"4-{3-[6-アミノ-9-2R,3R,4S,5S-5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-2-プロピニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステルとβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。4-{3-[6-アミノ-9-2R,3R,4S,5S-5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-2-プロピニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステルとβ受容体遮断薬とを組み合わせることで、お互いにその作用を補完および/または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。4-{3-[6-アミノ-9-2R,3R,4S,5S-5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-2-プロピニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステルとβ受容体遮断薬とを組み合わせた眼圧下降剤。β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである請求項1または2に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである請求項3に記載の眼圧下降剤。緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な本化合物と他の眼圧下降剤との組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。本発明者らは、本化合物と他の眼圧下降剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強および/またはその作用の持続性が向上することを見出し、本発明を完成させた。詳細な試験方法およびその結果は後述の薬理試験の項で説明するが、本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせることにより、眼圧下降作用の顕著な増強および/またはその作用の持続性の顕著な向上が見られた。すなわち、本発明は、本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。また、本発明の他の態様は、本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせることで、お互いにその作用を補完および/または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。また、本発明の他の態様は、本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせた眼圧下降剤、である。また、本発明の他の態様は、本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、該β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。また、本発明の他の態様は、本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせることで、お互いにその作用を補完および/または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、該β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。また本発明の他の態様は、本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせた眼圧下降剤であって、該β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである眼圧下降剤、である。本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせて、眼に投与することで眼圧下降作用の増強および/またはその作用の持続性が向上する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤として有用である。本発明は、下記式1で示される4-{3-[6-アミノ-9-2R,3R,4S,5S-5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-2-プロピニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤であり、お互いにその作用を補完および/または増強するものである。本発明における本化合物は、国際公開第2003/029264号、国際公開第2006/015357号、国際公開第2007/136817号などに記載された方法により合成することができる。本発明におけるβ受容体遮断薬としては眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよい。眼圧下降作用を有するβ受容体遮断薬の具体例としては、既に緑内障治療薬として販売されているチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられる。本発明における本化合物およびβ受容体遮断薬は塩の形態も包含する。それらは医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩の具体例としては、本化合物および/またはβ受容体遮断薬がアミノ基などの塩基性基を含む場合には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、シュウ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩が例示される。また、本化合物および/またはβ受容体遮断薬がカルボキシル基などの酸性基を含む場合には、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、2-アミノエタノール、2,2-イミノビスエタノール、1-デオキシ-1-メチルアミノ-2-D-ソルビトール、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール、プロカイン、N,N-ビスフェニルメチル-1,2-エタンジアミンなどの有機アミンとの塩が例示される。また、本発明における本化合物およびβ受容体遮断薬は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、本化合物および/またはβ受容体遮断薬中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステル、β受容体遮断薬中のカルボキシル基とメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールなどのアルコールが縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物および/またはβ受容体遮断薬中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミド、β受容体遮断薬中のカルボキシル基とメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミンなどのアミンが縮合したアミドが例示される。さらに、本発明における本化合物およびβ受容体遮断薬は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。本発明は、本化合物とβ受容体遮断薬とを組み合わせて緑内障若しくは高眼圧症を予防または治療するところに特徴がある。本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateauirissyndromeなどが例示される。投与形態としては、本化合物とβ受容体遮断薬とを別々に処方した2つの製剤とした形態で投与併用投与してもよく、また、それぞれの成分を配合した1つの製剤とした形態合剤で投与してもよい。本発明の製剤は経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、点眼剤または眼軟膏が好ましい。本化合物とβ受容体遮断薬とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。たとえば、本化合物の製剤は、米国特許出願公開第2010/0093770号明細書特許文献1に記載の製剤例を参考にして調製することができる。β受容体遮断薬の製剤としては、既に緑内障治療剤として市販されているチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールなどの製剤またはそれに準じたものを使用することもできる。また、本化合物とβ受容体遮断薬とを配合した1つの製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。点眼剤とする場合、たとえば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などの公知の添加剤を必要に応じて添加して、調製することができる。点眼剤とする場合、pHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、pH4~8の範囲が好ましい。生理食塩水に対する浸透圧比も眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、0より大きく4以下の範囲が好ましく、0より大きく2以下の範囲がより好ましく、0より大きく1以下の範囲がさらに好ましく、0より大きく0.5以下の範囲が最も好ましい。眼軟膏とする場合、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油などの増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などのコーティング剤、ゼラチン皮膜などの皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。参考までにその製剤例の一部を後述の実施例の項に記載するが、その製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。本化合物およびβ受容体遮断薬の投与量は、患者の症状、年齢、剤型、投与経路などに応じて定めることができる。点眼投与の場合を例にとり以下に簡単に説明する。本化合物の投与量は、通常1日の投与量は0.005~7500μg、好ましくは0.05~1500μg、より好ましくは1.5~450μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与することができ、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。点眼剤中の本化合物の濃度に特に制限はないが、0.00001~5w/vの範囲内、好ましくは0.0001~1w/vの範囲内、より好ましくは0.003~0.3w/vの範囲内の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。なお、点眼剤中の化合物の濃度は、化合物のフリー体およびその塩のいずれの重さを基準として計算されたものであってもよい以下、同じ。β受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は5~5000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、チモロールの場合には1日量として5~1500μgが、ベフノロールの場合には、1日量として10~2000μgが、カルテオロールの場合には1日量として10~5000μgが、ニプラジロールの場合には1日量として10~1250μgが、ベタキソロールの場合には1日量として50~1000μgが、レボブノロールの場合には1日量として5~5000μgが、メチプラノロールの場合には1日量として5~5000μgが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のβ受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のβ受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、チモロールの場合には、0.01~5w/vの範囲内、好ましくは0.1~0.5w/vの範囲内、より好ましくは0.1w/v、0.25w/vまたは0.5w/vの濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。またベフノロールの場合には、0.01~5w/vの範囲内、好ましくは0.25~1w/vの範囲内、より好ましくは0.25w/v、0.5w/vまたは1w/vの濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。カルテオロールの場合には、0.01~5w/vの範囲内、好ましくは1~2w/vの範囲内、より好ましくは1w/vまたは2w/vの濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。ニプラジロールの場合には、0.01~5w/vの範囲内、好ましくは0.25w/vの濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。ベタキソロールの場合には、0.01~5w/vの範囲内、好ましくは0.25~0.5w/vの範囲内、より好ましくは0.25w/vまたは0.5w/vの濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。レボブノロールの場合には、0.01~5w/vの範囲内、好ましくは0.25~0.5w/vの範囲内、より好ましくは0.25w/vまたは0.5w/vの濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。メチプラノロールの場合には、0.01~5w/vの範囲内、好ましくは0.3w/vの濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。これらの投与量は本化合物とβ受容体遮断薬とを併用投与するときに適用されるが、本化合物とβ受容体遮断薬とを配合した製剤を投与する場合には、1日の投与量が上記の各成分の量またはそれ以下になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製して、その配合製剤を1日1回または数回に分けて投与できる。以下に製剤例および薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。[製剤例]本発明における本化合物とβ受容体遮断薬とを配合した点眼剤の具体的な製剤例を以下に示す。[製剤例1]点眼剤100mL中本化合物0.01gマレイン酸チモロール0.25gリン酸二水素ナトリウム0.15gグリセリン0.36g塩化ベンザルコニウム0.005g希塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量[製剤例2]点眼剤100mL中本化合物0.01gマレイン酸チモロール0.5gリン酸二水素ナトリウム0.15gグリセリン0.19g塩化ベンザルコニウム0.005g希塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量[製剤例3]点眼剤100mL中本化合物0.1gマレイン酸チモロール0.25gリン酸二水素ナトリウム0.15gグリセリン0.36g塩化ベンザルコニウム0.005g希塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量[製剤例4]点眼剤100mL中本化合物0.1gマレイン酸チモロール0.5gリン酸二水素ナトリウム0.15gグリセリン0.19g塩化ベンザルコニウム0.005g希塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量[製剤例5]眼軟膏100g中本化合物0.03gマレイン酸チモロール0.5g流動パラフィン10.0g白色ワセリン適量上記処方において、本化合物ならびにβ受容体遮断薬の種類および量を変えて、また、添加剤の量を適宜変化させることで、所望の組み合わせおよび所望の濃度の点眼剤を調整することができる。[薬理試験]本化合物とβ受容体遮断薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物に本化合物とチモロールを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。被験化合物溶液の調製1基剤の調製濃グリセリン4.7gに精製水900mLを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム1.5gを加え溶解させた。さらに、0.1w/v塩化ベンザルコニウム溶液50mLを加え攪拌し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のpHを6.0付近とした後、精製水を適量加えて全量を1000mLとした。2本化合物溶液の調製浸透圧比:0.25濃グリセリン0.94gに精製水180mLを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム0.3g、本化合物0.2gを加え溶解させた。さらに、0.1w/v塩化ベンザルコニウム溶液10mLを加え攪拌し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のpHを6.0付近とした後、精製水を適量加えて全量を200mLとした。そのうち1mLを基剤で100mLに希釈して0.001w/vの本化合物溶液を調製した。3生理食塩液の調製市販の生理食塩液商品名:大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手をそのまま使用した。4チモロール溶液の調製市販のチモロール点眼液をそのまま使用した。試験方法本化合物とチモロールとを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対照として、本化合物を単独投与またはチモロールを単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。試験に使用した薬剤および動物本化合物溶液:0.001w/v本化合物溶液点眼量:50μLチモロール溶液:チモロール点眼液商品名:チモプトール0.5、点眼量:50μL実験動物:日本白色ウサギ系統:JW、性別:雄性、一群5匹投与方法および測定方法1本化合物とチモロールとの併用投与10.4塩酸オキシブプロカイン点眼液商品名:ベノキシール0.4液を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。2被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。3チモロール溶液を実験動物の片眼に点眼した対側眼は無処置。同時に本化合物溶液を点眼するのは不可能なので、少し時間をおいて本化合物溶液を同一眼に点眼した。4本化合物溶液点眼後2時間、4時間および6時間に0.4塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各3回測定し、その平均値を結果に示す。2本化合物の単独投与チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。3チモロールの単独投与本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。4コントロール本化合物溶液を基剤に、チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。結果および考察各投与群の最大眼圧下降幅対コントロール群平均値を表1に示す。最大眼圧下降幅対コントロール群平均値は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅ΔIOPの平均値と各個体のΔIOPの差が最大となった値で示す。なお、各群ともに5匹の平均値を示す。表1から明らかなように、本化合物とチモロールの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびチモロール投与群よりも優れた眼圧下降作用を示した。以上から、本化合物とβ受容体遮断薬を組み合わせることにより、より強い眼圧下降効果が得られることが分かった。"