一つ又は複数の溶解GDF5関連タンパク質を含む少なくとも一つの液体構成成分Aと固体構成成分Bから構成され、a前記液体構成成分Aが、トレハロース、硫酸デキストラン、カルボキシメチルデキストラン及び硫酸カルボキシメチルデキストランからなる群より選択される有機添加剤を0001~5含み、したがって、含有GDF5関連タンパク質の少なくとも75の、構成成分Bへの結合を永久的に防止すること、並びにb前記構成成分Bが一つ又は複数の非晶質熱可塑性ポリマーを含むことを特徴とする医療装置。前記非晶質熱可塑性ポリマーが、ポリスルホン系プラスチック及びポリエーテルイミドからなる群より選択される、請求項1に記載の医療装置。前記固体構成成分Bが、液体構成成分Aの貯蔵用及び又は組織再生部位への液体構成成分Aの送達用の一つ又は複数の合成又は半合成構造要素を含む、請求項1または2に記載の医療装置。液体構成成分Aの貯蔵用及び又は組織再生部位への送達用の前記合成又は半合成構造要素が、中空繊維、毛管、チュービング、タンク、容器、メッシュ、スポンジ状要素及び又は膜からなる群より選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医療装置。糖尿病性及び他の潰瘍、熱傷、皮膚傷害及び又は植皮を含む創傷の治癒を改善するため、神経成長を誘導する又は神経死を防止するため、血管新生を促進するため、前駆細胞及び又は骨髄細胞の増殖を誘導するため、臓器又は組織移植用の組織又は細胞の処理又は保存のために増殖又は分化の状態を維持するため、骨格要素の関節に関する変性障害の治療のため、並びに或いは半月板及び又は脊椎椎間板の修復のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の医療装置の使用。組織再生の促進のための請求項1から5のいずれか一項に記載の医療装置の使用であって、前記組織が、皮膚組織、結合組織、骨、軟骨、結合組織接合点、腱、靱帯、脊椎椎間板、半月板、歯の組織、象牙質、歯周靱帯、毛髪、感覚系の組織、肝臓、膵臓、心臓、血管、腎臓、子宮及び甲状腺組織、粘膜、内皮、上皮又は神経組織からなる群より選択される、使用。溶液中のGDF5関連タンパク質が非晶質熱可塑性ポリマー、生分解性材料又はポリビニルピロリドンに結合するのを防止する方法であって、トレハロース、硫酸デキストラン、カルボキシメチルデキストラン又は硫酸カルボキシメチルデキストランを、GDF5関連タンパク質の前記溶液に加えることを特徴とする方法。前記生分解性材料が、織布又は不織布コラーゲン、ゼラチン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトンポリラクチド、デキストラン、ヒアルロン酸及びキトサン又はこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。創傷治癒及び他の組織再生の目的に特に望ましいものは、生体活性物質が制御された方法で人体に送達され、このようにして体の高い要求を正確に満たす新たな製剤、サージカルドレッシング及び薬剤送達装置である。したがって、本明細書以降に記載される合成創傷治癒材料及び装置と組み合わせて適用することができる安定した非毒性増殖因子組成物を提供することにより、GDF5及び関連タンパク質の治療有用性を改善することが本発明の目的である。定義誤解及び不明確さを回避するため、本明細書において頻繁に使用される幾つかの用語を以下のように定義及び例示する。用語シスチンノットドメインは、本明細書で使用されるとき、TGFベータスーパーファミリータンパク質の成熟部分に存在し、シスチンノットとして知られている三次元タンパク質構造を形成する、既知の保存された高システインアミノ酸領域を意味する。このドメインにおいて、システイン残基のそれぞれの位置が互いに重要であり、生物学的活性を失わないために、極めて僅かに変動することしか許されない。シスチンノットドメイン単独で、タンパク質の生物学的機能にとって十分であることが実証されているBiochemBiophysResCommun3291076~86頁。シスチンノットドメインのコンセンサス配列は、当業界において良く知られている。本明細書において定義された定義によると、タンパク質のシスチンノットドメインは、それぞれのタンパク質のシスチンノットに参加している最初のシステイン残基で始まり、それぞれのタンパク質のシスチンノットに参加している最後のシステインの後の残基で終わる。例えば、ヒトGDF5前駆体タンパク質のシスチンノットドメインは、アミノ酸400~501からなる。用語GDF5関連タンパク質は、本明細書で使用されるとき、ヒトGDF5の102アミノ酸のシスチンノットドメインに少なくとも60のアミノ酸同一性を有するシスチンノットドメインを含む、天然に生じた又は人工的に作り出された任意のタンパク質を意味する。この用語は、脊椎動物又は哺乳類の種からのGDF5、GDF6及びGDF7タンパク質、並びに、ヒトGDF5のシスチンノットドメインと上記に記述された率の同一性を示す限りにおいて、これらの組み換えバリアントに由来するタンパク質の群に属するタンパク質を含む。限界値60は、他のGDF及びBMPなどの更なるタンパク質から、GDF567群のタンパク質、並びにそのバリアントのメンバーを分けるのに十分に適している。ヒトGDF5、ヒトGDF6及びヒトGDF7の102aaシスチンノットドメインの比較は、これらのタンパク質の間に高度なアミノ酸同一性があることを明らかにしている。ヒトGDF6は、ヒトGDF5のシスチンノットドメインと87の同一残基を共有し、GDF7は、83の同一残基を共有する。今まで同定されている他の脊椎動物及び哺乳類の種からのGDF567分子のそれぞれのドメインも、ヒトGDF5と比較したとき、少なくとも75の非常に高い率の同一性を示す。対照的に、GDF567サブグループに属さないGDF及びBMPは、60未満のかなり低い同一性の値を示す。関連するアミノ酸配列における対応するアミノ酸の位置の決定、並びにそれらの間の同一性の率の計算は、既知の整列アルゴリズムの助けを借り、任意選択により、これらのアルゴリズムを使用したコンピュータープログラムの助けを借りて容易に実施することができる。例えば、本出願におけるアミノ酸同一性は、規定値パラメーターを用いるフリーウエアプログラムのClustalXにより配列を整列し、続いて同一残基を手作業により数えることによって計算される。一対毎の整列の初期設定は、ギャップ開始パラメーター1000ギャップ伸張パラメーター010タンパク質量マトリックスGonnet250である。ClustalXプログラムは、ThompsonJDGibsonTJPlewniakFJeanmouginFandHigginsDGTheClustalXwindowsinterfaceflexiblestrategiesformultiplesequencealignmentaidedbyqualityanalysistoolsNucleicAcidsResearch244876~4882頁に詳細に記載されている。ClustalXは、ClustalW多重配列整列プログラムのウインドウズインターフェースであり、すなわち様々な供給源から、すなわちftpigbmcustrasbgfr、ftpemblheidelbergde、ftpebiacukからの匿名のftpによって又は以下のホームページhttpwwwigbmcustrasbgfrBiolnfoからのダウンロードを介して入手可能である。ClustalWプログラム及びアルゴリズムも、ThompsonJDHigginsDGandGibsonTJCLUSTALWimprovingthesensitivityofprogressivemultiplesequencealignmentthroughsequenceweightingpositionsspecificgappenaltiesandweightmatrixchoiceNucleicAcidsResearch224673~4680頁において詳細に記載されている。用語バリアントは、本明細書で使用されるとき、以下のポリペプチドのいずれかを意味するa好ましくは、少なくともシスチンノットドメインを含む、生物学的に活性なタンパク質フラグメントbアミノ酸置換を含有するタンパク質又はコンストラクトの元の配列に対して追加の配列を過剰に含有する、生物学的に活性なタンパク質コンストラクトcaとbの任意の組み合わせ。用語医療装置は、任意の材料、器具若しくは機器又は単独若しくは組み合わせで使用されるかにかかわらず、疾患若しくは傷害の治療又は緩和を目的として使用されることが、製造者によって意図されるものを意味する。これには、薬理学的、免疫学的又は代謝的な手段により人体において又は人体に対して意図される主な作用を達成しないが、そのような手段によりその機能を援助することができる装置が含まれる。用語非晶質熱可塑性ポリマーは、順不同の分子構造を有し、耐荷重形状に形成されうる合成ポリマー材料を意味する。より良好に理解するために、高温材料を分子構造の違いに基づいて2つの主なカテゴリー半結晶質及び非晶質に分ける。通常の小型分子からなる固体有機化合物は、結晶質になる傾向があり、すなわち、分子は規則的な三次元配列となる。ポリマーは違っており、非晶質になる又は半結晶質になることができる。非晶質熱可塑性ポリマーは特徴的な特質を有し、これらは、明確な融点を有さず、加熱されると粘度を変え、流れが等方性である。その結果、非晶質材料は、典型的には半結晶質材料よりも低い成形収縮及び少ないそりの傾向を示す。用語非晶質熱可塑性ポリマーは、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニルスルホン、ポリスチレン、ポリエーテルイミド、ポリアリレート、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、、ポリメチルメタクリレート、ポリアミドイミド及びアクリロニトリルブタジエンスチレンなどのポリマー材料を含む。用語ポリスルホン系プラスチックは、定義される特徴がスルホン基であるサブユニットアリールSO2アリールを含有する熱可塑性ポリマーの群を表す。これらのポリマーの反復単位を図5に示す。この材料は、再現可能性を有する及び40ナノメートルまで制御可能な孔径を有する膜の容易な製造を可能にする。ポリスルホン系プラスチックを、ガラス繊維で補強することができ、コポリマーとしても使用される。ポリスルホン系プラスチックの群は、化学的に関連する物質であるポリスルホン、ポリエーテルスルホン及びポリフェニルスルホンを含有する。用語ポリスルホンは、図6に示される反復単位を有する熱可塑性ポリマーを表す。用語ポリエーテルスルホンは、化学式ポリを有する熱可塑性ポリマーを表す。この物質は、ポリスルホン及びポリフェニルスルホンと密接に関連する。PESの反復単位は図7に示されている。用語ポリフェニルスルホンは、図8に示される反復単位を有する熱可塑性ポリマーを表す。この物質は、ポリスルホン及びポリエーテルスルホンと密接に関連する。用語ポリエーテルイミドは、図9に示される反復単位を有する熱可塑性ポリマーを表す。PEIの反復単位の分子式はC37H24O6N2であり、分子量は592gmolである。用語カルボキシメチルデキストランは、安定したOエーテル結合により結合している様々な量のカルボキシメチル基を有するデキストランのポリアニオン性誘導体を表す。様々な分子量のCMDは、市販されている。この定義及び本明細書の以下に開示されている発明によると、CMDを、この分子がGDF5関連タンパク質と本出願に記載されている固体材料との間、例えば非晶質熱可塑性ポリマー、ポリビニルピロリドン又は例えば織布若しくは不織布コラーゲン、ゼラチン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトンポリラクチド、デキストラン、ヒアルロン酸及びキトサン又はこれらの組み合わせなどの生分解性材料との間の分子粘着性を防止することが依然としてできる限り、更に化学的に修飾することもできる。用語生物学的活性は、例えば実施例8又はTakuwaetalAmJPhysiol257E797~E803頁に記載されている一般的なinvitroアルカリホスファターゼアッセイにより測定して、例えばGDF5関連タンパク質を含む化合物の活性を表す。そのようなASPアッセイに使用することができる適切な細胞株は、例えばATDC5又はMCHT126細胞である。簡潔には、本発明は、組織再生が望ましい部位への生体活性GDF5関連タンパク質の医療装置仲介送達における有意な改善を記載する。より正確には、本発明は、これらの増殖因子タンパク質を、特定の合成及び天然材料から作製した医療装置と組み合わせて使用及び送達することができる。GDF5及び密接に関連したタンパク質GDF6及びGDF7は、非共通の表面電荷分布パターンを特徴とする。大部分の他の疎水性タンパク質と対照的に、GDF5の表面は、アラニン、バリン及びロイシンなどの疎水性アミノ酸により優勢的に構成されてはなく、図4に示されている非共通の電荷分布効果を特徴とする。広範囲のpH範囲にわたって、GDF5の表面は、反対の電荷を有する様々な長さの大きな領域を含む。これらのタンパク質部分は互いに引き寄せ合い、それによって、増殖因子分子の凝集及び沈殿を開始すると思われる。GDF5関連タンパク質の非共通の電荷分布も、対称的な電荷パターン又は他の非共通の物質特徴を有する幾つかの固体材料への接着を増大させる。GDF5関連タンパク質と固体材料との接着は、例えば、ポリビニルピロリドン、並びに例えば織布若しくは不織布コラーゲン、ゼラチン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトンポリラクチド、デキストラン、ヒアルロン酸及びキトサン又はこれらの組み合わせなどの特定の生分解性材料の場合において注目される。しかし、前記の不要な接着効果は、特定の非晶質熱可塑性ポリマーがGDF5との組み合わせで使用される場合、例えばこれらが医薬送達装置の一部である場合、特に強力である。ポリマー糸が規則的に折り畳まれておらず、不規則であるこれらの非晶質の性質に起因して、これらの合成ポリマーは、多数の同一の反復単位からなっているが、疎水性とより極性親水性の領域の両方を有する順不同の分子構造を示す。とりわけこのことが、更なる組織分布的特徴と組み合わされて、GDF5関連タンパク質を含む溶液との直接の接触の際に、強力な分子粘着性を引き起こすことが明らかである。本発明によると、GDF5関連タンパク質と様々な材料との間、特に、好ましくはポリスルホン系プラスチック及びポリエーテルイミドからなる群より選択され、最も好ましくはポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニルスルホンからなる群より選択される非晶質熱可塑性ポリマーとの間の前記分子粘着性を、炭水化物の群に属する特定の有機添加剤の助けを借りて効率的に防止することができる。本発明の第一の実施形態において、前記有機添加剤はトレハロースである。トレハロースは、ミコース又はトレマロースとしても知られており、二つのαグルコース単位の間のαα11グルコシド結合により形成された天然のアルファ結合二糖である。より正確には、一つ又は複数のGDF5関連タンパク質の溶液への規定量のトレハロースの添加は、GDF5関連タンパク質と非晶質熱可塑性ポリマーとの接着性相互作用の効率的な遮断を引き起こす。本発明者により実施された実験によると、一つ又は複数のGDF5関連タンパク質の溶液が0001~5のトレハロースを含有することが、十分な遮断効果のために必要である。特に良好な効果は、001~3のトレハロースを含有する溶液によって観察することができ、更に良好な効果は、01~2のトレハロースを含有する溶液によって観察することができた。最良の効果は、前記溶液が05~1のトレハロースを含有した場合に見られた。本発明の第二の実施形態において、前記有機添加剤は、硫酸デキストラン又は硫酸カルボキシメチルデキストランであり、ほとんどの場合にこれらをトレハロースの代替物として使用することができる。硫酸デキストランは、17~20の硫黄を含有するグルコースの長鎖のポリマーである。100~10000、最も好ましくは500の平均分子量を有する硫酸デキストランを使用することが、好ましい。良好な遮断効果は、タンパク質溶液が0001~5の硫酸デキストラン又は硫酸カルボキシメチルデキストラン、好ましくは001~3の硫酸デキストラン又は硫酸カルボキシメチルデキストラン、より好ましくは01~2の硫酸デキストラン又は硫酸カルボキシメチルデキストラン、最も好ましくは05~1の硫酸デキストラン又は硫酸カルボキシメチルデキストランを含有した場合に見られた。本発明の第三の実施形態において、前記有機添加剤はカルボキシメチルデキストランであり、これは硫酸カルボキシメチルデキストランと化学的に密接に関連している。良好な遮断効果は、タンパク質溶液が、0001~5のカルボキシメチルデキストラン、好ましくは001~3のカルボキシメチルデキストラン、より好ましくは01~2のカルボキシメチルデキストラン、最も好ましくは05~1のカルボキシメチルデキストランを含有した場合に見られた。例えば実施例4に示されているように、更に極めて低い濃度のトレハロース又は硫酸デキストランは、PES製の中空繊維毛管又は他の非晶質熱可塑性ポリマーへの少なくとも75のrhGDF5の結合を防止した。より高い炭水化物濃度では、ほぼ100の注入rhGDF5を中空繊維毛管の通過後に検出することができた。したがって、本発明の特定の実施形態において、トレハロース、硫酸デキストラン、硫酸カルボキシメチルデキストラン又はカルボキシメチルデキストランの濃度は、非晶質熱可塑性ポリマーへの少なくとも75、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95又は少なくとも99の溶解GDF5関連タンパク質の結合を防止する。本発明によると、GDF5関連タンパク質の貯蔵及び又は送達機能を有し、一つ又は複数の非晶質熱可塑性ポリマーを含む機器又は医療装置は、異なる形態、形状、形式又は設計を有することができる。例えば、実施例9に示されている医薬送達装置は、ポリエーテルスルホン製の中空繊維毛管装置である。一般に好ましいものは、中空繊維、毛管、チュービング、タンク、容器、メッシュ、スポンジ状要素及び又は膜からなる群より選択される、GDF5関連タンパク質の貯蔵又は送達のための一つ又は複数の構造要素を含有する医療装置である。本明細書に記載されている本発明の部分及び実施形態は、ヒト増殖分化因子5に非常に緊密に関連する天然に生じる又は人工的に設計されたタンパク質の全てに当てはまる。用語GDF5関連タンパク質には、脊椎動物のGDF5、GDF6及びGDF7タンパク質、並びにそれらの組み換えバリアントの群に属する機能的に同等のタンパク質が含まれる。著しく高い程度のアミノ酸配列同一性によって、この群のタンパク質は同等の生物学的特性を示す。全てのGDF5関連タンパク質の共通の特徴は、ヒトGDF5配列番号2の102aaシスチンノットドメインに少なくとも60のアミノ酸同一性を有する生体活性シスチンノットドメインを生じていることであり、これはタンパク質の生物学的機能にとって十分である。図3から分かるように、限界値60は、好ましくは、GDF567群のメンバーをより遠縁のGDF及びBMPから区別する。特に好ましいタンパク質は、ヒトGDF5の102aaシスチンノットドメインに少なくとも70、80又は90のアミノ酸同一性を示す。脊椎動物及び哺乳類のGDF5関連タンパク質の非限定例は、ヒトGDF5、組み換えヒトGDF5MP52、MP52Arg、HMWヒトMP52s、CDMP1、マウスGDF5、ウサギGDF5、トリGDF5、アフリカツメガエルGDF5、モノマーGDF5、ヒトGDF6BMP13、マウスGDF6、GDF6CDMP2、ヒトGDF7BMP12、マウスGDF7、GDF7CDMP3の前駆体又は成熟タンパク質である。本発明に網羅されるものは、また、これら追加の突然変異がタンパク質の生物学的活性を完全になくさない限り、置換、付加及び欠失などの追加の突然変異を有するGDF5関連タンパク質である。幾つかの好ましいバリアントは、改善された生物学的活性を有するGDF5関連タンパク質の突然変異体である。例えば、ヒトGDF5前駆体タンパク質に通常存在する一つ又は複数の残基は、これらの突然変異体において他のアミノ酸に置換されており、ヒトGDF5前駆体の438位のアルギニンは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン若しくはアスパラギンに変えられている及び又はセリン439は、アルパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン若しくはイソロイシンに代わってる及び又はアスパラギン445は、セリン若しくはトレオニンに代わってる。別の高い活性の突然変異体において、メチオニン453及び又はメチオニン456は、アラニン、バリン又はイソロイシンに代わっている。また特別に興味深いものは、ロイシン441がプロリンに代わっている突然変異体である。一般に、本発明は、合成ポリマー化合物製の医療装置と組み合わせた、前記組み換え及び野生型GDF5形態の貯蔵及び又は送達が有用である全ての状況に、適用することができる。したがって、本発明を使用して、様々な組織及び臓器の再生を促進することができる。例えば、GDF5は、骨及び軟骨形成、並びに結合組織形成及び結合組織接合点形成の非常に効果的なプロモーターであることが考慮される。この文脈において、GDF5は、骨格要素間の関節に関する適用において有用である。結合組織の一例は、腱及び靱帯である。タンパク質は、半月板及び脊椎椎間板の修復及び脊椎固定適用において助けになる。GDF5を、象牙質又は歯周靱帯の再生などの、歯への適用において有益に適用することができる。GDF5は、任意の種類の創傷修復においても有用である。これは、神経系の組織増殖及び例えばドーパミン作動性ニューロンの生存を促進するためにも有益である。この文脈において、GDF5を、例えばパーキンソン病、場合によっては、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病の組織のような神経変性障害を治療するためにも使用することができるJNeurosciRes42724732頁SullivanetalNeurosciLett23373~76頁SullivanetalEurJNeurosci103681~3688頁を参照すること。GDF5は、既に損傷を受けた組織において神経機能を維持すること又は神経機能を保持することを可能にする。したがってGDF5は、一般に適用可能な神経栄養因子であることが考慮される。眼、特に網膜、角膜及び視神経の疾患InvestOpthalmolVisSci40296~311頁を参照すること、発毛、並びに皮膚関連障害の治療及び診断、血管新生の誘導にも有用である。このように、本発明を適用することができる好ましい適応症は、創傷治癒である。本発明は、熱傷、皮膚病巣、皮膚傷害又は植皮、糖尿病性創傷及び糖尿病性潰瘍、例えば、糖尿病足部潰瘍の治療を促進するために特に適している。本発明を適用することができる更なる非限定例は、骨及び若しくは軟骨損傷に関連する又は骨及び若しくは軟骨の疾患に影響を与える又は軟骨及び若しくは骨の形成が望ましい一般的な状態に影響を与える又は脊髄固定に影響を与える疾患の予防又は治療、腱及び若しくは靱帯を含む結合組織、人工歯根を含む歯周若しくは歯の組織、CNS組織を含む神経組織及び神経病理学的状態、感覚系の組織、肝臓、膵臓、心臓、血管、腎臓、子宮及び甲状腺組織、粘膜、内皮、上皮に関連する損傷又は疾患組織の予防又は治療、神経成長、組織再生、血管新生の促進又は誘導、前駆細胞及び又は骨髄細胞の誘導又は増殖、臓器又は組織移植のための組織又は細胞の処理又は保存のための増殖又は分化の状態の維持、胃腸内層の完全性、生殖能、避妊又は妊娠における障害の治療である。眼のような感覚器に関する疾患も、本発明の医薬組成物の好ましい適応症に含まれる。神経疾患としては、ここでもパーキンソン病及びアルツハイマー病を例として記述することができる。GDF5関連タンパク質の生物学的活性は、確立された試験系の助けを借りて容易に決定することができる。最も有用で好ましいものは、アルカリホスファターゼアッセイとして既知の一般的なinvitro試験であり、これは実施例8にも記載されている。GDF5関連タンパク質は、アルカリホスファターゼ活性を増大させることは、WO9504819に記載されているように、すなわちROBC26細胞において、胎児ATDC5細胞において、マウス間質MCHT126細胞において及びNakamuraetal2003JPeriodontalRes38597~605頁に示されているようにHPDL細胞において実証されている。本発明の組成物におけるGDF5関連タンパク質の濃度は、適用の様式及び期間に応じて選択されるべきである。基本的に、GDF5関連タンパク質は、乏しい量であっても効果を発揮することができる極めて強力なサイトカインである。すなわち、本明細書に記載されているアルカリホスファターゼアッセイなどの異なる生物学的アッセイ系の助けを借りて容易に決定することができるように、それぞれの溶液の1mlあたり01pgの濃度のGDF5が生物学的作用を起こすために十分である。したがって、低い濃度、すなわち01pgml~1ngml以下の範囲は、本発明の組成物が繰り返し投与される場合に好ましい。しかし、最大の効果は、1~100ngmlの高い濃度の増殖因子によって達成されうる。広範囲の段階希釈を利用するGDF5作用の独立した用量反応分析は、1mlあたり20ngの濃度のGDF5により最適な結果をもたらした。invivo皮膚モデルは、一般に高い用量の1~10μgmlを使用する。したがって、本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、01pgml~10μgmlの濃度でGDF5関連タンパク質を含有する。一回投与の場合のGDF5関連タンパク質の好ましい総用量は、10ng~10μgの範囲である。本発明の更なる態様は、本明細書に開示されている製剤の追加の成分及び構成要素である。大部分の投与手順は、ほぼ生理学的なpHを有する組成物を必要とする。残念なことに、GDF5及び密接に関連するタンパク質GDF6及びGDF7は、pH4~pH9のpH値での不十分な可溶性を特徴とする。GDF5関連タンパク質もおよそ4又は4未満のpHを有する水性液剤により投与されうるが、可溶性の問題を克服する別の方法は、非常に小さな粒径の特定のコロイド薬剤担体に接着することである。増殖因子と選択された微細構造化担体との相互作用は、微酸性塩基性、更には中性のpHでタンパク質の望ましくない凝集を効率的に防止する。原則として、当業界で既知の様々なコロイド担体を化粧品及び医薬組成物に利用することができる。適切な担体は、文献において広範囲に記載されている。幾つかのもののうち、頻繁に使用されるコロイド担体は、すなわち、リポソーム、混合ミセル、マイクロエマルション、脂質微粒子及びポリマーナノ粒子である。脂質微粒子を、脂質ナノスフィア及びマイクロスフィアに更に分けることができる。これら及び他のコロイド薬剤担体の作製及び試験は、必要以上の負担なしに実施することができる日常的な事柄である。加えて、製剤は、天然及び合成の脂質を含むことができる。生体適合性である限りにおいて、全種類の天然及び合成油脂質を使用することができ、例えば、エチルパルミテート、イソプロピルパルミテートなどの合成油若しくは飽和エステル、イソプロピル、ブチル及びセチルミリステート、ヘキシルステアレート、トリグリセリド812などの中鎖トリグリセリド、セチルリシノレエート、ステアリルオクタノエート及び水素化ポリイソブテンなどのアルキルミリステート又は例えば綿実油、ダイズ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、オリーブ油、アボカド油、ピーナッツ油、クルミ油、アーモンド油及びヘーゼルナッツ油などの天然油である。製剤は、乳化剤、例えばホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン又はホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質、蒸留モノグリセリド、モノ及びジグリセリド、モノグリセリドの酢酸エステル、モノグリセリドの有機エステル、脂肪酸のソルビタンエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステル及び脂肪酸のポリグリセロールエステルを含むこともできる。GDF5関連タンパク質に加えて他の生体活性タンパク質も、本発明の組成物の一部でありうる。TGFβが再生真皮の大きさを増大させ、真皮表皮接合部を安定化することが示されている。新生児包皮線維芽細胞から誘導した七つのサイトカインを含有するカクテルを多施設試験に使用した。評価は、肌のきめの改善及びしわの減少を示した。組み換え表皮増殖因子及びNフルフリルアデニン植物成長因子も市販されている。これらのタンパク質は、全て、本発明のGDF5関連タンパク質と一緒に使用することができる。GDF5関連タンパク質と組み合わされた場合に相乗的に作用する他のタンパク質は、文献特許において、すなわちWO9915191に開示されている。好ましいものは、ニューロトロフィン、ヘッジホッグタンパク質、並びにTGFアルファ、TGFベータ、アクチビン、BMP及びGDFが含まれるが、これらに限定されない形質転換増殖因子ファミリーのタンパク質である。とりわけ好ましいものは、EGF、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、NGF及び又はGDNFのうちのいずれか一つとの組み合わせである。組成物において、他の許容される構成成分は、下記である粘膜上皮表面の完全性を保存するレチノイド表皮剥離を向上させるヒドロキシ酸とベータヒドロキシル酸に更に分類される有機カルボン酸、すなわちグルコール酸、乳酸、クエン酸、マンデル酸、リンゴ酸及び酒石酸フリーラジカルの悪影響に反作用する酸化防止剤、すなわちビタミンC、ビタミンE、パンテノール、リポ酸、ユビキノン、ナイアシンアミド、ジメチルアミノエタノール、スピントラップ、メラトニン、カタラーゼ、グルタチオン、スーパーオキシドジムスターゼ、ペルオキシダーゼ、グルコピラノシド、ポリフェノール、システイン、アラントイン、フルフリルアデニン、尿酸及びカルノシン色素沈着過剰を緩和する脱色剤、すなわちNアセチル4Sシステアニミルフェノール、コウジ酸、アルブチン、アゼライン酸、カジノキ化合物、ケミカルピーリング剤、Kligman製剤、Pathak製剤及びWesterhof製剤植物性薬品、すなわちカモミール、チョウセンニンジン、イチョウ、クルクミン、グリシルリジン、カプサイシン及びアロエベラ表皮再生を支持するグリコサミノグリカン、すなわちヒアルロン酸脂質分解を仲介する抗脂肪沈着剤、すなわちテオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、カフェイン、エピネフリンなどのベータアドレナリン作動性刺激物質及びヨヒンビン、ピペロキサン及びフェントラミンなどのアルファ1アドレナリン作動性刺激物質パパイン及びDNA修復酵素などの酵素ホルモン、すなわちエストロゲン、プロゲステロン、テストステロン及び成長ホルモン抗微生物剤、すなわちトリクロサン、クロルヘキシジン、ポビドンヨード、過酸化水素、ふけ防止調合剤、亜鉛ピリチオンケミカルUVフィルター、すなわち3ベンジリデンショウノウ又は4メチルベンジリデンカンファー更なる緩衝剤、安定剤、防腐剤、還元剤、酸化防止キレート剤、等張性を修飾する作用物質、脱臭剤、麻酔剤、佐剤及び可溶性向上添加剤。これらは可能な添加剤の非限定例にすぎず、当業者は、安全であると一般に考慮されている、現在使用されている他の賦形剤を容易に加えることができる。医薬組成物を処方する方法及び薬学的に許容される物質を選択する方法についての更なる情報は、すなわち、RemingtonsPharmaceuticalSciencesWangetalJParentDrugAssn34452~462頁WangetalJParentSciandTech424~26頁LachmanetalDrugandCosmeticIndustry10236~3840and146~148頁及びAkersJParentSciandTech36222~228頁を参照すること。本発明は、以下の項目を更に含む項目1一つ又は複数の溶解GDF5関連タンパク質を含む少なくとも一つの液体構成成分Aと固体構成成分Bから構成され、a前記液体構成成分Aが0001~5の、トレハロース、硫酸デキストラン、カルボキシメチルデキストラン及び硫酸カルボキシメチルデキストランからなる群より選択される有機添加剤を含み、したがって構成成分Bへの含有GDF5関連タンパク質の少なくとも75の結合を永久的に防止すること、並びにb前記構成成分Bが一つ又は複数の非晶質熱可塑性ポリマーを含むことによって特徴付けられる、医療装置。項目2前記非晶質熱可塑性ポリマーがポリスルホン系プラスチック及びポリエーテルイミドからなる群より選択される、前記項目の医療装置。項目3前記固体構成成分Bが液体構成成分Aの貯蔵用及び又は組織再生部位への液体構成成分Aの送達用に一つ又は複数の合成又は半合成構造要素を含む、前記項目のうちのいずれか一つの医療装置。項目4液体構成成分Aの貯蔵用及び又は組織再生部位への送達用の前記合成又は半合成構造要素が、中空繊維、毛管、チュービング、タンク、容器、メッシュ、スポンジ状要素及び又は膜からなる群より選択される、前記項目の医療装置。項目5糖尿病性及び他の潰瘍、熱傷、皮膚傷害及び又は植皮を含む創傷の治癒を改善するため、神経成長を誘導する又は神経死を防止するため、血管新生を促進するため、前駆細胞及び又は骨髄細胞の増殖を誘導するため、臓器又は組織移植用の組織又は細胞の処理又は保存のために増殖又は分化の状態を維持するため、骨格要素の関節に関する変性障害の治療のため、並びに或いは半月板及び又は脊椎椎間板の修復のための、項目1~4のいずれか一つの医療装置の使用。項目6組織再生の促進のための、前記に主張されたもののいずれか一つの医療装置の使用であって、前記組織が、皮膚組織、結合組織、骨、軟骨、結合組織接合点、腱、靱帯、脊椎椎間板、半月板、歯の組織、象牙質、歯周靱帯、毛髪、感覚系の組織、肝臓、膵臓、心臓、血管、腎臓、子宮及び甲状腺組織、粘膜、内皮、上皮又は神経組織からなる群より選択される使用。項目7溶液中のGDF5関連タンパク質が非晶質熱可塑性ポリマー、生分解性材料又はポリビニルピロリドンに結合するのを防止する方法であって、トレハロース、硫酸デキストラン、カルボキシメチルデキストラン又は硫酸カルボキシメチルデキストランを、GDF5関連タンパク質の前記溶液に加えることを特徴とする方法。項目8前記生分解性材料が、織布又は不織布コラーゲン、ゼラチン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトンポリラクチド、デキストラン、ヒアルロン酸及びキトサン又はこれらの組み合わせからなる群より選択される、前記項目の方法。以下の非限定例は、図面及び配列プロトコールと一緒に、本発明を更に説明することが意図される。配列番号1はDNA配列を示し、配列番号2はヒトGDF5前駆体のタンパク質配列を示す。配列番号3はDNA配列を示し、配列番号4はヒト成熟モノマーGDF5のタンパク質配列を示す。中性pHでの緩衝水溶液中のGDF5関連タンパクの送達最初の実験セットでは、水性緩衝系中のGDF5又は関連タンパク質が中空繊維毛管装置を通過するかを調査した。例として、rhGDF5を1×リン酸緩衝生理食塩水に溶解して、6mLの、最終濃度が1μgmLのGDF5溶液を生じた。5mLのGDF5溶液をシリンジにより中空繊維毛管装置に適用した。中空繊維毛管装置の微細孔に残ったGDF5溶液を、ペトリ皿に収集した。中空繊維毛管装置を通過したGDF5の含有量を定量化するため、毛管通過前後の試料のアリコートをGDF5特異的サンドイッチELISAにより分析した。GDF5のELISAは、rhGDF5に対する二つのモノクローナル抗体に基づいている。酵素のアビジンペルオキシダーゼは、第三試薬の添加により第二抗体に結合する。検出は、基質テトラメチルベンジジンジヒドロクロリドの黄色染料への酵素的変換により実施され、次に測光法により決定される。rhGDF5の不明試料は、rhGDF5標準の試験シリーズを使用して定量化される。簡潔には、第一抗体のaMP5をTBSで5μgmLに調整し、ELISAプレートを50μLウェルで被覆し、4°Cで一晩インキュベートした。溶液を除去し、プレートを100μLのすすぎ溶液を400mLの水paに希釈し、250μLのツイーン20を加えたで5回すすいだ。次に、50μLウェルの標準及び試料溶液を、それぞれ4回適用し、プレートを密閉し、4°Cで20~24時間インキュベートした。溶液を除去し、プレートを100μLのすすぎ溶液で5回すすいだ。第二ビオチン化抗体aMP4を希釈緩衝剤で1μgmLの濃度に調整し、50μLウェルを適用し、密閉プレートを37°Cで2時間インキュベートした。溶液を除去し、プレートを100μLのすすぎ溶液で5回すすいだ。ウェル1つあたり50μLのアビジンペルオキシダーゼを加え、密閉プレートを室温で1時間インキュベートした。溶液を除去し、プレートを100μLのすすぎ溶液で5回すすいだ。次に50μLのTMB染料溶液をウェル毎に加え、密閉プレートを室温で30分間インキュベートした。最後に反応を、50μLの1NN2SO4をウェル毎に添加することにより停止し、吸収を450nmで測定した。中空繊維毛管装置通過前後のrhGDF5の含有量の比較を、図10に示す。驚くべきことに、rhGDF5を空繊維毛管通過後に画分で検出することができなかった。rhGDF5タンパク質が毛管の壁に非特異的に接着した可能性が最も高い。10mMのHCl、pH20中のGDF5関連タンパク質の送達10mMのHCl、pH20はGDF5関連タンパク質を溶解する最適な緩衝剤であるので、10mMのHCl、pH20中のGDF5が中空繊維毛管装置を通過するかを調査した。手順は、rhGDF5をPBSの代わりに10mMのHCl、pH2に適用した以外は、実施例1に記載されたものと同じ条件下で実施した。中空繊維毛管装置を通過した前後の、10mMのHCl、pH20に溶解したrhGDF5の含有量の比較を、図11に示す。驚くべきことに、rhGDF5を中空繊維毛管通過後の画分中で検出することができなかった。10mMのHCl、pH20は最大タンパク質可溶性を達成するrhGDF5に最適な緩衝剤であるので、良好なタンパク質可溶性が毛管材料への接着を防止するのに十分ではないことは明白である。したがって、非特異的rhGDF5相互作用を低減する代替的な戦略を適用した。血清タンパク質を用いる遮断による非特異的結合の防止不要なタンパク質相互作用を低減する一つの戦略は、多量のタンパク質により毛管の自由結合部位を遮断することである。遮断手順において、中空繊維毛管装置を5mLのヒト血清とプレインキュベートした。遮断工程の後、PBSに溶解した5mLのrhGDF5を中空繊維毛管装置に注入した。中空繊維毛管装置の通過前後のrhGDF5の含有量を、実施例1に記載されたように分析した。結果を図12に示す。rhGDF5を、中空繊維毛管通過後の画分中で検出することができなかった。血清タンパク質による自由結合部位の遮断は、毛管表面へのrhGDF5の非特異的接着を防止しなかった。硫酸デキストランの添加による非特異的rhGDF5結合の防止不要なタンパク質相互作用を低減する別の戦略は、添加剤をrhGDF5溶液に加えることである。この目的のために、rhGDF5を、水中1硫酸デキストランを含む緩衝剤に溶解した。この実験において、以下のrhGDF5濃度を分析した10ngmL、50ngmL、100ngmL、500ngmL及び1000ngmL。中空繊維毛管装置を、最初にrhGDF5を有さない5mLの1硫酸デキストラン溶液ですすいだ。すすぎ工程の後、5mLの1硫酸デキストラン溶液中rhGDF5を、中空繊維毛管装置に別個に注入した。中空繊維毛管装置の通過前後の5つの試料全てのrhGDF5含有量を、実施例1に記載されたrhGDF5のELISAにより分析した。結果を図13に示す。1硫酸デキストランをrhGDF5溶液に加えることは、中空繊維毛管へのrhGDF5の非特異的結合を成功裏に防止する。1000~100ngmLのrhGDF5の濃度範囲では、注入されたrhGDF5の100を、中空繊維毛管の通過後に検出することができた。rhGDF5の回収は、それぞれ50ngmLのrhGDF5では92であり、10ngmLでは85であった。硫酸デキストランによる実験は、低減された硫酸デキストラン濃度及び1μgmLのrhGDF5で繰り返した。0001の硫酸デキストラン濃度でも、中空繊維毛管を通過した後に回収されたrhGDF5は、75を越えていた。トレハロースの添加による非特異的rhGDF5結合の防止硫酸デキストランの代替的な炭水化物添加剤はトレハロースである。トレハロースによる実験は、トレハロースを硫酸デキストランの代わりに使用した以外は実施例4に記載されたとおりに実施した。2μgmLのrhGDF5を1又は10のトレハロース、5mM酢酸ナトリウム、pH50に溶解した。中空繊維毛管装置を、最初にrhGDF5を有さない5mLの1又は10のトレハロース、5mM酢酸ナトリウム溶液ですすいだ。すすぎ工程の後、5mLの1又は10のトレハロース、5mM酢酸ナトリウム溶液中rhGDF5を、中空繊維毛管装置に注入した。中空繊維毛管装置の通過前後のrhGDF5の含有量を、実施例1に記載されたrhGDF5のELISAにより分析した。結果を図15に示す。驚くべきことに、10トレハロースのrhGDF5溶液を使用したとき、rhGDF5を中空繊維毛管通過後の画分中で検出することができなかった。対照的に、rhGDF5を1トレハロース、5mM酢酸ナトリウム、pH5に溶解したとき、中空繊維毛管を通過した後に回収されたrhGDF5は、100であった。トレハロース及び硫酸デキストランを用いるrhGDF5の温度安定性研究創傷治癒用薬剤の製剤の重要な基準は、体温での薬剤安定性である。したがって、1トレハロース又は01硫酸デキストランの存在下でのrhGDF5の短期安定性研究を、37°Cで一週間実施した。この目的のため、それぞれ1トレハロース、5mM酢酸ナトリウム、pH50及び水中01硫酸デキストランに溶解した200μgmLのrhGDF5を含有する、30μlの6つのアリコートを調製した。rhGDF5溶液を37°Cで1週間保存し、一つのアリコートを毎日取り出し、安定性研究が7日目に完了するまで80°Cで保存した。温度ストレス試料のrhGDF5含有量を、ストレス試験を行わずに80°Cで直接保存したrhGDF5のアリコートと比較した。試料を、実施例1に記載されたrhGDF5サンドイッチELISAにより分析した。結果を図16に示す。1トレハロース、5mM酢酸ナトリウム、pH50により又は水性緩衝剤中の01硫酸デキストランにより処方されたとき、rhGDF5は、37°Cで少なくとも一週間安定していることを実証することができた。トレハロース及び硫酸デキストランを用いるrhGDF5の凍結解凍安定性研究薬剤安定性にとって別の重要な態様は、薬剤中の添加剤が、生体活性を失うことなく、rhGDF5の反復凍結解凍サイクルを支持することである。したがって、1トレハロース又は01硫酸デキストランの存在下でのrhGDF5の安定性研究を、37°Cで一週間実施した。この目的のため、それぞれ1トレハロース、5mM酢酸ナトリウム、pH50及び1×リン酸緩衝生理食塩水中01硫酸デキストランに溶解した200μgmLのrhGDF5を含有する、30μlのアリコートを調製した。rhGDF5溶液を80°Cで一晩保存し、次に室温で解凍した。凍結解凍サイクルを四回繰り返した。ストレス試料のrhGDF5含有量を、ストレス試験を受けないで80°Cで直接保存したrhGDF5のアリコートと比較した。試料を、実施例1に記載されたrhGDF5サンドイッチELISAにより分析した。結果を図17に示す。1トレハロース、5mM酢酸ナトリウム、pH50により又は水性緩衝剤の01硫酸デキストランにより処方されたとき、rhGDF5を、活性を失うことなく、少なくとも四回凍結及び解凍できることを実証することができた。1トレハロース中のrhGDF5の生体活性研究rhGDF5製剤の緩衝剤における炭水化物添加剤がGDF5生体活性に対して影響を有するかという疑問に対処するため、細胞に基づいたアルカリホスファターゼ活性アッセイを実施した。1トレハロース、5mM酢酸ナトリウム、pH50に溶解したrhGDF5の生物学的活性を、マウス間質MCHT126細胞で測定した。MCHT126細胞を、2mMのLグルタミン及び10ウシ胎児血清を補充した細胞培地において、96マルチウェルプレートのウェル1つあたり45×103細胞で平板培養した。24時間後、細胞を、10mMのHCl又は1トレハロース、5mM酢酸ナトリウム、pH50のいずれかに溶解したrhGDF5で刺激した。細胞をインキュベートする前に、rhGDF5溶液を細胞培地で更に希釈して、148~1200ngmLの範囲のrhGDF5濃度にした。72時間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、1のNonidetP40、01Mのグリシン、pH96、1mMのMgCl2及び1mMのZnCl2を含有するアルカリリン酸緩衝剤1で抽出した。十分な細胞溶解を達成するために、細胞を37°Cで15~18時間インキュベートした。アルカリホスファターゼ酵素活性を、01Mのグリシン、pH96、1mMのMgCl2及び1mMのZnCl2中の基質としての10mMのpニトロフェニルホスフェートを用いてアッセイした。37°Cで30分間インキュベートした後、吸収を、自動マイクロプレート読み取り機により、空試験値減算を考慮しながら405nMで測定した。結果を図18に示す。rhGDF5を、1トレハロースの存在下で指標細胞株MCTH126にALP酵素活性を誘導する生物学的活性について試験した。rhGDF5対照試料と比較して、rhGDF5誘導ALP活性に対するトレハロースの影響がないことを観察することができた。1トレハロースの存在下でのrhGDF5によるALP活性の誘導は、用量依存性であり、トレハロースがGDF5の生物学的活性を低減しないことを示唆している。中空繊維毛管装置を介して適用された1トレハロース中rhGDF5による創傷治癒invivo研究創傷治癒は、糖尿病を罹患している患者及び重篤な熱傷を有する患者において重大な問題であるので、本発明者たちは、それ自体で治癒しない慢性創傷の治癒過程を助長するために、rhGDF5の皮膚送達装置を開発した。送達系は、入口及び出口チュービングに連結して、rhGDF5濃縮媒質による灌流を可能にする中空繊維網状組織からなる。本発明者たちは、中空繊維の壁の表面にGDF5の接着を予防するGDF5の薬剤の製剤の開発に成功した。GDF5は、普通ではない可溶性プロフィールを有する粘着性タンパク質であるので、製剤は、効果的なrhGDF5送達にとって必須である。GDF5は、中性pHで水溶液において低い可溶性を有し、pH20~pH45及びpH95~120の範囲内で可溶性である。GDF5の良好な可溶性を達成するため、タンパク質を10mMのHCl、pH20又は20mMの酢酸ナトリウム緩衝剤、pH40に溶解するべきである。細胞増殖に対するrhGDF5の影響を調査するために、単離ヒト細胞に対する細胞培養アッセイを実施した。線維芽細胞及び角化細胞をヒト皮膚生検から直接単離し、rhGDF5とインキュベートした。興味深いことに、非常に低い濃度のrhGDF5は、細胞増殖に約30の増加をもたらす。本発明者たちは、この効果が慢性創傷の創傷治癒及び再生過程を加速することを示唆する。続いて、rhGDF5による動物の創傷治癒実験を実施した。分層皮膚創傷をブタの背部に置いた。創傷を、中空繊維毛管適用系を使用して、rhGDF5で処理した。10mLのrhGDF5溶液を、中空繊維毛管装置により毎日二回、9日間にわたって適用した。rhGDF5処理創傷は有意に早く再生した。