"本願明細書に記載された発明。発明の要旨本発明は、抗グルココルチコイド活性を最小にして抗プロゲステロン活性を有する新規なステロイドを提供する。より詳細には、本発明は、以下の一般式を有する化合物を提供する:ここで、R1は、-OCH3、-SCH3、-NCH32、-NHCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-CHO、-CHOHCH3、-COCH3、-OCH22NCH32、-OCH22NC4H8および-OCH22NC5H10を含むがこれらに限定されない官能基であり;R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシなど、アシルオキシ例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど、アルキルカーボネート、シピオニルオキシcypionyloxy、S-アルキル、-SCN、S-アシルおよび-OCOR6を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、R6は、アルキル例えば、メチル、エチルなど、アルコキシアルキル例えば、-CH2OCH3およびアルコキシ-OCH3を含むがこれらに限定されない官能基であり;R3は、アルキル例えば、メチル、メトキシメチルなど、ヒドロキシ、アルコキシ例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、ビニルオキシなどおよびアシルオキシを含むがこれらに限定されない官能基であり;R4は、水素およびアルキルを含むがこれらに限定されない官能基であり;そしてXは、=Oおよび=N-OR5を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、R5は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである。上で説明したように、本発明の化合物は、抗グルココルチコイド活性を最小にして抗プロゲステロン活性を有し、それゆえ、これらは、ステロイド感受性組織におけるヒトの内分泌状態または他の状態の処置において、長期的に使用するために適切である。処置される特定の状態としては、子宮内膜症Kettel,L.M.ら、FertilSteril、56:402~407;Murphy,A.A.ら、FertilSteil、6:3761~766;Grow,D.R.ら、J.Clin.Endocrinol.Metab.、81:1933~1939、子宮平滑筋腫Murphy,A.A.ら、同書;Murphy,A,A.ら、J.Clin.Endocrinol.Metab.、76:513~517、子宮線維腫Brogden,R.N.ら、Drugs、45:384:409、髄膜腫Brogden,R.N.ら、同書;Poisson,M.ら、J.Neurooncol.、1:179~189;Carroll,R.S.ら、CancerRes.、53:1312~1316;Mahajan,D.K.およびLondon,S.N.、FertilSteril、68:967~9761997ならびに転移性乳癌Brogden,R.N.ら、同書;Rochefort,H.、TrendsinPharmacol.Sci.、8:126~128;Horwitz,K.B.,Endocr.Rev.、13:146~1631992Mahajan,D.K.およびLondon.S.N.、同書が挙げられるが、これらに限定されない。他の用途としては、避妊Wood,A.J.J.、N.engl.J.Med.、329:404~4121993;Ulmann,A.ら、Sci.Amer.、262:42~481990、緊急の性交後避妊Reel,J.R.ら、Contraception、58:129~1361998および頸部の成熟誘導が挙げられるが、これらに限定されない。このように、式Iの化合物を提供することに加えて、本発明は、式Iの化合物を有利に使用する方法、特に、内因性プロゲステロンをアンタゴナイズする方法;月経を誘導する方法;子宮内膜症を処置する方法;月経困難症を処置する方法;内分泌ホルモン依存性腫瘍例えば、乳癌、子宮平滑筋腫などを処置する方法;髄膜腫を処置する方法;子宮線維腫を処置する方法;子宮内膜増殖を阻止する方法;頸部の成熟を誘導する方法;分娩を誘導する方法;および避妊のための方法を提供する。本発明およびその好ましい実施形態の他の特徴、目的および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。例えば、本願発明は以下の項目を提供する。項目1以下の一般式を有する化合物であって:ここで、R1は、-OCH3、-SCH3、-NCH32、-NHCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-CHO、-CHOHCH3、-COCH3、-OCH22NCH32、-OCH22NC4H8および-OCH22NC5H10からなる群から選択されるメンバーである;R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルカーボネート、シピオニルオキシ、S-アルキル、-SCN、S-アシルおよび-OCOR6からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、R6は、アルキル、アルコキシエステルおよびアルコキシからなる群から選択されるメンバーである;R3は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルオキシからなる群から選択されるメンバーである;R4は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである;そしてXは、=Oおよび=N-OR5からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、R5は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである、化合物。項目2R1が、-NCH32、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-CHOCH3、-OCH22NCH32、-OCH22NC4H8および-OCH22NC5H10からなる群から選択されるメンバーである、項目1に記載の化合物。項目3R2が、水素、アルシロキシ、アルコキシ、-SAc、-SCN、-OCOCH2NCH32および-OCOR6からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、R6が、アルキル、アルコキシエステルおよびアルコキシからなる群から選択されるメンバーである、項目1に記載の化合物。項目4R2が、-OCOR6であり、そしてR6が、-CH2CH3、-CH2OCH3および-OCH3からなる群から選択されるメンバーである、項目3に記載の化合物。項目5R2が、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシおよびシクロプロピルオキシからなる群から選択されるアルコキシである、請求項1に記載の化合物。項目6R3が、アルキル、アルコキシ、アシルオキシおよびヒドロキシからなる群から選択されるメンバーである、項目1に記載の化合物。項目7R4が、アルキルである、項目1に記載の化合物。項目8Xが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目9Xが、=N-OR5である、項目1に記載の化合物。項目10R1が、-NCH32であり、R2が、水素であり、R3が、アシルオキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目11R3が、-OCOH、-OCOCH2CH3および-OCOC6H13からなる群から選択されるアシルオキシである、請求項10に記載の化合物。項目12R1が、-NCH32であり、R2が、水素であり、R3が、メトキシメチルであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目13R1が、-NC4H8であり、R2が、水素であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目14R1が、-NC5H10であり、R2が、水素であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目15R1が、-NC4H8Oであり、R2が、水素であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目16R1が、-COCH3であり、R2が、水素であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目17R1が、-SCH3であり、R2が、水素であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目18R1が、-NCH32であり、R2が、水素であり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目19R1が、-NC5H10であり、R2が、水素であり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目20R1が、-NC5H10であり、R2が、アセトキシであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目21R1が、-COCH3であり、R2が、アセトキシであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目22R1が、-COCH3であり、R2が、-SAcであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目23R1が、-COCH3であり、R2が、メトキシであり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目24R1が、-NCH32であり、R2が、メトキシであり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目25R1が、-NCH32であり、R2が、メトキシであり、R3が、エトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目26R1が、-NC4H8であり、R2が、メトキシであり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目27R1が、-NC5H10であり、R2が、メトキシであり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目28R1が、-NC5H10であり、R2が、メトキシであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目29R1が、-COCH3であり、R2が、メトキシであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目30R1が、-OCH22NCH32であり、R2が、メトキシであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目31R1が、-OCH22NC4H8であり、R2が、メトキシであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目32R1が、-OCH22NC5H10であり、R2が、メトキシであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目33R1が、-NCH32であり、R2が、-OCOCH2CH3であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目34R1が、-NCH32であり、R2が、-OCOCH2OCH3であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目35R1が、-NCH32であり、R2が、-OCOOCH3であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目36R1が、-NCH32であり、R2が、-OCH=CH2であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目37R1が、-NCH32であり、R2が、-OCH=CH2であり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目38R1が、-NCH32であり、R2が、-OCH=CH2であり、R3が、エトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目39R1が、-NCH32であり、R2が、-SCNであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目40R1が、-NCH32であり、R2が、-OCOHであり、R3が、-OCOHであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目41R1が、-NCH32であり、R2が、-OCOHであり、R3が、ヒドロキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目42R1が、-NCH32であり、R2が、-OCOCH2NCH32であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目43R1が、-NC5H10であり、R2が、水素であり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=N-OR5であり、ここで、R5が、水素である、項目1に記載の化合物。項目44R1が、-NCH32であり、R2が、水素であり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=N-OR5であり、ここで、R5が、水素である、項目1に記載の化合物。項目45R1が、-NC5H10であり、R2が、水素であり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=N-OR5であり、ここで、R5が、水素である、項目1に記載の化合物。項目46R1が、-NCH32であり、R2が、メトキシであり、R3が、メトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=N-OR5であり、ここで、R5が、水素である、項目1に記載の化合物。項目47R1が、-NHCH3であり、R2が、メトキシであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目48R1が、-NHCH3であり、R2が、アセトキシであり、R3が、アセトキシであり、R4が、メチルであり、そしてXが、=Oである、項目1に記載の化合物。項目49有効量の項目1に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。項目50患者において抗プロゲステロン効果を生じる方法であって、該方法は、該患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目51患者における月経を誘発する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目52子宮内膜症を処置する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目53月経困難症を処置する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目54内分泌ホルモン依存性腫瘍を処置する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目55髄膜腫を処置する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目56患者における子宮線維腫を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目57患者における子宮内膜増殖を阻止する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目58分娩を誘発する方法であって、該方法は、患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目59避妊法であって、該方法は、患者に、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。項目60性交後避妊法であって、該方法は、患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。本発明および好ましい実施形態の詳細な説明1つの局面において、本発明は、以下の一般式を有する化合物を提供する:式Iにおいて、R1は、-OCH3、-SCH3、-NCH32、-NHCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-CHO、-CHOHCH3、-COCH3、-OCH22NCH32、-OCH22NC4H8および-OCH22NC5H10を含むがこれらに限定されない官能基である。R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシなど、アシルオキシ例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど、アルキルカーボネート、シピオニルオキシ、S-アルキル、-SCN、S-アシルおよび-OCOR6を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、R6は、アルキル例えば、メチル、エチルなど、アルコキシアルキル例えば、-CH2OCH3およびアルコキシ-OCH3を含むがこれらに限定されない官能基である。R3は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルオキシを含むがこれらに限定されない官能基である。R4は、水素およびアルキルを含むがこれらに限定されない官能基である。最後に、Xは、=Oおよび=N-OR5を含むがこれらに限定されない官能基であり、ここで、R5は、水素およびアルキルからなる群から選択されるメンバーである。好ましい実施形態では、R1、R2、R3、R4およびXは、R1が-NCH32であり、R3がアセトキシである場合、R4はメチルであり、そしてXは=Oであり、次いで、R2は水素ではないという条件で、選択される。用語アルキルは、本明細書中にて、1個~12個の炭素、好ましくは、1個~6個の炭素を有する分枝または非分枝の、飽和または不飽和の一価炭化水素基をいうために使用される。このアルキル基が1個~6個の炭素原子を有する場合、これは、低級アルキルと呼ばれる。適切なアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-プロペニルすなわち、アリル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチルすなわち、2-メチルプロピルなどか挙げられる。本明細書中で使用する場合、用語アルキルは、置換アルキルを含む。置換アルキルは、たった今記述したアルキルをいい、1個以上の官能基、例えば、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲンすなわち、アルキルハロ、例えば、CF3、ヒドロキシ例えば、ヒドロキシメチル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ例えば、メトキシメチル、メルカプトなどを含む。これらの基は、その低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合され得る。用語アルコキシは、本明細書中にて、-OR基をいうために使用され、ここで、Rは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。適切なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、t-ブトキシ例えば、メトキシエトキシ、メトキシメトキシ等などが挙げられる。用語アシルオキシは、本明細書中にて、水素の除去により有機酸から誘導される有機基をいうために使用される。この有機基は、さらに、1個以上の官能基例えば、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシなどで置換され得る。このような置換有機基の一例は、グリシネート例えば、-OCOCH2NH2である。適切なアシルオキシ基としては、例えば、アセトキシすなわち、CH3COO-;これは、酢酸から誘導される、ホルミルオキシすなわち、HCOO-;これは、ギ酸から誘導されるおよびシピノイルオキシこれは、3-シクロペンチルプロピオン酸から誘導されるが挙げられる。用語ハロゲンは、本明細書中にて、フッ素原子、臭素原子、塩素原子およびヨウ素原子をいうために使用される。用語ヒドロキシは、本明細書中にて、-OH基をいうために使用される。用語アシルは、-COR基を示し、ここで、Rは、本明細書中で定義したようなアルキルまたは置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。用語アリールは、本明細書中にて、芳香族置換基をいうために使用され、これは、単一の環または複数の環であり得、これらの複数の環は、共に縮合され、共有結合され、または共通の基例えば、エチレン部分またはメチレン部分に結合される。この芳香環としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、2,2-ジフェニル-1-エチルが挙げられ得、そしてヘテロ原子例えば、チエニル、ピリジルおよびキノキサリルを含有し得る。このアリール基はまた、ハロゲン原子または他の基例えば、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシなどで置換され得る。さらに、このアリール基は、そのアリール基上の任意の位置で他の部分に結合され得るさもなければ、これは水素原子で占められる例えば、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジル。用語アルキルカーボネートは、本明細書中にて、-OCOOR基をいうために使用され、ここで、Rは、本明細書中で定義したようなアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。用語S-アルキルは、本明細書中にて、-SR基をいうために使用され、ここで、Rは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。用語S-アシルは、本明細書中にて、チオール基とアシル化剤との反応により誘導されたチオエステルをいうために使用される。適切なS-アシルとしては、例えば、S-アセチル、S-プロピオニルおよびS-ピバロイルが挙げられる。当業者は、S-アシルが、それらの調製方法にかかわらず、このようなチオエステルをいうことを知っている。用語N-オキシムおよびN-アルキルオキシムは、本明細書中にて、=N-OR5基をいうために使用され、ここで、R5は、例えば、水素N-オキシムまたはアルキルN-アルキルオキシムである。当業者は、これらのオキシムが、シン異性体syn-isoform、アンチ異性体anti-isoformまたはシン異性体および安置異性体の混合物からなり得ることを知っている。式Iにおいて、ある種の実施形態、すなわち、以下のものは、好ましい:R1が-NCH32であるもの;R2がハロゲンまたはアルコキシであるもの;R3がアシルオキシであるもの;R4がアルキル例えば、メチルおよびエチルであるもの;ならびにXが=Oおよび=N-OR5であって、ここで、R5が、水素またはアルキルであるもの。より詳細には、R1が、-NCH32であり;R2が、ハロゲンであり;R3が、アシルオキシであり;そしてR4がアルキルであるもの化合物が好ましい。この実施形態において、R2が、F、BrまたはClであり;R4がメチルである化合物が、特に好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、アルキルであり;R3が、アシルオキシであり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、アルコキシであり;R3が、アシルオキシであり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。この実施形態において、R2が、メトキシまたはエトキシであり;そしてR3が、アセトキシまたはメトキシである化合物が特に好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、ヒドロキシであり;R3が、アシルオキシであり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32であり;R2およびR3が、両方ともアシルオキシであり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。この実施形態において、R2およびR3が、両方ともアセトキシである化合物が特に好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、S-アシルであり;R3が、ヒドロキシまたはアシルオキシであり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、シピオニルオキシであり;R3が、アセトキシであり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、メトキシであり;R3が、アセトキシであり;R4が、アルキルであり;そしてXが、=Oおよび=N-OR5であり、ここで、R5が、例えば、水素またはアルキル例えば、メチル、エチルなどである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32であり、R2およびR3が、両方ともアセトキシであり、R4が、アルキルであり、そしてXが、=Oおよび=N-OR5であり、ここで、R5が、例えば、水素またはアルキル例えば、メチル、エチルなどである化合物もまた、好ましい。上記の好ましい実施形態の範囲内に入る例示的な化合物としては、17α-アセトキシ-21-フルオロ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-21-クロロ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-21-ブロモロ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17-,21-ジアセトキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-ヒドロキシ-21-アセチルチオ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-21-アセチルチオ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-21-エトキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-21-メチル-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-21-メトキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-21-エトキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-21-3’-シクロペンチルプロピオニルオキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-21-ヒドロキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α,21-ジアセトキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシム、17α-アセトキシ-21-メトキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシム、17α-アセトキシ-11β-[4-N-メチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、および17α,21-ジアセトキシ-11β-[4-N-メチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。前述のものに加えて、特定の他の実施形態、すなわち、以下のものは、好ましい:R1が、-NCH32、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-COCH3、-OCH22NCH32、-OCH22NC4H8および-OCH22NC5H10であり;R2が、水素、アシルオキシ、アルコキシ、-SAc、-SCN、-OCOCH2NCH32および-OCOR6であり、ここで、R6が、アルキル例えば、-CH2CH3、アルコキシエステル例えば、-CH2OMeおよびアルコキシ例えば、-OCH3を含むがこれらに限定されない官能基であり;R3が、アルキル、アルコキシ、アシルオキシおよびヒドロキシであり;R4が、アルキル例えば、メチルおよびエチルであり;そしてXが、=Oまたは=N-OR5であり、ここで、R5が、水素またはアルキルであるもの。R1が、-NCH32であり;R2が、水素であり;R3が、メトキシメチルであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、水素であり;R3が、-OCOH、-OCOCH2CH3または-OCOC6H13であり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-COCH3または-SCH3であり;R2が、水素であり;R3が、アセトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32または-NC5H10であり;R2が、水素であり;R3が、メトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NC5H10または-COCH3であり;R2およびR3が、両方ともアセトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-COCH3であり;R2が、-SAcであり;R3が、アセトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-COCH3、-NCH32、-NC4H8または-NC5H10であり;R2およびR3が、両方ともメトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NC5H10、-COCH3または-OCH22NCH32であり;R2が、メトキシであり;R3が、アセトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、-OCOCH2CH3、-OCOOCH3、-OCOOCH2OCH3、-OCH=CH2、-OCOCH2NCH32または-SCNであり;R3が、アセトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、-OCOHであり;R3が、-OCOHであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32であり;R2が、-OCOHであり;R3が、ヒドロキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=Oである化合物もまた、好ましい。R1が、-NC5H10であり;R2が、水素であり;R3が、アセトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=N-OR5であり;ここで、R5が、水素である化合物もまた、好ましい。R1が、-NCH32または-NC5H10であり;R2が、水素またはメトキシであり;R3が、メトキシまたはエトキシであり;R4が、メチルであり;そしてXが、=N-OR5であり、ここで、R5が、水素である化合物もまた、好ましい。上記好ましい実施形態の範囲内に入る例示的な化合物としては、17α-ホルミルオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-プロピオンオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-ヘプタノニルオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-メトキシメチル-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-4-N-ピロリジノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-4-N-ピペリジノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-4-N-モルホリノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-4-アセチルフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-4-メチルチオフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-メトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-メトキシ-11β-4-N-ピペリジノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α,21-ジアセトキシ-11β-4-N-ピペリジノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α,21-ジアセトキシ-11β-4-アセチルフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-4-アセチルフェニル-21-チオアセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α,21-ジメトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α,21-ジメトキシ-11β-4-N-ピロリジノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α,21-ジメトキシ-11β-4-N-ピペリジノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α,21-ジメトキシ-11β-4-アセチルフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-4-アセチルフェニル-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-{4-[2’-N,N-ジメチルアミノエトキシ]フェニル}-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α,21-ジホルミルオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-プロピオニルオキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-2’-メトキシアセチルオキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-21-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン-21-メチルカーボネート;17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-1’-エテニルオキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-2’-N,N-ジメチルアミノアセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-チオシアナート-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン;17α-アセトキシ-11β-4-N-ピペリジノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシム;17α-メトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシム;17α-メトキシ-11β-4-N-ピペリジノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシム;および17α,21-ジメトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシムが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、現代の合成有機化学技術を使用する種々の方法で、容易に合成され得る。典型的には、本発明の化合物は、図1~11に示した合成スキームを使用して、調製される。一般に、5つの重要な工程があり、これらは、本発明の抗プロゲステロン剤の合成において、有用である。それらは、以下である:1C21-置換;2SNAP反応を介した自然な立体配置を有する17α-ヒドロキシ-20-ケトンプレグナ側鎖の構築;317α-ヒドロキシ部分の改変;4エポキシドの位置特異的合成および種々の4-置換アリール化合物の1,4-共役グリニヤール付加;ならびに5C3および20での脱ケタール化deketalizationおよびC5での同時の脱水。これらの5つの重要な工程の各々は、本明細書中以下でさらに詳細に記載する。さらに、本発明の化合物を調製するために使用される合成プロトコルのより詳細な記載は、実施例の節に示す。使用する特定の工程または工程の組合せが合成される化合物に依存して変わることは、当業者に容易に明らかである。1.21-合成本発明の特定の実施形態では、図1、2および3で示した合成図式を使用して、リード化合物である17α-アセトキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオンCDB-2914またはC-21Hまたは69BのC-21で、多数の異なる官能基例えば、F、Cl、Br、Me、ヒドロキシ、アルコキシ例えば、メトキシ、エトキシなど、アシルオキシすなわち、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシなど、シピオニルオキシ、メトキシアセトキシおよびアシルチオを導入している。例えば、21-フルオロ化合物を除いた全ての21-ハロゲン化化合物を調製するのに、17β-シアノヒドリン5上のSiliconNucleophilicAnnulationProcessSNAPを使用した。この化合物は、しかしながら、クラウンエーテルの存在下にて、アセトニトリル中で、その21-メシレートをKFと反応させることにより、容易に得られた。それに加えて、17α-アセトキシ-21-オール化合物41は、緩衝化加水分解によって、エトキシエチリデンジオキシ誘導体18から選択的に得たのに対して、17α-オール-21-アセテート誘導体8は、この21-ハロ化合物とKOAcとを反応させることから調製した。この21-アセテートおよび17α-アセテートの両方は、塩基触媒メタノール分解により、17α,21-ジオール9を生成したことに注目することは、興味深い。その後、この17α,21-ジオールを、混合無水物手順により、17α,21-ジアセテート15に容易に転化した。17α-アセトキシ-21-シピオネートcypionate40の合成に関して、17α,21-ジオール9のC-21にある水酸基を、まず、対応するシピオネート39に転化し、次いで、その17α-OH基をアセチル化した。対応するブロモ化合物7Bから得たその場で発生した21-ヨード化合物とチオ酢酸カリウムとの反応に続いて、図1の合成図式で示すように、その17α-アルコールのアセチル化により、17α-アセトキシ-21-チオアセテート17を得た。さらに、図2で示した合成経路に従って、21-メチル類似物28を調製した。この図示における重要な反応は、1その17α-シアノヒドリンの17α-トリメチルシリルオキシ,17α-アルデヒドへの転化、および221-メチルプロゲステロン骨格の作成21→22である。それに加えて、図3で示した合成図式に従って、21-メトキシ類似物38を得た。この図式で重要な工程は、立体障害の少ない21-水酸基を選択的にメチル化するプロトンスポンジprotonspongeとして、立体障害が多く求核性の少ない塩基である1,8-ビスジメチルアミノナフタレンの存在下にて、C-3およびC-20位置で保護された17α,21-ジオールとMeerweinのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート塩との反応である。粗21-メトキシ化合物34の引き続いたエポキシ化により、1HNMRで証明されるように、αエポキシドおよびβエポキシドの2:1混合物が生成された。粗エポキシド35を、その粗エポキシドの66が所望のエポキシドであると仮定して、直接的に、銅I触媒グリニヤール付加にかけ、加水分解およびアセチル化により、98の純度で、21-メトキシ化合物38を得た。類似の手順に従って、ジエチルオキソニウムテトラフルオロボレート塩を使用して、21-エトキシ化合物46を得た。21-アセテート15および21-メトキシ化合物38をヒドロキシルアミンHClで処理することに続いて、そのpHを7に調節して、シン異性体およびアンチ異性体の混合物として、それぞれ、所望の3-オキシムである47および48を得た。これらの条件下にて、その立体障害C-20ケトンは、IR分光法により証明されるように、無傷であった。それに加えて、上記の方法と類似の方法を使用して、追加官能基例えば、プロピオニルオキシ126a、2-メトキシアセトキシ126b、メチルカーボネート126c、2-N,N-ジメチルアミノアセトキシ133およびチオシアナト138は、容易に合成された例えば、図10および11を参照。それらの合成手順は、複雑ではない。これらの化合物の全てを、先に調製した17α,21-ジヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン図1の9および図11の124から誘導した。トリアルオロ酢酸水銀IIの存在下にてエチルビニルエーテルと反応させることにより、C17α-アセトキシ-21-オール128から、C21-1-エテニルオキシ類似物129を得た。順に、17α,21-環状オルトエステル図1の18または図11の127の加水分解から、化合物128を得た。ピリジン中でのC17α,21-ジオール図1の9または図11の124とメチルクロロホルメートとの反応により、C21125cで、そのメチルカーボネートを得た。C17での引き続いたアセチル化により、標的化合物126cが生じた図11を参照。C17α,21-ジオール9または124をメトキシアセチルクロライドで処理することに続いて、アセチル化することにより、126bが得られた図11を参照。21-チオシアナト類似物138これは、図11で図示されているの合成には、21-メシレート136の調製に続いて、Abramson,H.N.らJ.Pharm.Sci.65:765~7681976年の改良手順を使用して、C21137でのチオシアン化thiocyanationが関与していた。C17での引き続いたアセチル化により、標的化合物138が生じた。21-クロロアセテート130を調製し、17α-OH131をアセチル化し、そして後者を21-ヨードアセテート132に転化することに続いて、132をジメチルアミンと反応させることにより、21-N,N-ジメチルアミノアセトキシ133類似物を得た図10を参照。この順序では、その21-エステル基の加水分解が起こらなかった。ジオール124から21-ヨードアセテート132を直接的に調製しようとする試みは、うまくいかなかったことを指摘しておく。17α,21-ジオール124の過塩素酸触媒ホルミル化に続いてOliveto,E.P.らJ.Am.Chem.Soc.,77:3564~35671955年の手順により、17α,21-ジホルメート139これは、図10で図示されているを合成した。この物質をNMR分析すると、それぞれ、8.029ppms、C17-OCHOおよび8.165ppms、C21-OCHOで共鳴する17α,21-ジホルメート139と8.172ppms、C21-OCHOで共鳴する21-モノホルメート140との55:45混合物が認められた。従って、純粋な17α,21-ジホルメート139を得るには、クロマトグラフィー分離が必須であった。17α,21-ジメトキシ誘導体113a、113b、133cおよび133dの合成は、C-21での酸化によって17α-メトキシ化合物94の21-ヒドロキシ誘導体107を得ることに続いてMoriarty,R.M.らJ.Chem.Soc.Chem.Commun.,641~6421981年およびVelerioらSteroids,60:268~2711995年が報告した手順の改良により、達成した。引き続いたO-メチル化により、重要な17α,21-ジメトキシ中間体108を得た図8を参照。20-ケトン108を20ζ-オール109に還元することに続いて、C5およびC10でエポキシ化し、5α,10α-エポキシド110に銅I触媒共役物グリニヤール付加し、20-ケトン112のIBXを使用して第二級アルコールである20ζ-オール111を選択的な酸化し、加水分解し、そしてアセチル化することにより、標的17α,21-ジメトキシ誘導体113が生じた。2.SiliconNucleophilicAnnulationProcessSNAP本明細書中で記述したように、β-シアノヒドリンケタールをハロメチルジメチルシリルクロライドでシリル化silylationすると、そのクロロ-またはブロモメチルジメチルシリルエーテルが得られた。この還元SNAP反応により、C17で天然立体配置を有する17α-ヒドロキシ-20-ケトプレグナン側鎖が得られたLivingston,D.A.ら、J.Am.Chem.Soc.,112:6449~64501990年;Livingston,D.A.,Adv.Med.Chem.,1:137~1741992年;米国特許第4,092,693号これは、Livingston,D.A.らに登録された1990年5月1日;米国特許第4,977,255号これは、Livingston,D.A.らに登録された1990年12月11日。あるいは、このハロメチルジメチルシリルエーテルを形成することに続いて、リチウムジイソプロピルアミドで処理すると、この21-置換-17α-ヒドロキシ-20-ケトプレグナンが得られた。3.17α-置換図4~11で図示した全ての17α-エステルは、それらの17α-ヒドロキシ前駆体から調製した。混合無水物手順Carruthers,N.I.ら、J.Org.Chem.,57:961~9651992年を介して、17α-ホルメート69Aおよび17α,21-ジホルメート139を除いて、全ての17α-エステルもまた得た。17α-メトキシステロイド93は、一連の新しい抗プロゲステロン剤例えば、化合物97および113を生じる17α-ヒドロキシジエンジオン92から、大量に入手可能となった。FinchらJ.Org.Chem.,40:206~2151975年で記述したように、共溶媒としてアセトニトリルを使って、ヨウ化メチルおよび酸化銀を使用して、17α-水酸基のメチル化を行った。17α-メトキシステロイドの他の合成は、文献で報告されている例えば、Numazawa,M.andNagaoka,M.,J.Chem.Soc.Commun.,127~1281983年;Numazawa,M.andNagaoka,M.,J.Org.Chem.,50:81~841985年;Glazier,E.R.,J.Org.Chem.,27:4397~43931962年を参照。エストロンメチルエステル77から出発する図5で図示した14段階の手順を経て、0.7の全収率で、17α-メトキシメチル化合物91を得た。この収率を最適化するような試みは、なされなかった。その一般的な方策は、以下を包含していた:120-ケトプレグナン側鎖の構築;2その17,20-エノールアセテートの形成および引き続いたブロモメチルメチルエーテルによるアルキル化;33-ケタール-510,911-ジエンの同化;4エポキシ化;5共役グリニヤール付加;および6加水分解。4.11β-アリール-4-置換19-ノルプロゲステロンにC11βで種々の4-置換フェニル基を導入するには、その5α,10α-エポキシドが必要である。2、23、34、42、50、88、94、99、109および119のエポキシ化は、問題があることが知られているWiechert,R.andNeef,G.,J.SteroidBiochem.,27:851~8581987年を参照。Teutsch,G.らAdrenalSteroidAntagonismAgarwal,M.K.編、43~75,WalterdeGruyterCo.,Berlin,N.Y.1984年が開発した手順、すなわち、H2O2およびヘキサクロロおよびフルオロアセトンは、位置選択的であることが判明しているが、非常に位置選択的である訳ではない。5α,10α-エポキシドと対応する5β,10β-異性体との混合物を、約3:1の比で形成した。しかしながら、エポキシ化前にC20-ケトン108をC20-オール109に還元すると、9:1の比の所望の5α,10α-エポキシドが生じた。触媒としての塩化銅Iの存在下にて、種々の4-置換アリールブロマイドから調製した3~5当量のグリニヤール試薬で5α,10α-エポキシドを処理するとYur’ev,Y.K.ら、Izvest.Akad.Nauk.S.S.S.R.,OtdelKhimNauk,166~171CA45:10236f,1951年;Wolfe,J.P.およびBuchwald,S.L.,J.Org.Chem.,62:6066~60681997年;Veradro,G.ら、Synthesis,447~4501991年;Jones,D.H.,J.Chem.Soc.C,132~1371971年;Dettyら、J.Am.Chem.Soc.,105:875~8821983年、ならびにRao,P.N.ら、Steroids,63:523~5501998年を参照、所望の11β-4-置換フェニルステロイドが得られた。4-ブロモチオアニソールは、AldrichChemicalCo.Milwaukee,Wisconsinから購入した。この4-置換フェニル置換基が11β-配向する証拠は、そのC18メチル基のアップファイルupfiledシフトCDCl3中でδ=0.273~0.484ppmにより明らかとなったが、これは、Teutschの観察と一致しているTeutsch,G.およびBelanger,A.,TetrahedronLett.,2051~20541979年を参照。未保護の20-ケトンが存在していると、収率が低くなるか、望ましくないグリニヤール生成物混合物が得られた。このことは、グリニヤール付加の後、エポキシ化に引き続いてヨードキシ安息香酸IBXを使用してその20-アルコールを酸化するDess,D.B.およびMartin,J.C.,J.Org.Chem.,48:4155~41561983年;Frigerio,M.およびSantagostino,M.,TetrahedronLetters,35:8019~80221994年;ならびにFrigerio,M.ら、J.Org.Chem.,60:7272~7276前に、この20-ケトンを還元することにより、回避されたこの物質をNMRで分析すると、単一の異性体が明らかとなった;この単一の異性体の同定には、それ以上の作業を行わなかった図8を参照。図5および6の場合、この多段階手順中にグリニヤール反応に従ったとき、このC3-ケトン基は、モノエチレンケタールとして保護され、この20-ケトンは、無傷であることが分かった。この17α,21-ジアセトキシ誘導体の合成図7には、その方策は、本明細書中で記述した多段階方法を使用して、このSNAP反応の前に、この共役付加を達成することであった。5.脱ケタール化酸性媒体中でC-5における脱水を伴った脱ケタール化は、滑らかに進行して、この4,9-ジエン-3,20-ジオンが得られた。極めて驚くべきことに、式Iの化合物は、抗グルココルチコイド活性を最小にして、強力な抗プロゲステロン活性を有する。それらの抗プロゲステロン活性の結果として、式Iの化合物は、有利なことに、特に、内生プロゲステロンをアンタゴナイズする;月経を誘発する;子宮内膜症を治療する;月経困難症を治療する;内分泌ホルモン依存性腫瘍を治療する;髄膜腫を治療する;子宮平滑筋腫を治療する;子宮線維腫を治療する;子宮内膜増殖を阻止する;分娩を誘発する;ホルモン治療用に子宮頚管の成熟を誘発する;および避妊するのに使用できる。さらに特定すると、抗プロゲステロン活性を有する化合物は、プロゲステロンの効果をアンタゴナイズすることで特徴付けられる。そういうものとして、本発明の化合物は、月経周期におけるホルモン異常を制御し、子宮内膜症および月系困難症を制御し、月経を誘発するのに、特に有益である。それに加えて、本発明の化合物は、閉経後の女性または卵巣ホルモンの産生が少ない女性においてホルモン治療を単独でまたはエストロゲン物質と組み合わせて提供する方法として、使用できる。さらに、本発明の化合物は、生殖周期全体にわたって、受精能の調節に使用できる。長期的な避妊には、本発明の化合物は、その用量に依存して、連続的または定期的に投与できる。それに加えて、本発明の化合物は、子宮を着床できなくするための性交後避妊として、また、月に1度の避妊薬として、特に有益である。本発明の化合物のさらに重要な用途は、それらがホルモン依存性腫瘍および/またはホルモン応答性組織中に存在している腫瘍の成長を遅くする性能にある。このような腫瘍には、腎臓、乳房、子宮内膜、卵巣および前立腺の腫瘍例えば、癌が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、プロゲステロンレセプタを有することにより特徴付けられ、本発明の化合物に応答すると予想できる。それに加えて、このような腫瘍には、髄膜腫が挙げられる。本発明の化合物の他の用途には、乳房および子宮の繊維嚢胞症の治療が挙げられる。本発明の上記方法で使用するのに適当な化合物は、当業者に公知かつ使用されているインビトロおよびインビボスクリーニングアッセイを使用して、容易に同定できる。例えば、所定化合物は、例えば、実施例で記述した抗McGinty試験および/または抗Clauberg試験を使用して、その抗プロゲステロン特性について、容易にふるい分けできる。それに加えて、所定化合物は、それがプロゲステロンおよび/またはグルココルチコイドレセプタと結合する性能または実施例で記述したアッセイを使用して排卵を阻止する性能について、容易にふるい分けできる。さらに、所定化合物は、それが腫瘍細胞の成長例えば、悪性腫瘍すなわち、癌の成長を阻止する性能またはインビトロまたはインビボで悪性細胞の腫瘍形成能を破壊する性能について、容易にスクリーンできる。例えば、腫瘍細胞系は、対象化合物の濃度変化に晒すことができ、また、それらの細胞の生存度は、例えば、アラマーalamarBlue登録商標アッセイこれは、Camarillo,CaliforniaのBioSource,Internationalから市販されているを使用して、設定点で、測定できる。当業者に公知かつ使用されている他のアッセイは、本発明の方法で有用な化合物を同定するのに、使用できる。本発明の化合物は、任意の温血哺乳動物例えば、ヒト、ペットおよび家畜に投与できる。ペットには、イヌ、ネコなどが挙げられる。家畜には、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどが挙げられる。単一投薬形状を生じるために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する疾患、哺乳動物の種、および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、このステロイドの単位用量は、好ましくは、この活性成分を0.1ミリグラムと1グラムの間で含有する。さらに好ましい単位用量は、0.001グラムと0.5グラムの間である。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性;治療する個体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活;投与時間および投与経路;排泄の速度;以前に投与した他の薬剤;および治療する特定の疾患の重症度が挙げられ、これらは、当業者がよく理解している。本発明の化合物は、種々の方法で投与できる。それゆえ、経口経路で活性である本発明の生成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤舌下錠および口内錠を含めて、軟質ゼラチンカプセル軟質ゼラチンカプセルで使用される溶液を含めて、水性懸濁液またはオイル懸濁液、乳濁液、丸薬、薬用ドロップ、トローチ、錠剤、シロップまたはエリキシル剤など投与できる。非経口投与で活性な本発明の生成物は、蓄積注射、Silastic登録商標を含む移植片および生体分解性移植片、筋肉内注射および静脈内注射により、投与できる。組成物は、製薬組成物を製造するのに当業者に公知の任意の方法に従って調製でき、このような組成物は、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される1種またはそれ以上の試薬を含有できる。この活性成分を非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤これらは、錠剤の製造に適当であると混合して含有する錠剤は、許容できる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒化剤および崩壊剤例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;および潤滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクであり得る。錠剤は、未被覆であり得、あるいは、公知の方法により被覆されて、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせることができ、それにより、長期間にわたって、持続した作用が得られる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルステアレートを単独でまたはワックスと組み合わせた時間遅延が使用できる。経口用途用の製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されるまたは軟質ゼラチンカプセルここで、その活性成分は、水またはオイル媒体例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合されるとして、提供できる。本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適当な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁剤例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム;分散剤または湿潤剤例えば、天然に存在するホスファチド例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール由来部分エステルとの縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水へキシトール由来エステルとの縮合生成物例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。この水性懸濁液はまた、1種またはそれ以上の防腐剤例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1種またはそれ以上の着色剤、1種またはそれ以上の着香剤および1種またはそれ以上の甘味料例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリンを含有できる。眼科用製剤には、当該技術分野で公知であるように、モル浸透圧濃度が調節される。油性懸濁液は、この活性成分を、植物油例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油または鉱油例えば、液状パラフィンで懸濁することにより、製剤できる。この油性懸濁液はまた、増粘剤ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有できる。口当たりがいい経口製剤を提供するためには、甘味料が添加できる。これらの組成物は、酸化防止剤例えば、アスコルビン酸を添加して、保存できる。水の添加により水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および/または湿潤剤、および1種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分から製剤できる。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記のもので例示される。別の賦形剤例えば、甘味料、着香剤および着色剤もまた、存在できる。本発明の製薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油例えば、オリーブ油または落花生油または鉱油例えば、液状パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤には、例えば、天然に存在するゴム例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド例えば、大豆、レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル例えば、ソルビタンモノオレエート、およびそれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。これらの乳化剤もまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有できる。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤できる。このような製剤はまた、緩和薬、防腐剤、着香剤および/または着色剤を含有できる。本発明の製薬組成物は、無菌の注射可能製剤例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液の形状であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤これらは、上で言及したを用いて、公知技術に従って、製剤できる。この無菌の注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液例えば、1,3-ブタンジオールの溶液であり得る。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちには、水およびリンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、滅菌不揮発性油は、好都合には、溶媒または懸濁媒体として、使用できる。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これには、合成モノ-またはジグリセリドが含まれる。それに加えて、脂肪酸例えば、オレイン酸は、同様に、注射可能物の調製で使用できる。本発明の組成物はまた、その薬剤を直腸投与する座剤の形状で、投与できる。これらの組成物は、この薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤これは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出すると混合することによって調製できる。このような物質には、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。それらはまた、鼻内経路、眼内経路、腟内経路および直腸内経路で投与でき、これには、座剤製剤、ガス注入製剤、粉末製剤およびエアロゾル製剤が挙げられる。本発明の生成物は、好ましくは、局所投与により投与されるが、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末およびエアロゾルとして、投与できる。本発明は、特定の実施例によって、さらに詳細に記述する。以下の実施例は、例示の目的で提供しており、いずれの様式でも、本発明を限定または規定するつもりはない。実施例式Iの化合物の調製実施例1本実施例は、5のSiliconNucleophilicAnnulationProcessSNAPによる17α-アセトキシ-21-フルオロ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン13の調製および特性を説明する。工程1.3,3-エチレンジオキシ-17β-シアノ-17α-トリメチルシリルオキシエストラ-510,911-ジエン2:窒素下にて、シアノヒドリンケタール1、15g、43.9mmolのピリジン85mL溶液を、クロロトリメチルシラン28mL=27.11g、221mmolで処理し、その混合物を、室温で、5時間攪拌した。この反応は、CH2Cl2中の2アセトンで、薄層クロマトグラフィーTLCによりモニターした。この反応混合物を、氷/飽和重炭酸ナトリウム溶液の50:50混合物1Lに注ぎ、その氷が融けるまで攪拌し、そしてヘキサン3×で抽出した。その有機抽出物を、水2×、ブライン1×で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留しているピリジンを、真空中で、ヘプタンで共沸除去して、泡状物として、その粗生成物18gを得た。エーテル/ヘキサンから結晶化すると、収率90で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル216.35gが得られた;融点=100~102°C。FTIRKBr,拡散反射率Vmax2880、2232および1254cm-1。NMRCDCl3δ0.11s、9H、OSiMe3、0.73s、3H、C18-CH3、3.83s、4H、-OCH2CH2O-および5.49br、s、1H、11β-H。工程23,3-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17β-シアノ-17α-トリメチルシリルオキシエストラ-911-エン3:CH2Cl2150mL中のヘキサフルオロアセトン三水和物11.8g、53.6mmolおよびNa2HPO46.8g、47.9mmolの激しく攪拌した混合物これは、氷浴中にて、0°Cまで冷却したに、過酸化水素30、6mL、58.6mmolを添加した。0°Cで30分間攪拌した後、上記シリルエーテル2、16g、38.7mmolのCH2Cl210mL溶液これは、0°Cまで予め冷却したを添加した。次いで、この混合物を、0°Cで、8時間攪拌した。その時点で、5アセトン/CH2Cl2中でのTLCにより、反応が完結していないことが明らかとなり、その混合物を、次いで、4°Cで、一晩攪拌した。この反応混合物を、CH2Cl2200mLで希釈し、そして10亜硫酸ナトリウム溶液2×、飽和炭酸水素ナトリウム溶液1×およびブライン1×で洗浄した。その有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、その粗エポキシド混合物これは、その5α,10α-エポキシドおよび5β,10β-エポキシドの70:30混合物からなる16.8gが得られた。この粗混合物をエーテル/ヘキサンから結晶化すると、収率51で、白色固形物として、純粋な5α,10α-エポキシド38.5gが得られた;融点=164~165°C。工程33,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-17β-シアノ-17α-トリメチルシリルオキシエステ-910-エン4:1.0Lの三ッ口フラスコこれに、マグネチックスターラー、添加漏斗および冷却器を備え付けたに、マグネシウム2.6g、107mmolを添加した。ヨウ素の結晶を添加したのに続いて、無水THF100mLおよび数滴の1,2-ジブロモエタンを添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌し、そして反応の形跡が認められるまで、加熱した。次いで、20分間にわたって、4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン19.6g、98mmolの無水THF100mL溶液を滴下し、この混合物を、さらに1.5時間にわたって、攪拌した。固形塩化銅I1g、10.1mmolを添加し、続いて、30分後、5α,10α-エポキシド3、8.4g、19.55mmolの無水THF10mL溶液を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、この混合物を、飽和NH4Cl溶液100mLの添加により、クエンチした。激しく攪拌して、30分間にわたって、この反応混合物から空気を引き出した。この混合物をエーテル250mLで希釈し、層分離した。そのTHF/エーテル溶液を、10NH4Cl溶液3×、2NNH4OH溶液3×およびブライン1×で洗浄した。その有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルから結晶化すると、収率80で、白色固形物として、8.6gの純粋生成物4が得られた;融点=222~224°C。工程411β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-17β-シアノ-17α-ヒドロキシエストラ-4,9-ジエン-3-オン5:グリニヤール付加物4、8.5g、15.4mmolの溶液を、THF50mLに溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸150mLおよび水50mLを添加し、この混合物を、50°Cで、4時間加熱した。その揮発性物質を、真空中で、窒素流下にて、除去し、その残留酸を、NH4OHで中和した。この混合物をCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、水2×、ブライン1×で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。エーテルからの残留物を結晶化すると、淡黄色固形物として、シアノヒドリン53.1gが得られた。その濾過液をクロマトグラフィーヘキサン中の50EtOAcで溶出したにかけることにより、追加生成物1.8gが得られた。シアノヒドリン5の全収量は、76.2の収率で、4.9gであった;融点=152~154°C。工程511β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-17β-シアノ-17α-ブロモメチルジメチルシリルオキシエストラ-4,9-ジエン-3-オン6:窒素下にて、シアノヒドリン54.8g、11.52mmol、トリエチルアミン2.5mL、17.8mmolおよびジメチルアミノピリジンDMAP0.4g、3.3mmolの無水THF50mL溶液を、ブロモメチルジメチルシリルクロライド2mL、14.66mmolで処理した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、ヘキサンで希釈し、セライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーこれは、ヘキサン中の40EtOAcを使用するにかけることにより、73.4の収率で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル64.8gが得られた;融点=176~177°C。工程6A17α-ヒドロキシ-21-クロロ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン7A:無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル6370mg、0.71mmolの無水THF7.0mL溶液を-78°Cまで冷却し、そしてリチウムジプロピルアミドの1.5Mシクロヘキサン1.2mL、1.77mmol溶液で滴下処理した。この反応混合物を、-78°Cで、45分間攪拌し、次いで、-40°Cまで暖めた。この反応を、4NHCl10mlの添加によりクエンチし、そして室温まで暖めた。過剰な酸は、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加して、中和した。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、粗生成物378mgが得られた。この物質を、クロマトグラフィーこれは、7.5アセトン/CH2Cl2で溶出したにかけると、収率54で、安定な泡状物として、21-クロロケトン7A179mgが得られた。5からの7Aの生成:ワンポット工程5および6クロロメチルジメチルシリル化/LDA反応シアノヒドリン52.25g、5.4mmol、TEA1.02mL、7.29mmolおよびDMAP165mg、1.35mmolのTHF20mL溶液を、クロロメチルジメチルシリルクロライド0.82mL、6.21mmolで処理した。この反応物を一晩攪拌し、そしてTHF30mLで希釈した。この混合物を-78°Cまで冷却し、そしてLDA1.5M/C6H12、14.4mLで滴下処理した。この混合物を、-78°Cで、45分間攪拌し、次いで、-40°Cまで暖めた。この反応を、4NHClの添加によりクエンチし、そして室温まで暖めた。過剰な酸は、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加して中和し、そして水で希釈した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出した。その有機抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、残留物3.24gが得られた。この物質を、クロマトグラフィーこれは、7.5アセトン/CH2Cl2で溶出したにかけると、収率45で、1.13gの7Aが得られ、これは、全ての点で、先に記述した2工程手順から得られた21-クロロケトン7Aであると確認された。工程6B17α-ヒドロキシ-21-ブロモ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン7B:無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル62.9g、5.11mmolの無水THF80mL溶液を-78°Cまで冷却し、そしてリチウムジプロピルアミドLDAの1.5Mシクロヘキサン10.2mL、15.3mmol溶液で滴下処理した。1時間後、この混合物は、非常に粘稠すなわち、殆どゲルになった。この反応を、-78°Cで、4NHBr50mL、200mmolの添加によりクエンチし、その混合物を室温まで暖めた。過剰な酸は、濃NH4OH溶液15mLをゆっくりと添加して中和し、その混合物を水100mLに注ぎ、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機抽出物を水3×で抽出し、合わせ、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物3.1gを得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、21-ブロモ-7Bおよび21-クロロ-7A誘導体の94:6の混合物を得、このことをNovaPakカラム上での逆相クロマトグラフィーこれは、λ=302nmで、1.0mL/分の流速で、MeOH/H2O/Et3N70:30:0.033で溶出したにより、明らかにした。この混合物を、さらに精製することなく、引き続いた反応に使用した。工程717α-ヒドロキシ-21-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン8:窒素下にて、21-ハロゲン化ステロイド7Aおよび7B1.8g、3.5mmolおよび酢酸カリウム10g、102mmolの94:6混合物のアセトン溶液を、2時間還流した。その時点で、TLC10アセトン/CH2Cl2により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、水200mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機抽出物を、水2×で洗浄し、合わせて、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、収率93で、泡状物として、粗アセテート81.6gを得た。純粋なアセテート8の小部分を、特性付けのために、エーテルで粉砕することにより、凝固させた。この固形物は、適当な融点を有しておらず、300°Cまで加熱したとき、固形物のままであった。工程817α,21-ジヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン9:21-アセテート81.6g、3.25mmolのMeOH100mL溶液を、30分間にわたって、窒素のゆっくりとした流れを通してバブリングすることによって、脱酸素した。KHCO3の0.5M脱イオン水10mL、5mmol溶液を添加し、この混合物を、窒素下にて、還流状態まで加熱し、そしてTLC5i-PrOH/CH2Cl2でモニターすると、2時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を1MAcOH溶液で中和し、そのメタノールを、窒素流下にて、減圧下で除去した。その残留物をCH2Cl2に溶かし、そして水3×で洗浄した。その有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物1.6gを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィーこれは、3のiPrOH/CH2Cl2を使用するで精製し、続いて、水でメタノールから精製して、収率75で、黄色非晶質固形物として、ジオール91.1gを得た;融点=130°Cで軟化する。工程917α-ヒドロキシ-21-メシルオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン10:窒素下にて、ジオール90.5g、1.11mmolおよびトリエチルアミン0.25mL、1.8mmolの無水ピリジン10mL溶液を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド0.125mL、1.615mmolで処理した。0°Cで1時間攪拌した後、クエンチしたEtOAc/H2OのアリコートのTLC10アセトン/CH2Cl2によって、反応が完結したことが明らかとなった。冷水50mLを添加し、この混合物をCH2Cl23×で抽出した。それらの有機層を水3×で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタンを使用して微量のピリジンを真空中で共沸除去すると、その残留物0.62gが得られた。フラッシュクロマトグラフィーこれは、10アセトン/CH2Cl2を使用するにより精製することに続いて、Et2Oで粉砕すると、収率78.4で、黄色固形物として、純粋な21-メシレート100.46gが得られた;融点=146~149°C。工程1017α-ヒドロキシ-21-フルオロ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン11および17-スピロオキセタノ-3’-オキソ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン12:窒素下にて、無水CH3CN15mL中の21-メシレート100.4g、0.758mmol、フッ化カリウム0.5g、8.6mmolおよび18-クラウン-60.5g、1.9mmolの混合物を、還流状態まで加熱し、そしてTLC6アセトン/CH2Cl2でモニターすると、1時間後、出発物質が消費され2種の主要生成物が形成されたことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、水150mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で3回抽出した。それらの有機層を水3×で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィーこれは、6アセトン/CH2Cl2を使用するで分離すると、収率46で、淡黄色固形物として、21-フルオロ化合物110.158gが得られた;融点=132~135°C。前記化合物11に加えて、収率54.1で、灰白色非晶質粉末として、オキセタン-3’-オン120.177gを得た;融点=95°Cで軟化する。NovaPakC18カラム上の逆相HPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、CH3CN/H2O/Et3N50:50:0.033で溶出したで分析すると、この物質は、純度97であることが明らかになり、その保持時間tRは、13.39分間であった。工程1117α-アセトキシ-21-フルオロ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン13:窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸1.75mL、12.39mmol、氷酢酸0.7mL、12.14mmolおよび無水CH2Cl210mLを合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、そしてトルエンスルホン酸一水和物0.1g、0.53mmolを添加した。21-フルオロ-17α-アルコール110.28g、0.62mmolの無水CH2Cl2溶液を、次いで、注射器を経由して導入し、この混合物を、0°Cで、6.5時間攪拌した。その時点の後、TLC10アセトン/CH2Cl2により、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を水3×で希釈し、濃NH4OHで中和し、そしてCH2Cl23×で抽出した。それらの有機抽出物を水3×で洗浄し、合わせて、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物0.32gを得た。フラッシュクロマトグラフィー5アセトン/CH2Cl2により精製することに続いて、ヘプタンおよびペンタンで粉砕すると、収率58.8で、白色非晶質固形物として、純粋な21-フルオロ-17α-アセテート130.18gが得られた;融点=169~173°C。NovaPakC18カラム上の逆相HPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、MeOH/H2O/Et3N70:30:0.033で溶出したで分析すると、この物質は、純度98.9であることが明らかになり、その保持時間tRは、5.97分間であった。実施例2本実施例は、17α-アセトキシ-21-クロロ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン14Aの調製および特性を説明する。無水トリフルオロ酢酸2.2mL、15.56mmolのCH2Cl225mL溶液を、酢酸0.89mL、15.56mmolで処理した。この混合物を、室温で、30分間攪拌し、そしてp-トルエンスルホン酸137mg、0.72mmolを添加した。この混合物を0°Cまで冷却し、7A364mg、0.78mmolのCH2Cl22.0mL溶液を添加した。この混合物を2時間攪拌し、そして飽和NaHCO3溶液を注意深く添加して、クエンチした。この混合物をCH2Cl2で抽出した。それらの有機抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。この溶媒を蒸発させると、安定な泡状物412mgが得られた。この物質を、クロマトグラフィーこれは、5アセトンで溶出したにかけると、収率53で、非晶質泡状物として、210mgの14Aが得られ、これを、種々の溶媒から再結晶し続けた。NovaPakC18カラム上の逆相HPLCこれは、1.0mL/分の流速で、λ=260nmで、30水性MeOHおよび0.033TEAで溶出したで分析すると、この物質は、約95の純度であることが明らかになった。従って、この物質を、WhatmanMagnumPartisil10-ODS-3カラム上の分離用HPLCこれは、10mL/分の流速で、λ=325nmで、0.033TEAを使って、水性MeOHで溶出されるにより精製すると、収率48で、非晶質黄色泡状物として、158mgの14Aが得られた。実施例3本実施例は、17α-アセトキシ-21-ブロモ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン14Bの調製および特性を説明する。工程17Bの精製:純粋な21-ブロモ化合物7Bを、NovaPakC18カラム40×100mm上のWatersPrepLCシステムこれは、35mL/分の流速で、λ=334nmで、30水性MeOHおよび0.03Et3Nを使って、溶出したによって、21-ハロ生成物7B:7Aの90:10混合物から単離した。90:10混合物7B:7A0.75gの全量を、10回各75mgで、クロマトグラフィーにかけて、収率67で、淡黄色固形物として、純粋な21-ブロモ化合物7B0.5gを得た。この物質は、分析用HPLCにより、99を超える純度であった。工程2標的化合物14Bの調製:窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸1.64mL、11.68mmol、氷酢酸0.67mL、11.62mmolおよび無水CH2Cl210mLの混合物を、室温で、30分間攪拌し、次いで、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。p-トルエンスルホン酸一水和物0.1g、0.52mmolを添加し、続いて、21-ブロモアルコール7B0.3g、0.59mmolの無水CH2Cl22mL溶液を添加した。この反応混合物を0°Cで攪拌し、そしてTLC10アセトン/CH2Cl2でモニターしたところ、2時間で、反応が完結したことが明らかとなった。それらの有機抽出物をH2O3×で洗浄し、合わせて、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、その残留物0.35gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーこれは、5アセトン/CH2Cl2を使用するにより精製することに続いてEt2O/ヘキサンから結晶化すると、21-ブロモアセテート14B0.24gが得られた。NMRで分析すると、結晶化の溶媒として、相当量のエーテルが明らかとなった。この物質を、次いで、CH2Cl23mLに溶解し、その溶媒を排出すると、オイルが得られた。ヘプタンで粉砕することに続いて、ペンタンで洗浄し、そして真空中で乾燥すると、収率49で、白色結晶固形物として、純粋な21-ブロモ化合物14B0.16gが得られた:融点=141~145°C。実施例4本実施例は、17α,21-ジアセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン15の調製および特性を説明する。窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸4.0mL、28.3mmol、氷酢酸1.6mL、27.7mmolおよび無水CH2Cl210mLを、室温で、30分間攪拌し、次いで、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。p-トルエンスルホン酸一水和物0.1g、0.53mmolを添加し、続いて、17α,21-ジオール9、0.345g、0.77mmolの無水CH2Cl22mL溶液を添加した。この反応混合物を、0°Cで攪拌し、そしてTLC10アセトン/CH2Cl2でモニターすると、2時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物をH2O10mLで希釈し、濃NH4OH溶液で中和し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機層をH2O3×で洗浄し、合わせ、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮すると、泡状物として、その残留物0.4gが得られた。この物質をフラッシュクロマトグラフィーこれは、5アセトン/CH2Cl2を使用するで精製することに続いて、ヘプタンおよびペンタンで粉砕すると、58.4の収率で、黄色非晶質固形物として、17α,21-ジアセテート150.24gが得られた;融点=128~134°C。NovaPakC18カラム上の逆相HPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、CH3CN:H2O:Et3N1:1:0.033で溶出したで分析すると、15は、純度98より高いことが明らかになり、これは、12分間の保持時間を有する。実施例5本実施例は、17α-アセトキシ-21-アセチルチオ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン17の調製および特性を説明する。工程117α-ヒドロキシ-21-アセチルチオ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン16アセトン150mLに溶解した17α-ヒドロキシ-21-ブロモ化合物7B2.79g、5.44mmolを、窒素雰囲気で、1時間にわたって、ヨウ化ナトリウム8.16g、54.4mmolと共に還流し、次いで、チオ酢酸カリウム6.2g、54.4mmolのアセトン150mL懸濁液に直接濾過した。さらに2.5時間還流した後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機画分を、H2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その濾液をエバポレートし、その残留物をフラッシュシリカゲルカラム6アセトン/CH2Cl2で精製すると、72.1の収率で、黄色泡状物として、1.99gの16を得た。この泡状物をEtOAc/ヘキサンから結晶化すると、197~198°Cの融点を有する黄色結晶を得た。FTIRKBr、拡散反射率Vmax3483,2943,1722,1696,1642,1615,1585および1520cm-1。NMRCDCl3δ0.40s,3H,C18-CH3、2.41s,3H,Ac、2.93s,6H,NMe2、3.32s,1H,C17α-OH、3.65および4.31AB-System、J=16.5Hz,2H,C21-CH2、4.36brd、1H,C11α-CH、5.73s,1H,C4-CH=、6.66d,J=9Hz,2H,3’,5’芳香族-CHおよび7.07d,J=9Hz,2H,2’,6’芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:507M。分析計算値C30H37O4NS:C,70.79;H,7.35;N,2.76;S,6.31。実測値:C,70.97;H,2.75;N,2.76;S,6.29。工程2標的化合物17の調製窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸8.5mL、61.95mmol、氷酢酸3.5mL、60.7mmolおよび無水CH2Cl2100mLを合わせ、そして室温で、20分間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、そしてp-トルエンスルホン酸一水和物0.5g、2.65mmolを添加した。17α-アルコール161.99g、3.99mmolの無水CH2Cl2溶液を添加し、この混合物を、0~5°Cで、10時間攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O3×で洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その濾液をエバポレートし、その残留物をフラッシュシリカゲルカラム4.6アセトン/CH2Cl2で精製すると、80.4の収率で、黄色泡状物として、1.73gの17を得た:融点=123~124°C。MSEIm/z相対強度:549M。FTIRKBr、拡散反射率Vmax2946,1736,1692,1663,1611,および1518cm-1。NMRCDCl3δ0.39s,3H,C18-CH3、2.18s,3H,OAc、2.38s,3H,SAc、2.92s,6H,NMe2、3.91s,2H,21-CH2、4.44brd、1H,C11α-CH、5.78s,1H,C4-CH=、6.67d,J=9Hz,2H,3’,5’芳香族-CHおよび7.08d,J=9Hz,2H,2’,6’芳香族-CH。分析計算値C32H39NO5S:C,69.92;H,7.15;N,2.55;S,5.83。実測値:C,69.66;H,7.12;N,2.58;S,5.59。実施例6本実施例は、17α-アセトキシ-21-メチル-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン28の調製および特性を説明する。工程13,3-エチレンジオキシ-17α-トリメチルシリルオキシエストラ-510,911-ジエン-17α-アルデヒド21シアノトリメチルシリルエーテル216g、38.7mmolを、オーブンで乾燥したガラス器具中で、THF30mL、水素化リチウムアルミニウムLAHから蒸留したに溶解し、そしてt-ブチルメチルエーテル300mLを添加した。この混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。添加漏斗を使用して、この混合物に、30分間にわたって、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL-H75mL、トルエン中で1Mを添加した。この反応混合物を、窒素下にて、室温で攪拌し、そしてHPLCCH3CN/H2O/75:25で溶出したNovaPakC18カラム上ででモニターした。この反応は、4時間後、完結した。それを、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、酢酸水溶液40mL、50を添加した。この混合物をH2Oで希釈し、そしてエーテル3×で抽出した。そのエーテル抽出物を、10酢酸、H2O、飽和NaHCO3溶液、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、粗アルデヒド2115.11gを得た。1THF/CH2Cl2を使用してフラッシュクロマトグラフィーすると、収率65で、白色固形物として、純粋な生成物10.6gを得た;融点=105~109°C。MSEIm/z相対強度:416M、30、27047、16944、12947、9973、8631および73100。FTIRKBr、拡散反射率Vmax2910および1731cm-1。NMRCDCl3δ0.11s,9H,SiCH33、0.67s,3H,C18-CH3、3.98s,4H,OCH2CH2O、5.60brs、1H,C11-CH=、および9.67s,1H,C17β-CHO。分析計算値C24H36O4Si1/6ヘキサンC6H14:C,69.67;H,8.60。実測値:C,69.07;H,8.79。工程23,3-エチレンジオキシ-17α-トリメチルシリルオキシ-20ζ-ヒドロキシ-21-メチル-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン22オーブンで乾燥したガラス器具中で、粗アルデヒド2130.35g、72.8mmolをTHF432mL、LAHから蒸留したに溶解し、そして窒素下にて、0°Cまで冷却した。エチルマグネシウムブロマイド37mL、エーテル中で3Mを、二重先端針を経由して、添加漏斗に移動させ、次いで、この反応混合物に、ゆっくりと添加した。この混合物を、室温で攪拌し、そしてTLC2アセトン/CH2Cl2でモニターした。反応は、3時間で完結し、そこで、混合物を0°Cまで冷却し、そして飽和NH4Cl溶液310mLをゆっくりと添加した。THFを、真空中でエバポレートした。この混合物を、エーテル3×およびブラインで抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、収率95で、泡状物として、粗20-ヒドロキシ生成物2231.03gを得た。この物質を、さらに精製することなく、引き続いた反応において、直接使用した。FTIRKBr、拡散反射率Vmax3503および2951cm-1。NMRCDCl3δ0.16s,9H,SiCH33、0.75、0.782s,20α異性体および20β異性体についてのC18-CH3、1.01t、J=6Hz,3H,C21-CH2、3.98s,4H,3-OCH2CH2O-および5.60brs、1H,C11α-CH=。MSEIm/z相対強度:447M、4.241817、38732、35670および287100。工程33,3-エチレンジオキシ-17α-トリメチルシリルオキシ-21-メチル-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン-20-オン23C-20アルコール2225.34g、56.7mmolをアセトンに溶解し、そして氷浴中にて、0°Cで、攪拌した。上記溶液に、その反応混合物が橙色のままになるまで、ジョーンズ試薬42mLをゆっくりと添加した。次いで、緑色が持続するまで、イソプロパノールを添加した。氷H2O2Lを添加し、よく攪拌した。この混合物をEtOAc3×で抽出し、H2O2×、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗ケトン2318.83gを得た。フラッシュクロマトグラフィーこれは、1エーテル/CH2Cl2を使用するにより、収率29で、泡状物として、精製生成物7.3gを得た。NMRCDCl3δ0.10s,9H,SiCH33、0.51s,3H,C18-CH3、1.04t、J=7Hz,3H,C21-CH3、3.99s,4H,C3-ケタール、および5.61brs、1H,C11-CH=。工程43,3-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α-トリメチルシリルオキシ-21-メチル-19-ノルプレグナ-911-エン-20-オン24ヘキサフルオロアセトン三水和物2.20g、10mmolおよびCH2Cl223mLを、窒素下にて、氷浴中で、激しく攪拌した。固形Na2HPO40.78g、6.5mmolを添加した。この混合物に、30過酸化水素1.50mLを注いだ。それを、30分間攪拌した。C-20ケトン233.00g、6.75mmolのCH2Cl223mL冷却溶液を、ピペットを使って、ゆっくりと添加した。この反応混合物を、低温室にて、4°Cで、一晩攪拌した。TLC2アセトン/CH2Cl2により、朝に、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物に、CH2Cl2を添加し、それを、Na2SO32×、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、収率95で、NMRに従って、粗α:β-エポキシド24の77:25混合物2.98gを得た。この混合物を、さらに精製することなく、引き続いた反応において、直接使用した。NMRCDCl3δ0.10s,9H,SiCH33、0.51s,3H,C18-CH3、1.05t、J=6Hz,3H,C21-CH3、3.94s,4H,3-OCH2CH2O-、5.90β-エポキシドについてのbrs、1H,C11-CH=および6.09α-エポキシドについてのbrs、1H,C11-CH=。工程53,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-17α-トリメチルシリルオキシ-21-メチル-19-ノルプレグナ-910-エン-20-オン25Mg2.80g、116.2mmolこれは、0.1NHClで洗浄し、次いで、H2Oおよびアセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥したを、還流冷却器を備え付けた乾燥丸底フラスコに秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、そのシステムを窒素でフラッシュして、火炎乾燥した。このフラスコを室温まで冷却し、そして注射器を経由して、LAHから蒸留したTHF68.5mLを添加した。1,2-ジブロモエタン約0.5mLを添加し、この混合物を、室温で、攪拌した。泡立ちが始まりI2の色が失われた後、注射器を経由して、4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン20.43g、102.1mmolのTHF34mL溶液を添加した。この混合物を、そのMgの殆どが反応するまで、攪拌した。固形分として、塩化銅I1.13g、114.2mmolを添加し、そして20分間攪拌した。次いで、注射器を使用して、THF49mL中の粗エポキシド247.33g、15.91mmolを添加した。この反応混合物を、室温で、30分間攪拌し、その時点で、その反応は、TLC2アセトン/CH2Cl2により、完結していた。飽和NH4Cl溶液25mLを添加し、そして僅かな真空によって空気が泡立っている間、30分間攪拌した。この混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl23×で抽出し、H2O2×およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下にてエバポレートした。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィーこれは、3アセトン/CH2Cl2を使用するにより精製すると、収率46.1で、純粋な生成物254.27gを得た。IRKBr、拡散反射率Vmax3531、2940、1708、1614および1518cm-1。NMRCDCl3δ0.09s,9H,SiCH33、0.19s,3H,C18-CH3、1.02t、J=7Hz,3H,C21-CH3、2.88s,6H,NCH32、3.99m、4H,C3-OCH2CH2O-、4.26brd、1H,C11α-CH、6.85dd,J=41Hz、J’=10Hz,4H,芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:581M、46、56334、39137、13465および121100。工程63,3-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-21-メチル-19-ノルプレグナ-910-エン-20-オン26テトラブチルアンモニウムフルオライド18.1mL、THF中で1Mを、窒素下にて、約1時間にわたって、モレキュラーシーブと共に攪拌した。この混合物に、LAHから蒸留したTHF21mL中の17α-トリメチルシリルオキシ化合物253.50g、6.0mmolを添加し、そして室温で、1時間攪拌した。H2Oを添加し、そのTHFを、真空中で、除去した。この混合物に、EtOAcを添加し、そしてセライトで濾過した。その生成物をEtOAcで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒をエバポレートすると、定量収率で、粗5α,17α-ジヒドロキシ化合物263.19gを得た。この物質を、さらに精製することなく、引き続いた反応において直接使用した。IRKBr、拡散反射率Vmax3506、2934、1704、1613および1518cm-1。NMRCDCl3δ0.36s,3H,C18-CH3、1.03t、J=7Hz,3H,C21-CH3、2.84s,6H,NCH32、4.00s、4H,C3-OCH2CH2O-、4.16d、1H,C11α-CH、および6.85dd,J=291Hz、J’=10Hz,4H,芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:509M、20、49111、13427および121100。工程717α-ヒドロキシ-21-メチル-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン275α,17α-ジヒドロキシ化合物263.19g、6.26mmolを、THF25mLに溶解した。氷酢酸75mLを添加し、続いて、H2O25mLを添加した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、その時点で、TLC10アセトン/CH2Cl2により、朝に、反応が完結したことが明らかとなった。高真空下にて、そのTHFおよび酢酸を除去し、その残留物をEtOAc3×で抽出し、そして飽和NaHCO3溶液、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、収率100で、泡状物として、粗ジエンジオン17-アルコール272.81gを得た。IRKBr、拡散反射率Vmax3419、2942、1705、1655、1612および1518cm-1。NMRCDCl3δ0.40s,3H,C18-CH3、1.02t、J=7Hz,3H,C21-CH3、2.88s,6H,NCH33、4.37brd、1H,C11α-CH、5.76s、1H,C4-CH=、および6.85dd,J=24Hz、J’=9Hz,4H,芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:447M、25、2114、13423および121100。工程8標的化合物の調製28オーブンで乾燥したガラス器具中にて、CH2Cl250mLに、無水トリフルオロ酢酸18.75mLおよび氷酢酸7.2mLを添加し、そして窒素下にて、室温で、30分間攪拌した。固形p-トルエンスルホン酸一水和物1.19gを添加し、その混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。CH2Cl222mL中の17-アルコール272.77g、6.17mmolを添加し、この反応混合物を、0°Cで1.5時間攪拌した。飽和K2CO3を、CO2の泡立ちが止まるまで、注意深く滴下した。この混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl23×で抽出し、そしてH2O2×およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物283.12gを得た。この粗アセテートを、フラッシュクロマトグラフィーこれは、3.5アセトン/CH2Cl2を使用するにより精製し、HPLC70MeOH/30H2O/0.93TEAによる純度98を超える画分をヘプタン中で倍散して、収率20で、淡黄色非晶質固形物600mgを形成した。λ=260nmで、同じ溶出液を使用するHPLCにより、この固形物を分析すると、純度100が明らかとなった:融点=125~133°C;[α]27D=163.16°c=1.0、CHCl3。FTIRKBr、拡散反射率Vmax1732、1713および1662cm-1。MSEIm/z相対強度:489M、27、3724、2514、13414および121100。NMRCDCl3δ0.330s,3H,C18-CH3、1.039t、J=7.2Hz,3H,C21-CH3、2.112s,3H,C17α-OAc、2.904s,6H,NCH32、4.380d、J=6.6Hz、1H、C11α-CH、5.773s、1H,C4-CH=、6.635d,J=8.4Hz,2H,3’,5’芳香族-CHおよび6.978d,J=8.7Hz,2H,2’,6’芳香族-CH。分析計算値C31H39O4N:C,76.04;H,8.03;N,2.86。実測値:C,76.03;H,8.05;N,2.91。実施例7本実施例は、17α-アセトキシ-21-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン41の調製および特性を説明する。工程117α,21-1-エトキシエチリデンジオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン18の合成17α,21-ジオール91.0g、1.11mmol、トリエチルオルトアセテート2mL、10.9mmolおよびピリジニウムp-トルエンスルホネート0.1g、0.4mmolのベンゼン50mL溶液を、窒素下にて、水除去用のディーン-スタークトラップを備えた系で、還流状態まで加熱した。1時間の還流後、TLC5アセトン/CH2Cl2でモニターすると、反応が完結したことが明らかとなった。ピリジン1mL、12.4mmolを添加し、この反応混合物を、真空中で、窒素流下にて、40~50°Cで、濃縮した。その残留物を水約100mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O2×およびブライン1×で洗浄し、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー3アセトン/CH2Cl2で精製することに続いて、エーテル/ペンタンから結晶化すると、収率70で、白色非晶質固形物として、0.81gの中間体エトキシエチリデンジオキシ化合物18を得た。FTIRKBr、拡散反射率Vmax2947、1716、1660、1614、1599および1518cm-1。MSEIm/z相対強度:519M、65、30823、13431および121100。NMRCDCl3δ0.33s,3H,C18-CH3、1.13t、J=7.5Hz,3H,OCH2CH3、1.60s,3H,エチリデンジオキシCH3、2.90s,6H,NMe2、3.59q、J=7.5Hz、2H、OCH2CH3、4.13dd、J1=25.8、J2=17.4Hz、2H,C21-CH2、4.43brd、J=8.4Hz、1H,C11α-CH、5.80s、1H、C4-CH=、6.67d,J=9Hz,2H,3’,5’芳香族-CHおよび7.07d,J=9Hz,2H,2’,6’芳香族-CH。分析計算値C32H41NO5:C,73.96;H,7.95;N,2.70。実測値:C,73.70;H,7.89;N,2.73。工程2標的化合物の調製41窒素下にて、メタノール30mL中の粗エトキシエチリデンジオキシ化合物18、0.56g、1.11mmol、0.2MNaOAc3mL、0.3mmolの混合物を、還流状態まで加熱した。TLC5アセトン/CH2Cl2でモニターすると、3.5時間で、反応が完結したことが明らかとなった。このメタノールを、窒素流下にて、真空中で除去し、その残留物を、水約50mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を合わせ、H2O2×およびブライン1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗21-オール,17α-アセテート410.56gを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー7.5アセトン/CH2Cl2で精製することに続いて、エーテル/ペンタンで倍散すると、収率84で、灰白色固形物として、標的化合物である21-OH,17α-アセテート0.32gを得た;融点=205~210°C。そのNMRにより、この生成物は、不純物として、5.3の17α-OH,21-OAc8異性体を含有していることが明らかとなった。化合物41は、塩基の影響を極めて受けやすく、関連化合物のHPLC分析に通常使用される逆相条件MeOH/H2O/Et3N下で、速やかに化合物8に転化される。このエステル交換は、その溶媒系をリン酸でpH7.0で緩衝化したときでさえ、適当な速度で起こる。このアセテート混合物8および41の純度は、順相HPLC分析λ=302nmで、2mL/分の流速で、CH3CN/CH2Cl240:60を使用するWatersAssociatesμPorasilSilicaにより、99を超えることが確認された。これらの条件下にて、これらの2種のアセテートは、4.69分間の同じ保持時間を有する。MSEIm/z相対強度:491M、45、43132、1347および121100。FTIRKBr、拡散反射率Vmax3362、2949、2886、1730、1656、1611、1597および1518cm-1。NMR300MHz、CDCl3δ0.37s,3H,C18-CH3、2.11s,3H,C17α-OAc、2.90s,6H,NMe2、4.23d、J=17.4、1H,C21-CH2、4.36d、J=17.4Hz、1H,C21-CH2、4.39d、J=6Hz、1H,C11α-CH、5.78s,1H,C4-CH=6.63d,J=8.7Hz,2H,3’,5’芳香族-CH、6.97d,J=8.7Hz、2’,6’芳香族-CH。17α-OH,21-OAc異性体8が5.3の範囲まで存在していることは、2本の二重項一方は、4.88であり、他方は、5.11であるの出現により検出し得、両方共、J=18.3Hzであった。実施例8本実施例は、17α-アセトキシ-21-3’-シクロペンチルプロピオニルオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナジエン-3,20-ジオン40の調製および特性を説明する。工程117α-ヒドロキシ-21-3’-シクロペンチルプロピオニルオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン39の合成窒素下にて、ジオール9、0.5g、1.11mmolの無水ベンゼン20mLおよびピリジン1mL、12.4mmol溶液を、3-シクロペンチルプロピオニルクロライド0.2mL、1.31mmolで処理した。この反応混合物を、室温で攪拌し、そしてTLC10アセトン/CH2Cl2でモニターすると、1時間後、約50反応したことが明らかとなった。シピオニルクロライド0.2mL、1.31mmolを追加し、その反応物を、室温で、さらに1時間攪拌した。その時点で、TLCで分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、窒素流下にて、真空中で濃縮し、その残留物を水で希釈した。この混合物を、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分を合わせ、H2O2×、ブライン1×で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物0.63gを油状物として得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィーこれは、7アセトン/CH2Cl2を使用するで精製すると、17α-ヒドロキシ-21-シピオネート390.51gを油状物として得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率67で、純粋固形物390.43gを得た;融点=137~140°C。MSEIm/z相対強度:573M、46、43111、13415および121100。FTIRKBr、拡散反射率Vmax3509、2944、1726、1643、1613、および1520cm-1。NMRCDCl3δ0.38s,3H,C18-CH3、2.90s,6H,NMe2、4.4d、J=6Hz、1H,C11α-CH、5.03dd、J1=31.5Hz、J2=18Hz、2H,C21-CH2-、5.76s,1H,C4-CH=、6.67d,J=9Hz,2H,3’,5’芳香族-CHおよび7.07d,J=8.7Hz,2H,2’,6’芳香族-CH。工程2標的化合物40の調製窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸2.0mL、14.2mmol、氷酢酸0.8mL、13.99mmolおよび無水CH2Cl210mLを合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、それに、p-トルエンスルホン酸一水和物1g、0.53mmolを添加した。次いで、17α-ヒドロキシ-21-シピオネート39、0.4g、0.7mmolの無水CH2Cl2溶液を導入し、この反応混合物を、0°Cで攪拌し、そしてTLC5アセトン/CH2Cl2でモニターした。2時間後、0°Cで、この特定の反応は、他の17α-アセチル化について認められたものよりもずっと遅い速度で進行したことが明らかとなった。この氷浴を除去し、その反応物を、次いで、攪拌し、そして室温で、TLCによりモニターした。6時間後、室温で、TLCにより、約75の転化が明らかとなった。この反応混合物を、次いで、H2O10mLで希釈し、濃NH4OH溶液で中和し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を合わせ、H2O2×、ブライン1×で洗浄し、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、その残留物0.53gを油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー5アセトン/CH2Cl2で精製すると、泡状物として、その純粋な17-アセテート400.21gを得た。この物質をEtOH約2mLに溶解し、そしてH2Oで希釈して黄色非晶質固形物として沈殿させ、超音波処理し、そして冷却して、収率28で、純粋固形物400.21gを得た;融点=96°Cで軟化する。MSEIm/z相対強度:615M、80、55510、37218、13414および120100。FTIRKBr、拡散反射率Vmax2950、2868、1737、1664、1612、および1519cm-1。NMRCDCl3δ0.43s,3H,C18-CH3、2.11s、3H,OAc、2.91s,6H,NMe2、4.42brd、J=6Hz、C11α-CH、4.84dd、J=29Hz、J2=17Hz、2H,21-CH2-OCyp、5.80s,1H,C4-CH=、6.70d,J=9Hz,2H,3’,5’芳香族-CHおよび7.07d,9Hz,2H,2’,6’芳香族-CH。分析計算値C38H49NO61/4C5H12:C,74.38;H,8.27;N,2.21。実測値:C,74.39;H,8.28;N,2.20実施例9本実施例は、17α-アセトキシ-21-メトキシ-11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン38の調製および特性を説明する。工程117α-ブロモメチルジメチルシリルオキシ-17β-シアノ-3,3-エチレンジオキシエストラ-510,911-ジオン29窒素および無水条件下にて、シアノヒドリンケタール1、35.45g104mmol、ジメチルアミノピリジン6.33g、52mmolおよび無水Et3N21.7mL、155mmolの無水THF300mL溶液を、室温で、一晩攪拌した。その時点の後、TLCこれは、2アセトン/CH2Cl2を使用するにより、反応が約95完結したことが明らかとなった。この混合物をヘキサン約250mLで希釈し、約10分間攪拌し、セライトで濾過し、そして真空中で濃縮すると、その残留物46.38gが得られ、これは、TLCにより、予想生成物29DMAP塩酸塩の混合物からなることが証明された。この物質を、溶出液としてエーテルを使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シリカエーテル29、35.53g、69.5を得た。この物質を、さらに精製または特徴付けすることなく、引き続いた反応で、直接使用した。工程217α-ヒドロキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン30窒素下にて、粗17α-ブロモ化合物29、35.53g、72mmolの無水THF1200mL溶液を、ドライアイス/イソプロパノール浴にて、-78°Cまで冷却し、そして約15分間にわたって、リチウムジイソプロピルアミドの1.5Mシクロヘキサン105mL、157.5mmol溶液で滴下処理した。この混合物を、-78°Cで、1時間攪拌した。水性HBr4.45M、350mL、1.56molをゆっくりと添加し、その混合物を室温まで暖め、そして30分間攪拌した。その時点で、5アセトン/CH2Cl2を使用するTLCにかけると、反応が完結していないことが明らかとなった3種の生成物。次いで、この混合物を、再度、室温で、一晩攪拌した。その時点でTLCにより分析すると、1種の主要生成物の形成が明らかとなった。この反応生成物を、次いで、氷浴中にて、冷却し、濃NH4OH溶液105mLで注意深く中和し、そしてEtOAc3×で抽出した。その有機画分をH2O2×で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その固形残留物をエーテルで倍散すると、収率60.4で、灰白色粉末として、17α-ヒドロキシ-21-ブロモ化合物30、17.14gを得た。FTIRKBr、拡散反射率Vmax3476、2948、1726、1644、1598および1572cm-1。NMRDMSO-d6CDCl3δ0.70s,3H,C18-CH3、4.43dd、J1=27Hz、J2=15Hz、2H,C21-CH2Brおよび5.60s,1H,C4-CH=。MSEIm/z相対強度:392M、11、313100、15977、および9171。工程3.17α-ヒドロキシ-21-アセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン311リットルの三ッ口フラスコこれは、窒素でパージし、冷却器および機械攪拌機を備えているに、21-ブロモ-17α-ヒドロキシ化合物30、6.57g、16.7mmolを添加した。アセトン500mLを添加したのに続いて、酢酸カリウム17.3g、176.2mmolを添加した。その懸濁液を機械的に攪拌し、そして窒素下にて、還流状態にした。還流に達した数分後、溶液が形成された。1/2時間後、この反応物を、TLCシリカ:CH2Cl2中の5アセトンで検査した。全ての出発物質は、この生成物に転化された。この反応物を室温まで冷却し、沈殿したKBrを濾過により除去し、そしてその溶液を真空中でエバポレートした。粗生成物6.63gが得られ、CH2Cl2で吸収し、そしてH2O2×に続いてブライン1×で洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、収率99で、21-アセトキシ-17α-ヒドロキシ化合物316.41gを得た。工程4.17α,21-ジヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3221-アセトキシ-17α-ヒドロキシ化合物31、9.43g、25.32mmolのMeOH800mL懸濁液を、1/2時間にわたって窒素でパージすることにより、脱酸素した。この懸濁液に、KHCO378mL、39mmolの類似の脱酸素0.5M溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて、還流状態にした。KHCO3の添加の殆ど直後に、溶液が形成された。還流状態で1/2時間後、この反応混合物をTLCシリカ;CH2Cl2中の5イソプロパノールで検査した。その反応は、95より高い割合で完結していた。この反応物を室温まで冷却させ、次いで、氷酢酸2.24mL39mmolを添加することにより、中和した。真空中で、CH3OHをエバポレートした。その残留物をCH2Cl2500mLに吸収させ、そしてH2O3×で洗浄した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートして、収率100で、非晶質黄色物質32、8.50gを回収した。この物質を、熱アセトン100mLからすぐに結晶化した。それらの結晶をブフナー漏斗上に集め、エーテルでよく倍散し、そして空気乾燥した。収率57.6で、4.82gの32を得た。その母液のクロマトグラフィーにより、さらに物質を得た。工程5.3,20-ビス-エチレンジオキシ-17α,21-ジヒドロキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン33p-トルエンスルホン酸の17α,21-ジヒドロキシ化合物32、200mg、1.05mmol一定量3.8g11.5mmol、およびエチレングリコール300mLを、500mLの丸底フラスコこれは、減圧蒸留ヘッドを備えているに入れた。この混合物を油浴中で加熱し、その温度を100~105°Cで維持した。エチレングリコールを、75°Cの温度で、真空中5mmHgで蒸留した。この反応を3時間継続し、そして室温まで冷却した。飽和NaHCO3溶液を添加し、その混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。この有機抽出物を、Na2SO4に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートした。粗ジケタール6.2gを得た。この物質をTLCシリカ、CH2Cl2中の5イソプロパノールで検査すると、殆ど全ての出発物質は、Rf=0.38の主要生成物として、Rf=0.63の副生成物のような中間生成物として、またはRf=0.63の第三物質これは、もし、この反応を長びかせるなら、多くなるとして、このジケタールに転化される。この粗製物質を、熱CH2Cl2から結晶化した。それらの結晶を、ブフナー漏斗で集め、エーテルでよく倍散し、そして空気乾燥して、収率62.5で、3.01gの33を得た。この生成物を、次の反応にかけるのに十分に純粋であると見なした。フラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の5イソプロパノールを使用するにより、非常に純粋な物質を得た。工程6.3,20-ビス-エチレンジオキシ-17α-ヒドロキシ-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン3417α,21-ジヒドロキシジケタール33、2.0g、4.78mmolのCH2Cl2250mL溶液に、固形1,8-ビスジメチルアミノナフタレンプロトンスポンジ7.20g33.6mmolを添加し、続いて、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート4.97g33.6mmolを添加した。その不均一混合物を、窒素下にて、氷浴中で攪拌し、この浴が融けるにつれて、室温まで除去に暖めた。2.5時間後、TLCシリカ;CH2Cl2中の5イソプロパノールによって、この反応が完結したことが示された。この混合物を分液漏斗に移し、そして氷冷1NHCl250mL、飽和NaHCO3溶液およびH2Oで洗浄した。合わせた有機抽出物を、固形Na2SO43×に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートした。TCLによる検査によって、得られた黄色オイルが塩基で重度に汚染されたことが示された。このオイルをCH2Cl275mLに吸収させ、そして15分間にわたって、Dowex50x8-20080mL、乾燥容量と共に激しく攪拌した。これにより、残留している全てのプロトンスポンジを効率的に除去した。この混合物を濾過し、このDowexをCH2Cl2でよく洗浄した。塩化メチレンを真空中でエバポレートし、その残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、収率79で、蒼白色泡状物1.63gを得た。この物質は、次の反応にかけるのに十分に純粋であった。フラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の20EtOAcで溶出したに続いて、水と共に少量のメタノールから結晶化することにより、非常に純粋な物質を得た。工程7.3,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α-ヒドロキシ-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-911-エン35ヘキサフロオロアセトン三水和物1.24g、0.79mL、5.7mmolの激しく攪拌したCH2Cl213mL溶液に、固形Na2HPO40.45g、3.14mmolおよび30H2O20.84mLを添加した。この混合物を、窒素下にて、氷浴中で、1/2時間攪拌した。21-メトキシ-17α-ヒドロキシ化合物34、1.63g、3.77mmolのCH2Cl213mL冷却溶液を、ピペットを経由して、ゆっくりと添加した。この反応物を低温室に移し、そして4°Cで、一晩攪拌した。翌朝、TLCシリカ;CH2Cl2中の25EtOAcでの検査によって、全ての出発物質が、2種のそれより極性が高い成分の混合物に転化されたことが示された。塩化メチレン25mLを添加し、その混合物を10Na2SO32×、飽和NaHCO3溶液およびH2Oで洗浄した。合わせた有機抽出物3×を、Na2SO4に通した濾過により乾燥し、真空中で蒸発させ、そして高真空下にて数時間乾燥して、定量収率で、非晶質固形物1.86gを得たが、これは、1HNMRにより証明される少なくとも4個のエポキシドからなっていた。工程8.3,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-910-エン36100mLの丸底フラスコに、マグネチックスターラー、還流冷却器およびゴム製セプタムを備え付け、そしてN2蒸気下にて、火炎乾燥した。マグネシウム0.50g、20.7mmolを添加し、続いて、ヨウ素結晶、無水THF20mLおよび1~2滴のジブロモメタンを添加した。この混合物を、H2O温浴中で、N2下にて、約1/2時間加熱したが、変化は認められなかった。注射器を経由して、数分間にわたって、4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン3.77g、18.85mmolのTHF10mL溶液を添加し、そして追加THF10mLでリンスした。このマグネシウムが黒くなるにつれて、直ちに、反応の徴候が見られた。1.5時間攪拌した後、固形塩化銅I0.21g、2.07mmolを添加し、その反応混合物を、さらに1/2時間攪拌した。粗エポキシドこれは、先の反応から得られた3.77mmolであると推定されるを、THF5mL溶液として添加し、そして追加THF5mLでリンスした。この反応物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム50mLを添加してクエンチした。1/2時間激しく攪拌しつつ、この混合物から空気を引き出した。エーテルを添加し、層分離した。その有機溶液を、10NH4Cl2×、2NNH4OH3×およびブライン1×で洗浄した。有機画分を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中でエバポレートして、粗製物質3.37gを得た。TLCシリカ;CH2Cl2中の20アセトンでの分析によって、さらに極性が高い新しい化合物の形成が示された。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;CH2Cl2中の20アセトンにより、収率63で、その純粋生成物0.890gを得、これは、その出発物質の66が所望の5α,10α-エポキシドであると推定された。工程9.17α-ヒドロキシ-21-メトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン37ジケタール36、1.81g、3.18mmolをTHF20mLに溶解し、その溶液を、窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオロ酢酸60mLを添加し、続いて、H2O20mLを添加した。1時間後、その反応物を、TLCシリカ;CH2Cl2中の20アセトン;展開前、濃NH4OHで中和したにより、検査した。全ての出発物質は、その生成物に転化された。この反応物を、濃NH4OH55mLを注意深く添加することにより、中和した。十分なさらなるNH4OHを追加して、そのpHを6と7との間にした。その生成物を、CH2Cl23×で抽出した。その有機抽出物を合わせ、H2O1×で洗浄し、そしてNa2SO4に通した濾過により乾燥した。真空中でのエバポレーションに続いて、高真空下にて一晩乾燥して、琥珀色ガラス1.42g、96.3として、37を得た。得られたオイルを、H2Oで倍散することにより結晶化し、そしてスクラッチングおよび超音波処理により、微細な山吹色粉末が生成した。工程10.標的化合物38の調製CH2Cl235mL、無水トリフルオロ酢酸6.0mLおよび氷酢酸2.43mLの混合物を、窒素下にて、室温で、攪拌した。1/2時間後、この混合物を、氷水浴中にて、0°Cまで冷却し、p-トルエンスルホン酸350mgを添加した。17α-ヒドロキシ-21-メトキシ化合物37、730mg、1.57mmolのCH2Cl24mL溶液を添加し、そしてCH2Cl22×4mLでリンスした。0°Cで1.5時間攪拌した後、TLCシリカ;CH2Cl2中の10アセトン、NH4OHで中和後による検査によって、その反応が95より高い割合で完結したことが示された。この反応混合物をH2O35mLで希釈し、そして濃NH4OHで中和した。その生成物を、CH2Cl23×およびブライン1×で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートして、粗生成物0.91gを得た。CH2Cl2中の10アセトンを使用するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて、真空中でエバポレートし、そして高真空下にて乾燥すると、純粋な淡黄色泡状物0.6g、75.8として、38が生成した。ペンタンに続いて超音波処理すると、微粉末が生成した:融点=116°Cで軟化する。NovaPakC18カラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、0.03Et3Nと共にH2O中の70CH3OHで溶出したでの分析によって、この生成物が、純度98.06であり、その保持時間tRが、5.08分間であることが示された。実施例10本実施例は、17α-アセトキシ-21-エトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン46の調製および特性を説明する。工程1.3,20-ビス-エチレンジオキシ-17α-ヒドロキシ-21-エトキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン42氷浴中、窒素下にて、17α,21-ジヒドロキシジケタール33、5.66g、13.53mmolのCH2Cl2700mL冷却溶液に、固形1,8-ビスジメチルアミノナフタレンプロトンスポンジ20.3g94.7mmolを添加し、続いて、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート18.0g、94.7mmolを添加した。その反応混合物を、この氷浴が融けるにつれて、室温まで徐々に温めた。1時間後、TLCシリカ;CH2Cl2中の5イソプロパノールによって、この反応が95より高い割合で完結したことが示された。この反応を、H2Oの添加により、全体で2時間後、クエンチした。この混合物を分液漏斗に移し、そしてH2O2×で洗浄した。合わせた有機画分を、固形Na2SO4に通した濾過により乾燥し、そして真空中でエバポレートした。得られた残留物をEtOAcに吸収させ、そして氷冷1NHCl2×、飽和NaHCO3およびH2Oで洗浄した。合わせた有機画分をNa2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、オイル6.86gを回収した。このオイルを、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の5アセトンを使用するで精製して、収率72.4で、無色泡状物4.37gを得た。融点=62°Cで軟化する。工程2.3,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α-ヒドロキシ-21-エトキシ-19-ノルプレグナ-911-エン43ヘキサフロオロアセトン三水和物2.05mL、14.7mmolのCH2Cl235mL溶液に、固形Na2HPO41.17g、8.24mmolを添加し、続いて、30H2O22.2mLを添加した。この混合物を、窒素下にて、氷浴中で、1/2時間激しく攪拌した。21-エトキシ-17α-ヒドロキシ化合物42、4.37g、9.79mmolのCH2Cl235mL冷却溶液を、ピペットを経由して、ゆっくりと添加した。この反応物を低温室に移し、そして4°Cで、一晩攪拌させた。翌朝、TLCシリカ;CH2Cl2中の5アセトンによる反応性生物の検査によって、全ての出発物質が、約2:1の比で2種のそれより極性が高い成分の混合物に転化されたことが示された。この反応混合物を分液漏斗に移し、そして10Na2SO32×、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた有機画分を、Na2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、無色泡状物4.84gを回収した。この粗生成物をEt2Oで倍散すると、白色固形物が生成した。この固形物をブフナー漏斗で集め、そして真空中で一晩乾燥させて、収率38.1で、白色結晶1.73gを得た。この物質のTLCおよびNMRによる検査によって、純粋な5α、10α-エポキシド43であることが示された。その母液をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の7アセトンで溶出したで精製して、追加5α、10α-エポキシド430.6gを得た。精製した5α、10α-エポキシド43の全収量は、2.33g51.3であった、融点=154~166°C分解点。工程3.3,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-エトキシ-19-ノルプレグナ-910-エン44丸底三ッ口フラスコ250mLに、マグネチックスターラー、冷却器、ガラス製ストッパーおよびゴム製セプタムを備え付け、そしてN2蒸気下にて、火炎乾燥した。マグネシウム655mg、24.5mmolを添加し、続いて、ヨウ素結晶、無水THF25mLおよび1~2滴のジブロモエタンを添加した。この混合物を、温浴中で、N2下にて、約1/2時間加熱した後、変化は認められなかった。注射器を経由して、数分間にわたって、4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン4.9g、24.5mmolの無水THF13mL溶液を添加し、そして追加THF13mLでリンスした。このTHFを還流し始めるにつれて、ほとんど直ちに、反応が起こり、このマグネシウムの表面が黒くなった。この4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンを添加した約10分後、加熱を停止したが、その浴では、この反応物をそのままにした。1.5時間攪拌した後、固形分として塩化銅I267mg、2.7mmolを添加し、その反応混合物を、さらに1/2時間、攪拌を継続した。無水THF6.5mL溶液として、注射器を経由して、5α,10-エポキシド43、2.27g、4.9mmolを添加し、そしてTHF6.5mLでリンスした。2時間後、この反応混合物をシリカ上TLCCH2Cl2中の20アセトン;展開前、飽和NH4Clでクエンチしたにより、検査することによって、全てのエポキシドは、新しいさらに極性が高い物質に転化されたことが示された。この反応は、飽和NH4Cl65mLを添加することによりクエンチされ、その混合物から、激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、空気を引き出した。この反応混合物を分液漏斗に移し、エーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、10NH4Cl1×、2NNH4OH1×およびブライン1×で洗浄した。合わせた有機画分3×をNa2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、粗製物質5.62gを得た。この粗生成物を、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。このカラムを、まず、その生成物をCH2Cl2中の20アセトンで溶出する前に、CH2Cl2で洗浄して、高いRfを有する不純物を除去した。適当な画分を合わせ、そして真空中でエバポレートして、結晶化オイルを得た。この物質を、最小量の熱エーテルから結晶化して、収率73で、淡青色粉末442.09gを得た;融点=199~201°C分解点。工程417α-ヒドロキシ-21-エトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン45ジヒドロキシジケタール44、2.0g、3.43mmolをTHF20mLに溶解し、そして窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオロ酢酸60mLを添加し、続いて、H2O20mLを添加した。40分後、TLCCH2Cl2中の20アセトン;展開前、濃NH4OHで中和したによって、その反応が完結していることが示された。この反応を、さらに1時間継続させた後、濃NH4OH55mLを注意深く添加することにより、中和した。NH4OHを追加して、そのpHを6と7との間にし、CH2Cl2を添加し、その混合物を、分液漏斗に移し、そして層分離した。その有機相を、H2O1×およびブライン1×で再度洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物3×を、Na2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、琥珀色泡状物1.73gを得た。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の20アセトンで溶出したにより精製して、収率78で、山吹色泡状物として、1.28gの純粋な45を得た:融点=96°Cで軟化する。工程5標的化合物46の調製CH2Cl250ml中の無水トリフルオロ酢酸9.77mLおよび氷酢酸3.9mLの混合物を、窒素下にて、室温で、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷水浴中にて、0°Cまで冷却し、トルエンスルホン酸一水和物0.57g、3mmolを添加した。上記混合物に、17α-ヒドロキシ-21-エトキシ化合物45、1.22g、2.55mmolのCH2Cl210mL溶液を添加し、次いで、CH2Cl210mLでリンスした。0°Cで2時間攪拌した後、この反応物をTLCシリカ;CH2Cl2中の10アセトン、展開前に、濃NH4OHで中和したで検査することによって、その反応が95より高い割合で完結していたことを見出した。この反応混合物をH2O50mLで希釈し、そして濃NH4OHを注意深く添加することにより、中和した。さらにCH2Cl2およびH2Oを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、層分離した。その有機画分を、再度、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物3×を、Na2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、琥珀色泡状物1.35gを得た。この粗生成物を、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の8アセトンで溶出したで2回精製した。適当な画分を合わせ、真空中でエバポレートし、そしてエーテルで追跡して、泡状物0.81gを得た。ペンタンで処理すると、淡黄色粉末が生成した。この粉末を、真空中で、58°Cで、一晩乾燥して、溶媒の全ての痕跡を除いた。純粋な46の全収量は、収率37で、491mgであった;融点=104°Cで軟化する。PhenomenexProdigy5ODS-2カラム150×4.6mm上のHPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、CH3OH中の0.03トリエチルアンモニウムホスフェートpH7.0と共に30H2Oで溶出したでの分析によって、この生成物が純度98.76であり、その保持時間tRが、16.64分間であることが示された。実施例11本実施例は、シン異性体およびアンチ異性体の混合物としての17α,21-ジアセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン-3-オキシム47の調製および特性を説明する:ジアセテート15、0.5g、0.939mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩0.651g、937mmolの無水エタノール25mL溶液を、室温で、窒素下にて、攪拌した。2.5時間後、TLCCH2Cl2中の10アセトンにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をH2O200mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液でpH7に調節し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O2×およびブライン1×で洗浄し、合わせ、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、残留物0.56gを得た。フラッシュクロマトグラフィー5アセトン/CH2Cl2で精製することに続いて、ペンタンでエーテル溶液から沈殿させて、灰白色非晶質粉末として、58で、オキシム470.3gを得た。NovaPakC18カラム上HPLCこれは、2mL/分の流速で、λ=274nmで、CH3CN:H2O:Et3N=45:55:0.033で溶出したにより分析すると、約98の純度が明らかとなり、これは、シン異性体およびアンチ異性体の32:68混合物からなっていた。NMRで分析すると、43:57のシン:アンチ比が明らかとなった:融点=151°Cで焼結し、次いで、分解。実施例12本実施例は、シン異性体およびアンチ異性体の混合物としての17α-アセトキシ-21-メトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン-3-オキシム48の調製および特性を説明する:21-メトキシ化合物38、0.1g、0.2mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩0.139g、2mmolの無水エタノール5mL溶液を、室温で、窒素下にて、攪拌した。1時間後、TLCCH2Cl2中の10アセトンにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をH2Oで希釈し、飽和NaHCO3溶液でpH7に調節し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O2×およびブライン1×で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物を得た。この物質を、先のバッチの追加粗生成物0.12gと合わせ、全量0.21gを、フラッシュクロマトグラフィー15アセトン/CH2Cl2で精製することに続いて、ペンタンでエーテル溶液から倍散して、白色非晶質粉末として、収率58で、オキシム480.12gを得た。NovaPakC18カラム上HPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=276nmで、MeOH:H2O:Et3N=65:35:0.0033で溶出したにより分析すると、約97純度のシン異性体およびアンチ異性体の混合物であることが明らかとなった。これらの2種の異性体の保持時間は、近すぎるtR=8.8分間および9.2分間ので、正確な組み込み割合は得られなかった。NMRで分析すると、26:74のシン:アンチ比が明らかとなった:融点=142°Cで焼結し、そして146~162°Cで分解。実施例13本実施例は、17α-ホルミルオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン69A図4の調製および特性を説明する。17α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン61、140mg、0.323mmolを、アルゴン雰囲気で、96ギ酸2.44g、50.9mmolに溶解し、そして氷浴中で、0°Cまで冷却したOliveto,E.P.ら、J.Am.Chem.Soc.,77:3564~35671955年。固形物としてP2O5500mg、1.76mmolを添加し、5分間攪拌した後、この反応混合物を室温まで暖めた。1.5時間後、飽和NaHCO3を添加し、この混合物を注意深く中和した。この混合物をEtOAc3×で抽出し、そしてH2Oおよびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。17α-ヒドロキシ化合物61500mg1.15mmolで開始して、他の類似の反応を実行した。上記2つの反応に由来の2種の生成物を合わせ、そしてドライカラムシリカゲルこれは、CH2Cl2:CH3COCH39:1を使用する上でクロマトグラフィーにかけて、黄色泡状物として、粗生成物69Aを得、これは、HPLCにより、純度97であることが明らかとなった。この物質を、同じ溶媒系を使用して、再度、クロマトグラフィーにかけて、非晶質灰白色固形物として、良好な生成物69Aを得た。HPLCにより分析すると、98.8の純度が明らかとなった。その収率は、28であった;融点=115°Cで軟化する。実施例14本実施例は、17α-プロピオンオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン69C図4の調製および特性を説明する。無水トリフルオロ酢酸0.48g、4.29mmolおよびプロピオン酸0.61g、4.29mmolをベンゼンに添加し、この混合物に、固形物として、p-トルエンスルホン酸一水和物0.186g、1.31mmolを添加した。この混合物を、室温で、1/2時間攪拌した。17α-ヒドロキシステロイド61、581mg、1.34mmolをベンゼンに溶解し、そして上記混合物に添加した。この混合物を、室温で、6時間攪拌した。この混合物を、氷冷NaHCO3溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。このEtOAc抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、溶媒として、EtOAc:ヘキサン4:6を使用するにより、精製した。この生成物をイソプロパノールから結晶化して、白色結晶として、145mgの粗69Cを得た。この物質を逆相HPLCで検査すると、不純物が存在していることが分かり、これは、シリカゲル上クロマトグラフィーにより、所望生成物から分離できなかった。その母液を真空中で濃縮し、そのエステルを、ODS-310/50Whatmanカラム上クロマトグラフィーこれは、溶媒としてMeOH:H2O9:1を使用し、365nmで、9mL/分の流速で、WatersModel481可変波長検出器を使用して、その分離をモニターするにより精製した。画分を集め、類似の画分を合わせた。上記2種の物質に由来の良好な物質を合わせ、そしてイソプロパノールから再結晶して、収率80で、白色結晶として、299mgの69Cを得た;融点=125~126°C。実施例15本実施例は、17α-ヘプタノイルオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン69D図4の調製および特性を説明する。17α-ヒドロキシ化合物61、581mg、1.34molに対して、プロピオン酸に代えてヘプタン酸0.56g、4.29mmolを使用して、上記手順に従った。その反応は、室温で、17時間実行した。作業後、その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーこれは、EtOAc:ヘキサン4:6を使用するにより、精製した。この僅かに不純な生成物を、ODS-310/50カラムこれは、9mL/分の流速で、CH3OHを使用する上でクロマトグラフィーにかけ、365nmでモニターした。これは、335mgのオイル69Dを48.5の収率において提供した。このオイルを室温で放置すると、灰白色固形物として固化した;融点=68°Cで軟化する。実施例16本実施例は、17α-メトキシメチル-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン91図5の調製および特性を説明する。工程13-メトキシ-19-ノルプレグナ-1,3,510,1720-テトラエン78:水素化ナトリウム鉱油中で50、14.72g、306.6mmolを、乾燥三ッ口フラスコに秤量し、そのオイルを、無水ペンタン3×で洗浄することにより、除去した。残留ペンタンは、窒素流下にて、除去した。CaH2から新たに蒸留したDMSO255mLを添加した。この混合物を攪拌し、そして気体の発生が止まるまで、60~65°Cで加熱すると、その混合物は、均一になった。そのジミシルdimsylアニオン溶液を室温まで冷却し、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム135.0g、306.6mmolのDMSO510mL溶液を添加して、そのイリドの赤レンガ色溶液を得た。このDMSO溶液に、エストロンメチルエーテル77、19.5g、68.6mLのベンゼンナトリウムから新たに蒸留した、390mL溶液を添加し、その混合物を、60°Cで、18時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして氷/水1000mLに注いだ。その水性混合物をヘキサン3×で抽出した。これらのヘキサン抽出物を、H2O3×およびブライン1×で洗浄した。合わせたヘキサン抽出物をNa2SO4で乾燥し、その溶媒を蒸発すると、油性物質19.17gが得られた。この物質を石油エーテルに溶解し、そして中性アルミナを通って浸透させた。この溶媒を蒸発させると、固形物78が得られた。この物質をメタノール/エーテルから結晶化すると、白色結晶性固形物として、収率54で、10.95gの78が得られた;融点=70~75°C融点文献値=76.5~77.5°C:Kribnerら、J.Org.Chem.,31:24~261966年。EtOAcを使ってアルミナカラムで溶出すると、8.0gの77が回収できた。工程23-メトキシ-19-ノルプレグナ-1,3,510,16-テトラエン-20-オン79:6個の15ワット蛍光灯を照らしつつ、16時間にわたって、17-エチリデン化合物78、4.0g、13.5mmolのピリジン100mLこれは、ヘマトポルフィリン80mg、1molを含有する溶液に、細かい酸素流を泡立たせた。このピリジン溶液に、無水酢酸20mLを添加し、その混合物を、2.5時間攪拌した。この混合物を冷H2Oに注ぎ、そしてCH2Cl23×で抽出した。この塩化メチレン抽出物を、順次、5.0NHCl3×、H2O1×、飽和NaHCO31×およびブライン1×で洗浄した。合わせた塩化メチレン抽出物をNa2SO4で乾燥し、その溶媒を蒸発させると、黒色固形物が得られた。この物質を熱EtOAcに溶解し、木炭で処理し、そしてセライトで濾過した。その溶媒を蒸発させると、黄色固形物4.15gが得られた。この黄色固形物をEtOAcから結晶化すると、収率58.5で、2.45gの79が得られた;融点=182~185°C融点文献値=186~188°C:Kribnerら、J.Org.Chem.,34:3502~35051969年。工程33-メトキシ-19-ノルプレグナ-1,3,510-トリエン-20-オン80:エノン79、4.0g、12.89mmolのベンゼン160mLこれは、10Pd/C400mg、3molを含有する溶液を、大気圧で、水素化した。この反応物を、16時間攪拌させた。この混合物を、窒素下にて、セライトで濾過した。その溶媒を蒸発させると、収率98で、淡黄色固形物として、20-ケトン80Kribnerら、J.Org.Chem.,34:3502~35051969年3.96gが得られた。工程43-メトキシ-20-アセトキシ-19-ノルプレグナ-1,3,510,1720-テトラエン81:無水酢酸200mL中の20-ケトン80、3.0g、9.60mmolおよびp-トルエンスルホン酸1.13g、5.94mmolの混合物を、油浴中にて、150°Cで、加熱したが、その間、その溶媒を、5時間にわたって、短路カラムTemp.Head=130~134°Cに通して、ゆっくりと蒸留した。その残留物を、冷エーテルと冷飽和NaHCO3溶液との間で、分割した。層分離し、その水層を、Et2O2×で抽出した。そのEt2O層を、H2O、ブラインで洗浄し、合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な黄色泡状物として、エノールアセテート81Krubinerら、J.Org.Chem.,34:3502~35051969年3.67gが得られた。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィーこれは、20EtOAc/ヘキサンで溶出したで精製すると、収率52で、E異性体およびZ異性体の混合物として、1.78gの81が得られた。工程53-メトキシ-17α-メトキシメチル-19-ノルプレグナ-1,3,510-トリエン-20-オン82:エノール-アセテート81、1.7g、4.8mmolのエーテル70mL溶液を、1/2時間にわたって、メチルリチウム1.3M溶液8.3mL、10.8mmolの冷0°Cエーテル溶液に滴下した。1/2時間後、重炭酸ナトリウムでクエンチしたアリコートでは、ほんの僅かなエノール-アセテートの残留が認められた。上記リチウムエノレート溶液に、ブロモメチルメチルエーテル2.0M/エーテル溶液7.2mL、14.4mmolを添加した。この混合物を、0°Cで、1/2時間攪拌し、次いで、1時間にわたって、室温まで暖めた。この混合物を氷/水に注ぎ、そしてEt2Oで抽出した。そのエーテル層をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そして無水Na2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、1.78gの82が得られた。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーこれは、17.5のEtOAc/ヘキサンで溶出したにより単離すると、収率35で、黄色泡状物として、600mgの82が得られた。工程63-メトキシ-17α-メトキシメチル-19-ノルプレグナ-1,3,510-20-オ-ル83:20ケトン82、600mg、1.68mmolのTHF/EtOH溶液を、冷H2O3mLに溶解したNaBH4135mg、3.5mmolで処理した。この混合物を、50°Cで、5時間攪拌した。この混合物を氷浴で冷却し、そして過剰のNaBH4は、酢酸を注意深く添加して、破壊した。この混合物をH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。それらのCH2Cl2抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、淡黄色オイルとして、20α-少量および20β-主要量エピマーの混合物として、580mgの83が得られた。小さい試料をフラッシュクロマトグラフィーこれは、2アセトン/CH2Cl2で溶出したにかけると、20α-エピマーこれは、Rf=0.35であるおよび20β-エピマーこれは、Rf=0.50であるが単離できる。それらの帰属は、300MHzNMR分析に基づいていた。工程73-メトキシ-17α-メトキシメチル-19-ノルプレグナ-2,510-ジエン-20-オール84:20-アルコール83、760mg、2.12mmolのTHF/t-BuOH1:1、50mL溶液を、再蒸留アンモニア50mLに添加した。激しく攪拌しつつ、金属リチウム294mg、42.2mmolこれは、小片に切断したを添加した。2分以内に、この混合物は青色に変わり、そしてアンモニア還流状態-35°Cで、5時間攪拌した。その反応を、メタノール15mLを添加することにより、クエンチした。このアンモニアを、窒素流下にて、蒸発させた。その残留物をH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。このCH2Cl2抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な黄色泡状物として、874mgの84理論収率14.4が得られた。この1,4-ジヒドロ誘導体84を、次の反応にて、さらに精製することなく、使用した。工程817α-メチキトメチル-19-ノルプレグナ-510-エン-3-オン-20-オール85:1,4-ジヒドロ誘導体84、710mg、1.97mmolの酢酸、THF、H2O3:1:1、50mL溶液を、40~45°Cで、攪拌した。45分以内に、TLC分析により、その出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。その溶媒を真空中で除去し、その残留物をH2Oに吸収し、その水性混合物を、CH2Cl2で抽出した。このCH2Cl2抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な淡黄色泡状物として、収率96で、684mgの85が得られた。工程917α-メトキシメチル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3-オン-20-オール86:85584mg、1.69mmolのピリジン2.5mL溶液を、ピリジニウムブロマイドパーブロマイド594mg、1.86mmolのピリジン溶液5.2mLこれは、80°Cまで予備加熱したに添加した。この混合物を、80~90°Cで、1時間加熱した。この混合物を、冷2.5NHCl50mLに注いだ。その水性混合物を、EtOAcで抽出した。そのEtOAc抽出物を、2.5NHCl50mL、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率92.2で、黄色泡状物として、540mgの86が得られた。この物質を、次の反応にて、さらに精製することなく、使用した。工程1017α-メトキシメチル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン87:20αおよび20β-オール86、540mg、1.57mmolのアセトン15mL溶液を、氷浴で冷却し、そしてCrVIの橙色が持続するまで、ジョーンズ試薬で滴下処理した。この混合物を、0°Cで、10分間攪拌し、次いで、CrVIの緑色が持続するまで、2-プロパノールを添加して、過剰なCrVIを破壊した。この混合物をH2Oで希釈し、その水性混合物をEtOAcで抽出した。そのEtOAc抽出物を、H2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、540mgの安定な泡状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィーこれは、5アセトン/CH2Cl2で溶出したにかけると、収率37.6で、安定な黄色泡状物として、202mgの3,20-ジケトン87が得られた。工程113,3-エチレンジオキシ-17α-メトキシメチル-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン-20-オン88:3,20-ジケトン87、202mg、0.59mmolのCH2Cl216mL溶液を、トリエチル-オルトホルメート123μL、0.74mmol、エチレングリコール81.4μL、1.46mmolおよびp-トルエンスルホン酸約1.0mgで処理した。この混合物を、1.5時間攪拌し、氷浴中にて冷却し、そして飽和NaHCO3で希釈した。その水性混合物をCH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率96で、黄色泡状物として、ケタール88219mgが得られた。工程123,3-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α-メトキシメチル-19-ノルプレグナ-911-エン-20-オン89:CH2Cl22.0mL中のヘキサフルオロアセトン三水和物148.44mg、0.67mmol、30過酸化水素76μL、0.67mmolおよびリン酸二ナトリウム水素52.5mg、0.37mmolの混合物を、0°Cで、1/2時間攪拌した。上記混合物に、ケタール88、200mg、0.52mmolのCH2Cl2溶液を添加し、その混合物を、4°Cで、18時間攪拌した。この混合物を、10亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、収率95.5で、黄色泡状物として、5α,10α-エポキシドおよび5β,10β-エポキシドの混合物として、エポキシド89200mgが得られた。工程133-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-17α-メトキシメチル-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オン90:オーブン乾燥したフラスコに、熱い間に、マグネシウム604.6mg、24.88mmolを添加した。窒素雰囲気下にて、ヨウ素の単結晶を添加し、このマグネシウムを攪拌して、そのマグネシウムを均一に被覆した。室温まで冷却した後、ジブロモエタン1滴を加え、続いて、THF10mlを添加した。この混合物を急速に攪拌しつつ、4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン2.1g、10.5mmolのTHF10mL溶液を、ゆっくりと添加した。この添加中にて、この混合物を、50~60°Cまで暖めた。15分以内に、そのヨウ素の色が消え、この混合物を、外部加熱することなく、還流状態で維持した。この反応混合物を、1.5時間攪拌し、そして室温まで冷却させた。塩化銅I249.5mg、2.52mmolを添加し、その混合物を、1/2時間攪拌した。上記混合物から、注射器を経由して、2.0mL1.0mmol、2当量を取り出し、乾燥したフラスコに入れた。上で調製したグリニヤール試薬に、エポキシド89、200mg、0.5mmolの溶液を添加した。1/2時間攪拌した後、5アセトン/CH2Cl2の溶媒系を使用するTLC分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。従って、グリニヤール試薬2.0mLを追加した。1/2時間以内に、TLCにより、その出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、その混合物を、そこに空気を泡立たせつつ、1/2時間攪拌した。この水性混合物を、CH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2抽出物を、飽和NH4OH、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物を、Na2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、その粗生成物350mgが得られた。クロマトグラフィーに続いて、収率48で、安定な黄色泡状物として、126mgの90が得られた。工程14標的化合物91の調製90126mg、0.24mmolの酢酸/THF/H2O3:1:1、5.0mL溶液を、還流状態で、11/2時間加熱した。その溶媒を、真空中で除去し、その残留物を、飽和NaHCO3溶液で希釈した。この水性混合物を、CH2Cl2で抽出した。このCH2Cl2抽出物を、H2Oおよびかん水で洗浄し、合わせ、そしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させると、安定な泡状物111mgが得られた。フラッシュクロマトグラフィーこれは、7アセトン/CH2Cl2で溶出したにより、安定な泡状物として、収率68で、75mgの91が得られた。この物質は、種々の溶媒から結晶化できず、NovaPakC18カラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、0.033TEAを含む30水性MeOHで溶出したで分析すると、この物質が、95純粋であることだけが明らかとなった。従って、この物質を、NovaPakC18カラム40×100mmRCMでの分離HPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=330nmで、0.033TEAを含む30水性MeOHで溶出したにより精製すると、純度98.8の安定な灰白色泡状物として、47mgの91が得られた;融点=110°Cで軟化し、115~117°Cで融解する。実施例17本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N-ピロリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン70図4の調製および特性を説明する。工程13,20-ビス-エチレンジオキシ-17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン50CH2Cl2中の17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン92、10g、31.8mmol、エチレングリコール11.10g、178.7mmol、新たに蒸留したオルトギ酸トリエチル14g、94.1mmolおよびトルエンスルホン酸一水和物0.3g、1.58mmolの混合物150mLを、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。その時点で、TLCCH2Cl2中の5アセトンによる分析により、反応が完結したことが明らかとなった。固形NaHCO3約1gを添加し、その混合物をCH2Cl2約100mLで希釈し、そしてH2Oに注いだ。この混合物を、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O3×で洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し、合わせて、真空中で濃縮して、黄色泡状物として、12gの粗生成物50を得た。この粗製物質を、ピリジンの痕跡を含有するCH2Cl2/MeOHから結晶化すると、収率77で、淡黄色固形物として、9.8gの純粋なジケタール50が得られた;融点=169~171°C。工程23,20-ビス-エチレンジオキシ-17α-ヒドロキシ-5α,10α-エポキシ-19-ノルプレグナ-911-エン51ヘキサフルオロアセトン三水和物3.34g、16.17mmolのCH2Cl253mL溶液これは、0°Cまで冷却したに、過酸化水素30、3.3mL、31.32mmolを添加した。固形Na2HPO41.48g、10.43mmolを添加し、その混合物を、0°Cで、1/2時間攪拌した。3,20-ジケタール50、6.0g、14.9mmolのCH2Cl2溶液45mLこれは、0°Cまで予め冷却したを、10分間にわたって添加し、その反応混合物を、5°Cで、一晩攪拌した。その時点で、TLCCH2Cl2中の5アセトンによる分析により、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し約100mL、そして10Na2SO3溶液2×および飽和NaHCO3溶液2×で洗浄した。それらの有機画分を、Na2SO4で濾過し、合わせて、そして真空中で濃縮して、白色泡状物として、7gの51を得た。このエポキシド混合物αおよびβをエーテルで倍散すると、収率48.9で、白色固形物として、3.05gの純粋な5α,10α-エポキシド51が得られた;融点=172~173°C。工程33,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-[4-N-ピロリニノフェニル]-19-ノルプレグナ-9-エン53250mLの三ッ口フラスコこれは、マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備え付けたに、マグネシウム0.98g、40.31mmolを添加した。ヨウ素結晶を添加し、続いて、乾燥THF20mLおよび数滴の1,2-ジブロモエタンを添加した。次いで、N-4-ブロモフェニルピロリジンYur’evYKら、IzvestAkadNaukS.S.S.R.,OtdelKhimNauk,166~1711951:CA,45:10236f1951年8.3g、36.71mmolの乾燥THF溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして還流状態まで加熱した。45分間加熱した後、そのマグネシウムの殆どは、反応した。その反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅I0.36g、3.62mmolを添加し、1/2時間後、5α,10α-エポキシド51、3.05g、7.29mmolの乾燥THF20mL溶液を添加した。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、そして飽和NH4Cl約15mLを添加することにより、クエンチした。激しく攪拌して、1/2時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出し、CuIをCuIIに酸化した。この混合物をH2Oで希釈し約100mL、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O3×で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残留物8.36gを得た。この物質をペンタンで倍散することに続いて、その母液をデカントして、フェニルピロリジン副生成物を除去した。その残留物4gをエーテルで倍散すると、収率88.8で、青灰色の固形物として、そのグリニヤール付加物53、3.66gが得られた。この物質の少量を、特性付けの目的のために、フラッシュクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の10アセトンを使用するにより精製し、続いて、CH2Cl2/エーテルから結晶化した:融点=251~254°C分解点。工程417α-ヒドロキシ-11β-[4-N-ピロリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン62グリニヤール付加物53、3.45g、6.1mmolのEtOH懸濁液110mLを、約1/2時間にわたって、そこを通って窒素を泡立たせることにより、脱酸素した。同様の脱酸素8.5H2SO4溶液11mL、17.53mmolを添加し、得られた透明な溶液を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。25分後、TLC20アセトン/CH2Cl2;濃NH4OHでオーバースポットしたoverspottedにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、H2Oで希釈し約100mL、そして濃NH4OH溶液を使用して、約8.0のpHまで調節した。得られた懸濁液を、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O2×で洗浄し、Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、粗生成物2.53gを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー10アセトン/CH2Cl2で精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率80で、灰白色固形物として、純粋な17α-ヒドロキシ誘導体622.24gを得た;融点=130°Cで軟化した。工程5標的化合物70の調製窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸19.37g、92.22mmol、氷酢酸5.67g、94.42mmolおよび乾燥CH2Cl210mLを合わせ、そして室温で1時間攪拌した。CH2Cl230mL中のトルエンスルホン酸一水和物0.9g、4.73mmolを添加し、その混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。17α-ヒドロキシ化合物62、2.12g、4.61mmolの乾燥CH2Cl2溶液5mLを添加し、その反応混合物を、0°Cで、攪拌し、そしてTLC20アセトン/CH2Cl2、濃NH4OHでオーバースポットしたでモニターすると、1時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、H2Oで希釈し約10mL、0°Cでさらに15分間攪拌し、次いで、pH紙を使用して、濃NH4OH溶液約16mLを滴下して、pHを約8に注意深く調節した。この混合物をH2Oで希釈し約200mL、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O3×で洗浄し、硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物2.3gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー5アセトン/CH2Cl2で精製し、続いて、90EtOHから結晶化して、収率80.7で、淡黄色固形物として、純粋な17α-アセテート1.87gが得られた;融点=149~154°C。WatersNovaPakC18カラムでの逆相HPLCこれは、λ=302nmで、1mL/分の流速で、0.05MのKH2PO4緩衝液[pH=3.0]/CH3CN40:60で溶出したにより、この物質は、純度が99より高いことが明らかになり、その保持時間tRは、8.98分間であった。実施例18本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン71図4の調製および特性を説明する。工程13,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-9-エン54マグネシウム1.74g、71.7mmolを、250mL丸底二ッ口フラスコこれは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備え付けたに秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素でフラッシュした。この系内容物を、窒素下にて、火炎乾燥した。この系を室温まで冷却し、そして注射器を経由して、新たに蒸留したTHF60mLを添加した。少量約0.1mLの乾燥ジブロモエタンを添加し、この混合物を、室温で、攪拌した。反応の証拠I2の消失、色、マグネシウム表面上での気泡形成が観察された後、注射器を経由して、N-4-ブロモフェニルピペリジンWolfe,J.P.andBuchwald,S.L.,J.Org.Chem.,62:6066~60681997;およびVeradro,G.ら、Synthesis,447~450199117.21g、71.7mmolの乾燥THF40mL溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴中にて、3.5時間攪拌し、その後の時点で、その金属マグネシウムの大部分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、そして固形物として、塩化銅I710mg、7.17mmolを添加し、その混合物を、次いで、温水浴中にて、3.5時間攪拌し、その後の時点で、その金属マグネシウムの大部分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、固形物として、塩化銅I710mg、7.17mmolを添加し、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌した。注射器を経由して、乾燥THF40mL中の5α,10α-エポキシド51、6.0g、14.3mmolを添加し、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌した。この時点で、この反応混合物の小アリコートを引き出し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして少量のEtOAcで抽出した。その有機層のTLCCH2Cl2中の10アセトンにより、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この反応混合物に、飽和NH4Cl溶液約100mLを添加し、そして、混合物を室温で1/2時間攪拌し、この冷却器の上部に部分真空を適用することにより、このゴム製セプタムを通って挿入した6インチ針を経由して、この反応混合物から空気を引き出した銅を酸化した。このフラスコの内容物をH2Oで希釈し約250mL、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、飽和NH4Cl溶液1×、H2O1×、ブライン1×で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥した。その有機画分を濾過し、そして真空中で濃縮して、オイル26.8gを得た。この物質をフラッシュカラムに入れ、そしてCH2Cl2中の10アセトンを使用して溶出すると、収率63.87で、灰白色固形物として、5.25gの54が得られた;融点=211~214°C封管。工程217α-ヒドロキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン631/2時間にわたって、EtOH120mLおよびH2SO48.5、15mLの混合物に窒素を泡立たせて、酸素を除去した。攪拌しつつ、固形物として、グリニヤール付加物54、4.0g、6.89mmolを添加した。この混合物を、油浴これは、1/2時間にわたって、95°Cまで予備加熱したに入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和K2CO3pH=約10でクエンチした。この反応混合物をH2Oで希釈し250mL、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、飽和NaHCO31×、H2O1×、ブライン1×で洗浄し、合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物3.35gを得た。この物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の10アセトンを使用するにより精製して、粗生成物632.95gを得、これを、CH2Cl2およびエーテルから結晶化して、収率61.4で、2個のクロップで、灰白色結晶性生成物632.45gを得た;融点=219~221°C。工程3標的化合物71の調製ジケトン63、1.7g、3.59mmolを、CH2Cl250mLに溶解し、そして氷浴中にて、0°Cまで冷却した。別の丸底フラスコにて、無水トリフルオロ酢酸15.11g、71.78mmolおよび酢酸4.75g、71.78mmolを、CH2Cl2100mLに添加し、乾燥窒素でフラッシュし、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合した無水物を、次いで、氷浴に入れ、そして0°Cまで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次いで、このステロイド溶液に添加し、そしてp-トルエンスルホン酸628mg、3.3mmolで処理した。この反応混合物を、0°Cで、2時間攪拌した。その反応物を、飽和K2CO3pH=約10でクエンチし、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機層を、H2O2×およびブライン1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗物質3.38gを得た。フラッシュカラムこれは、CH2Cl2中の10アセトンを使用するにかけることにより、収率54.1で、灰白色固形物として、1.66gの71が得られた。粗生成物71を、CH2Cl2およびEt2Oから再結晶した。この物質は、CH2Cl2を保持しており、加熱ピストル中で、真空中で、5日間にわたって、ベンゼンを還流しつつ乾燥して、収率48.4で、灰白色固形物として、895mgの71を得た;融点=175~182°C封管。WatersNovaPakC18カラムでの逆相HPLCこれは、260nmで、1mL/分の流速で、0.05TEAと共に、70:30の比のMeOH:H2Oで溶出したにより、純度が99.5であることが明らかになった。実施例19本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N-モルホリノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン72図4の調製および特性を説明する。工程13,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-[4-N-モルホリノフェニル]-19-ノルプレグナ-9-エン55マグネシウム0.90g、37.02mmolを、250mL三ッ口フラスコこれは、マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備え付けたに添加した。ヨウ素結晶を添加し、続いて、乾燥THF20mLおよび数滴の1,2-ジブロモエタンを添加した。次いで、N-4-ブロモフェニルモルホリンJones,D.H.,J.Chem.Soc.C,132~13719717.8g、32.21mmolの乾燥THF30mL溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして還流状態まで加熱した。45分間攪拌した後、このマグネシウムの殆どは、反応した。この反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅I0.32g、32.3mmolを添加し、続いて、1/2時間後、5α,10α-エポキシド51、2.7g、6.45mmolの乾燥THF20mL溶液を添加した。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、そして飽和NH4Cl溶液約10mLを添加することにより、クエンチした。激しく攪拌して、1/2時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出して、CuIをCuIIに酸化した。この混合物をCH2Cl23×で抽出し、その有機画分を、H2O3×で洗浄した。この有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残留物8gを得た。この物質をエーテルで倍散すると、灰白色固形物として、純粋な付加物55、2.1gが得られた。その母液を、真空中で濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー20アセトン/CH2Cl2で精製して、追加の生成物550.6gを得た。55の全収量は、収率72で、2.7gであった;融点=243~245°C。工程217α-ヒドロキシ-11β-[4-N-モルホリノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン64グリニヤール付加物55、2.56g、4.4mmolのEtOH80mL懸濁液を、約1/2時間にわたって、そこを通って窒素を泡立たせることにより、脱酸素した。類似の脱酸素8.5H2SO4溶液8mL、12.75mmolを添加し、得られた透明な溶液を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。25分後、TLC20アセトン/CH2Cl2;濃NH4OHでオーバースポットしたにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、H2O約100mLで希釈し、そして濃NH4OH溶液を使用して、約8.0のpHまで調節した。得られた懸濁物をCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O2×で洗浄し、Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物2.2gを得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率86で、白色固形物として、純粋な17α-ヒドロキシ化合物64、1.8gが得られた;融点=218~220°C。工程3標的化合物72の調製窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸14.9g、70.94mmol、氷酢酸4.31g、71.7mmolおよび乾燥CH2Cl225mLを合わせ、そして室温で、1時間攪拌した。トルエンスルホン酸一水和物0.7g、3.68mmolを添加し、その混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。17α-ヒドロキシ化合物64、1.66g、3.49mmolの乾燥CH2Cl25mL溶液を添加し、その反応混合物を、0°Cで、攪拌し、そしてTLC20アセトン/CH2Cl2、濃NH4OHでオーバースポットしたでモニターすると、1時間後に反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、H2O約10mLで希釈し、0°Cでさらに15分間攪拌し、次いで、pH紙を使用して濃NH4OH溶液約16mLを滴下して、pHを約8に注意深く調節した。この混合物をH2O約200mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を水3×で洗浄し、Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、残留物1.8gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー10アセトン/CH2Cl2で精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率67.5で、灰白色固形物として、純粋な17α-アセテート721.2gが得られた。NMRにより分析すると、この物質は、大部分のエーテルを保持していることが明らかとなり、これは、真空中で153°Cで乾燥することにより、除去できた;融点=194~196°C。WatersNovaPakC18でのHPLCこれは、λ=302nmで、1mL/分の流速で、0.05MのKH2PO4緩衝液、pH=3.0/CH3CN55:45で溶出したにより、この物質は、純度が99より高く、その保持時間tRは、8.7分間であることが明らかになった。実施例20本実施例は、17α-アセトキシ-11β-4-アセチルフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン73図4の調製および特性を説明する。工程13,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-[4-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニル]-19-ノルプレグナ-9-エン56:マグネシウムターニング435mg、17.9mmolを、100mL丸底二ッ口フラスコこれは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備え付けたに秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。この系を室温まで冷却した後、注射器を通して、新たに蒸留したTHF20mLを導入し、続いて、少量約0.1mLの乾燥ジブロモエタンを導入した。反応の証拠I2の色の消失、金属表面上での気泡形成が観察された後、注射器を通して、4-ブロモアセトフェノンのケタールDetty,M.R.ら、J.Am.Chem.Soc.,105:875~8821983年;およびRao,P.N.ら、Steroids,63:523~5301998年を参照435g、17.9mmolの乾燥THF10mL溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴中にて、2時間攪拌した。35分後、白色沈殿物が形成されて反応混合物が濃厚化するにつれて、THF10mLを追加した。この反応物を室温まで冷却し、そして塩化銅I177mg、1.79mmolを添加し、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌したこの沈殿物は、この塩化銅の添加と共に、溶液に戻った。注射器を通して、乾燥THF10mL中の5α,10α-エポキシド51、1.5g、3.58mmolを添加し、その反応混合物を、室温で、45分間攪拌した。この時点で、TLCCH2Cl2中の10アセトンにより、出発物質が存在していないことが明らかとなった。飽和NH4Cl溶液約20mLを添加し、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌しつつ、その間、この反応混合物を通して空気を引き出し、銅を酸化した。このフラスコの内容物をH2O約100mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、飽和NH4Cl溶液1×、H2O1×およびブライン1×で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オイルを得た。このオイルをフラッシュカラムCH2Cl2中の10アセトンで精製すると、安定な白色発泡体1.3gが得られた。この物質をエーテルから結晶化して、収率42.3で、白色結晶固形物として、880mgの56が得られた;融点=185~188°C。FTIRKBr、拡散反射率νmax3501、2940、1609、1443、1371、1181および1042cm-1。NMRCDCl3δ0.45s、3H、C18-CH3、1.4s、3H、C11β-におけるアセトフェノンのエチレンケタールのCH3、1.6s、3H,C21-CH3、3.6~4.2brm、12H、C3-およびC20-ケタールならびにC11β-におけるアセトフェノンのケタール、4.3brd、1H、C11α-CH、および7.05~7.47dd,4H、芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:582M。分析計算値C34H46O8:C,70.08;H,7.96。実測値:C,70.00;H,8.05。工程217α-ヒドロキシ-11β-4-アセチルフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン65:1/2時間にわたって、EtOH25mLおよび8.5H2SO42.5mLの混合物に窒素をバブリングして、酸素を除去した。攪拌しつつ、固形物として、グリニヤール付加物57、750mg、1.28mmolを添加した。この混合物を、油浴これは、95°Cまで予備加熱したに1時間入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和K2CO3でpHを約10にして、クエンチした。この混合物をH2O125mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、飽和NaHCO31×、H2O1×、ブライン1×で洗浄し、合わせ、そして無水Na2SO4で乾燥した。この物質を、真空中で濃縮して、オイルとして、600mgの65を得た。この物質を、フラッシュカラムCH2Cl2中の10アセトンで精製して、560mgの65を得た。この物質を、CH2Cl2およびエーテルから結晶化して、収率85.9で、白色固形物として、475mgの65を得た;融点=112~115°Cで発泡体/ハニカム。FTIRKBr、拡散反射率νmax3390、2976、1709、1679、1655、1601、1360および1275cm-1。NMRCDCl3δ0.4s、3H、C18-CH3、2.25s、3H、C21-CH3、2.6s、3H、11β-4-フェニルアセチルCH3、3.25s、1H、C17α-OH、4.5brd、1H,C11α-CH、5.8s、1H、C4-CH=および7.2~8.0dd、4H、芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:432M、88.7、41411.3、38925.4、37121.1、346100.0、33146.5、31922.5、28015.5、23516.9、20014.1、14718.3、13318.3、11512.7、10515.5および9121.1。工程3標的化合物73の調製:トリケトン65、375mg、0.87mmolを、CH2Cl210mLに溶解し、そして氷浴中にて、0°Cまで冷却した。別の丸底フラスコにて、無水トリフルオロ酢酸3.65g、17.3mmolおよび酢酸1.14g、17.3mmolを、CH2Cl210mLに添加し、乾燥窒素でフラッシュし、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合した無水物を、次いで、氷浴に入れ、そして0°Cまで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次いで、トリケトン65溶液に添加し、そしてp-トルエンスルホン酸152mg、0.79mmolで処理した。この反応混合物を、0°Cで、45分間攪拌した。その反応物を、飽和K2CO3pH=10でクエンチし、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機層を合わせ、H2O2×、ブライン1×で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、425mgの粗製物73を得た。粗生成物73をフラッシュカラムCH2Cl2中の10アセトンで精製して、340mgの化合物73を得た。CH2Cl2およびエーテルから結晶化すると、収率73.96で、白色固形物として、305mgの73が得られた;融点=243~246°C。WatersNovaPakC18カラムこれは、1mL/分の流速で、70:30の比のMeOH:H2Oで溶出したでの逆相HPLCにより、λ=260nmで分析すると、それは、99.6の純度であることが明らかになった。FTIRKBr、拡散反射率νmax2791、1729、1712、1681、1595、1362、および1257cm-1。NMRCDCl3δ0.3s、3H、C18-Me、2.10s、3H、C17α-OAc、2.15s、3H、C21-CH3、2.55s、3H、11β-4-フェニルアセチルCH3、4.5brd、1H、C11α-CH、5.8s、1H、C4-CH=および7.2~8.0dd、4H、芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:474M、2.8、41436.6、39914.0、3898.5および371100。分析計算値C30H34O51/2Et2O:C,74.85;H,7.44。実測値:C,74.94;H,7.19。実施例21本実施例は、17α-アセトキシ-11β-4-メチルチオフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン74図4の調製および特性を説明する。工程13,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-4-メチルチオフェニル-19-ノルプレグナ-9-エン57:マグネシウム290mg、11.9mmolを、100mL丸底二ッ口フラスコこれは、還流冷却器、マグネチックスターラーおよびゴム製セプタムを備え付けたに秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、乾燥窒素でフラッシュした。この系内容物を、窒素下にて、火炎乾燥した。この系を室温まで冷却し、そして注射器を通して、新たに蒸留したTHF20mLを添加した。少量約0.1mLの乾燥ジブロモエタンを添加し、この混合物を、室温で、攪拌した。反応の証拠I2の色の消失、マグネシウム表面上での気泡形成が観察された後、注射器を通して、4-ブロモチオアニソールAldrichChemicalCo.Milwaukee,Wisconsinから入手できる2.43g、11.9mmolの乾燥THF10mL溶液を添加した。この混合物を、次いで、温水浴中にて、1.5時間攪拌し、その時点の後に、その金属マグネシウムの大部分は、反応した。この混合物を室温まで冷却し、そして固形物として、塩化銅I118mg、1.19mmolを添加し、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌した。注射器を通して、乾燥THF10mL中の5α,10α-エポキシド51、1.0g、2.38mmolを添加し、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。この時点で、この反応混合物を小アリコートを引き出し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして少量のEtOAcで抽出した。その有機層のTLCCH2Cl2中の10アセトンにより、出発物質が存在していないことが明らかとなった。この反応混合物に飽和NH4Cl溶液20mLを添加し、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌しつつ、その間、この冷却器の上部に部分真空を適用することにより、このゴム製セプタムを通して挿入した6インチ針を通して、この反応混合物を通して空気を引き出し銅を酸化した。このフラスコの内容物をH2O約100mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、飽和NH4Cl溶液1×、H2O1×、ブライン1×で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その有機画分を濾過し、そして真空中で濃縮して、オイルとして、5.75gの57を得た。このオイルをフラッシュカラムに入れ、そしてCH2Cl2中の10アセトンで溶出すると、白色安定発泡体として、850mgの57が得られた。この発泡体をエーテルから結晶化して、白色固形物として、675mgの57を得た;融点=158~159°C。FTIRKBr、拡散反射率νmax3571、3539、2944、1490、1447、1190および1076cm-1。NMRCDCl3δ0.45s、3H、C18-CH3、1.36s、3H,C21-CH3、2.45s、3H、C11β-4-CH3S-フェニル、3.8~4.1brm、8H、C3-およびC20-ケタール、4.25brd、1H、C11α-CHおよび7.17s、4H、芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:542M。分析計算値C31H42O6S:C,68.60;H,7.80;S,5.91。実測値:C,68.52;H,7.76;S,5.84。工程217α-ヒドロキシ-11β-4-メチルチオフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン66:1/2時間にわたって、EtOH20mLおよび8.5H2SO42.0mLの混合物に窒素をバブリングして、酸素を除去した。攪拌しつつ、固形物として、グリニヤール付加物57、500mg、0.92mmolを添加した。この混合物を、油浴これは、95°Cまで予備加熱したに1/2時間入れた。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和K2CO3pH=10でクエンチした。この反応混合物をH2O125mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、飽和NaHCO31×、H2O1×、ブライン1×で洗浄し、合わせ、次いで、無水Na2SO4で乾燥した。それを、真空中で濃縮して、オイルとして、500mgの66を得た。このオイルを、フラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中の10アセトンにより精製して、350mgの粗66を得た。CH2Cl2およびエーテルから結晶化すると、白色の結晶性生成として、330mgの66を得た;融点=102~106°Cで発泡体/ハニカム。FTIRKBr、拡散反射率νmax3409、2975、2887、1707、1650、1608、1493および1207cm-1。NMRCDCl3δ0.45s、3H、C18-CH3、2.25s、3H、C21-CH3、2.5s、3H、11β-4-CH3S-フェニル、3.1s、1H、C17α-OH、4.4brd、1H、C11α-CH、5.8s、1H、C4-CH=および6.95~7.3dd、4H、芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:436M、100、41814.1、35076.1、33535.2、32316.9、29614.1、28116.9、24916.9、23539.4、21118.3、13787.3および9119.7。分析計算値C27H32O3S:C,74.28;H,7.39。実測値:C,73.01;H,8.27。工程3標的化合物74の調製:17α-ヒドロキシ化合物66、275mg、0.63mmolを、CH2Cl210mLに溶解し、そして氷浴中にて、0°Cまで冷却した。別の丸底フラスコにて、無水トリフルオロ酢酸2.65g、12.6mmolおよび酢酸0.83g、12.6mmolを、CH2Cl210mLに添加し、そしてこの混合物を窒素でフラッシュし、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合した無水物を、次いで、氷浴に入れ、そして0°Cまで冷却した。この冷混合無水物溶液を、次いで、17α-ヒドロキシ化合物66に添加し、そしてp-トルエンスルホン酸110mg、0.58mmolで処理した。この反応混合物を、0°Cで、1時間攪拌した。その反応物を、飽和K2CO3pH=10でクエンチし、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機層を、水2×、ブライン1×で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物として、320mgの74を得た。17α-アセテート74をフラッシュカラムCH2Cl2中の10アセトンで精製して、250mgの74を得た。CH2Cl2およびエーテルから結晶化すると、収率70.5で、白色固形物として、210mgの純粋な74が得られた;融点=234~236°C。WatersNovaPakC18カラムこれは、1mL/分の流速で、70:30の比のMeOH:H2Oで溶出したでのHPLCにより、λ=260nmで分析すると、それは、99.7の純度であることが明らかになった。FTIRKBr、拡散反射率νmax943、1729、1713、1660、1594、1491、1438、1363および1258cm-1。NMRCDCl3δ0.38s、3H、C18-CH3、2.10s、3H、C17α-OAc、2.15s、3H、C21-CH3、2.45s、3H、11β-4-CH3S-フェニル、4.45d、1H、C11α-CH、5.8s、1H、C4-CH=および7.0~7.35dd、4H、芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:478M、28.2、41828.2、40328.2、375100、34711.3、29415.5、2818.5、26518.3、25142.3、23615.5、15118.3、13760.6および919.9。分析計算値C29H34O4S:C,72.77;H,7.16;S,6.70。実測値:C,72.07;H,7.07;S,6.81。実施例22本実施例は、17α-メトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン97a図6の調製および特性を説明する。工程117α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン92:窒素下にて、ジケタール50、20.0g、49.7mmolを、THF333mLおよびH2O333mLの混合物に溶解し、続いて、トリフルオロ酢酸1L、13.46mmolに溶解した。この反応混合物を、次いで、室温で、2時間攪拌し、その時点の後、TLCCH2Cl2中の10アセトン、濃NH4OHでオーバースポットしたにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして約1時間にわたって、濃29.5NH4OH862mL、約13.46molを滴下することにより、中和した。この反応混合物をH2O約500mLで希釈し、そして塩化メチレン3×で抽出した。その有機画分を、飽和NaHCO31×およびH2O1×、ブライン1×で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をアセトン/ヘキサンから結晶化すると、収率76.8で、白色結晶性固体として、12gの純粋生成物92が得られた;融点=203~205°C。FTIRKBr、拡散反射率νmax3438、2950、1702、1642および1593cm-1。1HNMR300MHz、CDCl3δ0.857s、3H、C18-CH3、2.289s、3H、C21-CH3および5.669s、1H、C4-CH=。13CNMRCDCl3:δ14.703、23.901、25.341、25.714、27.515、27.615、30.260、30.765、33.470、36.971、39.086、47.846、50.696、89.565C17、122.015C4、125.440C10、145.632C9、157.339C5、199.824C3および211.201C20。MSEIm/z相対強度:314M、100、29613.6、27158.0、21367.0および9135.9。分析計算値C20H26O3:C,76.40;H,8.34。実測値:C,76.23;H,8.29。工程217α-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン93:17α-ヒドロキシジエンジオン92、19g、31.80mmolのCH3CN167mL懸濁液を、窒素下にて、機械的に攪拌した。ヨウ化メチル134mL;新たに開けたを添加すると、直ちに、溶液が形成された。酸化銀8.1g、35.0mmolを添加し、その結合部は、ヨウ化メチルの蒸発を防ぐために、十分にグリースを塗り、そのフラスコを箔で包んで、その内容物を光から保護した。この混合物を、穏やかな還流状態にし、その反応を、一晩、進行させた。翌朝、TLCCH2Cl2中の5アセトンで分析すると、事実上全ての出発物質が単一の極性が低い成分に転化されたことが明らかとなった。この反応物を室温まで冷却し、そして焼結したガラス製漏斗上で、セライト濾過ケークで濾過した。その濾液を、真空中で蒸発させて、濃厚なシロップを回収した。沸騰CH3OHから結晶化すると、小さい白色結晶が得られた。これらの結晶をブフナー漏斗上に集め、冷CH3OHで粉砕し、そして真空中で乾燥して、5.74gを回収した。その母液CH2Cl2中の5アセトンをフラッシュクロマトグラフィーにかけると、追加物質1.69gが得られた。回収した全精製生成物は、収率71.1で、白色結晶として、7.43gの93であった;融点=154~155°C。FTIRKBr、拡散反射率νmax2952、1704、1660、1614および1583cm-1。1HNMR300MHz、CDCl3δ0.739s、3H、C18-CH3、2.164s、3H、C21-CH3、3.141s、3H、C17α-OCH3および5.672s、1H、C4-CH=。13CNMRCDCl3:δ14.264、23.156、23.431、23.775、25.547、25.753、26.431、27.445、30.755、30.793、37.054、39.220、47.243、51.348、52.258、96.714C17、122.057C4、125.228C10、145.588C9、157.192C5、199.637C3および210.479C20。MSEIm/z相対強度:328M、5.8、28566、25364および213100。分析計算値C21H28O3:C,76.79;H,8.59。実測値:C,76.64;H,8.59。工程33,3-エチレンジオキシ-17α-メトキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン-20-オン94:窒素下にて、乾燥CH2Cl2500mL中の17α-メトキシジオン93、17.0g、54.76mmol、トリエチルオルトホルメート42.5mL、250mmol、エチレングリコール14mL、250mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物0.5g、2.6mmolの混合物を、室温で、2時間攪拌した。その時点の後、TLCCH2Cl2中の2アセトンにより、1種の主生成物が形成されて出発物質が存在しないことが明らかとなった。この反応混合物をCH2Cl2約200mLで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液1×、H2O1×およびブラインで洗浄した。その有機画分を無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、微量のピリジンを含有する熱メタノールから再結晶すると、収率84.1で、白色固形物として、16.2gの純粋な3-ケタール94が得られた;融点=123~125°C。FTIRKBr、拡散反射率νmax2927および1705cm-1。1HNMR300MHz、CDCl3δ0.553s、3H、C18-CH3、2.147s、3H、C21-CH3、3.147s、3H、C17α-OCH3、3.983s、4H、C3-ケタールおよび5.568brs、1H、C11-CH=。13CNMRCDCl3:δ15.746、23.123、24.026、24.570、26.422、27.972、31.150、31.298、31.839、38.233、41.238、46.079、47.391、52.318、64.325、64.448、96.792、108.131、117.907、126.081、129.914および135.998信号/ノイズ比は、約210ppmで、C20を覆い隠した。分析計算値C23H32O4:C,74.16;H,8.66。実測値:C,74.16;H,8.68。工程43,3-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α-メトキシ-19-ノルプレグナ-911-エン-20-オン95:CH2Cl270mL中のヘキサフルオロアセトン三水和物4.0mL、28.7mmolの激しく攪拌した混合物これは、氷浴中にて、0°Cまで冷却したに、過酸化水素30、3.0mL、29.3mmolを添加した。0°Cで1/2時間攪拌した後、固形Na2HPO42.1g、14.8mmolを添加し、続いて、3-ケタール94、7.0g、18.8mmolのCH2Cl270mL溶液これは、0°Cまで予め冷却したを添加した。次いで、この混合物を、5°Cで、一晩攪拌した。この反応混合物を、CH2Cl2約200mLで希釈し、そして10Na2SO3溶液1×およびH2O2×で洗浄した。その有機画分を、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、定量的収率で、白色発泡体として、7.29gの95を得た。この5α,10α-エポキシドをエーテル/ペンタンまたはCH2Cl2とペンタンとの混合物で粉砕することにより結晶化して取り出す試みは、成功しなかった。NMRで分析すると、この5α,10α-エポキシドおよび5β,10β-エポキシドの4:1混合物が明らかとなった。NMR300MHz、CDCl3:δ0.554s、3H、C18-CH3、2.139s、3H、C21-CH3、3.8~4.0m、4H、C3-ケタールCH2、5.845m、0.2H、β-エポキシドのC11-CH=および6.034m、0.8H、α-エポキシドのC11-CH=。工程53,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-17α-メトキシ-19-ノルプレグナ-910-エン-20-オン96a:2.0Lの三ッ口フラスコこれは、機械攪拌機、添加漏斗および冷却器を備え付けたに、マグネシウム2.49g、102.45mmolを添加した。この系を窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。冷却後、乾燥THF100mLおよび1,2-ジブロモエタン0.2mLを添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌し、そして反応の形跡が認められるまで、温水浴中にて、加熱した。次いで、この添加漏斗を通して、4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン18.81g、94mmolの乾燥THF100mL溶液を添加し、この混合物を、攪拌し、そして反応が開始するまで、温水浴中にて加熱した。固形塩化銅I1.86g、18.8mmolを添加し、続いて、1/2時間後、4:1エポキシド混合物95、7.29g、18.8mmol=この5α,10α-エポキシド混合物5.47g14.10mmolであると推定されるの乾燥THF125mL溶液を添加した。この反応混合物を、室温で、1.5時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液250mLを添加することにより、クエンチした。銅Iを銅IIに酸化するために、激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、この反応混合物を通して、空気を引き出した。この混合物を、次いで、エーテル3×で抽出した。その有機画分をH2O3×で洗浄し、合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、青緑色のオイルとして、残留物14.5gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2に続いてCH2Cl2中の4アセトンを使用するにより精製して、4:1のα:β比に基づいて、収率62.7で、灰色発泡体として、4.4gの純粋な化合物96aを得た。FTIRKBr、拡散反射率νmax3526、2944、1707、1613、および1518cm-1。NMR300MHz、CDCl3δ0.223s、3H、C18-CH3、2.155s、3H、C21-CH3、2.894s、6H、NCH32、3.105s、3H、C17α-OCH3、3.896~3.995m、4H、C3-ケタールCH2、4.255m、1H、C11α-CH、6.624d、2H、J=9.0Hz、3’、5’芳香族-CH、および7.03d、2H、J=9.0Hz、2’、6’芳香族-CH。分析計算値C31H43NO5l/5H2O:C,72.54;H,8.52;N,2.73。実測値:C,72.36;H,8.52;N,2.52。工程6標的化合物97aの調製:窒素下にて、グリニヤール付加物96a、3.73g、7.32mmolのTHF40mL溶液を、H2O40mLおよび氷AcOH120mLで処理した。室温で一晩攪拌した後、TLCCH2Cl2中の5アセトンにより、加水分解が完結していないことが明らかとなった。この混合物を、温水浴中にて、1時間にわたって、約50°Cまで加熱し、その時点の後、TLCにより、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、氷浴中にて冷却し、そして濃NH4OH141mLを添加して中和した。この混合物を、次いで、H2O約200mLでさらに希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O2×で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色発泡体として、残留物4.0gを得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の3アセトンで精製して、発泡体として、純粋な表題化合物97a1.6gを得たが、追加物質1.2gを伴っており、これは、僅かに高いRfを有する副生成物で汚染されていた。沸騰ヘプタンから第一画分を結晶化すると、収率36.6で、オフホワイトの固形物として、純粋な表題化合物97a、1.2gが得られた;融点=164~166°C。FTIRKBr、拡散反射率νmax2953、1707、1666、1614、1601および1520cm-1。NMR300MHz、CDCl3δ0.297s、3H、C18-CH3、2.18s、3H、C21-CH3、2.903s、6H、NCH32、3.141s、3H、C17α-OCH3、4.355d、1H、J=7.2Hz、C11α-CH、5.745s、1H、C4-CH=、6.638d、2H、J=9.0Hz,3’、5’芳香族-CHおよび6.994d、2H,J=9.0Hz、2’、6’芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:447M、72.8、3726.5、25115.1、13430.2および121100。WatersAssoc.NovaPakC18カラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速で、75:25:0.05のMeOH/H2O/Et3Nで溶出したで、λ=302nmで分析すると、9.00分間のtRで、化合物97aが98.33で純粋であることが明らかとなった。分析計算値C29H37NO31/12H2O:C,77.56;H,8.34;N,3.12。実測値:C,77.59;H,8.34;N,3.10。実施例23本実施例は、17α-メトキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン97b図6の調製および特性を説明する。工程13,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-17α-メトキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン-20-オン96b:マグネシウム845mg、34.7mmolを、500mL丸底三ッ口フラスコこれは、還流冷却器、マグネチックスターラーおよびゴム製セプタムを備え付けたに添加した。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。冷却後、乾燥THF20mLおよび1,2-ジブロモエタン0.2mLを添加した。この混合物を、窒素下にて、攪拌し、そして反応の証拠が観察されるまで、温水浴中にて、加熱した。次いで、注射器を通して、N-4-ブロモフェニルピペリジンVeradroら、Synthesis,447~4501991年8.35g、34.7mmolの乾燥THF30mL溶液を添加し、その混合物を、温水浴中にて、31/2時間にわたって、攪拌し加熱した。固形塩化銅I688mg、6.95mmolを添加し、続いて、1/2時間後、エポキシド混合物95、2.7g、6.95mmolと推定されるの乾燥THF30mL溶液を添加した。この反応混合物を、室温で、45分間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液を添加するとこにより、クエンチした。銅Iを銅IIに酸化するために、激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、この反応混合物を通して、空気を引き出した。この混合物を、次いで、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、飽和NH4Cl溶液、H2Oおよびブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗色オイルとして、残留物11.3gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の5アセトンにより2回精製して、収率32で、白色発泡体として、1.22gのグリニヤール付加物96bを得た;融点=126~131°C分解点。FTIRKBr、拡散反射率νmax3523、2938、1707、1610、1511および1447cm-1。NMR300MHz,CDCl3δ0.207s、3H、C18-Me、1.682m、6H、ピペリジンの-CH23-、2.147s、3H、C21-CH3、3.103s、3H、C17α-OCH3、3.05~3.2m、4H、-NCH22-、3.8~4.05m、4H、C3-ケタール、4.23m、1H、C11α-CHおよび6.78~7.05dd、4H、芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:549M、59.7、53118.1、17420.8、161100および9911.1。分析計算値C34H47O5N:C,74.28;H,8.62;N,2.55。実測値:C,73.45;H,8.51;N,2.53。工程2標的化合物97bの調製:窒素下にて、グリニヤール付加物96b、1.0g、1.81mmolのTHF10mL溶液を、H2O10mLおよび氷HOAc30mLで処理した。室温で一晩攪拌した後、TLCCH2Cl2中の5アセトンにより、脱ケタール化および脱水が完結していないことが明らかとなった。この反応混合物を、温水浴中にて、2時間にわたって、約50°Cまで加熱し、その時点の後、TLCにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして濃NH4OH約35mLを添加して中和した。この混合物を、次いで、H2O約100mLでさらに希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O、ブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物900mgを得た。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の5アセトンにより精製して、泡状物として、630mgの標的化合物97bを得た。EtOHから化合物97bを再結晶すると、収率35.7で、灰白色固形物として、325mgの標的化合物97bが得られた。WatersNovaPakC18カラムこれは、1mL/分の流速およびλ=260nmで、0.05Et3Nを使って、MeOH/H2O80:20で溶出した上で97bをHPLC分析すると、この化合物が、97.7純粋であることが明らかとなった。実施例24本実施例は、17α,21-ジアセトキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン106a図7の調製および特性を説明する。工程13,3-エチレンジオキシ-17β-シアノ-17α-トリメチルシリルオキシエストラ-510,911-ジエン99:窒素下にて、シアノヒドリンケタール98、25g、73.22mmolのピリジン136.9g、1740mmol溶液を、クロロトリメチルシラン44g、394mmolで処理した。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、氷/飽和NaHCO3溶液の50:50混合物約1.2Lに注ぎ、その氷が融けるまで攪拌し、そしてヘキサン3×で抽出した。その有機抽出物を、H2O3×、ブライン1×で洗浄し、合わせて、無水Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留しているピリジンを、真空中で、ヘプタンで共沸除去した。この残留物をペンタンから結晶化すると、収率86.2で、白色固形物として、純粋なシリルエーテル9926.1gが得られた;融点=99~101°C。工程23,3-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17β-シアノ-17α-トリメチルシリルオキシエストラ-911-エン100:CH2Cl2185mL中のヘキサフルオロアセトン三水和物20.20g、112.5mmolの激しく攪拌した混合物これは、氷浴中にて、0°Cまで冷却したに、過酸化水素30、12mL、117.12mmolを添加した。この反応混合物を、0°Cで1/2時間攪拌し、そして固形Na2HPO411g、77.5mmolを添加し、続いて、上記シリルエーテル99、25g、60.44mmolのCH2Cl2185mL溶液を添加した。次いで、この混合物を、0°Cで、5時間攪拌し、次いで、5°Cで、一晩攪拌した。その時点で、TLCCH2Cl2中の5アセトンで分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、CH2Cl2約200mLで希釈し、そして10Na2SO3溶液1×、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。その有機画分を、無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をエーテルで倍散すると、収率64.16で、白色固形物として、純粋な5α,10α-エポキシド10016.66gが得られた;融点=156~160°C。工程33,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ピペリジノフェニル]-17β-シアノ-17α-トリメチルシリルオキシエステ-9-エン101a:500mLの三ッ口フラスコこれは、マグネチックスターラー、ゴム製セプタムおよび冷却器を備え付けたに、マグネシウム0.95g、39.1mmolを添加した。ヨウ素の結晶を添加したのに続いて、無水THF50mLおよび2滴の1,2-ジブロモエタンを添加した。次いで、N-4-ブロモフェニルピペリジン実施例23、工程1を参照10.24g、42.64mmolの無水THF50mL溶液を添加し、その混合物を、窒素下にて攪拌し、そして1時間還流した。その時点の最後に、このマグネシウム金属の全てが反応した。この反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅I0.7g、7.07mmolを添加し、続いて、1/2時間後、5α,10α-エポキシド100、5.55g、12.92mmolの無水THF50mL溶液を添加した。この混合物を、室温で、1.5時間攪拌した。NH4Cl溶液でクエンチしEtOAcで抽出した小アリコートをTLCCH2Cl2中の5アセトンで分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そして飽和NH4Cl15mLを添加してクエンチした。この反応混合物を室温まで暖め、そして1/2時間にわたって、この反応混合物から空気を引き出して、CuIをCuIIに酸化した。この混合物をCH2Cl23×で抽出し、その有機画分を、H2O3×で洗浄した。この有機画分を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をペンタンで倍散すると、収率97で、灰白色固形物として、7.37gの101aが得られた;融点=127~130°C。工程417β-シアノ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-17α-ヒドロキシエストラ-4,9-ジエン-3-オン102a:グリニヤール付加物101a、7.27g、12.3mmolの溶液を、THF25mLに溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸75mLおよびH2O25mLを添加し、この混合物を、65°Cで、3時間加熱した。その時点で、TLCCH2Cl2中の5アセトンで分析すると、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、その酢酸を、濃NH4OH溶液28、約90mLをゆっくりと添加することにより、pH紙による約8の最終pHまで中和した。この混合物をH2Oで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O3×で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮した。その残留物をエーテルで倍散すると、白色結晶性固形物として、シアノヒドリン102a3.8gが得られた。その母液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中の5アセトンで精製して、ペンタンで倍散した後、0.65gの追加102aを得た。シアノヒドリン102aの全収量は、収率79.2で、4.45gであった;融点=205~208°C。工程517α-シアノ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-17α-クロロメチルジメチルシリルオキシエストラ-4,9-ジエン-3-オン103a:窒素下にて、シアノヒドリン102a、4.39g、9.61mmolおよびジメチルアミノピリジン0.4g、3.27mmolの無水THF50mLおよびトリメチルアミン1.8g、17.79mmol溶液を、クロロメチルジメチルシリルクロライド20mL=2.17g、15.18mmolで処理した。室温で一晩攪拌した後、TLCCH2Cl2中の2アセトンにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応物をエーテル50mLで希釈し、さらに1/2時間攪拌した。得られた懸濁液をセリットで濾過し、その濾液を、真空中で濃縮した。その残留物をエーテル/CH2Cl29:1に吸収し、その溶液/懸濁液を、溶離液としてエーテルを使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに通した。その生成物を含有する画分を合わせ、そして真空中で濃縮して、定量収率で、白色泡状物として、クロロメチルシリルエーテル103a5.4gを得た。その粗生成物を種々の溶媒を使用して結晶化または固化する試みは、成功しなかった。この物質を、さらに精製することなく、引き続く反応に使用した。工程617α-ヒドロキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]21-クロロ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン104a:窒素および無水条件下にて、クロロメチルシリルエーテル103a、5.1g、9.05mmolの無水THF150mL溶液を-78°Cまで冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミドLDAのTHF/ヘプタン19mL、38mmol2.0M溶液で滴下処理した。その反応系を、-78°Cで、2時間攪拌し、次いで、4NHCl100mL、400mmolをゆっくりと添加することにより、-78°Cで、クエンチした。この混合物を暖め、そして室温で、1時間攪拌した。この反応物を0°Cまで冷却し、その過剰の酸を、濃NH4OH溶液約25mLをゆっくりと添加することにより、中和した。この反応混合物をH2O約100mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O2×で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、残留物5.6gを得た。この物質をEtOAcで倍散して、黄色固形物として、純粋な21-クロロ生成物104a2.64gを得た。その母液を濃縮することに続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中の7.5アセトンにかけ、そしてEtOAcで倍散すると、追加の生成物0.54gが得られた。21-クロロ中間体104aの全収量は、収率69.17で、3.18gであった;融点=231~234°C。工程717α-ヒドロキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]21-アセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン105a:無水CH3CN75mL中の21-クロロ中間体104a、3.0g、5.9mmolおよび無水酢酸カリウム6.0g、61.14mmolを、窒素下にて、還流状態まで加熱し、そしてTLCCH2Cl2中の10アセトンでモニターすると、3時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2約50mLで希釈し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色固形物として、その残留物4.1gを得た。この物質をCH2Cl2/アセトンから結晶化して、収率83.8で、灰白色固形物として、純粋な17α-オール-21-アセテート105a2.63gを得た;融点=277~281°C。工程8標的化合物106aの調製:無水CH2Cl225mL中の無水トリフルオロ酢酸7.9g、37.6mmolおよび氷酢酸2.21g、36.7mmolの混合物を、室温で、窒素下にて、1時間攪拌した。p-トルエンスルホン酸一水和物0.79g、4.15mmolを添加し、その混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。17α-オール-21-アセテート105a、2.0g、3.76mmolの無水CH2Cl235mL溶液を添加し、その反応混合物を、0°Cで、2.5時間攪拌した。その時点で、TLCCH2Cl2中の5アセトンによりアッセイすると、出発物質の90を超える量が消費されたことが明らかとなった。H2O約10mLを添加し、その反応物を0°Cで10分間撹拌した。さらにH2O約50mLを添加し、その反応物を室温まで暖めた。この反応混合物のpHを、濃NH4OHで注意深く調節し、この混合物を、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O2×、ブライン1×で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物2.3gを得た。この粗106aをフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の7.5アセトンで精製することに続いて、エーテルから結晶化すると、2個のクロップ両方共、白色結晶性固形物であるで、17α,21-ジアセテート106aが得られた。クロップ10.68g、融点=188~189°C、クロップ20.672g、融点=186~188°C。全量は、収率62.6で、1.352gであった。WaterAssociatesNovaPakC18上のHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=302nmで、CH3CN/0.05MKH2PO4[pH=3.0]で溶出したで106aを分析すると、第一クロップは、純度99.1であり、そして第二クロップは、純度98.1であることが明らかとなった。実施例25本実施例は、17α,21-ジアセトキシ-11β-4-アセチルフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン106b図7の調製および特性を説明する。工程13,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニル]-17β-シアノ-17α-トリメチルシリルオキシエストラ-9-エン101b:窒素下にて、火炎乾燥したガラス器具中で、マグネシウムターニング2.3g、94.6mmolに、無水THF240mLを添加した。固形ブロモアセトフェノンケタール実施例20、工程1を参照20.79g、85.5mmolを添加し、その混合物を還流状態まで加熱した。還流状態で1/2時間後、グリニヤール形成の徴候例えば、曇りおよび色変化が認められた。加熱を中止し、その混合物を1時間攪拌し、その時点の後、このマグネシウムの殆どが反応し、相当量の沈殿グリニヤール試薬が認められた。固形CuCl4g、40.4mmolを添加し、この混合物を、室温で、15分間攪拌し、その時点の後、この固形試薬を溶液に戻した。5α,10α-エポキシド100、17.5g、40.73mmolのTHF150mL溶液を添加し、この反応混合物を、室温で、1時間攪拌した。その時点の後、飽和NH4Cl溶液でクエンチした小アリコートをTLCCH2Cl2中の5アセトンにかけると、反応が完結したことが明らかとなった。この反応を、飽和NH4Cl溶液約50mLを添加することにより、クエンチした。銅Iを銅IIに酸化するために、1/2時間にわたって、この反応混合物を通って、空気を引き出した。得られた青色混合物を、エーテル500mLで希釈し、そしてH2O2×、ブライン1×で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オイルとして、その残留物41gを得た。この粗製物質をエーテルから結晶化すると、収率95で、白色固形物として、純粋な101b23.0gが得られた;融点=192~193°C。工程217β-シアノ-17α-ヒドロキシ-11β-4-アセチルフェニル-エストラ-4,9-ジエン-3-オン102b:グリニヤール付加物101b、23g、38.7mmolの溶液を、THF100mLに溶解し、その系を、窒素でフラッシュした。氷酢酸314.7g、524mmolおよびH2O100mLを添加し、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その時点で、TLC10アセトン/CH2Cl2により、反応が完結していないことが明らかとなった。この反応混合物を、次いで、1時間にわたって、還流状態まで加熱し、その時点の後、TLCにより、反応が完結したことが明らかとなった。それらの揮発性物質を、真空中で、50°Cで、除去し、その残留物を、H2O約250mLおよび飽和NaHCO3溶液約125mLで希釈した。それに続いて生じた沈殿物をEtOAc5×で抽出したが、これは、その粗生成物が、使用した殆どの溶媒に比較的に不溶性であるという点で、ある程度困難であった。その有機画分を、H2O2×、ブライン1×で洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をエーテルで倍散すると、収率100で、淡黄色固形物として、シアノヒドリン102b、16.3gが得られた;融点=141~143°C分解点。工程311β-4-アセチルフェニル-17β-シアノ-17α-ブロモメチルジメチルシリルオキシエストラ-4,9-ジエン-3-オン103b:窒素下にて、シアノヒドリン102b、15g、36.12mmol、Et3N6.53g、64mmolおよびDMAP2.6g、21.3mmolの無水THF180mL溶液を、ブロモメチルジメチルシリルクロライド9.70g、54mmolで処理した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、エーテル500mLで希釈し、セリットで濾過し、そして真空中で濃縮した。この物質103bが相対的に不溶性であるために、溶離液としてエーテルを使用するクロマトグラフィー精製は不可能である。粗製物質103bを、さらに精製または特徴付けることなく、引き続いた反応に直接使用した。工程417α-ヒドロキシ-11β-4-アセチルフェニル-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3-オン104b:無水条件下にて、機械的な攪拌を使用して、シリルエーテル103bこれは、20.34g、36.12mmolであると推定されるの無水THF500mL溶液を78°Cまで冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミドLDAのシクロヘキサン100mL、150mmol1.5M溶液で滴下処理した。1時間後、この反応混合物は、非常に粘稠になり、殆どゲルとなった。この反応を、4.45MHBr500mL、890mmolを添加することにより、-78°Cでクエンチし、その混合物を室温まで暖めた。室温で1時間攪拌した後、過剰の酸を、濃NH4OH溶液約60mLをゆっくりと添加することにより、中和した。この混合物を、H2O約200mLでさらに希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O3×で洗浄し、合わせ、Na2SO4で濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、その残留物20gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の10アセトンで溶出したにより精製して、収率14.1で、白色固形物として、21-ブロモ生成物104b2.6gを得た。工程517α-ヒドロキシ-11β-4-アセチルフェニル-21-アセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン105b:無水CH3CN100mL中の21-ブロモ誘導体104b、2.5g、4.89mmol、無水KOAc20g、203.8mmolの混合物を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。2時間後、TLCCH2Cl2中の10アセトンにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、2.6gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の12アセトンで精製するのに続いて、EtOAcから結晶化して、収率62.6で、淡黄色固形物として、純粋な17α-オール-21-アセテート105b1.5gを得た;融点=110°Cで軟化した。工程6標的化合物106bの調製:窒素下にて、無水CH2Cl235mL中の無水トリフルオロ酢酸11.15g、53.2mmol、氷酢酸3.25g、54.2mmolを合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。p-トルエンスルホン酸一水和物0.5g、2.63mmolを添加し、その反応混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。17α-オール-21-アセテート105b、1.28g、2.61mmolの無水CH2Cl210mL溶液を、0°Cまで予め冷却し、次いで、添加した。その反応混合物を、0°Cで、攪拌した。45分後、TLCCH2Cl2中の10アセトンにより、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を、0°Cで、濃NH4OH溶液約10mL、約148mmolでクエンチして、室温まで暖めて、H2O約50mlで希釈した。その水性画分のpHを、濃NH4OH溶液で5に調節し、その混合物を、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O3×で洗浄し、合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物1.8gを得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の5アセトンで精製して、泡状物として、精製ジアセテート106b1.1gを得た。この泡状物をEtOAc/ヘプタンから結晶化すると、収率56.1で、白色結晶性固形物として、純粋な固形物106b0.78gが得られた;融点=197~199°C。PhenomenexProdigy5ODS-2カラムこれは、1mL/分の流速およびλ=302mnで、H2O/CH3CNで溶出した上の逆相HPLC分析により、この物質は、99より高い純度であることが分かり、その保持時間tRは、5.6分間であった。FTIRKBr,拡散反射率:vmaX2951,1757,1678,1664、および1604cm-1。NMRCDCl3:δ0.33s,3H,C18-CH3、2.07s,3H,C17α-OCOCH3、2.10s,3H,C21-OAc、2.50s,3H,C11β-4-フェニル-COCH3、4.43m,1H,Cllα-CH、4.77dd,2H,J1=32.9Hz,J2=14.9Hz,C21-CH2OAc、5.77s,1H,C4-CH=、7.23d,2H,J=8Hz,2’,6’芳香族-CH’sおよび7.83d,2H,J=8Hz,3’,5’芳香族-CH’s。MSEIm/z相対強度:532M,6.2、47217.3、41211.3、371100.0および9114.3。分析計算値C32H36O71/7H2O:C,71.81;H,6.83.実測価:C,71.89;H,6.87。実施例26本実施例は、17α-アセトキシ-11β-4-アセチルフェニル-21-チオアセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン106c図7の調製および特性を説明する。工程117α-ヒドロキシ-11β-4-アセチルフェニル-21-チオアセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン105c:無水アセトン600mL中の21-ブロモ誘導体104b、5.746g、11.23mmol、ヨウ化ナトリウム16.84g、112.3mmolおよびチオ酢酸カリウム12.83g、112.3mmolの混合物を、窒素下にて、還流状態まで加熱した。4時間後、TLCヘキサン中の50EtOAcにより、反応が完結したことが明らかとなった。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、H2O約200mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O1×およびブライン1×で洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物を得た。その物質を、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中の50EtOAcでの精製に続いて、EtOAc/ヘキサンから結晶化すると、白色結晶性固形物として、純粋な17α-オール-21-チオアセテート105c、3.25g、57.1が得られた。;m.p.=159-160°C.FTIRKBr,拡散反射率:Vmax3325,2950,1723,1688,1637、および1590cm-1。NMRCDC13:δ0.33s,3H,C18-CH3、2.4s,3H,C21-SCOCH3、2.57s,3H,Cllβ-4-フェニル-COCH3、4.0dd,2H,J1=48.6Hz,J2=18Hz,C21-CH2SAc、4.57brd,1H,Cllα-CH、5.8s,1H,C4-CH=、7.37d,2H,J=9Hz,2’,6’芳香族-CH’s、および7.93d,2H,J=9Hz,3’,5’芳香族-CH’s。MSEIm/z相対強度:506M,29.1、48814.4、47416.6、431100.0および34678.1。分析計算値:C30H34O5SH2O:C,68.68;H,6.92;S,6.11.実測値:C,68.99;H,6.73;S,6.06。工程2標的106cの調製:窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸17.43g、82.89mmol、氷酢酸7.17g、118.45mmol、p-トルエンスルホン酸一水和物1.0g、5.3mmolおよび無水CH2Cl2100mLを合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。その混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、そして17α-オール-21-チオアセテート105c、3.0g、5.92mmolの無水CH2Cl250mL溶液を添加した。この混合物を、0°Cで、6時間攪拌し、その後、TLC4アセトン/CH2Cl2により、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を冷飽和NaHCO3で中和し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分をブライン2×で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、泡状物として、粗生成物を得た。4アセトン/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、この物質を精製した後、EtOAc/ヘキサンから結晶化すると、黄色結晶性固形物として、2.34gの純粋化合物106cを得た;融点=204~205°C。FTIRKBr,拡散反射率:Vmax2948,1734,1702,1676,1663および1602cm-1。NMRCDC13:δ0.30s,3H,C18-CH3、2.15s,3H,Cl7α-OCOCH3、2.33s,3H,C21-SCOCH3、2.57s,3H,Cl1β-4-フェニル-COCH3、3.94dd,2H,J1=20.7Hz,J2=14.4Hz,C21-CH2SAc、4.53brd,1H,C11α-CH、5.83s,1H,C4-CH=、7.37d,2H,J=9Hz,2’,6’芳香族-CH’s、および7.93d,2H,J=9Hz,3’,5’芳香族-CH’s。MSEIm/z相対強度:548M,6.3、48818.4、41327.4、371100.0および28024.0。分析計算値:C32H36O6S1/10H2O:C,69.82;H,6.63;S,5.82。実測値:C,68.83;H,6.67;S,5.59。実施例27本実施例は、17α,21-ジメトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン113a図8の調製および特性を説明する:工程13,3-エチレンジオキシ-17α-メトキシ-21-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン-20-オン107:17α-メトキシ-3-ケタール94、10.0g、27.1mmolの無水THF150mL溶液に、固形物として、ヨードベンゼンジアセテートを添加したMoriartyら、J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,641~6421981年;Velerioら、Steroids,60:268~2711995年34.59g,4×。その懸濁液を、窒素下にて、攪拌し、そして0°Cまで冷却した。H2O7.73mL、429.6mmol、16×を添加し、続いて、移動針を経由して、0.5MKO-tBu溶液1400mL、700mmol、26×を添加した。THF700mL;Aldrich中の新たに開栓したメタノール700mLおよび1.0Mカリウムt-ブトキシドの50:50v/v混合物を調製し、そして0°Cまで冷却して、0.5M塩基溶液を得た。添加が完了すると、この反応混合物を氷浴から除去し、その溶液を、室温まで暖めた。この反応物をTLCCH2Cl2中の5アセトンで毎時間モニターし、4時間後、事実上全ての出発物質を、さらに2種の極性成分の約80:20混合物に転化した。この反応混合物をH2O500mLおよびブライン500mLで希釈し、そしてエーテル3×に抽出した。有機画分をH2Oおよびブラインで再度洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で濾過することにより乾燥し、真空中でエバポレートさせ、高真空下にて、さらに乾燥して、13.84gの有機オイルを回収した。フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の5アセトンにより精製すると、収率57.5で、淡黄白色泡状物1076.0gが得られた。ペンタンで粉砕すると、107が生成され、これを、真空下にて乾燥して、収率51.0で、白色粉末5.36gが得られた;融点=147~152°C。FTIRKBr,拡散反射率:Vmax3478,2900,2825,1712,1437,1384、および1372cm-1。NMR300MHz,CDC13:δ0.550s,3H,C18-CH3、3.159s,3H,Cl7α-OCH3、3.981s,4H,C3-OCH2CH2O、4.251、および4.471AB,2H,JAB=19.81Hz,C21-CH2、および5.544brs,1H,C11-CH=。MSEIm/z相対強度:388M,54.8、35613.8、297100.0、21165.0、16951.1、および9956.3。分析計算値:C23H32O51/4H2O:C,70.29;H,8.34.実測値:C,70.21;H,8.12。工程23,3-エチレンジオキシ-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン-20-オン108:3-ケタール-21-ヒドロキシ化合物107、5.0g、12.87mmolの1,2-ジメトキシエタンDME500mL溶液に、固形物として、Proton-Sponge登録商標[1,8-ビスジメチルアミノナフタレン]13.79g、64.35mmol、5×を添加した。この溶液を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、そして固形物として、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート9.52g、64.35mmol、5×を添加した。その懸濁液を、窒素下にて、0°Cで、3時間保持した。その時点で、TLCCH2Cl2中の5アセトンにより、全ての出発物質は、正確に、それより僅かに極性が低い3-ケタール-17α,21-ジメトキシ化合物108に転化されたことが明らかとなった。H2OおよびEtOAcを添加し、その混合物を分液漏斗に移動し、層分離した。その有機画分を、氷冷1NHCl2×、H2O1×、飽和NaHCO31×、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたEtOAc抽出物3×をNa2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた無色オイルを、高真空下にて、一晩乾燥して、定量収率で、白色泡状物108、5.28gを回収した。TLCおよびNMRで分析すると、その粗製物質は、次の反応に直接持っていくのに十分に純粋であることが明らかとなった。少量をペンタンで粉砕し、そして高真空下にて、一晩乾燥して、白色固形物として、120mgの108を得た;融点=104~110°C。FTIRKBr,拡散反射率:Vmax2926,2884,2828,1722,1447,1380,1322、および1252cm-1。NMR300MHz,CDC13:δ0.585s,3H,C18-CH3、3.175s,3H,C17a-OCH3、3.442s,3H,C21-OCH3、3.983s,4H,C3-OCH2CH2O、4.182、および4.367AB,2H,JAB=18.01Hz,C21-CH2および5.555brs,1H,C11-CH=。MSEIm/z相対強度:402M,27.7、3707.2、297100.0、21162.1、16941.6、および9962.7。分析計算値:C24H34O53/5H2O:C,69.74;H,8.58.実測値:C,69.82;H,8.43。工程33,3-エチレンジオキシ-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン-20-オ-ル109:この3-ケタール17α,21-ジメトキシ-20-オン108、5.0g、12.42mmolを、無水THF100mLに溶解し、注射器を経由して、2当量のLiAlH425mL、25mmol、エーテル中で1.0Mを添加した。この溶液を、室温で、窒素下にて、磁石で攪拌した。15分後、TLCCH2Cl2中の5アセトンで検査すると、その出発物質は、正確に、単一のさらに極性が高い生成物109に転化されていることが明らかとなった。この反応混合物を、氷浴中にて、冷却し、そしてピペットを経由して、飽和Na2SO4約2~3mLを滴下した。この反応をクエンチしたとき、数さじのNa2SO4を添加し、その混合物を、1時間攪拌させた。焼結ガラス製漏斗で濾過することに続いて、真空中でエバポレートさせると、濃厚なシロップが生成した。このシロップをH2OおよびCH2Cl2に溶解し、分液漏斗に移し、層分離させた。その有機画分を、ブラインで再度洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物3×を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた白色泡状物を、高真空下にて、さらに乾燥して、4.69gの粗109を回収した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の5イソプロパノールで精製すると、収率84.4で、白色泡状物として、4.24gの109を得た。2個の最も純粋な画分を合わせ、そして最低量のアセトン/ヘキサンに溶解した。室温で6日間放置した後、大きい無色の結晶が形成された。これらの結晶を遠心分離で集め、数部分のヘキサンで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、177mgを回収した。TLCCH2Cl2中の10アセトンで分析すると、これらの結晶は、最も高い純度であった。この物質をNMRで分析すると、単一の異性体が明らかとなった。この単一異性体の同定には、それ以上の作業は行わなかった。母液から、微量の不純物だけの第二クロップ78mgを得た;融点=111~115°C。FTIRKBr,拡散反射率:Vmax3576,3456,2930,2891,2827,1460、および1372cm-1。NMR300MHz,CDC13:δ0.824s,3H,C18CH3、3.298s,3H,Cl7α-OCH3、3.392s,3H,C21-OCH3、3.416dd,1H,J1=9.30Hz,J2=8.10Hz,C21-CH2、3,490dd,1H,J1=9.30Hz,J2=3.30Hz,C21-CH2、3.923dd,1H,=J1=8.10Hz,J2=3.30Hz,C20-CH、3.980s,4H,C3-OCH2CH2O、および5.595brs,1H,C11-CH=。MSEIm/z相対強度:404M,2.1、3725.7、3291.7、297100.0、および21135.7。分析計算値:C24H36O51/5C6H14:C,71.76;H,9.27.実測値:C,71.83;H,9.04。工程43,3-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-911-エン-20-オ-ル110:ヘキサフルオロアセトン2.01mL、14.39mmolのCH2Cl250mL溶液に、固形Na2HPO41.36g、9.59mmolおよび30H2O22.16mL、21.1mmolを添加した。この混合物を低温室に移し、そして4°Cで、1/2時間にわたって、激しく攪拌させた。この20-アルコール109、3.88g、9.59mmolのCH2Cl225mL冷却溶液を、ピペットを経由して添加し、そして追加CH2Cl225mLでリンスした。4°Cで一晩攪拌した後、TLCCH2Cl2中の7.5アセトンにより、事実上全ての出発物質は、微量の副生成物だけで、1つの主要なさらに極性が高い生成物に転化された。この反応混合物を分液漏斗に移し、そして10Na2SO31×、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物3×を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、泡状物を回収した。その粗製物質のNMRで分析すると、そのαおよびβエポキシドが9:1の比で存在していることが明らかとなった。エーテルで粉砕すると、収率56.3で、白色粉末として、純粋な5α,10αエポキシド1102.27gが生成した;融点=146~153°C。FTIRKBr,拡散反射率:Vmax3558,2939,1638,1446,1373、および1247cm-1。NMR300MHz,CDC13:δ0.824s,3H,C18-CH3、3.273s,3H,C17α-OCH3、3.389s,3H,C21-OCH3、3.402dd,1H,J1=9.61Hz,J2=8.10Hz,C21-CH2、3,476dd,1H,J1=9.1Hz,J2=3.30Hz,C21-CH2、3.908m,5H,C3-OCH2CH2O、およびC20-CH、および6.053brs,1H,C11-CH=。MSEIm/z相対強度:420M,1.7、4026.0、3706.2、34520.0、31377.8、295100.0、および9995.4。分析計算値:C24H36O51/10H2O:C,68.25;H,8.64.実測値:C,68.31;H,8.71。工程53,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オ-ル111α:50mLの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌機、還流冷却器およびゴム製セプタムを備え付けた。マグネシウム191mg、7.85mmolを添加し、その装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、1個のヨウ素結晶を添加した。この装置を完全に冷却し、そして無水THF4mLに続いて1,2-ジブロモエタン1滴を添加した。移動針を経由して、4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン1.43g、7.14mmolのTHF2mL溶液を添加し、そして追加のTHF2.0mLでリンスした。この混合物をヒートガンで穏やかに暖めて、反応これは、色の退色により証明されるを開始し、次いで、室温で、1時間攪拌させた。塩化銅I78.2mg、0.79mmolを固形物として添加し、そして攪拌を20分間継続した。移動針を経由して、5α,10α-エポキシド110、1.0g、2.38mmolのTHF4.0mL、溶液を得るために穏やかに加熱する溶液を添加し、そして追加のTHF2×2.0mLでリンスした。室温で2時間攪拌した後、この反応を、飽和NH4Cl16mLの添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテルを添加し、層分離させた。その有機画分を、再度、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたエーテル抽出物3×を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、油性残留物を回収した。エーテルで粉砕すると、固形物111aが生成した。それらの結晶をブフナー漏斗で集め、追加のエーテルで粉砕し、そして高真空下にて乾燥して、収率79で、ベージュ色固形物111a1.02gを得た;融点=195~199°C。FTIRKBr,拡散反射率:Vmax,3534,3418,2938,2875,2820,1868,1614,1560,1519,1443,1353、および1328cm-1。NMR300MHz,CDCl3:δ0.493s,3H,C18-CH3、2.896s,6H,-NCH32、3.289s,3H,C17α-OCH3、3.362s,3H,C21-OCH3、3.340-3.448m,2H,C21-CH2、3.747-4.075m,5H,C3-OCH2CH2O、およびC20-CH、4.171brs,1H,C11α-CH、6.635d,2H,J=8.70Hz,3’,5’芳香族-CH’s、および7.070d,2H,J=8.70Hz,2’,6’芳香族-CH’s。MSEIm/z相対的強度:541M,61.0、52319.7、4167.6、13437.4、121100.0、および9920.2。分析計算値:C32H47NO6:C,70.95;H,8.74;N,2.59.実測値:C,70.92;H,8.77;N,2.65。工程6.3,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-910-エン-20-オン112α:ao-ヨードキシ安息香酸の調製Dessら、J:OrgChem.,48:4155~41561983:IBXの初期調製により、13CNMRにより証明されるように混合物と見える物質が得られる。その酸化剤は、均一でないものの、この物質100IBXと想定されるの3当量は、明らかに、20-OH111aを20-ケトン112aに転化した。IBXの調製は、それ以来、報告されたスペクトルと同じ1HNMRおよび13CNMRで、均一な物質を得るように変性されたFrigerioら、Tet.Letters.35:8019~80221994年。酸化には、1.5当量だけが必要であるFrigerioら、Tet.Letters,35:8019~80221994年;Frigerioら、J.Org.Chem.,60:7272~72761995年。この新しい物質を、112bおよび112cの調製に使用した。0.73MH2SO4150mL中の2-ヨード安息香酸8.52g、34.4mmolの激しく攪拌した懸濁液に、10分間にわたって、臭素酸カリウム7.6g、45.5mmolを添加した。添加が完了すると、この混合物を、水浴中にて、65°Cまで暖めた。1時間にわたって、色が橙色から白色に変化することにより証明されるように、臭素が発生した。その時点で、臭素酸カリウムの第二アリコート7.6g、45.5mmolを添加し、65°Cで、さらに2時間にわたって、攪拌を継続した。この混合物を室温まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過し、そしてH2Oに続いてアセトンで洗浄した。得られた白色固形物を真空中で乾燥して、収率80.2で、7.74gを回収した。1HNMR300MHz,DMSO:δ7.845t,1H,J=7.20Hz、7.96-8.06m,2H、および8.148d,1H,J=7.80Hz。13CNMR300MHz,DMSO:δ125.011,130.093,131.398,132.963,133.406,146.525、および167.499。b20-オール111aの20-オン112aへの酸化:IBX2.42g、8.64mmolのDMSO16.0mL溶液に、室温で、窒素下にて、移動針を経由して、グリニヤール生成物111a、1.56g、2.88mmolのDMSO16.0mL溶液を添加した。追加DMSO2×4.0mLを使用して、残留ステロイド中でリンスした。得られた紫色溶液を、1/2時間攪拌した。その時点で、TLCCH2Cl2中の10アセトン;アリコートは、H2Oで希釈し、そしてEtOAcに抽出したで検査することにより、全ての出発物質は、明確に、単一のそれより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応物を分液漏斗に移し、H2OおよびCH2Cl2を添加し、層分離した。その有機画分を、再度、H2O1×で洗浄し、次いで、ブライン1×で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物3×を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、褐紫色ゴム状物質1.79gを回収した。このゴム状物質をCH2Cl2に吸収させ、そして焼結したガラス製漏斗上で、シリカ約250mLで濾過した。CH2Cl2で溶出してDMSO2×250mLを除去した後、その純粋な生成物を、CH2Cl2中の10アセトン2×250mLで溶出した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空中でエバポレートさせ、そして高真空下にて簡単に乾燥して、収率83で、無色泡状物として、1.29gの112aを得た。少量の試料サンプル約100mgを取っておき、ペンタンで粉砕し、そして乾燥して、白色結晶固形物を得た;融点=160~165°C。FTIRKBr,拡散反射率:vmax3514,2938,2824,1724,1616,1521,1520,1447、および1354cm-1。NMR300MHz,CDC13:δ0.250s,3H,C18-CH3、2.894s,6H,-NCH32、3.137s,3H,Cl7α-OCH3、3.435s,3H,C21-OCH3、3.998m,4H,C3-OCH2CH2O、4.231、および4.363AB,2H,JAB=18.01Hz,C21-CH2、4.250brd,1H,C11α-CH、4.288brs,IH,C5α-OH、6.619d,2H,J=8.85Hz,3’,5’芳香族-CH’s、および7.016d,2H,J=8.85Hz,2’,6’芳香族-CH’s。MSEIm/z相対強度:539M,71.4、52134.8、13452.9、121100.0、および9923.5。分析計算値:C32H45NO6:C,71.21;H,840;N,2.60.実測値:C,71.41;H,8.60;N,2.63。工程7標的化合物113aの調製:3-ケタール-5α-ヒドロキシ-20-オン112a、1.20gm、2.22mmolのTHF15.0mL溶液に、氷酢酸45.0mL、783mmolに続いてH2O15.0mLを添加した。この混合物を、窒素下にて、還流状態にした。1時間後、TLCCH2Cl2中の25EtOAcにより、この3-ケタールは加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得られたことが明らかとなった。この反応物を室温まで冷却させ、窒素下にて、一晩、そのままにした。濃NH4OH53.0mL、783mmolを添加して、この反応物を中和し、追加のNH4OHを添加して、この混合物をpH7.0紙にした。この混合物を分液漏斗に移し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、再度、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、黄色油状物1.21gを得た。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の7.5アセトンで2回精製した。この純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、黄色ゴム状物質350mgを得た。ヘプタンでの粉砕によって350mgの淡黄色粉末を生成した。残留している全ての物質不純な画分母液を合わせ、そして再度クロマトグラフィーにかけて、追加量305mgを得た:全収量は、収率61.7で、655mgの113aを得た;融点=132~136°C。WatersAssoc.NovaPakC18カラム上で113aをHPLC分析これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、MeOH中の30の50mMKH2PO4pH=3.0で溶出したで分析すると、7.87分間の保持時間tRで、97.9の純度が明らかとなった。FTIRKBr,拡散反射率:Vmax2946,1724,1665,1599,1518,1445、および1348cm-1。NMR300MHz,CDC13:δ0.322s,3H,C18-CH3、2.904s,6H,-NCH32、3.173s,3H,Cl7α-OCH3、3.453s,3H,C21-OCH3、4.234、および4.375AB,2H,JAB=17.86Hz,C21-CH2、4.367s,1H,C11α-CH、5.750s,1H,C4-CH=、6.634d,2H,J=8.55Hz,3’,5’芳香族-CH’s、および6.979d,2H,J=8.55Hz,2’,6’芳香族-CH’s。MSEIm/z相対強度:477M,83.2、37210.3、25117.1、20920.4、13435.3、および121100.0。分析計算値:C30H39NO4:C,75.44;H,8.23;N,2.93.実測値:C,75.54;H,8.14;N,2.94.実施例28本実施例は、17α,21-ジメトキシ-11β-[4-N-ピロリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン113b図8の調製および特性を説明する。工程13,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N-ピロリジノフェニル]-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オ-ル111b:100mLの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌棒、還流冷却器およびゴム製セプタムを備え付けた。マグネシウム248mg、10.2mmolを添加し、その装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、1個のヨウ素結晶を添加した。この装置を完全に冷却し、そして無水THF5.0mLに続いて1,2-ジブロモエタン1滴を添加した。移動針を経由して、N-4-ブロモフェニルピロリジン実施例17、工程3を参照2.1g、9.27mmolのTHF2.5mL溶液これは、穏やかに暖めて、溶液を得たを添加し、そして追加のTHF2.5mLでリンスした。この混合物を還流状態にし、2時間後、そのマグネシウムの殆ど全てが消費された。その濁った暗灰色混合物を室温まで冷却し、塩化銅I101mg、1.02mmolを固形物として添加した。室温で1.5時間攪拌した後、移動針を経由して、5α,10α-エポキシド110、1.3g、3.09mmolのTHF5.0mL溶液これは、穏やかに加熱して、溶液を得たを添加し、そして追加THF5.0mL中で、リンスした。室温で1時間攪拌した後、この反応を、飽和NH4Cl20mLの添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、H2Oおよびエーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、再度、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたエーテル抽出物3×を、Na2SO4で濾過することにより乾燥し、真空中でエバポレートさせ、そして高真空下にて、さらに乾燥して、緑褐色オイル2.47gを回収した。TLCCH2Cl2中の15アセトンで検査することにより、1種の主要な僅かに極性の低い生成物および微量の不純物が明らかとなった。ペンタンまたはペンタン/エーテルでの粉砕では、固形物を生成できなかった。フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の15アセトンで精製すると、白色泡状物として、978mgの純粋な111bが得られた。その不純生成物410mgを含有する画分を、再び、クロマトグラフィーにかけて、152mgの純粋な追加物質111bを回収した。精製した生成物111bの全収量は、収率64.4で、白色泡状物として、1.13gであった。この泡状物をペンタンで粉砕することに続いて、ヘプタンで洗浄すると、白色粉末が生成した。この白色粉末を、乾燥ピストル中にて、ベンゼンで一晩乾燥して、収率41.5で、727.1mgの111bを得た;融点=135~143°C。FTIRKBr,拡散反射率vmax3469,2945,2820,1614,1517,1487,1462,1442,1371,1239,1192,1122、および1076cm-1。NMR300MHz,CDC13:δ0.505s,3H,C18-CH3、3.247m,4H,ピロリジルα-CH2、3.288s,3H,Cl7α-OCH3、3.364s,3H,C21-OCH3、3.339-3.448m,2H,C21-CH2、3.808m,1H,C20-CH、4.000m,4H,C3-OCH2CH2O、4.12-4.21m,1H,C11α-CH、4.392s,1H,C5α-OH、6.460d,2H,J=8.70Hz,3’,5’芳香族-CH’s、および7.056d,2H,J=8.70Hz,2’,6’芳香族-CH’s。MSEIm/z相対強度:567M,34.0、54933.1、44212.9、16030.3、147100.0、および9914.9。分析計算値:C34H49NO6:C,71.93;H,8.70;N,2.47。実測値:C,72.03;H,8.71;N,2.46。工程23,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N-ピロリジノフェニル]-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オン112b:IBX実施例27、工程6a501mg、1.79mmolのジメチルスルホキシドDMSO懸濁液に、グリニヤール付加物111b、677mg、1.19mmolのDMSO6.0mL溶液を添加した。追加DMSO2×2.0mLを使用して、残留111b中でリンスした。111bを添加すると殆どすぐに、緑色溶液が形成され、これは、急速に、紫色に変わった。1時間後、TLCCH2Cl2中の15アセトン;アリコートは、H2Oで希釈し、そしてEtOAcに抽出したで検査することにより、全ての出発物質は、きれいに、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応混合物を500mL分液漏斗に移し、そしてH2Oおよびブラインで希釈した。その生成物をEtOAc3×で抽出した。その有機画分を、再度、H2O1×で洗浄し、次いで、ブライン1×で洗浄した。合わせたEtOAc抽出物3×を、無水Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、紫色泡状物0.85gを回収した。フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の15アセトンで精製すると、収率73.1で、淡黄色泡状物として、494mgの112bが得られた。少量をヘプタンで粉砕し、そして乾燥ピストル中にて、ベンゼンとともに一晩乾燥して、分析用の淡黄色固形物51mgを得た;融点=120~125°C。工程3標的化合物113bの調製:3-ケタール-20-ケトン112b、443mg、0.78mmolのTHF5.0mL溶液に、氷酢酸15mL、261mmolに続いて水5.0mLを添加した。5時間後、TLCCH2Cl2中の10アセトン;展開前に、濃NH4OHで中和をしたにより、この3-ケタールの大部分は加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得られたことが明らかとなった。この反応を一晩継続させた。翌朝、全ての出発物質は、痕跡量の不純物だけで、その生成物に転化された。この反応混合物を、濃NH4OH17.6mL、261mmol、pH紙によるpH7の添加により、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、再度、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物を、無水Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させて、黄色フィルム450mgを得た。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の10アセトンで2回精製した。非常に純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、淡黄色ガラス311mgを得た。ヘプタンで粉砕すると、淡黄色固形物264mgが生成した。この時点で、この物質をHPLCで検査すると、95.7の純度が明らかとなった。この生成物を、再び、クロマトグラフィーにかけCH2Cl2中の7.5アセトン、再度、ヘプタンで粉砕して、淡黄色粉末190mgを生成した。それ以上の精製は行わなかった。また、この試料を順相HPLCによりさらに精製しようと試みたが、うまくいかなかった。最終的に、この試料を熱ヘプタンから再結晶し、そして乾燥ピストル中にて、ヘプタンで一晩乾燥して、収率24.4で、ベージュ色粉末97.1mgを得た;融点=122.5~126°C。WatersAssoc.NovaPakC18カラム上でHPLC分析これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、MeOH中の30の50mMKH2PO4pH=3.0で溶出したで分析すると、21.475分間の保持時間tRで、94.97の純度が明らかとなった。実施例29本実施例は、17α,21-ジメトキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン113c図8の調製および特性を説明する。工程13,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N-ピロリジノフェニル]-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オ-ル111c:50mLの乾燥二ッ口フラスコに、攪拌棒、還流冷却器およびゴム製セプタムを備え付けた。マグネシウム137mg、5.64mmolを添加し、その装置全体を、窒素流下にて、ヒートガンでさらに乾燥した。僅かに冷却した後、1個のヨウ素結晶を添加した。この装置を完全に冷却し、そして無水THF4mLに続いて1,2-ジブロモエタン1滴を添加した。移動針を経由して、N-4-ブロモフェニルピペリジン実施例23、工程1を参照1.23g、5.13mmolのTHF2.0mL溶液を添加し、そして追加のTHF2.0mLでリンスした。この混合物を、1時間にわたって、還流状態にした。その時点で、このマグネシウムの殆ど全てが消費されたことおよびヨウ素の色の退色により証明されるように、そのグリニヤール試薬が形成された。その濁った暗灰色混合物を室温まで冷却し、塩化銅I55.4mg、0.56mmolを固形物として添加した。1/2時間攪拌した後、移動針を経由して、5α,10α-エポキシド110、1.0g、2.38mmolのTHF4.0mL;穏やかに加熱して、溶液を得た溶液を添加し、そして追加THF4.0mL中で、リンスした。室温で2時間攪拌した後、この反応を、飽和NH4Cl16mLの添加により、クエンチした。激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、H2Oおよびエーテルを添加し、層分離した。その有機画分を、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたエーテル抽出物3×を、無水Na2SO4で濾過することにより乾燥し、真空中で蒸発させ、そして高真空下にて、さらに乾燥して、琥珀色ゴム状物質1.73gを回収した。TLCCH2Cl2中の15アセトンでこのゴム状物を検査することにより、単一の僅かに極性の高い生成物および痕跡量のエポキシドが明らかとなった。エーテルでの粉砕では、固形物を生成できなかった。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の15アセトンで精製した。純粋生成物111cを含有する画分を合わせて、蒸発させ、白色泡状物0.36gを得た。その生成物エポキシドを含有する画分を、再び、クロマトグラフィーにかけて、0.43gの純粋な追加純粋生成物111cを回収した。得られた精製した生成物の全収量は、収率56.7で、白色泡状物として、0.79gの111cであった。少量をヘプタンで粉砕し、そして乾燥ピストル中にて、アセトンで一晩乾燥して、白色粉末111c73.8mgを得、これを、分析用に保存した;融点=162~171°C。工程23,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オン112c:IBX0.49g、1.76mmolのDMSO7.0mL懸濁液に、グリニヤール付加物111c、0.68g、1.17mmolのDMSO6.0mL溶液を添加した。追加DMSO2×2.0mLを使用して、残留111c中でリンスした。111cを添加すると殆どすぐに、紫色溶液が形成された。この反応物を、酸素または湿気に対する注意を払うことなく、室温で、2時間攪拌した。その時点で、その色は、紫色から深紅色に変わった。この溶液をTLCCH2Cl2中の15アセトン;アリコートは、H2Oで希釈し、そしてEtOAcに抽出したで検査することにより、全ての出発物質は、きれいに、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応混合物を分液漏斗に移し、そしてH2OおよびCH2Cl2を添加し、層分離した。その有機画分を、再度、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物3×を、無水硫酸ナトリウムで濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた残留物を、高真空下にて、一晩乾燥して、紫色ゴム状物質0.72gを回収した。フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の15アセトンで精製すると、572mgの無色ゴム状物が得られた。ヘプタンで粉砕すると、収率77.8で、白色固形物として、529mgの112cが得られた。少量を保存し、そして乾燥ピストル中にて、分析用にアセトンでさらに乾燥した;融点=107~111°C。工程3標的化合物113cの調製:3-ケタール-20-ケトン112c、471mg、0.81mmolのTHF5.0mL溶液に、氷酢酸15mL、261mmolに続いてH2O5.0mLを添加した。この混合物を、窒素下にて、還流状態にした。3時間後、TLCCH2Cl2中の10アセトン;展開前に、NH4OHで中和をしたにより、この3-ケタールは加水分解されて僅かに極性が低いケトンが得られたことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃NH4OH17.6mL、261mmol、pH紙によるpH7の添加により、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、再度、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物を、無水Na2SO4で濾過することにより乾燥し、そして真空中で蒸発させて、黄色ガラス426mgを得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の5アセトンで精製した。非常に純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させて、淡黄色ガラス113cを得た。113cをヘプタンで粉砕すると、淡黄色固形物が生成した。この生成物を、乾燥ピストル中にて、ベンゼンで一晩乾燥して、収率45.7で、淡黄色固形物として、189.6mgの113cを得た;融点=108~112°C。WatersAssoc.NovaPakC18カラム上でHPLC分析これは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、MeOH中の30の50mMKH2PO4pH3.0で溶出したで分析すると、3.73分間の保持時間tRで、97.22の純度が明らかとなった。実施例30本実施例は、17α,21-ジメトキシ-11β-4-アセチルフェニル-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン113d図8の調製および特性を説明する。工程13,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニル]-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オール111d:マグネシウムターニング289mg、11.89mmolを、100mL丸底二ッ口フラスコこれは、還流冷却器、磁気攪拌棒およびゴム製セプタムを備え付けたに秤量して入れた。ヨウ素の小結晶を添加し、その系を、窒素でフラッシュし、そして火炎乾燥した。室温まで冷却した後、注射器を経由して、新たに蒸留したTHF10mLを導入し、続いて、少量約0.1mLの無水ジブロモエタンを導入した。反応の証拠I2色の消失、金属上での気泡形成が観察された後、注射器を経由して、4-ブロモアセトフェノンのケタール実施例20、工程1を参照2.89g、11.89mmolの無水THF10mL溶液を添加した。この混合物を、次いで、このマグネシウムの大部分が消費されるまで、温水浴中にて、2時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして固形塩化銅I11.8mg、1.19mmolを添加し、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌した。注射器を経由して、無水THF10mL中のエポキシド110、1.0g、2.38mmolを添加した。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液約20mLを添加してクエンチし、その混合物を、室温で、1/2時間攪拌しつつ、その間、この反応混合物を通って空気を引き出し、CuIをCuIIに酸化した。このフラスコの内容物を水約100mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機抽出物を、飽和NH4Cl溶液1×、水1×およびブライン1×で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オイル4.3gを得た。これをフラッシュカラムCH2Cl2中の10アセトンで精製して、白色泡状物として、850mgの111dを得、これを、エーテルで粉砕して、収率61.2で、白色結晶性固形物を生成した;融点=145~150°C物質は、琥珀色ゲルに変化したであり、ゲルは、173~177°Cで融解する。工程23,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-11β-[4-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニル]-17α,21-ジメトキシ-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オン112d:窒素下にて、IBX1.149g、4.104mmolを、10分間にわたって、DMSO8mLに溶解した。ピペットを経由して、上記溶液に、グリニヤール生成物111d、800mg、1.368mmolのDMSO8mL溶液を添加し、この反応混合物を、室温で、1/2時間攪拌した。その時点で、TLCCH2Cl2中の10アセトン;アリコートは、H2Oで希釈し、そしてEtOAcに抽出したにより、その出発物質は、単一のより極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応物をH2O約150mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機層をH2O1×およびブライン1×で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、灰白色泡状物として、820mgの112dを得た。これを、フラッシュカラムCH2Cl2中の10アセトンで精製した。その生成物を、最初は、泡状物として得、ペンタンで粉砕し、そして真空中で乾燥して、収率73で、白色固形物として、540mgの112dを得た;融点=102~106°C琥珀色ゲルに収縮;111~113°Cゲルは、泡立つ;123~133°Cゲルは、融解する。工程3標的化合物113dの調製:1/2時間にわたって、EtOH925mLおよび8.5硫酸の混合物に窒素を泡立たせて、酸素を除去した。上記溶液に、攪拌しつつ、固形物として、20-ケトン112d、520mg、0.892mmolを添加した。この混合物を、油浴これは、95°Cまで予備加熱したに入れ、そして窒素下にて、1時間還流した。この反応混合物を、氷浴中にて冷却し、そして飽和K2CO3溶液pH=約10でクエンチし、水約125mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物460mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の10アセトンにより、灰白淡黄色固形物377mgを得た。これを、蒸留エーテルおよびCH2Cl2の混合物から結晶化して、2個のバッチで、白色結晶性固形物として、収率81で、360mgの113dを得た。生成物113dは、CH2Cl2を保持しており、相当な乾燥が必要であった:融点=133~136°C泡状物および172~178°C泡状物が融解する。実施例31本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン123aの調製および特性を説明する。工程117α-ヒドロキシ-21-クロロ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン115:3-ケタールシアノヒドリン98、50g、73.22mmolを、窒素下にて、室温で、新たに蒸留したTHF550mLで磁気的に攪拌した。固形物として、4-ジメチルアミノピリジンDMAP4.47g、36.59mmolを添加した。注射器を経由して、新たに蒸留したEt3N27.60mL、197.68mmolに続いて新たに蒸留したクロロクロロメチルジメチルシラン25.1mL、190.36mmolを添加した。この反応物を、室温で、一晩攪拌した。翌日、シリカ上のTLCCH2Cl2中の2アセトンにより、全ての出発物質がそのシリルエーテルに転化されたことが明らかとなった。この反応混合物を、イソプロパノールを使ったドライアイス浴中にて、-78°Cまで冷却し、次いで、THF800mLで希釈した。この反応物に、添加漏斗を経由して、45分間にわたって、リチウムジイソプロピルアミドLDA2.0M、300mL、600mmolを滴下した。一旦、添加が完了すると、その反応物を、-78°Cで、1.5時間攪拌した。この添加漏斗を経由して、HCl4N、1250mL、5molを添加した。このドライアイス浴を取り除き、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、次いで、0°Cまで冷却し、そして濃NH4OH305mLを添加することにより、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてEtOAc3×で抽出し、H2O2×およびブライン1×で洗浄した。その有機画分を合わせ、Na2SO4で濾過し、そして真空中で蒸発させた。得られた固形物をエーテル1000mLで粉砕し、ブフナー漏斗上で集め、そして追加エーテルで洗浄した。真空中で一晩乾燥した後、収率76.61で、暗黄色固形物として、38.90gの115を回収した。シリカ上のTLCCH2Cl2中の5アセトンにより分析すると、この物質は、次の反応に直接持っていくのに適切であることが明らかとなった;融点=204~207°C。工程217α-ヒドロキシ-21-アセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン116:21-クロロ化合物115、37.90g、108.64mmol、KOAc111.83g、1139.63mmolおよびアセトニトリル927mLを、機械的に攪拌した。その懸濁液を、窒素下にて、還流状態にした。2.5時間後、シリカ上のTLC塩化メチレン中の5アセトンにより、この反応は、完結したことが明らかとなった。その反応混合物を室温まで冷却し、そして沈殿したKClを、焼結したガラス製漏斗に通して、濾過により除いた。アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた残留物を、CH2Cl2およびH2Oで吸収した。この混合物を分液漏斗に移し、CH2Cl23×で抽出し、そしてH2O2×およびブライン1×で洗浄した。その有機画分を合わせ、Na2SO4で濾過し、そして真空中で蒸発して、粗収率89.61で、36.26gの116を得た。その固形物質を、熱アセトン150mLおよびCH2Cl2150mLで溶かした。その溶液をかき集め、種を入れ、そして冷蔵庫で4時間保存した。それらの結晶を、次いで、ブフナー漏斗で濾過し、そして真空中で乾燥して、収率52.14で、10.71gの17α-オール-21-アセテート116を回収した。その母液を真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の10アセトンで溶出したで精製した。17α-オール-21-アセテート116を含有する画分を合わせ、そして真空中で蒸発して、12.61で、山吹色固形物2.58gを回収した。精製した17α-オール-21-アセテート116の全収量は、収率64.7で、山吹色固形物13.29gであった;融点=213~218°C。工程317α,21-ジヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン117:17α-オール-21-アセテート11635.15g、94.37mmolを、新たに開けたMeOH2870mLに懸濁し、その混合物に、45分間にわたって、窒素を泡立たせることにより、脱酸素した。KHCO3脱酸素した、0.5M、283mL、141.74mmolを添加し、その懸濁液を、機械的に攪拌し、そして窒素下にて、還流状態にした。還流状態で10分後、シリカ上のTLCCH2Cl2中の5イソプロパノールにより、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を室温まで冷却し、HOAc8.15mLを添加することにより中和し、そしてMeOHを真空中で蒸発した。この反応混合物をCH2Cl23×で抽出し、そしてH2O2×およびブライン1×で洗浄した。合わせた有機画分をNa2SO4で濾過し、そして真空中で蒸発して、収率95.7で、その固形物29.83gを回収した。この固形物を、少量のCH2Cl2を使って、アセトンに溶かした。その溶液をかき集め、種を入れ、そして冷蔵庫で1時間保存した。得られた結晶をブフナー漏斗上で集め、アセトンでリンスし、そして真空中で乾燥して、第一クロップを回収した。その母液を濃縮し、そして冷蔵庫に一晩保存して、第二クロップの結晶を得た。回収し合わせた固形物は、粗収率51.8で、16.15gであった。これらの母液を真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の5イソプロパノールで溶出したで精製した。ジオール117を含有する画分を合わせ、そして真空中で蒸発して、4.86gを回収した。117の全収量は、76.7で、淡黄色固形物19.75gであった;融点=197~204°C。工程4.3,20-ビス-エチレンジオキシ-17α,21-ジヒドロキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン118:ジオール117、9.88g、29.89mmolおよび新たに開栓したエチレングリコール750mLを、機械的に攪拌した。その懸濁液に、固形物として、p-トルエンスルホン酸一水和物0.49g、2.60mmolを添加した。このエチレングリコールを、真空中にて、81°Cで、2mmHg下にて、蒸留した。3時間蒸留した後、その混合物を室温まで冷却し、そして飽和NaHCO3250mLおよびH2O250mLに注いだ。この混合物をCH2Cl23×で抽出し、H2O2×およびブライン1×で洗浄した。それらの有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムを通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、固形物を回収した。シリカ上のTLCCH2Cl2中の5イソプロパノールで分析すると、全ての出発物質が、少量の副生成物と共に、3,20-ジケタール:3-ケタールの85:15混合物に転化されたことが明らかとなった。得られた固形物をエーテルで倍散し、ブフナー漏斗で集め、追加エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、収率51.46で、6.46gの118を回収した。その母液を真空中でエバポレートさせ、そしてフラッシュクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の4イソプロパノールで溶出するで精製した。これにより、収率4.8で、薄いベージュ色固形ジケタール0.6gを回収した。この固形ジケタール118の全収量は、収率56.44で、薄いベージュ色固形物7.06gであった;融点=173~176°C。FTIRKBr、拡散反射率:vmax3452,2892,1652,1436,1370,1223および1055cm-1。NMR300MHz,CDCl3;δ0.795s,3H,C18-CH3,3.686および3.894AB,2H,JAB=12.61Hz,C21-CH2,3.987s,4H,C3-OCH2CH2O-,4.130m,4H,C20-OCH2CH2O-および5.555brs,1H,C11-CH=.MSEIm/z相対強度:418M,5.6,4000.7,3873.9,3143.5,2114.6および103100.0。工程5.3,20-ビス-エチレンジオキシ-17α-ヒドロキシ-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-510,911-ジエン119:ジケタール118、0.5g、1.19mmolのCH2Cl250mL溶液に、1,8-ビス-ジメチルアミノナフタレンProtonSponge、1.28g、5.97mmolを添加し、続いて、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート0.88g、5.97mmolを添加した。この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、機械的に攪拌した。この氷浴を融解させて、その反応物を室温にした。この反応混合物を3時間攪拌し、その時点で、TLCCH2Cl2中の5イソプロパノールにより、その反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を分液漏斗に注ぎ、そしてH2O2×で洗浄した。そのCH2Cl2抽出物3×を合わせ、Na2SO4を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせた。得られた残留物をEtOAcで吸収し、氷冷1NHCl2×、H2O1×、飽和NaHCO31×、H2O1×およびブライン1×で洗浄した。合わせたEtOAc画分3×をNa2SO4を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、収率97.14で、黄色泡状物として、0.5gの119を得た。その物質は、引き続くエポキシ化を進めるのに十分に純粋であった。この反応を繰り返して、全体で13.57gの21-メトキシ化合物119を生成した。NMR300MHz,CDC13:δ0.798s,3H,C18-CH3,3.415s,3H,C21-OCH3,3.546および3.715AB,2H,JAB=10.51Hz,C21-CH2,3.985s,4H,C3-OCH2CH2O-,4.05m,4H,C20-OCH2CH2O-および5.54brs,1H,C11-CH=。分析試料が分解したので、それ以上の分析をすることができなかった。工程6.3,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α-ヒドロキシ-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-911-ジエン120:ヘキサフルオロアセトン三水和物6.49mL、46.64mmolおよびCH2Cl2100mLを、4°Cで、激しく機械的に攪拌した。固形Na2HPO43.67g、25.91mmolおよび30H2O27.01mL、68.39mmolを添加し、そして4°Cで、15分間攪拌した。この混合物に、添加漏斗を経由して、1時間にわたって、21-メトキシ化合物119、13.45g、31.09mmolのCH2Cl2100mL冷却溶液を添加した。この反応混合物を、4°Cで、一晩攪拌した。TLCCH2Cl2中の25EtOAcで検査すると、全ての出発物質は、約2:1の比のαおよびβエポキシド混合物に転化されたことが明らかとなった。この混合物を分液漏斗に移し、そして10Na2SO31×、飽和NaHCO31×およびH2O1×で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物3×をNa2SO4を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、定量収率で、白色泡状物として、エポキシド12014.06gを回収した。このα-およびβ-エポキシドの2:1混合物を、引き続くグリニヤール反応に直接使用した。NMR300MHz,CDC13:δ0.700s,3H,C18-CH3,3.407s,3H,C21-OCH3,3.539および3.692AB,2H,JAB=10.51Hz,C21-CH2,4.051m,8H,C3-およびC20-OCH2CH2O-,5.819brs,0.3H,C11-CH=β-エポキシド,および5.997brs,0.6H,C11-CH=α-エポキシド。分析試料が分解したので、それ以上の分析をすることができなかった。工程7.3,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-9-エン121a:マグネシウム1.27g、52.25mmol、ヨウ素の結晶、無水THF55mLおよび1,2-ジブロモエタン1滴を、窒素で、乾燥ガラス器具中にて、共に攪拌した。N-4-ブロモフェニルピペリジン実施例23、工程1を参照13.80g、57.48mmolの無水THF45mL溶液を、その反応フラスコに添加し、次いで、追加THF10mLでリンスした。この混合物を、全てのマグネシウム金属がなくなるまで、加熱した。この反応物を、1.5時間にわたって、還流状態にし、次いで、室温まで冷却した。塩化銅I0.57g、5.75mmolを添加し、そして攪拌を1時間継続した。この反応物に、エポキシド120、4.69g、10.45mmolの無水THF溶液を添加し、そして追加THF10mLでリンスした。この反応物を、窒素下にて、室温で、1時間攪拌した。この反応物を、飽和NH4Cl138mLでクエンチした。20分間にわたって激しく攪拌しつつ、この混合物から、空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル3×で抽出し、H2O2×およびブライン1×で洗浄した。合わせた有機画分を、1/2時間にわたって、Na2SO4で乾燥し、そして真空中でエバポレートして、粗生成物12.97gを回収した。TLCCH2Cl2中の20アセトンで分析すると、多くの不純物が明らかとなった。その粗製物質をペンタンで倍散して、淡緑色固形物4.45gを回収した。TLCCH2Cl2中の20アセトンで分析すると、少量の副生成物が依然として存在していることが分かった。その沈殿物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中の10アセトンでさらに精製した。純粋なグリニヤール付加物121aを含有する画分を合わせ、そして真空中でエバポレートして、収率40.17で、淡緑青色固形物2.56gを回収した。倍散による母液を合わせ、そして真空中でエバポレートさせて、物質8.15gを回収した。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中の20アセトンで精製すると、緑色ゴム状物質0.29gが得られた。回収した全生成物を合わせ、そしてエーテルで倍散して、収率33.9で、全体で2.16gのグリニヤール付加物121aを回収した;融点=218~220°C。FTIRKBr,拡散反射率:vmax,3508,2940,1609および1509cm-l。NMRCDC13:δ0.449s,3H,C18-CH3,3.094t,10H,-NC5H10,3.437s,3H,C21-OCH3,3.989m,10H,C3およびC20-OCH2CH2O-およびC21-CH2-,6.822d,2H,J=8.85,3’,5’芳香族-CHおよび7.067d,2H,J=8.85Hz,2’,6’芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:609M,29.1,59146.6,3648.6,17429.2,161100.0および11796.4。分析.計算値C36H51N71/3H2O:C,70.22;H,8.46;N,2.27。実測値:C,70.10;H,8.33;N,2.40。工程8.17α-ヒドロキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン122a:グリニヤール付加物121a、2.10g、3.44mmolのTHF20mL溶液を、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸60mL、764.26mmolおよびH2O20mLを添加し、その混合物を、窒素下にて、3時間攪拌した。TLCCH2Cl2中の20アセトンで検査すると、その反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてNH4OH51.46mLをゆっくりと添加して、その反応物を、pH7pH紙によるまで中和した。この混合物を分液漏斗に移し、EtOAc3×で抽出した。その有機画分を、H2O2×およびブライン1×で洗浄した。合わせたEtOAc画分をNa2SO4で乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、琥珀色泡状物1.70gを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の20アセトンで精製して、収率66.95で、山吹色泡状物として、1.16gの122aを得た;融点=211~216°C。FTIRKBr,拡散反射率:vmax3429,2941,1721,1648,1601および1511cm-1。NMRCDCl3:δ0.391s,3H,C18-CH3,2.979t,10H,-NC5H10,3.454s,3H,C21-OCH3,4.243および4.383AB,2H,JAB=17.71Hz,C21-CH2-,5.762s,1H,C4-CH=,6.820d,2H,J=8.55Hz,3’,5’芳香族-CHおよび6.980d,2H,J=8.55Hz,2’,6’芳香族-CH.MSEIm/z相対強度:503M,57.9,3185.8,17412.3および161100.0。分析.計算値C32H4lNO41/3H2O:C,75.42;H,8.24;N,2.75。実測値:C,75.23;H,8.04;N,2.94。工程9.標的化合物123aの調製:CH2Cl250mL、無水トリフルオロ酢酸11.70g、55.65mmolおよび氷酢酸3.35g、55.59mmolの混合物を、窒素下にて、室温で、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、冷却し、p-トルエンスルホン酸一水和物0.47g、2.45mmolを添加した。その反応フラスコに、CH2Cl27.5mLに溶解した17α-OH122a、1.12g、2.22mmolを移し、次いで、追加のCH2Cl28mLでリンスした。この反応混合物を、0°Cで、2時間攪拌した。TLCCH2Cl2中の10アセトンで検査すると、その反応が完結したことが明らかとなった。この反応物を0°Cで保持し、そしてH2O30mLで希釈し、次いで、NH4OH11.45mLを添加することにより、中和した。pH6~7pH紙によるに達するまで、NH4OHを追加した。この混合物を分液漏斗に移し、層分離して、次いで、CH2Cl2画分をH2O1×およびブライン1×で洗浄した。その有機画分をNa2SO4を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートして、暗黄色泡状物1.21gを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の10アセトンで精製して、山吹色泡状物として、1.08gの123aを得た。次いで、精製した生成物をペンタンで倍散して、収率76で、淡黄色粉末として、0.92gの123aを得た;融点=142~144°C。FTIRKBr,拡散反射率:vmax2941,2360,2338,1737,1664,1608および1512cm-l。NMRCDCl3:δ0.378s,3H,C18-CH3,2.105s,3H,C17α-OAc,3.095t,10H,-NC5H10,3.413s,3H,C21-OCH3,4.099および4.307AB,2H,JAB=17.11Hz,C21-CH2-,4.377d,1H,J=6.60Hz,Cllα-CH,5.779s,1H,C4-CH=,6.810d,2H,J=8.70Hz,3’,5’芳香族-CHおよび6.973d,2H,J=8.70Hz,2’,6’芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:545M,34.5,4858.6,4122.2,17410.1,161100.0および1052.5。分析.計算値C34H43NO51/10H2O:C,74.59;H,7.95;N,2.56。実測値:C,74.58;H,7.89;N,2.65。実施例32本実施例は、17α-アセトキシ-11β-4-アセチルフェニル-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン123bの調製および特性を説明する図9。工程1.3,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-[4-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニル]-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-9-エン121b:1Lの三ッ口フラスコに、機械攪拌機、添加漏斗および還流冷却器を備え付け、そして窒素流下にて、火炎乾燥した。マグネシウム3.90g、146mmolを添加し、続いて、1個のヨウ素結晶、無水THF150mLおよび1~2滴の1,2-ジブロモエタンを添加した。この混合物を、窒素下にて攪拌し、そして温浴中で加熱したが、反応は起こらなかった。添加漏斗を経由して、THF100mL溶液として、4-ブロモアセトフェノンエチレンケタール実施例20、工程1を参照35.5g、146mmolを添加し、次いで追加THF40mLでリンスした。添加が完了すると、その混合物を還流状態まで加熱して、そのグリニヤール試薬の形成を開始した。加熱を中断し、その水浴を徐々に室温まで冷却しつつ、この混合物を1.5時間攪拌した。固形物として、塩化銅I1.59g、16.06mmolを添加し、さらに1/2時間にわたって、攪拌を継続した。添加漏斗を経由して、THF50mL溶液として、エポキシドの混合物120、13.11g、29.2mmol、約66のα-エポキシドを添加し、そして追加THF20mLでリンスした。室温で1.5時間攪拌した後、TLCCH2Cl2中の20アセトン;飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出したにより、この反応が95より高い割合まで完結したことが明らかとなった。この反応を、飽和NH4Cl200mLの添加によりクエンチし、激しく攪拌しつつ、1/2時間にわたって、この混合物から空気を引き出した。エーテルを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、層分離した。その有機層を、10NH4Cl、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせたエーテル抽出物3×をNa2SO4を通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、粗生成物121b35.23gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中の20アセトンで精製すると、蒼白色泡状物7.24gが得られた。この泡状物をエーテルおよびペンタンで倍散すると、収率50.2α-エポキシドとして、この混合物66を基準にしてで、ベージュ色粉末として、生成物121b5.93gが生成した。NMRCDC13:δ0.4s,3H,C18-CH3,1.63s,3H,CH3C11β-4-C6H4COCH3,3.45s,3H,C21-OCH3,3.57-4.40m,15H,C3-OCH2CH2O-,C11β-OCH2CH2O-およびC20-OCH2CH2O-,C11α-CHおよびC21-CH2-,7.2d,2H,J=9Hz,2’,6’芳香族-CHおよび7.83d,2H,J=9Hz,3’,5’芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:612M,0.1,5943.3,54915.0,4592.7,117100.0および8774.7。分析試料が分解したので、それ以上の分析をすることができなかった。工程2.17α-ヒドロキシ-11β-4-アセチルフェニル-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン122b:グリニヤール付加物121b、5.81g、9.48mmolをTHF60mLに溶解し、そして窒素下にて、室温で、磁気的に攪拌した。トリフルオロ酢酸180mLに続いてH2O60mLを添加した。1.5時間後、TLCCH2Cl2中の20アセトン;展開前にNH4OHで中和したで検査すると、全ての出発物質は、それより僅かに極性が低い生成物に転化されたことが明らかとなった。この反応混合物を、添加漏斗を経由して、NH4OH165mLを注意深く添加することにより、中和した。NH4OHを十分に追加して、pHを7.0pH紙によるにした。H2Oを添加し、その混合物を分液漏斗に移して、EtOAcで抽出した。その有機画分を、再度、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせたEtOAc画分3×をNa2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、泡状物6.60gを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の20アセトンで精製すると、黄色固形物122bが得られた。最低量の熱EtOAcから結晶化すると、大きな山吹色結晶が得られた。これらの結晶をブフナー漏斗上に集め、そして高真空下にて、70°Cで、一晩乾燥して、2.84gの122bを回収した。それらの母液をTLCにかけることにより、それらは、引き続く反応を進めるのに十分に純粋であることが明らかとなった。これらの母液を真空中でエバポレートし、そして高真空下にて、週末にわたって乾燥して、0.46gを回収した。17α-OH122bの全収量は、収率75.25で、山吹色結晶として、3.3gであった。この少量の結晶性生成物を、結晶化の目的のために、真空中にて、110°Cで、週末にわたって乾燥した。これらの結晶を融合し、そしてスパチュラで微粉砕した;融点=105~109°C軟化点。PhenomenexProdigy5ODS-2カラム150×4.6mmのHPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、H2O中の50CH3CNで溶出したで分析すると、5.02分間の保持時間tRで、99より高い純度が明らかとなった。FTIRKBr,拡散反射率:vmax3444,2944,1722,1662,1602,1407,1359および1271cm-1。NMRCDC13:δ0.33s,3H,C18-CH3,2.57s,3H,C11β-4-C6H4-COCH3,3.47s,3H,C21-OCH3,4.23-4.47AB,2H,JAB=18Hz,C21-CH2-,4.52brd,1H,Cllα-CH,5.48s,IH,C4-CH=,7.3d,2H,J=9Hz,2’,6’芳香族-CHおよび7.92d,2H,J=9Hz,3’,5’芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:462M,100.0,43011.2,38927.0,34697.9および9122.3。分析.計算値C29H34O59/20C4H8O2:C,73.66;H,7.55。実測値:C,73.66;H,7.29。工程3.標的化合物123bの調製:CH2Cl2100mL中の無水トリフルオロ酢酸32.78g、156mmolおよび酢酸9.38g、156mmolの混合物を、室温で、窒素下にて、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷H2O浴中にて、0°Cまで冷却し、そして固形物として、p-トルエンスルホン酸一水和物1.30g、6.86mmolを添加した。CH2Cl225mLの溶液として、17α-OH122b、2.89g、6.24mmolを添加し、そして追加CH2Cl225mLでリンスした。45分後、TLCCH2Cl2中の10アセトンにより、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応物を、NH4OH31.6mL、416mmolを注意深く添加することにより、中和した。NH4OHを追加して、pHを7pH紙によるにした。水を添加し、その混合物を分液漏斗に移した。それらの有機画分を、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物3×をNa2SO4で濾過し、そして真空中でエバポレートして、粗製物質3.13gを回収した。フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の10アセトンにより精製すると、結晶性オイル1.56gが得られた。少量のそれより極性が低い不純物を含有する追加画分もまた合わせ、そしてエバポレートさせて、オイル1.04gを得た。純粋な画分を少量の沸騰EtOAcから結晶化し、ペンタンで倍散し、そして乾燥ピストル中にて、110°Cで、3晩乾燥して、淡黄色結晶として、0.99gの123bを得た。これらの結晶を、この温度で融合したが、分析用に簡単に微粉砕した。それらの不純物に母液を合わせ、EtOAcから結晶化して、追加の0.9gを得た。123bの全収量は、収率60.1で、淡黄色固形物として、1.89gであった;融点=113°C軟化点。PhenomenexProdigy5ODS-2カラム150×4.6mmのHPLCこれは、1mL/分の流速で、λ=302nmで、H2O中の50CH3CNで溶出したで分析すると、7.69分間の保持時間tRで、99.7より高い純度が明らかとなった。FTIRKBr,拡散反射率:vmax2942,1730,1680,1602,1432,1408,1368および1266cm-1。NMRCDCl3:δ0.33s,3H,C18-CH3,2.10s,3H,C17α-OAc,2.57s,3H,Cllβ-COCH3,3.42s,3H,C21-OCH3,4.07および437AB,2H,JAB=18Hz,C21-CH2-,4.50brd,1H,C11α-CH,5.83s,1H,C4-CH=,7.28d,2H,J=9Hz,2’,6’芳香族-CHおよび7.92d,2H,J=9Hz,3’,5’芳香族-CH。MSEIm/z相対強度:504M,3.3,44717.9,38928.4,371100.0および9113.8。分析.計算値:C31H36O61/6CH2Cl21/2H2O:C,70.92;H,7.13。実測値:C,71.06;H,6.91。実施例33本実施例は、17α-アセトキシ-11β-{4-[2’-N,N-ジメチルアミノエトキシ]フェニル}-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン123cの調製および特性を説明する。工程1.3,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-{4-[2’-N,N-ジメチルアミノエトキシ]フェニル}-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン121c:マグネシウム0.58g、23.85mmol、ヨウ素結晶、蒸留THF27mLおよび1,2-ジクロロメタン1滴を、窒素で、乾燥ガラス器具中にて、共に攪拌した。その反応フラスコに、4-[2-ジメチルアミノエトキシ]フェニルブロマイドRobertsonら、J.Org.Chem.,47:2387~23931982年6.41g、26.24mmolの蒸留THF溶液を添加し、次いで、追加THF5mLでリンスした。この混合物を、全てのマグネシウムがなくなるまで、加熱した。この反応物を、2時間にわたって、還流状態にし、次いで、室温まで冷却した。塩化銅I0.26g、2.63mmolを添加し、そして攪拌を1時間継続した。5α,10α-エポキシド120、14g、2.63mmolの蒸留THF溶液を、追加THF5mLでリンスした。この反応物を、窒素で、室温で、1時間攪拌した。この反応フラスコを氷水浴中で冷却した後、その反応を水79mLでクエンチした。20分間激しく攪拌しつつ、この混合物から、空気を引き出した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル3×で抽出し、水2×およびブライン1×で洗浄した。合わせた有機画分を、1/2時間にわたって、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、濃厚な琥珀色オイル3.21gを回収した。この物質に、エーテル50mLを添加すると、小さい沈殿物が見えるようになった。その有機生成物は、母液中に残っていることが分かった。このエーテルを除去した後、その粗製物質を、ヘキサンおよび少量のエーテルで倍散した。小さい沈殿物が形成されたが、今度も、この生成物は、TLCCH2Cl2中の10イソプロパノールにより、その濾液中にあることが分かった。回収した粗製物質1.27gは、暗い琥珀色オイルであった。この物質を、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー0.1Et3Nを含む、CH2Cl2中の10イソプロパノールで精製した。全ての副生成物を除去し、その生成物を、1Et3Nを含む、CH2Cl2中の10イソプロパノールで、このカラムをフラッシュして、黄色ゴム状物質0.76gを回収した。この物質を、エーテルおよび少量のCH2Cl2で倍散した。冷蔵庫で一晩保存した後、小さい沈殿物が形成され、このエーテルこれは、この生成物を含有するをデカントで除いて、物質0.56gを得た。その粗生成物を、さらに、他のフラッシュカラム1Et3Nを含む、CH2Cl2中の10イソプロパノールで精製して、黄色オイル0.50gを回収した。この物質を、NovaPakC18カラム上のHPLCこれは、0.5mL/分の流速で、λ=280nmで、0.05Et3Nを含む、H2O中の55CH3CNで溶出したで分析すると、純度17.83であることが明らかになった。この物質を、次いで、WatersAssoc.PrepNova-PakHRC186μカラム40×10mmこれは、25mL/分の流速で、λ=280nmで、0.05Et3Nを含む、H2O中の55CH3CNで溶出したの分取用HPLCで精製した。WatersAssoc.NovaPakC18カラムのHPLCによるさらなる分析これは、0.4mL/分の流速で、λ=280nmで、0.05Et3Nを含む、H2O中の55CH3CNで溶出したにより、10.21分間のtRで、99.99より高い純度が明らかとなった。この生成物を含有する画分から、CH3CNを除去し、生成物質を有する水層を、EtOAc3×で抽出した。その有機画分を、次いで、H2O×およびブライン×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中でエバポレートさせて、収率11.95で、白色泡状物121c0.35gを回収した。この物質の少量を、分析用試料として使用するために、ペンタンで倍散し、その残りは、加水分解に進めた;融点=179~183°C。FTIRKBr,拡散反射率:vmax3508,2942,2894,2818,2772,1610,1580および1509cm-l。NMR300MHZ,CDC13:δ0.443s,3H,C18-Me,3.435s,3H,C21-OMe,4.048m,10H,C3-およびC20-OCH2CH2O-およびC21-CH2,6.803d,2H,J=8.70Hz,芳香族-CHおよび7.099d,2H,J=8.70Hz,芳香族-CH’s.MSEIm/z相対強度:614M,0.3,5951.3,5684.3,5505.5,11720.1,713.6および58100.0。工程2.17α-ヒドロキシ-11β-{4-[2’-N,N-ジメチルアミノエトキシ]フェニル}-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン122c:THF3mL中のグリニヤール生成物121c、0.30g、0.49mmolを、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸9mL、121.14mmolおよび水3mLを添加し、その混合物を、窒素下にて、2.5時間攪拌した。TLCシリカ、0.1Et3Nを含む、CH2Cl2中の10イソプロパノールによる検査では、分析が困難であった;従って、この反応物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。他のTLCシリカ、0.1Et3Nを含む、CH2Cl2中の10イソプロパノールを行ったが、その結果は、その生成物が依然として非常に極性であるという事実に起因して、読み取るのが困難であった。この反応は、完結したと推定され、水35mLで希釈した。次いで、そのフラスコを氷浴中にて冷却し、この混合物は、素早く、pH12になったものの、2MNaOH61mLの冷却溶液を添加して、その反応物をpH7pH紙によるに中和した。この反応混合物をCH2Cl23×で抽出し、そして水2×およびブライン1×で洗浄した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムを通過させて濾過し、そして真空中でエバポレートさせて、黄色オイル122c0.19g0.38mmolを回収した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー0.2Et3Nを含む、CH2Cl2中の20イソプロパノールで精製し、黄色の泡状物122c0.15gを回収した。この物質の少量を、分析用試料として使用するために、ペンタンで倍散し、その残りは、アセチル化に進めた;融点=78~82°C。FTIRKBr,拡散反射率:vmax2944,1722,1665,1607,1509,1461および1237cm-1。NMR300MHZ,CDC13:δ0.376s,3H,C18-Me,3.454s,3H,C21-OMe,5.770s,1H,C4-CH=,6.821d,2H,芳香族-CHおよび7.099d,2H,芳香族-CH.MSEIm/z相対強度:505M,1.5,4730.5,4363.8,7213.8および58100.0。工程3.標的化合物123cの調製CH2Cl26mL、無水トリフロオロ酢酸0.90mL、6.44mmolおよび氷酢酸0.37mL、6.44mmolの混合物を、室温で、窒素下にて、1/2時間攪拌した。この混合物を氷浴中にて冷却し、そしてp-トルエンスルホン酸一水和物0.05g、0.28mmolを添加した。この反応フラスコに、CH2Cl22mLに溶解した17-OH122c、0.13g、0.26mmolを移し、次いで、追加のCH2Cl20.5mLでリンスした。この反応物を、0°Cで、5時間攪拌した。TLC0.2Et3Nを含むCH2Cl2中20イソプロパノールで検査すると、この反応が完結したことが明らかとなった。この氷浴を維持し、そして水20mLを添加した。この反応物を、7~8のpHpH紙によるに達するまで、冷2MNaOH14mLを添加することにより、中和した。この混合物を分液漏斗に移し、層分離し、次いで、CH2Cl2画分を、水2×およびブライン1×で洗浄した。その有機画分を硫酸ナトリウムを通して濾過し、そして減圧下でエバポレートして、暗黄色の泡状物0.15gを回収した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー0.2Et3Nを含むCH2Cl2中20イソプロパノールで精製して、山吹色の泡状物0.08gを得た。これらの精製した画分を、次いで、エーテルで粉砕して、淡黄色の粉末123c0.02gを回収した。その母液を、さらに、ペンタンで粉砕して、0.04gの追加123cを得た。NMRで分析すると、この物質は、ストップコックグリースで汚染されていることが明らかとなった;従って、収集した全ての物質を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー0.2Et3Nを含むCH2Cl2中の20イソプロパノールでさらに精製して、収率33.78で、黄色の粉末状泡状物0.05gを得た。この物質を、次いで、ペンタンで粉砕して、収率19.10で、淡黄色の粉末123c0.03gを得た;融点=115~127°C73~78°Cで焼結した。実施例3417α-アセトキシ-11β-{4-[2’-N-ピペリジノエトキシ]フェニル}-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン123d:本手順は、123cの生成に使用したものと類似していた。工程1.3,20-ビス-エチレンジオキシ-5α,17α-ジヒドロキシ-11β-{4-[2’-N-ピペリジノエトキシ]フェニル}-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン121d:マグネシウム1.11g、45.59mmol、ヨウ素結晶、蒸留THF52mL、Naおよびベンゾフェノンを入れて蒸留したおよび1,2-ジブロモエタン1滴を、窒素下にて、乾燥ガラス器具中にて、共に攪拌した。この反応フラスコに、4-[2-N-ピペリジノフェニルエトキシ]フェニルブロミドLednicerら、J.Med.Chem.,8,52~57196514.26g、50.16mmolの蒸留THF50mL溶液を添加し、次いで、追加のTHF10mLでリンスした。この混合物を、全てのマグネシウムがなくなるまで、加熱した。この反応物を、2時間還流し、次いで、室温まで冷却した。塩化銅I0.50g、5.03mmolを添加し、攪拌を1時間継続した。この反応容器に、エポキシド120、7.50g、16.72mmolの蒸留THF74mL溶液を移した。この反応物を、窒素下にて、室温で、1時間攪拌した。この反応物を、氷水浴中で冷却し、そして水186mLでクエンチした。20分間にわたって激しく攪拌しつつ、この混合物から空気を脱気した。この混合物を分液漏斗に移し、エーテル3×で抽出し、そして水2×およびブライン1×で洗浄した。合わせた有機画分を、硫酸ナトリウムで、1/2時間乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、濃厚琥珀色のオイル17.32g26.49mmolを回収した。TLCシリカ、数滴のEt3Nを含む塩化メチレン中10イソプロパノールで分析すると、非常に極性の高いストリーキングstreakinig生成物が明らかとなった。この粗物質全部を、直接加水分解に使用した。その粗グリニャール生成物の極性が非常に高いために、分析作業を実行しなかった。工程2.17α-ヒドロキシ-11β-{4-[2’-N-ピペリジノエトキシ]フェニル}-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン122d:THF103mLに溶解したグリニャール生成物121d、10.93g、16.72mmolを、窒素下にて、室温で、機械的に攪拌した。トリフルオロ酢酸307.10mL、4133.60mmol、13.46Mおよび水103mLを添加し、この混合物を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応物を水750mLで希釈し、そして氷水浴で冷却した。氷冷4MNaOH1030mLをゆっくりと添加して、この反応物をpH7~8pH紙によるに中和した。この混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレン3×で抽出し、そして水2×およびブライン1×で洗浄した。合わせた塩化メチレン画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして、収率16.8で、金色の泡状物として、15.33gの粗製物122dを回収した。工程3.標的化合物123dの調製:CH2Cl2中の17α-ヒドロキシ化合物122d、0.25g、0.46mmolを混合無水物11.28mmol0°Cで、4.5時間にわたって、CH2Cl2中の無水トリフルオロ酢酸、酢酸およびp-トルエンスルホン酸から調製したで処理し、そして通常の様式で後処理し、続いて、粗生成物123dをWatersAssoc.PrepNovaPakHRC186μm、4×100mmの分離用HPLCこれは、25mL/分の流速およびλ=302nmで、0.05のEt3Nを含むH2O中50CH3CNで溶出したで精製して、収率9.4で、淡黄色の粉末として、0.10gの123dを得た;融点=85~89°C74~78°Cで焼結した。WatersAssoc.PrepNovaPakC18カラムのHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=302nmで、0.05のEt3Nを含むH2O中50CH3CNで溶出したで分析すると、9.95分のtRで、99.16の123dの純度が明らかとなった。実施例35本実施例は、17α,21-ジホルミルオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン139の調製および特性を例示する。窒素下にて、ジオール124、1.0g、2.22mmolのギ酸96、50mL溶液を、過塩素酸Olivetoら、J.Am.Chem.Soc.,77:3564~3567195570、0.5mL、5.816mmolで処理し、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。冷NH4OHで中和しEtOAcで抽出した小アリコートのTLC10アセトン/CH2Cl2で分析すると、その出発物質が存在していないこと、およびほぼ同割合のそれより極性が低い2種の生成物の形成が明らかとなった。この反応物をH2O約200mLで希釈し、氷浴で冷却し、そして濃NH4OHで、pH7.5まで、注意深く調整した。得られた懸濁液を、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O2×で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、黄色の泡状物として、残渣1.3gを得た。NMRで分析すると、その粗混合物は、主に、ほぼ45:55の比で、17α-ヒドロキシ-21-ホルメート140および所望の17α,21-ジホルメート139からなることが明らかとなった。これらの2種の生成物の分離は、フラッシュクロマトグラフィー8アセトン/CH2Cl2で達成して、ジホルメート1390.62gおよびモノホルメート1400.49gを得た。ジホルメート139をエーテルにとり、ブローダウンblowdownし、そしてペンタンで粉砕して、0.53gの黄色の固体を得、これは、WatersNovaPakC18カラムのHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=302nmで、CH3CN/0.05MKH2PO445:55pH=3.0で溶出したにより、97の純度にすぎないことが明らかとなった。この物質を、再度、7アセトン/CH2Cl2を使用してクロマトグラフィーにかけ、そしてEt2O/ペンタンから再沈殿して、収率20.9で、黄色の非晶質固体として、純粋なジホルメート1390.235gを得た;融点=110~112°Cで軟化する。WatersNovaPakC18カラムのHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=302nmで、CH3CN/0.05MKH2PO445:55[pH=3.0]で溶出したにより、6.56分間の保持時間tRで、98.6の純度であることが明らかとなった。このクロマトグラフィーからのモノホルメート画分を粉砕して、淡黄色の固体として、0.265gの化合物140を得た。NMRにより、8.172ppmで、20-ホルメート140の存在が明らかとなった。実施例36本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-プロピオニルオキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン126aの調製および特性を例示する図11。工程1.17α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-プロピオニルオキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン125a:窒素下にて、ジオール124、1.0g、2.22mmolの無水ベンゼン20mLおよびピリジン1mL、12.4mmol溶液を、プロピオニルクロリド0.22mL、2.53mmolで処理した。この添加により、おそらく、出発物質の塩酸塩および生成物の混合物が形成されたことが原因で、大きいゴム状の塊が直ちに沈殿した。そのジメチルアミノフェニル部分は、おそらく、ピリジンよりも塩基性が高いので、その反応中に形成された任意のHClは、ピリジンよりも11β-4-N,N-ジメチルアミノフェニル基をプロトン化する。トリメチルアミン1mL、7.11mmolを添加すると、少量の固形沈殿物の形成を伴い、沈殿した塊が溶解した。この反応混合物を、次いで、室温で攪拌し、そしてTLCCH2Cl2中10アセトンでモニターすると、1時間後、ほぼ60反応したことが明らかとなった。追加のプロピオニルクロリド0.22mL、2.53mmolを導入して、この反応物を、室温で、さらに1時間攪拌した。その時点で、TLCで分析すると、反応が完了したことが明らかとなった。この反応混合物を、窒素流下にて、減圧下で濃縮し、その残渣をH2Oで希釈した。この混合物を、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O2×、ブライン1×で洗浄し、次いで濃縮し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣1.2gを黄色の泡状物として得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中10アセトンで精製して、21-プロピオニルオキシ-17α-オール125a1.1gを得た。この物質をEtOAc/ヘプタンから結晶化して、収率67で、0.43gの純粋な125aを得た。工程2.標的化合物126aの調製:窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸11.18g、53.2mmol、氷酢酸3.26g、54.2mmolおよび乾燥CH2Cl235mLを合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。この混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却し、そしてトルエンスルホン酸一水和物0.5g、2.63mmolを添加した。21-プロピオニルオキシ-17α-オール125a、1.28g、2.61mmolの乾燥CH2Cl2溶液を、次いで、導入し、その混合物を、0°Cで、攪拌し、そしてTLCCH2Cl2中10アセトンでモニターしたところ、2時間後に反応が完了したことが明らかとなった。この氷浴を取り除き、この反応物を、室温まで加温した。この混合物を、次いで、H2O100mLで希釈し、濃NH4OH溶液でpH6.5に調節し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O2×、ブライン1×で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣1.1gを得た。フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中5アセトンで精製し、続いて、ヘプタンで粉砕して、収率55で、淡黄色の非晶質固体として、純粋な21-プロピオニルオキシ-17α-アセテート126a0.49gを得た;融点=86°Cで軟化。実施例37本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-2’-メトキシアセチルオキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン126bの調製および特性を例示する図11。工程1.17α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-2’-メトキシアセチルオキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン125b:窒素下にて、17α,21-ジオール124、1.0g、2.22mmol、ピリジン1mL、12.41mmolおよびトリエチルアミン1mL、7.11mmolの乾燥ベンゼン40mL溶液を、メトキシアセチルクロリド0.5mL、5.47mmolで処理した。この反応混合物を、室温で、4時間攪拌し、その時点の後、TLCCH2Cl2中5イソプロパノールにより、反応が完結したことが明らかとなった。窒素流下にて、減圧下で、溶媒を除去し、この残渣をH2O約50mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O3×で洗浄し、無水Na2SO4を通して濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、黄色の固体として、残渣1.4gを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中3イソプロパノールで精製して、黄色の泡状物として、生成物1.05gを得た。少量のCH2Cl2を含有するエーテルから結晶して、収率62.9で、オフホワイトの固体として、純粋な21-2’-メトキシ-アセチルオキシ誘導体125bを得た;融点=197~199°C。工程2.標的化合物126bの調製:窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸2.98g、14.16mmol、氷酢酸0.84g、13.98mmolおよび乾燥CH2Cl25mLを合わせ、そして室温で、1/2時間攪拌した。トルエンスルホン酸一水和物0.15g、0.79mmolを添加し、その混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。21-2’-メトキシアセチルオキシ-17α-オール125b、0.612g、1.173mmolの乾燥CH2Cl22mL溶液を添加し、この反応物を、0°Cで、攪拌し、そしてTLCCH2Cl2中3イソプロパノールでモニターすると、4時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物をH2O約10mLで希釈し、0°Cで、さらに15分間攪拌し、次いで、濃NH4OH溶液約3mLを滴下して、注意深く中和した。この混合物を、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O2×およびブライン1×で洗浄し、無水Na2SO4を通して濾過し、合わせ、そして減圧下で濃縮して、油状物として、残渣0.72gを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の20EtOAcで精製して、黄色の泡状物として、0.34gの126bを得た。この物質をペンタンで粉砕して、収率39.3で、淡黄色の非晶質固体として、0.26gの純粋な表題化合物126bを得た;融点=110~113°C。WatersNovaPak,C18カラムのHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=302nmで、0.05MKH2PO4緩衝液[pH=3.0]/MeOH、35:65で溶出したで126bを分析すると、この物質は、tR=6.04分の保持時間で、99より高い純度であることが明らかとなった。実施例38本実施例は、17α-アセトキシ-21-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン-21-メチルカーボネート126cの調製および特性を例示する図11。工程1.17α,21-ジヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン-21-メチルカーボネート125c:17α,21-ジオール10124、250mg、1.80mmolをCH2Cl210mLに溶解し、そしてピリジン0.2mLを添加し、続いて、メチルクロロホルメート0.245g、2.59mmolを添加した。この混合物を、室温で、20分間攪拌した。5分後のTLCにより、この反応が完結したことが明らかとなった。この混合物を減圧下でエバポレートし、そしてCH2Cl2に溶解した。このジクロロメタンを、H2O2×、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。この溶媒を、減圧下でエバポレートした。ベンゼンを添加し、そしてエバポレートして、微量のピリジンを除去した。CH2Cl2を添加し、そしてエバポレートして、収率29.9で、17α-ヒドロキシ-21-メチルカーボネート125c273mgを得た。工程2標的化合物126cの調製:CH2Cl215mLを室温で攪拌し、そして無水トリフルオロ酢酸2.29g、10.9mmolおよび酢酸0.714g、11.8mmolを添加した。この混合物を、室温で、窒素雰囲気下で、1/2時間攪拌した。p-トルエンスルホン酸一水和物1.90g、1.1mmolを添加し、そしてこの混合物を氷浴中にて、0°Cまで冷却した。17α-ヒドロキシ-21-メチルカーボネート125c、273mg、0.54mmolをCH2Cl2に溶解し、そして0°Cまで冷却し、次いで、上記の攪拌し混合した無水物に添加した。この反応は、6時間で完了した。飽和Na2HCO3を添加して、この反応物を中和し、そしてこの混合物を、CH2Cl23×で抽出した。このCH2Cl2抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。この溶媒をエバポレートし、ベンゼンを添加して、再度、エバポレートした。CH2Cl2を添加し、そして再度、エバポレートした。フラッシュカラムシリカゲルのクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2:アセトン、95:5を使用するにかけて、わずか95純度の生成物を得た。同じシステムを使用してクロマトグラフィーにかけ、続いて、NovaPakC18カラムのHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=260nmで、MeOH:H2O:Et3N70:30:0.05で溶出したで各画分を検査した。良好な画分を集め、そして合わせて、116.1mgの良好な生成物を得た。この生成物の残りを、再度、CH2Cl2:EtOAc90:10を使用するクロマトグラフィーにかけ、上記のようにHPLCで画分を検査して、追加の良好な生成物38.1mgを得た。この良好な生成物を合わせ、そして減圧下で乾燥して泡状物を得、そして45°Cで乾燥した。この生成物中には、少量のエーテルが存在していた。この泡状物を、減圧下、80°Cで乾燥して、収率44.3で、黄色の泡状物として、131.6mgの126cを得た。融点=130~160°C。実施例39本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-1’-エテニルオキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン129の調製および特性を例示する図11。工程1.17α,21-1’-エトキシエチリデンジオキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン127:17α,21-ジオール10124、1.6g、3.56mmol、トリエチルオルトアセテート5.59g、3.45mmolおよびピリジントシレート200mg、0.93mmolを、窒素雰囲気下にて、乾燥ベンゼンに溶解し、そしてディーン-スタークトラップを使用して、75分間加熱灌流して、水を除去した。この反応は、この時点で、完結した。ピリジン1mLを添加し、その溶媒を、窒素および真空を使用して、エバポレートした。水を添加し、その混合物を、CH2Cl23×で抽出した。このCH2Cl2抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。その溶媒を、減圧下でエバポレートした。ドライカラムクロマトグラフィー、再結晶および最終的にフラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2:アセトン97:3を使用するで精製して、収率55.8で、オルトエステル1271.028gを得た。工程2.17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン128環状オルトエステル127、1.028g、1.99mmolを、窒素雰囲気下にて、メタノール60mLに懸濁し、NaOAc溶液8.2mL、0.1MおよびHOAc溶液16.4mL、0.2Mを添加した。この混合物を、還流状態で、3時間加熱した。その溶媒を、窒素および真空を使用して、蒸発させた。H2O約50mLを添加し、その混合物をCH2Cl23×で抽出した。その有機画分を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥して、灰白色粉末として、17α-アセトキシ-21-ヒドロキシ化合物1281.0112gを得たが、これは、痕跡量の17α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-アセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン化合物8を含有していた。その粗生成物を、フラッシュカラムシリカゲルこれは、溶媒として、CH2Cl2:アセトン8:2を使用するでクロマトグラフィーにかけた。画分を集め、各画分をTLCで検査した。5~7番目の画分は、事実上、純粋な128であり、これらを合わせて、良好な生成物108.5mgを得た。その残留物をエーテルから結晶化して、75mgの追加の純粋な128を得た。生成物128の全量は、収率18.8で、灰白色粉末として、183.5mgであった;融点=205~210°C。工程3標的化合物129の調製:21-ヒドロキシ化合物128、682mg、1.39mmolを、窒素雰囲気下にて、CH2Cl214mLに溶解し、そしてエチルビニルエーテル5.27g、7.32mmolを添加した。トリフルオロ酢酸水銀II25mg、0.059mmolを添加し、その混合物を、窒素雰囲気下にて、室温で、22時間攪拌した。この混合物を、乾燥カラムシリカゲルこれを、焼結したガラム製漏斗にて、CH2Cl2で洗浄した上に注いだ。この化合物をEtOAcで溶出し、その溶媒を、真空中にて、蒸発させた。その残留物744mgを、フラッシュカラムシリカゲルこれは、溶媒として、CH2Cl2:アセトン95:5を使用する上で、クロマトグラフィーにかけた。収率19.6で、黄色泡状物として、全体で141mgの良好な生成物129を得た。化合物129を乾燥して、エーテルを除去した;融点=114~116°C。NovaPakC18カラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=260nmで、MeOH:H2O:Et3N70:30:0.05で溶出したで分析すると、それは、99より良好な純度であることが明らかとなった。実施例40本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-2’-N,N-ジメチルアミノアセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン133の調製および特性を説明する図10。工程117α-ヒドロキシ-21-2’-クロロアセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン130:17α,21-ジオール124、500mg、1.15mmolをピリジン7mLに溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、0°Cまで冷却した。無水クロロ酢酸705mg、4.12mmolをピリジンに溶解し、そして攪拌ジオール124溶液に滴下した。この混合物を、0°Cで、2時間攪拌した。TLCにより、非常に僅かな反応が明らかとなった。この反応物を、室温まで暖めた。追加クロロ酢酸無水物200mg、1.17mmolを添加し、その反応を継続した。この反応が完結したとき、H2O2mLを添加し、続いて、追加の水70mLを添加した。この混合物をEtOAc3×で抽出した。これらのEtOAcを、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を、真空中で蒸発させた。この混合物をベンゼン2×と共沸蒸留し、EtOAcに溶解し、セライトで濾過し、そして真空中で蒸発させて、収率78.3で、21-クロロアセテート130475mgを得た。それを、精製することなく、次の反応に使用した。工程217α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-2’-クロロアセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン131:無水トリフルオロ酢酸4.12g、19.62mmolおよび酢酸1.21g、20.15mmolを、アルゴン雰囲気下にて、CH2Cl235mLに添加し、そして室温で、1/2時間攪拌した。p-トルエンスルホン酸一水和物155mg、5.26mmolを添加し、その混合物を0°Cまで冷却した。17α-ヒドロキシ-21-クロロアセテート130、475mg、0.97mmolをCH2Cl210mLに溶解し、0°Cまで冷却し、そして混合した無水物溶液に添加した。この混合物を、0°Cで、一晩攪拌した。この反応は、完結した。飽和NaHCO3を添加して、この混合物を中和し、その混合物を、CH2Cl23×で抽出した。このCH2Cl2抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。その溶媒を、真空中で蒸発させた。乾燥カラムシリカゲルこれは、溶媒として、CH2Cl2:アセトン9:1を使用する上でクロマトグラフィーにかけると、収率56で、286.2mgの17α-アセトキシ化合物131を得た。工程317α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-2’-ヨードアセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン132:17α-アセトキシ-21-2’-クロロアセトキシ化合物131、286mg、0.47mmolを、アルゴン雰囲気下にて、CH3CN50mLに溶解した。NaI650mg、4.34mmolを添加し、その混合物を、還流状態で、アルゴン雰囲気下にて、45分間加熱した。1/2時間後、アリコートを取出し、そしてNMRで検査した。この反応は、1/2時間後、完結した。この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その溶媒を真空中で蒸発させた。その残留物をCH2Cl2に溶解し、そして濾過して、固形塩を除去した。この固形物をCH2Cl2でよく洗浄し、その溶媒を真空中で蒸発させて、収率73で、328.5mgのヨードアセトキシ化合物132を得た。工程4.標的化合物133の調製:21-ヨードアセテート132、328mg、0.52mmolをTHF25mLに溶解し、そしてアルゴン雰囲気下にて、0°Cまで冷却した。ジメチルアミン2.5mL、THF中の2Mを添加し、その混合物を、0°Cで、アルゴン雰囲気下にて、攪拌した。10分後、TLCにより、この反応が完結したことが明らかとなった。その溶媒を、ロータリーエバポレーターにて、室温で、真空中で蒸発させた。H2Oを添加し、その混合物を、EtOAc3×で抽出した。これらのEtOAc抽出物を、H2O、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。この溶媒を真空中で蒸発させて、276.8mgの粗化合物133を得た。この粗生成物を、EtOAc:CH3CN70:30を使用するフラッシュカラム上で、クロマトグラフィーにかけた。2個の画分を得た。第一画分は、84.5mgであり、これは、HPLC分析により、95純度であり、また、他の画分は、66.8mgであり、これは、HPLC分析により、90純度であった。133の全収量は、収率58で、黄色泡状物として、151.3mgであった。実施例41本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-チオシアナト-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン138の調製および特性を説明する図11。工程1.17α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-メタンスルホニルオキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン136:窒素下にて、ジオール124、1.0g、2.22mmolおよびトリエチルアミン0.72g、7.11mmolの無水ピリジン20mL溶液を、メタンスルホニルクロライド0.74g、6.46mmolで処理した氷浴中にて、0°Cまで冷却した。この反応混合物を、0°Cで、攪拌し、そしてTLC10アセトン/CH2Cl2でモニターしたところ、2時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をH2O約100mLで希釈し、そしてCH2Cl23×で抽出した。その有機抽出物をH2O2×で洗浄し、Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、その残留物1.3gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーこれは、10アセトン/CH2Cl2を使用したで精製し、続いて、エーテルで倍散して、収率63.6で、黄色固形物として、21-メシレート-17α-オール1360.83gを得た;融点=143~146°C。工程2.17α-ヒドロキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-21-チオシアナト-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン137:窒素下にて、21-メシレート-17α-オール136、0.65g、1.23mmolおよび無水チオシアン酸カリウム0.3g、3.09mmolの無水ジメチルホルムアミドDMF15mL溶液を、95~105°Cまで加熱した。約15分間加熱した後、非常に細かい沈殿物が観察された。この反応混合物を室温まで冷却し、H2O約100mLで希釈し、まず、CH2Cl23×で抽出し、次いで、その生成物がCH2Cl2にあまり溶解しなくなったことが明らかになると、EtOAc3×で抽出した。その有機画分をH2O2×で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色固形残留物を得た。この物質をエーテルで倍散すると、収率99で、淡黄色固形物として、純粋な17α-オール-21-チオシアネート1370.598gが得られた;融点=226°C分解点。工程3標的化合物138の調製:窒素下にて、無水トリフルオロ酢酸5.20g、24.79mmol、氷酢酸1.57g、26.23mmolおよび無水CH2Cl25mLを合わせ、そして室温で、1時間攪拌した。p-トルエンスルホン酸一水和物0.05g、0.26mmolを添加し、その反応混合物を、氷浴中にて、0°Cまで冷却した。17α-オール-21-チオシアネート137、0.4g、0.815mmolの無水CH2Cl22mL溶液を添加し、その反応混合物を、0°Cで、攪拌し、そしてTLCCH2Cl2中の10アセトンでモニターしたところ、2時間後、反応が完結したことが明らかとなった。この混合物をH2O約10mLで希釈し、0°Cで約1/2時間攪拌し、次いで、濃NH4OH溶液約5mLを滴下して、注意深く中和した。この混合物を、CH2Cl23×で抽出した。その有機画分をH2O2×で洗浄し、無水Na2SO4で濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、その残留物0.43gを得た。この物質を、先の2バッチ粗生成物の全量=0.675gであり、全体で0.6gの137から得た生成物と合わせた。この物質をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中の7.5アセトンで精製して、淡黄色泡状物として、0.3gの138を得た。この物質を、最小量のCH2Cl2で溶解し、吹き落とし、その残留物をエーテルで倍散して、収率39.3で、灰白色固形物として、0.256gの純粋な表題化合物138を得た;融点=181°C分解点。WatersNovaPak,C18カラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=302nmで、0.05MKH2PO4緩衝液[pH=3.0]/MeOH、35:65で溶出したで分析すると、この物質は、99より高い純度であることが明らかとなった。実施例42本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシム141の調製および特性を説明する図4。窒素下にて、ジエンジオン71、200mg、0.38mmolの無水EtOH25mL溶液を、10倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩269mg、3.87mmolで処理した。この反応混合物を、室温で、11/4時間攪拌した。その時点で、TLCCH2Cl2中の10アセトンにより、出発物質がなく2個の主要な極性の高いスポットがあることが明らかとなった。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液100mLで希釈し、そして塩化メチレン3×で抽出した。その有機画分を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、灰白色粉末290mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中の10アセトンにより、この物質177mgを得た。超音波を使ってペンタンで倍散すると、乾燥後、収率80.8で、灰白色固形物として、163mgの141を得た。HPLC分析により、1:3.2のsyn:anti比が明らかとなった;融点=167~172°C。実施例43本実施例は、17α-メトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシム142aの調製および特性を説明する図6。窒素下にて、ジエンジオン97a、0.4g、0.89mmolの無水EtOH25mL溶液を、10倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩0.62g、8.92mmolで処理した。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、その時点の後、TLC10アセトン/塩化メチレン、濃NH4OHでオーバースポットしたにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を水約100mLで希釈し、濃NH4OH溶液で約8.0のpHに調節し、そして塩化メチレン3×で抽出した。その有機画分をフラッシュクロマトグラフィー10アセトン/塩化メチレンで精製することに続いてペンタンで倍散すると、収率53で、灰白色の無定形固形物として、精製オキシム142a、0.22gが得られた;融点=148~162°C。NMRで分析すると、この物質は、そのsyn異性体およびanti異性体の39:61比の混合物からなることが明らかとなった。WatersNovaPakC18ODSカラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=276nmで、アセトニトリル/0.05MKH2PO4緩衝液[pH=3.0]1:1で溶出したで分析すると、96.5の純度であることが明らかとなった。実施例44本実施例は、17α-メトキシ-11β-[4-N-ピペリジノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシム142bの調製および特性を説明する図6。窒素下にて、ジエンジオン97b、250mg、0.513mmolの無水EtOH25mL溶液を、10倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩38mg、5.13mmolで処理した。この反応混合物を、室温で、11/4時間攪拌した。その時点で、TLC塩化メチレン中の10アセトンにより、出発物質がなく2個の主要な極性の高い生成物があることが明らかとなった。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液100mLで希釈し、そして塩化メチレン3×で抽出した。その有機画分を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物260mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中の10アセトンにより、この物質186mgを得た。スクラッチングおよび超音波処理してペンタンで倍散すると、乾燥後、172mgの生成物142bが得られた。HPLC分析により、この物質は、純度94であることが明らかとなった。2回の追加フラッシュクロマトグラフィー、ペンタンでの倍散および真空中での再度の乾燥により、収率55.5で、灰白色固形物として、143gの142bが得られた;融点=157~162°C琥珀色ゲルおよび195~200°Cゲルが融解。WatersNovaPakC18ODSカラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=260nmで、0.05のEt3Nを使って、MeOH:水80:20で溶出したで分析すると、97.9の純度であることが明らかとなった。実施例45本実施例は、17α,21-ジメトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン3-オキシム143の調製および特性を説明する図8。17α,21-ジメトキシジエンジオン113a、0.3g、0.63mmolの無水EtOH20mL溶液を、10倍過剰な固形ヒドロキシルアミン塩酸塩0.44g、6.3mmolで処理した。この反応混合物を、室温で、2.5時間攪拌し、その時点の後で、TLC塩化メチレン中の10アセトン、濃NH4OHでオーバースポットしたにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を水約100mLで希釈し、濃NH4OH溶液で約8.0のpHに調節し、そして塩化メチレン3×で抽出した。その有機画分を水3×で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで濾過し、合わせ、そして真空中で濃縮して、黄色泡状物として、粗生成物1430.37gを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中の10アセトンで精製することに続いてペンタンで倍散すると、精製したオキシム1430.17gが得られた。WatersNovaPakC18ODSカラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=276nmで、アセトニトリル/0.05MKH2PO4緩衝液[pH=3.0]1:1で溶出したで分析すると、92の純度にすぎないことが明らかとなった。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー10アセトン/塩化メチレンで再精製し、続いて水を含むアセトニトリルから沈殿させると、収率35.5で、白色粉末として、0.11gの143が得られ、これをHPLC分析にかけると、96.2の純度であることが明らかとなった;融点=129~135°C。実施例46本実施例は、17α-アセトキシ-11β-[4-N-メチルアミノフェニル]-21-メトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン145の独特で新規な酸化的N-脱メチル化方法および特性を説明する図3。THF4mLおよびメタノール3mL中のジメチルアミノフェニル化合物38、500mg、0.98mmolおよび酸化カルシウム471mg、8.40mmolの混合物を、氷浴中にて、冷却した。THF2mL中のヨウ素1.255g、4.94mmolを添加した。この反応物を、0°Cで、1.5時間攪拌し、そしてCH2Cl2で希釈した。この混合物を濾過し、その濾液から、引き続いて、粗製物質591mgが得られた。フラッシュクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中の10アセトンを使用したにより、収率49で、灰白色固形物として、204mgの145が得られた。これを、他の反応に由来の物質全体で170mgと合わせ、そして1バッチとして精製した。2回のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、物質296mgが得られ、これを、スクラッチングおよび超音波処理と共に、ペンタンで倍散した。真空中で乾燥した後、280mgの145を得た;融点=177~182°C。WatersAssoc.NovaPakC18カラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=260nmで、0.05のEt3Nを含む、MeOH/H2O65:35で溶出したで分析すると、純度98.1の145が明らかとなった。実施例47本実施例は、17α,21-ジアセトキシ-11β-[4-N-メチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン144の独特で新規な酸化的N-脱メチル化方法および特性を説明する。この化合物は、上記実施例46と類似した様式で、調製した。本発明者の最初の懸念は、その21-アセテートが脱メチル化反応条件に晒したときに加水分解を受けるのではないかということだった。THF/MeOH中でのヨウ素-酸化カルシウムでのジメチルアミノフェニル化合物15の処理は、その21-アセテートの加水分解なしに、実施例46と同様に滑らかに進行した。THF6.4mLおよびMeOH4.8mL中のジメチルアミノフェニル化合物15、775mg、1.45mmolおよび酸化カルシウム692mg、12.34mmolの混合物を、氷浴中にて、冷却した。固形物として、ヨウ素1.84g、7.25mmolを添加し、その混合物を、窒素下にて、氷浴中で、2時間攪拌した。その時点で、この反応物をCH2Cl2で希釈し、そして濾過した。その濾液を、15チオ硫酸ナトリウム溶液、H2O、ブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発すると、粗生成物1441.38gが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィーこれは、CH2Cl2中で10アセトンを使用したにかけると、収率65で、灰白色固形物として、生成物144490mgが得られ、これは、HPLCにより、90の純度であった。これを、他のバッチからの物質135mgと合わせ、2回のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた後、482gが得られ、これは、92の純度であった。さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィーを実行し、続いて、その物質をペンタンで粉砕し、超音波処理およびスクラッチングした。330mgの脱メチル化生成物144が得られた;融点=135~142°C。WatersAssoc.NovaPakC18カラム上のHPLCこれは、1mL/分の流速およびλ=260nmで、0.05のEt3Nを使って、CH3CN/H2O50:50で溶出したで分析すると、純度98.8の144が示された。式Iの化合物の生物学的特性材料および方法統計学的分析SUNMicrosystemsOS4.4.1で作動するPROPHETデータ管理システムおよび標準方法を使用して、統計的分析を実行したBliss,Cl.,TheStatisticsofBioassay,NewYork,AcademicPress1952年;Hollister,C.,NucleicAcidsResearch,16:1873~18751988年。未処理データ、統計的分析および回帰分析が利用できる。抗McGinty試験McGintyら、Endocrinology,24:829~8321939年ニュージーランドホワイト種の若いメスウサギ約1kgの体重を、標準的な実験室条件下で維持し、そして連続6日間にわたって、毎日、10エタノール/ゴマ油中の5μgのエストラジオールを皮下注射した。エストラジオールの最後の注射7日目の24時間後、動物を滅菌開腹手術して、両方の子宮角の3~4cmセグメントを結紮した。1本の子宮角の結紮セグメントには、適当な溶媒通常、10エタノール/ゴマ油中の実験化合物を管内注射し、そして、対側角の結紮セグメントには、ビヒクルだけを管内注射した。注射容量は、0.1mlに限定し、漏れを防止するように注意を払った。子宮内膜増殖を誘発する目的のために、次の3日間7日目、8日目および9日目毎日、各ウサギに、刺激容量のプロゲステロン0.8mg/日を皮下投与した。全ての動物を10日目で殺し、そのとき、それらの結紮の中心となるセグメントを取り除いて10中性緩衝化ホルマリン中で固定し、そして組織学的処理に供した。ヘマトキシリンおよびエオシンHEで染色した5ミクロン部分を、McPhailMcPhail,J.Physiol,83:1451934年の方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について、顕微鏡で評価した。各ウサギに対する子宮内膜増殖の阻害割合を計算し、5匹の動物群の平均値を記録した。抗Clauberg試験Clauberg,C.,Zentr.Gynakol,54:2757~27701930年ニュージーランドホワイト種の若いメスウサギ約1kgの体重を、標準的な実験室条件下で維持し、そして連続6日間にわたって、毎日、10エタノール/ゴマ油中の5μgのエストラジオールを皮下注射した。エストラジオールの最後の投与7日目の24時間後、動物に、皮下注射0.8mg/日により、プロゲステロンを投与し、そして、5日間連続して、適当なビヒクル通常、10エタノール/ゴマ油中の実験化合物を経口投与または皮下投与した。1群のウサギには、プロゲステロンだけを投与した。最後の投与の24時間後、子宮を取り除くために、全ての動物を殺し、その子宮の全脂肪組織および結合組織を清浄して秤量すると、0.2mg近辺であり、そして次の組織学的処理のために、10中性緩衝化ホルマリンに入れた。ヘマトキシリンおよびエオシンHEで染色した5ミクロン部分を、McPhailMcPhail,上記の方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について、顕微鏡で評価した。この実験化合物の各用量レベルでの子宮内膜増殖の阻害割合を、そのプロゲステロンのみで刺激した動物の値との比較によって、誘導した。交尾後試験Sprague-Dawley種の成体メスラットを、標準的な実験室条件毎日、14時間の光および10時間の闇下で維持し、発情前期に、生殖能力があると証明されたオスと同室にした。精子陽性sperm-positive動物を、対照群および実験群にランダムに割当てた。膣洗浄時に膣内精子が発見された日を、妊娠0日目とした。ラットに、0~3日目または4~6日目で、経口経路により、毎日、実験化合物またはビヒクル対照を投与し、10日目と17日目の間に殺して、受胎産物の数および状態を記録した。抗排卵試験体重200~250gのSprague-Dawley種の若いメスラットを、標準的な実験室条件毎日、14時間の光および10時間の闇下で維持した。毎日、膣洗浄を行い、顕微鏡で評価して、各動物の発情サイクルを確立した。この試験には、2つの連続した4日サイクルを示す動物を使用した。各用量群は、8匹のラットからなっており、1群は、ビヒクル対照とした。発情前期の日の昼間に、動物に投薬して、24時間後、卵管の膨張した膨大部で解剖用顕微鏡を使って卵子を普通に見ることができたとき、殺した。これらの卵管を切除し、その膨張した膨大部にある切開部および卵子を、流れ出た数が数えられるように、顕微鏡スライド上の1滴の水に引き出した。組織学的には、対照動物は、各発情周期中にて、12個と14個の間の卵子が流れ出した。排卵を示す試薬は、通常、悉無allornone効果を示す;排卵が部分的に阻害されることは稀である。95分割表を使用して、処理群を対照群と比較するか、または、追加用量レベルを使って、ED100を確立した。プロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに関する相対的結合親和性それぞれ、プロゲステロンおよびグルココルチコイドレセプタアッセイ用に細胞質ゾルを調製するために、ニュージーランドホワイト種のエストラジオール感作した若いメスウサギから、子宮および胸腺を得た。組織を切除し、直ちに、氷冷TEGDM緩衝液10mMTris、pH7.4;1.5mMEDTA;10容量グリセロール;1mMジチオスレイトール[DTT];および20mMモリブデン酸ナトリウムに入れた。これらの組織を解剖して結合組織および脂肪を切り離し、秤量し、そして細かく切り刻んだ。切り刻んだ組織を、VirTisCycloneこれは、破裂間で30秒間の冷却期間氷中を置いて、最大の半分の速度に設定したの4回の10秒間破裂を使用して、3容量のTEGDM/gmでホモジナイズした。ホモジネートを、109,663gで、4°Cで、1時間にわたって遠心分離して、その溶解性細胞質ゾル画分を得た。細胞質ゾルのアリコートを素早く凍結し、そして-75°Cで保存した。2~6°Cで、16~18時間にわたって、全ての結合アッセイを実行した。以下の放射性リガンドを使用した:プロゲステロンレセプタPR用の[1,2-3HN]-プロゲステロン50.0Ci/mmole、グルココルチコイドレセプタGR用の[6,7-3HN]-デキサメタゾン39.2Ci/mmoleおよびエストロゲンレセプタ用の[2,4,6,7-3HN]-エストラジオール。プロゲステロンレセプタRBAアッセイを行うために、二連チューブに、0.02mlの子宮細胞質ゾルまたはTEDGM緩衝液、0.05mlの種々の濃度の試験化合物またはプロゲステロン、0.13mlのTEGDM緩衝液および0.05mlの[3H]-プロゲステロンを添加した。グルココルチコイドRBAアッセイを行うために、二連チューブに、0.1mlの胸腺細胞質ゾルまたはTEDGM緩衝液、0.05mlの種々の濃度の試験化合物またはデキサメタゾン、0.05mlのTEGDM緩衝液および0.05mlの[3H]-デキサメタゾンを添加した。エステロゲンレセプタRBAアッセイを行うために、二連チューブに、0.05mlの子宮細胞質ゾル、0.1mlのTEGDM緩衝液、0.05mlの種々の濃度の試験化合物またはエストラジオールおよび0.05mlの[3H]-エストラジオールを添加した。これらの試験化合物、プロゲステロン、デキサメタゾンおよびエストラジオールの濃度は、0.05~100nMの範囲であり、そして競合剤の濃度は、0.5~500nMの範囲であった。全ての結合は、3.5nMの放射性リガンド濃度で測定し、非特異的結合は、それぞれ、200倍過剰の非標識プロゲステロンPR、デキサメタゾンGRまたはジエチルスチルベストロールERの存在下にて、測定した。全てのインキュベーションでは、デキストラdextra被覆した木炭DCCを使用して、結合したリガンドおよび遊離のリガンドを分離した。各チューブに、DCC0.5木炭/0.05DextranT-70の0.1mlアリコートを添加した。これらのチューブをボルテックスし、氷上で、10分間インキュベートした。5/10mlのTEG緩衝液DTTまたはモリブデン酸塩なしを、次いで、全てのチューブに添加して、遠心分離に続く上澄み液の回収を改善した。この木炭を、4°Cで、15分間にわたって、2,100gで遠心分離することにより、ペレット化した。[3H]-ステロイドレセプタ複合体を含有する上澄み液を、4mlのOptifluorPackardInstrumentCo.を含有するバイアルにデカントし、ボルテックスし、30分間にわたって、液体シンチレーションカウンタで平衡にし、次いで、2分間にわたって、数えた。これにより、各競合剤濃度で、レセプタ結合した[3H]-ステロイドの量が得られた。それらの標準曲線および各標準曲線に対するEC50有効濃度および各試験化合物に対する曲線は、その計数データレセプタ結合[3H]-プロゲステロン、[3H]-デキサメタゾンまたは[3H]-エストラジオールを4パラメータS字形コンピュータープログラムRiaSmart登録商標ImmunoassayDataReductionProgram,PackardInstrumentCo.,Meriden,Connecticutに入力することにより、決定した。各試験化合物のRBAは、以下の等式を使用して、計算した:ここで、EC50標準とは、結合した[3H]-プロゲステロンPR、[3H]-デキサメタゾンGRまたは[3H]-エストラジオールを各個の緩衝液対照100結合した放射性リガンドの50まで低下させるのに必要な非標識プロゲステロン、デキサメタゾンまたはエストラジオールのモル濃度であり、そしてEC50試験化合物とは、結合した[3H]-プロゲステロンPR、[3H]-デキサメタゾンGRまたは[3H]-エストラジオールを各個の緩衝液対照100結合した放射性リガンドの50まで低下させるのに必要な試験化合物の濃度である。結果実施例1これらの化合物の抗McGinty試験および経口抗Clauberg試験ならびに相対的結合親和性の結果を、表1下記に示す。リード化合物CDB-2914,21-Hと比較して、21-アセトキシ15および21-メトキシ38類似物は、グルココルチコイド結合親和性の実質的な低下を伴って、経口抗Clauberg試験で評価したとき、それぞれ、2.79倍および3.61倍の抗プロゲステロン効力を示した。さらに、管内投与に続いた21-アセトキシ類似物15の抗McGinty試験の結果は、経口投薬に続いた抗Clauberg試験で観察された結果と非常に似ていた。ミフェプリストンCDB-2477は、しばしば、参照標準として使用されるので、表2下記は、この標準を使ってCDB-2914のプロゲステロンおよびグルココルチコイドレセプタの抗プロゲステロン活性および相対的結合親和性を比較しているデータを含む。最近の研究では、副腎摘出したオスラットにおいて、デキサメタゾンで誘発した胸腺退縮の拮抗作用に基づいて、グルココルチコイドの相対的結合親和性と生体試験との間の良好な相関が明らかとなった。ハロゲン化類似物13、14A、14Bは、リード化合物CDB-2914のプロゲステロンレセプタに対する抗プロゲステロン活性も相対的結合親和性も、いずれにも著しい差がないことが明らかとなった。他の21-置換類似物は、一般に、サイピオネートcypionate40これは、抗Clauberg試験において、約50高い効力があるを例外として、低下した抗プロゲステロン活性を示した。このことは、対応する21-ヒドロキシ化合物の加水分解が原因であり得る。しかしながら、21位置でさらに嵩張っていると、生体活性の増大には、常に好ましい訳ではなく14Bを参照、そして、このプロゲステロンレセプタに対する増強された相対的結合親和性は、必ずしも、大きい抗プロゲステロン活性の指標ではなかった12を参照。それゆえ、このリード化合物CDB-2914の21-置換類似物に対するグルココルチコイドレセプタの相対的結合親和性の低下と共に、増強された抗プロゲステロン活性が得られる機会は、非常に制約されており、膨大な数の類似物を合成して試験した後でのみ、確認された。1抗プロゲステロン活性抗McGinty:本文参照;CDB-2914=100割当て抗Clauberg、経口:本文参照;CDB-2914=100割当て2相対的結合親和性プロゲステロンレセプタエストロゲン感作したウサギの子宮プロゲステロン=100グルココルチコイドレセプタエストロゲン感作したウサギの胸腺デキサメタゾン=100。1プロゲステロンレセプタエストロゲン感作したウサギの子宮;プロゲステロン=100括弧内の数字は、ヒトのアイソフォームAプロゲステロンレセプタの相対的結合親和性であるグルココルチコイドレセプタエストロゲン感作したウサギの胸腺デキサメタゾン=1002抗Clauberg-表示した場合以外は、経口;CDB-2914=100割当て3交尾後-経口、0~3日目または4~6日目のラットMED100mg/日皮下;膣洗浄において精子があった日=0日目4抗排卵-経口、発情前期の日の昼間におけるラットMED100mg単一用量。1プロゲステロン=100;若いエストロゲン感作したウサギの子宮2デキサメタゾン=100;若いエストロゲン感作したウサギの胸腺3エストロゲン感作した若いウサギへの管内投与;CDB-2477=1.0割当て4エストロゲン感作した若いウサギへの経口投与;CDB-2477=1.0割当て。実施例2抗Clauberg経口投与に続いた抗Clauberg試験のデータを、表1および2で示す。化合物15、38、40、41、46、71、97a、113a、126a、126b、126cおよび129は、標準69Bよりも高い活性を示した。以前の研究により、69Bは、この試験では、ミフェプリストン3.27X;95C.I.=1.47~7.58よりも著しく強力であることが明らかとなった。化合物15、38、71および129は、公知の最も強力な抗プロゲステロン化合物のうちの4種を表わし、このグルココルチコイドレセプタに対するそれらの低い結合親和性から、最小の抗グルココルチコイド活性が予測される。交尾後化合物71は、妊娠の0~3日目で経口投与した後、標準化合物69Bの交尾後避妊活性の約4倍の活性を示した。抗排卵化合物71は、標準化合物69Bの16倍の用量レベルMED100においても、十分に活性ではなく、そして化合物113aは、この標準の抗排卵活性の約6にすぎない活性を示した。プロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに対する相対的結合親和性このプロゲステロンレセプタエストロゲン感作したウサギの子宮の細胞質ゾルおよびグルココルチコイドレセプタエストロゲン感作したウサギの胸腺の細胞質ゾルに対する相対的結合親和性を、表1で示す。数種の化合物もまた、ヒトのアイソフォームAプロゲステロンレセプタに対する結合親和性について、試験した。化合物12、13、14A、14B、15、28、38、69A、91、71、72、73、97a、106b、113a、113d、122bおよび129は、標準化合物69Bに対して観察されたよりも高い結合親和性を示した。他方、試験した化合物の殆どは、このプロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタの両方について、低下した結合親和性を示した。考察19-ノルプロゲステロンの一連の誘導体の多くのメンバーは、実験動物において、経口投与後、強力な抗プロゲステロン活性を有する。それらは、このプロゲステロンレセプタウサギの子宮に対して、高い結合親和性を示し、そして、このグルココルチコイドレセプタウサギの胸腺に対して、中程度の相対的結合親和性しか示さない。このことは、標準抗プロゲステロンアッセイで反映されており、これは、ウサギの子宮内膜のプロゲステロン誘発変化の強力な阻害を示す。このグルココルチコイドレセプタに対する低下した結合親和性は、減少した生物学的抗グルココルチコイド活性を反映していると予測される。表3は、標準化合物69BおよびミフェプリストンCDB-2477について抗Clauberg試験および抗McGinty試験によって測定した、プロゲステロンレセプタおよびグルココルチコイドレセプタに対する相対的結合親和性ならびに抗プロゲステロン活性を比較している。ミフェプリストンは、両方のレセプタタンパク質に対して高い結合親和性を示し、抗McGinty試験では、標準化合物69Bよりも強力であった。しかしながら、この標準は、経口投与に続いた抗Clauberg試験では、ミフェプリストンの3倍も強力であった。この発見は、うまく説明できないが、経口投与に続いたこれらの2種のステロイドの異なる薬物動態が原因であり得る。69Bの高い血液レベルは、いくつかの種への経口投与に続いて観察され、このことは、それゆえ、この標準に対して経口利用能が高いことを示している。ミフェプリストンを含有する抗プロゲステロン薬は、ラットDao,B.ら、Contraception,54:243~2581996年;Reel,J.ら、Contraception,58:129~1361998年、モルモットBatista,M.ら、Am.J.Obstet.Gynecol.,165:82~861991年およびヒトBaulieu,E.,ClinicalApplicationsofMifepristoneRU486andOtherAntiprogestinsDonaldson,M.,Dorflinger,L.,Brown,S.andBenet,L.著、NationalAcademyPress,72~119ページ1993年における着床を阻止することが知られている。化合物71は、推定的妊娠の0~3日目で経口投与したときの妊娠を阻止する際に、標準化合物69Bよりも4倍も強力であった。興味深いことに、化合物71は、排卵を阻止する際に、この標準の約5強力であるにすぎなかった。化合物69Bおよびミフェプリストンの両方は、ラットDaoら、上記において排卵を阻止することが明らかとなっており、そして、ミフェプリストンは、ヒト被験体Baulieuら、上記において、排卵に影響を与えることが明らかとなっている。化合物69Bは、単一経口用量に続いて、卵胞の発達および排卵の両方ならびにヒト被験体での子宮内膜の成熟に影響を与えることが明らかとなっている未公開データ。化合物113aは、ウサギのプロゲステロンレセプタアイソフォームBおよびヒトのプロゲステロンレセプタアイソフォームAの両方に対して、高い結合親和性を示した。このことは、それが標準化合物69Bの活性の2倍よりも高い活性である場合、インビボでの強力な抗プロゲステロン活性で反映された。それはまた、このグルココルチコイドレセプタに対する低下した結合親和性を示し、その交尾後試験で妊娠を阻止する際に、化合物69Bの約半分しか有効ではなかった。奇妙なことに、この化合物は、排卵を阻止する際に、この標準の活性の、6活性であるにすぎなかった。それゆえ、化合物113aは、高い組織特異性を有する抗プロゲステロンステロイドを示し得る。本明細書中で記述した実施例および実施形態は、例示目的のみのためであり、それに関する種々の改良または変更は、当業者に示唆され、そして本願の精神および範囲および添付の請求の範囲の範囲に含まれることが理解される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために本明細書中で参考として援用される。"