"式I:X1X2X3X4DX5LX6X7KX8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18LX19X20RX21X22I式中、X1は、YもしくはFまたはそれらの修飾形態を含む、芳香族アミノ酸残基から選択され;X2は、脂肪族アミノ酸残基、例えばLもしくはその修飾形態、または芳香族アミノ酸残基、例えばFもしくはその修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;X3は、酸性アミノ酸残基、例えばEまたはその修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばAまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKもしくはRまたはそれらの修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X4は、中性/極性アミノ酸残基Qもしくはその修飾形態を含む、または荷電アミノ酸残基例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばKもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばEもしくはその修飾形態から選択され;X5は、小型アミノ酸残基、例えばGもしくはその修飾形態、または中性/極性アミノ酸残基、例えばNもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばDもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X6は、小型アミノ酸残基、例えばGもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばDもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X7は、酸性アミノ酸残基、例えばEもしくはDまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態を含む、荷電アミノ酸残基から選択され;X8は、脂肪族アミノ酸残基、例えばL、IもしくはMまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;X9は、小型アミノ酸残基、例えばA、SもしくはTまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばLまたはその修飾形態を含むを含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X10は、酸性アミノ酸残基、例えば、EもしくはDまたはそれらの修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばAまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X11は、脂肪族アミノ酸残基、例えばVもしくはIまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;X12は、疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばI、LもしくはVまたはそれらの修飾形態を含む、または小型アミノ酸残基、例えばAもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X13は、塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態、あるいは中性/極性アミノ酸残基、例えばQもしくはNまたはそれらの修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばSもしくはTまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばLもしくはVまたはそれらの修飾形態を含むを含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X14は、脂肪族アミノ酸残基、例えばIもしくはVまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;X15は、芳香族アミノ酸残基、例えばYもしくはFまたはそれらの修飾形態、あるいは脂肪族アミノ酸残基、例えばLまたはその修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;X16は、小型アミノ酸残基、例えばAもしくはSまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばLもしくはVまたはそれらの修飾形態を含むを含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X17は、酸性アミノ酸残基、例えばEまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態、あるいは中性/極性アミノ酸残基、例えばQもしくはNまたはそれらの修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X18は、塩基性アミノ酸残基、例えばRもしくはその修飾形態、または小型アミノ酸残基、例えばPもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X19は、小型アミノ酸残基、例えばTもしくはPまたはそれらの修飾形態、あるいは中性/極性アミノ酸残基、例えばNまたはその修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばEまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X20は、塩基性アミノ酸残基、例えばKもしくはRまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばDまたはその修飾形態を含む、荷電アミノ酸残基から選択され;X21は、脂肪族アミノ酸残基、例えばM、IもしくはLまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;およびX22は、EもしくはDまたはそれらの修飾形態を含む酸性アミノ酸残基から選択されるによって表されるアミノ酸配列を含むか、またはそれにより本質的に構成される、単離または精製されたタンパク質性分子。式II:Z1X1X2X3X4DX5LX6X7KX8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18LX19X20RX21X22Z2II式中、X1~X22は、上で定義したとおりであり;Z1は、不存在であるか、約1から約50のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分と保護部分のうちの少なくとも一方から選択され;およびZ2は、不存在であるか、約1から約50のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分であるによって表される、請求項1に記載のタンパク質性分子。Z1が、式III:B1X23X24X25III式中、B1は、不存在であるか、N末端ブロッキング残基であり;X23は、不存在であるか、脂肪族アミノ酸残基、例えばIもしくはVまたはそれらの修飾形態、あるいは芳香族アミノ酸残基、例えばFまたはその修飾形態を含む疎水性アミノ酸残基、あるいは小型アミノ酸残基、例えばAまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、X23が存在する場合にはX24も存在することを条件とし;X24は、不存在であるか、酸性アミノ酸残基、例えばEもしくはDまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばMまたはその修飾形態を含むまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性残基、例えばRまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、X24が存在する場合にはX25も存在することを条件とし;およびX25は、酸性アミノ酸残基、例えばEまたはその修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばAもしくはTまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択されるによって表されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のタンパク質性分子。Z2が、式IV:X26X27X28X29IV式中、X26は、不存在であるか、小型アミノ酸残基、例えばTもしくはAまたはそれらの修飾形態、または塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態、あるいは中性/極性アミノ酸残基、例えばNまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばMまたはその修飾形態を含むを含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X27は、不存在であるか、疎水性アミノ酸残基芳香族アミノ酸残基、例えばYもしくはその修飾形態、または脂肪族アミノ酸残基、例えばCもしくはその修飾形態を含む、または塩基性アミノ酸残基、例えばRもしくその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;X28は、不存在であるか、疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばVもしくはLまたはそれらの修飾形態を含むまたは小型アミノ酸残基、例えばAもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、X28が存在する場合にはX27も存在することを条件とし;およびX29は、不存在であるか、小型アミノ酸残基、例えばG、SもしくはPまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばEまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばLまたはその修飾形態を含むを含む、任意のアミノ酸残基から選択され、X29が存在する場合にはX28も存在することを条件とするによって表されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のタンパク質性分子。aYLAKDNLGEKITEVITILLNRLTDRLE[配列番号2、肝蛭F.hepaticaからのFhHDM-1のC末端配列];YLEKDNLGEKIAEVVKILSERLTKRIE[配列番号4、GenBankアクセッションAAM55183.1の肝吸虫ClonorchissinensisからのFhHDM-1ホモログCsHDM-1のC末端配列];YLEKDGLGEKLADVIKILAERLTKRME[配列番号6、タイ肝吸虫OpisthorchisviverriniからのFhHDM-1ホモログOvHDM-1の最小C末端配列];YLEEDGLGDKISEVIQILLKRLTDRIE[配列番号8、ウエステルマン肺吸虫ParagonimuswestermaniからのFhHDM-1ホモログPwHDM-1のC末端配列];YFKQDDLGEKIAEVLLIFLQRLNRRLE[配列番号10、GenBankアクセッションCAX69999.1の日本住血吸虫SchistosomajaponicumからのFhHDM-1ホモログSjHDM-1のC末端配列];YFKQDDLGEKIAEVLLIFLQRLNRRLE[配列番号12、GenBankアクセッションCAX70000.1の日本住血吸虫S.japonicumからのFhHDM-1ホモログSjHDM-2のC末端配列];YFKQDGLGEKLAEVLLILLQRLNRRLE[配列番号14、GenBankアクセッションCAX69998.1の日本住血吸虫からのFhHDM-1ホモログSjHDM-3のC末端配列];YFREDDLGEKIADVLVVLLKRLNKRLE[配列番号16、マンソン住血吸虫SchistosomamansoniからのFhHDM-1ホモログSmHDM-1のC末端配列];YLEEDNLGEKLAAVVSIYVKRLNKRLD[配列番号18、GenBankアクセッションCAZ32864.1のマンソン住血吸虫S.mansoniからのFhHDM-1ホモログSmHDM-2のC末端配列];FFEKDNLGEKIAEVVKILLPKRIE[配列番号20、肝吸虫C.sinensisからのFhHDM-1ホモログCsHDM-2のC末端配列];もしくはYLRKDDLDKKMLEIANILAKRLEKRME[配列番号22、日本住血吸虫からのFhHDM-1ホモログSjHDM-4のC末端配列]から選択されるアミノ酸配列;b配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20もしくは22のいずれか一つで示される配列と少なくとも50の配列類似性もしくは配列同一性を共有するアミノ酸配列;またはc配列番号1肝蛭からのFhHDM-1のC末端配列をコードするヌクレオチド配列、配列番号3肝吸虫AAM55183.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列、配列番号5タイ肝吸虫O.viverriniからのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列、配列番号7ウエステルマン肺吸虫P.westermaniからのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列、配列番号9日本住血吸虫CAX69999.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列、配列番号11日本住血吸虫CAX70000.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列、配列番号13日本住血吸虫CAX69998.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列、配列番号15マンソン住血吸虫からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列、配列番号17マンソン住血吸虫CAZ32864.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列、配列番号19肝吸虫からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列]もしくは配列番号21日本住血吸虫からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列のいずれか一つで示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;d配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19もしくは21のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも50の配列同一性を共有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;またはe配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19もしくは21のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれにより本質的に構成され、前記a、b、c、dまたはeのアミノ酸配列が、抗原特異的Th2応答を刺激または誘導する活性、抗原に対するTh1応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞における代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、抗原提示細胞へのTLRリガンドの結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレーションするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する、請求項1に記載のタンパク質性分子。式V:LGJ1KJ2J3J4VJ5J6J7J8J9J10RLJ11J12RJ13J14V式中、J1は、酸性アミノ酸残基、例えばEもしくはDまたはそれらの修飾形態から選択され;J2は、脂肪族アミノ酸残基、例えばLもしくはIまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;J3は、小型アミノ酸残基、例えばA、SもしくはTまたはそれらの修飾形態から選択され;J4は、酸性アミノ酸残基、例えばEもしくはDまたはそれらの修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばAまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;J5は、脂肪族アミノ酸残基、例えばI、LもしくはVまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;J6は、塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態、あるいは中性/極性アミノ酸残基、例えばQまたはその修飾形態、あるいは小型アミノ酸残基、例えばSもしくはTまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばLもしくはVまたはそれらの修飾形態を含むを含む、任意のアミノ酸残基から選択され;J7は、脂肪族アミノ酸残基、例えばIもしくはVまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;J8は、芳香族アミノ酸残基、例えばYもしくはFまたはそれらの修飾形態、あるいは脂肪族アミノ酸残基、例えばLまたはその修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;J9は、小型アミノ酸残基、例えばAもしくはSまたはそれらの修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばLもしくはVまたはそれらの修飾形態を含むを含む、任意のアミノ酸残基から選択され;J10は、酸性アミノ酸残基、例えばEまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態、あるいは中性/極性アミノ酸残基、例えばQもしくはNまたはそれらの修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;J11は、小型アミノ酸残基、例えばTもしくはPまたはそれらの修飾形態、あるいは中性/極性アミノ酸残基、例えばNまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;J12は、塩基性アミノ酸残基、例えばKもしくはRまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばDまたはその修飾形態を含む、荷電アミノ酸残基から選択され;J13は、脂肪族アミノ酸残基、例えばMもしくはLまたはそれらの修飾形態を含む、疎水性アミノ酸残基から選択され;およびJ14は、酸性アミノ酸残基、例えばEもしくはDまたはそれらの修飾形態から選択されるによって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される、単離または精製されたタンパク質性分子。式VI:Z1LGJ1KJ2J3J4VJ5J6J7J8J9J10RLJ11J12RJ13J14Z2VI式中、J1~J14は、請求項6において定義したとおりであり;Z1は、不存在であるか、約1から約50のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分と保護部分のうちの少なくとも一方から選択され;およびZ2は、不存在であるか、約1から約50のアミノ酸残基を含むタンパク質性部分であるによって表される、請求項6に記載のタンパク質性分子。式VII:B1J15VII式中、B1は、不存在であるか、N末端ブロッキング残基であり;およびJ15は、中性/極性アミノ酸残基、例えばNもしくはその修飾形態、または小型アミノ酸残基、例えばGもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばDもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択されるによって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される、請求項7に記載のタンパク質性分子。Z2が、式VIII:J16J17J18J19VIII式中、J16は、小型アミノ酸残基、例えばTもしくはAまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはそれらの修飾形態、あるいは中性/極性アミノ酸残基、例えばNまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばMまたはその修飾形態を含むを含む、任意のアミノ酸残基から選択され;J17は、不存在であるか、疎水性アミノ酸残基芳香族アミノ酸残基、例えばYもしくはその修飾形態、または脂肪族アミノ酸残基、例えばCもしくはその修飾形態を含む、または塩基性アミノ酸残基、例えばRまたはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され;J18は、不存在であるか、疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばVもしくはLまたはそれらの修飾形態を含む、または小型アミノ酸残基、例えばAもしくはその修飾形態を含む、任意のアミノ酸残基から選択され、J18が存在する場合にはJ17も存在することを条件とし;およびJ19は、不存在であるか、小型アミノ酸残基、例えばG、SもしくはPまたはそれらの修飾形態、あるいは酸性アミノ酸残基、例えばEまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態、あるいは疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基、例えばLまたはその修飾形態を含むを含む、任意のアミノ酸残基から選択され、J19が存在する場合にはJ18も存在することを条件とするによって表されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される、請求項7に記載のタンパク質性分子。1LGEKITEVITILLNRLTDRLE[配列番号105、肝蛭からのFhHDM-1のC末端配列の別の実施形態];LGEKLADVIKILAERLTKRME[配列番号107、タイ肝吸虫からのFhHDM-1ホモログOvHDM-1のC末端配列の別の実施形態];LGDKISEVIQILLKRLTDRIE[配列番号109、ウエステルマン肺吸虫からのFhHDM-1ホモログPwHDM-1のC末端配列の別の実施形態];LGEKIAEVLLIFLQRLNRRLE[配列番号111、GenBankアクセッションCAX69999.1の日本住血吸虫からのFhHDM-1ホモログSjHDM-1のC末端配列の別の実施形態];LGEKIAEVLLIFLQRLNRRLE[配列番号113、GenBankアクセッションCAX70000.1の日本住血吸虫からのFhHDM-1ホモログSjHDM-2のC末端配列の別の実施形態];LGEKLAEVLLILLQRLNRRLE[配列番号115、GenBankアクセッションCAX69998.1の日本住血吸虫からのFhHDM-1ホモログSjHDM-3のC末端配列の別の実施形態];LGEKIADVLVVLLKRLNKRLE[配列番号117、マンソン住血吸虫からのFhHDM-1ホモログSmHDM-1のC末端配列の別の実施形態];LGEKLAAVVSIYVKRLNKRLD[配列番号119、GenBankアクセッションCAZ32864.1のマンソン住血吸虫からのFhHDM-1ホモログSmHDM-2のC末端配列の別の実施形態];もしくはLGEKIAEVVKILLERLTRRLE[配列番号121、FhHDM-1ホモログコンセンサスC末端配列の実施形態]から選択されるアミノ酸配列;2配列番号105、107、109、111、113、115、117、119もしくは121のいずれか一つで示される配列と少なくとも50ならびに少なくとも51から少なくとも99およびこの間のすべての整数百分率の配列類似性または配列同一性を共有するアミノ酸配列;または3配列番号104肝蛭からのFhHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列、配列番号106タイ肝吸虫からのFhHDM-1ホモログOvHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列、配列番号108ウエステルマン肺吸虫からのFhHDM-1ホモログPwHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列、配列番号110日本住血吸虫CAX69999.1からのFhHDM-1ホモログSjHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列、配列番号112日本住血吸虫CAX70000.1からのFhHDM-1ホモログSjHDM-2のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列、配列番号114日本住血吸虫CAX69998.1からのFhHDM-1ホモログSjHDM-3のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列、配列番号116マンソン住血吸虫からのFhHDM-1ホモログSmHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列、配列番号118マンソン住血吸虫CAZ32864.1からのFhHDM-1ホモログSmHDM-2のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列もしくは配列番号120コンセンサスFhHDM-1ホモログC末端配列の実施形態をコードするヌクレオチド配列のいずか一つで示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;4配列番号104、106、108、110、112、114、116、118もしくは120のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも50の配列同一性を共有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;または5配列番号104、106、108、110、112、114、116、118もしくは120のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成され、前記1、2、3、4または5のアミノ酸配列が、抗原特異的Th2応答を刺激または誘導する活性、抗原に対するTh1応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞における代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、抗原提示細胞へのTLRリガンドの結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレーションするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する、請求項6に記載のタンパク質性分子。MRLTVFICLVFVLFVAHAEARPSEETRAKLRESGQKLWTAVVAAARKCAERVRQRIEEYLEKDNLGEKIAEVVKILSERLTKRIETYVGE[配列番号26];MKFIVAISLLVLMTLIYTEASPENLRFQLQKTLMDTGEKFKTLSLRLLTRCRNRVREYFKQDDLGEKIAEVLLIFLQRLNRRLEKYLSRPE[配列番号32];MKFIVAISLLVLMTLIYTEASPENLRFQLQKTLMDTGEKFKTLSLRLLTRCRNRVREYFKQDDLGEKIAEVLLIFLQRLNRRLEKYLLRPE[配列番号34];MKIIVAISLLVLMTLIYTEASPENSRLLLQKALMDTGEKFKTLSLRLLARCRDRVREYFKQDGLGEKLAEVLLILLQRLNRRLEKYLPRSE[配列番号36];および/またはHISIMKLILIFALIISLLLNVTAESQASQKELFTESVKLWKSITELWKRFEHNCRVKIRKYLEEDNLGEKLAAVVSIYVKRLNKRLDMRLSEDRAE[配列番号40]から選択されるアミノ酸配列から成るもの以外である、請求項1または請求項6に記載のタンパク質性分子。アミノ酸配列SEESREKLRESGGKMVKALRD[配列番号45]から成るもの以外である、請求項1または請求項6に記載のタンパク質性分子。請求項1から12のいずれか一項に記載のタンパク質性分子のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含むか、または本質的にこれにより構成される、単離された核酸分子。aTACTTGGCGAAGGACAATCTAGGAGAAAAGATCACTGAAGTGATCACGATCTTACTGAATCGGCTCACCGATCGCTTGGAG[配列番号1、肝蛭からのFhHDM-1のC末端配列をコードするヌクレオチド配列];TATCTTGAAAAGGACAACCTGGGCGAGAAAATAGCTGAAGTCGTGAAAATCCTGTCCGAGCGCCTGACCAAACGGATAGAG[配列番号3、肝吸虫AAM55183.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列];TATCTGGAAAAGGACGGTCTCGGCGAGAAATTAGCTGATGTCATTAAAATCCTGGCCGAGCGCCTAACCAAACGGATGGAG[配列番号5、タイ肝吸虫からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列];TATTTGGAGAAAGATGGACTCGGAGACAAGATATCGGAAGTGATTCAAATCTTACTGAAAAGACTAACTGACCGAATTGAG[配列番号7、ウエステルマン肺吸虫からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列];TACTTTAAACAAGATGATTTAGGCGAGAAAATAGCAGAGGTTCTACTTATTTTTCTTCAACGTTTGAATAGACGTCTAGAA[配列番号9、日本住血吸虫CAX69999.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列];TACTTTAAACAAGATGATTTAGGAGAGAAAATAGCAGAGGTTCTACTTATTTTTCTTCAACGTTTGAATAGACGTCTAGAA[配列番号11、日本住血吸虫CAX70000.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列];TACTTTAAACAAGATGGATTAGGCGAGAAGTTAGCAGAGGTTCTACTTATTCTTCTTCAACGTTTGAATAGACGTCTAGAA[配列番号13、日本住血吸虫CAX69998.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列];TATTTCAGGGAAGACGATCTAGGTGAGAAAATAGCAGACGTTTTAGTTGTTTTACTTAAACGTTTGAATAAACGCCTAGAA[配列番号15、マンソン住血吸虫からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列];TATCTTGAAGAAGATAATTTAGGTGAAAAATTAGCCGCTGTTGTAAGCATCTATGTTAAGCGTTTAAACAAGCGTTTAGAT[配列番号17、マンソン住血吸虫CAZ32864.1からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列];TTTTTTGAAAAGGACAACCTGGGGGAGAAAATAGCGGAAGTCGTGAAAATCCTGTCCGAGCCCCTGCCCAAACGGATAGAG[配列番号19、肝吸虫からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列];もしくはTACCTCAGAAAAGATGATTTAGATAAGAAAATGCTTGAAATCGCCAATATTCTTGCCAAACGTTTGGAGAAACGGATGGAG[配列番号21、日本住血吸虫からのFhHDM-1ホモログのC末端配列をコードするヌクレオチド配列]から選択されるヌクレオチド配列;b配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19もしくは21のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも50の配列同一性を共有するヌクレオチド配列;c配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19もしくは21のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列を含むか、または本質的にこれにより構成され、前記a、bまたはcのヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列が、抗原特異的Th2応答を刺激または誘導する活性、抗原に対するTh1応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞における代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、および抗原提示細胞へのTLRリガンドの結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレーションするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する、請求項13に記載の核酸分子。aCTAGGAGAAAAGATCACTGAAGTGATCACGATCTTACTGAATCGGCTCACCGATCGCTTGGAG[配列番号104、肝蛭からのFhHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列];CTCGGCGAGAAATTAGCTGATGTCATTAAAATCCTGGCCGAGCGCCTAACCAAACGGATGGAG[配列番号106、タイ肝吸虫からのFhHDM-1ホモログOvHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列];CTCGGAGACAAGATATCGGAAGTGATTCAAATCTTACTGAAAAGACTAACTGACCGAATTGAG[配列番号108、ウエステルマン肺吸虫からのFhHDM-1ホモログPwHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列];TTAGGCGAGAAAATAGCAGAGGTTCTACTTATTTTTCTTCAACGTTTGAATAGACGTCTAGAA[配列番号110、日本住血吸虫CAX69999.1からのFhHDM-1ホモログSjHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列];TTAGGAGAGAAAATAGCAGAGGTTCTACTTATTTTTCTTCAACGTTTGAATAGACGTCTAGAA[配列番号112、日本住血吸虫CAX70000.1からのFhHDM-1ホモログSjHDM-2のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列];TTAGGCGAGAAGTTAGCAGAGGTTCTACTTATTCTTCTTCAACGTTTGAATAGACGTCTAGAA[配列番号114、日本住血吸虫CAX69998.1からのFhHDM-1ホモログSjHDM-3のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列];CTAGGTGAGAAAATAGCAGACGTTTTAGTTGTTTTACTTAAACGTTTGAATAAACGCCTAGAA[配列番号116、マンソン住血吸虫からのFhHDM-1ホモログSmHDM-1のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列];TTAGGTGAAAAATTAGCCGCTGTTGTAAGCATCTATGTTAAGCGTTTAAACAAGCGTTTAGAT[配列番号118、マンソン住血吸虫CAZ32864.1からのFhHDM-1ホモログSmHDM-2のC末端配列の別の実施形態をコードするヌクレオチド配列];もしくはCTGGGCGAGAAGATCGCCGAGGTGGTGAAGATCCTGCTGGAGAGACTGACCAGAAGACTGGAG[配列番号120、コンセンサスFhHDM-1ホモログC末端配列をコードするヌクレオチド配列]から選択されるヌクレオチド配列;b配列番号104、106、108、110、112、114、116、118もしくは120のいずれか一つで示される配列またはその相補配列と少なくとも50の配列同一性を共有するヌクレオチド配列;c配列番号104、106、108、110、112、114、116、118もしくは120のいずれか一つで示される配列またはその相補配列に少なくとも低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列を含むか、または本質的にこれにより構成され、前記a、bまたはcのヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列が、抗原特異的Th2応答を刺激または誘導する活性、抗原に対するTh1応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞における代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止する活性、抗原提示細胞へのTLRリガンドの結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレーションするまたは損なわせる活性から成る群より選択されるいずれか一つ以上の活性を有する、請求項13に記載の核酸分子。調節配列に機能し得るように接続された、請求項13から15の1.定義別様に定義しない限り、本明細書において用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様のまたは等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明のために、以下の用語を下で定義する。冠詞aおよびanは、その冠詞の一つのまたは一つより多くのすなわち少なくとも一つの文法上の目的語を指すために本英語明細書では用いる。例として、要素anelementは、一つの要素または一つより多くの要素を意味する。約は、基準分量quantity、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量amount、重量または長さに対して15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1ほど変動する分量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量または長さを意味する。用語同時的投与または同時的に投与するまたは共投与およびこれらに類する用語は、二つ以上の活性物質を含有する単一の組成物の投与を指す、または別個の組成物としてのおよび/もしくは別個の経路により送達される各活性物質の投与であって、その有効な結果がかかる活性物質すべてを単一の組成物として投与するときに得られるものと等価であるほどの短い時間内で同時期にもしくは同時にまたは逐次的に投与することを指す。同時には、活性薬剤を実質的に同じ時間に、および望ましくは同じ製剤で一緒に投与することを意味する。同時期には、活性薬剤を時間的に接近して投与すること、例えば、一方の薬剤をもう一方の約1分前または後から約1日前または後の範囲内で投与すること意味する。任意の同時期の時間が有用である。しかし、多くの場合、同時に投与しないときには、約1分以内から約8時間以内、および好ましくは約1時間未満内から約4時間までに薬剤を投与することとなるのが、実状である。同時期に投与するとき、薬剤を好適には対象の同じ部位に投与する。用語同じ部位は、まさにその位置を含むが、約0.5から約15センチメートル以内、好ましくは約0.5以内から約5センチメートルまでであってよい。本明細書において用いる場合の用語別々には、薬剤を一定の間隔で、例えば、約1日から数週間または数ヶ月の間隔で投与することを意味する。いずれの順序でそれらの活性薬剤を投与してもよい。本明細書において用いる場合の用語逐次的には、薬剤を次々と、例えば数分、数時間、数日または数週間の間隔単数または複数で投与することを意味する。適宜、活性薬剤を規則的な反復周期で投与してもよい。抗原は、MHC分子によって提示された場合に抗体またはT細胞受容体TCRによって結合され得る分子例えば、タンパク質、ペプチド、または他の分子もしくは高分子のすべてまたは一部を意味する。加えて、抗原は、免疫系によって認識され得、ならびに/または体液性免疫応答および/もしくは細胞性免疫応答を刺激もしくは誘導してBおよび/もしくはTリンパ球の活性化をもたらすことができる。抗原は、一つ以上のエピトープBおよびTエピトープを有することがある。本明細書において用いる場合の抗原は、幾つかの個々の抗原の混合物であることもある。抗原結合分子は、標的抗原に対する結合親和性を有する分子を意味する。この用語の範囲が免疫グロブリン、免疫グロブリン断片、および抗原結合活性を呈する非免疫グロブリン由来タンパク質フレームワークに及ぶことは言うまでもない。用語自己抗原は、自己抗体を結合する、または細胞応答を誘導する、自己の構成要素を指す。自家のは、同じ生物に由来する何か例えば、細胞、組織などを意味する。本明細書において用いる場合の用語同種のは、異なる遺伝子構成のものである細胞、組織、生物などを指す。同種抗原は、種の一部の構成員にのみ見出される抗原、例えば血液型抗原を意味する。対照的に、異種抗原は、一つの種の構成員には存在するが、別の種の構成員には存在しない抗原を指す。相応じて、同種グラフトは、同じ種の構成員間のグラフトであり、異種グラフトは、異なる種の構成員間のグラフトである。用語生物活性断片は、基準または完全長ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の断片に適用される場合、基準配列の活性の少なくとも約0.1、0.5、1、2、5、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99を有する断片を指す。好適には、生物活性断片は、それが由来する完全長ポリペプチドの活性の約1、10、25、50以上を有する。基準ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの活性を含むかまたはコードする、少なくとも約18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000ヌクレオチドまたは残基長の生物活性断片が、本発明の範囲内に含まれる。代表的な生物活性断片は、一般に、相互作用、例えば分子内または分子間相互作用に関与する。分子間相互作用は、特異的結合相互作用または酵素的相互作用であり得る例えば、この相互作用は一時的である場合があり、および共有結合を形成または破壊する。完全長HDMポリペプチドの生物活性断片には、推定完全長HDMポリペプチドのアミノ酸配列と十分に類似した、または該アミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含むペプチドが含まれる。例えば、HDMタンパク質性分子例えば、ペプチドまたはポリペプチドの生物活性部分としては、例えば配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、105、107、109、111、113、115、117、119、121または122で示されるような、本発明のHDMタンパク質性分子のアミノ酸配列との十分な類似性もしくは同一性を有するまたは該アミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドが挙げられ、ならびに該生物活性部分は、抗原特異的Th2応答を刺激または誘導する活性、抗原特異的Th1応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などへのTLRリガンド例えばリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などの形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などにおけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性ならびにこれらに類する活性から選択される少なくとも一つの活性を有する少なくとも一つのドメインまたはモチーフを含む。コーディング配列は、遺伝子のポリペプチド産物についてのコードに寄与する任意の核酸配列を意味する。対照的に、用語非コーディング配列は、遺伝子のポリペプチド産物についてのコードに寄与しない任意の核酸配列を指す。用語相補的および相補性は、塩基対合則によって関係づけられるポリヌクレオチドすなわち、ヌクレオチドの配列を指す。例えば、配列A-G-Tは、配列T-C-Aと相補的である。相補性は部分的であることがあり、この場合、塩基対合則に従ってマッチするのは、核酸の塩基の一部のみである。または、核酸間に完全または全相補性が存在することもある。核酸鎖間の相補性度は、核酸鎖間のハイブリダイゼーションの効率および強度に顕著な影響を及ぼす。本英文明細書を通して、その文脈が別様に求めていない限り、含む一人称二人称単数複数現在形comprise、含む三人称単数現在形comprisesおよび含む動名詞、分詞形comprisingは、述べられている段階もしくは要素または段階もしくは要素の群の包含を含意し、任意の他の段階もしくは要素または段階もしくは要素の群の除外を含意しないと解する。したがって、用語含む動名詞、分詞形comprisingおよびこれに類する用語の使用は、挙げられている要素が要求されるまたは必須であるが、他の要素は自由選択であり、存在してもよいし、しなくてもよいことを示す。から成るは、から成るという句の後に続くものすべてを含み、それらに限定されることを意味する。したがって、から成るという句は、挙げられている要素が要求されるまたは必須であり、他の要素が一切存在し得ないことを示す。から本質的に成るは、この句の後に挙げられている任意の要素、およびそれらの挙げられている要素について開示の中で指定されている活性または作用に干渉および寄与しない他の要素に限定される任意の要素を含むことを意味する。したがって、から本質的に成るという句は、挙げられている要素が要求されるまたは必須であるが、他の要素は自由選択であり、挙げられている要素の活性または作用に影響を及ぼすか及ぼさないかに依存して存在することもあり、しないこともあることを示す。に対応するまたはに対応しては、標的抗原内のアミノ酸配列との実質的な配列類似性または同一性を提示するアミノ酸配列をコードする抗原を意味する。一般に、抗原は、標的抗原の少なくとも一部分と少なくとも約50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、97、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99またはさらには100までの配列類似性または同一性を提示する。免疫応答の変調または疾患もしくは病態の処置もしくは予防の文脈での有効量は、その変調、処置または予防に有効である量の組成物を、それを必要としている個体に、単回投与でまたは一連の投与の一部として投与することを意味する。有効量は、処置すべき個体の健康および身体の状態、処置すべき個体の分類群、組成物の処方、医療状況の評定ならびに他の関連要因に依存して変化する。その量は比較的広い範囲になると予想され、常用的試験によってその範囲を決定することができる。本明細書において用いる場合、用語蠕虫防御分子、HDMおよびこれらに類する用語は、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42または44のいずれか一つで示される配列、ならびに裸頭条虫属Anoplocephala、鉤虫属Ancylostoma、回虫属Ascaris、クマ回虫属Baylisascaris、ブルギア属Brugia、ブノストムム属Bunostomum、毛細線虫属Capillaria、カベルチア属Chabertia、クロノルキス属Clonorchis、クーペリア属Cooperia、シアトストムム属Cyathostomum、シリコシクルス属Cylicocyclus、シリコドントフォルス属Cylicodontophorus、シリコステラヌス属Cylicostephanus、クラテロストマム属Craterostomum、ディクチオカウルス属Dictyocaulus、ディペタロネマ属Dipetalonema、ディピリジウム属Dipylidium、イヌ糸状虫属Dirofilaria、ドラクンクルス属Dracunculus、包虫属Echinococcus、エンテロビウス属Enterobius、肝蛭属、フィラロイデス属Filaroides、顎口虫属Gnathostoma、ハブロネマ属Habronema、捻転胃虫属Haemonchus、膜様条虫属Hymenolepis、ブタ肺虫属Metastrongylus、モニエジア属Moniezia、アメリカ鉤虫属Necator、ネマトジルス属Nematodirus、ニッポストロンギルス属Nippostrongylus、腸結節虫属Oesophagostomum、オンコセルカ属Onchocerca、オピストルキス属Opisthorchis、オステルタギア属Ostertagia、オキシウリス属Oxyuris、パラスカリス属Parascaris、パラゴニムス属Paragonimus、住血吸虫属Schistosoma、円虫属Strongylus、条虫属Taenia、トキソカラ属Toxocara、旋毛虫属Trichinella、糞線虫属Strongyloides、トキサスカリス属Toxascaris、旋毛虫属、鞭虫属Trichuris、トリコビルハルジア属Trichobilharzia、毛様線虫属Trichostrongylus、トリオドントフォルス属Triodontophorus、ウンシナリア属Uncinariaおよび糸条虫属Wuchereriaをはじめとするしかしこれらに限定されない蠕虫に由来する野生型天然に存在するものと少なくも50ならびに少なくとも51から少なくとも99およびこの間のすべての整数百分率の配列同一性または類似性を共有するアミノ酸配列を有する蠕虫タンパク質性分子例えば、ペプチド、ポリペプチドなどを、限定ではないが、包含する。前記用語は、生物によって存在することもあり、発生することもある、蠕虫防御分子の天然対立遺伝子変異をさらに包含する。また、グリコシル化または他の翻訳後修飾の程度および位置は、選ばれる宿主およびその宿主の細胞環境の性質によって変わり得る。用語蠕虫防御分子はまた、前駆体形態のHDMポリペプチドはもちろん、それらのそれぞれの生理活性形態にプロセッシングされたものも包含するものとする。前記用語は、基準もしくは天然に存在するHDMに比べて化学修飾されている、および/または基準もしくは天然に存在するHDMに比べて一つ以上のアミノ酸配列改変を含有する、および/または基準もしくは天然に存在する完全長もしくは前駆体HDMに比べて切頭型アミノ酸配列を含有するHDMポリペプチドおよびペプチドをさらに包含する。あるいは、または加えて、HDMは、基準または天然に存在するHDMとは異なる特性を呈示することがあり、それらの特性としては、安定性、および次のものから選択される改変された特異的活性が挙げられる:抗原特異的Th2応答を刺激または誘導する活性、抗原特異的Th1応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞例えばマクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などへのTLRリガンド例えばリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などの形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などにおけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性、ならびにこれらに類する活性。用語HDMは、わずかに修飾されたアミノ酸配列を有するタンパク質性分子、例えば、N末端アミノ酸欠失もしくは付加を含めて修飾されたN末端部を有するペプチドおよびポリペプチド、ならびに/または基準もしくは天然に存在するHDMに対して化学的に修飾されたペプチドおよびポリペプチドも包含する。HDMはまた、基準もしくは天然に存在するHDMに比べて実質的に同じもしくはより良好な生理活性を呈示するタンパク質性分子、または代替的に、基準もしくは天然に存在するHDMを基準にして実質的に修飾もしくは低減された生理活性を呈示するタンパク質性分子を包含する。それらはまた、一つ以上のアミノ酸の挿入、欠失もしくは置換が基準もしくは天然に存在するHDMの配列と異なるアミノ酸配列を有するペプチドおよびポリペプチドを、限定ではないが、含み、ならびに例証となる例では、同じ細胞内で生産された基準または天然に存在するHDMの比活性の少なくとも約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120および130を呈するタンパク質性分子を包含する。基準または天然に存在するHDMペプチドまたはポリペプチドに比べて実質的に同じまたは改善された生物活性を有するHDMペプチドおよびポリペプチドは、同じ細胞タイプにおいて生産された該基準または天然に存在するHDMペプチドまたはポリペプチドの特定生物活性の少なくとも約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120および130を呈する分子を包含する。遺伝子は、染色体上の特定の座を占め、ならびに転写調節配列および/または翻訳調節配列および/またはコーディング領域および/または非翻訳配列すなわち、イントロン、5’および3’非翻訳配列から成る一単位の遺伝形質を意味する。用語宿主細胞は、本発明の任意の組換えベクター単数もしくは複数または単離されたポリヌクレオチドのレシピエントであり得る、またはレシピエントであった個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一宿主細胞の後代を含み、該後代は、自然突然変異、偶発突然変異または計画的突然変異および/または変化のため形態の点でまたは全DNA補体の点で原親細胞と必ずしも完全に同一であるとは限らないことがある。宿主細胞は、invivoまたはinvitroで本発明の組換えベクターまたはポリヌクレオチドを用いてトランスフェクトまたは感染させた細胞を含む。本発明の組換えベクターを含む宿主細胞は、組換え宿主細胞である。用語宿主細胞は、本発明の任意の組換えベクター単数もしくは複数または単離されたポリヌクレオチドのレシピエントであり得る、またはレシピエントであった個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一宿主細胞の後代を含み、該後代は、自然突然変異、偶発突然変異または計画的突然変異および/または変化のため形態の点でまたは全DNA補体の点で原親細胞と必ずしも完全に同一であるとは限らないことがある。宿主細胞は、invivoまたはinvitroで本発明の組換えベクターまたはポリヌクレオチドを用いてトランスフェクトまたは感染させた細胞を含む。本発明の組換えベクターを含む宿主細胞は、組換え宿主細胞である。ハイブリダイゼーションは、DNA-DNAハイブリッドまたはDNA-RNAハイブリッドを生産するための相補ヌクレオチド配列の対合を示すために本明細書では用いる。相補塩基配列は、塩基対合則によって関係づけられる配列である。DNAの場合、AはTと対合し、CはGと対合する。RNAの場合、UはAと対合し、CはGと対合する。このことに関して、本明細書において用いる場合の用語マッチおよびミスマッチは、相補核酸鎖内の対合ヌクレオチドのハイブリダイゼーションの可能性を指す。マッチしたヌクレオチド、例えば、上で述べた古典的A-TおよびG-C塩基対は、効率的にハイブリダイズする。ミスマッチは、効率的にハイブリダイズしないヌクレオチドの他の組み合わせである。本明細書において免疫反応性と言えば、分子間の、特に、それらの分子のうちの一つが免疫系の成分であるまたは該成分を模倣する場合の、任意の相互作用、反応または他の会合形態を含む。単離されたは、材料であって、その天然の状態にあるときに通常はそれに随伴する成分が実質的にまたは本質的に無い材料を意味する。例えば、本明細書において用いる場合の単離されたポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドであって、天然に存在する状態にあるときにそれに隣接している配列から精製されたポリヌクレオチド、例えば、DNA断片であって、該断片に通常は隣接する配列から除去されたDNA配列を指す。あるいは、本明細書において用いる場合の単離されたペプチドまたは単離されたポリペプチドまたはこれらに類するものは、ペプチドまたはポリペプチド分子の、その天然の細胞環境からの、およびその細胞の他の成分との会合からのinvitro単離および/または精製を指す。すなわち、それは、invivo物質と会合していない。同様に、単離されたまたは精製されたタンパク質性分子例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質などには、該タンパク質性分子が採取される細胞もしくは組織源からの細胞材料もしくは他の混入分子が実質的に無い、または化学合成されたときには化学的前駆体もしくは他の化学物質が実質的に無い。実質的に無いは、HDMタンパク質性分子の調製物が、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98または99純粋であることを意味する。好ましい実施形態において、HDMタンパク質性分子の調製物は、乾燥重量で約30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2もしくは1未満の、非HDM本明細書では混入分子とも呼ぶまたは化学的前駆体また非HDM化学物質を有する。HDMを組換え生産するとき、そのHDMには望ましくは培養培地も実質的に無い。すなわち、培養培地は、そのHDM調製物の体積の約20、15、10、5、4、3、2、1未満に相当する。本発明は、乾燥重量で少なくとも0.01、0.1、1.0および10ミリグラムの単離または精製された調製物を含む。変調することは、個体の免疫応答を直接的または間接的に増加または減少させることを意味する。一定の実施形態において、変調または変調することは、所望の/選択された応答例えば、免疫寛容誘発性応答またはアネルギー応答が、HDM剤不存在下でより例えば、少なくとも10、20、30、40、50、60またはそれ以上効率的である、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、60またはそれ以上迅速である、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、60またはそれ以上規模が大きい、および/または例えば、少なくとも10、20、30、40、50、60またはそれ以上容易に誘導されることを意味する。から得られるは、例えばポリヌクレオチド抽出物またポリペプチド抽出物などの試料が、特定の供給源から単離される、または採取されることを意味する。本明細書において用いる場合の用語機能し得るように接続されたまたは機能し得るように連結されたは、構造遺伝子を、プロモーターをはじめとするしかしこれに限定されない調節要素の調節制御下に置くことを意味し、そうするとこのプロモーターがその遺伝子の転写および場合により翻訳を制御する。異種プロモーター/構造遺伝子の組み合わせの構築の場合、該遺伝子配列またはプロモーターと、それがその自然環境で制御する遺伝子、すなわち該遺伝子配列またはプロモーターが由来する遺伝子、との間の距離とほぼ同じである、遺伝子転写開始部位からの距離に、該遺伝子配列またはプロモーターを配置することが一般に好ましい。当該技術分野において公知であるように、機能を喪失することなく、この距離の多少の変動に適応することができる。同様に、調節配列要素の、その制御下に置かれる異種遺伝子に対する好ましい配置は、その要素、すなわち該調節配列が由来する遺伝子、のその自然環境での配置によって規定される。本明細書において用いる場合の用語オリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル結合またはそれらの関連構造変異体もしくは合成類似体によって連結された多様なヌクレオチド残基デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそれらの関連構造変異体もしくは合成類似体で構成されているポリマーを指す。したがって、用語オリゴヌクレオチドは、典型的には、ヌクレオチド残基およびそれらの間の連結が天然に存在するヌクレオチドポリマーを指すが、この用語が、ペプチド核酸PNA、ホスホルアミデート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、2-O-メチルリボ核酸およびこれらに類するものをはじめとするしかしこれらに限定されない様々な類似体もその範囲内に含むことは言うまでもない。この分子の正確なサイズは、個々の用途によって変わり得る。オリゴヌクレオチドは、典型的にはかなり短い長さであり、一般に約10から30ヌクレオチド残基であるが、この用語は任意の長さの分子を指すことができる。しかし、大きいオリゴヌクレオチドについては、典型的には用語ポリヌクレオチドまたは核酸を用いる。用語患者、対象、宿主または個体は、本明細書では互換可能に用いており、治療または予防が望まれる任意の対象、特に脊椎動物対象、およびさらに特定すれば哺乳類対象を指す。本発明の範囲内に入る好適な脊椎動物としては、霊長類例えば、ヒト、サルおよび類人猿;ならびにマカク属例えば、マカクザルcynomologusmonkey、例えばカニクイザルMacacafascicularis、および/または赤毛猿rhesusmonkeysアカゲザルMacacamulattaおよびヒヒチャクマヒヒPapioursinus、ならびにマーモセットマーモセット属Callithrixからの種、リスザルリスザル属Saimiriからの種およびタマリンタマリン属Saguinusからの種、ならびに類人猿からの種、例えばチンパンジーchimpanzeeチンパンジーPantroglodytesからのもののようなサルの種を含む、齧歯類例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ類例えば、イエウサギ、ノウサギ、ウシ類例えば、ウシ、ヒツジ類例えば、ヒツジ、ヤギ類例えば、ヤギ、ブタ類例えば、ブタ、ウマ類例えば、ウマ、イヌ類例えば、イヌ、ネコ類例えば、ネコ、鳥類例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、コンパニオンバード、例えばカナリヤ、セキセイインコなど、海洋動物例えば、イルカ、クジラ、爬虫類ヘビ、カエル、トカゲなどおよび魚類はじめとする脊索動物門Chordata亜門の任意の構成員が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい対象は、抗原特異的Th2応答を刺激または誘導すること、抗原特異的Th1応答の発生を抑制すること、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激すること、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害すること、リポ多糖類に結合すること、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害すること、抗原提示細胞へのtoll様受容体TLRリガンド例えばリポ多糖類の結合を防止または阻害すること、抗原提示細胞の形質膜と相互作用すること、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせることを必要としているヒト、または対象となる抗原の存在もしくは異常発現を多くの場合随伴する、自己免疫疾患、アレルギーおよび移植関連疾患をはじめとする望ましくないもしくは有害な免疫応答の処置もしくは予防を必要としているヒトである。しかし、上述の用語が、症状が存在することを意味するものではないことは言うまでもない。医薬的に許容され得る担体は、動物、好ましくは、ヒトを含む哺乳類、への局所または全身投与に安全に用いることができる固体または液体フィラー、希釈剤または封入物質を意味する。本明細書において用いる場合の用語ポリヌクレオチドまたは核酸は、mRNA、RNA、cRNA、cDNAまたはDNAを意味する。この用語は、典型的には、長さが少なくとも10塩基のヌクレオチドのポリマー形態、リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドのいずれか、またはいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾形態を指す。この用語は、一本鎖形態のDNAおよび二本鎖形態のDNAを含む。用語ポリヌクレオチド変異体および変異体ならびにこれらに類する用語は、基準ポリヌクレオチド配列との実質的な配列同一性を提示するポリヌクレオチド、または後で定義するストリンジェントな条件下で基準配列とハイブリダイズするポリヌクレオチドを指す。これらの用語は、少なくとも一つのヌクレオチドの付加、欠失または置換によって基準ポリヌクレオチドと区別されるポリヌクレオチドも包含する。したがって、用語ポリヌクレオチド変異体および変異体は、一つ以上のヌクレオチドが付加もしくは欠失された、または異なるヌクレオチドで置き換えられたポリヌクレオチドを含む。このことに関して、突然変異、付加、欠失および置換を含む一定の改変を基準ポリヌクレオチドに加えることができ、それによって改変されたポリヌクレオチドが基準ポリヌクレオチドの生物学的機能または活性を保持することは、当業界では十分に理解されている。用語ポリヌクレオチド変異体および変異体は、天然に存在する対立遺伝子変異体も含む。ポリペプチド、ペプチド、タンパク質およびタンパク質性分子は、アミノ酸残基のポリマーを含む、またはそれにより構成される分子ならびにその変異体および合成類似体を指すために本明細書では互換可能に用いている。したがって、これらの用語は、天然に存在するアミノ酸ポリマーばかりでなく、一つ以上のアミノ酸残基が合成の天然に存在しないアミノ酸である、例えば対応する天然に存在するアミノ酸の化学的類似体である、アミノ酸ポリマーにも適用される。用語ペプチド変異体およびポリペプチド変異体ならびにこれらに類する用語は、少なくとも一つのアミノ酸残基の付加、欠失または置換によって基準ペプチドまたはポリペプチドと区別されるペプチドおよびポリペプチドを指す。一定の実施形態において、ペプチドまたはポリペプチド変異体は、保存的であってもよいし、非保存的であってもよい一つ以上の置換によって、基準ペプチドまたはポリペプチドと区別される。一定の実施形態において、前記ペプチドまたはポリペプチド変異体は保存的置換を含み、このことに関して、そのペプチドまたはポリペプチドの活性の性質を変化させることなく、一部のアミノ酸を、広く類似した特性を有する他のアミノ酸に変更できることは、当業界では十分に理解されている。ペプチドおよびポリペプチド変異体は、一つ以上のアミノ酸が付加もしくは欠失された、または異なるアミノ酸残基で置き換えられたペプチドおよびポリペプチドも包含する。プライマーは、DNA鎖と対合させたとき、好適な重合剤の存在下でプライマー伸長産物の合成を開始することができるオリゴヌクレオチドを意味する。好ましくは、プライマーは、増幅の最大効率のために一本鎖であるが、別法として二本鎖であってもよい。プライマーは、重合剤の存在下で伸長産物の合成を始動させるために十分な長さでなければならない。プライマーの長さは、用途、使用温度、鋳型反応条件、他の試薬、およびプライマー供給源をはじめとする多くの要因に依存する。例えば、標的配列の複雑度によっては、オリゴヌクレオチドプライマーは、典型的には15から35またはそれ以上のヌクレオチド残基を含有するが、より少ないヌクレオチド残基を含有する場合もある。プライマーは、約200ヌクレオチド残基から数キロ塩基またはそれ以上のものなどの大きいポリヌクレオチドである場合もある。ハイブリダイズするように、および合成開始部位としての役割を果たすように設計されている鋳型上の配列に実質的に相補的であるようなプライマーを選択することができる。実質的に相補的とは、プライマーが標的ポリヌクレオチドとハイブリダイズするのに十分相補的であることを意味する。好ましくは、プライマーは、ハイブリダイズするように設計されている鋳型とのミスマッチを含まないが、これは必須ではない。例えば、非相補的ヌクレオチド残基をプライマーの5’端に結合させることができ、該プライマー配列の残部は、鋳型と相補的である。あるいは、非相補的ヌクレオチド残基、または非相補的ヌクレオチド残基の伸長部をプライマーに散在させてもよいが、ただし、該プライマー配列が、鋳型配列とハイブリダイズするのに十分な鋳型配列との相補性を有すること、およびそれによって該プライマーの伸長産物の合成のための鋳型を形成することを条件とする。プローブは、別の分子の特定配列もしくは部分配列または他の部分に結合する分子を指す。別の指示が無い限り、典型的に、用語プローブは、標的ポリヌクレオチドと多くの場合呼ばれる別のポリヌクレオチドに、相補的塩基対合によって結合する、ポリヌクレオチドプローブを指す。プローブは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシー次第で、該プローブとの完全配列相補性を欠く標的ポリヌクレオチドを結合することができる。プローブを直接標識することができ、または間接的に標識することができる。本明細書において用いる場合の用語組換えポリヌクレオチドは、核酸の操作により自然界では通常見出せない形態にされたポリヌクレオチドを指す。例えば、組換えポリヌクレオチドは、発現ベクターの形態であることがある。一般に、かかる発現ベクターは、そのヌクレオチド配列に機能し得るように連結された転写および翻訳調節性核酸を含む。組換えポリペプチドは、組換え技術を用いて、すなわち組換えポリヌクレオチドの発現によって、作製されたポリペプチドを意味する。調節要素または調節配列は、特定の宿主細胞における機能し得るように連結されたコーディング配列の発現に必要な核酸配列例えば、DNAを意味する。例えば原核細胞に好適である調節配列としては、プロモーターおよび場合によってはシス作用配列、例えば、オペレーター配列およびリボソーム結合部位が挙げられる。真核細胞に好適な制御配列としては、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、転写エンハンサー、翻訳エンハンサー、mRNA安定性を変調するリーダーまたはトレーリング配列はもちろん、転写されたポリヌクレオチドによってコードされる産物を細胞内の細胞内区画または細胞外環境に標的指向させる標的化配列も挙げられる。調節性リンパ球は、他の細胞の、とりわけ他の免疫細胞、例えばBリンパ球およびTヘルパーリンパ球の、応答および作用の調節または抑制に関与するリンパ球を意味する。本明細書において用いる場合の用語配列同一性は、配列が比較ウインドウにわたってヌクレオチド単位で、またはアミノ酸単位で同一である程度を指す。したがって、配列同一性百分率は、二つの最適整列させた配列を比較ウインドウにわたって比較し、同一核酸塩基例えば、A、T、C、G、Iまたは同一アミノ酸残基例えば、Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、CysおよびMetが両方の配列内に出現する位置数を判定してマッチ位置数を得、そのマッチ位置数を比較ウインドウ内の全位置数すなわち、ウインドウサイズで割り、そしてその結果に100を掛けて配列同一性百分率を得ることによって計算することができる。本発明は、本発明の方法および系における完全長HDMポリペプチドの使用はもちろん、それらの生物活性断片の使用も考えに入れている。典型的には、完全長HDMポリペプチドの生物活性断片は、相互作用、例えば分子内または分子間相互作用に関与することができる。類似性は、同一である、または下表2および3において定義するとおりの保存的置換を構成するアミノ酸の百分率数を指す。類似性は、GAPDeverauxら、1984、NucleicAcidsResearch12:387-395などの配列比較プログラムを用いて判定することができる。このようにして、本明細書中で列挙するものと類似した、または実質的に異なる長さの配列を、そのアラインメントへのギャップの挿入により比較することができ、かかるギャップは、例えば、GAPにより用いられる比較アルゴリズムによって決定される。二つ以上のポリヌクレオチドまたはポリペプチド間の配列関係を記載するために用いる用語としては、基準配列、比較ウインドウ、配列同一性、配列同一性百分率および実質的同一性が挙げられる。基準配列は、少なくとも12であるが、しばしば15から18、および多くの場合、少なくとも25モノマー単位ヌクレオチドおよびアミノ酸残基を含むの長さである。二つのポリヌクレオチドは、それぞれ、1それら二つのポリヌクレオチド間で類似している配列すなわち、完全ポリヌクレオチド配列の一部分だけ、および2それら二つのポリヌクレオチド間で互いに異なる配列を含み得るため、二つまたはそれ以上のポリヌクレオチド間の配列比較は、典型的には、比較ウインドウにわたってそれら二つのポリヌクレオチドの配列を比較して、配列類似性の局所領域を同定し、比較することによって行われる。比較ウインドウは、配列が、同数の連続する位置の基準配列と、それら二配列の最適なアラインメント後に比較される概念的セグメントであって、少なくとも6、通常は約50から約100、より通常は約100から約150の連続する位置の概念的セグメントを指す。前記比較ウインドウは、前記二配列の最適なアラインメントのために付加または欠失を含まない基準配列と比較して約20以下の付加または欠失すなわちギャップを含むことがある。比較ウインドウを整列させるための配列の最適なアラインメントは、アルゴリズム米国ウィスコンシン州マディソン、サイエンスドライブ575のGeneticsComputerGroupによるWisconsinGeneticsSoftwarePackageRelease7.0のGAP、BESTFIT、FASTAおよびTFASTAのコンピュータ実装によって行うことができ、または検査、および選択された様々な方法のいずれかによって生成される最高アラインメントすなわち、比較ウインドウにわたって最高相同性百分率を生じさせるアラインメントによって行うことができる。例えばAltschulら、1997、Nucl.AcidsRes.25:3389により開示されているようなBLASTファミリーのプログラムも参照することができる。配列解析についての詳細な論述は、Ausubelら、CurrentProtocolsinMolecularBiology、JohnWileySonsInc、1994-1998、第15章のユニット19.3において見つけることができる。本明細書において用いる場合のストリンジェンシーは、ハイブリダイゼーションおよび洗浄手順中の、温度およびイオン強度条件、ならびにある種の有機溶媒の存在または不存在を指す。ストリンジェンシーが高いほど、固定化標的ヌクレオチド配列と、洗浄後に標的にハイブリダイズしたままである標識プローブポリヌクレオチド配列との相補性度が高くなる。用語高ストリンジェンシーは、相補塩基の高い出現頻度を有するヌクレオチド配列のみがハイブリダイズする温度およびイオン条件を指す。要求されるストリンジェンシーは、ヌクレオチド配列依存性であり、およびハイブリダイゼーション中に存在する様々な成分に依存する。一般に、ストリンジェントな条件は、被定義イオン強度およびpHでの特定配列についての熱融点thermalmeltingpointTmより約10から20°C低くなるように選択される。前記Tmは、標的配列の50が相補プローブにハイブリダイズする被定義イオン強度およびpHでの温度である。抑制、抑制することおよびこれらに類する用語は、抗原または抗原の群に対する免疫応答Bリンパ球およびTリンパ球免疫応答を含むの任意の減弱または調節を意味する。一部の実施形態において、前記減弱は、少なくとも一部はサプレッサーTリンパ球例えば、CD4CD25調節性Tリンパ球によって伝達される。用語Th1は、なかんずくIL-1、IL-2、IL-8、IL-12、IL-18、インターフェロン-ガンマINF-γ、腫瘍壊死因子-アルファTNF-αを生産する、および攻撃に対する細胞の応答、すなわち非免疫グロブリン応答、に関連して炎症反応を惹起する、Tヘルパー細胞のサブクラスを指す。したがって、Th1サイトカイン応答またはT1サイトカイン応答は、免疫応答であって、その最も顕著な特徴が高CD4abundantCD4ヘルパーT細胞活性化を含み、該活性化がT1サイトカイン例えば、IL-1、IL-2、IL-8、IL-12、IL-18、IFN-γ、TNF-αなどの、該活性化不存在下でのこれらのサイトカイン量に対するレベル増加に関連づけられるものである免疫応答を包含する。T1サイトカイン応答は、他の白血球および非白血球からのT1サイトカインの生産を指す場合もある。Th1サイトカイン応答は、Tc1と呼ばれるT1サイトカイン生産を含む、高CD8abundantCD8細胞傷害性Tリンパ球活性を含み得る。Th1応答は、典型的には、CD4Th1Tヘルパー細胞によって促進されるが、Th1応答は、CD8Tc1T細胞傷害性細胞を含み得る。用語Th2は、免疫攻撃に対する免疫グロブリン体液性応答に関連づけられるサイトカイン、例えばIL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IL-15など、をなかんずく生産するTヘルパー細胞のサブクラスを指す。したがって、Th2サイトカイン応答またはT2サイトカイン応答は、免疫応答であって、その最も顕著な特徴が高CD4ヘルパーT細胞活性化を含み、該活性化がT2サイトカイン例えば、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IL-15などの、該活性化不存在下でのこれらのサイトカイン量に対するレベル増加に関連づけられるものである免疫応答を包含する。T2サイトカイン応答は、他の白血球および非白血球からのT2サイトカインの生産を指す場合もある。Th2サイトカイン応答は、Tc2応答と呼ばれるT2サイトカイン生産を含む、高CD8細胞傷害性Tリンパ球活性を含み得る。Th2応答は、典型的には、CD4Th2Tヘルパー細胞によって促進されるが、Th2応答は、CD8Tc2T細胞傷害性細胞を含み得る。本明細書において用いる場合、用語処置、処置すること、およびこれらに類する用語は、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることを指す。前記効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に防止する点で予防的であり得、ならびに/または疾患および/もしくはその疾患に起因し得る有害作用affectを部分的にもしくは完全に治癒する点で治療的であり得る。処置は、本明細書において用いる場合、哺乳類における、特にヒトにおける疾患の任意の処置を包含し、ならびにa該疾患の素因を有するかもしれないが、その疾患を有するとまだ診断されていない患者において該疾患が発生するのを防止すること;b該疾患を阻害すること、すなわち、その発現を阻止すること;およびc該疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を生じさせることを含む。ベクターは、例えば、ポリヌクレオチドを挿入またはクローニングすることができるプラスミド、バクテリオファージ、酵母もしくはウイルスに由来するポリヌクレオチド分子、好適にはDNA分子を意味する。ベクターは、一つ以上の一意的制限部位を含み得、および標的細胞もしくは組織またはその前駆細胞もしくは組織をはじめとする被定義宿主細胞において自律複製が可能であり得、またはクローン化配列が再生可能であるように被定義宿主のゲノムに組み込まれ得る。したがって、ベクターは、自己複製ベクター、すなわち、その複製が染色体複製に依存しない染色体外エンティティー、例えば、直鎖状もしくは閉環プラスミド、染色体外要素、ミニ染色体または人工染色体として存在するベクターであり得る。ベクターは、自己複製を確実にするための任意の手段を含有することができる。あるいは、ベクターは、宿主細胞に導入されるとゲノムに組み込まれ、それが組み込まれた染色体単数または複数と一緒に複製されるものであり得る。ベクター系は、単一のベクターもしくはプラスミドを含むこともあり、宿主細胞のゲノムに導入される全DNAを一緒に含有する二つ以上のベクターもしくはプラスミドを含むこともあり、またはトランスポゾンを含むこともある。ベクターの選択は、典型的には、そのベクターと、そのベクターを導入することとなる宿主細胞との適合性に依存する。本件では、好ましくは、ベクターは、動物細胞および好ましくは哺乳動物細胞において作動可能に機能できる、ウイルスベクターまたはウイルス由来ベクターである。かかるベクターは、ポックスウイルス、アデノウイルスまたは酵母に由来し得る。ベクターは、好適な形質転換体の選択に用いることができる抗生物質耐性遺伝子などの選択マーカーも含むことができる。かかる耐性遺伝子の例は当業者に公知であり、それらとしては、抗生物質カナマイシンおよびG418Geneticin登録商標に対する耐性を付与するnptII遺伝子、ならびに抗生物質ヒグロマイシンBに対する耐性を付与するhph遺伝子が挙げられる。用語野生型および天然に存在するは、遺伝子または遺伝子産物であって、天然に存在する供給源から単離されたときにその遺伝子または遺伝子産物の特徴を有するものである遺伝子または遺伝子産物を指すために互換的に用いている。野生型遺伝子または遺伝子産物例えば、ポリペプチドは、集団の中で最もよく観察されるものであり、したがって、任意に正常または野生型形態の遺伝子と呼ばれる。2.蠕虫防御分子本発明は、一つには、本明細書では肝蛭蠕虫防御分子-1FhHDM-1と呼ぶ肝蛭からの90残基ポリペプチド、およびこのポリペプチドのC末端断片が、抗原特異的Th2応答の発生を刺激する活性、抗原特異的Th1応答の発生を抑制する活性、抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、リポ多糖類に結合する活性、リポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、および抗原提示細胞例えばマクロファージへのTLRリガンド例えばリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性、および抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から選択される少なくとも一つの活性を有するという判定に基づく。本発明者らはまた、これらの分子を動物に投与したとき、それらがT1Dの予防的処置として驚くほど有効であり、確立された疾患に関しては膵島グラフトの受容を可能にすると判定した。FhHDM-1の幾つかのホモログを肝吸虫、タイ肝吸虫、ウエステルマン肺吸虫、日本住血吸虫およびマンソン住血吸虫をはじめとする他の蠕虫からも同定した。例えば図1および2に示すような、FhHDM-1とのそれらの近しい構造類似性にかんがみて、これらのホモログおよびそれらのC末端断片は、FhHDM-1と同じまたは類似した活性を有すると考えられる。それ故、本発明者らは、これらの蠕虫防御分子HDMが、動物において、移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患の際に現れるものを含む一定の範囲の病態における望ましくない、または有害な免疫応答の処置または予防のための免疫寛容誘発性応答の生成に有用であろうと考える。したがって、本発明は、対象の望ましくない、または有害な免疫応答を処置または予防するための方法および組成物でのHDMを提供する。組成物に含めるとき、好適にはHDMを医薬的に許容され得る担体または希釈剤と併用する。対象の望ましくない、または有害な免疫応答を処置または予防するために本発明のHDMを任意の好適な経路によって投与することができ、それらの経路としては、例えば注射によるもの、局所もしくは粘膜塗布によるもの、吸入によるもの、または調整放出投与法式を含む経口経路経由でのものが挙げられる。一部の実施形態において、前記HDMは蠕虫から得られ、該蠕虫の非限定的な例には以下のものが挙げられる:扁形動物門からの蠕虫、これらの代表例としては次の鋼からの蠕虫が挙げられる:渦虫鋼Turbellariaからの蠕虫{例えば、新棒腸目Neorhabdocoela例えば、テムノセファラTemnocephalaspp.からの蠕虫};単生鋼Monogeneaからの蠕虫{例えば、単後吸盤目Monopisthocotyleaの亜綱例えば、ギロダクチルスGyrodactylusspp.およびテトラオンクスTetraonchusspp.および多後吸盤目Polyopisthocotyleaの亜綱例えば、ミクロコチルMicrocotylespp.、オクトマクルムOctomacrumspp.、ポリストマPolystomaspp.、ポリストモイデスPolystomoidesspp.およびラジョンココチルRajonchocotylespp.からの蠕虫を含む};吸虫鋼Trematodaからの蠕虫{例えば、楯吸虫Aspidogastrea亜綱例えば、アスピドガスターAspidogasterspp.およびコチラスピスCotylaspisspp.からの蠕虫、二生亜綱Digeneaからの蠕虫を含み、該二生亜綱からの蠕虫は、例えば次の目からの蠕虫を含む:パラアンフィストマム目Paramphistomiformesからの蠕虫[[この目の例証となる例としては、ミクロスカフィジイダエMicroscaphidiidae科例えば、ジクチアンギウムDictyangiumspp.、ノトコチリダエNotocotylidae科例えば、ノトコチルスノトコチルスNotocotylusnotocotylusおよび双口吸虫科Paramphistomidae例えば、メガロディスクステンペラツスMegalodiscustemperatus、ワトソン吸虫Watsoniusspp.およびジゴコチルルナタZygocotylelunataが挙げられる]];ヘミウリス目Hemiuriformesからの蠕虫[[この目の例証となる例としては、アジギイダエAzygiidae科例えば、プロテロメトラProterometraspp.が挙げられる]];刺口吸虫目Echinostomatiformesからの蠕虫[[この目の例証となる例としては、刺口吸虫科Echinostomatidae例えば、エキノストーマEchinostomaspp.、蛭状吸虫科Fasciolidea例えば、肝蛭、巨大肝吸虫Fascioloidesmagnaおよび肥大吸虫Fasciolopsisbuskiおよびヒメヘリカメムシ科Rhopaliasidae例えば、ロパリアスRhopaliasspp.が挙げられる]];住血吸虫目Strigeiformesからの蠕虫[[例えば、ブラキラエミダエBrachylaemidae科例えば、ロイコクロリディウムLeucochloridiumspp.、ポスタルモストムムヘリシスPostharmostomumhelicisおよびウロゴニムスドリオバタエUrogonimusdryobatae、ブセファリダエBucephalidae科例えば、リピドコチレ属Rhipidocotylespp.、腹口吸虫科Diplostomatidae例えば、メタセルカリアDiplostomulumspp.およびウヴリフェルアンブロプリチスUvuliferambloplitis;ストリゲイ科Strigeidae例えば、コルチルルス属Cotylurusspp.、住血吸虫科Schistosomatidae例えば、日本住血吸虫およびマンソン住血吸虫を含む住血吸虫属spp.、ならびにトリコビルハルジア属spp.からの蠕虫を含む]];後睾吸虫目Opisthorchiformesからの蠕虫[[例えば、クリプトゴニミダエCryptogonimidae科例えば、アセトデキストラAcetodextraspp.およびアロチャントチャスムスAllochanthochasmusspp.、オピストルキス科Opisthorchiidae例えば、肝吸虫、オピストルキス属spp.タイ肝吸虫を含むおよびメトルキスコンジュンクツスMetorchisconjunctus、異形吸虫科Heterophyidae例えば、アポファルスApophallusspp.、異形吸虫Heterophyesheterophyesおよび横川吸虫Metagonimusyokogawaiからの蠕虫を含む]];レポクレアディウム目Lepocreadiiformesからの蠕虫[[例えば、レポクレアディイダエLepocreadiidae科例えば、アポクレアジウムApocreadiumspp.からの蠕虫を含む]];斜睾吸虫目Plagiorchiformesからの蠕虫[[例えば、次の亜目からの蠕虫を含む:斜睾吸虫亜目Plagiorchiata[この亜目の例証となる例としては、アロクレアジイダエAllocreadiidae科例えば、アロクレアジウムAllocreadiumspp.およびクレピドストムムCrepidostomumspp.、アウリジストミダエAuridistomidae科例えば、アウリジストムムAuridistomumspp.、セファロゴニミダエCephalogonimidae科例えば、セファロゴニムスCephalogonimusspp..、槍形吸虫科Dicrocoeliidae例えば、コンスピクウムConspicuumspp.、槍形吸虫Dicrocoeliumdendriticum、ルツトレマLutztremaspp.、プラチノストムムPlatynostomumspp.およびゾノルキスZonorchisspp.、ヘマトロエキダエHaematoloechidae科例えば、ヘマトロエクスメジオプレクサスHaematoloechusmedioplexus、レキトデンドゥリウム科Lecithodendriidae例えば、ロキソゲネスLoxogenesspp.およびパラバスクスParabascusspp.、リッソルキイダエLissorchiidae科例えば、リッソルキスファイルポルチLissorchisfairportiおよびトリガノジストムムTriganodistomumspp.、マクロデロイジダエMacroderoididae科例えば、アログロッシジウムコルチAlloglossidiumcorti、ミクロファリダエMicrophallidae科例えば、ミクロファルスMicrophallusspp.、プラギオルキイダエPlagiorchiidae科例えば、スチフロドラStyphlodoraspp.、プレオルキイダエPleorchiidae科例えば、プレオルキスPleorchisspp.、プロトゴニムスProsthogonimidae科例えば、プロトゴニムスマクロリキスProsthogonimusmacrorchis、テロルキイダエTelorchiidae科例えば、テロルキスTelorchisspp.が挙げられる];住胞吸虫亜目Troglotremataからの蠕虫[例えば、住胞吸虫科Troglotrematidae例えば、ウエステルマン肺吸虫パラゴニムス属spp.からの蠕虫を含む]]]};条虫鋼Cestoideaからの蠕虫{例えば、単節条虫亜綱Cestodaria例えば、ギロコチルGyrocotylespp.からの蠕虫、真正条虫亜綱Eucestodaからの蠕虫を含む[[この真正条虫亜綱からの蠕虫の例証となる例としては、果頭目Caryophyllidea[例えば、グラリダクリスカタストムスGlaridacriscatastomus]、円葉目Cyclophyllidea[例えば、裸頭条虫属Anoplocephalaspp.、コアノテニアChoanotaeniaspp.、瓜実条虫Dipylidiumcaninum、単包条虫Echinococcusgranulosus、多包条虫Echinococcusmultilocularis、膜様条虫属Hymenolepisspp.、縮小条虫Hymenolepisdiminuta、小形条虫Hymenolepisnana小型条虫Vampirolepisnana、有線条虫属Mesocestoidesspp.、拡張条虫Monieziaexpansa、イヌ条虫Multicepsserialis、条虫属Taeniaspp.、豆状条虫Taeniapisiformisおよび連節条虫Taeniaserialis];プロテオセファラタProteocephalata目からの蠕虫[例えば、コラロボトリウムCorallobothriumspp.、オフィオテニアOphiotaeniaspp.および杯頭条虫亜科Proteocephalusspp.]、擬葉条虫目Pseudophyllideaからの蠕虫[例えば、ボトリオセファルス属Bothriocephalusspp.、大複殖門条虫Diplogonoporusgrandis、広節裂頭条虫Diphyllobothriumlatum、ハプロボトリウムHaplobothriumspp.、リグラインテスティナリスLigulaintestinalisおよびトリエノホルスクラッススTriaenophoruscrassus];四葉目Tetraphyllideaからの蠕虫;錐吻目Trypanorhynchaからの蠕虫が挙げられる]];線形動物門Nematodaからの蠕虫、これらの代表例としては、以下の鋼からの蠕虫が挙げられる:無尾感器鋼Aphasmida=エノプルス鋼Enopleaからの蠕虫{例えば、以下の目からの蠕虫を含む:腎虫目Dioctophymatida[[この目の例証となる例としては、腎虫科Dioctophymatidae例えば、腎虫Dioctophymerenale、オイストロギリダエEustrongylidae科例えば、オイストロギリデスツビフェクスEustrongylidestubifexが挙げられる]];鞭虫目Trichuridaからの蠕虫[[例えば、毛細線虫科Capillaridae例えば、肝毛頭虫Capillariahepaticaおよびフィリピン毛頭虫Capillariaphilippinensis、旋毛虫科Trichinellidae例えば、旋毛虫T.spiralisを含む旋毛虫属Trichinellaspp.、鞭虫科Trichuridae例えば、鞭虫属Trichurisspp.からの蠕虫を含む]];桿線虫亜綱の鋼classRhabditaeからの蠕虫{例えば、以下の目からの蠕虫を含む:桿線虫目Rhabditidaeからの蠕虫[[例えば、ストロンギロイデスステルコラリスStrongyloidesstercoralis]]、円虫目Strongylidaからの蠕虫[[例えば、鉤虫科Ancylostomidae例えば、鉤虫属Ancylostomaspp.、ブノストムム属Bunostomumspp.、アメリカ鉤虫属Necatorspp.、プラココヌスPlacoconus=アルスロケファルスArthrocephalusspp.およびウンシナリア属Uncinariaspp.、アンギオストロンギルス科Angiostrongylidae例えば、アンギオストロンギルスカントネンスイスAngiostrongyluscantonensis、カベルチア科Chabertiidae例えば、カベルチア属Chabertiaspp.および腸結節虫属Oesophagostomumspp.、フィラロイデス科Filaroididae例えば、フィラロイデス属Filaroidesspp.、ブタ肺虫属科Metastrongylidae例えば、ブタ肺虫属Metastrongylusspp.、円虫科Strongylidae例えば、シリコシクルス属Cylicocyclusspp.、シリコドントフォルス属Cylicodontophorusspp.、シリコステファヌス属Cylicostephanusspp.、クラテロストマム属Craterostomumspp.、エソファゴドンツスOesophagodontusspp.、パラポテリオストムムParapoteriostomumspp.、ペトロヴィネマPetrovinemaspp.、ペトロヴィネマspp.、円虫属Strongylusspp.、テルニデンTernidenspp.、トリデントインフンジブルムTridentoinfundibulumspp.、トリオドントフォルス属Triodontophorusspp.およびシアトストミナエCyathostominae亜科この亜科の例証となる例としてはシアトストムム属Cyathostomumspp.が挙げられる、毛様線虫科Trichostrongyloidae例えば、クーペリア属Cooperiaspp.、ディクチオカウルス属Dictyocaulusspp.、捻転胃虫属Haemonchusspp.、ネマトジルス属Nematodirusspp.、ニッポストロンギルス属Nippostrongylusspp.、オベリスコイデスクニクリObeliscoidescuniculi、オステルタギア属Ostertagiaspp.および毛様線虫属Trichostrongylusspp.からの蠕虫を含む]];回虫目Ascarididaからの蠕虫[[例えば、アニサキス属Anisakisspp.、回虫属Ascarisspp.、アライグマ回虫Baylisascarisprocyonis、パラスカリス属Parascarisspp.およびトキソカラ属Toxocaraspp.イヌ回虫T.canisを含む]];蟯虫目Oxyuridaからの蠕虫[[例えば、蟯虫Enterobiusvermicularis、コスモセレラCosmocerellaspp.およびオキシウリス属Oxyurisspp.]];旋尾線虫目Spiruridaからの蠕虫[[例えば、旋尾線虫亜目Spirurinaからの蠕虫[この例証となる例としては、オンコセルカ科Onchocercidae例えば、マレー糸状虫Brugiamalayi、バハン糸状虫Brugiapahangi、チモール糸状虫Brugiatimori、セルコピチフィラリアジョンストニCercopithifilariajohnstoni、ディペタロネマ属Dipetalonemaspp.、イヌ糸状虫属Dirofilariaspp.、ロア糸条虫Loaloa、マンソネラ属Mansonellaspp.、オンコセルカ属Onchocercaspp.および糸条虫属Wuchereriaspp.バンクロフト糸条虫W.bancroftiを含む、顎口虫科Gnathostomatidae例えば、顎口虫属Gnathostomaspp.、ハブロネマ科Habronematidae例えば、ハブロネマ属Habronemaspp.およびラブドコニダエRhabdochonidae科例えば、スピニテクツスSpinitectusspp.が挙げられる];カラマヌス亜目Camallaninaからの蠕虫[例えば、カラマヌス科Camallanidae例えば、カラマヌスオキシセファルスCamallanusoxycephalus、ドラクンクルス属Dracunculidae例えば、メジナ虫DracunculusmedinensisおよびフィロメトラシリンドラセアPhilometracylindraceaを含む]]]};鉤頭動物門Acanthocephalaからの蠕虫、これらの代表例としては、次の鋼からの蠕虫が挙げられる:原鉤頭虫鋼Archiacanthocephalaからの蠕虫{例えば、マクロカントリンクスヒルジナセウスMacrocanthorhynchushirudinaceusおよびモニリフォルミス属Moniliformisspp.};古鉤頭虫鋼Palaeacanthocephalaからの蠕虫{例えば、鉤頭虫目Echinorhynchidaからの蠕虫[[例えば、レプトリンコイデスLeptorhynchoidesspp.、ポムフォリンクスPomphorhynchusspp.および鉤頭虫属Echinorhynchusspp.]];ポリモルフス目Polymorphidaからの蠕虫[[例えば、プラジオリンクス属Plagiorhynchusspp.およびポリモルフスミヌツスPolymorphusminutusからの蠕虫]]を含む};ならびに環形動物門Annelidaからの蠕虫、これらの代表例としては、次の鋼からの蠕虫が挙げられる:ヒル鋼Hirudineaからの蠕虫{例えば、ウオビル目Rhynchobdellidaからの蠕虫を含み、それらの代表例としては、グロシフォニ科Glossiphoniidae例えば、プラコデブデラPlacobdellaspp.からの蠕虫が挙げられる}。特定の実施形態では、前記HDMを吸虫鋼から得る。一部の実施形態では、前記HDMを組換えDNA技術によって、または化学合成によって生産する。本発明のHDMは、選択的翻訳および翻訳後事象の存在の結果として生ずるペプチドおよびポリペプチドを含む。前記HDMを、前記HDMが天然細胞において発現されるときに存在するものと実質的に同じ翻訳後修飾を生じさせる結果となる系、例えば培養細胞、において発現させることができ、または天然細胞において発現されるときに存在する翻訳後修飾、例えばグリコシル化または切断、が改変されるまたは割愛される結果となる系において発現させることができる。一部の実施形態において、HDMは、以下の特徴のいずれか一つ以上を有する:a抗原特異的Th2応答を刺激または誘導する;b抗原特異的Th1応答の発生を抑制する;c抗原提示細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などにおける代替活性化表現型例えば、Arg1、Fizz、Ym1、IL-10、TGF-β、CD206およびCD163のうちのいずれか一つ以上についての発現増加の発生を刺激する;d炎症刺激による抗原提示細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などの活性化を防止または阻害する;dリポ多糖類に結合する;fリポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する;g抗原提示細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などへのリポ多糖類の結合を防止または阻害する;h抗原提示細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などの形質膜と相互作用する;およびi抗原提示細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞などにおけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる。本発明は、完全長HDMポリペプチドはもちろん、それらの生物活性断片も考慮に入れている。典型的には、完全長HDMの生物活性断片は、相互作用、例えば分子内もしくは分子間相互作用に関与することができ、および/または上で述べた活性aからiのいずれか一つ以上を提示することができる。かかる生物活性断片には、推定完全長HDMポリペプチドのアミノ酸配列に十分に類似している、または由来するアミノ酸配列を含むペプチド、例えば、推定完全長HDMポリペプチドより少ないアミノ酸を含み、そのポリペプチドの少なくとも一つの活性例えば、上で定義した活性aからiのいずれか一つを呈示する、配列番号24、26、28、30、32、34、36、38、40、42および44で示されるアミノ酸配列を含むペプチドが含まれる。典型的に、生物活性断片は、推定完全長HDMポリペプチドの少なくとも一つの活性を有するドメインまたはモチーフを含むこととなり、および両親媒性ヘリックスを形成すると予測される例えば図2に示すような約27残基ドメインを含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成され得る。一部の実施形態において、生物活性断片は、図2のコンセンサス番号付けを基準にして、位置1に芳香族アミノ酸残基例えば、YもしくはFまたはそれらの修飾形態;位置2に疎水性アミノ酸残基例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばLもしくはその修飾形態、または芳香族アミノ酸残基、例えばFもしくはその修飾形態;位置5にDまたはその修飾形態;位置7にLまたはその修飾形態;位置9に荷電アミノ酸残基例えば、酸性アミノ酸残基、例えばEもしくはDまたはそれらの修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKまたはその修飾形態;位置10にKまたはその修飾形態;位置11に脂肪族アミノ酸残基例えば、L、IもしくはMまたはそれらの修飾形態;位置14に脂肪族アミノ酸残基例えば、VもしくはIまたはそれらの修飾形態;位置17に脂肪族アミノ酸残基例えばVもしくはIまたはそれらの修飾形態;位置18に疎水性アミノ酸残基例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばLまたはその修飾形態、あるいは芳香族アミノ酸残基、例えばFもしくはYまたはそれらの修飾形態;位置22にLまたはその修飾形態;位置24に荷電アミノ酸残基例えば、酸性アミノ酸残基、例えばDまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKもしくはRまたはそれらの修飾形態;位置25にRまたはその修飾形態;位置26に脂肪族アミノ酸残基例えば、L、IもしくはMまたはそれらの修飾形態;および位置27に酸性アミノ酸残基例えば、EもしくはDまたはそれらの修飾形態を含むこととなる。一部の実施形態において、前記生物活性断片は、図2のコンセンサス番号付けを基準にして、位置3に、例えば、Eもしくはその修飾形態のような酸性アミノ酸残基、または例えば、Aもしくはその修飾形態のような小型アミノ酸残基、または例えば、KもしくはRまたはそれらの修飾形態のような塩基性アミノ酸残基;位置4に中性/極性アミノ酸残基例えば、Qもしくはその修飾形態、または荷電アミノ酸残基例えば、塩基性アミノ酸残基、例えばKもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基、例えばEもしくはその修飾形態;位置6に小型アミノ酸残基例えば、Gもしくはその修飾形態、または中性/極性アミノ酸残基例えば、Nもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基例えば、Dもしくはその修飾形態;位置8に小型アミノ酸残基例えば、Gもしくはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基例えば、Dもしくはその修飾形態;位置12に小型アミノ酸残基例えば、A、SもしくはTまたはそれらの修飾形態、または疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基例えば、Lもしくはその修飾形態を含む;位置13に酸性アミノ酸残基例えば、EもしくはDまたはそれらの修飾形態、または小型アミノ酸残基例えば、Aもしくはその修飾形態;位置15に疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基例えば、I、LもしくはVまたはそれらの修飾形態を含む、または小型アミノ酸残基例えば、Aもしくはその修飾形態;位置16に塩基性アミノ酸残基例えば、Kもしくはその修飾形態、または中性/極性アミノ酸残基例えば、QもしくはNまたはそれらの修飾形態、または小型アミノ酸残基例えば、SもしくはTまたはそれらの修飾形態、または疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基例えば、LもしくはVまたはそれらの修飾形態を含む;位置19に小型アミノ酸残基例えば、AもしくはSまたはそれらの修飾形態、または疎水性アミノ酸残基脂肪族アミノ酸残基例えば、LもしくはVまたはそれらの修飾形態を含む;位置20に酸性アミノ酸残基例えば、Eもしくはその修飾形態、または塩基性アミノ酸残基例えば、Kもしくはその修飾形態、または中性/極性アミノ酸残基例えば、QもしくはNまたはそれらの修飾形態;位置21に塩基性アミノ酸残基例えば、Rもしくはその修飾形態、または小型アミノ酸残基例えば、Pもしくはその修飾形態;および位置23に小型アミノ酸残基例えば、TもしくはPまたはそれらの修飾形態、または中性/極性アミノ酸残基例えば、Nまたはその修飾形態、または酸性アミノ酸残基例えば、E、またはその修飾形態のいずれか一つまたはそれ以上を含むこととなる。他の実施形態において、生物活性断片は、図19に示すような約21残基ドメインを含むか、これにより構成されるか、またはこれにより本質的に構成される。好適には、かかる生物活性断片は、図19のコンセンサス番号付けを基準にして、位置1にLまたはその修飾形態;位置2にGまたはその修飾形態;位置3に酸性アミノ酸残基例えば、EもしくはDまたはそれらの修飾形態;位置4にKまたはその修飾形態;位置5に脂肪族アミノ酸残基例えば、LもしくはIまたはそれらの修飾形態;位置6に小型アミノ酸残基例えば、A、SもしくはTまたはそれらの修飾形態;位置7に酸性アミノ酸残基例えば、EもしくはDまたはそれらの修飾形態、または小型アミノ酸残基例えば、Aもしくはその修飾形態;位置8にVまたはその修飾形態;位置9に脂肪族アミノ酸残基例えば、L、IもしくはVまたはそれらの修飾形態;位置11に脂肪族アミノ酸残基例えばIもしくはVまたはそれらの修飾形態;位置12に疎水性アミノ酸残基例えば、脂肪族アミノ酸残基、例えばLまたはその修飾形態、あるいは芳香族アミノ酸残基、例えばFもしくはYまたはそれらの修飾形態;位置13に、脂肪族アミノ酸残基例えば、LもしくはVまたはそれらの修飾形態、または小型アミノ酸残基例えば、Aもしくはその修飾形態;位置14に極性アミノ酸残基例えば、Q,N、KもしくはEまたはそれらの修飾形態;位置15にRまたはその修飾形態;位置16にLまたはその修飾形態;位置17に中性/極性アミノ酸残基例えば、NもしくはTまたはそれらの修飾形態;位置18に、荷電アミノ酸残基例えば、酸性アミノ酸残基、例えばDまたはその修飾形態、あるいは塩基性アミノ酸残基、例えばKもしくはRまたはそれらの修飾形態;位置19にRまたはその修飾形態;位置20に脂肪族アミノ酸残基例えば、L、IもしくはMまたはそれらの修飾形態;および位置21に酸性アミノ酸残基例えば、EもしくはD、またはそれらの修飾形態を含み得る。完全長HDMポリペプチドの生物活性断片は、例えば、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89またはそれ以上のアミノ酸残基長である、ポリペプチドであり得る。好適には、前記生物活性断片は、それが由来する完全長ポリペプチドの活性の約1、10、25、50以上を有する。本発明では、野生型もしくは天然に存在するHDMの変異体またはそれらの断片であるHDMも考慮に入れている。かかる変異体ペプチドまたはポリペプチドは、天然タンパク質のN末端および/もしくはC末端部に対する一つ以上のアミノ酸の欠失いわゆる切頭化もしくは付加;天然タンパク質における一つ以上の部位での一つ以上のアミノ酸の欠失もしくは付加;または天然タンパク質における一つ以上の部位での一つ以上のアミノ酸の置換によって天然タンパク質から誘導されたタンパク質を含む。かかる変異体HDMの非限定的な例としては、シグナルペプチドドメイン図1に示すコンセンサス番号付けを基準にして、残基1あたりから残基27あたりおよび/またはプロ領域図1に示すコンセンサス番号付けを基準にして、残基28あたりから残基80あたりがその前駆形態から除去されているペプチドまたはポリペプチドを含むしかしこれらに限定されない、完全長または前駆体HDMのプロセッシングされた形態が挙げられる。本発明によって包含される変異体タンパク質は生物活性である、すなわち、天然タンパク質の所望の生物活性を保有し続けている。かかる変異体は、例えば、遺伝子多型の結果として得られることもあり、または人為的操作の結果として得られることもある。HDMペプチドまたはポリペプチドは、アミノ酸置換、欠失、切頭化および挿入をはじめとする様々な方法で改変することができる。かかる操作の方法は、当該技術分野において一般に公知である。例えば、DNAにおける突然変異によって、HDMペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸配列変異体を調製することができる。突然変異誘発方法およびヌクレオチド配列改変方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Kunkel1985、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.82:488-492、Kunkelら、1987、MethodsinEnzymol、154:367-382、米国特許第4873192号、Watson,J.D.ら、MolecularBiologyoftheGene、第四版、Benjamin/Cummings、メンロパーク、カリフォルニア、1987およびそれらに引用されている参考文献を参照のこと。対象となるタンパク質の生物活性に影響を及ぼさない適切なアミノ酸置換についてのガイダンスは、Dayhoffらのモデル1978AtlasofProteinSequenceandStructureNatl.Biomed.Res.Found.、ワシントン、D.C.において見つけることができる。点突然変異または切頭化によって作製されたコンビナトリアルライブラリの遺伝子産物のスクリーニング方法、および選択された特性を有する遺伝子産物についてのcDNAライブラリのスクリーニング方法は、当該技術分野において公知である。かかる方法を、HDMペプチドまたはポリペプチドのコンビナトリアル突然変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリの迅速スクリーニングに適応させることができる。ライブラリ内の機能的突然変異体の出現頻度を増す技術である反復アンサンブル突然変異誘発recursiveensemblemutagenesis:REMをスクリーニングアッセイと併用して、HDM変異体を同定することができるArkinおよびYourvan1992Proc.Natl.Acad.Sci.USA、89:7811-7815;Delgraveら、1993ProteinEngineering、6:327-331。より詳細に下で論ずるように、保存的置換、例えば、あるアミノ酸と類似した特性を有する別のアミノ酸との交換が望ましいものであり得る。親例えば、天然に存在する、または基準HDMアミノ酸配列と比較して、変異体HDMペプチドまたはポリペプチドは、それらの配列に沿った様々な位置に保存的アミノ酸置換を含有し得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基を、類似した側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えるものである。類似した側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において特定されており、一般にそれらを次のように細分類することができる:酸性:この残基は、生理的pHではHイオンの喪失に起因して負電荷を有し、およびそれを含有するペプチドが生理pHの水性媒質中にあるときには水溶液に引き寄せられて該ペプチドの高次構造の表面位置に行く。酸性側鎖を有するアミノ酸としては、グルタミン酸およびアスパラギン酸が挙げられる。塩基性:この残基は、生理的pHまたはその例えばヒスチジン1もしくは2pH範囲内ではHと会合に起因して正電荷を有し、およびそれを含有するペプチドが生理pHの水性媒質中にあるときには水溶液に引き寄せられて該ペプチドの高次構造の表面位置に行く。塩基性側鎖を有するアミノ酸としては、アルギニン、リシンおよびヒスチジンが挙げられる。荷電:これらの残基は、生理pHで荷電しており、したがって、酸性または塩基性側鎖を有するアミノ酸すなわち、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リシンおよびヒスチジンを含む。疎水性:これらの残基は、生理pHで荷電しておらず、およびそれを含有するペプチドが水性媒質中にあるときには水溶液に撥ね返されて該ペプチドの高次構造の内部位置に行く。疎水性側鎖を有するアミノ酸としては、チロシン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニンおよびトリプトファンが挙げられる。中性/極性:これらの残基は、生理pHで荷電していないが、それを含有するペプチドが水性媒質中にあるときそれが該ペプチドの高次構造の内部位置に行くほどには水溶液に撥ね返されない。中性/極性側鎖を有するアミノ酸としては、アスパラギン、グルタミン、システイン、ヒスチジン、セリンおよびトレオニンが挙げられる。本明細書ではまた、ある種のアミノ酸を小型と特性表記する。たとえ極性基が無くてもそれらの側鎖は疎水性を付与するほど大きくないからである。プロリンを除き、小型アミノ酸は、少なくとも一つの極性基が側鎖上にあるときには4個以下の炭素、および無いときには3個以下の炭素を有するものである。小型側鎖を有するアミノ酸としては、グリシン、セリン、アラニンおよびトレオニンが挙げられる。遺伝子コード化第二級アミノ酸プロリンは、ペプチド鎖の二次構造に対するその既知の影響のため、特別なケースである。プロリンのこの構造は、その側鎖がα炭素ばかりでなくαアミノ基の窒素にも結合している点で、他のすべての天然に存在するアミノ酸とは異なる。しかし、幾つかのアミノ酸類似性マトリックス例えば、Dayhoffら、1978、Amodelofevolutionarychangeinproteins.MatricesfordeterminingdistancerelationshipsInM.O.Dayhoff編集、AtlasofProteinsequenceandstructure、第5巻、pp.345-358、NationalBiomedicalResearchFoundation、ワシントン、DCによって;およびGonnetら、1992、Science、2565062:14430-1445によって開示されているような、例えばPAM120マトリックスおよびPAM250マトリックスは、グリシン、セリン、アラニンおよびトレオニンと同じ群にプロリンを含む。したがって、本発明のために、プロリンを小型アミノ酸として分類する。極性または非極性としての分類に求められる引力または斥力の程度は任意であり、したがって、本発明により具体的に考えられるアミノ酸は、どちらかとして分類されている。具体的に名前を挙げない殆どのアミノ酸は、既知の挙動に基づいて分類することができる。アミノ酸残基を環式または非環式、および芳香族または非芳香族としてさらに細分類残基の側鎖置換基に関する自明の分類することができ、ならびに小型または大型としてさらに細分類することができる。残基は、追加の極性置換基が存在することを条件に、カルボキシル炭素を含めて合計4個以下の炭素原子をその残基が含有する場合に小型と考えられ、追加の極性置換基が存在しないならば、その残基が3個以下の炭素原子を含有する場合に小型と考えられる。小型残基は、もちろん、常に非芳香族である。それらの構造的特性によって、アミノ酸残基は、二つ以上のクラスに分類されることがある。天然に存在するタンパク質アミノ酸について、この理論体系による細分類を表2に提示する。保存的アミノ酸置換も側鎖に基づくグループ分けを含む。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンであり;脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の基は、セリンおよびトレオニンであり;アミド含有側鎖を有するアミノ酸の基は、アスパラギンおよびグルタミンであり;芳香族側鎖を有するアミノ酸の基は、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンであり;塩基性側鎖を有するアミノ酸の基は、リシン、アルギニンおよびヒスチジンであり;ならびに硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の基は、システインおよびメチオニンである。例えば、ロイシンのイソロイシンまたはバリンでの置き換え、アスパルテートのグルタメートでの置き換え、トレオニンのセリンでの置き換え、またはアミノ酸の構造的に関連しているアミノ酸での同様の置き換えが、結果として得られる変異体ポリペプチドの特性に大きな影響を及ぼすことはないと予想するのは、妥当なことである。アミノ酸の電荷が、機能的HDMペプチドポリペプチドを生じさせる結果となるかどうかは、その活性をアッセイすることによって容易に判定することができる。保存的置換を表3の例示的および好ましい置換という見出しの下に示す。本発明の範囲内に入るアミノ酸置換は、一般に、a置換領域内のペプチド主鎖の構造の維持、b標的部位での分子の電荷もしくは疎水性の維持、またはc側鎖の嵩の維持に対する影響に大して差のない置換を選択することによって果たされる。置換を導入した後、それらの変異体を生物活性についてスクリーニングする。別法として、保存的置換を行うための類似したアミノ酸を、側鎖の同一性に基づき三つのカテゴリーにグループ分けすることができる。Zubay,G.、Biochemistry、第三版、Wm.C.BrownPublishers1993に記載されているように、第一のグループは、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジンを含み、これらすべてが荷電側鎖を有し;第二のグループは、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、グルタミン、アスパラギンを含み;および第三のグループは、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニンを含む。このように、HDMペプチドまたはポリペプチド中の予測される非必須アミノ酸残基は、典型的には、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置き換えられる。あるいは、HDM遺伝子コーディング配列のすべてまたは一部に沿って、例えば飽和突然変異誘発により突然変異をランダムに導入することができ、結果として生じた突然変異体を、例えば本明細書中で説明するように親ポリペプチドの活性についてスクリーニングして、その活性を維持する突然変異体を同定することができる。コーディング配列の突然変異誘発後、コードされたペプチドまたはポリペプチドを組換え発現させ、その活性を判定することができる。非必須アミノ酸残基は、実施形態のペプチドまたはポリペプチドの野生型配列から、その活性の一つ以上を無効にする、または実質的に改変することなく、改変することができる残基である。好適には、この改変は、これらの活性のうちの一つを実質的に改変しない、例えば、その活性は、野生型の少なくとも20、40、60、70または80である。例証となる非必須アミノ酸残基は、図2または19に示す野生型HDMペプチド間で同じ位置に任意の一つ以上の異なるアミノ酸残基例えば、上で定義したような残基X1~X22、または上で定義したような残基J1~J14を含む。対照的に必須アミノ酸残基は、基準HDMペプチドまたはポリペプチドの野生型配列から改変されたとき、野生型活性の20未満しか存在しないような親分子の活性の無効化を生じさせる結果となる。例えば、かかる必須アミノ酸残基としては、HDMペプチドまたはポリペプチドにおいて種の違いを越えて保存されるもの、例えば、図2に示すコンセンサス番号付けを基準にして、位置5におけるDまたはその修飾形態、位置7におけるLまたはその修飾形態、位置9におけるKまたはその修飾形態、位置22におけるLまたはその修飾形態および位置25におけるRまたはその修飾形態が挙げられ、これらは、肝蛭、肝吸虫、タイ肝吸虫、ウエステルマン肺吸虫、日本住血吸虫およびマンソン住血吸虫からのHDMポリペプチドのC末端部分において保存される。他の例では、必須アミノ酸残基としては、図19に示すコンセンサス番号付けを基準にして、位置1におけるLまたはその修飾形態、位置2におけるGまたはその修飾形態、位置4におけるKまたはその修飾形態、位置8におけるVまたはその修飾形態、位置15におけるRまたはその修飾形態、位置16おけるLまたはその修飾形態および位置19におけるRまたはその修飾形態が挙げられ、これらは、肝蛭、タイ肝吸虫、ウエステルマン肺吸虫、日本住血吸およびマンソン住血吸虫からのHDMポリペプチドのC末端位置において保存される。したがって、本発明は、HDMペプチドまたはポリペプチドとして、天然に存在するHDMポリペプチド配列の変異体またはそれらの生物活性断片も含むものであり、これらの変異体は、一つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失または置換によって天然に存在する配列と区別される。一般に、変異体は、本明細書の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定したとき、例えば配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、17、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、105、107、109、111、113、115、117、119、121または122で示されるような親または基準HDMペプチドまたはポリペプチド配列と少なくとも約40、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、5960、61、62、63、64、65、66、67、68、6970、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99の類似性を提示するだろう。望ましくは、変異体は、本明細書の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定したとき、例えば配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、17、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、105、107、109、111、113、115、117、119、121または122で示されるような親HDMペプチドまたはポリペプチド配列と少なくとも40、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、5960、61、62、63、64、65、66、67、68、6970、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99の配列同一性を有するだろう。変異体ポリペプチドの前記範囲内に入る、野生型HDMポリペプチドの変異体は、野生型分子と、一般に50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12もしくは11アミノ酸残基ほども多く異なることもあり、または好適には、わずか10、9、8、7、6、54、3、2もしくは1アミノ酸残基しか異ならないこともある。一部の実施形態において、変異体ポリペプチドは、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、17、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、105、107、109、111、113、115、117、119、121または122における対応する配列と、少なくとも1、しかし25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3または2以下のアミノ酸残基が異なる。他の実施形態では、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、17、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、105、107、109、111、113、115、117、119、121または122のいずれか一つにおける対応する配列と、少なくとも1、しかし25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3または2以下の残基が異なる。配列比較がアラインメントを必要とする場合、典型的には最大類似性または同一性のために配列を整列させる。欠失もしくは挿入からのループアウト配列、またはミスマッチが、一般に考えられる差異である。好適には、これらの差異は、より詳細に下で論ずるように、非必須残基または保存的置換における差異または変化である。本発明のHDMは、ペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質合成中の非天然アミノ酸残基および/またはそれらの誘導体の組み込み、ならびに本発明のペプチド、部分および変異体に対して配座制約を課す架橋剤および他の方法の使用により、側鎖が修飾されたアミノ酸を含むHDMペプチドまたはポリペプチドも包含する。側鎖修飾の例としては、アミノ基の修飾、例えば、無水酢酸でのアシル化;無水コハク酸および無水テトラヒドロフタル酸でのアミノ基のアシル化;メチルアセトイミデートでのアミジン化;シアネートでのアミノ基のカルバモイル化;ピリドキサール5リン酸でのリシンのピリドキシル化、それに続くNaBH4での還元;アルデヒドとの反応、それに続くNaBH4での還元による、還元的アルキル化;および2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸TNBSでのアミノ基のトリニトロベンジル化による修飾が挙げられる。カルボキシル基は、O-アシルイソ尿素形成によるカルボジイミド活性化、続いて、一例として対応するアミドへの、後続誘導体化によって修飾することができる。アルギニン残基のグアニジン基は、2,3-ブタンジオン、フェニルグリオキサールおよびグリオキサールなどの試薬での複素環式縮合生成物の形成によって修飾することができる。スルフヒドリル基は、システイン酸への過ギ酸酸化;4-クロロメルクリフェニルスルホン酸、4-クロロメルクリベンゾエート、2-クロロメルクリ-4-ニトロフェノール、フェニル水銀クロリドおよび他の水銀剤を使用する水銀誘導体の形成;他のチオール化合物との混合ジスルフィドの形成;マレイミド、無水マレイン酸または他の置換マレイミドとの反応;ヨード酢酸またはヨードアセトアミドでのカルボキシメチル化;ならびにアルカリpHにおけるシアネートでのカルバモイル化などの方法によって、修飾することができる。トリプトファン残基は、例えば、2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジルブロミドもしくはスルホニルハライドでのインドール環のアルキル化によって、またはN-ブロモスクシンイミドでの酸化によって修飾することができる。チロシン残基をテトラニトロメタンでのニトロ化によって修飾して、3-ニトロチロシン誘導体を形成することができる。ヒスチジン残基のイミダゾール環は、ジエチルピロカーボネートでのN-カルボエトキシ化によって、またはヨード酢酸誘導体でのアルキル化によって修飾することができる。ペプチド合成中の非天然アミノ酸および誘導体の組み込みの例としては、4-アミノ酪酸、6-アミノヘキサン酸、4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンタン酸、4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸、t-ブチルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、フェニルグリシン、オルニチン、サルコシン、2-チエニルアラニン、および/またはアミノ酸のD異性体の使用が挙げられるが、これらに限定されない。本発明によって考えられる非天然アミノ酸のリストを表4に示す。本発明のHDMは、下で説明するような、HDMコードポリヌクレオチド配列またはそれらの非コーディング鎖に、本明細書中で定義するとおりのストリンジェンシー条件、特に中または高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする、ポリヌクレオチドによってコードされるペプチドおよびポリペプチドも含む。例証となるHDMポリヌクレオチド配列は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、104、106、108、110、112、114、116、118もしくは120で示され、またはそれらの相補配列である。一部の実施形態では、配列間の配列類似性または配列同一性の計算を次のように行う:二つのアミノ酸配列の、または二つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、最適な比較を目的としてそれらの配列を整列させる例えば、最適なアラインメントのために第一および第二のアミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入し、比較のために非相同配列を無視することができる。一部の実施形態において、比較のために整列させる基準配列の長さは、その基準配列の長さの少なくとも30、通常は少なくとも40、さらに通常は少なくとも50、60、およびさらにいっそう通常は少なくとも70、80、90、100である。次いで、対応するアミノ酸位置または核酸位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第一の配列内の位置が、第二の配列内の対応する位置のものと同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されているときには、それらの分子はその位置で同一である。アミノ酸配列比較については、第一の配列内の位置が第二の配列内の対応する位置のものと同じまたは類似したアミノ酸残基によって占有されているときすなわち保存的置換、それらの分子はその位置で類似している。二配列間の同一性パーセントは、それら二配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れて、個々の位置においてそれらの配列が共有する同一のアミノ酸残基の数の関数である。対照的に、二配列間の類似性パーセントは、それら二配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れて、個々の位置においてそれらの配列が共有する同一および類似アミノ酸残基の数の関数である。配列の比較、および配列間の同一性パーセントまたは類似性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて果たすことができる。一定の実施形態では、GCGソフトウェアパッケージhttp://www.gcg.comで入手可能のGAPプログラムに組み込まれているNeedlemanおよびWuensch1970、J.Mol.Biol.48:444-453アルゴリズムを使用し、Blossum62マトリックスまたはPAM250マトリックスと、16、14、12、10、8、6または4のギャップ重みと、1、2、3、4、5または6の長さ重みを用いて、アミノ酸配列間の同一性または類似性パーセントを決定する。特定の実施形態では、GCGソフトウェアパッケージhttp://www.gcg.comで入手可能のGAPプログラムを使用し、NWSgapdna.CMPマトリックスと、40、50、60、70または80のギャップ重みと、1、2、3、4、5または6の長さ重みを用いて、ヌクレオチド配列間の同一性パーセントを決定する。パラメータの非限定的セットおよび別の指定がない限り使用すべきであるものとしては、Blossum62スコアマトリックスと、12のギャップペナルティ、4のギャップ伸長ペナルティおよび5のフレームシフトギャップペナルティが挙げられる。一部の実施形態では、ALIGNプログラムバージョン2.0に組み込まれているE.MeyersおよびW.Miller1989、Cabios、4:11-17のアルゴリズムを使用し、PAM120重み残基表weightresiduetable、12のギャップ長ペナルティおよび4のギャップペナルティを用いて、アミノ酸またはヌクレオチド配列間の同一性または類似性パーセントを決定することができる。本明細書に記載する核酸およびタンパク質配列をクエリー配列として使用して公開データベースの検索を行って、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定することができる。かかる検索は、Altschulら1990、J.Mol.Biol、215:403-10のNBLASTおよびXBLASTプログラムバージョン2.0を使用して行うことができる。BLASTヌクレオチド検索をNBLASTプログラム、スコア=100、ワード長=12で行って、本発明の53010個の核酸分子に相同的なヌクレオチド配列を得ることができる。BLASTタンパク質検索をXBLASTプログラム、スコア=50、ワード長=3で行って、本発明の53010個のタンパク質分子に相同的なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、Altschulら1997、NucleicAcidsRes、25:3389-3402に記載されているようなギャップ付きBLASTを利用することができる。BLASTおよびギャップ付きBLASTを利用するとき、それぞれのプログラム例えば、XBLASTおよびNBLASTのデフォルトパラメータを使用することができる。HDMペプチドまたはポリペプチドの突然変異体、例えば切頭化突然変異体、のコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって、基準HDMペプチドまたはポリペプチドの変異体を同定することができる。HDMコーディング配列のライブラリまたは断片、例えばN末端、C末端もしくは内部断片を使用して、基準HDMの変異体のスクリーニングおよびその後の選択のための多彩な断片集団を生成することができる。点突然変異または切頭化によって作製されたコンビナトリアルライブラリの遺伝子産物のスクリーニング方法、および選択された特性を有する遺伝子産物についてのcDNAライブラリのスクリーニング方法は、当該技術分野において公知である。かかる方法を、HDMペプチドまたはポリペプチドのコンビナトリアル突然変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリの迅速スクリーニングに適応させることができる。本発明のHDMペプチドおよびポリペプチドを、当業者に公知の任意の好適な手順によって調製することができる。例えば、任意の適便な方法によって、例えば、蠕虫を含む天然に存在するリザーバからのペプチドまたはポリペプチドを精製することによって、HDMペプチドまたはポリペプチドを生産することができる。精製方法としては、サイズ排除、アフィニティーまたはイオン交換クロマトグラフィー/分離が挙げられる。得られたHDMの同一性および純度を、例えば、SDS-ポリアクリルアミド電気泳動またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィーHPLCによって判定することができる。あるいは、化学合成によって、例えば、AthertonおよびShephard上記の第9章ならびにRobergeら1995、Science、269:202に記載されているような溶液合成または固相合成を用いて、HDMペプチドまたはポリペプチドを合成することができる。一部の実施形態では、HDMペプチドまたはポリペプチドを組換え技術によって調製する。例えば、本発明のHDMペプチドまたはポリペプチドは、aHDMペプチドまたはポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列であって、調節要素に機能し得るように連結されているポリヌクレオチド配列を含む構築物を調製する工程;b前記構築物を宿主細胞に導入する工程;c前記宿主細胞を培養して前記ポリヌクレオチド配列を発現させ、それにより、コードされたHDMペプチドまたはポリペプチドを生産する工程;およびd前記宿主細胞から前記HDMペプチドまたはポリペプチドを単離する工程を含む手順によって調製され得る。例証となる例では、前記ヌクレオチド配列は、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、17、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、105、107、109、111、113、115、117、119、121もしくは122で示される配列またはそれらの変異体の少なくとも生物活性部分をコードする。組換えHDMペプチドまたはポリペプチドは、例えば、Sambrookら1989、上記の特に第16および17節;Ausubelら1994、上記の特に第10および16章;ならびにColiganら、CurrentProtocolsinProteinScienceJohnWileySons,Inc.1995-1997の特に第1、5および6章に記載されているような標準的なプロトコルを用いて適便に調製することができる。本発明のHDMペプチドおよびポリペプチドをコードする例示的ヌクレオチド配列は、完全長HDM遺伝子はもちろん、HDM遺伝子またはそれらの転写産物またはこれらの転写産物のDNAコピーの完全長または実質的完全長ヌクレオチド配列の部分も包含する。一つのHDMヌクレオチド配列の複数の部分が、天然ポリペプチドの生物活性を保持するポリペプチド部分またはセグメントをコードすることもある。HDMポリペプチドの生物活性断片をコードするHDMヌクレオチド配列の一部分が、少なくとも約28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89またはそれ以上の連続するアミノ酸残基をコードすることもあり、または完全長HDMポリペプチド中に存在するほぼ全数までのアミノ酸をコードすることもある。本発明はまたHDMヌクレオチド配列の変異体を包含する。核酸変異体は、天然に存在する、例えば、対立遺伝子変異体同じ遺伝子座、ホモログ異なる遺伝子座およびオルソログ異なる生物であり得、または天然に存在しない場合もある。これらなどの天然に存在する核酸変異体本明細書ではポリヌクレオチド変異体とも呼ぶは、例えば当該技術分野において公知であるようなポリメラーゼ連鎖反応PCRおよびハイブリダイゼーション技術を用いるような、周知の分子生物学技術を用いて同定することができる。天然に存在しないポリヌクレオチド変異体は、ポリヌクレオチド、細胞または生物に適用されるものをはじめとする突然変異誘発技術によって作製することができる。これらの変異体は、ヌクレオチド置換、欠失、逆位および挿入を含むことがある。変異は、コーディング領域および非コーディング領域のいずれかで発生することもあり、または両方で発生することもある。変異は、コードされる産物の中で比較して保存的アミノ酸置換と非保存的アミノ酸置換の両方を生じさせることできる。ヌクレオチド配列について、保存的変異体は、遺伝子コードの縮重のため、基準HDMペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸配列をコードするものを含む。変異体ヌクレオチド配列は、例えば部位特異的突然変異誘発を用いて生成されたがHDMペプチドまたはポリペプチドを依然としてコードするものなどの、合成により誘導されたヌクレオチド配列も含む。一般に、特定のHDMヌクレオチド配列の変異体は、本明細書中の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定して、その特定のヌクレオチド配列と少なくとも約40、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、5960、61、62、63、64、65、66、67、68、6970、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99またはそれ以上の配列同一性を有するであろう。一部の実施形態において、前記HDMヌクレオチド配列は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、104、106、108、110、112、114、116、118もしくは120またはそれらの相補配列のいずれか一つから選択されるヌクレオチド配列と少なくとも約40、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、5960、61、62、63、64、65、66、67、68、6970、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99またはそれ以上の配列同一性を提示する。HDMヌクレオチド配列を使用して、他の生物、特に他の蠕虫から対応する配列および対立遺伝子を単離することができる。核酸配列のハイブリダイゼーション方法を当該技術分野では容易に利用できる。他の生物からのコーディング配列は、本明細書に示すコーディング配列とのそれらの配列同一性に基づき、周知の技術に従って単離され得る。これらの技術では、選ばれた生物例えば、蠕虫からクローニングされたゲノムDNA断片またはcDNA断片の集団すなわち、ゲノムまたはcDNAライブラリ中に存在する他のHDMコーディング配列に選択的にハイブリダイズするプローブとして、公知のコーディング配列のすべてまたは一部を使用する。したがって、本発明は、基準HDMヌクレオチド配列またはそれらの相補配列例えば、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、104、106、108、110、112、114、116、118もしくは120、またはそれらの相補配列に、下で説明するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドも包含する。本明細書において用いる場合、低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするという用語は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄についての条件を記述するものである。ハイブリダイゼーション反応を行うためのガイダンスは、Ausubelら1998、上記第6.3.1~6.3.6節において見つけることができる。水性および非水性方法がその参考文献の中で説明されており、いずれかを用いることができる。本明細書中で低ストリンジェンシー条件と言えば、42°Cでのハイブリダイゼーションのための少なくとも約1v/vから少なくとも約15v/vのホルムアミドおよび少なくとも約1Mから少なくとも約2Mの塩と、42°Cでの洗浄のための少なくとも約1Mから少なくとも約2Mの塩とを含み、包含する。低ストリンジェンシー条件としては、65°Cでのハイブリダイゼーションのための1ウシ血清アルブミンBSA、1mMEDTA、0.5MNaHPO4pH7.2、7SDS、および室温での洗浄のためのi2×SCC、0.1SDS、またはii0.5BSA、1mMEDTA、40mMNaHPO4pH7.2、5SDSも挙げることができる。低ストリンジェンシー条件の一つの実施形態としては、6×塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウムSCC中、約45°Cでのハイブリダイゼーション、続いて、0.2×SCC、0.1SDS中、少なくとも50°Cでの二回の洗浄が挙げられる低ストリンジェンシー条件のため洗浄温度を55°Cに上昇させてもよい。中ストリンジェンシー条件は、42°Cでのハイブリダイゼーションのための少なくとも約16v/vから少なくとも約30v/vのホルムアミドおよび少なくとも約0.5Mから少なくとも約0.9Mの塩と、55°Cでの洗浄のための少なくとも約0.1Mから少なくとも約0.2Mの塩とを含み、包含する。中ストリンジェンシー条件としては、65°Cでのハイブリダイゼーションのための1ウシ血清アルブミンBSA、1mMEDTA、0.5MNaHPO4pH7.2、7SDS、および60~65°Cでの洗浄のためのi2×SCC、0.1SDS、またはii0.5BSA、1mMEDTA、40mMNaHPO4pH7.2、5SDSも挙げることができる。中ストリンジェンシー条件の一つの実施形態としては、6×SCC中、約45°Cでのハイブリダイゼーション、続いて0.2×SCC、0.1SDS中、60°Cでの1回以上の洗浄が挙げられる。高ストリンジェンシー条件は、42°Cでのハイブリダイゼーションのための少なくとも約31v/vから少なくとも約50v/vのホルムアミドおよび約0.01Mから約0.15Mの塩と、55°Cでの洗浄のための約0.01Mから約0.02Mの塩を含み、包含する。高ストリンジェンシー条件としては、65°Cでのハイブリダイゼーションのための1BSA、1mMEDTA、0.5MNaHPO4pH7.2、7SDS、および65°Cを超える温度での洗浄のためのi0.2×SCC、0.1SDS、またはii0.5BSA、1mMEDTA、40mMNaHPO4pH7.2、1SDSも挙げることができる。高ストリンジェンシー条件の一つの実施形態としては、6×SCC中、約45°Cでのハイブリダイゼーション、続いて0.2×SCC、0.1SDS中、65°Cでの1回以上の洗浄が挙げられる。一定の実施形態において、HDMペプチドまたはポリペプチドは、開示ヌクレオチド配列に超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる。超高ストリンジェンシー条件の一つの実施形態としては、0.5Mリン酸ナトリウム、7SDS中、65°Cでのハイブリダイゼーション、続いて0.2×SCC、1SDS中、65°Cでの1回以上の洗浄が挙げられる。他のストリンジェンシー条件は当該技術分野において周知であり、様々な因子を操作してハイブリダイゼーションの特異性を最適化できることは当業者には理解されるであろう。最終洗浄のストリンジェンシーの最適化は、高いハイブリダイゼーション度の確保に役立ち得る。詳細な例については、Ausubelら、上記、2.10.1から2.10.16頁およびSambrookら1989、上記第1.101から1.104節を参照のこと。ストリンジェントな洗浄は、典型的には約42°Cから68°Cの温度で行われるが、他の温度がストリンジェントな条件に適することがあることは当業者には理解されるであろう。DNA-DNAハイブリッドの形成のための最大ハイブリダイゼーション速度は、典型的にはTmより下の約20°Cから25°Cで発生する。Tmが融解温度、または、二つの相補的ポリヌクレオチド配列が解離する温度であることは、当該技術分野において周知である。Tmを推定する方法は、当該技術分野において周知であるAusubelら、上記、2.10.8頁参照。一般に、DNAの完全マッチ二重らせんのTmは、次の式によって近似値として予測することができる:Tm=81.516.6log10M0.41GC-0.63ホルムアミド-600/長さ式中、Mは、Naの濃度であり、好ましくは0.01モルから0.4モルの範囲であり;GCは、塩基の総数に対する百分率としてのグアノシン塩基とシトシン塩基の合計であり、30GCと75GCの間の範囲内であり;ホルムアミドは、ホルムアミド濃度の容量パーセントであり;長さは、DNA二重らせん中の塩基対の数である。二重らせんDNAのTmは、ランダムミスマッチ塩基対の数が1増加するごとにおおよそ1°C減少する。洗浄は、一般に、高ストリンジェンシーについてはTm-15°Cで、または中ストリンジェンシーについてはTm-30°Cで行われる。ハイブリダイゼーション手順の一例では、固定化されたDNAを含有する膜例えば、ニトロセルロース膜またはナイロン膜を一晩、42°Cで、標識プローブを含有するハイブリダイゼーション緩衝液50脱イオンホルムアミド、5×SSC、5×デンハルト溶液0.1フィコール、0.1ポリビニルピロリドンおよび0.1ウシ血清アルブミン、0.1SDSおよび200mg/mL変性サケ精子DNA中でハイブリダイズさせる。次いで、その膜を二回の逐次的中ストリンジェンシー洗浄すなわち、15分間、45°Cで2×SSC、0.1SDS、続いて15分間、50°Cで2×SSC、0.1SDS、続いて二回の逐次的高ストリンジェンシー洗浄すなわち、12分間55°Cで0.2×SSC、0.1SDS、続いて12分間65~68°Cで0.2×SSCおよび0.1SDS溶液に付す。本発明は、望ましくない、または有害な免疫応答を処置または予防するためのHDMキメラまたは融合タンパク質の使用も包含する。本明細書において用いる場合、HDMキメラタンパク質または融合タンパク質は、非HDMペプチドまたはポリペプチドに連結されたHDMペプチドまたはポリペプチドを含む。非HDMペプチドまたはポリペプチドは、HDMとは異なるタンパク質であって同じまたは異なる生物に由来するもタンパク質に対応するアミノ酸配列を有するペプチドまたはポリペプチドを指す。融合タンパク質のHDMペプチドまたはポリペプチドは、HDMポリペプチドアミノ酸配列の、すべてに対応することもあり、または一部分、例えば本明細書に記載する断片、に対応することもある。特定の実施形態において、HDM融合タンパク質は、HDMポリペプチドの少なくとも一つの生物活性部分を含む。非HDMペプチドまたはポリペプチドを、HDMペプチドまたはポリペプチドのN末端またはC末端に融合させることができる。融合タンパク質は、リガンドに対して高い親和性を有する部分を含むことができる。例えば、融合タンパク質は、HDM配列がGST配列のC末端に融合しているGST-HDM融合タンパク質であり得る。かかる融合タンパク質は、組換えHDMペプチドまたはポリペプチドの精製を助長することができる。あるいは、融合タンパク質は、異種シグナル配列をそのN末端に含有するHDMタンパク質であり得る。ある種の宿主細胞例えば、哺乳類宿主細胞において、HDMペプチドまたはポリペプチドの発現および/または分泌を異種シグナル配列の使用により増加させることができる。一部の実施形態において、融合タンパク質は、血清タンパク質のすべてまたは一部、例えば、IgG定常領域、またはヒト血清アルブミンを含み得る。本発明のHDM融合タンパク質を医薬組成物に組み込み、対象にinvivo投与することができる。それらを使用して、HDMペプチドまたはポリペプチドのバイオアベイラビリティを変調することもできる。3.望ましくない、または有害な免疫応答を変調するための組成物本発明らは、HDMが、a抗原特異的Th2応答を刺激または誘導する活性、b抗原特異的Th1応答の発生を抑制する活性、c抗原提示細胞において代替活性化表現型の発生を刺激する活性、d炎症刺激による抗原提示細胞の活性化を防止または阻害する活性、eリポ多糖類に結合する活性、fリポ多糖類結合タンパク質へのリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、g抗原提示細胞例えばマクロファージへのtoll様受容体TLRリガンド例えばリポ多糖類の結合を防止または阻害する活性、h抗原提示細胞の形質膜と相互作用する活性およびi抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウンレギュレートするまたは損なわせる活性から選択される一つ以上の活性を有すると判定した。本発明者らはまた、これらの蠕虫防御分子が、j動物において、移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患の際に現れるものを含む一定の範囲の病態における望ましくない、または有害な免疫応答の処置または予防のために免疫寛容誘発性応答を生じさせると判定した。本発明によると、上でおおまかに定義したaからjのいずれか一つ以上から選択される活性を、少なくとも一つのHDMまたは該HDMを発現できるポリヌクレオチド分子を使用して、および免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原または該抗原を発現できるポリヌクレオチドを場合により使用して、達成することができる。これらの免疫寛容誘発剤を可溶性形態、粒子状形態および/または少なくとも一つのHDMもしくは該HDMを発現できるポリヌクレオチド分子と、および場合により、免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原もしくは該抗原を発現できるポリヌクレオチドとexvivoで接触させた抗原提示細胞の形態で投与することができる。3.1抗原実施形態一部の実施形態では、第2節でおおまかに説明したようなHDMと、望ましくない、または有害な免疫応答と関連している標的抗原の少なくとも一部分に対応する抗原とを、その標的抗原に対する免疫寛容誘発性免疫応答を誘導するために同時的に投与する。したがって、本発明は、免疫応答、特に、望ましくない、または有害な免疫応答を変調するための組成物を提供し、一般に、該組成物は、本明細書中で定義するHDMと、望ましくない、または有害な免疫応答に関連づけられる標的抗原の少なくとも一部分に対応する抗原とを含む。例証となる標的抗原としては、MHCに関連して提示される同種抗原および自己抗原またはこれらの断片はもちろん、不溶性複合体の可溶性タンパク質および断片、粒子状抗原、例えば細菌または寄生虫、ならびにアレルゲンが挙げられる。したがって、本発明の実施の際に有用である例示的抗原としては、自己免疫応答の標的である自己抗原、アレルゲン、および移植抗原が挙げられるが、これらに限定されない。自己抗原の例としては、狼瘡自己抗原、Smith、Ro、La、U1-RNP、フィブリリン強皮症;糖尿病におけるプロインスリン、インスリン、IA2およびGAD65;関節リウマチにおけるII型コラーゲン、HCgp39、dnaJp1、シトルリン化タンパク質およびペプチド、例えばシトルリン化II型コラーゲン、ビメンチンまたはフィブリノゲン;多発性硬化症におけるミエリン塩基性タンパク質およびMOG;セリアック病におけるグリアジン;ヒストン、PLP、コラーゲン、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ、サイログロブリン、様々なtRNAシンセターゼ、アセチルコリン受容体AchR、プロテイナーゼ-3、ミエロペルオキシダーゼなどが挙げられるが、これらに限定されない。アレルゲンの例としては、Feld1すなわち、家ネコdomesticcatイエネコFelisdomesticusのネコ皮膚および唾液腺アレルゲン;このアミノ酸配列は国際公開第91/06571号パンフレットに開示されている、DerpI、DerpII、DerfIまたはDerfIIすなわち、チリダニhousedustmiteヒョウヒダニ属dermatophagoidesからの主要タンパク質アレルゲン;このアミノ酸配列は、国際公開第94/24281号パンフレットに開示されているが挙げられるが、これらに限定されない。他のアレルゲンは、例えば以下のものに由来し得る:イネ科草木、樹木および雑草ブタクサを含む花粉;真菌およびカビ;食物、例えば、魚、貝、カニ、ロブスター、落花生、木の実、小麦グルテン、卵および乳;刺咬昆虫、例えば、ミツバチ、大型のハチwaspおよびスズメバチhornetならびにユスリカ科chironomidae揺蚊;他の昆虫、例えば、イエバエ、ショウジョウバエ、ヒツジキンバエ、ラセンウジバエ、コクゾウムシ、カイコ、蜜蜂、揺蚊幼虫、ミツバチスムシ幼虫、ゴミムシダマシ、ゴキブリ、およびチャイロコメノゴミムシダマシTenebriomolitor甲虫の幼虫;クモおよびダニチリダニを含む;哺乳類、例えばネコ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イエウサギ、ラット、モルモット、マウスおよびアレチネズミの鱗屑、尿、唾液、血液または他の体液中で見い出されるアレルゲン;一般的空中浮遊粒子;ラテックス;ならびにタンパク質洗剤添加物。移植抗原は、ドナー細胞もしくは組織に由来することもあり、または外因性抗原不存在下で自己抗原が負荷されたMHCを保有するドナー抗原提示細胞に由来することもある。抗原単数または複数は、天然源から単離され得、または当該技術分野において公知であるような組換え技術によって調製され得る。例えば、修飾免疫応答が望まれる細胞集団または組織、例えば移植医療の際の同種組織または細胞集団、から得られる抗原提示細胞のMHCおよび他の提示分子から、ペプチド抗原を溶離することができる。溶離されたペプチドを、当該技術分野において公知の標準的なタンパク質精製技術Rawsonら、2000、CancerRes6016、4493-4498を用いて精製することができる。所望ならば、それらの精製されたペプチドを配列決定し、例えば下で説明するような標準的なタンパク質合成技術を用いてそれらのペプチドの合成バージョンを生成することができる。あるいは、修飾免疫応答が望まれる細胞集団または組織の試料を単離し、その試料を溶解することによって、またはアポトーシス細胞の形成につながる条件例えば、紫外線もしくはガンマ線での照射、ウイルス感染、サイトカイン、または細胞培養培地中の栄養分を細胞から奪う条件、過酸化水素とのインキュベーション、またはデキサメタゾン、セラミド、化学療法薬および抗ホルモン薬、例えばリュープロンもしくはタモキシフェンなどの薬とのインキュベーションにその試料を付すことによって、粗抗原調製物を生成することができる。その後、前記溶解産物または前記アポトーシス細胞を、抗原提示細胞との接触のための粗抗原源として使用することができる。抗原が公知であるときには、例えば、Sambrookら、MOLECULARCLONINGALABORATORYMANUALColdSpringHarborPress、1989、特に、第16および17章;Ausubelら、CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGYJohnWileySons,Inc.1994-1998、特に、第10および16章;ならびにColiganら、CURRENTPROTOCOLSINPROTEINSCIENCEJohnWileySons,Inc.1995-1997、特に第1、5および6章に記載されているような標準的なプロトコルを用いて、組換え体から適便にそれを調製することができる。典型的に、a標的抗原またはその類似体もしくはミメティックを発現する発現ベクターを用意する工程;b前記ベクターを好適な宿主細胞に導入する工程;c前記宿主を培養して前記ベクターから組換えポリペプチドを発現させる工程;およびd前記組換えポリペプチドを単離する工程を含む手順によって抗原を調製することができる。あるいは、例えば、AthertonおよびSheppardSolidPhasePeptideSynthesis:APracticalApproach、IRLPressatOxfordUniversityPress、オックスフォード、イギリス国、1989によって、またはRobergeら1995、Science269:202によって記載されたような、溶液合成または固相合成を用いて抗原を合成することができる。一部の実施形態において、抗原は、一つ以上のペプチドの形態である。通常、かかるペプチドは、少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30アミノ酸残基長であり、および好適には約500、200、100、80、60、50、40以下のアミノ酸残基長である。二つ以上のペプチドを使用する一部の実施形態において、それらのペプチドは、それらの配列が標的抗原の少なくとも一部分にわたる複数の連続するオーバラップペプチドの形態であり得る。好適には、前記ペプチド配列は、前記標的抗原に対応する配列の少なくとも約30、40、50、60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99に由来する。一部の実施形態において、前記複数の連続オーバラップペプチド断片の各ペプチドは、30~90アミノ酸長、例えば、30、35、40、45、50、55、60、65、70、73、75、80、81、85、86および90アミノ酸長であり得る。様々な実施形態おいて、前記複数の連続オーバラップペプチド断片のアミノ酸配列は、約10から約15アミノ酸、例えば、10、11、12、13、14および15アミノ酸がオーバーラップしている。かかるペプチド抗原の例示的生産方法は、例えば、Astoriら2000J.Immunol.165、3497-3505;およびそこに引用されている参考文献によって、および米国特許出願公開第2004/0241178号明細書に記載されている。例えば脂質修飾によって抗原を好適に修飾して、その物理化学的特性を修飾することができる。3.2ペルオキシレドキシン実施形態本発明者らは、本発明のHDMペプチドおよびポリペプチドの活性を、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチド本明細書ではペルオキシレドキシンポリペプチドまたはPrxポリペプチドとも呼ぶとの共送達または共投与によって強化できることを発見した。したがって、本発明は、一つ以上のHDMおよびPrxポリペプチドを含む組成物も包含する。本発明によるPrxポリペプチドは、プロセッシングされた形態であろうと、または前駆体形態であろうと、例えば配列番号51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101または103で示されるような天然に存在するPrxポリペプチド、それらの生物活性断片、およびそれらの変異体を含み、前記変異体は、ペルオキシレドキシン活性例えば、過酸化水素、ペルオキシニトリルおよび有機ヒドロペルオキシドを還元する活性を有し、および一つ以上のアミノ酸残基の付加、欠失または置換によって天然に存在する配列と区別される。一般に、変異体は、本明細書の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定したとき、例えば配列番号51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101または103で示されるような親または基準Prxポリペプチド配列と少なくとも約40、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、5960、61、62、63、64、65、66、67、68、6970、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99の類似性を提示するであろう。望ましくは、変異体は、本明細書の他の箇所で説明する配列アラインメントプログラムによりデフォルトパラメータを用いて判定したとき、例えば配列番号51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101または103で示されるような親PRxポリペプチド配列と少なくとも40、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、5960、61、62、63、64、65、66、67、68、6970、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99の配列同一性を有するであろう。変異体ポリペプチドの前記範囲内に入る、野生型Prxポリペプチドの変異体は、野生型分子と、一般に50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12もしくは11アミノ酸残基ほども多く異なることもあり、または好適には、10、9、8、7、6、54、3、2もしくは1アミノ酸残基ほどしか異ならないこともある。一部の実施形態において、変異体ポリペプチドは、配列番号51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101または103の対応する配列と、少なくとも1つ、ただし25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3または2つ以下のアミノ酸残基が異なる。他の実施形態において、それは、配列番号51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101および103のいずれか一つの対応する配列と、少なくとも一1、ただし25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3または2以下の残基が異なる。配列比較がアラインメントを必要とする場合、第2節で論じたように、典型的には最大類似性または同一性のために配列を整列させる。Prxポリペプチドは、基準もしくは天然に存在するPrxポリペプチドを基準にして化学的に修飾された、および/または基準もしくは天然に存在する完全長もしくは前駆体Prxポリペプチドを基準にして切頭化されたアミノ酸配列を有する、ペルオキシレドキシン活性を有するポリペプチドをさらに包含する。Prxポリペプチドは、わずかに修飾されたアミノ酸配列を有するポリペプチド、例えば、N末端アミノ酸欠失もしくは付加を含めて修飾されたN末端部を有するペプチドおよびポリペプチド、および/または基準もしくは天然に存在するPrxポリペプチドに対して化学的に修飾されたペプチドおよびポリペプチドも包含する。Prxポリペプチドは、基準もしくは天然に存在するPrxポリペプチドに比べて実質的に同じもしくはより良好な生理活性を呈示するポリペプチド、または代替的に、基準もしくは天然に存在するPrxポリペプチドを基準にして実質的に修飾もしくは低減された生理活性を呈示するポリペプチドも包含する。本発明のPrxポリペプチドは、例えば第2節において説明したような、ペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質合成中の非天然アミノ酸残基および/またはそれらの誘導体の組み込み、ならびに本発明のペプチド、タンパク質および変異体に対して配座制約を課す架橋剤および他の方法の使用により、修飾された側鎖を有するアミノ酸を含むポリペプチドも包含する。一部の実施形態では、当該技術分野において公知の標準的な方法Donnellyら、2005InfectImmun73:166-173によって、天然に存在するまたは野生型Prxポリペプチドを特定の源から単離する。他の実施形態では、Prxポリペプチドを組換え技術によって調製する。例えば、本発明のPrxポリペプチドは、aPrxポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列であって、調節要素に機能し得るように連結されているポリヌクレオチド配列を含む構築物を調製する工程;b前記構築物を宿主細胞に導入する工程;c前記宿主細胞を培養して前記ポリヌクレオチド配列を発現させ、それにより、コードされるPrxポリペプチドを生産する工程;およびd前記宿主細胞から前記Prxポリペプチドを単離する工程を含む手順によって調製することができる。例証となる例では、前記ヌクレオチド配列は、配列番号51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101または103で示される配列またはそれらの変異体の少なくとも生物活性部分をコードする。組換えポリペプチドは、例えば第2節において説明したような標準的なプロトコルを用いて、適便に調製することができる。本発明のPrxポリペプチドをコードする例示的ヌクレオチド配列は、完全長Prx遺伝子はもちろん、Prx遺伝子またはそれらの転写産物またはこれらの転写産物のDNAコピーの完全長または実質的完全長ヌクレオチド配列の部分を包含する。一つのPrxヌクレオチド配列の複数の部分が、天然ポリペプチドの生物活性を保持するポリペプチド部分またはセグメントをコードすることもある。Prxポリペプチドの生物活性断片をコードするPrxヌクレオチド配列の一部分が、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190またはそれ以上の連続するアミノ酸残基をコードすることもあり、または完全長Prxポリペプチド中に存在するほぼ全数までのアミノ酸をコードすることもある。Prxヌクレオチド配列を使用して、他の生物、特に、原生動物例えば、蠕虫を含む他の寄生虫から、対応する配列および対立遺伝子を単離することができる。したがって、本発明は、本発明に従ってPrxポリペプチドを生産するための、例えば第2節で説明したストリンジェンシー条件下で基準Prxヌクレオチド配列またはそれらの相補配列例えば、配列番号50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100もしくは102、またはそれらの相補配列にハイブリダイズするポリヌクレオチドも包含する。3.3粒子実施形態一部の実施形態では、第2節によるHDM、ならびに場合により、第3.1節による抗原および第3.2節によるPrxポリペプチドの一方または両方を粒子状形態で提供する。HDMと、抗原およびPrxポリペプチドの一方または両方とを利用する実施形態では、それらを同じ粒子内に収容することもあり、または同じ粒子と別様に会合させることもあり、または異なる粒子と会合させることもある。本発明では、リポソーム、ミセル、脂質粒子、セラミック/無機粒子およびポリマー粒子をはじめとするしかしこれに限定されない様々な粒子を使用することができ、それらの粒子は、典型的にはナノ粒子および微粒子から選択される。前記粒子は、抗原提示細胞による食作用または飲食作用に好適なサイズである。抗原提示細胞には、プロフェッショナル型professionaltypeと通性型faculativetype両方の抗原提示細胞が含まれる。プロフェッショナル抗原提示細胞としては、マクロファージ、単球、Bリンパ球、骨髄系系列の細胞単球系顆粒球系DC前駆体を含む、辺縁帯クッパー細胞、小膠細胞、T細胞、ランゲルハンス細胞、および樹状細胞指状嵌入樹状細胞および濾胞樹状細胞を含むが挙げられるが、これらに限定されない。通性抗原提示細胞の例としては、活性化T細胞、星状膠細胞、濾胞細胞、内皮および線維芽細胞が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、抗原提示細胞は、単球、マクロファージ、Bリンパ球、骨髄系系列の細胞、樹状細胞、またはランゲルハンス細胞から選択される。特定の実施形態において、前記抗原提示細胞は、CD11cを発現し、樹状細胞を含む。例証となる例において、前記粒子は、約100μm未満の寸法、さらに好適には約500nm以下の範囲の寸法を有するが、約10μmほどもの大きさであることもあり、数nmほどもの小ささであることもある。リポソームは、水性コアの周囲に外皮を形成するリン脂質二重層から基本的に成る。利点としては、細胞の外膜層を模倣する外層の親油性、およびそれらが様々な細胞によって比較的容易に取り込まれることが挙げられる。ポリマービヒクルは、典型的には、生体適合性ポリマーで構成されているマイクロ/ナノスフェアおよびマイクロ/ナノカプセルから成り、該ポリマーは、生体分解性例えば、ポリ乳酸であるか、非生体分解性例えば、エチレン酢酸ビニルである。ポリマーデバイスの一部の利点は、製造の容易さおよび高い充填容量、ナノメートルからマイクロメートル径のサイズ範囲、ならびに制御放出および分解プロフィールである。一部の実施形態において、前記粒子は、非抗原提示細胞上より高レベルで抗原提示細胞例えば、樹状細胞上で発現されるマーカーと免疫反応性である抗原結合分子を該粒子の表面に備えている。このタイプの例証となるマーカーとしては、例えば、Hawigerら2001、JExpMed194、769、Katoら、2003、JBiolChem278、34035、Benitoら2004、JAmChemSoc126、10355、Schjetneら2002、IntImmunol14、1423およびvanVlietら、2006、NatImmunolSep24;[Epub印刷に先駆けたオンライン出版]vanVlietら、Immunobiology2006、211:577-585によって記載されているような、MGL、DCL-1、DEC-205、マクロファージマンノースR、DC-SIGNまたは他のDCもしくは骨髄系特異的レクチン受容体が挙げられる。前記粒子は、HDMと、免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原およびPrxポリペプチドの場合により一方または両方と、界面活性剤、賦形剤またはポリマー材料との組み合わせから調製することができる。一部の実施形態において、前記粒子は、生体分解性および生体適合性であり、場合により、治療または診断薬の送達のために制御された速度で生体内分解できる。前記粒子を様々な材料で作製することができる。無機材料と有機材料の両方を使用することができる。ポリマー材料および非ポリマー材料、例えば脂肪酸、を使用することができる。他の好適な材料としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、トレハロース、デキストランおよびキトサンが挙げられるが、これらに限定されない。粒子材料などの要因に基づいて数秒から数ヶ月にわたる分解および放出時間を有する粒子を設計し、製造することができる。3.3.1ポリマー粒子ポリマー粒子を任意の生体適合性および望ましくは生体分解性のポリマー、コポリマーまたはブレンドから形成することができる。i送達すべき生理活性剤と前記ポリマーの間の、該生理活性剤の安定化および送達時の活性の保持をもたらすような相互作用;iiポリマー分解速度プロフィールおよび、その結果、薬剤放出速度プロフィール;iii表面特性、および化学修飾による標的化能力;ならびにiv粒子空隙率をはじめとする、粒子の種々の特性を最適化するように前記ポリマーを調整することができる。ポリ無水物などの表面浸食性ポリマーを使用して粒子を形成することができる。例えば、ポリ[p-カルボキシフェノキシ-ヘキサン無水物]PCPHなどのポリ無水物を使用することができる。生体分解性ポリ無水物は、米国特許第4857311号明細書に記載されている。他の実施形態では、ポリヒドロキシ酸またはポリエステルをはじめとするポリエステルに基づくものなどのバルク浸食性ポリマーを使用することができる。例えば、ポリグリコール酸PGA、ポリ乳酸PLAまたはそれらのコポリマーを使用して粒子を形成することができる。ポリエステルは、荷電または官能性基、例えばアミノ酸を有することもある。例証となる例では、DPPCなどの界面活性剤を含んでいるポリD,L-乳酸および/またはポリD,L-乳酸-コ-グリコール酸PLGAで、制御放出特性を有する粒子を形成することができる。他のポリマーとしては、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニル化合物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルおよびポリビニルエステル、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー、セルロースおよび他の多糖類、ならびにペプチドまたはタンパク質、またはそれらのコポリマーもしくはブレンドが挙げられる。種々の制御薬物送達用途に好適なinvivo安定性および分解速度を有するポリマーを選択することができ、または有するようにポリマーを修飾することができる。一部の実施形態にでは、Hrkachら1995、Macromolecules28:4736-4739;およびHydrogelsandBiodegradablePolymersforBioapplications、ACSSymposiumSeriesNo.627、RaphaelM.Ottenbriteら編、AmericanChemicalSociety、第8章、pp.93-101、1996におけるPolyL-Lacticacid-co-aminoacidGraftCopolymers:AClassofFunctionalBiodegradableBiomaterialsに記載されているように、官能化ポリエステルグラフトコポリマーから粒子を形成する。生体分解性ポリマー以外の材料を使用して粒子を形成してもよい。好適な材料としては、様々な非生体分解性ポリマーおよび様々な賦形剤が挙げられる。生理活性剤単数または複数および界面活性剤のみから粒子を形成することもできる。シングルおよびダブルエマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、ならびに当業者に周知の他の方法を用いて、ポリマー粒子を調製することができる。所望の直径を有する粒子を形成するために条件を最適化することを条件に、当該技術分野において公知のマイクロスフェアまたはマイクロカプセルの作製方法を用いて粒子を作製することもできる。封入薬剤の送達用のマイクロスフェアを作製するために開発された方法は、例えば、Doubrow,M.編、MicrocapsulesandNanoparticlesinMedicineandPharmacy、CRCPress、ボカラトン、1992に記載されているよう、文献に記載されている。MathiowitzおよびLanger1987、J.ControlledRelease5、13-22;Mathiowitzら1987、ReactivePolymers6、275-283;およびMathiowitzら1988、J.Appl.PolymerSci.35、755-774、ならびに米国特許第5213812号、同第5417986号、同第5360610号および同第5384133号明細書にも、方法が記載されている。方法の選択は、例えば、Mathiowitzら1990、ScanningMicroscopy4:329-340;1992、J.Appl.PolymerSci.45、125-134;およびBenitaら1984、J.Pharm.Sci.73、1721-1724によって記載されているように、所望されるポリマーの選択、サイズ、外部形態および結晶化度に依存する。例えばMathiowitzら1990、Benita;およびJaffeの米国特許第4272398号明細書に記載されている溶媒蒸発法では、ポリマーを塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒に溶解する。幾つかの異なるポリマー濃度、例えば、0.05g/mLと2.0g/mLの間の濃度を使用することができる。可溶性形態の生理活性剤単数もしくは複数または微細粒子として分散された生理活性剤単数もしくは複数をそのポリマー溶液に添加し、その混合物を、ポリビニルアルコールなどの表面活性剤を含有する水性相に懸濁させる。この水性相は、例えば、蒸留水中1ポリビニルアルコールw/vの濃度であり得る。得られたエマルジョンを、固体マイクロスフェアを残して有機溶媒の大部分が蒸発するまで撹拌する。それらのマイクロスフェアを水で洗浄し、凍結乾燥機で一晩乾燥させてもよい。異なるサイズ1μmと1000μmの間および形態を有するマイクロスフェアをこの方法によって得ることができる。溶媒除去は、主として、ポリ無水物などの安定性の劣るポリマーに関して用いるために計画した。この方法では、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中の選択ポリマーの溶液に薬剤を分散または溶解する。次いで、その混合物を撹拌によってシリコーン油などの油に懸濁させてエマルジョンを形成する。24時間以内に溶媒は油相に拡散し、エマルジョン液滴が硬化して固体ポリマーマイクロスフェアになる。例えばMathiowitzら1987、ReactivePolymers6:275に記載されているホットメルトマイクロカプセル化法とは異なり、この方法を用いて、高い融点および広範な分子量を有するポリマーからマイクロスフェアを作製することができる。例えば1マイクロメートルと300マイクロメートルの間の直径を有するマイクロスフェアをこの手順で得ることができる。一部のポリマー系に関して、シングルまたはダブルエマルジョン技術を用いて調製されるポリマー粒子は、液滴のサイズに依存してサイズが変わる。油中水型エマルジョン中の液滴が、所望のサイズ範囲を有する粒子の形成に好適な小さなサイズでない場合、例えば、そのエマルジョンの音波処理もしくは均質化によって、または界面活性剤の添加によって、より小さい液滴を調製することができる。上記の方法のいずれかによって調製された粒子が、所望の範囲外のサイズ範囲を有する場合、例えば篩を用いて粒子を分粒し、当業者に公知の技術を用いて密度によってさらに分けることができる。ポリマー粒子を噴霧乾燥によって調製することができる。SuttonおよびJohnsonによるPCT国際公開第96/09814号パンフレットに開示されているものなどの噴霧乾燥法により水溶性材料の平滑な球形微粒子の調製が開示されており、該粒子の少なくとも90は1μmと10μmの間の平均サイズを有する。3.3.2セラミック粒子本発明の生理活性剤を送達するために、セラミック粒子を使用することもできる。これらの粒子は、典型的には周知のゾルゲル法に類似した製法を用いて調製され、通常は、例えば、BrinkerらSol-GelScience:ThePhysicsandChemistryofSol-GelProcessing、AcademicPress:サンディエゴ、1990、p-60、およびAvnirら1994、Chem.Mater.6、1605に記載されているような単純および室温条件を必要とする。所望のサイズ、形状および空隙率を有するセラミック粒子を調製することができ、またセラミック粒子は極めて安定している。これらの粒子はまた、ドーピングされた分子ポリペプチド、薬物などを極端なpHおよび温度によって誘導される変性から有効に保護するJainら、1998、J.Am.Chem.Soc.120、11092-11095。加えて、それらの粒子の表面を種々の基で容易に官能化することができLalら、2000、Chem.Mater.12、2632-2639;Badleyら、1990、Langmuir6、792-801、したがって、それらの粒子を様々なモノクローナル抗体および他のリガンドに結合させて、所望のinvivo部位に標的指向させることができる。活性薬剤含有ペイロードのinvivo送達のための様々なセラミック粒子が記載されている。例えば、英国特許第1590574号明細書には、ゾルゲルマトリックスへの生物活性成分の組み込みが開示されている。国際公開第97/45367号パンフレッには、生物活性薬剤が予備焼結粒子1から500μmまたはディスクへの含浸によって組み込まれている、ゾルゲル法によって調製された制御可能に溶解できるシリカキセロゲルが開示されている。国際公開第0050349号パンフレットには、生物活性薬剤が繊維の合成中に組み込まれる、ゾルゲル法によって調製された制御可能に生体内分解できるシリカ繊維が開示されている。米国特許出願公開第20040180096号明細書には、生理活性物質が捕捉されているセラミックナノ粒子が記載されている。これらのセラミック粒子は、色素のミセル組成物の形成によって作製される。セラミック材料をそのミセル組成物に添加し、アルカリ加水分解によってセラミックナノ粒子を沈殿させる。米国特許出願公開第20050123611号明細書には、粒子全体にわたって実質的に均一に分散された活性材料を含む、制御放出セラミック粒子が開示されている。これらの粒子は、界面活性剤を非極性溶媒と混合して、逆ミセル溶液を調製する工程;bゲル前駆体、触媒、縮合剤および可溶性活性材料を極性溶媒に溶解して、前駆体溶液を調製する工程;c前記逆ミセル溶液と前記前駆体溶液を併せてエマルジョンを生じさせる工程;およびd前記エマルジョン中の前記前駆体を濃縮する工程によって調製される。米国特許出願公開第20060210634号明細書には、蒸発による金属酸化物例えば、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化スカンジウム、酸化セリウムおよび酸化イットリウムを含むセラミック粒子上への生理活性物質の吸着が開示されている。Kortesuoら2000、IntJPharm.May10;2002:223-229は、トレミフェンクエン酸塩およびデクスメデドミジンHClなどの薬物の制御送達用の狭い粒径範囲を有する球形シリカゲル粒子を製造するための噴霧乾燥方法を開示している。Wangら2006、IntJPharm.3081-2:160-167は、多孔質CaCO3微粒子による吸着と生理活性物質の送達用の高分子電解質多層フィルムによる封入の併用を記載している。3.3.3リポソームリポソームは、Kimら1983、Biochim.Biophys.Acta728、339-348;Liuら1992、Biochim.Biophys.Acta1104、95-101;Leeら1992、Biochim.Biophys.Acta.1103、185-197、Breyら米国特許出願公開第20020041861号明細書、Hassら米国特許出願公開第20050232984号明細書、Kisakら米国特許出願公開第20050260260号明細書およびSmyth-Templetonら米国特許出願公開第20060204566号明細書によって報告されているものなどの標準的な方法によって生成することができる。加えて、抗原送達用の脂質系粒子状製剤を概説しているCopelandら2005、Immunol.CellBiol.83:95-105、およびタンパク質充填リポソームの調製方法を含めて、ワクチン用の粒子状送達系を概説しているBramwellら2005、CritRevTherDrugCarrierSyst.222:151-214;2006、JPharmPharmacol.586:717-728を参照することができる。様々な異なる脂質成分を使用する多くのリポソーム製剤が様々なinvitro細胞培養および動物実験において使用されている。リポソームの特性を判定するパラメータは同定されており、例えば、Leeら1992、Biochim.Biophys.Acta.1103、185-197;Liuら1992、Biochim.Biophys.Acta.1104、95-101;およびWangら1989、Biochem.28、9508-951により文献に報告されている。簡単に言うと、有機溶媒に溶解された選ばれたおよび任意の有機可溶性生理活性脂質を混合し、真空下でガラス管の底部で乾燥させる。任意の水溶性生理活性成分を含有する水性緩衝溶液を使用してその脂質皮膜を再水和させて、穏やかな回旋によって封入する。次いで、それらの水和脂質小胞をさらに押し出し加工し、一連の凍解周期に付すか、脱水し、次いで再水和させて生理活性成分の封入を促進することができる。次いで、リポソームを遠心分離によって洗浄し、またはサイズ排除カラムに負荷して未捕捉生理活性成分をリポソーム製剤から除去し、4°Cで保管することができる。この基本的なリポソーム調製方法は、より詳細にThierryら1992、Nuc.AcidsRes.20:5691-5698に記載されている。生理活性剤単数または複数のペイロードを担持する粒子は、Pautotら2003、Proc.Natl.Acad.Sci.USA10019:10718-21に記載されているような手順を用いて作製することができる。Pautotらの技術を用いることにより、ストレプトアビジン被覆脂質DPPC、DSPCおよび類似の脂質を使用してリポソームを製造することができる。Needhamら2001、AdvancedDrugDeliveryReviews533:285-305によって記載された薬物封入技術を用いて、一つ以上の活性薬剤をこれらの小胞に充填することができる。様々な脂質混合物のクロロホルム溶液を高真空に曝露し、その後、結果として生じた脂質皮膜DSPC/CHOLをpH4緩衝液で水和し、凍解手順後、それらをポリカーボネートフィルタに通して押し出すことによって、リポソームを調製することができる。DSPCまたはコレステロールが補足されたDPPCを使用して、封入効率を増すことまたは安定性を増すことなどができる。アルカリ化剤の添加により小胞外媒質のpHを7.5に調整することによって、膜内外pH勾配を作る。その後、高温で小胞溶液に生理活性剤の溶液を少しずつ添加することにより生理活性剤例えば、HDMおよび場合により、免疫寛容誘発性応答が所望される抗原を捕捉して、リポソーム内に生理活性剤を蓄積させることができる。本発明の生理活性剤の送達に好適な他の脂質系粒子、例えばニオソームは、Copelandら2005、Immunol.CellBiol.83:95-105によって記載されている。3.3.4弾道粒子本発明の生理活性剤例えば、HDM分子および場合により、免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原を、無針または弾道微粒子銃送達での使用に好適な粒子に例えば被覆もしくはコンジュゲーションによって結合させる、または該粒子と別様に会合させることができる。弾道送達用の例証となる粒子は、例えば、国際公開第02/101412号、同第02/100380号、同第02/43774号、同第02/19989号、同第01/93829号、同第01/83528号、同第00/63385号、同第00/26385号、同第00/19982号、同第99/01168号、同第98/10750号および同第97/48485号パンフレットに記載されている。しかし、かかる粒子が弾道送達デバイスでのそれらの使用に限定されず、粒子を免疫細胞に送達できる任意の代替技術例えば、注射またはマイクロニードル送達によって別様に投与できることは、理解されるはずである。当該技術分野において公知の様々な技術を用いて、生理活性剤を担体粒子例えば、コア担体に被覆するまたは化学的にカップリングさせることができる。細胞内送達に典型的に使用されている粒径範囲で好適な密度を有する材料から担体粒子を選択する。もちろん、最適な担体粒径は、標的細胞の直径に依存することになる。例証となる粒子は、約0.01から約250μm、約10から約150μm、および約20から約60μmの範囲のサイズ、および約0.1から約25g/cm3の範囲の粒子密度、および約0.5から約3.0g/cm3以上の嵩密度を有する。このタイプの非限定的粒子としては、金属粒子、例えばタングステン、金、白金およびイリジウム担体粒子が挙げられる。直径0.5から2.0μmの平均サイズのタングステン粒子は、容易に入手できる。金粒子または微晶性金例えば、ニュージャージー州イーストニューアークのEngelhardCorp.から入手できる金粉A1570を使用してもよい。金粒子は、サイズの均一性1~3μmの粒径でAlphaChemicalsから入手でき、または0.95μmを含む粒径範囲でニュージャージー州サウスプレインフィールドのDegussaから入手できるをもたらし、低毒性である。微晶性金は、典型的には0.1~5μmの範囲の多様な粒径分布をもたらす。微晶性金の不規則な表面積により、本発明の活性薬剤での高効率的被覆が実現される。金またはタングステン粒子などの粒子上に生理活性分子例えば、タンパク質および核酸などの親水性分子を吸着させる、カップリングさせるまたは別様に結合させるための多くの方法が公知であり、記載されている。例証となる例では、かかる方法は、所定量の金またはタングステンと生理活性分子、CaCl2およびスペルミジンを合わせる。他の例では、エタノールを使用して、金またはタングステン粒子上に生理活性分子を沈殿させる例えば、Jumarら、2004、PhysMed.Biol.49:3603-3612参照。好適には、得られた溶液を被覆手順の間、継続的にボルテックスして、反応混合物の均一性を確保する。生理活性分子の結合後、それらの粒子を、例えば好適な膜に転写し、使用前に乾燥させ、試料モジュールもしくはカセットの表面に被覆するか、特定の粒子媒介送達器具用の送達カセットに充填する。調合組成物は、標準的な技術を用いて、例えば、単純蒸発空気乾燥、真空乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥凍結乾燥、噴霧冷凍乾燥、スプレーコーティング、沈殿、超臨界流体粒子形成、およびこれらに類するものによって、粒子として好適に調製され得る。所望ならば、それらの得られた粒子を、国際公開第97/48485号パンフレットに記載されている技術を用いて緻密化dandifiedすることができる。3.3.5界面活性剤粒子に組み込むことができる界面活性剤としては、ホスホグリセリドが挙げられる。例示的ホスホグリセリドとしては、ホスファチジルコリン、例えば、天然に存在する界面活性剤、L-α-ジパルミトイルホスファチジルコリンDPPCが挙げられる。有利には、界面活性剤は、例えば粒子-粒子相互作用を低減させることにより表面特性を向上させ、および粒子の表面の接着性をより低くすることができる。肺内在性の界面活性剤の使用は、非生理的界面活性剤の使用の必要性を回避することができる。粒子の表面に界面活性剤を備えさせることで、静電相互作用、ファンデルワールス力および毛管現象などの相互作用による粒子の凝集傾向を低減させることができる。粒子表面の界面活性剤の存在は、表面凹凸度粗面度を増加させることができ、その結果、密接な粒子-粒子相互作用に利用可能な表面積の低減によりエーロゾル化を改良することができる。任意の天然に存在する界面活性剤を含めて、当該技術分野において公知の界面活性剤を使用することができる。他の例示的界面活性剤としては、ジホスファチジルグリセロールDPPG;ヘキサデカノール;脂肪アルコール、例えば、ポリエチレングリコールPEG;ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル;表面活性脂肪酸、例えば、パルミチン酸またはオレイン酸;ソルビタントリオレエートSpan85;グリココーレート;サーファクチン;ポロキサマー;ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタントリオレエート;チロキサポールおよびリン脂質が挙げられる。3.4抗原提示細胞実施形態本発明は、抗原提示細胞またはその前駆体をHDMと、および場合により、免疫寛容誘発性応答が所望される抗原およびPrxポリペプチドの一方または両方と接触させて、免疫寛容誘発性抗原提示細胞を生産することも考慮に入れている。好適には、前記抗原提示細胞を、処置すべてき対象から得るすなわち、自家抗原提示細胞、または該対象とMHCがマッチしているもしくはミスマッチであるドナーから得るすなわち、同種の抗原提示細胞。後述の実施形態において、ドナーは、望ましくは前記対象と組織適合性である。一部の実施形態では、抗原提示細胞を、例えば第3.3節で説明したような可溶性形態または粒子状形態のいずれかの例えば第2節で説明したようなHDMと、1抗原特異的Th2応答を惹起するように抗原提示細胞を刺激もしくは誘導する、2抗原提示細胞が抗原特異的Th1応答を刺激することを阻害する、3代替活性化表現型を発生するように抗原提示細胞を刺激する、4抗原提示細胞が炎症刺激に応答して活性化することを防止もしくは阻害する、5抗原提示細胞がTLRリガンド例えば、多糖類を結合することを防止もしくは阻害する、および/または6抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウウレギュレートするもしくは損なわせるのに十分な量で、十分な時間にわたって接触させる。上記実施形態の一定の例では、抗原提示細胞またはその前駆体を、第3.1節による抗原と、または該抗原を発現できるポリヌクレオチドと、該抗原またはそのプロセッシングされた形態が該抗原提示細胞によって提示されるのに十分な時間および条件下で接触させもする。好適には、前記抗原は、第3.3節で説明したような可溶性形態または粒子状形態である。上記実施形態の一部の例では、抗原提示細胞またはその前駆体を、第3.2節によるPrxポリペプチドと、または該Prxポリペプチドを発現できるポリヌクレオチドと、1抗原特異的Th2応答を惹起するように抗原提示細胞を刺激もしくは誘導する活性、2抗原提示細胞が抗原特異的Th1応答を刺激することを阻害する活性、3代替活性化表現型を発生するように抗原提示細胞を刺激する活性、4抗原提示細胞が炎症刺激に応答して活性化することを防止もしくは阻害する活性、5抗原提示細胞がTLRリガンド例えば、多糖類を結合することを防止もしくは阻害する活性、および/または6抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウウレギュレートするもしくは損なわせる活性から選択される少なくとも一つのHDM活性を強化するのに十分な量で十分な時間にわたって接触させる。好適には、前記Prxポリペプチドは、第3.3節で説明したような可溶性形態または粒子状形態である。3.4.1抗原提示細胞およびそれらの前駆体の供給源抗原提示細胞またはそれらの前駆体を当業者に公知の方法によって単離することができる。かかる細胞の供給源は、特定免疫応答を変調するために必要な抗原提示細胞に依存して異なる。これに関連して、抗原提示細胞は、樹状細胞、マクロファージ、単球、および骨髄系系列の他の細胞から選択することができる。典型的には、抗原提示細胞の前駆体を任意の組織から単離できるが、血液、臍帯血または骨髄から最も容易に単離されるSorgら、2001、ExpHematol.29、1289-1294;Zhengら、2000、JHematotherStemCellRes.9、453-464。また、罹病組織、例えば、リウマチ罹患滑膜組織または生検もしくは関節穿刺の流出液から好適な前駆体を得ることもできるThomasら、1994a、JImmunol.153、4016-4028;Thomasら、1994b、ArthritisRheum.374。他の例としては、肝臓、脾臓、心臓、腎臓、腸および扁桃が挙げられるが、これらに限定されないLuら、1994、JExpMed.179、1823-1834;McIlroyら、2001、Blood97、3470-3477;Vremecら、2000、JImmunol.159、565-573;HartおよびFabre、1981、JExpMed.1542、347-361;HartおよびMcKenzie、1988、JExpMed.1681、157-170;Pavliら、1990、Immunology701、40-47。組織から直接単離される白血球は、主な抗原提示細胞前駆体供給源となる。典型的に、これらの前駆体は、様々な成長因子の存在または不存在下での培養により抗原提示細胞へと分化することができる。本発明の実施によると、前駆体の粗混合物から、または前駆体の部分的もしくは実質的精製調製物から抗原提示細胞をそのように分化させることができる。白血球は、血液または骨髄から、例えば好中球および赤血球を排除するフィコールハイパックを使用する密度勾配遠心分離によって末梢血単核細胞、すなわちPBMCまたは赤血球の塩化アンモニウム溶解によって白血球leukocytesもしくはwhitebloodcellsによって適便に精製することができる。抗原提示細胞の多くの前駆体は、末梢血中に非増殖性単球として存在し、これらの単球を、特異的サイトカインの存在下での培養によってマクロファージおよび樹状細胞をはじめとする特異的抗原提示細胞に分化させることができる。組織樹状細胞またはランゲルハンス細胞の前駆体などの組織由来前駆体は、典型的には、組織例えば、表皮の基底層を刻み、それをコラゲナーゼまたはディスパーゼで消化し、続いて密度勾配分離に付すこと、またはそれらが発現する細胞表面マーカーに基づいて前駆体を分離することによって得られる。例えば、ランゲルハンス細胞前駆体は、CD1分子はもちろんHLA-DRも発現し、これをもとに精製され得る。一部の実施形態では、抗原提示細胞前駆体は、マクロファージの前駆体である。一般に、これらの前駆体を任意の供給源から得ることができ、そして培地およびマクロファージコロニー刺激因子M-CSFの存在下での長時間のインキュベーションによってマクロファージに分化させることができるErickson-Millerら、1990、IntJCellCloning8、346-356;MetcalfおよびBurgess、1982、JCellPhysiol.111、275-283。他の実施形態において、抗原提示細胞前駆体は、ランゲルハンス細胞の前駆体である。通常、ランゲルハンス細胞は、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、IL-4/TNFαおよびTGFβの存在下でヒト単球またはC34骨髄前駆体から産生させることができるGeissmannら、1998、JExpMed.187、961-966;Stroblら、1997a、Blood90、1425-1434;Stroblら、1997b、dvExpMedBiol.417、161-165;Stroblら、1996、JImmunol.157、1499-1507。さらに他の実施形態では、抗原提示細胞前駆体は、樹状細胞の前駆体である。幾つかの可能性のある樹状細胞前駆体を末梢血、臍帯血または骨髄から得ることができる。これらとしては、単球、CD34幹細胞、顆粒球、CD33CD11cDC前駆体、および分化の方向が決定された骨髄系前駆細胞が挙げられ、それらを下で説明する。単球:単球は、組織培養培地例えば、RPMIおよび血清例えば、ヒトまたはウシ胎仔血清の存在下または無血清培地中での1~2時間のプラスチックへの接着によって精製することができるAntonら、1998、ScandJImmunol.47、116-121;Arakiら、2001、BrJHaematol.114、681-689;Mackensenら、2000、IntJCancer86、385-392;Nestleら、1998、NatMed.4、328-332;Romaniら、1996、JImmunolMeth.196、137-151;Thurnerら、1999、JImmunolMethods223、1-15。単球を末梢血から水簸することもできるGarderetら、2001、JHematotherStemCellRes.10、553-567。免疫磁気選択、フローサイトメトリー選別またはパンニングをはじめとする免疫親和性技術Arakiら、2001、上記;BattyeおよびShortman、1991、Curr.Opin.Immunol.3、238-241により、抗CD14抗体で単球を精製して、CD14hi細胞を得ることもできる。循環単球の数およびしたがって収量を、GM-CSFをはじめとする様々なサイトカインのinvivo使用により増すことができるGroopmanら、1987、NEnglJMed.317、593-598;Hillら、1995、JLeukocBiol.58、634-642。GM-CSFおよびIL-4の存在下での長時間のインキュベーションによって、単球を樹状細胞に分化させることができるRomaniら、1994、JExpMed.180、83-93;Romaniら、1996、上記。GM-CSFとIL-4の、それぞれ約200から約2000U/mLの間、さらに好ましくは約500から約1000U/mLの間、およびさらにいっそう好ましくは約800U/mLGM-CSFと1000U/mLIL-4の間の濃度での組み合わせは、かなりの分量の未成熟樹状細胞、すなわち、抗原捕捉食作用性antigen-capturingphagocytic樹状細胞を生産する。抗原捕捉食作用性樹状細胞への単球の分化を促進する他のサイトカインとしては、例えばIL-13が挙げられる。CD34幹細胞:樹状細胞を、GM-CSF、TNFα±幹細胞因子SCF、c-kitL、またはGM-CSF、IL-4±flt3Lの存在下、CD34骨髄由来前駆体から産生させることもできるBaiら、2002、IntJOncol.20、247-53;Chenら、2001、ClinImmunol.98、280-292;Loudovarisら、2001、JHematotherStemCellRes.10、569-578。CD34細胞を骨髄吸引液または血液から採取することができ、例えば免疫磁気選択またはイムノカラムを用いて単球について濃縮することができるDavisら、1994、JImmunolMeth.175、247-257。血液中のCD34細胞の比率を様々なサイトカインのinvivo使用によって増すことができ、それらのサイトカインとしては、最も一般的にはG-CSFが挙げられるが、flt3Lおよびプロジェニポエチンprogenipoietinも挙げられるFlemingら、2001、ExpHematol.29、943-951;Pulendranら、2000、JImmunol.165、566-572;Robinsonら、2000、JHematotherStemCellRes.9、711-720。他の骨髄系前駆細胞:DCは、分化の方向が決定された初期骨髄系前駆細胞から、GM-CSFおよびIL-4/TNFの存在下、CD34幹細胞と同様の方法で産生され得る。かかる骨髄系前駆体は、関節リウマチ関節液を含めて、炎症している多くの組織に浸潤するSantiago-Schwarzら、2001、JImmunol.167、1758-1768。循環している樹状細胞前駆体および単球をはじめとする全身骨髄系細胞の増殖は、flt-3リガンド、顆粒球コロニー刺激因子G-CSFまたはプロジェニポエチンpro-GPをはじめとするある種のサイトカインを用いて達成され得るFlemingら、2001、上記;Pulendranら、2000、上記;Robinsonら、2000、上記。ヒトまたは他の哺乳類への数日間のかかるサイトカインの投与により、はるかに多数の前駆体をinvitro操作用に末梢血または骨髄から採取することができる。樹状細胞をGM-CSF、IL-4およびTNFαの存在下で末梢血好中球前駆体から産生させることもできるKellyら、2001、CellMolBiol.Noisy-le-grand47、43-54;Oehlerら、1998、JExpMed.187、1019-1028。同様の方法を用いて急性骨髄性白血病細胞から樹状細胞を産生させることもできることOehlerら、2000、AnnHematol.79、355-362に留意すべきである。組織DC前駆体および他のAPC前駆体供給源:例えば、IL-3/-GM-CSFの存在下での胸腺前駆体からの、ならびにGM-CSFおよびコラーゲンマトリックスの存在下での肝臓DC前駆体からの他のDC産生方法が存在する。形質転換または不死化樹状細胞系を、例えば、Pagliaら、1993、JExpMed.1786:1893-1901により記載されているようなv-mycまたはBanyerおよびHapel、1999、JLeukocBiol.662:217-223;Gondaら、1993、Blood.829:2813-2822により記載されているようなmbyなどの発癌遺伝子を使用して、生産することができる。循環DC前駆体:これらは、ヒトおよびマウス末梢血に関して説明されている。好適な樹状細胞前駆体を同定するために特定の細胞表面マーカーを利用することもできる。具体的には、CD11cの発現によって、ならびにCD14、CD19、CD56およびCD3の発現の欠如または低発現によって、血液中の樹状細胞前駆体の様々な集団を同定することができるO’Dohertyら、1994、Immunology82、487-493;O’Dohertyら、1993、JExpMed.178、1067-1078。これらの細胞を細胞表面マーカーCD13およびCD33によって同定することもできるThomasら、1993b、JImmunol.15112、6840-6852。形質細胞様樹状細胞前駆体として公知の、CD14、CD19、CD56およびCD3が無い第二のサブセットは、CD11cを発現しないが、CD123IL-3R鎖およびHLA-DRを発現するFarkasら、2001、AmJPathol.159、237-243;Grouardら、1997、JExpMed.185、1101-1111;Rissoanら、1999、Science283、1183-1186。大部分の循環CD11c樹状細胞前駆体は、HLA-DRであるが、一部の前駆体は、HLA-DR-であり得る。MHCクラスII発現の欠如は、末梢血樹状細胞前駆体について明確に実証されているdelHoyoら、2002、Nature415、1043-1047。場合により、上で説明したCD33CD14-/loまたはCD11cHLA-DR、系列マーカー陰性樹状細胞前駆体を、培養培地中または単球条件培地中での18~36時間のインキュベーションによって、より成熟した抗原提示細胞に分化させることができるThomasら、1993b、上記;ThomasおよびLipsky、1994、JImmunol.153、4016-4028;O’Dohertyら、1993、上記。あるいは、末梢血非T細胞または未精製PBMCのインキュベーション後、それらの成熟末梢血樹状細胞は低密度を特徴とするので、メトリザミドおよびニコデンズをはじめとする密度勾配FreudenthalおよびSteinman、1990、ProcNatlAcadSciUSA87、7698-7702;VremecおよびShortman、1997、JImmunol159、565-573を用いて、またはCMRF-44mAbなどのしかしこれに限定されない特異的モノクローナル抗体Fearnleyら、1999、Blood93、728-736;Vuckovicら、1998、ExpHematol.26、1255-1264によって、それらを精製することができる。形質細胞様樹状細胞を細胞表面マーカーに基づいて末梢血から直接精製し、その後、IL-3の存在下でインキュベートすることができるGrouardら、1997、上記;Rissoanら、1999、上記。あるいは、上記のようにインキュベートした末梢血細胞の密度勾配またはCMRF-44選択から形質細胞様CDを得ることができる。一般に、いずれの前駆体から産生される樹状細胞についても、活性化因子、例えば単球由来サイトカイン、リポ多糖類およびDNA含有CpGリピート、サイトカイン、例えばTNF-α、IL-6、IFN-α、IL-1β、壊死性細胞、再接着、全細菌、膜成分、RNAまたはポリICの存在下でインキュベートすると、未成熟樹状細胞は活性化されることとなるClark、2002、JLeukocBiol.71、388-400;Hackerら、2002、Immunology105、245-251;KaishoおよびAkira、2002、BiochimBiophysActa1589、1-13;Koskiら、2001、CritRevImmunol.21、179-1890。この樹状細胞活性化プロセスは、NF-κB阻害剤の存在下で阻害されるO’SullivanおよびThomas、2002、JImmunol.168、5491-5498。3.4.2HDMならびに場合により抗原および/またはPrxポリペプチドのexvivo送達核酸およびタンパク質性形態をはじめとする様々な形態でHDMを抗原提示細胞に送達することができる。HDMは、可溶性であることもあり、または粒子状であることもある。核酸実施形態において、HDMは、典型的には、HDMを発現できる核酸構築物の形態である。抗原提示細胞と接触させるべき可溶性または粒子状HDMの量は、当業者に公知の常用的方法により経験に基づいて決定することができる。典型的には、抗原提示細胞をHDM例えば、0.1~100μg/mLと共に、一般には35°C~38°Cで約10分から約18時間例えば、約10分、20分、30分、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18時間、または1抗原特異的Th2応答を惹起するように抗原提示細胞を刺激もしくは誘導する、2抗原提示細胞が抗原特異的Th1応答を刺激することを阻害する、3代替活性化表現型を発生するように抗原提示細胞を刺激する、4抗原提示細胞が炎症刺激に応答して活性化することを防止もしくは阻害する、5抗原提示細胞がTLRリガンド例えば、多糖類を結合することを防止もしくは阻害する、および/もしくは6抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウウレギュレートするもしくは損なわせるために必要なだけの時間、インキュベートする。PrxポリペプチドをHDMおよび場合により抗原と同時に送達する一部の実施形態では、抗原提示細胞と接触させるべき可溶性または粒子状Prxポリペプチドの量を当業者に公知の常用的方法により経験に基づいて決定する。好適には、抗原提示細胞をPrxポリペプチド例えば、0.1~100μg/mLと共に、約1から約18時間例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18時間インキュベートする。抗原実施形態では、抗原提示細胞を、典型的には抗原と共に約1から6時間、37°Cでインキュベートするが、抗原提示細胞を成長因子およびHDMとのインキュベーション継続時間にわたって抗原に曝露することも可能である。通常、精製された抗原およびペプチドについては、0.1~10μg/mLが抗原特異的抗原提示細胞の生産に好適である。樹状細胞をおおよそ1:1の比率でアポトーシス小体に、および細菌に曝露するAlbertら、1998、国際公開第99/42564号パンフレット;Corintiら、1999、JImmunol.1636,3029-3036。抗原を、抗原提示細胞に、それらの細胞がその抗原に内在化するのに十分な時間にわたって曝露するべきである。細胞が内在化し、プロセッシングされた抗原を提示するために必要な時間および抗原の用量は、抗原への曝露の後に洗い流し期間、そして読み出し系、例えば抗原反応性T細胞、への曝露が続くパルスチェイスプロトコルを用いて決定することができる。細胞がそれらの表面でプロセッシングされた抗原を発現するのに必要な最適な時間および用量を決定したら、免疫寛容誘発性応答を誘導するために細胞および抗原を準備するためのプロトコルを用いることができる。このことに関して、抗原提示細胞が抗原を提示するのに必要な時間の長さが、利用する抗原または抗原の形態、その用量、および利用する抗原提示細胞はもちろん、抗原負荷に取り組む条件によっても変わり得ることは、当業者には理解されるはずである。当業者は、常用的な手順を用いてこれらのパラメータを決定することができる。一部の実施形態では、抗原提示細胞への外因性抗原の送達を当業者に公知の方法によって増進することができる。例えば、抗原提示細胞、特に樹状細胞、の内因性プロセッシング経路への外因性抗原の送達のために幾つかの異なる戦略が開発された。これらの方法としては、pH感受性リポソームへの抗原の挿入ZhouおよびHuang、1994、Immunomethods4、229-235、可溶性抗原の飲作用性取り込み後のピノソームの浸透圧溶解Mooreら、1988、Cell54、777-785、強力なアジュバントへの抗原のカップリングAicheleら、1990、J.Exp.Med.171、1815-1820;Gaoら、1991、J.Immunol.147、3268-3273;Schulzら、1991、Proc.Natl.Acad.Sci.USA88、991-993;Kuzuら、1993、Euro.J.Immunol.23、1397-1400;およびJondalら、1996、Immunity5、295-302、エキソソームZitvogelら、1998、NatMed.4、594-600;2002、NatRevImmunol、2、569-79、および抗原のアポトーシス細胞送達Albertら、1998、Nature392、86-89;Albertら、1998、NatureMed.4、1321-1324;ならびに国際公開第99/42564号および同第01/85207号パンフレットが挙げられる。組換え細菌例えば、大腸菌Escherichiacoliまたはトランスフェクトされた宿主哺乳類細胞を抗原送達のために樹状細胞上にそれぞれ、粒子状抗原またはアポトーシス小体としてパルスすることができる。かかる送達系は、理論的にはHDMと組み合わせ得る。組換えキメラウイルス様粒子VLPも樹状細胞系のMHCクラスIプロセッシング経路への外因性非対応抗原の送達用のビヒクルとして使用されているBachmannら、1996、Eur.J.Immunol.、2611、2595-2600。別法として、または加えて、MHCクラスI経路への送達のために抗原を細胞溶解素に連結させて、または細胞溶解素と別様に会合させて、本発明の抗原提示細胞のサイトゾルへの抗原の移入を増進することができる。例示的細胞溶解素としては、サポニン化合物、例えば、サポニン含有免疫刺激複合体ISCOM例えば、CoxおよびCoulter、1997、Vaccine153、248-256、および米国特許第6352697号明細書参照、ホスホリパーゼ例えば、Camilliら、1991、J.Exp.Med.173、751-754参照、孔形成毒素例えば、アルファ毒素、グラム陽性菌の天然細胞溶解素、例えば、リステリオリシンOLLO、例えば、Mengaudら、1988、Infect.Immun.56、766-772およびPortnoyら、1992、Infect.Immun.60、2710-2717、ストレプトリジンOSLO、例えば、Palmerら、1998、Biochemistry378、2378-2383およびパーフリンゴリジンOPFO、例えば、Rossjohnら、Cell895、685-692が挙げられる。抗原提示細胞がファゴソームである場合、酸活性化細胞溶解素を有利に用いることができる。例えば、リステリオリシンは、弱酸性pHファゴソーム内のpH条件でいっそう強い孔形成能力を呈示し、それにより、液胞ファゴソームおよびエンドソームを含む内容物の細胞質への送達を助長する例えば、Portnoyら、1992、Infect.Immun.60、2710-2717参照。抗原提示細胞と接触させるために、細胞溶解素を、予め選択された抗原と一緒に単一組成物の形態で供給してもよいし、または別個の組成物で供給してもよい。一部の実施形態では、細胞溶解素を抗原に融合させるか別様に連結させ、この融合または連結によって標的細胞のサイトゾルへの抗原の送達が可能になる。他の実施形態では、細胞溶解素および抗原を、送達ビヒクル、例えば、リポソーム、またはウイルス、細菌もしくは酵母から選択される微生物性送達ビヒクルしかしこれらに限定されない、の形態で供給する。好適には、送達ビヒクルが微生物性送達ビヒクルであるとき、該送達ビヒクルは、非病毒性である。このタイプの特定実施形態において、送達ビヒクルは、細菌において細胞溶解素を発現する調節要素に機能し得るように連結された非分泌機能性細胞溶解素をコードする第一のポリヌクレオチドと、一つ以上の予め選択された抗原をコードする第二のポリヌクレオチドとを含む、例えばPortnoyらにより米国特許第6287556号明細書に記載されたような、非病毒性細菌である。非分泌細胞溶解素は、様々な機序、例えば、機能的シグナル配列の不存在、分泌能力がない微生物、例えば、遺伝子損傷例えば、機能的シグナル配列突然変異を有する微生物、または被毒した微生物によって提供され得る。多種多様な非病毒性、非病原性細菌を使用することができる;例示的微生物は、比較的十分に特性確認されている株、特に、大腸菌の実験室株、例えばMC4100、MC1061、DH5.アルファなどである。本発明のために遺伝子操作することができる他の細菌としては、リステリアモノサイトゲネスListeriamonocytogenes、シゲラフレックスネリShigellaflexneri、マイコバクテリウム属mycobacterium、サルモネラ属Salmonella、枯草菌Bacillussubtilisの十分に特性確認されている非病毒性、非病原性株が挙げられる。特定の実施形態では、細菌を非複製性であるように、宿主細胞ゲノムに非組み込み性であるように、および/または細胞間もしくは細胞内非移動性であるように弱毒化される。上で説明した送達ビヒクルを使用して、食作用性および非食作用性抗原提示細胞を含む、対象ビヒクルの飲食作用が可能である事実上任意の抗原提示細胞に一つ以上の抗原を送達することができる。送達ビヒクルが微生物である実施形態において、本方法は、標的細胞による微生物取り込み、およびその後の抗原提示細胞液胞ファゴソームおよびエンドソームを含む内での溶解を一般に必要とする。他の実施形態では、HDM、ならびに場合により、対象となる抗原およびPrxポリペプチドの一方または両方を、該HDMおよび/または該抗原および/または該Prxポリペプチドをコードする一つ以上の発現構築物の導入によって、抗原提示細胞内で生産することができる。例えば米国特許第5976567号明細書Inexに記載されているように、天然または合成核酸の発現は、典型的には、対象となる核酸を調節要素例えば、構成的であってもよいし、または誘導性であってもよい、プロモーターに機能し得るように連結させること、該構築物を発現ベクターに適切に組み込むこと、および該ベクターを好適な宿主細胞に導入することによって達成される。典型的なベクターは、転写および翻訳ターミネーターと、転写および翻訳開始配列と、特定核酸の発現の調節に有用なプロモーターとを含有する。前記ベクターは、少なくとも一つの独立したターミネーター配列を含有する遺伝子発現カセットと、真核生物、原核生物または両方における該カセットの複製を可能にする配列例えば、シャトルベクターと、原核および真核系両方のための選択マーカーとを場合によっては含む。ベクターは、原核生物での複製および組み込みに好適である場合もあり、真核生物での複製および組み込みに好適である場合もあり、または両方における複製および組み込みに好適である場合もある。GilimanおよびSmith1979、Gene8:81-97;Robertsら1987、Nature328:731-734;BergerおよびKimmel、GuidetoMolecularCloningTechniques、MethodsinEnzymology、第152巻、AcademicPress,Inc.、サンディエゴ、カリフォルニアBerger;Sambrookら1989、MOLECULARCLONING-ALABORATORYMANUAL第2版第1-3巻、ColdSpringHarborLaboratory、ColdSpringHarborPress、ニューヨークSambrook;およびF.M.Ausubelら、CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY、eds、CurrentProtocols、ajointventurebetweenGreenePublishingAssociates,Inc.andJohnWileySons,Inc.、1994年補遺Ausubel参照。真核細胞での核酸配列の発現には、典型的に、レトロウイルスなどの真核性ウイルスからの調節要素を含有する発現ベクターが使用される。SV40ベクターとしては、pSVT7およびpMT2が挙げられる。ウシパピローマウイルスに由来するベクターとしてはpBV-1MTHAが挙げられ、エプスタインバーウイルスEpsteinBarvirusに由来するベクターとしては、pHEBOおよびp2O5が挙げられる。他の例示的ベクターとしては、pMSG、pAV009/A、pMTO10/A、pMAMneo-5、バキュロウイルスpDSVE、およびSV-40早期プロモーター、SV-40後期プロモーター、メタロチオネインプロモーター、ネズミ乳癌ウイルスプロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ポリヘドリンプロモーター、または真核細胞での発現に有効であることが証明されている他のプロモーターの指令下でタンパク質の発現を可能にする他の任意のベクターが挙げられる。様々なベクターを使用することができるが、ウイルスベクターは標的細胞をトランスフェクトして該標的細胞ゲノムに取り込まれる効率が高いため、ウイルス発現ベクターが真核細胞の修飾に有用であることに留意すべきである。このタイプの例証となる発現ベクターは、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、単純疱疹ウイルスならびにレトロウイルス、例えば、B、CおよびDレトロウイルス、ならびにスプーマウイルスおよび修飾レンチウイルスを含むしかしこれらに限定されない、ウイルスDNA配列に由来し得る。動物細胞のトランスフェクションに好適な発現ベクターは、例えば、WuおよびAtaai2000、Curr.Opin.Biotechnol.112、205-208、VignaおよびNaldini2000、J.GeneMed.25、308-316、Kayら2001、Nat.Med.71、33-40、Athanasopoulosら、2000、Int.J.Mol.Med.64、363-375ならびにWaltherおよびStein2000、Drugs602、249-271によって記載されている。発現ベクターのポリペプチドまたはペプチドコード部分は、天然に存在する配列を含むこともあり、または組換え技術を用いて遺伝子操作されたその変異体を含むこともある。変異体の一例では、例えば国際公開第99/02694号および同第00/42215号パンフレットに示されているような特定の哺乳類細胞もしくは組織タイプにおけるコドン使用頻度バイアスまたはコドン翻訳効率を利用する方法を用いて、哺乳類宿主におけるHDMおよび/または抗原の発現増進を可能にするように抗原コードポリヌクレオチドのコドン組成を修飾する。簡単に言うと、これらの後述の方法は、異なるコドンの翻訳効率が、異なる細胞間または異なる組織間で変わる、およびこれらの相違を遺伝子のコドン組成と共に活用して特定の細胞または細胞タイプにおけるタンパク質の発現を調節できるという知見に基づく。したがって、コドンが最適化されたポリヌクレオチドの構築のために、親ポリヌクレオチドの少なくとも一つの既存コドンを同義コドンで置き換えるが、ただしこの同義コドンは、該同義コドンが置き換える既存のコドンより標的細胞または組織において高い修飾効率を有するものとする。親核酸分子の既存のコドンすべてを、より高い翻訳効率を有する同義コドンで置き換えることが好ましいが、これは必須ではない。なぜなら部分的な置き換えででも発現増加を果たすことができるからである。好適には、この置き換え工程は、親ポリヌクレオチドの既存のコドンの5、10、15、20、25、30、さらに好ましくは35、40、50、60、70またはそれ以上に影響を及ぼす。発現ベクターは、抗原提示細胞と適合性であり、抗原コードポリヌクレオチドが該細胞によって発現され得るように該細胞へ導入される。発現ベクターは、任意の好適な手段によって抗原提示細胞に導入され、該手段は、利用する発現ベクターおよび抗原提示細胞の個々の選択に左右される。かかる導入手段は当業者に公知である。例えば、導入は、接触例えば、ウイルスベクターの場合、電気穿孔、形質転換、形質導入、接合または三親交配、トランスフェクション、感染、カチオン性脂質での膜融合、DNA被覆マイクロプロジェクタイルの高速ボンバードメント、リン酸カルシウムとのインキュベーション-DNA沈殿、単個細胞への直接マイクロインジェクションおよびこれらに類する手段の使用によって果たすことができる。他の方法も利用することができ、当業者に公知である。別法として、カチオン性脂質、例えばリポソームによってベクターを導入する。かかるリポソームは市販されている例えば、メリーランド州ゲーサーズバーグのLifeTechnologies,GibcoBRLによって供給されている、Lipofectin登録商標、Lipofectamine商標など。3.5抗原特異的調節性リンパ球本発明はまた、抗原の再提示に対して抗原特異的にTh1応答を抑制またはダウンレギュレートする抗原特異的調節性BまたはTリンパ球、特にTリンパ球を包含する。一部の実施形態において、前記リンパ球は、その抗原に対する前もっての免疫応答または後のプライミングを能動的に調節する。一部の実施形態では、上で定義したとおりの抗原特異的抗原提示細胞をTリンパ球の集団と接触させることによって抗原特異的調節性Tリンパ球を生産し、該Tリンパ球の集団は、脾臓または扁桃/リンパ節などの好適な供給源から得てもよいが、好ましくは末梢血から得る。前記Tリンパ球を粗調製物として使用してもよいし、または例えばImmunochemicalTechniques,PartG:SeparationandCharacterizationofLymphoidCellsMeth.inEnzymol.108、DiSabatoら編、1984、AcademicPressに記載されているような標準的な技術を用いて好適に得られる部分的に精製もしくは実質的に精製された調製物として使用してもよい。この技術は、ヒツジ赤血球でのロゼット形成、接着細胞を枯渇させるためのナイロンウールカラムの通過またはプラスチック接着、Cavanaghら、1998;Thomasら、1993aに記載されているような適切なモノクローナル抗体を使用する免疫磁気またはフローサイトメトリー選択を含む。Tリンパ球の調製物と本発明の抗原特異的抗原提示細胞とを、抗原特異的調節性リンパ球の発生を刺激するのに妥当な期間、接触させる。この期間は、一般に、少なくとも約1日で、約5日以下である。一般にこの手順後に生産される調節性Tリンパ球の増殖は短命であり、それらは抗原特異的にIL-10を生産する。特定の実施形態では、抗原提示細胞前駆体の集団を、末梢血から好適に得られるTリンパ球の異種集団の存在下で、HDMおよび修飾免疫応答が望まれる抗原と共に、または該抗原を発現できるポリヌクレオチドと共に培養する。これらの細胞を、下記事項に十分な期間にわたって、下記事項に十分な条件下で培養する:i前駆体が抗原提示細胞に分化すること;iiHDMが、1抗原特異的Th2応答を惹起するように抗原提示細胞を刺激もしくは誘導する活性、2抗原提示細胞が抗原特異的Th1応答を刺激することを阻害する活性、3代替活性化表現型を発生するように抗原提示細胞を刺激する活性、4抗原提示細胞が炎症刺激に応答して活性化することを防止もしくは阻害する活性、5抗原提示細胞がTLRリガンドを結合することを防止もしくは阻害する活性、および/または6抗原提示細胞におけるリソソーム機能をダウウレギュレートするもしくは損なわせる活性から選択される少なくとも一つの活性を惹起すること;iii抗原またはそのプロセッシングされた形態が抗原提示細胞によって提示されること;ならびにiv抗原提示細胞が、抗原の再提示に対して抗原特異的にTh1応答を抑制またはダウンレギュレートするTリンパ球の亜集団の発生を刺激すること;かかる調製物は両方の単球例えば、マクロファージおよび樹状細胞およびTリンパ球を含有するので、フィコール精製PBMC抗原HDMを使用してこれを行うことができる。抗原特異的抗原提示細胞は、一つ以上のタイプの抗原特異的調節性リンパ球、特に、調節性Tリンパ球を誘導することができる。調節性Tリンパ球の幾つかの集団が、例えばTr1リンパ球、Th3リンパ球、Th2リンパ球、CD8CD28-調節性Tリンパ球、ナチュラルキラーNKTリンパ球およびγδTリンパ球をはじめとする他のエフェクターリンパ球の応答を抗原特異的に阻害することは公知である。Tr1リンパ球は、IL-10の存在下での同種単球によるヒト血液T細胞に対する数ラウンドの刺激の後に出現し得る。この亜集団は、高レベルのIL-10および中レベルのTGFβを分泌するが、IL-4およびIFNγを殆ど分泌しないGrouxら、1997、Nature389:737-742。Th3調節性亜集団は、経口または他の粘膜経路による抗原送達後に誘導される特異的サブセットを指す。それらは、主としてTGFβ、および低レベルに過ぎないがIL-10、IL-4またはIFNγを生産し、ならびにIgA生産に特に役立つWeinerら、2001、MicrobesInfect3:947-954。それらは、Th1とTh2両タイプのエフェクターT細胞を抑制することができる。Th2リンパ球は、高レベルのIL-4、IL-5およびIL-10を生産するが、IFNγおよびTGFβを低生産する。Th2リンパ球は、それらの同族ペプチドリガンドの提示時の環境では比較的豊富なIL-4およびIL-12の不足に応じて産生されるO’GarraおよびArai、2000、TrendsCellBiol10:542-550。CD86によるTリンパ球シグナル伝達は、Th2細胞の産生にも重要であり得るLenschowら、1996、Immunity5:285-293;Xuら、1997、JImmunol159:4217-4226。Tリンパ球の別個のCD8CD28-調節性またはサプレッサーサブセットを、invitroで反復抗原刺激によって誘導することができる。それらは、MHCクラスI限定的であり、CD4T細胞応答を抑制する。NK細胞マーカーであるCD161を発現するNKTリンパ球であって、それらのTCRがヒトではVα24JαQであり、マウスではVα14Jα281であるNKTリンパ球は、糖脂質抗原の提示により非多型CD1d分子によって特異的に活性化されるKawanoら、1997、Science278:1626-1629。それらは、多数の実験的系で免疫調節性であることが証明されている。それらは、幾つかの自己免疫モデルでは疾患発症前に数が減らされ、および非肥満糖尿病NODマウスへの受動移入時には発病率を低減させることができる。CD1dによって提示される糖脂質であるα-ガラクトシルセラミドα-galcerの投与も、これらのマウスにおいてNKTリンパ球の蓄積および糖尿病の改善をもたらすNaumovら、2001、ProcNatlAcadSciUSA98:13838-13843。γδTリンパ球は、様々な炎症性疾患における免疫応答のダウンレギュレーション、および粘膜免疫寛容の誘導に伴う炎症の抑制に結びつけられている。粘膜抗原によって誘導される寛容が未処置のレシピエントマウスに少数のγδT細胞によって移入され得たMcMenaminら、1995、JImmunol154:4390-4394;McMenaminら、1994、Science265:1869-1871。さらに、粘膜免疫寛容誘導は、γδT細胞機能を遮断するGL3抗体の投与によって阻止されたKeら、1997、JImmunol158:3610-3618。したがって、本発明は、本発明のHDM分子を使用して免疫寛容誘発性にした抗原特異的抗原提示細胞でリンパ球を刺激することによる大量の抗原特異的調節性リンパ球の産生手段を提供する。リンパ球が寛容を呈示するように、リンパ球をHDM処置抗原提示細胞で、例えば最小限で少なくとも約1日、通常は少なくとも約3から5日間刺激することができる。特定抗原に対してリンパ球、特にTリンパ球に寛容を呈示させる効率は、その抗原に対する免疫応答をアッセイすることによって判定することができ、該アッセイとしては、例えば、抗原特異的抗原提示細胞を抗原特異的細胞溶解性Tリンパ球CTRの標的として使用する、invitroでのTリンパ球細胞溶解活性のアッセイ;抗原特異的Tリンパ球増殖のアッセイ例えば、VollenweiderおよびGroscurth、1992、JImmunolMeth.149、133-135参照;例えばElispotアッセイおよびElisaアッセイを用いる、抗原に対するB細胞応答の測定;サイトカインプロファイルのデータ取得;または特定抗原に対する皮膚反応性の試験による遅延型過敏症DTH応答の測定例えば、Changら、1993、CancerRes.53、1043-1050参照が挙げられるが、これらに限定されない。4.医薬製剤本発明によると、例えば第2節で説明したようなHDMまたは該HDMを発現できるポリヌクレオチドから選択される生理活性剤;ならびに場合により、A例えば第3.1節で説明したような免疫寛容誘発性応答が望まれる抗原;B例えば第3.2節で説明したようなPrxポリペプチド;C例えば、第3.3節で説明したような粒子;D例えば第3.4節で説明したような抗原提示細胞;およびD例えば第3.5節で説明したような抗原特異的調節性リンパ球から選択される一つ以上の補助剤は、一つ以上の標的抗原に対する免疫応答を修飾するため、特に、一つ以上の標的抗原に対する将来のまたは既存の免疫応答の抑制を含む免疫寛容誘発性応答を誘導するための組成物および方法において有用である。したがって、これらの組成物は、例えば移植片拒絶反応、グラフト対宿主病、アレルギー、寄生虫症、炎症性疾患および自己免疫疾患をはじめとする、望ましくない免疫応答の処置または予防に有用である。本発明に従って処置または予防することができる移植片拒絶反応の例としては、骨髄の移植および臓器、例えば心臓、肝臓、膵臓、腎臓、肺、眼、皮膚などの移植に関連した拒絶反応が挙げられる。アレルギーの例としては、季節性呼吸器アレルギー;エアロアレルゲンに対するアレルギー、例えば花粉症;血清IgEおよび好酸球増加を低減させることによって処置可能なアレルギー;喘息;湿疹;動物アレルギー、食物アレルギー;ラテックスアレルギー;皮膚炎;またはアレルギー脱感作によって処置可能なアレルギーが挙げられる。本発明によって処置または予防することができる自己免疫疾患および関連病態としては、例えば、乾癬、全身性エリテマトーデス、重症筋無重力症、スティッフマン症候群、甲状腺炎、シデナム舞踏病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、チャーグストラウス病、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症Wegenergranulomatosus、ウィスコットアルドリッチ症候群、1型真性糖尿病T1DMおよび多発性硬化症が挙げられる。炎症性疾患の例としては、クローン病、慢性炎症性眼疾患、慢性炎症性肺疾患および慢性炎症性肝疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性白血球減少症idiopathicleucopoenia、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、強皮症、混合性結合組織病、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデスsystemiclupuserythromatosusSLE、多発性硬化症、重症筋無重力症、ギランバレー症候群Guillan-Barresyndrome抗リン脂質症候群、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎autoimmuneatrophicgastris、全頭脱毛症、アジソン病、インスリン依存型真性糖尿病IDDM、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、関節リウマチ、交感性眼炎、橋本病/甲状腺機能低下症hypothyroiditis、セリアック病/疱疹状皮膚炎、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症AOIH、筋萎縮性側索硬化症、および脱髄疾患、原発性胆汁性肝硬変、混合性結合組織病、慢性活動性肝炎、多腺内分泌不全polyendocrinefailure、白斑、セリアック病、慢性活動性肝炎、クレスト症候群、皮膚筋炎、拡張型心筋症、好酸球増多筋痛症候群、後天性表皮水疱症EBA、巨細胞性動脈炎、グレーヴス病/甲状腺機能亢進症hyperthyroiditis、強皮症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘモクロマトーシス、ヘノッホシューライン紫斑病、特発性IgA腎症、インスリン依存型真性糖尿病IDDM、ランバートイートン症候群、線状IgA皮膚症、心筋炎、ナルコレプシー、壊死性血管炎、新生児ループス症候群NLE、類天疱瘡、天疱瘡、多発性筋炎、原発性硬化性胆管炎、乾癬、急速進行性糸球体腎炎RPGN、ライター症候群ならびに敗血症性ショックが挙げられる。同じく本発明によって処置または予防することができる他の望ましくない免疫反応としては、血友病における組換え治療薬に対する抗体、例えば抗VIII因子抗体、または糖尿病における抗インスリン抗体が挙げられる。特定の実施形態において、望ましくない、または有害な免疫応答は臓器特異的疾患であり、それらの非限定的な例としては、T1DM、甲状腺炎、副腎不全、脱毛症、萎縮性胃炎、白斑、早発卵巣不全、多腺性自己免疫症候群APS、副甲状腺炎parathyroiditis、副甲状腺機能低下症、自己免疫性副腎不全アジソン病、自己免疫性肝炎、シェーグレン症候群、セリアック病、外分泌膵臓炎exocrinepancreatitis、角膜炎および粘膜皮膚カンジダ症が挙げられる。したがって、上記組成物は、患者の望ましくない、または有害な免疫応答の処置または予防に有用であり、この処置または予防は、上記生理活性剤A、B、CまたはDの一つ以上を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む。前記医薬組成物は、医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含むことがある。一部の実施形態では、望ましくない、または有害な免疫応答を有する個体に前記組成物を投与する。他の実施形態では、自己抗体陽性である、および/もしくはリスクがあること、例えば少なくとも一つおよび望ましくは二つ以上の自己抗体が陽性である1型糖尿病第一度親近者、が確認されたHLAハプロタイプである、リスクのある個体例えば、Scofield,R.H.、2004、Lancet363、1544;Berglinら、2004、ArthritisResTher.6、R30336;Harrisonら、2004、DiabetesCare27、2348、または一つもしくは二つのHLA感受性遺伝子および陽性抗CCP抗体を有する、関節リウマチのリスクがある個体Klarskogら、2006、ArthritisRheum.54:38Rantapaa-DahlqvistSら、2003、ArthritisRheum.48:2741に前記組成物を投与する。本発明での使用に好適な医薬組成物としては、生理活性剤を、それらの所期の目的を達成するために有効な量で含有する組成物が挙げられる。患者に投与する活性化合物単数または複数の用量は、アレルギー、自己免疫疾患および移植片拒絶反応から選択される病態に好適に関連づけられる望ましくない、または有害な免疫応答に関連した少なくとも一つの症状の低減などの有益な応答を患者においてある期間にわたって達成するのに十分なものであるべきである。投与すべき医薬活性化合物単数または複数の分量または投薬頻度は、対象の年齢、性別、体重および全身の健康状態を含め、処置すべき対象により異なり得る。このことに関して、投与のための活性化合物単数または複数の正確な量は、専門家の判断に依存することとなる。望ましくない、または有害な応答の処置または予防の際に投与すべき活性化合物単数または複数の有効量を決定する際、専門家は、炎症、炎症誘発性サイトカインレベル、リンパ球増殖、細胞傷害性T細胞活性および調節性Tリンパ球機能を評価し得る。いずれにせよ、当業者であれば、アンタゴニストおよび抗原の好適な投薬量を容易に決定し得るはずである。したがって、処置すべき対象に、投薬製剤に適合した手法で、ならびに予防的および/または治療的に有効となる量で生理活性剤を投与する。一般には一回の用量として生理活性分子例えば、HDM、抗原など0.01μg/kgから100μg/kgの範囲で送達される組成物の量は、処置すべき対象により異なる。一部の実施形態において、および所期の投与方式によって、HDM含有組成物は、一般に、約0.1重量から90重量、約0.5重量から50重量、または約1重量から約25重量のHDMを含有し、残部は、好適な製薬用担体ならびに/または希釈剤など、および場合により抗原である。前記阻害剤の投薬量は、様々な要因、例えば、投与方式、罹患対象の種、年齢、および/または個体の病態により異なり得る。他の実施形態において、および所期の投与方式によって、抗原含有組成物は、一般に、約0.1重量から90重量、約0.5重量から50重量、または約1重量から約25重量の抗原を含有し、残部は、好適な製薬用担体ならびに/または希釈剤など、およびHDMである。処置すべき特定の病態によって、前記粒子を製剤化し、全身、局所または局部投与することができる。製剤化および投与のための技術は、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCo.、イーストン、ペンシルベニア、最新版において見つけることができる。好適な経路としては、例えば、経口、直腸、経粘膜または腸管投与;筋肉内、皮下、経皮、皮内、髄内送達例えば注射はもちろん、髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内送達例えば注射も含む非経口送達が挙げられる。注射については、本発明の生理活性剤を水溶液中で、好適には、生理適合性緩衝液、例えばハンクス液、リンガー液または生理食塩緩衝液中で製剤化することができる。経粘膜投与には、透過すべきバリアに適する浸透剤を調合の際に使用する。かかる浸透剤は、当該技術分野において一般に公知である。本発明の組成物を許容され得る希釈剤例えば、食塩水および滅菌水を含有する液体形態での投与用に製剤化することができ、または所望の手触り、稠度、粘度および外観を付与するために許容され得る希釈剤もしくは担体を含有するローション、クリームもしくはゲルの形態であってもよい。許容され得る希釈剤および担体は当業者によく知られており、それらとしては、エトキシ化および非エトキシ化界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸、炭化水素油例えば、パーム油、ヤシ油および鉱油、カカオバターワックス、シリコーン油、pH平衡剤、セルロース誘導体、乳化剤、例えば非イオン性有機および無機塩基、保存剤、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、リン脂質、例えばレシチンおよびセファリン、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエステル、親水性ラノリン誘導体、および親水性蜜蝋誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、本発明の生理活性剤は、同じく本発明の実施のために考えられる経口投与に好適な投薬量に、当該技術分野において周知の医薬的に許容され得る担体を使用して容易に製剤化することができる。かかる担体により、本発明の生理活性剤を、処置すべき患者が経口摂取するための剤形、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液およびこれらに類するものに製剤化することができる。これらの担体は、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、ならびに発熱性物質除去水から選択することができる。非経口投与用医薬製剤としては、水溶性形態の粒子の水溶液が挙げられる。加えて、前記生理活性剤の懸濁液を適切な油性注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドが挙げられる。水性注射用懸濁液は、該懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有し得る。場合により、前記懸濁液は、好適な安定剤、または高濃縮溶液の調製が可能になるように化合物の溶解度を上昇させる薬剤も含有し得る。経口用医薬調製物は、前記生理活性剤と固体賦形剤を合わせ、所望ならば好適な助剤を添加した後、その顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣丸コアを得ることによって得られる。好適な賦形剤は、特に、フィラー、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールをはじめとする糖;セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンPVPなどである。所望ならば、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。かかる組成物をいずれの調剤方法によって調製してもよいが、すべての方法は、上で説明したような一つ以上の治療剤と、一つ以上の必要成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、本発明の医薬組成物は、自体公知の手法、例えば、慣用的混合、溶解、造粒、糖衣丸形成、水簸、乳化、封入、捕捉または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。糖衣丸コアに好適な被覆を施すことができる。このために、濃縮糖溶液を使用することができ、該溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。粒子用量の異なる組み合わせを識別するまたは特徴確認するために、錠剤または糖衣丸被覆剤に染料および顔料を添加してもよい。経口使用することができる医薬としては、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルが挙げられ、またゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで製造された密封ソフトカプセルも挙げられる。プッシュフィットカプセルは、有効成分を、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合により安定剤との混合物で含有し得る。ソフトカプセルの場合、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加されることもある。本発明の生理活性剤は、処置する病態の重症度、該病態の再発が考えられる可能性が高いかどうかなどを含む幾つかの要因によって、数時間、数日、数週間または数ヶ月の期間にわたって投与することができる。この投与は、持続的であってもよく、例えば、数時間、数日、数週間、数ヶ月などの期間にわたる持続注入であってもよい。あるいは、前記投与は、間欠的であってもよく、例えば、生理活性剤を数日間にわたって1日1回、数時間にわたって1時間に1回、または好適と思われるような任意の他のスケジュールで投与することができる。本発明の生理活性剤を、ネブライザー用の鼻もしくは肺吸入エーロゾルもしくは溶液として、または通気用の極微小粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体ともしくは他の医薬的に許容され得る賦形剤と併用で、気道に投与することもできる。本発明の一部の特定の実施形態において、製剤の粒子は、有利には50μm未満、好適には10μm未満の直径を有し得る。一部の粒子状実施形態では、前記生理活性剤を、例えば米国特許第5783567号明細書Pangaeaに記載されているような、例えば食作用による、細胞による能動取り込みのために投与する。一部の実施形態では、典型的には約20μm未満、および好ましくは約11μm未満に粒径を維持することによって、これらの細胞による食作用を増進させることができる。特定の粒子状実施形態では、肝臓および脾臓をはじめとする細網内皮系RESの食作用性細胞による取り込みが所望される場合、粒子状形態の生理活性剤を血流に直接すなわち、静脈内または動脈内注射または注入によって送達する。あるいは、皮下注射により、流入領域リンパ節の食作用性細胞による取り込みを標的にすることができる。例えば弾道的またはマイクロニードル送達を用いて、前記粒子を皮内的にすなわち、皮膚のAPC、例えば樹状細胞およびランゲルハンス細胞に導入することもできる。例証となる粒子媒介送達技術としては、例えば、米国特許第4945050号、同第5120657号、同第5149655号および同第5630796号明細書に記載されているような、標的細胞に向かって担体粒子を推進する爆発性、電気または気体放電送達が挙げられる。マイクロニードル送達の非限定的な例は、国際公開第2005/069736号および同第2005/072630号パンフレットならびに米国特許第6503231号および同第5457041号明細書に開示されている。他の特定の粒子状実施形態において、粒子送達経路は、胃腸管経由、例えば経口的である。あるいは、前記粒子を、該粒子が肺胞マクロファージによって拾い集められる肺などの臓器に例えば、粉末微粒子のまたは該微粒子を含有する霧状もしくはエーロゾル化溶液の吸入によって導入することができ、または鼻腔内もしくは頬側投与することができる。食作用性細胞が前記粒子を貪食すると、HDMおよび場合により抗原が細胞の内部に放出される。したがって、本発明は、限定ではないが自己免疫疾患、アレルギー、移植関連疾患および臓器特異的疾患を含む望ましくない、または有害な免疫応答と関連づけられる抗原に対する寛容の誘導をもたらす。したがって、一部の実施形態では、本発明は、寛容が望まれる抗原、または該抗原を発現できるポリヌクレオチドを、HDMまたはHDMを発現できるポリヌクレオチドと一緒に共投与することによる、自己免疫疾患の処置のための自己抗原に対する寛容の誘導をもたらす。このタイプの例証となる例では、アセチルコリン受容体AChRに対する自己抗体が重症筋無重力症の患者において観察され、したがって、本発明ではAchR-抗原または抗原発現ベクターを使用して、HDMまたはHDMを発現することができるポリヌクレオチドと共に送達して、重症筋無重力症を処置または予防することができる。さらに他の実施形態において、非一卵性双生児からの移植片についての候補である個体は、グラフト抗原がそのレシピエントに対して異質であるので、グラフト細胞、組織または臓器の拒絶反応を被ることがある。所期のグラフトに対するレシピエント個体の前もっての寛容は、後の拒絶反応を抑止するまたは低減させる。移植片のレシピエントに、一つ以上の移植抗原または該抗原を発現することができるポリヌクレオチドと、HDMまたはHDMを発現できるポリヌクレオチドとを、場合により、PrxポリペプチドまたはPrxポリペプチドを発現できる核酸と併用で、同時的に投与することにより、慢性抗拒絶反応療法の低減または削除を果たすことができる。さらなる実施形態において、仕事中に遭遇し得るものなどの工業汚染物質または化学物質に対する個体の増感は、免疫応答の危険を提示する。化学物質に対する個体の免疫系の前もっての寛容は、後の職業上の免疫応答発生を予防するために望ましいことがある。これらの場合、PrxポリペプチドまたはPrxポリペプチドを発現できる核酸分子と場合により併用で、HDMまたはHDMを発現できるポリヌクレオチドと共に、個体の内因性タンパク質と反応した化学物質をその個体に同時的に投与することが一般に望ましい。注目すべきこととして、病原性自己抗原が未知である疾患の場合でさえ、解剖学的に病原近くに存在する抗原とHDMとを使用してバイスタンダー抑制を誘導することができる。例えば、関節リウマチではコラーゲンに対する自己抗体が観察されるので、コラーゲンまたはコラーゲン発現性構築物例えば、Choy、2000、CurrOpinInvestigDrugs1:58-62参照を、HDMまたはHDM発現性構築物と共に利用して、関節リウマチを処置することができる。さらに、ベータ細胞自己抗原に対する寛容を利用して、同様の手法で1型糖尿病の発生を予防することができる例えば、BachおよびChatenoud、2001、AnnRevImmunol.19:131-161参照。別の例として、自己免疫性脳脊髄炎、および多くの他のCNS疾患、ならびに多発性硬化症では、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOGに対する自己抗体が観察される例えば、Iglesiasら、2001、Glia36:22-34参照。したがって、MOG抗原またはMOG抗原発現性構築物とHDMまたはHDM発現性構築物との共送達により、多発性硬化症はもちろん、中枢神経系の関連自己免疫障害も処置または予防することができる。抗原提示細胞または調節性リンパ球を利用するとき、抗原または抗原群に対する所望の修飾免疫応答を生じさせる任意の手段例えば、注射によって、それらの細胞を患者に導入することができる。前記細胞は、患者から採取されることがありすなわち、自家細胞、または患者とMHCがマッチもしくはミスマッチである個体単数もしくは複数から採取されることもあるすなわち、同種細胞。特定の実施形態では、自家細胞を、その供給源細胞を得た患者に注射して戻す。注射部位は、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内または静脈内であり得る。望ましくない免疫応答を既に経験している、または望ましくない免疫応答の素因を有する患者に、その応答の発生を防止するもしくは少なくとも部分的に阻止するまたはその応答の発現を低減させるもしくは排除するのに十分な数の細胞を投与することができる。前記処置または予防を必要としている患者に注射する細胞の数は、なかんずく抗原単数または複数および個体のサイズによって変わり得る。この数は、例えば、約103と1011の間、および通常は約105と107細胞例えば、マクロファージ、樹状細胞など、またはそれらの前駆体の範囲であり得る。処置する医師により選択される細胞数およびパターンによって細胞の単回投与が行われることもあり、または多回投与が行われることもある。前記細胞は、前記細胞および前記個体に対して非毒性である医薬的に許容され得る担体中で投与されるべきである。かかる担体は、前記細胞を成長させる成長培地、または任意の好適な緩衝媒質、例えばリン酸緩衝食塩水であり得る。前記細胞を単独で投与することができ、あるいは望ましくない免疫応答の処置または予防のための当該技術分野において公知の他の療法、例えば、糖質コルチコイド、メトトレキサート、D-ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、金塩、スルファサラジン、TNFαもしくはインターロイキン-1阻害剤および/または他の形態の特定免疫療法しかしこれらに限定されないと共に、補助療法として投与することができる。特定の実施形態では、望ましくない、または有害な免疫応答と関連づけられる一つ以上の抗原と抗原提示細胞を前もって接触させて、抗原特異的免疫寛容誘発性抗原提示細胞を生じさせるか、抗原提示細胞を一つ以上のかかる抗原と共に対象に同時的に投与する。本発明を容易に理解でき、実際に実施できるように、特定の好ましい実施形態を今度は以下の非限定的な実施例によって説明する。実施例天然FhHDM-1の特性確認全成熟肝蛭分泌タンパク質ESを図3Aに示すようにサイズ排除クロマトグラフィーによって分離した。ピーク1は、FhHDM-1を含有し、これを、パネルBに示すように、RP-HPLCを用いて均一になるまで精製した。パネルCは、全ESタンパク質S、ピーク11およびHPLC純粋天然FhHDM-12を示す。肝蛭属ESTデータベースに対する検索により、N末端シークエンシング配列SEESREKLREを生成するおよびLC-MS/MSマッチしたペプチドITEVITILLNRによって、FhHDM-1を同定した。FhHDM-1cDNAのクローニングおよびシークエンシングによって、FhHDM-1コーディング領域を確認した。パネルDは、FhHDM-1の一次配列を示す。古典的分泌についての予測シグナルペプチドをイタリック体で示す。FhHDM-1様分子の新規ファミリータンパク質およびヌクレオチドデータベースに対するBLAST検索により、図1に示すように、関連吸虫種の中のFhHDM-1相同体のファミリーを同定した。図4に示す系統発生解析は、FhHDM-1が、アジア吸虫Asianfluke肝吸虫、タイ肝吸虫およびウエステルマン肺吸虫からの類似分子と分離し、一方、住血吸虫類マンソン住血吸虫および日本住血吸虫のものが別の系列を形成することを示す。肝蛭属生活環の中でのFhHDM-1の発現肝蛭属幼虫NEJ、21日齢未成熟虫21dおよび成熟吸虫成虫からのmRNAを用いるRT-PCRは、FhHDM-1が構成的に発現されることを示す図5、パネルA参照。肝蛭に感染したヒツジからの血清のELISAは、これらの血清がFhHDM-1を認識することを示す図4、パネルB参照。それらのELISA結果をウエスタンブロット分析によって確認した図6。FhHDM-1はマクロファージの代替活性化を誘導するBalb/cマウスに、5μg天然NFh6または組換えFhHDM-1の腹腔内i.p.注射を3回施した。単離された腹腔マクロファージは、代替活性化表現型のしるしである、Arg-1およびYm1の発現増加を示した図7参照。図8は、ヒト単球を10μg/mLのFhHDM-1で40時間刺激すると、それらが、フローサイトメトリーによって測定して、代替活性化のマーカーCD163およびCD206の発現増加および古典的表現型のマーカーCD86およびHLA-DRの発現減少を有することを示す。FhHDM-1およびC末端ペプチドはLPSの効果を中和する組換えFhHDM-1およびFhHDM-1C末端ペプチドはLPSを結合する大腸菌0111:B4からのLPSを結合するFhHDM-1および誘導ペプチドの能力を、ウサギ抗FhHDM-1を一次抗体として使用してELISAによって判定した図9A。完全長組換えFhHDM-1とそのC末端ペプチドAMAYLAKDNLGEKITEVITILLNRLTDRLEKYAG[配列番号46;FhHDM-1p3]完全両親媒性ヘリックスを含有の両方がLPSに濃度依存的に結合した。しかし、両親媒性ヘリックスが切頭化されているペプチドFhHDM-1p1、KARDRAMAYLAKDNLGEKITEVITILLNRL[配列番号47]は、LPSに結合しなかった。ELISA中にFhHDM-1およびFhHDM-1p3を漸増濃度のLPSと混合する実験によって、FhHDM-1とLPS間の特異的相互作用を裏付けた。図9Bに示すように、両方の分子が溶液中の遊離LPSに結合し、その結果、ELISAプレート上に固定化されたLPSを結合できなかった。組換えFhHDM-1およびFhHDM-1p3は、LPSとLPS結合タンパク質LPBの相互作用を遮断するLPSとLPBの相互作用を遮断するFhHDM-1および誘導ペプチドの能力を、抗LBP一次抗体を使用してELISAによって評定した。十分に特性確認されているαヘリックス防御ペプチドであるので、ヒト防御ペプチドLL-37を比較に使用した。図9Cに示すように、完全長FhHDM-1p=0.0002とFhHDM-1p3p=0.001の両方が、LL-37p=0.002と同様に有効にLPSとLBP間の相互作用を顕著に低減させた。しかし、FhHDM-1p1は、LPSとLPBの相互作用を遮断しなかった。したがって、LPSとLPBの相互作用を遮断するFhHDM-1の能力は、その保存C末端ドメインによって伝達される。組換えFhHDM-1およびFhHDM-1p3はRAW264.7マクロファージへのFITC-LPSの結合を阻害するCD14細胞へのFITC-LPSの結合に対するFhHDM-1および誘導ペプチドの効果を、ネズミマクロファージ細胞系RAW264.7のフローサイトメトリーによって判定した。アッセイを4°Cで行って飲食作用を阻害し、このようにして確実に細胞表面相互作用のみを観察した。寄生虫分子またはLL-37不存在下でRAW264.7細胞と共にインキュベートしたとき、FITC-LPSは、それらの細胞に、未処置対照細胞と比較して強く結合した。前記マクロファージへのFITC-LPSの結合は、LL-37によって最も強く阻害された図9D。LL-37と同様に、FhHDM-1p3もFITC-LPS結合をかなり低減させ、5μg/mLで使用したときには細胞表面標識をほぼ無効にした図9D。完全長FhHDM-1およびFhHDM-1p1も、LL-37またはFhHDM-1p3より少ない程度にではあるが用量依存的にFITC-LPSの細胞への結合を低減させた。組換えFhHDM-1およびFhHDM-1p3はマウスにおいてLPS誘導炎症応答を抑制するヒト防御ペプチドは、LPSなどの古典的TLRリガンドによるマクロファージの活性化を防止することにより、有害な炎症応答に対して防御するScottら、2002、J.Immunol.169、3883-3891。ここで、本発明者らは、ネズミモデルを利用して、FhHDM-1および誘導ペプチドがLPS誘導Th1炎症を抑制できるかどうかを検査した。BALB/cマウスに1μgのLPSを単独で、または1μgのFhHDM-1、FhHDM-1p3もしくはLLP-37と併せたLPSを腹腔内注射した。二時間後、血清を採集し、炎症誘発性伝達物質TNFおよびIL-1βの血清レベルをELISAによって測定した。TNFおよびIL-1βの血清レベルは、単独でのLPS注射後に著しく上昇した。これは、それらのマウスにおいて炎症応答が惹起されたことを示す図9Eおよび9F。しかし、1μgのFhHDM-1、FhHDM-1p3またはLL-37と混合したLPSの投与は、処置マウスにおけるTNFおよびIL-1βの血清レベルの顕著な低減をもたらした図9Eおよび9F。マクロファージはこの炎症ネズミモデルにおける炎症誘発性伝達物質の主供給源であるので、腹腔マクロファージを処置マウス上で説明したようにLPS±FhHDM-1、ペプチドまたはLL-37から単離し、一晩、培地中で無刺激培養し、その後、その培養培地中のTNFおよびIL-1βのレベルをELISAによって測定した。LPSを単独で注射したマウスについては、TNFとIL-1β両方のレベルが、PBS処置マウスと比較して上昇していた。このこともまた、炎症応答が誘導されたことを示している図9Gおよび9H。しかし、本発明者らは、FhHDM-1またはFhHDM-13pと混合したLPSで処理したマクロファージから分泌されたTNFのレベルが、LPS単独で前処置したマウスから採取したマクロファージと比較して顕著に低減していることに気付いた。興味深いことに、LL-37は、このアッセイにおいてマクロファージからのTNFの分泌をあまり低減させなかった図9G。完全長組換えFhHDM-1またはLL-37での処置はただし、FhHDM-1p3での処置はしなかった、腹腔マクロファージからのIL-1βのLP誘導分泌を顕著に阻害した図9H。総括して、これらのデータは、FhHDM-1、およびそのC末端領域が、マクロファージからの炎症誘発性サイトカインの分泌を低減させることによりLPS誘導炎症からマウスを保護することができることを実証する。これらの所見を以下のようにまとめることができる:1完全長FhHDM-1およびペプチド3ただし、ペプチド1ではないは、LPSに直接結合する。これは、遊離しているLPSのその受容体への結合量を低減させると思われる。完全長およびペプチド3は両方とも完全両親媒性ヘリックスを有するが、ペプチド1は有さない。2完全長FhHDM-1およびペプチド3ただし、ペプチド1ではないは、LPSとLPS結合タンパク質LPBの相互作用を遮断する。LPSはLPBに結合し、それをCD14に移入する。すると、LPs-CD14複合体は、TLRとの相互作用により下流でシグナル伝達を開始する。前記寄生虫分子は、この第一段階を遮断する。3完全長FhHDM-1およびペプチド3およびより少ない程度にペプチド1は、RAW264.7マクロファージへのFITC標識LPSの結合を阻害する。これは、前記寄生虫分子によるLPSの直接結合に起因する可能性が高く、上記ポイント1の生物学的妥当性を確証する。4LL-37などのヒト防御ペプチドは、LPSなどの古典的TLRリガンドによるマクロファージの活性化を防止することにより、有害な炎症応答に対して防御する。本発明者らは、完全長FhHDM-1およびペプチド3がマウスにおいてLPS誘導炎症応答を抑制することすなわち、腹腔マクロファージによって分泌されるTNFおよびIL-1βの血清中レベル低減を今般証明した。総括して、これらのデータは、FhHDM-1、およびそのC末端領域が、マクロファージからの炎症誘発性サイトカインの分泌を低減させることによりLPS誘導炎症からマウスを保護できることを実証する。材料および方法FhHDM-1および誘導ペプチドのLPS結合活性の測定マイクロタイタープレート96ウエル;NuncをPBS中の大腸菌E.coliLPS100ng/ウエル;血清型111:B4;Sigmaで3時間、37°Cで被覆し、その後、それらのプレートを流水下で徹底的にすすぎ、一晩風乾した。過剰結合部位を1BSA/PBSでブロックした後、FhHDM-1または誘導ペプチドPBS中0.02~2.0μg/ウエルをプレートに添加し、その後、そのプレートを1時間、37°Cでインキュベートした。1時間、37°Cでアフィニティー精製ウサギ抗FhHDM-10.1BSA/PBS中、1:5000希釈の添加、続いて、APコンジュゲートヤギ抗ウサギIgGSigma;0.1BSA/PBS中、1:2000希釈の添加によって、LPSへのFhHDM-1またはペプチドの結合を検出した。37°Cで1時間のインキュベーションの後、p-ニトロフェノールリン酸基質Sigma;100μL/ウエルの添加によって結合を可視化し、405nmで吸光度を読み取った。あるいは、FhHDM-1または誘導ペプチド0.1μg/ウエルを、PBS中のLPS0.05から5.0μg/ウエルの存在下でLPS被覆プレートに添加した。その後、上で説明したように抗FhHDM-1抗体の添加によって結合ペプチドを判定した。LPSとLBPの相互作用についてのアッセイLPS-LBP結合を、以前に記載されているように検査したNagaokaら、2002、Clin.Diagn.Lab.Immunol.9、972-982。簡単に言うと、0.1~10マウス血清を含有するPBSをLPS被覆マイクロタイタープレートに添加し100ng/ウエル、1時間、37°Cでインキュベートした。抗LBP抗体SantaCruz;0.1BSA/PBS中、1:500希釈の添加、続いて、APコンジュゲートウサギ抗ヤギIgGSigma;0.1BSA/PBS中、1:1000希釈の添加によって結合LBPを検出し、p-ニトロフェノールリン酸基質の添加によって可視化し、405nmで吸光度を読み取った。LPSとLBP間の相互作用に対するFhHDM-1または誘導ペプチドの効果を検査するために、LPS被覆マイクロタイタープレートをFhHDM-1、FhHDM-1p1またはFhHDM-1p30.01~10μg/mLのいずれかと1時間、37°Cでプレインキュベートし、その後、BPS中の10マウス血清を添加し、上で説明したようにアッセイした。FITCコンジュゲートLPSのRAW264.7細胞への結合についてのアッセイRAW264.7細胞5×105/mLを、10FBSを含有するRPMI1640中、FhHDM-1または誘導ペプチド0.01から10μg/mlの不存在または存在下で20分間、4°Cで、FITCコンジュゲートLPS100ng/mLと共にインキュベートした。細胞をPBSで洗浄した後、LSRIIフローサイトメーターBDBioscienceを使用して中央値蛍光強度を測定することにより、FITCコンジュゲートLPSの結合を分析した。エンドトキシン誘導炎症に対するFhHDM-1および誘導ペプチドの効果6週齢雌BALB/cマウスをARCオーストラリア国パースから購入し、UniversityofTechnologySydney動物飼育倫理委員会AnimalCareandEthicscommitteeのガイドラインに従って管理した。エンドトキシン誘導炎症について分析するために、マウスに1μgの大腸菌LPS血清型111:B4;Sigmaを1μgFhHDM-1または誘導ペプチドと共にまたは無しで腹腔内注射した。2時間後、マウスを頸椎脱臼によって屠殺した。2000×gでの10分間の遠心分離によって心臓血液から血漿を単離し、循環IL-1βおよびTNFレベルをELISABDPharmingenによって測定した。加えて、マウスの腹腔を洗浄し、以前に記載されたDonnellyら、2010、J.Biol.Chem.285、3383-3392ようなプラスチックへの接着によって腹腔マクロファージを単離した。10FCSを補足したRPMI1640中でマクロファージを一晩インキュベートし、ELISAによって上清をIL-1βおよびTNFの存在について分析した。FhHDM-1は初代ヒトマクロファージの形質膜と相互作用する図10に示すように、FhHDM-1と共にインキュベートした初代ヒトマクロファージの共焦点顕微鏡検査は、FDHM-1が該マクロファージの形質膜と相互作用することを示す。FhHDM-1によるマクロファージリソソームタンパク質のダウンレギュレーション組換えFhHDM-1またはPBSで処理した初代ヒトマクロファージのプロテオミクス分析は、PBS処理試料では60のタンパク質およびFhHDM-1処理試料では6のタンパク質がユニークに発現されることを示す。237のタンパク質が両方の試料中に存在したが、これらのうちの42のタンパク質は、FhHDM-1処理後にアップレギュレートされ、これに対して44のタンパク質はダウンレギュレートされた。これらの結果を図11にまとめる。興味深いことに、このプロテオミック分析は、KEGG経路が初代ヒトマクロファージにおいてFhHDM-1処理に応じてダウンレギュレートされることを明示した表5参照。上記結果は、初代マクロファージのFhHDM-1処理がそれらのリソソームタンパク質をダウンレギュレートすることを示している。FhHDM-1P3はI型糖尿病モデルにおいて膵島の免疫細胞侵入を低減させる非肥満糖尿病NODマウス1型糖尿病のモデルに、タンパク質性化合物の注射を5週齢で開始して一日おきに6回施し、それらのマウスを10週齢ですなわち、膵島炎が発生したとき屠殺した。その後、ホルマリン固定、パラフィン包埋膵臓をヘマトキシリンおよびエオシンで染色して、膵島炎症すなわち膵島炎を評定した。膵島炎に0健常膵島、1膵島25までが白血球により占有されている膵島周囲炎、2膵島塊の25から50までの白血球浸潤、3膵島塊の50から75の白血球浸潤または4存在する膵島塊25未満とスコアを付けた。したがって、高い膵島炎スコアを有する膵島の百分率が高いほど、そのマウスに関する糖尿病発生についての予後は不良である。加えて、群として処置動物が、対照群と比較して膵島炎に罹患している膵島について低い百分率を有する場合には、その処置が、膵島への免疫細胞侵入の低減に何らかの推定効力を有すると考えた。図12に示す結果の検分により、単独でのFhHDM-1P3が、ESすなわち、FhHDM-1を採取した全成熟肝蛭分泌タンパク質と同じ効力で膵島の免疫細胞侵入を低減させることが示された。これらの結果は、FhHDM-1P1にはその免疫細胞侵入を低減させる点で顕著な活性がないこと、およびFhHDM-1P3の活性が肝蛭PRXすなわち、ペルオキシレドキシンの共投与によって強化されたことも示している。HDMはNODマウスの糖尿病発現を防ぐ雌NODマウスn=10に、4週齢で開始して一日おきに合計6回の腹腔内i.p.注射により、組換えHDM100μL滅菌PBS中10μgを与えた。同日程で対照マウスには100μLの滅菌PBSを与えた。Accu-checkAdvantage血糖ストリップRocheを使用して、13週齢から一週間に一回、血糖値を測定した。二つのランダム血糖濃度が12mMより高いことにより定義されるような、顕性糖尿病になったとき、マウスを屠殺した。生存分析を用いて、マウスを屠殺したときの統計解析を行った。図13に示す結果は、18週齢で、ビヒクルPBS処置マウスのわずか18と比較してp=0.0078、HDM処置マウスの80が正常血糖であったことを実証する。この保護レベルがさらに7週間維持された。HDM処置マウスの腹腔から単離したマクロファージは未処置マウスと比較して顕著に多いIL-10を分泌する雌NODマウスn=6に、4週齢で開始して一日おきに合計6回の腹腔内i.p.注射により組換えHDM100μL滅菌PBS中10μgを与えた。同日程で対照マウスには100μLの滅菌PBSを与えた。最後の注射の24時間後、マウスを屠殺し、腹腔細胞を洗浄によって回収した。マクロファージをそれらの接着特性に基づいて腹腔洗浄液から単離し、FCSを補足したRPMI中、37°Cで一晩培養した。培地に分泌されたIL-10の分量をELISAによって測定した。図14に提示する結果は、HDMで処置したNODマウスの腹腔から単離したマクロファージが、未処置NODマウスから単離したマクロファージと比較して有意に多いp=0.032IL-10を分泌したことを明示している。HDM処置はinvivoで細菌リポ多糖類に対する炎症応答を阻害する雌BALB/cマウスn=5に、1μgの大腸菌リポ多糖類の腹腔内注射の2時間前に、1μgの組換えHDMの単回腹腔内注射を施した。4時間後、マウスを屠殺し、血液および腹腔細胞を回収した。腹腔マクロファージをそれらの接着特性に基づいて洗浄液から単離し、FCSを補足したRPMI中、37°Cで一晩培養した。血清中およびマクロファージからの培養培地中、両方の炎症性サイトカインの分量をELISAによって測定した。図15に提示する結果は、HDMで処置したBALB/cマウスの腹腔から単離したマクロファージが、未処置マウスから単離したマクロファージと比較して、LPSへの曝露に応じて有意に少ないIL-12p=0.009およびTNFαp=0.015を分泌したことを実証する。加えて、循環中の炎症性サイトカインIL-1βのレベルは、HDM処置によって有意に低減されたp=0.018。血清中のTNFαの分量も低減されたが、これは有意に達しなかった。FhHDMP3はATP誘導マクロファージ細胞死を防止する未処理マクロファージを1時間、HDM20μg/mLまたはFhHDM-1P320μg/mLいずれかで前処理し、洗浄し、その後、ATP5mMの存在下で2時間培養した。培養上清を採集し、LDH放出キットでLDH活性についてアッセイした。ATP単独で処理した細胞によるLDH放出量は、100細胞傷害性を表すために用いた。図16に提示する結果は、完全長FhHDM-1に由来するFhHDM-1P3がATP刺激によって誘導されるLDH放出を阻害したことを示している。このペプチドで処理したマクロファージは、培地のみで培養した細胞と同じ細胞死レベルを記録した。比較して、完全長組換えFhHDM-1での細胞の前処理にはAPTの細胞傷害性に対する顕著な効果がなかった。FhHDM-1C末端ペプチドおよびペプチドホモログはリソソーム膜に付随するアデノシントリホスファターゼ活性を阻害するリソソームが濃縮された細胞画分をRAW264.7マクロファージ溶解産物の逐次的遠心分離によって調製した。リソソームペレットを水で抽出し、得られたリソソーム膜を、市販のキットを使用してHDMペプチドを用いて、または用いずにアデノシントリホスファターゼ活性についてアッセイした。図17に提示する結果は、HDM-1p3がリソソーム膜に付随するアデノシントリホスファターゼ活性vアデノシントリホスファターゼ活性と等価を濃度依存的に阻害したことを示している。HDMp2、HDMp3_27およびコンセンサスHDM配列Cons_p3も阻害性であったデータを示さない。対照的に、完全長HDM、および切頭型C末端両親媒性ヘリックスを有する合成ペプチド類似体HDM-1p1は、ヘリックス構造2Proを破壊し、またはC末端両親媒性ヘリックスの疎水面がノックアウトされている場合nonHPには試験した最高濃度ででさえアデノシントリホスファターゼ活性を阻害しなかった。これらのペプチド配列のアラインメントを図18に示す。本明細書において引用するあらゆる特許、特許出願および出版物の開示は、その全体が本明細書での参照により本明細書に援用されている。本明細書におけるいずれの参考文献の引用も、かかる参考文献が本願の先行技術として有効であることを認めるものと解釈すべきでない。本明細書を通して、その目的は、いずれか一つの実施形態にまたは特徴の特定の集合に本発明を限定することなく、本発明の好ましい実施形態を説明することであった。したがって、本開示にかんがみて、本発明の範囲から逸脱することなく、例示する特定の実施形態に様々な変形および変更を施すことができることは、当業者には理解されるであろう。すべてのかかる変形および変更は、添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。"