"式中、R1は、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり;R2およびR3は各々、H、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり;R1a、R2a、およびR3aは各々、C1~6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルのいずれかであり;nは、0~5であり、アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルのいずれかである、ただし、置換フェニルおよび置換ナフチルは各々、1C1~6アルキル、2OH、O-C1~6アルキル、O-C1~6ハロアルキル、CN、NO2、NRARB、CONRARB、CORA、CO2RA、SRA、SORA、SO2RA、SO2NRARB、NRACORB、NRACO2RB、NRASO2R8、NRASO2NRARB、OCONRARB、NRACONRARB、もしくはNRACOCONRARBで置換されているC1~6アルキル、3O-C1~6アルキル、4C1~6ハロアルキル、5O-C1~6ハロアルキル、6OH、7ハロゲン、8CN、9NO2、10NRARB、11CONRARB、12CORA、13CO-C1~6ハロアルキル、14COORA、15OCONRARB、16SRA、17SORA、18SO2RA、19SO2NRARB、20NRASO2RB、21NRASO2NRARB、22NRACORB、23NRACONRARB、24NRACOCONRARB、または25NRACO2RBからなる群より独立して選択される1~5個の置換基を有するものとし;RAおよびRBは各々、独立して、HまたはC1~6アルキルであるからなる群より選択される化合物。構造:式IIaまたはその塩R2は、請求項1に規定のとおりであるを有する、請求項1に記載の化合物。構造:式IIまたはその塩R2は、HまたはC1~6アルキルであるを有する、請求項2に記載の化合物。の塩である、請求項3に記載の化合物。である、請求項4に記載の化合物。式Iaと、またはその塩をカップリングさせて式IIaまたはその塩式中、R1およびR2は、請求項1に規定のとおりであるを形成する工程を含む、請求項2に記載の式IIaの化合物の製造方法。R1がC1~6アルキルであり、R2が、HまたはC1~6アルキルである、請求項6に記載の方法。a式IIaまたはその塩の閉環および水素化によって式IVまたはその塩式中、R2は、請求項1に規定のとおりであり、R4は、H、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかである、ただし、前記アリールは請求項1に規定のとおりであるものとするの化合物を形成する工程を含む、請求項1に記載の式IVの化合物またはその塩の製造方法。化合物Aまたはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、a式IIaまたはその塩の閉環および水素化によって式IVまたはその塩の化合物を形成する工程;b式IVの化合物またはその塩を加水分解して化合物11またはその塩を形成する工程;c化合物11またはその塩を化合物A-11またはその塩にカップリングさせて化合物Aまたはその塩を形成する工程、ならびにd場合により、化合物Aまたはその塩を薬学的に許容され得る塩に変換させる工程式中、R2は、請求項1に規定のとおりであり、R4は、H、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり、前記アリールは、請求項1に規定のとおりであるを含む方法。前記工程Cのカップリングが、EDCおよびピリジンまたはピリジン誘導体を用いて行われる、請求項9に記載の方法。式IIaの化合物がの塩である、請求項8~10のいずれか一項に記載の方法。式のIIaの化合物がである、請求項8~11のいずれか一項に記載の方法。R4がHまたはC1~6アルキルのいずれかである、請求項8~12のいずれか一項に記載の方法。式Iaをまたはその塩式中、R1は、請求項1に規定のとおりであるとカップリングさせる工程を含む式のIIaの化合物またはその塩を製造する工程をさらに含む、請求項8~13のいずれか一項に記載の方法。またはその塩とまたはその塩式中、R1は、請求項1に規定のとおりであるとをカップリングさせることにより式Iaの化合物を製造する工程をさらに含む、請求項14に記載の方法。またはその塩がである、請求項15に記載の方法。R1がHまたはC1~6アルキルのいずれかである、請求項13~16のいずれか一項に記載の方法。が、以下の工程:を含む方法によって製造される、請求項17に記載の方法。前記閉環が、触媒と式IIaの化合物を溶媒にほぼ同時にゆっくり添加することによって行われ、ここで:前記溶媒は約5~25リットル/Kg基質で供給され;前記触媒は約250ml~3L/Kg触媒の濃度で供給され;前記化合物は約500ml~6L/Kg基質の濃度で供給され;前記化合物-溶液、前記触媒-溶液および前記溶媒は、0.5~2.5時間にわたって混合される、請求項8~18のいずれか一項に記載の方法。化合物A-11またはその塩が、以下の工程:を含む方法によって製造される、請求項9~18のいずれか一項に記載の方法。以下の工程:を含む、化合物A-8の製造方法。を含む、化合物A-11の製造方法。またはその塩をまたはその塩にカップリングさせて化合物Aまたはその塩を形成する工程を含み、前記反応が、カップリング試薬およびピリジンまたはピリジン誘導体の使用を含む、化合物Aまたはその塩の製造方法。本発明は、大環状ラクタム化合物、大環状ラクタムの調製に有用な中間体、該中間体の調製方法、および大環状ラクタムを調製および修飾するための方法に関する。本明細書に記載の化合物および方法の使用の一例は、HCVNS3プロテアーゼ活性を阻害することができる大環状ラクタム化合物の製造におけるものである。本明細書に記載の手順を用いて合成され得るHCV阻害化合物の一例は化合物Aおよびその誘導体である。化合物Aは下記の構造:を有するものである。したがって、本発明の第1の態様は、からなる群より選択される化合物に関する。式中、種々の基は本明細書に記載している例えば、セクションI.中間体後述参照。式IIまたはIIIの化合物の塩は、対応するカルボン酸すなわち、R2またはR3が水素であるから容易に製造され得る。本発明の別の態様は、式Iの化合物を化合物3またはその塩とカップリングさせる工程を含む、式IIの化合物またはその塩の製造方法に関する。別の態様は、式IVまたはその塩の化合物の製造方法であって、式IIの化合物またはその塩の閉環および水素化によって式IVの化合物またはその塩を形成する工程を含む方法に関する。式IVの塩は、対応するカルボン酸すなわち、R4から容易に製造され得る。別の態様は、化合物Aまたはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、a式IIの化合物またはその塩の閉環および水素化によって式IVの化合物またはその塩を形成する工程を含む、式IVの化合物またはその塩を製造する工程;b式IVの化合物またはその塩を加水分解して化合物11またはその塩を形成する工程;c化合物11またはその塩を化合物A-11またはその塩にカップリングさせて化合物Aまたはその塩を形成する工程、ならびにd場合により、化合物Aまたはその塩を薬学的に許容され得る塩に変換させる工程を含む方法に関する。本発明の別の態様は、の工程を含む、化合物3またはその塩の製造方法に関する。別の態様は、以下の工程:を含む、化合物A-8の製造方法に関する。その塩という言及は、化合物A-7およびA-8が塩として提供されてもよいことを示す。別の態様は、を含む、化合物A-11の方法に関する。その塩という言及は、化合物A-10およびA-11が塩として提供されてもよいことを示す。別の態様は、またはその塩を、またはその塩にカップリングさせて化合物Aまたはその塩を形成する工程を含み、該反応が、カップリング試薬およびピリジンまたはピリジン誘導体の使用を含む、化合物Aまたはその塩の製造方法に関する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、本明細書においてさらに記載しているか、または以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から自明であるかのいずれかである。本明細書に記載の方法および中間体は、化合物Aなどの大環状ラクタムおよび化合物Aに存在する1つ以上の官能基が化合物Aと異なる化合物を合成するために使用され得る。修飾され得る官能基としては、種々の複素環基、t-ブチル基の代わりに種々のアルキル、ならびにシクロプロピルスルホニル官能基の改変例えば、エチレンの代わりにエチル基および/またはシクロプロピル基の代わりにメチルシクロプロピル基でが挙げられる。化合物Aのいくつかの誘導体を包含する構造の一例は:であり、式中、xは0~5であり、RはC1~6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルである。好ましくは、xは0~2、より好ましくは1である。好ましくは、Rは、i-ブチルまたはシクロヘキシルのいずれかである。本明細書において、最終的に化合物Aが得られた種々の中間体および合成プロトコルの実例を示す。しかしながら、本明細書に示した指針に基づいて、適切な中間体を使用し、異なる官能基を付加または修飾することにより他の大環状ラクタムが製造され得ることは理解されよう。種々の官能基を有する異なる大環状ラクタムの例が、Hollowayら,米国特許第7,470,664号明細書、Harperら,国際公開第2010011566号パンフレット;Livertonら,国際公開第2009134624号パンフレット;McCauleyら,国際公開第2009108507号パンフレット;Livertonら,国際公開第2009010804号パンフレット;Livertonら,国際公開第2008057209号パンフレット;Livertonら,国際公開第2008051477号パンフレット;Livertonら,国際公開第2008051514号パンフレット;Livertonら,国際公開第2008057208号パンフレット;Crescenziら,国際公開第2007148135号パンフレット;DiFrancescoら,国際公開第2007131966号パンフレット;Hollowayら,国際公開第2007015855号パンフレット;Hollowayら,国際公開第2007015787号パンフレット;Hollowayら,国際公開第2007016441号パンフレット;Hollowayら,国際公開第2006119061号パンフレット;Livertonら,J.Am.Chem.Soc,130:4607-4609,2008;McCauleyら,AbstractsofPapers,235thACSNationalMeeting,NewOrleans,LA,UnitedStates,April6-10,2008;Livertonら,AntimicrobialAgentsandChemotherapy54:305-311,2009オンライン公開;およびMcCauleyら,JournalofMedicinalChemistry,536:2443-2463,2010に示されている。McCauleyら,AbstractsofPapers,235thACSNationalMeeting,NewOrleans,LA,UnitedStates,April6-10,2008;Livertonら,AntimicrobialAgentsandChemotherapy54:305-311,2009オンライン公開;McCauleyら,JournalofMedicinalChemistry,536:2443-2463,2010;Hollowayら,米国特許第7,470,664号明細書;Hollowayら,国際公開第2007015855パンフレット;およびHollowayら,国際公開第2007015787パンフレットには、化合物Aおよび化合物Aを製造するための択一的な方法が記載されている。HCV活性を阻害することができる大環状ラクタム化合物は、HCV活性のインビボ阻害、HCV活性のインビトロ阻害、およびHCVNS3酵素活性の阻害などの種々の用途を有する。HCV活性のインビボ阻害は治療適用用途に使用され得る。HCV活性のインビトロ阻害は、HCV耐性変異型の取得のための使用、HCVレプリコンまたは酵素活性を阻害する官能基の能力のさらなる特性評価、およびHCV複製またはプロテアーゼ活性の試験などの種々の適用用途を有する。I.中間体化合物Aなどの大環状ラクタム化合物を製造するために使用され得る種々の化合物を、本明細書において例えば、このセクションおよび本出願書類の他の箇所に記載する。種々の中間体に関する第1の態様において、該化合物は、式中、R1は、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり;R2およびR3は各々、H、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり;R1a、R2a、およびR3aは各々、C1~6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルのいずれかであり;nは、0~5であり、アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルのいずれかである、ただし、置換フェニルおよび置換ナフチルは各々、1C1~6アルキル、2OH、O-C1~6アルキル、O-C1~6ハロアルキル、CN、NO2、NRARB、CONRARB、CORA、CO2RA、SRA、SORA、SO2RA、SO2NRARB、NRACORB、NRACO2RB、NRASO2R8、NRASO2NRARB、OCONRARB、NRACONRARB、もしくはNRACOCONRARBで置換されているC1~6アルキル、3O-C1~6アルキル、4C1~6ハロアルキル、5O-C1~6ハロアルキル、6OH、7ハロゲン、8CN、9NO2、10NRARB、11CONRARB、12CORA、13CO-C1~6ハロアルキル、14COORA、15OCONRARB、16SRA、17SORA、18SO2RA、19SO2NRARB、20NRASO2RB、21NRASO2NRARB、22NRACORB、23NRACONRARB、24NRACOCONRARB、または25NRACO2RBからなる群より独立して選択される1~5個の置換基を有するものとし;RAおよびRBは各々、独立して、HまたはC1~6アルキルであるからなる群より選択される。第2の態様において、該化合物は式Iであり;ここで、好ましい下位類型は式Ia式中、R1、R1a、およびnは第1の態様に規定のとおりであるである。第1の実施形態において、R1は、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかである。第2の実施形態では、R1がC1~6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルである。第3の実施形態では、R1がC1~6アルキルである。第4の実施形態において、R1aはt-ブチルまたはシクロヘキシルのいずれかであり、R1は第1の態様または実施形態1~3に示したとおりである。第5の実施形態では、R1aがt-ブチルであり、R1は第1の態様または実施形態1~3のいずれかに示したとおりである。第6の実施形態において、nは0~2であり、R1およびR1aは第1の態様または実施形態1~4のいずれかに示したとおりである。第7の実施形態では、nが1であり、R1およびRIaは第1の態様または実施形態1~5のいずれかに示したとおりである。第8の実施形態において、式Iの化合物は化合物7である。第3の態様において、該化合物は式IIまたはその塩であり;ここで、好ましい下位類型は式IIaまたはその塩式中、R2、R2a、およびnは、第1の態様に規定のとおりであるである。塩は、R2がHである場合に容易に製造され得る。第1の実施形態において、R2は、H、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかである。第2の実施形態では、R2が、H、C1~6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルのいずれかである。第3の実施形態では、R2がC1~6アルキルである。第4の実施形態では、該化合物が式IIまたはIIaの塩である。さらなる実施形態において、該塩は、カリウム、ナトリウム、リチウム、第1級アミンNH3-Rc、第2級アミンNH2-Rc2、または第3級アミンNH-Rc3式中、Rcは、独立して、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキルもしくはアリールであるのいずれかである;ただし、2つのRcが一体となってNHと-CH2n-式中、nは、2~7、好ましくは5または6であるを含む3~8員の複素環式基を形成していてもよいものとする。第5の実施形態では、R2aは、t-ブチルまたはシクロヘキシルのいずれかであり、R2は第1の態様または実施形態1~4のいずれかに示したとおりである。第6の実施形態では、R2aがt-ブチルであり、R2は第1の態様または実施形態1~4のいずれかに示したとおりである。第7の実施形態において、nは0~2であり、R2aおよびR2は第1の態様または実施形態1~6のいずれかに示したとおりである。第8の実施形態では、nが1であり、R2およびR2aは第1の態様または実施形態1~6のいずれかに示したとおりである。第9の実施形態において、該化合物は化合物8である。第10の実施形態では、該化合物は化合物8Bである。第11の実施形態では、該化合物は化合物8Cである。第4の態様において、該化合物は式IIIまたはその塩であり;ここで、好ましい下位類型は式IIIaまたはその塩式中、R3a、R3、およびnは、第1の態様に規定のとおりであるである。塩は、R3がHである場合に容易に製造され得る。式IIIおよびIIIaの化合物は、シス配置とトランス配置の両方を包含している。本明細書に記載の方法では、シスとトランスの混合物が得られる。第1の実施形態において、R3は、H、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかである。第2の実施形態では、R3が、H、C1~6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルのいずれかである。第3の実施形態では、R3がC1~6アルキルである。第4の実施形態では、該化合物が式IIIまたはIIIaの塩である。さらなる実施形態において、該塩は、カリウム、ナトリウム、リチウム、第1級アミンNH3-Rc、第2級アミンNH2-Rc2、または第3級アミンNH-Rc3式中、Rcは、独立して、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキルもしくはアリールであるのいずれかである;ただし、2つのRcが一体となってNHと-CH2n-式中、nは、2~7、好ましくは5または6であるを含む3~8員の複素環式基を形成していてもよいものとする。第5の実施形態では、R3aは、t-ブチルまたはシクロヘキシルのいずれかであり、R3は第1の態様または実施形態1~4のいずれかに示したとおりである。第6の実施形態では、R3aがt-ブチルであり、R3は第1の態様または実施形態1~4のいずれかに示したとおりである。第7の実施形態において、nは0~2であり、R3aおよびR3は第1の態様または実施形態1~6のいずれかに示したとおりである。第8の実施形態では、nが1であり、R3およびR3aは第1の態様または実施形態1~6のいずれかに示したとおりである。第9の実施形態、式IIIの化合物は化合物9である。第5の態様において、該化合物は、化合物6Aまたはその塩である。さらなる実施形態において、該塩は、カリウム、ナトリウム、リチウム、第1級アミンNH3-Rc、第2級アミンNH2-Rc2、または第3級アミンNH-Rc3式中、Rcは、独立して、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキルもしくはアリールであるのいずれかである;ただし、2つのRcが一体となってNHと-CH2n-式中、nは、2~7、好ましくは5または6であるを含む3~8員の複素環式基を形成していてもよいものとする。さらなる実施形態において、該化合物は、化合物6Aのシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミン塩である。第6の態様において、該化合物は化合物3またはその塩である。一実施形態において、該塩は、HCl、HBr、HI、H3PO4、H2SO4、TsOHパラ-トルエンスルホン酸、MsOHメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、AcOH、Cl3CCO2H、Cl2CHCO2H.ClCH2CO2H、またはCF3CO2Hのいずれかである。第7の態様において、該化合物は化合物A-2である。第8の態様において、該化合物は化合物A-4である。第9の態様において、該化合物は化合物A-10またはその塩である。第10の態様において、該化合物は化合物B-6またはその塩である。本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各存在において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。化学名、一般名および化学構造は、互換的に用いて同じ構造を示していることがあり得る。ある化学物質化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及されており、該化学構造と化学名との間に不明確さが存在する場合は、該構造によって支配される。この規定は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語との組合せで使用されているかに関係なく適用される。したがって、アルキルの定義は、アルキルならびにヒドロキシアルキル、ハロアルキル、-O-アルキルなどのアルキル部分に適用される。用語アルキルは、指定された範囲の数の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素原子団をいう。したがって、例えば、C2~6アルキルまたはC2~C6アルキルは、任意のヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにn-、イソ-、sec-およびtert-またはt-ブチル、n-およびイソプロピルならびにエチルをいう。別の例として、C1~4アルキルは、n-、イソ-、sec-およびt-ブチル、n-およびイソプロピル、エチル、ならびにメチルをいう。用語アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルのいずれかをいうが、置換フェニルおよび置換ナフチルは各々、1~5個の独立して選択される置換基を有するものであるものとする。アリール置換基は上記の第1の態様において実例を示している。用語シクロアルキルは、指定された範囲の数の炭素原子を有するアルカンの任意の単環式の環をいう。したがって、例えば、C3~8シクロアルキルまたはC3~C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルをいう。用語ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素あるいはまた、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードとも称するをいう。用語ハロアルキルは、1個以上の水素原子がハロゲンすなわち、F、Cl、Brおよび/またはIで置き換えられた上記に定義したアルキル基をいう。したがって、例えば、C1~6ハロアルキルまたはC1~C6ハロアルキルは、1個以上のハロゲン置換基を有するC1~C6の線状または分枝の上記に定義したアルキル基をいう。用語フルオロアルキルは、ハロゲン置換基がフルオロに限定されていること以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルとしては、CH20~4CF3系列すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロ-n-プロピルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物内の原子は、天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、本明細書に記載の化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を包含していることを意図する。例えば、水素Hの異なる同位体形態としては、プロチウム1Hおよびジューテリウム2Hが挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減などがもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。同位体富化された化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。II.複素環herterocycleの合成スキームAは、アリル-イソインドリン化合物5、および化合物5を製造するために使用され得る種々の化合物の製造を示す。スキームA複素環式部の形成に関する第1の態様において、化合物3またはその塩は、の工程を含む方法によって製造される。好適な反応条件としては、化合物2とアリルマグネシウムクロリドとのPd触媒条件下でのクロスカップリングが挙げられる。また、この反応は、MichaelJ.Zacutoら,Preparationof4-AllylisoindolineviaaKumadaCouplingwithAllylmagnesiumChloride,151OrganicProcessResearch1582011年、2010年12月6日にオンライン公開。請求項に記載の発明に対する先行技術であることの是認ではないにも示されている。第1の実施形態において、化合物2またはその塩は、を含む方法によって製造される。第1の反応は、塩基とギ酸アルキルを用いて行われる。種々の塩基の例としては、リチウムジイソプロピルアミドLDA;およびリチウム、ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラザンが挙げられる。好適な溶媒としては、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、メチル-THF、メチル-t-ブチルエーテルMTBE、ジグリム、およびジメトキシエタンが挙げられる。一般的な温度範囲は-20°C~-78°Cである。その後の化合物1の還元によって化合物2を得るための好適な反応条件としては、BF3またはエーテラートの存在下での水素化ホウ素ナトリウムの使用が挙げられる。好適な溶媒は、非プロトン性で有機系のものである。非プロトン性溶媒の例としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどが挙げられる。一般的な温度は約100°C~約130°Cの範囲である。別の実施形態では、化合物2またはその塩は:である。III.側鎖の合成スキームB、CおよびDは種々の化合物の製造を示す。これらのスキームに示した各工程は種々の実施形態を表す。上流および/または下流の工程の任意の組合せによって、さらなる実施形態が得られる。スキームBスキームBに関する態様において、化合物A-3は、の工程を含む方法によって製造される。好適な反応条件としては、無機塩基例えば、K2CO3、Cs2CO3、CsFおよびK3PO4などの存在下、非プロトン性溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルアセトアミドDMAc、N-メチルピロリドンNMP、またはジメチルスルホキシドDMSO中、60°C~100°CでのA-2の加熱が挙げられる。スキームCスキームCの種々の態様および実施形態は、単独または上流もしくは下流の工程との任意の組合せの種々の各工程に関連する。例えば、一実施形態は:に関するものである。好適な条件としては、アリルまたはベンジルアルコールおよび触媒量のTiOtBu4の使用useorが挙げられる。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、ベンゼンおよびキシレンならびにクロロベンゼンが挙げられる。一般的な温度は65°C~100°Cである。別の実施形態はである。好適な反応条件としては、アルコール性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールの使用が挙げられる。一般的な温度範囲は20°C~50°Cである。さらなる工程を含む実施形態は:である。該さらなる工程のための好適な条件の例は本実施例後述に示す。さらなる態様は、化合物A-8、A-9およびA-10またはその塩;ならびに実質的に立体化学的に純粋なA-6、A-7、A-8、A-9もしくはA-10またはその塩に関する。実質的に立体化学的に純粋なとは、表示した立体異性体が他の立体異性体よりも高い程度で存在していることを意味する。種々の実施形態において、表示した立体異性体は、存在し得る他の立体異性体と比べて少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95または少なくとも99過剰で構成されている。択一的なスキームをスキームDに示す:スキームDスキームDの種々の態様および実施形態は、単独または上流もしくは下流の工程との任意の組合せの種々の各工程に関連する。さらなる態様としては、ベンゾアミン塩としての化合物B5、ならびに化合物B6、B7およびB8ならびにその塩が挙げられる。IV.大環状ラクタムの製造大環状ラクタム形成、大環状ラクタム形成のための中間体の製造、および側鎖付加のための方法をスキームEに示す。スキームEは、好ましい基を用いた大環状ラクタムの製造を示す。例えば、式I、IIまたはIIIの化合物が使用された択一的な大環状ラクタムは、本明細書に示した指針に基づいて製造され得る。スキームE大環状ラクタムの形成に関する第1の態様では、a式IIaまたはその塩の閉環および水素化によって式IVまたはその塩式中、R2は、セクションI.中間体上記の第1の態様に規定のとおりであり、R4は、H、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかであるの化合物を形成する工程を含む方法を示す。第2の態様は、a式IIaまたはその塩の閉環および水素化によって式IVの化合物またはその塩を形成する工程を含み、さらに、b式IVの化合物またはその塩を加水分解して化合物1またはその塩を形成する工程;c化合物1またはその塩を化合物A-11またはその塩にカップリングさせて化合物Aまたはその塩を形成する工程、ならびにd場合により、化合物Aまたはその塩を薬学的に許容され得る塩に変換させる工程を含む化合物Aの製造方法に関する。閉環のための好適な条件としては、非プロトン性溶媒、例えば、IPAc、トルエン、キシレン、メシチレン、およびベンゼンが挙げられる。一般的な温度範囲は80°C~120°Cである。加水分解のための好適な条件としては、アルコール性溶媒中、0°C~50°Cの温度範囲好ましくは、室温での苛性塩基の使用が挙げられる。好適な塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。好適なアルコール性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノールが挙げられる。化合物A-11のカップリングのための好適な条件としては、カップリング試薬、非プロトン性有機溶媒およびピリジンまたはピリジン誘導体の使用が挙げられる。一般的な温度は0°C~50°C好ましくは、室温である。カップリング試薬の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、Ν,Ν’-ジイソプロピルカルボジイミドDIC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩化水素EDC-HClおよび1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCが挙げられる。非プロトン性有機溶媒の例としては、アセトニトリル、THF、IPAcおよびトルエンが挙げられる。一実施形態では、EDCが使用される。カップリングにHOBtの代わりにピリジンまたはピリジン誘導体を使用すると、高収率およびプロリンα-中心における低エピマー化などのいくつかの利点がもたらされる。また、HOBtは乾燥状態で衝撃感受性である。好ましいピリジン誘導体は、電子供与性または中性のR基を3位と4位に有するものである。ピリジンおよび誘導体を包含する一般構造の例としては:式中、R5は、水素、アリール、ハロゲン、C1~6アルキル、O-C1~6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルのいずれかであるが挙げられる。好ましい試薬は、ピリジンおよび4-フェニルピリジン、4-アルキルピリジン、メチルピリジン、3-または4-モノまたはジアルキルピリジンここで、該アルキル基はC1~6アルキルであり得るである。第3の態様は、化合物1を化合物A-11と、ピリジンまたはピリジン誘導体を用いてカップリングさせる工程を含む、化合物Aの製造に関する。好ましくは、検出可能なHOBtは存在しない。さらなる実施形態としては、以下のものが挙げられる。第1の実施形態において、式IIaの化合物のR2は、H、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかである。第2の実施形態では、式IIaの化合物のR2が、H、C1~6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルのいずれかである。第3の実施形態では、式IIaの化合物のR2がC1~6アルキルである。第4の実施形態において、該化合物は式IIaの塩である。さらなる実施形態において、該塩は、カリウム、ナトリウム、リチウム、第1級アミンNH3-Rc、第2級アミンNH2-Rc2、または第3級アミンNH-Rc3式中、Rcは、独立して、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキルもしくはアリールであるのいずれかである;ただし、2つのRcが一体となってNと-CH2n-式中、nは、2~7、好ましくは5または6であるを含む3~8員の複素環式基を形成していてもよいものとする。第5の実施形態において、式IIaの化合物またはその塩は化合物8である。第6の実施形態では、式IIaの化合物またはその塩は化合物8Bである。第7の実施形態において、式IIの化合物またはその塩は化合物8Cである。第8の実施形態において、式IVの化合物のR4は、H、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルのいずれかであり、R2は、第1の態様または実施形態1~8のいずれかに示したとおりである。第9の実施形態では、式IVの化合物のR4はC1~6アルキルであり、式IIaの化合物またはその塩は、第1の態様もしくは第2の態様または実施形態1~8のいずれかに示したとおりである。第10の実施形態では、式IVの化合物またはその塩は化合物11またはその塩であり、式IIaの化合物またはその塩は、第1の態様もしくは第2の態様または実施形態1~8のいずれかに示したとおりである。R2およびR4は、好ましくは、特定の閉環と水素化反応で同じである。しかしながら、R2およびR4は異なっていてもよい例えば、R2基が閉環後および還元前に修飾される場合。第11の実施形態において、該方法は、さらに、式Iaをまたはその塩式中、R1は、セクションI.中間体上記.Iに規定のとおりであるとカップリングさせる工程を含む、式IIaの化合物またはその塩の製造工程を含む。第12の実施形態では、該方法は、さらに、化合物6Aまたはその塩と式中、R1は、セクションI.中間体上記に規定のとおりであるまたはその塩とをカップリングさせることにより式Iの化合物を製造する工程を含む。第13の実施形態では、第11または第12の実施形態のR1は、H、C1~6アルキル、またはC3~C8シクロアルキルのいずれかである。さらなる実施形態では、R1はメチルである。第14の実施形態において、化合物6Aまたはその塩はである。第15の実施形態では、が、以下の工程:を含む方法によって製造される。第16の実施形態において、閉環は、触媒と式IIaの化合物を溶媒にほぼ同時にゆっくり同時添加することによって行われ、ここで:該溶媒は約5~25リットル/Kg基質、好ましくは約10L/Kg基質で供給され;該触媒は約250ml~3L/Kg触媒、好ましくは約1L/Kg触媒の濃度で供給され;該化合物は約500ml~6L/Kg基質、好ましくは約2L/Kg基質の濃度で供給され;該化合物-溶液、該触媒-溶液および該溶媒は、0.5~2.5時間にわたって、好ましくは約1.25時間にわたって混合される。反応は、種々の溶媒、触媒、および温度範囲を用いて行われ得る。一般的な温度範囲は50°C~150°Cである。種々の型の有機および無機溶媒が使用され得る。溶媒の例としては、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ならびにアルコール例えば、イソプロパノール、メタノール、およびエタノールが挙げられる。好適な触媒の例としては、N-複素環式カルベンルテニウム-アルキリデン、ホスホンルテニウム-アルキリデンモリブデン-アルキリデン、ルテニウム-カルベン、およびモリブデン-カルベンが挙げられる。好ましい条件の組は、トルエン80°C~110°Cの温度範囲、および触媒グラブス-ホベイダIIの使用である。V.塩適切な官能基を有する本明細書に記載の化合物は塩として提供され得る。薬学的に許容され得る塩は、患者を処置するための化合物とともに使用され得る。しかしながら、医薬用でない塩も中間体化合物の調製に有用であり得る。薬学的に許容され得る塩は、患者好ましくは、ヒトへの投与に適したものである。好適な塩としては酸付加塩が挙げられ、これは、例えば、該化合物の溶液を、薬学的に許容され得る酸塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの溶液と混合することにより形成され得る。酸性部分を担持している化合物を適当な薬学的に許容され得る塩と混合すると、例えば、アルカリ金属塩例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、および適当な有機リガンドとともに形成される塩第4級アンモニウム塩などが得られ得る。また、酸-COOH基またはアルコール基が存在している場合は、該化合物の溶解性または加水分解特性を改良するために薬学的に許容され得るエステルが使用され得る。VI.投与および組成物化合物Aなどの治療適用用途を有する化合物は、HCVに感染している患者に投与され得る。用語投与およびその語尾変化形例えば、化合物を投与するは、該化合物または該化合物のプロドラッグを、処置を必要とする個体に提供することを意味する。該化合物が1種類以上の他の活性薬剤例えば、HCV感染の処置に有用な抗ウイルス剤と併用して提供される場合、投与およびその語尾変化形は、各々、該化合物または塩と他の薬剤を並行して提供すること、および逐次提供することを包含していると理解されたい。本明細書で用いる場合、用語プロドラッグは、投与対象の個体の体内の酵素、化学物質または代謝プロセスの作用によって活性な薬物形態または化合物に変換される不活性な薬物形態または化合物を包含していることを意図する。本明細書で用いる場合、用語組成物は、指定された成分を含む生成物、ならびに指定された成分を合わせることにより直接または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。薬学的に許容され得るにより、被検体への投与に適していることを意図する。用語被検体あるいはまた、本明細書において患者と称するは、本明細書で用いる場合、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。用語有効量は、治療効果または予防効果が奏されるのに充分な量を示す。HCVに感染している患者では、有効量は、以下の効果:HCVの複製能力の低下、HCV量の低減、およびウイルスクリアランスの増大のうちの1つ以上が得られるのに充分な量である。HCVに感染していない患者では、有効量は、以下:HCV感染に対する易罹患性の低減、および感染ウイルスが持続的感染を慢性疾患に確立する能力の低減のうちの1つ以上が得られるのに充分な量である。HCVNS3プロテアーゼを阻害する目的、ならびにHCV感染を処置する目的および/またはHCV感染の尤度あるいは症状の重症度を低減させる目的のため、該化合物塩の形態であってもよいは、活性薬剤と該薬剤の作用部位との接触をもたらす手段によってに投与され得る。該化合物は、医薬品とともに使用するのに利用可能な慣用的な手段によって、単独の治療用薬剤または治療用薬剤の組合せのいずれかとして投与され得る。該化合物は、単独で投与され得るが、典型的には、選択された投与経路および標準的な薬学的実務に基づいて選択される医薬用担体と投与される。該化合物は、例えば、以下の経路:経口、非経口例えば、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射もしくは輸注手法、吸入スプレー剤の形態など、または経直腸のうちの1つ以上によって、有効量の該化合物と慣用的な無毒性の薬学的に許容され得る担体、佐剤およびビヒクルを含む医薬組成物の投薬単位形態で投与され得る。経口投与に適した液状調製物例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤などは、当該技術分野で知られた手法に従って調製され得、通常の任意の媒体例えば、水、グリコール、油類、アルコールなどが使用され得る。経口投与に適した固形調製物例えば、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、当該技術分野で知られた手法に従って調製され得、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形賦形剤などが使用され得る。非経口組成物は、当該技術分野で知られた手法に従って調製され得、典型的には、担体として滅菌水が使用され、溶解助剤などの他の成分を使用してもよい。注射用液剤は、当該技術分野で知られた方法に従って調製され得、この場合、担体は、生理食塩水溶液、グルコース液または生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。医薬組成物の調製における使用に適した方法のさらなる指針は、Remington’sPharmaceuticalSciences,第20版A.R.Gennaro編,MackPublishingCo.,2000に示されている。治療用化合物は、0.001~1000mg/kg哺乳動物例えば、ヒト体重/日の投薬量範囲で、単回用量または分割用量で経口投与され得る。投薬量範囲の一例は、経口で単回用量または分割用量で0.01~500mg/kg体重/日である。投薬量範囲の別の一例は、経口で単回用量または分割用量で0.1~100mg/kg体重/日である。経口投与では、該組成物は、1.0~500mgの活性成分、特に、処置対象の患者に対する投薬量は症状によって調整して1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、および750mgの活性成分を含有している錠剤またはカプセル剤の形態で提供され得る。任意の具体的な患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、種々であり得、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物併用、具体的な病状の重症度、ならびに宿主が受けている治療に依存する。VII.HCV阻害活性化合物がHCVNS3活性、HCVレプリコン活性およびHCV複製活性を阻害する能力は、当該技術分野でよく知られた手法を用いて評価することができる例えば、Carrollら,J.Biol.Chem.278:11979-11984,2003参照。かかるアッセイの一例は、後述する、Maoら,Anal.Biochem.373:1-8,2008およびMaoら,国際公開第2006/102087号パンフレットに記載されたHCVNS3プロテアーゼ時間分解蛍光TRFアッセイである。VIII.実施例以下に示す実施例は、本発明およびその実施の実例を示すものであることを意図する。特許請求の範囲に示したものでない限り、実施例は、本発明の範囲または精神に対する限定であると解釈されるべきでない。本明細書で用いている略号としては、以下のものが挙げられる。MTBE=メチル-tert-ブチルエーテルCPME=シクロペンチルメチルエーテルDMAC=ジメチルアセトアミドDCM=ジクロロメタンDMF=ジメチルホルムアミドTHF=テトラヒドロフランDPPM=ジフェニルホスフィノメタンDPPE=ジフェニルホスフィノエタンDPPP=ジフェニルホスフィノプロパンLDA=リチウムジイソプロピルアミドPhMe=トルエンIPA=イソプロピルアルコールIPAc=酢酸イソプロピルRB=丸底TEA=トリエチルアミンCDI=1,1’-カルボニルジイミダゾールEDC-HCl=1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩DI=脱イオンGH-II=グラブス-ホベイダ第2世代触媒-1,3-ビス-2,4,6-トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデンジクロロo-イソプロポキシフェニルメチレンルテニウムDIPEA=ヒューニッヒ塩基=ジイソプロピルエチルアミン実施例1:側鎖の合成この実施例に記載の方法を用いて化合物A11を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。1.活性化フッ化カリウム3.28g、56.5mmolとメチル-tert-ブチルエーテルMTBE25.00mlおよび水15.00mlとの混合物に、3-クロロプロパンスルホニルクロリド5.0g、28.2mmolを添加した。混合物を周囲温度で12時間撹拌した。MTBE層を分離し、水25.00mlで洗浄し、濃縮し、液状物を得た:3-クロロプロパンスルホニルフルオリドA-2、4.54g、28.2mmol、98収率。2.環化およびアミド化クロロプロパンスルホニルフルオリド3.2g、19.93mmolおよびK2CO35.5g、40mmolを含むジメチルアセトアミドDMAc、16.00mlの混合物を65°C~75°Cで12時間加熱して反応を終了させた。混合物を室温まで冷却し、濾過し、無機物質ケークをDMAc8mLで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせた後、水性アンモニア11.31g、199mmolを添加した。混合物を、密封槽内で65°C~75°Cにてさらに12時間加熱し、シクロプロピルスルホニルアミドA-4を得た85のアッセイ収率。3.ジオールの保護手順A:S-1,2-ブタンジオール100mg、1.1mmolのジクロロメタンDCM0.3mL氷冷溶液に、塩化チオニル0.1mL、1.35mmolを含むDCM0.2mLを仕込み、次いで、氷浴を除き、反応液を、終了に達するまで1HNMRモニタリングにより周囲温度で2時間熟成させた。冷却浴を<25°Cの温度に維持しながら反応液を水によってクエンチした。有機層を水で2回洗浄し、次の工程で直接使用した。手順B:氷冷ニートS-1,2-ブタンジオール10.0g、110mmolに、塩化チオニル8.42mL、115mmolを冷却浴を伴ってゆっくり仕込んだ最初の半分の添加は発熱性であり、冷却浴と添加速度でTを<40°Cに維持し、残りの半分の添加は吸熱性であり、冷却浴を除き、温浴に入れ、Tを10°C~20°Cに維持する。添加中、大量のHClガスが形成され、充分に換気し、2NNaOH溶液で除去した。室温で30分間熟成させた。反応を終了まで進行させたNMRまたはGCによってモニタリング2:3のdr比。反応液をEtOAc80mLで希釈し、冷却浴を伴ってTを約20°C~25°Cに維持水80mLでクエンチした。水層を分離し、有機層を水100mLで1回洗浄した最後の水層のpHは約1~2。4.酸化手順A:化合物A-50.5g、3.6mmolを含むMeCN1.5mLとDCM1.5mLの氷冷溶液に、水3mL、三塩化ルテニウムIII0.075mg、0.0036mmolを添加した後、過ヨウ素酸ナトリウム0.85g、3.96mmolを添加した。氷浴を除くと反応混合物はスラリーになり、周囲温度で2.5時間に終了に達した。反応をNMRまたはGCによってモニタリングした。反応スラリーをSOLKA-FLOCに通して濾過して析出物を除去し、10容量のMTBEですすぎ洗浄した。有機層をブライン2×3mLで洗浄し、0.53gの生成物A-6を得た97.4のアッセイ収率NMRによる。手順B:上記の化合物A-5110mmolを含む80mLのEtOAcの有機溶液に、水80mLを仕込み、RuCl3H2O11mg、0.055mmolを仕込んだ。混合物をすべて溶解するまで約10分間撹拌し、NaBrO36.63g、44mmolを分割して約40分間添加した温度上昇を遅くする約10分間Tは<40°Cに維持。添加後、30°Cで約1~2時間熟成させると終了に達したNMRまたはGCによってモニタリング。有機層を分離し、水層を除去し、EtOAc30mLで1回逆抽出した。有機層を合わせ、5wtの水性NaHSO360mLとブライン60mLで洗浄した。有機層を濃縮し、次の工程でMTBE溶液として使用した。典型的なNMRまたはGCでの全アッセイ収率:85~89。5.アルキル化LiOtBu5.3g、66.2mmolを含む30mlのアセトニトリルのスラリーにN2/機械的撹拌/水浴下、化合物A-6およびジエチルマノレートmanolate5.05g、31.5mmolを含む10mLのアセトニトリルの溶液を、滴下漏斗によって30分間かけてゆっくり仕込んだ反応温度は30°Cより下に制御した。反応液を周囲温度で1時間および40°Cで2時間撹拌した。この反応により約95の変換がもたらされたGCによるモニタリング時。反応混合物を40mLの水でクエンチし、40mLのMTBEで抽出し、水層を20mLのMTBEで1回逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、化合物A-7を透明な油状物として得たNMRアッセイは約89収率。アキラルGC条件:RestekRTX-115m×320×1um等温130°C検出器および供給口加熱器250°Cに設定、100:1の分割比、定圧モード9psiに設定流速は約54cm/秒、全泳動時間は5分間である。化合物保持時間分Uマロン酸エステル1.54化合物A-62.10化合物A-74.576.加水分解化合物A-752g、81wt、198mmolを含む150mLのMeOHの氷冷溶液に、NaOH10.75g、262mmolの水150mL溶液を滴下漏斗によって20分間かけて仕込んだ反応温度は20°Cより下に制御した。反応スラリーを徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を氷浴で13°Cまで冷却した。水250mLを仕込んだ後、酢酸エチル250mLを仕込んだ。水層を酢酸エチル100mLで抽出し、水層を濃HCl25mLでpH2.1に酸性化した。得られた水性層を酢酸エチル2×200mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×100mLで洗浄し、真空濃縮し、化合物A-8を透明な油状物として得た35.6g、94wt、90収率。HPLC法:AscentisExpressC18、10cm×4.6mm、2.7μ;標準勾配:6分間で10から95までのBA=0.1リン酸、B=アセトニトリル、2分間保持、その後2分間;流速:1.8ml/分;210nm、40°CでUV検出化合物保持時間分化合物A-74.76分化合物A-83.29分7.クルチウス転位酸塩化物A-8aの調製:化合物A-72.0g、10mmolを20mlのトルエンに溶解させ、氷浴で5°Cまで冷却し、DMF0.079g、0.083mmolを添加し、次いでCOCl21.91g、15mLをゆっくり添加し、反応温度<20°Cに維持した。添加後、反応液を、周囲温度で約30~60分間またはGCアッセイで完全な変換が示されるまで熟成させた。反応液を氷浴で冷却し、水20mLでクエンチした。有機層を10wtのNaHCO3で2回2×10mL洗浄し、pHを約8.0にした。トルエンを含むこの酸塩化物溶液を直接、次の工程に持ち越した。アシルアジドA-8bの調製:フラスコ内の水12mLに、アジ化ナトリウムとテトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート0.18g、0.535mmolを添加した。このアジ化ナトリウム溶液に酸塩化物A-8aのトルエン溶液を、激しく撹拌しながら>400RPM30~60分間かけて添加した。混合物を、GCアッセイで完全な変換が示されるまで周囲温度で約1~2時間撹拌した。有機層を分離し、1MNaHCO360mL、水50mLおよびブラインで逐次洗浄し、水分含量KFは約700ppmの溶液を得た。この溶液をさらにMgSO4上で乾燥させ、濾過し、アシルアジドKFは約100ppmのトルエン溶液を得、これを直接、次の工程に持ち越した。化合物A-8の調製:滴下漏斗および冷却器に接続した3つ口フラスコ500mL容を真空にし/N2を3回フラッシングした。トルエン10mL、KFは50ppm下を仕込み、95°C内部温度まで加熱した。この加熱トルエンに、アシルアジド溶液を60分間にわたって仕込み、温度を90°C~100°Cに維持した。添加後、反応溶液をこの温度で約1時間熟成させた。反応液を約20°Cまで冷却し、アリルアルコール0.94g、16.11mmolを添加した後、TiOtBu40.18g、0.54mmolを添加し、反応液を、GCアッセイで完全な変換が示されるまで周囲温度で撹拌した。反応液を1NHCl44mLでクエンチした。有機層を水とブラインで洗浄し、濃縮し、化合物A-8を薄黄色液状物として得た。HPLC条件:AglientEclipseplusC18、4.6×50mm、1.8μ;RT、線形勾配:5分間で10から90までのBMeCN、2分まで保持;A:0.1H3PO4水溶液;流速:1.0ml/分;210nmでUV検出。化合物保持時間分トルエン4.85アシルアジド中間体A-8b4.93イソシアネート中間体A-8c5.31化合物A-84.438.加水分解化合物A-8のトルエン7.79g、32.3mmol、14mL、約2容量溶液に、NaOH3.95g、96.9mmolの水10mL溶液を周囲温度で仕込んだ内部温度は28°Cまで上昇。得られた溶液を40°Cで4時間加熱し90変換、次いで、周囲温度で一晩撹拌した95変換。反応液を氷浴で6°Cまで冷却し;水70mLとトルエン34mLを仕込んだ温度は15°Cまで上昇。水層をIPAc30mLで抽出した。残留した水性層を氷浴で冷却し、5NHCl35mLでpH2.1に酸性化し、酢酸エチルで2回1×50mL、1×30mL抽出した。合わせた有機層を水30mLとブライン30mLで洗浄しpH1.9、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物A-9を透明な液状物として得た5.93g、86NMRによる化合物A-8からのアッセイ収率。HPLC法:AscentisRExpressC18、10cm×4.6mm、2.7μ;標準勾配:6分間で10から95までのBA=0.1リン酸、B=アセトニトリル、2分間保持、その後2分間;流速:1.8ml/分;210nm、40°CでUV検出.化合物保持時間分化合物A-84.0化合物A-92.899.CDIカップリング化合物A-93.24g、97W、14.74mmolの無水酢酸エチル33mL溶液に、CDI2.92g、17.69mmol、1.1当量をN2下で仕込んだ。3分後、反応液を40°Cまで1時間加熱した。さらに0.1当量のCDIを仕込み、混合物を、終了に達するまでさらに1時間加熱した。反応液を氷浴中で12°Cまで冷却した。DBU2.98g、19.16mmolを仕込んだ後、シクロプロピルスルホンアミドA-41.88g、15.48mmolを仕込んだ。反応混合物を40°Cで1時間加熱し、氷浴中で3°Cまで冷却し、3NHCl20mLでpH2.5にしてクエンチした。化合物A-10が一部析出した。析出物を濾過によって収集し、水ですすぎ洗浄した。濾過の有機層を水15mLとブライン15mLで洗浄した。有機層と析出物を合わせ、真空濃縮し、化合物A-10を白色粉末として得た約4,2g、90~92収率。HPLC条件:AglientEclipseplusC18、4.6×50mm、1.8μ;RT、線形勾配:5分間で10から90までのBMeCN、2分まで保持;A:0.1H3PO4水溶液;流速:1.0ml/分;210nmでUV検出。化合物保持時間分化合物A-93.36化合物A-104.810.脱保護および塩の形成触媒活性化:PdOAc26.4mg、0.028mmolに、2-Me-THFまたはTHF0.1mL、DPPM10.9mg、0.0284mmolを仕込んだ後、N-メチルシクロヘキシルアミン11μlを仕込んだ。得られたスラリーを周囲温度で30分間熟成させた。次いで、10μlのこの溶液を次の溶液に使用した。反応手順:8ml容バイアルに化合物A-10100mg、0.284mmolと1-プロパノール2.5mLを仕込んだ。このスラリーを40°Cで30分間熟成させ、冷却した。NaBH421.52mg、0.568mmolを添加した後、活性化させた触媒の溶液0.01mLを添加した。反応混合物を周囲温度で5分間撹拌し、40°Cまで昇温させ、この温度で16.5時間熟成させた約90のアッセイ収率NMRによる。反応液を冷却し、TsOH57mg、0.3mmol1当量を仕込み、周囲温度で撹拌した。ヘプタンを添加して生成物を晶出させた。HPLC条件:AglientEclipseXDB、4.6×50mm;RT、線形勾配:5分間で5から95までのBMeOH、8分まで保持;A:pH3.510mlのストック溶液を1Lに希釈200mM過塩素酸ナトリウム一水和物ストック溶液:12.6gのギ酸formicformateアンモニウム7.9mlのギ酸;流速:1.0ml/分;210nmでUV検出。化合物保持時間分化合物A-104.8化合物A-112.74TsOH2.5211.クルチウス転位酸塩化物A-8aの調製:化合物A-82.0g、10mmolを20mlのトルエンに溶解させ、氷浴で5°Cまで冷却し、DMF0.079g、0,083mmolを添加し、次いでCOCl21.91g、15mLをゆっくり添加し、反応温度を<20°Cに維持した。添加後、反応液を、周囲温度で約30~60分間またはGCアッセイで完全な変換が示されるまで熟成させた。反応液を氷浴で冷却し、水20mLでクエンチした。有機層を10wtのNaHCO3で2回2×10mLで洗浄し、pHを約8.0にした。トルエンを含むこの酸塩化物溶液を直接、次の工程に持ち越した。アシルアジドA-8bの調製:フラスコ内の水12mLに、アジ化ナトリウムとテトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート0.18g、0.535mmolを添加した。このアジ化ナトリウム溶液に酸塩化物A-8aのトルエン溶液を、激しく撹拌しながら>400RPM30~60分間かけて添加した。混合物を、GCアッセイで完全な変換が示されるまで周囲温度で約1~2時間撹拌した。有機層を分離し、1MNaHCO360mL、水50mLおよびブラインで逐次洗浄し、水分含量KFは約700ppmの溶液を得た。この溶液をさらにMgSO4上で乾燥させ、濾過し、アシルアジドKF<100ppmのトルエン溶液を得、これを直接、次の工程に持ち越した。化合物B-6の調製:滴下漏斗および冷却器に接続した3つ口フラスコ500mL容を真空にし/N2を3回フラッシングした。トルエン10mL、KFは50ppm下を仕込み、95°C内部温度まで加熱した。この加熱トルエンに、アシルアジド溶液を60分間にわたって仕込み、温度を90°C~100°Cに維持した。添加後、反応溶液をこの温度で約1時間熟成させた。反応液を約20°Cまで冷却した。別のフラスコに、BnOH15mmol、KOtBu0.5mmolおよび6mlのトルエンを仕込み、上記のイソシアネートトルエン溶液を、滴下漏斗によって30°Cにて1時間で添加しいくらかの発熱、Tを<50°Cに維持、終了するまでHPLCまたはGCによる50°C2~4時間熟成させた。反応液を水44mLでクエンチし、水で1回洗浄した。化合物B-6のアッセイ収率は約85である。化合物B-6のトルエン溶液をMeOHに溶媒交換し、次の工程に使用した。HPLC条件:AglientEclipseplusC18、4.6×50mm、1.8μ;RT、線形勾配:5分間で10から90までのBMeCN、2分まで保持;A:0.1H3PO4水溶液;流速:1.0ml/分;210nmでUV検出.化合物保持時間分トルエン4.85アシルアジド中間体A-8b4.93イソシアネート中間体A-8c5.31化合物B-64.4312.加水分解化合物B-6のMeOH5容量溶液にNaOH10N、3.5当量の水5容量溶液を周囲温度で仕込むと温度が約28°Cまで上昇した。得られた溶液を40°Cで8~12時間加熱すると完全にHPLCにより変換された。反応液を氷浴で6°Cまで冷却し;水20mL、MTBE10mLおよびヘプタン20mLを仕込み、有機層分離してほぼすべてのBnOHを再転位工程から除去した。水層を12NHClでpH2.1に酸性化し、IPAcで2回抽出した。合わせた有機層を水30mLとブライン30mLで洗浄したpH1.9。有機相を共沸azotropし、IPAcをKF<200ppmになるまでフラッシングした。IPAcを4容量に維持し、ヘプタン8~10容量を40°Cで添加し、室温まで冷却し、2°Cで2時間熟成させた。固形物を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、固形物B-7を90~94の収率で得た。HPLC法:AscentisRExpressC18、10cm×4.6mm、2.7μ;標準勾配:6分間で10から95までのBA=0.1リン酸、B=アセトニトリル、2分間保持、その後2分間;流速:1.8ml/分;210nm、40°CでUV検出。化合物保持時間分化合物B-65.43化合物B-74.69BnOH2.0113.CDIカップリング化合物B-71.0g、3.8mmolの乾燥DMAc10mL溶液にCDI0.83g、5.1mmol、1.3当量をN2下で仕込んだ。反応液を40°CまでHPLCnBuNH2含有CH3CNでクエンチで終了が示されるまで30分~1時間加熱した。反応液を氷浴中で20°Cまで冷却した。KOtBu0.85g、7.6mmolを仕込んだ後、シクロプロピルスルホンアミドA-40.59g、4.9mmolを仕込んだ。反応混合物をHPLCで終了が示されるまで40°Cで加熱し、室温まで冷却し、2NHCl10mLでpH約2にクエンチした。20mlの水を30分間で添加し、室温で2時間熟成させた。固形物を濾過によって収集し、DMAc/水1:2、10mL、水10mLおよびヘプタンで洗浄し、N2をパージしながら真空乾燥させ、B-8を得た1.26gの固形物、約90の単離収率。HPLC法:AscentisExpressC18、10cm×4.6mm、2.7μ;標準勾配:6分間で10から95までのBA=0.1リン酸、B=アセトニトリル、2分間保持、その後2分間;流速:1.8ml/分;210nm、40°CでUV検出。化合物保持時間分化合物B-73.96化合物B-84.4114.脱保護および塩の形成フラスコに化合物B-82.12g、5.79mmol、Pd/炭素0.106g、5wtおよびギ酸アンモニウム1.82g、28.9mmolおよびMeOH21mLを仕込んだ。混合物を50°Cで、HPLCで終了が示されるまで1~2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、MeOH10mLで洗浄し、濾液をn-PrOHに溶媒交換し、n-PrOHを約20mLに維持した。このn-PrOH混合物を60°Cまで加熱し、p-TSA1.1g、5.79mmolを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌し、室温まで冷却した。ヘプタン10mLを30分間かけて添加し、スラリーを2.5時間撹拌し、濾過した。ケークをn-PrOH/ヘプタン2:110mLで洗浄し、乾燥させ、約90の収率で塩生成物を得た。HPLC法:AscentisRExpressC18、10cm×4.6mm、2.7μ;標準勾配:6分間で10から95までのBA=0.1リン酸、B=アセトニトリル、2分間保持、その後2分間;流速:1.8ml/分;210nm、40°CでUV検出.化合物保持時間分化合物B-84.41化合物A-111.03P-TsOH1.53実施例2:複素環の合成この実施例に記載の方法を用いて化合物3を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。1.バッチ反応:3-ブロモベンゾニトリルのオルト-リチウム化およびホルメートクエンチ1メカニカルスターラー、熱電対、窒素供給口および冷却浴を備えた500mL容3つ口丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン6.12g、8.61mL、60.4mmol、1.1当量およびTHF50mLを仕込んだ。混合物を-20°Cまで冷却し、温度を0°Cより下に維持しながらn-ブチルリチウム24.17mL、60.4mmol、1.1当量を添加した。この溶液を5分間熟成させ、次いでCO2/アセトン中で-70°Cまで冷却した。目視できれいな別の丸底フラスコに3-ブロモベンゾニトリル10g、54.9mmol、1.0当量とTHF20mLを仕込んだ。このニトリル溶液を、内部温度を-65°Cより下に維持しながらカニューレによってリチウム-アミド溶液に移した。得られた溶液を-70°Cで5分間熟成させた。ギ酸エチル6.04mL、74.2mmol、1.35当量を、内部溶液を-65°Cより下に維持しながら反応混合物にゆっくり添加した。得られた溶液を-70°Cで5分間熟成させた。得られた溶液を、内部温度を5°Cより下に維持しながら氷冷水50mLで逆クエンチ氷冷水に添加した。EtOAc50mLを添加した後、濃HCl9mLを添加し、pH約4の二相混合物を得た。この混合物を分液漏斗に移し、水層を除去し、次いでEtOAc50mLで2回逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、1を得た11.63g、93の単離収率。HPLC法:カラム:EclipseC18Plus、4.6×100mm;1.5mL/分;210nm、40°C、試料はMeCN/水に溶解.移動相A:0.1のH3PO4を含む水;相B:MeCN。泳動勾配、5分間で20のBから95のBまで、2分間保持.化合物Rt分酢酸エチル1.67イソインダノン11.823-ブロモ-ベンゾニトリル3.621.流動反応:3-ブロモベンゾニトリルのオルト-リチウム化およびホルメートクエンチ11.00Mジイソプロピルアミンのストック溶液Aを以下のようにして調製した:100mL容のメスフラスコにジイソプロピルアミン10.12g、14.25mL、100mmol、1.0当量を仕込み、THFで総容量100mLまで希釈した。1.00M3-ブロモベンゾニトリルのストック溶液Bを以下のようにして調製した:100mL容のメスフラスコに3-ブロモベンゾニトリル18.2g、100mmol、1.0当量を仕込み、THFで総容量100mLまで希釈した。4.00Mギ酸エチルのストック溶液Cを以下のようにして調製した:50mL容のメスフラスコにギ酸エチル14.8g、16.1mL、200mmol、1.0当量を仕込み、THFで総容量100mLまで希釈した。市販のn-ブチルリチウム40mL、100mmol、2.5Mを受領したそのままの状態で使用し、使い捨てプラスチックシリンジに仕込み、シリンジポンプによってポンプ輸送した。他のストック溶液はすべて、HPLCKnauerポンプポンプと反応器間には、一貫した流速を確実にするための100psi背圧調節器が組み込まれているによってポンプ輸送した。HPLC法:カラム:EclipseC18Plus、4.6×100mm;1.5mL/分;210nm、40°C、試料はMeCN/水に溶解.移動相A:0.1のH3PO4を含む水;相B:MeCN.泳動勾配、5分間で20のBから95のBまで、2分間保持。化合物Rt分酢酸エチル1.67イソインダノン11.823-ブロモ-ベンゾニトリル3.622.イソインダノンのイソインドールへの還元2マグネチックスターラー、熱電対、窒素供給口および還流冷却器を備えた50mL容の丸底フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム0.5g、13.16mmol、6当量とTHF10mLを仕込んだ。三フッ化ホウ素エーテラート1.67mL、13.16mmol、6当量を添加し、混合物を室温で5分間熟成させた。粗製イソインダノン0.5g、2.193mmol、1当量を添加するとスラリーが得られ、続いて、これを60°Cまで2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc5mLで希釈し、次いで、50wt水性NaOH約1.5mLの添加によってpH約12に塩基性化した。この二相混合物を分液漏斗に移し、水層を除去した。有機層を収集し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、265mgの2を得た60の単離収率。HPLC法:カラム:EclipseC18Plus、4.6×100mm;1.0mL/分;210nm、40°C、試料はMeCN/水に溶解.移動相A:0.1のH3PO4を含む水;相B:MeCN。泳動勾配、20分間で5のBから95のBまで、5分間保持。化合物Rt分イソインダノン17.1還元されたイソインドリン27.53-ブロモ-ベンゾニトリル13.03.ブロモイソインドールの熊田カップリングオーバーヘッド撹拌器を備えた3つ口フラスコに真空/戻し充填backfillN2を3回パージした。陽圧N2下、フラスコにブロモイソインドリンHCl塩25g、106.6mmol、PdOAc20.199g、0.533mmol、およびリガンドジ-tert-ブチルネオペンチルホスホニウムテトラフルオロボレート、0.325g、1.066mmolを仕込んだ。次いで、PhMeトルエン450mL、N2スパージングによって脱酸素化を添加し、次いで、得られたスラリーを外部浴を用いてTi=5°Cまで冷却した。アリルマグネシウムクロリドTHF中1.7N、207mL、351.8mmolをカニューレによって滴下漏斗に仕込み、次いで、Ti<20°Cとなるような速度で添加した。次いで、得られた溶液をTi=45~50°Cまで加熱した。16時間後、LCにより出発物質の>99の変換が示された。反応液を室温まで冷却し、次いで250mLの15水性クエン酸中に逆クエンチした。相を分離させ、生成物を含む水相を保持し、一方、暗色の有機相を不採用とした。水相が含まれた抽出器に125mLのPhMeを仕込んだ。115mLのNH4OHの添加によって水相のpHを調整した。相を分離させ、生成物を含む有機相を保持し、一方、水相を不採用とした。有機相を20mLの15水性NaClで洗浄した。PhMe溶液を共沸により10容量溶液KF<2000ppmH2Oまで濃縮した。この生成物のPhMe溶液を、オーバーヘッド撹拌器を備えた250mL容フラスコに移した。滴下漏斗に17.5mLの5.33MHCl含有IPA5.3Mを仕込み、これを20分間にわたってゆっくり添加した。得られたスラリーをTi=40°Cで30分間熟成させ、次いで、Ti=20~22°Cまで30分間にわたって徐々に冷却した。1時間熟成させた後、外部浴の使用によってスラリーをTi=0°Cまで30分間にわたってゆっくり冷却した。30分後、スラリーを濾過した。ケークを16mLの低温Ti=-10vCの14:2のPhMe:IPAで洗浄した。次いで、ケークを15mLの周囲温度Ti=22°CのMTBEで洗浄した。乾燥させた後、7.6gのアリルイソインドリンを単離し、オフホワイト色固形物として得た。単離した生成物は98.7wtとアッセイされた。実施例3:tert-ロイシン単位この実施例に記載の方法を用いて化合物6を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。イソ酪酸エチルの臭化アリルでのアルキル化42L容3つ口RBフラスコにTHF406mL、ジイソプロピルアミン157mL、111g、1.1モルを仕込み、-30°Cあたりまで冷却する。n-ヘキシルリチウム2.3M/ヘキサン、457mL、1.05モルを15分間にわたって-20°C~-10°Cで添加し、添加終了後、さらに10分間熟成させる。イソ酪酸エチル135mL、116g、1.0モルを、温度を-5°C~-10°Cに維持しながら15分間にわたって添加する。添加終了時、DMPU60.3mL、64.1g、0.5モルを2~3分間にわたって添加し、得られた溶液を-10°C~-20°Cで15分間熟成させる。次いで、臭化アリル91mL、127g、1.05モルを、温度を-10°Cあたりに維持しながら15~30分間にわたって滴下する。得られた溶液LiBrの溶液を室温まで昇温させ、逆クエンチするとn-ヘプタン696mL、6容量と2.5N水性HCl580mLの二相混合物になる。層を分離させpHは約1~2、有機層を水2×348mL、2×3容量で洗浄する。次いで、有機層を、50°C~60°Cで構成される内部温度、および250~400mmHgの圧力で蒸留し、ほとんどの溶媒THF、ヘキサン、ヘプタンを除去する。濃度が約1モル156g/Lになったとき蒸留を止める。粗製黄色濃縮物を、そのままの状態で次の工程に使用する。GC法:カラム:キャピラリー;固定相:HP-1メチルシロキサン30m×250μm×0.25μm;検出器:FID;キャリアガス:He=3.0mL/分、一定流量[Pは約25psig];オーブン温度:50°C3分間保持、次いで、20°C/分で280°Cまで;インジェクター温度=250°C;検出器温度=300°C;検出器のガス流量:H2、40mL/分で;空気、400mL/分で;補給ガス:He、25mL/分で。化合物Rt分イソ酪酸エチル0.91イソ酪酸アリルエチル44.55VITRlDE登録商標還元-2,2-ジメチル-ペント-4-エン-1-オールの調製52L容RBフラスコに粗製アリルエステルの約1Mのヘプタン溶液156.2gアッセイ、約740mLのヘプタン中1.0モルを仕込み、10°Cあたりまで冷却した。VITRIDE登録商標311g、301mL、1.2モルを、内部温度を30~35°Cに維持しながら30分間かけて添加した。バッチを30°Cで1時間熟成させ、10°Cまで冷却し、IPA77mLを5分間にわたってゆっくり添加することによって加水分解した。反応混合物を、冷却下で温度を30°Cより下に維持しながら室温にて6NHCl1350mL中で逆クエンチした。二相混合物を周囲温度で1時間熟成させ、層を分離させた。有機層を水2×500mLで洗浄し、減圧濃縮した35mmHg、25°Cで。粗製濃縮物生成物105gアッセイ、92のアッセイ収率をそのままの状態で次の工程に使用した。GC法:カラム:キャピラリー;固定相:HP-1メチルシロキサン30m×250μm×0.25μm;検出器:FID;キャリアガス:He=3.0mL/分、一定流量[Pは約25psig];オーブン温度=50°C3分間保持、次いで、20°C/分で280°Cまで;インジェクター温度=250°C;検出器温度=300°C;検出器のガス流量:H2、40mL/分で;空気、400mL/分で;補給ガス:He、25mL/分で。化合物Rt分IPA1.15トルエン1.99アルコール53.13イソ酪酸アリルエチル44.55不明6.97カルバメート/ロイシンの形成-CHAシクロヘキシルアミン塩の調製6手順A50mL容RBフラスコにDMF18mLと粗製アルコール5.179g、約45~50wt、約2.4gアッセイ、18.7mmolを仕込み、10°Cあたりまで冷却した。CDI3.0g、18.7mmolを分割して15分間にわたって添加する。得られた均一な混合物を周囲温度で30分間撹拌した。L-tert-ロイシン2.45g、18.7mmolを一度に添加した後、トリエチルアミン2.85mL、20.5mmolを添加した。得られたスラリーを90°Cまで12時間加熱し、室温まで放冷した。この溶液をn-ヘプタン15mLと水18mL間に分配した。層を分離し、有機層を廃棄した。水性塩基性DMF層をMTBE22mLを用いて分配し、12N濃HCl溶液約5.5mLでpH約1~2に中和した。層を分離し、有機層を水2×15mLで洗浄した。有機溶液を濃縮し、アセトニトリルに交換し、KF<500ppmまで乾燥させた。得られた粗製カルバメートを100mL容フラスコ内に入れ、アセトニトリル65mLに溶解させ、45°Cまで加熱した。ジシクロヘキシルアミン3.72mL、18.7mmolを1時間にわたって添加し、塩を晶出させた。このスラリーを45°Cで2時間撹拌し、周囲温度まで放冷し、濾過し、アセトニトリル10mLですすぎ洗浄した。得られた白色の塩を45°Cにて炉内で24時間乾燥させると6.1gの生成物が得られる74全収率。手順B50mL容RBフラスコにDMF18mLと粗製アルコール5.179g、約45~50wt、約2.4gアッセイ、18.7mmolを仕込み、10°Cあたりまで冷却した。CDI3.0g、18.7mmolを分割して15分間にわたって添加する。得られた均一な混合物を周囲温度で30分間撹拌した。L-tert-ロイシン2.45g、18.7mmolを一度に添加した後、トリエチルアミン2.85mL、20.5mmolを添加した。得られたスラリーを90°Cまで12時間加熱し、室温まで放冷した。この溶液をn-ヘプタン15mLと水18mL間に分配した。層を分離し、有機層を廃棄した。水性塩基性DMF層をMTBE22mLを用いて分配し、12N濃HCl溶液約5.5mLでpH約1~2に中和した。層を分離し、有機層を水2×15mLで洗浄した。有機溶液を濃縮し、IPAcに交換し、KF<500ppmまで乾燥させた。得られた粗製カルバメートを100mL容フラスコ内に入れ、IPAc65mLに溶解させ、45°Cまで加熱した。シクロヘキシルアミン3.72mL、18.7mmolを1時間にわたって添加し、塩を晶出させた。このスラリーを45°Cで2時間撹拌し、周囲温度まで放冷し、濾過し、IPAc10mLですすぎ洗浄した。得られた白色の塩を45°Cにて炉内で24時間乾燥させると6.1gの生成物が得られる74全収率。実施例4:ジエン-エステルこの実施例に記載の方法を用いてジエン-エステルを製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。ジエン-エステルの形成オーバーヘッド撹拌器を備えた100mL容フラスコにそのエン-酸5.0g、18.43mmolを仕込んだ後、MeCNKF=135ppmを仕込んだ。トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステル塩酸塩3.87g、95W、20.26mmolを仕込んだ後、ピリジン1.6g、20.27mmolを仕込んだ。45分間の熟成後、EDC-HCl4.42g、23mmolを固形物として一度に仕込んだ。3.5時間後、LCにより所望の生成物への>98の変換が示された。CDI3.45g、21.2mmolを添加した。次いで、反応液をTi=55°Cまで加熱した。1時間後、LCにより相当な改善が示されたが、依然としてアルコールの活性化は不完全であったイミダゾールカルバメート:出発物質のLCAP比=80:20。4時間後、<97の変換が観察された。この時点で、1.4当量の4-アリルイソインドリンHCl塩5.05g、21.2mmolを添加し、反応液をTi=55~60°Cで一晩撹拌した。16時間後、均一な反応混合物を60mLの水と40mLのMTBEに逆クエンチした。水相を不採用とし、有機相を50mLの15クエン酸39mmolのクエン酸で洗浄した。有機相を15mLの4水性Na2CO3で、次いで10mLのH2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ、アッセイすると9.09gの所望の生成物であった15.58mmol、84.5のアッセイ収率。ジエン-K塩の形成ジエンエステル9.09g、15.57mmol100mLのIPAKF<1000ppm中に固体のKOH85W、1.44g、21.8mmolを添加した。1.5時間後、この溶液を50mgのシードで処理し、得られたスラリーを16時間熟成させた。次いで、このスラリーを濾過し、30mLのiPrOHで洗浄した。ケークを吸引により乾燥させ、これにより8.81gのジエン酸カリウム塩を単離した。ジエン酸の形成250mL容フラスコにジエン-K塩9.5g、15.63mmol75mLのPhMe中を仕込んだ。35mLの15クエン酸27.3mmolのクエン酸を添加した。1時間後、相が分離した。有機相を10mLのH2Oで洗浄した。有機相を定容量条件下でのPhMeとの共沸によって乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。実施例5:大環状ラクタムの形成化合物Aこの実施例に記載の方法を用いて、化合物A本明細書において化合物12とも称するを製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。ジエン酸を用いたRCM還流冷却器を備えた500mL容の3つ口RBフラスコに、1,6-ジクロロキノン0.105g、0.595mmolとトルエン170mL、10容量を室温で仕込んだ。反応溶液を、穏やかな窒素ガス起泡を伴って107°Cまで加熱した。その間に、ジエン酸16.94g、29.7mmolトルエンストック溶液中45wtを17mLの脱気トルエンで希釈し、グラブス-ホベイダ-II触媒0.037g、0.059mmolを17mLの脱気トルエンに溶解させた。10vのジエン酸ストック溶液を反応槽内に添加した。反応温度が107°Cあたりに達したら、残りのジエン酸ストック溶液とグラブス-ホベイダ第2世代触媒を同時に反応溶液に、それぞれ、58分間および60分間添加した。触媒の添加が終了した後、反応混合物をもう1時間撹拌してジエン酸基質を完全に消費させた。反応混合物を室温まで冷却した。このトルエン溶液を水素化用のHigh-Pressure-Labに移した。HPLC条件:AscentisExpressC18150mm×4.6mm;2.7um、1.0mL/分、検出220nm.40°Cで、標準勾配:0分:40のB、15分:95のB、20分:95のB、20.1分:40のBA=0.1のH3PO4を含む水、B=アセトニトリル。19員のRCMエステル生成物:7.986分シスおよび8.137分トランス。RCM酸所望の生成物:8.917分シスおよび9.236トランス。ジエン酸出発物質:11.252分。環状二量体:12.436分ブロード。RCM酸生成物の水素化RCM酸生成物トルエン中17.0g、31.4mmolを高圧反応器に移し、残渣を25.5mLのIPAで洗浄し、反応器に移した。この反応溶液に20wtの5Pd/C-Shell触媒を添加した。反応槽に窒素ガスを3回パージした後、100psiの水素ガスを3回パージする。反応混合物を100psiの水素下で24時間撹拌した。反応が終了した後、触媒を濾過し、IPA410mL、5容量で洗浄した。晶析のために溶媒をIPA300mL、3容量に交換した。晶析手順0.56mLのIPAcを粗製Mac-酸のIPAストック溶液に添加した。次いで、この暗褐色溶液を40°Cまで加熱し、15分間にわたって40°Cで熟成させる。この高温溶液に1.78mLのDI水を10分間にわたって40°Cでゆっくり添加し、得られた溶液を15分間にわたってさらに撹拌した。この溶液を22°Cまで冷却した。その時点で、この均一な溶液に1wtのシードを添加した。次いで、この溶液を3時間にわたって0°Cまでゆっくり冷却した。このスラリーを0°Cで14時間熟成させた。スラリーを涼しい部屋3°Cあたりで濾過し、0.75mLの予備冷却IPA-水で2回洗浄した。固形物を真空約30mmHgで45°Cにて24時間にわたって乾燥させた。650mgの所望の生成物粗製Mac-酸から40の単離収率を白色固形物として99を超えるHPLC純度で得た。HPLC条件:AscentisExpressC18150mm×4.6mm;2.7um、1.0mL/分、検出220nm.40°Cで、標準勾配:0分:40のB、15分:95のB、20分:95のB、20.1分:40のBA=0.1のH3PO4を含む水、B=アセトニトリル。19員のMac-エステル:8.382分Mac-酸所望の生成物:9.614分環状二量体:13.185分加水分解オーバーヘッドスターラーと熱電対を備えた100-L容抽出槽に、エステル17.8g、31.91mmolのTHF96mL溶液を仕込み、5°Cまで冷却した。水酸化リチウム1N、96mL、96mmol水溶液を、温度を15°Cより下に維持しながら滴下漏斗によって30分間にわたって滴下した。同じ滴下漏斗で、メタノールを15°Cで10分間にわたって添加した後、白色の不均一な混合物を室温まで昇温させた。昇温させると溶液は均一になる。約30分後、溶液は淡黄色から暗褐色になる。反応は、この時点で試料採取すると、HPLC解析により終了と判断される>99.9Aの変換。このバッチを5°Cまで冷却し、1NHCl112mLで処理して過剰のLiOHをクエンチした。添加後、溶液を20°Cまで昇温させ、IPAc180mL、10容量で希釈した。15分間アジテーションさせると層が分離し、有機層を収集する170g、98のアッセイ収率。IPAc溶液約340mLをDarcoKB-G40wt、7gで20°Cにて10分間処理し、溶液をSOLKA-FLOCに通して濾過した後、5umインラインフィルターに通して濾過した170g、>99回収。IPAc溶液を、温度を25°Cより下に維持しながら100mLまで減圧濃縮した。さらに100mLのIPAcを添加し、バッチを100mLまで濃縮した。この溶液をDMF80mLで希釈し、最終バッチ容量が80mLになるまで濃縮を継続した。このバッチをDMF20mLおよびIPAc80mLで希釈した。HPLC法:カラム:Ace3C83mm×150mm、3μm0.75mL/分;215nm、35°C、試料はMeCN/水に溶解。移動相A:0.1のH3PO4を含む水;相B:MeCN.泳動勾配、12分間で20のBから90のBまで、3分間保持。化合物Rt分酸11-エピ9.89酸1110.05エステル10-エピ10.97エステル1011.13二量体11.74カップリングHOBtオーバーヘッドスターラー、窒素供給口、熱電対を備えた1L容フラスコに、大環状酸溶液16.8g、30.8mmol168mLのIPAc中を仕込んだ。この溶液を撹拌状態に設定し、トシレートP1片14g、34.6mmolを固体として添加した。溶解したら<10分、HOBt4.7g、31mmolを固体として添加した。このバッチを15°Cまで冷却し、DIPEA8.0g、61.8mmolを、温度を20°Cより下に維持しながら滴下漏斗によって添加した。固体のEDCHCl8.3g、43mmolを添加した。温度の変化は観察されなかった。3時間後、反応は、HPLC解析により終了と判断された>99.8Aの変換、91のアッセイ収率、210g。このバッチを1L容の抽出槽に移し、10°Cまで冷却し、IPAc16.8Lと水33.6Lで希釈した。混合物を10分間アジテーションした。層が分離し、水層を廃棄したpH=6~7。水性HCl1N、168mLをIPAc層に添加し、溶液を10分間アジテーションした。層が分離し、水層を廃棄したpH=1~2。次いで、IPAc溶液を水/ブライン150mL/170mLで処理した。10分間のアジテーション後、層が相分離し、水層を廃棄したpH=2~3。IPAc溶液を濃縮し、エタノール500mLを、エタノール中2.5molのIPAcになるまで1HNMR分光法によって判断フラッシングした。収量=202g、87のアッセイ収率.HPLC法:カラム:Ace3C83mm×150mm、3μm0.75mL/分;215nm、35°C、試料はMeCN/水に溶解。移動相A:0.1のH3PO4を含む水;相B:MeCN.泳動勾配、12分間で20のBから90までのB、3分間保持.化合物Kt分酸11-エピ9.89酸1110.05アミド12-エピ11.10アミド1211.27二量体12.99択一的なカップリングEDC-ピリジンマグネチックスターラー、窒素供給口および熱電対を備えた250mL容の3つ口丸底フラスコに、大環状酸62.55g、26.9mmolIPAc16mLおよびMeCN36mL中を仕込み、完全な移送を確実にした。この混合物にアミン-トシレート11.44、28.3mmolとピリジン3.27mL、40.5mLを添加し、オフホワイト色スラリーを得た。得られたスラリーに窒素を表面下に5分間パージすることによって脱気した。このフラスコにEDC-HCl6.72g、35.0mmolを室温で添加した。約15分後、スラリーが透明な琥珀色の溶液になったことが観察された。この溶液を、酸化的分解を抑制するために連続的に表面下にN2パージしながら室温で熟成させた。EDC-HClを添加すると1~2°Cの非常にわずかな発熱が観察された。添加終了の5分後の粗製反応混合物のアリコートでは80の変換が示された。添加終了後の75分後の粗製反応混合物のアリコートでは>99の変換が示された。IPAc45mLとDI水45mLを反応混合物に添加すると二相混合物が得られた。この混合物を分液漏斗に移し、激しく混合した後、水性底層を除去した。有機相を1NHClで洗浄し、次いでSOLKA-FLOCで濾過し、真空濃縮し、IPAc2×100mLをフラッシングし、残留水あればを共沸により除去した。物質を濃縮すると40.0gの淡黄色油状物になり、これは、HPLC解析により49wtのアミドAであると測定された96のアッセイ収率。化合物Aの再結晶シード床を、18mlのIPAc1容量と24mlのn-ヘプタン1.25容量を仕込んで57:43v/vミックスを製造することにより調製した。次いで、1.9gの無水化合物APSD-MV>16um、MVが<16umの場合は、択一的なシード熟成手順を以下に示すをヘプタン/IPAcミックスに仕込み、15~25°Cでアジテーションし、30分間ターンオーバーturnoverさせると化合物Aのヘプタン溶媒和物が形成された。シード床は、IKAミル微細/超微細ローター-ステータ、40~60回のターンオーバーを用いて湿式粉砕してもよい。次いで、シード床を50°Cまで昇温させる。シード熟成:1.9gの無水乾燥ケークを21mlの45/55v/vのn-ヘプタン/IPAcに仕込んでスラリーを形成させ、ヘプタン溶媒和物にターンオーバーさせるために少なくとも30分間アジテーションした。スラリーを55~65°Cにし、このとき、スラリーに11.4mlのn-ヘプタンを3時間にわたって仕込んだ。終了したら、4.7mlの乾燥IPAcを仕込み、スラリーを47g/Lの濃度に、および57/43v/vのヘプタン/IPAcにする。次いで、この床を少なくとも12時間にわたって45°Cまで冷却し、次いで、さらに少なくとも3時間にわたって周囲温度にした。次いで、シード床を必要に応じて粉砕してもよい。あるいはまた、シード床を、先の実験の最終晶出スラリーから調製してもよい。27mlの晶析後スラリー約70g/L.1.9gアッセイ、65/35v/vのn-ヘプタン/IPAcを保持する。5.6mlのn-ヘプタンと7.7mlの乾燥IPAcを添加し、アジテーションする。目標スラリー組成は47g/Lおよび57/43v/vのn-ヘプタン/IPAcである。次いで、床を上記のようにして粉砕し、50°Cまで加熱する。12時間にわたって、92mlの化合物Aの粗製流IPAcカップリング生成物、87アッセイ容量のIPAc、18.67gアッセイを50°Cのシード床中に添加した。同時に、57:43v/vのヘプタン/IPAcが維持されるように103ml5.8容量のn-ヘプタンをシード床中に添加した。12時間の添加終了時、さらなる52mlのn-ヘプタンを3時間にわたって添加し、ヘプタン:IPAc比を65/35v/vにした。ヘプタンの添加が終了したら、バッチを3時間にわたって20°Cまで冷却し、濾過した。ケークの洗浄は、37ml2容量の65/35v/vのn-ヘプタン/IPAcミックスでの1回の洗浄からなるものである。続いて、各々37ml各々2容量の純粋なn-ヘプタンでのさらに2回の洗浄を行う。次いで、湿潤ケーク化合物Aのヘプタン溶媒和物の大量の液を吹き飛ばして乾燥させ、真空下で70°Cにて乾燥させ、化合物Aの遊離酸の無水和物を得た。他の実施形態が以下の特許請求の範囲に含まれる。いくつかの実施形態を図示および記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の改良が行われ得る。"