"式:[式中、Xは結合、O、CR3’R4’、SまたはNR5であり;R1はヘテロアリールまたはアリールであり、ここに、該ヘテロアリールおよびアリール基はハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルR7、ヘテロシクリル、OR10およびC=ONR5R6よりなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよく;R2はヘテロアリールまたはフェニルであり、ここに、該ヘテロアリール基はハロ、シアノ、NR5R6、OR10、R9、ヘテロシクリル、アリールR9およびヘテロアリールR9よりなる群から独立して選択される1から2の基で置換されていてもよく;およびここに、該フェニル基は:1ハロ、2ヒドロキシル、3シアノ、4ヘテロシクリル、5NR5R6、OR10、R9、ヘテロシクリル、アリールR9またはヘテロアリールR9で置換されていてもよいヘテロアリール、6NHC=OC1-5アルキル、ここに、該アルキル基は1から3のR8で置換されていてもよく、7NHC=OOC1-5アルキル、ここに、該アルキル基は1から3のR8で置換されていてもよく;8NHC=ONHR11よりなる群から独立して選択される1から2の置換基で置換されていてもよく、R3は水素、C1-6アルキルまたはハロであり、R4は水素、C1-6アルキルまたはハロであり、R3’は水素、C1-6アルキルまたはハロであり、R4’は水素、C1-6アルキルまたはハロであり、ここに、R3およびR3’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成することができ、R5は水素またはC1-6アルキルであり、R6は水素またはC1-6アルキルであり、R7は水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヘテロシクリル、OR10、C=ONR5R6またはNR5R6であり;R8は水素、ハロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、OR10、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルR5、NR5R6、NR5-フェニル、C=ONR5R6、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここに、該ヘテロシクリル基はハロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルキルOR5、C1-6ハロアルキル、SO2およびC=OOHよりなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよく;R9は水素、ヘテロシクリル、C=ONR5R6、NR5R6、C3-8シクロアルキルまたはC1-6アルキルであり、ここに、該アルキルはハロ、ヒドロキシル、OC1-6アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される1から4の基で置換されていてもよく;R10は水素、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルまたはC1-6アルキルであり、ここに、該アルキルはハロ、ヒドロキシル、OC1-6アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される1から4の基で置換されていてもよく;R11は水素、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり、ここに、該アルキルは1から3のR8で置換されていてもよい。]の化合物、またはその医薬上許容される塩。R1がヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルR7、ヘテロシクリル、OR10およびC=ONR5R6よりなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物;またはその医薬上許容される塩。R1がヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はC1-6アルキルで置換されていてもよい請求項2に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R3が水素であって、R4が水素である請求項2に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がフェニルであり、ここに、該フェニル基は:1ハロ、2ヒドロキシル、3シアノ、4ヘテロシクリル、5NR5R6、OR10、R9、ヘテロシクリル、アリールR9またはヘテロアリールR9で置換されていてもよいヘテロアリール、6NHC=OC1-5アルキル、ここに、該アルキル基は1から3のR8で置換されていてもよく、7NHC=OOC1-5アルキル、ここに、該アルキル基は1から3のR8で置換されていてもよく、8NHC=ONHR11よりなる群から独立して選択される1から2の置換基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がフェニルであり、該フェニル基は、OR10またはR9で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている請求項5に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。XがOである請求項1に記載の化合物。3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン;3-[3-5-メトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン;3-{3-[5-2-メトキシエトキシピリミジン-2-イル]ベンジル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン;3-[3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-4-チオキソピリダジン-14H-イル]ベンゾニトリル;1-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[3-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルベンジル]ピリダジン-41H-チオン;3-3-アミノベンジル-1-3,4-ジフルオロフェニルピリダジン-41H-チオン;N-3-{[1-3,4-ジフルオロフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニル-2,2,2-トリフルオロアセタミド;N-3-{[1-3,4-ジフルオロフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニル-2,2,2-トリフルオロアセタミド;3-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸2-メトキシエチル;3-{[1-3-シアノフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸エチル;3-{[1-3-シアノフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸イソブチル;3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸メチル;3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸プロピル;3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸ベンジル;N-3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルアセタミド;3-フェニル-N-3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルプロパナミド;1-3-ブロモフェニル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン;1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン;1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノキサリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン;3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン;1-3,5-ジフルオロフェニル-3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-チオン;1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルキノリン-6-イル]オキシ}メチルピリダジン-41H-チオン;1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[2-キノリン-6-イルエチル]ピリダジン-41H-チオン;から選択される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。請求項1に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。治療上有効量の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物において癌を治療または予防する方法。本発明は、細胞増殖性病を治療するのに、MET活性に関連する障害を治療するのに、および受容体チロシンキナーゼMETを阻害するのに有用なピリダジンチオン誘導体に関する。当該発明の化合物は式I:によって表すことができる。本発明の化合物はチロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼMETの阻害で有用であって、式:[式中、Xは結合、O、CR3’R4’、SまたはNR5であり;R1はヘテロアリールまたはアリールであり、ここに、該ヘテロアリールおよびアリール基はハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルR7、ヘテロシクリル、OR10およびC=ONR5R6よりなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよく;R2はヘテロアリールまたはフェニルであり、ここに、該ヘテロアリール基はハロ、シアノ、NR5R6、OR10、R9、ヘテロシクリル、アリールR9およびヘテロアリールR9よりなる群から独立して選択される1から2の基で置換されていてもよく;およびここに、該フェニル基は:1ハロ、2ヒドロキシル、3シアノ、4ヘテロシクリル、5NR5R6、OR10、R9、ヘテロシクリル、アリールR9またはヘテロアリールR9で置換されていてもよいヘテロアリール、6NHC=OC1-5アルキル、ここに、該アルキル基は1から3のR8で置換されていてもよく、7NHC=OOC1-5アルキル、ここに、該アルキル基は1から3のR8で置換されていてもよく;8NHC=ONHR11よりなる群から独立して選択される1から2の置換基で置換されていてもよく、R3は水素、C1-6アルキルまたはハロであり、R4は水素、C1-6アルキルまたはハロであり、R3’は水素、C1-6アルキルまたはハロであり、R4’は水素、C1-6アルキルまたはハロであり、ここに、R3およびR3’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成することができ、R5は水素またはC1-6アルキルであり、R6は水素またはC1-6アルキルであり、R7は水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヘテロシクリル、OR10、C=ONR5R6またはNR5R6であり;R8は水素、ハロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、OR10、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルR5、NR5R6、NR5-フェニル、C=ONR5R6、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここに、該ヘテロシクリル基はハロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルキルOR5、C1-6ハロアルキル、SO2およびC=OOHよりなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよく;R9は水素、ヘテロシクリル、C=ONR5R6、NR5R6、C3-8シクロアルキルまたはC1-6アルキルであり、ここに、該アルキルはハロ、ヒドロキシル、OC1-6アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される1から4の基で置換されていてもよく;R10は水素、ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルまたはC1-6アルキルであり、ここに、該アルキルはハロ、ヒドロキシル、OC1-6アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される1から4の基で置換されていてもよく;R11は水素、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり、ここに、該アルキルは1から3のR8で置換されていてもよい]またはその医薬上許容される塩によって表すことができる。本発明のクラスにおいて、R1はヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルR7、ヘテロシクリル、OR10またはC=ONR5R6よりなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよい。本発明のサブクラスにおいて、R1はヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はC1-6アルキルで置換されていてもよい。本発明のクラスにおいて、R1はフェニルであり、ここに、該フェニル基はハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルR7、ヘテロシクリル、OR10およびC=ONR5R6よりなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよい。本発明のサブクラスにおいて、R1はフェニルであり、ここに、該フェニル基はハロおよびシアノよりなる群から独立して選択される1から3の基で置換されていてもよい。本発明のクラスにおいて、R2はフェニルであり、ここに、該フェニル基は:1ハロ、2ヒドロキシル、3シアノ、4ヘテロシクリル、5NR5R6、OR10、R9、ヘテロシクリル、アリールR9またはヘテロアリールR9で置換されていてもよいヘテロアリール、6NHC=OC1-5アルキル、ここに、該アルキル基は1から3のR8で置換されていてもよく、7NHC=OOC1-5アルキル、ここに、該アルキル基は1から3のR8で置換されていてもよく、および8NHC=ONHR11よりなる群から独立して選択される1から2の置換基で置換されていてもよい。本発明のサブクラスにおいて、R2はフェニルであり、ここに、該フェニル基は、OR10またはR9、またはその医薬上許容される塩で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている。本発明のクラスにおいて、R2はヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はハロ、シアノ、NR5R6、OR10、R9、ヘテロシクリル、アリールR9およびヘテロアリールR9よりなる群から独立して選択される1から2の基で置換されていてもよい。本発明のサブクラスにおいて、R2はキノリニルまたはキノキサリニルであり、ここに、該キノリニルまたはキノキサリニル基はハロ、シアノ、OR10およびR9よりなる群から独立して選択される1から2の基で置換されていてもよい。本発明のクラスにおいて、R3は水素である。本発明のクラスにおいて、R4は水素である。本発明のクラスにおいて、XはOである。本発明の化合物の具体的な例は、限定されるものではないが:3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン;3-[3-5-メトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン;3-{3-[5-2-メトキシエトキシピリミジン-2-イル]ベンジル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン;3-[3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-4-チオピリダジン-14H-イル]ベンゾニトリル;1-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[3-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルベンジル]ピリダジン-41H-チオン;3-3-アミノベンジル-1-3,4-ジフルオロフェニルピリダジン-41H-チオン;N-3-{[1-3,4-ジフルオロフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニル-2,2,2-トリフルオロアセタミド;N-3-{[1-3,4-ジヒドロフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニル-2,2,2-トリフルオロアセタミド;3-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸2-メトキシエチル;3-{[1-3-シアノフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸エチル;3-{[1-3-シアノフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸イソブチル;3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸メチル;3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸プロピル;3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸ベンジル;N-3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルアセタミド;3-フェニル-N-3-{[4-チオキソ-1-3,4,5-トリフルオロフェニル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルプロパンアミド;1-3-ブロモフェニル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン;1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン;1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノキサリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン;3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン;1-3,5-ジフルオロフェニル-3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-チオン;1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルキノリン-6-イル]オキシ}メチルピリダジン-41H-チオン;1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[2-キノリン-6-イルエチル]ピリダジン-41H-チオンまたはその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物はE.L.ElielandS.H.Wilen,StereochemistryofCarbonCompounds,JohnWileySons,NewYork,1994,頁1119-1190に記載されているように不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有してもよく、ラセメート、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーと出現してよく、光学異性体を含めた全ての可能な異性体および混合物、全てのそのような立体異性体は本発明に含まれる。加えて、本明細書中に開示された化合物は互変異性体として存在してよく、双方の互変異性体形態は、唯一つの互変異性体構造が描かれているが、本発明によって含まれることが意図されている。上位概念式Iの化合物において、原子はそれらの天然の同位体の豊富さを呈することができ、または該原子の1以上は同一の原子番号を有するが、天然に圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量番号を有する特別な異性体において人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、上位概念式Iの化合物の全ての適当な同位体変種を含むことを意図する。例えば、水素Hの異なる異性体形態はプロチウム1Hおよびジューテリウム2Hを含む。プロチウムは天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、インビボでの半減期の増大、または投与の要件の低減のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けのための標準としても有用な化合物を提供することができる。上位概念式I内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または適当な同位体的に豊富化された試薬および/または中間体を用いる本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたものと同様なプロセスによって過度な実験なくして調製することができる。いずれかの変数例えば、R5がいずれかの構成において1回を超えて起こる場合、各出現でのその定義はあらゆる他の出現において独立している。また、置換基および変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。置換基からの環系に描かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合してもよいことを表す。環系が多環であれば、結合は近位の環のみの上の適切な炭素原子のいずれかに結合させることを意図する。本発明の化合物についての置換基および置換パターンは、当業者によって選択して、化学的に安定であって、および容易に入手可能な出発物質から、当該分野において知られた技術、ならびに以下に記載された方法によって容易に合成することができる化合物を提供することができると理解される。置換基が、それ自体、1を超える基で置換されたならば、これらの多数の基は、安定な構造が得られる限り、同一の炭素または異なる炭素上に存在してもよいことが理解される。フレーズ1以上の置換基で置換されていてもよいは、フレーズ少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいと同等であると解釈されるべきであり、そのような場合において、もう1つの実施形態は0から3の置換基を有するであろう。本明細書中で用いるように、アルキルは、特定の数の炭素原子を有する分岐したおよび直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、C1-C10アルキルにおけるように、C1-C10は直線状または分岐状の配置にて1、2、3、4、5、6、7、8、9または10炭素を有する基を含むように定義される。例えば、C1-C10アルキルは、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノリル、デシル等を含む。用語シクロアルキルは、特定の数の炭素原子を有する単環飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、シクロアルキルはシクロプロピル、メチル-シクロプロピル、2,2-ジメチル-シクロブチル、2-エチル-シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。本発明の実施形態において、用語シクロアルキルは、前記直前に記載された基を含み、およびさらに、単環不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施形態において定義されたシクロアルキルは、シクロプロピル、メチル-シクロプロピル、2,2-ジメチル-シクロブチル、2-エチル-シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。用語ハロアルキルは、そうでないことが特定されているのでなければ、1から5、好ましくは1から3のハロゲンで置換された前記定義のアルキル基を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチル等を含む。アルコキシは、酸素ブリッジを介して結合した示された数の炭素原子の環状または非環状アルキル基のいずれかを表す。アルコキシは、従って、前記アルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。ある例において、置換基は、C0-C6アルキレン-アリールのようなゼロを含む炭素の範囲で定義してもよい。アリールがフェニルであるとされるならば、この定義は、フェニルそれ自体、ならびに-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CHCH3CH2CHCH3Ph等を含むであろう。本明細書中で用いるように、アリールは、各環における7までの原子のいずれかの安定な単環または二環炭素原子を意味することを意図し、ここに、少なくとも1つの環は芳香族である。そのようなアリールエレメントの例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルを含む。アリール置換基が二環であって、1つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介することが理解される。用語ヘテロアリールは、本明細書中で用いるように、各環における7原子までの安定な単環または二環を表し、ここに、少なくとも1つの環は芳香族であって、O、NおよびSよりなる群から選択される1から4のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基は、限定されるものではないが:アクリジニル、カルバゾイル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾロニル、ベンズオキサゾロニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソインドロニル、イミダゾピリジニル、イソインドロニル、インダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含む。以下の複素環の定義に関して、ヘテロアリールは、いずれかの窒素含有ヘテロアリールのN-オキサイド誘導体を含むことも理解される。ヘテロアリール置換基が二環であって、および1つの環が非芳香族であり、またはヘテロ原子を含有しない場合には、結合は、各々、芳香族環を介して、またはヘテロ原子含有環を介することが理解される。用語複素環またはヘテロシクリルは、本明細書中で用いるように、O、NおよびSよりなる群から選択される1から4のヘテロ原子を含有する3から10員の芳香族または非芳香族複素環を意味することを意図し、および二環基を含む。本発明の目的では、用語複素環のは、用語複素環およびヘテロシクリルと同義であると考えられ、本明細書中に記載された定義を有するとも理解される。ヘテロシクリルは、従って、前記ヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。ヘテロシクリルのさらなる例は、限定されるものではないが、以下の:アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチピリジニル、オキサジアゾリル、オキソオキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリン、オキソピペラジニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン-2-オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキシドチオモルホリニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、およびそのN-オキサイドを含む。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して起こり得る。当業者によって認識されるように、ハロまたはハロゲンは、本明細書中で用いられるように、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことを意図する。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、そうでないことが具体的に定義されているのでなければ、置換されているか、または置換されていなくてもよい。例えば、C1-C6アルキルは、OH、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはモルホリニル、ピペリジニル等のようなヘテロシクリルから選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよい。この場合、1つの置換基がオキソであって、他方がOHであれば、以下のものが定義に含まれる:-C=OCH2CHOHCH3、-C=OOH、-CH2OHCH2CHO等。本発明の化合物の遊離形態、ならびにその医薬上許容される塩および立体異性体は本発明に含まれる。用語遊離形態とは、非塩形態のアミン化合物をいう。含まれる医薬上許容される塩は本明細書中に記載された具体的な化合物で例示された塩のみならず、本発明の化合物の遊離形態の全ての典型的な医薬上許容される塩を含む。記載された特定の塩化合物の遊離形態は、当該分野で知られた技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態は、塩を、希薄なNaOH水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムのような適切な希薄な塩基水溶液で処理することによって再生させることができる。遊離形態は、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理的特性において幾分それらの各塩形態とは異なり得るが、酸および塩基の塩は、そうでなければ、本発明の目的ではそれらの各遊離形態と医薬的に同等である。本発明の化合物の医薬上許容される塩は、慣用的な化学的方法によって塩基性または酸性部位を含有する本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーによって、または遊離塩基を化学量論的な量、または過剰な所望の塩形成性無機または有機酸と適当な溶媒または溶媒の種々の組合せ中で反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。かくして、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、塩基性の本発明の化合物を無機または有機酸と反応させることによって形成された本発明の化合物の慣用的な非毒性塩を含む。例えば、慣用的な非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ-安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から調製された塩を含む。本発明の化合物が酸性である場合、適当な医薬上許容される塩とは、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容される非毒性塩基から調製された塩をいう。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニア、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含めた置換されたアミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタインカフェイン、コリン、N,N1-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。本発明の化合物が酸性である場合、用語遊離形態とは、酸性官能性が依然としてプロトン化されているような、その非塩形態である化合物をいう。前記した医薬上許容される塩および他の典型的な医薬上許容される塩の調製は、Bergetal.,PharmaceuticalSalts,J.PharmSci.,1977:66:1-19によってより十分に記載されている。また、本発明の化合物は潜在的に内部塩、または双性イオンであってもよいことも注意すべきである。というのは、生理学的条件下では、カルボキシル基のような化合物における脱プロトン化酸性部位はアニオン性であってよく、従って、この電荷は、第四級窒素原子のような、プロトン化された、またはアルキル化された塩基性部位のカチオン性電荷に対して内部でバランスが失われ得るからである。内部バランス電荷を有する単離された化合物は、かくして、分子間対イオンと会合されておらず、化合物の遊離形態と考えてもよい。用途本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼに結合し、および/またはチロシンキナーゼの活性を変調するのに有用である。実施形態において、受容体チロシンキナーゼはMETサブファミリーのメンバーである。さらなる実施形態において、他の生物からの受容体チロシンキナーゼの活性は本発明の化合物によって変調することもできるが、METはヒトMETである。この関係で、変調するとは、METのキナーゼ活性を増加させること、または減少させることのいずれかを意味する。実施形態において、本発明の化合物はMETのキナーゼ活性を阻害する。本発明の化合物は種々の適用において使用が見出される。当業者によって認められるように、METのキナーゼ活性は種々の方法で変調することができ;すなわち、蛋白質の初期のリン酸化を変調することによって、または蛋白質の他の活性部位の自動リン酸化を変調することによって、METのリン酸化/活性化に影響することができる。別法として、METのキナーゼ活性は、METリン酸化の基質の結合に影響することによって変調することができる。本発明の化合物は、細胞増殖病を治療または予防するのに用いられる。該方法および本明細書中で提供される組成物によって治療することができる病気状態は、限定されるものではないが、以下でさらに議論される癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸病、限定されるものではないが、外科的処置、血管形成術等を含めた医学的手法後に誘導される増殖を含む。いくつかの場合において、細胞は高増殖状態または低増殖状態異常な状態になくてもよく、依然として治療を必要とすることは認識される。かくして、1つの実施形態において、本明細書中における発明は、冒された細胞または個体への適用を含み、または結局は、これらの障害または状態のいずれか1つに冒されたようになり得る。本明細書中で提供される化合物、組成物および方法は、皮膚、乳房、脳、頸部癌腫、精巣癌腫等のような固形腫瘍を含めた癌の治療および予防で特に有用であるとみなされる。実施形態において、本発明の化合物は癌を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌は、限定されるものではないが:心臓:肉腫血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌腫扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞細気管支癌腫、気管支アデノーマ、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道扁平細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫、膵臓導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫;尿生殖路:腎臓腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、白血病、膀胱および尿道扁平細胞癌腫、伝統的な細胞癌腫、腺癌、前立腺腺癌、肉腫、精巣セミノーマ、奇形腫、胚癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、アデノマトイド腫瘍、脂肪腫;肝臓:ヘパトーマ肝臓細胞癌腫、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝臓細胞アデノーマ、血管腫;骨:骨原性肉腫骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫網状細胞肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫骨軟骨性外骨症、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨筋線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋骨骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形膠芽細胞腫、希突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫;婦人科学:子宮子宮内膜癌腫、子宮頸部子宮頸部癌腫、プレ腫瘍頸部形成異常、卵巣卵巣癌腫[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫]、顆粒膜-包膜細胞腫瘍、セルトリ-ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰扁平細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫、膣透明細胞癌腫、扁平細胞癌腫、ブドウ状肉腫胚横紋筋肉腫、卵管癌腫;血液学:血液骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平細胞癌腫、カポシ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽細胞腫を含む。かくして、用語癌性細胞は、本明細書中で供されるように、前記疾患のいずれか1つによって冒される細胞を含む。本発明の実施形態において、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌は、先にリストされた癌に加えて:肺:気管支原性癌腫非小細胞肺;胃腸:直腸、結直腸および結腸;尿生殖路:腎臓乳頭状腎臓細胞癌腫;および皮膚:頭部および首部扁平細胞癌腫を含む。もう1つの実施形態において、本発明の化合物は:頭部および首部扁平細胞癌腫、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎臓細胞癌腫、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される癌を治療または予防するのに有用である。なおもう1つの実施形態において、本発明の化合物は:組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される癌を治療または予防するのに有用である。さらにもう1つの実施形態において、本発明の化合物は組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される癌を治療するのに有用である。もう1つの実施形態において、本発明の化合物は癌細胞および癌の転移の予防または変調で有用である。特に、本発明の化合物は、卵巣癌、幼年期肝臓細胞癌腫、転移性頭部および首部扁平細胞癌腫、胃癌、乳癌、結直腸癌、頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および肉腫の転移を予防または変調するのに有用である。本発明の化合物は、標準的な医薬プラクティスに従い、単独で、または医薬組成物において医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。化合物は、経口、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含めた非経口的に投与することができる。有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセルまたはシロップまたはエリキシルとして経口使用に適した形態とすることができる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物は甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存料よりなる群から選択される1以上の剤を含有して、医薬的にエレガントかつ味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤;造粒および崩壊剤、例えば、マイクロクリスタルセルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸;結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドンまたはアカシヤ、および活滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングしなくてもよく、またはそれらは公知の技術によってコーティングしてよく、薬物の不快な味をマスクし、または胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させることができ、それにより長期間にわたっての維持された作用を供することができる。例えば、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースまたはヒドロキシセルロースのような水溶性味覚マスキング物質、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースのような時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための処方は、ハードゼラチンカプセルとして提供することもでき、ここに、有効成分は不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、またはソフトゼラチンカプセルとして提供することもでき、ここに、有効成分はポリエチレングリコールのような水溶性担体、または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性な物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルソース、メチルセルロース、ヒドロキシメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシヤであり;分散または湿潤剤は天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、エチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は1以上の保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1以上の着色剤、1以上のフレーバー剤およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームのような1以上の甘味剤を含有してもよい。油状懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油に、または流動パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって処方することができる。該油状懸濁液は増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。前記したような甘味剤およびフレーバー剤を加えて、味が良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ-トコフェロールのような抗酸化剤の添加によって保存することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および1以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、先に既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味、フレーバーおよび着色剤を存在させることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。本発明の医薬組成物は、水中油型形態とすることもできる。油性相は植物油、例えば、オリーブ油、落花生油、鉱油、例えば、流動パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、大豆レシチン、および脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドに由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエートおよび該部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味、フレーバー剤、保存剤および抗酸化剤を含有してもよい。シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとで処方することができる。そのような処方は粘滑剤、保存剤、フレーバーおよび着色剤および抗酸化剤を含有することができる。医薬組成物は、滅菌注射、水性溶液の形態とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。滅菌注射製剤は、滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、そこでは有効成分は油性相に溶解させる。例えば、有効成分は、まず、大豆油およびレシチンの混合物に溶解させてもよい。次いで、油溶液を水およびグリセロール混合物に導入し、加工して、マイクロエマルジョンを形成する。注射溶液またはマイクロエマルジョンは局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。別法として、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するように溶液またはマイクロエマルジョンを投与するのが有利であろう。そのような一定の濃度を維持するためには、連続的な静脈内送達デバイスを利用することができる。そのようなデバイスの例はDeltecCADD-PLUS商標モデル5400静脈内ポンプである。医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記したそれらの適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、1,3-ブタンジール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。加えて、滅菌不揮発性油は従来、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含めたいずれか無刺激不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射の調製での使用が見出される。式Iの化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸中で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質はカカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物を含む。局所使用では、式Iの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が使用される本発明出願の目的では、局所適用はマウスウォッシュおよび含嗽剤を含むべきである。本発明のための化合物は、適当な鼻内ビヒクルおよび送達デバイスの局所使用を介し、または経皮経路を介し、当業者によく知られた経皮皮膚パッチの形態を用いて鼻内形態にて投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるには、用量の投与は、もちろん、用量計画を通じて間欠的よりむしろ連続的であろう。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物のような基剤を使用する坐薬として送達することもできる。本発明の化合物を利用する投与計画は、タイプ、種、年齢、体重、性別および治療すべき癌のタイプ;治療すべき癌の重症度すなわち段階;投与経路;患者の腎臓および肝臓の機能;および使用されるその特定の化合物または塩を含めた種々の要因に応じて選択することができる。通常の技量の医師または獣医は、治療に必要な薬物の有効量を容易に決定し、かつ処方して、例えば、病気の進行を妨げ、十分にまたは一部を阻害しまたは阻止することができる。1つの例示的な適用において、適当な量の化合物を癌のための治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、1日当たり約0.1mg/kg体重から約60mg/kg体重の間、好ましくは、1日当たり0.5mg/kg体重から約40mg/kg体重間の量で行う。さらなる例において、本発明の化合物は1000mgまでの合計日用量で投与することができる。本発明の化合物は毎日1回QD投与することができ、または毎日2回BIDおよび毎日3回TIDのような多数回日用量に分割することができる。本発明の化合物は、1日用量で投与することができるか、または前記したように多数回日用量に分割することができ、1000mgまでの、例えば、200mg、300mg、400mg、600mg、800mgまたは1000mgの合計日用量で投与することができる。加えて、投与は連続的、すなわち、毎日、または間欠的とすることができる。本明細書中で用いられる用語間欠的または間欠的には、規則的または不規則的間隔での停止および開始を意味する。例えば、本発明の化合物の間欠的投与は、1週間当たり1から6日投与してもよく、またはそれは周期的な投与例えば、2から8連続週の間の毎日の投与、次いでの、1週間までの投与無しの休止期間を意味することができ、またはそれは隔日の投与を意味することができる。加えて、本発明の化合物は、前記したスケジュールのいずれかに従って、数週間の間、連続的に、続いて、休止の期間で投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、2から8週間の前記したスケジュールのいずれか1つ、続いて、1週間の休止期間、または1週間当たり3から5日の間の100から500mg用量の毎日2回で投与してもよい。もう1つの特別な実施形態において、本発明の化合物は、2連続週の間の毎日3回、続いて1週間の休止にて投与してもよい。本発明の化合物は、公知の治療剤および抗癌剤と組み合わせても有用である。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤と組み合わせて有用である。現在開示された化合物と他の抗癌または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内である。そのような例V.T.DevitaandS.Hellman編集者によるCancerPrinciplesandPracticeofOncology、第6版2001年2月15日LippincottWilliamsWilkinsPublishersで見出される。当業者であれば、どの剤の組合せが、薬物の特定の特徴および関連する癌に基づいて有用であるかを認識できるであろう。そのような抗癌剤は、限定されるものではないが、以下の:エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレラクターゼ阻害剤および他の脈管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、および細胞周期のチェックポイントに干渉する剤を含む。本発明の化合物は、放射線療法と共投与する場合に特に有用である。実施形態において、本発明の化合物は、以下の:エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性剤、抗増殖剤、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含めた公知の抗癌剤と組み合わせても有用である。エストロゲン受容体モジュレータとは、メカニズムに拘わらず、エストロゲンの受容体への結合を干渉し、またはそれを阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレータの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-1-ピペリジニルエトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート、4,4’-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾン、およびSH646を含む。アンドロゲン受容体モジュレータとは、メカニズムに拘わらず、アンドロゲンの受容体への結合を干渉する、またはそれを阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレータの例はフィナステライドおよび他の5α-レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロン酢酸を含む。レチノイド受容体モジュレータとは、メカニズムに拘わらず、レチノイドの受容体への結合に干渉するまたは阻害する化合物をいう。そのようなレチノイド受容体モジュレータの例はベキサロテン、トレチノイン、13-シス-レチノイン酸、9-シス-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23―7553、トランス-N-4’-ヒドロキシフェニルレチナミド、N-4-カルボキシフェニルレチナミドを含む。細胞傷害/細胞増殖抑制剤とは、主として、細胞の機能に直接的に干渉することによって、細胞の死滅を引き起こし、または細胞の増殖を阻害し、または細胞有糸分裂を阻害し、または干渉する化合物をいい、これは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化可能化合物、微小管阻害剤/微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、抗代謝産物;生物学的応答修飾剤;ホルモン/抗ホルモン治療剤、造血系増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。細胞傷害性剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモドゥルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、メダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウム塩化物、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス-アミンジクロロ2-メチル-ピリジン白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、GPX100、トランス,トランス,トランス-ビス-ミュー-ヘキサン-1,6-ジアミン-ミュー-[ジアミン-白金II]ビス[ジアミンクロロ白金II]四塩化物、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1-11-ドデシルアミド-10-ヒドロキシウンデシル-3,7-ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、マイトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗ネオプラストン、3’-デアミノ-3’-モルホリノ-13-デオキソ-10-ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755、および4-デメトキシ-3-デアミノ-3-アジリジニル-4-メチルスルホニル-ダウノルビシンを含む国際公開第00/50032号。低酸素活性化可能化合物の例はチラパザミンである。プロテアソーム阻害剤の例は、限定されるものではないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブを含む。微小管阻害剤/微小管安定化剤の例はパクリタキセル、ビンデシン硫酸、3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-8’-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-3-フルオロ-4-メトキシフェニルベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロピル-L-プロリン-t-ブチルアミド、TDX258、エピチロン例えば、米国特許第6,284、781号および同第6,288、237号参照およびBMS188797を含む。トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6-エトキシプロピオニルー3’,4’-O-エキソ-ベンジリデン-チャルトレイシン、9-メトキシ-N,N-ジメチル-5-ニトロピラゾロ[3,4,5-k1]アクリジン-2-6Hプロパナミン、1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[デ]ピラノ[3’,4’:b,7]-インドリジノ[1,2b]キノリン-10,139H,15Hジオン、ルルトテカン、7-[2-N-イソプロピルアミノエチル]-20Sカンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、エトポシドリン酸、テニポシド、ソブゾキサン、2’-ジメチルアミノ-2’-デオキシ-エトポシド、GL331、N-[2-ジメチルアミノエチル]-9-ヒドロキシ-5,6-ジメチル-6H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-1-カルボキサミド、アスラクリン、5a,5aB,8aa,9b-9-[2-[N-[2-ジメチルアミノエチル]-N-メチルアミノ]エチル]-5-[4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル]-5,5a,6,8,8a,9-ヘキソヒドロフロ3’,4’:6,7ナフト2,3-d-1,3-ジオキソール-6-オン、2,3-メチレンジオキシ-5-メチル-7-ヒドロキシ-8-メトキシベンゾ[c]-フェナンチリジニウム、6,9-ビス[2-アミノエチルアミノ]ベンゾ[g]イソギノリン-5,10-ジオン、5-3-アミノプロピルアミノ-7,10-ジヒドロキシ-2-2-ヒドロキシエチルアミノメチル-6H-ピラゾロ[4,5,1-デ]アクリジン-6-オン、N-[1-[2ジエチルアミノエチルアミノ]-7-メトキシ-9-オキソ-9H-チオキサンテン-4-イルメチル]ホルムアミド、N-2-ジメチルアミノエチルアクリジン-4-カルボキサミド、6-[[2-ジメチルアミノエチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-7H-インデノ[2,1-c]キノリン-7-オン、およびジメスナである。有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンKSPの阻害剤の例は、PCT国際公開第01/30768号、同第01/98278号、同第03/050,064号、同第03/050,122号、同第03/049,527号、同第03/049,679号、同第03/049,678号、同第04/039774号、同第03/079973号、同第03/099211号、同第03/105855号、同第03/106417号、同第04/037171号、同第04/058148号、同第04/058700号、同第04/126699号、同第05/018638号、同第05/019206号、同第05/019205号、同第05/018547号、同第05/017190号、米国特許出願公開第2005/0176776号に記載されている。実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、限定されるものではないが、KSPの阻害剤、MKLP1の阻害剤、CENP-Eの阻害剤、MCAKの阻害剤、Kif14の阻害剤、Mphosph1の阻害剤およびRab6-KIFLの阻害剤を含む。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、SAHA、TSA、オキサムフラチン、PXD101、MG98、バルプロン酸およびスクリプタイドを含む。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤へのさらなる言及は、以下の原稿に見出すことができる;Miller,T.A.etal.J.Med.Chem.4624:5097-51162003。有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤は、限定されるものではないが、アウロラキナーゼの阻害剤、Polo様キナーゼPLKの阻害剤特に、PLK-1の阻害剤、bub-1の阻害剤およびbub-R1の阻害剤を含む。抗増殖剤はG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、およびINX3001のようなアンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、およびエノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’-デオキシ-2’-メチリデンシチジン、2’-フルオロメチレン-2’-デオキシシチジン、N-[5-2,3-ジヒドロ-ベンゾフリルスルホニル]-N’-3,4-ジクロロフェニル尿素、N6-[4-デオキシ-4-[N2-[2E,4E-テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]-L-グリセロ-B-L-マンノ-ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、4-[2-アミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリミジノ[5,4-b][1,4]チアジン-6-イル-S-エチル]-2,5-チエノイル-L-グルタミン酸、アミノプテリン、5-フルロウラシル、アラノシン、11-アセチル-8-カルバモイルオキシメチル-4-ホルミル-6-メトキシ-14-オキサ-1,11-ジアザテトラシクロ7.4.1.0.0-テトラデカ-2,4,6-トリエン-9-イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、2’-シアノ-2’-デオキシ-N4-パルミトイル-1-B-D-アラビノフラノシルシトシンおよび3-アミノピリジン-2-カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンのような代謝拮抗物質を含む。モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に付着した細胞傷害性剤または放射性同位体を有する治療剤を含む。その例はベキサールを含む。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤とは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼの阻害剤をいう。用いることができるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、ロバスタチンMEVACOR登録商標;米国特許第4,231,938号、同第4,294,926号および同第4,319,039号参照、シンバスタチンZOCOR登録商標;米国特許第4,444,784号、同第4,820,850号および同第4,916,239号参照、プラバスタチンPRAVACHOL登録商標;米国特許第4,346,227号、同第4,537,859号、同第4,410,629号、同第5,030,447号および同第5,180,589号参照、フルバスタチンLESCOL登録商標;米国特許第5,354,772号、同第4,911,165号、同第4,929,437号、同第5,189,164号、同第5,118,853号、同第5,290,946号および同第5,356,896号参照およびアトルバスタチンLIPITOR登録商標;米国特許第5,273,995号、同第4,681,893号、同第5,489,691号および同第5,342,952号参照を含む。本発明の方法で用いることができるこれらおよびさらなるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の構造式は、M.Yalpani,CholesterolLoweringDrugs,ChemistryIndustry,pp.85-891996年2月5日の87頁および米国特許第4,782,084号および同第4,885,314号に記載されている。本明細書中で用いられる用語HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は全ての医薬上許容されるラクトンおよび開いた酸形態すなわち、ここに、ラクトン環は開いて、遊離酸を形成するならびにHMG-CoAレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態を含み、およびそのための、そのような塩、エステル、開いた酸およびラクトン形態の使用は本発明の範囲内に含まれる。プレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤とは、ファルネシル-蛋白質トランスフェラーゼFPTアーゼ、ゲラニルゲラニル-蛋白質トランスフェラーゼI型GGPTアーゼ-I、およびゲラニルゲラニル-蛋白質トランスフェラーゼII型RabGGPTアーゼとも呼ばれるGGPTアーゼ-IIを含めた、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼ酵素のいずれか1つまたはいずれかの組合せを阻害する化合物をいう。プレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の例は以下の刊行物および特許に見出すことができる:国際公開第96/30343号、同第97/18813号、同第97/21701号、同第97/23478号、同第97/38665号、同第98/28980号、同第98/29119号、同第95/32987、米国特許第5,420,245号、同第5,523,430号、同第5,532,359号、同第5,510,510号、同第5,589,485号、同第5,602,098号、欧州特許出願公開第0618221号、同第0675112号、同第0604181号、同第0696593号、国際公開第94/19357、同第95/08542、同第95/11917号、同第95/12612号、同第95/12572号、同第95/10514、米国特許第5,661,152号、国際公開第95/10515号、同第95/10516号、同第95/24612号、同第95/34535号、同第95/25086号、同第96/05529号、同第96/06138号、同第96/06193号、同第96/16443号、同第96/21701号、同第96/21456号、同第96/22278号、同第96/24611号、同第96/24612号、同第96/05168号、同第96/05169号、同第96/00736、米国特許第5,571,792号、国際公開第96/17861号、同第96/33159号、同第96/34850号、同第96/34851号、同第96/30017号、同第96/30018号、同第96/30362号、同第96/30363号、同第96/31111号、同第96/31477号、同第96/31478号、同第96/31501号、同第97/00252号、同第97/03047号、同第97/03050号、同第97/04785号、同第97/02920号、同第97/17070号、同第97/23478号、同第97/26246号、同第97/30053号、同第97/44350同第98/02436号、および米国特許第5,532,359号。血管形成に対するプレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、EuropeanJ.ofCancer,Vol.35,No.9,pp.1394-14011999参照。血管形成阻害剤とは、メカニズムに拘わらず、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成阻害剤の例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼ受容体Flt-1VEGFR1およびFlk-1/KDRVEGFR2の阻害剤のようなチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、MMPマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン-α、インターロイキン-12、ペントサン多硫酸塩、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド抗炎症剤NSAIDを含めたシクロオキシゲナーゼ阻害剤、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシ-ゲナーゼ-2阻害剤PNAS,Vol.89,p.73841992;JNCI,Vol.69,p.4751982;Arch.Opthalmol.,Vol.108,p.5731990;Anat.Rec.,Vol.238,p.681994;FEBSLetters,Vol.372,p.831995;Clin,Orthop.Vol.313,p.761995;J.Mol.Endocrinol.,Vol.16,p.1071996;Jpn.J.Pharmacol.,Vol.75,p.1051997;CancerRes.,Vol.57,p.16251997;Cell,Vol.93,p.7051998;Intl.J.Mol.Med.,Vol.2,p.7151998;J.Biol.Chem.,Vol.274,p.91161999、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベータメタゾンのようなステロイド抗炎症剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクアラミン、6-O-クロロアセチル-カルボニル-フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-1、アンジオテンシンIIアンタゴニストFernandezetal.,J.Lab.Clin.Med.105:141-1451985、およびVEGFに対する抗体NatureBiotechnology,Vol.17,pp.963-9681999年10月;Kimetal.,Nature,362,841-8441993;国際公開第00/44777号;および同第00/61186号参照を含む。血管形成を変調または阻害し、かつ本発明の化合物と組み合わせて用いることもできる他の治療剤は、凝固および線維素溶解系を変調または阻害する剤を含むClin.Chem.La.Med.38:679-6922000におけるレビュー参照。凝固および線維素溶解経路を変調または阻害するそのような剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリンThromb.Haemost.80:10-231998参照、低分子量ヘパリンおよび活性トロンビン活性化可能線維素溶解阻害剤[TAFIa]の阻害剤としても知られたカルボキシペプチダーゼU阻害剤ThrombosisRes.101:329-3542001参照を含む。TAFIa阻害剤はPCT公開国際公開第03/013,526号および米国特許出願第60/349,925号2002年1月18日出願に記載されている。細胞周期チェックポイントに干渉する剤とは、細胞周期チェックポイントシグナルを変換し、それにより、癌細胞をDNA損傷剤に対して増感させるプロテインキナーゼを阻害する化合物をいう。そのような剤はATR、ATM、Chk1およびChk2キナーゼの阻害剤およびcdkおよびcdcキナーゼ阻害剤を含み、具体的には、7-ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、CYC202CyclacelおよびBMS-387032によって例示される。受容体チロシンキナーゼRTKに干渉する剤とは、RTKを阻害し、従って、癌形成および腫瘍進行に関するメカニズムを阻害する化合物をいう。そのような剤はc-Kit、Eph、PDGF、Flt3およびc-Metの阻害剤を含む。さらなる剤はBume-JensenandHunter,Nature,411:355-365,2001によって記載されたRTKの阻害剤を含む。細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤とは、細胞表面受容体およびそれらの表面受容体の下流のシグナル変換カスケードを阻害する医薬剤をいう。そのような剤はEGFRの阻害剤例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブの阻害剤、ERB-2の阻害剤例えば、トラスツズマブ、IGFRの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、METの阻害剤、PI3Kの阻害剤例えば、LY294002、セリン/スレオニンキナーゼ限定されるものではないが、国際公開第02/083064号、同第02/083139号、同第02/083140、米国特許出願公開第2004-0116432号、国際公開第02/083138号、米国特許出願公開第2004-0102360号、国際公開第03/086404号、同第03/086279号、同第03/086394号、同第03/084473号、同第03/086403号、同第2004/041162号、同第2004/096131号、同第2004/096129号、同第2004/096135号、同第2004/096130号、同第2005/100356同第2005/100344号に記載されたAktの阻害剤を含む、Rafキナーゼの阻害剤例えば、BAY-43-9006、MEKの阻害剤例えば、CI-1040およびPD-098059およびmTORの阻害剤例えば、WyethCCI-779の阻害剤を含む。そのような剤は小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。アポトーシス誘導剤はTRAIL受容体を含めたTNF受容体ファミリーのメンバーの活性化剤を含む。本発明は、選択的COX-2阻害剤であるNSAIDとの組合せも含む。本明細書の目的では、COX-2の選択的阻害剤であるNSAIDは、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されたCOX-1についてのIC50に対するCOX-2についてのIC50の比率によって測定して少なくとも100倍のCOX-1よりも優れたCOX-2を阻害することについての特異性を保有するものと定義される。そのような化合物は、限定されるものではないが、その全てがここに引用により援用される、米国特許第5,474,995号、同第5,861,419号、同第6,001,843号、同第6,020,343号、同第5,409,944号、同第5,436,265号、同第5,536,752号、同第5,550,142号、同第5,604,260号、同第5,698,584号、同第5,710,140号、国際公開第94/15932号、米国特許第5,344,991号、同第5,134,142号、同第5,380,738号、同第5,393,790号、同第5,466,823号、同第5,633,272号、および同第5,932,598号に開示されたものを含む。本発明の治療方法で特に有用なCOX-2の阻害剤は:3-フェニル-4-4-メチルスルホニルフェニル-2-5H-フラノン;および5-クロロ-3-4-メチルスルホニル-フェニル-2-2-メチル-5-ピリジニルピリジン;またはその医薬上許容される塩である。COX-2の特異的な阻害剤として記載されており、かつ従って、本発明で有用な化合物は、限定されるものではないが:パレコキシブ、CELEBREX登録商標およびBEXTRA登録商標またはその医薬上許容される塩を含む。血管形成阻害剤の他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5-メトキシ-4-[2-メチル-3-3-メチル-2-ブテニルオキシラニル]-1-オキサスピロ[2,5]オクタ-6-イルクロロアセチルカルバメート、アセチルジナナリン、5-アミノ-1-[[3,5-ジクロロ-4-4-クロロベンゾイル-フェニル]メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化マンノペンタオースリン酸、7,7-カルボニル-ビス[イミノ-N-メチル-4,2-ピロロカルボニルイミノ[N-メチル-4,2-ピロール]-カルボニルイミノ]-ビス-1,3-ナフタレンジスルホネート、および3-[2,4-ジメチルピロール-5-イルメチレン]-2-インドリノンSU5416を含む。前記で用いたように、インテグリンブロッカーとは、生理学的リガンドの、αvβ3インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、または妨害する化合物、生理学的リガンドのαvβ5インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、または妨害する化合物、生理学的リガンドのαvβ3インテグリンおよびαvβ5インテグリン双方への結合を拮抗し、阻害し、または妨害する化合物、および毛細内皮細胞上に発現される特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、または妨害する化合物をいう。該用語はαvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1およびα6β4インテグリンのアンタゴニストもいう。該用語はαvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1およびα6β4インテグリンのいずれかの組合せのアンタゴニストもいう。チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例はN-トリフルオロメチルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド、3-[2,4-ジメチルピロール-5-イルメチリデニル]インドリン-2-オン、17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、4-3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ-7-メトキシ-6-[3-4-モルホリニルプロポキシル]キナゾリン、N-3-エチニルフェニル-6,7-ビス2-メトキシエトキシ-4-キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-ヒドロキシメチル-10-ヒドロキシ-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン、SH268、ゲニステイン、イマチニブSTI571、CEP2563、4-3-クロロフェニルアミノ-5,6-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンメタンスルホネート、4-3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、4-4’-ヒドロキシフェニルアミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、SU6668、STI571A、N-4-クロロフェニル-4-4-ピリジルメチル-1-フタラジナミン、およびEMD121974を含む。抗癌化合物以外の化合物との組合せも本発明の方法にやはり含まれる。例えば、現在特許請求される化合物とPPAR-γすなわち、PPAR-ガンマアゴニストおよびPPAR-δすなわち、PPAR-デルタアゴニストとの組合せはある種の悪性疾患の治療で有用である。PPAR-γおよびPPAR-δは核ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上でのPPAR-γの発現および血管形成におけるその関連は刊行物に報告されているJ.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909-913;J.Biol.Chem.1999;274:9116-9121;Invest.OphthalmolVis.Sci.2000;41:2309-2317参照。より最近では、PPAR-γアゴニストは、インビトロにてVEGFへの血管原性応答を阻害することが示されており;トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレエートの双方はマウスにおいて網膜血管新生の発生を阻害するArch.Ophthamol.2001;119:709-717。PPAR-γアゴニストおよびPPAR-γ/αアゴニストの例は、限定されるものではないが、DRF2725、CS-011、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンのようなチアゾリジンジオン、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、クロフィブレート、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[5,7-ジプロピル-3-トリフルオロメチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イルオキシ]-2-メチルプロピオン酸USSN09/782,856に開示、および2R-7-3-2-クロロ-4-4-フルオロフェノキシフェノキシプロポキシ-2-エチルクロマン-2-カルボン酸USSN60/235,708および60/244,697に開示を含む。本発明のもう1つの実施形態は、癌の治療用の遺伝子治療と組み合わせた現在開示された化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子的戦略の概観については、HalletalAmJHumGenet61:785-789,1997およびKufeetalCancerMedicine,5thEd,pp876-889,BCDecker,Hamilton2000参照。遺伝子治療を用いて、いずれかの腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。そのような遺伝子の例は、限定されるものではないが、組換えウイルス媒介遺伝子導入を介して送達することができるp53例えば、米国特許第6,069,134号、uPA/uPARアンタゴニストAdenovirus-MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis-DependentTumorGrowthandDisseminationinMice,GeneTherapy,August1998;58:1105-13、およびインターフェロンガンマJImmunol2000;164:217-222を含む。本発明の化合物は、固有の多剤耐性MDR、特に、トランスポーター蛋白質の高レベルの発現を伴うMDRの阻害剤と組み合わせて投与してもよい。そのようなMDR阻害剤は、LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853およびPSC833バルスポダルのようなp-糖蛋白質P-gpの阻害剤を含む。本発明の化合物は、抗催吐剤と組み合わせて使用して、単独で、または放射線療法とで、本発明の化合物の使用から生じ得る、急性、遅延、後期相、および予測的嘔吐を含めた吐き気または嘔吐を治療することができる。嘔吐の予防または治療では、本発明の化合物を他の抗催吐剤、特に、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロンのような5HT3受容体アンタゴニスト、バクロフェンのようなGABAB受容体アゴニスト、デカドロンDecadronデキサメタゾン、ケナログKenalog、アリストコルトAristocort、ナサライドNasalide、プレフェリドPreferid、ベネコルテンBenecorten、または米国特許第2,789,118号、同第2,990,401号、同第3,048,581号、同第3,126,375号、同第3,929,768号、同第3,996,359号、同第3,928,326号および同第3,749,712号に開示された他のもののようなコルチコステロイド、フェノチアジンのような抗ドーパミン作動性薬例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン、メトクロプラミドまたはドロナビノールと組み合わせて用いることができる。実施形態において、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される抗催吐剤を、本発明の化合物の投与に際して起こり得る嘔吐の治療または予防のための補助剤として投与される。本発明の化合物と組み合わせて用いられるニューロキニン-1受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第5,162,339号、同第5,232,929号、同第5,242,930号、同第5,373,003号、同第5,387,595号、同第5,459,270号、同第5,494,926号、同第5,496,833号、同第5,637,699号、同第5,719,147号;欧州特許第0360390号、同第0394989号、同第0428434号、同第0429366号、同第0430771号、同第0436334号、同第0443132号、同第0482539号、同第0498069号、同第0499313号、同第0512901号、同第0512902号、同第0514273号、同第0514274号、同第0514275号、同第0514276号、同第0515681号、同第0517589号、同第0520555号、同第0522808号、同第0528495号、同第0532456号、同第0533280号、同第0536817号、同第0545478号、同第0558156号、同第0577394号、同第0585913号、同第0590152号、同第0599538号、同第0610793号、同第0634402号、同第0686629号、同第0693489号、同第0694535号、同第0699655号、同第0699674号、同第0707006号、同第0708101号、同第0709375号、同第0709376号、同第0714891号、同第0723959号、同第0733632号および同第0776893号;PCT国際公開第90/05525号、同第90/05729号、同第91/09844号、同第91/18899号、同第92/01688号、同第92/06079号、同第92/12151号、同第92/15585号、同第92/17449号、同第92/20661号、同第92/20676号、同第92/21677号、同第92/22569号、同第93/00330号、同第93/00331号、同第93/01159号、同第93/01165号、同第93/01169号、同第93/01170号、同第93/06099号、同第93/09116号、同第93/10073号、同第93/14084号、同第93/14113号、同第93/18023号、同第93/19064号、同第93/21155号、同第93/21181号、同第93/23380号、同第93/24465号、同第94/00440号、同第94/01402号、同第94/02461号、同第94/02595号、同第94/03429号、同第94/03445号、同第94/04494号、同第94/04496号、同第94/05625号、同第94/07843号、同第94/08997号、同第94/10165号、同第94/10167号、同第94/10168号、同第94/10170号、同第94/11368号、同第94/13639号、同第94/13663号、同第94/14767号、同第94/15903号、同第94/19320号、同第94/19323号、同第94/20500号、同第94/26735号、同第94/26740号、同第94/29309号、同第95/02595号、同第95/04040号、同第95/04042号、同第95/06645号、同第95/07886号、同第95/07908号、同第95/08549号、同第95/11880号、同第95/14017号、同第95/15311号、同第95/16679号、同第95/17382号、同第95/18124号、同第95/18129号、同第95/19344号、同第95/20575号、同第95/21819号、同第95/22525号、同第95/23798号、同第95/26338号、同第95/28418号、同第95/30674号、同第95/30687号、同第95/33744号、同第96/05181号、同第96/05193号、同第96/05203号、同第96/06094号、同第96/07649号、同第96/10562号、同第96/16939号、同第96/18643号、同第96/20197号、同第96/21661号、同第96/29304号、同第96/29317号、同第96/29326号、同第96/29328号、同第96/31214号、同第96/32385号、同第96/37489号、同第97/01553号、同第07/01554号、同第97/03066号、同第97/08144号、同第97/14671号、同第97/17362号、同第97/18206号、同第97/19084号、同第97/19942および97/21702において;および英国特許第2266529号、同第2268931号、同第2269170号、同第2269590号、同第2271774号、同第2292144号、同第2293168号、同第2293169号、および同第2302689号において十分に記載されている。そのような化合物の調製は、ここに引用により援用する、前記特許および刊行物に十分に記載されている。実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて用いるためのニューロキニン-1受容体アンタゴニストは:米国特許第5,719,147号に開示された、2-R-1-R-3,5-ビストリフルオロメチル-フェニルエトキシ-3-S-4-フルオロフェニル-4-3-5-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロメチルモルホリン、またはその医薬上許容される塩から選択される。本発明の化合物は、ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むと理解されるビスホスホネートと組み合わせて、骨癌を含めた癌を治療し、または予防するのにも有用であろう。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが:そのいずれかの、および全ての医薬上許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めた、エチドロネートジドロネル、パミドロネートアレジア、アレンドロネートフォサマックスリセドロネートアクトネル、ゾレドロネートゾメタ、イバンドロネートボニバ、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、EB-1053、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートを含む。本発明の化合物は、貧血の治療で有用な剤と共に投与することもできる。そのような貧血治療剤は、例えば、エポエチンアルファのような連続的赤血球形成受容体アクチベーターである。本発明の化合物は、好中球減少症の治療で有用な剤と共に投与することもできる。そのような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子、G-CSFのような好中球の生産および機能を調節する造血系成長因子である。G-CSFの例はフィルグラスチンを含む。本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシンおよびザダキシンのような免疫学的増強薬物と共に投与することもできる。本発明の化合物は、ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含めると理解されるビスホスホネートと組み合わせて、骨癌を含めた癌を治療または予防するのにも有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが:そのいずれかの、および全ての医薬上許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めた、エチドロネートジドロネル、パミドロネートアレジア、アレンドロネートフォサマックスリセドロネートアクトネル、ゾレドロネートゾメタ、イバンドロネートボニバ、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、EB-1053、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートを含む。本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて乳癌を治療または予防するのにも有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが:アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンを含む。本発明の化合物は、siRNA治療剤と組み合わせて癌を治療または予防するのにも有用であり得る。本発明の化合物は、γ-セクレターゼ阻害剤および/またはNOTCHシグナリングの阻害剤と組み合わせて投与することもできる。そのような阻害剤は、国際公開第01/90084号、同第02/30912号、同第01/70677号、同第03/013506号、同第02/36555号、同第03/093252号、同第03/093264号、同第03/093251号、同第03/093253号、同第2004/039800号、同第2004/039370号、同第2005/030731号、同第2005/014553、米国特許出願第10/957,251号、国際公開第2004/089911号、同第02/081435号、同第02/081433号、同第03/018543号、同第2004/031137号、同第2004/031139号、同第2004/031138号、同第2004/101538号、同第2004/101539および同第02/47671号に記載された化合物LY-450139を含むを含む。本発明の化合物は、PARP阻害剤と組み合わせて癌を治療または予防するのにも有用であり得る。本発明の化合物は、以下の治療剤:アバレリクスPlenaxisdepot登録商標;アルデスロイキンProkine登録商標;アルデスロイキンProleukin登録商標;アレムツズマブCampath登録商標;アリトレチノインPanretin登録商標;アロプリノールZyloprim登録商標;アルトレタミンHexalen登録商標;アミフォスチンEthyol登録商標;アナストロゾールArimidex登録商標;三酸化ヒ素Trisenox登録商標;アスパラギナーゼElspar登録商標;アザシチジンVidaza登録商標;ベンダムスチン塩酸Treanda登録商標;ベバクジマブAvastin登録商標;ベキサロテンカプセルTargretin登録商標;ベキサロテンゲルTargretin登録商標;ブレオマイシンBlenoxane登録商標;ボルテゾミブVelcade登録商標;ブレフェルジンA;ブスルファン静脈内Busulfex登録商標;ブスルファン経口Myleran登録商標;カルステロンMethosarb登録商標;カペシタビンXeloda登録商標;カルボプラチンParaplatin登録商標;カルムスチンBCNU登録商標、BiCNU登録商標;カルムスチンGliadel登録商標;ポリフェプロザン20インプラントを含むカルムスチンGliadelWafer登録商標;セレコキシブCelebrex登録商標;セツキシマブErbitux登録商標;クロラムブシルLeukeran登録商標;シスプラチンPlatinol登録商標;クラドリビンLeustatin登録商標、2-CdA登録商標;クロファラビンClolar登録商標;シクロホスファミドCytoxan登録商標、Neosar登録商標;シクロホスファミドCytoxanInjection登録商標;シクロホスファミドCytoxanTablet登録商標;シタラビンCytosar-U登録商標;シタラビンリポソーマルDepoCyt登録商標;ダカルバジンDTIC-Dome登録商標;ダクチノマイシン、アクチノマイシンDCosmegen登録商標;ダルテパリンナトリウム注射Fragmin登録商標;ダルベポエチンアルファAranesp登録商標;ダサチニブSprycel登録商標;ダウノルビシンリポソーマルDanuoXome登録商標;ダウノルビシン、ダウノマイシンDaunorubicin登録商標;ダウノルビシン、ダウノマイシンCerubidine登録商標;デガレリクスFirmagon登録商標;デニロイキンジフチトクスOntak登録商標;デキスラゾキサンZinecard登録商標;デキサゾキサン塩酸Totect登録商標;ジデムニンB;17-DMAG;ドセタキソールTaxotere登録商標;ドキソルビシンAdriamycinPFS登録商標;ドキソルビシンAdriamycin登録商標、Rubex登録商標;ドキソルビシンAdriamycinPFSInjection登録商標;ドキソルビシンリポソーマルDoxil登録商標;ドロモスタノロンプロピオン酸Dromostanolone登録商標;ドロモスタノロンプロピオン酸MasteroneInjection登録商標;エクリズマブ注射Soliris登録商標;Elliott’sB溶液Elliott’sBSolution登録商標;エルトロンボパグPromacta登録商標;エピルビシンEllence登録商標;エポエチンアルファepogen登録商標;エルロチニブTarceva登録商標;エストラムスチンEmcyt登録商標;エチニルエストラジオール;エトポシドリン酸Etopophos登録商標;エトポシド、VP-16Vepesid登録商標;エベロリムス錠剤Afinitor登録商標;エキセメスタンAromasin登録商標;フェルモキシトールFerahemeInjection登録商標;フィルグラスチムNeupogen登録商標;フロクスウリジン動脈内FUDR登録商標;フルダラビンFludara登録商標;フルオロウラシル、5-FUAdrucil登録商標;フルベストラントFaslodex登録商標;ゲフィチニブIressa登録商標;ゲルダナマイシン;ゲムシタビンGemzar登録商標;ゲムツズマブオゾガミシンMylotarg登録商標;ゴセレシン酢酸ZoladexImplant登録商標;ゴセレシン酢酸Zoladex登録商標;ヒストレリン酢酸Histrelinimplant登録商標;ヒドロキシ尿素Hydrea登録商標;イブリツモマブチウキセタンZevalin登録商標;イダルビシンIdamycin登録商標;イフォスファミドIFEX登録商標;イマチニブメシレートGleevec登録商標;インターフェロンアルファ2aRoferonA登録商標;インターフェロンアルファ2bIntronA登録商標;イオベングアンI123注射AdreView登録商標;イリノテカンCamptosar登録商標;イキサベピロンIxempra登録商標;ラパチニブ錠剤Tykerb登録商標;イエナリドマイドRevlimid登録商標;レトロゾールFemara登録商標;ロイコボリンWellcovorin登録商標、Leucovorin登録商標;ロイプロリド酢酸Eligard登録商標;レバミゾールErgamisol登録商標;ロムスチン、CCNUCeeBU登録商標;メクロレサミン、ナイトロジェンマスタードMustargen登録商標;メゲストロール酢酸Megace登録商標;メルファラン、L-PAMAlkeran登録商標;メルカプトプリン、6-MPPurinethol登録商標;メスナMesnex登録商標;メスナMesnextabs登録商標;メトトレキセートMethotrexate登録商標;メトキサレンUvadex登録商標;8-メトキシプソラレン;マイトマイシンCMutamycin登録商標;ミトタンLysodren登録商標;ミトキサントロンNovantrone登録商標;ミトラマイシン;ナンドロロンフェンプロピオン酸Durabolin-50登録商標;ネララビンArranon登録商標;ニロチニブTasigna登録商標;ノフェツモマブVerluma登録商標;オファツムマブArzerra登録商標;オプレルベキンNeumega登録商標;オキサリプラチンEloxatin登録商標;パクリタキセルPaxene登録商標;パクリタキセルTaxol登録商標;パクリタキセル蛋白質結合粒子Abraxane登録商標;パリフェルミンKepivance登録商標;パミドロネートAredia登録商標;パニツムマブVectidix登録商標;パゾパニブ錠剤Votrienttm登録商標;ペガデマーゼAdagenPegademaseBovine登録商標;ペガスパルガーゼOncaspar登録商標;ペグフィルグラスチムNeulasta登録商標;ペメトレキセド二ナトリウムAlimta登録商標;ペントスタチンNipent登録商標;ピポブロマンVercyte登録商標;プレリキサフォルMozobil登録商標;プリカマイシン、ミトラマイシンMithracin登録商標;ポルフィマーナトリウムPhotofrin登録商標;プララトレキセート注射Folotyn登録商標;プロカルバジンMatulane登録商標;キナクリンAtabrine登録商標;ラパマイシン;ラスブリカーゼElitek登録商標;ラロキシフェン塩酸Evista登録商標;リツキシマブRituxan登録商標;ロミデプシンIstodax登録商標;ロミプロスチムNplate登録商標;サルグラモスチムLeukine登録商標;サルグラモスチムProkine登録商標;ソラフェニブNexavar登録商標;ストレプトゾシンZanosar登録商標;スニチニブマレイン酸Sutent登録商標;タルクSclerosol登録商標;タモキシフェンNolvadex登録商標;テモゾロミドTemodar登録商標;テムシロリムスTorisel登録商標;テニポシド、VM-26Vumon登録商標;テストラクトンTeslac登録商標;チオグアニン、6-TGThioguanine登録商標;チオプリン;チオテパThioplx登録商標;トポテカンHycamtin登録商標;トレニフェンFareston登録商標;トシツモマブBexxar登録商標;トシツモマブ/I-131トシツモマブBexxar登録商標;トランス-レチノイン酸;トラスツズマブHerceptin登録商標;トレチノイン、ATRAVesanoid登録商標;トリエチレンメラミン;ウラシルマスタードUracilMustardCapsules登録商標;バルルビシンValstar登録商標;ビンブラスチンVelvan登録商標;ビンクリスチンOncovin登録商標;ビノレルビンNavelbine登録商標;ボリノスタットZolinza登録商標;ウオルトマンニン;ゾレドロネートZometa登録商標と組み合わせて癌を治療するのにも有用であり得る。かくして、本発明の範囲は:エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐剤、貧血の治療で有用な剤、好中球減少症の治療で有用な剤、免疫学的増強薬物、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療γ-セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼRTKと干渉する剤、細胞周期チェックポイントに干渉する剤、および前記でリストした治療剤のいずれかから選択される第二の化合物と組み合わせた現在特許請求される化合物の使用を含む。本発明の化合物の特異的投与量および投与計画のいずれかの1以上を、組合せ治療で用いるべき治療剤以下、第二の治療剤というのいずれかの1以上に適用することもできる。さらに、この第二の治療剤の特異的投与量および投与計画はさらに変化させることができ、最適な用量、投与スケジュールおよび投与の経路は、用いられている具体的な第二の治療剤に基づいて決定されるであろう。もちろん、本発明の化合物の投与の経路は、第二の治療剤の投与の経路から独立している。実施形態において、本発明の化合物についての投与は経口投与である。もう1つの実施形態において、本発明の化合物についての投与は静脈内投与である。かくして、これらの実施形態に従い、本発明の化合物は経口または静脈内投与され、および第二の治療剤は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻内、リポソームにより、吸入を介して、膣に、眼内、カテーテルまたはステントによる局所送達を介して、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、または遅効性投与形態にて投与される。加えて、本発明の化合物および第二の治療剤は、同一の投与の態様によって投与され、すなわち、双方の剤は、例えば、経口的に、IVによって投与される。しかしながら、本発明の化合物を1つの投与の態様、例えば、経口によって投与し、および第二の治療剤をもう1つの投与の態様、例えば、IVまたは前記した投与態様のいずれかの他のものによって投与するのはやはり本発明の範囲内のものである。第一の治療手法、本発明の化合物の投与は、第二の治療手法、すなわち、第二の治療剤に先立って、第二の治療剤での治療の後に、第二の治療剤での治療と同時に、またはそれらの組合せにて行うことができる。例えば、合計治療期間は本発明の化合物について決定することができる。第二の治療剤は、本発明の化合物での治療の開始に先立って、または本発明の化合物での治療に続いて投与することができる。加えて、抗癌治療は、本発明の化合物の投与の期間の間に投与することができるが、本発明の化合物の全治療期間にわたって行う必要はない。本発明の化合物に言及における用語投与およびその変形例えば、化合物を投与するは、治療を必要とする動物の系に化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが1以上の他の活性な剤例えば、細胞傷害性剤等と組み合わせて供される場合、投与およびその変形は、各々、化合物またはそのプロドラッグおよび他の剤の同時および順次の導入を含むと理解される。本明細書中で用いるように、用語組成物は、特定の量の特定の成分を含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られるいずれの製品も含む意図である。本明細書中で用いられる用語治療上有効量は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトで生物学的または医学的応答を誘発する活性な化合物または医薬剤のその量を意味する。用語癌を治療するまたは癌の治療とは、癌性疾患に罹った哺乳動物への投与をいい、癌性細胞を殺傷することによって癌性疾患を軽減する効果、また、癌の成長および/または転移の阻害をもたらす効果もいう。実施形態において、第二の化合物として用いるべき血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、MMPマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン-α、インターロイキン-12、ペントサン多硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、クワラミン、6-O-クロロアセチル-カルボニル-フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-1、またはVEGFに対する抗体から選択される。実施形態において、エステロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。また、放射線療法と組み合わせた、および/またはエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、トゥレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐剤、および貧血の治療で有用な剤、好中球減少症の治療で有用な剤、免疫学的増強薬物、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療剤および細胞周期チェックポイントに干渉する剤から選択される化合物と組み合わせて、治療上有効量の式Iの化合物を投与することを含む癌を治療する方法も特許請求の範囲の範囲内に含まれる。そして、本発明のなおもう1つの実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を投与することを含む癌を治療する方法である。本発明は、さらに、COX-2阻害剤を組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を投与することを含む、癌を治療または予防する方法を含む。また、本発明は、治療上有効量の式Iの化合物、および:エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療剤および細胞周期チェックポイントに干渉する剤から選択される化合物を含む癌を治療または予防するのに有用な医薬組成物を含む。さらに、治療上有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、血管形成が関与する病気を治療または予防するその方法が本発明の範囲内に含まれる。METの他の阻害剤は、この治療の方法のために投与することもできる。ある形態の盲目をもたらし得る目の新生血管病は、得られる組織損傷の多くが目中の血管の異常な浸潤に帰属させることができる疾患の例である。望ましくない浸潤は、糖尿病性網膜障害、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞等に由来するもののような虚血性網膜障害によって、または年齢関連黄斑変性で観察される絨毛血管新生のような変性病によってトリガーされ得る。本発明の化合物の投与による血管の成長の阻害は、従って、血管の浸潤を予防し、網膜血管形成、糖尿病性網膜傷害、年齢関連黄斑変性等のような目の病気のごとき、血管形成が関与する病気を予防または治療するであろう。前記した本発明の化合物の全身投与の経路はそのような目の新生血管病の治療で利用することができる。局所、目周囲、硝子体内等のような、目投与の他の経路も使用することもできる。薬物:ポリマーマトリックスでコーティングされた硝子体内インプラントを使用することもできる。目への局所投与に適合する目医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態にすることができ、または固体インサートとしてもよい。本化合物の目処方は0.01ppmから1、特に0.1ppmから1の医薬を含有することができる。単一用量では、0.01から5000ng、好ましくは0.1から500ng特に1から100ngの間の化合物をヒトの目に適用することができる。硝子体内投与で有用な処方は、静脈内投与について先に記載した生理食塩水と同様である。本発明のこれらおよび他の態様は本発明に含まれた教示から明らかであろう。スキームおよび実施例本発明の化合物は、文献で知られた、または実験手法で例示された他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示された反応を使用することによって調製することができる。従って、以下の説明的なスキームはリストされた化合物によって、または説明目的で使用されたいずれかの具体的な置換基によって制限されない。スキームに示された置換基のナンバリングは、特許請求の範囲で使用されたものと必ずしも相関せず、しばしば、明瞭にするために、単一の置換基が化合物に結合されたのが示され、ここに、多数の置換基は前記本発明の定義下で可能である。提供される実施例は、発明のさらなる理解の助けとなることを意図する。使用される特定の物質、種および条件は、発明を説明することを意図したものであって、その合理的な範囲を制限するものではない。本明細書中で用いられる略語は以下の表にある意味を有する。以下で表とされていない略語は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、通常に使用されるそれらの意味を有する。アルキル基の略語合成の方法置換されたアリールまたはヘテロアリールアミンIを、5°Cにて、または約5°Cにて、溶媒としての塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、ジアゾニウム中間体が得られ、これを、さらに、5°Cにて、または約5°Cにて、エタノール/水のような適当な溶媒混合物中で酢酸ナトリウムの存在下でアセト酢酸tert-ブチルと反応させて、対応するジアゾ中間体IIを得る。ジアゾ中間体IIを100°Cにて、または約100°Cにて、DMFDMA溶媒中で加熱して、対応する置換されたピリダジノン中間体IIIを得る。置換されたピリダジノンIIIを、DCMのような適当な溶媒中でTFAのような酸で処理して、対応するカルボン酸中間体IVを得る。次いで、DCMのような適当な溶媒中、N-メチルモルホリンのような適当な塩基の存在下で、酸IVをクロロギ酸イソブチルと反応させる。次いで、0°Cにて、または約0°Cにて、水のような適当な共溶媒中、対応する活性化された中間体をホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤で処理して、アルコール中間体Vを得る。次いで、MeCNのような適当な溶媒中、雰囲気温度にてアルコールVを塩化チオニルと反応させて、塩化物中間体VIを得る。100°Cにて、または約100°Cにて、Na2CO3のような塩基およびDME/水のような適当な溶媒系の存在下で、PdPPh34のような適当な触媒を用い、パラジウム触媒交差カップリング条件下で、塩化物中間体VIを適当なボロン酸またはエステルと反応させて、VIIを得る。80から100°Cにて、または約80から100°Cにて、1,4-ジオキサンのような適当な溶媒中での、前駆体VIIのローソン試薬のような適当なチオン化試薬での処理によって、最終生成物VIIIが得られるスキーム1。スキーム1先行するスズキカップリング反応で利用される市販されていない適切に置換されたボロン酸エステルは、以下の方法を用いて調製することができるボロン酸エステル合成方法AおよびB:ボロン酸エステルの合成方法A60°Cにて、または約60°Cにて、DMFのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基を用い、2-クロロピリミジン-5-オールIXを適切に置換されたアルキルハライドX-RCと反応させて、エーテルXを得る。100°Cにて、または約100°Cにて、適当な溶媒系すなわち、ジオキサン/水中、Na2CO3のような塩基を用い、PdCl2dppf複合体のような適当なパラジウム触媒の存在下にて、エーテルXを3-クロロフェニルボロン酸またはそのボロン酸エステルと反応させて、ビアリール中間体XIを得る。Billingsley,K.L.;Barber,T.E.;Buchwald,S.L.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,5359-5363に記載されているように、Pd2dba3/XPhosのようなパラジウム/リガンド組合せを用い、パラジウム触媒下、ビアリールXIをビスピナコラト二ホウ素で処理して、ボロン酸エステルXIIを得る。ボロン酸エステルの合成方法B別法として、3-ブロモ安息香酸XIIIをTHFのような溶媒中にてCDIで処理し、続いて、<10°Cにてアンモニアガスで処理して、3-ブロモベンズアミドXIVを得た。90°Cでの、または約90°Cでの、ベンズアミドXIVのDMFDMAでの処理によって、中間体XVを得る。ヒドラジン酢酸塩での引き続いての環化により、3-3-ブロモフェニル-1H-1,2,4-トリアゾールXVIを得る。雰囲気温度にて、または約雰囲気温度にて、DMFのような溶媒中水素化ナトリウムまたはもう一つの適当な塩基の存在下にて、XVIを適当に置換されたアルキルハライドX-RDでアルキル化して、XVIIを得る。次いで、前記した条件を用い、中間体XVIIを対応するボロン酸エステルXVIIIで変換する。100°Cにて、または約100°Cにて、Na2CO3のような塩基およびDME/水のような適当な溶媒系の存在下にて、PdPPh34のような適当な触媒を用い、パラジウム触媒の交差カップリング条件下にて、塩化物中間体VIを[3-4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]カルバミン酸tert-ブチルと反応させて、Boc-保護アニリンXIXを得る。雰囲気温度にて、または約雰囲気温度にて、適当な溶媒すなわち、DCM中で、中間体XIXをTFAのような酸で処理して、アニリン中間体を得る。80から100°Cにて、または約80から100°Cにて、1,4-ジオキサンのような適当な溶媒中での、ローソン試薬のような適当なチオン化試薬でのアニリンXXの処理により、アニリン中間体XXIおよび/またはトリフルオロアセタミドXXIIを得る。雰囲気温度にて、または約雰囲気温度にて、1,4-ジオキサンのような適当な溶媒中、DIPEAのような塩基の存在下にて、アニリンXXIを適当に置換された酸塩化物またはクロロホルメートと反応させて、対応するアミドまたはカルバメートXXIIIスキーム2を得る。スキーム2雰囲気温度にて、または約雰囲気温度にて、THFのような適当な溶媒中、DIADおよびトリフェニルホスフィンのようなミツノブ条件を用いて、アルコールVを適切に置換されたフェノールと反応させて、エーテルXXIVを得る。最終産物XXVは、80から100°Cでの、または約80から100°Cでの、1,4-ジオキサンのような適当な溶媒中での、前駆体XXIVのローソン試薬のような適当なチオン化試薬での処理によって最終産物XXVが得られるスキーム3。スキーム3別法として、エーテルXXIVは、炭酸カリウムのような適当な塩基およびDMFのような適当な溶媒を用いる、塩化物中間体VIの適切に置換されたフェノールとの反応によって得ることができる。別法として、60から100°Cの温度にて、または約60から100°Cの温度にて、1,4-ジオキサンおよび水のような適当な溶媒系にて、適当に置換されたアリールハライドを、パラジウム0トリスジベンジリデンアセトンおよびテトラメチルtert-ブチルXphosのような適当な溶媒系を含む水酸化カリウムと反応させる。次いで、塩化物VIをインサイチュで生じたフェノールのこの溶液に加え、得られた混合物を60から100°Cの温度、または約60から100°Cの温度まで加熱する。最終の生成物XXVは、80から100°Cでの、または約80から100°Cでの、1,4-ジオキサンのような適当な溶媒中での、ローソン試薬のような適当なチオン化試薬での前駆体XXIVの処理によって得られるスキーム4。スキーム4先行するパラジウム触媒のエーテル合成で利用される市販されていないアリールハライドXXVIIRF-Ar-Xは、以下の方法を用いて調製することができる:DMFのような適当な溶媒中、炭酸カリウムのような適当な塩基を用い、ヒドロキシハロキノリンXXVICragoe,E.J.;Robb,C.M.;Bealor,M.d.J.Org.Chem.1953,18,552-559を適当に置換されたアルキルハライドX-RGと反応させて、中間体XXVIIを得る。DMF/THFのような適当な溶媒系中で、水素化ナトリウムのような塩基で3-ヒドロキシ-6-クロロキノリンXXVIX=Clを脱プロトン化して、SEM-Clでアルキル化してXXVIIIを得る。100°Cの温度にて、または約100°Cの温度にて、1,4-ジオキサンおよび水のような適当な溶媒系中、アリールハライドXXVIIIを、水酸化カリウム、およびジパラジウム0トリスジベンジリデンアセトンのような適当な触媒系でヒドロキシル化する。塩化物VIの粗製溶液への添加、および100°Cまたは約100°Cの温度への加熱により、XXIXを得る。EtOHのような適当な溶媒中で、SEM基をHClのような適当な酸の混合物で除去して、塩酸塩XXXを得る。雰囲気温度または約雰囲気温度にて、N-フェニルビストリフルオロメチルスルホンイミドのような適当なトリフレート化試薬、およびDIPEAのような適当な塩基を含むTHFのような適当な溶媒中で、中間体XXXを攪拌して、トリフレートXXXIを得る。次いで、100°Cまたは約100°Cにて、1,4-ジオキサンおよび水のような適当な溶媒中、PdCl2dppf複合体のような適当な触媒系および炭酸セシウムのような適当な塩基を用い、XXXIを、スズキカップリングにおいて適当に置換された有機ホウ素化合物と反応させて、XXXIIを得る。最終生成物XXXIIIは、80から100°Cまたは約80から100°Cでの、1,4-ジオキサンのような適当な溶媒中でのローソン試薬のような適当なチオン化試薬での前駆体XXXIIの処理によって得られるスキーム5。スキーム5100°Cまたは約100°Cにて、DMFのような適当な溶媒中、塩化物VIをトリフェニルホスフィンのようなホスフィンで処理する。次いで、この溶液を、カリウムtert-ブトキシドのような適当な塩基、および適当に置換されたアリールアルデヒドで処理して、スチレンXXXIVを得る。次いで、バルーン圧力の水素を用い、雰囲気温度または約雰囲気温度にて、メタノールのような溶媒中、XXXIVを10Pd/Cのような適当なパラジウム触媒で還元して、XXXVを得る。最終生成物XXXVIは、80から100°Cまたは約80から100°Cでの、1,4-ジオキサンのような適当な溶媒中での、ローソン試薬のような適当なチオン化試薬での前駆体XXXVの処理によって得られるスキーム6。スキーム6さて、以下の非限定的実施例1から22において当該発明を示し、そこでは、そうでないことが述べられているのでなければ:式Iの全ての最終生成物はNMR、LCMSによって分析した。中間体はNMRおよび/またはTLCおよび/またはLCMSによって分析した。ほとんどの化合物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化および/または振り回し溶媒中への懸濁、続いての個体の濾過によって精製した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーTLCおよび/またはLCMSによって追跡し、および反応時間は説明のためだけに与える。スキーム1に従って合成された中間体および実施例中間体13-クロロメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン工程1.2-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルジアゼニル]-3-オキソブタン酸tert-ブチル1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン17.0g175ミリモルを濃塩酸50mL/水260mLに溶解させ、0°Cまで冷却した。内温を<4°Cに維持しつつ、水180mL中の亜硝酸ナトリウム12.7g、184ミリモルの溶液を滴下した。完全な滴下に際して、混合物を0°Cで20分間攪拌した。得られた塩化ジアゾニウム溶液を、0°Cにて、水220mL/エタノール220mL中のアセト酢酸tert-ブチル29.0mL,175ミリモルおよび酢酸ナトリウム187g、2280ミリモルの溶液に滴下した。得られた混合物を0°Cにて15分間攪拌した。飽和NaHCO3を加え、生成物をEtOAcで抽出した3×。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、2-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルジアゼニル]-3-オキソブタン酸tert-ブチルを赤色油として得た。LRMSESIC12H19N4O3[MH]として計算値:267、実測値:267工程2.1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸tert-ブチル2-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルジアゼニル]3-オキソブタン酸tert-ブチル47.0g,176ミリモルを還流DMFDMA350mL中で1時間攪拌した。室温を達成し、その後、フリーザー中の反応混合物を一晩冷却した。溶媒をデカントして捨て、Et2Oを加え、濾過によって赤色固体を集め、Et2O、続いて水で洗浄して、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1、4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸tert-ブチルをピンク色の固体として得た。LRMSESIC13H17N4O3[MH]として計算値:277、実測値:277工程3.1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸tert-ブチル35.1g、127ミリモルをDCM580mL/TFA58mL中で室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEt2O中でトリチュレートして、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸をピンク色固体として得た。LRMSESIC9H9N4O3[MH]として計算値:221、実測値:221工程4.3-ヒドロキシメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン1-1-メチル-1-H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸27.4g、125ミリモルをTHF1250mL中に取り、0°Cまで冷却した。クロロギ酸イソブチル19.6mL、149ミリモルを加え、続いて、N-メチルモルホリン16.4mL、149ミリモルを加え、得られた混合物を0°Cにて1時間攪拌した。水75mL中のホウ水素化ナトリウム14.1g、374ミリモルの溶液を調製し、直ちに、発泡を避けるような速度で反応混合物に加えた。0°Cで1時間後に、さらなる水を加え、シリカゲル上に負荷しつつ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー0から10、MeOH-DCMによる残渣の精製によって、3-ヒドロキシメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オンを黄色固体として得た。LRMSESIC9H11N4O2[MH]として計算値:207、実測値:207工程5.3-クロロメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン3-ヒドロキシメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン20.2g、98.0ミリモルをMeCN980mL中に取った。塩化チオニル35.7mL、489ミリモルを滴下し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル上に乾燥負荷し、フラッシュクロマトグラフィー0から10、MeOH-DCMによって残渣を精製した。単離された生成物を10MeOH-DCM中に取り、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEt2O中でトリチュレートして、3-クロロメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オンをベージュ色固体として得た。LRMSESIC9H10ClN4O[MH]として計算値:225、実測値225有機合成の分野における当業者によって達成することができる中間体1について記載されたのと同様な手法に続いて、スキーム1に従って以下の中間体を調製した。ボロン酸エステル合成方法A中間体85-エトキシ-2-[3-4,4,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピリミジン工程1.2-クロロ-5-エトキシピリミジン2-クロロピリミジン-5-オール13.0g、100ミリモルをDMF130mLに溶解させ、K2CO327.5g、199ミリモルを加え、続いて、ヨウ化エチル16.1mL、199ミリモルを加えた。反応混合物を50°Cにて4時間攪拌し、続いて、雰囲気温度まで冷却し、一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc650mLおよび10NaCl水溶液650mLの間に分配した。有機層を10NaCl650mLで洗浄した。第一の水性層EtOAc325mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製混合物をDCMで40mLの最終容量まで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー5から40、EtOAc-ヘキサンによって精製して、2-クロロ-5-エトキシピリミジンを白色固体として得た。LRMSESIC6H8ClNO2[MH]として計算値:159、実測値:159工程2.2-3-クロロフェニル-5-エトキシピリミジン2-クロロ-5-エトキシピリミジン8.00g、50.4ミリモル、3-クロロフェニルボロン酸11.8g、76.0ミリモル、およびPdCl2dppf-CH2Cl2アダクト4.12g、5.04ミリモルを500mLの丸底フラスコに加え、続いてジオキサン80mLおよび2MNa2CO350mL、101ミリモルを加えた。反応をアルゴンで15分間パージした表面下バブリング。還流コンデンサーを取り付け、窒素下で反応混合物を14時間100°Cで加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc400mLおよび5NH4Cl400mLへ希釈した。反応混合物を約10分間攪拌した。二相混合物をCeliteを通して濾過し、EtOAc2×200mLですすいだ。濾液を5NH4Cl水溶液400mLで希釈し、層を分離した。水性層をさらなるEtOAc400mLで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で脱水し、濾過し、シリカゲルに乾燥負荷し、フラッシュクロマトグラフィー2から15、EtOAcヘキサンによって精製して、2-3-クロロフェニル-5-エトキシピリミジンを白色固体として得た。LRMSESIC12H12ClNO2[MH]として計算値:235;実測値:235。工程3.5-エトキシ2-[3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピリミジン2-3-クロロフェニル-5-エトキシピリミジン3.33g、14.19ミリモル、Pd2dba30.260g,0.284ミリモル、X-Phos0.541g、1.135ミリモル、ビスピナコラト二ホウ素4.32g、17.03ミリモルおよびKOAc2.79g、28.4ミリモルを1,4-ジオキサン33mL中に取った。フラスコを減圧し、窒素で逆充填し×3、その後、5時間で100°Cまで加熱した。室温を達成し、飽和NH4Clを加え、生成物をEtOAc×3に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中でトリチュレートして、5-エトキシ-2-[3-4、4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピリミジンを白色固体として得た。LRMSESIC18H23BN2O3[MH]として計算値:327、実測値:327有機合成の分野における当業者によって達成できる中間体8に記載された同様な手法に続いて、ボロン酸エステル合成方法Aに従って以下の中間体を調製した。ボロン酸エステル合成方法B中間体111-プロピル-3-[-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1-1H-1,2,4-トリアゾール工程1.3-ブロムベンズアミド窒素の不活性な雰囲気でパージし、かつ維持した5000mLの四口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン2000mL中の3-ブロム安息香酸100g、497.51ミリモル、1.00当量の溶液を入れ、続いて、N,N-カルボニルジイミダゾール120.9g、746.30ミリモル、1.50当量を0°Cにて数回のバッチで加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、NH3gを、<10°Cにて、約6時間で、ゆっくりと反応混合物にバブリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を2LのDCMに溶解させ、次いで、2×1000mLの5HClおよび3×1000mLの炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、3-ブロムベンゾアミノを白色固体として得た。工程23-ブロモ-N[1E-ジメチルアミノメチレン]ベンズアミド2000mLの三口底フラスコに、DMF-DMA800mL中の3-ブロモベンズアミド78g、390.00ミリモル、1.00当量の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中で90°Cにて30分間攪拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮して、3-ブロモ-N-[1E-ジメチルアミノメチレン]ベンズアミドを白色固体として得た。工程3.3-3-ブロモフェニル-1H-1,2,4-トリアゾール2000mLの三口丸底フラスコに、酢酸125g、2.08モル、1.00当量を入れ、次いで、<10°Cで攪拌しつつ、ヒドラジン水和物120g、2.40モル、1.00当量を滴下した。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を1×1000mLのヘキサンで洗浄し、乾燥して、ヒドラジン酢酸塩を白色固体として得た。100mLの三口丸底フラスコに、酢酸400mL中の3-ブロモ-N-[1E-ジメチルアミノメチレン]ベンズアミド78g、305.88ミリモル、1.00当量の溶液、およびヒドラジン酢酸塩141g、1.53モル、5.00当量を入れた。得られた溶液を油浴中で95°Cにて30分間攪拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮し、酢酸のほとんどを濃縮した。残渣を400mLの酢酸エチルで希釈し、次いで、2×400mLの水および3×400mLの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、3-3-ブロモフェニル-1H-1,2,4-トリアゾールを得た。LRMSESIC8H7BrN3[MH]として計算値:224;実測値:224工程4.3-3-ブロモフェニル-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾールNaH27mg、1.1ミリモルをDMF4.5mL中の3-3-ブロモフェニル-1H-1,2,4-トリアゾール200mg、0.893ミリモルを含有する反応容器に何回かに分けて加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、続いて、1-ヨードプロパン0.109mL、1.12ミリモルを加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。EtOAcおよび水を加えた。生成物をEtOAc3×で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0から20EtOAc-ヘキサンによる精製によって、3-3-ブロモフェニル-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾールを得た。LRMSESIC11H13BrN3[MH]として計算値:267;実測値:267工程5.1-プロピル-3-[-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1-1H-1,2,4-トリアゾール3-3-ブロムフェニル-1-プロピル-1H-1,2,4-トリアゾール134mg,0.503ミリモル、ビスピナコラト二ホウ素192mg、0.755ミリモル、Pd2dba39mg,10μモル、XPhos19mg、0.040ミリモル、およびKOAc148mg、1.51ミリモルを5mLのマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを減圧し、N2ガス3×で逆充填し、その後、1,4-ジオキサン4.5mLを加えた。反応物を100°Cにて2時間攪拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0から20EtOAc-ヘキサンによる精製によって、1-プロピル-3-[-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1-1H-1,2,4-トリアゾールを白色固体として得た。LRMSESIC17H25BN3O2[MH]として計算値:314;実測値:314実施例13-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン工程1.3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-4-1H-オンDME195mL中の粗製5-エトキシ-2-[3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピリミジン中間体8、16.8g、51.5ミリモルの懸濁液を機械的なスターラー、窒素流入口、および冷却無しの還流コンデンサーを備えた1-リットルの三口丸底フラスコに加えた。3-クロロメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール―4-イルピリダジン-41H-オン中間体1,9.65g、43.0ミリモル、PdCl2dppfCH2Cl2アダクト0.702g、0.859ミリモル、およびK3PO427.4g、129ミリモルを加え、続いて、水19.5mLを加えた。得られた懸濁液をアルゴン表面パブリングで10から12分の間パージし、次いで、30分間で100°Cまで加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc460mLおよび5NH4Cl水溶液460mLで希釈した。得られた二相混合液を5分間攪拌し、次いでCeliteを通って濾過し、EtOAc2×100mLですすいだ。濾液をさらなる5NH4Cl水溶液460mLで希釈した。水性層を分離し、EtOAc200mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、ほぼ120gのシリカゲルを加えた。得られた懸濁液を粗製固体混合物まで濃縮し、それを、MeOH/EtOAc10で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オンを灰色がかった白色固体として得た。該物質をDCMに溶解させ、ほぼ30mLの最終容量まで濃縮した。ヘキサン60mLを加え、濃厚な沈澱が形成された。さらに30mLの2:1ヘキサン/DCMを加え、懸濁液を濾過し、同一の溶媒系ですすいで、3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オンを白色固体として得た。LRMSESIC21H21N6O2[MH]として計算値:389、実測値:389。有機合成の分野における当業者によって達成することができる、中間体1、2および7および8から11を用い、実施例1工程1について記載した同様な手法に続いて、スキーム1に従って以下の中間体を調製した。工程2.3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン70mg、0.18ミリモルおよびローソン試薬55mg、0.135ミリモルを1,4-ジオキサン1.8mL中で100°Cにて1時間攪拌した。室温が達成され、真空中で溶媒を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー10MeOH-DCMによって精製して、3-[3-5-エトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオンをオレンジ色固体として得た。LRMSESIC21H21N6O2[MH]として計算値:389、実測値:389。以下の実施例は、有機合成の分野における当業者によって達成することができる、中間体12から15を用い、実施例1工程2について記載したのと同様な手法に続いて、スキーム1に従って調製した。スキーム2に従って合成された中間体および実施例中間体163-3-アミノベンジル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン工程1.3-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸tert-ブチル3-クロロメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン中間体1、1.74g、7.75ミリモル、[3-4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル2.97g、9.29ミリモル、PdPh3P40.448g、0.387ミリモルおよびNa2CO31.724g、16.27ミリモルをDME30mL/水15mL中に取った。フラスコを減圧し、窒素×3で逆充填し、その後、100°Cにて45分間攪拌した。室温を達成し、EtOAcを加え、シリカに負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー0から10MeOH-EtOAcによる残渣の精製によって、tert-ブチル3-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルを淡黄色固体として得た。LRMSESIC20H23N5O3[MH]として計算値:382、実測値:382。工程2.3-3-アミノベンジル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン3-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸tert―ブチル2.35g、6.15ミリモルをDCM60mL/TFA6mL中で室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー0から151NH4OH-MeOH-DCM]によって精製した。合わせた生成物画分からの残渣を飽和NaHCO3およびMeOH-DCMの間に分配した。水性相を何回かの分のMeOH-DCM2×で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、3-3-アミノベンジル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オンを白色固体として得た。LRMSESIC15H15N5O[MH]として計算値:282、実測値:282。工程3.3-3-アミノベンジル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン3-3-アミノベンジル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン82mg、0.291ミリモルおよびローソン試薬88mg、0.219ミリモルを1,4-ジオキサン2.9mL中で100°Cにて45分間攪拌した。室温が達成され、シリカ上に負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー0から10MeOH-EtOAcによる残渣の精製によって、3-3-アミノベンジル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオンをオレンジ色固体として得た。LRMSESIC15H15N5S[MH]として計算値:298、実測値:298。以下の中間体は、有機合成の分野における当業者によって達成できる、中間体3を用い、中間体16について記載したのと同様な手法に続いてスキーム2に従って調製した。中間体18および実施例63-3-アミノベンジル-1-3,4-ジフルオロフェニルピリダジン-41H-チオンおよびN-3-{[1-3,4-ジフルオロフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニル-2,2,2-トリフルオロアセタミド工程1.3-{[1-3-シアノフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸tert-ブチル3-[3-クロロメチル-4-オキソピリダジン-14H-イル]ベンゾニトリル中間体7、1.5g、6.11ミリモル、[3-4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル2.171g、9.16ミリモル、およびNa2CO31.941g、18.32ミリモルをDME30mL/水15mL中に取った。窒素ガスを2分間バブリングして通し、その後、PdPh3P40.353g、0.305ミリモルを加え、90°Cにて2時間攪拌した。室温が達成され、反応混合物をEtOAc飽和NaHCO3の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEt2O中でトリチュレートして、3-{[1-3-シアノフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸tert-ブチルを固体として得た。LRMSESIC23H22N4O3[MH]として計算値:403、実測値:403。工程2.3-[3-3-アミノベンジル-4-オキソピリダジン-14H-イル]ベンゾニトリル3-{[1-3-シアノフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸tert-ブチル2.56g、6.36ミリモルをDCM80mL/TFA20mL中で室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー0から10MeOH-DCMによって精製して、3-[3-3-アミノベンジル-4-オキソピリダジン-14H-イル]ベンゾニトリルのTFA塩を固体として得た。LRMSESIC18H14N4O[MH]として計算値:303、実測値:303。工程3.3-3-アミノベンジル-1-3,4-ジフルオロフェニルピリダジン-41H-チオンおよびN-3-{[1-3,4-ジフルオロフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニル-2,2,2-トリフルオロアセタミド3-[3-3-アミノベンジル-4-オキソピリダジン-14H-イル]ベンゾニトリルのTFA塩0.257g、0.850ミリモルおよびローソン試薬0.258g、0.638ミリモルを1,4-ジオキサン8.5mL中で80°Cにて45分間攪拌した。室温が達成され、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー25から100EtOAc-ヘキサンによる残渣の精製によって、N-3-{[1-3-シアノフェニル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニル-2,2,2-トリフルオロアセタミド実施例6を明るいオレンジ色固体として得た。0から10MeOH-EtOAcでさらに溶出し、双方の溶離剤からの画分を合わせて、不純な3-3-アミノベンジル-1-3,4-ジフルオロフェニルピリダジン-41H-チオンを得た。フラッシュクロマトグラフィー0から30EtOAc-DCMによるさらなる精製によって、3-[3-3-アミノベンジル-4-チオキソピリダジン-14H-イル]ベンゾニトリル中間体18をオレンジ色固体として得た。実施例6-LRMSESIC20H13F3N4OS[MH]として計算値:415、実測値:415。中間体18-LRMSESIC18H14N4S[MH]として計算値:319、実測値:319。有機合成の分野における当業者によって達成できる、中間体4を用い、実施例6について記載されたのと同様な手法に続いてスキーム2に従って以下の実施例を調製した。実施例83-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸2-メトキシエチル工程1.3-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸2-メトキシエチル3-3-アミノベンジル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン中間体16、46mg、0.155ミリモル、クロロギ酸2-メトキシエチル0.020mL、0.170ミリモルおよびDIPEA0.032mL、0.186ミリモルを1,4-ジオキサン1.6mL中で室温にて4時間攪拌した。飽和NaHCO3を加え、生成物をEtOAc×3に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー25から100EtOAc-ヘキサンによる残渣の精製によって、3-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-チオキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メチル}フェニルカルバミン酸2-メトキシエチルをオレンジ色固体として得た。LRMSESIC19H21N5O3S[MH]として計算値:400、実測値:400。以下の実施例は、有機合成の分野における当業者によって達成することができる、中間体17から18を用い、実施例8に記載されたのと同様な手法に続いてスキーム2に従って調製した。スキーム3に従って合成された実施例実施例161-3-ブロモフェニル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン工程1.1-3-ブロモフェニル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-オンオーブンで乾燥した窒素冷却フラスコに、1-3-ブロモフェニル-3-ヒドロキシメチルピリダジン-41H-オン中間体6、0.10g、0.356ミリモル、トリフェニルホスフィン0.14g、0.534ミリモルおよび6-ヒドロキシキノリン0.08g、0.551ミリモルを入れた。THF2mL、続いて、DIAD0.10mL、0.514ミリモルを加えた。次いで、フラスコをシールし、室温にて21時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー0から15MeOH/EtOAcによって精製して、1-3-ブロモフェニル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-オンを得た。LRMSESIC20H14BrN3O2[MH]として計算値:408、実測値:408。工程2.1-3-ブロモフェニル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン1-3-ブロモフェニル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-オン0.05g、0.150ミリモルおよびローソン試薬0.037g、0.092ミリモルを1,4-ジオキサン1.2mL中で100°Cにて45分間攪拌した。室温が達成され、真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー0から20MeOH-EtOAcによる残渣の精製、続いての、MeOH中のトリチュレーションによって、1-3-ブロモフェニル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオンをオレンジ色固体として得た。LRMSESIC20H14BrN3OS[MH]として計算値:425、実測値:425。スキーム4に従って合成された実施例実施例171-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン工程1.1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-オンDMF2mL中の3-クロロメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン中間体1、0.30g、1.335ミリモル、炭酸カリウム0.25g、1.809ミリモルおよび6-ヒドロキシキノリン0.21g、1.447ミリモルの混合物を2時間で100°Cまで加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を濾過した。沈澱を水で洗浄し、次いで、凍結乾燥機を介して乾燥して、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-オンを得た。LRMSESIC18H15N5O2[MH]として計算値:334、実測値:334。工程2.1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオン1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H―オン0.05g、0.150ミリモルおよびローソン試薬0.046g、0.112ミリモルを1,4-ジオキサン1.5mL中で100°Cにて45分間攪拌した。室温が達成され、真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー0から20MeOH-EtOAcによる残渣の精製、続いての、MeOH中でのトリチュレーションによって、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[キノリン-6-イルオキシメチル]ピリダジン-41H-チオンを黄色がかったオレンジ色固体として得た。LRMSESIC18H15N5OS[MH]として計算値:350、実測値:350。以下の実施例は、有機合成の分野における当業者によって達成することができる、中間体1を用い、実施例17について記載されたのと同様な手法に続いてスキーム4に従って調製した。実施例193-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン工程1.6-クロロ-3-エトキシキノリンオーブンで乾燥したN2冷却5mLマイクロ波バイアルに、6-クロロキノリン-3-オール0.18g、1.002ミリモルおよびK2CO30.22g、1.592ミリモルを入れた。バイアルをN2下でシールし、次いで、DMF2mL、続いて、ヨードメタン0.15mL、1.856ミリモルを加えた。得られた混合物を17時間で100°Cまで加熱した。室温が達成され、DCMを加え、懸濁液を、Celiteを通して濾過した。濾液を水×2およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上に負荷しつつ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0から100EtOAc/Hexによる残渣の精製によって、6-クロロ-3-エトキシキノリンを淡い茶色固体として得た。LRMSESIC11H10ClNO[MH]として計算値:208、実測値:208。工程2.3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン6-クロロ-3-エトキシキノリン0.11g、0.530ミリモルを含有する5mLのマイクロ波バイアルに二パラジウム0トリスジベンジリデンアセトン2.5mg、2.73μモル、Me4tBuXPHOS5.0mg、10.40μモルおよび新たに粉砕した水酸化カリウム0.09g、1.604ミリモルを充填した。バイアルをセプタムでシールし、次いで、減圧し、アルゴン3×を逆充填した。次いで、ジオキサン0.5mLを加え、続いて、水を真空下に置き、約30秒間音波処理することにより脱気した脱気した水0.5mLを加えた。反応混合物を15時間で100°Cまで加熱した。室温まで冷却した後、セプタムを除去し、3-クロロメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン中間体1、0.14g、0.623ミリモルを加えた。バイアルを新鮮なセプタムでシールし、次いで、2時間で100°Cまで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、Celiteを通して濾過し、EtOAcで溶出させた。濾液を真空下で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー0から50MeOH/EtOAcによって精製して、3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オンを単黄色固体として得た。LRMSESIC20H19N5O3[MH]として計算値:378、実測値:378。工程3:3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオン3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン34mg、0.09ミリモルおよびローソン試薬23.7mg、0.068ミリモルを1,4-ジオキサン0.9mL中で80°Cにて1時間攪拌した。室温が達成され、シリカ上に負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー0から10MeOH-EtOAcによる残渣の精製、続いての、Et2O中のトリチュレーションによって、3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオンを明るいオレンジ色固体として得た。LRMSESIC20H19N5O2S[MH]として計算値:394、実測値:394。実施例201-3,5-ジフルオロフェニル-3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-チオン工程1.6-ブロモ-3-エトキシキノリン20mLのシンチレーションバイアル中に、6-ブロモキノリン-3-オール0.37g、1.651ミリモルおよびK2CO30.35g、2.53ミリモルを入れた。DMF5mL、続いて、ヨードエタン0.15mL、1.856ミリモルを加えた。得られた混合物を18時間で100°Cまで加熱した。さらなるヨードエタン0.05mL、0.619ミリモルを加え、100°Cでの攪拌を4時間継続した。室温が達成され、水を加え、生成物固体を濾過によって収集して、6-ブロモ-3-エトキシキノリンを茶色固体として得た。LRMSESIC11H10BrNO[MH]として計算値:252、実測値:252。工程2.1-3,5-ジフルオロフェニル-3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-オン6-ブロモ-3-エトキシキノリン0.22g、0.873ミリモルを含有する5mLのマイクロ波バイアルに二パラジウム0トリスジベンジリデンアセトン4mg、4.37μモル、Me4tBuXPHOS8.4mg、0.017ミリモルおよび新たに粉砕された水酸化カリウム0.15g、2.67ミリモルを充填した。バイアルをセプタムでシールし、次いで、減圧し、アルゴン3×で逆充填した。次いで、1,4-ジオキサン1mLを加え、続いて、水を真空下に置き、約30秒間音波処理することによって脱気した脱気した水1mLを加えた。反応混合物を18時間で100°Cまで加熱した。さらなる二パラジウム0トリスジベンジリデンアセトン5.6mg、6.12μモル、Me4tBuXPHOS10.3mg、0.021ミリモルを加え、反応物をマイクロ波リアクター中で、60分間で130°Cまで加熱した。室温まで冷却した後、セプタムを除去し、3-クロロメチル-1-3,5-ジフルオロフェニルピリダジン-41H-オン中間体5、0.07g、0.273ミリモルを加えた。バイアルを新鮮なセプタムでシールし、次いで、2時間で100°Cまで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、Celiteを通して濾過し、EtOAcで溶出した。濾液を真空下で濃縮し、次いで、HPLC25から60MeCN-H2O0.1TFAによって精製した。生成物固体をPS-HCO3-を用いて中和して、1-3,5-ジフルオロフェニル-3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-オンを黄色固体として得た。LRMSESIC22H17F2N3O3[MH]として計算値:410、実測値:410。工程3.1-3,5-ジフルオロフェニル-3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-チオン1-3,5-ジフルオロフェニル-3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-オン33.4mg、0.082ミリモルおよびローソン試薬24.8mg、0.061ミリモルを1,4-ジオキサン0.8mL中で80°Cにて1時間攪拌した。室温が達成され、真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー12から100EtOAc-ヘキサンによる残渣の精製によって、1-3,5-ジフルオロフェニル-3-{[3-エトキシキノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-チオンを明るいオレンジ色固体として得た。LRMSESIC22H17F2N3O2S[MH]として計算値:426、実測値:426。スキーム5に従って合成した実施例実施例211-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルキノリン-6-イル]オキシ}メチルピリダジン-41H-チオン工程1.6-クロロ-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メトキシ}キノリン6-クロロキノリン-3-オール2g、11.14ミリモルをDMF10mL/THF10mL中に取った。水素化ナトリウム0.534g、13.36ミリモルを何回かに分けて混合物に加え、それを室温にて20分間攪拌し、その後、SEM-Cl2.37mL、13.36ミリモルを加えた。混合物は室温にて4時間攪拌を継続した。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて、酢酸エチル3×に抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0から30EtOAc-ヘキサンによる精製によって、6-クロロ-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メトキシ}キノリンを得た。LRMSESIC15H20ClNO2Si[MH]として計算値310、実測値310。工程2.1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メトキシ}キノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-オン6-クロロ-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メトキシ}キノリン3.1g、8.95ミリモル、二パラジウム0トリスジベンジリデンアセトン0.082g、0.090ミリモル、Me4tBuXPhos0.086g、0.179ミリモル、および新たに粉砕した水酸化カリウム1.602g、28.6ミリモルを200mL加圧フラスコ中で合わせた。1,4-ジオキサン20mLおよび脱気した水2mLをフラスコに加え、窒素ガスを、混合物を通して30分間バブリングし、その後、シーリングを閉じた。反応混合物を100°Cで一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、その後、3-クロロメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン中間体1、2.473g、8.95ミリモルを加え、再度シーリングし、100°Cにてさらに2.5時間攪拌した。混合物をCeliteで濾過し、シリカゲル上に負荷しつつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0から10MeOH/EtOAcによる精製によって、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メトキシ}キノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-オンを赤色油として得た。LRMSESIC24H29N5O4Si[MH]として計算値:480、実測値:480。工程3.塩化3-ヒドロキシ-6-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メトキシ}キノリニウム1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メトキシ}キノリン-6-イルオキシ]メチル}ピリダジン-41H-オン3.594g、7.49ミリモルをEtOH8mL/2NHCl8mL中で室温にて一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、塩化3-ヒドロキシ-6-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メトキシ}キノリニウムを得た。LRMSESIC18H15N5O3[MH]として計算値:350、実測値:350。工程4.6-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メトキシ}キノリン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートTHF13mL中の塩化3-ヒドロキシ-6-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メトキシ}キノリニウム1.00g、2.59ミリモルの攪拌懸濁液に、N-フェニルビストリフルオロメチルスルホンイミド1.02g、2.86ミリモル、続いて、DIPEA1.0mL、5.73ミリモルを加えた。反応物を室温で6.5日間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAc3×に抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー0から15MeOH/EtOAcによって精製して、6-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メトキシ}キノリン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートを白色固体として得た。LRMSESIC19H14F3N5O5S[MH]として計算値:482、実測値:482。工程5.1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルキノリン-6-イル]オキシ}メチルピリダジン-41H-オン6-{[1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル]メトキシ}キノリン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート75mg、0.156ミリモル、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール32.4mg、0.156ミリモル、PdCl2dppf-DCMアダクト12.72mg、0.016ミリモル、およびCs2CO3152mg、0.467ミリモルを2mLのマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを減圧し、N2ガス3×で逆充填し、その後、THF1mLおよび水0.1mLを加えた。混合物を80°Cにて一晩攪拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、シリカゲル上に負荷しつつ真空中で濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0から15MeOH-EtOAcによる残渣の精製によって、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルキノリン-6-イル]オキシ}メチルピリダジン-41H-オンを淡い緑色固体として得た。LRMSESIC22H19N7O2[MH]として計算値:414、実測値:414。工程61-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルキノリン-6-イル]オキシ}メチルピリダジン-41H-チオン1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルキノリン-6-イル]オキシ}メチルピリダジン-41H-オン34.7mg、0.084ミリモルおよびローソン試薬25.5mg、0.063ミリモルを1,4-ジオキサン0.9mL中で80°Cにて30分間攪拌し、次いで、100°Cで45分間攪拌した。室温が達成され、シリカ上へ負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー0から8MeOH-DCMによる残渣の精製によって、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルキノリン-6-イル]オキシ}メチルピリダジン-41H-チオンを明るいオレンジ色固体として得た。LRMSESIC22H19N7OS[MH]として計算値:430、実測値:430。スキーム6に従って合成された実施例実施例221-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[2-キノリン-6-イルエチル]ピリダジン-41H-チオン工程1.1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[E-2-キノリン-6-イルエテニル]ピリダジン-41H-オンオーブンで乾燥された窒素冷却5mLマイクロ波バイアル中に、3-クロロメチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-オン中間体1、0.10g、0.445ミリモルおよびトリフェニルホスフィン0.12g、0.458ミリモルを入れた。バイアルを窒素雰囲気下でシールした。DMF2mLを加え、反応混合物を4時間で100°Cまで加熱した。0°Cまで冷却した後、THF0.30mL、0.534ミリモル中のカリウムtert-ブトキシドの溶液を加え、続いて、キノリン-4-カルボキサルデヒド0.09g、0.573ミリモルを加えた。次いで、反応混合物を80分間で100°Cまで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、DCM/MeOH3×で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー5から40MeOH-EtOAcによる残渣の精製によって、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[E-2-キノリン-6-イルエテニル]ピリダジン-41H-オンを得た。LRMSESIC19H15N5O[MH]として計算値:330、実測値:330。工程2.1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[2-キノリン-6-イルエチル]ピリダジン-41H-オンMeOH10mL中の1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[E-2-キノリン-6-イルエテニル]ピリダジン-41H-オン87.8mg、0.267ミリモルの攪拌溶液に、10Pd/C0.04g、0.038ミリモルを加えた。大気を真空下で除去し、H2ガス3×のバルーンで逆充填した。反応物を室温で80分間攪拌し、次いで、Celiteを通して濾過し、DCMで溶出させ、次いで、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー10から40MeOH/EtOAcによる残渣の精製によって、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[2-キノリン-6-イルエチル]ピリダジン-41H-オンを得た。LRMSESIC19H17N5O[MH]として計算値:332、実測値:332。工程2.1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[2-キノリン-6-イルエチル]ピリダジン-41H-チオン1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-2-キノリン-6-イルエチルピリダジン-41H-オン36mg、0.109ミリモルおよびローソン試薬33mg、0.081ミリモルを1,4-ジオキサン1.1mL中で80°Cにて45分間攪拌した。室温が達成され、シリカ上へ負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー0から15MeOH-EtOAcによる残渣の精製、続いての、フラッシュクロマトグラフィー0から10MeOH-DCMによる第二の精製によって、1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-2-キノリン-6-イルエチルピリダジン-41H-チオンを明るいオレンジ色固体として得た。LRMSESIC19H17N5S[MH]として計算値:348、実測値:348。アッセイ実施例に記載された本発明の化合物は、以下に記載されたアッセイによってテストし、MET阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献で公知であり、当業者によって容易に実施できたであろう例えば、米国特許出願公開第2005/0075340号、2005年4月7日、18から19頁;およびPCT国際公開第2005/028475号、2005年3月31日、236から248頁参照。I.インビトロキナーゼアッセイヒトc-Metおよびマウスc-Met、ヒトRon、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkAおよびTie2を含めた他の受容体チロシンキナーゼの組換えGSTタグを付したサイトゾルドメインを用いて、本発明の化合物がこれらのキナーゼの酵素活性を変調するか否かを決定する。c-Metおよび他の受容体チロシンキナーゼの可溶性組換えGSTタグ付着サイトゾルドメインを、製造業者によって推奨されたプロトコルに従ってバキュロウイルス系Pharmingenにおいて発現させる。各サイトゾルドメインをコードするc-DNAを、インフレーム6×ヒスチジンタグおよびGSTタグを含有するバキュロウイルス発現ベクターpGcGHLT-A、BまたはC、Pharmingenにサブクローン化する。得られたプラスミド構築体およびBaculoGoldバキュロウイルスDNAPharmingenを用いて、Sf9またはSf21昆虫細胞を共トランスフェクトする。GSTタグ付きのキナーゼ融合の発現を確認した後、高力価組換えバキュロウイルスストックが生産され、発現条件は最適化され、KDR-GST融合のスケールアップされた発現が行われる。次いで、グルタチオンアガロースPharmingenを用いるアフィニティクロマトグラフィーによって融合キナーゼを昆虫細胞溶解物から精製する。精製された蛋白質を50グリセロール、2mMDTT、50mMTris-HClpH7.4に対して透析し、-20°Cで貯蔵する。融合蛋白質の蛋白質濃度は、標準としてのBSAでのクーマシー蛋白質アッセイPirceを用いて決定する。c-Metおよび他のキナーゼのキナーゼ活性は、Parketal.1999,Anal.Biochem.269:94-104によって記載された均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの修飾されたバージョンを用いて測定する。c-Metキナーゼを阻害する化合物の効力を決定するための手法は以下の工程を含む:1.96ウェルプレート中の所望の最終濃度の20×の、100ジメチルスルホキシドDMSO中の3倍系列希釈化合物を調製する。2.6.67mMMgCl2、133.3mMNaCl、66.7mMTris-HClpH7.4、0.13mg/mlBSA、2.67mMジチオスレイトール、0.27nM組換えc-Metおよび666.7nMビオチニル化合成ペプチド基質ビオチン-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2配列番号:1を含有するマスター反応ミックスを調製する。3.黒色アッセイプレートにおいて、ウェル当たり2.5μlの化合物溶液またはDMSOおよび37.5μlのマスター反応ミックスを加える。ウェル当たり10μlの0.25mMMgATPを加えることによってキナーゼ反応を開始する。反応を室温で80分間進行させる。反応についての最終条件は0.2nMc-Met、0.5μM基質、50μMMgATP、5mMMgCl2、100mMNaCl、2mMDTT、0.1mg/mlのBSA、50mMTrispH7.4および5DMSOである。4.10mMEDTA、25mMHEPES、0.1TRITONX-100、0.126μg/mlのEu-キレート標識抗ホスホチロシン抗体PY20カタログ番号AD0067、PerkinElmerおよび45μg/mlのストレプトアビジン-アロフィコシアニンコンジュゲートカタログ番号PJ25S、Prozymeを含有する50μlの停止/検出緩衝液でのキナーゼ反応を停止する。5.60分後にHTRFモードにてVictorリーダーPerkinElmerでHTRFシグナルを読み取る。6.IC50は、化合物濃度およびHTRFシグナルの間の観察された関係を4-パラメーター論理方程式にフィットさせることによって決定される。実質的に同一の手法を用いて、酵素の濃度が個々のアッセイで変化する0.2nMマウスc-Met;2.5nMRon、8nMKDR;0.24nMIGFR;0.24nMEGFR;0.14nMFGFR;16nMMer;8nMTrkA;8nMTie2以外は、マウスc-Met、ヒトRon、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkAおよびTie2を阻害する化合物の効力を決定した。本発明の実施例1から22に記載された化合物は、前記アッセイにおいてテストされ、阻害活性は<1μMとして決定された。II.GTL-16pY1349細胞ベースのアッセイGTL-16細胞中のMetY1349のリン酸化を阻害する化合物の能力Ponzettoetal.Oncogene1991;6:553-559は、384ウェルAlphaScreenPerkinElmerアッセイを用いて測定した。GTL-16細胞は、10FBS、1ピルビン酸ナトリウムおよび1HEPESpH7.5を含むRPMI培地1640フェノールレッド無しInvitrogenカタログ番号11835中で増殖させた。1日目において、GTL-16細胞を、PerkinElmerCulturePlates上の20ulのRPMI成長培地中に10,000細胞/ウェルの密度で播いた。プレートを37°C、5CO2にて一晩プレートをインキュベートした。翌日、20nLの系列的に希釈された化合物を音響分注を介して細胞プレートに加えた。9点1:3系列希釈の最終化合物濃度は10uMから1.5nMの範囲であった。細胞を化合物の存在下で37°C、5CO2で60分間インキュベートした。インキュベーションの後、20uLの培養基を除去し、1ug/mLビオチニル化抗HGFRRDSystem,カタログ番号BAF358を含有する10uL/ウェルの溶解緩衝液30mMTris-HCLpH7.5、5mMEDTA、50mMNaCl、30mMNaPPi、50mMNaF、0.5vol/volIGEPALCA-630、1vol/volTritonX-100、10グリセロール、EDTAを含まないRocheMini-Complete商標プロテアーゼ阻害剤カクテル、0.5mMNa3VO4、0.1mgmL-1カリウムビスペルオキソ1,10-フェナントロリンオキソバナベートbpV-phen、1vol/volフッ化フェニルメチルスルホニルPMSF、および0.5mgmL-1ミクロシスチン-LRを各ウェルに加えた。次に、PBS0.1BSA中の10uLの5ug/ml抗ホスホ-MetTyr1349CellSignalingTechnology,カタログ番号3121を各ウェルに加えた。次いで、プレートを振盪しつつ室温にて2時間インキュベートした。インキュベーションの後、0.1BSAを含むPBS中の10uL/ウェルの抗IgGプロテインAアクセプターおよびストレプトアビジンドナーAlphaScreenビーズ混合物50ug/mLアクセプター、120ug/mLドナー;PerkinElmer、カタログ番号:6760617Rを加え、プレートを暗所にて2時間インキュベートした。AlphaScreenシグナルをEnvisionPerkinElmerで読み取った。バックグラウンド修正、および未処理対照への正規化の後、各化合物濃度におけるY1349リン酸化のパーセント阻害を計算した。パーセント阻害対化合物濃度のlogのプロットを、4-パラメーター用量応答式にフィットさせて、IC50値を計算した。本発明の化合物は、前記アッセイにおいてテストし、阻害活性は<5μMとして決定された。III.GTL-16およびHCT116増殖アッセイ構成的に活性な増幅されたcMetPonzettoetal.Oncogene1991;6:553-559でのGTL-16細胞の成長を阻害する化合物の能力は、活力のある細胞塊の代用として細胞ATPレベルを測定するアッセイを用いて評価した。該アッセイは、Lonzaからのバイオルミネセント方法カタログ番号LT07-321を用いる。ATPの存在下において、ルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリンおよび光に変換する。生じた光565nMにおける発光の量を測定し、増殖の相対的な量と相関させる。その成長がMet活性に依存しない、陰性対照細胞系であるHCT116ATCC番号CCL-247を90DMEM、10FBS、10mMHEPESpH7.5中で成長させた。化合物処理に2日先立って、GTL-16細胞の80から90密集フラスコを完全培地中で1:4に分割し、5CO2中で37°Cにて一晩インキュベートした。化合物処理に1日先立って、1000細胞/ウェルのGTL-16細胞および1000細胞/ウェルのHCT116を、384ウェルのPerkinElmerCulturePlates中の20uLの完全培地中に播いた。細胞を細胞プレート中で37°C、5CO2にて一晩インキュベートした。翌日、100nLの系列的に希釈された化合物を、音響分注を介して細胞プレートに加えた。次いで、化合物の存在下にて、細胞を72時間37°C、5CO2にてインキュベートした。インキュベーションの最後に、細胞を溶解させ、ATP含有量を製造業者の指示に従って測定した。アッセイプレートを2分後にルミノメーターで読み取ったウェル当たり1秒の暴露。アッセイプレートでの最高最終化合物濃度はテスト化合物について50uMであり、それを系列的に1:3希釈して、50000、16667、5556、1852、617、206、69、23および7.6nMの最終濃度系列を得た。最終のDMSO濃度は各ウェルにおいて0.5であった。細胞活力のパーセンテージ阻害は、未処理対照に対して計算し、化合物濃度のlogの関数としてプロットし、4パラメーター論理フィッティングを用いて分析して、IC50値を計算した。本発明の化合物は前記アッセイにおいてテストされ、阻害活性はGTL-16細胞について<6μM、およびHCT116細胞については>9μMとして決定された。IV.HPAF散乱アッセイHPAF-II細胞のHGF依存性散乱表現型を阻害する化合物の能力は、Chanetal.2008Chanetal.J.Biomolec.Screening2008;13:847-854によって記載されたアッセイの修飾されたバージョンを用いて測定した。簡単に述べれば、HPAF-II細胞ATCC番号CRL1997を、Costar黒色透明底384ウェルプレート[製品番号3712]中にて、3,000細胞/ウェルの密度で、50uLDMEM番号1199510FBSP/S中で平板培養し、37°Cにて一晩インキュベートした。翌日、DMSO中の100nLの系列希釈化合物を細胞プレート中の各ウェルに加えて、20uMから3nMの範囲の最終濃度を持つ9点1:3希釈系列を得た。細胞を化合物と共に37°Cにて1時間プレインキュベートした。散乱表現型を刺激するために、10uLの24ng/mlHGFRDSystems294-HGNを次に各ウェルに加え、4ng/mlHGFの最終濃度を得た。細胞を化合物およびHGF双方と共に37°Cにてさらに22時間インキュベートした。化合物処理無しの対照HGF刺激ウェルおよびHGFまたは化合物無しの対照ウェルを各プレート上でインキュベートした。次に、細胞を可視化するために、各プレートをPBS1×中で洗浄し、氷冷メタノール中で室温にて3分間固定し、PBS3×中で洗浄し、PBS/0.1Triton中のHoechst1:2500で15分暗所にて染色し、そして最後にPBS4×中で洗浄し、その後、INCellアナライザー1000GEHealthcareでイメージングした。細胞SOI核間距離の情報による個々の細胞を排出し、次いで、PipelinePilotAccelrysプロトコルを用いて処理して、散乱した細胞のパーセンテージを計算した。散乱表現型のパーセント阻害を、化合物処理無しの細胞に対して計算し、化合物濃度のlogに対してプロットし、次いで、4つのパラメーター論理フィッティングに対してフィットさせて、IC50値を得た。本発明の実施例3、5、8、19および21を前記アッセイにおいてテストし、阻害活性を15nMから550nMの範囲として決定した。V.CYP3A4の時間依存性阻害剤についてのKIおよびkinact決定CYP3A4についての時間依存性阻害アッセイを2つの工程、テスト化合物をヒト肝臓ミクロソームと共にインキュベートするプレインキュベーション工程、およびCYP3A4基質、テストステロンをプレインキュベートしたものに加えて、残存するCYP3A4活性を測定する第二のインキュベーション期間で行った。ウェルは、50μlのプレインキュベーションにおける最終濃度が2mg/mlとなるように、リン酸カリウム緩衝液50mM、pH7.4中のストック20mg/mlから希釈されたヒト肝臓ミクロソーム42.5μl、2.35mg/mlを含有した。ウェルは、DMSO:水:メタノール10:50:40の溶媒混合物中にテスト化合物インキュベーション濃度の20倍の2.5μlも含有し、テスト化合物の不存在下における同一溶媒を対照として用いた。プレインキュベーションにおけるテスト化合物の最終濃度は1.56、3.13、6.25、12.5、25、50および100μMであった。用いたプレインキュベーション時間は0、5、10、15、および20分であった。別々のプレインキュベーションを各プレインキュベーション時点について用いた。ウェルを含有するラックを、軽く振盪したインキュベーター中で37°Cにて30分間、予め加温し、温度はインキュベーションの持続の間は37°Cに維持した。プレインキュベーション期間は、37°Cまで予め10分間加温したNADPH5μl、10mMの添加によって開始した。プレインキュベーション工程に続いて、リン酸カリウム50mM、pH7.4中のNADPH1mMおよびテストステロン222μMの450μlの予め加温した37°C溶液を用いてプレインキュベートの10倍希釈を行うことによって、第二のインキュベーションを開始した。500μlインキュベーション中のNADPHおよびテストステロンの最終濃度は、各々、1mMおよび200μMであった。10分のインキュベーションの後、各ウェルを、内部標準であるコルチゾン0.6μg/mlを含有する1mlのアセトニトリルでクエンチし、氷の上においた。ラックを3202gにおいて10分間遠心し、200μlの上清を100μlの水で希釈し、よく混合し、LC/MS-MSによって分析した。試料10μlをC18カラム2.0mm×30mm、3μm粒子サイズに注入し、以下のグラジエントの表に従って、水性移動相Aとしての0.1ギ酸を含有する水、および有機相Bとしての0.1ギ酸を含有するアセトニトリルを用いて溶出させた。時間流速AB分ml/分0.000.859820.020.859823.020.852983.520.852983.530.85982カラムからの溶離剤はマススペクトロメーターまで送り、テストステロン代謝産物、6β-OHテストステロン305m/z>269m/zおよびコルチゾン361m/z>185m/zについての具体的な多重反応モニタリング移行をMS/MS検出で用いた。内部標準コルチゾンに対する分析物6β-OHテストステロンの積分した面積の比率を非線形回帰によって分析して、KIおよびkinactを計算した。医薬組成物本発明の具体的な実施形態として、100mgの3-[3-5-メトキシピリミジン-2-イルベンジル]-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリダジン-41H-チオンを十分な微粉砕ラクトースと共に処方して、580から590mgの合計量を供して、サイズ0のハードゼラチンカプセルを充填した。"