"式I[式中、R1は水素、C1~3アルキル、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;R2は水素、C1~3アルキル、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;X1、X2、X3、X4は独立してCR3もしくはNであり、ただし、その2個以下はNを表し;各R3は水素、ハロ、C1~3アルキル、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキル、シアノ、C1~3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルオキシよりなる群から選択され;Lは結合もしくは-NR4CO-であり、ここで、R4は水素もしくはC1~3アルキルであり;Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される]の化合物もしくはその立体異性体;またはその付加塩もしくは溶媒和物。R1およびR2がC1~3アルキルから独立して選択され;X1、X2、X3、X4が独立してCR3であり、ここで、各R3が水素およびハロから選択され;Lが結合もしくは-NR4CO-であり、ここで、R4が水素であり;Arがホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールがフェニルもしくはハロ、シアノ、C1~3アルキルおよびC1~3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールが、各々場合によりハロ、シアノ、C1~3アルキルおよびC1~3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択される請求項1に記載の化合物;またはその付加塩もしくは溶媒和物。R1およびR2がメチルであり;X1、X2、X3、X4がCHであり;Lが結合もしくは-NR4CO-であり、ここで、R4が水素であり;Arがホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールがフェニルもしくはクロロおよびシアノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールが、各々場合によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択される請求項1に記載の化合物;またはその付加塩もしくは溶媒和物。R1およびR2がメチルであり;X1がCHもしくはCFであり;X2、X3およびX4がCHであり;Lが-NHCO-であり;Arが5-クロロ-ピリジン-2-イルである請求項1に記載の化合物;またはその付加塩もしくは溶媒和物。R1およびR2がメチルであり;X1およびX3がCHもしくはCFであり;X2およびX4がCHであり;Lが結合であり;Arが5-メトキシ-ピリジン-3-イルもしくはピリミジン-5-イルである請求項1に記載の化合物;またはその付加塩もしくは溶媒和物。請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。製薬学的に許容しうる担体を請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、請求項6に記載の製薬学的組成物を製造する方法。アルツハイマー病AD、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症もしくはベータ-アミロイドと関連する認知症の処置、防止もしくは予防における使用のための請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物もしくは請求項6に記載の製薬学的組成物の治療的に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ-アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患を処置する方法。[発明の詳細な記述]本発明は、上記に定義した通りの式Iの化合物およびその製薬学的に許容しうる塩に関する。式Iの化合物はベータ-セクレターゼ酵素ベータ部位切断酵素、BACE、BACE1、Asp2もしくはメマプシン2としても知られているの阻害剤であり、そしてアルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、脳卒中と関連する認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ-アミロイドと関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認識障害もしくは認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置において有用である。本発明の態様において、R1およびR2はC1~3アルキルから独立して選択され;X1、X2、X3、X4は独立してCR3であり、ここで、各R3は水素およびハロから選択され;Lは結合もしくは-NR4CO-であり、ここで、R4は水素であり;Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、C1~3アルキルおよびC1~3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1~3アルキルおよびC1~3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択される;またはその付加塩もしくは溶媒和物。本発明の別の態様において、R1およびR2はメチルであり;X1、X2、X3、X4はCHであり;Lは結合もしくは-NR4CO-であり、ここで、R4は水素であり;Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールはフェニルもしくはクロロおよびシアノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、各々場合によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択される;またはその付加塩もしくは溶媒和物。本発明の別の態様において、R1およびR2はメチルであり;X1はCHもしくはCFであり;X2、X3およびX4はCHであり;Lは-NHCO-であり;Arは5-クロロ-ピリジン-2-イルである;またはその付加塩もしくは溶媒和物。本発明の別の態様において、R1およびR2はメチルであり;X1およびX3はCHもしくはCFであり;X2およびX4はCHであり;Lは結合であり;Arは5-メトキシ-ピリジン-3-イルもしくはピリミジン-5-イルである;またはその付加塩もしくは溶媒和物。[定義]ハロはフルオロ、クロロおよびブロモを意味するものとし;C1~3アルキルは、1、2もしくは3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルを意味するものとし;C1~3アルキルオキシは、C1~3アルキルが上記に定義した通りであるエーテル基を意味するものとし;モノ-およびポリハロC1~3アルキルは、1、2、3個もしくは可能な場合にはそれ以上の上記に定義した通りのハロ原子で置換された、上記に定義した通りのC1~3アルキルを意味するものとし;モノ-およびポリハロC1~3アルキルオキシは、モノ-およびポリハロC1~3アルキルが上記に定義した通りであるエーテル基を意味するものとし;C3~6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味するものとし;C3~6シクロアルカンジイルは、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルのような2価の基を意味するものとする。患者という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象になるかもしくはなっている動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをさす。治療的に有効な量は、本明細書において用いる場合、処置している疾病もしくは疾患の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは薬剤反応を引き出す活性化合物もしくは医薬品の量を意味する。本明細書において用いる場合、組成物という用語は、特定量の特定成分を含んでなる製品ならびに特定量の特定成分の組み合わせに直接的にもしくは間接的に由来する任意の製品を包含するものとする。式Iの化合物ならびにその付加塩、水和物および溶媒和物のあるものは1個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体異性体として存在し得ることが認識される。上記および下記で、式Iの化合物という用語にはその付加塩、溶媒和物および立体異性体が包含されるものとする。上記もしくは下記で立体異性体もしくは立体化学的異性体という用語は、同じ意味で用いられる。本発明には、純粋な立体異性体としてまたは2つもしくはそれ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの式Iの化合物の全ての立体異性体が包含される。鏡像異性体は、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。1対の鏡像異性体の1:1混合物はラセミ化合物もしくはラセミ混合物である。ジアステレオマーもしくはジアステレオ異性体は鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はEもしくはZ立体配置においてであることができる。化合物が2基置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシスもしくはトランス立体配置においてであることができる。従って、本発明には鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体およびその混合物が包含される。絶対立体配置は、カーン-インゴールド-プレローグシステムに従って特定される。不斉原子での立体配置は、RもしくはSのいずれかにより特定される。その絶対立体配置が既知ではない分割化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向によりもしくは-で指定することができる。特定の立体異性体が同定される場合、これは該立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち、その50未満、好ましくは20未満、より好ましくは10未満、さらにより好ましくは5未満、特に2未満そして最も好ましくは1未満と関連することを意味する。従って、式Iの化合物が例えばRと特定される場合、これは該化合物がS異性体を実質的に含まないことを意味し;式Iの化合物が例えばEと特定される場合、これは該化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味し;式Iの化合物が例えばシスと特定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。さらに、本発明の化合物の結晶形態のあるものは多形体として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。さらに、本発明の化合物のあるものは水すなわち、水和物もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されるものとする。薬剤における使用のために、本発明の化合物の塩は無毒の製薬学的に許容しうる塩をさす。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物のもしくはそれらの製薬学的に許容しうる塩の製造において有用であり得る。化合物の適当な製薬学的に許容しうる塩には、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸のような製薬学的に許容しうる酸の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が包含される。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な製薬学的に許容しうる塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩;および適当な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含することができる。製薬学的に許容しうる塩の製造において用いることができる代表的な酸には以下のもの:酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸D-glucoronicacid、L-グルタミン酸、ベータ-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸が包含されるがこれらに限定されるものではない。製薬学的に許容しうる塩の製造において使用することができる代表的な塩基には、以下のもの:アンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレン-ジアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が包含されるがこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の化学名は、ChemicalAbstractsServiceにより合意された命名規則に従ってつけられた。式Iの化合物のあるものはまた、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。化合物の製造A.最終化合物の製造実験方法1Lが-NR4CO-である式I-aの最終化合物は、反応スキーム1に従って式II-aの中間化合物を式IIIの化合物と反応させること、例えばN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばK3PO4のような適当な塩基、例えばCuIのような銅触媒および例えば1R,2R---1,2-ジアミノシクロヘキサンのようなジアミンの存在下で、例えばマイクロ波照射下で135分間、例えば180°Cで反応混合物を加熱することのような温熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキームIにおいて、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてWはハロである。実験方法2さらに、式I-aの最終化合物は、反応スキーム2に従って式II-bの中間化合物を式IVの化合物と反応させること、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、例えばO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[HATU、CAS148893-10-1]のような縮合剤の存在下で、例えば2時間、例えば25°Cで反応混合物を加熱することのような温熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム2において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りである。実験方法3さらに、式I-aの最終化合物は、反応スキーム3に従って式II-bの中間化合物を式Vの化合物と反応させること、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えば2時間、例えば25°Cで反応混合物を加熱することのような温熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム3において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてYはハロである。実験方法4Lが結合である式I-bの最終化合物は、反応スキーム4に従って式II-aの中間化合物を式VIの化合物と反応させること、例えば1,4-ジオキサン/エタノールのような例えば不活性溶媒の混合物のような適当な反応不活性溶媒中で、例えば水性K2CO3のような適当な塩基、例えばテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム0[CAS14221-01-3]のようなPd錯体触媒の存在下で、例えば20時間、例えば80°Cで反応混合物を加熱することもしくは例えば、マイクロ波照射下で10分~30分間、150°Cで反応混合物を加熱することのような温熱条件下で行われる反応により製造することができる。反応スキーム4において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてWはハロである。R5およびR6は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-もしくは-CCH32CCH32-の2価の基を形成することができる。前述の製造における多数の中間体および出発物質は、該もしくは同様な化合物を製造する当該技術分野で既知の方法論に従って製造することができる既知の化合物であり、そしてある中間体は新規である。多数のそのような製造方法は、以下にさらに詳細に記述される。B.中間化合物の製造実験方法5R1およびR2が水素である式II-a、II-bおよびII-cの中間化合物は、以下の反応スキーム5および6に示される反応段階に従って一般に製造することができる。式II-a、II-bおよびII-cの中間体は、当該技術分野で既知のメトキシイミンからアミジンへの転化方法に従うことにより式VII-a、VII-bおよびVII-cの対応する中間化合物から製造することができる反応段階A。該転化は、反応スキーム5に従って、例えば塩化アンモニウムのような適切なアンモニア源での式VII-a、VII-bおよびVII-cの該中間化合物の処理、例えばエタノールのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば18時間、例えば75°Cで反応混合物を加熱することのような温熱条件下で行われる反応により行うことができる。上記の反応スキーム5における式VII-a、VII-bおよびVII-cの中間化合物は、当該技術分野で既知のアミドからメトキシイミンへの転化方法に従って式VIII-a、VIII-bおよびVIII-cの対応する中間化合物から製造することができる反応段階B。該転化は、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば3日間、例えば25°Cのような適度に高い温度で、例えばテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムのようなメチル化剤での式VIII-a、VIII-bおよびVIII-cの対応する中間化合物の処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム5における式VIII-a、VIII-bおよびVIII-cの中間化合物は、当該技術分野で既知の環化方法に従って式IX-a、IX-bおよびIX-cの対応する中間化合物から製造することができる反応段階C。該環化は、例えば1,4-ジオキサン中の塩酸のような酸性媒質中で、例えば1時間、例えば25°Cのような適度に高い温度での式IX-a、IX-bおよびIX-cの該中間化合物の処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム6における式IX-a、IX-bおよびIX-cの中間体は、当該技術分野で既知のN-アシル化方法に従って式XI-a、XI-bおよびXI-cの中間化合物を反応させることにより製造することができる反応段階D。該N-アシル化は、式Xの中間化合物での式XI-a、XI-bおよびXI-cの対応する中間化合物の処理、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、例えば0°Cのような低温で、例えば3時間行われる反応により都合良く行うことができる。反応スキーム6において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてハロはクロロもしくはブロモである。上記の反応スキーム6における式XI-a、XI-bおよびXI-cの中間体は、当該技術分野で既知の還元的アミノ化方法に従って式XIII-a、XIII-bおよびXIII-cの中間化合物を反応させることにより製造することができる反応段階E。該還元的アミノ化は、式XIIの中間化合物および例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤での式XIII-a、XIII-bおよびXIII-cの対応する中間化合物の処理、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば酢酸のような適当な酸性触媒の存在下で、例えば25°Cのような適度に高い温度で、例えば5時間行われる反応により都合良く行うことができる。反応スキーム6において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りである。上記の反応スキーム6における式XIII-a、XIII-bおよびXIII-cの中間体は、当該技術分野で既知のアルコールからアルデヒドへの酸化方法に従って式XIV-a、XIV-bおよびXIV-cの中間化合物を反応させることにより製造することができる反応段階F。該酸化は、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば0°Cのような低温で、例えば10分間そして次に例えば25°Cのような適度に高い温度で、例えば1時間、例えばデス-マーチンペルヨージナン[CAS:87413-09-0]のような酸化剤での式XIV-a、XIV-bおよびXIV-cの対応する中間化合物の処理により都合良く行うことができる。反応スキーム6において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りである。Zが例えばtert-ブトキシ-カルボニル基のような適当なN-保護基である式XIV-a、XIV-bおよびXIV-cの中間化合物は、当該技術分野で既知のストレッカー型方法に従って一般に製造することができる。薬理学本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物はBACEを阻害し、そしてそれ故にアルツハイマー病AD、軽度認識障害MCI、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症もしくはベータ-アミロイドと関連する認知症の処置もしくは防止において有用であり得る。本発明は、薬剤としての使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体あるいはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩または溶媒和物に関する。本発明はまた、AD、MCI、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ-アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾病もしくは症状の処置もしくは防止における使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体あるいはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩または溶媒和物にも関する。本発明はまた、上記の疾病症状のいずれか1つの処置もしくは防止用の薬剤の製造のための一般式Iの化合物、その立体異性体あるいはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩または溶媒和物の使用にも関する。式Iの化合物の有用性を考慮して、上記の疾病のいずれか1つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。該方法は、ヒトを包含する温血動物への式Iの化合物、その立体異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。処置の方法はまた、一日あたり1~4回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを包含することもできる。これらの処置の方法において、本発明の化合物は好ましくは投与の前に調合される。本明細書において以下に記載の通り、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。アルツハイマー病もしくはその症状を処置するかもしくは防ぐために適当であることができる本発明の化合物は、単独でまたは1つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式Iの化合物および1つもしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式Iの化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式Iの化合物および治療薬は、錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤は別個の経口投与製剤において投与することができる。製薬学的組成物本発明はまた、アルツハイマー病AD、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ-アミロイドと関連する認知症のような、ベータ-セクレターゼの阻害が有益である疾病を防ぐかもしくは処置するための組成物も提供する。該組成物は、式Iの化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる。有効成分を単独で投与することは可能であるが。それを製薬学的組成物として与えることが好ましい。従って、本発明はさらに、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において許容可能でなければならない。本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野において周知である任意の方法により製造することができる。有効成分として、塩基形態baseformもしくは付加塩形態における特定の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、それは投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、皮下もしくは非経口投与のような全身投与;または吸入、鼻用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物においてである。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを;または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および/もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして/もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような投与単位形態物の例は、錠剤分割錠もしくはコート錠を包含する、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ1杯teaspoonfuls、大さじ1杯tablespoonfulsおよびその分離した倍量である。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式Iの特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の反応によりそして/もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。投与の形態により、製薬学的組成物は0.05~99重量、好ましくは0.1~70重量、より好ましくは0.1~50重量の有効成分、および1~99.95重量、好ましくは30~99.9重量、より好ましくは50~99.9重量の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。本発明の化合物は、経口、皮下もしくは非経口投与のような全身投与;または吸入、鼻用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に使用することができる。化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式Iの特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の反応によりそして/もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。単一投与形態物を製造するために担体材料と合わせることができる式Iの化合物の量は、処置する疾病、哺乳類種および特定の投与方法により異なる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適当な単位用量は、例えば、好ましくは0.1mg~約1000mgの間の活性化合物を含有することができる。好ましい単位用量は1mg~約500mgの間である。より好ましい単位用量は1mg~約300mgの間である。さらにより好ましい単位用量は1mg~約100mgの間である。そのような単位用量は、70kgの成人の総投薬量が投与当たり患者のkg体重につき0.001~約15mgの範囲であるように、1日に1回より多く、例えば1日に2、3、4、5もしくは6回、しかし好ましくは1日に1もしくは2回投与することができる。好ましい投薬量は投与当たり患者のkg体重につき0.01~約1.5mgであり、そしてそのような治療は何週間もしくは何ヶ月、そしてある場合には何年にもわたって延長することができる。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により良く理解されるように、用いる特定の化合物の活性、処置する個体の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事;投与の期間および経路;排出の速度;これまでに投与されている他の薬剤;ならびに治療を受けている特定の疾病の重症度を包含する様々な因子により決まる。典型的な投薬量は、1日1回、もしくは1日に複数回服用する1個の1mg~約100mg錠剤もしくは1mg~約300mg、または1日に1回服用しそして有効成分の比例して高い含量を含む1個の持続放出カプセル剤もしくは錠剤であることができる。持続放出効果は、異なるpH値で溶解するカプセル材料により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセル剤により、もしくは制御放出の任意の他の既知の手段により得ることができる。当業者に明らかであるようにある場合にはこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医もしくは処置する医師は、個々の患者の反応と併せて治療をどのようにしてそしていつ開始するか、中断するか、調整するかもしくは終わらせるかを理解しているということに留意する。以下の実施例は本発明を説明するものであるが、その範囲を限定するものではない。実験部分以下、m.p.という用語は融点を意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、DMFはジメチルホルムアミドを意味し、DCMはジクロロメタンを意味し;AcOEtは酢酸エチルを意味し、AcOHは酢酸を意味し、MeOHはメタノールを意味し、DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味し、racはラセミ型racemicを意味する。A.中間体の製造実施例A1:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオニトリルの製造NH3/MeOH400mL中の3-ブロモ-アセトフェノン20g、100mmolおよびNH4Cl11g、200mmolの攪拌溶液にトリメチルシリルシアニド20g、200mmolを加えた。混合物を室温で4日間攪拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をAcOEt100mLに溶解した。固体を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオニトリル20g、86の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。実施例A2:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオニトリル20g、88.9mmolをHCl/MeOH500mLに溶解し、そして混合物を4日間還流させた。室温まで冷却した後に、AcOEt100mLおよび水100mLを加え、そして有機層の分離後に、水層をAcOEt2x100mLで洗浄した。次に、水層をpH8まで水性アンモニア溶液で塩基性化し、そしてAcOEt5x100mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル10.6g、46の収率を油として生成せしめた。実施例A3:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オールの製造-15°CでTHF200mL中のrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル7.5g、29.1mmolの攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウムTHF中1M;22mL、22mmolを滴下して加えた。混合物を1時間にわたって0°Cまでゆっくりと温めておいた。次に追加のTHF150mLを加え、そして水素が生じなくなるまで飽和Na2SO4を滴下して加えた。次に、無水Na2SO4を加え、そして室温で一晩攪拌したままにした。混合物をセライト上で濾過し、THFですすぎ、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オール5.70g、85の収率を油として生成せしめた。実施例A4:rac-[1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造0°Cで飽和NaHCO315mLおよびTHF15mLの混合物中のrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オール1.7g、7.39mmolの攪拌溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート4.84g、22.16mmolを少しずつ加えた。混合物を0°Cで10分間そして室温で15時間攪拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、そしてKHSO4でpH1~2まで攪拌しながら酸性化した。有機層を分離し、そして水層をAcOEtでさらに抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEt/DCM0/100~20/80により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-[1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.36g、93の収率を無色の油として生成せしめた。実施例A5:rac-[1-3-ブロモ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造0°Cで乾式DCM中のrac-[1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.3g、6.97mmolの溶液にデス-マーチンペルヨージナン3.55g、8.36mmolを5分にわたって少しずつ加えた。混合物を0°Cで10分間そして室温で1時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3水性飽和溶液、続いてNaHSO3水性飽和溶液でクエンチした。次にEt2Oを加え、そして混合物を室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、そして水層をEt2Oでさらに抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMにより精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-[1-3-ブロモ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2g、88の収率を無色の油として生成せしめた。実施例A6:rac-[1-3-ブロモ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造DCM110mLおよびAcOH2.01mLの混合物中のrac-[1-3-ブロモ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2g、6.09mmolの溶液にTHF中2Mメチルアミン6.09mL、12.19mmolを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.62g、17.06mmolを加え、そして混合物を室温で5時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、そしてNaHCO3水性飽和溶液に注ぎ込んだ。有機層を分離し、そして水層をDCMでさらに抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-[1-3-ブロモ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2g、97の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。実施例A7:rac-N-[2-3-ブロモ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸oxalamicacidエチルエステルの製造DCM20mL中のrac-[1-3-ブロモ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.01g、6.09mmolの溶液にDIPEA1.27mL、7.31mmolを加え、そして混合物を氷浴中で冷却した。次に、塩化エチルオキサリル0.82mL、7.31mmolを加え、そして混合物を0°Cで3時間攪拌した。混合物をNH4Cl水性飽和溶液で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEt/DCM0/100~20/80により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-N-[2-3-ブロモ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステル2.2g、81の収率を無色の油として生成せしめた。実施例A8:rac-5-3-ブロモ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオンの製造室温でrac-N-[2-3-ブロモ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステル2.2g、4.96mmolにジオキサン中4M塩酸6.20mL、24.81mmolを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDCMに懸濁し、そしてNaHCO3水性飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-5-3-ブロモ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオン1.45g、98の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。実施例A9:rac-5-3-ブロモ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造DCM20mL中のrac-5-3-ブロモ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオン1.5g、5.05mmolの溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム2.24g、15.14mmolを加え、そして混合物を室温で3日間攪拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、そして冷NaHCO3水性飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-5-3-ブロモ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン1.5g、95の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。実施例A10:rac-3-アミノ-5-3-ブロモ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造EtOH30mL中のrac-5-3-ブロモ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン1.57g、5.05mmolの溶液に塩化アンモニウム0.405g、7.57mmolを加え、そして混合物を75°Cで18時間攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして残留物をDCMに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ-シリカゲル;メタノール中のアンモニアの7M溶液/AcOEt0/100~20/80により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-3-アミノ-5-3-ブロモ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.75g、50の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例A11:5-メトキシピリジン-3-ボロン酸の製造この化合物は、WO2005/037832に記載の方法に従うことにより製造した。実施例A12:rac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオニトリルの製造NH3/MeOH800mL中の3-ニトロアセトフェノン80g、484.8mmolおよびトリメチルシリルシアニド96g、969.7mmolの攪拌溶液にNH4Cl51.4g、969.7mmolを加えた。混合物を室温で2日間攪拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をDCMに溶解した。固体を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオニトリル89g、96の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。実施例A13:rac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造rac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオニトリル89g、465.5mmolをHCl/MeOH1000mLに溶解し、そして混合物を24時間還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をpH9までNaHCO3水性飽和溶液で塩基性化し、そしてAcOEt3x100mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル46g、44の収率を生成せしめた。実施例A14:rac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロパン-1-オールの製造EtOH200ml中のrac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル30g、133.7mmolの攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム10.2g、267.4mmolを加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。次に、水200mLを加え、そして混合物をAcOEt3x100mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をHCl/DCM500mLに溶解し、そして混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濾過して分離し、そして2-メトキシ-2-メチル-プロパンで洗浄してrac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロパン-1-オール27g、87の収率を生成せしめた。実施例A15:rac-[2-ヒドロキシ-1-メチル-1-3-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造0°CでNaHCO3水性飽和溶液30mLおよびTHF30mLの混合物中のrac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロパン-1-オール3g、15.29mmolの攪拌溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート10.01g、45.87mmolを少しずつ加えた。混合物を0°Cで10分間そして室温で15時間攪拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、そしてKHSO4でpH1~2まで攪拌しながら酸性化した。有機層を分離し、そして水層をAcOEtでさらに抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEt/DCM0/100~100/0により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-[2-ヒドロキシ-1-メチル-1-3-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.3g、73の収率を淡黄色の油として生成せしめ、それは静置すると凝固した。実施例A16:rac-[1-メチル-1-3-ニトロ-フェニル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造0°Cで乾式DCM35mL中のrac-[2-ヒドロキシ-1-メチル-1-3-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.2g、7.42mmolの溶液にデス-マーチンペルヨージナン3.78g、8.91mmolを5分にわたって少しずつ加えた。混合物を0°Cで10分間そして室温で1時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3水性飽和溶液、続いてNaHSO3水性飽和溶液でクエンチした。次に、Et2Oを加え、そして混合物を室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、そして水層をEt2Oでさらに抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMにより精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-[1-メチル-1-3-ニトロ-フェニル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.74g、80の収率を無色の油として生成せしめ、それは静置すると凝固した。実施例A17:rac-[1-メチル-2-メチルアミノ-1-3-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造DCM100mLおよびAcOH1.98mLの混合物中のrac-[1-メチル-1-3-ニトロ-フェニル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.7g、5.78mmolの溶液にTHF中2Mメチルアミン5.78mL、11.55mmolを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.43g、16.17mmolを加え、そして混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、そしてNaHCO3水性飽和溶液に注ぎ込んだ。有機層を分離し、そして水層をDCMでさらに抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-[1-メチル-2-メチルアミノ-1-3-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.7g、95の収率を無色の油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。実施例A18:rac-N-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステルの製造DCM20mL中のrac-[1-メチル-2-メチルアミノ-1-3-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.7g、5.50mmolの溶液にDIPEA1.15mL、6.59mmolを加え、そして混合物を氷浴中で冷却した。次に、塩化エチルオキサリル0.74mL、6.59mmolを加え、そして混合物を0°Cで3時間攪拌した。混合物をNH4Cl水性飽和溶液で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEt/DCM0/100~20/80により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-N-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステル2.2g、98の収率を無色の油として生成せしめた。実施例A19:rac-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-ピペラジン-2,3-ジオンの製造室温でrac-N-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステル2.25g、5.5mmolにジオキサン中4M塩酸6.88mL、27.5mmolを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDCMに懸濁し、そしてNaHCO3水性飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-ピペラジン-2,3-ジオン1.2g、83の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。実施例A20:rac-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造DCM10mL中のrac-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-ピペラジン-2,3-ジオン1.2g、4.56mmolの溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム2.02g、13.68mmolを加え、そして混合物を室温で3日間攪拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、そして冷NaHCO3水性飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン1g、79の収率を白色の固体として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。実施例A21:rac-3-アミノ-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造EtOH30mL中のrac-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.66g、2.39mmolの溶液に塩化アンモニウム0.19g、3.59mmolを加え、そして混合物を75°Cで18時間攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして残留物をDCMに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中のアンモニアの7M溶液/AcOEt0/100~20/80により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-3-アミノ-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.31g、49の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例A22:rac-3-アミノ-5-3-アミノ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造EtOH28mLおよびAcOEt15mLの混合物中のrac-3-アミノ-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.31g、1.18mmolの溶液をH-Cube反応器1ml/分、30mmPd/C5カートリッジ、フルH2モード、室温、2サイクルにおいて水素化した。溶媒を真空中で除いてrac-3-アミノ-5-3-アミノ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.27g、98の収率を白色の固体として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。実施例A23:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオニトリルの製造rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオニトリルは、実施例A1に記載の同様の方法に従って合成した。このようにして、市販されている5-ブロモ-2,4-ジフルオロアセトフェノンCASNr:864773-64-8、60g、255mmolから出発して、rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオニトリルが得られた31g、47の収率。実施例A24:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸の製造rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオニトリル28g、107.6mmolを6NHCl300mLおよび酢酸300mLに溶解し、そして混合物を72時間還流させた。室温まで冷却した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。AcOEt400mLおよび水300mLを加え、有機層を分離し、そして水層をAcOEt200mLで洗浄した。水層をpH7に中和し、そしてAcOEt250mLで抽出した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸22g、72の収率を生成せしめた。実施例A25:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸22g、78.5mmolを4NHCl/MeOH400mLに溶解し、そして混合物を72時間還流させた。室温まで冷却した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。AcOEt400mLおよび水300mLを加え、そして水層をAcOEt200mLで洗浄した。水層をpH7まで中和し、そしてAcOEt250mLで抽出した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル20g、87の収率を生成せしめた。実施例A26:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロパン-1-オールの製造エタノール200mL中のrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル20g、68mmolの攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム4g、105mmolを加え、そして混合物を14°Cで72時間攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮した。AcOEt500mLを加え、そして有機層を水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロパン-1-オール16g、88の収率を生成せしめた。実施例A27:rac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造rac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、実施例A4に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロパン-1-オール4.2g、15.78mmolから出発して、rac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが得られた5.3g、92の収率。実施例A28:rac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造rac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、実施例A5に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.2g、8.74mmolから出発して、rac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが得られた3g、94の収率。実施例A29:rac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造rac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、実施例A6に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル3g、8.24mmolから出発して、rac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが得られた1.8g、58の収率。実施例A30:rac-N-[2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステルの製造rac-N-[2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステルは、実施例A7に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-[1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.8g、4.75mmolから出発して、rac-N-[2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステルが得られた1.9g、84の収率。実施例A31:rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオンの製造rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオンは、実施例A8に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-N-[2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステル1.9g、3.96mmolから出発して、rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオンが得られ1.1g、83の収率、そしてそのようなものとして次の反応において使用した。実施例A32:rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンは、実施例A9に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオン1g、3mmolから出発して、rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンが得られ1g、99の収率、そしてそのようなものとして次の反応において使用した。実施例A33:rac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造rac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンは、実施例A9に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン1g、2.8mmolから出発して、rac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンが得られた0.6g、63の収率。実施例A34:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオニトリルの製造rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオニトリルは、実施例A1に記載の同様の方法に従って合成した。このようにして市販されている5-ブロモ-2-フルオロアセトフェノンCASNr:198477-89-3、25g、115mmolから出発して、rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオニトリルが得られた28g、定量的収率。実施例A35:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオン酸の製造rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオン酸は、実施例A24に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオニトリル27g、111mmolから出発して、rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオン酸が得られた18g、62の収率。実施例A36:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオン酸6g、22.9mmolをH2SO420mLおよびメタノール200mLに溶解し、そして混合物を48時間還流させた。室温まで冷却した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。水を加え、そして水層をpH8までNaHCO3水性飽和溶液で塩基性化し、そしてAcOEtで抽出した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル6g、95の収率を生成せしめた。実施例A37:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロパン-1-オールの製造rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロパン-1-オールは、実施例A26記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル6g、21.7mmolから出発して、rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロパン-1-オールが得られた5.2g、97の収率。実施例A38:rac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造rac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、実施例A4に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロパン-1-オール5.2g、20.96mmolから出発して、rac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが得られた7.3g、定量的収率。実施例A39:rac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造rac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、実施例A5に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル7.3g、20.96mmolから出発して、rac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが得られた6g、83の収率。実施例A40:rac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造rac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、実施例A6に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル6g、17.3mmolから出発して、rac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが得られた4g、64の収率。実施例A41:rac-N-[2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステルの製造rac-N-[2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステルは、実施例A7に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル4g、11.07mmolから出発して、rac-N-[2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステルが無色の油として得られた4.8g、93の収率。実施例A42:rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオンの製造rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオンは、実施例A8に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-N-[2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-N-メチル-オキサミン酸エチルエステル3.3g、7.15mmolから出発して、rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオンが得られ2.25g、定量的収率、そしてそのようなものとして次の反応において使用した。実施例A43:rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンは、実施例A9に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-ピペラジン-2,3-ジオン3g、9.52mmolから出発して、rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンが得られ2.3g、73.4の収率、そしてそのようなものとして次の反応において使用した。実施例A44:rac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造rac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンは、実施例A9に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-3-メトキシ-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.95g、2.89mmolから出発して、rac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンが得られた0.5g、55の収率。実施例A45:rac-3-アミノ-5-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造rac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.5g、1.59mmolをDMSO23mL中でNaN30.26g、3.98mmol、CuI0.379g、1.99mmolおよびNa2CO30.337g、3.18mmolと合わせ、そして反応物を脱気した。その後、N,N’-ジメチルエチレンジアミン0.3mL、2.78mmolを加え、そして約1時間、反応の完了まで混合物を110°Cで加熱した。反応混合物をDCMに注いだ。水酸化アンモニウム水中28を加え、そして有機層を分離し、そして水酸化アンモニウムで3回洗浄した。次に、有機層を乾燥させMg2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮してrac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンを生成せしめた0.38g、95の収率。B.最終化合物の製造実施例B1:rac-3’-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-ビフェニル-3-カルボニトリルの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン4mLおよびEtOH0.4mL中のrac-3-アミノ-5-3-ブロモ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.13g、0.439mmol、3-シアノフェニルボロン酸0.194g、1.317mmolおよびK2CO30.182g、1.317mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.015g、0.013mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で150°Cで20分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-3’-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-ビフェニル-3-カルボニトリル0.076g、54の収率を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。実施例B2:rac-3-アミノ-5-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン5mLおよびEtOH0.5mL中のrac-3-アミノ-5-3-ブロモ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.1g、0.338mmol、5-メトキシピリジン-3-ボロン酸0.078g、0.506mmolおよびK2CO30.140g、1.013mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.012g、0.010mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で150°Cで30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-3-アミノ-5-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.076g、69の収率を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。実施例B3:rac-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミドの製造室温でDCM5mL中のrac-3-アミノ-1,5-ジメチル-5-3-ニトロ-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.080g、0.344mmolの攪拌溶液に5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸0.071g、0.448mmolを加えた。次に、N,N-ジメチルアニリン0.061mL、0.482mmolを加え、そして室温で5分間攪拌した後にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.170g、0.448mmolを加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をNa2CO3水性飽和溶液で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~4/96により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミド0.023g、18の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B4:R-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミドおよびS-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミドの製造rac-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミド0.22gのサンプルを分取SFCChiralpakRIC250x20mm、移動相60CO2、36EtOH、4DCMおよび0.3iPrNH2により精製してR-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミド0.064g、15およびS-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミド0.065g、15を生成せしめた。実施例B5:rac-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-フェニル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンの製造rac-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-フェニル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンは、実施例B2に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.1g、0.3mmolから出発して、rac-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-フェニル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンが油として得られた。HClイソプロパノール中2Nを加えることよりこの油を塩酸塩に転化し、そしてDIPEおよびアセトニトリルから結晶化させて白色の固体を生成せしめた0.048g、44の収率。実施例B6:rac-5-アミノ-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-3-ピリジルフェニル]-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オン、R-5-アミノ-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-3-ピリジルフェニル]-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンおよびS-5-アミノ-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-3-ピリジルフェニル]-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンの製造rac-5-アミノ-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-3-ピリジルフェニル]-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンは、実施例B2に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.55g、1.66mmolから出発して、rac-5-アミノ-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-3-ピリジルフェニル]-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンが固体として得られた0.4g、67の収率。次に、rac-5-アミノ-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-3-ピリジルフェニル]-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オン0.32gのサンプルを分取SFCChiralpakRDiacelAD20x250mm、移動相CO2、0.2iPrNH2を有するMeOHにより精製してR-5-アミノ-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-3-ピリジルフェニル]-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オン0.09g、15およびS-5-アミノ-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-3-ピリジルフェニル]-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オン0.092g、15を生成せしめた。実施例B7:rac-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オン、R-rac-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンおよびS-rac-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンの製造rac-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンは、実施例B2に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-3-アミノ-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.6g、1.81mmolから出発して、rac-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オンが固体として得られた0.49g、82の収率。次に、この生成物を分取SFCChiralpakRDiacelAD20x250mm、移動相CO2、0.2iPrNH2を有するMeOHにより精製してR-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オン0.098g、16およびS-5-アミノ-3-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-1,3-ジメチル-2H-ピラジン-6-オン0.106g、18を生成せしめた。実施例B8:R-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミドおよびS-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミドの製造5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸0.113g、0.72mmolをMeOH10mLに溶解し、そして4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド0.53g、1.92mmolを加えた。混合物を5分間攪拌した後に、MeOH5mL中のrac-3-アミノ-5-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.6g、1.81mmolの溶液を0°Cで加え、そして混合物をさらに3時間攪拌した。その後で、反応混合物を0°CでNaOHH2O中1Mでクエンチし、そして次にEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次に分離し、乾燥させMgSO4、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質crudematerialをフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~5/95により精製し、所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミド0.5gを生成せしめた。次に、この生成物を分取SFCChiralpakRDiacelOJ20x250mm、移動相CO2、0.2iPrNH2を有するiPrOHにより精製してR-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミド0.06g、9.6およびS-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミド0.065g、10を生成せしめた。実施例B9:rac-5-アミノ-1,3-ジメチル-3-3-フェニル-フェニル-2H-ピラジン-6-オンの製造rac-5-アミノ-1,3-ジメチル-3-3-フェニル-フェニル-2H-ピラジン-6-オンは、実施例B2に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-3-アミノ-5-3-ブロモ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.33g、1.11mmolから出発して、rac-5-アミノ-1,3-ジメチル-3-3-フェニル-フェニル-2H-ピラジン-6-オンが油として得られた。HClイソプロパノール中2Nを加えることによりこの油を塩酸塩に転化し、そしてDIPEおよびアセトニトリルから結晶化させて白色の固体を生成せしめた0.072g、20の収率。実施例B10:rac-5-アミノ-1,3-ジメチル-3-3-ピリミジン-5-イルフェニル-2H-ピラジン-6-オンの製造rac-5-アミノ-1,3-ジメチル-3-3-ピリミジン-5-イルフェニル-2H-ピラジン-6-オンは、実施例B2に記載の同様の方法に従って合成した。このようにしてrac-3-アミノ-5-3-ブロモ-フェニル-1,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オン0.1g、0.34mmolから出発して、rac-5-アミノ-1,3-ジメチル-3-3-ピリミジン-5-イルフェニル-2H-ピラジン-6-オンが黄色がかった白色の固体として得られた0.075g、75の収率。C.分析部分LCMS本発明の化合物のLCMS-特性化には、以下の方法を使用した。一般的方法A:HPLC測定は、脱気装置を有するポンプクォータナリもしくはバイナリ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよびそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるHP1100AgilentTechnologiesシステムを用いて行った。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源もしくはESCIデュアルイオン化源大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレーのいずれかで設定した。窒素をネブライザーガスとして用いた。供給源温度を140°Cもしくは100°Cのいずれかで維持した。データ収集は、MassLynx-OpenlynxソフトウェアもしくはChemstation-Agilentデータブラウザソフトウェアのいずれかで行った。一般的方法B:UPLC超高速液体クロマトグラフィー測定は、サンプルオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、4つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよびそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAcquityUPLCWatersシステムを用いて行った。MS検出器は、ESCIデュアルイオン化源大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレーで設定した。窒素をネブライザーガスとして用いた。供給源温度を140°Cで維持した。データ収集は、MassLynx-Openlynxソフトウェアで行った。一般的方法C:HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器DADおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAllianceHT2795Watersシステムを用いて行い、カラムを30°Cの温度で保った。カラムからのフローはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そしてLCTWatersからの飛行時間型ZsprayTM質量分析計上で供給源温度を100°Cで維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムで行った。一般的方法D:LC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター55°Cで設定した、ダイオードアレイ検出器DADおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAcquityUPLCWatersシステムを用いて行った。カラムからのフローはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒で100~1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、そして供給源温度を140°Cで維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムで行った。方法1:一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを60°Cで1.0ml/分の流速でAgilentからのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1x30mm上で実施した。使用した勾配条件は:5.0分で95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリル~100Bであり、5.15分まで維持し、そして5.3分で7.0分まで初期条件に平衡化する。注入容量2μl。高分解能質量スペクトル飛行時間、TOF検出器は、0.3秒の滞留時間を用いて0.5秒で100~750をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は、ポジティブイオン化モードでは2.5kVそしてネガティブイオン化モードでは2.9kVであった。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードの両方で20Vであった。ロイシン-エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションに使用する標準物質であった。方法2:一般的方法Bに加えて:逆相UPLCをMS検出器への分割なしに50°Cで1.0ml/分の流速でWatersからのBEH-C18カラム1.7μm、2.1x50mm上で実施した。使用した勾配条件は:3.8分で95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリル~40A、60B、4.6分で5A、95Bまでであり、5.0分まで維持した。注入容量2μl。低分解能質量スペクトルシングル四重極、SQD検出器は、0.08秒のチャンネル間遅延を用いて0.1秒で100~1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは25Vそしてネガティブイオン化モードでは30Vであった。方法3:一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを0.8ml/分の流速でWatersXterra-RPC18カラム3.5μm、4.6x100mm上で実施した。2つの移動相移動相A:1007mM酢酸アンモニウム;移動相B:100アセトニトリルを用いて4.5分で80Aおよび20B0.5分間保持するから90Bまで、4分間90Bの勾配条件を行い、そして3分間初期条件で再平衡化した。5μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブおよびネガティブイオン化モードで20Vであった。質量スペクトルは、0.3秒のスキャン間遅延を用いて0.4秒で100~1000をスキャンすることにより得られた。方法4:一般的方法Dに加えて:逆相UPLC超高速液体クロマトグラフィーを0.8ml/分の流速で架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1x50mm;WatersAcquity上で実施した。2つの移動相移動相A:H2O中0.1のギ酸/メタノール95/5;移動相B:メタノールを用いて1.3分で95Aおよび5Bから5Aおよび95Bまでの勾配条件を行い、そして0.2分間保持した。0.5μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは10Vそしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。方法5:一般的方法Dに加えて:逆相UPLC超高速液体クロマトグラフィーを0.8ml/分の流速で架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1x50mm;WatersAcquity上で実施した。2つの移動相H2O中25mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリルを用いて1.3分で95Aおよび5Bから5Aおよび95Bまでの勾配条件を行い、そして0.3分間保持した。0.5μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは30Vそしてネガティブイオン化モードでは30Vであった。融点値はピーク値もしくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られる。MettlerFP81HT/FP90装置表3においてFP90により示される多数の化合物について、融点をMettlerFP81HT/FP90装置上でオープンキャピラリーチューブにおいて決定した。融点は、1、3、5もしくは10°C/分の温度勾配で測定した。最大温度は300°Cであった。融点はデジタル表示から読み取った。DSC823e表3においてDSCにより示される多数の化合物について、融点をDSC823eMettler-Toledoで決定した。融点は30°C/分の温度勾配で測定した。最大温度は400°Cであった。SFCMS一般的方法A:SFC測定は、二酸化炭素CO2およびモディファイアを送達するためのFCM-1200デュアルポンプ流体制御モジュール、CTCAnalytics自動液体サンプラー、室温から80°Cまでのカラム加熱のためのTCM-20000熱制御モジュールを含んでなるBergerinstrumentsNewark,DE,USAからのAnalyticalSFCシステムを用いて行った。400バールまで耐える高圧フローセルを備えたAgilent1100UV光ダイオードアレイ検出器を用いた。カラムからのフローはMS分光計に分けられた。MS検出器は、大気圧イオン化源で設定した。WatersZQ質量分析計の以下のイオン化パラメーターは:コロナ:9μa、供給源温度:140°C、コーン:30V、プローブ温度450°C、エキストラクタ3V、脱溶媒和desolvatationガス400L/hr、コーンガス70L/hrである。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムで行った。一般的方法B:SFC測定は、二酸化炭素CO2およびモディファイアの送達のためのデュアルポンプ制御モジュールFCM-1200、1~150°Cの範囲の温度制御を有するカラム加熱のための熱制御モジュールTCM2100および6つの異なるカラム用のカラム選択弁Valco,VICI,Houston,TX,USAを含んでなるBergerinstrumentsNewark,DE,USAからのAnalyticalSFCシステムを用いて行った。光ダイオードアレイ検出器Agilent1100,Waldbronn,Germanyに高圧フローセル400バールまでを装備し、そしてCTCLCMiniPALオートサンプラーLeapTechnologies,Carrboro,NC,USAで設定した。直交するZ-エレクトロスプレーインターフェースを有するZQ質量分析計Waters,Milford,MA,USAをSFCシステムと連結する。測定器制御、データ収集および処理は、SCFProNToソフトウェアおよびMasslynxソフトウェアからなる統合プラットフォームで行った。方法1:一般的方法Aに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で35°CでCHIRALPAKICDAICELカラム5μm、4.6x250mm上で実施した。移動相はCO2、60エタノール0.3iPrNH2を含有するであり、11分保持する。方法2:一般的方法Bに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で50°CでCHIRALPAKAD-Hカラム4.6x500mm上で実施した。移動相はCO2、20MeOH0.2iPrNH2を含有するであり、17.520分保持し、次に10の割合で20~50MeOH/CO2そして50で4.20分保持する。方法3:一般的方法Bに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で50°CでCHIRALPAKAD-Hカラム4.6x500mm上で実施した。移動相はCO2、20MeOH0.2iPrNH2を含有するであり、15.00分保持する、イソクラチックモード。方法4:一般的方法Bに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で50°CでCHIRALCELOJ-Hカラム4.6x500mm上で実施した。移動相はCO2、20iPrOH0.2iPrNH2を含有するであり、19.60分保持し、次に10の割合で20~50iPrOH0.2iPrNH2を含有する、そして50で3.0分保持する。旋光度旋光度はナトリウムランプを用いてPerkin-Elmer341旋光計上で測定し、そして下記の通り報告した:[α]λt°Ccg/100ml、溶媒。D.薬理学的実施例本発明において提供される化合物は、β部位APP切断酵素1BACE1の阻害剤である。BACE1、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害は、アルツハイマー病ADの処置に適していると考えられる。β-アミロイド前駆体タンパク質APPからのβ-アミロイドペプチドAβの生成および蓄積は、ADの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられる。Aβは、それぞれ、β-セクレターゼおよびγ-セクレターゼによるAβドメインのNおよびC末端での逐次切断によりアミロイド前駆体タンパク質APPから生成される。式Iの化合物は、酵素活性を阻害するそれらの能力のためにBACE1で実質的にそれらの効果を有すると期待される。以下に記載のそしてそのような化合物、そしてさらに特に式Iの化合物の同定に適当である生化学的蛍光共鳴エネルギー移動FRETに基づくアッセイおよびSKNBE2細胞における細胞αlisaアッセイを用いて試験したそのような阻害剤の作用を表3に示す。生化学的FRETに基づくアッセイ本アッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイFRETに基づくアッセイである。このアッセイの基質は、アミロイド前駆体タンパク質APPβ-セクレターゼ切断部位のスウェーデンLys-Met/Asn-Leu突然変異を含有するAPP由来の13アミノ酸ペプチドである。この基質はまた2つのフルオロフォアも含有し:7-メトキシ-クマリン-4-イル酢酸Mcaは320nmでの励起波長および405nmでの発光を有する蛍光ドナーであり、そして2,4-ジニトロフェニルDnpは専用proprietaryクエンチャーアクセプターである。これら2つの基の間の距離は、光励起の際に、共鳴エネルギー移動によって、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより有意にクエンチされるように選択されている。BACE1による切断の際に、フルオロフォアMcaはクエンチング基Dnpから分離され、ドナーの全蛍光収率を回復する。蛍光の増加は、タンパク質分解の割合に直線的に相関するKoikeHetal.JBiochem.1999,126,235-42。簡潔に言えば、384ウェルフォーマットにおいて1μg/mlの最終濃度の組換えBACE1タンパク質を化合物の不在下もしくは存在下でインキュベーションバッファー40mMクエン酸バッファーpH5.0、0.04PEG、4DMSO中10μmの基質と室温で120分間インキュベーションする。次に、タンパク質分解の量をT=0およびT=120での蛍光測定により直接測定する320nmでの励起および405nmでの発光。結果は、T120~T0間の差として、RFU単位で表される。最良適合曲線は、化合物濃度に対するControlminのプロットに最小二乗和法により適合させる。これからIC50値活性の50阻害をもたらす阻害濃度を得ることができる。LC=低コントロール値のメジアン=低コントロール:酵素なしの反応HC=高コントロール値のメジアン=高コントロール:酵素を有する反応効果=100-[サンプル-LC/HC-LC100]コントロール=サンプル/HC100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC100以下に例示する化合物は本質的に上記の通り試験し、そして以下の活性を示した:SKNBE2細胞における細胞αlisaアッセイ2つのαlisaアッセイにおいて、ヒト神経芽細胞腫SKNBE2細胞の産生されそして培地中に分泌されるAβtotalおよびAβ42のレベルを定量する。アッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質hAPP695を発現するヒト神経芽細胞腫SKNBE2に基づく。化合物を希釈し、そしてこれらの細胞に加え、18時間インキュベーションし、そして次にAβ42およびAβtotalを測定する。AβtotalおよびAβ42は、サンドイッチαlisaにより測定する。αlisaは、ストレプトアビジン被覆ビーズに結合したビオチニル化抗体AbN/25ならびにそれぞれAβtotalおよびAβ42の検出のための抗体Ab4G8もしくはcAb42/26結合アクセプタービーズを用いるサンドイッチアッセイである。AβtotalもしくはAβ42の存在下で、これらのビーズは近接するようになる。ドナービーズの励起は一重項酸素分子の放出を引き起こし、それはアクセプタービーズにおける一連のエネルギー移動を引き起こし、発光をもたらす。発光は1時間のインキュベーション後に測定する650nmでの励起および615nmでの発光。最良適合曲線は、化合物濃度に対するControlminのプロットに最小二乗和法により適合させる。これからIC50値活性の50阻害をもたらす阻害濃度を得ることができる。LC=低コントロール値のメジアン=低コントロール:αlisaにおけるビオチニル化Abなしに、化合物なしにプレインキュベーションした細胞HC=高コントロール値のメジアン=高コントロール:化合物なしにプレインキュベーションした細胞効果=100-[サンプル-LC/HC-LC100]コントロール=サンプル/HC100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC100以下に例示する化合物は本質的に上記の通り試験し、そして以下の活性を示した:"