"プロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミド化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、EGFR阻害剤を活性剤として含んでなる第2の成分Bを、V600変異を有するbRafを含む増殖性疾患、特に癌、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる、医薬品。V600E変異を有するbRafを含む結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療用の請求項1に記載の医薬品。前記EGFR阻害剤がエルロチニブまたはその薬学的に許容される塩である請求項1または2に記載の医薬品。前記EGFR阻害剤がセツキシマブである請求項1または2に記載の医薬品。トポイソメラーゼ阻害剤、特にI型トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第3の成分Cをさらに含んでなる請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬品。前記トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である請求項5に記載の医薬品。プロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドまたはその薬学的に許容される塩が非晶質の形態または実質的に非晶質の形態である請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬品。プロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、EGFR阻害剤を活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなるキット。トポイソメラーゼ阻害剤、特にイリノテカンを活性剤として含んでなる第3の成分をさらに含んでなる請求項8に記載のキット。V600E変異を有するbRafを含む増殖性疾患、特に癌、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療に使用される請求項8または9に記載のキット。前記プロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドまたはその薬学的に許容される塩が、1日2回、約850mgから約1050mgの量で投与され、前記エルロチニブまたはその薬学的に許容される塩が、毎日約100mgから約200mgの量で投与される請求項3に記載の医薬品。前記プロパン1スルホン酸{354クロロフェニル1Hピロロ2,3bピリジン3カルボニル2,4ジフルオロフェニル}アミドまたはその薬学的に許容される塩が、1日2回、約850mgから約1050mgの量で投与され、前記セツキシマブが、初回投与は約400mg/m2から約500mg/m2の量、次回以降の投与は約200mg/m2から約300mg/m2の量で毎週投与される請求項4に記載の医薬品。イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含んでなる請求項11および12に記載の医薬品。前記イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩が、毎週約50mg/m2から約200mg/m2の量で投与される請求項13に記載の医薬品。イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩が、6週サイクルで投与され、最初の4週間は毎週約75から約175mg/m2の量で投与される請求項13に記載の医薬品。イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩が、3週おきに約300から約400mg/m2投与され、または2週おきに約130から約230mg/m2投与される請求項13に記載の医薬品。化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、エルロチニブまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bを、V600E変異を有するbRafを含む増殖性疾患、特に癌、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品であって、Aが約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日または約1920mg/日の量で投与され、Bが約20mg/日から約500mg/日、約100mg/日から約400mg/日または約100mg/日から約200mg/日の量で投与される、医薬品。化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第2の成分Bを、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品であって、Aが約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日または約1920mg/日の量で投与され、Bが約50mg/m2/週から約700mg/m2/週、約100mg/m2/週から約600mg/m2/週または約200mg/m2/週から約500mg/m2/週の量で投与される、医薬品。化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第2の成分Bと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第3の成分Cを、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品であって、Aが約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日または約1920mg/日の量で投与され、Bが約50mg/m2/週から約700mg/m2/週、約100mg/m2/週から約600mg/m2/週または約200mg/m2/週から約500mg/m2/週の量で投与され、Cが約1から約250mg/m2/週、約50から約200mg/m2/週または125mg/m2/週の量で投与される、医薬品。プロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドまたはその薬学的に許容される塩と、EGFR阻害剤の、すべてV600変異を、特にV600E変異を有するbRafを含む癌などの増殖性疾患、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療用医薬の製造への使用。本明細書に実質的に記載された新規の調製剤、キットおよび使用。上述したように、本明細書では、化合物Iはプロパン1スルホン酸351Hピロロ23bピリジン3カルボニル24ジフルオロフェニルアミドを指す。これは以下の構造を有する化合物である。化合物Iは、V600E変異を有するbRafを特異的に標的とするbRafキナーゼ阻害剤である。bRafのV600E変異は、本明細書では、bRafタンパク質の変異を指し、バリン残基はbRafの600位でグルタミン酸により置換される。本明細書でHER2やEGFRHER1のようなHERファミリーの受容体チロシンキナーゼを指すとき、HERという頭字語は、ヒト上皮受容体を指し、頭字語EGFRは上皮増殖因子受容体を指す。本明細書では、併用調製剤という語は、同時または順次使用する併用剤を指す。この併用剤に使用される活性剤は、例えば化合物I、または例えばイリノテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、またはエルロチニブまたは薬学的に許容される塩、またはセツキシマブなどのEGFR阻害剤を、選択した活性成分の性質に応じて、例えば錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液など使用可能な任意の投与形態で使用できる。化合物Iまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、経口投与されうる。エルロチニブまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、経口投与されうる。セツキシマブは、例えば、腹腔内または静脈内投与されうる。イリノテカンHClまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、腹腔内または静脈内投与されうる。本明細書で開示される特定の併用は、相加的より大なる相乗的治療効果を示す場合がある。本明細書では、薬学的に許容される担体という語は、当該担体が、適度に慎重な医師が、治療すべき疾患や状態および投与の各経路を考慮したうえで、患者への投与を避ける原因となるような特性がないことを示す。本明細書では、ある化合物の薬学的に許容される塩という語は、その化合物の生物学的効果および性質を保持し、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される任意の一般的な塩または塩基付加塩を指す。本明細書では治療効果があるという語は、例えば癌性腫瘍の増殖を食い止めまたは収縮させるか、または患者の寿命を延ばすなど、患者への投与で望ましい治療効果を産むのに有効な薬物、併用剤または組成物の量を意味する。細胞増殖性疾患及び増殖性疾患という語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する疾患を指す。一実施態様では、細胞増殖性疾患は癌である。癌及び癌性という語は、調節されない細胞成長/細胞増殖を典型的に特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは記述する。癌の例として、限定ではないが、結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌が含まれる。結腸直腸腫瘍または結腸直腸癌という語は、結腸盲腸から直腸までの大腸および直腸を含む大腸の任意の腫瘍または癌を指し、例えば、腺癌や、リンパ腫や扁平上皮癌などのより罹患率の低い形態を含む。細胞の成長及び増殖の阻害は、細胞の成長及び増殖を少なくとも、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、又は100減少させることを意味し、かつ細胞死を誘導することを含む。本明細書で使用される実質的に減少したまたは実質的に異なるという語句は、2つの数値間一般的に、ある分子に関連づけられる数値と、参照/コンパレーター分子に関連づけられる数値の差が十分に大きいことを指し、当業者であれば、その2つの数値間の差が、これらの数値で測定される生物学的特徴のコンテキスト内で統計学的に有意であると思料しよう。腫瘍という語は、悪性又は良性に関わらず、すべての新生細胞成長および増殖、およびすべての前癌性および癌性の細胞及び組織を意味する。癌、癌性、細胞増殖性疾患、増殖性疾患および腫瘍という語は、本明細書では相互排他的ではない。腫瘍の退縮は、治療後、前記腫瘍の体積が減少したとき生じるとされている。腫瘍が依然として存在するが腫瘍体積>0mm3、その体積は治療開始時よりも減少している場合、部分退縮PRが生じているとされる。治療後、腫瘍が触診で存在しない場合、完全退縮CRが生じたとされる。本明細書で使用する小分子という語は、分子量が1000g/molよりも小さい、好ましくは700g/molよりも小さい化学的化合物である。本発明による小分子は、有機化学および/または医薬化学の当業者に知られている化学反応により得られる。小分子の例は、限定ではなく、化合物Iまたはエルロチニブとして知られる化合物、好ましくはエルロチニブ塩酸塩でありうる。本明細書で使用する大分子という語は、分子量が1000g/molよりも大きい化学的化合物を指す。好ましくは、大分子は発酵などのバイオ技術の製造法により得られる化合物である。より好ましくは、大分子という語は、例えば抗体、より具体的にはモノクロナール抗体などのポリペプチドを指す。本発明による大分子の一例は、セツキシマブである。本発明は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、EGFR阻害剤を活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなる医薬品に関し、前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である。本発明はさらに、V600E変異を有するbRafを含む増殖性疾患、特に癌、より詳細には特に結腸直腸癌、黒色腫、および/または甲状腺癌などの固形癌の治療に同時または順次使用する併用調製剤としての上述の医薬品に関する。本発明はさらに、患者に上述の併用調製剤または薬学的調製剤を投与することを含んでなる増殖性疾患患者の治療法に関する。増殖性疾患の治療は、腫瘍の大きさを維持または減少させること、腫瘍の部分的または完全な退縮を誘導すること、腫瘍増殖を阻害すること、および/または前記疾患患者の寿命を延長することを含むと理解されたい。本発明はまた、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、EGFR阻害剤を活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなるキットまたは組成物に関する。キットまたは組成物は、例えば増殖性疾患の治療に使用されうる。本発明の一実施態様では、増殖性疾患は固形癌、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および/または甲状腺癌である。本発明の別の実施態様では、増殖性疾患はV600変異を、好ましくはV600E変異を有するbRafを含む腫瘍である。本発明の別の実施態様では、増殖性疾患は結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌からなる群より選択され、この癌はV600変異を、好ましくはV600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む。本発明のさらに別の実施態様では、増殖性疾患はV600変異を、好ましくはV600E変異を有するbRafを含む固形腫瘍である。本発明のさらに別の実施態様では、増殖性疾患は結腸直腸癌である。本発明のさらに別の実施態様では、増殖性疾患はV600変異を、好ましくはV600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌である。本発明のさらに別の実施態様では、EGFR阻害剤は小分子のEGFR阻害剤である。このような実施態様の一つでは、EGFR阻害剤はエルロチニブまたはその薬学的に許容される塩、例えばエルロチニブ塩酸塩エルロチニブHClである。エルロチニブHClはまたその商品名タルセバ登録商標で知られており、例えば米国ではジェネンテック社SouthSanFranciscoUSAが販売している。本発明のさらに別の実施態様では、EGFR阻害剤は大分子のEGFR阻害剤であり、例えばEGFRを標的とする抗体である。このような実施態様の一つでは、EGFR阻害剤はEGFRを標的とするモノクロナール抗体であり得、例えばセツキシマブである。セツキシマブはまた、その商品名アービタックスErbitux登録商標で知られており、例えば米国ではインクローンシステムズ社NewYorkUSAが販売している。ある実施態様では、本発明は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、エルロチニブまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなる、V600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌の治療のための医薬品に関し、前記活性剤の量は、その併用が前記癌の治療において治療効果があるような量である。本発明の別の実施態様では、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなる、増殖性疾患はV600E変異を含むbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌の治療のための医薬品に関し、前記活性剤の量は、その併用が前記癌の治療において治療効果があるような量である。この併用剤または組成物により投与される各成分の量は、それ自体が治療効果があってもよいが必要ではない。つまり、本発明は特に、併用における化合物Iまたはその薬学的に許容される塩の量、および/またはEGFR阻害剤の量が、これらの薬剤をそれぞれ単剤療法で投与したときに治療効果がある場合よりも少量でもよい併用剤を企図している。本発明の第1の成分Aと第2の成分Bは、その併用量が増殖性疾患の治療に効果がある任意の量および任意の期間投与される。本発明のある実施態様では、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を、約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日または約1700mg/日から約2100mg/日の量を投与する。さらに別の実施態様では、投与量は約1920mg/日である。本発明の別の実施態様では、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩の前述の量は、1日単回投与または例えばただし必要ではないが等量に分割し1日2回bidに分けて投与してよい。例えば、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩は、約100mgから約1500mgbid、約500mgから約1250mgbid、約500mgから約1250mgbid、約850mgから約1050mgbidまたは約960mgbidの量を投与してよい。本発明の一実施態様では、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩の投与は、疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで発生する。本発明のある実施態様では、エルロチニブまたはその薬学的に許容される塩を、約20mg/日から約500mg/日、約100mg/日から約400mg/日または約100mg/日から約200mg/日の投与量を投与する。本発明の一実施態様では、エルロチニブまたはその薬学的に許容される塩の投与は、疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで発生する。本発明のさらに別の実施態様では、セツキシマブを、約50mg/m2/週から約700mg/m2/週、約100mg/m2/週から約600mg/m2/週または約200mg/m2/週から約500mg/m2/週の投与量を投与する。さらに別の実施態様では、セツキシマブを、初回投与量は約400mg/m2から約500mg/m2、その後の各投与量は約200mg/m2から約300mg/m2で毎週投与する。さらに別の実施態様では、セツキシマブを、初回投与量は約450mg/m2、その後の各投与量は約250mg/m2で毎週投与する。本発明のさらに別の実施態様では、セツキシマブの投与は、疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで発生する。したがって、別の実施態様では、本発明は、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、エルロチニブまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなる医薬品を提供し、ここでAは約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日または約1920mg/日の量投与され、Bは約20mg/日から約500mg/日、約100mg/日から約400mg/日または約100mg/日から約200mg/日の量投与される。この実施態様では、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩は1日2回投与してよい。このようにして治療される増殖性疾患は、V600E変異を有するbRafを含む固形腫瘍、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌である。より詳細には、増殖性疾患は、V600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌である。また、本発明の医薬品のこの実施態様は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を1日2回約850mgから1日2回約1050mgまたは1日2回約960mgの投与量を経口投与することと、エルロチニブまたはその薬学的に許容される塩を約100mg/日から約400mg/日または約100mg/日から約200mg/日の投与量を経口投与することを含んでよい。例えば、いずれの薬剤も疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで投与してよい。本発明はまた、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなる医薬品を提供し、ここでAは約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日または約1920mg/日の量で投与され、Bは約50mg/m2/週から約700mg/m2/週、約100mg/m2/週から約600mg/m2/週または約200mg/m2/週から約500mg/m2/週の量で投与される。この実施態様では、このようにして治療する増殖性疾患はV600E変異を有するbRafを含む固形腫瘍、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌である。より詳細には、増殖性疾患はV600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌である。また、本発明の医薬品のこの実施態様は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を1日2回約850mgから1日2回約1050mgまたは1日2回約960mgの投与量を経口投与することと、セツキシマブを約200mg/m2/wkから約500mg/m2/wkの投与量を静脈内投与することを含んでよい。一実施態様では、セツキシマブは最初120分の静脈注射として400mg/m2の量で投与され、1週間後からは250mg/m2の量を一週間に一度、60分かけて静脈内注射で投与される。例えば、いずれの薬剤も疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで投与されうる。本発明はさらに化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、エルロチニブまたはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなるキットまたは組成物を提供する。本発明はまた化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第2の成分Bを含んでなるキットまたは組成物を提供する。本発明の別の態様では、上述の成分Aと成分Bを含んでなる医薬品は、放射線療法との組み合わせおよび/または別の活性剤投与との組み合わせで投与する。このように、本発明のある実施態様では、V600変異を、好ましくはV600E変異を有するbRafを含む固形腫瘍などの増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として、上述の成分Aおよび成分B、およびトポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第3の成分Cを含んでなる医薬品を提供する。前述したように、この併用剤で投与される各成分の量は、それ自体が治療効果があってもよいが必要ではなく、本発明は、これらの薬剤をそれぞれ単剤療法で投与したときに治療効果がある場合よりも少量でよい併用剤を企図している。本発明の一実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤は、I型トポイソメラーゼの阻害剤である。本発明の一実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩、例えばイリノテカン塩酸塩イリノテカンHClである。イリノテカンHClはカンプトサールCamptosar登録商標としてファイザー社NewYorkUSAが販売している。イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、腹腔内または静脈内投与してよい。本発明の一実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を約1から約400mg/m2/週または約から約250mg/m2/週の量を投与する。別の実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を約から約200mg/m2/週の投与量を投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を約125mg/m2/週の投与量を投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を、毎週約75mg/m2から約175mg/m2を6週サイクルで、例えば最初の4週間は毎週約125mg/m2を、例えば1日目、8日目、15日目および22日目に投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンを、毎週約130から約230mg/m2を6週サイクルで、例えば1週目から2週おきに、約180mg/m2を、例えば1日目、15日目および29日目に投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンを3週間に一度、約300から約400mg/m2を、例えば約350mg/m2投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンを2週間に一度、約130から約230mg/m2を、例えば約180mg/m2投与する。例えば、約90分かけて注入により投与してよい。治療は疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで行ってよい。成分A、BまたはCの各投与レベルは、医師により、患者の必要性および患者の治療への反応に応じて、本明細書に記載されるよりも低レベルまたは高レベルに調整してよい。投与量は、患者の必要に応じて医師により決定された任意の投与スケジュールに応じて投与してよい。例えば、各成分の投与量は、単回または数日に分けて、または隔日などのスケジュールで投与してよい。本発明はまた、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第2の成分Bと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第3の成分Cを含んでなる医薬品を提供し、Aを約200mg/日から約3000mg/日、約1000mg/日から約2500mg/日、約1700mg/日から約2100mg/日または約1920mg/日の量を投与し、Bを約50mg/m2/週から約700mg/m2/週、約100mg/m2/週から約600mg/m2/週または約200mg/m2/週から約500mg/m2/週の量を投与し、Cを約1から約250mg/m2/週、約50から約200mg/m2/週または約125mg/m2/週の量を投与する。この実施態様では、このようにして治療する増殖性疾患はV600E変異を有するbRafを含む固形腫瘍、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌である。より詳細には、増殖性疾患はV600E変異を有するbRafを有する腫瘍を含む結腸直腸癌である。また、この実施態様では、本発明の医薬品は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を1日2回約850mgから1日2回約1050mgまたは1日2回約960mgの投与量を経口投与することと、セツキシマブを約200mg/m2/週から約500mg/m2/週の投与量を静脈内投与することと、イリノテカンを約50mg/m2/週から約200mg/m2/週または約125mg/m2/週の投与量を静脈内投与することを含んでなる。例えば、いずれの薬剤も疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで投与してよい。本発明はさらに、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第1の成分Aと、セツキシマブを活性剤として含んでなる第2の成分Bと、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第3の成分Cを含んでなるキットまたは組成物を提供する。化合物Iは自然の状態では結晶の形態で存在する。しかし、この化合物の非晶質の形態は結晶の形態と比べて水溶性が高いので溶出速度も速く、したがって結晶の形態と比べてバイオアベイラビリティーも高い。したがって、この化合物の非晶質の形態が好ましい。したがって、本発明の方法およびキットの好ましい実施態様では、化合物Iは実質的に非晶質の形態であり、より好ましくは非晶質の形態である。本明細書では、実質的に非晶質の物質という語は、結晶化度が約10以下の物質を指し、非晶質の物質は結晶化度が約2以下の物質を指す。本発明の一実施態様では、化合物IはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASで形成される固形の分子複合体に含まれる。本明細書では、固形の分子複合体という語は化合物IがHPMCASにより形成されたマトリックス内にランダムに分布した分子的に分散した組成物を意味する。好ましくは化合物IとHPMCASのこのような構造は一相系を形成し、化合物Iの結晶形態に関連する結晶シグナルが実質的にない、またはないX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。ある実施態様では、化合物Iは再分割の最終段階のポリマー中に存在する。ある実施態様では、化合物IはHPMCASマトリックス内で分子的に分散して、その非晶質の形態に固定化される。固定化されるとは、化合物Iの分子がHPMCASの分子と相互作用して前述のマトリックスに保持され、可動性がないので結晶核形成が阻止されることを意味する。いくつかの実施態様では、ポリマーは、化合物Iの分子間の水素結合、または2つ若しくはそれ以上の分子間の弱い分散力を阻止できる。いくつかの実施態様では、固形の分子複合体中の化合物IのHPMCASに対する比率は、重量基準量で約1:9から約5:5である。一実施態様では、前記比率は約2:8から約4:6である。別の実施態様では、前記比率は約3:7である。本発明の方法およびキットのある実施態様では、第1の成分は、コロイド状二酸化ケイ素と混合された前述の化合物IとHPMCASの固形の分子複合体を含んでなる。ある実施態様では、混合は少なくとも二酸化ケイ素0.5重量である。本発明の一実施態様では、混合は約97の複合体と約3の二酸化ケイ素である。別の実施態様では、第1の成分は、上述のように二酸化ケイ素との混合または非混合の、前述の固形の分子複合体を含む組成物と、薬学的に許容される担体を含む。ある実施態様では、前述の複合体またはこれを含む混合物を担体に懸濁する。担体の一例は、ヒドロキシプロピルセルロースHPCである。一実施態様では、ビヒクルは約2重量のHPCを含む。各成分はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、被覆材および酸化防止剤などの添加剤を含んでよい。ある実施態様では、第1の成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルセルロース、クロスポビドン崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム錠剤やカプセル化の工程で使用されうる潤滑剤および/またはクロスカルメロースナトリウム崩壊剤と混合された、化合物IとHPMCASの固形の分子複合体を含んでよい。一実施態様では、第1の成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと混合された、化合物IとHPMCASの固形の分子複合体を含む硬質ゼラチンカプセルである。一実施態様では、第1の成分は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤である。一実施態様では、錠剤は、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩とHPMCASの固形の分子複合体を含む。例えば、複合体は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと混合してよい。例えば、錠剤は、フィルム状コーティングでコーティングしてよい。例えば、フィルム状コーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリスチレングリコール3350、タルクおよび赤色酸化鉄を含んでよい。ある実施態様では、第2の成分は溶液中にセツキシマブを含んでよい。一実施態様では、溶液は2mg/mlセツキシマブ溶液である。ある実施態様では、第2の成分は、エルロチニブまたは例えばエルロチニブ塩酸塩などその薬学的に許容される塩を含む錠剤を含んでよい。ある実施態様では、第3の成分は、イリノテカンまたは例えばイリノテカン塩酸塩などその薬学的に許容される塩を含む溶液を含んでよい。一実施態様では、溶液は約5のブドウ糖溶液である。一実施態様では、溶液の各mlは、イリノテカン塩酸塩約20mg、ソルビトール約45mgおよび乳酸約0.9mgを含む。一実施態様では、溶液は約3.0から約3.8、例えば約3.5のpHを有する。加えて、本発明は、すべてV600E変異を有するbRafを含む増殖性疾患、特に固形腫瘍、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および/または甲状腺癌などの治療用の化合物Iまたはその薬学的に許容される塩とEGFR阻害剤、また、随意トポイソメラーゼ阻害剤との組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、すべてV600E変異を有するbRafを含む増殖性疾患、特に固形腫瘍、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および/または甲状腺癌などの治療用薬物を調整するための、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩とEGFR阻害剤、また、随意トポイソメラーゼ阻害剤との組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、すべてV600E変異を有するbRafを含む増殖性疾患、特に固形腫瘍、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および/または甲状腺癌などの患者の治療法を提供し、前記患者に、本明細書で前述した用量または用量スキームとともに、AとBまたはAとBとCの任意の組み合わせを投与することを含む。出願人らは、ヒト結腸直腸癌の異種移植片を含むマウスを使用して研究を行った。出願人らは、化合物Iを75mg/kgbidとエルロチニブ塩酸塩を67mg/kgqdの併用により、p<0.05での相関的な単剤療法の結果およびエルロチニブ塩酸塩を100mg/kgqdの単剤療法の結果よりも有意によい腫瘍増殖阻害TGIと延長寿命ILSの結果を得られることを発見した。加えて、併用療法を受けた10匹のマウスのうち9匹に部分退縮が認められたが、単剤療法群はいずれも部分的または完全退縮は観察されなかった。これらの研究は、化合物Iとエルロチニブ塩酸塩を組み合わせて患者を治療することは、これらの薬剤の単剤療法よりも優れていることを示している。これらの研究はさらに、2つの薬剤を組み合わせることで、少なくともエルロチニブ塩酸塩の投与量を減少させても同等またはよりよい結果を得られることを示している。出願人らはまた、化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkの併用により、p<0.05での相関的な単剤療法の結果および化合物Iを75mg/kgbidの単剤療法の結果よりも有意によい腫瘍増殖阻害TGIと延長寿命ILSの結果が得られることを発見した。出願人らはまた、化合物Iを75mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkの併用により、p<0.05での相関的な単剤療法の結果および化合物Iを25mg/kgbidの単剤療法の結果よりも有意によいTGIとILSの結果が得られることを発見した。加えて、化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkの併用療法を受けた9匹のマウスのうち7匹に部分退縮が認められ、化合物Iを75mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkの併用療法を受けた10匹のマウスのうち10匹が退縮を示し、このうち7匹は部分退縮であり、3匹は完全退縮であった。これに対し、いずれの単剤療法群にも部分または完全退縮は観察されなかった。上記に加えて、出願人らは、化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカン塩酸塩を40mg/kgq4d×5の併用により、p<0.05での相関的な単剤療法の結果および化合物Iを25mg/kgbidとイリノテカン塩酸塩を40mg/kgq4d×5の併用療法および化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkの併用療法の結果よりも有意によい腫瘍増殖阻害TGIと延長寿命ILSの結果が得られることを発見した。この研究では、化合物Iを25mg/kgbidとイリノテカン塩酸塩を40mg/kgq4d×5の併用療法では10中4の部分退縮が得られ、完全退縮はなく、化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkの併用療法では10中5の部分退縮が得られ、完全退縮はなかった。セツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンを40mg/kgq4d×5の併用療法および相関的な化合物I、セツキシマブおよびイリノテカン塩酸塩の単剤療法では、退縮は得られなかった。一方、化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカン塩酸塩を40mg/kgq4d×5の治療では、10中10の退縮が得られ、このうち9は部分退縮で1は完全退縮であった。これらの研究は、化合物Iとセツキシマブを組み合わせて患者を治療することは、これらの薬剤の単剤療法よりも優れていることを示している。これらの研究はさらに、2つの薬剤を組み合わせることで、少なくとも化合物Iの投与量を減少させても同等またはよりよい結果を得られることを示している。加えて、これらの研究は、化合物I、セツキシマブおよびイリノテカン塩酸塩を組み合わせて患者の治療を行うことで、さらに優れた結果が得られることを示している。本発明は以下の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかし、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で使用される略語は以下のとおりである。q.s.必要量だけ×回数po経口ip腹腔内bid1日2回wk週qd1日1回q4d×54日おきに合計5回投与BWL体重減少以下の実施例では、体重減少は式:W-W0/W0×100を使用して群平均体重のパーセント変化として図示した。Wは特定の日の治療群の平均体重を表し、W0は同じ治療群の治療開始時の平均体重を表す。最高体重減少も上記の式を使用して表し、特定の群の実験全体の間任意の時に観察された最高体重減少を示した。有効性データを腫瘍平均体積±平均値標準誤差SEMとして図示した。加えて、治療群の腫瘍体積は式100×T-T0/C-C0を使用して対照群の腫瘍体積のパーセントT/Cとして示した。Tは実験の間特定の日の治療群の腫瘍平均体積を表し、T0は同じ治療群の治療初日の腫瘍平均体積を表し、Cは実験の間特定の日の対照群の腫瘍平均体積を表し、C0は同じ治療群の治療初日の腫瘍平均体積を表した。腫瘍体積立方ミリメートルは楕円体の式:D×d2/2を使用して計算した。Dは腫瘍の大径を表し、dは小径を表す。また、腫瘍の退縮および/または腫瘍体積のパーセント変化は式:T-T0/T0×100を使用して計算した。Tは特定の日の治療群の腫瘍平均体積を表し、T0は同じ治療群の治療開始時の腫瘍平均体積を表す。統計分析は、順位和検定、一元配置分散分析および事後Bonferronit検定によって決定したSigmaStatversion20JandelScientific社SanFranciscoCAUSA。群間の差は、確率値pが≦0.05のとき有意とした。生存評価では、延長寿命ILSのパーセントは100×[治療群の生存日の中央値-対照群の生存日の中央値/対照群の生存日の中央値]として計算した。生存中間値はカプランマイヤー生存分析法を使用して決定した。治療群の生存をビヒクル群と統計学的に比較し、ログランク検定を使用して群間の生存比較を行ったグラフパッドプリズム、LaJollaCAUSA。群間の差は、確率値pが≦0.05のとき有意とした。実施例1この実施例は化合物Iを含む懸濁液の形成について記述する。化合物IとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートHPMCASの固形の分子複合体を形成した。化合物IとHPMCASをおよそ3:7の比率でジメチルアセトアミドDMAに溶解させた。次いで、得られた溶液を撹拌しながら非常に冷たい希釈塩酸に加えると、化合物IとHPMCASが固形の分子複合体として共沈し、化合物Iはナノ粒子サイズ範囲で存在した。DMAの酸に対する比率は、1:5から1:10の範囲であった。次いで、評価に先立ち、共沈物を水で洗ってDMAを除去し、濾過し、<2水分含有量まで乾燥し、30メッシュスクリーンにかけた。得られた固形の分子複合体は化合物Iが30重量、HPMCが70重量であった。次いで複合体をコロイド状二酸化ケイ素アエロジル登録商標200としてEvonikIndustriesAGEssenGermanyから入手可能と混合し、100gの混合当たり97gの複合体と3gのコロイド状二酸化ケイ素となるようにした。次いで2のヒドロキシプロピルセルロースクルーセル登録商標LFとしてAqualon社WilmingtonDelawareUSAから入手可能と、pH調整のためpH4になる適量の1NHClとを含む水性ビヒクルを調製した。ビヒクル23.2mlを室温に平衡化し、前述の混合物773.2mgにゆっくり移した。次いで、得られた調製物を均質の懸濁液が得られるまでゆっくり撹拌した。得られた懸濁液は化合物Iを9.375mg/ml含有した。懸濁液は2~8°Cで遮光保存した。実施例2マウスにヒトHT29細胞の異種移植片を移植した。細胞株を使用したマウスと移植を以下に記述する。雌の無胸腺CrlNUFoxn1nuマウスを有効性試験に使用したCharlesRiverWilmingtonMAUSA。マウスは10~12週齢、体重23~25グラムであった。マウスの健康評価は、観察および同ラックのセンチネル動物から採取した血液サンプルの分析により毎日行った。すべての動物に順化のため、および輸送関連のストレスからの回復のため一週間与えた。オートクレーブ処理した水と照射食5058msPicoLabマウスチャウ、PurinaMills社RichmondINUSAを適宜与え、動物を12時間の明暗サイクルに置いた。ケージ、寝床および水ボトルは使用前にオートクレーブ処理し、毎週取り替えた。全ての動物実験は、実験動物の管理及び使用に関する指針GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals、地方条例および当社のAAALAC認可設備のRocheAnimalCareandUseCommitteeが承認したプロトコールに準拠して実施した。HT29細胞AmericanTypeCultureCollectionRockvilleMDを10のウシ胎児血清FBSと1の200nMのLグルタミンを添加したMcCoy5培地で成長させ、スケールアップ、ハーベストを行い、各マウスが、カルシウムとマグネシウムを含まない0.2mlのリン酸緩衝食塩水PBS中3×106個の細胞を受けるように調整した。細胞は各マウスの右側腹部に皮下移植した。実施例3この実施例はエルロチニブ塩酸塩の懸濁液の調製について記述する。およそ950mlの水にツイーン80を1グラム加えた。高速撹拌しながら3グラムのナトリウムカルボキシメチルセルロースを溶液に加えた。ナトリウムカルボキシメチルセルロースが完全に溶解するまで撹拌を続けた。次いで、水を全体で1リットルになるまで加えた。次いで、12.5グラムのエルロチニブ塩酸塩ジェネンテック社からタルセバ登録商標として入手可能を溶液に懸濁させ、溶解機にかけた。次いで、溶液を窒素で脱気した。最終的な懸濁液の成分は以下の通りである。成分量エルロチニブ塩酸塩12.5gナトリウムカルボキシメチルセルロース3gツイーン801g注射用水全体で1リットルこうして12.5mg/mlエルロチニブ塩酸塩溶液を得た。溶液は2~8°Cで保存した。実施例4実施例1で記述したように化合物Iを含む懸濁液を生成した。12.5mg/mlエルロチニブ塩酸塩溶液を実施例3で記述したように作製した。さらに、エルロチニブ塩酸塩を12.5gではなく8.30g使用したことを除き実施例3と同様の方法で、8.30mg/mlの溶液を作製した。実施例2に記述の方法で生産したHT29異種移植片を含むマウスを腫瘍体積に応じて各10匹の群にランダムに振り分け、すべての群において開始時の腫瘍平均体積が同様であるようにした。この研究の開始時腫瘍平均体積は、およそ136mm3であった。マウスの治療は細胞移植後12日目に開始し、細胞移植後29日目に終了した。各群は以下のとおり異なる治療を受けた。1化合物Iビヒクルbidpoとエルロチニブ塩酸塩ビヒクルqdpoを受けるマウス;2化合物Iを75mg/kgbidpoで受けるマウス;3エルロチニブ塩酸塩を67mg/kgqdpoで受けるマウス;4エルロチニブ塩酸塩を100mg/kgqdpoで受けるマウス;5化合物Iを75mg/kgbidpoとエルロチニブ塩酸塩を67mg/kgqdpoで受けるマウス。化合物Iの懸濁液とそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと18ゲージの給餌針0.2ml/動物を使用して1日2回投与した。エルロチニブ塩酸塩の溶液とそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと18ゲージの給餌針0.2ml/動物を使用して1日1回、移植後12日目から29日目まで投与した。12.5mg/ml溶液をエルロチニブ塩酸塩100mg/kg群に使用し、8.30mg/ml溶液をエルロチニブ塩酸塩67mg/kgqd群に使用した。用量はすべてマウスの平均体重25グラムを基にした。腫瘍の測定は週1回または2回行った。すべての動物を実験の間個別にフォローした。毒性一般に、体重変化の測定や個々の動物の全体的な観察で評価し記述したこの研究のどの投与群にも毒性の主な兆候は認められなかった。エルロチニブ塩酸塩100mg/kgqdの併用での耐容性は従来良好ではないのでHigginsらAnticancerDrugs1550312、耐容性を確保するため併用アームに67mg/kgqdを使用した。エルロチニブ塩酸塩100mg/kgqdを比較のため単剤療法アームとして含めた。しかし、化合物Iは耐容性が非常に良好で、エルロチニブ塩酸塩との併用でも75mg/kgbidで投与した。エルロチニブ塩酸塩で治療したマウスには、継続治療下にあっても、EFGR阻害剤関連の自己制限的性質の皮疹が一般にみられた。表1および図1を参照されたい。腫瘍増殖阻害TGI化合物Iの単剤療法を75mg/kgbidで受けた群は91のTGIを示したが、エルロチニブ塩酸塩を100mg/kgqdで受けた群は51のTGIを示し、エルロチニブ塩酸塩を67mg/kgqdで受けた群は38のTGIを示した。前述のどの群にも腫瘍退縮は観察されなかった。化合物Iを75mg/kgbidとエルロチニブ塩酸塩を67mg/kgqdの併用療法を受けた群は、100を上回るTGIを示し、10のうち9は部分退縮PRであった。表2および図2を参照されたい。生存評価化合物Iを75mg/kgの単剤療法を受けた群の延長寿命ILSは100を示した。エルロチニブ塩酸塩を100mg/kgqdの単剤療法を受けた群は38のILSを示した。エルロチニブ塩酸塩を67mg/kgqdの単剤療法を受けた群は35のILSを示した。化合物Iを75mg/kgbidとエルロチニブ塩酸塩を67mg/kgqdの併用療法を受けた群は142のILSを示した。表4および図3を参照されたい。統計学的分析化合物Iを75mg/kgbidとエルロチニブ塩酸塩の67mg/kgqdの併用療法のTGIはすべての単剤療法アームよりも統計学的に優れていたp<0.05。化合物Iを75mg/kgbidとエルロチニブ塩酸塩の67mg/kgqdの併用療法のILSもまた、実験したすべての単剤療法アームよりも統計学的に優れていた比較はすべてp<0.05。表5を参照されたい。実施例5ビヒクル19.4mlと混合644mgを使用して9.375mg/ml懸濁液20mlを作製し、ビヒクル19.8mlと混合214.8mgを使用して3.125mg/ml懸濁液20mlを作製したことを除き、実施例1と同様の方法で化合物Iを含む2つの懸濁液を作製した。セツキシマブはインクローンシステムズ社アービタックス登録商標から2mg/ml溶液として購入した。実施例2に記述の方法で生産したHT29異種移植片を含むマウスを腫瘍体積に応じて各10匹の群にランダムに振り分け、すべての群において開始時の腫瘍平均体積が同様であるようにした。この研究の開始時腫瘍平均体積は、およそ135mm3であった。治療は細胞移植後12日目に開始し、細胞移植後34日目に終了した。各群は以下のとおり異なる治療を受けた。1化合物Iビヒクルbidpoとセツキシマブビヒクル2×/wkipを受けるマウス;2セツキシマブを40mg/kg2×/wkipで受けるマウス;3化合物Iを25mg/kgbidpoで受けるマウス;4化合物Iを75mg/kgbidpoで受けるマウス;5化合物Iを25mg/kgbidpoとセツキシマブを40mg/kg2×/wkipで受けるマウス;6化合物Iを75mg/kgbidpoとセツキシマブを40mg/kg2×/wkipで受けるマウス。化合物Iの懸濁液とそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと18ゲージの給餌針0.2ml/動物を使用して1日2回投与した。9.375mg/ml懸濁液を化合物I75mg/kgbid群に使用し、3.125mg/ml懸濁液を化合物I25mg/kgbid群に使用した。セツキシマブとそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと26ゲージの給餌針0.5ml/動物を使用して週2回、月曜日/木曜日または火曜日/金曜日のスケジュールで腹腔内投与した。用量はすべてマウスの平均体重25グラムを基にした。腫瘍の測定は週1回または2回行った。すべての動物を実験の間個別にフォローした。毒性一般に、体重変化の測定や個々の動物の全体的な観察で評価し記述したこの研究のどの投与群にも毒性の主な兆候は認められなかった。表6および図7を参照されたい。セツキシマブで治療したマウスには、継続治療下にあっても、EFGR阻害剤関連の自己制限的性質の皮疹が一般にみられた。皮疹の後遺症として細菌感染したらしきマウス1匹は進行性の体重減少>20となったため、安楽死が必要であった。このマウスは全体的な腫瘍増殖阻害および生存の分析から除外した。腫瘍増殖阻害TGI化合物Iを25mg/kgbidの単剤療法を受けた群は74のTGIを示し、化合物Iを75mg/kgbidの単剤療法を受けた群は93のTGIを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wk受けた群のTGIは51であった。前述のどの群にも腫瘍退縮は観察されなかった。しかし、いずれの併用療法群も>100のTGIを示した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wk受けた群は、10のうち7が部分退縮PRを示したが、完全退縮CRはなかった。化合物Iを75mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wk受けた群は、10のうち7がPRで、10のうち3がCRを示した。表7および表8ならびに図5を参照されたい。生存評価化合物Iを25mg/kgbidの単剤療法を受けた群は44のILSを示し、化合物Iを75mg/kgbidの単剤療法を受けた群は75のILSを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wk受けた群のILSは16であった。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wk受けた群は97のILSを示した。化合物Iを75mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wk受けた群は122のILSを示した。表9および図6を参照されたい。統計学的分析化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkの併用療法と化合物Iを75mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkの併用療法のTGIはいずれも単剤療法アームのそれよりも統計学的に優れていたp<0.05。両方の単剤療法で得られたILSもまた、実験したすべての単剤療法アームよりも統計学的に優れていた比較はすべてp<0.05。表10を参照されたい。実施例6ビヒクル39.6mlと混合429.6mgを使用して3.125mg/ml懸濁液を40ml作製したことを除き、実施例1と同様の方法で化合物Iを含む懸濁液を作製した。セツキシマブはインクローンシステムズ社アービタックス登録商標から2mg/ml溶液として購入した。イリノテカンHCl塩酸塩はファイザー社カンプトサール登録商標として入手可能から20mg/ml滅菌原液として購入し、必要に応じて滅菌食塩水で2mg/mlまで希釈した。実施例2に記述の方法で生産したHT29異種移植片を含むマウスを腫瘍体積に応じて各10匹の群にランダムに振り分け、すべての群において開始時の腫瘍平均体積が同様であるようにした。この研究の開始時腫瘍平均体積は、およそ135mm3であった。治療は細胞移植後11日目に開始し、細胞移植後32日目に終了した。各群は以下のとおり異なる治療を受けた。1化合物Iビヒクルbidpoとセツキシマブビヒクル2×/wkipとイリノテカンHClビヒクルq4d×5ipで受けるマウス;2イリノテカンHClを40mg/kgq4d×5ipで受けるマウス;3化合物Iを25mg/kgbidpoで受けるマウス;4セツキシマブを40mg/kg2×/wkipで受けるマウス;5化合物Iを25mg/kgbidpoとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5ipで受けるマウス;6セツキシマブを40mg/kg2×/wkipとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5ipで受けるマウス;7化合物Iを25mg/kgbidpoとセツキシマブを40mg/kg2×/wkipで受けるマウス;8化合物Iを25mg/kgbidpoとセツキシマブを40mg/kg2×/wkipとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5ipで受けるマウス。化合物Iの懸濁液とそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと18ゲージの給餌針0.2ml/動物を使用して1日2回投与した。セツキシマブとそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと26ゲージの給餌針0.2ml/動物を使用して週2回、月曜日/木曜日または火曜日/金曜日のスケジュールで腹腔内投与した。イリノテカンHClとそれに対するビヒクルを滅菌1ccシリンジと26ゲージの給餌針0.2ml/動物を使用してq4d×5のスケジュールで腹腔内投与した。用量はすべてマウスの平均体重25グラムを基にした。腫瘍の測定は週1回または2回行った。すべての動物を実験の間個別にフォローした。毒性一般に、体重変化の測定や個々の動物の全体的な観察で評価し記述したこの研究のどの投与群にも毒性の主な兆候は認められなかった。表11および図7を参照されたい。セツキシマブで治療したマウスには、継続治療下にあっても、EFGR阻害剤関連の自己制限的性質の皮疹が一般にみられた。腫瘍増殖阻害TGI化合物Iを25mg/kgbidの単剤療法を受けた群は76のTGIを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wkの単剤療法を受けた群は58のTGIを示した。イリノテカンHClを40mg/kgq4d×5の単剤療法を受けた群は59のTGIを示した。化合物Iを25mg/kgbidとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は98のTGIを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は92のTGIを示した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkで受けた群は>100のTGIを示した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は>100のTGIを示した。どの単剤療法群にも腫瘍退縮は観察されなかった。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkで受けた群は、10のうち5が部分退縮PRを示したが、完全退縮CRはなかった。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は、10のうち9がPRで、10のうち1がCRを示した。表12および表13ならびに図8を参照されたい。生存評価化合物Iを25mg/kgbidの単剤療法を受けた群は80のILSを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wkの単剤療法を受けた群は27のILSを示した。イリノテカンHClを40mg/kgq4d×5の単剤療法を受けた群は17のILSを示した。化合物Iを25mg/kgbidとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は163のILSを示した。セツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は80のILSを示した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkで受けた群は127のILSを示した。化合物Iを25mg/kgbidとセツキシマブを40mg/kg2×/wkとイリノテカンHClを40mg/kgq4d×5で受けた群は259のILSを示した。表14および図9を参照されたい。統計学的分析化合物I/セツキシマブ、化合物I/イリノテカンHClおよび化合物I/セツキシマブ/イリノテカンHClの併用療法のTGIは、すべての単剤療法アームよりも統計学的に優れていたp<0.05。化合物I/セツキシマブ/イリノテカンHClの併用療法のTGIはまた、化合物I/イリノテカンHClおよびセツキシマブ/イリノテカンHClの併用療法のそれよりも統計学的に優れていたp<0.05。化合物I/セツキシマブ、化合物I/イリノテカンHClおよび化合物I/セツキシマブ/イリノテカンHClの併用療法のILSは、すべての単剤療法アームよりも統計学的に優れていた比較はすべてp<0.05。化合物I/セツキシマブ/イリノテカンHClの併用療法のILSはまた、化合物I/イリノテカンHClおよび化合物I/セツキシマブの併用療法のそれよりも統計学的に優れていた。表15を参照されたい。"