"ウイルス性肝炎の治療薬を製造するために用いられることを特徴とするヒトインターロイキン-22又はその二量体の用途。前記ウイルス性肝炎は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎及びE型肝炎を含むことを特徴とする請求項1に記載の用途。前記ヒトインターロイキン-22の二量体は、式Iで表されるヒトインターロイキン-22の二量体であり、M1-L-M2式Iここで、M1は、ヒトインターロイキン-22の第一の単量体であり、M2は、ヒトインターロイキン-22の第二の単量体であり、Lは、前記第一の単量体及び第二の単量体の間に位置し、前記第一の単量体を第二の単量体に連結するリンカーである前記ヒトインターロイキン-22の二量体は、インターロイキン-22の生物活性を保持しており、前記ヒトインターロイキン-22の二量体の血清半減期は前記第一の単量体又は第二の単量体の血清半減期の2倍以上であることを特徴とする請求項1に記載の用途。前記リンカーLは、i3~50個のアミノ酸からなる短鎖ペプチドと、ii式IIで表されるポリペプチドと-Z-Y-Z-式IIここで、Yは、担体タンパク質であり、Zは、無いか、又は1~30個のアミノ酸の短鎖ペプチドであり、-は、化学結合又は共役結合であるからなる群から選ばれることを特徴とする請求項3に記載の用途。前記第一の単量体及び第二の単量体は同一であることを特徴とする請求項3に記載の用途。前記生物活性は、a肝臓の炎症及び肝細胞の壊死を減少させ、肝炎ウイルスによる肝細胞の損傷に保護作用を及ぼすこと、及びb肝炎ウイルスによるALT/ASTの増加を抑制することを含むことを特徴とする請求項3に記載の用途。前記担体タンパク質は、アルブミン、又はヒトIgGのFc断片であることを特徴とする請求項4に記載の用途。前記二量体は、アミノ酸配列が配列番号2~5で示されている単量体から構成されている二量体であることを特徴とする請求項4に記載の用途。構造が式Iで表されるヒトインターロイキン-22の二量体であって、M1-L-M2式Iここで、M1は、ヒトインターロイキン-22の第一の単量体であり、M2は、ヒトインターロイキン-22の第二の単量体であり、Lは、前記第一の単量体及び第二の単量体の間に位置し、前記第一の単量体を第二の単量体に連結するリンカーであるインターロイキン-22の生物活性を保持しており、前記ヒトインターロイキン-22の二量体の血清半減期は前記第一の単量体又は第二の単量体の血清半減期の2倍以上であることを特徴とするヒトインターロイキン-22の二量体。薬学的に許容される担体及び式Iで表されるヒトインターロイキン-22の二量体を含み、M1-L-M2式Iここで、M1は、ヒトインターロイキン-22の第一の単量体であり、M2は、ヒトインターロイキン-22の第二の単量体であり、Lは、前記第一の単量体及び第二の単量体の間に位置し、前記第一の単量体を第二の単量体に連結するリンカーである前記ヒトインターロイキン-22の二量体は、インターロイキン-22の生物活性を保持しており、前記ヒトインターロイキン-22の二量体の血清半減期は前記第一の単量体又は第二の単量体の血清半減期の2倍以上であることを特徴とするウイルス性肝炎を治療するために用いられる薬物組成物。しがしながら現在、インターロイキン-22がウイルス性肝炎の治療に関して積極的な作用を及ぼし得ることが未だ見出されていない。本発明の目的は、有効なウイルス性肝炎の治療薬及びその用途、すなわち、インターロイキン-22Interleukin-22の哺乳動物のウイルス性肝炎Viralhepatitisの治療における用途である。本発明の第一の様態は、ウイルス性肝炎の治療薬を製造するためのヒトインターロイキン-22又はその二量体の用途を提供する。別の好適な例では、前記ウイルス性肝炎は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎及びE型肝炎を含む。別の好適な例では、前記ヒトインターロイキン-22の二量体は、式Iで表されるヒトインターロイキン-22の二量体であり、M1-L-M2式Iここで、M1は、ヒトインターロイキン-22の第一の単量体であり、M2は、ヒトインターロイキン-22の第二の単量体であり、Lは、前記第一の単量体及び第二の単量体の間に位置し、前記第一の単量体を第二の単量体に連結するリンカーである前記ヒトインターロイキン-22の二量体は、インターロイキン-22の生物活性を保持しており、前記ヒトインターロイキン-22の二量体の血清半減期は前記第一の単量体又は第二の単量体の血清半減期の2倍以上である。別の好適な例では、前記リンカーLは、i3~50個のアミノ酸からなる短鎖ペプチドと、ii式IIで表されるポリペプチドと-Z-Y-Z-式IIここで、Yは、担体タンパク質であり、Zは、無いか、又は1~30個のアミノ酸の短鎖ペプチドであり、-は、化学結合又は共役結合であるからなる群から選ばれる。別の好適な例では、前記第一の単量体及び第二の単量体は同一である。別の好適な例では、前記第一の単量体及び第二の単量体は異なる。別の好適な例では、前記生物活性は、a肝臓の炎症及び肝細胞の壊死を減少させ、肝炎ウイルスによる肝細胞の損傷に保護作用を及ぼすこと、及びb肝炎ウイルスによるALT/ASTの増加を抑制することを含む。別の好適な例では、前記担体タンパク質は、二つのIgGのFc断片間でジスルフィド結合によって連結されている。別の好適な例では、前記ジスルフィド結合の数は2~4個である。別の好適な例では、前記担体タンパク質は、アルブミン、又はヒトIgGのFc断片である。別の好適な例では、前記-はペプチド結合である。別の好適な例では、前記IL-22の二量体の血清半減期は、前記第一の単量体及び/又は第二の単量体の血清半減期の3倍以上、5倍以上、又は10倍以上である。別の好適な例では、前記二量体は、アミノ酸配列が配列番号2~5で示されている単量体から構成されている二量体である。本発明の第二の様態は、構造が式Iで表されるヒトインターロイキン-22の二量体であって、M1-L-M2式Iここで、M1は、ヒトインターロイキン-22の第一の単量体であり、M2は、ヒトインターロイキン-22の第二の単量体であり、Lは、前記第一の単量体及び第二の単量体の間に位置し、前記第一の単量体を第二の単量体に連結するリンカーであるインターロイキン-22の生物活性を保持しており、前記ヒトインターロイキン-22の二量体の血清半減期は前記第一の単量体又は第二の単量体の血清半減期の2倍以上であるヒトインターロイキン-22の二量体を提供する。本発明の第三の様態は、薬学的に許容される担体及び式Iで表されるヒトインターロイキン-22の二量体を含み、M1-L-M2式Iここで、M1は、ヒトインターロイキン-22の第一の単量体であり、M2は、ヒトインターロイキン-22の第二の単量体であり、Lは、前記第一の単量体及び第二の単量体の間に位置し、前記第一の単量体を第二の単量体に連結するリンカーである前記ヒトインターロイキン-22の二量体は、インターロイキン-22の生物活性を保持しており、前記ヒトインターロイキン-22の二量体の血清半減期は前記第一の単量体又は第二の単量体の血清半減期の2倍以上である、ウイルス性肝炎を治療するために用いられる薬物組成物を提供する。別の好適な例では、前記二量体は、アミノ酸配列が配列番号3又は5で示されている単量体から構成されている二量体である。別の好適な例では、コロニー刺激因子の前記IL-22の二量体は、aIL-22-Fc複合体をコードするDNA配列を含む発現ベクターで哺乳類細胞を形質転換するステップ、b前記哺乳類細胞を培養するステップ、及びc前記IL-22の二量体を分離して精製するステップ、により製造される。言うまでもなく、本発明の範囲内において、本発明の上述した夫々の技術的特徴及び以下に具体的に述べる夫々の技術的特徴例えば実施例を互いに組み合わせて、新しい又は好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。本発明者は、幅広く綿密に研究したところ、意外なことに、インターロイキン-22がウイルスに誘導される肝炎に対して顕著な治療効果を示すことを初めて見出した。IL-22は、肝臓の機能を有効的に保護し、ウイルスによる血液ALT/ASTの増加を著しく減少させることができる。また、IL-22単量体と比較すると、本発明のIL-22二量体は、体内における半減期を延ばし、薬物の動態学を改善し、注射頻度を減少することができ、特に体内における生物活性を著しく向上させることで、ウイルス性肝炎をより有効に治療することができる。これに基づき、本発明を完成させた。用語用語アミノ酸配列が略同一とは、配列が同一であるか、又は一又は複数のアミノ酸の変化欠失、増加、置換による違いがあるが、この変化が生物活性をほとんど減少させず、すなわち、IL-22が標的細胞の受容体と結合することで生物学的機能を果たすことができる。略同一という要求を満たすインターロイキン-22は、グリコシル化された即ち、天然由来か又は真核生物の発現系由来のものでもグリコシル化されていない即ち、原核生物の発現系由来か又は化学合成されたものでも、いずれも本発明に含まれる。用語治療とは、治療対象の疾患、症状、疾患の素質predispositionを治癒し、緩和し、改善し、軽減するために、治療すべき対象に本発明のインターロイキン-22を投与することである。用語治療対象とは、マウス、人や他の哺乳動物のことである。用語治療有効量とは、治療対象の体内で治療の目的が実現できるインターロイキン-22の量のことである。前記治療有効量は、インターロイキン-22の投与経路、使用する薬物の助剤及び他の薬物との併用の状況によって異なることが当業者に理解されるべきである。インターロイキン-22及びその製造本発明で用いられているインターロイキン-22又はIL-22はタンパク質であり、該タンパク質は、aドゥモーティエールDumoutier等が米国特許第359117号明細書に記載したヒト/マウスインターロイキン-22と略同一のアミノ酸配列、及びb天然のインターロイキン-22と同一の生物活性を有する。本発明のインターロイキン-22は、ヒトインターロイキン-22、組換えヒトインターロイキン-22、マウスインターロイキン-22及び/又は組換えマウスインターロイキン-22を含むが、これらに限定されない。また、インターロイキン-22は、PEG化IL-22及び共役修飾したIL-22タンパク質も含む。例えば、IL-22が高分子化され、半減期が延びるように、分子量5000~100000の各種の活性化されたポリエチレングリコールPEGで修飾され得る。具体的な操作に関しては、グリーンワルドGreenwald等著,生物有機化学及び医化学レターBioorgMedChemLett,1994年,4刊,p2465、カリチェッティCaliceti等著,アイエルファルマーコILFarmaco,1993年,48919、ザリスキーZalipsky及びリーLee著,ポリエチレングリコール化学:生物技術と生物医学の応用,ジェイ.エム.ハリスJMHarris編,プレナム出版PlenumPress,ニューヨークNY,1992年を参照とする。好ましくは、マルチアーム型活性化PEG中華人民共和国特許出願公開第ZL021016720号明細書、国際公開第9932139号パンフレット、国際出願第PCT/US95/0755号、国際出願第PCT/US94/13013号、米国特許第4640835号明細書、米国特許第4496689号明細書、米国特許第4301144号明細書、米国特許第4670417号明細書、米国特許第4791192号明細書、米国特許第4179337号明細書を使用する。本発明のインターロイキン-22は、遺伝子組み換え技術でクローンして発現させたものを使用することができる。発現の宿主細胞は、原核細胞、酵母細胞又は高等真核生物細胞を含む。適用する原核宿主細胞は、G又はG菌、例えば大腸菌Ecoli、K12MM294ATCC31446、X1776ATCC31537、W3110ATCC27325及びK5772ATCC53635などの通常の手段で得られるEcoli菌株を含むが、これらに限定されない。他の使用可能な原核細胞は、エルウイニアErwinia、クレブシエラKlebsiella、プロテウスProteus、サルモネラSalmonella、例えばネズミチフス菌Salmonellatyphimurium、セラチア属Serratia、例えば霊菌Serratiamarcescans、赤痢菌属Shigella、枯草菌Bsubtilis、バチルスリチェニホルミスBlicheniformis、シュードモナス属Pseudomonas、例えば緑膿菌Paeruginosa、ストレプトミセスStreptomycesを含むが、これらに限定されない。EcoliW3110は、組換えDNA製品の発酵宿主として使用されることが多いため、好ましい。原核細胞に加えて、真核細胞、例えば糸状菌filamentousfungi又は酵母菌yeastなども同様に本発明のインターロイキン-22の発現又はクローンに適用できる。出芽酵母Saccharomycesは、通常の低等真核宿主微生物であり、他の宿主には、例えば、分裂酵母SchizosaccharomycespombeビーチBeach及びナースNurse著,ネイチャーNature,1981年,290巻,p140、欧州特許出願公開第139383号明細書、クルイウェロマイセス菌Kluyveromyceshosts米国特許第4943529号明細書、フリーFlee等著,バイオテクノロジーBio/Technology,1991年,9,p968-975、例えばクルイウェロマイセスラクティスKlactisMW98-8C,CBS683,CBS4574;ルーベンコートLouvencourt等著,ジャーナルオブバクテリオロジーJBacteriol,1983年,1542,p737-742、クルイウェロマイセスフラギリスKfragilisATCC12424、クルイウェロマイセスワルティKwaltiiATCC56500、クルイウェロマイセスドロソフィララムKdrosophilarumATCC36906,ヴァンデンベルグVandenBerg等著,バイオテクノロジーBio/Technology,1990年,8,p135、クルイウェロマイセスサーモトレランスKthermotolerans、クルイウェロマイセスマーキアナスKmarxianus、ヤロウィアyarrowia欧州特許出願公開第402226号明細書、ピキアパストリスPichiaPastoris欧州特許出願公開第183070号明細書、スリークリシャーナSreekrishna等著,ジャーナルオブベーシックミクロバイオロジーJBasicMicrobiol,1988年,28巻,p265-278、カンジダ菌Candida、トリコデルマリーシアTrichodermareesia欧州特許出願公開第244234号明細書、アカパンカビNeurosporacrassaケースCase等著,米国科学アカデミー紀要ProcNatlAcadSciUSA,1979年,76巻,p5259-5263、シワニオマイセスschwanniomyces、例えばシワニオマイセスオクシデンタリスSchwanniomycesoccidentalis欧州特許出願公開第394538号明細書、糸状菌filamentousfungi、例えばアカパンカビNeurospora、アオカビ菌Penicillium、Tolypocladium国際公開第91/00357号パンフレット、アスペルギルス菌Aspergillus、例えばアスペルギルスニデュランスAnidulansバランスBalance等著,バイオケミカルアンドバイオフィジカルリサーチコミュニケーションBiochemBiophysResCommum,1983年,112,p284-289、チルバームTilburm等著,遺伝子Gene,1983年,26,p205-221、エルトンYelton等著,米国科学アカデミー紀要ProcNatlAcadSciUSA,1984年,81巻,p1470-1474やクロカビAnigerケリーKelly及びハインスHynes著,EMBOジャーナルEMBOJ,1985年,4巻,p475-479がある。メチロトローフ酵母Methylotropicyeastsは、同様に本発明のインターロイキン-22の発現に用いられ、各種のメタノールで生長できる酵母菌、例えば、ハンセヌラ菌Hansenula、カンジダ菌Candida、クロエケラ菌kloeckera、ピチア菌Pichia、出芽酵母Saccharomyces、トルロプシス菌Torulopsis、ロドトルラ菌Rhodotorulaを含むが、これらに限定されない。メチロトローフ酵母類に属する典型的な菌種に関しては、シー.アンソニーCAnthony著,ザバイオケミストリーオブメチロトローフTheBiochemistryofMethylotrophs,1982年,p269を参照とする。グリコシル化された本発明のインターロイキン-22の発現に用いられる宿主細胞は、多細胞有機体由来のものである。無脊椎動物細胞の例として、昆虫細胞、例えばショウジョウバエS2DrosophilaS2やSpodopteraSf9、植物細胞を含む。適用する哺乳動物の宿主細胞の例として、チャイニーズハムスターの卵巣細胞CHO、COS細胞を含む。特に、SV40で形質転換されたサル腎臓CV1細胞株COS-7,ATCCCRL1651、ヒト胚胎腎臓細胞株293グラハムGraham等著,ジャーナルオブジェネラルバイオロジーJGenVirol,1977年,36巻,p59、CHO/-DHFRウラーブUrlaub及びチェイシンChasin著,米国科学アカデミー紀要ProcNatlAcadSciUSA,1980年,77巻,p4216、マウス睾丸栄養細胞TM4,マザーMather著,バイオロジーオブリプロダクションBiolReprod,1980年,23,p243-251、ヒト肺細胞WI38,ATCCCCL75、ヒト肝臓細胞HepG2,HB8065、マウス乳癌細胞MMT060562,ATCCCCL51である。適切な宿主細胞の選択は、当業者に周知である。上述した宿主細胞は、インターロイキン-22の発現ベクター又はクローンベクターでトランスフェクトされるか又は形質転換された後、従来の栄養培地nutrientmediaで培養することができ、前記栄養培地は修飾後プロモーターpromoter、選択性形質転換体selectingtransformantの誘導又はインターロイキン-22をコードする遺伝子配列の増幅に適する。培地、温度、pHのような培養条件の選択は、当業者に周知である。細胞培養の繁殖力を最大化する一般的な原則、方案及び操作技術は、哺乳類細胞のバイオデクノロジー:実践的方法MammalianCellBiotechnologyaPracticalApproach,エム.バトラーMButler編,IRL出版IRLPress,1991年、及びサムブルークSambrook等著,スープラsupraを参照する。真核細胞のトランスフェクション及び原核細胞の形質転換の方法、例えばCaCl2法、リン酸カルシウム沈殿法、リポフェクション法又はエレクトロポレーション法は、当業者に周知である。当業者は、使用する宿主細胞に応じて標準的な形質転換技術を選択することができるが、例えば、CaCl2法サムブルークSambrook等著,スープラsupra又はエレクトロポレーション法は通常、原核細胞に用いられ、アグロバクテリウムツメファシエンスAgrobacteriumtumefaciensの感染は主に一部の植物細胞の形質転換に用いられショーShaw等著,遺伝子Gene,1983年,23:315及び国際公開第89/05859号パンフレット、細胞壁のない哺乳動物細胞にリン酸カルシウム沈殿法が使用できグラハムGraham及びヴァンダーエービーvanderEb著,ウィルス学Virology,1978年,52,p456-457、哺乳動物の宿主細胞のトランスフェクションに関しては、米国特許第4399216号明細書に全面的に記載されている。酵母細胞の形質転換に関しては、ヴァンソリンゲンVanSolingen等著,ジャーナルオブバクテリオロジーJBact,1977年,130巻,p946、及びシャオHsiao等著,米国科学アカデミー紀要ProcNatlAcadSciUSA,1979年,76巻,p3829を参照とする。他のDNAを細胞に導入する方法として、例えば核酸微量注射、エレクトロポレーション、完全細菌細胞の原形質体融合bacterialprotoplastfusionwithintactcells、又はポリカチオン法polycationsがあり、例えば15-ジメチル-15-ジアザウンデカメチレンポリメトブロミドpolybrene、ポリオルニチンpolyornithineなどはいずれも本発明に使用され得る。各種の哺乳類細胞の形質転換技術に関する記載は、キーウィンKeown等著,酵素学における方法MethodsinEnzymology,1990年,185,p527-537及びマンスールMansour等著,ネイチャーNature,1988年,336巻,p348-352を参照とする。本発明のインターロイキン-22をコードするヌクレオチド配列即ちcDNA又はゲノムDNAを、複製可能なベクターreplicablevectorに挿入して遺伝子のクローンDNA増幅又は発現を行うことができる。各種のベクター、例えばプラスミド、コスミドcosmid、パッケージ型プラスミド、ウイルス顆粒やファージなどはいずれも通常の手段で得られる。本分野の公知技術によって、本発明のインターロイキン-22をコードするヌクレオチド配列を通常の手順で複製可能なベクターにおける適切な制限エンドヌクレアーゼの部位に挿入することができる。一つの複製可能なベクターは通常、一つ又は複数のシグナル配列signalsequence、一つの複製起点originofreplication、一つ又は複数のマーカー遺伝子markergene、一つのエンハンサー要素enhancerelement、一つのプロモーターpromoter、及び一つの転写終結配列transcriptionterminationsequenceを含むが、これらに限定されない。当業者は、本分野の標準的なライゲーション技術ligationtechniquesで一つ又は複数の上述した要素を含む適切な複製可能なベクターを構築することができる。本発明のインターロイキン-22は、遺伝子組換えで直接発現できるだけでなく、異種のポリペプチド及び融合ポリペプチドを形成する様態でも製造され得るが、後者は、成熟タンパク質又はポリペプチドのN末端のシグナル配列でもよいし、成熟タンパク質又はポリペプチドのN末端の特異的切断部位を有する他のポリペプチド断片でもよい。通常の場合、このシグナル配列は、上述した複製可能なベクターの一部、又は複製可能なベクターに挿入される本発明のインターロイキン-22をコードするヌクレオチド配列の一部でもよい。前記シグナル配列は、原核シグナル配列、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lpp、又は熱安定性エンテロトキシンIIリーダー配列でもよい。酵母分泌系yeastsecretionでは、前記シグナル配列は、酵母インベルターゼのリーダー配列yeastinvertaseleader、α因子のリーダー配列出芽酵母やクルイウェロマイセス菌のα因子リーダー配列を含む。米国特許第5010182号明細書参照、又は酸性ホスファターゼ、Calbicansのグルコースアミラーゼのリーダー配列欧州特許出願公開第362179号明細書でもよい。哺乳動物の発現系では、哺乳動物のシグナル配列はそのまま目的のタンパク質の分泌に使用することができ、このような配列は、相同又は類似の種の哺乳動物の分泌タンパク質由来のシグナル配列及びウイルス分泌リーダー配列を含む。発現ベクター及びクローンベクターはいずれも、ベクターが一又は複数の相応の宿主細胞で複製することができるようなヌクレオチド配列を含む。各種の細菌、酵母又はウイルスの宿主細胞に相応のヌクレオチド配列は、当業者に周知である。例えば、プラスミドpBR322の複製起点は多くのG-細菌に適用でき、2muプラスミドの複製起点は酵母細胞に適用でき、各種のウイルスの複製起点SV40、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、VSV又はBPVは哺乳類細胞内におけるクローンベクターに適用できる。発現ベクター及びクローンベクターは通常、選択遺伝子を含んでおり、選択マーカーとも呼ばれる。典型的な選択遺伝子のコードによるタンパク質は、a一部の抗生物質又は毒素、例えばアンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、テトラサイクリンなどに耐性を有し、b栄養要求性欠陥auxotrophicdeficienciesを補うことができ、c複合型培地が提供できない重要な栄養物質、例えば桿菌である宿主細胞に必要なD-アラニンラセマーゼを補充するコード遺伝子である。哺乳動物の宿主細胞に適する選択遺伝子は、本発明のインターロイキン-22のコード遺伝子を受けられる宿主細胞と区別できる能力を有しており、例えばDHFR又はチミジンキナーゼがある。適用できる野生型DHFRを選択遺伝子とする宿主細胞は、DHFR活性のないCHO細胞株であり、該細胞株の製造及び繁殖方法に関しては、ウラーブUrlaub等著,米国科学アカデミー紀要ProcNatlAcadSciUSA,1980年,77巻,p4216を参照とする。酵母細胞に適する選択遺伝子は、酵母プラスミドYrp7で発現されるtrpl遺伝子であるスティンクコームStinchcomb等著,ネイチャーNature,1979年,282巻,p39、キングスマンKingsman等著,遺伝子Gene,1979年,7141、シェーパーTschemper等著,遺伝子Gene,1980年,10157。trpl遺伝子は、トリプトファンで生長できない酵母菌の突然変異株、例えばATCCNo44047又はPEP4-1ジョーンズJones著,遺伝学Genetics,1977年,8512のスクリーニングに使用され得る。発現ベクター及びクローンベクターは通常、mRNAの合成を導くように、人工的な操作で本発明のインターロイキン-22をコードするヌクレオチド配列に連結できる一つのプロモーターを有する。各種の宿主細胞に相応のプロモーターは当業者に公知である。原核宿主細胞に適するプロモーターは、β-ラクタマーゼ及びラクトースのプロモーター系チャンChang等著,ネイチャーNature,1978年,275巻,p615、ゴーデルGoeddel等著,ネイチャーNature,1979年,281巻,p544、アルカリホスファターゼ、トリプトファンtrpのプロモーター系ゴーデルGoeddel著,核酸の研究NucleicAcidsRes,1980年,84057、欧州特許出願公開第36776号明細書、ハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターデボールdeBoer等著,米国科学アカデミー紀要ProcNatlAcadSciUSA,1983年,80巻,p21-25を含む。細菌の宿主細胞のプロモーターは同様に、人工的な操作で本発明のインターロイキン-22をコードするヌクレオチド配列に連結できるシャイン-ダルガノShine-DalgarnoSD配列を有する。酵母の宿主細胞に適するプロモーター配列は、3-ホスホグリセリン酸キナーゼのプロモーターハイツマンHitzeman等著,ザジャーナルオブバイオロジカルケミストリーJBiolChem,1980年,2552073又はエノラーゼ、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ、3-リン酸グリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、グルコースリン酸イソメラーゼやグルコキナーゼのような他の解糖系酵素のプロモーターヘスHess等著,アドバンスインエンザイムレグレーションJAdvEnzvmeReg,1968年,7149、オーランドHolland著,生化学Biochemistry,1978年,174900を含む。一部の誘導可能な酵母プロモーターは、生長の状況に応じてより良好に転写を調節でき、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソシトクロムC、酸性ホスファターゼ、窒素代謝に関する分解酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸、マルトース及びガラクトースの代謝酵素などのプロモーターを含む。酵母発現系に適するベクター及びプロモーターに関する詳細は欧州特許出願公開第73657号明細書を参照とする。プロモーターは、哺乳動物の宿主細胞内で複製可能なベクターにおける本発明のインターロイキン-22をコードする遺伝子配列の転写を制御することができる。前記プロモーターは、ポリオーマウイルス、アビポックスウイルス英国特許出願公開第2211504号明細書、アデノウイルス、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、B型肝炎ウイルス、又はサル空胞ウイルスSV40などのウイルスゲノム由来のプロモーター、異種の哺乳動物由来のプロモーター、例えば、アクチンのプロモーター又は免疫グロブリンのプロモーター、及び熱ショックタンパク質のプロモーターを含み、これらのプロモーターが宿主細胞発現系と合うことが前提である。複製可能なベクターにエンハンサーを挿入することで、本発明のインターロイキン-22をコードする遺伝子配列の高等真核生物の発現系における転写を向上させることができる。エンハンサーは、DNA分子のシスエレメントであり、通常10~300bpであり、プロモーターに作用することによってDNA分子の転写を向上させる。現在、哺乳動物の遺伝子グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン、インスリン由来のエンハンサー配列が多く知られている。真核ウイルス細胞のエンハンサー由来のものが多く使用されるが、例えば複製起点の下流latesideに位置するSV40エンハンサー100~270bp、サイトメガロウイルスの初期プロモーターのエンハンサー、複製起点の下流に位置するポリオーマウイルスのエンハンサー、アデノウイルスのエンハンサーがある。エンハンサーは、切断されて複製ベクターに位置する本発明のインターロイキン-22をコードするヌクレオチド配列の5’末端又は3’末端、好ましくはプロモーターの5’末端に挿入される。真核宿主細胞酵母細胞、真菌細胞、昆虫細胞、植物細胞、動物細胞、人類細胞、又は他の多細胞有機体由来の有核細胞における発現ベクターは、同様に転写終結及び安定化mRNAに必要なヌクレオチド配列を含有する。このような配列は通常、真核又はウイルスのDNAか又はcDNAの非翻訳領域の5’末端から取られるものであるが、3’末端から取られるものもある。前記非翻訳領域に含まれるヌクレオチド断片は、転写によって本発明のインターロイキン-22のmRNAの非翻訳領域のポリアデニル化断片が形成される。他の組換え脊椎動物培養系で本発明のインターロイキン-22の合成に用いられる方法、ベクター及び宿主細胞に関しては、ゲシングGething等著,ネイチャーNature,1981年,293巻,p620-625、マンテイMantei等著,ネイチャーNature,1979年,281巻,p40-46、欧州特許出願公開第117060号明細書、及び欧州特許出願公開第117058号明細書を参照とする。IL-22二量体本発明のIL-22二量体の構造は、式Iで表される。代表的な構造は、図1~図3に示されている。ここで、担体タンパク質は、ヒトIgG1234のFc断片、又はヒトアルブミンalbuminを含むが、これらに限定されない。IL-22は、担体タンパク質のC-末端にも、担体タンパク質のN-末端にも位置してもよい。本明細書で用いられている用語連結ぺプチドlinkerとは、IL-22単量体同士の間で連結作用を有する短鎖ペプチドである。連結ぺプチドの長さは、特に限定されない。連結ぺプチドの長さは通常、5~50個のアミノ酸である。通常、IL-22単量体同士の間で形成される正確な折り畳み及び配座に影響しないか、又は著しく影響しない。連結ぺプチドの例として、以下のものを含むが、これらに限定されない。前記連結ぺプチドは、以下のアミノ酸配列から選ばれることが好ましい。a疎水性アミノ酸Gly及びProから構成される3~16個のアミノ酸配列、例えば、Gly-Pro-Gly-Pro-Gly-Pro。b多重クローニング部位でコードされるアミノ酸配列。該配列は、通常5~20個、好ましくは10~20個のアミノ酸である。cIL-22単量体以外のタンパク質由来のアミノ酸配列、例えばIgG又はアルブミン由来のアミノ酸配列。da、b及びcの組合せで形成されるアミノ酸配列。好ましい連結ぺプチドは、GSGGGSGGGGSGGGGS配列番号1における147-162個目及びASTKGP配列番号3における147-152個目を含む。また、融合タンパク質のN末端又はC末端に、IL-22単量体の活性に影響しない他のアミノ酸配列を更に付加してもよい。これらの付加されるアミノ酸配列は、発現例えばシグナルペプチド、精製例えば6×His配列、出芽酵母のα-因子のシグナルペプチドの切断部位Glu-Lys-Arg、又は融合タンパク質の活性の促進に有利であることが好ましい。二量体の製造方法本発明のIL-22二量体又は融合タンパク質をコードするDNA配列は、全て人工合成としてもよい。PCR増幅又は合成の方法でIL-22の第一の単量体及び/又はIL-22の第二の単量体のコードDNA配列を得た後、これらを連結し、本発明の融合タンパク質をコードするDNA配列を形成してもよい。宿主細胞の発現量を向上させるべく、遺伝子の転写及び翻訳に不利の配列がなくなるように、IL-22二量体のコード配列を改変し、例えば宿主細胞のコドンバイアスを利用してもよい。本発明では、酵母細胞又は哺乳動物細胞のコドンバイアスを利用し、コンピュータDNAソフトでIL-22二量体遺伝子を検出し、イントロンの切断部位、転写終止配列を含む遺伝子における転写及び翻訳に不利な配列を除去してもよい。本発明の新規な融合タンパク質をコードするDNA配列を得た後、DNA配列を適切な発現ベクターに導入し、適切な宿主細胞に更に導入する。最後に、形質転換された宿主細胞を培養し、分離し、精製して本発明の新規な融合タンパク質を得る。本明細書に用いられている用語ベクターは、プラスミド、コスミド、発現ベクター、クローンベクター、ウイルスベクターなどを含む。本発明では、本分野で公知の各種のベクター、例えば市販のベクター担体が用いられる。例えば、市販のベクターを使用して、本発明の新規な融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を処理できるように発現調節配列に連結することで、タンパク質発現ベクターを形成することができる。本明細書に用いられている処理できるように連結するとは、直鎖DNA配列のある部分が同一の直鎖DNA配列の他の部分の活性に影響を及ぼすことができることである。例えば、シグナルペプチドDNAを前駆体として発現させてポリペプチドの分泌に関与させると、シグナルペプチド分泌リーダー配列DNAが、処理できるようにポリペプチドDNAに連結することができる。プロモーター調節配列の転写の場合、処理できるようにコード配列に連結する。リボソーム結合部位が翻訳可能な位置に置かれる場合、処理できるようにコード配列に連結する。通常処理できるように連結するとは、互いに近く、分泌リーダー配列にとって読み枠で隣接することである。本発明では、用語宿主細胞は、原核細胞及び真核細胞を含む。常用の原核宿主細胞の例として、大腸菌、枯草菌などが含まれる。常用の真核宿主細胞として、酵母細胞、昆虫細胞や哺乳動物細胞などが含まれる。前記宿主細胞として、真核細胞が好ましく、哺乳動物細胞がより好ましい。形質転換された宿主細胞を得た後、本発明の融合タンパク質の発現に適する条件でこの細胞を培養することによって、融合タンパク質を発現させることができる。その後、発現された融合タンパク質を分離する。薬物組成物及び使用方法本発明のIL-22二量体は、より強い受容体活性化配列をもたらし、且つ優れた血清半減期を有するため、本発明のIL-22二量体、及び本発明のIL-22二量体を主活性成分とする薬物組成物はウイルス性肝炎の治療に有用である。前記ウイルス性肝炎は、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎及びE型肝炎を含む。本発明の薬物組成物は、安全有効量の範囲内で本発明のIL-22二量体と薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む。ここで、安全有効量とは、化合物の量が病状の顕著な改善に十分であり、重度な副作用が生じないことを意味する。通常、薬物組成物は、0001~1000mgのIL-22又はその二量体/製剤、好ましくは005~300mgのIL-22又はその二量体/製剤、より好ましくは05~200mgのIL-22又はその二量体/製剤を含む。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、各種の製剤とすることができるが、本発明には、安全有効量の範囲内にある本発明のIL-22又はその二量体若しくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体とが含まれる。ここで、安全有効量とは、化合物の量が病状の顕著な改善に十分であり、重度な副作用が生じないことを意味する。化合物の安全有効量は、治療対象の年齢、病状、治療段階などの具体的な状況に応じて確定される。薬学的に許容される賦形剤又は担体とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度及び十分に低い毒性を有する必要がある一種又は複数種の相溶性固体又は液体フィラー又はゲル物質を意味する。ここで、相溶性とは、組成物における各成分が本発明の化合物と配合することができ、また成分同士で配合することができ、化合物の効果を著しく低下させないことを意味する。薬学的に許容される賦形剤又は担体の一部の例として、セルロース及びその誘導体例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油例えば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど、多価アルコール例えばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど、乳化剤例えばツイン登録商標、湿潤剤例えばドデシル硫酸ナトリウム、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。本発明のIL-22又はその二量体を使用する場合、経口、直腸、胃腸外静脈内、筋肉内又は皮下、局部で投与することができる。経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。これらの固体剤形では、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合されるか、又は、aフィラー又は相溶剤、例えばでん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、bバインダー、例えばヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、c保湿剤、例えばグリセリン、d崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、e溶液遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えばアンモニウム化合物、g湿潤剤、例えばセタノール、グリセリンモノステアレート、h吸着剤、例えばカオリン、i潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、若しくはこれらの混合物のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤では、剤形に緩衝剤が含まれてもよい。固体剤形、例えば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、例えば、ケーシング及び他の本分野で公知の材料から製造され得る。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物では、活性物又は化合物は遅延の様態で消化管のある部分で放出されてもよい。使用できる埋込成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上述した賦形剤のうちの一種又は複数種とマイクロカプセルの様態に形成されてもよい。経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、相溶剤及び乳化剤、例えばエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、13-ブタンジオール、ジメチルホルムアミド及び油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油又はこれらの物質の混合物などを含んでもよい。これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天又はこれらの物質の混合物などを含んでもよい。胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有溶液又は無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、及び再溶解して無菌の注射可能な溶液又は分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有担体又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、多価アルコール及びその適切な混合物を含む。局部投与のための本発明のIL-22又はその二量体の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件下で生理的に許容される担体、防腐剤及び緩衝剤、又は必要に応じて使用される促進剤と混合される。本発明のIL-22又はその二量体を単独で投与してもよいし、又は他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。本発明のインターロイキン-22又はその二量体を含むマイクロカプセルは、本発明のインターロイキン-22の徐放投与に使用することができる。組換えタンパク質のマイクロカプセル徐放投与技術は、組換えヒト成長ホルモンrhGH、組換えヒトインターフェロンrhIFN、インターロイキン-2及びMNrgp120への応用に成功したジョンソンJohnson等著,ネイチャーメディシンNatMed,1996年,2,p795-799、ヤスダYasuda著,バイオメディカルセラピーBiomedTher,1993年,27,p1221-1223、国際公開第97/03692号パンフレット、国際公開第96/40072号パンフレット、国際公開第96/07399号パンフレット、米国特許第5654010号明細書。本発明のインターロイキン-22又はその二量体の徐放性製剤は、優れた生物兼用性及び幅広い生分解性を有する乳酸グリコール酸重合体PLGAの製造に使用され得る。PLGAの分解物、乳酸及びグリコール酸は、人体に素早く排出される。この重合体の分解能力は、分子量及び組成に応じて数ヶ月から数年に延びることがあるルイスLewis著,ラクチド/グリコリド重合体からの生物活性剤の制御放出Controlledreleaseofbioactiveagentsfromlactide/glycolidepolymer、エム.チェイシンMChasin及びアール.レンジャーRLanger編,薬物送達システムとしての生体分解性重合体BiodegradablePolymersasDrugDeliverySystems,マーセルデッカー社MarcelDekker,ニューヨーク,1990年,p1-41。本発明の薬物組成物の投与量及び濃度の範囲は、実際の使用状況に応じて変わる。実際の要求に応じて適切な投与量及び投与様態を選択することは当業者に周知である。異なる種、例えばヒト及びマウスにおける薬物の投与量の範囲の調整に関しては、ヤコビYacobi等著,トキシコキネティクス及び新薬開発ToxicokineticsandNewDrugDevelopment,ペルガモン出版PergamonPress,ニューヨーク,1989年内のモルデンテ.ジェイMordentiJ及びチャペル.ダブリュChappellW著,トキシコキネティクスにおける異種間尺度の利用Theuseofinterspeciesscalingintoxicokineticsp42-96を参照とする。薬物組成物を使用する場合、安全有効量の本発明のIL-22又は二量体を、治療を必要とする哺乳動物例えばヒトに使用し、用量は薬学上効果があるとされている投与量であり、体重60kgのヒトの場合、毎回の投与量は通常001~300mgであり、好ましくは05~100mgである。言うまでもなく、具体的な投与量では、投与の様態、患者の健康状況などの要素を更に考慮すべきであり、全て優れた医者の技能の範囲内である。本発明の主な利点は以下の通りである。1.インターロイキン-22又はその二量体は、動物モデルで有効にウイルス性肝炎を治療できることが実証された。2.IL-22二量体の体内半減期が長くなり、薬物の動態学を改善し、注射頻度を減少させ、体内の生物活性を著しく向上させることができる。3.IL-22の同一のモル濃度でIL-22単量体と比較すると、IL-22二量体はより強い体内STAT3活性化シグナルを有するため、治療効果を向上させた。以下、具体的な実施例によって本発明を更に説明する。これらの実施例は本発明を説明するためにだけに用いられ、本発明の範囲を制限するものではないと理解すべきである。以下の実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は通常、例えばサムブルークSambrook等著、モレキュラークローニング:研究室マニュアル,ニューヨーク,コールドスプリングハーバー研究所出版社,1989年に記載されている条件などの通常の条件に従うか、又は製造業者が推薦する条件に従う。実施例1通常の方法で製造して精製し、構造が図1~図3に示されているIL-22二量体を得た配列は配列番号1で示されているか、又は単量体配列は配列番号2~5で示されている。実施例2IL-22二量体の体内半減期ラットにIL-22二量体配列が配列番号2で示されている二つのIL-22単量体から構成されている二量体を一回100μg/kgで皮膚下注射した。薬物動態学のパラメータを以下の表1に示しているn=6。IL-22単量体では、ラットにおける半減期が約13時間である。実施例3IL-22又はその二量体のマウス肝臓pSTAT3への影響雄及び雌は同一の数であり、体重が20~22グラムである正常ICRマウス52匹を使い、13群に分けた。各群4匹であった。投与前1群の動物を殺処分し、肝臓組織を取って液体窒素で保存し、肝臓のリン酸化STAT3pSTAT3の基礎レベルを測定した。6群の動物に組換えIL-22を一回40μg/kgの投与量で皮膚下注射した。別の6群の動物に同一モル量の組換えIL-22二量体配列が配列番号4で示されている二つのIL-22-Fc単量体から構成されている二量体であり、1モルの二量体におけるIL-22は2モルで計算するを一回100μg/kgの投与量で皮膚下注射した。注射後、2、4、8、24、48及び72時間で肝臓組織を夫々取り、液体窒素で保存し、更に肝臓組織のホモジネート液を調製してタンパク質の含有量を測定し、ELISA法STAT3pY705phosphorELISAKit、Invitrogen社製でpSTAT3レベルを検出した。その結果、図4に示されているように、正常マウスにIL-2240μg/kgを注射した場合、肝臓のリン酸化STAT3レベルを著しく高めることができ、最大値が約2時間後に現れ、8時間後に正常レベルに戻った。正常マウスに同一モル数のIL-22のIL-22二量体を100μg/kg注射した場合、肝臓のリン酸化STAT3レベルを著しく高めることができ、最大値が約24時間後に現れ、48時間後にまだ高いレベルにあり、72時間後に略正常レベルに戻った。上述した結果から、IL-22及びIL-22二量体はいずれもシグナル伝達及び転写活性化因子3STAT3を活性化する生物活性を有することが示された。同一モル数のIL-22分子投与量で、IL-22二量体の生物活性がIL-22単量体の生物活性より著しく優れていることを注目すべきである。実施例4IL-22又はその二量体のウイルスに誘導されたマウス肝炎の治療における作用6~8週齢の雄C57/BLマウス50匹を準備し、各群10匹であるように分けた。4群のマウスに夫々MHV-A59ウイルスを2×104pfu/匹で腹腔注射した。MHV-A59ウイルスの製造及びウイルスの滴定方法に関しては、チン.ジェイChinJ著,臨床薬理学及び治療学ClinPharmacolTher,2005年,1011,1253を参照とする。ウイルスの注射2時間後、治療群に夫々組換えヒトIL-22を投与量100μg/kgで毎日1回皮膚下注射した。又は、ペグ化されたPegylatedヒトIL-22を100μg/kgで1日おきに1回注射した。又は、組換えヒトIL-22二量体IL-22-IgG-Fc融合タンパク質配列が配列番号2で示されている二つのIL-22-Fc単量体から構成されている二量体であり、1モルの二量体におけるIL-22は2モルで計算するを100μg/kgで1日おきに1回注射した。組換えヒトIL-22群に5回注射し、ペグ化されたPegylatedヒトIL-22及び組換えヒトIL-22二量体治療群に3回夫々注射した。陰性対照群1は正常C57/BL雌マウスであり、陰性対照群2はMHV-A59ウイルスに感染されたマウスであり、溶媒担体05マウス血清、PBS、pH70を注射した。ウイルス注射前に、各群から夫々マウスを2匹取り、眼窩から100μL採血し、ALTレベル及びASTレベルを測定し、基礎値とした。各群を夫々MHV-A59ウイルスに感染された後3日目及び5日目で採血してALTレベル及びASTレベルを測定した。5日目に、2ペントバルビタールで動物を麻酔し、肝臓を分離し、4ホルムアルデヒドで固定し、病理切片を取り、HE染色した。その結果、図5~図7に示されているように、組換えヒトIL-22単量体IL-22又はPEG化IL-22及びIL-22二量体を毎日注射する場合、肝炎ウイルスによるALT/ASTの増加率を抑制し、肝臓の炎症及び肝臓細胞の壊死を減少させ、肝炎ウイルスによる肝臓細胞の損傷に保護作用を及ぼすことができる。同一モル数のIL-22分子の投与量と換算すると、薬物効果の比較結果は、IL-22二量体>PEG化IL-22>IL-22であったことに注目すべきである。つまり、IL-22二量体を注射したマウスの場合、ウイルス性肝炎の治療効果がIL-22単量体を注射した動物群だけでなく、半減期が長いPEG化IL-22単量体を注射した動物群よりも遥かに優れていた。そのため、IL-22二量体の治療効果は、IL-22単量体及びPEG化IL-22の治療効果よりも著しく優れていた。IL-22単量体又はPEG化IL-22とIL-22二量体とのタンパク質分子量の比は約1:5であるので、IL-22二量体は、IL-22分子モル投与量がIL-22又はPEG化IL-22よりも低い場合、より顕著な治療効果を示す。実施例5IL-22-Fc複合体からなるIL-22二量体a.IL-22二量体発現細胞株の構築全遺伝子合成のIL-22-Fc複合体のcDNA配列配列番号6又は配列番号7で示されており、特に、配列番号6は配列番号2で示されている単量体をコードし、配列番号7は配列番号3で示されている単量体をコードするを使用して、ヒトIL-22単量体の遺伝子をIgG2のFc遺伝子断片と連結させ、5’末端にEcoRI部位を導入した。その後、哺乳類細胞の発現に必要なエレメント、例えばKozak配列及びシグナルペプチド配列を使用して、3’末端にXbaI部位を導入し、市販のpUC19プラスミドにクローンし、pIL-22-Fcと名付け、EcoliTG1を形質転換した。pUC19プラスミドをEcoRI及びXbaIで切断し、約1300bpのIL-22-Fc断片を回収し、EcoRI及びXbaIで切断したpcDNA3Invitrogen社発現プラスミドと連結し、発現プラスミドpEX-IL-22-Fcを構築した。発現プラスミドpEX-IL-22-Fcを用いて直鎖化でCHO細胞をトランスフェクトし、IL-22二量体を発現させ、ELISA法で発現量を検出し、タンパク質の産量の高い細胞株を選択し、細胞ライブラリーを調製した。b.IL-22二量体の分離及び精製組換えCHO細胞を通常の方法で培養することにより、組換えタンパク質を発現させた。培養終了後、IL-22複合体、IL-22二量体、IL-22多量体及び代謝物を含む細胞上清を収集した後、ろ過して多段ゲルクロマトグラフィで精製し、例えば、rProteinASepharoseFFGEHealthcare社,cat17-1279-04で捕集し、20~50mMのクエン酸緩衝液、01~2MのNaCl及びpH35~38の緩衝液で溶離し、90を上回る純度のIL-22二量体を得た後、PPA複合媒体のゲルクロマトグラフィPALLLifeSciences社Cat:k364-01にかけ、20~50mMのNaAc/HAC、pH30~50の緩衝液で溶離し、溶離液を低pHでウイルス不活性とし、Nano20膜でウイルス除去ろ過などを行い、最終的にIL-22二量体を得た。分離して精製したIL-22二量体の純度は、逆相HPLC分析によると95を超えていた。電気泳動から、配列番号2で示されている二つの単量体から構成されている精製後のIL-22二量体の分子量が還元型SDS-PAGE分析によると52±10KDであり、予測値と一致することが示された。紫外吸収スペクトルは280nmであった。IL-22二量体は、体外でColo205細胞を刺激してIL-10ED50が10~1000ng/mLを得ることができた。実施例6IL-22二量体のカニクイザルの体内における薬物動態学体重が3~5キログラムであり健康である成年アカゲザルを雄及び雌は半分ずつ8匹準備し、体重に応じてランダムに2群に分け、2群は夫々IL-22二量体30μg/kg投与群及び100μg/kg投与群であり、4匹/群であり、雄及び雌は半分ずつであった。配列番号2で示されている二つの単量体から構成されている相応の投与量のIL-22二量体を夫々02ml/kgの投与体積で一回皮膚下注射投与し、投与前、及び投与後05、1、2、4、8、16、24、48、72、96、120、144、160時間で下肢伏在静脈から06ml採血し、室温で30分置いた後、血清を分離し、ELISAキットBiolegend社,Cat434507で血清中のIL-22二量体濃度を検出し、検出結果に対してノンコンパートメントモデルで薬物動態学のパラメータを分析した。結果を以下の表2に示している。IL-22のカニクイザルの体内における半減期t1/2zは約2時間である。実施例7IL-22二量体及びIL-22の体外活性分析Colo205細胞をRPMI164010FBS培地で培養し、細胞が対数期に生長した時点で上清を捨て、PBSを入れて残った培地を洗浄し、025Trypsin-EDTAを2~5mL入れて消化し、培地を入れて均一にし、1500rpmで5分遠心し、細胞を収集した後、基礎培地で50×105Cell/mlの細胞懸濁液とし、96穴プレートに夫々100μL/穴添加し、37°Cで5CO2インキュベータで一夜培養した。次の日に、CO2インキュベータ内の96穴プレートを取り出し、4°Cで5分間800rpmで遠心し、各穴から細胞上清液を90μL取り出し、01BSA/RPMI1640を90μL補充し、配列番号2で示されている二つの単量体から構成されているIL-22二量体を最終濃度が14、41、123、370、1111、3333、1000、3000ng/mLになるように入れ、IL-22を最終濃度が001、004、012、037、11、33、10、30ng/mLになるように入れ、37°Cで5CO2インキュベータで20時間培養し、細胞上清液を収集し、IL-22ELISAキットRD社,CatS1000BでOD値を測定した。その結果、図9に示されているように、IL-22二量体の半数効果濃度ED50の値が229ng/mL2675pMであり、IL-22のED50が054ng/mL324pMであった。以上の結果から、体外実験ではIL-22の活性がIL-22二量体の活性よりも僅かに優れていたが、IL-22二量体の体内における薬物動態学のパラメータ及び有効活性はIL-22よりも遥かに優れていたため、IL-22二量体の生物活性の評価に体内実験モデルが適切であることが示された。各文献が夫々単独に引用されるように、本発明に係る全ての文献を本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終えた後、本分野の技術者が本発明を各種の変形や調整を行うことができるが、このような等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることを理解すべきである。"