"以前に癌の治療を受けたことがあり、前記治療に応答しなかったか、あるいは前記治療に以前に応答したが、その後再発したかのいずれかである患者の癌の治療のための医薬の製造における、ICAM-1に対する結合特異性を有する抗体もしくはその抗原結合断片、またはICAM-1に対する、結合特異性を有する、前記抗体もしくは抗原結合断片のバリアント、融合体、もしくは誘導体、または前記バリアントもしくはその誘導体の合体の使用。以前に癌の治療を受けたことがあり、前記治療に応答しなかったか、あるいは前記治療に以前に応答したが、その後再発したかのいずれかである患者の癌の治療における使用のための、ICAM-1に対する結合特異性を有する、抗体もしくはその抗原結合断片、またはICAM-1に対する結合特異性を有する、前記抗体もしくは抗原結合断片のバリアント、融合体、もしくは誘導体、または前記バリアントもしくはその誘導体の融合体。以前に癌の治療を受けて、応答しなかったか、あるいは以前に応答したが、その後再発した患者の癌を治療する方法であって、ICAM-1に対する結合特異性を有する有効量の、抗体もしくはその抗原結合断片、またはICAM-1に対する結合特異性を有する、前記抗体もしくは抗原結合断片のバリアント、融合体、もしくは誘導体、または前記バリアントもしくはその誘導体の融合体を患者に投与する工程を含む方法。治療すべき癌が、患者が以前に治療を受けていたのと同じ癌である、請求項1に記載の使用。治療すべき癌が、患者が以前に治療を受けていたのと異なる癌である、請求項1に記載の使用。治療すべき癌が、患者が以前に治療を受けていたのと同じ癌である、請求項2に記載の抗体。治療すべき癌が、患者が以前に治療を受けていたのと異なる癌である、請求項2に記載の抗体。治療すべき癌が、患者が以前に治療を受けていたのと同じ癌である、請求項3に記載の方法。治療すべき癌が、患者が以前に治療を受けていたのと異なる癌である、請求項3に記載の方法。治療すべき癌が、リンパ増殖性障害である、請求項1~9のいずれかに記載の使用、抗体または方法。治療すべき癌が、多発性骨髄腫である、請求項1~10のいずれかに記載の使用または方法。ICAM-1が、形質細胞の表面に局在している、請求項1~11のいずれか1項に記載の使用、抗体または方法。抗体、抗原結合断片、バリアント、融合体、またはその誘導体の有効量が、前記抗体、抗原結合断片、バリアント、融合体、またはその誘導体の約0.1μg~5gである、請求項1~12のいずれか1項に記載の使用、抗体または方法。抗体もしくは抗原結合断片、またはそのバリアント、融合体、もしくは誘導体が、完全な抗体を含むか、あるいはそれからなる、請求項1~13のいずれかに記載の使用、抗体または方法。抗体もしくは抗原結合断片、またはそのバリアント、融合体、もしくは誘導体が、Fv断片;Fab断片;およびFab様断片からなる群から選択される抗原結合断片を含むか、あるいはそれからなる、請求項1~14のいずれか1項に記載の使用、抗体または方法。Fv断片が、一本鎖Fv断片またはジスルフィド結合Fv断片である、請求項15に記載の使用、抗体または方法。Fab様断片が、Fab’断片またはFab2断片である、請求項15に記載の使用、抗体または方法。抗体が組換え抗体である、請求項1~17のいずれか1項に記載の使用、抗体または方法。抗体がモノクローナル抗体である、請求項1~18のいずれか1項に記載の使用、抗体または方法。抗体またはその抗原結合断片が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項1~19いずれか1項に記載の使用、抗体または方法。抗体またはその抗原結合断片が、以下のアミノ酸配列:FSNAWMSWVRQAPGおよび/またはAFIWYDGSNKYYADSVKGRおよび/またはARYSGWYFDYおよび/またはCTGSSSNIGAGYDVHおよび/またはDNNNRPSおよび/またはCQSYDSSLSAWLを含む、請求項1~20のいずれか1項に記載の使用、抗体または方法。抗体またはその抗原結合断片が、図15に示されるアミノ酸配列の1つ以上を含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の使用、抗体または方法。明細書を参照してここに実質的に記載されたプレ多発性骨髄腫障害の状態の治療に使用するための、抗体またはその抗原結合断片。明細書を参照してここに実質的に記載された抗体またはその抗原結合断片の使用。明細書を参照してここに実質的に記載された、個体の形質細胞障害を治療するための方法。再発性骨髄腫患者の従来の治療法と比較して、ボルテゾミブ、レナリドマイド、及びサリドマイドは生存に有益であることを示すがRajkumarBlood200510640504053RichardsonetalBlood200610834583464RichardsonetalNEnglJMed200535224872498SinghaletalNEnglJMed199934115651571、長期生存期間の増大又は治癒という目標は未だ達成されていない。さらに、前記新規薬剤は、深刻な副作用、例えば、血栓塞栓症、神経障害、並びに免疫及び骨髄抑制のリスクの増大も有しており、このことが大多数の患者におけるそれらの使用を制限する。新規治療法の開発の最近の進歩にもかかわらず、患者の生存率や生活の質に対するこれらの薬剤の実際の利点は、効果がないか、あるいは薬剤耐性を生じて、その後再発した多くの患者で効果が穏やかであることであって、多発性骨髄腫と闘うための新規より効果的で賞賛に値する治療法の開発を必要とするものである。したがって、骨髄腫治療のための新しい潜在的な標的と薬剤は、特に現在の薬剤では応答しないか、あるいは最初は応答したが、その後再発した患者に使用するために必要とされる。過去20年間にわたる標的免疫療法と抗体系薬剤の進化は、癌や血液悪性腫瘍と闘うための医師の骨組みを著しく向上させた1。血液悪性腫瘍では、CD20特異的マウスヒトキメラモノクローナル抗体のリツキシマブは、治療用抗体の代表例を提供し、それは、単剤療法2、3として使用される場合、または従来の化学療法剤と組み合わされた場合4-6、非ホジキンリンパ腫患者の生存率を大幅に向上させた7、8。しかし、かなりの割合の血液障害患者は、CD20発現を欠如する腫瘍細胞のため、またはCD20治療に対する固有もしくは獲得耐性のために、抗CD20療法に対して不適応のままである9。したがって、これらの現在不治の癌に対して活性を有する新世代の抗体の開発は、臨床転帰を改善するために非常に必要とされている。出願人は、本明細書において、インビボでの異なる移植されたCD20発現およびCD20陰性ヒトB細胞腫瘍に対して現在利用可能な治療法に比べて、広範囲の非常に有効でかつ強力な抗腫瘍活性を有する、B11エピトープを標的とする新規ヒトICAM-1抗体を説明する。ICAM-1B11抗体は、腫瘍B細胞のアップレギュレートされた表面受容体をその標的とすること、および特性を誘導するその競合的なプログラムされた細胞死に基づく差異的バイオパニングおよびプログラム細胞死PCDスクリーニングにより、ナイーブ抗体ライブラリーのn-CoDeR登録商標Biolnvent社製から分離された。我々の知る限り、これは、初めて機能的スクリーニング方法を成功裏に適用して、以前によく特徴付けられた受容体ICAM-1の新規な機能を特定する一方で、それと同時に、このような顕著な治療法としての可能性を有する、同じ標的に対する抗体を生成する。治療用抗体の発見へのこの機能第一のアプローチは、したがって、組換え標的タンパク質または標的のトランスフェクトされた細胞に対するパンニングを利用する、より慣用的なアプローチに対する重要かつ補完的な戦略を構成し、ここで、選択された抗体プールは、事前に定義された1つ以上の標的受容体に対する特異性に限定される。IgGB11が、リツキシマブと比べて、CD20発現腫瘍に対して競合的なインビボ抗腫瘍活性を有するとの我々の知見は、異なるリンパ腫の亜型での明らかに頻繁なICAM-1の発現と共に、それがCD20発現リンパ腫の治療に適用可能であることを示している。全体的なリツキシマブは、単剤または化学療法と組み合わせて使用された場合、非ホジキンリンパ腫NHL患者の生存率をかなり改善したが8、再発または難治性のCD20濾胞性リンパ腫患者のかなりの割合がリツキシマブによる初期治療に応答せず2、以前にリツキシマブに応答していた半分を超える患者が耐性を獲得し、再治療の利益をもはや受けない63。したがって、CD20発現腫瘍に対するIgGB11抗腫瘍活性のさらなる前臨床研究が必要とされて、リツキシマブ耐性または難治性のNHL患者の臨床的に関連し、拡大する集団の治療に対するその適用性を示している。重要なことに、IgGB11が広範かつ強力なインビボ抗骨髄腫活性を有することが本明細書に示されている。CD20は、早期プレB細胞段階からB細胞の抗原曝露後まで、B細胞の発育の過程で広範囲に発現されるけれども、抗体分泌形質細胞および多発性骨髄腫を含むこの段階に由来する癌は、一般的に、CD20を発現しないか、あるいは低い、異種発現を示す。したがって、多発性骨髄腫は、リツキシマブのようなCD20標的療法で効果的に治療されそうにもない23。これとは対照的に、いくつかの観察は、ICAM-1が骨髄腫治療、特にIgGB11のような抗体を用いた標的治療に適した標的となり得ることを示唆している;第1に、最近の報告では、ICAM-1が、始原多発性骨髄腫形質細胞によって強く発現し、そしてICAM-1が、化学療法による治療に応答する患者で、特に化学療法に耐性を生じた患者14、22-多発性骨髄腫の現在避けられない末期患者64ではさらにアップレギュレートされていることを記述している。これらの観察と一致して、大多数の骨髄腫細胞がB11によって標的とされるエピトープを、患者の非骨髄腫リンパ球と比較して増加したレベルで発現したことが本明細書で実証される。悪性細胞上での高標的発現および同種標的発現は、病気が進行するにつれて、そして現在利用可能な治療の選択肢に対して耐性が生じるにつれてアップレギュレートされ、抗体ベースの治療に、特に癌細胞に対して直接の細胞障害性を与える抗体に適した標的の重要な特徴と考えられる。IgGB11の抗腫瘍活性について重要なメカニズムである直接の細胞障害性と一致して、IgGB11の抗腫瘍活性は、IgG結合と相関し、腫瘍細胞の飽和は、ICAM-1受容体を発現したことが示される。さらに、主要な作用様式である直接的な腫瘍細胞の細胞障害性と一致して、IgGB11は、特性を誘導するその報告されたプログラム細胞死に加えて10、Fc:FcγR-依存性の抗腫瘍活性をインビボおよびインビトロで付与した。証拠を蓄積することは、抗体定常ドメインFcとホストFcガンマ受容体FcγR間の相互作用がリツキシマブや他の癌抗体の臨床活性のために、少なくとも異なる患者群で助けになることを示唆している52、53、65-67。このように、独立した研究では、抗体定常Fcドメインに対して最も高い親和性を有するFcγRIIIa対立遺伝子のホモ接合型NHL患者は,リツキシマブによる治療に応答して少なくとも1つの低親和性FcγRIIIaの対立遺伝子を有する患者に比べて生存率の改善を示しており、リツキシマブのインビボ抗腫瘍活性は、抗体Fc:ホストFcγRの相互作用に非常に依存している54。多発性骨髄腫の治療のために承認された抗体は、今のところないが、Fc:FcγR接合型治療用抗体は、血液癌および固形癌が治療されている方法を変えてきた1。前臨床データは、骨髄腫治療薬として現在、使用され、開発されたImiDsが、Fc:FcγR-依存性の抗腫瘍活性を増強することを証明しているClinCancerRes14pp46507。IMiDsは、炎症、自己免疫疾患および腫瘍性疾患の治療のための有望な新しいクラスの免疫調節剤を代表するサリドマイドの構造的および機能的類似体である。これらの観察により、適切な骨髄腫関連受容体とこれらの構造を標的とするFc:FcγR-接合型抗体を同定することができるならば、そのような標的に特異的な抗体は、骨髄腫治療や疾患の転帰を改善する可能性があることが示唆される1。したがって、入手可能な文献および本明細書に提示されるデータに基づいて、ICAM-1:IgGB11が骨髄腫治療のための魅力的な主軸を提供し得ることが示される。骨髄腫治療のICAM-1標的介入に対する更なる支持では、ICAM-1が複数のレベルで多発性骨髄腫の発症と薬剤耐性の発生に関与していることである12、14、22。多発性骨髄腫は、骨髄での悪性形質細胞の浸潤や増殖を特徴とし、骨髄腫細胞は、増殖、生存のために間質細胞との相互作用に依存している。ICAM-1は、そのリガンドであるインテグリンαLβ2、インテグリンαMβ2、およびmuc-1に結合することによって、細胞接着性事象に関与し、それは複数の細胞シグナル伝達経路を誘発し、多発性骨髄腫細胞の増加した増殖、遊走、PCDに対する耐性を促進し、細胞接着分子の開発が薬剤耐性を誘導した12、68、69。計画された研究では、scid-huのインビボ実験モデル70と骨芽細胞や破骨細胞との骨髄腫細胞の共培養71を用いて、ICAM-1依存性ヒト骨髄腫-ヒト間質細胞の相互作用に対するIgGB11の効果を調査することを目指す。リツキシマブおよびボルテソミブと比較した、IgGB11の改良された抗腫瘍活性は、メカニズムの観点から興味をそそられる。改良された抗腫瘍活性は、リツキシマブのエピトープと比較して、腫瘍細胞によって発現される多くのICAM-1のエピトープから生じなかったが、このことは、IgGB11が、リツキシマブと比較して、異なるシグナル伝達経路またはエフェクター経路によって、より強い死のシグナルを送達するか、あるいは細胞死を誘導するかのいずれかであることを示している。これらの薬剤に対する耐性を獲得した腫瘍を治療しようとするとき、リツキシマブおよびボルテゾミブの経路とは別の経路を経由して細胞死を誘発する能力は、特に重要となる可能性がある。治療用癌抗体は、顕著な抗腫瘍活性を発揮することに加えて、患者に安全であって、許容できるものでなければならない。ICAM-1は、正常な生理的状況下で限られた発現と組織分布を示し、組織損傷または炎症性ストレスに応答して、いくつかの細胞型でアップレギュレートされ、抗ICAM-1抗体を用いた治療についての安全上の懸念を引き起こす。しかし、独立した研究者によるこれまでの研究では、抗ICAM-1抗体は、異なる患者群で忍容性は良好であったことが実証された75-79。B11の我々の前臨床安全性評価は、それが安全かつ忍容性が良好であり、B11が重大な免疫細胞機能を増強または妨害するという証拠はないことを示している。薬理学的視点とその完全にヒトの性質のために、B11は以前に開発されたマウスまたはキメラのICAM-1抗体80に比べて、低免疫原性または非免疫原性であり、ヒトIgGに一般的な半減期2~3週間を有すると予想される。したがって、その著しい前臨床抗骨髄腫活性と予想される安全なプロファイルに基づいて、多発性骨髄腫におけるIgGB11による臨床試験が、現在、米国で開始された。要約すると、多発性骨髄腫の前臨床モデルにおいて、ボルテゾミブベルケード、デキサメタゾン、レブラミドおよびアルケランを含む現在使用されている治療法に比べて、増強された抗骨髄腫活性を有するICAM-1抗体IgGB11を誘導する新規な細胞死を出願人は特定した。出願人は、また、そのような現在使用されている薬剤を用いてのインビボにおける治療の後に、集めた大半の多発性骨髄腫細胞が、ICAM-1B11エピトープを含むの発現を維持または増強したことを示し、このことは、そのようなICAM-1抗体が、応答しなかったか、あるいは他の薬剤による以前の治療から再発した患者にとって特に利益となることを示唆している。したがって、本発明の第一の態様が以下に提供される:ICAM-1に対する結合特異性を有する抗体もしくはその抗原結合断片、またはICAM-1に対する結合特異性を有する、前記抗体もしくは抗原結合断片のバリアント、融合体、もしくは誘導体、または前記バリアントもしくはその誘導体の融合体の、患者の癌の治療のための医薬の製造における使用であって、ここで、前記患者は、以前に癌の治療を受けており、前記治療に応答しなかったか、あるいは以前に前記治療に応答し、その後再発したかのいずれかである。再発は、早期に達成された治療応答つまり病状の改善後、症候性疾患に罹患した病気の進行と定義される。非応答は、治療過程での病気の進行または治療応答がないことと定義される。患者が、再発性であるか、または特定の治療に非応答であるかを特定することにおいて、臨床医によって考慮されるであろう様々な基準がある。これらの要因ただし、これらに限定されないは、次のものを含む;骨痛を伴う新たな骨折、低下したヘモグロビンまたは増加した腎不全による疲労、感染症、血球数、腫瘍の大きさまたは腫瘍の再増殖/再成長、新しい癌の発症転移。これらの要因のいずれかに対する実験室での試験は、標準的な臨床技術および実験技術ならびに装置を用いて行われる。1つの実施形態では、治療すべき癌は、患者が以前に治療を受けていたのと同じ癌である。さらなる実施形態では、治療すべき癌は、異なる癌であり、それから患者が以前に治療を受けていた癌である。本発明の第二の態様が以下に提供される:患者の癌の治療で使用するための、ICAM-1に対する結合特異性を有する抗体もしくはその抗原結合断片、またはICAM-1に対する結合特異性を有する、前記抗体もしくは抗原結合断片のバリアント、融合体、もしくは誘導体、または前記バリアントもしくはその誘導体の融合体であって、ここに、前記患者は、以前に癌の治療を受けており、前記治療に応答しなかったか、あるいは以前に前記治療に応答し、その後再発したかのいずれかである。治療すべき癌は、患者が以前に治療を受けていたのと同じ癌である。さらなる実施形態では、治療すべき癌は、異なる癌であり、それから患者が以前に治療を受けていた癌である。本発明の第三の態様が以下に提供される:以前に癌の治療を受けて、前記治療に応答しなかったか、あるいは以前に前記治療に応答し、その後再発した患者の癌を治療する方法であって、前記方法は、ICAM-1に対する結合特異性を有する有効量の、抗体もしくはその抗原結合断片、またはICAM-1に対する結合特異性を有する、前記抗体もしくは抗原結合断片のバリアント、融合体、もしくは誘導体、または前記バリアントもしくはその誘導体の融合体を患者に投与する工程を含む。1つの実施形態では、治療すべき癌は、患者が以前に治療を受けていたのと同じ癌である。さらなる実施形態では、治療すべき癌は、異なる癌であり、それから患者が以前に治療を受けていた癌である。癌治療は、腫瘍細胞の増殖を阻害すること、血管新生腫瘍の成長を支えるのに必要な新しい血管の成長を阻害すること、および/または腫瘍細胞の運動性や侵襲性を減少させることにより転移を妨げることにより腫瘍退縮を促進させる。本発明の抗体は、固相腫瘍/悪性腫瘍、局所進行性腫瘍、ヒト軟部組織肉腫、リンパ性転移を含む転移癌、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病、ならびにリンパ腫を含む血液細胞悪性腫瘍、口腔癌、喉頭癌、および甲状腺癌を含む頭頸部癌、小細胞癌および非小細胞癌を含む肺癌、小細胞癌および腺管癌を含む乳癌、食道癌、胃癌、直腸癌、結腸直腸癌、および結腸直腸の新生物を伴うポリープを含む消化器癌、膵臓癌、肝臓癌、膀胱癌および前立腺癌を含む泌尿器癌、卵巣癌、子宮子宮内膜を含む癌、および卵胞固形腫瘍を含む女性生殖器の悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎癌、内因性脳腫瘍を含む脳の癌、神経芽腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系への転移性腫瘍細胞浸潤、骨腫を含む骨癌、悪性黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚角化細胞の腫瘍進行、扁平上皮癌、基底細胞癌、血管外皮腫、ならびにカポジ肉腫を含む成人および小児の腫瘍に有効であり得る。治療用組成物は、治療的に有効な用量単独で、または手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、およびレーザー治療などの補助癌療法と組み合わせて投与することができ、例えば、腫瘍の大きさを縮小させる、腫瘍成長を遅らせる、転移を阻害する、あるいは、そうでなければ必ずしも癌を根絶することなく、全体的な臨床症状を改善するなどの有益な効果を提供することが可能である。加えて、本発明の治療組成物は、癌の予防的治療のために使用することが可能である。癌を個体に生じやすくする遺伝状況および/または環境状態例えば、発癌性物質への曝露が、当該分野で知られている。このような状況下では、癌の発症のリスクを軽減するために、本発明の治療有効用量の抗体または抗原結合断片でこれらの個体を治療することは有益となり得る。インビトロのモデルは、強力な癌療法としての本発明の抗体または抗原結合断片の有効用量を決定するために使用することができる。こうしたインビトロのモデルは、それぞれ、培養腫瘍細胞の増殖アッセイ、軟寒天中での培養腫瘍細胞の成長CultureofAnimalCellsAManualofBasicTechniqueWilyLissNewYorkNYCh18andCh21、GiovanellaらのJ.Natl.Can.Inst,52:921-301974に記載されたヌードマウスでの腫瘍系、PilkingtonらのAnticancerRes.,17:4107-91997に記載されたBoydenチャンバーアッセイにおける腫瘍細胞の移動性と浸潤能、およびRibattaらのIntl.J.Dev.Biol.,40:1189-971999およびLiらのClin.Exp.Metastasis,17:423-91999に記載されたニワトリ漿尿膜の血管新生誘導または血管内皮細胞遊走の誘導を含む。適切な腫瘍細胞株が、例えば、米国培養細胞系統保存機関のカタログから入手可能である。1つの実施形態では、治療すべき癌は、血液腫瘍である。血液腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節に影響を与える。この3つは、免疫系を介して密接に関係しているので、この3つのいずれかに影響を与える疾患は、しばしば他にも同様に影響を与える:リンパ腫は、専門的にはリンパ節の疾患であるが、それはしばしば骨髄に広がり、血液に影響を与え、時折パラプロテインを産生する。血液悪性腫瘍は、2つの主要な血液細胞系統:骨髄系細胞株とリンパ系細胞株のいずれかに由来し得る。骨髄系細胞株は、通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ、および顆粒細胞を産生する;リンパ系細胞株は、B細胞、T細胞、NK細胞および形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ性白血病、および骨髄腫は、リンパ系由来であるのに対し、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性疾患は、骨髄起源である。1つの実施形態では、治療すべき癌は、リンパ増殖性疾患LPDである。リンパ増殖性疾患LPDは、リンパ球が過剰量に生産されるいくつかの病状を指す。それらは通常、免疫系を損なった患者に起こる。LPDの例としては、濾胞性リンパ腫慢性リンパ性白血病急性リンパ芽球性白血病有毛細胞白血病リンパ腫多発性骨髄腫Waldenstromマクログロブリン血症Wiskott-Aldrich症候群移植後リンパ増殖性疾患自己免疫性リンパ増殖症候群ALPS全身性エリテマトーデスSLEが、挙げられる。1つの実施形態では、治療すべき癌は、リンパ腫または非ホジキンリンパ腫NHLである。リンパ腫は、免疫系のリンパ細胞に始まり、リンパ系細胞の固形腫瘍として現れる癌である。これらの悪性細胞は、多くの場合リンパ節に由来し、リンパ節の拡大腫瘍として現れる。リンパ腫は、リンパ様白血病と密接に関連し、それはまた、リンパ球に由来するが、典型的には、循環血液と骨髄ここで、血液細胞は造血と呼ばれるプロセスで生成するだけに関与し、通常は静的腫瘍を形成しない。リンパ腫には多くの種類があり、そして、リンパ腫は血液腫瘍と呼ばれる疾患の広範なグループの一部である。1つの実施形態では、治療すべき癌は、形質細胞障害また、形質細胞悪液質として知られているである。癌は障害の形形質細胞悪液質を取ることができる。形質細胞悪液質は、一般的にMタンパク質と呼ばれる単クローン性免疫グロブリンまたはパラプロテインの検出可能なレベルを分泌するか、あるいは分泌しない形質細胞の単クローン性集団の悪性増殖の結果として生成される。一般的な形質細胞悪液質としては、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症MGUS、多発性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、Waldenstromマクログロブリン血症WM、原発性アミロイドーシス、および重鎖疾患が含まれる。さらなる実施形態では、治療すべき癌は、多発性骨髄腫である。1つの実施形態では、癌治療の方法はさらに、多発性骨髄腫の治療のためにルーチン的に使用されるさらなる抗癌剤を含む。治療には、被験者/患者の治療および予防的治療の両方を含む。用語予防的は、患者または被験者の癌多発性骨髄腫などの発生または進行の可能性を防止するか、または減少させるかのどちらかである、本明細書に記載されたポリペプチドまたは組成物の使用を包含するために使用される。本明細書で使用される、治療有効量または有効量または治療的に有効なは、与えられた条件および投与計画に対して治療効果を提供するその量を意味する。これは必須の添加剤と希釈剤すなわち、担体または投与ビヒクルと関連して、所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定量である。さらに、ホストの活性、機能、および応答における臨床的に重大な欠点を減らすか、または防ぐのに充分な量を意味することを意図する。あるいは、治療有効量は、ホストにおける臨床的に重篤な状態の改善をもたらすのに十分な量である。好ましい実施形態では、本発明の第1および第2の態様の使用、ならびに本発明の第3の態様の方法は、抗体、抗原結合断片、バリアント、融合体またはその誘導体の約0.02mg/kgから20mg/kgの量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。特に好ましい実施形態では、患者に投与される抗体、抗原結合断片、バリアント、融合体または誘導体の量は、約0.02mg/kg~0.10mg/kg;または0.10mg~0.20mg/kg;または0.20mg~0.30mg/kg;または0.30mg~0.40mg/kg;または0.40mg~0.50mg/kg;または0.50mg~0.60mg/kg;または0.60mg~0.70mg/kg;または0.70mg~0.80mg/kg;または0.80mg~0.90mg/kg;または0.90mg~1.00mg/kg;または1.00mg~1.10mg/kg;または1.10mg~1.20mg/kg;または1.20mg~1.30mg/kg;または1.30mg~1.40mg/kg;または1.40mg~1.50mg/kg;または1.50mg~1.60mg/kg;または1.60mg~1.70mg/kg;または1.70mg~1.80mg/kg;または1.80mg~1.90mg/kg;または1.90mg~2.00mg/kg;または2.00mg/kg~2.10mg/kg;または2.10mg~2.20mg/kg;または2.20mg~2.30mg/kg;または2.30mg~2.40mg/kg;または2.40mg~2.50mg/kg;または2.50mg~2.60mg/kg;または2.60mg~2.70mg/kg;または2.70mg~2.80mg/kg;または2.80mg~2.90mg/kg;または2.90mg~3.00mg/kg;または3.00mg~3.10mg/kg;または3.10mg~3.20mg/kg;または3.20mg~3.30mg/kg;または3.30mg~3.40mg/kg;または3.40mg~3.50mg/kg;または3.50mg~3.60mg/kg;または3.60mg~3.70mg/kg;または3.70mg~3.80mg/kg;または3.80mg~3.90mg/kg;または3.90mg~4.00mg/kg;または4.00mg~4.10mg/kg;または4.10mg~4.20mg/kg;または4.20mg~4.30mg/kg;または4.30mg~4.40mg/kg;または4.40mg~4.50mg/kg;または4.50mg~4.60mg/kg;または4.60mg~4.70mg/kg;または4.70mg~4.80mg/kg;または4.80mg~4.90mg/kg;または4.90mg~5.00mg/kg;または5.00mg/kg~6.00mg/kg;または6.00mg~7.00mg/kg;または7.00mg~8.00mg/kg;または8.00mg~9.00mg/kg;または9.00mg~10.00mg/kg;または10.00mg~11.00mg/kg;または11.00mg~12.00mg/kg;または12.00mg~13.00mg/kg;または13.00mg~14.00mg/kg;または14.00mg~15.00mg/kg;または15.00mg~16.00mg/kg;または16.00mg~17.00mg/kg;または17.00mg~18.00mg/kg;または18.00mg~19.00mg/kg;または19.00mg~20.00mg/kgである。代替的な実施形態では、患者に投与される抗体、抗原結合断片、バリアント、融合体、または誘導体の量は、約0.02mg/kg;または0.03mg/kg;または0.04mg/kg;または0.05mg/kg;または0.06mg/kg;または0.07mg/kg;または0.08mg/kg;または0.09mg/kg;または0.10mg/kg;または0.15mg/kg;または0.20mg/kg;または0.25mg/kg;または0.30mg/kg;または0.35mg/kg;または0.40mg/kg;または0.45mg/kg;または0.50mg/kg;または0.60mg/kg;または0.70mg/kg;または0.80mg/kg;または0.90mg/kg;または1.00mg/kg;または1.10mg/kg;または1.20mg/kg;または1.30mg/kg;または1.40mg/kg;または1.50mg/kg;または1.60mg/kg;または1.70mg/kg;または1.80mg/kg;または1.90mg/kg;または2.00mg/kg;または2.10mg/kg;または2.20mg/kg;または2.30mg/kg;または2.40mg/kg;または2.50mg/kg;または2.60mg/kg;または2.70mg/kg;または2.80mg/kg;または2.90mg/kg;または3.00mg/kg;または3.10mg/kg;または3.20mg/kg;または3.30mg/kg;または3.40mg/kg;または3.50mg/kg;または3.60mg/kg;または3.70mg/kg;または3.80mg/kg;または3.90mg/kg;または4.00mg/kg;または4.10mg/kg;または4.20mg/kg;または4.30mg/kg;または4.40mg/kg;または4.50mg/kg;または4.60mg/kg;または4.70mg/kg;または4.80mg/kg;または4.90mg/kg;または5.00mg/kg;または6.00mg/kg;または7.00mg/kg;または8.00mg/kg;または9.00mg/kg;または10.00mg/kg;または11.00mg/kg;または12.00mg/kg;または13.00mg/kg;または14.00mg/kg;または15.00mg/kg;または16.00mg/kg;または17.00mg/kg;または18.00mg/kg;または19.00mg/kg;または20.00mg/kgである。当業者に理解されるように、抗体を用いた治療は、癌細胞を標的とし、周囲組織を回避するそれらの能力において、低毒性である治療上の利点を提供することができる。忍容性は、ナチュラルキラーNK細胞媒介細胞死などの生理的メカニズムを利用して、あるいは腫瘍細胞の壊死ではなくアポトーシスを直接誘導して、免疫グロブリンの動的作用を反映している可能性がある。当業者に理解されるように、抗体またはその抗原結合断片の正確な量は、その特異的な活性に依存して異なる場合がある。適切な投与量は、必要な希釈剤と関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性組成物の所定量を含有してもよい。本発明の組成物の製造のための方法および使用において、治療有効量の活性成分が提供される。治療有効量は、当該技術分野で周知のように、年齢、体重、性別、症状、合併症、他の疾患等の患者特性に基づいて、通常の熟練した医師または獣医によって決定することができる。さらなる実施形態では、本発明の使用、抗体または方法は、形質細胞の表面に局在するICAM-1を含む。さらなる実施形態では、本発明の使用、抗体または方法は、細胞表面に局在するICAM-1と特異的に結合することができ、その細胞のプログラム細胞死またはアポトーシスを誘導することができる、抗体もしくはその抗原結合断片、またはそのバリアント、融合体もしくは誘導体を含む。さらなる実施形態では、本発明の使用、抗体または方法は、抗体、抗原結合断片、バリアント、融合体またはその誘導体の有効量が、約0.1μg~5gである前記抗体、抗原結合断片、バリアント、融合体またはその誘導体を含む。特に好ましい実施形態では、抗体、抗原結合断片、バリアント、融合体またはその誘導体の有効量は、およそ次のとおりである:0.10μg;または0.15μg;または0.20μg;または0.25μg;または0.30μg;または0.35μg;または0.40μg;または0.45μg;または0.50μg;または0.60μg;または0.70μg;または0.80μg;または0.90μg;または1.00μg;または1.10μg;または1.20μg;または1.30μg;または1.40μg;または1.50μg;または1.60μg;または1.70μg;または1.80μg;または1.90μg;または2.00μg;または2.10μg;または2.20μg;または2.30μg;または2.40μg;または2.50μg;または2.60μg;または2.70μg;または2.80μg;または2.90μg;または3.00μg;または3.10μg;または3.20μg;または3.30μg;または3.40μg;または3.50μg;または3.60μg;または3.70μg;または3.80μg;または3.90μg;または4.00μg;または4.10μg;または4.20μg;または4.30μg;または4.40μg;または4.50μg;または4.60μg;または4.70μg;または4.80μg;または4.90μg;または5.00μg;または6.00μg;または7.00μg;または8.00μg;または9.00μg;または10.00μg;または11.00μg;または12.00μg;または13.00μg;または14.00μg;または15.00μg;または16.00μg;または17.00μg;または18.00μg;または19.00μg;または20.00μg;または21.00μg;または22.00μg;または23.00μg;または24.00μg;または25.00μg;または26.00μg;または27.00μg;または28.00μg;または29.00μg;または30.00μg;または31.00μg;または32.00μg;または33.00μg;または34.00μg;または35.00μg;または36.00μg;または37.00μg;または38.00μg;または39.00μg;または40.00μg;または41.00μg;または42.00μg;または43.00μg;または44.00μg;または45.00μg;または46.00μg;または47.00μg;または48.00μg;または49.00μg;または50.00μg;または51.00μg;または52.00μg;または53.00μg;または54.00μg;または55.00μg;または56.00μg;または57.00μg;または58.00μg;または59.00μg;または60.00μg;または61.00μg;または62.00μg;または63.00μg;または64.00μg;または65.00μg;または66.00μg;または67.00μg;または68.00μg;または69.00μg;または70.00μg;または71.00μg;または72.00μg;または73.00μg;または74.00μg;または75.00μg;または76.00μg;または77.00μg;または78.00μg;または79.00μg;または80.00μg;または81.00μg;または82.00μg;または83.00μg;または84.00μg;または85.00μg;または86.00μg;または87.00μg;または88.00μg;または89.00μg;または90.00μg;または91.00μg;または92.00μg;または93.00μg;または94.00μg;または95.00μg;または96.00μg;または97.00μg;または98.00μg;または99.00μg;または100.00μg0.10mg;または0.15mg;または0.20mg;または0.25mg;または0.30mg;または0.35mg;または0.40mg;または0.45mg;または0.50mg;または0.60mg;または0.70mg;または0.80mg;または0.90mg;または1.00mg;または1.10mg;または1.20mg;または1.30mg;または1.40mg;または1.50mg;または1.60mg;または1.70mg;または1.80mg;または1.90mg;または2.00mg;または2.10mg;または2.20mg;または2.30mg;または2.40mg;または2.50mg;または2.60mg;または2.70mg;または2.80mg;または2.90mg;または3.00mg;または3.10mg;または3.20mg;または3.30mg;または3.40mg;または3.50mg;または3.60mg;または3.70mg;または3.80mg;または3.90mg;または4.00mg;または4.10mg;または4.20mg;または4.30mg;または4.40mg;または4.50mg;または4.60mg;または4.70mg;または4.80mg;または4.90mg;または5.00mg;または6.00mg;または7.00mg;または8.00mg;または9.00mg;または10.00mg;または11.00mg;または12.00mg;または13.00mg;または14.00mg;または15.00mg;または16.00mg;または17.00mg;または18.00mg;または19.00mg;または20.00mg;または21.00mg;または22.00mg;または23.00mg;または24.00mg;または25.00mg;または26.00mg;または27.00mg;または28.00mg;または29.00mg;または30.00mg;または31.00mg;または32.00mg;または33.00mg;または34.00mg;または35.00mg;または36.00mg;または37.00mg;または38.00mg;または39.00mg;または40.00mg;または41.00mg;または42.00mg;または43.00mg;または44.00mg;または45.00mg;または46.00mg;または47.00mg;または48.00mg;または49.00mg;または50.00mg;または51.00mg;または52.00mg;または53.00mg;または54.00mg;または55.00mg;または56.00mg;または57.00mg;または58.00mg;または59.00mg;または60.00mg;または61.00mg;または62.00mg;または63.00mg;または64.00mg;または65.00mg;または66.00mg;または67.00mg;または68.00mg;または69.00mg;または70.00mg;または71.00mg;または72.00mg;または73.00mg;または74.00mg;または75.00mg;または76.00mg;または77.00mg;または78.00mg;または79.00mg;または80.00mg;または81.00mg;または82.00mg;または83.00mg;または84.00mg;または85.00mg;または86.00mg;または87.00mg;または88.00mg;または89.00mg;または90.00mg;または91.00mg;または92.00mg;または93.00mg;または94.00mg;または95.00mg;または96.00mg;または97.00mg;または98.00mg;または99.00mg;または100.00mg0.10g;または0.15g;または0.20g;または0.25g;または0.30g;または0.35g;または0.40g;または0.45g;または0.50g;または0.60g;または0.70g;または0.80g;または0.90g;または1.00g;または1.10g;または1.20g;または1.30g;または1.40g;または1.50g;または1.60g;または1.70g;または1.80g;または1.90g;または2.00g;または2.10g;または2.20g;または2.30g;または2.40g;または2.50g;または2.60g;または2.70g;または2.80g;または2.90g;または3.00g;または3.10g;または3.20g;または3.30g;または3.40g;または3.50g;または3.60g;または3.70g;または3.80g;または3.90g;または4.00g;または4.10g;または4.20g;または4.30g;または4.40g;または4.50g;または4.60g;または4.70g;または4.80g;または4.90g;または5.00g特に好ましい実施形態では、抗体、抗原結合断片、バリアント、融合体または誘導体の有効量は、およそ次のとおりである:0.10μg~0.20μg;または0.20μg~0.30μg;または0.30μg~0.40μg;または0.40μg~0.50μg;または0.50μg~0.60μg;または0.60μg~0.70μg;または0.70μg~0.80μg;または0.80μg~0.90μg;または0.90μg~1.00μg;または1.00μg~1.10μg;または1.10μg~1.20μg;または1.20μg~1.30μg;または1.30μg~1.40μg;または1.40μg~1.50μg;または1.50μg~1.60μg;または1.60μg~1.70μg;または1.70μg~1.80μg;または1.80μg~1.90μg;または1.90μg~2.00μg;または2.00μg~2.10μg;または2.10μg~2.20μg;または2.20μg~2.30μg;または2.30μg~2.40μg;または2.40μg~2.50μg;または2.50μg~2.60μg;または2.60μg~2.70μg;または2.70μg~2.80μg;または2.80μg~2.90μg;または2.90μg~3.00μg;または3.00μg~3.10μg;または3.10μg~3.20μg;または3.20μg~3.30μg;または3.30μg~3.40μg;または3.40μg~3.50μg;または3.50μg~3.60μg;または3.60μg~3.70μg;または3.70μg~3.80μg;または3.80μg~3.90μg;または3.90μg~4.00μg;または4.00μg~4.10μg;または4.10μg~4.20μg;または4.20μg~4.30μg;または4.30μg~4.40μg;または4.40μg~4.50μg;または4.50μg~4.60μg;または4.60μg~4.70μg;または4.70μg~4.80μg;または4.80μg~4.90μg;または4.90μg~5.00μg;または5.00μg~6.00μg;または6.00μg~7.00μg;または7.00μg~8.00μg;または8.00μg~9.00μg;または9.00μg~10.00μg;または10.00μg~11.00μg;または11.00μg~12.00μg;または12.00μg~13.00μg;または13.00μg~14.00μg;または14.00μg~15.00μg;または15.00μg~16.00μg;または16.00μg~17.00μg;または17.00μg~18.00μg;または18.00μg~19.00μg;または19.00μg~20.00μg;または20.00μg~21.00μg;または21.00μg~22.00μg;または22.00μg~23.00μg;または23.00μg~24.00μg;または24.00μg~25.00μg;または25.00μg~26.00μg;または26.00μg~27.00μg;または27.00μg~28.00μg;または28.00μg~29.00μg;または29.00μg~30.00μg;または30.00μg~31.00μg;または31.00μg~32.00μg;または32.00μg~33.00μg;または33.00μg~34.00μg;または34.00μg~35.00μg;または35.00μg~36.00μg;または36.00μg~37.00μg;または37.00μg~38.00μg;または38.00μg~39.00μg;または39.00μg~40.00μg;または40.00μg~41.00μg;または41.00μg~42.00μg;または42.00μg~43.00μg;または43.00μg~44.00μg;または44.00μg~45.00μg;または45.00μg~46.00μg;または46.00μg~47.00μg;または47.00μg~48.00μg;または48.00μg~49.00μg;または49.00μg~50.00μg;または50.00μg~51.00μg;または51.00μg~52.00μg;または52.00μg~53.00μg;または53.00μg~54.00μg;または54.00μg~55.00μg;または55.00μg~56.00μg;または56.00μg~57.00μg;または57.00μg~58.00μg;または58.00μg~59.00μg;または59.00μg~60.00μg;または60.00μg~61.00μg;または61.00μg~62.00μg;または62.00μg~63.00μg;または63.00μg~64.00μg;または64.00μg~65.00μg;または65.00μg~66.00μg;または66.00μg~67.00μg;または67.00μg~68.00μg;または68.00μg~69.00μg;または69.00μg~70.00μg;または70.00μg~71.00μg;または71.00μg~72.00μg;または72.00μg~73.00μg;または73.00μg~74.00μg;または74.00μg~75.00μg;または75.00μg~76.00μg;または76.00μg~77.00μg;または77.00μg~78.00μg;または78.00μg~79.00μg;または79.00μg~80.00μg;または80.00μg~81.00μg;または81.00μg~82.00μg;または82.00μg~83.00μg;または83.00μg~84.00μg;または84.00μg~85.00μg;または85.00μg~86.00μg;または86.00μg~87.00μg;または87.00μg~88.00μg;または88.00μg~89.00μg;または89.00μg~90.00μg;または90.00μg~91.00μg;または91.00μg~92.00μg;または92.00μg~93.00μg;または93.00μg~94.00μg;または94.00μg~95.00μg;または95.00μg~96.00μg;または96.00μg~97.00μg;または97.00μg~98.00μg;または98.00μg~99.00μg;または99.00μg~100.00μg;または100.00μg0.10mg~0.20mg;または0.20mg~0.30mg;または0.30mg~0.40mg;または0.40mg~0.50mg;または0.50mg~0.60mg;または0.60mg~0.70mg;または0.70mg~0.80mg;または0.80mg~0.90mg;または0.90mg~1.00mg;または1.00mg~1.10mg;または1.10mg~1.20mg;または1.20mg~1.30mg;または1.30mg~1.40mg;または1.40mg~1.50mg;または1.50mg~1.60mg;または1.60mg~1.70mg;または1.70mg~1.80mg;または1.80mg~1.90mg;または1.90mg~2.00mg;または2.00mg~2.10mg;または2.10mg~2.20mg;または2.20mg~2.30mg;または2.30mg~2.40mg;または2.40mg~2.50mg;または2.50mg~2.60mg;または2.60mg~2.70mg;または2.70mg~2.80mg;または2.80mg~2.90mg;または2.90mg~3.00mg;または3.00mg~3.10mg;または3.10mg~3.20mg;または3.20mg~3.30mg;または3.30mg~3.40mg;または3.40mg~3.50mg;または3.50mg~3.60mg;または3.60mg~3.70mg;または3.70mg~3.80mg;または3.80mg~3.90mg;または3.90mg~4.00mg;または4.00mg~4.10mg;または4.10mg~4.20mg;または4.20mg~4.30mg;または4.30mg~4.40mg;または4.40mg~4.50mg;または4.50mg~4.60mg;または4.60mg~4.70mg;または4.70mg~4.80mg;または4.80mg~4.90mg;または4.90mg~5.00mg;または5.00mg~6.00mg;または6.00mg~7.00mg;または7.00mg~8.00mg;または8.00mg~9.00mg;または9.00mg~10.00mg;または10.00mg~11.00mg;または11.00mg~12.00mg;または12.00mg~13.00mg;または13.00mg~14.00mg;または14.00mg~15.00mg;または15.00mg~16.00mg;または16.00mg~17.00mg;または17.00mg~18.00mg;または18.00mg~19.00mg;または19.00mg~20.00mg;または20.00mg~21.00mg;または21.00mg~22.00mg;または22.00mg~23.00mg;または23.00mg~24.00mg;または24.00mg~25.00mg;または25.00mg~26.00mg;または26.00mg~27.00mg;または27.00mg~28.00mg;または28.00mg~29.00mg;または29.00mg~30.00mg;または30.00mg~31.00mg;または31.00mg~32.00mg;または32.00mg~33.00mg;または33.00mg~34.00mg;または34.00mg~35.00mg;または35.00mg~36.00mg;または36.00mg~37.00mg;または37.00mg~38.00mg;または38.00mg~39.00mg;または39.00mg~40.00mg;または40.00mg~41.00mg;または41.00mg~42.00mg;または42.00mg~43.00mg;または43.00mg~44.00mg;または44.00mg~45.00mg;または45.00mg~46.00mg;または46.00mg~47.00mg;または47.00mg~48.00mg;または48.00mg~49.00mg;または49.00mg~50.00mg;または50.00mg~51.00mg;または51.00mg~52.00mg;または52.00mg~53.00mg;または53.00mg~54.00mg;または54.00mg~55.00mg;または55.00mg~56.00mg;または56.00mg~57.00mg;または57.00mg~58.00mg;または58.00mg~59.00mg;または59.00mg~60.00mg;または60.00mg~61.00mg;または61.00mg~62.00mg;または62.00mg~63.00mg;または63.00mg~64.00mg;または64.00mg~65.00mg;または65.00mg~66.00mg;または66.00mg~67.00mg;または67.00mg~68.00mg;または68.00mg~69.00mg;または69.00mg~70.00mg;または70.00mg~71.00mg;または71.00mg~72.00mg;または72.00mg~73.00mg;または73.00mg~74.00mg;または74.00mg~75.00mg;または75.00mg~76.00mg;または76.00mg~77.00mg;または77.00mg~78.00mg;または78.00mg~79.00mg;または79.00mg~80.00mg;または80.00mg~81.00mg;または81.00mg~82.00mg;または82.00mg~83.00mg;または83.00mg~84.00mg;または84.00mg~85.00mg;または85.00mg~86.00mg;または86.00mg~87.00mg;または87.00mg~88.00mg;または88.00mg~89.00mg;または89.00mg~90.00mg;または90.00mg~91.00mg;または91.00mg~92.00mg;または92.00mg~93.00mg;または93.00mg~94.00mg;または94.00mg~95.00mg;または95.00mg~96.00mg;または96.00mg~97.00mg;または97.00mg~98.00mg;または98.00mg~99.00mg;または99.00mg~100.00mg;または100.00mg0.10g~0.20g;または0.20g~0.30g;または0.30g~0.40g;または0.40g~0.50g;または0.50g~0.60g;または0.60g~0.70g;または0.70g~0.80g;または0.80g~0.90g;または0.90g~1.00g;または1.00g~1.10g;または1.10g~1.20g;または1.20g~1.30g;または1.30g~1.40g;または1.40g~1.50g;または1.50g~1.60g;または1.60g~1.70g;または1.70g~1.80g;または1.80g~1.90g;または1.90g~2.00g;または2.00g~2.10g;または2.10g~2.20g;または2.20g~2.30g;または2.30g~2.40g;または2.40g~2.50g;または2.50g~2.60g;または2.60g~2.70g;または2.70g~2.80g;または2.80g~2.90g;または2.90g~3.00g;または3.00g~3.10g;または3.10g~3.20g;または3.20g~3.30g;または3.30g~3.40g;または3.40g~3.50g;または3.50g~3.60g;または3.60g~3.70g;または3.70g~3.80g;または3.80g~3.90g;または3.90g~4.00g;または4.00g~4.10g;または4.10g~4.20g;または4.20g~4.30g;または4.30g~4.40g;または4.40g~4.50g;または4.50g~4.60g;または4.60g~4.70g;または4.70g~4.80g;または4.80g~4.90g;または4.90g~5.00gさらなる実施形態では、本発明の使用、抗体または方法の、抗体または抗原結合断片、またはバリアント、融合体もしくはその誘導体は、完全な抗体を含むか、あるいは完全な抗体からなる。抗体は、実質的にインタクトな抗体分子、並びにキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体少なくとも1つのアミノ酸が天然ヒト抗体に対して変異している、単鎖抗体、二重特異性抗体、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖及び/又は抗体軽鎖のホモ二量体及びヘテロ二量体、並びに抗原結合断片及びその誘導体を含む。用語抗体は、IgG、IgA、IgM、IgD、及びIgEを含む全てのクラスの抗体も含む。かくして、前記抗体は、IgG分子であってよく、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4分子であってよい。好ましくは、本発明の抗体は、IgG分子、又は抗原結合断片、又はそのバリアント、融合体、若しくは誘導体である。本発明の使用、抗体または方法の1つの実施態様では、前記抗体は、インタクトな抗体を含むか又はインタクトな抗体からなる。代替的には、前記抗体、又は抗原結合断片、又はそのバリアント、融合体、若しくは誘導体は、インタクトな抗体から本質的になってよい。本質的になるは、前記抗体、又はその抗原結合断片、バリアント、融合体、若しくは誘導体が、ICAM-1に対する結合特異性を示すのに十分なインタクトな抗体の一部からなることを意味する。本発明の使用、抗体または方法の1つの実施態様では、前記抗体は、非天然の抗体である。言うまでも無く、前記抗体が天然抗体である場合は、単離された形態すなわち、天然で認められるものとは異なるで提供される。抗体の重鎖可変ドメインVH及び軽鎖可変ドメインVLは、抗原認識に関与し、この事実は、過去のプロテアーゼ消化実験によって認識された。さらなる確認は、げっ歯類抗体のヒト化によって認められた。げっ歯類起源の可変ドメインは、得られる抗体がげっ歯類の親抗体の抗原特異性を保持するように、ヒト起源の定常ドメインに融合し得るMorrisonetalProcNatlAcadSciUSA8168516855。全てが1つ又は複数の可変ドメインを含む抗体断片の細菌発現を含む実験から知られているとおり、抗原特異性は可変ドメインによって与えられ、定常ドメインからは独立している。これらの分子は、Fab様分子BetteretalScience2401041;Fv分子SkerraetalScience2401038;VH及びVLパートナードメインがフレキシブルなオリゴペプチドで結合している単鎖FvScFv分子BirdetalScience242423HustonetalProcNatlAcadSciUSA855879;及び単離されたVドメインを含むシングルドメイン抗体dAbWardetalNature341544を含む。特異的な結合部位を保持する抗体断片の合成に関わる技術の一般的な概説は、WinterMilsteinNature349293299に認められる。かくして、抗原結合断片は、ICAM-1に結合することができる抗体の機能的断片を意味する。例示の抗原結合断片は、Fv断片例えば、単鎖Fv及びジスルフィド結合したFv、及びFab様断片例えば、Fab断片、Fab’断片、及びFab2断片からなる群から選択されてよい。本発明の使用、抗体または方法の1つの実施形態では、抗原結合断片は単鎖FvscFvまたはジスルフィド結合Fvである。好都合には、抗原結合断片はFab’断片またはFab2である。抗体全体ではなく抗体断片を使用する利点は大きい。前記断片のより小さなサイズは、薬理特性の改善、例えば、固形組織の浸透をもたらし得る。さらに、Fab、Fv、ScFv、及びdAb抗体断片などの抗原結合断片は、大腸菌で発現させるか又は大腸菌から分泌させることができ、かくして、前記断片の容易な大量生産が可能である。例えば、ポリエチレングリコール又は他の適切なポリマーの共有結合によって修飾された、修飾された態様の抗体及びその抗原結合断片も、本発明の範囲内である。抗体及び抗体断片の製造方法は当該技術分野でよく知られている。例えば、抗体は、抗体分子のインビボ生産の誘導、免疫グロブリンライブラリーのスクリーニングOrlandietal1989ProcNatlAcadSciUSA8638333837Winteretal1991Nature349293299、培養細胞株によるモノクローナル抗体分子の生産を使用する幾つかの方法のいずれか1つによって生産してよい。これらは、ハイブリドーマ技術、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術、及びエプスタイン-バーウイルスEBV-ハイブリドーマ技術Kohleretal1975Nature2564950497Kozboretal1985JImmunolMethods813142Coteetal1983ProcNatlAcadSciUSA8020262030Coleetal1984MolCellBiol62109120を含むが、それらに限らない。好都合には、本発明は、組換え抗体であるすなわち、組換え法によって生産される抗体、又は抗原結合断片、又はそのバリアント、融合体、若しくは誘導体を提供する。本発明の使用、抗体および方法の好ましい実施形態では、前記抗体はモノクローナル抗体である。選択した抗原に対する適切なモノクローナル抗体は、既知の技術、例えば、参照によって本明細書に取込むMonoclonalAntibodiesAmanualoftechniquesHZolaandinMonoclonalHybridomaAntibodiesTechniquesandApplicationsJGRHurrellに開示されているものによって調製されてよい。抗体断片は、当該技術分野においてよく知られた方法例えば、参照によって本明細書に取込むHarlowLane1988AntibodiesALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratoryNewYorkを参照のことを使用して得られてもよい。例えば、本発明の方法及び使用で使用するための抗体断片は、抗体のタンパク質分解性加水分解によって、又は断片をコードするDNAの大腸菌若しくは哺乳動物細胞例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞培養若しくは他のタンパク質発現系における発現によって調製することができる。代替的には、抗体断片は、従来の方法による抗体全体のペプシン又はパパイン消化によって得ることができる。好ましくは、本発明は、抗体またはその抗原結合断片がヒト抗体またはヒト化抗体である、使用、方法、組成物またはシステムを提供する。ヒト化抗体がヒトの治療又は診断に使用され得ることは当業者に理解されるであろう。非ヒト例えば、マウス抗体のヒト化形態は、一般的には、非ヒト抗体由来の部分を最小限有する、遺伝子組換えキメラ抗体又は抗体断片である。ヒト化抗体は、ヒト抗体の相補性決定領域レシピエント抗体が、所望の機能性を有するマウス、ラット、又はウサギなどの非ヒトの種の相補性決定領域ドナー抗体由来の残基に置換されている抗体を含む。ある場合には、ヒト抗体のFvフレームワーク残基を対応する非ヒト残基で置換する。ヒト化抗体は、レシピエント抗体及び取込んだ相補性決定領域又はフレームワーク配列のいずれにも認められない残基を含んでもよい。一般的には、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、相補性決定領域の全て又は実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、かつ、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てが関連するヒトのコンセンサス配列のものに対応するであろう。ヒト化抗体は、最適には、典型的にはヒト抗体に由来するFc領域などの抗体定常領域の少なくとも一部も含む例えば、参照によって本明細書に取込むJonesetal1986Nature321522525Riechmannetal1988Nature332323329Presta1992CurrOpStructBiol2593596を参照のこと。非ヒト抗体をヒト化する方法は、当該技術分野において知られている。一般的には、前記ヒト化抗体は、非ヒトの起源から導入した1つ又は複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、移入残基と称されることが多く、典型的には、移入可変ドメインから得られる。ヒト化は、本質的には、ヒト相補性決定領域を対応するげっ歯類の相補性決定領域で置換することによって、開示されているとおりに実施することができる例えば、参照によって本明細書に取込むJonesetal1986Nature321522525Reichmannetal1988Nature332323327Verhoeyenetal1988Science23915341536lUS4816567を参照のこと。したがって、そのようなヒト化抗体はキメラ抗体であり、実質的に完全ではないヒト可変ドメインが、非ヒトの種由来の対応する配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、幾つかの相補性決定領域残基及びおそらくいくつかのフレームワーク残基が、げっ歯類抗体の類似部位由来意の残基によって置換されているヒト抗体であってよい。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリー参照によって本明細書に取込むHoogenboomWinter1991JMolBiol227381Marksetal1991JMolBiol222581Coleetal1985InMonoclonalantibodiesandCancerTherapyAlanRLisspp77Boerneretal1991JImmunol1478695Soderlindetal2000NatBiotechnol188526andWO9832845を参照のことを含む、当該技術分野において既知の各種の技術を使用して同定することもできる。適切な抗体が得られたら、それらは活性、例えば、抗体の結合特異性又は生物学的活性について、例えば、ELISA、免疫組織化学、フローサイトメトリー、免疫沈降、ウエスタンブロットなどによって試験してよい。生物学的活性は、特定の特徴について読み出す異なるアッセイにおいて試験してよい。好都合なことに、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、以下のアミノ酸配列CDR領域:FSNAWMSWVRQAPGおよび/またはAFIWYDGSNKYYADSVKGRおよび/またはARYSGWYFDYおよび/またはCTGSSSNIGAGYDVHおよび/またはDNNNRPSおよび/またはCQSYDSSLSAWLの1つ以上を含む。あるいは、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、図15に示す可変領域の1つ以上を含む。本明細書で使用する用語アミノ酸は、標準的な20の遺伝子にコードされるアミノ酸を含み、それらの対応する天然のL型と比較してD型の立体異性体、オメガアミノ酸、他の天然アミノ酸、特殊アミノ酸例えば、α,α-ジスルフィドアミノ酸、N-アルキルアミノ酸など、及び化学的に誘導体化したアミノ酸下記参照を含む。アラニン又はAla又はAなどと、アミノ酸が具体的に列挙される際は、前記用語は、そうでないと明記していないかぎり、L-アラニンとD-アラニンの双方を示す。他の特殊なアミノ酸も、所望の機能特性がポリペプチドによって保持されるかぎり、本発明のポリペプチドの適切な成分であり得る。提示するペプチドについて、コードされる各アミノ酸残基は、適当な場合には、従来のアミノ酸の慣用名に対応する一文字表記で表わす。1つの実施態様では、本明細書に記載のポリペプチドは、L-アミノ酸を含むか又はからなる。本発明の方法及び使用は、ICAM-1に対する結合特異性を有するという条件で、所定のポリペプチドのバリアント、融合体、及び誘導体、並びに前記バリアント又は誘導体の融合体を含むことが、当業者に解されるであろう。バリアントは、組換えポリヌクレオチドを使用して、当該技術分野でよく知られたタンパク質工学及び部位特異的突然変異誘発の方法を使用して作製してよい例えば、参照によって本明細書に取込むMolecularCloningaLaboratoryManual3rdeditionSambrookRussell2001ColdSpringHarborLaboratoryPressを参照のこと。前記ポリペプチドの融合体は、任意の他のポリペプチドに融合させたポリペプチドを含む。例えば、前記ポリペプチドは、前記ポリペプチドの精製を容易にするために、グルタチオン-S-トランスフェラーゼGTS又はタンパク質Aなどのポリペプチドに融合させてよい。その様な融合体の例は、当業者によく知られている。同様に、前記ポリペプチドは、His6などのオリゴヒスチジンタグ又はよく知られているMycタグエピトープなどの抗体によって認識されるエピトープに融合させてよい。前記ポリペプチドの任意のバリアント又は誘導体に対する融合体も本発明の範囲に含まれる。所望の特性を保持する、例えば、ICAM-1に対する結合特異性を有する融合体又はそのバリアント若しくは誘導体が好ましいと解されるであろう。前記融合体は、本発明の前記ポリペプチドに対して所望の特徴を与える、さらなる部分を含んでよい。例えば、前記部分は、ポリペプチドの検出若しくは単離、又はポリペプチドの細胞の取り込みの促進に有用であってよい。前記部分は、例えば、当業者によく知られている、ビオチン部分、放射活性部分、蛍光部分、例えば、小さい蛍光又は緑色蛍光タンパク質GFPフルオロフォアであってよい。前記部分は、当業者に知られている、免疫原性タグ、例えば、Mycタグであってよく、又は当業者に知られている、ポリペプチドの細胞の取り込みを促進することができる親油性分子又はポリペプチドドメインであってよい。ポリペプチドのバリアントは、挿入、欠失、及び置換を含み、保存的であるか又は非保存的である。特に、そのような変化が前記ペプチドの活性を実質的に変化させない、ポリペプチドのバリアントを含む。特に、そのような変化がICAM-1に対する結合特異性を実質的に変化させない、ポリペプチドのバリアントを含む。前記ポリペプチドのバリアントは、上記のアミノ酸配列の1つ又は複数に対して少なくとも75の同一性、例えば、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、又は少なくとも99の同一性を上記のアミノ酸配列の1つ又は複数に対して有するアミノ酸配列を有してよい。2つのポリペプチド間の配列同一性の割合は、適切なコンピュータプログラム、例えば、UniversityofWisconsinGeneticComputingGroupのGAPプログラムを使用して決定してよく、最適にアラインメントした配列のペプチドに関して同一性の割合が計算させると解されるであろう。アラインメントは、代替的には、ClustalWプログラムを使用して実施してよい参照によって本明細書に取込むThompsonetal1994NucAcidRes2246734680に記載されているとおりに。使用するパラメータは、以下のとおりであってよい:-FastpairwisealignmentparametersKtuplesize1windowsize5gappenalty3numberoftopdiagonals5Scoringmethodxpercent-Multiplealignmentparametersgapopenpenalty10gapextensionpenalty005-ScoringmatrixBLOSUM代替的には、BESTFITプログラムを使用して、局所的な配列のアラインメントを決定してよい。本発明の方法又は使用で使用するポリペプチド、バリアント、融合体、又は誘導体は、修飾又は誘導体化されている1つ又は複数のアミノ酸を含んでよい。1つ又は複数のアミノ酸の化学的な誘導体は、官能側基との反応によって達成されてよい。そのような誘導体化された分子は、例えば、遊離のアミノ基が誘導体化されて、アミン塩酸塩、p-トルエンスルホニル基、カルボキシベンゾキシ基、t-ブチルオキシカルボニル基、クロロアセチル基、又はホルミル基を形成しているものを含む。遊離のカルボキシル基が誘導体化されて、塩、メチル及びエチルエステル又は他のタイプのエステル、並びにヒドラジドを形成してよい。遊離のヒドロキシル基が誘導体化されて、O-アシル又はO-アルキル誘導体が形成されてよい。20の標準アミノ酸の天然のアミノ酸誘導体を含むペプチドも化学的な誘導体として含む。例えば、4-ヒドロキシプロリンがプロリンに対して置換されてよく;5-ヒドロキシリジンがリジンに対して置換されてよく;3-メチルヒスチジンがヒスチジンに対して置換されてよく;ホモセリンがセリンに対して置換されてよく;オルニチンがリジンに対して置換されてよい。誘導体は、必要な活性が維持されている限りにおいて、1つ又は複数の付加又は欠失を含むペプチドも含む。他の含まれる修飾は、アミド化、アミノ末端アシル化例えば、アセチル化又はチオグリコール酸アミド化、末端カルボキシルアミド化例えば、アンモニア又はメチルアミンを使用して、及び同様の末端修飾である。ペプチド摸倣化合物も有用であることが、当業者によってさらに解されるであろう。かくして、ポリペプチドは、ICAM-1に結合することができるペプチド摸倣化合物を含む。用語ペプチド摸倣薬は、治療剤としての、特定のペプチドの立体構造及び所望の特徴を摸倣した化合物を示す。例えば、本発明のポリペプチドは、アミノ酸残基がペプチド結合-CO-NH-で結合している分子だけでなく、ペプチド結合が反転している分子も含む。そのようなレトロ-インベルソretroinversoペプチド摸倣薬は、当該技術分野で既知の方法、例えば、参照によって本明細書に取込むMeziereetalJImmunol15932303237に開示されているものを使用して作製されてよい。この方法は、側鎖の配向ではなく、主鎖の変化を含む偽ペプチドの作製を伴う。CO-NHペプチド結合の代わりにNH-CO結合を含むレトロ-インベルソペプチドは、タンパク質分解に対してより耐性を有する。代替的には、本発明のポリペプチドは、1つ又は複数のアミノ酸残基が従来のアミド結合の代わりに-yCH2NH-結合によって結合しているペプチド摸倣化合物であってよい。さらに代替的には、アミノ酸残基の炭素原子間の空間を保持する適当なリンカー部分が使用される条件で、ペプチド結合を完全に無くしてよい。リンカー部分が同じ電荷分布を実質的に有し、ペプチド結合と実質的に同じ平面性を有することが有利である可能性がある。前記ポリペプチドは、エキソタンパク質分解消化に対する感受性を低くするように、N末端又はC末端で好都合にブロックされてよいと解されるであろう。各種の非コード又は修飾アミノ酸、例えば、D-アミノ酸及びN-メチルアミノ酸を使用して、哺乳動物ペプチドを修飾してもよい。加えて、推定の生物活性立体構造は、結晶化などの共有結合修飾又はラクタム若しくは他のタイプの架橋を組み込むことによって安定化されてよい。例えば、参照によって本明細書に取込むVeberetal1978ProcNatlAcadSciUSA752636及びThurselletal1983BiochemBiophysResComm111166を参照のこと。多数の合成ストラテジーの間の共通のテーマは、ペプチド系フレームワークへの幾つかの環状部分の導入であった。前記環状部分は、ペプチド構造の立体構造上の空間を制限し、これによって、特定の生物学的受容体に対するペプチドの特異性の増大をもたらす場合が多い。このストラテジーによって加わる利点は、環状部分のペプチドへの導入が細胞のペプチダーゼに対する感受性が低下したペプチドをもたらし得ることもある。かくして、本発明の方法及び使用に有用な例示のポリペプチドは、末端システインアミノ酸を含む。そのようなポリペプチドは末端システインアミノ酸中のメルカプチド基のジスルフィド結合形成によりヘテロデチックheterodetic環で、又は末端アミノ酸間のアミドペプチド結合形成によりホモデチックhomodetic環で存在してよい。以上に示したとおり、小ペプチドをジスルフィド又はアミド結合を介してN及びC末端システイン間を環化することにより、タンパク質分解を低減し、かつ、構造の硬直性を増加して、より高い特異性の化合物を得ることによって、直鎖ペプチドで観察される場合がある特異性と半減期の問題を回避することができる。ジスルフィド結合により環化したポリペプチドは遊離アミノ及びカルボキシ末端を有してなおタンパク質分解性分解に感受性がある一方、N-末端アミンとC-末端カルボキシルとの間でアミド結合形成により環化したペプチドはもはや遊離アミノ又はカルボキシ末端を有しない。かくして、本発明のペプチドはC-N結合又はジスルフィド結合のいずれかによって連結し得る。本発明は決してペプチドの環化方法に限定されるものでなく、任意の好適な合成方法により達成してよい環状構造のペプチドを包含する。かくして、ヘテロデチック結合は、ジスルフィド、アルキレン、又はスルフィド架橋を介する形成も含み得るが、それらに限らない。ジスルフィド、スルフィド、及びアルキレン架橋を含む環状ホモデチックペプチド及び環状ヘテロデチックペプチドの合成方法は、参照によって本明細書に取込むUS5643872に開示されている。その他の環化方法の例は、参照によって本明細書に組み込むUS6008058に考察され、かつ、開示されている。環状の安定化ペプチド摸倣化合物を合成するさらなる方法は閉環メタセシスRCMである。この方法は、ペプチド前駆体を合成する工程、及びそれをRCM触媒と接触させて立体構造の制限されたペプチドを得る工程を伴う。適切なペプチド前駆体は二以上の不飽和C-C結合を含有してよい。この方法は、固相ペプチド合成技術を使用して実施してよい。この実施態様では、固体支持体に固定された前駆体をRCM触媒と接触させ、その生成物を次いで固体支持体から切断して立体構造の制限されたペプチドを得る。参照によって本明細書に取込むDHRichProteaseInhibitorsBarrettandSelvesonedsElsevierに開示された他の方法は、酵素インヒビター設計における遷移状態類似体の概念を応用してペプチド模倣体を設計することにある。例えば、スタチンの二級アルコールがペプシン基質の切断可能なアミド結合の四面体遷移状態を模倣することが知られている。要するに、よく知られているとおり、末端修飾はプロテイナーゼ消化による感受性を低下させ、従って、溶液、特にプロテアーゼが存在し得る生物体液中のペプチドの半減期を延長するのに有用である。ポリペプチド環化も、環化により形成される安定構造のため、かつ、環状ペプチドについて観察される生物学的活性の観点から、有用な修飾である。かくして、1つの実施態様では、本発明の使用、方法、組成物及びシステムで使用するポリペプチドは環状である。しかしながら、代替的な好ましい実施形態では、ポリペプチドは直鎖である。本発明の使用、抗体または方法の好ましい実施態様では、前記抗体、又は抗原結合断片、又はそのバリアント、融合体、若しくは誘導体は、細胞表面に局在するICAM-1に特異的に結合することができ、かつ、その細胞の増殖を阻害及び/又は予防することができる。代替的な実施態様では、前記抗体、又は抗原結合断片、又はそのバリアント、融合体、若しくは誘導体は、細胞表面に局在するICAM-1に特異的に結合することができ、かつ、その細胞のアポトーシスを誘導することができる。代替的な実施態様では、前記抗体、又は抗原結合断片、又はそのバリアント、融合体、若しくは誘導体は、細胞表面に局在するICAM-1に特異的に結合することができ、かつ、その細胞に対する抗体依存性細胞傷害を誘導することができる。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬は、注射可能な持続放出薬剤送達系を使用して送達されてよい。これらは、注射の頻度を低減するように特に設計される。そのような系の例は、ニュートロピンNutropinデポーであって、これは組換えヒト成長ホルモンrhGHを生物分解性のミクロスフェアにカプセル封入したもので、注射するとrhGHを持続期間にわたって徐々に放出する。好ましくは、送達は、筋肉内i.m、及び/又は皮下s.c、及び/又は静脈内i.v.で実施する。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬は、手術により移植するデバイスにより投与して、薬物を所要の部位へ直接放出することができる。例えば、Vitrasertは、ガンシクロビルを眼に直接放出して、CMV網膜炎を治療する。この毒物の疾患部位への直接適用は、薬物の顕著な全身の副作用を起こすこと無く、効果的な治療を達成する。エレクトロポレーション療法EPTシステムも、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、医薬、並びに医薬組成物を投与するために使うことができる。パルス電場を細胞に送達するデバイスは細胞膜の薬物に対する透過性を増加し、細胞内薬物送達の著しい増加をもたらす。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬はまた、エレクトロインコーポレーションEIにより送達することもできる。EIは、皮膚表面上の直径30ミクロン以下の小粒子がエレクトロポレーションに使われるのと同じか又は類似の電気パルスを受けたときに起こる。EIにおいて、これらの粒子は角質層を通って皮膚のさらに深い層内に駆動される。粒子は薬物又は遺伝子を充填されるか又は被覆されていてよく、又は単純に弾丸として作用し、薬物が貫入できる孔を皮膚に開けてもよい。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬の送達の代替的な方法は、感熱性であるReGel登録商標という注入可能な系である。体温より低いと、ReGelは注入可能な液体である一方、体温ではただちにゲルリザーバーを形成して徐々に浸食されて公知の安全な生物分解性ポリマーに溶解する。活性物質はバイオポリマーが溶解する時間にわたって送達される。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬はまた、経口で送達することもできる。そのプロセスは、体内のビタミンB12及び/又はビタミンDを経口摂取する自然のプロセスを利用して、タンパク質とポリペプチドを同時送達する。ビタミンB12及び/又はビタミンD摂取系に載せることによって、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬を腸壁に移動されることができる。複合体のビタミンB12部分/ビタミンD部分の内因子IFに対する顕著な親和性と複合体の活性物質の顕著な生物活性との両方を保持する、ビタミンB12類似体及び/又はビタミンD類似体と薬物との間の複合体を合成する。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬は、Trojanpeptidesトロイのペプチドによって細胞に導入することができる。これらは、転位特性を有しており、原形質膜を越えて親水性化合物を運ぶことができ、ペネトラチンpenetratinと呼ばれているポリペプチドのクラスである。この系は、細胞質及び核へのオリゴペプチドの直接の標的化を可能にし、非細胞型の特異性があり、かつ、非常に効率的である。DerossietalTrendsCellBiol88487を参照のこと。好ましくは、本発明の医薬は、活性成分の1日用量又は単位、1日サブ用量又はその適当な画分を含有する単位投与製剤である。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに/又は医薬は、通常、経口で又は非経口で、活性成分を含む医薬組成物の形態で、任意に、無毒の有機又は無機酸又は塩基の付加塩の形態で、製薬上許容される投与剤形で投与される。治療する疾患及び患者並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与することができる。ヒトの療法においては、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬を単独で投与することができるが、一般には、意図する投与経路及び標準の医薬実施要領の関係で選択した適切な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるであろう。例えば、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬は、経口、頬側、又は舌下に、錠剤、カプセル、卵形剤、エリキシル剤、溶液、又は懸濁液の形態で投与することができ、それらは香料又は着色剤を含有してよく、即時型、遅延型又は制御放出型で施用してもよい。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬はまた、空洞内注射によって投与してもよい。そのような錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、及びグリシン;崩壊剤、例えば、デンプン好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びある複合ケイ酸塩;並びに造粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、スクロース、ゼラチン、及びアカシアを含有してもよい。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクを含んでもよい。類似のタイプの固体組成物をゼラチンカプセル中のフィラーとして使用してもよい。この関係の好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤については、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、医薬、並びに医薬組成物を様々な甘味剤若しくは香料、着色物質若しくは染料と、乳濁化剤及び/若しくは懸濁化剤と、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、並びにそれらの組み合わせなどの希釈剤と組み合わせてよい。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬はまた、非経口で、例えば、静脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、若しくは皮下に投与することができ、又は点滴技術により投与してもよい。最良の使用法は、溶液を血液と等張にするために十分な他の物質、例えば、塩又はグルコースを含有し得る滅菌水溶液の形態である。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝化すべきである好ましくは3~9のpH。滅菌条件下の適切な非経口製剤の調製は、当業者によく知られた標準の製薬技法により容易に実施することができる。非経口投与用に適切な医薬及び医薬組成物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性滅菌注入溶液;並びに懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬及び医薬組成物は単位用量又は多用量容器、例えば、封入したアンプル及びバイアルに入れて提示してもよく、凍結乾燥状態で貯蔵して使用直前に滅菌の液担体、例えば注入用水を加えることを必要としてもよい。用事調製の注入溶液及び懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製してよい。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬はまた、鼻腔内に又は吸入により投与することもでき、好都合には、乾燥粉末吸入器又は加圧容器、ポンプ、スプレー、又は噴霧器からのエアロゾルスプレー送達の形態で、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタンHFA134A3若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンHFA227EA3などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを利用して送達する。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、一定量を送達するバルブを提供することによって決定してもよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、又は噴霧器は、例えば、エタノールと噴霧剤の混合物を溶媒として用いる活性化合物の溶液又は懸濁液を含有してもよく、これはさらに、潤滑剤、例えば、ソルビタントリオレートを含有してもよい。吸入器又は吹送器で使用する例えば、ゼラチンから作られたカプセル及びカートリッジは、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアントとラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含有するように製剤することができる。エアロゾル又は乾燥粉末製剤は、好ましくは、それぞれの一定用量又はパフが、患者に送達するための本発明の薬剤又はポリヌクレオチドの有効量を含有するように手配される。エアロゾルの全体の日用量は患者毎に変わり得るのであって、単一用量又はより一般的には1日を通して分割した用量で投与することができる。代替的には、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬は、坐剤又は膣座薬の剤形で投与することができ、又は局所にローション、溶液、クリーム、軟膏、又は散布パウダーの剤形で施用してもよい。本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬はまた、経皮的に、例えば、皮膚パッチを用いて投与してもよい。これらはまた、特に眼の疾患の治療のために、眼の経路により投与してもよい。眼科に用いる場合、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬は、等張のpH調節した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液として、又は好ましくは、等張のpH調節した滅菌生理食塩水中の溶液として、任意に、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤することができる。代替的には、これらはワセリンなどの軟膏に入れて製剤することができる。皮膚へ局所的に施用する場合、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬は、例えば、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水の1以上との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤することができる。代替的には、これらは、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水のうちの1つ又は複数の混合物に懸濁又は溶解した適切なローション又はクリームとして製剤することができる。口への局所投与のために適切な製剤としては、有効成分を香味のある基剤、通常はショ糖及びアカシア又はトラガカントの中に含むロゼンジ、有効成分を不活性な基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアに含むトローチ、並びに有効成分を適当な液状担体に含む洗口液が含まれる。ヒトでは、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、医薬、並びに医薬組成物の経口又は非経口投与が好ましい経路であり、最も好都合である。獣医学用の場合、本発明の抗体、抗原結合断片、及び/又はその融合体、誘導体、若しくはバリアント、並びに医薬は通常の獣医学の慣習に従って適切な許容される製剤で投与され、獣医師は特定の動物に対して最も適当である投与計画及び投与経路を決定するであろう。本発明の抗体、又は抗原結合断片、又はそのバリアント、融合体、若しくは誘導体、並びに医薬は、後述の実施例に記載のとおりに製剤されてよい。上述のとおり、本発明の方法及び使用によって投与する際は、本明細書に記載の抗体、及び/又は抗原結合断片、及び/又はそのバリアント、融合体、又は誘導体が、癌及び/又は腫瘍細胞例えば、CD20-陽性及びCD20-陰性多発性骨髄腫癌細胞及び腫瘍のアポトーシスを誘導でき、及び/又は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害ADCCを向けることができる。加えて、前記抗体、及び/又は抗原結合断片、及び/又はバリアント、融合体、若しくは誘導体が、可溶性細胞間接着分子1sICAM-1に結合し、それによって血管新生、細胞接着媒介薬剤耐性、及び免疫監視を腫瘍細胞が回避することを阻害することができる。添付の実施例は、本明細書に定義された例示の抗体抗体B11は、また、BI-505としても知られているが、本発明の方法および使用によって投与される際に、顕著なインビボおよびインビトロ抗腫瘍活性を有することを示す。その顕著で直接的な抗骨髄腫活性に加えて、B11は、また、血管新生駆動腫瘍成長を阻害し、免疫監視を腫瘍が回避することを阻止するために作用することも可能である。本明細書で使用する単数形のa、and、及びtheは、文脈がそうではないと明示していないかぎり、複数のものを含む。かくして、例えば、抗体anantibodyという記載はそのような抗体の複数を含み、用量thedosageは、1又は複数の用量及び当業者に既知の均等物などを含む。以下の実施例は、本発明の様々な態様を具体化している。本実施例で使用されている特異的抗体は、本発明の原理を説明するのに役立つものであり、その範囲を限定する意図ではないことが理解されるであろう。以下の実施例は、添付した図面を参照して説明される:図1は、インビボでのCD20発現腫瘍に対する顕著な抗腫瘍活性を有する新規なICAM-1抗体が、組み合わされた差異的バイオパニングおよびプログラム細胞死スクリーニングによってどのように単離されるかを示す。I腫瘍関連受容体に特異的な抗体のための差異的バイオパニング、IIプログラム細胞死PCDスクリーニング、III標的識別、IVインビボ抗腫瘍活性。図1Iは、Bリンパ腫標的細胞に対する選択性を有する抗体が、競合的連続差異的バイオパニング法を用いてどのように取り出されたかを示し、ここでは、膜小胞の形態の過剰サブトラクター細胞抗原と共に全細胞の形態の標的細胞抗原が、一斉にナイーブなn-CoDeR登録商標抗体ファージライバラリーの対象となった。図1IIは、ハイスループットプログラム細胞死スクリーニングが、複数のB細胞リンパ腫PCD誘導抗体を単離するためにどのように使用されたかを示す。B細胞リンパ腫細胞は、候補抗体の滴定濃度およびハイパー架橋の存在下で一晩培養し、アポトーシスは、アネキシンV-AF488とヨウ化プロピジウムの併用染色後にフローサイトメトリーを用いてモニタリングされた。図1IIiは、機能的に分離されたBI-505抗体により誘導された、それぞれ初期アポトーシス細胞と後期アポトーシス細胞の典型的な高分子への膜ブレビングと細胞膜の透過性を示している。図1IIiiのグラフは、アネキシンV-488陽性として測定された死んだ細胞の割合を示す。図1IIIは、標的識別が、全ヒトIgGの溶解および免疫沈降、次いでプロテインAセファロースで架橋させたRajiまたはRamosのBリンパ腫細胞上でどのように行われたかを示す。抗体特異的なバンドを切り出し、トリプシン消化に供し、MALDI-TOFによって分析した。BI-505により沈殿した単一のバンドは、ICAM-1として同定された。ICAM-1の確立された存在は、最大50倍モル過剰の可溶性組換えICAM-1やVCAMによるブロッキングの研究によって確認された。PC-3細胞へのBI-505のMFIは、フローサイトメトリーにより測定された。点線はネガティブ対照抗体を表し、灰色の実線のヒストグラムは、プレブロッキングがないBI-505のMFIを表している。BI-505は、組換えVCAMまたはICAM-1でプレブロッキングされた。図1IIIiiiは、ELISAプレートを組換えヒトICAM-1、ICAM-2、またはICAM-3で被覆し、ICAM-1へのBI-505の結合を、発光プロトコルを用いて検出したことを示す。抗ICAM-2およびαICAM-3抗体は、ICAM-2およびICAM-3をそれぞれ検出するための陽性対照として用いた。図1IVは、PCD誘導ICAM-1抗体の治療の可能性をさらに調査するために、BI-505のインビボ抗腫瘍活性が、2種類の十分に特性化されたCD20発現腫瘍B細胞株ARH-77またはDaudiのいずれかを用いて移植された免疫不全scidマウスを含む腫瘍モデルでどのように評価されたかを示す。図2:BI-505は、SCID/ARH-77骨髄腫およびDaudi異種移植片モデルにおいて顕著なインビボ抗骨髄腫効果および効力を示す。腫瘍細胞をSCIDマウスの左脇腹に皮下注射した。マウスは、20、2および/または0.2mg/kgの用量で腫瘍細胞接種の1日後から、BI-505、対照抗体またはリツキシマブを、週2回腹腔内注射を受けた。処置群あたり8匹~10匹のマウスであった。A抗体用量の関数としての腫瘍体積。B抗体用量の関数としてのカプラン-マイヤー生存率グラフ。Cフローサイトメトリーによって分析されたエピトープ発現。統計的有意性は、GraphpadInstatまたはPrismソフトウェアをそれぞれ使用するDunnの多重比較検定腫瘍体積またはログランク検定マウスの生存率によるクラスカル-ウォリス検定ノンパラメトリックANOVAを用いて、対照の抗体処置と比べて計算された。統計的有意性は、p<0.05、p<0.01、およびp<0.001を考慮した。図3:BI-505は、SCID/ARH-77骨髄腫異種移植片モデルにおいて顕著なインビボ抗骨髄腫効果および効力を示す。腫瘍細胞をSCIDマウスの左脇腹に皮下注射した。腫瘍細胞接種後の翌日から、0.02~20mg/kgの用量でBI-505を週2回マウスに腹腔内注射した。処置群あたり8匹~10匹のマウスであった。A抗体用量の関数としての腫瘍体積。B抗体用量の関数としてのカプラン-マイヤー生存率グラフ。統計的有意性は、GraphpadInstatまたはPrismソフトウェアをそれぞれ使用するDunnの多重比較検定腫瘍体積またはログランク検定マウスの生存率によるクラスカル-ウォリス検定ノンパラメトリックANOVAを用いて、対照の抗体処置と比べて、計算された。統計的有意性は、p<0.05、p<0.01、およびp<0.001を考慮した。グラフは、実施したいくつかのうちの代表的な実験を示している。C腫瘍細胞株上のBI-505のエピトープ飽和は、BI-505濃度の関数としてプロットした。DDaudiのBリンパ腫細胞は、BI-505または対照抗体と架橋性2次Fab’2ヤギ抗ヒトFc抗体の存在下16時間インキュベーションされ、細胞死誘導がアネキシンV/ヨウ化プロピジウムで細胞染色後に測定された。BI-505による細胞死誘導は、濃度の関数としてプロットした。実験は3連行い、各実験を少なくとも5回繰り返した。グラフは、個々の実験n=5×3からプールされた正規化されたデータを示す。E血液サンプルは、インビボでの異種移植実験での過程での異なる時点で収集し、BI-505トラフ濃度を測定するためにELISA法により分析した。インビボ抗腫瘍活性は、トラフのBI-505血清濃度としてプロットし、5パラメータのlog-log曲線とXLfitソフトウェアを使用して適合させた。Fインビトロ抗腫瘍活性およびBI-505エピトープ飽和間の相関関係。Gインビボ抗腫瘍活性およびBI-505エピトープ飽和間の相関関係。図4は、多発性骨髄腫患者が、著しいBI-505エピトープ発現を有することを示している。A多発性骨髄腫の患者の特性およびBI-505エピトープ発現。B骨髄腫細胞対正常B細胞上のBI-505エピトープ。図5は、BI-505がインビボで広範囲の、ICAM-1依存性抗骨髄腫活性を有することを示す。NCI-H929、EJM、RPMI-8226、またはOPM-2骨髄腫細胞を、0日目にSCIDマウスの左脇腹に皮下注射した。2mg/kgのBI-505または対照IgG1による抗体治療は、1日目に開始され、週2回腹腔内投与計画で継続した。腫瘍の大きさは、倫理的な限界に達したときにマウスを屠殺した。IgGB11は、ICAM-1陰性細胞株OPM-2を用いて異種移植された動物で腫瘍の成長に効果を有しなかったが、このことは、抗骨髄腫活性が、ICAM-1依存性であることを実証した。Aは、実施された2つの実験黒丸はBI-505処置を示し、白丸は対照IgG1処置を示すのうち、1つの代表的実験からのデータを示している。Bは、2つの独立した実験からプールされた正規化されたデータを示す処置群あたりn=8~10匹の動物。黒色バーは、BI-505処置群を示し、白色バーは、対照IgG1処置群を示す。統計的有意性が、マンホイットニーのノンパラメトリック分析とGraphPadInstatプログラムを使用して対照抗体処置と比較して計算された。統計的有意性は、p<0.05、p<0.01、およびp<0.001を考慮した。図6:BI505は、進行した実験的な多発性骨髄腫に対して保護する。ARH-77細胞またはRPMI-8226をSCIDマウスに静脈内注射した。AARH-77モデル。マウスは2mg/kgの抗体または0.5mg/kgのボルテゾミブベルケードを7日目、10日目、13日目、および16日目グラフに矢印で示されているに静脈注射された。BRPMI-8226モデル。BI-505または対照mAbを、8週間にわたって週2回、2mg/kgで静脈内投与し、ボルテゾミドを、8週間にわたって週1回、1mg/kgで投与し、レナリドミドを、治療の5日間と休薬の2日間からなる2サイクルの間、2mg/kgで経口投与し、メルファランを、8週間にわたって週1回、3mg/kgで静脈内投与し、デキサメタゾンDXHを、連続2週間、週3回、6mg/kg/注射で投与した。処置群あたり6~10匹のマウスであった。統計的有意性は、ログランクGraphPadPrismソフトウェアを用いて計算し、p<0.001で決定された。Cヒト細胞のICAM-1レベルを調べるために、異なる臓器由来の細胞を染色し、CD38/mCD45-/BI-505に対してゲートをかけた。左側のパネルは、CD38/mCD45集団のBI-505陽性細胞のパーセンテージを示し、右側のパネルは、陽性細胞の平均蛍光強度を示す。図7は、BI-505のFcγR結合能が、インビトロおよびインビボ抗腫瘍活性と相関していることを示す。AARH-77細胞をSCIDマウス1群当たりn=8の左脇腹に皮下注射した。マウスを週に2回、異なるBI-505アイソタイプで処置した。B異なる組換えFcγRsへのBI-505アイソタイプの結合を、Biacoreを用いて測定した。BI-505IgG1IgG4またはN297Q-変異体ではないは、マウスFcγRIV、すなわちマウスのFc媒介活性に関与する主要なFc受容体へ強い結合を示した。CADCCを、エフェクター細胞としての異なる比率でのナチュラルキラー細胞と、標的細胞としてのBリンパ腫細胞株CL-01を用いて検討した。予想されたように、BI-505のみが、腫瘍細胞のFcγRIIIA依存性ADCCを媒介した。DBI-505アイソタイプは、ヒトFcγRIIIA、すなわち、主要なヒトADCC媒介受容体に異なる親和性で結合したので、ADCC活性と抗腫瘍効果との相関関係が観察された。E処置マウスからのARH-77異種移植組織を染色し、BI-505処置マウスでの腫瘍組織のマクロファージ浸潤がリツキシマブおよび対照IgG処置マウスに比べて大幅に増加したことを示したF4/80陽性面積を定量した。バーは、40μmである。図は、測定された組織におけるF4/80陽性面積のパーセンテージを示している。統計的有意性は、Dunnの多重比較検定によるクラスカル-ウォリス検定ノンパラメトリックANOVAを用いて、対照抗体処置に対して計算された。統計的有意性は、p<0.05、p<0.01、およびp<0.001を考慮した。図8は、AARH-77およびBDaudi異種移植モデルでのリツキシマブと比較した、BI-505/IgGB11の高い有効性と効力を示す。図9は、BI-505、リツキシマブまたは対照のいずれかで処置された腫瘍が全て、類似のかなりの量のCD20およびICAM-1抗体標的エピトープを発現することを免疫組織化学的分析により示している。図10は、AMM骨髄細胞の免疫表現型染色パネルを示す。Bは、モノクローナル発現を確認して、CD38、CD138およびCD56の高発現ならびにCD45欠損について選択するために使用されるフローサイトメトリー分析を示す。B11エピトープの発現は、その後、患者7、8および10に対して測定した。Cは、患者1、再発後2、および再発の処置後3の骨髄腫細胞におけるB11エピトープの発現を示す。図11は、BI-505の生成したアイソタイプスイッチバリアントの標的タンパク質の結合親和性に対する近似のEC50値を示す。図12は、B細胞のアポトーシス、T細胞の増殖、抗体依存性細胞媒介性細胞障害作用ADCC、補体依存性細胞傷害作用CDCおよびサイトカイン放出特にTNF-αおよびIL-8は、B11処置により、全て著しい影響を受けないことを示す。図13は、BI-505が、対照処置マウスp<0.001と比較して、そして、4つの異なるSOC療法レブリミドまたはベルケードと比較してp<0.05;デキサメタゾンまたはアルケランと比較してp<0.001と比較して、播種性のMM異種移植片モデルにおける生存率を有意に増強することを示す。N=6~10/グループ図14は、ケア薬剤の規格を有する播種性MM細胞で異種移植されたマウスの治療が、ICAM-1を発現するMM細胞の数AまたはICAM-1発現レベルBのどちらにも影響を及ぼさないことを示す。図15は、B11の抗体可変重鎖B11-VHおよび可変軽鎖B11-VLのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示す。実施例1-本発明で使用される材料と方法試薬、細胞、および動物IgG1B11のいくつかのバッチは、CHO細胞から安定に発現させたか、あるいはHEK293細胞で一過性に発現させたかのいずれかであった。IgG4B11および297QB11は、HEK293細胞で一過性に発現した。対照抗体IgG1CT17またはIgG1FITC-8GAは、HE293細胞で一過性に発現した。抗体のエンドトキシン濃度は、LAL-変形細胞試験で測定されるように<0.1IU/mLであることが分かった。リツキシマブRoche社製ボルテゾミブJannsen-Cilag社製、レナリドミドCelgene社製、メルファランGlaxoSmithKline社製およびデキサメタゾンMylan社製は、地元の薬局スウェーデンのルンドおよびフランスのディジョンから購入した。ARH-77、RPMI-8226およびDaudi細胞株は、米国培養細胞系統保存機関ATCC、スウェーデンから得られ、NCI-H929、EJM、およびOPM-2細胞株は、DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenDSMZ、ドイツから入手した。全ての細胞は、供給者が推奨する培養培地中で維持した。細胞の対数増殖は、異種移植用の細胞を採取する前に確実に行われた。CT.17系統の雌scidマウスは、デンマークのTaconic社から入手し、7~8週齢でその後の研究に使用した。動物実験は、動物実験の倫理指針に従って行い、動物を使用する全ての手順は、地元のルンド/マルメ倫理委員会によって審査され、承認された。多発性骨髄腫患者の細胞ICAM-1発現の分析インフォームドコンセントの後、地元の倫理委員会からの承認を得て、ルンドのSkanes大学病院の血液学科における多発性骨髄腫や関連疾患形質細胞腫、形質細胞性白血病、アミロイド軽鎖アミロイドーシスのために調査された18人の患者からの骨髄吸引物は、形質細胞を認識する4つの抗体パネルを用いたフローサイトメトリーによって分析した実施例2を参照のこと。臨床データは、患者チャートから得た図4A。プログラム細胞死PCDアッセイ標的細胞を2×106細胞/mLの培養培地濃度で96ウェル培養プレートに播種した。滴定濃度のIgG1B11または異なる陰性および陽性対照抗体は、架橋のための抗ヒトFab断片の非存在下または存在下JacksonImmunoResearchにおいて、細胞に添加した。次に、細胞を5CO2の加湿雰囲気中37°Cで16時間インキュベートした。細胞を回収し、アネキシンV-488/ヨウ化プロピジウムInvitrogen社製、スウェーデンに対して染色し、フローサイトメーターFACSCalibur、BDBioscience社製を用いて分析した。抗体依存性細胞媒介細胞傷害ADCCヒトのドナーからのバフィーコートルンドのBlodcentralen社を通じて注文は、末梢血単核細胞PBMC、その後NK細胞を分離するために使用された。簡単に説明すると、末梢血液成分は、FicollPaquePLUSAmershamBiosciences社製、スウェーデンを使用してLeucoSepチューブGreinerBio-One社製内に分離した。PBMC画分を除去し、氷冷DPBSInvitrogen社製で十分に洗浄後、陽性または陰性のNK細胞単離キットとMACSLSカラムMiltenyiBiotec社製を用いて、NK細胞集団を磁気標識し、分離した。得られたNK細胞画分の純度は、α-CD56抗体BDBiosciences社製で染色した後、フローサイトメトリーを用いて分析した。標的細胞を回収し、氷上で60分間それぞれの抗体2μg/mLの有無にかかわらず培地中でインキュベートした。細胞は、その後洗浄し、冷培地中に再懸濁後、FACSチューブに分注した。その後、分離されたNK細胞は、ADCC培地に希釈し、エフェクター/標的細胞の比を変えて40:1、20:1、5:1および1:1、それぞれの抗体コート標的細胞と一緒に分注した。全ての実験は3連行った。インキュベーション終了後、ToPo-Pro-3染料と計数ビーズInvitrogen社製を添加し、フローサイトメトリーを用いて細胞の膜透過性について分析した。補体依存性細胞傷害CDC標的細胞を採取し、5μg/mLあるいは0,01~100μg/mLの滴定濃度の抗体を用いて、RPMI培地中、氷上で60分間インキュベートした。細胞を、その後洗浄し、冷培地中に再懸濁後、フローサイトメトリーチューブに分注した。治療は3連行った。正常または熱不活化のヒト血清Sigma社製、スウェーデンをチューブに添加し、サンプルを37°Cで2時間インキュベートした。インキュベーション終了後、ToPo-Pro-3を0.3μΜの最終濃度で添加し、フローサイトメトリーを用いて細胞の膜透過性について分析した。FcγRへ結合するBI-505アイソタイプバリアントHis-タグヒトFcγRIIIaまたはマウスFcγRIVを、付着性HEK293E細胞で一過性発現させ、Ni-NTAクロマトグラフィーを用いて精製し、SDS-PAGEおよび/またはBiacoreを用いて特性化した。表面プラズモン共鳴SPR測定は、Biacore3000機器を使用して実行した。ヤギα-ヒトFab’2Fab’2断片Jacksonlaboratories社製は、標準アミンカップリングプロトコルを使用してCM-5チップで固定化した。IgG1B11、IgG4B11、または297QB11を、それぞれ15および60μg/mLに希釈し、その表面に3分間10μL/分で添加した。Hisタグ付ヒトFcγRIIIaまたはマウスFcγRIVをチップ表面に30μL/分で1分間添加する前に、2:1のモル比のα-HIS抗体RDSystems社製を用いてプレインキュベートした。各サイクルの後、その表面をグリシン緩衝液pH1.7で2回再生した。腫瘍増殖皮下移植:マウスは、骨髄腫細胞接種前にセボフルランと酸素の混合物で麻酔し、その後、1~5×106個の骨髄腫細胞を100μlの容量で左脇腹皮下に注射した。腹腔内i.p.注射での抗体による治療は、細胞接種予防モデル後の翌日、または腫瘍が約100mm3のサイズに達したとき確立されたモデルのいずれかの日に開始した。抗体は200μl総容量のPBSで投与した。PBSまたはアイソタイプ対照による治療を対照として用いた。腫瘍は、デジタルキャリパーで測定し、腫瘍体積は、式:幅2×長さ×0.52に従って算出した。腫瘍の大きさが1.5cmの倫理的な限界に達したときに動物を屠殺した。生き残ったマウスは最大5カ月後に屠殺した。大静脈から採取した血液サンプルは、血清を得るために15分間2500gで遠心分離し、サンプルを-20°Cで保存した。腫瘍は、免疫組織化学のために切除し、急速凍結し、-85°Cで保存した。多発性骨髄腫の播種モデル:BI-505の抗骨髄腫効果は、多発性骨髄腫の播種モデルを用いて検討した。多発性骨髄腫の早期および進行播種モデルは、フランスディジョンのOncodesign社で行われた。簡単に説明すると:200μLのRPMI1640中、1×106早期または5×106進行個のARH-77腫瘍細胞を雌scidマウス0日目の尾静脈内に静脈内注射ivした。腫瘍細胞の注射は、マウスの放射線全身照射1.8Gy、60Co、INRA、BRETENNIERES後、24~48時間実行した。治療は、10日目に投与されたアルケランを除き、5日目RPMI-8226モデルまたは7日目ARG-77モデルに開始された。BIIまたは対照mAbは、8週間にわたって週2回、2mg/kgで静脈内投与され、ボルテゾミブは、8週間にわたって週1回、1mg/kgで静脈内投与され、レナリドミドは、治療の5日間と休薬の2日間で構成される2サイクルの間、2mg/kgで経口投与され、メルファランは、8週間にわたり週1回、3mg/kgで静脈内投与され、そしてデキサメタゾンを、6mg/kgを2週間連続して注射した。統計分析腫瘍成長阻害の統計分析は、図の説明文に記載されているように、Dunnの多重比較検定またはマンホイットニーのノンパラメトリック分析を用いたクラスカル-ウォリス検定ノンパラメトリックANOVAを使用して、対照抗体治療と比較して計算された。抗体媒介マウスの生存率の統計的分析は、ログランク検定とGraphpadPrismソフトウェアを用いて計算した。統計的有意性は、=p<0.05、=p<0.01、=p<0.001を考慮した。実施例2:組み合わされた差異的バイオパニングとプログラム細胞死スクリーニングにより単離された新規なICAM-1抗体は、インビボでのCD20発現腫瘍に対して競合的抗腫瘍活性を有する。我々は、連続的な差異的バイオパニングとハイスループットなプログラム細胞死スクリーニング実施例1を参照のことを適用して、異なる腫瘍細胞関連表面受容体を標的とする複数のB細胞リンパ腫プログラム細胞死PCD誘導抗体を、インビトロでCDRシャッフルされたナイーブヒト抗体ライブラリーn-CoDeRBiolvent社製から、図1の中で要約されるように、単離した。単離された抗体のうち、我々は、ICAM-1に特異的な抗体を同定した-以前は抗体と関連付けられなかった受容体が腫瘍PCDを誘導した。抗ICAM-1抗体は、CD20発現腫瘍細胞株およびCD20陰性腫瘍細胞株の両方においてPCDを誘導したが、これは広範な治療適用性を示した。ICAM-1に対するIgGB11の高い特異性とDaudiリンパ腫細胞を発現するICAM-1における用量依存性のPCD誘導は、図1に示される。さらにPCD誘導ICAM-1抗体の治療の可能性を検討するために、我々は、2つのよく特徴づけられた、CD20を発現するB細胞悪性腫瘍細胞株;ARH-77またはDaudi図1のパネルIVのどちらかを移植した免疫不全scidマウスを含む腫瘍モデルにおいて、IgGB11のインビボ抗腫瘍活性を評価した。これらの細胞株は、それぞれ、多発性骨髄腫24~48および非ホジキンリンパ腫49、50の異なるモデルでの効果や効力を調査し、特徴づけるために広範囲に利用されてきた。両細胞株は、CD20抗原を発現し、臨床的に検証されたCD20特異的抗体のリツキシマブによる抗腫瘍効果と効力の比較を可能とした。ARH-77細胞の皮下注射は、腫瘍細胞注入後12日~14日の間に容易に触知される腫瘍を有するscidマウスで腫瘍細胞の迅速な定着と成長をもたらした。腫瘍細胞接種後1日目に開始して、IgGB11の20mg/kg用量の週2回の注射は、異種移植マウス図2Aの左パネルで腫瘍の増殖を完全に防ぐことが示された。IgGB11に比べてそれほど有効でないけれども、CD20特異的陽性対照mAbのリツキシマブも有意な抗腫瘍活性を付与した。さらに、IgGB11は、リツキシマブに比べて10倍低用量2mg/kgで投与した場合でも、完全な生存率を付与した図2AおよびB、左のパネル。したがって、この攻撃的なCD20陽性B細胞悪性腫瘍モデルでのIgGB11は、リツキシマブと比べて、抗腫瘍活性と生き残りを付与するのにより効果的で、より強力であった。我々は、Daudi非ホジキンリンパ腫異種移植片に対するIgGB11のインビボ抗腫瘍活性を調べることを進めた。また、このモデルでは、IgGB11は、リツキシマブと比べて著しくそして等しく効果的に腫瘍増殖を妨げ、腫瘍担持マウスの生存期間の延長をした図2AおよびB、右パネル。IgGB11の増強された抗腫瘍活性は、リツキシマブエピトープに比べて、より多数のB11を発現する腫瘍細胞からはもたらされなかった。逆に、フローサイトメトリー分析は、ARH-77とDaudi細胞の両方が、リツキシマブエピトープに比べて大幅に少なくICAM-1を発現したことを明らかにした図2Cの左と右のパネル。これらの結果は、IgGB11が、2つの異なる、よく特徴付けされたCD20発現腫瘍細胞株に対する著しいインビボ抗腫瘍活性を有することを証明した。次に我々は、scid/ARH-77モデル系を用いて、IgGB11のインビボでの効力と最大の抗腫瘍活性を達成するための最小用量を確立するために用量滴定実験を実施した。IgGB11は、滴定可能な抗腫瘍活性を示したが、これはS字状曲線をたどり、2mg/kgの用量でピークに達し、0.2mg/kgの用量でほとんど最大値を維持した図3A。マウス血清抗体トラフ濃度は、実験の最後にELISAによって測定された。トラフ抗体濃度は、その後、最大のインビボ抗腫瘍活性の割合に対して、そして、インビトロで対応する抗体濃度での最大のICAM-1受容体の占有率と腫瘍細胞PCDの割合に対して、プロットした図3C、3D、3E、3Fおよび3G。驚くべきことに、抗体濃度と、インビトロ腫瘍細胞受容体の占有率、インビトロ腫瘍細胞PCDおよびインビボ抗腫瘍活性との間のほとんど完全な相関関係が観察されたが、これは、インビボ抗腫瘍活性の基礎をなすICAM-1依存性直接細胞の細胞傷害性と一致した。IgGB11の高い有効性と効力は、類似しているが、より進行したscid/ARH-77異種移植モデルで確認された図8A。触診可能なARH-77腫瘍を担持するscidマウスは、IgGB11、リツキシマブまたは対照抗体の異なる用量で治療された。このモデルにおいて、リツキシマブは、腫瘍の成長を減少させること、あるいは動物の生存率p>0.05を推進することができなかった。これとは対照的に、IgGB11は、100倍低い用量0.2mg/kgで投与される場合でも、リツキシマブ治療と比較して、腫瘍の成長を著しく妨げ、そして動物の生存を延長させた図8A。進行腫瘍モデルにおけるリツキシマブの抗腫瘍効果の欠失は、腫瘍回避またはダウンレギュレートされた抗原発現の結果によるものではなかった。実験が終了した時点で、抗体治療マウスおよび対照治療マウスから採取した腫瘍組織の免疫組織化学的分析は、腫瘍が類似の、かなりの量のCD20およびICAM-1抗体標的エピトープを発現したことを、実験を通して明らかにした図9。実施例3:多発性骨髄腫を含むリンパ増殖性障害において、ICAM-1およびB11エピトープは、広範囲に発現される。ICAM-1B11のIgGの非常に有効かつ強力なインビトロおよびインビボ抗腫瘍活性は、種々のリンパ増殖性障害におけるICAM-1の発現を、我々が総合的に評価するように促した。まず、慢性リンパ性白血病CLL、濾胞細胞リンパ腫FCL、マントル細胞リンパ腫MCL、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫DLBCLにおけるICAM-1の発現は、組織マイクロアレイ免疫組織化学的分析により測定された表1。ICAM-1は、陽性対照扁桃組織に比べて中から強の強度で、CLLの27、FCLの95、MCLの89、およびDLBCLの98で発現した表1。以前のレポートでは、多発性骨髄腫疾患の進行とICAM-1の強い関連性を説明したが、ICAM-1は、骨髄腫自体で高発現され、進行疾患や化学療法に難治性の多発性骨髄腫MM患者においてアップレギュレートされている14、22、51。これらの観察に基づいて、我々は多発性骨髄腫の患者および関連疾患形質細胞腫、形質細胞性白血病、軽鎖アミロイドーシスにおける骨髄細胞上のICAM-1B11のエピトープ発現をフローサイトメトリーにより評価した図4。骨髄腫細胞は、多発性骨髄腫の指針におけるマルチパラメーターフローサイトメトリーに関する欧州ネットワークに従ってCD38/CD138/CD45およびCD56の発現に基づいて同定された93pp4318。フローサイトメトリー染色パネル骨髄吸引物の約5~7mlは、Skanes大学病院の血液学科におけるローカルルーチンに従って、局所麻酔10mlキシロカインで腸骨稜から採取した。赤血球は、表Aに示されるように、メーカーの指示に従ったFACSlysisBectonDickinson社製、ストックホルム、スウェーデン、続いて4抗体パネルを用いた染色により骨髄細胞から除去した図10。パネル4では、表面染色の後に、PermFix、BDによる透過化および多発性骨髄腫細胞の単クローン性を確認するためにκおよびλ軽鎖に対する内部染色を続けた。多発性骨髄腫患者からの骨髄中の骨髄腫細胞の分析染色された骨髄細胞をFACSCantoIIを使用するフローサイトメトリーにより分析した図10B。骨髄腫細胞は、CD138とCD38の高発現に基づいてゲートをかけ、さらに高いCD56発現およびCD45欠失によって確認された。さらに、細胞内染色は、κおよびλ染色によりモノクローナル発現を確認するために使用された。BIIエピトープの発現は、患者8、7および10に対応する、およびを有するヒストグラム右の位置に示すように分類された。BII陰性細胞-は、患者8からのB細胞である図10B。多発性骨髄腫患者の疾患進行過程における骨髄腫細胞上のBIIエピトープ発現骨髄形質細胞は、多発性骨髄腫の79歳の男性の診断骨髄番号1で採取した。治療は、主要な応答を有する連続的なサリドマイドとの併用で経口メルファランとデキサメタゾンパルス療法6サイクルで開始した。しかし、治療を終了した2カ月後に、患者は再発した骨髄番号2。今度は、患者はシクロホスファミドとデキサメタゾンのパルス療法の2サイクルを受け、続いて、骨髄骨髄番号3の新たな評価を受けた。骨髄腫細胞における平均的なBI-505発現は、最初の再発ヒストグラム、右図10の後に2倍に増加した。全ての骨髄腫患者は、骨髄腫細胞上でICAM-1B11のエピトープを発現した。ICAM-1B11発現のレベルは、患者の正常B細胞と比較して、骨髄腫細胞上で非常に高く、一般的に17倍超の平均発現レベルであった図4。さらに、ICAM-1B11のエピトープはまた、いくつかの異なる系統の治療を受けた再発患者の骨髄腫細胞上で非常に高発現しているようでもある。我々は、ICAM-1がFCLとDLBCLを含むいくつかのリンパ増殖性疾患で強く発現しており、そしてICAM-1B11のエピトープが多発性骨髄腫形質細胞によって強く発現される、と結論付ける。実施例4:IgGB11は、広範なインビボ抗骨髄腫活性を有する多発性骨髄腫におけるB11エピトープの観察された高発現、以前に報告されたICAM-1と多発性骨髄腫および現在利用可能な治療に対する耐性との関連、ならびにCD20発現悪性B細胞腫瘍に対するB11の明らかに有意なインビボ抗腫瘍活性に基づいて、我々は、4つの異なる十分に特徴付けられた多発性骨髄腫細胞株を含むscid/異種移植モデルでのIgGB11インビボ抗骨髄腫活性を評価することを進めた。これらの細胞株は、骨髄腫マーカーCD38とCD138を発現するが、CD20を発現しない。IgGB11の2mg/kgの週2回投与は、ICAM-1発現細胞株EJM、RPMI-8226、およびNCI-H929による異種移植マウスにおける骨髄腫の腫瘍成長をそれぞれ98、96、および99減少させた図5AおよびB、pEJM<0.000009、pRPMI-8226<0.0037、pNCI-H929<0.0002。これとは対照的に、IgGB11は、ICAM-1陰性細胞株OPM-2で異種移植されたマウスにおける腫瘍成長に影響を及ぼさなかった図5AおよびB、pOPM-2>0.05。まとめると、これらの研究は、IgGB11の非常に有効な、広範囲の、そしてICAM-1依存性のインビボ抗骨髄腫活性を示した。実施例5:IgGB11は、進行多発性骨髄腫の播種実験モデルで、現在使用されている治療法に比べて増強された生存率を付与するscid/ARH-77の播種モデルは、多くの点でヒト多発性骨髄腫疾患の進行や疾患症状に似ている十分に確立された実験モデルである33。我々は、このモデルを利用してさらにIgGB11抗骨髄腫活性を特徴づけた図6A。放射線照射したscidマウスへの1×106個のARH-77細胞による静脈内注射は、マウス骨髄においてその播種および定着をもたらし、溶骨性骨病変と高カルシウム血症を引き起こし、最終的には、動物の麻痺や呼吸困難となり、その時点で動物はすぐに屠殺されたことが以前に示された。骨髄腫細胞の静脈注射後の7日目から始めて、動物は、プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブベルケード、IgGB11、ctrlIgGまたは生理食塩水の4つの連続した治療を受けた。腫瘍細胞注射後22日目に、対照治療動物は、3日間にわたって体重減少>15または麻痺のどちらかを見せ始め、屠殺しなければならなかった図6A。対照治療マウスは、次第に多発性骨髄腫の徴候を現して、腫瘍細胞注射後、39日過ぎまで生存しなかった。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブベルケードでの治療は、対照治療群pBZB対生理食塩水<0.554、pBZB対ctrlIgG<0.2509に比べ、わずかに疾患の発症を遅らせ、動物の生存率を大幅に増強しなかった。対照的に、IgGB11による治療は、対照治療群またはベルケード治療pBZB対生理食塩水<0.0001、pBZB対ctrlIgG<0.0001に比べて、劇的な抗腫瘍効果を示し、症候性疾患の発症までの時間を2倍にし、平均生存時間を増加した。これらのp値は、治療間の動物の生き残りの腫瘍成長の統計的な有意差を示す。現在使用されている治療法と比較して、IgGB11の抗骨髄腫活性は、RPMI-8226骨髄腫細胞を含む類似した進行播種性多発性骨髄腫モデルで検討された図6B。このモデルでは、IgGB11による治療は、ボルテゾミブによる治療と比較して、およびデキサメタゾンによる治療と比較して、大幅に生存率を高め、疾患の発症を遅らせ、臨床的に関連する用量で投与されたこの両薬剤は、最大のインビボ治療効果を示し、明らかな毒性を有しない。さらに、免疫調節薬レブリミドで治療されたマウスに比べて、IgGB11で治療されたマウスでは、生存率の改善傾向があった。ヒト細胞上のICAM-1のレベルを調べるために、異なる器官からの細胞を染色し、CD38/mCD45-/BI-505にゲートをかけた。図6Cは、CD38/mCD45集団のBI-505陽性細胞の割合と陽性細胞の平均蛍光強度を示す。骨髄腫細胞上のICAM-1発現の検出FACS分析のための臓器を、マウスの乱切時に採取し、組織からの細胞を、機械的解離とディスパーゼ/コラゲナーゼ酵素Gibco社製、フランス消化により調製した。細胞を抗ヒトCD38抗体PerCP-Cy5、BectonDickinson社製、抗マウスCD45PE、BectonDickinson社製およびヒトICAM-1BI-505IgG1AF647、BioInvent社製で染色し、室温で15分間、暗室内でインキュベートした。インキュベーション後、細胞を2回洗浄し、細胞の表面の蛍光は、ブルゴーニュ大学のフローサイトメトリー施設でのフローサイトメーター装置LSRIIを用いて分析した。実施例6:IgGB11のインビボおよびインビトロ抗腫瘍活性は、Fc依存性であり、マウスおよびヒトFcγ受容体への結合と相関する以前の研究では、B細胞悪性細胞株の広いパネルにおいて、IgGB11の広範かつ強力なPCD誘導特性を示した10。細胞のエフェクターメカニズムに関与するその能力は、しかし、以前は調査されなかった。非常に強力かつ効果的なB11IgGのインビボ抗腫瘍活性、ならびにリツキシマブを含む臨床的に検証された癌のmAbの臨床およびインビボの治療活性についてのFcγR媒介抗腫瘍メカニズムの重要性を考えて52、53、54、我々は、次に抗体Fcの貢献:IgGB11治療活性に対するホストFcγR依存性のメカニズムに取り組んだ。この目的を達成するために、我々は、文書化された、ヒトFcγRs55に対して異なる親和性およびヒトFcγR依存性の抗腫瘍活性56に関与するための差異的能力を有する、ヒトIgG1、IgG4およびFcγR結合欠損変異体IgG1N297QIgG1アイソタイプスイッチバリアントを生成させ、それらのFcγR結合特性に関するそれらのそれぞれのインビボ治療効果を検討した。生成したアイソタイプスイッチバリアントの標的抗原に対する保持された親和性は、組換えまたは細胞表面発現標的タンパク質への結合に対するそれらのほとんど同一のEC50値によって実証された図11。驚くべきことに、IgGB11アイソタイプスイッチバリアントの抗腫瘍活性は、mFcγRIV-ヒトFcgRIIIaの構造的および機能的相同体への結合と完全に相関し、そして、抗体を付与する主要なネズミFcγRは、インビボで細胞傷害性を媒介し、IgG1N297Q<IgG4<IgG1図7AおよびBの上方パネルの順に増加した。重要なのは、B11のIgG1、IgG4、またはIgG1N297Qバリアント抗体で知蝋されたマウスは、実験の終わりには、類似した血清抗体価を有していた表2が、このことは、異なる抗体バリアントは、同様のインビボ半減期を有したことを示し、異なる抗腫瘍活性は、薬物動態の違いから生じなかったことを実証した。また、腫瘍組織の免疫組織化学的分析は、対照IgG治療または未治療マウスに比べて、そして興味深いことにリツキシマブ治療マウスに比べて、IgGB11治療においてF4/80の宿主エフェクター細胞の大量流入を示した図7E。これらの知見は、Fc:FcγR-依存性の宿主エフェクター細胞媒介メカニズムが、インビボでのIgGB11抗腫瘍活性に著しく貢献したことを示した。IgGB11抗腫瘍活性におけるFc:FcγR-依存性のメカニズムの役割を確認するために、我々は、ヒト標的腫瘍細胞の抗体依存性細胞媒介細胞傷害ADCCを媒介する能力を調べた。予想されたように、IgGB11IgG1は、ヒトFcγRIIIaに結合し、ヒトナチュラルキラーエフェクター細胞の存在下で、標的腫瘍細胞のADCCを媒介した図7C。これに対して、B11IgG4とIgG1N297Qバリアントは、ヒトFcγRIIIaに結合せず、そして標的腫瘍細胞のADCCを媒介しなかった。したがって、インビボの設定に類似して、IgGB11は、インビトロでのADCCを媒介し、Fc依存性であり、主要なヒトADCC媒介受容体FcγRIIIAへの結合と相関した図7D。癌のmAbのFc依存性抗腫瘍活性は、Fc:FcγR-依存性の抗腫瘍メカニズムの他に、いわゆる補体依存性細胞傷害CDCによる補体カスケードの活性化から生じる。したがって、我々は、腫瘍細胞株を発現するICAM-1のパネルでCDCを誘導するために、IgGB11の能力を調べた。IgGB11は、モニターした腫瘍細胞株のいずれにおいてもCDCを誘導しなかった。それとは対照的に、そして、以前に報告したように、陽性対照リツキシマブによる治療は、効果的にCDCを誘導した57-59。実施例7:IgGB11は、インビトロでの正常ICAM-1発現細胞に対して細胞障害性ではない正常な生理的状況下では、ICAM-1は、血管内皮細胞、上皮細胞、線維芽細胞、角化細胞、白血球、ならびに従来の抗原提示細胞APC上に低レベルで構成的に発現される60。しかし、ICAM-1発現は、外傷に応答して、あるいは炎症応答の過程で放出される、IFN-γ、TNF-α、リポ多糖LPS、酸素ラジカルおよび低酸素を含むいくつかのサイトカイン類および炎症促進剤によってアップレギュレートされ60、61、IgGB11のような抗ICAM-1抗体を用いた治療についての安全性の懸念を高めている。プログラム細胞死および悪性B細胞のADCCを付与するIgGB11の文書化された能力、ならびに抗体忍容性Limら、2010Haematalogica95、pp135-143に関する補体活性化のための提案された一般的な否定的役割に基づいて、我々は、そのためにプログラムされた細胞死を誘導する、IgGB11のADCCまたはCDC効果を、ICAM-1を発現する正常形質転換されていないヒト末梢血B細胞および内皮細胞において検討した図12。末梢血B細胞およびナイーブB細胞は、ICAM-1の低い内因性発現を示したのに対し、ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECとヒト皮膚微小血管内皮細胞HMVECは、フローサイトメトリー分析によって測定されるようにIFN-γ刺激に応答して、さらにアップレギュレートされた著しいICAM-1発現を示した。しかし、IgGB11は、検討された静止型または活性型の正常ICAM-1発現細胞型のいずれでもPCDを誘導しなかった図12。対照的に、そして予想通りに、パクリタキセルによる内皮細胞の治療と、陽性対照抗HLA-DRまたは抗CD20抗体によるB細胞の治療は、内皮細胞とB細胞のそれぞれ有意なプログラム細胞死を誘導した。同様に、IgGB11は、HUVEC、HMVECまたは末梢血B細胞の、ADCCまたはCDCを付与しなかった図12。実施例8:IgGB11は、インビトロでの末梢血単核細胞PBMCのサイトカイン放出またはT細胞の増殖を調節しない我々は、次に、PBMCのサイトカイン放出と細胞増殖に対するIgGB11の効果を評価した。IgGB11の任意のPBMCアゴニスト特性を識別する可能性を最大限にするために、我々は先に記述したように抗体がハイパー架橋されている2つの異なる抗体コーティングプロトコルを使用した62。どちらかのプロトコルにより固定化されたIgGB11は、Daudiリンパ腫細胞のプログラムされた細胞死を誘導し、その生物学的活性が固定化された後も保持されていたことを実証した。しかし、IgGB11は、PBMCのサイトカイン放出を誘導せず、固定化プロトコルによって、あるいは架橋試薬の存在下または非存在下に溶液で添加された場合のいずれかによっても細胞増殖を誘導しなかった図12。これとは対照的に、そして、予想通りに、PBMCと固定化された陽性対照抗CD3抗体とのインキュベーションは、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-αおよびIFN-γの著しいPBMC放出をもたらした図12。類似の実験では、溶液で添加されたIgGB11は、静止PBMCまたはリポ多糖事前刺激PBMCからのサイトカイン放出を誘導または増強せず、細胞増殖を誘導しなかったことを実証した図12。実施例9-抗ICAM-1抗体は、標準的な治療と比べて、インビボにおける播種性多発性骨髄腫に優れた効果があり、ICAM-1の発現自体は、このような標準的な治療による影響を受けない細胞株RPMI8226は、Pharmacellフランスから入手し、ARH-77は、ATCCから入手した。腫瘍細胞は、懸濁液中、37°C、加湿雰囲気下5CO2、95空気で増殖させた。両細胞株のための培養培地は、10ウシ胎児血清を補充した2mML-グルタミンを含むRPMI1640であった。ARH-77に対しては、培養培地はまた、25mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウムおよび4.5g/Lの最終濃度になるようにグルコースが補充された。インビボ腫瘍の研究のために、細胞を増殖状態にあるときに採取し、そして生存率は0.25トリパンブルー排除法を使用してチェックされた。動物6~8週齢の雌CB-17SCIDscid/scidマウスは、CHARLESRIVERラルブレル、フランスまたはTaconicデンマークから入手して、餌料と水を自由に摂取させてSPF施設内で飼育した。全ての動物実験は、倫理的なガイドラインに従って行った。マウスは、実験開始前に最低7日間観察された。播種性RPMI-8226インビボモデル10×106個のRPMI8226腫瘍細胞を含む200μlを雌SCIDマウスの尾静脈に静脈内注射した。マウスは、細胞注射の24~72時間前に全身放射線照射1.8Gy、60Co、BioMEPに曝された。1日目に、腫瘍を注射したマウスは、個々の体重に応じて無作為化された。全ての治療は、10日目に開始したアルケラン登録商標を除き、腫瘍細胞投与後5日目に開始した。全ての治療は、10ml/kg/注射の投薬容量で注入した。マウスは、次の治療のいずれかを受けた:モノクローナル抗ICAMmAbまたは対照mAbは、8週連続で週2回、2mg/kgを含むPBS溶液で静脈内投与された。ベルケード登録商標ボルテゾミブ、3.5mg、Janssen-Cilag社製を0.9NaClに溶解し、その後、小分けして-20°Cに保った。1バイアルを注射する直前に解凍し、その後廃棄した。マウスは、8週連続で週1回、0.5、1または2mg/kgの静脈内注射を受けた。レブラミド登録商標レナリドミド、5mg/カプセル、Celegene社製カプセル剤は、まず、DMSOに溶解し、その後5DMSO、0.2HCl1NSigma社製、5Tween80Sigma社製および89.8NaCl0.9の最終濃度に希釈した。前記溶液は、治療日毎に新たに調製した。マウスは、治療の5日間と休薬の2日間で構成される2サイクルの間、1、2または3mg/kgを経口投与した。アルケラン登録商標メルファラン、50mg、GlaxoSmithKline社製は、50mgのアルケラン登録商標を含有するバイアルを供給ビヒクルと混合して調製し、その後は小分けして-20°Cに保った。各投与前に、1アリコートを解凍し、NaCl0.9に希釈し、8週連続で週に1回、3、6または12mg/kgで静脈内注射した。デキサメタゾン登録商標4mg/ml、Mylan社製をNaCl0.9で希釈した。新鮮な作業溶液は、治療日毎に調製した。マウスは、2週連続で週に3回、2、4、および6mg/kg/注射を投与された。終了、ICAM-1発現マウスの健康状態および挙動は、毎日記録され、マウスの体重は週に2度記録された。マウスが、悪液質の兆候、化合物の毒性、後肢の麻痺あるいは重度の体重減少を示した場合、そのマウスは終了させた。終了時には、骨髄、脊髄、副腎、および腎臓が収集され、腫瘍細胞でのICAM-1発現について検討した。ヒト対マウス由来の細胞を区別するために、抗マウスCD45mAbは使用済みCD45であった。したがって、MM細胞は、CD38/mCD45-BectonDickinson社製として定義された。加えて、細胞はAF647コンジュゲート抗ICAM-1mAbを用いて染色し、その後、FACSLSRIIで分析した。骨髄は、単一細胞懸濁液に機械的に解離させたのに対し、副腎、腎臓、および脊髄の細胞は、機械的解離とディスパーゼ/コラゲナーゼ消化Gibco社、フランスの組み合わせを用いて調製した。実験前に、ディスパーゼとコラゲナーゼによる治療は、MM細胞株上のICAM-1のレベルに影響を与えないことが示された。皮下の、確立したARH-77インビボモデル5×106個のARH-77細胞を含む100μlを、雌SCIDマウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍体積は、腫瘍細胞注入後、実験を通して週に3回測定した。100mm3の平均値に近づいたときに12日目、マウスは腫瘍体積および治療開始に応じて無作為化された。マウスは、抗ICAMmAbまたはレブラミド登録商標もしくはベルケード登録商標のいずれかを投与された。対照マウスには、対照mAbが投与された。モノクローナル抗ICAMmAbまたは対照mAbを、実験を通して週2回、2mg/kgを含む200μlのPBS溶液で腹腔内投与した。ベルケード登録商標ボルテゾミブ、3.5mg、Janssen-Cilag社製は、記載されたように調製し、実験を通して週2回、0.5または1mg/kgで200μlが腹腔内投与された。レブラミド登録商標レナリドミド、5mg/カプセル、Celgene社製は、記載されたように調製し、実験を通して週5回、1または2mg/kgで200μlが経口投与された。マウスの健康状態および挙動を、毎日記録した。マウスが、悪液質の兆候、化合物の毒性、重度の体重減少を示したか、あるいは腫瘍が直径1.5cmの大きさに達した場合、そのマウスは実験を終了させた。結果播種性MMインビボモデルにおける抗ICAM-1の優れた効果BI-505および4つの異なる標準SOCケア療法で治療された播種性異種移植モデル多発性骨髄腫細胞株RPMI-8226は、アイソタイプ対照治療群に比べて、高い生存率の改善を示す図13を参照のこと。加えて、抗ICAM-1mAbは、他のSOC単剤療法と比較して、急性毒性ではない用量で、より効果的である図13を参照のこと。インビボでのMMICAM-1発現は、様々な治療法の影響を受けない。治療したマウスから腫瘍細胞を分離する場合、ICAM-1は、標準ケア療法アルケラン登録商標、レブラミド登録商標、デキサメタゾン登録商標またはベルケード登録商標で治療したマウスから採取した腫瘍細胞上で不変の高レベルでなお発現する。実施例10-好ましい医薬製剤ならびに投与の様式および用量本発明の抗体またはその抗原結合断片は、注射可能な持続放出薬剤送達系を使用して送達されてよい。これらは、注射の頻度を低減するように特に設計される。そのような系の例は、ニュートロピンデポであって、これは組換えヒト成長ホルモンrhGHを生物分解性のミクロスフェアにカプセル封入したもので、一旦注射するとrhGHを持続期間にわたって徐々に放出する。本発明の抗体またはその抗原結合断片は、手術により移植されるデバイスにより投与して、薬物を所要の部位へ直接放出することができる。例えば、ビトラサートは、ガンシクロビルを眼に直接放出して、CMV網膜炎を治療する。この毒性薬剤の疾患部位への直接適用は、薬物の顕著な全身の副作用を起こすこと無く、効果的な治療を達成する。エレクトロポレーション療法EPTシステムも、投与するために使うことができる。パルス電場を細胞に送達するデバイスは、細胞膜の薬物に対する透過性を増加し、細胞内薬物送達の著しい増加をもたらす。本発明の抗体またはその抗原結合断片は、また、エレクトロインコーポレーションEIにより送達することもできる。EIは、皮膚表面での直径が最大30ミクロンの小粒子がエレクトロポレーションに使われるのと同じかまたは類似の電気パルスを受けたときに起こる。EIにおいて、これらの粒子は、角質層を通って皮膚のさらに深い層内に駆動される。粒子は薬物または遺伝子を充填するかまたは被覆することができ、または単純に弾丸として作用し、薬物が貫入できる孔を皮膚に開けることもできる。投与の代替的な方法は、感熱性のReGelの注入可能な系である。ReGelは、体温より低いとき注入可能な液体であるが、体温のときには直ちにゲルリザーバーを形成して徐々に浸食されて公知の安全な生物分解性ポリマーに溶解する。活性物質はバイオポリマーが溶解するにつれて徐々に送達される。本発明の抗体またはその抗原結合断片は、トロイのペプチドによって細胞に導入することができる。これらは、転座特性を有しており、原形質膜を越えて親水性化合物を運ぶことができ、ペネトラチンと呼ばれているポリペプチドのクラスである。この系は、細胞質および核への抗体またはその抗原結合断片の直接の標的化を可能にし、非細胞型の特異性があり、かつ、非常に効率的である。好ましくは、本発明の医薬製剤は、活性成分の1日用量または単位、1日サブ用量またはその適切な分画物を含有する単位投与製剤である。本発明の抗体またはその抗原結合断片は、任意の非経口経路で、活性成分を含む医薬製剤の形態で、場合により、無毒の有機もしくは無機の酸または塩基の付加塩の形態で製薬上許容される投与剤形で投与することができる。治療する疾患および患者ならびに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与することが可能である。ヒトの治療において、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、単独で投与することができるが、意図された投与経路および標準的な薬務に関連して選択される適当な医薬賦形希釈剤または担体と混合して一般的に投与される。本発明の抗体またはその抗原結合断片は、また、非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、もしくは皮下に投与することができ、または点滴技術により投与してもよい。最良の使用法は、溶液を血液と等張にするために他の物質、例えば、十分な塩またはグルコースを含有し得る滅菌水溶液の形態である。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝化すべきである好ましくは3~9のpH。滅菌条件下の適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技法により容易に実施することができる。非経口投与用に適切な製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注入溶液;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は単位用量または多用量容器、例えば、封入したアンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、凍結乾燥状態で貯蔵して使用直前に滅菌液担体、例えば注入用水を加えることを必要としてもよい。用事調製の注入溶液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製してよい。一般に、ヒトでは、本発明の抗体の経口または非経口投与は、好ましい経路であり、最も好都合である。獣医学用の場合、本発明の抗体または抗原結合断片は、通常の獣医学の慣習に従って適切な許容される製剤で投与され、獣医外科医は特定の動物に対して最も適切である投与計画および投与経路を決定するであろう。本発明の医薬組成物の製剤は、好都合には、単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。このような方法は、1つ以上の補助成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる工程を含む。一般的に、製剤は、均一かつ密接に活性成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と組み合わせ、次に必要に応じて製品を成形することによって調製される。好ましくは、単位用量製剤は、活性成分の1日用量または単位、1日サブ用量またはその適切な分画物を含有する製剤である。本発明の好適な送達システムは、本発明のポリペプチド、ポリヌクレオチド、および抗体を含浸させたハイドロゲルを含んでもよく、このゲルは、好ましくはタンポンで運ばれ、それは子宮頸部に挿入され、女性の生殖系への適切な子宮頚管熟化または他の望ましい影響が一旦発生したら、抜き取ることができる。特に上記の成分に加えて、本発明の製剤は、目的の製剤の種類を考慮して、当該分野の従来の他の薬剤を含み得ることを理解すべきである。実施例11-代表的な医薬製剤本発明の抗体は、単独で投与することができるが、1つ以上の許容される担体とともに、医薬製剤として提供することが好ましい。1つ以上の担体は、本発明の化合物と適合性があり、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなければならない。典型的には、前記担体は、滅菌され、そしてパイロジェンフリーの水または生理食塩水である。以下の実施例は、活性成分が本発明の化合物である、本発明の医薬組成物を示す。実施例11A:注射用製剤活性成分0.200g滅菌されたパイロジェンフリーのリン酸緩衝液pH7.010mlまでの残部前記活性成分は、リン酸緩衝液の大半に溶解し35から40°C、容量を調整して、滅菌ミクロポアフィルターで滅菌10mlアンバーガラスバイアルタイプ1に濾過し、滅菌封鎖およびオーバーシールによって密封する。実施例11B:筋肉内注射活性成分0.20gベンジルアルコール0.10gグリコフロール75登録商標1.45g注射用水3.00mlまでの適量活性成分はグリコフロールに溶解する。次いで、ベンジルアルコールを添加し、溶解して、水を3mlまで添加する。次いで、混合物を滅菌ミクロポアフィルターで濾過し、滅菌3mlのガラスバイアルタイプ1中で密封する。実施例11C:錠剤活性成分100mgラクトース200mgデンブン50mgポリビニルピロリドン5mgステアリン酸マグネシウム4mg359mg錠剤は、上記成分を湿式造粒し、続いて圧縮することによって製造する。参考文献1WeinerLMSuranaRandWangSMonoclonalantibodiesversatileplatformsforcancerimmunotherapyNatRevImmunol103173272McLaughlinPGrilloLopezAJLinkBKLevyRCzuczmanMSWilliamsMEHeymanMRBenceBrucklerIWhiteCACabanillasFetal1998RituximabchimericantiCD20monoclonalantibodytherapyforrelapsedindolentlymphomahalfofpatientsrespondtoafourdosetreatmentprogramJClinOncol16282528333DavisTAWhiteCAGrilloLopezAJVelasquezWSLinkBMaloneyDGDillmanROWilliamsMEMohrbacherAWeaverRetal1999SingleagentmonoclonalantibodyefficacyinbulkynonHodgkinslymphomaresultsofaphaseIItrialofrituximabJClinOncol17185118574HiddemannWKnebaMDreylingMSchmitzNLengfelderESchmitsRReiserMMetznerBHarderHHegewischBeckerSetal2005FrontlinetherapywithrituximabaddedtothecombinationofcyclophosphamidedoxorubicinvincristineandprednisonesignificantlyimprovestheoutcomeforpatientswithadvancedstagefollicularlymphomacomparedwiththerapywithCHOPaloneresultsofaprospectiverandomizedstudyoftheGermanLowGradeLymphomaStudyGroupBlood106372537325HeroldMHaasASrockSNeserSAlAliKHNeubauerADolkenGNaumannRKnaufWFreundMetal2007RituximabaddedtofirstlinemitoxantronechlorambucilandprednisolonechemotherapyfollowedbyinterferonmaintenanceprolongssurvivalinpatientswithadvancedfollicularlymphomaanEastGermanStudyGroupHematologyandOncologyStudyJClinOncol25198619926MarcusRImrieKSolalCelignyPCatalanoJVDmoszynskaARaposoJCOffnerFCGomezCodinaJBelchACunninghamDetal2008PhaseIIIstudyofRCVPcomparedwithcyclophosphamidevincristineandprednisonealoneinpatientswithpreviouslyuntreatedadvancedfollicularlymphomaJClinOncol26457945867CoiffierB2007RituximabtherapyinmalignantlymphomaOncogene26360336138ChesonBDandLeonardJP2008MonoclonalantibodytherapyforBcellnonHodgkinslymphomaNEnglJMed3596136269SmithMR2003RituximabmechanismsofactionandresistanceOncogene227359736810FranssonJTornbergUCBorrebaeckCACarlssonRandFrendeusB2006RapidinductionofapoptosisinBcelllymphomabyfunctionallyisolatedhumanantibodiesIntJCancer11934935811HorstERadaszkiewiczTHooftmandenOtterAPietersRvanDongenJJMeijerCJandPalsST1991ExpressionoftheleucocyteintegrinLFA1anditsligandICAM1inlymphoidmalignanciesisrelatedtolineagederivationandstageofdifferentiationbutnottotumorgradeLeukemia584885312HideshimaTMitsiadesCTononGRichardsonPGandAndersonKC2007UnderstandingmultiplemyelomapathogenesisinthebonemarrowtoidentifynewtherapeutictargetsNatRevCancer758559813HuangYWRichardsonJAandVitettaES1995AntiCD54hasantitumoractivityinSCIDmicewithhumanmyelomacellsCancerRes5561061614SchmidmaierRMorsdorfKBaumannPEmmerichBandMeinhardtG2006EvidenceforcelladhesionmediateddrugresistanceofmultiplemyelomacellsinvivoIntJBiolMarkers2121822215JohnsonJPStadeBGHupkeUHolzmannBandRiethmullerG1988ThemelanomaprogressionassociatedantigenP358isidenticaltotheintercellularadhesionmoleculeICAM1Immunobiology17827528416JohnsonJPLehmannJMStadeBGRothbacherUSersCandRiethmullerG1989FunctionalaspectsofthreemoleculesassociatedwithmetastasisdevelopmentinhumanmalignantmelanomaInvasionMetastasis933835017GrotheyAHeistermannPPhilippouSandVoigtmannR1998Serumlevelsofsolubleintercellularadhesionmolecule1inpatientswithnonsmallcelllungcancercorrelationwithhistologicalexpressionofICAM1andtumourstageBrJCancer7780180718MaruoYGochiAKaiharaAShimamuraHYamadaTTanakaNandOritaK2002ICAM1expressionandthesolubleICAM1levelforevaluatingthemetastaticpotentialofgastriccancerIntJCancer10048649019RocheYPasquierDRambeaudJJSeigneurinDandDuperrayA2003FibrinogenmediatesbladdercancercellmigrationinanICAM1dependentpathwayThrombHaemost891089109720RosetteCRothRBOethPBraunAKammererSEkblomJandDenissenkoMF2005RoleofICAM1ininvasionofhumanbreastcancercellsCarcinogenesis2694395021AalinkeelRNairMPNSufrinGMahajanSDChadhaKCChawdaRPandSchwartzSA2004GeneExpressionofAngiogenicFactorsCorrelateswithMetastaticPotentialofProstateCancerCellsCancerRes645311532122MigkouMTerposEChristoulasMGavriatopoulouMBoutsikasMGkotzamanidouMIakovakiMKastritisMPapatheodorouMandDimopoulosMA2009IncreasedlevelsofVascularCellAdhesionMolecule1andInterCellularAdhesionMolecule1CorrelatewithAdvancedDiseaseFeaturesandPoorSurvivalinNewlyDiagnosedPatientswithMultipleMyelomaReductionPostBortezomibandLenalidomideBasedRegimensIn51stASHannualmeetingandexpositionNewOrleansLA23KapoorPGreippPTMoriceWGRajkumarSVWitzigTEandGreippPR2008AntiCD20monoclonalantibodytherapyinmultiplemyelomaBrJHaematol14113514824TaiYTCatleyLPMitsiadesCSBurgerRPodarKShringpaureRHideshimaTChauhanDHamasakiMIshitsukaKetal2004MechanismsbywhichSGN40aHumanizedAntiCD40AntibodyInducesCytotoxicityinHumanMultipleMyelomaCellsClinicalImplicationsCancerRes642846285225TreonSPPilarskiLMBelchARKelliherAPrefferFIShimaYMitsiadesCSMitsiadesNSSzczepekAJEllmanLetal2002CD20directedserotherapyinpatientswithmultiplemyelomabiologicconsiderationsandtherapeuticapplicationsJImmunother25728126MitsiadesCSTreonSPMitsiadesNShimaYRichardsonPSchlossmanRHideshimaTandAndersonKC2001TRAILApo2LligandselectivelyinducesapoptosisandovercomesdrugresistanceinmultiplemyelomatherapeuticapplicationsBlood9879580427TreonSPMitsiadesCMitsiadesNYoungGDossDSchlossmanRandAndersonKC2001TumorCellExpressionofCD59IsAssociatedWithResistancetoCD20SerotherapyinPatientsWithBCellMalignanciesJImmunother2426327128RalphP1985ThehumanBcelllineagecelllineARH77Cancer562544254529HuangYWRichardsonJATongAWZhangBQStoneMJandVitettaES1993DisseminatedgrowthofahumanmultiplemyelomacelllineinmicewithseverecombinedimmunodeficiencydiseaseCancerRes531392139630TongAWHuangYWZhangBQNettoGVitettaESandStoneMJ1993HeterotransplantationofhumanmultiplemyelomacelllinesinseverecombinedimmunodeficiencymiceAnticancerRes1359359731LokhorstHMLammeTdeSmetMKleinSdeWegerRAvanOersRandBloemAC1994Primarytumorcellsofmyelomapatientsinduceinterleukin6secretioninlongtermbonemarrowculturesBlood842269227732TongAWZhangBQMuesGSolanoMHansonTandStoneMJ1994AntiCD40antibodybindingmodulateshumanmultiplemyelomaclonogenicityinvitroBlood843026303333AlsinaMBoyceBFMundyGRandRoodmanGD1995AninvivomodelofhumanmultiplemyelomabonediseaseStemCells13Suppl2485034BellamyWTMendiblesPBontjePThompsonFRichterLWeinsteinRSandGroganTM1996DevelopmentofanorthotopicSCIDmousehumantumorxenograftmodeldisplayingthemultidrugresistantphenotypeCancerChemotherPharmacol3730531635ChauhanDUchiyamaHAkbaraliYUrashimaMYamamotoKLibermannTAandAndersonKC1996Multiplemyelomacelladhesioninducedinterleukin6expressioninbonemarrowstromalcellsinvolvesactivationofNFkappaBBlood871104111236UrashimaMChenBPChenSPinkusGSBronsonRTDederaDAHoshiYTeohGOgataATreonSPetal1997ThedevelopmentofamodelforthehomingofmultiplemyelomacellstohumanbonemarrowBlood9075476537KobuneMChibaHKatoJKatoKNakamuraKKawanoYTakadaKTakimotoRTakayamaTHamadaHetal2007Wnt3RhoAROCKsignalingpathwayisinvolvedinadhesionmediateddrugresistanceofmultiplemyelomainanautocrinemechanismMolCancerTher61774178438NadavLKatzBZBaronSCohenNNaparstekEandGeigerB2006ThegenerationandregulationoffunctionaldiversityofmalignantplasmacellsCancerRes668608861639KawaiSYoshimuraYIidaSKinoshitaYKoishiharaYOzakiSMatsumotoTKosakaMandYamadaOkabeH2006AntitumoractivityofhumanizedmonoclonalantibodyagainstHM124antigeninhumanmyelomaxenograftmodelsOncolRep1536136740UralAUYilmazMIAvcuFPekelAZermanMNevruzOSengulAandYalcinA2003ThebisphosphonatezoledronicacidinducescytotoxicityinhumanmyelomacelllineswithenhancingeffectsofdexamethasoneandthalidomideIntJHematol7844344941DruckerLUzielOTohamiTShapiroHRadnayJYarkoniSLahavMandLishnerM2003ThalidomidedownregulatestranscriptlevelsofGCrichpromotergenesinmultiplemyelomaMolPharmacol6441542042ChoiSJObaTCallanderNSJelinekDFandRoodmanGD2003AML1AandAML1BregulationofMIP1alphaexpressioninmultiplemyelomaBlood1013778378343TianJYHuWXTianEMShiYWShenQXTangLJandJiangYS2003CloningandsequenceanalysisoftumorassociatedgenehMMTAG2fromhumanmultiplemyelomacelllineARH77ShengWuHuaXueYuShengWuWuLiXueBao3514314844TongAWSeamourBChenJSuDOrdonezGFraseLNettoGandStoneMJ2000CD40ligandinducedapoptosisisFasindependentinhumanmultiplemyelomacellsLeukLymphoma3654355845FeinmanRKouryJThamesMBarlogieBEpsteinJandSiegelDS1999RoleofNFkappaBintherescueofmultiplemyelomacellsfromglucocorticoidinducedapoptosisbybcl2Blood933044305246ThomasXAnglaretBMagaudJPEpsteinJandArchimbaudE1998Interdependencebetweencytokinesandcelladhesionmoleculestoinduceinterleukin6productionbystromalcellsinmyelomaLeukLymphoma3210711947RoodmanGD1997MechanismsofbonelesionsinmultiplemyelomaandlymphomaCancer801557156348OzakiSKosakaMWakatsukiSAbeMKoishiharaYandMatsumotoT1997ImmunotherapyofmultiplemyelomawithamonoclonalantibodydirectedagainstaplasmacellspecificantigenHM124Blood903179318649LopesdeMenezesDEDenisMizeKTangYYeHKunichJCGarrettENPengJCousensLSGelbABHeiseCetal2007Recombinantinterleukin2significantlyaugmentsactivityofrituximabinhumantumorxenograftmodelsofBcellnonHodgkinlymphomaJImmunother30647450deBontESGuikemaJEScherpenFMeeuwsenTKampsWAVellengaEandBosNA2001MobilizedhumanCD34hematopoieticstemcellsenhancetumorgrowthinanonobesediabeticseverecombinedimmunodeficientmousemodelofhumannonHodgkinslymphomaCancerRes617654765951SampaioMSVettoreALYamamotoMChauffailleMdeLZagoMAandColleoniGW2009ExpressionofeightgenesofnuclearfactorkappaBpathwayinmultiplemyelomausingbonemarrowaspiratesobtainedatdiagnosisHistolHistopathol2499199752WengWKandLevyR2003TwoimmunoglobulinGfragmentCreceptorpolymorphismsindependentlypredictresponsetorituximabinpatientswithfollicularlymphomaJClinOncol213940394753MusolinoANaldiNBortesiBPezzuoloDCapellettiMMissaleGLaccabueDZerbiniACamisaRBisagniGetal2008ImmunoglobulinGfragmentCreceptorpolymorphismsandclinicalefficacyoftrastuzumabbasedtherapyinpatientswithHER2neupositivemetastaticbreastcancerJClinOncol261789179654ClynesRATowersTLPrestaLGandRavetchJV2000InhibitoryFcreceptorsmodulateinvivocytoxicityagainsttumortargetsNatMed644344655BruhnsPIannascoliBEnglandPMancardiDAFernandezNJorieuxSandDaeronM2009SpecificityandaffinityofhumanFcgammareceptorsandtheirpolymorphicvariantsforhumanIgGsubclassesBlood1133716372556CarterPJ2006PotentantibodytherapeuticsbydesignNatRevImmunol634335757CraggMSMorganSMChanHTMorganBPFilatovAVJohnsonPWFrenchRRandGlennieMJ2003ComplementmediatedlysisbyantiCD20mAbcorrelateswithsegregationintolipidraftsBlood1011045105258ManchesOLuiGChaperotLGressinRMolensJPJacobMCSottoJJLerouxDBensaJCandPlumasJ2003InvitromechanismsofactionofrituximabonprimarynonHodgkinlymphomasBlood10194995459CraggMSandGlennieMJ2004AntibodyspecificitycontrolsinvivoeffectormechanismsofantiCD20reagentsBlood1032738274360SmithMEandThomasJA1990Cellularexpressionoflymphocytefunctionassociatedantigensandtheintercellularadhesionmolecule1innormaltissueJClinPathol4389390061RoebuckKAandFinneganA1999Regulationofintercellularadhesionmolecule1geneexpressionJLeukocBiol6687688862StebbingsRFindlayLEdwardsCEastwoodDBirdCNorthDMistryYDilgerPLiefoogheECludtsIetal2007CytokinestorminthephaseItrialofmonoclonalantibodyTGN1412betterunderstandingthecausestoimprovepreclinicaltestingofimmunotherapeuticsJImmunol1793325333163DavisTAGrilloLopezAJWhiteCAMcLaughlinPCzuczmanMSLinkBKMaloneyDGWeaverRLRosenbergJandLevyR2000RituximabantiCD20monoclonalantibodytherapyinnonHodgkinslymphomasafetyandefficacyofretreatmentJClinOncol183135314364KyleRAandRajkumarSV2004MultiplemyelomaNEnglJMed3511860187365ZhangWGordonMSchultheisAMYangDYNagashimaFAzumaMChangHMBoruckaELurjeGSherrodAEetal2007FCGR2AandFCGR3ApolymorphismsassociatedwithclinicaloutcomeofepidermalgrowthfactorreceptorexpressingmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithsingleagentcetuximabJClinOncol253712371866LejeuneJThibaultGTernantDCartronGWatierHandOhresserM2008EvidenceforlinkagedisequilibriumbetweenFcgammaRIIIaV158FandFcgammaRIIaH131RpolymorphismsinwhitepatientsandforanFcgammaRIIIarestrictedinfluenceontheresponsetotherapeuticantibodiesJClinOncol2654895491authorreply5491548267BibeauFLopezCrapezEDiFioreFThezenasSYchouMBlanchardFLamyAPenaultLlorcaFFrebourgTMichelPetal2009ImpactofFcgammaRIIaFcgammaRIIIapolymorphismsandKRASmutationsontheclinicaloutcomeofpatientswithmetastaticcolorectalcancertreatedwithcetuximabplusirinotecanJClinOncol271122112968SchmidmaierRBaumannPSimsekMDayyaniFEmmerichBandMeinhardtG2004TheHMGCoAreductaseinhibitorsimvastatinovercomescelladhesionmediateddrugresistanceinmultiplemyelomabygeranylgeranylationofRhoproteinandactivationofRhokinaseBlood1041825183269UrashimaMChauhanDHatziyanniMOgataAHollenbaughDAruffoAandAndersonKC1996CD40ligandtriggersinterleukin6mediatedBcelldifferentiationLeukRes2050751570YaccobySBarlogieBandEpsteinJ1998PrimarymyelomacellsgrowinginSCIDhumiceamodelforstudyingthebiologyandtreatmentofmyelomaanditsmanifestationsBlood922908291371YaccobySWezemanMJHendersonACottlerFoxMYiQBarlogieBandEpsteinJ2004CancerandthemicroenvironmentmyelomaosteoclastinteractionsasamodelCancerRes642016202372MitsiadesNMitsiadesCSPoulakiVChauhanDRichardsonPGHideshimaTMunshiNCTreonSPandAndersonKC2002ApoptoticsignalinginducedbyimmunomodulatorythalidomideanalogsinhumanmultiplemyelomacellstherapeuticimplicationsBlood994525453073ChauhanDPandeyPHideshimaTTreonSRajeNDaviesFEShimaYTaiYTRosenSAvrahamSetal2000SHP2mediatestheprotectiveeffectofinterleukin6againstdexamethasoneinducedapoptosisinmultiplemyelomacellsJBiolChem275278452785074HideshimaTChauhanDShimaYRajeNDaviesFETaiYTTreonSPLinBSchlossmanRLRichardsonPetal2000ThalidomideanditsanalogsovercomedrugresistanceofhumanmultiplemyelomacellstoconventionaltherapyBlood962943295075SchneiderDBerrouschotJBrandtTHackeWFerbertANorrisSHPolmarSHandSchaferE1998SafetypharmacokineticsandbiologicalactivityofenlimomabanopenlabeldoseescalationstudyinpatientshospitalizedforacutestrokeEurNeurol40788376SalmelaKWramnerLEkbergHHauserIBentdalOLinsLEIsoniemiHBackmanLPerssonNNeumayerHHetal1999ArandomizedmulticentertrialoftheantiICAM1monoclonalantibodyforthepreventionofacuterejectionanddelayedonsetofgraftfunctionincadavericrenaltransplantationareportoftheEuropeanAntiICAM1RenalTransplantStudyGroupTransplantation6772973677MileskiWJBurkhartDHuntJLKaganRJSaffleJRHerndonDNHeimbachDMLutermanAYurtRWGoodwinCWetal2003Clinicaleffectsofinhibitingleukocyteadhesionwithmonoclonalantibodytointercellularadhesionmolecule1inthetreatmentofpartialthicknessburninjuryJTrauma5495095878KavanaughAFDavisLSNicholsLANorrisSHRothleinRScharschmidtLAandLipskyPE1994Treatmentofrefractoryrheumatoidarthritiswithamonoclonalantibodytointercellularadhesionmolecule1ArthritisRheum3799299979KavanaughAFDavisLSJainRINicholsLANorrisSHandLipskyPE1996AphaseIIIopenlabelstudyofthesafetyandefficacyofanantiICAM1monoclonalantibodyinearlyrheumatoidarthritisJRheumatol231338134480KavanaughAFSchulzeKoopsHDavisLSandLipskyPE1997Repeattreatmentofrheumatoidarthritispatientswithamurineantiintercellularadhesionmolecule1monoclonalantibodyArthritisRheum40849853"