"2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエタノールを、塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式式中、R1は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。で表されるアルコールとの反応に付し、一般式式中、R1は、前記と同様の意味を有する。で表されるプロピオン酸エステル誘導体とし、次いで、塩基の存在下、加水分解反応に付した後、塩基を作用させることを特徴とする、一般式式中、Mは、ナトリウムイオン、カルシウムイオンまたはアンモニウムイオンを;nは、Mがナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンの場合は1を、Mがカルシウムイオンの場合は2を示す。で表される3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸の塩またはその水和物の製造法。2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエタノールを、塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式式中、R1は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。で表されるアルコールとの反応に付し、一般式式中、R1は、前記と同様の意味を有する。で表されるプロピオン酸エステル誘導体とし、次いで、塩基の存在下、加水分解反応に付した後、塩基を作用させ、得られた一般式式中、Mは、ナトリウムイオン、カルシウムイオンまたはアンモニウムイオンを;nは、Mがナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンの場合は1を、Mがカルシウムイオンの場合は2を示す。で表される3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸の塩またはその水和物を単離した後、酸を作用させることを特徴とする、3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸の製造法。一般式式中、Mは、ナトリウムイオン、カルシウムイオンまたはアンモニウムイオンを;nは、Mがナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンの場合は1を、Mがカルシウムイオンの場合は2を示す。で表される3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸の塩またはその水和物。式で表される3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸のナトリウム塩またはその水和物。式で表される3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸のカルシウム塩またはその水和物。式で表される3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸のアンモニウム塩またはその水和物。高品質な化合物1を製造するためには、高純度の原料が必要である。すなわち、中間体Aおよび中間体Bを簡便な方法で、高収率で、高純度で、大量に、安全に製造できる方法が強く望まれている。本発明者らは鋭意研究を行った結果、2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエタノールを、塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式[1]式中、R1は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。で表されるアルコールとの反応に付し、一般式[2]式中、R1は、前記と同様の意味を有する。で表されるプロピオン酸エステル誘導体とし、次いで、塩基の存在下、加水分解反応に付した後、塩基を作用させることにより、一般式[3]式中、Mは、ナトリウムイオン、カルシウムイオンまたはアンモニウムイオンを;nは、Mがナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンの場合は1を、Mがカルシウムイオンの場合は2を示す。で表される化合物またはその水和物が、簡便な方法で、高収率で、高純度で、大量に、安全に製造できることを見出した。さらに、得られた一般式[3]の化合物を単離した後、酸を作用させることによって、中間体Aおよび中間体Bが、簡便な方法で、高収率で、高純度で、大量に、安全に製造できることを見出し、本発明を完成させた。本発明の化合物は、1簡便に製造される、2高収率で製造される、3高純度で製造される、4大量に製造される、5安全に製造される、などの特徴を有する。また、本発明の製造法は、1簡便である、2高収率である、3高純度である、4大量に製造できる、5安全である、6溶媒濃縮工程を必要としない、7可燃性で麻酔作用を持つシクロヘキサンを使用しない、などの特徴を有する。さらに、本発明の化合物から、簡便な方法で、高収率で、高純度で、大量に、安全に中間体Aおよび中間体Bを製造することができる。即ち、本発明の化合物は、化合物1の重要な製造中間体であり、本発明の製造法は、中間体Aおよび中間体Bの工業的な製造法として有用である。以下、本発明を詳細に説明する。本明細書において、特にことわらない限り、各用語は次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。C1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基を意味する。C3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル基などのC3-8シクロアルキル基を意味する。アリール基とは、フェニル基またはナフチル基を意味する。C1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキルオキシ基を意味する。脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンを意味する。芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノールまたは2-メチル-2-プロパノールを意味する。エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。ケトン類とは、アセトン、2-ブタノンまたは4-メチル-2-ペンタノンを意味する。エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。アミド類とは、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドまたは1-メチル-2-ピロリドンを意味する。ニトリル類とは、アセトニトリルを意味する。スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドを意味する。無機酸とは、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素または臭化水素を意味する。有機カルボン酸とは、酢酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を意味する。有機スルホン酸とは、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸を意味する。R1のC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基およびアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよい。本発明の一般式[3]で表される化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。Mが、ナトリウムイオン、カルシウムイオンまたはアンモニウムイオンである化合物が好ましい。Mが、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンである場合、nが、1であることが好ましい。Mが、カルシウムイオンである場合、nが、2であることが好ましい。次に、本発明の製造法について説明する。[製造法1]式中、R1、Mおよびnは、前記と同様の意味を有する。[第1工程]式[4]の化合物を、塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケル付加反応に付すことにより、式[5]の化合物を製造することができる。この反応は、特許文献2に記載の方法で実施すればよい。[第2工程]式[5]の化合物を、酸の存在下、一般式[1]のアルコールとの反応に付すことにより、一般式[2]の化合物を製造することができる。この反応は、特許文献2に記載の方法で実施すればよい。[第3工程]一般式[2]の化合物を加水分解した後、塩基を反応させることにより、一般式[3]の化合物またはその水和物を製造することができる。3-1加水分解反応加水分解反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、スルホキシド類および水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、アルコール類および水の混合溶媒ならびにアルコール類および水の混合溶媒が挙げられ、トルエン、メタノールおよび水の混合溶媒ならびにメタノールおよび水の混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]の化合物に対して05~10倍量vwが好ましく、05~3倍量vwがより好ましい。この加水分解反応は、塩基の存在下で行われる。この反応で使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム=メトキシド、ナトリウム=エトキシド、カリウム=tert-ブトキシドおよびナトリウム=tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド;ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムがより好ましい。塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~3倍モルである。反応温度は、特に限定されないが、0°Cから溶媒の沸点以下であればよく、10~40°Cが好ましい。反応時間は、特に限定されないが、10分間~50時間であればよく、1~24時間が好ましい。3-2塩基との反応加水分解反応で得られた反応混合物に、塩基を作用させることで、一般式[3]の化合物またはその水和物を製造することができる。3-2-1Mがカルシウムイオンの場合加水分解反応で得られる反応混合物に塩基を添加することにより、一般式[3]の化合物またはその水和物を製造することができる。この反応で使用される有機溶媒としては、たとえば、アルコール類、スルホキシド類および水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。好ましい有機溶媒としては、アルコール類および水が挙げられ、2-プロパノールおよび水が好ましく、2-プロパノールおよび水の混合溶媒がより好ましい。有機溶媒の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1~10倍量vwが好ましく、3~5倍量vwがより好ましい。この反応で使用される塩基としては、たとえば、塩化カルシウム、水酸化カルシウムおよび酢酸カルシウムが挙げられる。好ましい塩基としては、酢酸カルシウムが挙げられる。塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、05倍モル以上用いればよく、好ましくは05~2倍モルである。塩基は、固体で添加してもよいが、有機溶媒および/または水に溶解して添加することが好ましい。反応温度は、特に限定されないが、0°Cから溶媒の沸点以下であればよく、10~40°Cが好ましい。反応時間は、特に限定されないが、10分間~50時間であればよく、1~24時間が好ましい。このようにして製造された一般式[3]の化合物またはその水和物は、濾取などの通常の方法で単離することができる。3-2-2Mがナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンの場合加水分解反応で得られる反応混合物に酸を添加した後、有機溶媒を加え、分取した有機層に塩基を添加することにより、一般式[3]の化合物またはその水和物を製造することができる。この反応で使用される酸としては、たとえば、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸などが挙げられ、これらの酸は、混合して使用してもよい。好ましい酸としては、無機酸が挙げられ、塩酸が好ましい。この反応で使用される有機溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類およびエステル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。好ましい有機溶媒としては、芳香族炭化水素類、アルコール類およびエステル類が挙げられ、トルエン、2-プロパノールおよび酢酸エチルが好ましく、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。有機溶媒の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1~10倍量vwが好ましく、3~5倍量vwがより好ましい。この反応で使用される塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウムおよびアンモニアが挙げられる。塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~3倍モルである。水酸化ナトリウムは、固体で添加してもよいが、有機溶媒および/または水に溶解して添加することが好ましい。アンモニアは、アンモニア水および/またはアンモニアガスを用いることが好ましい。反応温度は、特に限定されないが、0°Cから溶媒の沸点以下であればよく、10~40°Cが好ましい。反応時間は特に限定されないが、10分間~50時間であればよく、1~24時間が好ましい。このようにして製造された一般式[3]の化合物またはその水和物は、濾取などの通常の方法で単離することができる。本発明化合物において、水和物、溶媒和物および種々の結晶形が存在する場合、本発明は、これらのすべてを包含する。次に、本発明の一般式[3]の化合物またはその水和物から、中間体Aおよび中間体Bを製造する方法を説明する。[製造法A]式中、Mおよびnは、前記と同様の意味を有する。[第1工程]一般式[3]の化合物またはその水和物に酸を反応させることによって、中間体Aを製造することができる。この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類および水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類およびケトン類から選ばれる一種以上の溶媒ならびに水との混合溶媒が挙げられ、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチルおよびアセトンから選ばれる一種以上の溶媒ならびに水との混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[3]の化合物またはその水和物に対して1~10倍量vwが好ましく、3~5倍量vwがより好ましい。この反応で使用される酸としては、たとえば、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸が挙げられ、これらの酸は、混合して使用してもよい。好ましい酸としては、無機酸が挙げられ、塩酸が好ましい。酸の使用量は、一般式[3]の化合物またはその水和物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~3倍モルである。反応温度は、特に限定されないが、0°Cから溶媒の沸点以下であればよく、10~40°Cが好ましい。反応時間は特に限定されないが、10分間~50時間であればよく、1~24時間が好ましい。このようにして得られた中間体Aは、濾取などの通常の方法で単離することができる。また、中間体Aは、単離せずに、そのまま次の反応に用いることができる。Mがカルシウムイオンの場合、中間体Aを単離せずに、そのまま次の反応に用いる方法が好ましい。[第2工程]中間体Aに活性化剤を反応させることにより、反応性誘導体を製造することができる。反応性誘導体としては、たとえば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミドおよび活性化エステルなどが挙げられ、酸ハロゲン化物が好ましい。反応性誘導体を製造する方法としては、たとえば、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リンおよび五塩化リンなどのハロゲン化剤を用いる酸ハロゲン化物の製造;クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルおよびピバロイルクロリドなどの酸ハロゲン化物との縮合による酸無水物の製造;イミダゾールとの縮合による活性化アミドの製造;カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤による活性化アミドの製造;ならびにp-ニトロフェノールおよび2-メルカプトベンゾチアゾールなどとの縮合による活性エステルの製造などが挙げられる。反応性誘導体の製造としては、ハロゲン化剤を用いる酸ハロゲン化物の製造が好ましく、塩化チオニルを用いる酸クロリドの製造がより好ましい。活性化剤の使用量は、活性化剤の種類により異なるが、たとえば、塩化チオニルの場合、中間体Aに対して、05倍モル以上あればよく、好ましくは、1~2倍モルである。この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類およびスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類およびエーテル類が挙げられ、トルエンおよび1,2-ジメトキシエタンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、中間体Aに対して1~20倍量vw、より好ましくは1~10倍量vwである。反応温度は特に限定されないが、好ましくは-60~150°C、より好ましくは、-30~120°Cである。反応時間は特に限定されないが、10分間~50時間、好ましくは、30分間~20時間である。このようにして得られた反応性誘導体は、単離精製することもできるが、単離せずに次の反応に進むことが好ましい。[第3工程]反応性誘導体を塩基の存在下、3-アゼチジノールまたはその塩と反応させることにより、中間体Bを製造することができる。この反応に使用される塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、18-ジアザビシクロ[540]ウンデク-7-エンDBUおよびピリジンなどの有機塩基;ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、より好ましくは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、中間体Aに対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1~10倍モルである。3-アゼチジノールまたはその塩の使用量は、中間体Aに対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1~2倍モルである。また、3-アゼチジノールまたはその塩は、有機溶媒および/または水に溶解して用いることが好ましい。3-アゼチジノールまたはその塩を溶解させる溶媒としては、たとえば、アルコール類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、水およびアルコール類の混合溶媒が好ましく、水および2-プロパノールの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、中間体Aに対して1~20倍量vw、より好ましくは1~10倍量vwである。反応温度は特に限定されないが、好ましくは-60~100°C、より好ましくは、-30~50°Cである。反応時間は特に限定されないが、10分間~50時間、好ましくは、30分間~20時間である。このようにして得られた中間体Bは、濾取などの通常の方法で単離することができる。次に、本発明化合物の有用性を説明する。1純度試験被験物質として、実施例1~6および比較例1~3の化合物を用いた。被験物質の純度を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。中間体Aの測定条件検出器:紫外吸光光度計測定波長:230nmカラム:XTerraRP1835μm、内径46×長さ100mmカラム温度:40°C移動相:40CH3CN005molLリン酸緩衝液pH30流量:10mL分中間体Bの測定条件検出器:紫外吸光光度計測定波長:230nmカラム:SunFireC1835μm、内径46×長さ100mmカラム温度:40°C移動相:33CH3CN002molLリン酸緩衝液pH30流量:10mL分結果を表1および表2に示す。1一般式[3]の化合物またはその水和物のHPLC純度2中間体AのHPLC純度3式[4]の化合物から一般式[3]の化合物またはその水和物の収率4一般式[3]の化合物またはその水和物から中間体Aの収率5式[4]の化合物から中間体Aの収率式[4]の化合物から一般式[3]のアンモニウム塩の製造実施例1において、純度は995であり、収率は98であった。一般式[3]のアンモニウム塩から中間体Aの製造実施例2において、純度は995、収率は98であった。式[4]の化合物から一般式[3]のアンモニウム塩を単離した後、中間体Aの製造実施例1、2において、純度は995であり、収率は96であった。式[4]の化合物から一般式[3]のナトリウム塩の製造実施例3において、純度は999であり、収率は99であった。一般式[3]のナトリウム塩から中間体Aの製造実施例4において、純度は999、収率は98であった。式[4]の化合物から一般式[3]のナトリウム塩を単離した後、中間体Aの製造実施例3、4において、純度は999であり、収率は97であった。一方、一般式[3]の化合物を単離しない製造比較例1および2において、中間体Aの純度は984~994であり、収率は85~89であった。本発明の製造法を用いることにより、中間体Aを高純度で、高収率で製造することが可能になった。1一般式[3]の化合物またはその水和物のHPLC純度2中間体AのHPLC純度3中間体BのHPLC純度4式[4]の化合物から一般式[3]の化合物またはその水和物の収率5一般式[3]の化合物またはその水和物から中間体Bの収率6式[4]の化合物から中間体Bの収率式[4]の化合物から一般式[3]のカルシウム塩の製造実施例5において、純度は999であり、収率は94であった。一般式[3]のカルシウム塩から中間体Bの製造実施例6において、純度は100、収率は96であった。式[4]の化合物から中間体Cの製造実施例5、6において、純度は100であり、収率は90であった。本発明の製造法を用いることにより、中間体Bを高純度で、高収率で製造することが可能になった。つぎに、実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。各実施例において各略号は、以下の意味を有する。Bu:ブチル、tBu:tert-ブチル、Me:メチル、Pr:プロピルDMSOd6:重ジメチルスルホキシドHPLC:高速液体クロマトグラフィー実施例12-1-ベンゾチオフェン-5-イルエタノール150gおよび40wwベンジルトリメチルアンモニウム=ヒドロキシド水溶液352gのトルエン145mL溶液に19~31°Cでアクリロニトリル514gを滴下し、20~23°Cで1時間撹拌した。この反応混合物に塩酸225mLおよびメタノール150mLを加え、3~25°Cで塩化水素779gを導入後、25時間還流した。冷却後、反応混合物に水300mLおよびトルエン150mLを加えた。有機層を分取し、メタノール150mLを加え、20ww水酸化ナトリウム水溶液337gを滴下し、30°Cで25時間撹拌した。この反応混合物に、水150mLを加え、塩酸でpH20に調整した。有機層を分取し、トルエン450mLを加え、19~32°Cでアンモニア176gを導入した。冷却後、析出物を濾取し、白色固体の3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸のアンモニウム塩の1水和物236gを得た。1HNMRδ240282357362706721739750755768HPLC純度:995水分値:66実施例2実施例1で得られた3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸のアンモニウム塩の1水和物250gを水108mLおよび酢酸エチル46mLに溶解し、室温で塩酸を929g滴下した。析出物を濾取し、白色固体の3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸215gを得た。CDCl3中における1HNMRは、比較例1の値と一致した。HPLC純度:995実施例32-1-ベンゾチオフェン-5-イルエタノール100gおよび40wwベンジルトリメチルアンモニウム=ヒドロキシド水溶液235gのトルエン100mL溶液に17~31°Cでアクリロニトリル342gを滴下し、21~22°Cで1時間撹拌した。この反応混合物に塩酸15mLおよびメタノール100mLを加え、2~18°Cで塩化水素527gを導入後、35時間還流した。冷却後、反応混合物に水200mLおよびトルエン100mLを加えた。有機層を分取し、メタノール100mLおよび20ww水酸化ナトリウム水溶液180mLを加え31~38°Cで15時間撹拌した。この反応混合物に、水200mLおよびトルエン100mLを加え、塩酸でpH21に調整した。有機層を分取し、2-プロパノール100mLおよび水酸化ナトリウム247gの水40mL溶液を滴下した。アセトン200mLを滴下後、析出物を濾取し、白色固体の3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸のナトリウム塩の3水和物182gを得た。1HNMRδ:240276343353355362692701710717725734740747760HPLC純度:999水分値:175実施例4実施例3で得られた3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸のナトリウム塩の3水和物362gを水110mLおよびアセトン10mLに溶解し、室温で6molL塩酸を20mL滴下した。析出物を濾取し、白色固体の3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸271gを得た。CDCl3中における1HNMRは、比較例1の値と一致した。HPLC純度:999実施例52-1-ベンゾチオフェン-5-イルエタノール100gおよび40wwベンジルトリメチルアンモニウム=ヒドロキシド水溶液235gのトルエン95mL溶液に20~30°Cでアクリロニトリル342gを滴下し、24~28°Cで1時間撹拌した。この反応混合物に塩酸15mLおよびメタノール100mL加え、0~21°Cで塩化水素647gを導入後、3時間還流した。冷却後、反応混合物に水200mLおよびトルエン100mLを加えた。有機層を分取し、メタノール100mLを加え、水酸化カリウム630gの水100mL溶液を滴下し、26~33°Cで1時間撹拌した。この反応混合物に、水200mLを加えた。水層を分取し、酢酸236g、2-プロパノール200mLおよび水400mLを加え、70~71°Cで酢酸カルシウム1水和物494gの水200mL溶液を滴下した。冷却後、析出物を濾取し、白色固体の3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸の1/2カルシウム塩の1水和物151gを得た。1HNMRδ:224287352363721736765773785HPLC純度:999水分値:64実施例6実施例5で得られた3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸の1/2カルシウム塩の1水和物115gにトルエン250mL、水200mLおよび塩酸357mLを加え、室温で05時間撹拌した。有機層を分取し、水で洗浄した。有機層を減圧下に溶媒113mLを留去後、塩化チオニル523gおよびトルエン13mLを加え、1時間還流した。冷却後、この反応混合物を水酸化ナトリウム368g、3-アゼチジノール塩酸塩481g、水100mLおよび2-プロパノール200mLの混合物に-5~4°Cで滴下し、トルエン50mLで洗浄後、4°Cで05時間撹拌した。反応混合物に、トルエン200mLおよび水300mLを加え、38°Cで有機層を分取した。水200mLを加え塩酸でpH26に調整し有機層を分取した。常圧下に溶媒を235mL留去後、トルエン400mLを加え、常圧下に溶媒を100mL留去した。冷却後、析出物を濾取し、白色固体の1-3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオニルアゼチジン-3-オール117gを得た。CDCl3中における1HNMRは、比較例3の値と一致した。HPLC純度:1000比較例1特許文献2、実施例4-42-1-ベンゾチオフェン-5-イルエタノール500gのトルエン50mL懸濁液に、40wwベンジルトリメチルアンモニウム=ヒドロキシド水溶液235gを加え、8~15°Cでアクリロニトリル179gを滴下し、10~20°Cで15時間撹拌した。この反応混合物に塩酸125mLを加えた後、プロパノール100mLおよび水505gを加え、硫酸550gを滴下後、6時間還流した。冷却後、反応混合物に水100mLを加えた。有機層を分取し、メタノール50mLを加え、水酸化カリウム315gの水50mL溶液を滴下し、室温で15時間撹拌した。この反応混合物に、トルエン75mLおよび水75mLを加えた。水層を分取し、トルエン100mLを加え、6molL塩酸でpH09に調整し、有機層を分取した。減圧下に溶媒を留去後、トルエン50mLおよびシクロヘキサン125mLを加えた。析出物を濾取し、白色固体の3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸596gを得た。HPLC純度:984比較例2特許文献2、実施例4-52-1-ベンゾチオフェン-5-イルエタノール260gのトルエン260mL懸濁液に、2-プロパノール438gおよびカリウム=tert-ブトキシド164gを加え、05時間撹拌した。反応混合物を15°Cまで冷却後、アクリロニトリル116gを滴下し、15~25°Cで1時間撹拌した。反応混合物に塩酸65mL、メタノール520mLおよび水789gを加え、10~25°Cで塩化水素310gを導入後、3時間還流した。冷却後、反応混合物に水780mLおよびトルエン520mLを加え、有機層を分取した。有機層に、メタノール260mLおよび水酸化カリウム164gの水260mL溶液を滴下し、30~35°Cで2時間撹拌した。反応混合物に水260mLを加え、水層を分取した。水層に、トルエン520mLおよび水260mLを加え、塩酸234mLを滴下し、有機層を分取した。有機層から溶媒390mLを減圧下に留去し、シクロヘキサン1040mLを加え、析出物を濾取し、白色固体の3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸326gを得た。HPLC純度:994比較例3特許文献2、実施例5-33-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオン酸500gを1,2-ジメトキシエタン75mLに溶解し、塩化チオニル261gを加え、2時間還流した。冷却後、この反応液を水125mL、水酸化ナトリウム200gおよび3-アゼチジノール=塩酸塩252gの混液に5~10°Cで滴下し、さらに0~15°Cで30分間撹拌した。水75mLを加え、40°Cに加熱溶解後冷却し、析出物を濾取し、白色固体の1-3-2-1-ベンゾチオフェン-5-イルエトキシプロピオニルアゼチジン-3-オール565gを得た。HPLC純度:997"