"式Iを満たす化合物、またはそのプロドラッグ、N-オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学的異性体形態物:式中、各Xは独立して、CまたはNであり、少なくとも1つのXはNであり;各Yは独立して、CまたはNであり;R1は、XがCであるとき存在し、かつ、R1がH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、NR52、COR6、CH2NH2,CH2OH、CN、C=NOHNH2、C=NOCH3NH2、C=NHNH2、CF3、OCF3およびBOH2;B〇-C1-C6アルキル2群より選ばれ;R1は、XがNであるとき存在せず、R2は-CR7R8n-R9であり、R3は、H、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C10アルケニル、SO2-R7、CH2CF3からなる群より選ばれ、または酸素原子を含有する4~6員飽和環であり;R4は、YがCであるとき存在し、かつ、H、C1-C6アルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、COR7、COOR7、CF3およびハロゲンからなる群より選ばれ、R5は、H、C1-C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群より選ばれ;R6は、OH、OC1-C6アルキル、NH2、NHSO2NC1-C6アルキル2、NHSO2NHCH3、NHSO2C1-C6アルキル、NHSO2C3-C7シクロアルキルおよびNC1-C6アルキルからなる群より選ばれ;R7およびR8は、各々独立して、H、C1-C10アルキルおよびC3-C7シクロアルキルから選ばれるか、またはR7とR8は一緒になって、N、S、Oから選ばれるヘテロ原子を場合によって含有していてもよい4~6員脂肪族環を形成し;R9は、H、R10、C1-C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CONR7SO2R8、CONR7SO2NR7R8、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-ベンジル、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7、OCONR7R8、OCONR7R10、NR7CONR7R8、NR7COOR10;フタルイミド、2-メチル-ベンゾチオフェン1,1ジオキシド、または酸素原子を含有する4~6員飽和環からなる群より選ばれ;nは2~6の整数であり;R10は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、ピリジンまたはピラゾールからなる群より選ばれ、これらは場合によってCF3、CH3、OCH3、OCF3もしくはハロゲンから選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい。R3がH、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C10アルケニル、SO2-R7、または酸素原子を含有する4~6員飽和環からなる群より選ばれ、R9がH、C1-C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CONR7SO2R8、CONR7SO2NR7R8、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-ベンジル、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7、または酸素原子を含有する4~6員飽和環からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物。一つのXがNであり、該Nはイミダゾール環に対して2つのオルト位のいずれかに存在する、請求項1または2に記載の化合物。R1がH、ハロゲンからなる群より選ばれる、請求項1、2または3に記載の化合物。C-N-R2に対してパラ位のR1がH、ハロゲンからなる群より選ばれ、他のすべてのR1がHである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。R7およびR8がHであり、nが2~4である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。R9がOH、F、CF2H、CF3、C1-C6アルキル、SO2R7からなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。R3がC3-C7シクロアルキルおよび酸素原子を含有する4員飽和炭化水素からなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。R3がシクロプロピルまたはCH2CF3である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。一つのYがNであり、他のYがCであり、Nである一つのYは好ましくはN-R3に対してパラ位にある、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。N-R3に対してパラ位にある一つのY上のR4がFである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。すべてのR4がHである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。医薬として使用するための請求項1~12のいずれか一つに記載された化合物。製薬学的に許容され得るキャリヤーおよび有効成分として治療上効果的な量の請求項1~12のいずれか一つに記載された化合物を含む製薬学的組成物。請求項14に記載された製薬学的組成物の調製方法であって、製薬学的に許容され得るキャリヤーを治療上効果的な量の請求項1~12のいずれか一つに記載された化合物と密接に混合することを含む、上記方法。RSV複製を阻害するための医薬として使用するための請求項1~12のいずれか一つに記載の化合物。請求項1~12のいずれか一つに記載の化合物の製造方法であって、下記スキーム1に従い、II-a、II-bおよびII-cからなる群より選ばれる化合物と化合物IIIをカップリングさせ、式Iの誘導体をもたらす、工程を含んでなる、方法。すべての置換基RおよびXは、請求項1または2に記載の意味を有する。RSV複製の阻害用医薬の製造のための請求項1~12のいずれか一つに記載の化合物の使用。例1中間体の合成式Iの目標とする化合物の合成に必要な中間体のすべては下記のスキーム6~14に記載されるように合成される。ステップ1:3-メチルスルホニルプロパン-1-オール6-bの合成3-メチルチオプロパン-1-オール6-a200g,1900mmol,CAS505-10-2をCH2Cl22000mLに溶解した。この混合物を0°Cに冷却した。水中、m-CPBA85970g,5700mmol,CAS937-14-4を、0~5°Cに温度を維持しながら滴下様式で加えた。添加後、混合物を25°Cに温め、15時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを介してろ過した。ろ液をフラッシュカラム溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=3:1、次いで酢酸エチル:メタノール=10:1により精製し、中間体6-b75g,29を得た。ステップ2:1-ブロモ-3-メチルスルホニルプロパン6-cの合成中間体6-b75g,543mmolをCH2Cl2750mLに溶解した。混合物を0°Cに冷却した。トリ臭化リン53.6mL,570mmolを0~5°Cに温度を維持しながら滴下様式で加えた。添加後、混合物を25°Cに温め、15時間攪拌した。反応混合物を、氷水中に注いだ。分離した有機層をブライン2x500mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下でエバポレートし、表題の化合物6-cを得た77g,71。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm2.25-2.40m,2H2.91s,3H3.1-3.2m,2H3.5-3.6m,2H。ステップ3:N-ジフェニルメチレン-3-メチルスルホニルプロパン-アミン6-dの合成中間体6-c27g,134mmolをCH3CN60mLに溶解した。ジフェニルメチルアミン27g,148mmolおよびDIEA19.6g,152mmolを加えた。この混合物を4時間還流させ、次いで室温まで冷ました。混合物を25°Cにて50酢酸水溶液で中和した。水80mLを加えた。この混合物を、酢酸エチル2×300mLを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下でエバポレートした。得られた残渣を石油エーテル4×100mLで洗浄した。混合物をメチルtert-ブチルエーテルで処理した。固体を収集し、カラムクロマトグラフィー溶離液:CH2Cl2:酢酸エチル=1:0~10:0により精製した。表題の化合物6-dを白色固体として得た34g,85。ステップ4:3-メチルスルホニルプロパン-1-アミン6-eの合成中間体6-d34g,113mmolをジオキサン600mLに溶解した。この混合物を0~5°Cに冷やし、4NHCl/ジオキサン120mL,480mmolの溶液を滴下様式で加えた。添加後、混合物を25°Cに温め、15時間攪拌した。この混合物をろ過した。固体を集め、ジオキサンで洗浄した。標題の生成物6-eが黄色粉末として得られた11.5g,504-クロロブタン-1-オール7-a100g,920mmol,CAS928-51-8を室温でCH2Cl2に溶解した。この混合物を0°Cまで冷まし、次いで、イミダゾール81.5,1200mmolおよびTBDMS-C1152g,1010mmolを加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、ろ過した。ろ液を10HCl水溶液およびブラインで連続洗浄した。得られた溶液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して標題の化合物7-bを無色オイルとして得た100g,50。CH2Cl21500mL中で4-アミノブタノール8-a50g,561mmol,CAS13325-10-5、イミダゾール167g,2450mmolおよびtert-ブチルクロロジフェニルシラン170g,618mmol、CAS58479-61-1を、15時間25°Cで攪拌した。得られた混合物を、飽和NaHCO32×800mL、水2×800mLおよびブライン2×500mLで連続洗浄した。有機層を分別し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。生成物8-bがオイルとして得られた200g,95。ステップ1:4-メチルチオブタン-1-オール9-aの合成4-クロロブタン-1-オール7-a180g,1658mmol,CAS928-51-8を、0~5°Cにてナトリウムチオメトキシド656g,1965mmol,水中21溶液に加えた。添加後、混合物を25°Cに温め,48時間攪拌した。この混合物をCHCl3で抽出した。分離した有機層をNa2CO3上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。残渣を、オイルとしてアルコール9-aを供するまで蒸留した144.2g,72。ステップ2:4-メチルスルホニルブタン-1-オール9-bの合成中間体9-a141g,1173mmolをCH2Cl29000mLに溶解した。この混合物を、0~5°Cに冷やした。0~5°Cにてm-CPBA483g,純度85,2375mmol,CAS937-14-4を徐々に加えた。添加後、混合物を25°Cに温め、15時間攪拌した。この混合物を、セライトパッドを介してろ過した。ろ液をフラッシュカラム溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=3:1、次いで酢酸エチル:メタノール=10:1により精製した。こうして生成物9-b98g,65を得た。ステップ3:1-ブロモ-4-メチルスルホニルブタン9-cの合成中間体9-b98g,645mmolを、CH2Cl21100mL中に溶解した。この混合物を0~5°Cに冷やした。0~5°CでPBr364mL,674mmolを滴下した。添加後、混合物を25°Cに温め、15時間攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ込んだ。分別した有機層をブライン2×500mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。生成物9-cが得られた84.5g,80。ステップ1:N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-4-アミン10-bの合成乾燥エタノール800mL中、4-メトキシ-3-ニトロピリジン10-a200g,1300mmol,CAS31872-62-5、シクロプロピルアミン185.5g,3250mmolおよびジイソプロピルエチルアミン336g,2600mmolの混合物を3時間還流させた。この混合物を0°Cまで冷ました。ろ過により固体を集めた。このろ過ケーキを冷エタノール150mLで洗浄した。この固体を乾燥して標題の化合物10-bを白色粉末として得た167g,72。ステップ2:N4-シクロプロピルピリジン-3,4-ジアミン10-cの合成エタノール1400mL中で中間体10-b167g,932mmolを、触媒として湿潤10PD/C34gを用いて一晩中20°Cにて水素化した。H23eqの消費後、触媒をろ去し、ろ液を蒸発させた。残渣をメチルtertブチルエーテルで洗浄し,黄色粉末として化合物10-cを得た133g,95。ステップ3:1-シクロプロピル-1H-イミダゾール[4,5-c]ピリジン-23H-オン10-dの合成カルボニルジイミダゾール151.8g,936mmolを、0°CにてCH3CN1800mL中の中間体10-c溶液に加えた。反応混合物を10°Cまで加温し、1時間攪拌した。ろ過により固体を集め、CH3CN200mLで洗浄し、標題の化合物10-dを白色粉末101g,65として得た。化合物11-dは、出発原料として3-アミノオキセタンを用いて化合物10-dと同様に製造した。ステップ1:N-シクロプロピル-4-フルオロ-2-ニトロアニリン12-bの合成1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン12-aCAS364-74-915g,94.3mmolをDMF500mLに溶解した。シクロプロピルアミン7mL,100mmol、次いでトリエチルアミン30mL,217mmolを加えた。得られた混合物を一晩中室温で攪拌した。混合物を水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。オレンジ色の固体をジクロロメタンとメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、オレンジ色の固体として中間体12-b16g,86を得た。m/z=197MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.63-0.68m,2H,0.88-0.95m,2H,2.54-2.55m,1H,7.27-7.34m,2H,7.84-7.90m,1H,7.93-8.02m,1H。ステップ2:N1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン-1、2-ジアミン12-cの合成エタノ-ル200mL中の中間体12-d16g,82mmolを、触媒として湿潤10PD/Cを用いて一晩中室温にて水素化した。H23eqの消費後、触媒をろ去し、ろ液を蒸発させた。残渣をエタノールで洗浄し、白色固体として化合物9-cを得た12.8g,94。m/z=167MH。ステップ3:1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン12-dの合成カルボニルジイミダゾール13.15g,81mmolを、0°CにてCH3CN150mL中の中間体12-c12.8g,77.3mmol溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、4時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体を得、これをジエチルエーテル中ですり砕して白色固体として化合物12-d7.4g,50を得た。m/z=193MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99-1.08m,2H1.08-1.20m,2H2.89m,1H6.75-6.84m,1H6.87dd,J=8.53,2.51Hz,1H7.10dd,J=8.53,4.27Hz,1H10.33br.S.,1H。化合物13-dは、出発原料として2-フルオロニトロベンゼン13-aを使用して化合物12-dと同様に製造した。化合物14-dは、出発原料として2,2-ジクロロ-3-ニトロピリジン14-aとイソプロピルアミンを使用して化合物12-dと同様に製造した。例23-5-クロロ-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン1の合成ステップ1:6-クロロピリジン-2,3-ジアミン1-1の合成酢酸エチル450mLおよびtert-ブタノール50mLの混合物に6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンCAS27048-04-015g,86.42mmol、塩化第一スズ脱水物CAS10025-69-197.5g,432.1mmolを加えた。得られた混合物を1時間60°Cで攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム1.63g,43.21mmolを加え、混合物をさらに60°Cで追加の3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレータ-により酢酸エチルから抜き取った。得られた残渣を水350mLで希釈し、炭酸カリウム水溶液の添加によりpHを9~10に中和した。得られた混合物を酢酸エチル3×250mLで抽出し、Na2SO4により乾燥し、エバポレートした。残渣をEtOAc/ヘプタン1/1の混合物中で72時間攪拌した。沈殿をろ過し、減圧下で2時間乾燥した。中間体1-1を緑がかった粉末9.32g,75として集めた。m/z=144MH。ステップ2:6-クロロ-N3-イソプロピルピリジン-2,3-ジアミン1-2の合成中間体1-15g,34.82mmolを、ジクロロメタン200mLに溶解し、酢酸20滴および4-メチルペンタナ-ル3g,34.8mmol,CAS1119-16-0を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムウ22.14g,104.5mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、50Na2CO3溶液をガスの発生が止まるまで滴下した。有機層を分別し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートした。残渣をヘプタン/EtOAcから純粋なEtOAcまでを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物1-2を白色固体として集め、真空化で一晩中乾燥した4.8g,65。m/z=214MH。ステップ3:5-クロロ-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール1-3の合成中間体1-24.8g,22.46mmolと2-ヒドロキシ酢酸4.27g,56.2mmolの混合物を4時間150°Cで攪拌した。混合物を室温まで冷まし、注意しながら3N塩酸で処理した。得られた混合物を、アンモニア水を用いて塩基性にし、CH2Cl2300mLで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、次いで乾燥するまでエバポレートした。残渣をCH2Cl2からEtOAcを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物1-3を褐色固体として単離した3.5g,61。m/z=255MHステップ4:3-5-クロロ-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン1の合成乾燥THF30mL中、中間体1-30.29g,1.14mmol、トリフェニルホスフィン0.33g,1.25mmolおよびピリドベンゾイミダゾロン10-d0.22g,1.25mmolの攪拌溶液に室温でDIAD94,0.287mL,1.37mmolを滴下した。反応混合物を一晩中攪拌した。反応が終了した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル/CH2Cl2、次いでCH2Cl2/メタノールを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題の化合物1を得た233mg,50。m/z=412MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.95-1.06m,2H,0.99d,J=6.5Hz,6H,1.17m,2H,1.52m,1H,1.64-1.76m,2H,2.85-2.96m,1H,4.30-4.41m,2H,5.37s,2H、7.13d,J=5.3Hz,1H,7.23d,J=8.5Hz,1H,7.60d,J=8.5Hz,1H,8.35d,J=5.3Hz,1H,8.69s,1H例33-5-クロロ-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン2の合成化合物2は、出発原料として中間体1-3と11-dを使用して化合物1と同様に製造した。m/z=428MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99d,J=6.8Hz,6H,1.51-1.61m,2H,1.70m,1H,4.29-4.41m,2H,5.07-5.18m,4H,5.40s,2H,5.56-5.67m,1H,7.20d,J=8.3Hz,1H,7.58dd,J=5.4,0.6Hz,1H,7.60d,J=8.3Hz,1H,8.41d,J=5.3Hz,1H,8.75s,1H例43-5-クロロ-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン6の合成化合物6は、出発原料として中間体1-3と12-dを使用して化合物1と同様に製造した。m/z=429MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.95-1.03m,2H,0.98d,J=6.5Hz,6H,1.09-1.17m,2H,1.45-1.54m,2H,1.65-1.69m,1H,2.84-2.89m,1H,4.34-4.42m,2H,5.32s,2H,6.78ddd,J=9.5,8.7,2.4Hz,1H,7.07dd,J=8.7,4.4Hz,1H,7.22d,J=8.3Hz,1H,7.31dd,J=8.4,2.4Hz,1H,7.59d,J=8.5Hz,1H例53-5-クロロ-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-3-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン13の合成化合物13は、出発原料として中間体1-3と13-dを使用して化合物1と同様に製造した。m/z=411MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.97d,J=6.8Hz,6H,0.99-1.05m,2H,1.10-1.17m,2H,1.41-1.51m,2H,1.63-1.73m,1H,2.84-2.92m,1H,4.32-4.41m,2H,5.37s,2H,7.01-7.12m.2H,7.16-7.20m,1H,7.22d,J=8.3Hz,1H,7.51-7.55m,1H,7.58d,J=8.5Hz,1H例64-5-クロロ-2-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルブチルピバレート3の合成ステップ1:5-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール3-1の合成中間体1-114.5g,101mmolと2-ヒドロキシ酢酸16g,210mmolの混合物を4時間150°Cで攪拌した。得られた混合物を60°Cまで冷まし、3NHCl水溶液70mLで処理し、次いでアンモニア水を加えてpH7~8の塩基性にした。混合物をろ過し、固体を集め、水およびメチルter-ブチルエーテルで洗浄した。生成物3-1を黄色粉末として集めた17.5g,94。m/z=184MH。ステップ2:5-クロロ-2-トリチルオキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン3-2の合成中間体3-117.5g,95.3mmolとトリエチルアミン28mL,190.6mmolをジクロロメタン300mLに溶解した。次いで、トリチルクロライド40g,143mmolを加えた。得られた混合物を、1.5時間25°Cで攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で洗浄し、ろ過した。固体を集め、ジクロロメタン500mLで洗浄した。ろ液を1N塩酸水溶液200mL、次いで飽和NaHCO3水溶液200mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、殆ど乾燥するまで真空下でエバポレートした。残渣をろ過した。固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。生成物3-2を集めた27g,68。m/z=426MH。ステップ3:4-5-クロロ-2-トリチルオキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルブチルピバレート3-3の合成中間体3-227g,63.4mmol、4-クロロブチルピバレート19g,83.8mmolに炭酸セシウム40g,122mmolおよびヨウ化カリウム3g,18mmolを加えた。混合物を25°CでDMFに溶解し、次いで80°Cに加温して2時間攪拌した。反応混合物を25°Cに冷却し、ろ過し、ろ液を氷-水中に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル2×500mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。残渣をクロマトグラフィー溶離液:酢酸エチル:石油エーテル=1:3により精製した。2種の異性体、化合物3-35gおよび化合物3-420gを集めた。m/z=582MH。ステップ4:4-5-クロロ-2-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルブチルピバレート3-5の合成中間体3-35g,8.6mmolを、CH2Cl250mL中に溶解した。4NHC1/ジオキサン溶液20mL,80mmolを0°Cで加えた。この混合物を、2時間25°Cで攪拌した。反応混合物を40~45°Cにて減圧下でエバポレートした。残渣をCH2Cl270mLと共に、共蒸発させた。この残渣にジクロロメタン70mLを加えた。混合物をろ過し、固体を集め、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄した。生成物3-5の塩酸塩を白色粉末として集めた2.83g,86。この粉末を水50mLとジクロロメタン50mLの混合物中で溶解した。次いで、炭酸水素ナトリウム1.02g,12mmolを25°Cで少しずつ加え、混合物を25°Cで一晩中攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物3-5を白色固体として集めた。m/z=340MH。ステップ5:4-5-クロロ-2-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルブチルピバレート3の合成乾燥THF30mL中、中間体3-50.4g,1.16mmol、トリフェニルホスフィン0.35g,1.34mmolおよび化合物10-d0.214g,1.22mmolの攪拌溶液に室温でDIAD94,0.264mL,1.34mmolを滴下した。反応混合物を一晩中攪拌した。反応が終了した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル/CH2Cl2、次いで、CH2Cl2/メタノールを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題の化合物3を得た360mg,60。m/z=498MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.97-1.04m,2H,1.13-1.20m,11H,1.66-1.85m,4H,2.92tdd,J=6.9,6.9,3.8,3.5Hz,1H,4.08t,J=6.1Hz,2H,4.43t,J=7.3Hz,2H,5.38s,2H,7.13d,J=6.0Hz,1H,7.24d,J=8.5Hz,1H,7.64d,J=8.5Hz,1H,8.35d,J=5.3Hz,1H,8.75Dd,J=0.5Hz,1H例73-5-クロロ-1-4-ヒドロキシブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン14の合成化合物30.29g,0.58mmolをTHF15mL中に溶解し、ヒドロキシリチウム40mg,1.6mmolを水5mLに溶解して加えた。得られた混合物を一晩中室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として標題の化合物14を得た200mg,80。m/z=414MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.94m,J=2.8Hz,2H,1.09m,J=5.3Hz,2H、1.39-1.51m,2H,1.73quin,J=7.6Hz,2H,3.01tt,J=6.9,3.5Hz,1H,3.39-3.45m,2H,4.41t,J=7.4Hz,2H,5.47s,2H,7.31d,J=5.0Hz,1H,7.37d,J=8.5Hz,1H,8.18d,J=8.5Hz,1H,8.28d,J=5.3Hz,1H,8.41s,1H。例81-シクロプロピル-3-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-23H-オン4の合成ステップ1:1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール4-3の合成中間体4-3は、出発原料としてピリジン-2,3-ジアミン4-1を使用して中間体1-3と同様に製造した。ステップ2:1-シクロプロピル-3-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-23H-オン4の合成化合物4は、出発原料として中間体4-3と13-dを使用して化合物1と同様に製造した。m/z=376MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.96d,J=6.5Hz,6H,0.99-1.06m,2H,1.10-1.19m,2H,1.37-1.51m,2H,1.69dquin,J=13.3,6.7,6.7,6.7,6.7Hz,1H,2.89tt,J=6.9,3.5Hz,1H,4.26-4.44m,2H,5.40s,2H,7.06m,J=8.8,7.5,1.3Hz,2H,7.14-7.23m,2H,7.54dd,J=7.3,1.3Hz,1H,7.62dd,J=8.0,1.5Hz,1H,8.54dd,J=4.8,1.3Hz,1H例91-シクロプロピル-3-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン5の合成化合物5は、出発原料として中間体10-dを使用して化合物4と同様に製造した。m/z=377MH。1HNMR360MHz,クロロホルム-dδppm1.01m,2H,0.99d,J=6.6Hz,6H,1.13-1.21m,2H,1.44-1.56m,2H,1.62-1.77m,1H,2.87-2.96m,1H,4.30-4.40m,2H,5.41s,2H,7.13d,J=5.5Hz,1H,7.21dd,J=8.1,4.8Hz,1H,7.65d,J=7.7Hz,1H,8.33d,J=5.5Hz,1H、8.54d,J=4.8Hz,1H,8.70s,1H例101-シクロプロピル-5-フルオロ-3-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン8の合成化合物8は、出発原料として中間体12-dを使用して化合物4と同様に製造した。m/z=394MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.97d,J=6.8Hz,6H,0.99-1.04m,2H,1.08-1.18m,2H,1.39-1.56m,2H,1.60-1.74m,1H,2.77-2.97m,1H,4.25-4.46m,2H,5.35s,2H,6.78m,J=9.0,2.0Hz,1H、7.07dd,J=8.7,4.4Hz,1H,7.20dd,J=8.3,4.8Hz,1H,7.34dd,J=8.4,2.4Hz,1H,7.64dd,J=8.0,1.5Hz,1H,8.55dd,J=4.8,1.5Hz,1H例113-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン9の合成化合物9は、出発原料として中間体11-dを使用して化合物4と同様に製造した。m/z=393MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.98d,J=6.8Hz,6H,1.48-1.59m,2H,1.62-1.77m,1H,4.26-4.39m,2H,5.06-5.19m,4H,5.43s,2H,5.58-5.69m,1H,7.21dd,J=8.3,4.8Hz,1H,7.58d,J=5.3Hz,1H,7.65dd,J=8.0,1.5Hz,1H,8.42d,J=5.3Hz,1H,8.55dd,J=4.8,1.5Hz,1H,8.81s,1H。例121-シクロプロピル-3-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン7の合成ステップ1:N-3-メチルスルホニルプロピル-2-ニトロピリジン-3-アミン7-1の合成3-フルオロ-2-ニトロピリジン0.7g,4.92mmol,CAS54231-35-5をDMF30mLに溶解した。次いで、3-メチルスルオニルプロパン-1-アミン塩酸6-e0.9,5.2mmolを加え、続けてトリエチルアミン1.5mL,11.3mmolを加えた。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色固体として中間体7-1を得た1.2g,93。m/z=260MH。ステップ2:N3-3-メチルスルホニルプロピルピリジン-2,3-ジアミン7-2の合成THF300mL中で中間体7-11.2g,4.62mmolを、触媒として湿潤10Pd/C0.5gを用いて20°Cにて水素化した。H23eqの消費後、触媒をろ去し、次いでろ液をエバポレートした。残渣をメチルter-ブチルエーテルで洗浄し、淡黄色粉末として標題の化合物7-2を得た1g,94。m/z=230MH。ステップ3:1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール7-3の合成中間体7-21g,4.36mmolとメチル2-ヒドロキシアセテート2mL,26mmolの混合物を一晩中130°Cで攪拌した。得られた混合物を室温まで冷まし、ジクロロメタンで希釈した。得られた今後物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。水層をエバポレートした後両残渣を混合し、ジクロロメタン/メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物7-3を白色粉末として集めた0.43g,36。m/z=270MH。ステップ4:1-シクロプロピル-3-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン7の合成化合物7は、出発原料として中間体7-3と10-dを使用して化合物1と同様に製造した。m/z=427MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.89-0.97m,2H,1.03-1.12m,2H,2.10-2.25m,2H,3.00s,3H,2.93-3.05m,1H,3.19-3.27m,2H,4.52t,J=7.4Hz,2H,5.48s,2H,7.29m,J=5.0Hz,2H,8.10dd,J=8.0,1.5Hz,1H,8.27d,J=5.3Hz,1H、8.38dd,J=4.8,1.5Hz,1H,8.45s,1H例131-シクロプロピル-3-1-3-メトキシプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン10の合成ステップ1:N3-3-メトキシプロピルピリジン-2,3-ジアミン10-2の合成中間体10-2は、出発原料として3-メトキシプロパン-1-アミンを使用して中間体7-2と同様に製造した。ステップ2:2-ジエトキシメチル-1-3-メトキシプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン10-3の合成中間体10-210g,34.43mmolをエタノール70mLに溶解した。次いで、エチル2,2-ジエトキシアセテート7.39mL,41.3mmolとナトリウムエタノレート14.14mL,37.8mmolを加えた。得られた混合物を4日間還流した。暗色溶液を室温間で冷却し、次いで減圧下で溶媒を除去した。残渣を水300mLに溶解し、ジクロロメタンを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、エバポレートさせた。残渣を酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体10-3を集めた5.15g,48。m/z=294MH。ステップ3:1-3-メトキシプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-カルボアルデヒド10-4の合成1N塩酸水溶液中79mL,79mmolで中間体10-35.15g,17.55mmolを2日間60°Cで攪拌した。得られた混合物を室温ませで冷まし、次いで酢酸エチルと水を加えた。Na2CO3の飽和溶液を加えてpHを塩基性に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートさせた。化合物10-4を暗褐色オイルとして集めた3g,76。ステップ4:1-3-メトキシプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール10-5の合成THF40mLおよびメタノール40mL中の中間体10-43g,10.4mmol溶液に0°Cにてじょじょに水素化ホウ素ナトリウム0.8g,21mmolを添加した。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、次いで、残渣を酢酸エチル50mLに溶解し、水を加えた100mL。得られた混合物を酢酸エチル3×50mLで抽出した。分別した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートさせた。残渣をジクロロメタン/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物をオレンジ色のオイルとして集めた1g,42。m/z=222MH。ステップ5:1-シクロプロピル-3-1-3-メトキシプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン10の合成化合物10は、出発原料として中間体10-5および10-dを使用して化合物1と同様に製造した。m/z=379MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.88-0.97m,2H、1.03-1.14m,2H,1.99quin,J=6.3Hz,2H,3.00tt,J=6.8,3.6Hz,1H,3.23s,3H、3.29t,J=5.9Hz,2H,4.44t,J=6.8Hz,2H,5.46s,2H,7.26dd,J=8.0,4.8Hz,1H,7.30d,J=5.3Hz,1H,7.97-8.06m,1H,8.27d,J=5.3Hz,1H,8.33-8.39m,1H,8.41s,1H。例143-1-3-メトキシプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン12の合成化合物12は、出発原料として中間体11-dを使用して化合物10と同様に製造した。m/z=395MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.01quin,J=6.3Hz,2H,3.23s,3H,3.30t,J=1.0Hz,2H,4.45t,J=6.9Hz,2H,4.93-5.04m,2H,5.09t,J=6.7Hz,2H,5.50s,2H,5.53-5.64m,1H,7.26dd,J=8.0,4.8Hz,1H,7.55d,J=5.3Hz,1H,8.02dd,J=8.0,1.3Hz,1H,8.32d,J=5.3Hz,1H,8.36dd,J=4.8,1.3Hz,1H,8.50s,1H。例151-シクロプロピル-5-フルオロ-3-1-3-メトキシプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン15の合成化合物15は、出発原料として中間体12-dを使用して化合物10と同様に製造した。m/z=396MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.84-0.95m,2H,1.01-1.13m,2H,1.97m,J=6.3,6.3,6.3,6.3Hz,2H,2.94m,J=6.8,6.8,3.5,3.5Hz,1H,3.23s,3H,3.25-3.29m,2H,4.43t,J=6.9Hz,2H、5.38s,2H,6.84-6.99m,1H,7.17dd,J=9.2,2.4Hz,1H,7.22dd,J=1.0Hz,1H、7.26dd,J=1.0Hz,1H,8.00dd,J=8.0,1.3Hz,1H,8.36dd,J=4.5,1.3Hz,1H。例161-シクロプロピル-3-1-3-フルオロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン11の合成中間体11-5は、出発原料として3-フルオロプロパン-1-アミン塩酸塩CAS64068-31-1および3-フルオロ-2-ニトロピリミジンCAS54231-35-35を使用して中間体10-5と同様に製造した。化合物11は、出発原料として中間体11-5および10-dを使用して化合物10と同様に製造した。m/z=337MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.88-0.97m,2H,1.02-1.11m,2H,2.06-2.26m,2H,3.00dt,J=6.9,3.3Hz,1H,4.39-4.63m,4H,5.46s,2H,7.27dd,J=8.2,4.6Hz,1H,7.30d,J=5.3Hz,1H,8.04dd,J=8.0,1.5Hz,1H,8.27d,J=5.3Hz,1H,8.37dd,J=4.8,1.5Hz,1H,8.41s,1H。例173-6-ブロモ-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン16の合成中間体16-5は、出発原料として5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリミジンCAS67443-38-3と3-メチルブタンー1ーアミンCAS107-85-7を使用して中間体10-5について記載した5ステップ合成法に従い製造した。化合物16は、出発原料として中間体16-5および10-dを使用して化合物10と同様に製造した。m/z=456MH。1HNMR360MHz,クロロホルム-dδppm0.97d,J=6.6Hz,6H,0.99-1.07m,2H,1.18-1.21m,2H,1.54-1.62m,2H,1.68tt,J=13.3,6.6Hz,1H,2.93tdd,J=6.9,6.9,3.7,3.5Hz,1H,4.39m,J=8.1Hz,2H,5.36s,2H,7.16dd,J=5.1,0.7Hz,1H,8.15d,J=2.2Hz,1H,8.34d,J=5.1Hz,1H,8.41d,J=1.8Hz,1H,8.57d,J=0.7Hz,1H。例183-6-ブロモ-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン18の合成化合物18は、出発原料として中間体16-5および11-dを使用して化合物16と同様に製造した。m/z=472MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.96d,J=6.5Hz,6H,1.50-1.61m,2H,1.67m,J=6.5Hz,1H,4.26-4.49m,2H,5.02-5.24m,4H,5.38s,2H,5.65tdd,J=7.6,7.6,5.9,5.8Hz,1H,7.61d,J=5.3Hz,1H,8.14d,J=2.0Hz,1H,8.31-8.50m,2H,8.66s,1H例191-6-ブロモ-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-3-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン30の合成化合物30は、出発原料として中間体16-5および13-dを使用して化合物16と同様に製造した。m/z=455MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.94d、J=6.5Hz,6H,1.00-1.07m,2H,1.14m,J=7.3,1.5Hz,2H,1.41-1.54m,2H,1.66m,J=13.4,6.6,6.6,6.6Hz,1H,2.90tdd,J=6.9,6.9,3.8,3.5Hz,1H,4.32-4.46m,2H、5.34s,2H,7.03m,J=7.7,1.4Hz,1H,7.09td,J=7.7,1.3Hz,1H,7.20dd,J=7.7,0.6Hz,1H,7.28dd,J=7.7,0.6Hz,1H,8.15d,J=2.0Hz,1H,8.40d,J=2.0Hz,1H例201-シクロプロピル-3-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン24の合成メタノール中30mLの中間体160.49g,1.09mmolに酢酸カリウム0.128g,1.3mmol、チオフェノール0.5mLおよび湿潤10Pd/C0.2gを加えた。この混合物を水素雰囲気下の25°Cにて攪拌した。H21eqの消費後、触媒をろ去し、ろ液をエバポレートした。残渣を水およびジクロロメタン中に溶解した。得られた混合物をジクロロメタンで連続抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物24を白色粉末として集めた333mg,81。m/z=377MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.97d,J=6.8Hz,6H,1.03-1.06m,2H,1.15-1.21m,2H,1.51-1.60m,2H,1.67-1.71m,1H,2.9-2.95m,1H,4.37,4.44m,2H,5.38s,1H,7.14dd,J=5.3,0.8Hz,1H,7.22dd,J=8.0,4.8Hz,1H,8.02dd,J=8.2,1.4Hz,1H、8.33d,J=5.3Hz,1H,8.38dd,J=4.8,1.5Hz,1H,8.58s,1H例212-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート26の合成THF100mL中、化合物161g,2.15mmol、酢酸パラジウム9.8mg,0.043mmol、1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパン35.4mg,0.086mmol、酢酸カリウム316mg,3.22mmolおよびメタノール10mLの混合物を窒素雰囲気下のオートクレーブ中に装入した。オートクレーブを密封し、20バールbarの一酸化炭素に加圧し、125°Cで16時間反応を行なった。反応混合物を室温に冷まし、アクロディスクacrodisk上でろ過した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチル/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物26を白色粉末として集めた870mg,91。m/z=435MH。1HNMR360MHz,クロロホルム-dδppm0.98d,J=6.6Hz,6H,1.18m,J=5.9Hz,2H,1.52-1.61m,2H,1.61-1.78m,1H,2.93tdd,J=6.9,6.9,3.7,3.5Hz,1H,3.97s,3H,4.35-4.50m,2H,5.39s,2H,7.16d,J=5.1Hz,1H,8.35d,J=5.1Hz,1H,8.58s,1H,8.64d,J=1.8Hz,1H,9.06d,J=1.8Hz,1H例222-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸28の合成THF15mL中に化合物260.84g,1.89mmolを溶解し、水10mLに溶解した水酸化リチウム544mg、22.7mmolを加えた。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。得られた混合物のpHを塩酸の1M溶液を添加することによりpH4に調節した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。標題の化合物28を白色粉末として単離した690mg,84。m/z=421MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.94d,J=5.8Hz,8H,1.081-1.12m,2H,1.60-1.65m,3H,3.00br.s.,1H,4.40-4.45m,2H,5.48s,2H,7.30d,J=5.3Hz,2H,8.27d,J=5.0Hz,1H,8.39s,1H,8.43d,J=1.3Hz,1H,8.91d,J=1.3Hz,1H例232-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル27の合成窒素雰囲気下のジオキサン10mL中、化合物160.5,1mmol、ジクロロジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム78.7mg,0.108mmol、ジシアノ亜鉛0.505g,4.3mmolおよびトリエチルアミン0.6mL,4.3mmolの混合物を125°Cにてマイクロ波反応器中で1時間照射した。得られた反応混合物を室温に冷まし、次いで、ダイカライト上でろ過した。ろ液をエバポレートして乾燥させた。生成物をEtOAc/MeOH8-2を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物27を白色固体として単離した200mg,45。m/z=402MH。1HNMR360MHz,クロロホルム-dδppm0.95-1.08m,2H,1.03d,J=6.2Hz,6H,1.17-1.29m,3H,1.64-1.80m,2H,2.91-3.05m,1H,4.38-4.49m,2H,5.44s,2H,7.27-7.31m,1H,8.17-8.33m,1H,8.49-8.58m,1H、8.62d,J=1.8Hz,1H,8.89-8.99m,1H例243-6-アミノメチル-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン17の合成メタノール/NH3100mL中の化合物27125mg,0.31mmolを、触媒としてラネーニッケル50mgを用いて20°Cで一晩中水素化した。H22eqの消費後、触媒をろ去し、ろ液をエバポレートした。残渣を、ジクロロメタン/MeOH/NH3を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物17を白色固体として単離した25.5mg,20。m/z=406MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.92d,J=6.3Hz,8H,1.03-1.13m,2H,1.45-1.69m,3H,2.99tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5,Hz,1H,3.81s,2H,4.26-4.41m,2H,5.42s,2H,7.29dd,J=5.3,0.8Hz,1H,7.96d,J=2.0Hz,1H,8.25d,J=5.3Hz,1H,8.30d,J=2.0Hz,1H,8.37s,1H例252-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イルボロン酸23の合成アルゴン雰囲気下のジオキサン20mL中、化合物160.5g,1mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビス1,3,2-ジオキサボロラン0.382g,1.5mmolおよび酢酸カリウム0.16g,1.6mmolの混合物を室温で10分間攪拌した。得られた混合物にジクロロジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム39mg,0.05mmolを加えた。得られた混合物を3時間115°Cに加熱した。混合物を室温に冷まし、次いで溶媒を除去した。残渣23-1をアセトニトリル40mLに溶解し、6M塩酸水溶液1.7mL、10mmolを加えた。得られた混合物を2時間110°Cで攪拌した。混合物を室温に冷却し、水30mLを加え、メタノール中の7Nアンモニア溶液の添加によりpHを7に調節した。得られた混合物を濃縮し、残渣を調製HPLCにより精製した。標題の化合物23を白色固体として単離した309mg,67。m/z=421MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.92d,J=6.5Hz,8H,1.08-1.16m,2H,1.47-1.71m,3H,2.99tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5Hz,1H,4.35m,J=7.8Hz,2H,5.43s,2H,7.29d,J=5.0Hz,1H,8.21s,2H,8.25d,J=5.3Hz,1H,8.32d,J=1.5Hz,1H,8.38s,1H,8.68d,J=1.5Hz,1H例263-6-ブロモ-3-4-ヒドロキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン19の合成ステップ1:5-ブロモ-N-4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン19-1の合成CH3CN200mL中、5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジンCAS67443-38-333g,101mmol、4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-1-アミン8-b20g,84.2mmol、炭酸カリウム23.3g,168mmolおよびヨウ化カリウム1.4g,8.4mmolの混合物を20°Cで15時間攪拌した。得られた混合物をCH2Cl2400mLおよび水400mLで処理した。分別した水層をCH2Cl22×200mLで抽出した。併せた有機層をブライン400mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。中間体19-1を得た44g,90。m/z=530MH。ステップ2:5-ブロモ-N2-4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブチルピリジン-2,3-ジアミン19-2の合成中間体19-148g,84mmolを酢酸270mLおよび水25mLに溶解した。得られた混合物を50°Cに加温した。鉄Fe36.1g,647mmolを20分かけ非常にゆっくりと混合物に加えた。この混合物を2時間50°Cで攪拌し、室温まで冷ました。水400mLを加え、混合物を、セライトパッドを通じてろ過した。セライト上に集めた残渣を水で洗浄した。ろ液を酢酸エチル2×300mLで処理した。有機層を分別し、水2×400mLおよびブライン500mLで洗浄した。この有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。残渣を減圧下でトルエンと共蒸発させて中間体19-2を得た40g,90。ステップ3、4および5:6-ブロモ-3-4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール19-5の合成中間体19-5は、中間体19-2から出発する3ステップ合成において中間体10-5と同様に製造した。ステップ6:3-6-ブロモ-3-4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン19-6の合成中間体19-6は、出発原料として中間体19-5および10-dを使用して化合物16と同様に製造した。m/z=696MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.94-1.05m,11H,1.13-1.21m,2H,1.51-1.58m,2H,1.73-1.91m,2H,2.87tdd,J=6.9,6.9,3.8,3.5Hz,1H,3.63t,J=6.1Hz,2H,4.42t,J=7.5Hz,2H,5.31s,2H,7.09dd,J=5.3,0.5Hz,1H,7.30-7.36m,4H,7.38m,J=7.3Hz,2H,7.55-7.65m,4H,8.15d,J=2.0Hz,1H,8.33d,J=5.3Hz,1H,8.38d,J=2.3Hz,1H,8.58s,1Hステップ7:3-6-ブロモ-3-4-ヒドロキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン19の合成中間体19-61.65g,2.32mmolをメタノール40mLに溶解し、次いでフッ化アンモニウム0.206g,5.58mmolを加えた。得られた混合物を56時間還流下で攪拌した。本能混合物を室温まで冷まし、次いで溶媒を取り除いた。残渣をジクロロメタン/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として生成物を得た1g,92。m/z=458MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.87-0.96m,2H,1.07m,J=2.0Hz,2H,1.37-1.51m,2H,1.69-1.83m,2H,3.00tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5Hz,1H,3.35-3.44m,2H,4.37t,J=7.5Hz,2H,4.44t,J=5.1Hz,1H,5.45s,2H,7.29dd,J=5.3,0.8Hz,1H,8.26d,J=5.3Hz,1H,8.32d,J=2.0Hz,1H,8.37d,J=0.5Hz,1H,8.44d,J=2.0Hz,1H例273-6-ブロモ-3-4-ヒドロキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン20の合成ステップ1:3-6-ブロモ-3-4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン20-1の合成中間体20-1は、出発原料として中間体19-5および11-dを使用して中間体19-6と同様に製造した。m/z=712MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.01s,9H、1.56s,2H,1.86m,J=7.6,7.6,7.6,7.6Hz,2H,3.64t,J=6.1Hz,2H,4.40t,J=7.4Hz,2H,5.03-5.13m,4H,5.33s,2H,5.51-5.63m,1H,7.31-7.37m,4H,7.39d,J=7.0Hz,2H,7.54-7.58m,1H,7.61dd,J=8.0,1.5Hz,4H,8.15d,J=2.0Hz,1H,8.39d,J=2.0Hz,1H,8.41d,J=5.3Hz,1H,8.66s,1Hステップ2:3-6-ブロモ-3-4-ヒドロキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン20の合成中間体20は、出発原料として中間体20-1を使用して化合物19と同様に製造した。m/z=474MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.56-1.67m,2H,1.86qd,J=7.6,7.4Hz,2H,2.22br.s,1H,3.69t,J=6.0Hz,2H,4.38-4.51m,2H,5.04-5.21m,4H,5.40s,2H,5.62tt,J=7.7,5.8Hz,1H,7.61dd,J=5.4,0.6Hz,1H,8.16d,J=2.3Hz,1H,8.32-8.49m,2H,8.73d,J=0.5Hz,1H例283-6-クロロ-3-4-ヒドロキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン21の合成ステップ1:3-3-4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブチル-6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン21-2の合成中間体21-1は、出発原料として2,5-ジクロロ-3-ニトロピリジンCAS21427-62-3を使用する5ステップ合成による中間体19-5と同様に製造した。中間体21-2は、出発原料として中間体21-1および10-dを使用すて中間体19-6と同様に製造した。m/z=652MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.97-1.04m,11H,1.13-1.21m,2H,1.46-1.64m,2H,1.82-1.91m,2H,2.88tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5Hz,1H,3.63t,J=6.1Hz,2H,4.43t,J=7.4Hz,2H,5.31s,2H,7.09d,J=5.3Hz,1H,7.29-7.36m,4H,7.38m,J=7.3Hz,2H,7.60dd,J=7.9,1.4Hz,4H,8.00d,J=2.0Hz,1H,8.30d,J=2.0Hz,1H,8.33d,J=5.3Hz,1H,8.59s,1Hステップ2:3-6-クロロ-3-4-ヒドロキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン21の合成化合物21は、出発原料として中間体21-2を使用して中間体19と同様に製造した。m/z=414MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.98-1.06m、2H,1.17-1.21m,2H,1.64-1.68m,2H,1.84-1.91m,2H,2.36-2.41m,1H,2.95-3.01tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5Hz,1H,3.71q,J=5.9Hz,2H,4.41-4.50m,2H,5.37s,2H,7.15dd,J=5.3,0.8Hz,1H,8.02d,J=2.0Hz,1H,8.32d,J=2.0Hz,1H,8.35d,J=5.3Hz,1H,8.66d,J=0.8Hz,1H例291-シクロプロピル-3-6-フルオロ-3-4-ヒドロキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン22の合成ステップ1:5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル4-メチルベンゼンスルホネート22-1の合成ジクロロメタン1000mL中5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-オール24.2g,153mmol、CAS136888-20-3、トシルクロライド33.4g,176mmolの混合物に、トリエチルアミン44mL,304mmolを窒素雰囲気下の室温で添加した。添加終了時にDMAP3.7g,30mmolを加えた。得られた混合物を16時間25°Cで攪拌した。ジクロロメタン500mLを加え、混合物を1Nの塩酸水溶液2×500mLおよびブライン500mLで続けて洗浄した。分別した水層をCH2Cl2400mLで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、シリカパッド50gを通じてろ過した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー溶離液:CH2Cl2により精製し、中間体22-1を得た34g,67。ステップ2:N-4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブチル-5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-アミン22-2の合成中間体22-2は、出発原料として中間体22-1および8-bを使用して中間体19-1と同様に製造した。ステップ3、4、5、6および7:3-3-4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブチル-6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン22-7の合成中間体22-7は、出発原料として中間体22-2を使用する5ステップにおいて中間体19-5と同様に製造した。m/z=635MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.95-1.12m,2H,1.00s,9H,1.09-1.17m,2H,1.52-1.64m,2H,1.76-1.89m,2H,2.88tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5Hz,1H,3.64t,J=6.3Hz,2H,4.43t,J=7.4Hz,2H,5.31s,2H,7.09dd,J=5.3,0.8Hz,1H,7.30-7.42m,6H,7.58-7.64m,4H,7.72dd,J=8.7,2.6Hz,1H,8.24dd,J=2.5,1.8Hz,1H,8.33d,J=5.3Hz,1H,8.60s,1Hステップ8:1-シクロプロピル-3-6-フルオロ-3-4-ヒドロキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン22の合成中間体22は、出発原料として中間体22-7を使用して化合物19と同様に製造した。m/z=397MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99-1.07m,2H,1.14-1.21m,2H,1.65quin,J=6.6Hz,2H,1.85qd,J=7.5,7.3Hz,2H,2.48t,J=5.3Hz,1H,2.95tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5Hz,1H,3.71m,J=4.0Hz,2H,4.41-4.51m,2H,5.37s,2H,7.15dd,J=5.3,0.8Hz,1H,7.74dd,J=8.5,2.5Hz,1H,8.26dd,J=2.5,1.8Hz,1H,8.34d,J=5.5Hz,1H,8.66d,J=0.5Hz,1H例304-クロロ-3-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン25の合成ステップ1:N-イソペンチル-3-ニトロピリジン-2-アミン25-1の合成中間体25-1は、市販の2-クロロ-3-ニトロピリジンCAS5470-18-8とイソペンチルアミンCAS107-85-7を使用して中間体7-1と同様に製造した。m/z=210MH。ステップ2:N2-イソペンチルピリジン-2,3-ジアミン25-2の合成中間体25-2は、出発原料として中間体25-1を使用して中間体7-2と同様に製造した。m/z=178MH。ステップ3:3-イソペンチル-2-トリクロロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン25-3の合成中間体25-217.5g,97.6mmolを、酢酸220mLに溶解した。得られた混合物にメチル2,2,2-トリクロロアセトイミデートCAS2533-69-912.13mL,97.6mmolを迅速に加えた。得られた混合物を48時間50°Cにて攪拌した。この混合物を室温まで冷まし、氷/水溶液上に注ぎ込んだ。炭酸ナトリウムの添加によりpHをpH=5に調節した。得られた混合物をジクロロメタン3×100mLで抽出した。併せた有機層を飽和NaHCO3溶液で連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥し、エバポレートした。残渣を溶離液としてCH2CI2からCH2Cl2/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空下で乾燥すると固体になるオイルを得た23g,77。m/z=307MH。ステップ4:メチル3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-カルボキシレート25-4の合成MeOH400mL中に中間体25-320g,65.22mmolを溶解し、炭酸ナトリウム6.9g,65.22mmolを加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、ナトリウムメタノラート25,6mL,26.1mmmolを加えた。得られた混合物を48時間還流した。この混合物を室温まで冷まし、ろ過した。ろ液を乾燥するまでエバポレートした。残渣を溶離液としてCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc1/1までを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレーション後に中間体25-4を白色粉末として単離した9.52g,59。m/z=248MH。ステップ5:3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール25-5の合成乾燥THF125mL中に中間体25-49.52g,38.5mmolを溶解した。混合物を氷浴中で0°Cに冷却した。水素化アルミニウムリチウム1.46g,38.5mmolを小分けしながら加えた。得られた混合物を0°Cで10分間攪拌し、次いで室温で一晩中攪拌した。反応混合物に飽和NaHCO3溶液10mLを滴下した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、EtOAc200mLを加えた。有機層を水100mLで洗浄した後、MgSO4上で乾燥し、エバポレートした。残渣を溶離液としてEtOAc/MeOH/NH39/1を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレーション後、白色粉末として中間体25-5を単離した0.58g,7。m/z=220MH。ステップ6:4-クロロ-3-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン25の合成化合物25は、出発原料として中間体25-5および14-dを使用して化合物10と同様に製造した。m/z=414MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.04d,J=6.4Hz,6H,1.59d,J=7.0Hz,6H,1.68-1.85m,3H,4.37-4.44m,2H,4.76spt,J=7.1Hz,1H,5.66s,2H,7.10d,J=5.5Hz,1H,7.15dd,J=8.0,4.7Hz,1H,7.88dd,J=8.0,1.6Hz,1H,8.09d,J=5.5Hz,1H,8.34dd,J=4.8,1.5Hz,1H3-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-カルボニトリル29の合成窒素雰囲気下のDMF3mL中、化合物250.075g、0.182mmol、テトラキストリフェニル-ホスフィンパラジウム41mg,0.036mmolおよびジシアノ亜鉛0.042g,0.363mmolの混合物をマイクロ波反応器中170°Cにて30分間照射した。得られた混合物を室温まで冷まし、次いでアクロディスクacrodiskフィルターを介してろ過し、乾燥するまでエバポレートした。残渣をEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物29を白色固体として単離した60mg,81。m/z=404MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.00d,J=6.6Hz,6H,1.52d,J=7.0Hz,6H,1.68spt,J=6.6Hz,1H,1.74-1.83m,2H,4.38-4.46m,2H,4.74spt,J=7.2Hz,1H,5.71s,2H,7.23dd,J=8.0,4.7Hz,1H,7.81d,J=5.3Hz,1H,7.94dd,J=8.0,1.6Hz,1H,8.34dd,J=4.9,1.4Hz,1H,8.37d,J=5.3Hz,1H例311-シクロプロピル-3-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン33の合成化合物33は、出発原料として4-クロロ-3-ニトロピリジンCAS13091-23-1およびイソペンチルアミンCAS107-85-7を使用して化合物7と同様に製造した。m/z=377MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99d,J=6.6Hz,6H,1.00-1.05m,2H,1.13-1.23m,2H,1.44-1.55m,2H,1.65-1.78m,1H,2.86-2.98m,1H,4.28-4.36m,2H,5.38s,2H,7.14dd,J=5.4,0.7Hz,1H,7.25d,J=1.2Hz,1H,8.34d,J=5.3Hz,1H,8.43d,J=5.7Hz,1H,8.64s,1H,9.08d,J=1.0Hz,1H例321-シクロプロピル-3-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン31の合成化合物31は、最後のステップにおいて出発原料として中間体13-dを使用して化合物33と同様に製造した。m/z=376MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.96d,J=6.5Hz,6H,0.99-1.07m,2H,1.08-1.20m,2H,1.37-1.48m,2H,1.68dquin,J=13.3,6.7,6.7,6.7,6.7Hz,1H,2.90tdd,J=6.9,6.9,3.8,3.5Hz,1H,4.25-4.41m,2H,5.37s,2H,7.07-7.15m,2H,7.16-7.23m,1H,7.25dd,J=5.8,1.0Hz,1H,7.32-7.43m,1H,8.41d,J=5.8Hz,1H,9.09d,J=0.8Hz,1H例331-シクロプロピル-5-フルオロ-3-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン32の合成化合物32は、最後のステップにおいて出発原料として中間体12-dを使用して化合物33と同様に製造した。m/z=394MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.97d,J=6.5Hz,6H,1.00-1.05m,2H,1.10-1.17m,2H,1.40-1.50m,2H,1.70-1.73m,1H,2.88-3.02m,1H,4.29-4.39m,2H,5.33s,2H,6.74-6.84m,1H,7.09dd,J=8.5,4.5Hz,1H,7.19dd,J=8.5,2.3Hz,1H,7.24-7.27m,1H,8.42d,J=5.5Hz,1H,9.10s,1H例343-1-イソペンチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン36の合成化合物36は、最後のステップにおいて出発原料として中間体11-dを使用して化合物33と同様に製造した。m/z=393MH。3-1-4-ベンジルオキシブチル-4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン38の合成ステップ1:1-4-ベンジルオキシブチル-4-クロロ-2-ジエトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン38-2の合成中間体38-1は、出発原料として2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジンCAS5975-12-2および4-アミノブタ-1-オールCAS13325-10-5を使用する2ステップにおいて中間体10-3と同様に製造した。乾燥THF100mL中で攪拌し、0°Cに冷却した中間体38-18.05g,24.55mmol溶液に、臭化ベンジル3.06mL,25.8mmol、ヨウ化テトラブチルアンモニウム90.7mg,0.24mmolを加えた。得られた混合物に水素化ナトリウム1.08g,27.02mmolを加えた。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン200mLに溶解した。得られた混合物を氷/水中に注ぎ込み、10分間攪拌した。有機層を分別し、水層をジクロロメタン2×100mLで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、エバポレートした。残渣をEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の中間体38-2を黄色オイルとして単離した8.75g,85。m/z=419MH。化合物38は、出発原料として中間体38-2を使用する3ステップにおいて化合物10と同様に製造した。m/z=504MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.94-1.02m,2H,1.13-1.21m,2H,1.59-1.76m,4H,2.88tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5Hz,1H,3.45t,J=5.5Hz,2H,4.35t,J=7.4Hz,2H,4.44s,2H,5.40s,2H,7.01-7.09m,1H,7.18d,J=5.8Hz,1H,7.22-7.37m,5H,8.15d,J=5.8Hz,1H,8.33d,J=5.3Hz,1H,8.68d,J=0.5Hz,1H例351-シクロプロピル-3-1-4-ヒドロキシブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン35の合成メタノール100mL中の中間体380.5g,0.99mmolに、酢酸カリウム0.146,1.5mmolおよび湿潤10Pd/C0.2gを加えた。反応混合物を水素雰囲気下の25°Cにて攪拌した。H21eqの消費後、触媒をろ去し、ろ液をエバポレートした。残渣を水およびジクロロメタンに溶解した。得られた混合物を連続的にジクロロメタンで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物35を白色粉末として集めた125mg,31。m/z=379MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.86-0.99m,2H,1.08m,J=5.3Hz,2H,1.37-1.54m,2H,1.71ddd,J=14.6,7.7,7.4Hz,2H,3.01tt,J=6.9,3.2Hz,1H,3.37-3.48m,2H,4.38t,J=7.4Hz,2H,4.48t,J=5.0Hz,1H,5.45s,2H,7.29d,J=5.3Hz,1H,7.66d,J=5.5Hz,1H,8.26d,J=5.3Hz,1H,8.34d,J=5.5Hz,1H,8.39s,1H,8.87s,1H例361-シクロプロピル-3-4-ジメチルアミノ-1-4-ヒドロキシブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン37の合成化合物380.5g,0.99mmolをマイクロ波チューブ中に置き、ジメチルアミンMeOH中2M溶液、10mLを加えた。得られた混合物を4時間マイクロ波オーブンで125°Cに加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで乾燥するまでエバポレートした。中間体37-1を含有する残渣510mgをメタノール50mLに溶解し、酢酸カリウム0.195g,1.99mmolおよび湿潤10Pd/C0.2gを加えた。反応混合物を水素雰囲気下の50°Cで48時間攪拌した。H21eqの消費後、触媒をろ去し、エバポレートした。残渣を水とジクロロメタンの混合物中に溶解した。得られた混合物を連続的にジクロロメタンで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物37を白色粉末として集めた140mg,32。m/z=422MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.86-0.93m,2H,1.07-1.12m,2H,1.33-1.44m,2H,1.48-1.62m,2H,2.97tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5Hz,1H,3.33s,6H,3.3-3.38m,2H,4.22t,J=7.5Hz,2H,4.43t,J=4.9Hz,1H,5.34s,2H,6.80d,J=5.5Hz,1H,7.26d,J=5.3Hz,1H,7.78d,J=5.8Hz,1H,8.23d,J=5.3Hz,1H,8.44s,1H例371-シクロプロピル-3-3-イソペンチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン34の合成ステップ1:3-イソペンチルアミノ-4-ニトロピリジン1-オキシド34-1の合成3-ブロモ-4-ニトロピリジン1-オキシドCAS1678-49-5,10g,46mmolをエタノール400mLに溶解した。得られた混合物に3-メチルブタン-1-アミン21.8g,250mmolをゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2500mL中に溶解し、飽和NaHCO3500mL水溶液で洗浄した。併せた水層をCH2Cl23×150mLで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して中間体34-1を得た9.8g,94。ステップ2:N3-イソペンチルピリジン-3,4-ジアミン34-2の合成メタノール600mL中の中間体34-115g,66mmolを、触媒としてラネーNi6gを用いて20°Cで一晩中水素化1atmした。H24eq.の消費後、触媒をろ過することによりろ去した。ろ液をピンク色の残渣になるまで濃縮し、この残渣をtert-ブチルメチルエーテルおよびCH3CNで洗浄して中間体34-2を得た7g,59。化合物34は、出発原料として中間体34-2を使用する4ステップ合成において化合物10と同様に製造した。m/z=377MH。1HNMR360MHz,クロロホルム-dδppm0.9-1.1m,2H,1.00d,J=6.6Hz,6H,1.13-1.23m,2H,1.49-1.63m,2H,1.66-1.82m,1H,2.85-3.00m,1H,4.33-4.50m,2H,5.38s,2H,7.15d,J=5.5Hz,1H,7.67d,J=5.5Hz,1H,8.34d,J=5.1Hz,1H,8.45d,J=5.5Hz,1H,8.64s,1H,8.78s,1H例383-5-クロロ-1-4,4,4-トリフルオロブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン39の合成ステップ1:5-クロロ-1-4,4,4-トリフルオロブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール39-3の合成これは、出発原料として1-1および4,4,4-トリフルオロブタナールを使用して中間体1-3と同様に製造した。ステップ2:化合物39は、出発原料として中間体39-3および10-dを使用して化合物1と同様に製造した。m/z=451MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.00s,2H,1.12-1.23m,2H,1.83-1.99m,2H,2.12-2.31m,2H,2.91spt,J=3.50Hz,1H,4.38-4.54m,2H,5.38s,2H,7.13dd,J=5.27,0.50Hz,1H,7.27d,J=8.28Hz,1H,7.61d,J=8.53Hz,1H,8.36d,J=5.27Hz,1H,8.77s,1H例393-5-クロロ-1-4-フルオロブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン40の合成化合物40は化合物14の2ステップフッ素化により作製した。化合物145.4g,13.1mmolおよびDABCO4.4g,39.2mmolを乾燥CH2Cl250mLに加え、得られた溶液をN2下、0°Cで攪拌した。0°Cにてこの混合物にTos-Cl5.0g,26.2mmolを小分けしながら加えた。混合物を2時間15°Cで攪拌した。混合物を1NHCl2×20mL、飽和NaHCO340mLおよびブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。7.3gの生成物が白色粉末として得られた純度85、収率98。このトシル化中間体7.3g,12.9mmolをCH3CNHPLCグレード、70mLに加えた。この混合物にTBAF6.7g,25.7mmol、トルエンとの共蒸発により乾燥されたを加えた。混合物を15分間還流した。溶媒を減圧下で除去した。水200mLを前記混合物に加え、混合物をCH2Cl22×200mLで抽出した。抽出物を併せ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を予め得られていた生成物純度80の11gと併せ、次いで高性能液体クロマトグラフィーCI8、溶離液:緩衝剤としてTFAの0.5を含む、CH3CN/H20の15/85から35/65までにより精製した。回収したフラクションを併せ、NaHCO3で中和した。有機溶媒を減圧下で除去した。混合物をろ過し、固体をH2O200mLで洗浄した。高真空化で乾燥した後、3.075gの生成物が白色粉末として得られた純度98。m/z=415MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.88-0.96m,2H1.07m,J=5.02Hz,2H1.60-1.85m,4H2.99tt,J=6.96,3.58Hz,1H4.45m,J=5.65,5.65Hz,4H5.46s,2H7.30d,J=5.27Hz,1H7.36d,J=8.28Hz,1H8.19d,J=8.53Hz,1H8.27d,J=5.27Hz,1H8.41s,1H。例401-シクロプロピル-3-1-4,4,4-トリフルオロブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン41の合成化合物41は、化合物39のPd触媒還元により製造した。化合物391000mg,2.22mmolを30mLMeOHに溶解し、Pd/C10およびKOAc218mg,2.22molを加えた。この混合物をH2下に置き、一晩中水素化した。混合物をセライトのプラグplug上でろ過し、エバポレートした。化合物41を、溶離液としてCH2C12からCH2Cl2/MeOHNH39-1までを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレーション後、550mg収率59の化合物41が純度99の白色固体として得られた。m/z=417MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.93-1.05m,2H,1.18s,2H,1.91s,2H,2.12-2.31m,2H,2.91tt,J=6.93,3.48Hz,1H,4.46t,J=7.80Hz,2H,5.42s,2H,7.14d,J=5.27Hz,1H,7.25dd,J=8.28,4.77Hz,1H,7.66dd,J=8.16,1.38Hz,1H,8.36d,J=5.27Hz,1H,8.59dd,J=4.77,1.51Hz,1H,8.80s,1H。例411-シクロプロピル-3-1-4-フルオロブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン42の合成化合物42は、出発原料として中間体42-5および10-dを使用して化合物11と同様に製造した。30mLの乾燥THF中1-4-フルオロブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール42-5958mg,4.3mmol、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン10-d950mg,5.15mmolおよびトリフェニルホスフィン1350mg,5.15mmolの懸濁液に、E-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート1.26mL,6.43mmolを室温にて加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで数度洗浄して、標題の生成物を白色粉末として得た1036mg,63。m/z=381MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.88-0.96m,2H1.04-1.12m,2H1.60-1.86m,4H3.00tt,J=6.78,3.26Hz,1H4.34-4.56m,4H5.45s,2H7.27dd,J=8.16,4.64Hz,1H7.30d,J=5.27Hz,1H8.08d,J=7.28Hz,1H8.26d,J=5.27Hz,1H8.37d,J=4.02Hz,1H8.42s,1H中間体42-5は、出発原料として4-フルオロブタン-1-アミンのTFA塩および3-フルオロ-2-ニトロピリジンを使用して中間体11-5と同様に製造した。例421-シクロプロピル-3-1-4,4-ジフルオロブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン43の合成この化合物は、出発原料として中間体43-5および10-dを使用して化合物11と同様に製造した。14mLの乾燥THF中の1-4,4-ジフルオロブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール43-5470mg,1.9mmol、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン10-d431mg,2.3mmolおよびトリフェニルホスフィン613mg,2.3mmolの懸濁液に、E-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート0.6mL,2.9mmolを室温にて加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで数度洗浄して、標題の生成物を白色粉末として得た450mg,58。m/z=399MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.88-0.96m,2H1.04-1.12m,2H1.79-1.99m,4H2.99tt,J=7.00,3.54Hz,1H4.43t,J=7.28Hz,2H5.46s,2H6.11tt,J=57.00,4.30Hz,1H7.24-7.34m,2H8.09dd,J=8.28,1.51Hz,1H8.27d,J=5.27Hz,1H8.38dd,J=4.77,1.51Hz,1H8.43s,1H中間体43-5は、出発原料として4,4-ジフルオロブタン-1-アミン塩酸塩および3-フルオロ-2-ニトロピリジンを使用して中間体11-5と同様に製造した。4,4-ジフルオロブタン-1-アミン塩酸塩15-eは下記スキーム15に記載されるように製造できる。ステップ1:2-4,4-ジエトキシブチルカルバモイル安息香酸15-aの合成THF100mL中のイソベンゾフラン-1、3-ジオン10.5g,70.889mmole、DMAP824mg,0.1eqおよびトリエチルアミン10.323mL,1.1eqの溶液に、4,4-ジエトキシブタン-1-アミン12.095g,1eqを0°Cで10分かけて滴下した。次に、反応混合物を室温まで加温し、一晩中攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮することにより化合物15-a20.9g,定量的収率を生成した。この生成物は精製することなく次のステップで使用した。m/z=308M-H-ステップ2:2-4,4-ジエトキシブチルイソインドリン-1、3-ジオン15-bの合成酢酸無水物95mL中で2-4,4-ジエトキシブチルカルバモイル安息香酸15-a20.8g,67.235mmoleと酢酸ナトリウム2.757g,0.5eqの混合物を3時間110°Cにて加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷まし、700mLの氷-水中に注ぎ込んだ。2時間の撹拌後、次にそれをEtOAcで抽出した。併せた有機層を飽和MaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートして所望の生成物15-b19.6g,定量的収率を得た。この生成物は次の反応にそのまま使用した。ステップ3:4-1、3-ジオキソイソインドリン-2-イルブタナール15-cの合成THF130mL中の2-4,4-ジエトキシブチルイソインドリン-1,3-ジオン15-b19.6g,67.274mmole溶液に、PTSA一水和物734mg,0.05eqおよび水17mL,14eqを加えた。この反応混合物を72時間室温で撹拌した。次に、水3mLおよびPTSA一水和物150mgを加え、一晩中撹拌し続けた。次に、反応混合物を300mLのEtOAcで希釈し、NaHCO3、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を溶離液としてEtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、静置すると固化する褐色オイルとして所望の化合物15-cの14gを得た収率95。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm2.03quin,J=7.1Hz,2H,2.54td,J=7.3Hz,2H,3.75t,J=6.8Hz,2H,7.70-7.74m,2H,7.79-7.92m,2H,9.78t,J=l.lHz,1H。ステップ4:2-4,4-ジフルオロブチルイソインドリン-1.3-ジオン15-dの合成室温のCH2Cl290mL中ジエチルアミノジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート3.162g,13.81mmoleの撹拌懸濁液に、4-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルブタナール15-c2g,9.207mmoleおよびトリエチルアミン三塩酸2.226g,1.5eqを加えた。この混合物をN2雰囲気下で一晩中撹拌した。100mLの飽和NaHCO3溶液を加え、ガスの発生が止まるまで、10分間撹拌した。次いで、反応混合物を150mLのDCM2×で抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を溶離液としてDCMを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色がかったオイルとして所望の化合物15-dの16g収率72を得た。m/z=240MH1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.78-1.99m,4H,3.75t,J=6.8Hz,2H,5.86tt,J=56.5,3.Hz,7.68-7.77m,2H,7.81-7.90m,2H。ステップ5:4,4-ジフルオロブタン-1-アミン15-eの合成20mLのEtOH中、2-4,4-ジフルオロブチルイソインドリン-1,3-ジオン15-d8g,33.442mmoleおよびヒドラジン1.788mL,1.1eq、水中1.0Mの溶液を2時間還流下で加熱した。次いで、混合物を氷浴で冷却した。得られた2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオンの沈殿を、ろ去し、ろ液を真空下で濃縮して、所望の化合物15-e3.6gを得た。この化合物は次の反応にそのまま使用した。例431-シクロプロピル-3-1-イソペンチル-5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン44の合成この化合物は、出発原料として中間体44-3および10-dを使用して化合物11と同様に製造した。24mL乾燥THF中、1-イソペンチル-5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタノール44-31.0g,3.5mmol純度73、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン10-d731.8mg,4.2mmolおよびトリフェニルホスフィン1.1グラムg,4.2mmolの懸濁液に、E-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート1.0mL,5.2mmolを室温にて加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまでエバポレートし、調製カラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として44を得た578.0mg,37。m/z=445MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.02m,J=6.50Hz,8H1.13-1.24m,2H1.48-1.64m,2H1.73dquin,J=13.19,6.49,6.49,6.49,6.49Hz,1H2.92tt,J=6.81,3.48Hz,1H4.35-4.52m,2H5.41s,2H7.13d,J=5.27Hz,1H7.61d,J=8.28Hz,1H7.79d,J=8.28Hz,1H8.34d,J=5.27Hz,1H8.68s,1H。中間体44-3は、出発原料として中間体44-1および3-メチルブタナールを使用して中間体39-3と同様に製造した。例45例473-{[5-クロロ-1-4-ヒドロキシペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1-シクロプロピル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン67の合成ステップ1:4-5-クロロ-2-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルブタナール67-1の合成DCM80mLに溶解したアルコール145g,12.11mmoleに、デスマーチンペルヨージナンdess-martinperiodinane6.934g,1.35eq,CAS87413-09-0を加えた。得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。ジエチルエーテルを加え150mL、混合物を15分間撹拌した。この混合物をろ過し,ろ液をすばやくNa2S2O3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し,ろ過し,エバポレートした。得られた固体をジクロロメタン中5メタノール溶液で再度洗浄し、ろ液をNa2S2O3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この溶液を濃縮し,アルデヒド67-1を淡黄色固体として得た4.6g,収率93。この固体を次のステップでそのまま使用した。LCMSm/z=411MHステップ2:3-{[5-クロロ-1-4-ヒドロキシペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1-シクロプロピル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン67の合成100mLの乾燥フラスコ中で、乾燥THF50mL中に4-{5-クロロ-2-[1-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イルメチル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル}ブタナール67-11.5g,3.6mmolを溶解し、N2雰囲気下で-20°Cまで冷却した。次に、過剰のヨウ化メチルマグネシウムTHF中3M1.8mL,5.5mmol,1.5eq.を冷却した溶液にシリンジを介してゆっくり滴下した。溶液を周囲温度になるまで加温し、4時間撹拌した。溶液を30mLのNaHCO3溶液で希釈し、EtOAC30mLで抽出した。併せた有機層を乾燥しMgSO4、真空下で濃縮した。粗生成物を水-メタノール溶液中の0.25NH4HCO3溶液を使用して、RPSunFirePrepカラムC18OBD-10μm、30x150mmにより精製し、3-{[5-クロロ-1-4-ヒドロキシペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1-シクロプロピル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン67を白色固体として350mg22得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99-1.05m,2H1.13-1.22m,5H1.43-1.57m,2H1.77-1.91m,2H2.11br.s,1H2.89-2.98m,1H3.81-3.90m,1H4.32-4.50m,2H5.40s,2H7.13dd,J=5.27,0.75Hz,1H7.23d,J=8.53Hz,1H7.65d,J=8.28Hz,1H8.34d,J=5.27Hz,1H8.75s,1H;LCMSm/z=427MH例483-5-クロロ-1-4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン75の合成ステップ1:3-5-クロロ-1-4-オキシペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン75-1の合成DCM30mL中に溶解したアルコール67380mg,0.89mmoleに、デスマーチンペルヨージナン509mg,1.35eq,CAS87413-09-0を加えた。得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。ジエチルエーテルを加え150mL、混合物を15分間撹拌した。この混合物をろ過し,ろ液をすばやくNa2S2O3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し,ろ過し、エバポレートした。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーDCM中10MeOHにより精製し、アルデヒド75を淡黄色固体として得た218mg,収率58。LCMSm/z=425MHステップ2:3-5-クロロ-1-4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン75の合成THF中ケトン75-1210mg,0.497mmoleの溶液に、0°CでMeLi0.466mL,1.5eq,THF中1.6Mを滴下した。得られた混合物を室温で一晩中攪拌し、次いで50°Cで2時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより、次いでRPSunFirePrepC18OBD-10μm、30x150mm上で、移動層水、CH3CN中0.25H4HCO3溶液を用いる調製HPLCにより精製し、所望の化合物75の11mgを得た。LCMSm/z=441mH1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.97-1.05m,2H,1.11-1.22m,2H,1.17s,6H,1.43-1.53m,2H,1.74br.s.,1H,1.79-1.91m,2H,2.82-3.05m,1H,4.40t,J=7.5Hz,2H,5.39s,2H,7.11d,J=5.0Hz,1H,7.20d,J=8.3Hz,1H,7.64d,J=8.3Hz,1H,8.31d,J=5.0Hz,1H,8.70s,1H。例49化合物の特性決定、RSV阻害活性についての試験は表1-5に示す。一般的な実験の詳細HPLC-MS分析は、以下のいずれか一つを使用して行った。方法1:HPLC測定は、ポンプ、ダイオード-アレー検出器DAD使用波長220nm、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレントAgilent1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントMSDシリーズG1946CとG1956Aに分割した。MS検出器はAPI-ES大気圧エレクトロスプレーイオン化で構成されている。マススペクトルは、100から1000までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて2500Vで、陰性イオン化モードについて3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10L/分の流れにおいて350°Cに維持した。逆相HPLCはYMC-PackODS-AQ、流速0.8mL/分の50x2.0mm5mmカラムにより実施した。2種の移動層移動層A:0.1TFAを含む水、移動層B:0.05TFAを含むアセトニトリルを使用した。最初は100Aを1分間保持した。次いで、4分中に勾配を40Aおよび60Bまでかけた。典型的な注入用量2mLを使用した。オーブン温度は50°CであったMSの極性:正。方法2:HPLC測定は、ポンプ、ダイオード-アレー検出器DAD使用波長220nm、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレントAgilent1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントMSDシリーズG1946CとG1956Aに分割した。MS検出器はAPI-ES大気圧エレクトロスプレーイオン化で構成されている。マススペクトルは、100から1000までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて2500Vで、陰性イオン化モードについて3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10L/分の流れにおいて350°Cに維持した。逆相HPLCはYMC-PackODS-AQ、流速0.8mL/分の50x2.0mm5mmカラムにより実施した。2種の移動層移動層A:0.1TFAを含む水、移動層B:0.05TFAを含むアセトニトリルを使用した。最初は90Aおよび10Bを0.8分間保持した。次いで、3.7分中に勾配を20Aおよび80Bまでかけ、3分間保持した。典型的な注入用量2mLを使用した。オーブン温度は50°CであったMSの極性:正。方法3:カラム:XTerraMSC182.5μ、4.6x50mm、移動層A:10mMNH4OOCHH2O中0.1HCOOH、移動層B:MeOH流速1.5mL/分を使用するカラム温度50°Cにおいて操作。勾配条件:t=0分:65A、35B;t=3.5分、5A、95B;t=5.5分:5A、95B;t=5.6分:65A、35B;t=7分、65A、35B。方法4:カラム:SunFireC183.5μ、4.6x100mm、移動層A:10mMNH4OOCHH2O中0.1HCOOH、移動層B:MeOH流速1.5mL/分を使用するカラム温度50°Cにおいて操作。勾配条件:t=0分:65A、35B;t=7分、5A、95B;t=9.6分:5A、95B;t=9.8分:65A、35B;t=12分、65A、35B。NMRスペクトルは、ブルカーエイヴァンスBrukerAvance400スペクトロメタ-により記録し、1Hについては400MHzで操作する。ケミカルシフトは、ppmおよびHzにおけるJ値で提供される。多重度は、ダブレットについてd、トリプレットについてt、マルチプレットについてm、等の略号を使用して示す。薄層クロマトグラフィーTLCは、シリカゲル60F254MerckKGaAでコートされた5x10cmのアルミニウムシート上で行った。抗ウイルス活性黒色Black96-ウェルクリアー-ボトムマイクロタイタープレートCorning,Amsterdam,theNetherlandsを、培地フェノールレッドを含まないRPMI培地、10FBS、0.04ゲンタマイシン50mg/mLおよび0.5DMSOの最終容量50μlにおける化合物の一連の4倍希釈物を受注生産されたロボットシステムを使用して重複充填した。次に、培地中のHeLa細胞懸濁物5x104細胞/mLの100μlを各ウェルに加え、続いて、多滴ディスペンサーThermoScientific、Erembodegem、Belgiumを使用して50μlの培地中rgRSV224MOI=0.02ウイルスを加えた。rgRSV224ウイルスは、追加のGFP遺伝子を含むように操作されたウイルスでありHallaketal,2000,NIHBethesda,MD,USAからイン-ライセンスされたin-licensedものである。培地、ウイルス-および模擬感染対照を各試験に含めた。細胞を5CO2雰囲気下の37°Cにてインキュベートした。ウイルス暴露後3日のウイルスの複製を、MSMレーザー顕微鏡Tibotec、Beerse、Belgiumによる細胞中のGFP発現を測定することによって定量した。EC50は、GFP発現についての50阻害濃度と定義された。平行して一式の白色96-ウェルマイクロタイタープレートCorningにおいて、化合物を3日間インキュベートし、HeLa細胞における化合物の毒性を、ATPliteキットPerkinElmer,Zaventem,Belgiumを使用し、製造業者の説明書に従い細胞のATP含量を測定することによって決定した。CC50は、細胞毒性についての50濃度と定義された。文献HallakLK,SpillmannD,CollinsPL,PeeplesME.呼吸合胞体ウイルスの感染にためのグルコサミノグリカン硫酸化の要件Glycosaminoglycansulfationrequirementsforrespiratorysyncytialvirusinfection.J.Virol.740、10508-105132000."