’mnOHmnOR’mnNR’RmnNR’CORmnNR’SO2RmnCOOHmnCOOR’mnCONR’RmnSO2R’mnCOR’mnSONR’RmnSO2NR’RpmnR’pmnOHpmnOR’pmnNR’RpmnNR’CORpmnNR’SO2RpmnCOOHpmnCOOR’pmnCONR’RpmnSO2R’pmnCOR’pmnSONR’RpmnSO2NR’RCOR’SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びRは上記と同一の定義であり、mn及びpは独立に0~6である。の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。下記式式中、XはHFClBrI、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、YはHFClBrICNOH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’OCOR’CONR’RNR’CORNRSO2R’SO2NR’R及びNR’Rからなる群より独立に選ばれる1~4個の基であり、R’及びRはH又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、R’及びRは独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、R1は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、R2は水素又は低級アルキルであり、R3はH又は低級アルキルであり、R5は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、R4は水素であり、R6及びR7はnR’nNR’RnNR’CORnNR’SO2RnCOOHnCOOR’nCONR’RnOR’nSR’nSOR’nSO2R’nCOR’nSO3HnSONR’RnSO2NR’RmnR’mnOHmnOR’mnNR’RmnNR’CORmnNR’SO2RmnCOOHmnCOOR’mnCONR’RmnSO2R’mnCOR’mnSONR’RmnSO2NR’RpmnR’pmnOHpmnOR’pmnNR’RpmnNR’CORpmnNR’SO2RpmnCOOHpmnCOOR’pmnCONR’RpmnSO2R’pmnCOR’pmnSONR’RpmnSO2NR’RCOR’SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びRは上記と同一の定義であり、mn及びpは独立に0~6である、請求項1記載の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。式IIa式中、R6ならびにR6の定義に記載されるすべての変数及び置換基は上記の式IIに示される意味を有する。の請求項2記載の化合物。R6はnRであり、Rはシクロヘキシル、又は、5~10員の単環式もしくは二環式芳香族炭化水素であり、ここで、1又は2個の炭素原子はNS又はOにより置換されていてよく、上記のいずれかのシクロヘキシル又は芳香族炭化水素は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ-低級アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシCNCF3NH2NN2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2低級アルコキシ、チオ-低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルNH、フルオロ-低級アルキル、フルオロ-低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル-低級アルコキシ、カルボキシ-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ヒドロキシ-低級アルコキシ、NH2低級アルコキシ、N低級アルコキシ、N2低級アルコキシ、低級アルキル1オキシラニル低級アルコキシ低級アルキル、2オキソピロリジン1イル、2イソチアゾリジン、3低級アルキルスルフィニル、置換もしくは未置換ヘテロ環式環、置換もしくは未置換アリール環、置換もしくは未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ-低級アルキルスルホニルアミノアリール、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノカルボニルアリール、ヒドロキシカルバモイルフェニル、ベンジルオキシ低級アルコキシ、モノもしくはジ-低級アルキル置換アミノスルホニル及び低級アルキルであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2N又はN2により置換されていてよいものから独立に選ばれる基によって1回又は2回置換されていてよく、そしてnは0又は1である、請求項3記載の化合物。R6はnRであり、Rはフェニル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであって、各々が未置換であっても、又は、ハロゲン、C16アルコキシ、C16アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシC16アルコキシ、オキソ及びCNから独立に選ばれる置換基によって1回もしくは2回されていてもよく、nは0である、請求項3又は4記載の化合物。rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸メチルエステル、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2フルオロ安息香酸メチルエステル、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2フルオロ安息香酸、キラル5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルピリジン2カルボン酸メチルエステル、キラル5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルピリジン2カルボン酸、キラル6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルニコチン酸エチルエステル、キラル6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルニコチン酸、キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、キラル2434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニルエチルカルバミン酸tertブチルエステル、キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミド、キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドメチル2メトキシ安息香酸、キラル4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸、キラルメチル3344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルプロパノエート、キラル3344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルプロパン酸、キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドメチル2フルオロ安息香酸、キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドメチル2フルオロ安息香酸、キラル344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド、キラル344シアノ5ネオペンチルNピロリジン2カルボキサミド、キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド1Hベンゾdイミダゾール2カルボキシレート、キラル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド1Hベンゾdイミダゾール2カルボン酸、キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾフラン2カルボキシレート、キラル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾフラン2カルボン酸、キラルメチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルブタノエート、キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルブタン酸、キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾdオキサゾール2カルボキシレート、キラル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾdオキサゾール2カルボン酸、キラルN344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド、rac434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノベンジルカルバミン酸tertブチルエステル、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミド、1434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニルピペリジン4カルボン酸エチルエステル、1434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニルピペリジン4カルボン酸、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、rac5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2ピロリジン1イル安息香酸、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ4メチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、メチル1344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルピロリジン2カルボキシレート、1344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルピロリジン2カルボン酸、キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hピロール2カルボン酸、キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hピロール2カルボン酸エチルエステル、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸メチルエステル、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸メチルエステル、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸、キラル4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hインドール2カルボン酸、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、2クロロ4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ安息香酸、6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノニコチン酸、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピリジン2イルアミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピリジン4イルアミド、5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノピリジン2カルボン酸、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピリジン3イルアミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2フルオロ安息香酸tertブチルエステル、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2フルオロ安息香酸、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3フルオロ安息香酸、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3トリフルオロメトキシ安息香酸、6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノニコチン酸、6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノニコチン酸メチルエステル、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノピリジン2カルボン酸メチルエステル、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3メトキシ安息香酸メチルエステル、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノピリジン2カルボン酸、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3フルオロ安息香酸メチルエステル、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3クロロ安息香酸メチルエステル、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3クロロ安息香酸、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ25ジフルオロ安息香酸メチルエステル、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ25ジフルオロ安息香酸、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ26ジフルオロ安息香酸、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3ヒドロキシ安息香酸、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2フルオロ5メトキシ安息香酸メチルエステル、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2フルオロ5メトキシ安息香酸、2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル4メチルペンタン酸、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル2メチルプロピオン酸メチルエステル、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル2メチルプロピオン酸、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミド、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸411メチルエチルフェニルアミド、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドからなる群より選ばれる化合物。rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2エトキシ安息香酸である、請求項3記載の化合物。5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノピラジン2カルボン酸である、請求項3記載の化合物。4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3メトキシ安息香酸である、請求項3記載の化合物。4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3トリフルオロメチル安息香酸である、請求項3記載の化合物。請求項1~10のいずれか1項記載の化合物を医薬上許容される付形剤もしくはキャリアとともに含む、医薬組成物。医薬としての使用のための請求項1~10のいずれか1項記載の化合物。ガン、特に、固形腫瘍、より特定的には、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬としての使用のための請求項1~10のいずれか1項記載の化合物。ガン、特に、固形腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項1~10のいずれか1項記載の化合物の使用。実質的に上述したとおりの新規の化合物、方法及び使用。本発明の化合物は既知の技術により合成されうる。下記の実施例及び参考例は本発明の理解を補助するように提供し、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に示されている。実施例1~378は参照実施例として本明細書に開示されている。例1a中間体33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製グリシンtertブチルエステル及び33ジメチルブチルアルデヒドのCH2Cl2中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を真空下に乾燥し、33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供し、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。例1b中間体32アクリロニトリルの調製方法A4クロロベンジルシアニド及び3クロロベンズアルデヒドのiPrOH中の溶液に、4NNaOHを室温で滴下して加え、そして反応混合物を室温で10分間攪拌し、白色懸濁液を得た。固形分をろ過し、そして水及びiPrOHで洗浄し、その後、真空中で一晩乾燥させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供し、それをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。方法B4クロロベンジルシアニド及び3クロロベンズアルデヒドのメタノール中の溶液に、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を加熱し、そして50oCで3時間攪拌した。混合物が曇り、それを室温に冷却しそしてろ過した。白色沈殿物を水、冷メタノールで洗浄し、その後、真空下に乾燥し、所望の生成物の第一バッチを提供した。ろ液を濃縮し、水で希釈し、HCl水溶液でpH7に中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物の第二のバッチを提供した。これら2つのバッチを合わせて32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C15H9Cl2NM2730112実測値2730113例1c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステル及び32アクリロニトリルのClCH2CH2Cl中の溶液に、トリエチルアミン及びAgFを1回で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、セライトでろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を分離しそして濃縮した。残留物をEtOAc及びn-ヘキサンとともにすり潰し、沈殿物をろ過により回収し、そして母液を濃縮し、フラッシュカラムによりさらに精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルmz計算値C27H32Cl2N2O2H4871914実測値4871910及びrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを提供した。HRMSmz計算値C27H32Cl2N2O2H4871914実測値4871910例1d中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの濃H2SO4中の溶液を室温で2時間攪拌した。その後、混合物を氷中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。その後、残留物をEtOAc及びn-ヘキサンとともにすり潰し、沈殿物をろ過により回収し、エーテルにより洗浄してrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を白色固形分として提供し、それをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用したHRMSmz計算値C23H24Cl2N2O2H4311288実測値4311287例1erac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、2モルホリン4イルエチルアミン、2NNN’N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物CH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、SiO2フラッシュカラムにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色非晶性物質として提供した。HRMSmz計算値C29H36Cl2N4O2H5432288実測値5232284例1f344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製上記で得られたラセミ生成物をSFCキラルカラムによりさらに分離し、344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド及び344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを提供した。例2rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸ジメチルアミドの調製例1eに記載されるとの同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸をジメチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸ジメチルアミドを提供した。HRMSmz計算値C25H29Cl2N3O2H4581761実測値4581757例3a中間体222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンの調製工程A422ジメチル13ジオキソラン及びトリエチルアミンのジクロロメタン中の溶液に、0oCで、メタンスルホニルクロリドを滴下して加えた。反応混合物を0oCで1.5時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルエステルを黄色オイルとして提供した。工程Bメタンスルホン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルエステルのNNジメチルホルムアミド中の溶液に、NaN3を添加した。反応混合物を室温で70時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、422ジメチル13ジオキソランを黄色のオイルとして提供した。工程C黄色のオイルとしての422ジメチル13ジオキソラン及びPtO2の酢酸エチル中の懸濁液をパー中でH2雰囲気下で18時間、振盪した。混合物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンを無色のオイルとして提供した。例3brac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例1dで調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミン、HATU及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温で1時間攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、Na2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、CEMマイクロ波反応器を用いて、残留物をPPTSMeOH中で120oCで5時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、Na2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、SiO2フラッシュカラムで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色非晶性物質として提供した。HRMSmz計算値C27H33Cl2N3O3H5181972実測値5181970例3c344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製上記で得られたラセミ生成物をSFCキラルカラムでさらに精製し、344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミド及び344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを提供した。例4rac43254ピペラジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルの調製例1eに記載された方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を1モルホリン4イル2ピペラジン1イルエタノンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温で一晩反応させ、rac43254ピペラジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルを提供した。HRMSmz計算値C35H41Cl2N5O3H6262659実測値6262654例5rac43254ピペラジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルの調製例1eに記載したのと同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を2ピペラジン1イル1ピロリジン1イルエタノンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac43254ピペラジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルを提供した。HRMSmz計算値C33H41Cl2N5O2H6102710実測値6102708例6rac43254ピペラジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルの調製例1eに記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を2ピペラジン1イルエタノールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac43254ピペラジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルを提供した。HRMSmz計算値C29H36Cl2N4O2H5432288実測値5432284例7rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を4メチルアミノブタン1オールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを提供した。HRMSmz計算値C27H33Cl2N3O2H5022023実測値5022020例8rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載された方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を2ピロリジン1イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを提供した。HRMSmz計算値C29H36Cl2N4OH5272339実測値5272338例9rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を2ピペラジン1イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを提供した。HRMSmz計算値C29H37Cl2N5OH5422448実測値5422445例10a2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステルの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を2アミノ3メチル酪酸tertブチルエステルHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温で一晩反応させ、2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステルをカラム分離後に提供した。HRMSmz計算値C32H41Cl2N3O3H5862602実測値5862598例10b2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステルの調製上記の例例10aのカラム分離により、2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステルを提供した。HRMSmz計算値C32H41Cl2N3O3H5862601実測値5862598例10c2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸メチルエステルの調製上記の例例10aのカラム分離により、2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステル及び2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステルの混合物を提供した。CEMマイクロ波反応器を用いて混合物を2NH2SO4MeOH中で120oCで10分間処理し、PRHPLCによる精製の後に2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸メチルエステルを提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2N3O3H5442128実測値5442127例10d2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸メチルエステルの調製上記の例例10aのカラム分離により、2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステル及び2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステルの混合物を提供した。CEMマイクロ波反応器を用いて、混合物を2NH2SO4MeOH中で120oCで10分間処理し、逆相クロマトグラフィーによる精製の後に、2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸メチルエステルを提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2N3O3H5442128実測値5442126例112{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸の調製例10aにおいて調製した2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステル及び2NH2SO4MeCN中の混合物をCEMマイクロ波反応器を用いて、120oCに10分間加熱した。その後、混合物を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸を提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2N3O3H5301972実測値5301971例122{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸の調製例10bにおいて調製した2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸tertブチルエステル及び2NH2SO4MeCN中の混合物を、CEMマイクロ波反応器を用いて、120oCに10分間加熱した。その後、混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}3メチル酪酸を提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2N3O3H5301972実測値5301971例13rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載された方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、メタノールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2N3O2H5142023実測値5142024例14rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸をメタノールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2N3O2H5282179実測値5282179例15rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4tertブチルベンジルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、4tertブチルベンジルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4tertブチルベンジルアミドを提供した。HRMSmz計算値C34H39Cl2N3OH5762543実測値5762541例16rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載された方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を33ジメチルブチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを提供した。HRMSmz計算値C29H37Cl2N3OH5142387実測値5142384例17rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、22ジメチルプロピルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを提供した。HRMSmz計算値C28H35Cl2N3OH5002230実測値5002229例18rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、222トリフルオロエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させた。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過しそしてNa2SO4上で乾燥した。混合物を濃縮し、その後、フラッシュカラムにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドアミドを提供した。HRMSmz計算値C25H26Cl2F3N3OH5121478実測値5121478例19a43252ヒドロキシメチルピロリジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を1ピロリジン2イルメタノールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させた。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーによって精製し、43252ヒドロキシメチルピロリジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルを提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2N3O2H5142023実測値5142023例19b43252ヒドロキシメチルピロリジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルの調製上記の例例19aからの逆相クロマトグラフィー分離により、43252ヒドロキシメチルピロリジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルが提供された。HRMSmz計算値C28H33Cl2N3O2H5142023実測値5142023例20rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルメチルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、2エチルメチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルメチルアミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C34H39Cl2N3O3H6082441実測値6082437例21rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、2エチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルアミドを提供した。HRMSmz計算値C33H37Cl2N3O3H5942285実測値5942283例22rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3クロロ2フルオロベンジルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、3クロロ2フルオロベンジルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3クロロ2フルオロベンジルアミドを提供した。HRMSmz計算値C30H29Cl3FN3OH5721433実測値5721431例23a344シアノ5ピロリジン2カルボン酸1ヒドロキシメチル3メチルブチルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、2アミノ4メチルペンタン1オールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて一晩反応させた。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、344シアノ5ピロリジン2カルボン酸1ヒドロキシメチル3メチルブチルアミドを提供した。HRMSmz計算値C29H37Cl2N3O2H5302336実測値5302333例23b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸1ヒドロキシメチル3メチルブチルアミドの調製上記の例例23aの逆相クロマトグラフィーによって、344シアノ5ピロリジン2カルボン酸1ヒドロキシメチル3メチルブチルアミドが提供された。HRMSmz計算値C29H37Cl2N3O2H5302336実測値5302336例24rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジフルオロベンジルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、34ジフルオロベンジルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジフルオロベンジルアミドを提供した。HRMSmz計算値C30H29Cl2F2N3OH5561729実測値5561728例25a中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例1cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルのジクロロメタン中の溶液に、トリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を、室温で18時間攪拌し、そして濃縮した。その後、残留物をエチルエーテルヘキサンとともにすり潰し、濃縮し、減圧下に乾燥し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H24Cl2N2O2H4311288実測値4311287例25brac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例25aにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、3アミノ1プロパノールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて24時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C26H31Cl2N3O2H4881866実測値4881864例26a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロベンジルシアニドを3クロロ2フルオロベンズアルデヒド、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液と、メタノール中で40oCにて5時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例26b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例26aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと12ジクロロエタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例26c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例26bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H23Cl2FN2O2H4491194実測値4491194例26drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、4シス26ジメチルモルホリンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H39Cl2FN4O2H5892507実測値5892507例27rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例25aにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、2シクロプロピルエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2N3OH4982074実測値4982075例28rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}プロピルカルバミン酸tertブチルエステルの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例25aにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、NBoc13ジアミノプロパンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて60時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}プロピルカルバミン酸tertブチルエステルを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H40Cl2N4O2H5872550実測値5872551例29rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例28において調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}プロピルカルバミン酸tertブチルエステルのジクロロメタン中の溶液に、トリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、そして濃縮した。その後、残留物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そして減圧下に乾燥して、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C26H32Cl2N4OH4872026実測値4872027例30rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3プロピルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例29において調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを、1アセチルピペリジン4カルボン酸HATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3プロピルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C34H43Cl2N5O3H6402816実測値6402818例31a中間体3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、イソバレルアルデヒドとCH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例31b中間体rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例31aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンとジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例31c中間体rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例31bにおいて調製したrac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C22H22Cl2N2O2H4171131実測値4171131例31drac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例31cにおいて調製したrac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、3アミノ1プロパノールHATU及びiPr2NetとCH2Cl2中で室温にて反応させ、rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C25H29Cl2N3O2H4741710実測値4741710例32a中間体{1メトイリデンアミノ}酢酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、3クロロベンズアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、{1メトイリデンアミノ}酢酸tertブチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した。例32b中間体255ジメチル-ヘクス2エンニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロベンジルシアニドを、33ジメチルブチルアルデヒド、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液と、メタノール中で室温にて3時間反応させ、255ジメチル-ヘクス2エンニトリルを無色のオイルとして提供した。例32c中間体rac544シアノ3ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例32aにおいて調製した{1メトイリデンアミノ}酢酸tertブチルエステルを、例32bにおいて調製した255ジメチルヘキス2エンニトリル、AgF及びトリエチルアミンと12ジクロロエタン中で室温にて24時間反応させ、rac544シアノ3ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。HRMSmz計算値C27H32Cl2N2O2H4871914実測値4871912例32d中間体rac544シアノ3ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例32cにおいて調製したrac544シアノ3ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温で反応させ、rac544シアノ3ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H24Cl2N2O2H4311288実測値4311288例32erac544シアノ3ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例32dにおいて調製したrac544シアノ3ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、3アミノ1プロパノールHATU及びiPr2NetとCH2Cl2中で室温にて反応させ、rac544シアノ3ピロリジン2カルボン酸アミドを黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C26H31Cl2N3O2H4881866実測値4881864例33a中間体233ジメチルブトイリデンアミノプロピオン酸tertブチルエステルの調製Lアラニンtertブチルエステルヒドロクロリド及びMgSO4のCH2Cl2中の混合物に、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温にて1時間攪拌し、そして33ジメチルブチルアルデヒドを添加した。反応混合物室温にて18時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。残留物を減圧下に乾燥し、233ジメチルブトイリデンアミノプロピオン酸tertブチルエステルを無色のオイルとして、それをさらなる精製を行うことなく用いた。例33b中間体rac344シアノ52メチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例33aにおいて調製した233ジメチルブトイリデンアミノプロピオン酸tertブチルエステルを、例1bにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと12ジクロロエタン中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ52メチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームを提供した。HRMSmz計算値C28H34Cl2N2O2H5012070実測値5012066例33c中間体rac344シアノ52メチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例33bにおいて調製したrac344シアノ52メチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ52メチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C24H26Cl2N2O2H4451444実測値4451443例33drac344シアノ52メチルピロリジン2カルボン酸アミドの調製例6eにおいて記載した方法と同様にして、例33cにおいて調製したrac344シアノ52メチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、3アミノ1プロパノールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて24時間反応させ、rac344シアノ52メチルピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H33Cl2N3O2H5022023実測値5022021例34a中間体2シクロペンチルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、2シクロペンチルアセトアルデヒドとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、2シクロペンチルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例34b中間体rac344シアノ5シクロペンチルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例34aにおいて調製した2シクロペンチルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンとジクロロメタン中で室温にて24時間反応させ、rac344シアノ5シクロペンチルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例34c中間体rac344シアノ5シクロペンチルメチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸例25aにおいて記載した方法と同様にして、例34bにおいて調製したrac344シアノ5シクロペンチルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5シクロペンチルメチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した。例34drac344シアノ5シクロペンチルメチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例3bにおいて記載した方法と同様にして、例34cにおいて調製したrac344シアノ5シクロペンチルメチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5シクロペンチルメチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H32Cl2FN3O3H5481878実測値5481880例35rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、2アミノ2メチル1プロパノールHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて24時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32Cl2FN3O2H5201929実測値5901929例36rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、3アミノ22ジメチル1プロパノールHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H34Cl2FN3O2H5342085実測値5342084例37rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、2エタノールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて24時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32Cl2FN3O3H5361878実測値5361877例38rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、NアセチルエチレンジアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて24時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2FN4O2H5331881実測値5331882例39rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、1イミダゾールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて24時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H32Cl2FN5OH5562041実測値5562040例40rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4ヒドロキシ3メチルブチルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、4アミノ2メチル1ブタノールHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4ヒドロキシ3メチルブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H34Cl2FN3O2H5342085実測値5342084例41rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、OシクロプロピルメチルヒドロキシアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸シクロプロピルメトキシアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H30Cl2FN3O2H5181772実測値5181773例42a中間体rac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例32aにおいて調製した{1メトイリデンアミノ}酢酸tertブチルエステルを、例1bにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で50oCにて20時間反応させ、rac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。HRMSmz計算値C28H25Cl3N2O2H5271055実測値5271051例42b中間体rac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例42aにおいて調製したrac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C24H17Cl3N2O2H4710429実測値4710429例42crac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例42bにおいて調製したrac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H30Cl3N3O3H5981426実測値5981424例42drac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42cにおいて調製したrac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドのテトラヒドロフラン中の溶液に、HCl水溶液を添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、濃縮した。その後、残留物を酢酸エチルと水との間で分けた。有機層を分離し、水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、減圧下に乾燥し、rac35ビス44シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドWP白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H26Cl3N3O3H5581113実測値5581110例43a中間体2エチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、2エチルブチルアルデヒドとCH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、2エチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例43b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例43bにおいて調製した2エチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例1bにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、12ジクロロエタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームを提供した。例43c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例43bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H24Cl2N2O2H4311288実測値4311286例43drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例43cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフランで室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H33Cl2N3O3H5181972実測値5181970例44arac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32Cl2FN3O3H5361878実測値5361875例44b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例45rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例31cにおいて調製したrac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C26H31Cl2N3O3H5041815実測値5041815例46a中間体rac344シアノ5isoブチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例31bにおいて記載されるとおりのrac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製において、rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを第二の生成物:白色粉末として得た。収量082g24。HRMSmz計算値C26H30Cl2N2O2H4731757実測値4731756例46b中間体rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例46aにおいて調製したrac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した。例46crac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例46bにおいて調製したrac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応、rac344シアノ5イソブチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C26H31Cl2N3O3H5041815実測値5041816例47a中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例43bに記載されるとおりのrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製において、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを第二の生成物:白色フォームとして得た。収量026g16。例47b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例47aにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H24Cl2N2O2H4311288実測値4311285例47crac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42eにおいて記載した方法と同様にして、例47bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H33Cl2N3O3H5181972実測値5181971例48a中間体酢酸tertブチルエステルの調製グリシンtertブチルエステル及び3ペンタノンのエタノール中の混合物を、シールされたチューブ中で110oCで48時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、真空下に乾燥し、未精製酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。この未精製生成物は未反応グリシンtertブチルエステルを含み、そしてさらなる精製を行わずに用いた。例48b中間体rac344シアノ55ジエチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例48aにおいて調製した未精製酢酸tertブチルエステルを、例1bにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、12ジクロロエタン中で室温にて10時間反応させ、rac344シアノ55ジエチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを黄色のガムとして提供した。例48c中間体rac344シアノ55ジエチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例48cにおいて調製したrac344シアノ55ジエチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ55ジエチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色のフォームとして提供した。HRMSmz計算値C22H22Cl2N2O2H41711310429実測値4171132例48drac344シアノ55ジエチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例48cにおいて調製したrac344シアノ55ジエチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ55ジエチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C26H31Cl2N3O3H5041815実測値5041815例49a中間体2メチルプロプイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、イソブチルアルデヒドと、CH2Cl2中で室温において20時間反応させ、2メチルプロプイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例49b中間体rac344シアノ5イソプロピルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例49aにおいて調製した2メチルプロプイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例bにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5イソプロピルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例49c中間体rac344シアノ5イソプロピルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例49bにおいて調製したrac344シアノ5イソプロピルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5イソプロピルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C21H20Cl2N2O2H4030975実測値4030974例49drac344シアノ5イソプロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例49cにおいて調製したrac344シアノ5イソプロピルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5イソプロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C25H29Cl2N3O3H4901659実測値4901657例50a中間体{1シクロヘキシルメトイリデンアミノ}酢酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、シクロヘキサンカルブアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、{1シクロヘキシルメトイリデンアミノ}酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例50b中間体rac344シアノ5シクロヘキシルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例50aにおいて調製した{1シクロヘキシルメトイリデンアミノ}酢酸tertブチルエステルを、例1bにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5シクロヘキシルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例50c中間体rac344シアノ5シクロヘキシルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例50bにおいて調製したrac344シアノ5シクロヘキシルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5シクロヘキシルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C24H24Cl2N2O2H4431288実測値4431286例50drac344シアノ5シクロヘキシルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例50cにおいて調製したrac344シアノ5シクロヘキシルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5シクロヘキシルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2N3O3H5301972実測値5301971例51a中間体22ジメチルプロプイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、トリメチルアセトアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、22ジメチルプロプイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例51b中間体rac5tertブチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例51aにおいて調製した22ジメチルプロプイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例26aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて24時間反応させ、5tertブチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例51c中間体rac5tertブチル344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例51bにおいて調製したrac5tertブチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac5tertブチル344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C22H21Cl2FN2O2H4351037実測値4351036例51drac5tertブチル344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例51cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac5tertブチル344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C26H30Cl2FN3O3H5221721実測値5221719例52a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、3クロロ2フルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドメタノール性溶液と、メタノール中で、45oCにて5時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例52b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例52c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例52bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H22Cl2F2N2O2H4671099実測値4671098例52drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温で20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2F2N3O3H5541784実測値5541783例52e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例53a中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例52bに記載されたとおりのrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製において、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを第二の生成物:白色フォームとして得た。例53b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例53aにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H22Cl2F2N2O2H4671099実測値4671099例53crac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例53bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温で20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2F2N3O3H5541784実測値5541782例54a中間体23アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4ブロモフェニルアセトニトリルを、3クロロ2フルオロベンズアルデヒド、ナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で、50oCにて3時間反応させ、23アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例54b中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例54aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて3時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例54c中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例54bにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H23BrClFN2O2H4930688実測値4930689例54drac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例54cにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32BrClFN3O3H5801373実測値5801372例55a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4フルオロフェニルアセトニトリルを、3クロロ2フルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で、50oCにて3時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例55b中間体rac34シアノ54ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例55aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて5時間反応させ、rac34シアノ54ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例55c中間体rac34シアノ54ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例55bにおいて調製したrac34シアノ54ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac34シアノ54ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例55drac34シアノ54ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42eにおいて記載した方法と同様にして、例55cにおいて調製したrac34シアノ54ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac34シアノ54ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32ClF2N3O3H5202173実測値5202175例56a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、24ジクロロベンジルシアニドを、3クロロ2フルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドメタノール性溶液と、メタノール中で、50oCにて3時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例56b中間体rac34シアノ45ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例56aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて20時間反応させ、rac34シアノ45ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例56c中間体rac34シアノ45ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例56bにおいて調製したrac34シアノ45ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac34シアノ45ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例56drac34シアノ45ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例56cにおいて調製したrac34シアノ45ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac34シアノ45ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl3FN3O3H5701488実測値5701487例56e34シアノ45ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac34シアノ45ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル34シアノ45ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル34シアノ45ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例57a中間体32アクリロニトリルの調製工程A4クロロ2メチルベンジルアルコールの塩化チオニル中の溶液を還流下に30分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、4クロロ2メチルベンジルクロリドを淡い黄色いオイルとして提供した。工程B4クロロ2メチルベンジルクロリドのエタノール中の溶液に、KCNの水溶液を室温にて添加した。その後、反応混合物を100oCで2時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、4クロロ2メチルベンジルシアニドを黄色オイルとして提供した。工程C例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2メチルベンジルシアニドを、3クロロ2フルオロベンズアルデヒド、ナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて5時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例57b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aで調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例57aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例57c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例57bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例57drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例57cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温において2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H34Cl2FN3O3H5502034実測値5502036例58a中間体32アクリロニトリルの調製工程A例57、工程Aにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した4クロロ2メトキシベンジルアルコールを、塩化チオニルと反応させ、4クロロ2メトキシベンジルクロリドを白色固形分として提供した。工程B例57、工程Bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2メトキシベンジルクロリドを、NaCNと、エタノール及び水中で100oCにて8時間反応させ、4クロロ2メトキシベンジルシアニドを無色のオイルとして提供した。工程C例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2メトキシベンジルシアニドを、3クロロ2フルオロベンズアルデヒド、ナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて2時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例58b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例58aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温で24時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例58c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例58bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例58drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例58cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させて、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H34Cl2FN3O4H5661983実測値5661983例59a中間体2シクロヘキシルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを2シクロヘキシルアセトアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、2シクロヘキシルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例59b中間体rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例59aにおいて調製した2シクロヘキシルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例26aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンを、ジクロロメタン中で、室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例59c中間体rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例59bにおいて調製したrac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例59drac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例59cにおいて調製したrac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H34Cl2FN3O3H5622034実測値5622033例60a中間体rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例59bに記載されるとおりのrac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製において、rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを第二の生成物:白色フォームとして得た。収量1g29。例60b中間体rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例60aにおいて調製したrac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例60crac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42eにおいて記載した方法と同様にして、例60bにおいて調製したrac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5シクロヘキシルメチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H34Cl2FN3O3H5622034実測値5622033例61a中間体23アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、例58a、工程Bにおいて調製した4クロロ2メトキシベンジルシアニドを、3クロロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて5時間反応させ、23アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例61b中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例61aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて24時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例61c中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例61bにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例61drac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例61cにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H35Cl2N3O4H5482078実測値5482077例62a中間体23アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、23ジフルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、23アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例62b中間体rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例62aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例62c中間体rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例62bにおいて調製したrac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H22ClF3N2O2H4511395実測値4511394例62drac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例62cにおいて調製したrac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2F2N3O3H5382079実測値5382077例62e44シアノ35ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル44シアノ35ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル44シアノ35ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例63a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、3ブロモ2フルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例63b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例63aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例63c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例1dにおいて記載した方法と同様にして、例63bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H22BrClF2N2O2H5110594実測値5110595例63drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例63cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31BrClF2N3O3H5981278実測値5981278例63e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例64a中間体23アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、3クロロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、23アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例64b中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例64aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンを、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例64c中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例1dにおいて記載した方法と同様にして、例64bにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H23Cl2FN2O2H4491194実測値4491194例64drac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例64cにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温で2時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32Cl2FN3O3H5361878実測値5361877例64e434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例65a中間体23アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、3フルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、23アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例65b中間体rac44シアノ53ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例65aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac44シアノ53ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例65c中間体rac44シアノ53ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例1dにおいて記載した方法と同様にして、例65bにおいて調製したrac44シアノ53ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac44シアノ53ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H23ClF2N2O2H4331489実測値4331487例65drac44シアノ53ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例65cにおいて調製したrac44シアノ53ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac44シアノ53ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32ClF2N3O3H5202173実測値5202171例66a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、3ブロモベンズアルデヒドナトリウムメトキシドメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例66b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例66aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例66c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25cにおいて記載した方法と同様にして、例66bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H23BrClFN2O2H4930688実測値4930688例66drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例66cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32BrClFN3O3H5801373実測値5801372例67a中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例66bにおいて記載したとおりのrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製において、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを第二の生成物:白色フォームとして得た。例67b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例67aにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H23BrClFN2O2H4930688実測値4930689例67crac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例67bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32BrClFN3O3H5801373実測値5801372例68a中間体23アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、34ジクロロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、23アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例68b中間体rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例68aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例68c中間体rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例68bにおいて調製したrac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例68drac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例68cにおいて調製したrac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac44シアノ35ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl3FN3O3H5701488実測値5701489例69a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、4クロロ3フルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例69b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例69aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例69c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例69bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例69drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例69cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl3FN3O3H5541784実測値5541785例69e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例70a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、4ブロモ2チオフェンカルボキシアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、32アクリロニトリルを淡黄色固形分として提供した。例70b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例70aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例70c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例70bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を薄青色固形分として提供した。例70drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例70cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C25H30BrClFN3O3H5860937実測値5860935例71a中間体23アクリロニトリルの調製工程A3クロロ4ベンジルアルコール及び活性化MnO2の12ジクロロエタン中の混合物を80oCで3時間加熱攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてセライトの短パッドを通してろ過した。セライトをジクロロメタン及び酢酸エチルと洗浄した。ろ液を組み合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥し、3クロロ4ベンズアルデヒドを淡黄色のオイルとして提供した。工程B例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2メチルベンジルシアニドを、3クロロ4ベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて5時間反応させ、23アクリロニトリルを黄色固形分として提供した。例71b中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例71aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例70c中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例70bにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を固形分として提供した。例71d434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例71cにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H31Cl2F4N3O3H6041752実測値6041748例72arac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製工程A例3a、工程A~Cにおいて記載した方法と同様にして、例59cにおいて調製した422ジメチル13ジオキソランを、メタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で反応させ、その後、NaN3と、NNジメチルホルムアミド中で反応させ、その後、PtO2及びH2と、酢酸エチル中で反応させ、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンを褐色オイルとして提供した。工程B例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例69cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl3FN3O3H5541784実測値5541786例72b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例73arac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例72aにおいて記載した方法と同様にして、例53bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2F2N3O3H5541784実測値5541783例73b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例74rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例72aにおいて記載した方法と同様にして、例59cにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32Cl2FN3O3H5361878実測値5361880例75rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例72aにおいて記載した方法と同様にして、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H32Cl2FN3O3H5361878実測値5361880例76rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例72aにおいて記載した方法と同様にして、例59cにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H35Cl2N3O4H5482078実測値5482074例77rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例72aにおいて記載した方法と同様にして、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H33Cl2N3O3H5181972実測値5181972例78a中間体334トリメチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程Aエチル33ジメチルアクリレートの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、クロロトリメチルシランCuIを窒素に添加した。混合物を攪拌し、そして温度を20oCに冷却した。攪拌されている混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液を、10oCの温度に維持されている間の30分間で、ゆっくりと滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物をゆっくりと0oCに温め、そして0oCで3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル及びエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、334トリメチルペンタン酸エチルエステルを無色のオイルとして提供した。工程B334トリメチルペンタン酸エチルエステルの無水エチルエーテル中の溶液に、0oCでLiAlH4のエチルエーテル溶液を窒素下に添加した。反応混合物を0oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、334トリメチルペンタン1オールを無色のオイルとして提供した。工程C334トリメチルペンタン1オールのジクロロメタン中の溶液に、デスマーチンペリヨージナンを添加した。この反応混合物を室温にて3時間攪拌した。Na2SO3水溶液を添加して反応をクエンチした。有機層を分離し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、334トリメチルペンタナールを無色のオイルとして提供した。工程D例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを334トリメチルペンタナールとCH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、334トリメチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例78b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例78aにおいて調製した334トリメチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例78c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例78bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温において反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例78drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例78cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2F2N3O3H5822097実測値5822095例78e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例79arac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例72aにおいて記載した方法と同様にして、例78cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2F2N3O3H5822097実測値5822094例79b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。例80a中間体33ジメチルペント4エンイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程Aメチル33ジメチル4ペンテノエートの無水エチルエーテル中の溶液に、0oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を窒素下に添加した。反応混合物を0oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して33ジメチルペント4エン1オールを無色のオイルとして提供した。工程B塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液に、滴下して加えた。5分後に、33ジメチルペント4エン1オールのジクロロメタン中に溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温にて45分間攪拌した。水を添加した。有機層を分け、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して33ジメチルペント4エナルを無色のオイルとして提供した。工程C例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、33ジメチルペント4エナルと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、33ジメチルペント4エンイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例80b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例80aにおいて調製した33ジメチルペント4エンイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例80c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例80bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例80d中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例42cにおいて記載した方法と同様にして、例80cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを白色固形分として提供した。例80erac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42dにおいて記載した方法と同様にして、例80dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H31Cl2F2N3O3H5661784実測値5661786例81a中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例80dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミド及びPtO2の酢酸エチル中の懸濁液を、H2雰囲気下に1時間、激しく振盪した。この混合物をセライトの短パッドをとおしてろ過し、そしてろ液を濃縮してrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを白色ガムとして提供した。例81brac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42dにおいて記載した方法と同様にして、例81aにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2F2N3O3H5681940実測値5681942例82a中間体3メチル3フェニルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A3メチル3フェニルブタン酸の無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCで、BH3THFのテトラヒドロフラン溶液を窒素下に添加した。反応混合物を室温にて3時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3メチル3フェニルブタン1オールを無色のオイルとして提供した。工程B塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して添加した。5分後に、3メチル3フェニルブタン1オールのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で45分間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3メチル3フェニルブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した。工程C例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、3メチル3フェニルブチルアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、3メチル3フェニルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例82b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例82aにおいて調製した3メチル3フェニルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例82c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例82bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例82drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例82cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C32H33Cl2F2N3O3H6161940実測値6161939例83a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、3クロロ5フルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、32アクリロニトリルを白色粉末として提供した。例83b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例83aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例83c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例83bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例83drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例83cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl3FN3O3H5541784実測値5541782例84a中間体3{22エトキシ5クロロフェニル}2アクリロニトリルの調製工程A5クロロサリチルアルデヒドのNNジメチルホルムアミド中の溶液に、K2CO3及びtertブチルジメチルシランを添加した。反応混合物を60oCで18時間加熱した。未精製物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製し、22エトキシ5クロロベンズアルデヒドを褐色オイルとして提供した。工程B例1bにおいて記載した方法と同様にして、例59cにおいて調製した4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、22エトキシ5クロロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、3{22エトキシ5クロロフェニル}2アクリロニトリルを黄色オイルとして提供した。例84b中間体rac3{22エトキシ5クロロフェニル}44シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例84aにおいて調製した3{22エトキシ5クロロフェニル}2アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac3{22エトキシ5クロロフェニル}44シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例84c中間体rac435クロロ2フェニル4シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例84bにおいて調製したrac3{22エトキシ5クロロフェニル}44シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac435クロロ2フェニル4シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例84drac435クロロ2フェニル4シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例84cにおいて調製したrac435クロロ2フェニル4シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac435クロロ2フェニル4シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H36Cl2FN3O5H5962089実測値5962087例85a中間体23アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを5クロロ2メトキシベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、23アクリロニトリルを白色固形分として提供した。例85b中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例85aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例85c中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例85bにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例85drac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例85cにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H34Cl2FN3O4H5661983実測値5661984例86rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、キノリン3イルメチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C33H32Cl2N4OH5712026実測値5712027例87rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4トリフルオロメチルベンジルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、4トリフルオロメチルベンジルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中にて室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4トリフルオロメチルベンジルアミドを提供した。HRMSmz計算値C31H30Cl2F3N3OH5881791実測値5881788例88rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3トリフルオロメチルベンジルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、3トリフルオロメチルベンジルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3トリフルオロメチルベンジルアミドを提供した。HRMSmz計算値C31H30Cl2F3N3OH5881791実測値5881788例89rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4ヒドロキシベンジルアミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、4ヒドロキシベンジルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4ヒドロキシベンジルアミドを提供した。HRMSmz計算値C30H31Cl2N3O2H5361866実測値5361866例90rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3ヨードベンジルアミド例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、3ヨードベンジルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて一晩攪拌し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3ヨードベンジルアミドを提供した。HRMSmz計算値C30H30Cl2IN3OH6460884実測値6460881例91rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eにおいて記載した方法と同様にして、例1dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、2エチルブチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを提供した。HRMSmz計算値C29H37Cl2N3OH5142387実測値5142385例92rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、4アミノピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて一晩反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、白色固形分を提供した。HRMSmz計算値C33H40Cl2F2N4O3H6492519実測値6492518例93rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピペリジン4イルアミドトリフルオロ酢酸の調製TFACH2Cl2の混合物の攪拌されている溶液に、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを添加し、そして混合物を室温にて15分間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を乾燥して、白色固形分を、塩化メチレンクロリド及び酢酸エチルからの沈殿の後に提供した。492mg。HRMSmz計算値C28H32Cl2F2N4OH5491994実測値5491994例94rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製344シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピペリジン4イルアミドトリフルオロ酢酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、メタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンを添加し、そして混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去することにより、未精製物を提供し、それをISCO上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分、53mgを提供した。HRMSmz計算値C29H34Cl2F2N4O3SH6271770実測値6271766例95rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製344シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピペリジン4イルアミドトリフルオロ酢酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、無水酢酸及びトリエチルアミンを添加し、そして混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去することにより、未精製物を提供し、それをISCO機械上でクロマトグラフィー処理により白色固形分、58mgを提供した。HRMSmz計算値C30H34Cl2F2N4O3H5912100実測値5912099例96rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製344シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピペリジン4イルアミドトリフルオロ酢酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、塩化ベンゾイル及びトリエチルアミンを添加し、そして混合物を室温にて1時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去することにより、未精製物を提供し、それをISCO機械上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分、36mgを提供した。HRMSmz計算値C35H36Cl2F2N4O2H6532256実測値6532253例97rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピペリジン1カルボン酸イソプロピルアミドの調製344シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピペリジン4イルアミドトリフルオロ酢酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、2プロピルイソシアネート及びトリエチルアミンを添加し、そして混合物を室温にて1時間攪拌した。反応を水でクエンチし、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤の除去により、未精製物を提供し、それをISCO機械上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。HRMSmz計算値C32H39Cl2F2N5O2H6342520実測値6342522例98a中間体32アクリロニトリルの調製例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2フルオロフェニルアセトニトリルを、5クロロ2フルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、23アクリロニトリルをオフホワイト色の固形分として提供した。例98b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例98aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例98c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例98bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例98drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例98cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2F2N3O3H5541784実測値5541782例99a中間体3シクロプロピル3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程ACuIの無水テトラヒドロフラン中の懸濁液に、50oCにて、シクロプロピルマグネシウムブロミドを15分間添加した。添加を完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして20分間攪拌した。その後、混合物の温度を50oCに下げ、ジエチルイソプロピリデンマロネートのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、2マロン酸ジエチルエステルを無色のオイルとして提供した。工程B2マロン酸ジエチルエステルのDMSO中の溶液に、LiCl及びH2Oを添加した。反応混合物を170oCで4時間攪拌し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3シクロプロピル3メチル酪酸エチルエステルを無色のオイルとして提供した。工程C3シクロプロピル3メチル酪酸エチルエステルの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を窒素下に添加した。反応混合物を0oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し、3シクロプロピル3メチルブタン1オールを無色のオイルとして提供した。工程D塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。5分後に、3シクロプロピル3メチルブタン1オールのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物を室温にゆっくりと温め、そして室温にて45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3シクロプロピル3メチルブチルアルデヒドを淡黄色オイルとして提供した。工程E例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、3シクロプロピル3メチルブチルアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、3シクロプロピル3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例99b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸メチルエステルの調製例99aにおいて調製した3シクロプロピル3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステル及び例52aにおいて調製した32アクリロニトリルのジクロロメタン中の溶液に、トリエチルアミン及びAgFを1回で添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機相を分離させ、セライトをとおしてろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、そしてDBUを添加した。混合物を100oCで5時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸メチルエステルを白色フォームとして提供した。例99c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の調製テトラヒドロフラン中の例99bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸メチルエステルに、NaOHの水溶液及びメタノールを添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物のpHを、HCl水溶液にて5に調節した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてジクロロメタン及びヘキサンとともにすり潰し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を白色固形分として提供した。例99drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例99cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H33Cl2F2N3O3H5801940実測値5801936例99e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H33Cl2F2N3O3H5801940実測値5801941例100a中間体32アクリロニトリルの調製工程A例57、工程Aにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2メチルベンジルアルコールを塩化チオニルと反応させ、4クロロ2メチルベンジルクロリドを無色のオイルとして提供した。工程B例57、工程Bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2メチルベンジルクロリドを、KCNと、エタノール及び水中にて100oCで1時間反応させ、4クロロ2メチルベンジルシアニドを黄色のオイルとして提供した。工程C例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ2メチルベンジルシアニドを、3クロロ2フルオロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、32アクリロニトリルを白色固形分として提供した。例100b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて調製した3シクロプロピル3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの溶液に、及び、例99aにおいて調製した3シクロプロピル3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステル及び例100aにおいて調製した32アクリロニトリルのジクロロメタン中の溶液に、トリエチルアミン及びAgFを1回で添加した。混合物を室温にて18時間攪拌した。その後、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、セライトをとおしてろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をtertブタノール中に溶解させ、そしてDBUを添加した。混合物を100oCで18時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色フォームとして提供した。例100c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例100bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例100drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42eにおいて記載した方法と同様にして、例100cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H34Cl2FN3O3H5502034実測値5502034例101a中間体2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、アセトアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例101b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bにおいて記載した方法と同様にして、例100aにおいて調製した2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUとtertブタノール中で100oCで8時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色固形分として提供した。例101c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例101bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例101drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例101cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H31Cl2F2N3O4H5821733実測値5821731例102a中間体2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程ANaHのDME中の懸濁液に、メチルアセテートを添加した。混合物を室温にて40分間攪拌し、その後、シクロヘキサノンを添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキシリデン酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した。BrucknerRらにより、EurJOrgChem200621192133において同様の転化が報告されており、そして記載された手順を変更を加えずに用いた。工程BCuIの無水エチルエーテル中の懸濁液に、0oCで、MeLiのエチルエーテル溶液を添加した。反応混合物を0oCで10分間攪拌した。溶剤を減圧下に蒸発させ、その後、ジクロロメタンを窒素下に0oCで添加した。混合物を5分間攪拌した。溶剤を再び蒸発させた。残留物に、じっクロロメタンを添加し、そして混合物の温度を78oCに低下させた。混合物に、クロロトリメチルシラン及びシクロヘキシリデン酢酸メチルエステルのジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物をゆっくりと0°Cに温め、そして1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した。YamamotoYらにより、TetrahedronLetter4442654266に同様の転化が報告されており、そして記載された手順を変更を加えずに用いた。工程C酢酸メチルエステルの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を窒素下に添加した。反応混合物を、0oCで1時間攪拌し、その後、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、2エタノールを無色のオイルとして提供した。工程D塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を、滴下して加えた。5分後に、2エタノールのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、アセトアルデヒドを淡黄色のオイルとして提供した。工程E例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、アセトアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例102b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bにおいて記載した方法と同様にして、例101aにおいて調製した2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて18時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した。例102c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例102bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した。例102drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例102cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H35Cl2F2N3O3H5942097実測値5942094例102e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H35Cl2F2N3O3H5942097実測値5942094例103a中間体4tertブトキシカルボニルメチルイミノ22ジメチル酪酸ベンジルエステルの調製工程A22ジメチルブチロラクトン及びKOHのH2O中の混合物を還流下に2時間加熱した。溶液を室温にて冷却し、そして乾燥まで濃縮して、4ヒドロキシ22ジメチルブタン酸一カリウム塩を白色固形分として提供した。工程B4ヒドロキシ22ジメチルブタン酸一カリウム塩及び臭化ベンジルの混合物に、NaI及びK2CO3を添加した。反応混合物を還流下に18時間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、4ヒドロキシ22ジメチル酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した。同一の転化はEP246529に報告されており、そして記載された手順を変更を加えずに用いた。工程C塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して添加した。5分後に、4ヒドロキシ22ジメチル酪酸ベンジルエステルのジクロロメタン中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、室温にて45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10のHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して22ジメチル4オキソ酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した。工程D例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、22ジメチル4オキソ酪酸ベンジルエステルと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、4tertブトキシカルボニルメチルイミノ22ジメチル酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した。例103b中間体rac5344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bにおいて記載した方法と同様にして、例103aにおいて調製した4tertブトキシカルボニルメチルイミノ22ジメチル酪酸ベンジルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて4時間反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルとして淡黄色ガムとして提供した。例103c中間体rac5344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例103bにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色ガムとして提供した。例103drac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例103cにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C34H35Cl2F2N3O5H6741995実測値6741991例104a中間体4tertブトキシカルボニルメチルイミノ22ジメチル酪酸メチルエステルの調製工程A22ジメチルブチロラクトン及びKOHのH2O中の混合物を還流下に2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてHCl水溶液でpHを5に酸性化した。混合物を、その後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し、4ヒドロキシ22ジメチルブタン酸を無色のオイルとして提供した。工程B4ヒドロキシ22ジメチルブタン酸のエチルエーテル及びメタノール中の混合物に0oCでトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を添加した。反応混合物を0oC1時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に吸収させ、希HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、4ヒドロキシ22ジメチル酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した。工程C塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して添加した。5分後に、4ヒドロキシ22ジメチル酪酸メチルエステルのジクロロメタン中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、22ジメチル4オキソ酪酸メチルエステルを淡黄色オイルとして提供した。工程D例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、22ジメチル4オキソ酪酸メチルエステルと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、4tertブトキシカルボニルメチルイミノ22ジメチル酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した。例104b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bにおいて記載した方法と同様にして、例104dにおいて調製した4tertブトキシカルボニルメチルイミノ22ジメチル酪酸メチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUとtertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色固形分として提供した。例104c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例104dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例104drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例104cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H31Cl2F2N3O5H5981682実測値5981679例105a中間体433ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A22ジメチルプロパン13ジオール及びイミダゾールのジクロロメタン中の混合物に、tertブチルジメチルクロロシランを添加した。反応混合物を室温にて0.5時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、322ジメチルプロパン1オールを無色のオイルとして提供した。工程B322ジメチルプロパン1オール及びトリエチルアミンのジクロロメタン中の溶液に、0oCで、メタンスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を0oCで2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、メタンスルホン酸322ジメチルプロピルエステルを黄色のオイルとして提供した。工程Cメタンスルホン酸322ジメチルプロピルエステルの無水ジメチルスルホキシド中の溶液に、KCNを添加した。反応混合物を120oCで16時間加熱した。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで乾燥し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、433ジメチルブチロニトリルを黄色オイルとして提供した。工程D433ジメチルブチロニトリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、DIBALのトルエン溶液を滴下して加えた。反応混合物を0oCで3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、433ジメチルブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した。工程E例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、433ジメチルブチルアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、433ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例105b中間体rac5322ジメチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bにおいて記載した方法と同様にして、例105aにおいて調製した433ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac5322ジメチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色固形分として提供した。例105c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例105bにおいて調製したrac5322ジメチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例105drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例105cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2F2N3O4H5701733実測値5701731例105e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2F2N3O4H5701733実測値5701730例106a中間体33ジエチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程Aジメチルマロネート、3ペンタノン及びピリジンの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCでTiCl4のジクロロメタン溶液を1時間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして18時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーにより精製し、2マロン酸ジメチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した。工程BCuIの無水テトラヒドロフラン中の懸濁液に、50oCでエチルマグネシウムクロリドを15分間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、20分間攪拌した。その後、混合物の温度を50oCに下げ、2マロン酸ジメチルエステルのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に下げ、3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、2マロンジメチルエステルを無色のオイルとして提供した。工程C2マロン酸ジメチルエステルのDMSO中の溶液に、LiCl及びH2Oを添加した。反応混合物を170oCで4時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、33ジエチルペンタン酸メチルエステルを黄色のオイルとして提供した。工程D33ジエチルペンタン酸メチルエステルの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を窒素下に添加した。反応混合物を0oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、33ジエチルペンタン1オールを黄色のオイルとして提供した。工程E塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して添加した。5分後に、33ジエチルペンタン1オールのジクロロメタン中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、33ジエチルペンタナールを黄色のオイルとして提供した。工程F例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、33ジエチルペンタナールと、CH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、33ジエチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例106b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bにおいて記載した方法と同様にして、例106aにおいて調製した33ジエチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色ガムとして提供した。例106c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例106bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を淡黄色固形分として提供した。例106drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例106cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H37Cl2F2N3O3H5962253実測値5962254例107a中間体3エチル3メチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程ACuIの無水テトラヒドロフラン中の懸濁液に、50oCで、メチルマグネシウムクロリドを15分間にわたって添加した。添加を完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして20分間攪拌した。その後、混合物の温度を50oCに下げ、例106a、工程Aにおいて調製した2マロン酸ジメチルエステルのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、2マロン酸ジメチルエステルを無色のオイルとして提供した。工程B2マロン酸ジメチルエステルのDMSO中の溶液に、LiCl及びH2Oを添加した。反応混合物を170oCで3時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3エチル3メチルペンタン酸メチルエステルを黄色オイルとして提供した。工程C3エチル3メチルペンタン酸メチルエステルの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCでLiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を窒素下に添加した。反応混合物を0oCで1時間攪拌し、その後、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3エチル3メチルペンタン1オールを黄色オイルとして提供した。工程D塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して添加した。5分後に、3エチル3メチルペンタン1オールのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3エチル3メチルペンタナールを淡黄色オイルとして提供した。工程F例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、3エチル3メチルペンタナールと、CH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、3エチル3メチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例107b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bにおいて記載した方法と同様にして、例107aにおいて調製した3エチル3メチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUとtertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを淡黄色ガムとして提供した。例107c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例107bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を淡黄色固形分として提供した。例107drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例106cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中にて室温で2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2F2N3O3H5822097実測値5822096例108a中間体23アクリロニトリルの調製工程A4クロロ26ジフルオロベンジルブロミドのエタノール及びH2O中の溶液に、KCNを添加した。反応混合物を100oCで1時間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリルを黄色オイルとして提供した。工程B例1bにおいて記載した方法と同様にして、アセトニトリルを、2フルオロ3クロロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、23アクリロニトリルを白色固形分として提供した。例108b中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例109aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色ガムとして提供した。例108c中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例108bにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例108drac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例108cにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H30Cl2F2N3O3H5721689実測値5721691例109a中間体23アクリロニトリルの調製工程A4クロロ25ジフルオロ安息香酸の無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCで、BH3THFの溶液を添加した。反応混合物を室温にて18時間反応させた。HCl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタノールを無色のオイルとして提供した。工程Bメタノールの塩化チオニル中の混合物を還流下に30分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、1クロロ4クロロメチル25ジフルオロベンゼンを黄色オイルとして提供した。工程C1クロロ4クロロメチル25ジフルオロベンゼンのエタノール及びH2O中の溶液に、KCNを添加した。反応混合物を100oCで1時間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、4クロロ25ジフルオロフェニルアセトニトリルを淡黄色のオイルとして提供した。工程D例1bにおいて記載した方法と同様にして、4クロロ25ジフルオロフェニルアセトニトリルを、2フルオロ3クロロベンズアルデヒドナトリウムメトキシドのメタノール性溶液と、メタノール中で50oCにて3時間反応させ、23アクリロニトリルを白色固形分として提供した。例109b中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例1cにおいて記載した方法と同様にして、例1aにおいて調製した3メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例109aにおいて調製した23アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを淡黄色ガムとして提供した。例109c中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例109bにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイトの固形分を提供した。例109drac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c、42dにおいて記載した方法と同様にして、例108cにおいて調製したrac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H30Cl2F2N3O3H5721689実測値5721689例110a中間体4メトキシ33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A22ジメチルプロパン13ジオールの無水エチルエーテル中の混合物を、0oCで、塩化チオニルを添加した。反応混合物を0oCで2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層を、その後、エチルエーテルを抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、55ジメチル132ジオキサチアン2オキシダーゼを淡ピンク色のオイルとして提供した。工程B55ジメチル132ジオキサチアン2オキシドの無水ジメチルスルホキシド中の溶液に、NaCNを添加した。反応混合物を120oCで5時間加熱した。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、4ヒドロキシ33ジメチルブチロニトリルを黄色オイルとして提供した。工程C4ヒドロキシ33ジメチルブチロニトリルの無水ジメチルホルムアミド中の溶液に、NaHを添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、その後、ヨードメタンを添加した。混合物を室温にて1時間攪拌した。水を添加した。混合物は酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、4メトキシ33ジメチルブチロニトリルを黄色のオイルとして提供した。工程D4メトキシ33ジメチルブチロニトリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、DIBALのトルエン溶液を滴下して加えた。反応混合物を0oCで1時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、4メトキシ33ジメチルブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した。工程E例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、4メトキシ33ジメチルブチルアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、4メトキシ33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例110b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bにおいて記載した方法と同様にして、例110aにおいて調製した4メトキシ33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを淡黄色固形分として提供した。例110c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aにおいて記載した方法と同様にして、例105bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固形分として提供した。例110drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dにおいて記載した方法と同様にして、例110cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフランで室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2F2N3O4H5841889実測値5841890例110e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2F2N3O4H5841889実測値5841892例111a中間体33エチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A22ジエチルプロパン13ジオールの無水エチルエーテル中の混合物に、0oCにて、塩化チオニルを添加した。反応混合物を0oCで2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、55ジエチル132ジオキサチアン2オキシドを無色のオイルとして提供した。工程B55ジエチル132ジオキサチアン2オキシドの無水ジメチルスルホキシド中の溶液に、NaCNを添加した。反応混合物を120oCにて20時間反応させた。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーによって精製し、3エチル3ヒドロキシメチルペンタンニトリルを黄色オイルとして提供した。工程C3エチル3ヒドロキシメチルペンタンニトリル及びイミダゾールのジクロロメタン中の溶液に、tertブチルジメチルクロロシランを添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層を、その後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、33エチルペンタンニトリルを無色のオイルとして提供した。工程D33エチルペンタンニトリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、DIBALのトルエン溶液を滴下して加えた。反応混合物を0oCで1時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、33エチルペンタナールを無色のオイルとして提供した。工程E例1aにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、33エチルペンタmナールと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、4メトキシ33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例111b中間体rac522エチルブチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例111aにおいて調製した433ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUとtertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac522エチルブチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを淡黄色固形分として提供した。例111c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例111bにおいて調製したrac522エチルブチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を淡黄色固形分として提供した。例111drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例111cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2F2N3O4H5982046実測値5982045例112a中間体2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A3メチル3オキセタンメタノール及びトリエチルアミンのジクロロメタン中の溶液に、0oCにて、メタンスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を0oCにて2時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、メタンスルホン酸3メチルオキセタン3イルメチルエステルを黄色オイルとして提供した。工程Bメタンスルホン酸3メチルオキセタン3イルメチルエステルの無水ジメチルスルホキシド中の溶液に、NaCNを添加した。反応混合物を130oCにて3時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、アセトニトリルを黄色オイルとして提供した。工程Cアセトニトリルのジクロロメタン中の溶液に、DIBALの78oCでトルエン溶液を滴下して加えた。反応混合物を、0oCで3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、アセトアルデヒドを無色のオイルとして提供した。工程D例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、アセトアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例112b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例112aにおいて調製した2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを淡黄色ガムとして提供した。例112c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例112bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例112drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例112cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H29Cl2F2N3O4H5681576実測値5681579例113a中間体2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A例112a、工程A、B及びCに記載した方法と同様にして、3エチル3オキセタンメタノールを、トリエチルアミンと反応させ、そしてNaCNで無水ジメチルスルホキシド中で130oCで処理し、次いで、DIBALと、ジクロロメタン中で0oCにて反応させ、アセトアルデヒドを淡黄色固形分として提供した。工程B例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、アセトアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを黄色オイルとして提供した。例113b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例113aにおいて調製した2エトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色固形分として提供した。例113c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例113bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例113drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例105cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H31Cl2F2N3O4H5821733実測値5821732例114a中間体21シクロプロピルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A例111a、工程A、工程B、工程C及び工程Dに記載した方法と同様にして、11ビスシクロプロパンを、塩化チオニルと、無水エチルエーテル中で0oCにて反応させ、その後、NaCNと、無水ジメチルスルホキシド中で反応させ、120oCにて18時間反応させ、その後、tertブチルジメチルクロロシラン及びイミダゾールと、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、次いで、DIBALと反応させ、0oCにて、1シクロプロピルアセトアルデヒドを無色のオイルとして提供した。工程B例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、1シクロプロピルアセトアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、21シクロプロピルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例114b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例114aにおいて調製した21シクロプロピルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUとtertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色固形分として提供した。例114c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例114bにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例114drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例114cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H29Cl2F2N3O4H5681576実測値5681578例114e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H29Cl2F2N3O4H5681576実測値5681578例115a中間体21シクロブチルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A例111a、工程A、工程B、工程C及び工程Dに記載した方法と同様にして、11ビスシクロブタンを、塩化チオニルと、無水エチルエーテル中で0oCにて反応させ、その後、NaCNと、無水ジメチルスルホキシド中で、120oCにて18時間反応させ、その後、tertブチルジメチルクロロシラン及びイミダゾールでジクロロメタン中で室温にて処理し、その後、DIBALと、0oCにて反応させ、1シクロブチルアセトアルデヒドを無色のオイルとして提供した。工程B例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、1シクロブチルアセトアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、21シクロプロピルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例115b中間体rac51シクロブチルメチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例115aにおいて調製した21シクロプロピルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac51シクロブチルメチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを黄色ガムとして提供した。例115c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例115bにおいて調製したrac51シクロブチルメチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例115drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例115cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H31Cl2F2N3O4H5821733実測値5821733例115e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H31Cl2F2N3O4H5821733実測値5821733例116a中間体533ジメチルペントイリデンアミノ酢酸メチルエステルの調製工程A33ジメチルグルタル酸の無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCにて、BH3THFの溶液を添加した。反応混合物を室温にて18時間反応させた。HCl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、33ジメチルペンタン15ジオールを無色のオイルとして提供した。工程B33ジメチルペンタン15ジオール及びイミダゾールのジクロロメタン中の混合物に、tertブチルジメチルクロロシランを添加した。反応混合物を、室温にて2時間反応させた。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、533ジメチルペンタン1オールを無色のオイルとして提供した。工程C塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCにて、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。5分間後に、533ジメチルペンタン1オールのジクロロメタン中の溶液を、滴下して加えた。反応混合物を78oCにて15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温にて45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンを抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、533ジメチルペンタナールを淡黄色オイルとして提供した。工程D例1aに記載した方法と同様にして、グリシンメチルエステルヒドロクロリドを、533ジメチルペンタンナール及びトリエチルアミンと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、433ジメチルブトイリデンアミノ酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した。例116b中間体rac5422ジメチルブチル344シアノピロリジン2カルボン酸メチルエステルの調製例1cに記載した方法と同様にして、例116aにおいて調製した533ジメチルペントイリデンアミノ酢酸メチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて48時間反応させ、rac5422ジメチルブチル344シアノピロリジン2カルボン酸メチルエステルを黄色ガムとして提供した。例116c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の調製テトラヒドロフラン中の例116bにおいて調製したrac5422ジメチルブチル344シアノピロリジン2カルボン酸メチルエステルに、TBAFのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン中に溶解させ、LiOHの水溶液を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。混合物のHCl水溶液によりpHを約4~5に調整した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との分割させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を淡黄色固形分として提供した。例116drac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例116cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2F2N3O4H5841889実測値5841889例116e344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H33Cl2F2N3O4H5841889実測値5841891例117a中間体21シクロヘクス3エニルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A例111a、工程A、工程B、工程C及び工程Dに記載した方法と同様にして、3シクロヘキセン11ジメタノールを、塩化チオニルと、無水エチルエーテル中で0oCにて反応させ、その後、NaCNと、無水ジメチルスルホキシド中で120oCにて18時間反応させ、その後、tertブチルジメチルクロロシラン及びイミダゾールで、ジクロロメタン中で室温にて処理し、その後、DIBALと0oCにて反応させ、1シクロヘクス3エンカルブアルデヒドを淡黄色オイルとして提供した。工程B例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、1シクロヘクス3エンカルブアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、21シクロヘクス3エニルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを淡黄色オイルとして提供した。例117b中間体rac51シクロヘクス3エニルメチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例117aにおいて調製した21シクロヘクス3エニルエトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac51シクロヘキス3エニルメチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色固形分として提供した。例117c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例117bにおいて調製したrac51シクロヘクス3エニルメチル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した。例117d中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例117cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸HATU及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて18時間攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして水性飽和K2CO3を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、その後、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを白色固形分として提供した。例117erac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42dに記載した方法と同様にして、例117dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H33Cl2F2N3O4H6081889実測値6081888例118a中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例117dにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの酢酸エチル中の溶液に、PtO2を添加した。懸濁液を、H2雰囲気下に1時間激しく混合した。混合物を、セライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを白色固形分として提供した。例118brac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42dに記載した方法と同様にして、例118aにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H35Cl2F2N3O4H6102046実測値6102042例119a中間体52エトキシ33ジメチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A例116a、工程Aにおいて調製した33ジメチルペンタン15ジオールの無水ジメチルホルムアミド中に溶液に、NaHを添加した。混合物を室温にて15分間攪拌し、その後、tertブチルジメチルシランを添加した。混合物を、室温にて1時間攪拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、52エトキシ33ジメチルペンタン1オールを黄色オイルとして提供した。工程B塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。5分後に、52エトキシ33ジメチルペンタン1オールのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCにて15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温へと温め、室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、52エトキシ33ジメチルペンタナールを黄色オイルとして提供した。工程C例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、52エトキシ33ジメチルペンタナールと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、52エトキシ33ジメチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例119b中間体rac5{42エトキシ22ジメチルブチル}344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例119aにおいて調製した52エトキシ33ジメチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac5{42エトキシ22ジメチルブチル}344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色ガムとして提供した。例119c中間体rac344シアノ5{22ジメチル42エトキシブチル}ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例119bにおいて調製したrac5{42エトキシ22ジメチルブチル}344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルのジクロロメタン中の溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、rac344シアノ5{22ジメチル42エトキシブチル}ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色オイルとして提供した。例119drac344シアノ5422ジメチルブチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例117d及び117eに記載した方法と同様にして、例119cにおいて調製したrac344シアノ5{22ジメチル42エトキシブチル}ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、飽和K2CO3水溶液でテトラヒドロフラン中で処理し、次いで、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5422ジメチルブチルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを淡黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H37Cl2F2N3O5H6282151実測値6282150例120a中間体5アジド33ジメチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程A例116a、工程Bにおいて調製した533ジメチルペンタン1オール及びトリエチルアミンのジクロロメタン中の溶液に、0oCで、メタンスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を0oCで1時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸533ジメチルペンチルエステルを黄色オイルとして提供した。工程Bメタンスルホン酸533ジメチルペンチルエステルの無水ジメチルホルムアミド中の溶液に、NaN3を添加した。反応混合物を60oCで18時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、tertブチルジメチルシランを黄色オイルとして提供した。工程Ctertブチルジメチルシランのテトラヒドロフラン中の溶液に、TBAFのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し、5アジド33ジメチルペンタン1オールを無色のオイルとして提供した。工程D塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCにて、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。5分後に、5アジド33ジメチルペンタン1オールのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、5アジド33ジメチルペンタナールを黄色オイルとして提供した。工程C例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、5アジド33ジメチルペンタナールと、CH2Cl2中で室温にて18時間反応させ、5アジド33ジメチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを黄色オイルとして提供した。例120b中間体rac5344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例120aにおいて調製した5アジド33ジメチルペントイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを黄色ガムとして提供した。例120c中間体rac5344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例120bにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固形分として提供した。例120d中間体rac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例42cに記載した方法と同様にして、例120cにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを淡黄色固形分として提供した。例120erac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42dに記載した方法と同様にして、例120dにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmzの計算値C28H32Cl2F2N6O3H6091954実測値6091954例121a中間体rac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例118aに記載した方法と同様にして、例120dにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、PtO2及びH2で酢酸エチル中で処理し、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを黒色ガムとして提供した。例121brac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42dに記載した方法と同様にして、例121aにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H34Cl2F2N4O3H5832049実測値5832047例122a中間体rac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例121aにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミド及びトリエチルアミンのテトヒドロフラン中の溶液に、アセチルクロリドを添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後、水を添加した。混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドをオフホワイト色のガムとして提供した。例122brac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42dに記載した方法と同様にして、例122aにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H36Cl2F2N4O4H6252155実測値6252151例123rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例122a及び122bに記載した方法と同様にして、例121aにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、トリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリドと、ジクロロメタン中で反応させ、次いで、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H36Cl2F2N4O5SH6611825実測値6611821例124rac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例122a及び122bに記載した方法と同様にして、例121aにおいて調製したrac5344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、トリエチルアミン及びベンゾイルクロリドと、テトラヒドロフラン中で反応させ、次いで、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で反応させ、rac5344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C35H38Cl2F2N4O4H6872311実測値6872308例125a中間体3メチル3ブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程Aジメチルマロネート、2アセチル5メチルフラン及びピリジンの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCにて、TiCl4のジクロロメタン溶液と、1時間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温まで温め、そして18時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、21エチリデンマロン酸ジメチルエステルを黄色のオイルとして提供した。工程BCuIの無水テトラヒドロフラン中の懸濁液に、50oCでメチルマグネシウムクロリドを15分間にわたって添加した。添加の完了後に、反応混合物を徐々に室温まで温め、そして20分間攪拌した。その後、混合物の温度を50oCに下げ、21エチリデンマロン酸ジメチルエステルのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、反応をクエンチした。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーにより精製し、21メチル1エチルマロン酸ジメチルエステルを無色のオイルとして提供した。工程C21メチル1エチルマロン酸ジメチルエステルのDMSO中の溶液に、LiCl及びH2Oを添加した。反応混合物を170oCで3時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、3メチル3酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した。工程D3メチル3酪酸メチルエステルの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を窒素下に添加した。反応混合物を0oCで1時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3メチル3ブタン1オールを黄色のオイルとして提供した。工程E塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。5分後に、3メチル3ブタン1オールのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して3メチル3ブチルアルデヒドを黄色のオイルとして提供した。工程F例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、3メチル3ブチルアルデヒドを、CH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、3メチル3ブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを無色のオイルとして提供した。例125b中間体rac344シアノ52メチル2プロピルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例125aにおいて調製した3メチル3ブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUと、tertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac344シアノ52メチル2プロピルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを黄色固形分として提供した。例125c中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例125bにおいて調製したrac344シアノ52メチル2プロピルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にてrac344シアノ52メチル2プロピルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を褐色固形分として提供した。例125drac344シアノ52メチル2プロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例125cにおいて調製したrac344シアノ52メチル2プロピルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ52メチル2プロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H33Cl2F2N3O4H6201889実測値6201889例126a中間体433ジメチルブトイリデンアミノ酢酸メチルエステルの調製工程Aアルゴン下に、NaOH、テトラブチルアンモニウムヨージドのベンゼン及びH2O中の混合物を70oCに加熱し、均質混合物を形成した。4メトキシベンジルクロリド及びイソブチロアルデヒドのベンゼン中の混合物を滴下して加えた。得られた反応混合物を70oCで3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、22メチルプロピオンアルデヒドを無色のオイルとして提供した。工程Bメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドの無水テトラヒドロフラン中の混合物に、0oCで、LiHMDSのテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。添加の完了後に、反応混合物を0oCで20分間攪拌した。その後、22メチルプロピオンアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして1時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色いオイルを提供した。オイルをHCl水溶液及びテトラヒドロフランの溶液に溶解させた。反応混合物を1時間加熱還流し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とで分割した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、33メチルブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した。同様の転化はUS6531494に報告されており、そして記載された手順を変更なしに使用した。工程C例1aに記載した方法と同様にして、グリシンメチルエステルヒドロクロリドを、33メチルブチルアルデヒド及びトリエチルアミンと、CH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、433ジメチルブトイリデンアミノ酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した。例126b中間体rac344シアノ5322ジメチルプロピルピロリジン2カルボン酸メチルエステルの調製例1cに記載した方法と同様にして、例126aにおいて調製した433ジメチルブトイリデンアミノ酢酸メチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5322ジメチルプロピルピロリジン2カルボン酸メチルエステルを黄色固形分として提供した。例126c中間体rac344シアノ5322ジメチルプロピルピロリジン2カルボン酸の調製テトラヒドロフラン中で、例126bにおいて調製したrac344シアノ5322ジメチルプロピルピロリジン2カルボン酸メチルエステルに、NaOHの水溶液及びメタノールを添加した。反応混合物を室温にて3時間攪拌した。混合物のpHを約4~5にHCl水溶液により調節した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac344シアノ5322ジメチルプロピルピロリジン2カルボン酸を淡黄色固形分として提供した。例126drac344シアノ5322ジメチルプロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例126cにおいて調製したrac344シアノ5322ジメチルプロピルピロリジン2カルボン酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5322ジメチルプロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C34H37Cl2F2N3O4H6602202実測値6602198例127a中間体33メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程ALDAのテトラヒドロフラン溶液に、50oCで、イソ酪酸エチルエステルを滴下して加えた。反応混合物を50oCで1時間攪拌し、その後、1ベンジルピペリジン4オンのテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、そして18時間攪拌した。飽和水性NH4Clを添加して反応をクエンチした。混合物を、エチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して22メチルプロピオン酸エチルエステルをオレンジ色のオイルとして提供した。工程B22メチルプロピオン酸エチルエステルのクロロホルム中の溶液に、塩化チオニル及びジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を100oCで18時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。得られた残留物をNaOH水溶液に添加して、混合物のpHを塩基性に調節した。混合物を、その後、エチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、22メチルプロピオン酸エチルエステルを褐色オイルとして提供した。工程C22メチルプロピオン酸エチルエステルの無水テトラヒドロフラン75mL中の溶液に、0oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を窒素下に添加した。反応混合物を3時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。水及びNaOH水溶液を添加した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して22メチルプロパン1オールを褐色オイルとして提供した。工程D塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCでジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。5分後に、22メチルプロパン1オールのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、室温にて45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、22メチルプロピオンアルデヒドを褐色オイルとして提供した。工程Eメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドの無水テトラヒドロフラン中に混合物に、0oCで、LiHMDSのテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物を0oCで20分間攪拌した。その後、22メチルプロピオンアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を0oCで2時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をHCl水溶液及びテトラヒドロフランの溶液中に溶解させた。反応混合物を30分間加熱還流し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分割した。有機層を分離させた。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、33メチルブチルアルデヒドを黄色のオイルとして提供した。工程F例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、33メチルブチルアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、33メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを黄色のオイルとして提供した。例127b中間体rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例127aにおいて調製した33メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUとtertブタノールと100oCで2時間反応させ、rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを淡黄色固形分として提供した。例127c中間体rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例127bにおいて調製したrac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固形分として提供した。例127d中間体rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例42cに記載した方法と同様にして、例127cにおいて調製したrac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを淡黄色ガムとして提供した。例127erac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42dに記載した方法と同様にして、例127dにおいて調製したrac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C38H42Cl2F2N4O3H7112675実測値7112675例128rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例118aに記載した方法と同様にして、例127eにおいて調製したrac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、PtO2及びH2で酢酸エチル中で処理して、rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C38H44Cl2F2N4O3H7132832実測値7132837例129a中間体33メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルの調製工程Aテトラヒドロフラン中、LDAのヘキサン溶液に、50oCで、イソ酪酸エチルエステルのテトラヒドロフランの溶液を滴下して加えた。反応混合物を50oCで1時間攪拌し、その後、テトラヒドロピラン4オンのテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、そして18時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して22メチルプロピオン酸エチルエステルを黄色のオイルとして提供した。工程Bクロロホルム中の22メチルプロピオン酸エチルエステルに、塩化チオニル及びジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を100°Cで18時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。得られた残留物にNaOH水溶液を添加し、混合物のpHを塩基性に調節した。その後、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄しMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、22メチルプロピオン酸エチルエステルを褐色オイルとして提供した。工程C22メチルプロピオン酸エチルエステルの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を窒素下に添加した。反応混合物を3時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。水及びNaOH水溶液を添加した。混合物をろ過して沈殿物を除去し、そしてろ液を濃縮した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、22メチルプロパン1オールを褐色オイルとして提供した。工程D塩化オキサリルのジクロロメタン中の溶液に、78oCで、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。5分後に、22メチルプロパン1オールのジクロロメタン中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を78oCで15分間攪拌した。トリエチルアミンを添加して、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で45分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、22メチルプロピオンアルデヒドを褐色オイルとして提供した。工程Eメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドの無水テトラヒドロフラン中の混合物に、0oCで、LiHMDSのテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。添加の完了後に、反応混合物を0oCで20分間攪拌した。その後、22メチルプロピオンアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を0oCで1時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をHCl水溶液及びテトラヒドロフランの溶液に添加した。反応混合物を30分間加熱還流し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、33メチルブチルアルデヒドを褐色オイルとして提供した。工程F例1aに記載した方法と同様にして、グリシンtertブチルエステルを、33メチルブチルアルデヒドと、CH2Cl2中で室温にて5時間反応させ、33メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを黄色のオイルとして提供した。例129b中間体rac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製例100bに記載した方法と同様にして、例129において調製した33メチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルを、例52aにおいて調製した32アクリロニトリル、AgF及びトリエチルアミンと、ジクロロメタン中で室温にて18時間反応させ、次いで、DBUとtertブタノール中で100oCにて2時間反応させ、rac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを黄色のガムとして提供した。例129c中間体rac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製例25aに記載した方法と同様にして、例129bにおいて調製したrac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を暗色固形分として提供した。例129d中間体rac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製例42cに記載した方法と同様にして、例129cにおいて調製したrac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac522メチルプロピル344シアノピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドをオフホワイト色のガムとして提供した。例129erac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例42dに記載した方法と同様にして、例129dにおいて調製したrac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H35Cl2F2N3O4H6222046実測値6222046例130rac344シアノ52メチル2プロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製例118aに記載した方法と同様にして、例127eにおいて調製したrac344シアノ522メチルプロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを、PtO2及びH2と、酢酸エチル中で反応させ、rac344シアノ52メチル2プロピルピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H37Cl2F2N3O4H6242202実測値6242207例131a中間体22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンの調製工程ALリンゴ酸の22ジメトキシプロパン中の懸濁液に、pトルエンスルホン酸一水和物を添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、22ジメチル5オキソ13ジオキソラン4イル酢酸を白色固形分として提供した。工程B22ジメチル5オキソ13ジオキソラン4イル酢酸の無水テトラヒドロフラン中の溶液に、0oCで、BH3THFの溶液を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。HCl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、522ジメチル13ジオキソラン4オンを無色のオイルとして提供した。工程C522ジメチル13ジオキソラン4オン及びイミダゾールのジメチルホルムアミド中の混合物に、tertブチルジメチルクロロシランを添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、52エチル22ジメチル13ジオキソラン4オンを無色のオイルとして提供した。工程D52エチル22ジメチル13ジオキソラン4オンのジエチルエーテル中の溶液に、0oCで、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液を滴下して加えた。反応混合物を0oCで30分間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、52メチルペンタン23ジオールを黄色のオイルとして提供した。工程E52メチルペンタン23ジオールの22ジメトキシプロパン中の懸濁液に、pトルエンスルホン酸一水和物を提供した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、tertブチルジメチル22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエトキシシランを黄色のオイルとして提供した。工程Ftertブチルジメチル22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエトキシシランのテトラヒドロフラン中の溶液に、0°Cで、テトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエタノールを黄色のオイルとして提供した。工程G22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエタノール及びトリエチルアミンのジクロロメタン中の溶液に、0oCで、メタンスルホニルクロリドを滴下して加えた。反応混合物を0oCで1.5時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエチルエステルを黄色のオイルとして提供した。工程Hメタンスルホン酸22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエチルエステルのNNジメチルホルムアミド中の溶液に、NaN3を添加した。反応混合物を95oCで4時間加熱した。その後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、52244テトラメチル13ジオキソランを黄色のオイルとして提供した。工程I52244テトラメチル13ジオキソラン及びPtO2の酢酸エチル中の懸濁液を、Parr中でH2雰囲気下で18時間、激しく振盪した。混合物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンを無色のオイルとして提供した。例131brac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例105cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、例131aにおいて調製した22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて2時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2F2N3O4H5982046実測値5982047例131c344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドをキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルlアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2F2N3O4H5982046実測値5982045例132arac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドの調製例42c、42dに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、例131aにおいて調製した22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2F2N3O3H5822097実測値5822098例132b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを白色固形分として、提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2F2N3O3H5822097実測値5822098例133arac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例102cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、例131aにおいて調製した22255テトラメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C32H39Cl2F2N3O3H6222410実測値6222411例133b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシ4メチルペンチルアミドを白色固形分として、提供した。HRMSmz計算値C32H39Cl2F2N3O3H6222410実測値6222412例134rac4325ピロリジン3カルボニトリルの調製例1eに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、アゼチジン3オールヒドロクロリドHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac4325ピロリジン3カルボニトリルを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C26H27Cl2F2N3O2H5221521実測値5221520例135arac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、例105cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、12メチルプロパン2オールEDCIHOBT及びNEt3と、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H33Cl2F2N5O3H6202002実測値6201997例135b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸1Hピラゾール3イルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H33Cl2F2N5O3H6202002実測値6201999例136arac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、例116cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、12メチルプロパン2オールHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H35Cl2F2N5O3H6342158実測値6342153例136b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H35Cl2F2N5O3H6342158実測値6342157例137rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、アンモニアのジオキソラン溶液、HATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H23Cl2F2N3OH4661259実測値4661259例138rac6{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ニコチン酸メチルエステルの調製例1eに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、6アミノニコチン酸メチルエステルHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac6{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ニコチン酸メチルエステルを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H28Cl2F2N4O3H6011580実測値6011578例139rac6{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}Nニコチンアミドの調製例138において調製したrac6{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ニコチン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中の溶液に、NaOHの水溶液及びメタノールを添加した。反応混合物を室温にて20時間反応させ、そして溶液のpHをHCl水溶液により5~6に調節した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac6{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ニコチン酸を白色フォームとして提供した。例1eに記載した方法と同様にして、rac6{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ニコチン酸を、2アミノ2メチル1プロパノールHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac6{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}Nニコチンアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C33H35Cl2F2N5O3H6582158実測値6582155例140rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、NアセトアミドHATU及びiPr2NEtを、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H29Cl2F2N5O2H6001739実測値6001739例141arac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、4アミノ1メチル1Hピリジン2オンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温を20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H28Cl2F2N4O2H5731630実測値5731633例141b344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H28Cl2F2N4O2H5731630実測値5731626例142rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸512ジヒドロキシエチルピラジン2イルアミドの調製例42c及び42dに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、522ジメチル13ジオキソラン4イルピラジン2イルアミンT3P及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸512ジヒドロキシエチルピラジン2イルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H29Cl2F2N5O3H6041689実測値6041687例143rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、例116cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸と、4アミノ1メチル1Hピリジン2オンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H30Cl2F2N4O3H6031736実測値6031739例144rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}フラン2カルボン酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液に、0oCにて、塩化オキサリル及びDMFを添加した。反応混合物を、0oCで3時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、トリエチルアミン及びDMAPを添加し、その後、メチル5アミノ2フロエートを添加した。反応混合物を室温にて4時間攪拌した。水を添加し、そして混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}フラン2カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H27Cl2F2N3O4H5901420実測値5901418例145rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}フラン2カルボン酸の調製例144において調製したrac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}フラン2カルボン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中の溶液に、LiOHの水溶液を添加した。反応混合物を室温にて66時間反応させ、そして溶液のpHをHCl水溶液により5~6に調節した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}フラン2カルボン酸を黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H25Cl2F2N3O4H5761263実測値5761264例146rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}フラン2カルボン酸アミドの調製例145において調製したrac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}フラン2カルボン酸のNNジメチルホルムアミド中の溶液に、NH4ClEDCIHOBT及びNEt3を添加した。反応混合物を75oCにて20時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}フラン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H26Cl2F2N4O3H5751423実測値5751425例147rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、3アミノ6クロロピリダジンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて48時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを黄色固形分として提供した。例148rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、3アミノ2メチルピリジンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H28Cl2F2N4OH5571681実測値5571677例149a中間体2エタノールの調製2エタノール及びPdCのメタノール中の懸濁液を、Parr中で、H2雰囲気下に1時間激しく振盪した。混合物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、2エタノールを淡黄色固形分として提供した。例149brac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、2エタノールHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2と室温にて20時間反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H31Cl2F2N3O3H6021784実測値6021783例149c344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを白色固形分として、及び、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを白色固形分として、提供した。HRMSmz計算値C31H31Cl2F2N3O3H6021784実測値6021784例150rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チオフェン2カルボン酸メチルエステルの調製例144に記載した方法と同様にして、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、塩化オキサリルトリエチルアミンDMAP及び5アミノ2チオフェンカルボキシレートと反応させ、rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チオフェン2カルボン酸メチルエステルを黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H27Cl2F2N3O3SH6061191実測値6061191例151arac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チオフェン2カルボン酸の調製例150において調製したrac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チオフェン2カルボン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中の溶液に、LiOHの水溶液を添加した。反応混合物を室温にて66時間攪拌し、そして溶液のpHをHCl水溶液で5に調節した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チオフェン2カルボン酸を黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H25Cl2F2N3O3SH5921035実測値5921035例151b5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チオフェン2カルボン酸の調製Rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チオフェン2カルボン酸を、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チオフェン2カルボン酸を白色固形分として、及び、キラル5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チオフェン2カルボン酸を白色固形分として、提供した。HRMSmz計算値C28H25Cl2F2N3O3SH5921035実測値5921035例152rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、2メトキシピリジン4イルアミンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C29H28Cl2F2N4O2H5731630実測値5731633例153rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、4アミノピリジン2オールHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H26Cl2F2N4O2H5591474実測値5591477例154rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、1エタノンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H29Cl2F2N3O2H5841678実測値5841680例155rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製例1eに記載した方法と同様にして、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を、12ブロモエタノンHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H28BrCl2F2N3O2H6620783実測値6620782例156rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドのテトラヒドロフラン中の溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮してrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C33H34Cl2F2N4O2H6272100実測値6272102例1574クロロ3フルオロフェニルアセトニトリルの調製4ブロモ1クロロ2フルオロベンゼンのジイソプロピルエーテル中の溶液に、78oCで、tブチルリチウムを添加し、温度を70oC未満に維持した。白色沈殿物を形成した。30分後に、塩化亜鉛を添加し、温度を50oC未満に維持した。得られた混合物を、ブロモアセトニトリル、ニッケルアセチルアセトン及びトリoトリルホスフィンのTHF中の溶液に添加し、そして反応混合物を2時間加熱還流し、蒸留によりペンタンを除去した。反応混合物を減圧下に濃縮して、そして酢酸エチルと、2N水酸化ナトリウム水溶液との間で分割した。有機層を保持し、そして水性層を酢酸エチルで再抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮して、褐色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー、40gシリカカラムによる精製により、4クロロ3フルオロフェニルアセトニトリル、047g336が提供された。例15832アクリロニトリルの調製4クロロ3フルオロベンジルシアニド、3クロロ2フルオロベンズアルデヒド、2NNaOH及びイソプロピルアルコールの混合物を、室温にて攪拌した。混合物を10分間攪拌し、固形分沈殿物を提供し、それを、複数回の水洗浄とともにろ過により回収した。その固形分を減圧下に一晩乾燥し、白色固形分である32アクリロニトリル162g893を提供したHRMSmz計算値C15H7Cl2F2NH3089924実測値3089926例159rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステル及びrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの調製32アクリロニトリル及び33ジメチルブトイリデンアミノ酢酸tertブチルエステルのジクロロエタン中の溶液に、TEAAgFを添加し、そして室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、セライトを通してろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥し、溶剤を減圧下に除去して未精製オイルを生じ、それをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、2つの生成物を提供した。rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H30Cl2F2N2O2H5231725実測値5231725。また、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを黄色固形分として提供した。HRMSmz計算値C27H30Cl2F2N2O2H5231725実測値5231722。例160rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルの混合物を0oCに冷却し、その後、濃H2SO4をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。その後、混合物を氷に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶剤を減圧下に除去し、残留物を生じ、それを酢酸エチルヘプタンとともにすり潰し、沈殿物をろ過により回収し、エーテルで洗浄し、生成物であるrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を白色固形分として得た。HRMSmz計算値C23H22Cl2F2N2O2H4671099実測値4671097例161rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H35Cl2N3O3H5942097実測値5942096例162rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミド及びrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸122ジメチル13ジオキソラン4イルメチル1Hピラゾール3イルアミド、ピリジニウムpトルエンスルホン酸及びメタノールを、120oCで5分間マイクロ波処理した。溶剤を蒸発させ、そして逆相クロマトグラフィーにより精製して、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色粉末して提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2F2N3O3H5541784実測値5541780。rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸34ジヒドロキシブチルアミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C27H31Cl2F2N3O3H5541784実測値5541781例163rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、12メチルプロパン2オール、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C30H33Cl2F2N5O2H6042052実測値6042052例164キラル2R3S4R5S344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミド及びキラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの調製ラセミ体2R3S4R5S344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドをSFC精製に付し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C30H33Cl2F2N5O2H6042052実測値6042051。キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C30H33Cl2F2N5O2H6042052実測値6042052例16512メチルプロパン2オールの調製2メチル1プロパン2オール、Znダスト、アンモニウムクロリド及びメタノールの混合物を120oCで10分間マイクロ波処理した。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、メタノール及びTHFで洗浄した。溶剤を減圧下に除去し、未精製生成物を生じ、それを酢酸エチルとともにすり潰し、そして再びろ過して、アンモニウムクロリド塩を除去した。生成物である12メチルプロパン2オールは黄色固形分であった。例1662メチル1プロパン2オールの調製3ニトロ1Hピラゾール、22ジメチルオキシラン、炭酸カリウム及びDMFの混合物を100oCで1時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。その後、混合物を酢酸エチル及び水にて希釈し、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、そしてろ過した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、未精製生成物を生じ、それを精製し、生成物である2メチル1プロパン2オールをワックス状固形分として提供した。例16712メチル21オキシラニルメトキシプロピル3ニトロ1Hピラゾールの調製2メチル1プロパン2オール及びDMFの混合物を0oCで5分間攪拌し、その後、NaHを添加し、そして0°Cで20分間攪拌した。Rグリシジル3ニトロベンゼンスルホネートを添加し、そして0oCで1時間攪拌し、その後、室温に14時間温めた。その後、混合物をNH4Cl、酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物12メチル21オキシラニルメトキシプロピル3ニトロ1Hピラゾールを白色固形分として提供した。例16812メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イルアミンの調製12メチル21オキシラニルメトキシプロピル3ニトロ1Hピラゾール及び酢酸エチル、エタノールの混合物を1mLmin、10oC、10psi水素でHキューブに付した。第一回目の通過では完全に還元されなかった。再処理し、NMRによりニトロ基が完全に還元された。眼圧下に溶剤を除去し、12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イルアミンをオイルとして得た。例169rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イルアミン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtの混合物を、CH2Cl2中で室温にて攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C33H37Cl2F2N5O3H6602315実測値6602312例170rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123アミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミド、イソプロピルアルコール及び水酸化アンモニウムの混合物を130oCで15分間マイクロ波処理した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123アミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C33H40Cl2F2N6O3H6772580実測値6772576例171rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2ヒドロキシ3プロポキシ2メチルプロピル}1Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミド、イソプロピルアルコール、ジイソプロピルエチルアミン及び3アミノ1プロパノールの混合物を130oCで15分間マイクロ波処理した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2ヒドロキシ3プロポキシ2メチルプロピル}1Hピラゾール3イルアミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C36H46Cl2F2N6O4H7352999実測値7352998例172rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2ヒドロキシ3プロポキシ2メチルプロピル}1Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミド、イソプロピルアルコール、ジイソプロピルエチルアミン及びセリノールの混合物を、130oCで15分間マイクロ波処理した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2ヒドロキシ3プロポキシ2メチルプロピル}1Hピラゾール3イルアミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C36H46Cl2F2N6O5H7512948実測値7512943例173rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イルアミン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミドをオフホワイト色の固形分として提供した。HRMSmz計算値C33H37Cl2F2N5O3H6602315実測値6602316例174rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123アミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミド、イソプロピルアルコール及び水酸化アンモニウムの混合物を130oCで15分間マイクロ波処理した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123アミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C33H40Cl2F2N6O3H6772580実測値6772577例175rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{1223ジヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミド、水及びアセトンの混合物を0oCに冷却し、その後、35過塩素酸溶液を滴下して加えた。反応混合物をさらに0.5時間攪拌した。その後、さらに1mLの35過塩素酸溶液を0oCで添加し、反応混合物を12時間で室温に温めた。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{1223ジヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C33H39Cl2F2N5O4H6782420実測値6782416C33H39Cl2F2N5O47002239実測値7002235例176rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123ジメチルアミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミド、イソプロピルアルコール及びジメチルアミンの混合物を130oCで15分間マイクロ波処理した。混合物をジクロロメタン及び水で洗浄した。有機層を分離し、溶剤を減圧下に蒸発させた。得られたオイルを逆相クロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123ジメチルアミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イルアミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C35H44Cl2F2N6O3H7052890実測値7052893例177rac{32344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イル11ジメチルエトキシ2ヒドロキシプロピルアミノ}酢酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミド、イソプロピルアルコール及びtブチルグリシンの混合物を130oCで15分間マイクロ波処理した。溶剤を減圧下に蒸発させた。得られたオイルをジクロロメタン中に溶解させ、そして0oCに冷却し、その後、TFAをゆっくりと添加し、4時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac{32344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イル11ジメチルエトキシ2ヒドロキシプロピルアミノ}酢酸をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C35H42Cl2F2N6O5H7352635実測値7352631例178rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{122ヒドロキシ3メチルアミノプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミド、イソプロピルアルコール及びメチルアミンの混合物を、130oCで15分間マイクロ波処理した。溶剤を減圧下に蒸発させた。得られたオイルを逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{122ヒドロキシ3メチルアミノプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C34H42Cl2F2N6O3H6912737実測値6912731例179rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123ジメチルアミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12メチル21オキシラニルメトキシプロピル1Hピラゾール3イル}アミド、イソプロピルアルコール及びジメチルアミンの混合物を130oCで15分間マイクロ波処理した。混合物をジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を分離し、溶剤を減圧下に蒸発させた。得られたオイルをカラムクロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123ジメチルアミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イルアミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C35H44Cl2F2N6O3H7052893実測値7052893例180rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12エチル1Hピラゾール3イル}アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、12エチル1Hピラゾール3イルアミン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物で室温にて攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12エチル1Hピラゾール3イル}アミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C34H45Cl2N5O2H6542793実測値6542790例181rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸122ジメチル13ジオキソラン4イルメチル1Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、11Hピラゾール3イルアミン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtの混合物をCH2Cl2中で室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で一晩攪拌し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーによって精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸122ジメチル13ジオキソラン4イルメチル1Hピラゾール3イルアミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C34H45Cl2N5O2H6102346実測値6102345例182rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸23ジヒドロキシプロピルアミド及びrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸23ジヒドロキシプロピルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、3アミノプロパン12ジオール、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtの混合物をCH2Cl2中で室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、生成物を生じさせ、それをシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、109gの100の2つのジアステレオマーを提供した。混合物をSFCに送り、分離し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸23ジヒドロキシプロピルアミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C26H31Cl2N3O3H504455実測値504455。また、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸23ジヒドロキシプロピルアミドをオフホワイトのフォームとして提供した。HRMSmz計算値C26H31Cl2N3O3H5041815実測値5041815例183rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{12エチル1Hピラゾール3イル}アミド、酢酸、水の混合物を週末にわたって攪拌した。反応は50まで完了した。その後、混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3で洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を減圧下に濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C28H31Cl2N5O2H5401928実測値5401926例184rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸123ジヒドロキシプロピル1Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸122ジメチル13ジオキソラン4イルメチル1Hピラゾール3イルアミド、ピリジニウムpトルエンスルホン酸及びメタノールの混合物を120oCで5分間マイクロ波処理した。溶剤を蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸123ジヒドロキシプロピル1Hピラゾール3イルアミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C29H33Cl2N5O3H5702033実測値5702032例185rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2トリフルオロメチルベンジルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、2トリフルオロメチルベンジルアミン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製し、racrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2トリフルオロメチルベンジルアミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C31H30Cl2F3N3OH5881791実測値5881795例186rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4ベンジルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、4アミノメチルフェニルピロリジン2オン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4ベンジルアミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C34H36Cl2N4O2H6032288実測値6032289例187rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、4アミノメチルテトラヒドロピラン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C29H35Cl2N3O2H5282179実測値5282180例188rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、2アミノメチルプロパン13ジオール、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C26H31Cl2N3O3H504455実測値5041815例189rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸22’オキシビス、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2エチルアミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C27H34Cl2N4O2H5172132実測値5172133例190rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド及びジクロロメタンの混合物を、還流酢酸及び30過酸化水素の溶液に5分間添加した。反応混合物を室温に冷却し、そしてフリーザーに一晩貯蔵した。混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、そして溶剤を減圧下に除去した。酢酸及び亜鉛ダストを添加して、得られたオイルを次の工程に直接的に輸送した。室温で3時間攪拌した後に、追加量の亜鉛ダストを添加し、そして室温にてさらに3時間攪拌した。セライトを通したろ過、ジクロロメタンで洗浄して、反応をワークアップした。ろ液を水で洗浄し、そして有機層を分離し、そしてMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして溶剤を減圧下に蒸発させ、未精製オイルを生じた。逆相クロマトグラフィーにより精製して、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイトの粉末として提供した。HRMSmz計算値C27H33Cl2N3O3SH5501693実測値5501692例191rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、2メタンスルホニルエチルアミン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C26H31Cl2N3O3SH5361536実測値5361536例192rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}シクロヘキシルアミノ1カルボン酸tertブチルエステルの調製例42c、42dに記載した方法と同様にして、例52cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、4アミノシクロヘキシルアミノ1カルボン酸tertブチルエステルHATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて1.5時間反応させた。溶剤を減少させ、残留物を40gシリカゲルカラム上に装填し、そしてMeOHCH2Cl2で溶離し、白色フォームを提供した。783mg。HRMSmz計算値C34H42Cl2F2N4O3H6632675実測値6632675例193rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩の調製トリフルオロ酢酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、室温にて、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}シクロヘキシルアミノ1カルボン酸tertブチルエステルを添加し、そして混合物を30分間攪拌した。溶剤を減少させ、そして残留物をエーテル/ヘキサンで処理した。固形分をろ過し、そしてヘキサンで洗浄し、白色固形分を提供した。860mg563。例194rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルNメタンスルホンアミドの調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、メタンスルホニルクロリドを添加し、次いで、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、そして反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO機械上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。44mg。HRMSmz計算値6411926実測値6411926例195rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルNメタンスルホンアミドの調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、無水酢酸を添加し、次いで、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温にて30分間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンにより抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。30mg。HRMSmz計算値6052256実測値6052259例196rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシル2イソチアゾリジンの調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、3クロロnプロピルスルホニルクロリドを添加し、次いで、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO機械上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。122mg。白色固形分をアセトニトリル/水中で溶解させ、そしてKI及びKOAcを添加し、そして混合物を150oCで30分間マイクロ波装置で加熱した。混合物を冷却し、そして水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理し、固形分を提供した。46mg。HRMSmz計算値6672083実測値6672084例197rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルウレアの調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩の14オキソラン中の攪拌されている溶液に、Nトリメチルシリルイソシアネートを添加し、次いで、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンにより抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLCで精製し、白色固形分を提供した。39mg。HRMSmz計算値6062209実測値6062209例198rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸N1ピペリジン4イルアミドの調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩のエタノール中の攪拌されている溶液に、2ブロモエタノールを添加し、次いで、炭酸ナトリウムを添加した。混合物を還流下に一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。22mg。HRMSmz計算値5932256実測値5932256例199rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピペリジン1スルホン酸アミドの調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}トランスシクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩のTHF中の攪拌されている溶液に、スルファミドを添加し、そして混合物を110oCで25分間マイクロ波炉上で攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLC上で精製し、白色固形分を提供した。49mg。HRMSmz計算値6781722実測値6781728例200rac3{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}酢酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及びピペラジン1イル酢酸tertブチルエステルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械上で精製し、白色固形分を提供した。525mg。固形分を30TFA塩化メチレン中に溶解させ、そして溶液を室温にて2時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、そして残留物をエーテル及びヘキサンとともにすり潰し、白色固形分を提供した。560mg。HRMSmz計算値5921820実測値5921819例201rac3{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}NNビスアセトアミドの調製rac3{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}酢酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA、ジエチルアミンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。70mg。HRMSmz計算値7082890実測値7082887例202rac3{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}NNビスアセトアミドの調製rac3{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}酢酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA、ジエチルアミンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLCにより精製し、白色固形分を提供した。30mg。HRMSmz計算値6802577実測値6802575例203rac3{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}Nアセトアミドの調製rac3{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}酢酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3メトキシプロピルアミンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンにより抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械により精製し、白色固形分を提供した。80mg。HRMSmz計算値6642628実測値6642625例204rac2{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}アセトアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び2ピペラジン1イルアセトアミドを提供した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械上で精製して、白色固形分を提供した。87mg。HRMSmz計算値5922052実測値5922054例205rac43254ピペラジン1カルボニルピロリジン3カルボニトリルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中で攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び1モルホリン4イル2ピペラジン1イルエタノンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。63mg。HRMSmz計算値6622471実測値6622471例206rac2{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}N222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアセトアミドの調製rac3{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}酢酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアミンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンにより抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLCにより精製し、白色固形分を提供した。27mg。MSmz計算値720実測値720例207rac2{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}N34ジヒドロキシブチルアセトアミドの調製rac2{4344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペラジン1イル}N222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルアセトアミドの14ジオキソラン中の攪拌されている溶液に、4MHClを添加し、そして混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を14ジオキソランの混合物中に溶解させ、そして凍結乾燥して、白色固形分を提供した。31mg。MSmz計算値680実測値680例208rac{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}酢酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及びピペリジン4イル酢酸メチルエステルを添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンにより抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械により精製し、白色固形分を提供した。586mgHRMSmz計算値6062097実測値6062096例209rac{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}酢酸ヒドロクロリド塩の調製rac{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}酢酸メチルエステルのメタノール中の攪拌されている溶液に、LiOHH2O1mLの水中を添加した。混合物を60oCで一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、メタノールを除去した。水性層をEtOAcで洗浄し、そして3NHClで酸性化した。その後、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固形分を提供した。649mg。HRMSmz計算値5921940実測値5921939例210rac2{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}アセトアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及びピペリジン4イルアセトアミドを添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、その後、一晩後に、3mLのDMFを添加した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。21mg。HRMSmz計算値5912100実測値5912100例211rac2{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}NNビスアセトアミドの調製rac{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}酢酸ヒドロクロリド塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATU及びDIPEAを添加し、次いで、2エタノールを添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLCでクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。45mg。MSmz計算値679実測値679例212rac2{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}NNメチルアセトアミドの調製rac{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}酢酸ヒドロクロリド塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATU及びDIPEAを添加し、2ヒドロキシエチルメチルアミンを添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチし、そして混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLC上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。46mg。HRMSmz計算値6492519実測値6452518例213rac2{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}Nアセトアミドの調製rac{1344シアノ5ピロリジン2カルボニルピペリジン4イル}酢酸ヒドロクロリド塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATU及びDIPEAを添加し、次いで、2ヒドロキシ2メチルエチルアミンを添加し、そして混合物を室温にて数時間forhers攪拌した。反応を水によりクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を合わせそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLCでクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。48mg。HRMSmz計算値6492519実測値6452519例214rac{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}酢酸tertブチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び2アミノtブチルアセテートを添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。510mg。HRMSmz計算値5791867実測値5791866例215rac{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}酢酸トリフルオロ酢酸塩の調製{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}酢酸tertブチルエステルの塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、TFAを添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、白色固形分を提供した。508mg。MSmz計算値524実測値524例216rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸カルバモイルメチルアミドの調製rac{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}酢酸トリフルオロ酢酸塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4Nアンモニアメタノール中を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。34mg。MSmz計算値523実測値523例217{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}酢酸トリフルオロ酢酸塩の調製rac{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}酢酸トリフルオロ酢酸塩をsfc機械で分離し、所望のエナンチオマーを提供した。MSmz計算値524実測値524例218rac3{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸エチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3アミノ安息香酸エチルエステルを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。55mg。HRMSmz計算値6141784実測値6141783例219rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3アミノベンズアミドを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。58mg。HRMSmz計算値5851630実測値5851629例220rac3{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tertブチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3アミノ安息香酸tブチルエステルを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。80mg。HRMSmz計算値6422097実測値6422101例221rac3{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製rac3{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tブチルエステルを30TFA塩化メチレンで一晩処理した。溶剤除去及び残留物の凍結乾燥により、白色粉末が提供された。12mg。HRMSmz計算値5861471実測値5861467例222rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3アミノベンジルアルコールを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLCで精製し、白色固形分を提供した。40mg。HRMSmz計算値5721678実測値5721679例223rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}プロピルカルバミン酸tertブチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及びカルバミン酸tertブチルエステルを添加した。混合物を室温にて1時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。810mg。MSmz計算値623実測値623例224rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}プロピルカルバミン酸tertブチルエステルを、30TFA塩化メチレンで一晩処理した。溶剤を除去し、そして残留物を凍結乾燥して、白色粉末を提供した。800mg。MSmz計算値523実測値523例225rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3プロピルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドのDMF中の攪拌されている溶液に、スルファミド及び炭酸カリウムを添加し、そして混合物を100oCで6時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をEtOAcと水との間で分割する。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。25mg。MSmz計算値602実測値602例226rac2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tertブチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び2アミノ安息香酸tブチルエステルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。71mg。HRMSmz計算値6422100実測値6422009例227rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tertブチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ安息香酸tブチルエステルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。55mg。HRMSmz計算値6422097実測値6422100例228rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸エチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ安息香酸エチルエステルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。37mg。HRMSmz計算値6141784実測値6141786例229rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び2アミノベンズアミドを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。30mg。HRMSmz計算値5851630実測値5851628例230rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノベンズアミドを提供した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。30mg。MSmz計算値585実測値585例231rac2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸エチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び2アミノ安息香酸エチルエステルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。13mg。HRMSmz計算値6141784実測値6141787例232rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tブチルエステルを、30TFA塩化メチレンで一晩処理した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。31mg。HRMSmz計算値5861471実測値5861470例233rac2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製rac2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tブチルエステルを、30TFA塩化メチレンで一晩処理した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。15mg。HRMSmz計算値5861471実測値5861473例234rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3アミノベンゾニトリルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。84mg。MSmz計算値567実測値567例235rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び2ヒドロキシ2メチルプロピルアミンを添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。50mg。MSmz計算値5381834実測値5381834例236rac3{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸2ヒドロキシ2メチルプロピルエステルの調製rac3{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び2ヒドロキシ2メチルプロピルアミンを添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。75mg。MSmz計算値6572206実測値6572208例237rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3アミノフェニルメタンスルホンアミドを添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。64mg。MSmz計算値634実測値634例238rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び1Hテトラゾール5イルメチルアミンヒドロブロミドを添加した。混合物を室温で4.5時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLCで精製し、白色固形分を提供した。47mg。MSmz計算値548実測値548例239rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸プロピルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドのDMF中の攪拌されている溶液に、Nトリメチルしリルイソシアネート及びイソプロピルエチルアミンを添加し、そして混合物を室温で2時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をEtOAcと水との間で分割した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。52mg。MSmz計算値566実測値566例240rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、DIPEA及び3アミノフェニルメチルスルフィドを添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。178mg。HRMSmz計算値5881449実測値5881450例241rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、室温にて、McPBAを添加し、そして混合物を室温で2時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そして層を分離させた。有機層を10炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をシリカゲルカラム上に装填し、白色固形分を提供した。28mg。HRMSmz計算値6201348実測値6201347例242rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、室温にて、McPBAを添加し、そして混合物を1.5時間攪拌した。反応をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そして層を分離した。有機層を10炭酸ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をシリカゲルカラム上に装填し、白色固形分を提供した。6mg。HRMSmz計算値6041399実測値60413992mgのrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドも得た。例2433{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製rac3{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tブチルエステルを、50TFA塩化メチレンにより一晩処理した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。250mg。固形分を、100bar、30oC及び45のメタノールでWhelkカラム上でBergerSFC装置にて分割し、2つのピークを提供した。ピーク1:所望されないエナンチオマー、78mgピーク2、白色固形分として77mg。HRMSmz計算値5861471実測値5861467例244344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3アミノベンズアミドを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。58mg。固形分を、100bar、30oC及び35のメタノールでWhelkカラム上でBergerSFC装置にて分割し、2つのピークを提供したピーク1、所望されないエナンチオマー、19mgピーク2、白色固形分として21mg。HRMSmz計算値5851630実測値5851629例245rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3フェニルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中で攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3フェニルアミンを添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLCで精製し、黄色固形分を提供した。21mg。HRMSmz計算値6101695実測値6101698例246rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4フェニルアミンを添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLCで精製し、黄色固形分を提供した。21mg。HRMSmz計算値6101695実測値6101696例247rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノアニリンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO機械で精製し、オフホワイト色の固形分を提供した。298mg。MSmz計算値557実測値557例248rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、無水酢酸を室温にて添加し、次いで、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、その後、ISCO機械でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。34mg。MSmz計算値599実測値599例249rac2{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}チアゾール4カルボン酸エチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び2アミノチアゾール4カルボン酸エチルエステルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、固形分を提供した。32mg。MSmz計算値621実測値621例250rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製塩化チオニルの攪拌されている溶液に、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を添加し、そして混合物を室温にて2時間攪拌した。過剰の塩化チオニルを除去し、そして残留物を塩化メチレン中に溶解させ、そして5アミノイソインドール13ジオンを添加した。混合物を一晩攪拌した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、淡黄色固形分を提供した。10mg。MSmz計算値611実測値611例251rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び5アミノ2ピリジノンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、固形分を提供した。168mg。MSmz計算値559実測値559例252344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを100bar30oC、40のメタノールで、2mLminの速度で、BergerSFC機械で分割し、2つの別々のピークを提供した。ピーク162mgピーク264mg。MSmz計算値559実測値559例253rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、DIPEA及び4アミノフェニルメチルスルフィドを添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。135mg。HRMSmz計算値5881449実測値5881452例254rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、室温にて、MCPBAを添加し、そして混合物を2時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そして層を分離した。有機層を10炭酸ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をシリカゲルカラム上に装填し、白色固形分を提供した。38mg。HRMSmz計算値6201348実測値6201348例2554{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tertブチルエステルの調製ラセミ4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tertブチルエステルを30oC100Bar20MeOHでODカラムでBergerSFC装置で分割し、2つのピークを得た。ピーク1は、所望のもので、267mg、白色固形分であり、ピーク2は、もう一方のエナンチオマーで、所望されないもので、267mg白色固形分であった。HRMSmz計算値42実測値642例2564{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tブチルエステルを、50TFA塩化メチレンで一晩処理した。溶剤を除去し、残留物をアセトニトリル及び水で処理し、ろ過及び乾燥の後に、白色固形分を提供した。236mg。HRMSmz計算値5861471実測値5861467例2574{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸tブチルエステルを、50TFA塩化メチレンで一晩処理した。溶剤を除去し、残留物をアセトニトリル及び水で処理し、ろ過及び乾燥後に白色固形分を提供した。239mg。HRMSmz計算値5861471実測値5861467例258344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを、30oC100Bar35MeOHでODカラムでBergerSFC装置にて分割し、2つのピークを提供した。ピーク1、所望のもので、38mgの白色固形分であり、ピーク2は所望されないものであり、38mgの白色固形分であった。MSmz計算値585実測値585例259344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを30oC100Bar35MeOHでODカラムでBergerSFC装置にて分割し、2つのピークを提供した。ピーク1は所望されないものであり、38mgの白色固形分であり、ピーク2は所望のものであり、38mgの白色固形分である。MSmz計算値585実測値585例260rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、メタンスルホン酸無水物を室温に添加して、次いで、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、その後、ISCO機械でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。31mg。MSmz計算値635実測値635例261rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、0oCで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を室温にて添加し、次いで、トリエチルアミンを添加した。混合物を1時間攪拌し、その後、ISCO機械でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。64mg。MSmz計算値689実測値689例262rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸3フェニルアミドの調製rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸3フェニルアミドのアセトン中の攪拌されている溶液に、重炭酸ナトリウム及びジメチルスルフェートを添加し、そして混合物を室温にて5時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を3mLの塩化メチレン中に懸濁させた。混合物をろ過し、そしてろ液をシリカゲルカラム上に装填した。3570EtOAcヘキサンでISCO機械上で溶離させて、所望の生成物及び他の位置異性体を提供した。MSmz計算値624実測値624例263rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸3フェニルアミドの調製rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸3フェニルアミドのアセトン中の攪拌されている溶液に、重炭酸ナトリウム及び硫酸ジメチルを添加し、そして混合物を室温にて5時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を3mLの塩化メチレン中に懸濁させた。混合物をろ過し、そしてろ液をシリカゲルカラム上に装填した。3570EtOAcヘキサンでISCO機械上で溶離して、所望の生成物及び他の位置異性体を提供した。MSmz計算値624実測値624例264344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを100bar30oCで、40のメタノールで、2mLminの速度で、BergerSFC機械上で分割して、2つの別離されたピークを提供した。ピーク1は62mgピーク2、64mg。MSmz計算値559実測値559例265344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを、100bar30oCで35のメタノールでODカラムでBergerSFC機械上で分割して、2つの別離されたピークを提供した。ピーク1、186mgピーク2、185mg。MSmz計算値610実測値610例266344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを、1000bar30oC、35のメタノールでODカラムでBergerSFC機械上で分割して、2つの別離されたピークを提供した。ピーク1、186mgピーク2、185mg。MSmz計算値610実測値610例267rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドのアセトン中の攪拌されている溶液に、重炭酸ナトリウム及び硫酸ジメチルを添加し、そして混合物を室温にて5時間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を3mLの塩化メチレン中に懸濁させた。混合物をろ過し、そしてろ液をシリカゲルカラム上に装填した。3570EtOAcヘキサンでISCO機械で溶離し、所望の生成物及び他の位置異性体を提供した。MSmz計算値624実測値624例268rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドのアセトン中の攪拌されている溶液に、重炭酸ナトリウム及び硫酸ジメチルを添加し、そして混合物を室温にて5時間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を3mLの塩化メチレン中に懸濁させた。混合物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラム上に装填した。3570EtOAcヘキサンでISCO機械上で溶離して、所望の生成物及び他の位置異性体を提供した。MSmz計算値624実測値624例269rac5{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2フルオロ安息香酸エチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び5アミノ2フルオロ安息香酸エチルエステルを添加した。混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械により精製し、白色固形分を提供した。64mg。MSmz計算値632実測値632例270344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3フェニルアミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3フェニルアミドを、100bar30oCで、10メタノールでODカラムでBergerSFC機械にて分割し、2つの別離されたピークを提供した。ピーク1,256mg、ピーク2,186mg。MSmz計算値610実測値610例271344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3フェニルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3フェニルアミドを、100bar30oCで10メタノールでODカラムでBergerSFC機械上で分割して、2つの別離されたピークを提供した。ピーク1,256mgピーク2、186mg。MSmz計算値610実測値610例272rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ2クロロベンズアミドを添加した。混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLCで精製して、白色固形分を提供した。6mg。MSmz計算値619実測値619例273rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸3クロロ4フェニルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3クロロ4アニリンを添加した。混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLCにより精製して、白色固形分を提供した。52mg。MSmz計算値644実測値644例274rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4フルオロアニリンを添加した。混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。67mg。MSmz計算値560実測値560例275rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3フルオロアニリンを添加した。混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。60mg。MSmz計算値560実測値560例276rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3クロロアニリンを添加した。混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。48mg。MSmz計算値576実測値576例277rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4クロロアニリンを添加した。混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。46mg。MSmz計算値576実測値576例278rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2フルオロ安息香酸tertブチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ2フルオロ安息香酸tブチルエステルを添加した。混合物を室温にて5.5時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。19mg。MSmz計算値660実測値660例279rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ2フルオロエチルベンズアミドを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO機械により精製して、白色固形分を提供した。42mg。MSmz計算値631実測値631例280rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2フルオロ安息香酸の調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2フルオロ安息香酸tertブチルエステルを、50TFA塩化メチレンで一晩処理した。溶剤を除去し、残留物をアセトニトリル及び水で処理し、ろ過及び乾燥の後に白色固形分を提供した。29mg。HRMSmz計算値6041376実測値6041376例281rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3アミノ6メトキシピリジンを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。73mg。MSmz計算値5731630実測値5731630例281rac3344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}メチル安息香酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び3アミノメチル安息香酸メチルエステルヒドロクロリド塩を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。118mg。MSmz計算値614実測値614例282rac4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}メチル安息香酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノメチル安息香酸メチルエステルヒドロクロリド塩を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。119mg。MSmz計算値614実測値614例283rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4クロロアニリンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。105mg。MSmz計算値576実測値576例284344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを、Whelkカラムをとおして、100bar30oC及び45のMeOHで、BergerSFC機械で分離し、白色固形分を提供した。MSmz計算値576実測値576例285344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを、Whelkカラムをとおして、100bar30oC及び45MeOHでBergerSFC機械で分離し、白色固形分を提供した。MSmz計算値576実測値576例286rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2メトキシ安息香酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ2メトキシ安息香酸を添加した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。29mg。MSmz計算値6301733実測値6301732例287rac3344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}メチル安息香酸の調製rac3344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}メチル安息香酸メチルエステルを若干の加熱による補助を行いながらMeOH中に溶解させた。その攪拌されている溶液に、NaOHを添加し、そして混合物を1.5時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1NHClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAcで抽出し、そして抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。38mg。MSmz計算値600実測値600例288rac4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}メチル安息香酸の調製rac4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}メチル安息香酸メチルエステルを、若干の加熱により補助して、MeOH中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOHを添加し、そして混合物を1.5時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1NHClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAcで抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。38mg。MSmz計算値600実測値600例289344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを、100bar30oC及び45のMeOHで、OJカラムをとおしてBergerSFC機械で分離して、白色固形分を提供した。MSmz計算値599実測値599例290344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを、100bar30oC及び45のMeOHでOJカラムをとおしてBergerSFC機械で分離して、白色固形分を提供した。MSmz計算値599実測値599例291344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを、100bar30oC及び20のMeOHで、BergerSFC機械で、分離し、白色固形分を提供した。MSmz計算値620実測値620例292344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを、100bar30oC及び20のMeOHで、BergerSFC機械で分離し、白色固形分を提供した。MSmz計算値620実測値620例293rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2メトキシ安息香酸の調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2メトキシ安息香酸エステルを、若干の加熱により補助しながら、MeOH中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOHを添加し、そして混合物を50oCで4時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1NHClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAcで抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。27mg。MSmz計算値616実測値616例294rac5ブロモ4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2メトキシ安息香酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ5ブロモ2メトキシ安息香酸を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。73mg。MSmz計算値709実測値709例295rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2メチル安息香酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ2メチル安息香酸を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。102mg。MSmz計算値614実測値614例2964アミノ2クロロ安息香酸メチルエステルの調製4ニトロ2クロロ安息香酸メチルエステルの酢酸エチル中の溶液を、10PdCで処理し、そして1気圧で3時間水素化した。混合物をろ過し、そして濃縮して、淡黄色固形分を提供し、それを次の工程のために直接的に用いた。例297rac2クロロ4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ2クロロ安息香酸を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。74mg。MSmz計算値634実測値634例2984アミノ2トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの調製4ニトロ2トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの酢酸エチル中の溶液を、10PdCで処理し、1気圧で3時間水素化した。混合物をろ過し、そして濃縮して、淡黄色固形分を提供し、それを次の工程のために直接的に用いた。例299rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、DIPEA及び4アミノ2トリフルオロメチル安息香酸を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。40mg。MSmz計算値668実測値668例300rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2メチル安息香酸の調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2メチル安息香酸メチルエステルを、若干の加熱により補助しながら、MeOH中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOHを添加し、そして混合物を50oCで3時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1NHClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAcで抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去しそして残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。67mg。MSmz計算値600実測値600例301rac2クロロ4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}2クロロ安息香酸メチルエステルを、若干の加熱により補助しながら、MeOH中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOHを添加し、そして混合物を55oCで2時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1NHClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。40mg。MSmz計算値620実測値620例3024ニトロベンズイミド酸メチルエステルヒドロクロリドの調製4ニトロベンゾニトリルのメタノール中の攪拌されている溶液に、053gのナトリウムメトキシドを添加した。溶液を12時間攪拌し、そして別の1.5gのナトリウムメトキシドを添加し、混合物を6時間攪拌した。溶液を0oCに冷却し、白色固形分が形成するまでHClガスをバブリングした。溶剤を約100mLまで減少させ、そして固形分をろ過し、そして真空下に乾燥して、白色固形分を提供した。121g。例30351H124トリアゾールの調製4ニトロベンズイミド酸メチルエステルヒドロクロリドをピリジン中に懸濁させ、ギ酸ヒドラジドを添加し、そして混合物を室温で1時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物をトルエンに溶解させ、そして混合物を還流下に1.5時間攪拌した。混合物を冷却し、水を添加した。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、残留物を25EtOAcヘキサン中に懸濁、そして固形分をろ過し、固形分を提供した。510mg。MSmz計算値191実測値191例30451H124トリアゾールの調製51H124トリアゾールを50mLの酢酸エチル中に懸濁させ、56mgの10PdCを添加した。混合物を50Psiで100分間水素化した。室温にて1.5時間攪拌した。混合物を、50Psi下で100分間、水素化した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、白色固形分を提供した497mg。MSmz計算値161実測値161例305rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び51H124トリアゾールを添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。140mg。MSmz計算値609実測値609例306Nイミノメチルヒドラジンカルボン酸tertブチルエステルの調製4ニトロベンズイミド酸メチルエステルヒドロクロリドのエタノール中の攪拌されている溶液に、ヒドラジンカルボン酸tertブチルエステルを添加し、次いで、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を除去し、残留物を塩化メチレン中に懸濁させた。混合物をろ過し、そしてろ液を約4mLに濃縮し、20gのシリカゲルカラム上に装填した。4090EtOAcヘキサンでISCO機械上で溶離して、黄色固形分を提供した。410mg。それを次の工程のために直接的に使用した。例307512ジヒドロ124トリアゾール3オンの調製Nイミノメチルヒドラジンカルボン酸tertブチルエステルを3mLのアセトニトリル中に懸濁させ、そして混合物を200oCで5分間加熱した。混合物を冷却し、そして固形分をろ過し、そして乾燥した。341mg。MSmz計算値207実測値207例308512ジヒドロ124トリアゾール3オンの調製512ジヒドロ124トリアゾール3オンを、THF及びEtOAcの混合物中に懸濁させた。10PdCを添加させ、そして混合物を50psi下で4時間水素化させた。ろ過し、そしてろ液を濃縮して、白色固形分を提供した。217mg。MSmz計算値177実測値177例309rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のDMF中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び512ジヒドロ124トリアゾール3オンを添加した。混合物を室温にて4時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械で精製し、白色固形分を提供した。47mg。MSmz計算値625実測値625例3103クロロ4フェニルアミンの調製4アミノ2クロロベンゾニトリルのトルエン中の攪拌されている溶液に、アジ化ナトリウム及びトリエチルアミンヒドロクロリドを添加し、混合物を115oCで一晩激しく攪拌した。混合物を冷却し、そして水中に注いだ。水性層を6NHClの添加によりpH=5に調節し、そして形成された固形分をろ過しそして乾燥した。175mg。MSmz計算値196実測値196例311rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}4H124トリアゾール3イル酢酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}4H124トリアゾール3イル酢酸メチルエステルの混合物をTHF及びメタノール中に溶解させ、その後、2NLiOHを添加し、室温にて3時間攪拌した。混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、濃縮して、rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}4H124トリアゾール3イル酢酸をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C27H26Cl2F2N6O3H5911485実測値5911483例312rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イル酢酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イル酢酸tertブチルエステルの混合物を0°Cに冷却した。その後、濃硫酸を添加し、そして反応混合物を2時間攪拌した。氷及び水をすべて一度に添加し、結晶をろ過しそして水で洗浄した。結晶をトルエンとともに3回共沸させ、その後、高真空に一晩付し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イル酢酸をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C28H27Cl2F2N5O3H5901532実測値5901532例313rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸1Hメチルアミン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C27H26Cl2F2N5OH5461634実測値5461632例314rac4325ピロリジン3カルボニトリルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸2オキサ6アザスピロ33ヘプタンオキサレート塩、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac4325ピロリジン3カルボニトリルをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C28H29Cl2F2N3O2H5481678実測値5481678例316rac1344シアノ5ピロリジン2カルボニルアゼチジン3カルボン酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、アゼチジン3カルボキシレートメチルエステルヒドロクロリド、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、1344シアノ5ピロリジン2カルボニルアゼチジン3カルボン酸メチルエステルを提供した。このエステルをTHF及びメタノール中に溶解させることで直接的に加水分解工程に付し、その後、2NLiOHを添加し、そして室温にて3時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、濃縮して、rac1344シアノ5ピロリジン2カルボニルアゼチジン3カルボン酸をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C27H27Cl2F2N3O3H5501471実測値5501471例317rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、2123トリアゾール1イルエチルアミン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C27H28Cl2F2N6OH5611743実測値5611741例318rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イル酢酸、アンモニア、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、その後、CH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C28H28Cl2F2N6O2H5891692実測値5891693例319rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、12メチルプロパン2オール、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにて精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C30H35Cl2N5O2H5682241実測値5682246例320rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド、メタンスルホニルクロリド及びジメチルアミノピリジンのCH2Cl2中の混合物を室温にて5時間攪拌した。その後、混合物をNaHCO3、水で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして溶剤を減圧下に蒸発させた。CH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C27H34Cl2N4O3SH5651802実測値5651800例321キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123ジメチルアミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミド及びキラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123ジメチルアミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、1211ジメチルエトキシ3ジメチルアミノプロパン2オール、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2により希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123ジメチルアミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドをオフホワイト色の粉末として提供した。ラセミ混合物をSFC精製に付し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123ジメチルアミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C35H44Cl2F2N6O3H7052893実測値7052891。また、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸{123ジメチルアミノ2ヒドロキシプロポキシ2メチルプロピル1Hピラゾール3イル}アミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C35H44Cl2F2N6O3H7052893実測値7052889例3221211ジメチルエトキシ3ジメチルアミノプロパン2オールの調製化合物1ジメチルアミノ311ジメチル2エトキシプロパン2オールを、12メチル21オキシラニルメトキシプロピル3ニトロ1Hピラゾール、イソプロピルアルコール及びジメチルアミンをマイクロ波条件下に130oCで15分間付すことで調製した。混合物をジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を分離し、そして溶剤を減圧下に蒸発させ、S1ジメチルアミノ311ジメチル2エトキシプロパン2オールを提供した。この化合物を下記の条件下に還元した。1ジメチルアミノ311ジメチル2エトキシプロパン2オール、酢酸エチル、エタノールの混合物を、10PdCを含むParrボトルに添加し、Parrシェーカー装置条件下に2時間、水素ガスを2時間与えた。ガラス膜ろ紙を通したろ過によるワークアップで、減圧下に溶剤を除去し、1211ジメチルエトキシ3ジメチルアミノプロパン2オールをオイルとして提供した。例32312メチル21オキシラニルメトキシプロピル3ニトロ1Hピラゾールの調製2メチル1プロパン2オール及びDMFの混合物を0oCで5分間攪拌し、その後、NaHを添加し、そして0oCで20分間攪拌した。Sグリシジル3ニトロベンゼンスルホネートを添加し、そして0oCで1時間攪拌し、その後、25oCに3時間温めた。その後、混合物をNH4Cl、酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物12メチル21オキシラニルメトキシプロピル3ニトロ1Hピラゾールを白色固形分として提供した。例324キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸及びキラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸の混合物を、合成群によって生成した。一部分を、SFC分離CH3978ADカラム法052009162mLmin10メタノール100bar30oCに与え、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H22Cl2F2N2O2H4671099実測値4671099。また、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C23H22Cl2F2N2O2H4671099実測値4671099例325rac1{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}シクロプロパンカルボン酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、1アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステルヒドロクロリド、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を、室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2により希釈し、水、ブラインにより洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、rac1{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C28H29Cl2F2N3O3H5641627実測値5641627。そのエステルをTHF及びメタノールに溶解させることで直接的に加水分解工程に付し、その後、2NLiOHを添加し、そして室温で3時間攪拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、rac1{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}シクロプロパンカルボン酸をオフホワイト色の粉末を提供した。HRMSmz計算値C27H27Cl2F2N3O3H5501471実測値5501471例326rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸44ヒドロキシピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物は濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、rac4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イルメチル4ヒドロキシピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを白色粉末として提供した。化合物を、30TFAのジクロロメタン中の溶液中に溶解させることにより脱保護工程に直接的に付し、そして室温で3時間攪拌した。混合物をNaHCO3及びジクロロメタンで希釈し、そして有機相を分離し、その後、減圧下に分離してオイルを提供し、そのオイルを酢酸エチル及びヘプタンとともにすり潰すことで精製し、白色フォームであるrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドを提供した。HRMSmz計算値C32H36Cl2F2N6O2H6452318実測値6452315例327rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、1エタノン、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C29H27Cl2F2N3O2SH5901242実測値5901244例328rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、3アミノチオフェン2カルボン酸アミド、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、その後、CH2Cl2で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをオフホワイとの粉末として提供した。HRMSmz計算値C28H26Cl2F2N4O2SH5911195実測値5911191例329rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸13ジメチルアミノ2ヒドロキシプロピル1Hピラゾール3イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、13ジメチルアミノプロパン2オール、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸13ジメチルアミノ2ヒドロキシプロピル1Hピラゾール3イルアミドをオフホワイト色の粉末として提供した。HRMSmz計算値C31H36Cl2F2N6O2H6332318実測値6332313例33013ジメチルアミノプロパン2オールの調製化合物1ジメチルアミノ3プロパン2オールを、3ニトロ11オキシラニルメチル1Hピラゾール、イソプロピルアルコール及びジメチルアミンを130oCで15分間、マイクロ波条件下に反応させることで調製した。混合物をジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を分離し、減圧下に溶剤を蒸発させ、1ジメチルアミノ311ジメチル2エトキシプロパン2オールを提供した。この化合物を下記の条件下に還元した。1ジメチルアミノ311ジメチル2エトキシプロパン2オール、酢酸エチル、エタノールの混合物を、10PdCを含むParrボトルに添加し、そして水素ガスを2時間、Parrシェーカー装置条件下に適用した。ガラス膜ろ紙を通したろ過によるワークアップを行い、溶剤を減圧下に除去し、13ジメチルアミノプロパン2オールをオイルとして提供した。例3313ニトロ11オキシラニルメチル1Hピラゾールの調製3ニトロ1Hピラゾール、グリシジル3ニトロベンゼンスルホネート、炭酸セシウム及びDMFの混合物を、25oCで16時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機相を分離し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物3ニトロ11オキシラニルメチル1Hピラゾールをワックス状のオフホワイト色の固形分として提供した。例332rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例232において調製したrac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸のNNジメチルホルムアミド中の溶液に、NH2OHHCl、EDCI、HOBT及びNEt3を添加した。反応混合物を80oCで48時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を、プレップHPLCで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H28Cl2F2N4O3H6011580実測値6011577例333rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例232において調製したrac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸及びCDIのNNジメチルホルムアミド中の溶液を60oCで2時間加熱し、その後、この溶液に、メタンスルホンアミド及びNaHの混合物を添加し、それを室温にて2時間攪拌した。得られた混合物を室温にて1時間攪拌し、その後、水中に注いだ。HCl水溶液の添加によりpHを1~2に混合物を酸性化し、その後、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H30Cl2F2N4O4SH6631406実測値6631407例336rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルの調製例1eに記載した方法と同様にして、例98cで調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、メチル4アミノベンゾエート、HATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて反応させ、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC31H29Cl2F2N3O3H6001627found6001626。例337rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製例336において調製したrac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中の溶液に、NaOHの水溶液及びメタノールを添加した。反応混合物を80oCで2時間加熱し、そして溶液のpHをHCl水溶液で5に調節した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸を白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC30H27Cl2F2N3O35861471found5861473。例338rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルの調製例1eに記載した方法と同様にして、例69cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、4アミノ安息香酸メチル、HATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて反応させ、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC31H29Cl2F2N3O36001627found6001627。例339rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製例338において調製したrac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中の溶液に、NaOHの水溶液及びメタノールを添加した。反応混合物を80oCで2時間加熱し、そして溶液のpHをHCl水溶液の添加により5に調節した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸を白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC30H27Cl2F2N3O35861471found5861472。例340rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルの調製例1eに記載した方法と同様にして、例66cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、4アミノ安息香酸メチル、HATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて反応させ、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC31H30BrClFN3O36261216found6261218。例341rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製例340において調製したrac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中の溶液に、NaOHの水溶液及びメタノールを添加した。反応混合物を80oCで2時間加熱し、そして溶液のpHをHCl水溶液により5に調節した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸を白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC30H29BrClFN3O36121060found6121062。例342rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルの調製例1eに記載した方法と同様にして、例26cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、4アミノ安息香酸メチル、HATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて反応させ、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC31H30Cl2FN3O35821721found5821721。例343rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製例342において調製したrac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中の溶液に、NaOHの水溶液及びメタノールを添加した。反応混合物を80oCで2時間攪拌し、そして溶液のpHをHCl水溶液により5に調節した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸を白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC30H28Cl2FN3O35681565found5681561。例344rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルの調製例1eに記載した方法と同様にして、例102cにおいて調製したrac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸トリフルオロ酢酸を、4アミノ安息香酸メチル、HATU及びiPr2NEtと、CH2Cl2中で室温にて反応させ、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC34H33Cl2F2N3O36401940found6401938。例345rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸の調製例344において調製したrac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中の溶液に、NaOHの水溶液及びメタノールを添加した。反応混合物を80oCで2時間加熱し、溶液のpHをHCl水溶液で5に調節した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac4{344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}安息香酸を白色固形分として提供した。HMRSESmzCalcdforC33H31Cl2F2N3O36261784found626178例346rac4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イルメチル4ヒドロキシピペリジン1イル酢酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸11Hピラゾール3イルアミドの混合物をDMF中に炭酸セシウムとともに溶解させ、その後、tブチルアセテートを添加し、25oCで16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と分離させ、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イルメチル4ヒドロキシピペリジン1イル酢酸tertブチルエステルを提供した。化合物を30TFAのジクロロメタン中の溶液に溶解させることで脱保護工程に直接的に付し、そして室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、その後、酢酸エチル及びNaHCO3中に吸収させ、有機層を分離し、減圧下に濃縮し、化合物rac4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ}ピラゾール1イルメチル4ヒドロキシピペリジン1イル酢酸を提供した。HRMSmz計算値C34H38Cl2F2N6O4H7032373実測値7032376例3472344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸の調製2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸メチルエステルの混合物をTHF中に溶解させ、メタノール、その後、2NLiOHを添加し、そして室温で2時間攪拌した。この混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、濃縮して、2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸をオフホワイト粉末として生じた。HRMSmz計算値C33H33Cl2F2N3O3H6281940実測値6281939。例348キラル344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酢酸の調製344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酢酸メチルエステルの混合物をTHF中に溶解させ、メタノールを、その後、2NLiOHを添加し、そして室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酢酸を白色粉末として生じた。HRMSmz計算値C31H29Cl2F2N3O3H6001627実測値6001626。例349キラル344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酢酸メチルエステルの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、メチル2アセテート、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiP2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2C12で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、その後、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酢酸メチルエステルを白色粉末として提供した。LCMSmz計算値C32H31Cl2F2N3O3H61317、実測値6142。例3502344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸メチルエステルの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酢酸メチルエステルの混合物をTHF中に溶解し、そして78°Cに冷却し、その後、LHMDSを添加し、そして混合物を15分間、78°Cにて攪拌した。ヨウ化エチルを添加し、そして78°Cにて1時間攪拌し、その後、室温で1時間温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、その後、減圧下に濃縮してオイルを提供し、それをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸メチルエステルを淡黄色フォームとして提供した。LCMSmz計算値C34H35Cl2F2N3O3H64120、実測値6422。例351酢酸メチルエステルの調製2酢酸がメタノール中に溶解された0°Cに冷却された混合物に、塩化チオニルをゆっくりと滴下して加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌し、その後、25°Cで1時間攪拌した。TLCRf05PDT。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸メチルエステルを提供した。1HNMRδ8275379378。例352酢酸メチルエステルの調製酢酸メチルエステルをメタノール及びEtOAc中に溶解させ、その後、10PdCを含有するパーボトルに添加し、容器を水素雰囲気にパーシェーカー機器条件下に2時間付した。ガラス膜フィルターペーパーによるろ過でワークアップし、溶剤を減圧下に除去し、酢酸メチルエステルをオイルとして提供した。1HNMRδ7056623633635。例3532344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドチアゾール5カルボン酸トリエチルアミン塩の調製ラセミ2344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドチアゾール5カルボン酸をベルガーBergerSFC機にて、2mlmの40MeOHTEAM下に100barで30°CにてウェルコWhelkoカラムを用いて分離し、所望の生成物を白色固形分として提供した。32mg。MSmz計算値593実測値593。例354rac6344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2ナフトエ酸の調製メチル6344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2ナフトエートの塩化メチレン中の攪拌された溶液に、臭化アルミニウム及びジメチルスルフィドを添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。LCマスは完全な反応を示す。溶剤を除去し、そして残留物を6mlのアセトニトリルに懸濁させ、15mlの水を添加し、そして混合物を酢酸エチルにて抽出した。抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶剤の除去により、白色固形分111mgを提供した。MSmz計算値636実測値636。例355rac6344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2ナフトエ酸メチルエステルの調製344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸、HATU、メチル6アミノ2ナフトエート及びDIPEAを、塩化メチレンと合わせ、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を4mlまで減量し、そして残留物をシリカゲルカラム上に装填し、そして15~34EtOACヘキサンにて溶離し、白色固形分を提供した。210mg。MSmz計算値650実測値650。例356racメチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド3メチルベンゾエートの調製344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸を含む丸底フラスコ中において、塩化メチレン、メチル4アミノ3メチルベンゾエート及びDiPeaを合わせた。混合物を室温にて2時間攪拌し、そして別の100mgの344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸を添加し、そして混合物をさらに2時間攪拌した。混合物を水と塩化メチレンとの間で分割し、有機層を乾燥し、そして濃縮し、固形分を提供した。それを3mlのアセトニトリルで処理した。混合物を攪拌しそしてろ過し、固形分を乾燥して、白色固形分、102mgを所望の生成物として提供した。ろ液を逆相カラムにてクロマトグラフィーに付し、別の34mgの所望の生成物を溶剤除去後に提供した。生成物総量10234136mg。MSmz計算値614実測値614。例357rac14344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド3メチル安息香酸の調製メチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド3メチルベンゾエートの塩化メチレン中の攪拌された溶液に、室温にて、臭化アルミニウムを添加し、次いで、ジメチルスルフィドを添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。LCマスは完全な反応を示した。反応物を1NHClでクエンチし、そして混合物を塩化メチレンにて抽出した。抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤の除去により、白色固形分を提供した。11mg。MSmz計算値600、実測値600。例358rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製室温にて、3mlCH2Cl2の攪拌されている溶液に、100mgの434シアノ5ピロリジン2カルボン酸、TFA塩及び13の量のDIPEAを窒素下に添加した。これに、4ヨード35ジメチルアニリンのすべてを添加し、次いで、128mgのHATUを添加した。反応物を30分間攪拌した。反応物に、さらに015mlのDIPEAを添加し、次いで、100mgの出発の酸及び128mgのHATUの固形分混合物を添加した。これを30分間攪拌し、その後、出発材料の残り及び試薬を同様に添加した。反応物を一晩攪拌した。LCMSはきれいなRxnを示した。反応物をCH2C12で希釈し、05NHCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、黄色オイルを提供し、これを40gフラッシュシリカゲルカラムにより精製し、ヘキサンから25EtOAcヘキサンの逐次的勾配液で溶離した。生成物を白色固形分として得た。60mg。MSmz計算値696実測値696。例359rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ26ジメチル安息香酸の調製50mlの圧力チューブにて、344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドをDMF及び水を合わせた。炭酸カリウムを添加した。混合物を窒素によりバブリングし、その後、酢酸パラジウムを添加した。チューブをCO雰囲気に50PSIにて付し、3時間、70°Cにて攪拌した。LCMSは少量の所望の生成物、還元生成物及びsmを示した。反応を5日間続けた。反応物をセライトをとおしてろ過し、DMF、水及びEtOACで洗浄した。ろ液を05NHClで酸性化し、そしてEtOACで3x抽出した。EtOAC溶液を水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、濃縮して、残留物を提供した。残留物をDMSO及びACN中に溶解し、そして分取HPLCにより精製した。第一のピーク物を濃縮し、そして凍結乾燥して、白色フォームである22mgの所望の生成物を提供した。MSmz計算値614実測値614。例3604434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2メトキシ安息香酸の調製ラセミ4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2メトキシ安息香酸をSFC機にてウェルクwhelkカラムを用いて、50の流速下に分離して、2つの生成物を提供した。所望の異性体は第二のピークとして現れた。MSmz計算値616実測値616。例361rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2トリフルオロメチル安息香酸の調製Rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルをMeOH中に溶解した。攪拌されている溶液に、NaOHを添加し、混合物を50°Cにて3時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1NHClで処理し、混合物を酸性にした。白色懸濁液をろ過し、題記の化合物として白色固形分を回収した。HRMSmz計算値C31H26Cl2F5N3O3H6541344実測値6541343。例362rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、TFA塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4ブロモ2メトキシフェニルアミンを添加した。混合物を室温にて15時間攪拌した。反応物を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。MSmz計算値650実測値650。例363rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、TFA塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノNNジメチルベンズアミドを添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。反応物を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてCH2Cl2ヘキサンEtOAcから再結晶化させ、題記の化合物を白色固形分として提供した。MSmz計算値613実測値613。例3644434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2メチル安息香酸の調製Rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2メチル安息香酸をベルガーBergerSFC機にて、ウェルクwhelkカラムを用いて100bar下に30°Cで50メタノールを2mLminの速度で分離し、2つの分離したピークを提供した。ピーク1及びピーク2MSmz計算値600実測値600。例365中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、TFA塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4ヨード25ジメチルフェニルアミンを添加した。混合物を室温にて1時間攪拌した。反応物を1NHClの添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した。MSmz計算値696実測値696例366rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ25ジメチル安息香酸の調製rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドのDMF中の溶液に、水及び炭酸カリウムを添加した。混合物を窒素でバブリングし、そして酢酸パラジウムを添加した。混合物を一酸化炭素雰囲気に50psiで付し、そして70°Cで3時間加熱した。混合物を、その後、セライトをとおしてろ過し、HOAcにより酸性化し、そしてEtOAcにより抽出した。有機溶液を濃縮し、アセトニトリル及び水を用いて分取HPLCにより精製した。題記の化合物を白色粉末として得た。MSmz計算値614実測値614。例367中間体rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、TFA塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び2フルオロ4ヨードフェニルアミンを添加した。混合物を室温にて5時間攪拌した。反応物を05NHClによりクエンチした。混合物を塩化メチレンにより抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。MSmz計算値686実測値686。例368rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3フルオロ安息香酸の調製rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドのDMF中の溶液に、水及び炭酸カリウムを添加した。混合物を窒素でバブリングし、酢酸パラジウムを添加した。混合物を一酸化炭素雰囲気に50psiにて付し、70°Cで3時間加熱した。その後、混合物をセライトをとおしてろ過した。ろ液をHOAcにより酸性化し、EtOAcで抽出した。有機溶液を濃縮し、アセトニトリル及び水を用いて逆相HPLCにより精製した。題記の化合物を白色固形分として得た。MSmz計算値604実測値604。例369rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、TFA塩の塩化メチレン中の溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び6ヨードピリジン3イルアミンを添加した。混合物を室温にて4時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。MSmz計算値669実測値669。例3702クロロ4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ安息香酸メチルエステルの調製344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、TFA塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び4アミノ2クロロ安息香酸メチルエステルを添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。MSmz計算値634実測値634。例371rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製例1eに記載した方法と同様に、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸を4アミノベンゾトリフルオリド、HATU及びiPr2NEtとCH2Cl2中で室温にて反応させ、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H26Cl2F5N3OH6101446実測値6101448。例372a中間体12エタノンの調製工程A:2ヒドロキシ1エタノンのDMF中の溶液に、イミダゾールを添加し、次いで、tertブチルクロロジメチルシランを添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をH2O中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、21エタノンを黄色固形分として提供した。工程B:21エタノンのメタノール中の溶液に、塩化アンモニウムの水溶液を添加し、次いで、亜鉛を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をセライトの短パッドをとおしてろ過した。ろ液を小体積に濃縮し、その後、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、12エタノンを白色フォームとして提供した。例372brac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液に、iPr2NEtを添加し、次いで、HATU及び12エタノンを添加した。反応混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物をH2O中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をTHF中に溶解させ、その後、HClの水溶液を添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を20mLの飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを淡黄色固形分として提供した。LCMSmz計算値C31H29Cl2F2N3O3H600実測値600。例373344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製Rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドをキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として、そしてキラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。例374a中間体4アミノ12エチル1Hピリジン2オンの調製4アミノピリジン2オンのDMF中の溶液に、NaHを添加した。この混合物を室温にて30分間攪拌し、その後、ジメチルシランを添加した。反応混合物を78°Cで15時間加熱した。混合物を冷却し、そしてH2O中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4アミノ12エチル1Hピリジン2オンを白色固形分として提供した。例374b中間体rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸12エチル2オキソ12ジヒドロピリジン4イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の混合物に、iPr2NEtを添加し、次いで、ジフェニルホスフィン酸クロリドを添加した。混合物を室温にて30分間攪拌し、その後、4アミノ1エチルピリジン2オンを添加した。反応混合物を室温にて3時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸12エチル2オキソ12ジヒドロピリジン4イルアミドを白色固形分として提供した。例374crac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸12オキソ12ジヒドロピリジン4イルアミドの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸12エチル2オキソ12ジヒドロピリジン4イルアミドのTHF中の溶液に、HClの水溶液を添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和Na2SO4水溶液と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を回収し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸12オキソ12ジヒドロピリジン4イルアミドを白色固形分として提供した。例3754344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ安息香酸の調製Rac4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ安息香酸をキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ安息香酸を白色固形分として、そしてキラル4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ安息香酸を白色固形分として提供した。例376キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hインドール2カルボン酸の調製キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルをエタノール中に溶解し、その後、2NKOHを添加し、そして50°Cで2時間攪拌し、その後、温度を65°Cに2時間温め、25°Cに冷却した後に、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hインドール2カルボン酸を白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C32H28Cl2F2N4O3H6251580実測値6251580。例377キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、エチル5アミノ1Hインドール2カルボキシレート、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2にて希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、その後、濃縮し、そしてRPHPLCクロマトグラフィーにより精製し、5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルをオフホワイトの粉末として提供した。LCMSmz計算値C34H32Cl2F2N4O3H65218実測値6532。例3785アミノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルの調製5アミノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルをエタノール及びEtOAc中に溶解し、その後、10°C設定で10psiにて、10PdCカートリッジを含むHCubeに付した。溶液を減圧下に濃縮し、5アミノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルを黄色固形分として提供した。1HNMRδ1147186866234654313。例379rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のNNジメチルホルムアミド中の攪拌されている溶液に、ジイソプロピルエチルアミン、HOBt、HBTU及びメチルtrans4アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸HClを添加した。それを室温で25時間攪拌した後に、溶剤を除去し、反応混合物をEtOAcで抽出し、そして1NNaOH、水及び飽和NaClで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥した。その後、反応混合物をフラッシュカラムにより精製し、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及び白色固形分フォームを提供した。HRMSmz計算値C32H37Cl2F2N3O3H6202253実測値6202253。例380rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の調製rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのTHF中の溶液に、LiOHの水中の溶液を添加し、反応混合物を室温にて22時間攪拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、そして1NHClによりクエンチし、EtOAcで抽出し、水、飽和NaClで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸を提供した。HRMSmz計算値C31H35Cl2F2N3O3H6062097実測値6062097。例381rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸メチルエステルの調製4シアノ2メトキシ安息香酸のメタノール中の溶液をpトルエンスルホン酸一水和物と反応させ、そして16時間加熱還流させた。溶剤を除去し、反応残留物をEtOAcで抽出し、飽和炭酸ナトリウム、水及び飽和NaClで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、4シアノ2メトキシ安息香酸メチルエステルを提供した。メタノール中のこのエステルをラネーNiと、50psiH2下にパー装置中で16時間反応させた。セライトをとおしてろ過しそして濃縮した後に、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、メタノール及び塩化メチレンを用いて精製し、4アミノメチル2メトキシ安息香酸メチルエステルを提供した。例379に記載した方法と同様に、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸及び4アミノメチル2メトキシ安息香酸メチルエステルをNNジメチルホルムアミド中でDIPEA、HOBt及びHBTUと室温にて反応させ、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸メチルエステルを提供した。HRMSmz計算値C33H33Cl2F2N3O4H6441889実測値6441885。例382rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸の調製例380に記載した方法と同様に、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸メチルエステルをTHF及び水中の水酸化リチウム水和物と合わせた。それを室温にて攪拌し、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分を提供した。HRMSmz計算値C32H31Cl2F2N3O4H6301733実測値6301729。例383rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2フルオロ安息香酸メチルエステルの調製メチル42フルオロベンゾエートの調製4シアノ2フルオロ安息香酸のメタノール中の溶液をpトルエンスルホン酸一水和物で処理し、そして一晩加熱還流した。溶剤を除去し、反応残留物をEtOAcで抽出し、飽和Na2CO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、メチル4シアノ2フルオロベンゾエートを提供した。このメチルエステルをメタノール及びラネーNiと合わせた。その後、それを水素下に50PSIでパーシェーカー上に18時間置いた。反応物をセライトをとおしてろ過し、メタノールで洗浄し、その間、N2下に維持した。その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、メタノール及び塩化メチレンを用いて精製し、メチル42フルオロベンゾエートをオフホワイト固形分として提供した。例379に記載した方法と同様に、rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸及びメチル42フルオロベンゾエートをNNジメチルホルムアミド中でDIPEA、HOBt及びHBTUと室温にて反応させ、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2フルオロ安息香酸メチルエステルを提供した。HRMSmz計算値C32H30Cl2F3N3O3H6321689実測値6321692。例384rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2フルオロ安息香酸の調製例380に記載した方法と同様に、THF中のrac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2フルオロ安息香酸メチルエステルを水中の水酸化リチウム水和物と反応させ、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2フルオロ安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。HRMSmz計算値C31H28Cl2F3N3O3H6181533実測値6181533。例385キラル5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルピリジン2カルボン酸メチルエステルの調製エチル5シアノピコリネートをメタノール及びラネーNiと合わせた。それを、その後、50PSIで水素下に、パーシェーカー上に18時間置いた。反応物をセライトをとおしてろ過し、メタノールで洗浄し、その間、N2下に維持した。その後、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、メタノール及び塩化メチレンを用いて精製し、メチル42フルオロベンゾエートをオフホワイト固形分として提供し、それを即座に使用した。例379に記載した方法と同様に、344シアノ5ピロリジン2カルボン酸及びメチル5ピコリネートのNNジメチルホルムアミド中の混合物を、DIPEA、HOBt及びHBTUにより室温にて処理し、5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルピリジン2カルボン酸メチルエステルを提供した。HRMSmz計算値C31H30Cl2F2N4O3H6151736実測値6151731。例386キラル5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルピリジン2カルボン酸の調製例380に記載した方法と同様に、THF中のキラル5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルピリジン2カルボン酸メチルエステルを水中の水酸化リチウム水和物により処理した。それを室温にて攪拌し、キラル5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルピリジン2カルボン酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。RMSmz計算値C30H28Cl2F2N4O3H6011580実測値6011579。例387キラル6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルニコチン酸エチルエステルの調製例379に記載した方法と同様に、NNジメチルホルムアミド中のキラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸をDIPEA、5ピリジン2イルメタナミニウムmethanaminiumクロリド、HOBt及びHBTUと室温にて反応させ、キラル6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルニコチン酸エチルエステルを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C32H32Cl2F2N4O3H6291893実測値6291896。例388キラル6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルニコチン酸の調製例380に記載した方法と同様に、THF中のキラル6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルニコチン酸エチルエステルを水中の水酸化リチウム水和物と合わせた。それを室温にて攪拌し、キラル6434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチルニコチン酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H28Cl2F2N4O3H6011580実測値6011581。例389rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2エトキシ安息香酸の調製2エトキシ4ニトロ安息香酸のメタノール中の溶液をpトルエンスルホン酸一水和物で処理し、そしてアルゴン下に17時間加熱還流させた。溶剤を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和Na2CO3、水及び飽和NaClで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、メチル2エトキシ4ニトロベンゾエートを黄色固形分として提供した。メチル2エトキシ4ニトロベンゾエート及び炭素上パラジウムをメタノール中の混合物を40psiで水素と18時間、パーシェーカーにて反応させた。それをセライトをとおしてろ過し、メタノールにてN2下に洗浄し、そしてろ液を濃縮し、メチル4アミノ2エトキシベンゾエートを淡褐色固形分として提供した。rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液に、DIPEA、メチル4アミノ2エトキシベンゾエート及びHATUを添加した。90分後に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びヘキサンを用いて精製し、ラセミメチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2エトキシベンゾエートを淡褐色オイルとして提供した。例380に記載した方法と同様に、上記のメチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2エトキシベンゾエートのTHF中の溶液を水中の水酸化リチウム水和物により処理し、70°Cにて3時間加熱し、その後、室温にて攪拌し、HPLC精製の後にrac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2エトキシ安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。HRMSmz計算値C32H31Cl2F2N3O4H6301733実測値6301733。例390キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液にDIPEA、4アミノベンズヒドラジド及びHATUを添加した。90分後に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そしてHPLCにより、アセトニトリル及び水を用いて精製し、キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H29Cl2F2N5O2H6001739実測値6001737。例391キラル2434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニルエチルカルバミン酸tertブチルエステルの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液に、DIPEA、2エチルカルバミン酸tertブチルエステル及びHATUを添加した。90分後に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びnヘキサンを用いて精製し、キラル2434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニルエチルカルバミン酸tertブチルエステルを白色の凍結乾燥した固形分として提供した。HRMSmz計算値C36H40Cl2F2N4O3H6852519実測値6852517。例392キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製tertブチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェネチルカルバメートのジクロロメタン中の溶液を、トリフルオロ酢酸により処理し、そしてアルゴン下に攪拌した。15時間後に、反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドを白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値58519実測値5851。例393キラル5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノピラジン2カルボン酸の調製rac344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液をDIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドにより処理し、そしてアルゴン下に30分間攪拌し、その後、5アミノピラジン2カルボン酸エチルエステルを添加し、そして反応物を一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてH2Oで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、H2O及び飽和NaClで洗浄し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びnヘキサンを用いて精製し、エチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドピラジン2カルボキシレートを提供し、それを次の工程で使用した。エチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドピラジン2カルボキシレートのジクロロメタン中の溶液に、ジメチルスルフィド及び臭化アルミニウムを添加した。混合物をアルゴン下に5時間攪拌した。反応混合物をアセトニトリル、EtOAc及び水で希釈し、そして数分間攪拌した。さらなる酢酸エチルを添加した後に、有機層を分離し、そして飽和塩化アンモニウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール及びジクロロメタンを用いて精製し、キラル5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノピラジン2カルボン酸をオフホワイトの凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値58813実測値5880。例394キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドメチル2メトキシ安息香酸及びキラル4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸の調製rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸をSFC、DiacelAD分取カラム上で25CH3OHにより分離し、キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドメチル2メトキシ安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値63017実測値6302。また、キラル4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2メトキシ安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値63017実測値6302。例395キラルメチル3344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルプロパノエートの調製塩化チオニルを攪拌されている無水メタノール中に0°Cにて添加した。20分後に、3プロピオン酸を添加し、そして混合物を室温にて16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和NaHCO3、水及び飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、メチル3プロパノエートを淡褐色固形分として提供した。キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液に、DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドを添加した。混合物をアルゴン下に20分間攪拌し、その後、メチル3プロパノエートを添加した。2時間後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びnヘキサンを用いて精製し、キラルメチル3344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルプロパノエートを白色固形分として提供した。MSmz計算値62819実測値6281。例396キラル3344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルプロパン酸の調製キラルメチル3344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルプロパノエートのTHF中の溶液を、水中の水酸化リチウム一水和物で処理し、そして室温で一晩攪拌した。その後、混合物を1NHClで処理し、pH3~4とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、キラル3344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルプロパン酸を白色固形分として提供した。MSmz計算値61417実測値6142。例397キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドメチル2フルオロ安息香酸及びキラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドメチル2フルオロ安息香酸の調製混合物、4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノメチル2フルオロ安息香酸をSFCWhelk01RR分取カラムで40CH3OHにより分離して、キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドメチル2フルオロ安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値61815実測値6182。また、キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドメチル2フルオロ安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値61815実測値6182。例398キラル344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液を、DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドにより処理し、そしてアルゴン下に20分間攪拌した。2モルホリン4イルピリミジン5アミンを添加した。25時間の攪拌の後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4上での乾燥の後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びnヘキサンを用いて精製し、キラル344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドを白色固形分として提供した。MSmz計算値62919実測値6292。例399キラル344シアノ5ネオペンチルNピロリジン2カルボキサミドの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液をDIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドと反応させ、そしてアルゴン下に20分間攪拌した。ピリミジン5アミンを添加し、そして25時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、その後、飽和NaHCO3、水及び飽和NaClで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させた後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びnヘキサンを用いて精製し、キラル344シアノ5ネオペンチルNピロリジン2カルボキサミドを白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値54414実測値5440。例400キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミド及び434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノNメチルフェニル5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドの混合物を、SFC、Whelk01RR分取カラムにて55CH3OHにより分離し、キラル434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを淡黄色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値59921実測値5992。また、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを淡黄色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値59921実測値5992。例401キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド1Hベンゾdイミダゾール2カルボキシレートの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液を、DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドと反応させ、そしてアルゴン下に20分間攪拌した。5アミノ1Hベンゾイミダゾール2カルボン酸メチルエステルを添加し、そして25時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、その後、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びnヘキサンを用いて精製し、白色の凍結乾燥した固形分として、キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド1Hベンゾdイミダゾール2カルボキシレートを提供した。MSmz計算値64016実測値6401。例402キラル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド1Hベンゾdイミダゾール2カルボン酸の調製キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド1Hベンゾdイミダゾール2カルボキシレートのTHF中の溶液を、水中の水酸化リチウム一水和物と反応させ、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を1NHClで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして凍結乾燥し、キラル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド1Hベンゾdイミダゾール2カルボン酸を白色固形分として提供した。MSmz計算値62615実測値6260。例403キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾフラン2カルボキシレートの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液を、DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドと反応させ、そしてアルゴン下で20分間攪拌した。5アミノベンゾフラン2カルボン酸メチルエステルを添加し、そして25時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びnヘキサンを用いて精製し、キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾフラン2カルボキシレートを白色固形分として提供した。MSmz計算値64015実測値6400。例404キラル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾフラン2カルボン酸の調製キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾフラン2カルボキシレートのTHF中の溶液を、水中の水酸化リチウム一水和物と反応させ、そして室温にて3時間攪拌した。反応物を1NHClで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして凍結乾燥し、キラル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾフラン2カルボン酸を白色固形分として提供した。MSmz計算値62613実測値6262。例405キラルメチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルブタノエートの調製塩化チオニルを攪拌されている無水メタノールに0°Cで添加した。20分後に、4酪酸を添加し、そして混合物を室温にて16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル、水及び飽和NaHCO3、水及び飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮し、メチル4ブタノエートを淡褐色固形分として提供した。キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液に、DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドを添加した。混合物をアルゴン下に20分間攪拌し、その後、メチル4ブタノエートを添加した。2時間後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で、その後、飽和NaHCO3、水及び飽和NaClで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びnヘキサンを用いて精製し、キラルメチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルブタノエートを白色固形分として提供した。MSmz計算値6422実測値6421。例406キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルブタン酸の調製キラルメチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルブタノエートのTHF中の溶液を、水中の水酸化リチウム一水和物により処理し、そして室温にて16時間攪拌した。反応物を1NHClで処理し、そして酢酸エチルで抽出し、水、その後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして凍結乾燥し、キラル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルブタン酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値62819実測値6281。例407キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾdオキサゾール2カルボキシレートの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の溶液を、DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドにより処理し、そしてアルゴン下に20分間攪拌した。5アミノベンゾオキサゾール2カルボン酸メチルエステルを添加し、そして2時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及nヘキサンを用いて精製し、キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾdオキサゾール2カルボキシレートを白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値64115実測値6412。例408キラル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾdオキサゾール2カルボン酸及びキラルN344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドの調製キラルメチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾdオキサゾール2カルボキシレートのTHF中の溶液を、水中の水酸化リチウム一水和物と反応させ、そして室温にて45時間攪拌した。反応混合物を1NHClで処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより塩化メチレン及びメタノールを用いて精製し、キラル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾdオキサゾール2カルボン酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値62713実測値6272。また、キラルN344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドを白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MSmz計算値58314実測値5832。例409rac434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノベンジルカルバミン酸tertブチルエステルの調製rac344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の攪拌されている溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン及びtertブチル4アミノベンジルカルバメートを添加し、次いで、NNNNテトラメチルOウラニウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、そして反応混合物を30分間攪拌した。別の部分のNNジイソプロピルエチルアミン、rac344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸及びHATUを添加し、そして攪拌を30分間続け、その後、最後の部分のNNジイソプロピルエチルアミン、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸及びHATUを添加した。1時間後に、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和Na2CO3、水で洗浄し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、rac434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノベンジルカルバミン酸tertブチルエステルをオフホワイト固形分として提供した。HRMSmz計算値C35H39Cl2F2N4O36712362実測値6712360。例410rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製ractertブチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンジルカルバメートのCH2Cl2中の溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、反応物を0°Cで15時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、そしてCH2Cl2中に吸収させ、そして飽和Na2CO3水で洗浄し、そして濃縮して、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。HRMSmz計算値C30H31Cl2F2N4O5711838実測値5711837。例411434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製racNフェニル344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドのCH2Cl2中の溶液をメタンスルホニルクロリドで処理し、そして反応物を0°Cで1時間攪拌した。反応混合物をCH2C12で処理し、そして飽和Na2CO3、水で洗浄し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドをオフホワイト固形分として提供した。MSmz計算値649実測値649。例4121434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニルピペリジン4カルボン酸エチルエステルの調製344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の攪拌されている溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン及びエチル1ピペリジン4カルボキシレートを添加し、次いで、NNN’N’テトラメチルOウラニウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、そして反応混合物を30分間攪拌し、別の部分のNNジイソプロピルエチルアミン、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸及びHATUを添加し、そして攪拌を30分間続け、その後、最後の部分のNNジイソプロピルエチルアミン、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸及びHATUを添加した。1時間後に、反応混合物をCH2C12で希釈し、飽和Na2CO3、水で洗浄し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニルピペリジン4カルボン酸エチルエステルをオフホワイト固形分として提供した。MSmz計算値697実測値697。例4131434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニルピペリジン4カルボン酸の調製エチル1344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルピペリジン4カルボキシレートのTHF中の溶液に、水酸化リチウム一水和物の水中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、それを1NHClで中和し、その後、それをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発させて、1434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニルピペリジン4カルボン酸を白色固形分として提供した。MSmz計算値669実測値669。例414rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製rac344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の攪拌されている溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン及び4メチルアニリンを添加し、次いで、NNNNテトラメチルOウラニウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、そして反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3、水で洗浄し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。MSmz計算値599実測値599。例415rac5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2ピロリジン1イル安息香酸の調製rac344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸中のジクロロメタン中の攪拌されている溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン及びNNNNテトラメチルOウラニウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、次いで、5アミノ2安息香酸を添加した。反応混合物を2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3、水で洗浄しそして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、rac5434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2ピロリジン1イル安息香酸を白色固形分として提供した。MSmz計算値655実測値655。例416rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ4メチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルの調製ラセミ344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の攪拌されている溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン及びNNNNテトラメチルOウラニウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、tertブチル4アミノ4メチルピペリジン1カルボキシレートを添加した。反応混合物を200PMから2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3、水で洗浄しそして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、rac4434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ4メチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを白色固形分として提供した。MSmz計算値663実測値663。例417rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製ラセミtertブチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド4メチルピペリジン1カルボキシレートのジクロロメタン中の攪拌されている溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、そして反応混合物を0~5°Cで25時間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3、水で洗浄しそして蒸発させ、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。MSmz計算値563実測値563。例418rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製ラセミ344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドの溶液を、トリエチルアミンで処理し、次いで、メタンスルホニルクロリドで処理した。反応物を0°Cで2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3、水で洗浄しそして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドを白色固形分として提供した。MSmz計算値641実測値641。例419メチル1344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルピロリジン2カルボキシレートの調製344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸のジクロロメタン中の攪拌されている溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン及びメチル1ピロリジン2カルボキシレートヒドロクロリドを添加し、次いで、NNNNテトラメチルOウラニウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、そして反応混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物をCH2C12で希釈し、飽和Na2CO3、水で洗浄しそして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル1344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルピロリジン2カルボキシレートを白色固形分として提供した。MSmz計算値669実測値669。例4201344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルピロリジン2カルボン酸の調製メチル1344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルピロリジン2カルボキシレートのTHF中の溶液に、水中の水酸化リチウム一水和物の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、1NHClで中和した。その後、それをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発させ、1344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドフェニルピロリジン2カルボン酸を白色固形分として提供した。MSmz計算値655実測値655。例421キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hピロール2カルボン酸の調製キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hピロール2カルボン酸エチルエステルの混合物をEtOHに溶解させ、そして2NKOHを添加し、そして3時間60°Cで攪拌し、その後、80°Cに12時間加熱した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、減圧下で濃縮した。化合物をRPHPLCにより精製し、キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hピロール2カルボン酸トリフルオロ酢酸塩をオフホワイト固形分として提供した。HRMSmz計算値C28H26Cl2F2N4O3H5751423実測値5751427。例422キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hピロール2カルボン酸エチルエステルの調製キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、エチル5アミノ1Hピロール2カルボキシレート、2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びiPr2NEtのCH2Cl2及びTHF中の混合物を25°Cで16時間攪拌した。その後、混合物をCH2C12で希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をRPHPLCにより精製し、キラル5344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hピロール2カルボン酸エチルエステルをオフホワイト粉末として提供した。HRMSmz計算値C30H30Cl2F2N4O3H6031736実測値6031736。例423キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸及びキラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸の調製ジアステレオマー2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸メチルエステルの混合物をTHF及びメタノール中に溶解させ、その後、2NLiOHを添加し、そして室温にて2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗生成物を提供した。SFCにより精製し、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸をオフホワイト固形分として提供した。HRMSmz計算値C33H33Cl2F2N3O3H6281940実測値6281942。また、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル酪酸をオフホワイト粉末として提供した。HRMSmz計算値C33H33Cl2F2N3O3H6281940実測値6281944。例424キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸メチルエステル及びキラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸メチルエステルの調製試薬メチル2アミノ3プロパノエートをジクロロメタン中に溶解させ、その後、iPr2NEtを添加し、そして25°Cで攪拌した。3つの部分で、ラセミ344シアノ5ピロリジン2カルボン酸及び2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを30分間隔で添加した。反応混合物を25°Cで14時間攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。ジアステレオマーをRPHPLCにより精製し、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C30H30Cl2F2N4O3SH6351457実測値6351456。また、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C30H30Cl2F2N4O3SH6351457実測値6351456。例425キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸の調製キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩の混合物をTHF及びメタノール中に溶解させ、その後、2NLiOHを添加し、そして室温にて2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗生成物を提供し、その粗生成物をRPHPLCにより精製した。溶剤を減圧下に濃縮し、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C29H28Cl2F2N4O3SH6211300実測値6211298。例426キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸の調製キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩の混合物をTHF及びメタノール中に溶解させ、その後、2NLiOHを添加し、そして室温にて2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗生成物を提供し、その粗生成物をRPHPLCにより精製し、溶剤を純粋な画分から減圧下に蒸発させ、トリフルオロ酢酸塩を提供した。これをEtOAc及びNaHCO3により遊離塩基とし、有機相を分離し、そして減圧下に濃縮し、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3チアゾール4イルプロピオン酸を白色粉末として提供した。HRMSmz計算値C29H28Cl2F2N4O3SH6211300実測値6211298。例427キラル4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hインドール2カルボン酸の調製キラル4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルの混合物をEtOH中に溶解させ、そして2NKOHを添加し、3時間70°Cで攪拌し、その後、25°Cに冷却した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をRPHPLCにより精製し、トリフルオロ酢酸塩を提供した。化合物は非常に不溶性であり、iPAをEtOAc及びNaHCO3とともに使用し、遊離塩基の有機層を分離し、そして減圧下に濃縮し、キラル4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ1Hインドール2カルボン酸をオフホワイト固形分として提供した。HRMSmz計算値C32H28Cl2F2N4O3H6251580実測値6251580。例428rac434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製344シアノ5ピロリジン2カルボン酸、TFA塩の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEA及び6ヨードピリジン3イルアミンを添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。MSmz計算値669実測値669。例4292クロロ4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ安息香酸の調製4344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2クロロ安息香酸メチルエステルを若干の加熱の助けでMeOH中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOHを添加し、混合物を1時間55°Cで攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1NHClにより処理し、混合物を酸性にした。白色懸濁液をEtOAcで抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。40mg。MSmz計算値620実測値620。例4306434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノニコチン酸の調製50mlの圧力チューブにおいて、344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドをDMF及び水と合わせた。炭酸カリウムを添加した。混合物を窒素でバブリングし、その後、酢酸パラジウムを添加した。チューブをCO雰囲気に40PSIで付し、3時間70°Cで攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライトをとおしてろ過した。ろ液を1NHClによりpH5に酸性化し、そして5mlのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物を提供した。残留物をDMSO中に溶解させ、HPLCによりアセトニトリル水を用いて精製した。ピーク1を濃縮し、凍結乾燥し、オフホワイトフォーム、87mgを提供した。MSmz計算値587実測値587。例431434シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピリジン2イルアミドの調製50mlの圧力チューブにおいて、344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドをDMF及び水と合わせた。炭酸カリウムを添加した。混合物を窒素によりバブリングし、酢酸パラジウムを添加した。チューブをCO雰囲気に40PSIで付し、そして3時間70°Cで攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライトをとおしてろ過した。ろ液を1NHClによりpH5に酸性化し、そして5mlのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物を提供した。残留物をDMSO中に溶解させ、HPLCによりアセトニトリル水を用いて精製した。ピーク2を濃縮し、凍結乾燥し、オフホワイトフォーム、138mgを提供した。MSmz計算値543実測値543。例432434シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピリジン4イルアミドの調製2mlのCH2Cl2に室温にて、434シアノ5ピロリジン2カルボン酸、TFA塩の1/3の量及びDIPEAの13の量を窒素下に添加した。これに、HATUの1/3の量を添加した。4アミノピリジンのDCM1mlDMF05ml中の溶液を、その後、添加した。反応物を30分間攪拌した。この反応物に、DIPEAの1/3の量、次いで、出発の酸の1/3の量及びHATUの1/3の量の固体混合物を添加した。混合物を30分間攪拌し、その後、残りの出発材料及び試薬を同様に添加した。反応物を一晩攪拌した。その後、反応物をCH2Cl2で希釈し、MgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、残留物を提供した。残留物をDMSO中に溶解し、RPHPLCにより50~100アセトニトリル水を用いて精製した。443mg。MSmz計算値543実測値543。例4335434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノピリジン2カルボン酸の調製50mlの圧力チューブにおいて、344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドをDMF及び水と合わせた。炭酸カリウムを添加した。混合物を窒素によりバブリングし、酢酸パラジウムを添加した。チューブをCO雰囲気に40PSIで付し、70°Cで一晩攪拌した。反応物をセライトをとおしてろ過した。ろ液を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。水性層を1NHClによりpH5に酸性化し、薄い懸濁液を提供した。これをろ過し、オレンジ色固形分を提供した。EtOAc洗浄液はなおも所望の生成物を含んでいた。これをNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物を提供した。固形分及び残留物を合わせ、そして混合物をDMSO中の溶解し、そしてHPLCにより、50~100アセトニトリル水を用いて精製した。きれいな画分を濃縮し、そして凍結乾燥し、白色フォーム、87mgを提供した。MSmz計算値587実測値587。例434434シアノ5ピロリジン2カルボン酸ピリジン3イルアミドの調製25ml丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸化合物を222トリフルオロ酢酸とともに、CH2Cl2と混合し、無色溶液を提供した。DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドを添加し、そして反応物を室温にて20分間攪拌した。3アミノピリジンを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物として白色固形分を提供した。185mg。MSmz計算値543実測値543。例435434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製3mlのCH2Cl2に室温にて、窒素下に434シアノ5ピロリジン2カルボン酸1の1/3の量を添加した。その酸に、TFA塩及びDIPEAの1/3の量、次いで、HATUの1/3の量を添加した。反応物を30分間攪拌した。1に、固形分に。反応物に、DIPEAの別の1/3の量、出発の酸の1/3の量及びHATUの1/3の量の混合物を添加した。これを30分間攪拌し、その後、残りの出発材料及び試薬を同様に添加した。反応物を一晩攪拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、05NHCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、黄色オイルを提供し、そしてこれを40gのフラッシュシリカゲルカラムにより精製し、ヘキサンから25EtOAcヘキサンまでの逐次勾配液により溶離した。白色固形分として生成物を得た。60mg。MSmz計算値696実測値696。例4364434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2フルオロ安息香酸tertブチルエステルの調製25mLの丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸化合物を222トリフルオロ酢酸とともに、CH2C12と合わせ、黄色溶液を提供した。DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドを添加し、そして反応物を室温にて20分間攪拌した。Tertブチル4アミノ2フルオロベンゾエートを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形分を生成物として提供した。215mg。MSmz計算値660実測値660。例4374434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2フルオロ安息香酸の調製50mL丸底フラスコにおいて、tertブチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2フルオロベンゾエートをCH2Cl2と合わせ、無色溶液を提供した。TFAを添加し、そして反応物を6時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、DCMを添加し、そして再び濃縮した。ジエチルエーテル及びヘキサンからの再結晶により、白色固形分を提供した。MSmz計算値604実測値604。例4384434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3フルオロ安息香酸の調製50ml圧力チューブにおいて、344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドをDMF及び水と合わせた。炭酸カリウムを添加した。混合物を窒素でバブリングし、そしてその後、酢酸パラジウムを添加した。チューブをCO雰囲気に40PSIにて付し、60°Cにて3時間攪拌した。反応温度を70°Cに上げ、COを50psiまで装填し、5時間攪拌し、さらに5時間攪拌した。反応物をセライトをとおしてろ過した。ろ液を5Na2CO3溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を05NHClにより酸性化し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して残留物を提供した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そして23gのシリカゲルカラムにより精製し、塩化メチレンから塩化メチレン中の5MeOHを用いて溶離した。きれいな画分を濃縮し、そして残留物をDCMエーテルヘキサンから再結晶した。所望の生成物を白色固形分として得た。165mg。MSmz計算値604実測値604。例4394434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2トリフルオロメチル安息香酸の調製50mL丸底フラスコにおいて、メチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2ベンゾエートをTHF及びMeOHと合わせ、無色溶液を提供した。15MNaOHを提供した。反応混合物を50°Cに加熱し、そして3時間攪拌した。反応混合物を1NHClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗材料をDMSO中に溶解し、分取HPLCにより精製した。白色固形分を提供した。MSmz計算値654実測値654。例440434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製25mL丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸化合物を222トリフルオロ酢酸とともに、CH2Cl2と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドを添加し、そして反応物を室温にて30分間攪拌した。4ヨード2アニリンを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した。255mg。mz計算値752実測値752。例4414434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステルの調製25mL丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸化合物を222トリフルオロ酢酸とともに、CH2Cl2と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA及びジフェニルホスフェン酸クロリドを添加し、そして反応物を室温にて20分間攪拌した。メチル4アミノ2ベンゾエートを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した。mz計算値684実測値684。例4424434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3トリフルオロメトキシ安息香酸の調製50ml圧力チューブにおいて、344シアノNフェニル5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドをDMF及び水と合わせ、無色溶液を提供した。炭酸カリウムを添加した。混合物を窒素によりバブリングし、その後、酢酸パラジウムを添加した。チューブをCO雰囲気に50PSIにて付し、70°Cで一晩攪拌した。反応物をセライトをとおしてろ過し、DMF、水及びEtOAcで洗浄した。ろ液を1NHClにより酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液を水で洗浄し、Mg2SO4上で乾燥し、そして濃縮して、白色固形分を提供した。これをジエチルエーテルで研和し、白色固形分を所望の生成物として提供した。mz計算値670実測値670。例4436434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノニコチン酸の調製50mL丸底フラスコにおいて、メチル6344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドニコチネートを塩化メチレン中に溶解し、無色溶液を提供した。臭化アルミニウム及びジメチルスルフィドを添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を3mlのアセトニトリル中に懸濁させ、3mlの水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧での溶剤の除去により、黄色固形分を提供した。30mg。粗材料を分取HPLCにより精製した。生成物ピークを濃縮し、そして凍結乾燥し、所望の生成物を白色フォームとして提供した。mz計算値587実測値587。例4446434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノニコチン酸メチルエステルの調製50ml圧力チューブにおいて、344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド及びDIPEAをDMF及びMeOHと合わせ、無色溶液を提供した。混合物を窒素によりバブリングし、酢酸パラジウムを添加した。チューブをCO雰囲気に50PSIにて付し、70°Cにて一晩攪拌した。混合物をセライトをとおしてろ過し、濃縮し、幾分MeOHを除去した。混合物を1NHClにより酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色固形分を所望の生成物として得た。mz計算値601実測値601。例445434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製25mL丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸を、CH2Cl2と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA及びジフェニルホスフィン酸クロリドを添加し、そして反応物を室温にて30分間攪拌した。5アミノ2ヨードピリジンを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した。mz計算値669実測値669。例4465434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノピリジン2カルボン酸メチルエステルの調製50ml圧力チューブにおいて、344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド及びDIPEAをDMF及びMeOHと合わせ、無色溶液を提供した。混合物を窒素によりバブリングし、そして酢酸パラジウムを添加した。チューブをCO雰囲気に50PSIにて付し、そして70°Cで2日間攪拌した。反応混合物をセライトをとおしてろ過し、幾分濃縮してMeOHを除去し、そしてEtOAcにて抽出した。EtOAc溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物として白色固形分を得た。mz計算値601実測値601。例4474434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3メトキシ安息香酸メチルエステルの調製25mL丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸を、CH2Cl2と合わせた。DIPEA及びジフェニルホスフェン酸クロリドを添加し、そして反応混合物を室温にて20分間攪拌した。メチル4アミノ3メトキシベンゾエートを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した。例4484434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3メトキシ安息香酸の調製25mL丸底フラスコにおいて、メチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド3メトキシベンゾエートをCH2Cl2と合わせ、無色溶液を提供した。臭化アルミニウム及びジメチルスルフィドを添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をCH3CN、EtOAc及び水で希釈し、攪拌し、そして層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaClにより洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗材料をDMSO中に溶解し、そして分取HPLCにより精製した。画分を合わせ、濃縮しそして凍結乾燥して、白色粉末を所望の生成物として提供した。mz計算値616実測値616。1HNMRδppm09512416239039139943845146272874474776177183510461286。又は、題記の化合物を下記の方法により調製することができる。500mL丸底フラスコにおいて、メチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド3メトキシベンゾエートをTHF及びMeOHと50°Cにて合わせ、無色溶液を提供した。1NNaOHを添加した。反応混合物を40°Cにて18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、溶剤の約12を除去し、ろ過して不溶物を除去し、1NHClによりpH4~5に酸性化し、そして得られた固形分をろ過により回収し、水、少量のMeOH及びジエチルエーテルで洗浄した。その後、真空炉で一晩乾燥した。所望の生成物として白色固形分を得た。H1NMR及びLCMASSデータは上記の手順のものと同一であった。例449434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製6344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2ナフトエ酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATUを添加し、次いで、DIPEAを添加した。溶液を5分間攪拌し、その後、メタノール中のアンモニアを添加し、そして混合物を室温にて3時間攪拌した。溶剤を4mlに減量し、そしてシリカゲルカラム上に装填し、そしてコンビフラッシュcombifalsh機にて5メタノール塩化メチレンにより溶離し、白色固形分を提供した。49mg845。mz計算値635実測値635。例450434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製25mL丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸をCH2Cl2と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA及びジフェニルホスフェン酸クロリドを添加し、そして反応物を室温にて20分間攪拌した。4アミノ2クロロベンズアミドを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した。mz計算値619実測値619。例451434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製25mL丸底フラスコにおいて、4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2安息香酸をDMFと合わせ、無色溶液を提供した。HATU及びDIPEAを添加した。反応物を5分間攪拌し、そしてアンモニアヒドロクロリドを添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を10mLのH2O中に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、H2O、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗材料を分取HPLCにより精製した。画分を合わせそして凍結乾燥し、そしてCH2Cl2ヘキサンで研和し、白色フォームを提供した。mz計算値653実測値653。例4525434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノピリジン2カルボン酸の調製25mL丸底フラスコにおいて、メチル5344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドピコリネートをCH2Cl2と合わせ、無色溶液を提供した。臭化アルミニウム及びジメチルスルフィドを添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をアセトニトリル、EtOAc及び水で希釈し、攪拌しそして層を分離した。水性層をEtOAcにより抽出した。有機層を合わせ、H2O、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗材料を分取HPLCにより精製した。凍結乾燥の後に白色固形分を得た。mz計算値587実測値587。例4534434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3フルオロ安息香酸メチルエステルの調製50ml圧力チューブにおいて、344シアノN5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド及びDIPEAをDMF及びMeOHを合わせ、無色溶液を提供した。混合物を窒素によりバブリングし、酢酸パラジウムを添加した。チューブをCO雰囲気に50PSIにて付し、そして70°Cで2日間攪拌した。反応混合物をセライトをとおしてろ過し、幾分濃縮してMeOHを除去し、そしてEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物として白色固形分を得た。mz計算値618実測値618。例4544434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3クロロ安息香酸メチルエステルの調製25mL丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸をCH2Cl2と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA及びジフェニルホスフェン酸クロリドを添加し、そして反応物を室温にて10分間攪拌した。メチル4アミノ3クロロベンゾエートを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形分を提供し、それはなおもアニリンを含む。混合物を再びフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した。mz計算値634実測値634。例4554434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3クロロ安息香酸の調製臭化アルミニウムのジメチルスルフィド中の攪拌されている溶液に、メチル3クロロ4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミドベンゾエートのCH2Cl2中の溶液を添加した。反応混合物を3時間攪拌した。反応混合物をCH3CN、EtOAc及び水で希釈し、攪拌しそして層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を合わせ、濃縮し、そしてCH2Cl2ヘキサンで研和し、白色粉末を所望の生成物として提供した。mz計算値620実測値620。例456434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製10mL丸底フラスコにおいて、4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド3フルオロ安息香酸をCH2Cl2と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA及びHATUを添加した。反応物を2分間攪拌し、そしてメタノール中の2Mアンモニアを添加した。反応混合物を一晩攪拌した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を合わせ、そして濃縮して、白色固形分を提供した。mz計算値603実測値603。例457434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製10mL丸底フラスコにおいて、4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド3メトキシ安息香酸をCH2Cl2と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA及びHATUを添加した。反応物を2分間攪拌し、そしてメタノール中の2Mアンモニアを添加した。反応混合物を4時間攪拌した。粗材料をCH2Cl2メタノール中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、そしてCH2Cl2ヘキサンで研和し、白色固形分を提供した。ある程度の後、画分を合わせ、そしてHPLCにより精製し、白色フォームを提供した。81mg。収率405。mz計算値615実測値615。例4584434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ25ジフルオロ安息香酸メチルエステルの調製344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、DIPEAを添加し、次いで、ジフェニルホスフィン酸クロリドを添加した。混合物を5分間攪拌し、そして4アミノ25ジフルオロ安息香酸メチルエステルを添加し、そして混合物を一晩攪拌した。反応を10炭酸ナトリウムによりクエンチし、そして混合物を15分間攪拌した。有機層を分離し、そして溶剤を約3mlまで除去した。溶液を40gのシリカゲルカラム上に注ぎ、2EtOAcCH2Cl2で溶離し、所望の生成物とアニリンとの混合物を提供した。粗材料を再び逆相カラム上でクロマトグラフィーに付し、50~95アセトニトリル水で溶離し、白色固形分を提供した。82mg。mz計算値636実測値636。例4594434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ25ジフルオロ安息香酸の調製メチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド25ジフルオロベンゾエートの塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、AlBr3を添加し、次いで、ジメチルスルフィドを添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を3mlのアセトニトリル及び10mlの水で処理した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶剤の除去により、オフホワイトの固形分を提供した。72mg。mz計算値622実測値622。例460434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製25mL丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸、222トリフルオロ酢酸塩をCH2C12と合わせ、透明溶液を提供したNエチルNイソプロピルプロパン2アミン及びジフェニルホスフィン酸クロリドを添加し、そして反応物を室温にて5分間攪拌し、35ジフルオロ4ヨードアニリンを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、05MHCl及び飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、所望の生成物を白色固形分として提供した。mz計算値704実測値704。例4614434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ26ジフルオロ安息香酸の調製100mL丸底フラスコにおいて、メチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド26ジフルオロベンゾエートをTHF及びMeOHと合わせ、無色溶液を提供した。NaOHを添加した。反応混合物を40°Cに加熱し、そして3時間攪拌した。粗反応混合物を真空下に濃縮し、溶剤の半分を除去し、そして残留物を水で希釈した。ある固形分が現れそしてろ過により除去した。ろ液を1NHClによりpH2~3に酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、黄色フォームを提供した。これをDCMヘキサンから再結晶化し、白色固形分を所望の生成物として提供した。mz計算値622実測値622。例4624434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ3ヒドロキシ安息香酸の調製25mL丸底フラスコにおいて、4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド3メトキシ安息香酸をCH2Cl2と合わせ、懸濁液を提供した。三臭化ホウ素を滴下して加え、褐色溶液を提供した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に、CH3CNを添加した。その後、攪拌しながらCH2Cl2及び水を添加した。層を分離し、水性層をCH2C12で抽出した。有機層を合わせ、H2O、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空下に濃縮した。それに、DCMを添加した。固形分をろ過により回収し、そしてDCMで洗浄した。所望の生成物として白色固形分を得た。mz計算値602実測値602。例463434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2メトキシ安息香酸の塩化メチレン中の攪拌されている溶液に、HATU及びDIPEAを添加した。混合物を室温にて5分間攪拌し、メタノール中のアンモニアを添加し、そして混合物を一晩攪拌した。溶剤を除去して3mlとし、そしてシリカゲルカラム上に装填し、3メタノール及び塩化メチレンで溶離し、230mgの所望の生成物を提供した。mz計算値615実測値615。例464434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製20mL丸底フラスコにおいて、4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド3安息香酸をCH2Cl2と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA及びHATUを添加した。反応物を5分間攪拌し、そしてメタノール中の2Mアンモニアを添加した。反応混合物を一晩攪拌した。粗材料をCH2Cl2メタノール中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮し、そして15EtOAcヘキサンで研和し、所望の生成物として白色固形分を提供した。mz計算値669実測値669。例465434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製20mL丸底フラスコにおいて、4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2フルオロ安息香酸をCH2Cl2と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA及びHATUを添加した。反応物を5分間で攪拌し、メタノール中の2Mアンモニアを添加した。反応混合物を一晩攪拌した。粗材料をCH2Cl2メタノールフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、そして、15EtOAcヘキサンで研和し、所望の生成物として白色固形分を提供した。mz計算値603実測値603。例466434シアノ5ピロリジン2カルボン酸アミドの調製20ml丸底フラスコにおいて、3クロロ4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド安息香酸をCH2Cl2と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA及びHATUを添加した。反応物を5分間攪拌し、そしてメタノール中の2Mアンモニアを添加した。反応混合物を週末にわたって攪拌した。粗材料をCH2Cl2メタノール中で溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮して所望の生成物として白色固形分を提供した。mz計算値619実測値619。例4674434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2フルオロ5メトキシ安息香酸メチルエステルの調製15mL丸底フラスコにおいて、344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボン酸をCH2Cl2と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA及びジフェニルホスフェン酸クロリドを添加し、そして反応物を室温にて5分間攪拌した。メチル4アミノ2フルオロ5メトキシベンゾエートを添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物をCH2Cl2で希釈し、05MHClで洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮して黄色オイルを提供した。そのオイルをCH2Cl2で希釈し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を合わせ、濃縮し、CH2Cl2ヘキサンで研和した。オフホワイト固形分を得た。mz計算値648実測値648。例4684434シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノ2フルオロ5メトキシ安息香酸の調製25mL丸底フラスコにおいて、メチル4344シアノ5ネオペンチルピロリジン2カルボキサミド2フルオロ5メトキシベンゾエートをTHF及びMeOHと45°Cで合わせ、無色溶液を提供した。1NNaOHを添加した。反応混合物を40°Cで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、溶剤の約12を除去し、1NHClによりpH2~3に酸性化し、水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして真空下に濃縮した。CH2Cl2での研和により、白色固形分を提供した。mz計算値634実測値634。例4692344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル4メチルペンタン酸の調製2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル4メチルペンタン酸メチルエステルの混合物をTHF及びメタノール中に溶解し、その後、2NLiOHを添加し、そして室温にて2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗混合物を提供した。化合物をRPHPLCにより精製し、2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル4メチルペンタン酸トリフルオロ酢酸塩を淡褐色固形分として提供した。HRMSmz計算値C35H37Cl2F2N3O3H6562253実測値6562254。例470キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル2メチルプロピオン酸メチルエステルの調製メチル22メチルプロパノエートヒドロクロリドをジクロロメタン中に溶解し、その後、iPr2NEtを添加し、そして25°Cで攪拌した。3つの部分として、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸及び2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを30分間隔で添加した。反応混合物を25°Cで5時間攪拌した。反応はLCMSにより完了しておらず、追加のメチル22メチルプロパノエートヒドロクロリドを反応物に添加し、そしてさらに1時間攪拌した。混合物をCH2C12で希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル2メチルプロピオン酸メチルエステルを淡黄色フォームとして提供した。LCMSmz計算値C34H35C12F2N3O3H64258実測値6421。例471キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル2メチルプロピオン酸の調製キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル2メチルプロピオン酸メチルエステルの混合物をTHF及びメタノール中に溶解し、次いで、2NLiOHを添加した。反応混合物を室温にて14時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗生成物を提供した。化合物をRPHPLCにより精製し、キラル2344シアノ5ピロリジン2カルボニルアミノフェニル2メチルプロピオン酸をオフホワイト固形分として提供した。HRMSmz計算値C33H33Cl2F2N3O3H6281940実測値6281937。例472キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドの調製試薬2Nメチルイソブチルアミドをジクロロメタン中に溶解し、その後、iPr2NEtを添加し、そして25°Cで攪拌した。3つの部分として、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸及び2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを30分間隔で添加した。反応混合物を25°Cで5時間攪拌し、LCMSにより完了した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をRPHPLCにより精製し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸4フェニルアミドをオフホワイト固形分として提供した。HRMSmz計算値C34H36Cl2F2N4O2H6412256実測値6412256。例473キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸411メチルエチルフェニルアミドの調製試薬2N2プロペンアミドをジクロロメタン中に溶解し、その後、iPr2NEtを添加し、そして25°Cで攪拌した。3つの部分として、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸及び2nnnnテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを30分間隔で添加した。反応混合物を25°Cで5時間攪拌した。その後、反応物をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をRPHPLCにより精製し、キラル344シアノ5ピロリジン2カルボン酸411メチルエチルフェニルアミドをオフホワイト固形分として提供した。HRMSmz計算値C36H40Cl2F2N4O3H6852519実測値6852523。例475インビトロ活性アッセイMDM2タンパク質とp53との間の相互作用を阻害する化合物の能力をHTRFアッセイにより測定し、ここで、組換え型GST標識MDM2はp53のMDM2相互作用領域と類似のペプチドに結合する。GSTMDM2タンパク質及びp53ペプチドの結合を、Europiumラベル化抗GST抗体と、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニンとの間のFRETにより記録する。90nMのビオチン化ペプチド、160ngmlのGSTMDM2、20nMのストレプトアビジンAPC、2nMEuラベル化抗GST抗体、02のウシ血清アルブミン、1mMのジチオスレイトール及び20mMのトリスホウ酸塩溶液緩衝剤を含む合計体積40uLで黒平底384ウェルプレート中で下記のとおりに試験を行う。反応緩衝剤中10uLのGSTMDM2を各ウェルに添加する。10uLの希釈された化合物を各ウェルに入れ、振盪により混合する。反応緩衝剤中20uLのビオチン化p53ペプチドを各ウェルに添加し、シェーカー上で混合する。37°Cで1時間インキュベートする。20uLのストレプトアビジンAPC及びEu抗GST抗体混合物を、02BSAを含むTBS緩衝剤に添加し、室温で30分間振盪し、TRFケーパブルプレートリーダーを用いて、665及び615nmで読む。指示がないかぎり、試薬はSigmaChemicalCoより購入した。IC50bsa002として示す幾つかの例の化合物の活性データは下記のとおりであるμM。"