"S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸又はその塩である結晶化合物。約126°CにDSCピークを有する、結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸。S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ベシル酸塩である結晶化合物。無水である、請求項3に記載の結晶化合物。約234°Cの融点及び/又は約238°CにDSCピークを有する、請求項4に記載の結晶化合物。約9.2度、15.9度、16.8度、18.4度、19.8度及び/又は20.8度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項5に記載の結晶化合物。水和物である、請求項3に記載の結晶化合物。約218°Cの融点及び/又は約230°CにDSCピークを有する、請求項7に記載の結晶化合物。約8.7度、9.1度、13.4度、18.3度及び/又は20.2度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項7に記載の化合物。約228°Cの融点及び/又は約233°CにDSCピークを有する、請求項4に記載の結晶化合物。約8.7度、9.5度、16.9度、17.5度、19.1度、19.7度、20.1度、20.4度、21.8度、22.1度及び/又は26.4度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項4に記載の結晶化合物。図1に示すものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項4に記載の結晶化合物。約7.6度、8.6度、12.9度、15.0度、15.3度、17.3度、19.2度、19.5度、20.2度及び/又は23.1度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項5に記載の結晶化合物。S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ジベシル酸塩である結晶化合物。約223°Cの融点及び/又は約227°CにDSCピークを有する、請求項14に記載の結晶化合物。約4.7度、13.8度、18.3度、20.0度、20.3度、21.6度及び/又は21.9度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項14に記載の結晶化合物。S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸エジシル酸塩である結晶化合物。約252°Cの融点及び/又は約259°CにDSCピークを有する、請求項17に記載の結晶化合物。約4.4度、8.9度、12.8度及び/又は16.1度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項17に記載の結晶化合物。S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸エシル酸塩である結晶化合物。約214°Cの融点及び/又は約223°CにDSCピークを有する、請求項20に記載の結晶化合物。約8.1度、8.7度、13.0度、16.2度、18.3度及び/又は20.2度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項20に記載の結晶化合物。S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸イソプロピル硫酸塩である結晶化合物。約194°Cの融点及び/又は約204°CにDSCピークを有する、請求項23に記載の結晶化合物。約7.8度、15.6度、19.6度、23.6度及び/又は31.6度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項23に記載の結晶化合物。請求項1に記載の結晶化合物を含む医薬剤形。S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の結晶塩を調製する方法であって、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸と、薬学的に許容される酸とを含む溶液を加熱し、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の塩を得ることと、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の結晶塩を得るのに十分な条件下で、前記溶液中の前記塩の溶解度を低下させることと、前記結晶塩を単離することと、を含む、方法。前記薬学的に許容される酸がベンゼンスルホン酸である、請求項27に記載の方法。前記溶液がアセトニトリルを含み、約50°C~約70°C、好ましくは約55°C~約65°Cの温度に加熱される、請求項28に記載の方法。末梢セロトニンにより媒介される疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、このような治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸又はその塩を投与することを含む、方法。前記疾患又は障害がカルチノイド症候群である、請求項30に記載の方法。前記疾患又は障害が胃腸の疾患又は障害である、請求項30に記載の方法。前記疾患又は障害が過敏性腸症候群である、請求項32に記載の方法。5.発明の詳細な説明本発明は、一部には、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸及びその塩例えば、薬学的に許容される塩の固体例えば、結晶形態に関する。この化合物はトリプトファンヒドロキシラーゼの阻害剤であり、セロトニンにより媒介される広範な疾患及び障害の治療に使用することができる。例えば、米国特許第7,553,840号及び同第7,709,493号を参照されたい。本発明は、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の固体形態を含む剤形及びその使用方法にも関する。5.1.定義特に明示のない限り、末梢セロトニンにより媒介される疾患又は障害及び末梢セロトニンにより媒介される疾患及び障害という語句は、1つ又は複数の症状を有する疾患及び/又は障害を意味するものであり、症状の重症度は末梢セロトニンレベルの影響を受ける。特に明示のない限り、管理するmanage、管理することmanaging及び管理managementという用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患している患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び/又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び/又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。特に明示のない限り、予防するprevent、予防することpreventing及び予防preventionという用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図するものであり、これによって疾患又は障害の重症度が抑制又は低減される。換言すると、これらの用語は予防法を包含する。特に明示のない限り、化合物の予防的に有効な量は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する1つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、疾患又は病態の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。予防的に有効な量という用語は、予防法全体を改善するか、又は別の予防剤の予防的効力を高める量を包含し得る。特に明示のない限り、化合物の治療的に有効な量は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した1つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、単独で又は他の治療薬と組み合わせて、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点をもたらす治療剤の量を意味する。治療的に有効な量という用語は、治療法全体を改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的効力を高める量を包含し得る。特に明示のない限り、治療するtreat、治療することtreating及び治療treatmentという用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図するものであり、これによって疾患若しくは障害の重症度若しくはその症状の1つ若しくは複数が低減するか、又は疾患若しくは障害の進行が遅滞若しくは減速する。特に明示のない限り、挙げられるincludeという用語は、挙げられるが、これらに限定されないincludebutarenotlimitedtoと同じ意味を有し、挙げられるincludesという用語は、挙げられるが、これらに限定されないincludesbutisnotlimitedtoと同じ意味を有する。同様に、等suchasという用語は、等であるが、これらに限定されないsuchasbutnotlimitedtoという用語と同じ意味を有する。特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる1つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、任意に置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリールという語句は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールと同じ意味を有する。満たされていない原子価を有する図中に示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測されることにも留意すべきである。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重例えば、芳香族結合の両方を包含する。1つ又は複数のキラル中心を有する化合物を表すが、例えば、太線又は破線で立体化学を示さない構造は、純粋な立体異性体及びそれらの混合物例えば、ラセミ混合物を包含する。同様に、1つ又は複数のキラル中心を有するが、これらの中心の立体化学を特定しない化合物の名称は、純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。5.2.固体形態本発明は、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸:及びその塩の固体形態に関する。特定の形態は結晶である。本発明は、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の結晶塩、例えばベシル酸塩、コリン塩、ジベシル酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、イソプロピル硫酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩及びチオシアン酸塩も包含する。本発明の一実施形態は、結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸を包含する。特定の形態は、約126°Cに示差走査熱量測定DSCピークを有する。DSCデータに関連して本明細書で使用される場合、約という用語は±3.0°Cを意味する。本発明の別の実施形態は、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の結晶性ベシル酸塩を包含する。この化合物の特定の形態形態Aは、DSC開始温度によって決定される約234°Cの融点を有する、無水S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ベシル酸塩である。特定の形態は約238°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約9.2度、15.9度、16.8度、18.4度、19.8度及び/又は20.8度の2θのうちの1つ又は複数にピークを有するX線回折XRPDパターンを与える。XRPDデータに関連して本明細書で使用される場合、約という用語は±0.3度を意味する。本発明の一実施形態は、約15.9度、16.8度及び18.4度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する形態Aを包含する。別の形態形態Bは、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ベシル酸塩一水和物である。特定の形態は、約218°Cの融点DSC開始温度を有する。特定の形態は約230°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約8.7度、9.1度、13.4度、18.3度及び/又は20.2度の2θのうちの1つ又は複数にピークを有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約8.7度、9.1度及び13.4度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する形態Bを包含する。別の形態形態Cは、約228°Cの融点DSC開始温度を有する、無水S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ベシル酸塩である。特定の形態は約233°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約8.7度、9.5度、16.9度、17.5度、19.1度、19.7度、20.1度、20.4度、21.8度、22.1度及び/又は26.4度の2θのうちの1つ又は複数にピークを有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約8.7度及び9.5度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する形態Cを包含する。別の実施形態は、約8.7度、9.5度及び19.1度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する形態Cを包含する。別の実施形態は、約16.9度、19.1度及び26.4度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する形態Cを包含する。当業者が十分に認識しているように、結晶性物質のXRPDパターンにおけるピークの相対的強度は、サンプルの調製方法及びデータの収集方法に応じて異なる可能性がある。このことを考慮して、この結晶形態のXRPDパターンの例を図1に示す。別の形態形態Dは、約234°Cの融点DSC開始温度を有する、無水S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ベシル酸塩である。特定の形態は約238°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約7.6度、8.6度、12.9度、15.0度、15.3度、17.3度、19.2度、19.5度、20.2度及び/又は23.1度の2θのうちの1つ又は複数にピークを有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約8.6度、12.9度及び15.0度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する形態Dを包含する。別の実施形態は、約15.3度、17.3度及び19.2度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する形態Dを包含する。別の実施形態は、約19.2度、19.5度及び20.2度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する形態Dを包含する。本発明の別の実施形態は、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の結晶性ジベシル酸塩を包含する。特定の形態は、約223°Cの融点DSC開始温度を有する。特定の形態は約227°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約4.7度、13.8度、18.3度、20.0度、20.3度、21.6度及び/又は21.9度の2θのうちの1つ又は複数にピークを有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約18.3度、20.0度及び20.3度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する化合物の結晶性ジベシル酸塩を包含する。本発明の別の実施形態は、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の結晶性エジシル酸塩を包含する。特定の形態は、約252°Cの融点DSC開始温度を有する。特定の形態は約259°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約4.4度、8.9度、12.8度及び/又は16.1度の2θのうちの1つ又は複数にピークを有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約4.4度、8.9度及び12.8度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する化合物の結晶性エジシル酸塩を包含する。本発明の別の実施形態は、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の結晶性エシル酸塩を包含する。特定の形態は、約214°Cの融点DSC開始温度を有する。特定の形態は約223°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約8.1度、8.7度、13.0度、16.2度、18.3度及び/又は20.2度の2θのうちの1つ又は複数にピークを有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約13.0度、16.2度及び18.3度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する化合物の結晶性エシル酸塩を包含する。本発明の別の実施形態は、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の結晶性イソプロピル硫酸塩を包含する。特定の形態は、約194°Cの融点DSC開始温度を有する。特定の形態は約204°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約7.8度、15.6度、19.6度、23.6度及び/又は31.6度の2θのうちの1つ又は複数にピークを有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約7.8度、15.6度及び19.6度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する化合物の結晶性イソプロピル硫酸塩を包含する。本発明は、非晶形態及び結晶形態の両方の混合物である固体を包含する。或る特定のかかる固体は、結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸又は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも約50重量パーセント、75重量パーセント、80重量パーセント、85重量パーセント、90重量パーセント、95重量パーセント又は99重量パーセントの量で含む。S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸は、本明細書に記載され、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。例えば、米国特許第7,553,840号及び同第7,709,493号を参照されたい。化合物の結晶塩は、その化合物と薬学的に許容される酸とを含む溶液を加熱し、得られる塩の溶解度を低下させ、結晶塩を単離することによって調製することができる。5.3.治療方法本発明は、トリプトファンヒドロキシラーゼTPHを阻害する方法であって、TPHと本発明の化合物すなわち、本明細書に開示される化合物とを接触させることを含む、方法を包含する。本発明は、末梢セロトニンにより媒介される様々な疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、このような治療、予防又は管理を必要とする患者におけるTPH例えば、TPH1アイソフォームの活性を阻害することを含む、方法を包含する。特定の疾患及び障害は、カルチノイド症候群並びに胃腸の疾患及び障害を含む。特定の疾患及び障害の例としては、腹痛症例えば、甲状腺の髄様癌に関連する、不安症、カルチノイド症候群、セリアック病、便秘症例えば、医原性の原因を有する便秘症及び特発性便秘症、うつ病、糖尿病、下痢症例えば胆汁酸性下痢症、エンテロトキシン誘導性分泌性下痢症、医原性の原因を有する下痢症、特発性下痢症例えば特発性分泌性下痢症、及び旅行者下痢症、嘔吐症、機能性腹痛症、機能性消化不良、炎症性腸疾患IBD;クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む、過敏性腸症候群IBS、乳糖不耐症、I型及びII型MEN、オギルビー症候群、膵臓コレラ症候群、膵不全症、褐色細胞腫、強皮症、身体化障害、並びにゾリンジャーエリソン症候群が挙げられる。他の疾患及び障害は、急性及び慢性の高血圧、慢性閉塞性肺疾患COPD、肺塞栓症例えば気管支収縮、及び肺塞栓症後の肺高血圧、肺高血圧例えば門脈圧亢進症に関連した肺高血圧、並びに放射線肺炎肺高血圧を発症させる又は肺高血圧に寄与するものを含む等の心血管系及び肺の疾患及び障害を含む。他の例としては、腹性片頭痛、成人呼吸促迫症候群ARDS、カルチノイドクリーゼ、CREST症候群石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、強指症、毛細血管拡張症、ジルベール症候群、嘔気、セロトニン症候群、くも膜下出血、及び潰瘍性大腸炎が挙げられる。更なる他の例としては、機能性肛門直腸障害、機能性鼓腸症、並びに機能性胆嚢障害及びオディ括約筋障害が挙げられる。5.4.医薬組成物本発明は、本発明の固体形態を含む医薬組成物及び剤形を包含する。本発明の医薬組成物及び剤形は、任意で1つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含み得る。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、局所投与、粘膜投与例えば、鼻、肺、舌下、腟、頬側又は直腸、非経口投与例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤;カプレット;軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル;カシェ;トローチ;ロゼンジ;分散液;坐剤;軟膏;パップ湿布;ペースト;粉末;包帯;クリーム;硬膏;溶液;パッチ;エアロゾル例えば、鼻腔スプレー又は吸入器;ゲル;懸濁液例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン又は油中水型液体エマルジョン、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者への非経口投与に好適な液体剤形;並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体例えば、結晶固体又は非晶固体が挙げられるが、これらに限定されない。製剤は投与方式に合わせる必要がある。例えば、経口投与は、活性成分を消化管内での分解から保護するために腸溶性コーティングを必要とする場合がある。別の例では、活性成分は、分解酵素から保護し、循環系における輸送を容易にし、及び/又は細胞膜を通って細胞内部位へ至る送達を行うために、リポソーム製剤で投与され得る。本発明の剤形の組成、形状及び種類は通常その用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療で用いる剤形は、1つ又は複数の活性成分を、同じ疾患の慢性期治療で用いる剤形よりも多量に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、1つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために用いる経口剤形よりも少量含有していてもよい。これらの方法及び他の方法において本発明により包含される特定の剤形が互いに異なるものは当業者には容易に明らかとなる。例えば、レミントンの薬学RemingtonsPharmaceuticalSciences第18版、MackPublishing、EastonPA1990を参照されたい。6.実施例本発明の幾つかの特定の実施形態を、以下の実施例で説明する。6.1.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の調製1-4-クロロ-2-ヨード-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール0.840g、2.5mmol、3-メチルピラゾール0.230g、2.8mmol、CuI0.190g、1.0mmol、K2CO30.863g、6.25mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.071g、0.5mmol、及びトルエン10mlを、20ml容の圧力管pressuretube内で合わせ、混合物を130°C油浴温度で12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O2×20ml、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によって粗生成物が得られ、これを溶媒としてヘキサン中5から10の酢酸エチルを用いたISCOカラムクロマトグラフィにより精製して、1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール240mgを得た。1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール0.120g、0.41mmol、S-3-[4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸0.176g、0.45mmol、1,4-ジオキサン4ml、及びCs2CO30.533g、1.64mmolを、20ml容の封管内で合わせ、混合物を100°Cで12時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣にDCM50ml中10のメタノールを添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをTHF/3NHCl30ml/15mlに取り、得られた混合物を40°C~45°Cで12時間撹拌した。LCMSから、所望の生成物による反応の完了が示された。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いた分取HPLCによって精製して、S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸をTFA塩として得た。LCMS:M1547。1H-NMR400MHz、CD3OD:δppm2.30s,3H、3.10~3.30m,2H、4.20t,1H、6.32d,1H、6.74s,1H、7.0q,1H、7.38d,2H、7.50m,2H、7.72m,1H、7.90m,3H。6.2.結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の調製非晶質S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸101.2mgと、1mlのMeCN/H2Oとを混合することによって、結晶性遊離塩基中性形態を得た。得られた懸濁液を、以下の温度プログラムを用いてエッペンドルフサーモミキサーで5日間振盪した:20°Cで4時間、2時間かけて40°Cへ加熱、40°Cで2時間、4時間かけて20°Cへ冷却。得られた固体を濾取して、針状結晶を得た。6.3.結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ベシル酸塩の調製500L容のガラス内張り反応装置に、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸76.4kgのメチルTHF溶液、アッセイ調整後assayadjusted12kgを投入した。溶液を-0.06Mpa~-0.07Mpa下、55°C未満で34L~38Lに濃縮した。更なる2-メチルTHF102kgを添加し、溶液の含水量が5であることが分かった。溶液を-0.06Mpa~-0.07Mpa下、55°C未満で56L~65Lに濃縮した。このバッチを50°C~55°Cに加熱し、67kgの2-メチルTHFを、50°C~55°Cでパイプフィルターを通して30分間かけてゆっくりと添加した。少量の2-メチルTHF中のS-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸シード60gを反応装置に添加し、混合物を50°C~55°Cで1時間にわたって撹拌した。更なる2-メチルTHF77kgを、50°C~55°Cでパイプフィルターを通して2時間かけて添加し、混合物を同じ温度で2時間撹拌した後、-0.06Mpa~-0.07Mpa下、55°C未満で78L~90Lに濃縮した。濃縮の後、混合物の体積を、51kgのメチルTHFを50°C~55°Cで添加することによって調整した。混合物を50°C~55°Cで2時間撹拌した後、20°C~25°Cに冷却し、10時間撹拌した。固体を遠心分離機によって濾過した。反応装置及び遠心分離機を2-メチルTHFで2回2×30kg洗浄した。遊離塩基のウェットケーキを真空下、50°C~60°Cで10時間乾燥させた。遊離塩基を、13kgのベンゼンスルホン酸のアセトニトリル溶液3.45kgのベンゼンスルホン酸水和物アッセイassay87.1、アッセイ調整後重量3.00kgを、32kgのアセトニトリルに添加することによって調製した、7.5kgの酢酸及び7kgのアセトニトリルの入った300L容のガラス内張り反応装置に投入した。混合物を58°C~63°Cに加熱し、固体が全て溶解するまで2.5時間撹拌した。更に4.9kgのベンゼンスルホン酸アセトニトリル溶液を添加し、混合物を58°C~63°Cで10分間~15分間撹拌した。S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ベシル酸塩シード45gを添加し、混合物を2時間撹拌した。最後のfinalportionofベンゼンスルホン酸アセトニトリル溶液16.8kgを2時間かけてゆっくりと添加し、混合物を58°C~63°Cで1時間撹拌した。ベンゼンスルホン酸アセトニトリル溶液の容器を、32kgのアセトニトリルでリンスし、リンス液rinseを反応装置に2時間かけてゆっくりと添加した。スラリーを58°C~63°Cで3時間撹拌した後、20°C~25°Cに2時間~4時間かけてゆっくりと冷却した。スラリーを20°C~25°Cで12時間撹拌した後、遠心分離機を用いて濾過した。反応装置及びウェットケーキを、アセトニトリルで3回3×20kg洗浄した。ウェットケーキ15.44kgを真空下、50°C~60°Cで40時間乾燥させた。生成物ベシル酸塩形態Cを取り出し、篩分した。収量11.46kg、アッセイ99.3、アッセイ調整後収率74、純度99.6。6.4.結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ジベシル酸塩の調製S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の遊離塩基3.66mL、0.05M、0.183mmolのMeOH溶液に、IPAから調製した1.0Nベンゼンスルホン酸0.56mL、3.0当量を添加した。溶媒を蒸発させた後、3.0mLのIPAを添加して、透明な溶液を得た。4.0mLのヘプタンを5分間かけて添加し、反応混合物を2時間撹拌した。固体を濾過し、洗浄し、真空下、45°Cで一晩乾燥させて、135mg収率85.5のS-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸ジベシル酸塩をオフホワイト色の固体として得た。固体の結晶度をXRPDによって確認した。DSCにより、226.8°Cに鋭いピークが示された。TGAにより、240°Cまでに約15の重量損失、及び350°Cまでに更に27.5の重量損失が示された。固体の走査電子顕微鏡法SEMイメージングにより、棒状結晶が示された。6.5.結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸エジシル酸塩の調製フラスコに、MeOH中のS-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の遊離塩基0.05M、0.025mmolを0.5mL、IPA中のエタン-1,2-ジスルホン酸0.1N、0.028mmol、1.1当量を0.28mL投入した。溶媒を蒸発させた後、0.5mLのエタノール/H2O100:5を添加した。この白色の懸濁液を75°Cに加熱し、固体が完全に溶解するまで約15分間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過し、0.5mLのヘプタンで洗浄し、真空下、45°Cで一晩乾燥させて、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸エジシル酸塩12.5mg、収率68をオフホワイト色の固体として得た。固体の結晶度をXRPDによって確認した。DSCにより、258.5°Cに鋭いピークが示された。TGAにより、約120°Cまでに約0.95、約250°Cまでに16.2の重量損失が示された。固体のSEMイメージングにより、平面状結晶が示された。6.6.結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸エシル酸塩の調製フラスコに、MeOH中のS-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の遊離塩基0.05M、0.025mmolを0.5mL、IPA中のエタンスルホン酸0.1N、0.028mmol、1.1当量を0.28mL投入した。溶媒を蒸発させた後、0.75mLのMeCNを添加し、撹拌して、懸濁液を得た後、0.2mLのEtOHを添加し、固体が完全に溶解するまで加熱した。一晩撹拌した後、結晶を濾取し、ヘプタン0.6mLで洗浄し、真空下、45°Cで乾燥させて、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸エシル酸塩を得た収率69。固体の結晶度をXRPDによって確認した。DSCにより、222.8°Cに鋭いピークが示された。TGAにより、約390°Cまでに41.7の重量損失が示された。エタンスルホン酸の燃焼は570°Cまでに16の重量損失をもたらした。固体のSEMイメージングにより、針状結晶が示された。6.7.結晶性S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸イソプロピル硫酸塩の調製IPA中の1.0Nイソプロピル硫酸0.19mL、1.04当量を、S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の遊離塩基3.66mL、0.05M、0.183mmolのMeOH溶液に添加した後、溶媒を蒸発させて乾燥させた。6.5mLのMeCN/IPA3/1を添加し、75°Cで加熱すると、透明な溶液が得られた。2.0mLの溶媒を蒸発させ、一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収した。ケーキをヘプタンで洗浄し、真空下、45°Cで一晩乾燥させて、68mgのS-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸イソプロピル硫酸塩を得た収率54。固体の結晶度をXRPDによって確認した。DSCにより、203.98°Cに鋭いピークが示された。TGAにより、約200°Cまでに約1.3の重量損失が示された。固体のSEMイメージングにより、棒状結晶が示された。上記で引用した全ての参考文献例えば、特許及び特許出願はその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。"