"一般式I:[式中:R1は、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C6-シクロアルキルまたは3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、該基は、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:-ハロゲン原子、または-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、H2N-C1-C6-アルキル-、RR’N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、2個のOH基で置換されたC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-C1-C6-アルキル-、3ないし7員のヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、-C=OR、-C=ONH2、-C=ONHR,-C=ONRR’、-C=OOH、-C=OOR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHC=OH、-NHC=OR、-NRC=OR’、-NHC=ONH2、-NHC=ONHR、-NHC=ONRR’、-NRC=ONH2、-NRC=ONHR’、-NRC=ONR’R、-NHC=OOR、-NRC=OOR’、-NO2、-NHS=OR、-NRS=OR’、-NHS=ONH2、-NHS=ONHR、-NHS=ONRR’、-NRS=ONH2、-NRS=ONHR’、-NRS=ONR’R、-NHS=O2R、-NHS=O2C3-C6-シクロアルキル、-NRS=O2R’、-NHS=O2NH2、-NHS=O2NHR、-NHS=O2NRR’、-NRS=O2NH2、-NRS=O2NHR’、-NRS=O2NR’R、-N=S=ORR’、-OH、C1-C6-アルコキシ-、-OC=OH、-OC=OR、-OC=ONH2、-OC=ONHR、-OC=ONRR’、-OC=OOR、-SH、C1-C6-アルキル-S-、-SC=ONH2、-SC=ONHR、-SC=ONRR’、-S=O2R、-S=O2NH2、-S=O2NHR、-S=O2NRR’、または-S=O=NRR’基;R2は、ハロゲン原子、C2-C6-アルキニルまたは-S-C1-C6-アルキル基であり;R3は、水素原子、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、3ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を含む群から選択され、該C1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、同または異なり、-OH、-NH2、-NHR、-NRR’、ハロゲン原子、シアノまたはC1-C6-アルコキシで1回または複数回置換されていてよく;R、R’およびRは、それぞれ独立して、C1-C6-アルキル基である]で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体、N-オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。R1が、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C6-シクロアルキルまたは3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の基で置換されており:-ハロゲン原子、または-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、H2N-C1-C6-アルキル-、RR’N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、2個のOH基で置換されたC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-C1-C6-アルキル-、3ないし7員のヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、-C=OR、-C=ONH2、-C=ONHR,-C=ONRR’、-C=OOH、-C=OOR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHC=OH、-NHC=OR、-NRC=OR’、-NHC=ONH2、-NHC=ONHR、-NHC=ONRR’、-NRC=ONH2、-NRC=ONHR、-NRC=ONRR’、-NHC=OOR、-NRC=OOR’、-NO2、-NHS=OR、-NRS=OR’、-NHS=ONH2、-NHS=ONHR、-NHS=ONRR’、-NRS=ONH2、-NRS=ONHR’、-NRS=ONR’R、-NHS=O2R、-NHS=O2-C3-C6-シクロアルキル、-NRS=O2R’、-NHS=O2NH2、-NHS=O2NHR、-NHS=O2NRR’、-NRS=O2NH2、-NRS=O2NHR、-NRS=O2NR’R、-N=S=ORR’、-OH、C1-C6-アルコキシ-、-OC=OH、-OC=OR、-OC=ONH2、-OC=ONHR、-OC=ONRR’、-OC=OOR、-SH、C1-C6-アルキル-S-、-SC=ONH2、-SC=ONHR、-SC=ONRR’、-S=O2R、-S=O2NH2、-S=O2NHR、-S=O2NRR’、または-S=O=NRR’基;R2が、ハロゲン原子、C2-C6-アルキニルまたは-S-C1-C6-アルキル基であり;R3が、水素原子、C1-C6-アルキル、またはC3-C6-シクロアルキル基であり;R、R’およびRが、それぞれ独立して、C1-C6-アルキル基である、請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体、N-オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。R1が、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C6-シクロアルキルまたは3ないし7員のヘテロシクロアルキル基であり、該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:-ハロゲン原子、または-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、H2N-C1-C6-アルキル-、RR’N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、2個のOH基で置換されたC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-C1-C6-アルキル-、3ないし7員のヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、-C=OR、-C=ONH2、-C=ONHR,-C=ONRR’、-C=OOH、-C=OOR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHC=OH、-NHC=OR、-NRC=OR’、-NHC=ONH2、-NHC=ONHR、-NHC=ONRR’、-NRC=ONH2、-NRC=ONHR、-NRC=ONR’R、-NHC=OOR、-NRC=OOR’、-NO2、-NHS=OR、-NRS=OR’、-NHS=ONH2、-NHS=ONHR、-NHS=ONRR’、-NRS=ONH2、-NRS=ONHR’、-NRS=ONR’R、-NHS=O2R、-NHS=O2-C3-C6-シクロアルキル、-NRS=O2R’、-NHS=O2NH2、-NHS=O2NHR、-NHS=O2NRR’、-NRS=O2NH2、-NRS=O2NHR’、-NRS=O2NR’R、-N=S=ORR’、-OH、C1-C6-アルコキシ-、-OC=OH、-OC=OR、-OC=ONH2、-OC=ONHR、-OC=ONRR’、-OC=OOR、-SH、C1-C6-アルキル-S-、-SC=ONH2、-SC=ONHR、-SC=ONRR’、-S=O2R、-S=O2NH2、-S=O2NHR、-S=O2NRR’、または-S=O=NRR’基;R2が、臭素またはヨウ素原子であるか、またはC2-アルキニル基であり;R3が、水素原子、C1-C6アルキル、またはC3-C6-シクロアルキル基であり;R、R’およびRが、それぞれ独立して、C1-C6-アルキル基である、請求項1または2に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N-オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。R1が、アリール、C1-C6-アルキルまたはC2-C6-アルケニル基であり、該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、2個のOH基で置換されたC1-C6-アルキル、-C=ONH2、-C=ONHR,-C=ONRR’、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHC=OH、-NHC=OR、-NRC=OR’、-NHS=O2R、-NHS=O2-C3-C6-シクロアルキル、-OH、C1-C6-アルコキシ-、-S=O2NH2、-S=O2NHR、または-S=O2NRR’基;R2が、臭素またはヨウ素原子であるか、またはC2-アルキニル基であり;R3が、水素原子、C1-C6アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基であり;RおよびR’が、それぞれ独立して、C1-C6-アルキル基である、請求項1または2に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N-オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。R1が、アリール、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル基であり、該基が、以下から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており:C1-C6-アルキル-、2個のOH基で置換されたC1-C6-アルキル、-NH2、-NHC=OR、-NHS=O2R、-NHS=O2-C3-C6-シクロアルキル、または-OH基;R2が、ヨウ素原子またはC2-アルキニル基であり;R3が水素原子であり;RがC1-C6-アルキル基である、請求項1、2または3に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N-オキシド、塩、水和物もしくは溶媒和物。3-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]イソニコチンアミド;tert-ブチル[3-{4-カルバモイル-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]ピリジン-3-イル}オキシフェニル]-カルバメート;3-3-アミノフェノキシ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド;3-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-{3-[イソプロピルスルホニルアミノ]フェン-オキシ}イソニコチンアミド;3-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-{3-[メチルスルホニルアミノ]フェノキシ}イソニコチンアミド;3-{3-[エチルスルホニルアミノ]フェノキシ}-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド;3-{3-[シクロプロピルスルホニルアミノ]フェノキシ}-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド;3-3-アセトアミドフェノキシ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド;3-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-[3-プロピオニルアミノフェノキシ]イソニコチンアミド;3-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-[3-イソブチリルアミノフェノキシ]イソニコチンアミド;3-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-[4-メチルペント-3-エン-1-イルオキシ]イソニコチンアミド;3-[3,4-ジヒドロキシ-4-メチルペンチルオキシ]-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド;3-{3-[エチルスルホニルアミノ]フェノキシ}-5-[4-エチニル-2-フルオロフェニルアミノ]イソニコチンアミド;および3-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-メトキシイソニコチンアミドからなる群から選択される、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物の製造方法であって、一般式2:[式中、R2およびR3は、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iに定義の通りである]で示される中間体化合物を、一般式D:[R1は、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iに定義の通りである]で示されるアルコールと反応させて、一般式I:[式中、R1、R2およびR3は、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iに定義の通りである]で示される化合物を得る工程を含む、方法。疾患の処置または予防における使用を目的とする、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。-請求項1ないし6のいずれか一項に記載の1種またはそれ以上の一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物;and-ドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソールのようなタキサン類;イクサベピロン、パツピロンpatupiloneまたはサゴピロンのようなエポチロン類;ミトキサントロン;プレドニゾロン;デキサメサゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5-フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara-C;2-クロロ-2’-デオキシアデノシン;チオグアニン;フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミドのような抗アンドロゲン;ボルテゾミブ;シスプラチンまたはカルボプラチンのような白金誘導体;クロラムブシル;メトトレキサート;および、リツキシマブから選択される1種またはそれ以上の薬剤を含む、医薬的組合せ剤。疾患の予防または処置のための、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。疾患の予防または処置のための医薬の製造を目的とする、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。該疾患が、無制御な細胞増殖、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症応答に関連する疾患であって、特に無制御な細胞増殖、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼMEK-ERK経路により仲介され、より具体的には、無制御な細胞増殖、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答疾患に関連する疾患が、血液の癌、固形腫瘍および/または転移癌、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および/またはそれらの転移癌である、請求項11または12に記載の使用。一般式2:[式中、R2およびR3は、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iに定義の通りである]で示される化合物。請求項1ないし6のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物の製造における、請求項14に記載の一般式2の化合物の使用。実施例化合物実施例13-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]イソニコチンアミドの製造100mgの3-フルオロ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド0.251mmol、1当量を、窒素雰囲気下でDMF中に溶解し、次いで、245mgの炭酸セシウム0.752mmol、3当量および45mgの5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-23H-オン0.301mmol、1.2当量を添加した。得られた混合物を、50°Cの浴温度で3日間、撹拌した。その後、混合物をNH4Cl水溶液30mlとジクロロメタン30mlの間に分配させた。相を分け、水相をジクロロメタン/イソプロパノール4:1、各30mlで2回、再抽出した。合わせた有機相を塩水30mlで洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、43mg0.08mmol、33の分析的に純粋な標的化合物を得た。1H-NMRδppm=681687711728743762766795805806-8151171。LC-MS:保持時間:1.16分MSES:506.9[MH]実施例2tert-ブチル[3-{4-カルバモイル-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]ピリジン-3-イル}オキシフェニル]カルバメートの製造31mgの3-フルオロ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド0.083mmol、1当量および17mgのtert-ブチル3-ヒドロキシフェニルカルバメート0.083mmol、1当量を、1mlのDMF中に溶解し、次いで、81mgの炭酸セシウム0.248mmol、3当量を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応が完了しなかったため、混合物をさらに3日間、50°Cの浴温度で撹拌した。次いで、混合物をNH4Cl水溶液10mlとジクロロメタン10mlの間に分配させた。相を分離し、水相をジクロロメタン各10mlで2回再抽出した。合わせた有機相を塩水20mlで洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17mg0.03mmol、30の分析的に純粋な標的化合物を得た。LC-MS:保持時間:1.39分MSES:565.43[MH]実施例33-3-アミノフェノキシ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミドの製造840mgのtert-ブチル[3-{4-カルバモイル-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]ピリジン-3-イル}オキシフェニル]カルバメート1,488mmol、1当量を、窒素雰囲気下で、8mLのジクロロメタン中に熔解した。次いで、1.6mlのTFAを添加し、褐色がかった溶液を室温で18時間撹拌した。次いで、4mlの飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を4時間撹拌すると、懸濁液が形成し、それを濾過した。沈殿を真空下で乾燥させて、615mgの分析的に純粋な標的化合物1.,488mmol、87収率を黄色がかった固体として得た。1H-NMRδppm=524615619631697712743762772794808-812824。LC-MS:保持時間:1.17分MSES:464.7[MH]実施例43-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-{3-[イソプロピルスルホニルアミノ]フェノキシ}イソニコチンアミドの製造150mgの3-3-アミノフェノキシ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド0.323mmol、1当量を、窒素雰囲気下で、2mLのピリジン中に溶解し、次いで、69mgのイソプロピルスルホニルクロライド0.485mmol、1.5当量を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン20mlと水10mlの間に分配させた。相を分離し、水相をジクロロメタン各20mlで2回再抽出した。合わせた有機相を塩水20mlで洗浄し、シリコンフィルターで乾燥させ、真空下で濃縮した。液体残渣を4mlのトルエン中に溶解し、真空下で再び濃縮した。分取HPLC精製により、45mgの分析的に純粋な標的化合物0.07mmol、21収率を得た。1H-NMRδppm=120238-256667691-700712727742762776792803812-816988。LC-MS:保持時間:1.23分MSES:571.1[MH]以下の実施例化合物5から10は、3-3-アミノフェノキシ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミドを、一般法1と同様の方法で、ピリジンの存在下、それぞれ商業的に利用可能な塩化スルホニルおよびカルボン酸塩化物で処理して製造した。実施例113-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-[4-メチルペント-3-エン-1-イルオキシ]イソ-ニコチンアミドの製造500mgの3-フルオロ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド0.253mmol、1当量を5mlのDMF中に溶解し、次いで、1225mgの炭酸セシウム3.759mmol、3当量および125mgの4-メチル-3-ペンテン-1-オール0.253mmol、1当量を添加した。得られた混合物を、70°Cの浴温度で24時間撹拌した。反応が完了しなかったため、混合物ををさらに2日間70°Cの浴温度で撹拌した。反応が完了しなかったため、さらに125mgの4-メチル-3-ペンテン-1-オール0.253mmol、1当量および408mgの炭酸セシウム0.253mmol、1当量を添加し、混合物をさらに2日間70°Cの浴温度で撹拌した。得られた混合物をNH4Cl水溶液50mlとジクロロメタン50mlの間に分配させた。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回再抽出した各50ml。合わせた有機相を塩水50mlで洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、1時間撹拌し、沈殿を濾過により集めた後、真空下で乾燥させて、252mg0.52mmol、42の分析的に純粋な標的化合物を得た。LC-MS:保持時間:1.42分MSES:456.0[MH]実施例123-[3,4-ジヒドロキシ-4-メチルペンチルオキシ]-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミドの製造252mgの3-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-[4-メチルペント-3-エン-1-イルオキシ]イソニコチンアミド0.554mmol、1当量を、36mlのアセトン中に溶解し、6mlの水を添加して、懸濁液を形成した。次いで、454mgのN-メチル-モルホリノ-N-オキシド3.875mmol、7当量および555μlの四酸化オスミウム溶液tert.-ブタノール中、2.5重量、0.044mmol、0.08当量を添加し、形成した懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を各50mlの水およびジクロロメタン/イソプロパノール4:1の間に分配させた。水相を分け、ジクロロメタン/イソプロパノール4:1で2回再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、濃縮し、272mg0.55mmol、100の分析的に純粋な、さらに精製する必要のない標的化合物を得た。1H-NMRδppm=100105158204325-336417423462712741761787795799-806878.LC-MS:保持時間:1.05分MSES:490.0[MH]実施例133-{3-[エチルスルホニルアミノ]フェノキシ}-5-{2-フルオロ-4-[トリメチルシリルエチニル]フェニル}アミノイソニコチンアミドの製造745mgの3-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-[3-プロピオニルアミノフェノキシ]イソニコチンアミド1.339mmol;1当量を、窒素雰囲気下で、13.5mlのトリエチルアミン中に懸濁した。次いで、70mgのトリフェニルホスフィン0.268mmol、0.2当量、31mgのビスジベンジリデンアセトンパラジウム00.054mmol、0.04当量および10mgのヨウ化銅0.054mmol、0.04当量を連続して添加した。5分間撹拌後、1.1mlのトリメチルシリルアセチレン8.034mmol、6当量を添加し、得られた混合物を60°Cの浴温度で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、262mg0.47mmol、35の分析的に純粋な標的化合物を得た。LC-MS:保持時間:1.46分MSES:527.1[MH]実施例143-{3-[エチルスルホニルアミノ]フェノキシ}-5-[4-エチニル-2-フルオロフェニルアミノ]イソニコチンアミドの製造258mgの3-{3-[エチルスルホニルアミノ]フェノキシ}-5-{2-フルオロ-4-[トリメチルシリルエチニル]フェニル}アミノイソニコチンアミド0.490mmol、1当量を、窒素雰囲気下で、4mLのテトラヒドロフラン中に溶解した。次いで、0.5mlのテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド0.490mmol、1当量を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと半濃縮した炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、101mg0.22mmol、45の分析的に純粋な標的化合物を得た。1H-NMRδppm=115309414670690-698716-739783793804822-828992.LC-MS:保持時間:1.13分MSES:455.0[MH]実施例153-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]-5-メトキシイソニコチンアミドの製造140mgの3-フルオロ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミド0.340mmol、1当量を、3mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、-75°Cの浴温度まで冷却し、そこへ18mgのナトリウムメトキシド0.340mmol、1当量を添加し、混合物を室温になるまで静置した。その後、混合物を80°Cの浴温度で3日間撹拌した。反応が完了しなかったため、さらに18mgのナトリウムメトキシド0.340mmol、1当量を添加し、混合物を80°Cの浴温度でさらに1日撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を各20mlの水とジクロロメタンの間に分配した。水相を分け、ジクロロメタンで2回再抽出した各20ml。合わせた有機相を塩水30mlで洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、67mg0.17mmol、51の分析的に純粋な標的化合物を得た。1H-NMRδppm=389709740760787789800-805859.LC-MS:保持時間:1.09分MSES:387.9[MH]実施例16N-2-アミノフェニル-3-フルオロ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミドの製造100mgの3-フルオロ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチン酸0,266mmol、1当量;中間体1Aを、2mLのDMF中に懸濁し、次いで、28,754mgの1,2-ジアミノベンゼン0,266mmol、1当量、215,339mgのHATU0,566mmol、2.13当量および73,196mgのN,N-ジイソプロピルエチルアミン0,566mmol、2.13当量を添加し、撹拌を50°Cの温度で18時間継続した。反応混合物を20mlの酢酸エチルと20mlの塩水の間に分配させた。水相を各20mlの酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相をシリコンフィルター上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、69mgの標的化合物を72UV-純度で得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS:保持時間:1.29分MSES:466.9[MH]実施例17N-2-アセトアミドフェニル-3-フルオロ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチンアミドの製造69mgのN-2-アミノフェニル-3-フルオロ-5-[2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ]イソニコチン-アミド0,148mmol、1当量を、窒素雰囲気下で、1mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、次いで、0.592mlのヘキサメチルジシラザン溶液THF中、1M、4当量を添加し、撹拌を室温で18時間継続した。反応混合物を20mlの酢酸エチルと15mlのHCL水溶液1Mの間に分配させた。水相を各20mlの酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を20mlの塩水で洗浄し、シリコンフィルター上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、14mg0.03mmol、19の分析的に純粋な標的化合物を得た。1H-NMRδppm197710713-721739-7497638148208339481000LC-MS:保持時間:1.21分MSES:509.17[MH]さらに、本発明の式Iの化合物を、当業者に公知の何れかの方法により、本明細書に記載の何れかの塩に変換させることができる。同様に、本発明の式Iの化合物の任意の塩は、当業者に公知の何れかの方法により、遊離化合物に変換され得る。本発明の化合物の医薬組成物本発明はまた、1種またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者に投与されることにより、所望の薬理学的効果を達成するために利用され得る。本発明の目的のための患者は、特定の病状または疾患の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、担体に起因する任意の副作用が活性成分の有利な効果を損なわないように活性成分の効果的な活性と一致する濃度で患者に対し比較的毒性がなく、かつ、無害な担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは、成果を挙げるかまたは処置されている特定の病状に影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、経口的、非経腸的、局所的、経鼻的、点眼的、光学的、舌下的、経直腸的、経膣的に即放性、徐放性および持続放出性製剤を含む、任意の有効な常套的投与量単位形態を用いて当該分野にて周知の薬学的に許容される担体と共に投与され得る。経口投与のために、化合物は、固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルジョン中に処方され得て、医薬組成物の製造のために当該技術分野に周知の方法に従って調製され得る。固体単位投与量剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、および不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含有する通常の硬または軟シェルゼラチン型であるカプセル剤であり得る。別の態様において、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、投与後の錠剤の分解および溶解を補助するための崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、およびグァーガム、トラガカントゴム、錠剤顆粒の流れを改善し、錠剤ダイスおよびパンチの表面に対する錠剤物質の接着を防止するための滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の美的品質を増強し、それらを患者により許容されるようにするための、染料、着色剤、および香味剤、例えば、ハッカ油、冬緑油、またはチェリー香味剤と組み合わせて、通常の錠剤基剤、例えば、ラクトース、スクロースおよびコーンスターチと錠剤化され得る。経口液体投与量形態に用いるための適当な添加剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤の添加の有無に関わらず、リン酸二カルシウムならびに希釈剤、例えば、水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の物質は、コーティング剤として存在し得るか、または投与量単位の物理的形状を改良し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖またはそれらの両方で被覆され得る。分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種または複数の防腐剤と混合して活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記されているもので例示されている。さらなる添加剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた、存在していてよい。本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、例えば、液体パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、1天然由来のゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、2天然由来のリン脂質、例えば、大豆およびレシチン、3脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、4該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中、あるいは鉱油、例えば、液体パラフィン中で活性成分を懸濁化することによって処方され得る。油性懸濁液は、濃化剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどを含み得る。懸濁液はまた、1種または複数の防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル;1種または複数の着色剤;1種または複数の香味剤;および1種または複数の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、および防腐剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、および香味剤および着色剤を含み得る。本発明の化合物はまた、薬学的に許容される界面活性剤、例えば、石けんもしくは洗剤、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の薬学的アジュバントの添加の有無に関わらず、滅菌液または液体の混合液、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、2,2-ジメチル-1,1-ジオキソラン-4-メタノール、エーテル、例えば、ポリエチレングリコール400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、または脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る、薬学的担体との好ましくは生理学的に許容される希釈剤中の化合物の注射剤形として、非経腸的、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑液嚢内、筋肉内、または腹腔内投与され得る。本発明の非経腸製剤に用いられ得る油の例は、石油、動物油、植物油、または合成油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石けんには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には、陽イオン洗剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、および酢酸アルキルアミン;陰イオン洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸塩、およびスルホコハク酸塩;非イオン性洗剤、例えば、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレン-オキシプロピレンまたはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー;および両性洗剤、例えば、アルキル-β-アミノプロピオナート、および2-アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびにそれらの混合物が含まれる。本発明の非経腸組成物は、典型的には、溶液中に約0.5重量~約25重量の活性成分を含有し得る。防腐剤および緩衝剤はまた、有利に用いられ得る。注射部位での刺激を最小限するかまたは取り除くために、かかる組成物は、好ましくは約12~17の親水性-親油性バランスHLBを有する非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約5重量~約15重量の範囲である。界面活性剤は、上記のHLBを有する単一成分であり得るかまたは所望のHLBを有する2種もしくは複数の成分の混合物であり得る。非経腸製剤中に用いられる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル群、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤との高分子量付加物である。医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁液の形態であり得る。かかる懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム;天然由来のフォスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ-エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる分散剤または湿潤剤などを用いて公知の方法に従って処方され得る。滅菌注射製剤はまた、無毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌固定油は、通常、溶媒または懸濁化剤として用いられる。この目的ため、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製に用いられ得る。本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物と常温では固体だが、直腸温では液体である適当な無刺激性の添加剤を混合することによって調製され得るため、直腸中で溶けて薬物を放出し得る。かかる物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。本発明の方法にて用いられる別の製剤は、経皮送達デバイスパッチ剤を用いた。かかる経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続注入または不連続注入を提供するために用いられ得る。医薬物の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において公知である例えば、1991年6月11日発行の米国特許番号第5,023,252号参照により本明細書に包含されるを参照のこと。かかるパッチ剤は、医薬の連続的、パルス、またはオンデマンド送達のために構成され得る。非経腸投与用制御放出型製剤には、当該分野にて公知である、リポソーム、高分子ミクロスフェアおよび高分子ゲル製剤が含まれる。機械的送達デバイスを介して患者に医薬組成物を導入するのが望ましいかまたは必要であり得る。医薬の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該分野において公知である。例えば、脳に直接的に薬物を投与するための直接法は、通常、血液脳関門をバイパスするために患者の心室系への薬物送達カテーテルの挿入に関与する。身体の特定の解剖領域への薬物の輸送のために用いられる、かかる移植型送達システムの1つは、1991年4月30日発行の米国特許番号第5,011,472号に記載されている。本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望により、一般的に担体または希釈剤と称される、他の常用の薬学的に許容される化合物成分を含み得る。適当な投与量形態においてかかる組成物を調製するための常套的製法が利用され得る。かかる成分および製法には、以下の文献その各々は参照により本明細書に包含されるに記載されるものが含まれる:PowellMFetalCompendiumofExcipientsforParenteralFormulationsPDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology199852238-311;StrickleyRGParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates-Part-1PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology199953324-349;および、NemaSetalExcipientsandTheirUseinInjectableProductsPDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology199751166-171。その目的とする投与経路のための組成物を処方するのに適当なものとして用いられうる一般的に用いられる薬学的成分には、以下のものが含まれる:酸性化剤例えば、限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる;アルカリ化剤例えば、限定されるものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる;吸着剤例えば、限定されるものではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる;エアゾール噴射剤例えば、限定されるものではないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC-CClF2およびCClF3が挙げられる;空気置換剤例えば、限定されるものではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる;抗真菌性保存剤例えば、限定されるものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる;抗菌性保存剤例えば、限定されるものではないが、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる;抗酸化剤例えば、限定されるものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる;結合剤例えば、限定されるものではないが、ブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン-ブタジエン共重合体が挙げられる;緩衝化剤例えば、限定されるものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる;運搬剤例えば、限定されるものではないが、アカシアシロップ剤、芳香族シロップ剤、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ剤、ココアシロップ剤、オレンジシロップ剤、シロップ剤、トウモロコシ油、鉱油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および静菌性注射用水が挙げられる;キレート剤例えば、限定されるものではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる;着色剤例えば、限定されるものではないが、FDCRedNo.3、FDCRedNo.20、FDCYellowNo.6、FDCBlueNo.2、DCGreenNo.5、DCOrangeNo.5、DCRedNo.8、カラメルおよび酸化鉄レッドが挙げられる;清澄剤例えば、限定されるものではないが、ベントナイトが挙げられる;乳化剤例えば、限定されるものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レクチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる;封入剤例えば、限定されるものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる;香味剤例えば、限定されるものではないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる;保湿剤例えば、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる;研和剤例えば、限定されるものではないが、鉱油およびグリセリンが挙げられる;油例えば、限定されるものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる;軟膏基剤例えば、限定されるものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ水軟膏が挙げられる;浸透促進剤経皮送達用例えば、限定されるものではないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪酸アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が挙げられる可塑剤例えば、限定されるものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる;溶媒例えば、限定されるものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および潅注用滅菌水が挙げられる;硬化剤例えば、限定されるものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが挙げられる;坐剤基剤例えば、限定されるものではないが、ココアバターおよびポリエチレングリコール混合物が挙げられる;界面活性剤例えば、限定されるものではないが、塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられる;懸濁化剤例えば、限定されるものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられる;甘味剤例えば、限定されるものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが挙げられる;錠剤抗接着剤例えば、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる;錠剤結合剤例えば、限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンが挙げられる;錠剤およびカプセル剤の希釈剤例として、限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる;錠剤の被覆剤例えば、限定されるものではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックが挙げられる;錠剤の直接圧縮賦形剤例えば、限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる;錠剤の崩壊剤例えば、限定されるものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる;錠剤の流動促進剤例えば、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる;錠剤の滑沢剤例えば、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる;錠剤/カプセル剤の不透明化剤opaquant例えば、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる;錠剤の研磨剤例えば、限定されるものではないが、カルナウバワックスおよび白色ワックスが挙げられる;濃化剤例えば、限定されるものではないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる;等張化剤例えば、限定されるものではないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられる;粘度増加剤例えば、限定されるものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント;および湿潤剤例えば、限定されるものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる。本発明に記載の医薬組成物は、以下の通りに説明され得る:滅菌静脈注射用IV溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌注射用水を用いて調製され得て、pHは必要に応じて調整される。溶液を、投与のために滅菌5デキストロースで1-2mg/mLまで希釈し、約60分かけて静脈内注射として投与される。静脈内投与用凍結乾燥粉末:滅菌製剤は、i100~1000mgの凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、ii32~327mg/mLクエン酸ナトリウム、およびiii300~3000mgデキストラン40と共に調製され得る。製剤を、10~20mg/mLの濃度に滅菌注射食塩水または5デキストロースで再構成し、それを0.2~0.4mg/mLに食塩水または5デキストロースでさらに希釈し、15~60分かけて静脈内ボーラスまたは静脈内注射のいずれかで投与する。筋肉内懸濁液:以下の溶液または懸濁液は、筋肉内注射用に調製され得る:50mg/mLの本発明の所望の不水溶性化合物5mg/mLカルボキシメチルセルロースナトリウム4mg/mLTWEEN809mg/mL塩化ナトリウム9mg/mLベンジルアルコール硬シェルカプセル:多数の単位カプセルは、標準的ツーピースの硬ゼラチンカプセル各々に100mgの粉末活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することによって調製される。軟ゼラチンカプセル:活性成分の消化性油、例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注入して100mgの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性医薬混合物を調製し得る。錠剤:投与量単位が、100mgの活性成分、0.2mgのコロイド性二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶セルロース、11mgのデンプン、および98.8mgのラクトースとなるように、多数の錠剤を常套の製法によって調製する。適当な水性および非水性コーティングは、味をよくするか、品質eleganceおよび安定性を改善するかまたは吸収を遅らせるのに適用され得る。即放性錠剤/カプセル:これらは、常套のおよび新規の方法によって製造された固体経口剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のための水を含有せずに経口投与される。活性成分を、成分、例えば、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料を含有する液体中で混合する。これらの液体は、凍結乾燥および固相抽出法によって固体錠剤またはカプレットに固化される。薬物化合物を、粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮し、水を必要としない、即時放出を目的とする多孔質マトリックスを製造し得る。併用療法本発明の化合物は、医薬物質単独として、または組合せ剤が許容されない副作用をもたらさない場合に1種もしくは複数の他の医薬物質と組み合わせて投与され得る。本発明はまた、かかる組合せ剤に関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の薬剤など、ならびにそれらの混合物および組合せ剤と併用され得る。他の適応剤としては、抗血管形成剤、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾剤、または抗ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる医薬物質は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメットanzmet、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BAY80-6946、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セフェゾンcefesone、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンα、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾールergamisol、エストラスestrace、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストンfarston、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、モノリン酸5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロウラシル5-FU、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンHCl、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロン-α2、インターフェロンα-2A、インターフェロンα-2B、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリルkytril、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6-メルカプトプリン、メスナMesna、メトトレキサート、メトビックスmetvix、ミルテホシン、ミノシクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナルModrenal、ミオセットMyocet、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロンHCl、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアブレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシスPegasys、ペントスタチン、ピシバニル、ピオカルピンHCl、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA119、レビフrebif、レニウム-186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドール、スパルホス酸、幹細胞治療剤、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム-89、シシンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッドtestred、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサルtrexall、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカードzinecard、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム-166DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン-PEG、イクサベピロン、スカシガイヘモシアニンkeyholelimpethemocyanin、L-651582、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラlibra、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコonco-TCS、オシデムosidem、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロネート二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-cis-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、TransMID-107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであり得る。組成物に加えられ得る所望の抗過剰増殖剤としては、MerckIndexの第11版参照により本明細書に包含されるにおいて癌化学療法投薬計画に列挙された化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼcolaspase、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンアドリアマイシン、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物と共に用いるのに適当な他の抗過剰増殖剤としては、GoodmanandGilmanらの、ThePharmacologicalBasisofTherapeuticseditorMolinoffら、publbyMcGraw-Hillpages1225-1287参照により本明細書に包含されるにおいて腫瘍性疾患の処置に用いられることが承認されている化合物、例えば、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-L-アスパラギン酸PALA、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物と共に用いるのに適当な他の抗過剰増殖剤には、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、タンパク質治療と組み合わせて投与され得る。癌または他の血管新生疾患の処置および本発明の組成物と友に用いるのに適当なかかるタンパク質治療には、インターフェロン例えば、インターフェロンα、β、またはγ、超作動性モノクローナル抗体、Tuebingen、TRP-1タンパク質ワクチン、コロストリニンColostrinin、抗FAP抗体、YH-16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE-CP1ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特異的イムノトキシン、SGN-35、MT-103、リンファバート、AS-1402、B43-ゲニステイン、L-19に基づく放射線免疫療法、AC-9301、NY-ESO-1ワクチン、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、rmCRP、MORAb-009、アビスクミン、MDX-1307、Her-2ワクチン、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO-1762、レクサツムマブ、SGN-40、ペルツズマブ、EMD-273063、L19-IL-2融合タンパク質、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、チガポチドtigapotide、CAT-3888、ラベツズマブ、α粒子放射ラジオアイソトープ結合リンツズマブ、EM-1421、HyperAcuteワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV-16-E7、ジャベリンJavelin-前立腺癌、ジャベリン-黒色腫、NY-ESO-1ワクチン、EGFワクチン、CYT-004-MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトックス、WX-G250、アルブフェロンAlbuferon、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP-37、エフングマブefungumab、または131I-chTNT-1/Bが含まれる。タンパク質治療として有用なモノクローナル抗体には、限定されるものではないが、ムロモナブ-CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブbevicizumab、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブmuromomab-CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブ、およびインフリキシマブが含まれるが、これらに限定されない。一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせる細胞毒性剤および/または細胞増殖抑制剤の使用は、以下において有用である:1いずれかの薬剤単独の投与に比べて、腫瘍の成長を低下させるのによりよい効果を提供するかまたは腫瘍を除去する、2より少量の投与された化学療法剤の投与を提供する、3単剤化学療法および特定の他の組み合わせ療法で観察されるよりも悪影響が少ない薬理的合併症を伴う患者に十分に耐性である化学療法的処置を提供する、4哺乳動物、とりわけヒトにおいて広域スペクトルの異なる癌種の治療を提供する、5治療患者のより高い応答率を提供する、6標準的化学療法的処置に比べて、処置患者により長い生存期間を提供する、7腫瘍進行により長い時間を提供する、および/または8他の抗癌剤併用が拮抗作用をもたらす既知の事例に比べて、単独で用いられる薬剤のものと少なくとも同等の有効性および耐性結果を提供する。放射線に対し細胞を過敏にする方法本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対し細胞を過敏にするために用いられ得る。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理は、細胞が本発明の化合物で処理されない場合に比べて、細胞がDNA損傷および細胞死を生じやすくなる。一面において、細胞は、少なくとも1種の本発明の化合物で処理される。従って、本発明はまた、細胞に通常の放射線療法と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与する、細胞を破壊する方法を提供する。本発明はまた、細胞が細胞死をより生じ易くなる方法であって、該細胞を、細胞死をもたらすかまたは誘発するために細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理する方法を提供する。一面において、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害または細胞を破壊する目的でDNA損傷をもたらすために、細胞を、少なくとも1種の化合物、または少なくとも1つの方法、またはその組み合わせで処理する。一態様において、細胞は、少なくとも1種のDNA損傷剤で細胞を処理することによって破壊される。すなわち、細胞が細胞死に過敏になるように1種または複数の本発明の化合物で細胞を処理した後に、細胞を破壊するために細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理する。本発明に有用なDNA損傷剤としては、化学療法剤例えば、シスプラチン、電離放射線X線、紫外線放射、発癌物質、および突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、DNA損傷をもたらすかまたは誘発するために少なくとも1つの方法で細胞を処理することによって、細胞を破壊する。かかる方法には、経路を活性化するとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路を阻害するとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、およびDNA損傷をもたらす、細胞中の生化学的変化の誘発が含まれるが、これらに限定されない。非限定的な例として、細胞中のDNA修復経路は阻害され、その結果、DNA損傷の修復を阻害および細胞中のDNA損傷の異常蓄積がもたらされ得る。本発明の一面において、本発明の化合物は、放射または細胞中のDNA損傷の他の誘導前に細胞に投与される。本発明の別の面において、本発明の化合物は、放射または細胞中のDNA損傷の他の誘導と同時に細胞に投与される。本発明のさらに別の面において、本発明の化合物は、放射または細胞中のDNA損傷の他の誘導が開始した直後に細胞に投与される。別の面において、細胞はインビトロである。別の態様において、細胞はインビボである。上記の通り、本発明の化合物は、驚くことに、同種allo-MEKを有効に阻害することが見出されたため、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応が、同種-MEKによってもたらされる疾患、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍、および/またはその転移腫瘍など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科系腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および/またはその転移腫瘍の処置または予防のために用いられ得る。従って、別の面によれば、本発明は、上記の疾患の処置または予防に用いるための、本明細書に記載および定義の、一般式Iで示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。従って、本発明の別の特定の面は、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための上記の一般式Iで示される化合物の使用である。前二段落に記載される疾患は、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応がMps-1によってもたらされる疾患、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍、および/またはその転移腫瘍など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科系腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および/またはその転移腫瘍である。本発明における、特に、本明細書に用いられる不適当な細胞性免疫応答、または不適当な細胞性炎症反応における、不適当ななる語は、好ましくは、正常に満たないか、または正常を超える反応であって、前記疾患の病理に付随するか、関与するか、またはそれをもたらす反応を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、使用とは、血液腫瘍、固形腫瘍、および/またはその転移腫瘍である、疾患の処置または予防におけるものである。過剰増殖性疾患の処置方法本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を処置するための、本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂の阻害、阻止、低下、減少など、ならびに/あるいはアポトーシスの誘発に利用され得る。該方法は、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステルなどの、障害を処置するのに有効な量を投与することを含む。過剰増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症BPH、固形腫瘍、例えば、胸部、呼吸器、脳、生殖器、消化器、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺およびそれらの遠隔転移の癌が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病を含む。乳癌の例として、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および上皮内小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。呼吸器の癌の例として、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。脳癌の例として、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。男性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣癌が含まれるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、および外陰癌、ならびに子宮肉腫が含まれるが、これらに限定されない。消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、腎臓、小腸、および唾液腺癌が含まれるが、これらに限定されない。尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれるが、これらに限定されない。眼癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。肝臓癌の例として、肝細胞癌線維層板fibrolamellar変種を伴うまたは伴わない肝細胞癌、胆管癌肝内胆管癌、および混合肝細胞胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非メラノーマ皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。頭頸部癌には、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮癌が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。これらの疾患は、ヒトにおいてよく特徴づけられるが、他の哺乳動物における同様の病因でも存在しており、本発明の医薬組成物を投与して処置され得る。本明細書全体に記載の用語処置するまたは処置は、通常、例えば、疾患または障害、例えば、癌の状態を治療、軽減、低下、緩和、改善することなどを目的とする、対象の管理または治療に用いられる。キナーゼ疾患の処置方法本発明はまた、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を含む、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に付随する疾患の処置方法を提供するが、これらに限定されない。本発明の化合物の有効量は、上記の背景技術部分に記載の疾患例えば、癌を含む、かかる疾患を処置するのに用いられ得る。にもかかわらず、かかる癌および他の疾患は、作用機序および/またはキナーゼと疾患の間の関係に関わらず、本発明の化合物で処置され得る。異常なキナーゼ活性または異常なチロシンキナーゼ活性なる語句には、キナーゼをコードする遺伝子またはそれをコードするポリペプチドの異常な発現または活性が含まれる。かかる異常な活性の例として、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現;遺伝子増幅;構造上活性なまたは過剰に活性なキナーゼ活性をもたらす変異;遺伝子変異、欠失、置換、付加などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、キナーゼ活性、とりわけマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法であって、有効量の本発明の化合物その塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ例:エステル、およびそのジアステレオ異性体を含むを投与することを含む、方法を提供する。キナーゼ活性は、細胞例、インビトロ、または哺乳動物対象、とりわけ処置を必要とするヒト患者の細胞において阻害され得る。血管新生疾患の処置方法本発明はまた、過度のおよび/または異常な血管新生に付随する障害および疾患の処置方法を提供する。血管形成の不適当かつ異所性発現は、生物に有害であり得る。多数の病状は、外部血管の成長に付随する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、および未熟児網膜症[Aielloら.NewEngl.J.Med.1994,331,1480;Peerら.Lab.Invest.1995,72,638]、加齢性黄斑変性症[AMD;Lopezら.Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855を参照]、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後部線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチRA、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄などが含まれる。さらに、癌性および新生物組織に付随する血液供給の増加は、急速な腫瘍の増大および転移をもたらす、成長を促進する。その上、腫瘍における新しい血管およびリンパ管の成長は、癌の転移およびその結果としての癌の広がりを促進する、反乱細胞の避難経路を提供する。故に、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および/または減少させることによって;内皮細胞増殖または血管新生に関与する他の種類を抑制、阻害、低下、減少などさせること、ならびにかかる細胞型の細胞死またはアポトーシスをもたらすことによって、上記の血管新生疾患のいずれかを処置および/または予防するために利用され得る。用量および投与過剰増殖性疾患および血管新生疾患の処置に有用な化合物を評価することが知られている標準的実験技法に基づき、標準的毒性試験および哺乳動物における上記の病状の処置の決定のための標準的薬理アッセイによって、ならびにこれらの結果とこれらの病状を処置するのに用いられる既知の医薬の結果との比較によって、本発明の化合物の有効投与量を、各所望の適応症の処置のために容易に決定し得る。これらの病状の1つの処置において投与される活性成分の量は、特定の化合物および用いられる剤形、投与経路、処置期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される病状の性質および重症度などの検討事項にしたがって大きく変化し得る。投与される活性成分の全量は、一般的に、約0.001mg/kg~約200mg/kg体重/日、好ましくは約0.01mg/kg~約20mg/kg体重/日の範囲に及ぶであろう。臨床上有用な投与スケジュールは、1日1ないし3回投与から4週毎に1回投与の範囲であり得る。さらに、患者がある期間薬物を投与しない休薬期間は、薬理学的効果および耐性の間の全体的バランスに有用であり得る。単位投与量は、活性成分を約0.5mgないし約1500mg含有していてもよく、1日1回または複数回投与されるか、または1日1回未満しか投与され得ない。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射を含む、注射投与、および注入法の使用のための平均1日投与量は、好ましくは、0.01ないし200mg/kg全体重であり得る。平均1日直腸投薬計画は、好ましくは、0.01ないし200mg/kg全体重であり得る。平均1日膣投薬計画は、好ましくは、0.01ないし200mg/kg全体重であり得る。平均1日局所投薬計画は、好ましくは、1日1~4回投与される0.1ないし200mgであり得る。経皮濃度は、好ましくは、0.01ないし200mg/kgの1日量を維持するのに必要な濃度であり得る。平均1日吸入投薬計画は、好ましくは、0.01ないし100mg/kg全体重であり得る。もちろん、各患者のための特定の開始および継続投薬計画は、担当診断医によって決定される病状の性質および重症度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与期間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組み合わせなどによって変わり得る。所望の治療方法および本発明の化合物またはそのり得る許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投与回数は、通常の処置試験を用いて当業者によって確認され得る。好ましくは、該方法の疾患は、血液系腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移腫瘍である。本発明の化合物は、特に、腫瘍成長および転移の、特に腫瘍成長の予処置の有無に関わらず、あらゆる適応症およびステージの固形腫瘍における、治療および防止、すなわち、予防において用いられ得る。特定の生理学的または医薬的特性について試験する方法は、当業者に周知である。本明細書に記載の実施例の試験的実験は本発明を説明するのに有用であり、本発明は所定の実施例に限定されるものではない。生物学的評価本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらのアッセイによって説明され得る。インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床現場における抗腫瘍活性との関係は、当該分野において十分に確立されている。例えば、タキソールSilvestrinietalStemCells199311528-35、タキソテールBisseryetalAntiCancerDrugs19956339、およびトポイソメラーゼ阻害剤EdelmanetalCancerChemotherPharmacol199637385-93の治療的有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用で立証された。本発明の化合物の活性の証明は、当該技術分野において周知の、インビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイを介して行われ得る。例えば、本発明の化合物の活性を実証するために、以下のアッセイが用いられ得る。生物学的アッセイインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ:CellTiterGlo増殖アッセイ本発明の化合物を試験するために用いられる接着腫瘍細胞増殖アッセイは、Promegaによって開発されたCellTitre-Gloと称される読み出しに関連するCunninghamBAAGrowingIssueCellProliferationAssaysModernkitseasequantificationofCellgrowthTheScientist20011526およびCrouchSPetalTheuseofATPbioluminescenceasameasureofcellproliferationandcytotoxicityJournalofImmunologicalMethods199316081-88。アッセイ1:HCT116CellTiter-GloCTG増殖アッセイ:HCT116細胞[BRAFV600E変種を発現するヒト結腸直腸細胞株]を、96ウェル黒色/透明底組織培養プレートCostar3603黒色/透明底に、37°Cでインキュベートされた10ウシ胎仔血清FBSおよび安定なグルタミンを添加した100μl/ウェルのDMEM培地DMEM/Ham’sF12中、3000細胞/ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートした。すべてのプレートを37°Cで一晩インキュベートした。ゼロ時間プレートを取り出す:100μl/ウェルCTG溶液PromegaCellTiterGIosolutionを、シスタープレート中のゼロ時間ウェルに加えた;プレートを、細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合し、10分間インキュベートし、発光をVICTOR3PerkinElmerで読み取った。細胞播種の24時間後、試験化合物を50μlの培地中に希釈し、0.4の最終DMSO濃度で連続希釈した試験化合物の活性によって最大10μMから最小300pMの範囲の終濃度で加えた。試験化合物を加えた後に、細胞を37°Cで72時間インキュベートした。次いで、PromegaCellTiterGIoLuminescent登録商標アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質であるルシフェリン混合物を含有する100μl溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所にて室温で10分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、サンプルをVICTOR3PerkinElmerで読み取った。ゼロ時点プレートの消光=0および未処理0μM細胞の消光=100に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4-パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。アッセイ2:A549CellTiter-GloCTG増殖アッセイ:A549細胞[K-RasG12S変種を発現するヒト非小細胞肺癌細胞株]を、96ウェル黒色-透明底組織培養プレートCostar3603黒色/透明底に、37°Cでインキュベートされた100μl/ウェルの10ウシ胎仔血清FBSおよび適当なグルタミンを添加したDMEM培地DMEM/Ham’sF12中、2000細胞/ウェルの密度で播種した。HCT116細胞について上記の同一プロトコルにしたがって、A549細胞のCellTiterGlo増殖アッセイを行った。アッセイ3:Colo205CellTiter-GloCTG増殖アッセイ:Colo205細胞を、96ウェル組織培養プレートに、10FBSを添加したRPMI1640増殖培地中、3,000細胞/ウェルで播種した。細胞を、5CO2を含む加湿インキュベーター中、37°Cで一晩インキュベートした。次の日、試験化合物をウェルに添加し、10FBSおよび0.03DMSOを添加したRPMI1640培地で連続希釈し、プレートを37°Cで72時間インキュベートした。細胞密度の評価を、異なる時間点投与の0および72時間後で150μlのCellTiterGlo反応試薬catG7572、PromegaMadisonWIを各ウェルに添加し、次いで回転機上で室温にて10分間プレートをインキュベートし、その後、発光をVictor3装置で読み取って行った。データ分析を、IC50分析用のAnalyze5ソフトウェアを用いて行った。アッセイ4:A375CellTiter-GloCTG増殖アッセイA375細胞[BRAFV600E変種を発現するヒト悪性黒色腫細胞、ATCCCRL-1619]を、96ウェル黒色-透明底組織培養プレートCostar3603黒色/透明底に、37°Cでインキュベートされた100μL/ウェルの10ウシ胎仔血清FBSおよび適当なグルタミンを添加したDMEM培地Biochrom;FG0435;3,7g/L重炭酸ナトリウム;4,5g/LD-グルコース中、3000細胞/ウェルの密度で播種した。ゼロ時間を決定するための別々のプレートにおいて、シスターウェルにプレートする。すべてのプレートを37°Cで一晩インキュベートする。ゼロ時間プレートを取り出す:67μL/ウェルCTG溶液PromegaCellTiterGlo溶液をシスタープレート中ゼロ時間ウェルに加える;細胞を溶解するために、プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合し、10分間インキュベートして、VICTOR3PerkinElmerで発光を読み取る。細胞播種の24時間後、50μL培地で希釈された試験化合物を、0.4の最終DMSO濃度で連続希釈した試験化合物の活性によって最大10μMから最小300pMの範囲の最終濃度で加える。試験化合物を加えた後に、細胞を37°Cで72時間インキュベートした。次いで、PromegaCellTiterGloLuminescent登録商標アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含有する100μl溶解バッファーを各ウェルに加え、発光シグナルを安定させるために暗所にて室温で10分間インキュベートした。発光プロトコルを用いて、試料をVICTOR3PerkinElmerで読み取った。ゼロ時点プレートの消光=0および未処理0μM細胞の消光=100に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4-パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。別法として、細胞増殖を、クリスタルバイオレットCV染色により測定した:アッセイ5:A375クリスタルバイオレットCV増殖アッセイ:A375細胞の細胞増殖[BRAFV600E変種を発現するヒト黒色腫細胞株]を、クリスタルバイオレットCV染色によって測定した:培養ヒトA375細胞を、96ウェルマルチタイタープレートに、200μlの成長培地10FBSおよび2mMグルタミンを含むDMEM/HAMSF12中、1500細胞/測定点の密度で播種した。24時間後、プレートゼロプレートからの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し下記参照、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度0μM、および0.3nMないし30μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5であったで加えられた、新鮮な培地200μlに交換した。4日間、試験物質の存在下にて細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した:室温で15分間、20μl/測定点の11グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥させた。100μl/測定点の0.1クリスタルバイオレット溶液酢酸を加えてpHをpH3に調整を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温にて乾燥した。100μl/測定点の10酢酸溶液を加えて色素を溶解させ、消光を595nmの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光=0および未処理0μM細胞の消光=100に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4-パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。別法として、クリスタルバイオレットCV染色アッセイは、以下のように実施され得る:アッセイ6:A375クリスタルバイオレットCV増殖アッセイの別の条件:培養ヒトA375細胞を、96ウェルマルチタイタープレートに、200μlの成長培地10FBSおよび2mMグルタミンを含むDMEM/HAMSF12Biochrom;FG4815中、1500細胞/測定点の密度で播種した。24時間後、プレートゼロプレートからの細胞をクリスタルバイオレットで染色したのに対し下記参照、他のプレート中の培地を、試験物質が種々の濃度0μM、0.3nM-30μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5であったで加えられた、新鮮な培地200μlと交換した。4日間、試験物質の存在下において細胞をインキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を決定した:室温にて15分間、20μl/測定点の11グルタルアルデヒド溶液を加えて細胞を固定した。固定された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定点の0.1クリスタルバイオレット溶液酢酸を加えてpHをpH3に調整を加えて細胞を染色した。染色された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定点の10酢酸溶液を加えて染料を溶解し、消光を595nmの波長で測光法によって決定した。ゼロ時点プレートの消光=0および未処理0μM細胞の消光=100に対する測定値を標準化することによって、細胞増殖の変化率を算出した。自社ソフトウェアを用いて4-パラメーター適合法によって、IC50値を決定した。さらなる癌細胞株の増殖のインビトロ阻害は、上記の方法に類似の方法で測定され得る。さらなる腫瘍細胞の例を下記に詳述する:さらに、以下のアッセイは、本発明の化合物の生物学的重要性を評価するために用いられ得る:アッセイ7:ヒト炭酸脱水酵素1型および2型の阻害アッセイの原理は、色素4-ニトロフェノレートのその後の光度定量を伴う炭酸脱水酵素による酢酸4-ニトロフェノールの加水分解に基づくPockerStone,Biochemistry,1967,6,668。0.03-10μM最終の濃度範囲の、DMSO100x最終濃度中に溶解された、2μlの試験化合物を、4回の測定として96ウェルマイクロタイタープレートのウェルにピペットした。試験化合物を含有していない溶媒を含有するウェルを基準値として用いた1.基質の非酵素的加水分解の補正のための炭酸脱水酵素を含有しないウェル、および2.非阻害酵素の活性を測定するための炭酸脱水酵素を有するウェル。3単位/ウェルの炭酸脱水酵素I型またはII型Sigma-AldrichC4396,resp.Sigma-AdrichC6165を含むかまたは含まない、188μlのアッセイバッファー10mMTris/HCl、pH7.4、80mMNaClを、マイクロタイタープレートのウェルにピペットした。無水アセトニトリル中に溶解された10μlの基質溶液1mMの酢酸4-ニトロフェニルFluka4602最終基質濃度:50μMを加えて、酵素反応を開始した。プレートを室温で60分間インキュベートした。400nmの波長での測光法によって消光を測定した。測定値を、酵素を含有しないウェル中の反応物の消光=100阻害および非阻害酵素を含有するウェル中の反応物の消光=0阻害に対して標準化した後、酵素阻害を算出した。自社ソフトウェアを用いて4パラメーター適合法によって、IC50値を測定した。アッセイ8:血液および血漿の間の化合物分布血液/血漿率の測定その血漿濃度Cplに対するヒト血液Cbl中の試験化合物の濃度、血液/血漿率は、異なる濃度の薬物血液中の最大溶媒濃度は0.5であるを加え、そしてウェルを混合した0.5ml新鮮なヘパリン化ヒト血液を用いて評価された。オーバーヘッド撹拌器中で37°Cで15分間インキュベーションした後、1000xgで遠心分離して血漿を調製した。異なる量の薬物を含む血漿をスパイクし、連続希釈して、少なくとも5つの濃度点からなる検量線を得た。検定試料およびトリプリケートの血漿試料を、適当量の内部標準を含有する4倍容量のメタノールで沈殿させ、-20°Cで一晩インキュベートし、2000xgにて20分間遠心分離した。上清をLC-MSを介して分析し、血漿中薬物濃度を検量線から推測した。ヒト血液/血漿率を、Cbl/Cpl=スパイクされた血液中薬物濃度公称値/血漿濃度測定値として算出した。アッセイ9:MEK生化学アッセイ:DELFIAMEK阻害剤の活性を測定するために、DELFIAMEKキナーゼアッセイを用いた。最初に70μLのキナーゼ反応バッファー50mMHEPESpH7.5、5mMNaF、5mMグリセロホスフェート、1mMバナジウム酸ナトリウム、10mMMgCl2、1mMDTTおよび1v/vDMSOを20nMGST-MEK、20nMHis-Rafおよび100nMビオチン化ERK1最終濃度と混合して、キナーゼ反応を96ウェルマイクロ滴定プレート中で行った。次いで、用量反応阻害曲線を得るために、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μMおよび0μMの最終濃度を有する化合物を加えた。20μLのATP最終濃度100μMを加えてキナーゼ反応を開始した。2時間インキュベート後、20μlの0.5MEDTAを加えて反応を終了させた。次いで、100μLの反応混合物を、96ウェルストレプトアビジンプレートcat15120,PierceInc.Rockford,ILに移し、次いで、2時間インキュベートした。ビオチン化基質ERK1を回収した後、プレートをTBSTで洗浄した。ホスホ-p44/42MAPKcat91065,CellSignalingTechnologies,Danvers,MAに対する抗体を加え、リン酸化基質に結合させた。次いで、ユーロピウム標識抗マウス抗体catAD0124,WallacInc,Turku,Finlandとインキュベートし、次いで、洗浄工程を行った。ユーロピウムイオンを溶液に解離するために増強溶液EnhancementSolutionを加え、その場合、増強溶液の成分を有する強い蛍光を発するキレートを形成した。各試料の蛍光は、キナーゼ活性に比例しており、VICTOR5機器WallacInc.でカウントした。IC50分析用のAnalyze5ソフトウェアを用いてデータ分析を行った。アッセイ10MEK1活性化キナーゼアッセイその活性化ループをリン酸化することによって、キナーゼCot1はMEK1を活性化する。MEK1のこの活性化に対する本発明の化合物の阻害活性を、以下の段落に記載のHTRFアッセイを用いて定量化した。昆虫細胞SF21にて発現され、Ni-NTAアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、N-末端His6-標識化ヒトCot1の組み換えキナーゼドメインアミノ酸30-397,Milliporeから購入,cat.no14-703を、キナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、不活性化C-末端His6-標識化GST-MEK1融合タンパク質Milliporecat.no14-420を用いた。アッセイのために、50nlの、DMSO中100倍濃縮溶液の試験化合物を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレートGreinerBio-One,Frickenhausen,Germanyにピペットし、3μlの24nMGST-MEK1および166.7μMアデノシン三リン酸ATPのアッセイバッファー中溶液[50mMTris/HClpH7.5、10mMMgCl2、2mMジチオスレイトール、0.01v/vIgepalCA630Sigma、5mMβ-ホスホ-グリセロール]を加え、混合物を22°Cで10分間インキュベートして、GST-MEK1に試験化合物を予め結合させた後に、キナーゼ反応を開始した。次いで、2μlのCot1のアッセイバッファー溶液を加えて、キナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22°Cで20分間インキュベートした。アッセイ中のCot1濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲になるように適当に選択した。典型的な酵素濃度は、約2ng/μl5μlアッセイ容量中最終濃度の範囲であった。水性EDTA-溶液100mMEDTA、500mMKF、100mMHEPES/NaOHpH7.5中0.2w/vウシ血清アルブミン中、HTRF検出試薬13nM抗GST-XL665[61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]、1nMEu-クリプテート標識抗ホスホMEK1/2Ser217/221[61P17KAZ,Fa.CisBiointernational],の5μlの溶液を加えて反応を停止した。得られた混合物を22°Cで2時間インキュベートして、抗GST-XL665およびEu-クリプテート標識抗ホスホMEK1/2抗体にリン酸化GST-MEK1を結合させた。次いで、Ser217/Ser221-リン酸化基質の量を、Eu-クリプテート標識抗ホスホMEK抗体から抗GST-XL665への共鳴エネルギー移動を測定して評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、RubystarBMGLabtechnologies,Offenburg,GermanyまたはViewluxPerkin-Elmerで測定した。665nmおよび622nmでの発光の割合を、リン酸化基質の量の測定値として得た。データを正規化した阻害薬を伴わない酵素反応=0阻害、他のすべてのアッセイ成分だが、酵素なし=100阻害。通常は、20μM~1nMの範囲の10種の異なる濃度20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、連続1:3希釈で100倍濃縮ストック溶液の濃度でアッセイ前に調製された希釈系列にて同一マイクロタイタープレート上で試験化合物を各濃度についてデュプリケートで試験し、自社ソフトウェアを用いて4パラメーター適合法によって、IC50値を算出した。アッセイ11ホスホ-ERKメカニズムアッセイA375およびColo205細胞を、96-ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり25,000細胞で10FBSが補充されたRPMI1640増殖培地に播種した。細胞を、37°Cにて5CO2含有加湿インキュベーター中で一晩インキュベートした。翌日、アッセイプレートを調製するために、抗ウサギMeso-ScaleDiscoveryMSDプレートcatL41RA-1,Meso-ScaleDiscovery,Gaithersburg,MDを、室温で1時間100μlの5MSDブロッキングバッファーで阻害し、その後、それらを200μlのTBSTバッファーで3回洗浄した。2.5のMSDBlockerA-TBST中に1:200で希釈されたホスホ-ERKウサギポリクローナル抗体cat9101,CellSignalingTechnologies,Danvers,MAを各ウェルに加え25μl、次いで、プレートを振盪させながら室温で1時間インキュベートした。次いで、プレートをリン酸緩衝生理食塩水PBSで1回洗浄し、細胞溶解物を得るために準備をした。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を10FBS、0.1ウシ血清アルブミンBSAおよび0.03DMSOを含有するRPMI1640培地で連続希釈された、前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、プレートを37°Cで1.5時間インキュベートした。インキュベーション後、化合物処理プレートをPBSで3回洗浄し、30μlのBio-Rad溶解バッファーcat98601,Bio-RadLaboratories,Hercules,CA中に溶解し、次いで、30分間氷上で振盪させた。次いで、溶解物をホスホ-ERK被覆MSDプレート上に加え、プレートを4°Cで一晩インキュベートした。翌日、プレートをTBSTで3回洗浄し、25μlの1:3000希釈の全ERKモノクローナル抗体Cat610123,BDBiosciences,SanDiego,CAをプレートに加え、次いで、振盪させながら室温で1時間インキュベートした。インキュベーション後、上記の通り、プレートをTBSTで3回洗浄し、1:1000希釈の25μlのMSDsulfo-標識抗マウス抗体catR32AC-5を各ウェルに加えた。プレートを振盪させながら室温にて1時間インキュベートし、次いで、TBSTで4回洗浄した。プレートを直前に、150μlのMSDリードバッファーTを加え、プレートをMSD装置上ですぐに読み取った。IC50分析用Analyze5ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。アッセイ12メカニズムpERKアッセイの別条件腫瘍細胞株におけるERK1/2リン酸化の測定のため、singleplexMesoscaleDiscoveryMSDアッセイを用いる。該アッセイを、サンドイッチ免疫測定法のように構築する。連続希釈したMEK阻害化合物で処理した異なる腫瘍細胞株から得られる細胞溶解物を、MSDプレート上に加えた。サンプル中に存在するリン酸化ERK1/2は、作用電極表面に固定される補足抗体と結合する。サンドイッチは、固定ホスホ-ERK1/2に対する検出抗体の結合によって完了する。該検出抗体を、電子-化学発光化合物で標識する。平板電極に電圧を印加することにより、抗体-ホスホERK1/2サンドイッチ複合体を介して電極表面に結合する、標識を発光させる。発光の測定値は、サンプル中に存在するリン酸化ERK1/2の量の定量的決定を可能にする。詳細には、ホスホERKシグナルの測定値の直線範囲を、異なる細胞数を滴定することによってアッセイに用いられる細胞株ごとに決定しなければならない。最終アッセイについて、予め決定された細胞数を96ウェルプレートに播種する。播種の24時間後、細胞を、連続希釈したアロスティックMEK阻害化合物で1.5時間処理した後、細胞を溶解し、該溶解物をMSDアッセイプレートに移した。製造業者のプロトコルから、検出抗体に対するリン酸化ERKの結合工程を、室温にて3時間実施する代わりに4°Cにて一晩実施して、よりよいシグナル強度をもたらすという点が変更された。A375またはColo205細胞を、それぞれ、96ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり45000細胞で50μLの10FBSBiochromS0410が補充されたDMEM成長培地BiochromFG0435A375に、10FBSBiochromS0410、10mMHEPESBiochromL1613、4.5g/Lグルコースおよび1mMピルビン酸ナトリウムBiochromL0473が補充されたRPMI成長培地BiochromFG1215Colo-205に播種した。細胞を37°Cにて5CO2含有加湿インキュベーター中で一晩インキュベートした。製造業者の推奨にしたがって、MesoscaleDiscoveryによるホスホ-ERKMSDK111DWDアッセイを行った。すなわち、プロトコルは以下のとおりであった:細胞播種の翌日、アッセイプレートを調製するために、MSDを150μlのMSDブロッキングバッファーで室温にて1時間阻害し、その後、150μlのトリス洗浄バッファーで4回洗浄した。アッセイプレートの調製を継続しながら、試験化合物を前日からの細胞含有プレートのウェルに加え、10FBSおよび0.1DMSOを含有するそれぞれの成長培地で連続希釈し、プレートを37°Cにて1.5ないし2時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を吸引し、細胞を50μl溶解バッファーに溶解し、次いで、4°Cにて30分間振盪し、次いで、25μLの溶解物を阻害されたMSDプレートに充填し、プレートを4°Cにて一晩インキュベートした。翌日、プレートをトリス洗浄バッファーで4回洗浄し、25μlの検出抗体溶液をプレートに加え、次いで、振盪しながら室温にて1時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをトリス洗浄バッファーで4回洗浄し、150μlのMSDリードバッファーTを加え、MSD機器で即座にプレートを読み取った。IC50分析用自社ソフトウェアを用いて、データ分析を行った。アッセイ13インビボ有効性試験:段階的ヒト異種移植モデルリード化合物のインビボ抗腫瘍活性を、ヒトBRAF変種黒色腫および大腸癌異種移植モデルを用いてマウスにおいて評価した。雌無胸腺NCRヌードマウスは、アメリカンタイプカルチャーコレクションAmericanTypeCultureCollectionATCC,Marylandから得られたヒト黒色腫株LOX、またはヒト大腸癌株Colo205のいずれかが皮下に移植された。腫瘍の大きさが約100mgサイズに達したときに処理を開始した。化合物を経口投与し、PEG/水それぞれ80/20中で新鮮に調製した。マウスの一般的健康状態を観察し、死亡率を日々記録した。腫瘍の大きさおよび体重を、初日の処置を開始してから1週間に2回記録した。BayerIACUC基準にしたがって、動物を安楽死させた。20以上の致死率および/または正味20の体重減少をもたらす処理を毒性と判断した。1週間に3回、腫瘍成長を電子キャリバーで測定し、以下の式:[長さmmx幅mm2]/2にしたがって腫瘍重量mgを算出した。抗腫瘍効果を、腫瘍成長阻害率TGIの機能として決定した。測定日に、以下の式:100-処置された平均腫瘍値T/平均腫瘍の対照値Cx100=T/Cを用いてTGIを算出する。算出に用いられる対照は、未処置対照またはビヒクルのいずれかであり、いずれの場合でも、最も保守的なデータを表示する。50以上のTGIを立証する化合物は、活性と判断される。片側または両側スチューデントのT-検定を用いて、統計的有意性を決定する。試験された化合物は、LOXおよびColo205モデル両方において有意な用量依存性腫瘍成長阻害を示した。アッセイ14脳透過性試験化合物の脳への透過を、静脈内投与後の雌NMRIマウスにおいて評価した。試験化合物を、PEG400またはエタノールのような可溶化剤を良好な耐容量で用いて、5mg/kgの標準的用量で溶液として投与した。別個の群の動物1群あたり3匹の動物を、投与後5分、15分、30分、1時間および3時間にて殺し、血液および脳をサンプル化した。血液をリチウム-ヘパリンチューブMonovetten登録商標、Sarstedt中に集め、3000rpmで15分間遠心した。上清血漿から100μLの分液を取り、400μLの冷却したアセト二トリルを添加して沈殿させて、-20°Cにて一晩冷凍した。脳サンプルを、50mMTris-HClバッファー、pH7.51:5w/vを用いて均質化し、アセト二トリル1:5、v/vを用いて沈殿させ、-20°Cで一晩冷凍した。その後、血漿および脳サンプルを解凍し、3000rpm、4°Cにて20分間、遠心した。LCMS/MS検出を含むAgilent1200HPLC-システムを用いて分析試験するために、上清の分液を取り出した。濃度-時間プロフィールから、血漿および脳におけるAUC濃度-時間曲線の下部領域を計算し、AUC脳/AUC血漿比を、脳-血漿比として報告した。かん流されない脳組織中の残余血液のために、この方法による脳-血漿比の下限は、およそ1-2である。アッセイ15ラットにおけるインビボ薬物動態インビボ薬物動態学実験用に、雄Wistarラットに、試験化合物を、PEG400またはエタノールのような可溶化剤を良好な耐容量で用いて、溶液として0.5ないし1mg/kg用量で静脈内投与および1ないし10mg/kg用量で胃内投与した。静脈内投与後の薬物動態用に、試験化合物を静脈内投与し、血液サンプルを、投与後2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間に得た。予期される血中半減期によっては、さらなるサンプルをより遅い時間点例えば、48時間、72時間で得た。胃内投与後の薬物動態用に、試験化合物を絶食ラットに胃内投与し、血液サンプルを投与後5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間に得た。予期される半減期によっては、さらなるサンプルをより遅い時間点例えば、48時間、72時間で得た。血液をリチウム-ヘパリンチューブMonovetten登録商標、Sarstedt中に集め、3000rpmで15分間遠心した。上清血漿から100μLの分液を取り、400μLの冷却したアセト二トリルを添加して沈殿させて、-20°Cにて一晩冷凍した。その後、サンプルを解凍し、3000rpm、4°Cにて20分間、遠心した。LCMS/MS検出を含むAgilent1200HPLC-システムを用いて分析試験するために、上清の分液を取り出した。PKパラメーターを、PK算出ソフトウェアを用いて非コンパートメント解析により計算した。PKパラメーターは、静脈内投与i.v.後の濃度-時間プロフィールに由来した:CLplasma:試験化合物の全血漿クリアランスL/kg/時;CLblood:試験化合物の全血中クリアランス:血漿および血中における濃度比であるCp/Cbを含む、CLplasmaCp/CbL/kg/時。PKパラメーターは、胃内投与i.g.後の濃度時間プロフィールから計算した:Cmax:最大血漿濃度mg/L;Cmaxnorm:投与用量で割ったCmaxkg/L;Tmax:Cmaxが観察された時間点時。パラメーターは、静脈内投与および胃内投与の濃度-時間プロフィールの両方から計算した:AUCnorm:投与用量で割ったt=0から無限時間挿入値の濃度-時間曲線下の領域kg時/L;AUC0-tlastnorm:投与用量で割ったt=0hから血漿濃度が測定され得る最後の時間点までの濃度-時間曲線下の領域kg時/L;t1/2:終末相半減期時;F:経口バイオアベイラビリティ:静脈内投与後のAUCnormで割った胃内投与後のAUCnorm.アッセイ16熱力学的平衡溶解性の測定-フラスコ振盪法1.序新規化合物newchemicalentities:NCEの溶解性は、多くの発見アッセイにおいて化合物パフォーマンスに影響を及ぼす重要な物理化学的特性である。熱力学または平衡溶解性を、平衡な飽和溶液として化合物の溶解性を調べる。2.方法の原則化合物の熱力学的溶解性は、変更されたフラスコ法によって測定された。定量化は、UV検出を有するHPLCにより行われる。出発物質は固体化合物である。アッセイには、サンプル調整および校正のために約2-3mgの乾燥化合物が要される。問題によっては、いかなるpHの水性バッファーも溶媒として使用され得る。薬剤の飽和溶液を製造し、該溶液を、平衡に達するのを確実にするために24時間混合する。その後、溶液を遠心するか、または不溶性画分を濾過により除去し、溶液中の化合物の濃度を標準的な校正曲線を用いて決定した。測定された溶解性アッセイ範囲は約0.1~およそ2000mg/lである。3.材料および装置サンプル後処理4mlスクリューキャップガラスバイアルスクリューキャップ1.1mlHPLCガラスバイアルエッペンドルフバイアルシリンジフィルター1mlシリンジ秤量ボート化合物および溶媒水MilliporeアセトニトリルNH4OHトリフルオロ酢酸Na2HPO4x2H2OKH2PO4リン酸バッファーpH6.5リーデルバッファー、種々のpH装置スターラー遠心機HPLCUV検出器クロマトグラフィー条件:HPLCカラム:XterraMSC182.5μm4.6x30mm注入量:サンプル:3x5μlおよび3x50μl標準品:5μl、10μl、20μl流速:1.5ml/分移動相:試験化合物の性質によって、2種の勾配勾配1酸性:A:水/0.01TFAB:アセトニトリル/0.01TFA0分→95A5B0-3分→35A65B、直線勾配3-5分→35A65B、等張5-6分→95A5B、等張勾配2塩基性:A:水/0.025NH4OHB:アセトニトリル/0.025NH4OH0分→95A5B0-3分→35A65B、直線勾配3-5分→35A65B、等張5-6分→95A5B、等張UV検出器:吸収極大に近い波長200ないし400nm4.方法サンプルおよび標準品調整サンプル調整:4mlのガラスバイアル中に、化合物を計量するおよそ1-2mg、正確に計量1.0mlバッファーを添加するスターラー上に懸濁液を移し、室温にて24時間±2時間撹拌するサンプル溶液をシリンジフィルターを通してHPLCバイアル中に濾過するか、またはサンプルを遠心する標準品の調整:秤量ボート中に、化合物を計量するおよそ1-2mg、正確に計量アセトニトリル/水60:40中に化合物を溶解し、50mlまで希釈する5.分析サンプルおよび標準品を、UV検出を備えるHPLCにより分析する。各サンプルに関して、2種の注入量5および50μlをトリプリケートで作製した。3種の注入量を標準品用に作製した。6.説明および文書サンプルおよび標準品の注入の領域は、好適なHPLCソフトウェアにより決定される。計算された溶解性の値単位mg/lは、エクセルを用いて自動的に評価され、LIM-システムにより処理される。結果をPixにて報告する。アッセイ17CYP阻害アッセイCYPにより仲介される代謝に対する新規薬剤候補化合物の阻害可能性を評価するインビトロアッセイの使用は、共投与される薬剤との薬剤相互作用の可能性を最小にするために戦略の一部として効果的であることが示された。5種のヒトシトクロムP450イソ型CYP1A2、2C8、2C9、2D6、および3A4に対する試験化合物の阻害効力が、決定された。CYP3A4の場合にも、時間依存的阻害可能性が、代謝的に活性なインキュベーションシステムにて試験化合物を30分間プレインキュベーションすることにより試験された。ヒト肝臓ミクロソーム集収された、>30名以上の男性および女性ドナーを、それぞれの代謝産物の形成の程度を比較するために、試験化合物の濃度の増加の有無下で個々のCYPイソ型-選択的標準プローブフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファンおよびミダゾラムと共にインキュベートした。これに加えて、試験化合物なし下での一連のインキュベーションが、陰性対照として使用された。さらに、標準的阻害剤の阻害効力は、陽性対照として包含されたCYP1A2についてフルボキサミン、CYP2C8についてモンテルカスト、CYP2C9についてスルファフェナゾール、CYP2D6についてフルオキセチン、CYP3A4についてケトコナゾール、およびCYP3A4-プレインキュベーションについてミベフラジル。インキュベーション条件タンパク質および基質濃度、インキュベーション時間を、線形linearityおよび代謝回転率に関して最適化した。インキュベーション培地は、1mMEDTA、NADPHリジェネレーションシステム1mMNADP、5mMグルコース6-ホスフェート、グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ1.5U/mLを含む50mMリン酸カリウムバッファーpH7.4から構成される。連続希釈およびインキュベーションをGenesisWorkstationTecan、Crailsheim、FRGにて96ウェルプレート上で37°Cにて行った。インキュベーションの終容量200μLを用いた。反応を、それぞれの内部標準を含む100μLのアセトニトリルの添加により停止させた。沈殿したタンパク質を該ウェルプレートの遠心により除去し、上清を合わせて、分析をLC-MS/MSにより行った。代謝産物パラセタモールCYP1A2、デスエチルアモジアキンCYP2C8、4-ヒドロキシジクロフェナクCYP2C9、デキストロルファンCYP2D6、および1-ヒドロキシミダゾラムCYP3A4のLC-MS/MS定量化を、PESCIEXAPI3000LC/MS/MSシステムAppliedBiosystems、MDSSciex、Concord、Ontario、Canadaで行った。データ分析:阻害剤の存在におけるCYPにより仲介される活性を、対応する対照値の割合として示した。シグモイド曲線をデータに合わせ、酵素阻害パラメーターであるIC50を、種々の濃度の試験阻害剤に対する対照の活性割合をプロットする非線形最小二乗法回帰分析を用いて計算した。本発明の化合物を、上記の1または複数のアッセイ法を用いて活性について試験した。結果を以下の表に示す:上記の表中、NTは試験せずを意味する。当業者が、前述の情報および当該技術分野にて利用可能な情報を用いて、最大限に本発明を利用し得ると考えられる。本発明が、実際に本明細書にて説明されている本発明の精神または範囲から逸脱することなく開示された構造、物質、組成物および方法に関する変化を伴って行われ得ること、ならびにかかる変化が本発明の範囲内にあると見なされることは当業者には認識され得る。実施例に記載の化合物は、本発明の具体例を意図とするものであり、本発明の範囲を実施例の範囲によって限定されるものではないことは理解されるであろう。上記の主題の表題は、特定の情報を本願において見出し得るガイドラインとして意味されるものであるが、かかる主題の情報が見出され得る単なる出願の情報源であることを意図とするものではない。上記のあらゆる刊行物および特許は、参照により本明細書に包含される。参考文献1AmericanCancerSocietyCancerFactsandFigures20052SausvilleEAElSayedYMongaMKimGSignalTransductionDirectedCancerTreatmentsAnnuRevPharmacolToxicol2002;43199-2313ODwyerMEMauroMJDrukerBJSTI571asatargetedtherapyforCMLCancerInvest2003;21429-4384deJongFAVerweijJRoleofimatinibmesylateingastrointestinalstromaltumorsExpertRevAnticancerTher2003;3757-7664BeckerJSignaltransductioninhibitors-aworkinprogressNatureBiotech2004;2215-185CobbMHMAPkinasepathwaysProgBiophysMolBiol1999;71479-5006LewisTSShapiroPSAhnNGSignaltransductionthroughMAPkinasecascadesAdvCancerRes1998;7449-1397EnglishJMCobbMHPharmacologicalinhibitorsofMAPKpathwaysTrendsPharmacolSci2002;2340-458DuesberyNSWebbCPVandeWoudeGFMEKwarsanewfrontinthebattleagainstcancerNatMed1999;5736-7379Sebolt-LeopoldJSDevelopmentofanticancerdrugstargetingtheMAPkinasepathwayOncogene2000;196594-659910MilellaMPrecupanuCMGregorjCRicciardiMRPetrucciMTKornblauSMTafuriAAndreeffMBeyondsinglepathwayinhibitionMEKinhibitorsasaplatformforthedevelopmentofpharmacologicalcombinationswithsynergisticanti-leukemiceffectsCurrPharmDes2005;112779-9511HancockCNMaciasATMackerellADJrShapiroPMitogenactivatedproteinkinasesdevelopmentofATPandnon-ATPdependentinhibitorsMedChem2006Mar;2213-2212DeramaudtTRustgiAKMutantKRASintheinitiationofpancreaticcancerBiochimBiophysActa2005;175697-10113LibraMMalaponteGNavolanicPMGangemiPBevelacquaVProiettiLBruniBStivalaFMazzarinoMCTravaliSMcCubreyJAAnalysisofBRAFmutationinprimaryandmetastaticmelanomaCellCycle2005Oct;41382-414HerreraRSebolt-LeopoldJSUnravelingthecomplexitiesoftheRafMAPkinasepathwayforpharmacologicalinterventionTrendsMolMed2002;8S27-S3115AlessiDRCuendaACohenPDudleyDTSaltielARPD098059isaspecificinhibitoroftheactivationofmitogenactivatedproteinkinasekinaseinvitroandinvivoJBiolChem1995;27027489-2749416FavataMFHoriuchiKYManosEJDaulerioAJStradleyDAFeeserWSetalIdentificationofanovelinhibitorofmitogenactivatedproteinkinasekinaseJBiolChem1998;27318623-1863217AllenLFSebolt-LeopoldJMeyerMBCI-1040atargetedsignaltransductioninhibitorofMEKSeminOncol2003;30105-11618Sebolt-LeopoldJSDudleyDTHerreraRVanBecelaereKWilandAGowanRCetalBlockadeoftheMAPkinasepathwaysuppressesgrowthofcolontumorsinvivoNatMed1999;5810-81619WaterhouseDRinehartJAdjeiAHechtJNataleRLoRussoPetalAphase2studyofanoralMEKinhibitorCI-1040inpatientswithadvancednonsmall-celllungbreastcolonorpancreaticcancerProcAmSocClinOncol2003;22204a"