"下記式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの塩酸塩。請求項1に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの2塩酸塩の結晶。銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、図1に示すX線回折図を有する請求項2に記載の結晶。銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.73、24.70、26.01および27.29に特徴的ピークを示す請求項2に記載の結晶。銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.73、9.78、12.58、14.36、15.84、16.71、17.17、18.40、19.58、21.31、22.85、23.62、24.13、24.70、26.01、27.29、28.58、29.37、30.65、31.38、33.52、35.25、および36.87に主要ピークを示す請求項2または4に記載の結晶。請求項1に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの1塩酸塩の結晶。銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、図2に示すX線回折図を有する請求項6に記載の結晶。銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=9.43、12.70、13.03、15.33、16.10、16.84、18.55、20.21、20.89、21.32、22.93、24.73、25.10、25.40、26.10、26.53、26.95、27.60、27.88、28.52、29.63、29.95、31.55、32.13、33.40、34.95、および38.70に主要ピークを示す請求項6に記載の結晶。銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、図3に示す粉末X線回折図を有する請求項6に記載の結晶。銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=8.07、9.45、13.07、15.39、16.16、16.90、20.83、24.29、24.80、28.56、28.85、31.26、32.17、32.87、および34.11に主要ピークを示す請求項6に記載の結晶。エタノール含量が5000ppm以下である請求項1に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの塩酸塩の結晶。塩酸塩が1塩酸塩である請求項11に記載の結晶。請求項1に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの溶液または懸濁液に塩化水素の溶液を滴下することを特徴とする請求項1に記載の塩酸塩の製造方法。請求項1に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの溶液または懸濁液に2当量以上の塩化水素の溶液を滴下することを特徴とする請求項2に記載の2塩酸塩の結晶の製造方法。請求項1に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの溶液または懸濁液に1当量以上5当量以下の塩化水素の溶液を滴下することを特徴とする請求項6に記載の1塩酸塩の結晶の製造方法。請求項1に記載の塩酸塩を有効成分として含有する医薬。請求項1に記載の塩酸塩を含有する抗腫瘍剤。請求項2から12のいずれか1項に記載の結晶を含有する医薬組成物。三環性ピラゾロピリミジン誘導体は優れたHSP90阻害活性を示し、医薬、特に抗癌剤としての利用が期待される。さらに、これら誘導体の溶解性等の物性を改善して吸収性を高めることにより、その有効性を向上させたり、あるいは投与量を減らすことによってその副作用を低下させることが可能となれば、医療上の有用性はさらに向上する。また、医薬品に用いられる物質は、その不純物による予期せぬ副作用例えば、毒性等が生じないように特に高い純度が求められる。加えて、医薬の原体は、その品質を保持しながら長期間保管できることが重要であり、長期間保管可能な安定性の高い結晶を見出すことは工業的に有意義である。本発明者らは、HSP90のATPase活性を阻害し、抗腫瘍活性を示す新規化合物である三環性ピラゾロピリミジン誘導体の医療上の有用性を高めるため、溶解性、純度、安定性等を向上させるべく、該誘導体の塩等についてその製造を含め鋭意検討した。その結果、三環性ピラゾロピリミジン誘導体それ自身フリー体より溶解性に優る2塩酸塩および1塩酸塩を、また溶解性に優るだけでなく、不純物含量が少なく、さらに残留溶媒の含量も少なく、加えて安定性にも優れる、三環性ピラゾロピリミジン誘導体の1塩酸塩を見出した。さらに、それらの塩をそれぞれ確実に製造する方法を確立し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、次の[1]から[18]に関する。[1]下記式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの塩酸塩。[2][1]に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの2塩酸塩の結晶。[3]銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、図1に示すX線回折図を有する[2]に記載の結晶。[4]銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.73、24.70、26.01および27.29に特徴的ピークを示す[2]に記載の結晶。[5]銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.73、9.78、12.58、14.36、15.84、16.71、17.17、18.40、19.58、21.31、22.85、23.62、24.13、24.70、26.01、27.29、28.58、29.37、30.65、31.38、33.52、35.25、および36.87に主要ピークを示す[2]または[4]に記載の結晶。[6][1]に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの1塩酸塩の結晶。[7]銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、図2に示すX線回折図を有する[6]に記載の結晶。[8]銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=9.43、12.70、13.03、15.33、16.10、16.84、18.55、20.21、20,89、21.32、22.93、24.73、25.10、25.40、26.10、26.53、26.95、27.60、27.88、28.52、29.63、29.95、31.55、32.13、33.40、34.95、および38.70に主要ピークを示す[6]に記載の結晶。[9]銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、図3に示す粉末X線回折図を有する[6]に記載の結晶。[10]銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=8.07、9.45、13.07、15.39、16.16、16.90、20.83、24.29、24.80、28.56、28.85、31.26、32.17、32.87、および34.11に主要ピークを示す[6]に記載の結晶。[11]エタノール含量が5000ppm以下である[1]に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの塩酸塩の結晶。[12]塩酸塩が1塩酸塩である[11]に記載の結晶。[13][1]に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの溶液または懸濁液に塩化水素の溶液を滴下することを特徴とする[1]に記載の塩酸塩の製造方法。[14]請求項1に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの溶液または懸濁液に2当量以上の塩化水素の溶液を滴下することを特徴とする[2]に記載の2塩酸塩の結晶の製造方法。[15]請求項1に記載の式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの溶液または懸濁液に1当量以上5当量以下の塩化水素の溶液を滴下することを特徴とする[6]に記載の1塩酸塩の結晶の製造方法。[16][1]に記載の塩酸塩を有効成分として含有する医薬。[17][1]に記載の塩酸塩を含有する抗腫瘍剤。[18][2]から[12]のいずれか1に記載の結晶を含有する医薬組成物。本発明によって、HSP90阻害活性を有する、2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの、より溶解性に優る2塩酸塩および1塩酸塩が提供される。またさらに不純物含量が少なく、残留溶媒量も少なく、加えて安定性にも優れる1塩酸塩も提供される。本発明の化合物は、抗腫瘍剤として有用である。本発明は、下記式1で表される2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド以下、本明細書において、化合物1と記載する場合がある。の塩酸塩および該塩酸塩の結晶に関する。ここで、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子又はその集団の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形固体とは区別される。同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶結晶多形が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、2以上の結晶多形の混合物であってもよい。また、下記に好適な結晶形態として示す本願発明の結晶は、当該結晶形態のみからなる場合、他の結晶との混合物中に含まれる場合、非晶質との混合物中に含まれる場合等、存在形態は問わない。本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水が付く場合や通常の大気条件下において25乃至150°Cに加熱すること等により、水和物を形成する場合がある。さらには、本発明の結晶は付着残留溶媒または溶媒和物中に、結晶化時の溶媒を含む場合もある。本明細書において、本発明の結晶を粉末X線回折のデータに基づき表すことがあるが、粉末X線回折は、通常、当該分野において用いられる手法により測定解析を行えばよく、例えば、実施例に記載の方法により行うことができる。また、一般に、水和物や脱水物は結晶水の着脱によって、その格子定数が変化し、粉末X線回折における回折角2θに変化を与えることがある。また、ピークの強度は、結晶の成長面等の違い晶癖等によって変化することもある。従って、本発明の結晶を粉末X線回折のデータに基づき表した場合、粉末X線回折におけるピークの回折角およびX線回折図が一致する結晶のほか、それらから得られる水和物および脱水物も本発明の範囲に包含される。本発明の結晶の1つの好適な形態は、化合物1の2塩酸塩の結晶である。化合物1の2塩酸塩の結晶は、銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、図1に示すX線回折図を有する。また、化合物1の2塩酸塩の結晶は、銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.73、24.70、26.01および27.29に特徴的ピークを有する。ここで、特徴的ピークとは、粉末X線回折図において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度50以上のピークを意味する。また、本発明の化合物1の2塩酸塩の結晶は、銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=7.73、9.78、12.58、14.36、15.84、16.71、17.17、18.40、19.58、21.31、22.85、23.62、24.13、24.70、26.01、27.29、28.58、29.37、30.65、31.38、33.52、35.25、および36.87に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、主要ピークとは、粉末X線回折図において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度15以上のピークを意味する。本発明の結晶の別の1つの好適な形態は、化合物1の1塩酸塩の結晶である。当該化合物1の1塩酸塩の結晶のうちの1つの形態は、銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、図2に示すX線回折図を有する結晶である。また、本形態の結晶は、銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=9.43、12.70、13.03、15.33、16.10、16.84、18.55、20.21、20,89、21.32、22.93、24.73、25.10、25.40、26.10、26.53、26.95、27.60、27.88、28.52、29.63、29.95、31.55、32.13、33.40、34.95、および38.70に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、主要ピークとは、粉末X線回折図において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度30以上のピークを意味する。本発明の化合物1の1塩酸塩の結晶の別の1つの形態は、銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、図3に示す粉末X線回折図を有する結晶である。また、本形態の結晶は、銅のKα線波長λ=1.54オングストロームの照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=8.07、9.45、13.07、15.39、16.16、16.90、20.83、24.29、24.80、28.56、28.85、31.26、32.17、32.87、および34.11に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、主要ピークとは、粉末X線回折図において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度12以上のピークを意味する。2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの塩酸塩化は、通常、2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの溶液または懸濁液中に、塩化水素の溶液を滴下することによって行われる。用いる溶媒は、2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドおよび塩化水素をある程度溶解し、塩酸塩化を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル等のエーテル類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル類;アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール等のアルコール類、または水、およびこれらの混合物等が挙げられ、好適にはケトン類、アルコール類、水、またはこれらの混合物であり、より好適にはアルコール類、水、またはこれらの混合物であり、さらに好適には、メタノール、エタノール、水、またはこれらの混合物である。また、2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドを溶液または懸濁液とする際に使用する溶媒と塩化水素の溶液に使用する溶媒は同一でも異なっていてもよい。用いる塩化水素の溶液の濃度には特に制限はないが、通常、0.1mol/Lから飽和溶液、好適には0.5mol/Lから飽和溶液である。塩酸塩化の温度は、用いる溶媒が固化しなければ特に制限はないが、通常-70°Cから70°C、好適には-20°Cから50°Cである。2塩酸塩を製造する場合、用いる塩化水素の量は、通常、2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドを2塩酸化するために必要な量以上であれば特に限定はないが、通常2当量以上100当量以下、好適には2当量以上20当量以下、さらに好適には2当量以上10当量以下である。1塩酸塩を製造する場合、用いる塩化水素の量は、2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドを1塩酸化するために必要な量かつ2塩酸塩が析出しない量以下であれば特に限定はない。その量は、用いる溶媒の種類、用いる溶媒の量、および温度に依存し、通常1当量以上10当量以下、好適には1当量以上5当量以下、さらに好適には1当量以上3当量以下である。2塩酸塩を製造する場合、種晶を添加してもよい。種晶を添加する場合、種晶を添加するタイミングに特に制限は無いが、通常2塩酸塩が過飽和となる塩化水素濃度付近で添加する。塩化水素濃度は溶媒組成によっても異なるが、通常、塩化水素を2当量程度以上添加する必要がある。用いる種晶の量に制限は無いが、通常0.0000001当量以上1当量以下、好適には0.000001当量以上0.5当量以下、さらに好適には0.00001当量以上0.1当量以下である。1塩酸塩を製造する場合、取得しようとする1塩酸塩の種晶を添加してもよい。種晶を添加する場合、種晶を添加するタイミングに特に制限は無いが、通常1塩酸塩が過飽和となる塩化水素濃度付近で添加する。塩化水素濃度は溶媒組成によっても異なるが、通常、塩化水素を1当量程度以上添加する必要がある。用いる種晶の量に制限は無いが、通常0.0000001当量以上1当量以下、好適には0.000001当量以上0.5当量以下、さらに好適には0.00001当量以上0.1当量以下である。1塩酸塩の結晶において、図2に示す粉末X線回折図を有する結晶および図3に示す粉末X線回折図を有する結晶の製造は、例えば、下記実施例3から5に記載の方法および実施例6から33に記載の方法により、それぞれ行うことができるがこれに限定されない。図3に示す粉末X線回折図を有する結晶を製造する場合、反応液中、塩酸塩が過飽和となる塩化水素濃度付近で、添加する塩化水素量を少量ずつ2回から10回程度回数を分けるなどして、段階的に塩化水素濃度を上げていくことが望ましい。図3に示す粉末X線回折図を有する結晶は、安定性に優れ、結晶中の残留溶媒量、例えば、結晶中の残留エタノール量が低量であった。結晶中の残留溶媒量は、6000ppm以下であることが好ましく、5000ppm以下であることがより好ましい。本発明の別の態様は、本発明の塩酸塩または結晶を有効成分として含有する医薬、本発明の塩酸塩または結晶を含有する抗腫瘍剤である。また、本発明の塩酸塩または結晶を含有する医薬組成物に関する。本願発明の塩酸塩または結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本発明の結晶と1種または2種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。本発明の医薬組成物は、化合物Iとして本発明の塩酸塩または結晶を少なくとも一部含む。当該医薬組成物には、化合物Iとして本願発明の結晶以外の結晶形が存在していてもよい。当該医薬組成物に含まれる本願発明の結晶の割合は、当該医薬組成物中の化合物I全体に対して、0.01重量~99.9重量の範囲、例えば、0.01重量以上、0.05重量以上、0.1重量以上、0.5重量以上、1重量以上、2重量以上、3重量以上、4重量以上、5重量以上、10重量以上、20重量以上、30重量以上、40重量以上、50重量以上、60重量以上、70重量以上、80重量以上、90重量以上、95重量以上、96重量以上、97重量以上、98重量以上、99重量以上、99.5重量以上、99.6重量以上、99.7重量以上、99.8重量以上または99.9重量以上含まれていればよい。本願発明の結晶が医薬組成物に含まれているかどうかは、本明細書に記載される機器分析方法例えば、粉末X線回折、熱分析、赤外吸収スペクトル等により確認することができる。本発明の塩酸塩または結晶は、HSP90阻害剤、HSP90のATPase活性阻害剤、HSP90とATPの結合阻害剤として用いることができ、本発明の塩酸塩または結晶を含有する医薬、特に好ましくは抗癌剤として用いることができる。HSP90のATPase活性は、当業者に通常用いられるATPaseアッセイを用いて調べることができる。例えば、HSP90のATPase活性は、試験化合物の存在下または非存在下で、組換えHSP90蛋白質およびATPを用いて検出することができる。あるいは、ATPaseアッセイは、例えば、AnalyticalBiochemistry327,176-1832004あるいはNature425,407-4102003に記載されている方法を実施すればよい。HSP90の発現の阻害は、当業者に通常用いられるノーザンブロッティング、ウェスタンブロッティングまたはELISA等を用いて調べることができる。例えば、試験化合物の存在下または非存在下で培養した細胞からmRNAを回収してノーザンブロッティングを行い、試験化合物の非存在下と比較して試験化合物の存在下で培養した細胞から回収したmRNAにおけるHSP90mRNA量が減少している場合、該試験化合物をHSP90の発現を阻害する化合物であると同定する。あるいは、例えば、Cancer.Res.65,6401-64082005に記載されている方法でウェスタンブロッティングを実施し、HSP90の蛋白質量を調べればよい。HSP90とクライアント蛋白質の結合の阻害は、例えば、当業者に通常用いられる免疫沈降およびウェスタンブロッティングを用いて調べることができる。免疫沈降およびウェスタンブロッティングは、例えば、J.Biol.Chem.277,10346-103532002に記載されている方法を実施すればよい。HSP90とコシャペロンやイムノフィリン類の結合を阻害する化合物は、例えば、当業者に通常用いられる免疫沈降およびウェスタンブロッティングを用いて調べることができる。例えば、Nature425,407-4102003に記載されている方法を実施し、試験化合物の存在下または非存在下で、HSP90とコシャペロンやイムノフィリン類の結合を調べればよい。HSP90とATPの結合の阻害は、例えば、標識したATPとHSP90との結合試験を用いて調べることができる。例えば、J.Biol.Chem.272,18608-186131997に記載されている方法を実施し、試験化合物の存在下または非存在下で、HSP90と標識ATPの結合を調べればよい。HSP90のコンフォメーション変化の阻害は、例えば、bis-ANS1,1’-bis4-anilino-5-naphthalenesulfonicacidを利用したコンフォメーショナルアッセイconformationalassayを用いて調べることができる。コンフォメーショナルアッセイは、例えば、J.Med.Chem.47,3865-38732004に記載されている方法を実施すればよい。細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例1に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞例えば、腫瘍細胞の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、[3H]-チミジンの取り込み試験、BrdU法またはMTTアッセイ等が挙げられる。また、invivoでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日~数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のinvivoでの抗腫瘍活性を確認することができる。本発明の塩酸塩または結晶は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌、睾丸腫瘍、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪性黒色腫等の皮膚癌、肉腫等の治療に使用することができる。本発明の塩酸塩または結晶は、HSP90阻害作用を有するので、HSP90への依存性が上昇している癌の治療に用いることができる。HSP90への依存性が上昇している癌としては、HSP90のクライアント蛋白質が過剰発現している癌、HSP90のクライアント蛋白質の変異がみられる癌等が挙げられ、より具体的には、例えば、Her2、c-Met、Flt3等が過剰発現している癌やc-kit、PDGFR、Raf等の変異がみられる癌が挙げられるがこれらに限定されない。さらには、HSP90の下流には、癌に関与しているとされる因子群RAS-MAPK、PI3K、テロメレース等が多く存在し、HSP90を阻害すれば、これら因子へのシグナル伝達が阻害され、結果として上記因子の活性化をも阻害することとなるので、HSP90阻害剤である本発明の塩酸塩または結晶は、当該観点からも様々な癌の治療に好適に用いることができる。本発明の医薬組成物は、本発明の塩酸塩または結晶と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の塩酸塩または結晶または本発明の塩酸塩または結晶を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等を意味する。製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤例えば、経口剤または注射剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の塩酸塩または結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の塩酸塩または結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。本発明の結晶は他の抗腫瘍剤と併用して用いることができる。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、BRM生物学的応答性制御物質、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードN-オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。各種代謝拮抗剤としては、例えば、6-メルカプトプリン、6-チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフールウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、THP-アドリアマイシン、4’-エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンA3またはアクチノマイシンD等が挙げられる。抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。BRMとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。ビタミンとしては、例えば、ビタミンCまたはビタミンA等が挙げられる。抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、L-アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。本発明には、塩酸塩または結晶を投与することを特徴とする癌の予防方法及び/または治療方法も含まれる。本発明の塩酸塩または結晶を有効成分として含む医薬組成物の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人1日当たり1mg~1000mg、好ましくは5mg~500mg、より好ましくは5mg~300mg、さらにより好ましくは、5mg~100mgを、1日当り1回~数回好ましくは1日当たり1回または2回、症状に応じて投与することが望ましい。本発明の2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド塩酸塩の原料となる、2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドフリー体は、例えば以下に述べる参考例1に従って製造することができる。以下に実施例を示し、本発明を詳細に説明する。参考例12-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドフリー体の製造11-2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル-3-ブテン-1-オール市販の2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒド1.92gとN,N-ジメチルホルムアミド20mlからなる混合物に、インジウム粉末0.23gと亜鉛粉末1.31gを加えた後、室温でヨウ化ナトリウム0.15gとアリルブロミド1.73mlを加え、3時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、1N塩酸、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出物を濾取し、標題化合物1.75gを固体として得た。1H-NMRDMSO-D6δ:2.55-2.692H,m,4.95-5.093H,m,5.371H,d,J=4.1Hz,5.67-5.771H,m,7.422H,s.21-2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル-2-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルエタン-1-オール1-2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル-3-ブテン-1-オール57.24g、N-メチルモルホリン-N-オキシド147.6g、テトラヒドロフラン500ml、アセトン500ml、水500mlおよび四酸化オスミウム62mgからなる混合物を室温で2日間撹拌した。原料消失を確認した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液1Lを加え、反応混合物を減圧下で約1.5Lまで濃縮した。残渣に塩化ナトリウムを加えて飽和させ、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を留去した。得られた残渣にN,N-ジメチルホルムアミド500ml、2,2-ジメトキシプロパン210mlおよびp-トルエンスルホン酸一水和物18.61gを加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水1Lと水1Lを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で約100mlまで濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出物を濾取し、標題化合物53.88gを固体として得た。1H-NMRDMSO-D6δ:1.22-1.326H,m,1.72-2.232H,m,2.501H,s,3.501H,td,J=14.2,6.9Hz,4.22-3.922H,m,5.06-5.362H,m,7.432H,d,J=12.8Hz.ESI-MSm/z:308MH.31-2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル-2-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルエタン-1-オン氷浴冷却下、1-2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル-2-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルエタン-1-オール74.70gとジメチルスルホキシド600mlからなる混合物に無水酢酸149mlを室温で15分かけて滴下し、同温で18時間撹拌した。原料消失を確認した後、反応液を氷水にあけ、析出する固体を濾取し、標題化合物68.26gを得た。1H-NMRCDCl3δ:1.373H,s,1.423H,s,2.98-3.061H,m,3.32-3.401H,m,3.67-3.721H,m,4.25-4.301H,m,4.57-4.641H,m,5.722H,s.ESI-MSm/z:306MH.44-クロロ-3-[2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル]-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン氷浴冷却下、1-2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル-2-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルエタン-1-オン61.23g、米国特許US2003/18197号に記載の方法により製造した4-メトキシベンジル-ヒドラジン塩酸塩41.50gおよびジクロロメタン600mlからなる混合物に、トリエチルアミン83.68mlを30分間かけて加えた。徐々に昇温させて17時間撹拌した後、反応混合物に10クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して得られた残渣に5クエン酸水溶液を加え、析出物を濾取、水で洗浄して、標題化合物73.84gを固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.363H,s,1.433H,s,3.111H,dd,J=14.7,8.1Hz,3.431H,dd,J=14.7,5.2Hz,3.73-3.784H,m,4.081H,dd,J=8.1,6.0Hz,4.54-4.611H,m,4.772H,brs,5.222H,s,6.832H,d,J=8.5Hz,7.242H,d,J=8.5Hz.ESI-MSm/z:404MH.5ジ-tert-ブチル{4-クロロ-3-[2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル]-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}イミドジカーボネート4-クロロ-3-[2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル]-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン72.83gとテトラヒドロフラン700mlからなる混合物に、4-ジメチルアミノピリジン2.20gとジ-tert-ブチルジカーボネート86.59gを加えた後、室温にて12時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル-ヘキサンで精製することにより、標題化合物70.00gをアモルファスとして得た。1H-NMRCDCl3δ:1.373H,s,1.403H,s,1.44-1.4618H,m,3.21-3.291H,m,3.48-3.551H,m,3.74-3.814H,m,4.09-4.151H,m,4.58-4.661H,m,5.482H,dd,J=17.3,15.1Hz,6.812H,d,J=7.8Hz,7.27-7.302H,m.ESI-MSm/z:604MH.6ジ-tert-ブチル[4-クロロ-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]イミドジカーボネートジ-tert-ブチル{4-クロロ-3-[2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル]-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}イミドジカーボネート53.85gをアセトニトリル500mlに溶かし、塩化銅II二水和物30.39gを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル-ヘキサンで精製することにより、標題化合物37.70gをアモルファスとして得た。1H-NMRCDCl3δ:1.4618H,s,3.151H,d,J=3.7Hz,3.23-3.332H,m,3.62-3.825H,m,4.26-4.341H,m,5.492H,t,J=15.9Hz,6.822H,d,J=8.1Hz,7.25-7.302H,m.ESI-MSm/z:564MH.7ジ-tert-ブチル[8-ヒドロキシ-2-4-メトキシベンジル-2,7,8,9-テトラヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル]イミドジカーボネート氷浴冷却下、ジ-tert-ブチル[4-クロロ-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]イミドジカーボネート28.00g、2,4,6-コリジン16.53mlおよび脱水ジクロロメタン400mlからなる混合物に、メタンスルホニルクロリド4.23mlを滴下して加えた後、4°Cで15時間撹拌した。反応混合物に10クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド300mlに溶解させ、氷浴冷却下、硫化水素ナトリウム一水和物5.52gを加えた後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム10.29mgを加え、50°Cに加熱してさらに5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、10クエン酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル-ヘキサンで精製して、標題化合物20.59gを固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.4518H,s,2.391H,brs,3.29-3.514H,m,4.581H,brs,3.763H,s,5.42-5.492H,m,6.822H,d,J=8.6Hz,7.302H,d,J=8.6Hz.ESI-MSm/z:544MH.84-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-4-メトキシベンジル-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イルアセテート窒素雰囲気下、ジ-tert-ブチル[8-ヒドロキシ-2-4-メトキシベンジル-2,7,8,9-テトラヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル]イミドジカーボネート8.17g、ジメチルスルホキシド74mlおよびピリジン12mlからなる混合物に無水酢酸14mlを氷冷下で滴下し、30分間撹拌した後、室温で15時間撹拌した。原料消失を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル-ヘキサンで精製して、標題化合物6.15gをアモルファスとして得た。1H-NMRCDCl3δ:1.4418H,s,2.263H,s,3.773H,s,3.882H,s,5.502H,s,6.681H,s,6.832H,d,J=8.8Hz,7.312H,d,J=8.8Hz.ESI-MSm/z:584MH.9ジ-tert-ブチル[2-4-メトキシベンジル-8-オキソ-2,7,8,9-テトラヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル]イミドジカーボネート氷浴冷却下、4-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-4-メトキシベンジル-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イルアセテート6.15g、メタノール200mlおよび炭酸カリウム0.73gの混合物を1.5時間撹拌した。原料消失を確認した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して標題化合物5.70gをアモルファスとして得た。1H-NMRCDCl3δ:1.4618H,s,3.842H,s,3.773H,s,4.232H,s,5.482H,s,6.832H,d,J=8.6Hz,7.322H,d,J=8.6Hz.ESI-MSm/z:542MH.10エチル{4-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-4-メトキシベンジル-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}アセテートジ-tert-ブチル[2-4-メトキシベンジル-8-オキソ-2,7,8,9-テトラヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル]イミドジカーボネート5.19g、エチルトリフェニルホスファニリデンアセテート3.51gおよびトルエン300mlからなる混合物を65°Cにて13時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル-へキサンで精製することにより、標題化合物3.78gをアモルファスとして得た。1H-NMRCDCl3δ:1.293H,t,J=7.1Hz,1.69-1.771H,m,2.37-2.401H,m,2.46-2.521H,m,2.68-2.712H,m,4.202H,q,J=7.1Hz,5.10-5.131H,m,5.202H,brs.ESI-MSm/z:612MH112-4-アミノ-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル-N-メチルアセタミドトリフルオロ酢酸塩エチル{4-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-4-メトキシベンジル-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}アセテート2.2gを40メチルアミン/メタノール溶液40mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。反応完結をLC-MSにて確認し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にアニソール2mlとトリフルオロ酢酸40mlを加え、65°Cで15時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル-エーテル混合液を加え、析出物を濾取し、標題化合物1.53gを固体として得た。ESI-MSm/z:277MH.125-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチニックアシッド市販の4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチニックアシッド300mgをアセトニトリル3mlに懸濁し、N-クロロスクシンイミド380mgを加え、室温で30分間撹拌した後、45分間加熱還流した。原料消失を確認した後、反応液を氷冷し、析出物を濾取し標題化合物324mgを固体として得た。1H-NMRCD3ODδ:2.563H,s,8.501H,s.ESI-MSm/z:188MH13メチル4,5-ジクロロ-6-メチルニコチネート5-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチニックアシッド320mgにオキシ塩化リン1.13mlを加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に氷冷下メタノール3mlを滴下し、室温で30分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を氷冷中加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して標題化合物の粗体436mgを固体として得た。ESI-MSm/z:220MH14メチル5-クロロ-4-メトキシ-6-メチルニコチネート粗メチル4,5-ジクロロ-6-メチルニコチネート380mgをメタノール3mlに溶解し、窒素気流下、氷冷にてナトリウムメトキシド120mgを加えた。徐々に室温まで昇温し、18時間撹拌した。原料消失を確認した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去してシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル-ヘキサンにて精製し標題化合物210mgを固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.673H,s,3.954H,s,4.003H,s,8.761H,s.ESI-MSm/z:216MH155-クロロ-4-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イルメタノールメチル5-クロロ-4-メトキシ-6-メチルニコチネート1.0gをメタノール30mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム1.75gを加え、1時間加熱還流した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して標題化合物0.92gを油状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.633H,s,4.003H,s,4.712H,brs,8.331H,sESI-MSm/z:188MH163-クロロ-5-クロロメチル-4-メトキシ-2-メチルピリジン5-クロロ-4-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イルメタノール520mg,をクロロホルム20mlに溶解し、氷冷下、塩化チオニル0.38mlを加え、同温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去してシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル-ヘキサンにて精製し、標題化合物550mgを油状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.643H,s,4.053H,s,4.612H,s,8.351H,s.ESI-MSm/z:206MH173-クロロ-4-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン3-クロロ-5-クロロメチル-4-メトキシ-2-メチルピリジン550mgをメタノール10mlに溶解し、10Pd炭素50mgを加え、氷冷下、3時間常圧接触水素添加を行った。触媒を濾別し、メタノールを減圧下留去した。クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去してシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル-ヘキサンにて精製し、標題化合物365mgを油状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.253H,s,2.593H,s,3.893H,s,8.161H,s.ESI-MSm/z:172MH183-クロロ-4-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン1-オキシド3-クロロ-4-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン181mgをジクロロメタン5mlに溶解し、過酸化尿素169mgと無水フタル酸219mgを加えた。室温で2.5時間撹拌した。氷冷にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで希釈し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して標題化合物181mgを固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.243H,s,2.623H,s,3.873H,s,8.071H,s.ESI-MSm/z:188MH193-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメタノール3-クロロ-4-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン1-オキシド530mgをジクロロメタン15mlに懸濁し、氷冷にて無水トリフルオロ酢酸0.39mlを加え、室温で3時間撹拌した。クロロホルムで希釈し飽和重曹水で洗浄し、水槽をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して標題化合物521mgを油状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.293H,s,3.933H,s,4.291H,brs,4.72-4.742H,m,8.261H,s.ESI-MSm/z:188MH203-クロロ-2-クロロメチル-4-メトキシ-5-メチルピリジン塩酸塩3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメタノール530mgをクロロホルム20mlに溶解し、氷冷下、塩化チオニル1.03mlを滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、エーテル-へキサンの混合溶媒洗浄により標題化合物410mgを固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.473H,s,4.323H,s,5.092H,s,8.541H,s.ESI-MSm/z:206MH212-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2-4-アミノ-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル-N-メチルアセタミドトリフルオロ酢酸塩28mg、3-クロロ-2-クロロメチル-4-メトキシ-5-メチルピリジン塩酸塩36mgおよび炭酸カリウム69mgにジメチルホルムアミド1mlを加え、60°Cで2時間30分撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を窒素気流下留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド1mlに溶解して分取逆相HPLCにて精製し、溶媒を減圧留去することにより標題化合物27.0mgを固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.244H,s,2.823H,d,J=4.9Hz,3.272H,s,3.802H,s,3.913H,s,5.212H,s,5.652H,s,5.871H,s,6.701H,s,8.161H,s.ESI-MSm/z:446MH.実施例12-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1.034g,2.243mmolにエタノール29.3ml、水0.74mlを加え25°Cにて攪拌した。2M塩酸/エタノール6.73ml,13.46mmolを加え3時間45分攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール5mlで洗浄後、減圧下40°Cにて1時間乾燥して表題化合物1.118g,2.155mmolを得た。収率96。実施例22-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド493.48mg、1.11mmolのアセトン30mL懸濁液に室温で、攪拌しながら3M塩酸369.6mLを滴下し、さらに12時間攪拌した。得られた結晶をろ別し、アセトンで洗浄後、減圧下、25°Cで3時間乾燥し、表記化合物531.01mg、1.02mmolを得た。収率92。実施例32-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド5446.6mg、11.6mmolのエタノール200ml懸濁液に、攪拌しながら、25°Cで3M塩酸9.2ml、27.8mmolを滴下し、3.5間攪拌した。得られた結晶をろ別し、エタノール50mlで洗浄後、減圧下、40°Cで14時間乾燥し、表記化合物5436.1mg、116.mmolを得た。収率99。実施例42-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド3.53kg、7.74molのエタノール123L懸濁液に攪拌しながら、21から22°Cで、36.2濃塩酸1.75kg、17.4molを水4.5Lで希釈して調製した3M塩酸を30分間かけて滴下し、4時間攪拌した。得られた結晶をろ別し、エタノール17.6Lで洗浄後、減圧下40°Cにて17時間乾燥し表記化合物3.50kg、7.2molを得た。収率93。実施例52-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド306mg、0.686mmolのエタノール10.7ml懸濁液に25°Cで、攪拌しながら3M塩酸0.527ml、1.58mmolを加え4時間攪拌した。得られた結晶をろ別し、エタノール1.5mlで洗浄後、減圧下40°Cにて1時間乾燥し表題化合物295mg、0.612mmolを得た。収率89。実施例62-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド527.5mg、1.18mmolのエタノール30ml懸濁液に攪拌しながら、室温で3M塩酸0.393ml、1.18mmolを2回に分けて滴下し、その後1時間攪拌した。得られた結晶をろ別し、エタノール6mlで洗浄後、減圧下、40°Cで30分間乾燥し、表記化合物525.3mg、1.09mmolを得た。収率92。実施例72-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.044g,4.584mmolにエタノール70mlを加え23°Cにて攪拌し、1.5M塩酸3.59ml,5.39mmolを加え4時間攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて1時間乾燥して表題化合物1.893g,3.924mmolを得た。収率86。実施例82-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え23°Cにて攪拌し、1.87M塩酸0.720ml,1.346mmol、種晶として2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩を加え30分攪拌した。3.28M塩酸0.273ml,0.897mmolを加え、8分間攪拌し、この操作をさらに8回繰り返した。3.28M塩酸0.137ml,0.449mmolを加え、4時間攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて1時間乾燥して表題化合物2.057g,4.264mmolを得た。収率95。実施例92-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え24°Cにて攪拌し、1M塩酸2.691ml,2.691mmol、種晶として2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩を加え30分攪拌した。9M塩酸0.100ml,0.897mmolを加え10分間攪拌し、この操作をさらに8回繰り返し、4時間攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて1時間乾燥して表題化合物2.044g,4.237mmolを得た。収率95。実施例102-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え24°Cにて攪拌し、1M塩酸1.346ml,1.346mmol、種晶として2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩を加え30分攪拌した。1M塩酸0.897ml,0.897mmolを加え8分間攪拌し、この操作をさらに3回繰り返した。1M塩酸0.449ml,0.449mmolを加え、2時間30分攪拌した。9M塩酸0.100ml,0.897mmolを加え1時間30分攪拌し、9M塩酸0.050ml,0.449mmolを加え1時間攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物1.742g,3.611mmolを得た。収率81。実施例112-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド20.00g,44.85mmolにエタノール700mlを加え24°Cにて攪拌し、1M塩酸13.46ml,13.46mmol、種晶として2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩を加え30分攪拌した。1M塩酸8.97ml,8.97mmolを9分間かけて滴下し、この操作をさらに3回繰り返した。1M塩酸4.49ml,4.49mmolを加え、1時間攪拌した。9M塩酸1.00ml,8.97mmolを加え1時間50分攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール100mlで洗浄後、減圧下40°Cにて1時間乾燥して表題化合物18.95g,39.28mmolを得た。収率88。実施例122-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド80.00g,173.48mmolにエタノール2800mlを加え20°Cにて攪拌し、1M塩酸52.06ml,52.06mmol、種晶として2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩を加え30分攪拌した。1M塩酸34.69ml,34.69mmolを8分間かけて滴下後4分間攪拌し、この操作をさらに3回繰り返した。1M塩酸17.37ml,17.37mmolを5分間かけて滴下後4分間攪拌した。9M塩酸3.87ml,34.83mmolを5分間かけて滴下後2時間40分攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール400mlで洗浄後、減圧下室温にて30分、40°Cにて2時間30分乾燥して表題化合物68.9g,142.8mmolを得た。収率82。実施例132-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え24°Cにて攪拌し、1M塩酸1.346ml,1.346mmolを加え30分攪拌した。1M塩酸0.897ml,0.897mmolを5分間かけて加えた後5分間攪拌し、この操作をさらに3回繰り返した。1M塩酸0.449ml,0.449mmolを加え、30分攪拌した。濃塩酸0.299ml,3.588mmolを加え4時間攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物1.942g,4.026mmolを得た。収率90。実施例142-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え23°Cにて攪拌し、1M塩酸1.346ml,1.346mmolを加え25分攪拌した。1M塩酸0.897ml,0.897mmolを4分間かけて加えた後6分間攪拌し、この操作をさらに3回繰り返した。1M塩酸0.449ml,0.449mmolを加え、30分攪拌した。濃塩酸0.299ml,3.588mmolを加え1時間攪拌した。1時間かけて2°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.011g,4.169mmolを得た。収率93。実施例152-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72ml、水3.052mlを加え23°Cにて攪拌した。濃塩酸0.045ml,0.54mmolを2分間かけて加えた後10分間攪拌し、この操作をさらに9回繰り返した。30分攪拌後、濃塩酸0.299ml,3.588mmolを加え4時間攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.022g,4.192mmolを得た。収率94。実施例162-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール36ml、水3.052mlを加え25°Cにて攪拌した。濃塩酸0.045ml,0.54mmolを1分間かけて加えた後9分間攪拌し、この操作をさらに9回繰り返した。30分攪拌後、濃塩酸0.299ml,3.588mmolを加え、エタノール36mlを45分かけて加えた後4時間攪拌した。析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.020g,4.187mmolを得た。収率93。実施例172-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え24°Cにて攪拌し、1M塩酸1.346ml,1.346mmolを加え25分攪拌した。1M塩酸0.897ml,0.897mmolを4分間かけて加えた後7分間攪拌し、この操作をさらに3回繰り返した。濃塩酸0.037ml,0.444mmolを加え、30分攪拌した。濃塩酸0.374ml,4.488mmolを8分間かけて加え1時間20分攪拌した。1時間かけて8°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.026g,4.200mmolを得た。収率94。実施例182-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え24°Cにて攪拌し、1M塩酸1.346ml,1.346mmolを加え25分攪拌した。1M塩酸0.897ml,0.897mmolを4分間かけて加えた後7分間攪拌し、この操作をさらに2回繰り返した。濃塩酸0.037ml,0.444mmolを1分間かけて加えた後9分間攪拌し、この操作をさらに2回繰り返した後、30分攪拌した。濃塩酸0.374ml,4.488mmolを加え、1時間攪拌した。1時間かけて10°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.048g,4.246mmolを得た。収率95。実施例192-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え24°Cにて攪拌し、1.2M塩酸1.346ml,1.615mmolを加え25分攪拌した。1.2M塩酸0.897ml,1.076mmolを5分間かけて加えた後5分間攪拌し、この操作をさらに2回繰り返した。濃塩酸0.037ml,0.444mmolを1分間かけて加えた後9分間攪拌し、この操作をさらに2回繰り返した後、30分攪拌した。濃塩酸0.374ml,4.488mmolを加え、1時間攪拌した。1時間かけて10°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.050g,4.250mmolを得た。収率95。実施例202-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール41mlを加え23°Cにて攪拌し、1.8M塩酸0.748ml,1.346mmolを加え27分攪拌した。1.8M塩酸0.498ml,0.896mmolを5分間かけて加えた後5分間攪拌し、この操作をさらに3回繰り返した。1.8M塩酸0.249ml,0.448mmolを加え、30分攪拌した。濃塩酸0.299ml,3.588mmolを加え1時間攪拌した。50分かけて3°Cまで冷却し、2時間20分後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.070g,4.291mmolを得た。収率96。実施例212-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール51mlを加え23°Cにて攪拌し、1.4M塩酸0.961ml,1.345mmolを加え26分攪拌した。1.4M塩酸0.641ml,0.897mmolを4分間かけて加えた後6分間攪拌し、この操作をさらに3回繰り返した。1.4M塩酸0.320ml,0.448mmolを加え、30分攪拌した。濃塩酸0.299ml,3.588mmolを加え1時間攪拌した。50分かけて2°Cまで冷却し、2時間30分後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.048g,4.246mmolを得た。収率95。実施例222-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え25°Cにて攪拌し、1M塩酸4.037ml,4.037mmolを1時間かけて加えた。さらに濃塩酸0.111ml,1.332mmolを30分間かけて加えた後30分間攪拌した。濃塩酸0.374ml,4.488mmolを6分間かけて加え、1時間攪拌した。1時間かけて5°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.037g,4.223mmolを得た。収率94。実施例232-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え26°Cにて攪拌し、1M塩酸4.037ml,4.037mmolを15分かけて加えた。さらに濃塩酸0.111ml,1.332mmolを30分間かけて加えた後30分間攪拌した。濃塩酸0.374ml,4.488mmolを7分間かけて加え、1時間攪拌した。1時間かけて5°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.037g,4.223mmolを得た。収率94。実施例242-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え26°Cにて攪拌し、1M塩酸4.037ml,4.037mmolを1時間かけて加えた。さらに濃塩酸0.111ml,1.332mmolを5分間かけて加えた後30分間攪拌した。濃塩酸0.374ml,4.488mmolを6分間かけて加え、1時間攪拌した。1時間かけて5°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.042g,4.233mmolを得た。収率94。実施例252-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え26°Cにて攪拌し、1M塩酸4.037ml,4.037mmolを1時間かけて加えた。さらに濃塩酸0.111ml,1.332mmolを30分間かけて加えた後30分間攪拌した。濃塩酸0.374ml,4.488mmolを6分間かけて加え、30分攪拌した。30分かけて6°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.040g,4.229mmolを得た。収率94。実施例262-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え26°Cにて攪拌し、1M塩酸4.037ml,4.037mmolを1時間かけて加えた。さらに濃塩酸0.111ml,1.332mmolを30分間かけて加えた後、濃塩酸0.374ml,4.488mmolを6分間かけて加え、1時間攪拌した。1時間かけて5°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.039g,4.227mmolを得た。収率94。実施例272-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド5.252g,11.21mmolにエタノール180mlを加え26°Cにて攪拌し、1M塩酸10.09ml,10.09mmolを1時間かけて加えた。さらに濃塩酸0.280ml,3.360mmolを30分間かけて加えた後30分間攪拌した。濃塩酸0.934ml,11.21mmolを7分間かけて加え、1時間攪拌した。1時間かけて5°Cまで冷却し、20時間後析出結晶を濾過し、エタノール25mlで洗浄後、減圧下40°Cにて1時間乾燥して表題化合物5.145g,10.67mmolを得た。収率95。実施例282-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1.07kg,2.28molにエタノール36.7Lを加え25°Cにて攪拌し、1M塩酸2.06L,2.06molを55分かけて加えた。さらに濃塩酸57ml,0.68molを33分間かけて加えた後30分間攪拌した。濃塩酸191ml,2.29molを11分間かけて加え、1時間攪拌した。76分かけて5°Cまで冷却し、22時間後析出結晶を濾過し、エタノール5Lで洗浄後、減圧下40°Cにて18時間乾燥して表題化合物1.05kg,2.18molを得た。収率95。実施例292-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1.07kg,2.28molにエタノール36.7Lを加え24°Cにて攪拌し、1M塩酸2.06L,2.06molを68分かけて加えた。さらに濃塩酸57ml,0.68molを34分間かけて加えた後30分間攪拌した。濃塩酸191ml,2.29molを9分間かけて加え、1時間攪拌した。76分かけて5°Cまで冷却し、22時間30分後析出結晶を濾過し、エタノール5Lで洗浄後、減圧下40°Cにて18時間乾燥して表題化合物1.05kg,2.18molを得た。収率95。実施例302-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え30°Cにて攪拌し、1M塩酸4.037ml,4.037mmolを1時間かけて加えた。さらに濃塩酸0.111ml,1.332mmolを30分間かけて加えた後30分間攪拌した。濃塩酸0.374ml,4.488mmolを6分間かけて加え、1時間攪拌した。74分かけて5°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.031g,4.210mmolを得た。収率94。実施例312-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2.068g,4.485mmolにエタノール72mlを加え20°Cにて攪拌し、1M塩酸4.037ml,4.037mmolを1時間かけて加えた。さらに濃塩酸0.111ml,1.332mmolを30分間かけて加えた後30分間攪拌した。濃塩酸0.374ml,4.488mmolを5分間かけて加え、1時間攪拌した。46分かけて4°Cまで冷却し、2時間後析出結晶を濾過し、エタノール10mlで洗浄後、減圧下40°Cにて30分乾燥して表題化合物2.043g,4.235mmolを得た。収率94。実施例322-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド3.00g,6.40mmolにエタノール100.5mlおよび水3.975mlを加え25°Cにて攪拌し、濃塩酸1.0mlをエタノール19.0mlに希釈して調製した0.585M塩化水素の水‐エタノール溶液3.28ml,1.92mmolを加えた。同温にて種晶0.3mgを加えた後、0.585M塩化水素の水‐エタノール溶液6.56ml,3.84mmolを2時間かけて滴下し、30分間攪拌した。さらに、濃塩酸0.695ml,8.34mmolを1時間かけて滴下し、1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、エタノール15mlで洗浄後、減圧下40°Cにて14時間乾燥して表題化合物2.89g,5.96mmolを得た。収率93。実施例332-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド3.00g,6.40mmolにエタノール100.5mlおよび水3.975mlを加え30°Cにて攪拌し、濃塩酸1.0mlをエタノール19.0mlに希釈して調製した0.585M塩化水素の水‐エタノール溶液3.28ml,1.92mmolを加えた。同温にて種晶0.3mgを加えた後、0.585M塩化水素の水‐エタノール溶液6.56ml,3.84mmolを2時間かけて滴下し、30分間攪拌した。さらに、濃塩酸0.695ml,8.34mmolを1時間かけて滴下し、1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、エタノール15mlで洗浄後、減圧下40°Cにて14時間乾燥して表題化合物2.86g,5.93mmolを得た。収率93。実施例34粉末X線回折の測定1BrukerAXS社製D8DISCOVERwithGADDSCS型X線回折装置を用い、試料をガラス製サンプルホルダーに充填し、下記条件にて測定した。<分析条件>X線:CuKα1/40kV/40mAゴニオメータ:縦型2軸θ,θ2θ測定範囲:3~40°実施例2で得た2塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図4に示す。図4において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度15以上のピークを表1に示す。実施例3で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図5に示す。図5において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度30以上のピークを表2に示す。実施例6で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図6に示す。図6において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度12以上のピークを表3に示す。実施例35粉末X線回折の測定2リガク社製RINT2200V型X線回折装置を用い、試料をガラス製サンプルホルダに充填し、下記条件にて測定した。<分析条件>X線:CuKα1/40kV/40mAゴニオメータ:Ultima水平ゴニオメータI型2θ走査範囲:5~40°<測定結果>実施例1で得た2塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図7に示す。実施例4で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図8に示す。実施例5で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図9に示す。実施例7で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図10に示す。実施例8で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図11に示す。実施例9で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図12に示す。実施例10で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図13に示す。実施例11で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図14に示す。実施例12で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図15に示す。実施例13で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図16に示す。実施例14で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図17に示す。実施例15で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図18に示す。実施例16で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図19に示す。実施例17で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図20に示す。実施例18で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図21に示す。実施例19で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図22に示す。実施例20で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図23に示す。実施例21で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図24に示す。実施例22で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図25に示す。実施例23で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図26に示す。実施例24で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図27に示す。実施例25で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図28に示す。実施例26で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図29に示す。実施例27で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図30に示す。実施例28で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図31に示す。実施例29で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図32に示す。実施例30で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図33に示す。実施例31で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図34に示す。実施例32で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図35に示す。実施例33で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した粉末X線回折図を図36に示す。実施例36示差走査熱量測定<測定方法>マックサイエンス社製DSC3100型示差走査熱量測定装置を用い、2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミドの塩酸塩5mgを、測定用アルミ製パンに量り取り、パンをオープンの状態で、室温から250°Cまで、毎分10°Cの昇温速度で昇温して測定した。<測定結果>実施例1で得た2塩酸塩の結晶を上記方法で測定した示差走査熱量測定図を図37に示す。実施例4で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した示差走査熱量測定図を図38に示す。実施例11で得た1塩酸塩の結晶を上記方法で測定した示差走査熱量測定図を図39に示す。実施例37残留エタノールの分析以下に示すガスクロマトグラフ法にて分析した。<標準溶液の調製>1エタノール500mg=WEtOH[mg]を精密に量り、ジメチルスルホキシドで正確に20mlとし、これを[1]液とした。2[1]液4mLを正確に量り、ジメチルスルホキシドで正確に20mlとし、これを[2]液とした。3[2]液4mLを正確に量り、ジメチルスルホキシドで正確に20mlとし、これを[3]液としたエタノール濃度=WEtOH/500[mg/ml]。4[2]液2mLを正確に量り、ジメチルスルホキシドで正確に20mlとし、これを[4]液としたエタノール濃度=WEtOH/1000[mg/ml]。5[4]液2mLを正確に量り、ジメチルスルホキシドで正確に20mlとし、これを[5]液としたエタノール濃度=WEtOH/10000[mg/ml]。<試料溶液の調製>2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド1塩酸塩あるいは2-{4-アミノ-2-[3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イルメチル]-2,7-ジヒドロ-6-チア-1,2,3,5-テトラアザベンゾ[cd]アズレン-8-イル}-N-メチルアセタミド2塩酸塩50mg=Wsample[mg]を精密に量り、ジメチルスルホキシド1mlに溶解し、これを試料溶液とした。<分析条件>検出器:水素炎イオン化検出器カラム:DB-6240.32mmID×30m,膜厚1.8μm,Agilent社製カラム温度:40°Cを5分間保持し、その後毎分15°Cの割合で220°Cまで昇温し、3分間保持した。注入口温度:200°C検出器温度:240°Cキャリヤーガス:ヘリウムカラム流量:70kpaスプリット比:1:20注入量:1μL<測定および計算>1[3]液を1μL注入し、エタノールのピーク面積=AEtOH[3]を得た。2[4]液を1μL注入し、エタノールのピーク面積=AEtOH[4]を得た。3[5]液を1μL注入し、エタノールのピーク面積=AEtOH[5]を得た。4エタノール濃度をy、エタノールピーク面積をxとして、[3]液x=AEtOH[3],y=WEtOH/500、[4]液x=AEtOH[4],y=WEtOH/1000、[5]液x=AEtOH[5],y=WEtOH/10000の各数値から一次関数の回帰式を作成した。5試料溶液を1μL注入し、エタノールのピーク面積=Asampleを得た。これを上記回帰式のxに代入し、yとして試料溶液のエタノール濃度=Csample[mg/ml]を得た。6残留エタノール量[ppm]=1000000×Csample[mg/ml]×1[ml]÷Wsample[mg]として計算した。<測定結果>実施例1、4、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32および33で得られた各結晶中の残留エタノール量を上記方法で測定した結果を表4に示す。実施例38純度試験および安定性試験<虐待試験条件>条件1:40°C、湿度75条件2:60°C湿度管理なし上記虐待試験条件の試料を以下に示す高速液体クロマトグラフ法にて測定した。<20mMリン酸2水素カリウム水溶液の調製>リン酸2水素カリウム、2.72gを水、1000mlに溶かし、20mMリン酸2水素カリウム水溶液とした。<20mMリン酸水素2カリウム水溶液の調製>リン酸水素2カリウム、3.48gを水、1000mlに溶かし、20mMリン酸水素2カリウム水溶液とした。<20mMリン酸カリウム緩衝液pH=6.5の調製>20mMリン酸2水素カリウム水溶液に20mMリン酸水素2カリウム水溶液を加えていき、pH=6.5に調整し、20mMリン酸カリウム緩衝液pH=6.5とした。<20mMリン酸カリウム緩衝液pH=7.0の調製>20mMリン酸2水素カリウム水溶液に20mMリン酸水素2カリウム水溶液を加えていき、pH=7.0に調整し、20mMリン酸カリウム緩衝液pH=7.0とした。<移動層>移動層A:20mMリン酸カリウム緩衝液pH=6.5/アセトニトリル=9/1V/V移動層B:20mMリン酸カリウム緩衝液pH=6.5/アセトニトリル=3/7V/V<試料溶解液>20mMリン酸カリウム緩衝液pH=7.0/アセトニトリル=3/7を試料溶解液とした。<試料溶液の調整>虐待試験検体を試料溶解液に溶かし、約0.5g/Lの溶液とした。<分析条件>カラム:YMC-PackProC18RS、3.0mmIDx150mm、粒子径3μmカラム温度:約40°Cグラディエント条件:0~5分、移動層A:100→75/移動層B:0→255~15分、移動層A:75/移動層B:2515~45分、移動層A:75→0/移動層B:25→10045~55分、移動層A:0/移動層B:100流速:0.7ml/min測定範囲:0~55分検出波長:240nm試料溶液注入量:5μl<計算>1試料溶液を注入し、個々の類縁物質のピーク面積Aと化合物1のピーク面積Tを得た。2試料溶解液注入し、個々のブランクのピーク面積Bを得た3個々の類縁物質の量[]=100×A-B÷Tとして算出した。<測定結果>実施例4で得た1塩酸塩の結晶、実施例12で得た1塩酸塩の結晶、および実施例28で得た1塩酸塩の結晶の虐待試験結果を表5に示す。rrtは化合物1の保持時間を1とした時の当該不純物の相対保持時間を示す。試験例1抗細胞試験2種類の細胞ヒト乳癌由来細胞株SK-BR-3、ヒト肺癌由来細胞株NCI-H460を用いて抗細胞試験を実施した。各細胞を、それぞれ培地に懸濁し、96ウェルのマルチウェルプレートにSK-BR-3は2000細胞/150μL/ウェル、NCI-H460は500細胞/150μL/ウェルで播種した。化合物1をDMSOに溶解後、培地で希釈して検体溶液としたDMSO濃度0.5以下。播種の翌日、試験化合物を添加していないDMSO入り培地以下、DMSO希釈液と称する。DMSO濃度0.5以下または検体溶液を、50μLずつさらに添加した。検体溶液またはDMSO希釈液を細胞に添加した直後と72時間後に、MTTアッセイを実施した。MTTアッセイは以下のように実施した。5mg/mLのMTT3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド溶液を各ウェルに20μLずつ添加した。その後、プレートを37°C、5CO2下で4時間培養した。プレートを1200rpmで5分間遠心した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。DMSOを各ウェルに150μLずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを攪拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をOD540nm、reference660nmの条件下、プレートリーダーを用いて測定した。検体溶液添加の直後に測定したOD値をSとし、検体溶液添加の72時間後に測定したOD値をTとし、DMSO希釈液添加の72時間後に測定したOD値をCとし、下記の計算式より各濃度におけるT/Cを求めて用量反応曲線を描き、50増殖抑制濃度GI50値を算出した。T/C=T-S/C-S×100化合物1は、SK-BR-3細胞に対して13nM、NCI-H460細胞に対して26nMのGI50値を示した。製剤例1<カプセル剤>実施例2、3または6で得られた結晶5g、乳糖115g、トウモロコシデンプン58gおよびステアリン酸マグネシウム2gをV型混合機を用いて混合した後、3号カプセルに180mgずつ充填するとカプセル剤が得られる。製剤例2<錠剤>実施例2、3または6で得られた結晶5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをV型混合機を用いて混合した後、1錠当り150mgの質量で錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。製剤例3<懸濁剤>メチルセルロースを精製水に分散、溶解させた分散媒を調製し、実施例2、3または6で得られた結晶を乳鉢に量りとり、前述した分散媒を少量ずつ加えながらよく練り合わせ、精製水を加えて懸濁液100gを調製する。"