"モノアミンオキシダーゼMOAB阻害成分としてのセレギリンとアルデヒドデヒドロゲナーゼALDH阻害成分との組合せを含む、刺激薬作用制御組成物において、単位投与剤形に製剤化されることを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記刺激薬がコカインを含むことを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤が、アルデヒドデヒドロゲナーゼ-Iの活性を阻害することを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤が、ジスルフィラム、コプリン、シアナミド、1-アミノシクロプロパノール、ダイジン、セファロスポリン、抗糖尿病薬スルホニル尿素、メトロニダゾール、およびアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害活性を示すそれらの代謝産物またはそのアナログからなる群から選択されることを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼが、ジスルフィラム、またはアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害活性を示すその代謝産物もしくはアナログであることを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記組成物が、約500mg、約250mg、約125mg、約60mg、および約30mgのジスルフィラムからなる群から選択されるジスルフィラム量を含むことを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記組成物が、約15mg以下、約10mg以下、約5mg以下、約2.5mg以下、および約1mg以下のセレギリンからなる群から選択されるセレギリン量を含むことを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤Bがセレギリンであり、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤がジスルフィラムであることを特徴とする組成物。コカイン依存症を治療するための組成物において、セレギリン5mg~10mgおよびジスルフィラム約60mg~約250mgの1日当たりの治療有効量を含むことを特徴とする組成物。請求項9に記載の組成物において、前記セレギリンの1日当たりの治療有効量が約5mg~約10mgを含むことを特徴とする組成物。モノアミンオキシダーゼMOAB阻害成分としてのセレギリンとアルデヒドデヒドロゲナーゼALDH阻害成分との組合せの治療有効量ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物において、単位投与剤形に製剤化されることを特徴とする組成物。治療を必要とする患者のコカイン嗜癖を予防、治療、または軽減するための方法において、モノアミンオキシダーゼB阻害剤成分であるセレギリンおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤成分を含む組成物を治療有効量の1回用量投与するステップを含むことを特徴とする方法。請求項11に記載の方法において、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤が、アルデヒドデヒドロゲナーゼ-Iを阻害することを特徴とする方法。請求項11に記載の方法において、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤が、ジスルフィラム、コプリン、シアナミド、1-アミノシクロプロパノール、ダイジン、セファロスポリン、抗糖尿病薬スルホニル尿素、メトロニダゾール、またはアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害活性を示すそれらの代謝産物またはアナログを含むことを特徴とする方法。請求項11に記載の方法において、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤が、ジスルフィラム、またはアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害活性を示すそれらの代謝産物もしくはアナログであることを特徴とする方法。請求項14に記載の方法において、前記患者に投与される1日当たりのジスルフィラム量が、約500mg、約250mg、約125mg、約60mg、および約30mgからなる群から選択されることを特徴とする方法。請求項11に記載の方法において、前記モノアミンオキシダーゼB阻害剤がセレギリンであることを特徴とする方法。請求項17に記載の方法において、前記患者に投与される1日当たりの量が15mg以下、10mg以下、5mg以下、2.5mg以下、および1mg以下のセレギリンからなる群から選択されることを特徴とする方法。請求項11に記載の方法において、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤Bがセレギリンであり、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤がジスルフィラムであることを特徴とする方法。請求項11に記載の方法において、前記組成物が、経口的、親らしく、または経皮的に投与されることを特徴とする方法。請求項20に記載の方法において、前記組成物が、カプセル剤、錠剤、または経皮パッチとして投与されることを特徴とする方法。請求項11に記載の方法において、前記患者がヒトであることを特徴とする方法。治療有効量のセレギリンと一緒に1回投与量に製剤化された治療有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤の自己投与を含む治療レジメンに対する患者の遵守を高める方法。請求項23に記載の方法において、前記患者がコカイン依存症であることを特徴とする方法。請求項23に記載の方法において、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤が、ジスルフィラム、コプリン、シアナミド、1-アミノシクロプロパノール、ダイジン、セファロスポリン、抗糖尿病薬スルホニル尿素、メトロニダゾール、またはアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害活性を示すそれらの代謝産物またはアナログを含むことを特徴とする方法。請求項23に記載の方法において、前記患者に投与される1日当たりのジスルフィラム量が、約500mg、約250mg、約125mg、60mg、および約30mgからなる群から選択されることを特徴とする方法。請求項23に記載の方法において、前記患者に投与される1日当たりの量が15mg以下、10mg以下、5mg以下、2.5mg以下、および1mg以下のセレギリンからなる群から選択されることを特徴とする方法。請求項23に記載の方法において、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤Bがセレギリンであり、前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤がジスルフィラムであることを特徴とする方法。請求項23に記載の方法において、前記組成物が、経口的、親らしく、または経皮的に投与されることを特徴とする方法。請求項29に記載の方法において、前記組成物が、カプセル剤、錠剤、または経皮パッチとして投与されることを特徴とする方法。請求項23に記載の方法において、前記患者がヒトであることを特徴とする方法。コカイン依存症の精神薬理療法は、効果的な薬物療法をすぐに生み出しうる急速に発展している研究分野である。精神薬理療法は、コカイン依存症の根底にある病態生理学を治療するために薬物を使用する、薬物をベースとした療法を含む。コカインにより急性的に活性化され、慢性的な調節異常になる、報酬関連の脳回路に関する研究の拡大により、コカイン依存症の神経生物学的特徴を明らかにすることが容易となったため、臨床的アウトカムを改善する顕著な可能性を有する薬理学的戦略をもたらしつつある。コカイン依存症は、様々な薬理学的手法に応答しうる異なる臨床的要素を有する多面的な障害である。この障害に対する薬理学的戦略には、多幸症の遮断、禁断症状および抑鬱気分症状の軽減、渇望の寛解、およびコカイン依存症患者では損なわれるように見える前頭前野皮質の機能の向上が含まれる。予備的研究により、報酬関連回路に反対の作用を有する複数の薬物の効果が報告されているので、1つの薬物では、コカイン依存症のこれらの多様な要素を治療するのに十分ではないことがある。ジスルフィラムなどのドーパミン作動性薬剤は、ドーパミンをノルエピネフリンに変換するドーパミン-ベータ-ヒドロラーゼを間接的に阻害する。しかしながら、男性はコカイン使用の減少を経験するが、女性はそうではないことがNich96により報告されているので、性差があり得る。モノアミンオキシダーゼMAO-B酵素阻害剤であるセレギリンは、ドーパミン分解を担う分解酵素を阻止して、ドーパミンのシナプスにおける存在量を増加させ、さらに、ドーパミン放出を促進し、その再取り込みを阻害するアンフェタミン効果を有する。ジスルフィラムおよびセレギリンは、他の適応それぞれ、アルコール依存症およびパーキンソン病に対してFDAにより承認されているので、市販製品からの有効成分を新しい医薬品および治療法に組み入れることは、安全性の問題が予想されないので、この組成物に、新規化学成分を開発するよりも高い成功確率を与える。また、各単剤が活性を有するという事実は、組合せが効果を消失しうるリスクをさらに低減する。ジスルフィラムは、いくつかの外来患者臨床試験において、コカイン乱用および再発を低減することが示されているCarroll,K.2004年ArchGenPsychiatry61:264;Carroll,K.M.1998年Addiction93:713;George,T.P.2000年BiolPsychiatry47:1080;Petrakis,I.L.2000年Addiction95:219。具体的には、ジスルフィラムはアルコール依存症の治療に対してFDAから承認されており、この場合には、作用機序が十分理解されている嫌悪剤である。アルコール嫌悪剤として、ジスルフィラムがアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害し、それによって、エタノール摂取後のアセトアルデヒドレベルが増加する。アセトアルデヒドの増加により、不快症状から毒性に至る一連の臨床反応がもたらされる。ジスルフィラムがコカイン使用を減少させる機序については、ほとんど知られていない。ジスルフィラムおよびコカインに関する以前の研究から、ジスルフィラムが鼻腔内のコカインに由来する神経過敏および妄想症の評点を増加させることがわかったHameedi,F.A.1995年BiolPsychiatry37:560;McCance-Katz,E.F.1998年BiolPsychiatry43:540。嫌悪経験の増加に加えて、ジスルフィラムは、コカイン由来の高揚感も減弱するBaker,J.R.2007年DrugAlcoholDepend87:202。これらの結果から、アルコール摂取の減少は、一部のコカイン乱用患者において有益となりうるが、ジスルフィラムは、併存症のアルコール乱用の減少とは独立して、コカイン使用に効果があることがわかる。ジスルフィラムがコカイン摂取を不快にさせる、またはコカイン高揚を減弱させる機序は知られていないが、これらの効果は、ドーパミンをノルエピネフリンに変換する酵素であるドーパミンβ-ヒドロキシラーゼDBHの阻害に関係していることがあり、この阻害によって、ジスルフィラムは、ノルエピネフリンに比べてシナプスドーパミンを増加させうるKaramanakos,P.N.2001年PharmacolToxicol88:106。経口仲介mediationとしてのセレギリンは、コカイン乱用の治療で顕著な効果を示している。経口セレギリンEldepryl登録商標-Deprenyl登録商標の純粋異性体は、ドーパミンのレベルおよび伝達を増加させるので、パーキンソン病の治療に対してFDAから承認されている。経口セレギリンはまた、統合失調症の陰性症状の治療のために研究されている。セレギリンはモノアミンオキシダーゼタイプBMAO-Bの不可逆的阻害剤であり、さらに、代謝産物の/-アンフェタミンおよび/-メタンフェタミンに関連する他の作用も有しているYasar,S.1996年JNeuralTransmSuppl48:61。セレギリンは1日2回朝食時および昼食時5mgを投与される。除放CR製剤はPharmaveneにより開発され、コカイン作用に対して試験されたが、FDAから承認されず、利用可能ではない。MAO-Bの不可逆的阻害は持続効果があるので、セレギリンのCR型は、MAO-B阻害よりもむしろ副作用代謝産物の/-アンフェタミンおよび/-メタンフェタミンにおそらく由来する睡眠障害などを軽減するように設計された。動物試験からのデータをまとめると、0.001~1.0mg/kgにおける1000倍の投与量範囲にわたり、乱用の可能性がない安全な薬剤としてのセレギリンの記録が支持されるYasarBergman,1994;Yasarら,1994年。ヒトへのセレギリンの投与を含む臨床試験が、1日当たり10mg~60mgの範囲の投与量を使用して行なわれた。例えば、大うつ病60mg×3週間Sunderlandら,1994年、非定型うつ病20mg×6週間Quitkinら,1984年、アルツハイマー病10および40mgTariotら,1987年、ニコチン依存症10mg×4週間Houtsmullerら,2002年、およびコカイン依存症20および40mg×10日Houtsmullerら,2004年である。いくつかの小規模試験により、コカイン投与への自覚的応答に対するセレギリンの効果が実証された。8被験体を含む試験から、セレギリンCR製剤10mgによる治療が、曲線下面積として測定される、コカイン投与後の自己報告による高揚感および刺激感の減少と関連することがわかったNewton,T.F.1999年PsychiatryRes87:101。1日当たりセレギリン10mgが経口により処置され、その後に急性コカイン注入された被験体をPETスキャニングする試験から、セレギリンが、大脳辺縁系構造におけるグルコース利用の正常化を伴って、自覚的多幸感を40減少させることがわかったBartzokis,G.1999年Neuropsychopharmacology20:582。コカイン依存症の134被験体についての未公表の二重盲検無作為化試験Bridgeら,1999年,未公表NIH/NIDAStudyReport-reviewedinElkashef,A.2006年DrugAlcoholDepend85:191では、セレギリン10mgCRが、尿中ベンゾイルエクゴニンBE、自己報告、および改善観察の合成スコアを使用する事後解析によって統計的に有意な効果を示したp=0.12Elkashef,A.2006年,同書。経皮用セレギリンは、GIのMAO-A解毒および肝臓の初回通過代謝を回避するために開発されたもので、うつ病治療に対してFDAの承認が得られているEmsam登録商標。経皮用セレギリンは、急性投与例のプラセボと比較して、コカイン高揚を顕著に減弱することが見出されたHoutsmuller,E.J.2004年PsychopharmacologyBerl172:31。経皮用セレギリンを使用するその後の試験では、自覚的応答の変化がそれほど一致していないことが示されたHarris,D.S.2009年BMCClinPharmacol9:13。より最近では、経皮用セレギリンの効果を評価する大規模な多機関二重盲検プラセボ対照試験が、300のコカイン依存症被験体について行なわれたが、プラセボにまさる有意な効果は示されなかったElkashef,A.2006年,同書。興味あることには、著者は、否定的な結果に対する他の説明がある中で、禁断期間中にコカインの代わりとなる役割を果たしうる/-アンフェタミンおよび/-メタンフェタミンを含むセレギリン代謝産物の生成が異なるために、経皮用セレギリンが経口用セレギリンCRほど効果的ではない可能性を示唆したElkashef,A.,2006年同書;Yasar,S.2005年PsychopharmacologyBerl182:95。一実施形態では、MAOB阻害剤は、セレギリンJumex登録商標、Jumexal登録商標、Carbex登録商標、Eldepryl登録商標、Movergan登録商標;Aptapryl登録商標、Anipryl登録商標;Eldeprine登録商標;Plurimen登録商標、デスメチルセレギリン、パルギリンEudatin登録商標、Supirdyl登録商標、Eutonyl登録商標[米国特許第3,155,584号明細書]、ラサギリン[RN-プロパルギル-ラミノインダンlaminoindan]、3-N-フェニルアセチルアミノ-2,5-ピペルpiper-イジネジオンidinedione、カルボキシアゾンcaroxyazone、AGN-1135[国際公開第92/21333号パンフレット]、MDL72195[国際公開第92/21333号パンフレット]、J508[国際公開第92/21333号パンフレット]、ラザベミド[国際公開第00/45846号パンフレット]、ミラセミド[国際公開第00/45846号パンフレット]、IFO[国際公開第00/45846号パンフレット]、モフェギリンmofegiline[国際公開第00/45846号パンフレット]、および5-4-4,4,4-トリフルオロブトキシフェニル-3-2-メトキシエチル-l,3,4-オキサジアゾール-23H-オン[国際公開第00/45846号パンフレット]からなる群から選択される。別の実施形態では、MAOB阻害剤のプロドラッグまたは代謝産物が考えられる。前記代謝産物は、その未代謝形態と同じかまたはより優れた選択性のMAOB阻害剤活性を実質的に有するべきである。MAOB阻害剤のプロドラッグは、インビボで代謝されて活性阻害剤になる、誘導体化されたMAOB阻害剤である。本発明のプロドラッグは、誘導体化されていないMAOB阻害剤と同じかより優れた治療係数を実質的に有することが好ましい。例えば、本発明の有用なプロドラッグは、薬物吸収の改善をもたらす薬物の生体膜透過の改善;薬物作用時間の延長、例えば、プロドラッグからの親薬物の持続放出および/または薬物の初回通過代謝の低減;薬物作用のターゲティング;薬物の水溶解度および安定性の改善例えば、静脈製剤、眉等;局所的薬物送達の改善例えば、皮膚および眼への薬物送達;薬物例えば、ペプチドの化学的および/または酵素的安定性の改善;または薬物による副作用の低減が可能である。プロドラッグの製造方法は、当技術分野で容易に知ることができる。本明細書で使用される用語、本発明のMAOB阻害剤またはその代謝産物は、それらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明の方法による、有用なMAOB阻害剤の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される試薬から調製された塩である。一実施形態では、前記薬学的に許容される塩は塩酸塩である。MAOBおよびMAOAの活性を評価するための当技術分野で公知の方法は、本発明のMAOB阻害剤を選択するために使用することができる。例えば、血液試料を採取し、放射標識されたベンジルアミンまたはフェニルエチルアミンを使用して血小板MAO活性を測定することができるすなわち、MAOB阻害活性の評価[Murphy,D.L,ら,Psychopharm.62:129-1321979年;Murphy,D.Lら,Biochem.Med.16:254-2651976年;これらすべては、参照により本明細書に組み込まれる]。一実施形態では、MAOB活性は、治療前のMAOB酵素活性と比較して、80超低下する。好ましい実施形態では、MAOB活性は、治療前のMAOB活性と比較して、90超または95超低下する。MAOA阻害活性は、例えば、血液の血漿中または脳脊髄液CSF中の3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコールMHPGまたは5-ヒドロキシインドール酢酸5-HIAAのレベルを、ガスクロマトグラフ質量分析法gc-msを使用して測定することにより評価することができる[Murphy,D.Lら,ClinicalPharmacologyinPsychiatry,3rdSeries.,Eds.Dahl,Gram,Paul,andPotter,Springer-Verlag:1987年;Major,L.F.ら,J.Neurochem.39:229-2311979年;Jimerson,D.C.ら,Biomed.Mass.Spectrom.8:256-2591981年;これらすべては、参照により本明細書に組み込まれる]。一実施形態では、MAOB阻害剤の投与後、血漿MHPGレベルは、血漿MHPGの治療前レベルの45未満の低下であるべきではない。好ましい実施形態では、MAOB阻害剤の投与後、血漿のMHPGレベルまたはCSFの5-HIAAレベルは、それぞれMHPGレベルまたは5-HIAAレベルの治療前レベルの80超の低下であるべきではない。本発明のALDH阻害剤は、ALDHのいくつかのアイソザイム、例えば、ALDH-IおよびALDH-IIの1つまたは複数の活性を阻害することができる化合物である。一実施形態によれば、ALDHはアルコール代謝に関与する。本発明のALDH阻害剤としては、例えば、ジスルフィラム、コプリン、シアナミド、1-アミノシクロプロパノールACP、ダイジン、セファロスポリン、抗糖尿病薬スルホニル尿素、メトロニダゾール、およびALDH阻害活性を示すそれらの任意の代謝産物またはアナログが挙げられる。別の実施形態では、ALDH阻害剤はジスルフィラムまたはそのALDH阻害代謝産物である。そのような代謝産物としては、例えば、S-メチルN,N-ジエチルジチオカルバメート、S-メチルΝ,Ν-ジエチルジチオカルバメートスルホキシド、およびS-メチルΝ,Ν-ジエチルチオカルバメートスルホキシドが挙げられる。本明細書で使用される用語、本発明のALDH阻害剤またはその代謝産物は、それらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。物質乱用としてのコカイン嗜癖という本発明に記載の用語は、渇望、薬物探索、および自己投与を含み、薬物乱用は、コカ葉、コカペースト、コカインからクラックに及ぶ薬物形態に関係している。本発明に記載の用語アルコール依存症は、下記に記載のように、アルコール乱用およびアルコール依存症を含む。用語アルコール乱用は、精神疾患の診断および統計の手引きDSM-IVに定義されている。臨床的に顕著な障害または苦痛をもたらす不適応パターンのアルコール摂取としてのアルコール乱用。症状としては、12か月の期間内に起こる下記の1つまたは複数が挙げられる:1職場、学校、または家での主要な役割義務が果たせなくなるアルコール摂取の反復;2身体的に危険な状態でのアルコール摂取の反復;3アルコール関連の法律問題の反復;および4物質の効果により引き起こされるかまたは悪化する、持続的または反復的社会問題または対人関係問題があるにもかかわらずアルコール摂取を継続すること[McRaeら,上記;Swift,R.M.,上記;Kick,S.,上記]。乱用の症状が下記の3つ以上を伴う場合、アルコール依存症になる:1以下のいずれかにより定義される耐性:a酩酊または所望の作用を得るためには著しく大量のアルコールを必要とすること、またはb同量のアルコールの継続的な摂取により作用が著しく低下すること;2以下のいずれかにより示される禁断症状:aアルコールに特有の禁断症候群、またはb禁断症状を軽減または回避するためのアルコール摂取;3意図したものより長期間にわたる、より大量のアルコール摂取;4飲酒を減らすかまたは制御するための持続的な願望またはその努力の失敗;5アルコールの入手、アルコールの摂取、またはその作用からの回復に必要な活動に過大な時間を費やすこと;6飲酒による、重要な社会的、職業的、またはレクリエーション的活動の放棄または低下;および7アルコールにより引き起こされるかまたは悪化する、持続的または反復的な身体的または心理的問題があるにもかかわらず摂取を継続すること[McRaeら,上記;Swift,R.M.,上記;Kick,S.,上記]。アルコール乱用または依存症は、消化不良または心窩部痛、頭痛、下痢、睡眠障害、疲労、原因不明の体重減少、明白な栄養失調、容易な挫傷、平均赤血球容積の増加、トランスアミナーゼレベルの上昇特に、アラニントランスアミナーゼよりも高いアスパラギン酸トランスアミナーゼレベル、y-グルタミルトランスフェラーゼレベルの上昇、鉄欠乏性貧血、肝腫、黄疸、クモ状血管腫、腹水、および末梢性浮腫を含む他の症状もまたもたらしうる。アルコール乱用または依存症に関連した行動症状には、職場または学校の常習的欠席、易怒性の増加、人間関係問題、言語的または身体的虐待、およびうつ病が含まれる[McRaeら,上記;Swift,R.M.,上記;Kick,S.,上記]。本発明によれば、コカインもしくはアルコールまたはその両方への嗜癖の発症の治療または予防を受ける患者は、アルコール依存症に罹患しやすいかもしくは罹患している、またはアルコール依存症のために治療されているかもしくは再発を受けやすい、小児および成人を含むヒトでありうる。本発明のALDH阻害剤もしくはその活性代謝産物を使用する治療に応じるのが困難であるかまたはその治療に応じるように勧誘されている患者は、小児および成人を含むヒトでありうる。治療する医師は、患者の応答に基づいて治療を強化、縮小、または中断する方法を知っている。アルコール依存症患者または再発する可能性のあるアルコール依存症患者の改善は、その療法がMAOB阻害剤の同時投与を含まなかった場合の患者と比較して、本発明の方法に従って、患者による禁断の増加を観察することにより評価することができる。ALDH阻害剤の自己投与の遵守における改善は、その療法がMAOB阻害剤の同時投与を含まなかった患者と比較して、本発明の方法に従って、患者がALDH阻害剤を服用する期間の増加を観察することにより評価することができる。本発明の組成物の有効量を患者に提供するために、任意の適切な投与ルートを使用することができる。例えば、口腔、経口、頬、鼻、肺、膣、舌、舌下、直腸、非経口、経皮、眼内、静脈内、動脈内、心臓内筋肉内、腹腔内、皮内、皮下、舌下、鼻腔内、筋肉内、および脊髄内投与等が、適切な場合に使用することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、損傷内、および頭蓋内の注射または点滴手法を含む。本発明の好ましい一態様によれば、投与ルートは経口ルートである。組成物は、単位投与剤形で好都合に提供することができ、薬学技術分野で周知の任意の方法により調製することができる。投与剤形としては、当技術分野で周知の徐放性製剤を含む、錠剤、分割錠、コーティング錠、丸剤、カプレット、カプセル剤例えば、硬カプセル、トローチ剤、糖衣錠、粉末、エアゾール剤、坐剤、非経口投与薬、分散液、懸濁液、溶液、経皮パッチ等が挙げられる。好ましい一実施形態では、投与剤形は分割錠または経皮パッチである。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,192,550号明細書は、1つまたは複数の細孔を備えた外壁を含むセレギリン用投与剤形について記載しており、この外壁はセレギリンを通さないが、外部流体に対しては透過性がある。この投与剤形には、経口、舌下、頬側投与への適用可能性がありうる。本発明の組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液を含む、経口的に許容される任意の投与剤形で経口投与することができる。経口用途用の錠剤の場合には、通常使用される担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加される。カプセル形態の経口投与の場合には、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液を経口投与する場合には、有効成分すなわち、ALDH阻害剤および/またはMAOB阻害剤は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望により、特定の甘味料および/または調味料および/または着色料を添加することができる。本発明の組成物は、例えば無菌注射用水性または油性懸濁液として、無菌注射用調製物の形態とすることができる。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤例えば、Tween80などおよび懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の手法に従って製剤化することができる。無菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオールの溶液として、非経口的に許容される無毒な希釈剤または溶媒の無菌注射用溶液または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来通りに使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型において薬学的に許容される天然油であるので、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、Ph.Helvまたは類似のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有することも可能である。セレギリン経皮パッチを含む経皮パッチを作製する方法は当技術分野で記載されている[例えば、米国特許第4,861,800号明細書;同第4,868,218号明細書;同第5,128,145号明細書;同第5,190,763号明細書;および同第5,242,950号明細書;ならびに欧州特許出願公開第A-404807号明細書、欧州特許出願公開第A-509761号明細書、欧州特許出願公開第A-593807号明細書、および欧州特許出願公開第A-5509761号明細書を参照されたい。これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる]。本発明の組成物はまた、直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温では固体であるが直腸温では液体になるため、直腸で融解して有効成分を放出することになる適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。このような物質としては、これらに限定されないが、ココアバター、密蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の組成物は、鼻のエアロゾルまたは吸入剤によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の手法に従って調製されるものであり、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水溶液として調製することができる。例えば医師が週に1回定期的に患者を評価して、症状に改善があったか否か、また本発明の組成物の投与量を調整する必要があるか否かを判定することができる。本発明の方法によれば、セレギリンなどのMAOB阻害剤を、ALDH阻害剤を含む組成物に含むことができる。あるいは、MAOB阻害剤を、ALDH阻害剤を含む組成物と同時に、またはALDH阻害剤による患者の治療中にいつでも投与することができる。治療有効量などの上記の種々の用語は、上記投与量および投与頻度スケジュールに包含される。一般に、MAOB阻害剤の治療有効量は、患者において、MAOB活性は阻害されるが、MAOA活性は若干低下するかまたはまったく低下しない量である。若干の活性低下は、好ましくは約30未満の活性低下、より好ましくは約20未満の活性低下、およびより一層好ましくは約10未満の活性低下を含む。一実施形態では、セレギリンの投与量は1日当たり15mg以下の量である。別の実施形態では、パルギリンの投与量は1日当たり30mg以下である。本明細書を通して、単語含むcompriseまたは含むcomprisesもしくは含むcomprisingなどの変化形は、記述された整数または整数群を包含するが、他のいかなる整数または整数群も除外するものではないことを意味すると理解されよう。本発明は、ジスルフィラムとセレギリンとを組み合わせる、コカイン乱用のための新規治療を含み、それぞれの薬剤は、特にセレギリンの場合に口を介してpo投与されると、コカイン使用を低減する単剤活性を示してきた。ジスルフィラムおよびセレギリンは相補的な機序を介して作用する可能性があり、その機序が、固定用量で1日1回の組合せ剤が急性および慢性のコカイン乱用に対して相加的または相乗的効果を奏し得るか否かを調査する動機となる。単剤としてのジスルフィラムおよびセレギリンの活性に基づいて、組合せ剤は、以下を含む、コカイン嗜癖の治療に対していくつかの有益な可能性のある効果を提供しうる:1コカインがもたらす多幸感作用の低減;2コカインがもたらす不快感作用の増強;3コカイン乱用者に欠損していると思われる正常な報酬シグナルの更新;および4コカイン過剰摂取の間に起こる陰性症状の緩和。固定用量で1日1回の組合せには、アドヒアランス嗜癖障害を治療する際の課題であるを高め、かつ個々の成分に必要な用量よりも低用量で効果を達成する可能性がある。ジスルフィラムおよびセレギリンが互いの代謝に影響を与え得る、およびジスルフィラムがドーパミンベータ-ヒドロキシラーゼDBHの阻害によって、シナプスドーパミンの増加に関する、セレギリンおよび特定のセレギリン代謝産物すなわち、/-アンフェタミンおよび/-メタンフェタミンの活性を強化し得るため、固定用量の組合せ剤の開発には薬物動態研究が必要である。ジスルフィラムおよびセレギリンの組合せ:ジスルフィラムおよびセレギリンは、相乗効果的機序を介して作用する可能性がある。それらの機序および関与する代謝経路の複雑さによって、特定の神経行動学的作用または薬物-薬物相互作用を予測することが困難になっている。セレギリンはノルアドレナリン作動性およびドーパミン作動性の伝達を増加させる;両方とも、不可逆的に、かつその代謝産物;/-アンフェタミンおよび/-メタンフェタミンの作用を介してMAO-Bを阻害することによるものである。コカインに対するジスルフィラム単剤活性の機序がDBH阻害と関係しているか否かにかかわらず、ジスルフィラムのDBH阻害は、セレギリンにより増大したドーパミン作動性作用を調節しかつ恐らく増強することが予想される。組合せ剤は、以下のことを含む、コカイン嗜癖の治療に対していくつかの有益である可能性のある効果を提供しうる:1コカインがもたらす多幸感作用の低減;2コカインがもたらす不快感作用の増強;3コカイン乱用者に欠損していると思われる正常な報酬シグナルの更新;および4コカイン過剰摂取の間に起こる陰性症状の緩和。MOAB阻害剤およびDBH阻害剤の組合せによるコカイン嗜癖の治療:コカイン嗜癖患者は、cGMPジスルフィラム/セレギリン-CRカプセル製剤を投与され、薬物動態および薬力学的相互作用1~2年を評価されることになる:1日1回投与のために好ましいカプセル製剤は、速放性IRのセレギリン5を1日2回朝食時および昼食時に服用ならびにジスルフィラム250mgを1日4回の薬物動態PKプロフィールを模倣するように意図される。1日1回投与は、コカイン乱用患者のアドヒアランスを最適化する臨床的に重要な特徴である。さらに、本発明の治療は、コカイン乱用に臨床効果を示したが、もはや入手可能ではないセレギリン-SRPharmaveneによるの薬物動態プロフィールを再現する。ジスルフィラムが1日1回投与であるのに対し、セレギリンは1日2回投与であるが、除放製剤は、1日1回の投与が可能であり、単剤としてコカインに効果を示している製剤に生物学的に類似の一定レベルで各有効成分を送達することになる。製剤化されたジスルフィラム/セレギリン;プラセボ/セレギリン;ジスルフィラム/プラセボ調製物は、ヒト治療用の人工胃液および小腸液を使用するインビトロ溶出試験により試験することができる。さらに、顕著な食物効果Eldepryl登録商標の添付文書によると、食物により吸収が3~4倍増加するがあるので、胃の水性環境でミセルを形成し、食物の存在下または非存在下のいずれでも一定の吸収となる製剤技術を使用することが好ましいと考えられる。薬物動態レベルでは、セレギリンおよびジスルフィラムは、1つまたは両方の薬物の血漿レベルを変化させうる共通の代謝経路を共有する。ジスルフィラムの代謝は複雑であり、少なくとも4つのP-450酵素CYP3A4、CYP1A2、CYP2A6、およびCYP2D6が関与するMadan,A.ら1998年AlcoholClinEXPRes226:1212。セレギリンの代謝は、CYP2B6、CYP2C9、およびCYP3A4/5を含むいくつかのCYP-450酵素が関与する。セレギリンおよびその代謝産物のN-デスメチルセレギリンは両方とも、CYP2D6、CYP2C19、およびCYP2B6を濃度依存的に阻害したEmsam登録商標の処方情報。本発明の主要な目的は、以下の実施例において論述されるように、安全性の懸念または混乱させる効果を生み出しうるいかなる可能な薬物-薬物相互作用も、患者の譫妄を回避するが患者の薬剤服用遵守を高め、かつ効果的であるが無毒なレジメンを介して回避することができる治療を提供することである。実施例A:薬物-薬物相互作用の可能性がある場合、試験組合せ製剤は、FDAが承認した速放性IRのセレギリン5の1日2回およびジスルフィラム250mg製品の用量に比べて用量を20低減することができる。実施例B:コカイン使用者におけるジスルフィラム/セレギリン-CRの1回単位用量の医療組成物は、安全性および耐容性ならびに毎日の同時投与に対する応答に基づいて選択される。別個の有効成分の本発明の組合せを含む組成物による治療プロトコールは、場合によっては、医師が適切と考える、ある用量のジスルフィラムまたはセレギリンのいずれかで最初に患者を治療することができる単独療法段階の試験段階を提供する。約3~5日後に、治療は別の有効成分に切り替えてもよい。合計7~10日間の単独療法の後に、患者は、単独療法の効果に基づいた1回用量のジスルフィラム/セレギリン-CRによる毎日のレジメンに入る。予防措置として、各薬物の血漿レベルを、毎日、毎週、および後半には毎月の規則的な間隔で測定して、治療期間を通して患者をモニターする。血小板のMAO-B活性および血漿のDBH活性を、有効な酵素阻害の指標として治療期間を通して同様にアッセイする。治療の一部として、自覚応答および生理応答を収集するプロトコールを用意する。さらに、本発明の組成物の各投与の前、最中、および後に、生理学的モニタリング心拍数、血圧および自覚的測定気分状態特性尺度ProfileofMoodStates[POMS]および可視的アナログ尺度VisualAnalogueScale[VAS]を行うことができる。モノアミン作動性機能の任意選択の評価項目が、プロラクチン、HVA、および尿中HMPGを含めて得られる。実施例C:1回単位用量のジスルフィラム/セレギリン-CR組合せの効果は、必要に応じて数週間にわたってモニターして、コカイン依存症と診断された患者を評価することができる。最良の結果は、尿中ベンゾイルエクゴニンBE;コカイン使用の自己報告および療法に対するアドヒアランスを測定する本発明の治療の下で、コカイン使用者に関する外来患者二重盲検無作為化試験を行なうことにより得られる。具体的には、コカイン使用は、各患者訪問時の尿中BEレベルにより確認されるコカイン非使用日数の週平均割合を評価して決定される。嗜癖重症度指数AddictionSeverityIndexおよび簡略物質渇望尺度BriefSubstanceCravingScaleなどの他の評価項目は、副次的エンドポイントになる。例えば週に一度医師が定期的に患者を評価して、症状に好転があったか否か、また本発明の組成物の投与量を調整する必要があるか否かを判定することができる。本発明の方法によれば、ALDH阻害剤を含む組成物にMAOB阻害剤を含むことができる。あるいは、MAOB阻害剤を、ALDH阻害剤を含む組成物と同時に、またはALDH阻害剤による患者の治療中に1回投与量としていつでも投与することができる。治療有効量などの上記の種々の用語は、上記投与量および投与頻度スケジュールに包含される。一般に、MAOB阻害剤の治療有効量は、患者において、MAOB活性は阻害されるが、MAOA活性は若干低下するかまたはまったく低下しない量である。若干の活性低下は、好ましくは約30未満の活性低下、より好ましくは約20未満の活性低下、およびより一層好ましくは約10未満の活性低下を含む。一実施形態では、セレギリンの投与量は1日当たり15mg以下の量である。別の実施形態では、セレギリンの投与量は1日当たり5mg以下の量である。別の実施形態では、パルギリンの投与量は1日当たり30mg以下である。実施例1この試験は、1日当たり250mgに一定に維持されたジスルフィラム投与量と組み合わせるセレギリン成分に関して有効用量範囲を調べることである。14日間の試験系列では、患者は、覚醒時に毎日、例えば1mgのセレギリンから始めて、一連のセレギリン投与量の増量系列の1つと組み合わせて、250mgのジスルフィラムを服用する。払うべき唯一の食事上の注意は、アルコールおよび未加工のチーズを回避することであった。14日後、治療患者に有害反応がない場合に、その系列の次のセレギリン用量を、次の14日間、250mgのジスルフィラムと組み合わせて投与することができる。上記に概説されたプロトコールは、以下のセレギリン投与量を適用する患者の治療で継続される:1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、および60mg。有害な副作用がこれらの組合せのいずれにおいても認められない場合、対象患者は、ジスルフィラム250mg/セレギリン60mgで6か月間治療を続けることができ、その後、組合せのセレギリン成分の投与量を、さらに6か月間、10mgに漸減し、最終的に、継続して毎日5mgの用量に漸減することができる。これらの組合せのいずれにおいても望ましくない副作用に遭遇しなかった場合、連続血液化学、全血球計算、および肝機能検査治療プロトコールの開始前に、これらすべては行われるを、セレギリン60mgと組み合わせて、毎日ジスルフィラム250mgを6か月間継続した後に行い、さらにセレギリン5mgと組み合わせてジスルフィラム250mgで6か月間の後に行う。すべての検査は予想レベルに留まった。実施例2患者の状態を判定するこのような予備検査および他の検査に基づいて、患者は、ジスルフィラム250mgおよびセレギリン5mgを含む毎日の薬物レジメンを受けることができる。その結果、薬物の効果は、生活および刺激薬に対する姿勢が顕著に変化することにより示されうる。このレジメンでわずか1週間後でも、患者は、彼の日常活動または仕事に通常は妨げになる心配事および注意散漫の程度がはるかに低下することを見出すことがある。数か月の期間にわたる、ジスルフィラムおよびセレギリンの組合せ治療は、ジスルフィラムまたはセレギリンの単独治療よりも明確に優れた効果を示すであろう。治療有効投与量であれば、治療患者の刺激薬に対する衝動は効果的に鎮静化するであろう。したがって、薬物または刺激薬へ通常は戻るのに対して、治療患者は回復を維持し、さらに、指導医師または医療専門家への訪問が少なくて済む自己治療を維持することが期待される。治療投与量は個々人の症状および体重/サイズにより影響を受けるので、実際の治療レジメンの前にまさにその患者を含めた一連の用量範囲実験を行って、医学的に許容される用量のコカインで誘発した場合、セレギリンがジスルフィラム-刺激薬コカイン反応を阻害するか否か、またはいかなるレベルで阻害するかを見出すことができる。あるいは、レジメンは、標準化された投与量-体重データまたはチャートから調整することができる。実施例3:有効投与量を決定するために、例えば、セレギリン5mgを、用量低減すなわち、250mg、125mg、100mg、75mg、60mg、および50mgのジスルフィラムと一緒に14日間投与する実験試験系列の後に、医学的に許容される用量のコカインを1回投与した。抗刺激薬作用を有する、ジスルフィラムの最小レベルを、治療投与に向けてセレギリン5mgと組み合わせて使用した。これらのプロトコール例は、ジスルフィラムとセレギリンとの組合せ治療の薬理学的効果および安全性を実証することができる。効果の観点では、セレギリンとジスルフィラムとの組合せは、コカイン依存症患者が嗜癖に関連した活動を再開するのを思いとどまらせるだけでなく、より肯定的で、ほとんど強迫的ではない考え方に患者の姿勢を向けさせることにもなる。これらの変化が観察されるセレギリンの用量は、予想レベルよりはるかに低く、ジスルフィラムのような嫌悪剤の同時投与に特異的であることがある。さらに、嫌悪剤による刺激薬渇望の療法には、このような嗜癖に苦しむ患者にとってそれ自体ユニークな精神的問題があり、セレギリンは、常習的な習慣を中止することに関する相反する感情を緩和し、薬物からの早期回復の状態に極めて共通する慢性不安に対して顕著な効果を有しているように見えることがある。本発明によれば、常用量のジスルフィラムに加えて、比較的低投与量のセレギリンにより、治療に対する患者のアドヒアランスおよび反応が改善して、薬物依存が軽減または除去されるであろう。実験例1日当たり250mgに一定に維持されたジスルフィラム投与量と組み合わせるセレギリン成分に関して有効用量範囲を判定するための試験を行った。単剤として、セレギリンは安全でかつ耐容性がよく、概ね高い治療係数および幅広い有効用量範囲を有することが知られている。14日プロトコールでは、対象患者は、覚醒時に毎日、一連のセレギリン投与量の増量系列の1つと組み合わせて、250mgのジスルフィラムを服用した。払うべき唯一の食事上の注意は、アルコールおよび未加工のチーズを回避することであった。14日後、有害反応がなかった場合、その系列の次のセレギリン用量を、次の14日間、250mgのジスルフィラムと組み合わせて投与した。このプロトコールは以下のセレギリン投与量で継続した:10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、および60mg。有害な副作用はこれらの組合せのいずれにおいても認められなかった。この試験の完了後、被験体は、ジスルフィラム250mg/セレギリン60mgを6か月間継続し、その後、組合せのセレギリン成分の投与量を、さらに6か月間、10mgに漸減し、最終的に、継続して毎日5mgの用量に漸減した。有害な副作用はこれらの組合せのいずれにおいても認められなかった。連続血液化学、全血球計算、および肝機能検査、これらすべては試験プロトコールの開始前、セレギリン60mgと組み合わせて、ジスルフィラム250mgを6か月間継続した後に再度、さらにセレギリン5mgと組み合わせてジスルフィラム250mgで6か月間の後に行われたが、すべて予想レベルに留まった。本明細書を通して、単語含むcompriseまたは含むcomprisesもしくは含むcomprisingなどの変化形は、記述された整数または整数群を包含するが、他のいかなる整数または整数群も除外するものではないことを意味すると理解されよう。好ましい実施形態に関する記述本発明を好ましい実施形態に関して説明してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、種々の変更および/または修正を本発明になすことができることは容易に認識するであろう。本明細書に引用された文献はすべて、その内容全体が本明細書に組み込まれるものとする。現在予測または予期できない種々の代替、修正、変更、またはその改良が、当業者によって今後なされてもよいが、これらもまた、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。"