"式IVの化合物を、式Vの化合物で反応混合物中で処理し、その後、溶解している式Iの化合物を酸で処理し、溶解している式Iの化合物を含有する溶液から沈殿させて式Iの化合物の塩を形成させることによる、式Iの化合物その塩又は一水和物の製造方法。式Iの化合物の塩を、続いて塩基性水溶液で処理し、式Iの化合物の一水和物を沈殿させる、式Iの化合物の一水和物の製造のための、請求項1に記載の方法。式Iの化合物の一水和物が35°C~45°Cの温度で沈殿する、請求項2に記載の方法。一水和物を、式Iの化合物が形成するまで減圧下に乾燥させる、式Iの化合物の製造のための、請求項2又は3のいずれかに記載の方法。溶解している式Iの化合物を含有し、かつそこから式Iの化合物の塩が沈殿する溶液が、反応混合物であるか又は反応混合物から式Iの化合物を単離した後に製造した式Iの化合物の別の溶液を含む、請求項1ないし3のいずれかに記載の方法。式Iの化合物の形成後にプロトン性物質及び酸前駆体を反応混合物に加えることにより酸を反応混合物中のインサイチュで生成させる、請求項1ないし5のいずれかに記載の方法。式Iの化合物の形成後に反応混合物にアルコール及び塩化アシルを加えることにより酸を反応混合物中のインサイチュで生成させる、請求項6に記載の方法。アルコールがエタノールであり、塩化アシルが塩化アセチルである、請求項7に記載の方法。式IIIここで、R1及びR2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル及び3-ヘキシルからなる群から独立して選択されるか、又はR1とR2は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4-ないし7-員シクロアルキル環を形成する。の化合物と4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドである式IIの化合物を塩基の存在下反応させ、続いて酸を加え、式IVの化合物を得ることにより、式IVの化合物を製造する、請求項1ないし8のいずれかに記載の方法。式IIIの化合物が、適切な有機溶媒の溶液で使用され、4-アミノ-3-フルオロフェノールを式VIここで、R1及びR2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル及び3-ヘキシルから独立して選択されるか、又はR1とR2は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4-ないし7-員シクロアルキル環を形成する。の化合物と反応させることにより形成される、請求項9に記載の方法。式IIの化合物が、式IIの化合物の塩酸塩を塩基で中和して製造される適切な有機溶媒の溶液で使用される、請求項9又は10に記載の方法。式IIの化合物を適切な溶媒に溶解させ、プロトン性物質及び酸前駆体を加えることによりインサイチュで生成された酸で処理し、式IIの化合物の塩として沈殿させ、塩基の水溶液を加えることにより中和する、請求項9ないし11のいずれかに記載の方法。プロトン性物質がアルコールであり、酸前駆体が塩化アシルである、請求項12に記載の方法。高純度の形態の式Iの化合物、その一水和物又は塩であって、それぞれの量が式Iの化合物の量に基づき00001重量~最大005重量である1種以上のアニリン性物質で汚染されている式Iの化合物、その一水和物又は塩。式Iの化合物の量に基づきそれぞれ005重量以下の量、すなわち00001重量~最大005重量の4-アミノ-3-フルオロフェノール及び/又は4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボン酸メチルアミドによって汚染されている、請求項14に記載の化合物。先行文献に開示された工程は、それ自体式Iの化合物、その一水和物、塩酸塩、メシル酸塩及びフェニルスルホン酸塩の製造に有効であるが、純度、生成物の収率、プロセス効率、安全性及び経済性のような因子が医薬品の産業規模工程において極めて重要である。本発明の目的は、製造に適用される基準を満たし、純度、環境適合性、産業的使用可能性、安全面及び収量の改善を提供する、式Iの化合物、その塩及び一水和物を産業規模キログラムからメートルトンの範囲で製造する方法を提供することである。特に、純度及び安全面は、医薬品の製造に考慮されるべきである。この目的が本発明によって達成される。本発明による式Iの化合物の製造は、以下のスキームで示される:式Iの化合物、その一水和物又は塩の製造:本発明は、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドである式IVの化合物を、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネートである式Vの化合物で反応混合物中で処理し、その後、溶解している式Iの化合物を酸で処理して溶解している式Iの化合物を含有する溶液から沈殿する式Iの化合物の塩を形成させ、場合により、続いて式Iの化合物の塩を塩基性水溶液で処理して、式Iの化合物の一水和物を沈殿させ、場合により式Iの化合物が形成するまで一水和物を減圧下乾燥させることによる、式Iの化合物、その塩又は一水和物の製造方法を含む。式Iの化合物の塩は、式IVの化合物を式Vの化合物で反応混合物中処理し、その後、溶解している式Iの化合物を酸で処理して、溶解している式Iの化合物を含有する溶液から沈殿させて式Iの化合物の塩を形成させることにより製造できる。式Iの化合物の一水和物は、式IVの化合物を式Vの化合物で反応混合物中処理し、その後、溶解している式Iの化合物を酸で処理して、溶解している式Iの化合物を含有する溶液から沈殿させて式Iの化合物の塩を形成させ、続いて式Iの化合物の塩を、好ましくは、35°C~45°Cの温度で、最も好ましくは38°C~42°Cの温度で塩基性水溶液で処理して式Iの化合物の一水和物を沈殿させて製造できる。式Iの化合物は、式IVの化合物を式Vの化合物で反応混合物中処理し、その後、溶解している式Iの化合物を酸で処理して、溶解している式Iの化合物を含有する溶液から沈殿させて式Iの化合物の塩を形成させ、続いて式Iの化合物の塩を塩基性水溶液で処理して、式Iの化合物の一水和物を沈殿させ、式Iの化合物が形成されるまで一水和物を85°C~120°Cの温度で、好ましくは30mbarにおいて、減圧下乾燥させることにより製造される。上述の方法によって、溶解している式Iの化合物を含有し、かつそこから式Iの化合物の塩が沈殿する溶液は、好ましくは反応混合物であってよく又は式Iの化合物を含有する別の溶液であってよい。別の溶液は、反応混合物からの式Iの化合物の単離の後、例えば国際公開第05/009961号に記載された、例えば標準的な後処理をして、式Iの化合物を適切な溶媒に溶解させることにより製造できる。上述した式Iの化合物、その一水和物又は塩の製造方法の好ましい態様において、反応混合物にプロトン物質及び酸前駆体を加えることにより、溶解している式Iの化合物を含有する溶液中でインサイチュで酸を生成させる。式Iの化合物、その一水和物又は塩の製造方法のより好ましい態様において、式Iの化合物形成後に、反応混合物にアルコール及び酸前駆体を加えることにより、酸を反応混合物中でインサイチュで生成させる。式Iの化合物、その一水和物又は塩の製造方法の最も好ましい態様において、式Iの化合物の形成後、反応混合物にアルコール及び塩化アシル、好ましくは塩化アセチルを加えることにより酸を反応混合物中でインサイチュで生成させる。式Iの化合物、その一水和物又は塩の製造方法において、式IVの化合物と式Vの化合物の反応は、適切な有機溶媒中で行われ、例えばテトラヒドロフラン中において、15°C以上70°C未満、好ましくは15°C~60°C、より好ましくは15°C~50°C、最も好ましくは室温において行われる。好ましくは、まず、式IVの化合物を適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランに加え、好ましくは、第一の適切な有機溶媒と異なっていてよい適切な有機溶媒、例えばトルエンに溶解又は懸濁させた式Vの化合物と、30~300分、好ましくは60~150分、最も好ましくは80~100分以内で混合する。式Iの化合物の形成後、酸を反応混合物に加える。好ましくは、反応混合物においてプロトン性物質、例えば、水及び/又はアルコール、好ましくはアルコール及び酸前駆体、好ましくは塩化アシルを、対応する酸を生成させるために、例えば5~60分、好ましくは10~30分以内に添加することにより、酸を反応混合物中でインサイチュで生成させる。好ましくは、プロトン性物質を最初に加える。式Iの化合物の塩は沈殿により単離できる。式Iの化合物の一水和物を製造するため、式Iの化合物の塩を、さらに塩基性水溶液、好ましくは有機溶媒及び塩基性水溶液の混合物で処理する。式Iの化合物の一水和物は35°C~45°C、最も好ましくは38°C~42°Cの温度で沈殿により単離できる。式Iの化合物を製造するため、式Iの化合物の一水和物を好ましくは85°C~120°Cの温度において、減圧下、好ましくは30mbar未満で乾燥させる。式Iの化合物、その一水和物又は塩の製造に適切な酸は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸を含むが、これらに限られない。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレンジスルホン酸であり、より好ましくは塩酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸であり、最も好ましくは塩酸である。薬学的に許容される塩である式Iの化合物の塩は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩を含むが、これらに限られない。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレンジスルホン酸の塩、より好ましくは塩酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸の塩、最も好ましくは塩酸塩である。本発明によると、アルコールは、少なくとも1個のヒドロキシル基を有する有機物質である。アルコールは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、n-ペンタノール、グリセロール又はそれらの混合物を含むが、これらに限られない。好ましくは、メタノール、エタノール及びイソプロパノールが、本方法においてアルコールとして用いられる。酸をその場で製造するために、適切な酸前駆体は、有機酸ハロゲニド、好ましくはアシルハロゲニド、例えば塩化アシル及び臭化アシルを含むが、これらに限られず、より好ましくは塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル又は臭化プロピオニルであり、最も好ましくは塩化アセチルである。酸をインサイチュで水なしで製造する上述した方法が好ましい。式Iの化合物、その一水和物又は塩の製造に適切な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリジノン又は記載した溶媒の混合物を含むが、これらに限られない。より好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン及びそれらの混合物を使用する。式Iの化合物の一水和物の製造において、適切な塩基性水溶液は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、有機アミン及びアンモニアの水溶液を含むが、これらに限られず、好ましくは水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムであり、より好ましくは水酸化ナトリウム水溶液である。塩基性水溶液は、有機溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、好ましくはアセトンと混合できる。本方法によって、潜在的副生成物、特に、アニリン性生成物、例えば、出発化合物4-アミノ-3-フルオロフェノール及び式IVの化合物は、アニリン性副生成物の塩、特に式IVの化合物の塩、好ましくは式IVの化合物の塩酸塩が本発明方法の条件下では沈殿せず、濾液に残るため、非常に効率的に式Iの化合物の塩、好ましくは塩酸塩から分離できる。さらに、アシルハロゲニドを用いて酸をインサイチュで生成させる場合、対応するアシル化誘導体、特に式IVの化合物のアニリン副生成物は、アシル化誘導体が本発明方法の条件下では沈殿せず、濾液に残るため、式Iの化合物の塩、好ましくは塩酸塩から容易に分離できる。それ故に、式Iの化合物、その塩及びその一水和物は、極めて高純度で製造できる。他の態様は、式Iの化合物の量に基づきそれぞれ005重量以下、すなわち00001重量~最大005重量、好ましくはそれぞれ0025重量以下の量、すなわち00001重量~最大0025重量、最も好ましくはそれぞれ001重量以下の量、すなわち00001重量~最大001重量の量である1種以上のアニリン性物質を含むまたはそれで汚染されている、極めて高純度の本発明の式Iの化合物、その一水和物又は塩である。換言すると、他の態様は、式Iの化合物、その一水和物又は塩と、式Iの化合物の量に基づきそれぞれ005重量以下、すなわち00001重量~最大005重量、好ましくはそれぞれ0025重量以下の量、すなわち00001重量~最大0025重量、最も好ましくはそれぞれ001重量以下の量、すなわち00001重量~最大001重量である1種以上のアニリン性物質の混合物である。アニリン性物質は式IVの化合物である4-アミノ-3-フルオロフェノール、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボン酸メチルアミドを含むが、これらに限られない。好ましくは、式Iの化合物、その一水和物又は塩は、4-アミノ-3-フルオロフェノール及び/又は4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボン酸メチルアミドを、それぞれ式Iの化合物の量に基づき005重量以下の量、すなわち00001重量~最大005重量、好ましくはそれぞれ0025重量以下の量、すなわち00001重量~最大0025重量、最も好ましくはそれぞれ001重量以下の量、すなわち00001重量~最大001重量で含有するか又はこれによって汚染されている。換言すると、式Iの化合物、その一水和物又は塩と4-アミノ-3-フルオロフェノール及び/又は4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの混合物であって、それぞれのアニリン性物質が式Iの化合物の量に基づき005重量以下の量、すなわち00001重量~最大005重量、好ましくはそれぞれ0025重量以下の量、すなわち00001重量~最大0025重量、最も好ましくはそれぞれ001重量以下の量、すなわち00001重量~最大001重量であるのが好ましい。式IVの化合物の製造:本発明は、同様に式IIIここで、R1及びR2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル及び3-ヘキシルからなる群から独立して選択されるか、又はR1とR2は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4-ないし7-員シクロアルキル環を形成する。の化合物と4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドである式IIの化合物を塩基の存在下反応させ、続いて酸を加え、式IVの化合物を得ることによる、式IVの化合物の製造方法を含む。式IVの化合物の製造方法の好ましい態様としては、式IIIの化合物は、適切な有機溶媒中の溶液で使用され、4-アミノ-3-フルオロフェノールを式VIここで、R1及びR2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル及び3-ヘキシルから独立して選択されるか、又はR1とR2は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4-ないし7-員シクロアルキル環を形成する。の化合物と反応させることにより形成される。式IVの化合物の製造方法のさらに好ましい態様としては、式IIの化合物は、適切な有機溶媒の溶液で使用され、その溶液は式IIの化合物の塩酸塩を塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で中和することにより製造される。式IVの化合物の製造方法において、4-アミノ-3-フルオロフェノールを、20°Cから還流温度、好ましくは50°Cから還流温度、最も好ましくは大過剰で溶媒として使用できる式VIの化合物の還流温度である温度において、式VIの化合物と反応させる。場合によりさらに異なる溶媒、例えば、トルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン又はそれらの混合物を加えることができる。揮発性反応成分は、場合により減圧下、共沸蒸留により除去できる。生成した式IIIの化合物は、適切な有機溶媒の溶液、好ましくは1-メチル-2-ピロリジノン溶液で用いることができ、塩基の存在下、適切な有効溶媒の溶液で、より好ましくは1-メチル-2-ピロリジノン溶液で使用する4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドで処理する。反応混合物を、50°C~150°C、好ましくは80°C~120°Cの温度で加熱する。1~5時間、好ましくは2~4時間後、温度を50°C~90°C、好ましくは70°C~90°Cに調節し、酸、好ましくは酢酸水溶液を加える。好ましくは0°C~10°Cに冷却した後、場合により式IVの化合物の種晶を加え、式IVの化合物を沈殿により単離できる。R1及びR2がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルから独立して選択されるか、又はR1とR2は一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4-ないし7-員シクロアルキル環を形成する式VIの化合物が好ましい。より好ましくは、式VIの化合物は、4-メチル-2-ペンタノン、3-メチル-2-ブタノン、2-ブタノン、2-ペンタノン、4-ヘプタノン、2,4-ジメチル-3-ペンタノン及びシクロヘキサノンから選択される。式IVの化合物の製造に適切な有機溶媒は、1-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン又は述べた溶媒の混合物を含むが、これらに限られない。好ましくは、1-メチル-2-ピロリジノン及び/又はジメチルホルムアミドを使用する。式IVの化合物の製造において、適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物及び金属アルコキシドである。好ましくは、カリウムtert-ブトキシドである。カリウムtert-ブトキシドは、好ましくは溶液で使用し、より好ましくはテトラヒドロフラン溶液で使用する。高度に精製された式IIの化合物を提供するため、これを適切な溶媒に溶解させ、プロトン性物質及び酸前駆体を加えることによりインサイチュで生成させた酸で処理し、式IIの化合物の塩、好ましくは式IIの化合物の塩酸塩として沈殿させ、塩基の水溶液を加えることにより中和する。この目的のため、出発物質4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドを適切な有機溶媒、好ましくはトルエンに溶解し、プロトン性物質、例えば酸、例えば水及び/又はアルコール、好ましくはアルコール、及び酸前駆体、好ましくは塩化アシルを、対応する酸をインサイチュで生成させるために、例えば5~60分、好ましくは10~30分以内に加えてインサイチュで生成させた酸で処理する。好ましくは、プロトン性物質を最初に加える。4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの塩、好ましくは4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド塩酸塩は沈殿により単離できる。そのような精製した4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの塩を適切な有機溶媒、好ましくはトルエンに溶解し、塩基性水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で中和する。相の分離後、有機相を、場合により減圧下濃縮し、適切な有機溶媒、好ましくは1-メチル-2-ピロリジノンを加え、溶液を製造し、それは直接上述した式IVの化合物を製造するために使用できる。4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造方法に適切な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリジノン又は述べた溶媒の混合物を含むが、これらに限られない。より好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン及びそれらの混合物を使用する。本発明によって、アルコールは、少なくとも1個のヒドロキシルを有する有機物質である。アルコールは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、n-ペンタノール、グリセロール又はそれらの混合物を含むが、これらに限られない。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノールがアルコールとして本方法に用いられる。その場で酸を生成するために、適切な前駆体は、有機酸ハロゲニドを含むがこれに限られず、好ましくはアシルハロゲニド、例えば塩化アシル及び臭化アシル、より好ましくは塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル又は臭化プロピオニル、最も好ましくは塩化アセチルである。水なしで酸をインサイチュで製造する方法が好ましい。あるいは、式IIの化合物及びその塩酸塩を、国際公開第05/009961号又はBankstonらOrganicProcessResearchDevelopment、2002、6、777-781に記載されたとおりに製造できる。4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート式Vの化合物を、国際公開第00/42012号に記載されたとおりに製造できる。略語:DCI直接化学イオン化MSDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEI電子衝撃イオン化MSでESIエレクトロスプレーイオン化MSでh時間min分mp融点MS質量分析NMR核磁気共鳴分光法THFテトラヒドロフラン作業実施例:1H-NMRスペクトルをBrukerの分光計を用いて室温で記録した。他に特定しない限りテトラメチルシランを内部標準として含む重水素化ジメチルスルホキシドを溶媒として用いた。MSスペクトルは、Waters及びAppliedBiosystemsの分光計を用いて記録した。ベースピークに基づくパーセントで相対シグナル強度を示す。HPLCは、HewlettPackardのHP1100を用いて行った。正確な条件はそれぞれの作業実施例に示す。4-{4-[{[4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミノ}カルボニルアミノ]-3-フルオロフェノキシ}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、その塩酸塩及びその一水和物の製造ステージ1:4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩:4-クロロ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド国際公開第2006/034796号に従い製造のトルエン約30w/w溶液420g及びエタノール488gを反応フラスコに加えた。反応混合物の温度が30°Cを超えないように塩化アセチル672gを攪拌しながら加えた。さらに室温で15時間攪拌した後、生成物を濾過し、トルエン212gで洗浄し、減圧下乾燥させた30°C、80mbar。この方法で、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩156g定量的を得た。融点1735-1745°C1H-NMR500MHz、DMSO-d6:δ[ppm]293d、3H、779-797m、1H、813-826m、1H、871d、1H、903brs、1H、1316brs、1HMS[DCI、NH3]:m/e=171[MH]M=遊離塩基HPLC:固定相:NucleodurGravityC18150mm長、3mmID、30μm粒子サイズ;移動相A:115gリン酸水素二アンモニウム068mLo-リン酸85水溶液/lL水;移動相B:アセトニトリル;254nmでのUV検出;オーブン温度:45°C、注入量:3μl、流速:05mL/分;直線勾配:5B->80B20分、80Bでの保持時間10分;純度:>98Rt=179分ステージ2:4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド方法2a:スターラーを備えた反応フラスコに、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩414g及びトルエン100gを溶媒として加えた。水684g及び水酸化ナトリウム水溶液196g45w/wを加えた後、反応混合物を30分間攪拌した。二相を分離し、水層を廃棄した。有機層を真空下の蒸留により濃縮し、トルエンを1-メチル-2-ピロリジノン70gに置換し、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの1-メチル-2-ピロリジノン溶液を得た。スターラーを備えた第二反応フラスコに、4-アミノ-3-フルオロフェノール267g及び4-メチル-2-ペンタノン100gを加えた。還流までの加熱及びさらに1時間の攪拌により、水を共沸蒸留により除去した。続いて、過剰の4-メチル-2-ペンタノンを真空下蒸留して除去し、1-メチル-2-ピロリジノン70gで置換し、式IIIのイミン化合物を含有する溶液を製造した。生成した反応混合物に、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの1-メチル-2-ピロリジノン溶液を加えた。反応混合物を約100°Cに加熱した。カリウム-t-ブトキシド1232gのテトラヒドロフラン20w/w溶液を滴下し約70分以内、その間にテトラヒドロフランを蒸留により除去した。その後、反応混合物をさらに3時間、100°Cで攪拌し、反応を完了させた。80°Cにした後、トルエン350mL、水392mL及び酢酸8gを加えた。混合物を、80°Cで10分間攪拌し、50°Cに冷却し、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの結晶を種晶添加した。0°Cに冷却後、懸濁液を約30分攪拌した。生成物を濾過し、メタノール/水1:3v/v、144mlで洗浄し、減圧下乾燥させた30°C、80mbar。この方法で407g理論値の78の4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドが、褐色結晶として得られた。融点1405-1412°C1H-NMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]286d、3H、524-535s、2H、680-686m、1H、689-699m、1H、701-709m、1H、709-715m、1H、745d、1H、849d、1H、875-885m、1HMS[ES]:m/e=262[MH]HPLC:固定相:AgilentZorbaxSB-AQ150mm長、3mmID、35μm粒子サイズ;移動相A:140gリン酸二水素カリウム58mLo-リン酸85水溶液/lL水;移動相B:アセトニトリル;268nmでのUV検出;オーブン温度:50°C、注入量:3μl、流速:08mL/分;2段階の直線勾配:10B->37B10分、37B->80B10分、80Bでの保持時間10分;純度:>97Rt=92分方法2b:スターラーを備えた反応フラスコに、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩414g及びトルエン100gを溶媒として加えた。水684g及び水酸化ナトリウム水溶液45w/w196gを加えた後、反応混合物を30分間攪拌した。二相を分離し、水層を廃棄した。真空下、有機層を蒸留により濃縮し、トルエンを1-メチル-2-ピロリジノン70gで置換し、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの1-メチル-2-ピロリジノン溶液を得た。スターラーを備えた第二反応フラスコに、4-アミノ-3-フルオロフェノール267g及び3-メチル-2-ブタノン100gを加えた。還流までの加熱及びさらに1時間の攪拌により、水を共沸蒸留により除去した。過剰の3-メチル-2-ブタノンを、真空下の蒸留により除去し、1-メチル-2-ピロリジノン70gに置換し、式IIIのイミン化合物を含有する溶液を得た。生成した反応混合物に、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの1-メチル-2-ピロリジノン溶液を加えた。反応混合物を約100°Cに加熱した。カリウム-t-ブトキシド1232gのテトラヒドロフラン20w/w溶液を滴下し約3時間以内、その間にテトラヒドロフランを蒸留により除去した。その後、反応混合物をさらに25時間、100°Cで攪拌し、反応を完了させた。80°Cにした後、トルエン350mL、水392mL及び酢酸8gを加えた。混合物を、80°Cで10分間攪拌し、50°Cに冷却し、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの結晶を種晶添加した。0°Cに冷却した後、懸濁液を約30分攪拌した。生成物を濾過しメタノール/水1:3v/v、144mlで洗浄し、減圧下乾燥させた30°C、80mbar。この方法で4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド444g理論値の84を淡褐色結晶として得た。融点1422-1428°C1H-NMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]283d、3H、527s、2H、678-685m、1H、686-694m、1H、701-707m、1H、709-714m、1H、741d、1H、849d、1H、871-887m、1HMS[ES]:m/e=262[MH]HPLC:固定相:AgilentZorbaxSB-AQ150mm長、3mmID、35μm粒子サイズ;移動相A:140gリン酸二水素カリウム58mLo-リン酸85水溶液/lL水;移動相B:アセトニトリル;268nmでのUV検出;オーブン温度:50°C、注入量:3μl、流速:08mL/分;2段階の直線勾配:10B->37B10分、37B->80B10分、80Bでの保持時間10分;純度:>99Rt=91分方法2c:スターラーを備えた反応フラスコに、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩414g及びトルエン100gを溶媒として加えた。水684g及び水酸化ナトリウム水溶液196g45w/wを加えた後、反応混合物を30分間攪拌した。二相を分離し、水層を廃棄した。有機層を真空下の蒸留により濃縮し、トルエンを1-メチル-2-ピロリジノン70gに置換し、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの1-メチル-2-ピロリジノン溶液を得た。スターラーを備えた第二反応フラスコに、4-アミノ-3-フルオロフェノール267g、シクロヘキサン73g及びシクロヘキサノン206gを加えた。還流までの加熱及びさらに1時間の攪拌により、水を共沸蒸留により除去した。続いて、溶媒シクロヘキサン及び過剰のシクロヘキサノンを、真空下、蒸留により除去し、1-メチル-2-ピロリジノン70gで置換し、式IIIのイミン化合物を含有する溶液を製造した。生成した反応混合物に、4-クロロ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの1-メチル-2-ピロリジノン溶液を加えた。反応混合物を約100°Cに加熱した。カリウム-t-ブトキシド126gのテトラヒドロフラン20w/w溶液を滴下し約40分以内、その間テトラヒドロフランを蒸留により除去した。その後、反応混合物をさらに3時間、100°Cで攪拌し、反応を完了させた。80°Cにした後、トルエン350mL、水392mL及び酢酸8gを加えた。混合物を、10分間80°Cで攪拌し、50°Cに冷却し、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの結晶を種晶添加した。3°Cに冷却した後、懸濁液を約30分攪拌した。生成物を濾過し、メタノール/水1:3v/v、144mlで洗浄し、減圧下乾燥させた30°C、80mbar。この方法で4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド402g理論値の76が淡褐色結晶として得られた。融点141°C1H-NMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]283d、3H、527s、2H、678-685m、1H、686-694m、1H、701-707m、1H、709-714m、1H、741d、1H、849d、1H、871-887m、1HMS[ES]:m/e=262[MH]HPLC:固定相:AgilentZorbaxSB-AQ150mm長、3mmID、35μm粒子サイズ;移動相A:140gリン酸二水素カリウム58mLo-リン酸85水溶液/1L水;移動相B:アセトニトリル;268nmでのUV検出;オーブン温度:50°C、注入量:3μl、流速:08mL/分;2段階の直線勾配:10B->37B10分、37B->80B10分、80Bでの保持時間10分;純度:>98Rt=91分ステージ3:4-{4-[{[4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミノ}カルボニルアミノ]-3-フルオロフェノキシ}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド一水和物スターラーを備えた反応フラスコに、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド200g及びテトラヒドロフラン180gを溶媒として加えた。4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート187gのトルエン211g溶液を約90分以内に室温で滴下した。生成した溶液を3時間攪拌し、反応を完了させた。その後、テトラヒドロフラン30g及びメタノール78gを反応混合物に加えた。続いて塩化アセチル90gを反応混合物に15分以内に滴下した。さらに約2時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、固体をテトラヒドロフラン182g及びアセトン1364gで洗浄した。固体を、40°Cでアセトン2686g、水558g及び水酸化ナトリウム水溶液82g、45w/wの混合物に加えた。混合物をさらに30分攪拌した。続いて、4-{4-[{[4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミノ}カルボニルアミノ]-3-フルオロフェノキシ}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド一水和物の種結晶を加えることにより結晶化を開始させた。20°Cに冷却した後、水316gを加えた。懸濁液を約3°Cに冷却し、30分間攪拌した。生成物を濾過し、冷アセトン106g及び水44g混合物で洗浄し、減圧下乾燥させた30°C、80mbar。この方法で4-{4-[{[4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミノ}カルボニルアミノ]-3-フルオロフェノキシ}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド一水和物318g理論値の83を白色結晶として得た。1H-NMR500MHz、メタノール-d4:δ[ppm]294s、3H、696-701m、1H、705-711m、2H、749-753m、1H、756-759m、1H、761-765m、1H、800-803m、1H、815-820m、1H、846-851m、1HMS[ES]:m/e=483[MH]HPLC:固定相:EclipseXDB-C8150mm長、21mmID、35μm粒子サイズ;移動相A:10gヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム塩10mLトリフルオロ酢酸/1L水;移動相B:アセトニトリル;UV検出232nm;オーブン温度:43°C、注入量:3μl、流速:05mL/分;3段階直線勾配:5B->36B145分、36B->44B6分、44B->80B95分、80Bでの保持時間10分;純度:>995Rt=257分、関連する潜在的副生成物:4-アミノ-3-フルオロフェノール、RRT相対保持時間010:典型的には<00126分、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドRRT037:典型的には<00195分;RRT0464-3-フルオロ-4-{[2-メチルカルバモイルピリジン-4-イル]アミノ}フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド:典型的には<015117分;RRT0694-3-フルオロ-4-{[2-フルオロ-4-{[2-メチルカルバモイルピリジン-4-イル]オキシ}フェニルカルバモイル]アミノ}フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド:典型的には<015177分HPLC4-アミノ-3-フルオロフェノールの定量のための微量分析方法:固定相:X-BridgeShieldC18150mm長、30mmID、35μm粒子サイズ;移動相A:15gリン酸二水素カリウム05gリン酸水素二カリウム1L水;移動相B:アセトニトリル;228nmでのUV検出;オーブン温度:50°C、注入量:3μl、流速:10mL/分;5Bでの保持時間5分、1段階直線勾配:5B->80B10分,4-アミノ-3-フルオロフェノールのRT:17分、4-アミノ-3-フルオロフェノールの外部標準に対して定量。HPLC4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの定量のための微量分析方法:固定相:X-BridgeShieldC18150mm長、30mmID、35μm粒子サイズ;移動相A:15gリン酸二水素カリウム05gリン酸水素二カリウム1L水;移動相B:アセトニトリル;228nmでのUV検出;オーブン温度:50°C、注入量:3μl、流速:10mL/分;1段階直線勾配:8B->80B15分、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドのRT:70分、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの外部標準に対して定量。ステージ4:4-{4-[{[4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミノ}カルボニルアミノ]-3-フルオロフェノキシ}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド4-{4-[{[4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミノ}カルボニルアミノ]-3-フルオロフェノキシ}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド一水和物102gを90°Cで3時間減圧下乾燥させた21mbar。この方法で4-{4-[{[4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]アミノ}カルボニル-アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド98gを白色結晶として得た。融点187-188°C1H-NMR400MHz、メタノール-d4:δ[ppm]294s、3H、694-713m、3H、751d、1H、758d、1H、761-767m、1H、801d、1H、817t、1H、845-853m、1HMS[ES]:m/e=483[MH]HPLC:固定相:EclipseXDB-C8150mm長、21mmID、35μm粒子サイズ;移動相A:10gヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム塩10mLトリフルオロ酢酸/1L水;移動相B:アセトニトリル;232nmでのUV検出;オーブン温度:43°C、注入量:3μl、流速:05mL/分;3段階直線勾配:5B->36B145分、36B->44B6分、44B->80B95分、80Bでの保持時間10分;純度:>995Rt=252分、関連する潜在的副生成物:4-アミノ-3-フルオロフェノールのRRT相対保持時間010:典型的には<00125分、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドRRT036:典型的には<00191分;RRT0464-3-フルオロ-4-{[2-メチルカルバモイルピリジン-4-イル]アミノ}フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド:典型的には<015113分;RRT0694-3-フルオロ-4-{[2-フルオロ-4-{[2-メチルカルバモイルピリジン-4-イル]オキシ}フェニルカルバモイル]アミノ}フェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド:典型的には<015172分HPLC4-アミノ-3-フルオロフェノールの定量のための微量分析方法:固定相:X-BridgeShieldC18150mm長、30mmID、35μm粒子サイズ;移動相A:15gリン酸二水素カリウム05gリン酸水素二カリウム1L水;移動相B:アセトニトリル;228nmでのUV検出;オーブン温度:50°C、注入量:3μl、流速:10mL/分;5Bでの保持時間5分、1段階の直線勾配:5B->80B10分、4-アミノ-3-フルオロフェノールのRT:17分、4-アミノ-3-フルオロフェノールの外部標準に対して定量。HPLC4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの定量のための微量分析方法:固定相:X-BridgeShieldC18150mm長、30mmID、35μm粒子サイズ;移動相A:15gリン酸二水素カリウム05gリン酸水素二カリウム1L水;移動相B:アセトニトリル;228nmでのUV検出;オーブン温度:50°C、注入量:3μl、流速:10mL/分;1段階直線勾配:8B->80B15分、RTof4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド:70分、4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの外部標準対して定量。"