"下記式の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。[式中、AおよびA′はそれぞれ独立に5員もしくは6員の単環式複素環アルキルであり、前記5員もしくは6員の単環式複素環アルキル基はアリール基に縮合していても良く;前記5員もしくは6員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に1以上の環炭素原子上で、R13によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか2個のR13基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状の3から6員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状の4から6員の複素環アルキル基を形成していても良いようになっており、前記5員もしくは6員の単環式複素環アルキルは、それぞれ独立にNR4、S、OおよびSiR162から選択される1から2個の環ヘテロ原子を含み;Gは、-CR32-O-、-CR32-NR5-、-CO-O-、-CO-NR5-、-CO-CR32-、-CR32-CO-、-C=NR5-NR5-、-CR32-SO2-、-SO2-CR32-、-SO2NR5-、-CR32-CR32-、-CR14=CR14-および-CR14=N-から選択され;UはNおよびCR2から選択され;VおよびV′はそれぞれ独立にNおよびCR15から選択され;WおよびW′はそれぞれ独立にNおよびCR1から選択され;XおよびX′はそれぞれ独立にNおよびCR10から選択され;YおよびY′はそれぞれ独立にNおよびCR10から選択され;R1は、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R2の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル-O-C1-C6ハロアルキル;ハロ、-OH、アリールおよびヘテロアリールから選択され;R3の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-3から6員のシクロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、9または10員の二環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基、前記9または10員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-OC1-C6ハロアルキル、ハロ、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され、同一炭素原子に結合した2個のR3基が、それらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、3から6員のスピロ環状シクロアルキル基または3から6員のスピロ環状複素環アルキル基を形成していることができ;R4の各場合は独立に、-[CR72]qNR62、-COR11、-CO-[CR72]qNR62、-CO-[CR72]q-R11、-CO-[CR72]qNR6CO-R11、-CO[CR72]qNR6SO2-R11、-CO-[CR72]qNR6COO-R11、-CO-[CR72]qCOO-R11および-アルキレン-NR6-[CR72]q-NR6-COO-R11から選択され;R5の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ハロアルキル、ハロ、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され;R6の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記3から6員のシクロアルキル基、前記4から6員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基は適宜におよび独立に2個以下のR8基で置換されていることができ、同一の窒素原子に結合している2個のR6基がそれらが結合している共通の窒素原子と一体となって、4から6員の複素環アルキル基を形成していることができ;R7の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-アルキレン-O-C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記3から6員のシクロアルキル基、前記4から6員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基は3個以下のR8基で置換されていても良く;R8の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、ハロ、-C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-O-C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2および-NHCO-C1-C6アルキルから選択され;R9の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され;R10の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され;R11の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、3から6員のシクロアルキルおよび4から6員の複素環アルキルから選択され;R12の各場合は独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され;R13の各場合は独立に、H、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、-CN、-OR9、-NR92、-COR12、-COOR9、-CONR92、-NHCOR12、-NHCONHR9、-NHCOOR9、-OCOR12、-SR9および-SO2R12から選択され;2個のR12基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、3から6員のシクロアルキル基または4から6員の複素環アルキル基を形成していても良く;R14の各場合は独立に、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される3個以下の基で置換されていても良く;R15の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R16の各場合は独立に、H、ハロ、C1-C6アルキルおよび3から6員のシクロアルキルから選択され、共通のケイ素原子に結合している2個のR16基が一体となって、-CH24-基または-CH25-基を形成していることができ;qの各場合は独立に、0から4の範囲の整数であり;ただし、式Iの化合物は下記のもの:以外である。]下記式を有する請求項1に記載の化合物および該化合物の医薬として許容される塩。[式中、AおよびA′はそれぞれ独立に、5員の単環式複素環アルキルであり、前記5員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に1以上の環炭素原子上でR13によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか2個のR13基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状3から6員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状4から6員の複素環アルキル基を形成できるようになっており、前記5員の単環式複素環アルキルは1から2個の環ヘテロ原子を含み、それぞれ独立にNR4およびSiR162から選択され;Gは-CR32-O-または-CR32-CR32-から選択され;R1は、R1が結合しているフェニル環上の適宜の環置換基を表し、前記置換基はC1-C6アルキル、-OC1-C6アルキルおよびハロから選択され;R2の各場合は独立に、H、ハロC1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキレン-O-C1-C6ハロアルキル;-C1-C6アルキレンC=ONH-アルキル、-C1-C6アルキレンアリール、および-C1-C6アルキレンヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R3の各場合は独立に、H、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5もしくは6員の単環式ヘテロアリール、9または10員の二環式ヘテロアリール、ベンジル、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキレン-O-C1-C6ハロアルキル;-C1-C6アルキレンC=ONH-アルキル、-C1-C6アルキレンアリールおよび-C1-C6アルキレンヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基、前記9または10員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R4の各場合は独立に、-CO-[CR72]NR6COO-R11であり;R6の各場合は独立に、HおよびC1-C6アルキルから選択され;R7の各場合は独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記3から6員のシクロアルキル基、前記4から6員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基は適宜におよび独立に3個以下のR8基で置換されていることができ;R8の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、ハロ、-C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-O-C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2および-NHCO-C1-C6アルキルから選択され;R10の各場合は独立に、Hおよびハロから選択され;R11の各場合は独立に、C1-C6アルキルであり;R13の各場合は独立にHおよびハロから選択され;2個のR13基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、3から6員のシクロアルキル基または4から6員の複素環アルキル基を形成していても良く;R14の各場合は独立に、H、ハロ、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキレン-O-C1-C6ハロアルキル;-C1-C6アルキレンC=ONH-アルキル、-C1-C6アルキレンアリール、および-C1-C6アルキレンヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R15の各場合は独立に、H、ハロC1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキレン-O-C1-C6ハロアルキル;-C1-C6アルキレンC=ONH-アルキル、-C1-C6アルキレンアリールおよび-C1-C6アルキレンヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R16の各場合は独立に、C1-C6アルキルから選択される。]下記の基:が、下記の構造:を有する請求項1または2に記載の化合物。下記の基:が、下記の構造:を有する請求項1または2に記載の化合物。AおよびA′がそれぞれ独立に、下記のものから選択される請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物。AおよびA′がそれぞれ独立に、下記のものから選択される請求項5に記載の化合物。AおよびA′がそれぞれ、下記のもの:であり、Zの各場合が独立に、-SiR132-、-CR132-または-S-であり、R13の各場合が独立にH、Me、Fであるか、2個のR13基がZと一体となって、スピロ環状3から6員のシクロアルキル基またはスピロ環状3から6員のシリル含有複素環アルキル基を形成していることができる請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物。R4の各場合が独立に、-COCR72NHCOO-R11または-COCR72NR62である請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物。R4の各場合が独立に、-COCHアルキル-NHCOOアルキル、COCHシクロアルキル-NHCOOアルキル、COCH複素環アルキル-NHCOOアルキル、COCHアリール-NHCOOアルキルまたはCOCHアリール-Nアルキル2である請求項8のうちのいずれか1項に記載の化合物。下記式を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。[式中、R2はHまたはFであり;R3の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、9または10員の二環式ヘテロアリール、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキレン-O-C1-C6ハロアルキル;-C1-C6アルキレンC=ONH-アルキル、-C1-C6アルキレンアリール、および-C1-C6アルキレンヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基、前記9または10員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R4の各場合は独立に、-COO-C1-C6アルキル、-CO-CHR7NR62および-CO-CHR7COO-R11から選択され;R6の各場合は独立に、HまたはC1-C6アルキルであり;R7の各場合は独立に、C1-C6アルキル、フェニル、4から6員の複素環アルキルおよび3から6員のシクロアルキルから選択され;R11の各場合は独立に、C1-C6アルキルであり;R13aの各場合は独立に、H、MeまたはFであり;または同一炭素原子に結合している2個のR13a基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となってスピロ環状3から6員のシクロアルキル基を形成しており;R13bの各場合は独立にHであるか、同一環に結合している一方または両方のR13b基およびR13a基がそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成することができ;R15は2個以下の置換基を表し、その置換基はそれぞれ独立にH、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキレン-O-C1-C6ハロアルキル-C1-C6アルキレンC=ONH-アルキル、-C1-C6アルキレンアリール、および-C1-C6アルキレンヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される。]下記式を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。[式中、R30は、C1-C6アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールまたは9員の二環式ヘテロアリールであり;RwはHであり、またはRwおよびRxがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成しており;RxはHまたはFであり、またはRwおよびRxがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成しており;RyはHであり、またはRyおよびRzがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成しており;RzはHまたはFであり、またはRyおよびRzがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成している。]明細書の表1もしくは表2の化合物または該化合物の立体異性体、または該化合物の医薬として許容される塩。有効量の請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。HCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む請求項13に記載の医薬組成物。HCVプロテアーゼ阻害薬、HCVNS5A阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される第3の治療剤をさらに含む請求項14に記載の医薬組成物。処置を必要とする患者におけるHCV複製の阻害またはHCVによる感染の治療のための請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。患者におけるHCVによる感染を治療する上で有効な量のi請求項1から10のうちのいずれか1項に記載の化合物またはii請求項13から15のうちのいずれか1項に記載の組成物を投与する段階を含むHCV感染した患者の治療方法。前記患者に対してペグ化インターフェロンαおよびHCVプロテアーゼを投与する段階をさらに含む請求項17に記載の方法。前記患者に対してリバビリンを投与する段階をさらに含む請求項17または18に記載の方法。1から3種類の別の治療剤を前記患者に投与する段階をさらに含み、前記別の治療剤がそれぞれ独立にHCVプロテアーゼ阻害薬、HCVNS5A阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬から選択される請求項17または18に記載の方法。前記1から3種類の別の治療剤がMK-5172を含む請求項20に記載の方法。前記1から3種類の別の治療剤がPSI-7977を含む請求項21または22に記載の方法。このような治療のハードルを考慮すると、特定のウィルス標的に対する小分子阻害薬の開発が、抗HCV研究の主な焦点になっている。NS3プロテアーゼ、NS3RNAヘリカーゼ、NS5AおよびNS5Bポリメラーゼのリガンドに結合している場合および結合していない場合の結晶構造の測定により、特異的阻害薬の理論的設計に有用な重要な構造的洞察がもたらされた。最近、HCVNS5Aの阻害薬の確認に注目が集まっている。HCVNS5Aは、447個のアミノ酸のリンタンパク質であり、規定された酵素機能はない。これは、リン酸化状態に応じて、ゲル上で56kdおよび58kdのバンドとして動くTanji,etal.,J.Virol.69:3980-39861995。HCVNS5Aは複製複合体内に存在し、RNAの複製から感染性ウィルスの生成へのスイッチを担っている可能性があるHuang,Y,etal.,Virology364:1-92007。多環式のHCVNS5A阻害薬が報告されている。米国特許出願公開第20080311075号、同第20080044379号、同第20080050336号、同第20080044380号、同第20090202483号および同第2009020478号を参照する。縮合三環式部分を有するHCVNS5A阻害薬が、国際特許公開番号WO10/065681、WO10/065668、およびWO10/065674に開示されている。他のHCVNS5A阻害薬、およびHCV感染ヒトにおけるウィルス量の低減のためのその使用は、米国特許出願公開第20060276511号に記載されている。1態様において、本発明は、下記式の化合物またはそれの医薬として許容される塩を提供する。式中、AおよびA′はそれぞれ独立に5員もしくは6員の単環式複素環アルキルであり、前記5員もしくは6員の単環式複素環アルキル基はアリール基に縮合していても良く;前記5員もしくは6員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に1以上の環炭素原子上で、R13によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか2個のR13基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状の3から6員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状の4から6員の複素環アルキル基を形成していても良いようになっており、前記5員もしくは6員の単環式複素環アルキルは、それぞれ独立にNR4、S、OおよびSiR162から選択される1から2個の環ヘテロ原子を含み;Gは、-CR32-O-、-CR32-NR5-、-CO-O-、-CO-NR5-、-CO-CR32-、-CR32-CO-、-C=NR5-NR5-、-CR32-SO2-、-SO2-CR32-、-SO2NR5-、-CR32-CR32-、-CR14=CR14-および-CR14=N-から選択され;UはNおよびCR2から選択され;VおよびV′はそれぞれ独立にNおよびCR15から選択され;WおよびW′はそれぞれ独立にNおよびCR1から選択され;XおよびX′はそれぞれ独立にNおよびCR10から選択され;YおよびY′はそれぞれ独立にNおよびCR10から選択され;R1は、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R2の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル-O-C1-C6ハロアルキル;ハロ、-OH、アリールおよびヘテロアリールから選択され;R3の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-3から6員のシクロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、9または10員の二環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基、前記9または10員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-OC1-C6ハロアルキル、ハロ、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され、同一炭素原子に結合した2個のR3基が、それらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、3から6員のスピロ環状シクロアルキル基または3から6員のスピロ環状複素環アルキル基を形成していることができ;R4の各場合は独立に、-[CR72]qNR62、-COR11、-CO-[CR72]qNR62、-CO-[CR72]q-R11、-CO-[CR72]qNR6CO-R11、-CO[CR72]qNR6SO2-R11、-CO-[CR72]qNR6COO-R11、-CO-[CR72]qCOO-R11および-アルキレン-NR6-[CR72]q-NR6-COO-R11から選択され;R5の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ハロアルキル、ハロ、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され;R6の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記3から6員のシクロアルキル基、前記4から6員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基は適宜におよび独立に2個以下のR8基で置換されていることができ、同一の窒素原子に結合している2個のR6基がそれらが結合している共通の窒素原子と一体となって、4から6員の複素環アルキル基を形成していることができ;R7の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-アルキレン-O-C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記3から6員のシクロアルキル基、前記4から6員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基は3個以下のR8基で置換されていても良く;R8の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、ハロ、-C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-O-C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2および-NHCO-C1-C6アルキルから選択され;R9の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され;R10の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され;R11の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、3から6員のシクロアルキルおよび4から6員の複素環アルキルから選択され;R12の各場合は独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され;R13の各場合は独立に、H、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、-CN、-OR9、-NR92、-COR12、-COOR9、-CONR92、-NHCOR12、-NHCONHR9、-NHCOOR9、-OCOR12、-SR9および-SO2R12から選択され;2個のR12基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、3から6員のシクロアルキル基または4から6員の複素環アルキル基を形成していても良く;R14の各場合は独立に、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される3個以下の基で置換されていても良く;R15の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R16の各場合は独立に、H、ハロ、C1-C6アルキルおよび3から6員のシクロアルキルから選択され、共通のケイ素原子に結合している2個のR16基が一体となって、-CH24-基または-CH25-基を形成していることができ;qの各場合は独立に、0から4の範囲の整数であり;ただし、式Iの化合物は下記のもの:以外である。式Iの化合物本明細書において、総称して四環式インドール誘導体とも称されるおよびその医薬として許容される塩は、例えば、HCVウィルスの複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のHCV感染を治療または予防するために有用であり得る。いずれか具体的な理論に限定されるものではないが、当該四環式インドール誘導体はHCVNS5Aを阻害することでHCVウィルス複製を阻害すると考えられる。従って本発明は、患者に、有効量の少なくとも1種類の四環式インドール誘導体を投与することを含む、患者におけるHCV感染を治療または予防する方法を提供する。本発明の詳細を、下記の添付の詳細説明に示す。本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載しているか、またはこれらから自明であるかのいずれかである。本発明は、新規な四環式インドール誘導体、少なくとも一つの四環式インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるHCV感染の治療または予防のための四環式インドール誘導体の使用方法に関する。定義および略称本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体および特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質が化学構造と化学名との両方を用いて表現されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。このような定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、アルキルの定義は、アルキルならびにヒドロキシアルキル、ハロアルキル、-O-アルキルなどのアルキル部分に適用される。本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。患者はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。1実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。本明細書で用いる場合に有効量という用語は、ウィルス感染またはウィルス関連の障害に罹患した患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、四環式インドール誘導体および/またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があることができ、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。予防するという用語は、HCVウィルス感染またはHCVウィルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、HCV感染の可能性の低減をいう。本明細書で用いる場合にアルキルという用語は、その水素原子の1個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約1から約20個の炭素原子を含む。1実施形態において、アルキル基は約1から約12個の炭素原子を含むものである。異なる実施/形態では、アルキル基は1から6個の炭素原子C1-C6アルキルまたは約1から約4個の炭素原子C1-C4アルキルを含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい1以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-O-アルキル、-O-アリール、-アルキレン-O-アルキル、アルキルチオ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-COOHおよび-COO-アルキルからなる群から選択される。1実施形態において、アルキル基は線形である。別の実施形態では、アルキル基は分枝である。別段の断りがない限り、アルキル基は置換されていない。本明細書で用いる場合にアルケニルという用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、その水素原子の1個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約2から約15個の炭素原子を含む。1実施形態において、アルケニル基は約2から約12個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルケニル基は約2から約6個の炭素原子を含むものである。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、3-メチルブト-2-エニル、n-ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい1以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-O-アルキル、-O-アリール、-アルキレン-O-アルキル、アルキルチオ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-COOHおよび-COO-アルキルからなる群から選択される。1実施形態において、アルケニル基は置換されていない。C2-C6アルケニルという用語は2から6個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、アルケニル基は置換されていない。本明細書で用いる場合にアルキニル用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、その水素原子の1個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約2から約15個の炭素原子を含む。1実施形態において、アルキニル基は約2から約12個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキニル基は約2から約6個の炭素原子を含むものである。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2-ブチニルおよび3-メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい1以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-O-アルキル、-O-アリール、-アルキレン-O-アルキル、アルキルチオ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-COOHおよび-COO-アルキルからなる群から選択される。1実施形態において、アルキニル基は置換されていない。C2-C6アルキニルという用語は2から6個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。別段の断りがない限り、アルキニル基は置換されていない。本明細書で用いる場合にアルキレンという用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の1個が結合で置き換えられたアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH2-、-CHCH3-および-CH2CHCH3CH2-が挙げられる。1実施形態において、アルキレン基1から約6個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、アルキレン基は分枝である。別の実施形態では、アルキレン基は線形である。1実施形態において、アルキレン基は-CH2-である。C1-C6アルキレンという用語は1から6個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。本明細書で用いる場合にアリールという用語は、約6から約14個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系をいう。1実施形態において、アリール基は約6から約10個の炭素原子を含むものである。アリール基は、同一であっても異なっていてもよい1以上の環系置換基本明細書において以下に定義するで、置換されていても良い。1実施形態において、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。1実施形態において、アリール基はフェニルである。別段の断りがない限り、アリール基は置換されていない。本明細書で用いる場合にアリーレンという用語は、上記に定義したアリール基において、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによって誘導される2価の基を指す。アリーレン基は、約6から約14個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。1実施形態において、アリーレン基は約6から約10個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一であっても異なっていてもよい1以上の環系置換基本明細書において以下に定義するで、置換されていても良い。アリーレン基は2価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合によって、そのアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基がであるA-アリーレン-B基は、の両方を表すと理解すべきである。1実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。1実施形態において、アリーレン基は置換されていない。別の実施形態では、アリーレン基は下記のものである。別段の断りがない限り、アリーレン基は置換されていない。本明細書で用いる場合にシクロアルキルという用語は、約3から約10個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。1実施形態において、シクロアルキルは約5から約10個の環炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約3から約7個の環原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約5から約6個の環原子を含むものである。また、シクロアルキルという用語は、アリール例えば、ベンゼンまたはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1-デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい1以上の環系置換基本明細書において以下に定義するで、置換されていても良い。1実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。3から6員シクロアルキルという用語は3から6個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は置換されていない。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるシクロアルキル基本明細書において、シクロアルカノイル基ともいうの実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル:が挙げられる。本明細書で用いる場合にシクロアルケニルという用語は、約4から約10個の環炭素原子を含み、少なくとも1個の環二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。1実施形態において、シクロアルケニルは約4から約7個の環炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルケニルは5または6個の環原子を含むものである。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同一であっても異なっていてもよい1以上の環系置換基本明細書において以下に定義するで、置換されていても良い。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。1実施形態において、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。4から6員シクロアルケニルという用語は、4から6個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルケニル基は置換されていない。本明細書で用いる場合にハロという用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。本明細書で用いる場合にハロアルキルという用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の1個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。1実施形態において、ハロアルキル基は1から6個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、1から3個のF原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Clおよび-CCl3が挙げられる。C1-C6ハロアルキルという用語は、1から6個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。本明細書で用いる場合にヒドロキシアルキルという用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の1個以上が-OH基で置き換えられたアルキル基を指す。1実施形態において、ヒドロキシアルキル基は1から6個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OHおよび-CH2CHOHCH3が挙げられる。C1-C6ヒドロキシアルキルという用語は1から6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。本明細書で用いる場合にヘテロアリールという用語は、約5から約14個の環原子を含み、環原子のうち1から4個が独立して、O、NまたはSであり、残りの環原子が炭素原子である芳香族単環式または多環式の環系をいう。1実施形態において、ヘテロアリール基は5から10個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、5または6個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式であり、9または10個の環原子を有していた。ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい1以上の環系置換基本明細書において以下に定義するで、置換されていても良い。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子が、対応するN-オキシドに酸化されていてもよい。また、ヘテロアリールという用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン例えば、N置換ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、ヘテロアリールという用語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。1実施形態において、ヘテロアリール基は5または6員の単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は6員単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、5員単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、9または10員の単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、9員単環式ヘテロアリールである。別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は置換されていない。本明細書で用いる場合にヘテロアリーレンという用語は、上記に定義したヘテロアリール基において、ヘテロアリール基の環炭素または環ヘテロ原子から水素原子を除去することによって誘導される二価の基を指す。ヘテロアリーレン基は、約5から約14個の環原子を含み、環原子のうち1から4個が各々、独立してO、NまたはSであり、残りの環原子が炭素原子である単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。ヘテロアリーレン基は、同一であっても異なっていてもよい1以上の環系置換基本明細書において以下に定義するで、置換されていても良い。ヘテロアリーレン基は、環炭素原子を介して、または空のopen原子価の窒素原子によって連結されており、ヘテロアリーレンのいずれかの窒素原子が、対応するN-オキシドに酸化されていてもよい。また、ヘテロアリーレンという用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの非限定的な例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン例えば、N置換ピリドニルから誘導されるもの、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、1,2,4-チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ[1,2-a]ピリジニレン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、1,2,4-トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、ヘテロアリーレンという用語は、部分飽和ヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどもいう。ヘテロアリーレン基は2価であり、ヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合によって、当該ヘテロアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、ヘテロアリーレン基がであるA-ヘテロアリーレン-B基は、の両方を表すと理解すべきである。1実施形態において、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、約5から約10個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環式であり、5個または6個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は二環式であり、9個または10個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は5員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は6員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン環に縮合された5または6員単環式ヘテロアリーレン基を含むものである。別段の断りがない限り、ヘテロアリーレン基は置換されていない。本明細書で用いる場合に複素環アルキルという用語は、3から約11個の環原子を含み、環原子のうち1から4個が独立して、O、S、NまたはSiであり、残りの環原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系をいう。複素環アルキル基は、環炭素、環シリコン原子または環窒素原子を介して連結されていてもよい。1実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、約3から約7個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルキル基は単環式であり、約4から約7個の環原子を有するものである。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式であり、約7から約11の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、5個もしくは6個の環原子を有する。1実施形態において、複素環アルキル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素および/または硫黄原子はない。複素環アルキル環内のいずれかの-NH基が、例えば、-NBOC、-NCbz、-NTos基などの保護型で存在していてもよく;かかる保護型複素環アルキル基は、本発明の一部とみなす。また、複素環アルキルという用語は、アリール例えば、ベンゼンまたはヘテロアリール環に縮合された上記に定義した複素環アルキル基も包含する。複素環アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい1以上の環系置換基本明細書において以下に定義するで、置換されていても良い。複素環アルキルの窒素または硫黄原子は、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式複素環アルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ-ラクタム、δ-ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。シリル含有複素環アルキル基の例示的な例には、下記のものなどがある。複素環アルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのような複素環アルキル基の例示的な例には、下記のものがある。1実施形態において、複素環アルキル基は5員単環式複素環アルキルである。別の実施形態では、複素環アルキル基は6員単環式複素環アルキルである。3から6員単環式シクロアルキルという用語は、3から6個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。4から6員単環式シクロアルキルという用語は、4から6個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルキル基は置換されていない。本明細書で用いる場合に複素環アルケニルという用語は、上記に定義した複素環アルキル基において、4から10個の環原子および少なくとも1つの環炭素-炭素または炭素-窒素二重結合を含む複素環アルキル基を指す。複素環アルケニル基は、環炭素を介して連結されていてもよく、環窒素原子を介して連結されていてもよい。1実施形態において、複素環アルケニル基は4から6個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルケニル基は単環式であり、5または6個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルケニル基は二環式である。複素環アルケニル基は、1以上の環系置換基環系置換基は上記において定義で、置換されていても良い。複素環アルケニルの窒素またはイオウ原子は、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドに酸化されていてもよい。複素環アルケニル基の非限定的な例としては、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2-ジヒドロピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。複素環アルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。1実施形態において、複素環アルケニル基は5員複素環アルケニルである。別の実施形態では、複素環アルケニル基は6員複素環アルケニルである。4から6員複素環アルケニルという用語は、4から6個の環原子を有する複素環アルケニル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルケニル基は置換されていない。本明細書で用いる場合に環系置換基という用語は、例えば、当該環系上の利用可能な水素原子と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を指す。環系の置換基は同一であっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-アリール、-アリーレン-アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルケニレン-ヘテロアリール、-アルキニレン-ヘテロアリール、-OH、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、-O-アルキル、-O-ハロアルキル、-アルキレン-O-アルキル、-O-アリール、-O-アルキレン-アリール、アシル、-CO-アリール、ハロ、-NO2、-CN、-SF5、-COOH、-COO-アルキル、-COO-アリール、-COO-アルキレン-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO-アリール、-SO2-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-ヘテロアリール、-S-アルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-アルキレン-アリール、-S-アルキレン-ヘテロアリール、-SO2-アルキレン-アリール、-SO2-アルキレン-ヘテロアリール、-Siアルキル2、-Siアリール2、-Siヘテロアリール2、-Siアルキルアリール、-Siアルキルシクロアルキル、-Siアルキルヘテロアリール、シクロアルキル、複素環アルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-C=N-CN-NH2、-C=NH-NH2、-C=NH-NHアルキル、-NY1Y2、-アルキレン-NY1Y2、-CONY1Y2および-SO2NY1Y2式中、Y1およびY2は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および-アルキレン-アリールからなる群から選択されるからなる群から選択される。また、環系置換基は、環系の隣接した2個の炭素原子上の利用可能な2つの水素各炭素上の1つのHを同時に置き換える単一の部分も意味することがあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-CCH32-などであり、これらは、例えば、本明細書で用いられる場合にシリルアルキルという用語は、1以上のアルキル基の水素原子がSiRx3基Rxの各場合は独立にC1-C6アルキル、フェニルまたは3から6員のシクロアルキル基である。で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。1実施形態において、シリルアルキル基は1から6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、シリルアルキル基は-SiCH33部分を含む。シリルアルキル基の非限定的な例には、-CH2-SiCH33および-CH2-CH2-SiCH33などがある。置換されたという用語は、指定された原子上の1以上の水素が、表示した置換基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および/または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物から有用な度合の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するだけの充分に堅牢な化合物を意味する。本明細書で用いる場合に実質的に精製された形態のという用語は、化合物が合成プロセス例えば、反応混合物、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。また、実質的に精製された形態のという用語は、化合物が、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス1回もしくは複数回例えば、クロマトグラフィー、再結晶などから得られた後の、本明細書に記載の、または当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるだけの純度を有する当該化合物の物理的状態も指す。留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例および表中において、原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。化合物の官能基が保護されていると称される場合、これは、当該化合物が反応に供されたとき、保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように当該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基についてはは、当業者であれば理解するものであり、標準的な参考書、例えば、T.W.Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1991,Wiley,NewYorkなどを参照することで理解される。置換基または可変要素例えば、アルキル、R6、Raなどが、任意の構成または式Iにおいて複数存在する場合、別段の断りがない限り、各場合におけるその定義は、他のあらゆる場合におけるその定義からも独立している。本明細書で用いる場合に組成物という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造品、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接に得られる製造品を包含するものである。本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグについての説明は、T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems198714oftheA.C.S.SymposiumSeries、ならびにBioreversibleCarriersinDrugDesign,1987EdwardB.Rocheed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPressにある。プロドラッグという用語は、インビボで変換され、四環式インドール誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を生成させる化合物例えば、薬物前駆体を意味する。この変換は、種々の機構によって例えば、代謝的または化学的プロセスによって、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。例えば、四環式インドール誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、C1-C8アルキル、C2-C12アルカノイルオキシメチル、4から9個の炭素原子を有する1-アルカノイルオキシエチル、5から10個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシ-エチル、3から6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル、5から8個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、3から9個の炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノエチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-C1-C2アルキルアミノC2-C3アルキルβ-ジメチルアミノエチルなど、カルバモイル-C1-C2アルキル、N,N-ジC1-C2アルキルカルバモイル-C1-C2アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノC2-C3アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。同様に、四環式インドール誘導体がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子が、例えば、C1-C6アルカノイルオキシメチル、1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、C1-C6アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1-C6アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、C1-C6アルカノイル、α-アミノC1-C4アルキル、α-アミノC1-C4アルキレン-アリール、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシルここで、各α-アミノアシル基は、独立して、天然に存在するL-アミノ酸、-POOH2、-POOC1-C6アルキル2もしくはグリコシル炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基によって生じる原子団から選択されるなどの基で置き換えられることによって形成され得る。四環式インドール誘導体にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、R-カルボニル-、RO-カルボニル-、NRR′-カルボニル-、式中、RおよびR′は各々、独立に、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ベンジル、天然□-アミノアシル、-COHCOOY1式中、Y1は、H、C1-C6アルキルまたはベンジル、-COY2Y3式中、Y2はC1-C4アルキルであり、Y3はC1-C6アルキルである;カルボキシC1-C6アルキル;アミノC1-C4アルキルまたはモノ-N-もしくはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノアルキル;-CY4Y5式中、Y4はHまたはメチルでありY5はモノ-N-またはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノモルホリノである;ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。本発明の化合物の医薬として許容されるエステルとしては、以下の群:1ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、sec-ブチルもしくはn-ブチル、アルコキシアルキル例えば、メトキシメチル、アラルキル例えば、ベンジル、アリールオキシアルキル例えば、フェノキシメチル、アリール例えば、ハロゲン、C1-4アルキルもしくは-O-C1-4アルキルもしくはアミノなどで置換されていてもよいフェニルから選択される;2スルホン酸エステル、例えば、アルキル-もしくはアラルキルスルホニル例えば、メタンスルホニル;3アミノ酸エステル例えば、L-バリルまたはL-イソロイシル;4リン酸エステルおよび51、2または3リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、C1-20アルコールもしくはその反応性誘導体または2,3-ジC6-24アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。本発明の1種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに医薬として許容される溶媒例えば、水、エタノールなどと溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。溶媒和物は、本発明の化合物と1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合例えば、水素結合を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。溶媒和物は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。水和物は、溶媒分子が水である溶媒和物である。本発明の1種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、M.Cairaetal.,J.PharmaceuticalSci.,933,601-6112004には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、E.C.vanTonderetal.,AAPSPharmSciTechours.,51,article122004;およびA.L.Binghametal.,Chem.Commun.,603-6042001に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒有機または水またはその混合物に、室温より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によってによって単離することを伴う。例えば、IR分光法などの解析手法によって、溶媒和物または水和物としての結晶中の溶媒または水の存在が示される。四環式インドール誘導体は、塩を形成するものであることができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における四環式インドール誘導体に対する参照は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に塩1種類または複数種という用語は、無機および/または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、四環式インドール誘導体が塩基性部分限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分限定されないが、カルボン酸などとの両方を含む場合、両性イオン分子内塩が形成され得て、本明細書で用いる塩1種類または複数種という用語に包含される。1実施形態において、塩は医薬として許容されるすなわち、無毒性の生理的に許容される塩である。別の実施形態では、塩は、医薬として許容される塩以外の塩である。式Iの化合物の塩は、例えば、四環式インドール誘導体をある量例えば、同等量の酸または塩基と、媒体例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩トシル酸塩としても知られているなどが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、P.Stahletal.,CamilleG.eds.HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.2002Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal.,JournalofPharmaceuticalSciences19776611-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics198633201-217;Andersonetal.,ThePracticeofMedicinalChemistry1996,AcademicPress,NewYork;およびTheOrangeBookFoodDrugAdministration,Washington,D.C.ウェブサイト上に記載されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基例えば、有機アミンとの塩ジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミン、コリンなど、ならびにアミノ酸との塩アルギニン、リジンなどなどが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル、硫酸ジアルキル例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル、長鎖ハロゲン化物例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなどの薬剤で四級化してもよい。かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる医薬として許容される塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明に関しては対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換例えば、加水分解することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の四環式インドール誘導体は、アトロプ異性体例えば、置換ビアリールであることができ、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。また、四環式インドール誘導体が異なる互変異性形態で存在可能である場合があり、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト-エノールおよびイミン-エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。本発明の化合物化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルなどのあらゆる立体異性体例えば、幾何異性体、光学異性体など、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の範囲内で想定される。四環式インドール誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス型とトランス型との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC1974Recommendationsによって定義されるS配置またはR配置を有するものであり得る。塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグなどの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。式Iの化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、1種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Iの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素1Hの異なる同位体形態としては、プロチウム1Hと重水素2Hが挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減などがもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式Iの化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。1実施形態において、式Iの化合物は、1個以上の水素原子が重水素に置き換えられたものである。四環式インドール誘導体ならびに四環式インドール誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるものとする。次の略称を以下で用いているが、これらは次の意味を有する。Acはアシルであり;AcClは塩化アセチルであり;AcOHまたはHOAcは酢酸であり;Amphosは4-N,N-ジメチルアミノフェニル-ジ-tertブチルホスフィン;Aqは水系であり;BF3OEt2は三フッ化ホウ素エーテラート;BOCまたはBocはtert-ブチルオキシカルボニルであり;Boc2OはBoc無水物であり;Boc-Pro-OHはBoc保護プロリンであり;L-Boc-Val-OHはBoc保護L-バリンであり;BOPはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;n-BuLiはn-ブチルリチウムであり;CBZまたはCbzはカルボベンゾキシであり;DCMはジクロロメタンであり;DDQは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンであり;デス-マーチン試薬は1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソール-31H-オンであり;DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり;DMEはジメトキシエタンであり;DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり;dppfはジフェニルホスフィノフェロセンであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;EtMgBrはエチルマグネシウムブロミド;EtOAcは酢酸エチルであり;Et2Oはジエチルエーテルであり;Et3NまたはNEt3はトリエチルアミンであり;HATUはO-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり;HRMSは高分解能質量分析であり;KOAcは酢酸カリウムであり;LCMSは液体クロマトグラフィー/質量分析であり;LiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジドであり;LRMSは低分解度質量分析であり;MeIはヨードメタンであり;MeOHはメタノールであり;NBSはN-ブロモコハク酸イミドであり;NH4OAcは酢酸アンモニウムであり;NMMはN-メチルモルホリンであり;Pd/Cはパラジウム/炭素であり;PdPPh34はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0であり;PdCl2dppf2は[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIであり;PdCl2dppfCH2Cl2は[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIのジクロロメタンとの錯体であり;ピナコール2B2はビスピナコラトジボロンであり;PPTSはp-トルエンスルホン酸ピリジニウムであり;RPLCは逆相液体クロマトグラフィーであり;Select-Fは1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス-テトラフルオロボレートであり;SEM-Clは2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリドであり;TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムであり;TBDMSClはtert-ブチルジメチルシリルクロライドであり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;Tf2Oは無水トリフ酸であり;THFはテトラヒドロフランであり;TLCは薄層クロマトグラフィーであり;TosClはp-トルエンスルホニルクロライドである。式Iの化合物本発明は、下記式Iの四環式インドール誘導体ならびにそれの医薬として許容される塩を提供する。式中、A、A′、G、R1、U、V、V′、W、W′、X、X′、YおよびY′は、式Iの化合物について上記で定義されている。1実施形態において、AおよびA′はそれぞれ、5員の複素環アルキル基である。別の実施形態において、AおよびA′はそれぞれ、6員の複素環アルキル基である。別の実施形態においてAおよびA′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。さらに別の実施形態においてAおよびA′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。別の実施形態においてAおよびA′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。別の実施形態において、AおよびA′はそれぞれ独立に下記のものである。別の実施形態において、AおよびA′はそれぞれ独立に下記のものである。式中、R13の各場合は独立にH、CH3またはFである。1実施形態において、R4の各場合は独立に、-CO-[CR72]NR6COO-R11である。別の実施形態において、R4の各場合は独立に、下記のものである。式中、RbはH、アルキル、ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Raはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、3から6員のシクロアルキルまたは4から6員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態において、R4の各場合は独立に、下記のものである。式中、RaはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2CH2SiCH33、-CH2CH2CF3、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Rbはメチル、エチルまたはイソプロピルである。さらに別の実施形態において、R4の各場合は独立に、-COCHアルキル-NHCOOアルキルである。別の実施形態において、R4の各場合は独立に、下記のものである。1実施形態において、AおよびA′はそれぞれ独立にから選択され、R4はであり、RbはH、アルキル、ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Raはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、3から6員のシクロアルキルまたは4から6員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態において、AおよびA′はそれぞれ独立にから選択され、R4はであり、RaはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2CH2SiCH33、-CH2CH2CF3、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、R1はメチル、エチルまたはイソプロピルである。別の実施形態においてAおよびA′はそれぞれ独立にから選択され、R4はである。別の実施形態においてAおよびA′はそれぞれ独立に、から選択され、R4はである。さらに別の実施形態において、AおよびA′はそれぞれであり、R13の各場合は独立に、H、CH3またはFであり;R4は、である。1実施形態において、Gは-CR32-O-である。別の実施形態において、Gは-CR14=N-である。別の実施形態において、Gは-CR32-CR32-または-CR14=CR14-である。さらに別の実施形態において、Gは-CR32-CR32-または-CR14=CR14-である。1実施形態において、Gは-CR32-O-であり、R3の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基および前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Gは-CR32-O-であり、R3の一方の場合はHであり、R3の他方の場合はC1-C6アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される。1実施形態において、Gは-CR32-O-であり、R3の各場合は独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、-メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3およびOCH2CH2OCH3から選択される。1実施形態において、Gは-CHR3-O-であり、R3はC1-C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよび9または10員の二環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニル基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基および前記9または10員の二環式ヘテロアリール基はC1-C6アルキル基で置換されていても良い。別の実施形態において、Gは-CHR3-O-であり、R3はメチル、フェニル、5-メチル-チオフェン-2-イルおよびベンゾチオフェン-2-イルから選択される。別の実施形態において、Gは-CR32-O-であり、R3の一方の場合はHであり、R3の他方の場合はフェニル、メチル、チオフェニルまたはベンゾチオフェニルから選択され、前記ベンゾチオフェニルはC1-C6アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されていても良く、前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、そのは同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される。1実施形態において、Gは-CR32-O-であり、R3の各場合は独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、1′-メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3およびOCH2CH2OCH3から選択される。別の実施形態において、Gは-CR32-O-であり、R3の一方の場合はHであり、R3の他方の場合はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、1′-メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3およびOCH2CH2OCH3から選択される。1実施形態において、Gは-CR32-O-であり、両方のR3基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、3から6員のスピロ環状シクロアルキル基または3から6員のスピロ環状複素環アルキル基を形成している。1実施形態において、Gは-CR14=N-であり、R14はH、C1-C6アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される。1実施形態において、R3の各場合は独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、1′-メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3およびOCH2CH2OCH3から選択される。別の実施形態において、同一炭素原子上の2個のR3基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、3から6員のスピロ環状シクロアルキル基または3から6員のスピロ環状複素環アルキル基を形成している。1実施形態において、UはCR2である。別の実施形態において、UはCHである。別の実施形態において、UはCFである。1実施形態において、VはCR15である。別の実施形態において、VはCHである。別の実施形態において、VはCFである。別の実施形態において、VはNである。1実施形態において、VはCR15である。別の実施形態において、VはCHである。別の実施形態において、VはCFである。別の実施形態において、VはNである。さらに別の実施形態において、VおよびVはそれぞれCHである。1実施形態において、WはCR15である。別の実施形態において、WはCHである。別の実施形態において、WはCFである。別の実施形態において、WはNである。1実施形態において、W′はCR15である。別の実施形態において、W′はCHである。別の実施形態において、W′はCFである。別の実施形態において、WはNである。さらに別の実施形態において、WおよびW′はそれぞれCHである。さらに別の実施形態において、V、V′、WおよびW′はそれぞれCHである。1実施形態において、R1は非存在である。別の実施形態において、R1はFである。1実施形態において、R3の各場合は独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、1′-メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3およびOCH2CH2OCH3から選択される。別の実施形態において、同一炭素上の2個のR3基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、3から6員のスピロ環状シクロアルキル基または3から6員のスピロ環状複素環アルキル基を形成している。1実施形態において、R10の各場合は独立に、HまたはFである。別の実施形態において、R10の各場合はHである。1実施形態において、下記の基:は、下記の構造を有する。別の実施形態において、下記の基:は、下記の構造を有する。別の実施形態において、下記の基:は、下記の構造を有する。さらに別の実施形態において、下記の基:は、下記の構造を有する。1実施形態において、式Iの化合物についての可変要素A、A′、G、R1、U、V、V′、W、W′、X、X′、YおよびY′は互いに独立に選択される。別の実施形態において、式Iの化合物は実質的に純粋な形態のものである。1実施形態において、式Iの化合物は下記式Iaを有し、それの医薬として許容される塩である。式中、AおよびA′はそれぞれ独立に、5員の単環式複素環アルキルであり、前記5員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に1以上の環炭素原子上でR13によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか2個のR13基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状3から6員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状4から6員の複素環アルキル基を形成できるようになっており、前記5員の単環式複素環アルキルは1から2個の環ヘテロ原子を含み、それぞれ独立にNR4およびSiR162から選択され;Gは-CR32-、-CR32-O-、-CR14=N-、-CR32-CR32-および-CR14=CR14-から選択され;VおよびV′はそれぞれ独立にNおよびCR15から選択され;R1は、R1が結合しているフェニル環上の適宜の環置換基を表し、前記置換基はC1-C6アルキルおよびハロから選択され;R2の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル-O-C1-C6ハロアルキル;ハロ、-OH、アリールおよびヘテロアリールから選択され;R3の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R4の各場合は独立に、-CO-[CR72]NR6COO-R11であり;R6の各場合は独立に、HおよびC1-C6アルキルから選択され;R7の各場合は独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールおよび5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記3から6員のシクロアルキル基、前記4から6員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基は適宜におよび独立に、3個以下のR8基で置換されていることができ;R8の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、ハロ、-C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-O-C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2および-NHCO-C1-C6アルキルから選択され;R10の各場合は独立に、Hおよびハロから選択され;のR11各場合は独立に、C1-C6アルキルであり;R13の各場合は独立に、Hおよびハロから選択され、2個のR13基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、3から6員のシクロアルキル基または4から6員の複素環アルキル基を形成していても良く;R14の各場合は独立に、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R15の各場合は独立に、Hおよびハロから選択され;R16の各場合は独立に、C1-C6アルキルから選択される。1実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ5員の単環式ヘテロアリール基である。別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ6員の単環式ヘテロアリール基である。別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ独立にから選択される。さらに別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ独立に、から選択される。別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ独立に、から選択される。1実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ、であり、Zの各場合は独立に、-SiR132-、-CR132-または-S-であり、R13の各場合は独立にH、Me、Fであるか、2個のR13基がZと一体となって、スピロ環状3から6員のシクロアルキル基またはスピロ環状3から6員のシリル含有複素環アルキル基を形成していることができる。別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ独立に、である。別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ独立に、であり;R13の各場合は独立に、H、CH3またはFである。1実施形態において、式1aの化合物について、R4の各場合は独立に、-COCR72NHCOO-R11または-COCR72NR62である。別の実施形態において、式1aの化合物について、R4の各場合は独立に、-CO-[CR72]qNR6COO-R11である。別の実施形態において、式1aの化合物について、R4の各場合は独立に、-COCHアルキル-NHCOOアルキル、COCHシクロアルキル-NHCOOアルキル、COCH複素環アルキル-NHCOOアルキル、COCHアリール-NHCOOアルキルまたはCOCHアリール-Nアルキル2である。別の実施形態において、式1aの化合物について、R4の各場合は独立に、下記のものであり、RbはH、アルキル、ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Raはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、3から6員のシクロアルキルまたは4から6員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態において、式1aの化合物について、R4の各場合は独立に、下記のものであり、RaはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2CH2SiCH33、-CH2CH2CF3、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Rbはメチル、エチルまたはイソプロピルである。さらに別の実施形態において、式1aの化合物について、R4の各場合は独立に、-COCHアルキル-NHCOOアルキルである。別の実施形態において、式1aの化合物について、R4の各場合は独立に、下記のものである。1実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ独立にから選択され;R4はであり、R1はH、アルキル、ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Raはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、3から6員のシクロアルキルまたは4から6員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ独立にから選択され;R4はであり、RaはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2CH2SiCH33、-CH2CH2CF3、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、R1はメチル、エチルまたはイソプロピルである。別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ独立にから選択され;R4はである。別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれ独立にから選択され;R4はである。さらに別の実施形態において、式1aの化合物について、AおよびA′はそれぞれであり;R13の各場合は独立に、H、CH3またはFであり;R4はである。1実施形態において、式1aの化合物について、Gは-CR2-O-である。別の実施形態において、式1aの化合物について、Gは-CR14=N-である。別の実施形態において、式1aの化合物について、Gは-CR32-CR32-、-CR14=CR14-である。さらに別の実施形態において、式1aの化合物について、Gは-CR32-CR32-、-CR14=CR14-である。1実施形態において、式1aの化合物について、Gは-CR32-O-であり、R3の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式1aの化合物について、Gは-CR32-O-であり、R3の一方の場合はHであり、R3の他方の場合はC1-C6アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される。1実施形態において、式1aの化合物について、Gは-CR32-O-であり、R3の各場合は独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、1′-メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3およびOCH2CH2OCH3から選択される。別の実施形態において、式1aの化合物について、Gは-CR32-O-であり、R3の一方の場合はHであり、R3の他方の場合はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、1′-メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3およびOCH2CH2OCH3から選択される。1実施形態において、式1aの化合物について、Gは-CR14=N-であり;R14はH、C1-C6アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される。1実施形態において、式1aの化合物について、UはCR2である。別の実施形態において、式1aの化合物について、UはCHである。別の実施形態において、式1aの化合物について、UはCFである。1実施形態において、式1aの化合物について、VはCR15である。別の実施形態において、式1aの化合物について、VはCHである。別の実施形態において、式1aの化合物について、VはNである。1実施形態において、式1aの化合物について、V′はCR15である。別の実施形態において、式1aの化合物について、V′はCHである。別の実施形態において、式1aの化合物について、V′はNである。さらに別の実施形態において、式1aの化合物について、VおよびV′はそれぞれCHである。1実施形態において、式1aの化合物について、R1は非存在である。別の実施形態において、式1aの化合物について、R1はFである。1実施形態において、R3の各場合は独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、1′-メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3およびOCH2CH2OCH3から選択される。1実施形態において、式1aの化合物について、R10の各場合は独立に、HまたはFである。別の実施形態において、式1aの化合物について、R10の各場合はHである。1実施形態において式1aの化合物について、下記の基:は、下記の構造を有する。別の実施形態において式1aの化合物について、下記の基:は、下記の構造を有する。別の実施形態において式1aの化合物について、下記の基:は、下記の構造を有する。1実施形態において、式1aの化合物における可変要素A、A′、G、R1、R2、R10、R15、U、VおよびV′は互いに独立に選択される。別の実施形態において、式1aの化合物は実質的に純粋な形態のものである。1実施形態において、式Iの化合物は下記式1bを有するか、それの医薬として許容される塩である。式中、R2はHまたはFであり;R3の各場合は独立に、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、9または10員の二環式ヘテロアリール、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキレン-O-C1-C6ハロアルキル;-C1-C6アルキレンC=ONH-アルキル、-C1-C6アルキレンアリール、および-C1-C6アルキレンヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基、前記9または10員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R4の各場合は独立に、-COO-C1-C6アルキル、-CO-CHR7NR62および-CO-CHR7COO-R11から選択され;R6の各場合は独立に、HまたはC1-C6アルキルであり;R7の各場合は独立に、C1-C6アルキル、フェニル、4から6員の複素環アルキルおよび3から6員のシクロアルキルから選択され;R11の各場合は独立に、C1-C6アルキルであり;R13aの各場合は独立に、H、MeまたはFであり;または同一炭素原子に結合している2個のR13a基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となってスピロ環状3から6員のシクロアルキル基を形成しており;R13bの各場合は独立にHであるか、同一環に結合している一方または両方のR13b基およびR13a基がそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成することができ;R15は2個以下の置換基を表し、その置換基はそれぞれ独立にH、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3から6員のシクロアルキル、4から6員の複素環アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキレン-O-C1-C6ハロアルキル-C1-C6アルキレンC=ONH-アルキル、-C1-C6アルキレンアリール、および-C1-C6アルキレンヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は3個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択される。1実施形態において、式1bの化合物に関して、R2はHである。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R2はFである。1実施形態において、式1bの化合物に関して、R3の一方の場合はHであり、R3の他方の場合はH、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、1′-メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3、OCH2CH2OCH3から選択される。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、同一炭素原子に結合している2個のR3基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、3から6員のスピロ環状シクロアルキル基または3から6員のスピロ環状複素環アルキル基を形成している。1実施形態において、式1bの化合物に関して、R3の各場合はC1-C6アルキルである。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R3の一方の場合はHである。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R3の一方の場合はHであり、R3の他方の場合はメチル、フェニル、5もしくは6員の単環式ヘテロアリールまたは9員の二環式ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R3の一方の場合はHであり、R3の他方の場合はフェニル、メチル、である。1実施形態において、式1bの化合物に関して、R4の各場合は-COCHR7NHCOOR11である。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R4の各場合は-COCHR7NHCOOR11であり、R11の各場合はメチルである。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R4の各場合は-COCHR7NHCOOR11であり;R7の各場合はイソプロピル、ベンジル、シクロプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり;R11の各場合はメチルである。さらに別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R4の各場合は-COCHR7NHCOOR11であり;R7の各場合はイソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり;R11の各場合はメチルである。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R4の各場合は-COCHR7NHCOOR11であり;R7の各場合はイソプロピルであり;R11の各場合はメチルである。さらに別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R4の各場合は-COCHR7NHCOOR11であり;R7の各場合はテトラヒドロピラニルであり;R11の各場合はメチルである。1実施形態において、式1bの化合物に関して、R13aの各場合は独立に、HまたはFである。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、同一炭素原子に結合している2個のR13a基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、スピロ環状3から6員のシクロアルキル基を形成している。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、同一炭素原子に結合している2個のR13a基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、スピロ環状シクロプロピル基を形成している。1実施形態において、式1bの化合物に関して、R13bの各場合はHである。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、同一の環に結合している一方または両方のR13b基およびR13a基がそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成していることができる。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、同一の環に結合している一方または両方のR13b基およびR13a基がそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロプロピル基を形成していることができる。1実施形態において、式1bの化合物に関して、R15の各場合は独立に、HおよびFから選択される。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R15の各場合はHである。1実施形態において、式1bの化合物に関して、R2、R13およびR15の各場合は独立に、HおよびFから選択される。別の実施形態において、式1bの化合物に関して、R2、R13およびR15の各場合は独立に、HおよびFから選択され、R3の一方の場合はHである。1実施形態において、式1bの化合物についての可変要素R2、R3、R13およびR15は互いに独立に選択される。別の実施形態において、式1bの化合物は実質的に純粋な形態のものである。1実施形態において、式Iの化合物は、下記式Icを有し、それの医薬として許容される塩である。式中、Ryはイソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり;Rzはイソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり;R2はHまたはハロであり;R3は3から6員のシクロアルキルまたはフェニルから選択され、前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され;R13の各場合は独立に、Hおよびハロから選択され;R15の各場合は独立に、Hおよびハロから選択される。1実施形態において、式1cの化合物に関して、R3はフェニルであり、前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3、OCH2CH2OCH3から選択される。別の実施形態において、式1cの化合物に関して、R3はシクロプロピルである。別の実施形態において、式1cの化合物に関して、R2およびR15はそれぞれ独立に、HまたはFである。別の実施形態において、式1cの化合物に関して、R13の各場合は独立に、HまたはFである。1実施形態において、式1cの化合物に関して、R3はフェニルであり;R13の各場合は独立に、HまたはFであり;R2およびR15はそれぞれ独立にHまたはFであり、前記フェニル基は2個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、F、Cl、-CN、CH3、CF3、OCF3、OCH2CH2OCH3から選択される。別の実施形態において、式1cの化合物に関して、R3はシクロプロピルであり;R13の各場合は独立に、HまたはFであり;R2およびR15はそれぞれ独立に、HまたはFである。1実施形態において、式Iの化合物は下記式Idを有するかそれの医薬として許容される塩である。式中、R30は、C1-C6アルキル、アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールまたは9員の二環式ヘテロアリールであり;RwはHであり、またはRwおよびRxがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成しており;RxはHまたはFであり、またはRwおよびRxがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成しており;RyはHであり、またはRyおよびRzがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成しており;RzはHまたはFであり、またはRyおよびRzがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した3から6員のシクロアルキル基を形成している。1実施形態において、式1dの化合物に関して、R30はフェニル、メチル、である。別の実施形態において、式1dの化合物に関して、RwおよびRxがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成している。別の実施形態において、式1dの化合物に関して、RyおよびRzがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成している。さらに別の実施形態において、式1dの化合物に関して、RyおよびRzがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成しており、RwおよびRxがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成している。別の実施形態において、式1dの化合物に関して、Rw、RxおよびRyはそれぞれHであり、RzはFである。別の実施形態において、式1dの化合物に関して、RwおよびRxがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成しており;RyはHであり;RzはFである。1実施形態において、式1dの化合物に関して、可変要素R30、Rw、Rx、RyおよびRzは互いに独立に選択される。別の実施形態において、式Icの化合物は実質的に純粋な形態のものである。本発明の他の実施形態としては、以下のもの:a有効量の式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物、bさらに、HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤を含む、aの医薬組成物、cHCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、bの医薬組成物、di式Iの化合物と、iiHCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式Iの化合物と第2の治療用薬剤は各々、その組合せがHCV複製の阻害、あるいはHCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、eHCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、dの組合せ、f対象者に有効量の式Iの化合物を投与することを含む、HCV複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、g対象者に有効量の式Iの化合物を投与することを含む、HCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置および/または低減方法、h式Iの化合物が、HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1種類の第2の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、gの方法、iHCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、hの方法、j対象者に、a、bもしくはcの医薬組成物またはdもしくはeの組合せを投与することを含む、HCV複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、k対象者に、a、bもしくはcの医薬組成物またはdもしくはeの組合せを投与することを含む、HCV感染の処置および/またはHCV感染の尤度もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置および/または低減方法が挙げられる。また、本発明は、a医薬、bHCV複製の阻害、あるいはcHCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減における使用i、該阻害あるいは処置および/または低減のための医薬としての使用ii、あるいは該阻害あるいは処置および/または低減のための医薬の調製における使用iiiのための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、HCV抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される1種類以上の第2の治療用薬剤と組み合わせて使用してもよい。本発明は、iHCV複製の阻害またはiiHCV感染の治療および/またはHCV感染の症状の可能性もしくは重度の低減のための本発明の化合物の使用も含む。本発明のさらなる実施形態は、上記のaからkに示した医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型または特徴のうちの1つである化合物である。このような実施形態ではすべて、化合物は、医薬として許容される塩または水和物適宜の形態で使用してもよい。さらに理解すべき点として、上記にaからkとして示した組成物および方法の実施形態は、その化合物のあらゆる実施形態例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態を含むものと理解される。式Iの化合物は本明細書において、化学構造および/または化学名によって言及することができる。式Iの化合物の構造および名称が提供され、化学構造と相当する化学名の間に不一致が存在することが認められる場合、化学構造の方が優先するものと理解される。式Iの化合物の非限定的な例には、i表1および2ならびに下記の実施例の部に記載の化合物1から1542などがある。式Iの化合物の製造方法式Iの化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知または容易に製造される原料から製造することができる。式Iの化合物を製造する上で有用な方法を、下記の実施例に記載し、下記の図式1から5にその概要を示す。別途合成経路および類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。図式1には、Bがフェニルであり、基-U-V-W-が-CR2=CH-N-である式Iの化合物に相当する式G8の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。図式1上記においてQおよびQ′はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、またはメトキシまたはベンジルオキシなどの保護ヒドロキシであり;M、M′、M′′はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、または保護されたヒドロキシ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり;インドール窒素への結合を形成することができる基を表す。有機合成の当業者であれば、Gが単原子架橋または多原子架橋である場合に、Kがその架橋およびインドールの窒素に対する結合を形成することができる基の全ての原子を含むはずであることは分かるであろう。窒素に対する結合を形成することができる反応性基の例は有機合成の当業者には公知であり、非限定的な例には、アルキルハライド、ビニルハライド、アルデヒド基または隣接するジハライドなどがある。Zは有機化学の当業者には公知である適切なアリールカップリング相手を表す。アリールカップリング相手の例には、他方の相手がアリールボロンまたはアリールスタンナン誘導体である場合には、ハライドおよびトリフレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。式G8の四環式化合物は、式G6の好適に置換されたインドール誘導体から製造することができる。式G6のインドール誘導体を環化させることで、式G7の四環式化合物を得る。式G6のインドール誘導体は市販されているか、有機合成の当業者に公知の方法を用いることで製造することができる。例示的な例では、式G6の化合物は、式G1のヒドラジドの式G2のケトンとの脱水を介して式G3のヒドラゾン類を得て製造することができ、そのヒドラゾン類は次にPPAなどの強酸または塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下に環化させて、式G4のヒドロキシル置換されたインドール化合物を得ることができる。次に、式G4の化合物を式R3-CHOのアルデヒドと反応させて、Gが-CHR3-O-である式G8の環化化合物を得ることができる。式G7の化合物は、例えば、式G6のカップリング相手を用いる式G5のインドールの2位のアリール化を介して製造することができる。次に、YおよびK′を反応させることで式G7の化合物を環化させて、式G8の化合物を得ることができる。必要に応じて環化の前に、式G4およびG7の化合物についてさらなる官能基操作を行って、式Iの化合物の範囲を提供することが可能であることは、有機合成の当業者には自明であろう。図式2には、Bがフェニルであり;XおよびX′がそれぞれCHであり;YおよびY′がそれぞれNであり;基-U-V-W-が-CR2=CH-N-である式Iの化合物に相当する式G12の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。図式2上記において、DおよびD′はそれぞれ独立に、CR132、NR4、S、OまたはSiR162であり;MおよびM′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり;PGはBocまたは4-メトキシベンジルなどの保護基であり;R4は-COR11、-CO-[CR73]qNR63、-CO-[CR72]q-R11、-CO-[CR72]qNR6CO-R11、-CO[CR72]qNR6SO2-R11、-CO-[CR72]qNR6COO-R11または-CO-[CR72]qCOO-R11であり;G、R1、R2およびR15は式Iの化合物について上記で定義されている。図式3には、Bがフェニルであり;XおよびX′がそれぞれCHであり;YおよびY′がそれぞれNであり;基-U-V-W-が-N=CH-N-である式Iの化合物に相当する式G16の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。図式3上記において、ZおよびZ′はそれぞれ独立に、CR132、NR4、S、OまたはSiR162であり;MおよびM′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり;Xはハロであり;R4は-COR11、-CO-[CR72]qNR63、-CO-[CR72]q-R11、-CO-[CR72]qNR6CO-R11、-CO[CR72]qNR6SOR11、-CO-[CR72]qNR6COO-R11または-CO-[CR72]qCOO-R11であり;K、QおよびQ′は図式1との関連で上記で定義されており;G、R2およびR15は式Iの化合物について上記で定義されている。式G12の2-アミノアニリン誘導体を式G13のアシルハライドと反応させて、式G14の2-置換されたベンズイミダゾール化合物を得ることができる。G6からG8への変換について図式1に記載の方法と同様の方法を用いて、式G14の化合物を環化させ、誘導体化して、式G15の化合物を得ることができる。次に、図式2に記載の方法と同様の方法を用いて、式G15の化合物を式G16の化合物とすることができる。図式4には、Bがピリジルであり;XおよびX′がそれぞれCHであり;YおよびY′がそれぞれNであり;基-U-V-W-が-CR2=CH-N-である式Iの化合物に相当する式G20の化合物を製造する上で有用な方法を示す。図式4上記において、ZおよびZ′はそれぞれ独立に、CR132、NR4、S、OまたはSiR162であり;MおよびM′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり;R4は-COR11、-CO-[CR72]qNR62、-CO-[CR72]q-R11、-CO-[CR72]qNR6CO-R11、-CO[CR72]qNR6SO2-R11、-CO-[CR72]qNR6COO-R11または-CO-[CR72]qCOO-R11であり;G、R1およびR2は式Iの化合物について上記で定義されている。G3からG8への変換について図式1に記載の方法と同様の方法を用いて、式G17のピリジルヒドラゾンを式G19の四環式化合物に変換することができる。次に、図式2に記載の方法と同様の方法を用いて、式G19の化合物をG20の化合物とすることができる。図式5には、XおよびX′がそれぞれCHであり、YおよびY′がそれぞれNである式Iの化合物を製造するための有用な中間体である式G24の化合物を製造する上で有用な方法を示している。図式5上記において、ZまたはZ′はCR132、NR4、S、OまたはSiR162であり;Xはハロまたはトリフレートであり;PGはBocまたは4-メトキシベンジルなどのアミノ保護基である。式G21の適切に官能化されたアルデヒドをグリオキサールおよびアンモニアと反応させて、式G22の置換されたイミダゾールを得ることができる。次に、式G22の化合物を選択的にモノハロゲン化して、式G24のモノハロゲン化イミダゾール化合物を得ることができる。あるいは、次に、式G24の化合物をジハロゲン化して、式G23の化合物を得ることができ、次にそれを選択的に還元して、式G24のモノハロゲン化イミダゾール化合物を得ることができる。図式1から5で想到される式Iの化合物の一部において、アミノ酸プロリン、4-R-フルオロプロリン、4-S-フルオロプロリン、4,4-ジフルオロプロリン、4,4-ジメチルシリルプロリン、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンカルボン酸、アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンカルボン酸、S-2-ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。が、構造の一部として組み込まれる。そのようなアミノ酸誘導中間体の製造については、有機化学文献ならびにバンチャードBanchardのUS2009/00681402009年3月9日公開に方法が記載されている。有機合成の当業者には、式Iの化合物の合成において、ある種の官能基の保護すなわち、特定の反応条件と化学的に適合させるための誘導体化が必要となり得ることは明らかであろう。これらの化合物の各種官能基についての好適な保護基ならびにその組込みおよび除去の方法は、有機化学の業界では公知である。これらの方法の多くのものが、Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley-Interscience,NewYork,1999にまとめられている。また、有機合成の当業者には、付加される置換基の選択に応じて、式Iの化合物の縮合四環核の合成の1経路がより望ましい可能性があることは明らかであろう。さらに、当業者には、場合により、反応の順序を本明細書に記載のものとは異なるものとして、官能基の不適合を回避し、それによって合成経路を相応に調節することが可能であることは明らかであろう。有機合成の当業者には、式Iの化合物のある種の縮合四環式核の合成にアミド結合の構築が必要となることは明らかであろう。そのようなアミド結合を作る上で有用な方法には、反応性カルボキシ誘導体例えば、酸ハライド、または高温でのエステルの使用またはアミンと組み合わせたカップリング試薬例えば、HOBt、EDCI、DCC、HATU、PyBropと酸との使用などがあるが、これらに限定されるものではない。式Iの化合物の縮合四環式環系を製造する上で有用な多環式中間体の製造については、文献およびComprehensiveHeterocyclicChemistryI、IIおよびIII編、Elsevier刊行およびA.R.KatritzkyR.JKTaylor編などの抄録に記載されている。必要な置換パターンの操作についても、ComprehensiveOrganicChemistry、Elsevier刊行およびDHR.BartonandW.D.Ollis;ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsA.R.KatritzkyR.JKTaylor編およびComprehensiveOrganicTransformation、Wily-CVH刊行およびR.C.Larock編などの抄録にまとめられた利用可能な化学文献に記載されている。式Iの化合物は1以上のケイ素原子を含むことができる。本発明において想到される化合物は、別段の注記がない限り、カルバ-類縁法を用いて製造することができる。ケイ素含有化合物の合成についての最近の総覧が、SiliconChemistry:fromAtomtoExtendedSystems,EdP.JutziU.Schubet;ISBN978-3-527-30647-3にある。シリル含有アミノ酸の製造が報告されている。Bolmetal.、Angew.Chem.IntEd.,39:22892000を参照する。改善された細胞の改訂版Giralt,J.Am.Chem.Socp.,128:84792006およびシリル含有化合物の代謝プロセシング低下についての記載があるJohanssonetal.,DrugMetabolismDisposition,38:732009。使用される原料および図式1から5に記載の方法を用いて製造される中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどこれらに限定されるものではないの従来の技術を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することができる。四環式インドール誘導体の使用四環式インドール誘導体は、患者のウィルス感染を治療または予防するためのヒト用および獣医学用の医療において有用である。1実施形態において、四環式インドール誘導体はウィルスの複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、四環式インドール誘導体はHCV複製の阻害薬であり得る。従って、四環式インドール誘導体は、HCVなどのウィルス感染の治療に有用である。本発明によれば、四環式インドール誘導体は、ウィルス感染の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。従って、1実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも1種類の四環式インドール誘導体またはその医薬として許容される塩を投与することを含む、患者のウィルス感染を治療するための方法を提供する。フラビウィルス科ウィルスの治療または予防四環式インドール誘導体は、フラビウィルス科のウィルスによって引き起こされるウィルス感染の治療または予防に有用であり得る。本発明の方法を用いて治療または予防され得るフラビウィルス科による感染の例としては、限定されないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびC型肝炎ウィルスHCV感染が挙げられる。1実施形態において、治療対象のフラビウィルス科による感染はC型肝炎ウィルス感染である。HCV感染の治療または予防四環式インドール誘導体は、HCV例えば、HCVNS5Aの阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重度の軽減、ならびに細胞に基づいた系におけるHCVウィルスの複製および/またはHCVウィルス産生の阻害に有用である。例えば、四環式インドール誘導体は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術もしくは他の医療処置中での患者の血液への曝露などによって過去にHCVに曝露されたことが疑われた後での、HCVによる感染の治療に有用である。1実施形態において、C型肝炎感染は急性C型肝炎である。別の実施形態では、C型肝炎感染は慢性C型肝炎である。従って、1実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも1種類の四環式インドール誘導体またはその医薬として許容される塩を投与することを含む、患者のHCV感染を治療するための方法を提供する。特定の1実施形態では、投与される量は、患者のHCVによる感染を治療または予防するのに有効な量である。別の特定の実施形態では、投与される量は、患者においてHCVウィルスの複製および/またはウィルス産生を阻害するのに有効な量である。また、四環式インドール誘導体は、抗ウィルス性化合物のためのスクリーニングアッセイの準備および実施にも有用である。例えば、四環式インドール誘導体は、NS5A内に変異を有する抵抗性HCVレプリコン細胞株の同定に有用であり、本細胞株はより強力な抗ウィルス性化合物に関する優れたスクリーニング手段となる。さらに、四環式インドール誘導体は、HCVレプリカーゼに対する他の抗ウィルス薬の結合部位の確認または決定に有用である。本発明の組成物および組合せは、いずれかのHCV遺伝子型に関連する感染を患う患者の治療に有用であり得る。HCVの型および亜型は、Hollandetal.,Pathology,302:192-1951998に記載のように、その抗原性、ウィルス血症のレベル、生じる疾患の重度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Simmondsetal.,JGenVirol,74Pt11:2391-23991993に示された命名法は広く使用されており、単離ウィルスは6つの主な遺伝子型1から62つ以上の関連亜型例えば、1aおよび1bを有するに分類される。さらなる遺伝子型7から10および11も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、従って、7、8、9および11型の単離菌は6型に、10型単離菌は3型に割り当てし直されたLamballerieetal.,JGenVirol,78Pt1:45-511997を参照のこと。これらの主要遺伝子型は、NS-5領域において配列決定した場合、55から72平均64.5の配列類似性を有するものであると規定され、型内の亜型は、75から86平均80の類似性を有するものと規定されているSimmondsetal.,JGenVirol,75Pt5:1053-10611994を参照のこと。併用療法別の実施形態では、HCV感染を治療または予防するための本発明の方法は、さらに、四環式インドール誘導体でない1以上のさらなる治療用薬剤の投与を含むものであり得る。1実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗ウィルス剤である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は免疫抑制性剤などの免疫調節剤である。従って、1実施形態において、本発明は、患者に、i少なくとも1種類の四環式インドール誘導体、またはその医薬として許容される塩と、ii四環式インドール誘導体以外である少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、投与された量が一緒になってウィルス感染の治療または予防に有効である、患者のウィルス感染を治療するための方法を提供する。本発明の併用療法剤を患者に投与する場合、組合せ、または治療用薬剤を含む医薬組成物もしくは組成物中における治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行して、一緒に、同時などで投与され得る。かかる併用療法剤における種々の活性剤の量は、異なる量異なる投薬量であっても同じ量同じ投薬量であってもよい。従って、非限定的な例示の目的で、四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤は、固定量投薬量で単一の投薬単位例えば、カプセル剤、錠剤などに存在させ得る。1実施形態において、少なくとも1種類の四環式インドール誘導体は、さらなる治療用薬剤1種類もしくは複数種がその予防効果もしくは治療効果を発揮している期間に投与されるまたはその逆。別の実施形態では、少なくとも1種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。別の実施形態では、少なくとも1種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。さらに別の実施形態では、少なくとも1種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。1実施形態では、少なくとも1種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種を同じ組成物中に存在させる。1実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。本発明の併用療法による方法を用いて治療または予防され得るウィルス感染およびウィルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。1実施形態において、ウィルス感染はHCV感染である。少なくとも1種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種は、相加的または相乗的に作用するものであり得る。相乗併用により、併用療法において、より少ない投薬量での1以上の薬剤の使用および/またはより少ない投与頻度での1以上の薬剤の使用が可能となり得る。1以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。1実施形態において、少なくとも1種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種の投与により、このような薬剤に対するウィルス感染の耐性が抑止され得る。本発明の組成物および方法に有用なさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス合成阻害薬、抗体療法剤モノクローナルまたはポリクローナル、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤が挙げられる。1実施形態において、さらなる治療用薬剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はウィルス複製阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVNS3プロテアーゼ阻害薬である。さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はヌクレオシド阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はインターフェロンである。また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVレプリカーゼ阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はアンチセンス薬剤である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は治療用ワクチンである。さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はビリオン生成阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は抗体療法剤である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVNS2阻害薬である。さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVNS4A阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVNS4B阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVNS5A阻害薬である。また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVNS3ヘリカーゼ阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVIRES阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVp7阻害薬である。さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV侵入阻害薬である。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV合成阻害薬である。1実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬とウィルスポリメラーゼ阻害薬を含むものである。さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬とヌクレオシドを含むものである。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。1実施形態において、さらなる治療用薬剤は、HCVプロテアーゼ阻害薬とHCVポリメラーゼ阻害薬を含むものである。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ヌクレオシドとHCVNS5A阻害薬を含むものである。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬と、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬と、ウィルスポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はリバビリンである。本発明の組成物および方法に有用なHCVポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、VP-19744Wyeth/ViroPharma、PSI-7851Pharmasset、RG-7128Roche/Pharmasset、PSI-938Pharmasset、PSI-7977Pharmasset、PF-868554/フィリブビルfilibuvirPfizer、VCH-759ViroChemPharma、HCV-796Wyeth/ViroPharma、IDX-184Idenix、IDX-375Idenix、NM-283Idenix/Novartis、R-1626Roche、MK-0608Isis/Merck、INX-8014Inhibitex、INX-8018Inhibitex、INX-189Inhibitex、GS9190Gilead、A-848837Abbott、ABT-333Abbott、ABT-072Abbott、A-837093Abbott、BI-207127Boehringer-Ingelheim、BILB-1941Boehringer-Ingelheim、MK-3281Merck、VCH222ViroChem、VCH916ViroChem、VCH716ViroChem、GSK-71185GlaxoSmithKline、ANA598Anadys、GSK-625433GlaxoSmithKline、XTL-2125XTLBiopharmaceuticals、ならびにNietal.,CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment,74:4462004;Tanetal.,NatureReviews,1:8672002;およびBeaulieuetal.,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,5:8382004に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用な他のHCVポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第08/082484号、同第08/082488号、同第08/083351号、同第08/136815号、同第09/032116号、同第09/032123号、同第09/032124号および同第09/032125号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンαcon-1およびPEG-インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。PEG-インターフェロンαコンジュゲートは、PEG分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なPEG-インターフェロンαコンジュゲートとしては、ペグ化インターフェロンα-2a例えば、商標名Pegasys商標として販売の形態のインターフェロンα-2aRoferon商標、HoffmanLa-Roche,Nutley,NewJersey、ペグ化インターフェロンα-2b例えば、Schering-PloughCorporationの商標名PEG-Intron商標として販売の形態のインターフェロンα-2bIntron商標、Schering-PloughCorporation製、インターフェロンα-2b-XL例えば、商標名PEG-Intron商標として販売、インターフェロンα-2cBeroforAlpha商標,BoehringerIngelheim,Ingelheim,Germany、PEG-インターフェロンλBristol-MyersSquibbおよびZymoGenetics、インターフェロンα-2bα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合されたインターフェロンAlbuferon商標,HumanGenomeSciences、OmegaInterferonIntarcia、Locteron制御放出インターフェロンBiolex/OctoPlus、Biomed-510オメガインターフェロン、Peg-IL-29ZymoGenetics、LocteronCROctoplus、IFN-α-2b-XLFlamelTechnologies、ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって定義されるコンセンサスインターフェロンInfergen商標,Amgen,ThousandOaks,Californiaが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用な抗体療法剤としては、限定されないが、IL-10に特異的な抗体例えば、米国特許出願公開第2005/0101770号に開示されたもの、ヒトIL-10に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化12G8、ヒト化12G8の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドを、AmericanTypeCultureCollectionATCCに、それぞれ、寄託番号PTA-5923およびPTA-5922として寄託したなどが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なウィルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、HCVプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なHCVプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第7,494,988号、同第7,485,625号、同第7,449,447号、同第7,442,695号、同第7,425,576号、同第7,342,041号、同第7,253,160号、同第7,244,721号、同第7,205,330号、同第7,192,957号、同第7,186,747号、同第7,173,057号、同第7,169,760号、同第7,012,066号、同第6,914,122号、同第6,911,428号、同第6,894,072号、同第6,846,802号、同第6,838,475号、同第6,800,434号、同第6,767,991号、同第5,017,380号、同第4,933,443号、同第4,812,561および4,634,697号;米国特許出願公開第20020068702号、同第20020160962号、同第20050119168号、同第20050176648号、同第20050209164号、同第20050249702号および同第20070042968号;ならびに国際公開第03/006490号、同第03/087092号、同第04/092161号および同第08/124148号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なさらなるHCVプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、SCH503034Boceprevir、Schering-Plough、SCH900518Schering-Plough、VX-950Telaprevir、Vertex、VX-500Vertex、VX-813Vertex、VBY-376Virobay、MK-7009Merck、MK-5172Merck、BI-201335BoehringerIngelheim、TMC-435Medivir/Tibotec、ABT-450Abbott、TMC-435350Medivir、ITMN-191/R7227InterMune/Roche、EA-058Abbott/Enanta、EA-063Abbott/Enanta、GS-9132Gilead/Achillion、ACH-1095Gilead/Achillon、IDX-136Idenix、IDX-316Idenix、ITMN--8347InterMune、ITMN-8347InterMune、ITMN-8096InterMune、ITMN-7587InterMune、BMS-650032Bristol-MyersSquibb、VX-985VertexおよびPHX1766Phenomixが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なHCVプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、Landroetal.,Biochemistry,3631:9340-93481997;Ingallinellaetal.,Biochemistry,3725:8906-89141998;Llinas-Brunetetal.,BioorgMedChemLett,813:1713-17181998;Martinetal.,Biochemistry,3733:11459-114681998;Dimasietal.,JVirol,7110:7461-74691997;Martinetal.,ProteinEng,105:607-6141997;Elzoukietal.,JHepat,271:42-481997;BioWorldToday,9217:41998年11月10日号;米国特許出願公開第2005/0249702号および同第2007/0274951号;ならびに国際公開第98/14181号、同第98/17679号、同第98/17679号、同第98/22496号および同第99/07734号および同第05/087731号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なHCVプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、以下の化合物:が挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なウィルス複製阻害薬としては、限定されないが、HCVレプリカーゼ阻害薬、IRES阻害薬、NS4A阻害薬、NS3ヘリカーゼ阻害薬、NS5A阻害薬、NS5B阻害薬、リバビリン、AZD-2836AstraZeneca、BMS-790052Bristol-MyersSquibb,Gaoetal.,Nature,465:96-1002010参照、ビラミジン、A-831ArrowTherapeutics;アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なHCVNS4A阻害薬としては、限定されないが、米国特許第7,476,686号および同第7,273,885号、米国特許出願公開第20090022688号、ならびに国際公開第2006/019831号および第2006/019832号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なさらなるHCVNS4A阻害薬としては、限定されないが、AZD2836AstraZenecaおよびACH-806AchillonPharmaceuticals,NewHaven,CTが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なHCVレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第20090081636号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、IC41IntercellNovartis、CSL123Chiron/CSL、GI5005Globeimmune、TG-4040Transgene、GNI-103GENimmune、HepavaxxCViRexMedical、ChronVac-CInovio/Tripep、PeviPROTMPevionBiotect、HCV/MF59Chiron/NovartisおよびCivacirNABIが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用であることができるさらなる治療用薬剤の例としては、限定されないが、リトナビルAbbott、TT033Benitec/TacereBio/Pfizer、Sirna-034SirnaTherapeutics、GNI-104GENimmune、GI-5005Globelmmune、IDX-102Idenix、Levovirin商標ICNPharmaceuticals,CostaMesa,California;HumaxGenmab、ITX-2155Ithrex/Novartis、PRO206Progenies、HepaCide-INanoVirocides、MX3235Migenix、SCY-635Scynexis;KPE02003002KeminPharma、LenoctaVioQuestPharmaceuticals、IET-InterferonEnhancingTherapyTransitionTherapeutics、ZadaxinSciClonePharma、VP50406商標Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania;タリバビリンValeantPharmaceuticals;NitazoxanideRomark;Debio025Debiopharm;GS-9450Gilead;PF-4878691Pfizer;ANA773Anadys;SCV-07SciClonePharmaceuticals;NIM-881Novartis;ISIS14803商標ISISPharmaceuticals,Carlsbad,California;Heptazyme商標RibozymePharmaceuticals,Boulder,Colorado;Thymosin商標SciClonePharmaceuticals,SanMateo,California;Maxamine商標MaximPharmaceuticals,SanDiego,California;NKB-122JenKenBioscienceInc.,NorthCarolina;AliniaRomarkLaboratories、INFORM-IR7128とITMN-191の組合せ;およびミコフェノール酸モフェチルHoffman-LaRoche,Nutley,NewJerseyが挙げられる。HCV感染の治療または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量および投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投与法;患者の年齢、性別および全身健康状態;ならびにウィルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、四環式インドール誘導体1種類または複数種と他の薬剤1種類または複数種は、同時に投与してもよくすなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合例えば、ある成分は1日1回投与され、別の成分は6時間毎に投与される、または好ましい医薬組成物が異なる場合例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である、特に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。一般的に、単独または併用療法剤として投与される場合の少なくとも1種類の四環式インドール誘導体1種類または複数種の1日用量の総量は1日あたり約1から約2500mgの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。1実施形態において、用量は約10から約1000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約1から約500mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約1から約100mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約1から約50mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約500から約1500mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約500から約1000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約100から約500mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。1実施形態において、さらなる治療用薬剤がINTRON-Aインターフェロンα2bSchering-PloughCorp.から市販である場合、この薬剤は、最初の治療のために、3MIU12mcg/0.5mL/TIWで24週間または48週間、皮下注射によって投与される。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がPEG-INTRONインターフェロンα2bペグ化型Schering-PloughCorp.から市販である場合、この薬剤は、1.5mcg/kg/週で、40から150mcg/週の範囲内で少なくとも24週間、皮下注射によって投与される。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がROFERONAインターフェロンα2aHoffmann-LaRocheから市販である場合、この薬剤は、3MIU11.1mcg/mL/TIWで少なくとも48から52週間、あるいはまた、6MIU/TIWで12週間、続いて3MIU/TIWで36週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がPEGASUSインターフェロンα2aペグ化型Hoffmann-LaRocheから市販である場合、この薬剤は、180mcg/lmLまたは180mcg/0.5mLで、週1回、少なくとも24週間、皮下注射によって投与される。また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がINFERGENインターフェロンαcon-1Amgenから市販である場合、この薬剤は、最初の治療では9mcg/TIWで24週間、非応答または再発の治療では15mcgまで/TIWで24週間、皮下注射によって投与される。さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリンSchering-PloughからREBETOLリバビリンとして、またはHoffmann-LaRocheからCOPEGUSリバビリンとして市販である場合、この薬剤は、約600から約1400mg/日の日投薬量で少なくとも24週間投与される。1実施形態において、1以上の本発明の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ウィルスポリメラーゼ阻害薬ビリオン生成阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス合成阻害薬、抗体療法剤モノクローナルまたはポリクローナル、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤から選択される1以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCV複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される1以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。併用療法剤は、これらのさらなる治療用薬剤の任意の組合せを含むものであり得る。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される1種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。さらに別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCV複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される2種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬およびリバビリンとともに投与される。別の特定の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCV複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される3種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。1実施形態において、1以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される1以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される1以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびリバビリンから選択される1以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。1実施形態において、1以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される1種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、リバビリンとともに投与される。1実施形態において、1以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される2種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、当該別の治療用薬剤は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬およびウィルス複製阻害薬から選択される。さらに別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウィルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびHCVプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。さらなる実施形態では、1以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびHCVポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。別の実施形態では、1以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。1実施形態において、1以上の本発明の化合物は、1から3種類の別の治療剤とともに投与され、その別の治療剤はそれぞれ独立にHCVプロテアーゼ阻害薬、HCVNS5A阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬から選択される。1実施形態において、1以上の本発明の化合物は、MK-5172とともに投与される。別の実施形態において、1以上の本発明の化合物は、MK-7009とともに投与される。別の実施形態において、1以上の本発明の化合物は、ボセプレビルとともに投与される。さらに別の実施形態において、1以上の本発明の化合物は、テラプレビルとともに投与される。別の実施形態において、1以上の本発明の化合物は、PSI-938とともに投与される。別の実施形態において、1以上の本発明の化合物は、PSI-7977とともに投与される。さらに別の実施形態において、1以上の本発明の化合物は、RG-7128とともに投与される。1実施形態において、1以上の本発明の化合物は、iPSI-7977、PSI-938、RG-7128から選択される化合物;およびiiボセプレビル、テラプレビル、MK-7009およびMK-5172から選択される化合物とともに投与される。別の実施形態において、1以上の本発明の化合物は、PSI-7977およびMK-5172とともに投与される。組成物および投与その活性により、四環式インドール誘導体は、獣医学用およびヒト用の医療に有用である。上記のように、四環式インドール誘導体は、HCV感染の治療または予防を必要とする患者におけるその治療または予防に有用である。患者に投与する場合、四環式インドール誘導体は、医薬として許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも1種類の四環式インドール誘導体と、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の医薬として許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール液状形態などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約0.5から約95パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。潤滑剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。液体製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水または水-プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。また、液体製剤としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。吸入に適したエアロゾル製剤は、液剤および粉末形態の固体を含むものであることができ、これらは、医薬として許容される担体不活性な圧縮ガスなどとの組合せであり得る。また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換されることが意図された固体製剤を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなどを溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。さらに、本発明の組成物は、治療効果すなわち、抗ウィルス活性などを最適化するために任意の1以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化し得る。徐放に好適な製剤としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。1実施形態において、1以上の四環式インドール誘導体は経口投与される。別の実施形態では、1以上の四環式インドール誘導体は静脈内投与される。別の実施形態では、1以上の四環式インドール誘導体は経表面投与される。さらに別の実施形態では、1以上の四環式インドール誘導体は舌下に投与される。1実施形態において、少なくとも1種類の四環式インドール誘導体を含む医薬製剤は単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製することができ、本発明の組成物は、1実施形態において、重量または容量基準で約0.1から約99の四環式インドール誘導体1種類または複数種を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、1実施形態において、重量または容量基準で約1から約70または約5から約60の四環式インドール誘導体1種類または複数種を含むものであり得る。製剤の単位用量における四環式インドール誘導体の量は、約1mgから約2500mgで異なり得るか、または調整され得る。種々の実施形態において、当該量は約10mgから約1000mg、1mgから約500mg、1mgから約100mg、および1mgから約100mgである。便宜上、所望により、総1日用量を分け、1日のうちで分割して投与してもよい。1実施形態では、1日用量を1回で投与する。別の実施形態では、総1日用量を、24時間の期間で2回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総1日用量を、24時間の期間で3回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総1日用量を、24時間の期間で4回の分割用量で投与する。四環式インドール誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに治療対象の症状の重度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。一般的に、四環式インドール誘導体の総1日用量は、1日あたり約0.1から約2000mgの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。1実施形態において、用量は約1から約200mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約10から約2000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約100から約2000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約500から約2000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される1以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。従って、1実施形態において、本発明は、i少なくとも1種類の四環式インドール誘導体またはその医薬として許容される塩;ii四環式インドール誘導体でない1以上のさらなる治療用薬剤;およびiii組成物中の量が一緒になってHCV感染の治療に有効である医薬として許容される担体を含む組成物を提供する。1実施形態において、本発明は、式Iの化合物および医薬として許容される担体を含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Iの化合物、医薬として許容される担体、および第2の治療薬を含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Iの化合物、医薬として許容される担体、およびそれぞれ独立にHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される2種類の別の治療薬を含む組成物を提供する。キット1態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも1種類の四環式インドール誘導体または前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、医薬として許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも1種類の四環式インドール誘導体または前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を含むキットであって、当該2種類以上の活性成分の量で所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。1実施形態では、1以上の四環式インドール誘導体と1以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。1実施形態では、1以上の四環式インドール誘導体と1以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器に提供される。一般法市販の溶媒、試薬および中間体は、入荷した状態のまま用いた。市販されていない試薬および中間体は、下記の方法で製造した。報告される場合、1HNMRスペクトラムは、VarianVNMRSystem400400MHzまたはBrukerAvance500500MHzのいずれかで得たものであり、共鳴はMe4Siから低磁場側のppmとして報告しており、プロトン数、多重度およびヘルツ単位でのカップリング定数を括弧内に示している。LC/MSデータが示されている場合、分析は、AppliedBiosystemsAPI-100質量分析計およびShimadzuSCL-10ALCカラム:Altech白金C18カラム、3ミクロン、33mm×内径7mm;代表的な勾配流:0分-10CH3CN、5分-95CH3CN、5から7分-95CH3CN、7分-停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。クロマトグラフィーは、Gilson、ISCOまたはBiotage社製造の部分自動システムを用いて行った。別段の断りがない限り、クロマトグラフィーは、ヘキサン/酢酸エチル、100ヘキサンから100酢酸エチルの勾配溶離を用いて行った。実施例1化合物Int-1aの製造L-バリン10.0g、85.3mmolの1MNaOH水溶液86mL中溶液に室温で固体炭酸ナトリウム4.60g、43.4mmolを加えた。反応混合物を冷却して0°C氷浴とし、クロルギ酸メチル7.20mL、93.6mmolを20分間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル100mLで希釈し、得られた溶液を冷却して0°Cとし、濃塩酸18mL、216mmolをゆっくり加えた。反応液をEtOAcで抽出し100mLで3回、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Int-1a13.5g、90を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。下記の中間体を、上記のようなL-バリンまたはL-トレオニンとそれぞれクロルギ酸イソプロピル、クロルギ酸2-メトキシエチルまたは1-メチルシクロプロピルヒドロキシコハク酸イミドとの反応によって製造することができる。実施例2中間体化合物Int-2aの製造D-フェニルグリシン10.0g、66.1mmolおよびNaOH21.2g、265mmolの水60mL中溶液に0°Cで、クロルギ酸メチル10.2mL、133mmolを20分間かけて滴下した。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌し、濃塩酸25mL、300mmolを用いて酸性とした。酸性溶液をEtOAcで抽出し100mLで3回、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Int-2a12.6g、91を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。下記の中間体を、上記の方法を用いて、それぞれグリシン、L-アラニンおよび4-Fフェニルグリシンとクロルギ酸メチルAldrich社との反応によって製造することができる。実施例3中間体化合物Int-3の製造D-フェニルグリシン20.0g、132mmol、37ホルムアルデヒド水溶液66mL、814mmolおよび5Pd/炭素8.0g、mmolのメタノール80mLおよび1NHCl60mL混合物中溶液を水素化振盪器に乗せ、約0.24から約0.28MPa35から40psiの水素雰囲気下に4時間振盪した。反応液に窒素を流し、セライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Int-3a29.7g、定量的を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。実施例3AR-2-アミノ-2-4-フルオロフェニル酢酸Int-3bのMeOH20mL中溶液に0°Cで、水素化シアノホウ素ナトリウムを20分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次にアセトアルデヒドを約10分間かけて注射器によって滴下した。得られた溶液を0°Cで1時間撹拌し、昇温させて室温とした。12時間後、LC-MSでInt-3bの消失が示され、混合物を再冷却して0°Cとし、注意深く水3mLで処理し、次に濃HClを約40分間かけて加えたpH約2.0。冷却浴を外し、混合物を約15時間静置した。沈殿を濾過によって回収して、Int-3cを得た。R-フェニルグリシンから上記の手順を用いて、中間体Int-3dを製造することができる。実施例4中間体化合物Int-4fの製造段階A-化合物Int-4bの製造2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ジメトキシホスホリル酢酸メチル10.0g、30.2mmol、Hamadaetal.,OrganicLetters;English,20:4664-46672009に記載の方法に従って製造のTHF100mL中溶液に-20°Cで、テトラメチルグアニジン4.20mL、33.2mmolを加えた。反応混合物を-20°Cで1時間撹拌し、THF5mL中のジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン4a3.1mL、33.2mmolを加え、反応混合物を昇温させて室温とし、約15時間撹拌した。EtOAc200mLを加え、有機混合物を水50mLで3回およびブライン50mLで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液として0から35EtOAc/ヘキサンを用いるISCO330gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-4bを白色固体として得た615mg、45。1HNMRCDCl3δ7.40-7.30m、5H、6.00brs、1H、5.12s、2H、3.80-3.65m、7H、2.92m、2H、2.52-2.48m、2H。段階B-化合物Int-4cの製造N2で予めパージしておいたInt-4b2.43g、7.96mmolのメタノール160mL中溶液に、--1,2-ビス2S,5S-2,5-ジメチルホスホラノエタンシクロオクタジエンロジウムIテトラフルオロボレート487mg、0.880mmolをN2下に加えた。混合物をパール振盪装置において約0.34MPa50psiのH2下で18時間振盪した。水素を排気後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Int-4cを白色固体として得た1.30g、53。1HNMRCDCl3δ7.40-7.30m、5H、5.32brs、1H、5.12s、2H、4.40-4.30m、1H、4.00-3.95m、2H、3.75s、3H、3.40-3.25m、2H、2.10-1.95m、1H、1.50-1.45m、4H。段階C-化合物Int-4dの製造50パラジウム/炭素10含水品、200mgの純粋エタノール20mL中懸濁液に窒素下にてInt-4c1.06g、3.45mmolを加えた。撹拌しながら、溶液を減圧下に30秒間置き、水素ガス風船に開放して2時間経過させた。水素排気後、懸濁液をセライト層で濾過し、その層をエタノールで洗浄した20mLで2回。濾液を減圧下に濃縮して、化合物Int-4dを無色油状物として得た585mg、98。1HNMRCDCl3δ4.06-3.96m、2H、3.73s、3H、3.48-3.28m、3H、1.92-1.78m、1H、1.61-1.47m、6H。段階D-化合物Int-4eの製造化合物Int-4d585mg、3.37mmolおよびトリエチルアミン0.710mL、5.09mmolのCH2Cl26mL中溶液に、クロルギ酸メチル0.290mL、3.76mmolを加えた。反応液を室温で約15時間撹拌し、水15mLを加え、水系混合物をCH2Cl2で抽出した20mLで3回。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、0から3MeOH/CH2Cl2を溶離液として用いるISCO24gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-4eを無色油状物として得た600mg、77。1HNMRCDCl3δ5.27-5.18m、1H、4.38-4.28m、1H、4.06-3.96m、2H、3.75s、3H、3.69s、3H、3.39-3.30m、2H、2.09-1.94m、1H、1.59-1.48m、4H。段階E-化合物Int-4fの製造化合物Int-4e600mg、2.59mmolのTHF5mL中溶液に、水5mL中の水酸化リチウム1水和物218mg、5.19mmolを加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して元の量の半量とした。濃縮混合物を6NHClで酸性とし、EtOAcで抽出した50mLで7回。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Int-4fをオフホワイト固体として得た485mg、86。1HNMRCD3ODδ4.09-4.07m、1H、3.96-3.92m、2H、3.65s、3H、3.40-3.34m、2H、2.10-1.99m、1H、1.56-1.47m、4H。実施例5中間体化合物Int-5fの製造段階A-化合物Int-5aの製造2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ジメトキシホスホリル酢酸メチル1.50g、4.52mmolのTHF5mL中溶液に-20°Cで、テトラメチルグアニジン625μL、4.98mmolを加えた。反応混合物を-20°Cで1時間撹拌し、THF2mL中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル992mg、4.97mmolを加え、反応混合物を昇温させて室温とし、約15時間撹拌した。EtOAc90mLを加え、有機混合物を水20mLで3回およびブライン25mLで洗浄した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離液として0から35EtOAc/ヘキサンを用いるISCO40gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-5aを白色半固体として得た1.1g、61。1HNMRCDCl3δ7.40-7.30m、5H、6.02brs、1H、5.12s、2H、3.80-3.40m、7H、2.90-2.80m、2H、2.45-2.35m、2H、1.45s、9H。段階B-化合物Int-5bの製造予めN2でパージしておいたInt-5a1.30g、3.21mmolのメタノール90mL中溶液に、--1,2-ビス2S,5S-2,5-ジメチルホスホラノエタンシクロオクタジエンロジウムIテトラフルオロボレート197mg、0.354mmolをN2下に加えた。混合物をパール振盪装置において18時間にわたり約0.34MPa50psiのH2下で振盪した。水素排気後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Int-5bを無色油状物として得た1.00g、77。1HNMRCDCl3δ7.407.30m、5H、5.35-5.25m、1H、5.10s、2H、4.40-4.35m、1H、4.20-4.10m、2H、3.70s、3H、2.70-2.55m、2H、2.00-1.90m、1H、1.65-1.40m、11H、1.30-1.20m、2H。段階C-化合物Int-5cの製造50パラジウム/炭素10含水品、250mgの純粋エタノール20mL中溶液に窒素下にて、Int-5b1.00g、2.46mmolを加えた。反応を排気し、水素充填風船を用いてH2雰囲気下に置き、2時間撹拌した。水素を排気し、得られた懸濁液をセライト層で濾過し、その層をエタノールで洗浄した20mLで2回。濾液およびエタノール洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、化合物Int-5cを無色油状物として得た670mg、定量的。1HNMRCDCl3δ4.21-4.08m、2H、3.73s、3H、3.31d、J=6.0Hz、1H、2.75-2.57m、2H、1.84-1.70m、1H、1.68-1.56m、1H、1.45s、9H、1.45-1.20m、5H。段階D-化合物Int-5dの製造化合物Int-5c670mg、2.46mmolおよびトリエチルアミン0.520mL、3.73mmolのCH2Cl210mL中溶液に、クロルギ酸メチル0.210mL、2.72mmolを加えた。反応混合物を室温で約15時間撹拌した。水20mLを加え、水系混合物をCH2Cl2で抽出した15mLで2回。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、0から3MeOH/CH2Cl2を溶離液として用いるISCO24gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-5dをオフホワイト固体として得た515mg、63。1HNMRCDCl3δ5.26-5.17m、1H、4.38-4.30m、1H、4.20-4.07m、2H、3.75s、3H、3.68s、3H、2.71-2.57m、2H、2.00-1.85m、1H、1.87-1.48m、2H、1.44s、9H、1.35-1.18m、2H。段階E-化合物Int-5eの製造化合物Int-5d300mg、0.908mmolをTFA2mLおよびCH2Cl210mLの混合物に溶かし、溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物に、CH2Cl210mL中のトリエチルアミン0.760mL、5.45mmolを加え、次に無水酢酸0.086mL、0.915mmolを加えた。反応液を室温で約15時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離液として0から4MeOH/CH2Cl2を用いるISCO12gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-5eを無色油状物として得た247mg、99。1HNMRCDCl3δ5.27-5.21m、1H、4.73-4.62m、1H、4.42-4.32m、1H、3.69s、3Η、3.18s、3H、3.18-3.09m、1H、3.07-2.95m、1H、2.55-2.41m、1H、2.07s、3H、1.78-1.49m、3H、1.38-1.21m、2H。段階F-化合物Int-5fの製造化合物Int-5e247mg、2.59mmolのTHF3mL中溶液に、水3mL中の水酸化リチウム1水和物77mg、1.83mmolを加えた。反応混合物を室温で約15時間撹拌し、次に減圧下に濃縮してそれの最初の容量の50とした。得られた濃縮溶液を1NHClでpH4の酸性とし、EtOAcで抽出した15mLで7回。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Int-5fをオフホワイト固体として得た106mg、45。1HNMRCD3ODδ5.52-5.43m、1H、4.71-4.62m、1H、4.44-4.31m、1H、3.91-3.81m、1H、3.70s、3H、3.12-2.99m、1H、2.58-2.46m、1H、2.10m、4H、1.86-1.54m、2H、1.50-1.21m、3H。実施例6中間体化合物Int-6fの製造段階A-化合物Int-6cの製造D--α-メチルベンジルアミンInt-6a50.0g、0.412mol、エチルグリオキシレート81.5mL、50トルエン中溶液、0.412molおよびPPTS0.50g、2.00mmolのベンゼン600mL中混合物を撹拌しながらディーン-スターク装置で加熱還流し、反応液からそれ以上水約8mLが共沸しなくなるまで約4時間、還流状態を続けた。得られた混合物を減圧下に濃縮して、化合物Int-6bを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.72s、1H、7.36-7.24m、5H、4.61q、J=6.9Hz、1H、4.35q、J=7.2Hz、2H、1.62d、J=6.6Hz、3H、1.34t、J=7.2Hz、3H。粗Int-6bの塩化メチレン600mL中溶液を-78°Cで撹拌しながら、それに10分間の間隔で下記のもの、すなわちTFA31.0mL、0.416mol、三フッ化ホウ素エーテラート51.3mL、0.416molおよび蒸留したばかりのシクロペンタジエン32.7g、0.494molを加えた。シクロペンタジエン添加から2分未満の後、反応混合物は粘稠褐色塊を形成し、それを-78°Cで6時間撹拌した。反応混合物を自然に昇温させて室温とし、さらに15時間撹拌した。得られた暗褐色反応混合物を飽和Na2CO3水溶液約900mLで反応停止し、30分間撹拌した。得られた懸濁液をセライト登録商標の層で濾過し、濾液を塩化メチレンで抽出した100mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄し75mLで2回、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;8×18cm、溶離液として10から25酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、エンドInt-6c10.9g、9を褐色油状物として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.34-7.19m、5H、6.00-5.95m、1H、4.18q、J=7.1Hz、3H、3.47s、1H、3.03s、1H、2.97q、J=6.5Hz、1H、2.41s、1H、1.86d、J=8.2Hz、1H、1.26t、J=6.6Hz、3H、1.17t、J=6.6Hz、3H。エキソInt-6c84.3g、74も褐色油状物として回収した。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.34-7.19m、5H、6.36-6.33m、1H、6.22-6.18m、1H、4.37s、1H、3.87q、J=6.8Hz、2H、3.10q、J=6.5Hz、1H、2.96s、1H、2.27s、1H、2.20d、J=8.4Hz、1H、1.48d、J=6.5Hz、3H、1.01d、J=7.0Hz、3H、1.00m、1H。段階B-化合物Int-6d製造の代表例エキソ-Int-6c15.8g、0.582molおよび10Pd/C4.07g、50含水品のEtOH/EtOAcの1:2混合液150mL中混合物を、パール水素化装置においてH2約0.34MPa50psiの雰囲気下に23時間にわたり振盪した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物10.8gの1HNMR分析によって、いくつかの芳香族共鳴が存在することが示された。10Pd/C2.0gを用いる水素化手順を繰り返すことで、Int-6d10.0g、定量的を褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMR300MHz、CDCl3δ4.18q、J=7.2Hz、3H、3.54s、1H、3.32s、1H、2.62s、1H、2.23s、1H、1.64-1.39m、5H、1.31-1.20m、4H。段階C-化合物Int-6eの製造Int-6d36.6g、0.236molおよび飽和Na2CO3水溶液300mLのTHF600mL中溶液に0°Cでを加えジ-tert-ブチルジカーボネート59.0g、0.270mol。得られた反応を撹拌しながら6時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、室温でさらに68時間撹拌した。反応混合物をEtOAc250mLおよび水250mLで希釈し、水層をEtOAcで抽出した200mLで2回。合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄し75mLで2回、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離液として10から20酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;16×10cmを用いて精製して、化合物Int-6e49.0g、84を淡黄色油状物として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ4.35s、0.6H、4.22-4.10m、2.4H、3.81s、0.45H、3.71s、0.55H、2.66s、1H、1.96-1.90m、1H、1.76-1.50m、3H、1.55-1.45m、5H、1.39s、5H、1.30-1.23m、4H。段階D-化合物2.2.1二環式酸中間体Int-6fの製造Int-6e49.0g、0.182mmolの1:1THF/水600mL中混合物を撹拌しながら、それにLiOHH2O15.3g、0.364molを加えた。反応混合物を加熱して60°Cとし、この温度で47時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物をCH2Cl2200mLで希釈し、2NHClでpH約4の酸性とした。酸性溶液をCH2Cl2で抽出し100mLで4回、合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液25mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してInt-6f、1R,3S,4S-N-Boc-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸41.2g、93をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.44s、1H、4.13s、0.56H、4.06s、0.47H、3.61d、J=4.0Hz、1H、2.59s、1H、1.75-1.45m、5H、1.39s、4H;1.32s、5H、1.23t、J=8.4Hz、1H;旋光度:[α]D25-169.0°c=1.1、CHCl3。実施例7中間体化合物Int-7bの製造段階A-化合物Int-7bの製造オーバーヘッド攪拌機およびN2導入管を取り付けた2リットル三頸丸底フラスコに、オキサリルクロライド130mL、0.26molのジクロロメタン250mL中溶液を入れた。溶液を冷却して-78°Cとし、DMSO20mL、0.28molのジクロロメタン30mL中溶液を滴下した。30分後、S-N-Boc-プロリノール、Int-7a40g、0.20molのジクロロメタン200mL中溶液を滴下した。30分後、トリエチルアミン140mL、1.00molをその溶液に加え、フラスコを氷/水浴に移し、さらに30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン200mLで希釈し、H2O、1MHCl、飽和NaHCO3およびブラインの順で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗S-2-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、Int-7b40gを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階B-化合物Int-7cの製造S-Boc-プロリナール、Int-7b粗、80g、0.4molに、アンモニアのMeOH中溶液7Nアンモニア/MeOH150mLおよびMeOH200mLから調製、1.05mol、260molを加えた。発熱が認められて内部温度が約30°Cまで上昇した。溶液を室温で0.5時間撹拌し、次にグリオキサール76g、0.52mol、130molを5分間かけて少量ずつ加えて、内部温度が上昇して約60°Cとなり、1時間後に室温に戻した。反応液をさらに15時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン1リットルで希釈し、水0.5リットルを加え、有機相を水0.25リットルで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を温酢酸エチル約100mLおよびヘキサン100mLでスラリーとし、冷却し、濾過した。得られた固体を30酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、化合物Int-7cを得た66.2g、収率70。段階C-化合物Int-7dの製造イミダゾールInt-7c1.06g、4.50mmolのCH2Cl220mL中溶液を冷却しながら氷/水、それに15分間かけてN-ブロモコハク酸イミド838.4mg、4.71mmolを少量ずつ加えた。反応混合物を75分間撹拌し、減圧下に濃縮して油状物を得た。得られた残留物を、シリカ-ゲルRPLCアセトニトリル/水/0.1TFAを用いて精製して、モノブロミドをそれのジブロモ類縁体過剰臭素化および原料から分離した。RPLC溶出液を過剰のNH3/MeOHで中和し、揮発成分を減圧下に除去した。得られた残留物をCH2Cl2と水との間で分配し、水層を水で抽出した。合わせた有機相を脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Int-7dを白色固体として得た374mg。1HNMRDMSOδ:12.12brs、1H、7.10m、1H、4.70m、1H、3.31m、1H;水のシグナルと重なっている、2.25-1.73m、4H、1.39/1.17s、3.8H5.2H。段階D-Int-7dの別途合成Int-7b140g、0.59molのTHF2000mL中懸濁液にN-ブロモコハク酸イミド200g、1.1molを加えた。混合物を室温でN2ガス下に約15時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル溶離液を用いて精製して、所望のジブロモ化合物、Int-7e230gを得た。MSESIm/eMH:396。Int-7e230g、0.58molのEtOH/H2O1:1比、3000mL中懸濁液にNa2SO3733g、5.8molを加えた。得られた混合物を軽い還流下に約15時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮して半固体を得た。得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の化合物、Int-7dを得た。MSESIm/eMH:317。化合物Int-7fの製造化合物Int-7e2.63g、5.0mmolをTHF30mLに溶かし、冷却して-78°Cとし、n-BuLi1Mヘキサン中溶液、2.2mL、5.5mmolを加え、反応液を20分間撹拌した。N-フルオロジベンゼンスルホンイミド1.6mL、5.0mmolを-78°Cで加え、反応混合物を再度ゆっくり昇温させて室温とした。NH4Cl水溶液で反応停止し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー勾配:酢酸エチル:石油エーテル、0から20酢酸エチルを用いて精製して、化合物Int-7fを得た収率63。MSESIm/zMH:464、466。19FNMR=-151.8ppm。段階F-化合物Int-7gの製造7d2.51g、7.94mmol、1.0当量をCH2Cl220mLに溶かし、得られた溶液にトリフルオロ酢酸5mLを加えた。反応混合物をN2下に室温で約15時間撹拌し、反応液をヘキサン15mLで希釈し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。CH2Cl2およびトルエンを加え、溶液を減圧下に再度濃縮した。この段階を、過剰のTFAが除去されるまで繰り返して固体を得て、それを1時間真空乾燥して、固体のInt-7g3.5gを得た。MSESIm/zMH:217/218.1。段階G-化合物Int-7hの製造Int-7g3.01g、6.78mmol、1.0当量およびInt-1a3.202g、6.86mmol、1.01当量を、撹拌バーを取り付けた250mL丸底フラスコに加えた。DMFを加え、フラスコを真空ラインにつないだ。フラスコを真空とN2の間でのサイクルで2回処理し、氷-メタノール浴で冷却して10分間経過させた。HATU2.75g、7.23mmol、1.07当量を加え、次にジイソプロピルエチルアミン2.80mLを加えた。反応混合物を-15°Cで20分間撹拌した。追加のジイソプロピルエチルアミン2.0mLを加えた。反応混合物を40分間撹拌し、次に水1.5mLで反応停止した。得られた溶液をEtOAc100mLおよびEt2O100mLで希釈し、水15mLで6回およびブライン25mLで2回で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、透明油状物2.23gを得た。得られた残留物を、0.5から2.5MeOH/CH2Cl2勾配を移動相とする80gIscoGoldSiO2カートリッジを用いるクロマトグラフィーを介して精製した。主要ピークを回収して、Int-7h1.28gを白色泡状物として得た。この取得物を、45から65勾配の5メタノール/EtOAc/ヘキサンを用いる80gIscoGoldSiO2カートリッジでのsgcを介してさらに精製した。トリエチルアミン1体積をMeOH/EtOAc溶液に加えた。分画を、ハネシアン染色を用いるTLCによって分析したハネシアン染色に関する詳細については下記の実施例13参照。主要ピークを生成物として回収して、白色泡状物Int-7h1.18gを得た。MSESIm/zMH:373.1。実施例7B中間体化合物Int-7iの製造撹拌バーを取り付けた40mLネジキャップ式バイアルに、N-Moc-S-テトラヒドロピラニルグリシンInt-4f252mg、1.160mmol、Int-7g354mg、1.225mmol、DMF6mLおよびDIPEA0.7mL、4.01mmolを加えた。反応混合物をN2流下に置き、バイアルにキャップを施した。バイアルを氷-メタノール浴で10分間冷却した。HATU445mg、1.215mmolを加え、反応混合物を-15°Cで撹拌したままとした。3時間後、浴温は10°Cであった。反応混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈した。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、重力濾過し、MgSO4で脱水し、再度濾過した。溶媒を減圧下にロータリーエバポレータで留去して、透明油状物を得た458mg。その粗生成物を、移動相としてMeOHNH3/CH2Cl2勾配0から5を用いるIsco24gSiO2Goldカートリッジでのフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製してInt-7hを透明油状物として得た。重量=246mg。1HNMRおよびLC/MSを測定した。実測MH=415.1。撹拌バーを取り付けた40mLネジキャップ式バイアルに、N-MocS-テトラヒドロピラニルグリシンInt-4f236mg、1.086mmolおよびInt-10g333mg、1.085mmol、DMF5mLおよびDIPEA0.6mL、3.44mmolを加えた。反応混合物をN2流下に置き、バイアルにキャップを施した。バイアルを氷-メタノール浴で15分間冷却した。HATU418mg、1.141mmolを加え、反応混合物を-15°Cで撹拌したままとした。3時間後、浴温は10°Cであった。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、重力濾過し、MgSO4で脱水し、再度濾過した。溶媒を減圧下にロータリーエバポレータで留去して、透明油状物を得た。粗生成物をメタノールに溶かし、室温で週末にかけて放置した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、Isco40gSiO2Goldカートリッジでのフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製した。カラムを最初に、誤って0から50EtOAc/ヘキサン勾配で溶離し、5MeOH/1NH水溶液/CH2Cl2で流した。分画を合わせて、純度の低い生成物0.50gを透明油状物として得た。その純度の低い生成物を、移動相として0から5MeOH/CH2Cl2勾配を用いるIsco24gSiO2Goldカートリッジでのフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、Int-7iを透明油状物として得た0.306g。サンプルを重メタノールに溶かした時に、フラスコ中で白色固体が生じた。1HNMRおよびLC/MSを測定した。実測MH=433.1。実施例8中間体化合物Int-8hの製造段階A-化合物Int-8bの製造Int-8a11.0g、42.6mmolのTHF50mL中溶液を冷却して0°Cとし、その冷却した溶液に、EtMgBr82mmolを加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、得られた反応液を室温で6時間撹拌した。3NHClを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した50mLで2回。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Int-8bを得た7.5g、収率50。化合物Int-8cの製造Int-8b7.5g、21.3mmolをジクロロメタン100mLに溶かし、冷却して0°Cとした。TFA100mLを加え、反応液を撹拌し、2時間かけて室温とした。溶媒を除去し、得られた残留物をEtOAcに再溶解させ、飽和重炭酸塩溶液と次にブラインで洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Int-8cを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階C-化合物Int-8dの製造化合物Int-8c4.2g、33mmolのTHF30mL中溶液にEt3N4.1g、49mmolと次にトリチルクロライド8.7g、40mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-8dを得た8.7g、収率71。MSESIm/zMH:370。段階D-化合物Int-8eの製造化合物Int-8d3.6g、10.0mmolのTHF30mL中溶液に、0°CでLiHMDS11.0mmol、次にNBS1.8g、10mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に3NHClを混合物に加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した25mLで2回。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-8eを得た1.98g、収率44。MSESIm/zMH:478、480。段階E-化合物Int-8fの製造化合物Int-8e3.6g、10.0mmolのTHF30mL中溶液に、LiHMDS11.0mmolと次にNBS1.8g、10mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に3NHClを混合物に加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、Int-8fを得た1.98g、収率44。MSESIm/zMH:478、480。段階F-化合物Int-8gの製造化合物Int-8f3.9g、10mmolのクロロホルム30mL中溶液にNBS1.76g、10mmolを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-8gを得た2.2g、収率47。段階G-化合物Int-8hの製造化合物Int-8g1.28g、2.7mmolのジクロロメタン10mL中溶液にTFA10mLを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、次の反応で直接用いた。得られた残留物をTHF20mLおよびEt3N5mLに溶かし、得られた溶液に、BOC無水物590mg、2.7mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-8h600mg、収率67を得た。MSESIm/zMH:331。実施例9中間体化合物Int-9gの製造段階A-化合物Int-9bの製造化合物Int-9a50g、0.2molのTHF500mLおよびEt3N20mL中溶液に、氷水浴でクロルギ酸イソプロピル25g、0.22molを滴下した。次に、得られた溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。次に、CH2N20.22molのエーテル中溶液を、N2ガス発生が認められなくなるまでゆっくり加えた。酢酸4mLを加え、反応混合物を10分間撹拌した。NaHCO3溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1を用いて精製して、Int-9bを得た38g、70。段階B-化合物Int-9cの製造Int-9b38g、0.14molのHOAc20mL中溶液に、HBr水溶液11.2g、0.14molを滴下した。10分後、混合物をNaHCO3水溶液に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブライン、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、生成物Int-9cを得た30g、収率68。段階C-化合物Int-9eの製造Int-9c10g、32mmolおよび化合物9d8.4g、64mmolのDMF70mL中溶液に、Na2CO318g、126mmolを加えた。混合物を封管中にて100°Cで約15時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィージクロロメタン:MeOH=20:1を用いて精製して生成物Int-9eを得た6g、収率59。段階D-化合物Int-9fの製造Int-9e4g、14.7mmolのTHF40mL中溶液に、NaH6.6g、60含有量、16.17mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、冷却して0°Cとし、SEM-C12.4g、14.7mmolを滴下した。得られた混合物を0°Cで2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィージクロロメタン:MeOH=20:1を用いて精製して、生成物Int-9fを得た2g、収率34。段階E-化合物Int-9gの製造Int-9f2g、5mmolのTHF20mL中溶液に、n-BuLi2.5mL、6.3mmolを-78°C浴温でN2保護下に滴下した。得られた溶液をこの温度で30分間撹拌した。次に、NBS0.89g、5mmolのTHF10mL中溶液を-78°Cで滴下した。混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次にNH4Cl水溶液を加えた。有機層を分離し、濃縮して粗残留物を得て、それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー溶離液として石油エーテル:EA-3:1を用いて精製して、化合物Int-9gを得た400mg、収率16.5。実施例10中間体化合物Int-10fの製造段階A-化合物Int-10bの製造2S,4R-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸Int-10a、20g、85.75mmolを脱水THFに溶かし、冷却して0°Cとした。BH3THF1MTHF中溶液、171mL、171mmolを、滴下漏斗を用いて加えた。溶液を徐々に昇温させて室温とし、室温で約15時間撹拌した。発泡が生じなくなるまで、MeOHを加えた。溶液を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー330g、0から60のEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-10bを得た15.1g、80.3。段階B-化合物Int-10cの製造乾燥1000mL丸底フラスコに、オキサリルクロライド7.50mL、88.9mmolおよび脱水ジクロロメタン250mLを加えた。溶液を冷却して-78°Cとした後、ジクロロメタン20mL中のDMSO6.80mL、95.8mmolを滴下した。溶液を-78°Cで30分間撹拌した。ジクロロメタン50mL中のInt-10b15.0g、68.4mmolを注射器によって加えた。溶液を-78°Cで30分間撹拌した後、TEA38.1mL、273.6mmolを加えた。溶液を-78°Cで30分間および0°Cで1時間撹拌した。溶液をジクロロメタン300mLで希釈し、水、1NHCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。それを無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を1時間真空乾燥して化合物Int-10cを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階C-化合物Int-10dの製造1000mL丸底フラスコに、Int-10cおよびNH37NMeOH中溶液、150mLを加えた。グリオキサール15mL、40水溶液、131mmolをゆっくり加えた。溶液を室温で約15時間撹拌した。追加のグリオキサール5mL、44mmolを加え、反応液を室温でさらに24時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー240g、0から5のMeOH/ジクロロメタン、0.1ΝH3H2O含有を用いて精製して、化合物Int-10dを得た8.5g、2から48.7。段階D-化合物Int-10eの製造100mL丸底フラスコに、Int-10d8.5g、33.3mmolおよびCH3CN250mLを加えた。追加のCH2CNを加えて透明溶液を生成した。NBS11.3g、63.3mmolを1回で加え、溶液を室温で約15時間撹拌した。CH3CNを減圧下に除去し、ジクロロメタン50mLを撹拌しながら加えた。固体を濾過し、ジクロロメタンで2回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して約30mLとし、再度濾過した。濾液を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー120g、20から80のEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-10eを得た11.88g、86.4。段階E-化合物Int-10fの製造1000mL丸底フラスコに、Int-10d11.88g、28.76mmol、亜硫酸ナトリウムNa2SO3、36.0g、288mmol、EtOH270mLおよび水130mLを加えた。溶液を還流下に約15時間撹拌した。追加のNa2SO310g、79mmolを加え、溶液を還流下にさらに24時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、EtOAcで3回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAc300mLおよび水200mLの混合物に溶かした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー240g、0から33のEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-10fを得た5.12g、53.3。実施例11中間体化合物Int-11cの製造段階A-化合物Int-11bの製造アルデヒドInt-11aを、市販のアルコールに記載の方法を用いて、実施例10から製造した。フラスコに、アルデヒドInt-11a82g、0.35molを入れ、高撹拌しながら2.33Nアンモニア/MeOH溶液600mL、4.0当量、MeOH400mLで希釈した7Nアンモニア/MeOH200mLから調製を加えた。反応液を加熱して35°Cとし、この温度で2時間撹拌し、その後、40重量グリオキサールの水溶液80mL、2.0当量を約15分間かけて滴下した。さらに2時間撹拌後、7Nアンモニア/MeOH溶液100mL、2.0当量を加え、反応液を35°Cで1時間撹拌した。追加のグリオキサール40mL、1.0当量を5分間かけて滴下し、得られた反応液を35°Cで1時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、約1時間撹拌した。追加の7Nアンモニア/MeOH50mL、1.0当量を加え、反応液を再加熱して35°Cとし、この温度で1時間撹拌した。追加量のグリオキサール20mL、0.5当量を加え、得られた反応液を35°Cで1時間撹拌し、反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンおよび水2リットル、1:1で希釈した。有機層を分離し、水1リットル、次にブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた褐色泡状残留物を、短いシリカゲルカラムに通過させてさらに精製して、化合物Int-11bを得た60g、62。段階B-化合物Int-11cの製造Int-11bに記載の方法を用いて、Int-11cを実施例10から製造した。中間体化合物Int-11d、Int-11eおよびInt-11fは、実施例10および実施例11に記載の方法を用いて製造することができる。実施例12中間体化合物Int-12iの製造段階A-化合物Int-12bの製造化合物Int-12a60g、0.24molの脱水THF1リットル中溶液を-78°Cで撹拌しながら、それにリチウムヘキサメチルジシラジド82g、0.49mol、1MTHF中溶液を加えた。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌した後、脱水THF100mLに溶かしたヨウ化メチル66g、0.46molを-78°Cで加え、混合物をこの温度で15分間および25°Cで2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した300mLで3回。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-12bを得た18.3g、収率27。1HNMRδ:4.38-4.34m、1H、4.08-4.05m、2H、2.09-2.03m、1H、1.77-1.73m、1H、1.35s、9H、1.12t、J=8Hz、3H、1.06s、6H。段階B-化合物Int-12cの製造化合物Int-12b18.3g、60mmolのジクロロメタン150mL中溶液にTFA15mLを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去して、化合物Int-12cを得た11.2g、収率100。段階C-化合物Int-12dの製造LiAlH416.2g、0.44molおよび化合物Int-12c11.2g、54.8mmolのTHF200mL中懸濁液を還流下に8時間撹拌した。水17mL、10NaOH水溶液17mLおよび水51mLをその順に添加し、濾過した後、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Int-12dを得た6.7g、収率94。段階D-化合物Int-12eの製造化合物Int-12DをTHFおよびEt3Nに溶かし、Boc2Oを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-12eを得た14g、収率100。段階E-化合物Int-12fの製造化合物Int-12e14g、65.4mmolのジクロロメタン中溶液にデス-マーチン試薬41.6g、98.1molを加えた。室温で約15時間撹拌後、溶媒を除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-12fを得た7g、収率47。1HNMRδ:9.40s、1H、4.05-4.03m、1H、3.14-3.11m、2H、1.83-1.79m、1H、1.66-1.63m、1H、1.36s、9H、1.02s、6H。段階F-化合物Int-12gの製造グリオキサール40水溶液1.75mLを11分間かけてNH4OH26mLおよび化合物Int-12f6.1g、28.8mmolのメタノール中溶液に滴下し、室温で19時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-12gを得た3g、収率39。MSESIm/zMH:266。段階G-化合物Int-12hの製造化合物Int-12g2.2g、8.3mmol、N-ブロモコハク酸イミド2.66g、14.9mmolの脱水THF80mL中混合物を約15時間加熱還流した。冷却して室温とした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-12hを得た2.0g、収率57。1HNMRJ000120117H10170-003-1CDCl3バリアンvarian400MHzδ:11.03s、1H、4.79t、J=8Hz、1H、3.25t、J=12Hz、1H、2.96t、J=12Hz、1H、2.58-2.53m、1H、2.95-1.90m、1H、1.34s、9H、1.05s、3H、0.99s、3H。MSESIm/zMH:422。段階H-化合物Int-12iの製造化合物Int-12h1.9g、4.5mmolのH2O/EtOH40mL/20mL中溶液にNa2SO35.6g、4.5mmolを加え、混合物を室温で約15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-12iを得た0.75g、収率48。1HNMRδ:6.92s、1H、4.71-4.67m、1H、3.26-3.21m、2H、2.01-1.96m、1H、1.78-1.72m、1H、1.13s、9H、1.00s、3H。実施例12A中間体化合物Int-12bの製造段階A1000mLフラスコ中にて酸Int-12j22.7g、100mmolを脱水THF400mLに溶かし、氷水浴で冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体1.0MTHF中溶液、200mL、200mmolを80分間の期間をかけて滴下漏斗を介して滴下した。0°Cで1時間後、反応液を昇温させて室温とし、約15時間撹拌した。メタノールを滴下漏斗を介して滴下し約100mL、反応液を減圧下に濃縮した。残留物を、0から70酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いる300gISCOシリカカラム/Combi-FlashRfシステムで精製して、アルコールInt-12kを無色油状物として得た18.2g、85。段階B1000mLフラスコ中にてオキサリルクロライド14.08g、111mmolを塩化メチレン340mLに溶かし、窒素雰囲気下に冷却して-78°Cとした。ゆっくり10分間の期間をかけて注射器によってDMSO9.33g、119mmolを加えた。得られた溶液を-78°Cで45分間撹拌してから、塩化メチレン50mL中のアルコールInt-12k15.2g、85mmolをゆっくり加え、-78°Cで窒素下に45分間撹拌してから、トリエチルアミン34.5g、341mmolを加えた。-78°Cで40分後、反応液を昇温させて0°Cとし、0°Cでさらに1時間撹拌した。塩化メチレン500mLを加えた後、有機溶液を水、1NHCl溶液300mLおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、アルデヒドInt-121を無色油状物としてを得た18.14g、約100。この粗生成物を、精製せずに次の反応に用いた。段階CアルデヒドInt-12l18.14g、86mmolをメタノール37mLに溶かし、得られた溶液をRT水浴で冷却した。7Nアンモニア溶液/メタノール31.9mL、223mmolを、15分間の期間をかけて滴下漏斗によって滴下した。反応混合物を室温で20分間撹拌してから、40グリオキサール水溶液16.2g、112mmolを加えた。反応混合物を室温で約15時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、220gISCOシリカカラム/Combi-FlashRfシステム0から7メタノール/ジクロロメタン溶離液を用いて精製して、化合物Int-12mをやや黄色の固体として得た10.8g、51.5。段階D250mLフラスコ中にて中間体Int-12m10.81g、43.4mmolをTHF200mLに溶かし、NBS15.43g、87mmolを室温でゆっくり加えた。得られた溶液を室温で4.5時間撹拌し、濃縮して半固体とした。残留物を酢酸エチル300mLに溶かし、ブラインで洗浄し100mLで3回、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ジクロロメタンからの結晶化を用いて精製して、化合物Int-12nを白色固体として得た7.68g、43.5。母液からの混合物を、0から70酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いる220gISCOシリカカラム/Combi-FlashRfシステムを用いて精製して、Int-12nの第2のバッチを淡色固体として得た7.73g、43.8。段階E中間体Int-12n14.4g、35.4mmolをメタノール45mLおよび水16mLに溶かし、水浴に入れた。EDTA10.34g、35.3mmolと次に7Nアンモニア/メタノール20.21mL、141mmolを加えた。亜鉛末2.314g、45.4mmolを加え、得られた溶液を室温で撹拌した。6時間後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル100mLで再溶解し、水で洗浄し50mLで2回、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0から70酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるCombi-FlashRfシステムでの80gシリカカラムで精製して、Int-12oを白色固体として得た7.56g、65。実施例13中間体化合物Int-13dおよびInt-13eの製造段階A-化合物Int-13cの製造攪拌機、温度プローブ、滴下漏斗およびN2導入管を取り付けた5リットル三頸丸底フラスコにショールコップキラル補助物質-Int-13a、200g、1.09mol、1.0当量、ビスクロロメチルジメチルシランInt-13b、256g、1.63mol、1.5当量およびTHF2リットル、Aldrich無水を入れた。フラスコを、内部温度が-75°Cに達するまでドライアイス/2-プロパノール浴で冷却した。内部反応温度を-67°Cから-76°Cに維持しながら、n-ブチルリチウムAldrich2.5Mヘキサン中溶液、478mL、1.19mol、1.09当量を滴下漏斗によって1時間かけて加えた。得られた橙赤色-赤色溶液を約15時間にわたり徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を再度冷却して0°Cとし、水500mLで反応停止した。ジエチルエーテル2リットルを加え、層を分離した。水層をジエチルエーテル1リットルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色油状物480gを得た。この取得物を減圧下に約15時間放置して、油状物420gを得た。粗生成物を二つのバッチに分け、1.6kgフラッシュカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。カラムを0から4Et2O/ヘキサンの勾配で溶離した。生成物分画を40°C以下の浴温で減圧下に濃縮して、Int-13c190g収率60を得た。段階B-Int-13dの製造化合物攪拌機、滴下漏斗、温度プローブ、外部水浴およびN2導入管を取り付けた5リットル三頸丸底フラスコに、化合物Int-13c196g、0.643mol、1.0当量およびメタノール1.5リットルを入れた。HCl水溶液10体積の500mLを室温で30分間かけて加えたところ、緩やかな発熱が認められた。温度は37°Cまで上昇してから下がった。反応混合物を室温で3時間撹拌し、TLCおよびLC/MSによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮して油状物を得た。追加のメタノール200mLで3回を加え、反応混合物を再度減圧下に濃縮して乾固させた。得られた粗生成物を実験室真空で約15時間乾燥させた。粗生成物をCH2Cl2750mLおよびEt2O1250mLに溶かし、ヨウ化ナトリウム96.4g、0.643mol、1.0当量を加えた。撹拌しながらゆっくり25分間かけてジイソプロピルエチルアミン336mL、1.929mol、3.0当量を加え、それによって温度は35°Cまで上昇し、それから下がって再度室温となった。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、少量サンプルのMSで原料の消費が示された。反応混合物をさらに2時間撹拌し、Boc-無水物281g、1.286mol、2.0当量を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。2日後、反応混合物をEtOAc2リットルおよび水1リットルで希釈し、層を分離した。水相をEtOAc500mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水500mLおよびブライン500mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物380gを得た。簡便のため、粗生成物を180gずつの部分二つに分け、各部分を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。粗生成物の180g部分についてのカラム条件は次の通りである。粗生成物の180gサンプルを191gSiO2カートリッジに乗せ、1.5kgSiO2カラムで精製した。カラムを、移動相として0から20EtOAc/ヘキサン勾配を用いて溶離して、純粋なInt-13d52gと少量のBoc-バリン不純物を含むInt-13dの別の分画を得た。二本のカラムからの不純物を含む分画を再度合わせ、再精製した。クロマトグラフィー後、化合物Int-13dを油状物として得て、それは静置していると固化して白色固体となった128g、3段階で収率65。段階C-化合物Int-13eの製造Int-13d8.5g、31.1mmolのメタノール100mLおよび1.0MKOH水溶液48mL、48mmol中溶液を室温で約15時間撹拌した。反応液を1.0MHCl水溶液48mLで中和してpH約5とし、減圧下に部分濃縮した。水層をジクロロメタンで2回抽出した100mLで2回。合わせた有機溶液を減圧下に濃縮して、化合物Int-13eをゲルとして得た7.74g、96。注:上記の反応はハネシアン染色を用いるTLCによってモニタリングした。肉眼観察染色の準備を行うためには、H2O450mL、モリブデン酸アンモニウム25g、硫酸セリウム5gおよび濃HClまたは濃H2SO450mLを合わせる。実施例14中間体化合物Int-14dの製造段階A-化合物Int-14aの製造カルボン酸Int-13e20g、77mmolのTHF400mL中混合物に0°Cで、滴下漏斗によって1MBH3/THF0.17リットルを0°Cで加えた。混合物を昇温させて室温とし、約15時間撹拌した。発泡が停止するまでMeOH約75mLを加えることで反応を注意深く停止した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そこで得られた残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した2回。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、化合物Int-14d18g、99を透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSESIm/eMHNa:268。段階B-化合物Int-14bの製造撹拌バーを取り付けた乾燥二頸フラスコに、オキサリルクロライド8.2mL、96mmolおよびCH2Cl2280mLを加えた。溶液を冷却して-78°Cとし、そこでDMSO7.4mL、0.10molのCH2Cl222mL中溶液を加え、混合物を-78°Cで30分間撹拌した。段階AからのアルコールInt-14a18g、74mmolのCH2Cl260mL中溶液を、滴下漏斗によって30分間かけて滴下した。得られた溶液を-78°Cでさらに30分間撹拌し、そこでEt3N42mL、0.30molを滴下した。混合物を-78°Cで30分間撹拌し、昇温させて0°Cとし、さらに1.5時間撹拌した。混合物をCH2Cl2400mLで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を飽和NH4Cl水溶液100mLで2回およびブライン100mLで2回で洗浄した。有機層を脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Int-14b18g99を透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階C-化合物Int-14cの製造段階BからのアルデヒドInt-14b18g、74mmolを入れた丸底フラスコに、MeOH37mL中の7NNH3/MeOH溶液28mL、0.19molを室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、そこでグリオキサール溶液14g、96mmolを5分間かけて加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、100CH2Cl2から97.5CH2Cl2/2.5MeOHの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-14c、9.9g48を黄色油状物として得た。MSESIm/eMH:282。段階D-化合物Int-14dの製造段階CからのイミダゾールInt-14c1.0g、3.6mmolのCH2Cl25mL中溶液に0°Cで、CH2Cl210mL中のNBS0.44g、2.5mmolを滴下漏斗によって滴下した。得られた混合物を0°Cで90分間撹拌し、そこで混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗残留物をCHCl310mLと水3mLとの間で分配し、層を分離した。有機層を水で洗浄し3mLで3回、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、100ヘキサンから65ヘキサン/35EtOAcの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー80gを用いて精製して、化合物Int-14d0.35g、27を白色固体として得た。MSESIm/eMH:360/362。実施例15中間体化合物Int-15cの製造段階A-化合物Int-15aの製造ジクロロジルコノセンCp2ZrCl24.2g、14.2mmolのTHF40mL中溶液に-78°Cで、n-BuLi1.6Mヘキサン中溶液、18mL、28.4mmolを加えた。得られた反応液を1時間撹拌し、THF17mL中のジフェニルジアリルシラン2g、14.2mmolを-78°Cで加えた。反応液を-78°Cで1時間および25°Cで18時間撹拌した。THF20mL中のヨウ素9g、35.5mmolを-78°Cで加え、混合物を1時間撹拌した。反応液を10H2SO4水溶液で反応停止し、有機相をエーテルによって抽出した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブライン溶液で洗浄し、脱水したNa2SO4。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ISCO120gカラムヘキサンを用いて精製して、化合物Int-15a、2.75g49を得た。1HNMRCDCl3δ3.44dd、J=2.2、10.0Hz、2H、3.33dd、J=4.7、10.0Hz、2H、1.20m、2H、0.93dd、J=5.9、14.7Hz、2H、0.63dd、J=11.1、14.2Hz、2H、0.1s、6H。段階B-化合物Int-15bの製造2R---2,5-ジヒドロ-3,6-ジメトキシ-2-イソプロピルピラジン0.61g、4.36mmolのTHF8mL中溶液に-78°Cでn-BuLi2.5Mヘキサン中溶液、1.8mL、4.58mmolを加えた。0.3時間撹拌した後、THF2mL中の化合物Int-15a2.75g、6.98mmolを加え、混合物をその温度で4時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液によって反応停止し、有機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ISCO40gカラム0から2.5エーテル/ヘキサンの勾配を用いて精製して、化合物Int-15b、783mg44を得た。1HNMRCDCl3δ4.05m、1H、3.96t、J=3.4Hz、1H、3.72s、3H、3.71s、3H、3.49dd、J=2,8、0.4Hz、1H、3.26dd、J=6、9.4Hz、1H、2.30m、1H、1.96m、1H、1.60m、2H、1.37-1.17m、3H、1.08d、J=6.9Hz、3H、0.99-0.86m、2H、0.72d、J=6.6Hz、3H、0.49dd、7=11.0、14.4Hz、1H、0.35dd、J=11.0、14.2Hz、1H、0.16s、6H。段階C-化合物Int-15cの製造化合物Int-15b780mg、1.92mmolのMeOH9mL中溶液に10HCl水溶液3mLを0°Cで加え、混合物を25°Cで18時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を減圧下にMeOHと2回共濃縮した。得られた白色泡状物をエーテル6mLおよびCH2Cl29mLに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン1mL、5.7mmolを加えた。25°Cで18時間撹拌した後、ジ-t-ブチルジカーボネート922mg、4.22mmolを加え、得られた混合物を25°Cで2日間撹拌した。混合物を冷水に加え、有機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。次に、得られた残留物をMeOH8mLに溶かし、1MKOH水溶液3.3mL、3.3mmolで処理した。0°Cから25°Cまで撹拌した後、反応混合物を10HCl水溶液で酸性とし、有機層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、脱水しNaSO4、減圧下に濃縮して、化合物Int-15cを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。実施例16中間体化合物Int-16eの製造段階A-化合物Int-16bの製造1000mL火炎乾燥フラスコに、1,1-ジクロロシロキサンInt-16a、28.09g、181.1mmol、ブロモクロロメタン23.5mL、362.2mmolおよび脱水THF400mLを加えた。溶液を冷却して-70°Cとし、次にn-BuLi2.5Mヘキサン中溶液、145mL、362mmolを1時間の期間をかけてゆっくり加えた。得られた反応を-70から-60°Cで20分間撹拌し、次に1時間かけて昇温させて室温とした。飽和NH4Cl溶液200mLおよびEt2O200mLを加え、有機層を分離し、水層をEt2O100mLで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、SiO2クロマトグラフィー240g、ヘキサンで溶離を用いて精製して、化合物Int-16bを得た17.2g、51.9。段階B-化合物Int-16cの製造500mL火炎乾燥フラスコに、R-2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン10.0g、54.3mmolおよび脱水THF200mLを加えた。溶液を冷却して-78°Cとした。n-BuLi2.5Mヘキサン中溶液、24.0mL、59.7mmolを滴下した。溶液を-78°Cで30分間撹拌した後、化合物Int-16b脱水THF5mL中を滴下した。溶液を-78°Cで1時間撹拌した後、それを昇温させて2時間以内に室温とした。水100mLおよびEt2O150mLを加えた。有機層を分離し、水層をEt2O100mLで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、SiO2クロマトグラフィー40g、Et2O/ヘキサン:0から3で溶離を用いて精製して、化合物Int-16cを得た10.43g、58.0。段階C-化合物Int-16dの製造500mLフラスコに、化合物Int-16c11.5g、34.8mmolおよびMeOH80mLを加えた。10HCl20mLを加えた。溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をMeOH20mLに溶かし、再度濃縮して水およびHClを除去した。このプロセスを3回繰り返した。得られた残留物をジクロロメタン50mLおよびEt2O70mLに溶かした。DIPEA15.4mL、86.9mmolおよびNaI5.2g、34.75mmolを加えた。溶液を室温で約15時間撹拌した。ジ-tert-ブチルジカーボネート18.9g、86.9mmolを加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。水100mLおよびEtOAc100mLを加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc100mLで2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、SiO2クロマトグラフィー220g、ヘキサンEtOAc:0から20を用いて精製して、化合物Int-16dを得た7.9g、75.9。段階D-化合物Int-16eの製造化合物Int-16d7.9g、26.4mmolをMeOH100mLに溶かし、冷却して0°Cとした。KOH1M水溶液、39.6mL、39.6mmolを加えた。溶液を0°Cで2時間、次に室温で3時間撹拌した。HCl2N、20mLを加え、追加のHClをゆっくり加えて、溶液をpH4に調節した。酸性とした溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水150mLおよびEtOAc200mLを加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した100mLで2回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を減圧下に48時間脱水して、化合物Int-16e7.45g、99を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。実施例17中間体化合物Int-17cおよびInt-17dの製造段階A-化合物Int-17bの製造500mLフラスコに、Int-17a25.0g、130mmol、脱水ジクロロメタン250mLおよびDIPEA25.37g、195mmolを加えた。溶液を冷却して0°Cとし、アセチルクロライド1.27g、169mmol、脱水ジクロロメタン30mL中を滴下した。得られた反応液を0°Cで1時間、次に室温で約15時間撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー330g、0から50のEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-17bを得た22.58g、74.5。段階B-化合物Int-17cの製造500mLフラスコに、Int-17b21.45g、92.05mmolおよび脱水ジクロロメタン200mLを加えた。それを冷却して0°Cとし、三塩化アルミニウムAlCl3、36.82g、276.2mmolを少量ずつ加えた。溶液を0°Cで30分間撹拌した後、それを減圧下に濃縮した。得られた半固体残留物を140°Cで3時間加熱した。それを冷却して80°Cとした後、水10mLを滴下した。それを冷却して0°Cとし、EtOAc300mLおよび水200mLを加えた。固体が全て溶解するまで懸濁液を0°Cで撹拌した。追加のEtOAcを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー330g、0から10のEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-17cを得た18.76g、87。段階C-化合物Int-17dの製造化合物Int-17cの合成について上記の方法を用い、段階Aで化合物Int-17aに代えて2-ブロモフェノールを用いて、化合物Int-17dを製造した。実施例18中間体化合物Int-18cの製造段階A-化合物Int-18bの製造3-メチルオキセタン-3-イルメタノールInt-18a、10.0g、97.9mmolの塩化メチレン400mL中溶液を0°Cで撹拌しながら、それに不活性雰囲気下に、シリカゲル20gを加えた。PCC29.5g、137mmolを少量ずつ2分間かけて加えた。溶液をゆっくり昇温させて室温とし、6.5時間撹拌した。反応混合物をセライト:シリカゲルの混合物1:1、合計400gで濾過し、セライト:シリカゲルを塩化メチレン4リットルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、Int-18b4.98g51を塩化メチレン中の透明溶液48.5重量として得た。1HNMRCDCl3、500MHz:δ9.94s、1H、4.89-4.83m、2H、4.52-4.46m、2H、1.48s、3H。段階B-化合物Int-18cの製造亜リン酸トリフェニル5.10mL、19.5mmolの塩化メチレン9mL中溶液を0°Cで撹拌しながら、それに不活性雰囲気下にて、臭素1.00mL、19.5mmolを0°Cで滴下した。化合物Int-18b1.00g、9.99mmolの塩化メチレン1mL中溶液を加え、得られた反応液を0°Cで40分間撹拌した。反応混合物をヘキサン10mLで希釈し、溶液をシリカゲル層4gに通過させた。固体をMTBE20mLで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して約10mLとし、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/ペンタンを用いて精製して、化合物Int-18c1.06g44を透明無色油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHz:δ5.98s、1H、3.76d、J=10.5Hz、2H、3.65d、J=10.5Hz、2H、1.44s、3H。実施例19中間体化合物Int-19eの製造段階A-化合物Int-19aの製造Int-17d4.2g、20mmolおよび4-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩4.4g、20mmolのAcOHおよびEtOH1:10、100mL中混合物を加熱還流し、この温度で6時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、化合物Int-19aを固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた9.2g。MSESIm/eMH:383。段階B-化合物Int-19bの製造Int-19a9.2gのPPA中混合物を加熱して80°Cとし、この温度で2時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷水に投入した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-19b4.8gを得た。MSESIm/eMH:368。段階C-化合物Int-19cの製造Int-19b6g、16.3mmolのDMSO/CH3CN1:1、24mL中溶液にセレクト-F5.8g、16.3mmolを少量ずつ加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、HPLCを用いて精製して、化合物Int-19cを固体として得た1.0g。MSESIm/eMH:386。段階D-化合物Int-19dの製造Int-17c51.6g、221mmol、1.0当量の純粋エタノール910mLおよび氷酢酸100mL中懸濁液を加熱して40°Cとし、4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩41.66g/232mmol/1.05当量を撹拌しながら少量ずつ加え、次に3Åモレキュラーシーブス23gおよび追加の酢酸350mLを加えた。反応混合物をN2雰囲気下に置き、加熱して70°Cとし、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、撹拌せずにN2下に約15時間静置した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をトルエン230mLおよび純粋エタノール100mLに取った。得られた溶液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を純粋エタノール400mLで希釈し、得られた溶液を54°C水浴で45分間静置し、撹拌しながら放冷して室温とした。得られた沈殿を濾過し、回収固体を純粋エタノール30mLおよびヘキサン75mLで洗浄し、真空乾燥して、化合物Int-19dをオフホワイト固体として得た50.2g63。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。MSESIm/eMH:357.0、359.0。段階E-化合物Int-19eの製造ポリリン酸111.8gおよびキシレン260mLを1リットル三頸フラスコに加えた。フラスコを100°C油浴に入れ、N2導入管に連結し、攪拌機を取り付けた。PPA/キシレン混合物を30分間撹拌して、内部温度を100°Cまで上昇させた。化合物Int-19dを10分間かけて少量ずつ加えた。反応液をN2雰囲気下とし、キャップを施し、100°Cで30分間撹拌し、110°Cで2.5時間撹拌した。フラスコを油浴から出し、15分間放冷した。反応混合物に撹拌しながら氷750mLを少量ずつ加えた。約15分後、反応混合物をブフナー漏斗におけるガラス繊維濾紙で吸引濾過し、橙赤色固体を回収した。回収固体をEtOAcに溶かし、得られた紫色溶液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、5から25EtOAc/ヘキサン勾配を用いる345gSiO2カラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-19e11.22gをとして黄色固体得た47。上記の方法を用い、適切な反応物に代えることで、下記の2-アリールインドール中間体を製造することができる。実施例19a中間体化合物Int-19iの製造段階A-化合物Int-19fの製造Int-17d14.0g、65.1mmol、4-クロロフェニルヒドラジン23.3f、130mmolのEtOH400mL中溶液に氷酢酸40mLを加えた。反応液を加熱して90°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、15分間真空乾燥した。得られた残留物をジクロロメタン600mLで希釈し、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。固体を濾過によって除去し、ジクロロメタンで5回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、MeOH100mLを加えた。懸濁液を室温で15分間撹拌し、濾過した。固体を2時間真空乾燥して、化合物Int-19fを得た17.9g、81.0。段階B-化合物Int-19gの製造攪拌機を取り付けた250mL三頸フラスコに、ポリリン酸PPA、100gを加えた。PPAを加熱して110°Cとし、Int-19f10.3g、30.3mmolを少量ずつ加えた。反応混合物は徐々に暗緑色になった。反応混合物を110°Cで2時間撹拌した。冷却後、ゆっくり撹拌しながら、暗緑色が消えるまで砕いた氷を加えた。水を加え、懸濁液を1000mLビーカーに移し入れた。懸濁液を10分間撹拌し、濾過した。固体を水100mLで3回洗浄し、60°Cで約15時間真空乾燥して、化合物Int-19gを得た9.72g、99.4。段階C-化合物Int-19hの製造100mL丸底フラスコに、Int-19g2.62g、8.12mmol、DMSO15mL、およびMeCN15mLを加えた。溶液を冷却して0°Cとし、セレクト-F2.3g、6.5mmolを3回に分けて加えた。反応液を0°Cで1.5時間撹拌し、1時間以内に徐々に昇温させて室温とした。反応混合物をMeOH20mLで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して約20mLとし、C18クロマトグラフィー150g、50から100のMeCN/水、0.05TFA含有を用いて精製して、化合物Int-19hを得た964mg、35。段階D-化合物Int-19iの製造Int-19h2.05g、6.02mmol、DMF120mL、Cs2CO310.0g、31.0mmolおよびジブロモエタン5.2mL、60.2mmolの溶液を加熱して100°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。追加のジブロモエタン4.0mL、46mmolおよびCs2CO33.0g、9.2mmolを加え、反応液を100°Cで8時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水200mLおよびEtOAc250mLを加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc100mLで抽出した。有機層を合わせ、水100mLで2回およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー0から50のEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-19iを得た1.24g、56.2。実施例20化合物37の製造段階A-化合物Int-20aの製造40mLバイアルに、Int-19i329mg、0.898mmol、ビスピナコラトジボロン228mg、0.898mmol、Pddppf2Cl2-ジクロロメタン146mg、0.18mmolおよびKOAc264mg、2.7mmolを加えた。バイアルを脱気し、N2を再充填し、キャップを施した。ジオキサンを注射器によって加え、溶液を90°Cで2時間撹拌した。2S,4R-2-5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルプラリン300mg、0.90mmol、Pddppf2Cl2-ジクロロメタン83mg、0.1mmolおよびK2CO31M、3.3mL、3.3mmolを加え、反応液を90°Cで2時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc5mLで希釈し、水層を分離し、EtOAc3mLで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー24g、15から70のEtOAc/ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-20aを得た387mg、79.7。段階B-化合物Int-20bの製造40mLバイアルに、Int-20a182mg、0.336mmol、ビスピナコラトジボロン89.7mg、0.353mmol、Pd2dba3CHCl335mg、0.034mmol、X-phos32mg、0.067mmolおよびKOAc98mg、1.0mmolを加えた。バイアルを脱気し、N2を再充填し、キャップを施した。ジオキサンを注射器によって加え、溶液を120°Cで2時間撹拌した。S-2-5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル116.9mg、0.37mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン28mg、0.034mmol、およびK2CO31M、1.0mL、1.0mmolを加えた。反応液を80°Cで約15時間撹拌し、次に冷却して室温とした。水層を分離し、EtOAc5mLで抽出した。有機抽出液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー43g、A:ジクロロメタン;B:10MeOH/EtOAc:A/B:0から80を用いて精製して、化合物Int-20bを得た191mg、89.9。段階C-化合物Int-20cの製造40mLバイアルに、Int-20a190mg、0.256mmol、MeOH2mLおよびHCl4Mジオキサン中溶液、6mL、24mmolを加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を30分間真空乾燥して、化合物Int-20cを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階D-化合物37の製造40mLバイアルに、Int-20c約0.256mmol、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸90.0mg、0.512mmol、HATU214mg、0.56mmolおよびDMF3mLを加えた。得られた溶液を冷却して0°Cとし、DIPEA0.32mL、1.79mmolを加えた。反応液を0°Cで2時間撹拌し、水0.2mLで希釈し、得られた溶液を、C18カラム43g、10から60のCH3CN/水0.05TFA含有を用いて精製して、化合物37を得た46mg、Int-20bから21.4。MS874.4[MH]。実施例20に記載の方法を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例21中間体化合物Int-21aの製造20mLマイクロ波バイアルに、Int-19h1.16g、3.41mmol、脱水トルエン15mL、シクロプロパン-カルボキシアルデヒド1.28mL、17.1mmolおよびp-トルエンスルホニルクロライド65mg、0.34mmolを加えた。バイアルにキャップを施し、密閉し、マイクロ波リアクターに入れ、加熱して170°Cとして3時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン40mLに溶かし、短いセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー80g、ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-21aを得た778mg、58.1。実施例22中間体化合物Int-22cの製造段階A-化合物Int-22aの製造Int-19b5.82g、0.016mmolをジクロロメタン50mLおよびTHF50mLに溶かし、全ての固体が溶解するまで混合物を室温で撹拌した。得られた溶液を氷水浴で30分間冷却し、その後、撹拌反応混合物に少量ずつ約10分間かけてNCS2.13g、0.016mmolを加えた。反応混合物を0°Cで30分間、次に室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して褐色半固体を得て、それをジクロロメタン約300mLに溶かした。有機溶液を水約200mLで1回、10重量/体積チオ硫酸ナトリウム水溶液約200mLで1回およびブライン約200mLで1回の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体残留物を、カラムクロマトグラフィー330gTeledyne-IscoRediSep登録商標シリカカラム、200mL/分で12カラム体積にわたり0から30EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、Int-22a2.97g収率47を褐色固体として得た。MSESIm/eMH:400。段階B-化合物Int-22bの製造20mLマイクロ波管中、Int-22a1.075g、2.68mmolを脱水トルエン13mLに溶かした。シクロプロパンカルボキシアルデヒド1.0mL、0.94g、13.4mmol、p-トルエンスルホニルクロライド51mg、0.27mmolおよび磁気撹拌バーを加えた。管を密閉し、反応混合物を撹拌しながら170°Cで3時間加熱したマイクロ波。反応混合物を冷却して室温とし、管を開け、シクロプロパンカルボキシアルデヒド1.0mL、0.94g、13.4mmolおよびp-トルエンスルホニルクロライド51mg、0.27mmolのそれぞれのさらなる小分けサンプルを加えた。管を再度密閉し、反応液について再度170°Cで4時間マイクロ波加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、褐色固体残留物を得た。褐色固体残留物をEtOAc約100mLを用いてシリカゲル19gに吸着させ、次に溶媒留去し、100gBiotage登録商標KP-SilSNAPカートリッジに負荷した。85mL/分で13カラム体積にわたり100ヘキサンで溶離して、Int-22b600mg収率50を明褐色固体として得た。MSESIm/eMH:452。実施例23化合物23Aの製造段階A-化合物Int-23aの製造化合物Int-19b1.1g、3mmol、ジブロモメチルベンゼン2.25g、9mmolおよびK2CO31.2g、9mmolのDMF15mL中混合物を加熱して100°Cとし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンおよび水に溶かした。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-23a380mg、28を白色固体として得た。1HNMRCDCl3:δ7.72bs、1H、7.44-7.46d、J=8.4Hz、1H、7.21-7.28m、3H、7.09-7.12m、3H、7.04s、1H、6.99-7.01bs、J=6.8Hz、2H、6.78s、1H、6.63-6.65d、J=8.4Hz、1H。MSESIm/eMH:456。段階B-化合物Int-23bの製造Int-23a456mg、1.0mmolの1,4-ジオキサン中溶液にビスピナコールボレート2.2mmol、PddppfCl20.04mmolおよびKOAc4mmolを加えた。反応混合物をN2下に入れ、加熱して110°Cとし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-23bを得た590mg、収率87。1HNMRCDCl3:δ8.13s、1H、7.60d、J=7.6Hz、1H、7.52d、J=8.0Hz、1H、7.36-7.39m、1H、7.14-7.19m、4H、6.93-6.95m、3H、6.90s、1H、1.26-1.29s、24H。MSESIm/eMH:550。段階C-化合物Int-23cの製造Int-23b550mg、1.0mmol、2-2-ブロモ-1H-イミダゾール-5-イルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2.4mmol、PddppfCl2200mg、Na2CO33mmolのTHF/H2O10:1、33mL中懸濁液を還流下にN2下に約15時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を水50mLで洗浄し、EtOAc100mLで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-23cを得た160mg。MSESIm/eMH:768。段階D-化合物Int-23dの製造HCl/CH3OH5mL、3MにInt-23c0.10g、0.13mmolを加え、得られた反応液を室温で約3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、化合物Int-23dを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSESIm/eMH:568。段階E-化合物23Aの製造Int-23d56.8mg、0.10mmol、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸35.0mg、0.20mmolおよびDIPEA0.8mmolのCH3CN1mL中溶液にBOP98mg、0.22mmolを加えた。得られた反応液を室温で撹拌し、LC/MSを用いてモニタリングした。LC/MSで原料が消費されていることが示された後、反応混合物を濾過し、濾液を、HPLCを用いて精製して、化合物Aを白色固体として得た。1HNMRMeOD:δ7.94s、1H、7.85d、J=8.0Hz、1H、7.74s、1H、7.63s、1H、7.48s、1H、7.35-7.37m、2H、7.31s、1H、7.17-7.18m、4H、7.11s、1H、6.96-6.98d、J=7.6Hz、2H、5.09-5.17m、2H、4.13t、J=8.0Hz、2H、3.99bs、2H、3.78bs、2H、3.56s、6H、2.44-2.47m、2H、1.92-2.19m、8H、0.77-0.85m、12H。MSESIm/eMH:882。ジアステレオマーをキラルSFCカラムで分離した。異性体A:1HNMRMeOD:δ8.08s、1H、7.91-7.93m、1H、7.72s、1H、7.56s、1H、7.24-7.43m、7H、7.19s、1H、7.03-7.05m、2H、5.16-5.24m、2H、3.81-4.21m、6H、3.62s、6H、2.52-2.54m、2H、2.00-2.25m、8H、0.84-0.91m、12H。MSESIm/zMH:882。異性体B:1HNMRMeOD:δ7.90s、1H、7.81-7.83m、1H、7.72s、1H、7.62s、1H、7.45s、1H、7.14-7.33m、6H、7.09s、1H、6.93-6.95m、2H、5.06-5.14m、2H、3.71-4.11m、6H、3.52s、6H、2.41-2.44m、2H、1.90-2.15m、8H、0.74-0.86m、12H。MSESIm/zMH:882。実施例23に記載の方法を用い、段階Aで適切なジブロモトルエン誘導体に代えることで、下記の表に描いた本発明の化合物を製造した。実施例24化合物16の製造段階A-化合物Int-24bの製造化合物Int-24a1.48g、3.76mmolのTHF11mL中溶液に-78°Cで、n-BuLi2.5Mヘキサン中溶液、1.66mL、4.14mmolを加えた。反応液を-78°Cで30分間撹拌し、次にTHF2mL中の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド1.1g、7.52mmolを-78°Cで加えた。反応液を-78°Cで1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ISCO80gカラムヘキサンから50EtOAc-ヘキサン、勾配を用いて精製して、化合物Int-24b、503mg35を得た。LRMS:MH=390。段階B-化合物Int-24dの製造化合物Int-24b97mg、0.25mmolおよびInt-mg、0.38mmolのDMF2mL中溶液にCs2CO3163mg、0.50mmolを加えた。得られた反応液を加熱して40°Cとし、この温度で1時間撹拌し、冷却して25°Cとした。反応混合物を氷水に投入し、有機相をEtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ISCO24gカラムヘキサンから40EtOAc/ヘキサンへの勾配を用いて精製して、化合物Int-24c、135mg91を得た。段階C-化合物Int-24dの製造化合物Int-24c135mg、0.23mmolのo-キシレン2mL中溶液に、酢酸アンモニウム107mg、1.38mmolを加え、得られた反応液を140°Cで3時間撹拌した。冷却して25°Cとした後、反応混合物をNaHCO3水溶液に加え、有機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ISCO24gカラムヘキサンから50EtOAc/ヘキサンの勾配を用いて精製して、化合物Int-24d、84mg64を得た。LRMS:MH=575。段階D-化合物Int-24gの製造化合物Int-24d81mg、0.14mmol、ピナコラトジボラン53mg、0.21mmol、PdCl2dppf2CH2Cl2錯体11.5mg、0.014mmolの1,4-ジオキサン2mL中溶液に、酢酸カリウム41mg、0.42mmolを加えた。反応液を脱気し、100°Cで2時間撹拌した。冷却して25°Cとした後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、化合物Int-24fを得て、それをInt-7d66mg、0.21mmolおよびPdCl2dppfCH2Cl2錯体11.5mg、0.014mmolと合わせ、1,4-ジオキサン2mLに溶かした。得られた溶液を2MNa2CO3水溶液0.21mL、0.42mmolで処理し、反応混合物を脱気し、100°Cで2時間撹拌した。冷却して25°Cとした後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ISCO24gカラム0から100EtOAc/ヘキサンの勾配を用いて精製して、化合物Int-24gを得た40mg、39。LRMS:MH=732。段階E-化合物Int-24hの製造化合物Int-24g40mg、0.054mmolのジクロロメタン2mL中溶液を0°Cとし、それにTFA0.4mLを加えた。反応液を0°Cで0.5時間撹拌し、昇温させて25°Cとし、さらに2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をMeOH2mLに溶かし、次に4NHCl/ジオキサン0.3mLを加えた。溶液を減圧下に濃縮し、化合物Int-24hをそれのHCl塩として得て40mg、それをそれ以上精製せずに用いた。LRMS:MH=532。段階F-化合物16の製造化合物Int-24h41mg、0.068mmol、化合物Int-1a36mg、0.20mmol、およびジイソプロピルエチルアミン83μL、0.48mmolのDMF1.5mL中溶液を-30°Cとし、それにHATU103mg、0.27mmolを加えた。混合物を-30°Cから0°Cで1時間、0°Cでさらに2時間撹拌した。冷水を加えることで反応停止し、得られた混合物を、GilsonHPLCCH3CN-H2O、0.1TFAを用いて精製して、化合物16を得た。化合物16をMeOH10mLに溶かし、4NHCl/ジオキサン0.3mLで処理し、次に減圧下に濃縮して、化合物16のHCl塩をジアステレオマーの約1:1混合物として得た16mg、28。ChiralODLuxCellulose-1半分取カラム20EtOH-ヘキサン、0.1DEAを用いるキラルHPLCによってジアステレオマーを分離して、化合物16A保持時間:44分間、6mgおよび化合物37B保持時間:66分間、3mgを得た。実施例25化合物17の製造段階A-化合物Int-25aの製造実施例24段階Bに記載の方法を用いて、化合物Int-24bから化合物Int-25aを製造した。100。段階B-化合物Int-25bの製造実施例24段階Cに記載の方法を用いて、化合物Int-25aから化合物Int-25bを製造した。収率45。LRMSMH=589。段階C-化合物Int-25dの製造実施例24段階Dに記載の方法を用い、化合物Int-25bから化合物Int-25dを製造した。収率44。LRMS:MH=746。段階D-化合物Int-25eの製造実施例24段階Eに記載の方法を用いて、化合物Int-25dから化合物Int-25eを製造した。収率100。段階E-化合物17の製造実施例24段階Fに記載の方法を用いて、化合物Int-25eから化合物17HCl塩を製造した。収率50。ChiralLuxC-2半分取カラム50EtOH-ヘキサン、0.1DEAを用いるキラルHPLCによってジアステレオマーを分離して、化合物17A保持時間:45分および化合物17B保持時間:59分を得た。実施例26化合物23の製造段階A-化合物Int-26aの製造実施例24段階Bに記載の方法を用いて、化合物Int-24bから化合物Int-26aを製造した87。段階B-化合物Int-26bの製造実施例24段階Cに記載の方法を用いて、化合物Int-26aから化合物Int-26bを製造した72。LRMSMH=585。段階C-化合物Int-26dの製造化合物Int-26b243mg、0.42mmol、ビス-ピナコラトジボラン127mg、0.50mmol、PdCl2dppf2CH2Cl2錯体34mg、0.042mmolの1,4-ジオキサン3mL中溶液に酢酸カリウム83mg、0.84mmolを加えた。混合物を脱気し、100°Cで2時間撹拌した。冷却して25°Cとした後、Int-7d265mg、0.84mmol、PdCl2dppf2CH2Cl2錯体34mg、0.042mmolおよびK2CO31N水溶液、1.2mL、1.2mmolを加えた。混合物を脱気し、90°Cで18時間撹拌した。冷却して25°Cとした後、混合物をEtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取TLC5MeOH/CH2Cl2を用いて精製して、Int-26d、146mg47を得た。LRMS:MH=742。段階D-化合物Int-26eの製造実施例24段階Eに記載の方法を用いて、Int-26dから化合物Int-26eを製造した。100。LRMS:MH=542.6。段階E-化合物23の製造実施例24段階Fに記載の方法を用いて、化合物Int-26eから化合物23HCl塩を製造した53。ChiralLuxC-2半分取カラム50EtOH-ヘキサン、0.1DEAを用いるキラルHPLCによってジアステレオマーを分離して、化合物23A保持時間:16分および化合物23B保持時間:27分を得た。実施例27化合物26の製造段階A-化合物Int-27aの製造実施例24段階Bに記載の方法を用いて、化合物Int-24bから化合物Int-27aを製造した85。段階B-化合物Int-27bの製造実施例24段階Cに記載の方法を用いて、化合物Int-27aから化合物Int-27bを製造した75。LRMSMH=593。段階C-化合物Int-27dの製造実施例24段階Dに記載の方法を用い、化合物Int-27bから化合物Int-27dを製造した40。LRMSMH=750。段階D-化合物Int-27eの製造実施例24段階Eに記載の方法を用いて、化合物Int-27dから化合物Int-27eを製造した100。LRMS:MH=550。段階E-化合物26の製造実施例24段階Fに記載の方法を用いて、化合物Int-27eから化合物26HCl塩を製造した。50。ChiralLuxC-2半分取カラムを用いるキラルHPLC35EtOH-ヘキサン、0.1DEAによってジアステレオマーを分離して、化合物26A保持時間:38分および化合物26B保持時間:50分を得た。実施例28化合物240の製造段階A-化合物Int-28cの製造Int-28a13.2g、46mM、Int-28b9.0g、38mM、PdPPh344.4g、3.8mM、K2CO313.1g、95mmolのH2O28mLおよびDME140mL中溶液を窒素でパージした。反応液を還流下に3時間撹拌した。追加のボロン酸0.5当量、PdPPh340.01当量を加え、反応液を還流下にさらに4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、小さいセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、フラッシュLC0から10EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-28cを得た14.5g。MSESIm/eMNa:425。段階B-化合物Int-28dの製造化合物Int-28c2g、5mMのCH2Cl28mL中懸濁液に、TFA4mLを滴下し、反応液を室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をTHF25mL、エタノール6mLおよび水2.5mLの溶媒混合物に懸濁させた。Zn末3.25g、50mmolおよびNH4Cl1.3g、25mmolを加え、反応液を還流下に1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、小さいセライト層で濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Int-28d1.9gを得た。MSESIm/eMH:273。段階C-化合物Int-28eの製造Int-28d1g、3.6mMのDMSO5mL/アセトニトリル5mL中懸濁液にセレクト-F1.53g、4.3mmolを加えた。反応液を30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を無水酢酸4mLに懸濁させ、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液および水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAc10mLに懸濁させた。得られた懸濁液に、4MHCl/ジオキサン4mLを加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収固体をヘキサンで洗浄し、エタノールから再結晶して、化合物Int-28e200mgを得た。MSESIm/eMH:315。段階D-化合物Int-28fの製造Int-28e200mg、0.63mMのCH2Cl25mL中懸濁液を0°Cとし、それに1MBBr3/CH2Cl2溶液5mLを0°Cで加えた。反応液を0°Cで1.5時間撹拌し、追加の1MBBr3/CH2Cl2溶液5mLを加え、反応液を加熱して40°Cとし、この温度で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc200mLで希釈し、得られた溶液をNaHCO3溶液およびNaOH溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、次にそれを0°Cで冷却したCH2Cl25mLに懸濁させた。この溶液に、Et3N0.6mLおよびTf2O0.5mLを加え、得られた反応液を0°Cで1.5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、10クエン酸で反応停止した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジオキサン8mLに懸濁させ、得られた溶液に、ビス-ピナコラトジボラン265mg、PdCl2dppf2CH2Cl2錯体26mgおよび酢酸カリウム206mgを加えた。混合物を脱気し、窒素でパージし、100°Cで1.6時間撹拌した。反応混合物を冷却して25°Cとし、EtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、フラッシュLC0から100EtOAc-ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-28fを得た100mg。段階E-化合物240の製造実施例20に記載の方法を用いて、化合物Int-28fから化合物240を製造した。実施例29中間体化合物Int-29aの製造化合物Int-28d0.51g、1.87mmolのCH2Cl23mL中懸濁液にシクロプロピル無水物2mLを加えた。得られた反応液を室温で2時間撹拌し、4MHCl/ジオキサン溶液3mLを加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、化合物Int-29aを得た590mg。MSESIm/eMH:323。実施例30段階A市販のフェノールInt-30a125.g、73.3mmol、ヒドラジンInt-30b13.1g、73.3mmolおよびメタノール200mgを500mLフラスコに入れた。その懸濁液に、酢酸カリウム14.5g、148mmolを加え、得られた反応混合物を還流下に撹拌した。3時間後、反応液を冷却し、固体を濾過によって回収し、メタノール50mLおよび水50mLで2回で洗浄し、真空乾燥して、ヒドラゾンInt-30cをやや橙赤色の固体として得た18.5g、50。段階B攪拌機を取り付けた250mLフラスコに、Int-30c18.5g、62.7mmolおよびポリリン酸50gを加えた。混合物を120°Cで30分間撹拌し、冷却して室温とした。その混合物に、氷および水を加えた。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し100mLで2回、酢酸エチル200mLに溶かし、水で再度洗浄した200mLで2回。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、インドールInt-30dを固体として得た17g、98。段階CインドールInt-30d18.3g、65.8mmol、炭酸セシウム粉末356.6g、117mmolおよびDMSO100mLを500mLフラスコに入れた。得られた懸濁液に、ジヨードメタン134.4g、36mmolを注射器によって加えた。反応混合物を室温で約15時間撹拌し、水300mLで処理し、濾過した。固体を、0から20酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて120gシリカカラム/Combi-FlashRfシステムを用いて精製して、Int-30eを白色固体として得た8.5g、45。段階DInt-30e2.4g、8.27mmol、NBS1.47g、8.27mmolおよびTHF50mLを100mLフラスコに加え、室温で撹拌した。5時間後、反応液を減圧下に濃縮して半固体を得て、残留物を水100mLで処理し、室温で約15時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し20mLで3回、乾燥させて、インドールInt-30fを淡固体として得た2.7g、88。実施例31化合物1525および化合物1541の製造段階A35mLマイクロ波反応管に、Int-30f500mg、1.36mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロライド95mg、0.135mmol、ヨウ化銅258mg、1.355mmolおよびDMF10mLを加えた。得られた懸濁液を脱気し、加熱して100°Cとし、Int-31aを注射器によって少量ずつ加えた。得られた混合物を100°Cでさらに6時間窒素下に撹拌した。冷却後、溶液を酢酸エチル10mLで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、40gシリカカラム/Combi-FlaskRfシステム0から15酢酸エチル/ヘキサン溶離液を用いて精製して、Int-31bをロウ状物として得た370mg、65。段階B35mLマイクロ波反応管に、Int-31b120mg、0.286mmol、ビスピナコラトジボロン152mg、0.6mmol、酢酸カリウム280mg、2.86mmol、Pd2dba3-CHCl359.1mg、0.057mmol、X-phos54.4mg、0.114mmolおよびジオキサン4mLを加えた。密閉した混合物を脱気し、110°Cで窒素雰囲気下に8時間撹拌し、冷却して室温とした。この混合物にブロミドInt-7h246mg、0.658mmol、PdCl2dppf-CH2Cl246.7mg、0.0057mmol、1.5M炭酸ナトリウム水溶液1.9mL、2.9mmolを加えた。得られた混合物を脱気し、95°Cで窒素雰囲気下に6時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、Gilson逆相クロマトグラフィー10から80アセトニトリル/水0.1TFA含有溶離液を用いて精製して、化合物1525をロウ状物として得た68mg、20。LC/MS分析、C52H53N9O8の計算値:935.4;実測値:937.1MH。段階C250mL圧力容器中、メタノール8mLに化合物152516mg、0.014mmolおよび10パラジウム/活性炭5mg、4.7μMを加え、反応液を室温で約0.24MPa35psi水素雰囲気下にパール水素化装置を用いて6時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、化合物1541を固体として得た15mg、93。LC/MS分析、C52H61N9O8の計算値:939.4;実測値:939.7MH。実施例32化合物752の製造丸底フラスコにInt-32a89mg、0.14mmol、R-2-ジエチルアミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩66mg、0.32mmol、HATU58mg、0.153mmolおよびDMF2mLを入れて、化合物752の段階Dと同様のキャッピング手順を用いて、標題化合物75250mg34を得た。LC-MSMH=946.8。実施例33化合物1359の製造段階AInt-19g9.6g、30mmolのDMSO100mL中溶液を撹拌しながら、それにCs2CO348.5g、150mmolおよびジブロモエタン28g、150mmolを加え、混合物を90°Cで約15時間撹拌した。混合物を冷却し、水約200mLで希釈し、EtOAcで抽出した100mLで3回。合わせた有機抽出液およびEtOAc洗浄液をブラインで洗浄し80mLで1回、Na2SO4で脱水した。脱水した層を溶媒留去し、固体残留物を塩化メチレンで磨砕し、濾過し、Int-33aの第1の取得物をオフホワイト固体として得た4.33g。濾液を、ヘキサン/EtOAc0から10、次に20で溶離を行うシリカゲル330gカラムでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Int-33aの第2の取得物をオフホワイト固体として得た2.5g。収率62.3。段階BInt-33a6.4gを、SFCChiralAD、CO2中30MeOH/AcCN2:1で分割して、Int-33a′約3gおよびInt-33a′′約2.8gを得た。段階CInt-33a′′0.51g、1.463mmol、ビスピナコラトジボロン0.446g、1.755mmol、KOAc0.431g、4.40mmolおよびPdCl2dppf20.107g、0.146mmolをマイクロ波管に加えた。フラスコにN2を流した後、ジオキサン5mLを加えた。混合物を95°Cで4時間撹拌した。粗Int-33bを、精製せずに次の段階で用いた。段階D上記のInt-33bの反応混合物に、Int-7d0.51g、1.61mmol、PdCl2dppf20.107g、0.146mmolおよびK2CO31N水溶液、5mLを加えた。管を密閉し、脱気し、加熱して100°Cとして約15時間経過させた。冷却後、EtOAc30mLを加え、それをブライン30mLで抽出した。有機層を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をISCOカラム40gで精製し、ヘキサン:EtOAc0から70で溶離して、Int-33c350mg、45を得た。段階EInt-33c160mg、0.317mmol、Pd2dba3、44mg、0.048mmol、X-phos45.3mg、0.095mmol、KOAc93mg、0.950mmol、ビスピナコラトジボロン88mg、0.349mmolおよびジオキサン3mLを25mL封管に加える。管を減圧下に脱気した後、N2を3回流した。混合物を120°Cで約15時間撹拌した。LC-MSで反応が完結していることが示され、粗生成物Int-33dをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階FInt-33d131mg、0.392mmol、PdCl2dppf2、26mg、0.036mmolおよび1MK2CO3約3mLを上記のInt-7eの混合物に加えた。混合物を90°Cで4時間撹拌した。冷却した後、水層を分離し、EtOAc10mLで抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、SiO2クロマトグラフィー24g、溶媒A:DCM;溶媒B:0から50を用いて精製して、Int-33eを所望の生成物として得た95mg、37。段階GInt-33e95mgをジオキサン10mL中で撹拌した。HCl4Nジオキサン中溶液、3mLを加え、それを室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、Int-33fをそれ以上精製せずに単離した95mg、100。段階HInt-33f50mg、0.075mmolをDMF1.5mLに溶かし、冷却して0°Cとした。HATU68.2mg、0.179mmol、化合物10A34.1mg、0.157mmolを加え、次にヒューニッヒ塩基0.062mL、0.45mmolを加えた。反応液を0°Cで45分間撹拌した。水を加えて反応停止した。混合物を、RPHPLCAcCN/H2O、0から80を用いて精製して、標題化合物13591145mg52.4を得た。実施例34化合物851の製造段階AInt-34a0.3G、0.773mmol、炭酸セシウム0.755g、2.318mmolおよび1R,3S,5R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸0.386g、1.7mmolのDMF10mL中混合物をマイクロ波管中で合わせ、40°Cで加熱した。4時間後、TLCで反応完結が示された。反応液をEtOAc30mLで希釈し、水20mLで3回、ブライン20mLで1回で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮して、Int-34bを赤色油状物として得た。Int-34bを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。段階BInt-34b0.59g、0.766mmol、酢酸アンモニウム1.182g、15.33mmolおよびキシレン15mLを、マイクロ波管に入れ、120°C油浴で4時間加熱した注:この反応は遮蔽保護を設けたドラフト中で実施すべきである。。反応液を冷却し、EtOAc25mLおよび水25mLで希釈した。有機層を水20mLで2回、ブライン20mLで1回で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮して粗Int-34cを得て、それを5MeOH/CH2Cl2を用いるISCOクロマトグラフィーシステムで精製した。関連する分画を回収し、濃縮して、Int-34cを橙赤色固体として得た。段階C標準的なキャッピング手順を、上記のInt-34cからの化合物851に関して用いた41。実施例35中間体化合物Int-35eの製造段階A撹拌バーを取り付けた500mL丸底圧力フラスコに、インドールフェノールInt-19-g10.0g、31.0mmol、炭酸セシウム40g、123mmolおよびDMSO77mLを加えた。1,1-ジクロロプロパン10.09g、89mmolを反応混合物に加え、反応混合物にN2を吹き込み、フラスコにキャップを施した。フラスコを90°C油浴に入れ、それを加熱して110°Cとした。110°Cで約16時間後、反応混合物を放冷して室温とした。追加の1,1-ジクロロプロパンを加え4g、35mmol、反応混合物をN2で覆い、再加熱して110°Cとした。4.5時間後、反応液を冷却して室温とし、水300mLに投入した。EtOAcを加え500mL、層を分離した。水層を追加のEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、重力濾過し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に濃縮して、黄褐色固体11.62gを得た。粗生成物Int-35aをCH2Cl2に溶かし、シリカゲルを加え62g、混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を含むシリカゲルを、ヘキサンを用いて充填しておいたシリカゲルカラム262gに無水で負荷した。カラムをEtOAc/ヘキサン勾配で溶離した0から1.5。第1の主要ピークを生成物として回収して、Int-35aをオフホワイト固体として得た3.11g。LC/MS実測値MH=361.8。段階B撹拌バーを取り付けた20mLマイクロ波バイアルに、Int-35a1.59g、4.38mmol、PdCl2dppf0.493g、0.674mmol、ビスピナコラトジボロン1.08g、4.26mmolおよび酢酸カリウム1.49g、15.18mmolを加えた。バイアルについて、真空と窒素との間のサイクルを5回行った。ジオキサン16mLを注射器によって加え、バイアルについて真空と窒素との間のサイクルをさらに3回行った。バイアルを予熱した反応ブロックに入れ、反応混合物を85°Cで撹拌状態とした。2.5時間後、反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、セライト層で濾過し、MgSO4で脱水し、再度濾過した。溶媒を減圧下に留去して、Int-35bを黄色油状物として得た。粗生成物を、移動相としてMeOH/CH2Cl2勾配0から5を用いる80gIscoGoldSiO2カートリッジでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してさらに精製して、Int-35b1.29gをオフホワイト泡状物として得た。LC/MS、実測値MH=410.11。段階C撹拌バーを取り付けた100mL丸底フラスコに、Int-35b0.66g、1.611mmol、Int-10f0.658g、1.682mmolおよびPdCl2dppf0.120g、0.164mmolを加えた。フラスコにセプタムでキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結し、真空と窒素との間のサイクルを5回行った。ジオキサン8mLを注射器によって加え、フラスコについて真空と窒素との間のサイクルをさらに3回行った。2.0M炭酸カリウム水溶液2.8mL、5.60mmolを加え、フラスコについて真空と窒素との間のサイクルを5回行い、フラスコを加熱ブロックにおいて85°Cで加熱した。16.5時間後、反応混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、重力濾過し、MgSO4で脱水し、再度濾過した。減圧下に溶媒留去して、Int-35c1.16gを褐色泡状物として得た。粗生成物を、移動相としてMeOH/CH2Cl20から5勾配を用いるISCO80gSiO2Goldカートリッジでのフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してさらに精製した。主要ピークを生成物として単離して、Int-35c0.41gを黄褐色泡状物として得た。LC/MS-実測値MH=594.2。段階D撹拌バーを取り付けた5mLマイクロ波管に、X-phos0.116g、0.243mmol、Pd2dba3クロロホルム付加物0.110g、0.106mmol、ビス-ピナコラトジボロン0.175g、0.689mmolおよび酢酸カリウム0.254g、2.59mmolを加えた。管にキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結した。管について真空と窒素との間のサイクルを5回行った。ジオキサン0.3mLを注射器によって加え、管について真空と窒素との間のサイクルを5回行った。5分後間、Int-35c0.44g、0.741mmolのジオキサン2.2mL中溶液を注射器によって加えた。管について真空と窒素との間のサイクルをさらに5回行い、管を120°Cの加熱ブロックに入れた。4時間後、反応混合物を放冷して室温とし、それ以上精製せずに次の段階で用いた。段階E撹拌バーを取り付けた5mLマイクロ波管に、PdCl2dppf81mg、0.111mmolおよびInt-7d246mg、0.777mmolを加えた。管にキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結した。管について真空と窒素との間のサイクルを5回行った。粗Int-35cを注射器によってスズキ反応物を含む管に加えた。管について真空と窒素との間のサイクルを3回行った。2.0M炭酸カリウム水溶液1.480mL、2.96mmolを注射器によって加えた。管について真空と窒素との間のサイクルをさらに3回行った。管を85°C加熱ブロックに入れ、約15時間撹拌状態とした。約16時間後、反応液を冷却し、水層をピペットを介して除去した。残った有機層をDMF1.5mLおよび水0.3mLで希釈した。取得物をマイクロシリンジフィルターに通しながら、それをISCOGoldC-18カートリッジに直接注入した。カートリッジを15アセトニトリル/水でコンディショニングしておいた。移動相の各成分にはTFA0.1を加えた。カラムをアセトニトリル/水勾配15から90で溶離し、45アセトニトリルで定組成に保持し、その間に主ピークが溶出した。Int-35dをオフホワイト固体として得た262mg。LC/MS実測値MH=795.3。段階F撹拌バーを取り付けた丸底フラスコに、Int-35d257mg、0.323mmolおよびメタノール15mLを加えた。HCl/ジオキサン4.0M5mL、20.00mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。約45分後、反応混合物を減圧下に濃縮した。Int-35eを、着色固体として得たInt-5060。LC/MS実測値MH=695.3。生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。実施例36化合物814、1450および1451の製造アミノ酸Int-4f44.6mg、0.205mmolおよびInt-35e57mg、0.082mmol、アセトニトリル410μL、THF410μLおよびDIPEA71.6μL、0.410mmolを含む溶液を撹拌バーを取り付けた1ドラムバイアルに加えた。プロピルホスホン酸無水物akaT3P164μL、0.246mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。水層を2.0M炭酸カリウムで塩基性とし、EtOAcおよびCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を濾過し、MgSO4で脱水し、再度濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物を、移動相としてMeOH/CH2Cl2勾配を用いるISCO4gSiO2カートリッジでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、オフホワイト固体の化合物814を得た。LC/MS実測値MH=894.3。移動相として30エタノール/ヘキサンを用いるChiralcelODカラムで化合物814エチル位での異性体混合物を分離した。移動相の各成分にはジエチルアミン0.1体積を加えた。LCMSで894.4に分子イオンピークを含む二つのピークを単離した。LC/MS実測値MH=895.0。ピークA=化合物1450;ピークB=化合物1451。実施例37撹拌バーを取り付けた2mLマイクロ波バイアルに、Int-35b113mg、0.276mmol、Int-7b103mg、0.238mmol、およびPdCl2dppf26mg、0.036mmolを加えた。実施例35段階Cについての手順を用いて、Int-37a129mgを透明油状物として得た。LC/MS実測値MH=636.1。撹拌バーを取り付けた2mLマイクロ波バイアルに、X-phos30mg、0.063mmol、Pd2dba331mg、0.034mmol、ビスピナコラト-ジボロン47mg、0.185mmolおよび酢酸カリウム65mg、0.662mmolを加えた。バイアルにキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結した。バイアルについて真空と窒素との間のサイクルを5回行った。Int-37a125mg、0.197mmolのジオキサン800μL中溶液を注射器によって加え、バイアルについて実験室真空と窒素との間のサイクルを5回行った。バイアルを予熱した反応ブロックに入れ、反応混合物を120°Cで3.5時間撹拌状態とした。反応混合物を放冷して室温とし、室温で約15時間撹拌状態とした。中間体化合物Int-37bを含む粗反応混合物を、それ以上精製せずに用いた。実施例38化合物1453の製造Int-37b粗反応混合物を入れたマイクロ波バイアルに、Int-7i0.063g、0.145mmolおよびPdCl2dppf17mg、0.023mmolを入れた。バイアルに再度キャップを施し、注射針および管系によって真空ラインに連結した。実施例35段階Cについての手順を用いて、化合物1453を黄褐色固体として得た43mg。LC/MS実測値MH=936.4。実施例39化合物1452の製造撹拌バーを取り付けた2mLマイクロ波管に、Int-7i0.070g、0.169mmolおよびPdCl2dppf0.024g、0.033mmolを加えた。バイアルにキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結した。バイアルについて真空と窒素との間のサイクルを5回行った。化合物14530.135g、0.185mmolのジオキサン0.9mL中溶液を注射器によって反応バイアルに加えた。実施例35段階Cについての手順を用いて、黄褐色固体として化合物1452を得た49mg。LC/MS実測値MH=936.4。実施例40化合物751の製造段階A実施例35段階Bに記載の方法を用いて、Int-10a0.34g、0.83mmolをInt-40a0.24g、収率40に褐色固体として変換した。LC/MS実測値MH=720.4。段階B実施例35段階Fに記載の方法を用いて、Int-40a78mg、0.11mmolをInt-40b72mg99に二塩酸塩として変換した。LC/MS実測値MH=521.2。段階C実施例36段階Aに記載の方法を用いて、Int-40b72mg、0.11mmolをInt-2b49mg、0.23mmolで処理して、化合物75180mg、収率75を二塩酸塩として得た。LC/MS実測値MH=918.5。実施例41化合物1491の製造段階A20mLBiotage登録書評マイクロ波管において、シクロプロピルアセトアルデヒド2.0g、24mmolをトルエン10mLに溶かして、ミルク状混合物を得た。Int-22a1.78g、4.43mmolを加え、得られた赤褐色懸濁液を室温で10分間撹拌した。p-トルエンスルホニルクロライド85mg、0.443mmolおよびトルエン2mLを加え、管を窒素を流した。密閉した反応液を加熱し、マイクロ波条件下にBiotage登録商標Initiator8、反応温度=170°C;総加熱時間=12時間撹拌し、その後、反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し浴温約50から60°C、EtOAcと共留去して100mLで2回、暗褐色半固体を粗生成物として得た。粗生成物を6.0gシリカゲルに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーISCO登録商標;200gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;150mL/分で0から30EtOAc/ヘキサン勾配の溶離液を用いて精製して、Int-41aを明橙赤色-黄色固体として得た710mg、収率34。段階B125mL丸底フラスコ中、Int-41a0.707g、1.51mmol、ビスピナコラト-ジボロン0.806g、3.18mmol、dppfPdCl2CH2Cl2111mg、0.151mmolおよびKOAc445mg、4.54mmolを混合した。磁気撹拌バーを加え、フラスコを密閉し、交互に排気および窒素再充填した5回。脱水ジオキサン7.5mLを加え、フラスコを予熱した90°C油浴に浸漬した。1.5時間後、反応混合物を放冷して室温とし、EtOAc約100mLで希釈し、ブライン約50mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して水浴温度約50から60°C、暗褐色半固体を粗生成物として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーISCO登録商標;120gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:85mL/分での0から70EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、Int-41bをベージュ固体として得た630mg、収率74。段階C125mL丸底フラスコ、Int-41b618mg、1.10mmol中、ブロモ-イミダゾールInt-7d731mg、2.31mmol、dppfPdCl2CH2Cl281mg、0.110mmolを混合した。磁気撹拌バーを加え、フラスコをラバーセプタムで密閉した。フラスコを交互に排気および窒素再充填した5回。ジオキサン11mLを加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した後、炭酸カリウム水溶液5.5mL、1M水溶液、5.5mmolを加えた。反応混合物を90°Cで18時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、EtOAc約100mLで希釈した。得られた溶液をEtOAc約50mLおよび水約50mLを入れた分液漏斗に投入した。有機層をブライン約50mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色-褐色物を粗生成物として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーISCO登録商標;80gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;60mL/分で0から100EtOAc-ヘキサン勾配を用いて精製した。生成物含有分画を回収し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;PhenomenexGemini150×21.20mm×5μmカラム;20分間かけて10から70MeCN/水0.1TFA勾配の溶離液を用いて再精製して、Int-41cをベージュ固体として得た467mg、収率54。段階D50mL丸底フラスコ中、Int-41c411mg、0.527mmolをメタノール5.0mLに溶かし、塩化水素溶液1.5mL、4Mジオキサン中溶液1.8g、6mmolを加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Int-41dをベージュ色のものとして得た396mg、定量的収率。段階EInt-4f85mg、0.392mmolをタールを施したバイアルに秤量し、脱水DMF500μLで4回を用いてInt-41d142mg、0.196mmolを入れた50mL丸底フラスコに移した。ジイソプロピルアミン200μL、148mg、1.15mmolを注射器によって加えた。混合物を室温で約1分間撹拌し、その間に全ての固体が溶解した。フラスコを氷水浴で約10分間冷却した。固体HATU157mg、0.412mmolを0°Cで1回で加えたが、冷却浴が失効するに連れて徐々に昇温して室温となった。24時間後、メタノール2mL、水0.2mLおよび炭酸カリウム135mg、0.980mmolをその順で加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し50mLで2回、合わせた抽出液をブライン約50mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。濾過後、有機層を減圧下に濃縮して、明褐色固体を粗生成物として得た。逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;Phenomenex登録商標Gemini150×21.20mm×5μmカラム;15分間かけて10から70MeCN/水0.1TFA勾配によるさらなる精製によって、化合物1491をベージュ固体として得た164mg、収率86。実施例42化合物1490の製造50mL丸底フラスコ中、Int-41d196mg、0.270mmolおよびInt-1a95mg、0.540mmolを混合した。磁気撹拌バーを加え、固体を脱水DMF2.7mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン283μL、209mg、1.62mmolを加え、反応混合物を冷却して0°C氷水浴とし、15分間撹拌した。固体HATU216mg、0.567mmolを1回で加え、反応混合物を0°Cで24時間撹拌した。メタノール2mL、水0.2mLおよび炭酸カリウム187mg、1.35mmolを加え、反応液を室温で18時間撹拌した。水20mLを加え、反応混合物をEtOAcで2回50mL。合わせた有機抽出液をで洗浄しブラインで抽出し約50mL、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を粗生成物として得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;Phenomenex登録商標Gemini150×21.20mm×5μmカラム;15分かけて10から70MeCN/水0.1TFA勾配によって直接精製して、化合物1490としてベージュ固体を得た151mg、収率63。実施例43化合物1499の製造5mLBiotageマイクロ波管中、化合物1490128mg、0.143mmol、ビスピナコラトジボロン73mg、0.286mmol、Pd2dba3CHCl315mg、0.014mmolおよびX-phos14mg、0.029mmolを混合した。磁気撹拌バーを加え、管について排気と窒素再充填を繰り返した5回。脱水ジオキサン1.0mLを加え、反応混合物を予熱した120°C油浴に浸漬した。2時間後、反応混合物をEtOAc約50mLで希釈し、ブライン約25mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色-赤色物を粗生成物として得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;Phenomenex登録商標Gemini150×21.20mm×5μmカラム;15分かけての10から70MeCN/水0.1TFA勾配を用いて精製して、化合物1499をベージュ固体として得た75mg、収率61。実施例44化合物1500の製造実施例43に記載の方法を用いて、化合物1491を化合物1500に変換し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;Phenomenex登録商標Gemini150×21.20mm×5μmカラム;15分かけての10から70MeCN/水0.1TFA勾配によって直接精製して、化合物1500をベージュ固体として得た89mg、収率64。実施例45Int-45aおよびInt-45bの製造Int-23aのキラルSFC分離ChiralAD、CO2中30MeOH/AcCN2:1によって、化合物Int-45aおよびInt-45bを得た。実施例46化合物728の製造段階A撹拌バーを入れた250mL丸底フラスコにN2下にて、ジブロモインドールInt-45a3g、6.6mmolと次にビスピナコラトジボロン3.7g、14.5mmol、KOAc1.9g、20mmolおよびPdCl2dppfCH2Cl21.6g、2.0mmolを加えた。混合物にジオキサン約45mLを加え、それを実験室真空下に6回脱気し、各排気後にN2を充填した。反応フラスコに還流冷却管を取り付け、混合物を加熱して90°Cとした。5時間後、LC-MSによって混合物は反応完了したと思われ、粗ビスボロネートをそのまま用いた。上記の粗ビスボロネートを入れた冷却フラスコに、ブロモイミダゾールInt-4f4.6g、14.5mmol、PdCl2dppfCH2Cl21.6g、1.98mmolおよび1MK2CO3約20mLを加えた。フラスコにN2を流し、キャップを施し、加熱して95°Cとした。95°Cで12時間後、混合物を冷却して室温とし、混合物をEtOAc100mLおよび水20mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した75mLで3回。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し50mLで1回、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、100CH2Cl2から92/8CH2Cl2/MeOHの勾配を用いるRSISCOGold220gカラムを用いて精製して、Int-46a2.039を褐色固体として得た。LC-MSMH=769.2。段階BInt-46a0.11g、0.14mmolのCH2Cl21.5mL中溶液にN2下に過剰のTFA1mLを加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、4.0MHCl/ジオキサン約2から3mLに取り、濃縮して乾固させて、Int-46b75mg、収率99をHCl塩として得た。LC-MSM=568.2。段階CInt-46b75mg、0.13mmolのDMF1.5mL中溶液に-15°Cで、5-2-メトキシカルボニルアミノ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸Int-4f60mg、0.28mmolおよびHATU0.105g、0.277mmolを加えた。混合物を約15分間撹拌し、その際にDIPEA0.17mL、0.925mmolを加えた。混合物を-15°Cで90分間撹拌し、その際にH2O3mLおよびEtOAc15mLを加えた。有機層をH2O3mLで3回、ブライン3mLで3回で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、勾配:0ACNから90ACN/10水両方とも0.1TFAを含有を用いるC18カラムを用いる逆相HPLCGilsonを用いて精製して、HClで処理後に標題化合物728120mg87を明黄色の二塩酸塩として得た。LC-MSMH=966.6。実施例47化合物538の製造段階AInt-46aの製造についての手順を用い、Int-45b2.5g、5.5mmolを褐色固体としてのInt-47a2.5g56に変換した。LC-MSMH768.4。段階BInt-46bの製造についての手順を用い、Int-47a0.10g、0.14mmolを塩酸塩としてのInt-47b98mg99に変換した。LC-MSMH=568.3。段階C実施例46段階Cに記載の方法を用いて、Int-47b98mg、0.14mmolをS-2-メトキシカルボニルアミノ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸Int-4f65mg、0.30mmolで処理して、HCl処理後に化合物53839mg26を二塩酸塩として得た。LC-MSMH966.4。実施例48化合物725の製造段階A実施例46段階Cに関する手順に従って、Int-47b75mg、0.13mmolをR-2-ジエチルアミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩Int-2c68mg、0.28mmolで処理することで、標題化合物7250.12g83を得た。LC-MSMH=946.8。実施例49Int-49のキラルSFC分離ChiralAD、CO2中30MeOH/AcCN2:1によって、化合物Int-49aおよびInt-49bを得た。旋光度:Int-49b[α]D23-362.4°。実施例50化合物758の製造段階AInt-46aの製造についての手順を用い、Int-49a1.0g、2.4mmolを褐色固体としてのInt-50a0.73g49に変換した。LC-MSMH567.2。段階BInt-50a0.25g、0.44mmolおよび撹拌バーを入れた丸底フラスコに、MeOH1mLを加えて、黄色の不均一混合物を得た。4NHCl/ジオキサン約1mLを滴下し、得られた溶液を室温で2.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、橙赤色固体を得た。固体をEt2Oで磨砕し4mLで4回、減圧下に濃縮し、高真空下に置いて、明黄色固体のInt-50b206mg、99を得た。LC-MSMH=467.2。この取得物を、それ以上特性決定や精製を行わずに用いた。段階CInt-50b0.24g、0.44mmolのDMF2.5mL中溶液に-10°C氷/アセトンで、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸Int-2d85mg、0.49mmol、HATU0.18g、0.49mmolを加え、次にDIPEA0.23mL、1.3mmolを滴下して、橙赤色の均一溶液を得た。得られた溶液を-10°Cで1時間撹拌し、その時点で反応混合物を水1.5mLおよびEtOAc4mLで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し4mLで3回、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し3mLで1回、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた橙赤色/褐色半固体を高真空下に置き、黄色半固体を得た。粗取得物をCH2Cl22mLに取り、40gシリカgoldカラムに負荷した。100CH2Cl2から85CH2Cl2/15MeOHの勾配を約35分間にわたって流した。主要分画を回収し、減圧下に濃縮して、Int-50c0.27g95をオフホワイト固体として得た。LC-MSMH=624.2。段階D撹拌バーを入れた20mL圧力管に、ジオキサン4mL中のInt-50c0.30g、0.48mmolを加えた。ビスピナコラトジボロン0.13g、0.53mmol、KOAc0.14g、1.4mmolおよびPd2dba3CHCl375mg、0.07mmolおよびX-phos69mg、0.14mmolを管に加えて、不均一混合物を得た。反応混合物を実験室真空下に脱気し、N2を5回充填した。管にキャップを施し、反応液を加熱して120°Cとした。4時間後、LC-MSMH716.2で、反応が完結したことを示していた。粗ボロネートを入れた冷却した圧力管に、ブロモイミダゾールInt-2a0.18g、0.58mmol、PdCl2dppfCH2Cl279mg、0.096mmol、および1MK2CO31.4mLを加えた。管にN2を流し、キャップを施し、加熱して95°Cとして12時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、EtOAc100mLおよび水20mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した75mLで3回。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した50mLで1回。脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、100CH2Cl2から90/10CH2Cl2/MeOHの勾配を用いるRSISCOGold40gカラムを用いて精製して、Int-50d0.1637を褐色固体として得た。LC-MSMH=825.4。段階EInt-3bの製造についての手順を用い、Int-50d71mg、0.086mmolを、塩酸塩としての遊離ジアミン71mg99に変換した。LC-MSMH=726.2。実施例45、段階Cにおける手順を用いて、ジアミン中間体Int-50d′71mg、0.086mmolをS-2-メトキシカルボニルアミノ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸Int-4f20mg、0.094mmolで処理して、HCl処理後に化合物75870mg82を二塩酸塩として得た。LC-MSMH=966.4。化合物734の製造実施例7段階AからEに記載の方法を用いて、化合物Int-49bを化合物734に変換した。LC-MSMH=925.3。実施例51化合物760の製造段階A実施例50に記載の方法を用いて、最初にボロネート形成した後にInt-50a0.40g、0.71mmolをInt-7b0.32g、0.85mmolで処理して、Int-51a0.27g44をとしてオフホワイト固体得た。LC-MSMH=825.2。段階B実施例5oに記載の方法を用いて、Int-51a86mg、0.10mmolを塩酸塩としてのInt-51b86mg99に変換した。LC-MSMH=725.4。段階C実施例50における手順を用いて、Int-51b86mg、0.10mmolをS-2-メトキシカルボニルアミノ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸Int-4f25mg、0.12mmolで処理して、HCl処理後に化合物76065mg62を二塩酸塩としてを得た。LC-MSMH=924.5。化合物731の製造同様の手順で、Int-50aを化合物731に変換した。LC-MSMH=924.5。実施例52化合物762の製造実施例50に記載の方法を用いて、Int-51b86mg、0.10mmolを2S,3R-3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸Int-1e22mg、0.12mmolで処理して、HCl処理後に化合物76270mg69を二塩酸塩として得た。LC-MSMH=899.4。実施例53化合物732の製造実施例50と類似の手順でR-2-ジエチルアミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩Int-2cを用い、Int-49bを化合物732に変換した。LC-MSMH=914.4。実施例54化合物1178および化合物1179の製造段階AInt-54aInt-19iから製造、800mg、1.87mmol、ビスピナコラトジボロン474mg、1.87mmol、PdCl2dppf2273mg、0.37mmolおよびKOAc549mg、5.6mmolを100mLフラスコに加えた。フラスコにN2を流した後、脱水ジオキサン18mLを加え、反応液を90°Cで2時間撹拌した。冷却後、Int-10f624mg、1.87mmol、PdCl2dppf2136mg、0.19mmolおよび1MK2CO3溶液1M、5.6mL、5.6mmolを加えた。混合物を撹90°Cで4時間拌し、放冷して室温とした。水層を分離し、EtOAc10mLで抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー80g、溶離液:EtOAc/ヘキサン:0から80を用いて精製して、Int-54bを得た791mg、70.3。段階BInt-54b791mg、1.31mmol、ビスピナコラトジボロン333mg、1.31mmol、Pd2dba3120mg、0.13mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン125mg、0.262およびKOAc386mg、3.93mmolを100mLフラスコに加えた。フラスコにN2を流した後、ジオキサン13mLを加えた。混合物を110°Cで2時間撹拌した。冷却後、化合物Int-10f438mg、1.31mmol、PdCl2dppf296mg、0.13mmolおよび1MK2CO3溶液1M、3.9mL、3.9mmolを加えた。混合物を90°Cでさらに4時間撹拌し、放冷して室温とした。水層を分離し、EtOAc10mLで2回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー40g、溶離液:EtOAc10MeOH/CH2Cl2:0から80を用いて精製して、Int-54cを得た364mg、33.8。段階CInt-54cを50mLフラスコに入れ、MeOH0.5mLを加え、反応液を室温で1分間撹拌した。HCl4Mジオキサン中溶液、6.6mL、26.4mmolを加え、溶液を室温で撹拌した。1時間後、溶液を濃縮し、残留物を減圧下に脱水して、Int-54d364mg、100を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階DInt-54d364mg、0.443mmol、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸155mg、0.886mmol、HATU337mg、0.886mmolおよびDMF4.5mLを40mLフラスコに加えた。反応混合物を冷却して0°Cとし、DIPEA0.55mL、3.1mmolを加えた。1時間後、水0.7mLおよびTFA0.7mLを0°Cで加えた。溶液を室温でさらに30分間撹拌してから、濃縮して油状物を得た。溶液を、C18カラム80g、CH3CN/水10から70、0.05TFA含有を用いて精製して、Int-54eを得た312mg、60.5。段階EInt-54eをキラルSFCChiracelAS-H、20×250mm、溶離液:40MeOH0.2DEA/CO2、50mL/分によって分割して、異性体A化合物1178、第1のピーク、110mg、35.2およびB化合物1179、第2のピーク、108mg、34.6を得た。上記の方法に従って、下記の化合物を製造した。実施例55化合物1353の製造段階A実施例50段階Aに記載の方法を用いて、Int-5a1.0g、2.4mmolをボロネートに変換し、Int-7d0.92g、2.9mmolで処理して、Int-55a0.92g67を褐色固体として得た。LC-MSMH=566.7。段階B実施例50に記載の方法を用いて、Int-55a0.70g、0.1.2mmolを中間体ボロネートに変換し、次にInt-7d0.53g、1.5mmolで処理して、Int-55b0.25g25を得た。LC-MSMH=811.6。段階C実施例50に記載の方法を用いて、Int-55b0.25g、0.31mmolを塩酸塩としてのInt-55c0.23g99に変換した。LC-MSMH=611.8。段階D:化合物1353の製造手順実施例50段階Eを用い、Int-55c23mg、0.31mmolをS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸Int-1a0.11g、0.65mmolで処理して、化合物13530.19g66を二塩酸塩として得た。LC-MSMH=926.2。実施例56500mL丸底フラスコに亜リン酸トリフェニル31mL、37g、120mmol、ジクロロメタン250mLを入れ、-50から-60°Cに維持したドライアイス-アセトン浴で15分間冷却した。臭素6.2mL、19g、120mmolを滴下漏斗から15分間かけて滴下した。トリエチルアミン19mL、13g、132mmolおよび3,5-ジメトキシベンズアルデヒドInt-56a;10.0g、60.2mmolをその順に加えた。反応混合物を-60°Cで1時間撹拌した。低温浴を外し、反応混合物をさらに18時間撹拌しながら、温度を室温とした。反応混合物をロータリーエバポレータによって減圧下に濃縮して水浴温度約50から60°C、暗褐色粘稠液体を粗生成物として得た。粗生成物をEtOAc約100mLに取り、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して水浴温度約50から60°C、暗褐色粗Int-56bを粘稠液体として得た。Int-56bを予め平衡としておいた330gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラムに直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィーIsco登録商標;溶離液:0から5EtOAc/ヘキサン勾配から5から70EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、Int-56b白色固体としてを得た12.8g、収率68。同じ方法で、下記の1,1-ジブロモ中間体を相当するアルデヒドから製造した。実施例57化合物1286の製造段階AInt-19g10.0g、31mmol、NCS4.14g、31mmol、ジクロロメタン300mLおよびTHF300mLを1リットルフラスコに加え、得られた混合物を0°Cで1時間、次に室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して半固体とし、残留物をジクロロメタン150mLに懸濁させ、濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し15mLで2回、乾燥させて、Int-57aを固体として得た6.4g、58。段階BInt-57a1.0g、2.8mmol、3-メトキシベンズアルデヒド0.572g、0.58mmol、p-トルエンスルホン酸0.0053g、0.28mmolおよびo-キシレン10mLを35mL圧力容器に加えた。得られた混合物を遮蔽保護下に170°Cで約15時間撹拌し、冷却して室温とし、80gシリカカラム/Combi-FlashRfシステム溶離液:0から5酢酸エチル/ヘキサン溶離液で精製して、Int-57bをゲルとして得た0.2g、15。段階CInt-57b200mg、0.421mmol、ビスピナコラトジボロン118mg、0.421mmol、酢酸カリウム207mg、2.1mmol、PdCl2dppf-CH2Cl234.4mg、0.042mmolおよびジオキサン5mLを35mLマイクロ波反応管に加えた。封管を脱気し、95°Cで窒素雰囲気下に4時間撹拌し、冷却して室温とした。この混合物にブロミドInt-7d160mg、0.505mmol、PdCl2dppf-CH2Cl234.4mg、0.042mmol、1.5M炭酸ナトリウム水溶液1.4mL、2.1mmolを加えた。得られた混合物を脱気し、95°Cで窒素雰囲気下に6時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、Combi-FlashRfシステムでの12gシリカカラム0から60酢酸エチル/ヘキサン溶離液を用いて精製して、Int-57cをロウ状物として得た114mg、43。段階DInt-57c65mg、0.103mmol、ビスピナコラトジボロン57.5mg、0.226mmol、酢酸カリウム101mg、1.03mmol、Pd2dba3-CHCl321.3mg、0.02mmol、X-phos19.6mg、0.04mmolおよびジオキサン3mLを35mLマイクロ波反応管に加えた。密閉した混合物を脱気し、110°Cで窒素雰囲気下に8時間撹拌し、次に冷却して室温とした。この混合物にブロミド2785mg、0.258mmol、PdCl2dppf-CH2Cl216.8mg、0.02mmol、1.5M炭酸ナトリウム水溶液0.7mL、1.05mmolを加えた。得られた混合物を脱気し、95°Cで窒素雰囲気下に6時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、4gシリカカラム/Combi-FlashRfシステム0から100酢酸エチル/ヘキサン溶離液を用いて精製して、Int-57dを固体として得た39mg、47。段階EInt-57d39mg、0.048mmol、TFA1mLおよびジクロロメタン1mLを25mLフラスコに加え、室温で4時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール2mLに溶かし、4.0MHCl0.4mmolのジオキサン中溶液0.1mLで処理し、減圧下に再度濃縮して、Int-57eを白色固体として得た。この粗生成物を、精製せずに次の反応に用いた。段階FジアミンInt-57e、バリン-MOC酸Int-1a14.3mg、0.081mmolおよびDMF1mLを50mLフラスコに加え、冷却して0°Cとした。この冷却溶液に、HATU30mg、0.08mmolを加え、反応液を0°Cで1時間の期間をかけて撹拌し、水3滴で反応停止した。反応混合物を、逆相クロマトグラフィー0から90アセトニトリル水溶液0.1TFA含有溶離液を用いて精製して、化合物1286をロウ状物として得た13mg、31。LC/MS分析、C51H57N9O8の計算値:923.4;実測値:924.5MH。実施例58化合物1198および化合物1199の製造化合物119820mg、0.020mmol、トリメチルボロキシン7.67mg、0.061mmol、Pd2dba33.73mg、4.07μmolおよびジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン3.88mg、8.14μmolを50mLフラスコに加える。フラスコにN2を流した後、1,4-ジオキサン204μLおよびK2CO361.1μL、0.061mmolを加えた。混合物を110°Cで16時間撹拌した。冷却後、水層を分離し、EtOAc5mLで抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。溶液を濃縮し、S1O2クロマトグラフィー24g、MeOH溶離液:10濃MeOH/NH3-H2O/CH2Cl2、0から80を用いて精製して、化合物1199を得た15mg、77。上記の実施例に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。実施例59化合物1014の製造段階A250mL丸底フラスコ中、Int-19b2.006g、5.47mmolをDMSO22mLに溶かした。無希釈ジブロミドInt-56c1.710g、6.01mmolを加え、次に固体炭酸セシウム5.34g、16.4mmolを加えた。反応混合物を予熱90°C油浴に浸漬し、18時間撹拌し、放冷して室温とし、水約100mLに投入し、その時点で黄褐色固体が沈殿した。水系混合物をEtOAcで抽出した100mLで2回。合わせた有機相をブラインで洗浄し約50mL、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄褐色-褐色固体を粗生成物として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;220gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から30EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、Int-59aを淡黄色固体として得た683mg、収率26。段階B撹拌バーをを入れた20mLBiotage登録商標マイクロ波管に、Int-59a670mg、1.37mmol、ビスピナコラトジボロン695mg、2.74mmol、dppfPdCl2CH2Cl268mg、0.083mmolおよび酢酸カリウム403mg、4.11mmolを加えた。管について排気と窒素再充填を5回繰り返した。ジオキサン14mLを加え、管を予熱した90°C油浴に浸漬した。1.5時間後、反応液を放冷して室温とし、EtOAc約20mLで希釈し、セライト登録商標層で濾過した。その層をEtOAc約50mLで洗い、合わせた濾液をブライン約25mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物としての明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;40gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液0から50EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、Int-59bをベージュ固体として得た705mg、収率88。段階C20mLBiotage登録商標マイクロ波管に、撹拌バー、Int-59b700mg、1.20mmol、ブロモイミダゾールInt-7d834mg、2.64mmolおよびdppfPdCl2CH2Cl249mg、0.060mmolを入れた。管を交互に排気および窒素再充填した5回。ジオキサン8mLを加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液6mL、1M水溶液、6mmolを加え、反応液を予熱した90°C油浴に浸漬した。18時間後、反応液を放冷して室温とし、EtOAc約50mLで希釈し、ポリエチレンフィルターフリットで濾過し、濾液をブライン約25mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色-褐色固体を粗生成物として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco;120gRediSepGoldシリカゲルカラム;溶離液0から10MeOH/CH2Cl2勾配を用いて精製して、Int-59cをベージュ固体として得た719mg、75収率。段階D5mLBiotage登録商標マイクロ波管に、撹拌バー、Int-59c130mg、0.162mmol、dba3Pd2CHCl325mg、0.024mmolおよびX-phos23mg、0.049mmolを入れた。管を密閉し、排気と窒素再充填を交互に行った5回。ジオキサン1.6mLに溶かした5-メチルチエニル-2-ボロネート36mg、0.16mmolおよび炭酸カリウム0.8mL、1M水溶液;0.8mmolを注射器によって加えた。管を予熱した120°C油浴に浸漬し、4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc約50mLで希釈し、濾過し、ブライン約25mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を金色-黄色固体として得た。逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;Phenomenex登録商標Gemini150×21.20mm×5μmカラム;20分間かけての10から70MeCN/水0.1TFA勾配によるさらなる精製によって、Int-59dをベージュ固体として得た26mg、収率19。段階E50mL丸底フラスコ中、Int-59d20mg、0.03mmolをメタノール500μLに溶かし、HCl溶液60μL、4Mジオキサン中溶液、0.240mmolを加えた。透明の淡黄色に着色した溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Int-59eをベージュ固体として得た15.6mg、収率83。段階F50mL丸底フラスコ中、Int-59e16mg、0.019mmolおよびInt-1a7mg、0.040mmolをDMF200μLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン20μL、15mg、0.118mmolを加え、反応混合物を氷水浴で15分間冷却した。固体HATU15mg、0.039mmolをゆっくり加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。3時間後、反応液を逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;Phenomenex登録商標Gemini150×21.20mm×5μmカラム;1分間かけて10から70MeCN/水0.1TFA勾配によって直接精製して、化合物1014をベージュ固体として得た12mg、収率62。実施例60化合物1005の製造段階A磁気撹拌バーを取り付けた5mLBiotage登録商標マイクロ波管に、Int-59c254mg、0.317mmol、フェニルボロン酸77mg、0.634mmol、Pd2dba3CHCl366mg、0.063mmolおよびX-phos61mg、0.127mmolを加えた。管を密閉し、排気と窒素再充填を交互に行った5回。ジオキサン3mLおよび炭酸カリウム0.78mL、1M水溶液;0.78mmolを加え、反応液を予熱した110°C油浴に浸漬した。22時間後、反応液を放冷し、EtOAc約30mLで希釈し、水約20mLおよびブライン約20mLの順で洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を明褐色固体として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;40gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液0から10MeOH/CH2Cl2勾配を用いて精製して、Int-60a134mg、収率50を淡黄色-橙赤色固体として得た。段階B125mL丸底フラスコ中、Int-60a100mg、0.118mmolをメタノール1.2mLに溶かした。塩化水素溶液0.300mL、4Mジオキサン中溶液、1.2mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して金色-褐色固体を得て、それを真空乾燥機実験室真空、約60°Cで20時間乾燥させて、Int-60bを金色-褐色固体として得た99mg、定量的収率。段階C撹拌バーを取り付けた50mLフラスコに、Int-60b39mg、0.047mmolおよびInt-1a17mg、0.094mmolおよび脱水DMF472μLを加えた。ジイソプロピルエチルアミン41μL、31mg、0.236mmolを加え、反応混合物を氷水浴で冷却して0°Cとした。約15分後、固体HATU40mg、0.104mmolを加え、反応混合物を0°Cで撹拌した。2時間後、水20mLを加えることで反応停止し、その時点でベージュ固体が沈殿した。固体を真空濾過によって回収し、水約50mLでさらに洗浄した。固体をEtOAc約100mLに溶かし、得られた溶液をブライン約25mLで洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ベージュ粗生成物を得た。逆相C18クロマトグラフィーGilson登録商標、Phenomenex登録商標GeminiC185μm150×21.20mmカラム、溶離液:20mL/分で20分間かけて10から70MeCN/水0.1TFAによるさらなる精製によって、化合物1005をベージュ固体として得た28.4mg、収率63。実施例61化合物1166、1171および1173の製造段階A化合物Int-61a150mg、0.179mmol、実施例59と同様の経路によって製造、ビフェニル-4-イルボロン酸35.4mg、0.179mmol、Pd2dba318.5mg、0.018mmolおよびジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン17mg、0.036mmolを40mLフラスコに加えた。フラスコを減圧下に置き、N2を充填した。このプロセスを1回繰り返した。ジオキサン1.8mLおよびK2CO31M、0.9mL、0.9mmolを加え、密閉したフラスコを110°Cで撹拌した。3時間後、反応液を冷却し、水層を分離し、EtOAc3mLで抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:EtOAc10MeOH/CH2Cl2:0から80によるさらなる精製によって、化合物Int-61a137mg、80を得た。段階BからDを、実施例50に記載の方法を用いて実施した。上記の実施例に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。実施例62化合物1528の製造段階A250mLフラスコに、Int-19g5.0g、15.5mmol、ジブロミドInt-56h5.8g、純度80、15.5mmol、炭酸セシウム25.3g、77mmolおよびアセトニトリル50mLを加え、得られた懸濁液を60°Cで約15時間撹拌した。酢酸エチル200mLを加え、有機層を水で洗浄し150mLで2回、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、120gシリカカラム/Combi-FlashRfシステム溶離液:0から10酢酸エチル/ヘキサンで精製して、Int-62aを白色固体として得た3.7g、52。段階B中間体Int-62a500mg、1.09mmol、ビスピナコラトジボロン304mg、1.2mmol、酢酸カリウム535mg、5.45mmol、PdCl2dppf-CH2Cl289mg、0.109mmolおよびジオキサン8mLを35mLマイクロ波反応管に加えた。密閉した混合物を脱気し、95°Cで窒素雰囲気下に4時間撹拌し、冷却して室温とした。この混合物にブロミドInt-12o429mg、1.31mmol、PdCl2dppf-CH2Cl289mg、0.109mmol、1.5M炭酸ナトリウム水溶液3.6mL、5.4mmolを加えた。得られた混合物を脱気し、95°Cで窒素雰囲気下に6時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮して、粗生成物を得た。40gプレパックシリカゲルカラム/Combi-FlashRfシステム溶離液:0から90酢酸エチル/ヘキサンによってさらに精製を行って、Int-62bをロウ状物として得た530mg、78。段階CInt-62b130mg、0.207mmol、ビスピナコラトジボロン58mg、0.23mmol、酢酸カリウム102mg、1.04mmol、Pd2dba3-CHCl321.5mg、0.02mmol、X-phos19.8mg、0.04mmolおよびジオキサン2mLを35mLマイクロ波反応管に加えた。密閉した混合物を脱気し、110°Cで窒素雰囲気下に8時間撹拌し、冷却して室温とした。この混合物にブロミドInt-7b78mg、0.21mmol、PdCl2dppf-CH2Cl214.2mg、0.02mmol、1.5M炭酸ナトリウム水溶液0.6mL、0.9mmolを加えた。得られた混合物を脱気し、95°Cで窒素雰囲気下に6時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮して、粗生成物を得た。4gシリカゲルプレパックカラム/Combi-FlashRfシステム溶離液:0から100酢酸エチル/ヘキサンでさらに精製して、Int-62cを固体として得た105mg、68。段階DInt-62c98mg、0.11mmol、TFA1mLおよびジクロロメタン1mLを25mLフラスコに加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール2mLに溶かし、4.0MHCl0.4mmolのジオキサン中溶液0.1mLで処理し、減圧下に再度濃縮して、Int-62dを固体として得た99mg、100。段階EInt-62d30mg、0.034mmol、酸Int-1a6.5mg、0.04mmolおよびDMF1mLを25mLフラスコに加え、得られた溶液を冷却して0°Cとした。この冷却溶液に、HATU13mg、0.034mmolを加え、反応液を0°Cで撹拌した。1時間後、水3滴を加え、反応液を、逆相クロマトグラフィー10から80アセトニトリル/水0.1TFA含有溶離液を用いて直接精製して、化合物1528を白色固体として得た5mg、13。LC/MS分析、C51H56FN9O8の計算値:941.4;実測値:942.5MH。実施例63化合物1496の製造段階A撹拌バーを取り付けた250mL丸底フラスコに、ジブロモインドールInt-19b4.41g、12.02mmol、Int-56c4.47g、14.4mmolを加え、脱水DMSO50mLに溶かした。固体炭酸セシウム20g、61mmolを加えた。反応混合物を100°Cで14時間撹拌した。反応混合物に水約150mLを加え、その時点でベージュ固体が沈殿した。懸濁液をEtOAcで抽出した250mLで3回。合わせた抽出液をブライン約250mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を明橙赤色-褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲル10.0gに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;330gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から10EtOAc/ヘキサン勾配を用いてさらに精製して、Int-63aを明褐色固体として得た2.77g、収率46。段階B撹拌バーを取り付けた125mL丸底フラスコに、Int-63a1.46g、2.90mmol、ビスピナコラトジボロン1.55g、6.09mmol、dppfPdCl2CH2Cl2106mg、0.145mmolおよびKOAc854mg、8.71mmolを入れた。反応液を密閉し、交互に排気および窒素再充填した5回。脱水ジオキサン19mLを加え、フラスコを予熱した90°C油浴に浸漬した。1時間後、反応混合物を放冷して室温とし、EtOAc100mLで希釈し、ポリエチレンフリットで濾過し、ブライン約50mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を暗褐色半固体として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;220gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から30EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、Int-63bを得た1.09g、収率63。段階C撹拌バーを取り付けた125mL丸底フラスコに、Int-63b707mg、1.184mmol、ブロモイミダゾールInt-7d786mg、2.49mmol、dppfPdCl2CH2Cl287mg、0.118mmolを入れた。フラスコを交互に排気および窒素再充填した5回。ジオキサン12mLを加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液6mL、1M水溶液、6mmolを加えた。反応混合物を90°Cで2.5時間撹拌し、冷却して室温とし、EtOAc約50mLで希釈した。得られた溶液を、EtOAc約50mLおよび水約50mLの入った分液漏斗に投入した。有機層をブライン約50mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を橙赤色-褐色固体として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;120gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から10010MeOH/EtOAc/ヘキサン勾配を用いてさらに精製して、Int-63cを明褐色固体として得た644mg、収率67。段階D50mL丸底フラスコ中、Int-63c633mg、0.776mmolをメタノール8.0mLに溶かし、塩化水素溶液2.0mL、4Mジオキサン中溶液、2.4g、8mmolを加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Int-63dをベージュ固体として得た572mg、収率97。段階EInt-4f57mg、0.263mmolを脱水DMF1.3mLに溶かした。得られた溶液を固体Int-63d100mg、0.131mmolの入った50mL丸底フラスコに加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン140μL、104mg、0.802mmolを加え、フラスコの壁への固体付着が増えなくなるまで混合物を超音波で撹拌した。反応混合物を0°C氷水浴で約15分間撹拌した。固体HATU110mg、0.289mmolを加え、反応混合物を0°Cで撹拌した。1.5時間後、反応液をメタノール1mLで希釈し、水約0.1mLおよび固体炭酸カリウム36mg、0.263mmolをその順で加えた。24時間後、反応混合物をEtOAc約100mLとブライン約25mLとの間で分配した。水層を2回目のEtOAc約25mLで抽出した。合わせた抽出液をブライン約25mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を明褐色固体として得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;PhenomenexGemini150×21.20mm×5μmカラム;溶離液:15分間かけての0から70MeCN/水0.1TFA勾配によって直接精製して、標的生成物化合物1496を白色固体として得た84mg、収率63。実施例64化合物1002、1024および1025の製造段階A250mL丸底フラスコにInt-19b3g、8.2mmolおよびDMSO35mLを入れた。1,1-ジブロミドInt-56g2.5g、8.1mmolおよび炭酸セシウム8.0g、25mmolを加え、混合物を撹拌しながら90°Cで18時間加熱した。反応混合物を水約300mLに投入し、EtOAcで抽出した250mLで3回。合わせた抽出液をブライン約250mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を8.5gシリカゲルに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;300gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から50EtOAc/ヘキサン勾配を用いてさらに精製して、Int-64aを得た751mg、収率18。段階B20mLBiotage登録商標マイクロ波管中、Int-64a276mg、0.535mmol、ビスピナコラトジボロン220mg、0.866mmol、dppfPdCl2CH2Cl234mg、0.042mmolおよびKOAc122mg、1.24mmolを加えた。管を密閉し、交互に排気および窒素再充填した5回。脱水ジオキサン3.5mLを加え、均一になるまで反応混合物を撹拌した<1分間。管を予熱した90°C油浴に浸漬し、45分間撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc約10mLで希釈し、セライト登録商標層で濾過して、それを洗浄したEtOAc。合わせた濾液をブライン約25mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を橙赤色-褐色固体として得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;40gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から30EtOAc/ヘキサン勾配によるさらなる精製によって、Int-64bをオフホワイト固体として得た127mg、収率39。段階C20mLBiotage登録商標マイクロ波管中、Int-64b122mg、0.200mmol、ブロモイミダゾールInt-7d133mg、0.420mmolおよびdppfPdCl2CH2Cl216mg、0.020mmolを混合した。管を密閉し、排気と窒素再充填を交互に行った5回。ジオキサン2mLおよび炭酸カリウム0.60mL、1M水溶液;0.60mmolを加え、反応液を予熱した90°C油浴に浸漬した。17時間後、反応混合物を放冷し、EtOAc約100mLで希釈し、ブライン約50mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco;24gRediSepGoldシリカゲルカラム;溶離液:0から60MeOH/CH2Cl2勾配を用いて精製して、Int-64cをベージュ固体として得た111mg、収率67。段階D50mL丸底フラスコ中、Int-64d101mg、0.122mmolをメタノール2.0mLに溶かし、HCl溶液300μL、4Mジオキサン中溶液、1.2mmolを加えた。淡黄色溶液を室温で23時間撹拌し、減圧下に濃縮し、中間体900D100mg、収率約100を淡黄色粉末として得た。段階E50mLフラスコにInt-64d55mg、0.072mmolおよびInt-1a25mg、0.143mmolを入れ、脱水DMF716μLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン61μL、46mg、0.358mmolを加え、反応混合物を氷水浴で冷却して0°Cとした。約15分後、固体HATU57mg、0.150mmolを加えた。0°Cで3時間後、水20mLを加えることで反応停止し、その時点でベージュ固体が沈殿した。固体を真空濾過によって回収し、水約50mLで再度洗浄した。固体をEtOAc約100mLに溶かし、得られた溶液をブライン約25mLで洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。逆相C18クロマトグラフィーGilson登録商標、PhenomenexGeminiC185μm150×21.20mmカラム、溶離液:10から70MeCN/水0.1TFAによるさらなる精製によって、化合物1002をベージュ固体として得た26mg、収率39。段階F:HPLCによる異性体分離化合物100248.8mgを純粋EtOH1.0mLに溶かし、溶液をWhatmanPuradisc13mmシリンジフィルターで濾過した。サンプルをPhenomenexLuxCellulose-2に注入した5μm、150×21.20mm半分取カラム;検出波長=350nm。10mL/分での50EtOH/ヘキサンによる溶離によって、第1のピークt=0.5分とt=35分の間で溶出を得て、それを回収し、濃縮して、化合物102415mgをオフホワイト固体として得た。流量10mLを維持しながら、t=120分で溶離液の溶媒極性を60EtOH/ヘキサンまで高めた。第2の成分t=125分からt=185分を回収し、濃縮して、化合物102515mgをオフホワイト固体として得た。実施例65化合物1019の製造段階A250mL丸底フラスコ中、2-ヒドロキシフェニルインドールInt-19g3.03g、9.4mmolおよびgem-ジブロミドInt-56g8.7g、28mmolを混合し、脱水DMSO94mLに溶かした。固体炭酸セシウム21g、66mmolおよび磁気撹拌バーを加えた。反応混合物を100°Cで21時間撹拌した。水約500mLを反応混合物に加えたところ、ベージュ固体が沈殿した。懸濁液をEtOAcで抽出し250mLで3回、合わせた抽出液をブライン約250mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を暗橙赤色-褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲル10gに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;120gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液0から50EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、Int-65aを明褐色固体として得た1.80g、収率41。段階B125mL丸底フラスコ中、Int-65a2.644g、6.18mmol、ビスピナコラトジボロン1.57g、6.18mmol、dppfPdCl2CH2Cl2138mg、0.168mmolおよびKOAc1.65g、16.85mmolを混合した。反応液を交互に排気および窒素再充填し5回、次に脱水ジオキサン38mLを加えた。フラスコを予熱した90°C油浴に浸漬し、反応混合物を90°Cで2時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、EtOAc約300mLで希釈し、ブライン約200mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗黄色固体を得て、それを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;120gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から50EtOAcヘキサン勾配を用いて精製して、Int-65bを黄色固体として得た1.99g、収率68。段階C125mL丸底フラスコ中、ボロネートInt-65b1.14g、2.21mmol、ブロモイミダゾールInt-7d750mg、2.37mmol、dppfPdCl2CH2Cl290mg、0.110mmolを混合した。フラスコを交互に排気および窒素再充填し5回、脱水ジオキサン15mLを加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、炭酸カリウム水溶液11mL、1M水溶液、11mmolを加えた。フラスコを予熱した90°C油浴に浸漬し、90°Cで3時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、EtOAc約100mLで希釈し、得られた溶液を濾過し、ブライン約50mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色-褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;220gRediSepGoldシリカゲルカラム;溶離液:0から100EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、Int-65cを金色-黄色固体として得た1.06g、収率76。段階D150mL丸底フラスコ中、基質Int-65c754mg、1.202mmolをメタノール12mLに溶かし、HCl溶液3mL、4Mジオキサン中溶液、12mmolを加えた。透明淡黄色溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下にロータリーエバポレータによって濃縮して、中間体Int-65dを淡黄色固体として得た728mg、定量的収率。段階E50mL丸底フラスコ中、Int-65d719mg、1.20mmolおよびInt-1a231mg、1.318mmolを脱水DMF12mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン1.0mL、774mg、5.99mmolを加え、反応混合物を冷却して0°Cとした氷水浴。15分後、固体HATU684mg、1.80mmolを1回で加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。水約20mLを加え、沈殿固体を真空濾過によって回収した。回収固体を水約5mLで洗浄し、風乾した。次に、粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;40gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から10MeOH/CH2Cl2勾配を用いて精製した。全ての生成物含有分画を回収し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;80gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から3.5MeOH/CH2Cl2勾配を用いて再度精製して、Int-65eを得た286mg、収率35。段階F50mL丸底フラスコ中、Int-65e285mg、0.417mmol、ビスピナコラトジボロン127mg、0.500mmol、Pd2dba3CHCl343mg、0.042mmol、X-phos40mg、0.083mmolおよびKOAc123mg、1.25mmolを混合した。フラスコを交互に排気および窒素再充填した5回。ジオキサン3mLを加え、反応液を120°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物を12時間にわたりゆっくり放冷して室温とした。反応混合物をEtOAc約100mLで希釈し、ブライン約50mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を橙赤色固体として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;40gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から9MeOH/CH2Cl2勾配を用いて精製して、Int-65fを橙赤色-黄色泡状固体として得た253mg、収率78。段階G5mLBiotage登録商標マイクロ波管中、Int-65f123mg、0.159mmol、ブロモイミダゾールInt-10f64mg、0.190mmol、dppfPdCl2CH2Cl213mg、0.016mmolを混合した。管を交互に排気および窒素再充填し5回、脱水ジオキサン1.5mLを加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液0.800mL、1M水溶液、0.8mmolを加えた。管を予熱した90°C油浴に浸漬し、反応液を16時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、EtOAc約50mLで希釈し、ポリエチレンフィルターフリットで濾過した。濾液をブライン約25mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;24gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から9MeOH/CH2Cl2勾配を用いて精製して、Int-65gをベージュ固体として得た92mg、収率64。段階H50mL丸底フラスコ中、Int-65g73mg、0.081mmolをメタノール0.8mLに溶かし、塩化水素溶液200μL、4Mジオキサン中溶液、240mg、0.800mmolを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Int-65hをベージュ固体として得た77mg、定量的収率。段階I50mL丸底フラスコ中、Int-65h73mg、0.080mmolおよびInt-1a17mg、0.096mmolを混合し、脱水DMF1mLを加えた。ジイソプロピルエチルアミン70μL、53mg、0.412mmolを加え、反応液を冷却して0°Cとした氷水浴。15分後、固体HATU46mg、0.120mmolを1回で加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。水約20mLを加え、沈殿固体を真空濾過によって回収した。回収固体を水約5mLで洗浄し、短時間風乾し、DMF約1mLに溶かし、逆相C18クロマトグラフィーGilson登録商標、Phenomenex登録商標GeminiC185μm150×21.20mmカラム、溶離液:10から70MeCN/水0.1TFAを用いて精製して、化合物101921mg、収率28をベージュ固体として得た。実施例66化合物1033の製造段階A200mLナシ型フラスコに、Int-19c1.64g、4.26mmol、Int-56g2.64g、8.52mmol、DMSO17mLを入れ、均一になるまで撹拌した。固体炭酸セシウム10g、66mmolを加え、フラスコに冷却管を取り付け、予熱した100°C油浴に浸漬した。18時間後、反応混合物を水約400mLに投入し、EtOAcで抽出した150mLで2回、300mLで1回。水層をブライン約200mLで希釈し、EtOAc約150mLで抽出した。合わせた有機相をブライン約100mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色-赤色半固体を得た。粗生成物をシリカゲル10.0gに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;220gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から40EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、Int-66a1.09g、収率48をベージュ固体として得た。段階B125mL丸底フラスコ中、Int-66a1.03mg、1.93mmol、ビスピナコラトジボロン1.08g、4.25mmol、dppfPdCl2CH2Cl2158mg、0.193mmolおよびKOAc569mg、5.80mmolを混合した。管を密閉し、交互に排気および窒素再充填し5回、脱水ジオキサン13mLを加えた。フラスコを予熱した90°C油浴に浸漬し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、EtOAc100mLで希釈し、濾過し、ブライン約50mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;120gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から40EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、Int-66bを暗ベージュ色物として得た1.00g、収率83。段階C125mL丸底フラスコに、中間体Int-66b992mg、1.58mmol、ブロモイミダゾールInt-7d1100mg、3.48mmolおよびdppfPdCl2CH2Cl2129mg、0.158mmolを入れた。フラスコを密閉し、交互に排気および窒素再充填した5回。ジオキサン11mLを加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液5mL、1M水溶液、5mmolを加え、フラスコを予熱した90°C油浴に浸漬した。22時間後、反応液を放冷して室温とし、EtOAc約100mLで希釈し、得られた溶液をブライン約50mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;80gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から6MeOH/CH2Cl2勾配を用いて精製して、Int-66cを橙赤色-黄色固体として得た867mg、収率65。段階D100mL丸底フラスコ中、Int-66c690mg、0.816mmolをに溶かしメタノール8mLおよび塩化水素溶液2mL、4Mジオキサン中溶液、2.4g、8mmolを加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Int-66dをベージュ固体として得た648mg、定量的収率。段階E50mL丸底フラスコ中、Int-66d200mg、0.253mmolおよびInt-1a97mg、0.556mmolおよび脱水DMF2.5mLにを入れた。ジイソプロピルエチルアミン265μL、196mg、1.5mmolを加え、反応液を冷却して0°Cとした氷水浴。15分後、固体HATU240mg、0.632mmolを1回で加えた。反応混合物を0°Cで10時間撹拌した。水20mLを加えて反応停止した。クリーム色懸濁液をEtOAcで抽出し50mLで2回、合わせた抽出液をブライン約25mLで洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色-褐色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;Phenomenex登録商標Gemini150×21.20mm×5μmカラム;溶離液:10から70MeCN/水0.1TFA勾配を用いて精製して、化合物1033をベージュ固体として得た79mg、収率33。実施例67化合物1038の製造段階A250mL丸底フラスコ中に、Int-65f1.51g、1.95mmol、ブロモイミダゾールInt-7d739mg、2.34mmol、dppfPdCl2CH2Cl2143mg、0.195mmolを入れた。フラスコを交互に排気および窒素再充填し5回、脱水ジオキサン19mLを加えた。5分後、炭酸カリウム水溶液10mL、1M水溶液、10mmolを加え、反応液を予熱した90°C油浴に浸漬した。10時間後、反応液を放冷して室温とし、EtOAc約100mLおよび水約50mLで希釈した。有機層をブライン約50mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって減圧下に濃縮して、橙赤色-褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;220gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から100EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、Int-67aを金色-黄色固体として得た1.23g、収率71。段階B50mL丸底フラスコ中、Int-67a1.222g、1.381mmolをメタノール14mLに溶かし、塩化水素溶液3.5mL、4Mジオキサン中溶液、4.20g、14mmolを加えた。反応混合物を室温で9時間撹拌し、減圧下に濃縮して、Int-67bをベージュ固体として得た1.222g、収率99。段階C50mL丸底フラスコにInt-67b155mg、0.73mmol、Int-4f45mg、0.208mmolを入れ、固体をジイソプロピルエチルアミン151μL、112mg、0.867mmolの脱水DMF1.7mL中溶液に溶かした。反応混合物を冷却して0°C氷水浴とし、15分間撹拌した。固体HATU99mg、0.260mmolを1回で加えた。反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。メタノール1mLおよびTFA56μLをその順で室温で加え、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。水20mLおよび重炭酸ナトリウム水溶液約10mLを加え、水相をEtOAcで抽出した約50mLで2回。合わせた有機相をブライン約25mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;PhenomenexGemini150×21.20mm×5μmカラム;溶離1:溶離液:10から70MeCN/水0.1TFA勾配;溶離2:10から60MeCN/水0.1TFA勾配によって直接精製して、化合物1038をベージュ固体として得た80mg、収率47。実施例68化合物1048の製造50mL丸底フラスコにInt-64d167mg、0.216mmol、Int-4f103mg、0.475mmolを入れ、固体を脱水DMF2mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン226μL、167mg、1.30mmolを反応液に0°Cで氷水浴加え、15分間撹拌した。固体HATU204mg、0.537mmolを1回で加え、反応液を0°Cで1時間撹拌した。メタノール1mLおよびトリフルオロ酢酸200μLを加え、反応液を室温で30分間撹拌した。水20mLを加えて反応停止した。反応混合物をEtOAcで抽出し50mLで2回、合わせた有機相をブライン約50mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明橙赤色-黄色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;PhenomenexGemini150×21.20mm×5μmカラム;溶離液:10から60MeCN/水0.1TFAによって直接精製して、化合物1048をベージュ固体として得た135mg、収率61。実施例69化合物1488の製造段階A20mLBiotage登録商標マイクロ波バイアルに、Int-64b392mg、0.643mmol、ブロモイミダゾールInt-10f451mg、1.35mmolおよびdppfPdCl2CH2Cl247mg、0.064mmolを入れた。フラスコを交互に排気および窒素再充填し5回、脱水ジオキサン6.5mLを加え、高撹拌した。5分後、炭酸カリウム水溶液3mL、1M水溶液、3mmolを加え、反応液を予熱した90°C油浴に浸漬した。18時間後、反応液を放冷して室温とし、EtOAc約100mLで希釈し、水を加えた。反応液をEtOAc約50mLで3回抽出し、合わせた有機相をブライン約50mLで洗浄した。有機相を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色-褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーIsco登録商標;40gRediSep登録商標Goldシリカゲルカラム;溶離液:0から100EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、Int-69aを金色-黄色固体として得た409mg、収率74。段階B50mL丸底フラスコ中、Int-69a375mg、0.434mmolをメタノール4.5mLに溶かし、塩化水素溶液1.0mL、4Mジオキサン中溶液、1.2g、4mmolを加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Int-69bをベージュ固体として得た344mg、収率98。段階Cタールを施したバイアルに、DMF溶媒を用いて500μLで4回Int-4f99mg、0.454mmolを秤取し、Int-69b167mg、0.206mmolの入った50mL丸底フラスコに移し入れた。ジイソプロピルエチルアミン220μL、163mg、1.26mmolを注射器によって加えた。混合物を室温で約1分間撹拌したが、その間に全ての固体が溶解した。フラスコを氷水浴で約15分間冷却し、固体HATU196mg、0.516mmolを1回で加えた。0°Cで1.5時間後、メタノール1mLおよびTFA190μLをその順で加え、反応混合物をさらに2時間撹拌した。水約20mLを加え、反応混合物をEtOAcで抽出した約50mLで2回。合わせた有機相をブライン約50mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濾過して、明橙赤色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーGilson;PhenomenexGemini150×21.20mm×5μmカラム;溶離液:15分かけて0から60MeCN/水0.1TFA勾配によって直接精製した。溶出した主要成分は、化合物1488およびそれのTFA付加物であった。最終生成物の総収量は146mgであった収率67。実施例70化合物1492の製造50mL丸底フラスコに、Int-64d183mg、0.237mmolおよびR-N,N-ジエチルフェニルグリシン塩酸塩127mg、0.520mmolを入れ、固体を脱水DMF2.5mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン400μL、296mg、2.29mmolを加え、反応液を冷却して0°C氷水浴とし、15分間撹拌した。固体HATU225mg、0.591mmolを1回で加えた。1時間後、メタノール1mLおよびトリフルオロ酢酸365μLを加え、反応液を室温で30分間撹拌した。水20mLで反応停止し、生成物をEtOAcで抽出した50mLで2回。合わせた有機相をブライン約50mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濾過して、明橙赤色-黄色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;PhenomenexGemini150×21.20mm×5μmカラム;溶離液:15分間かけて10から60MeCN/水0.1TFA勾配によって直接精製し、化合物1492およびそれのTFA付加物を含む分画を得た。TFA付加物分画を上記のようにメタノールで再処理して、追加量の所望の化合物を得た。化合物1492の総収量は201mgであった収率74。実施例7150mL丸底フラスコに、Int-67b123mg、0.138mmolおよびR-N,N-ジエチルフェニルグリシン塩酸塩40mg、0.165mmolを入れ、固体をジイソプロピルエチルアミン240μL、178mg、1.375mmolの脱水DMF1.4mL中溶液に溶かした。反応混合物を冷却して0°C氷水浴とし、15分間撹拌した。固体HATU78mg、0.206mmolを1回で加えた。1時間後、反応混合物を減圧下に濾過して褐色粘稠油状物を得て、それを、逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;Phenomenex登録商標Gemini150×21.20mm×5μmC-18カラム;溶離1:450μL注入;15分間かけて10から70MeCN/水0.1TFA勾配。溶離2:600μL注入;20分間かけて10から60MeCN/水0.1TFA勾配を用いて精製して、化合物1044をベージュ固体として得た88mg、収率66。実施例72化合物1039の製造50mL丸底フラスコに、Int-67b104mg、0.116mmol、Int-1e27mg、0.140mmolおよびジイソプロピルエチルアミン102μL、75mg、0.581mmolの脱水DMF1mL中溶液を入れた。反応混合物を冷却して0°C氷水浴とし、15分間撹拌した。固体HATU66mg、0.174mmolを1回で加え、反応混合物を2時間撹拌し、昇温させて室温とした。メタノール1mLおよびTFA56μLをその順で室温で加え、反応液を室温で2時間撹拌した。水20mLと次に重炭酸ナトリウム水溶液約10mLを加えた。反応液をEtOAcで抽出し約50mLで2回、合わせた抽出液をブライン約25mLで洗浄した。有機相を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濾過して、明褐色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーGilson登録商標;Phenomenex登録商標Gemini150×21.20mm×5μmカラム;溶離1:20分間かけての10から70MeCN/水0.1TFA勾配。溶離2:20分間かけての10から60MeCN/水0.1TFA勾配によって直接精製して、化合物1039をベージュ固体として得た65mg、収率82。実施例73化合物959、950および951の製造段階AInt-22a1g、2.8mmol、2-メチルチオフェンカルボキシアルデヒド1.06g、8.4mmolおよびp-トシルクロライドをトルエン10mLに溶かし、圧力管中150°Cで6時間撹拌した。冷却後、粗取得物を、EtOAc:ヘキサン0から5で溶離するISCOシリカゲルカラムプレパック、80gを用いて精製して、Int-73aを得た500mg、38。段階BInt-73a0.5g、1.08mmol、ビスピナコラトジボロン0.3g、1.2mmol、KOAc316mg、3.2mmolおよびPdCl2dppf288mg、0.11mmolをマイクロ波管に加えた。フラスコにN2を流した後、ジオキサン3mLを加えた。混合物を110°Cで1時間撹拌した。Int-73bを含む粗反応液を、それ以上精製せずに用いた。段階CInt-73bを入れた反応フラスコに、Int-10f430mg、1.3mmol、PdCl2dppf288mg、0.11mmolおよびK2CO31N水溶液、3.23mLを加えた。管を密閉し、脱気し、90°Cで約15時間撹拌した。冷却後、EtOAc100mLを加え、層分離し、有機相をブライン100mLで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮して、半固体を得た。粗生成物をISCOカラムプレパックシリカゲル、40gで精製し、ヘキサン:EtOAc0から70勾配で溶離して、生成物Int-73c650mg94を得た。段階DInt-73c640mg、1.0mmol、ビスピナコラトジボロン508mg、2mmol、Pd2dba3155mg、0.15mmol、X-phos143mg、0.3mmolおよびKOAc491mg、5mmolを20mLマイクロ波管に加えた。管を密閉し、脱気し、反応液を117°Cで8時間撹拌した。この反応混合物に、Int-10f259mg、0.78mmol、PdCl2dppf206mg、0.13mmolおよびK2CO31N水溶液、1.9mLを加えた。管を密閉し、脱気し、加熱して100°Cとしてさらに24時間経過させた。冷却後、EtOAc100mLを加え、層を分離し、有機相をブライン100mLで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮して固体を得た。粗取得物をISCOカラムプレパックシリカゲル、24gで精製し、DCM:DCM/MeOH/NH3MeOH90:10:10から80で溶離して、生成物Int-73d130mg24を得た。段階EInt-73d145mg、0.18mmolをに溶かしジオキサン2mLおよびHCl4Nジオキサン中溶液、0.9mLを室温で加えた。1.5時間後、反応液を減圧下に濃縮した。生成物Int-73eを、それ以上精製せずに単離した123mg、100。段階FInt-73e123mg、0.18mmolをDMF5mLに溶かし、冷却して0°Cとした。HATU154mg、0.41mmol、Int-1a71.1mg、0.41mmolを加え、次にヒューニッヒ塩基0.19mL、1.06mmolを加えた。0°Cで1.5時間後、水を加えて反応を停止した。混合物をEtOAcで希釈し、NaCl水溶液で抽出した。有機相を脱水し、濃縮して固体を得た。DCMおよびEtOAc/MeOH/NH3.H2O90:10:10から80で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィープレパックカラム、23gによってさらに精製して、化合物959103mg62を得た。化合物950および951化合物959のジアステレオマー103mgをAS-HカラムでのキラルSFC分離50MeOH0.2DEA/CO2、50mL/分、100バールによって分離して、異性体A化合物95027mg、35および異性体B化合物95128mgを得た。実施例74化合物1464の製造段階A2-クロロチオフェン-アルデヒド5g、13.62mmolおよびCs2CO319.97g、61.3mmolから製造した2-クロロ-5-ジクロロメチルチオフェンをフラスコに入れ、DMSO50mLに溶かした。Int-19b5.49g、27.2mmolを加え、反応液を加熱して100°Cとした。1時間後、反応液を濾過し、濾液をNaCl水溶液で抽出した。有機相を脱水し、減圧下に濃縮して半固体とした。粗取得物を、EtOAc/ヘキサン0から5で溶離するシリカゲル220gカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Int-74a1.35g、20を得た。段階BInt-74a1.53g、3.09mmol、ジピナコラトボラン1.8g、7.1mmol、KOAc1.52g、15.44mmolおよびPdCl2dppf20.504g、0.62mmolをマイクロ波管に入れた。フラスコにN2を流した後、ジオキサン20mLを加えた。混合物を95°Cで4時間撹拌した。粗反応をEtOAc100mLで希釈し、それをNaCl水溶液で抽出した。有機相を脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、EtOAc/ヘキサン0から20溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Int-74b990mg、54を得た。段階CInt-74b990mg、1.68mmol、Int-10f1.35g、4.03mmol、PdCl2dppf20.274g、0.342mmolおよびK2CO31N水溶液、8.4mLを20mLマイクロ波管に加えた。管を密閉し、窒素で脱気し、100°Cで約15時間撹拌した。冷却後、EtOAc100mLを加え、反応液をブライン100mLで抽出した。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。ISCOシリカゲルカラム40gで、EtOAc/ヘキサン0から70溶離液を用いて粗取得物を精製して、生成物Int-74c500mg33を得た。Int-74c504mgについて、OD-HカラムIPA0.05DEA/CO2でのSFCキラル分離を行って、異性体Int-74c′およびInt-74c′′176mg、35を得た。段階DInt-74c′′176mgをジオキサン10mLに溶かし、HCl4Nジオキサン中溶液、0.53mLを加え、室温で撹拌した。1.5時間後、溶媒を減圧下に除去した。Int-74dを、それ以上精製せずに単離した167mg、100。段階EInt-74dジアステレオマーB、167mg、0.21mmolをDMF3mLに溶かし、冷却して0°Cとした。HATU169mg、0.44mmol、Int-10f74.1mg、0.423mmolを加え、次にヒューニッヒ塩基0.22mL、1.27mmolを加え、反応液を0°Cで撹拌した。1.5時間後、水を加え、反応液をEtOAcで希釈し、NaCl水溶液で抽出した。有機相を脱水し、減圧下に濃縮して、固体を得た。DCMおよびEtOAc/MeOH/NH390:10:1から0から100溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィー23gによる精製によって、標題化合物970140mg、69.1を得た。化合物1464ジアステレオマーB化合物97060mg、0.063mmol、シクロプロピルボロン酸81mg、0.94mmol、Pd2dba36.5mg、6.26μmol、X-phos5.97mg、0.013mmolおよびK2CO31N水溶液、188μLを20mLマイクロ波管に加えた。管を密閉し、窒素で脱気した。反応液を110°Cで5時間撹拌した。粗取得物をDCMからEtOAc/MeOH/NH3H2O100:10:1から0から90溶離液を用いるシリカゲルで精製して、化合物146440mg、62を得た。実施例75化合物1459の製造段階A4-メチル-2-チアゾール-2-カルボキシアルデヒド2.0g、15.73mmolのCH2Cl240mL中溶液に-20°Cで、ピリジン0.254mL、3.15mmolを加え、次にPCl56.55g、31.5mmolを加えた。混合物を-20°Cで30分間撹拌した。NaHCO313.2g、10当量を固体として反応混合物に加えた。さらに30分間撹拌後、反応液をセライトで濾過し、CH2Cl225mLで2回洗浄した。濾液を減圧下に濾過して、粗取得物を得た。それをCH2Cl2に再溶解し、シリカゲル層で濾過した。濾液の濃縮および乾燥によって、Int-75aを褐色油状物として得た32。段階B冷却管を取り付けた50mL丸底フラスコ中、ジブロモインドールInt-19b、0.5g、1.362mmol、2-ジクロロメチル-4-メチルチアゾールInt-75a、0.496g、2.72mmolおよび炭酸セシウム0.976g、3.00mmolをアセトニトリル10mL中で合わせ、55°Cで15時間加熱した。TLC分析で、原料が消費されたことがわかった。反応液をEtOAcで希釈し、水20mLで3回、ブライン20mLで1回で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濾過して、褐色半固体粗取得物を得た。それをエーテルで撹拌し、濾過して、Int-75bを黄色固体として得た。濾液を濃縮し、ISCOシリカゲルカラムを用いて精製した。4の合成収量は0.32g49であった。段階C中間体Int-75b0.095g、0.2mmol、ビスピナコラトジボロン0.106g、0.419mmol、酢酸カリウム0.117g、1.197mmolおよびPdCl2dppfCH2Cl20.065g、0.08mmolおよびジオキサン2.0mLをマイクロ波管中で合わせ、密閉し、窒素でパージした3回。反応液を90°Cで2時間加熱した。TLCで反応完結が示された。Int-75cを含む反応混合物を、追加の後処理を行わずに用いた。段階Dマイクロ波管中の上記反応混合物中間体Int-75c0.114g、0.2mmolに、N-BocプロリンイミダゾールブロミドInt-7d、0.139g、0.44mmol、PdCl2dppfCH2Cl20.033g、0.04mmolおよび炭酸カリウム1M水溶液1.199mL、1.199mmolを加えた。密閉し、窒素でパージした3回。反応液を90°Cで4時間加熱した。EtOAc25mLおよび水20mLで希釈することで反応液を後処理した。得られた混合物を10分間高撹拌し、セライトで濾過した。濾液を分配した。有機層を水15mLで3回およびブライン15mLで1回で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗を、5MeOH/CH2Cl2を用いる分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物Int-75d79を得た。段階Eトリフルオロ酢酸0.25mL、3.24mmolを、中間体Int-75dに°Cで加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。生成物を4MHCl/ジオキサン0.36mL1.44mmolで処理した。10分間撹拌後、過剰の酸および溶媒を除去し、生成物Int-75eを約15時間乾燥した。化合物1459の製造中間体Int-75e0.035g、0.045mmolのDMF1.4mL中溶液にS-2-メトキシカルボニルアミノ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸0.022g、0.1mmol、HATU0.038g、0.1mmolを加えた。反応液を冷却して-15°Cとし、ヒューニッヒ塩基0.051mL、0.363mmolを滴下した。得られた混合物を-15°Cで1.5時間撹拌した。水20mLで反応停止した。生成物をEtOAcで抽出した20mLで3回。有機層を水20mLで3回、ブライン20mLで1回で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを0から90CH3CN0.1TFA含有および水0.1TFA含有の勾配溶離を用いるGilson逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。所望の分画を回収し、減圧下に濾過し、2MHCl/エーテル0.3mLで処理した。溶媒を除去し、サンプルを約15時間乾燥させて、化合物1459を橙赤色褐色固体として得た32。実施例76中間体化合物Int-76dの製造段階A-Int-76aの製造塩化チオニル20mL、274mmolおよびDMF0.7mLの混合物を0°Cで冷却し、それにベンゾチオフェン2-カルボキシアルデヒド4.7g、29.0mmolを3回に分けて加え、0°Cで30分間撹拌し、次に昇温させて約15時間経過させた。混合物を氷および1N炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、EtOAcで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、Int-76a6.1g、28.1mmol、収率97を得た。段階B-化合物Int-76bの製造DMSO22mL中のInt-19g4.5g、13.95mmol、Int-76a6.06g、27.9mmolおよび炭酸セシウム18.18g、55.8mmolを80°Cで2時間撹拌した。混合物を冷水に加え、得られた固体を濾去し、水で洗浄し、固体1.55gを得た。濾液を濃縮し、残留物を1:1MeOH-MCとともに撹拌して、粗固体取得物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィープレパックBiotageカラム、80g固体負荷、溶離液:1000ヘキサンから15EtOAc/ヘキサンを用いてさらに精製して、所望の生成物Int-76b650mg、収率33.8を得た。段階C-Int-76cの製造Int-76b0.418g、0.90mmol、ビスピナコラトジボロン0.25g、0.99mmol、KOAc0.176g、1.80mmolおよびPddppfCl20.066g、0.09mmolの1,4-ジオキサン3mL中混合物を脱気しN2を流すことで、加熱して100°Cとした。4時間後、反応液を冷却して室温とし、Int-10f329mg、0.99mmol、PddppfCl266mg、0.09mmolおよび1NK2CO31.8mL、1.8mmolを加えた。混合物を脱気し、100°Cで2時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をISCO80ggoldカラム溶離液:CH2Cl2-5MeOH/CH2Cl2で精製して、Int-76c503mg、0.785mmol、収率88を淡黄色固体として得た。LC/MSMH=641.2。段階D-Int-76dの製造Int-76c0.292g、0.455mmol、ビスピナコラトジボロン0.127g、0.50mmol、KOAc0.089g、0.91mmol、X-phos0.043g、0.091mmol、およびPd2dba30.047g、0.046mmolの1,4-ジオキサン3.5mL中混合物を脱気しN2を流すことで、加熱して100°Cとした。18時間後、反応液を冷却して室温とし、粗混合物をInt-7d160mg、0.51mmol、PddppfCl234mg、0.046mmolおよび1NK2CO30.92mL、0.92mmolで処理した。混合物を脱気し、100°Cで6時間撹拌し、冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をISCO40ggoldカラム溶離液:ヘキサン-EtOAc100:1から85:15勾配で精製して、Int-76d225mg、収率58を淡黄色固体として得た。LC/MSMH=842.3。実施例77化合物792、422および423の製造段階AInt-76d0.171g、0.203mmolのCH2Cl23mL中溶液を0°Cで冷却撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸1mL、12.98mmolを加えた。5分後、反応液を昇温させて室温とし、さらに90分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をMeOHに溶かし、次に2NHCl/エーテルで処理した。メタノール溶液を濃縮乾固して、Int-77a0.145g、0.203mmol、収率100を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。LC/MSMH=642.3。段階B丸型フラスコにInt-77a145mg、0.203mmol、DMF1.5mLおよびInt-4a88mg、0.406mmolを入れ、冷却して-15°Cとした。反応混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.248mL、1.42mmolおよびHATU154mg、0.406mmolを加えた。10分後、反応液を昇温させて0°Cとした。3時間後、反応液を水0.5mLによって反応停止し、混合物を濾過し、GilsonHPLC溶離液:アセトニトリル/水0.1TFAで精製して、化合物792106mg、収率41をジアステレオマー混合物約1:1として得た。化合物792のジアステレオマーをSFCによって分離して、純粋なジアステレオマー化合物422および化合物423を得た。LC/MSMH=1041.4。SFC分離条件:装置:Thar80SFC;カラム:ChiralCelOJ、20μm、DaicelChemicalIndustries,Ltd250×30mm内径移動相:A:超臨界CO2、B:EtOH0.2DEA含有、80mL/分でA:B=45:55;カラム温度:38°C。実施例78中間体化合物Int-78aの製造実施例50に記載の方法を用いて、Int-76c343mg、0.47mmolからInt-78a248mg、0.288mmol、収率62を製造した。LC/MSMH=860.3。実施例79化合物791、703および704の製造段階A実施例77段階Aに記載の方法に従って、Int-78a248mg、0.29mmolから化合物Int-79aを製造した211mg、0.29mmol、粗収率100。LC/MSMH=660.3。段階B実施例77段階Bに記載の方法を用いて、Int-79a147mg、0.20mmolから化合物791を製造した112mg、0.087mmol、収率44。SFC分離によって、純粋なジアステレオマー化合物703および化合物704を得た。LC/MSMH=1058.2。SFC分離条件:Thar80SFC、ChiralPakAS、20μm、DaicelChemicalIndustries,Ltd250×30mm内径移動相:A:超臨界CO2、B:EtOH0.2DEA含有、80mL/分でA:B=60:40。実施例80化合物789の製造実施例77段階Bに記載の方法を用いて、Int-1aを用い、Int-77a145mg、0.203mmolから化合物789を製造した106mg、0.084mmol、収率41。LC/MSMH=1041.4。実施例81中間体化合物Int-81dの製造段階A7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンInt-81a、3g、13.15mmolのTHF24mL中溶液を-78°Cで撹拌冷却しながら、それにn-BuLi5.79mL、14.47mmolを加えた。-78°Cで1時間撹拌後、DMF2.037mL、26.3mmolを滴下し、混合物を2時間かけてゆっくり昇温させて室温とした。塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濾過して、Int-81b2.32g、13.09mmol、収率100を緑色固体として得た。段階B0.2から0.5mLマイクロ波管にInt-22a1g、2.491mmol、Int-81b1.12g、6.32mmol、p-TsCl0.142g、0.747mmolおよびトルエン8mLを入れた。反応液をマイクロ波リアクター中、170°Cで6時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をISCO24ggoldカラム溶離液:100ヘキサンから50EA/ヘキサン勾配で精製して、Int-81c190mg、0.339mmol、収率13.61を得た。段階CInt-81c350mg、0.624mmol、ビスピナコラトジボロン349mg、1.373mmol、KOAc245mg、2.497mmolおよびPddppfCl245.7mg、0.062mmolの1,4-ジオキサン5mL中混合物を脱気しN2を流すことで、加熱して100°Cとした。18時間後、反応液を冷却して室温とし、混合物をInt-10f438mg、1.310mmol、1NK2CO32.5mL、2.5mmolおよびPddppfCl245.7mg、0.062mmolで処理した。混合物を脱気し、加熱して100°Cとして18時間経過させた。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、固体を得た。粗生成物を、ISCO40ggold、溶離液:ヘキサン-EtOAc100:0から85:15でのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Int-81d233mg、0.256mmol、収率41.1を淡黄色固体として得た。LC/MSMH=909.4。実施例82793の製造化合物段階A化合物Int-82aを製造した。からInt-81d100mg、0.11mmolに記載の方法を用いて、実施例77段階A86mg、0.11mmol、収率100。LC/MSMH=709.3。段階B実施例77段階Bに記載の方法を用いて、Int-82a86mg、0.11mmolから化合物793を製造した63mg、0.050mmol、収率46。LC/MSMH=1024.4。実施例83化合物794の製造X-phos4.27mg、8.95μmol、化合物79356mg、0.045mmol、Pd2dba34.63mg、4.47μmol、KOAc10.98mg、0.112mmolおよびビスピナコラトジボロン17.04mg、0.067mmolの1,4-ジオキサン1mL中混合物を脱気し、加熱して100°Cとして約15時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、粗反応混合物をGilsonHPLC溶離液:アセトニトリル/水0.1TFAで精製して、化合物79430.5mg、0.025mmol、収率56を得た。LC/MSMH=989.5。実施例84化合物1051、1061および1062の製造段階A20mLマイクロ波管にInt-22a1.0g、2.5mmol、3-フェニルプロパナール3.3mL、3.3g、25mmolおよび7-トルエンスルホニルクロライド48mg、0.25mmolおよびトルエン8mLを入れた。反応混合物を加熱し、マイクロ波装置にて170°Cで12時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0から15EtOAc/ヘキサンによる精製によって、Int-84aを黄色油状物として得た901mg、収率70。段階B20mLマイクロ波管にInt-8a901mg、1.74mmol、ビスピナコラトジボロン1.1g、4.4mmol、dppfPdCl2CH2Cl2142mg、0.17mmolおよびKOAc512mg、5.22mmolを入れた。ジオキサン10mLを加え、密閉した反応液を乾燥窒素で脱気した。反応液を90°Cで2時間撹拌し、放冷して室温とし、EtOAc100mLで希釈した。有機相を水10mLおよびブライン10mLの順で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:0から20EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、Int-84b1.3gを得た。段階C20mLマイクロ波管に、Int-84b572mg、0.93mmol、Int-10f687mg、2.05mmolおよびdppfPdCl2CH2Cl238mg、0.047mmolを入れた。管を密閉し、ジオキサン8mLを加え、窒素で脱気し、炭酸カリウム水溶液6mL、1M、6mmolを加えた。反応混合物を90°Cで16時間加熱し、冷却して室温とし、EtOAc100mLで希釈した。水層をEtOAcで抽出し20mLで2回、合わせた有機抽出液をブライン20mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:EtOAc10MeOH含有:ヘキサン10:90から90:10を用いて精製して、Int-84c580mg、収率72を得た。段階D125mL丸底フラスコにInt-84c411mg、0.47mmolおよびメタノール9mLを入れた。HCl9.4mL、2Mジエチルエーテル中溶液、19mmolを加え、反応混合物を室温で約15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Int-84d384mg、定量的収率を得た。段階E125mL丸底フラスコ中、Int-84d382mg、0.52mmolおよびInt-1a228mg、1.3mmolをDMF7.5mLに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン0.63mL、0.47g、3.6mmolを加えた。反応混合物を冷却して0°Cとし、15分間撹拌した。HATU395mg、1.04mmolを加え、反応混合物を0°Cで30分間、次に室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水30mLに投入した。沈殿を濾過によって回収し、塩化メチレン200mLに溶かし、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、逆相C18クロマトグラフィーGilson、15分間かけて0から90CH3CN0.1TFA-水0.1TFAを用いて精製して、化合物1051を黄色泡状物として得た199mg、収率39。段階F化合物1051247mg、0.251mmolをメタノール13mLに溶かし、パラジウム268mg、炭素担持品10重量、50重量水含有を加えた。反応混合物を71時間水素化し、その時点でLC/MS分析により、所望の生成物および原料混合物の4:1混合物が示された。水素化をさらに92時間続けた。反応混合物を濾過し、触媒をメタノール約100mLで洗った。濾液を濃縮し、シリカゲル15mLに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー0から10MeOH1NH4OH/CH2Cl2を用いて精製して、Int-85e164mg、収率69を得た。段階GInt-85eの異性体をHPLCによって分離した。Int-85e164mgを純粋EtOH6.0mLに溶かし、溶液を濾過した。サンプルを4つの等量部分に分け、それぞれをPhenomenexLuxCellulose-25μm、150×21.20mm半分取カラム;検出波長=350nmに注入した。最初に159分間にわたり10mL/分で25EtOH/ヘキサンによって溶離することで、化合物1061を得たtR=83分;62mg。溶媒の極性を高めて35EtOH/ヘキサンとし、10mL/分でさらに溶離を行うことで、化合物1062を得たtR=163分;72mg。実施例85化合物1049、1054、1059および1060の製造段階A20mLマイクロ波管中、Int-84b229mg、0.37mmol、Int-7d261mg、0.82mmolおよびdppfPdCl2CH2Cl215mg、0.019mmolを合わせた。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン4mLおよび炭酸カリウム水溶液3mL、1M、3mmolを加えた。反応混合物を90°Cで約15時間撹拌し、放冷して室温とした。反応混合物をEtOAc50mLで希釈した。水層をEtOAcで抽出した10mLで2回。合わせた有機抽出液をブライン20mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー0から100EtOAc10MeOH含有-ヘキサンを用いて精製して、Int-85a212mg、収率69を得た。段階B125mL丸底フラスコ中、Int-85a456mg、0.55mmolをメタノール11mLに溶かした。HCl5.5mL、2Mジエチルエーテル中溶液、11mmolを加え、反応混合物を室温で約15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Int-85bを得た425mg、定量的収率。段階C125mL丸底フラスコ中、Int-85b439mg、0.62mmolおよびInt-1a274mg、1.56mmolをDMF8mLに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン0.76mL、0.56g、4.3mmolを加えた。反応混合物を冷却して0°Cとし、15分間撹拌した。HATU475mg、1.24mmolを加え、反応混合物を0°Cで30分間、次に室温で2時間撹拌した。反応混合物を水30mLに投入した。沈殿を濾過によって回収し、EtOAc200mLに溶かし、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、逆相C18クロマトグラフィーGilson、15分間かけて0から90CH3CN0.1TFA-水0.1TFAを用いて精製して、化合物1049を黄色泡状物として得た362mg、収率62。段階D化合物1049362mg、0.383mmolをメタノール20mLに溶かし、パラジウム163mg、炭素担持品10重量、50重量水含有を加えた。反応混合物を71時間水素化し、その時点でLCMS分析により、残留原料がごく少量であることが示された。反応混合物を濾過し、触媒をメタノール約100mLで洗った。濾液を濃縮し、シリカゲル15mLに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー0から10MeOH1NH4OH/CH2Cl2を用いて精製して、化合物1054231mg、収率66を得た。段階E化合物1054を含む異性体をHPLCによって分離した。化合物1054222mgを純粋EtOH6.0mLに溶かし、溶液を濾過した。サンプルを2つの等量部分に分け、それぞれをPhenomenexLuxCellulose-25μm、150×21.20mm半分取カラム;検出波長=350nmに注入した。10mL/分で45EtOH/ヘキサン0.1ジエチルアミンによって溶離することで、分画A:化合物1059tR=32分、91mgおよび分画B:化合物1060tR=97分、68mgを得た。実施例86化合物1100の製造段階A20mLマイクロ波管にInt-22a1.0g、2.8mmol、3-3′-メトキシフェニルプロパナール2.3g、14mmol、p-トルエンスルホニルクロライド53mg、0.280mmolを入れ、トルエン9mLに溶かした。管を密閉し、マイクロ波装置にて撹拌しながら170°Cで加熱した。12時間後、反応液を減圧下に部分濾過し、残留物をシリカゲル20mLに吸着させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:0から10EtOAc:ヘキサンを用いて精製して、Int-86a1.39g、収率99を得た。段階B20mLマイクロ波管に、Int-86a1.39g、2.76mmol、ビスピナコラトジボロン772mg、3.04mmol、dppfPdCl2CH2Cl2202mg、0.276mmolおよびKOAc813mg、8.29mmolを入れた。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン11mLを加え、反応液を90°Cで2時間撹拌し、放冷して室温とした。EtOAc40mLおよび水40mLを加えた。水層をEtOAcで抽出した40mLで2回。合わせた有機層をブライン40mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液0から30EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、Int-86b1.07g、収率70を得た。段階C20mLマイクロ波管にInt-86b500mg、0.91mmol、Int-7h373mg、0.999mmol、およびdppfPdCl2CH2Cl267mg、0.091mmolを入れた。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン9mLおよび炭酸カリウム水溶液2.7mL、1M、2.7mmolを加え、反応液を80°Cで約15時間撹拌した。冷却して室温とした後、EtOAc50mLおよび水50mLを加え、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し10mLで2回、合わせた有機抽出液をブライン20mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:0から100EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、Int-86c385mg、収率59を得た。段階D20mLマイクロ波管中、Int-86c380mg、0.530mmol、ビスピナコラトジボロン336mg、1.3mmol、dba3Pd2CHCl355mg、0.053mmol、X-phos51mg、0.106mmolおよびKOAc156mg、1.61mmolを合わせた。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン5.3mLを加え、反応液を120°Cで1時間撹拌し、放冷して室温とした。反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、水5mLおよびブライン5mLの順で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:0から100EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、Int-86d382mg、収率93を得た。段階E20mLマイクロ波管中、Int-86d302mg、0.391mmol、Int-7d124mg、0.391mmolおよびdppfPdCl2CH2Cl232mg、0.039mmolを合わせ。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン8mLおよび水溶液炭酸カリウム1.2mL、1M、1.2mmolを加え。反応液を撹拌し80°Cで約15時間、放冷して室温とした。反応混合物をEtOAc200mLで希釈した。水層をEtOAcで抽出した10mLで2回。合わせた有機抽出液をブライン50mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:0から100EtOAc10MeOH含有-ヘキサンを用いて精製して、Int-86eを得た78mg、収率22。段階F125mL丸底フラスコにInt-86e81mg、0.092mmolおよびメタノール2mLを入れた。HCl0.84mL、2Mジエチルエーテル中溶液、1.7mmolを加え、反応液を室温で約15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Int-86f109mg、定量的収率を得た。段階G25mL丸底フラスコにInt-1e53mg、0.067mmol、Int-86f15.5mg、0.081mmolおよびDMF1mLを入れた。ジイソプロピルエチルアミン82μL、61mg、0.472mmolを溶液に加えた。反応混合物を冷却して0°Cとし、15分間撹拌し、HATU395mg、1.04mmolを加えた。反応混合物を0°Cで30分間、次に室温で2時間撹拌した。追加のジイソプロピルエチルアミン20μL、2当量を加え、反応液をさらに1時間進行させた。反応混合物をEtOAc30mLで希釈し、水30mLに投入した。水層をEtOAcで抽出した10mLで2回。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、逆相C18クロマトグラフィーGilson、15分間かけて0から90CH3CN0.1TFA-水0.1TFAを用いて精製して、化合物1100を黄色固体として得た31mg、収率48。実施例87化合物1099の製造25mL丸底フラスコにInt-86f53mg、0.067mmol、Int-4f18mg、0.081mmol、DMF1mLおよびジイソプロピルエチルアミン82μL、61mg、0.47mmolを入れた。反応混合物を冷却して0°Cとし、15分間撹拌した。HATU26mg、0.067mmolを加え、反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、2時間かけて昇温させて室温とした。追加のInt-4f8.8mg、0.6当量、HATU5mg、0.2当量およびジイソプロピルエチルアミン20μL、2当量を加え、反応をさらに1時間進行させた。反応液をEtOAc30mLで希釈し、水30mLに投入した。水層をEtOAcで抽出し10mLで2回、合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相C18クロマトグラフィーGilson、15分間かけて0から90CH3CN0.1TFA-水0.1TFAを用いて精製して、化合物1099を黄色固体として得た28mg、収率43。実施例88化合物1502および1505の製造実施例57段階Eに記載の方法を用いて、化合物793Int-14dおよびInt-19jから実施例57で上記の方法に従って製造38mg、0.039mmolおよびInt-1a7.5mg、0.04mmolから、異性体化合物1502および1505を得た19mg、収率46。実施例89細胞系HCVレプリコンアッセイ選択した本発明の化合物の細胞系抗HCV活性を測定するため、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、I型コラーゲンをコーティングした96ウェルNuncプレート内に5000細胞/ウェルで播種した。種々の濃度の試験化合物典型的には、10連続2倍希釈物をアッセイ混合物に添加し、開始濃度は250μMから1μMの範囲とした。アッセイ培地中、DMSOの最終濃度は0.5とし、ウシ胎仔血清は5とした。3日目に、1×細胞溶解緩衝液Ambionカタログ番号8721の添加によって細胞を収集した。レプリコンRNAレベルを、リアルタイムPCRTaqmanアッセイを用いて測定した。アンプリコンは5Bに存在させた。PCRプライマーは、5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA配列番号1;5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTC配列番号2とし;プローブ配列は、FAM標識CACGCCATGCGCTGCGG配列番号3とした。GAPDHRNAを内在性対照として使用し、NS5BマルチプレックスPCRと同じ反応液中で、製造業者PEAppliedBiosystemよって推奨されたプライマーおよびVIC標識プローブを用いて増幅させた。リアルタイムRT-PCR反応は、ABIPRISM7900HTSequenceDetectionSystemにおいて、以下のプログラム:48°Cで30分、95°Cで10分、40サイクルの95°Cで15秒、60°Cで1分を用いて実施した。ΔCT値CT5B-CTGAPDHを試験化合物の濃度に対してプロットし、XLfit4MDLを用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせた。EC50を、推定基底線を超えたΔCT=1が達成されるのに必要な阻害薬の濃度;EC90を、その基底線を超えたΔCT=3.2が達成されるのに必要な濃度と定義した。あるいはまた、レプリコンRNAの絶対量を定量するため、レプリコンRNAの連続希釈T7転写物をTaqmanアッセイに含めることにより標準曲線を作成した。Taqman試薬はすべて、PEAppliedBiosystem製のものであった。かかるアッセイ手順は、例えば、Malcolmetal.,AntimicrobialAgentsandChemotherapy50:1013-10202006に詳細に記載されたものである。この方法を用いたときの、選択した本発明の化合物に関してHCVレプリコンアッセイEC90データを計算し、直下の表および実施例89における表2に示す。実施例90本発明の別の化合物別の例示的な本発明の化合物を、下記にて表2に示してある。表に描いた選択化合物について提供されるレプリコンデータは、実施例89に記載の方法を用いて得られたものである。表1本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各種変更形態は当業者には明らかとなろうし、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。"