式I:式中、RはC1-C6アルキル、ハロC1-C4アルキルまたはフェニルであり;R1はC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニルまたはC1-C8アルコキシC1-C12アルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、CN2、NS2R1B、NCR1B、S2R1C、SR1C、NS2N2、NCN2、OCN2、NC2R1B、CR1B、P2、CR1F、C1-C6アルコキシ、アミノ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C3-C6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、1個または2個の環およびN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、CO2H、CC1-C4アルキル、C2C1-C4アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1~4個の基で置換されており、ここで該ヘテロ環およびシクロアルキル置換基は非置換であるかまたはC1-C4アルキル、CO2H、CC1-C4アルキル、C2C1-C4アルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1~4個の基で置換されていてよく;R1Aはそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルおよびC2-C6アルケニルから成る群から選択され;R1Bはそれぞれ独立してC1-C6アルキル、CF3またはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキルまたはハロC1-C4アルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R1AおよびR1Bは一体となって環を形成してよく;R1Cはそれぞれ独立してC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、ハロC1-C4アルキル、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;R1Dはそれぞれ独立して水素またはC1-C6アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、フェニル、CO2HまたはC2C1-C4アルキルから成る群から独立して選択される0個、1個または2個の置換基で置換されており;またはN2は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ベンジル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;R1Eはそれぞれヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびベンジルから成る群から独立して選択され、ここで、R1Eの少なくとも1個はC1-C4アルキルではなく;R1FはそれぞれC1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシから成る群から独立して選択され、その各々は、場合によりOP2で置換されていてよく;R2はハロゲンであるかまたはR2は水素、C3-C6シクロアルキル、C1-C10アルキル、C1-C10アルカノイル、C2-C10アルケニルまたはC2-C10アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CNH2、CNSO2R2C、S2R2C、CO2H、C2C1-C6アルキル、Cヘテロ環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、そのヘテロ環は5個または6個の環原子と0個または1個のN、OまたはSから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはC2C1-C6アルキルまたはCNH2で置換されており;またはR1およびR2は一体となって、6~12個の環原子と0個、1個または2個のN、OまたはSから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、OCN2、CN2、C1-C6アルキル、=CH2、C2H、C2C1-C6アルキル、CR2B、NCR2B、NS2R2B、S2R2CおよびSR2Cから成る群から独立して選択される0個、1個、3個または3個の基で置換されており;R2Aはそれぞれ独立してC1-C6アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;R2Bはそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキルまたはハロC1-C4アルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R2AおよびR2Bは一体となって環を形成してよく;R2Cはそれぞれ独立してC1-C6アルキル、CO2Hで置換されたC1-C6アルキル、ハロC1-C4アルキル、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;NR2Dはそれぞれ独立して水素またはC1-C6アルキルから成る群から独立して選択され、またはN2は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;R3はフェニルまたはピリジルであり、それはC1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルキルおよびハロC1-C6アルコキシから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにC3-C6シクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される0個または1個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してR3の結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される1~3個の基で置換されており;およびR4はHまたはC1-C4アルキルである。の化合物またはその塩。式I:式中、RfはC1-C6アルキル、ハロC1-C4アルキルまたはフェニルであり;R1はC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニルまたはC1-C6アルコキシC1-C6アルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、CN2、C2C1-C6アルキル、NS2R1B、NCR1B、S2R1C、SR1C、NS2N2、NCN2、OCN2、NC2R1B、CR1B、アミノ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C3-C6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、1個または2個の環およびN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環は非置換であるかまたはC1-C4アルキル、CO2H、C2C1-C4アルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1~4個の基で置換されており、ここで該シクロアルキル置換基は場合によりCO2H置換基で置換されていてよく;R1Aはそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルおよびC2-C6アルケニルから成る群から選択され;R1Bはそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキルまたはハロC1-C4アルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R1AおよびR1Bは一体となって環を形成してよく;R1Cはそれぞれ独立してC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、ハロC1-C4アルキル、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;R1Dはそれぞれ独立して水素またはC1-C6アルキルから成る群から独立して選択され、またはN2は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;R2はハロゲンであるかまたはR2は水素、C3-C6シクロアルキル、C1-C10アルキル、C1-C10アルカノイル、C2-C10アルケニルまたはC2-C10アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CNH2、CNSO2R2C、S2R2C、CO2H、C2C1-C6アルキル、Cヘテロ環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、そのヘテロ環は5個または6個の環原子と0個または1個のN、OまたはSから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはC2C1-C6アルキルまたはCNH2で置換されており;またはR1およびR2は一体となって、6~12個の環原子と0個、1個または2個のN、OまたはSから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、OCN2、CN2、C1-C6アルキル、=CH2、C2H、C2C1-C6アルキル、CR2B、NCR2B、NS2R2B、S2R2CおよびSR2Cから成る群から独立して選択される0個、1個、3個または3個の基で置換されており;R2Aはそれぞれ独立してC1-C6アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;R2Bはそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキルまたはハロC1-C4アルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R2AおよびR2Bは一体となって環を形成してよく;R2Cはそれぞれ独立してC1-C6アルキル、CO2Hで置換されたC1-C6アルキル、ハロC1-C4アルキル、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;NR2Dはそれぞれ独立して水素またはC1-C6アルキルから成る群から独立して選択され、またはN2は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;R3はフェニルまたはピリジルであり、それはC1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルキルおよびハロC1-C6アルコキシから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにC3-C6シクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される0個または1個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してR3の結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される1~3個の基で置換されており;およびR4はHまたはC1-C4アルキルである。の化合物またはその塩。Rがメチル、CF3またはエチルである、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。R1が1個または2個の置換基で置換されているC1-C10アルキルである、請求項1、2または3に記載の化合物またはその塩。R1が非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C2C1-C6アルキル、NS2R1B、S2R1Cから成る群から選択される1個または2個の置換基で置換されているC1-C6アルキルであり;R1Aがそれぞれ独立して水素C1-C6アルキルおよびC2-C6アルケニルから成る群から選択され;R1Bがそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;ここで、R1AおよびR1Bは一体となって環を形成してよく;R1Cがそれぞれ独立してC1-C6アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその塩。R2がシクロプロピル、C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C2-C4アルケニルであるかまたはR2がCO2Hで置換されたC2-C10アルキル、CO2Hで置換されたシクロプロピル、S2C1-C4アルキルまたはSS-ジオキソ-テトラヒドロチエニルであるか;またはR2が場合によりC2C1-C4アルキルで置換されていてよいC-ピロリジニルで置換されているC2-C10アルキであるか;またはR2が1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC2-C10アルキルである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその塩。R3がフルオロ、クロロ、メチルまたはエチルから独立して選択される1個または2個の基で置換されたフェニルであるかまたはフェニルがシクロプロピル、ベンジルまたはフェノキシでパラ置換されている、請求項1~6のいずれかに記載の化合物またはその塩。Rがメチル、CF3またはエチルであり;R1が非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C2C1-C6アルキル、NS2R1B、S2R1Cから成る群から選択される1個または2個の置換基で置換されているC1-C6アルキルであり;R1Aがそれぞれ水素およびC1-C6アルキルから成る群から独立して選択され;R1Bがそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;R1Cがそれぞれ独立してC1-C6アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;R2がシクロプロピル、C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C2-C4アルケニルであるかまたはR2がS2C1-C4アルキル、場合によりC2C1-C4アルキルで置換されていてよいC-ピロリジニルまたは1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC2-C10アルキルで置換されているC2-C10アルキルであり;R3がフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されているフェニルである、請求項1~7のいずれか記載の化合物またはその塩。R1およびR2が一体となって、6~12個の環原子と、NおよびOから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、=CH2、C2C1-C4アルキル、SR2AおよびS2R2Aから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており;R2Aがそれぞれ独立してC1-C4アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている、請求項1、2または5に記載の化合物またはその塩。式:式中、Rはメチル、CF3またはエチルであり;R1は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C2C1-C6アルキル、NS2R1B、S2R1Cから成る群から選択される1個または2個の置換基で置換されているC1-C6アルキルであり;R1Aはそれぞれ水素およびC1-C6アルキルから成る群から独立して選択され;R1Bはそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;R1Cはそれぞれ独立してC1-C6アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;R2はシクロプロピル、C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C2-C4アルケニルであるかまたはR2はS2C1-C4アルキル、場合によりC2C1-C4アルキルで置換されていてよいC-ピロリジニルまたは1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC2-C10アルキルで置換されているC2-C10アルキルであるか;またはR1およびR2は一体となって、6~12個の環原子と、NおよびOから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、=CH2、C2C1-C4アルキル、SR2AおよびS2R2Aから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており;R2Aはそれぞれ独立してC1-C4アルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;R3Aはフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシであり;R4はメチルまたはエチルである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。次のものからなる群から選択される化合物:2--N-メチル-6--5-ビニルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5-シクロプロピル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5-エチル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--N-メチル-6--5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5-シクロプロピル-2--6-メチルスルホンアミド-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--5-イソプロピル-N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5-エチニル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;6-メチルスルホンアミド-2--5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5-アリル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--N-メチル-6--5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--5-ヨード-N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;-5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5-アセチル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--N-メチル-6--5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--N-メチル-6--5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--5--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--N5-ジメチル-8--5678-テトラヒドロフロ23-b18ナフチリジンe-3-カルボキサミド;5--5-ヨード-3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸;6-メチルスルホンアミド-2--5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;4--5-ヨード-3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドブタン酸;5--5-ヨード-3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸メチル;2--5-ヨード-N-メチル-6-メチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;6-メチルスルホンアミド-2--5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--5-ヨード-N-メチル-6--4-オキソブチルメチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルペンタン酸エチル;5--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルペンタン酸;1--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルブタノイルピロリジン-2-カルボン酸-メチル;5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;-5--4-オキソブチル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルペント-4-イン酸;5-シクロプロピル-2--6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5-シクロプロピル-N-エチル-2--6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド;2--N-メチル-6--5--4-オキソブチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--5-ヨード-N-メチル-6-メチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--5-ヨード-6-メチルスルホンアミド-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;4--5-ヨード-3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドブタン酸メチル;6-メチルスルホンアミド-2--5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;1--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルペンタノイルピロリジン-2-カルボン酸-メチル;-1--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルペンタノイルピロリジン-2-カルボン酸;6-メチルスルホンアミド-2--5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;6-メチルスルホンアミド-2--5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;-5--5-オキソペンチル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;6-メチルスルホンアミド-2--5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--5-ヨード-N-メチル-6-プロピルメチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5-シクロプロピル-N-メチル-6--2-フェニルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5-ヨード-N-メチル-6--2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;3--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルブチルスルホニルプロパン酸;2--N-メチル-6--5-プロピルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;3--5-ヨード-3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--5--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--N-メチル-6--5-プロピルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;5--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸メチル;4--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドブタン酸メチル;5--3--5-ビニルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸;4--3--5-ビニルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドブタン酸メチル;5--3--5-ビニルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸メチル;5--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸;2--N5-ジメチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド;2--6-ヒドロキシ-9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド;2--5-ヒドロキシ-9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド;2--10-メタンスルホニル-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-1011-ジアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド;2--9-メタンスルホニル-5-メチレン-5789-テトラヒドロ-16-ジオキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド;2--9-メタンスルホニル-5-メチル-5789-テトラヒドロ-16-ジオキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド;2--9-メタンスルホニル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド;2--10-メタンスルホニル-5-メチル-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-1011-ジアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド;2--11-メタンスルホニル-67891011-ヘキサヒドロ-5H-1-オキサ-1112-ジアザ-シクロノナfインデン-3-カルボ実施例1A6-アミノ-35-ジヨード-ピリジン-2-オール撹拌中の6-アミノ-ピリジン-2-オールの酢酸溶液にN-ヨードスクシンイミドの酢酸溶液を添加する。反応混合物を1時間撹拌する。反応混合物のLCMSは、100所望の生成物であることを示す。得られた沈殿を濾過により回収し、酢酸で洗浄し、真空下乾燥させて、6-アミノ-35-ジヨード-ピリジン-2-オールを得る。1HNMRδppm112788605。B酢酸6-ジアセチルアミノ-35-ジヨード-ピリジン-2-イルエステル撹拌中の6-アミノ-35-ジヨード-ピリジン-2-オールU11551EXP072の酢酸無水物中の不均一混合物を110°Cに加熱する。1時間後、均一となった反応混合物のLCMSは、100所望の生成物であることを示す。酢酸無水物をほとんど蒸留により除去し、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン間で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、酢酸6-ジアセチルアミノ-35-ジヨード-ピリジン-2-イルエステル、を得る。1HNMR238231C6-アミノ-2--5-ヨード-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸2000mL3頚RBFに磁気撹拌棒、N2導入口、熱電対および添加漏斗を設置する。フラスコをステンレス鋼浴/二次容器に入れる。酢酸6-ジアセチルアミノ-35-ジヨード-ピリジン-2-イルエステル、THFおよびトリエチルアミンをフラスコに入れる。浴に氷-水を入れ、混合物を2°Cに冷却する。ヨウ化銅およびジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィンをフラスコに入れる。フラスコを排気し、窒素で3回戻し充填する。4-フルオロフェニルアセチレンを、2時間かけてTHF溶液として滴下する。5時間後、LC-MSは少量の出発物質の残存を示す。混合物を室温で一夜撹拌する。翌朝、LC-MSは所望の生成物への完全な変換、出発物質の消失および極少量のアセチレンのホモカップリング体の生成を示す。塩化銅、酢酸ナトリウムおよびメタノールを添加する。フラスコを排気し、COのバルーンを装着する。バルーンを一日中再充填する。混合物を室温で7時間撹拌し、LC-MSで確認する。これは、約5または6対1の所望の生成物対3-未置換フロピリジン化合物を示す。混合物を一口丸底フラスコに移し、溶媒を真空で除去する。残留物を1Lの塩化メチレンおよび500mLの1NHClで希釈する。これを約30分間激しく撹拌し、セライトで濾過する。フィルターケーキを100mLの2-MeTHF中で細粒化する。濾液を分液漏斗に移し、層を分離する。固体は、濾過時の低温により有機層から析出する。有機層を覆い、一夜穏やかに撹拌する。翌朝、固体は溶液に戻らない。さらに100mL2-MeTHFを添加して、透明溶液を得ようとするが、失敗した。混合物を濾過する。2gのオフホワイトの固体は、極めて純粋は表題化合物であることを確認する。DCM層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。この固体とm/z455の固体を2L3頚フラスコで合併し、450mLMeOHおよび400mL1NNaOHで処理する。フラスコに熱電対を装着し、加熱マントルに入れる。内部温度を55°Cに設定し、混合物を1時間この温度で撹拌する。その時点で、加熱を止め、混合物をRTで撹拌する。混合物資料のLC-MSは出発物質の完全な消失を示す。混合物を室温に冷却し、メタノールを真空で除去する。得られたスラリーをさらに1リットルの蒸留水で希釈する。水性混合物を200mLのMTBEで洗浄する。全混合物を中孔性漏斗で濾過し、黒色残渣を捨てる。MTBE層を除き、水層を中和し、6NHClでわずかに酸性にする。高度に濁った水層を2×600mL2-MeTHFで抽出する。有機層を週末の期間静置し、月曜日の朝、硫酸ナトリウムで乾燥させる。サンプルを濾過し、真空で濃縮して、2時間高度真空に置く。115gサンプルのDMSO中のNMRは所望の構造と一致する。この物質を週末の期間高真空で11gまで乾燥させる。1HNMRδppm133840812804738732650D2--5-ヨード-6-メタンスルホニルアミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド6-アミノ-2--5-ヨード-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸、トリエチルアミンおよび乾燥THFの溶液に、0°Cでメタンスルホン酸無水物を少しずつ徐々に添加する。5°Cで16時間撹拌後、反応混合物をメチルアミン溶液に0°Cで徐々に注ぐ。得られた混合物を濃縮し、水で希釈する。濃クエン酸をpH35になるまで添加し、混合物を3×EtOAcで抽出する。有機層を濃縮乾固する。残留物をMeOHに溶解し、LiOHを添加した。混合物をrtで1時間撹拌し、濃縮する。水を添加し、混合物をエーテルで洗浄する。水層を濃クエン酸を使用してpH6に調節する。沈殿が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥機を使用して乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得る。MSmz4900。保持時間113min。E実施例2:2--5-ヨード-6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド2--5-ヨード-6-メタンスルホニルアミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドおよび炭酸カリウムのアセトン溶液に、ヨードメタンを添加する。60°Cで1日間加熱後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固して、2--5-ヨード-6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドを得る。MSmz50391HNMRδppm860795723718679314280279。F5-シクロプロピル-2--6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド2--5-ヨード-6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドに、予め混合したSPhos、酢酸パラジウムのトルエン溶液および炭酸ナトリウムと予め混合したシクロプロピルボロン酸を添加する。反応混合物をマイクロ波照射下、120°Cで10分間加熱する。LCMSは生成物への優勢な変換を示す。トルエン層をバイアルに移し、水層をトルエンで抽出し、バイアルに添加する。トルエンを真空で除去して、残留物をDMFに溶解し、濾過し、HPLCで精製して、5-シクロプロピル-2--6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドを得る。MSmz50391HNMRδppm805801773732727682330323292290243238112107084080別法として、類似化合物の製造のために、工程の順番を変えてよく、例えば工程Cの生成物をメチルアミド形成に付し、次いで工程Fのようなシクロプロピルボロン酸との鈴木反応に付し、工程Dのように塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物でメタンスルホンアミド形成させ、最終工程スルホンアミドのアルキル化を行ってよい。表1の化合物を実施例1および2に準じて製造する。実施例23の化合物は実施例2に準じて得る。実施例296および297の化合物はPd4をSPhosの変わりに使用して得る。実施例35--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルペンタン酸エチル51mgペント-4-エン酸エチルおよび79μl9-BBNをrtで1時間撹拌する。10μlの水を添加し、rtで10分間撹拌する。30μlの2MK2CO3溶液を添加し、rtで30分間撹拌する。10mgの2--5-ヨード-N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドおよび11mgのPd4を添加し、N2でバブリングして、120°Cで20分間マイクロ波照射する。粗反応混合物を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。5063保持時間128min方法A。実施例45--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルペンタン酸5-2--6--3-エチルカルバモイル-フロ23-bピリジン-5-イル-ペンタン酸エチルエステルのMeOH溶液にLiOHを添加し、混合物を1時間還流し、rtに冷却し、分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。4781保持時間103min方法A。実施例411--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルブタノイルピロリジン-2-カルボン酸-メチルA実施例425-アリル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物を、実施例1に準じて、アリルボロン酸ピナコールエステル、CsFおよびPd4を120°Cで使用して製造した。4180保持時間136min方法A1HNMRdppm815795792723719604594586517512372370328315B4--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルブタン酸i5-アリル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド、アクリル酸エチル、HoveydaGrubbs触媒第二世代およびDCMの混合物を窒素でバブリングした。100°Cで15分間マイクロ波処理した。rtに冷却した。濃縮乾固した。ii前工程の粗物質にMeOH、EtOAcおよびPd2/Cを添加した。水素下で30分撹拌した。濾過し、濃縮乾固した。iii前工程の粗物質にMeOHおよび1NLiOHを添加した。1時間還流した。rtに冷却し、分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。4641保持時間098min方法A1HNMRdppm881874811810804743736320318286282274186180180171C1--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルブタノイルピロリジン-2-カルボン酸-メチル4--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルブタン酸のDMF溶液にピロリジン-2-カルボン酸-メチル、HATUおよびDIPEAを添加し、混合物をrtで30分間撹拌し、分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。5752保持時間126min方法A1HNMRδppm818806801733726691433429367361350327316298290292251236232178実施例435--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド4--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルブタン酸のDMF溶液にHATUを添加する。rtで10分間撹拌する。水酸化アンモニウムを添加し、混合物をrtで30分間撹拌し、分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。4631保持時間110min方法A1HNMRδppm854809806797753747727676321319286284277213208191181表2の化合物は43に準じ、5-アリル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを用いるオレフィン複分解、水素化、場合により加水分解、アミド-結合形成、加水分解およびアミド結合形成を使用して製造する。実施例495への最後から二番目のカルボン酸中間体のための材料もまた実施例4に由来し得る。実施例496において、末端オレフィン5-アリル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを、オレフィン交差複分解を最初に行わずに直接還元した。実施例55--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルペント-4-イン酸2--5-ヨード-N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド、ペント-4-イン酸、トリエチルアミン、ヨウ化銅、PdCl2およびTHFの混合物を窒素でバブリングした。80°Cで16加熱した。rtに冷却し、分取HPLCで精製した。4741保持時間122min方法A。実施例6:5-エチル-2--6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド2--6--5-ビニル-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドに8mgの20Pd2/Cおよび酢酸エチル/メタノール5/1を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンから水素ガスを充填した。LCMSが生成物への変換を示した後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、HPLCで精製して、5-エチル-2--6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドを得た。MSmz40631HNMRδppm818796792725720579332319299298296291133129。表3の化合物を実施例6に準じて製造する。実施例75--3--6-フロ23-bピリジン-5-イルペント-4-イン酸5-エチル-2--6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド5-エチニル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドトリメチルシリルアセチレンとのカップリングを実施例5に準じて行い、TMSがある物質の部分とTMSを欠く最終生成物の部分の粗残留物を得た。粗残留物をポリエチレンチューブ中でアセトニトリルに溶解し、HF-ピリジンで、LCMSがTMS含有物質が生成物に変わったことを示すまで処理し、その時点で反応混合物を蒸発乾固し、HPLCで精製して、5-エチニル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得た。MSmz40211HNMRδppm838807804733729682377335327291290実施例85--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドトリメチルシリルアセチレンとのカップリングを実施例5に準じて行い、TMSがある物質の部分とTMSを欠く最終生成物の部分の粗残留物を得た。粗残留物をポリエチレンチューブに移し、非希釈HF-ピリジンで100°CでLCMSが生成物への優勢な変換を示すまで処理し、その時点で反応混合物を蒸発乾固し、HPLCで精製して、5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得た。MSmz44211HNMRδppm846804802735729688334325291292217実施例9:5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド2--N-メチル-6--5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドのアセトン溶液にNMOおよびオスミウム酸カリウム二水和物を添加した。LCMSが出発物質から生成物への優勢な変換を示した後、反応混合物をHPLCで精製して、表題化合物を得た。MSmz4520。2種の回転異性体を2DNMRで確認した1HNMRδppm866864804802734729688416413406403392388382379333332329315302293292実施例915--N-メチル-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド実施例91の化合物を実施例9および41に準じて製造した実施例925--N-メチル-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物を実施例41および42Bに準じて製造した。実施例10:5-アセチル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドにシリカゲル結合過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。LCMSが生成物への完全な変換を示した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。MSmz4201NMRδ845796793719714580340297297296267実施例11:2--5--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド5-アセチル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドのテトラヒドロフラン溶液に10mgの樹脂結合ボロハイドライドを添加した。LCMSが生成物への完全な変換を示した後、反応混合物を濾過し、HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSmz4223NMRδ850803799726722588555553337313306305161160実施例12:2--N-メチル-6--5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド5-アリル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドをジメチルジオキシランのアセトン溶液と、LCMSが生成物への完全な変換を示すまで撹拌した。溶液を蒸発乾固して、表題化合物を得た。MSmz4341NMRδ823804800733729683328326324316305299292290282279263261実施例13:-5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド2--5-ヨード-6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド、アクリロニトリル、酢酸パラジウムおよびトリエチルアミンのDMF溶液を、マイクロ波照射下、120°Cで40分間加熱した。LCMSが生成物への優勢な変換を示した後、反応混合物を濃縮乾固し、DMFに取り込み、濾過し、HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSmz4293NMRδ851806803794789734730691630626331312291289。実施例14および15:5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドおよび5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド-5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを、水素ガスのバルーン雰囲気下、40mgの10Pd2/CとメタノールおよびTHF中で撹拌した。出発物質が消費され、相当量の物質がニトリルそのものに還元されたかまたはアミンまで還元されたオレフィンに一致するESのLCMSにより表された後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固して、HPLCで精製して、表題化合物を得た。5--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド:MSmz4311NMRδ8248047997347286813323273153122922902872825--2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドMSmz43511HNMRδ816805801733728688326317295293292291273270182178表4の化合物を実施例14に準じて製造する。実施例141の化合物の製造において、ブチルオキシカルボニル基は一部ヘック反応の間に除去される。HPLCでBoc基有りおよび無しの化合物を還元して141および142を得る。実施例143の化合物を、実施例142と酢酸無水物の反応により得る。実施例16:5-シクロプロピル-N-メチル-6--2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド。実施例16の化合物をTetrahedronLetters4678237826の記載に準じて製造する。実施例1の化合物である5-シクロプロピル-2--6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドを170°Cでマイクロ波照射下、10分間フェノール、カリウムtert-ブトキシド、18-クラウン-6のDMSO溶液と加熱する。HPLC精製により5-シクロプロピル-N-メチル-6--2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得る。MSmz4923。保持時間159min方法A。実施例17:5-エチル-N-メチル-6--2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド実施例17を実施例6の化合物である5-エチル-2--N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドから、実施例16に準じて製造する。MSmz4802。保持時間159min方法A。実施例18:5-2--5-ヨード-3-メチルカルバモイル-フロ23-bピリジン-6-イル-メタンスルホニル-アミノ-ペンタン酸メチルエステル2--5-ヨード-6-メタンスルホニルアミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド、K2CO3、KIおよび5-ブロモペンタン酸メチルにアセトンを添加し、反応混合物を60°Cで一夜撹拌する。アセトンをN2下除去し、混合物を2mL1:1:1DMF/H2O/ACNに溶解し、045μPTFEフィルターで濾過する。精製をC8カラムの逆相HPLCで40-80MeOH/H2Oで行う。MSmz6040。保持時間148min方法A1HNMR796719736580368354314297229169179142実施例19:5-2--5-ヨード-3-メチルカルバモイル-フロ23-bピリジン-6-イル-メタンスルホニル-アミノ-ペンタン酸5-2--5-ヨード-3-メチルカルバモイル-フロ23-bピリジン-6-イル-メタンスルホニル-アミノ-ペンタン酸メチルエステルの1mLMeOH溶液にNaOHを添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。混合物をN2下に濃縮し、1NHClからEtOAcで抽出する。精製を1C8カラムの逆相HPLCおよび2-20ACN/水と5mMNH4OHで20分間行う。13mgMSmz5903。保持時間103min方法A1HNMRδppm862800727735377319296214147173表5の化合物を実施例18に準じて製造する。実施例1893および1894で、ジヒドロキシル化を最終工程で実施例9に準じて行う。実施例1895について、加水分解を最終工程で実施例19に準じて行う。実施例1896は、43に準じるメタンスルホンアミドと実施例1895のHATUカップリングに由来する。実施例18998において、アルキル化工程を2級アルコールのtert-ブチル-ジメチルシリルエーテルで行い、TBSエーテルをテトラブチルアンモニウムフルオライドでの処理により除去して、18998を得る。実施例18999および189991を実施例293および294に準じて製造した。実施例20:6--メタンスルホニル-アミノ-2--5-ヨード-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド6--メタンスルホニル-アミノ-2--5-ヨード-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドに、0°Cで05mL1NボランのTHF溶液を添加し、0°Cで5分間撹拌し、室温で一夜撹拌する。混合物を1NHClで反応停止させ、THFをN2流で除去する。精製をC8カラムの逆相HPLCで10-50ACN/H2Oで行い、5mg表題化合物を得る。MSmz5610。保持時間100min方法A1HNMRδppm871802807795374315291213254表6の実施例化合物を、アルキル化されているスルホンアミドを最初にヨウ化アリールからアリール-エチルにベンジルブロマイドアルキル化にその方法に準じて変換して18を得て、その方法に準じて水素化/水素化分解して、実施例6の化合物を得た以外、実施例18に準じて製造する。実施例212および214において、実施例211および21のエステル類を実施例19に準じて加水分解する。実施例2296および22992において、実施例212および214の酸類を実施例43に準じてジメチルアミンとカップリングさせる。実施例2293において、実施例2292のケトンを実施例11に準じて還元する。実施例2294および2297は、実施例211および12のエステル類へのメチル-グリニャール付加に由来し、および実施例2295は実施例211のエステルへのメチル-グリニャール付加中に得られた副産物である。実施例2298のラセミ体を、IC20×250mmカラムのキラルHPLCで18mL/分50ヘプタン50エタノールで個々のエナンチオマーに分割する:実施例2299の化合物は1253分に溶出し、実施例22991の化合物は1485分に溶出する。実施例23:5-エチル-2--6-メタンスルホニル--アミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドA6--メタンスルホニル-アミノ-5-エチル-2--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド5-エチル-2--6-メタンスルホニルアミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド、14-ジブロモブタンおよび炭酸セシウムのDMAを15分間、120°Cでマイクロ波により加熱する。1mLCANおよび05mL水を添加し、混合物を045μPTFEフィルターで濾過する。C8カラムの逆相HPLCで15分間かけて20-100CAN//H2Oでそれを5分間維持して精製して、6--メタンスルホニル-アミノ-5-エチル-2--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドを得る。MSmz5278。保持時間178min方法A。B5-エチル-2--6-メタンスルホニル--アミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド5-エチル-2--6-メタンスルホニルアミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドおよびメタンスルフィン酸をDMA中、一夜、室温で撹拌する。1mlCANおよび05mL水を添加し、045μフィルターで濾過する。C8カラムの逆相HPLCで、20-100CAN/水を30分間で精製して、5mgの表題化合物を得る。MSmz5260。保持時間141min方法A1HNMRδppm133155165178189241218283292290304310377685735804818表7の化合物を実施例23に準じて製造する。実施例232において、スルフィン酸転移により、スルホンとスルフィンエステルの混合物を得る。スルフィンエステルを加水分解して、実施例232の化合物を得る。実施例23997および23998の化合物を、臭化アルキルのメチルアミン転移と、酢酸無水物または塩化ベンゾイルでのアシル化により得る。実施例23999の化合物を、臭化アルキル転移にナトリウムチオメトキシドを使用し、過酸化水素で一部酸化して得る。実施例23999996の化合物を、転移に4-アミノ-酪酸エチルエステルを使用し、NaOHでエステル加水分解して得た。実施例23999997の化合物を、実施例23999996の合成の副産物として得た。実施例23999998の化合物を、転移にマロン酸ジメチルを使用し、NaOHを使用して加水分解し、150°CでMeOH中で脱カルボキシル化し、NaOHを使用して加水分解して得た。実施例23999999の化合物を、転移にマロン酸ジメチルを用い、生成物を1-ブロモ-2-メトキシ-エタンでアルキル化し、NaOHで加水分解し、120°CでMeOH中で脱カルボキシル化し、NaOHで加水分解して得た。実施例24:5--メタンスルホニル-アミノ-22-ジメチル-ペンタン酸5-ヨード-N-メチル-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを実施例1の化合物である2--5-ヨード-6-メタンスルホニルアミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドに準じて、4-フルオロフェニルアセチレンを4-メチルフェニルアセチレンに置き換えて製造する。5-ヨード-N-メチル-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-22-ジメチルペンタン酸イソブチルをDMAに溶解し、Cs2CO3およびNaIを添加する。混合物を150°Cで20分間マイクロ波処理して、水で希釈して、EtOAcで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。HPLC精製により70mgのアルキル化生成物5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-22-ジメチルペンタン酸イソブチルを得る。MSESMH6702。この化合物を直接次工程に使用する。5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-22-ジメチルペンタン酸イソブチルをトルエンに溶解し、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラートおよび炭酸カリウムの予め混合した溶液、Pd4を添加する。混合物を10分間脱気し、116°Cで20分間、マイクロ波で加熱する。反応混合物をセライトで濾過して、水性物をEtOAcで抽出する。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。HPLC精製により50mgの5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-22-ジメチルペンタン酸イソブチルを得る。MSESMH5843。この化合物を直接次工程に使用する。5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-22-ジメチルペンタン酸イソブチル3のMeOH溶液にNaOHを添加し、反応物を60°Cで一夜加熱する。MeOHを蒸発により除去し、溶液をpH5に酸性化する。固体を濾過により回収し、HPLCで精製して、30mgの5--メタンスルホニル-アミノ-22-ジメチル-ペンタン酸を得る。1HNMRδ120584977475573636531628324323814813810410007MSESMH52821。この酸をMeOH:CH3CN:H2Oに溶解し、KHCO3を添加し、サンプルを一夜凍結乾燥して、カリウム塩を得る。実施例2401:2--6-メタンスルホニル--アミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドA2--5-ヨード-6-メタンスルホニル--アミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド2--5-ヨード-6-メタンスルホニルアミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド、1-ヨード-3-プロパンおよび炭酸セシウムのDMF溶液を、20分間、150°Cでマイクロ波により加熱する。3:1生成物/出発物質。さらに45mgのヨウ化アルキル、60mgの炭酸セシウムを添加し、20分間、150°Cでマイクロ波により加熱する。LCMSは出発物質の完全な消費を示す。アセトニトリルおよび水を添加し、混合物を045μPTFEフィルターで濾過する。C8カラムの逆相HPLCで20-50ACN//H2Oで20分間かけて精製する。13-15分の溶出により表題化合物を得る。MSmz6100。保持時間140min方法A。B5-シクロプロピル-2--N-メチル-6-プロピルメチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド2--5-ヨード-6-メタンスルホニル--アミノ-フロ23bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドの200μLトルエン溶液にS-Phosおよび酢酸パラジウムの200μLトルエン中の予め混合した溶液を加える。シクロプロピルボロン酸および炭酸ナトリウムの予め混合したスラリーを420μLトルエンに添加する。反応混合物をマイクロ波照射下、120°Cで20分間加熱する。3mL水を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出し、真空で濃縮して、200mg粗生成物を得て、それを3mLDMFに再溶解し、045μptfeフィルターで濾過する。1C8カラムの逆相HPLCで、ACN/水20-50で15分間かけて精製する。75分に溶出する。60mgMSmz5240。保持時間130min方法A1HNMRδppm077091115154205251260291300312322350397575723776790実施例2515--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸A6-アミノ-5-ヨード-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボン酸酢酸6--35-ジヨードピリジン-2-イルをTHFおよびヨウ化銅および塩化ビスパラジウムを添加した。混合物をN2下、0°Cで5分間バブリングした。トリエチルアミンを添加し、混合物をN2で0°Cで3分間バブリングした。1-エチニル-4-メチルベンゼンのTHF溶液を添加し、混合物を0°Cで4時間撹拌した。混合物を23°Cに温め、16時間撹拌し、0°Cに冷却した。酢酸ナトリウムおよび塩化銅を添加し、30mLのメタノールを添加した。フラスコをバルーンからのCOでパージし、23°Cで一夜撹拌した。揮発物を真空下除去した。40mLの10NHClおよび100mLのCH2Cl2を添加した。混合物を23°Cで30分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を60mLのCH2Cl2で洗浄した。濾液を合わせ、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。6--5-ヨード-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルおよび6-アセトアミド-5-ヨード-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルを含む440mgの固体粗混合物をMeOHに溶解し、水酸化ナトリウムと60°Cで2時間撹拌した。MeOHを真空下除去し、30ml水を添加した。水性物をエチルエーテルで抽出して、中性不純物を除いた。水層をpH4-5に酸性化し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥させて、300mgの6-アミノ-5-ヨード-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボン酸を得た。MSESMH3950LCRT114min方法AB5-ヨード-N-メチル-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド6-アミノ-5-ヨード-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボン酸のTHF溶液に、0°Cでトリエチルアミンを添加し、混合物を0°Cで10分間撹拌した。塩化メタンスルホニルを添加し、23°Cで20時間撹拌した。この時点で、2MメタンアミンのTHF溶液を添加し、23°Cで60分間撹拌した。揮発物を真空下除去した。60mLの水を添加した。水相をpH<5まで酸性化し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。固体をMeOH50mLおよび15mLの10NNaOH中、23°Cで30分間撹拌した。MeOHを除去し、混合物を酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、206gの固体の5-ヨード-N-メチル-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得た。C5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸メチル5-ヨード-N-メチル-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドをジメチルアセトアミドに溶解し、K2CO3、5-ブロモペンタン酸メチルを添加した。混合物を150°Cでマイクロ波中、20分間加熱した。LCMSによると約75変換し、その後さらに5-ブロモペンタン酸メチルおよびK2CO3を添加したが、さらなる変換をもたらさなかった。濾過およびHPLCによる精製により、57mgの5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸メチルを得た。MSESMH5998LCRT161min方法A。D5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸メチル1バイアルに1mLトルエンおよび酢酸パラジウムおよびジシクロヘキシル--ホスファンを仕込んだ。混合物を5分間撹拌した。2第二のバイアルに05mLトルエン、シクロプロピルボロン酸および2M水性炭酸ナトリウムを仕込み、混合物を5分間撹拌した。5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸メチルを1mLトルエンに懸濁/溶解し、2に添加した。1を2に添加した。二相混合物を5分間脱気し、122°Cで10分間マイクロ波処理した。混合物を同じ温度でさらに2×10分間加熱した。HPLC精製により、5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸メチルを得た。MSESMH5139LCRT160分間方法A。E5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸メチルをMeOH/THF/H2Oに溶解し、LiOHを添加し、混合物を23°Cで一夜撹拌した。反応物をNH4Clの添加により中和し、水性物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。HPLCにより、5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸を得た。F5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸アルギニン塩一水和物5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸およびL-アルギニンを75mLアセトンに懸濁した。室温で撹拌中の混合物に5mLの水を20分間かけて滴下した。混合物を室温で週末の間撹拌した。物質を濾過し、25mLアセトンで洗浄した。45°Cで16時間、真空下で乾燥させて、34gの結晶性一水和物塩を得た。融点:214°C、元素分析:5399C、655H、1488N、451S。表8の化合物を実施例24、2401および251に準じて製造した。実施例244のラセミ体を、個々のエナンチオマーに、IC21×250mmカラムのキラルHPLCで、18mL/分60ヘプタン40エタノールを用いて分割した:実施例245の化合物は1354分に溶出し、実施例246の化合物は1568分に溶出した。実施例248、255、258、263において、Pd4をPd2およびS-Phosの変わりに使用する。実施例293および294において、側鎖をSynlett2008No11pp16181622に従い製造し、2-アリルシクロペンタンカルボン酸メチルを得て、実施例41に準じる手順を行い、2-シクロペンタンカルボン酸メチルおよび2-シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。実施例284および297において、側鎖を次のとおりに製造し、4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルを得た。-78°Cに冷却したテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルのTHF溶液に、ナトリウムビスアミドを滴下した。完了後、混合物を0°Cに温め、-78°Cに再冷却し、1-ブロモ-3-クロロプロパンを滴下した。完了後、混合物を0°Cに温め、3時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。実施例298、2991、2994、2995およびは実施例297に準じて製造した。実施例2992および2993は、それぞれ、次の方法に従い、実施例295および296の化合物から得た。6-メチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドをDME、ジブチルスタナノンおよびアジドトリメチルシランを一緒に添加し、マイクロ波で20分間、1500で加熱する。混合物をセライト床で濾過し、固体をEtOAcで洗浄する。合わせた有機物をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、HPLCで精製する。実施例2996の側鎖3-オキセタン-3-カルボン酸メチルを次の通り製造した。A22-ビスペント-4-エン酸Ca2、TEAおよびホルマリンの混合物に、室温でペント-4-エナールをゆっくり添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、ギ酸をpH7まで添加した。得られた混合物を濃縮乾固して、揮発性出発物質を除去した。水およびH2O2を添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。濃HClをpH3まで添加した。得られた混合物を濃縮乾固し、EtOAcで摩砕し、濾過した。濾過物を濃縮して粗生成物を得て、直接次工程に使用した。B22-ビスペント-4-エン酸メチル粗22-ビスペント-4-エン酸、K2CO3およびアセトンの混合物を室温で30分間撹拌した。MeIを0°Cで添加した。混合物を室温で2日間撹拌し、濃縮した。水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させた。4-40ACN-DCMを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色油状物として得る。C3-アリルオキセタン-3-カルボン酸メチルDEADを22-ビスペント-4-エン酸メチル、ZiramおよびトリフェニルホスフィンのPhMeに添加した。混合物を室温で2日間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをDCMで3回洗浄した。濾液を50torrおよび40°Cで濃縮した。純粋DCMを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色油状物として得る。D3-オキセタン-3-カルボン酸メチル表題化合物を、5-ヒドロキシ-2--2-メチルペンタン酸エチルに準じて製造した。E3-オキセタン-3-カルボン酸メチル表題化合物を3--22-ジメチルプロパン酸メチルに準じて製造した。実施例299991、299992、299993、299996の側鎖を実施例297に準じて製造した。実施例299994および299995の側鎖を2996工程DおよびEに準じて製造した。実施例299997の化合物は実施例2996の化合物の合成の副産物であった。実施例299998の化合物を実施例299997の化合物から、1:1tert-ブタノール:DMSO中のKCNにより製造し、実施例299999の化合物を、実施例299998の化合物のNaOH加水分解により製造した。実施例2999991の化合物を、実施例299996の化合物から、トリフルオロ酢酸:ジクロロメタン1:4を使用して製造した。実施例2999992の化合物を、実施例2999991の化合物から、酢酸無水物/ピリジンを使用して製造した。実施例2999993の化合物を、実施例2999991の化合物から、アルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いて製造した。実施例29999993の化合物を、299996に至る加水分解のアルキル化生成物でトリフルオロ酢酸:ジクロロメタン1:4を使用して製造した。実施例2999997、2999998、2999999および29999991の化合物を、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンのDMF溶液を使用する実施例251の化合物へのアミドカップリングにより製造し、実施例2999999および29999991はNaOH水溶液を使用して加水分解した。実施例29999994および29999996の化合物を、実施例441の化合物とMeOHおよびDBU3:1を、60°Cで撹拌し、2MNaOH水溶液で60°Cで加水分解して製造した。実施例29999995を、実施例441の化合物とKCNをtBuOH:DMSO1:1中、60°Cで撹拌し、2MNaOH水溶液で60°Cで加水分解して製造した。実施例29999997の化合物を、実施例251、実施例21および実施例42工程Bに準じて得た。実施例302--9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドA2--5-ヨード-6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド2--5-ヨード-N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド、Cs2CO3、5-ブロモペント-1-エンおよび乾燥DMFの混合物を、マイクロ波リアクター中、150°Cで15分間撹拌し、rtに冷却した。水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で2回洗浄した。0-11エーテル-塩化メチレンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。MSmz5581。保持時間133min。B2--9-メタンスルホニル-5-メチレン-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドおよび2--9-メタンスルホニル-5-メチル-89-ジヒドロ-7H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドの混合物2--5-ヨード-6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド、トリエチルアミン、Pd2および乾燥DMFの混合物を、マイクロ波リアクター中、120°Cで45分間撹拌した。冷却した反応混合物を、WatersXBridgeC830×100mmカラムおよび水-アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して異性体混合物を精製した。勾配時間:15分間。35定組成。MSmz4301。保持時間142min。C2--9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド2--9-メタンスルホニル-5-メチレン-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドおよび2--9-メタンスルホニル-5-メチル-89-ジヒドロ-7H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド、Pd2、MeOHおよびEtOAcの混合物を、水素下、15時間、rtで撹拌した。混合物を02μMPTFEシリンジフィルターで濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。MSmz4323。保持時間123min1HNMRδppm813794786731723588351339331210162149。実施例312--6-ヒドロキシ-9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドおよび実施例322--5-ヒドロキシ-9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド2--9-メタンスルホニル-5-メチレン-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドおよび2--9-メタンスルホニル-5-メチル-89-ジヒドロ-7H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドの混合物に、BH3THFのTHF溶液を0°Cで添加した。混合物を5°Cで16時間撹拌した。NaOHおよびH2O2をゆっくり添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をWatersXBridgeC830×100mmカラムおよび水-アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCで精製した。勾配10分間で25-35。実施例31MSmz4481。保持時間128min方法A1HNMRδppm817803797733727681392378355344330301290190173141。実施例32MSmz4481。保持時間133min方法ANMRδppm857804798733727681411401344313307291252208179162。実施例33:-2--7-ヒドロキシ-9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドおよび実施例34:-2--7-ヒドロキシ-9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドA2--N-メチル-6--5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドヒートガンで乾燥させたマイクロ波チューブ中の臭化プロプ-1-エン-2-イルマグネシウムに、0°Cで、ホウ酸トリイソプロピルを添加した。混合物を0°Cで15分間撹拌し、rtに温めた。K2CO3を添加した。混合物をrtで15分間撹拌した。2--5-ヨード-N-メチル-6-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドおよびPd4を添加した。混合物を脱気し、マイクロ波リアクターで、120°Cで20分間撹拌し、冷却した。水、LiOHを添加した。混合物をエーテルで洗浄した。であり得る。水層を飽和クエン酸を使用してpH35に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。MSmz4042。保持時間123min。B実施例35:-6-ブト-3-エニルメチルスルホンアミド-2--N-メチル-5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド2--N-メチル-6--5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド、-メチルベンゼンおよび炭酸セシウムを、マイクロ波照射下、30分間、120°Cで加熱する。HPLCにより、-6-ブト-3-エニルメチルスルホンアミド-2--N-メチル-5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得る。-6-ブト-3-エニルメチルスルホンアミド-2--N-メチル-5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドのトルエン溶液に、HoveydaGrubbs第二世代触媒を添加し、反応混合物を100°Cで18時間加熱する。LCMSにより反応が完了したと判断された後、トルエンを真空で除去して、固体をメタノールで摩砕して、-7-ベンジルオキシ-2--9-メタンスルホニル-5-メチル-89-ジヒドロ-7H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドを得て、それを直接次工程に使用する。-7-ベンジルオキシ-2--9-メタンスルホニル-5-メチル-89-ジヒドロ-7H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドの10:1酢酸エチル-エタノール溶液に、25mg5Pd/Cを添加し、反応混合物をH2バルーン下、LCMSにより完了したと判断されるまで撹拌する。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、40EtOH/ヘプタンを用いてIA半分取で分割する。ピーク1は741分に溶出:実施例34-2--7-ヒドロキシ-9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドピーク2は1547分に溶出:実施例33-2--7-ヒドロキシ-9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド実施例36:A2--N-メチル-6--5-ビニルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを、実施例33の工程Aの2--N-メチル-6--5-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドに準じて製造する。ビニルトリフルオロホウ酸カリウムをカップリング相手として使用してよい。B2--N-メチル-6-メチルスルホンアミド-5-ビニルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物を2--5-ヨード-6--フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。MSmz4582。保持時間166min。C-2--10-メタンスルホニル-78910-テトラヒドロ-1-オキサ-1011-ジアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド2--N-メチル-6-メチルスルホンアミド-5-ビニルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド、HoveydaGrubbs触媒第二世代および塩化メチレンの混合物を脱気し、マイクロ波リアクター中、100°Cで15分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、02μMPTFEシリンジフィルターで濾過し、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。D2--10-メタンスルホニル-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-1011-ジアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド表題化合物を2--9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。反応混合物をWatersXBridgeC830×100mmカラムおよび水-アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して精製した。勾配:10分間で25~35。MSmz4320。保持時間145min1HNMRδppm813797790727720572475470415410366361331301180130。表9の化合物を実施例30および実施例36に準じて製造した。実施例365の化合物を、実施例30に準じて実施例23994の化合物から製造する。実施例372--11-メタンスルホニル-5-メチル-67891011-ヘキサヒドロ-5H-1-オキサ-1112-ジアザ-シクロノナfインデン-3-カルボン酸メチルアミドA2--6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物を2--6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドに準じて製造した。MSmz5719。保持時間163min。B2--5-ヨード-N-メチル-6-ヘプト-5-エニルメチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド2--6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド、4455-テトラメチル-2--132-ジオキサボロラン、HoveydaGrubbs触媒および塩化メチレンの混合物を脱気し、マイクロ波リアクターで、100°Cで15分間撹拌した。冷却した反応混合物をWatersXBridgeC830×100mmカラムおよび水-アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して精製した。勾配時間:15分間。MSmz7120。保持時間151min。C-2--11-メタンスルホニル-5-メチル-891011-テトラヒドロ-7H-1-オキサ-1112-ジアザ-シクロノナfインデン-3-カルボン酸メチルアミド2--5-ヨード-N-メチル-6-ヘプト-5-エニルメチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド、K2CO3、Pd4およびTHFの混合物を脱気し、マイクロ波リアクター中、130°Cで1時間撹拌した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。MSmz4581。保持時間107min。D2--11-メタンスルホニル-5-メチル-67891011-ヘキサヒドロ-5H-1-オキサ-1112-ジアザ-シクロノナfインデン-3-カルボン酸メチルアミド表題化合物を2--9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。反応混合物をWatersXBridgeC830×100mmカラムおよび水-アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して精製した。勾配時間:10分間。MSmz4601。保持時間159min。実施例382--6-ヒドロキシ-11-メタンスルホニル-5-メチル-67891011-ヘキサヒドロ-5H-1-オキサ-1112-ジアザ-シクロノナfインデン-3-カルボン酸メチルアミド表題化合物を2--6-ヒドロキシ-9-メタンスルホニル-5-メチル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。反応混合物をWatersXBridgeC830×100mmカラムおよび水-アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して精製した。勾配15分間で26~30。MSmz4763。保持時間134min1HNMRδppm817809801734726417412393388355347334328313292189175142。実施例39:2--9-メタンスルホニル-6789-テトラヒドロ-5H-1-オキサ-910-ジアザ-シクロヘプタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドを実施例36に準じて製造する。MSmz4180。保持時間141min。実施例40:2--710-ビス-メタンスルホニル-5-メチル-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドAN-アリル-N--2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドN-アリル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドを、Cluzeauetalの方法に従い製造する。N-アリル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドをDMFに溶解し、CsCO3および12-ジブロモエタンを添加する。混合物を30分間、150°Cでマイクロ波処理し、濾過し、固体をEtOAcで洗浄する。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固する。HPLCにより、N-アリル-N--2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドを得る。MSESMH3511。B6--アミノ-エチル-メタンスルホニル-アミノ-2--5-ヨード-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド2--5-ヨード-6-メタンスルホニルアミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドをDMAに溶解し、Cs2CO3およびN-アリル-N--2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドを添加し、混合物をマイクロ波に、30分間、150°C入れる。混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄する。有機物をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固する。HPLCにより、6--アミノ-エチル-メタンスルホニル-アミノ-2--5-ヨード-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドを得る。MSESMH7583。C2--10-メタンスルホニル-5-メチレン-7--5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドおよび2--5-ヨード-6-メタンスルホニル-2--エチル-アミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド6--アミノ-エチル-メタンスルホニル-アミノ-2--5-ヨード-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドをDMF/H2Oに溶解し、ジアセトキシパラジウム、13-ビスプロパンおよび炭酸カリウムを一緒に添加し、マイクロ波で、20分間、122°Cで加熱する。混合物をセライト床で濾過し、固体をEtOAcで洗浄する。合わせた有機物をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。HPLCにより、2--10-メタンスルホニル-5-メチレン-7--5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドおよび2--5-ヨード-6-メタンスルホニル-2--エチル-アミノ-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドを得る。D2--10-メタンスルホニル-5-メチレン-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド2--10-メタンスルホニル-5-メチレン-7--5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドを無水THFに溶解し、この溶液にCs2CO3、PS-チオフェノールを添加する。この量の樹脂を、30分間、密封バイアル中、2mLの07MPPh3の乾燥脱酸素化THF溶液で予め処理する。樹脂を焼結ガラスで濾過し、乾燥THFで洗浄し、乾燥させずに直ぐに使用する。混合物を一夜ゆっくり撹拌する。固体を濾過し、THFおよびCH2Cl2で数回洗浄する。合わせた有機物を蒸発させて、2--10-メタンスルホニル-5-メチレン-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドを得る。MSESMH4449。CardulloFDonatiDMerloGPaioASalarisMTaddeiMSynlett20051929962998。E2--710-ビス-メタンスルホニル-5-メチレン-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミド2--10-メタンスルホニル-5-メチレン-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドをDCMに溶解し、本溶液を0°Cに冷却する。塩化メタンスルホニル、トリエチルアミンを添加し、反応物を3時間かけてRTに温め、蒸発乾固し、高真空下に一夜置く。サンプルをEtOAcに再溶解し、1NHCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。有機物を濃縮して、2--710-ビス-メタンスルホニル-5-メチレン-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドを得る。MSESMH5230。F2--710-ビス-メタンスルホニル-5-メチル-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドMeOH:EtOAcに溶解した2--710-ビス-メタンスルホニル-5-メチレン-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドに、ジヒドロキシパラジウムを添加した。反応物にH2のバルーンを付け、一夜撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、さらにMeOHおよびEtOAcで洗浄し、濃縮し、HPLCで精製して、2--710-ビス-メタンスルホニル-5-メチル-5678910-ヘキサヒドロ-1-オキサ-71011-トリアザ-シクロオクタfインデン-3-カルボン酸メチルアミドを得た。MSESMH5252。実施例41:3--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドエトキシ-22-ジメチルプロパン酸A3--22-ジメチルプロパン酸メチル3-ヒドロキシ-22-ジメチルプロパン酸メチルおよびDMFの混合物に、0°CでNaHを添加した。30分間後、3-ブロモプロプ-1-エンを添加した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。水を注意深く添加した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して明黄色油状物を得て、精製せずに次工程に使用した。B3--22-ジメチルプロパン酸メチル粗3--22-ジメチルプロパン酸メチル、MeOH、DCMおよびピリジンの混合物を-78°Cに冷却した。O3を、無色溶液が明青色に変わるまで混合物を通した。N2を1分間通した。NaBH4を添加した。反応混合物を0°Cで3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を注意深く添加した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。6-66EtOAc-ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色油状物として得る。C3--22-ジメチルプロパン酸メチル3--22-ジメチルプロパン酸メチル、1H-イミダゾールおよびDCMの混合物に、樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびヨウ素をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、0-25エーテル-ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、表題化合物を無色油状物として得た。D3--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドエトキシ-22-ジメチルプロパン酸表題化合物を実施例2401に準じて製造した。MSmz5440。保持時間114min方法A。実施例4113--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドエトキシ-22-ジメチルプロパン酸表題化合物を実施例41に準じて製造した。MSmz5580。保持時間123min方法A。実施例42:5--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2--2-メチルペンタン酸A2--2-メチルペント-4-エン酸エチル表題化合物を実施例297の側鎖および実施例43工程Aに準じて製造した。B5-ヒドロキシ-2--2-メチルペンタン酸エチルBH3THFを、撹拌中の2-メチル-2-ブテンの乾燥THF溶液に0°Cで添加した。1時間後、冷却した2--2-メチルペント-4-エン酸エチルのTHF溶液を急速に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、MeOHで0°Cで反応停止させ、緩衝液およびH2O2を添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、塩水に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和Na2S2O3水溶液、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。5-50エーテル-DCMを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。C5-ヨード-2--2-メチルペンタン酸エチル表題化合物を3--22-ジメチルプロパン酸メチルに準じて製造した。D5--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2--2-メチルペンタン酸表題化合物を実施例2401に準じて製造した。MSmz5862。保持時間152min方法A。エナンチオマーを、キラルLCを使用して分割し、両方とも2nMのIC50を有した。実施例4215--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2--2-メチルペンタン酸表題化合物を実施例42に準じて製造した。実施例43:5--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2--2-メチルペンタン酸A3--22-ジメチルプロパン酸メチルジイソプロピルアミンをTHFに溶解し、0°Cに冷却した。n-BuLiを添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を-78°Cに冷却し、2-メチルペント-4-エン酸エチルを添加した。反応混合物を1時間、この温度で進行させ、クロロメタンを10分間かけて滴下した。反応混合物を一夜室温に温め、NH4Cl水溶液の冷却溶液に添加し、エーテルで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を濃縮し、0-30エーテル-ペンタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、表題化合物を無色油状物として得た。B5-ヨード-2--2-メチルペンタン酸エチル表題化合物を3--22-ジメチルプロパン酸メチルに準じて製造した。C5--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2--2-メチルペンタン酸表題化合物を実施例2401に準じて製造した。MSmz5721。保持時間147min方法A。エナンチオマーを、キラルLCを使用して分割し、両方とも2nMのIC50を有した。実施例4315--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2--2-メチルペンタン酸表題化合物を実施例43に準じて製造し、両方もエナンチオマーとも2nMのIC50を有した。実施例445--メタンスルホニル-アミノ-3-ジメチルアミノ-ペンタン酸A6--5-シクロプロピル-2-p-トリル-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミド5-シクロプロピル-6-メタンスルホニルアミノ-2-p-トリル-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドのDMA溶液に、NaIおよびCs2CO3を添加し、得られた混合物を110°Cで1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタンで精製して、生成物760mgを得た。MSmz4545。保持時間158min、方法LCC8広範囲NpH。B5--メタンスルホニル-アミノ-ペント-2-エン酸メチルエステルGrubbsII触媒のDCM溶液に、アクリル酸メチル、6--5-シクロプロピル-2-p-トリル-フロ23-bピリジン-3-カルボン酸メチルアミドのDCM溶液を添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン70~で精製して、生成物35mgを得た。MSmz5126。保持時間150min、方法LCC8広範囲NpH。C5--メタンスルホニル-アミノ-3-ジメチルアミノ-ペンタン酸5--メタンスルホニル-アミノ-ペント-2-エン酸メチルエステルのDCM溶液に、ジメチルアミンおよびLiClO4を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をTHF、水、MeOHで希釈し、その溶液にLiOHを添加した。混合物を55°Cで20分間加熱し。溶液を10NHCl水溶液の添加によりpH=7まで中和した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をモディファイアとして水酸化アンモニウムを用いる逆相HPLCで精製して、生成物60mgを得た。MSmz5436。保持時間109min方法A1HNMRdppm077092109120161175200211237247248258268293317351362382394394404735759779実施例4416--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドヘキサ-2-エン酸-エチル表題化合物を実施例44AおよびBに準じて製造した。実施例452--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドエチル安息香酸A6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド5-ヨード-N-メチル-6--2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドに、1--2-クロロベンゼンおよび炭酸セシウムを添加し、150°Cのマイクロ波で10分間加熱した。LCMSは1:1出発物質/生成物および1:2スチレン/Brを示した。炭酸セシウムを添加し、さらに10分間、150°Cのマイクロ波で加熱した。水を添加し、EtOAcで抽出した。真空で濃縮した。ACN/水を添加し、045μPTFEフィルターで濾過した。HPLCC1840-70ACN/水で、40mL/分で20分間精製した。19分に溶出。692mgの6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得た。B6-メチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドおよびテトラキスのトルエン溶液に、2N炭酸ナトリウムおよびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムのトルエン中の予め混合した由生液を添加した。N2で5分間バブリングし、120°Cでマイクロ波中、20分間加熱した。LCMSは2:1生成物/出発物質-Iを示した。水50mLを添加し、EtOAcで4回抽出した。真空で濃縮した。ACNに溶解し、固体は生成物とPh3Pであり、10ACNおよび水を含むDMFで再構成した。HPLCC1840-75ACN/水40mL/分で20分間で精製して、6-メチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得る。C5-シクロプロピル-N-メチル-2--6-メチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド6-メチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド、リン酸トリカリウムおよびPd-触媒を34mL2:1THF/水中で合わせた。120°Cでマイクロ波で20分間加熱した。水50mLを添加し、EtOAcで4回抽出した。真空で濃縮した。DMF/ACN/1滴の水に溶解し、HPLCC1840-75ACN/水40mL/分で20分間で精製して、104mg5-シクロプロピル-N-メチル-2--6-メチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得る。D2--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドエチル安息香酸5-シクロプロピル-N-メチル-2--6-メチルスルホンアミドフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを、オゾン流で10秒間バブリングした。LCMSは1:2:1CHO532/580中間体/626を示した。N2で5分間バブリングした。トリエチルアミンを添加し、15分間撹拌した。LCMSは2:4:1548COOH/532CHO/580中間体を示した。窒素下で濃縮した。ACNを添加し、045μPTFEフィルターで濾過した。HPLCC1810-70ACN/水で30分間40mL/分で精製して、10分で溶出する2--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドエチル安息香酸を得る。実施例466--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸A6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド5-ヨード-N-メチル-6--2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドに14-ジブロモブタンおよび炭酸セシウムおよびおよびDMFを添加した。120°Cで30分間加熱した。水を添加し、EtOAcで抽出した。真空で濃縮して、油状物として得た。3mLACNおよび1mL水を添加した。045μフィルターで濾過し、HPLCC840-80ACN/H2O40mL/分で10分間で精製して、6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得る。B6-メチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドに、S-PhosおよびPd2のトルエン中の予め混合した溶液を添加した。2N炭酸ナトリウムおよびシクロプロピルボロン酸のトルエン中の予め混合した溶液を添加した。N2で60分間脱気した。真空で濃縮した。EtOAcで抽出した。真空で濃縮し、ACN/水/DMFに溶解した。HPLCC1840-100ACN/水40mL/分で15分間精製した。6-メチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミド生成物が7分に19mg溶出、。C6--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸エチル6-メチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドに、2-酢酸エチルおよび炭酸セシウムおよびKIおよびDMFを添加した。120°Cで20分間加熱した。水を添加し、EtOAcで抽出した。真空で濃縮して、油状物を得た。3mLACNおよび1mL水を添加した。045μフィルターで濾過し、HPLCC1840-100ACN/H2O40mL/分で10分間で精製して、6--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸エチルを得る。D6--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸エチル6--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸エチルに、1mL50NaOHおよび3mLEtOHを添加した。RTで一夜撹拌した。有機溶媒を真空で除去した。10mLEtOAcを添加した。20mL濃NH4OHおよび5mL1NHClを添加し、EtOAcで抽出した。塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。6--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸を得る。実施例461-6--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸実施例46の化合物である6--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸に準じて、アルキル化に3-オキソブタン酸エチルを6-メチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-フロ23-bピリジン-3-カルボキサミドと用い、加水分解して製造した。実施例47-5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸A4-ベンジル-3--オキサゾリジン-2-オンSynComm351675168020055-ブロモペンタン酸を含む丸底フラスコに、THFを添加し、N2をパージし、-78°Cに冷却した。TEAを添加し、塩化ピバロイルを滴下した。0°Cで1時間撹拌した。別のフラスコで、-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オンおよびTHFをN2でパージし、-78°Cに冷却した。n-ブチルリチウムを添加し、5分間撹拌した。第二のフラスコを、活性化酸を含むフラスコに-78°Cで挿管した。。-78°Cで1時間撹拌した。RTに温めた。真空で濃縮し、DCMおよび01Mリン酸緩衝液pH=7に分配した。DCMで3回抽出し、真空で濃縮した。シリカ0-50EtOAc/ヘプタンで15カラム容積で精製して、4435g白色/透明油状物を得た。B-4-ベンジル-3--5-ブロモ-2-メチルペンタノイルオキサゾリジン-2-オンSynComm35167516802005KHMDSを含み、N2でパージした丸底フラスコに、THFを添加し、-78°Cに冷却した。-4-ベンジル-3-オキサゾリジン-2-オンのTHF溶液を添加した。-78°Cで30分間撹拌した。MeIを滴下し、1時間、-78°Cで撹拌した。酢酸で反応停止させた。RTに2時間温めた。真空で濃縮し、DCMおよび半濃縮塩水に分配した。DCMで3回抽出し、真空で濃縮した。黄色油状物として得た。シリカ10-50EtOAc/Heptで10カラム容積で精製した。C6--5--4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-4-メチル-5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド5-ヨード-N-メチル-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドに、-4-ベンジル-3--5-ブロモ-2-メチルペンタノイルオキサゾリジン-2-オンおよび炭酸セシウムおよびNaIおよびDMAを添加した。100°Cで2時間加熱した。30mL1NHClを添加し、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。305g粗褐色油状物を得た。最少量のEtOAc30mLに取り、200mLヘプタンの撹拌溶液で摩砕して、白色固体を得て、それを濾過する。120gシリカ:0-20DCM/エーテル15カラム容積で精製して、964mg6--5--4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-4-メチル-5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得る。D6--5--4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-4-メチル-5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド6--5--4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-4-メチル-5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドに、S-PhosおよびPd2のトルエン中の予め混合した溶液を添加した。2N炭酸ナトリウムおよびシクロプロピルボロン酸のトルエンの予め混合した溶液を添加した。N2で30分間脱気した。密封チューブで120°Cで30分間加熱した真空で濃縮した。EtOAcで抽出し、真空で濃縮して、810mg粗物質を得た。DCMに溶解し、120gシリカで0-30エーテル/DCMで15カラム容積で精製した。3863mgの6--5--4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-4-メチル-5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを得る。E-5--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸SyntheticComm35167516802005H2O2を、6--5--4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-4-メチル-5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドの64mLの7:3THF/水溶液に0°Cで添加した。LiOHを添加した。0°Cで15分間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの2mL水溶液、重炭酸ナトリウムで反応停止させた。DCMを添加し、水層を抽出した。水層を1NHClで処理し、EtOAcで抽出した。濃縮した。40EtOHのヘプタンを流す20-250mmIAカラムを使用するキラルHPLCで、294mgの所望のエナンチオマーを94分に、120mgの不所望のエナンチオマーは133分に溶出した。所望のエナンチオマーを2mLMeOHに溶解し、05NKHCO3で塩化し、凍結乾燥させた。実施例4715-シクロプロピル-6--5--1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ-4-メチル-5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物を、非光学的に純粋な出発物質から類似の合成法で、TetrahedronAsymmetry19838846example46に記載のとおり、H2O2を省いて得た。実施例4725-シクロプロピル-6--5--1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ-4-メチル-5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物を、非光学的に純粋な出発物質から類似の合成法で、TetrahedronAsymmetry19838846example46に記載のとおり、H2O2を省いて得た。実施例473-5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸実施例47に準じて合成した。実施例474:-6--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸A-4-ベンジル-3-オキサゾリジン-2-オン表題化合物を、SyntheticCommunications35167516802005の文献法に準じて製造した。B-4-ベンジル-3--6-ブロモ-2-ヘキサノイルオキサゾリジン-2-オン-78°Cに冷却し、N2ガスの連続流でパージしているTHFを含む丸底フラスコに、KHMDSを添加した。N2ガスの連続流でパージしている別のフラスコに、THFに溶解した-4-ベンジル-3-オキサゾリジン-2-オンを仕込み、-78°Cに冷却した。-4-ベンジル-3-オキサゾリジン-2-オン含有溶液をKHMDS溶液に移し、クロロメタンを滴下した。反応混合物をさらに2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、濃縮した。水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。30-100DCM-ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。C-6--3-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸表題化合物を実施例47に準じて製造した。MSmz5722。保持時間136min方法A。実施例475:-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ヘキサン酸表題化合物を実施例474に準じて製造した。MSmz5582。保持時間132min方法A。実施例476:5-シクロプロピル-6--6--1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ-5--6-オキソヘキシルメチルスルホンアミド-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物は、475の合成の副産物であった。MSmz6913。保持時間155min方法A。実施例477:-5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ペンタン酸A-4-ベンジル-3-オキサゾリジン-2-オン表題化合物は、SyntheticCommunications35167516802005に従い製造した。B-4-ベンジル-3--5-ブロモ-2-ペンタノイルオキサゾリジン-2-オン-4-ベンジル-3-オキサゾリジン-2-オンおよびTHFの溶液に、NaHMDSを-78°Cで添加した。30分間後、クロロメタンを滴下した。反応混合物を-10°Cで2日間撹拌した。濃HCl水溶液を注意深く添加した。得られた混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。60-80DCM-ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。C実施例47716--5--4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-4--5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物を実施例47に準じて製造した。MSmz7893。保持時間172min方法A。D実施例47726--5--4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-4--5-オキソペンチルメチルスルホンアミド-5-シクロプロピル-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物を実施例47に準じて製造した。MSmz7033。保持時間169min方法A。E-5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-ペンタン酸表題化合物を実施例47に準じて製造した。MSmz5441。保持時間150min方法A。実施例482--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸A:-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロピルメチルスルホンアミド-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド4--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸のDCM溶液に、塩化チオニルをN2雰囲気下、ゆっくり添加した。反応塊を50°Cで7時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応完了後、反応塊をN2下で濃縮乾固した。これに、アセトニトリル、ジアゾメタンのエーテル溶液を-5°Cでゆっくり添加し、RTで16時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊をエーテルで希釈し、10クエン酸水溶液を添加し、ビカーボネート溶液で洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を明黄色シロップ状物として得た。収量。TLCジアゾメタンのエーテル溶液の製造:25mlの50KOH溶液および80mlのエーテルを、蒸留コンデンサーを備えた250ml2首丸底フラスコに入れた。コンデンサーの他方の端を20mlのエーテル中に維持する。8gのNMUをKOH-エーテル層に添加した。生じたジアゾメタンをレシーバーを通し、KOHペレットで乾燥させ、この回収したジアゾメタンのエーテル溶液を反応に使用した。MH59451HNMRδ777773733581371378344309295251259245186135165124131111114081088。B2--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸メチル5-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロピルメチルスルホンアミド-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドを、コンデンサーを備えた丸底フラスコ中のメタノールに、N2雰囲気下入れた。反応塊をUV光下、4日間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応塊を濃縮乾固して、粗生成物を明黄色固体として得た。TLCMH59821HNMRδ778772734583356382334311295253262244230200055170。C2--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸2--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸メチルのTHF:MeOH:H2O溶液に、水酸化リチウムをゆっくり添加した。反応塊をRTで16時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を濃縮乾固し、水を添加し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1NHClで酸性化し、酢酸エチルで洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製した。52mgの生成物を91HPLC純度で単離し、100mgの生成物を45HPLC純度で単離し、これを再度分取HPLCで精製して、95HPLC純度の30mgの生成物を得た。収量。TLC。1HNMRδ775773733583374378355368313295252262244231140155124135110112051080。実施例495--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸-メチルA実施例4915--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸-ホスホリルオキシメチル-5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸およびジベンジルクロロメチルホスフェートを、DMF中RTで撹拌した。LCMS-1時間で、80完了した。RTで一夜撹拌した-95完了し、痕跡量の出発物質と痕跡量のモノ-脱ベンジル化副産物714。800μLACNおよび200μL水を添加した。HPLCC1820-100ACN/水1NH4OH40mL/分で10分間かけて精製した。真空で30°Cで濃縮した-分解はなかった。5--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸-ホスホリルオキシメチルを得た。B5--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸-メチル5--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸-ホスホリルオキシメチルおよびPd-CのEtOAc溶液とNaHCO3をN2下に置き、排気し、H2を逆充填し、H2バルーン下、RTで2時間置いた。045μPTFEフィルターで濾過して、5--2-フロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-2-メチルペンタン酸-メチルを得た。実施例50:6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-3-ヒドロキシ-22-ジメチルヘキサン酸A6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド表題化合物を実施例2401、第一段階に準じて製造した。B5-ヨード-N-メチル-6-メチルスルホンアミド-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミド6-メチルスルホンアミド-5-ヨード-N-メチル-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドのDMSO溶液に、トリエチルアミンおよびピリジン三酸化硫黄を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。C3-ヒドロキシ-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-22-ジメチルヘキサン酸エチル0°Cに冷却したジイソプロピルアミンのTHF溶液に、n-BuLiを添加した。得られた溶液を0°Cで10分間撹拌し、-78°Cに冷却し、イソ酪酸エチルのTHF溶液を添加した。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌後、5-ヨード-N-メチル-6-メチルスルホンアミド-2-p-トリルフロ23-bピリジン-3-カルボキサミドのTHFを入れた。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で反応させ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。D6--メタンスルホニル-アミノ-3-ヒドロキシ-22-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステルS-Phos、Pd2およびPhMeの溶液に、3-ヒドロキシ-6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-22-ジメチルヘキサン酸エチルを添加した。ボロン酸溶液およびNa2CO3を添加した。混合物を密閉チューブ中、窒素下、115°Cで60分間加熱し、冷却し、DCMおよび水で希釈した。水層をDCMで抽出した。有機層を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。E6--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミド-3-ヒドロキシ-22-ジメチルヘキサン酸表題化合物を実施例2401、第二工程に準じて製造した。さらなる化合物のNMRデータを表10に纏める。実施例51実施例251の化合物の液体マイクロエマルジョン製剤実施例251、工程Eの5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸を10N水酸化カリウム水溶液および水と合わせた。混合物を10~20分間超音波処理した。581w/wCREMOPHORRH40、169LabrafilM2125CS、83プロピレングリコールおよび167エタノールから成るプレコンセントレート溶液を混合物に添加し、得られた溶液を透明になるまで超音波処理した。クエン酸緩衝液を添加し、粘度が均一になるまで撹拌した。実施例52実施例251の化合物の懸濁液マイクロエマルジョン製剤実施例251、工程Fの5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸アルギニン一水和物を、581w/wCREMOPHORRH40、169LabrafilM2125CS、83プロピレングリコールおよび167エタノールから成るプレコンセントレート溶液と合わせた。混合物を均一になるまで超音波処理し、50mMpH74tris緩衝液で1:1希釈した。実施例53実施例251の化合物の固体マイクロエマルジョン製剤工程A:固体マイクロエマルジョン添加物を、197LauroglycolFCC、197CREMOPHOREL、197Lauroglycol90、197PEG3350および212ビタミンE-TPGSと重量パーセントベースで合わせ、混合物を65~75°Cに加熱することにより製造した。混合物を均一で透明な液体が得られるまで撹拌した。工程B:実施例251、工程Fの5--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸アルギニン一水和物を工程Aで製造したマイクロエマルジョン添加物と合わせ、65°Cで1時間撹拌した。液体製剤を硬ゼラチンカプセルに入れ、室温に冷却した。最終製剤組成:275--2-p-トリルフロ23-bピリジン-6-イルメチルスルホンアミドペンタン酸アルギニン一水和物、144LauroglycolFCC、144CREMOPHOREL、144Lauroglycol90、144PEG3350および1550ビタミンE-TPGS。生物学的実施例生物学的実施例1抗C型肝炎活性本化合物は、HCVポリメラーゼの阻害により、複製サイクルに必要な他の酵素の阻害によりまたは他の経路により抗C型肝炎活性を示し得る。これらの活性を評価するための多くのアッセイが発表されている。HCVウイルスの大まかな増加を評価する方法は、Milesetalの米国特許5738985に開示された。インビトロアッセイは、FerrarietalJnlofVir73164916541999IshiietalHepatology29122712351999LohmannetalJnlofBioChem27410807108151999およびYamashitaetalJnlofBioChem27315479154861998に報告されている。1995年9月出願の米国仮特許出願番号60/004383に対する優先権を主張する、CHagedornおよびAReinoldusが発明者であるEmoryUniversityにより1996年9月27に出願されたWO97/12033は、ここに記載する化合物の活性評価に使用できるHCVポリメラーゼアッセイを記載する。他のHCVポリメラーゼアッセイはBartholomeuszetalHepatitisCVirusRNApolymeraseassayusingclonedHCVnonstructuralproteinsAntiviralTherapy199611824により報告されている。HCV剤からのキナーゼ活性の低下を測定するスクリーニングは、米国特許6030785、米国特許6228576および米国特許5759795に開示された。提案されたHCV剤のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーニングは、米国特許5861267、米国特許5739002および米国特許5597691に開示された。生物学的実施例2レプリコンアッセイET細胞株を、化合物をHCVRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害活性についてスクリーニングするために使用する。ET細胞株は、I389lucubineoNS33ET;レプリコンとホタルルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質および細胞培養適応性変異を含むEMCV-IRES駆動NS3-5Bポリタンパク質を担持するRNA転写物で安定にトランスフェクトされている。ET細胞を10ウシ胎児血清、2mMグルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、1×非必須アミノ酸類および250μg/mLG418を添加したDMEMで増殖する。試薬は全てLifeTechnologiesから入手可能である。細胞を05~10×104細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートして、試験化合物を添加する。化合物を、細胞に01nM~50μMおよび最終DMSO濃度05となるように添加する。ルシフェラーゼ活性を48時間後、溶解緩衝液および基質。細胞はアッセイ中コンフルエントになりすぎてはならない。複製データの阻害パーセントを、非化合物対照に対してプロットする。EC50を決定するために、各化合物の10点、3倍連続希釈を使用し、その濃度範囲は1000倍である。EC50価を、各濃度の阻害パーセントを次の式に当てはめることにより計算した:。ある面で、ある式の化合物は、実施例2のアッセイに従い試験したとき、50μM以下のEC50を示した。他の面で、EC50は10μM以下であった。さらに別の面で、EC50は1μMであった。生物学的実施例3組み換えHCV-NS5bのクローニングおよび発現NS5bタンパク質のコーディング配列を、WO2005/012288の266ページに示すプライマーを使用して、LohmannVetalScience285110113に記載のとおりpFKI389lucNS33’ETからPCRによりクローン化する。クローン化フラグメントはC末端21アミノ酸置換基を欠く。クローン化フラグメントを、タンパク質のカルボキシ末端にエピトープタグ6を備えたIPTG誘発可能発現プラスミドに挿入する。組み換え酵素をXL-1細胞で発現させ、発現誘導後、タンパク質をニッケル-NTAカラムの親和性クロマトグラフィーを使用して精製する。貯蔵条件は10mMTris-HClpH75、50mMNaCl、01mMEDTA、1mMDTTおよび20グリセロール、-20°Cである。生物学的実施例4ヘテロポリマー基質を使用するHCV-NS5b酵素アッセイポリメラーゼ活性を、HCVゲノムの一部を含むビオチニル化、ヘテロ重合体鋳型を使用する放射標識UTPのRNA産物のトリコにの測定により評価する。典型的に、アッセイ混合物は10mMTris-HCl、5mMMgCl2、02mMEDTA、10mMKCl、1単位/μLRNAsin、1mMDTT、3H-UTPを含むNTP各10μMおよび10ng/μLヘテロ重合体鋳型を含んだ。試験化合物を最初に100DMSOに溶解し、5DMSOを含む水性緩衝液でさらに希釈する。典型的に、化合物を1nM~100μM濃度で試験する。酵素添加により反応を開始させ、37°Cで2時間継続させる。反応を8μLの100mMEDTAで停止させ、反応混合物をストレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティマイクロタイタープレートに移し、室温で一夜インキュベートする。放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定する。生物学的実施例5ホモポリマー基質を使用するHCV-NS5b酵素アッセイポリメラーゼ活性を、ビオチニル化、ホモ重合体鋳型を使用して放射標識UTPのRNA産物への取り込みを測定することによりアッセイする。鋳型は、アデノシンホモポリマーを5’-ビオチン基でキャップされたウリジン20量体に1:4比でアニーリングすることにより形成させる。典型的に、アッセイ混合物は25mMTris-HCl、40mMKCl、03mMMgCl2、005mMEDTA、02単位/μLSuperaseRNAse阻害剤、5mMDTT、最終濃度1μMで04μCi/μLの3H-UTPを含む30μMUTPおよび50nMのホモ重合体鋳型を含んだ。試験化合物を最初に100DMSOに溶解し、5DMSOを含む水性緩衝液でさらに希釈する。典型的に、化合物を2nM~50μMの濃度で試験する。酵素添加により反応を開始させ、30°Cで90分間継続させる。反応を8μLの100mMEDTAにより停止させ、反応混合物をトレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティマイクロタイタープレートに移し、室温で一夜インキュベートする。放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定する。阻害剤IC50価を、試験化合物を10点で、最終反応濃度5の100DMSO中2倍連続希釈で決定する。IC50価を、化合物濃度に対する阻害をプロットし、データを4パラメータロジスティック方程式に等しい制限4パラメータシグモイド曲線に適合させて計算する。頂上および底はそれぞれ0および100の価を含む。これらの分析をGraphpadPrismv40とDSAccordforEXCEL60を組み合わせて行う。生物学的実施例6ポリメラーゼ活性を、ビオチニル化オリゴG13プライマーとポリシチジル酸RNA鋳型を使用するRNA産物への放射標識GTPの取り込みの測定によりアッセイする。典型的に、アッセイ混合物は50mMHEPES、25mM酢酸マグネシウム、2mM塩化ナトリウム、375mM酢酸カリウム、5mMDTT、04U/mLRNasin、25グリセロール、3nMNS5B、20nMポリCRNA鋳型、20nMビオチン-オリゴG13プライマーおよび02μMトリチウム化三リン酸グアノシンを含む。試験化合物を最初に100DMSOに溶解し、さらに水性緩衝液で希釈し、最終濃度5DMSOとする。典型的に、化合物を02nM~10μMの濃度で試験する。反応をトリチウム化三リン酸グアノシンの添加により開始させ、30°Cで2時間継続させる。10mMEDTAおよび1μg/mLストレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティビーズを含む100μL停止緩衝液で反応停止させる。反応プレートを4°Cで10時間インキュベートし、放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定する。下の表11の化合物を生物学的実施例1のポリメラーゼアッセイで試験し、各化合物のIC50価を底に記載する。表11の化合物のほとんどは、ここに記載する生物学的実施例2のレプリコンアッセイで1μM以下のIC50または500nM以下のIC50を有する。例えば、実施例番号1、21、22、29、293、294、295、296、297、298、49、6、141、16、1897、1898、1899、18994、18995、18996、18997、2197、21992、2292、2295、2298、2299、22991、23、231、237、2391、2392、2399、23994、24、2401、242、243、244、245、246、247、248、249、25、251、252、253、254、255、255、256、257、258、259、26、261、262、263、264、265、266、267、268、27、272、274、275、276、277、278、279、28、281、282、283、285、287、30、31、34、36、362、363および364の化合物は、生物学的実施例2のレプリコンアッセイで100nM以下のIC50を示す。実施例4、45、47、491、5、9、1895、1896、19、2199、2398の化合物は、生物学的実施例2のレプリコンアッセイで5μM以上のIC50を有する。