式;式中、R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルコキシであるか;またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6~10個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C4-アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C4-アルコキシおよびハロゲンから選択される1~4個の置換基で置換されていてよく;R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R4は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいC3-C6シクロアルキルまたはC1-C6アルキルであり;R5は水素またはC1-C6アルキルであり;R6およびR7は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3~7員飽和炭素環を形成してよく;R8およびR9は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるかまたはR8およびR9は、それらが結合している原子と一体となって、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノで場合により1個所以上置換されていてよい4~7員ヘテロ環を形成してよく;n=1、2、3または4であり;R10は水素、C1-C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシであり;RはH;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいC1-C6アルキルから選択され、X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され;R11はそれぞれ独立してH、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1-C6アルキルまたは-SO2-C1-C6アルキルから選択され;Yは、個々に独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩。式式中、R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルコキシであるか;またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6~10個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C4-アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C4-アルコキシおよびハロゲンから選択される1~4個の置換基で置換されていてよく;R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R4は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいC3-C6シクロアルキルまたはC1-C6アルキルであり;R5は水素またはC1-C6アルキルであり;R6およびR7は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3~7員飽和炭素環を形成してよく;n=1、2、3または4であり;R10は水素、C1-C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシであり;RはH;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいC1-C6アルキルから選択され;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され;R11はそれぞれ独立してH、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1-C6アルキルまたは-SO2-C1-C6アルキルから選択され;Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1およびRが水素である、請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。nが2である、請求項1~3のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。X3がCR11であり、R11がメチルである、請求項1~4のいずれか記載の化合物。R4がトリフルオロメチルであり、R5が水素である、請求項1~5のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。次のものから選択される、請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:1-3-1--エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-4-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1--1--プロピルアミノ-フェニル-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-5-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1--プロピルアミノ-2-メチル-フェニル-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1--1--プロピルアミノ-フェニル-プロピル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-3-1--プロピルアミノ-5-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-4-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-4-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-エチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-エチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-エチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-エチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、3-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-5--1--エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、-1-2-クロロ-5--1--エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、3-5--1--エチルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、-3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-2-メチル-プロピオン酸、3-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、1-2--1--プロピルアミノ-5-フルオロ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸、3--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アミノ-プロピオン酸、-1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-2--1--プロピルアミノ-5-メチル-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-トリフルオロメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、3--1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-フェニル-エチルアミノ-プロピオン酸1-6--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1---シクロブチル-メチル-アミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1---シクロブチル-メチル-アミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-4--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-22-ジメチル-プロピオン酸、-3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-2-メチル-プロピオン酸、3--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-メチル-アミノ-プロピオン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-5-クロロ-2--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アミノ-プロピオン酸、1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸および1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸。リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害を、処置または予防が必要な対象において予防または処置する方法であって、該対象に有効量の請求項1または2記載の式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および/または予防用医薬の製造における、請求項1または2記載の式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。特にリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および/または予防に使用するための医薬として使用するための、請求項1または2記載の式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩。該リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害が移植、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、CIDP、I型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎/結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血/再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、T細胞リンパ腫またはT細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばAIDS、ウイルス性肝炎、例えばB型またはC型肝炎、慢性細菌感染または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老人性認知症、脱制御された血管形成、例えば眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症;乾癬;血管芽腫、例えば苺状血管腫;種々の炎症性疾患、例えば関節炎、特にリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症および移植後に起こるアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症または慢性喘息および特に、腫瘍疾患に関連する、請求項1~10のいずれかに記載の方法、使用および使用するための化合物。該疾患または該障害が自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬または多発性硬化症から選択されるか;または該障害が固形腫瘍だけでなく、白血病および他の液性腫瘍のような腫瘍疾患である、請求項1~11のいずれかに記載の方法、使用および使用するための化合物。a請求項1または2に記載する式または式の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容される塩およびb少なくとも1個の併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤または抗感染剤を含む、組合せ、例えば医薬的組合せ剤またはキット。請求項1または2に記載する式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または添加物と共に含む、特に請求項1~13のいずれかに記載の方法に使用するための、医薬組成物。請求項1記載の式の化合物の製造方法であって:式のニトロアルデヒド誘導体と式のアミンを還元的アミノ化条件下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、例えば水素化ホウ素ナトリウムトリアセテートと共に、塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在下で反応させてニトロ中間体を得て、それを、化学還元、例えば触媒存在下または触媒の非存在下の水素化によりアミノ誘導体に変換し、それをさらにケト誘導体と、例えば還元的アミノ化条件下、例えばデカボランと反応させて、化合物を得て、それを、例えば式のエステルを塩酸のような酸あるいは塩基、例えばLiOHの水溶液で処理して酸を開裂しても開裂しなくてもよく、式の定義に従う最終化合物を得るまたは:式のケト誘導体と式のアミン誘導体を、還元的アミノ化条件下に、例えば、デカボランと、溶媒、例えばメタノールの存在下に反応させて、式のハロ誘導体を得て、それを、例えば適当な有機リチウム試薬、例えばt-BuLiとのハロゲン金属交換反応および続くDMFでの反応停止により式のアルデヒドに変換し、それを、式のアミンと還元条件下に反応させて式のエステルを得るか、R=水素であるとき、式の酸を得て、あるいは、式のアルデヒドを適当なグリニヤール試薬で変換して、アルコール誘導体を得て、それを、酸化反応、例えばDessMartinペルヨージナンまたはピリジン-SO3複合体を、典型的に溶媒、例えば非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中で用いてケトン誘導体に変換し、そのケトンを、上に記載したとおり式のアミンとの還元的アミノ化条件下に式の最終化合物に変換し、それを場合により、例えば酸、例えば塩酸または塩基、例えばLiOHの水溶液で処理してエステルをカルボン酸に開裂してよくまたは:式のアミンとハロ誘導体を、ブッフバルトカップリング条件下、例えば、触媒、例えばトリスジパラジウムと塩基、例えばナトリウムビスアミドまたはtert-ブトキシドの存在下反応させて、アセタール誘導体を得て、ここで、各R’は独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ベンジルであるかまたは両方のR’は、それらが結合している酸素原子と一体となって5員、6員または7員環系、例えばメチレンジオキソラン、エチレンジオキソラン、プロピレンジオキソランを形成し、それを、例えば、アセタール誘導体と酸、例えば塩酸または臭化水素酸を反応させて脱保護して、アルデヒドを得て、それを式のアミン誘導体と反応させて式の最終化合物を得て、それを場合により例えば酸、例えば塩酸または塩基、例えばLiOHの水溶液で処理して、エステルをカルボン酸に開裂してよくまたは:式のハロケトンと式のアミンを上に記載した還元的アミノ化条件下に反応させて、式のハロ-エステル中間体を得て、あるいは式のハロアミン誘導体をアクリル酸誘導体とルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテラートの存在下に反応させて、式のハロ-エステル中間体を得て、それを式のアミンとブッフバルト条件下に、例えば触媒、例えばトリスジパラジウムと、塩基、例えばナトリウムビスアミドまたはtert-ブトキシドの存在下に反応させて、エステル化合物を得て、それを、場合により、例えば、酸、例えば塩酸で処理して、エステルをカルボン酸に変換する工程を含む、方法。実験の章1HNMRスペクトルを、Bruker400MHzまたはBruker500MHzNMR分光計で記録した。顕著なピークを順に表にした:多重度およびプロトンの数。エレクトロスプレーイオン化マススペクトルをAgilent1100Series質量分光計で測定した。質量分析結果を、荷電と比べた質量の比率として記載する。下の製造および実施例に記載する詳細な分析的HPLCおよびUPLCクロマトグラフィー方法を次の通り概説する:LC/MS方法1:ダイオードアレイ検出器、WatersSQDSingleStage四重極質量分光計またはWatersZQ2000質量分光計およびASCENTISFusedCore21×100mmカラムを備えたWatersAcquityUPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。溶媒A:3mM酢酸アンモニウムおよび005ギ酸含有水。溶媒B:004ギ酸含有アセトニトリル。流速14mL/分LC/MS方法2:ダイオードアレイ検出器、WatersSQDSingleStage四重極質量分光計またはWatersZQ2000質量分光計およびWatersAcquityHSST321×50mmカラムを備えたWatersAcquityUPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。溶媒A:3mM酢酸アンモニウムおよび005ギ酸含有水。溶媒B:004ギ酸含有アセトニトリル。流速06mL/分LC/MS方法3:PDAUV検出器、WatersZQ2000質量分光計およびWatersXBridgeC183×30mmカラムを備えたHP1100AgilentHPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。溶媒A:5含有水。溶媒B:005ギ酸含有アセトニトリル。LC/MS方法4:PDAUV検出器、WatersZQ2000質量分光計およびASCENTISFusedCore21×100mmカラムを備えたHP1100AgilentHPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。溶媒A:375mM酢酸アンモニウムおよび005ギ酸含有水。溶媒B:004ギ酸含有アセトニトリル。流速12mL/分UPLC方法:ダイオードアレイ検出器およびWatersAcquityUPLCBEHC1821×50mmカラムを備えたWatersAcquityUPLC装置。ピーク検出は210mm波長で記録する。溶媒A:水、アセトニトリル、水酸化テトラメチルアンモニウム、リン酸溶媒B:水、アセトニトリル、水酸化テトラメチルアンモニウム、リン酸流速075mL/分分取キラル分離:方法A:分離を、ChiralcelOJ10×50cmおよびn-ヘプタン/EtOHを移動相として使用して、100mL/分の流速およびUV検出と共に行った。分析的キラルHPLC:方法B:分析を、ChiralcelOJ250×46mmおよびn-ヘプタン/EtOH/MeOHを移動相として使用して、09mL/分の流速およびUV検出と共に行った。これらの実施例に使用する全ての反応材、出発物質および中間体は商業的供給源から入手可能であるかまたは当業者に既知の方法により容易に製造される。アリールベンジルアミン化合物の合成下のスキーム1に示す通り、例えば適当なニトロ-ベンズアルデヒドの適当なアミンでの還元的アミノ化、芳香族性ニトロ基の還元、そしてアニリンの適当なケトンによる還元的アミノ化、続く脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る:次の化合物は、上に記載したスキーム1に従って製造した:実施例11-3-1--エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸1アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩、INT11-アゼチジン-3-カルボン酸のMeOH溶液に、4MHClのジオキサン溶液を添加した。混合物を2時間還流した。混合物を濃縮して、INT1を得た。MS116MH1HNMRδ961928413395376360368。21--アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル、INT2アミンINT1のCH2Cl2およびMeOH溶液に、DIPEAを添加した。HOAcを添加して、溶液のpHを4~5に調節した。3-ニトロベンズアルデヒドを添加し、混合物を40°Cで1時間撹拌した。室温に冷却後、NaBH3を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させた。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT2を得た。MS251MH1HNMRδ818813765750377370374365355345333。31--アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル、INT3INT2のEtOH溶液に、Pd-C10を添加した。混合物を1気圧のH2下、1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で反応停止させ、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮して、INT3を得た。MS221MH1HNMRδ692647641637496363340325318313。41-3-1--エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル、INT4INT3および1--エタノンのMeOH溶液に、デカボランを添加した。混合物を60°Cで一夜撹拌した。さらにデカボランを添加し、混合物を60°Cでさらに3時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT4を得た。MS373MH1HNMRδ718715705698650644635436407382370368367355345342334227140。51-3-1--エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸INT4のTHF溶液に、1MLiOHを添加した。得られた混合物を室温で19時間撹拌した。混合物を1MHClでpH5に酸性化した。有機溶媒を除去した。さらに1MHClを添加して、pHを3に調節した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、実施例1の化合物を得た。MS359MH1HNMRδ733729718687643633628608439338320310300227136。実施例21-3-1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム1に従い、実施例1の方法に準じて、ケトンINT5を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS373MHrt199min。11--プロパン-1-オン、INT54-クロロ-3-メチル安息香酸のCH2Cl2溶液にDMFおよび塩化チオニルを添加し、得られた混合物を1時間還流した。冷却後、混合物を蒸発乾固し、THFに溶解した。得られた溶液を0°Cに冷却し、トリエチルアミン、塩酸NO-ジメチルヒドロキシル-アミンを添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、1MKHSO4、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗ワインレブアミドをTHFに溶解し、アルゴン雰囲気下に0°Cに冷却した。臭化エチルマグネシウムをゆっくり添加し、得られた混合物を2時間、0°Cで撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。THFを蒸発させ、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT5を得た。1HNMRδ793776755301239106。別途、本発明の化合物は、下のスキーム2に示す通り、適当なケトンの適当なアニリンによる還元的アミノ化、続く適当な有機リチウム試薬によるハロゲン金属交換とそれに続くDMFによる反応停止、適当なアミノエステルまたはアミノ酸による還元的アミノ化および任意の脱保護工程、あるいは適当なグリニヤール試薬によるアルキル化、適当な酸化剤によるアルコールの酸化、そして適当なアミノエステルまたはアミノ酸による還元的アミノ化および任意の脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る:次の化合物は、上に記載したスキーム2に従って製造した:実施例31-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸1--1--プロピル-アミン、INT6INT5および3-ブロモアニリンのトルエン溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物を添加した。混合物を、ディーンスタークトラップで脱水しながら、一夜還流した。15時間後、300mLの濁ったトルエンをディーンスタークトラップから除いた。さらに、5時間後、150mLの濁ったトルエンをディーンスタークトラップから除き、乾燥トルエンおよびモレキュラーシーブ4Åを添加した。翌日、さらにモレキュラーシーブ4Åを添加し、反応混合物をさらに4時間還流した。モレキュラーシーブを濾別し、濾液を濃縮した。粗イミンおよび-N--2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド859135915に従い製造をCH2Cl2に溶解し、混合物を-26°Cに冷却した。トリクロロシランを20分間以内に滴下し、得られた混合物を一夜、-25°C~-22°Cに温度を維持しながら撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、さらにHCl塩を形成させることにより精製し、それをEt2Oで精製した。得られた固体を熱EtOHに溶解し、撹拌しながら室温に冷却した。得られた固体を濾取し、真空で乾燥させた。塩を遊離させて、INT6を得た。MS338MH1HNMRδ735731718691670668658649644420229180169169160089。23--1--プロピルアミノ-ベンズアルデヒド、INT7INT6のEt2O溶液に、-78°CでtBuLiを滴下した。混合物を-78°Cで40分間撹拌し、DMFを添加した。反応混合物を-78°Cでさらに30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT7を得た。MS288MH1HNMRδ987729725721718712704678455424237192175098。31-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸INT7およびアゼチジン-3-カルボン酸のMeOH溶液に、HOAc、PS-CNBH3を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、表題の実施例3の化合物を得た。MS373MH1HNMRδ733730719688647633603417334330325318306229182170170158089。実施例41-5-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸1-1--プロピル-アミン、INT8INT5および3-ブロモ-4-メチルアニリンのMeOH溶液にデカボランを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。さらにデカボランを添加した。混合物を60°Cで2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT8を得た。MS352MH1HNMRδ729719710693678639412237225190175094。25-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンズアルデヒド、INT9INT8のEt2O溶液に、-78°CでtBuLiを滴下した。混合物を-78°Cで40分間撹拌し、DMFを添加した。反応混合物を-78°Cでさらに20分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT9を得た。MS302MH1HNMRδ1017728721711702699668421251236193178096。31-5-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸INT9およびアゼチジン-3-カルボン酸のMeOH溶液に、HOAc、NaCNBH3を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、表題の実施例4の化合物を得た。LCMS方法2MS387MHrt206min1HNMRδ730727669645623584418411333332323318308228201181171169159088。実施例51-3-1--プロピルアミノ-4-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例4の工程に準じて、5-ブロモ-2-メチルアニリンを工程1で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS387MHrt206min。実施例61--1--プロピルアミノ-フェニル-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸11-3--1--プロピルアミノ-フェニル-エタノール、INT10INT7のTHF溶液に、-20°Cで臭化メチルマグネシウムを滴下した。反応混合物を-20°Cで1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT10を得た。MS304MH1HNMRδ729722712708666662658641638480473420414237188175180144097。21-3--1--プロピルアミノ-フェニル-エタノン、INT11INT10のCH2Cl2溶液に、DMPを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液/飽和Na2S2O3水溶液5/1で反応停止させ、CH2Cl2で希釈した。混合物を有機層が透明になるまで激しく撹拌した。有機層を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT11を得た。MS302MH1HNMRδ719715711707706704702659655416411242227180167088。31--1--プロピルアミノ-フェニル-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸INT11およびアゼチジン-3-カルボン酸のMeOH溶液に、HOAc、NaCNBH3を添加した。反応混合物を室温で40時間撹拌した。さらにアゼチジン-3-カルボン酸およびNaCNBH3を添加し、混合物を室温でさらに4時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、塩水で洗浄した。水層をCH2Cl2およびEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、表題の実施例6の化合物を得た。LCMS方法2MS387MHrt592および598min1HNMRδ1197731729717685650639627604420410338329313292227183172170160098086。実施例71-3-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例4の工程に準じて、3-ブロモ-2-メチルアニリンを工程1で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS387MHrt215min。実施例81-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸1アゼチジン-13-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル、INT12Boc-アゼチジン-3-カルボン酸のトルエンおよびMeOHの溶液にTMSCHN2を滴下した。反応混合物を室温で50分間撹拌した。混合物を濃縮して、INT12を得た。MS160MHtBu1HNMRδ408373337329142。23-メチル-アゼチジン-13-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル、INT13INT12のTHF溶液に、-78°Cで、NaHMDSを添加した。混合物を-78°Cで30分間撹拌した。MeIを添加し、反応混合物を-78°Cで2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT13を得た。MS174MHtBu1HNMRδ413366358145136。33-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩、INT14INT13のCH2Cl2溶液に、HClを添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を濃縮して、INT14を得た。MS130MH1HNMRδ995927412369359147。41-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル、INT15INT7およびINT14のMeOH中の混合物にDIPEAを添加した。HOAc、NaCNBH3を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。INT14、DIPEAおよびHOAcのMeOH溶液を添加した。混合物を室温でさらに1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT15を得た。MS401MH1HNMRδ718711701692645635628409363343337334330299292226176164143086。51-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸INT15のTHF溶液に、0°Cで、LiOHを添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を1MHClで酸性化し、濃縮した。残留物をCH2Cl2/EtOAcに溶解し、塩水で洗浄した。水層をCH2Cl2/EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、表題の実施例8の化合物を得た。MS387MH1HNMRδ718712705696652646641415410407400362353221179169169160133086。実施例91-3-1--プロピルアミノ-5-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例4の工程に準じて、3-ブロモ-5-メチルアニリンを工程1で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS387MHrt207min。実施例101--プロピルアミノ-2-メチル-フェニル-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例6の工程に準じて、INT9を工程1で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt628および630min。実施例11-1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例3の工程に準じて、-ピロリジン-3-カルボン酸を工程3で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS387MHrt203min。実施例12-1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例3の工程に準じて、-ピロリジン-3-カルボン酸を工程3で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS387MHrt203min。実施例131--1--プロピルアミノ-フェニル-プロピル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例6の工程に準じて、臭化エチルマグネシウムを工程1で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt217min。実施例14-1-3-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例4の工程に準じて、3-ブロモ-2-メチルアニリンを工程1で使用し、-ピロリジンカルボン酸を工程3で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt217min。実施例15-1-3-1--プロピルアミノ-5-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例4の工程に準じて、3-ブロモ-5-メチルアニリンを工程1で使用し、-ピロリジンカルボン酸を工程3で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt209min。実施例161-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例8の工程に準じて、ヨードエタンを工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt208min。実施例171-3-1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例4の工程に準じて、ケトンINT16を工程1で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS387MHrt213min。11--2-メチル-プロパン-1-オン、INT164-クロロ-3-メチル-ベンゾニトリルのベンゼン溶液に、臭化イソプロピルマグネシウムを室温でゆっくり添加した。溶液を3時間加熱還流した。氷浴で冷却後、反応混合物を注意深く6MHClで処理した。次いで、激しく機械的撹拌しながら2時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、Et2Oで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクーゲルロール蒸留で精製した。不純物含有画分をさらにシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS197MH1HNMRδ784773744352245123。実施例181-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸ブロマイドINT19から、実施例4の工程2および3に準じて、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS387MHrt231min。11--プロパン-1-オン、INT17臭化エチルマグネシウムを、4-クロロ-35-ジメチル-ベンゾニトリルのベンゼン溶液に室温でゆっくり添加した。混合物を3時間加熱還流し、氷浴で冷却し、6MHClで注意深く処理した。この混合物を再び2時間加熱還流した。それを室温に冷却し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。MS197MH1HNMRδ767296243121。2-1--プロピル-アミン、INT18ケトンINT17および3-ブロモアニリンのMeOH溶液にデカボランを添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。3--1--プロピル-アミン、INT19中間体INT18の分取キラル分離により、表題化合物を得た。キラルHPLC方法B:rt=628分、n-ヘプタン/EtOH/MeOH。MS350MH1HNMRδ70691674666638407235176093。実施例191-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸アイオダイドINT23から、実施例4の工程2および3に準じて、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS373MHrt194min。12--プロパン-2-オール、INT204-クロロ-3-メチル安息香酸メチルをTHFに溶解し、氷浴で冷却した。臭化メチルマグネシウム溶液をゆっくり添加し、氷浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応を完了させるために、Et2Oを留去し、混合物を14時間加熱還流した。反応物を冷却し、MeOHおよび水で反応停止させ、2MHClで酸性化し、Et2Oで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。1HNMRδ734728721237154。24--1-クロロ-2-メチル-ベンゼン、INT21フラスコにナトリウムアジドおよびクロロホルムを仕込んだ。混合物を氷-塩浴で-5°Cに冷却した。TFAを3分間かけて添加し、アルコールINT20のクロロホルム溶液を温度を0°C未満に維持しながら添加した。形成したスラリーを1時間撹拌し、一夜室温まで温めた。その後、濃スラリーは濁った溶液へと変わった。混合物を濃アンモニアおよび水で処理した。クロロホルム層を分離し、水層を1回さらにクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。UPLCrt234min1HNMRδ731729719239160。31--1-メチル-エチルアミン、INT22アジドINT21のMeOH溶液を、二酸化白金水和物の存在下、室温で大気圧下に6時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗物質をさらに精製せずに使用した。UPLCrt075min1HNMRδ737725237193147。41--1-メチル-エチル--アミン、INT23アミンINT22およびカリウムtert-ブトキシドのDME懸濁液に、アルゴンを5分間通気した。PEPPSI-IPrおよび13-ジヨードベンゼンを添加し、フラスコに封をした。混合物を室温で週末の間撹拌した。粗反応混合物をEt2Oで処理し、濾過した。残留物をさらにEt2Oで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。UPLCrt287min1HNMRδ715735693678667616402236159。実施例201-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム2に従い、実施例3の工程に準じて、INT28を工程1で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS409MHrt215min。14-アリルオキシ-ベンゾニトリル、INT244-ヒドロキシベンゾニトリルおよび臭化アリルのDMF溶液に、Cs2CO3および水を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。残留物を水およびEtOAcに分配し、水層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、INT24を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。LCMS方法3MS160MHrt123min1HNMRδ758696608598542533459。23-アリル-4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル、INT25INT24を非希釈で200°Cで20時間加熱した。冷却後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT25を得た。LCMS方法3MS160MHrt111min1HNMRδ746743743688598589525513342。3222-トリクロロ酢酸2-アリル-4-シアノフェニル、INT26INT25のジクロロメタン溶液にトリエチルアミンを添加し、塩化トリクロロアセチルを滴下し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、INT26を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。1HNMRδ765762733589589521518514508342。45-クロロ-ナフタレン-2-カルボニトリル、INT27INT26のCuClおよび13-ビス-1H-イミダゾール-3-イウムクロライドVol617618546560に従い製造含有脱気12-ジクロロエタン溶液を、マイクロ波で2時間、200°C照射し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT27を得た。1HNMRδ872832810797793769。51--プロパン-1-オン、INT28INT27のベンゼン溶液に臭化エチルマグネシウムを滴下し、得られた混合物を3時間還流した。混合物を0°Cに冷却し、6MHClを滴下し、混合物を2時間還流した。冷却後、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT28を得た。LCMS方法2MS219MHrt285min1HNMRδ876824815814784761。あるいは、本発明の化合物は、下のスキーム3に示す通り、適当なアミンと適当な被保護ハロベンズアルデヒドまたはハロ-ピリジル-カルボアルデヒドのブッフバルトカップリング、脱保護、適当なアミノエステルまたはアミノ酸による還元的アミノ化、それに続く任意の脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る:次の化合物は、上に記載したスキーム3に従って製造した:実施例21-1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸1-メタノール、INT295-ブロモ-2-メチル安息香酸のTHF溶液に、0°Cで、ボランジメチルスルフィド複合体を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、MeOHを15分間以内に滴下することにより反応停止させた。混合物を0°Cで15分間撹拌し、濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、1MHCl、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、INT29を得た。MS199MH1HNMRδ753733704465228200。25-ブロモ-2-メチル-ベンズアルデヒド、INT30INT29のジオキサン溶液に、二酸化マンガンを添加した。反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、INT30を得た。MS197MH1HNMRδ1023792760716263。32--13ジオキソラン、INT31INT30のトルエン溶液に、エタン-12-ジオール、p-トルエンスルホン酸一水和物を添加した。反応混合物を130°Cで21時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクーゲルロール蒸留で精製して、INT31を得た。MS243MH1HNMRδ770739706591418403238。4-1--222-トリフルオロ-エチル--アミン、INT32-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物およびブロマイドINT31のトルエンおよびtert-ブタノール溶液に、XPhos、Cs2CO3を添加した。混合物を10分間脱気し、Pd2を添加した。反応混合物を100°Cで4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT32を得た。MS386MH1HNMRδ737732722698693650590487430412400240230。55--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンズアルデヒド、INT33アセタールINT32のTHF溶液に、0°Cで、HClを添加した。反応混合物を室温で100分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、INT33を得た。MS342MH1HNMRδ1023738734725711708680492443255240。6-1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸アルデヒドINT33および-ピロリジン-3-カルボン酸のMeOH溶液に、HOAc、PS-CNBH3を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の実施例21の化合物を得た。LCMS方法2MS441MHrt193min1HNMRδ1165759748740683680662646550540344297287274266263254249242231210198191。実施例221-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用し、アゼチジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS387MHrt205min。実施例23-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt207min。実施例241-3--1--プロピルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程3~6の工程に準じて、3-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドを工程3で使用し、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用し、アゼチジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS391MHrt208min。実施例25-1-3--1--プロピルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程3~6の工程に準じて、3-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドを工程3で使用し、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS405MHrt212min。実施例261-3--1--プロピルアミノ-4-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程3~6の工程に準じて、3-ブロモ-4-フルオロ-ベンズアルデヒドを工程3で使用し、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用し、アゼチジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS391MHrt200min。実施例27-1-3--1--プロピルアミノ-4-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程3~6の工程に準じて、3-ブロモ-4-フルオロ-ベンズアルデヒドを工程3で使用し、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS405MHrt202min。実施例281-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用し、INT14を工程6で使用し、LiOH仲介脱保護して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt211min。実施例29-1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程2~6の工程に準じて、5-ブロモ-2-クロロ-ベンジルアルコールを工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS461MHrt207min。実施例30-1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、INT34を工程1で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS455MHrt217min。13-ブロモ-26-ジメチル-安息香酸、INT3426-ジメチル安息香酸のHOAc溶液に、NaOAc、臭素を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、20分間撹拌した。固体を濾別し、H2Oで洗浄し、50°Cで真空下に乾燥させて、INT34を得た。MS227MH1HNMRδ1340753705231223。実施例311-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、INT34を工程1で使用し、アゼチジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS441MHrt215min。実施例32-1-3--1--プロピルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、INT34を工程1で使用し、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS415MHrt232min。実施例331-3--1--プロピルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、INT34を工程1で使用し、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用し、アゼチジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt226min。実施例34-1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-エチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程3~6の工程に準じて、アルデヒドINT35を工程3で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS455MHrt219min。15-ブロモ-2-エチル-ベンズアルデヒド、INT352-エチル-ベンズアルデヒドのCH2Cl2溶液に、AlCl3を注意深く添加した。混合物を0°Cに冷却し、臭素のCH2Cl2溶液を6時間かけて添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を氷/水混合物に注ぎ、10分間撹拌した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2MHCl、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT35を得た。MS211MH1HNMRδ1024795763720301128。実施例351-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-エチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程3~6の工程に準じて、アルデヒドINT35を工程3で使用し、アゼチジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS441MHrt216min。実施例36-1-5--1--プロピルアミノ-2-エチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程3~6の工程に準じて、アルデヒドINT35を工程3で使用し、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS415MHrt222min。実施例371-5--1--プロピルアミノ-2-エチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程3~6の工程に準じて、アルデヒドINT35を工程3で使用し、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用し、アゼチジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt220min。実施例38-1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程2~6の工程に準じて、5-ブロモ-2-クロロ-ベンジルアルコールを工程2で使用し、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS421MHrt213min。実施例391-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、3-ブロモ-2-メチル安息香酸を工程1で使用し、アゼチジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS427MHrt203min。実施例403-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、INT34を工程1で使用し、3-アミノプロピオン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS429MHrt213min。実施例411-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT38を工程4で使用し、アゼチジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt220min。1-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1--メト--イリデンアミド、INT364-クロロ-35-ジメチル-ベンズアルデヒドおよび-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドのトルエンの溶液をチタンイソプロポキシドで処理した。混合物を50°Cで24時間で撹拌した。それを10重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、セライトで濾過した。フィルターケーキをEt2Oで洗浄した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。UPLCrt232min1HNMRδ849756244126。2-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-1--プロピル-アミド、INT37ジメチル亜鉛溶液に、臭化エチルマグネシウム溶液を室温で滴下し、混合物を15分間撹拌した。別のフラスコで、INT36のTHF溶液を、ドライアイス浴中、アルゴン下で-78°Cに冷却した。この温度で上記の有機亜鉛酸塩溶液を約30分間かけて滴下した。撹拌をさらに90分間続けて、得られた混合物を最初に10塩化アンモニウム溶液、水で反応停止させた。反応混合物を室温に温め、Et2Oで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。UPLCrt206min1HNMRδ701416330237201170122080。3-1--プロピルアミン、INT38中間体INT37のMeOH溶液をHClで処理し、一夜撹拌した。溶媒蒸発後、白色固体を得て、それをEt2Oで洗浄した。固体を水に溶解し、2MHClでわずかに酸性化し、EtOAcで洗浄した。水層を分離し、2MNaOHを使用してpHを約11に調整し、Et2Oで抽出した。Et2O層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。UPLCrt100min1HNMRδ705375239206169088。実施例42-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT38を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS415MHrt225min。実施例43-1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程2~6の工程に準じて、5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコールを工程2で使用し、アミンINT38を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS435MHrt228min。実施例44-1-5--1--エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT41を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS401MHrt207min。1-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1--メト--イリデンアミド、INT394-クロロ-35-ジメチル-ベンズアルデヒドおよび-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドのトルエン溶液をチタンイソプロポキシドで処理した。混合物を50°Cで24時間で撹拌した。それを10重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、EtOAcで2回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。UPLCrt229min1HNMRδ849756244126。2-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-1--エチル-アミド、INT40INT39のCH2Cl2溶液を-50°Cに冷却した。この溶液に臭化メチルマグネシウムを、温度が-48°Cを超えない速度で添加した。この温度で撹拌を6時間続けた。UPLCは約30の変換率を示した。混合物を-25°Cの冷凍庫に3日間貯蔵した。約60が変換した。さらに臭化メチルマグネシウムを添加し、混合物をさらに24時間冷凍庫内に静置した。変換率には何の変化も検出されなかった。それ故に、冷反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止させた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を5塩化アンモニウム溶液、水、10重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS2883MH1HNMRδ703447328236149120。3-1--エチルアミン、INT41中間体INT40のMeOH溶液をHClで処理し、一夜撹拌した。溶媒蒸発後、固体を得て、それをEt2Oで洗浄した。固体を水に溶解し、2MHClでわずかに酸性化し、EtOAcで洗浄した。水層を分離し、2MNaOHを使用してpHを約11に調整し、Et2Oで抽出した。Et2O層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。UPLCrt087min1HNMRδ710408239233141。実施例453-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT38を工程4で使用し、3-アミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステルを工程6で使用し、HCl/ジオキサンを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS389MHrt221min。実施例46-1-2-クロロ-5--1--エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程2~6の工程に準じて、5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコールを工程2で使用し、アミンINT41を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS421MHrt209min。実施例473-5--1--エチルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT41を工程4で使用し、3-アミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステルを工程6で使用し、HCl/ジオキサンを用いてエステル開裂し、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS375MHrt208min。実施例483-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程2~6の工程に準じて、5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコールを工程2で使用し、アミンINT38を工程4で使用し、3-アミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステルを工程6で使用し、HCl/ジオキサンを用いてエステル開裂し、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS395MHrt208min。実施例49-3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-2-メチル-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT38を工程4で使用し、-3-アミノ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルを工程6で使用し、LiOHを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。LCMS方法1MS403MHrt242min。実施例503-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT43を工程4で使用し、3-アミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステルを工程6で使用し、HCl/ジオキサンを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。LCMS方法1MS4291MHrt227min。1-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-1--222-トリフルオロ-エチル-アミド、INT42TMS-CF3のTHF溶液をTBATおよびINT36のTHF溶液に-65°Cで添加した。撹拌を3時間続けた。さらにTBATを添加した。さらに2時間後、さらにTMS-CF3を添加した。懸濁液は透明溶液となり、これに飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止させた。EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS342MHUPLCrt206min。2-1--222-トリフルオロ-エチルアミン、INT43中間体INT42のMeOH溶液をHClで処理し、週末の間撹拌した。溶媒蒸発後、固体を得て、それをEt2Oで摩砕した。固体を水に溶解し、pHを10炭酸ナトリウム溶液を使用して~9に合わせた。それをEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。MS238MHUPLCrt136min。実施例513-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程2~6の工程に準じて、5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコールを工程2で使用し、アミンINT43を工程4で使用し、3-アミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステルを工程6で使用し、HCl/ジオキサンを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS4489MHrt219min。実施例523-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程2~6の工程に準じて、5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコールを工程2で使用し、3-アミノ-プロピオン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS435MHrt209min。実施例533-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程2~6の工程に準じて、5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコールを工程2で使用し、アミンINT38を工程4で使用し、3-アミノ-プロピオン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS409MHrt224min。実施例541-2--1--プロピルアミノ-5-フルオロ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸12-ブロモ-4-13ジオキソラン-2-イル-5-フルオロ-ピリジン、INT442-ブロモ-5-フルオロイソニコチンアルデヒド、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸一水和物のトルエン中の混合物を4時間還流した。混合物を濃縮し、CH2Cl2に溶解し、1MNaOHで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT44を得た。LCMS方法4MS249MHrt089min1HNMRδ825762604418409。2-1--プロピル--アミン、INT45INT44、-1--プロピルアミン塩酸塩およびナトリウムtert-ブトキシドの脱気トルエン溶液に、Pd23およびBINAPを添加し、得られた混合物を80°Cで5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT45を得た。LCMS方法4MS351MHrt131min1HNMRδ791726719717708632593483443401391234190173094。32--1--プロピルアミノ-5-フルオロ-ピリジン-4-カルボアルデヒド、INT46INT45をTHFに溶解し、HBrを添加した。得られた混合物を70°Cで反応が完了するまで撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT46を得た。LCMS方法4MS307MHrt136min1HNMRδ1023813727717708653500444235189175095。41-2--1--プロピルアミノ-5-フルオロ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸INT46およびアゼチジン-3-カルボン酸のMeOH溶液に、AcOH、PS-CNBH3を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、実施例54の化合物を得た。LCMS方法2MS392MHrt180min1HNMRδ772728727715693649462337322227173164084。実施例55-1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸実施例54の工程に準じて、2-ブロモ-5-クロロイソニコチンアルデヒドおよび13-プロパンジオールを工程1で使用し、-ピロリジン-3-カルボン酸を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS422MHrt196min。実施例56-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸15-ブロモ-2-クロロ-3-ジメトキシメチル-ピリジン、INT475-ブロモ-2-クロロニコチンアルデヒド、オルトギ酸トリメチルおよびp-トルエンスルホン酸一水和物のMeOH中の混合物を16時間還流した。混合物をCH2Cl2で希釈し、10炭酸カリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。LCMS方法2MS267MHrt223min1HNMRδ859806550332。2--1--プロピル-アミン、INT48INT45に類似の方法で、INT47から出発して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS369MHrt310min1HNMRδ759732732718709530425472329312228183158088。3-1--プロピル--アミン、INT49INT48およびPdCl2CH2Cl2の混合物を脱気ジオキサンに溶解し、ZnMe2を添加した。混合物を密閉容器中、100°Cで一夜撹拌した。冷却後、混合物に数滴のMeOHを加えて反応停止させ、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、INT49を得た。LCMS方法4MS349MHrt109min1HNMRδ776727716708702700530418396332314238233190172094。45--1--プロピルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-カルボアルデヒド、INT50INT49を、80°Cで1MHCl中、2時間加熱した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。LCMS方法4MS303MHrt117min。5-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸INT50から、実施例54の工程4の工程に準じて、-ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS402MHrt141min。実施例571-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸12-ブロモ-5-クロロ-4-ジメトキシメチル-ピリジン、INT512-ブロモ-5-クロロニコチンアルデヒド、オルトギ酸トリメチルおよびp-トルエンスルホン酸一水和物のMeOHの混合物を16時間還流した。混合物をCH2Cl2で希釈し、10炭酸カリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。LCMS方法2MS267MHrt222min1HNMRδ853765553331。2--1--プロピル-アミン、INT52INT45に準じる方法で、INT51から出発して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS369MHrt307min1HNMRδ786726730728714674532472328324227175162084。35--1--プロピルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-カルボアルデヒド、INT53INT52を、80°Cで1MHCl中、2時間加熱した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。LCMS方法2MS323MHrt307min。41-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸INT53および3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸のMeOH溶液に、AcOH、PS-CNBH3を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、実施例57の化合物を得た。LCMS方法2MS436MHrt213min1HNMRδ1235781730729729716714661463348291259239236222227179170170162157150126085。実施例583--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アミノ-プロピオン酸実施例57の工程に準じて、3-アミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステル塩酸塩を工程4で使用し、さらにHClを用いて脱保護工程を行い、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS396MHrt194min1HNMRδ916797752731730717670473412320271228181165086。実施例59-1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸実施例57の工程に準じて、INT38を工程2で使用し、-ピロリジン-3-カルボン酸を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS436MHrt213min。実施例60-1-2--1--プロピルアミノ-5-メチル-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸1--1--プロピル-アミン、INT542-クロロ-5-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルエステル、-1--プロピルアミン塩酸塩およびナトリウムtert-ブトキシドの脱気トルエン溶液に、Pd23およびBINAPを添加し、得られた混合物を50°Cで5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT54を得た。LCMS方法4MS347MHrt136min1HNMRδ796726719709667485446234232191175134095。25--1--プロピルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-カルボアルデヒド、INT55INT54をTHFに溶解し、0°Cに冷却した。LiAlH4を滴下し、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物を水および1MNaOHで反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。LCMS方法2MS305MHrt169min1HNMRδ755730728715671661472432228192174162086。32--1--プロピルアミノ-5-メチル-ピリジン-4-カルボアルデヒド、INT56塩化オキサリルをCH2Cl2に溶解し、溶液を-78°Cに冷却した。DMSOのCH2Cl2溶液を滴下し、混合物をこの温度で10分間撹拌した。INT55のCH2Cl2溶液を滴下し、混合物を1時間、この温度で撹拌した。NEt3を添加し、混合物をさらに-78°Cで1時間撹拌し、混合物を水で反応停止させた。混合物を10KHSO4水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。LCMS方法4MS303MHrt126min。4-1-2--1--プロピルアミノ-5-メチル-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸実施例54の工程4の工程に準じて、INT56および-ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS402MHrt148min。あるいは、本発明の化合物は、下のスキーム4に示す通り、適当なハロ-ベンズアルデヒドまたはハロ-ピリジル-カルボアルデヒドの適当なアミノエステルによる還元的アミノ化または適当なベンジルアミンと適当なαβ-不飽和エステルのルイス酸触媒マイケル付加反応、続く適当なアミンとのブッフバルトカップリングおよび任意の脱保護工程を含む一連の反応により製造し得る:次の化合物は、上に記載したスキーム4に従って製造した:実施例611-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸11--アゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル、INT575-ブロモ-2-クロロ-ベンズアルデヒドおよびアゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル塩酸塩のジクロロエタン中の混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物にナトリウムトリアセトキシ-ボロハイドライドを、10分間かけて、3分割して添加し、濁った混合物を一夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、10重炭酸ナトリウム溶液で2回、水で2回、そして塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS360MHUPLCrt117min1HNMRδ755729718368361335328146。21-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル、INT58INT57、アミンINT38および炭酸セシウムのトルエンおよびtert-ブタノール中の混合物にアルゴンを10分間通気した。XPhosおよび酢酸パラジウムを添加し、バイアルを密閉し、100°Cで3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。LCMS方法2MS477MHrt291min1HNMRδ71469465263762540833932931325298227174162140086。31-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸INT58のCH2Cl2溶液をHClで処理し、室温で一夜撹拌した。混合物は若干の出発物質を含んでいたため、さらにHClを添加し、撹拌を4時間続けた。過剰のHClガスをアルゴン気流により除去した。混合物を10重炭酸ナトリウム溶液で中和し、10塩化アンモニウム溶液で処理し、最初にCH2Cl2、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を分取HPLCで精製した。LCMS方法2MS421MHrt225min1HNMRδ71369465663562740834130534226175163086。実施例621-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、-1--プロピルアミン塩酸塩を工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS407MHrt210min。実施例631-2-クロロ-5--1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、アミンINT60を工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS421MHrt224min。1-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-1--2-メチル-プロピル-アミド、INT59イミンINT65のCH2Cl2溶液を-50°Cに冷却した。この溶液に臭化イソプロピルマグネシウムを、温度が-48°Cを超えない速度で添加し、この温度で撹拌を1時間続けた。冷却浴を外し、反応混合物を一夜室温まで温めた。それを飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジアステレオマーの粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。-異性体が最初に溶出し、その後所望の-異性体が溶出した。MS302MH1HNMRδ728703701409345236194119098080。2-1--2-メチル-プロピルアミン、INT60中間体INT59のMeOH溶液をHClで処理し、一夜撹拌した。溶媒蒸発後、固体を得た。固体を2MHClに溶解し、EtOAcで洗浄した。水層を分離し、pHを2MNaOHを使用して約11に合わせ、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。UPLCrt093min1HNMRδ727718707360307236190098077。実施例641-2-クロロ-5--1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、アミンINT62を工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS435MHrt241min。1-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-1--2-メチル-プロピル-アミド、INT61ジメチル亜鉛の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム溶液を室温で滴下し、混合物を1時間撹拌した。別のフラスコで、イミンINT36のTHF溶液を、ドライアイス浴中、アルゴン下で-78°Cに冷却した。この温度で上記の有機亜鉛酸塩溶液を約30分間かけて滴下した。撹拌をさらに1時間続けて、得られた混合物を最初に10塩化アンモニウム溶液、水で反応停止させた。反応混合物を室温に温め、Et2Oで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。UPLCrt228min。2-1--2-メチル-プロピルアミン塩酸塩、INT62中間体INT61のMeOH溶液をHClで処理し、一夜撹拌した。溶媒蒸発後、固体を得て、それをEt2Oで洗浄した。固体を10炭酸ナトリウム溶液に溶解し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗アミンをEt2Oに溶解し、過剰のHClのエーテル溶液で処理した。懸濁液を濃縮して、表題化合物を得た。UPLCrt105min1HNMRδ702354276236187097077。実施例651-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を工程1で使用し、-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用し、LiOHを用いてエステル開裂をし、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS461MHrt209min。実施例661-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を工程1で使用し、INT38を工程2で使用し、LiOHを用いてエステル開裂し、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS435MHrt229min。実施例671-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、3-ブロモベンズアルデヒドを工程1で使用し、-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS413MHrt211min。実施例681-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS447MHrt203min。実施例691-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-トリフルオロメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、5-クロロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドを工程1で使用し、-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS481MHrt221min。実施例701-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、5-ブロモ-2-メチル-ベンズアルデヒドを工程1で使用し、-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS427MHrt201min。実施例711-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドを工程1で使用し、-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS427MHrt201min。実施例721-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム4に従い、実施例61の工程に準じて、ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステルを工程1で使用し、-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用し、LiOHを用いてエステルを開裂させて、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS461MHrt208min。実施例733--1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-フェニル-エチルアミノ-プロピオン酸スキーム4に従い、実施例61の工程2および3の工程に準じて、INT63および-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用し、TFAを用いてエステルを開裂し、表題化合物を製造した。13--1--エチルアミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステル、INT63-1--エチルアミンおよびアクリル酸tert-ブチルエステルのエタノール溶液を55°Cで25時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。LCMS方法2MS415MHrt587minUPLCrt114min1HNMRδ753740732368234208m121。実施例741-6--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸11--アゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル、INT646-ブロモピリジン-2-カルボアルデヒドおよびアゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩のMeOH中の混合物にAcOH、PS-CNBH3を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT64を得た。LCMS方法2MS285MHrt077min1HNMRδ770749735362362346334328。21-6--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸INT64、-1--プロピルアミンおよびナトリウムtert-ブトキシドの脱気トルエン溶液に、Pd23およびBINAPを添加し、得られた混合物を70°Cで16時間撹拌した。さらにPd23およびBINAPを添加し、混合物をさらに70°Cで一夜撹拌した。冷却後、EtOHおよび水、LiOHを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。pHを5~6に合わせ、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、実施例74の化合物を得た。LCMS方法2MS374MHrt185min1HNMRδ731728724717686634628465344330324310227180171170161084。実施例751-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸実施例74の工程に準じて、2-ブロモイソニコチンアルデヒドを工程1で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS374MHrt141min。実施例761---シクロブチル-メチル-アミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸実施例74の工程に準じて、3-ブロモベンズアルデヒドを工程1で使用し、INT68を工程2で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法4MS399MHrt100min。1-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-4-クロロ-3-メチル-フェニル-メト--イリデンアミド、INT654-クロロ-3-メチルベンズアルデヒド、-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびTi4のトルエン中の混合物を50°Cで一夜撹拌した。反応物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液で反応停止させた。得られた沈殿をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT65を得た。LCMS方法2MS285MHrt077min1HNMRδ852771761744244126。2-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸--シクロブチル-メチル-アミド、INT66および-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸--シクロブチル-メチル-アミド、INT67INT65のCH2Cl2溶液に、-50°Cで、塩化シクロブチルマグネシウムを滴下し、得られた混合物を一夜、ゆっくり室温に温めた。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT66およびINT67を得た。INT66:LCMS方法3MS314MHrt155min1HNMRδ727712703421328255235213194178176167117。INT67:LCMS方法3MS314MHrt155min1HNMRδ728714705418332270236262214200189189179180168164120。3-1--1-シクロブチル-メチルアミン、INT68INT66のMeOH溶液に、HClを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、INT68をEt2Oから結晶化させた。1HNMRδ848748746733417278234214204204195186170165。4-1--1-シクロブチル-メチルアミン、INT69INT67のMeOH溶液に、HClを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、INT69をEt2Oから結晶化させた。1HNMRδ848748746733417278234214204204195186170165。実施例771---シクロブチル-メチル-アミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸実施例74の工程に準じて、3-ブロモベンズアルデヒドを工程1で使用し、INT69を工程2で使用し、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS399MHrt219min。実施例781-4--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸11--アゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル、INT704-ブロモピリジン-2-カルボアルデヒドおよびアゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル塩酸塩の12-ジクロロエタン中の混合物を室温で45分間撹拌した。NaBH3を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、INT70を得た。LCMS方法3MS328MHrt089min1HNMRδ837755753365345325250141。21-4--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸INT70、-1--プロピルアミンおよびナトリウムtert-ブトキシドの脱気トルエン溶液に、Pd23およびBINAPを添加し、得られた混合物を70°Cで一夜撹拌した。さらにPd23およびBINAPを添加し、混合物をさらに70°Cで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をTFAで処理し、得られた混合物室温で1時間撹拌した。TFAを蒸発させ、水を添加し、pHを7に合わせた。水層をCH2Cl2で抽出した。生成物含有水層を凍結乾燥した。得られた混合物をDMSOに懸濁し、固体を濾別した。濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、実施例78の化合物を得た。LCMS方法2MS374MHrt142min1HNMRδ7817317307157016436264263403373102281791701691611087。実施例791-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸実施例78の工程に準じて、2-ブロモ-5-クロロピリジン-4-カルボキシアルデヒドを工程1で使用して、表題化合物を、製造した。LCMS方法2MS408MHrt194min。実施例803-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-22-ジメチル-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT38を工程4で使用し、3-アミノ-22-ジメチル-プロピオン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS417MHrt219min。実施例81-3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-2-メチル-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT38を工程4で使用し、-3-アミノ-2-メチル-プロピオン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS403MHrt218min。実施例823--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-メチル-アミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、アミンINT38を工程4で使用し、3-メチルアミノ-プロピオン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS403MHrt258min。実施例831-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例21の工程に準じて、3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸を工程6で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法2MS455MHrt234min。実施例84-1-5-クロロ-2--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸スキーム3に従い、実施例57の工程に準じて、INT51および-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用し、-ピロリジン-3-カルボン酸を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法4MS462MHrt095min。実施例853--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アミノ-プロピオン酸スキーム3に従い、実施例57の工程に準じて、INT51および-1--222-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩を工程2で使用し、3-アミノ-プロピオン酸を工程4で使用して、表題化合物を製造した。LCMS方法4MS436MHrt091min。実施例861-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸表題化合物を実施例57の化合物の分取キラル分離により得た。分離は、ChiralpakADi5×20cmカラム、移動相として40ml/分の流速でのヘプタン/CH2Cl2/EtOH/TFAおよびUV検出を使用して行った。キラルHPLC、ヘプタン/CH2Cl2/EtOH/TFA、07ml/分、UV検出:rt974min。LCMS方法2MS436MHrt185min。実施例871-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸表題化合物を実施例57の化合物の分取キラル分離により得た。分離は、ChiralpakADi5×20cmカラム、移動相として40ml/分の流速でのヘプタン/CH2Cl2/EtOH/TFAおよびUV検出を使用して行った。キラルHPLC、ヘプタン/CH2Cl2/EtOH/TFA、07ml/分、UV検出:rt1344min。LCMS方法2MS436MHrt191min。遊離形または塩形の式および/または式の化合物は、例えば次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示される、価値ある薬理学的特性、例えばリンパ球間相互作用に感受性の特性またはスフィンゴシン-1-ホスフェート受容体調節特性、特にS1P-アンタゴニスト効果、特にS1P1-アンタゴニスト効果を有し、それ故に、治療に適応される。生物学的試験ヒトS1P1受容体カルシウムFLIPRアンタゴニストアッセイ本アッセイは、HeLa-S1P1/Gα16細胞クローン1における合成標準アゴニスト3-2--ベンゾbチオフェン-5-イルメチル-アミノ-プロピオン酸が仲介する細胞内Ca2変化を測定する:N末端myc標識ヒトS1P1受容体および乱交雑Gα16タンパク質を安定に発現するHeLa細胞を、37°C、5CO2および95相対湿度で培養する。細胞を384ウェル黒色プレートに播種する。24時間後、細胞にFluo4-AMを1時間、37°Cで作用させる。洗浄後、細胞をFLIPRに移す。試験化合物を、01BSA存在下、HBSS中種々の濃度で添加し、蛍光の変化を記録する。標準アゴニストを20~30分間後に、最大活性の80を生じる濃度でウェルに添加する。各添加後、次の通りの時点での数値を集める:アゴニスト添加前20時点および標準アゴニスト添加後60時点。これにより最大蛍光の決定が可能となる。比率/Fminを試験化合物の濃度の対数に対してプロットし、IC50をXLfit4ソフトウェアを使用して計算する。<20阻害の化合物は通常不活性と見なす。標準アゴニストの濃度-応答曲線を、平行して各プレートで決定する。式の化合物の上に記載したヒトS1P受容体カルシウムFLIPRアンタゴニストアッセイにおけるIC50値を表1に示す。Bインビボ本発明の化合物、例えば式の化合物は、典型的に下のアッセイで決定し得る血中リンパ球涸渇を誘発する。さらに、本発明の化合物、例えば式の化合物は、典型的に経口投与経路で投与したとき、また該アッセイで有効である。循環リンパ球の測定:試験化合物を媒体、例えば水、食塩水、PEG200またはPBSに溶解する。成熟マウスまたはラットに、10ml/kgまたは2ml/kg媒体中最大60mg/kgの試験化合物を経口経路で適用する。媒体または比較塩およびFTY720を、それぞれネガティブおよびポジティブコントロールとして使用する。試験化合物投与後、単回時点、例えば14時間または24時間後に、軽イソフルラン麻酔下に舌下静脈から採血する。各群2~3匹の動物を使用する。全血サンプルを血液分析に付す。末梢リンパ球数を自動化分析機を使用して決定する。血液分析システムは、独立した2個のチャネルでの光散乱、細胞化学染色および核密度の組合せを使用して、総白血球数および各分画は血球数を測定する。各試験化合物により誘発されるリンパ球減少を、各処置後に測定されるリンパ球数と、5~8匹の未処置マウスまたはラットで測定される平均リンパ球数をそれぞれ比較することにより計算する。データを平均±STDEVで示す。例として、表2は、示す種について、未処置動物の平均リンパ球数と比較した、一定量の式の化合物のいくつかを経口投与した後の示す時点でのリンパ球数に対する効果を示す。本発明の化合物、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形態の式の化合物は、例えば上のインビトロおよびインビボ試験で示されるように、例えばS1P1受容体アンタゴニストとしで、価値ある薬理学的特性を示し、それ故に治療に使用される。有用性本発明の化合物は次のものから選択される適応症の処置に有用であり得る:例えば、移植におけるリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、CIDP、I型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎/結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血/再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、T細胞リンパ腫またはT細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばAIDS、ウイルス性肝炎、例えばB型またはC型肝炎、慢性細菌感染または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老人性認知症。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。さらに、本発明の化合物、例えば式の化合物は、脱制御された血管形成と関連する疾患または障害、例えば眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症;乾癬;血管芽腫、例えば苺状血管腫;種々の炎症性疾患、例えば関節炎、特にリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症および移植後に起こるアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症または慢性喘息;および特に、腫瘍疾患の処置および/または予防に有用である。それ故に、さらなる態様として、本発明は、治療における本発明の化合物、例えば式の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、スフィンゴシン-1-ホスフェートのアンタゴニストにより処置し得る疾患から選択される。他の態様において、疾患は上に記載した一覧から、適切には例えば、移植におけるリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、CIDP、I型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎/結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血/再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、T細胞リンパ腫またはT細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばAIDS、ウイルス性肝炎、例えばB型またはC型肝炎、慢性細菌感染または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老人性認知症から選択される。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む;また適切には脱制御された血管形成と関連する疾患または障害、例えば眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症;乾癬;血管芽腫、例えば苺状血管腫;種々の炎症性疾患、例えば関節炎、特にリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症および移植後に起こるアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症または慢性喘息;および特に、腫瘍疾患の処置および/または予防における。他の態様において、本発明は、S1P受容体の調節により処置される疾患の処置方法であって、治療に許容される量の式の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上に記載した一覧から選択される。本発明の医薬組成物または組合せは、約50~70kgの対象のための約1~1000mgの有効成分の単位投与量または約1~500mgまたは約1~250mgまたは約1~150mgまたは約05~100mgまたは約1~50mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、その医薬組成物または組合せの治療的有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形でおよびインビボで経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロでの投与量は約10-3~10-9モル濃度の間である。インビボでの治療有効量は投与経路により、約01~500mg/kgまたは約1~100mg/kgである。組合せ本発明の化合物は、1種以上のさらなる治療剤と同時にまたはその前もしくは後に投与してよい。本発明の化合物は、他の薬剤と別々に、同じまたは異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物として一緒に投与してよい。式または式の化合物は、唯一の有効成分としてまたは他の薬剤、例えば、同種または異種移植片急性または慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のために、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤と組み合わせてまたは化学療法剤、例えば、悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて、例えばアジュバントとして投与してよい。例えば、式または式の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンAまたはFK506;mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、40-O--ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA93、バイオリムス-7またはバイオリムス-9;免疫抑制性特性を有するアスコマイシン類、例えばABT281、ASM981など;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキサート;レフルノミド;ミゾルビン;ミコフェノール酸または塩;ミコフェノール酸モフェチル;15-デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは誘導体;PKC阻害剤、例えばWO02/38561またはWO03/82859に記載のようなもの;JAK3キナーゼ阻害剤、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、N-ベンジル-34-ジヒドロキシ-ベンジリデン-シアノアセトアミドα-シアノ--N-ベンジルシンナミド、プロジギオシン25-C、4--アミノ-67-ジメトキシキナゾリン、4--アミノ-67-ジメトキシキナゾリン、4--アミノ-67-ジメトキシキナゾリン、KRX211、3--4-メチル-3-メチル--アミノ-ピペリジン-1-イル-3-オキソ-プロピオニトリル、例えば一クエン酸塩またはWO04/052359またはWO05/066156に開示された化合物;JAK2キナーゼ阻害剤、例えば7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イル-6--ピリジン-3-イル-アミン、β-シクロペンチル-4---1H-ピラゾール-1-プロパンニトリル、レスタウルチニブ、エトキシフェニルアミノピリミジン-4-イルアミノベンゼンスルホンアミド、11-2-エトキシ-1419-ジオキサ-5727-トリアザテトラ-シクロ193111ヘプタコサ-12358911162123-デカエン、N--4-2-4-フェニルアミノピリミジン-4-イルベンズアミド;STAT3阻害剤、例えばN-5--134-オキサジアゾール-2-イル-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド;IL-6受容体抗体、例えばアトリズマブ;スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体モジュレーター、例えばFTY720またはWO2005/000833に開示された化合物;免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体;他の免疫調節性化合物、例えば、非CTLA4タンパク質配列に結合した、少なくともCTLA4の細胞外ドメインの部分またはその変異体を有する、例えば少なくともCTLA4の細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばCTLA4Igまたはその変異体、例えばLEA29Y;接着分子阻害剤、例えばLFA-1アンタゴニスト、ICAM-1または-3アンタゴニスト、VCAM-4アンタゴニストまたはVLA-4アンタゴニスト;または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラスチン、ドキソルビシンまたは5-フルオロウラシル;または抗感染剤と組み合わせて使用し得る。他の態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した式または式の化合物またはその塩およびJAK2キナーゼ阻害剤、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イル-6--ピリジン-3-イル-アミン、β-シクロペンチル-4---1H-ピラゾール-1-プロパンニトリル、レスタウルチニブ、エトキシフェニルアミノピリミジン-4-イルアミノ-ベンゼン-スルホンアミド、タソシチニブ、11-2-エトキシ-1419-ジオキサ-5727-トリアザテトラ-シクロ193111ヘプタコサ-12358911162123-デカエン、N--4-2-4-フェニルアミノピリミジン-4-イルベンズアミドから選択される少なくとも1種の他の医薬物質を含む、組合せに関する。他の態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した式または式の化合物またはその塩およびJAK3キナーゼ阻害剤、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形態の、例えば、N-ベンジル-34-ジヒドロキシ-ベンジリデン-シアノアセトアミドα-シアノ--N-ベンジルシンナミド、プロジギオシン25-C、4--アミノ-67-ジメトキシキナゾリン、4--アミノ-67-ジメトキシキナゾリン、4--アミノ-67-ジメトキシキナゾリン、KRX211から選択される少なくとも1種の他の医薬物質を含む、組合せに関する。式または式の化合物およびJAK2および/またはJAK3阻害剤から選択される少なくとも1種の他の化合物の組合せは、癌、例えば乳癌、結腸直腸癌、ウィルムス腫瘍などの処置に有益であり得る。他の態様において、本発明は上に記載した組合せの使用、例えば式または式の化合物および例えばJAK2および/またはJAK3阻害剤から選択される少なくとも1種の他の化合物の組合せの、癌、特に乳癌、結腸直腸癌またはウィルムス腫瘍の処置における使用に関する。本明細書で使用する用語共投与または組合せ投与などは、選択した複数治療剤の一患者への投与を意図し、複数薬物を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。ここで使用する用語医薬的組合せ剤は、1種を超える有効成分の混合または組合せによりもたらされた製品を意味し、複数有効成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語固定された組合せは、複数有効成分、例えば式または式の化合物および併用剤を両方とも一患者に、同時に一つの物または剤形の形で投与することを意味する。用語固定されていない組合せは、複数有効成分、例えば式または式の化合物および併用剤を、両方とも、一患者に、別々の物として同時にまたは逐次的に特定の時間制限なく投与することを意味し、ここで、かかる投与は、患者体内で2化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば3種を超える有効成分の投与にも適用される。一つの態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤としての、式または式の化合物および少なくとも1個のさらなる治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供された製品は、式または式の化合物およびさらなる治療剤を共に同じ医薬組成物に含む組成物または式または式の化合物およびさらなる治療剤を別々の形で、例えばキットの形で含む組成物を含む。一つの態様において、本発明は、式または式の化合物およびさらなる治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、上に記載した薬学的に許容される添加物を含んでよい。一つの態様において、本発明は、2個以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその1個が式または式の化合物であるキットに関する。一つの態様において、キットは該複数組成物を別々に保持する手段、例えばコンテナ、分割されたビンまたは分割されたホイル小袋を含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、ブリスターパックである。本発明のキットは、異なる投与形態で、例えば、経口および非経腸で、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するためにまたは互いに別々の組成物でタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。本発明の組合せ治療において、本発明の化合物およびさらなる治療剤は同一または異なる製造者により製造および/または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を:組合せ製品の医師への譲渡前に;医師自身により投与直前に;患者自身により、例えば本発明の化合物およびさらなる治療剤の逐次投与の間に一緒にして、組合せ治療としてよい。従って、本発明は、スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態を処置するための式または式の化合物の使用を提供し、ここで、該医薬はさらなる治療剤と投与するために製造される。本発明はまたスフィンゴシン-1-ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態を処置するためのさらなる治療剤の使用も提供し、ここで、該医薬は式または式の化合物と投与される。本発明はまたスフィンゴシン-1-ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式または式の化合物を提供し、ここで、式または式の化合物はさらなる治療剤との投与のために提供される。本発明はまたスフィンゴシン-1-ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するためのさらなる治療剤を提供し、ここで、さらなる治療剤は式または式の化合物と投与するために製造される。本発明はまた、スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式または式の化合物を提供し、ここで、式または式の化合物はさらなる治療剤と投与される。本発明はまたスフィンゴシン-1-ホスフェート受容体が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するためのさらなる治療剤を提供し、ここで、さらなる治療剤は式または式の化合物と投与される。発明の概要:態様1は、式;式中、R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルコキシであるか;またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6~10個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C4-アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C4-アルコキシおよびハロゲンから選択される1~4個の置換基で置換されていてよく;R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R4は水素であるかまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC3-C6シクロアルキルまたはC1-C6アルキルであり;R5は水素またはC1-C6アルキルであり;R6およびR7は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3~7員飽和炭素環を形成してよく;R8およびR9は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるかまたはR8およびR9はそれらが結合している原子と一体となって、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノで場合により1個所以上置換されていてよい4~7員ヘテロ環を形成し;n=1、2、3または4であり;R10は水素、C1-C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシであり;RはH;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいC1-C6アルキルから選択され;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され:R11はそれぞれH、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1-C6アルキル;または-SO2-C1-C6アルキルから選択され;Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様2は、式式中、R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキル、シアノまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルコキシであるか;またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6~10個の炭素原子のアリール環を形成し、これは、場合によりシアノ、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C4-アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C4-アルコキシおよびハロゲンから選択される1~4個の置換基で置換されていてよく;R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R4は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいC3-C6シクロアルキルまたはC1-C6アルキルであり;R5は水素またはC1-C6アルキルであり;R6およびR7は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3~7員飽和炭素環を形成してよく;n=1、2、3または4であり;R10は水素、C1-C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシであり;RはH;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいC1-C6アルキルから選択され;X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立してNまたはCR11から選択され;R11はいずれも独立してH、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1-C6アルキル;または-SO2-C1-C6アルキルから選択され;Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様3は、R1およびRが水素である、態様1または2の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様4は、nが2である、先に挙げたいずれかの態様の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様5は、X3がCR11であり、R11がメチルである、先に挙げたいずれかの態様の化合物を記載する。態様6は、R4がトリフルオロメチルであり、R5が水素である、先に挙げたいずれかの態様の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様7は、次のものから選択される態様1または2の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する:1-3-1--エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-4-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1--1--プロピルアミノ-フェニル-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-5-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1--プロピルアミノ-2-メチル-フェニル-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1--1--プロピルアミノ-フェニル-プロピル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-3-1--プロピルアミノ-5-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-4-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-4-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-エチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-エチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-エチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-エチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、3-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-5--1--エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、-1-2-クロロ-5--1--エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、3-5--1--エチルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、-3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-2-メチル-プロピオン酸、3-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、1-2--1--プロピルアミノ-5-フルオロ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸、3--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アミノ-プロピオン酸、-1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-2--1--プロピルアミノ-5-メチル-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-トリフルオロメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、3--1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-フェニル-エチルアミノ-プロピオン酸1-6--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1---シクロブチル-メチル-アミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1---シクロブチル-メチル-アミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-4--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-22-ジメチル-プロピオン酸、-3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-2-メチル-プロピオン酸、3--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-メチル-アミノ-プロピオン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-5-クロロ-2--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アミノ-プロピオン酸、1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸および1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸。態様8は、リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害を、処置または予防が必要な対象において予防または処置する方法であって、該対象に有効量の態様1または2の定義に従う式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を記載する。態様9は、リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および/または予防用医薬の製造における、態様1または2に従う式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。態様10は、特にリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および/または予防に使用するための医薬として使用するための、態様1または2に従う式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。態様11は、該リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害が移植、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経障害性疼痛、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫、強直性脊椎炎、多発性筋炎、CIDP、I型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎/結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底となる異常反応を伴ってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血/再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、T細胞リンパ腫またはT細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばAIDS、ウイルス性肝炎、例えばB型またはC型肝炎、慢性細菌感染または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老人性認知症、脱制御された血管形成、例えば眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症;乾癬;血管芽腫、例えば苺状血管腫;種々の炎症性疾患、例えば関節炎、特にリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症および移植後に起こるアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症または慢性喘息;および特に、腫瘍疾患に関する、先に挙げた態様のいずれかの方法、使用または使用するための化合物を記載する。態様12は、該疾患または該障害が自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬または多発性硬化症から選択されるか;または該障害が例えば固形腫瘍だけでなく、白血病および他の液性腫瘍のような腫瘍疾患である、先に挙げた態様のいずれかの方法、使用または使用するための化合物を記載する。態様13は、a態様1または態様2に記載した式または式の化合物である第一剤またはその塩、特にその薬学的に許容される塩およびb少なくとも1個の併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤または抗感染剤を含む、組合せ、例えば医薬的組合せ剤またはキットを記載する。態様14は、態様1または態様2の式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または添加物と共に含む、特に先に挙げた態様のいずれかの方法において使用するための、医薬組成物を記載する。態様15は、態様1に従う式の化合物の製造方法であって:式のニトロアルデヒド誘導体と式のアミンを還元的アミノ化条件下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、例えば水素化ホウ素ナトリウムトリアセテートと共に、塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在下で反応させてニトロ中間体を得て、それを、化学還元、例えば触媒存在下または触媒の非存在下の水素化によりアミノ誘導体に変換し、それをさらにケト誘導体と、例えば還元的アミノ化条件下、例えばデカボランと反応させて、化合物を得て、それを、例えば式のエステルを塩酸のような酸あるいは塩基、例えばLiOHの水溶液で処理して酸を開裂しても開裂しなくてもよく、式の定義に従う最終化合物を得るまたは:式のケト誘導体と式のアミン誘導体を、還元的アミノ化条件下に、例えば、デカボランと、溶媒、例えばメタノールの存在下に反応させて、式のハロ誘導体を得て、それを、例えば適当な有機リチウム試薬、例えばt-BuLiとのハロゲン金属交換反応および続くDMFでの反応停止により式のアルデヒドに変換し、それを、式のアミンと還元条件下に反応させて式のエステルを得るか、R=水素であるとき、式の酸を得て、あるいは、式のアルデヒドを適当なグリニヤール試薬で変換して、アルコール誘導体を得て、それを、酸化反応、例えばDessMartinペルヨージナンまたはピリジン-SO3複合体を、典型的に溶媒、例えば非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中で用いてケトン誘導体に変換し、そのケトンを、上に記載したとおり式のアミンとの還元的アミノ化条件下に式の最終化合物に変換し、それを場合により、例えば酸、例えば塩酸または塩基、例えばLiOHの水溶液で処理してエステルをカルボン酸に開裂してよくまたは:式のアミンとハロ誘導体を、ブッフバルトカップリング条件下、例えば、触媒、例えばトリスジパラジウムと塩基、例えばナトリウムビスアミドまたはtert-ブトキシドの存在下反応させて、アセタール誘導体を得て、ここで、各R’は独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ベンジルであるかまたは両方のR’は、それらが結合している酸素原子と一体となって5員、6員または7員環系、例えばメチレンジオキソラン、エチレンジオキソラン、プロピレンジオキソランを形成し、それを、例えば、アセタール誘導体と酸、例えば塩酸または臭化水素酸を反応させて脱保護して、アルデヒドを得て、それを式のアミン誘導体と反応させて式の最終化合物を得て、それを場合により例えば酸、例えば塩酸または塩基、例えばLiOHの水溶液で処理して、エステルをカルボン酸に開裂してよくまたは:式のハロケトンと式のアミンを上に記載した還元的アミノ化条件下に反応させて、式のハロ-エステル中間体を得て、あるいは式のハロアミン誘導体をアクリル酸誘導体とルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテラートの存在下に反応させて、式のハロ-エステル中間体を得て、それを式のアミンとブッフバルト条件下に、例えば触媒、例えばトリスジパラジウムと、塩基、例えばナトリウムビスアミドまたはtert-ブトキシドの存在下に反応させて、エステル化合物を得て、それを、場合により、例えば、酸、例えば塩酸で処理して、エステルをカルボン酸に変換する工程を含む製造方法を記載する。態様16は、式;式中、R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキル、シアノまたはC1-C6アルコキシであるか;またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6~10個の炭素原子のアリール環を形成し、それは、場合によりシアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシおよびハロゲンから選択される1~4個の置換基で置換されていてよく;R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R4は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいC3-C6シクロアルキルまたはC1-C6アルキルであり;R5は水素またはC1-C6アルキルであり;R6およびR7は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3~7員飽和炭素環を形成してよく;R8およびR9は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるかまたはR8およびR9は、それらが結合している原子と一体となって、C1-C6-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはアミノで一個所以上置換されていてよい4~7員ヘテロ環を形成してよく;n=1、2、3または4であり;R10は水素、C1-C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシであり;RはH;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいC1-C6アルキルから選択され;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され;R11はいずれも独立してH、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1-C6アルキル;または-SO2-C1-C6アルキルから選択され;Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様17は、式式中、R1は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R2はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキル、シアノまたはC1-C6アルコキシであるか;またはR1およびR2は、それらが結合しているC原子と一体となって6~10個の炭素原子のアリール環を形成し、それは、場合によりシアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシおよびハロゲンから選択される1~4個の置換基で置換されていてよく;R3は水素、ハロゲンまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルであり;R4は水素、場合によりハロゲンで置換されていてよいC3-C6シクロアルキルまたはC1-C6アルキルであり;R5は水素またはC1-C6アルキルであり;R6およびR7は独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるかまたはそれらは結合している炭素原子と一体となって3~7員飽和炭素環を形成してよく;n=1、2、3または4であり;R10は水素、C1-C6アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはC1-C6アルコキシであり;RRはH;場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいフェニル;および場合によりC1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されていてよいC1-C6アルキルから選択され;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してNまたはCR11から選択され;R11はいずれも独立してH、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシ、場合によりハロで置換されていてよいC1-C6アルキル;または-SO2-C1-C6アルキルから選択され;Yは、それぞれ独立してCR12R13を意味し、ここで、R12およびR13は独立してHおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-C6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様18は、R1およびRが水素である、態様16または17の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様19は、nが2である、態様16または17の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様20は、X3がCR11であり、R11がメチルである、態様16または17の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様21は、R4がトリフルオロメチルであり、R5が水素である、態様16または17の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様22は、次のものから選択される、態様16または17の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する:1-3-1--エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-4-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1--1--プロピルアミノ-フェニル-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--プロピルアミノ-5-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1--プロピルアミノ-2-メチル-フェニル-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1--1--プロピルアミノ-フェニル-プロピル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3-1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-3-1--プロピルアミノ-5-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-エチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3-1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-4-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸および-1-3--1--プロピルアミノ-4-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸。態様23は、次のものから選択される態様16または17の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する:-1-3--1--プロピルアミノ-4-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-3--1--プロピルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--プロピルアミノ-26-ジメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-エチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-エチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-エチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-エチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、3-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-26-ジメチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-5--1--エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、-1-2-クロロ-5--1--エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、3-5--1--エチルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、-3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-2-メチル-プロピオン酸、3-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、3-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジルアミノ-プロピオン酸、1-2--1--プロピルアミノ-5-フルオロ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、-1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸および1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸。態様24は、次のものから選択される態様16または17の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する:3--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アミノ-プロピオン酸、-1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-2--1--プロピルアミノ-5-メチル-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--2-メチル-プロピルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--プロピルアミノ-ベンジル-3-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-トリフルオロメチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-フルオロ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2-クロロ-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸、3--1-3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-フェニル-エチルアミノ-プロピオン酸1-6--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1---シクロブチル-メチル-アミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1---シクロブチル-メチル-アミノ-ベンジル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-4--1--プロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アゼチジン-3-カルボン酸、3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-22-ジメチル-プロピオン酸、-3-5--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジルアミノ-2-メチル-プロピオン酸、3--1--プロピルアミノ-2-メチル-ベンジル-メチル-アミノ-プロピオン酸、1-5--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-2-メチル-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸、-1-5-クロロ-2--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-カルボン酸、3--1--222-トリフルオロ-エチルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-アミノ-プロピオン酸、1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸および1-5-クロロ-2--1--プロピルアミノ-ピリジン-4-イルメチル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸。態様25は、特にリンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害の処置および/または予防に使用するための医薬として使用するための、態様16または17に従う式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載する。態様26は、リンパ球間相互作用が仲介する疾患または障害を、処置または予防が必要な対象において予防または処置する方法であって、該対象に有効量の態様16または17の定義に従う式または式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を記載する。