"式Iのcis-1,2-ジオールをキログラムスケールで調製する方法であって、[式中、環系は、4~8員のシクロアルキルであり、Rは、水素、アルキル、アルコキシ、O-アセチル、カルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、イソインドール-1,3-ジオニル、tert-ブトキシカルボキシアミニルビス-tert-ブトキシカルボキシアミニル、および式IIまたは式IIIによる残基からなる群から選択される1種の残基を表す式中、Bは、式Iの化合物であり、R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、SH、またはHalであり、R2は、水素、メトキシ、エトキシ、アセチレン、シアノ、SH、またはHalであり、R3、R4は、独立に、水素、SH、またはHalから選択され、Halは、F、Cl、Br、またはIである]式IVの化合物を、式中、環系は、4~8員のシクロアルキルであり、Rは、先に記載した通りである不活性雰囲気下で溶媒混合物中に事前に入れておき、ジヒドロキシル化混合物を添加し、反応容器を冷却することを特徴とする方法。前記cis-1,2-ジオールが、式Vの化合物式中、Rは、請求項1に記載した通りであるであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。前記cis-1,2-ジオールが、2-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-イソインドール-1,3-ジオンであることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。前記cis-1,2-ジオールが、式VIIの化合物、式中、Xは、NHまたはOであり、R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、SH、またはHalであり、R2は、水素、メトキシ、エトキシ、アセチレン、シアノ、SH、またはHalであり、R3、R4は、独立に、水素、SH、またはHalから選択され、Halは、F、Cl、Br、またはIであるまたは薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体あらゆる比でのそれらの混合物を含むであることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。前記cis-1,2-ジオールが、N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミド、2-クロロ-N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-5-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミド、N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミド、3-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ-N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-イソニコチンアミド、およびN-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-フェニルアミノ-イソニコチンアミド、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体あらゆる比でのそれらの混合物を含むからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1、2、または4の1項または複数に記載の方法。-5~10°Cの温度で行われることを特徴とする、請求項1から5の1項または複数に記載の方法。-0.5~0.5°Cの温度で行われることを特徴とする、請求項6に記載の方法。溶媒混合物が、EtOAc/CH3CN/H2Oからなることを特徴とする、請求項1から7の1項または複数に記載の方法。前記溶媒混合物が、3:3:0.6の比で使用されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。ジヒドロキシル化混合物が、RuCl3/CeCl3/NaIO4であることを特徴とする、請求項1から9の1項または複数に記載の方法。請求項1、6、7、8、9、および10の1項または複数に記載の調製方法で調製される式Iの化合物。請求項1、2、6、7、8、9、および10の1項または複数に記載の調製方法で調製される式Vの化合物。請求項1、3、6、7、8、9、および10の1項または複数に記載の調製方法で調製される式VIの化合物。請求項1、2、4、6、7、8、9、および10の1項または複数に記載の調製方法で調製される式VIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体。前記化合物が、N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミド、2-クロロ-N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-5-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミド、N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミド、3-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ-N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-イソニコチンアミド、およびN-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-フェニルアミノ-イソニコチンアミド、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体あらゆる比でのそれらの混合物を含むからなる群から選択されることを特徴とする、請求項14に記載の化合物。1種または複数の疾患または状態の治療および/または予防用の医薬品を調製するための、請求項14または15に記載の化合物の使用。前記疾患が、癌、炎症、膵臓炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄症、前立腺、脈管形成または血管形成に関する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹、および強皮症から選択される皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、末熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、グリオーマ、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項16に記載の使用。治療有効量の、請求項14または15に記載の1種または複数の化合物を含有することを特徴とする、医薬組成物。生理学的に許容される添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体および請求項14または15に記載の化合物以外の薬学的に有効な薬剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする、請求項18に記載の医薬組成物。発明の簡単な説明本発明の実施形態は、式Iのcis-1,2-ジオールをキログラムスケールで調製する方法であって、[式中、環系は、4~8員のシクロアルキルであり、Rは、水素、アルキル、アルコキシ、O-アセチル、カルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、イソインドール-1,3-ジオニル、tert-ブトキシカルボキシアミニルビス-tert-ブトキシカルボキシアミニル、および式IIまたは式IIIによる残基からなる群から選択される1種の残基を表す式中、Bは、式Iの化合物であり、R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、SH、またはHalであり、R2は、水素、メトキシ、エトキシ、アセチレン、シアノ、SH、またはHalであり、R3、R4は、独立に、水素、SH、またはHalから選択され、Halは、F、Cl、Br、またはIである]式IVの化合物式中、環系は、4~8員のシクロアルキルであり、Rは、先に記載した通りであるを、不活性雰囲気下で溶媒混合物中に事前に入れておき、ジヒドロキシル化混合物を添加し、反応容器を冷却することを特徴とする方法である。本発明の別の一実施形態は、cis-1,2-ジオールが式V式中、Rは、先に記載した通りであるの化合物であることを特徴とする本発明による方法である。本発明の別の一実施形態は、cis-1,2-ジオールが2-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-イソインドール-1,3-ジオン式VIの化合物を参照であることを特徴とする本発明による方法である。本発明の好ましい一実施形態は、cis-1,2-ジオールが、式VIIの化合物、式中、Xは、NHまたはOであり、R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、SH、またはHalであり、R2は、水素、メトキシ、エトキシ、アセチレン、シアノ、SH、またはHalであり、R3、R4は、独立に、水素、SH、またはHalから選択され、Halは、F、Cl、Br、またはIであるまたは薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体であることを特徴とする本発明による方法である。本発明の特に好ましい一実施形態は、cis-1,2-ジオールまたは式VIIの化合物が、N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミド式VIIIの化合物を参照、2-クロロ-N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-5-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミド式IXの化合物を参照、N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミド式Xの化合物を参照、3-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ-N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-イソニコチンアミド式XIの化合物を参照、およびN-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-フェニルアミノ-イソニコチンアミド式XIIの化合物を参照、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体あらゆる比でのそれらの混合物を含むからなる群から選択される化合物であることを特徴とする本発明の方法である。本発明の別の一実施形態は、本発明による調製方法によって調製される、式I、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体である。本発明の方法は、キログラムスケールでの環状オレフィンをジヒドロキシル化する効率的な方法である。本発明の方法は、驚くべきことに、従来技術の問題および危機的な欠点をすべて解決し、特に発熱に関して容易に制御することができ、さらに、反応をいつでも停止または中断して、高い安全性および再現性を導くことができる。さらに、本発明の方法は、高い収率および純度をもたらし、危機的な毒剤およびその汚染なしに進行して、高い安全性を導くものである。特に、本発明の方法は、高い収率および純度を伴ったキログラムスケールでの、安全で、容易で、かつコスト的に効果的な方法におけるcis-1,2-ジオール、好ましくは薬学用製品に使用されるものの提供を初めて可能にするものである。本発明の方法のさらなる利点は、副反応が抑えられること、ジヒドロキシル化混合物が常に活性状態にあること、ならびに必要な再酸化剤例えばNaIO4およびルイス酸の量を著しく減らして、費用および生成物の汚染をより低くできることである。概して、本発明の方法は、大スケールで実施しても問題のない、高再現性の、cis-1,2-ジオールを調製する最初の方法である。本発明は、Plietker法の変形を提供するものであるが、ベンチスケールで適用可能なだけでなく、驚くべきことに、キログラム量を安全に高収率で合成することを可能にする。驚くべきことに、最初に、出発材料を不活性雰囲気下で溶媒混合物中に導入し、混合物を冷却し、事前に調製したジヒドロキシル化混合物を少しずつ添加すると、高収率および高純度が得られる。本発明の方法の収率は、60~100、好ましくは70~90、特に好ましくは75~85である。純度は、90~100、好ましくは95~100、特に好ましくは99~100である。本発明による溶媒混合物は、ジクロロメタン、クロロベンゼン、テトラクロロメタン、2-メトキシ-2-メチルプロパン、2-イソプロポキシプロパン、シクロヘキサノン、アセトン、2-メチル-ペンタン-2-オン、2-メチル-テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルエステル、酢酸プロピルエステル、酢酸イソプロピルエステル、酢酸イソブチルエステル、アセトニトリル、および水からなる群から選択される2種以上の溶媒からなり、2-メチル-テトラヒドロフラン、酢酸エチルエステル、酢酸プロピルエステル、酢酸イソプロピルエステル、酢酸、イソブチルエステル、アセトニトリル、および水の混合物が好ましく、前記溶媒のうちの2~4種の混合物が好ましく、3種の溶媒の混合物が特に好ましく、酢酸エチル、アセトニトリル、および水の、好ましくは、比が[2~4]:[2~4]:[0.1~2]、特に好ましくは、比が[2.5~3.5]:[2.5~3.5]:[0.4~1.2]、とりわけ比が3:3:0.6である混合物が好ましい。出発材料と溶媒混合物とを含有している混合物を、-10°C~20°C、好ましくは-5°C~10°C、特に好ましくは-1°C~5°C、とりわけ-0.5°C~0.5°Cに冷却し、反応容器を冷却するものであり、本発明の方法は、-10°C~20°Cの温度、好ましくは-5°C~10°Cの温度、特に好ましくは-1°C~5°Cの温度、とりわけ-0.5°C~0.5°Cの温度で行う。好ましくは、出発材料と溶媒混合物とを含有している混合物を、不活性雰囲気、好ましくはアルゴンまたは窒素雰囲気、特に好ましくは窒素雰囲気に曝露させる。本発明の方法は、ルイス酸促進型の二元金属RuCl3/NaIO4再酸化系に基づくものである。本発明によるジヒドロキシル化混合物は、再酸化剤、触媒、および酸からなる。本発明による特に好ましいジヒドロキシル化混合物は、RuCl3/CeCl3/NaIO4である。本発明による適切な再酸化剤はNaIO4であるが、NaIO4は適切な再酸化剤のほんの一例にすぎず、本発明は、この例に限定されるものではない。したがって、他の周知で適切な再酸化剤を本発明に従って使用することができる。本発明による適切な触媒はRuCl3であるが、RuCl3は適切な触媒のほんの一例にすぎず、本発明はこの例に限定されるものではない。したがって、他の周知で適切な触媒を本発明に従って使用することができる。本発明による適切な酸は、ルイス酸またはブレンステッド酸である。本発明による適切なルイス酸は、LiCl、RbCl、FeCl3、FeCl2、SrCl2、NiCl2、CoCl2、ZnCl2、およびCeCl3からなる群から選択され、特に好ましくは、ZnCl2、CeCl3、FeCl3、およびFeCl2である。本発明によれば、ルイス酸の代わりに、ブレンステッド酸を使用することもできる。本発明による適切なブレンステッド酸の例は、H2SO4、HCl、NH4、またはHCO3-である。しかし、開示したルイス酸およびブレンステッド酸は、本発明による適切な酸のほんの一例にすぎず、本発明は、これらの例に限定されるものではなく、他の周知で適切なルイス酸およびブレンステッド酸を本発明に従って使用することができる。ジヒドロキシル化混合物を、出発材料と溶媒混合物とを含有している混合物に、少しずつ、滴状、またはより急速に大量に、またはゆっくりと連続した流れで添加する。Plietkerによる方法の欠点は、NaIO4が高価であること、その処分問題、およびNaIO4による薬学用製品の汚染である。本発明の方法によれば、再酸化剤、例えばNaIO4の量は、Plietker法により必要とされる1.5Mの代わりに、1.2M、好ましくは1Mに減少させることができ、それによって、商品原価がより低くなり、廃物量がより少なくなり、安全性がより高くなるという利点がある。本発明の方法によれば、酸、例えばルイス酸、例えばCeCl3の量は、5~15mol、好ましくは7~12mol、特に好ましくは10molに減少させることができ、Plietker法よりもさらなる利点を備えている。本発明の方法によれば、触媒、例えばRuCl3の量は、0.1~0.6mol、好ましくは0.2~0.4mol、特に好ましくは0.25~0.3molである。本発明によれば、スケールアップという用語は、本発明によるcis-1,2-ジオールの生成用反応条件の転換、実験室から産業での製造パイプラインに移すこと、すなわち、グラムスケールからキログラムスケールにすることを意味する。MEK阻害剤N-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミドの調製によって例示される、式Iのcis-1,2-ジオールの合成は、以下の反応式によってなされる。したがって、上記スキームによれば、本発明は、溶媒混合物中に事前に入れておいた式XIIIの抽出物を、RuCl3、NaIO4、およびCeCl3からなるジヒドロキシル化混合物の添加によるcis-ヒドロキシル化によって、2-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-イソインドール-1,3-ジオン式VIの化合物に転化させる反応ステップ2のプロセス最適化に関する。cis-1,2-ジオールの合成に関するすべての反応ステップの後に、任意選択で、1種または複数の後処理および/または単離操作を続けることができる。適切な手順は、当技術分野において、例えば、HoubenWeyl、MethodenderorganischenChemie[有機化学の手法]、GeorgThiemeVerlag、Stuttgartなどの標準的な作業から知られている。こうした手順の例としては、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出操作、洗浄操作、蒸解操作、ろ過操作、例えばHPLCによるクロマトグラフィー、ならびに乾燥操作、特に真空および/または高温での乾燥操作が挙げられるが、それらに限定されるものではない。上に例示した反応式による最終生成物はN-1R,2S,3R-2,3-ジヒドロキシ-シクロへキシル-3-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-イソニコチンアミドとして知られており、USPTOに出願番号第61/137,858号で特許出願されている。この特許出願は、しばしばMAPキナーゼ経路と呼ばれるRas/Raf/MEK/ERK経路の阻害剤として、式VIIのフェニルアミノイソニコチンアミド化合物を記載している。MAPKは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼを表わしている。Ras/Raf/MEK/ERK経路は、複数の細胞表面受容体から、遺伝子発現を調節する核の転写因子に信号を伝達する中枢信号変換経路である。この経路は、マイトジェン、サイトカイン、および成長因子によって刺激することができる。MEK遺伝子ファミリーは、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、およびMEK5の5個の遺伝子からなる。この二重特異性キナーゼのファミリーは、セリン/スレオニンおよびチロシンキナーゼ活性の両方を有する。MEKの構造は、アミノ末端の負の調節ドメインおよびカルボキシ末端のMAPキナーゼ結合ドメインからなり、それはERKの結合および活性化に必要である。調節MEK1ドメインの欠失は、恒常的MEK1およびERK活性化をまねく。MEK1は、分子量44kDaの393-アミノ酸タンパク質である。MEK1は、胚発生期において穏やかに発現され、成人の組織において上昇し、脳組織において最も高水準で検出される。MEK1は、活性化にS218およびS222のリン酸化を必要とし、これらの残基をアスパラギン酸Dまたはグルタミン酸Eで置換すると、活性が増大し、NIH3T3細胞中にフォーカスが形成される。初代細胞培養のMEK1の恒常的活性は老化を促進し、p53およびp16INK4aを誘発するが、不死化細胞またはp53もしくはp16INK4aのいずれかを欠く細胞においては、逆のことが観察された。MEK1の恒常的活性は、p38MAPK活性を負の方向に調節することによって、F-κκB転写を阻害する。MEKの主な生理学的基質は、タンパク質のERKまたはMAPKファミリーのメンバーである。MEK1の異常発現が、多くの異なるタイプの癌において検出され、MEK1の突然変異型が、線維芽細胞、造血細胞、および他の細胞型を形質転換する。MEK1が恒常的活性化すると、細胞が形質転換される。したがって、MEK1は、増殖性および炎症性疾患における薬理学的介入のための有望な標的である。MEK阻害剤は臨床試験も行われている、すなわち、ARRY142886、PD-0325901、PD-184352、XL-518、RDEA-119、およびRDEA-436。本発明による方法で調製される化合物の薬学的に許容される塩という用語は、従来の非毒性塩を指しており、それには、有機酸塩例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、無機酸塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの酸付加塩、またはアミノ酸例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩、またはアルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩、カリウム塩およびアルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν,Ν’-ジベンジルエチレンジアミン塩が挙げられる。本明細書では、溶媒和物という用語は、好ましくは、溶質および溶媒によって可変化学量論的に形成された複合体を指す。したがって、化合物の溶媒和物という用語は、化合物への不活性溶媒分子の、それらの相互引力のために形成される付加を意味するものと解釈する。本発明のためのこうした溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない。好ましくは、使用する溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適切な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、それらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は、水である。溶媒和物は、例えば、一水和物、二水和物、またはアルコラートである。本発明による方法で調製される化合物の生理学的に許容される塩はまた、本発明に従う単離および/または処理で得られ、酸または塩基を用いる記載の反応で得ることができる。本発明による方法で調製される化合物の塩基は、酸を使用して、例えば、当量の塩基と酸とを、好ましくはエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、続いて、蒸発させることによって、関連する酸付加塩に転化させることができる。この反応に適した酸は、具体的には、生理学的に許容される塩を生じるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに、有機酸、具体的には、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族、または複素環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸、または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、p-トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース1-リン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、本発明による化合物の単離および/または精製に使用することができる。一方、本発明による方法で調製される化合物は、塩基例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムを使用して、対応する金属塩、具体的には、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に転化させることができる。適切な塩はさらに、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル-、ジエチル-、およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール-、ジエタノール-、およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル-およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。所望により、本発明の化合物の遊離塩基は、分子中にさらなる酸性基がない限り、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどの強塩基で処理することによって、その塩から遊離させることができる。本発明の化合物が遊離酸基を有する場合には、塩基で処理することによって、同様に塩を形成することができる。適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または第一級、第二級、もしくは第三級アミンの形の有機塩基である。本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形とすることができる。プロドラッグ形も本発明の範囲内である。プロドラッグ化合物は、例えば、各々が酵素的または無酵素的に行われる酸化、還元、加水分解などによって、生体内での生理学的条件下で本発明による生物学的活性化合物に転化される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、もしくはリン酸化された化合物、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、もしくはホウ酸エステルに転化された化合物、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化された化合物、またはスルフヒドリル基が担体分子とジスルフィド架橋を形成した化合物、例えば、薬物を選択的に標的および/もしくは細胞の細胞質ゾルに送達するペプチドである。これらの化合物は、よく知られている方法に従って本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物のカルボキシラートが、例えば、アルキル-、アリール-、コリン-、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル-エステルに転化されている化合物である。本発明の化合物の代謝産物も、本発明の範囲内にある。本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性、例えば、ケト-エノール互変異性が起こる可能性がある場合、個々の形、例えば、ケトまたはエノール形は、別々に、および一緒になって任意の比の混合物として特許請求される。同じことが、立体異性体、例えば、鏡像異性体、異性体、配座異性体などにあてはまる。所望により、異性体を、当技術分野でよく知られている方法、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同じことが、例えば、キラル固定相を使用することによって、鏡像異性体に適用される。さらに、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに転化することによって単離することができる、すなわち、エナンチオマーとして純粋な補助化合物とカップリングさせ、続いて、得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂させることによって単離することができる。あるいは、本発明の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発材料を使用する立体選択的合成から得ることができる。本発明による方法で調製した式VIIの化合物は、薬学的に許容される担体と共に、有効成分としての化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体あらゆる比のそれらの混合物を含むを含む医薬組成物の製剤に使用することができる。医薬組成物は、1種または複数の有効成分、および担体を構成する1種または複数の不活性成分、ならびにそれらの成分のうちの任意の2種以上の組合せ、錯体、もしくは集合から、またはそれらの成分のうちの1種もしくは複数の解離から、またはそれらの成分のうちの1種もしくは複数の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、医薬組成物は、本発明による方法で調製される式VIIの化合物と薬学的に許容される担体との混合によって作製された任意の組成物を包含する。医薬組成物はさらに、有効成分としての、本発明による方法で調製される式VIIのうちの1種もしくは複数の他の化合物、または他のMEK阻害剤、または本発明の化合物以外の他の薬学的に有効な薬剤を含むことができる。医薬組成物としては、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、または経鼻投与に適した組成物が挙げられるが、任意の所与の場合における最適な経路は、治療する状態の性質および重さ、ならびに有効成分の性質に依存する。これらは、単位剤形として提供されることが好都合であり、製剤分野でよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。一実施形態では、本発明による方法で調製される式VIIの前記化合物は、上記の医薬組成物のうちの1種として、癌、例えば、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病chronicmyelogneousleukemia、骨髄細胞白血病、または他のタイプの固形もしくは液状腫瘍などの治療に使用することができる。別の一実施形態では、前記医薬組成物は、非癌性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性過形成例えば乾癬、再狭窄症、多発性嚢胞腎疾患、または前立腺例えば良性前立腺肥大の治療のためのものであり、また、炎症性および自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、クローン病、喘息、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、多発性硬化症、ループスエリテマトーデスなどの治療のためのものでもある。別の一実施形態では、前記医薬組成物は、MEK/ERK経路の上方調節を特徴とする遺伝的状態、例えば、コステロ症候群、ヌーナン症候群、心臓顔皮膚症候群などの治療のためのものである。本発明はまた、哺乳動物におけるMEKの過剰活性に係わる過剰増殖性疾患ならびにMEKカスケードによりモジュレートされる疾患、または癌や炎症などの異常増殖により媒介される疾患の治療用の医薬品を調製するための本発明による方法で調製される式VIIの化合物の使用に関する。本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物における膵臓炎または腎疾患腎疾患により誘発される増殖性糸球体腎炎および糖尿病を含むまたは疼痛を治療するための本発明による方法で調製される式VIIの化合物または本発明による医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体あらゆる比のそれらの混合物を含む、および薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床を防止するための本発明による方法で調製される式VIIの化合物または本発明による医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体あらゆる比のそれらの混合物を含む、および薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関する疾患を治療するための本発明による方法で調製される式VIIの化合物または本発明による医薬組成物に関する。一実施形態では、本発明による方法で調製される式VIIの前記化合物または本発明による医薬組成物は、腫瘍血管新生、リウマチ性関節炎などの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、末熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、グリオーマ、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。本発明はまた、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、抗血管新生剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤または免疫調節剤からなる群から選択されるある量の別の抗癌治療剤と組み合わせて含み、この化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは互変異性体と、化学療法剤との量が一緒になって、異常細胞増殖を阻害するのに有効である、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害するための本発明による方法で調製される式VIIの化合物または本発明による医薬組成物に関する。現在、当技術分野で多くの抗癌治療剤が知られている。一実施形態では、抗癌治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される化学療法剤である。別の一実施形態では、抗癌治療剤は、ベバシズマブ、CD40-特異的抗体、chTNT-1/B、デノスマブ、ザノリムマブ、IGF1R-特異的抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、WXG250、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブ、およびセツキシマブからなる群から選択される抗体である。本発明はさらに、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害し、または過剰増殖性障害を治療する方法であって、ある量の本発明による方法で調製される式VIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物に投与するステップを含み、この化合物、薬学的に許容されるその塩、立体異性体、または互変異性体の量が、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害し、または過剰増殖性障害を治療するのに有効である方法に関する。放射線療法を施す技術は当技術分野で周知であり、これらの技術は本明細書に記載の併用療法に使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。本発明の化合物は、異常細胞の増殖を阻害および/または殺すために、こうした細胞を放射線での治療により感受性にすることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常細胞を放射線での治療に感受性にする方法であって、ある量の本発明による方法で調製される式VIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体を哺乳動物に投与するステップを含み、その量が、異常細胞を放射線での治療に感受性にするのに有効である方法に関する。この方法における化合物、塩、立体異性体、または互変異性体の量は、本明細書に記載のこうした化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害する方法であって、ある量の本発明による方法で調製される式VIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識した誘導体、ならびに抗血管形成剤、信号伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択されるある量の1種または複数の物質を含む方法に関する。実際の使用では、本発明の化合物を有効成分として、従来の製剤調合技術に従って薬学的担体と組み合わせて緊密混合することができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口静脈内を含むに望まれる製剤形に応じて、多種多様な形状を取ることができる。経口剤形の組成物の調製では、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の薬学的媒体のうちのどれでも使用することができる。経口液状製剤の場合、任意の通常の薬学的媒体、例えば、懸濁液、エリキシル、および溶液など;または担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。経口固形製剤の場合、組成物は、例えば、散剤、硬および軟カプセル剤、ならびに錠剤などの形状を取ることができ、固形経口製剤が、液状製剤よりも好ましい。その投与の容易性故に、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形であり、その場合、明らかに固形の薬学的担体が使用される。所望により、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によって被覆することができる。こうした組成物および製剤は、少なくとも0.1の活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の百分率はもちろん変えることができ、単位の重量の約2~約60が好都合である。こうした治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば液状ドロップ剤またはスプレー剤として、鼻腔内投与することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど;添加剤、例えば、リン酸二カルシウムなど;崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはサッカリンなどを含有することができる。投与単位形がカプセル剤である場合、前記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液状担体を含有することができる。様々な他の材料が、被覆物として、または投与単位の物理的形態を変化させるために存在することができる。例えば、錠剤を、シェラック、糖、またはその両方で被覆することができる。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどのフレーバー付与剤を含有することができる。本発明の化合物はまた、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ-プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール中で、液状ポリエチレングリコール中で、およびオイル中のそれらの混合物の中で調製することができる。貯蔵および使用の一般的条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。注射用途に適した薬学的形態としては、滅菌注射用溶液または分散剤、および滅菌水溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。すべての場合、形態は滅菌でなくてはならず、容易に注入できる程度まで流体でなくてはならない。これは、製造および貯蔵の条件下に安定でなくてはならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール、それらの適切な混合物、および植物オイルを含有する溶媒または分散媒とすることができる。哺乳動物、特にヒトに、有効用量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻孔などを使用することができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。使用する有効成分の有効投与量は、使用する特定の化合物、投与様式、治療する状態、および治療する状態の重さに応じて変わり得る。こうした投与量は、当業者によって容易に確認することができる。本発明の化合物が指示される癌、炎症、または他の増殖性疾患を治療または予防する場合、本発明の化合物を、動物の体重1kg当たり約0.01mg~約100mgの1日投与量で投与、好ましくは、1日1回の投与とすれば、一般に満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物にとって、1日の全投与量は、約0.1mg~約1000mg、好ましくは約0.2mg~約50mgである。70kgの成人の場合、1日の全用量は、一般に、約0.2mg~約200mgである。この投与計画は、最適な治療効果を提供するために調整することができる。本発明の別の一実施形態はまた、a治療有効量の本発明による方法で調製される式VIIの1種または複数の化合物と、b本発明の化合物以外の、治療有効量の1種または複数の別の薬学的に有効な薬剤との別々のパケットからなるセットキットである。セットは、適切な容器、例えば、箱、個々の瓶、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、別々のアンプルを含み、各々は、有効量の本発明による方法で調製される式VIIの化合物、ならびに/または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、および互変異性体あらゆる比のそれらの混合物を含む、ならびに有効量の別の医薬有効成分を、溶解または凍結乾燥された形で含有する。本発明の別の一実施形態はまた、医薬組成物を調製する方法であって、本発明による方法で調製される式VIIの化合物のうちの1種または複数、ならびに固体、液体、または半流動体の添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体および本発明による化合物以外の薬学的に有効な薬剤からなる群から選択される1種または複数の化合物を、適切な剤形に転化させることを特徴とする方法である。本発明の化合物は、適切な材料を使用して、上記および下記のスキームおよび例の手順に従って調製することができる。本発明の方法はさらに、以下の具体例によって例示される。スキームおよび例において別段の指示がない限り、変えたものは上述と同じ意味を有する。さらに、当技術分野における通常の技術と組み合わせて、本明細書に記載の手順を利用することによって、本明細書に特許請求している本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、例に示す化合物および方法が、本発明と考えられる唯一の種類を形成するものと解釈するべきではない。これらの例はさらに、本発明の化合物の調製のための詳細を説明する。以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形形態を使用して、これらの化合物を調製し得ることを、当業者なら容易に理解されよう。本化合物は、一般に、上述のものなどの薬学的に許容される塩の形で単離する。単離した塩に対応するアミン遊離塩基は、水溶液状の炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどの適切な塩基を用いて中和し、遊離させたアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出し、続いて蒸発させることによって生成させることができる。この方法で単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒中に溶解させ、続いて適切な酸を添加し、次に、蒸発、沈殿、または結晶化させることによって、別の薬学的に許容される塩にさらに転化させることができる。例による詳細な説明は、本発明の範囲を限定すると解釈するべきではない。例1-実験手順機械的に撹拌しながら、アセトニトリル36.0l、酢酸エチル36.0l、および水2.0lの溶液の入っている乾燥済みの窒素パージした400L容の反応器に、ラセミ体の2-シクロヘキサ-2-エニルイソインドール-1,3-ジオン4545.2gを2°Cで添加する。次いで、事前調製した酸化試薬混合物[メタ過ヨウ素酸ナトリウム1280.0gを水1400ml中に懸濁させ、塩化セシウム七水和物186.0gを添加し、混合物を2分間撹拌する。次いで、塩化ルテニウムの5水溶液60.0mlを添加し、混合物をさらに1分間撹拌する]を、迅速に添加する。この添加中に、温度は4°Cに上昇する。混合物を0°Cでさらに1時間撹拌する。この操作をさらに3回繰り返す。反応温度は、それぞれ4.5°C、4.5°C、および5.0°Cに上昇する。試薬の消費は、合計で、NaIO45120g、CeCl37H2O744.0g、およびRuCl3/5240.0mlである。転化は、20から、42、60を経て、80に増加し、最後に、HPLCによって5未満のオレフィンを検出する。添加完了後、反応混合物を1時間にわたって15°Cに暖める。酢酸エチル200lおよび水50lを添加して、引き続いて懸濁液にし、次いで、撹拌する。有機相を分離した後、水性相を酢酸エチル10lで洗浄する。有機相を一緒にし、毎回、水50lで3回、続いて、毎回、亜硫酸ナトリウム希釈溶液20lで2回、最後に、毎回、水10lでさらに3回洗浄する。12時間後、有機懸濁液を体積15lに濃縮し、氷中で2時間冷却し、吸引ろ過し、2-メトキシ-2-メチルプロパン3lですすいで、白色結晶として、融点221~222°Cのrac-[1R,2S,3R-1S,2R,3S-2,3-ジヒドロキシシクロヘキシル]イソインドール-1,3-ジオン4270gを得る;1H-NMRδ,ppm,DMSO-d6:7.87-7.81、4.78、4.50、4.30、4.06、3.95、2.02、1.78-1.60、1.49-1.39MSEI:m/e261。例2-生物学的活性試験2.1MEK-1酵素アッセイLANCE-HTRF本発明の化合物の活性は、次の手順によって決定することができる:ヒトMEK1キナーゼ活性の阻害を、均一な蛍光系アッセイでモニターした。このアッセイは、MEK1によるERK1のリン酸化に関するプローブへの時間分解蛍光共鳴エネルギー転移を使用する。このアッセイは、低体積96ウェルマイクロタイタープレートで実施する。合計体積15μlにおいて、化合物を、20mMのTRIS/HCl、10mMのMgCl2、100μΜのNaVO4、1mMのDTT、および0.005Tween20を含有する緩衝液を用いて、100nMのMEK1、15μMのATP、および300nMのERK2と共にインキュベートする。2時間後、50mMのEDTAおよび0.05BSAを含有する緩衝液中の5nMのユウロピウム-抗-PY20および50nMの抗-GST-アロフィコシアニンを添加し、反応物を暗所で1時間インキュベートする。時間分解した蛍光を、励起波長340nmおよび発光波長665nmとしてLJL-Analystを使用して測定する。DMSOの最終濃度は2である。化合物の阻害ポテンシャルを評価するのに、IC50値を決定する。2.2腫瘍細胞増殖アッセイATPLiteネズミ結腸C26、ヒト黒色腫A375、およびヒト膵臓のMiaPaCa-2細胞を、96ウェルコーニングホワイトプレートに播き、5CO2中で37°Cで一晩培養する。阻害剤を100DMSO中に連続的に希釈し、続いて、細胞に添加して、最終濃度を0.25DMSOとする。細胞成長培地において、試験化合物の存在下、細胞を4日間インキュベートする。細胞増殖を、ATPlite細胞増殖キットPackard製を使用して定量化する。2.3invivo効能研究マウス異種移植モデル雄ヌードマウスに、Colo-205、A375、またはMiaPaCa2などのヒト腫瘍細胞株のある数の細胞を、右前肢の上部に皮下注射する。細胞を移植してから1週間後、腫瘍をカリパスを用いて測定する。腫瘍の長さおよび幅を測定し、腫瘍体積を式lw2/2で計算する。動物を、各群の平均腫瘍体積が150~200mm3となるようにいくつかの群に仕分けし、化合物での処理を開始する。0、4、6、8、10、12、および14日目に、各動物について腫瘍体積および体重を測定する。腫瘍体積および体重を、二元配置反復測定分散分析、続いて、処理群平均のFisherのポストホック多重ペアワイズ比較により分析する。図1:測定条件方法:流量:2ml/分勾配:95A→5A溶出液A:水0.3トリフルオロ酢酸溶出液B:アセトニトリル0.3トリフルオロ酢酸0.1水検出:波長220nmカラム:ChromolithSpeedRODRP-18e、50-4.6mm"