"式I:[式中:Xは、NR、O、Sまたは結合であり;ここでRは、HおよびC1~6アルキルから選択され;R1aおよびR1bは任意に、独立して、H、C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキルおよびCO-フェニルから選択され;ここで該C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキルおよびCO-フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;RAは、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびQR5から選択されただしRAのうち少なくとも1つは、QR5である;ここでQは、-CO-、-CONH-、-NHCO-、および、-NHCONH-から選択され;および、R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロへテロアルケニル、C1~6アルキルオキシ、ヘテロシクリルまたはフェニル環から選択され;ここで該C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロへテロアルケニル、C1~6アルキルオキシ、ヘテロシクリルまたはフェニル環は任意に、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;および、nは、1~5から選択される]で示される化合物、および、それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物。式I:[式中:Xは、NR、O、Sまたは結合であり;ここでRは、HおよびC1~6アルキルから選択され;R1aおよびR1bは任意に、独立して、H、C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキルおよびCO-フェニルから選択され;ここで該C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキルおよびCO-フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;RAは、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびQR5から選択されただしRAのうち少なくとも1つは、QR5である;ここでQは、-CONH-、-NHCO-、および、-NHCONH-から選択され;R5はフェニル環であり、該フェニル環は任意に、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;および、nは、1~5から選択される]で示される化合物、および、それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物。式II:[式中:Xは、NR、O、Sまたは結合であり;ここでRは、HおよびC1~6アルキルから選択され;R1aおよびR1bは任意に、独立して、H、C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキルおよびCO-フェニルから選択され;ここで該フェニルは、独立して、H、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;R2は、HおよびC1~6アルキルから選択され;および、R3およびR4は任意に、独立して、HおよびQR5から選択されただし、R3およびR4の一方はHであり、他方はQR5である;ここでQは、-CONH-、-NHCO-、および、-NHCONH-から選択され;R5はフェニル環であり、該フェニル環は任意に、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;ここでヘテロシクリル部分は置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい]で示される、請求項1に記載の化合物、および、それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物。R1aはCO-フェニルであり、ここで該フェニルは置換されていない、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R2は、HまたはC1~6アルキルから選択され;R3およびR4は任意に、独立して、HおよびQR5から選択されただしR3およびR4の一方はHであり、他方はQR5である;ここでQは、-CONH-、-NHCO-、および、-NHCONH-から選択され;R5はフェニル環であり、ここで該フェニル環は任意に、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;ここでヘテロシクリル部分は置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい、請求項3または4に記載の化合物。R5は:[式中R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルである]である、請求項3~5のいずれか一項に記載の化合物。R2は、HまたはC1~6アルキルである、請求項3~6のいずれか一項に記載の化合物。R3は、HまたはQR5である、請求項3~7のいずれか一項に記載の化合物。R4は、HまたはQR5である、請求項3~8のいずれか一項に記載の化合物。R6は、Hである、請求項6~9のいずれか一項に記載の化合物。R7は、H、C1~6ハロアルキル、または、ヘテロアリール-C1~6アルキルである、請求項6~10のいずれか一項に記載の化合物。R8は、HまたはC1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルである、請求項6~11のいずれか一項に記載の化合物。R9は、H、C1~6ハロアルキル、または、ヘテロアリール-C1~6アルキルである、請求項6~12のいずれか一項に記載の化合物。Xは、NR、O、Sまたは結合であり;ここでRは、HおよびC1~6アルキルから選択され;R1aおよびR1bは任意に、独立してH、C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキル、CO-フェニル、および、CO-フェニル-ピペラジニル-C1~6アルキルから選択され;R2は、HまたはC1~6アルキルであり;R3は、HまたはQR5であり;R4は、HまたはQR5であり;ここでR5は:であり、ここでR6は、Hであり;R7は、H、C1~6トリハロアルキル、および、ヘテロシクリル-C1~6アルキルから選択され;R8は、HおよびC1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルから選択され;R9は、H、C1~6トリハロアルキル、および、ヘテロシクリル-C1~6アルキルから選択される、請求項6~13のいずれか一項に記載の化合物。Xは、NR、O、Sまたは結合であり;Rは、Hであり;R1aは、H、CH3、CO-シクロプロピル、COPh、または、COPh-ピペラジニル-CH3であり;R1bは、Hであり;R2は、HまたはCH3であり;R3は、HまたはCONH-R5であり;R4は、HまたはQR5であり;ここでR5は:であり、ここでR6は、Hであり;R7は、H、CF3、および、イミダゾリル-CH3から選択され;R8は、H、-CH2-ピペラジニル-CH3、および、-CH2-ピペラジニル-CH2CH3から選択され;R9は、H、CF3、および、イミダゾリル-CH3から選択される、請求項6~14のいずれか一項に記載の化合物。R8およびR9は、それぞれ独立して、H、CF3、1-エチル-4-メチルピペラジニル、すなわち、または、4-メチル-1H-イミダゾリル、すなわち、である、請求項6~15のいずれか一項に記載の化合物。Xは、NRである、請求項6~16のいずれか一項に記載の化合物。Xは、Oである、請求項6~17のいずれか一項に記載の化合物。Xは、Sである、請求項6~18のいずれか一項に記載の化合物。Xは、結合である、請求項6~19のいずれか一項に記載の化合物。R1aは、HおよびCO-シクロプロピルから選択され;R1bは、Hであり;R2は、HおよびC1~6アルキルから選択され;R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはQR5であるただしR3およびR4の一方はHであり、他方はQR5である;ここでR5はであり、ここでR6は、Hであり;R7は、CF3であり;R8は、H、および、1-エチル-4-メチルピペラジニルから選択され;R9は、Hおよび4-メチル-1H-イミダゾリルから選択される、請求項6~20のいずれか一項に記載の化合物。R1aは、CO-シクロプロピルであり;R1bは、Hであり;R2は、Hであり;R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはQR5であり、ただしR3およびR4の一方はHであり、他方はQR5であり;ここでR5は:であり、ここでR6は、Hであり;R7は、CF3であり;R8は、Hまたは1-エチル-4-メチルピペラジニルであり;R9は、Hまたは4-メチル-1H-イミダゾリルである、請求項6~21のいずれか一項に記載の化合物。R4は、CONH-R5であり;ここでR5は:であり、ここでR8は、1-エチル-4-メチルピペラジニルであり、R9は、Hであり;または、R4は、CONH-R5であり;ここでR5は:であり、ここでR8はHであり、R9は4-メチル-1H-イミダゾリルであり;または、R4は、NHCO-R5であり;ここでR5は:であり、ここでR8は、1-エチル-4-メチルピペラジニルであり、R9は、Hである、請求項6~22のいずれか一項に記載の化合物。式Iで示される化合物は、表Aに列挙された化合物から選択される、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物。癌の治療を必要とする被験体に、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、癌の治療方法。前記癌は、腺癌、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞肺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、消化管間質腫瘍、血液系腫瘍、血液学的悪性腫瘍、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞性腫瘍、リンパ性腫瘍、および、AIDS関連の癌からなる群より選択される、請求項25に記載の方法。前記癌は、膵臓癌または非小細胞肺癌である、請求項25または26に記載の方法。前記癌は、消化管間質腫瘍または慢性骨髄性白血病である、請求項25~27のいずれか一項に記載の方法。前記癌は、グリーベックまたはイマチニブでの治療に対して耐性を有する、請求項25~28のいずれか一項に記載の方法。治療耐性は、Ablキナーゼ、BCR-Ablキナーゼドメイン、c-kitキナーゼ、EML4-ALKキナーゼ、TEL-ALKキナーゼ、Srcキナーゼ、または、PDGFRキナーゼにおける1またはそれより多くの点突然変異に起因する、請求項29に記載の方法。被験体における癌を治療する医薬品を製造するための請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物の使用。前期癌は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞肺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、消化管間質腫瘍、血液系腫瘍、血液学的悪性腫瘍、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞性腫瘍、リンパ性腫瘍、および、AIDS関連の癌からなる群より選択される、請求項31に記載の使用。前記癌は、膵臓癌または非小細胞肺癌である、請求項31または32に記載の使用。前記癌は、消化管間質腫瘍または慢性骨髄性白血病である、請求項31~33のいずれか一項に記載の使用。請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物を利用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法。請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物を利用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法であって、ここで該キナーゼは、Abl、AblT315I、BCR-Abl、ALK、BLK、CDK5、CDK2、CDK3、CDK7、CDK8、CSF1R、EML4-ALK、FAK、FER、FLT1、FLT3、FLT4、HIPK4、JNK2、KDR、kit、LCK、p38、RET、RIPK1、SLK、TEL-ALK、TIE1、TNK1、TTKから選択される、上記方法。請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物を利用することを含む、Ablキナーゼ、BCR-Ablキナーゼおよびc-kitキナーゼの活性を阻害する方法。被験体に請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、被験体における病気の治療方法であって、該病気の原因または進行に、少なくとも部分的にAblキナーゼ、BCR-Ablキナーゼドメイン、c-kitキナーゼ、EML4-ALKキナーゼ、TEL-ALKキナーゼ、NPM-ALK、Srcキナーゼ、または、PDGFRキナーゼの活性が介在する、上記方法。癌の治療を必要とする被験体に、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物を、医薬的に有効な量の追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法。前記その他の抗癌剤は、イマチニブ、または、ニロチニブである、請求項39に記載の方法。従って、1種またはそれより多くのプロテインキナーゼの活性を阻害する化合物は癌治療において有用であると期待できることから、このような化合物が未だ必要とされている本発明は、異常な、または、脱制御したキナーゼ活性に関連する病気または障害、具体的には、Abl、BCR-Abl、EML4-ALK、TEL-ALK、SrcまたはPDGFRキナーゼの異常な活性化に関連する病気または障害を治療または予防するための化合物、このような化合物を含む医薬組成物、および、このような化合物の使用方法を提供する。このような病気としては、例えば、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、または、慢性骨髄性白血病などの癌が挙げられる。従って、一形態において、本発明は、式Iで示される化合物を提供する。一実施態様において、式Iの代表例として、式IIが挙げられる。その他の形態において、本発明は、癌の治療を必要とする被験者に、式Iで示される化合物を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。ここで上記癌は、腺癌、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞肺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、消化管間質腫瘍、血液系腫瘍、血液学的悪性腫瘍、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞性腫瘍、リンパ性腫瘍、および、AIDS関連の癌からなる群より選択することができる。その他の実施態様において、癌は、膵臓癌または非小細胞肺癌である。さらにその他の実施態様において、癌は、消化管間質腫瘍または慢性骨髄性白血病である。癌は、グリーベックGleevecまたはイマチニブでの治療に対して耐性を有していてもよく、ここで治療耐性は、Ablキナーゼ、BCR-Ablキナーゼドメイン、ac-kitキナーゼ、EML4-ALKキナーゼ、TEL-ALKキナーゼ、Srcキナーゼ、または、PDGFRキナーゼにおける1またはそれより多くの点突然変異に起因する可能性がある。その他の形態において、本発明は、被験者における癌を治療する医薬品を製造するための式Iで示される化合物の使用を提供する。さらにその他の形態において、本発明は、式Iで示される化合物を利用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法を提供する。一実施態様において、上記キナーゼは、Abl、AblT315I、BCR-Abl、ALK、BLK、CDK5、CDK2、CDK3、CDK7、CDK8、CSF1R、EML4-ALK、FAK、FER、FLT1、FLT3、FLT4、HIPK4、JNK2、KDR、kit、LCK、p38、RET、RIPK1、SLK、TEL-ALK、TIE1、TNK1、TTK、または、Srcから選択され、式Iで示される化合物を利用することを含む。その他の形態において、本発明は、式Iで示される化合物を利用することを含む、Ablキナーゼ、BCR-Ablキナーゼ、c-kitキナーゼ、EML4-ALKキナーゼ、TEL-ALKキナーゼ、PDGFRA、または、PDGFRBキナーゼ、または、Srcキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。さらにその他の実施態様において、本発明は、被験者に式Iで示される化合物を投与することを含む、被験者において、病気の原因または進行がAblキナーゼ、BCR-Ablキナーゼ、c-kitキナーゼ、Srcキナーゼ、EML4-ALKキナーゼ、TEL-ALKキナーゼ、または、PDGFRキナーゼの活性が少なくとも部分的に介在している病気の治療方法を提供する。さらにその他の実施態様において、本発明において、必要とする被験者に式Iで示される化合物を医薬的に有効な量の追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法が提供される。追加の抗癌剤は、イマチニブ、または、ニロチニブであってもよい。本発明の化合物本発明は、プロテインキナーゼに関連する障害の治療に使用するための化合物、該化合物の中間体および誘導体、加えて本化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明の化合物またはそれらの組成物は、キナーゼ酵素c-Abl、c-kit、BCR-Abl、PDGFR、EML4-ALK、TEL-ALK、Src、および、それらの組み合わせの阻害剤として有用である。さらに本発明の化合物またはそれらの組成物は、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、または、慢性骨髄性白血病のような癌の治療に用いることができる。本発明はまた、本発明の化合物または医薬組成物を追加の抗癌剤と組み合わせて用いることによる、細胞におけるプロテインキナーゼ活性の阻害方法、または、1種またはそれより多くの癌の症状を治療、予防または改善する方法にも向けられる。一形態において、本発明は、式I:で示される化合物、およびで示される化合物それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物を提供し、ここで上記式中、Xは、NR、O、S、または、結合であり;ここでRは、HおよびC1~6アルキルから選択され;R1aおよびR1bは任意に、独立して、H、C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキル、および、CO-フェニルから選択され;ここでC1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキルおよびCO-フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;RAは、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびQR5から選択されただしRAのうち少なくとも1つは、QR5である;ここでQは、-CO-、-CONH-、-NHCO-、および、-NHCONH-から選択され;R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロへテロアルケニル、C1~6アルキルオキシ、ヘテロシクリルまたはフェニル環から選択され;ここで上記C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロへテロアルケニル、C1~6アルキルオキシ、ヘテロシクリルまたはフェニル環は任意に、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;および、nは、1~5から選択される。式Iの一実施態様において、Xは、NR、O、S、または、結合であり;ここでRは、HおよびC1~6アルキルから選択され;R1aおよびR1bは任意に、独立して、H、C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキルおよびCO-フェニルから選択され;ここでC1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキルおよびCO-フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;RAは、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよびQR5から選択されただしRAのうち少なくとも1つは、QR5である;ここでQは、-CONH-、-NHCO-、および、-NHCONH-から選択され;R5はフェニル環であり、該フェニル環は任意に、独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;および、nは、1~5から選択される。一実施態様において、式Iの代表例として、式II:および、それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物が挙げられ、上記式中Xは、NR、O、S、または、結合であり;ここでRは、HおよびC1~6アルキルから選択され;R1aおよびR1bは任意に、独立して、H、C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキルおよびCO-フェニルから選択され;ここで該フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;R2は、HおよびC1~6アルキルから選択され;および、R3およびR4は任意に、独立して、HおよびQR5から選択されただし、R3およびR4のうち少なくとも1つは、QR5である;ここでQは、-CONH-、-NHCO-、および、-NHCONH-から選択され;R5はフェニル環であり、該フェニル環は任意に、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく;ここでヘテロシクリル部分は置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。式IまたはIIのその他の実施態様において、R1aはCO-フェニルであり、ここで該フェニルは置換されていない。式IIの一実施態様において、R2は、HまたはC1~6アルキルから選択され;R3およびR4は任意に、独立して、HおよびQR5から選択されただし、R3およびR4のうち少なくとも1つは、QR5である;ここでQは、-CONH-、-NHCO-、および、-NHCONH-から選択され、ここでR5はフェニル環であり、ここで該フェニル環は任意に、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルで1回またはそれより多くの回数置換されていてもよく、ここでヘテロシクリル部分は置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。式IIのその他の実施態様において、R5は:であり、上記式中、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6モノハロアルキル、C1~6ジハロアルキル、C1~6トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~6アルキル、または、C1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルである。式IIのその他の実施態様において、R2は、HまたはC1~6アルキルである。式IIのその他の実施態様において、R3は、HまたはQR5である。式IIのその他の実施態様において、R4は、HまたはQR5である。式IIのその他の実施態様において、R6は、Hである。式IIのその他の実施態様において、R7は、H、C1~6ハロアルキル、または、ヘテロアリール-C1~6アルキルである。式IIのその他の実施態様において、R8は、HまたはC1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルである。式IIのその他の実施態様において、R9は、H、C1~6ハロアルキル、または、ヘテロアリール-C1~6アルキルである。式IIのその他の実施態様において、Xは、NR、O、Sまたは結合であり、ここでRは、HおよびC1~6アルキルから選択され;R1aおよびR1bは任意に、独立してH、C1~6アルキル、CO-C3~6シクロアルキル、CO-フェニル、および、CO-フェニル-ピペラジニル-C1~6アルキルから選択され;R2は、HまたはC1~6アルキルであり;R3は、HまたはQR5であり;R4は、HまたはQR5であり;ここでR5は:であり、上記式中、R6は、Hであり;R7は、H、C1~6トリハロアルキル、および、ヘテロシクリル-C1~6アルキルから選択され;R8は、HおよびC1~6アルキル-ヘテロシクリル-C1~6アルキルから選択され;および、R9は、H、C1~6トリハロアルキル、および、ヘテロシクリル-C1~6アルキルから選択される。式IIのその他の実施態様において、Xは、NR、O、Sまたは結合であり;Rは、Hであり;R1aは、H、CH3、CO-シクロプロピル、COPh、または、COPh-ピペラジニル-CH3であり;R1bは、Hであり;R2は、HまたはCH3であり;R3は、HまたはCONH-R5であり;R4は、HまたはQR5であり;ここでR5は:であり、上記式中、R6は、Hであり;R7は、H、CF3、および、イミダゾリル-CH3から選択され;R8は、H、-CH2-ピペラジニル-CH3、および、-CH2-ピペラジニル-CH2CH3から選択され;および、R9は、H、CF3、および、イミダゾリル-CH3から選択される。式IIのその他の実施態様において、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、CF3、1-エチル-4-メチルピペラジニル、または、4-メチル-1H-イミダゾリル、すなわちそれぞれ、である。式IIのその他の実施態様において、Xは、NRである。式IIのその他の実施態様において、Xは、Oである。式IIのその他の実施態様において、Xは、Sである。式IIのその他の実施態様において、Xは、結合である。式IIのその他の実施態様において、R1aは、HおよびCO-シクロプロピルから選択され;R1bは、Hであり;R2は、HおよびC1~6アルキルから選択され;R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはQR5であり;ただしR3およびR4の一方はHであり、他方はQR5であり;ここでR5は:であり、上記式中、R6は、Hであり;R7は、CF3であり;R8は、H、および、1-エチル-4-メチルピペラジニルから選択され;R9は、Hおよび4-メチル-1H-イミダゾリルから選択される。式IIのその他の実施態様において、R1aは、CO-シクロプロピルであり;R1bは、Hであり;R2は、Hであり;R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはQR5であり、ただしR3およびR4の一方はHであり、他方はQR5であり;ここでR5は:であり、上記式中、R6は、Hであり;R7は、CF3であり;R8は、Hまたは1-エチル-4-メチルピペラジニルであり;R9は、Hまたは4-メチル-1H-イミダゾリルである。式IIのその他の実施態様において、R4は、CONH-R5であり;ここでR5は:であり、上記式中、R8は、1-エチル-4-メチルピペラジニルであり、R9は、Hであり;または、R4は、CONH-R5であり;ここでR5は:であり、上記式中、R8は、Hであり、R9は、4-メチル-1H-イミダゾリルであり;または、R4は、NHCO-R5であり;ここでR5は:であり、上記式中、R8は、1-エチル-4-メチルピペラジニルであり、R9は、Hである。その他の実施態様において、式IまたはIIで示される化合物は、表Aに列挙された化合物から選択される。式Iそれらの医薬的に許容される塩、加えてそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、または、ラセミ化合物を含むの好ましい実施態様は以下の表Aに示した通りであり、これらも本発明の化合物であるとみなされる。また本発明の化合物は、本明細書においてプロテインキナーゼ阻害剤とも称される。治療方法本発明の化合物は、プロテインキナーゼに関連する障害の治療に有用である。本明細書で用いられる用語プロテインキナーゼに関連する障害は、プロテインキナーゼの活性に関連する障害および状態例えば病状を含む。プロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、異常細胞の増殖、例えばプロテインキナーゼに関連する癌、ウイルス感染、真菌感染、自己免疫疾患、および、神経変性障害が挙げられる。プロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、増殖性疾患、例えばウイルス感染、自己免疫疾患、真菌症、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、および、外科手術後の狭窄、および、再狭窄が挙げられる。さらにプロテインキナーゼに関連する障害としては、異常細胞の増殖に関する病気、例えば、これらに限定されないが、頭頸部、乳房、卵巣、子宮頚、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆汁の経路、頬腔および咽頭口腔、喉頭、口唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、前立腺、脳および中枢神経系の癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄の障害、リンパの障害、ホジキン病、ヘアリーセルおよび白血病も挙げられる。またプロテインキナーゼに関連する障害としては、アポトーシスに関連する病気も挙げられ、このような病気としては、これらに限定されないが、癌、ウイルス感染、自己免疫疾患、および、神経変性障害が挙げられる。プロテインキナーゼに関連する癌の例としては、癌腫、リンパ系の造血組織腫瘍、脊髄系の造血組織腫瘍、間充組織由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、および、カポジ肉腫が挙げられる。追加のプロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、腫瘍の血管新生および転移が挙げられる。さらにプロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑筋の増殖、外科手術後の血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜症も挙げられる。プロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、治療を必要とする患者におけるウイルス感染が挙げられ、ここでウイルスとしては、これらに限定されないが、HIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルス、および、アデノウイルスが挙げられる。プロテインキナーゼに関連する障害のさらなる例としては、これらに限定されないが、例えば酵母、菌類、原虫寄生体、例えば熱帯熱マラリアPlasitiodiumfalciparum、ならびにDNAおよびRNAウイルスなどの感染因子に関連する上記障害が挙げられる。本発明の化合物は、癌の治療に有用であり、ここで癌は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞肺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、消化管間質腫瘍、血液系腫瘍、血液学的悪性腫瘍、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞性腫瘍、リンパ性腫瘍、および、AIDS関連の癌からなる群より選択される。その他の実施態様において、本発明の化合物は、これらに限定されないが、Abl、ATK、BCR-Abl、Blk、Brk、Btk、BRAF、c-fms、e-kit、c-met、c-src、CDK、cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、EML4-ALK、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、DDR-1、Fak、fes、FGFRI、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、flt-3、flt-4、Fps、Frk、Fyn、GSK、Gst-Flkl、Hck、Her-2、Her-4、HIPK-1、IGF-lR、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、LOK、Lyn、MEK、p38、panHER、PDGFR、PLK、PKC、PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、TEL-ALK、TRK、TYK2、UL97、VEGFR、Yes、Zap70、オーロラ-A、GSK3-アルファ、HIPK1、HIPK2、HIP3、IRAK1、JNK1、JNK2、JNK3、TRKB、CAMKII、CK1、CK2、RAF、GSK3Beta、MAPK1、MKK4、MKK7、MST2、NEK2、AAK1、PKCalpha、PKD、RET、RIPK2、岩-II、および、TIE2等からなる群より選択されるプロテインキナーゼの活性を調節するために用いられる。本明細書で用いられる用語~を調節することまたは調節は、プロテインキナーゼの触媒活性を変えることを意味する。具体的に言えば、調節とは、プロテインキナーゼの触媒活性の活性化を意味し、好ましくは、プロテインキナーゼが晒される化合物またはその塩の濃度に応じてプロテインキナーゼの触媒活性が活性化または阻害されること、または、より好ましくはプロテインキナーゼの触媒活性が阻害されること、を意味する。本明細書で用いられる用語触媒活性は、プロテインキナーゼの直接的または間接的な影響下でのチロシン、セリンまたはスレオニンのリン酸化の程度を意味する。キナーゼ活性の薬理学的な阻害剤が分類される3つの主要なクラスは、1ATP結合部位においてATPと直接的に競合するI型またはDFG-インATP競合的阻害剤すなわちSrcとABLとの二重阻害剤のダサチニブ、2ATP結合部位との結合に加えて、キナーゼが、不活性化された立体配置であるすなわち活性化ループが基質結合をブロックすると予想されるコンフォメーションに配置されている状態でのみ利用可能な隣接する疎水性結合部位にも関与するII型またはDFG-アウトATP競合的阻害剤すなわちイマチニブ、ニロチニブ、および、3ATP結合部位の外側のキナーゼの活性に影響を与える部位で結合する非ATP競合的阻害剤すなわちGNF-2である。第二世代のAbl阻害剤、例えばダサチニブおよびニロチニブは、イマチニブ耐性の白血病に対して高い活性を示す。いずれの薬剤も、Bcr-Ablに対してイマチニブよりも有意に有効であり、多くのイマチニブ耐性Bcr-Abl突然変異体に対して活性である。しかしながら、いずれの薬剤も、第315位の残基におけるスレオニンからイソロイシンへの突然変異T315I、ゲートキーパーの位置によるイマチニブ耐性を上回ることはできない。この高度に普及しており高度なイマチニブ耐性を示す突然変異は、Ablのヌクレオチド結合クレフト中の中心に位置している。ダサチニブおよびニロチニブはいずれも、T315の側鎖のヒドロキシル基と水素結合で相互作用を形成するが、それにより、イソブチル側鎖が直接立体的に貫入して、水素による相互作用のATP-クレフトの中央が空白になるため、これらの化合物に耐性が付与される。BCR-AblのT315Iに加えて、イマチニブ耐性疾患において部分的な役割を果たすその他のゲートキーパー残基としては、c-kit-T670Iこれは、初期の転移と比較的短い無進行生存期間を特徴とするイマチニブ耐性消化管間質腫瘍と関連があり;この突然変異は実質的にc-kitの結合ポケットを改変するものであり、イマチニブ治療の選択圧力下でのみ起こるものである、PDGFRA-T674M/IこれはFIP1LI-PDGFRAキナーゼドメインに見出され、特発性の過好酸性症候群HESにおいてイマチニブ耐性を引き起こす、および、PDGFRB-T681M/Iが挙げられる。本発明の化合物は、様々なサイズのアミノ酸側鎖を受け入れられるようにゲートキーパー位置を横切るクラスII型キナーゼ阻害剤である。上記で列挙したプロテインキナーゼは、例えば、これらに限定されないが、ヒンジ領域の突然変異、P-ループの突然変異、および、A-ループの突然変異などの1またはそれより多くの点突然変異を示す可能性がある。好ましい実施態様において、プロテインキナーゼは、突然変異した、または、突然変異していないAbl、突然変異した、または、突然変異していないc-kit、突然変異した、または、突然変異していないBCR-Abl、突然変異した、または、突然変異していないPDGFR、突然変異した、または、突然変異していないSrc、および、あらゆるそれらの組み合わせからなる群より選択される。特に好ましい実施態様において、プロテインキナーゼは、突然変異した、または、突然変異していないc-kit、突然変異した、または、突然変異していないBCR-Abl、突然変異した、または、突然変異していないPDGFR、突然変異した、または、突然変異していないSrc、突然変異した、または、突然変異していないTEL-ALK、および、突然変異した、または、突然変異していないEML4-ALKからなる群より選択される。一実施態様において、本発明の化合物は、例えばBCR-Ablおよび/またはc-kitおよび/またはPDGFRのようなプロテインキナーゼの組み合わせの阻害剤と特徴付けられる。ある種の実施態様において、本発明の化合物は、プロテインキナーゼに関連する病気のために、および/または、1またはそれより多くのあらゆるプロテインキナーゼの阻害剤として用いられる。さらに本発明の化合物は、プロテインキナーゼの1種またはそれより多くのアイソフォームの阻害に関する使用も想定される。一般的には、イマチニブ、ダサチニブおよびニロチニブのような治療のためのキナーゼ阻害剤の有効性は、具体的な病状に関連する1種またはそれより多くの標的キナーゼに対するそれらの親和性と相関する。点突然変異これは天然に存在するものでもよいし、または、化学療法の選択圧力下で生じたものでもよいは、その標的キナーゼの化学療法剤の親和性を減少させることにより、これらの治療剤に対する耐性を付与することができる。また本発明の化合物は、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、または、慢性骨髄性白血病などの癌に関する所定の病態と関連があるキナーゼ酵素Abl、BCR-Abl、c-kit、PDGFR、EML4-ALK、TEL-ALKまたはSrcの突然変異した形態または突然変異していない形態の阻害剤でもある。BCR-Ablは、多数の細胞周期を制御するタンパク質および酵素を活性化し、細胞分裂の速度を高め、DNA修復を阻害することにより、結果的にゲノムを不安定化し、CMLにおいて急性転化を起こす可能性がある。c-kitの異常な活性化はほとんどの消化管間質腫瘍で観察されており、一方でPDGFRの作用としては、細胞増殖および血管新生が挙げられる。理論にとらわれずにいえば、キナーゼ酵素Abl、BCR-Abl、c-kit、PDGFR、EML4-ALK、TEL-ALKおよびSrcの阻害は、アポトーシスを促進し、癌細胞の増殖を阻害し、腫瘍増殖を阻害すると考えられる。本発明はさらに、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、または、慢性骨髄性白血病などの癌、加えて例えば上述した障害のようなプロテインキナーゼに関連する障害の1種またはそれより多くの症状の治療も含むが、本発明は、化合物がその目的とする病気を治療するという機能を発揮できるような方式に限定されないこととする。本発明は、治療が実施できるようなあらゆる形態での本明細書において説明される病気の治療を含む。ある種の実施態様において、本発明の化合物は単独で用いられるか、または、その他の治療剤、例えばイマチニブ、ニロチニブ、または、ダサチニブと組み合わせて用いられる。その他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかの医薬組成物を提供する。関連する実施態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれか、および医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤の医薬組成物を提供する。ある種の実施態様において、本発明は、新規の化学物質として本化合物を含む。その他の実施態様において、本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。本方法は、細胞を本発明の化合物のいずれかと接触させることを含む。関連する実施態様において、本方法はさらに、本化合物がプロテインキナーゼの活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在すること、を提供する。加えて、本発明の方法は、被験者に、有効量の本発明のプロテインキナーゼを調節する化合物、例えばプロテインキナーゼを調節する式I、加えて表Aで示される化合物それらの医薬的に許容される塩、加えてそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、または、ラセミ化合物を含むを投与することを含む。その他の実施態様において、本発明は、癌を治療する医薬品を製造するための本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。その他の実施態様において、本発明は、医薬品の製造方法を提供し、本方法は、被験者を治療するために、本発明の化合物のいずれかを製剤化することを含む。一実施態様において、本発明は、膵臓癌の治療方法を提供し、本方法は、膵臓癌が治療されるように化合物6を治療を必要とする被験者に投与することを含む。その他の実施態様において、本発明は、非小細胞肺癌の治療方法を提供し、本方法は、非小細胞肺癌が治療されるように化合物6を治療を必要とする被験者に投与することを含む。さらにその他の実施態様において、本発明は、消化管間質腫瘍の治療方法を提供し、本方法は、消化管間質腫瘍が治療されるように化合物6を治療を必要とする被験者に投与することを含む。さらにその他の実施態様において、本発明は、慢性骨髄性白血病の治療方法を提供し、本方法は、慢性骨髄性白血病が治療されるように化合物6を治療を必要とする被験者に投与することを含む。その他の一実施態様において、本発明は、膵臓癌の治療方法を提供し、本方法は、膵臓癌が治療されるように化合物19を治療を必要とする被験者に投与することを含む。その他の実施態様において、本発明は、非小細胞肺癌の治療方法を提供し、本方法は、非小細胞肺癌が治療されるように化合物19を治療を必要とする被験者に投与することを含む。さらにその他の実施態様において、本発明は、消化管間質腫瘍の治療方法を提供し、本方法は、消化管間質腫瘍が治療されるように化合物19を治療を必要とする被験者に投与することを含む。さらにその他の実施態様において、本発明は、慢性骨髄性白血病の治療方法を提供し、本方法は、慢性骨髄性白血病が治療されるように化合物19を治療を必要とする被験者に投与することを含む。一実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、膵臓癌を治療する医薬品を製造するための化合物6の使用を提供する。その他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、非小細胞肺癌を治療する医薬品を製造するための化合物6の使用を提供する。さらにその他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、消化管間質腫瘍を治療する医薬品を製造するための化合物6の使用を提供する。さらにその他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、慢性骨髄性白血病を治療する医薬品を製造するための化合物6の使用を提供する。その他の一実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、膵臓癌を治療する医薬品を製造するための化合物19の使用を提供する。その他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、非小細胞肺癌を治療する医薬品を製造するための化合物19の使用を提供する。さらにその他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、消化管間質腫瘍を治療する医薬品を製造するための化合物19の使用を提供する。さらにその他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、慢性骨髄性白血病を治療する医薬品を製造するための化合物19の使用を提供する。定義用語治療、治療した、~を治療することまたは治療は、治療しようとする状態、障害または病気に付随する、または、それらによって引き起こされる少なくとも1つの症状の軽減または緩和を含む。ある種の実施態様において、治療は、プロテインキナーゼに関連する障害を誘導すること、それに続いて、治療しようとするプロテインキナーゼに関連する障害に付随する、または、それらによって引き起こされる少なくとも1つの症状を軽減または緩和すると予想される本発明の化合物を活性化すること、を含む。例えば、治療は、障害の1種または数種の症状の軽減であってもよいし、または、障害の完全な根絶であってもよい。用語使用は、特にそうでないと述べられていない限り、必要に応じて適宜、以下に示す本発明の実施態様のいずれか1つまたはそれより多く:プロテインキナーゼに関連する障害の治療における使用;これらの病気の治療で使用する医薬組成物を製造するための使用、例えば医薬品製造における使用;これらの病気の治療における本発明の化合物の使用方法;これらの病気を治療するため本発明の化合物を含む製薬の製造;および、これらの病気の治療に使用するための本発明の化合物、を含む。具体的に言えば、本発明の化合物の使用が好ましいと予想される治療しようとする病気は、癌、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病、または、炎症、心臓肥大症、および、HIV感染、加えてプロテインキナーゼの活性に依存する病気から選択される。用語使用はさらに、蛍光またはタグとカップリングするか、または、放射活性が示されるようにして、検査試薬として、または、診断剤もしくは造影剤として使用できるように、トレーサーまたは標識として役立つのに十分な程度にプロテインキナーゼに結合する組成物の実施態様を含む。用語被験体は、例えば、プロテインキナーゼ活性に関連する病気、障害または状態に罹っている可能性がある、または、それらに苦しむ生物、例えば原核生物および真核生物などを意味することとする。被験体の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および、ヒト以外のトランスジェニック動物が挙げられる。ある種の実施態様において、被験体は、ヒトであり、例えば、癌、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病、または、炎症、心臓肥大症、および、HIV感染、ならびに本明細書において説明されるその他の病気または状態例えばプロテインキナーゼに関連する障害に罹っている、それらに罹る危険性がある、または、それらに罹っている可能性があるヒトである。その他の実施態様において、被験体は、細胞である。プロテインキナーゼを調節する化合物、プロテインキナーゼの調節因子またはプロテインキナーゼ阻害剤という言葉は、プロテインキナーゼの活性を調節する、例えば阻害する、または、その他の方法で変更する化合物を意味する。プロテインキナーゼを調節する化合物の例としては、本発明の化合物、すなわち式Iで示される化合物、加えて表Aの化合物それらの医薬的に許容される塩、加えてそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、または、ラセミ化合物を含むが挙げられる。本明細書で用いられる用語アルキルは、完全に飽和した分枝状または非分枝状の炭化水素部分を意味する。アルキルは、好ましくは1~20個の炭素原子、より好ましくは1~16個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~7個の炭素原子、または、1~4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。さらにCx~Cy-アルキルという表記式中xは1~5であり、yは2~10であるは、具体的なの範囲の炭素数を有する具体的なアルキル基直鎖または分岐鎖を示す。例えばC1~C4-アルキルという表記は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、および、イソブチルを含む。用語アルケニルは、単独で、または、組み合わせて、少なくとも1個のオレフィン結合と指定された数の炭素原子を含む直鎖、環状または分岐状の炭化水素残基を意味する。好ましいアルケニル基は、8以下、好ましくは6以下、特に好ましくは4以下個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、イソブテニル、1-シクロヘキセニル、1-シクロペンテニルである。用語アルキニルは、長さの点で上述のアルキルと類似しているが、少なくとも1個の三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語アルキニルとしては、直鎖アルキニル基例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど、分岐鎖アルキニル基、および、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキニル基が挙げられる。アルキニルという用語はさらに、炭化水素主鎖の1個またはそれより多くの炭素と置換された酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基も含む。ある種の実施態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その主鎖中に6個またはそれより少ない炭素原子を有する例えば、直鎖の場合はC2~C6、分岐鎖の場合はC3~C6。C2~C6という用語は、2~6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で用いられる用語シクロアルキルは、3~12個の炭素原子、好ましくは3~9、または、3~7個の炭素原子を有する飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。典型的な単環式炭化水素基としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、および、シクロヘキセニルなどが挙げられる。典型的な二環式炭化水素基としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどが挙げられる。典型的な三環式炭化水素基としては、アダマンチルなどが挙げられる。用語シクロアルケニルは、1つの環あたり1~3個の環と4~8個の炭素を含む部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。典型的な基としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、および、シクロヘキセニルが挙げられる。用語シクロアルケニルはまた、環の少なくとも1つが部分的に不飽和の炭素を含む環であり、第二または第三の環が、炭素環または複素環であってもよいただし結合点はシクロアルケニル基と形成される二環式および三環式基も含む。アルコキシは、1~10個の炭素原子を有し、酸素原子を介して分子のその他の部分に結合したアルキル基を意味する。1~8個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。アルコキシのアルキル部分は、直鎖状、環状または分岐状であってもよいし、または、それらの組み合わせであってもよい。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシなどが挙げられる。またアルコキシ基は、以下の式:-ORiで示すこともでき、ここで式中Riは、アルコキシ基のアルキル部分である。用語ヘテロアルキルは、それ単独で、または、その他の用語と組み合わせて、特に他の指定がない限り、指定された数の炭素原子と、O、N、SiおよびSからなる群より選択される1~5個のヘテロ原子、より好ましくは1~3個のヘテロ原子とからなる安定な直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、ヘテロ原子の窒素は任意に四級化されていてもよい。ヘテロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子のその他の部分に結合する。用語アルキルカルボニルは、式-CO-Riiで示される基を意味し、式中Riiは、上記で定義されたようなアルキル基であり、ここで炭素原子の総数は、アルキル部分とカルボニル部分との合計を意味する。アルキルカルボニル基は、アルキル基すなわち-アルキル-CO-Riiを介して分子のその他の部分に結合していてもよい。用語アルコキシカルボニルは、式-COO-Riiiで示される基を意味し、式中Riiiは、上記で定義されたようなアルキル基であり、ここで炭素原子の総数は、アルキル部分とカルボニル部分との合計を意味する。アルコキシカルボニル基は、アルキル基すなわち-アルキル-COO-Riiiを介して分子のその他の部分に結合していてもよい。用語ヘテロアルキルカルボニルは、式-CORivで示される基を意味し、式中Rivは、上記で定義されたようなヘテロアルキル基であり、ここで炭素原子の総数は、アルキル部分とカルボニル部分との合計を意味する。ヘテロアルキルカルボニル基は、アルキル、または、ヘテロアルキル基すなわち、-アルキル-COO-Riv、または、-ヘテロアルキル-COO-Rivを介して分子のその他の部分に結合していてもよい。用語アリールは、水素および炭素のみからなり、6~19個の炭素原子、または、6~10個の炭素原子を含む、単環式または多環式例えば三環式、二環式の芳香族炭化水素環系を含み、ここで上記環系は部分的に飽和していてもよい。アリール基としては、これらに限定されないが、例えばフェニル、トリル、キシリル、アントリル、ナフチル、および、フェナントリルのような基が挙げられる。またアリール基は、多環例えばテトラリンが形成されるように、芳香族ではない脂環式または複素環と融合していてもよいし、または、架橋されていてもよい。本明細書で用いられる用語ヘテロアリールは、それぞれの環において原子が7個以下の安定な単環式または二環式環を示し、ここで少なくとも1つの環は、芳香族であり、O、NおよびSからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。以下に示す複素環の定義と同様に、ヘテロアリールはまた、あらゆる窒素含有ヘテロアリールのN-酸化物誘導体も含むこととする。ヘテロアリールの置換基が二環式であり、一方の環が芳香族ではないか、または、ヘテロ原子を含まないような場合、結合は、それぞれ芳香環を介してなされるか、または、ヘテロ原子を含む環を介してなされることとする。用語複素環またはヘテロシクリルは、5員~10員の、完全に飽和した、または、部分的に不飽和の、少なくとも1個のO、SまたはNなどのヘテロ原子を含む非芳香族の複素環式基を意味する。最も頻度の高い例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、または、ピラジニルである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して形成されてもよいし、または、ヘテロ原子を介して形成されてもよい。さらに、上述のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基は、非置換であってもよいし、または置換されていてもよい。用語置換されたは、分子の1個またはそれより多くの原子、例えばC、OまたはNにおいて水素と置換される置換基を有する部分を説明するものとする。このような置換基としては、独立して、例えば、以下に示す1種またはそれより多くが挙げられる:直鎖または分岐鎖アルキル好ましくはC1~C5、シクロアルキル好ましくはC3~C8、アルコキシ好ましくはC1~C6、チオアルキル好ましくはC1~C6、アルケニル好ましくはC2~C6、アルキニル好ましくはC2~C6、複素環式、炭素環式、アリール例えばフェニル、アリールオキシ例えばフェノキシ、アラルキル例えばベンジル、アリールオキシアルキル例えばフェニルオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または、その他の類似のアシル基、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール基CR’R0~3NR’R例えばNH2、CR’R0~3CN例えばCN、NO2、ハロゲン例えばF、Cl、Br、または、I、CR’R0~3Cハロゲン3例えばCF3、CR’R0~3CHハロゲン2、CR’R0~3CH2ハロゲン、CR’R0~3CONR’R、CR’R0~3CNHNR’R、CR’R0~3SO1~2NR’R、CR’R0~3CHO、CR’R0~3OCR’R0~3H、CR’R0~3SO0~3R’例えばSO3H、-OSO3H、CR’R0~3OCR’R0~3H例えばCH2OCH3およびOCH3、CR’R0~3SCR’R0~3H例えばSHおよびSCH3、CR’R0~3OH例えばOH、CR’R0~3COR’、CR’R0~3置換または非置換のフェニル、CR’R0~3C3~C8シクロアルキル、CR’R0~3CO2R’例えばCO2H、または、CR’R0~3OR’基、または、あらゆる天然に存在するアミノ酸の側鎖;ここで、上記式中R’およびRは、それぞれ独立して、水素、C1~C5アルキル、C2~C5アルケニル、C2~C5アルキニル、または、アリール基である。用語アミンまたはアミノは、当業界において一般的に理解されているように分子または部分もしくは官能基の両方に広く適用されるものとし、第一、第二または第三のいずれでもよい。用語アミンまたはアミノは、窒素原子が少なくとも1個の炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合で結合している化合物を含む。これらの用語は、これらに限定されないが、例えばアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルアミノアリール、アリールアミノアルキル、アルカミノalkaminoアルキル、アミド、アミド、およびアミノカルボニルが挙げられる。用語アルキルアミノは、少なくとも1個の追加のアルキル基に窒素が結合した基および化合物を含む。用語ジアルキルアミノとしては、窒素原子が少なくとも2個の追加のアルキル基に結合している基が挙げられる。用語アリールアミノおよびジアリールアミノとしては、窒素がそれぞれ少なくとも1個または2個のアリール基に結合している基が挙げられる。用語アルキルアリールアミノ、アルキルアミノアリールまたはアリールアミノアルキルは、少なくとも1個のアルキル基、および、少なくとも1個のアリール基に結合しているアミノ基を意味する。用語アルカミノalkaminoアルキルは、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。用語アミド、アミドまたはアミノカルボニルは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含むアルカミノalkaminoカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基も含む。用語アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、およびアリールカルボニルアミノは、用語アミドに含まれる。またアミドは、尿素基アミノカルボニルアミノ、および、カルバメートオキシカルボニルアミノも含む。本発明の具体的な実施態様において、用語アミンまたはアミノは、式NR8R9、CH2NR8R9、および、CHCH3NR8R9で示される置換基を意味し、式中R8およびR9は、それぞれ独立して、H、および、C1~C4-アルキル0~1Gからなる群より選択され、ここでGは、COOH、H、PO3H、SO3H、Br、Cl、F、O-C1~4-アルキル、S-C1~4-アルキル、アリール、COOC1~C6-アルキル、COC1~C4-アルキル-COOH、COC1~C4-アルキル、および、CO-アリールからなる群より選択される。本明細書における開示の説明は、化学結合の規則と原理に従って解釈されるべきである。例えば、指定されたどの位置にも置換基が順応できるように水素原子を除去することが必要な場合がある。さらに当然のことながら、可変値すなわちR基の定義、加えて本発明に係る一般式例えば式IまたはIIの結合の位置の定義は、当業界でよく知られている化学結合の法則と一致すると予想される。また当然ながら、上述した本発明の化合物はいずれも、各原子の原子価を満たすのに必要な隣接する原子および/または水素間の結合をさらに含むと予想される。すなわち、以下のタイプのそれぞれの原子の総結合数が、炭素:4個の結合;窒素:3個の結合;酸素:2個の結合;および硫黄:2~6個の結合のようになるように、結合および/または水素原子が付加される。本発明の化合物は、不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、当然のことながら、こののような非対称によって生じる異性体例えば全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物は本発明の範囲内である。このような異性体は、一般的な分離技術と立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本願において考察された構造およびその他の化合物および部分は、それらのあらゆる互変異性体も含む。本明細書において説明される化合物は、当業界において認められた合成法によって得てもよい。また、いくつかの本発明の化合物の置換基は、異性体の環状構造も含むことにも留意する。従って、当然のことながら、特に他の指定がない限り、ある特定の置換基の構成上の異性体も本発明の範囲内である。例えば、用語テトラゾールは、テトラゾール、2H-テトラゾール、3H-テトラゾール、4H-テトラゾール、および、5H-テトラゾールを含む。同位体本発明は、ここで1個またはそれより多くの原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子で置換された、医薬的に許容されるあらゆる同位体で標識された本発明の化合物、すなわちで示される化合物式I、および、IIを含む。本発明の化合物に取り込むのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13C、および、14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123I、および、125I、窒素の同位体、例えば13N、および、15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、および、硫黄の同位体、例えば35Sが挙げられる。所定の同位体で標識された式IおよびIIで示される化合物、例えば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち3H、および、炭素-14、すなわち14Cは、取り込みやすさとすぐに使用できる検出手段であることを考慮すればこの目的にとって特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hとの置換は、代謝的安定性が比較的大きいことから、例えばインビボでの半減期の増加または必要な用量の減少などのある種の治療上の利点がある場合があり、従って、ある環境においては好ましい可能性がある。陽電子を放射する同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体の占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法PETでの研究において有用な可能性がある。同位体で標識された式IおよびIIで示される化合物は、一般的に、当業者によく知られた従来の技術によって、または、以下に記載する実施例および調製物で説明されているプロセスに類似したプロセスによって、それまでに用いられていた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を用いて製造することができる。組み合わせまた本発明の化合物は、既知の抗癌剤と組み合わせても有用である。このような既知の抗癌剤としては、以下のものが挙げられる:エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性物質、抗増殖剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、およびその他の血管新生阻害剤。エストロゲン受容体調節因子は、メカニズムに関係なくエストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体調節因子の例としては、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-2,2ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-1-ピペリジニルエトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロピオン酸塩、4,4’-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾン、および、SH646が挙げられる。アンドロゲン受容体調節因子は、メカニズムに関係なくアンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体調節因子の例としては、フィナステリドおよびその他の5α-レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および、アビラテロン酢酸塩が挙げられる。レチノイド受容体調節因子は、メカニズムに関係なくレチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体調節因子の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、13-シス-レチノイン酸、9-シス-レチノイン酸、アルファ-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、トランス-N-4’-ヒドロキシフェニルレチンアミド、および、N-4-カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。細胞毒性物質は、主として細胞の役割を直接的に妨害する、または、細胞有糸分裂を阻害または妨害ことにより細胞死を引き起こす化合物を意味し、このような物質としては、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤、および、トポイソメラーゼ阻害剤が挙げられる。細胞毒性物質の例としては、これらに限定されないが、チラパザミン、セルテネフsertenef、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミンtasonermin、ロニダミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アルトレタミン、プレドニムスチンprednimustine、ジブロモダルシトールdibromodulcitol、ラニムスチン、フォテムスチンfotemustine、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウムdibrospidiumchloride、プミテパpumitepa、ロバプラチンlobaplatin、サトラプラチン、ポルフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス-アミンジクロロ2-メチル-ピリジン白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、トランス,トランス,トランス-ビス-mu-ヘキサン-1,6-ジアミン-mu-[ジアミン-白金II]ビス[ジアミン-クロロ白金II]四塩化物、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1-11-ドデシルアミノ-10-ヒドロキシウンデシル-3,7-ジメチルキサンチン、ゾルビシンzorubicin、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィドpinafide、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’-デアミノ-3’-モルホリノ-13-デオキソ-10-ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシンannamycin、ガラルビシンgalarubicin、エリナフィドelinafide、MEN10755、および、4-デメトキシ-3-デアミノ-3-アジリジニル-4-メチルスルホニル-ダウノルビシンWO00/50032を参照が挙げられる。微小管阻害剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-8’-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソールdocetaxol、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチンauristatin、セマドチンcemadotin、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-3-フルオロ4-メトキシフェニルベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、N,N-ジメチル-1-バリル-1-バリル-N-メチル-1-バリル-1-プロリル-1-プロリン-t-ブチルアミド、TDX258、および、BMS188797が挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤の例のいくつかは、トポテカン、ヒカプタミンhycaptamine、イリノテカン、ルビテカンrubitecan、6-エトキシプロピオニル-3’,4’-O-エキソ-ベンジリデン-カルトロイシンchartreusin、9-メトキシ-N,N-ジメチル-5-ニトロピラゾロ[3,4,5-kl]アクリジン-2-6Hプロパンアミン、1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:b,7]インドリジノ[1,2b]キノリン-10,139H,15Hジオン、ルートテカンlurtotecan、7-[2-N-イソプロピルアミノエチル]-20Sカンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2’-ジメチルアミノ-2’-デオキシ-エトポシド、GL331、N-[2-ジメチルアミノエチル]-9-ヒドロキシ-5,6-ジメチル-6H-ピリド[4,3-b]カルバゾ-le-1-カルボキサミド、アスラクリンasulacrine、5a,5aB,8aa,9b-9-[2-[N-[2-ジメチルアミノエチル]-N-メチルアミノ]エチル]-5-[4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル]-5,5a,6,8,8a,9-ヘキソヒドロフルオロ3’,4’:6,7ナフト2,3-d--1,3-ジオキソール-6-オン、2,3-メチレンジオキシ-5-メチル-7-ヒドロキシ-8-メトキシベンゾ[c]-フェナントリジニウム、69ビス[2アミノエチルアミノ]ベンゾ[g]イソグイノリンisoguinoline-5,10-ジオン、5-3-アミノプロピルアミノ-7,10-ジヒドロキシ-2-2-ヒドロキシエチルアミノメチル-6H-ピラゾロ[4,5,1-de]アクリジン-6-オン、N-[1-[2ジエチルアミノエチルエチルアミノ]-7-メトキシ-9-オキソ-9H-チオキサンテン4-イルメチル-]ホルムアミド、N-2-ジメチルアミノエチルアクリジン4-カルボキサミド、6-[[2-ジメチルアミノエチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-7H-インデノ[2,1-c]キノリン-7-オン、および、ディメスナdimesnaである。抗増殖剤としては、アンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、例えばG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001、ならびに、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ザルシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンfosteabineナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキセドpaltitrexid、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセドnolatrexed、ペメトレキセド、ネルザラビンnelzarabine、2’-デオキシ-2’-メチリデンシチジン、2’-フルオロメチレン-2’-デオキシシチジン、N-[5-2,3-ジヒドロ-ベンゾフリルスルホニル]-N’-3,4-ジクロロフェニル尿素、N6-[4-デオキシ-4-[N2-[2E,4E-テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]-1-グリセロ-B-1-マンノ-ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジンaplidine、エクテイナシジン、トロキサシタビン、4-[2-アミノ4-オキソ4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリミジノ[5,4-b][1,4]チアジン-6-イル--S-エチル]-2,5-チエノイル-1-グルタミン酸、アミノプテリン、5-フルオロウラシル、アラノシン、11-アセチル-8-カルバモイルオキシメチル4-ホルミル-6-メトキシ-14-オキサ-1,11-ジアザテトラ-シクロ7.4.1.0.0-テトラデカ-2,4,6-トリエン-9-イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメテレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼmethioninase、2’-シアノ-2’-デオキシ-N4-パルミトイル-1-B-D-アラビノフラノシルシトシン、および、3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。抗増殖剤はまた、血管新生阻害剤で列挙したもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体も含み、このような抗増殖剤としては、トラスツズマブ、および、腫瘍抑制遺伝子、例えばp53が挙げられ、これは、組換えウイルス介在の遺伝子トランスファーを介した組換えによって送達することができる例えば米国特許第6,069,134号を参照。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼの阻害剤を意味する。HMG-CoAレダクターゼに阻害活性を有する化合物は、当業界公知の分析を用いることによって容易に同定することができる。例えば、米国特許第4,231,938号第6段、および、WO84/0213130~33頁で説明または引用されている分析を参照。用語HMG-CoAレダクターゼ阻害剤およびHMG-CoAレダクターゼの阻害剤は、本明細書において用いられる場合は同じ意味を有する。用いることができるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および、セリバスタチンが挙げられる。本発明の方法に用いることができるこれらの、および、追加のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の構造式は、MYalpaniCholesterolLoweringDrugsChemistryIndustrypp8589andUSPatNos4782084and4885314の第87頁で説明されている。本明細書で用いられるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤という用語は、HMG-CoAレダクターゼ阻害活性を有するの化合物の全ての医薬的に許容されるラクトンおよび開環した酸の形態すなわちラクトン環が開環して遊離酸を形成する状態、加えて塩およびエステルの形態を含み、それゆえに、このような塩、エステル、開環した酸およびラクトンの形態の使用は、本発明の範囲内である。プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、例えばファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼFPTアーゼ、ゲラニルゲラニル-タンパク質トランスフェラーゼI型GGPTアーゼ-I、および、ゲラニルゲラニル-タンパク質トランスフェラーゼII型GGPTアーゼ-II、または、いわゆるRabGGPTアーゼともいうなどのプレニル-タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか1種またはあらゆる組み合わせを阻害する化合物を意味する。プレニル-タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物の例としては、/--6-[アミノ4-クロロフェニル1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-3-クロロフェニル-1-メチル-21H-キノリノン、--6-[アミノ4-クロロフェニル1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル]4-3-クロロ-フェニル-1-メチル-21H-キノリノン、-6-[アミノ4-クロロフェニル1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル]4-3-クロロフェニル-1-メチル-21H-キノリノン、5S-n-ブチル-1-2,3-ジメチルフェニル4-[1-4-シアノベンジル-5-イミダゾリルメチル-1]-2-ピペラジノン、S-1-3-クロロフェニル4-[1-4-シアノベンジル-5-イミダゾリルメチル]-5-[2-エタンスルホニルメチル-2-ピペラジノン、5S-n-ブチル-1-2-メチルフェニル4-[1-4-シアノベンジル-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-3-クロロフェニル-4-[1-4-シアノベンジル-2-メチル-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-2,2-ジフェニルエチル-3-[N-1-4-シアノベンジル-1H-イミダゾール-5-イルエチルカルバモイル]ピペリジン、4-{5-[4-ヒドロキシメチル4-4-クロロピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-1-イルメチル-]-2-メチルイミダゾール-1-イルメチル}ベンゾニトリル,4-{5-[4-ヒドロキシメチル-4-3-クロロベンジル-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチルイミダゾール-1-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{3-[4-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルベンジル]-3H-イミダゾール4-イルメチル}ベンゾニトリル-、4-{3-[4-5-クロロ-2-オキソ-2H-[1,2’]ビピリジン-5’-イルメチル]-3H-イミダゾール4-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{3-[4-2-オキソ-2H-[1,2’]ビピリジン-5’-イルメチル]-3H-イミダゾール4-イルメチル}ベンゾニトリル、4-[3-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン4-イルメチル-3H-イミダゾール4-イルメチル}ベンゾニトリル,18,19-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-6,10:12,16-ジメテノ-1H-イミダゾ[4,3-c][1,11,4]ジオキサアザシクロ-ノナデシン-9-カルボニトリル、/--19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H-18,21-エタノ-12,14-エテノ-6,10-メテノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]オキサトリアザ-シクロオクタデシン-9-カルボニトリル、19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-18,21-エタノ-6,10:12,16-ジメテノ-22H-イミダゾ-[3,4-h][1,8,11,14]オキサトリアザシクロエイコシン-9-カルボニトリル、および、/--19,20-ジヒドロ-3-メチル-19-オキソ-5H-18,21-エタノ-12,14-エテノ-6,10-メテノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]オキサ-トリアザシクロオクタデシン-9-カルボニトリルが挙げられる。プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のその他の例は、以下の公報および特許で確認することができる:WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、米国特許第5,420,245号、5,523,430号、5,532,359号、5,510,510号、5,589,485号、5,602,098号、欧州特許公報第0618221号、欧州特許公報第0675112号、欧州特許公報第0604181号、欧州特許公報第0696593号、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、米国特許第5,661,152号、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、米国特許第5,571,792号、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436、および、米国特許第5,532,359号。プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管新生における役割の例に関しては、EuropeanJofCancerVol35No9pp13941401を参照。HIVプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アバカビル、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT-378、AG1776、および、BMS-232,632が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例としては、デラビルジン、エファビレンズ、GS-840、HBY097、ラミブジン、ネビラピン、AZT、3TC、ddC、および、ddIが挙げられる。血管新生阻害剤は、メカニズムに関係なく新生血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管新生阻害剤の例としては、これらに限定されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Flt-1VEGFR1およびFlk-1/KDRVEGFR20の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来増殖因子の阻害剤、MMPマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン-アルファ、インターロイキン-12、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド抗炎症薬NSAID、加えてセレコキシブ、および、ロフェコキシブのような選択的なシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤JNCIVol69p475ArchOpthalmolVol108p573AnatRecVol238p68FEBSLettersVol372p83ClinOrthopVol313p76JMolEndocrinolVol16p107JpnJPharmacolVol75p105CancerResVol57p1625CellVol93p705IntlJMolMedVol2p715JBiolChemVol274p9116、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクアラミンsqualamnine、6-O-クロロアセチル-カルボニル-フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン-1、アンギオテンシンIIアンタゴニストFernandezetalJPClinP105141145を参照、および、VEGFに対する抗体が挙げられる。NatureBiotechnologyVol17pp963968KimetalNature362841844WO0044777andWO0061186を参照。分析本発明の化合物によるプロテインキナーゼ活性の阻害は、当業界において利用可能な様々な分析を用いて測定することができる。このような分析の例は、以下に記載する実施例の章で説明する。医薬組成物本発明の化合物は、具体的にはプロテインキナーゼに関連する障害および癌、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病を治療するのに有効な医薬組成物における活性物質として適切である。様々な実施態様において、このような医薬組成物は、医薬的に有効な量の本発明の活性物質、それに加えてその他の医薬的に許容される賦形剤、キャリアー、充填剤、希釈剤などを含む。化合物の医薬的に有効な量という用語は、プロテインキナーゼに関連する障害を治療または予防する、例えば本明細書において説明されるプロテインキナーゼに関連する障害および/または病気もしくは状態の様々な形態的および身体的な症状を予防するのに必要な、または、そうするのに十分な量を意味する。一例として、本発明の化合物の有効量は、被験体においてプロテインキナーゼに関連する障害を治療するのに十分な量である。有効量は、被験体の大きさと体重、疾患のタイプまたは具体的な本発明の化合物などの要因に応じて様々であり得る。例えば、本発明の化合物の選択は、有効量の定義に影響を与える可能性がある。当業者であれば、ここで記載された要因を研究し、余計な実験を行うことなく本発明の化合物の有効量に関する決定をすることができると予想される。投与計画は、有効量の定義に影響を与える可能性がある。本発明の化合物は、プロテインキナーゼに関連する障害が発病する前またはその後のどちらに被験体に投与してもよい。さらに、1日または連続的に、投与量を数回に分けて、加えて時間差で投与してもよいし、あるいは、用量を連続注入してもよいし、または、ボーラス注射してもよい。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防状況における要求に応じて比例的に増加または減少させることができる。本発明の化合物の医薬的に許容される量という成句は、例えば被験体の生物学的または医学的な反応、例えば酵素またはタンパク質活性の減少または阻害を惹起する、または、症状を改善する、状態を緩和する、病気が進行するスピードを遅らせる、または延期させる、または、病気を予防すると予想される本発明の化合物の量を意味する。非限定的な一実施態様において、医薬的に許容される量という成句は、被験体に投与すると、1iキナーゼ酵素c-Abl、BCR-Abl、c-kit、Src、EML4-ALK、TEL-ALKおよび/またはPDGFRが介在する、または、iiキナーゼ酵素c-Abl、BCR-Abl、c-kit、Src、EML4-ALK、TEL-ALKおよび/またはPDGFR活性に関連する、または、iiiキナーゼ酵素c-Abl、BCR-Abl、c-kit、Src、EML4-ALK、TEL-ALKおよび/またはPDGFRの異常な活性を特徴とする状態または障害または病気を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防する、および/または、改善する;または、2キナーゼ酵素c-Abl、BCR-Abl、c-kit、Src、EML4-ALK、TEL-ALKおよび/またはPDGFRの活性を減少させるかまたは阻害する;または、3キナーゼ酵素c-Abl、BCR-Abl、c-kit、Src、EML4-ALK、TEL-ALKおよび/またはPDGFRの発現を減少させるかまたは阻害する、のに効果的な本発明の化合物の量を意味する。その他の非限定的な実施態様において、医薬的に許容される量という成句は、被験体に投与すると、癌、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防する、および/または、改善するのに効果的な本発明の化合物の量を意味する。さらにその他の非限定的な実施態様において、用語医薬的に許容される量は、細胞または組織、または、細胞ではない生物学的材料または媒体に投与すると、キナーゼ酵素c-Abl、BCR-Abl、c-kit、Src、EML4-ALK、TEL-ALKおよび/またはPDGFRの活性を少なくとも部分的に減少させり、または、阻害する;または、キナーゼ酵素c-Abl、BCR-Abl、c-kit、Src、EML4-ALK、TEL-ALKおよび/またはPDGFRの発現を少なくとも部分的に減少させる、または、阻害するのに効果的な本発明の化合物の量を意味する。許容量は、被験体の大きさと体重、疾患のタイプまたは具体的な有機化合物などの要因に応じて様々であり得る。例えば有機化合物の選択は、許容量の定義に影響を与える可能性がある。当業者であれば、上述の要因を研究し、余計な実験を行うことなく有機化合物の許容量に関する決定をすることができると予想される。本発明の化合物は、本明細書において説明されているような状態、障害または病気の治療に使用してもよいし、または、これらの病気の治療に使用するための医薬組成物を製造するために使用してもよい。これらの病気の治療における本発明の化合物、または、これらの病気を治療するため本発明の化合物を含む医薬製剤の使用方法である。医薬組成物という用語は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した調製物を含む。本発明の化合物が医薬として哺乳動物、例えばヒトに投与される場合、本発明の化合物そのものを投与してもよいし、または、医薬的に許容されるキャリアーと共に例えば0.1~99.5より好ましくは0.5~90の活性成分を含む医薬組成物として投与してもよい。医薬的に許容されるキャリアーという成句は当業界で認められており、このようなキャリアーとしては、例えば、哺乳動物に本発明の化合物を投与するのに適した医薬的に許容される材料、組成物または基材が挙げられる。このようなキャリアーとしては、対象の薬剤をある臓器または体の一部からその他の臓器または体の一部に運搬させたりまたは移動させたりすることに関与する液体または固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または、カプセル封入のための材料が挙げられる。それぞれのキャリアーは、調合物のその他の成分と適合するという意味で許容できるものであり、かつ患者にとって有害であってはならない。医薬的に許容されるキャリアーとして役立つ可能性がある材料のいくつかの例は以下の通りである:糖類、例えばラクトース、グルコース、および、スクロース;スターチ、例えばコーンスターチ、および、ポテトスターチ;セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および、酢酸セルロース;トラガカント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばカカオバター、および、坐剤用のワックス;油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および、ダイズ油;グリコール、例えばプロピレングリコール;ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、および、ポリエチレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチル、および、ラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム、および、水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱性物質を含まない水;等張塩類溶液;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;およびその他の医薬製剤で用いられる非毒性の相溶性物質。また組成物中には、湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、加えて着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および着香料、保存剤、ならびに抗酸化剤が存在していてもよい。医薬的に許容される抗酸化剤の例としては、水溶性の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;油溶性の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、レシチン、没食子酸プロピル、-トコフェロールなど;および、金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。本発明の調合物は、経口、経鼻、局所、頬内、舌下、直腸内、膣内および/または非経口投与に適したものを含む。このような調合物は、都合のよい形態として1回投与量で提供することができ、調剤分野においてよく知られたあらゆる方法によって製造することができる。単一の投薬形態を生産するためにキャリアー材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量と予想される。活性成分の量は、100パーセントのうち一般的には約1パーセント~約90~9パーセント、好ましくは約5パーセント~約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント~約30パーセントの範囲と予想される。これらの調合物または組成物の製造方法は、本発明の化合物を、キャリアー、任意に1種またはそれより多くの付属成分とを接触させる工程を含む。一般的には、このような調合物は、本発明の化合物を液体キャリアーもしくは微粉化した固体キャリアーまたはその両方と均一かつ密接に混合し、続いて必要に応じて生成物を成形することによって製造される。経口投与に適した本発明の調合物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジフレーバーを付けられた基剤、通常スクロース、および、アカシアまたはトラガカントを使用、粉末、顆粒の形態であってもよいし、または、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または、水中油型または油中水型液状エマルジョンであってもよいし、または、エリキシルまたはシロップであってもよいし、または、香錠例えばゼラチン、および、グリセリンまたはスクロース、および、アカシアのような不活性なベースを使用であってもよいし、および/または、マウスウォッシュ等であってもよいく、これらはいずれも、活性成分として予め決められた量の本発明の化合物を含む。また本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。本発明の経口投与のための固形の投薬形態カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒などにおいて、活性成分は、1種またはそれより多くの医薬的に許容されるキャリアー、例えばクエン酸ナトリウム、または、リン酸二カルシウム、および/または、以下のもののうちいずれか:充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸;結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシア;潤滑剤、例えばグリセロール;崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および、炭酸ナトリウム;溶解遅延剤、例えばパラフィン;吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物;湿潤剤、例えばセチルアルコール、および、モノステアリン酸グリセロール;吸収剤、例えばカオリン、および、ベントナイト粘土;潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物;および着色剤と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物は緩衝剤を含んでいてもよい。また似たようなタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖、加えて高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いたソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填物としても使用できる。錠剤は、任意に1種またはそれより多くの付随の成分と共に圧縮または鋳型成形することによって製造してもよい。圧縮錠剤は、結合剤例えばゼラチン、または、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、錠剤分解物質例えばデンプングリコール酸ナトリウム、または、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、表面活性剤または分散剤を用いて製造してもよい。成形錠剤は、適切な機械で粉末化した化合物を不活性な液状希釈剤で加湿したものの混合物を鋳型成形することによって製造してもよい。本発明の医薬組成物の錠剤およびその他の固形の投薬形態、例えば糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒は、任意に、コーティングおよびシェルで、例えば腸溶コーティングおよび製薬分野でよく知られているその他のコーティングで筋を入れたり、または、製剤化してもよい。またこれらは、例えば望ましい放出プロファイルが得られるような様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他の高分子マトリックス、リポソームおよび/またはマイクロスフェアを用いて、それらに含まれる活性成分の遅延放出または制御放出が達成されるように製剤化することもできる。これらは、例えば細菌を捕獲するフィルターによるろ過によって滅菌することもできるし、または、使用直前に滅菌水またはある種の他の滅菌された注射用媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り入れることによって滅菌することもできる。このような組成物は、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、さらに、任意に遅延するような様式で、活性成分のみを放出させる、または、消化管の特定の部分に選択的に放出させる組成物に含まれていてもよい。用いられる可能性がある埋め込み式の組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切であれば、1種またはそれより多くの上述の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。本発明の化合物の経口投与のための液状の投薬形態としては、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、および、エリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液状の投薬形態は、当業界において一般的に使用されている不活性希釈剤を含んでいてもよく、このような不活性希釈剤としては、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤、および、乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、および、ソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。経口用組成物はさらに、不活性希釈剤の他にも、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料、および、保存剤を含んでいてもよい。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤を含んでいてもよく、このような懸濁化剤としては、例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、および、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、および、トラガカント、ならびにそれらの混合物が挙げられる。直腸または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として製造してもよく、これは、1種またはそれより多くの本発明の化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチル酸塩を含み、室温で固体だが体温で液状になるため、直腸または膣内で溶融し活性化合物を放出すると予想される1種またはそれより多くの適切な刺激の少ない賦形剤またはキャリアーと混合することによって製造してもよい。また膣内投与に適した本発明の調合物としては、当業界において適切であることがよく知られているキャリアーを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または、スプレー製剤が挙げられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および、吸入剤が挙げられる。活性化合物は、医薬的に許容されるキャリアー、および、必要に応じてあらゆる保存剤、緩衝液または噴射剤と共に、滅菌条件下で混合されてもよい。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、例えば動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および、酸化亜鉛、または、それらの混合物などの賦形剤を含んでいてもよい。粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、および、ポリアミド粉末、または、これらの物質の混合物を含んでいてもよい。スプレーはさらに、慣例的な噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボン、および、揮発正の非置換炭化水素、例えばブタン、および、プロパンを含んでいてもよい。経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。また吸収促進剤も、化合物の皮膚を通過する流動を高めるために使用することができる。このような流動の速度は、速度を制御する膜を提供すること、または、活性化合物を高分子マトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。また眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内として考慮される。非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、1種またはそれより多くの本発明の化合物を、1種またはそれより多くの医薬的に許容される滅菌された等張の水性溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または、使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再溶解させることができる滅菌粉末これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、調合物を対象の受容者の血液と等張にする溶質、または、懸濁化剤もしくは増粘剤を含んでいてもよいと組み合わせて含む。本発明の医薬組成物で使用することができる適切な水性および非水性キャリアーの例としては、水、エタノール、ポリオール例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどおよび適切なそれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、および、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒度を維持することによって、および、界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など包接を含ませることによって確実に微生物の作用を予防することができる。また、組成物に例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬製剤の持続吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を含ませることによって行うことができる。薬物の作用を延長させるために、場合によっては、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことがある。これは、水溶性が低い結晶質または無定形材料の液状の懸濁液の使用によって達成される場合もある。続いて薬物の吸収速度はその溶解速度に依存しており、この溶解速度は、結晶サイズと結晶性形状に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された薬物製剤の遅延吸収は、薬物を油性基剤に溶解または懸濁することによって達成される。注射用のデポー剤は、ポリラクチド-ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に対象の化合物をマイクロカプセル化できるマトリックスを形成することによって製造することもできる。薬物とポリマーとの比率と用いられる具体的なポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル、および、ポリ無水物が挙げられる。また注射用のデポー剤は、体の組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによっても製造が可能である。本発明の調製物は、経口、非経口、局所または直腸に投与されてもよい。本発明の調製物は、当然ながら各投与経路に適した形態で投与される。例えば本発明の調製物は、錠剤またはカプセルの形態で投与されるか、注射、吸入、点眼剤、軟膏、坐剤などによって投与されるか、注射、輸注、または、吸入によって投与されるか;ローションまたは軟膏によって局所投与されるか;および、坐剤によって直腸投与される。経口および/または静脈内投与が好ましい。非経口投与および非経口投与したという成句は、本明細書で用いられる場合、経腸および局所投与以外の、通常注射によってなされる投与様式を意味し、例えば、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、および、胸骨内への注射および輸注が挙げられる。本明細書で用いられる全身投与、全身投与される、末梢投与および末梢血管から投与されたという成句は、化合物、薬物またはその他の材料が患者の体内に入ることにより代謝やその他の類似のプロセスを受けるようにそれらを投与することただし中枢神経系への直接的な投与を除くを意味し、例えば皮下投与である。本化合物は、治療のためにヒトおよびその他の動物にあらゆる適切な投与経路で投与してもよくこのような経路としては、経口投与、経鼻投与例えばスプレーを用いるような場合、直腸投与、膣内投与、非経口投与、嚢内投与、および、例えば粉末、軟膏またはドロップ例えば頬側および舌下による局所投与が挙げられる。選択された投与経路に関係なく、適切な含水した形態で用いることができる本発明の化合物、および/または、本発明の医薬組成物は、当業者によく知られた従来の方法によって医薬的に許容される投薬形態に配合される。本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者にとって有毒ではない限り、具体的な患者、組成物および投与様式に応じて望ましい治療効果を達成するのに効果的な活性成分の量が得られるような様々なレベルであり得る。選択される用量レベルは、用いられる本発明の具体的な化合物、または、それらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いようとする具体的な化合物の排出の割合、治療の持続時間、用いられる具体的な化合物と組み合わせて用いられるその他の薬物、化合物および/または材料、治療しようとする患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態および以前の病歴、ならびに医療分野でよく知られている類似の要因など様々な要因に応じて決定されると予想される。当業界において通常の技術を有する医師または獣医師であれば、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定して処方することができる。医師または獣医師は、医薬組成物中に用いられる本発明の化合物の用量を望ましい治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、望ましい作用が達成されるまで次第に用量を増加させてもよい。本発明の化合物の適切な1日用量は、一般的に、治療効果を生じさせるのに有効な最も低い用量に相当する化合物の量と予想される。このような有効量は、一般的に上述の要因によって様々であると予想される。一般的に、本発明の化合物の患者の静脈内および皮下用量は、指定された鎮静作用を目的として用いられる場合、約0.0001~約100mg/キログラム体重/日、より好ましくは約0.01~約50mg/kg/日、および、さらにより好ましくは約1.0~約100mg/kg/日の範囲と予想される。有効量とは、プロテインキナーゼ関連の障害を治療する量である。必要に応じて、活性化合物の有効な1日用量の投与は、2回分、3回分、4回分、5回分、6回分またはそれより多くの用量に分けて別々に投与してもよく、これは、一日あたり適切なインターバルで投与されてもよいし、任意に1回投与量で投与されてもよい。本発明の化合物は単独で投与してもよいが、医薬組成物として本化合物を投与することが好ましい。合成法本発明の化合物は、これらに限定されないが、以下に示す条件のいずれか1つまたはそれより多くを含む当業者によく知られた手法を用いて、一般的に入手可能な化合物から製造することができる:本発明の化合物の酸付加塩は、医薬的に許容される酸から最も適切に形成されるものであり、このような酸付加塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸や、コハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸などの有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。例えばシュウ酸塩のようなその他の医薬的に許容されない塩も、例えば本発明の化合物の単離において、実験室での使用のために、または、その後の医薬的に許容される酸付加塩への変換のために用いることもできる。さらに本発明の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。所定の化合物の塩の望ましい化合物の塩への変換は、所定の塩の水溶液を例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の溶液で処理して、遊離塩基を遊離させ、続いて例えばエーテルなどの適切な溶媒に抽出する標準的な技術を適用することによって達成される。続いて水性部分から遊離塩基を分離し、乾燥させ、必要な酸で処理することにより望ましい塩を得る。本発明の所定の化合物のインビボで加水分解性のエステルまたはアミドは、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムなどの不活性溶媒中の塩基の存在下で、遊離のヒドロキシまたはアミノ官能基を有する化合物を望ましいエステルの酸塩化物で処理することによって形成することができる。適切な塩基としては、トリエチルアミン、または、ピリジンが挙げられる。逆に言えば、遊離のカルボキシ基を有する本発明の化合物は、適切な塩基の存在下での活性化、それに続く望ましいアルコールでの処理などを含む標準的な条件を用いてエステル化することができる。医薬的に許容される付加塩の例としては、これらに限定されないが、非毒性の無機物質および有機酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸から誘導された塩酸塩、臭化水素酸から誘導された臭化水素酸塩、硝酸から誘導された硝酸塩、過塩素酸から誘導された過塩素酸塩、リン酸から誘導されたリン酸塩、硫酸から誘導された硫酸塩、ギ酸から誘導されたギ酸塩、酢酸から誘導された酢酸塩、アコニット酸から誘導されたアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されたアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されたベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導された安息香酸塩、ケイ皮酸から誘導されたケイ皮酸塩、クエン酸から誘導されたクエン酸塩、エンボン酸から誘導されたエンボン酸塩、エナント酸から誘導されたエナント酸塩、フマル酸から誘導されたフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されたグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されたグリコール酸塩、乳酸から誘導された乳酸塩、マレイン酸から誘導されたマレイン酸塩、マロン酸から誘導されたマロン酸塩、マンデル酸から誘導されたマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されたメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸から誘導されたナフタレン-2-スルホン酸塩、フタル酸から誘導されたフタル酸塩、サリチル酸から誘導されたサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されたソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されたステアリン酸塩、コハク酸から誘導されたコハク酸塩、酒石酸から誘導された酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸から誘導されたトルエン-p-スルホン酸塩などが挙げられる。特に好ましい塩は、本発明の化合物のナトリウム、リシンおよびアルギニン塩である。このような塩は、当業界においてよく知られており説明されている手法によって形成することができる。医薬的に許容できないとされているシュウ酸などのその他の酸が、本発明の化学物質およびその医薬的に許容される酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩を製造するのに有用な場合がある。本発明の化学物質の金属塩としては、アルカリ金属塩が挙げられ、例えばカルボキシ基を含む本発明の化学物質のナトリウム塩である。本発明に従って入手可能な異性体の混合物は、それ自体よく知られている方式で個々の異性体に分離することができ;ジアステレオ異性体は、例えば溶媒混合物の多相間で分画し、例えばシリカゲル上で、または、例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーで再結晶させるか、および/または、クロマトグラフィーによって分離することによって分離することができ、ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な塩を形成する試薬と塩を形成し、このようにして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば分別結晶法、または、光学的に活性なカラム材料でのクロマトグラフィーを用いて分離することによって分離することができる。中間体および最終産物は、標準的な方法に従って、例えばクロマトグラフィー法、分配法、再結晶化等を用いてワークアップおよび/または精製することができる。反応のあらゆる段階で、形成された異性体の混合物を、例えばScienceofSynthesisHoubenWeylMethodsofMolecularTransformationGeorgThiemeVerlagドイツ国シュトゥットガルト2005で説明されている方法と同じようにして、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーに分離することもできるし、または、あらゆる望ましい異性体の混合物、例えばラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物に分離することもできる。具体的ないずれかの反応に適した溶媒をそのなかから選択することができる溶媒群としては、具体的に述べられたもの、または、例えば水、エステル、例えば低級アルキル-低級アルカノアート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、または、ジオキサン、液状の芳香族炭化水素、例えばベンゼン、または、トルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノール、または、1-もしくは2-プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、または、クロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、または、ジメチルアセトアミド、塩基、例えば複素環式の窒素塩基、例えばピリジン、または、N-メチルピロリジン-2-オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分岐状の炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン、または、イソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば、プロセスの説明で特に他の指定がない限り水溶液が挙げられる。またこのような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分画によるワークアップで用いることもできる。また本化合物それらの塩も含むは、水和物またはそれらの結晶の形態で得てもよく、これらは例えば、結晶化に用いられる溶媒を含む可能性がある。多様な結晶性形状が存在する可能性がある。本発明はまた、プロセスのあらゆる段階で中間体として得られる化合物を出発原料として用い、残りのプロセス工程を行うようなプロセスの形態、または、所定の反応条件下で出発原料を形成し、誘導体の形態で、例えば保護された形態または塩の形態で用いるようなプロセスの形態、または、所定のプロセス条件下で本発明に係るプロセスによって得られる化合物を生産し、インサイチュでさらに加工するようなプロセスの形態にも関する。プロドラッグ本発明はまた、本発明の化合物の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、および、本発明の化合物の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグの投与によってプロテインキナーゼに関連する障害を治療する方法も包含する。例えば遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換される可能性がある。としては、アミノ酸残基、または、2個またはそれより多くの例えば2、3または4個のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合している化合物が挙げられる。このようなアミノ酸残基としては、これらに限定されないが、一般的に三文字記号で表示される20種の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、さらに、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシンdemosine、イソデモシンisodemosine、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、および、メチオニンスルホンも挙げられる。また追加のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離のカルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化してもよい。これらに限定されないが、例えば、AdvancedDrugDeliveryReviews199619115で概説されているようなヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて遊離のヒドロキシ基を誘導体化してもよい。またヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸プロドラッグとしては、炭酸プロドラッグの場合と同様に、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルが挙げられる。また、ヒドロキシ基をアシルオキシメチルおよびアシルオキシエチルエーテルとして誘導体化することも包含され、ここで上記アシル基はアルキルエステルであってもよく、任意にこれらに限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基で置換されていてもよく、あるいは、上記アシル基は上述のようなアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、JMedChem19963910で説明されている。また遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分はいずれも、これらに限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基を包含していてもよい。従って、本発明の化合物について言及される場合はいつでも、必要に応じて適宜、それに対応する本発明の化合物のプロドラッグについても同様に言及されているものとする。キット本発明はさらに、有利に、病気を治療するために消費者によって使用されるキットも提供する。本キットは、a抗生物質と、医薬的に許容されるキャリアー、基材または希釈剤とを含む医薬組成物;および、任意に、b特定の病気を治療するための本医薬組成物の使用方法を説明する説明書を含む。また説明書は、本キットは病気を治療するためのものであるが、抗生物質投与に伴う副作用の付随する責任を実質的に減じることを提示していてもよい。本願において用いられるキットは、分割されたボトルまたは分割された箔の小袋のような、別々に分かれた1回投与量を入れるための容器を含む。このような容器は、当業界で知られているようなあらゆる従来の形状または形態であってよく、これらは、医薬的に許容される材料、例えば紙または厚紙の箱、ガラスまたはプラスチック製のボトルまたは広口瓶、再密封できるバッグ例えば異なる容器に入れ替えるために錠剤のリフィルを保持するためのもの、または、治療スケジュールに従ってパックから押し出すことができる個々の用量を含むブリスターパックで作製される。用いられる容器は正確な投薬形態が何かに応じて決定され、例えば液状の懸濁液を保持したい場合は、従来の厚紙の箱は通常使用されないと思われる。単一の投薬形態を販売するために、一つのパッケージ中に1個より多くの容器を一緒にして使用することも可能である。例えば錠剤をボトルに入れて、続いてこのボトルを箱に入れることが可能である。このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業においてよく知られており、製薬の1回投与量錠剤、カプセルなどの包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスにおいて、プラスチック箔に凹部が形成される。これらの凹部は、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有するか、または、包装される複数の錠剤および/またはカプセルを収容できるようなサイズおよび形状を有していてもよい。続いて凹部に錠剤またはカプセルを入れて、比較的硬い材料のシートで、プラスチック箔の凹部を形成した方向とは逆の面を閉じる。結果として、錠剤またはカプセルが、要求に応じて、プラスチック箔とシートとの間の凹部中に個々に密封されるか、または、まとめて密封される。シートの強度は、凹部に手で圧力をかけることにより、シートの凹部の部分に開口部を形成してブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるような強度であることが好ましい。続いて錠剤またはカプセルは、前記開口部から取り出すことができる。文書による記憶補助を提供することが望ましい場合があり、ここで文書による記憶補助は、医師、薬剤師または被験体向けの情報および/または説明を含む形式であり、例えば、このような記憶補助は、錠剤またはカプセルの隣りに記載された番号の形態であり、この番号は、処方計画においてこのようにして特定された錠剤またはカプセルを摂取すべき日にちと合致しており、または、同種の情報を含むカードの形態である。このような記憶補助のその他の例は、例えば第一週、月曜日、火曜日等~第二週、月曜日、火曜日等のようにカードに印刷されたカレンダーである。その他の記憶補助のバリエーションも容易に認識できると予想される。1日用量は、所定の日に摂取される単一の錠剤またはカプセルでもよいし、または、複数個の錠剤またはカプセルでもよい。その他の具体的なキットの実施態様は、一度に1日用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは、処方計画の順守がさらに容易になるように記憶補助を備えている。このような記憶補助の例は、機械式の計数器であり、これは、すでに分配された1日用量の回数を示す。このような記憶補助のその他の例は、最後の1日用量が提供された日付を表示したり、および/または、次の用量が提供されようとするときに人にそれを知らせたりする液晶の情報表示または音響式のリマインダーシグナルを備えた電池式のマイクロチップメモリーである。以下の実施例で本発明をさらに説明するが、これらは、本発明をさらに限定するものと解釈されるべきではない。本発明の実施は、特に他の指定がない限り、当業界の技術範囲内の細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学および免疫学の一般的な技術を用いると予想される。一般的な合成プロセススキーム1スキーム2一般的な合成方法スキーム1およびスキーム2に非限定的な一般的な合成法を示す。スキーム1で示されるように、工程Iは、当業界公知の条件を用いて例えば、n-ブタノールなどの溶媒を用いて、例えば130°Cの温度でフルオロニトリル化合物とヒドラジンとを縮合し、2-アミノインダゾール生成物を得ることに関する。工程IIおよびIIIは、当業界公知の条件を用いた例えばピリジンなどの溶媒を用いて、例えば0°Cの温度で、R、R1aおよびR1b基を含む反応物を用いた任意の指定された窒素原子のアルキル化またはアシル化に関する。工程IVは、YおよびW基それぞれが結合している反応物のカップリングに関し、ここでYおよびWは、当業界公知の条件下で例えば例えばPddppfCl2などの金属触媒、例えばNa2CO3などの塩基、および、例えばジオキサン/水などの溶媒を用いて、例えば100°Cの温度でこのような反応を受けることが当業者によく知られた官能基である。スキーム2で示されるように、工程Iは、当業界公知の条件を用いて例えばn-ブタノールなどの溶媒を用いて、例えば130°Cの温度でフルオロニトリル化合物とヒドラジンとを縮合して、2-アミノインダゾール生成物を得ることに関する。工程IIおよびIIIは、当業界公知の条件を用いた例えばピリジンなどの溶媒を用いて、例えば0°Cの温度で、R、R1aおよびR1b基を含む反応物を用いた任意の指定された窒素原子のアルキル化またはアシル化に関する。工程IVは、YおよびZ基それぞれが結合している反応物のカップリングに関し、ここでY、および、Zは、当業界公知の条件下で例えばPd2dba3などの金属触媒、例えばX-Phosなどのリガンド、例えばK2CO3などの塩基、および、例えばt-ブタノールなどの溶媒を用いてこのような反応を受けることが当業者によく知られた官能基である。本発明の化合物の合成に用いられる全ての出発原料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または、当業者によく知られている有機合成法HoubenWeyl第4版1952MethodsofOrganicSynthesisThieme第21巻によって生産することができる。さらに本発明の化合物は、以下の実施例で示すような当業者によく知られている有機合成法によって生産してもよい。以下に示す実施例を参照すると、好ましい実施態様の化合物は、本明細書において説明される方法または当業界でよく知られているその他の方法を用いて合成された。合成例スキーム36-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミンn-ブタノール60mL中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル10g,50mmol、ヒドラジン水和物7.85ml、250mmolの反応混合物を130°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後、沈殿した結晶質固体をろ過して除き、酢酸エチルで3回洗浄した各15mL。生成物を真空中で乾燥させた10.3g。1HNMR600MHzδ1148762740699543MSmz21197。N-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルシクロプロパンカルボキサミドピリジン100mL中の6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン4.24g,20mmolの溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド1.83mL,20mmolを0°Cで一滴ずつ添加した。反応混合物をこの温度で4時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去した。残留物をDMFに溶解し、水を一滴ずつ添加した。沈殿した固体をろ過して除き、ヘキサンで3回洗浄した各15ml。生成物を真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで用いた4.3g。1HNMR600MHzδ12711072774762714190082MSmz2800。エチル3-3-シクロプロパンカルボキサミド-1H-インダゾール-6-イル安息香酸塩ジオキサン20mLおよび1N炭酸ナトリウム溶液8mL中のN-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルシクロプロパンカルボキサミド560mg,2.0mmolの溶液に3-エトキシカルボニルフェニルボロン酸388mg,2.0mmol、および、PddppfCl2103mg,0.2mmolを添加した。この反応液を100°Cで4時間撹拌して室温に冷却した後、この混合物をセライトを通過させてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで20:1体積/体積の塩化メチレン-メタノールを用いて精製し、表題の生成物を得た560mg。1HNMR600MHzδ127010698217997967887637344351941340809MSmz35014。3-3-シクロプロパンカルボキサミド-1H-インダゾール-6-イル-N-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドTHF/MeOH/H2O中のエチル3-3-シクロプロパンカルボキサミド-1H-インダゾール-6-イル安息香酸塩42mg,0.12mmolの溶液に水酸化リチウム一水和物50mg,1.2mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、反応溶媒を除去して3分の1にし、pHを約6に調節した。形成された沈殿をろ過し、真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで用いた。DMSO中の上記の酸の溶液に3-トリフルオロメチルベンゼンアミン25μL,0.20mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATU57mg,0.15mmol、および、DIEA52μL,0.30mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、HPLCで精製し、表題の生成物を得た10mg。1HNMR600MHzδ828819797793788773763756748744195104094MSmz46515。スキーム4フェニル-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルカルバミン酸塩ピリジン24mL中の6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン1.27g,6.0mmolの溶液にフェニルクロロホルメート0.83mL,6.6mmolを0°Cで一滴ずつ添加した。この温度で4時間撹拌した後、この反応液を水で急冷した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、1NのHClとブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、30:70体積/体積酢酸エチル-ヘキサンを用いて精製し、表題の生成物を得た0.80g。1HNMR600MHzδ12821053777768740723720MSmz3320。6-ブロモ-N-メチル-1H-インダゾール-3-アミン1,4-ジオキサン40mL中のフェニル6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルカルバミン酸塩0.80g,2.42mmolの溶液に水素化アルミニウムリチウムTHF中の2M溶液,2.42mL,2.42mmolを室温で一滴ずつ添加した100°Cで4時間撹拌した後、この反応液を0.2mLの水、続いて0.2mLの15NaOHおよび0.6mLの水で急冷した。続いてこの反応混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、50:50体積/体積酢酸エチル-ヘキサンを用いて精製し、表題の生成物を得た0.29g。1HNMR600MHzδ1150758741700602282MSmz2260。N-メチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミンDMF20mL中の6-ブロモ-N-メチル-1H-インダゾール-3-アミン158mg,0.7mmolの溶液にビスピナコラートジボロン196mg,0.77mmol、KOAc206mg,2.1mmol、dppf39mg,0.07mmol、および、PddppfCl257mg,0.07mmolを添加した。この反応液を100°Cで4時間撹拌し、室温に冷却した後、この混合物をセライトを通過させてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、50:50体積/体積酢酸エチル-ヘキサンを用いて精製し、表題の生成物を得た175mg。1HNMR600MHzδ1141762755714591283129MSmz27416。N-4-4-エチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-3-3-メチルアミノ-1H-インダゾール-6-イルベンズアミドジオキサン1.25mLおよび1N炭酸ナトリウム溶液0.25mL中のN-メチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン14mg,0.05mmolの溶液にN-4-4-エチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-3-ヨードベンズアミド26mg,0.05mmol、および、PddppfCl24mg,5μmolを添加した。この反応液を100°Cで4時間撹拌し、室温に冷却した後、この混合物をセライトを通過させてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をHPLCで精製し、表題の生成物を得た4.9mg。1HNMR600MHzδ115210598268218057927767717617547285983552862325097MSmz53725。スキーム5エチル3-3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル安息香酸塩ジオキサン100mLおよび炭酸ナトリウム1N,40mL中の6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン2.1g,10.0mmolの溶液に3-エトキシカルボニルフェニルボロン酸1.94g,10.0mmol、および、PddppfCl2816mg,1.0mmolを添加した。この反応液を100°Cで4時間撹拌し、室温に冷却した後、この混合物をセライトを通過させてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、50:1体積/体積塩化メチレン-メタノールを用いて精製し、表題の生成物を得た1.46g;MSmz28211。エチル3-3-4-4-メチルピペラジン-1-イルベンズアミド-1H-インダゾール-6-イル安息香酸塩4-4-メチルピペラジン-1-イル安息香酸220.27mg,1.0mmolの撹拌した5mLのジクロロメタンおよび20μLのDMF懸濁液に0°Cで塩化オキサリル87μL,1.0mmolを添加した。室温で2時間撹拌した後、この反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を真空ポンプで乾燥させ、粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。5mLのピリジン中のエチル3-3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル安息香酸塩160mgの撹拌した溶液に4mLのDMF中の上記の酸塩化物の懸濁液を0°Cで添加した。続いてこの反応液を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。逆相分析液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーマススペクトロメトリーLC-MSでモニターしてこの反応液が完了したら、100mLのジクロロメタンを添加し、得られた混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによってジクロロメタン:3.5Nアンモニアメタノール溶液体積/体積で50:1を用いて精製し、表題の化合物を得た126mg;MSmz48422。3-3-4-4-メチルピペラジン-1-イルベンズアミド-1H-インダゾール-6-イル-N-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドTHF/MeOH2.0mL/2.0mL中のエチル3-3-シクロプロパンカルボキサミド-1H-インダゾール-6-イル安息香酸塩121mg,0.25mmolの溶液に2.0mLの1.0N水酸化リチウム水溶液を添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。LC-MSでモニターしてこの反応液が完了したら、溶媒を除去して3分の1にし、pHを1NのHCl溶液で約6に調節した。得られた沈殿をろ過し、真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで用いた。1.0mLのDMSO中の上記の酸23mg,0.05mmolの溶液に3-トリフルオロメチルベンゼンアミン25μL,0.20mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATU38mg,0.10mmol、および、DIEA52μL,0.30mmolを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、逆相分取用HPLCで、水0.05TFA/アセトニトリル0.05TFAの濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物をTFA塩8mgとして得た;MSmz59923。スキーム6N-6-ブロモ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-イルシクロプロパン-カルボキサミドDMF20mL中の6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン560mg,2.0mmolの溶液に水素化ナトリウム160mg,ミネラルオイル中60を0°Cで添加した。30分後、2-クロロメトキシエチルトリメチルシラン0.39mL,2.2mmolを一滴ずつ添加した。LC-MSでモニターして反応が完全するまで、この反応液を0°Cで撹拌した。得られた混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、1:5体積/体積酢酸エチル-ヘキサンを用いて精製し、表題の生成物を得た548mg,67MSmz411。3-3-シクロプロパンカルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ-4-メチル-N-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドt-BuOH1.5mL中のN-6-ブロモ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-イルシクロ-プロパンカルボキサミド41mg,0.1mmolの溶液に3-アミノ-4-メチル-N-3-トリフルオロメチル-フェニルベンズアミド29mg,0.1mmol、および、K2CO342mg,0.3mmolを添加した。この反応混合物を10分間脱気した。この混合物にPd2dba36.0mg、および、t-Bu-X-phos4mgを添加した。この反応混合物を、LC-MSでモニターしながら反応が完了するまで100°Cで加熱した。続いて得られた混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、ジクロロメタンで溶出させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、塩化メチレン-メタノールを用いて精製し、表題の生成物を得た25mg,40MSmz624。3-3-シクロプロパンカルボキサミド-1H-インダゾール-6-イルアミノ-4-メチル-N-3-トリフルオロ-メチルフェニルベンズアミドCH2Cl21mL中の3-3-シクロプロパンカルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ-4-メチル-N-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド25mgの溶液にTFA0.25mLを室温で添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。得られた混合物のTHF0.5mLおよびMeOH0.5mL中の溶液にLiOH水溶液1.0M,1.0mLを添加した。得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、分取用HPLCによって精製し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残った水を凍結乾燥させて、表題の化合物のTFA塩を得た16mg,66MSmz494。化学物質および生物学的な試薬全ての化合物をまずはDMSOに溶解させて10mMストック溶液を作製し、続いて連続的に希釈してインビトロでの実験のための最終濃度にした。細胞系および細胞培養Ba/F3.p210細胞をIL-3依存性マウス造血細胞Ba/F3細胞系をp210BCR-ABLB2A2cDNAを含むpGDベクターでトランスフェクトすることにより得たDaleyandBaltimore1988Sattleretal1996Okudaetal1996。マウス造血細胞32D細胞をp210Bcr-ABL32D.p210細胞を発現するようにレトロウイルスで形質導入したMatulonisetal199332DT315I細胞系を、エレクトロポレーションによってイマチニブ耐性BCR-ABLコンストラクト点突然変異T315Iを含むpCI-neo哺乳動物発現ベクター;プロメガPromega番号E1841Weisbergetal2005でトランスフェクションした。Ba/F3細胞を、エレクトロポレーションによってイマチニブ耐性BCR-ABLコンストラクト点突然変異T315I、F317L、F486SおよびM351Tを含むpCI-neo哺乳動物発現ベクター;プロメガ番号E1841で安定的にトランスフェクションした;ネオマイシン耐性およびIL-3非依存性の増殖で形質転換体を選択したWeisbergetal2005。Ba/F3細胞を、エレクトロポレーションによって、ランダム変異誘発スクリーニングでニロチニブに対する耐性を付与するBCR-ABL点突然変異体:Q252H、E292K,Y253C、Y253H、E255KおよびV289Lに関して同定されたBCR-ABL点突然変異体で安定的にトランスフェクションしたRayetal2007。Golubetal1994およびCarrolletal1996で説明されているようにして、Ba/F3細胞がTel-PDGFRβを発現するようにした。Ba/F3細胞にpcDNA3.1にクローニングしたD842V-PDGFRαおよびV561D-PDGFRαcDNAのコンストラクトをエレクトロポレーションによって安定的にトランスフェクションし、Weisbergetal2006で説明されているようにして、細胞をネオマイシン耐性およびIL3非依存性の増殖に関して選択した。全ての細胞系を、5CO2、37°Cで、10ウシ胎児血清FCSを含むRPMIメディアテック社MediatechIncバージニア州ハーンドン中で培養し、1L-グルタミンを補充した。親のBa/F3細胞もIL-3源として15WEHI調整培地中で同様に培養した。トランスフェクションされた細胞系を1mg/mlのG418が補充された培地中で培養した。抗体および免疫ブロッティングおよび免疫沈降免疫ブロッティングには、抗p-Tyrクローン4G10,アップステートバイオテクノロジーUpstateBiotechnology,ニューヨーク州を1:1000で用いた。免疫ブロッティングには、ABL抗体クローン24~21,カルバイオケムCalBiochem,カリフォルニア州サンディエゴを1:1000で用いた。免疫ブロッティングには、KIT抗体C-19,サンタクルーズバイオテクノロジーSantaCruzBiotechnology,カリフォルニア州を1:1000で用いた。免疫ブロッティングには、ホスホ-KIT抗体Tyr719,セルシグナリングCellSignaling,マサチューセッツ州ダンバーズを1:1000で用いた。免疫ブロッティングには、PDGFRA抗体C-20,サンタクルーズバイオテクノロジー,カリフォルニア州を1:200で用いた。モノクローナル抗βアクチン抗体クローンAC-15シグマ-アルドリッチSigmaAldrich,ミズーリ州セントルイスを1:2000希釈で用いた。細胞を溶解緩衝液0.02Mトリス[pH8.0],0.15MのNaCl,10グリセロール,1NP-40質量/体積,0.1MのNaF,1mMフッ化フェニルメチルスルホニル、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム,40μg/mlロイペプチンおよび20μg/mlアプロチニン中で溶解させた。タンパク質溶解産物を5分間のインターバルでボルテックスで攪拌しながら氷上で25分インキュベートし、次に12,000×gで15分間遠心分離した。上清を保存し、バイオラッドBioRadタンパク質分析バイオラッドラボラトリーズBioRadLaboratories,カリフォルニア州ハーキュリーズを用いて、タンパク質収量を決定した。その後、免疫ブロッティング実験のために等量のタンパク質をゲルに直接ローディングした。免疫沈降のために、細胞溶解産物をFLT3/Flk-2C-20抗体およびプロテインAセファロースと共に4°Cで振盪しながら一晩インキュベートした。さらにコントロールとして、細胞溶解産物をプロテインAセファロースビーズのみと共にインキュベートした。インキュベート後、免疫複合体を溶解緩衝液で2回、1×PBSで2回で洗浄し、5分間沸騰させることによりレムリーLaemmeliサンプル緩衝液に溶解した。免疫ブロッティングおよび免疫沈降のために、全細胞溶解産物および免疫複合体それぞれをドデシル硫酸ナトリウムSDS-7.5ポリアクリルアミドゲルで分離した。この後、タンパク質を電気泳動してプロトランProtranニトロセルローストランスファーおよび固定メンブレンSchleicherandSchuellドイツ国ダッセルに移した。続いてこのメンブレンを1×TBS10mMトリス-HCl[pH8.0],150mMのNaCl中の5乾燥脱脂乳で4°Cで一晩ブロックし、次に1×TBST緩衝液10mMトリス-HCl[pH8.0],150mMのNaCl,0.05トウィーンTween20中で、pTYR抗体で25°Cで2時間、または、FLT3/Flk-2C-20抗体で4°Cで一晩プロービングした。1×TBSTで3回洗浄した後、メンブレンを、抗マウス免疫グロブリンヒツジ由来のホースラディッシュペルオキシダーゼ結合全抗体、または、抗ウサギ免疫グロブリンロバ由来のホースラディッシュペルオキシダーゼ結合全抗体アマシャムライフサイエンス社AmershamLifeScienceInc,イリノイ州アーリントンハイツと25°Cで1時間インキュベートした。メンブレンを1×TBST緩衝液で5分間のインターバルで緩衝液を交換して5回洗浄し、結合した抗体を、製造元NENライフサイエンスプロダクツNENLifeScienceProducts,マサチューセッツ州ボストンが具体的に述べている通りに強化されたルミノールおよび酸化試薬で検出した。結合した抗体をストリッピング緩衝液2SDS,0.0625mol/Lトリス[pH6.8]および0.72-メルカプトエタノールで50°Cで30分かけて除去した。続いてこのメンブレンをを追加の抗体でプロービングした。細胞周期の解析およそ500,000個の細胞を1500rpmで5分間遠心分離し、PBSで洗浄し、ペレットを500μLのヨウ化プロピジウム溶液50μg/mlヨウ化プロピジウム,0.1NP-400.1クエン酸ナトリウムに再懸濁して得た細胞用いて、細胞周期解析を行った。この混合物を暗所で4°Cで最短で15分間保存し、次にフローサイトメトリーで解析した。アネキシン-V-フルオスAnnexinVFluos染色キットベーリンガーマンハイムBoehringerMannheim,インディアナポリスを用いて薬物処理した細胞のアポトーシスを測定した。アポトーシス分析薬物の存在または非存在下で培養した細胞をリン酸緩衝食塩水PBSで1回洗浄し、1500rpmで5分間遠心分離した。洗浄した細胞ペレットをHEPES緩衝液中の100μLの20アネキシン-V-フルオレセイン標識試薬および20ヨウ化プロピジウムPIに再懸濁した。細胞を室温で15分インキュベートし、続いて0.8mlのHEPES緩衝液で希釈した。続いてサンプルをフローサイトメトリーで解析した。コントロールとして、細胞を、PI単独、アネキシン-V-フルオレセイン標識試薬単独またはHEPES緩衝液で15分間インキュベートし、HEPES緩衝液で希釈し、フローサイトメトリーで解析した。薬剤の組み合わせの研究薬剤の組み合わせの研究のために、化合物を固定比率で細胞に同時に添加し、細胞の生存率をトリパンブルー色素排除試験法によって決定し、薬剤処理の影響を受けた増殖FAとコントロール細胞との関数として示した。カルクシンCalcusynソフトウェアバイオソフトBiosoft,ミズーリ州ファーガソンおよび英国ケンブリッジによってChouTalalay法ChouandTalalay1984を用いて相乗効果を評価した。組み合わせの指標は、[D]1[Dx]1[D]2/[Dx]2で示され、ここで式中、[D]1および[D]2は、組み合わせにおいて各薬物が、各薬物単独の濃度[Dx]1および[Dx]2と同じ作用を達成するのに要する濃度である。1未満の値は相乗効果を示し、1より大きい値は拮抗作用を示す。生物発光によるイメージングWeisbergetal2005で説明されているようにして、細胞をホタルルシフェラーゼMSCV-Lucをコードするレトロウイルスで形質導入し、2μg/mlのピューロマイシンで選択して32D.p210-luc細胞を生成した。Weisbergetal2005で説明されているのと同じプロトコールを用いてBa/F3-KIT-T670I細胞をMSCV-luc-neoベクターで形質導入した。キナーゼのスクリーニングKINOMEscanTMアンビットバイオサイエンスAmbitBiosciences,カリフォルニア州サンディエゴは、ヒトキナーゼの大きいパネルに対して低分子量の薬剤をスクリーニングするためのハイスループット法であり、これを利用した。この技術は、化合物の選択性の概略を示す、それぞれ当商品専用のタグと融合した350種のキナーゼとの競合結合分析である。化合物の存在下および非存在下で、固定された活性部位に向けられたリガンドに結合した各キナーゼの量を測定した。表および図等価なもの当業者であれば、慣例的な実験だけで、本明細書において説明された具体的な実施態様および方法に等価な様々なものを認識したりまたは確認したりできると予想される。このような等価体も以下の請求項の範囲に包含されるものとする。参考文献の組み込み本明細書において引用された全ての特許、公開された特許出願およびその他の参考文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。"