"鉄を中心原子とし、4~25の炭素原子C4~C25を含むカルボキシレート基carboxylateが前記中心原子に配位子として結合されている鉄錯体を、C4~C25を含む脂肪酸及びC4~C25を含む脂肪族アルコール又はC4~C25を含む脂肪族アミンと150°C~350°Cにて反応させて酸化鉄ナノ粒子を製造する段階を含む酸化鉄ナノ粒子の製造方法。製造された酸化鉄ナノ粒子を冷却し、洗浄して得られた沈殿物を有機溶媒に分散させる段階をさらに含む請求項1に記載の酸化鉄ナノ粒子の製造方法。酸化鉄ナノ粒子の粒径は4nm以下であることを特徴とする請求項1に記載の酸化鉄ナノ粒子の製造方法。鉄錯体はC10~C22を含む脂肪酸基が配位子として結合されたことを特徴とする請求項1に記載の酸化鉄ナノ粒子の製造方法。鉄錯体はオレイン酸鉄錯体ironoleateであることを特徴とする請求項4に記載の酸化鉄ナノ粒子の製造方法。脂肪酸及び脂肪族アルコール又は脂肪族アミンは、それぞれ10~22の炭素原子C10~C22を含むことを特徴とする請求項1に記載の酸化鉄ナノ粒子の製造方法。脂肪酸及び脂肪族アルコールは、それぞれオレイン酸oleicacid及びオレイルアルコールoleylalcoholであり、脂肪族アミンはオレイルアミンoleylamineであることを特徴とする請求項6に記載の酸化鉄ナノ粒子の製造方法。酸化鉄ナノ粒子を製造する段階は、室温から200~310°Cまで5°C/min以上の昇温速度で加温し、200~310°Cにて5~60分間反応することを特徴とする請求項1に記載の酸化鉄ナノ粒子の製造方法。昇温速度は10°C/min以上であることを特徴とする請求項8に記載の酸化鉄ナノ粒子の製造方法。酸化鉄の大きさは、脂肪酸及び脂肪族アルコール又は脂肪族アミンのモル比を調節することにより調節されることを特徴とする請求項1に記載の酸化鉄ナノ粒子の製造方法。4nm以下の平均粒径を有し、20K以上の温度で常磁性又は擬似常磁性を有し、前記平均粒径±1nmの範囲内の均一な粒径を有する酸化鉄ナノ粒子。請求項11に記載の酸化鉄ナノ粒子を含む磁気共鳴画像MRIT1造影剤。酸化鉄ナノ粒子の表面は、リン脂質ポリエチレングリコールphospolipidpolyethyleneglycolphospholipid-PEG、ポリエチレングリコール-ホスフェートPO-PEG、モノサッカライドホスフェート若しくはその誘導体、クエン酸又はベタインbetaineで親水性に改質されることを特徴とする請求項12に記載の造影剤。酸化鉄ナノ粒子の表面は、グルコース6-ホスフェート、グルコース6-ホスフェート-エタノールアミン又はグルコース6-ホスフェート-ポリエチレングリコールで改質されることを特徴とする請求項12に記載の造影剤。a20K以上の温度で常磁性あるいは擬似常磁性を有し、b粒径は1nm~4nmであり、c表面は親水性物質で囲まれており、d粒子同士の凝集が生じないことを特徴とする酸化鉄ナノ粒子。親水性物質は、リン脂質ポリエチレングリコールphospolipidpolyethyleneglycol、ポリエチレングリコール-ホスフェートPO-PEG、グルコース6-ホスフェート、グルコース6-ホスフェート-エタノールアミン、グルコース6-ホスフェート-PEG、クエン酸又はベタインである請求項15に記載の酸化鉄ナノ粒子。請求項15に記載の酸化鉄ナノ粒子が水に分散されている酸化鉄ナノ粒子コロイド。請求項16に記載の酸化鉄ナノ粒子が水に分散されている酸化鉄ナノ粒子コロイド。請求項15に記載の酸化鉄ナノ粒子を含む磁気共鳴画像T1造影剤。請求項16に記載の酸化鉄ナノ粒子を含む磁気共鳴画像T1造影剤。請求項17に記載の酸化鉄ナノ粒子コロイドを含む磁気共鳴画像T1造影剤。請求項18に記載の酸化鉄ナノ粒子コロイドを含む磁気共鳴画像T1造影剤。鉄を中心原子とし、C4~C25を含むカルボキシレート基carboxylateが配位子として結合されている鉄錯体をC4~C25を含む脂肪酸と、3~3.5°C/minの昇温速度で290~310°Cにて反応させて酸化鉄ナノ粒子を製造する段階を含む酸化鉄ナノ粒子の製造方法。鉄を中心原子とし、C4~C25を含むカルボキシレート基carboxylateが配位子として結合されている鉄錯体を、C4~C25を含む脂肪酸と265~275°Cにて1次反応させた後、315~325°Cにて2次反応させて酸化鉄ナノ粒子を製造する段階を含む酸化鉄ナノ粒子の製造方法。従来の磁気共鳴T1造影剤であるガドリニウム複合体は、分子量が少なくて血管及び生体内での滞留時間が短く、腎臓患者に対して過度な毒性を有するという問題がある。酸化鉄ナノ粒子は結晶状であるため粒径が大きく、血管及び生体内での滞留時間を長くすることができ、毒性がほとんどないという長所がある。そのため、これを用いて新しいT1造影剤を開発しようとする試みがあったが、通常の酸化鉄は粒径が大き過ぎてT1効果よりT2効果が著しく高いため、これを解決せずにはT1造影に適用することができない。本発明の目的は、T1造影剤として使用されることができる大きさが小さく、均一であり、製造方法が容易で大量生産が可能な酸化鉄ナノ粒子の製造方法を提供することにある。詳細に説明すると、本発明の目的は、従来の酸化鉄が有する超常磁性superparamagneticではなく、常磁性paramagneticあるいは擬似常磁性pseudoparamagneticを有し、大きさが均一であり平均粒径±1nm、4nm以下の小さい平均粒径の酸化鉄ナノ粒子の製造方法を提供することにある。本発明の他の目的は、従来提供することができなかった常磁性paramagneticあるいは擬似常磁性pseudoparamagneticを有し、大きさが均一であり平均粒径±1nm、4nm以下の極めて小さい平均粒径の酸化鉄ナノ粒子を提供することにある。本発明のまた他の目的は、前記常磁性あるいは擬似常磁性の酸化鉄ナノ粒子を含む磁気共鳴画像MRIT1造影剤を提供することにあり、詳細には、映像を明るくしながらも映像の歪曲がないT1造影効果を有し、ナノ粒子の形態で高い細胞内の浸透率及び細胞内の蓄積能力、ターゲット特定造影効果、容易な伝達性、安全な消去、副作用を最小化できる酸化鉄ナノ粒子を含む磁気共鳴T1造影剤を提供することにある。さらに、従来のGd系T1造影剤が提供することができなかった血管あるいは生体内での滞留時間があまり短くないT1造影剤を提供することを目的とする。本発明者らは、前記問題点を解消するために鋭意研究した結果、オレイン酸鉄ironoleate錯体の熱分解を基礎として4nm以下の極小かつ均一な大きさの酸化鉄ナノ粒子を非常に容易な方法で合成し、これをT1造影剤として使用することにより本発明を完成することができた。即ち、本発明は、a鉄を中心原子とし、4~25の炭素原子を含むカルボキシレート基‘C4toC25carboxylategroup’が配位子として結合されている鉄錯体をC4~C25を含む脂肪酸及びC4~C25を含む脂肪族アルコール又はC4~C25を含む脂肪族アミンと150°C~350°Cにて反応させて酸化鉄ナノ粒子を製造する段階を含む製造方法を提供し、好ましくは、a段階の後、b前記ナノ粒子を冷却して洗浄した後、沈殿物を有機溶媒に分散させる段階を含む酸化鉄ナノ粒子の製造方法を提供する。前記製造された酸化鉄ナノ粒子の粒径は4nm以下であり、常磁性あるいは擬似常磁性を有することを特徴とし、磁気共鳴画像MRIT1造影剤として使用することができる。前記酸化鉄ナノ粒子を製造する段階で使用されることができる鉄前駆体は、C10~C22を含む脂肪酸基が鉄原子に配位子として結合されたものが好ましく、オレイン酸鉄錯体以下、ironoleateがより好ましい。また、酸化鉄ナノ粒子を製造する段階で使用されることができる脂肪酸及び/又は脂肪族アルコール又は脂肪族アミンは、好ましくは、C10~C22を含む脂肪酸及び/又は脂肪族アルコール又は脂肪族アミンを使用することができ、より好ましくは、オレイン酸oleicacid及びオレイルアルコールoleylalcoholを使用することができ、脂肪族アミンの場合、オレイルアミンoleylamineを使用することがより好ましい。一方、前記酸化鉄ナノ粒子を製造する段階の具体的な工程条件は、前記反応物質である鉄錯体、脂肪酸及び脂肪族アルコール混合物又は脂肪族アミンを室温から200~310°Cまで5°C/min以上の昇温速度で加温し、200~310°Cで5~60分間反応を行って達成することができる。また、本発明は、前記製造方法によって製造される酸化鉄ナノ粒子を提供することを他の目的とする。前記酸化鉄ナノ粒子の粒径は4nm以下であり、常磁性あるいは擬似常磁性を有することを特徴とする。本発明によって製造される酸化鉄ナノ粒子の粒径は、反応物質であるC4~C25を含む脂肪酸、及びC4~C25を含む脂肪族アルコール又は脂肪族アミンが投入されるモル比を調節することにより調節されることができる。酸化鉄ナノ粒子がその表面上でキャッピングされた反応物質から得た有機物を有するため、ナノ粒子は疎水性であり、ヘキサン、トルエンなどのような無極性有機溶媒によく分散される。また、本発明は、配位子交換又はカプセル化方法により疎水性ナノ粒子の表面を親水性物質で改質させることで、親水化酸化鉄ナノ粒子を提供する。本の発明による親水化酸化鉄ナノ粒子は、酸化鉄の表面をポリエチレングリコールPEG、リン脂質-PEG、PEG-ホスフェート、モノサッカライドホスフェート、モノサッカライドホスフェートの誘導体、ベタイン又はクエン酸で改質させることにより得ることができる。より好ましくは、酸化鉄の表面は、ホスフェート基phosphategroup又はホスフィンオキシド基phosphineoxidegroup、グルコース6-ホスフェート、グルコース6-ホスフェート-エタノールアミン、グルコース6-ホスフェート-PEG、ベタイン又はクエン酸に結合されたPEGを有するPEG-ホスフェートPO-PEG分子で改質されることができる。また、本発明は、ナノ粒子を水に分散させる親水化酸化鉄ナノ粒子を含むコロイド性溶液を提供する。また、本発明は、親水化酸化鉄ナノ粒子のコロイド性溶液を含む磁気共鳴画像T1造影剤を提供する。また、本発明によると、公知の方法で合成されても酸化鉄ナノ粒子の粒径が4nm以下である場合、常磁性あるいは擬似常磁性を有することができ、この場合、T1造影効果が向上されることが分かる。本発明の他の製造方法は、鉄を中心原子とし、C4~C25を含むカルボキシレート基carboxylateが配位子として結合されている鉄錯体をC4~C25を含む脂肪酸と3~3.5°C/minの昇温速度で290~310°Cにて反応させて酸化鉄ナノ粒子を製造する段階を含んで酸化鉄ナノ粒子を製造することを特徴とする。また、本発明のまた他の製造方法は、鉄を中心原子とし、C4~C25を含むカルボキシレート基carboxylateが配位子として結合されている鉄錯体をC4~C25を含む脂肪酸と265~275°Cで1次反応させた後、315~325°Cで2次反応させて酸化鉄ナノ粒子を製造する段階を含んで酸化鉄ナノ粒子を製造することを特徴とする。本発明によると、4nm以下の均一な大きさの常磁性あるいは擬似常磁性の酸化鉄系ナノ粒子を安い原料を使用して従来の方法より容易な方法で再現性高く大量生産することができ、その大きさも容易に調節することができるという長所がある。また、前記製造方法によって製造された酸化鉄ナノ粒子は、従来技術に比べサイズ分布が均一であり、造影効果が一定であるという長所を有する。また、本発明は、常磁性あるいは擬似常磁性酸化鉄ナノ粒子を含むT1造影剤を提供することにより、従来技術では不可能であった高いレベルのT1対照度を示すことができる。上述の目的、特徴及び長所は、添付の図面を参照して詳細に後述されている詳細な説明によってより明らかになり、それによって本発明が属する技術分野において通常の知識を有した者が本発明の技術的思想を容易に実施することができる。また、本発明を説明する際に使用される技術用語及び科学用語において他の定義がない限り、本発明が属する技術分野において通常の知識を有した者が通常理解している意味を有し、本発明に係わる公知技術に対する具体的な説明が本発明の要旨を不明確にする可能性があると判断される場合、その詳細な説明を省略する。本発明の目的は、上述の目的に限定されず、言及されていない本発明の他の目的及び長所は、下記の説明及び本発明の実施例により明確に理解することができる。また、本発明の目的及び長所は、特許請求の範囲に記載の手段及びその組み合わせにより実現することができる。以下、添付の図面を参照して本発明による好ましい実施例について詳細に説明する。本発明による酸化鉄系ナノ粒子の製造方法は、a鉄を中心原子とし、4~25の炭素原子を含むカルボキシレート基‘C4toC25carboxylategroup’、以下前記と同様に定義されるが配位子として結合されている鉄錯体をC4~C25を含む脂肪酸C4toC25fattyacid及びC4~C25を含む脂肪族アルコールC4toC25aliphaticalcohol又はC4~C25を含む脂肪族アミンC4toC25aliphaticamineと150°C~350°Cにて反応させて酸化鉄ナノ粒子を製造する段階を含むことを特徴とし、好ましくは、前記a段階の後、b前記酸化鉄ナノ粒子を冷却し、洗浄してから沈殿物を有機溶媒に分散させる段階をさらに含む。前記酸化鉄ナノ粒子を製造する段階aで使用されることができる鉄前駆体は、C10~C22を含む脂肪酸基C10toC22fattyacidgroupが鉄原子に配位子として結合されたものが好ましく、鉄に結合される配位子の種類としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸などが挙げられ、より好ましくは、前記鉄前駆体としてはオレイン酸鉄錯体ironoleateが使用されることができる。また酸化鉄ナノ粒子を製造する段階で使用されることができる脂肪酸及び脂肪族アルコールとしては、好ましくは、C10~C22を含む脂肪酸、C10~C22を含む脂肪族アルコールC10toC22aliphaticalcohol及び/又はC10~C22を含む脂肪族アミンC10toC22aliphaticamineを使用することができ、脂肪酸としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、アラキドン酸、リシノール酸、ベヘン酸などを使用することができ、脂肪族アルコールとしては、ステアリルアルコールオクタデカノール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ヘキサデカノール、パルミトオレインアルコール、テトラデカノール、ドデカノール、アラキドニルアルコール、エイコサノール、ドコサノール、ヘキサデカンジオールなどを使用することができ、脂肪族アミンの場合にはステアリルアミンオクタデシルアミン、オレイルアミン、ヘキサデシルアミン、パルミトオレイルアミン、テトラデシルアミン、ドデシルアミン、アラキドニルアミンなどを使用することができる。より好ましくは、前記脂肪酸及び脂肪族アルコールは、オレイン酸oleicacid、及びオレイルアルコールoleylalcoholが使用されることができ、脂肪族アミンはオレイルアミンoleylamineが使用されることができる。一方、前記酸化鉄ナノ粒子を製造する段階の具体的な工程条件は、前記反応物質である鉄錯体、脂肪酸及び脂肪族アルコール又は脂肪族アミン混合物を室温から200~310°Cまで5°C/min以上の昇温速度で加温して200~310°Cで5~60分間反応させて達成することができる。また、本発明によって製造される酸化鉄ナノ粒子の粒径は4nm以下であることを特徴とし、以下、本発明による製造方法により製造される酸化鉄の特性について説明する。図1のaとbは3nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、極小かつ均一な粒子が形成されることが分かる。広範囲なイメージであるbは、小さい粒子が一部分にのみ集まっているのではなく、広い範囲でも大きい粒子が混合されることなく小さくて均一な粒子のみが存在することを示す。酸化物は金属ナノ粒子に比べて電子密度が低いだけでなく、大きさまで非常に小さいため、粒子が明示的には示されない。また図1のcに示されたように、TEM電子線のエネルギーによってHR-TEMで格子構造がよく見えないが、図1のdはEDelectrondiffractionパターンを見るとマグネタイトmagnetiteの311、400ピークが示される。図2は3nmのナノ粒子のXRDスペクトルであり、3nmのナノ粒子は小さいため広いピークを示すが、311、400、440ピークなどがマグネタイトmagnetite構造であることを示している。Debye-Scherrer式で計算すると3nmが出るが、これにより非常に優れた結晶性を有していることが分かる。一方、本発明によって製造される酸化鉄ナノ粒子の粒径は、反応物質であるC4~C25を含む脂肪酸又はC4~C25を含む脂肪族アルコール又は脂肪族アミンの投入されるモル比を調節することにより調節されることができる。本発明によると、酸化鉄ナノ粒子の粒径を調節するために鉄前駆体の濃度を減少させると、より小さい大きさのナノ粒子が形成されることが分かる。また、反応物である脂肪族アルコール又は脂肪族アミンの投入量を増加させるほどより小さい酸化鉄ナノ粒子が合成されることができるが、これは具体的な反応物の種類及び/又は反応条件に応じて異なり得る。例えば、鉄前駆体としてオレイン酸鉄錯体ironoleateを使用する場合、他の工程条件をそのままにして、反応物であるオレイン酸鉄錯体ironoleateの濃度を半分に減らすと、さらに小さい大きさのナノ粒子が合成されることを図初期前駆体濃度0.2Mである時に合成した3nmのナノ粒子図1a、初期前駆体濃度0.1Mである時に合成した2.3nmのナノ粒子図3から確認することができ、この結果は反応物である鉄前駆体の量によって酸化鉄ナノ粒子の粒径を調節することができることを示す。また、脂肪族アルコール又は脂肪族アミンと脂肪酸の割合によって大きさが調節される程度を見ると、前記の割合がナノ粒子の粒径の変化にあまり影響を与えないように見えるが、脂肪族アルコールであるオレイルアルコールoleylalcoholをさらに投入するほど粒径が小さくなる。一方、本発明で使用される脂肪族アルコールの代わりに弱い還元剤である脂肪族アミンを使用しても酸化鉄ナノ粒子を製造することができる。例えば、脂肪族アミンとしてC4~C25を含む脂肪族アミンC4toC25aliphaticamine、好ましくはオレイルアミンが使用されることができる。脂肪族アルコールの代わりにアルカンジオールを使用しても酸化鉄ナノ粒子を得ることができるが、この場合粒径が4nm以下の酸化鉄ナノ粒子を得ることができない。本発明の酸化鉄ナノ粒子の粒径と均一度のためには比較的速い昇温過程が好ましい。好ましい昇温速度は5°C/min以上であり、さらに好ましくは10°C/min以上が好適である。これは迅速に昇温すると核生成burstnucleationがより激しく生じるためであると推測され、均一で小さい酸化鉄ナノ粒子の合成に有利な条件となる。前記のように、前記昇温速度を調節して酸化鉄ナノ粒子の粒径と均一度が調節され、昇温速度を高めることで、より均一で小さい酸化鉄ナノ粒子を製造することができる。ここで、実質的に前記昇温速度は200°C/min以下である。例えば、オレイン酸とオレイルアルコールを使用する場合の酸化鉄ナノ粒子の粒径と昇温速度との関係について説明すると、3.3°C/min、5°C/min、10°C/min、20°C/minの異なる昇温速度で反応させることにより酸化鉄ナノ粒子を製造する場合、3.3°C/min、5°C/minの昇温速度では、4~6nm程度の相対的に大きいナノ粒子が混合された不均一な粒子が合成される。一方、10°C/minの速度で昇温すると3nm、20°C/minの速度で昇温すると2.7nmの均一な粒子が合成される。また、本発明によって製造される酸化鉄ナノ粒子はその粒径が減少すると共に常磁性あるいは擬似常磁性を有するため、T2弛緩の増加によるT1弛緩の干渉を最小化することができ、T1MRI造影剤として好適であるため、本発明の酸化鉄ナノ粒子をMRI造影剤に適用することができる。本発明によって製造される酸化鉄ナノ粒子は他の金属酸化物に比べて毒性が少なくて生体適合性を有する。前記酸化鉄ナノ粒子はその表面をリン脂質-PEG、PEG-ホスフェート、モノサッカライドホスフェート、モノサッカライドホスフェートの誘導体、ベタイン又はクエン酸で改質することにより、T1MRI造影剤として使用することができる。より好ましくは、酸化鉄の表面はPO-PEG、グルコース6-ホスフェート、グルコース6-ホスフェート-エタノールアミン、グルコース6-ホスフェート-PEG又はクエン酸で改質することができる。ナノ粒子上でキャッピングされる物質は、流体力学的径、水の安定性及び毒性に強く影響される。さらに、酸化鉄のコアの大きさが非常に小さい場合、配位子交換後の親水化組成物はT2影響を増加させるほど大きくなり得る。従って、親水化層はT1MRI造影剤において重要なものである。酸化鉄ナノ粒子を製造するためにNat.Mater.2004,4,891に記載された方法のように、オレイン酸鉄錯体を熱分解することで酸化鉄ナノ粒子を合成することができる。しかし、前記文献に記載された方法は、鉄錯体をオレイン酸のみを界面活性剤として合成するため、4nm以下の酸化鉄ナノ粒子を製造するのが難しいという欠点を有している。しかし、本出願人は公知の特許の方法と異なる昇温条件を用いて異なるナノ粒子の生成条件を有することにより4nm以下の酸化鉄ナノ粒子を合成することができた。ナノ粒子の生成条件を制御するために2つの方法を用いた。第一に、実施例6、7のように反応中に多数の核を製造する方法で小さい粒径のナノ粒子を合成し、粒子成長の際に粒子一つ当り付着される鉄原子の個数を減少させる方法である。これは反応温度調節により核形成を調節する方法である。しかし、本発明による好ましい製造方法である鉄を中心原子とし、C4~C25を含むカルボキシレート基carboxylateが配位子として結合されている鉄錯体をC4~C25を含む脂肪酸及びC4~C25を含む脂肪族アルコール又はC4~C25を含む脂肪族アミンと150°C~350°Cにて反応させて酸化鉄ナノ粒子を製造する方法に比べ、温度調節による核形成方法は、正確な調節が難しいため、再現性に優れないという欠点を有することが確認できた。第二に、実施例8のようにナノ粒子の成長速度を制御する方法を用いて小さい粒径のナノ粒子の合成を試みた。粒子の成長速度を延ばして粒子成長中間の反応段階を確保する方法であり、この方法もまた温度の制御による方法である。しかし、本発明による好ましい製造方法である鉄を中心原子とし、C4~C25を含むカルボキシレート基carboxylateが配位子として結合されている鉄錯体をC4~C25を含む脂肪酸及びC4~C25を含む脂肪族アルコール又はC4~C25を含む脂肪族アミンと150°C~350°Cにて反応させて酸化鉄ナノ粒子を製造する方法に比べ、温度調節による成長速度制御方法は、全ての反応ごとに成長する時間が同一でないため、粒子の成長速度を正確に制御することができず、収率及び再現性が低下する欠点を有することが確認できた。下記の実施例でオレイン酸ナトリウムsodiumoleate、オレイルアルコールoleylalcohol、ジフェニルエーテルdiphenyletherはTCI社で、塩化第二鉄六水和物ironchloridehexahydrate、オレイン酸oleicacid90、1オクタデセン1-octadecene90、1,2-ヘキサデカンジオール1,2-hexadecanediolはAldrich社で、オレイルアミンoleylamineはAcros社で購入した。エタノール、ヘキサンは三田化学で購入した。TEMはJEOL-2010、XRDはRigakuKa、VSMはVSM-PPMSで測定し、VSMのM-Tは5K/minで昇温しながら測定した。オレイン酸鉄錯体ironoleatecomplex、‘ironoleate’は、J.Parketal.Nat.Mater.2004,4,891に記載の方法によりオレイン酸ナトリウムsodiumoleateと塩化第二鉄FeCl3を反応させて製造したものを使用した。詳細には、塩化第二鉄六水和物10.8gとオレイン酸ナトリウム36.5gを水60mL、エタノール80mL、ヘキサン140mLに交ぜて強く攪拌しながら60°C程度で4時間反応させる。二層に分離された生成物のうち透明な下層を分液漏斗を用いて除去し、残りの褐色の有機層に水を交ぜてからまた水層を除去して残存する水溶性塩を除去する。このような洗浄過程を三回繰り返す。精製された錯体溶液のヘキサン溶媒を蒸発させてオレイン酸鉄錯体を得る。下記の実施例及び比較例で製造された水の分析において、図1は実施例1の方法で合成された3nmの酸化鉄ナノ粒子のTEMTransmissionElectronMicroscopy写真であり、aはTEM写真であり、bは広範囲なTEM写真であり、cはHR-TEMHighResolution-TransmissionElectronMicroscopy写真であり、dはSAEDSelectedAreaElectronDiffractionパターンである。図2は実施例1の方法で合成した3nmのナノ粒子のXRDX-rayDiffractionスペクトルであり、図3は実施例2の方法で合成した2.3nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、図4は実施例3の方法で合成した1.8nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、図5は実施例4の方法で合成した3.3nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、図6は実施例5の方法で合成した3.5nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、図7は実施例6の方法で合成した1.6nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、図8は実施例7の方法で合成した2.4nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、図9は実施例8の方法で合成した3.5nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、図10は実施例9の方法で合成した2.3nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、図11のaは実施例10の方法で合成した2.7nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、bは比較例1の方法で合成した酸化鉄ナノ粒子のTEM写真であり、cは比較例2の方法で合成した酸化鉄ナノ粒子のTEM写真である。図12のaは実施例1の方法で合成された3nmのナノ粒子の5K、300KにおけるM-H曲線であり、bは大きさによるナノ粒子の300KにおけるM-H曲線の変化を示し、cは実施例2の方法で合成された2.3nmのナノ粒子のゼロ磁場冷却Zerofieldcoolingと磁場冷却FieldcoolingM-T曲線であり、dは実施例1の方法で合成された3nmのナノ粒子のM-T曲線であり、eは比較例3の方法で合成された12nmのナノ粒子のM-T曲線であり、fは実施例6の方法で合成された1.6nmのナノ粒子の5K、300KにおけるM-H曲線であり、gは実施例6のナノ粒子のM-T曲線であり、hは実施例9で合成された2.3nmのナノ粒子の5K、300KにおけるM-H曲線である。図13は実施例13の方法でPEG-PhosphatePO-PEGを用いて水に分散させた3nmのナノ粒子の数平均流体力学的径の分布数平均11.8nmを示したものである。図14は大きさごとの酸化鉄ナノ粒子をPEG-PhosphatePO-PEGとPhospolipidPEGリン脂質-PEGで表面改質してから水に分散した分散液をMRIphantomT1イメージを示したものであり、2.3nm、3nm、4nm、7nmをPEG-PhosphatePO-PEGで処理した場合にはそれぞれ2.3P、3P、4P、7Pで示し、PhospolipidPEGリン脂質-PEGで処理した場合にはそれぞれ2.3L、3L、4L、7Lで示した。図15は3nmのナノ粒子と12nmのナノ粒子の細胞phantomMRI結果であり、aは3nmのナノ粒子の細胞phantomMR映像であり、bは12nmのナノ粒子の細胞phantomMR映像であり、図16は通常T1造影剤で使用されるガドリニウム複合体complexであるGadovistRBayerSchering社製に比べて頸動脈、頸静脈、大動脈等が鮮明に造影されることを示し、aは3nm粒子のinvivoMRI血管造影映像であり、bはGadovistRのinvivoMRI血管造影映像である。図17は実施例20の方法で合成した4nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真である。図18は実施例21の親水化された酸化鉄ナノ粒子のMCF-7細胞に対するMTTassay結果である。図19は実施例22のMALDI-TOFを用いて酸化鉄ナノ粒子の分子量を分析した結果である。図20は比較例3の方法で合成した12nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真である。図21は比較例4の方法で合成した12nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真である。図22は比較例5の方法で合成した7nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真である。図23は比較例6の方法で4nmの酸化鉄ナノ粒子を凝集aggregateされるようにカプセル化して陰性染色negativestainingしたTEM写真である。図24は比較例7の方法で合成した6nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM写真である。図25は実施例17に記載のグルコース6-ホスフェートでキャッピングされた3nmのナノ粒子を使用する向上したMRI血管造影映像である。実施例13nmの酸化鉄ナノ粒子の合成オレイン酸鉄錯体ironoleate1.8g2mmolとオレイン酸oleicacid0.57g2mmol、オレイルアルコールoleylalcohol1.61g6mmolをジフェニルエーテル10gと混合した後、丸底フラスコに入れて1時間程度80°Cで排気させることにより気体を除去する。その後、アルゴンを流して不活性環境を形成した後250°Cまで10°C/minで昇温して反応させると、反応が進むにつれて反応物の色が黒色に変わることが確認された。250°Cまで昇温してから30分間反応させると3nmのナノ粒子が製造され図1、図2、30分間反応させた後、迅速に冷却してから過量のアセトンで洗浄する。洗浄した後に得られた沈殿物をクロロホルムchloroform又はヘキサンhexaneの有機溶媒に分散させる。実施例22.3nmの酸化鉄ナノ粒子の合成2.3nmのナノ粒子は、オレイン酸oleicacid無しに前記オレイン酸鉄錯体ironoleate0.9g1mmolとオレイルアルコールoleylalcohol3.22g12mmolをジフェニルエーテル10gと混合した後、実施例1と同一の条件下で熱分解して合成する。実施例31.8nmの酸化鉄ナノ粒子の合成1.8nmのナノ粒子は、オレイン酸oleicacid無しに前記オレイン酸鉄錯体ironoleate0.9g1mmolとオレイルアルコールoleylalcohol3.22g12mmolをジフェニルエーテル10gと混合した後、20°C/minの昇温速度で200°Cまで昇温し、200°Cで30分間反応させて合成する。それ以外は実施例1と同様にした。実施例41-オクタデセンを使用した3.3nmのナノ粒子の合成オレイン酸鉄錯体1.8g、オレイン酸0.57g、及びオレイルアルコール1.6gを1-オクタデセン10gと混合した後、10°C/minの昇温速度で250°Cまで昇温し、250°Cで30分間成長させて合成する。それ以外は実施例1と同様にした。実施例5オレイルアミンoleylamineを使用した3.5nmのナノ粒子の合成オレイン酸鉄錯体1.8g、オレイン酸0.57g、及びオレイルアミン1.6gをジフェニルエーテル10gと混合した後、10°C/minの昇温速度で250°Cまで昇温し、250°Cで30分間成長させて合成する。それ以外は実施例1と同様にした。実施例61.6nmの酸化鉄ナノ粒子の製造公知の合成法Naturemater、32004、891を参照して従来合成法では見つけることができなかった粒子の成長速度を制限する方法を用いることにより酸化鉄ナノ粒子を合成し、これを遠心分離して小さい酸化鉄ナノ粒子を得た。オレイン酸鉄錯体ironoleateの熱分解によりナノ粒子を合成する際の一般的な合成温度は320°Cであり、この温度で成長が急激に進められが、300°Cでは十分なエネルギーが供給されないため成長速度が非常に低下する。従って、320°Cにて反応を進める際に得られなかった成長段階中の極小のナノ粒子を300°Cにて反応を進めながら得ることができる。オレイン酸鉄錯体Fe-oleate1.8g2mmolとオレイン酸oleicacid0.57g2mmolを1-オクタデセン1-octadecene10gと混合した後、丸底フラスコに入れて1時間80°Cで排気させることにより気体を除去する。アルゴンガスを流して不活性雰囲気で形成した後、300°Cまで3.3°C/minで昇温し、300°Cで30分間反応させてから室温まで迅速に冷却し、室温でエタノールを加えて沈澱させた後、1.6nmの酸化鉄を得た。実施例72.4nmの酸化鉄ナノ粒子の製造実施例6と同様なナノ粒子の成長速度を制限する方法を用いて、2.4nmの酸化鉄ナノ粒子を合成した。即ち、オレイン酸鉄錯体Fe-oleate1.8g2mmolとオレイン酸oleicacid0.57g2mmolを1-オクタデセン1-octadecene10gと混合した後、丸底フラスコに入れて1時間80°Cで排気させることにより気体を除去する。アルゴンガスを流して不活性雰囲気を形成した後、300°Cまで3.3°C/minで昇温し、300°Cで35分間反応させてから室温まで迅速に冷却し、室温でエタノールを加えて沈澱させた後、2.4nmの酸化鉄を得た。実施例83.5nmの酸化鉄ナノ粒子の製造多数の核を製造する方法を用いて公知の合成法Naturemater、32004、891を参照し、温度を変化させることにより小さい粒径のナノ粒子の合成を試みた。オレイン酸鉄錯体Fe-oleateを熱分解する際に核生成温度は約270°Cである。これを用いて核生成温度である270°Cで長く残存することにより多量の核生成を図った。これにより、多量の核を形成した後、粒子一つ当りに付着される鉄原子の個数が減少されて大きさが小くなる。オレイン酸鉄錯体Fe-oleate1.8g2mmolとオレイン酸oleicacid0.57g2mmolを1-オクタデセン1-octadecene10gと混合した後、3首丸底フラスコに入れて不活性inert雰囲気下で270°Cまで加熱し、20分間その温度で放置して合成する。核が生成された後、追加反応を抑制するために、成長温度である318°Cまで迅速に昇温し、318°Cで10分間さらに放置して3.5nmの粒径を有するナノ粒子を合成した。実施例92.3nmの酸化鉄ナノ粒子の合成オレイン酸0.64gと1,2ヘキサデカンジオール0.59gがジフェニルエーテル15.81gに混合された溶液を70°C程度で1時間程度排気させて不純物を精製する。アルゴンを流して不活性雰囲気を形成した後、アルゴンガスを止める。鉄ペンタカルボニルironpentacarbonyl0.3mlを注入し、3.3°C/minの速度で250°Cまで昇温した後、250°Cで30分間反応させると、2.3nmのナノ粒子が製造される。それ以外は実施例1と同様にした。実施例10昇温速度による粒径及び分布オレイン酸鉄錯体1.8g、オレイン酸0.57g、及びオレイルアルコール1.6gをジフェニルエーテル10gと混合した後、20°C/minの昇温速度で250°Cまで昇温し、250°Cで30分間成長させて2.7nmの均一なナノ粒子を合成する。それ以外は実施例1と同様にした。実施例11製造された酸化鉄ナノ粒子の物理化学的特性ナノ粒子の磁性を振動試料磁力計VibratingSampleMagnetometer;VSMを用いて測定した。図12は実施例で合成された2.3、3、12nmのナノ粒子の磁化度-磁場magnetization-magneticfield;M-Hの曲線を示す。図12のaは実施例1の方法で合成された3nmのナノ粒子の5K、300KにおけるM-H曲線であり、bは大きさによるナノ粒子の300KにおけるM-H曲線の変化を示し、cは実施例2の方法で合成された2.3nmのナノ粒子のゼロ磁場冷却Zerofieldcoolingと磁場冷却FieldcoolingM-T曲線であり、dは実施例1の方法で合成された3nmのナノ粒子のM-T曲線であり、eは比較例3の方法で合成された12nmのナノ粒子のM-T曲線であり、fは実施例6の方法で合成された1.6nmのナノ粒子の5K、300KにおけるM-H曲線であり、gは実施例6の方法で合成された1.6nmのナノ粒子のM-T曲線であり、hは実施例9で合成された2.3nmのナノ粒子の5K、300KにおけるM-H曲線である。図12を参照すると、5Kにおける12nmの酸化鉄ナノ粒子は、保磁力coercivityと残留磁気remanentmagnetizationを示すフェリ磁性の性質を有する。3nmの酸化鉄ナノ粒子も若干の保磁力と残留磁気を示すフェリ磁性の性質を有するが、2.3nmのナノ粒子では保磁力と残留磁気が表れない。即ち、5Kまで常磁性の形態で残っている。これは超常磁性を有する磁性体ナノ粒子で非常に異例的な場合である。これは磁化度-温度magnetization-temperature;M-T曲線を見ると明確に示されるが、12nmでは閉鎖温度blockingtemperatureが200Kで示され、3nmの粒子は10Kで示されるが2.5nmの粒子は閉鎖温度が5Kまで示されない。閉鎖温度とは超常磁性、強磁及び/又はフェリ磁性の物性が変化する遷移温度であり、粒子の体積に比例するため、粒径が小くなるほど閉鎖温度は低下する。大きさが3nm以下にまで減少すると、閉鎖温度は5Kまで示されず、3nmの粒子は極低温でも常磁性あるいは常磁性と類似した物性を有することが分かる。フェライトferrite構造を有する酸化鉄ナノ粒子でこのような性質が初めて発見されたが、超常磁性と区別するために、常磁性と類似する擬似常磁性pseudo-paramagneticとする。3nm以下の小さい酸化鉄ナノ粒子は超常磁性ナノ粒子や表面の配列されていないdisorderedスピンが粒子のほとんどを占めるため、粒子は常磁性を有するように見える。これは厳密に言えば常磁性ではないが常磁性と類似する挙動を示すため、擬似常磁性と言える。室温における磁化度-磁場の曲線を重なり合わせて示した図12のb。粒子の粒径が減少するに伴い磁化度も低下することが分かる。これは粒径が小さいほど異方性エネルギーが小くなってニール緩和NeelRelaxationが起きやすく、粒子全体の磁化度値が小さく、ゼーマンZeemanエネルギーが小さくて熱揺動が大きいためであると考えられる。しかし、特異なことは、3nmと2.3nmの小さい変化にもかかわらず磁性の差は非常に大きいことである。これに対する解釈はスピン傾斜効果spincantingeffectで説明することができるJ.M.D.Coey、Phys.Rev.Lett.1971,27,1140。磁性体ナノ粒子はバルクである時より小さい磁化度を有するが、これは、表面の磁性体原子はバルクの原子と異なる環境にあるため、スピンの方向が全体スピンの方向と異なる角度を有するようになり、これによってスピンが全体的に配列されないため磁化度が小くなるという効果である。Linderothはスピンが傾く表面の厚さを約0.9nmと計算したS.Lindrothetal.J.Appl.Phys.1994,75,6583。これによると、2.3nmのナノ粒子はスピン傾斜効果による影響を受けないコア部分の割合が粒子全体体積の1.0であり、3nmのナノ粒子の場合は粒子の6.4であるため磁化度の差が大きく示される。Lindrothの計算によると、粒子の全ての部分がスピンが傾く表面によって影響を受ける1.6nmのナノ粒子である場合、室温でのM-Tグラフが線形関係を示す典型的な常磁性を示している図12のf。また、5Kでも大きい磁場まで飽和されていないことが分かる。本発明によるナノ粒子はフェライトferrite構造を有した酸化鉄ナノ粒子であるとともに図2、超常磁性superparamagneticより常磁性paramagneticあるいは擬似常磁性pseudoparamagneticを有する酸化鉄ナノ粒子であるという独特の物性を有している。そのため、T1MRI造影剤としての応用が非常に有利である。実施例12PhospolipidPEGリン脂質-PEGを用いた酸化鉄ナノ粒子の親水化実施例1で製造された3nmの酸化鉄ナノ粒子10mgを10mlのクロロホルムに分散させた後、Phospholipid-PEG1,2-distearyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-Nmethoxypolyethyleneglycol-200010mgを追加して攪拌してからクロロホルムを徐々に蒸発させた後、水を添加して分散させた。DLSDynamicLightScattering分析結果、流体力学的径15nmの粒子を得た。実施例13PEG-PhosphatePO-PEGを用いた酸化鉄ナノ粒子の親水化POCl30.15gとpolyethyleneglycolmethyletherMn:20006gを7mlのTetrahydrofuranTHF溶液に入れた後、4時間攪拌した。THFを除去してPEG-PhosphatePO-PEGを得た。実施例1で製造された3nmの酸化鉄ナノ粒子10mgと100mgのPEG-PhosphatePO-PEGをエタノールに混合して密封し、70°Cで4時間攪拌して配位子を置換する。N-Hexaneで三回洗浄してエタノールを蒸発した後、水を添加して水に分散させて流体力学的径11.7nmの粒子を得た。実施例14親水化させた酸化鉄ナノ粒子のMRinvitro弛緩特性実施例13、17、比較例6の方法で親水化させた酸化鉄ナノ粒子のMR造影能力を測定するために、1.6nm実施例6、2.4nm実施例7、3nm実施例1、4nm実施例20、7nm比較例5の酸化鉄ナノ粒子を0.5、0.25、0.13、0.063、0.031、0.016、0.0078、0.0039mg/mlの濃度でファントムphantomを準備した。1.5TMR映像の場合、MRスキャナGEHealthcare、signaexciteに頭部コイルheadcoilを用いて得た。T1値はIR-FSEシーケンスsequenceを用いて得られ、使用されたパラメータは次の通りであるTR/TE/TI=4000ms/8.4ms/50~4000ms。T2値はCPMGシーケンスsequenceを用いて得られ、使用されたパラメータは次のとおりであるTR/TE=5000ms/16~200ms。4.7TMR映像の場合、BGA12グラジエントコイルgradientcoilBiospec47/40、BrukerBiospinMRIGmbHを用いて弛緩性能を評価した。酸化鉄-PLGAナノカプセル粉末の鉄濃度をICP-AESを介して分析した後、これを0.01MPBSPhosphateBufferedSaline、pH7.42、1、0.5、0.25、0.125mg/mlの濃度で測定し、T2弛緩時間はMSMEMultiSlice-MultiEchosequenceパルス系列を用いて測定し、具体的なパラメータは次のとおりである。TRrepetitiontime=10,000ms、TEechotime=8~2048ms8ms間隔で256回、FOV=60×40mm、Resolution=0.234×0.156mm/pixel、slicethickness=1mm、numberofacquisition=1、Matrixsize=128×128下記表1は様々な大きさのナノ粒子の1.5Tでr1、r2値及びその割合を示したものであり、表1を参照すると、PhospolipidPEGリン脂質-PEGで表面を改質した酸化鉄ナノ粒子の粒径による1.5TeslaphantomMRI緩和値を示す。r1値は7nmあたりで最も大きく示されるが、値の差が大きくない反面、粒径が小くなるほどr2値が大幅に減少してr2/r1値は大幅に減少する。1.6nmの場合1.5Tの磁場で1.47の非常に小さいr2/r1値を有する。小さいr2/r1値はT1MRI造影剤として使用するために好適である。また、表1の比較例6を参照すると、酸化鉄ナノ粒子の直径が4nmであってもこれら粒子同士が凝集している状態図23であれば、r2/r1値が増加し過ぎてT1として適しないことが分かる。実施例15細胞のMR映像様々な濃度のナノ粒子0、25、100μgFe/mLで培養されたMCF-7細胞のinvitroT1秤量されたMR映像を1.5TMRスキャナで得た。PO-PEGでキャッピングされた3nmのナノ粒子25及び100μgFe/mLで標識された細胞でT1信号に相当する増加が観察された反面、標識されていない細胞は明るくなかった図15のa。ナノ構造化した物質はエンドソームendosomeで一般的にクラスタclusterになるが、3nmのナノ粒子は低い容積異方性により脱イオン数及び細胞環境においてもT1造影効果を提供する。反面、細胞phantomT1秤量されたMR映像で12nmの粒子で標識された細胞は、はるかに少ない信号増加を示し、さらに、前記細胞は高濃度で暗くなった図15b。12nmの酸化鉄ナノ粒子で培養された細胞の弱化したT1信号は、大きい磁性ナノ粒子の凝集体の強い磁性モメントから誘導されたsusceptibility効果によるものと考えられる。実施例16表面をPO-PEGで処理した3nmの酸化鉄ナノ粒子のinvivoMR映像実施例13によって製造投入量:2.5mgFe/kgされた、PO-PEGでキャッピングされた3nmの酸化鉄ナノ粒子の注入前後に、3TMRIスキャナ上でリストコイルwristcoilを使用して、ラットratの動的時間分解MR血管撮影及び3d-FLASH映像を得た。前の造影映像は後の造影映像から抽出され、生成された映像はOsriXバージョン3.8.1;32ビット;ジュネーブのOsiriX社の最大強度の投映MIPプロトコルを使用して再現した。動的時間分解MR血管撮影は、1.24秒の補間臨時解像度及び次のパラメータで得た:フリップ角=20、ETL=1、TR=3.1ms、TE=1.13ms、視野角FOV=75×140mm2、マトリックス=256×106、スライス厚/ギャップ=2.5mm/0mm、及びNEX=1.3d-FLASHの映像パラメータは次の通りである。フリップ角=25、ETL=1、TR=25ms、TE=5.1ms、視野角FOV=110×65mm2、マトリックス=256×169、スライス厚/ギャップ=1.0mm/0mm、及びNEX=2。図16のaにおける血管は、T1秤量されたMR映像により鮮明になり、3nmのナノ粒子が循環系でT1弛緩を向上させることができることを立証した。血管の明るい信号は動的時間分解MR血管撮影で1時間維持することができ図16に不図示、3nmのナノ粒子がT1増強された血液プールpoolMRI造影剤として使用されることができることを示す。血液プールの映像は臨床的なMR映像において重要であるが、その理由は腫瘍細胞の心筋梗塞、腎不全、アテローム斑、血栓症、及び血管生成を検出することができるためである。長期間の血液プールの映像は定常状態の映像が有利であり、高解像度の映像を得るために重要である。例えば、肺動脈の映像はUSPIO超小型の常磁性酸化鉄を使用して定常状態の鮮明な映像を得ることができる。3nmのナノ粒子は、定常状態の映像に対して良好なT1造影剤であることができ、その理由は、ナノ粒子の好適な粒径から来由した長い血液半減期を有するためである。粒径が大きすぎて細網内皮系による吸収を防止してはならず、小さすぎて粒子が腎臓を通して排出されることを防止してはならない。3nmのナノ粒子とは対照的に、T1MRI造影剤に一般的に使用されるガドリニウム錯体GadovistBayerScheringPharma製は短い半減期を有する。Gadovistの注入直後、invivoMR映像は高い対比効果によって高い造影を示すが、明るい信号は2分内に速やかに消えた図16のb。実施例17リン酸モノサッカライドを用いた酸化鉄ナノ粒子の親水化改質及びMRinvivo映像表面上でオレイン酸でキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子を実施例1の方法で製造した。3nmの酸化鉄ナノ粒子100mgをTHFテトラヒドロフラン8ml中に分散した後、水2ml中でグルコース6-リン酸ナトリウム塩200mgの水溶液と混合した。混合した溶液を攪拌させ、60°Cで4時間反応させた。冷却した後、混合溶液のTHFの上部の相が分離され、表面上でグルコース6-ホスフェートでキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子の下部の相に水を加えて酸化鉄ナノ粒子の安定したコロイドを製造した。動的光散乱方法MalvernZetasizerNanoZSを使用して測定された、表面上でグルコース6-ホスフェートを有するナノ粒子の流体力学的径は3.8nmであった。グルコース6-ホスフェートでキャッピングされた3nmのナノ粒子を使用するMR映像を実施例16によって実行した。図25に示されたように、血管はT1秤量されたMR映像上で鮮明になった。血液の明るい信号は2時間維持されることができたが、明るい信号は24時間後に示されなかった。これは、グルコース6-ホスフェートでキャッピングされた3nmのナノ粒子の組成物が良好なMR血液プール剤であることができることを意味する。実施例18クエン酸を使用する酸化鉄ナノ粒子の親水化の改質表面上でオレイン酸でキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子が実施例1の方法を使用して製造された。3nmの酸化鉄ナノ粒子100mgをTHFテトラヒドロフラン8ml中に分散させた後、水2ml中のクエン酸ナトリウム400mgの水溶液と混合した。混合した溶液を攪拌させ、60°Cで4時間反応させた。冷却した後、混合溶液のTHFの上部の相が分離され、表面上でクエン酸でキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子の下部の相に水を加えて酸化鉄ナノ粒子の安定したコロイドを製造した。動的光散乱方法MalvernZetasizerNanoZSを使用して測定された、表面上でクエン酸を有するナノ粒子の流体力学的径は10nmであった。実施例19ベタインbetaineを使用する酸化鉄ナノ粒子の親水化の改質表面上でオレイン酸でキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子を実施例1の方法で製造した。3nmの酸化鉄ナノ粒子150mgをn-ヘキサン25ml中に分散させ、エタノール25ml中にベタイン2-トリメチルアザニウミルtrimethylazaniumylアセテートハイドロクロライド600mgと混合した。混合した溶液を攪拌させ、50°Cで8時間反応させた。冷却した後、溶媒を3000rpmで10分間遠心分離して配位子交換されたナノ粒子を分離した。配位子交換されたナノ粒子ベタインに水を加えて酸化鉄ナノ粒子の安定したコロイドを製造した。動的光散乱方法MalvernZetasizerNanoZSを使用して測定された、表面上でベタインを有するナノ粒子の流体力学的径は7nmであった。実施例204nmの酸化鉄ナノ粒子の合成実施例6の方法を参照し、粒子成長率を調節して4nmの酸化鉄ナノ粒子を合成した。より具体的に、4nmのナノ粒子を次のように合成した。オレイン酸鉄錯体ironoleate1.8g及びオレイン酸0.57gを1-オクタデカン10gと混合した後、10°C/minで318°Cまで昇温し、30分間318°Cにて反応させてから反応生成物を室温まで迅速に冷却した。その後、室温で冷却された生成物にエタノールを加えて沈殿させた後、4nmの酸化鉄を生成した。実施例21親水化改質された酸化鉄ナノ粒子のMTT分析assay実験湿潤大気37°C及び5CO2濃度下にて、ヒト乳癌細胞株、即ち、MCF-7細胞を、10胎児血清FBS及び1ペニシリン/ストレプトマイシンそれぞれ100U/ml及び100μg/ml、Gibco社製を含むダルベッコDulbeccoの改質されたイーグル培地DMEM、Welgene上で成長させた。細胞内の吸収を観察するために、MCF-7細胞を8-ウェルチャンバースライド8-wellchamberslide上で接種した後、培養された細胞を3nm及び12nmの酸化鉄ナノ粒子それぞれに混合して、PO-PEGで表面改質された。24時間後、細胞をPBSで洗浄してから4パラホルムアルデヒドを使用して固定させた。共焦点confocalのレーザスキャニング顕微鏡LSM510、CarlZeiss、Germanyを使用して蛍光像を得た。ナノ粒子の存在下で細胞の生存及び成長を分析するために、3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドMTT、Sigmaを使用して分析した。MCF-7細胞を200μLの培地に1日間成長させた。成長させた細胞を、相違する濃度例えば、0、1.56、3.13、6.25、12.5、25、50及び100μgFe/mLを有する表面上でPO-PEGによりキャッピングされた3nm及び12nmのナノ粒子それぞれに混合した。混合物を一晩中培養した後、培養された混合物を、MMT0.1mg/mlを含む培地と1時間混合した。その後、培地を除去した後、沈殿されたホルマザンformazanをDMSOに溶解させた。VerseMaxTMマイクロプレート読み取り機MolecularDevicesを使用して、540nmでの吸光度を検出し、細胞生存度を認識した。図18により、4nm及び10nmのナノ粒子は両方とも100mgFe/mlに達する100のMCF-7の細胞生存度を示す。これはPO-PEGでキャッピングされた二つのナノ粒子が前記濃度に達する細胞毒性を有することができないことを意味する。実施例22MALDI-TOF質量分光計酸化鉄ナノ粒子10mg/ml及びマトリックスとして使用された9-ニトロアントラセン10mg/mlをクロロホルム中に溶解した。ナノ粒子及び9-ニトロアントラセンを1:100の相対比でブレンドした後、混合物の液滴dropletをLDI物質に加えた後、大気中に蒸発させた。物質はMALDI-TOF分光計Voyager-DETMSTRBiospectrometryWorkstation、AppliedBiosystemsInc.に位置させ、レーザ照射させて線形モデル及びカチオン検出モデルそれぞれで500~300,000Daの範囲でナノ粒子の質量を測定した。図19は、MALDI-TOFを使用してナノ粒子の分子量の結果を示す。図19のaは1.6nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM映像であり、bはMALDI-TOFを介して得た1.6nmの酸化鉄の分析結果を示し、ここで、ナノ粒子は9,000Daの分子量を有し、cは2.4nmの酸化鉄ナノ粒子のTEM映像であり、dはMALDI-TOFを介して得た2.4nmの酸化鉄の分析結果を示し、ここで、ナノ粒子は65,000Daの分子量を有し、eは熱重量分析装置thermogravimetricanalysis;TGAを介して1.6nmの酸化鉄ナノ粒子のコアcore部分の質量分析結果を示し、ここでコア質量は35.8であり、これは1.6nmの粒子のそれぞれが35.8のコア分画を有しコアの分子量が3,330Daであることを意味する。実施例23グルコース6-ホスフェート-エタノールアミンを使用する酸化鉄ナノ粒子の親水化の改質実施例23-1グルコース6-ホスフェート-エタノールアミンの合成グルコース6-ホスフェートナトリウム塩1g、EDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライド0.68g、及びNHSN-ヒドロキシスクシンイミド0.4gをMES2-N-モルホリノエタンスルホン酸緩衝溶液10mlと混合した。混合した溶液を攪拌させて30°Cで30分間反応させた。反応させた後、エタノールアミン2-アミノエタノール0.22mlを溶液と混合した後、30°Cで12時間反応させた。MES緩衝溶液を除去した後、グルコース6-ホスフェート-エタノールアミンを得た。実施例23-2グルコース6-ホスフェート-エタノールアミンを使用する酸化鉄ナノ粒子の親水化の改質表面上でオレイン酸でキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子を実施例1の方法を使用して製造した。3nmの酸化鉄ナノ粒子100mgをTHFテトラヒドロフラン10ml中に分散した後、水2mlの中でグルコース6-ホスフェート-エタノールアミン300mgの水溶液と混合した。混合した溶液を攪拌させて60°Cで4時間反応させた。冷却した後、混合溶液のTHFの上部の相が分離され、表面上でグルコース6-ホスフェート-エタノールアミンでキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子の下部の相に水を加えて酸化鉄ナノ粒子の安定したコロイドを製造した。表面上でグルコース6-ホスフェート-エタノールアミンでキャッピングされた3nmのナノ粒子を使用する流体力学で酸化鉄ナノ粒子の安定したコロイドを製造した。動的光散乱方法MalvernZetasizerNanoZSを使用して測定された、表面上でグルコース6-ホスフェート-エタノールアミンを有するナノ粒子の流体力学的径は8nmであった。実施例24グルコース6-ホスフェート-PEGを使用する酸化鉄ナノ粒子の親水化の改質実施例24-1グルコース6-ホスフェート-PEGの合成グルコース6-ホスフェートナトリウム塩1g、EDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライド0.68g、及びNHSN-ヒドロキシスクシンイミド0.4gをMES2-N-モルホリノエタンスルホン酸緩衝溶液10mlと混合した。混合した溶液を攪拌させて30°Cで30分間反応させた。反応させた後、ジエチルアミン0.23mlを溶液と混合した後30°Cで12時間反応させた。反応後、前記溶液を、mPEG-COOHメトキシ-ポリエチレングリコール-カルボキシル、Mn:500017.75g、EDC1.361g、及びNHS0.817gをMES緩衝溶液40mlと混合して製造されたEDC活性化されたmPEG-COOH溶液と混合した。混合した溶液を攪拌させ、30°Cで24時間反応させた。透析過程により副産物を除去した後、DIWを除去してグルコース6-ホスフェート-PEGを得た。実施例24-2グルコース6-ホスフェート-PEGを使用する酸化鉄ナノ粒子の親水化の改質表面上でオレイン酸でキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子を実施例1の方法を使用して製造した。3nmの酸化鉄ナノ粒子100mgをTHFテトラヒドロフラン10ml中に分散させた後、水2ml中でグルコース6-ホスフェート-PEG1gの水溶液と混合した。混合した溶液を攪拌させて60°Cで4時間反応させた。冷却した後、混合溶液のTHFの上部の相が分離され、表面上でグルコース6-ホスフェート-PEGでキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子の下部の相に水を加えて酸化鉄ナノ粒子の安定したコロイドを製造した。表面上でグルコース6-ホスフェート-PEGでキャッピングされた3nmのナノ粒子を使用する流体力学により酸化鉄ナノ粒子の安定したコロイドを製造した。動的光散乱方法MalvernZetasizerNanoZSを使用して測定された、表面上でグルコース6-ホスフェート-PEGを有するナノ粒子の流体力学的径は14nmであった。比較例1昇温速度による粒径及び分布オレイン酸鉄錯体1.8g、オレイン酸0.57g、及びオレイルアルコール1.6gをジフェニルエーテル10gと混合した後、3.3°C/minの昇温速度で250°Cまで昇温し、250°Cで30分間成長させると、ほぼ6nmのナノ粒子が混合された不均一なナノ粒子を合成する。それ以外は実施例1と同様にした。比較例2昇温速度による粒径及び分布オレイン酸鉄錯体1.8g、オレイン酸0.57g、及びオレイルアルコール1.6gをジフェニルエーテル10gと混合した後、5°C/minの昇温速度で250°Cまで昇温し、250°Cで30分間成長させると、ほぼ6nmのナノ粒子が混合された不均一なナノ粒子を合成する。それ以外は実施例1と同様にした。比較例312nmのナノ粒子の合成12nmのナノ粒子は、J.Parketal.Nat.Mater2004、4、891に開示された方法と同様に合成する。オレイン酸鉄錯体1.8gとオレイン酸0.28gを1-オクタデセンoctadecene10gと混合した後、3.3°C/minの昇温速度で318°Cまで昇温し、318°Cで30分間成長させて合成した。図20は合成されたナノ粒子を観察したTEM写真である。比較例4ベヘン酸Behenicacidを用いた酸化鉄ナノ粒子の合成バルキーbulkyな界面活性剤を使用し、立体障害sterichindranceによりナノ粒子が大きく成長することを妨害して小さい粒径のナノ粒子を製造した。オレイン酸oleicacidより立体障害が大きいベヘン酸behenicacidを合成時に添加してナノ粒子が大きく成長することを妨害した。合成方法は、オレイン酸鉄錯体1.8gとベヘン酸0.34gを1-オクタデセンoctadecene10gと混合した後、3.3°C/minの昇温速度で318°Cまで昇温し、318°Cで30分間成長させて合成する方法を用いる。合成結果、12nmの粒径を有する酸化鉄ナノ粒子が観察され、これは立体障害sterichindranceが小さいオレイン酸で合成したものと同じ大きさである。その結果、オレイン酸鉄錯体の熱分解法の場合、立体障害sterichindranceを用いては酸化鉄ナノ粒子の粒径が調節されないことが分かる。図21は合成されたナノ粒子を観察したTEM写真である。比較例57nmの酸化鉄ナノ粒子の合成7nmのナノ粒子は、オレイン酸鉄錯体1.8gとオレイン酸0.57gを1-オクタデセン10gと混合した後、5°C/minの昇温速度で318°Cまで昇温し、318°Cで30分間成長させて合成した。図22は合成されたナノ粒子を観察したTEM写真である。比較例64nmの酸化鉄ナノ粒子が凝集されている親水化カプセルの製造4nmの酸化鉄ナノ粒子40mgとPLGApolylactic-co-glycolicacid40mgをエチルアセテート溶液に分散させてからPluronicRF127BASFcorporation、difunctionalblockcopolymer溶液4mlと混合した後、攪拌してカプセル化した。TEM観察結果図8、多数のナノ粒子が凝集された形態でカプセルに囲まれていることが分かった。DLSDynamicLightScattering、Maker:Malvenで測定した流体力学的径z-averageは117nmであった図23。比較例71,2-ヘキサデカンジオール1,2-hexadecanediolを用いた合成オレイン酸鉄錯体1.8g、オレイン酸0.57g、及び1,2-ヘキサデカンジオール1.55gをジフェニルエーテル10gと混合した後、10°C/minの昇温速度で250°Cまで昇温し、250°Cで30分間成長させて合成する。それ以外は実施例1と同様にした。TEM観察結果、若干不均一な6nmのナノ粒子が合成される。オレイルアルコールの代わりに二つのヒドロキシルhydroxyl基を有する1,2-ヘキサデカンジオールで合成すると、低い温で熱分解されるが、4nmの小さい大きさは得ることができなかった図24。以上、本発明では特定された事項と限定された実施例及び図面によって説明したが、これは本発明をより全般的に理解するために提供されたものに過ぎず、本発明は前記の実施例に限定されるものではなく、本発明が属する分野において通常の知識を有した者であればこのような記載から様々な修正及び変形を行うことができる。従って、本発明の思想は前記実施例に限定されず、後述する特許請求の範囲のみならず本特許請求の範囲と均等かつ等価的な変形がある全てのものは本発明の思想の範疇に属するといえる。"