"式I:[式中、Jはを表し;Arはナフタレンもしくはフェニル環であり、そのいずれも、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-4モノアルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノから独立して選択される1個もしくは複数の基により場合によっては置換されることができ;QはNまたはCHであり;R1はH、フェニル、または非環式もしくは脂環式鎖状態の飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-10アルキレンであり、ここで鎖中の1もしくは複数の炭素は、-O-、-N-およびSOnから独立して選択されるヘテロ原子1もしくは複数により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は:1つのオキソ基、および/または1もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており;R2aはH、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-8アルキレン鎖であり、ここで1もしくは複数の炭素は、-O-、-N-および/またはSOmから独立して選択されるヘテロ原子1もしくは複数により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており;R2bはH、ハロ、場合によってはOHにより置換されたC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルであり;Lは、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-6アルキレン鎖であり、ここで1もしくは複数の炭素が-O-および/またはSから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは2個のオキソ基により場合によっては置換されており;XはC1-3アルキルもしくはC1-3ハロアルキルにより場合によっては置換されたピリジンまたはピリミジン環であり;R3はHまたはC1-4アルキルであり;R4は:a飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-10アルキル鎖、ここで場合により少なくとも1個の炭素が、O、N、SOpから独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、C6-10アリール基、5もしくは6員のヘテロアリール基、5もしくは6員のヘテロシクリル基またはC3-8シクロアルキル基から独立して選択される1もしくは複数の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、アミノ、C1-4モノもしくはC2-8ジアルキルアミノ、C1-4モノもしくはC2-8ジアシルアミノ、SOqC1-6アルキル、C0-6アルキルCOC1-6アルキルまたはC0-6アルキルCONC0-6アルキルC0-6アルキル、C0-6アルキルCOC1-6ヘテロアルキルから選択される0~3個の置換基を持つが、但し、-NR3CO-中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく;ならびにbC0-8アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は5もしくは6員を有し、そしてO、NおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでなり、かつ該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、アミノ、C1-4モノおよびC2-8ジアルキルアミノ、C1-4モノもしくはC2-8ジアシルアミノ、SOqC1-6アルキル、C0-6アルキルCOC1-6アルキル、C0-6アルキルCONC0-6アルキルC0-6アルキルまたはC0-6アルキルCOC0-6ヘテロアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により場合によっては置換されている、から選択され;nは0、1もしくは2であり;mは0、1もしくは2であり;pは0、1もしくは2であり;qは0、1もしくは2であるが、但しLが、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-8アルキレン鎖を表し、ここで1もしくは複数の炭素が-O-により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており;そしてR1がヒドロキシル基により場合により置換されたC1-6アルキルであり、そしてJがを表し、ここでQがCHであり、そしてR2aが水素である場合、R2bはHまたはヒドロキシル基により場合により置換されたC1-6を表さない]の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩。R1が、OHにより場合により置換された-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C1-6ハロアルキルまたはC1-6アルキルOCOCH3である、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチルまたはtert-ブチル、特にtert-ブチルである、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が-CCH32CH2OHである、請求項1に記載の式Iの化合物。R1がシクロプロピル、または1-メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または1-メチルシクロヘキシルまたはアダマンチルである、請求項1に記載の式Iの化合物。R1がテトラヒドロピラニルまたは4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が-CF3、-CF2CF3または-CCl3である請求項1に記載の式Iの化合物。R1がフェニルである請求項1に記載の式Iの化合物。R2aが2,3もしくは4位すなわちオルト、メタもしくはパラ位、特にパラ4位である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位のメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチルまたはtert-ブチル、特にメチルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の-OHである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位のクロロのようなハロである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の、ヒドロキシル基により置換された-CH2OHのような-C1-6アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の、-OCH3のような-C1-6アルコキシである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の、-SCH3のような-SC1-6アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の、-SO2CH3のような-SO2C1-6アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の、-OCF3である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位に位置する-NR’Rであり、ここでR’がH、-C1-3アルキルまたは-SO2C1-3アルキルであり、そしてRがHまたは-C1-3アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが-NHSO2CH3であり、例えばJがフェニルであり、そして-NHSO2CH3が3もしくは4位である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2bがHである請求項1ないし19のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2bがクロロのようなハロであり、例えばJがフェニルであり、そしてクロロのようなハロが2位もしくは3位である請求項1ないし19のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aがクロロであり、そしてR2bがクロロであり、例えばJが3,4-ジクロロフェニルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aがクロロであり、そしてR2bが-OCH3であり、例えばJがフェニルであり、そしてR2aおよびR2bがそれぞれ3もしくは4位である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが-OCH3であり、そしてR2bが-OCH3であり、例えばJがフェニルであり、そして-OCH3が3および4位である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aがクロロであり、そしてR2bが-OHであり、例えばJがフェニルであり、そしてクロロおよび-OHがそれぞれ3および4位に位置する請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Arがナフチルである請求項1ないし25のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Arがフェニルである請求項1ないし25のいずれか1項に記載の式Iの化合物。LがOである請求項1ないし27のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Lが-OCH2-または-OCH2CH2-を表す請求項1ないし27のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Xがピリジンである請求項1ないし29のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R3がHである請求項1ないし30のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R4が:a飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-10アルキル鎖、ここで場合により少なくとも1個の炭素が、O、N、SOpから独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、C6-10アリール基、5もしくは6員のヘテロアリール基、5もしくは6員のヘテロシクリル基またはC3-8シクロアルキル基から独立して選択される1もしくは複数の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、アミノ、C1-4モノもしくはC2-8ジアルキルアミノ、C1-4モノもしくはC2-8ジアシルアミノ、SOqC1-6アルキル、C0-6アルキルCOC1-6アルキルまたはC0-6アルキルCONC0-6アルキルC0-6アルキル、C0-6アルキルCOC1-6ヘテロアルキルから選択される0~3個の置換基を持つが、但し、-NR3CO-中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく;ならびにbC0-8アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は5もしくは6員を有し、そしてO、NおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでなり、かつ該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、アミノ、C1-4モノおよびC2-8ジアルキルアミノ、C1-4モノもしくはC2-8ジアシルアミノ、SOqC1-6アルキル、C0-6アルキルCOC1-6アルキル、C0-6アルキルCONC0-6アルキルC0-6アルキルまたはC0-6アルキルCOC0-6ヘテロアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により場合によっては置換されている:から選択される請求項1ないし31のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Jがを表す請求項1ないし32のいずれか1項に記載の式Iの化合物。N-4-4-3-1-4-アミノフェニル-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルフォンアミドフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-ヒドロキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;1-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イル-3-4-2-3-シクロプロピルウレイドピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イルウレア;3-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-1,1-ジメチルウレア;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルピロリジン-1-カルボキサミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3,4-ジメトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-クロロ-4-ヒドロキシメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルチオフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルピロリジン-1-カルボキサミド;3-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルフォニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-1,1-ジメチルウレア;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルチオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;2-メトキシ-N-4-4-3-3-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルチオピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-1-ナフトイルピリジン-2-イル-2-2-メトキシエトキシアセトアミド;1-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル-3-4-2-3-エチルウレイドピリジン-4-イルメチルナフタレン-1-イルウレア;N-4-4-3-3-シクロプロピル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;2-メトキシ-N-4-4-3-3-1-メチルシクロプロピル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルアセトアミド;2-メトキシ-N-4-4-3-3-1-メチルシクロヘキシル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルアセトアミド;N-4-4-3-3-アダマンタン-1-イル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;2-メトキシ-N-4-4-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルアセトアミド;2-メトキシ-N-4-4-3-1-p-トリル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルアセトアミド;2-メトキシ-N-4-4-3-3-ペルフルオロエチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-N-メチルスルファモイルメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;1-3-tert-ブチル-1-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イル-3-4-2-3-メチルウレイドピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イルウレア;3-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-1,1-ジメチルウレア;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルピロリジン-1-カルボキサミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;1-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-2,3-ジメチルフェノキシピリジン-2-イル-3-メチルウレア;1-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-3-メチルウレア;1-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-2,3-ジメチルフェノキシピリジン-2-イル-3-メチルウレア;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-トリフルオロメトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-クロロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;メチル-4-3-tert-ブチル-5-3-4-2-2-メトキシアセトアミドピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イルウレイド-1H-ピラゾール-1-イルベンゾエート;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルチオフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;1-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルフォニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イル-3-4-2-ウレイドピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イルウレア;1-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イル-3-4-2-3-メチルウレイドピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イルウレア;1-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルフォニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イル-3-4-2-3-シクロプロピルウレイドピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イルウレア;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルフォニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルフォニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミド;N-6-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルフォニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリミジン-4-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3,5-ジメトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-クロロ-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-メチルピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-2,3-ジメチルフェノキシメチルピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-2,3-ジメチルフェノキシメチルピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;1-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-2,3-ジメチルフェノキシメチルピリジン-2-イル-3-メチルウレア;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-2,3-ジメチルフェノキシメチルピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;1-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-2,3-ジメチルフェノキシピリジン-2-イル-3-メチルウレア;1-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-2,3-ジメチルフェノキシメチルピリジン-2-イル-3-メチルウレア;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルメチルピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルメチルピリジン-2-イル-2-2-メトキシエトキシアセトアミド;N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-1-ナフトイルピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド;1-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル-3-4-2-3-エチルウレイドイソニコチノイルナフタレン-1-イルウレア;またはそれらすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するそれらいずれか1つの製薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の式Iの化合物。1もしくは複数の製薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わされた請求項1ないし34のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。医薬品としての使用のための請求項1ないし34のいずれか1項に記載の式Iの化合物。COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症対して二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防に使用するための請求項1ないし34のいずれか1項に記載の式Iの化合物。COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防のための医薬品の製造のための請求項1ないし34のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。有効量の請求項1ないし34のいずれか1つに記載の式Iの化合物または請求項35に記載の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる、COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置法。N-4-4-3-1-4-アミノフェニル-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.DCM4.0mL中のCDI301mg,1.86mmol懸濁液に、中間体A3483mg,1.86mmolを加え、そして反応混合物を室温で16時間維持した。DCM2.6mL中の中間体B1260mg,0.80mmolの溶液を加え、そしてさらに室温で24時間後、反応混合物をDCM20mLと水20mLとの間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン20mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,イソヘキサン中のEtOAc,30-100,勾配溶出、N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-ニトロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミドを淡い茶色の固体として得た290mg,50;Rt5.12分方法1塩基性;m/z610MHES。MeOH20mLおよびAcOH1.0mLの混合物中のN-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-ニトロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド270mg,0.443mmol溶液を、ThalesH-cube1.0mL分-1,40°C,55mm,10Pt-CCat-Cart,完全水素モードに通すことにより水素化に供した。反応混合物は真空下で蒸発させ、そして残渣をEtOAc15mLと飽和の水性NaHCO315mLとの間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン15mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,イソヘキサン中のEtOAc,20-100,勾配溶出、表題化合物、実施例1を淡い茶色の固体として得た115mg,43;Rt4.87分方法1塩基性;m/z580MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.259H,s,3.303H,s,3.982H,s,5.412H,s,6.341H,s,6.68-6.713H,重複するm,7.142H,d,7.331H,d,7.571H,m,7.63-7.672H,重複するm,7.831H,d,7.981H,dd,8.091H,d,8.181H,d,8.651H,s,9.181H,s,10.041H,s。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルホンアミドフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.DCM2.0mL中の実施例142mg,0.072mmolおよびDIPEA26μL,0.14mmolの溶液に、0°CでDCM1.0mL中のメタンスルホニルクロライド8.0μL,0.1mmolを加え、そして反応混合物を室温で2時間温めた。追加のDIPEA26μL,0.14mmolのアリコートおよびメタンスルホニルクロライド4.0μL,0.05mmolを加え、そしてさらに2時間後、反応混合物を飽和の水性NaHCO32.0mLで洗浄した。有機層を分離し、そして真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,イソヘキサン中のEtOAc,20-100,勾配溶出,表題化合物,実施例2を淡い紫色の固体として得た24mg,48;Rt4.00分方法1塩基性;m/z658MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.279H,s,3.063H,s,3.293H,s,3.982H,s,6.411H,s,6.701H,dd,7.341H,d,7.372H,m,7.542H,m,7.581H,d,7.64-7.672H,重複するm,7.831H,d,7.951H,d,8.091H,d,8.181H,d,8.811H,s,9.121H,s,10.011H,s,10.051H,sN-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.DCM1.5mL中のCDI130mg,0.80mmol懸濁液に、中間体A6197mg,0.804mmolを加え、そして反応混合物を室温で2時間維持した。この溶液のアリコート500μL,0.30mmolを、DCM1.5mL中の中間体B165mg,0.20mmol溶液に、N2下で0°Cにて加え、そして反応混合物を室温に温めた。さらに追加のCDI付加物を、4時間後500μL,0.30mmolおよび21時間後200μL,0.10mmolに加え、そして全体で23時間後に反応混合物をDCM15mLと飽和の水性NaHCO315mLとの間に分配した。水性層を分離し、そしてDCM15mLで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン15mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより2回精製してSiO2,12g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5MeOH],0-55,勾配溶出、次いでSiO2,12g,DCM中のMeOH,0-8,勾配溶出、表題化合物,実施例3をピンク色の粉末として得た34mg,28;Rt2.46分方法2;m/z595MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.289H,s,3.313H,s,3.843H,s,3.992H,s,6.391H,s,6.701H,dd,7.09-7.152H,m,7.341H,d,7.45-750.2H,m,7.571H,ddd,7.62-7.672H,重複するm,7.841H,dd,7.971H,d,7.081H,brd,7.181H,dd,8.741H,brs,9.111H,brs,10.021H,brs。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-ヒドロキシアセトアミド.乾燥DCM2.0mL中の実施例250mg,0.084mmolの溶液に、0°CでトリブロモボランDCM中,1.0M,250μL,0.25mmolを加え、そして反応混合物を0°Cで5分間維持し、そして室温で3時間温めた。生じた混合物をDCM20mLと飽和の水性NaHCO310mLとの間に分配し、そして有機層を分離し、ブライン5.0mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,12g,DCM中のMeOH,2-5,勾配溶出、表題化合物,実施例4を淡い茶色の固体として得た12mg,24;Rt4.67分方法1塩基性;m/z581MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.289H,s,3.843H,s,3.962H,d,5.641H,t,6.391H,s,6.721H,dd,7.122H,m,7.351H,d,7.482H,m,7.571H,t,7.63-7.662H,重複するm,7.841H,d,7.971H,d,8.091H,d,8.191H,d,8.761H,s,9.141H,s,9.741H,s。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.DCM1.0mL中のCDI23mg,0.15mmol懸濁液に、中間体A750mg,0.15mmolを加え、そして反応混合物を室温で16時間維持し、次いで固体の中間体B140mg,0.12mmolで処理した。さらに2時間後、粗反応混合物を前処理なしでフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製にかけてSiO2,40g,イソヘキサン中のEtOAc,20-100,勾配溶出、N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミドを茶色い油として生成した45mg,44;Rt3.21分方法1塩基性;m/z695MHES。THF1.0mL中の上記で得たシリルエーテル生成物36mg,0.052mmol溶液に、室温でTBAFTHF中の1M溶液,57μL,0.057mmolを加えた。10分後、反応混合物をEtOAc10.0mLと飽和の水性NaHCO32.0mLとの間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン2.0mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,12g,DCM中のMeOH、0-10,勾配溶出、表題化合物,実施例5をオフホワイト色の固体として得た24mg,79;Rt2.26分方法2;m/z581MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.279H,s,3.303H,s,3.992H,s,6.381H,s,6.701H,dd,6.91-6.952H,重複するm7.32-7.373H,重複するm,7.571H,ddd,7.63-7.672H,m7.831H,dd,7.981H,d,8.081H,brd,8.191H,d,8.731H,brd,9.151H,brd,9.821H,brd,10.071H,brd。1-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イル-3-4-2-3-シクロプロピルウレイドピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イルウレア.乾燥DCM1.5mL中のCDI150mg,0.56mmol溶液に、中間体A6136mg,0.56mmolを3回に分けて45分間にわたり加え、そして生じた茶色い溶液を室温で16時間維持した。この溶液のアリコート400μL,0.15mmolを、DCM1.0mL中の中間体D345mg,0.14mmolの懸濁液に加え、そして反応混合物を室温で1時間維持した。反応はMeOH5.0mLの添加によりクエンチし、そしてさらに0.5時間後、混合物を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc20mLに取り、そして水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,4g,DCM中のMeOH,0-100,勾配溶出,次いでSiO2,4g,DCM中のEtOAc,0-100,勾配溶出、不純物である生成物のサンプルを得、これをDCM/イソヘキサン1:1v/v,2mLでトリチュレートした。この固体を濾過により集め、そしてイソヘキサン1mLで洗浄し、次いでEtOAc1.0mLに再懸濁した。混合物を軽く超音波処理し、そして室温で16時間維持した。この固体を濾過により集め、そしてイソヘキサンで洗浄して表題化合物、実施例6を白色固体として得た10mg,LCMSにより90純度,11;Rt2.44分方法2;m/z606MHES.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:0.372H,m,0.602H,m,1.279H,s,3.721H,s,3.833H,s,6.391H,s,6.561H,dd,6.961H,s,7.112H,d,7.301H,s,7.472H,d,7.561H,m,7.651H,m,7.811H,d,7.901H,brs,7.961H,d,8.051H,d,8.071H,d,8.721H,s,8.951H,s,9.101H,s3-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-1,1-ジメチルウレア.DCM2.0mL中のCDI113mg,0.696mmol溶液に、中間体A6171mg,0.698mmolを加え、そして反応混合物を室温で3時間維持した。DCM1.0mL中の中間体D4150mg,0.465mmol溶液を加え、そして生じた混合物を室温で16時間維持し、次いでDCM20mLと水20mLとの間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン20mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2,4.0g,イソヘキサン中のEtOAc,30-100,勾配溶出、そしてそのようにして得た不純物である生成物をエーテル5.0mLでトリチュレートして表題化合物,実施例7をベージュ色の固体として得た155mg,54;Rt4.75分方法1塩基性;m/z594MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.289H,s,2.856H,s,3.833H,s,6.401H,s,6.601H,dd,7.10-7.142H,重複するm,7.311H,d,7.381H,d,7.46-7.502H,重複するm,7.571H,ddd,7.641H,ddd,7.841H,dd,7.961H,d,8.071H,brd,8.101H,d,8.751H,brs,8.881H,brs,9.111H,brs。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルピロリジン-1-カルボキサミド.DCM1.0mL中のCDI93mg,0.57mmol溶液に、中間体A6141mg,0.57mmolを加え、そして反応混合物を室温で3時間維持し、次いでDCM2.0mLで希釈し、そして中間体D1100mg,0.29mmolで処理した。生じた混合物を室温でさらに16時間維持し、そしてDCM10mLと水10mLとの間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン10mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したSiO2,イソヘキサン中のEtOAc,20-100,勾配溶出、次いでEtOAc中の5MeOH,単一溶出。そのようにして得た原料を、エーテル3.0mLでトリチュレートして表題化合物、実施例8を淡いピンク色の固体として得た91mg,51;Rt5.20分方法1塩基性;m/z620MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.289H,s,1.784H,brs,3.334H,brs,HODピークにより部分的に不明瞭3.833H,s,6.391H,s,6.661H,brs,7.10-7.142H,重複するm,7.321H,d,7.401H,brs,7.46-7.502H,brs,7.581H,ddd,7.651H,ddd,7.841H,dd,7.971H,d,8.091H,d,8.121H,d,8.772H,brs,9.141H,brs。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミド.DCM1.0mL中のCDI100mg,0.61mmol懸濁液に、中間体A691mg,0.37mmolを加え、そして反応混合物を室温で16時間維持した。DCM1.0mL中の中間体D554mg,0.15mmolの懸濁液に、予め形成したアミノピラゾール/CDI付加物0.45mL,0.17mmolのアリコートを加え、そして生じた混合物を室温で1時間維持し、次いでMeOH5.0mLでクエンチした。さらに30分後、揮発物を真空下で蒸発させ、そして残渣をEtOAcと水20mLとの間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン20mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,12g,DCM中の[DCM中の5MeOH]、0-100,勾配溶出、表題化合物,実施例9をオフホワイト色の固体として得た35mg,35;Rt2.17分方法2;m/z636MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.289H,s,3.34-3.394H,重複するm,3.50-3.554H,重複するm,3.843H,s,6.391H,s,6.611H,dd,7.09-7.142H,m,7.311H,d,7.371H,d,7.45-7.512H,m,7.571H,ddd,7.641H,ddd,7.841H,dd,7.951H,d,8.071H,brd,7.121H,d,8.731H,brs,9.101H,brs,9.231H,brs。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド.DCM1.5mL中のCDI150mg,0.93mmol溶液に、中間体A2136mg,0.56mmolを加え、そして反応混合物を室温で16時間維持した。CDI付加物を含有する生じた溶液のアリコート0.35mL,0.13mmolを、DCM1.0mL中の中間体D654mg,0.15mmol溶液に加え、そして反応混合物を室温で1時間維持し、次いでMeOH5.0mLの添加によりクエンチした。30分後、揮発物を真空下で蒸発させ、そして残渣をEtOAc20mLと水20mLとの間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン20mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したSiO2,4.0g,DCM中の[DCM中5のMeOH中の7MNH3],0-100,勾配溶出。生成物を含む画分を蒸発させ、そしてそのようにして得た残渣をEtOAc1.0mLに懸濁し、そして超音波処理した。上清をデカントし、そしてこの工程をエーテル1.0mLおよびEtOAc1.0mLを用いて繰り返した。生じた固体を濾過により単離し、そして真空下で乾燥して実施例10をピンク色の固体として得た8mg,10;Rt4.75分方法1塩基性;m/z649MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.279H,s,2.373H,brs,2.554H,brs,DMSOにより部分的に不明瞭,3.464H,brs,3.833H,s,6.381H,s,6.621H,dd,7.112H,m,7.301H,d,7.351H,m,7.482H,m,7.561H,ddd,7.641H,ddd,7.831H,dd,7.951H,d,8.102H,m,8.791H,brs,9.151H,brs,8.291H,brs。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3,4-ジメトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.DCM1.0mL中のCDI75mg,0.46mmol溶液に、中間体A19128mg,0.465mmolを加え、そして反応混合物を室温で3時間維持し、次いでDCM0.5mL中の中間体B1120mg,0.37mmol溶液で処理した。室温で16時間後、反応混合物をMeOH1.0mLでクエンチし、そしてさらに5分後、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2,12g,イソヘキサン中のEtOAc,0-75,勾配、そしてそのようにして得た粗生成物をEtOAc/イソヘキサンから再結晶して表題化合物,実施例11を淡い紫色の固体として得た116mg,49;Rt4.67分方法1塩基性;m/z625MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.289H,s,3.303H,s,3.823H,s,3.833H,s,3.982H,s,6.411H,s,6.701H,dd,7.071H,dd,7.12-7.142H,重複するm,7.341H,d,7.571H,ddd,7.63-7.662H,m,7.841H,dd,7.981H,d,8.091H,brd,8.191H,d,8.751H,brs,9.151H,br,s.10.041H,brs。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルモルホリン-カルボキサミド.乾燥DCM1.0mL中のCDI58mg,0.36mmol溶液に、中間体A11150mg,0.36mmolを2回の等量で10分にわたり加え、そして反応を室温で5時間維持した。混合物を中間体D5104mg,0.284mmolで処理し、DCM0.5mLで希釈し、そして室温で16時間維持した。第二バッチのCDI付加物を最初と同一の様式で調製し、そしてこの溶液のアリコート800μL,0.30mmolを反応混合物に加え、これを室温で84時間維持した。この反応はMeOH1.0mLの添加によりクエンチし、そして5分後に揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,イソヘキサン中のEtOAc,0-100,勾配溶出、N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-クロロ-4-トリイソプロピルシリルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た173mg,54;Rt5.90分方法1塩基性;m/z812MHES。乾燥THF2.0mL中のN-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-クロロ-4-トリイソプロピルシリルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミド70mg,0.078mmol溶液に、TBAFTHF中,1.0M,116μL,0.116mmolを加え、そして反応混合物を室温で16時間維持した。この反応混合物をMeOH1.0mLで希釈し、そして5分後、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,4g,イソヘキサン中のEtOAc,0-100,勾配溶出、表題化合物,実施例12をピンク色の固体として得た20mg,39;Rt3.97分方法1塩基性;m/z655MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.279H,s,3.364H,m,3.524H,m,6.371H,s,6.611H,dd,7.121H,d,7.311H,d,7.351H,dd,7.371H,d,7.541H,d,7.571H,m,7.641H,m,7.841H,d,7.911H,brs,8.061H,d,8.121H,d,8.741H,s,9.091H,s,9.261H,s,10.621H,brs。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-クロロ-4-ヒドロキシメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.乾燥DCM1.0mL中のCDI0.112g,0.688mmol溶液に、DCM1.0mL中の中間体A22300mg,0.688mmol溶液を滴下し、そして反応混合物を室温で20時間維持した。この溶液1.0mL,0.34mmolを一回で、乾燥DCM2.0mL中の中間体B170mg,0.22mmol溶液にN2下で加え、そして反応混合物を室温で18時間維持し、次いでMeOH2.0mLの添加によりクエンチした。さらに室温で30分後、揮発物を真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,4.0g,イソヘキサン中のEtOAc,0-100,勾配溶出、N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-3-クロロ-4-トリイソプロピルシリルオキシメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミドを黄色い固体として得た75mg,44;Rt3.45分方法2;m/z785MHES。乾燥THF2.0mL中の上記で得たシリルエーテル75mg,0.096mmol溶液に、TBAF1.0分THF,120μL,0.12mmolを加え、そして反応混合物を室温で20時間維持し、次いでDCM20mLと飽和の水性NaHCO35mLの間に分配した。水性層を分離し、そしてDCM20mLで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,12g,DCM中のMeOH、0-10,勾配溶出、表題化合物,実施例13を白色固体として得た47mg,77;Rt2.28分方法2;m/z629MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.299H,s,3.303H,s,3.992H,s,4.632H,s,5.551H,brs,6.421H,s,6.701H,dd,7.341H,d,7.581H,m,7.60-7.674H,重複するm,7.711H,d,7.841H,d,7.901H,d,8.091H,d,8.191H,d,8.851H,s,9.121H,s,10.051H,s。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルチオフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルピロリジン-1-カルボキサミド.乾燥DCM1.0mL中のCDI93mg,0.57mmol溶液に、中間体A8150mg,0.57mmolを加え、そして生じた溶液を室温で3時間維持した。反応をDCM2.0mLで希釈し、そして中間体D1100mg,0.29mmolを加え、そして混合物を室温で16時間維持した。生じた混合物をDCM10mLで希釈し、そして水10mlおよびブライン10mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして揮発物を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2,イソヘキサン中のEtOAc,20-100,勾配溶出、そしてそのようにして得た生成物をさらにエーテル3mLによるトリチュレートで精製して表題化合物,実施例14を淡いピンク色の固体として得た102mg,55;Rt5.32分方法1塩基性;m/z636MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.299H,s,1.794H,m,2.543H,s,3.304H,m,HODピークにより部分的に不明瞭,6.411H,s,6.751H,brs,7.301H,brs,7.351H,d,7.442H,d,7.532H,d,7.591H,m,7.661H,m,7.831H,d,7.981H,d,8.121H,d,8.151H,d,8.881H,s,9.01H,vbrs,9.191H,s。3-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-1,1-ジメチルウレア.DCM10.0mL中のCDI1.16g,7.16mmol溶液に、中間体A92.10g,7.16mmolを加え、そして混合物を室温で2時間維持し、次いでDCM4.0mL中の中間体E1610mg,2.40mmol溶液で処理した。反応混合物を室温でさらに24時間維持し、MeOH10mLの添加によりクエンチし、そして室温で30分後、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより2回精製してSiO2,120g,DCM中のMeOH,0-15,勾配溶出、次いでSiO2,120g,DCM中のMeOH,0-10,勾配溶出、1-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イル-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレアを茶色い固体として得た430mg,20;Rt1.76分,方法2;m/z571MHES。THF3.5mL中の上記で得た生成物216mg,0.379mmolおよび4-メチルモルホリン75μL,0.68mmolの懸濁液に、窒素下で-78°CにてTHF1.8mL中のプロパ-1-エン-2-イルカルボノクロリダート74μL,0..68mmol溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間温め、そしてMeOHでクエンチし、そして真空下で蒸発させた。残渣をMeOH3.0mLに取り、室温に1時間維持し、そして揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をDCM5.0mLと水5.0mLとの間に分配し、そして有機層を分離し、ブライン5.0mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて1-4-2-ジプロパ-1-エン-2-イルオキシカルボニルアミノピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イル-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレアを茶色い固体として得た250mg,74,83純度;Rt2.64分,方法2;m/z739MHES.この物質はさらに精製せずに次の工程で直接使用した。THF1.5mL中の上記で得たビスカルバメート中間体40mg,83純度,45μmolおよび4-メチルモルホリン7.0μL,0.06mmolの懸濁液に、ジメチルアミンTHF中、100μLの2M溶液,0.2mmolを加え、そして反応混合物を55°Cで15時間維持し、そして揮発物を次に真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより2回精製してSiO2,4.0g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5MeOH],20-100,勾配溶出,次いでSiO2,4.0g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5MeOH],0-100,勾配溶出、表題化合物,実施例15を灰色の固体として得た5.6mg,19;Rt1.92分方法2;m/z642MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.319H,s,2.856H,s,3.283H,s,6.491H,s,6.601H,dd,7.311H,d,7.381H,d,7.581H,ddd,7.661H,ddd,7.851H,dd,7.90-7.943H,重複するm,8.08-8.124H,重複するm,8.861H,brs,9.101H,brs,9.121H,brs。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.DCM800μL中のCDI62mg,0.38mmol懸濁液に、中間体A1894mg,0.38mmolを加え、そして反応混合物を室温で19時間維持した。この溶液のアリコート650μL,0.31mmolを、DCM600μL中の中間体B160mg,0.19mmol溶液に加え、そして室温で1.5時間後、活性化ピラゾール溶液の第二アリコート50μL,0.02mmolを加え、そして混合物を室温で20時間維持した。反応はMeOH3.0mLでクエンチし、そして室温で1時間後、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,12g,イソヘキサン中のEtOAc,0-100,勾配溶出、表題化合物,実施例16を茶色い固体として得た79mg,85;Rt4.99分方法1塩基性;m/z596MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.289H,s,3.303H,s,3.933H,s,3.982H,s,6.421H,s,6.691H,dd,7.021H,d,7.331H,d,7.571H,m,7.63-7.662H,重複するm,7.841H,d,7.901H,dd,7.931H,d,8.071H,d,8.181H,d,8.391H,dd,8.821H,s,9.091H,s,10.031H,s。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.ジオキサン1.0mL中の実施例1644mg,0.073mmolの溶液に、HClジオキサン中の4M.220μL,0.88mmolを加え、そして反応混合物を60°Cで2時間加熱し、この間、灰色の固体が沈澱し、次いで再溶解した。反応混合物を室温に冷却し、そしてMeOHで希釈し、そしてSCX捕捉および遊離により精製した。そのようにして得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,4.0g,EtOAc,単一溶出、次いでDCM中10のMeOH,単一溶出、表題化合物,実施例17をピンク色の固体として得た29mg,66;Rt4.30分方法1塩基性;m/z582MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.269H,s,3.303H,s,3.992H,s,6.371H,s,6.491H,d,6.721H,dd,7.351H,d,7.57-7.602H,重複するm,7.651H,d,7.681H,m,7.761H,brs,7.841H,d,7.961H,d,8.111H,d,8.191H,d,8.821H,s,9.121H,s,10.101H,s,11.991H,s。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-4-メチルチオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.DCM1.0mL中のCDI69mg,0.43mmol懸濁液に、中間体A20100mg,0.43mmolを加え、そして反応混合物を室温で19時間維持し、次いで中間体B1110mg,0.34mmolで処理した。室温で1.5時間後、MeOH2.0mLを加え、そして反応混合物を室温で10分間維持し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,12g,DCM中のMeOH、0-5,勾配溶出、表題化合物,実施例18を淡い紫色の固体として得た128mg,56;Rt2.58分方法2;m/z585MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.269H,s,2.263H,d,3.303H,s,3.982H,s,6.401H,s,6.701H,dd,7.09-7.112H,重複するm,7.351H,d,7.581H,m,7.64-7.692H,重複するm,7.841H,d,7.961H,dd,8.151H,d,8.181H,d,8.881H,s,9.251H,s,10.061H,s。N-4-4-3-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.DCM1mL中のCDI121mg,0.746mmol懸濁液に、1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-アミン,中間体A16,175mg,0.744mmolを加え、そして反応混合物を室温で2時間維持し、次いで固体の中間体B1150mg,0.46mmolで処理し、そしてDCM2.0mLで希釈した。室温で16時間後、反応はMeOH2.0mLの添加によりクエンチし、そしてさらに10分後、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をDCM/MeOH8/2v/v混合物、次いで水20mLでトリチュレートすることにより精製し、そして固体を濾過により単離し、そして真空下で乾燥して表題化合物,実施例19を淡い紫色の固体として得た736mg,26;Rt5.09分方法1,塩基性;m/z585MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:3.303H,s,3.992H,s,6.711H,dd,7.001H,s,7.33-7.372H,重複するm,7.42-7.462H,重複するm,7.521H,tt,7.56-7.727H,重複するm,7.84-7.883H,重複するm,7.971H,d,8.101H,d,8.191H,d,9.001H,brs,9.201H,brs,10.061H,brs.2-メトキシ-N-4-4-3-3-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルアセトアミド.DCM2.0mL中のCDI113mg,0.696mmol懸濁液に、中間体A21189mg,0.696mmolを加え、そして反応混合物を室温で3時間維持した。DCM2.0mL中の中間体B1150mg,0.464mmolの溶液を加え、そして室温で72時間後、反応混合物をDCM15mLと水15mLとの間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン15mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより3回精製したSiO2,イソヘキサン中のEtOAc,30-100,勾配溶出;次いでSiO2,イソヘキサン中のEtOAc,60-100,勾配溶出;次いでSiO2,DCM中のMeOH、0-5,勾配溶出。このようにして得た不純物である生成物を調製用HPLCにより精製して表題化合物,実施例20をオフホワイト色の固体として得た60mg,20;Rt4.99分方法1塩基性;m/z621MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.263H,s,1.572H,m,2.052H,m,2.403H,s,3.303H,s,3.532H,m,3.662H,m,3.982H,s,6.421H,s,6.701H,dd,7.341H,d,7.382H,d,7.472H,d,7.571H,m,7.63-7.662H,重複するm,7.831H,d,7.961H,dd,8.081H,d,8.181H,d,8.841H,s,9.141H,s,10.041H,s。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルチオピリジン-2-イル-2-メトキシアセトアミド.DCM10mL中のCDI206mg,1.27mmol懸濁液に、中間体A1292mg,1.27mmolを30分間にわたり数部に分けて加え、そして反応混合物を室温で1時間維持した。この混合物のアリコート8.0mL,1.0mmolを、DCM5.0mL中の中間体E1200mg,0.75mmol溶液に加えた。添加の完了時に、反応をMeOH5.0mLの添加によりクエンチし、そして混合物を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,40g,DCM中のMeOH,2-5,勾配溶出、1-4-2-アミノピリジン-4-イルチオナフタレン-1-イル-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレアを淡い黄色の固体として得た139mg,35;Rt1.99分方法2;m/z523MHES。DCM2.0mL中の1-4-2-アミノピリジン-4-イルチオナフタレン-1-イル-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレア44mg,0.084mmolおよびDIPEA52μL,0.30mmolの溶液に、DCM0.5mL中の2-メトキシアセチルクロライド19μL,0.21mmol溶液を5分間にわたり加えた。反応混合物を室温で30分維持し、そしてNH3MeOH中の1、1.0mL溶液を加えた。混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,12g,イソヘキサン中のEtOAc,30-80,勾配溶出、表題化合物,実施例21を白色固体として得た36mg,70.Rt2.76分方法2;m/z595MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.289H,s,2.393H,s,3.283H,s,3.952H,s,6.441H,s,6.561H,dd,7.372H,d,7.472H,d,7.652H,m,7.751H,s,7.931H,d,8.021H,d,8.17-8.233H,重複するm,8.971H,s,9.371H,s,9.901H,s。N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイド-1-ナフトイルピリジン-2-イル-2-2-メトキシエトキシアセトアミド.乾燥DCM2.5mL中のCDI308mg,1.90mmol溶液に、N2下で中間体A1435mg,1.90mmolを45分間にわたり数部に分けて加えた。さらに45分後、この溶液のアリコート500μL,0.40mmolを、乾燥THF6.0mL中の中間体G1200mg,0.760mmol懸濁液に0°Cで加えた。混合物を0°Cで1.5時間維持し、次いで乾燥DMF3.0mLで希釈し、そして追加のCDI-付加物500μL,0.40mmol溶液のアリコートで処理した。反応混合物を室温に温め、そしてさらにCDI-付加物500μL,0.40mmol溶液のアリコートを4時間後および6時間後に加えた。22時間後、第二バッチのCDI付加物を上記と同一の様式で調製し、そしてこの溶液のアリコートを24時間で500μL,0.40mmol、次いで26時間で1.0mL,0.70mmol、そして最後に29時間で1.0mL,0.70mmol、反応混合物に加えた。50時間後、反応混合物をEtOAcと水との間に分配した。水性層を分離し、そしてEtOAcで2回抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,40g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5MeOH],0-85,勾配溶出、1-4-2-アミノイソニコチノイルナフタレン-1-イル-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレアを黄色い固体として得た130mg,32;Rt1.87分方法2;m/z519MHES。乾燥THF4.0mL中の1-4-2-アミノイソニコチノイルナフタレン-1-イル-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレア38.0mg,0.073mmolおよびDIPEA64μL,0.37mmolの溶液に、N2下、0°Cで2-2-メトキシエトキシアセチルクロライド45.0mg,0.29mmolを加えた。反応混合物を0°Cで30分間維持し、次いで室温に1.5時間温めた。反応はNH3溶液MeOHの1,3.0mLの添加によりクエンチし、そして室温でさらに45分後、真空下で蒸発させた。残渣をSCX捕捉および遊離、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,12g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5MeOH],0-60,勾配溶出、表題化合物、実施例22を黄色い固体として得た21mg,44;Rt2.67分方法2;m/z635MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.299H,s,2.393H,s,3.293H,s,3.502H,m,3.662H,m,4.142H,s,6.451H,s,7.35-7.373H,重複するm,7.462H,d,7.67-7.733H,重複するm,8.202H,m,8.371H,s,8.491H,m,8.541H,d,9.031H,s,9.471H,s,10.241H,s。1-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル-3-4-2-3-エチルウレイドピリジン-4-イルメチルナフタレン-1-イルウレア.乾燥DCM2.5mL中のCDI244mg,1.50mmol懸濁液に、N2下で中間体A1345mg,1.50mmolを35分間にわたり数部に分けて加えた。1.5時間後、この混合物のアリコート0.5mL,0.3mmolを、中間体H1150mg,0.60mmol溶液にN2下で0°Cにて加え、そしてさらにCDI付加物のアリコートを1時間後0.5mL,0.3mmolおよび1.5時間後0.3mL,0.2mmolに加えた。反応混合物を室温に18時間温め、次いで0°Cに冷却し、そしてさらにCDI-付加物のアリコート0.25mL,0.15mLを加えた。生じた混合物を室温に1時間温め、次いでDCMと水との間に分配した。水性層をDCMで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,40g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5MeOH],20-90,勾配溶出、1-4-2-アミノピリジン-4-イルメチルナフタレン-1-イル-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレアをベージュ色の粉末として得た166mg,49;Rt1.74分方法2;m/z505MHES。乾燥DCM4.0mL中の1-4-2-アミノピリジン-4-イルメチルナフタレン-1-イル-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレア55mg,0.11mmol溶液に、N2下で0°Cにてエチルイソシアネート22μL,0.27mmolを加えた。反応混合物を0°Cで20分間維持し、次いで室温で2時間温め、そして乾燥DMF200μLを加えた。追加のエチルイソシアネートのアリコートを、3.5時間後22μL,0.27mmol、21時間後43μL,0.54mmol、そして28時間後65μL,0.81mmolに加えた。43時間後、反応はNH3溶液MeOH中の1、3.0mLの添加によりクエンチし、そして45分後に生じた混合物を真空下で蒸発させた。残渣をSCX捕捉および遊離にかけ、そしてこのようにして得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,12g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5MeOH],0-80,勾配溶出、表題化合物、実施例23を白色固体として得た26mg,40;Rt2.22分方法2;m/z576MHES;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.043H,t,1.289H,s,2.393H,s,3.142H,m,4.332H,s,6.401H,s,6.761H,dd,7.161H,s,7.362H,d,7.391H,d,7.452H,d,7.532H,m,7.871H,d,7.921H,d,8.01-8.042H,重複するm,8.151H,brt,8.781H,s,9.041H,s,9.071H,s。さらに以下に列挙する化合物実施例表3は、本明細書に開示する適切な中間体から、上記の1もしくは複数の方法を使用して調製した。他に示さない限り、この表で報告するすべてのNMR分光データは、溶媒としてDMSO-d6を使用して、400MHzで得た。生物学的スクリーニング:実験法酵素阻害アッセイ本明細書に開示する化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォアZ-LYTE、InvitrogenLtd.,ペーズリー、英国で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移FRETにより測定した。組換えリン酸化p38MAPKγMAPK12:InvitrogenをHEPES緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の試験化合物と混合し、そして室温で2時間インキュベートした。FRETペプチド2μMおよびATP100μMを酵素/化合物の混合物に添加し、そして1時間インキュベートした。発色試薬プロテアーゼは蛍光マイクロプレートリーダーVarioskan商標Flash,ThermoFisherScientificで検出する1時間前に添加した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断し、そしてFRETシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光アクセプターに対するクマリン発光ドナーの比を使用して計算し、高い比は高リン酸化そして低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして50阻害濃度IC50値をその後濃度反応曲線から計算した。p38MAPKαアイソフォームMAPK14:Invitrogenについて、酵素活性を下流の分子MAPKAP-K2の活性化/リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評価した。p38MAPKαタンパク質を試験化合物と2時間、室温で混合した。p38α不活性標的MAPKAP-K2InvitrogenおよびMAPKAP-K2のリン酸化標的であるFRETペプチド2.0μM、およびATP10.0μMを該酵素/化合物の混合物に添加し、そして生じた混合物を1時間インキュベートした。発色試薬をその後添加し、そして1時間、該混合物をインキュベートした後、蛍光による検出でアッセイプロトコルを終了した。細胞能力cellularPotencyアッセイ:d-U937細胞におけるLPS誘導型TNFα/IL-8放出により測定される細胞能力ヒト単球細胞株U937細胞を、ホルボールミリステートアセテートPMA;100ng/mlとの48から72時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と2時間プレインキュベートし、次いで0.1μg/mLのLPS大腸菌E.Coli:O111:B4由来、Sigmaで4時間刺激した。細胞上清はサンドイッチELISADuo-set、RDsystemsによるTNFαおよびIL-8濃度の測定のため集めた。TNFα産生の阻害は、各濃度の試験化合物で10μg/mlのBIRB796により達成されたものを賦形剤対照との比較によりパーセントとして計算した。相対的50有効濃度REC50を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。IL-8生産の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。50阻害濃度IC50を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。THP-1細胞におけるLPS-誘導型TNFα放出により測定される細胞能力ヒト単核細胞株THP-1細胞を、3μg/mLのLPS大腸菌E.Coli:O111:B4由来、Sigmaで4時間刺激し、そして上清をサンドイッチELISADuo-set、RDsystemsによるTNFα濃度の測定用に回収した。TNFα産生の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度で算出した。50阻害濃度IC50を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。BEAS2B細胞におけるPolyI:C誘導型ICAM-1誘導により測定される細胞性効力PolyI:C1μg/mLInvitrogenLtd.,SanDiego,CAは、OligofectamineInvitrogen,Carlsbad,CAを用いてBEAS2B細胞ヒト気管支上皮細胞にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物で2時間プレインキュベーションし、そして細胞表面上のICAM1発現レベルを細胞に基づくELISAにより測定した。PolyI:Cのトランスフェクションから18時間の時点で、細胞をPBS中4のホルムアルデヒドで固定し、次いで内因性ペルオキシダーゼを0.1のアジ化ナトリウムおよび1の過酸化水素の添加により停止させた。細胞を洗浄バッファーPBS中0.1のTween:PBS-Tweenで洗浄した。そしてウェルをPBS-Tween中の5ミルクで1時間ブロッキングした後、細胞を抗-ヒトICAM-1抗体CellSignalingTechnology,Danvers,MAと1BSAPBS中で一晩、4°Cでインキュベートした。細胞をPBS-Tweenで洗浄し、そして2次抗体HRP-結合抗―ウサギIgG,DakoLtd.,Glostrup,Denmarkとインキュベートした。ICAM-1シグナルは、基質を加え、そして分光計を使用して655nmの参照波長に対する450nmの吸収を読み取ることにより検出した。次いで細胞をPBS-Tweenで洗浄し、そして各ウェル中の全細胞数をクリスタルバイオレット染色後に595nmの吸収を読み取りにより測定し、そして1SDS溶液により溶出した。測定されたOD450-655の読み取りは、各ウェル中のOD595の読み取りで除算することにより細胞数について補正した。ICAM-1発現の阻害は、賦形剤対照との比較により試験化合物の各濃度で算出した。50阻害濃度IC50を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。MTTアッセイ:試験化合物に対する暴露に関する細胞生存能の測定分化したU937細胞を各試験化合物とともに2通りの手順でプレインキュベートした:第一は5FCS中4時間、そして第二は10FCS24時間。上清を200μLの新たな培地で置き換え、そして10μLのMTTストック溶液5mg/mLを各ウェルに添加した。1時間のインキュベーション後に培地を除去し、200μLのDMSOを各ウェルに添加し、そしてプレートを1時間軽く振とうした後、550nmでの吸収を読み取った。細胞生存率の低下パーセントを、賦形剤0.5DMSO処理に関して各ウェルについて計算した。その結果、賦形剤に対する薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。マウスを対象としたLPS誘導型好中球の蓄積非絶食Balb/cマウスに、LPS攻撃の開始による炎症応答の刺激前の示した時点2~12時間の範囲内で、賦形剤または試験物質いずれかを気管内経路により投与した。T=0で、マウスを曝露チャンバーに入れ、そしてLPSに暴露した。さらに8時間後、動物に麻酔をかけ、それらに気管にカニューレを挿入し、そして気管カテーテルを介して肺中に1.0mlのPBSを注入そして取り出すことによりBALFを抽出した。BALFサンプル中の総白血球数および分化白血球数はNeubaur血球計算器を使用して測定した。BALFサンプルのサイトスピンスメアを室温で200rpmで5分間の遠心分離により調製し、そしてDiffQuik染色系DadeBehringを使用して染色した。油浸顕微鏡検査を使用して細胞を計数した。生物学的スクリーニング結果インビトロアッセイ上記のプロトコールを使用して測定した本明細書に開示する化合物実施例のインビトロプロファイルを以下に提示する表4。インビボアッセイ:本明細書に開示した選択した化合物実施例が、マウスの肺中のLPS-誘導型好中球蓄積を阻害する能力は、上に記載したスクリーニングプロトコールを使用して以下に提示する表5-7。化合物実施例67でのマウスの処置は、LPS攻撃の2および12時間前に投与した時、顕著でしかも長期に持続する好中球のBALF中への蓄積を阻害することが分かった表5。さらに以下の化合物実施例でのマウスの処置:LPS攻撃の8時間前に試験物質を投与された時、各13、16、34または45は、BALF中の好中球蓄積に対する阻害効果を生じた表6および7。化合物実施例13表6または化合物実施例16表7のいずれかで処置した阻害効果が特に顕著であった。"