"式I:[式中:Hetは、-Ar置換基に隣接したまたは-Ar置換基の結合部に隣接した、-N、-O、-Sを有する5員または6員のヘテロサイクリルであり;Arは、アリールまたはヘテロアリールであり;Rは、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CH=CH2であり;Vは、-H、-CH3または=Oであり;Wは、-NO2、-Cl、-Br、-CH2OH、または-CNであり;Xは、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、または-CNであり;Yは、-CHまたは-Nであり;およびZは、-CHまたは-Nである]で示される化合物その医薬的に許容される塩を含む、ただし、式Iで示される化合物には、以下の化合物:は含まれない。Hetが、からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。Hetが、-Ar置換基の結合部に隣接した-Nを有する5員または6員のヘテロサイクリルである、請求項2記載の化合物。Arが、[式中:Lは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり;Mは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり;Qは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり;Uは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり;X1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2であり;およびY1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2である]からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。Arがフェニルである、請求項4記載の化合物。Arが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項5記載の化合物。Wが、-NO2、-Cl、-Br、または-CNである、請求項1記載の化合物。Xが、-Clまたは-CH3である、請求項1記載の化合物。Yが、-CHまたは-Nであり、Arが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物。Rが、-CH3または-CH2Fである、請求項1記載の化合物。Hetが、からなる群より選択される、請求項2記載の化合物。Arが、からなる群より選択される、請求項4記載の化合物。Wが、-NO2、-Cl、または-Brである、請求項7記載の化合物。Xが、-Clである、請求項8記載の化合物。Yが、-CHまたは-Nである、請求項9記載の化合物。Rが、-CH3である、請求項10記載の化合物。Hetが、からなる群より選択される、請求項11記載の化合物。Arが、からなる群より選択される、請求項12記載の化合物。Arが、フェニルである、請求項18記載の化合物。Arが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項19記載の化合物。Wが、-NO2または-Brである、請求項13記載の化合物。Yが、-CHである、請求項15記載の化合物。からなる群より選択される化合物。抗ウイルス有効量の1種またはそれ以上の請求項1に記載の式Iで示される化合物と、1種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物。インフルエンザウイルスに感染した哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に抗ウイルス有効量の請求項1記載の式Iで示される化合物、および1種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを含む、方法。したがって、インフルエンザウイルスに対する多数の新規の治療剤または予防剤は、近年、当該技術分野において必要とされている。また、これらの薬剤を含有する新規の組成物および処方物、ならびにこれらの薬剤を用いる新規のインフルエンザの予防方法および治療方法も必要とされている。発明の概要第一の実施態様において、本発明は、式I:[式中:Hetは、-Ar置換基に隣接したまたは-Ar置換基の結合部に隣接した、-N、-O、-Sを有する5員または6員のヘテロサイクルであり;Arは、アリールまたはヘテロアリールであり;Rは、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CH=CH2であり;Vは、-H、-CH3または=Oであり;Wは、-NO2、-Cl、-Br、-CH2OH、または-CNであり;Xは、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、または-CNであり;Yは、-CHまたは-Nであり;およびZは、-CHまたは-Nである]で示される化合物その医薬的に許容される塩を含むを提供し、ただし、式Iで示される化合物には、以下の化合物:は含まれない。抗ウイルス有効量の1種またはそれ以上の式Iで示される化合物その医薬的に許容される塩を含むと1種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を一緒に含む組成物はまた、本発明の一部として提供される。さらに、インフルエンザウイルスに感染した哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に抗ウイルス有効量の式Iで示される化合物その医薬的に許容される塩を含む、および1種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを含む、方法が提供される。式Iで示される化合物を製造する方法はまた、本明細書にて提供される。本発明は、以下に記載される、これらのおよび他の重要な最終生成物を対象とする。実施態様の詳細な説明本発明の化合物は不斉中心を有しうることから、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として生じるので、本発明には、これらの混合物に加えて、式Iで示される化合物の個々のジアステレオ異性体およびエナンチオマー形態が含まれる。定義本願の他の部分において特に明記しない限り、1つまたはそれ以上の以下の用語は、本明細書にて用いられてもよく、以下の意味を有するものとする:本明細書に用いられる、用語C1-6アルキルは、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を示す。Hまたは水素は、水素その同位体、例えば、ジュウテリウムを含むを示す。アリール基は、完全に共役したπ電子系を有する、すべて炭素の単環式または縮合環多環式すなわち、隣接した対の炭素原子を共有する環基を示す。限定されるものではないが、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換された基複数可は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび-NRxRy式中:RxおよびRyは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチル、および複合5員または6員のヘテロ脂環式環からなる群より選択されるの1種またはそれ以上から選択される。本明細書に用いられる、ヘテロアリール基は、環複数可において窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1種またはそれ以上の原子を有し、さらに、完全に共役したπ電子系を有する、単環式または縮合環例えば、隣接した対の原子を共有する環基を示す。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素または窒素原子のいずれかで結合しうる。注目すべきは、当該技術分野にて周知のように、N-オキシドが化学的に最適である場合、用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのN-オキシドを包含することを意図とする。限定されるものではないが、ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換されている場合、置換された基複数可は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および-NRxRy式中:RxおよびRyは、上記に定義されるとおりであるの1種またはそれ以上から選択される。本明細書に用いられる、ヘテロ脂環式基は、環複数可において窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1種またはそれ以上の原子を有する、単環式または縮合環式基を示す。環は、安定な結合の配置をもたらし、そして、存在しない系を包含することを意図としない環から選択される。環はまた、1個または複数の二重結合を有しうる。しかしながら、環は、完全に共役したπ電子系を有しない。限定されるものではないが、ヘテロ脂環式基の例は、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換されている場合、置換された基複数可は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび-NRxRy式中:RxおよびRyは、上記に定義されるとおりであるの1種またはそれ以上から選択される。アルキル基は、直鎖および分枝鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素を示す。好ましくは、アルキル基は、1~20個の炭素原子数値範囲、例えば、1-20が本明細書にて示されている時はいつでも、この場合には、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、最大20個までの炭素原子を含有しうることを意味するを有する。より好ましくは、1~10個の炭素原子を有する中級アルキルである。最も好ましくは、それは、1~4個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基複数可は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、および複合5員または6員のヘテロ脂環式環の1種またはそれ以上から個別に選択される。シクロアルキル基は、すべて炭素の単環式または縮合環式すなわち、隣接した対の炭素原子を共有する環基を示し、ここで、1個または複数の環は、完全に共役したπ電子系を有しない。限定されるものではないが、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基複数可は、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび-NRxRyここで、RxおよびRyは上記に定義されるとおりであるの1種またはそれ以上から個別に選択される。アルケニル基は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に定義されるアルキル基を示す。アルキニル基は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に定義されるアルキル基を示す。ヒドロキシ基は、-OH基を示す。アルコキシ基は、本明細書に定義される-O-アルキルおよび-O-シクロアルキル基の両方を示す。アリールオキシ基は、本明細書に定義される-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を示す。ヘテロアリールオキシ基は、本明細書に定義されるヘテロアリールを有する、ヘテロアリール-O-基を示す。ヘテロアリシクロキシ基は、本明細書に定義されるヘテロ脂環式基を有する、ヘテロ脂環式基-O-基を示す。チオヒドロキシ基は、-SH基を示す。チオアルコキシ基は、本明細書に定義される、-S-アルキルおよび-S-シクロアルキル基の両方を示す。チオアリールオキシ基は、本明細書に定義される、-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方を示す。チオヘテロアリールオキシ基は、本明細書に定義されるヘテロアリールを有する、ヘテロアリール-S-基を示す。チオへテロアリシクロキシ基は、本明細書に定義されるヘテロ脂環式基を有する、ヘテロ脂環式基-S-基を示す。カルボニル基は、各々が本明細書に定義されている、-C=O-R基式中:Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合およびヘテロ脂環式基炭素原子を介して結合からなる群より選択されるを示す。アルデヒド基は、Rが水素である、カルボニル基を示す。チオカルボニル基は、本明細書に定義されるRを有する、-C=S-R基を示す。ケト基は、-CC=OC-基を示し、ここで、C=Oの片側または両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素でありうる。トリハロメタンカルボニル基は、Zハロゲンであるを有する、Z3CC=O-基を示す。C-カルボキシ基は、本明細書に定義されるRを有する、-C=OO-R基を示す。O-カルボキシ基は、本明細書に定義されるRを有する、RC-OO-基を示す。カルボン酸基は、Rが水素である、C-カルボキシ基を示す。トリハロメチル基は、-CZ3基式中:Zが、本明細書に定義されるハロゲンであるを示す。トリハロメタンスルホニル基は、Z3CS=O2-基ここで、Zは上記に定義される通りであるを示す。トリハロメタンスルホンアミド基は、上記に定義されるZおよびRxHまたはC1-6アルキルであるを有する、Z3CS=O2NRx-基を示す。スルフィニル基は、-S=O-R基ここで、RはC1-6アルキルであるを示す。スルホニル基は、-S=O2R基ここで、RはC1-6アルキルであるを示す。S-スルホンアミド基は、-S=O2NRXRYここで、RXおよびRYが、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。N-スルホンアミド基は、RS=O2NRX-基ここで、Rxは、HまたはC1-6アルキルであるを示す。O-カルバミル基は、-OC=ONRxRy基ここで、RXおよびRYは、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。N-カルバミル基は、RxOC=ONRy基ここで、RxおよびRyは、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。O-チオカルバミル基は、-OC=SNRxRy基ここで、RxおよびRyは、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。N-チオカルバミル基は、RxOC=SNRy-基ここで、RxおよびRyは、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。アミノ基は、-NH2基を示す。アミド基は、カルボキシル基を介して結合する場合には、一価ラジカル-NH2を示す。C-アミド基は、-C=ONRxRy基ここで、RxおよびRyは、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。C-チオアミド基は、-C=SNRxRy基ここで、RxおよびRyは、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。N-アミド基は、RxC=ONRy-基ここで、RxおよびRyは、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。ウレイド基は、-NRxC=ONRyRy2基ここで、Rx、Ry、およびRy2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。グアニジノ基は、-RxNC=NNRyRy2基ここで、Rx、Ry、およびRy2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。グアニル基は、RxRyNC=N-基ここで、RxおよびRyは、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。シアノ基は、-CN基を示す。シリル基は、-SiR3ここで、Rは、C1-6アルキルまたはフェニルであるを示す。ホスホニル基は、P=OORx2ここで、Rxは、C1-6アルキルであるを示す。ヒドラジノ基は、-NRxNRyRy2基ここで、Rx、Ry、およびRy2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであるを示す。任意の2個の隣接したR基が結合して、最初にそれらのR基を有する環と縮合した付加的なアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成しうる。ヘテロアリール系の窒素原子はヘテロアリール環の二重結合に関与しうるものであり、これが、5員環ヘテロアリール基を含む2個の互変異性体構造中の二重結合の形態を示すことは当該技術分野において知られている。これは、当該技術分野における化学者によってよく理解されているように、窒素が置換されうるか否かを決定する。本開示および本開示の特許請求の範囲は、化学結合の周知の一般的原理に基づくものである。特許請求の範囲は、不安定であることが知られている構造を包含しないかまたは文献に基づいて存在しえないと理解される。本明細書に開示される化合物の生理的に許容される塩およびプロドラッグは、本開示の範囲内にある。本明細書および特許請求の範囲にて用いられる、用語医薬的に許容される塩は、無毒性の塩基付加塩を含むことを意図としている。適当な塩には、有機酸および無機酸、例えば、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などから生じるものが含まれる。本明細書に用いられる、用語医薬的に許容される塩はまた、アンモニウムのような対イオンを有する、酸性基の塩、例えば、カルボキシレート、アルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムまたはマグネシウム、および適当な有機塩基、例えば、低級アルキルアミンメチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなどもしくは置換された低級アルキルアミン例えば、ヒドロキシル-置換されたアルキルアミン、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリスヒドロキシメチル-アミノメタン、または塩基、例えば、ピペリジンもしくはモルホリンとの塩を含むことを意図としている。上記したように、本発明は、式I:[式中:Hetは、-Ar置換基に隣接したまたは-Ar置換基の結合部に隣接した、-N、-O、または-Sを有する5員または6員のヘテロサイクリルであり;Arは、アリールまたはヘテロアリールであり;Rは、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CH=CH2であり;Vは、-H、-CH3または=Oであり;Wは、-NO2、-Cl、-Br、-CH2OH、または-CNであり;Xは、-Cl、-Br、-F、-CH3、-OCH3、または-CNであり;Yは、-CHまたは-Nであり;およびZは、-CHまたは-Nである]で示される化合物その医薬的に許容される塩を含むを対象とするものであり、ただし、式Iで示される化合物には、以下の化合物:は含まれない。本発明の好ましい実施態様において、置換基Hetは、からなる群より選択される。特に、Hetが、-Ar置換基の結合部に隣接した、-Nを有する5員または6員のヘテロサイクルであることが好ましい。さらにより好ましくは、Hetは、からなる群より選択される。前述のうち、Het置換基:が特に好ましい。式Iで示される化合物のさらなる実施態様において、Arは、[式中:Lは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり;Mは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり;Qは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり;Uは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミドであり;X1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2であり;およびY1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2である]からなる群より選択されることが好ましい。さらにより好ましくは、Ar置換基は、からなる群より選択される。Arが、から選択されることがさらにより好ましい。Arは、フェニル基、またはメトキシもしくはヒドロキシルで置換されているフェニルであることが特に好ましい。他の実施態様において、Arは、縮合二環式構造でありうる。上記のように、置換基Rは、-CH3、-CH2F、または-CH=CH2である。好ましくは、Rは、-CH3または-CH2Fである。さらにより好ましくは、Rは、-CH3である。置換基Vは、好ましくは、-Hである。置換基Wは、-NO2、-Cl、-Br、-CHO、-CH=CH2、および-CNからなる群より選択されるものとして定義される。より好ましくは、Wは、-NO2、-Cl、-Br、または-CNである。Wは、-NO2、-Cl、または-Brであることが特に好ましく、そのうち、-NO2または-Brがさらにより好ましい。置換基Xは、-Cl、-CH3、または-CNである。さらにより好ましくは、Xは、-Clまたは-CNであり、そのうち、-Clがさらにより好ましい。置換基Yは、-CHまたは-Nでありうる。ある実施態様において、Yは-CHであることが好ましい。ある他の実施態様において、Yが-CHであること、そして、Ar置換基がメトキシまたはヒドロキシル基のいずれかで置換されているフェニルであることの両方が好ましい。置換基Zは、好ましくは、-CHである。好ましい式Iで示される化合物その医薬的に許容される塩を含むには、以下:が含まれる。従来の無毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよび希釈剤を含有する投与単位処方物中の本発明の化合物は、経口、非経口皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む、吸入スプレーによって、もしくは直腸または当該技術分野において利用可能な他の手法によって投与されうる。したがって、本発明によれば、ウイルス感染、例えば、インフルエンザ感染を治療する方法および治療するための医薬組成物がさらに提供される。該治療は、かかる治療を必要とする患者に医薬担体および治療上の有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を投与することに関する。医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液または錠剤;鼻腔用スプレー、無菌注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液または坐剤の形態でありうる。懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は、医薬処方物の分野において利用可能な技法にしたがって調製され、懸濁化剤としてバルクを与えるための微結晶性セルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘土促進剤としてメチルセルロース、および当該技術分野において周知の甘味料/香料を含有しうる。即放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムならびに乳糖および/または当該技術分野において周知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含有しうる。注射用溶液または懸濁液は、適当な無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー液または等張性塩化ナトリウム溶液、あるいは適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、無菌の無刺激性固定油合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、および脂肪酸オレイン酸を含むを用いて、周知技術にしたがって製剤化されうる。本明細書に記載の化合物は、1ないし100mg/kg体重の範囲の投与量で、おそらく分割量でヒトに経口投与されうる。一つの好ましい投与量範囲は、経口分割量の1ないし10mg/kg体重である。別の好ましい投与量範囲は、分割量の1ないし20mg/kg体重である。しかしながら、任意の特定の患者の特定の投与レベルおよび投与回数は、変化させてもよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与方法および時間、排出率、薬物の組み合わせ、特定の病態の重症度、ならびに療法を受けている宿主を含む、種々の因子に依存することが理解されるであろう。本明細書に記載の本発明の組成物および方法において、用語抗ウイルス有効量は、有意な患者の恩恵、例えば、インフルエンザによる感染の予防またはインフルエンザ感染によって特徴付けられる急性病態もしくは症状の治癒を示すのに十分な、組成物または方法の各活性化合物または成分の全量を意味する。本明細書および特許請求の範囲にて用いられる、用語治療する、治療すること、治療は、インフルエンザ感染に関連する疾患および症状を予防または改善することを意味する。単独で投与される、個々の活性成分に適用される場合、該用語は、その単独の成分を示す。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続してまたは同時のいずれかで投与される、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせ量を示す。本発明はまた、本明細書に記載の化合物と1種またはそれ以上の、インフルエンザの治療に有用な他の物質との組み合わせを対象とする。例えば、本発明の化合物は、曝露前および/または曝露後の期間に、当該技術分野において利用可能な、有効量の他のインフルエンザ抗ウイルス剤、免疫修飾因子、抗感染剤、またはウイルスと組み合わせても、効果的に投与されうる。以下のスキームは、当業者が本発明の化合物を製造するための一般的製法である。式Iで示される化合物を、スキーム1に示されるように、2つの相補的経路を介して式IIで示される中間体から調製した。第1経路では、式IIで示される中間体を、塩基および加熱の存在下においてまたは塩基、加熱およびパラジウム触媒の存在下において、式IIIで示される中間体を処理し、式IVで示される中間体を得た。式IIIで示される中間体は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式IVで示される中間体をTFAで処理し、式Vで示される中間体RHSまたは右側とも称されるを得た。式Vで示される中間体を、式VIで示されるカルボン酸LHSまたは左側とも称されるおよびアミド結合形成試薬すなわち、EDCで処理し、式Iで示される化合物を得た。式IVで示されるカルボン酸は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。第2経路では、第1経路に記載の合成工程を反転させる。式IIで示される中間体を、式VIで示されるカルボン酸LHSまたは左側とも称されるおよびアミド結合形成試薬で処理し、式VIIで示される中間体を得た。式VIで示されるカルボン酸は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式VIIで示される中間体をトリフルオロ酢酸で処理し、式VIIIで示される中間体を得た。式VIIIで示された中間体を、塩基および加熱の存在下においてまたは塩基、加熱およびパラジウム触媒の存在下において、式IIIで示される中間体で処理し、式Iで示される化合物を得た。式IIIで示される中間体は、商業的に入手されうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式VIaで示される化合物を、スキーム2に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。[GeraldW.Zamponi,StephanieC.Stotz,RichardJ.Staples,TinaM.Andro,JaredK.Nelson,VictoriaHulubei,AlexBlumenfeld,andNicholasR.Natale,J.Med.Chem.,2003,46,87-96を参照のこと]。式IXで示されるアリールアルデヒド誘導体をヒドロキシルアミン塩酸塩、次いで、n-クロロコハク酸イミドで連続処理し、式Xで示される中間体を得た。式IXで示されるアルデヒド誘導体は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式XIで示される中間体を、式XIIで示されるクロロオキシムをE-エチル3-ピロリジン-1-イルブト-2-エノエートを処理して調製し、式XIで示されるイソキサゾールを得た。式XIで示されるイソキサゾールのメチルエチルを加水分解し、式VIaで示される化合物を得た。式VIbで示される化合物を、スキーム3に示されるように調製した。式XIIで示されるヨウ化アリールを、酸化銅Iの存在下において、プロピオン酸メチルと結合させて[Liliebris,C.;Larsen,S.D;Ogg,D.;Palazuk,B.J;およびPleasdale,J.E.J.Med.Chem.,2002,45,1785を参照のこと]、式XIIIで示される中間体を得た。式XIIで示されるヨウ化アリール誘導体は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式XIIIで示される中間体を、アジ化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理し、望ましくない位置異性体からクロマトグラフ分離した後、式XIVで示されるトリアゾールを得た。式XIVで示されるトリアゾールを水酸化ナトリウムで処理し、式VIbで示される化合物を得た。式IVcで示される化合物を、スキーム4に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。[Martins,M.A.P.ら.J.MolecularCatalysisA:Chemical,2007,266,100を参照のこと]。式XVで示されるアリールヒドラジンを、E-1,1,1-triクロロ-4-エトキシ-3-メチルブト-3-エン-2-オンで処理し、望ましくない位置異性体からのクロマトグラフ分離した後、式XVIで示されるピラゾールを得た。式XVで示されるアリールヒドラジンは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式XVIで示されるピラゾールを水酸化ナトリウムで処理し、式VIcで示される化合物を得た。式VIdで示される化合物を、スキーム5に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。[Grigg,R.;Savic,V.Chem.Commun.2000,10,873-874を参照のこと]。式XVIIで示されるβ-ケトエステルをアンモニアで処理し、式XVIIIで示されるエナミンを得た。式XVIIで示されるβ-ケトエステルは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式XVIIIで示されるエナミンを2,3-ジブロモプロプ-1-エンで処理し、式XIXで示される中間体を得、それを酢酸パラジウムIIで処理して、式XXで示されるピロールを得た。式XXで示されるピロールを水酸化リチウムで処理し、式VIdで示される化合物を得た。式VIeで示される化合物を、スキーム6に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。[Luke,R.W.A.;Jones,C.D.;McCoull,W;Hayter,B.R.WOPatent2004013141,2004を参照のこと]。式XXIで示されるイソシアネートを、1,4-ジオキサン-2,5-ジオールおよびメチルアミンで処理し、式XXIIで示されるイミダゾールを得た。式XXIで示されるイソシアネートは、商業的に入手可能でありうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式XXIIで示されるイミダゾールを酸化マンガンIVおよび過マンガン酸カリウムで連続処理し、式VIeで示される化合物を得た。式VIfで示される化合物を、スキーム7に示されるように調製した。式XXIIIで示されるイソキサゾールを、ラジカル条件下で臭素化し、式XXIVで示される中間体を得た。式XXIVで示されるイソキサゾールは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、スキーム2に類似の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式XXIVで示される中間体を、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、式XXVで示される中間体を得た。[Sun,H.;DiMagno,S.G.,J.Am.Chem.Soc.2005,127,2050-2051を参照のこと]。式XXVで示される中間体をトリフルオロ酢酸で処理し、式VIfで示される化合物を得た。式VIgで示される化合物を、スキーム8に示されるように、そして、文献において記載されるように調製した。[ElKaim,L.;Lacroix,S.Synlett,2000,3,353-354を参照のこと]。式XXVIで示されるアルデヒドを、トリクロロアセチルヒドラジドと縮合させて、式XXVIIで示されるヒドラゾンを得た。式XXVIで示されるアルデヒドは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。塩基性条件下、式XXVIIで示されるヒドラゾンをアセト酢酸エチルで処理し、式XXVIIIで示されるピラゾールを得、それを次の工程において加水分解し、式VIgで示される化合物を得た。式VIhで示される化合物を、スキーム9に示されるように、そして、文献において記載されるように調製した。[Chantegrel,B.;Nadi,A.I.;Gelin,S.J.Org.Chem,1984,49,4419-4424を参照のこと]。式XXIXで示されるエナミンを、式XXXで示される酸塩化物で処理し、式XXXIで示されるエナミンを得た。式XXXで示される酸塩化物は、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式XXXIで示されるエナミンをヒドロキシルアミンで処理し、式XXXIIで示されるイソキサゾールを得た。式XXXIIで示されるイソキサゾールを水酸化リチウムで処理し、式VIhで示される化合物を得た。式VIiで示される化合物を、スキーム10に示されるように、そして、文献に記載されるように調製した。[Bell,M.G.ら.PCTInt.Appl.2007,WO2007140174を参照のこと]。式XXXIIIで示されるアリールアジドをエチルブト-2-イノエートで処理し、式XXXIVで示されるトリアゾールを得た。式XXXIIIで示されるアリールアジドは、商業的に得られうるか、文献において周知の方法によって調製されうるか、または当業者によって容易に調製されうる。式XXXIVで示されるトリアゾールを水酸化リチウムで処理し、式VIiで示される化合物を得た。実施例本明細書に記載の化合物およびそれらの製剤は、以下の実施例によってさらに理解されうる。これらの実施例は、本発明を説明することを意味するものであり、それらの範囲を限定すると解釈されるものではない。実施例において用いられる化学的略称は、以下のように定義される:酢酸塩については、Ac、大気圧化学イオン化については、APCI、2-tert-ブトイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザ-ホスホリンについては、BEMPt-ブチルオキシカルボニルについては、BocまたはBOC、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについては、BOP、ベンジルオキシカルボニルについては、Cbz、1,1’-カルボニルジイミダゾールについては、CDI、ジュウテロメタノールについては、CD3OD、ジュウテロクロロホルムについては、CDCl3、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドについては、DCC、1,2-ジクロロエタンについては、DCE、ジクロロメタンについては、DCM、ジエチルアゾジカルボキシレートについては、DEAD、N,N-ジイソプロピルエチルアミンについては、DIEA、ヒューニッヒ塩基、またはDIPEA、N,N-ジメチルホルムアミドについては、DMF、4-ジメチルアミノピリジンについては、DMAP、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミドンについては、DMPU、ジメチルスルホキシドについては、DMSO、ジフェニルホスホリルアジドについては、DPPA、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩については、EDCまたはEDCI、エチルについては、Et、酢酸エチルについては、EtOAC、酢酸については、HOAc1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物については、HOBt、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートについては、HATU、ヘキサメチルホスホルアミドについては、HMPA、リチウムジイソプロピルアミドについては、LDA、リチウムビストリメチルシリルアミドについては、LiHMDS、ナトリウムビストリメチルシリルアミドについては、NaHMDS、N-ブロモコハク酸イミドについては、NBS、N-クロロコハク酸イミドについては、NCS、4-メチルモルホリンについては、NMM、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについては、PyBOP、トリメチルシリルジアゾメタンについては、TMSCH2N2、アジドトリメチルシランについては、TMSN3、O-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートについては、TBTUトリエチルアミンについては、TEAトリフルオロ酢酸については、TFA、およびテトラヒドロフランについては、THF。実施例において用いられる略称は、以下のように定義される:セ氏温度については°C、質量分析についてはMS、エレクトロスプレーイオン化質量分析についてはESI、高分解能についてはHR、液体クロマトグラフィー質量分析についてはLC-MS、等量または等量複数についてはeq、グラムまたはグラム複数についてはg、時間または時間複数についてはh、ミリグラムまたはミリグラム複数についてはmg、ミリリットルまたはミリリットル複数についてはmL、ミリモルについてはmmol、モルについてはM、分または分複数についてはmin、室温についてはrt、核磁気共鳴分光法についてはNMR、薄層クロマトグラフィーについてはtlc、気圧についてはatm、およびα、β、R、S、E、およびZは、当業者によく知られている立体化学表示である。HPLCは、高圧液体クロマトグラフィーについて本明細書にて用いられる略称である。逆相HPLCは、バッファーA中10ないし100バッファーBバッファーA:0.1トリフルオロ酢酸を含有する水、バッファーB:10水、0.1トリフルオロ酢酸を含有する90アセトニトリルで勾配溶出するVydacC-18カラムを用いて実施されうる。特に明示しない限り、必要に応じて、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しうる。しかしながら、特に明示しない限り、以下の条件は一般的には適用される。LC-MSは、質量分析検出器を有するHPLCの定義にしたがって実施される高圧液体クロマトグラフィーを示す。プレパラトリーHPLC:標準的条件下で実施するように記載されている場合、試料約20mgをメタノール10mg/mLに溶解し、10mL/分にてバッファーA中10ないし100バッファーBバッファーA:0.1トリフルオロ酢酸を含有する水、バッファーB:10水、0.1トリフルオロ酢酸を含有する90アセトニトリルで5分間勾配溶出する25mmx50mmVydacC18カラム上で精製する。融点をMel-TempII装置で測定した校正していない。IRスペクトルは、KBrの錠剤法でまたはKBrプレート上のフィルムとして調製された試料で4.00cm-1の解像度で16個の蓄積を用いてシングルビームNicoletNexusFT-IR分光計で得られた。プロトンNMRスペクトル300MHz、テトラメチルシランを基準にしたは、VarianINOUA300、BrukerAvance300、Avance400、またはAvance500分光計で得られた。データは、ロック溶媒を基準にした。エレクトロスプレーイオン化ESI実験は、MicromassIIPlatformシングル四重極質量分析計、またはFinniganSSQ7000質量分析計で実施された。中間体の合成酸-A.3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸工程A1.エチル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレートを、[Zamponi,G.W.;Stotz,S.C.;Staples,R.J.;Andro,T.M.;Nelson,J.K.;Hulubei,V.;Blumenfeld,A.;Natale,N.R.J.Med.Chem.2003,46,87-96.]に記載されるように、2-メトキシベンズアルデヒドから合成した。工程A2.500mL丸底フラスコ中で、エチル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレート12.85g、49.2mmolおよび水酸化ナトリウム9.84g、246mmolのMeOH100mLおよび水10mL中反応混合物を、65°Cで20時間撹拌した。MeOHを真空中で除去し、次いで、濃縮した反応混合物を150mLの水および100mLのエーテルで500mL分液漏斗に移した。有機層を廃棄した。水層を、濃HCl26mLを加えて酸性化した。沈殿した生成物を濾過により分離し、高真空下で乾燥し、10.63g93、理論的収量11.47gを得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ2.69s,3H,CH3,3.77s,3H,OCH3,7.00-7.07m,2H,アリール,7.32-7.34m,1H,アリール,7.43-7.48m,1H,アリール。酸B-AJを、2-メトキシベンズアルデヒドの代わりに適当なアルデヒドを用いて、酸-Aに類似の方法によって合成した。酸-B:3-2-シアノフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.83-7.98m1H,7.74-7.8m,1H,7.5-7.7m,2H,2.743H,s。m/e228.90M1。酸-C:3-2-ベンジルオキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ11.5s,1H,9.4S,1H,9.1S,1H,8.4m,1H,8.1-8.15dd1H,7.8-7.85dd,1H,7.5-7.7m,3H,3.52H,bs,2.53H,s。m/e310.09M1。酸-D:3-2-エチルフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.16-7.444H,m,3.15-3.51q,2H,2.67-2.893H,s,1.03-1.243H,t。m/e231.84M1。酸-E:5-メチル-3-2-トリフルオロメチルフェニルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.83-8.051H,m,7.64-7.812H,m,7.42-7.641H,s,2.733H,t。m/e271.14M1。酸-F:3-2-ジフルオロメトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ13.311H,s,7.51-7.691H,m,7.41-7.501H,m,7.18-7.401H,m,7.02-7.181H,m,6.8-6.961H,s,2.733H,t。m/e270.02M1。酸-G:3-3-フルオロ-2-メチルフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.21-7.422H,m,7.03-7.21H,m,2.773H,s。酸-H:3-2-クロロ-6-フルオロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.30-7.683H,m,2.683H,s。m/e255.98M1。酸-I:3-2,3-ジメトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.1-7.22H,m,6.91H,m,3.873H,m,3.583H,m,2.653H,s。酸-J:3-4-フルオロ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.36-7.291H,m,6.90-6.841H,m,6.80-6.721H,m,3.773H,s,2.683H,s。酸-K:3-2-クロロ-4-フルオロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.48-7.411H,m,7.38-7.311H,m,7.23-7.141H,m,2.743H,s。酸-L:3-2,5-ジクロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.51-7.482H,m,7.46-7.421H,m,2.753H,s。酸-M:3-5-ブロモ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ12.821H,s,7.651H,dd,J1=8.8Hz,J2=2.5Hz,7.451H,d,J=2.5Hz,7.101H,d,J=8.8Hz,3.723H,s,2.663H,s。1H-NMRCDCl3,500MHz:δ7.0-7.11H,m,6.91H,m,6.521H,m,2.653H,s。酸-N:5-メチル-3-キノリン-8-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.851H,s,8.171H,dd,J1=7.5Hz,J2=1.5Hz,8.141H,dd,J1=7.5Hz,J2=1.5Hz,7.821H,m,7.691H,s,7.581H,m,2.733H,s。酸-O:5-メチル-3-ピリジン-2-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ15.68-16.071H,s,8.732H,m,8.141H,m,7.641H,m,2.733H,s。LCMS205.2酸-P:5-メチル-3-ピリミジン-5-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.23-9.371H,m,8.96-9.222H,m,2.733H,s。酸-Q:5-メチル-3-3-メチルピリジン-2-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.451H,m,7.861H,m,7.461H,m,2.723H,s,2.163H,s。酸-R:3’,5,5’-トリメチル-3,4’-ビイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ2.573H,s,2.413H,s,2.273H,s。酸-S:5-メチル-3-3-メチルチオフェン-2-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.49-7.74dd,1H,6.96-7.24dd,1H,2.7s,3H,2.13s,3H。m/e224M1。酸-T:3-2-メトキシピリジン-3-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.39-8.59m,1H,7.64-7.89m,1H,6.96-7.11m,1H,3.893H,S,2.89s,3H。酸-U:3-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.2-7.381H,m,7.0-7.201H,m,6.75-6.941H,m,4.4-4.582H,3.09-3.292H,3.09-3.282H,2.693H,s。m/e246.04M1。酸-V:3-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.1-7.21H,m,6.92H,m,6.092H,m,2.623H。酸-W:3-2-エトキシピリジン-3-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.21-8.591H,m,7.54-7.891H,m,6.96-7.111H,m,4.14-4.36q,2H,3.893H,S,2.89s,3H,1.07-1.263H,t。m/e249.06M1。酸-X:5-メチル-3-ナフタレン-1-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.83-8.22m,3H,7.4-7.7m,4H,3.52H,bs,2.743H,s。m/e253.97M1。酸-Y:5-メチル-3-キノリン-5-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.971H,s,8.12-8.312H,m,7.83-8.111H,m,7.64-7.821H,m,7.51-7.631H,m,2.803H,s。m/e255.5M1。酸-Z:3-イソキノリン-5-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.14-9.491H,m,8.37-8.471H,m,8.24-8.371H,m,7.76-7.982H,m,7.52-7.721H,m,2.823H,s。m/e254.80M1。酸-AA:5-メチル-3-キノリン-4-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ12.79-13.301H,s,8.84-9.121H,m,8.01-8.211H,m,7.73-7.951H,m,7.46-7.722H,m,2.633H,s。m/e255.06M1。酸-AB:5-メチル-3-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.86-7.892H,m,7.31-7.862H,m,3.973H,s,2.783H,s。m/e258.04M1。酸-AC:3-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ6.72-7.083H,m,4.2-4.364H,m,2.683H,s。m/e262.01M1。酸-AD:3-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.21-7.341H,m,7.09-7.21H,m,6.79-6.961H,m,2.94-3.112H,m,2.683H,s,1.38-1.533H,m,1.24-1.383H,m。m/e274.03M1。酸-AE:5-メチル-3-2-ピリジン-3-イルフェニルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.88-9.051H,m,8.54-8.781H,m,7.43-8.403H,m,7.4-7.713H,m,2.473H,s。m/e281.04M1。酸-AF:5-メチル-3-3-ピリジン-3-イルフェニルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.41-8.581H,m,8.31H,s,7.43-7.775H,m,7.14-7.401H,m,2.94-3.111H,m,2.473H,s。m/e281.04M1。酸-AG:3-3-クロロピリジン-4-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRCD3OD,300MHz:δ8.631H,s,8.531H,d,J=4.8Hz,7.491H,d,J=4.8Hz,2.753H,s。酸-AH:3-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRCD3OD,500MHz:δ8.52-8.441H,m,7.92-7.831H,m,7.53-7.441H,m,2.763H,s。酸-AI:5-メチル-3-キノキサリン-5-イルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,500MHz:δ12.621H,s,9.011H,d,J=1.8Hz,8.911H,d,J=1.5Hz,8.28-8.211H,m,7.99-7.922H,m,2.743H,s。酸-AJ:3-2-メトキシナフタレン-1-イル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1H-NMRDMSO,400MHz:δ12.601H,s,8.091H,d,J=9.0Hz,7.931H,d,J=7.8Hz,7.551H,d,J=9.0Hz,7.46-7.333H,m,3.843H,s,2.773H,s。酸-AK:5-フルオロメチル-3-2-メトキシフェニルイソキサゾール-4-カルボン酸工程AK1.tert-ブチル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレート0.795g、2.75mmol、NBS0.978g、5.50mmolおよび過酸化ベンゾイル0.033g、0.137mmolのCCl410mL中溶液を、90°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固形物を濾去した。溶媒を真空中で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーに供して精製しDCM,Rf0.56、0.44g収率44を得た。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.49-7.372H,m,7.041H,t,J=7.5Hz,6.961H,d,J=8.3Hz,4.792H,s,3.793H,s,1.389H,s。工程AK2.tert-ブチル5-フルオロメチル-3-2-メトキシフェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートを、Sun,H.;DiMagno,S.G.,J.Am.Chem.Soc.2005,127,2050-2051に記載される方法によって、tert-ブチル5-ブロモメチル-3-2-メトキシフェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートから調製した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.49-7.372H,m,7.08-7.011H,m,6.971H,d,J=8.3Hz,5.722H,d,J=47.2Hz,3.793H,s,1.359H,s。工程AK3.室温で1時間tert-ブチル5-フルオロメチル-3-2-メトキシフェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートをTFA/DCM1:1で処理し、次いで、真空中でDCM/TFAを蒸発させて、表題化合物を得た。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.53-7.441H,m,7.42-7.351H,m,7.13-6.982H,m,5.742H,d,J=47.2Hz,3.783H,s。酸-AL:5-ジフルオロメチル-3-2-クロロフェニルイソキサゾール-4-カルボン酸工程AL1.メチル3-2-クロロフェニル-5-ジフルオロメチルイソキサゾール-4-カルボキシレートおよびエチル3-2-クロロフェニル-5-ジフルオロメチルイソキサゾール-4-カルボキシレートの混合物を、[Roy,A.K.;Batra,S.Synthesis2003,1347-56.]に記載されるように合成した。プレパラティブHPLCに供して単離し、2種のエステルの分析試料を得た。メチル3-2-クロロフェニル-5-ジフルオロメチルイソキサゾール-4-カルボキシレート。1HNMRCDCl3,300MHzδ7.36-7.564H,m,7.251H,t,J=52.3Hz,3.783H,s。エチル3-2-クロロフェニル-5-ジフルオロメチルイソキサゾール-4-カルボキシレート。1HNMRCDCl3,300MHzδ7.36-7.544H,m,7.271H,t,J=52.3Hz,4.222H,q,J=7.0Hz,1.133H,t,J=7.3Hz。工程AL2.酸-Aの工程A1に記載の製法にしたがって工程AL1から得られた2種のエステルの混合物を加水分解し、表題化合物を得た。1H-NMRCD3OD,300MHz:δ7.55-7.462H,m,7.45-7.362H,m,6.731H,t,J=54.1Hz。酸-AM:3-2-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物を文献の製法にしたがって調製した:ElKaim,L.;Lacroix,S.Synlett,2000,3,353-354。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.45-7.551H,m,7.28-7.402H,m,7.25-7.271H,m,2.443H,s。酸-AN:5-2-クロロフェニル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物を、ヒドラジンの代わりにメチルヒドロラジンを用い、そして、位置異性体を分離して、酸-AMに類似の方法によって調製した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.33-7.351H,m,7.29-7.301H,m,7.25-7.271H,m,3.593H,m,2.523H,s。酸-AO:2-2-クロロフェニル-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸表題化合物を、文献の製法にしたがって調製した:Grigg,R.;Savic,V.Chem.Commun.2000,10,873-874。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.52-7.631H,m,7.41-7.482H,m,7.28-7.321H,m,6.8-6.851H,m,2.173H,s。酸-AP:3-2,6-ジクロロフェニル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソキサゾール-4-カルボン酸表題化合物を、Golebiewski,W.M.;Gucma,M.JournalofheterocyclicChemistry2008,456,1687-1693に記載されるように調製した。酸-AQ:1-2-クロロフェニル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸工程AQ1.E-1-エトキシプロプ-1-エン6.41mL、57.9mmolおよびピリジン4.68mL、57.9mmolの混合物を、-10°Cにて6~10滴/分の速度で塩化2,2,2-トリクロロアセチル10.53g、57.9mmolのDCM15mL中溶液に加えた。加え終わった後、混合物を室温で24時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下濃縮し最初、水浴の温度は室温であり、DCMの大部分を濾去下後に、水浴を50°Cまで昇温した、E-1,1,1-トリクロロ-4-エトキシ-3-メチルブト-3-エン-2-オン2.55g、10.79mmol、収率18.64を得た。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ:7.96s,1H,4.21q,J=7.1Hz,2H,1.94s,3H,1.41t,J=7.2Hz,3H。該物質を、さらに精製することなく工程G2にて用いた。工程AQ2.E-1,1,1-トリクロロ-4-エトキシ-3-メチルブト-3-エン-2-オン279mg、1.205mmolおよび2-クロロフェニルヒドラジン、HCl253mg、1.446mmolのEtOH5mL中混合物を、3時間加熱還流した。室温まで冷却し、次いで、プレップHPLCに供して分離し、エチル1-2-クロロフェニル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート画分A、30mg、0.113mmol、収率9.37を得た。工程AQ3.エチル1-2-クロロフェニル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート120mg、0.453mmolの水酸化ナトリウム2mL、6.00mmolおよびメタノール2mLの1:1混合物中溶液を、室温で2時間撹拌した。濃縮し、溶媒を除去した。残渣をEtOAcおよび水に溶解した。水層を、6MHClでpHを約3に酸性化し、EtOAcで抽出した3x。有機層を合わせて、Na2SO4乾燥し、濃縮し、50mg47の1-2-クロロフェニル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を得た。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.78-7.921H,m,7.56-7.712H,m,7.44-7.552H,m,2.383H,s。酸-AR:5-2-メトキシフェニル-3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸表題化合物を、Chantegrel,B.;Nadi,A.I.;Gelin,S.J.Org.Chem,1984,49,4419-4424に記載されるように調製した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.36-7.552H,m,6.86-7.252H,m,2.503H,s。酸-AS:5-2-クロロフェニル-3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸表題化合物を、酸-ARに類似の方法によって調製した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.41-7.692H,m,2.443H,s。m/e238.02M1。酸-AT:5-2-メトキシフェニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物を、文献の製法にしたがって調製した:ElKaim,L.;Lacroix,S.Synlett,2000,3,353-354。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.28-7.401H,m,7.17-7.251H,m,6.90-7.082H,m,2.383H,s。m/e233.23M1。酸-AU:4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸工程AU1.参考資料:Liliebris,C.;Larsen,S.D;Ogg,D.;Palazuk,B.J;およびPleasdale,J.E.J.Med.Chem.,2002,45,1785。プロピオン酸メチル2、1.314mL、15.41mmolおよび酸化銅I1.086g、7.59mmolのDMF20ml中懸濁液に、1-ヨード-2-メトキシベンゼン1、1.262mL、9.48mmolを加えた。生じた混合物を、マイクロ波反応器中で2時間110°Cまで加熱した。反応混合物を、短いシリカゲル層に通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を、1MHCl、食塩水および飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4乾燥し、濃縮し、粗生成物として油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーSiO2、EtOAc/ヘキサン、1:2に供して精製し、3-2-メトキシフェニルプロピオン酸メチル3932mg、4.66mmol、収率49.1、1H-NMR500MHz,CDCl3、δ:7.541H,dd,7.441H,td,6.98-6.92m,2H,3.92s,3H,3.86s,3H。工程AU2.3-2-メトキシフェニルプロピオン酸メチル3、932mg、4.90mmol、アジ化ナトリウム478mg、7.35mmol、およびヨードメタン0.458mL、7.35mmolの水7mlおよびDMF3ml中混合物を、マイクロ波反応器中で6時間100°Cまで加熱した。プレップHPLCVarian,分単位で15-90B、B=90MeOH/10H2Oに供して精製し、メチル5-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート701mg、2.69mmol、収率55.0、1H-NMR500MHz,CD3OD,δ:7.52-7.56m,1H,7.30dd,1H,7.12,td,1H,7.06,d,1H,3.90s,3H,3.86s,3H,3.82s,3H、およびメチル4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート185mg、0.711mmol、収率14.51、1H-NMR500MHz,CD3OD,δ:7.49-7.46m,2H,7.10-7.07m,2H,4.32s,3H,3.79s,3H,3.78s,3Hを得た。工程AU3.メチル4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート183mg、0.74mmolのMeOH5ml中溶液に、水酸化ナトリウム1.3mL、3M水性溶液を得た。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄し3x、考えられる不純物を除去した。水相を、6MHClでpH3に酸性化し、EtOAcで抽出した4x。有機層を合わせて、乾燥し、蒸発させて、表題化合物164mg、0.703mmol、収率95を得た。1H-NMR500MHz,CD3OD,δ:7.46-7.42m,2H,7.09-7.05m,2H,4.32s,3H,3.73s,3H。酸-AV:4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸工程AV1.1,4-ジオキサン-2,5-ジオール120mg、0.995mmolのTHF8ml中溶液に、室温でメチルアミン2.8mL、0.664mmolを加えた。生じた混合物を、室温で75分間撹拌した。次いで、反応混合物を水浴によって<30°Cに保持しながら、1-イソシアノトシルメチル-2-メトキシベンゼン200mg、0.664mmolを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。蒸発させて、白色の固形物を得、DMFに溶解し、プレHPLCに供して精製し、無色の油状物として4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメタノール84mg、0.377mmol、収率38.6を得た。1H-NMRMeOD,δ:8.971H,s,7.551H,t,J=7.5Hz,7.471H,d,J=8.0Hz,7.221H,d,8.0Hz,7.151H,t,J=7.5Hz,4.672H,s,4.053H,s,3.893H,s。工程AV2.4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメタノール84mg、0.385mmolの1,4-ジオキサン5ml中溶液に、MnO2147mg、1.693mmolを加えた。混合物を、4時間またはLC/MSが反応の終了を示すまで90°Cに加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、蒸発させて、4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド78mg、0.325mmol、収率84を得、それを次反応のw/o精製にて用いた。工程AV3.4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド78mg、0.361mmolのアセトン5mlおよび水1ml中溶液に、カルボン酸カリウム100mg、0.721mmolを加えた。カリウムを溶解した後、室温でKMnO4123mg、0.776mmolを加えた。混合物を24時間撹拌した。LC/MSは終了を示した。混合物を、セライトに通して濾過し、水で洗浄した。アセトンを濾液から蒸発させて、それをEtOAcで抽出した2x。水層をHOAcでpH5に酸性化し、容量を半分量まで減少させ、凍結乾燥し、固形物を得、それをプレHPLCに供して精製し、表題化合物41mg、0.173mmol、収率48を得た。1H-NMRMeOD、δ:8.06s,1H,7.41-7.36m,2H,7.05-6.99m,2H,3.98s,3H,3.80s,3H。酸-AW:3-4-メトキシフェニル-5-メチルイソチアゾール-4-カルボン酸表題化合物を、[Gerritz,S.;Shi,S.;Zhu,S.U.S.Pat.Appl.2006,US2006287287.]に記載されるように調製した。酸-AX:1-2-クロロフェニル-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸メチル1-2-クロロフェニル-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート酸-AXのメチルエステルを、[Bell,M.G.ら.PCTInt.Appl.2007,WO2007140174.]に記載されるように調製した。メチルエステルを加水分解しNaOH/H2O/MeOH、RT、表題化合物を得た。酸-AXのメチルエステルのNMR:1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.67-7.582H,m,7.55-7.512H,m,3.773H,s,2.613H,s。酸-AXのNMR:1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.65-7.504H,m,2.613H,s。酸-AY:2-2-メトキシフェニル-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸表題化合物を、酸-AOに類似の方法によって調製した。酸-AYのメチルエステルのNMRデータ:1H-NMRCDCl3,400MHz:δ8.591H,s,7.42-7.272H,m,7.02-6.952H,m,6.581H,s,3.803H,s,3.673H,s,2.323H,s。メチル2-2-メトキシフェニル-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート0.126g、0.514mmolおよび水酸化ナトリウム0.205g、5.14mmolのNMP4.500mLおよび水1.500mL中混合物を、120°Cで終夜撹拌した。粗生成物を、さらに精製することなくアミド形成に用いた。LCMSは、MH232.05および[M-H]-230.24の両方を示した。酸-AZ:4-メチル-2-ナフタレン-1-イル-1H-ピロール-3-カルボン酸表題化合物を、酸-AOに類似の方法によって調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.862H,d,J=8.3Hz,7.651H,d,J=8.3Hz,7.53-7.354H,m,6.661H,s,2.353H,s。酸-BA:3-2-メトキシ-5-ニトロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸酸-Aに類似の方法によって調製した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ12.941H,s,8.411H,dd,J1=9.3Hz,J2=2.9Hz,8.171H,d,J=2.9Hz,7.381H,d,J=9.3Hz,3.883H,s,2.693H,s。酸-BB:3-4-アジドフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸工程BB1.エチル5-メチル-3-4-ニトロフェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートを、酸-Aに類似の方法によって調製した。1H-NMRCDCl3,500MHz:δ8.312H,d,J=8.7Hz,7.852H,d,J=8.7Hz,4.282H,q,J=7.2Hz,2.783H,s,1.273H,t,J=7.2Hz。工程BB2.エチル3-4-アミノフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレートを、エチル5-メチル-3-4-ニトロフェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートを塩化スズII二水和物で還元することによって調製した。1H-NMRCDCl3,500MHz:δ7.482H,d,J=8.4Hz,6.722H,d,J=8.4Hz,4.282H,q,J=7.2Hz,3.852H,s,2.713H,s,1.293H,t,J=7.2Hz。工程BB3.[Barral,K.;Moorhouse,A.D.;Moses,J.E..Org.Lett.2007,9,1809-1811.]に記載の化学法にしたがって、エチル3-4-アミノフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレートをエチル3-4-アジドフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレートに変換し、次いで、エチルエステルを加水分解し、表題化合物を得た。1H-NMRCD3OD,500MHz:δ7.682H,d,J=8.9Hz,7.152H,d,J=8.9Hz,2.723H,s。酸-BC:3-2-メトキシカルボニルフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸tert-ブチル3-2-メトキシキシカルボニルフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレート558mg、1.758mmolおよびTFA4.0mL、51.9mmolの混合物を、室温で1時間撹拌した。TFAを真空中で蒸発させて、0.450g98、理論的収量0.459gの酸を得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ12.851H,s,7.991H,dd,J1=7.5Hz,J2=1.5Hz,7.72-7.602H,m,7.451H,dd,J1=7.5Hz,J2=1.5Hz,3.673H,s,2.703H,s。13C-NMRDMSO,100MHzδ173.9,166.0,162.7,162.5,132.0,131.0,130.5,129.7,129.70,129.6,109.5,51.9,12.8。酸-BD:3-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸工程BD1:エチル3-2-メトキシ-5-ニトロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレートを、酸-Aに類似の方法によって調製した。工程BD2:室温で16時間、DMF5mL中でエチル3-2-メトキシ-5-ニトロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレート0.54g、1.763mmolを塩化スズII二水和物6当量で還元して、0.44gのエチル3-5-アミノ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレートを得た。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ6.81-6.763H,m,4.162H,q,J=7.2Hz,3.683H,s,3.482H,s,2.703H,s,1.143H,t,J=7.2Hz。工程BD3:エチル3-5-アミノ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシルレートを、標準的条件下でBoc保護した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.541H,d,J=8.3Hz,7.321H,d,J=2.5Hz,6.881H,d,J=8.8Hz,6.391H,s,4.152H,q,J=7.2Hz,3.733H,s,2.703H,s,1.519H,s,1.123H,t,J=7.2Hz。工程BD4:エチル3-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレートを、酸-Aの工程A-2に類似の方法によって表題化合物に加水分解した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.521H,d,J=8.8Hz,7.341H,s,6.911H,d,J=8.8Hz,6.431H,s,3.753H,s,2.733H,s,1.529H,s。アミン-A:1-3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジンピペラジン569mg、6.61mmolおよび2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン255mg、1.320mmolのDMF5ml中混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した4x。有機層を合わせて、Na2SO4乾燥し、濃縮し、1-3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジン286mg、1.120mmol、収率85を得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ8.961H,s,8.321H,s,3.704H,m,3.021H,s,3.704H,m。アミン-B:1-3-ブロモ-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジン工程B1.3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン0.475g、2.000mmol、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート0.373g、2mmol、およびトリエチルアミン0.405g、4.00mmolのDCM10mL中溶液を、室温で終夜撹拌した。DCM中5EtOAcでシリカゲルカラムに供して精製し、tert-ブチル4-3-ブロモ-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート0.68g、1.756mmol、収率88を得た。黄色の固形物。1H-NMRCDCl3,500MHzδ9.021H,s,8.551H,s,3.59-3.658H,m,1.509H,s。工程B2.tert-ブチル4-3-ブロモ-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレートを、DCM中30TFA5mlで2時間処理した。水気を切り、乾燥し、黄色の固形物として表題化合物0.71g、1.770mmol、収率88を得た。1H-NMRCD3OD,500MHzδ9.081H,s,8.721H,s,3.854H,m,3.414H,m。アミン-C:R-1-2-クロロ-4-ニトロフェニル-2-メチルピペラジン工程C1.バイアル中で、R-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート500mg、2.497mmol、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン438mg、2.497mmol、およびDIEA436μL、2.497mmolの混合物を160~165°Cで1時間加熱した。DCMでシリカゲルカラムを介して精製し、R-tert-ブチル4-2-クロロ-4-ニトロフェニル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート478mg、1.343mmol、収率53.8を得た。黄色の固形物。1H-NMRCDCl3,500MHzδ8.281H,s,8.111H,d,J=8.8Hz,7.051H,d,J=8.8Hz,3.812H,s,3.562H,s,3.372H,s,2.841H,s,1.509H,s,1.013H,d,J=6.4。工程C2.R-tert-ブチル4-2-クロロ-4-ニトロフェニル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートを、DCM中40TFA5mlと共に2時間撹拌した。水気を切り、真空中で乾燥した後、褐色の固形物、77232-012-02、R-1-2-クロロ-4-ニトロフェニル-2-メチルピペラジン516mg、1.395mmol、収率55.9を得た。1H-NMRCDCl3,500MHzδ8.351H,s,8.181H,d,J=8.8Hz,7.251H,d,J=8.8Hz,3.881H,m,3.562H,m,3.48-3.574H,m,3.152H,m,1.113H,d,J=6.4。アミン-D:S-1-2-クロロ-4-ニトロフェニル-2-メチルピペラジン工程D1.S-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート600mg、3.00mmol、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン526mg、3.00mmol、およびトリエチルアミン455mg、4.49mmolの混合物を、160-165°Cで1時間処理した。DCM、次いで、DCM中5EtOAcでシリカゲルカラムに供して精製し、S-tert-ブチル4-2-クロロ-4-ニトロフェニル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート683mg、1.920mmol、収率64.1、白色の固形物を得た。1H-NMRCDCl3,500MHzδ8.241H,s,8.081H,d,J=8.8Hz,7.051H,d,J=8.8Hz,3.802H,s,3.542H,s,3.372H,s,2.831H,s,1.479H,s,1.003H,d,J=6.4。工程D2.S-tert-ブチル4-2-クロロ-4-ニトロフェニル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートを、DCM中40TFA5mlで2時間処理した。水気を切り、真空中で濃縮し、S-1-2-クロロ-4-ニトロフェニル-2-メチルピペラジン722mg、1.953mmol、収率65.2、褐色の固形物を得た。1H-NMRCD3OD,500MHzδ8.341H,s,8.211H,d,J=8.8Hz,7.461H,d,J=8.8Hz,3.871H,m,3.512H,m,3.402H,m,3.102H,m,1.093H,d,J=6.4。アミンE:3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルピペラジン-1-イルメタノン工程E1-E2.3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸2.376g、10.00mmolのDCM70mL中溶液に、2滴のDMF、次いで、二塩化オキサリル1.523g、12.00mmolを少しずつ加えた。混合物を2時間撹拌し、溶液を透明に変化させた。溶媒をロートバップrotovapによって除去し、残渣を真空中で10分間乾燥した。残渣をDCM70mLに溶解し、次いで、トリエチルアミン3.04g、30.0mmolおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート1.862g、10.00mmolを加え、生じた混合物を終夜撹拌した。溶媒をロートバップによって除去した後、残渣をDCM、次いで、DCM中10EtOAcでシリカゲルカラムに供して精製し、tert-ブチル4-3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-カルボキシレート3.6g、8.87mmol、収率89を得た。工程E3.tert-ブチル4-3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-カルボキシレートを、DCM中50TFA20mlで2時間処理した。溶媒を除去した後、残渣を、DCM中10MeOHでシリカゲルカラムに供して精製し、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルピペラジン-1-イルメタノン2.4g、7.85mmol、収率79を得た。1H-NMRCD3OD,500MHzδ7.54-7.613H,m.,7.501H,t,J=7.3Hz,3.634H,s,2.944H,s,2.583H,s。アミン-G:1-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-2-オン表題化合物を、[Weissman,S.A.etc.TetrahedronLett.1998,39,7459-7462.]に記載されるように、分子内光延脱水環化を介して2-クロロ-4-ニトロアニリンから調製した。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ8.391H,d,J=2.6Hz,8.211H,dd,J1=8.8Hz,J2=2.6Hz,7.501H,d,J=8.8Hz,3.742H,s,3.632H,t,J=5.5Hz,3.282H,t,J=5.5Hz,1.861H,s。アミン-I:1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペラジンtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート745mg、4.00mmol、5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン598mg、4mmol、およびDIEA699μL、4.00mmolのNMP中溶液を、160-165°Cで1時間加熱した。冷却後、残渣をDCM中50TFA5mlで1時間処理した。溶媒を除去し、次いで、残渣を、DCM、次いで、DCM中5MeOHでシリカゲルカラムに供して精製し、1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペラジン213mg、0.988mmol、収率24.69、白色の固形物を得た。1H-NMRCD3OD,500MHzδ8.081H,s,7.641H,s,3.694H,m,3.344H,m。アミン-J:5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イルメタノール工程J1.tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート186mg、1.000mmol、5,6-ジクロロピリジン-3-イルメタノール178mg、1.000mmol、およびDIEA175μL、1.000mmolのNMP中混合物を、160-165°Cで15分間加熱した。DCM中25EtOAcでシリカゲルカラムに供して精製し、tert-ブチル4-3-クロロ-5-ヒドロキシメチルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート106mg、0.323mmol、収率32.3、白色の固形物を得た。1H-NMRCDCl3,500MHzδ8.131H,s,7.661H,s,4.622H,s,3.574H,m,3.284H,m,1.489H,s。工程J2.Tert-ブチル4-3-クロロ-5-ヒドロキシメチルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレートを、DCM中40TFAと共に2時間撹拌した。水気を切り、真空中で乾燥し、表題化合物120mg、0.351mmol、収率35.1を得た。アミン-K:1-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イルピペラジンtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート186mg、0.996mmol、5-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン226mg、0.996mmol、およびDIEA174μL、0.996mmolの混合物を、160-165°Cで1時間加熱した。固形物をDCM中40TFAと共に2時間撹拌した。DCM中5MeOHでシリカゲルカラムに供して精製し、1-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イルピペラジン213mg、0.770mmol、収率77を得た。1H-NMRCD3OD,500MHzδ8.311H,s,8.011H,s,3.584H,m,3.384H,m。アミン-L:1-3,5-ジブロモピリジン-2-イルピペラジンtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート279mg、1.500mmol、3,5-ジブロモ-2-クロロピリジン407mg、1.5mmol、およびDIEA262μL、1.500mmolのNMP中溶液を、160-165°Cで1時間加熱した。LCMSは、所望の生成物が主要なピークであることを示した。冷却後、固形物をDCM中40TFAと共に2時間処理した。5MeOH/DCMでシリカゲルカラムに供して精製し、1-3,5-ジブロモピリジン-2-イルピペラジン213mg、0.664mmol、収率44.2を得た。1H-NMRCD3OD,500MHzδ8.311H,s,8.011H,s,3.584H,m,3.384H,m。アミン-M:1-3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イルピペラジン工程M1.tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート186mg、0.996mmol、3-ブロモ-2,5-ジクロロピリジン226mg、0.996mmol、およびDIEA174μL、0.996mmolのNMP中混合物を、160-165°Cで15分間加熱した。DCM中5EtOAcでシリカゲルカラムに供して精製し、tert-ブチル4-3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート204mg、0.542mmol、収率54.4、白色の固形物を得た。1H-NMRCDCl3,500MHzδ8.181H,s,7.801H,s,3.584H,m,3.264H,m,1.499H,s。工程M2.Tert-ブチル4-3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレートを、DCM中40TFA5mlと共に2時間撹拌した。水気を切り、真空中で乾燥し、オフホワイト色の固形物として3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イルピペラジン213mg、0.545mmol、収率54.7を得た。1H-NMRCD3OD,500MHzδ8.271H,s,8.061H,s,3.544H,m,3.384H,m。アミン-O:3,5-ジクロロ-2-ピペラジン-1-イルピラジン3,5-ジクロロ-2-ピペラジン-1-イルピラジンを、参考資料:PCTInt.Appl.2000,WO2000076984に記載されるように調製した。実施例13-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イル4-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イルメタノン3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸0.050g、0.210mmol、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジン0.071g、0.210mmolTFA塩、EDC0.048g、0.252mmolおよびDMAP0.051g、0.421mmolのジクロロメタン3mL中混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、プレパラティブHPLC0.1TFAを有するメタノール/水に供して精製し、41mg収率44の表題化合物を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3δ8.08-7.992H,m,7.60-7.364H,m,6.811H,d,J=8.4Hz,3.792H,br.s.,3.392H,br.s.,2.892H,br.s.,2.613H,s,2.402H,br.s.,2.333H,s。HPLC/MS方法U:ESm/zMH=441;Rt=5.67分。実施例2-5実施例2-5を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに適当なRHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例63-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イル4-3-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルメタノンアミン-E30mg、0.098mmol、トリエチルアミン14.89mg、0.147mmol、および2-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロピリジン18.50mg、0.098mmolのTHF1.5mL中溶液を、室温で終夜撹拌した。HPLC精製して、表題化合物16.1mg、0.035mmol、収率35.5、黄色の固形物を得た。1H-NMRCD3OD,500MHzδ8.641H,s,7.821H,s,7.48-7.564H,m,3.923H,s,3.704H,s,3.364H,s,2.573H,s。HPLC/MS方法K:ESm/zMH=458;Rt=1.47分。実施例73-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イル4-3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルメタノン表題化合物を、2-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロピリジンの代わりに2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジンを用いて、実施例6に類似の方法によって合成した。1H-NMRCDCl3,500MHzδ8.931H,s,8.141H,s,7.551H,d,J=7.6,7.511H,d,J=7.9,7.39-7.462H,m,3.762H,s,3.364H,s,2.962H,s,2.603H,s,2.313H,s。HPLC/MS方法N:ESm/zMH=442;Rt=2.18分。実施例84-2-ブロモ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン表題化合物を、2-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロピリジンの代わりに2-ブロモ-1-クロロ-4-ニトロベンゼンを用いて、実施例6に類似の方法によって合成した。1H-NMRCDCl3,500MHzδ8.931H,s,8.141H,s,7.551H,d,J=7.6,7.511H,d,J=7.9,7.39-7.462H,m,3.762H,s,3.364H,s,2.962H,s,2.603H,s,2.313H,s。HPLC/MS方法K:ESm/zMH=507;Rt=1.56分。実施例9-19実施例9-19を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに適当なRHS調製物を、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例20-35実施例20-35を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに1-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジンを、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例36-63実施例36-63を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに1-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジンを、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例64-69実施例64-69を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに適当なRHS調製物を、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例70-90実施例70-90を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに適当なRHS調製物を、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例91-97実施例91-97を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに1-3,5-ジクロロ-ピペリジン-2-イルピペラジンを、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例98-118実施例98-118を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに1-3,5-ジクロロ-ピペリジン-2-イルピペラジンを、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例119-125実施例119-124を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに適当なRHS調製物を、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例125-132実施例125-132を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに適当なRHS調製物を、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例133-137実施例133-137を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに適当なRHS調製物を、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに適当なLHS調製物を用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。実施例1383-2-ブロモフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イル4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イルメタノン1-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イルブタン-1,3-ジオン200mg、0.614mmolのTHF3mL中溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド0.614mL、0.614mmolを加え、室温で1時間撹拌した。該淡黄色の懸濁液に、塩化Z-2-ブロモ-N-ヒドロキシベンズイミドイルbenzimidoyl144mg、0.614mmol、次いで、アセトニトリル3.00mLを加え、内容物を室温で終夜撹拌した。反応混合物から分離された固形物を、濾過し、乾燥し、表題化合物を得た。1H-NMRCDCl3,500MHz:δ8.231H,S,8.05-8.121H,m,7.64-7.741H,m,7.40-7.532H,m,7.31-7.41H,S,6.75-6.911H,m,2.63H,s。HPLC/MS方法P:ESm/zMH=506;Rt=3.03分。実施例1393-2-1H-ピロール-2-イルフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イル4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イルメタノン工程139A.4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-ヨードフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-ヨードフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノンを、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに3-2-ヨードフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸を、そして、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに1-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジンを用いて、実施例1に類似の方法によって調製した。1H-NMRCDCl3,500MHz:δ8.251H,d,J=2.8Hz,8.101H,dd,J1=9.0Hz,J2=2.8Hz,8.001H,d,J=8.9Hz,7.51-7.412H,m,7.22-7.161H,m,6.851H,d,J=8.9Hz,3.812H,s,3.402H,s,3.042H,s,3.633H,s,2.552H,s。工程139B.表題化合物を、4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-ヨードフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノンおよび1-tert-ブトキシカルボニル-1H-ピロール-2-イルボロン酸PdPPh34、1,4-ジオキサン中K3PO4および水、85°Cの鈴木カップリング、次いで、粗生成物をトリフルオロ酢酸で処理することによるBocの除去によって調製した。1H-NMRCD3OD,500MHz:δ10.571H,s,8.251H,d,J=2.8Hz,8.151H,dd,J1=9.0Hz,J2=2.8Hz,7.58-7.492H,m,7.441H,d,J=8.6Hz,7.39-7.321H,m,7.091H,d,J=8.9Hz,6.81-6.751H,m,6.10-6.031H,m,5.92-5.861H,m,3.542H,s,3.132H,s,3.022H,s,2.542H,s,2.503H,s。実施例1404-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル2-2-クロロフェニル-1,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イルメタノン4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル2-2-クロロフェニル-4-メチル-1H-ピロール-3-イルメタノン実施例75、100mg、0.22mmol、炭酸ジメチル1mL、12mmolおよびDMF0.1mLの混合物を、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.4mg、0.022mmolの存在下において、95°Cで3時間加熱した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、残渣をプレップHPLCに供して精製し、淡黄色の固形物として表題化合物30mg、0.22mmol、収率28を得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.181H,d,J=2.8Hz,7.92-8.061H,m,7.461H,d,J=2.0Hz,7.32-7.411H,m,7.26-7.331H,m,7.231H,s,6.73-6.861H,m,6.44-6.571H,m,3.672H,br.s.,3.522H,br.s.,3.42-3.612H,m,3.373H,s,2.822H,br.s.,2.113H,s。HPLC/MS方法O:ESm/zMH=473;Rt=11.83分。実施例1414-2-ブロモ-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン工程141A.5-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-アミン5-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-アミンを、参考資料:JournalofMedicinalChemistry,2007,50,18,4453に記載されるように調製した。工程141B.t-ブチル4-5-アミノ-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレート5-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-アミン160mg、0.734mmolおよびt-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート1g、5.37mmolの混合物を、105°Cで4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。生じた沈殿物を、濾過により回収し、水で洗浄し、表題化合物221mg、84を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.70d,J=2.6Hz,1H,6.31d,J=2.6Hz,1H,5.99br.s.,2H,3.70-3.58m,4H,3.43-3.27m,4H,1.50s,9H。工程141C.t-ブチル4-5-アミノ-2-ブロモ-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートNBS110mg、0.619mmolのジクロロエタン30ml中溶液を、60°Cで1時間かけてジクロロエタン35ml中t-ブチル4-5-アミノ-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレート200mg、0.619mmolに滴加した。生じた反応混合物を、室温で15分間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して精製し、表題化合物88mg、35.4を得た。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm6.59s,1H,6.06br.s.,2H,3.68-3.58m,4H,3.15-3.06m,4H,1.48s,9H。工程141D.6-ブロモ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルピリジン-3-アミンt-ブチル4-5-アミノ-2-ブロモ-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレート88mg、0.219mmolを、ジクロロメタン中50TFA2mlで処理した。反応混合物を、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を真空ポンプで乾燥し、表題化合物85mg、93を得た。LCMSPhenomenexLunaC183.0x50mmS10、2.0分間の0ないし100B勾配、1分の保持時間、A=5アセトニトリル95水10mMNH4OAc、B=95アセトニトリル5水10mMNH4OAc、流速:4ml/分。保持時間:0.793分、m/e302.10M1。工程141E.4-5-アミノ-2-ブロモ-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン6-ブロモ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルピリジン-3-アミン、TFA塩85mg、0.204mmolのDMF3ml中溶液に、DIEA0.143mL、0.817mmol、HATU85mg、0.225mmolおよび3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸47.6mg、0.204mmolを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、プレパラティブHPLCに供して精製し、73mg68.4の表題化合物を得た。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.58dd,J=7.63,1.83Hz,1H,7.46td,J=7.93,1.83Hz,1H,7.10-1.07m,1H,6.98d,J=8.55Hz,1H,6.38s,1H,6.02br.s.,2H,3.92-3.71m,5H,3.24-3.22m,2H,3.03-3.02m,2H,2.57s,3H,2.46-2.43m,2H。工程141F.4-5-アミノ-2-ブロモ-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン25mg、0.048mmolのエタノール500μL中懸濁液を、-10°Cまで冷却した。48HBF4150μlを少しずつ加えた。さらに、温度を-25°Cまで冷却した。亜硝酸イソアミル50μL、0.371mmolを滴加した。反応物を-5°Cまで昇温した。反応混合物を、-5°Cで30分間撹拌した。次いで、それを-25°Cまで冷却した。50水性H3PO2500μlを滴加した。反応物を、室温までゆっくり昇温し、室温で16時間撹拌した。DMF1mlを反応混合物に加えた。濾過後、濾液をプレパラティブHPLCに供して精製し、表題化合物8mg、31.3を得た。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm8.17d,J=8.24Hz,1H,7.59dd,J=7.48,1.98Hz,1H,7.43-7.51m,1H,7.17d,J=8.55Hz,1H,7.05-7.13m,1H,6.99d,J=8.24Hz,1H,3.86br.s.,2H,3.79s,3H,3.28br.s.,2H,3.09br.s.,2H,2.57s,3H,2.44br.s.,2H。HPLC/MS方法D:ESm/zMH=502;Rt=1.28分。実施例1424-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イル3-2-ヒドロキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン三臭化ホウ素の1.0M溶液5.70mL、5.70mmolを、-78°Cまで冷却した。4-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン実施例96、0.85g、1.900mmolのDCM10mL中溶液を滴加した。反応混合物を、-78°Cで3時間、そして、室温で終夜撹拌した。水をゆっくり加え、次いで、飽和NaHCO3溶液を加えた。生成物を、DCM3x50mLで抽出した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー20EtOAc/DCMRf0.45に供して精製し、0.75g92、理論的収量0.823gの表題化合物を得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ9.311H,s,8.121H,d,J=2.2Hz,7.621H,d,J=2.2Hz,7.50-7.401H,m,7.40-7.301H,m,7.14-7.061H,m,6.99-6.871H,m,3.982H,t,J=5.1Hz,3.402H,t,J=5.1Hz,3.352H,s,3.052H,s,2.543H,s。HPLC/MS方法F:ESm/zMH=433;Rt=2.05分。実施例1434-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イル3-2-イソプロポキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン0°Cで、4-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イル3-2-ヒドロキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン実施例142、20mg、0.046mmol、プロパン-2-オール4.16mg、0.069mmolおよびトリ-n-ブチルホスフィン0.017mL、0.069mmolのTHF2mL中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.013mL、0.069mmolを加えた。反応混合物を、0°Cで3分間、次いで、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をプレップHPLC0.1TFAバッファー、MeOH/H2Oに供して精製し、13.0mg収率59を得た。1H-NMRCD3OD,300MHz:δ8.111H,d,J=2.2Hz,7.771H,d,J=2.2Hz,7.51-7.412H,m,7.15-6.992H,m,4.641H,m,3.702H,s,3.26-3.084H,2.572H,s,2.543H,s,1.276H,d,J=5.9Hz。実施例144-146実施例144-146を、プロパン-2-オールの代わりに適当なアルコールR-OHを用いて、実施例143に類似の方法によって合成した。実施例1474-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-ヒドロキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン表題化合物を、実施例96の代わりに実施例18を用いて、実施例142に類似の方法によって調製した。1H-NMRCDCl3,500MHz:δ9.201H,s,8.261H,d,J=2.7Hz,8.101H,dd,J1=9.0Hz,J2=2.7Hz,7.47-7.421H,m,7.40-7.341H,m,7.121H,d,J=8.6Hz,6.99-6.902H,m,4.032H,s,3.372H,s,3.232H,s,2.692H,s,2.563H,s。HPLC/MS方法C:ESm/zMH=443;Rt=2.16分。実施例148-153実施例148-153を、実施例142の代わりに実施例147を、そして、プロパン-2-オールの代わりに適当なアルコールR-OHを用いて、実施例143に類似の方法によって合成した。実施例154メチル2-4-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イルベンゾエート表題化合物を、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに1-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジンを、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに酸-BCを用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。1H-NMRCD3OD,500MHz:δ8.231H,d,J=2.6Hz,8.121H,dd,J1=8.9Hz,J2=2.6Hz,8.00-7.941H,m,7.75-7.622H,m,7.58-7.521H,m,7.031H,d,J=9.2Hz,3.803H,s,2.563H,s。HPLC/MS方法I:ESm/zMH=485;Rt=2.06分。実施例1552-4-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イルベンズアミド工程155A.2-4-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イル安息香酸メチル2-4-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イルベンゾエート実施例154、496mg、1.022mmolおよび水酸化ナトリウム245mg、6.13mmolのメタノール15mLおよび水1.5mL中溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターによりメタノールを除去することによって濃縮した。濃縮した反応混合物を、80mLの水および60mLの酢酸エチルで250mLの分液漏斗に移した。二層を分離し、有機層を廃棄した。水層を、濃HCl0.8mLを加えて酸性化した。生成物を、酢酸エチル2x60mLおよび塩化メチレン2x50mLで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、0.400g83、理論的収量0.481gを得た。1H-NMRDMSO-d6,500MHz:δ13.051H,s,8.241H,d,J=2.6Hz,8.171H,dd,J1=9.2Hz,J2=2.6Hz,7.95-7.871H,m,7.73-7.582H,m,7.49-7.401H,m,7.181H,d,J=9.2Hz,2.523H,s。工程155B.塩化2-4-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イルベンゾイル44mg、0.090mmolを、1滴のDMFの存在下において、室温でDCM2.0mL中シュウ酸クロリド17mg、0.135mmolで処理して2-4-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イル安息香酸から調製した。溶媒を真空中で蒸発させて、次いで、DCM2mLおよびアンモニア0.054mL、0.108mmolメタノール中2.0M溶液を加えた。生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物をプレパラティブHPLC0.1TFAMeOH/H2Oに供して精製し、4.5mgの表題化合物を得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.241H,d,J=2.6Hz,8.161H,dd,J1=8.9Hz,J2=2.6Hz,7.981H,s,7.69-7.611H,m,7.61-7.512H,m,7.45-7.342H,m,7.171H,d,J=9.0Hz,2.513H,s。HPLC/MS方法F:ESm/zMH=470;Rt=1.54分実施例156-158実施例156-158を、アミンの代わりに適当なアミンR-NH2を用いて、実施例155に類似の方法によって合成した。実施例1593-5-アミノ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イル4-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルメタノン工程159A.4-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イル3-2-メトキシ-5-ニトロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン4-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イル3-2-メトキシ-5-ニトロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノンを、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに1-3,5-ジクロロ-ピペリジン-2-イルピペラジンを、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに酸-BAを用いて、実施例1に類似の方法によって合成した。工程159B.表題化合物を、酸-BDの工程BD2に類似の方法によって調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.151H,d,J=2.3Hz,7.821H,d,J=2.3Hz,7.591H,d,J=2.8Hz,7.541H,dd,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,7.281H,d,J=9.0Hz,3.863H,s,3.782H,s,3.402H,s,2.972H,s,2.563H,s。HPLC/MS方法J:ESm/zMH=462;Rt=1.66分。実施例160N-3-4-4-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イル-4-メトキシフェニルアセトアミド3-5-アミノ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イル4-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルメタノン実施例159、28mg、0.061mmolおよびDIEA0.026mL、0.151mmolのDCM1.4mL中溶液に、塩化アセチル5μL、0.091mmolを加えた。生じた反応混合物を、室温で1時間撹拌した。生成物を、プレパラティブHPLC0.1TFA、MeOH/H2Oに供して精製し、16.6mg収率54を得た。1H-NMR400MHz,MeODδ8.121H,d,J=2.3Hz,7.762H,dd,J=11.8,2.5Hz,7.661H,dd,J=8.9,2.6Hz,7.071H,d,J=9.0Hz,3.783H,s,3.752H,br.s.,3.284H,br.s.,2.812H,br.s.,2.533H,s,2.113H,s。HPLC/MS方法J:ESm/zMH=504;Rt=1.67分。実施例161N-3-4-4-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イル-4-メトキシフェニルメタンスルホンアミド3-5-アミノ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イル4-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルメタノン実施例159、34.5mg、0.075mmolおよび塩化メタンスルホニル7.0μL、0.090mmolのDCM1.4mL中溶液に、4-メチルモルホリン11.3mg、0.112mmolを加えた。生じた反応混合物を、室温で1時間撹拌した。生成物を、プレパラティブHPLC0.1TFA、MeOH/H2Oに供して精製し、8.8mg収率21を得た。1H-NMR400MHz,MeODδ8.121H,d,J=2.3Hz,7.801H,d,J=2.3Hz,7.39-7.492H,m,7.121H,d,J=8.8Hz,3.793H,s,3.752H,br.s.,3.252H,br.s.,2.963H,s,2.732H,br.s.,2.543H,s。HPLC/MS方法J:ESm/zMH=540;Rt=1.65分。実施例1623-5-アミノ-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イル4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イルメタノン工程162A.tert-ブチル3-4-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イル-4-メトキシフェニルカルバメートTert-ブチル3-4-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イル-4-メトキシフェニルカルバメートを、1-2-メチル-4-ニトロフェニルピペラジンの代わりに1-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジンを、そして、3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸の代わりに酸-BDを用いて、実施例1に類似の方法によって調製した。工程162B.Tert-ブチル3-4-4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボニル-5-メチルイソキサゾール-3-イル-4-メトキシフェニルカルバメートを、1時間DCM中TFAで処理し、真空中で濃縮した。粗残渣を、プレップHPLCに供して精製し、表題化合物を得た。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.261H,d,J=2.8Hz,8.151H,dd,J1=9.0Hz,J2=2.8Hz,7.601H,d,J=2.8Hz,7.541H,dd,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,7.301H,d,J=9.0Hz,7.191H,d,J=9.0Hz,3.883H,s,3.832H,s,3.462H,s,3.212H,s,2.882H,s,2.573H,s。HPLC/MS方法J:ESm/zMH=472;Rt=1.58分。実施例163-165実施例163-165を、実施例159の代わりに実施例162を、そして、塩化アセチルの代わりに適当なアシル化剤R-Clを用いて、実施例160に類似の方法によって調製した。実施例1664-4-アジド-2-クロロフェニルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン工程166A.4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノンCH2Cl240mL中3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸1.426g、6.00mmolに、シュウ酸クロリド0.914g、7.20mmolおよび2滴のDMFを加え、次いで、混合物を2時間撹拌した。発泡が止まった後、溶媒をロートバップにより除去し、真空中で10分間乾燥し、次いで、残渣をDCM40mLに溶解し、トリエチルアミン1.821g、18.00mmol、1-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン1.450g、6.00mmolを加え、終夜撹拌した。LCMSは、所望の生成物が主要であることを示した。溶媒をロートバップにより除去した後、黄色の固形物、4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン粗、約2.77g、6.00mmolを得た。工程166B.4-4-アミノ-2-クロロフェニルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン4-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン2.77g、6.00mmolのDMF60ml中溶液に、塩化スズII二水和物6.77g、30.0mmolを加えた。混合物を、終夜撹拌し、次いで、濃塩酸20mlで処理した。溶液を、50NaOHでpHを5~6に調整した。次いで、混合物をEtOAcで4回4x50ml抽出し、合わせた抽出液を水6x50mlで洗浄した。溶媒を除去した後、残渣を真空中で乾燥し、4-4-アミノ-2-クロロフェニルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン2g、4.64mmol、収率77を得た。1H-NMRCD3OD,500MHzδ7.46-7.594H,m,7.351H,s,7.221h,d,J=8.6Hz,7.041H,d,J=8.6Hz,3.762H,s,3.422H,s,2.952H,s,2.583H,s,2.512H,s。工程166C.4-4-アミノ-2-クロロフェニルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノン43mg、0.100mmol、亜硝酸tert-ブチル20.56mg、0.199mmol、およびアジドトリメチルシラン17.23mg、0.150mmolのアセトニトリル1ml中混合物を、0°Cで2時間撹拌し、次いで、室温まで昇温し、終夜静置した。HPLC精製し、表題化合物31.2mg、0.054mmol、収率54.2を得た。1H-NMRCDCl3,500MHzδ7.50-7.552H,m,7.37-7.462H,m,7.041H,s,6.881H,d,J=8.5Hz,6.811H,d,J=8.5Hz,3.782H,s,3.372H,s,2.892H,s,2.593H,s,2432H,s。HPLC/MS方法K:ESm/zMH=457;Rt=1.65分。実施例1676-4-3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-5-メチルニコチノニトリル表題化合物を、Tschaen,D.M.;Desmond,R.;King,A.O.;Fortin,M.C.;Pipik,B.;King,S.;Verhoeven,T.R.Synth.Commun.,1994,24,887-890に記載されるように、実施例132、4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-イルメタノンから調製した。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ8.501H,d,J=2.4Hz,7.901H,d,J=1.5Hz,7.45-7.664H,m,3.602H,br.s.,3.442H,br.s.,3.232H,br.s.,3.022H,br.s.,2.553H,s,2.243H,s。HPLC/MS方法B:ESm/zMH=422;Rt=2.12分。物質および方法細胞およびウイルスメイディンダービーイヌ腎臓MDCK細胞およびインフルエンザA/WSN/33を、ATCCから得た。インフルエンザA/ソロモン諸島/3/06およびインフルエンザA/ブリズベン/10/2007を、CDCから得た。化合物100倍の最終試験濃度の試験化合物を、3工程においてDMSOで連続希釈した。1μlの希釈された化合物を、96ウェルプレートの各ウェルに加えた。抗ウイルスアッセイ抗ウイルスアッセイについて、MDCK細胞を、4.5x105細胞/mlでアッセイ培地pen/strep0.125BAウシアルブミンを有するMEMおよび1μg/mlTPCK処理されたトリプシン中で再懸濁した。細胞当たり0.001のプラーク形成単位の最終感染多重度MOIでウイルスを加え、100μlを96ウェルプレートの各ウェルに加えた1μlの化合物/ウェル。細胞毒性アッセイについて、細胞のみをアッセイプレートに加えた。感染の48時間後、阻害剤の存在下におけるウイルス複製は、クエンチした基質2’-4-メチルウンベリフェリル-α-D-N-アセチルノイラミン酸MUNANAの活性化を介してウイルスノイラミニダーゼNA活性を測定することによって決定された。5倍の基質溶液を加え、100μMMUNANA、50mMMES、2mMCaCl2および0.25NP-40の最終濃度を得た。37°Cで30分間インキュベートした後、プレートを、360nm励起および460nm発光に設定された蛍光プレートリーダーで読み取った。細胞毒性を、処理された細胞のクリスタルバイオレット染色で確認した。細胞をPBSで一回洗浄し、20メタノール中0.5クリスタルバイオレットで20分間着色し、水で洗浄し、空気乾燥した。50μlのメタノールを各ウェルに加え、クリスタルバイオレットを溶解し、50μlPBSを加えた後、540nMで吸光度を読み取った。参考資料ChenJDengYM2009InfluenzavirusantigenicvariationhostantibodyproductionandnewapproachtocontrolepidemicVirolJMar13630DeydeVMSheuTGTrujilloAAOkomoAdhiamboMGartenRKlimovAIGubarevaLV2010Detectionofmolecularmarkersofdrugresistancein2009pandemicinfluenzaAvirusesbypyrosequencingAntimicrobAgentsChemotherMar54110210MosconaA2009GlobaltransmissionofoseltamivirresistantinfluenzaNEnglJMedMar53609536SoepandiPZBurhanEMangunnegoroHNawasAAditamaTYPartakusumaLIsbaniahFMalikSBenamoreRBairdJKTaylorWR2010ClinicalcourseofH5N1avianinfluenzainpatientsatthePersahabatanHospitalJakartaIndonesia20052008Chest092644ZimmerSMBurkeDS2009HistoricalperspectiveEmergenceofinfluenzaAvirusesNEnglJMedJul1636127985前述の記載は、単に説明するためのものであり、決して本発明の範囲または基本原理を限定すると理解されるべきものではない。実際、本発明の種々の修飾は、本明細書に示され、そして、記載されているものに加えて、実施例および前述の記載から当業者に明らかとなるであろう。かかる修飾はまた、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図としている。"