式I、IIまたはIIIまたはNと一緒になって、親薬物を形成し;Xは、SまたはOであり;R1は、COR20、CR20、CNR20R21、PO3MY、P2MおよびPから選択され;各R20およびR21は、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;YおよびMは、同じであるか異なり、それぞれは一価のカチオンであるか;またはMおよびYは、一緒なって二価のカチオンであるのプロドラッグ化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物。R1が表1から選択される、請求項1記載の化合物。R1が表2、3または4から選択される、請求項1記載の化合物。式:、S2、N、C、C、Cv、CCから選択され;vは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;各R10およびR11は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであるか;代替的に、2つのR10およびR11は、それらが結合する原子と一緒になって、さらなる任意に置換された3、4、5、6または7員環を形成し得;tは、0、1、2または3であるを有する請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物。式:、S2、SCu、SCu、S2Cu、OCu、N、NCu、Cu、CCuから選択され;各uは、独立して1、2、3、4、5、6または7であり;Cy1は、非存在または任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;Bは、非存在またはリンカーであり;Dは、非存在、O、NR33、C、S、S、S2、Cから選択され;各G1およびG2は、独立して非存在、S、O、S、S2、SC、SC、S2C、C、C、OC、N、CC、NC、Cuから選択され;各R3、R4、R5、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R40、R41およびR42は、独立して非存在、水素、ハロゲン、OR10、SR10、NR10R11、CR10、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか;代替的に、2つのR3基は一緒になって、2つのR4基は一緒になって、または1つのR3基と1つのR4基は一緒になって、任意に置換された環を形成し;mおよびqは、独立して0、1および2から選択されるを有する請求項4記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物。R5が:から選択される、請求項5記載の化合物。Cy1が:から選択される、請求項5記載の化合物。式:を有する、請求項5記載の化合物。式:を有する、請求項8記載の化合物。R1が上述の通りである、表IX~Xから選択される請求項9記載の化合物。R1が表1から選択される、請求項10記載の化合物。R1が表2、3または4から選択される、式IX4、IX6およびIX7から選択される請求項10記載の化合物。式:を有する、請求項5記載の化合物。式:Caから選択され、ここでaは0、1または2であり;X20は、CまたはNであり;pは、0、1、2または3から選択されるを有する、請求項13記載の化合物。式:を有する、請求項14記載の化合物。式:を有する、請求項15記載の化合物。式:を有する、請求項15記載の化合物。式:を有する、請求項17記載の化合物。式:を有する、請求項18記載の化合物。式:を有する、請求項14記載の化合物。式:を有する、請求項18記載の化合物。式:を有する、請求項5記載の化合物。式:を有する、請求項22記載の化合物。R1が上述の通りである、表XI~XIIから選択される請求項13記載の化合物。R1が表1から選択される、請求項24記載の化合物。R1が表2~4から選択される、請求項24記載の化合物。表A~Fから選択される請求項24記載の化合物。R1が上述の通りである、表VI~VIIから選択される請求項5記載の化合物。式:を有する、請求項1記載の化合物。式:、S2、N、C、C、CV、OCV、OCVO、SCVO、NR12CvO、NR12CvS、SCv、CCvおよびCCから選択され;vは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であるを有する、請求項29記載の化合物。式XXIV、XXVまたはXXVI:を有する、請求項30記載の化合物。R1が表1~4から選択される、請求項31記載の化合物。式XXVII、XXVIIIまたはXXIX:を有する、請求項29記載の化合物。R1が表1~4から選択される請求項33記載の化合物、または表Hの化合物。式XXX、XXXIまたはXXXII:を有する、請求項29記載の化合物。R1が表1~4から選択される、請求項35記載の化合物。式XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVIまたはXXXVII:を有する、請求項1記載の化合物。R1が上述の通りである、表XXXIII~XXXVIIから選択される請求項37記載の化合物。式XXXVIIIまたはXXXIX:であり;X12は、C、C、CまたはCであり;X13は、O、S、N、OR10であるを有する、請求項1記載の化合物。R1が上述の通りである、表XXXVIII~XXXIXから選択される請求項39記載の化合物。式:を有する、請求項1記載の化合物。R55がアリールまたはヘテロアリールである、請求項41記載の化合物。R1が上述の通りである、表XL~XLIから選択される請求項42記載の化合物。式XLII、XLIIIまたはXLIV:を有する、請求項1記載の化合物。R1が上述の通りである、表XLII~XLIVから選択される請求項44記載の化合物。R1が上述の通りである、表VI~VIIから選択される請求項1記載の化合物。R1が上述の通りである、表IIIから選択される式IIIを有する請求項1記載の化合物。ラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミドまたはアシルアニリン上の不安定な疎水性プロドラッグ部分を窒素原子またはカルボニル基で置換することにより生成されたプロドラッグ化合物の有効量を被験体に投与する工程を含む、ラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミドおよびアシルアニリン含有親薬物の、それらを必要とする被験体への持続送達の方法。室温で、pH74のリン酸バッファ中で測定した場合に、プロドラッグ化合物が、親薬物と比較して低下した溶解性を有する、請求項48記載の方法。親薬物が、式LVまたはLVI:で表され、プロドラッグが、式I、IIまたはIII:で表される、請求項48記載の方法であって、式中、AおよびBはそれらが結合するNまたはNCXまたはS2Nと一緒になって、親薬物を形成し;Xは、SまたはOであり;R1は、COR20、CNR20R21、PO3MY、P、CCOzR20、COCOzR20、CNCOzR20から選択され;zは、1、2、3、4、5、6または7であり;各RAおよびRBは、独立して水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;各R20およびR21は、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;YおよびMは、同じであるか異なり、それぞれは一価のカチオンであるか;またはMおよびYは、一緒なって二価のカチオンである、方法。前記式LVまたはLVIの親薬物が、約2~約21のpKaを有する、請求項49記載の方法。前記プロドラッグが、請求項1~47いずれか記載の化合物である、請求項49記載の方法。式IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVIまたはXXXVIIのプロドラッグの投与により、神経学的または精神医学的障害を治療する方法。式III、XX、XXIおよびXXIIのプロドラッグの化合物の投与により、2型糖尿病を治療する方法。表A~Fから選択される化合物。R1が表5から選択される、式I~XXXVIIの化合物。R1が、COR20、CNR20R21、PO3MY、P、CCOzR20、COCOzR20、CNCOzR20から選択され;zが、1、2、3、4、5、6または7であり;各RAおよびRBが、独立して水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;各R20およびR21が、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;YおよびMが、同じであるか異なり、それぞれが一価のカチオンであるか;またはMおよびYが、一緒なって二価のカチオンである、式I~XXXVIIの化合物。R20がアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、脂肪族および置換脂肪族から選択される、請求項57記載の化合物。R1が、COCH2OCR21またはCNHCH2OCR21またはCOCH2OCN2から選択される、請求項57記載の化合物。R1が、COCHOCR21またはCNHCHOCR21またはCOCHOCN2から選択される、請求項57記載の化合物。R1が、COCHOCR21またはCNHCHOCR21またはCOCHOCN2から選択される、請求項57記載の化合物。発明の詳細な説明一態様において、本発明は、式I、IIまたはIIIと一緒になって親薬物を形成し;Xは、SまたはOであり;R1は、COR20、CR20、CNR20R21、PO3MY、P2MおよびPから選択され;各R20およびR21は、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;YおよびMは同じであるか異なり、それぞれは一価のカチオンであるか;またはMおよびYは、一緒になって二価のカチオンであるのプロドラッグ化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を提供する。本発明はさらに、親薬物と不安定部分のコンジュゲートの投与による親薬物の持続送達のための方法を提供し、該コンジュゲートは、式Iで表される。好ましい態様において、R1は、COCH2OCR21またはCNHCH2OCR21またはCOCH2OCN2から選択される。好ましい態様において、R1は、COCHOCR21またはCNHCHOCR21またはCOCHOCN2から選択される。好ましい態様において、R1は、COCHOCR21またはCNHCHOCR21またはCOCHOCN2から選択される。より好ましい態様において、R21は、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルである。好ましい態様において、R1は、COR21またはCNHR21またはCN2から選択される。より好ましい態様において、R21は、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルである。一態様において、式I、IIまたはIIIを有する本発明の化合物は、それらが誘導された親薬物と比較して、可溶性が低く、好ましくは少なくとも一桁低い。一態様において、式Iのプロドラッグは、リン酸バッファ中中、室温で水溶性を測定した場合、約05mgmlより低い、好ましくは約01mgmLより低い、好ましくは約001mgmLより低い、好ましくは約0001mgmLより低い、好ましくは約00001mgmLより低い、さらに好ましくは約000001mgmlより低い水溶性を有する。好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば被験体に経口または非経口投与した場合に、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間の親薬物の持続送達を提供する。例えば、該化合物は、少なくとも8、12、24、36もしくは48時間または少なくとも4、7、15、30、60、75もしくは90日以上の親薬物の持続送達を提供し得る。理論に限定されることなく、本発明の化合物は、非経口投与、例えば皮下、筋内または腹腔内注入の際に不溶性デポを形成すると考えられる。一態様において、本発明のプロドラッグは、さらに、酵素的または化学的な分解からのプロドラッグのさらなる保護を提供するための持続放出送達系を含み得る。別の態様において、本発明は、親のラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミドまたはアシルアニリン含有薬物の、それを必要とする被験体への持続送達のための方法を提供する。これらの群のそれぞれは、アミドNH基を含む。該方法は、NH基を不安定で疎水性のプロドラッグ部分で置換することにより形成したプロドラッグの有効量を被験体に投与する工程を含み、該プロドラッグは、親薬物と比較して、生理学的条件下で低下した溶解性を有し、投与後に、親薬物の投与後に観察されるレベルよりも長い持続性の親薬物の治療レベルを提供する。好ましい態様において、アミドNH基は、約5~約22、好ましくは約5~約21、好ましくは約5~約20のpKaを有する。好ましい態様において、R1は、表1~5から選択される。式中、各jは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26または27である。ラクタム、環状尿素、イミド、カルバメート含有ファーマコフォアのプロドラッグ一態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように式IVおよびV:、S2、N、C、C、Cv、CCから選択され;vは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;各R10およびR11は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであり;代替的に、2つのR10およびR11は、それらが結合する原子と一緒になって、さらなる任意に置換された3、4、5、6または7員環を形成し得;tは、0、1、2または3であるにより表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩共結晶およびそれらの溶媒和物である。一態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように式VIまたはVII:、S2、SCu、SCu、S2Cu、OCu、N、NCu、Cu、CCuから選択され;各uは、独立して1、2、3、4、5、6または7であり;Cy1は、非存在または任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;Bは、非存在またはリンカーであり;Dは、非存在、O、NR33、C、S、S、S2、Cから選択され;各G1およびG2は、独立して非存在、S、O、S、S2、SC、SC、S2C、C、C、OC、N、CC、NC、Cuから選択され;各R3、R4、R5、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R40、R41およびR42は独立して、非存在、水素、ハロゲン、OR10、SR10、NR10R11、CR10、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され;代替的に、2つのR3基は一緒になって、または2つのR4基は一緒になって、または1つのR3基と1つのR4基は一緒になって、任意に置換された環を形成し;mおよびqは、独立して0、1および2から選択されるにより表され、かつそれらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩および溶媒和物である。好ましい態様において、G2は、NまたはCから選択される。好ましい態様において、R5部分は:から選択されるアリールまたはヘテロアリール基である。好ましい態様において、Cy1は:から選択される。好ましい態様において、二価のBは、直接結合、直鎖のC1C10アルキル、C1C10アルケニル、C1C10アルキニル、C1C10アルコキシ、アルコキシC1C10アルコキシ、C1C10アルキルアミノ、アルコキシC1C10アルキルアミノ、C1C10アルキルカルボニルアミノ、C1C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1C10アルコキシ、アリールオキシC1C10アルキルアミノ、アリールオキシC1C10アルキルアミノカルボニル、C1C10アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1C10アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1C10アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC1C10アルキル、ヘテロアリールC2C10アルケニル、ヘテロアリールC2C10アルキニル、ヘテロアリールC1C10アルキルアミノ、ヘテロアリールC1C10アルコキシ、ヘテロアリールオキシC1C10アルキル、ヘテロアリールオキシC2C10アルケニル、ヘテロアリールオキシC2C10アルキニル、ヘテロアリールオキシC1C10アルキルアミノおよびヘテロアリールオキシC1C10アルコキシである。一態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように式VIIIまたは式VIIIA:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。より好ましい態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式IXまたはX:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。好ましい態様において、化合物は、表IX~Xから選択される。より好ましい態様は、R1が、表1~4から選択される表IX~Xの化合物である。より好ましい態様において、ドンペリドンのプロドラッグが開示される。。より好ましい態様は、R1が表1から選択される表IX~Xの式4の化合物である。より好ましい態様において、R1が表2~4から選択される表IX~Xの式4の化合物が開示される。より好ましい態様において、ドロペリドールのプロドラッグが開示される。。より好ましい態様において、R1が表1から選択される表IX~Xの式6の化合物が開示される。より好ましい態様は、R1が表2~4から選択される表IX~Xの式6の化合物である。より好ましい態様において、ピモジドのプロドラッグが開示される。。より好ましい態様において、R1が表1から選択される表IX~Xの式7の化合物が開示される。より好ましい態様において、R1が表2~4から選択される表IX~Xの式7の化合物が開示される。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIまたはXII:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIAまたはXIIA:Caから選択され、ここでaは0、1または2であり;X20は、CまたはNであり;pは、0、1、2または3から選択されるにより表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIBまたはXIIB:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XICまたはXIIC:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIDまたはXIID:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIEまたはXIIE:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIFまたはXIIF:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIGまたはXIIG:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIHまたはXIIH:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIIまたはXIII:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIJまたはXIIJ:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIKまたはXIIK:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。好ましい態様において、化合物は表XI~XIIから選択される。より好ましい態様は、R1が表1~4から選択される表XI~XIIの化合物である。より好ましい態様において、アリピプラゾールのプロドラッグが開示される。。より好ましい態様において、R1が表1から選択される式1の化合物が開示される。より好ましい態様において、R1が表2~4から選択される式1の化合物が開示される。より好ましい態様において、デヒドロアリピプラゾールのプロドラッグが開示される。。より好ましい態様において、R1が表1から選択される式2の化合物が開示される。より好ましい態様において、R1が表2~4から選択される式2の化合物が開示される。より好ましい態様において、ジプラシドンのプロドラッグが開示される。。より好ましい態様において、R1が表1から選択される式3の化合物が開示される。より好ましい態様において、R1が表2~4から選択される式3の化合物が開示される。より好ましい態様において、ビフェプルノックスのプロドラッグが開示される。。より好ましい態様において、R1が表1から選択される式4の化合物が開示される。より好ましい態様において、R1が表2~4から選択される式4の化合物が開示される。本発明の代表的な化合物は、以下の表A~Fから選択されるものならびにそれらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩および溶媒和物である:別の態様において、本発明は式LIおよびLII:の化合物に関する。本発明の別の局面において、式LIおよびLIIの化合物は、表Gから選択される:式IX、X、XI、XIIの化合物、特に表A~Eの化合物は、統合失調症、躁病、不安および双極性疾患などの神経学的および精神医学的障害の治療に有用である。これらの化合物は、不安定部分R1の切断により親ファーマコフォアの持続放出を提供する。別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XIIIまたはXIV:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。好ましい態様は、表XIII~XIVから選択される化合物である。より好ましい態様は、R1が表1~4から選択される表XIII~XIVの化合物である。アシルアニリンのプロドラッグ別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XVまたはXVI:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。好ましい態様は、表XV~XVIから選択される化合物である。より好ましい態様は、R1が表1~4から選択される表XV~XVIの化合物である。チアゾリジノン別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XVII、XVIIIまたはXIX:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。好ましい態様は、以下に示されるような、式XX、XXIまたはXXII:、S2、N、C、C、CV、OCV、OCVO、SCVO、NR12CvO、NR12CvS、SCv、CCvおよびCCから選択され;ここでvは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であるの化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。好ましい態様は、以下に示されるような、式XXIV:の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。式XXIVのより好ましい態様において、R1は、表1~4から選択される。好ましい態様は、以下に記載されるような式XXV:の化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。式XXVのより好ましい態様において、R1は、表1~4から選択される。好ましい態様は、以下に示されるような式XXVI:の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。式XXVIのより好ましい態様において、R1は、表1~4から選択される。好ましい態様は、以下に示されるような式XXVII:の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。式XXVIIのより好ましい態様において、R1は、表1~4から選択される。好ましい態様は、以下に示されるような式XXVIII:の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩および溶媒和物である。式XXVIIIのより好ましい態様において、R1は、表1~4から選択される。好ましい態様は、以下に示されるような式XXIX:の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。式XXIXのより好ましい態様において、R1は、表1~4から選択される。好ましい態様は、以下に示されるような式XXX:の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。式XXXのより好ましい態様において、R1は表1から選択される。好ましい態様は、以下に示されるような式XXXI:の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。式XXXIのより好ましい態様において、R1は表1から選択される。好ましい態様は、以下に示されるような式XXXII:の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。式XXXIIのより好ましい態様において、R1は表1から選択される。好ましい態様において、式XX~XXIIの化合物は、以下の表XX~XXIIから選択され、R1は上述の通りである。より好ましい態様は、R1が表1~4から選択される表XX~XXIIの化合物である。式XVII~XXXIIのチアゾリジンジオンプロドラッグは、2型糖尿の治療に有用である。式XVII~XXXIIのプロドラッグ、特に上述の表XX~XXIIの化合物の投与により、2型糖尿病を治療する方法が本明細書に提供され、該プロドラッグは、親薬物の持続放出を提供する。親薬物は、不安定R1部分の切断により生じる。いくつかの態様において、式XXVIIの化合物は表Hから選択される:バルビツレート別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように式XXXIII~XXXVII:であり;X12は、C、C、CまたはCであり;X13は、O、S、N、OR10であるにより表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。好ましい態様は、表XXXVIII~XXXIXから選択される化合物である。より好ましい態様は、R1が表1~4から選択される表XXXVIII~XXXIXの化合物である。ベンズアミドファーマコフォアのプロドラッグ別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XLまたはXLI:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。イミドファーマコフォアのプロドラッグ別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるような、式XLII、XLIIIまたはXLIV:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。好ましい態様は、表XLII~XLIVから選択される化合物である。より好ましい態様は、R1が表1~4から選択される表XLII~XLIVの化合物である。別の態様において、式VIまたはVIIを有する本発明の化合物は、表VI~VIIから選択される。スルホンアミドファーマコアのプロドラッグ別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式III:により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。好ましい態様は、表IIIから選択される化合物である。より好ましい態様は、R1が表1~4から選択される表IIIの化合物である。式III、特に表IIIのクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド化合物は、高血圧、うっ血性心不全、骨粗しょう症、症候性水腫、末梢水腫、腎臓結石、糖尿病、腎性尿崩症、高カルシウム血症、デント病およびメニエール病の治療に有用である。式IIIおよび表IIIの化合物は、不安定R1部分の切断により、親薬物の持続放出を提供する。式IIIの化合物、例えばIII63~III71は、糖尿病の治療のためのプロドラッグとして有用である。本発明はさらに、スキームIに示される式I~IIIの化合物の投与による、式XLVまたはXLVIの化合物の持続送達に関する。式I~IIIの化合物の投与の際に、不安定R1部分は、酵素的に、化学的にまたは第1段階代謝により切断されて、式XLVまたはXLVIの化合物を生じ得る。何ら理論に拘束されず、式I~IIIの化合物のいくつかについて、R1部分の切断の際の式XLVまたはXLVIの化合物の放出は、治療活性剤を生じることが仮定される。例えばかかる活性成分は、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはビフェプルノックスであり得る。一態様において、持続放出は、式I~IIIの化合物の投与後、患者の血流中に、少なくとも約8、好ましくは少なくとも約12、より好ましくは少なくとも約24、さらに好ましくは少なくとも約36時間、治療有効量の式XLVまたはXLVIの化合物を含む。一態様において、式XLVまたはXLVIの化合物は、少なくとも48時間、少なくとも4日間、少なくとも1週間および少なくとも1ヶ月から選択される期間、患者の血流中に存在する。一態様において、式I~IIIの化合物は注射により投与される。式IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVIおよびXXXVIIの化合物は、神経学的および精神医学的障害の治療に有用である。神経学的および精神医学的障害としては、限定されないが、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊椎外傷、頭部外傷、分娩低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘導性パーキンソン病、筋肉麻痺および振せん、てんかん、痙攣などの筋肉麻痺に伴う障害、長い状態のてんかんに続く脳欠損、偏頭痛など、失禁、物質耐性、物質禁断症状、精神病、統合失調症、不安など、気分障害、概日リズム障害、三叉神経痛、聴力消失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳水腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥障害多動性障害、摂食障害ならびに行為障害などの障害が挙げられる。定義本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、他に具体的な例で限定されない限りは、個々に、または大きな群の一部のいずれかとして本明細書および特許請求の範囲を通して使用される際の用語に適用される。用語脂肪族基または脂肪族は、飽和され得るか例えば単結合、または1つ以上の不飽和の単位、例えば二重およびまたは三重結合を含み得る非芳香族部分のことをいう。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状であり得、炭素、水素または任意に1つ以上のへテロ原子を含み得、置換または非置換であり得る。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなど、例えばポリアルコキシアルキルが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基としては本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル基および置換または非置換シクロアルキル基が挙げられ得ることが理解される。用語アシルは、水素、アルキル、部分飽和もしくは完全飽和シクロアルキル、部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されたカルボニルのことをいう。例えば、アシルとしてはアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、複素環式カルボニル、アロイルおよびへテロアロイル2カルボニル、1Hピロリル3カルボニル、ベンゾbチオフェニル2カルボニル等などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のいずれか1つであり得る。任意に置換されたと示される場合、アシル基は、置換され得ないか、または置換についての定義で以下に列挙される置換基の群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され得るか、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分はそれぞれ、置換基の好ましいリストおよびより好ましいリストにおいて上述のように置換され得る。用語アルキルには、特定の数の炭素を有する分岐鎖および直鎖の両方の、置換または非置換飽和脂肪族炭化水素ラジカル基が含まれることが意図される。好ましいアルキル基は、約1~約24個の炭素原子、好ましくは約7~約24個の炭素原子、好ましくは約8~約24個の炭素原子、好ましくは約9~約24個の炭素原子を含む。他の好ましいアルキル基は、約1~約6個の炭素原子など、または約1~約3個の炭素原子などの約1~約8個の炭素原子を含む。C1C6アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、nブチル、tertブチル、nペンチル、ネオペンチルおよびnヘキシルラジカルが挙げられる。用語アルケニルは、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2~約24個の炭素原子、好ましくは約7~約24個の炭素原子、好ましくは約8~約24個の炭素原子、好ましくは約9~約24個の炭素原子を含む。他の好ましいアルケニルラジカルは、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4メチルブテニルなどの2~約10個の炭素原子を有する低級アルケニルラジカルである。好ましい低級アルケニルラジカルは、2~約6個の炭素原子を含む。用語アルケニルおよび低級アルケニルは、シスおよびトランス配向、または代替的にはEおよびZ配向を有するラジカルを包含する。用語アルキニルは、少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖ラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2~約24個の炭素原子、好ましくは約7~約24個の炭素原子、好ましくは約8~約24個の炭素原子、好ましくは約9~約24個の炭素原子を含む。他の好ましいアルキニルラジカルは、プロパルギル、1プロピニル、2プロピニル、1ブチン、2ブチニルおよび1ペンチニルなどの2~約10個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。好ましい低級アルキニルラジカルは、2~約6個の炭素原子を含む。用語シクロアルキルは、3~約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルのことをいう。用語シクロアルキルは、3~約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを包含する。かかるラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語シクロアルケニルは、3~12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式ラジカルのことをいう。2個の二重結合を含む部分不飽和炭素環式ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、シクロアルキルジエニルと称され得る。より好ましいシクロアルケニルラジカルは、4~約8個の炭素原子を有する低級シクロアルケニルラジカルである。かかるラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。用語アルキレンは、本明細書で使用する場合、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖由来の二価の基のことをいう。アルキレン基の例としては、限定されないがエチレン、プロピレン、ブチレン、3メチルペンチレンおよび5エチルヘキシレンが挙げられる。用語アルケニレンは、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。アルケニレン基としては、限定されないが、例えばエテニレン、2プロペニレン、2ブテニレン、1メチル2ブテン1イレン等が挙げられる。用語アルキニレンは、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。代表的なアルキニレン基としては、限定されないが、例えばプロピニレン、1ブチニレン、2メチル3ヘキシニレン等が挙げられる。用語アルコキシは、それぞれが1~約24個の炭素原子、好ましくは1~約12個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖のオキシ含有ラジカルのことをいう。より好ましいアルコキシラジカルは、1~約10の炭素原子、より好ましくは1~約8個の炭素原子を有する低級アルコキシラジカルである。かかるラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtertブトキシが挙げられる。用語アルコキシアルキルは、アルキルラジカルに結合した1つ以上のアルコキシラジカルを有する、すなわちモノアルコキシアルキルラジカルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成するアルキルラジカルのことをいう。用語アリールは、単独または組み合わせて、1、2または3個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでかかる環は、張り出した様式で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。用語ヘテロシクリル、複素環複素環式またはヘテロシクロは、飽和、部分不飽和および不飽和のへテロ原子含有環状ラジカルのことをいい、対応してヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールとも称され得、ここでヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、1~4個の窒素原子を含む飽和3~6員単環複素環式基;1~2個の酸素原子と1~3個の窒素原子を含む飽和3~6員単環複素環式基;1~2個の硫黄原子と1~3個の窒素原子を含む飽和3~6員単環複素環式基が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルは、テトラゾリウムおよびピリジニウムラジカルなどの中に5価の窒素を含み得る。用語複素環はまた、ヘテロシクリルラジカルがアリールまたはシクロアルキルラジカルと縮合したラジカルを包含する。かかる縮合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。用語ヘテロアリールは、不飽和芳香族ヘテロシクリルラジカルのことをいう。ヘテロアリールラジカルの例としては、1~4個の窒素原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル等;1~5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル等;酸素原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばピラニル、フリル等;硫黄原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばチエニル等;1~2個の酸素原子と1~3個の窒素原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル等;1~2個の酸素原子と1~3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基;1~2個の硫黄原子と1~3個の窒素原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル等;1~2個の硫黄原子と1~3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基等が挙げられる。用語ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロ置換されたアルキルラジカルのことをいう。より好ましいヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロラジカル中に1~6個の炭素原子を有する低級ヘテロシクロアルキルラジカルである。用語アルキルチオは、二価の硫黄原子に結合した、1~約10個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを含むラジカルのことをいう。好ましいアルキルチオラジカルは、1~約24個の炭素原子、好ましくは1~約12個の炭素原子のアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルチオラジカルは、1~約10個の炭素原子を有する低級アルキルチオラジカルであるアルキルラジカルを有する。1~約8個の炭素原子の低級アルキルラジカルを有するアルキルチオラジカルが最も好ましい。かかる低級アルキルチオラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。用語アラルキルまたはアリールアルキルは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルなどのアリール置換されたアルキルラジカルのことをいう。用語アリールオキシは、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアリールラジカルのことをいう。用語アラルコキシまたはアリールアルコキシは、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアラルキルラジカルのことをいう。用語アミノアルキルは、アミノラジカルで置換されたアルキルラジカルのことをいう。好ましいアミノアルキルラジカルは、約1~約24個の炭素原子、好ましくは1~約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、1~約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する低級アミノアルキルである。1~8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアミノアルキルラジカルが最も好ましい。かかるラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル等が挙げられる。用語アルキルアミノは、1または2個のアルキルラジカルで置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノラジカルは、約1~約20個の炭素原子、好ましくは1~約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、1~約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノである。1~約8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアルキルアミノラジカルが最も好ましい。適切な低級アルキルアミノは、Nメチルアミノ、Nエチルアミノ、NNジメチルアミノ、NNジエチルアミノ等の一置換Nアルキルアミノまたは二置換NNアルキルアミノであり得る。用語置換は、所定の構造中の1つ以上の水素ラジカルの、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式および脂肪族を含む特定の置換基のラジカルでの置き換えのことをいう。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。簡易化のために、定義され、全体を通して言及される化学部分は、一価の化学部分であり得るか、または当業者に明白な適切な構造状況下で多価部分であり得る。例えば、アルキル部分は、一価のラジカルのことをいい得るか、または他の例において、アルキルが二価のラジカルであることを当業者が理解する場合は、二価の結合部分はアルキルであり得、用語アルキレンと等価である。同様に、二価の部分が必要とされ、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族またはシクロアルキルであると記載される状況では、当業者は、用語アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族またはシクロアルキルが、対応する二価の部分のことをいうと理解する。用語ハロゲンまたはハロは、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子のことをいう。用語化合物薬物およびプロドラッグは全て、本明細書で使用される場合、本明細書に示される式を有する化合物、薬物およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ化合物等を含む。結合の変動点を介して結合するように示される置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合され得る。本明細書で使用する場合、用語主題の化合物の有効量は、主題の治療方法に関して、所望の用量計画の一部として送達された場合に、臨床的に許容され得る標準への疾患または障害の管理をもたらす、主題の化合物の量のことをいう。治療または治療するは、患者において有益または所望の臨床結果を得るためのアプローチのことをいう。本発明の目的について、有益または所望の臨床結果としては、限定されないが、以下:症状の緩和、疾患の程度の低減、疾患の状態の安定化、疾患の拡散の予防、疾患の発生または再発の予防、疾患進行の遅延または速度低下、疾患状態の改善および寛解の1つ以上が挙げられる。用語不安定は、本明細書で使用する場合、本発明のプロドラッグが、インビボで酵素的およびまたは化学的な切断を受けて、親薬物を形成する能力のことをいう。本明細書で使用する場合、用語プロドラッグは、患者に投与された場合、インビボで、化学的およびまたは酵素的な加水分解により切断されて、患者に送達することを意図されるのに充分な量の化合物が、持続放出様式での意図される治療的使用に利用可能となるような親薬物を形成する、ヘテロ芳香族NH含有親薬物の不安定な誘導化合物である、本明細書に開示される化合物を意味する。医薬組成物本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に、調製された本発明の化合物の治療有効量を含む。本明細書で使用する場合、用語薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、任意の型の非毒性かつ不活性な、固体、半固体、ゲルまたは液体充填剤、希釈剤、封入物質または調製助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として作用し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;アルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリンなどのシクロデキストリン;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤;アルギン酸;発熱物質非含有水;等張食塩水;リンガー液;エチルアルコール、およびリン酸バッファ溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性で適合性の滑沢剤であり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料剤、保存剤および抗酸化剤も、調製者の判断に従って組成物中に存在し得る。本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、直腸的、鼻腔的、経頬的、経膣的、または埋め込みレザバーにより投与され得る。好ましい態様において、投与は注射による非経口投与である。本発明の医薬組成物は、任意の、従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、補助薬またはビヒクルを含み得る。いくつかの場合、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファにより製剤のpHを調整して、調製された化合物またはその送達形態の安定性が高められ得る。用語非経口は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当該技術分野において一般的に使用される、例えば水または他の溶媒などの不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、13ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料剤などの補助薬も含み得る。注射可能な調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌の懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って調製され得る。注射可能な滅菌調製物は、INTRALIPID、LIPOSYNまたはOMEGAVENなどの注射可能な滅菌懸濁物またはエマルジョンであり得るか、あるいは例えば13ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の溶液であり得る。INTRALIPIDは、10~30のダイズ油、1~10の卵黄リン脂質、1~10のグリセリンおよび水を含む静脈内脂肪エマルジョンである。LIPOSYNも、2~15のベニバナ油、2~15のダイズ油、05~5の卵リン脂質、1~10のグリセリンおよび水を含む静脈内脂質エマルジョンである。OMEGAVENは、約5~25の魚油、05~10の卵リン脂質、1~10グリセリンおよび水を含む注入用エマルジョンである。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、USPおよび等張塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌固定油は、従来から溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用し得る。また、注射可能物の調製には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。注射可能な製剤は、例えば細菌保持フィルターを通したろ過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能な媒体中に溶解もしくは分散し得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤と一体化することにより滅菌され得る。本発明によるさらなる持続放出は、水溶性が低い結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁物の使用により達成され得る。次いで、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅い吸収は、該薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポ形態は、ポリラクチドポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。薬物対ポリマーの比および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリおよびポリが挙げられる。注射可能なデポ製剤はまた、該薬物を、生体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに閉じ込めることにより調製される。好ましい一態様において、該製剤は、プロドラッグの水への曝露を最小限にし得る持続放出送達系を提供する。このことは、水のマトリックスへの拡散を最小限にし得るポリマー性マトリックスである持続放出送達系を用いて、プロドラッグを調製することにより達成され得る。マトリックスを含む適切なポリマーとしては、ポリラクチドポリマーおよびラクチドグリコリドコポリマーが挙げられる。代替的に、持続放出送達系は、注射または経口送達に適切なポリアニオン分子または樹脂を含み得る。適切なポリアニオン分子としては、プロドラッグの水への曝露を最小限にし、プロドラッグがゆっくりと放出される、溶解性が低い塊を形成するように調製されたシクロデキストリンおよびポリスルホネートが挙げられる。直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの周囲温度では固体であるが体温では液体であるために直腸または膣腔で溶解されて活性化合物を放出する適切な非刺激性の賦形剤または担体を混合して調製され得る坐剤である。経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。かかる固体投与形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよびまたは:aデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、b例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、cグリセロールなどの保湿剤、dアガーアガー、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、eパラフィンなどの溶解遅延剤、f第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、hカオリンおよびベントナイト粘土などの吸湿剤、ならびにiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物などの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤も含み得る。同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用する軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび医薬調製の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に不透明化剤を含み得、また活性成分のみを、または好ましくは任意に遅延様式で、腸管の特定の部分で、放出する組成物でもあり得る。使用し得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に許容され得る担体および任意に必要な保存剤または必要な場合は緩衝化剤と滅菌条件下で混合される。眼用製剤、点耳薬、眼用軟膏、粉剤および溶液も、本発明の範囲内にあるものとして企図される。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの従来の噴射剤を含み得る。経皮パッチは、化合物の生体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる投与形態は、該化合物を適切な媒体に溶解または分配することにより作製され得る。皮膚を通過する化合物の流れを増加するために、吸収促進剤も使用され得る。速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することのいずれかにより制御され得る。肺系送達のために、本発明の治療組成物は、固体または液体粒状形態で調製され、直接投与、例えば呼吸器系への吸入により患者に投与される。本発明の実施のために調製された活性化合物の固体または液体粒状形態としては、呼吸可能なサイズの粒子、すなわち吸入時に口および咽頭を通過して、気管支および肺の肺胞に入るのに充分に小さいサイズの粒子が挙げられる。エアロゾル化治療薬、特にエアロゾル化抗生物質の送達が当該技術分野において公知である。抗生物質の肺系送達の考察は、参照により本明細書に援用される米国特許第6014969号にも見られる。本発明のプロドラッグ化合物の治療有効量は、妥当な利益リスク比で、任意の医学的治療に適用可能な治療効果を治療被験体に付与する化合物の量を意味する。治療効果は客観的であり得るか、または主観的であり得る。本発明によると、本発明のプロドラッグの治療有効量は、典型的に、親薬物の標的治療量に基づく。投与および投与頻度に関する情報は、本発明のプロドラッグが誘導され、標的治療量が本発明のそれぞれのプロドラッグについて計算され得る多くの親薬物について容易に入手可能である。本発明によると、同じ用量の本発明のプロドラッグは、親薬物と比較して、より長い治療効果の持続時間をもたらす。したがって、親薬物の単回用量が12時間の治療有効性をもたらす場合、12時間より長い治療有効性をもたらす本発明の同じ親薬物のプロドラッグは、持続放出を達成するとみなされる。本発明のプロドラッグの正確な用量は、親薬物の性質および用量、ならびに親薬物に結合したプロドラッグ部分の化学的特性を含むいくつかの要因に依存する。最終的に、本発明のプロドラッグの有効用量および用量頻度は、正常な医学的判断の範囲内で、かかりつけ医により決定される。任意の特定の患者についての具体的な治療有効用量レベルおよび用量頻度は、治療される障害および該障害の重症度;使用される具体的な化合物の活性;使用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事;使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用される具体的な化合物と併用または同時使用される薬物;ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む種々の要因に依存する。実施例本発明の化合物および方法は、例示のみを意図し、本発明の範囲を限定するものではない、以下の実施例に関してより良く理解されよう。開示された態様に対する種々の変化および改変は当業者に明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関するものを非限定的に含む、かかる変化および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなくなされ得る。ラクタム化合物の調製のための一般的な方法論は、以下の刊行物に見出され得る:米国特許第7160888号米国特許第5462934号米国特許第4914094号米国特許第4234584号米国特許第4514401号米国特許第5462934号米国特許第4468402号WO2006090273A2WO2008150848A1WO2006112464A1WO2008132600A1。ヘキシル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート2メチルテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの溶液に、5°Cで、nBuLiをゆっくり添加した。20分後、反応を78°Cに冷却して、アリピプラゾールを添加した。さらに10分後、ヘキシルクロロホルメートを添加した。反応を78°Cで2時間維持した後、一晩室温に温めた。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル中0~3テトラヒドロフランで溶出するシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘプタン中で粉砕し、脂肪族不純物を除去し、次いで濾過して乾燥させ、無色固体の化合物59を得た。1HNMRδ714707695662654438395306289266247190165149130088MH5762イソプロピル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート2メチルテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの溶液に、5°Cで、nBuLiをゆっくり添加した。20分後、反応を78°Cに冷却し、アリピプラゾールを添加した。さらに10分後、イソプロピルクロロホルメートを添加した、反応を78°Cで2時間維持した後、一晩室温まで温めた。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、11の酢酸エチル対ジクロロメタン~11の酢酸エチル対ジクロロメタン中2メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。生成物をイソプロパノールから再結晶化して、脂肪族不純物を除去した。生成物は充分純粋でなかったので、酢酸エチル中0~10テトラヒドロフランで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘプタン中で粉砕して、無色固体の化合物75を得た。1HNMRδ716705695660652522395307289266247181174142140MH53427ピペラジン1イルブトキシNエチル34ジヒドロ2オキソキノリン1カルボキサミドジクロロメタン中のアリピプラゾールの溶液に、トリエチルアミンおよびエチルイソシアネートを添加した。反応を室温で5日間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせて、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物を、11の酢酸エチル対ジクロロメタン中0~3メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘプタン中で粉砕し、脂肪族不純物を除去して、濾過して乾燥させた。物質を酢酸エチルに溶解して、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄して、桃色固体の化合物72を得た。1HNMRδ844714705694665396343307279267247180169126MH5192Nベンジル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキサミドジクロロメタン中アリピプラゾールの溶液に、トリエチルアミンおよびベンジルイソシアネートを添加した。反応を室温で48時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中0~10テトラヒドロフランで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘプタン中で粉砕し、脂肪族不純物を除去し、濾過して乾燥させ、無色固体の化合物79を得た。1HNMRδ890744728715705697666460396307281267248181169MH58127ピペラジン1イルブトキシ34ジヒドロキノリン2イルジベンジルカルバメートアリピプラゾール、ジベンジルカルバモイルクロライド、炭酸銀および2メチルテトラヒドロフランの混合物を還流で4日間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトで濾過した。有機相を分離して、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をさらに、酢酸エチルテトラヒドロフランで溶出するシリカで精製して、主生成物含有画分の蒸発後、黄色油状物の化合物80を得た。1HNMRδ744721720710704700693657640480454435426390381374367315303292280275260265284263MH67137ピペラジン1イルブトキシ34ジヒドロキノリン2イルジエチルカルバメート化合物80と同様に、黄色油状物の化合物51を合成した。1HNMRδ717712707799792657639400385376362354340325315312301292276256247184160131110MH5472メチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート2メチルテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの溶液に、5°CでnBuLiをゆっくり添加した。20分後、反応を78°Cに冷却して、アリピプラゾールを添加した。さらに10分後、メチルクロロホルメートを添加した。反応を78°Cで2時間維持した後、室温まで温めた。2時間後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、11の酢酸エチル対ジクロロメタン~11の酢酸エチル対ジクロロメタン中の10メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。生成物をヘプタン中で粉砕し、脂肪族不純物を除去し、濾過して無色固体の化合物74を得た。1HNMRδ715706695663656399395307289267248181172MH50617ピペラジン1イルブトキシ1イソブチリル34ジヒドロキノリン2オンテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの溶液に、78°CでnBuLiを添加した。10分後、反応を0°Cまで温め、78°Cまで再度冷却し、アリピプラゾールを添加した。反応混合物を30分間撹拌し、塩化イソブチリルを添加した。2時間後、反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。第2の反応を正確に同じ条件下で行ない、2つの反応を合わせた。この混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解してジエチルエーテル中4MのHClを添加して沈殿を形成させた。母液をデカンテーションし、残りのガム状物をジエチルエーテルで洗浄した。次いでガム状物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分け、有機層を分離した。MgSO4で乾燥および蒸発後、残渣を1101のジクロロメタン酢酸エチルメタノールで溶出するシリカ上でさらに精製し、黄色固体の化合物16を得た。1HNMRδ716713708698692665659393348312301286272259247184164125MH51827ピペラジン1イルブトキシ34ジヒドロキノリン2イルピバレートピリジン中のアリピプラゾールの撹拌溶液に、0°Cで塩化ピバロイルを添加した。0°Cで5分間の撹拌後、反応を室温に温めた。さらに5分後、温度を約19時間、50°Cまで上げた。反応を室温まで冷却した。アリピプラゾールの使用と同じ条件で反応を繰り返し、2つの反応混合物を合わせて、およそのメタノールでクエンチした。真空下で主要なピリジンを除去し、残渣をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液の間で分けた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄してMgSO4で乾燥させた。ろ過後、揮発物を除去して、残渣を、ジクロロメタンで最初に溶出し、次いで酢酸エチルジクロロメタンメタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。1HNMRδ71371770969969265762439032302942832782418514513mz532267ピペラジン1イルブトキシ1ヘキサノイル34ジヒドロキノリン2オン2メチルテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの撹拌溶液に、7°Cで、147Mのヘキサン中のブチルリチウムを滴下して、温度を0°Cと5°Cの間で保った。7°Cで20分の撹拌後、反応を78°Cに冷却した。2メチルテトラヒドロフラン中のアリピプラゾールの懸濁液を、リチウムジイソプロピルアミド溶液に添加して、温度を65°C未満に保った。10分後、無水ヘキサン酸を滴下して、反応をアルゴンガス下で78°Cで撹拌した。25時間後、反応を室温まで温めた。さらに40分後、反応を飽和水性NH4Clでクエンチして、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機物を水、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、揮発物を除去した。粗製混合物を、1メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。この物質をさらに、酢酸エチルおよび飽和水性NaHCO3の間で分けることにより精製した。有機層を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、揮発物を除去して化合物4、095gを得た。1HNMRδ718712712705699692681666395313301297287278274257248187164143129090mzMH54617ピペラジン1イルブトキシ1ドデカノイル34ジヒドロキノリン2オン実施例10の化合物4と同様の様式で化合物7を合成した。1HNMRδ718712712705699692681665395317301297288278275256249187156145117087mzMH62997ピペラジン1イルブトキシキノリン2イルヘキシルカルボネートデヒドロアリピプラゾール、カリウムtertブトキシドおよび2メチルテトラヒドロフランの混合物に、0°Cでヘキシルクロロホルメートを添加した。反応混合物を2時間撹拌して、室温まで温めて、さらに4時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ濾過して蒸発させた。残渣を、酢酸エチルテトラヒドロフランで溶出するシリカ上でさらに精製して、主要生成物含有画分を蒸発させ、黄色固体を得た。これをヘプタン中で25時間粉砕して、濾過して乾燥させ、白色固体の化合物328を得た。1HNMRδ815771732721712709697691429413312301273255250195185182170150128094086MH57427ピペラジン1イルブトキシキノリン2イルイソプロピルカルボネート実施例12の化合物328と同様の様式で化合物323を合成した。1HNMRδ814770732720712707697691516498413311302272259250194184180168140MH53217ピペラジン1イルブトキシキノリン2イルジエチルカルバメートデヒドロアリピプラゾール、トリエチルアミン、ジエチルカルバモイルクロライドの混合物をテトラヒドロフラン中で合わせた。次いでこれを、マイクロ波により6時間、100°Cに加熱した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、20テトラヒドロフラン酢酸エチルまでの酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。生成物をヘプタンで粉砕し、脂肪族不純物を除去して、乾燥させ、明茶色油状物の化合物334を得た。1HNMRδ810769731716707699692412354339312296278254250197162132116MH5452NNジエチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソキノリン1カルボキサミド化合物334は上述の通りに合成した。化合物334をピリジンに溶解して、マイクロ波で175°Cに5時間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈して濃縮し、トルエンと共に蒸発させた。生成物を、酢酸エチル中10~30テトラヒドロフランで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の化合物150を得た。1HNMRδ764745716696689654647404378357328300266249185172139108MH54527ピペラジン1イルブトキシキノリン2イルジベンジルカルバメートピリジン中のジベンジルカルバモイルクロライドの溶液にデヒドロアリピプラゾールを添加して、反応混合物を還流で4時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣をトルエンと共に蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解して、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発後、残渣をさらに、酢酸エチルで溶出するシリカで精製し、乾燥後、白色固体の化合物342を得た。1HNMRδ813770742729720708700692464456414315302274260258248198188183170MH6691NNジベンジル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソキノリン1カルボキサミドピリジン中の化合物342の溶液を、マイクロ波で175°Cに10時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、次いでトルエンと共に蒸発させた。残渣をさらに、酢酸エチルで溶出するシリカで精製して、生成物含有画分の蒸発後、黄色油状物の化合物179を得た。1HNMRδ765751739723716696677650639489464427385365310268252179172MH66917ピペラジン1イルブトキシキノリン2イルジエチルホスフェートジクロロメタン中のジベンジルホスフェートの溶液に、NNジメチルホルムアミド、次いで塩化オキサリルを添加した。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を2メチルテトラヒドロフランに溶解して、デヒドロアリピプラゾールおよび2メチルテトラヒドロフラン中のカリウムtブトキシドの懸濁物にアルゴンガス下、0°Cで添加して、室温まで段階的に温めた。一晩撹拌後、反応を水および28水性NH3でクエンチし、10分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄して、乾燥させ真空下で濃縮した。粗製混合物を、5メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1HNMRは、微量な不純物が依然存在していることを示した。種々のさらなる精製を試みたが、これらの不純物の除去は失敗した。1HNMRδ804765744710695533409306265250190174MH70787ピペラジン1イルブトキシキノリン2イルジベンジルホスフェートジクロロメタン中のジベンジルホスフェートの溶液に、ジメチルホルムアミド、次いで塩化オキサリルを添加した。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を2メチルテトラヒドロフランに溶解して、デヒドロアリピプラゾールおよび2メチルテトラヒドロフラン中のカリウムtブトキシドの懸濁液に0°C、Ar下で添加して、次いで室温まで段階的に温めた。一晩撹拌後、反応を水および28水性NH3でクエンチして、10分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製混合物を、5メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1HNMRは、微量の不純物が依然存在していることを示した。種々のさらなる精製を試みたが、これらの不純物は除去できなかった。1HNMRδ804765744710695533409306265250190174MH70787ピペラジン1イルブトキシキノリン2イルピバレートジクロロメタン中のデヒドロアリピプラゾールの溶液に、ピリジン、次いで塩化ピバロイルを添加した。反応混合物を20時間撹拌し、次いで水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発後、残渣をトルエンと共に蒸発させ、次いで酢酸エチルで溶出するシリカでさらに精製した。生成物含有画分の蒸発後、無色油状物の化合物316を得た。1HNMRδ812770734720711700692412318302277245195185183172142MH5301アセトキシメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート反応は、2x1gのバッチと並べて行なった。2メチルテトラヒドロフラン中のアリピプラゾールの懸濁液に、NaHを添加した。20分後、さらなる2メチルテトラヒドロフランを添加して撹拌を補助した。次いで、クロロメチルクロロホルメートを添加して、反応を2日間撹拌した。反応を混ぜ合わせるために合わせた。反応を0°Cに冷却して、酢酸エチルで希釈して、NaHCO3飽和水溶液でクエンチした。反応を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、クロロメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートを生成物アリピプラゾールの32混合物として得た。生成物は不安定なためシリカクロマトグラフィー中に精製しなかったので、粗生成物を次の工程に持ち越した。化合物87の合成ジメチルホルムアミド中のクロロメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートの溶液に、酢酸セシウムを添加した。次いで反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈して、水ブラインでクエンチした。反応を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、次いでブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、1Et3Nと共に0~10テトラヒドロフランジクロロメタンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得て、これはさらなる精製を必要とした。生成物を、05Et3N酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、アセトキシメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート、化合物87を得た。1HNMRδ717708699689666658595396312301289285269265250245217186159MH56417ブチリルオキシメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートジメチルホルムアミド中のクロロメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートの溶液に、酪酸、次いで炭酸セシウムを添加した。次いで反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水ブラインでクエンチした。反応を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を010テトラヒドロフランジクロロメタンと1Et3Nで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得て、これはさらなる精製を必要とした。生成物を、05~15Et3N酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ブチリルオキシメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート、化合物88を得た。1HNMRδ717707701689666658597592396307299289284270258251237186161096MH59228パルミトイルオキシメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートクロロメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートの合成2メチルテトラヒドロフラン中のアリピプラゾールの懸濁液に、NaHを添加した。1時間後、さらなるNaHを添加した。反応を周囲温度で一晩撹拌し、次いで還流まで3時間加熱した。反応を室温まで冷却し、クロロメチルクロロホルメートを添加して、反応を2時間撹拌した。反応を0°Cまで冷却し、酢酸エチルで希釈して、NaHCO3飽和水溶液でクエンチした。反応を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して、生成物アリピプラゾールの21混合物としてクロロメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートを得た。生成物を次の工程に持ち越した。化合物89の合成ジメチルホルムアミド中のクロロメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートの溶液に、パルミチン酸および炭酸セシウムを添加した。反応を60°Cまで5時間加熱して、次いで室温まで冷却させた。反応を酢酸エチルで希釈し、11水ブラインで洗浄した。有機物をろ過して、白色沈殿物を除去し、次いで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、05Et3N酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、パルミトイルオキシメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート、化合物89を得た。物質は、LCMSにより83の純度であると決定した。1HNMRδ717707699693667659596591396311303292283270265252238183157135115087MH760481エチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート1クロロエチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートの合成2メチルテトラヒドロフラン中のアリピプラゾールの懸濁液に、NaHを添加した。反応を一晩室温で撹拌して、次いでクロロエチルクロロホルメートを添加した。さらに2メチルテトラヒドロフランを添加して撹拌を補助した。反応を室温で一晩撹拌した。反応を0°Cに冷却して、酢酸エチルで希釈し、水性飽和NaHCO3でクエンチした。反応を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、アリピプラゾール生成物の32混合物として1クロロエチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートを得た。精製することなく、生成物を次の工程に持ち越した。化合物90の合成1クロロエチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートを酪酸およびエチルジイソプロピルアミンと、50°Cで48時間撹拌した。反応をジエチルエーテルで希釈して、水性飽和NaHCO3でクエンチした。反応を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。粗生成物を、05Et3N酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、1エチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート、化合物90を得た。1HNMRδ718689667658401393311299294283269257253247238227191160MH60651エチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートクロロメチルカルボノクロリデートの合成ジエチルエーテル中のベンズアルデヒドの溶液に、20°C、アルゴン下で、トリホスゲン、次いでピリジンを添加した。反応を段階的に室温まで温め、2時間撹拌した。反応を、セライトで濾過して濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に蒸発させ、クロロメチルカルボノクロリデートを得た。これをさらに精製することなく使用した。クロロメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートの合成2メチルテトラヒドロフラン中のアリピプラゾールの懸濁液に、NaHを添加した。反応を還流まで15時間加熱して、室温に冷却した。次いでクロロメチルカルボノクロリデートを添加して、反応を室温で一晩撹拌した。反応を0°Cに冷却して、酢酸エチルで希釈して、NaHCO3飽和水溶液でクエンチした。反応を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して、生成物アリピプラゾールの13混合物としてクロロメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートを得た。生成物を次の工程に持ち越した。化合物91の合成ジメチルホルムアミド中のクロロメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレートの溶液に、酪酸および炭酸セシウムを添加した。反応を室温で20時間撹拌して、次いで酢酸エチルで希釈して、11水ブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ濃縮した。粗生成物を、05Et3N酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ブチリルオキシメチル7ピペラジン1イルブトキシ2オキソ34ジヒドロキノリン1カルボキシレート、化合物91を得た。物質は、LCMSにより67の純度であると決定した。1HNMRδ766757749738718713707704698692673661396383311300289285274263257251248241181160096MH66848ラットにおける薬物動態学評価経口投与後のラットにおけるプロドラッグの薬物動態学評価動物:雄SpragueDawleyラットを入手した。それぞれの試験には約24匹のラットを使用した。到着した時点でラットは約350~375gであった。1ケージあたり2匹のラットを、えさおよび水に自由にありつけるようにして飼育した。飼育室の環境条件:64~67°F、30~70相対湿度、および1212時間の明暗周期。全ての実験は、施設の動物管理および使用委員会によって承認された。薬物動態学試験:ラットに10mgkgの試験化合物を投与した。イソフルランでの簡易麻酔後に、頸静脈から血液試料を採取した。採血には、抗凝固剤なしで、2712Gのニードルおよび1ccのシリンジを使用した。約250μLの全血を、投与後、15および30分、ならびに1、2、4、7および24時間のそれぞれのサンプリング時点で採取した。回収後、全血は、すぐにEDTAを含む予め冷却したチューブに移し、10~15回転倒混和し、すぐに氷上に置いた。チューブを2分間、室温で、>14000gで遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料は、ラベルを付した通常のチューブに移し、<70°Cで冷凍保存した。データ解析:液体クロマトグラフィー質量分析器により、それぞれの化合物について適切なパラメータを使用して、血漿試料中の薬物濃度を分析した。WinNonlinVersion52ソフトウェアを使用して、半減期、分布の体積、クリアランス、最大濃度およびAUCを計算した。結果を図に示す。本明細書中で参照される特許文献および科学文献は、当業者が入手できる知識を立証する。本明細書中で引用される全ての米国特許および公開米国特許出願されたまたは未公開の米国特許出願は、参照により援用される。本明細書中で引用される全ての公開された外国特許および外国特許出願は、参照により本明細書に援用される。本明細書中に引用される全ての他の公開された参考文献、文書、原稿および科学文献は、参照により本明細書に援用される。本発明は、その好ましい態様に関して、特に示され、記載されてきたが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明においてなされ得ることが、当業者には理解されよう。