以下の特性:a重量平均鎖分子量3500~7000ダルトン;bそれぞれ50IUmg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;およびc5を超えかつ50未満のグリコール分割ウロン酸残基を有する多糖製剤。グリコール分割ウロン酸残基30未満を有する、請求項1に記載の製剤。グリコール分割ウロン酸残基10~30を有する、請求項1に記載の製剤。以下の特性:a重量平均鎖分子量3500~7000ダルトン;bそれぞれ50IUmg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;cグリコール分割ウロン酸残基UGを有する多糖鎖;およびdそれぞれが3個以下のグリコール分割ウロン酸残基UGを有する多糖鎖を有する多糖製剤。各多糖鎖が、2個以下のグリコール分割ウロン酸残基UGを有する、請求項4に記載の製剤。以下の特性:a重量平均鎖分子量3500~7000ダルトン;bそれぞれ50IUmg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;およびc多糖鎖1本当たり平均で02~3個のグリコール分割ウロン酸残基UGを有する多糖鎖を有する多糖製剤。多糖鎖1本当たり平均で1個以下のグリコール分割ウロン酸残基UGを有する、請求項6に記載の製剤。以下の特性:a重量平均鎖分子量3500~7000ダルトン;bそれぞれ50IUmg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;およびc40を超えるU2SHNS6S二糖残基を有する多糖鎖を有する多糖製剤を含む、組成物。70を超えるU2SHNS6S二糖残基を有する、請求項8に記載の組成物。脱硫酸化度40未満を有する、請求項8に記載の組成物。脱硫酸化度30未満を有する、請求項8に記載の組成物。脱硫酸化度10未満を有する、請求項8に記載の組成物。実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤を含む組成物であって、前記製剤が、式I:[UwHxyz]m~[UGHxyz]nを含む多糖から本質的になり、式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;mおよびnは、m=4~16、およびn=1~4であるような整数であり;w=2OSまたは2OHであり;x=NSまたはNAcであり;y=3OSまたは3OHであり;z=6OSまたは6OHであり;およびであり、式中、記号~は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、組成物。重量平均鎖分子量3500~7000ダルトンおよび低減された抗凝固活性を有する多糖製剤を含む組成物であって、前記製剤が、式I:[UwHxyz]m~[UGHxyz]nを含む多糖を含み、式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;mおよびnは、m=4~16、およびn=1~4であるような整数であり;w=2OSまたは2OHであり;x=NSまたはNAcであり;y=3OSまたは3OHであり;z=6OSまたは6OHであり;およびであり、式中、記号~は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、組成物。多糖およびその薬学的に許容される塩の製剤であって、その組成物が実質的な抗凝固活性を欠いており、転移抑制活性を有し、かつ式II:[UwHxyz]m[UGHxyz]n[UwHxyz]o[UGHxyz]p[UwHxyz]qを含む多糖から本質的になり、式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;m~rは、m=0~10;n=0~3;o=0~10;p=0~3;q=0~10であるような整数であり;w=2OSまたは2OHであり;x=NSまたはNAcであり;y=3OSまたは3OHであり;z=6OSまたは6OHであり;およびであり、式中、w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる、製剤。npの合計が3以下である、請求項15に記載の製剤。重量平均鎖分子量3500~7000ダルトンを有する、請求項15に記載の製剤。前記組成物における多糖鎖の非還元性末端ウロン酸が45-不飽和を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物または製剤。前記組成物における非還元性ウロン酸の約30が45-不飽和を有する、請求項18に記載の組成物または製剤。前記45-不飽和が、ヘパリナーゼ消化またはベンジルエステル化に続くβ脱離の結果である、請求項18に記載の組成物または製剤。前記還元性末端がさらに、25-アンヒドロマンニトール残基を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物または製剤。前記還元性末端の約50が、25-アンヒドロマンニトール残基を含む、請求項21に記載の組成物または製剤。前記組成物が医薬組成物である、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物または製剤。前記製剤の前記オリゴ糖の10~50が分子量3000ダルトン未満を有し;前記オリゴ糖の40~65が分子量3000~8000ダルトンを有し、かつ前記オリゴ糖の5~30が8000ダルトンを超える分子量を有する、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物または製剤。前記多糖が、UFHを解重合して、解重合ヘパリンを生成する工程;および解重合に続いて、前記解重合ヘパリンでグリコール分割反応を行う工程を含む方法によって生成される、請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物または製剤。グリコール分割の前記工程が:前記解重合ヘパリンを過ヨウ素酸で酸化すること;および前記酸化解重合ヘパリンを水素化ホウ素ナトリウムで還元することを含む、請求項25に記載の組成物または製剤。転移性疾患、VEGF、FGF、SDF1αおよび/またはセレクチン仲介疾患;炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、線維症、または血管形成を伴う疾患を、対象において治療する方法であって、請求項1から42のいずれか一項に記載の組成物または製剤を対象に投与する工程を含む、方法。前記組成物または製剤が慢性的に投与される、請求項27に記載の方法。前記疾患が癌である、請求項27に記載の方法。前記癌が、膵臓癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、肺癌、黒色腫、または前立腺癌である、請求項29に記載の方法。前記組成物または製剤が、手術、放射線治療、化学療法剤、抗体またはチロシンキナーゼ阻害剤と併せて投与される、請求項29に記載の方法。前記組成物または製剤が、用量5~50mgkgで前記対象に投与される、請求項29に記載の方法。1未分画ヘパリンUFHを亜硝酸HONOで解重合して、多糖製剤を得る工程;2前記多糖製剤を過ヨウ素酸で酸化する工程;3前記酸化多糖製剤を水素化ホウ素ナトリウムで還元する工程;および4前記多糖製剤を単離し、それによってLMWH組成物を製造する工程を含む、製剤を製造する方法。解重合の前記工程が、前記UFHを約002~004M亜硝酸でpH約2~4にて温度約10~30°Cで約1~5時間処理することを含む、請求項33に記載の方法。前記酸化工程が、前記多糖製剤を約005M~02M過ヨウ素酸で温度約0~10°Cにて約10~20時間処理することを含む、請求項33に記載の方法。前記還元工程が、前記酸化多糖製剤を約05~20wv水素化ホウ素ナトリウムでpH約60~70および温度約0~10°Cにて約05~15時間処理することを含む、請求項33に記載の方法。本発明は、実質的な抗凝固活性を欠くが例えば、低減された抗凝固活性を有する多糖の製剤、他の非凝集仲介生物学的プロセスにおいて活性を保持する多糖製剤、例えば、ヘパリンから誘導される多糖の製剤の開発に一部基づく。これらの化合物は、以下の特徴:1例えば、50IUmg、20IUmg、10IUmg未満、5IUmg以下の抗Xa活性、および2抗転移、抗血管新生、抗線維化および/または抗炎症活性、のうちの1つまたは複数を有し得る。本明細書で提供される多糖製剤は、以下の特徴:グリコール分割ウロン酸残基例えば、50、40、30、20未満を有する;多糖鎖1本当たり3個以下のグリコール分割ウロン酸残基UGを有する;40を超えるU2SHNS6S二糖残基を有する;製剤の脱硫酸化度が40未満である例えば、N-脱硫酸化度が40未満である;製剤中の1つまたは複数の多糖鎖が、非還元性ウロン酸末端残基の45-不飽和を有する;製剤中の1つまたは複数の多糖鎖が、還元性末端に25-アンヒドロマンニトール残基を有する;製剤の重量平均分子量が3500~8000ダルトン、例えば4000~8000ダルトンである;本明細書に記載の分子量分布を有する、のうちの1つまたは複数を有し得る。この開示内容は、これらの特性および特徴のうちの1つまたは複数を有する製剤、ならびにかかる製剤を製造する方法および使用する方法を包含する。したがって、第1局面において、本発明は、以下の特性:a重量平均分子量3500~8000ダルトン、本明細書に記載の重量平均分子量;b例えば、50IUmg未満の抗Xa活性および/または抗IIa活性例えば、抗Xa活性約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmgまたは3IUmg未満、抗IIa活性約40IUmg、30IUmg、20IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、または3IUmg未満;c製剤中のグリコール分割ウロン酸残基50未満例えば、40、30、25、または20未満であるが、1、5、10、15を超えるグリコール分割ウロン酸残基、を有する多糖製剤例えば、ヘパリン誘導製剤を特徴とする。一部の実施形態において、製剤は、グリコール分割ウロン酸残基5~50例えば、グリコール分割ウロン酸残基5~40、5~30、10~50、10~40、または10~30、または10~20を含有する。一部の態様において、製剤は、本明細書に記載の分子量分布を有する。第2局面において、本発明は、以下の特性:a重量平均鎖分子量3500~8000ダルトン、例えば本明細書に記載の重量平均分子量;bそれぞれ50IUmg未満の抗Xa活性および/または抗IIa活性例えば、抗Xa活性約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、3IUmg未満および/または抗IIa活性約40IUmg、30IUmg、20IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、または3IUmg未満;c製剤の多糖鎖が、多糖鎖1本当たり3個以下のグリコール分割ウロン酸残基UGを有する例えば、各多糖鎖が、多糖鎖1本当たり2個以下または1個以下のグリコール分割ウロン酸残基UGを有する、を有する多糖製剤例えば、ヘパリン誘導製剤を特徴とする。多糖製剤は、グリコール分割ウロン酸残基UGを有する鎖を1つまたは複数含む。一部の態様において、製剤は、本明細書に記載の分子量分布を有する。第3局面において、本発明は、以下の特性:a重量平均鎖分子量3500~8000ダルトン、本明細書に記載の重量平均分子量;b例えば、それぞれ50IUmg未満の抗Xa活性および抗IIa活性例えば、抗Xa活性約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、3IUmg未満、および抗IIa活性約40IUmg、30IUmg、20IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、または3IUmg未満;c製剤の多糖鎖が、多糖鎖1本当たり平均で3個以下のグリコール分割ウロン酸残基UGを有する例えば、多糖鎖1本当たり平均で25個以下、2個以下、15個以下、または1個以下のグリコール分割ウロン酸残基UG、を有する多糖製剤例えば、ヘパリン誘導製剤を特徴とする。一部の態様において、製剤は、本明細書に記載の分子量分布を有する。第4局面において、本発明は、以下の特性:a重量平均鎖分子量3500~8000ダルトン、例えば本明細書に記載の重量平均分子量;b例えば、それぞれ50IUmg未満の抗Xa活性および抗IIa活性例えば、抗Xa活性約約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、3IUmg未満、および抗IIa活性約40IUmg、30IUmg、20IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、または3IUmg未満;c40を超えるU2SHNS6S二糖残基例えば、50、60、70、または80を超えるU2SHNS6S二糖残基、を有する多糖製剤例えば、ヘパリン誘導製剤を特徴とする。一部の態様において、製剤は、脱硫酸化度40未満例えば、30、20、または10未満を有する。一部の態様において、製剤は、N-脱硫酸化度、6O脱硫酸化度および/または2O脱硫酸化度40未満、30未満、20未満、10未満、5未満、2未満、1未満を有する。一部の態様において、N-脱硫酸化度および6O脱硫酸度は、40未満、30未満、20未満、10未満、5未満、2未満、1未満である。一部の態様において、6O脱硫酸化度は、N-脱硫酸化のレベルを超える。一部の態様において、N-脱硫酸化度は、40、30、20、10、5、4、3、2、1未満であり、6O脱硫酸化度は、40、30、20、10、5未満であり、6O脱硫酸化度は、N-脱硫酸化度を超える。例えば、一態様において、N-脱硫酸化度は、5、4、3、2、1未満であり、6O脱硫酸化度は、5、6、7、8、9、10、15を超える。一部の態様において、製剤は、本明細書に記載の分子量分布を有する。第5局面において、本発明は、実質的な抗凝固活性を欠く例えば、低減された抗凝固活性を有する多糖製剤例えば、ヘパリン由来製剤を特徴とし、式I:UwHxyzm~UGHxyznを含む多糖を含み、式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;mおよびnは、m=4~16例えば、4~8、4~9、4~10、4~11、4~12、4~13、4~14、または4~15であり、かつn=1~4例えば、1~2または1~3であるような整数であり;w=2OSまたは2OHであり;x=NSまたはNAcであり;y=3OSまたは3OHであり;z=6OSまたは6OHであり;およびであり;式中、記号~は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示す。例えば、以下の多糖鎖は、この実施形態によって包含される。[UGHxyz][UwHxyz][UGHxyz][UwHxyz][UwHxyz][UwHxyz]さらに、w、x、y、およびzがそれぞれ、[UwHxyz]のそれぞれの場合で同一または異なり、x、y、およびzがそれぞれ、[UGHxyz]のそれぞれの場合で同一または異なる。それぞれの場合のUは独立して、イズロン酸Iまたはグルクロン酸Gである。一部の実施形態において、製剤は、50IUmg、40IUmg、30IUmgまたは20IUmg未満であるが、01IUmg、05IUmg、1IUmgまたは2IUmgを超える抗Xa活性、および/または50IUmg、40IUmg、30IUmgまたは20IUmg未満であるが、01IUmg、05IUmg、1IUmgまたは2IUmgを超える抗IIa活性を有する。一部の実施形態において、製剤は、本明細書に記載の分子量分布を有する。第6局面において、本発明は、実質的な抗凝固活性を欠き例えば、実質的に抗凝固活性を持たない、かつ抗転移活性を有する多糖製剤例えば、ヘパリン由来製剤を特徴とし、式II:[UwHxyz]m[UGHxyz]n[UwHxyz]o[UGHxyz]p[UwHxyz]qを含む多糖を含み、式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;m~rは、m=0~10;n=0~3;o=0~10;p=0~3;q=0~10;であるような整数であり;w=2OSまたは2OHであり;x=NSまたはNAcであり;y=3OSまたは3OHであり;z=6OSまたは6OHであり;およびである。一部の実施形態において、nとpの合計は4、3、2または1である。一部の実施形態において、m、oおよびqの合計は、4~18、例えば、4~8、4~9、4~10、4~11、4~12、4~13、4~14、4~15、4~16または4~17である。さらに、w、x、y、およびzがそれぞれ、[UwHxyz]のそれぞれの場合で同一または異なり、x、y、およびzがそれぞれ、[UGHxyz]のそれぞれの場合で同一または異なる。それぞれの場合のUは独立して、イズロン酸Iまたはグルクロン酸Gである。一部の態様において、製剤は、50IUmg、40IUmg、30IUmgまたは20IUmg未満であるが、05IUmg、1IUmgまたは2IUmgを超える抗Xa活性および/または50IUmg、40IUmg、30IUmgまたは20IUmg未満であるが、05IUmg、1IUmgまたは2IUmgを超える抗IIa活性を有する。一部の態様において、製剤は、重量平均鎖分子量3500~8000ダルトン、例えば4000~7000ダルトン、4500~7000ダルトン、4700~7000ダルトンおよび5000~7000ダルトンを有する。一部の態様において、製剤は、本明細書に記載の分子量分布を有する。本発明は、本明細書に記載例えば、上述のの製剤のいずれかの薬学的に許容される塩、および本明細書に記載の製剤を含む組成物例えば、医薬組成物および/またはその薬学的に許容される塩も包含する。本明細書に記載の製剤のいずれか、例えば上述の製剤は、他の特性を有し得る。例えば、上述の製剤または医薬組成物のいずれかはさらに、以下に示す機能的または構造的特性のうちの1つまたは複数を有し得る。一実施形態において、製剤における多糖鎖のうちの少なくとも1つは、非還元性末端に以下の構造のうちの1つを有する:式中、XはHまたはMeであり、RはHまたはSO3である。例えば、製剤または医薬組成物の非還元性末端の約10、20、30、40、50、60、70、80、90、または実質的にすべてが、その構造を有する。一実施形態において、製剤または医薬組成物における多糖鎖のうちの少なくとも1つが、還元性末端に25-アンヒドロマンニトール残基を含む。例えば、製剤または医薬組成物における多糖鎖の約10、20、30、40、50、60、70、80、90、または実質的にすべてが、還元性末端に25-アンヒドロマンニトール残基を含む。一実施形態において、製剤または医薬組成物は、製剤のオリゴ糖の10~50例えば、10~40、10~30、15~30または15~25が3000ダルトン未満の分子量を有し;オリゴ糖の40~65例えば、40~60、45~65、50~65、または55~65が3000~8000ダルトンの分子量を有し、オリゴ糖の5~30例えば、10~30、15~30、10~25、または15~25が8000ダルトンを超える分子量を有するような分子量分布を有する。一実施形態において、製剤は、多分散性指数約12~17例えば、約13~17、14~16、または13~16を有する。一実施形態において、製剤または組成物は、抗転移活性を有する。一態様において、製剤または組成物は、VEGF、FGF、SDF1α、HBEGF、ヘパラナーゼ、SCF、ソニックヘッジホッグ、オステオポンチン、オステオプロテグリンosteopontegerinまたはP-セレクチンのうちの1つまたは複数に特異的に結合する、または、VEGF、FGF、SDF1α、HBEGF、ヘパラナーゼ、SCF、ソニックヘッジホッグ、オステオポンチン、オステオプロテグリンまたはP-セレクチンのうちの1つまたは複数の活性を抑制する。一実施形態において、製剤または組成物は、ナトリウム含有率30、25、20、15、10未満を有する。一実施形態において、製剤または組成物は、ヨウ素20ppm、15ppm、10ppm、5ppm未満;硫黄30、25、20、15、10未満;ホウ素50、40、30、20、15ppm未満、を含む。一態様において、本明細書に記載のいずれかの製剤または組成物は、米国食品医薬品局21CFRPart110によって定義される適正製造基準GMPを用いて製造される。他の局面において、本発明は、製剤を製造する方法を特徴とする。その方法は:UFHと亜硝酸HONOを合わせて、多糖製剤を生成する工程;亜硝酸処理後に、反応を行って、製剤におけるウロン酸残基の少なくとも一部のグリコール分割を生成する工程、を含む。他の局面において、製剤を製造する方法は、UFHを解重合する工程と例えば、化学的加水分解または酵素的解重合によって;解重合に続いて、反応を行い、製剤におけるウロン酸残基の少なくとも一部のグリコール分割を生成する工程と、を含む。一実施形態において、製剤におけるウロン酸残基の少なくとも一部のグリコール分割を生成する反応は、過ヨウ素酸で多糖製剤を酸化する工程と;酸化された多糖製剤を水素化ホウ素ナトリウムで還元する工程と、を含む。例えば、この方法は、温度約0~10°Cにて多糖製剤を過ヨウ素酸で約10~20時間酸化する工程と;酸化に続いて、pH約50~80、温度約0~10°Cにて約1時間、その試料を水素化ホウ素ナトリウムで還元する工程と、を含む。他の局面において、本発明は製剤を製造する方法を特徴とする。本方法は:1未分画ヘパリンUFHを解重合して例えば、亜硝酸解重合、加水分解的解重合、または酵素的解重合によって、多糖製剤を生成する工程と;2その多糖製剤を過ヨウ素酸で酸化する工程と;3酸化された多糖製剤を水素化ホウ素ナトリウムで還元する工程と;4多糖製剤を単離し例えば、塩と極性有機溶媒で沈殿させることによって、またはクロマトグラフ分離または精製にかけることによって、その結果製剤が製造される工程と、を含む。一実施形態において、解重合の工程は、pH約2~4で約1~5時間、温度約10~30°Cにて約001~005M例えば、約002~004M亜硝酸でUFHを処理することを含む。一実施形態において、酸化の工程は、温度約0~10°Cにて約005~02M過ヨウ素酸で多糖製剤を約10~20時間処理することを含む。一実施形態において、還元の工程は、pH約60~70および温度約0~10°Cにて、酸化多糖製剤を約05~20wv水素化ホウ素ナトリウムで約05~3時間処理することを含む。一実施形態において、多糖製剤を製造または生産する方法は、製剤中のホウ素の量を減らすことを含む。一態様において、記載の製造方法における工程は、米国食品医薬品局21CFRPart110によって定義される適正製造基準GMPを用いて行われる。一実施形態において、製剤は、生物活性について、例えば抗転移活性;VEGF、FGF、SDF1α、HBEGF、ヘパラナーゼおよびP-セレクチンのいずれかへの結合;または;VEGF、FGF、SDF1α、およびP-セレクチンのいずれかの活性の抑制について評価される。本明細書で使用される脱硫酸化度は、未分画ヘパリンと比較して、二糖単位モル数当たりの硫酸塩モル数で還元として定義される。本明細書で使用される硫酸化度は、二糖単位モル数当たりの硫酸塩モル数の平均数として定義される。他の局面において、本発明は、本明細書に記載の方法によって製造される多糖製剤を特徴とする。他の局面において、本発明は、本明細書に記載の多糖製剤を製造または分析する方法のいずれかからの中間体または反応混合物を含む。他の局面において、本発明は、本明細書に記載の多糖製剤を含む医薬組成物を特徴とする。一態様において、医薬組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。他の局面において、本発明は、本明細書に開示される治療有効量の多糖製剤を対象に投与することを含む、対象を治療する方法を特徴とする。治療すること、治療等は、目的の薬理学的、生理学的または臨床的効果を得るために、対象または対象の細胞もしくは組織に製剤を投与することを意味する。本明細書に記載の多糖製剤での治療は、既存の望ましくない状態を和らげ、低減し、軽減し、寛解させ、遅らせるか、またはその既存の望ましくない状態またはその開始もしくは症状を予防し得る。治療有効量とは、対象において目的の薬理学的、生理学的または臨床的効果を達成するのに必要な投薬量での、および達成するのに必要な期間の、有効な量を意味する。本発明は、転移性疾患例えば、癌、例えば、癌腫または他の固形癌および血液の癌に罹患している、または罹患するリスクのある被験者を治療する方法を含む。これらの被験者において、治療としては、限定されないが、腫瘍成長の抑制、腫瘍量の低減、転移性病変のサイズまたは数の低減、新たな転移性病変の発生の抑制、生存期間の延長、無増悪生存期間の延長、進行期間の延長、および/または生活の質の向上が挙げられる。他の実施形態において、対象は、炎症性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患または線維増殖性疾患またはアトピー性疾患からなる群から選択される疾患または状態を有し得る。炎症性疾患の例としては、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎など、多発性硬化症、乾癬、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、加齢性黄斑変性症例えば、滲出型加齢性黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、心血管疾患、脈管炎、I型およびII型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性網膜症、再狭窄が挙げられる。自己免疫疾患の例としては、限定されないが、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、全身性エリテマトーデスSLE、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、ギランバレー症候群、自己免疫性肝炎、重症筋無力症が挙げられる。線維性疾患の例としては、限定されないが、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病性腎症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肝線維症、膵臓線維症、肝硬変、嚢胞性線維症、神経線維腫症、子宮内膜症、術後の類線維腫、再狭窄が挙げられる。アトピー性疾患の例としては、限定されないが、アトピー性皮膚炎、アトピー性喘息、およびアレルギー性鼻炎が挙げられる。本発明の組成物は、その疾患または状態を治療するのに有効な量で、その疾患のうちの1種または複数種に罹患している、または発症するリスクのある対象に投与される。好ましい実施形態において、対象は、癌または転移性疾患例えば、癌腫に罹患している、または罹患するリスクがある。例えば、対象は、原発腫瘍を発症し、その原発腫瘍の拡散転移を発症し、または発症するリスクがある。一実施形態において、多糖製剤は、静脈内または皮下に、投与または吸入される。一実施形態において、多糖製剤は、他の療法、例えば他の治療薬、例えば、細胞毒性剤または細胞分裂阻害剤、およびその組み合わせと併用して投与される。一実施形態において、多糖製剤は、例えば、特定の期間にわたって少なくとも2回、例えば6ヶ月間に少なくとも2回、長期的に投与される。一実施形態において、多糖製剤は、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年またはそれ以上の期間にわたって2回投与される。多糖製剤は、毎日例えば、1日1回、2回、または3回または4回、一日おきに1回、週に1回例えば、週に1回、2回、または3回、隔週ごとに1回、3週間に1回、1ヶ月に1回、または他の長期的投与スケジュールで投与することができる。一局面において、本発明は、骨髄由来前駆細胞動員を伴う、またはそれから生じる疾患を治療または予防する方法を含む。この方法は、その疾患または症状を有する、またはそのリスクのある対象に、本明細書に記載の多糖製剤、例えば実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤を投与することを含む。一態様において、その疾患または症状は、内皮前駆細胞EPC、造血前駆細胞HPC、骨髄由来サプレッサー細胞MDSCなどの未熟骨髄性細胞iMCおよび間葉前駆細胞MPCのうちの1つまたは複数の動因を伴う、またはそれから生じる。好ましい態様において、対象は、癌または転移性疾患例えば、癌腫を有する、または有するリスクがある。例えば、対象は原発腫瘍を有し、原発腫瘍の拡散転移を有する、または有するリスクがある。一態様において、対象は、骨髄由来前駆細胞動員の増加、例えばEPC、HPC、iMCおよび/または間葉前駆細胞動員の増加を伴う化学療法剤で治療されているか、または治療されると考えられる。化学療法剤は、例えば、タキサン例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル;ピリミジン類似体例えば、フルオロウラシル;エポチロン例えば、イクサベピロン、エポチロンB、エポチロンD、デヒデロンdehydelone、サゴピロン;血管破壊剤例えば、AVE8062、Oxi4503、バディメザン、ZD6126、コンブレタスタチンA4リン酸ニナトリウムCA4P、DMXAAASA404、NPI2358;アルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイド;血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤であることができる。一態様において、血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子EGF経路阻害剤例えば、上皮増殖因子受容体EGFR阻害剤、血管内皮増殖因子VEGF経路阻害剤例えば、血管内皮増殖因子受容体VEGFR阻害剤例えば、VEGFR1阻害剤、VEGFR2阻害剤、VEGFR3阻害剤、血小板由来増殖因子PDGF経路阻害剤例えば、血小板由来増殖因子受容体PDGFR阻害剤例えば、PDGFRβ阻害剤、RAF1阻害剤およびRET阻害剤からなる群より選択される。一部の態様において、対象は、血管新生阻害剤、またはベバシズマブAvastin登録商標、イマチニブGleevec登録商標、セツキシマブErbitux登録商標、スニチニブSutent登録商標、ソラフェニブNexavar登録商標、チボザニブAV951、セディラニブAZD2171、ダサチニブSprycel登録商標、ニロチニブAMN107、CP547632、エルロチニブTarceva登録商標、パニツムマブVectibix登録商標、パゾパニブVotrient登録商標、アキシチニブおよびゲフィチニブIressa登録商標、ラニビズマブLucentis登録商標からなる群より選択されるチロシンキナーゼ阻害剤で治療されているか、または治療されると考えられる。一態様において、対象は、骨髄由来前駆細胞動員の増加を伴う用量および/または投薬計画にて化学療法剤で治療されている、または治療されると考えられる。例えば、化学療法剤はタキサン例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセルであり、タキサンは、骨髄由来前駆細胞例えば、EPC動員の増加を伴う量および/または投薬計画で、例えば本明細書に記載の用量および/または投薬計画で投与される。他の態様において、化学療法剤は血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤例えば、本明細書に記載の血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブであり、血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は、骨髄由来前駆細胞例えば、EPC動員の増加を伴う量および/または投薬計画で、例えば、本明細書に記載の用量および/または投薬計画で投与される。他の態様において、化学療法剤はピリミジン類似体例えば、フルオロウラシルであり、ピリミジン類似体は、骨髄由来前駆細胞例えば、EPC動員の増加を伴う量および/または投薬計画で、例えば、本明細書に記載の用量および/または投薬計画で投与される。他の態様において、化学療法剤はアントラサイクリン例えば、ドキソルビシンであり、アントラサイクリンは、骨髄由来前駆細胞例えば、MDSC動員の増加を伴う量および/または投薬計画で、例えば、本明細書に記載の用量および/または投薬計画で投与される。一態様において、対象は癌を有し、化学療法剤と併せて血球増殖因子が投与されているか、または投与されると考えられる。例示的な増殖因子としては、顆粒球コロニー刺激因GCSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF、およびエリスロポエチンが挙げられる。一態様において、多糖製剤は、増殖因子の投与後に投与される。他の態様において、対象は癌を有し、例えば、化学療法剤と併せてCXCR4アンタゴニストが投与されている、または投与されると考えられる。一態様において、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、肝癌、乳癌、神経膠腫、胃癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、食道扁平上皮癌、カポジ肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫、甲状腺癌腫であり得る。他の態様において、対象は、炎症性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患または線維増殖性疾患、血管性疾患からなる群より選択される疾患または症状を有し得る。炎症性疾患の例としては、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎など、多発性硬化症、乾癬、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、加齢性黄斑変性症例えば、滲出型加齢性黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、心血管疾患、脈管炎、I型およびII型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性網膜症、再狭窄および好酸球性食道炎が挙げられる。自己免疫疾患の例としては、限定されないが、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、全身性エリテマトーデスSLE、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、ギランバレー症候群、自己免疫性肝炎、重症筋無力症が挙げられる。線維性疾患の例としては、限定されないが、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病性腎症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肝硬変、嚢胞性線維症、神経線維腫症、子宮内膜症、術後の類線維腫、肺線維症、子宮類線維腫、再狭窄が挙げられる。血管性疾患の一例は血管腫である。本発明の組成物は、疾患のうちの1つまたは複数を有する、または発症するリスクのある対象に、その疾患または症状を治療するのに有効な量で投与される。他の局面において、本発明は、本明細書に記載の治療方法で使用される、本明細書に記載の多糖製剤、例えば実質的な抗凝固活性を欠く、本明細書に記載の多糖製剤を特徴とする。一態様において、多糖製剤は、骨髄由来前駆細胞動員を伴う、またはそれから生じる疾患を治療または予防するための本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用することができる。他の局面において、本発明は、本明細書に記載の疾患を治療または予防するための、例えば本明細書に記載の骨髄由来前駆細胞動員を伴う、またはそれから生じる疾患を治療または予防するための薬物を製造するための、本明細書に記載の多糖製剤、例えば実質的な抗凝固活性を欠く本明細書に記載の多糖製剤の使用を特徴とする。他の局面において、本発明は、本明細書に記載の骨髄由来前駆細胞動員を伴う、またはそれから生じる疾患を治療または予防するための薬物を製造するための化学療法剤の使用を特徴とし、その薬物は、本明細書に記載の多糖製剤、例えば実質的な抗凝固活性を欠く本明細書に記載の多糖製剤と併せて投与される。他の局面において、本発明は、癌、例えば本明細書に記載の癌を有する対象、例えばヒト対象に対して、骨髄由来前駆細胞動員を伴う化学療法剤での治療過程のために給付クラスpaymentclassを選択する方法であって:骨髄由来前駆細胞動員を伴う化学療法剤を受けている、または受けるであろうかどうかを決定する工程;対象が骨髄由来前駆細胞動員を伴う化学療法剤を受けている場合には、複数の給付クラスのうちの1つに対象を割り当てる工程、を含み、第1の給付クラスが、本明細書に記載の多糖製剤と併せて化学療法剤で対象を治療するために給付を承認し、かつ第2の給付クラスが、本明細書に記載の多糖製剤を使用することなく化学療法剤で対象を治療するために給付を承認する、方法を特徴とする。一部の態様において、対象の割り当ては第1のクラスであり、割り当ては、治療過程例えば、化学療法剤および/または本明細書に記載の多糖製剤のための給付を承認する。一部の態様において、対象の割り当ては第2のクラスであり、割り当ては、治療過程例えば、本明細書に記載の多糖製剤の非存在下での化学療法剤のための異なる給付を承認する。一部の態様において、この方法はさらに、対象が化学療法剤からの副作用を経験したかどうかを決定する工程を含む。一部の態様において、化学療法剤は、例えば、タキサン例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル;ピリミジン類似体例えば、フルオロウラシル;エポチロン例えば、イクサベピロン、エポチロンB、エポチロンD、デヒデロン、サゴピロン;血管破壊剤例えば、AVE8062、Oxi4503、バディメザン、ZD6126、コンブレタスタチンA4リン酸ニナトリウムCA4P、DMXAAASA404、NPI2358;アルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイド;血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤、例えば本明細書に記載の血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤であることができる。本明細書に記載の範囲のいずれに関しても、例えば、所定の構造または活性については、その範囲は、開示されるその範囲ならびに他の範囲であることができる。例えば、所定の構成単位または活性に関する、1つの範囲の下限の終点から構成される範囲を、例えば、所定の構成単位または活性に関する、もう1つの範囲の上限の終点と組み合わせて、ある範囲が得られる。単離されたまたは精製された多糖製剤は、多糖がそれから誘導される、細胞または組織源からの細胞物質または他の混入タンパク質を実質的に含有しない、または化学的に合成した場合に化学的前駆物質または他の化学物質を実質的に含有しない。実質的に含有しないとは、製剤が、少なくとも50wtwtの純度であることを意味する。好ましい実施形態、製剤は、非ヘパリン誘導多糖、タンパク質または製造から生じる化学的前駆物質または他の化学物質を約30、20、10未満、さらに好ましくは5未満乾燥重量による有する。これらは、本明細書において混入物とも呼ばれる。本明細書で提供される多糖製剤に存在し得る混入物の例としては、限定されないが、ナトリウム、硫黄、ホウ素、酵素例えば、ヘパリナーゼ酵素、メタノール、エタノール、ヨウ素、および塩化物が挙げられる。本明細書で使用される併用または併せてとは、個々の作用物質が、同時に、または組み合わされた作用物質を使用することによって、それらが別の方法で投与されるよりも増加した利点例えば、有効性の増加または副作用の低減が提供されるような時間間隔内で、投与されることを意味する。一態様において、個々の作用物質は、対象に対する作用物質の生理学的作用がオーバーラップするような間隔内で投与される。本明細書で使用される給付クラスという用語は、治療計画と関連する給付プランを意味する。給付プランは、例えば、治療のための給付、治療のための給付のレベル、治療のための償還、治療のための償還のレベル、治療のための給付の拒否または治療のための適用範囲coverageの拒否でありうる。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかであろう。詳細な説明ポリアニオン/多糖本明細書に記載の方法は、ポリアニオン、例えば多糖、グリコサミノグリカンGAG、ヘパリン、低分子量ヘパリン、化学的または酵素的修飾ヘパリンまたはヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸ミメティックmimetic例えば、PI88、化学的または酵素的に合成された多糖、例えばK5多糖を含む併用療法に関する。一態様において、ポリアニオン、多糖、GAG、ヘパリン、低分子量ヘパリン、化学的または酵素的修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸、ヘパラン硫酸ミメティックまたは化学的もしくは酵素的に合成された多糖は実質的な抗凝固活性を欠いており、つまり抗IIa活性50IUmg未満および抗Xa活性50IUmg未満を示す。一態様において、ポリアニオン、多糖、GAG、ヘパリン、低分子量ヘパリン、化学的または酵素的修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸、ヘパラン硫酸ミメティックまたは化学的もしくは酵素的に合成された多糖は、残りの抗凝固活性を示し、例えば、少なくとも01IUmgの抗IIa活性および少なくとも01IUmgの抗Xa活性、または少なくとも02IUmgの抗IIa活性および少なくとも02IUmgの抗Xa活性、または少なくとも05IUmgの抗IIa活性および少なくとも05IUmgの抗Xa活性、または少なくとも1IUmgの抗IIa活性および少なくとも1IUmgの抗Xa活性を示す。一部の態様において、ポリアニオン、多糖、GAG、ヘパリン、低分子量ヘパリン、化学的または酵素的修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸、ヘパラン硫酸ミメティックまたは化学的もしくは酵素的に合成された多糖は、抗IIa活性2IUmg、3IUmg、4IUmg、5IUmg、6IUmg、7IUmg、8IUmg、9IUmg、10IUmg、12IUmg、15IUmg、18IUmg、20IUmg、22IUmg、25IUmg、28IUmg、30IUmgを示す。一部の態様において、ポリアニオン、多糖、GAG、ヘパリン、低分子量ヘパリン、化学的または酵素的修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸、ヘパラン硫酸ミメティックまたは化学的もしくは酵素的に合成された多糖は、抗Xa活性2IUmg、3IUmg、4IUmg、5IUmg、6IUmg、7IUmg、8IUmg、9IUmg、10IUmg、12IUmg、15IUmg、18IUmg、20IUmg、22IUmg、25IUmg、28IUmg、30IUmgを示す。ヘパリン製剤一部の局面において、本明細書に記載の方法およびキットは、ヘパリン製剤を含む。本明細書に記載のヘパリン製剤は、ヘパリンを含有する製剤またはそれから誘導された製剤である。ヘパリン製剤は、未分画ヘパリン製剤、低分子量ヘパリンLMWH製剤、超低分子量ヘパリンULMWH製剤等を含む。本明細書で使用される未分画ヘパリンUFHという用語は、ブタの腸管粘膜から精製されたヘパリンである。UFHは、例えばLMWHまたはULMWHを形成するプロセスにおいて出発原料として使用することができる。UFHは、Abbott、Organon、Riker、Invenex、Baxter、Calbiochem、SigmaまたはUpjohnなどのいくつかの供給業者から市販されている。LMWH製剤の例としては、限定されないが、エノキサパリン製剤Lovenox商標またはClexane商標;ダルテパリン製剤Fragmin商標;セルトパリン製剤Sandoparin商標またはEmbollex;アルデパリン製剤Normiflo商標;ナドロパリン製剤Fraxiparin商標;パルナパリン製剤Fluxum商標;レビパリン製剤Clivarin商標;チンザパリン製剤Innohep商標またはLogiparin商標、フォンダパリヌクス製剤Arixtra商標、またはM118REH製剤が挙げられる。一部の態様において、LMWHは、エノキサパリン製剤Lovenox商標またはClexane商標;ダルテパリン製剤Fragmin商標;セルトパリン製剤Sandoparin商標またはEmbollex;アルデパリン製剤Normiflo商標;ナドロパリン製剤Fraxiparin商標;パルナパリン製剤Fluxum商標;レビパリン製剤Clivarin商標;チンザパリン製剤Innohep商標またはLogiparin商標、フォンダパリヌクス製剤Arixtra商標、またはM118REH製剤以外のLMWHである。実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤多くの臨床的状況において、市販のLMWH製剤は、より予測可能な薬物動態学を有し、皮下投与することができるため、UFH製剤よりも抗凝固薬として好ましい。しかしながら、その抗凝固作用のために出血の合併症の可能性があるため、市販のLMWH製剤は、非凝固仲介疾患の治療、および/または高い用量または長期的投与計画を必要とする疾患には、あまり適していない。本発明は、臨床的に有利な特性を保持すると同時に、実質的な抗凝固活性を欠くように設計された多糖製剤を特徴とする。多糖製剤の特性としては、例えば、実質的な抗凝固活性を欠くこと例えば、抗IIa活性50IUmg未満、抗Xa活性50IUmg未満、および抗転移性、抗血管新生性、抗線維性および/または抗炎症活性を持つことが挙げられる。かかる多糖製剤の例は、以下の:[UwHxyz]m~[UGHxyz]nを含む鎖を含み、式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;mおよびnは、m=6~18であり、n=1~4であるような整数であり、w=2OSまたは2OHであり、x=NSまたはNAcであり、y=3OSまたは3OHであり、z=6OSまたは6OHであり、であり、式中、記号~は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示す。例えば、以下の多糖は、この実施形態によって包含される。[UGHxyz][UwHxyz][UGHxyz][UwHxyz][UwHxyz][UwHxyz]さらに、w、x、y、およびzがそれぞれ、[UwHxyz]のそれぞれの場合で同一または異なり、x、y、およびzがそれぞれ、[UGHxyz]のそれぞれの場合で同一または異なる。それぞれの場合のUは独立して、イズロン酸Iまたはグルクロン酸Gである。多糖製剤は、それぞれ50IUmg未満の抗Xa活性および抗IIa活性例えば、約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、3IUmg、2IUmgまたは1IUmg未満;または約0~50IUmg、約0~40IUmg、約0~30IUmg、約0~25IUmg、約0~20IUmg、約0~10IUmg、約0~5IUmg、約5~10IUmg、約5~15IUmg、または約5~20IUmgの抗Xa活性;および約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、3IUmg、2IUmgまたは1IUmg未満;または約0~50IUmg、約0~40IUmg、約0~30IUmg、約0~25IUmg、約0~20IUmg、約0~10IUmg、約0~5IUmg、約5~10IUmg、約5~15IUmg、または約5~20IUmgの抗IIa活性、および[UwHxyz]m[UGHxyz]n[UwHxyz]o[UGHxyz]p[UwHxyz]qを有し、式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、m~rは、m=0~10、n=0~3、o=0~10、p=0~3、q=0~10であるような整数であり、w=2OSまたは2OHであり、x=NSまたはNAcであり、y=3OSまたは3OHであり、z=6OSまたは6OHであり、であり、式中、w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる。一部の実施形態において、npの合計が4以下例えば、3、2、1、または0以下である。一部の実施形態において、nとpの合計は4、3、2または1である。一部の実施形態において、m、oおよびqの合計は、4~18、例えば、4~8、4~9、4~10、4~11、4~12、4~13、4~14、4~15、4~16または4~17である。さらに、w、x、y、およびzがそれぞれ、[UwHxyz]のそれぞれの場合で同一または異なり、x、y、およびzがそれぞれ、[UGHxyz]のそれぞれの場合で同一または異なる。それぞれの場合のUは独立して、イズロン酸Iまたはグルクロン酸Gである。多糖製剤は、それぞれ50IUmg未満の抗Xa活性および抗IIa活性例えば、約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、3IUmg、2IUmgまたは1IUmg未満;または約0~50IUmg、約0~40IUmg、約0~30IUmg、約0~25IUmg、約0~20IUmg、約0~10IUmg、約0~5IUmg、約5~10IUmg、約5~15IUmg、または約5~20IUmgの抗Xa活性;および約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、3IUmg、2IUmgまたは1IUmg未満;または約0~50IUmg、約0~40IUmg、約0~30IUmg、約0~25IUmg、約0~20IUmg、約0~10IUmg、約0~5IUmg、約5~10IUmg、約5~15IUmg、または約5~20IUmgの抗IIa活性を有する。一部の態様において、製剤は、重量平均鎖分子量3500~7000ダルトン、例えば4300~7000ダルトン、4500~7000ダルトン、4700~7000ダルトンおよび5000~7000ダルトンを有する。抗IIa活性実質的に低減された抗IIa活性、例えば、例えば約50IUmg、約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、3IUmg、2IUmgまたは1IUmg未満;または約0~50IUmg、約0~40IUmg、約0~30IUmg、約0~25IUmg、約0~20IUmg、約0~10IUmg、約0~5IUmg、約5~10IUmg、約5~15IUmg、または約5~20IUmgの抗IIa活性を提供する多糖製剤が本明細書で開示されている。抗IIa活性は、平行線検定に関する統計的方法を用いて、1ミリグラム当たりの抗IIa活性の国際単位で計算される。本明細書に記載の抗IIa活性レベルは、以下の原理を用いて測定される。多糖PSATIII→[PSATIII]IIaPSATIII→[PSATIIIIIa]IIa過多IIa過多基質→ペプチドpNA分光光度法で測定抗第IIa因子活性は、トロンビンの抑制においてアンチトロンビンATIIIへの効果を増強する試料によって決定される。トロンビンの過多は間接的に、分光光度法で測定することができる。例えば、クロモゲニクス社Chromogenixから市販の試薬S2238基質、トロンビン53nkat/バイアル、およびアンチトロンビンを使用して、DiagnosticaStago分析器またはACLFutura3Coagulationシステム、または同等ないずれかのシステムで、抗第IIa因子活性を測定することができる。分析器の応答は、低分子量ヘパリンに対する第二国際基準を用いて較正される。抗Xa活性好ましくは、本明細書で提供される多糖製剤は、抗Xa活性約0~50IUmg、例えば約50IUmg、約40IUmg、30IUmg、20IUmg、15IUmg、10IUmg、5IUmg、4IUmg、3IUmg、2IUmgまたは1IUmg;または約0~50IUmg、約0~40IUmg、約0~30IUmg、約0~25IUmg、約0~20IUmg、約0~10IUmg、約0~5IUmg、約5~10IUmg、約5~15IUmg、または約5~20IUmgを有する。製剤の抗Xa活性は、平行線検定に関する統計的方法を用いて、1ミリグラム当たりの抗第Xa因子活性の国際単位で計算される。本明細書に記載の製剤の抗第Xa因子活性は、以下の原理を用いて測定される。PSATIII→[PSATIII]FXaPSATIII→[PSATIIIFXa]FXa過多FXa過多基質→ペプチドpNA分光光度法で測定抗第Xa因子活性は、活性化第Xa因子FXaの抑制においてアンチトロンビンATIIIへの効果を増強する試料によって決定される。第Xa因子の過多は間接的に分光光度法で測定することができる。例えば、スタクロムStachrom登録商標ヘパリンテストキットを用いてDiagnosticaStago分析器で、クロモゲニクス社Chromogenixから市販のコアテストCoatest登録商標ヘパリンキットを用いてACLFutura3Coagulationシステムで、同等ないずれかのシステムで、抗第Xa因子活性を測定することができる。分析器の応答は、低分子量ヘパリンに対するNIBSC国際基準を用いて較正することができる。分子量および鎖長製剤の重量平均分子量が決定される場合、重量平均分子量約3500~8000ダルトン、約3500~7000ダルトン、好ましくは約4000~7000ダルトン、約4200~6000、または約4500~6000ダルトンは、多糖製剤におけるかなりの数の鎖が十分な鎖長の鎖であることを意味する。本明細書で使用される重量平均分子量とは、ウロン酸/ヘキソサミン二糖が反復している鎖の重量平均ダルトンを意味する。非ウロン酸および/または非ヘキソサミン構成単位の存在は、重量平均分子量の決定に含まれていない。したがって、製剤の1つまたは複数の鎖内の非ウロン酸および/または非ヘキソサミンの分子量は、重量平均分子量の決定に含まれない。重量平均分子量Mwは、以下の等式:Mw=ΣcimiΣciから計算される。変数ciは、スライスiにおけるポリマーの濃度であり、miは、スライスiにおけるポリマーの分子量である。総和は、データの多くのスライスを含有する、クロマトグラフのピークについて算出される。データのスライスは、クロマトグラフのピーク対時間のプロット上で垂線として描かれる。したがって、溶離ピークは、多くのスライスに分割される。重量平均分子量の計算値は、濃度および分子量のすべてのスライスの総和に依存する平均値である。重量平均分子量は、例えばワイアットアストラWyattAstraソフトウェアまたは適切ないずれかのソフトウェアを使用して測定することができる。本明細書に記載の重量平均分子量は、直列に2つのカラムを備えた高速液体クロマトグラフィー、例えば、UVまたは多角度光散乱MALS検出器および屈折率検出器が直列で連結されたTSKG3000SWXLおよびG2000SWXLによって決定される。使用される溶離剤は、02M硫酸ナトリウム、pH50、および05mL/分である。多糖製剤が十分な鎖長を含むかどうかの決定は、例えば、製剤中の鎖の平均鎖長を決定することによって、かつ/または製剤中の鎖の重量平均分子量を決定することによって行われる。平均鎖長を決定する場合、二糖の反復が約5~22個、例えば約7~18個、一般に約7~14個または8~13個の平均鎖長は、製剤における十分な数の鎖が十分な鎖長であることを意味する。本明細書で使用される平均鎖長とは、鎖内に存在するウロン酸/ヘキソサミン二糖が反復している平均鎖長を意味する。非ウロン酸および/または非ヘキソサミン構成単位例えば、付属的PEG部位の存在は、平均鎖長の決定に含まれない。平均鎖長は、その数平均分子量Mnを二糖500ダルトンの数平均分子量で割ることによって決定される。グリコール分割ウロン酸本明細書に記載の多糖製剤は、従来から還元-酸化RO誘導体と呼ばれている、グリコシド環の開環を含み得る。これらの製剤において、ビシニルジオールを有する1つまたは複数のグリコシド環は、酸化作用に続いて還元によって、例えばC2とC3の間の結合で開環される。本明細書で言及される化合物は、グリコール分割GlycolSplit誘導体とも呼ばれる。本明細書に記載の更なる実施形態において、グリコール分割残基は、その後の官能基化にそれ自体を貸す。したがって、その化合物は、グリコール分割から誘導される第1級ヒドロキシ基の代わりに、同じまたは異なる基、例えば、単一のサッカリドまたはアミノ酸から、1単位を超える長さ、例えば2または3単位の長さまでの範囲の、アルデヒド基、メトキシ基、またはオリゴ糖もしくはペプチド基も有し得る。一部の実施形態において、ウロン酸残基の50未満は、グリコール分割ウロン酸残基である例えば、ウロン酸残基の40、30、25、または20未満がグリコール分割ウロン酸残基である。還元性末端構造一部の場合において、本明細書に記載の多糖製剤中の鎖の少なくとも約50が、25-アンヒドロマンノース残基またはアルコールを形成するように還元された25-アンヒドロマンノースなどの修飾還元性末端構造を有する。一部の実施形態において、還元性末端が、25-アンヒドロマンノース残基およびアルコールを形成するように還元された25-アンヒドロマンノースを含有するように、製剤中の鎖の少なくとも約55、60、65、70、75、80、85、90、または95が、修飾還元性末端構造を有する。多分散性本明細書で提供される多糖製剤の多分散性指数は、約2以下、例えば、17以下、例えば、約17または16~12、約14~15、およびその間の数である。多分散系または多分散性という用語は、数平均分子量Mnで割った組成物の重量平均分子量Mwを意味する。数平均分子量Mnは以下の等式:Mn=ΣciΣcimiから計算される。変数ciは、スライスiにおける多糖の濃度であり、Miはスライスiにおける多糖の分子量である。その総和は、データの多くのスライスを含有する、クロマトグラフのピークについて算出される。データのスライスは、クロマトグラフのピーク対時間のプロット上で垂線として描かれる。したがって、溶離ピークは、多くのスライスに分割される。数平均分子量は、データの各スライスでの分子量および濃度に従属的な計算値である。重量平均分子量を決定する方法は上述されており、それを用いて多分散性も決定した。多糖製剤の製造方法多糖製剤、例えば本明細書に記載の製剤を製造する様々な方法も企図される。一方法は、7000ダルトンを超える重量平均分子量または7~18個を超える二糖鎖長を有するヘパリン前駆物質製剤を提供すること、そのヘパリン前駆物質製剤を処理して例えば、酵素的または化学的解重合によって、例えば、亜硝酸解重合によって、重量平均分子量約3000~8000ダルトンまたは二糖約7~18個の平均鎖長を有する多糖製剤を得ることを含む。例えば、ヘパリン前駆物質製剤は、未分画ヘパリンであることができる。ヘパリン前駆物質製剤は、解重合例えば、亜硝酸処理、加水分解、または酵素的解重合によるに続いてグリコール分割反応を含む方法によって処理することができる。例えば、温度約10~30°C、pH約2~4にて指定の時間例えば、約1~5時間、亜硝酸例えば、約002~004M亜硝酸でヘパリン前駆物質製剤例えばUFHを処理することによって、亜硝酸解重合を達成することができる。グリコール分割反応は、過ヨウ素酸塩例えば、約005M~02M過ヨウ素酸ナトリウムを使用した、温度約0~10°Cで約10~20時間の過ヨウ素酸酸化を伴う。一部の実施形態において、塩またはジエチレングリコールDEGなどの残留不純物は引き続き、クロマトグラフ法、例えばゲル濾過クロマトグラフィーによって除去することができる。任意に、次いで、pH約60~70および温度約0~10°Cにて還元剤例えば、約05~20wv水素化ホウ素ナトリウムで約05~3時間処理することによって、酸化製剤が還元される。ヘパリン前駆物質製剤は、酵素的消化、化学的消化またはその組み合わせを用いて処理することができる。化学的消化の例としては、例えば、H2O2またはCuおよびH2O2を用いた酸化的解重合、例えば、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸を用いた脱アミノ切断deaminativecleavage、例えば、ベンジルエステルでの、かつ/またはアルカリ処理によるβ-脱離切断が挙げられる。酵素的消化は、1つまたは複数のヘパリン分解性酵素の使用を含み得る。例えば、ヘパリン分解性酵素は、例えば、1種または複数種のヘパラナーゼ、ヘパリンリアーゼ、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンHSGAGリアーゼ、ヘパリンを分解することもできるグリコサミノグリカンGAGリアーゼとして記載されているリアーゼであることができる。好ましくは、その酵素は、非硫酸化ウロン酸の1つまたは複数のグリコシド結合にて切断する。生物活性本明細書に記載の製剤は、C57BL6マウスの尾静脈に注入されたB16F10黒色腫細胞が、肺内で静止し、孤立性の肺病巣として増殖する、拡散転移の動物モデルでアッセイされる抗転移活性を有する。このアッセイは一般に、Gabriら、2006ClinCancerRes12709298に記述されている。製剤はさらに、C170HM2ヒト結腸直腸癌細胞系が腹膜腔内に注入され、その拡散転移の原発部位が肝臓である、C170HM2アッセイなどの拡散転移の他の実験的モデルにおいて活性を有し得る。本明細書に記載の製剤は、AP5LVヒト結腸直腸癌細胞が腹膜壁内に移植され、かつ肺への自然発生拡散転移を示すAP5LVモデル、または4T1マウス乳癌腫細胞が乳腺脂肪体に移植され、かつ肺および他の臓器への自然発生拡散転移を示す4T1モデルなどの拡散転移の自然発症モデルにおける抗転移活性を示し得る。本明細書に記載の製剤は、VEGF、FGF、SDF1α、HBEGF、ヘパラナーゼおよびP-セレクチンのうちの1つまたは複数に結合し、かつ/またはその1つまたは複数の活性を調節例えば、抑制することができる。一部の実施形態において、製剤の標的タンパク質例えば、VEGF、FGF、SDF1α、またはP-セレクチンとの相互作用例えば、結合を生体外でinvitro、例えば当技術分野で公知の方法を用いてアッセイすることができる。結合または活性の調節例えば、抑制を検出する多くの方法および技術、例えば、標準受容体競合アッセイ、蛍光エネルギー移動FET、蛍光共鳴エネルギー移動FRET例えば、米国特許第5631169号明細書;米国特許第4868103号明細書、および蛍光偏光法FPが知られている。一部の実施形態において、標的タンパク質への多糖製剤の結合の評価は、例えば生体分子相互作用解析BIA例えば、SjolanderandUrbaniczkyAnalChem6323382345およびSzaboらCurrOpinStructBiol5:699705参照を用いた、結合相互作用のリアルタイムのモニタリングを含み得る。表面プラズモン共鳴またはBIAは、相互作用のいずれも標識化することなく、リアルタイムで生体分子特異的な相互作用を検出する例えば、BIAcore。生体外invitroおよび生体内でのVEGF、FGF、およびP-セレクチンの活性は、当技術分野でよく知られている。VEGF、FGF、またはP-セレクチンの活性を調節する例えば、抑制する多糖製剤の活性は、生体外または細胞ベースのアッセイまたは生体内で生物においてアッセイすることができる。例えば、内皮細胞、例えばヒト臍静脈上皮細胞の増殖を調節する例えば、刺激するVEGF、FGF、またはP-セレクチンの活性を調節する例えば、抑制する多糖製剤の能力をアッセイすることができる。FGF活性の調節を決定する例示的な方法が、米国特許第5733893号明細書に記載されている。細胞ベースのアッセイは、単細胞、または少なくとも2つ以上の細胞の収集物を用いて行うことができる。細胞は、酵母細胞例えば、出芽酵母Saccharomycescerevisiaeまたは哺乳動物細胞、例えば、細胞系であることができる。化学療法剤が骨髄由来前駆細胞動員を引き起こすかどうかを決定するアッセイは、当技術分野で公知の方法によって決定することができ、例えば参照により本明細書に組み入れられ、実施例で記述されるShakedetal2008CancerCell14:263273を参照のこと。医薬組成物本明細書に記載の製剤を含み、薬学的に許容される担体と配合される組成物、例えば薬学的に許容される組成物が提供される。本明細書で使用される、薬学的に許容される担体とは、非経口投与と生理学的に適合性である、いずれかのおよびすべての溶媒、分散培地、等張化剤および吸収遅延剤等を包含する。担体は、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、眼内、経直腸、吸入または脊髄内投与例えば、注射または注入によるに適している。本発明の組成物は様々な剤形をとる。これらの剤形としては、例えば、溶液例えば、注射可能な、かつ注入可能な溶液、分散液または懸濁液、およびリポソームなどの液体、半固形および固形剤形が挙げられる。好ましい剤形は、意図する投与形式および治療用途に応じて異なる。典型的な好ましい組成物は、注入または注射用の溶液の剤形である。好ましい投与形式は、非経口的例えば、静脈内、皮下、眼内、腹腔内、筋肉内投与である。好ましい実施形態において、製剤は、静脈内注入または注射により投与される。他の好ましい実施形態において、筋肉内または皮下注射により製剤が投与される。本明細書で使用される非経口投与および非経口的に投与されるという表現は、通常注射による、経腸的および局所投与以外の投与形式を意味し、制限されないが、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、硝子体内、心腔内、皮内、腹腔内、気管内、吸入、皮下、表皮下、関節腔内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および注入を包含する。治療組成物は一般に、製造および保管条件下にて無菌かつ安定性であるべきである。組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム、または高濃度に適している他の規則構造として配合される。注射可能な無菌溶液は、上記で列挙される成分の1つまたは組み合わせと共に適切な溶媒中に必要量の活性化合物すなわち、多糖製剤を組み入れ、続いて濾過滅菌することによって製造することができる。一般に、基本的分散媒を含有する無菌賦形剤中に活性成分および上記で列挙される成分からの他の必要な成分を組み入れることによって、分散液が調製される。注射可能な無菌溶液を調製するための無菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分の粉末に加えて、予め滅菌濾過されたその溶液から更なる所望の成分が得られる。レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、溶液の適切な流動性を維持することができる。注射可能な組成物の遅延吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、種々のポリマー、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含有させることによって生じさせることができる。多くの治療用途に関して、好ましい投与経路/投与形式は、静脈内注射または注入である。当業者によって理解されるように、投与経路および/または形式は、所望の結果に応じて異なる。注射用の製剤形態は、単位剤形で、例えばアンプル、シリンジ、シリンジペンで、または例えば、保存剤が添加された複数回投与容器で提示される。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとり、かつ懸濁剤、安定化剤および/または分散剤などの配合剤を含有し得る。吸入による投与については、製剤は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形状で便利に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達するためのバルブを設けることによって決定される。化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末混合物を含有する吸入器または注入器で使用される、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジを製剤化することができる。さらに、吸入治療用の乾燥粉末の形成は、本発明の範囲内にある。かかる乾燥粉末配合物は、例えば、国際公開第0232406号に開示されるように調製することができる。上述の組成物に加えて、デポ製剤として化合物を配合することもできる。かかる長時間作用性配合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料例えば、許容可能な油中のエマルジョンまたはイオン交換樹脂と、またはやや可溶性の誘導体として、例えばやや可溶性の塩として配合することができる。医薬組成物は、適切な固形またはゲル相担体または賦形剤も含み得る。組成物は、投与説明書とともに容器、パック、またはディスペンサー内に含まれる。製剤は、短期間または長期間用埋め込みデバイス、例えばステントで投与することもできる。製剤は、皮下に埋め込むことができ、組織または臓器内例えば、冠動脈、頚動脈、腎臓動脈および他の末梢動脈、静脈、腎臓、心臓、角膜、硝子体、大脳等に埋め込むことができ、または組織および臓器周囲の生理学的空間例えば、腎周囲被膜、心膜、胸腔または腹腔空間に埋め込むことができる。製剤を使用して、様々な医療器具をコーティングすることもできる。例えば、製剤を使用して、ステントまたは体外回路をコーティングすることができる。製剤のかかる配合は、例えば、徐放性ビーズ、ゲルまたは微小球ならびに種々のポリマー、例えばPLGA、セルロース、アルジネートまたは他の多糖を使用することを含み得る。投与計画は、所望の最適な反応例えば、治療反応を提供するように調節される。例えば、1回のボーラスで投与することができ、いくつかに分割された用量を時間の経過にしたがって投与することができ、あるいは治療状況の緊急性により示されるように、用量をそれに応じて低減または増加することができる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、非経口的組成物を投薬単位形態で配合することは特に有利である。本明細書で使用される投薬単位とは、治療される被験者の単位投薬量として適している物理的に別々の単位を意味し、各単位は、必要とされる薬剤担体と共に目的の治療効果を発揮するように計算された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態の詳細は、a活性化合物の固有の特性および達成されるべき特定の治療効果;b個体における感受性の治療のためにかかる活性化合物を配合することの、当技術分野における固有の制限、によって示され、それに直接依存する。投薬量の値は、緩和される症状の種類および重症度に応じて変動することに留意されたい。特定の被験者に関して、具体的な投与計画は、個人の要求および投与する人または組成物の投与を監督する人の専門家としての判断に応じて、時間の経過にしたがって調節すべきであることはさらに理解されよう。本発明の医薬組成物は、治療有効量の製剤を含有し得る。治療有効量の製剤は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの因子に応じて異なり、1つを超える投与量単位を含み得る。治療有効量は、治療的に有利な効果が製剤の毒性または有害作用を上回る量でもある。治療有効量は、測定可能なパラメーター、例えば、VEGF活性、FGF活性、P-セレクチン活性、ヘパラナーゼ活性、または転移性病変のサイズまたは成長率、例えば、未治療の被験者に対して少なくとも約20、さらに好ましくは少なくとも約25、30、40、またさらに好ましくは少なくとも約50、60、さらに好ましくは少なくとも約70、80を抑制し得る。測定可能なパラメーター、例えば、拡散転移または血管形成を抑制する化合物の能力は、動物モデルシステムまたはヒトにおいて例えば、前臨床モデルまたは臨床試験において評価することができる。代替方法としては、組成物の性質は、生体外でのアッセイにおいて化合物の活性を調べることによって評価することができる。多糖製剤の静脈内または皮下投与の例示的な用量は、約003mgkg~045mgkg、例えば、003mgkg、005mgkg、01mgkg、015mgkg、02mgkg、022mgkg、025mgkg、027mgkg、03mgkg、035mgkg、037mgkg、04mgkg、044mgkg、好ましくは約01mgkg、015mgkg、02mgkg、025mgkg、03mgkg、035mgkg、04mgkg、044mgkg、047mgkg、05mgkg、055mgkg、060mgkg、07mgkg、好ましくは約030~050mgkg、例えば、030mgkg、035mgkg、040mgkg、042mgkg、044mgkg、047mgkgまたは050mgkgである。一部の実施形態において、多糖製剤は、用量05~80mgkg、05~40mgkg、05~30mgkg、例えば、5~50mgkg日で投与することができる。キット本明細書に記載の多糖製剤、例えば実質的な抗凝固活性を欠く本明細書に記載の多糖製剤、および骨髄由来前駆細胞動員を伴う化学療法剤を含むキット;本明細書に記載の多糖製剤、例えば実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤、および骨髄由来前駆細胞動員を伴う化学療法剤で治療されている、または治療されると考えられる癌を有する対象に多糖製剤を投与するための説明書を含むキット;本明細書に記載の多糖製剤、例えば実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤、および骨髄由来前駆細胞動員を伴う用量および/または投薬計画で、例えば本明細書に記載の用量および/または投薬計画にて化学療法剤で治療されている、または治療されると考えられる癌を有する対象に多糖製剤を投与するための説明書を含むキット;骨髄由来前駆細胞動員を伴う化学療法剤、および本明細書に記載の多糖製剤、例えば実質的な抗凝固活性を欠く本明細書に記載の多糖製剤と併せて対象に化学療法剤を投与するための説明書を含むキット;または化学療法剤、骨髄由来前駆細胞動員を伴う用量および/または投薬計画で対象に化学療法剤を投与するための説明書、および本明細書に記載の多糖製剤、例えば実質的な抗凝固活性を欠く本明細書に記載の多糖製剤と併せて対象に化学療法剤を投与するための説明書を含むキットもまた、本発明の範囲内である。このキットは、1つまたは複数の他の要素:他の試薬、例えば治療薬;投与のために多糖製剤を準備するためのデバイスまたは材料;薬学的に許容される担体;対象に投与するためのデバイスまたは他の材料などを含むことができる。説明書は、例えば疾患、例えば本明細書に記載の疾患を有する患者における提案される投薬量および/または投与形式などの治療用途のための説明書を含み得る。キットはさらに、1つまたは複数の別個の医薬製剤において適宜配合された、診断薬または治療薬、例えば本明細書に記載の診断薬または治療薬などの少なくとも1種類の更なる試薬を含有することができる。用途対象を治療するために、多糖製剤が使用される。本明細書で使用される対象とは、哺乳動物、例えば、非ヒトの実験的哺乳動物、家畜哺乳動物、またはヒトである。非ヒト哺乳動物としては、霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコまたはげっ歯類が挙げられる。本明細書で提供される製剤を使用して、例えば転移性疾患例えば、癌、例えば、癌腫または他の固形癌または血液の癌を治療または予防することができる。本明細書で使用される、癌という用語は、病理組織学的種類または侵襲段階に無関係の、すべての種類の癌成長または発癌プロセス、転移組織または悪性形質転換細胞、組織または臓器を包含することを意味する。本明細書に開示される方法および組成物は、癌に伴う転移性病変を治療する、またはそのサイズ、数または成長速度を低減するのに特に有用である。癌の例としては、限定されないが、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、造血器腫瘍および転移性病変が挙げられる。固形腫瘍の例としては、悪性疾患、例えば、様々な臓器システムの肉腫、腺癌、および癌腫、例えば頭および首咽頭など、甲状腺、肺小細胞または非小細胞肺癌腫、胸、リンパ系、消化器系例えば、口、食道、胃、肝臓、膵臓、小腸、結腸および直腸、肛門管、生殖器および尿生殖路例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱、卵巣、子宮、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、精巣、CNS例えば、神経細胞またはグリア細胞、例えば、神経芽細胞または神経膠腫、皮膚例えば、黒色腫に影響する腫瘍が挙げられる。治療することができる造血器癌の例としては、血管腫、多発性骨髄腫、リンパ腫および白血病および脊髄形成異常症が挙げられる。本明細書に開示される方法および組成物は、前述の癌に伴う転移性病変を治療するのに、例えば低減または遅らせるのに特に有用である。一部の実施形態において、患者は、組織の外科的切除、化学療法、または抗癌療法のうちの1つまたは複数を受け、その主要な、または唯一の標的は、転移性病変、例えば、骨またはリンパ節または肺または肝臓または腹膜腔またはCNSまたは他の臓器における転移となり得る。本発明の方法、例えば治療方法はさらに、腫瘍のサイズ;癌患者の癌マーカーのレベル;例えばスキャンにおける新たな病変のサイズまたは出現率;新たな疾患関連症状の出現;軟部組織塊のサイズ、例えば減少または安定化;イメージング技術により測定される血流の変化;生存期間;無増悪生存期間;生活の質、例えば疾患に伴う痛み、例えば骨痛の程度;臨床的結果に関連する他のパラメーター、のうちの1つまたは複数の例えば、増加または減少変化について被験者をモニターする工程を含み得る。一態様において、対象は骨髄由来前駆細胞動員例えば、EPC、HPC、iMCMDSCおよび/またはMPC動員についてモニターされ得る。以下の期間:治療の開始前;治療中;または治療の1つまたは複数の要素が施された後、のうちの1つまたは複数において被験者はモニターされる。モニタリングを用いて、同じ製剤での更なる治療の必要性または追加の作用物質を用いる追加の治療の必要性を評価することができる。一般に、上述のパラメーターのうちの1つまたは複数の減少は、被験者の状態の改善を表す。本明細書に記載の製剤を単回または複数回投与で被験者に投与し、転移性または癌疾患、例えば本明細書に記載の癌疾患を治療または予防することができる。本明細書に記載の製剤を使用して、炎症性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患、線維増殖性疾患、アトピー性疾患、または血管新生疾患も治療することができる。炎症性疾患の例としては、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎など、多発性硬化症、乾癬、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、加齢性黄斑変性症例えば、滲出型加齢性黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、心血管疾患、脈管炎、I型およびII型糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性網膜症、再狭窄が挙げられる。自己免疫疾患の例としては、限定されないが、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、全身性エリテマトーデスSLE、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、ギランバレー症候群、自己免疫性肝炎、重症筋無力症が挙げられる。線維性疾患の例としては、限定されないが、強皮症、肝線維症、膵臓線維症、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病性腎症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肝硬変、嚢胞性線維症、神経線維腫症、子宮内膜症、術後類線維腫、再狭窄が挙げられる。アトピー性疾患の例としては、限定されないが、アトピー性皮膚炎、アトピー性喘息、およびアレルギー性鼻炎が挙げられる。線維増殖性疾患の例としては、全身性および局所性強皮症、ケロイドおよび肥厚性瘢痕、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、線維肉腫、神経線維腫症、および慢性関節リウマチが挙げられる。外傷に伴う瘢痕化の例としては、手術が原因の瘢痕化、化学療法により誘発される線維症、放射線により誘発される線維症、外傷および火傷に伴う瘢痕化が挙げられる。一実施形態において、多糖製剤は、血管形成の抑制に、例えば血管新生疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される血管形成とは、新生血管の不適切な形成である。血管新生疾患としては、限定されないが、腫瘍、眼の新生血管疾患、子宮内膜症、黄斑変性症、骨粗鬆症、乾癬、関節炎、癌、血管腫、および心臓血管性疾が挙げられる。いくつかの疾患は、本明細書に記載の疾患の複数のカテゴリーに含まれるであろうことを理解されたい。本明細書に記載の製剤を使用して、例えばマラリアなどの感染症を治療または予防することもできる。併用療法本発明の方法および組成物は、他の治療方式と併せて使用することができる。本明細書で使用される併せて施されるとは、患者への治療の効果が、ある時点で重なるように、2種類またはそれ以上の異なる治療が、疾患に伴う被験者の苦痛の過程中に対象に施されることを意味する。一部の実施形態において、1つの治療の施行は、第2の施行が開始した際にまだ行われており、その結果、施行に一部重なりがある。これは時に、本明細書において同時または併用施行と呼ばれる。他の実施形態では、1つの治療の施行は、他の治療の施行が開始する前に終わる。いずれの場合でも一部の実施形態において、治療は、併用投与がなされるが故、より有効である。例えば、第2の治療はより有効であり、例えば、より少ない第2の治療で同等の効果が見られるか、または第2の治療は、第1の治療なしで第2の治療が施された場合に見られるよりも、より大幅に症状を低減するか、または類似の状況が第1の治療で見られる。一部の実施形態において、施行は、症状、または疾患に関連する他のパラメーターの低減が、他の治療なしで施される1つの治療で観察されるものよりも大きいような施行である。2つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的よりも大きい。その施行は、施された第1の治療の効果が、第2の治療が施された場合にまだ検出可能であるような施行である。一実施形態において、本発明の方法は、1つまたは複数の追加の治療法、例えば手術、放射線療法、または他の治療製剤の投与と併せて、本明細書に記載の製剤を被験者に投与することを含む。一実施形態において、追加の療法は、化学療法、例えば、細胞毒性剤を含み得る。一実施形態において、追加の療法は、標的療法、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテアーゼ阻害剤を含み得る。一実施形態において、追加の療法は、抗炎症性、抗血管新生性、抗線維化、または抗増殖性化合物、例えば、ステロイド、生物学的免疫調節薬、モノクローナル抗体、抗体断片、アプタマー、siRNA、アンチセンス分子、融合たんぱく質、サイトカイン、サイトカイン受容体、気管支拡張薬、スタチン、抗炎症剤例えば、メトトレキセート、NSAIDを含み得る。他の実施形態において、追加の療法は、異なる種類の療法の併用を含み得る。多糖製剤および追加の療法は、同時にまたは逐次、施行される。多糖製剤と併せて投与することができる例示的な細胞毒性剤としては、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、タンパク質合成および分解阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金酸塩剤platinatingagent、核酸合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼおよびDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、スルホン酸アルキル、トリアゼン、葉酸類似体、ヌクレオシド類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、挿入剤、シグナル伝達経路に干渉することができる作用物質、アポトーシスを促進する作用物質および放射線、表面タンパク質に結合して毒性剤を送達する抗体コンジュゲートが挙げられる。一実施形態において、本明細書に記載の製剤と共に投与することができる細胞毒性剤は、白金を用いた作用物質シスプラチンなど、シクロホスファミド、ダカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アザシチジン、ボリノスタットvorinostat、イクサベピロン、ボルテゾミブ、タキサンパクリタキセル、ドセタキセル、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、コルヒチン、アントラサイクリンドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、リシン、およびマイタンシノイドが挙げられる。併用療法は、1種または複数種の追加の治療薬、例えば1種または複数種の抗癌剤、細胞毒性剤または細胞分裂阻害剤、ホルモン治療、受容体型チロシンキナーゼおよび他のチロシンキナーゼ、例えばHER2、EGFR、VEGFR、BCRABL、cKITゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブなどまたはmTORテムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシンなどなどの小分子阻害剤、またはサイトカインまたはケモカイン、ワクチン、細胞膜受容体経路に対する抗体、例えばEGFEGFR、VEGFVEGFR、CD19、CD20、CD3、CTLA4トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、トシツモマブなどおよび/または他の免疫療法と同時に処方される、かつ/または同時投与される本発明の組成物も含み得る。血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤本明細書に記載の多糖製剤を血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤と併せて投与して、癌、例えば原発腫瘍を有する、または原発腫瘍の拡散転移を有するリスクのある対象を治療することができる。本明細書に記述されるように、癌を有する対象への血管新生阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤の投与は、内皮前駆細胞などの骨髄由来前駆細胞の動員を伴う。一態様において、血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は、骨髄由来前駆細胞動員を伴う例えば、引き起こす、または生じる結果となる量および/または投薬計画で投与される。例えば、血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は、内皮前駆細胞動員を伴う例えば、引き起こす、または生じる結果となる量および/または投薬計画で投与される。用量および/または投薬計画は、本明細書に記載の用量および/または投薬計画であることができる。一態様において、血管新生阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子EGF経路阻害剤例えば、上皮増殖因子受容体EGFR阻害剤、血管内皮増殖因子VEGF経路阻害剤例えば、血管内皮増殖因子受容体VEGFR阻害剤例えば、VEGFR1阻害剤、VEGFR2阻害剤、VEGFR3阻害剤、血小板由来増殖因子PDGF経路阻害剤例えば、血小板由来増殖因子受容体PDGFR阻害剤例えば、PDGFRβ阻害剤、TGF経路阻害剤、KIT経路阻害剤、RAF1阻害剤およびRET阻害剤からなる群より選択される。一部の態様において、対象は、血管新生阻害剤またはベバシズマブAvastin登録商標、ラニビズマブLucentis登録商標、イマチニブGleevec登録商標、セツキシマブErbitux登録商標、スニチニブSutent登録商標、ソラフェニブNexavar登録商標、チボザニブAV951、セディラニブAZD2171、ダサチニブSprycel登録商標、ニロチニブAMN107、CP547632、エルロチニブTarceva登録商標、パニツムマブVectibix登録商標、パゾパニブVotrient登録商標、アキシチニブおよびゲフィチニブIressa登録商標からなる群より選択されるチロシンキナーゼ阻害剤で治療されているか、または治療されると考えられる。PDGF経路阻害剤としては、限定されないが、チロホスチンAG1296、チロホスチン913-ブタジエン-113-トリカルボニトリル、2-アミノ-4-1H-インドール-5-イル-9Cl、イマチニブGleevec登録商標およびゲフィチニブIressa登録商標、ならびに欧州特許第0564409号明細書および国際公開第9903854号に一般的かつ具体的に開示されている化合物が挙げられる。VEGF経路阻害剤としては、限定されないが、抗VEGF抗体、例えばベバシズマブAvastin登録商標および小分子、例えばスニチニブSutent登録商標、ソラフェニブNexavar登録商標、ZD6474バンデタニブとしても知られるZactima商標、SU6668、CP547632およびAZD2171セディラニブとしても知られるRecentin商標が挙げられる。EGF経路阻害剤としては、限定されないが、抗EGFR抗体、例えばセツキシマブErbitux登録商標、パニツムマブVectibix登録商標、およびゲフィチニブIressa登録商標、およびチロホスチン46などの小分子、EKB569、エルロチニブTarceva登録商標、ゲフィチニブIressa登録商標、ラパチニブTykerb登録商標、ならびに国際公開第9702266号、欧州特許第0564409号明細書、国際公開第9903854号、欧州特許第0520722号明細書、欧州特許第0566226号明細書、欧州特許第0787722号明細書、欧州特許第0837063号明細書、米国特許第5747498号明細書、国際公開第9810767号、国際公開第9730034号、国際公開第9749688号、国際公開第9738983号および国際公開第9633980号に一般的かつ具体的に開示されている化合物が挙げられる。一態様において、癌は胃腸癌である。胃腸癌は、化学療法不応性、化学療法抵抗性、および/または再発癌であることができ、例えば、胃腸癌は、イマチニブメシレートに対して不応性、イマチニブメシレートに対して抵抗性であり、またはイマチニブメシレートで治療した後に再発する。一態様において、癌は、腎細胞癌、例えば進行または転移性腎細胞癌、例えば化学療法不応性、化学療法抵抗性、および/または再発性癌腫であり、例えば腎細胞癌は、サイトカイン例えば、インターロイキン-2またはインターフェロンに対して不応性、サイトカイン例えば、インターロイキン-2またはインターフェロンに対して抵抗性であり、またはサイトカイン例えば、インターロイキン-2またはインターフェロンで治療した後に再発する。一部の態様において、腎細胞癌は、本明細書に記載の多糖製剤と併せて、パゾパニブVotrient登録商標例えば、1日用量800mg以下例えば、600mg、400mg、200mg、またはソラフェニブNexavar登録商標で本明細書に記載の方法に従って処理される。一部の態様において、本明細書に記載の多糖は、スニチニブと併せて投与することができる。一態様において、スニチニブは、用量20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mgでスケジュール通りに1日1回経口投与される。一態様において、スケジュールは、3、4または5週間毎日スニチニブを投与し、続いて、1、2または3週間投与しないか、または休薬期間なく連続して投与する。一態様において、癌は、結腸直腸癌、例えば転移性結腸直腸癌、例えば化学療法不応性、化学療法抵抗性、および/または再発癌である。一部の態様において、結腸直腸細胞癌は、ベバシズマブAvastin登録商標例えば、12、13、14、15、16日ごとに用量5~10mgkgでと併せて、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、カンプトテシン、白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、代謝拮抗剤例えば、5FUおよびロイコボリンのうちの1種または複数種とさらに併せて、本明細書に記載の多糖製剤で治療される。一態様において、癌は、肺癌、例えば小細胞肺癌または非小細胞肺癌、例えば化学療法不応性、化学療法抵抗性、および/または再発癌である。一部の態様において、肺細胞癌は、ベバシズマブAvastin登録商標例えば、12、13、14、15、16日ごとに用量5~10mgkgでと併せて、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、カンプトテシン、白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、代謝拮抗剤例えば、5FUおよびロイコボリンのうちの1種または複数種とさらに併せて、本明細書に記載の多糖製剤で治療される。一態様において、癌は、乳癌、例えば転移性乳癌、例えば化学療法不応性、化学療法抵抗性、および/または再発乳癌である。乳癌は、エストロゲン受容体ポジティブ乳癌;エストロゲン受容体ネガティブ乳癌;HER2ポジティブ乳癌;HER2ネガティブ乳癌;プロゲステロン受容体ポジティブ乳癌;プロゲステロン受容体ネガティブ乳癌;エストロゲン受容体ネガティブ、HER2ネガティブおよびプロゲステロン受容体ネガティブ乳癌つまり、トリプルネガティブ乳癌であり得る。一部の態様において、乳癌は、ベバシズマブAvastin登録商標例えば、12、13、14、15、16日ごとに用量5~10mgkgでと併せて、例えばタキサン例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセルとさらに併せて、本明細書に記載の多糖製剤で治療される。さらに例えば、アントラサイクリンダウノルビシンDaunomycin登録商標、ドキソルビシンAdriamycin登録商標と併せて、例えば白金例えば、シスプラチンと併せて、例えばエストロゲン阻害剤例えば、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェンNolvadex登録商標、エキセメスタンAromasin登録商標、アナストロゾールArimidex登録商標およびレトロゾールFemara登録商標と併せて、例えばEGFHER2阻害剤例えば、ラパチニブTykerb登録商標、トラスツズマブHerceptin登録商標と併せて、本明細書に記載の多糖製剤で治療される。一態様において、癌は、膠芽腫、例えば化学療法不応性、化学療法抵抗性、および/または再発膠芽腫である。特定の態様において、膠芽腫は、ベバシズマブAvastin登録商標例えば、12、13、14、15、16日ごとに用量5~10mgkgでと併せて本明細書に記載の多糖製剤で治療される。一態様において、癌は胃腸癌であり、本明細書に記載の多糖は、スニチニブと併せて投与される。一部の態様において、スニチニブは、用量20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mgでスケジュール通りに1日1回経口投与される。一態様において、スケジュールは、3、4または5週間毎日スニチニブを投与し、続いて、1、2または3週間投与しないか、または休薬期間なく連続して投与する。一態様において、癌は白血病例えば、慢性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病、例えば、フィラデルフィア染色体ポジティブの慢性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病であり、例えば化学療法不応性、化学療法抵抗性、および/または再発白血病、例えば、イマチニブに対して不応性、抵抗性、および/または再発性である。一部の態様において、白血病は、ダサチニブと併せて本明細書に記載の多糖製剤で治療される例えば、用量120mg/日、130mg/日、140mg/日、150mg/日で、例えば1日2回投与される。一態様において、癌は膵臓癌例えば、進行膵臓癌である。一部の態様において、膵臓癌は、ゲムシタビン、エルロチニブ、Abraxaneタキソールコンジュゲート、mTOR阻害剤、VEGF阻害剤例えば、本明細書に記載のVEGF阻害剤、ソニックヘッジホッグ阻害剤と併せて本明細書に記載の多糖製剤で治療される。血管破壊剤本明細書に記載の多糖製剤を血管破壊剤と併せて投与して、癌、例えば原発腫瘍を有する、または原発腫瘍の拡散転移を有する、もしくはそのリスクのある対象を治療することができる。血管破壊剤の投与は、癌を有する対象において内皮前駆細胞などの骨髄由来前駆細胞の動員を伴う。一態様において、血管破壊剤は、骨髄由来前駆細胞動員を伴う例えば、引き起こす、または生じる結果となる量および/または投薬計画で投与される。例えば、血管破壊剤は、内皮前駆細胞動員を伴う例えば、引き起こす、または生じる結果となる量および/または投薬計画で投与される。その用量および/または投薬計画は、本明細書に記載の用量および/または投薬計画であることができる。例示的な血管破壊剤としては、限定されないが、AVE8062、バディメザン、ZD6126、コンブレタスタチンA4リン酸ニナトリウムCA4PまたはOxi4503、DMXAAASA404、NPI2358が挙げられる。一態様において、癌は肺癌例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である。その肺癌は、化学療法剤、例えばVEGF経路阻害剤例えば、ベバシズマブまたはEGF経路阻害剤での治療に対して耐性、再発性、または不応性であり得る。肺癌は局所進行または転移性肺癌であり得る。他の態様において、癌は尿路上皮癌例えば、膀胱、尿道、輸尿管、腎盂の癌、例えば局所進行または転移性尿路上皮癌である。尿路上皮癌は、他の化学療法剤、例えば、白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンまたはピリミジン類似体例えば、ゲムシタビンに対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。本明細書に記載の多糖は、例えばスケジュール通りに用量1600mgm2、1700mgm2、1800mgm2、1900mgm2、2000mgm2でASA404と併せて投与することができる。一態様において、スケジュールは、例えば4、5、6、7サイクルで18、19、20、21、22、23または24日ごとにASA404を投与する。治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤、例えばタキサン例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセルまたは白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンの投与を含み得る。一部の態様において、肺癌は、NPI2358例えば、用量20、30、40mgm2でと併せて本明細書に記載の多糖製剤で治療される。一態様において、癌は頭頚部癌例えば、甲状腺の未分化癌腫、例えば局所進行または転移性頭頚部癌である。他の態様において、癌は神経膠腫である。さらに他の態様において、癌は肺癌例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、例えば局所進行または転移性肺癌である。癌は、化学療法不応性、化学療法抵抗性、および/または再発癌であり得る。特定の態様において、癌は、スケジュール通りにCA4P例えば、用量50mgm2、60mgm2、70mgm2でと併せて、本明細書に記載の多糖製剤で処理される。投薬計画は、例えば3週間、週に1回CA4Pを投与し、次は1週間投与しない。一態様において、癌は肉腫例えば、軟部組織肉腫、例えば局所進行または転移性肉腫である。癌は、他の化学療法剤、例えば、アントラサイクリンまたはアルキル化剤例えば、イホスファミドに対して化学療法不応性、化学療法抵抗性、および/または再発性であり得る。特定の態様において、癌は、AVE8026例えば、スケジュール通りに用量15mgm2、20mgm2、25mgm2、30mgm2でと併せて本明細書に記載の多糖製剤で治療される。投薬計画としては、例えば、3週間ごとにAVE8026を投与する。一部の態様において、治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤、例えば白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびタキサン例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カビジタキセルcabizitaxelの投与を含み得る。タキサン本明細書に記載の多糖製剤をタキサンと併せて投与して、癌、例えば、原発腫瘍を有する、または原発腫瘍の拡散転移を有する、もしくはそのリスクを有する対象を治療することができる。本明細書に記述されるように、癌を有する対象へのタキサンの投与は、内皮前駆細胞などの骨髄由来前駆細胞の動員を伴う。一態様において、タキサンは、骨髄由来前駆細胞動員を伴う例えば、引き起こす、または生じる結果となる量および/または投薬計画で投与される。例えば、タキサンは、内皮前駆細胞動員を伴う例えば、引き起こす、または生じる結果となる量および/または投薬計画で投与される。その用量および/または投薬計画は、本明細書に記載の用量および/または投薬計画であることができる。一態様において、癌は乳癌例えば、局所進行または転移性乳癌である。乳癌はエストロゲン受容体ポジティブ乳癌;エストロゲン受容体ネガティブ乳癌;HER2ポジティブ乳癌;HER2ネガティブ乳癌;プロゲステロン受容体ポジティブ乳癌;プロゲステロン受容体ネガティブ乳癌;エストロゲン受容体ネガティブ、HER2ネガティブおよびプロゲステロン受容体ネガティブ乳癌つまり、トリプルネガティブ乳癌であり得る。乳癌は、化学療法剤、例えば、アルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイドまたはアントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシンでの治療に対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。一部の態様において、本明細書に記載の多糖をスケジュール通りにドセタキセルと併せて、例えば用量60mgm2、70mgm2、75mgm2、80mgm2、90mgm2、100mgm2、105mgm2、110mgm2、115mgm2にてドセタキセルと併せて投与することができる。一態様において、そのスケジュールは、3週間ごとのドセタキセルの投与である。他の態様において、本明細書に記載の多糖は、パクリタキセルと併せて、例えばスケジュール通りに、用量125mgm2、135mgm2、145mgm2でパクリタキセルと併せて投与することができ、例えば約2、3、または4時間にわたって注入することができ、または用量165mgm2、175mgm2、185mgm2、195mgm2にて、例えば約22、23、24または25時間にわたって注入することができる。一態様において、そのスケジュールは、3週間ごとのパクリタキセルの投与である。この治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤、例えば、ビンカアルカロイド例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはアントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン、または白金ベースの作用物質例えば、シスプラチンの投与を含み得る。他の態様において、癌は肺癌例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、例えば局所進行または転移性肺癌である。その肺癌は、化学療法剤、例えば白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンに対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。本明細書に記載の多糖は、スケジュール通りにドセタキセルと併せて、例えば用量60mgm2、70mgm2、75mgm2、80mgm2、90mgm2、100mgm2、105mgm2、110mgm2、115mgm2にてドセタキセルと併せて投与することができる。一態様において、そのスケジュールは、3週間ごとのドセタキセルの投与である。他の態様において、本明細書に記載の多糖は、パクリタキセルと併せて、例えばスケジュール通りに、用量125mgm2、135mgm2、145mgm2でパクリタキセルと併せて投与することができ、例えば約2、3、または4時間にわたって注入することができ、または用量165mgm2、175mgm2、185mgm2、195mgm2にて、例えば約22、23、24または25時間にわたって注入することができる。一態様において、そのスケジュールは、3週間ごとのパクリタキセルの投与である。この治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤、例えばビンカアルカロイド例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはアルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイドの投与を含み得る。一態様において、癌は前立腺癌例えば、局所進行または転移性前立腺癌である。その前立腺癌は、化学療法剤での治療に対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。本明細書に記載の多糖は、ドセタキセルと併せて、例えばスケジュール通りに用量60mgm2、70mgm2、75mgm2、80mgm2、90mgm2、100mgm2、105mgm2、110mgm2、115mgm2でドセタキセルと併せて投与することができる。一態様において、そのスケジュールは、3週間ごとのドセタキセルの投与である。他の態様において、本明細書に記載の多糖は、例えばスケジュール通りに用量20mgm2、25mgm2、30mgm2、35mgm2、40mgm2でドセタキセルと併せて投与することができる。一態様において、そのスケジュールは、ドセタキセルの週1回の投与である。この治療は、1種または複数種の追加の化学療法剤の投与をさらに含み得る。一態様において、癌は卵巣癌例えば、局所進行または転移性卵巣癌である。その卵巣癌は、化学療法剤、例えば白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンでの治療に対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。本明細書に記載の多糖は、例えばスケジュール通りに、用量125mgm2、135mgm2、145mgm2でパクリタキセルと併せて投与することができ、例えば約2、3、または4時間にわたって注入することができ、または用量165mgm2、175mgm2、185mgm2、195mgm2にて、例えば約22、23、24または25時間にわたって注入することができる。一態様において、そのスケジュールは、3週間ごとのパクリタキセルの投与である。この治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤を含み得る。一態様において、癌は肉腫例えば、AIDSに関連するカポジ肉腫、例えば局所進行または転移性肉腫である。その肉腫は、化学療法剤、例えばアントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシンでの治療に対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。本明細書に記載の多糖は、例えばスケジュール通りに、用量125mgm2、135mgm2、145mgm2でパクリタキセルと併せて投与することができ、例えば約2、3、または4時間にわたって注入することができ、または用量155mgm2、165mgm2、175mgm2、185mgm2、195mgm2にて、例えば約22、23、24または25時間にわたって注入することができる。一態様において、そのスケジュールは、3週間ごとのパクリタキセルの投与である。この治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤を含み得る。ピリミジン類似体本明細書に記載の多糖製剤をピリミジン類似体例えば、フルオロウラシルと併せて投与して、癌、例えば原発腫瘍を有する、または原発腫瘍の拡散転移を有する、もしくはそのリスクを有する対象を治療することができる。フルオロウラシルなどのピリミジン類似体の投与は、癌を有する対象において内皮前駆細胞などの骨髄由来前駆細胞の動員を伴い得る。一態様において、ピリミジン類似体例えば、フルオロウラシルは、骨髄由来前駆細胞動員を伴う例えば、引き起こす、または生じる結果となる量および/または投薬計画で投与される。例えば、血管破壊剤は、内皮前駆細胞動員を伴う例えば、引き起こす、または生じる結果となる量および/または投薬計画で投与される。その用量および/または投薬計画は、本明細書に記載の用量および/または投薬計画であることができる。一態様において、癌は乳癌例えば、局所進行または転移性乳癌である。その乳癌は、エストロゲン受容体ポジティブ乳癌;エストロゲン受容体ネガティブ乳癌;HER2ポジティブ乳癌;HER2ネガティブ乳癌;プロゲステロン受容体ポジティブ乳癌;プロゲステロン受容体ネガティブ乳癌;エストロゲン受容体ネガティブ、HER2ネガティブおよびプロゲステロン受容体ネガティブ乳癌つまり、トリプルネガティブ乳癌であり得る。その乳癌は、化学療法剤、例えば、アルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイド、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン、タキサン例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセルまたは白金ベースの作用物質例えば、シスプラチンでの治療に対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。一部の態様において、本明細書に記載の多糖は、フルオロウラシルと併せて、例えばスケジュール通りに、用量8mgm2、10mgm2、12mgm2、14mgm2、16mgm2でフルオロウラシルと併せて投与することができる。一態様において、そのスケジュールは、4日間1日1回、例えば、6、8、10および12日目に低減された用量でフルオロウラシルが投与される。この治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤、例えばアルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイド、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン、またはタキサン例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセルの投与を含み得る。この治療はさらに、ロイコボリンの投与を含み得る。一態様において、癌は結腸直腸癌例えば、局所進行または転移性結腸直腸癌である。その結腸直腸癌は、化学療法剤での治療に対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。一部の態様において、本明細書に記載の多糖は、例えばスケジュール通りに、用量8mgm2、10mgm2、12mgm2、14mgm2、16mgm2でフルオロウラシルと併せて投与することができる。一態様において、そのスケジュールは、4日間1日1回、例えば、6、8、10および12日目に低減された用量でフルオロウラシルが投与される。この治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤、例えばアルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイド、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン、またはタキサン例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カビジタキセルの投与を含み得る。この治療はさらに、ロイコボリンの投与を含み得る。一態様において、癌は胃癌例えば、局所進行または転移性胃癌である。その胃癌は、化学療法剤での治療に対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。一部の態様において、本明細書に記載の多糖は、例えばスケジュール通りに、用量8mgm2、10mgm2、12mgm2、14mgm2、16mgm2でフルオロウラシルと併せて投与することができる。一態様において、そのスケジュールは、4日間1日1回、例えば、6、8、10および12日目に低減された用量でフルオロウラシルが投与される。この治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤、例えば白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タキサンドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カビジタキセルおよびアントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシンの投与を含み得る。この治療はさらに、ロイコボリンの投与を含み得る。一態様において、癌は膵臓癌例えば、局所進行または転移性膵臓癌である。膵臓癌は、化学療法剤での治療に対して抵抗性、再発性または不応性であり得る。一部の態様において、本明細書に記載の多糖は、例えばスケジュール通りに、用量8mgm2、10mgm2、12mgm2、14mgm2、16mgm2でフルオロウラシルと併せて投与することができる。一態様において、そのスケジュールは、4日間1日1回、例えば、6、8、10および12日目に低減された用量でフルオロウラシルが投与される。この治療はさらに、1種または複数種の追加の化学療法剤の投与を含み得る。この治療はさらに、ロイコボリンの投与を含み得る。血球増殖因子本明細書に記載の多糖製剤は、血球増殖因子例えば、骨髄性細胞、顆粒球、および赤血球と併せて投与される化学療法剤と併せて投与され、癌、例えば、原発腫瘍を有する、または原発腫瘍の拡散転移を有する、もしくはそのリスクを有する対象を治療することができる。化学療法剤の1つまたは複数の副作用を打ち消すために、血球増殖因子例えば、骨髄性細胞および赤血球の同時投与が必要とされる化学療法剤の投与は、癌を有する対象における内皮前駆細胞などの骨髄由来前駆細胞の動因を伴い得る。一態様において、その方法は、増殖因子と併せて化学療法剤を投与し、次いで本明細書に記載の多糖製剤を続いて投与することを含む。例えば、多糖製剤は、増殖因子の投与から1、2、3、5、10、15、20時間後または1、2、3、4日後に投与することができる。例示的な増殖因子としては、限定されないが、コロニー刺激因子例えば、顆粒球コロニー刺激因子GCSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF、およびエリスロポエチンが挙げられる。一態様において、対象は、以下の癌:肺癌例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、尿路上皮癌、非骨髄性悪性疾患、乳癌、卵巣癌および神経芽細胞腫のうちの1つを有する。一態様において、対象は、肺癌例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌を有し、その方法は、増殖因子例えば、コロニー刺激因子、例えば、GCSF、GMCSFと併せて、アントラサイクリン例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、トポイソメラーゼ阻害剤例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN38、カンプトテシンおよび/またはアルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイドを投与し、続いて本明細書に記載の多糖製剤を投与することを含む。一態様において、対象は、尿路上皮癌を有し、その方法は、増殖因子例えば、コロニー刺激因子、例えば、GCSF、GMCSFと併せて、本明細書に記載の多糖製剤と併せて、例えば同時にまたは連続的に、アントラサイクリン例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、トポイソメラーゼ阻害剤例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN38、カンプトテシンおよび/またはアルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイドを投与することを含む。一態様において、対象は、非骨髄性癌を有し、その方法は、増殖因子例えば、コロニー刺激因子、例えば、GCSF、GMCSFと併せて、本明細書に記載の多糖製剤と併せて、例えば同時にまたは連続的に、アントラサイクリン例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ビンカアルカロイド例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよび/または代謝拮抗剤例えば、メトトレキセートを投与することを含む。一態様において、対象は乳癌または卵巣癌を有し、その方法は、増殖因子例えば、コロニー刺激因子、例えば、GCSF、GMCSFと併せて、本明細書に記載の多糖製剤と併せて、例えば同時にまたは連続的に、白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN38、カンプトテシンおよび/またはアルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイドを投与することを含む。その乳癌は、エストロゲン受容体ポジティブ乳癌;エストロゲン受容体ネガティブ乳癌;HER2ポジティブ乳癌;HER2ネガティブ乳癌;プロゲステロン受容体ポジティブ乳癌;プロゲステロン受容体ネガティブ乳癌;エストロゲン受容体ネガティブ、HER2ネガティブおよびプロゲステロン受容体ネガティブ乳癌つまり、トリプルネガティブ乳癌であることができる。一態様において、対象は神経芽細胞腫を有し、その方法は、増殖因子例えば、コロニー刺激因子、例えば、GCSF、GMCSFと併せて、アントラサイクリン例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、白金ベースの作用物質例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよび/またはアルキル化剤例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロマイドを投し、続いて本明細書に記載の多糖製剤を投与することを含む。放射線および手術本明細書に記載の多糖製剤を放射線療法または手術と併せて投与して、癌、例えば、原発腫瘍を有する、または原発腫瘍の拡散転移を有する、もしくはそのリスクを有する対象を治療することができる。本明細書に記述されるように、癌を有する対象への手術および/または放射線の適用は、EPCなどの骨髄由来前駆細胞の動員を伴う。他の実施形態本発明は、限定的であると解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに説明される。本出願全体に記載されるすべての参考文献、特許および公開特許出願の内容は、参照により本明細書に援用される。実施例1:多糖製剤の製造この実施例では、本明細書に記載の多糖製剤の製造を説明する。概要:制御された亜硝酸解重合に続いて、酸化的グリコール分割を行い、次にアルコールに還元することによって、グリコール分割低分子量ヘパリンアルコールGSLMWHCH2OHを未分画ヘパリンUFHから生成した。第1工程において、UFHを解重合し、多糖の還元性末端にアンヒドロマンノース部位を有する解重合ヘパリンDPHCHOを得た。これに続いて、解重合ヘパリン中に存在する23-ジオールの、工程IIの酸化的切断を過ヨウ素酸ナトリウムで行い、ヘパリン鎖に沿って開環グリコール分割残基GSDPHCHOが形成された。工程IIIは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルデヒド部位がアルコールに転化され、グリコール分割低分子量ヘパリンアルコールが生成される、還元工程を含んだ。方法の概要:以下のパラグラフでは、本明細書に記載の多糖製剤の製造および性質を説明する。1解重合:室温に平衡させた脱イオン水100mLに未分画ヘパリン10gを溶解した。続いて、この溶液のpHをpH31に下げ、その後に亜硝酸ナトリウム003Mを添加した。この反応溶液を3時間攪拌し、続いて、塩化ナトリウム10gを添加する前にpHを中性にした。塩を完全に溶解した後、常時攪拌しながら、メタノール200mLをこの溶液に添加した。次いで、得られた沈殿物を6°Cで2時間エージングした。次いで、この沈殿物を濾過し、乾燥させて、収率80~85で、以下の特性を有するDPHを得た。Mw:5300~6100Mw分布:i<3000ダルトン:23~30ii3000~8000ダルトン:50~55iii>8000ダルトン:15~22抗Xa活性:80~120IUmg抗IIa活性:40~70IUmg2過ヨウ素酸酸化5°Cに平衡させた水50mLに、工程Iで得られたアルデヒド5gを溶解した。この溶液に、NaIO4冷却溶液01M50mLを添加し、反応混合物を光の非存在下にて16時間攪拌した。完了したら、ジエチレングリコール10mLを添加することによって反応を停止し、それに続いて、温度を室温に戻した。次いで、塩化ナトリウム5gをこの溶液に添加し、続いてメタノール150mLを添加することによって、ヘパリンを沈殿させた。濾過し、乾燥させる前に、この沈殿物を6°Cで2時間エージングし、以下の特性を有するグリコール分割多糖収率95~98を得た。Mw:5000~5800Mw分布:i<3000ダルトン:25~30ii3000~8000ダルトン:55~60iii>8000ダルトン:15~203還元5°Cで維持された水40mLに、上記の工程IIで得られたグリコール分割多糖4gを溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム04gを添加し、続いて反応混合物を1時間攪拌した。1時間後、反応混合物を室温に戻し、続いて塩化ナトリウム4gを添加した。塩が溶解した後、常時攪拌されているこの溶液にメタノール80mLを添加した。このようにして得られた沈殿物を濾過および乾燥前に、6°Cで2時間エージングさせ、所望の生成物を得た。このように、以下の特性を有する多糖製剤が、収率55~60で得られた。Mw:5500~6200Mw分布:i<3000ダルトン:17~23ii3000~8000ダルトン:56~62iii>8000ダルトン:17~22抗Xa活性:1~20IUmg抗IIa活性:1~10IUmg実施例2:多糖製剤の製造解重合:室温に平衡させた10倍体積の脱イオン水に未分画ヘパリンを溶解する。この溶液のpHをpH31に調整し、亜硝酸ナトリウム003Mを添加する。この反応溶液を数時間攪拌し、その後、塩化ナトリウムUFH出発材料と同じ量を添加する前にpHを中和する。塩を完全に溶解した後、コンスタントに攪拌しながら、少なくとも2倍体積のメタノールをこの溶液に添加する。得られた沈殿物をおよそ室温にて約1時間エージングする。次いで、この沈殿物を濾過し、乾燥させて、標準収率80~85でDPHが得られる。過ヨウ素酸酸化:5°Cに平衡させた約10倍体積の水に、工程Iで得られたアルデヒドを溶解する。この溶液に、冷却された等しい体積のNaIO4溶液01Mを添加し、反応混合物を16時間攪拌する。完了したら、アルコールを添加して反応をクエンチし、その後、温度を室温に戻す。次いで、この溶液に塩化ナトリウムアルデヒド出発材料の2倍量を添加し、続いて少なくとも3倍体積のメタノールを添加して、ヘパリンを沈殿させる。濾過および乾燥前に、沈殿物をおよそ室温にて2時間エージングし、グリコール分割多糖一般に収率約95~98が得られる。還元:5°Cに維持された10倍体積の水に、工程IIで得られたグリコール分割多糖を溶解する。この溶液に水素化ホウ素ナトリウムGS多糖の出発量の10分の1を添加し、続いて反応混合物を1時間攪拌する。次いで、反応混合物を室温にし、続いて塩化ナトリウムGS多糖の出発量と同じ量を添加する。塩を溶解した後、コンスタントに攪拌されているこの溶液に2倍体積のメタノールを添加する。濾過および乾燥前に、このようにして得られた沈殿物をおよそ室温でエージングし、所望の生成物が得られる。このようにして、以下の特徴:Mw:5000~7800ダルトンMw分布:i<3000ダルトン:15~25ii3000~8000ダルトン:55~65iii>8000ダルトン:15~25抗Xa活性:1~20IUmg抗IIa活性:1~20IUmgを有するMONC402LMWH-ナトリウム製剤が収率約55~60で得られる。実施例3:多糖製剤の抗転移性この実施例では、多糖製剤が、拡散転移の複数のモデルにおいて抗癌活性および抗転移活性を有することを示す。モデルA:マウス黒色腫実験的拡散転移B16F10ivモデル実施例1に記載のように製造された多糖製剤本明細書でMONC402と呼ばれるは、マウス黒色腫実験的拡散転移モデルにおいて抗拡散転移活性を示した。B16F10細胞2×105個を静脈内注射する直前に、MONC402、ダルテパリン/フラグミンFragmin登録商標拡散転移を減らすと報告されているLMWH、またはMONC202ネガティブコントロール、N-脱硫酸化多糖を単回投与10mgkgして、メスのC57BL6マウス9~10週齢を1回処置した。マウスを21日目に屠殺し、肺重量-正常な肺の重量として腫瘍量を計算した。図1に示すように、MONC402は、プールされた未処置のコントロールに対して肺でのB16F10コロニー形成を有意に抑制した。モデルB:肝臓への結腸癌拡散転移MONC402は、同所性肝臓拡散転移モデルにおいて予防的抗拡散転移活性を示した。肝臓拡散転移は、オスのMF1無胸腺ヌードnunuマウスにC170HM2ヒト結腸直腸腫瘍細胞を腹腔内注射することによって開始された。5FU/ロイコボリンがポジティブコントロールとして使用された。5CO2および加湿条件において、10vv熱失活ウシ胎児血清および2mML-グルタミンを含有するRPMI培地シグマ社Sigma中で、C170HM2細胞を生体外にて37°Cで維持した。サブコンフルエントな単層からの細胞を0025EDTAで収集し、培地中で洗浄し、生体内投与するために滅菌リン酸緩衝生理食塩水、pH74PBSに再懸濁させた。体積1mlの細胞15×106個をマウス65匹に腹腔内注射し、そのマウスを以下のように処置群に割り当てた。1群:n=10賦形剤コントロール2群:n=105FU/ロイコボリン25mgkg;1、3、5、7日目に静脈内投与3群:n=10化合物1ダルテパリン5mgkg;1日1回皮下投与4群:n=10化合物2MONC4025mgkg;1日1回皮下投与5群:n=10化合物215mgkg;1日1回皮下投与6群:n=10化合物230mgkg;1日1回皮下投与7群:n=5未処置細胞を注入して1日目に処置を開始し、35日目まで、または動物の臨床症状から終了することが必要となるまで処置を続けた。5群および6群は5日目に1回分用量を抜かした。腫瘍を有するマウスにおける試験化合物の副作用は認められなかった。この研究は35日目に終了し、肝臓における腫瘍を切除し、計量した。肺結節の数もカウントした。肝臓腫瘍平均重量および断面積を表1に示す。表1C170HM2モデル肝臓腫瘍平均重量および統計的解析の概要NS有意ではないMONC40215mgkgおよび30mgkgのどちらも、肝臓腫瘍サイズをそれぞれ90p=0007および97p=0004有意に低減し、5FU/ロイコボリンそれぞれ、p=0041およびp=0011よりも有意に有効でもあった。ダルテパリン3群は、賦形剤コントロール群と比較した場合に、肝臓腫瘍重量を約81p=0017低減した。同様に、腫瘍の断面積もまた、ダルテパリンp=0027ならびにMONC40215mgkgおよび30mgkgそれぞれ、p=0016およびp=0004で有意な減少を示した。研究の間、マウスの体重をモニターした。各群のマウスの重量は、研究期間全体を通してすべての群に関して許容可能な範囲内のままであった。モデルC:肺への乳癌拡散転移MONC402は、乳癌拡散転移の同系同所性モデル4T1における抗拡散転移活性も示した。8週齢WOAのメスBALBcマウスに、4T1細胞8×104個を乳腺脂肪体内注入した。週1回のシスプラチンでの処置と併せての、または処置なしの、生理食塩水またはMONC402での1日1回の処置を5日目で開始した。原発腫瘍を9日目で切除し、計量した。表2に示すように、MONC40210、20、30mgkgと併用されたシスプラチンは、肺重量および腫瘍結節数p<005、一元配置分散分析により決定されるように、生理食塩水コントロール群と比較して、肺拡散転移の統計学的に有意な減少を示した。併用療法群シスプラチンMONC402102030mgkgは、実験終了前の最後の3日間、乳腺腫瘍再成長、胸腔腫瘍拡散転移、および体重減少>2gの発生率が低かった。併用療法群では、手術の翌週に一時的な体重減少>2gの発生率が高かったが、1週間で回復した。表24T1モデル肉眼での腫瘍拡散転移数第2の4T1実験では、8週齢のメスBALB/cマウスに、4T1細胞8×104個を乳腺脂肪体内注入した。週1回の生理食塩水またはシスプラチンでの処置と併せて、生理食塩水またはMONC402の連続浸透圧ポンプ送達を4日目に開始した。原発腫瘍を9日目に切除した。群の間で原発腫瘍重量の有意差はなかった。しかしながら、シスプラチンおよびMONC402の組み合わせで処置したマウスからの腫瘍の微小血管密度の有意な減少が、免疫組織学的解析によって示された。実験は32日目に終了し、異なる試料を採取した。マウス6匹が死亡しているのを発見し、または全体状態が悪化したために早期に終了した。肺重量によって、結節数、サイズおよび腫瘍体積計算値を含む肺腫瘍結節定量化、ならびに組織定量化によって、4T1肺転移を決定した。結果を図2に示す。MONC40220mgkg日単独療法群は、4T1肺拡散転移が有意に抑制されなかった。シスプラチン125mgkg単独療法は、有意な抗腫瘍有効性p<005を示した。シスプラチン125mgkgとMONC40220mgkg日の組み合わせは、肺拡散転移の低減p<00005および微小血管密度の低減に有効性を示した。重要なことには、併用療法群は、肺重量p<002、腫瘍結節数、組織学による肺腫瘍範囲lungtumorcoverage、および肺腫瘍微小血管密度p<005、t-試験によって決定される、シスプラチン単独療法群と比較して、優れた抗腫瘍有効性を示し、MONC402はシスプラチンの抗腫瘍有効性を高めることが実証された。モデルD:ヒト前立腺癌腫PC3Mモデル:併用療法8週齢のオスSCID/ベージュマウスの前立腺内にPC3M-ルシフェラーゼ前立腺癌腫細胞5×105個を注入した。週1回のシスプラチンでの処置と併せての、または処置なしの、生理食塩水またはMONC402での1日1回の処置を3日目で開始した。キセノゲン社Xenogenのイメージングシステムでマウスを毎週モニターした。実験を32日目に終了した。それぞれの臓器を単離し、重量およびキセノゲン社Xenogenのイメージングによって、腫瘍拡散転移を評価した。MONC40230mgkg単独療法は、腹膜におけるPC3M拡散転移を抑制した。MONC40230mgkgと併用されたシスプラチンは、生体内イメージングによって決定されるように、生理食塩水およびMONC402単独療法群と比較して、腫瘍成長を低減した。特定の実験条件下での、原発腫瘍重量および拡散転移における併用療法シスプラチンMONC40230mgkgとシスプラチン単独療法の間の有意差はなかった。実施例4:より多くの併用の研究および骨髄由来細胞の動員に対するMONC402の作用A内皮前駆細胞の動員に対するMONC402作用特定の化学療法剤は、内皮前駆細胞EPCの動員を誘発する。かかる作用物質の治療上の利点は、急速な腫瘍再増殖を促進するEPC動員の誘発によって損なわれ得る例えば、Shakedetal2008CancerCell14:263273参照。この減少を引き起こす作用物質と併せて投与されるMONC402の作用が評価された。一実験において、同時のMONC402処置皮下投与1回と併せて、またはなしで、正常なマウスをGCSF3日間連続して皮下投与、ドセタキセルまたはシスプラチン腹腔内投与1回で処置した。24時間後、EPC動員をモニターした。マウスマウス8匹/群を生理食塩水またはMONC40240mgkgまたはドセタキセルを用いた対照には40mgkgのDC101と共に皮下投与した。約30分後、ドセタキセル腹腔内、40mgkg、シスプラチン腹腔内、6mgkg、または生理食塩水の対照をマウスに投与した。ポジティブ対照として、単独で、またはMONC402の単回投与皮下投与、40mgkgと併せて、最終日にマウスの2つの群にGCSF200μgkgも3日間、腹腔内投与した。24時間後、マウスを安楽死させ、心臓穿刺で血液05~08mLを採取した。EPCのフローサイトメトリー用の溶解バッファー14mLに全血約300μLを直接移した。残りの300~600μLを血清SDF1α用に処理した。フローサイトメトリーのために、溶解細胞を洗浄し、ブロッキングし、次いでCD13FITC、CD117PE、7AAD、VEGFR2APC、およびCD45PECy7で染色した。PBMNCゲートにおいて試料1つ当たり合計50000個の細胞が得られた。GCSFおよびドセタキセルは、生理食塩水対照と比較してEPCの有意な増加を誘発したが、シスプラチン処置はこの作用を示さなかった。図3に示すように、ドセタキセルで誘発されるEPC動員は、DC101抗VEGFR2AbおよびMONC402によって有意に抑制された。MONC402は、生理食塩水またはシスプラチン処置マウスにおけるEPC動員に影響しなかった。GCSFでのEPC動員に対するMONC402の作用は少なかった。これは、タキサンと併せた、およびGCSFと併せたMONC402の相乗効果を例証している。第2の実験において、MONC402を5日間毎日投与すると、タキサンでの処置によって生じたEPC動員に対してより強い抑制効果が生まれるかどうかを試験した。マウスマウス10匹/群に生理食塩水またはMONC40240mgkg、またはDC10140mgkg、ドセタキセルでの抑制ポジティブ対照としてを皮下投与した。約30分後に、ドセタキセル腹腔内、40mgkgまたは生理食塩水対照をマウスに投与した。ポジティブ対照として、2群のマウスにも5日間連続してGCSF200μgkg±毎日MONC402を皮下投与した。24時間後、マウスを安楽死させ、心臓穿刺で血液500~800μLを採取した。EPCのフローサイトメトリー分析用の溶解バッファー5mLにその150μLを移した。残りの350~500μLを血清SDF1α用に処理した。フローサイトメトリーのために、細胞を洗浄し、ブロッキングし、次いでCD13FITC、CD117PE、7AAD、VEGFR2APC、およびCD45PECy7で染色した。PBMNCゲートにおいて試料1つ当たり合計50000個の細胞が得られた。図4に示すように、GCSFおよびドセタキセルはEPC動員の有意な増加を誘発し、どちらもMONC402によって抑制することができた。MONC402は、ドセタキセル誘発EPC動員の抑制においてDC101抗VEGFR2Abに等しかった。MONC402は生理食塩水処置マウスにおけるEPC動員に影響せず、MONC402は正常なEPC産生または放出を抑制しないが、ドセタキセルによって誘発されるメカニズムを妨げ得ることを示している。これは再び、EPC動員を誘発する作用物質と併せたMONC402の相乗効果を示す。第3の実験を行い、4T1腫瘍を有するマウスにおけるドセタキセルでの処置を受けてのEPC動員に対するMONC402の作用を評価した。この研究によって、浸透圧ポンプを介して投与されたMONC402によってEPC動員を抑制することができるかどうかも評価された。第4乳腺脂肪体に1×105細胞/マウスにて0日目に4T1腫瘍を移植した。腫瘍細胞を注入した直後に、生理食塩水またはMONC402を含むポンプを0日目に移植した。マウスを以下の群:1生理食塩水対照、n=82ドセタキセル、40mgkg、6日目、n=83M402、ポンプ、40mgkg日、0日目、n=84ドセタキセル、40mgkg、6日目M402、ポンプ、40mgkg日、0日目、n=8にランダム化した。ドセタキセルまたは生理食塩水を6日目の午前中に腹腔内投与した。4時間後、EPCプロファイリングおよび可溶性因子分析のために下顎下神経叢submandibularplexusによってマウスを出血させた。組織分析のために9日目で原発腫瘍を取り出した。可溶性因子分析のために血液も採取したドセタキセル投与から72時間後。19plexLuminexキットを用いて、血清試料を分析した。さらに、ELISAによってSDF1aレベルに関しても試料を試験した。それがヘパリン結合性タンパク質であり;ドセタキセル処置でこのケモカインが増加することが出版物で示されており、新たな部位への骨髄幹細胞の漸増にSDF1aが関与していることから、SDF1aを選択した。MONC402およびMONC402とドセタキセルの併用は、腫瘍重量に対して小さな、有意でない影響を有した。ドセタキセルは、先の研究で確認されたように用量40mgkgで4時間まで血液中のEPCの有意な増加を誘発した。40mgkg日にて浸透圧ポンプを介して送達されたMONC402の単剤治療は、動員されたEPCの有意な変化を誘発しなかった。しかしながら、低下したEPCレベルを指向する傾向が確認された。図5に示すように、連続浸透圧ポンプによるMONC402の同時投与は、ドセタキセルによる血中EPC動員を有意に抑制し、マウス8匹中7匹において生理食塩水対照と比べてレベルを低下させた。これらの結果から、先の研究からの観察が確認され、今回は腫瘍を有するマウスで、浸透圧ポンプを介してMONC402を投与することによって行われた。総合すれば、これらのデータから、ドセタキセルの単回投与は血液中へとEPCを動員し、40mgkg日でのMONC402の同時処置で抑制することができることが示唆されている。BGCSFで誘発されるMDSCの動員に対するMONC402の作用骨髄由来の他の細胞の動員に対するMONC402の作用を評価した。皮下投与のMONC40220mgkgと併せて、1日量の生理食塩水またはGCSF05mgkgを4回皮下投与して、BALBcマウスを処置した。動物を5日目で屠殺し、血液試料を心臓穿刺で採取した。血液分析をVetScanHM2で行った。サイズおよび粒度によって顆粒球GRAを定義し、フローサイトメトリーで分析すると、90を超える量がCD11bGR1であった。図6に示すように、MONC402は、MDSCのGCSF誘発動員を抑制した。Cチロシンキナーゼ阻害剤との併用の効果この実施例では、癌の治療で使用されるチロシンキナーゼ阻害剤:スニチニブSutent登録商標と併用されたMONC402の効果を2つの異なる時点で試験した。このマウスモデルにおいて毒性を生じることなく有効にEPCを動員することから、90mgkgでのスニチニブの投与を選択した。スニチニブで短期間処置した後の促進された腫瘍浸潤および拡散転移が文献で報告されているEbosetal2009CancerCell15:232239。以下に記述されるように、驚くべきことに、スニチニブ処置にMONC402を加えることによって、腫瘍を有するマウスにおいてEPC動員が有意に抑制され、攻撃的な再増殖表現型が低減された。理論に束縛されることはないが、骨髄におけるEPCの分析から、MONC402が循環への骨髄前駆細胞の放出を防ぎ得ることが示唆されている。一実験において、雌のBalbcマウス36匹を賦形剤またはスニチニブ90mgkgで毎日処置したマウス8匹/群。賦形剤カルボキシメチルセルロース05、Tween8004、NaCl18中の懸濁液としてスニチニブを経口投与した。MONC40220gのマウスに20mgkgを1日2回皮下投与した。7日目に、スニチニブおよびMONC402の最後の投与から2時間後、各群のマウス4匹を屠殺した。EPC単離のための全血のみならず血清および骨髄も各マウスの一方の大腿から採取した。EPCの単離およびFACS分析を行った。血清を分離し、Luminex分析またはSDF1aもしくはSCFELISAまで、80°Cで保管した。8日目に、スニチニブおよびMONC402の最後の投与から24時間後、各群のマウス4匹を屠殺した。EPC単離のための全血のみならず血清および骨髄も各マウスの一方の大腿から採取した。EPCの単離およびFACS分析を行った。血清を分離し、Luminex分析またはSDF1aもしくは幹細胞因子SCFELISAまで、80°Cで保管した。スニチニブは、血液中のEPCの有意な増加を2時間まで誘発した。この増加は一時的であり、この研究において24時間までに消散した。1日2回20mgkgでのMONC402単剤治療は、2時間または24時間の時点で、血中EPCの有意な変化を誘発しなかった。2時間の時点で、スニチニブ処置にMONC402を加えることによって、血中EPC動員が有意に抑制され、マウス4匹中2匹において生理食塩水対照と比べてレベルが低減された。スニチニブおよびMONC402と併せられたスニチニブのどちらも、骨髄におけるEPC産生の有意な増加を2時間の時点で誘発し、それはスニチニブおよびMONC402を投与されたマウスよりも有意に高かった。24時間まで、骨髄におけるEPCのパーセンテージはスニチニブを投与された群において正規化され、スニチニブおよびMONC402を投与された群において生理食塩水対照に近かった。骨髄におけるEPC産生の増加は、MONC402のみで処置されたマウスに関しては2時間または24時間の時点で確認されなかった。総合すると、7日間のスニチニブ処置によって血液中にEPCが動員され、1日2回20mgkgでのMONC402同時処置でそれを抑制することができることがデータから示唆されている。理論に束縛されることはないが、MONC402は、骨髄における誘発EPCの捕捉trappingを介して作用し得る。腫瘍を有するマウスにおけるスニチニブSutent登録商標誘発EPC動員に対するMONC402の作用を実証するために、第2の実験を行った。0日目に濃度7×105細胞/60μL/マウスにて、ルシフェラーゼをトランスフェクトしたMB2313P細胞を、20ケージ分の8~9週齢の雌のFoxChaseSCIDマウスに移植した。原発腫瘍体積を21日目までモニターした。25日目に腫瘍を切除し、計量した。マウスを4つの群:賦形剤対照スニチニブ7日間1日1回60mgkg、経口投与MONC4027日間1日2回20mgkg、皮下投与併用療法スニチニブおよびMONC402にランダム化した。原発腫瘍が腹筋に付着している、または腹筋に進入している、またはその腹筋が手術中に損なわれる動物は、この実験に使用されなかった。原発腫瘍切除から1日後、26日目に処置を開始した。それぞれの午前中に、すべての動物に強制経口投与によって、スニチニブまたは賦形剤を投与した。次いで、MONC402または生理食塩水を皮下注入によって投与した。その午後に、動物に再びMONC402または生理食塩水を投与した。賦形剤83mLに50mgカプセル1個の内容物を懸濁することによって、スニチニブを毎日新たに調製した。各動物に強制投与する前に、スニチニブをボルテックスによって再懸濁した。すべての動物にウェットフードを毎日与えた。25日目に腫瘍を切除し、26日目に処置を開始した。最後のスニチニブ投与から24時間後に、マウスを下顎下神経叢を介して出血させ、一滴の血液をRBC溶解バッファーに採取した。細胞をFACSバッファーで2回洗浄し、抗CD13FITC、抗CD117PE、7AAD、抗VEGFR2APCおよび抗CD45PECy7で2~8°Cにて20分間染色した。細胞を再び洗浄し、2ホルムアルデヒド中で固定した。翌日にFACSCantoで試料を分析した。スニチニブ単剤治療は、投与から24時間後に循環EPCの緩やかであるが、有意な増加を示した。その増加は、正常なマウスにおいてより高い120mgkgスニチニブ投与で確認されるほど顕著ではなく、より高いパーセンテージを有する4匹のマウスによって主に導かれた。MONC402処置によって、生理食塩水対照と比較して循環EPCのパーセンテージは増加しなかった。MONC402とスニチニブを併用することによって、スニチニブ単独群と同様な循環EPCレベルが得られ、これも、より高いパーセンテージを有する4匹のマウスによって導かれた。図7を参照されたい。第3の実験において、0日目に濃度1×106細胞/50μL/マウスにて、ルシフェラーゼをトランスフェクトしたMB2313P細胞を、21ケージ分の10~11週齢の雌のFoxChaseSCIDマウスに移植した。Sutentで誘発された促進腫瘍再増殖および拡散転移に対するMONC402の作用を評価した。21日目まで原発腫瘍体積をモニターした。移植後24日目に腫瘍を切除し、その時点で腫瘍は3169±111mm3であった。少ない体重≦17~18gのマウスを研究から除外した。続いて、動物を4群:1賦形剤対照;2Sutent60mgkgQD1日4回×7経口投与;3M40220mgkgBID1日2回×7皮下投与;4併用療法SutentQD1日4回M402BID1日2回のうちの1つの群にランダム化した。原発腫瘍の切除から2日後、26日目に処置を開始し、7日間連続して投与した。その後、マウスは更なる処置は受けず、生物発光イメージングおよび生存によって腫瘍の進行をモニターした。図8は、時間の経過にしたがった全身の生物発光を示す平均±SEM、n=16。Sutentで処置された動物は、生理食塩水対照と比較して、有意に促進された腫瘍の進行原発腫瘍再増殖および拡散転移を表したP<005、NewmanKeuls多重比較検定での一元配置分散分析。M402で処置された動物は、生理食塩水対照と比較して腫瘍の進行の有意な変化は示さなかった。最も重要なことには、M402をSutentと共に投与した場合には、Sutent単剤治療群と比較して、腫瘍の進行が有意に遅れたP<005、NewmanKeuls多重比較検定での一元配置分散分析。本発明の多数の態様が記述されている。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正を加えてもよいことは理解されよう。したがって、他の態様は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。