一般式Iで示される化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体:[式中、R1は、非置換の或いは1~2個のQ1置換基で置換された以下の基からなる群から選ばれ:6~10員の縮合環C0-6アルキル基、7~10員のスピロ環C0-6アルキル基又は7~10員の架橋環C0-6アルキル基該縮合環、スピロ環又は架橋環の1~3個の炭素原子は、独立して或いは異なってO、SOm、NHm、NCH3及びCOからなる群から選ばれる、1~3個のヘテロ原子及び又は基で置き換えられていてもよく、但し、置き換わった後は、環におけるOとCOは互いに隣接しない。、Q1は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルアシルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基及びC3-8シクロアルキル基からなる群から選ばれ;R2は、水素、非置換の或いは1~2個のQ2置換基で置換されたC1-6アルキル基若しくはC1-6アルコキシル基、1個のQ2置換基で置換されたホルミル基、又はNHmからなる群から選ばれ、Q2は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルアシルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C3-8シクロアルキル基、不飽和のC5-7環状ヒドロカルビル、及び飽和又は不飽和の3~8員のヘテロシクリル該C3-8シクロアルキル、不飽和のC5-7環状ヒドロカルビル、及び飽和又は不飽和の3~8員のヘテロシクリルは、1~2個のQ3置換基でさらに置換されていてもよい。からなる群から選ばれ、Q3は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルアシルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基及びハロゲン置換C1-6アルコキシル基からなる群から選ばれ;R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルコキシル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルアシルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルフィニル基又はC1-6アルキルスルホニルアミノ基からなる群から選ばれ;R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン置換C1-6アルキル基、ハロゲン置換C1-6アルコキシル基、C1-6アルキルアミノ基又はジC1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれ;Lは、共有結合、O、SOm、NHm、NCH3又はCOからなる群から選ばれ;nは、1、2又は3であり;且つmは、0、1又は2である。]。R1が、非置換の或いは1~2個のQ1置換基で置換された以下の基からなる群から選ばれ:6~10員の飽和縮合環C0-4アルキル基、7~10員の飽和スピロ環C0-4アルキル基又は7~10員の飽和架橋環C0-4アルキル基該縮合環、スピロ環又は架橋環の1~3個の炭素原子は、独立して或いは異なってO、SOm、NHm、NCH3及びCOからなる群から選ばれる、1~3個のヘテロ原子及び又は基で置き換えられていてもよく、但し、置き換わった後は、環におけるOとCOは互いに隣接しない。、Q1が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルアシルアミノ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、C1-4アルキルスルホニルアミノ及びC3-6シクロアルキルからなる群から選ばれ;R2が、水素、非置換の或いは1~2個のQ2置換基で置換されたC1-4アルキル基若しくはC1-4アルコキシル基、1個のQ2置換基で置換されたホルミル基、又はNHmからなる群から選ばれ、Q2が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルアシルアミノ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、不飽和のC5-7環状ヒドロカルビル、及び飽和又は不飽和の5~8員のヘテロシクリル基該C3-6シクロアルキル、不飽和のC5-7環状ヒドロカルビル、及び飽和又は不飽和の5~8員のヘテロシクリルは、1~2個のQ3置換基でさらに置換されていてもよい。からなる群から選ばれ、Q3が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルアシルアミノ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基及びハロゲン置換C1-4アルコキシル基からなる群から選ばれ;R3が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルアシルアミノ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルスルフィニル基又はC1-4アルキルスルホニルアミノ基からなる群から選ばれ;R4、R5及びR6が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基又はジC1-4アルキルアミノ基からなる群から選ばれ;Lが、共有結合、O、SOm又はNHmからなる群から選ばれ;nが、1、2又は3であり;且つmが、0、1又は2である、請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。R1が、非置換の或いは1~2個のQ1置換基で置換された以下の基からなる群から選ばれ:式中、環の1~3個の炭素原子は、独立して或いは異なってO、SOm、NHm、NCH3及びCOからなる群から選ばれる、1~3個のヘテロ原子及び又は基で置き換えられていてもよく、但し、置き換わった後は、環におけるOとCOは互いに隣接せず、pが、0、1又は2である。、Q1が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基及びC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ;R2が、水素、非置換の或いは1~2個のQ2置換基で置換されたC1-4アルキル基、1個のQ2置換基で置換されたホルミル基、又はNHmからなる群から選ばれ、Q2が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルアシルアミノ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基、C3-5シクロアルキル基、及び飽和又は不飽和の5~8員のヘテロシクリル基該C3-5シクロアルキル、飽和又は不飽和の5~8員のヘテロシクリルは、1~2個のQ3置換基でさらに置換されていてもよい。からなる群から選ばれ;Q3が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルアシルアミノ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルスルホニルアミノ基及びハロゲン置換C1-4アルコキシル基からなる群から選ばれ;R3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシル基からなる群から選ばれ;R4、R5及びR6が、それぞれ独立して、水素、フルオロ又はクロロからなる群から選ばれ;Lが、共有結合、O、SOm又はNHmからなる群から選ばれ;nが、1、2又は3であり;且つmが、0、1又は2である、請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。R1が、非置換の或いは1~2個のQ1置換基で置換された以下の基からなる群から選ばれ:pが、0、1又は2である。、Q1が、ハロゲン、アミノ、C1-4アルキル基、C1-4アルキルアミノ基及びジC1-4アルキルアミノ基からなる群から選ばれ;R2が、水素、非置換の或いは1~2個のQ2置換基で置換されたメチル、非置換の或いは1~2個のQ2置換基で置換されたエチル、1個のQ2置換基で置換されたホルミル基、又はNHmからなる群から選ばれ、Q2が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、アセトキシル、アセトアミド、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル及びピリミジニルこれらのQ2基は、1~2個のQ3置換基でさらに置換されていてもよい。からなる群から選ばれ、Q3が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、ハロゲン置換C1-4アルコキシル、アセトキシル、アセトアミド、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれ;R3が、フルオロ又はクロロからなる群から選ばれ;R4、R5及びR6が、水素であり;Lが、共有結合又はOからなる群から選ばれ;nが、2であり;且つmが、0、1又は2である、請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。R1が、からなる群から選ばれ;R2が、水素、非置換の或いは1~2個のQ2置換基で置換されたメチル又は非置換の或いは1~2個のQ2置換基で置換されたエチルからなる群から選ばれ、Q2が:メトキシ及びジC1-4アルキルアミノ基、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルこれらのQ2基は、1~2個のQ3置換基でさらに置換されていてもよい。からなる群から選ばれ、Q3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基及びハロゲン置換C1-4アルコキシル基からなる群から選ばれ;R3が、フルオロ又はクロロからなる群から選ばれ;R4、R5及びR6が、水素であり;Lが、共有結合又はOからなる群から選ばれ;且つnが、2である、請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。R1が:からなる群から選ばれ;R2が、水素、非置換の或いは1~2個のQ2置換基で置換されたメチル又は非置換の或いは1~2個のQ2置換基で置換されたエチルからなる群から選ばれ、Q2が、メトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選ばれ;R3が、フルオロ又はクロロからなる群から選ばれ;R4、R5及びR6が、水素であり;Lが、共有結合又はOからなる群から選ばれ;且つnが、2である、請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。化合物が:N74キナゾリン6イル42ブテンアミド、N74キナゾリン6イル42ブテンアミド、N47キナゾリン6イル42ブテンアミド、N47キナゾリン6イルアクリルアミド、N47キナゾリン6イルアクリルアミド、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N47キナゾリン6イルアクリルアミド、N473メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N473メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン6イル2ブテンアミド、N47メトキシキナゾリン6イル2ブテンアミド、N47メトキシキナゾリン6イル2ペンテンアミド、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミド、N7メトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノ2ブテンアミド、N47エトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノクロトンアミド、N47メトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノクロトンアミド、及びN4キナゾリン6イル4ブタ2エンアミドからなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。反応手順:[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L及びnは、請求項1で定義した通りであり;原料2が、R1-LHであり;原料3が、R2CH=CH-COCl又はR2CH=CH-COOHである。]非プロトン極性溶媒に原料2を溶解し、塩基存在下、原料1と反応させて、中間体1を得る工程;中間体1を還元剤と反応させて酸存在下であってもよい、中間体2を得る工程;及び有機溶媒に中間体2を溶解し、有機塩基存在下、原料3と反応させて、式Iの化合物を得る工程を含む、請求項1に記載の一般式Iの化合物を調製するためのプロセス。請求項1~7の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体を含む医薬組成物。抗腫瘍剤及び免疫抑制剤からなる群から選ばれる第二の治療剤をさらに含み、該第二の治療剤が、代謝拮抗剤カペシタビン及びゲムシタビンを含む、成長因子阻害剤パゾパニブ及びイマチニブを含む;抗体ハーセプチン及びベバシズマブを含む;分裂抑制剤パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル及びドキソルビシンを含む;抗腫瘍ホルモン剤レトロゾール、タモキシフェン及びフルベストラントを含む;アルキル化剤シクロホスファミド及びカルムスチンを含む;金属プラチナカルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンを含む;トポイソメラーゼ阻害剤トポテカンを含む及び免疫抑制薬エベロリムスを含むからなる群から選ばれる、請求項9に記載の医薬組成物。請求項1~7の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体及び1以上の医薬上許容される担体を含み、剤形が、任意の医薬上許容される剤形の形態である、医薬製剤。過形成疾患及び慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬の調製のための、請求項1~7の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体の使用。請求項1~7の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、過形成疾患及び慢性閉塞性肺疾患の治療方法。該過形成疾患が、癌性疾患及び非癌性疾患を含み、該癌性疾患が、脳腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、結直腸癌、肝臓癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、充実性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍神経膠腫、多形膠芽細胞腫、神経膠肉腫、前立腺癌又は甲状腺癌からなる群から選ばれ;且つ該非癌性疾患が、例えば、皮膚又は前立腺の良性過形成である、請求項12に記載の使用、或いは請求項13に記載の方法。以下実施例は、発明について例示することを意図し、その範囲を限定することを意図しない。上記開示内容に基づいて達成可能なすべての技術的解決法は本発明の範囲内に含まれる。実施例において、使用した原料は、例えば、JingyanChemicals;Titanchemical;Darui;Ouhechem;TetranovBiopharm;GuanghanBioTech;AccelaChemBio;AlfaAesar;TCI;JK;及びBepharmから入手できる。便宜上、以下のよく知られた略語を、化合物を示すために以下で用いる。DMFジメチルホルムアミドTHFテトラヒドロフランDIPEADIEAジイソプロピルエチルアミンEA酢酸エチルEtOHエタノールDCMジクロロメタンMeOHメタノールHATU2NNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩DCCNNジシクロヘキシルカルボジイミドEDC1エチル3カルボジイミドDMAP4ジメチルアミノピリジンI.本発明化合物の調製例本発明化合物の原料としてN7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを、US2005/0250761A1に基づいて調製した:その工程は以下の通り:反応手順:2アミノ4フルオロ安息香酸、酢酸及びホルムアミジンを2メトキシエタノールの存在下加熱還流しながら反応させ、7フルオロ3Hキナゾリン4オンを得た。得られた生成物を硝化し7フルオロ6ニトロ3Hキナゾリン4オンを得、さらに塩化チオニルで処理し、4クロロ6ニトロ7フルオロ3Hキナゾリンを得た。得られた生成物をイソプロパノールに溶解し、4フルオロ3クロロフェニルアミンを加え、N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを得た。実施例1N74キナゾリン6イル42ブテンアミドの調製7N6ニトロキナゾリン4アミンの調製NaHが入った丸底フラスコに、氷浴下、DMFを加え、次いで8オキサビシクロ321オクタン3オールのDMF溶液を滴下した。混合物を30分間撹拌した。次いで、そこにN7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンをまとめて加えた。混合物を室温に自然昇温し、終夜反応させた。水を加えた。形成した沈殿物を、吸引ろ過し、固体を得、真空下で乾燥し、7N6ニトロキナゾリン4アミンを収率100で得た。7Nキナゾリン46ジアミンの調製7N6ニトロキナゾリン4アミンを氷酢酸及びエタノールの混合溶液に溶解した。次いで、Fe粉末を加えた。混合物を室温に自然昇温し、終夜反応させた。反応を吸引ろ過し、エタノールを真空下で除去した。適切な量の水を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、混合物を中性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、7Nキナゾリン46ジアミンを収率23で得た。N74キナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミドの調製7Nキナゾリン46ジアミンをジクロロメタンに溶解した。混合物にトリエチルアミン及び4ブロモ2ブテノイルクロリドを順次加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、反応に適切な量の水を加えた。反応を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、精製することなく直接次の工程に用いた。N74キナゾリン6イル42ブテンアミドの調製前工程の生成物N74キナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミドを、アセトニトリルに溶解した。ピペリジン及び炭酸セシウムを加えた。40°Cで12時間撹拌し反応させた。適切な量の水を反応に加えた。反応をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N74キナゾリン6イル42ブテンアミドを収率3で得た。分子式C30H33ClFN5O3質量スペクトル566328361HNMRδ913867810800754718707622498460325251223188203実施例2N74キナゾリン6イル42ブテンアミドの調製7N6ニトロキナゾリン4アミンの調製NaHを入れた丸底フラスコに、氷浴下、DMFを加え、次いで、7オキサビシクロ221ヘプタン2オールのDMF溶液を滴下した。混合物を30分間撹拌した。ついで、N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを一気に加えた。混合物を室温に自然昇温し、終夜反応させた。水を加えた。形成した沈殿物を吸引ろ過し、ろ過ケーキを得、真空下で乾燥し、7N6ニトロキナゾリン4アミンを収率100で得た。7Nキナゾリン46ジアミンの調製7N6ニトロキナゾリン4アミンを、氷酢酸及びエタノールの混合溶液に溶解した。次いで、Fe粉末を加えた。混合物を室温に自然昇温し、終夜反応させた。反応を吸引ろ過し、エタノールを真空下で除去した。適切な量の水を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、混合物を中性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、7Nキナゾリン46ジアミンを収率25で得た。N74キナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミドの調製7Nキナゾリン46ジアミンを、ジクロロメタンに溶解した。混合物に、トリエチルアミン及び4ブロモ2ブテノイルクロリドを順次加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。適切な量の水を反応に加えた。反応を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、精製することなく直接次の工程に用いた。N74キナゾリン6イル42ブテンアミドの調製前工程の生成物N74キナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミドをアセトニトリルに溶解した。ピペリジン及び炭酸セシウムを加えた。40°Cで12時間撹拌しながら反応させた。適切な量の水を反応に加えた。反応をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N74キナゾリン6イル42ブテンアミドを収率3で得た。分子式C29H31ClFN5O3質量スペクトル55221HNMRδ913865820797772754718623480464323249220188203実施例3N47キナゾリン6イル42ブテンアミドの調製N76ニトロキナゾリン4アミンの調製2メチル27ジアザスピロ45デカン、炭酸カリウム及びN7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンをアセトニトリルに溶解した。混合物を加え82°Cにし、4時間反応させた。反応を室温に放冷した。水を加えた。反応を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N76ニトロキナゾリン4アミンを収率75で得た。N7キナゾリン46ジアミンの調製N76ニトロキナゾリン4アミンをエタノール及び酢酸に溶解した。混合物を加え80°Cにし、2時間反応させた。反応完結後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、乾燥し、N7キナゾリン46ジアミンを収率87で得た。N47キナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミドの調製N7キナゾリン46ジアミン及び4ブロモ2ブテノイルクロリドをTHFに溶解した。混合物にDIPEAを順次加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶液に水を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、留去乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47キナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミドを収率36で得た。N47キナゾリン6イル42ブテンアミドの調製N47キナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミド、ピペリジン及び炭酸カリウムをアセトニトリルに溶解した。混合物を50°Cで8時間反応させた。反応完結後、反応混合物に適切な量の水を加えた。反応を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した。濃縮物シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47キナゾリン6イル42ブテンアミドを収率8で得た。分子式C32H39ClFN7O質量スペクトル592329661HNMRδ900874865806799758758708616321290320246278238128179実施例4N47キナゾリン6イルアクリルアミドの調製N76ニトロキナゾリン4アミンの調製8メチル8アザビシクロ321オクタン3オールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N76ニトロキナゾリン4アミンを収率37で得た。N7キナゾリン46ジアミンの調製N76ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。次いで、Fe粉末を加えた。混合物を70°Cに昇温し、1時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物をEAで抽出し、混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N7キナゾリン46ジアミンを収率69で得た。N47キナゾリン6イルアクリルアミドの調製アクリル酸をDMFに溶解した。得られた混合物に氷浴下にてDMAP、N7キナゾリン46ジアミン及びEDCを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、N47キナゾリン6イルアクリルアミドを収率13で得た。分子式C25H25ClFN5O2質量スペクトル482224161HNMRδ978955872852814780741711658630580483303212210188実施例5N47キナゾリン6イルアクリルアミドの調製N76ニトロキナゾリン4アミンの調製8メチル1オキサ8アザスピロ45デカン3オールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N76ニトロキナゾリン4アミンを収率82で得た。N7キナゾリン46ジアミンの調製N76ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を70°Cに昇温し、1時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調製した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N7キナゾリン46ジアミンを収率43で得た。N47キナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7キナゾリン46ジアミンをDCMに溶解した。得られた混合物に、トリエチルアミン及びアクリロイルクロリドを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47キナゾリン6イルアクリルアミドを収率22で得た。分子式C26H27ClFN5O3質量スペクトル512225661HNMRδ915864798796755716712650635592520423307296264238204184144実施例6N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製メタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌した。反応完結後、大量の水を加えた。混合物をろ過し、ろ過ケーキを真空下で乾燥し、N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率95で得た。N7メトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを、酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOHで塩基性に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7メトキシキナゾリン46ジアミンを収率21で得た。N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製反応フラスコで、N7メトキシキナゾリン46ジアミンをジクロロメタンに溶解した。混合物を、0°Cに冷却した。トリエチルアミンを反応フラスコに加えた。アクリロイルクロリドをDCMに溶解した。得られた溶液を、ゆっくり反応フラスコに加えた。混合物を室温で30分間反応させた。反応を、蒸留水で三回洗浄し、減圧下で留去し、ジクロロメタンを除去し、粗の黄色粉末状生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、淡黄色粉末固体としてN47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドを収率14で得た。分子式C27H29ClFN5O3質量スペクトル526226361HNMRδ910863832786774748715710648638586418408387291260236213180211160実施例7N47キナゾリン6イルアクリルアミドの調製N76ニトロキナゾリン4アミンの調製8メチル1オキサ8アザスピロ45デカン2イルメタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N76ニトロキナゾリン4アミンを収率50で得た。N7キナゾリン46ジアミンの調製N78メチル1オキサ8アザスピロ45デカン2イルメトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを、酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を70°Cに昇温し、1時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去し、水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7キナゾリン46ジアミンを収率50で得た。N47キナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7キナゾリン46ジアミンをジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミンを加えた。アクリロイルクロリドを氷浴下滴下した。混合物を室温で05時間撹拌した。反応完結後水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47キナゾリン6イルアクリルアミドを収率8で得た。分子式C27H29ClFN5O3質量スペクトル526226371HNMRδ892855798762720713647586447424410305249178197実施例8N473メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N73メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製23メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、30分間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N723メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率78で得た。N73メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン46ジアミンの調製N723メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシ6ニトロキナゾリン4アミンをEtOH及びCH3COOHの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。室温で12時間撹拌しながら反応させた。反応完結後混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N73メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン46ジアミンを収率43で得た。N473メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N73メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン46ジアミンをジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン及びアクリロイルクロリドを氷浴下加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N473メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン6イルアクリルアミド40mgを収率18で得た。分子式C25H25ClFN5O2質量スペクトル482224161HNMRδ915894860789783758722705649586438378310280239183174実施例9N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製メタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率28で得た。N7メトキシキナゾリン46ジアミンN7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を70°Cに昇温し、15時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下でロータリーエバポレートし、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7メトキシキナゾリン46ジアミンを収率30で得た。N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンを、ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミンを加えた。アクリロイルクロリドを氷浴下滴下した。混合物を室温で05時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47メトキシアクリルアミド20mgを収率22で得た。分子式C26H27ClFN5O2質量スペクトル496324871HNMRδ879856796761729715670651585418410341395338303312282215122実施例10N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製メタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率47で得た。N7メトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を70°Cに昇温し、1時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N7メトキシキナゾリン46ジアミンを収率40で得た。N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンをジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン及びアクリロイルクロリドを氷浴下で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミド20mgを収率11で得た。分子式C25H25ClFN5O2質量スペクトル482224171HNMRδ908864816788751724710648638588422410356344294246225199170168141105実施例11N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製2エタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率58で得た。N7エトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を70°Cに昇温し、1時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N7エトキシキナゾリン46ジアミンを収率69で得た。N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7エトキシキナゾリン46ジアミン及びトリエチルアミンをジクロロメタンに溶解した。アクリロイルクロリドを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出し、減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミドを収率8で得た。分子式C27H29ClFN5O2質量スペクトル510325581HNMRδ913867815794761753715650634590429269266250127235実施例12N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調整N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製メタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をろ過した。ろ過ケーキを真空下で乾燥し、N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率86で得た。N7メトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を30°Cに昇温し、12時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7メトキシキナゾリン46ジアミンを収率15で得た。N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンをDCMに溶解した。トリエチルアミンを加えた。アクリロイルクロリドを氷水浴中滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出し、減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドを収率14で得た。分子式C25H25ClFN5O2質量スペクトル482324161HNMRδ935900860798778754695652583457365068323実施例13N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製メタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をろ過した。ろ過ケーキを真空下で乾燥し、N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率25で得た。N7メトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を30°Cに昇温し、12時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥し、N7メトキシキナゾリン46ジアミンを収率71で得た。N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンをDCMに溶解した。トリエチルアミンを加えた。アクリロイルクロリドを氷水浴中滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドを収率12で得た。分子式C26H27ClFN5O2質量スペクトル496224861HNMRδ913866832797766755725717652642590439407269255240204180156130実施例14N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製2エタノールをDMF中に溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をろ過した。ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率66で得た。N7エトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを、酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7エトキシキナゾリン46ジアミンを収率51で得た。N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7エトキシキナゾリン46ジアミンをDCMに溶解した。トリエチルアミンを加えた。アクリロイルクロリドを氷水浴中滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミドを収率15で得た。分子式C27H29ClFN5O2質量スペクトル510225591HNMRδ914869824799755753727719652641590434282280238062219実施例15N473メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン6イル2ブテンアミドの調製N73メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン46ジアミンを、実施例8の工程及びに基づき調製した。trans2ブテン酸をDMFに溶解した。次いで、HATU、トリエチルアミン及びN73メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン46ジアミンを加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。反応をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N473メチル3アザビシクロ310ヘキサン6イルエトキシキナゾリン6イルアクリルアミドを収率5で得た。分子式C26H27ClFN5O2質量スペクトル496224861HNMRδ1045940897869805772746729698647426354334276174191123実施例16N47メトキシキナゾリン6イル2ブテンアミドの調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンを実施例18の工程及びに基づき調製した。trans2ブテン酸をDMFに溶解した。次いで、HATU、DIEA及びN7メトキシキナゾリン46ジアミンを加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。反応をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47メトキシキナゾリン6イル2ブテンアミドを収率7で得た。分子式C28H31ClFN5O2MW524質量スペクトル524226261HNMRδ908865803796752723715706599417284227226200197162182実施例17N47メトキシキナゾリン6イル2ペンテンアミド及びその塩酸塩の調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンを、実施例18の工程及びに基づき調製した。N47メトキシキナゾリン6イル2ペンテンアミドの調製trans2ペンテン酸をDMFに溶解した。次いで、HATU、DIEA及びN7メトキシキナゾリン46ジアミンを加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。反応をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47メトキシキナゾリン6イル2ペンテンアミドを収率8で得た。N47メトキシキナゾリン6イル2ペンテンアミド塩酸塩の調製N47メトキシキナゾリン6イル2ペンテンアミドをメタノールに溶解した。HClを室温で滴下した。2時間撹拌しながら反応させ、次いで、溶媒を留去し、黄色固体としてN47メトキシキナゾリン6イル2ペンテンアミド塩酸塩を収率100で得た。分子式C29H34Cl2FN5O2質量スペクトル538126961HNMRδ110941901894882798765752726567424328280274163198実施例18N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製メタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をろ過した。ろ過ケーキを真空下で乾燥し、N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率66で得た。N7メトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートしEtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7メトキシキナゾリン46ジアミンを収率63で得た。N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンをDCMに溶解した。トリエチルアミンを加えた。アクリロイルクロリドを氷水浴中滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47メトキシキナゾリン6イルアクリルアミドを収率37で得た。分子式C27H29ClFN5O2質量スペクトル510225581HNMRδ912867818798755752726717650634588421286221250207182163171実施例19N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミド及びその塩酸塩の調製N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製2エタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をろ過した。ろ過ケーキを真空下で乾燥し、N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率68で得た。N7エトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を30°Cに昇温し、12時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7エトキシキナゾリン46ジアミンを収率53で得た。N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミドの調製N7エトキシキナゾリン46ジアミンをDCMに溶解した。トリエチルアミンを加えた。アクリロイルクロリドを氷水浴中滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミドを収率30で得た。N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミド塩酸塩の調製N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミドをメタノールに溶解した。HClガスを氷水浴下導入した。30分間撹拌しながら反応させ、次いで、溶媒を留去し、白色固体N47エトキシキナゾリン6イルアクリルアミド塩酸塩を収率97で得た。分子式C28H32Cl2FN5O2質量スペクトル524026251HNMRδ1072977973900875803752749736673630583418281277268152208実施例20N7メトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノ2ブテンアミドの調製N7メトキシキナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミドの調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンを、実施例18の工程及びに基づき調製した。4ブロモクロトン酸を窒素下THFに溶解した。氷浴下DCCを加えた。混合物を05時間撹拌した。次いで、N7メトキシキナゾリン46ジアミンのDMF溶液を加えた。混合物を40分間撹拌し、次いで、N7メトキシキナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミドの粗生成物を得た。該粗生成物は次の工程で直接精製することなく用いた。N7メトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノ2ブテンアミドの調製前工程の生成物即ち、N7メトキシキナゾリン6イル4ブロモ2ブテンアミドに、ジメチルアミン塩酸塩及びDIEAを順次加えた。混合物を氷浴下で2時間継続的に撹拌した。混合物を室温雰囲気に移し、終夜撹拌した。反応に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。反応を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いで、濃縮物を逆相分取カラムで分離し、N7メトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノ2ブテンアミドを収率192で得た。分子式C30H36ClFN6O2質量スペクトル5671HNMRδ979946880854813817779783739746727677651417308270282221211188171122151実施例21N47エトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノクロトンアミドの調製N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製2エタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をろ過した。ろ過ケーキを真空下で乾燥し、N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率61で得た。N7エトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7エトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、ロータリーエバポレートしEtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7エトキシキナゾリン46ジアミンを収率62で得た。N47エトキシキナゾリン6イル4クロロクロトンアミドの調製N7エトキシキナゾリン46ジアミンをDCMに溶解した。トリエチルアミンを加えた。4クロロクロトニルクロリドを氷水浴中滴下した。混合物を室温中30分間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47エトキシキナゾリン6イル4クロロクロトンアミドを収率81で得た。N47エトキシキナゾリン64ジメチルアミノクロトンアミドの調製N47エトキシキナゾリン64クロロクロトンアミドをアセトニトリルに溶解した。メチルアミン塩酸塩及び炭酸セシウムを窒素ガス保護下加えた。混合物を加熱還流し、ろ過した。ろ液を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。次いで、得られた残渣を直接、逆相分取カラムで分離し、化合物名N47エトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノクロトンアミドを収率37で得た。分子式C28H32ClFN6O2質量スペクトル53922701HNMRδ920876794768764740735711700444441408373336300267196192182175実施例22N47メトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノクロトンアミドの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンの調製メタノールをDMFに溶解した。60水素化ナトリウムをN2雰囲気下氷浴中一気に加えた。混合物を室温雰囲気に移し、1時間撹拌した。N7フルオロ6ニトロキナゾリン4アミンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をろ過した。ろ過ケーキを真空下で乾燥し、N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを収率75で得た。N7メトキシキナゾリン46ジアミンの調製N7メトキシ6ニトロキナゾリン4アミンを酢酸及びエタノールの混合溶媒に溶解した。混合物にFe粉末を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下ロータリーエバポレートし、EtOHを除去した。水を加えた。混合物を1molLNaOH溶液で塩基性に調整した。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N7メトキシキナゾリン46ジアミンを収率63で得た。4ジメチルアミノクロトニルクロリド塩酸塩の調製4ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩をTHFに溶解した。DMFを加えた。混合物を0°Cに冷却し、SOCl2をゆっくり滴下した。反応を室温に昇温した。05時間後、混合物を加熱還流し、還流下3時間撹拌した。次いで、室温に放冷し、窒素ガス保護下、過剰なSOCl2を留去し、得られた生成物をそのまま次の工程で用いた。N47メトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノクロトンアミドの調製N7メトキシキナゾリン46ジアミンをDCMに溶解した。トリエチルアミンを加えた。64ジメチルアミノクロトニルクロリドを氷水浴中滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機層を減圧下ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N47メトキシキナゾリン6イル4ジメチルアミノクロトンアミドを収率38で得た。分子式C30H35ClFN5O2質量スペクトル552225621HNMRδ92187979676976874273470468443740930296210205177163137133実施例23N4キナゾリン6イル4ブタ2エンアミドの調製7N6ニトロキナゾリン4アミンの調製ジオキサンにビシクロ310ヘキサン6イルメタノール、炭酸カリウム及び7フルオロ46ニトロキナゾリンを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、生成物を収率59で得た。7Nキナゾリン46ジアミンの調製7N6ニトロキナゾリン4アミン及びPdCをテトラヒドロフランに加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を留去乾燥し、生成物を収率88で得た。N4キナゾリン6イル4ブタ2エンアミドの調製4ブタ2エン酸をジクロロエタンに加えた。塩化チオニルを氷浴下滴下した。混合物を2時間加熱還流した。反応完結後、反応を留去乾燥した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解した。トリエチルアミン及び7Nキナゾリン46ジアミンのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。混合物を12時間撹拌し、水を加えた。反応をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を分取液体クロマトグラフィで精製し、N4キナゾリン6イル4ブタ2エンアミドを収率11で得た。分子式C27H29ClFN5O2質量スペクトル51025571HNMRδ978951954886851852811813778780741723677681654657421423405407308309219195201183191188171173136104化合物1~16、18及び20~23は、化合物17及び化合物19に記載されている塩形成方法に基づき塩を調製することができる。以下化合物を上述の方法に基づき調製することもできる。II.本発明化合物の抗腫瘍活性のinvitroアッセイ以下、本発明化合物の優れた効果を、invitro酵素阻害活性及びinvitro細胞阻害活性により説明する。ただし、本発明化合物の優れた効果は、以下に示す効果に限定されないことに留意すべきである。アッセイ1本発明化合物のinvitro酵素阻害活性サンプル:対照:ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩トシル酸ラパチニブ;CI1033塩酸塩上海瀚香香料有限公司から購入;及び本発明化合物:実験室で調製した。化学名及び構造式は調製実施例で示した通り。アッセイ方法:以下のアッセイで用いる略語は以下の意味を有する:HEPES:ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸;Brij35:ポリオキシエチレンラウリルエーテル;DTT:ジチオトレイトール;コート剤3:3コート剤;EDTA:エチレンジアミン四酢酸シグマ社から購入;FAMラベルペプチド:フルオレセインラベルペプチド22;ATPアデノシン三リン酸;DMSOジメチルスルホキシド;EGFRヒト上皮成長因子受容体;HER2ヒト上皮成長因子受容体2;HER4ヒト上皮成長因子受容体41.アッセイで用いられる試薬の配合125倍MnCl2不含キナーゼバッファー;125倍MnCl2含有キナーゼバッファー;ストップバッファー;25倍キナーゼ溶液;25倍ペプチド溶液;5倍化合物溶液;2.5μLの5倍化合物溶液を384ウェルプレートに加える;3.10μLの25倍キナーゼ溶液を加え、10分間インキュベートする;4.次いで、10μLの25倍ペプチド溶液を加え、28°Cで1時間反応させる;及び5.最後に、25μLのストップバッファーを加え、反応を停止させ、キャリパーでデータを読む;6.曲線にあてはめ、IC50値を得る。計算阻害率×100曲線へのあてはめは、Xlfitソフトウエアで行いIC50値を得た。結果は以下の通り。結論:本発明化合物がEGFR、HER2、HER4キナーゼに対する強い阻害活性を有し、CI1033塩酸塩と同程度の活性であることが表1から確認することができる;本発明化合物は、ゲフィチニブ及びエルロチニブ塩酸塩に比べ、HER2キナーゼに対する非常に優れた阻害活性を有することがわかる;本発明化合物は、エルロチニブ塩酸塩及びトシル酸ラパチニブに比べて、HER4キナーゼに対する非常に優れた阻害活性を有することがわかる。アッセイ2本発明のinvitro細胞阻害活性サンプル:対照:ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩;トシル酸ラパチニブ;CI1033塩酸塩;及び本発明化合物:実験室で調製、化学名及び構造式は調製実施例で示した通り。アッセイ方法:以下のアッセイで用いる略語は以下の意味を有する:XTT33ナトリウム134テトラゾリウムジベンゼンスルホナート23ビス2Hテトラゾリウム5カルボキシアニリド塩;RPMI1640:ロズウェルパーク記念研究所の培地;FBSウシ胎児血清;PBSリン酸バッファーHomemade社から購入1.試薬及び化合物の配合1PBSの配合:NaCl、KCl、Na2HPO4及びKH2PO4を超純水に加えた。pHを74に調整した後、さらに超純水を体積1Lとなるまで加えた。混合物を20分間加熱滅菌した。2XTT使用液の配合:暗所下、XTT粉末を取り、300mlの血清不含RPMI1640培地50°Cに昇温したもので、フェノールレッドを含まないものに溶解した。混合物をろ過し、別々にまとめ、直ぐに用いるか或いは一週間以内に用いた。全てのプロセスを暗所で行うことが必要である。3試験化合物の配合試験化合物の保存溶液の配合:化合物粉末を、濃度10mMとなるまでDMSOに溶解した。試験化合物の勾配希薄溶液の配合:まず、10mM試験化合物の保存溶液を10の濃度に4倍連続勾配となるようにDMSOに希釈した。DMSO希釈化合物2μLを998μLの10FBS含有培地に加えた。その結果、化合物の最大濃度を20mM、DMSOの濃度を02、そして合計10濃度勾配とした。2.細胞培養1細胞の解凍:細胞凍結チューブを液体窒素から取り出し、37°C39°Cの水浴中に入れ、急速に細胞に解凍した。凍結保存溶液を15ml滅菌遠心分離管に移し、そこに、凍結保存溶液の体積の10倍以上の体積になるように培地を加えた。混合物を1000rpmで4°Cにて5分間遠心分離した。遠心分離管の培地を捨て、次いで、10FBSを含む培地を加えた。細胞を再懸濁し培養瓶に移した。次の日、溶液を変えた。2細胞の継代対数増殖期細胞について、培地を捨て、適切な量のPBSを加え、細胞を一度洗浄した。次いで、025膵酵素及び002EDTAを含有する適切な量の消化液を加えた。溶液を37°Cで25分間置きし、次いで、消化液を除去した後、PBSで一度洗浄した。10FBSを含む適切な量の培地を加え、消化を停止した。わずかにピペッティングし、細胞を消化させ、細胞通過及びさらなる試験のための細胞懸濁液を得た。3細胞の凍結保存対数増殖期細胞について、025膵酵素及び002EDTAを含む消化液を用いて細胞を消化し細胞懸濁液を得た。懸濁液を1000rpmで4°Cにて5分間遠心分離した。培地を捨て、10DMSO及び90FBSを含む凍結保存溶液を加え、細胞を再懸濁した。細胞を、別々に2×106細胞チューブとなるように細胞凍結チューブに分けた。細胞凍結チューブをプログラム冷却カセットに入れ、80°Cで24時間保持し、次いで、凍結保存のために液体窒素に移した。3.細胞の平板培養1細胞懸濁液の調製培地を培養瓶から除去した。細胞をPBSで二度すすぎ洗った。膵酵素を加え、細胞を消化した。消化された細胞を遠心分離し回収した。細胞を10ウシ胎児血清を含む培地で再懸濁し、カウントし、適切な濃度に調整した。細胞濃度は5×104mlとした。2細胞懸濁液を96ウェルプレートに加えた。3インキュベータにプレートを入れ、37°Cで5CO2下終夜インキュベートした。4.薬剤での処理薬剤を細胞培養プレートに加えた。インキュベータにプレートを入れ、37°Cで5CO2下72時間インキュベートした。5.XTT法を用いた細胞生死判別試験XTT使用溶液をプレートに加えた。プレートをインキュベータに入れ、37°Cで5CO2下2時間インキュベートした。次いで、プレートをマイクロプレートリーダに入れ、450nmで吸光度を読み取った。6.データ処理1パーセント阻害を以下の計算式で計算した。阻害剤-吸光度-吸光度×100;2データをGraphPadPrism50に入力し、曲線にプロットし、IC50を得た。結果:注:上記アッセイで用いられた細胞H1975、Calu3及びA431は、ChineseVendorから入手できる。結論:表2から、本発明化合物のH1975に対する細胞増殖阻害効果が、エルロチニブ塩酸塩及びトシル酸ラパチニブに比べて非常に優れていることがわかる。表3から、本発明化合物のCalu3に対する細胞増殖阻害効果が、トシル酸ラパチニブに比べ優れており、エルロチニブ塩酸塩及びCI1033塩酸塩に比べて非常に優れていることがわかる。表4から本発明化合物のA431に対する細胞増殖阻害効果が、CI1033塩酸塩に比べて優れており、エルロチニブ塩酸塩及びトシル酸ラパチニブに比べて非常に優れていることがわかる。