式の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び若しくは溶媒和物式中、R1は、H、又はC14アルキル、ハロ、ハロC14アルキル、CN、C14アルコキシ、ハロC14アルコキシでありR2は、H、C14アルキル、C34スピロカルボシクリ、ハロC14アルキル、又はハロでありR3は、H、C14アルキル、ハロC14アルキル、ハロであり或いはR3は無くR13は、H、C14アルキル、ハロC14アルキル、ハロであり或いはR13は無くAは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり該複素環は、フェニルと共に考えられる場合、シクロプロピル基と任意に縮合して三環を形成しXは、C又はNでありYは、C又はNでありR4は、C14アルキルでありR5は、H、重水素、C14アルキルであり或いは、R4とR5とは縮合して、C34スピロカルボシクリを形成することができ式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合することができかつR2は、縮合した環原子に結合してよい。下記である、請求項1記載の化合物式中、R1は、H、又はC14アルキル、ハロ、ハロC14アルキル、CN、C14アルコキシ、ハロC14アルコキシでありR2は、H、C14アルキル、C34スピロカルボシクリ、ハロC14アルキル、又はハロでありR3は、H、C14アルキル、ハロC14アルキル、ハロであり或いはR3は無くR13は、H、C14アルキル、ハロC14アルキル、ハロであり或いはR13は無くAは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり該複素環は、フェニルと共に考えられる場合、シクロプロピル基と任意に縮合して三環を形成しXは、C又はNでありYは、C又はNでありR4は、C14アルキルでありR5は、H、重水素、C14アルキルであり或いは、R4とR5とは縮合して、C34スピロカルボシクリを形成することができ式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合することができかつR2は、縮合した環原子に結合してよい。下記又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物式中、R1は、H、又はC14アルキル、ハロ、ハロC14アルキル、CN、C14アルコキシ、ハロC14アルコキシでありR2は、H、C14アルキル、C34スピロカルボシクリ、ハロC14アルキル、又はハロでありR3は、H、C14アルキル、ハロC14アルキル、ハロでありAは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり該複素環は、フェニルと共に考えられる場合、シクロプロピル基と任意に縮合して三環を形成しXは、C又はNでありYは、C又はNでありR4は、C14アルキルでありR5は、H、重水素、C14アルキルであり或いは、R4とR5とは縮合して、C34スピロカルボシクリを形成することができ式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合することができかつR2は、縮合した環原子に結合してよい。R1がHである、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。R1がメチルである、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。Aが、少なくとも1個のO原子を有する5員の飽和又は不飽和の複素環であり該複素環が、フェニルと共に考えられる場合、シクロプロピル基と任意に縮合して三環を形成する、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。Aが、少なくとも1個のO原子を有する6員の飽和又は不飽和の複素環であり該複素環が、フェニルと共に考えられる場合、シクロプロピル基と任意に縮合して三環を形成する、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。前記環Aが1個のヘテロ原子を含む、請求項6又は7記載の化合物。前記環Aが、前記フェニル環に対してメタ位に酸素を含む、請求項1~8のいずれか一項記載の化合物。前記環Aがジヒドロフラン又はジヒドロピランである、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。前記環Aがシクロプロピル基と縮合していない、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。前記環Aがシクロプロピル基と縮合している、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。R2が、H、F、メチル、エチル、イソプロピル、又はC3スピロ基である、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。R2が、H、メチル、又はC3スピロ基である、請求項13記載の化合物。R3が、H、C14アルキル、ハロC14アルキル、又はハロである、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。R3が、H、F、メチル、又はエチルである、請求項15記載の化合物。R3が、H又はメチルである、請求項16記載の化合物。R3が無い、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。R13が、H、C14アルキル、ハロC14アルキル、又はハロである、請求項1~18のいずれか一項記載の化合物。R13が、H、F、又はメチルである、請求項19記載の化合物。R13がHである、請求項20記載の化合物。R13がメチルである、請求項20記載の化合物。R13が無い、請求項1~18のいずれか一項記載の化合物。XがCである、請求項1~23のいずれか一項記載の化合物。XがNである、請求項1~23のいずれか一項記載の化合物。YがCである、請求項1~25のいずれか一項記載の化合物。YがNである、請求項1~25のいずれか一項記載の化合物。R4がメチルである、請求項1~27のいずれか一項記載の化合物。R4がエチルである、請求項1~27のいずれか一項記載の化合物。R5がHである、請求項1~29のいずれか一項記載の化合物。R5がメチルである、請求項1~29のいずれか一項記載の化合物。R4及びR5が下記の立体化学的配置を有する、請求項1~31のいずれか一項記載の化合物。R4とR5とが共にC34スピロ炭素環を形成する、請求項1~27のいずれか一項記載の化合物。実施例1~70のいずれか1つに記載の化合物。医薬として使用するための、請求項1~34のいずれか一項記載の化合物。聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療に使用するための、請求項35記載の化合物。難聴又は耳鳴りの予防又は治療に使用するための、請求項36記載の化合物。医薬として活性のあるさらなる薬剤と共に使用するための、請求項35~37のいずれか一項記載の化合物。請求項1~34のいずれか一項記載の化合物を対象に投与することによる、聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療の方法。聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1~34のいずれか一項記載の化合物の使用。請求項1~34のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。下記から選択される化合物又はその塩:33ジメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オールスピロ1ベンゾフラン31シクロプロパン4オール7メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパン4オール337トリメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オール。下記から選択される化合物又はその塩:式中、Xは、C又はNでありYは、C又はNでありかつW基は、下記から選択される。発明の詳細な説明本発明は、式の化合物を提供するである。本発明の第3の実施態様において、R2はC3スピロ基である。本発明の第4の実施態様において、R2はC4スピロ基である。本発明の第5の実施態様において、R2はハロであり、特にフルオロである。好適には、R3は、H、F、メチル、又はエチルである。本発明の一実施態様において、R3はHである。本発明の第2の実施態様において、R3はC14アルキルであり、この実施態様の特別な例において、R3はメチルであり、この実施態様のさらなる例において、R3はエチルである。本発明の第3の実施態様において、R3はハロであり、特にフルオロである。当業者は、環Aの大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和の程度によって、R3が無いこともあることを認識するだろう。したがって、本発明の別の実施態様において、R3は無い。好適には、R3は、H、F、メチル、又はエチルでよく、R2は、H、F、メチル、エチル、イソプロピル、又はC34スピロカルボシクリでよい。特に、R3は、H、F、メチル、又はエチルでよく、R2は、H、F、メチル、エチル、イソプロピル、又はC3スピロカルボシクリでよい。特定の実施態様において、R3はHであり、R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、又はC34スピロカルボシクリである。他の実施態様において、R3は、メチル又はエチルであり、R2は、メチル又はエチルであり、この実施態様の一例において、R3とR2とは両方ともメチルであり、この実施態様の第2の例において、R3とR2とは両方ともエチルである。さらなる実施態様において、R3とR2とは両方ともフルオロである。好適には、R13は、H、F、又はメチルでよい。本発明の一実施態様において、R13はHである。本発明の第2の実施態様において、R13はC14アルキルであり、この実施態様の特別な例において、R13はメチルである。本発明の第3の実施態様において、R13はハロであり、特にフルオロである。当業者は、環Aの大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和の程度によって、R13が無いこともあることを認識するだろう。したがって、本発明の別の実施態様において、R13は無い。本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1個のO原子を有する5員の飽和又は不飽和の複素環であり、該複素環は、フェニルと共に考えられる場合、シクロプロピル基と任意に縮合して三環を形成する。本発明の第2の実施態様において、Aは、少なくとも1個のO原子を有する6員の飽和又は不飽和の複素環であり、該複素環は、フェニルと共に考えられる場合、シクロプロピル基と任意に縮合して三環を形成する。特定の実施態様において、環Aは1個のヘテロ原子を含む。他の実施態様において、環Aは2個のヘテロ原子を含む。好適には、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロフラン、イソキサゾール、ジヒドロピラン、13ジオキソラン、13オキサジン、又はジヒドロピランである。本発明の一実施態様において、Aはジヒドロフランである。本発明の第2の実施態様において、Aはジヒドロピランである。本発明の第3の実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロフランである。本発明の第4の実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロピランである。本発明の第5の実施態様において、Aは、ジヒドロフラン、イソキサゾール、又はジヒドロピランである。本発明の第6の実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロフラン、イソキサゾール、又はジヒドロピランである。本発明の第7の実施態様において、Aは13オキサジンである。本発明の第8の実施態様において、Aは13ジオキソランである。Aが1個のヘテロ原子を含む5員の複素環を含む場合、好適には、酸素原子は、フェニル環に対してメタ位に位置する。Aが1個のヘテロ原子を含む5員の複素環を含む場合、好適には、該複素環はジヒドロフランである。Aが1個のヘテロ原子を含む6員の複素環を含む場合、好適には、酸素原子は、フェニル環に対してメタ位に位置する。Aが1個のヘテロ原子を含む6員の複素環を含む場合、好適には、該複素環はジヒドロピランである。Aが5員環である場合、本発明の特別な実施態様において、R2、R3、及びR13の1つはHであり、その他は両方ともメチルであり、例えば、R2、R3、及びR13の1つはHであり、その他は両方とも、同じ環炭素に結合したメチルである。或いは、Aが5員環である場合、R2はC3スピロ基であり、R3及びR13は両方ともHである。Aがシクロプロピル基と縮合した5員環である場合、好適には、R2、R3、及びR13は全てHである。Aが6員環である場合、本発明の特別な実施態様において、R2、R3、及びR13の1つはメチルであり、その他は両方ともHである。或いは、Aが6員環である場合、R2はC3スピロ基であり、R3及びR13は両方ともHである。Aがシクロプロピル基と縮合した5員環である場合、好適には、R2、R3、及びR13は全てHである。Aがシクロプロピル基と縮合した6員環である場合、好適には、R2、R3、及びR13は全てHである。発明の一実施態様において、XはCであり、かつYはCである。本発明の第2の実施態様において、XはNであり、かつYはCである。本発明の第3の実施態様において、XはNであり、かつYはNである。好適には、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、又はtブチルである。本発明の一実施態様において、R4はメチルである。本発明の別の実施態様において、R4はエチルである。本発明のさらなる実施態様において、R4は、イソプロピルなどのプロピルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R4は、tブチルなどのブチルである。好適には、R5は、H又はメチルである。本発明の一実施態様において、R5はHである。本発明の第2の実施態様において、R5はC14アルキルであり、特に、R5はメチルである。本発明の一実施態様において、R4とR5とは共にC3スピロ炭素環を形成する。本発明の第2の実施態様において、R4とR5とは共にC4スピロ炭素環を形成する。本発明のさらなる実施態様において、R4はメチルであり、かつR5はメチルである。特に興味のある一実施態様において、R4はエチルであり、R5はメチルである。好適には、R4及びR5は、下記の立体化学的配置を有する:。本発明の一実施態様において、R5はHであり、かつR4置換基はS配置である。本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、R5はメチルであり、XはNであり、かつYはCであり、例えば、Aがジヒドロフランである場合、特にAがジヒドロフランであり、かつR1がHである場合、特にAがジヒドロフランであり、R1がHであり、かつR2がC3スピロ基である場合などである。式の化合物又は式の化合物及び式の化合物を含むそれらの任意のサブセットは、任意に、医薬として許容し得る塩及び又は溶媒和物の形態で提供できる。本発明の一実施態様において、式の化合物は、医薬として許容し得る塩の形態で提供される。本発明の第2の実施態様において、式の化合物は、医薬として許容し得る溶媒和物の形態で提供される。本発明の第3の実施態様において、式の化合物は、塩又は溶媒和物の形態ではない。さらなる態様において、本発明は式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を提供するの化合物又はその医薬として許容し得る塩も提供される:及びの化合物に関して本発明の一実施態様において、R1はHである。本発明の一実施態様において、R1はC14アルキルである。本発明の別の実施態様において、R1はメチルである。本発明の一実施態様において、R2はHである。本発明の一実施態様において、R2はC14アルキルである。別の実施態様において、R2はメチルである。さらなる実施態様において、R2はエチルである。なおさらなる実施態様において、R2はプロピルである。本発明の一実施態様において、R2はC3スピロ基である。本発明の一実施態様において、R3はHである。本発明の一実施態様において、R3はC14アルキルである。本発明の別の実施態様において、R3はメチルである。本発明の一実施態様において、Aは、テトラヒドロフラン、イソキサゾール、又はテトラヒドロピランである。本発明の一実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合したテトラヒドロフラン、イソキサゾール、又はテトラヒドロピランである。本発明の一実施態様において、XはCであり、かつYはCである。本発明の一実施態様において、XはNであり、かつYはCである。本発明の一実施態様において、XはNであり、かつYはNである。本発明の一実施態様において、R4はメチルである。本発明の別の実施態様において、R4はエチルである。本発明のさらなる実施態様において、R4はプロピルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R4はブチルである。本発明の一実施態様において、R5はHである。本発明の一実施態様において、R5はC14アルキルである。本発明の別の実施態様において、R5はメチルである。本発明の一実施態様において、R4とR5とは共にC3スピロ炭素環を形成する。本発明の一実施態様において、R4とR5とは共にC4スピロ炭素環を形成する。本発明の一実施態様において、R5はHであり、かつR4置換基はS配置である。本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、かつR5はメチルである。本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、R5はメチルであり、XはNであり、かつYはCである。本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、R5はメチルであり、XはNであり、YはCであり、かつAはテトラヒドロフランである。本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、R5はメチルであり、XはNであり、YはCであり、Aはテトラヒドロフランであり、かつR1はHである。本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、R5はメチルであり、XはNであり、YはCであり、Aはテトラヒドロフランであり、R1はHであり、かつR2はC3スピロ基である。本発明の一実施態様において、該化合物は、下記からなる群又はその医薬として許容し得る塩から選択される34フェニル5メチル24イミダゾリジンジオン5メチル34オキシフェニル24イミダゾリジンジオン34オキシフェニル5メチル24イミダゾリジンジオン55ジメチル34オキシフェニル24イミダゾリジンジオン5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン5エチル312ベンゾイソキサゾール4イルオキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン34オキシフェニル5メチル24イミダゾリジンジオン36オキシ3ピリジニル5メチル24イミダゾリジンジオン36オキシ3ピリジニル5エチル24イミダゾリジンジオン32オキシ5ピリミジニル5エチル24イミダゾリジンジオン76オキシ3ピリジニル57ジアザスピロ34オクタン68ジオン66オキシ3ピリジニル46ジアザスピロ24ヘプタン57ジオン36オキシ3ピリジニル55ジメチル24イミダゾリジンジオン32オキシ5ピリミジニル524イミダゾリジンジオン5エチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオン55ジメチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオン5エチル5メチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオン5エチル33メチル13ジヒドロ2ベンゾフラン4イルオキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン混合物5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン5エチル5メチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオン32オキシ5ピリミジニル55ジメチル24イミダゾリジンジオン32オキシ5ピリミジニル524イミダゾリジンジオン36オキシ3ピリジニル5エチル24イミダゾリジンジオン55ジメチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオン325ピリミジニル5エチル5メチル24イミダゾリジンジオン55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン5エチル5メチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン5エチル5メチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオン36オキシ3ピリジニル55ジメチル24イミダゾリジンジオン。本発明の別の実施態様において、該化合物は、下記からなる群又はその医薬として許容し得る塩から選択される5エチル5メチル32オキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオン5エチル5メチル32オキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオン32オキシピリミジン5イル5エチル5メチルイミダゾリジン24ジオン5エチル5メチル32オキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオン5エチル5メチル32オキシ5ピリミジニル24イミダゾリジンジオン32オキシ5ピリミジニル5エチル5メチル24イミダゾリジンジオン32オキシ5ピリミジニル5エチル5メチル24イミダゾリジンジオン5エチル5メチル32オキシ5ピリミジニル24イミダゾリジンジオン55ジメチル32オキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオン32オキシピリミジン5イル55ジメチルイミダゾリジン24ジオン55ジメチル32オキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオン5エチル32オキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオン5エチル36オキシ3ピリジルイミダゾリジン24ジオン5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン5エチル32オキシ5ピリミジニル24イミダゾリジンジオン5エチル5メチル36オキシ3ピリジルイミダゾリジン24ジオン36オキシ3ピリジル5エチル5メチルイミダゾリジン24ジオン36オキシ3ピリジル5エチル5メチルイミダゾリジン24ジオン5エチル5メチル36オキシ3ピリジルイミダゾリジン24ジオン36オキシ3ピリジニル5エチル5メチル24イミダゾリジンジオン55ジメチル36オキシ3ピリジルイミダゾリジン24ジオン。疑義を避けるため、本発明の化合物のいずれか1個の特徴の実施態様は、本発明の化合物の他の特徴の任意の実施態様と組み合わされて、さらなる実施態様を作り得る。ハロ又はハロゲンという用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。ハロの特別な例は、フッ素及び塩素であり、特にフッ素である。化合物が、C14アルキル基を含む場合、それが単独でも、より大きい基、例えばC14アルコキシの一部を形成していても、アルキル基は、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でも、これらの組み合わせでもよい。C14アルキルの例は、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、シクロプロピル、及びシクロブチルである。例示的なC14アルキル基の特別な群は、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチルである。C14アルコキシの例はメトキシである。本明細書でのハロC14アルキルという用語は、1個以上のハロ原子に置換された1~4個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環式のアルキル基を含み、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルがある。例示的なハロC14アルキルの特別な群には、1~3個のハロ原子、特に1~3個のフルオロ原子により置換されたメチル及びエチル基がある。本明細書でのハロC14アルコキシという用語は、1個以上のハロ原子に置換された1~4個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環式のアルコキシ基を含み、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシがある。例示的なハロC14アルキルの特別な群には、1~3個のハロ原子、特に1~3個のフルオロ原子により置換されたメトキシ及びエトキシ基がある。少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環という用語は、例えば、フラン、オキサゾール、イソクスゾール、オキサジアゾール、テラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、及びオキサゾリンを含む。医薬で使用するために、式の化合物の塩は、医薬として許容し得るものでなくてはならないことが認識されるだろう。好適な医薬として許容し得る塩は当業者には明らかだろう。医薬として許容し得る塩には、BergeBighley及びMonkhouseの文献、JPharmSci66pp119により記載されるものがある。そのような医薬として許容し得る塩には、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などと形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、pトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩がある。他の塩、例えば、シュウ酸塩又はギ酸塩も、例えば、式の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲に含まれる。式の化合物のいくつかは、1当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、可能性のある化学量論的形態及び非化学量論的形態の全てを含む。式の化合物は、結晶性形態又は非晶性形態で調製でき、結晶性の場合、例えば、水和物として、任意に溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物、並びに、可変量の溶媒例えば、水を含む化合物を含む。本発明が式の化合物の医薬として許容し得る誘導体を含み、これらが本発明の範囲に含まれることが理解されるだろう。本明細書では、医薬として許容し得る誘導体は、受容者に投与されると式の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を直接的又は間接的に提供できる式の化合物の任意の医薬として許容し得るエステル又はそのようなエステルの塩を含む。本発明が、式の異性体及びそれらの医薬として許容し得る誘導体の全てを、それらの幾何異性、互変異性、及び光学異性形態、及びその混合物例えば、ラセミ混合物の全てを含めて包含することが理解されよう。追加のキラル中心が式の化合物に存在する場合、本発明は、その範囲内に、可能性のある全てのジアステレオ異性体を、その混合物も含めて含む。異なる異性体形態は、従来の方法により互いに区別して分離又は分割でき、或いは、ある異性体を、従来の合成方法により、又は立体特異的合成若しくは不斉合成により得ることができる。主題発明は、1つ以上の原子が、天然に最も普通に存在する原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている事実以外、式に詳述されたものと同一である同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、3H、11C、14C、18F、123I、又は125Iなど、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素がある。他の興味ある同位体は13Cである。上述の同位体及び又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物及び前記化合物の医薬として許容し得る塩は、本発明の範囲内である。同位体標識された本発明の化合物、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識、すなわち3H、及び炭素14、すなわち14C同位体は、その製造の容易さ及び検出性のために特に好ましい。11C及び18F同位体は、PETに特に有用である。式の化合物は医薬組成物において使用されることを意図されているので、それらがそれぞれ実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度60、より好適には少なくとも純度75、好ましくは少なくとも純度85、特に少なくとも純度98では、重量対重量の基準である提供されることが好ましいことは容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない調合物は、医薬組成物に使用される、より純度の高い形態を製造するのに使用できる。本発明のさらなる態様によると、式の化合物及びその誘導体を製造する方法が提供される。下記のスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を詳述する。下記のスキームにおいて、確立された技術により、反応性の基を保護基により保護し、かつ脱保護できる。一般的に、式の化合物は、当業者に公知である有機合成技術により、並びに以下に述べられる代表的な方法、実施例に述べられているもの及びその改良により製造できる。式の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、下記に概説される一般法により製造できる。下記の説明において、基A、R1、R2、X、Y、R3、R4及びR5は、特記されない限り、式の化合物に関して先に定義された意味を有する。スキーム1a工程式の化合物は、溶媒、例えばジクロロメタン中の式の化合物の、優先的に同じ溶媒に事前希釈されており第2の時間に0°Cで、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で加えられるカルボニル化剤、例えばトリホスゲンによる環化により製造できる。いくつかの場合において、酢酸エチルを溶媒として使用できる。任意に、触媒量のDMAPを加えることができる。工程式の化合物は、およそ0°C又は室温の溶媒、例えばジクロロメタン中の、酸性条件、例えばTFA中でのBOC保護基の除去により、式の化合物から製造できる。スキーム1bXYN又は又はであり、R4及びR5がHでない式の化合物は、求核芳香族置換により製造できる。この反応において、典型的にはZClである式のハロピリジル又はハロピリミジル誘導体と、式のフェノールは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、好適な溶媒、例えば、NNジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、従来の加熱又はマイクロ波加熱により反応する。スキーム1c工程R4及びR5がHでない式の化合物は、0°Cから60°Cの範囲の温度のメタノールなどの溶媒中での、先に示された工程により製造される種類の尿素とナトリウムメトキシドなどの塩基との反応により製造できる。工程先に示された工程の尿素生成物は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン又は酢酸エチル中で、優先的には同じ溶媒に事前希釈されているカルボニル化剤、例えばトリホスゲンにより、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、0~60°Cの範囲の温度での、任意に触媒量又は化学量論量DMAPを加えた、式のアニリンと式のアミノエステルとの反応により製造できる。工程式のアミノエステルは、式の市販のアミノ酸から、室温から還流の範囲の温度で、触媒量又は化学量論量の塩化チオニルの存在下でのメタノールとの反応により製造できる。スキーム2a工程式の化合物は、式のアニリン及び式のアミノ酸から、酢酸エチル、アセトニトリル、又はこれらの混合物などの溶媒中で、カップリング剤、例えば、T3P存在下でのアミドカップリングにより製造できる。スキーム2b工程式の化合物は、式のアニリン及び式のN保護アミノ酸から、塩基、例えばDIPEA及びカップリング剤、例えばHATU、TBTUの存在下で、NNジメチルホルムアミドなどの溶媒中のアミドカップリングにより製造できる。工程式のNBoc保護アミノ酸のいくつかは市販されており、例えば、例えばAldrich社から市販されているNオキシカルボニル2メチルアラニン、例えばAldrich社から市販されているNオキシカルボニルDアラニン、例えばBachemUK社から市販されている2オキシカルボニルアミノブタン酸、例えばNagaseCo社から市販されているNオキシカルボニルDイソバリンがある。式のN保護アミノ酸は、式の化合物から、例えば、THF、メタノール、ジオキサンなどの溶媒中で、塩基、例えばNaHCO3水溶液、水酸化ナトリウム水溶液の存在下でBoc無水物によって製造することもできる。多くの記載が、文献中に利用できる99669972。スキーム3式のアニリンはニトロ化合物から製造できる。をに変換する好適な反応条件は、例えば、下記のとおりである:例えば室温での、THF水混合物などの溶媒中での、鉄粉末及び塩化アンモニウムの存在下での還元加熱を伴う、例えば還流状態のエタノールなどの溶媒中での、塩化スズ水和物による還元。スキーム4R2が、H、C14アルキル、C3C4スピロカルボシクリであり、R3が、H、C14アルキルであり、かつがでない式のアニリンは、ニトロ化合物から、スキーム3で記載された条件又は以下の条件で製造できる例えば還流状態での加熱を伴う、エタノールなどの溶媒中での、ヒドラジン水和物及び触媒量のPdCによる還元。スキーム5XYC又は又はである式の化合物は、求核芳香族置換により製造できる。この反応において、ZF又はZClの式のニトロ誘導体及び式のフェノールは、通常の加熱又はマイクロ波加熱と共に、溶媒、例えば、NNジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で使用される。XYNである式の化合物は、求核芳香族置換により、フェノール及び通常ZClであるニトロ化合物から、室温で、NNジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基を使用して製造できる。さらなる好適な溶媒はアセトニトリルである。スキーム6工程R1がHでありAがスキーム6に図示された複素環である式の化合物に対応する式のフェノールは、式の化合物から、室温でアセトニトリル中触媒量のAuCl3の存在下で、又は、加熱しながらアセトン中の触媒量のPtCl2の存在下で分子内反応により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、JournaloftheAmericanChemicalSociety200312557575766に記載されている方法に類似の方法で、求核置換により、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、溶媒、例えばDMF中で、第2の時間に、求電子試薬、例えば、3ブロモ1プロピンを加えて製造できる。スキーム7工程R1がHでありAがスキーム7に図示された複素環である式の化合物に対応する式のフェノールは、式の対応する化合物を使用して、メタノールなどの溶媒中のHCl水溶液などの酸性条件の存在下で製造できる。工程式の化合物は、式の化合物の環化により、例えば、0°CのTHFなどの溶媒中でnBuLiなどの塩基を使用し、第2の時間に、例えば0°Cの4メチルベンゼンスルホニルクロリドを加え、次いで、例えば、0°Cから室温のnBuLiなどの第2の当量の塩基を加え、HClなどの希プロトン性酸により反応を停止することにより製造できる。任意に、2つの工程及びを、ワンポット式に実施できる。スキーム8a工程R6がMetである式の化合物は、式の化合物から室温から60°Cで、TMEDAの存在下、ヘキサンなどの溶媒中で、例えばnBuLiを使用するリチウム化第2の時間に、例えば78°Cのアセトアルデヒドを加え、該反応混合物を、例えば、室温まで温めることにより直接製造できる。工程R6がEtである式の化合物は、保護された化合物から室温で、ヘキサンなどの溶媒中、例えばnBuLiを使用するリチウム化第2の時間に、例えば0°Cのプロパナールを加え、該反応混合物を、例えば室温まで温めることにより製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、例えば、室温のジクロロメタンなどの溶媒中で、クロロジメチルシラン、1Hイミダゾールを使用するシリル化により製造できる。スキーム8b工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類のアルコールから、酢酸エチル、メタノール、又はエタノールなどの好適な溶媒中での、H2SO4又はpトリルソルホン酸先に示された工程の生成物は、先に示された工程により製造される種類の保護された化合物から室温のヘキサンなどの溶媒中、例えばnBuLiを使用するリチウム化第2の段階で、例えば0°Cのシクロブタノンを加え、該反応混合物を、例えば室温まで温めることにより製造できる。工程先に示された工程の生成物は、出発アルコールから、例えば、室温のジクロロメタンなどの溶媒中で、クロロジメチルシラン、1Hイミダゾールを使用するシリル化により製造できる。スキーム9a工程式の化合物は、式のエステルから、0°Cなどの温度のテトラヒドロフランなどの溶媒中、好適な還元剤、典型的にはLiAlH4を使用して製造できる。工程式の化合物は、式のフェノールから、例えば0°Cから室温のジクロロメタンなどの溶媒中で、クロロメタン、DIPEAなどの塩基を使用して製造できる。スキーム9b工程先に示された工程の生成物は、先に示された工程により製造される種類のエステルから、0°C又は室温などの温度のテトラヒドロフランなどの溶媒中、好適な還元剤、典型的にはLiAlH4を使用して製造できる。工程先に示された工程の生成物は、出発フェノールから、例えば、0°Cから室温のDMF又はTHFなどの溶媒中、クロロメタン、NaHなどの塩基を使用して製造できる。任意に、2つの工程及びをワンポット式に実施できる。スキーム10工程Aがスキーム10に図示された複素環であり、R1が、H又はメチルであり、R7が、メチル、エチル、又はイソプロピルである式の化合物に対応する式のフェノールは、化合物から、ピリジンなどの過剰の塩基の存在下、例えば還流状態での加熱による環化により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、例えば、室温の無水酢酸によるアシル化により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、エタノール水混合物などの溶媒中で、例えば還流状態で加熱しながら酢酸ナトリウムなどの塩基を使用して、又は溶媒及び塩基としてのピリジンを使用して、ヒドロキシルアミン塩酸塩により製造できる。スキーム11式のケトンのうち、1エタノンは、例えばAldrich社から市販されている。R7がMeである式XXのケトンに対応する式のケトンは、式の化合物から製造できる。式の化合物は、最初に、溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、例えば無水酢酸を使用するビスアシル化、次いで、例えば90°Cでの加熱を伴う、クロロベンゼンなどの溶媒中、AlCl3などのルイス酸の存在下での分子内アシル転移によるフリーデルクラフツアシル化を受ける。スキーム12工程R7がEt又はiPrであり、R1がHである式のケトンに対応する式のケトンは、式の化合物から、HCl水溶液などの酸性条件下で、例えば還流状態で加熱しながら、メタノールなどの溶媒中で、2つの保護基を除去して製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、例えば室温のテトラヒドロフランなどの溶媒中、例えばBuLiによるリチウム化第2の時間に、例えば78°Cの好適な無水物又はアシルクロリドを添加することにより製造できる。工程式の化合物は、R1がHである式XXIの化合物に対応する式の化合物から、例えば0°CのDMFなどの溶媒中で、水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、第2の時間に、例えば0°Cから室温のクロロメタンを加えて製造できる。スキーム13a工程R1がHであり、Aがスキーム13aに図示された複素環である式の化合物に対応する式のフェノールは、Oメトキシ前駆体から、0°Cのジクロロメタンなどの溶媒中、例えばBBr3を使用する脱メチル化の反応を利用して製造できる。工程式の化合物は、環化により、式の化合物から、例えば還流状態のトルエンなどの溶媒中で、例えばトリブチルスタンナン及びAIBNを使用して製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、DMFなどの溶媒中で、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、第2の時間に、例えば室温で、ZがCl又はBrである式の化合物を加えて製造できる。スキーム13b工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類のTiPS保護化合物から、室温のTHFなどの好適な溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物源の存在下で、保護基を除去して製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、78°Cから室温の範囲の温度のTHF又はEt2O又はnヘキサンなどの好適な溶媒中、ブチルリチウム又はsecブチルリチウム又はtertブチルリチウムを使用する金属ハロゲン交換、及び第2の段階で、78°C~室温の範囲の温度のヨードメタンなどのメチル化剤を加えて製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、先に示された工程により製造される種類の保護されたフェノールから、室温のDMF又はアセトニトリル又はTHFなどの好適な溶媒中、NBSなどの臭素化剤を使用して製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、出発フェノールから、シリル化により、0°C~室温の範囲の温度のTHFなどの溶媒中、ブチルリチウムなどの塩基の存在下で、例えばクロロトリイソプロピルシランを使用して製造できる。スキーム14工程式の化合物は、式の化合物から、ジクロロメタンなどの溶媒中、例えばHClガスを使用する酸性条件下で保護基を除去して製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、例えば78°Cのテトラヒドロフランなどの溶媒中、例えばBuLiによるリチウム化第2の時間に、例えば70°Cのヨウ素の溶液を加え、該反応物を室温で放置することにより製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、塩基、例えば水素化ナトリウムを使用し、第2の時間に、例えば室温のブロモメチルメチルエーテルを加えるフェノールの保護により製造できる。スキーム15工程或いは、R1がHであり、Aがスキーム15に図示された複素環である式IXの化合物に対応する式のフェノールは、式の化合物から、例えば室温のメタノールなどの溶媒中で、水酸化物塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用して製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、スキーム13a工程で示された条件で環化により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、例えば室温のアセトニトリルなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基及び3ブロモ2メチル1プロペンなどの求電子試薬を使用して製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、溶媒、例えば室温の例えばジクロロメタン中で、例えば、無水酢酸、塩基、例えばトリエチルアミンを使用するアセチル化により製造できる。スキーム16工程R1がH又はメチルであり、Aがスキーム16に図示された複素環である式の化合物に対応する式のフェノールは、式の化合物から、例えば50°Cで加熱しながら、メタノールなどの溶媒中で、例えばHCl水溶液を使用する酸性条件下で、MOM保護基の除去により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、テトラヒドロフランなどの溶媒中でトリフェニルホスフィンを使用し、室温のジイソプロピルアゾジカルボキシラートを加えるミトソノブ反応により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、連続的に、エタノール中の水中の2NHClなどの酸性条件での脱保護溶媒の蒸発及び0°CのTHFなどの溶媒中でのNaHなどの強塩基の使用0°CのMOMClの添加0°Cの水素化アルミニウムリチウムによる還元により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、室温で実施されるコーリーチャイコフスキーシクロプロパン化反応を利用して製造できる。ジメチルオキソスルホニウムメチリドを事前形成するために、トリメチルスルホキソニウムヨージドを、DMSOなどの溶媒中で、NaHなどの塩基の存在下で使用でき、式の化合物を第2の時間に加える。工程式の化合物は、式の化合物から、ウィッティヒ反応を利用して製造できる。イリドを事前形成するために、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどのホスホニウム塩及びKHMDSなどの強塩基を、0°Cから室温のTHFなどの溶媒中で使用できる。THFなどの溶媒に事前希釈した式の化合物を、第2の時間に、0°Cで加えることができる。工程式の化合物は、化合物から、室温のヘキサンなどの溶媒中でBuLiを使用するリチウム化、及び、この溶液を、第2の時間に、fn78°Cで、求電子試薬、例えばエチルクロロアセタートに加えることにより製造できる。式の化合物は、スキーム12に記載されたのに類似の方法で製造できる。スキーム17a工程R1がHであり、Aがスキーム17aに図示された複素環である式の化合物に対応する式のフェノールは、式の化合物から、例えば60°Cに加熱しながらメタノールなどの溶媒中で、例えばHCl水溶液を使用する酸性条件下でのMOM保護基の除去により製造できる。工程式の化合物は、例えば0°CのTHFなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基を使用し、第2の時間にメタンスルホニルクロリドを加え、第3の時間に、カリウム2メチル2プロパノラートなどの強塩基を加える、式の化合物の環化により製造できる。工程式の化合物は、室温で、PdCなどの触媒の存在下で、式及びの化合物の混合物の水素化により製造できる。工程式及びの化合物の混合物は、式の化合物から、0°CのTHFなどの溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との反応により製造できる。工程式の化合物は、式のフェノールから、例えば、0°Cから室温のDMFなどの溶媒中で、NaHなどの塩基及びクロロメタンを使用して製造できる。或いは、使用される溶媒はDCMでよく、DIPEA又はTEAなどの塩基を使用してよい。工程式のフェノールは、式の化合物から、0°Cから室温のジクロロメタンなどの溶媒中で、例えば三臭化ホウ素を使用する脱メチル化により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、DMFなどの溶媒中で、例えば70°Cに加熱しながら炭酸カリウムなどの塩基の存在下での無水プロパン酸との反応、それに続いて、水の添加及び例えば120°Cでの加熱により製造できる。スキーム17b工程R1がHであり、Aがスキーム17bに図示された複素環である、先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類の化合物から、例えば60°Cで加熱しながら、メタノールなどの溶媒中で、例えばHCl水溶液を使用する酸性条件下でのMOM保護基の除去により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、例えば0°CのTHFなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基を使用し、第2の時間に、メタンスルホニルクロリドを加え、第3の時間にカリウム2メチル2プロパノラートなどの強塩基を加える、先に示された工程により製造される種類の化合物の環化により製造できる。或いは、光延条件を利用できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、室温でPdCなどの触媒の存在下で、先に示された工程により製造される種類の化合物の混合物の水素化により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物の混合物は、先に示された工程により製造される種類の化合物から、0°CのTHFなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との反応により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、先に示された工程により製造される種類のフェノールから、例えば、0°Cから室温のDMF又はTHFなどの溶媒中で、NaHなどの塩基及びクロロメタンを使用して製造できる。工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類の化合物から、0°Cから還流のジクロロメタンなどの溶媒中で、例えば三臭化ホウ素を使用する脱メチル化により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、出発アルコールから、DMFなどの溶媒中で、例えば70°Cで加熱しながら、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で無水酢酸との反応、それに続く水の添加、及び、例えば120°Cでの加熱により製造できる。スキーム18a工程R1がHであり、Aがスキーム18aに図示された複素環である式の化合物に対応する式のフェノールは、化合物から、スキーム16工程viで先に記載されたとおりMOM保護基の除去により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、テトラヒドロフランなどの溶媒中のトリフェニルホシンを使用し、室温のビス12ジアゼンジカルボキシラートを加えるミトソノブ反応により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、0°CのTHFなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との反応により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、スキーム16で先に記載されたとおり、室温で実施されるコーリーチャイコフスキーシクロプロパン化反応により製造できる。スキーム18b工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類の化合物から、スキーム16で先に記載されたとおりMOM保護基の除去により製造できる。工程先に示された工程iiiにより製造される種類の化合物は、先に示された工程iiにより製造される種類の化合物から、テトラヒドロフランなどの溶媒中でトリフェニルホシンを使用し、室温のビス12ジアゼンジカルボキシラートを加えるミトソノブ反応により製造できる。工程先に示された工程iiにより製造される種類の化合物は、先に示された工程iにより製造される種類の化合物から、0°CのTHFなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との反応により製造できる。工程先に示された工程iにより製造される種類の化合物は、出発化合物から、スキーム16で先に記載されたとおり、室温で実施されるコーリーチャイコフスキーシクロプロパン化反応により製造できる。スキーム19a工程R1がHであり、Aがスキーム19aに図示された複素環である式の化合物に対応する式のフェノールは、化合物から、スキーム16で先に記載されたとおりMOM保護基の除去により製造できる。工程式の化合物は、例えば0°Cのヘキサンなどの溶媒中でBuLiなどの塩基を使用し、第2の時間に、例えば0°Cの4メチルベンゼンスルホニルクロリドを加え、次いで第3の時間に、例えば0°CのnBuLiなどの第2の当量の塩基を加える、式の化合物の環化により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、連続的に例えば0°CのTHFなどの溶媒中での、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤の添加後処理及び溶媒蒸発の後での、THFなどの溶媒中でのTBAFなどの脱シリル化剤の添加により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、スキーム16で先に記載されたとおり室温で実施されるコーリーチャイコフスキーシクロプロパン化反応により製造できる。工程式の化合物は、式の化合物から、トルエンなどの溶媒中、例えば90°Cで加熱しながら、例えば、トルエンなどの溶媒中のジメチルチタノセンの溶液によるオレフィン化により製造できる。ジメチルチタノセンのトルエン溶液は、二塩化チタノセンと、例えば10°Cのメチルリチウムの溶液との反応により製造できる。工程式の化合物は、化合物から、室温のヘキサンなどの溶媒中のBuLiを使用するリチウム化、及び、この溶液を、第2の時間に、78°Cで、求電子試薬、例えばエチルクロロアセタートに加えることにより製造できる。スキーム19b工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類のアルコールから、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、又はエタノールなどの好適な溶媒中でのH2SO4又はpトリルソルホン酸などの好適な酸による処理の後に製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、先に示された工程により製造される種類の化合物から、78°Cから室温の範囲の温度のTHFなどの好適な溶媒中で2~10当量のエチルマグネシウムブロミドと反応させて製造できる。工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類の化合物から、0°Cから室温の範囲の温度のDCMなどの好適な溶媒中でTFAを使用する、MOM保護基の除去により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、出発化合物から、室温のヘキサンなどの溶媒中でのBuLiを使用するリチウム化、及びこの溶液を、第2の時間に78°Cで、求電子試薬、例えばエチルクロロホルマートに加えることにより製造できる。スキーム20工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類の化合物から、スキーム16で先に記載されたとおりMOM保護基の除去により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、40°Cから室温の範囲の温度のジクロロメタンなどの溶媒中でジエチル亜鉛及びジヨードメタンを使用する、先に示された工程により製造される種類の不飽和化合物のシクロプロパン化により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、スキーム16に記載されたとおりウィッティヒタイプの反応を利用して製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、出発フェノールから、例えば0°Cから室温のDMF又はTHFなどの溶媒中でNaHなどの塩基及びクロロメタンを使用して製造できる。スキーム21工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類のラクトンから、78°Cから室温の範囲の温度のTHF又はジエチルエーテルなどの好適な溶媒中でメチルマグネシウムブロミドを使用して製造できる。得られた化合物を、酢酸エチル、又はアセトニトリル、又はメタノール、又はエタノールなどの好適な溶媒中でH2SO4又はTsOHなどの好適な酸により処理できる。工程先に示された工程により製造される種類のラクトンは、0°CのTHFなどの溶媒中での市販の出発無水物と、Kselectrideなどの還元剤との反応、それに続いて、例えば0°Cから室温のDCMなどの溶媒中でのDIPEAなどの塩基及びクロロメタンを使用するMOM保護により製造できる。スキーム22工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類のボロン酸から、室温のTHF又は水THFなどの溶媒の組み合わせなどの好適な溶媒中でH2O2及びNaOHを使用して製造できる。工程先に示された工程により製造される種類のボロン酸は、先に示された工程により製造される種類のボロン酸から、78°Cから室温の範囲の温度のTHFなどの溶媒中でsecBuLiを使用するリチウム化、それに続いて、第2の時間に、78°Cから室温の範囲の温度のヨードメタンなどのメチル化剤の添加により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類のボロン酸は、市販の22ジフルオロ13ベンゾジオキソールから、78°Cから室温の範囲の温度のTHFなどの溶媒中でsecBuLiを使用するリチウム化、それに続いて、第2の時間に、トリメチルボラートの添加により製造できる。スキーム23工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、市販の22ジフルオロ13ベンゾジオキソールから、78°Cから室温の範囲の温度のTHFなどの溶媒中でsecBuLiを使用するリチウム化、それに続いて、第2の時間に、78°Cから室温の範囲の温度のトリメチルボラートの添加、それに続いて、第3の時間に、室温のH2O2及びNaOHの添加により製造できる。スキーム24工程先に示された工程により製造される種類のフェノールは、先に示された工程により製造される種類の化合物から、室温から還流の範囲の温度のジクロロメタン又はジクロロエタンなどの好適な溶媒中でBBr3などの脱メチル化剤による処理により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、先に示された工程により製造される種類の化合物から、110°Cなどの好適な温度のニートのポリリン酸などの好適な酸による処理により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類の化合物は、先に示された工程により製造される種類のアミノアルコールから、好適な温度、例えば0°Cのジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトヒルクロリドなどのアシル化剤による処理により製造できる。工程先に示された工程により製造される種類のアルコールは、市販の出発ケトンから、0°Cから室温の範囲の温度のTHF又はジエチルエーテルなどの好適な溶媒中でメチルマグネシウムブロミドによる処理により製造できる。スキーム25工程スキーム2bで記載された経路に替わり、式の化合物は、トルエンなどの溶媒中で、例えば150°Cに加熱しながら、アニリンと前駆体とのカップリングにより得ることができる。工程式の化合物は、THFなどの溶媒中で、室温のトリフェニルホスフィンの存在下で、N保護アミノ酸及び22ジチオジピリジンから製造できる。スキーム26工程式の化合物は、0°C~60°Cの範囲の温度のメタノールなどの溶媒中での、式の尿素とナトリウムメトキシドなどの塩基との反応により製造できる。工程式の化合物は、溶媒、例えばジクロロメタン又は酢酸エチル中で、0°C~60°Cの範囲の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、任意に触媒量又は化学量論量のDMAPを加えて、ZがClである市販の式のアニリン及び式のアミノエステルを、カルボニル化剤、例えば、優先的には同じ溶媒に事前希釈されているトリホスゲンと反応させて製造できる。工程式のアミノエステルは、市販の式のアミノ酸から、室温から還流の範囲の温度で触媒量又は化学量論量のチオニルクロリドの存在下でのメタノールとの反応により製造できる。本発明は、療法に使用するための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を提供する。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、Kv31若しくはKv32又はKv31及びKv32チャネルの調節物質が要求される疾病又は疾患の治療又は予防に有益であり得る。本明細書では、Kv31若しくはKv32又はKv31及びKv32の調節物質は、これらのチャネルの性質を正又は負のいずれかに変える化合物である。該チャネルの変更された性質は、観察される応答の規模又は該チャネルの一時的な挙動になり得る。本発明の化合物を生物学的実施例1のアッセイで試験し、その調節性を決定できる。Kv31及び又はKv32チャネルの調節により媒介され得る疾病又は病態は、下記のリストから選択され得る。下記に列記される疾病の後のかっこ内の番号は、アメリカ精神医学会により出版された精神失調の診断と統計の手引き、第4版及び又は国際疾病分類、第10版の分類コードを意味する。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソード、及び軽躁病エピソードを含むうつ病及び気分障害大うつ病性障害、気分変調性障害、特定不能のうつ病性障害を含むうつ病性障害双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、及び特定不能の双極性障害を含む双極性障害うつ病性の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、及び特定不能の気分障害を含む他の気分障害季節性情動障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、及び残遺型のサブタイプを含む統合失調症統合失調症様障害双極型及びうつ病型のサブタイプを含む統合失調感情障害色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、及び特定不能型のサブタイプを含む妄想性障害短期精神病性障害共有精神病性障害妄想を伴うサブタイプ及び幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による精神病性障害妄想を伴うサブタイプ及び幻覚を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害及び特定不能の精神病性障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、パニック発作を含む不安障害広場恐怖を伴わないパニック障害及び広場恐怖を伴うパニック障害を含むパニック障害広場恐怖パニック障害の既往歴のない広場恐怖、動物型、自然環境型、血液注射外傷型、状況型、及びその他の型のサブタイプを含む特定の恐怖症、社交恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害、分離不安障害、不安を伴う適応障害、及び特定不能の不安障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、物質依存、物質渇望、及び物質乱用などの物質使用障害を含む物質関連障害物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障害などの物質誘発性障害アルコール依存、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能のアルコール関連障害などのアルコール関連障害アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアンフェタミン関連障害などのアンフェタミン又はアンフェタミン様関連障害カフェイン中毒、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障害などのカフェイン関連障害大麻依存、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能の大麻関連障害などの大麻関連障害コカイン依存、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害などのコカイン関連障害幻覚剤依存、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤持続性知覚障害、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻覚剤関連障害などの幻覚剤関連障害吸入剤依存、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤関連障害などの吸入剤関連障害ニコチン依存、ニコチン離脱、及び特定不能のニコチン関連障害などのニコチン関連障害アヘン類依存、アヘン類乱用、アヘン類中毒、アヘン類離脱、アヘン類中毒せん妄、アヘン類誘発性精神病性障害、アヘン類誘発性気分障害、アヘン類誘発性性機能不全、アヘン類誘発性睡眠障害、及び特定不能のアヘン類関連障害などのアヘン類関連障害フェンシクリジン依存、フェンシクリジン乱用、フェンシクリジン中毒、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシクリジン関連障害などのフェンシクリジン又はフェンシクリジン様関連障害鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬依存、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬乱用、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性睡眠障害、及び特定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害などの鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害多物質依存などの多物質関連障害蛋白同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、及び亜酸化窒素などの他の又は不明の物質関連障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、統合失調症、双極性障害、うつ病、例えばアルツハイマー病などの認知機能障害に関連する他の精神疾患及び精神病性病態などの他の疾病における認知機能障害の治療を含む認知の向上に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、原発性不眠、原発性睡眠過剰、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、及び特定不能の睡眠異常などの睡眠異常などの原発性睡眠障害を含む睡眠障害悪夢障害、睡眠驚愕障害、睡眠時遊行症、及び特定不能の睡眠時随伴症などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害他の精神疾患に関連した不眠及び他の精神疾患に関連した睡眠過剰などの他の精神疾患に関連した睡眠障害一般身体疾患による睡眠障害、特に、神経疾患、神経因性疼痛、レストレスレッグ症候群、心臓及び肺の疾病などの疾病に関連した睡眠障害及び不眠型、睡眠過剰型、睡眠時随伴症型、及び混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害睡眠時無呼吸及び時差ぼけ症候群の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、制限型及びむちゃ食い/排出型のサブタイプを含む神経性無食欲症などの摂食障害排出型及び非排出型のサブタイプを含む神経性大食症肥満強迫性摂食障害むちゃ食い障害及び特定不能の摂食障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、自閉性障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、及び特定不能の広汎性障害を含む自閉症スペクトラム障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、注意欠如多動性障害、混合型、注意欠如多動性障害、不注意優勢型、注意欠如多動性障害、多動性衝動性優勢型、及び特定不能の注意欠如多動性障害のサブタイプを含む注意欠如多動性障害多動性障害小児期発症型、青年期発症型、及び発症年齢特定不能、反抗挑戦型障害、及び特定不能の破壊型行動障害のサブタイプを含む素行障害などの破壊的行動障害及びトウレット障害などのチック障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、境界型パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛型パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害、及び特定不能のパーソナリティ障害のサブタイプを含むパーソナリティ障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、性的欲求低下障害及び性嫌悪障害などの性的欲求の障害を含む性機能不全女性の性的興奮の障害及び男性の勃起障害などの性的興奮の障害女性オルガズム障害、男性オルガズム障害、及び早漏などのオルガズム障害性交疼痛症及び膣けいれんなどの性交疼痛障害特定不能の性機能不全露出症、フェティシズム、窃触症、小児性愛、性的マゾヒズム、性的サディズム、服装倒錯的フェティシズム、窃視症、及び特定不能のパラフィリアなどのパラフィリア小児の性同一性障害及び青年又は成人の性同一性障害などの性同一性障害及び特定不能の性障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、間欠性爆発性障害、窃盗癖、病的賭博、放火癖、抜毛癖、特定不能の衝動制御の障害、気晴らし食い、買い物依存、強迫性性行為、及び強迫性貯蔵症を含む衝動制御の障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、聴覚神経障害、聴覚処理障害、突発性難聴を含む難聴、騒音性難聴、物質誘発性難聴、及び60歳を超える成人の難聴、及び耳鳴りを含む聴覚障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害の治療又は予防に有益になり得る。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、脆弱X症候群及び自閉症を含む聴覚過敏及び音量感覚障害の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、てんかん局在関連性てんかん、全般てんかん、全般発作と局所発作の両方を伴うてんかんなどを含むが、これらに限定されない、レノックスガストー症候群に関連する発作、疾病又は病態の合併症としての発作脳症、フェニルケトン尿症、若年性ゴーシェ病、ルントボルグの進行性ミオクローヌスてんかん、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモンの変化、薬物の使用又は離脱、アルコールの使用又は離脱、睡眠遮断、発熱、感染などに関連する発作など、本態性振戦、レストレスレッグ症候群、部分発作及び全般発作強直発作、関代発作、強直間代発作、脱力発作、ミオクローヌス発作、欠神発作を含む、続発性全般発作、側頭葉てんかん、欠神てんかん小児、若年、ミオクローヌス、光誘発性、及び模様誘発性を含む、重症てんかん性脳症低酸素症関連及びラスムッセン症候群を含む、熱性痙攣、持続性部分てんかん、進行性ミオクローヌスてんかんウンフェルリヒトルントボルク病及びラフォラ病を含む、頭部外傷に関連するものを含む外傷後発作てんかん、単純反射性てんかん光過敏性、体性感覚、及び固有感覚、聴原性、及び前庭性を含む、ピリドキシン依存性てんかんなどのてんかんに通常関連する代謝異常、メンケス縮れ毛病、クラッベ病、アルコール及び薬物例えば、コカインの乱用によるてんかん、てんかんと関連する皮質形成異常例えば、二重皮質症候群又は皮質下帯状異所性灰白質、部分的モノソミーアンジェルマン症候群などの、発作又はてんかんと関連する染色体異常などの治療又は予防に有益になり得る。本発明の一実施態様において、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防のための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供される。本発明の一実施態様において、双極性障害又は躁病の治療又は予防のための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供される。本明細書での治療又は治療することという用語は、病態又はその症状の制御、緩和、低減、又は調節を含む。予防という用語は、対象の疾病若しくは疾患の症状を予防すること又は罹患している対象の疾病若しくは疾患の症状の再発を予防することを意味するように本明細書において使用され、病気の完全な予防に限定されない。本発明は、Kv3の調節物質が要求される疾病又は疾患、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び疾患を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に有効量の式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法も提供する。本発明は、Kv3の調節物質が要求される疾病又は疾患、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び疾患の治療又は予防に使用するための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩も提供する。本発明は、Kv3の調節物質が要求される疾病又は疾患、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、式の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用も提供する。本発明は、うつ病及び気分障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかん、例えば本明細書において上記に言及された適応症を治療する方法であって、その必要のある対象に有効量のKv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法も提供する。療法における使用のために、本発明の化合物は通常医薬組成物として投与される。本発明は、式の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供する。式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、任意の簡便な方法により、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔内、直腸、又は経皮投与により投与でき、医薬組成物はそれに従って適合される。経口投与された場合活性のある式の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、液体又は固体として、例えば、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、カプセル剤、又はロゼンジ剤として製剤できる。液体製剤は、一般的に、好適な液体担体複数可、例えば、水、エタノール、若しくはグリセリンなどの水性溶媒、又はポリエチレングリコール若しくは油などの非水性溶媒中の有効成分の懸濁液又は溶液からなるだろう。製剤は、懸濁剤、保存剤、着香剤、及び又は着色剤も含んでよい。錠剤の形態の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロース、及びセルロースなどの、固体製剤の製造にルーチン的に使用される任意の好適な医薬担体の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体とさらなる治療剤又は複数の治療剤との組み合わせを提供する。本発明は、さらなる治療剤又は複数の治療剤と組み合わせて使用するための式の化合物を提供する。化合物が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、該化合物は、任意の簡便な経路により、連続的又は同時のいずれかで投与できる。上記で言及された組み合わせは、簡便には、医薬製剤の形態における使用のために呈されることがあり、そのため、上記で定義された組み合わせを医薬として許容し得る担体又は賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合わせの個々の成分は、別々又は組み合わせた医薬製剤で、連続的又は同時のいずれかで投与できる。組み合わせの個々の成分は、同じ又は異なる経路により、別々に投与することができる。式の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体が、同じ病態に対して活性のある第2の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なることがある。適切な投与量は、当業者により容易に認識されるだろう。本発明の医薬組成物は、好適には周囲温度及び大気圧で混合により製造され得るが、通常、経口、非経口、又は直腸投与用に適合し、したがって、錠剤、カプセル剤、経口液体調合物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用散剤、注射若しくは注入用の液剤若しくは懸濁剤、又は坐剤の形態になり得る。経口投与用組成物が一般的に好ましい。本発明は、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防に使用するための、Kv3調節物質又はそれらの医薬として許容し得る塩も提供する。特に、Kv3調節物質又はそれらの医薬として許容し得る塩は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソード、及び軽躁病エピソードを含むうつ病及び気分障害大うつ病性障害、気分変調性障害、特定不能のうつ病性障害を含むうつ病性障害双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、及び特定不能の双極性障害を含む双極性障害うつ病性の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、及び特定不能の気分障害を含む他の気分障害、季節性情動障害の治療又は予防に特に有用になり得る。本発明は、例えば上記で言及された障害を含む、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんを治療する方法であって、その必要のある対象に有効量のKv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。本発明は、例えば上記で言及された障害を含む、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防に使用するためのKv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩も提供する。本発明は、例えば上記で言及された障害を含む、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防のための医薬の製造における、Kv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩の使用も提供する。療法に使用するために、Kv3調節物質は、通常医薬組成物として、例えば、Kv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む組成物として投与される。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含むそのような組成物及びその投与の方法の例は、上記に記載されている。そのような組成物及び投与の方法は、例えば上記で言及された障害を含む、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療において、他のKv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩のためにも使用できる。さらに、本発明は、式Iの化合物を製造する方法、式Iの化合物の製造に有用な新規中間体、及びそのような中間体の製造に関する。興味深い特定の中間体には33ジメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オールスピロ1ベンゾフラン31シクロプロパン4オール7メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパン4オール337トリメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オールがある。興味深い他の中間体は式のアニリドである。特に興味深いものは下記のアニリドである式中、Xは、C又はNでありYは、C又はNでありかつW基は、下記から選択される。本明細書に引用された、特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない刊行物の全ては、各個別の刊行物が、あたかも完全に述べられているように引用により本明細書に組み込まれると具体的かつ個別に示されるように、引用により本明細書に組み込まれる。本発明は下記に記載される化合物により説明される。下記の実施例は、本発明の具体的な化合物の実験室の合成を説明し、化合物又はプロセスに関してどのようにも本発明の範囲を限定しないものとする。具体的な試薬、溶媒、温度、及び期間が利用されるが、類似の結果を生み出すのに利用できる多くの可能な等価な代替物があることが理解される。本発明は、そのような等価物を含むものとする。出発物質、試薬、及び溶媒は製造業者から入手し、特記されない限りさらに精製することなく使用した。特記されない限り、キラル中心のある化合物は全てラセミ体である。反応が、より完全に記載される先の反応に類似の方法で実施されたと記載される場合、利用される全般的な反応条件は基本的に同じであった。利用された後処理条件は、当分野において標準的な種類のものであったが、反応によっては改変されたこともある。出発物質は、必ずしも言及されたバッチから製造されたのではないことがある。合成された化合物は、例えば85~98の範囲の様々な純度を有し得る。いくつかの場合において、モル数及び収率の計算をこれに対して調整する。プロトン磁気共鳴スペクトルは、300、400、500、若しくは600MHzでVarian装置により、又は400MHzでBruker装置により記録した。ケミカルシフトは、残留溶媒の線を内部標準として使用してppmで報告する。分裂パターンは、s、brs、d、t、q、dd、dt、及びmを表す。NMRスペクトルは、25~30°Cの温度で記録した。HPLCrtx分と示されているHPLC分析は、Luna3uC18100Aカラムを使用するAgilent1100シリーズ装置で実施した移動相、溶媒A、溶媒B、勾配8分で100のから95の。カラムT40°C。流速1ml分。UV検出波長220nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をHPLCにより示す。直接注入質量スペクトルは、ES及びESイオン化モードで運転する、Agilent1100シリーズLCMSD質量分析計で実施したES質量範囲1001000amu。注入溶媒水01HCO2HCH3CN5050。ES質量範囲1001000amu。注入溶媒水005NH4OHCH3CN5050。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をMS1により示す。或いは、質量スペクトルは、HPLC装置Agilent1100シリーズに接続した、ES及びESイオン化モードで運転する質量分析計で実施したLCMSESI分析は、SupelcosilABZPlusで行なった。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をMS2により示す。HPLC質量スペクトルは、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで酸性及び塩基性の両方の勾配条件において運転する、HPLC装置Agilent1100シリーズに接続したAgilent1100シリーズLCMSD質量分析計により測定した。酸性勾配LCMSES分析は、SupelcosilABZPlusカラムで実施した。移動相ABCH3CN。勾配標準法t0分0、5分で0から95へ、15分継続、01分で95から0へ、停止時間85分。カラムT室温。流速1ml分。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をLCMSAにより示す。分析は、XTerraMSC18カラムで実施した。移動相ABCH3CN。勾配t0分0、04分で0から50へ、36分で50から95へ、1分継続、01分で95から0へ、停止時間58分。カラムT室温。流速15mL分。質量範囲ES1001000amu。UV検出範囲220350nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をLCMSBにより示す。品質管理酸性条件下でのLCMSESは、ZorbaxSBC18カラムで実施した。移動相AB。勾配t0分0、25分で0から95、02分間95、02分で95から100、04分間100、01分で100から0。停止時間4分。カラムT60°C。流速15ml分。質量範囲ES。UV検出波長DAD1A2208、DAD1B2548。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をLCMSQC3MINにより示す。酸性勾配による超高速液体クロマトグラフィー全イオン電流及びDADUVクロマトグラフィートレースは、ピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、2996PDA検出器を備え、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで運転するWatersMicromassZQ質量分析計に接続したUPLCMSAcquity分析は、AcquityB。勾配t0分3、t005分6、t057分70、t106分99、0389分継続、t145分3、停止時間15分。カラムT40°C。流速10mL分。質量範囲ES1001000amu。ES100800amu。UV検出範囲210350nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をUPLCにより示す。第1フォーカス法移動相AB。勾配t0分3、t106分99、t145分99、t146分3、停止時間15分。カラムT40°C。流速10mL分。質量範囲ES1001000amu。ES100800amu。UV検出範囲210350nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をUPLCsにより示す。第2フォーカス法移動相AB。勾配t0分3、t15分100、t19分100、t2分3、停止時間2分。カラムT40°C。流速10mL分。質量範囲ES1001000amu。ES100800amu。UV検出範囲210350nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をUPLCipqcにより示す。塩基性勾配による超高速液体クロマトグラフィー全イオン電流及びDADUVクロマトグラフィートレースはピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、PDA検出器を備え、ポジティブ及びネガティブ交互エレクトロスプレーイオン化モードで運転するWatersSQD質量分析計に接続したUPLCMSAcquity。移動相ABCH3CN。勾配t0分3、t106分99、039分継続、t146分3、停止時間15分。カラムT40°C。流速10mL分。質量範囲ES1001000amu。ES1001000amu。UV検出範囲220350nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用をUPLCBにより示す。マイクロ波照射を含む反応に関しては、PersonalChemistryEmrys商標Optimizer又はBiotageInitiatorを使用した。いくつかの調製物において、Biotageマニュアルフラッシュクロマトグラフィー、Biotage自動フラッシュクロマトグラフィー、CompanionCombiFlash自動フラッシュクロマトグラフィー、FlashMasterPersonal又はVacMasterシステムズを使用して精製を行った。フラッシュクロマトグラフィーは、230400メッシュのシリカゲルMerckAG社、ダルムシュタット、ドイツにより供給又は300400メッシュのシリカゲルSinopharmChemicalReagent社により供給、VarianMegaBeSi充填済みカートリッジ、充填済みBiotageシリカカートリッジ例えば、BiotageSNAPカートリッジ、KPNH充填済みフラッシュカートリッジ、ISOLUTENH2充填済みカートリッジ、又はISCORediSepシリカカートリッジで実施した。SPESCXカートリッジは、Varian社により供給されるイオン交換固相抽出カラムである。SPESCXカートリッジと共に使用された溶離液は、DCM及びMeOH又はMeOHのみ、それに続いてMeOH中のアンモニア溶液である。回収したフラクションは、特記されない限り、MeOH中のアンモニア溶液により溶離されたものである。SPESiカートリッジは、Varian社により供給されるシリカ固相抽出カラムである。いくつかの調製物において、Waters2996PDA検出器を備え、ポジティブ及びネガティブエレクトロスプレーイオン化モードES、ESで運転するZQに接続したMassDirectedAutopurificationシステムFractionlynx商標で精製を実施した。一組の半分取勾配を利用した。方法Aクロマトグラフィー塩基性条件カラム室温でのXTerraPrepMSC18OBD移動相A、125分で10から95へ、3分で95から100へ。方法Bクロマトグラフィー塩基性条件カラム室温でのXTerraPrepMSC18OBD移動相A水10mM重炭酸アンモニウム水溶液アンモニアによりpH10に調整、Bアセトニトリル流速40ml分勾配1分で20から25へ、12分で25から65へ、05分で65から100へ。方法Cクロマトグラフィー塩基性条件カラム室温でのWatersXbridgeC18OBD移動相A水10mM重炭酸アンモニウム水溶液アンモニアによりpH10に調整、Bアセトニトリル流速17ml分勾配1分で20から25へ、9分で25から55へ、2分で55から100へ、01分で20に戻る。方法Dクロマトグラフィー酸性条件カラム室温でのWatersXbridgeC18OBD移動相ABアセトニトリル流速17ml分勾配1分で20から25Bへ、9分で25から55へ、2分で55から100へ、01分で20に戻る。方法Eクロマトグラフィー塩基性条件カラム室温でのWatersXbridgeC18OBD移動相A、Bアセトニトリル流速17ml分勾配1分で10から15へ、7分で15から70へ、1分で70から100へ、2分間100、01分で10に戻る。方法Fクロマトグラフィー塩基性条件カラムPhenomenexGeminiAXIAC18移動相A水10mM重炭酸アンモニウム水溶液、Bアセトニトリル流速17ml分勾配1分で10から15へ、8分で15から65へ、1分で65から100へ、1分で10に戻る。方法Gクロマトグラフィー塩基性条件カラムPhenomenexGeminiAXIAC18移動相A水10mM重炭酸アンモニウム水溶液、Bアセトニトリル流速17ml分勾配1分で10から15へ、7分で15から70へ、1分で70から100へ、2分間100、01分で10に戻る。略語CDCl3重水素化クロロホルムcHexシクロヘキサンCVカラム体積DCMジクロロメタンDIPEANNジイソプロピルエチルアミンDMAP4ジメチルアミノピリジンDMFNNジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDMSOd6重水素化ジメチルスルホキシドEDCHClNNエチルカルボジイミド塩酸塩Et2OジエチルエーテルEtOAc酢酸エチルh時間H2気体状水素HATUNNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTUOベンゾトリアゾール1イルテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCO2Hギ酸HCl塩化水素HNO3硝酸HOBtH2O1ヒドロキシベンジルトリアゾール水和物H2SO4硫酸K2CO3炭酸カリウムKHDMSカリウムヘキサメチルジシラジドKOH水酸化カリウムMeCNCH3CNアセトニトリルMeOHメタノールMeOD重水素化メタノールMDAP質量分析計直結自動精製MOMメトキシメチルN2気体状窒素NaBH3ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドNaHCO3炭酸水素ナトリウムNaNO2亜硝酸ナトリウムNa2CO3炭酸ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNH4OH水酸化アンモニウムNH4HCO3H重炭酸アンモニウムNMR核磁気共鳴PdCパラジウムカーボンPE石油エーテルrt室温SCRCSinopharmChemicalReagent社T3Pプロピルホスホン酸無水物tBuOKカリウムtertブトキシドTBTUoベンゾトリアゾール1イルnnnnテトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートTEAトリエチルアミンTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTsOHH2O4メチルベンゼンスルホン酸水和物、pトルエンスルホン酸水和物メチルフランアルゴン下0°Cで撹拌されている水素化ナトリウムのDMF中の懸濁液に、2フラニルメタノールのDMF溶液を20分で滴加した。該反応混合物を0°Cで15分間攪拌した。トルエン中の80の3ブロモ1プロピンを、0°Cで10分間滴加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌したままにした。水を加え、次いで、該混合物をエチルエーテルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン酢酸エチルの955から8515の勾配により溶離する、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。蒸発させると標記化合物を与えた。アルゴン下室温で撹拌されている2メチルフランのアセトニトリル溶液に、ニートの三塩化金を加えた。該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、三塩化金を加え、2時間後、さらに三塩化金を加えた。1時間後、該混合物を濃縮し、粗製物を、9010のシクロヘキサン酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。2つのフラクションを蒸発させると、それぞれ標記化合物を与えた13ジヒドロ2ベンゾフラン4オール及び13ジヒドロ2ベンゾフラン5オール。オキシ13ジヒドロ2ベンゾフラン炭酸カリウム、13ジヒドロ2ベンゾフラン4オール、及び1フルオロ4ニトロベンゼンのNNジメチルホルムアミド中の懸濁液を、マイクロ波照射下で、100°Cで3×30分加熱した。該混合物を濃縮した。2mlの水を加え、次いでジクロロメタンを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、標記化合物を与え、それを次の工程に直接使用した。アニリン4オキシ13ジヒドロ2ベンゾフラン、ヒドラジン水和物、及びPdCのエタノール溶液を、アルゴン下90°Cで撹拌した。15時間後、該混合物を室温に冷却し、次いでセライトで濾過した。セライトをメタノールにより洗浄した。有機相を濃縮すると、標記化合物を与えた。24フェニルアミノ1メチル2オキソエチルカルバマートNオキシカルボニルDアラニン、DIPEA、及びTBTUの12ジクロロエタン中の懸濁液を、アルゴン下室温で45分間攪拌した。4アニリンを加え、該混合物を室温で一晩撹拌したままにした。ブラインを加え、該混合物を分離管中で分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、1000から8515の勾配シクロヘキサン酢酸エチルを溶離液として利用するクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を与えた。フェニルDアラニンアミド11ジメチルエチル24フェニルアミノ1メチル2オキソエチルカルバマート及びTFAのジクロロメタン溶液を、アルゴン下室温で撹拌した。該反応混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をSCXにより精製すると、標記化合物を与えた。エタノンオキシムヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウム三水和物を23mlのEtOHH2Oの混合物に溶かした溶液を、26ジヒドロキシアセトフェノンの12mlの73EtOHH2O混合物中の溶液に加えた。N2下で2時間還流及び撹拌をした後、7mlの水に溶かした追加のヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウム三水和物を加え、さらに30分間還流を続けた。室温まで冷却した後、揮発物を除去した。次いで、水を加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた。これにより13gの標記化合物を与えた。エタノンOアセチルオキシム1エタノンオキシムに、無水酢酸を加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。揮発物を除去した後、水を加え、得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させると、437mgの標記化合物を与えた。1エタノンOアセチルオキシムに、ピリジンを加え、該反応混合物を還流状態で2時間攪拌した。HClを加えた後、該混合物をEt2Oで3回抽出し、集めた有機層をHClで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。蒸発させると標記化合物を与えた。オキシ12ベンゾイソキサゾール3メチル12ベンゾイソキサゾール4オールを、DMF中の1フルオロ4ニトロベンゼンと共に、炭酸カリウムと共に撹拌した。該反応混合物を、マイクロ波照射下で110°Cで1時間加熱した。揮発物を除去した後、残渣を、CyHexEtOAcにより溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を与えた。オキシアニリン3メチル4オキシ12ベンゾイソキサゾールを、窒素雰囲気下で50mlのEtOHに溶解させた。塩化スズ二水和物を加えた。次いで、該反応混合物を90°Cで5時間攪拌した。揮発物を除去した後、水を加え、該反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機層を5NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗製物をNHカラムにより精製し、DCMMeOHで溶離すると、30mgの標記化合物を与えた。UPLCMS063分、241MH。1メチル2オキシフェニルアミノ2オキソエチルカルバマート4オキシフェニルアミンを、120mlのDMFに溶解させた。DIPEA及びHATUを加えた。15分間攪拌した後、NオキシカルボニルDアラニンを加え、該反応混合物を60°Cで2時間撹拌した。揮発物を除去した後、残渣を、1000から0100の勾配CyHexEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。UPLCMSB089分、412MH。オキシフェニルDアラニンアミド11ジメチルエチル1メチル2オキシフェニルアミノ2オキソエチルカルバマートを100mlのDCMに溶解させ、次いでTFAを加えた。該反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物を除去した後、残渣をSCXカートリッジにより精製し、DCMMeOHNH3により溶離した。蒸発させると、337mgの標記化合物を与えた。UPLCMSB071分、312MH。5メチル13ベンゼンジオールを200mlのジクロロメタンに溶解させ、TEAを加えた。次いで、0°Cで、無水酢酸を加えて、該反応混合物を室温で50時間撹拌した。水を加えた後、該反応混合物を3時間撹拌した。次いで、相を分離して、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を与えた。エタノン5メチルベンゼン13ジイルジアセタートのクロロベンゼン溶液を、AlCl3のクロロベンゼン中の懸濁液に滴加した。該反応混合物を90°Cで1時間撹拌し、次いで室温に冷却して、氷と2MHCl水溶液との混合物の上にピペットで移した。酢酸エチルを加え、2相を分離した。有機相をブラインで2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、1000から7030の勾配CyHexEtOAc、次いで7030の均一濃度、さらに7030から5050の別な勾配、さらに5050の均一濃度により溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。エタノンオキシムヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウム三水和物を20mlのEtOHH2Oの混合物に溶かした溶液を、1エタノンの15mlのEtOHH2O混合物中の溶液に加えた。N2下で2時間還流及び撹拌をした後、5mlの水に溶かした追加のヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウム三水和物を加えた。該反応混合物を一晩還流加熱した。室温に冷却した後、揮発物を除去した。水を加え、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、829mgの標記化合物を与えた。エタノンOアセチルオキシム1エタノンオキシムに、無水酢酸を加え、該反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物を除去した後、残渣を水で洗浄し、濾過し、乾燥させた。これにより10gの標記化合物を与えた。1エタノンOアセチルオキシムに、ピリジンを加え、該反応混合物を、N2下、還流状態で2時間攪拌した。HClを加えた後、該混合物をEt2Oで3回抽出し、集めた有機相をHClで洗浄した。次いで、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、345mgの標記化合物を与えた。オキシ12ベンゾイソキサゾール36ジメチル12ベンゾイソキサゾール4オールをアセトニトリルに溶解させ、次いで1フルオロ4ニトロベンゼン及び炭酸カリウムを加えた。該反応混合物を一晩撹拌及び還流加熱した。揮発物を除去した後、残渣を、1000から5050の勾配cHexEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物208mgを与えた。オキシフェニルアミン36ジメチル4オキシ12ベンゾイソキサゾールをエタノールに溶解させ、塩化スズ二水和物を加えた。次いで、該反応混合物を4時間攪拌及び還流加熱した。揮発物を除去した後、水を加え、該反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。次いで、集めた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、260mgの標記化合物を与えた。UPLCMS060分、255MH。2オキシフェニルアミノ1メチル2オキソエチルカルバマート4オキシフェニルアミンを、80mlのDMFに溶解させた。DIPEA及びHATUを加えた。15分間攪拌した後、NオキシカルボニルDアラニンを加え、該反応混合物を60°Cで2時間撹拌した。揮発物を除去した後、残渣を、1000から0100の勾配cHexEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物74mgを与えた。UPLCMSB093分、426MH。オキシフェニルDアラニンアミド11ジメチルエチル2オキシフェニルアミノ1メチル2オキソエチルカルバマートを30mlのジクロロメタンに溶解させた。TFAを加えて、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を除去した後、残渣をSCXカートリッジにより精製し、DCMMeOHNH3により溶離した。揮発物を蒸発させると、54mgの標記化合物を与えた。UPLCMSB076分、326MH。オキシフェニルアミノ2オキソエチルカルバマート4オキシフェニルアミンを、50mlのDMFに溶解させた。DIPEA及びHATUを加えた。15分間攪拌した後、Nオキシカルボニル2メチルアラニンを加え、該反応混合物を60°Cで2時間撹拌した。揮発物を除去した後、残渣を、勾配cHexEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物34mgを与えた。UPLCMSB091分、426MH。オキシフェニルアラニンアミド11ジメチルエチル11ジメチル2オキシフェニルアミノ2オキソエチルカルバマートを40mlのジクロロメタンに溶解させ、次いでTFAを加えた。該反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物を除去した後、残渣をSCXカートリッジに入れ、ジクロロメタン、MeOH、NH3で連続的に溶離した。蒸発させると、18mgの標記化合物を与えた。メチルオキシベンゼンレゾルシノールをDMFに溶解させ、0°CでNaHを加えた。その温度で30分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテルを加え、該反応物を放置して室温にし、一晩撹拌した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムに入れ、シクロヘキサンEtOAcにより溶離すると、標記化合物を与えた。メチルオキシフェニル1プロパノン13ビスメチルオキシベンゼンを、窒素下でTHFに溶解させ、BuLiの溶液を加えた。室温で1時間撹拌し、78°Cに冷却した後、無水プロパン酸を加え、該混合物をその温度で15分間攪拌した。水でクエンチした後、該混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムに入れ、シクロヘキサンEtOAcにより溶離すると、標記化合物を与えた。1プロパノン1メチルオキシフェニル1プロパノンをメタノールに溶解させ、HClの水溶液を加えた。次いで、該反応混合物を2時間還流した。水でクエンチした後、該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を与えた。1プロパノンオキシムヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウム三水和物を20mlのEtOHH2Oの混合物に溶かした溶液を、11プロパノンの15mlのEtOHH2O混合物中の溶液に加えた。N2下で一晩還流及び撹拌をした後、45mlの水に溶かした追加のヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウム三水和物を加えた。次いで、該反応混合物をさらに3時間還流加熱した。室温に冷却した後、揮発物を除去した。次いで、水を加え、該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を与えた。UPLC041分、182MH047分、182MH。1プロパノンOアセチルオキシム11プロパノンオキシムを、室温の無水酢酸中で1時間撹拌した。揮発物を除去した後、残渣を水で洗浄し、濾過し、乾燥させた。粗製化合物をシリカゲルカラムにより溶離すると、標記化合物を与えた。11プロパノンOアセチルオキシムをピリジンに溶解させ、還流状態で2日間攪拌した。HClの水溶液を加えた後、該反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、集めた有機層を、HClの水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムに入れ、シクロヘキサンEtOAcにより溶離すると、標記化合物を、3エチル12ベンゾイソキサゾール4オールと2エチル13ベンゾオキサゾール4オールの混合物として与えた。UPLC059分、164MH061分、164MH。オキシ12ベンゾイソキサゾール3エチル12ベンゾイソキサゾール4オールと2エチル13ベンゾオキサゾール4オールの混合物をDMFに溶解させ、2クロロ5ニトロピリジンを加え、続いて炭酸カリウムを加えた。該反応混合物を、マイクロ波照射下で、110°Cで1時間加熱した。揮発物を除去した後、粗製物をシリカゲルカラムに入れ、シクロヘキサンEtOAcにより溶離すると、標記化合物を与えた。オキシ3ピリジンアミン3エチル4オキシ12ベンゾイソキサゾールを30mlのエタノールに溶解させた。次いで、塩化スズ二水和物を加え、該反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。水でクエンチし酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を与えた。UPLC062分、256MH。1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート6オキシ3ピリジンアミンをDMFに溶解させ、1mlのDMF中の2オキシカルボニルアミノブタン酸、DIPEA、及びHATUの混合物に加えた。次いで、該反応混合物を50°Cで2時間攪拌した。DMFを除去した後、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、残渣をシリカゲルカラムにより溶離すると、標記化合物を与えた。2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミド11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートをジクロロメタンに溶解させ、0°CでTFAを加えた。該反応混合物をその温度で2時間攪拌した。揮発物を除去した後、残渣をSCXカートリッジに入れ、DCMMeOHNH3により溶離すると、標記化合物を与えた。UPLC053分、341MH。メチルオキシフェニル2メチル1プロパノン13ビスメチルオキシベンゼンを、窒素下でTHFに溶解させ、BuLiの溶液を加えた。室温で1時間撹拌し78°Cに冷却した後、2メチルプロパノイルクロリドを加え、該反応混合物をその温度で1時間撹拌した。水でクエンチした後、該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、得られた残渣をシリカゲルカラムに入れ、シクロヘキサンEtOAcにより溶離すると、標記化合物を与えた。該標記化合物を、また下記の代替法により製造した。13ビスメチルオキシベンゼンを、窒素下でTHFに溶解させ、BuLiの溶液を加えた。室温で1時間撹拌し、78°Cに冷却した後、無水イソ酪酸を加え、該反応混合物をその温度で15分間攪拌した。水でクエンチした後、該混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次いで、得られた残渣をシリカゲルカラムに入れ、Cyhexane酢酸エチルにより溶離すると、759mgの標記化合物を与えた。2メチル1プロパノン1メチルオキシフェニル2メチル1プロパノンをメタノールに溶解させ、HClの水溶液を加えた。次いで、該反応混合物を1時間還流した。水でクエンチした後、該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を与えた。2メチル1プロパノンオキシム12メチル1プロパノンをピリジンに溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。次いで、該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。夜の後、追加のヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、該混合物を100°Cで3時間加熱した。揮発物を除去した後、粗製物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を与えた。UPLC047分、196MH050分、196MH。2メチル1プロパノンOアセチルオキシム12メチル1プロパノンオキシムを、室温の無水酢酸中で1時間撹拌した。揮発物を除去した後、粗製物を水で洗浄し、濾過し、乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルカラムにより溶離すると、標記化合物を与えた。12ベンゾイソキサゾール4オール及び213ベンゾオキサゾール4オール12メチル1プロパノンOアセチルオキシムをピリジンに溶解させ、還流状態で5日間攪拌した。HClの水溶液を加えた後、該反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、集めた有機層を、HClの水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムに入れ、CyhexaneEtOAcにより溶離すると、13mgの標記化合物の混合物312ベンゾイソキサゾール4オール及び213ベンゾオキサゾール4オールを与えた。UPLC064分、178MH065分、178MH。4オキシ12ベンゾイソキサゾール312ベンゾイソキサゾール4オールと213ベンゾオキサゾール4オールの混合物をDMFに溶解させ、2クロロ5ニトロピリジンを加え、続いて炭酸カリウムを加えた。該反応混合物を、マイクロ波照射下で、110°Cで1時間加熱した。揮発物を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムに入れ、CyhexaneEtOAcにより溶離すると、標記化合物を与えた。12ベンゾイソキサゾール4イルオキシ3ピリジンアミン34オキシ12ベンゾイソキサゾールを30mlのエタノールに溶解させた。塩化スズ二水和物を加え、該反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。水でクエンチし酢酸エチルで抽出した後、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を与えた。UPLC067分、270MH。112ベンゾイソキサゾール4イルオキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート6312ベンゾイソキサゾール4イルオキシ3ピリジンアミンをDMFに溶解させ、1mlのDMF中の2オキシカルボニルアミノブタン酸、DIPEA、及びHATUの混合物に加えた。次いで、該反応混合物を50°Cで1時間攪拌した。DMFを除去した後、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムにより溶離すると、標記化合物を与えた。UPLC081分、455MH。2アミノN12ベンゾイソキサゾール4イルオキシ3ピリジニルブタンアミド11ジメチルエチル112ベンゾイソキサゾール4イルオキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートをジクロロメタンに溶解させ、0°CでTFAを加えた。該反応混合物をその温度で2時間攪拌した。揮発物を除去した後、得られた残渣をSCXカートリッジに入れ、DCMMeOHNH3により溶離すると、標記化合物を与えた。UPLC056分、355MH。3メチルオキシベンゼン3フェノールのテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下で、NaHを少量ずつ加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ブロモメチルメチルエーテルを加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、水を加えた。該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を無色の液体として与えた。3メチルオキシベンゼン78°Cに事前冷却した13メチルオキシベンゼンのテトラヒドロフラン溶液に、内部温度を70°Cより低く保ちながら、BuLiを滴加した。添加が完了した後、混合物を70°Cで2時間撹拌し、ヨウ素のTHF溶液を滴加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離液としてEtOAcPEを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の液体として与えた。フェノール2ヨード13メチルオキシベンゼンのジクロロメタン溶液に、HClを30分間バブリングした。TLCにより、反応が完了したことが示された。該反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の液体として与えた。3オキシベンゼン2ヨード3フェノールのDMF溶液に、NaHを少量ずつ加えた。該反応混合物を室温で1時間攪拌し、3クロロ2メチル1プロペンを加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、水を加えた。該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離液としてEtOAcPEを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の液体として与えた。23ジヒドロ1ベンゾフラン2ヨード13オキシベンゼンのトルエン溶液に、AIBN及びトリブチルスタンナンを加えた。該反応混合物を3時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離液としてEtOAcPEを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の液体として与えた。33ジメチル423ジヒドロ1ベンゾフランのジクロロメタン溶液に、氷冷下でBBr3を滴加した。添加が完了した後、該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水を加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離液としてEtOAcPEを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を与えた。2ブロモ13ベンゼンジオールのジクロロメタン溶液に、TEA及び無水酢酸を撹拌しながら加えた。該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を黒色の油として与え、これを次の工程に直接使用した。UPLCB041分、229MH。オキシフェニルアセタート2ブロモ3ヒドロキシフェニルアセタートのアセトニトリル溶液に、炭酸カリウム及び3ブロモ2メチル1プロペンを加えた。該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。該混合物を水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100gSNAPカラム及び溶離液として1000から8020のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。2ブロモ3オキシフェニルアセタートのトルエン溶液に、AIBN及びトリブチルスタンナンを加えた。該反応混合物を100°Cで2時間加熱撹拌し、次いで室温に4時間放置した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100gSNAPカラム及び溶離液として1000から7030のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。これは、中間体50に関して先に記載された経路の代替合成経路である。33ジメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4イルアセタートのメタノール溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液を加えた。該反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、該混合物を5HClでpHが5になるまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。25gSNAPカラム及び溶離液として1000から8020のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。UPLCMS065分、165MH。オキシ23ジヒドロ1ベンゾフラン33ジメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オール及び1フルオロ4ニトロベンゼンのアセトニトリル溶液に、炭酸カリウムを加えた。次いで、該混合物を3時間還流加熱した。冷却後、該反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、標記化合物を黄色の液体として与え、それを次の工程に直接使用した。オキシアニリン33ジメチル4オキシ23ジヒドロ1ベンゾフランのテトラヒドロフラン及び水中の溶液に、塩化アンモニウム及び亜鉛粉末を加えた。該混合物を40°Cで2時間加熱し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。濾液を、水と酢酸エチルにより分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の液体として与えた。MS2256MH。2オキシフェニルアミノ1メチル2オキソエチルカルバマート4オキシアニリン及びNオキシカルボニルDアラニンのDMF溶液に、HATU及びDIPEAを加えた。該混合物を、マイクロ波中で100°Cで1時間加熱した。水を該混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた。MS2371M55。オキシフェニルDアラニンアミド11ジメチルエチル2オキシフェニルアミノ1メチル2オキソエチルカルバマートの酢酸エチル溶液に、HClを05時間バブリングした。該反応混合物を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液でpH7に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させると、標記化合物を黄色の液体として与えた。MS2327MH。オキシ5ニトロピリジン大型のマイクロ波バイアル中で、2クロロ5ニトロピリジンを、4mlのジメチルホルムアミドに溶解させた。33ジメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オール及び炭酸カリウムを加えた。該反応混合物を、マイクロ波照射下で、30分間110°Cで加熱した。該反応混合物を濾過した。濾過された固体をジクロロメタンで洗浄した。揮発物を真空下で蒸発させた。シクロヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を与えた。オキシ3ピリジンアミン23フェニルオキシ5ニトロピリジンをエタノールに溶解させた。ヒドラジン一水和物及びパラジウムカーボンを加えた。該反応混合物をアルゴン下で3時間還流加熱した。該反応物を冷却し、次いでセライトで濾過した。有機相を真空下で蒸発させた。蒸発により、標記化合物を黄色の油として与えた。2オキシ3ピリジニルアミノ1メチル2オキソエチルカルバマートNオキシカルボニルDアラニンの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物を、アルゴン下室温で15分間攪拌した。次いで、6オキシ3ピリジンアミンを加え、該反応混合物をアルゴン下60°Cで3時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させた。得られた残渣を、1000から7030へのシクロヘキサン酢酸エチルの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。オキシ3ピリジニルDアラニンアミド11ジメチルエチル2オキシ3ピリジニルアミノ1メチル2オキソエチルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAを0°Cでゆっくりと加え、該反応混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒及び過剰のTFAを蒸発させ、残渣をSCXカートリッジにより精製した。該カートリッジを3CVのメタノールで洗浄し、次いで化合物をカートリッジに吸着させ、5CVのメタノールで洗浄し、2CVのメタノール中のアンモニアで脱着させた。これにより、標記化合物を与えた。1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート標記化合物は、NオキシカルボニルDアラニンを2オキシカルボニルアミノブタン酸に替えて、中間体60の製造に類似の方法で製造した。これにより78mgの標記化合物を与えた。2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミド標記化合物は、11ジメチルエチル2オキシ3ピリジニルアミノ1メチル2オキソエチルカルバマートを11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートに替えて、中間体61の製造に類似の方法で製造した。これにより60mgの標記化合物を与えた。オキシ5ニトロピリミジン33ジメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オールの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、炭酸カリウム及び2クロロ5ニトロピリミジンを加えた。該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムSNAP50g及び溶離液として1000から7030のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を黄色の油として与えた。オキシ5ピリミジンアミン2オキシ5ニトロピリミジンのテトラヒドロフラン水の混合物中の溶液に、鉄及び塩化アンモニウムを加えた。該反応混合物を室温で48時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶すると、標記化合物を白色の固体として与えた。1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート2オキシカルボニルアミノブタン酸のNNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEA及びTBTUを加えた。該反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで2オキシ5ピリミジンアミンを加えた。該反応混合物を、室温で48時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。10gSNAPカラム及び溶離液として1000から4060のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。2アミノN2オキシ5ピリミジニルブタンアミド11ジメチルエチル1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートの0°Cに冷却したジクロロメタン溶液に、TFAを滴加した。該反応混合物を0°Cで15時間攪拌した。溶媒及びTFAを蒸発させた。該混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を与え、それを次の工程に直接使用した。UPLCMS098分、343MH。オキシカルボニルアミノシクロブタンカルボン酸1アミノシクロブタンカルボン酸の56mlの1M水酸化ナトリウム水溶液と4mlのメタノール中の溶液に、Boc無水物を0°Cで加えた。反応混合物を室温に温め、12時間撹拌した。メタノールのほとんどを蒸発させた後、溶液を1MHClでpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させると、標記化合物を与えた。オキシ3ピリジニルアミノカルボニルシクロブチルカルバマート1オキシカルボニルアミノシクロブタンカルボン酸の乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物を、アルゴン下室温で15分間攪拌した。次いで、6オキシ3ピリジンアミンを加え、該反応混合物をアルゴン下60°Cで12時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、事前撹拌した1mLの乾燥DMF中のHATU、1オキシカルボニルアミノシクロブタンカルボン酸及びDIPEAの溶液を加えた。該反応混合物を、アルゴン下60°Cでさらに12時間加熱した。該反応混合物を蒸発させた。得られた残渣を、1000から7030のシクロヘキサン酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。オキシ3ピリジニルシクロブタンカルボキサミド11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルシクロブチルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAを0°Cでゆっくりと加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒及び過剰のTFAを蒸発させ、残渣をSCXカートリッジにより精製した。該カートリッジを3CVのメタノールで洗浄し、次いで化合物をカートリッジに吸着させ、5CVのメタノールで洗浄し、2CVのメタノール中のアンモニアで脱着させた。これにより、標記化合物を与えた。オキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸標記化合物を、1アミノシクロブタンカルボン酸を1アミノシクロプロパンカルボン酸に替えて、中間体68の製造に類似の方法で製造した。オキシ3ピリジニルアミノカルボニルシクロプロピルカルバマート標記化合物は、1オキシカルボニルアミノシクロブタンカルボン酸を1オキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸に替えて、中間体69の製造に類似の方法で製造した。オキシ3ピリジニルシクロプロパンカルボキサミド標記化合物は、11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルシクロブチルカルバマートを11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルシクロプロピルカルバマートに替えて、中間体70の製造に類似の方法で製造した。オキシ3ピリジニルアミノ11ジメチル2オキソエチルカルバマートNオキシカルボニル2メチルアラニンの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物を、アルゴン下室温で15分間攪拌した。次いで、6オキシ3ピリジンアミンを加え、該反応混合物をアルゴン下60°Cで撹拌した。該反応を4時間加熱したままとし、完了前に停止した。該反応混合物を蒸発させた。得られた残渣を、1000から7030の勾配シクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。オキシ3ピリジニル2メチルアラニンアミド11ジメチルエチル2オキシ3ピリジニルアミノ11ジメチル2オキソエチルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAを0°Cでゆっくりと加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒及び過剰のTFAを蒸発させ、残渣をSCXカートリッジにより精製した。該カートリッジを3CVのメタノールで洗浄し、次いで化合物をカートリッジに吸着させ、5CVのメタノールで洗浄し、2CVのメタノール中のアンモニアで脱着させた。これにより、標記化合物を与えた。オキシカルボニル3メチルDバリン3メチルDバリンの7mlの1M水酸化ナトリウム水溶液と7mlのメタノール中の溶液に、Boc無水物を0°Cで加えた。該反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。メタノールのほとんどを蒸発させた後、該溶液を、HCl水溶液によりpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させると、標記化合物を白色固体として与えた。1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニル22ジメチルプロピルカルバマートNオキシカルボニル3メチルDバリンの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物を、アルゴン下室温で15分間攪拌した。次いで、2オキシ5ピリミジンアミンを加え、該反応混合物をアルゴン下60°Cで12時間撹拌した。該反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、1000から7030の勾配シクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。オキシ5ピリミジニル3メチルDバリンアミド11ジメチルエチル1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニル22ジメチルプロピルカルバマートの0°Cに冷却した乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAを滴加し、該溶液をその温度で3時間撹拌した。揮発物を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、NaHCO3の飽和水溶液を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、標記化合物を与えた。メチルオキシベンゼン0°Cの13ベンゼンジオールの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウムを加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。MOMClを手早く加え、温度が室温に達するようにしながら、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、50gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。エチルメチルオキシフェニルアセタート室温の13ビスメチルオキシベンゼンの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、ヘキサン中16MのBuLiを加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。該混合物を78°Cに冷却し、それを、78°Cのエチルクロロアセタートの乾燥テトラヒドロフラン溶液に加えた。該反応混合物を78°Cで30分間攪拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与えた。エチルメチルオキシフェニル2プロペノアート0°Cのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの乾燥テトラヒドロフラン懸濁液に、KHMDSをゆっくりと加え、該反応混合物を、0°Cで15分間、室温で45分間撹拌した。該反応混合物を0°Cに冷却し、エチルメチルオキシフェニルアセタートの乾燥テトラヒドロフラン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。該反応物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。メチルオキシフェニルシクロプロパンカルボキシラートトリメチルスルホキソニウムヨージドの乾燥ジメチルスルホキシド溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム60分散液を加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。エチル2メチルオキシフェニル2プロペノアートの乾燥ジメチルスルホキシド溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。50gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。シクロプロピル3メチルオキシフェノールエチル1メチルオキシフェニルシクロプロパンカルボキシラートのエタノール溶液に、水中2NのHClを加え、該反応混合物を50°Cで一晩撹拌した。トルエンを加え、合わせた溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンに再懸濁させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、該混合物を0°Cに冷却し、鉱油中NaH60分散液を加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。次いで、MOMClを加え、該反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。LiAlH4を加え、該反応混合物を同じ温度で1時間さらに撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、25gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。メチルオキシスピロ1ベンゾフラン31シクロプロパン21シクロプロピル3メチルオキシフェノールの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィンを加え、該反応混合物を、PPh3の完全な溶解まで撹拌した。次いで、DIADを滴加し、該反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。25gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル91を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与えた。4メチルオキシスピロ1ベンゾフラン31シクロプロパンのメタノール溶液に、水中2NのHClを加え、該反応混合物を50°Cで一晩撹拌した。合わせた溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに再溶解させ、溶媒を除去した。10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。ピリジンスピロ1ベンゾフラン31シクロプロパン4オールの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、炭酸カリウムを加え、次いで2クロロ5ニトロピリジンを加え、該反応混合物を100°Cで3時間撹拌した。該反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル91を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。3ピリジンアミン5ニトロ2ピリジンのテトラヒドロフラン水中の溶液に、鉄を加え、次いで塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で4時間撹拌した。触媒を濾去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル82からシクロヘキサン酢酸エチル11を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。13ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート2オキシカルボニルアミノブタン酸の乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEAを加え、次いでTBTUを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。63ピリジンアミンを加え、該反応混合物を同じ温度で6時間撹拌した。該反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。2アミノN63ピリジニルブタンアミド0°Cの11ジメチルエチル13ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。該反応物をジクロロメタンで希釈し、pHを約8に到達させながらNaHCO3飽和水溶液を加えた。2相を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。3ピリジニルアミノエチルカルバマートNオキシカルボニル2メチルアラニンの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。この溶液を、63ピリジンアミンの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をシウムスルフクテで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル82からシクロヘキサン酢酸エチル11を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。3ピリジニルアラニンアミド0°Cの11ジメチルエチル3ピリジニルアミノエチルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。該反応物をジクロロメタンで希釈し、pHを約8に到達させながらNaHCO3飽和水溶液を加えた。2相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。1メチル13ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート63ピリジンアミン、NオキシカルボニルDイソバリン、DIPEA、及びHATUを、乾燥NNジメチルホルムアミドに溶解させ、得られた混合物を室温で2日間攪拌した。次いで、NaHCO3飽和水溶液を加え、該混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、300mgの粗製物を与えた。これを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、106mgの標記化合物を茶色の固体として与えた。3ピリジニルDイソバリンアミド0°Cの11ジメチルエチル1メチル13ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAを加えた。該混合物をこの温度で5分間攪拌し、次いで放置して室温まで温めた。2時間後、UPLCMSにより、出発物質が存在せず、望まれる化合物が存在することが示された。トルエンを加え、該混合物を真空下で濃縮した。残渣をSCXカートリッジに入れ、メタノール及びメタノール中1MのNH3溶液により溶離した。塩基性の溶離液を真空下で濃縮すると、標記化合物を茶色の油として与え、それをさらに精製することなく以下の実験に使用した。メチルオキシベンゾアート500ml丸底フラスコ中で、アルゴンを流しながら、メチル3ヒドロキシベンゾアートをジクロロメタンに溶解させると、白色の懸濁液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。その温度でクロロメタン及びDIPEAを加えた。該反応混合物を一晩撹拌した。その時間の間、反応温度をそのまま室温に達するようにした。次いで、該反応混合物を真空下で蒸発させると、粗生成物を黄色の油として与え、それを、溶離液としてシクロヘキサンEtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を与えた。メチルオキシフェニルメタノール250ml丸底フラスコ中で、アルゴンを流しながら、メチル3メチルオキシベンゾアートをテトラヒドロフランに溶解させると無色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。これらの条件において、LiAlH4の溶液を滴加し、該反応混合物を0°Cで撹拌した。45分後、該反応混合物を2M塩化水素溶液でpH約2までクエンチし、100mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると、標記化合物を与えた。6メチルオキシフェニルエタノールアルゴンを流しながら、還流冷却器を備えた二ツ口100ml丸底フラスコ中で、メチルオキシフェニルメタノールをヘキサンに溶解させると、無色の溶液を与えた。NNNNテトラメチル12エタンジアミンを加えた。得られた反応混合物に、BuLiの溶液を滴加した。次いで、該反応混合物を60°Cで加熱し、これらの状態で撹拌した。これらの状態で5時間撹拌した後、6mlの乾燥ヘキサン中のアセトアルデヒドを78°Cで滴加した。該反応混合物をその温度で1時間撹拌し、次いで室温に温めた。その温度で一晩撹拌した後、該反応物を2M塩化水素水溶液でクエンチし、100mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると、粗生成物を与え、それを、シクロヘキサンEtOAcを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションにより、メチルオキシフェニルメタノール及び標記化合物を与えた。メチルオキシ13ジヒドロ2ベンゾフランアルゴンを流しながら、8mlのバイアル中で、16メチルオキシフェニルエタノールをテトラヒドロフランに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。その状態で、BuLiの溶液を加えた。該反応混合物を0°Cで撹拌した。30分後、4メチルベンゼンスルホニルクロリドを0°Cで加えた。該反応物をその温度で撹拌した。1時間後、追加量のBuLi溶液を0°Cで加えた。該反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで室温で30分間攪拌した。次いで、該反応混合物を2mlの2M塩化水素でクエンチし、5mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると、粗生成物を与え、それを、シクロヘキサンEtOAcを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を与えた。対応する脱保護されたフェノールも。8mlのバイアル中で、1メチル7メチルオキシ13ジヒドロ2ベンゾフランをメタノールに溶解させると、無色の溶液を与えた。HClの溶液を加えた。該反応混合物を80°Cで振盪した。30分後、該反応混合物を10mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を、前に得られたフラクションと混合して、真空下で蒸発させると残渣を与え、それを、シクロヘキサンEtOAcを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を与えた。オキシ5ニトロピリジンマイクロ波バイアル中で、3メチル13ジヒドロ2ベンゾフラン4オールをNNジメチルホルムアミドに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。2クロロ5ニトロピリジン及び炭酸カリウムを加えた。反応容器を密封し、マイクロ波BiotageInitiator中で110°Cで1時間加熱した。冷却後、該反応混合物を5mlの水でクエンチし、25mlのEt2Oで希釈した。有機相を水で洗浄し、相を分離した。有機相を相分離カートリッジに通し、真空下で蒸発させると、標記化合物を与えた。オキシ3ピリジンアミン50ml丸底フラスコ中で、2オキシ5ニトロピリジンをエタノールに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。PdC及びヒドラジン水和物を加えた。該反応混合物を90°Cで撹拌した。45分後、該反応混合物を濾過し、有機相を真空下で蒸発させると、標記化合物を与えた。1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート8mlバイアル中で、2オキシカルボニルアミノブタン酸をNNジメチルホルムアミドに溶解させると、無色の溶液を与えた。DIPEA及びHATUを加えた。該反応混合物を室温で30分間攪拌した。6オキシ3ピリジンアミンを15mlのDMFに溶解させ、得られた溶液を該反応混合物に加えた。それを60°Cで振盪した。2時間後、反応は全く起こらなかった。さらに05mlの溶液05mlのDMFに、2オキシカルボニルアミノブタン酸、DIPEA、及びHATUを溶解させて得られるを、該反応混合物に加えた。それを、60°Cで週末の間振盪した。その時間の後、ごくわずかの標記化合物が中間体100と共に検出された。該反応混合物を、VaportecV10を使用して真空下で蒸発させると、粗生成物を与え、それを、シクロヘキサンEtOAcを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションにより、アミノ酸と混合した標記化合物49mg及び出発物質とアミノ酸の混合物61mgを与えた。これを10mlのジクロロメタンに溶解させ、10mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると、64mgの同じ混合物を与えた。この後者を10mlのDMFに溶解させ、2オキシカルボニルアミノブタン酸、DIPEA、及びTBTUの撹拌されているDMF溶液に加えた。得られた混合物を60°Cに温めて、振盪した。1時間30分後、該反応混合物を、VaportecV10を使用して真空下で蒸発させると、粗生成物を黄色の油として与え、それを10mlのEtOAcに溶解させ、10mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。水相をEtOAcで抽出した。集めた有機相を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、先に得られた標記化合物と混合し、シクロヘキサンEtOAcを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を、ジアステレオ異性体の11混合物として与えた。2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミド25ml丸底フラスコ中で、11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートを、ジクロロメタンに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。その温度で、TFAを該反応混合物に滴加した。該反応混合物を0°Cで撹拌した。1時間後、該反応混合物を真空下で蒸発させると粗生成物を与え、それを2gSCXカートリッジに入れた。次いで、それに50mlのMeOHを流し、次いで2MのアンモニアのMeOH溶液25mlを流した。アンモニア溶離液を真空下で蒸発させると、344mgの黄色の油を与えたが、それは標記化合物と脱保護されたアミノ酸の混合物であった。この混合物を20mlのEt2Oに溶解させ、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。相分離カートリッジを使用して、有機相を乾燥させ、真空下で蒸発させると、標記化合物をジアステレオ異性体の11混合物として与えた。メチルオキシフェニルメチルオキシシラン100mlの丸底フラスコ中で、メチルオキシフェニルメタノールをジクロロメタンに溶解させると、無色の溶液を与えた。1Hイミダゾール及びクロロジメチルシランを加えた。該反応混合物はすぐに白色懸濁液になり、それを室温で撹拌した。一晩の撹拌の後、反応は完了した。次いで、該反応混合物を10mlの水でクエンチし、10mlのジクロロメタンで希釈した。分液漏斗により、相を分離した。疎水性フリットを使用して有機相を乾燥させ、真空下で蒸発させると、60082gの粗生成物を無色の油として与え、それを、BiotageSP1により精製した。標記化合物の2つのフラクションを集めた170gの無色の油及び370gの無色の油。シリルオキシメチル6メチルオキシフェニル1プロパノールアルゴンを流しながら、還流冷却器を備えた二ツ口100ml丸底フラスコ中で、メチルオキシフェニルメチルオキシシランをヘキサンに溶解させると、無色の溶液を与えた。BuLiの16Mヘキサン溶液を滴加した。該反応混合物を、室温で撹拌した。これらの状態で2時間撹拌した後、薄黄色の反応混合物に、プロパナールを0°Cで加えた。1時間30分後、該反応物を2M塩化水素によりpH約2までクエンチし、25mlのジクロロメタンにより希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると粗生成物を緑灰色の油として与え、それを、BiotageSP1により精製した。これにより、標記化合物を薄黄色の油として与えた。6メチルオキシフェニル1プロパノール50ml丸底フラスコの中で、1シリルオキシメチル6メチルオキシフェニル1プロパノールをテトラヒドロフランに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。TBAFの1MTHF溶液を加えた。該反応混合物を室温で撹拌した。一晩の撹拌の後、反応は完了した。該反応混合物を真空下で蒸発させると粗生成物を薄黄色の油として与え、それを、BiotageSP1により精製した。集めたフラクションにより残渣を与え、それを同じ条件で再び精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与えた。アルゴンを流しながら、8mlのバイアル中で、16メチルオキシフェニル1プロパノールをテトラヒドロフランに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。これらの状態で、BuLiのヘキサン溶液を加えた。該反応混合物を0°Cで撹拌した。30分後、4メチルベンゼンスルホニルクロリドを0°Cで加えた。該反応物をその温度で撹拌した。1時間後、追加のBuLiのヘキサン溶液を0°Cで加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで室温で30分間攪拌した。その時間の後、該反応混合物を2mlの2M塩化水素でクエンチし、5mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると、粗生成物を薄黄色の油として与え、それをメタノールに溶解させた。HClをそれに加えた。得られた反応混合物を80°Cに温めて、振盪した。30分後、反応は完了した。該反応混合物を5mlの水でクエンチし、25mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると粗生成物を薄黄色の油として与え、それを、BiotageSP1により精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を無色の油として与えた。オキシ5ニトロピリジン05~20mlマイクロ波バイアル中で、3エチル13ジヒドロ2ベンゾフラン4オールをNNジメチルホルムアミドに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。2クロロ5ニトロピリジン及び炭酸カリウムを加えた。反応容器を密封し、マイクロ波BiotageInitiator中で110°Cで1時間加熱した。冷却後、反応は完了した。次いで、該反応混合物を5mlの水でクエンチし、25mlのEt2Oで希釈した。水相を3×10mlのEt2Oで抽出した。集めた有機相を相分離カートリッジに通し、真空下で蒸発させると、標記化合物を薄黄色の油として与えた。オキシ3ピリジンアミン50ml丸底フラスコ中で、2オキシ5ニトロピリジンをエタノールに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。PdC及びヒドラジン水和物を加えた。該反応混合物を90°Cで撹拌した。45分後、反応は完了した。該反応混合物を濾過し、有機相を真空下で蒸発させると粗生成物を与え、それを2gSCXカートリッジに入れた。次いで、それに15mlのメタノールを流し、次いで2Mのアンモニアのメタノール溶液15mlを流した。アンモニア溶離液を真空下で蒸発させると、何も与えなかった。次いで、メタノール溶離液を真空下で蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート8mlのバイアル中で、6オキシ3ピリジンアミンを、NNジメチルホルムアミドに溶解させると、無色の溶液を与えた。DIPEA、2オキシカルボニルアミノブタン酸、及び、最後にTBTUを加えた。該反応混合物を60°Cで振盪した。一晩の撹拌の後、反応は完了した。該反応混合物を真空下で蒸発させると、粗生成物を黄色の油として与え、それをBiotageSP1により精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を無色の油として与えた。2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミド50ml丸底フラスコ中で、11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートを、ジクロロメタンに溶解させると、無色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。TFAをその温度で加えた。該反応混合物を0°Cで撹拌した。1時間後、反応は完了した。該反応混合物を真空下で蒸発させると粗生成物を与え、それを2gSCXカートリッジに入れた。次いで、それに15mlのMeOHを流し、次いでアンモニアのMeOH溶液15mlを流した。アンモニア溶離液を真空下で蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。2Hクロメン2オン2ヒドロキシ6ベンズアルデヒドの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、無水プロパン酸及びK2CO3を加え、該反応混合物を70°Cに温めた。この温度で水を加え、該反応混合物を120°Cに温め、窒素下で一晩撹拌した。次いで、該反応物を60mlの水でクエンチした。沈殿物が形成し、粗製物質を濾過し、固体をDCM水に溶解させ、相分離カートリッジに通して2相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると、標記化合物を白色固体として与えた。3メチル52Hクロメン2オンの0°Cに冷却した乾燥ジクロロメタン溶液に、BBr3を加えた。該反応混合物を室温に温め、窒素下室温で一晩撹拌した。次いで、該反応物を0°Cに冷却し、氷でクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られた2相を、分液漏斗により分離した。水相をジエチルエーテルで逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させると、標記化合物を薄茶色の固体として与えた。メチルオキシ2Hクロメン2オン5ヒドロキシ3メチル2Hクロメン2オンの0°Cに冷却した乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウムを加え、それに続いてクロロメタンを加えた。該反応混合物を室温に温め、窒素下で30分間撹拌した。次いで、それをNH4Clの飽和溶液の添加によりクエンチし、生成物をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。メチルオキシフェノールと23メチルオキシフェノールの31混合物50ml丸底フラスコ中で、3メチル5メチルオキシ2Hクロメン2オンをテトラヒドロフランに溶解させると無色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。次いで、LiAlH4の溶液を滴加した。該反応混合物を0°Cで撹拌した。30分後、該反応混合物を、5mlの塩化水素でクエンチし、10mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると、23ヒドロキシ2メチル1プロペン1イル3メチルオキシフェノールと23メチルオキシフェノールの31混合物を薄黄色の油として与えた。3メチルオキシフェノール100mlの丸底フラスコの中で、23ヒドロキシ2メチル1プロペン1イル3メチルオキシフェノールと23メチルオキシフェノールの31混合物をメタノールに溶解させると、無色の溶液を与えた。3サイクルの真空N2を実施し、次いで、PdCを該反応混合物に加えた。3サイクルの真空H2の前に、再び3サイクルの真空N2を実施した。最後に、該反応混合物を、H2雰囲気中で加圧なし室温で撹拌したままにした。該反応混合物を室温で撹拌した。1時間30分後、反応は完了した。該反応混合物を、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で蒸発させると粗生成物を与え、それを、BiotageSP1システムで、溶離液として10CVで10から51次いで5CVの間51次いで5CVで51から31次いで5CVの間31次いで5CVで31から11次いで5CVの間11のシクロヘキサンEtOAcにより精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を無色の油として与えた。メチルオキシ34ジヒドロ2Hクロメンアルゴン下の50ml丸底フラスコの中で、23メチルオキシフェノールをテトラヒドロフランに溶解させると、無色の溶液を与えた。TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。その温度で、メタンスルホニルクロリドを加えた。該反応混合物を0°Cで撹拌した。45分後、追加のメタンスルホニルクロリドを加えた。さらに45分後、カリウム2メチル2プロパノラートを加えた。この後の添加からさらに15分後、追加のカリウム2メチル2プロパノラートを加えた。15分後、反応は完了した。次いで、該反応物を10mlのNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、2M塩化水素によりpH約2まで酸性化し、25mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると、標記化合物を与えた。8mlのバイアル中で、3メチル5メチルオキシ34ジヒドロ2Hクロメンをメタノールに溶解させると、無色の溶液を与えた。HClの2M水溶液を加えた。該反応混合物を60°Cで振盪した。2時間30分後、該反応混合物を10mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると粗生成物を与え、それを、BiotageSP1により精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を白色の固体として与えた。オキシ5ニトロピリジンマイクロ波バイアル中で、3メチル34ジヒドロ2Hクロメン5オール、炭酸カリウム、及び2クロロ5ニトロピリジンをNNジメチルホルムアミドに溶解させると、薄茶色の溶液を与えた。該反応容器を密封して、BiotageInitiator中で、110°Cで1時間加熱した。冷却後、該反応混合物を5mlの水でクエンチし、10mlのEt2Oで希釈した。分液漏斗により、相を分離した。水相を3×10mlのEt2Oで抽出した。集めた有機相を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空下で蒸発させると、標記化合物を茶色の油として与えた。オキシ3ピリジンアミン50ml丸底フラスコ中で、2オキシ5ニトロピリジンをエタノールに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。PdC及びヒドラジン水和物を加えた。該反応混合物を90°Cで撹拌した。1時間後、該反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させると、標記化合物を与えた。オキシ3ピリジニルアミノ2オキソエチルカルバマート8mlのバイアル中で、6オキシ3ピリジンアミンを、NNジメチルホルムアミドに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。DIPEA、Nオキシカルボニル2メチルアラニン、及びHATUを加えた。該反応混合物を60°Cで振盪した。3時間後、該反応混合物を真空下で蒸発させると粗生成物を与え、それを、BiotageSP1により精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を白色の固体として与えた。オキシ3ピリジニルアラニンアミド50ml丸底フラスコ中で、11ジメチルエチル11ジメチル2オキシ3ピリジニルアミノ2オキソエチルカルバマートをジクロロメタンに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却し、TFAを加えた。該反応混合物を0°Cで撹拌した。2時間30分後、該混合物を真空下で蒸発させると粗生成物を与え、それを5gSCXカートリッジに入れた。次いで、それに40mlのメタノールを流し、次いで2Mのアンモニアのメタノール溶液40mlを流した。アンモニア溶離液を真空下で蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。メチルオキシ1a7bジヒドロシクロプロパcクロメン2オン窒素下室温で撹拌されているトリメチルスルホキソニウムヨージドの乾燥ジメチルスルホキシド溶液に、ニートの水素化ナトリウムを加えた。15mlのDMSOに溶かした3メチル5メチルオキシ2Hクロメン2オンを加える前に、該反応混合物を室温で1時間攪拌した。該反応混合物は黄色くなり、それを加熱し、100°Cで4時間撹拌した。次いで、該反応物をNH4Clの飽和溶液の添加により後処理し、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。2メチルシクロプロピル3メチルオキシフェノール窒素下0°Cで撹拌されている1aメチル7メチルオキシ1a7bジヒドロシクロプロパcクロメン2オンの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液を加え、該反応混合物をその温度で20分間攪拌した。次いで、該反応物をTHFで希釈し、Na2SO410H2Oの添加によりクエンチし、該混合物を30分間撹拌したままにした。該反応物を酢酸エチルで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。メチルオキシ11a27bテトラヒドロシクロプロパcクロメン222メチルシクロプロピル3メチルオキシフェノールの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィン及びビス12ジアゼンジカルボキシラートを加えた。該反応物は黄色くなり、それを、窒素下室温で20分間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させると、粗生成物を薄黄色の油として与えた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。1aメチル7メチルオキシ11a27bテトラヒドロシクロプロパcクロメンのメタノール溶液に、HClの20M水溶液を加えた。該反応混合物を50°Cで2時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌したが、その時点で、該反応物はいくらかの未反応の出発物質をまだ示したので、さらに20MHClを加え、撹拌を50°Cで2時間続けた。次いで、該反応混合物を水でクエンチし、希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。オキシ5ニトロピリジン1aメチル11a27bテトラヒドロシクロプロパcクロメン7オールの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、K2CO3及び2クロロ5ニトロピリジンを加えると、薄茶色の溶液を与えた。該反応物を110°Cで1時間加熱し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を薄茶色の固体として与えた。オキシ3ピリジンアミン2オキシ5ニトロピリジンのテトラヒドロフラン水中の溶液に、鉄及び塩化アンモニウムを加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌すると、その時点で、UPLCはいくらかのヒドロキシルアミン中間体とともに目的化合物の部分的な形成を示し、そのため追加の3当量の塩化アンモニウム及び鉄を加え、該反応物をさらに5時間撹拌したままにした。次いで、鉄をセライトのパッドで濾去し、溶液をNaHCO3の飽和水溶液及び酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を薄茶色の固体として与えた。オキシ3ピリジニルアミノ2オキソエチルカルバマート6オキシ3ピリジンアミンの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEA、Nオキシカルボニル2メチルアラニン、及びHATUを加えた。該反応混合物を60°Cで25時間加熱した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。オキシ3ピリジニルアラニンアミド0°Cの11ジメチルエチル11ジメチル2オキシ3ピリジニルアミノ2オキソエチルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒及び過剰なTFAを蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、pHを8に到達させながら、NaHCO3の飽和溶液をゆっくりと加えた。2相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を無色の油として与え、それをさらに精製することなく使用した。シリルオキシメチル6メチルオキシフェニルアセタートメチルオキシフェニルメチルオキシシランの乾燥nヘキサン溶液に、BuLiのヘキサン溶液を加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を78°Cに冷却し、それを、78°Cのエチルクロロアセタートの乾燥テトラヒドロフラン溶液に加えた。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物を薄黄色の油として与えた。10°Cのジクロロチタノセンの乾燥トルエン中の懸濁液に、メチルリチウムのEt2O溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で45分間攪拌した。該反応混合物を、10°Cに冷却した塩化アンモニウムの水溶液に加えた。2相を分離し、有機層を冷水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、トルエン中9wwのジメチルチタノセンを含む60mlにした。シリルオキシメチル6メチルオキシフェニル2プロペノアートエチルシリルオキシメチル6メチルオキシフェニルアセタートの乾燥トルエン溶液に、トルエン中9wwのジメチルチタノセンを加え、該反応混合物を90°Cで15時間撹拌した。冷却後、該反応物を水及び酢酸エチルに希釈した。2相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル91を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物を薄黄色の油として与えた。シリルオキシメチル6メチルオキシフェニルシクロプロパンカルボキシラートトリメチルスルホキソニウムヨージドの乾燥ジメチルスルホキシド溶液に、鉱油中NaH60分散液を加え、該反応混合物を室温で30分間攪拌した。エチル2シリルオキシメチル6メチルオキシフェニル2プロペノアートの乾燥ジメチルスルホキシド溶液を加え、該反応混合物を室温で30分間攪拌した。該反応物を氷でクエンチし、ブライン及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、50gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物を無色の油として与えた。シクロプロピル3メチルオキシフェニルメタノール0°Cのエチル1シリルオキシメチル6メチルオキシフェニルシクロプロパンカルボキシラートの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、LiAlH4のTHF溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。該反応物を水及びブラインでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。固体を濾去し、2相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、アルコール中間体を無色の油として与えた。それを乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、TBAFの1MTHF溶液を0°Cでゆっくりと加えた。該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。該反応物を水及びブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をスフェートナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、50gSNAPカラム及び溶離液として73から37のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物を白色の結晶性固体として与えた。メチルオキシ1Hスピロ2ベンゾピラン41シクロプロパン0°Cのシクロプロピル3メチルオキシフェニルメタノールの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、BuLiのヘキサン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。トシルクロリドの乾燥テトラヒドロフランの溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を0°Cで15分間攪拌した。第2の当量のBuLiのヘキサン溶液を加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。該反応物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、25gSNAPカラム及び溶離液として1000から82のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物5メチルオキシ1Hスピロ2ベンゾピラン41シクロプロパンを無色の油として与えた。5メチルオキシ1Hスピロ2ベンゾピラン41シクロプロパンのメタノール溶液に、HCl10水溶液を加え、該反応混合物を一晩50°Cで撹拌した。合わせた溶媒を蒸発させ、25gSNAPカラム及び溶離液として1000から82のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物を白色の固体として与えた。ピリジン1Hスピロ2ベンゾピラン41シクロプロパン5オールの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、炭酸カリウムを加え、次いで2クロロ5ニトロピリジンを加え、該反応混合物を110°Cで1時間攪拌した。冷却後、該反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブライン2×10mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、25gSNAPカラム及び溶離液として1000から73のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物を無色のゴムとして与えた。3ピリジンアミン5ニトロ2ピリジンのテトラヒドロフラン水中の溶液に、鉄を加え、次いで塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾去し、該溶液をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、25gSNAPカラム及び溶離液として73から37のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。2オキシカルボニルアミノ2メチルブタンチオアートNオキシカルボニルDイソバリンの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、22ジチオジピリジン及びトリフェニルホスフィンを加えた。該混合物を室温で3時間攪拌した。THFを真空下で蒸発させた。残渣を、25gを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としての標記化合物。1メチル13ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート63ピリジンアミンの乾燥トルエン溶液に、S2ピリジニル2オキシカルボニルアミノ2メチルブタンチオアートを加え、該反応混合物を150°Cで3時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル91からシクロヘキサン酢酸エチル11を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。3ピリジニルDイソバリンアミド0°Cの11ジメチルエチル1メチル13ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、pHを約8に到達させながらNaHCO3飽和水溶液を加えた。2相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液として991から955のジクロロメタンメタノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物を白色の固体として与えた。オキシ5ピリミジニルアミノ11ジメチル2オキソエチルカルバマートNオキシカルボニル2メチルアラニンの溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、2オキシ5ピリミジンアミンを加え、該反応混合物を50°Cで18時間撹拌した。該反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムSNAP25g及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。UPLC075分、443MH。オキシ5ピリミジニル2メチルアラニンアミド0°Cの11ジメチルエチル2オキシ5ピリミジニルアミノ11ジメチル2オキソエチルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。溶媒及び過剰なTFAを蒸発させ、残渣をDCMに溶解させ、pHを8~9に到達させながらNaHCO3の飽和水溶液を加えた。2相を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を白色の固体として与えた。UPLC051分、343MH。1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニル2メチルプロピルカルバマートBocDバリンのNNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、2オキシ5ピリミジンアミンを加え、該反応混合物を50°Cで5時間撹拌した。該反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムSNAP25g及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物11ジメチルエチル1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニル2エチルプロピルカルバマートを白色固体として与えた。2アミノN2オキシピリミジン5イル3メチルブタンアミド0°Cの11ジメチルエチル1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニル2メチルプロピルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。溶媒及び過剰なTFAを蒸発させ、残渣をDCMに溶解させ、pHを8~9に到達させながらNaHCO3の飽和水溶液を加えた。2相を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を白色の固体として与えた。UPLC053分、357MH。1メチル16オキシ3ピリジルカルバモイルプロピルカルバマート8mL中で、6オキシ3ピリジンアミン、22メチルブタン酸、及びDIPEAを、NNジメチルホルムアミドに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。HATUを加えた。該反応混合物を、室温で週末の間撹拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、カラムSNAP25g及び溶離液として31から12のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。2アミノ2メチルN6オキシ3ピリジルブタンアミド50mL丸底フラスコの中で、tertブチルN1メチル16オキシ3ピリジルカルバモイルプロピルカルバマートをジクロロメタンに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却し、TFAを加えた。該反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させると、粗生成物を黄色の油として与えた。試料を2gSCXカートリッジに入れた。次いで、それに36mLのMeOHを流し、次いで2MのアンモニアのMeOH溶液25mLを流した。アンモニア溶離液を真空中で蒸発させると、標記化合物を薄黄色の油として与えた。オキシ3ピリジニルアミノ11ジメチル2オキソエチルカルバマート8mLのバイアル中で、6オキシ3ピリジンアミンを、NNジメチルホルムアミドに溶解させると、無色の溶液を与えた。DIPEA、Nオキシカルボニル2メチルアラニン、及びTBTUを加えた。該反応混合物を60°Cで一晩振盪した。追加のDIPEA、Nオキシカルボニル2メチルアラニン、及びTBTUを加えた。該反応混合物を60°Cでさらに10時間振盪した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、カラムSNAP25g及び溶離液として21から11のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油固体として与えた。オキシ3ピリジニル2メチルアラニンアミド50mL丸底フラスコの中で、11ジメチルエチル2オキシ3ピリジニルアミノ11ジメチル2オキソエチルカルバマートをジクロロメタンに溶解させると、無色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却し、TFAをその温度で加えた。該反応混合物を0°Cで15時間撹拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させると残渣を与え、残渣を2gSCXカートリッジに入れた。次いで、それに15mLのMeOHを流し、次いで2MのアンモニアのMeOH溶液15mLを流した。アンモニア溶離液を真空中で蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。1メチルベンゼン0°Cの4メチルベンゼン13ジオールの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウムを加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。MOMClを手早く加え、温度が室温に達するようにしながら、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。LCMSQC3MINRt1811分213MH。3メチルフェニル2オキソアセタート室温の24ビス1メチルベンゼンの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、ヘキサン中16MのBuLiを加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。該混合物を78°Cに冷却し、それを、78°Cのエチルクロロオキソアセタートの乾燥テトラヒドロフラン溶液に加えた。該反応混合物を78°Cで30分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物3メチルフェニルプロプ2エノアート0°Cのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、KHMDS05Mトルエン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を、0°Cで15分間、室温で45分間撹拌した。該反応混合物を0°Cに冷却し、それを0°Cのエチル226ビス3メチルフェニル2オキソアセタートの乾燥テトラヒドロフラン溶液にゆっくりと加え、該反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物3メチルフェニルシクロプロパンカルボキシラートトリメチルスルホキソニウムヨージドの乾燥ジメチルスルホキシド溶液に、水素化ナトリウムを加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。エチル226ビス3メチルフェニルプロプ2エノアートの乾燥ジメチルスルホキシド溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物シクロプロピル36メチルフェノールエチル126ビス3メチルフェニルシクロプロパンカルボキシラートのエタノール溶液に、水中6NのHClを加え、該反応混合物を50°Cで一晩撹拌した。合わせた溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥トルエンに懸濁させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、該混合物を0°Cに冷却し、NaHを加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。次いで、MOMClを加え、該反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。LiAlH4を加え、該反応混合物を同じ温度で1時間さらに撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、25gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt1690分239MH。7メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパン21シクロプロピル36メチルフェノールの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィンを加え、該反応混合物を、PPh3の完全な溶解まで撹拌した。次いで、DIADを滴加し、該反応混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物47メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパンのエタノール溶液に、水中6NのHClを加え、該反応混合物を室温で4日間攪拌した。合わせた溶媒を減圧下で除去し、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物オキシ5ニトロピリジン7メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパン4オールの乾燥DMF溶液に、炭酸カリウムを加え、次いで2クロロ5ニトロピリジンを加え、該反応混合物を80°Cで2時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を橙色の固体として与え、それをさらに精製することなく粗製物質として次の工程で使用した。LCMSQC3MINRt2138分299MH。オキシピリジン3アミン2オキシ5ニトロピリジンのテトラヒドロフラン水中の溶液に、鉄を加え、次いで塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル82からシクロヘキサン酢酸エチル11を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt1740分269MH。16オキシ3ピリジルカルバモイルプロピルカルバマート2オキシカルボニルアミノブタン酸の乾燥DMF溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、6オキシピリジン3アミンを加え、該反応混合物を室温で4時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル9010からシクロヘキサン酢酸エチル6040を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt2190分454MH。2アミノN6オキシ3ピリジルブタンアミド0°CのtertブチルN16オキシ3ピリジルカルバモイルプロピルカルバマートの乾燥DCM溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。溶媒及び過剰なTFAを減圧下で除去し、残渣をDCMで希釈し、pHを約8に到達させながらNaHCO3の飽和水溶液を加えた。2相を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt1792分354MH。オキシ5ニトロピリミジン7メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパン4オールの乾燥アセトニトリル溶液に、炭酸カリウムを加え、次いで2クロロ5ニトロピリミジンを加え、該反応混合物を80°Cで24時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を橙色の固体として与え、それをさらに精製することなく粗製物質として次の工程で使用した。LCMSQC3MINRt2007分300MH。オキシピリミジン5アミン2オキシ5ニトロピリミジンのテトラヒドロフラン水中の溶液に、鉄を加え、次いで塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で48時間撹拌した。触媒を濾去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル82からシクロヘキサン酢酸エチル46を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を薄橙色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt1746分270MH。12オキシピリミジン5イルカルバモイルプロピルカルバマート2オキシカルボニルアミノブタン酸の乾燥DMF溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、2オキシピリミジン5アミンを加え、該反応混合物を室温で6時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル9010からシクロヘキサン酢酸エチル6040を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt2109分455MH。2アミノN2オキシピリミジン5イルブタンアミド0°CのtertブチルN12オキシピリミジン5イルカルバモイルプロピルカルバマートの乾燥DCM溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。溶媒及び過剰なTFAを減圧下で除去し、残渣をDCMで希釈し、pHを約8に到達させながらNaHCO3の飽和水溶液を加えた。2相を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を薄黄色のゴムとして与えた。LCMSQC3MINRt1688分355MH。35エチル5メチルイミダゾリジン24ジオン0°Cのトリホスゲンの酢酸エチル溶液に、2クロロ5アミノピリミジンDIPEAの酢酸エチル溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。該反応混合物を0°Cに保ちながら、過剰なホスゲンを除去するために真空を適用した。DMAPの酢酸エチルジクロロメタン11中の溶液を加え、該反応混合物を同じ温度で5分間攪拌した。メチル2アミノ2メチルブチラート塩酸塩の酢酸エチル溶液を0°Cでゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。pHを約5~6に到達させながら該反応物を緩衝剤水溶液によりクエンチし、2相を分離した。有機層を緩衝剤水溶液で、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させると、尿素中間体を橙色の泡として与えた。該尿素をMeOHに溶解させ、NaOMeを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートし、集めた固体により標記化合物を薄茶色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt1341分255MH。55ジメチルイミダゾリジン24ジオン0°Cのトリホスゲンの酢酸エチル溶液に、2クロロ5アミノピリミジンDIPEAの酢酸エチル溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。該反応混合物を0°Cに保ちながら、過剰なホスゲンを除去するために真空を適用した。DMAPの酢酸エチルジクロロメタン11溶液を加え、該反応混合物を同じ温度で5分間攪拌した。22ジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチル溶液を0°Cでゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。pHを約5~6に到達させながら該反応物を緩衝剤水溶液によりクエンチし、2相を分離した。有機層を緩衝剤水溶液で、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させると、尿素中間体を橙色の泡として与えた。該尿素をMeOHに溶解させ、NaOMeを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートし、集めた固体により標記化合物を橙色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt1062分241MH。ベンゾアートメチル3ヒドロキシベンゾアートをDMFに溶解させると、無色の溶液を与えた。該溶液に、炭酸カリウム及び3ブロモ2メチルプロペンを加えた。該反応混合物を90°Cに加熱し、1時間撹拌した。冷却後、該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、標記化合物を与えた。LCMSQC3MINRt2073分207MH。ベンゾアートメチル3ベンゾアートを、1メチル2ピロリジノンに溶解させ、200°Cに加熱した。該溶液を同じ温度で30時間撹拌した。冷却後、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させると粗生成物を与え、それを、シクロヘキサンEtOAcを溶離液とするBiotageSP1により精製した。フラクションを集め、蒸発させると、標記化合物を与えた。LCMSQC3MINRt1772分207MH。2フェノールメチル3ヒドロキシ2ベンゾアートをテトラヒドロフランに溶解させると、無色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cで冷却した。LiAlH4の2MTHF溶液を滴加し、該反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。この時間の後、該反応混合物を氷に注ぎ、60mlの酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。LCMSQC3MINRt1192分。32フェノールを酢酸エチルに溶解させ、2滴の硫酸を該溶液に加え、それを室温で4時間撹拌した。この時間の後、該反応物を水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させると、無色の油を与えた。該油をシクロヘキサンによりトリチュレートすると白色の固体が得られ、それを濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物を与えた。LCMSQC3MINRt1441分。オキシ5ニトロピリジン33ジメチルイソクロマン5オールの乾燥DMF溶液に、炭酸カリウムを加え、次いで2クロロ5ニトロピリジンを加え、該反応混合物を80°Cで2時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を橙色の固体として与え、それをさらに精製することなく粗製物として次の工程で使用した。LCMSQC3MINRt2027分301MH。オキシピリジン3アミン2オキシ5ニトロピリジンのテトラヒドロフラン水中の溶液に、鉄を加え、次いで塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル82からシクロヘキサン酢酸エチル46を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt1586分271MH。2メチルフェニルメタノール5ヒドロキシ2メチル安息香酸をテトラヒドロフランに溶解させた。該反応混合物を0°Cに冷却し、水素化ナトリウムを少量ずつ加えた。クロロメタンを加えた。該反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。該混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、2相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗生成物を黄色の油として与えた。THFに溶解させ、0°Cに冷却したこの物質に、THF中1MのLiAlH4を滴加し、該反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。この時間の後、該反応混合物を氷に注ぎ、60mlの酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると無色の油を与え、それを、100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル7525を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。LCMSQC3MINRt1351分。2メチルフェニルメトキシジメチルシラン52メチルフェニルメタノールをジクロロメタンに溶解させると、無色の溶液を与えた。1Hイミダゾール及びクロロジメチルシランを加えた。該反応混合物はすぐに白色懸濁液になり、それを室温で30分間撹拌した。該反応混合物を10mlの水でクエンチし、10mlのジクロロメタンで希釈した。分液漏斗により、2相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣を、100gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル5050を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。LCMSQC3MINRt2437分。シリルオキシメチル63メチルフェニルシクロブタノールtertブチル52メチルフェニルメトキシジメチルシランのヘキサン溶液に、BuLiを室温で加えた。該反応混合物を2時間撹拌し、次いで、30°Cで、事前に室温で一晩撹拌させたCeCl3の乾燥THF中の懸濁液に滴加した。30°Cで45分後、THFに溶解させたシクロブタノンを加えた。該反応物を同じ温度で撹拌し、次いで塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると無色の油を与え、それを、25gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル7525を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。LCMSQC3MINRt2437分。12tertブチルシリルオキシメチル63メチルフェニルシクロブタノールの酢酸エチル溶液に、硫酸を室温で加え、該反応混合物を2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物シリルオキシメチル6ベンゾアート窒素を流しながら、還流冷却器を備えた二ツ口100ml丸底フラスコ中で、メチルオキシフェニルメチルオキシシランをヘキサンに溶解させると、無色の溶液を与えた。ヘキサン中16Nのブチルリチウムを滴加し、該反応混合物を室温で撹拌した。これらの状態で2時間撹拌した後、薄黄色の反応混合物を、エチルクロロホルマートの78°Cのテトラヒドロフラン溶液に加えた。30分後、pHを約2に到達させながら該反応物を塩化水素の2M水溶液によりクエンチし、10mlの酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、粗生成物を帯黄色の油として与え、それを、溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル82を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与えた。LCMSQC3MINRt2413分355MH。シリルオキシメチル6ヒドロキシベンゾアートエチル2tertブチルシリルオキシメチル6ベンゾアートをジクロロメタンに溶解させ、該溶液を0°Cに冷却して、トリフルオロ酢酸を加えた。0°Cで3時間撹拌した後、水を0°Cで加え、2相を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させると無色の油を与え、それを、溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。LCMSQC3MINRt2463分311MH。0°Cの乾燥THF中のエチルマグネシウムブロミドの1MTHF溶液に、エチル2tertブチルシリルオキシメチル6ヒドロキシベンゾアートのEt2O溶液を15分で加えた。該反応混合物を同じ温度で15時間撹拌し、次いで温度を室温に達するようにしながらさらに2時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をTHFに溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、該反応混合物を15分間攪拌した。酢酸エチルを加え、合わせた有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた黄色の固体を酢酸エチル及びペンタンでトリチュレートすると、白色の固体を与えた。該固体を酢酸エチルに溶解させ、硫酸を室温で加えた。該反応物を2時間攪拌し、次いで、酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル73を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物オキシピリジン3アミン33ジエチル1Hイソベンゾフラン4オールの乾燥DMF溶液に、炭酸カリウムを加え、次いで2クロロ5ニトロピリジンを加え、該反応混合物を80°Cで2時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン水に溶解させ、鉄を加え、次いで塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル82からシクロヘキサン酢酸エチル11を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。LCMSQC3MINRt1735分、285MH。オキシトリスシラン33ジメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オールを無水THFに溶解させ、その無色の溶液を窒素下で撹拌しながら0°Cに冷却した。2MのnBuLiのシクロヘキサン溶液を滴加して、生じた黄色の溶液を0°Cで10分間攪拌した。トリイソプロピルシスリルトリフラートを滴加すると、溶液はほとんど完全に退色した。これを放置して室温まで温め、一晩撹拌した。水を加え、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ブラインで3回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、黄色の油を与え、それをTBMEに再溶解させ、水で2回洗浄した。該有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を黄色の油として与えた。オキシトリスシランオキシトリスシランをTHFに溶解させた。Nブロモスクシンイミドを加え、数分で溶解させた。この混合物を室温で3時間攪拌した。さらにNBSを加え、該反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。CCl4を該反応混合物に加え、該溶液を蒸発乾固させた。残渣をCCl4に再懸濁させ、室温で15分間攪拌した。白色の固体を濾過により除き、ウェットケークをさらなるCCl4で洗浄した。CCl4を酢酸エチルと取り替え、該有機溶液を25wwNaHCO3水溶液で3回洗浄し、最後に水で洗浄した。有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を茶色の油として与えた。オキシシランオキシトリスシランを無水THFに溶解させ、0°Cに冷却した。テトラメチルエチレンジアミンを加え、黄色の溶液を0°Cで10分間攪拌した。16Mブチルリチウムのヘキサン溶液を10分かけて滴加し、次いで0°Cで15分間攪拌した。ヨウ化メチルを6分かけて滴加した。白色の固体を濾過により除き、ウェットケークをTHFで洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3水溶液で2回洗浄し、水で1回洗浄した。有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると茶色の油を与えた。溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル11を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物トリスオキシシランをTHFに溶解させると、暗黄色の溶液を得た。TBAFを加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、HCl水溶液で、次いでNaHCO3水溶液で、最後にブラインで洗浄した。該有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させ、溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル955を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。オキシピリジン337トリメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オールを、2クロロ5ニトロピリジン及びK2CO3の存在下でCH3CNに溶解させ、生じた懸濁液を15時間60°Cに加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル9010を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を帯黄色の固体として与えた。オキシ3ピリジンアミン5ニトロ2オキシピリジンをEtOHに溶解させ、水素雰囲気下で、PdC10wwの存在下で、室温で30分間攪拌した。触媒を濾去し、THFで洗浄し、生じた溶液を蒸発乾固させると、橙色の固体を与えた。該粗生成物を、MeOHから薄茶色の固体として標記化合物に結晶化した。1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート6337トリメチル623ジヒドロ1ベンゾフラン4イルオキシピリジン3アミンを、酢酸エチルに懸濁させた。トリエチルアミンを加え、それに続いて2オキシカルボニルアミノブタン酸を加えた。生じた懸濁液を0°Cに冷却し、T3P50wwの酢酸エチル溶液を滴加した。該反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、次いで室温まで温め、さらに1時間攪拌した。Na2CO3の飽和水溶液を加え、該混合物を10分間攪拌した。2相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル8020からシクロヘキサン酢酸エチル7030を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミド11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートを、酢酸イソプロピルに溶解させ、イソプロパノール中の56NのHClを加えた。該溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、完全な転化まで約50~55°Cに加熱した。該混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液で処理した。2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。溶離液としてジクロロメタンメタノール955を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を帯黄色の泡として与えた。オキシピリミジン337トリメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オール及び2クロロ5ニトロピリミジンをCH3CNに溶解させ、K2CO3を加えた。生じた懸濁液を40°Cに加熱し、1時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル973を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物オキシ5ピリミジンアミン5ニトロ2オキシピリミジンをTHFに溶解させ、パラジウムカーボンを加えた。該反応混合物を、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過し、THFで洗浄し、生じた溶液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、有機相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。該粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS2272MH。1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート2オキシ5ピリミジンアミンを酢酸エチルに溶解させ、2オキシカルボニルアミノブタン酸を加え、次いでEt3Nを加えた。生じた溶液を5°Cに冷却し、T3Pの50ww酢酸エチル溶液を15分で滴加した。該反応混合物を5°Cで30分間撹拌した。該反応物を水及び酢酸エチルでクエンチし、2相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル6040を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物457MH。3Hイソベンゾフラン1オン4ヒドロキシ13ジヒドロ2ベンゾフラン13ジオンを、78°Cの乾燥THFに溶解させた。KSelectrideの1MのTHF溶液を20分で滴加し、次いで該混合物を3時間かけて78°Cから30°Cに温めた。最終混合物を、酢酸エチル、ブライン及び3Mの塩化水素溶液に注いだ。有機層を集め、ブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。生じた化合物をMeOHに溶解させ、撹拌しながら3M塩化水素溶液で処理した。次いで、該混合物を酢酸エチル及びブラインで希釈し、有機層を集め、真空下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、フェノール中間体を0°Cの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、DIPEAを加え、それに続いてクロロメチルメチルエーテルを10分かけて滴加した。生じた溶液を、0°Cで30分間、次いで室温で15分間攪拌した。ジクロロメタンを部分的に蒸発させ、得られた懸濁液を酢酸エチルに溶解させ、水とブラインの5050混合物で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた。73Hイソベンゾフラン1オンを70°Cで乾燥THFに溶解させた。メチルマグネシウムブロミドの3Mジエチルエーテル溶液を30分で滴加し、得られた混合物を70°Cで30分間攪拌し、次いで室温で30分間攪拌した。該反応混合物を、0°Cの酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液に注いだ。有機層を集め、塩化アンモニウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、蒸発させると黄色の油を与え、それをアセトニトリルに溶解させ、硫酸で処理した。アセトニトリルをメチルアルコールに取り替え、生じた溶液をpトルエンスルホン酸で処理した。該溶液を60°Cに加熱し、2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で2回洗浄し、次いで塩化水素の希水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル9010を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物35エチル5メチル24イミダゾリジンジオン6クロロピリジン3アミンを、CH3CN酢酸エチルの31vv混合物に溶解させ、2アミノ2メチルブタン酸塩酸塩を加え、それに続いてT3Pの50ww酢酸エチル溶液を加えた。該混合物を60°Cに2時間加熱し、次いでpHを約10にしながら3NのNaOHでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、真空下で約15mLの最終体積に濃縮した。該溶液を0~5°Cに冷却し、Et3Nを加えた。トリホスゲンの10mLの酢酸エチル中の溶液を、内部温度を5°C未満に保ちながら、15分で滴加した。該混合物を5°Cで30分間攪拌し、次いで水でクエンチし、最後に追加の酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を15mLの酢酸エチルに懸濁させ、それに続いて65mLのnヘプタンを滴加した。生じた懸濁液を室温で2時間撹拌し、濾過し、40°Cで18時間乾燥させる前に、ケークを酢酸エチルnヘプタンの28vv混合物で洗浄すると、標記化合物を白色の固体として与えた。ボロン酸22ジフルオロ13ベンゾジオキソールをTHF及びシクロヘキサンに溶解させ、生じた溶液を78°Cに冷却した。secBuLiの14Mシクロヘキサン溶液を滴加し、該反応混合物を78°Cで15時間撹拌した。トリメチルボラートを加え、該混合物を放置してゆっくりと30°Cまで温めた。該反応混合物をHClの2N溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を黄色の油として与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ボロン酸ボロン酸をTHFに溶解させ、生じた溶液を78°Cに冷却した。secBuLiの14Mシクロヘキサン溶液を滴加し、該反応混合物を78°Cで15時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチルを加え、温度を室温に達するようにしながら該反応混合物を2時間撹拌した。該反応物を、HClの2N水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を集め、次いでブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。nヘプタンからの結晶化により、標記化合物を白色の固体として与えた。ボロン酸をTHFに溶解させ、H2O2の30ww水溶液及びNaOHを加え、該反応混合物を室温で2日間攪拌した。該反応物をHClの2N水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、該有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を黄色の油として与えた。22ジフルオロ13ベンゾジオキソールをTHF及びシクロヘキサンに溶解させ、生じた溶液を78°Cに冷却した。secBuLiの2Mシクロヘキサン溶液を滴加し、該反応混合物を78°Cで2時間撹拌した。トリメチルボラートを加え、該混合物を放置してゆっくりと室温まで温めた。H2O2の30ww水溶液及びNaOHを加え、該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応物をHClの2N水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を与えた。フェニル2プロパノール1エタノンをTHFに溶解させ、0°Cに冷却した。温度を10°C未満に保ちながら、メチルマグネシウムブロミドの3MのEt2O溶液を滴加した。温度を15°C未満に保ちながら、該反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチした。該混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、2相を分離し、有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を薄橙色の固体として与えた。3フェニルアセトアミド2プロパン2オールをDCMに溶解させ、トリエチルアミンを加えた。該溶液を0°Cに冷却し、滴下の方式でアセチルクロリドで処理した。添加の最後に、完全な転化に達した。該混合物をNH4Clの飽和水溶液で処理し、2相を分離し、有機層をNaHCO3の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物を、tertブチルメチルエーテルへの再スラリー化により精製すると、490mgの標記化合物を白色固体として単離した。4H31ベンゾオキサジンN23メトキシフェニルアセトアミドを熱ポリリン酸に加え、110°Cで1時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。pHを約8~9に到達させながら、固体のNa2CO3を加えた。水及びDCMを加え、2相を分離した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を油として得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。5メトキシ244トリメチル4H31ベンゾオキサジンをDCMに溶解させ、BBr3の1MのDCM溶液を加えた。室温で15時間後、該混合物を還流加熱し、還流状態で6時間後、いくらかのBBr3の1MのDCM溶液を加えて、該混合物を一晩還流状態のままにした。pHを塩基性にしながら、該反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液によりクエンチした。2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を泡として得た。オキシ31ベンゾオキサジン244トリメチル4H31ベンゾオキサジン5オール及び2クロロ5ニトロピリジンの乾燥DMF中の懸濁液に、炭酸カリウムを加え、生じた混合物をMW装置中で70°Cで40分間加熱した。該混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として7030から5050のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を黄色の泡として与えた。オキシピリジン3アミン244トリメチル5オキシ31ベンゾオキサジンのEtOH溶液に、パラジウムカーボン10wwを加え、生じた混合物を、水素雰囲気下室温で40分間攪拌した。触媒を濾去し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮して、帯緑色の固体としての標記化合物にした。2アミノ2メチルN6オキシ3ピリジルブタンアミド6オキシピリジン3アミン及び2アミノ2メチルブタン酸塩酸塩の酢酸エチルMeCN中の懸濁液に、T3Pの50ww酢酸エチル溶液を0°Cで滴加した。次いで、該混合物を60°Cで3時間加熱し、80°Cで45時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈し、2相を分離し、水相をNaHCO3飽和溶液で処理し、酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル2080を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を黄色の泡として与えた。オキシ5ニトロピリジンマイクロ波バイアル中で、2クロロ5ニトロピリジンを、3mlのジメチルホルムアミドに溶解させた。22ジメチル23ジヒドロ1ベンゾフラン4オール及び炭酸カリウムを加えた。該反応混合物を、マイクロ波照射下で、1時間110°Cで加熱した。該反応混合物を濾過した。濾過された固体をジクロロメタンで洗浄した。揮発物を真空下で蒸発させた。粗製化合物をジクロロメタンに溶解させ、ブラインを加えた。該化合物をジクロロメタンで2回、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。1000から8020のシクロヘキサン酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を与えた。UPLCipqc120分、287MH。オキシ3ピリジンアミン鉄粉を、2オキシ5ニトロピリジンのTHF水混合物中の溶液に加え、それに続いて塩化アンモニウムを加えた。該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。触媒を濾去し、溶液をNaHCO3飽和水溶液及び酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回2×15ml抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。8020から5050のシクロヘキサン酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を与えた。UPLCipqc087分、257MH。16オキシ3ピリジルカルバモイルプロピルカルバマート2オキシカルボニルアミノブタン酸の乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEAを加え、次いでHATUを加え、該反応混合物をアルゴン下室温で15分間攪拌した。次いで、6オキシ3ピリジンアミンを加え、該反応混合物をアルゴン下35°Cで一晩撹拌したままにした。該反応混合物を蒸発させた。ブラインを加え、それを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、溶離液として1000から7030のシクロヘキサン酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を与えた。UPLCipqc121分、442MH。2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミド0°CのtertブチルN16オキシ3ピリジルカルバモイルプロピルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で4時間撹拌した。いくらかのジクロロメタンを、該反応混合物に加えた。次いで、pHを約8に到達させながら、NaHCO3飽和水溶液を加えた。2相を分離して、水相をさらにDCMで抽出したを与えた。UPLCipqc073分、342MH。4メチルクロマン50mL丸底フラスコの中で、23フェノールをテトラヒドロフランに溶解させると、無色の溶液を与えた。トリフェニルホスフィンを加え、該反応混合物を、トリフェニルホスフィンの完全な可溶化まで撹拌した。DIADを加え、該反応混合物を撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン及びDIADを加えた。該反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、カラムとして10gSNAPシリカカートリッジ及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル101を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。50mL丸底フラスコ中で、54メチルクロマンをメタノールに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。HCl2M水溶液を加えた。該反応混合物を50°Cで撹拌した。2MのHCl水溶液を、反応の完了まで連続的に添加した。該反応混合物を10mlの水でクエンチし、25mLのDCMで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機層を真空中で蒸発させると、標記化合物を橙色の油として与えた。オキシ5ニトロピリジン05~2mlマイクロ波バイアル中で、4メチルクロマン5オール、K2CO3、及び2クロロ5ニトロピリジンをNNジメチルホルムアミドに溶解させると、薄茶色の溶液を与えた。反応容器を密封し、マイクロ波照射下で、110°Cで1時間加熱した。冷却後、該反応物を5mLの水でクエンチし、10mLの酢酸エチルで希釈した。分液漏斗により、相を分離した。水相を3×10mLの酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空中で蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。UPLCB094分、287MH。オキシピリジン3アミン50mL丸底フラスコの中で、2オキシ5ニトロピリジンをエタノールに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。PdC及びヒドラジン水和物を加えた。該反応混合物を90°Cで撹拌した。該反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物を薄黄色の油として与えた。UPLCB065分、257MH。オキシ3ピリジルアミノ2オキソエチルカルバマート8mLバイアル中で、6オキシピリジン3アミンをNNジメチルホルムアミドに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。DIPEA、Nオキシカルボニル2メチルアラニン、及びHATUを加えた。該反応混合物を60°Cで1時間振盪した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、カラムSNAP25g及び溶離液として31から12のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。UPLCB091分、442MH。オキシ3ピリジルプロパンアミド50mL丸底フラスコの中で、tertブチルN11ジメチル26オキシ3ピリジルアミノ2オキソエチルカルバマートをジクロロメタンに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却し、TFAを加えた。該反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させると、粗生成物を薄黄色の油として与えた。残渣を2gSCXカートリッジに入れた。次いで、それに40mLのMeOHを流し、次いで2MのアンモニアのMeOH溶液40mLを流した。アンモニア溶離液を真空中で蒸発させると、標記化合物を無色の油として与えた。UPLCB077分、342MH。オキシ5ニトロピリミジン4メチル34ジヒドロ2Hクロメン5オールを50mLのDMFに溶解させた。K2CO3及び2クロロ5ニトロピリミジンを加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、DMFを高真空下で蒸発させ、溶離液として10から73のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を与えた。オキシ5ピリミジンアミン2オキシ5ニトロピリミジンを90mLの21THF水溶液に溶解させた。鉄及び塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で24時間撹拌した。AcOEtで希釈し、セライトパッドで濾過した後、有機相をNaHCO3の飽和水溶液で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、溶離液として10から01のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を与えた。1メチル1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート2オキシ5ピリミジンアミンをトルエンに溶解させ、S2ピリジニル2オキシカルボニルアミノ2メチルブタンチオアートを加えた。該反応混合物を140°Cで20分間攪拌した。追加のS2ピリジニル2オキシカルボニルアミノ2メチルブタンチオアートを加え、該混合物を140°Cで15分間攪拌した。追加のS2ピリジニル2オキシカルボニルアミノ2メチルブタンチオアートを加え、該反応混合物を、50°Cで一晩、80°Cで4時間攪拌した。追加のS2ピリジニル2オキシカルボニルアミノ2メチルブタンチオアートを加え、該反応混合物を80°Cで20時間攪拌した。追加のS2ピリジニル2オキシカルボニルアミノ2メチルブタンチオアートを加え、該反応混合物を80°Cでさらに30時間撹拌した。冷却後、揮発物を除去し、カラムとして10gSNAPシリカカートリッジ及び溶離液として100から11のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を与えた。UPLCB113分、457MH。オキシ5ピリミジニルDイソバリンアミド11ジメチルエチル1メチル1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートの0°Cに冷却した乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAを滴加した。該反応混合物をその温度で3時間撹拌し、次いで放置して室温にして、その温度で2時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離して、乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を白色の固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。UPLCB068分、357MH。メチルオキシ23ジヒドロスピロクロメン41シクロプロパン40°Cの246トリクロロフェノールの120mLのDCM中の溶液に、ジエチル亜鉛の1Mヘキサン溶液を加えた。その温度で15分間攪拌した後、CH2I2を加えた。さらに15分間攪拌した後、30mLのDCMに溶解させた4メチリデン5メチルオキシ34ジヒドロ2Hクロメンを加えた。冷浴を外し、該混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をDCMで希釈し、HClの10水溶液で2回、次いでNaHCO3の飽和水溶液で2回、Na2SO3の飽和水溶液で2回、及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2OS4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、1000から955のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。集めた残渣をDCMに溶解させ、KOHでを与えた。5メチルオキシ23ジヒドロスピロクロメン41シクロプロパンをMeOHに溶解させ、HClの2N水溶液を加え、該反応混合物を50°Cで一晩撹拌した。水の添加の後、MeOHを真空下で除去し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル91を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー5ニトロピリミジン23ジヒドロスピロクロメン41シクロプロパン5オールのDMF溶液に、K2CO3及び2クロロ5ニトロピリミジンを加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、DMFを高真空下で蒸発させ、水を加え、該反応混合物をAcOEtで抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル91を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー5ピリミジンアミン25ニトロピリミジンを90mLの21THF水溶液に溶解させた。次いで、鉄及び塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で10時間撹拌した。AcOEtで希釈し、セライトパッドで濾過した後、有機相をNaHCO3の飽和水溶液で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン酢酸エチル11を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー15ピリミジニルアミノカルボニル1メチルプロピルカルバマート22メチルブタン酸の乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEA及びHATUを加えた。該反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いでそれを25ピリミジンアミンの乾燥DMF溶液に加えた。該混合物を40°Cで一晩加熱し、次いで60°Cに温め、その温度で4時間撹拌した。冷却後、該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムSNAP25g及び溶離液としてトルエンからトルエン酢酸エチル6040を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物5ピリミジニルDイソバリンアミド0°Cに冷却した11ジメチルエチル15ピリミジニルアミノカルボニル1メチルプロピルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAを滴加した。該反応混合物を、同じ温度で2時間撹拌した。該反応物を放置して室温に達するようにし、次いで揮発物を蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を黄色の油として与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。UPLCB071分、369MH。3ピリジンアミン8mLのバイアル中で、5ニトロ2ピリジンをテトラヒドロフランに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。鉄及び塩化アンモニウムを加え、それに続いて水を加えた。該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。追加の鉄及び塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で6時間撹拌した。該反応混合物を、10mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、25mLのEtOAcで希釈した。該反応混合物を、セライトのパッドで濾過した。分液漏斗により、相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、カラムSNAP25g及び溶離液として31から11のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。163ピリジルカルバモイル1メチルプロピルカルバマート8mLのバイアルチューブ中で、63ピリジンアミン、22メチルブタン酸、及びDIPEAをNNジメチルホルムアミドに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。HATUを加えた。該反応混合物を、室温で週末の間撹拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、カラムSNAP25g及び溶離液として31から12のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。N63ピリジル2アミノ2メチルブタンアミド50mL丸底フラスコの中で、tertブチルN163ピリジルカルバモイル1メチルプロピルカルバマートをジクロロメタンに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却し、TFAを加えた。該反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させると、粗生成物を黄色の油として与えた。試料を2gSCXカートリッジに入れた。次いで、それに36mLのMeOHを流し、次いで2MのアンモニアのMeOH溶液25mLを流した。アンモニア溶離液を真空中で蒸発させると、標記化合物を薄黄色の油として与えた。34フェニル5メチル24イミダゾリジンジオンN14フェニルDアラニンアミド及びTEAのジクロロメタン溶液をアルゴン下0°Cで撹拌した。ジクロロメタン中のトリホスゲンを加え、該混合物を、0°Cで45分間攪拌したままにした。次いで、NaHCO3飽和水溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液として1000から4060の勾配シクロヘキサン酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物を精製した。これにより、標記化合物を白色の固体として与えた。5メチル34オキシフェニル24イミダゾリジンジオンN14オキシフェニルDアラニンアミドを80mlの酢酸エチルに溶解させた。トリエチルアミンを加え、それに続いてトリホスゲンの20mlの酢酸エチル中の溶液を加えた。5分撹拌した後、DMAPを加え、該反応混合物を室温で10分間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした後、該反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、CyHexEtOAcの1000から0100の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。34オキシフェニル5メチル24イミダゾリジンジオンN14オキシフェニルDアラニンアミドを70mlの酢酸エチルに溶解させた。次いで、トリエチルアミンを加え、それに続いてトリホスゲンの20mlの酢酸エチル中の溶液を加えた。5分間撹拌した後、DMAPを加え、該反応混合物を室温で10分間攪拌した。NaHCO3の水溶液でクエンチした後、該混合物を酢酸エチルで2回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、cHexEtOAcの1000から0100の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物11mgを与えた。オキシフェニル24イミダゾリジンジオン2メチルN14オキシフェニルアラニンアミドを4mlの酢酸エチルに溶解させた。次いで、トリエチルアミンを加え、それに続いてトリホスゲンの10mlの酢酸エチル中の溶液を加えた。5分間撹拌した後、DMAPを加え、該反応混合物を室温で10分間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした後、該混合物を酢酸エチルで2回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムに入れ、溶離液としてcHexEtOAcにより溶離した。これにより10mgの標記化合物を与えた。5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミドをジクロロメタンに溶解させ、TEAを加えた。該反応混合物を0°Cに冷却し、01mlのジクロロメタンに溶解させたトリホスゲンを加えた。該反応混合物をその温度で30分間攪拌した。該混合物を05mlの水でクエンチし、硫酸ナトリウムを加えて水を除去した。有機相をピペットで移して除き、蒸発させ、得られた粗製物をシリカゲルカラムに入れ、CyhexaneEtOAvにより溶離すると、標記化合物を与えた。5エチル312ベンゾイソキサゾール4イルオキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン2アミノN12ベンゾイソキサゾール4イルオキシ3ピリジニルブタンアミドをジクロロメタンに溶解させ、TEAを加えた。該反応混合物を0°Cに冷却し、トリホスゲンを加え、該混合物をその温度で30分間攪拌した。該反応混合物を水でクエンチし、硫酸ナトリウムを加えて水を除去した。有機相をピペットで移して除き、蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムに入れ、CyhexaneEtOAcにより溶離すると、標記化合物を与えた。34オキシフェニル5メチル24イミダゾリジンジオンN14オキシフェニルDアラニンアミドのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミンを加えた。トリホスゲンを0°Cで滴加し、該反応混合物を室温で05時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離液としてEtAcPEとして与えた。36オキシ3ピリジニル5メチル24イミダゾリジンジオンN16オキシ3ピリジニルDアラニンアミドを乾燥ジクロロメタンに溶解させた。該反応混合物を氷浴中で冷却した。トリエチルアミンを加えた。次いで、トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を滴加した。該反応混合物をアルゴン下0°Cで15分間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を加え、水層をジクロロメタンで4回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、1000から5050の勾配シクロヘキサン酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物を膜として与えた。36オキシ3ピリジニル5エチル24イミダゾリジンジオン標記化合物は、N16オキシ3ピリジニルDアラニンアミドを2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミドに替えて、実施例8の製造に類似の方法で製造した。これにより、標記化合物を白色の固体として与えた。32オキシ5ピリミジニル5エチル24イミダゾリジンジオン2アミノN2オキシ5ピリミジニルブタンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。次いで、トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を滴加し、該反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムIsolute及び溶離液として99505から910のジクロロメタンメタノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。オキシ3ピリジニル57ジアザスピロ34オクタン68ジオン1アミノN6オキシ3ピリジニルシクロブタンカルボキサミドを乾燥ジクロロメタンに溶解させた。該反応混合物を氷浴中で冷却した。トリエチルアミンを0°Cで加えた。次いで、089mlのトリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を滴加した。該反応混合物を、アルゴン下0°Cで10分間、次いで室温で30分間攪拌した。次いで、追加の025当量のジクロロメタン中のトリホスゲンを0°Cで加え、該反応混合物をアルゴン下室温でさらに30分間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、溶離液として1000から5545のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。オキシ3ピリジニル46ジアザスピロ24ヘプタン57ジオン標記化合物は、1アミノN6オキシ3ピリジニルシクロブタンカルボキサミドを1アミノN6オキシ3ピリジニルシクロプロパンカルボキサミドに替えて、実施例11の製造に類似の方法で製造した。オキシ3ピリジニル55ジメチル24イミダゾリジンジオンN16オキシ3ピリジニル2メチルアラニンアミドを乾燥ジクロロメタンに溶解させた。該反応混合物を氷浴中で冷却した。トリエチルアミンを0°Cで加えた。次いで、05mlのトリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を滴加した。該溶液を、1mlのジクロロメタンに溶解させた718mgのトリホスゲンで製造した。該反応混合物を、アルゴン下0°Cで10分間、次いで室温で30分間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を加え、水層をジクロロメタンで4回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、1000から5545の勾配シクロヘキサン酢酸エチルによるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。32オキシ5ピリミジニル524イミダゾリジンジオンN12オキシ5ピリミジニル3メチルDバリンアミドを乾燥ジクロロメタンに溶解させた。該反応混合物を氷浴中で冷却した。トリエチルアミンを加えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。次いで、05mlのトリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を滴加した。該反応混合物をアルゴン下0°Cで20分間攪拌した。いくらかの水を加え、水層をジクロロメタンで4回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、溶離液として1000から6040のシクロヘキサン酢酸エチルによるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、標記化合物を与えた。5エチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオン2アミノN63ピリジニルブタンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層をスフェートナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル82からシクロヘキサン酢酸エチル11を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物3ピリジニル24イミダゾリジンジオン2メチルN163ピリジニルアラニンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加え、該混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層を硫酸ソイウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。10gSNAPカラムSNAP及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル73からシクロヘキサン酢酸エチル37を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。5エチル5メチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオン0°CのN163ピリジニルDイソバリンアミド及びTEAの乾燥ジクロロメタン溶液に、トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を滴加し、そのように得られた混合物を同じ温度で撹拌した。1時間後、トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を加えた。3時間後、UPLCMSにより、出発物質が存在せず、望まれる化合物が存在することが示された。次いで、水を加え、有機相を分離し、水相を再びジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ソイウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、87mgの粗製物を与えた。これを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、47mgの標記化合物を白色の泡として与えた。5エチル33メチル13ジヒドロ2ベンゾフラン4イルオキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン50ml丸底フラスコの中で、2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミドをジクロロメタンに溶解させると、薄黄色の溶液を与え、それを0°Cに冷却した。TEAを加えた。トリホスゲンの07mlのジクロロメタン中の溶液を、該反応混合物に0°Cで滴加した。20分後、該反応混合物を5mlの水でクエンチし、5mlのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空下で蒸発させると、粗生成物を与え、それを、シクロヘキサンEtOAcを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションにより、標記化合物を、ジアステレオ異性体の11混合物として与えた。5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン実施例18の両ジアステレオ異性体を分取キラルクロマトグラフィーにより分離した。キラル分取HPLC条件は以下のとおりであった。カラムChiralpakASH、5μ移動相nヘキサンエタノール7030vv流速15ml分UV220nm試料調製1mlのヘキサンエタノール11vvに20mgを溶解試料濃度20mgml注入体積1000μL。キラル分析クロマトグラフィー条件は以下のとおりであった。カラムChiralpakASH移動相nヘキサンエタノール7030vv流速08ml分DAD210340nmCD240nm。このキラル分取HPLCにより下記が得られた。5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンのジアステレオ異性体1であった実施例19。5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンのジアステレオ異性体2であった実施例20。5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン50ml丸底フラスコの中で、2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミドをジクロロメタンに溶解させると、薄黄色の溶液を与え、それを0°Cに冷却した。TEAを加えた。05mlのトリホスゲンの溶液を、該反応混合物に0°Cで滴加した。該反応混合物を0°Cで撹拌した。20分後、該反応は完了した。該反応混合物を真空下で蒸発させると、粗生成物を薄黄色の油として与え、それをBiotageSP1により精製した。集めたフラクションにより、標記化合物5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンを白色の固体として与えた。5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン実施例21の両ジアステレオ異性体を分取キラルクロマトグラフィーにより分離すると、2つのフラクションを与えた。キラル分取HPLC条件は以下のとおりであった。カラムChiralpakADH5μm移動相nヘキサン2プロパノール8515vv流速15UV検出220nm試料調製2mlのメタノールエタノール5050vvに4mgを溶解試料濃度2mgml注入体積2000μl。キラル分析クロマトグラフィー条件は以下のとおりであった。カラムChiralpakADH移動相nヘキサン2プロパノール8515vv流速08ml分DAD210340nmCD。このキラル分取HPLCにより下記が得られた。5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンのジアステレオ異性体1であった実施例22。5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンのジアステレオ異性体2であった実施例23。オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン50ml丸底フラスコの中で、2メチルN16オキシ3ピリジニルアラニンアミドをジクロロメタンに溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの1mlのジクロロメタン中の溶液を該反応混合物に加え、それを0°Cで撹拌した。15分後、トリホスゲンの1mlのジクロロメタン中の追加溶液を該反応混合物に加えた。15分後、該反応混合物を真空下で蒸発させると粗生成物を与え、それを、BiotageSP1により精製した。集めたフラクションにより、標記化合物55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンを無色の油として与えた。オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン実施例24の両エナンチオマーを分取キラルクロマトグラフィーにより分離した。キラル分取HPLC条件は以下のとおりであった。カラムChiralpakADH、5μ移動相nヘキサンエタノール4060vv流速15ml分UV220nm試料調製2mlのエタノールに50mgを溶解し、1mlのnヘキサンを加える試料濃度167mgml注入体積1000μL。キラル分析クロマトグラフィー条件は以下のとおりであった。カラムChiralpakADH移動相nヘキサンエタノール4060vv流速08ml分DAD210340nm。この分取キラルクロマトグラフィーは下記を与えた。55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンのエナンチオマー1であった実施例25。55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンのエナンチオマー2であった実施例26。オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン2メチルN16オキシ3ピリジニルアラニンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。この時点で、トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。次いで、該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン実施例27の両エナンチオマーを半分取キラルSFCクロマトグラフィーにより分離した。キラルSFC条件は以下のとおりであった。カラムChiralpakIC移動相エタノール01Iプロピルアミン20流速45ml分圧力120バールUV220nm。30mgの実施例27に対する、この半分取キラルSFCクロマトグラフィーは下記を与えた。55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンのエナンチオマー1であった実施例28。及び55ジメチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンのエナンチオマー2であった実施例29。5エチル5メチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオンN163ピリジニルDイソバリンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液として73から37のシクロヘキサン酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、標記化合物を白色の固体として与えた。オキシ5ピリミジニル55ジメチル24イミダゾリジンジオンN12オキシ5ピリミジニル2メチルアラニンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、温度が室温に達するようにしながら該反応混合物を2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムSNAP10g及び溶離液として82から11のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。32オキシ5ピリミジニル524イミダゾリジンジオンN12オキシ5ピリミジニルDバリンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムSNAP25g及び溶離液として82から11のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。36オキシ3ピリジニル5エチル24イミダゾリジンジオン2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミドを乾燥ジクロロメタンに溶解させた。該反応混合物を氷浴中で冷却した。トリエチルアミンを0°Cで加えた。次いで、05mlのトリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を滴加した。該反応混合物をアルゴン下0°Cで20分間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を加えた。水層をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。4gシリカカートリッジ及び溶離液として1000から6040のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を与えた。3ピリジニル24イミダゾリジンジオン2メチルN163ピリジニルアラニンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムSNAP10g及び溶離液としてジクロロメタンメタノール991からジクロロメタンメタノール955を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。325ピリミジニル5エチル5メチル24イミダゾリジンジオンN125ピリミジニルDイソバリンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加えた。該反応物を氷浴中で冷却し、次いで、トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を1度加え、次いで10分の間隔をおいてさらに2回加えた。該反応物を0°Cで40分間攪拌し、次いで、該反応物を氷浴中に保ちながら水でクエンチした。有機層を分離し、乾燥させオキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン50mL丸底フラスコの中で、2アミノ2メチルN6オキシ3ピリジルプロパンアミドをジクロロメタンに溶解させると、無色の溶液を与えた。TEAを加え、得られた混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンを1mlのDCMに溶解させ、得られた溶液を該反応混合物に加えた。該反応混合物を0°Cで15分間撹拌した。1mlのDCMに溶解させた追加のTEA及びトリホスゲンを0°Cで該反応混合物に加え、該反応混合物を15分間攪拌した。該反応混合物を5mLの重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、10mLのDCMで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機相を真空中で蒸発させ、カラムSNAP10g及び溶離液として21から12のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを無色の油として与えた。実施例36の両エナンチオマーを分取キラルクロマトグラフィーにより分離した。キラル分取HPLC条件は以下のとおりであった。カラムChiralcelODH、5μ移動相nヘキサン2プロパノール8515vv流速18ml分UV220nm試料調製12mlのエタノールに18mgを溶解。試料濃度15mgml注入体積600μL。この分取キラルクロマトグラフィーは下記を与えた。実施例3771mgの白色固体Rt21018分。実施例3869mgの白色固体Rt25752分。5エチル5メチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン25mL丸底フラスコの中で、2アミノ2メチルN6オキシ3ピリジルブタンアミドをジクロロメタンに溶解させると、無色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。TEA及びトリホスゲンを加え、該反応混合物を0°Cで15分間攪拌した。該反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、10mLのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機層を真空中で蒸発させ、カラムSNAP10g及び溶離液として31から12のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを薄黄色の油として与えた。実施例39の両ジアステレオ異性体を半分取キラルSFCにより分離した。半分取キラルSFC条件は以下のとおりであった。カラムChiralpackADH、5μmモディファイア20流速50ml分圧力120バール温度38°CUV検出220nmループ750μL注入13mg。この分取キラルクロマトグラフィーは下記を与えた。実施例4059mgRt1348分。実施例4166mgRt1523分。5エチル5メチル363ピリジニル24イミダゾリジンジオン25mL丸底フラスコの中で、N63ピリジル2アミノ2メチルブタンアミドをジクロロメタンに溶解させると、無色の溶液を与えた。該反応混合物を0°Cに冷却した。TEA及びトリホスゲンを加え、該反応混合物を0°Cで15分間攪拌した。該反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、10mLのジクロロメタンで希釈した。相分離カートリッジにより相を分離した。有機層を真空中で蒸発させ、カラムSNAP10g及び溶離液として31から12のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを薄黄色の油として与えた。実施例42の両ジアステレオ異性体を分取キラルクロマトグラフィーにより分離した。分取HPLCキラルクロマトグラフィー条件は以下のとおりであった。カラムChiralpackADH、5μm移動相nヘキサン2プロパノール9010vv流速40ml分UV220nm試料調製4mlのエタノールに41mgを溶解。試料濃度103mgml注入体積2000μL。この分取キラルクロマトグラフィーは下記を与えた。実施例43白色固体として141mgRt1795分。実施例44:白色固体として15mgRt2199分。オキシ3ピリジニル55ジメチル24イミダゾリジンジオン50mL丸底フラスコの中で、N16オキシ3ピリジニル2メチルアラニンアミドをジクロロメタンに溶解させると薄黄色の溶液を与え、それを0°Cに冷却した。TEAを加え、それに続いてトリホスゲンのジクロロメタン溶液を滴加し、該反応混合物を0°Cで20分間攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、カラムSNAP10g及び溶離液として21から12のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを白色の固体として与えた。実施例45の両エナンチオマーを分取キラルクロマトグラフィーにより分離した。キラル分取HPLC条件は以下のとおりであった。カラムChiralpackADH、5μ移動相nヘキサン2プロパノール8515vv流速18ml分UV220nm試料調製10mlのエタノールに15mgを溶解Rt9877分。実施例4755mgRt13203分。5エチル5メチル32オキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオンN12オキシ5ピリミジニルDイソバリンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加えた。該混合物を0°Cに冷却し、次いで、トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を滴加した。該反応混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで氷浴中に保ち、水でクエンチした。有機層を集め、水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムSNAP25g及び溶離液として82から11のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物、5μmモディファイア20流速25ml分圧力120バール温度38°CUV検出210340nm。この分取キラルクロマトグラフィーは下記を与えた。実施例49白色固体として24mgRt7583分。実施例50白色固体として25mgRt10156分。5エチル5メチル32オキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオン7メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパン4オールの乾燥DMF溶液に、炭酸カリウムを加え、次いで35エチル5メチルイミダゾリジン24ジオンを加え、該反応混合物を80°Cで2時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル73からシクロヘキサン酢酸エチル37を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。下記の化合物は、7メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパン4オールを適切なフェノールに替えて、上記の方法を利用して製造した。最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィーオキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオン7メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパン4オールの乾燥DMF溶液に、炭酸カリウムを加え、次いで355ジメチルイミダゾリジン24ジオンを加え、該反応混合物を80°Cで2時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル73からシクロヘキサン酢酸エチル37を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を薄茶色の固体として与えた。下記の化合物は、7メチルスピロ2Hベンゾフラン31シクロプロパン4オールを適切なフェノールに替えて、上記の方法を利用して製造した。最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィー5エチル32オキシピリミジン5イルイミダゾリジン24ジオン2アミノN2オキシピリミジン5イルブタンアミドの乾燥DCM溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの乾燥DCM溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル7525からシクロヘキサン酢酸エチル2575を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。5エチル36オキシ3ピリジルイミダゾリジン24ジオン2アミノN6オキシ3ピリジルブタンアミドの乾燥DCM溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの乾燥DCM溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル7525からシクロヘキサン酢酸エチル2575を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。5エチル36オキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミドを酢酸エチルに溶解させた。トリエチルアミンを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの酢酸エチル溶液をゆっくりと加えた。添加の最後に、該混合物をNaHCO3の飽和水溶液で処理し、2相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、蝋状の固体を得た。溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル7030からシクロヘキサン酢酸エチル5050を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物5エチル32オキシ5ピリミジニル24イミダゾリジンジオン11ジメチルエチル1オキシ5ピリミジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートを、イソプロパノール中5~6NのHClに溶解させ、生じた溶液を35°Cで30分間加熱した。次いで、該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及びK2CO3の5水溶液で希釈した。2相を分離し、有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた粗製物を酢酸エチルに溶解させ、トリエチルアミンを加えた。該反応混合物を0~5°Cに冷却し、トリホスゲンの酢酸エチル溶液を10分で滴加した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル5050を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物5エチル5メチル36オキシ3ピリジルイミダゾリジン24ジオン0°Cのトリホスゲンの乾燥DCM溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEAを加え、それに続いて6オキシピリジン3アミンの乾燥DCM溶液を加えゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。その後、メチル2アミノ2メチルブチラート塩酸塩の乾燥DCM溶液を加え、該反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。該反応物をHClの1M水溶液でクエンチし、DCMで希釈し、2相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させると、尿素中間体を黄色の泡として与えた。該尿素をMeOHに溶解させ、NaOMeを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル7525からシクロヘキサン酢酸エチル2575を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。下記の化合物は、6オキシピリジン3アミンを適切なアニリンに替えて、上記の方法を利用して製造した。最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィー5エチル5メチル36オキシ3ピリジルイミダゾリジン24ジオン0°Cの2アミノ2メチルN6オキシ3ピリジルブタンアミド及びTEAの酢酸エチルの溶液に、酢酸エチルに溶解させたトリホスゲンを10分で滴加した。該反応混合物を0°Cで40分間撹拌した。該反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。36オキシ3ピリジニル5エチル5メチル24イミダゾリジンジオン33ジメチル13ジヒドロ2ベンゾフラン4オール及び35エチル5メチルイミダゾリジン24ジオンをDMFに溶解させ、K2CO3を加えた。生じた懸濁液を、マイクロ波照射下で40分間130°Cに加熱した。該反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、次いで2相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル5050を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物オキシ3ピリジルイミダゾリジン24ジオン0°Cのトリホスゲンの乾燥DCM溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEAを加え、それに続いて6オキシピリジン3アミンの乾燥DCM溶液を加えゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。その後、メチル2アミノ2メチルプロパノアート塩酸塩の乾燥DCM溶液を加え、該反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。該反応物をHClの1M水溶液でクエンチし、DCMで希釈し、2相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させると、尿素中間体を黄色の泡として与えた。該尿素をMeOHに溶解させ、NaOMeを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10gSNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン酢酸エチル7525からシクロヘキサン酢酸エチル2575を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。下記の参考中間体及び実施例は、アッセイに使用される化合物の製造を説明する。アニリン1メチル24ニトロベンゼンのメタノール溶液に、ラネーニッケルを加え、該反応混合物を、H2雰囲気下1気圧室温で一晩撹拌した。触媒を濾去し、残渣をSCXカートリッジにより精製すると、標記化合物を無色の油として与えた。フェノール0°Cの4メチル3アニリンの水H2SO4中の懸濁液に、亜硝酸ナトリウムの水溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。該反応混合物を、H2SO498の90°Cに予備加熱した水溶液にゆっくりと加え、この温度で1時間撹拌した。冷却後、該混合物をEt2Oで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を赤茶色の油として与えた。フェニルオキシ5ニトロピリジン4メチル3フェノールの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、炭酸カリウムを加え、次いで2クロロ5ニトロピリジンを加え、該反応混合物を115°Cで2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、100から82の勾配シクロヘキサン酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。蒸発により、標記化合物を薄黄色の油として与えた。フェニルオキシ3ピリジンアミン24メチル3フェニルオキシ5ニトロピリジンのテトラヒドロフラン水中の溶液に、鉄を加え、次いで塩化アンモニウムを加え、該反応混合物を室温で8時間撹拌した。触媒を濾去し、該溶液をNa2CO3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、82から11の勾配シクロヘキサン酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。蒸発により、標記化合物を薄黄色の油として与えた。1フェニルオキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート2オキシカルボニルアミノブタン酸の乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEAを加え、次いでTBTUを加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、64メチル3フェニルオキシ3ピリジンアミンを加え、該反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、1000から7030の勾配シクロヘキサン酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた180mg。2アミノNフェニルオキシ3ピリジニルブタンアミド11ジメチルエチル1フェニルオキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAをゆっくりと加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒及び過剰のTFAを蒸発させ、残渣をSCXカートリッジにより精製すると、標記化合物を無色の固体として与えた。1メチル1フェニルオキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートNオキシカルボニルDイソバリンの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液に、DIPEA及びHATUを加えた。該反応物を室温で15分間攪拌した。次いで、64メチル3フェニルオキシ3ピリジンアミンを加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合物を50°Cで加熱し、その温度で4時間撹拌し、次いでそれを室温に冷却し、その温度で一晩撹拌した。該混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。10gSNAPカラム及び溶離液として1000から6040のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を白色固体として与えた。フェニルオキシ3ピリジニルDイソバリンアミド0°Cに冷却した11ジメチルエチル1メチル1フェニルオキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートの乾燥ジクロロメタン溶液に、TFAを滴加した。該反応物をその温度で2時間攪拌した。該反応物を、0°Cで加えたNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を白色の固体として与えた。4ヒドロキシベンズアルデヒド2フェノールを40mLのMeOHに溶解させ、40mLの水に溶解させたNaOHを滴加した。次いで、40mLのCHCl3を60°Cで1時間の間に加えた。該反応混合物をその温度で3時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を0°Cに冷却し、溶液がpH5~6に達するまで4MHClを加えた。該混合物をDCMで抽出し、集めた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムに入れ、シクロヘキサンEtOAcにより溶離すると、766mgの標記化合物を与えた。4ヒドロキシベンゾニトリル34ヒドロキシベンズアルデヒド及びヒドロキシルアミン塩酸塩を、還流状態の80mLの酢酸中で1時間撹拌した。0°Cに冷却した後、該混合物をEt2Oに注ぎ、水で1度、NaOHで1度洗浄した。集めた水相をEt2Oで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ペンタンでトリチュレートすると、540mgの標記化合物を与えた。2フルオロ4ヨードベンゾニトリルの乾燥アセトニトリル溶液に、カリウムトリメチルシラノラートを加え、該反応混合物を50°Cで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、pH3緩衝剤水溶液をpH約5まで加えた。2相を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を茶色の固体として与えた。オキシベンゾニトリル並行して2つの反応A及びBを実施し、次いで2つの反応混合物を合わせて後処理及び精製を実施した。反応A4メトキシ2ベンゾニトリルの12ジクロロエタン溶液に、1MBBr3のDCM溶液を滴加した。生じた反応混合物を、各回さらに1MBBr3のDCM溶液を加えながら、5回のマイクロ波照射下で撹拌した設定パラメーター:T100°C、t1時間。使用した1MBBr3のDCM溶液の総量は469mLであった。反応Bバイアル中に、4メトキシ2ベンゾニトリル、12ジクロロエタンを加え、次いで1MBBr3のDCM溶液を滴加した。生じた反応混合物を、マイクロ波照射下で1時間撹拌した。該反応混合物に、さらに1MBBr3のDCM溶液を加え、生じた反応混合物を、各回さらに1MBBr3のDCM溶液を加えながらさらに3回マイクロ波照射下で撹拌した。この混合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。オキシ3ベンゾニトリル2クロロ5ニトロピリジン、4ヒドロキシ3ベンゾニトリル、K2CO3のDMF中の混合物を50°Cで一晩撹拌した。水を加えると沈殿物が形成した。固体を濾去して、MeOHでトリチュレートすると、標記化合物を茶色がかった固体として与えた。下記の化合物は、2クロロ5ニトロピリジン、2クロロ5ニトロピリミジン、1フルオロ4ニトロベンゼンなどの適切なハロニトロアリールを、適切に置換されたフェノールと、好適な温度で、任意にマイクロ波照射下で反応させて、上記の方法を利用して製造した。いくつかの最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィーオキシベンゾニトリル有機金属溶液の製造05MZnCl2のTHF溶液に、05MシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液をゆっくりと室温で加え、該反応混合物を室温で20分間攪拌した。2ヨード4オキシベンゾニトリル及びPd2の60°Cに温めた溶液に、6mLの事前に形成した有機金属溶液を加え、該反応混合物を60°Cで1時間撹拌した。さらに6mLの有機金属溶液を加え、該反応混合物を60°Cでさらに1時間撹拌した。さらに6mLの有機金属溶液を加え、該反応混合物を60°Cでさらに1時間撹拌した。冷却後、該反応物を水でクエンチし、塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。下記の化合物を、シクロプロピルマグネシウムブロミドを適切なグリニャール試薬に替えて有機亜鉛試薬を形成して、上記の方法を利用して製造した。オキシベンゾニトリルバイアル中で、3ブロモ4オキシベンゾニトリルを、160mLのトルエンに溶解させた。シクロプロピルボロン酸を加え、それに続いてPd2及び3Pを加えた。次いで、K3PO4の水溶液を加えた。該反応混合物を80°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後、該混合物をブラインとEtOAcとの間で分配し、分離した水相をEtOAcで抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムに入れ、シクロヘキサンEtOAcにより溶離すると、634mgの標記化合物を与えた。4オキシベンゾニトリル2ヨード4オキシベンゾニトリルのDMF溶液に、K3PO4、Pd2、及び4455テトラメチル2132ジオキサボロランを加え、該反応混合物を110°Cで4時間撹拌した。冷却後、該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブラインで洗浄し、乾燥させのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。オキシ4オキシベンゾニトリルバイアル中で、24ジヒドロキシベンゾニトリル、2クロロ5ニトロピリジン、及びK2CO3をDMFに溶解させた。該反応物を、マイクロ波照射下で、1時間加熱した設定温度110°C。該反応混合物をEt2O及び水で希釈し、1NHCl水溶液でpH2まで酸性化し、相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。該固体を濾過し、溶媒を除去すると、粗製2ヒドロキシ4オキシベンゾニトリルを茶色の固体として与えた。この粗製物の乾燥DMF溶液に、炭酸カリウム及びイソプロピルブロミドを加え、該反応混合物を50°C3fで一晩撹拌した。該反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。オキシ3ベンゾニトリル4オキシ3ベンゾニトリルのTHF水中の溶液に、室温で、鉄及びNH4Clを加え、生じた反応混合物を一晩撹拌した。該混合物をセライトの小さなパッドに通して濾過し、EtOAc及び水で洗浄した。濾過した混合物に、NaHCO3飽和水溶液を加え、2相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を与えた。下記の化合物は、4オキシ3ベンゾニトリルを適切なニトロ誘導体に替えて、上記の方法を利用して製造した。いくつかの最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを、通常のフラッシュクロマトグラフィーの前に実施した。1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート2オキシカルボニルアミノブタン酸をNNジメチルホルムアミドに溶解させた。NNジイソプロピルエチルアミン及びONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌した。4オキシ3シクロプロピルベンゾニトリルを10mLのDMFに溶解させ、得られた溶液を該反応混合物に加えた。該反応混合物を60°Cで2時間撹拌及び加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた粗製物をシリカゲルカラムに入れ、シクロヘキサンEtOAcにより溶離すると、133mgの標記化合物を与えた。下記の化合物は、2オキシカルボニルアミノブタン酸を適切なアミノ酸に替え、かつ4オキシ3シクロプロピルベンゾニトリルを適切なアニリンに替えて、上記の方法を利用して製造した。該反応を、室温から高温の範囲の好適な温度で実施した。最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィー1フェニルオキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマート11ジメチルエチル1フェニルオキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートのMeOH溶液に、活性炭上のPd10wwを加え、該反応混合物をH2雰囲気下で30分間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去した。7525から4060のシクロヘキサン酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた。2アミノN6オキシ3ピリジニルブタンアミド11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートをDCMに溶解させ、0°CでTFAをゆっくりと加えた。該反応混合物をその温度で2時間撹拌した。揮発物の除去後、得られた粗製物をSCXカートリッジに入れ、MeOH、次いで2MNH3のMeOH溶液により溶離すると、102mgの標記化合物を与えた。下記の化合物は、11ジメチルエチル1オキシ3ピリジニルアミノカルボニルプロピルカルバマートを適切なNBOC保護アミンに替えて、上記の方法を利用して製造した。最終生成物をSCXにより精製し、アンモニアにより溶離した生成物を含むフラクションを濃縮すると、遊離塩基を与えた。或いは、揮発物を除去した後に、適切な有機溶媒により吸収された粗製物に、NaHCO3飽和水溶液を加え、2相を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、最終化合物を遊離塩基として与えた。5エチル3フェニルオキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオン2アミノNフェニルオキシ3ピリジニルブタンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加え、該反応混合物を0°Cに冷却した。トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、2相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、溶離液としての勾配シクロヘキサン酢酸エチル8020からシクロヘキサン酢酸エチル5050によるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた108mg。5エチル5メチル3フェニルオキシ3ピリジニル24イミダゾリジンジオンN1フェニルオキシ3ピリジニルDイソバリンアミドの乾燥ジクロロメタン溶液に、TEAを加えた。該混合物を0°Cに冷却し、トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を滴加した。該混合物をその温度で1時間撹拌し、次いで、トリホスゲンの乾燥ジクロロメタン溶液を再び滴加した。該反応物を30分間撹拌し、次いで氷浴中に保ち、水でクエンチした。該混合物を放置して室温に達するようにし、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。10gSNAPカラム及び溶離液として8020から5050のシクロヘキサン酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製した。これにより、標記化合物を白色の固体として与えた。フェニルオキシ2ベンゾニトリルN1フェニルオキシフェニル2メチルアラニンアミドをDCMに溶解させた。トリエチルアミンを加え、得られた混合物を0°Cに冷却した。炭酸ビストリクロロメチルを5mLのDCMに溶解させ、得られた溶液を該反応混合物に滴加した。該反応混合物を0°Cで撹拌した。15分後、該反応混合物を真空中で蒸発させると粗生成物を得たが、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、651mgの標記化合物を白色固体として得た。下記の化合物は、N1フェニルオキシフェニル2メチルアラニンアミドを適切なアミンに替えて、上記の方法を利用して製造した。最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィーに対する化合物の効果を評価するために、hKv32を発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣K1細胞をpCIH5hKv32ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10ウシ胎児血清、1×非必須アミノ酸、及び500μgmlのハイグロマイシンBを補ったDMEMF12培地に培養した。空気中5のCO2を含む加湿環境中37°Cで、細胞を増殖及び維持した。ヒトKv31チャネルに対する化合物の影響を評価するために、CHOGamE1Aクローン22別名CGE22細胞を、hKv31BacMam試薬を使用して形質導入した。この細胞系は、野生型CHOK1に比べてリコンビナントタンパク質発現を増大させるために改善されたCHOK1系宿主であるように設計された。該細胞系を、アデノウイルスGam1タンパク質を発現するBacMamウイルスによるCHOK1細胞の形質導入及びジェネティシンG418による選択の後に生成させ、安定な細胞系、CHOGamA3が生じた。CHOGamA3細胞を、pCDNA3E1AHygroにより形質移入し、それに続いてハイグロマイシンB選択、及びFACSソーティングして、単細胞クローンを得た。次いで、BacMamLuciferase及びBacMamGFPウイルスを一過性形質導入試験に使用して、最高のBacMam形質導入及びリコンビナントタンパク質発現に基づいてクローンを選択した。300μgmlのハイグロマイシンB及び300μgmlのG418を添加した、hKv32CHOK1安定細胞系に使用したのと同じ培地に、CGE22細胞を培養した。他の条件は全てhKv32CHOK1細胞のものと同じであった。実験の前日、1000万のCGE22細胞をT175培養フラスコに蒔き、hKv31BacMam試薬を加えた。形質導入された細胞を24時間後に使用した。IonWorksQuattro商標実験のための細胞調製実験の日に、細胞をインキュベーターから除き、培地を除いた。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5mlのDulbeccoのPBSにより洗浄して、3mlのVerseneの添加により脱着し、それに続いて37°Cで5分間短時間のインキュベートをした。フラスコを軽くたたいて細胞を除去し、カルシウム及びマグネシウムを含む10mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで、細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1200rpmで2分間遠心分離した。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕した。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのためにmlあたりおよそ300万の細胞の細胞濃度を与えた。細胞に加えた溶液は全て、事前に37°Cに温めた。電気生理学実験は、室温で、PatchPlateを使用して実施した。刺激プロトコル及びデータ取得は、マイクロコンピューターを使用して実施した。平面電極ホール抵抗は、各ウエルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定した。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加及びシール形成の後、80mVから70mVの電圧ステップを160ms印加することにより、シール試験を実施した。この後、アムホテリシンB溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得た。細胞を70mVに維持した。50msの過分極プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施した。70mVの保持電位から、15mVへの第1の試験パルスを100ms印加し、さらに70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを50ms印加した。次いで、細胞を100mVでさらに100ms維持し、次いで、100mVから40mVへの電圧ランプを200msにわたり印加した。全実験において、試験パルスプロコトルは、被験化合物の非存在下先読み及び存在下グルコン酸カリウム100、KCl54、MgCl232、HEPES5、KOHによりpH73に調整。アムホテリシンB溶液を、50mgmlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で01mgmlの最終使用濃度に希釈した。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水であり、下記を含んでいたCaCl2090、KCl267、KH2PO4147、MgCl6H2O0493、NaCl1369、Na3PO4806、pHは74。本発明の化合物又はNシクロヘキシルNメチルNフェニルウレアなどの参考化合物を、10mMのストック濃度でジメチルスルホキシドに溶解させた。これらの溶液を、BiomekFXを使用し384化合物プレート中でさらにDMSOで希釈した。各希釈液を他の化合物プレートに移し、005プルロン酸を含む外液を加えた。本発明の化合物を含む各プレートからの35μLを加え、IonWorksQuattro商標実験の間、細胞と共にインキュベートした。最終アッセイ希釈は200であり、最終化合物濃度は50μM~50nMの範囲であった。データ分析記録を、化合物の非存在下でのシール抵抗>20MΩとピーク電流振幅>500pA、40mVの電圧ステップでの両方を使用して分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除いた。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を、15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、15mVステップの直前の10ms期間にわたる70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定して測定した。次いで、被験化合物を加えた後のこのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録した電流と比較した。データは、参考化合物メチルNフェニルウレアの最大効果及びビヒクル対照の効果に対して標準化した。標準化したデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って分析した。参考化合物により生み出される最大増加の50電流を増やすのに要する化合物の濃度は、4パラメータロジスティック関数を利用して濃度反応データのフィッティングにより決定した。NシクロヘキシルNメチルNフェニルウレアは、ASINEX社から入手した。実施例の化合物の全てを上記のアッセイで試験すると、50マイクロMのNシクロヘキシルNメチルNフェニルウレアで見られるものの平均で少なくとも20のKv31若しくはKv32又はKv31及びKv32全細胞電流の増強を示した。そのため、生物学的実施例1のリコンビナント細胞アッセイにおいて、全実施例化合物が正の調節物質として作用した。本明細書では、Kv31及び又はKv32の正の調節物質は、生物学的実施例1生物学的アッセイに記載されるアッセイを利用して決定されるとおり、哺乳動物細胞において組換発現されるヒトKv31及び又はヒトKv32チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20の増強を生みだすと示された化合物である。生物学的実施例1に記載されるアッセイからのデータの二次分析は、脱分極電圧パルスの開始からの電流の立ち上がり速度に対する化合物の効果を調査する。化合物の効果の大きさは、15mVの脱分極電圧パルスの開始後のKv31又はKv32電流の立ち上がりの、以下に示す式を利用する非線形フィットから得られる時定数から決定できる。YexpYmax式中、Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり;Ymaxはプラトー電流であり;Kは速度定数であり、かつTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である。同様に、15mV脱分極電圧パルスの終了時のチャネルの閉口時にKv31及びKv32電流が減衰するのにかかる時間に対する化合物の効果も調査できる。この後者の場合、チャネル閉口に対する化合物の効果の大きさは、脱分極電圧パルスの終了直後、電流の減衰テール電流の非線形フィットの時定数Taudeactから決定できる。活性化の時定数を、実施例の化合物のいくつかについて決定した。図1は、本発明の2つの化合物のデータを示す。表1は、このように分析した実施例の全てのTauactデータを与える。図1aは、生物学的実施例1に記載されたアッセイを利用して記録したhKv32電流を示す。示されたデータは、化合物におけるフィッティング手順を利用して単一指数曲線におけるフィッティング手順を利用して単一指数曲線を生じるものであった。表1からわかるとおり、化合物がなくビヒクルが存在すると、Tauactは71±17msecであった。被験化合物それぞれを、Kv32電流を類似のレベルに増加させる濃度で試験すると、被験化合物の存在下で、ある範囲のTauact値が観察された。Kv31及びKv32チャネルは、ニューロンが高周波数で活動電位を発火することができるように、非常に速やかに活性化及び不活性化しなければならない。活性化の緩徐化は、活動電位再分極の始まりを遅らせそうである。不活性化の緩徐化は、ニューロンの興奮性を低下させニューロンがさらなる活動電位を発火できるまでの時間を遅らせる過分極電流を生みだした可能性がある。チャネル活性化及び不活性化に対するこれらの緩徐化の効果を合わせると、高周波数で発火するニューロンの能力の促進よりはむしろ低下をもたらすようである。そのため、Kv31及び又はKv32チャネルに対するこの緩徐化効果を有する化合物は、ニューロン発火を遅くし得る。本発明の化合物、特にTauactを501±75msecに著しく増加させる実施例15によるニューロン発火のこの緩徐化は、インビトロで電気生理学的技術を利用する、ラットの脳の皮質における高速発火介在ニューロンから作られる記録から観察できる。図2において観察できるように、実施例15の添加は、300Hzの脱分極パルスのトレインに反応してニューロンが発火する能力を低下させる。図2は、マウスの体性感覚皮質における同定された高速発火介在ニューロンから作られる記録を示す。ニューロンは、100、200、及び300Hzでの高周波数脱分極電流パルスのトレインにより、高周波数で発火するように誘導される。各パルスでニューロンが活動電位を発火する能力を決定する。グラフのy軸のスパイク確率1は、活動電位が、脱分極電流パルスのそれぞれでニューロンにより生成されることを表す。薬物の非存在下で黒丸、n9、ニューロンは300Hzまでスパイク確率1を維持した。しかし、実施例15の存在下で、ニューロンは、最高の周波数でトレインに追随することができなかった。p<005、反復測定のためのANOVA。したがって、本明細書に特定される全実施例が生物学的実施例1のリコンビナント細胞アッセイにおいて正の調節物質として作用するが、実施例15などのTauactの値を著しく増加させる化合物は、ネイティブ組織のニューロンが高周波数で発火する能力を低減し得る。本発明の一態様において、統合失調症、双極性障害、聴覚障害、睡眠障害、物質関連障害、及びてんかんを含む、Kv31及び又はKv32チャネル機能の正の調節が有益である疾患の治療に使用するための、ビヒクルの存在下で得られる平均値より2標準偏差大きいもの以下である平均タウ値に関連する、Kv3増強化合物が提供される。本発明の一態様において、聴覚過敏、脆弱X症候群、及び自閉症を含む、Kv31及び又はKv32チャネル機能の阻害が有益である疾患の治療に使用するための、ビヒクルの存在下で得られる平均値より2標準偏差大きいものを超える平均タウ値に関連する、Kv3増強化合物が提供される。前臨床実験インビボ試験は全て、欧州指令86609EECを承認するイタリア国の法律1992年1月27日、立法令第116号第7条に従って得たプロジェクトライセンス、並びに実験動物の管理と使用に関するGlaxoSmithKline会社方針及び関連する行動基準に従って実施した。以下の試験において、化合物48は参考実施例RE1の化合物である。生物学的実施例2インビトロの、マウスの体性感覚皮質中の介在ニューロンの発火に対する化合物の効果の評価動物遺伝子導入マウスCB6TgG42ZjhJをJacksonLaboratory社から購入した。これらのマウスは、バスケット介在ニューロンのカルシウム結合タンパクパルブアルブミン発現サブクラスにおいて高感度緑色蛍光タンパク質を選択的に発現する。EGFP発現は、ソマトスタチン、コレシストキニン、カルレチニン、及びVIPに対して陽性である他の介在ニューロンクラスにおいて報告されていない。したがって、これらのマウスは、Kv31及びKv32チャネルを発現し高周波数で発火できるGABA作動性ニューロンのPv発現サブセットの特定に有用である。切片調製実験は、体性感覚皮質を含む厚さ250μmの脳の切片で実施した。簡単に言うと、深麻酔イソフルオランされた25~35日齢のGad1EGFPマウスから脳を取り除いた。切片は、下記の溶液中でDTK1000マイクロスライサーを使用して切り出した:KCl、CaCl2、NaH2PO4、MgCl2、NaHCO3、スクロース、及びグルコース、2~6°Cに保ち、95O25CO2で通気されている。切り出しの後、切片を、下記を含む人工髄液ACSF中で少なくとも1時間リカバリーチャンバー中で平衡化させた:NaCl、KCl、CaCl2、NaH2PO4、MgCl2、NaHCO3、及びグルコース、室温で95O25CO2により飽和。電気生理学的記録電気生理学的記録のため、切片を正立顕微鏡のステージに載せた浸漬チャンバーに移し、酸素を供給したACSFで灌流した。切片中のニューロンの可視化は、赤外微分干渉ビデオ顕微鏡を利用し、40倍の対物レンズにより達成した。パルブアルブミン陽性介在ニューロンは、GFPフィルターをつけた蛍光ランプにより標本を照らし、蛍光とIRDICビデオ顕微鏡法とを切り替えることにより特定した。GFP陽性ニューロンのみを記録した。全細胞記録は、SutterP97電極プラーを使用してひかれ、mMでグルコン酸カリウム、EGTA、HEPES、MgCl2、KCl、及びMgATPを含み、KOHによりpH73に調整されている内液が充填されているホウケイ酸ガラスパッチピペットを利用して実施した。この内液が充填されている場合、パッチ電極は尖端抵抗が47MΩであった。記録は、室温で、Multiclamp700B増幅器を使用して行った。電流コマンドプロトコル以下に示す及びデータ取得は、pClamp100ソフトウェア及びDigidata1320Aインターフェースを使用して行った。容量性過渡電流に溶解させ、テトラエチルアンモニウム及びテトロドトキシン両方ともイタリア国Sigma社から購入を蒸留水に溶解させ、使用まで20°Cで保存した。実験当日に薬物を最終濃度に希釈した。使用したDMSOの最高最終濃度は01であった。実験手順記録された介在ニューロンの発火活性は、異なる強度で長い電流ステップを印加することにより評価した。そのため、ギガシールの形成後、増幅器を電流クランプモードに切り替え、ニューロンがその静止膜電位に達するようにした。次いで、80mVに近い静止電位を得るために、負の電流を細胞に注入した。この状態から、ステップ電流注入を印加して、活動電位を惹起した。このプロトコルを各細胞に対して少なくとも2回繰り返した。オンラインブリッジバランス補償を実施し、Rm値を実験の間絶えずモニターした。薬物適用ビヒクル、TEA01DMSO、又はTEA参考実施例RE1のいずれかの存在下で、リカバリーチャンバー中で少なくとも1時間切片をインキュベートした。切片を記録チャンバーに移した後、循環するACSF中の適切な薬物の潅流により、同じ薬物状態を維持した。データ取得及び分析Clampex100を使用して、生データを取得した。Clampfit100ソフトウェアを使用してデータを分析した。ステップ電流注入に反応する活動電位発火の周波数Hzで表示を、600msステップ電流にわたり検出された活動電位の数から計算した。同じ実験条件で同じ細胞で各電流ステップに対して得られる周波数の値を平均化した。活動電位を誘発する閾値は細胞によって異なるため、電流ステップ強度は、絶対値ではなく、活動電位発生の電流閾値からのpAで表した。Clampfitを使用して各活動電位に対して活動電位半値幅を計算した。非飽和電流ステップp<005の場合に差が有意であると考えられるを利用して評価した。活動電位半値幅及び一次導関数振幅に対する薬物治療の効果を、ANOVAを利用して評価した。統計分析は全てStatisticaSoftwareを利用して実施した。適切な場合、結果を平均±SEMとして報告した。データ算入除外の基準算入又は分析からの細胞の除外に利用した基準は、正確な電流クランプ条件及び実験全体にわたる記録の安定性に基づいていた。オンライン評価により、Rs及び又はRm値が20を超えて変化する場合、細胞を除外することを可能とした。結果05mMTEAと共にインキュベートした切片から記録された介在ニューロンは、対照切片から記録されたニューロンに比べて、ステップ電流に反応してより低い最大周波数で発火した図3。この効果は、TEAと1μM又は10μMの参考実施例RE1と共にインキュベートした切片において、有意に逆転した反復測定の一元配置ANOVA、TEAのみに関してp<005。、TEA01DMSO、TEA参考実施例RE1、又はTEA参考実施例RE1のいずれかと共に少なくとも1時間後の、脱分極電流ステップ600msの持続時間及び50pAのΔ増分により誘発された、マウスの体性感覚皮質中のパルブアルブミン陽性介在ニューロンから記録された活動電位の周波数。p<005反復測定の一元配置ANOVA。さらに、活動電位半値幅は、対照切片に比べて、TEAと共にインキュベートした切片から記録される細胞において、有意に増加した図4。TEAのみとインキュベートした切片に比べて、TEAと1μM又は10μMの参考実施例RE1と共にインキュベートした切片では、平均活動電位半値幅は、それぞれ24及び36有意に減少した。図4マウスの体性感覚皮質におけるパルブアルブミン陽性介在ニューロンから出た、誘発された活動電位の半値幅。記録の前に、切片を、ビヒクル、TEA01DMSO、TEA参考実施例RE1、又はTEA参考実施例RE1のいずれかと共に少なくとも1時間インキュベートした。p<005p<001、p<0001、ANOVAと、それに続くダネット検定。これらの結果は、生物学的実施例1のアッセイにおいて活性を有する化合物が、Kv31及び又はKv32チャネルの正の調節に一致して、マウスの脳の高速発火介在ニューロンの挙動を調節する能力を示している。皮質脳領域におけるKv3機能を高める能力は、これらの化合物が、統合失調症、双極性障害、及びてんかんを含むある範囲の中枢神経系疾患を治療する可能性とも一致する。生物学的実施例3インビトロの、マウスの台形体内側核中のニューロンから記録されたカリウム電流に対する化合物の効果の評価動物雄のCBACaマウスを、これらの実験で使用した。台形体内側核MNTBを含む脳の切片を、既報のとおりに調製した。薬物化学薬品及び試薬は、特記されない限りSigma社から購入した。参考実施例RE1をDMSOに溶解させ、要求される濃度までACSFで希釈した。電気生理学的記録特定されたMNTBニューロンからの記録は、既報のとおり実施した。切片を、倒立顕微鏡ステージ上の灌流チャンバー中に置き、室温で1分あたり1mlの速度で、通気したACSFにより連続的に灌流した。全細胞記録は、Axopatch700B増幅器を使用して視覚的に特定したMNTBニューロンから実施した。パッチ液は、グルコン酸カリウム、KCl、Hepes、EGTA、MgCl2、Na2ホスホクレアチンを含んでおり、KOHによりpH72にされていた。ピペットの抵抗は3~5MΩであり、直列抵抗は6~10MΩであった。アクセス抵抗を頻繁にモニターし、増加が2MΩを超えた場合は記録を破棄した。全細胞構成が得られると、下記のとおり電圧プロトコルの適用前に細胞を60mVに保った:細胞を、保持電位から700msの間90へステッピングし、25msの間40mVにステッピングし、次いで保持電位に戻す前に、100~40mVを灌流媒体に加えた。5分後、同じ電圧プロトコルを利用する第2組の記録を実施した。これの後、参考実施例RE1を、TEAは存在したままでACSFに加え、さらに5分後、前記電圧プロトコルによる最終組の記録を実施した。統計分析40mVへの電圧ステップにより誘発された電流を、独立t検定を利用して、各細胞に対して薬物治療にわたって比較した。結果TEAは、40mVへの電圧ステップにより誘発される外向きの高電圧活性化カリウム電流の強度を著しく低減したの使用により逆転した。図5インビトロの、視覚的に特定したマウスのMNTBニューロンから記録された高電圧活性化カリウム電流。示されているデータは、異なる薬物条件下での、40mVへの電圧ステップにより誘発された電流振幅の平均±標準偏差である。TEA、TEA参考実施例RE1。統計分析は、独立t検定を利用して実施した。これらのデータは、生物学的実施例1のアッセイにおいて活性を有する化合物が、聴覚情報を処理する脳幹領域であるMNTBのニューロンにおいて高電圧活性化カリウム電流を調節できることを示している。この結果は、聴覚障害の治療のための、本発明の化合物の有用性を支持する。生物学的実施例4ラットの電気ショック発作モデル実験準備雄のCDラットは、イタリアのCharlesRiver社により供給された。動物を、12時間明暗周期6時に照明をつけるで、飼料で被験化合物を投与し、ホームケージに戻した。試験は、住居に使用しているのとは別な部屋で行った。試験は、1~300mAで十分に調整可能な、50Hzの正弦波形の03秒持続する一定の電流をもたらすHugoSachsElectronik刺激装置を利用して強直性後肢伸筋発作の閾値を決定することを含む。刺激は、角膜電極により伝えたBrJPharmacol14462835。発作閾値は、Kimballらのアップアンドダウン法を利用して決定したRadiatRes7112。各群において最初に試験される動物を、発作の誘発の閾値に近いと予測される電流により刺激した。強直性発作が誘発されない場合、その群の次の動物は5mA高い刺激を受け取った。強直性発作が誘発されると、次の動物は5mA低い刺激を受け取った。これを、対照に懸濁させ、経口経路で5mLkgで試験の1時間前に投薬した。参考実施例RE1をDMSOに溶解させ、次いでMethocell1に懸濁させ、最終DMSO濃度を5にした。次いで、参考実施例RE1を試験の2時間前に5mLkgで経口投薬した。データ分析発作の誘発は、各動物に対して有り又は無しのいずれかとして採点されるオールオアナッシング効果として測定する。各治療群のデータを、利用された各電流レベルでの及び0の数として記録し、次いで、この情報を利用して、Kimballらの方法に従って、CC50値平均の標準誤差を計算した。薬物の効果は、CC50の変化のとして計算した。薬物治療動物と適切なビヒクル処理群との間の有意な差は、Litchfield及びWilcoxonの方法に従って評価した。結果参考実施例RE1による前治療は、試験された投与量の両方で発作閾値の有意な増加に関連した。経口的な30mgkgの投与量では、参考実施例RE1は発作閾値の91増加をもたらし、その一方で経口的な60mgkgの投与量では、発作閾値の増加は218であった。参考実施例RE1のより高い投与量によりもたらされた増加は、経口的な300mgkgでの陽性対照であるバルプロ酸ナトリウムによりもたらされた増加に類似した。投薬2時間後にサテライト動物で測定された参考実施例RE1の血中濃度は、それぞれ経口で30及び60mgkgの投与後に53及び91μgmLであった。これらの濃度は、それぞれ13及び22μMの血中非結合濃度に等しく、そのため、先に記載したインビトロのリコンビナントヒトKv3電気生理学的アッセイで観察されたKv3媒介電流の有意な増加をもたらす参考実施例RE1の濃度に一致する。結論これらの結果は、参考実施例RE1が抗痙攣効力を有し、この効果はKv3カリウムチャネルの正の調節により媒介される可能性があることを示唆している。したがって、生物学的実施例1のアッセイにおいて活性を有する化合物は、抗痙攣性効力を有し得る。生物学的実施例5マウスの精神刺激薬誘発性多動性実験準備雄のCD1マウスは、イタリアのCharlesRiver社により供給された。動物を、12時間明暗周期6時に照明をつけるで、飼料に個別に置いた。外回りの壁の周囲に、赤外線モニタリングセンサーを配置した水平センサー。2つの追加のセンサーを、床から25cm上で対向する面に配置した垂直センサー。VersaMaxSystemを利用して、データを収集分析し、前記システムは情報をコンピューターに送った。30分の馴化後、マウスに、10mLkgで、2mgkgでアンフェタミンを腹腔内投与して処理し、その後の試験場内の自発運動量をさらに60分にわたり評価した。自発運動量を、60分間の試験期間にわたり試験場内で各マウスが移動した総距離として決定した。薬物及び物質全ての投与量は塩基として計算した。クロザピンを蒸留水に溶解させ、10mLkgで腹腔内に3mgkgで投薬した。参考実施例RE1又はビヒクルを、10mLkgで経口投与した。クロザピン及び参考実施例RE1の両方を、動物を試験場に入れる直前に投薬した。結果アンフェタミン単独では、総移動距離が大きく有意に増加した。参考実施例RE1の30mgkgでの経口投与は、アンフェタミンにより生じた総移動距離の増加を有意に低減した。参考実施例RE1の60mgkgのより高い経口投与量は、陽性対照であるクロザピンに類似して、アンフェタミンにより誘発された自発運動量の増加をさらに低減した。データを表1にまとめる。表1:マウスのアンフェタミン誘発性自発運動量亢進に対する参考実施例RE1の効果。参考実施例RE1を、アンフェタミンの30分前に経口投与した。クロザピンを、アンフェタミンの30分前に腹腔内投与した。アンフェタミン投与の直後に開始して60分間にわたり総距離を評価した。データを平均±semとして表す。データを、一元分散分析で処理し、それに続いてダネットの検定で処理した。結論これらの結果は、参考実施例RE1が抗痙攣効力を示す投与量に類似の投与量で、精神刺激薬アンフェタミンにより誘発される多動性を予防できることを示す。そのため、参考実施例RE1並びにKv31及び又はKv32チャネルを正に調節する他の化合物は、生物学的実施例1に記載されたアッセイから観察できるとおり、双極性躁病などの多動性、又は薬物依存、注意欠乏多動性障害ADHD、若しくは統合失調症に起こりうるドーパミン系の混乱に関連する疾患の治療において有用になり得る。生物学的実施例6コモンマーモセットの薬理脳波検査動物及び手術2歳を過ぎ、体重が250~500gである実験室育ちの雄精管切除済み及び雌のコモンマーモセットをこの試験に使用した。25±1°C、湿度60、12時間の明暗周期6時に照明がつき、30分は夜明け及び黄昏を模すに維持された居住部屋に、動物をつがいで飼った。動物には、標準的な食餌及び飲料水を適宜与えた。各組の一方の動物のみを試験に含め、動物がホームケージにいる状態で行った。本発明の化合物の効果は、皮質EEGの遠隔操作記録により評価した。マルチチャネル遠隔操作送信器を、標準的な外科技術を利用して、麻酔をかけたマーモセットの腹腔内に埋め込んだ。記録電極を、前頭頭頂領域にあけた2つの穴を通して、硬膜に直接接触する頭蓋骨に歯科用セメントにより永久固定した。手術後、動物を、ホームケージ中で、つがいで飼育し、食餌及び水を適宜与えた。動物は、手術からの回復直後に、通常の行動レパートリーを示した。しかし、少なくとも3週間経てからphEEGを評価した。インビボ試験は全てイタリア国の法律に従って実施し、GlaxoSmithkline倫理基準に準拠した。実験手順動物をホームケージの巣箱に入れ、EEGトレースを、各時点で5分間DataquestARTソフトウェアを利用して記録し、Spike2ソフトウェアを利用して分析した。各周波数帯におけるスペクトルパワーは、前治療期間の間の各2秒エポックで決定し、平均化した。同様に、各帯のスペクトルパワーは、ビヒクル又は薬物治療後の5分間の記録の期間のそれぞれの連続する2秒エポックで決定した。異なる帯デルタ、シータ、アルファ、及びベータのそれぞれに対して、絶対的なスペクトルパワーの変化を、オフラインで計算した。薬物治療は、完全クロスオーバー法に従って割り付けた。全ての治療を、別々な実験セッションにおいて、動物間で無作為に配置し、各動物に、適切な休薬期間の後にビヒクル及び各投与量の薬物を与えた。6匹の動物を、03、1、及び3mgkgの投与量で参考実施例RE2により経口治療し、EEGトレースを、治療後15、30、60、90、120、及び180分に記録した。参考実施例RE2を、01Tween80及び05HPMCを含む125カプチゾル水溶液に懸濁させた。データ分析4つの異なる周波数帯を検討した:デルタ、シータ、アルファ、及びベータ。各時点での各帯のスペクトルパワーの値は、最初に対数変換し、次いで、時間を固定効果として、ベースラインレベルを共変量として、動物を無作為項として混合効果モデルにより分析した。データを、ベースラインからの変化のパーセントの平均及び標準誤差としてまとめる。での参考実施例RE2が、30~120分でデルタ帯において絶対パワーの統計的に有意な増加を、60分でシータ帯パワーに統計的に有意な増加を誘発したことを示す。中程度の投与量では、参考実施例RE2は、30分でデルタ帯において絶対パワーの有意傾向の増加及びベータ帯で付随する有意な低減を誘発した。参考実施例RE2のどの投与量でも、アルファ帯には有意な効果は全く観察されなかった。これらの結果は、生物学的実施例1のアッセイにおいて活性を有する化合物が、覚醒霊長類のEEGを変更できることを示唆する。デルタ帯EEG活性の増加は、以前に、ヒトにおいて抗精神病化合物により観察された。生物学的実施例7マウスの視交差上核におけるKv31及びKv32チャネルの発現の概日パターン物質及び方法30匹の成体の雄C57BL6Jマウスを、6つの異なるケージに収容し、12時間明12時間暗条件で概日時間CT]6と呼ばれる6時に照明が点灯し、CT18と呼ばれる1800に照明が消される専用の部屋で4週間維持した。室温を21±2°Cに保ち、飼料及び水を適宜食べさせた。この期間の後、24時間の期間にわたる異なる時点で、1時点あたり5匹ずつ、頸椎脱臼によりマウスを屠殺した。動物を収容室から手術室に移し、次いで直ちに屠殺した。暗相の間、これらの行動全てを薄暗い赤色光の下で実施した。頭蓋骨から脳を除去し、直ちにおよそ30°Cに保ったイソペンタンに浸し、次いでインサイチュハイブリダイゼーション分析の前に70°Cで保存した。脳は全てクライオスタットにより切除し、いくつかの14μm厚さの頭頂の切片を、視交差上核が存在するレベルで、ブレグマからおよそ022mmから082mmの間で集めた。次いで、使用まで、切片を80°Cで保存した。各時点で、5匹のマウスを集め、各マウスの2つの非連続切片を選択し、室温で乾燥させ、次いで、先の実験に記載したとおり、直ちにインサイチュハイブリダイゼーションプロトコルに付した。結果一元ANOVAは、マウスの視交差上核内のKv31mRNA発現に対する時間の有意な効果を全く見いださなかった、ZT10で著しい発現のピークがあったが、この時点は明相から暗相への切り替えの2時間前に対応し、これはマウスの活動相である。図624時間明暗周期にわたる異なる概日時間の間に屠殺されたマウスの視交差上核内のKv31mRNAの発現。Kv3b1mRNA発現は、1時点あたりn5マウスから、nCigで、平均±SEMで表される。視交差上核内のKv32mRNAの発現。Kv32mRNA発現は、1時点あたりn5マウスから、平均±SEMで表される。p<0001CT16でのKv32mRNA発現は、他の全時点と有意に異なる。p<005CT20でのKv32mRNA発現は、CT24及び4で測定された発現と有意に異なる。これらの結果は、視交差上核内のKv32チャネル発現が、24時間概日周期にわたって変動することを示す。そのため、哺乳動物において概日時計を設定する際の視交差上核の中心的な役割を仮定すると、Kv32チャネルは、この時計の機能にとって重要なようである。したがって、Kv32チャネルを調節する化合物は、睡眠障害及び双極性障害を含む概日機能不全に関連する疾患の治療において潜在能力を有し得る。生物学的実施例9ラットにおける生理的睡眠の評価方法成体の雄のCDラットに遠隔測定プローブを埋め込み、制御された条件下で0と呼ばれる午後3時に照明を点灯、飼料及び水を自由に食べさせ、個別に収容した。参考実施例RE1をtween及びHPMC中に製剤化し、CT18に10、30、及び60mgkgの投与量で経口投与した。脳波図及び筋電図を、遠隔測定装置を使用して睡眠パターンを評価した。統計分析を、Statistica8ソフトウェアを利用して実施した。結果60mgkgの参考実施例RE1は、全睡眠時間を有意に増加させ、投薬直後の5時間にわたってノンレム睡眠に使われた時間を有意に増加させたが、レム睡眠に使われた時間には影響を与えなかった。これらの結果は、本発明の化合物が、動物の生理的睡眠を増加できることを示唆し、それらがヒトの睡眠障害の治療に有用になり得ることを示唆する。