iウイルス様粒子に結合しているAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよびii薬学的に許容され得るアジュバントを含む組成物。5から600μgの間の、Aβ1-6ペプチドを含むコンストラクトを含む、請求項1に記載の組成物。150μgまたは450μgの、Aβ1-6ペプチドを含むコンストラクトを含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。Aβ1-6ペプチドを含むコンストラクトが水溶液中にある、前記請求項のいずれかに記載の組成物。Aβ1-6ペプチドを含むコンストラクトが、Aβ1-6ペプチドに化学的に結合しているウイルス様粒子VLP構造から成る、前記請求項のいずれかに記載の組成物。VLPが、RNAバクテリオファージQβ由来であり、Aβ1-6ペプチドがそのC末端でスペーサーGGCに融合しており、VLPが前記Aβ1-6ペプチドに2価のリンカーで化学的に結合している、請求項5に記載の組成物。前記請求項のいずれかに記載の組成物を含むワクチン。アジュバントが、アルミニウム塩またはMF59である、請求項7に記載のワクチン。アルミニウム塩が、AlOH3である、請求項8に記載のワクチン。ワクチン組成物が、1用量あたり約100μlから約500μlのMF59を含む、請求項8に記載のワクチン。ワクチン組成物が、1用量あたり約125μlまたは約250μlのMF59を含む、請求項10に記載のワクチン。ワクチン組成物が、1用量あたり約50μgから約850μgのアルミニウム塩を含む、請求項8または請求項9に記載のワクチン。ワクチン組成物が、1用量あたり約50μg、約150μg、約450μg、約600μgまたは約850μgのアルミニウム塩を含む、請求項12に記載のワクチン。1用量あたり、i約150μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約150μgのアルミニウム塩;ii約450μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約150μgのアルミニウム塩;iii約450μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約450μgのアルミニウム塩;iv約450μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約600μgのアルミニウム塩;v約450μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約800μgのアルミニウム塩;vi約600μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約600μgのアルミニウム塩;vii約600μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約800μgのアルミニウム塩;viii約150μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約250μlのMF59;ix約450μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約125μlのMF59;またはx約450μgのAβ1-6ペプチドを含むコンストラクトおよび約250μlのMF59を含む、請求項7~9のいずれかに記載のワクチン。請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物、または請求項7~14のいずれか1項に記載のワクチン、ならびに向知性薬、メマンチン、抗うつ薬、抗精神病薬、抗糖尿病薬、抗酸化薬、抗炎症薬、脂質低下剤、ホルモン置換剤、アミロイド低下薬、凝集阻害剤、キレート剤、および免疫調節薬のリストから選択される少なくとも1つの薬剤を含む組合せ物。療法における使用のための、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物、請求項7~14のいずれか1項に記載のワクチンまたは請求項15に記載の組合せ物。認知症、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症またはそれに関連する障害の治療および/または予防における使用のための、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物、請求項7~14のいずれか1項に記載のワクチンまたは請求項15に記載の組合せ物。認知症、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症またはそれに関連する障害の治療および/または予防のための医薬の製造のための、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物、請求項7~14のいずれか1項に記載のワクチン、または請求項15に記載の組合せ物の使用。認知症、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症またはそれに関連する障害になるリスクがある対象の治療のための医薬の製造のための、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物、または請求項7~14のいずれか1項に記載のワクチン、または請求項15に記載の組合せ物の使用。組成物、ワクチンまたは組合せ物が、約6から約12週間の間隔で投与される、請求項16~19のいずれか1項に記載の使用。組成物、ワクチンまたは組合せ物が、約6週間の間隔で2回以上、次いで約12週間の間隔で2回以上投与される、請求項16~19のいずれか1項に記載の使用。約6週間の間隔で2回以上、次いで約12週間の間隔で2回以上投与される、認知症、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症またはそれに関連する状態の治療における使用のための、Aβ1-6ペプチドを含む組成物。a本発明のコンストラクト、bアジュバント、およびc使用に関する説明書を含む、コマーシャルパッケージ。請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物、請求項7~14のいずれか1項に記載のワクチン、または請求項15に記載の組合せ物を含有するビン、バイアル、シリンジまたは試験管。本発明のコンストラクトおよび水酸化アルミニウムAlOH3またはMF59を含有する組成物のウサギへの筋肉内注射。各群9匹の雌性ウサギから成る6群を、1日目大腿筋の上部、右後肢、14日目大腿筋の上部、左後肢および28日目大腿筋の下部、右後肢に、後肢における筋肉内注射によって処置する。群1、2および3を、0.050mgのAlOH3群1、0.150mgのAlOH3群2または0.450mgのAlOH3群3と混合した150μgの本発明のコンストラクトで処置する。群4、5および6を、0.125mLのMF59群4、0.25mLのMF59群5または0.5mLのMF59群6と混合した150μgの本発明のコンストラクトで処置する。MF59の量には、それぞれ、MF59における活性成分である、5、10.0または20.0mgのスクアレンを含めた。動物を、最後の投与から14日後に剖検する42日目。以下のパラメーターを評価する:死亡率/生存率1日2回、注射の筋肉内部位での皮膚反応投薬から約24および48時間後を含めた臨床徴候毎日、体重毎週、摂食量週2回、血液学的検査および臨床生化学検査処置前の間に1回および42日目、終結時での肉眼検査、器官重量、ならびに注射部位の病理組織診断。血清学的分析のための血液試料を採取する処置前の間に1回ならびに20、26、34、39および42日目。加えて、血漿の試料処置前の間に1回および42日目および脳脊髄液42日目の剖検でを採取する。死亡率も、臨床徴候、皮膚観察、体重増加、相対的な摂食量、血液学的および臨床生化学パラメーター、ならびに剖検所見における毒物学的に関連性のある変化も認められなかった。免疫原性応答は、すべての処置動物において認められる。すべての群について、試験34日目、すなわち3回目の注射から6日後に、抗Aベータおよび抗Q-ベータ担体への応答IgGの最大平均濃度に到達し、39日目および42日目に減少した。群6を除いて、群1から5における抗AベータIgG産生は、顕著な動物間差異を示す。抗Qベータ免疫応答は、抗Aベータ免疫応答よりも少ない動物間差異を示す。Aベータに応答しないかまたは弱く応答する動物は、逆にQベータによく応答する。試験した両方のアジュバントすなわちAlOH3またはMF59について、抗AベータIgGの最大平均濃度は、初回と2回目の投薬の間に増加する。本発明のコンストラクトおよび水酸化アルミニウムで処置したウサギについて、応答は、いくらかのリンパ球性炎症を有するマクロファージ応答の発生率および重症度の用量依存的な増加から主に成る。応答は、経時的に消散し、最も早い注射注射1日目に続いてバックグラウンドレベルに戻る。本発明のコンストラクトおよびMF59で処置したウサギ群4、5および6について、炎症反応における発生率の用量時間ではない依存的な増加があるが、知見の重症度の増加は認められない。この試験は、アルビノのニュージーランドホワイト種雌性ウサギにおいて、水酸化アルミニウムまたはMF59と組み合わせた本発明のコンストラクトの3回の筋肉内注射は、耐容性良好であったことを示している。すべての群において、処置段階の34日目、すなわち3回目の注射から6日後に、抗Aベータおよび抗Q-ベータIgG濃度の最大平均濃度に到達し、39日目および42日目に減少する。本発明のコンストラクトおよびAlOH3で処置した本発明のコンストラクト/AlOH3処置群と比較して、本発明のコンストラクトおよびMF59の同時投与は、抗Aベータおよび抗QベータIgGの両方についてのわずかに高い免疫原性応答をもたらす。どちらのアジュバントの高用量も、それぞれの中間用量に勝る利点を示さない。本発明のコンストラクトおよび水酸化アルミニウムAlOH3またはMF59を含有する組成物のサルへの筋肉内注射。試験の目的は、本発明のコンストラクト単独でのまたは水酸化アルミニウムもしくはMF59と組み合わせての、少なくとも26週間にわたる老齢の雌性カニクイザルcynomolgusmonkeyMacacafascicularisへの免疫化である。動物は、試験日:1日目、15日目、43日目、および140日目に投薬される。以下の調査を、それぞれの標本について行う:死亡率、臨床的観察注射部位の投薬後観察を含めて、体重、神経学的評価、神経行動学的観察、血清学的検査抗体AベータおよびQベータ力価決定、T細胞刺激についてのPBMC採取、プロテオミクスおよびメタボロミック結果-プロテオニクスおよびメタボロニック-別々に報告する、血液学的検査、臨床化学的検査および尿検査、選択した器官/組織の秤量および組織学的プロセシングhistologicalprocessing、顕微鏡観察アミロイド斑決定およびCSF分析のための、脳領域のIHCおよび銀染色を含めて。以下の用量レベルを選択する。試験の実施中、評価したパラメーターのいずれにおいても、試験項目関連死または試験項目関連知見は観察されない。試験物質投与による、標的器官毒性の肉眼的または病理組織学的証拠はない。剖検での所見は、カニクイザルcynomolgusmonkeyにおける背景病理の予期される範囲と一致する。標的器官毒性を示唆する、異常な肉眼的知見はない。病理組織学的知見は、一般に、老齢の雌性カニクイザルcynomolgusmonkeyにおける予期される背景病理と一致する。水酸化アルミニウムおよびMF59アジュバントとのならびにアジュバントなしでの本発明のコンストラクトの皮下または筋肉内投与は、老齢期の雌性カニクイザルcynomolgusmonkeyへの試験の1、15、43、および140日目における150または400μg/日の用量レベルで、耐容性良好であり、全身性の試験項目毒性の兆候を示さない。試験の実施中、処置または用量レベル関連効果は、観察されない。カニクイザルcynomolgusmonkeyにおける26週間の皮下および筋肉内注射アジュバントと組み合わせた本発明のコンストラクトを用い、かつAlOH3を使用するための皮下s.c.および筋肉内i.m.経路ならびにMF59のためのi.m.経路による、7つの臨床的免疫化を適用して、試験を行う。以下の調査を行う:濃度検査、臨床的観察、体重、神経学的検査、神経行動学的観察、眼の検査、心電図検査、血圧、血清学的検査抗Aベータ/Qベータ特異的IgGの分析、T細胞刺激についてのPBMC採取およびELISPOT分析、Aベータ分析、血液学的検査、臨床化学的検査、尿検査、免疫グロブリン決定、CSF試料採取、器官重量、剖検での肉眼検査、ならびに病理組織診断。以下の用量レベルを選択する:本試験の結果は、以下のように要約することができる。群5の動物24965Fは、下痢および重度の体重減少のために、試験の91日目に瀕死状態となり屠殺する。91日目における血液学的評価は、ヘマトクリット値のわずかな低減および単球のわずかな増加を示す。臨床化学的検査は、血中尿素および不均衡な電解質の中程度の増加ならびに総タンパク質、アルブミン、およびグロブリンの低減を示す。この著しく衰弱した動物の剖検での重要な知見は、盲腸および結腸における赤い粘膜変色と関連する大腸の異常な半流動体の内容物である。病理組織学的に、大腸の半流動体の内容物と関連するように、わずか結腸および中程度の盲腸陰窩微小膿瘍が同定される。これは、回腸の中程度の絨毛萎縮を伴う。いくつかの他の知見は、長期間にわたり食物摂取量が低減した動物の障害された状態を示している。これらの知見は、1匹の動物においてのみ観察されるため、それらは、偶発的であるとみなされ、試験項目/水酸化アルミニウムの組合せでの処置に関連していない。皮下注射後、膨張および紅斑を含めた重度の変化が、AlOH3と組み合わせた本発明のコンストラクト600μg/注射を投与した動物群4における注射部位で見られる。同様であるが、重度が低い知見が、AlOH3のみを与える対照群群1において見られる。膨張および紅斑は、AlOH3と組み合わせた本発明のコンストラクト600μg/注射の筋肉投与後にも見られるが群5、これも重度は低い。本発明のコンストラクトまたはアジュバントMF59もしくはAlOH3または任意の組合せに関連するであろう他の知見は、生きている段階中、観察されない。すべての動物は、本発明のコンストラクトで処置後、AベータおよびQベータIgG抗体応答を実証する。Aベータ抗体力価は、1つの例外群3、動物24886、152日目:9.3ユニットを除いて、対照群において観察されない。対照群におけるQベータ抗体力価は、大部分の場合において、定量化の限界未満である。しかしながら、252のうち12の試料において、LLOQを超える値が測定される群1において6;群2において1;群3において5。群4および5において、Qベータ力価が、16の投薬前試料のうち4つ群4において2;群5において2において測定される。これらのQベータ値対照群1から3からまたは投薬前試料群4から6からのの範囲は、群4、5、および6において本発明のコンストラクトで処置後に観察される値すべての動物は、少なくとも1つの841.7ユニット以上の投薬後Qベータ力価値を有したと比較して、非常に低い範囲:1.0から3.4ユニット。一般に、抗体力価の大きな増加は、3回目の注射およびその次の注射後に観察される:AベータおよびQベータIgG特性は、本発明のコンストラクトで処置したすべての群において非常に似ている。水酸化アルミニウムの添加は、MF59の添加よりも、わずかに高いAベータ力価を誘発する。効果は、Qベータ力価を考慮した場合、より明白である。本発明のコンストラクト水酸化アルミニウムの投与の形態s.c.またはi.m.は、AベータおよびQベータ免疫応答への影響がほとんどない。ELISPOTアッセイは、Qベータ特異的T細胞の誘発された増殖を検出する一方で、データは、Aベータ特異的T細胞の増殖がないことを示している。群1、2、4、および5AlOH3または本発明のコンストラクト/AlOH3の組合せを施したの注射部位で病理組織学的に見られる変化は、重度が異なる組織球増殖症および亜急性炎症を含んだ。液化壊死は、群4および5それぞれ、s.c.およびi.m.での本発明のコンストラクト/AlOH3の組合せにおけるより大きい組織球蓄積の中心において見られる。似た外見の組織球のクラスターが、群4および5の単一の動物において、流入領域リンパ節群4において腋、群5において鼠径部において生じる。群6本発明のコンストラクト/MF59の注射部位で、3匹の雄において最小から中程度の亜急性炎症ならびに3匹の雌において最小およびわずかな亜急性炎症が観察される。結論として、AlOH3と組み合わせた試験項目本発明のコンストラクトの皮下および筋肉内投与は、局所的な膨張および紅斑をもたらす。病理組織学的に、組織球増殖症および亜急性炎症ならびに流入領域リンパ節における液化壊死および組織球のクラスターが観察される。アジュバントAlOH3の投与も、注射部位での膨張、紅斑、組織球増殖症および亜急性炎症をもたらすが、重度は低い。したがって、試験項目は、AlOH3と組み合わせて投与する場合、これらの知見に寄与すると結論づけることができる。MF59と組み合わせた試験項目の投与は、亜急性炎症のみと関連しており、これは、対応する対照群群3において見られなかった。本発明のコンストラクトの頻回の筋肉内注射を用いた、アルツハイマー病を有する患者における、90週間無作為化二重盲検プラセボ対照試験患者は、85歳以下であり、20から26両端を含むのミニメンタルステート検査MMSE得点によって確認されるような軽度のADを有する。患者は、処置しないか、または臨床評価に先立って、直近4週間にわたり、コリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチンを安定的に投薬する。患者を無作為抽出し、アジュバント化した本発明のコンストラクトまたはプラセボの頻回の筋肉内注射を施す。第1の患者のプールは、150μgの本発明のコンストラクトおよび、150μgの水酸化アルミニウム、50μgの水酸化アルミニウム、250μlのMF59、または125μlのMF59のいずれかの頻回の筋肉内注射を受ける。第2の患者のプールは、450μgの本発明のコンストラクトおよび、150μgの水酸化アルミニウム、450μgの水酸化アルミニウム、125μlのMF59、または250μlのMF59のいずれかの頻回の筋肉内注射を受ける。第3の患者のプールは、150μgの水酸化アルミニウム、450μgの水酸化アルミニウム、125μlのMF59、または250μlのMF59のいずれかを含有するプラセボの頻回の筋肉内注射を受ける。投薬は、0、6、12週間目、次いで24、36、48および60週間目に行う。水酸化アルミニウムは、バルク懸濁液15g/LのAlOH3をNaCl溶液で希釈することによって製造する。懸濁液の最終組成は、2.7mg/mlのAlOH3、9mg/mlのNaClpH5.9pH5.5~7.5である。均質な懸濁液を、2mlのバイアル中に充填し、ゴム栓で密封し、無菌性のためにオートクレーブし、2°C~8°Cで保管する。MF59の場合、バルク物質を、無菌的に3mlのバイアル中に充填し、栓で密封し、光から保護して2°C~8°Cで保管する。本発明のコンストラクトを、投与に先立って、アジュバントと混合する。安全性評価は、一般的な理学的検査、神経学的検査、12誘導心電図ECG、生命徴候、標準臨床実験室評価standardclinicallaboratoryevaluation血液学的検査、血液化学的検査、尿検査、血液および脳脊髄液CSFにおける特殊免疫学的実験室評価specialimmunologicallaboratoryevaluation、脳の磁気共鳴画像法MRI、ならびに有害事象および重篤有害事象モニタリングを含む。Aβ抗体応答は、ELISA法を使用した、血清およびCSFにおけるAβ抗体力価IgGおよびIgMの決定によって測定する。血清およびCSFにおけるエキソビボでのAβ抗体結合特性は、ヒトおよびβ-アミロイド前駆体タンパク質APPトランスジェニックマウス脳組織における免疫学的方法によって探索する。Aβに対する免疫応答に関して、血清におけるVLP抗体力価応答を測定し、担体化合物に対する免疫応答を調査する。探索的な薬力学的評価は、以下の評価を含む:1CSFAβペプチドおよびそのアイソフォーム、タウタンパク質およびそのアイソフォーム、リン酸化タウおよび血漿Aβペプチドおよびアイソフォームにおける疾患関連マーカーの決定;2容積測定MRI、ならびに3アルツハイマー病評価スケールAlzheimersdiseaseAssessmentScaleADAS-認知サブスケール、ミニメンタルステート検査MMSE、臨床的認知症尺度CDRおよびアルツハイマー病共同研究-日常生活動作AlzheimersdiseaseCooperativeStudyActivitiesofDailyLivingADCS-ADL。応答者は、ベースラインを超えたAβ特異的抗体力価の著しい増加を示す患者として定義する。Aβ特異的抗体力価は、標準物質としての標準血清と比較して特異的な抗体を検出する、検証された酵素結合免疫吸着検定法ELISAアッセイにおける、定量化の下限値LLOQを超えた力価として定義する。