"約5.5度2θ、19.3度2θ、20.8度2θおよび21.3度2θにピークを含むX線回折パターンを特徴とする、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルの形態学的形態形態A。約17.8度2θおよび23.3度2θにピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の形態学的形態。図4において記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の形態学的形態。前記ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルの粗調製物をメタノールから再結晶させるステップを含む精製プロセスによって生成された、請求項1に記載の形態学的形態。99を超える純度を有する、請求項1に記載の形態学的形態。請求項1に記載の形態学的形態と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。請求項1に記載の、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルの形態学的形態形態Aを合成するための方法であって、aシトシンを、S-トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩および第一の適切な有機溶媒の存在下で接触させて、S-N1-[2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシプロピル]シトシンを形成するステップと、bS-N1-[2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシプロピル]シトシンを、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩と、マグネシウムジ-tert-ブトキシドおよび第二の適切な有機溶媒の存在下で接触させて、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチル-2-トリフェニルメトキシエチル]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルを形成するステップと、cホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチル-2-トリフェニルメトキシエチル]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルを、保護基除去剤と、メタノールの存在下で接触させて、粗製のホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルを形成するステップと、d前記粗製のホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルを、第三の適切な有機溶媒中で再結晶させるステップとを含む方法。前記金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項7に記載の方法。前記第一の適切な有機溶媒がN,N-ジメチルホルムアミドである、請求項7に記載の方法。前記第二の適切な有機溶媒がN,N-ジメチルホルムアミドである、請求項7に記載の方法。前記保護基除去剤が塩化水素である、請求項7に記載の方法。前記第三の適切な有機溶媒がメタノールである、請求項7に記載の方法。前記マグネシウムジ-tert-ブトキシドが98を超える純度を有する、請求項7に記載の方法。生成された前記ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルが、99超の純度を有する、請求項7に記載の方法。得られた前記生成物が1.5未満のN4-アルキル化材料を含む、請求項7に記載の方法。得られた前記生成物が0.5未満のN4-アルキル化材料を含む、請求項7に記載の方法。ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩を合成するための方法であって、aジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールと、塩基の存在下、第一の適切な溶媒中で接触させて、結果混合物を形成するステップと、b前記結果混合物を、適切なクエンチング剤および水でクエンチするステップと、c前記クエンチされた結果混合物のpHを2.0に調整して、粗生成物を形成するステップと、d前記粗生成物を第二の適切な溶媒に溶解するステップとを含む方法。前記ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩が、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールに対して約73以上の収率で合成される、請求項17に記載の方法。前記第一の適切な溶媒がジクロロメタンである、請求項17に記載の方法。前記適切なクエンチング剤が重炭酸ナトリウムである、請求項17に記載の方法。前記第二の適切な溶媒が2-プロパノールである、請求項17に記載の方法。ステップdにおける前記第二の適切な溶媒が、水酸化ナトリウムで処理される、請求項17に記載の方法。前記ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩が、98を超える純度で合成される、請求項17に記載の方法。前記ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩が、不純物:を含有しない、請求項17に記載の方法。aジエチルトシルオキシメチルオキシホスホネートおよびアセトニトリルをブロモトリメチルシランと接触させ、加熱して結果混合物を形成するステップと、bジクロロメタンおよび塩化オキサリルを前記結果混合物に添加して、前記ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを形成するステップとにより、前記ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを合成するステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。触媒をステップbの前記結果混合物に添加して、前記ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを形成する、請求項25に記載の方法。aN-メチルピロリジノン中の1,3-プロパンジオールを、水素化ナトリウムと接触させて、結果混合物を形成するステップと、bN-メチルピロリジノンに溶解されたメタンスルホン酸ヘキサデシルの溶液を、前記結果混合物に添加して、前記3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールを形成するステップとにより、前記3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールを合成するステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。a1-ヘキサデカノール、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミンを接触させて、結果混合物を形成するステップと、b塩化メタンスルホニルを前記結果混合物に添加して、前記メタンスルホン酸ヘキサデシルを形成するステップとにより、前記メタンスルホン酸ヘキサデシルを合成するステップをさらに含む、請求項27に記載の方法。前記塩基が、ピリジン、トリエチルアミンまたはそれらの混合物である、請求項17に記載の方法。ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルを合成するための方法であって、S-N1-[2-ヒドロキシ-3-PG-O-プロピル]シトシンを、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩と、マグネシウムジ-tert-ブトキシドおよび適切な有機溶媒Aの存在下で接触させて、[3-ヘキサデシルオキシプロピル]水素[[[S-1-4-アミノ-2-オキソピリミジン-12H-イル-3-PG-O-プロパン-2-イル]オキシ]メチル]ホスホネートを形成するステップと、[3-ヘキサデシルオキシプロピル]水素[[[S-1-4-アミノ-2-オキソピリミジン-12H-イル-3-PG-O-プロパン-2-イル]オキシ]メチル]ホスホネートを、保護基除去剤と、適切な有機溶媒Bの存在下で接触させて、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルを形成する[ここで、PGはヒドロキシル保護基である]ステップとを含む方法。PGがトリフェニルメチルである、請求項30に記載の方法。前記保護基除去剤が塩化水素である、請求項30に記載の方法。前記適切な有機溶媒AがN,N-ジメチルホルムアミドである、請求項30に記載の方法。前記マグネシウムジ-tert-ブトキシドが98を超える純度を有する、請求項30に記載の方法。前記適切な溶媒Bがアルコールである、請求項30に記載の方法。前記アルコールがメタノールである、請求項35に記載の方法。前記ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルを、適切な再結晶有機溶媒中で再結晶させるステップをさらに含む、請求項36に記載の方法。前記適切な再結晶有機溶媒がメタノールである、請求項37に記載の方法。シトシンを、S-2-PG-O-メチルオキシランと、金属炭酸塩および適切な有機溶媒Cの存在下で接触させて、S-N1-[2-ヒドロキシ-3-PG-O-プロピル]シトシンを形成するステップにより、前記S-N1-[2-ヒドロキシ-3-PG-O-プロピル]シトシンを合成するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。前記金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項39に記載の方法。前記適切な有機溶媒CがN,N-ジメチルホルムアミドである、請求項39に記載の方法。本発明は、1つには、シドフォビルの脂質プロドラッグを合成するための方法を提供する。シドフォビル誘導体を合成する理想的な方法は、例えば、生成化合物を高純度かつ高収率で提供するであろう。好ましくは、そのような方法は、クロマトグラフ法による精製の使用を回避または最小化するであろう。本発明は、これらの望ましい特色の1つまたは複数を提供することを目的としている。本開示は、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル本明細書においてはCMX001の形態学的形態形態Aについて記述している。CMX001の形態Aは、約5.5、19.3、20.8および21.3度2θにピークを含むX線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、形態Aは、約17.8および23.3度2θにピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、形態Aは、約5.5、17.8、19.3、20.8、21.3および23.3度2θにピークを含むX線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、形態Aは、約5.5、13.5、17.8、19.0、19.3、20.5、20.8、21.3、23.3、23.9、24.9および25.9度2θにピークを含むX線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、形態Aは、約5.5、11.0、13.5、14.3、17.8、18.3、19.0、19.3、20.2、20.5、20.8、21.3、22.1、22.7、23.3、23.9、24.3、24.9、25.6および25.9度2θにピークを含むX線回折パターンを特徴とする。別の実施形態において、形態Aは、図4において記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンを特徴とする。別の実施形態において、形態Aは、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルの粗調製物を、アルコール例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール等の有機溶媒から再結晶させるステップを含む精製プロセスによって生成される。好ましくは、有機溶媒はメタノールである。一実施形態において、形態Aは、91を超える、例えば、92.5を超える、95を超える、96を超える、97を超える、または97.5を超える純度を有する。一実施形態において、形態Aは、98を超える、例えば、98.5を超える、99を超える、99.2を超える、99.5を超える、または99.8を超える純度を有する。別の実施形態において、形態Aは、1.5未満のN4-アルキル化材料、例えば、1.0未満のN4-アルキル化材料または0.5未満のN4-アルキル化材料を有する。別の実施形態において、形態Aには、N4-アルキル化材料がない。本開示は、置換ホスホン酸エステルを調製するための方法についても記述している。一実施形態において、例えば、本開示は、CMX001、例えばCMX001の形態Aを調製するための方法について記述している。そのような方法は、クロマトグラフィーによる精製の必要なく、高純度かつ大規模でCMX001例えば、形態Aの調製を可能にすることが好ましい。一実施形態において、次いで、本開示は、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001を調製するための改良された方法について記述している。改良は、S-N1-[2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシプロピル]シトシン本明細書においてはCMX212を、マグネシウムジ-tert-ブトキシドで処理し、次いでホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩本明細書においてはCMX203で処理して、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチル-2-トリフェニルメトキシエチル]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル本明細書においてはCMX225を形成することを含む。該ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチル-2-トリフェニルメトキシエチル]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX225を保護基除去剤と反応させて、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001を提供する。別の実施形態において、本開示は、精製されたホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001を合成するための方法であって、aシトシンを、S-トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩および第一の適切な有機溶媒の存在下で接触させて、S-N1-[2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシプロピル]シトシンCMX212を形成するステップと、bS-N1-[2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシプロピル]シトシンCMX212を、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203と、マグネシウムジ-tert-ブトキシドおよび第二の適切な有機溶媒の存在下で接触させて、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチル-2-トリフェニルメトキシエチル]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX225を形成するステップと、cホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチル-2-トリフェニルメトキシエチル]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX225を、保護基除去剤と、メタノールの存在下で接触させて、粗製のホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001を形成するステップと、d粗製のホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001を、第三の適切な有機溶媒中で再結晶させるステップとを含む方法を提供する。本開示は、置換トシルオキシメチルホスホネート化合物を調製するための方法についても記述している。一実施形態において、例えば、本開示は、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203を調製するための方法について記述している。そのような方法は、クロマトグラフィーによる精製の必要なく、高純度かつ大規模でCMX203の調製を可能にすることが好ましい。別の実施形態において、次いで、本開示は、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203を調製するための改良された方法について記述している。改良は、アルコキシアルカノールおよびジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートの反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、続いてpHを2.0に調整した後、所望生成物を分離することを含む。ジクロロメタンを使用して所望生成物を分離し、濃縮する。濃縮に続いて、所望生成物を2-プロパノールに再溶解し、水酸化ナトリウムを添加する。2-プロパノールからの所望生成物の沈殿が完了する。別の実施形態において、本開示は、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203を高収率で合成するための方法であって、aジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールと、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、第一の適切な溶媒中で接触させて、結果混合物を形成するステップと、b該結果混合物を、適切なクエンチング剤および水でクエンチするステップと、c該クエンチされた結果混合物のpHを2.0に調整して、粗生成物を形成するステップと、d該粗生成物を第二の適切な溶媒に溶解するステップとを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203は、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールに対して約73以上の収率で合成される。別の実施形態において、本開示は、メタンスルホン酸ヘキサデシルを高収率で合成するための方法であって、1-ヘキサデカノールを、塩化メタンスルホニルと、アミンの存在下、適切な溶媒中で接触させるステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールを高収率で合成するための方法であって、1,3-プロパンジオールを、メタンスルホン酸ヘキサデシルと、金属水素化物の存在下、N-メチルピロリジノンNMP中で接触させるステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203を合成するための方法について記述している。該方法は、ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールと、ピリジンの存在下、適切な溶媒中で接触させて、結果混合物を形成するステップを含む。該結果混合物を、クエンチング剤および水でクエンチする。次いで、クエンチされた結果混合物を2のpHに調整し、粗生成物を形成する。次いで、粗生成物を2-プロパノールおよび水酸化ナトリウムに溶解して、3-ヘキサデシルオキシプロピルトシルオキシメチルホスホネートを提供する。さらに別の実施形態において、本開示は、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203を合成するための方法について記述している。該方法は、ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを、アルコキシアルカノールと、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で接触させて、アルコキシアルキル置換トシルオキシメチルホスホネートを生成するステップを含む。該アルコキシアルキル置換トシルオキシメチルホスホネートを、クエンチング剤および水でクエンチする。次いで、クエンチされたアルコキシアルキル置換トシルオキシメチルホスホネートを2のpHに調整し、粗生成物を形成する。次いで、粗生成物を再結晶剤および水酸化ナトリウムに溶解して、所望のアルコキシアルキル置換トシルオキシメチルホスホネートを提供する。別の実施形態において、ステップdにおける第二の適切な溶媒は、水酸化ナトリウムでさらに処理される。さらなる実施形態において、アルコキシアルカノールは3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールであり、適切な塩基はピリジンであり、適切な溶媒はジクロロメタンであり、クエンチング剤は重炭酸ナトリウムであり、かつ再結晶剤は2-プロパノールである。別の実施形態において、本開示は、aジエチルトシルオキシメチルオキシホスホネートおよびアセトニトリルをブロモトリメチルシランと接触させ、加熱して結果混合物を形成するステップと、bジクロロメタンおよび塩化オキサリルを該結果混合物に添加して、ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを形成するステップとにより、ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを合成するための方法を提供する。別の実施形態において、触媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミドをステップbの結果混合物に添加して、ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネートを形成する。別の実施形態において、本開示は、aN-メチルピロリジノン中の1,3-プロパンジオールを、水素化ナトリウムと接触させて、結果混合物を形成するステップと、bN-メチルピロリジノンに溶解されたメタンスルホン酸ヘキサデシルの溶液を添加して、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールを形成するステップとにより、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オールを合成するための方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、a1-ヘキサデカノール、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミンを接触させて、結果混合物を形成するステップと、b塩化メタンスルホニルを該結果混合物に添加して、メタンスルホン酸ヘキサデシルを形成するステップとにより、メタンスルホン酸ヘキサデシルを合成するための方法を提供する。別の態様において、本開示は、aS-N1-[2-ヒドロキシ-3-PG-O-プロピル]シトシンを、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩と、マグネシウムジ-tert-ブトキシドおよび適切な有機溶媒Aの存在下で接触させて、[3-ヘキサデシルオキシプロピル]水素[[[S-1-4-アミノ-2-オキソピリミジン-12H-イル-3-PG-O-プロパン-2-イル]オキシ]メチル]ホスホネートを形成するステップと、b[3-ヘキサデシルオキシプロピル]水素[[[S-1-4-アミノ-2-オキソピリミジン-12H-イル-3-PG-O-プロパン-2-イル]オキシ]メチル]ホスホネートを、保護基除去剤と、適切な有機溶媒Bの存在下で接触させて、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルを形成する[ここで、PGはヒドロキシル保護基である]ステップとにより、CMX001例えば、形態Aを合成するための方法を提供する。一実施形態において、PGは、酸性条件下で除去可能である。一実施形態において、PGは、トリフェニルメチル、モノメトキシトリチルまたはジメトキシトリチルである。一実施形態において、保護基除去剤は塩化水素である。一実施形態において、適切な有機溶媒AはN,N-ジメチルホルムアミドである。一実施形態において、マグネシウムジ-tert-ブトキシドは98を超える純度を有する。一実施形態において、適切な溶媒Bは、メタノール等のアルコールである。一実施形態において、該方法は、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルを、適切な再結晶有機溶媒中で再結晶させるステップをさらに含む。一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒は非水性である。一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒は非毒性である。一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒は薬学的に許容される。一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒はメタノールである。一実施形態において、該方法は、シトシンを、S-2-PG-O-メチルオキシランと、金属炭酸塩および適切な有機溶媒Cの存在下で接触させて、S-N1-[2-ヒドロキシ-3-PG-O-プロピル]シトシンを形成するステップにより、S-N1-[2-ヒドロキシ-3-PG-O-プロピル]シトシンを合成するステップをさらに含む。一実施形態において、金属炭酸塩は炭酸カリウムである。一実施形態において、適切な有機溶媒CはN,N-ジメチルホルムアミドである。また別の態様において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の治療のための、式Iの構造:[式中、R1は、非置換もしくは置換C1~C6アルコキシル、または非置換もしくは置換C1~C30アルコキシ-C1~C6-アルコキシルである]を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物を提供し、式Iの化合物は、91を超える純度を有する、または形態Aである。一実施形態において、式Iの化合物の純度は、92超、93超、94超、95超、97.5超、98超、99超、または99.5超である。別の実施形態において、該化合物は形態Aである。また別の実施形態において、該化合物は形態Aであり、かつ、91を超える例えば、92超、93超、94超、95超、97.5超、98超、99超、または99.5超の純度を有する。一実施形態において、式Iの化合物は、本明細書において記述されている適切な再結晶溶媒から粗化合物を再結晶させることによって得られる。別の実施形態において、該化合物は水和物ではない。また別の実施形態において、該化合物は、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物またはイソプロパノール溶媒和物である。別の態様において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の予防のための、式Iの構造:[式中、R1は、非置換もしくは置換C1~C6アルコキシル、または非置換もしくは置換C1~C30アルコキシ-C1~C6-アルコキシルである]を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物を提供し、式Iの化合物は、91を超える純度を有する、または形態Aである。一実施形態において、式Iの化合物の純度は、92超、93超、94超、95超、97.5超、98超、99超、または99.5超である。別の実施形態において、該化合物は形態Aである。また別の実施形態において、該化合物は形態Aであり、かつ、91を超える例えば、92超、93超、94超、95超、97.5超、98超、99超、または99.5超の純度を有する。一実施形態において、式Iの化合物は、本明細書において記述されている適切な再結晶溶媒から粗化合物を再結晶させることによって得られる。別の実施形態において、該化合物は水和物ではない。また別の実施形態において、該化合物は、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物またはイソプロパノール溶媒和物である。別の実施形態において、治療または予防されるウイルス感染は、他のヌクレオシドホスホネート、例えば、シドフォビル、環状シドフォビル、テノフォビルおよびアデフォビル等による治療または予防に耐性がある。代替的にまたは付加的に、そのような他のヌクレオシドホスホネート例えば、シドフォビルCDVは、前記免疫不全対象において毒性副作用例えば、腎臓毒性を呈する。別の実施形態において、対象は、少なくとも1種のウイルスに感染している。ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルスHIV、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルスHSV、ヒトヘルペスウイルス6型HHV-6、サイトメガロウイルスCMV、B型およびC型肝炎ウイルス、エプスタインバーウイルスEBV、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡および小痘瘡、ワクシニア、天然痘、牛痘、ラクダ痘、サル痘、エボラウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、または、ジョンカニンガムウイルスJCV、BKウイルスおよびシミアン空胞化ウイルス40もしくはシミアンウイルス40SV40を含むポリオーマウイルスからなる群から選択され得る。別の実施形態において、対象は、少なくとも1種のdsDNAウイルスに感染している。別の実施形態において、対象は、ヒトCMVHCMV、BKウイルス、HHV-6、アデノウイルスおよびEBVからなる群から選択されるウイルス、または2種以上のウイルスの任意の組合せに感染している。別の実施形態において、対象は、その少なくとも1つが例えばdsDNAウイルスである2種以上のウイルスに感染しており、該ウイルスは相乗作用を呈する。例えば、ウイルスは、HCMVおよびBKである。別の実施形態において、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物は、対象におけるウイルス感染例えば、dsDNAウイルス感染を治療するために使用され、ここで、前記感染はバルガンシクロビル塩酸塩またはガンシクロビルに耐性がある、または前記対象はバルガンシクロビル塩酸塩またはガンシクロビルに対して副作用を呈する。代替的にまたは付加的に、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物は、例えば、サイトメガロウイルスCMV感染が発生するガンシクロビルによる治療の後、CMVを治療するために使用される。患者は、とりわけ該患者においてガンシクロビルからの骨髄毒性のリスク現実のまたは知覚されるがある場合、骨髄幹細胞移植患者であり得る。別の実施形態において、対象は哺乳動物である。別の実施形態において、対象はヒトである。別の実施形態において、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物は、例えば、約0.01mg/kgから約10mg/kg以上、例えば最大100mg/kgの投薬量で、経口的に投与される。別の実施形態において、91を超える純度を有する、または形態Aである前記式Iの化合物は、約0.01、0.05、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5もしくは10mg/kg以上、またはその中の任意の範囲の投薬量で、前記対象に投与される。別の実施形態において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の治療的および/または予防的処置用薬剤の製造における、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物の使用も提供する。別の実施形態において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の治療的および/または予防的処置のための方法であって、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物を、該対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または予防的処置のための、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物を含む経口剤形であって、前記化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、約2000から約4000hng/mL、例えば約2500から約3000hng/mLの前記化合物のAUC0-infを提供する経口剤形も提供する。別の実施形態において、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または予防的処置のための、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物を含む経口剤形であって、前記化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、約100から約500ng/mL、例えば約200から約400hng/mLの前記化合物のCmaxを提供する経口剤形も提供する。別の実施形態において、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または予防的処置のための、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物を含む経口剤形であって、前記式Iの化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時および前記式Iの化合物のシドフォビルへの代謝時に、前記式Iの化合物のCmaxの約30未満である、例えば、前記式Iの化合物のCmaxの約20未満である前記シドフォビルのCmaxを提供する経口剤形も提供する。本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形a、anおよびtheは、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含む。故に、例えば反応物質への言及は、単一の反応物質だけでなく2つ以上の異なる反応物質の組合せまたは混合物も含み、置換基への言及は単一の置換基および2個以上の置換基を含む等である。本明細書において使用される場合、語句例えば、例として、~等またはを含むは、より一般的な主題をさらに明確にする例を導入するように意味付けられている。これらの例は、本開示を理解するための補助としてのみ提供され、いかようにも限定するものであると意味付けられていない。さらに、本明細書において使用される場合、用語~し得る、任意選択の、場合によりまたは場合により~し得るは、その後に記述される状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味するため、該記述は、その状況が起こる事例および起こらない事例を含む。例えば、語句場合により存在するは、ある物体が存在しても存在しなくてもよいことを意味し、故に、かかる記述は、その物体が存在する事例およびその物体が存在しない事例を含む。本発明を記述および特許請求する際、以下で定める定義に従って、下記の術語を使用する。本明細書において使用される場合、語句式を有するまたは構造を有するは、限定であることを意図するものではなく、用語を含むが一般に使用されるのと同じように使用される。用語から独立に選択されるは、本明細書において、列挙されている要素、例えばR基等が、同一であっても異なっていてもよいことを示すために使用される。用語アルキルは、本明細書において使用される場合、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、オクチル、デシル等の、典型的には、必ずしもそうとは限らないが、1から約24個の炭素原子を含有する分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素基、およびシクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基を指す。概して、必ずしもそうとは限らないが、本明細書におけるアルキル基は、1から約18個の炭素原子を含有し得、そのような基は、1から約12個の炭素原子を含有し得る。用語低級アルキルは、1から6個の炭素原子、例えば、1、2、3、4、5または6個の炭素原子のアルキル基を表す。置換アルキルは、1個または複数の置換基で置換されているアルキルを指し、用語ヘテロ原子含有アルキルおよびヘテロアルキルは、以下でさらに詳細に記述する通り、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキル置換基を指す。用語アルケニルは、本明細書において使用される場合、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル等、少なくとも1つの二重結合を含有する2から約24個の炭素原子の、直鎖状、分枝鎖状または環状炭化水素基を指す。概して、ここでも必ずしもそうとは限らないが、本明細書におけるアルケニル基は、2から約18個の炭素原子を含有し得、例えば、2から12個の炭素原子を含有し得る。用語低級アルケニルは、2から6個の炭素原子のアルケニル基を表す。用語置換アルケニルは、1個または複数の置換基で置換されているアルケニルを指し、用語ヘテロ原子含有アルケニルおよびヘテロアルケニルは、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルケニルを指す。用語アルキニルは、本明細書において使用される場合、エチニル、n-プロピニル等、少なくとも1つの三重結合を含有する2から24個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。概して、ここでも必ずしもそうとは限らないが、本明細書におけるアルキニル基は、2から約18個の炭素原子を含有し得、そのような基は、2から12個の炭素原子をさらに含有し得る。用語低級アルキニルは、2から6個の炭素原子のアルキニル基を表す。用語置換アルキニルは、1個または複数の置換基で置換されているアルキニルを指し、用語ヘテロ原子含有アルキニルおよびヘテロアルキニルは、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキニルを指す。用語アルコキシは、本明細書において使用される場合、単一の末端エーテル結合を介して結合しているアルキル基を表す、すなわち、アルコキシ基は-O-アルキルとして表すことができ、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。低級アルコキシ基は、1から6個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、t-ブチルオキシ等を含む。本明細書においてC1~C6アルコキシまたは低級アルコキシとして表される置換基は、例えば、1から3個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、そのような置換基は、1または2個の炭素原子を含有し得るすなわち、メトキシおよびエトキシ。用語アリールは、本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、概して、必ずしもそうとは限らないが、5から30個の炭素原子を含有し、かつ、単一の芳香族環、または一緒に縮合している、直接的に連結しているもしくは間接的に連結している異なる芳香族環がメチレンまたはエチレン部分等の共通の基と結合しているような複数の芳香族環を含有する、芳香族置換基を指す。アリール基は、例えば、5から20個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、アリール基は、5から12個の炭素原子を含有し得る。例えば、アリール基は、1つの芳香族環、または2つの縮合もしくは連結した芳香族環、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノン等を含有し得る。置換アリールは、1個または複数の置換基で置換されているアリール部分を指し、用語ヘテロ原子含有アリールおよびヘテロアリールは、以下でさらに詳細に記述する通り、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアリール置換基を指す。特記されていなければ、用語アリールは、非置換、置換および/またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。用語アラルキルは、アリール置換基を有するアルキル基を指し、用語アルカリルは、アルキル置換基を有するアリール基を指し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記で定義された通りである。概して、本明細書におけるアラルキルおよびアルカリル基は、6から30個の炭素原子を含有する。アラルキルおよびアルカリル基は、例えば、6から20個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、そのような基は、6から12個の炭素原子を含有し得る。用語アミノは、本明細書において、基-NZ1Z2を指すために使用されており、ここで、Z1およびZ2は、水素または非水素置換基であり、非水素置換基は、例えば、アルキル、アリール、アルケニル、アラルキル、ならびにその置換および/もしくはヘテロ原子含有変異体を含む。用語ハロおよびハロゲンは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を指す従来の意味で使用される。ヘテロ原子含有アルキル基ヘテロアルキル基とも称されるまたはヘテロ原子含有アリール基ヘテロアリール基とも称されるに見られるような用語ヘテロ原子含有は、1個または複数の炭素原子が、炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素、典型的には、窒素、酸素または硫黄で置き換えられている、分子、結合または置換基を指す。同様に、用語ヘテロアルキルは、ヘテロ原子含有であるアルキル置換基を指し、用語複素環式は、ヘテロ原子含有である環式置換基を指し、用語ヘテロアリールおよびヘテロ芳香族は、ヘテロ原子含有であるアリールおよび芳香族置換基をそれぞれ指す等である。ヘテロアルキル基の例は、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、N-アルキル化アミノアルキル等を含む。ヘテロアリール置換基の例は、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル等を含み、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラニル等である。ヒドロカルビルは、アルキル基、アルケニル基、アリール基等の直鎖状、分枝鎖状、環状、飽和および不飽和の種を含む、1から約24個の炭素原子を含み、1から約18個の炭素原子をさらに含み、約1から12個の炭素原子をさらに含む、1から約30個の炭素原子を含有する、一価ヒドロカルビル基を指す。置換ヒドロカルビルは、1個または複数の置換基で置換されているヒドロカルビルを指し、用語ヘテロ原子含有ヒドロカルビルは、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているヒドロカルビルを指す。前述の定義のいくつかにおいて示唆した通り、置換ヒドロカルビル、置換アルキル、置換アリール等に見られるような置換が意味するのは、ヒドロカルビル、アルキル、アリール、または他の部分において、炭素または他の原子と結合した少なくとも1つの水素原子が、1個または複数の非水素置換基で置き換えられていることである。そのような置換基の例は、官能基、ならびにヒドロカルビル部分C1~C24アルキルC1~C18アルキルを含み、C1~C12アルキルをさらに含み、C1~C6アルキルをさらに含む、C2~C24アルケニルC2~C18アルケニルを含み、C2~C12アルケニルをさらに含み、C2~C6アルケニルをさらに含む、C2~C24アルキニルC2~C18アルキニルを含み、C2~C12アルキニルをさらに含み、C2~C6アルキニルをさらに含む、C5~C30アリールC5~C20アリールを含み、C5~C12アリールをさらに含む、およびC6~C30アラルキルC6~C20アラルキルを含み、C6~C12アラルキルをさらに含むを含むがこれらに限定されない。前述の定義のいくつかにおいて示唆した通り、官能基が意味するのは、1個または複数の非炭化水素官能基を含む非水素基である。官能基の例は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシルC2~C24アルキルカルボニル-CO-アルキルおよびC6~C20アリールカルボニル-CO-アリールを含む、アシルオキシ-O-アシル、C2~C24アルコキシカルボニル-CO-O-アルキル、C6~C20アリールオキシカルボニル-CO-O-アリール、ハロカルボニル-CO-X、ここで、Xはハロである、C2~C24アルキルカルボナト-O-CO-O-アルキル、C6~C20アリールカルボナト-O-CO-O-アリール、カルボキシ-COOH、カルボキシラト-COO-、カルバモイル-CO-NH2、一置換C1~C24アルキルカルバモイル-CO-NHC1~C24アルキル、二置換アルキルカルバモイル-CO-NC1~C24アルキル2、一置換アリールカルバモイル-CO-NH-アリール、チオカルバモイル-CS-NH2、カルバミド-NH-CO-NH2、シアノ-C≡N、イソシアノ-N≡C-、シアナト-O-C≡N、イソシアナト-O-N≡C-、イソチオシアナト-S-C≡N、アジド-N=N=N-、ホルミル-CO-H、チオホルミル-CS-H、アミノ-NH2、一および二C1~C24アルキル置換アミノ、一および二C5~C20アリール置換アミノ、C2~C24アルキルアミド-NH-CO-アルキル、C5~C20アリールアミド-NH-CO-アリール、イミノ-CR=NH、ここで、R=水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C20アルカリル、C6~C20アラルキル等である、アルキルイミノ-CR=Nアルキル、ここで、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル等である、アリールイミノ-CR=Nアリール、ここで、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル等である、ニトロ-NO2、ニトロソ-NO、スルホ-SO2-OH、スルホナト-SO2-O-、C1~C24アルキルスルファニル-S-アルキル;アルキルチオとも称される、アリールスルファニル-S-アリール;アリールチオとも称される、C1~C24アルキルスルフィニル-SO-アルキル、C5~C20アリールスルフィニル-SO-アリール、C1~C24アルキルスルホニル-SO2-アルキル、C5~C20アリールスルホニル-SO2-アリール、ホスホノ-POOH2、ホスホナト-POO-2、ホスフィナト-POO-、ホスホ-PO2およびホスフィノ-PH2、一および二C1~C24アルキル置換ホスフィノ、一および二C5~C20アリール置換ホスフィノ;ならびにヒドロカルビル部分C1~C24アルキルC1~C18アルキルを含み、C1~C12アルキルをさらに含み、C1~C6アルキルをさらに含む、C2~C24アルケニルC2~C18アルケニルを含み、C2~C12アルケニルをさらに含み、C2~C6アルケニルをさらに含む、C2~C24アルキニルC2~C18アルキニルを含み、C2~C12アルキニルをさらに含み、C2~C6アルキニルをさらに含む、C5~C30アリールC5~C20アリールを含み、C5~C12アリールをさらに含む、およびC6~C30アラルキルC6~C20アラルキルを含み、C6~C12アラルキルをさらに含むを含むがこれらに限定されない。加えて、前述の官能基は、特定の基が許すならば、1個もしくは複数の追加官能基で、または上記で具体的に挙げたもの等の1個もしくは複数のヒドロカルビル部分でさらに置換されていてよい。同じように、上述したヒドロカルビル部分を、1個もしくは複数の官能基または上記で具体的に挙げたもの等の追加ヒドロカルビル部分でさらに置換してよい。前述した定義のいくつかは重複し得るため、いくつかの化学的部分は複数の定義の範囲に入り得ることが理解されよう。考えられる置換基のリストの前に用語置換が出現する場合、該用語はその群の全メンバーに当てはまることが意図されている。例えば、語句置換アルキルおよびアリールは、置換アルキルおよび置換アリールとして解釈されるべきである。結合されている2つの部分は、2つの部分が互いに直接結合している事例、およびリンカー部分が2つの部分の間に存在する事例を含むように意図されている。リンカー部分は、ヘテロ原子、C1~C24アルキレンC1~C18アルキレンを含み、C1~C12アルキレンをさらに含み、C1~C6アルキレンをさらに含む、C2~C24アルケニレンC2~C18アルケニレンを含み、C2~C12アルケニレンをさらに含み、C2~C6アルケニレンをさらに含む、C2~C24アルキニレンC2~C18アルキニレンを含み、C2~C12アルキニレンをさらに含み、C2~C6アルキニレンをさらに含む、C5~C30アリーレンC5~C20アリーレンを含み、C5~C12アリーレンをさらに含む、およびC6~C30アラルキレンC6~C20アラルキレンを含み、C6~C12アラルキレンをさらに含む等の基を含み得る。本開示は、置換ホスホン酸エステルの合成方法を提供する。次いで、ある特定の態様において、本発明は、式Iの構造:[式中、R1は、非置換もしくは置換C1~C6アルコキシ-、または非置換もしくは置換C1~C30アルコキシ-C1~C6-アルコキシ-である]を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の調製のための方法を提供する。別の実施形態において、R1は、C10~C30アルコキシ-C2~C4-アルコキシ-である。別の実施形態において、R1は、ヘキサデシルオキシプロピルオキシ-である。本開示は、置換ホスホネート、特に置換トシルオキシメチルホスホネートの合成方法も提供する。次いで、ある特定の態様において、本発明は、式IIの構造:[式中、R2は、非置換もしくは置換C1~C6アルコキシ-、または非置換もしくは置換C1~C30アルコキシ-C1~C6-アルコキシ-であり、R3はOR4またはO-Aであり、R4は、H、または非置換もしくは置換C1~C6アルキルであり、かつAは、Li、NaまたはKである]を有する化合物の調製のための方法を提供する。別の実施形態において、R3はO-Aであり、かつR2はC10~C30アルコキシ-C2~C4-アルコキシ-である。例えば、AはNaであり、かつR2はC10~C30アルコキシ-プロピルオキシ-である。別の実施形態において、R3はO-Aであり、かつR2はヘキサデシルオキシプロピルオキシ-である。式Iの構造を有する化合物は、好ましくは、CMX212と式IIの構造を有する化合物との間のアルキル化反応によって調製される。式IIの構造を有する化合物は、好ましくは、適切な溶媒、例えばジクロロメタンから、クエンチング剤を添加しpHを2.0に調整した後に単離される。本発明は、式IおよびIIの化合物の合成方法を提供する。本発明は、下記のスキームに従う、かつ実施例に示されている通りの、本発明の種々の開示されている化合物の合成のための詳細な方法も提供する。記述全体にわたって、組成物が特定成分を有する、含むまたは備えるcomprisingとして記述されている場合、組成物はまた、列挙されている成分から本質的になる、またはそれらからなることが企図されている。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、含むまたは備えるとして記述されている場合、プロセスはまた、列挙されているプロセスステップから本質的になる、またはそれらからなる。さらに、本発明が動作可能なままである限り、ステップの順序またはある特定の行動を実施する順序は重要でないことを理解すべきである。その上、2つ以上のステップまたは行動を同時に行ってよい。本発明の合成プロセスは、多種多様な官能基に耐容性を示すことができ、したがって、種々の置換出発材料が使用され得る。プロセスは、概して、プロセス全体の終わりまたはその付近において所望の最終化合物を提供するが、ある特定の事例において、該化合物を、薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグへさらに変換することが望ましい場合がある。手順A:ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001の合成スキーム1ステップ1:S-N1-[2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシプロピル]シトシンCMX212の合成この化合物は、シトシンを、S-トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩例えば、炭酸カリウム等の少量の適切な塩基の存在下、適切な有機溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、tert-アミルアルコール中、適切な反応温度例えば、60から120°Cで、反応の完了まで、典型的には約4から14時間、例えば約8から10時間接触させることによって調製される。ステップ2Aおよび2B:ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001の合成この化合物は、CMX212を、CMX203と、金属アルコキシド例えば、マグネシウムジ-tert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-アミルアルコキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、金属水素化物例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは金属アミド例えば、リチウムビストリメチルシリルアミド等の適切な塩基の存在下、適切な有機溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチル-2-ピロリジノン中、適切な反応温度例えば、50から110°Cで、反応の完了まで、典型的には約0.25から5時間、例えば約2から4時間接触させることによって調製される。粗反応混合物を水性ワークアップに供する。粗生成物を適切な有機溶媒例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン等で抽出し、有機溶媒を濃縮して、粗製のCMX225を得る。粗製のCMX225を、適切な脱保護剤例えば、塩化水素、塩化アセチルと、有機溶媒例えば、メタノール中、反応の完了まで、典型的には1から6時間、例えば2から3時間接触させる。適切な溶媒系例えば、メタノール/アセトン/水、エタノール、メタノールを使用して、粗製のCMX001を再結晶させる。マグネシウムジ-tert-ブトキシドは、ChemetallKingsMountain、NCから市販されている。CMX212のアルキル化を提供するのに多種多様な反応条件が適しているが、最大量の生成物を産出し、かつ/または最高純度を有する生成物を提供することから、ある特定の反応条件が最も好ましいことが理解されよう。特に、マグネシウムジ-tert-ブトキシドが好ましい金属アルコキシドである。CMX225からCMX001への転換を完了するためには、脱保護反応が必要であることが理解されよう。特に、CMX001中に存在する遊離ヒドロキシルを得るためには、O-保護基すなわち、トリチルを除去しなくてはならない。故に、一実施形態において、CMX001は、CMX225を塩化水素ガスで脱保護することによって得られる。CMX001の合成について記述している当技術分野における数種の方法は、CMX001の塩、例えばCMX001のナトリウム塩の形成をもたらすが、本発明は、中間体塩の形成なしにCMX001を遊離酸として合成するための直接的方法を提供することが理解されよう。本発明の1つの好ましい実施形態を、手順Aにおいて描写する。該手順は、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001を調製するための改良された方法について記述している。本明細書においては、ステップ1、2Aおよび2Bについて記述されている。手順Aのステップ1を参照して、S-N1-[2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシプロピル]シトシンCMX212は、シトシンを、S-トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩例えば、炭酸カリウム等の少量の適切な塩基の存在下、適切な溶媒例えば、DMF、tert-アミルアルコール中、適切な反応温度例えば、60から120°Cで、反応が完了するまで接触させることによって調製する。好ましい方法において、カラムクロマトグラフィーによるCMX212の精製は必要ない。別の実施形態において、CMX212の合成は、当技術分野において知られている他の方法と比べて改良された収率をもたらす。例えば、CMX212の合成は、55、60、65、70、75、80、85または90を超える収率をもたらす。その後、手順Aのステップ2Aを参照して、中間体ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチル-2-トリフェニルメトキシエチル]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX225は、CMX212を、CMX203と、金属アルコキシド例えば、マグネシウムジ-tert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウムtert-ブトキシド等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒例えば、DMF、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチル-2-ピロリジノン中、適切な反応温度例えば、50から110°Cで、反応が完了するまで接触させることによって調製する。結果混合物を、水性抽出例えば、酸性条件下に供する。次いで、CMX225を適切な有機溶媒例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタンで抽出する。好ましい方法において、カラムクロマトグラフィーによる精製は必要ない。例えば、水性抽出ステップを使用して、カラムクロマトグラフィーによる精製を回避することができる。別の実施形態において、CMX212のアルキル化は、4-アミノ基の有意なアルキル化をもたらさない。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、5未満のビス-アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、4未満のビス-アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、3未満のビス-アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、2未満のビス-アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、1.5未満のビス-アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、1.0未満のビス-アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、0.75未満のビス-アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、0.5未満のビス-アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、CMX212は、純度90を超える、例えば、純度92.5を超える、純度95を超える、純度97.5を超える、または純度99を超える純度で提供される。別の実施形態において、CMX212は、10以下のシトシンコンタミネーション、例えば、7.5以下のシトシンコンタミネーション、5以下のシトシンコンタミネーション、2.5以下のシトシンコンタミネーション、1以下のシトシンコンタミネーションで提供される。別の実施形態において、CMX203は、純度80を超える、例えば、純度82.5を超える、純度85を超える、純度87.5を超える、純度90.0を超える、純度92.5を超える、純度95を超える、純度97.5を超える、または純度99を超える純度で提供される。別の実施形態において、金属アルコキシドは、85を超える、例えば、純度87.5を超える、純度90.0を超える、純度92.5を超える、純度95を超える、純度97.5を超える、または純度99を超える純度で提供される。別の実施形態において、金属アルコキシドは、マグネシウムジ-tert-ブトキシドである。別の実施形態において、マグネシウムジ-tert-ブトキシドは、85を超える純度で提供される。例えば、純度87.5を超える、純度90.0を超える、純度92.5を超える、純度95を超える、純度97.5を超える、または純度99を超える。別の実施形態において、金属アルコキシドはマグネシウムジ-tert-ブトキシドであり、CMX212およびCMX203からCMX225への変換率は、80、85、90または95を超える。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aに適した温度は約80°Cであり、反応は約4時間で完了する。別の実施形態において、水性抽出に使用される水溶液は、HCl水溶液である。別の実施形態において、CMX225を抽出するための適切な有機溶媒は、酢酸イソプロピルである。別の実施形態において、水性抽出ステップの後に真空蒸留が用いられる。別の実施形態において、溶媒例えば、酢酸イソプロピルまたはDMFはメタノールに取り換えられる。その後、手順Aのステップ2Bを参照して、ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001は、CMX225を、適切な脱保護剤例えば、塩化水素、塩化アセチルと、適切な溶媒例えば、メタノール中、反応が完了するまで接触させることによって調製する。適切な溶媒系例えば、メタノール:アセトン:水、エタノール、メタノールを使用して、CMX001を再結晶させる。別の実施形態において、CMX225の脱保護は、塩化水素ガスを用いて完了する。別の実施形態において、脱保護反応の温度は、0から20°Cの間、例えば5から15°Cの間に保たれる。別の実施形態において、手順Aのステップ2Bを水でクエンチし、pHを約2.3~2.7、例えば約2.5に調整する。別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX001の再結晶は、91を超える例えば、92超、93超、94超、95超、97.5超、98超、99超、または99.5超の純度を有する材料を生成する。別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX001の再結晶は、形態Aを生成する。好ましくは、形態Aは、91を超える例えば、92超、93超、94超、95超、97.5超、98超、99超、または99.5超の純度を有する。一実施形態において、形態Aは水和物ではない。他の実施形態において、形態Aは、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物またはイソプロパノール溶媒和物である。別の実施形態において、形態Aは、非化学量論的溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物またはイソプロパノール溶媒和物である。別の実施形態において、形態Aは、脱溶媒和された溶媒和物、例えば、脱溶媒和されたメタノール溶媒和物、脱溶媒和されたエタノール溶媒和物または脱溶媒和されたイソプロパノール溶媒和物である。別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX001の再結晶は、HPLCAUC曲線下面積により純度99超の純度を有する材料を生成する。別の実施形態において、CMX001の合成においてカラムクロマトグラフィーは使用されない。別の実施形態において、CMX001は、遊離酸として単離される。別の実施形態において、CMX001は、メタノールから再結晶される。別の実施形態において、CMX001は、メタノールから、20°C以上の温度で再結晶および単離される。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、5未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、4未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、3未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、2未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、1.5未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、1.0未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、0.75未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、0.5未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、0.4未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、0.3未満のN4-アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、別の金属アルコキシド例えば、カリウムt-ブトキシドがステップ2Aにおいてマグネシウムt-ブトキシドの代わりに使用され、N4-アルキル化CMX001のレベルはマグネシウムt-ブトキシドを使用するよりも有意に高い例えば、少なくとも5倍高い。手順B:ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203の合成スキーム2ステップ1:3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オール5の合成メタンスルホン酸ヘキサデシル4は、1-ヘキサデカノール3を、塩化メタンスルホニルと、アミン例えば、ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒例えば、ジクロロメタン中、適切な反応温度例えば、室温未満の温度から30°Cで、反応の完了まで、典型的には0.5から4時間、例えば1から2時間接触させることによって調製する。3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オール5は、1,3-プロパンジオール1を、4と、金属水素化物例えば、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒例えば、N-メチルピロリジノンNMP中、適切な反応温度例えば、周囲温度から昇温で、反応の完了まで、典型的には12から28時間接触させることによって調製する。ステップ2Aおよび2B:ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203の合成CMX203は、ジエチルトシルオキシメチルホスホネート6を、ブロモトリメチルシランと、適切な溶媒例えば、アセトニトリル中、適切な反応温度例えば、周囲温度から昇温で、反応の完了まで、典型的には1から4時間、例えば1から2時間接触させることによって調製する。得られた混合物を、ハロゲン化剤例えば、塩化オキサリルと、適切な溶媒例えば、ジクロロメタン中、適切な触媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミドの存在下、適切な温度例えば、周囲温度で、反応の完了まで、典型的には8から20時間、例えば12から16時間接触させる。得られたジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネート7を、ヘキサデシルオキシプロパン-1-オール5と、適切な溶媒例えば、ジクロロメタン中、反応が完了するまで接触させる。ジエチルトシルオキシメチルホスホネートは、LacamasLaboratoriesPortland、ORから市販されている。本発明の別の好ましい実施形態を、手順Bにおいて描写する。該手順は、ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203を調製するための改良された方法について記述している。本明細書においては、ステップ1、2Aおよび2Bについて記述されている。手順Bのステップ1を参照して、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オール5は、1,3-プロパンジオール1を、メタンスルホン酸ヘキサデシル4と、金属水素化物例えば、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒例えば、NMP中、適切な反応温度例えば、周囲温度から昇温で、反応が完了するまで接触させることによって調製する。別の実施形態において、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オール5は、アセトニトリルから再結晶される。別の実施形態において、ヘキサデカノール3は高純度で提供される。例えば、ヘキサデカノール3は、純度95を超える、純度96を超える、純度97を超える、純度98を超える、純度99を超える、または純度99.5を超える。別の実施形態において、NMPは高純度で提供される。具体的には、NMPはブチロラクトン化学的不純物を含まない。例えば、NMPは、純度95を超える、純度96を超える、純度97を超える、純度98を超える、純度99を超える、または純度99.5を超える。その後、手順Bのステップ2Aを参照して、中間体ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネート7は、ジエチルトシルオキシメチルホスホネート6を、ブロモトリメチルシランと、適切な溶媒例えば、アセトニトリル中、適切な反応温度例えば、周囲温度から昇温で、反応が完了するまで接触させることによって調製する。得られた混合物を、ハロゲン化剤例えば、塩化オキサリルと、適切な溶媒例えば、ジクロロメタン中、適切な触媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミドの存在下、適切な温度例えば、周囲温度で、反応が完了するまで接触させる。その後、手順Bのステップ2Bを参照して、CMX203は、7を、5と、ピリジンを添加した適切な溶媒例えば、ジクロロメタン中、適切な温度例えば、-5から5°Cで、反応が完了するまで接触させることによって調製する。得られた混合物を適正な溶媒例えば、水でクエンチする。分離前に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、酸例えば、塩酸でpHを2.0に調整すると、CMX203遊離酸が形成される。次いで、有機層を分離し、濃縮し、その後、適正な溶媒例えば、2-プロパノールに溶解し、水酸化ナトリウムを添加して、遊離酸をCMX203に変換する。CMX203を沈殿物として収集する。好ましい方法において、カラムクロマトグラフィーによる精製は必要ない。例えば、pHを調整した後に分離された有機層は、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要としない。別の実施形態において、手順Bのステップ2Bは、反応物をクエンチング剤例えば、重炭酸ナトリウムでクエンチすることと、酸例えば、塩酸でpHを2に調整した後、CMX203遊離酸含有層を分離することとを含む。別の実施形態において、手順Bのステップ2Bは、別の溶媒例えば、ジエチルエーテルではなくジクロロメタンを溶媒として使用することを含む。CMX203の合成中に、副生成物であるトシルオキシメチルホスホン酸CMX247が形成され、2-プロパノール、または実施例5において記述されている溶媒系の1つからの再結晶によって除去される。別の実施形態において、CMX203は、2-プロパノールから再結晶される。別の実施形態において、CMX203は、実施例5において記述されている溶媒系から再結晶される。別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX203の再結晶は、99以上の純度を有する材料を生成する。別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX203の再結晶は、1以下、例えば、0.5以下、0.25以下、0.1以下、または0.01以下のCMX247を有する材料を生成する。別の実施形態において、本発明は、望ましい薬物動態特徴を有する組成物例えば、経口剤形を提供する。該組成物は、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物の、代謝産物すなわち、シドフォビルの血中レベルが腎臓毒性の起こるレベルより低いままであるような代謝をさらに提供する。本発明は、対象、例えば免疫不全対象における1種または複数のウイルス感染の治療または予防のための、高純度を有する、または特定の形態学的形態例えば、形態Aである化合物、本明細書において記述されている組成物、および方法を提供する。免疫不全対象は、臓器移植レシピエント、血液透析を受けている患者、がん患者、免疫抑制薬を服用中の患者、およびHIV感染患者を含む。本発明は、免疫不全対象、および免疫不全になるリスクがあるが免疫不全の症状を未だ呈していない対象の治療的および/または予防的処置を企図している。免疫不全になるリスクがある対象の例は、免疫抑制薬または化学療法薬を摂取している対象、がんを有する対象、およびHIVに感染している対象を含むがこれらに限定されない。[医薬組成物]本発明は、式IまたはIIの化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物も提供する。医薬組成物は、本発明の化合物を、対象への投与に適した形態で含有する製剤である。一実施形態において、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、IVバッグ、錠剤、エアゾール吸入器の単一ポンプ、またはバイアルを含む様々な形態のいずれかである。単位用量の組成物中の活性成分例えば、開示されている化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤の分量は有効量であり、関与する特定の治療によって変動する。当業者であれば、時折、患者の年齢および状態に応じて投薬量に日常的な変動を与える必要があることを理解するであろう。投薬量は、投与ルートによっても決まることになる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む様々なルートが企図されている。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。一実施形態において、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。本明細書において使用される場合、語句薬学的に許容されるは、妥当な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的なベネフィット/リスク比に見合った他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、化合物、材料、組成物、担体および/または剤形を指す。薬学的に許容される添加剤または担体は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも別様にも、望ましくないものでない医薬組成物を調製する際に有用な添加剤または担体を意味し、獣医学への使用およびヒトの薬学への使用に許容される添加剤を含む。薬学的に許容される添加剤は、本明細書および請求項において使用される場合、1つおよび複数のそのような添加剤を両方含む。本発明の医薬組成物は、その意図された投与ルートに適合するように製剤化される。投与ルートの例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口例えば、吸入、経皮局所および経粘膜投与を含む。非経口、皮内または皮下適用に使用される液剤または懸濁剤は、下記の成分:注射用水、生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌賦形剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性の調整のための作用物質を含み得る。pHは、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基で調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入され得る。用語治療有効量は、本明細書において使用される場合、同定された疾患もしくは状態を治療し、寛解させ、もしくは予防するための、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を呈するための、医薬品の量を指す。効果は、当技術分野において知られている任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、該対象の体重、サイズおよび健康;状態の性質および程度;ならびに投与に選択される治療薬または治療薬の組合せによって決まることになる。所与の状況の治療有効量は、臨床医の技量および判断内である日常実験によって決定することができる。特定の態様において、治療される疾患または状態は、ウイルス感染である。任意の化合物について、治療有効量は、例えば腫瘍性細胞の細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタにおいてのいずれかで、最初に推定することができる。動物モデルを使用して、適正な濃度範囲および投与ルートを決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投与に有用な用量およびルートを決定することができる。治療/予防効能および毒性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えばED50母集団の50において治療的に有効な用量およびLD50母集団の50の致死用量によって決定され得る。毒性効果と治療効果との用量比が治療指数であり、比LD50/ED50として表現され得る。大きい治療指数を呈する医薬組成物が好ましい。投薬量は、用いられる剤形、患者の感度、および投与ルートに応じて、この範囲内で変動し得る。十分なレベルの活性剤複数可を提供するため、または所望の効果を維持するために、投薬量および投与を調整する。考慮され得る要因は、病状の重症度、対象の全般的健康、対象の年齢、体重およびジェンダー、食習慣、投与の時期および頻度、薬物組合せ複数可、反応感度、ならびに療法への耐性/応答を含む。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、3から4日毎、毎週、または2週間に1回投与され得る。本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、概して公知の方式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕levigating、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって、製造され得る。医薬組成物は、活性化合物から薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする添加剤および/または助剤を含む1種または複数の薬学的に許容される担体を使用する、従来の方式で製剤化され得る。当然ながら、適正な製剤は、選択される投与ルートに依存する。注射使用に適した医薬組成物は、無菌水溶液水溶性の場合または分散系および無菌注射溶液または分散系の即時調製用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、CremophorEL商標BASF、Parsippany、N.J.またはリン酸緩衝溶液PBSを含む。いずれの事例においても、組成物は無菌でなくてはならず、かつ、注射容易性が存在する程度に流動性でなくてはならない。製造条件および貯蔵条件下で安定でなくてはならず、かつ、細菌および真菌等の微生物のコンタミネーション効果に対して保存されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等、およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であってよい。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散系の事例においては必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの事例において、等張剤、例えば、糖、マンニトールmanitol等の多価アルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適正な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した成分の1つまたはそれらの組合せとともに組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製できる。概して、分散系は、塩基性分散媒および上記に列挙した成分のうち必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の事例において、調製方法は、真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより、活性成分の粉末および予め無菌濾過したその溶液からの任意のさらなる所望の成分を産出する。経口組成物は、概して、不活性賦形剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。それらをゼラチンカプセルに封入してもよいし、圧縮して錠剤としてもよい。経口治療的投与の目的で、活性化合物を添加剤とともに組み込み、錠剤、口内錠またはカプセル剤の形態で使用してよい。経口組成物は、洗口剤として使用するために流動担体を使用して調製することもでき、ここで、流動担体中の化合物は、経口で適用し、ゆすいで吐き出す、または飲み込む。薬学的に適合性の結合剤、および/またはアジュバント材料が、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、口内錠等は、下記の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含有し得る:微結晶性セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン等の結合剤;デンプンもしくはラクトース等の添加剤;アルギン酸、プリモゲルPrimogelもしくはコーンスターチ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテスSterotes等の滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤;スクロースもしくはサッカリン等の甘味剤;または、ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味剤等の香味剤。吸入による投与では、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素等のガスを含有する加圧容器もしくは分注器、またはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達される。全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与では、障壁に浸透するのに適した浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において概して公知であり、例えば、経粘膜投与では、洗浄剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー剤または坐剤の使用を介して遂行することができる。経皮投与では、活性化合物は、当技術分野において概して公知である通りの、軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化される。活性化合物は、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤等、体からの迅速な排除に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸等の、生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤の調製のための方法は、当業者には明らかとなるであろう。材料は、AlzaCorporationおよびNovaPharmaceuticals,Inc.から市販のものを入手してもよい。リポソーム懸濁液ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含むを薬学的に許容される担体として使用してもよい。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号において記述されている通りの、当業者によく知られている方法に従って調製できる。投与の簡便性および投薬量の均一性のために、経口または非経口組成物を投薬量単位形態で製剤化することがとりわけ有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用される場合、治療される対象のための単位投薬量としてふさわしい、物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定分量の活性化合物を、必要とされる医薬担体と併せて含有する。本発明の投薬量単位形態の仕様は、活性化合物の独自の特徴および達成される特定の治療効果によって左右され、それらに直接的に依存する。治療への応用において、本発明に従って使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を及ぼす他の要因の中でも、作用物質、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を施す臨床医または実務家の経験および判断に応じて変動する。投薬量は、約0.01mg/kgから約100mg/kgまでの範囲であってよい。好ましい態様において、投薬量は、約0.1mg/kgから約10mg/kgまでの範囲であってよい。一態様において、用量は、単回、分割または連続用量その用量は、患者の体重単位:kg、体表面積単位:m2および年齢単位:歳に応じて調整され得るで、約1mgから約1g、約10mgから約500mg、約20mgから約400mg、約40mgから約400mg、または約50mgから約400mgの範囲内となるであろう。ある特定の実施形態において、剤形当たりの量は、約0.1mgから約1000mg、例えば、約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または100mg以上となり得る。一実施形態において、該量は約20mgであってよく、一実施形態において、該量は約50mgであってよい。別の実施形態において、本発明は、望ましい薬物動態特徴を有する組成物例えば、医薬組成物を提供する。例えば、本発明の組成物は、治療的に活性な形態すなわちシドフォビルへの代謝後に毒性例えば、腎臓毒性を誘発しない代謝産物の血中レベルをもたらす、式Iの化合物の血中レベルを提供し得る。医薬品の有効量は、臨床医または他の有資格観察者が指摘している通りの客観的に識別可能な改良を提供する量である。本明細書において使用される場合、用語投薬量有効方式dosageeffectivemannerは、対象または細胞において所望の生物学的効果を生成する活性化合物の量を指す。別の実施形態において、CMX001または本発明の別の組成物は、単回用量として対象に投与され得る。別の実施形態において、CMX001または本発明の別の組成物は、複数回用量で対象に投与され得る。複数回用量は、定期的に、例えば、12時間毎に1回、1日に1回、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、10日毎、11日毎、12日毎、13日毎、14日毎または15日毎に投与され得る。例えば、用量は、週に2回投与され得る。その上、各個々の用量は、同じまたは異なる投薬量で投与され得る。例えば、対象には、2mg/kgの初回用量、続いて2mg/kgでの1または複数回の追加用量が投与され得る。例えば、対象には、2mg/kgの初回用量、続いて1mg/kgでの1または複数回の追加用量が投与され得る。例えば、対象には、2mg/kgの初回用量、続いて3mg/kgでの1または複数回の追加用量が投与され得る。例えば、対象には、4mg/kgの初回用量、続いて4mg/kgでの1または複数回の追加用量が投与され得る。複数回用量を、可変の時間間隔で投与してもよい。例えば、最初の2、3、4、5、6、7または8回以上の用量を6日の間隔で投与し、続いて追加の用量を7日の間隔で投与してよい。例えば、最初の2、3、4、5、6、7または8回以上の用量を7日の間隔で投与し、続いて追加の用量を3日の間隔で投与してよい。別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または予防的処置のための、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物を含む経口剤形であって、前記化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、約2000から約4000hng/mL、例えば約2500から約3000hng/mLの前記化合物のAUC0-infを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形態において、前記化合物のAUC0-infは、約2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900もしくは4000hng/mL、またはその中の任意の範囲である。AUC0-infは、当技術分野においてよく知られている、本明細書の実施例において記述されている通りの方法のいずれかによって決定することができる。別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または予防的処置のための、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物を含む経口剤形であって、前記化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、約100から約500ng/mL、例えば約200から約400ng/mLの前記化合物のCmaxを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形態において、化合物のCmaxは、約100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490もしくは500ng/mL、またはその中の任意の範囲である。Cmaxは、当技術分野においてよく知られている、本明細書の実施例において記述されている通りの方法のいずれかによって決定することができる。別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または予防的処置のための、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物を含む経口剤形であって、前記式Iの化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時および前記式Iの化合物のシドフォビルへの代謝時に、前記式Iの化合物のCmaxの約30未満である、例えば、前記式Iの化合物のCmaxの約20未満である前記シドフォビルのCmaxを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形態において、代謝産物すなわち、シドフォビルのCmaxは、式Iの化合物のCmaxの約50、45、40、35、30、25、20、15、または10未満である。別の実施形態において、本発明は、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物を含む経口剤形であって、前記式Iの化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、約1000から約5000hng/mL、例えば約1500から約4000hng/mLのシドフォビルのAUC0-infを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形態において、シドフォビルのAUC0-infは、約1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900もしくは5000hng/mL、またはその中の任意の範囲である。別の実施形態において、本発明は、91を超える純度を有する、または形態Aである式Iの化合物を含む経口剤形であって、前記式Iの化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、約10から約100ng/mL、例えば約20から約70ng/mLのシドフォビルのCmaxを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形態において、式Iの化合物のCmaxは、約10、20、30、40、50、60、70、80、90もしくは100ng/mL、またはその中の任意の範囲である。ある特定の実施形態において、経口剤形は、上述した薬物動態特徴、例えば、式Iの化合物もしくは代謝産物すなわちシドフォビルのAUC0-infもしくはCmax、または代謝産物すなわちシドフォビル対式Iの化合物のCmax比のうち複数、例えば、任意の組合せでの2、3、4つ以上の薬物動態特徴を提供する。組成物の薬物動態挙動は、母集団内の対象によって幾分変動することになる。本発明の組成物について上述した数字は、母集団における平均的挙動に基づく。本発明は、ある特定の対象はその範囲外となり得ると理解されているものの、平均して開示されている範囲内に入る組成物を包含することが意図されている。医薬組成物は、投与の指示書と一緒に、容器、パックまたは分注器に含まれ得る。本発明の化合物は、塩をさらに形成することができる。これらの形態もすべて、特許請求されている発明の範囲内に企図されている。本明細書において使用される場合、薬学的に許容される塩は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾される本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、カルボン酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸hexylresorcinic、ヒドラバミン酸hydrabamic、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸napsylic、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸subacetic、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般にあるアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機および有機酸に由来するものを含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、桂皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ムコン酸等を含む。本発明は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンによって置き換えられている場合、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エチレンジアミン、イミダゾール、リジン、アルギニン、モルホリン、2-ヒドロキシエチルモルホリン、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、水酸化テトラメチルアンモニウム等の有機塩基と配位している場合のいずれかに形成される塩も包含する。薬学的に許容される塩へのすべての言及は、同じ塩の、本明細書において定義されている通りの溶媒付加形態溶媒和物または結晶形態多形体を含むことを理解すべきである。本発明の化合物は、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして調製することもできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換され得る。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換され得る。本発明の化合物は、プロドラッグ、例えば薬学的に許容されるプロドラッグとして調製することもできる。用語プロ-ドラッグおよびプロドラッグは、本明細書においては交換可能に使用され、活性な親薬物をインビボで放出する任意の化合物を指す。医薬品の多数の望ましい品質例えば、溶解度、バイオアベイラビリティー、製造等を強化することが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達され得る。故に、本発明は、現在特許請求されている化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を網羅することを意図するものである。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが対象に投与されると、本発明の活性な親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意図するものである。本発明におけるプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、日常的な操作またはインビボのいずれかで修飾を開裂して親化合物とするような手法で修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで開裂され得る任意の基と結合して、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基をそれぞれ形成する、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、エステル例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、サルフェートおよびベンゾエート誘導体およびヒドロキシ官能基のカルバメート例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル官能基のエステル例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル、N-アシル誘導体例えば、N-アセチル、アミノ官能基の、N-マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、本発明の化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基の、オキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル等を含むがこれらに限定されず、Bundegaard,H.、DesignofProdrugs、1~92頁、Elesevier、NewYork-Oxford1985を参照されたい。化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口的に、鼻腔内に、経皮的に、経肺、吸入により、口腔内に、舌下に、腹腔内にintraperintoneally、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸内に、胸膜内に、くも膜下腔内におよび非経口的に投与される。一実施形態において、化合物は経口的に投与される。当業者であれば、ある特定の投与ルートの利点を認識するであろう。化合物を利用する投薬レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別および医学的状態;治療される状態の重症度;投与ルート;患者の腎機能および肝機能;ならびに、用いられる特定の化合物またはその塩を含む様々な要因に従って選択される。通常の知識を有する医師または獣医は、状態の進行を予防し、それに対抗し、または阻止するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。本発明の開示されている化合物の製剤および投与のための技術は、Remington:theScienceandPracticeofPharmacy、第19版、MackPublishingCo.、Easton、PA1995において見ることができる。ある実施形態では、本明細書において記述されている化合物および薬学的に許容されるその塩は、医薬調製物において薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて使用される。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体充填剤または賦形剤、および滅菌水溶液または有機溶液を含む。化合物は、そのような医薬組成物中に、本明細書において記述されている範囲内の所望の投薬量を提供するのに十分な量で存在することになる。本明細書において開示されている方法は、所望化合物の大規模および小規模両方の調製に適していることが理解されよう。本明細書において記述されている方法の好ましい実施形態において、ホスホン酸エステルは、大規模で、例えば実験/研究室規模ではなく工業生産規模で調製することができる。例えば、本開示の方法によるバッチ型プロセスは、少なくとも1g、または少なくとも5g、または少なくとも10g、または少なくとも100g、または少なくとも1kg、または少なくとも100kgのホスホン酸エステル生成物のバッチの調製を可能にする。さらに、該方法は、HPLCによって測定した際に少なくとも98または少なくとも98.5の純度を有するホスホン酸エステル生成物の調製を可能にする。本開示による好ましい実施形態において、これらの生成物は、いかなる形態のクロマトグラフィー例えば、ガスクロマトグラフィー、HPLC、分取LC、サイズ排除クロマトグラフィー等による精製も伴わない反応シーケンスで得られる。本明細書において言及されているすべての特許、特許出願および刊行物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。しかしながら、明確な定義を含有する特許、特許出願または刊行物が参照により組み込まれる場合、それらの明確な定義は、それらが見られる組み込まれた特許、特許出願または刊行物に当てはまるものであり、本願の文章の残り、特に本願の請求項には当てはまらないことを理解すべきである。本発明について、その好ましい具体的な実施形態と併せて記述してきたが、前述の記述およびこの後の実施例は、例証することを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更が為され得、均等物が置換され得ること、さらに、本発明が関連する技術分野の当業者には他の態様、利点および修正形態が明らかとなるであろうことが、当業者には理解されよう。本明細書において使用されるすべてのパーセンテージおよび比率は、特記されていない限り、重量によるものである。本発明の他の特色および利点は、異なる例から明らかである。提供されている例は、本発明を実践する上で有用な異なる成分および方法論を例証するものである。例は、特許請求されている発明を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実践するために有用な他の成分および方法論を同定し用いることができる。[実施例]別段の指定がない限り、実施例において記述されている化合物について使用される分析機器およびパラメーターは、次の通りである。NMRデータは、Jeol300、モデルJNM-ECP300で獲得した。試料はであった。CMX212のNMR試料は、D6-DMSO中で調製した約10mg/ml。CMX001のNMR試料は、CMX001で飽和したD3-MeOD溶液であった。XRDデータは、2から50度2-シータまでのCuKα放射線40kV、44mAを用い、RigakuアルティマIVで、2度/分の走査速度および0.020度のサンプリング幅にて収集した。粉末試料を標準的な試料ホルダースライドガラスに塗った。分析中、試料スピナーを使用した60rpm。使用したHPLC機器は、Agilent1100シリーズであった。分析の詳細は次の通りである。試薬および材料水H2O、クロマトグラフ品質メタノールMeOH、クロマトグラフ品質酢酸アンモニウム、ACSグレードエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムEDTA、ACSグレードシトシン参照標準ACC-338.1CMX212参照標準ビス-トリチル不純物標準0.45μmシリンジフィルターカラムが装着されたシリンジ:PhenomenexシナジーポーラーRP、150mm×3mm、粒径4μm。移動相調製50mM緩衝溶液:3.85gの酢酸アンモニウムおよび18.6mgの二ナトリウムEDTAを、1000mLの水と合わせ、混合して固体を溶解する。0.45μmフィルターに通して濾過する。移動相A:35/6550mM緩衝溶液/メタノール350mLの50mM緩衝溶液および650mLのメタノールを合わせる。よく混合し、5分間音波処理して脱気する。移動相B:100メタノール動作パラメーター検出:274nmまたは225nmのUV注入体積:5μLカラム温度:30°C流速:0.8mL/分S-N1-[2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシプロピル]シトシンCMX212の調製不活性雰囲気、例えば窒素下、周囲温度で、反応器に、S-トリチルグリシジルエーテル40.0kg、126.4mol、シトシン12.8kg、115.2mol、炭酸カリウム1.7kg、12.3molおよび無水N,N-ジメチルホルムアミド51.2kgを投入し、85~95°Cで9時間加熱した。反応混合物を60~70°Cに冷却し、トルエン150.4kgでクエンチした。得られたスラリーを-5から0°Cに冷却し、濾過し、トルエン25.6kgで洗浄し、次いでアセトン3×25.7kgで洗浄した。濾過ケーキをアセトン128.0kgに懸濁し、およそ56°Cで30分間加熱し、次いで0°C未満に冷却し、濾過した。ケーキをアセトン25.6kgで洗浄し、45°Cで真空乾燥させて一定重量にし、32.4kg65.8のCMX212を白色からオフホワイトの固体として産出した。典型的なHPLCAUC純度は、274nmの波長で99超、225nmの波長で98超であった。1H-NMRは構造と一致していた。融点=215°C分解。ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001の調製不活性雰囲気、例えば窒素下、周囲温度で、反応器に、CMX21214.5kg、33.9mol、CMX20321.2kg、37.2mol、マグネシウムジ-tert-ブトキシド6.1kg、35.7molおよびN,N-ジメチルホルムアミド44.9kgを投入した。反応混合物を77から83°Cに3から4時間加熱した。反応混合物を、N,N-ジメチルホルムアミドのおよそ半分が除去されるまで、蒸留によって濃縮した。濃縮物を酢酸イソプロピル120.1kgで希釈し、合わせた有機物を0.5MHClおよそ40ガロンおよびブライン40ガロンで連続して洗浄した。有機相を蒸留して、酢酸イソプロピルを除去した。濃縮物をメタノール87.0kgで希釈し、再濃縮して、残留酢酸イソプロピルを除去した。粗製のCMX225の典型的なHPLCAUC純度は、225nmの波長で92超、274nmの波長で94超であった。粗製のCMX225を含有する濃縮物をメタノール76.8kgおよび塩化水素ガス3.8kgで希釈し、反応器に溶媒レベル未満で投入した反応温度を5から15°Cの間に保つために、HClガス添加速度を制御することが重要であった。HCl添加が完了したら、反応物を18°C未満で2時間維持し、次いで濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を水30.5ガロンで希釈し、混合物を1.0N水酸化ナトリウムで2.3~2.7にpH調整した。固体を濾過し、水11.1ガロンおよびアセトン2×29.0kgで連続して洗浄した。濾過ケーキを、アセトン101.5kg中、およそ40°Cで1時間スラリー化し、次いで濾過し、アセトン2×29.0kgで洗浄した。粗製のCMX001の典型的なHPLCAUC純度は、274nmの波長で97超、225nmの波長で76超であった。粗生成物を、メタノール101.5kg中、70°Cで加熱して、均質な溶液を得、15~25°Cに2時間冷却し、濾過し、メタノール29.2kgで洗浄した。典型的なHPLCAUC純度は、1回目の再結晶後、98超であった。生成物にメタノール75.9kgから2回目の再結晶をさせ、濾過し、メタノール29.0kgで洗浄し、50°Cで真空乾燥させて一定重量にし、14.8kg77.7のCMX001を白色からオフホワイトの固体として産出した。典型的なHPLCAUC純度は、99超であった図9を参照。1H-NMRは構造と一致していた図8a~dを参照。CMX225を生成するのに使用した追加の塩基は、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムtert-アミルアルコキシドを含む。CMX225を生成するのに使用した追加の溶媒は、DMSO、HMPA、DMAおよびNMPを含む。脱トリチル化に使用される追加の酸は、塩化アセチルを含む。CMX001を生成するのに使用した追加の溶媒は、ジクロロメタンを含む。再結晶に使用される追加の溶媒は、メタノール:アセトン:水、エタノール、メタノール:アセトン、メタノール:水を含む。CMX212およびCMX203のカップリングにおいてカリウムt-ブトキシドを使用した場合、生じるN4-アルキル化またはビス-アルキル化副生成物のレベルは、マグネシウムt-ブトキシドを使用するよりも有意に高い例えば、少なくとも5倍高いことが観察された。メタンスルホン酸ヘキサデシル4の調製不活性雰囲気、例えば窒素下、反応器に、1-ヘキサデカノール33.78kg、無水ジクロロメタン40Lおよびジイソプロピルエチルアミン2.21kgを投入した。反応混合物を-5から5°Cに冷却し、塩化メタンスルホニル1.87kgを制御した速度で2時間かけて添加して、反応温度が5°C未満に保たれることを確実にした。添加が完了した後、混合物を20から30°Cに加温し、1から2時間撹拌した。反応をGC-MSによってモニターし、変換率が95以上となったときに完了したとみなした。反応物を20から30°Cで維持しながら、水15Lで希釈した。有機層を分離し、水0.50kgで洗浄し、濃縮乾固させて、4を淡黄色固体4.87kg、96として産出した。典型的なHPLCAUC純度は、95超であった。1H-NMRは構造と一致していた。3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オール5の調製不活性雰囲気、例えば窒素下、反応器に1,3-プロパンジオール4.07kgおよびNMP30Lを投入した。反応物を-5から5°Cに冷却し、窒素雰囲気下に保った。水素化ナトリウム1.07kg、鉱油中60を少量ずつ慎重に添加した。添加が完了した後、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。NMP10Lに溶解したメタンスルホン酸ヘキサデシル44.39kgの溶液を、20から55°Cの反応混合物にゆっくり添加した。得られた溶液を、20から35°Cで12から28時間撹拌した。反応をGC-MSによってモニターし、変換率が95以上となったときに完了したとみなした。反応混合物を-5から5°Cまで冷却し、水15Lでゆっくり希釈した。反応物を酢酸エチル2×25Lで抽出した。有機相を水20Lで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色油を得た。粗生成物をメタノール20Lに溶解し、20から30°Cで12時間熟成させた。得られた固体不純物を濾過し、廃棄し、濾液を濃縮した。アセトニトリル40Lを濃縮物に添加し、混合物を5から15°Cで16時間熟成させた。固体を濾過し、25から30°Cで乾燥させて、5を白色固体3.1kg、77として得た。典型的なHPLCAUC純度は、95超であった。1H-NMRは構造と一致していた。ホスホン酸,P-[[[4-メチルフェニルスルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステル,ナトリウム塩CMX203の調製不活性雰囲気、例えば窒素下、反応器にジエチルトシルオキシメチルオキシホスホネート6、4.00kgおよび無水アセトニトリル36Lを投入した。反応物にブロモトリメチルシラン6.65kgを慎重に添加した。添加が完了したら、反応物を20から30°Cで1時間撹拌し、次いで55°Cに加熱し、さらに2時間撹拌した。混合物を20から30°Cに冷却し、真空で濃縮した。濃縮物を無水ジクロロメタン36Lに溶解し、塩化オキサリル5.52kgを2時間かけてゆっくり添加した。反応物から過剰なガス発生が観察された。反応物を2時間撹拌し、N,N-ジメチルホルムアミドDMF2.0mLを添加した。DMF添加後、反応物を12から16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ジクロロホスホリルメチル4-メチルベンゼンスルホネート7を褐色油として得た。7を無水ジクロロメタン36Lに溶解し、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オール53.25kgを添加した。反応物を-5から5°Cに冷却し、ピリジン2.56kgを滴下添加した。反応が完了した後、混合物を20から30°Cで2時間撹拌し、次いで、水5.0Lをゆっくり添加することによってクエンチした。強い発熱のため、最初に500mLの水を30分間かけて添加した。水の残りを15分間かけて添加した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を30分間かけて添加し、撹拌を1時間続けた。混合物を6N塩酸で2.0にpH調整した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン10Lで抽出した。合わせた有機層を水2×10Lで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色油を得た。粗生成物を2-プロパノール50Lに溶解し、6N水酸化ナトリウム4.0mLを添加した。溶液を20から30°Cで3日間保った。沈殿物を濾過によって収集し、2-プロパノール12Lで洗浄した。濾過ケーキを真空乾燥させて、CMX203を白色固体4.50kg、3-ヘキサデシルオキシプロパン-1-オール5に基づき73として得た。S-N1-[2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシプロピル]シトシンCMX212の調製窒素雰囲気下、周囲温度で、反応器に、シトシン、S-トリチルグリシジルエーテル、炭酸カリウムおよび無水N,N-ジメチルホルムアミドを投入した。反応混合物を加熱し、完了するまで85から95°Cで維持し、次いで60から70°Cに冷却した。反応混合物を水でクエンチし、周囲温度で撹拌し、濾過した。湿潤固体を、トルエンとの共沸azeoptropic蒸留によって乾燥させ、25±5°Cに冷却し、濾過した。固体をアセトン中35±5°Cでスラリー化し、濾過し、生成物が含有する残留溶媒が0.5以下になるまで、真空下50±5°Cで乾燥させた。収率:およそ36.1kgから40.9kg84.4から95.6モルのCMX212;シトシンに基づき75から85。プロセスモニタリング:HPLC-反応完了、出発材料シトシンは5以下のAUCである。ホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001の調製窒素雰囲気下、周囲温度で、反応器に、CMX212、CMX203、マグネシウムジ-tert-ブトキシドおよび無水N,N-ジメチルホルムアミドを投入した。反応混合物を加熱し、完了するまで77から83°Cで維持した。反応混合物をその元の体積のおよそ半分に濃縮し、次いで25から30°Cの間に冷却した。酢酸イソプロピルを反応器に添加し、0.5MHCl、次いでブライン溶液で抽出した。有機相を真空蒸留して、酢酸イソプロピルを除去した。メタノールを添加し、反応物を濃縮して、あらゆる残留酢酸イソプロピルを除去した。得られた中間体CMX225をメタノールに溶解し、冷却し、塩化水素ガスを、メタノールの表面下、反応器に投入した。反応物を完了するまで撹拌し、次いで濾過して、あらゆる不溶性材料を除去した。混合物を水でクエンチし、水酸化ナトリウムでpHをおよそ2.5に調整した。得られた固体を濾過し、水、次いでアセトンで洗浄した。固体を、アセトン中、およそ40°Cでスラリー化し、濾過した。粗生成物をメタノールから再結晶させ、乾燥させた。生成物にメタノールから2回目の再結晶をさせ、残っている残留溶媒が0.5以下になるまで、真空下およそ50°Cで乾燥させた。収率:およそ12.4kgから14.3kg22.0から25.4モルのCMX001;CMX212に基づき65から75。プロセスモニタリング:HPLC-ステップ2A:CMX212は5以下のAUCである;ステップ2B:N4-アルキル化副生成物プロセス不純物は1以下のAUCである。CMX212の代わりに、CMX203とカップリングするためにS-N1-[2,3-ジヒドロキシプロピル]シトシンを使用した場合、同じ反応条件下ではCMX001が形成されないことも分かった。WO2005/08788において記述されているホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001の調製プロセスN4-モノメトキシトリチル-O3’-トリチル-ジヒドロキシプロピルシトシン11の合成:N4-モノメトキシトリチルシトシン103.44g、8.9mmolおよび水素化ナトリウム0.043g、1.78mmolを、ジメチルホルムアミドDMF50mL中、室温で1時間撹拌した。反応混合物をS-トリチルグリシジルエーテル2.5g、8.0mmolで処理し、105°Cで7時間加熱した。粗生成物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を89収率で得た。N4-モノメトキシトリチル-O3’-トリチル-シドフォビル、ヘキサデシルオキシプロピルエステル12の合成:水素化ナトリウム0.14g、6.0mmolを、DMF10mL中のN4-モノメトキシトリチル-O3’-トリチル-ジヒドロキシプロピルシトシン0.70g、1.0mmolの溶液に添加した。トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート、ヘキサデシルオキシプロピルエステルHDP-TsOMPA0.82g、1.05mmolを溶液に添加し、混合物を70°Cで24時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を47収率で得た。ヘキサデシルオキシプロピル-シドフォビルCMX001の合成:N4-モノメトキシトリチル-O3’-トリチル-シドフォビル、ヘキサデシルオキシプロピルエステル0.38g、0.35mmolを80酢酸10mLで処理し、55°Cで終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィージクロロメタン中20メタノールによって精製して、所望生成物を70収率で得た。CMX001の全収率は18であった。WO2005/08788において記述されているトルエンスルホニルオキシメチルホスホネート、ヘキサデシルオキシプロピルエステルHDP-TsOMPAの調製プロセストルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ピリジニウム13の合成:トルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチル61.0g、3.1mmolを乾燥アセトニトリル25mLに溶解し、混合物を氷浴中で冷却し、磁気的に撹拌した。ブロモトリメチルシラン1.42g、9.3mmolを一斉に添加した。混合物を4時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、濃厚な油が残った。メタノール/ピリジン30mLを添加し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をp-ジオキサンと合わせ、撹拌した。白色結晶を収集し、エタノールEtOHから再結晶させて、750mgの生成物73を産出した。トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート、ヘキサデシルオキシプロピルエステルHDP-TsOMPAの合成:乾燥トルエン20mL中のトルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ピリジニウム1.0g、3.0mmolの溶液に、塩化オキサリル0.39mL、4.5mmolおよびDMF0.02mL、0.3mmolを一度に添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。トルエンおよび過剰な塩化オキサリルを真空下で除去した。残留物をトルエン10mLに再溶解した。3-ヘキサデシルオキシ-1-プロパノール50.81mL、2.7mmolを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液10mLを混合物に添加し、これを30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム50mLに溶解し、水2×10mLで洗浄し、溶媒を蒸発させて、1グラムの粗生成物を得た。不純物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15EtOH/ジクロロメタンによって除去した。収率=0.60g40。HDP-TsOMPAが、トリエチルアンモニウム塩、ナトリウム塩、遊離酸、またはそれらの混合物のいずれであったのか、WO2005/08788の記述からは不明である。US6,716,825において記述されている通りの環状シドフォビルを使用するホスホン酸,[[S-2-4-アミノ-2-オキソ-12H-ピリミジニル-1-ヒドロキシメチルエトキシ]メチル]モノ[3-ヘキサデシルオキシプロピル]エステルCMX001の調製US6,716,825に記述されている通り、上記スキームのステップ1において、シドフォビルをN,N-DMFに懸濁し、N,N’-ジシクロヘキシル-4-モルホリン-カルボキサミドを添加した。混合物を終夜撹拌して、シドフォビルを溶解した。次いで、透明溶液を添加漏斗に入れて、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを含有する撹拌された熱ピリジン60°C溶液にゆっくり添加30分した。得られた反応混合物を100°Cで16時間撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、勾配溶離CH2Cl2およびMeOH、続いて5:5:1CH2Cl2/MeOH/H2Oを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空で濃縮した。生成物、環状シドフォビルのDCMC塩が44収率で単離された。ステップ2において、乾燥N,N-DMF中の環状シドフォビルDCMC塩の溶液に、1-ブロモ-3-ヘキサデシルオキシプロパンを投入し、混合物を撹拌し、80°Cで6時間加熱した。溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、勾配溶離CH2Cl2およびエタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を90:10CH2Cl2/EtOHで溶離した。純粋な生成物を含有する画分を、真空で濃縮した。ヘキサデシルオキシプロピル-環状シドフォビルが55収率で得られた。ステップ3において、ヘキサデシルオキシプロピル-環状シドフォビルを0.5MNaOHに溶解し、室温で1.5時間撹拌した。次いで、50酢酸水溶液を滴下添加して、pHを9に調整した。沈殿したヘキサデシルオキシプロピル-シドフォビルを濾過によって単離し、水ですすぎ、乾燥させた。生成物を3:1p-ジオキサン/水から結晶化させて、ヘキサデシルオキシプロピル-シドフォビルHDP-CDV、すなわちCMX001を得た。[実施例10A]実施例10による、US6,716,825に記述されている通りのプロセスを、次の通りに軽微な修正を加えて繰り返した。ヘキサデシルオキシプロピル-環状シドフォビルの合成:窒素雰囲気下、N,N-DMF2.0L中の環状シドフォビル39g、0.131mol.、1当量、GileadSciencesから購入したものの不均質溶液に、N,N’-ジシクロヘキシル-4-モルホリンカルボキサミジンDCMC0.131mol、38.51g、1当量を添加した。これを終夜撹拌した。これにより、反応混合物中の固体のほとんどを溶解した。この溶液に、1-ブロモ-3-ヘキサデシルオキシプロパン238.45g、0.656mol、5当量を添加した。反応混合物を80°Cに加熱し、6時間撹拌した。粗反応混合物を80°C真空で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル300gに吸着させ、カラムクロマトグラフィー800gのSiO2によって精製した。カラムをジクロロメタン6Lで溶離して、過剰な1-ブロモ-3-ヘキサデシルオキシプロパンを除去した。次いで、溶媒相を9:1CH2Cl2:EtOH32Lに取り換えた。この溶媒系で生成物を取り出した。画分30~39を合わせて、ヘキサデシルオキシプロピル-環状シドフォビル17.8gを25収率で得た。加水分解後にpHを5.5に調整したヘキサデシルオキシプロピル-シドフォビルHDP-CDVの合成:ヘキサデシルオキシプロピル-環状シドフォビル4.00g、1.0当量に、0.5N水酸化ナトリウム118mL、8.0当量を添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌した。加水分解の間中、溶液は濁ったままであった。濃酢酸200mLをゆっくり添加することにより、pHを2.78所望のpHは2.5であったに調整した。このpHにおいて、反応物は溶液であった。次いで、3NNaOHを使用してpHを5.5に調整し、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体を濾過し、風乾させた3.76gの粗生成物。この材料を、100mLの3:1p-ジオキサン/水混合物に65°Cで溶解することによって結晶化させた。不均質反応物を濾過し、室温で約2時間静置させ、次いで終夜冷蔵庫に入れた。生成物を濾過し、1.5時間風乾させた。濾過漏斗を真空オーブンに移し、材料を46°Cで48時間乾燥させた。反応により、0.93gのオフホワイトの非晶質固体が産出された。加水分解後にpHを4.51に調整したヘキサデシルオキシプロピル-シドフォビルHDP-CDVの合成:ヘキサデシルオキシプロピル-環状シドフォビル4.00g、1.0当量に、0.5N水酸化ナトリウム118mL、8.0当量を添加した。溶液を1.5時間撹拌した。加水分解の間中、溶液は濁ったままであった。濃酢酸9mLを使用して、pHを4.51標的は4.5であったに調整した。得られた固体を濾過し固体を3分未満で濾過した、真空下で終夜乾燥させた。3.5gの白色固体微粉末が得られた。この材料をp-ジオキサン:水3:1から結晶化させた。10mL/gの比率を65°Cで使用する最初の試みは失敗に終わった。この比率で溶解する材料はごくわずかであろう。追加で85mLのジオキサン:水3:1を使用した。不均質溶液を熱いうちに焼結ガラス漏斗に通して濾過した。濾過にはおよそ20秒を要した。溶液を室温に冷却させ、次いで終夜冷蔵庫に入れた。得られた固体を濾過した固体を1分未満で濾過した。固体白色粉末を、真空オーブン内、46°Cで48時間乾燥させた643mg。加水分解後にpHを3.51に調整したヘキサデシルオキシプロピル-シドフォビルHDP-CDVの合成:ヘキサデシルオキシプロピル-環状シドフォビル4.00g、1.0当量に、0.5N水酸化ナトリウム118mL、8.0当量を添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌した。加水分解の間中、溶液は濁ったままであった。濃酢酸55mLの滴下添加によってpHを3.51に調整し、反応物を室温で3時間静置させた。生成物を濾過し、終夜風乾させた。得られた白色固体は、朝になっても依然として湿っていた。上述した他2つの乾燥した粗生成物に基づき、白色固体が完全に乾燥した際に重さ約3.6gであると仮定し、40mLのp-ジオキサン/水の3:1混合物を添加し、65°Cに加熱することによって結晶化を開始させた。3:1p-ジオキサン/水を10mLずつ添加し続け、そのたびに温度を65°Cに戻した。合計110mLの3:1ジオキサン/水を65°Cで添加後、材料はほぼ完全に溶解した。混合物を濾過し、室温で4時間貯蔵し、次いで終夜冷蔵庫に入れた。生成物を濾過し、1.5時間風乾させて、1.61gの白色固体を得た。200mgの試料を焼結ガラス漏斗上に戻し、48時間風乾させた。残った1.41gを、真空オーブン内、46°Cで48時間乾燥させた。焼結ガラス漏斗上の風乾させた試料は、重さ0.27gであった116-018B。真空オーブン内で乾燥させた1.41gの試料は、重さ1.29gであった116-018A。いずれの試料も白色結晶性固体であった。濃酢酸を使用して加水分解後のpHを9に調整した場合、US6,716,825に記述されていたことに反して、HDP-CDV沈殿が観察されなかったことも観察された。さらに、加水分解後にpHが3.5を超えていた場合、HDP-CDV遊離酸およびHDP-CDVナトリウム塩の混合物が生じることが観察された。pHを2.78に調整した場合、溶液が生じる不均質溶液からことも観察された。理論に縛られることを望むものではないが、これは、シトシンアミノ基のプロトン化により、反応溶媒に可溶性であるHDP-CDV酢酸塩が生じたという事実による可能性が最も高い。この実施例において生成されたHDP-CDV試料はすべて、実施例2または7において生成された高純度99wt/wt超と比較して低い純度79~91wt/wtのものであった。CMX001の結晶性研究X線粉末回折研究は、上記の実施例2において記述されている方法によって生じたCMX001形態学的形態Aの4つのロット、すなわちロット番号1~5、および実施例10AによるUS6,716,825に記述されている手順に準じてすなわち3:1p-ジオキサン/水を使用して粗製のCMX001を再結晶させることによって生じたCMX001形態Bの1つのロット、すなわちロット番号6について実施した。形態学的形態Bは、CMX001の非化学量論的水和物として特徴づけられた。各ロットについてのデータを以下の表10~15に提供し、各ロットのディフラクトグラムを図1~6として提供する。粉末X線ディフラクトグラムによって明白なように、形態Aのロット番号1~5は、実質的に同じ粉末パターンを呈した。実際に、実施例2において記述されているプロセスによって生成されたすべてのバッチは、検査した際に、一貫して形態Aであった。図7の重ね合わせた粉末X線ディフラクトグラムによっても明白なように、形態Aおよび形態Bは、異なる明示的な粉末パターンを呈した。対照的なディフラクトグラムの概要を以下の表16に示す。錠剤製剤CMX001について数種の錠剤含量が開発されている。錠剤は、異なる含量によって薬物負荷を変動させながら、一般的な混和物から圧縮した。20mg、50mgおよび100mgの剤形は、それぞれ、7.3mm×3.5mm、7.9mm×3.8mmおよび10.5mm×4.4mmの寸法を有する丸型の両凸錠剤である。遊離酸としてのCMX001を、20、50または100mgのCMX001を含有する直接圧縮の即時放出錠剤として製剤化した表17および18を参照。安定性研究50mgおよび100mgの錠剤についての安定性研究を完了した。表19および20は、それぞれ50mgおよび100mgの錠剤についての結果を示す。CMX001モノアンモニウム塩下記の方法を使用して、CMX001遊離酸をモノアンモニウム塩に変換した。5リットルの丸底フラスコは、機械的撹拌子、温度プローブおよびガス注入口アダプターを備えていた。フラスコに、CMX001遊離酸87.3g、0.155mol、2-プロパノール180mlおよび28~30水酸化アンモニウム13mlを投入した。反応物を撹拌し、還流させて62~80°C、溶解を達成した10分。注記:溶液は15分を超えて撹拌還流させなかった。溶液を25°C未満に16±8時間冷却させた。混合物を5±5°Cに最低でも1時間冷却した。生成物を濾過し、冷やした2-プロパノール5±5°C、430mlで洗浄した。生成物、白色固体を、30~35°Cで25時間10分±2時間乾燥させた。収率:およそ86.8g0.15モルのCMX001モノアンモニウム塩;理論上CMX001遊離酸に基づき96.7。プロセスモニタリング:CMX001アンモニウム塩溶液のpH。等価物本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書において記述されている発明に対する限定ではなく例証とみなされるべきである。故に、本発明の範囲は、前述の記述によってではなく添付の請求項によって示され、請求項の意味および等価な範囲内に入るすべての変更は、その中に包括されることが意図されている。"