"式Iの化合物、式I又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体[式中、Xはハロゲンであり;Z1及びZ2は、独立して個別に、CR2又はNであり;Z3は、CH又はNであるが;但し、環Bはテトラジンではなく;各R1は、独立して個別に、ハロゲン、H、C1-C6アルキル、分岐C3-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル又は-CNであり;各R2は、個別に独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル又はシアノであり;R3は、-COR4、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールであり、ここでアリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルであるが、但し、R3が-CO-C4-C6ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは-COへのN結合手を有さず;R4は、C1-C7アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CH2P-CN、-CH2p-OR6、-CH2P-NR6R7、-CH2p-SO2-C1-C6アルキル、-CH2p-C6-C10アリール、-CH2p-C5-C6ヘテロアリール又は-CH2P-C4-C6ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、1又は2つのC1-C6アルキルで場合により置換されており;アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルであり;各R6及びR7は、個別に独立して、H、C1-C6アルキル又はC3-C8分岐アルキルであり;各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、-R25mで独立して置換されており;各R25は、個別に独立して、C1-C6アルキル、分岐C3-C8アルキル、ハロゲン、-CH2m-CN、-CH2m-OR6、-CH2m-NR6R7、-CH2m-SO2-C1-C6アルキル、-CH2m-CONR6R7、-CH2m-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CH2m-C4-C6ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、1又は2つのC1-C6アルキルで場合により置換されており;各mは、個別に独立して、0、1、2又は3であり;そしてpは、1、2又は3である]。Z1及びZ2がCR2であり、Z3がCHである、請求項1記載の化合物。化合物が式Icの化合物、式Ic又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、nが、0、1又は2である請求項2記載の化合物。R3が-COR4である、請求項3記載の化合物。R4が、C1-C7アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CH2P-CN、-CH2p-OR6、-CH2P-NR6R7、-CH2p-SO2-C1-C6アルキル又は-CH2p-C4-C6ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンが1又は2つのC1-C6アルキルで場合により置換されている、請求項4記載の化合物。R4が、C1-C7アルキル又はC3-C8シクロアルキルであり、ここで各アルキル又はアルキレンが1又は2つのC1-C6アルキルで場合により置換されている、請求項4記載の化合物。R3が、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールである、請求項3記載の化合物。Z1及びZ2がCR2であり、Z3がNである、請求項1記載の化合物。化合物が式Ifの化合物、式If又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、nが、0、1又は2である請求項8記載の化合物。R3が-COR4である、請求項9記載の化合物。R3が、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールである、請求項9記載の化合物。Z1がCR2であり、Z2がNであり、Z3がCHである、請求項1記載の化合物。化合物が式Ijの化合物、式Ij又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体である請求項12記載の化合物。R3が-COR4である、請求項13記載の化合物。R3が、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールである、請求項13記載の化合物。Z1がCR2であり、Z2及びZ3がNである、請求項1記載の化合物。化合物が式Imの化合物、式Im又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体である請求項16記載の化合物。R3が-COR4である、請求項17記載の化合物。R3が、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールである、請求項17記載の化合物。N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-5-クロロ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-2-ジメチルアミノアセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリミジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-シクロプロパンカルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-プロピオンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシアセトアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-イソブチルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-2-シアノアセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アゼチジン-3-カルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-シクロブタンカルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、R-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、R-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-ヒドロキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-ピバルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、S-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、S-1-4-2,5-ジフルオロ-4-1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキサミドフェノキシピリジン-2-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルアセテート、N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-フルオロ-2-メチルプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドからなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物及び互変異性体。N-4-2-シクロプロパンカルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-プロピオンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-イソブチルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドから選択される化合物。疾患の病因又は進行が少なくとも部分的にキナーゼ活性により仲介される哺乳類の疾患を治療する方法であって、キナーゼが、野生型形態、突然変異腫瘍形成形態、異常融合タンパク質形態又は多形であり、方法が、請求項1~21のいずれか1項記載の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。疾患の病因又は進行が、少なくとも部分的にc-MET、その突然変異腫瘍形成形態、異常融合タンパク質又は多形のキナーゼ活性により仲介される、請求項22記載の方法。請求項1~21のいずれか項記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。佐剤、賦形剤、希釈剤又は安定剤から選択される添加剤を更に含む、請求項24記載の組成物。癌、消化管間質性腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患又は固形腫瘍、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、結腸癌のような血管形成により特徴付けられる疾患、網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、好酸球増加症候群、リウマチ様関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症若しくは肥満細胞性白血病を含む、失明をもたらす過剰増殖により特徴付けられる眼疾患を治療する方法であって、請求項1~21のいずれか1項記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。化合物が、経口、非経口、吸入又は皮下投与される、請求項26記載の方法。本明細書に記載される化合物は、固形腫瘍、胃癌、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腎癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、結腸癌、骨髄増殖性疾患、病因又は進行がc-METキナーゼ活性又は腫瘍遺形成形態、異常融合タンパク質形態及びc-METキナーゼの突然変異体形態の活性に依存している疾患が含まれるが、これらに限定されない哺乳類の癌、特にヒトの癌の治療に有用性が見出される。具体的には、上記に記載された疾患の治療に有用性が見出される式Iの化合物が開示される。式I式Iにおいて、X及びFは、互いに相互パラ配置で位置化学的に配置されており;Xは、ハロゲン又はC1-C6アルキルであり;R3は、B環窒素に対してオルトで位置化学的に配置されている非水素部分である。本明細書に記載される化合物は、c-METキナーゼ阻害において予想外の効力及び/又は他のキナーゼと比べて、特に他の意図されるc-METキナーゼインヒビターと比較して選択的c-METキナーゼ阻害の予想外の増加を示す。一つの態様において、式Iの化合物:式I並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体が記載され、式中、Xはハロゲンであり;Z1及びZ2は、独立して個別に、CR2又はNであり;Z3は、CH又はNであるが;但し、環Bはテトラジンではなく;各R1は、独立して個別に、ハロゲン、H、C1-C6アルキル、分岐C3-C7アルキル、C3-C7シクロアルキル又は-CNであり;各R2は、個別に独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル又はシアノであり;R3は、-COR4、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールであり、ここでアリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルであるが、但し、R3が-CO-C4-C6ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは-COへのN結合手を有さず;R4は、C1-C7アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CH2P-CN、-CH2p-OR6、-CH2P-NR6R7、-CH2p-SO2-C1-C6アルキル、-CH2p-C6-C10アリール、-CH2p-C5-C6ヘテロアリール又は-CH2P-C4-C6ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、1又は2つのC1-C6アルキルで場合により置換されており;アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルであり;各R6及びR7は、個別に独立して、H、C1-C6アルキル又はC3-C8分岐アルキルであり;各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、-R25mで独立して置換されており;各R25は、個別に独立して、C1-C6アルキル、分岐C3-C8アルキル、ハロゲン、-CH2m-CN、-CH2m-OR6、-CH2m-NR6R7、-CH2m-SO2-C1-C6アルキル、-CH2m-CONR6R7、-CH2m-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CH2m-C4-C6ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、1又は2つのC1-C6アルキルで場合により置換されており;各mは、個別に独立して、0、1、2又は3であり;そしてpは、1、2又は3である。式Iの化合物の幾つかの実施態様において、Z1及びZ2はCR2であり、Z3はCHである。特定の実施態様において、化合物は、式Icの化合物:式Ic又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、nは0、1、又は2である。式Icの化合物の特定の実施態様において、R3は-COR4である。式Icの化合物の別の実施態様において、R3は-COR4であり、R4は、C1-C7アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CH2P-CN、-CH2p-OR6、-CH2P-NR6R7、-CH2p-SO2-C1-C6アルキル又は-CH2p-C4-C6ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、1又は2つのC1-C6アルキルで場合により置換されている。式Icの化合物の幾つかの実施態様において、R3は-COR4であり、R4は、C1-C7アルキル又はC3-C8シクロアルキルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、1又は2つのC1-C6アルキルで場合により置換されている。式Icの化合物の幾つかの実施態様において、R3は、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールである。式Iの化合物の幾つかの実施態様において、Z1及びZ2はCR2であり、Z3はNである。特定の実施態様において、式Iの化合物は式Ifの化合物、式If又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、nは、0、1又は2である。式Ifの化合物の特定の実施態様において、R3は-COR4である。式Ifの化合物の他の実施態様において、R3は、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールである。式Iの化合物の幾つかの実施態様において、Z1はCR2であり、Z2はNであり、Z3はCHである。特定の実施態様において、式Iの化合物は式Ijの化合物、式Ij又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体である。式Ijの化合物の特定の実施態様において、R3は-COR4である。式Ijの化合物の他の実施態様において、R3は、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールである。式Iの化合物の幾つかの実施態様において、Z1はCR2であり、Z2は及びZ3はNである。特定の実施態様において、式Iの化合物は式Imの化合物、式Im又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体である。式Imの化合物の特定の実施態様において、R3は-COR4である。式Imの化合物の他の実施態様において、R3は、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールである。一つの実施態様において、本発明は、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-5-クロロ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-2-ジメチルアミノアセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリミジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-シクロプロパンカルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-プロピオンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシアセトアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-イソブチルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-2-シアノアセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アゼチジン-3-カルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-シクロブタンカルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、R-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシピオパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、R-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-ヒドロキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-ピバルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、S-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、S-1-4-2,5-ジフルオロ-4-1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキサミドフェノキシピリジン-2-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルアセテート、N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-フルオロ-2-メチルプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドからなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物及び互変異性体を対象とする。別の実施態様において、本発明は、N-4-2-シクロプロパンカルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-プロピオンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-イソブチルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドからなる群より選択される化合物を対象とする。幾つかの実施態様において、本発明は、疾患の病因又は進行が少なくとも部分的にキナーゼ活性により仲介される哺乳類の疾患を治療する方法を含み、ここでキナーゼは、野生型形態、突然変異腫瘍形成形態、異常融合タンパク質形態又は多形であり、方法は、請求項1~21のいずれか1項記載の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。特定の実施態様において、疾患の病因又は進行は、少なくとも部分的にc-MET、その突然変異腫瘍形成形態、異常融合タンパク質又は多形のキナーゼ活性により仲介される。幾つかの実施態様において、本発明は、請求項1~21のいずれか1項記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。特定の実施態様において、医薬組成物は、佐剤、賦形剤、希釈剤又は安定剤から選択される添加剤を更に含む。他の実施態様において、本発明は、癌、消化管間質性腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患又は固形腫瘍、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、結腸癌のような血管形成により特徴付けられる疾患、網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、好酸球増加症候群、リウマチ様関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症若しくは肥満細胞性白血病を含む、失明をもたらす過剰増殖により特徴付けられる眼疾患を治療する方法を対象とし、方法は、請求項1~21のいずれか1項記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。幾つかの実施態様において、化合物は、経口、非経口、吸入又は皮下投与される。本発明の詳細は、以下の記載を伴って説明される。本明細書に記載されているものに類似又は同等の方法及び物質を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、ここでは、例示的な方法及び物質が記載されている。本発明の他の特徴、目的及び利点は、記載及び請求項から明白となる。明細書及び添付の請求項において、単数形は、特に文脈により明確に示されない限り複数も含む。特に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示の全体にわたって、多様な特許、特許出願及び公報が参照されている。これらの特許、特許出願及び公報の開示は、この開示の時点で当業者に既知の技術の状態をより完全に記載するために、その全体が参照として本開示に組み込まれる。特許、特許出願及び公報と本開示との間にあらゆる不一致がある場合には、本開示が適用される。便宜上、本明細書、実施例及び請求項に用いられる特定の用語をここにまとめる。特に定義のない限り、本開示に使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示に提供される基又は用語のために提供される最初の定義は、特に指示のない限り、基又は用語に個別に又は別の基の一部として本開示の全体にわたって適用される。本開示の化合物には、そのあらゆる可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに開示された化合物、そのあらゆる可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の結晶多形形態が含まれる。したがって、用語化合物は、本開示に使用されるとき、本開示の化合物、そのあらゆる可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに結晶多形形態を意味する。定義用語アルキルは、本明細書で使用されるとき、直鎖アルキルを意味し、ここでアルキル鎖長さは数字の範囲で示される。例示的な実施態様において、アルキルは、1、2、3、4、5又は6個の炭素を含有する上記に定義されたアルキル鎖すなわち、C1-C6アルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。用語分岐アルキルは、本明細書で使用されるとき、鎖に分岐点が存在するアルキル鎖を意味し、鎖の炭素の総数は数字の範囲で示される。例示的な実施態様において、分岐アルキルは、3、4、5、6、7又は8個の炭素を含有する上記に定義されたアルキル鎖すなわち、分岐C3-C8アルキルを意味する。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルが含まれるが、これらに限定されない。用語アルコキシは、本明細書で使用されるとき、-O-アルキルを意味し、ここでアルキルは上記に定義されたとおりである。用語分岐アルコキシは、本明細書で使用されるとき、-O-分岐アルキルを意味し、ここで分岐アルキルは上記に定義されたとおりである。用語アルキレンは、本明細書で使用されるとき、他の2個の原子の間に介在するアルキル部分を意味する。例示的な実施態様において、アルキレンは、1、2又は3個の炭素を含有する上記に定義されたアルキル部分を意味する。アルキレン基の例には、-CH2-、-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-が含まれるが、これらに限定されない。例示的な実施態様において、アルキレン基は分岐している。用語アルキニルは、本明細書で使用されるとき、1つの炭素-炭素三重結合を含有する炭素鎖を意味する。例示的な実施態様において、アルキニルは、2又は3個の炭素を含有する上記に記載された炭素鎖すなわち、C2-C3アルキニルを意味する。アルキニル基の例には、エチン及びプロピンが含まれるが、これらに限定されない。用語アリールは、本明細書で使用されるとき、環状炭化水素を意味し、ここで環は、環員に共有される非局在化π電子芳香族性により特徴付けられ、環原子の数は数字の範囲で示される。例示的な実施態様において、アリールは、6、7、8、9又は10個の環原子を含有する上記に記載された環状炭化水素すなわち、C6-C10アリールを意味する。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデン及びインダンが含まれるが、これらに限定されない。用語シクロアルキルは、本明細書で使用されるとき、単環式飽和炭素環を意味し、ここで還原子の数は数字の範囲で示される。例示的な実施態様において、シクロアルキルは、3、4、5、6、7又は8個の環原子を含有する上記に定義された炭素環鎖すなわち、C3-C8シクロアルキルを意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。用語ハロゲンは、本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。用語複素環又はヘテロシクリルは、本明細書で使用されるとき、還原子の少なくとも1個がO、N又はSである環状炭化水素を意味し、ここで環原子の数は数字の範囲で示される。本明細書において定義されるヘテロシクリル部分は、C又はN結合手を有する。例えば、幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルの環N原子は-COへの結合原子であり、アミド、カルバメート又は尿素を形成する。例示的な実施態様において、ヘテロシクリルは、4、5又は6個の環原子を含有する上記に記載された環状炭化水素すなわち、C4-C6ヘテロシクリルを意味する。複素環基の例には、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラン、チオピラン、チオモルホリン、チオモルホリンS-オキシド、チオモルホリンS-ジオキシド、オキサゾリン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン及びジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。用語ヘテロアリールは、本明細書で使用されるとき、少なくとも1個の還原子がO、N又はSであり、環が、環員に共有される非局在化π電子芳香族性により特徴付けられる環状炭化水素を意味し、ここで環原子の数は数字の範囲で示される。本明細書において定義されるヘテロアリール部分は、C又はN結合手を有する。例えば、幾つかの実施態様において、ヘテロアリールの環N原子は-COへの結合原子であり、アミド、カルバメート又は尿素を形成する。例示的な実施態様において、ヘテロアリールは、5又は6個の環原子を含有する上記に記載された環状炭化水素すなわち、C5-C6ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チエン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。部分に関連した用語置換されているは、本明細書で使用されるとき、部分の任意の許容可能な位置で部分に結合している更なる置換基を意味する。特に指示のない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄又は任意の他の許容可能な原子を介して結合することができる。用語塩は、本明細書で使用されるとき、遊離酸のアルカリ金属塩を形成するため及び遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容されるのであれば重要ではない。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製することができる。例示的な薬学的塩は、StahlPHWermuthCGEdsHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseVerlagHelveticaChimicaActaWileyVCHZurich2002に開示されており、この内容はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。無機酸の特定の非限定例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族及びヘテロシクリル含有カルボン酸及びスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸パモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸algenic、3-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸又はガラクツロン酸が限定されることなく含まれる。本明細書に開示されている遊離酸含有化合物の適切な薬学的に許容される塩には、金属塩及び有機塩が限定されることなく含まれる。例示的な金属塩には、適切なアルカリ金属Ia族塩、アルカリ土類金属IIa族塩及び他の生理学的に許容される金属が含まれるが、これらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製することができる。例示的な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ-N-メチルアンモニウム、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン及びプロカインから作製することができる。用語塩は、本明細書で使用されるとき、遊離酸のアルカリ金属塩を形成するため及び遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容されるのであれば重要ではない。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族及びヘテロシクリル含有カルボン酸及びスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸パモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸algenic、3-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸又はガラクツロン酸から選択することができる。本明細書に開示されている遊離酸含有化合物の適切な薬学的に許容される塩には、金属塩及び有機塩が含まれる。例示的な金属塩には、適切なアルカリ金属Ia族塩、アルカリ土類金属IIa族塩及び他の生理学的に許容される金属が含まれるが、これらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製することができる。例示的な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ-N-メチルアンモニウム、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン及びプロカインから作製することができる。’用語投与者、投与する又は投与は、本明細書で使用されるとき、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩又は組成物のいずれかを被験者に直接投与することを意味する。用語担体は、本明細書で使用されるとき、医薬品を一つの臓器又は体の一部から別の臓器又は体の部分へ運搬する又は輸送することに関わる液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入物質のような物質、組成物又はビヒクルを包含する。用語疾患は、特に指示のない限り、疾患、状態又は病気のような用語を意味するために本開示において使用され、これらの用語と交換可能に使用される。用語有効量及び治療有効量は、本開示において交換可能に使用され、被験者に投与されたとき、被験者の疾患の症状を低減することができる化合物の量を意味する。有効量又は治療有効量を含む実際の量は、治療される特定の障害、障害の重篤度、患者の体格及び健康、並びに投与経路が含まれるが、これらに限定されない多数の条件に応じて変わる。熟練の医師は、医療技術において既知の方法を使用して適切な量を容易に決定することができる。用語単離する及び精製するは、本明細書で使用されるとき、反応混合物又は天然供給源の他の成分から分離された1つの成分を意味する。特定の実施態様において、単離体は、単離体の重量に基づいて、少なくとも約50、少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約65、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95又は少なくとも約98の化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を含有する。用語薬学的に許容されるは、本明細書で使用されるとき、健全な医療判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症がなくヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適切であり、妥当な利益/危険比に相当する化合物、物質、組成物及び/又は投与形態を意味する。本開示に使用されるとき、用語被験者には、ヒト又は動物が限定されることなく含まれる。例示的な動物には、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルのような哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。用語治療するは、被験者と関連して本明細書で使用されるとき、被験者の疾患の少なくとも1つの症状を改善することを意味する。治療は、障害を治癒する、改善する又は少なくとも部分的に緩和することができる。用語水和物は、本明細書で使用されるとき、分子形態で水と関連している、すなわちH-OH結合が分裂しておらず、例えば式:RH2OここでRは、本明細書に開示されている化合物であるにより表すことができる、本明細書に開示されている化合物を意味する。所定の化合物は、例えば一水和物RH2O、、二水和物R2H2O、三水和物R3H2Oなどを含む2つ以上の水和物を形成することができる。用語溶媒和物は、本明細書で使用されるとき、分子形態で溶媒と関連している、すなわち溶媒が配位的に結合しており、例えば式:R溶媒ここでRは、本明細書に開示されている化合物であるにより表すことができる、本明細書に開示されている化合物を意味する。所定の化合物は、例えば、一溶媒和物monosolvateR溶媒又は例えば二溶媒和物disolvateR2溶媒、三溶媒和物trisolvateR3溶媒などを含む多溶媒和物polysolvateRn溶媒ここでnは1を越える整数である又は例えばRn/2溶媒、Rn/3溶媒、Rn/4溶媒ここでnは整数であるなどを含む半溶媒hemisolvateを含む2つ以上の溶媒を形成することができる。本明細書の溶媒和物には、混合溶媒、例えばメタノール/水が含まれ、このように溶媒和物は溶媒和物内に1つ以上の溶媒を組み込むことができる。用語酸水和物は、本明細書で使用されるとき、1つ以上の塩基部分を有する化合物と1つ以上の酸部分を有する少なくとも1つの化合物との会合を介して、又は1つ以上の酸部分を有する化合物と1つ以上の塩基部分を有する少なくとも1つの化合物との会合を介して形成されうる錯体を意味し、前記錯体は水和物を形成するように水分子と更に会合しており、ここで前記水和物は前に定義されたとおりであり、Rは本明細書上記に記載された錯体を表す。構造、化学及び立体化学の定義は、IUPACの推奨から、より詳細には、MullerPPureApplChem199466pp10771184に要約されたPhysicalOrganicChemistryIUPAC推奨1994及びMossGPPureApplChem199668pp21932222に要約されたBasicTerminologyofStereochemistryIUPAC推奨1996から広く採用されている。アトロプ異性体は、別個の化学種として単離することができる及び単結合の周りの束縛回転により生じる配座異性体の下位分類として定義される。位置異性体又は構造異性体は、同じ原子を異なる配列で伴う異性体として定義される。鏡像異性体は、互いに重ね合わすことのできない鏡像である一対の分子実体の一方として定義される。ジアステレオマー又はジアステレオ異性体は、鏡像異性体以外の立体異性体として定義される。ジアステレオマー又はジアステレオ異性体は、鏡像として関連しない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、異なる物理的特性により及びアキラルとキラルの試薬に対する化学的挙動における幾つかの差により特徴付けられる。用語互変異性体は、本明細書で使用されるとき、分子の1個の原子のプロトンが別の原子にシフトする現象により生成される化合物を意味する。MarchAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanismsandStructures4thEdJohnWileySonspp6974を参照すること。互変異性は、一般形態の異性として定義され、ここで、異性体互変異性体と呼ばれるは、容易に相互変換性であり、基X、Y及びZを連結する原子は、典型的にはC、H、O又はSのいずれかであり、Gは、異性化の際に電子脱離electrofuge又は核脱離となる基である。電子脱離がHである最も一般的な場合は、プロトトロピーとしても知られている。互変異性体は、異性体が単離可能であるかに関わりなく、互変異性から生じる異性体として定義される。ChemDrawバージョン8.0又は10ケンブリッジソフト社、マサチューセッツ州ケンブリッジを使用して構造を命名した。以下の略語が本開示において使用され、以下の定義を有する:ADPは、アデノシン二リン酸であり、ATPは、アデノシン三リン酸であり、dbaは、ジベンジリデンアセトンであり、DIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、DMAは、N,N-ジメチルアセトアミドであり、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドであり、DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、DTTは、ジチオトレイトールであり、EGTAは、エチレングリコール四酢酸であり、ESIは、エレクトロスプレーイオン化であり、GSTは、グルタチオンSトランスフェラーゼであり、hは、時間であり、HATUは、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-l-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり、HEPESは、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸であり、HPLCは、高圧又は高速液体クロマトグラフィーであり、IC50は、最大半量阻害濃度であり、MSは、質量分析であり、minは、分であり、NADHは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであり、NMRは、核磁気共鳴であり、PBSは、リン酸緩衝食塩水であり、RTは、室温であり、THFは、テトラヒドロフランであり、Trisは、トリスアミノメタンであり、キサントホスは、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンである。化合物一つの態様において、式Iの化合物:式I並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体が記載され、式中、X、B、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n及びpは式Iについて上記に定義されたとおりであり、そして各ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、個別に独立して、C又はN結合手を有する。幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルの環N原子は-COへの結合原子であり、アミド、カルバメート又は尿素を形成する。他の実施態様において、ヘテロアリールの環N原子は-COへの結合原子であり、アミド、カルバメート又は尿素を形成する。幾つかの実施態様において、式Iの化合物は、式Ibの化合物:式Ib並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、式中、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n及びpは、式Iについて上記に定義されたとおりであり、そしてnは、0、1又は2である。幾つかの実施態様において、式Iの化合物は、式Icの化合物:式Ic並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、式中、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n及びpは、式Ibについて上記に定義されたとおりである。幾つかの実施態様において、式Iの化合物は、式Ieの化合物:式Ie並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、式中、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n及びpは、式Ibについて上記に定義されたとおりである。幾つかの実施態様において、式Iの化合物は、式Ifの化合物:式If並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、式中、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n及びpは、式Ibについて上記に定義されたとおりである。幾つかの実施態様において、式Iの化合物は、式Ihの化合物:式Ih並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、式中、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n及びpは、式Iについて上記に定義されたとおりである。幾つかの実施態様において、式Iの化合物は、式Ijの化合物:式Ij並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、式中、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n及びpは、式Iについて上記に定義されたとおりである。幾つかの実施態様において、式Iの化合物は、式Ilの化合物:式Il並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、式中、X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n及びpは、式Iについて上記に定義されたとおりである。幾つかの実施態様において、式Iの化合物は、式Imの化合物:式Im並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、式中、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n及びpは、式Iについて上記に定義されたとおりである。以下の実施態様は、式I、式Ib、式Ie、式Ih及び式Ilの記述である。特定の実施態様において、Xはハロゲンである。別の実施態様において、XはF又Clである。更なる実施態様において、XはFである。幾つかの実施態様において、各R1は、個別に独立してハロゲンである。別の実施態様において、各R1は、個別に独立して、F又はClである。更なる実施態様において、各R1はFである。幾つかの実施態様において、mは1であり、R1はハロゲンである。別の実施態様において、mは1であり、R1はF又はClである。更なる実施態様において、mは1であり、R1はFである。幾つかの実施態様において、X及び各R1は、個別に独立してハロゲンである。別の実施態様において、X及び各R1は、個別に独立して、F又はClである。更なる実施態様において、X及び各R1はFである。幾つかの実施態様において、mは1であり、X及び各R1は、個別に独立してハロゲンである。別の実施態様において、mは1であり、X及び各R1は、個別に独立して、F又はClである。更なる実施態様において、mは1であり、X及び各R1はFである。以下の実施態様は、式I、式Ib、式Ic、式Ie、式If、式Ih、式Ij、式Il及び式Imの記述である。幾つかの実施態様において、R3は-COR4であり、R4は、C1-C7アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CH2P-CN、-CH2p-OR6、-CH2P-NR6R7又は-CH2p-C4-C6ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、1又は2つのC1-C6アルキルで場合により置換されている。更なる実施態様において、1つのアルキル又はアルキレンは、1つのC1-C6アルキルで置換されている。なお更なる実施態様において、1つのアルキル又はアルキレンは、1つのC1アルキルで置換されている。幾つかの実施態様において、R3は、-CO-C6-C10アリール、-CO-C4-C6ヘテロシクリル又は-CO-C5-C6ヘテロアリールである。例示的な実施態様において、本明細書に開示される化合物は以下に記載されるものである:有用性本明細書に記載される化合物は、固形腫瘍、胃癌、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腎癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、結腸癌、骨髄増殖性疾患、病因又は進行がc-METキナーゼ活性又は腫瘍遺形成形態、異常融合タンパク質形態及びc-METキナーゼの突然変異体形態の活性に依存している疾患が含まれるが、これらに限定されない哺乳類の癌、特にヒトの癌の治療に有用性が見出される。化合物の投与幾つかの実施態様において、化合物は、経口、非経口、吸入及び皮下からなる群より選択される方法により投与される。治療方法開示される方法は、また、癌、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患又は血管形成により特徴付けられる疾患からなる群より選択される状態に罹患している個人を治療することを含む。これらの方法は、本明細書に開示される化合物、特にセクション1のものをそのような個人に投与することを含み、前記疾患には、固形腫瘍、悪性黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質性腫瘍、結腸癌、多様な網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性及び好酸球増加症候群、リウマチ様関節炎、喘息、慢性閉塞性肺障害、肥満細胞症、肥満細胞性白血病を含む失明をもたらす過剰増殖により特徴付けられる眼疾患、c-METキナーゼ、その腫瘍形成形態、その異常融合タンパク質及びその多形により引き起こされる疾患が含まれるが、これらに限定されない。投与方法は重要ではなく、経口、非経口、吸入及び皮下からなる群のものでありうる。医薬調合剤本明細書に開示されている化合物は、1つ以上のそのような化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬組成物の一部を形成することができる。加えて、組成物は、佐剤、賦形剤、希釈剤及び安定剤からなる群より選択される添加剤を含むことができる。作製方法本発明の化合物は、下記のスキーム及び添付の実施例において例示されている一般的な合成方法により入手可能である。本発明の化合物1は、スキーム1に例示されているように段階的方法で組み立てられる。シクロプロパン-1,1-ジカルボンサン2から開始し、当業者に周知の標準的ペプチドカップリング化学を、アミン3との新たなアミド結合の形成に用いて、中間体4を生じる。あるいは、この場合において、他の場合では続けて、2において見出されるようなカルボン酸部分をエステルとしてマスクする又は酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物若しくは活性化エステルとして活性化することが認識される。活性化酸誘導体の場合では、これらの化合物が、アミン3との結合により4を形成する前に、別個の中間体として場合により単離されることを理解するべきである。続いて、ペプチドカップリング条件又は活性化酸中間体のいずれかを介する4とアニリン5とのカップリングは、所望の式1の化合物を生じる。同様の戦略を使用して、カルボン酸2も、幾つかの実施態様において、最初にアニリン5と結合して中間体6を生じ、これを次に3と結合して所望の化合物1を生じる。スキーム1スキーム1に記載された戦略の非限定例を以下に例示する。スキーム2は、2→4→1スキーム1の一般的順序により、一般式1式中、R1はFであり、Z1、Z2及びZ3はCHであり、R3は-COCH3であるの例である化合物10の調製を例示する。このように、下記に示されているように、1,1-シクロプロパンビスカルボン酸2とアミン7一般的アミン3の例との結合は、一般的中間体4の例であるアミド/アミン8をもたらす。転換の条件には、トリエチルアミンのような第三級塩基の存在下での塩化チオニルによる処理、続くアミン7との反応による、ビス酸2のその場での活性化が含まれる。ペプチドカップリング剤の存在下でのアミン9一般的中間体5の例との8の更なる反応は、ビスアミド10をもたらす。後者の変換におけるカップリング剤には、TBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、PyBOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、EDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩及びBOP-C1ビス2-オキソ-3-オキサゾリジニルホスホン酸クロリドが含まれる。スキーム2一般式Iの例である10への代替的経路の例をスキーム3に示す。この場合、調製は11で開始され、ここでジカルボン酸2の1つのカルボン酸部分はメチルエステルとして保護される。上記スキーム1に記載された条件を使用して、酸11及びアニリン9を結合して、メチルエステル12を生じる。標準的な条件例えば、LiOH水溶液を使用するエステル12の鹸化、続く塩化チオニルでの処理は、活性化された酸塩化物中間体13を生じる。酸塩化物13は、トリエチルアミン又はHunig塩基のような塩基の存在下でアミン7と容易に反応して、例10を生じる。スキーム3本発明の有用である一般式3のアミンは、当業者に周知の標準的方法により調製される。幾つかの非限定例を以下のスキームにおいて示す。フェノール14とベンズアミド15ここでLGは、ハロゲン化物又はスルホン酸塩のような離脱基であるの混合物を、カリウムtert-ブトキシドのような塩基及び極性の非プロトン性溶媒の存在下、高温例えば、100°Cで結合させて、16を生じるスキーム4。tert-ブトキシカルボニルBOC基のような当業者に周知の適切な保護基により16のアニリンNH2を保護すること、続いてホフマン転位条件に付すことによって、17の形成をもたらす。R3-LG18による7のアシル化、続く保護基の除去によって、アミン3を生じる。一つの場合において、試薬R3-LG18は、カルボン酸ここでLGはOHであるであり、上記に記載された標準的ペプチドカップリングを使用して17のアミノ部分と結合する。あるいは、試薬R3-LG18は、酸ハロゲン化物ここでLGはハロであるのような活性化されたカルボン酸誘導体であり、アミン17と反応して3をもたらす。スキーム4この合成経路の非限定例をスキーム5に示す。このように、フェノール14と4-クロロピコリンアミド19中間体15の例、スキーム4を参照することここで、Z1、Z2及びZ3はCHであり、LGはClであるとのカップリングを、塩基の存在下での加熱により実施して、20を生じる。当業者に周知の条件を使用するBOC基による20のアニリン部分の保護によって、21を得る。次にアミド21はホフマン転位を受けて、アミノピリジン22を生じる。ホフマン転位の条件には、KOH水溶液中の臭素又は四酢酸鉛のような酸化体若しくはピリジン中のビストリフルオロアセチルヨードベンゼンのような超原子価ヨウ素試薬の添加が含まれる。続く、ピリジンの溶液中の塩化アセチルR3-LGの例であり、ここでLGはクロロであるによる22のアシル化は、23を生じる。HCl溶液中でのBOC保護基の除去は、アミン7をもたらし、これは、Z1、Z2及びZ3がCHであり、R3が-COCH3であるアミン3の例である。スキーム5あるいは、スキーム4に例示されている経路の改変型をスキーム6に示す。16の合成上記を参照することの後に、ペプチドカップリング化学又は6の活性化酸類似体のいずれかを使用するカルボン酸6との結合が続いて、24を生じる。24をホフマン転位条件に付して、25を生じ、次にこれを活性化酸18でアシル化して、式1の化合物を生じる。スキーム6一般式3のアミンは26を介しても入手され、ここでYは、遷移金属仲介カップリング反応における典型的な離脱基例えば、塩化物、臭化物又はトリフレートであるスキーム7。炭酸セシウムの存在下、45°C~110°Cの高温での触媒量のPdOAc2又はPd2dba3及びキサントホスによる、非プロトン性溶媒、例えば1,4-ジオキサン中の26及びアミド27の処理は、中間体3を生じるBuchwaldetalOrgLett21101を参照すること。同様に、中間体28を、スキーム3に記載された方法を使用して26及び6から組立て、続いて触媒パラジウム及びキサントホスを使用して27と反応させて上記を参照すること、式1の化合物を生じる。スキーム7アミン26は多様な方法で合成され、以下の非限定例において下記に示されているものが含まれる。スキーム8に描かれているように、アミノ-フェノール14及び29ここでLGは、ハロゲン化物又はスルホン酸塩のような求核置換反応における離脱基であるを、DMAの溶液中のカリウムtert-ブトキシドのような塩化の80°C~100°Cの高温での添加により結合させる。スキーム8一般的アミン26は、また、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン中間体30を介して入手されるスキーム9。30と31のカップリングは、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、0°C~80°Cの範囲の温度で進められる。次に得られたニトロ中間体32を、当業者に周知の多様な方法を使用して還元して、アミン26を得る。スキーム9スキーム9の非限定例を、XがFであり、YがClであり、Z1、Z2及びZ3がCHである26の特定例である36の合成について下記に例示するスキーム10。DMF中の2-クロロピリジン-4-オール34及び水素化ナトリウムの溶液への1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン33の0°Cでの添加は、ニトロ中間体35を生じる。続いて35のニトロ部分を、亜鉛粉、並びにメタノール及びTHFの溶液中の塩化アンモニウムの存在下、RTで還元して、アミン36を生じる。スキーム10スキーム7の非限定例をスキーム11に例示し、スキーム10で調製した中間体36から開始する。このように、36は、トリエチルアミンの存在下で酸塩化物13と容易に反応してスキーム3を参照すること、クロロ-ピリジン37を生じる。次にクロロ-ピリジン37を、触媒量の酢酸パラジウム及びキサントホスの存在下、アセトアミドR3-NH227の例であり、ここでR3はアセチルである及び炭酸セシウムでの処理により、R1がFであり、XがFであり、Z1、Z2及びZ3がCHであり、R3が-COCH3である1の特定の例である38に変換する。スキーム11本明細書に記載されている合成手順及び方法、並びに当業者に既知の方法を使用して、以下の化合物を作製した:N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-5-クロロ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-2-ジメチルアミノアセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アセトアミドピリミジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-シクロプロパンカルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-プロピオンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシアセトアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-イソブチルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-2-シアノアセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-アゼチジン-3-カルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-4-2-シクロブタンカルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニイ-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、R-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、R-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-ヒドロキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、N-2,5-ジフルオロ-4-2-ピバルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、S-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、S-1-4-2,5-ジフルオロ-4-1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキサミドフェノキシピリジン-2-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルアセテート及びN-2,5-ジフルオロ-4-2-2-フルオロ-2-メチルプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド。本開示は、以下の実施例により更に例示され、これらは本開示の範囲又は精神を本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。実施例が特定の実施態様を例示するために提供されること及び本開示の範囲に対する限定が意図されないことを理解するべきである。本開示の精神及び/又は添付の請求項の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆されうる多様な他の実施態様、変更及び等価物が言及されうることを、更に理解するべきである。実施例A1:水素化ナトリウム鉱油中60重量3.08g、77mmolを、アルゴンでフラッシュした500mLの丸底フラスコに入れた。DMF140mLを加え、混合物を氷浴で冷却した。次に2-クロロ-4-ヒドロキシピリジン7.68g、59.3mmolを45分間かけてゆっくりと加えた。ヒドロキシピリジンの添加が完了した後、2,4,5-トリフルオロニトロベンゼン10.5g、59.3mmolをDMF29mL中の溶液として加えた。混合物を室温に温め、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、混合物中の大部分のDMFを除去し、次に酢酸エチル300mLと10塩化リチウム水溶液150mLに分配した。沈殿物が形成され、それを吸引濾過で除去し、次に層を分離した。有機層を追加の10塩化リチウム水溶液2×150mL、飽和重炭酸ナトリウム水溶液150mL及びブライン150mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて暗赤色の固体を生じ、それをシリカゲルクロマトグラフィー10~30の酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-クロロ-4-2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノキシピリジン13.56g、収率80を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.45dd,1H,8.39d,1H,7.87dd,1H,7.39d,1H,7.24dd,1H;MSESIm/z:287.0MH。2-クロロ-4-2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノキシピリジン13.06g、45.6mmolをメタノール228mL及びTHF228mLに溶解し、氷浴で冷却した。塩化アンモニウム24.37g、456mmol、続いて亜鉛粉29.8g、456mmolを加え、混合物を氷浴で30分間撹拌した。30分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温に温めた。更に1時間撹拌した後、混合物を、メタノールで十分に洗浄したCelite登録商標で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル200mLと水100mLに分配した。有機層を追加の水50mL及びブライン100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロベンゼンアミン11.60g、収率99を明褐色の固体として得た。MSESIm/z:257.0MH。実施例A2:2-クロロ-4-ヒドロキシピリジン0.319g、2.460mmolを、アルゴン下でDMF10mLに溶解し、-15°Cに冷却した。水素化ナトリウム鉱油中600.148g、3.69mmolをゆっくりと加え、混合物を15分間撹拌した。次に5-クロロ-2,4-ジフルオロニトロベンゼン0.5g、2.58mmolを、DMF2mL中の溶液として一度に加えた。反応混合物を-15°Cで1時間撹拌し、次に追加の5-クロロ-2,4-ジフルオロニトロベンゼン0.075gを加えた。混合物を-15°Cで更に15時間撹拌し、次に室温に温め、酢酸エチル100mLで希釈し、10塩化リチウム水溶液3×75mL及びブライン75mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて橙色の油状物を生じ、次にそれをシリカゲルクロマトグラフィー0~30の酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-クロロ-4-2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシピリジン0.64g、収率86を明黄色の油状物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.57dd,1H,8.36dd,1H,7.87dd,1H,7.32dd,1H,7.19m,1H;MSESIm/z:303.0MH。2-クロロ-4-2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシピリジン0.64g、2.112mmolを、メタノール50mL及びTHF50.0mLに溶解した。塩化アンモニウム1.130g、21.21mmol、続いて亜鉛粉1.318g、21.12mmolを加えた。懸濁液を室温で3時間撹拌し、次にCelite登録商標で濾過し、蒸発させて褐色の固体を生じ、次にそれを酢酸エチル及びTHFの4:1混合物150mLと水75mLに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、5-クロロ-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2-フルオロベンゼンアミン0.505g、収率88を濃厚な褐色油状物として得た。MSESIm/z:273.0MH。実施例A3:酢酸200mL中の4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イルアミン5g、30mmol及び塩化アセチル4.7g、60mmolの溶液を、窒素下、80°Cで一晩撹拌した。溶液をRTに冷却し、水150mLを加えた。混合物を酢酸エチル3×150mLで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、N-4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イル-アセトアミド5.0g、収率79を得た。DMF100mL中の4-アミノ-2,5-ジフルオロ-フェノール3.5g、24mmol、N-4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イル-アセトアミド5.30g、24mmol及び炭酸カリウム3.4g、24mmolの溶液を、アルゴン下、50°Cで一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水300mLに懸濁し、酢酸エチル3×200mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー石油エーテル中15~20の酢酸により精製して、N-[4-4-アミノ-2,5-ジフルオロ-フェノキシ-6-クロロ-ピリミジン-2-イル]-アセトアミド3.3g、収率44を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.72s,1H,7.20-7.24dd,J=11.2Hz,J=7.6Hz,1H,7.00s,1H,6.64dd,J=12.0Hz,J=8.4Hz,1H,5.48s,2H,2.03s,3H。メタノール100mL中のN-[4-4-アミノ-2,5-ジフルオロ-フェノキシ-6-クロロ-ピリミジン-2-イル]-アセトアミド3.3g、10.5mmol及びパラジウム担持炭1.0g、10の混合物を、H21気圧下、15°Cで4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、N-[4-4-アミノ-2,5-ジフルオロ-フェノキシ-ピリミジン-2-イル]-アセトアミド2.4g、収率82を淡黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.37s,1H,8.44d,J=5.7Hz,1H,7.15dd,J=11.4Hz,J=4.8Hz,1H6.71d,J=5.7Hz,1H,6.65dd,J=12.3Hz,J=8.4Hz,1H,5.40s,2H,1.99s,3H;MSESIm/z:281.2[MH]。実施例B1:シクロプロパン-1,1-ジカルボンサンモノメチルエステル2g、13.88mmolをDMF28mLに溶解し、4-フルオロアニリン1.999mL,20.82mmol、続いてジイソプロピルエチルアミン12.12mL、69.4mmol及びO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート8.91g、27.8mmolを加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次に酢酸エチル200mLで希釈し、10塩化リチウム水溶液3×100mL及びブライン100mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を褐色の固体として生じた。それをシリカゲルクロマトグラフィー0~20の酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、メチル1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキシレート3.28g、収率99を明黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.32s,1H,7.60m,2H,7.12m,2H,3.66s,3H,1.38m,4H;MSESIm/z:238.1MH。メチル1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキシレート3.28g、14.00mmolをTHF23.34mLに溶解し、水11.67mL、続いて水酸化リチウム一水和物1.763g、42.0mmolを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。この時間の後、THFを減圧下で除去し、水層のpHを、2MHClで約5に調整し、その間、溶液を氷浴で冷却した。形成された沈殿物を酢酸エチル125mLに溶解し、層を分離した。有機層を水100mL及びブライン100mLで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発は、1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボン酸2.952g、収率94をオフホワイトの粉末として生じた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ13.06広域帯s,1H,10.56s,1H,7.60m,2H,7.12m,2H,1.39s,4H;MSESIm/z:224.1MH。1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボン酸1.484g、6.65mmolを塩化チオニル14mL、192mmolに60°Cで溶解した。反応混合物をアルゴン下、30分間撹拌し、次に溶液を室温に冷却し、トルエン10mLを加えた。混合物を減圧下で濃縮した。追加のトルエン10mLを加え、次に混合物を再び濃縮した。これを更に2回繰り返した。得られたオフホワイト固体、1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボニルクロリドを、収率が100であると見なして、更に精製することなく次の工程に直ぐに使用した。MSESIm/zメタノール停止:238.1MH。実施例B2:シクロプロパン-1,1-ジカルボンサンモノメチルエステル0.4g、2.78mmolをDMF5.55mLに溶解し、アニリン0.380mL、4.16mmol、続いてジイソプロピルエチルアミン2.424mL、13.88mmol及びO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート1.782g、5.55mmolを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に酢酸エチル70mLで希釈し、10塩化リチウム水溶液3×40mL、飽和塩化アンモニウム水溶液40mL飽和重炭酸ナトリウム水溶液40mL及びブライン40mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて暗褐色の油状物を生じた。それをシリカゲルクロマトグラフィー0~20の酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、メチル1-フェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキシレート0.607g、収率100を明桃色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.29s,1H,7.58d,2H,7.28t,2H,7.04t,1H,3.66s,3H,1.37m,4H;MSESIm/z:220.1MH。メチル1-フェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキシレート0.607g、2.77mmolを、THF3.5mLと水3.50mLの混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物0.349g、8.31mmolを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、追加の水20mLを加えた。溶液を、2MHClにより約pH4に酸性化し、沈殿したオフホワイトの固体を吸引濾過により収集し、追加の水で洗浄して、1-フェニルカルバモイルシクロプロパンカルボン酸0.482g、収率85を得た。MSESIm/z:206.0MH。1-フェニルカルバモイルシクロプロパンカルボン酸0.115g、0.559mmolを塩化チオニル1.224mL、16.77mmolに溶解し、アルゴン下、60°Cに加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固した。トルエン2mLを加え、3回蒸発させ、残った淡桃色の油状物、1-フェニルカルバモイルシクロプロパンカルボニルクロリドを、収率が100であると見なして次の工程に直ぐに使用した。MSESIm/zメタノール停止:220.1MH。実施例1化合物D:実施例A12.136g、8.32mmolを無水THF63mLに溶解し、トリエチルアミン1.508mL、10.82mmolを加えた。この溶液に、無水THF20mL中の実施例B12.414g、9.99mmolを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を、吸引濾過により反応混合物から除去した。濾液を蒸発させて、橙色の油状物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー10~50の酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド3.819g、収率99をクリーム色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.13s,1H,9.73s,1H,8.30d,1H,8.13dd,1H,7.57m,3H,7.16m,3H,7.02dd,1H,1.64m,2H,1.57m,2H;MSESIm/z:462.1MH。N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド3.819g、8.27mmol、アセトアミド2.442g、41.3mmol、炭酸セシウム4.04g、12.40mmol及びキサントホス0.469g、0.810mmolを無水ジオキサン59.1mL中で撹拌し、その間、アルゴンを混合物の中で15分間泡立てた。この時間の後、酢酸パラジウム0.139g、0.620mmolを加え、アルゴンを溶液の中で更に10分間泡立てた。次に丸底フラスコに還流冷却器を取り付け、アルゴンでフラッシュし、アルゴンバルーン下で室温から100°Cまで徐々に加熱した。100°Cで3.5時間後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を、酢酸エチルとTHFの4:1混合物300mL及び水100mLで希釈した。鮮黄色の固体を吸引濾過により取り出し、廃棄した。有機層を水溶液から分離し、ブライン200mLで洗浄した。加えて、水層を酢酸エチル/THF混合物100mLで逆抽出し、次にそれもブライン50mLで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて桃色の油状物を生じた。これをジクロロメタン50mLで1.5時間撹拌し、白色の固体が形成され、これを吸引濾過により収集し、更なるジクロロメタンで洗浄して、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド3.328g、収率83を得た。1HNMR400MHz,OMSO-d6:δ11.00s,1H,10.59s,1H,9.79s,1H,8.19d,1H,8.07dd,1H,7.65d,1H,7.57m,3H,7.16m,2H,6.71dd,1H,2.02s,3H,1.62m,2H,1.57m,2H;MSESIm/z:485.1MH。実施例2:無水THF5.38mLとトリエチルアミン0.098mL、0.700mmol中の実施例A20.147g、0.538mmolの溶液を、実施例B10.169g、0.699mmolに加えた。混合物をアルゴン下、室温で20分間撹拌した。次に反応混合物をフリットで濾過して、沈殿した固体トリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、淡橙色の油状物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー0~50の酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、N-5-クロロ-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.203g、収率79を明澄な粘着性油状物として生じた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.04s,1H,9.77s,1H,8.30m,2H,7.58m,3H,7.16t,2H,7.07d,1H,6.96dd,1H,1.63m,2H,1.56m,2H;MSESIm/z:478.1MH。N-5-クロロ-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.200g、0.418mmol、アセトアミド0.124g、2.091mmol、炭酸セシウム0.136g、0.418mmol及びキサントホス0.017g、0.029mmolを、25mLの丸底フラスコ中の無水ジオキサン3mLに溶解した。アルゴンを反応混合物の中で5分間泡立て、次に酢酸パラジウム4.69mg、0.021mmolを加えた。混合物を再び5分間脱ガスし、次に反応フラスコに還流冷却器を取り付けた。系をアルゴンでフラッシュし、次に、アルゴンバルーン下、100°Cで3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水30mL及び酢酸エチルとTHFの4:1150mLで希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル/THF溶液で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮して、粘着性の橙色油状物を生じた。メタノール3mLを添加すると、微細なクリーム色の沈殿物が形成され、これを吸引濾過により収集し、少量のジクロロメタンで洗浄して、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-5-クロロ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.100g、収率47.7を生じた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.91s,1H,10.58s,1H,9.83s,1H,8.23d,1H,8.18d,1H,7.58m,4H,7.15m,2H,6.65dd,1H,2.02s,3H,1.61m,2H,1.56m,2H;MSESIm/z:501.1MH。実施例3:実施例A10.12g、0.468mmolを無水THF4.68mLに溶解し、トリエチルアミン0.085mL、0.608mmolを加えた。この溶液を実施例B20.125g、0.561mmolに加え、混合物を、アルゴン下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を蒸発させて、明桃色の油状物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー10~50の酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.164g、収率79を明澄な固体として生じた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.10s,1H,9.71s,1H,8.31d,1H,8.12dd,1H,7.60dd,1H,7.55m,2H,7.32t,2H,7.14d,1H,7.10m,1H,7.02dd,1H,1.65m,2H,1.58m,2H;MSESIm/z:444.1MH。N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.162g、0.365mmol、アセトアミド0.108g、1.825mmol、炭酸セシウム0.1784g、0.548mmol及びキサントホス0.021g、0.036mmolを無水ジオキサン2.61mL中で合わせ、アルゴンを混合物の中で5分間泡立てた。酢酸パラジウム6.15mg、0.027mmolを加え、アルゴンを溶液の中で更に5分間泡立てた。反応フラスコに還流冷却器及びアルゴンバルーンを取り付け、混合物を100°Cで20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及びTHFの4:1混合物50mLと水50mLに分配した。水層を除去し、有機層を追加の水50mL及びブライン50mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、明桃色の膜を生じた。ジクロロメタン10mLを加え、数分後に、固体が沈殿し始めた。音波処理を使用して、更に固体を沈殿させた。30分間撹拌した後、鮮白色の固体を吸引濾過により収集し、追加のジクロロメタンで洗浄して、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.099g、収率58を得た。1HNMR400MHz,DSO-d6:δ10.98s,1H,10.59s,1H,9.78s,1H,8.19d,1H,8.07dd,1H,7.65d,1H,7.55m,3H,7.32m,2H,7.09t,1H,6.71dd,1H,2.02s,3H,1.63m,2H,1.57m,2H;MSESIm/z:467.2MH。実施例4:2-ブロモアセトアミド1g、7.25mmolをアセトニトリル10.35mLに溶解し、THF12mL、24.00mmol中の2Mジメチルアミンを加えた。混合物をアルゴン下、室温で48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンとメタノールの1:1混合物50mLに再溶解した。これを、穏やかに振とうしながら20時間、炭酸塩樹脂2当量で中和した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、2-ジメチルアミノアセトアミド0.740g、収率100を桃色の固体として生じた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.34s,1H,7.19s,1H,3.01s,2H,2.31s,6H。2-ジメチルアミノアセトアミド0.100g、0.974mmol、N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.15g、0.325mmol実施例1で調製、炭酸セシウム0.159g、0.487mmol及びキサントホス0.018g、0.032mmolを無水ジオキサン2.5mL中で合わせ、アルゴンを混合物の中で5分間泡立てた。酢酸パラジウム5.47mg、0.024mmolを加え、溶液を更に5分間脱ガスした。反応フラスコに還流冷却器及びアルゴンバルーンを取り付け、100°Cで15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に酢酸エチル75mL及び水45mLで希釈した。水層を除去し、再び酢酸エチル25mLで抽出した。合わせた有機層を、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発は、ラベンダー色の油状物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中0~7のメタノールにより精製して、N-4-2-2-ジメチルアミノアセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.0823g、収率48を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.02s,1H,9.97s,1H,9.79s,1H,8.20d,1H,8.09dd,1H,7.65d,1H,7.57m,3H,7.16m,2H,6.76dd,1H,3.06s,2H,2.25s,6H,1.63m,2H,1.57m,2H;MSESIm/z:528.2MH。実施例5:DMF20mL中の実施例A3300mg、1.07mmol及び1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸240mg、1.07mmol実施例B1で調製の溶液に、HATU440mg、3.2mmol及びDIEA280mg、2.1mmolを少量ずつ加えた。反応混合物を窒素下、60°Cで一晩撹拌した。室温に冷却した後、水30mLを加え、溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機物をブライン3×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、N-4-2-アセトアミドピリミジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオイオフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド42mg、収率8を白色の固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ10.95s,1H,10.40s,1H,9.75s,1H,8.49-8.51d,J=5.7Hz,1H,7.94-8.01dd,J=12.3Hz,J=8.1Hz,1H,7.48-7.60m,3H,7.05-7.16m,2H,6.83-6.84d,J=5.4Hz,1H,1.92s,3H,1.53-1.59d,J=19.2Hz,4H。実施例6:N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.25g、0.541mmol実施例1で調製、シクロプロパンカルボキサミド0.092g、1.083mmol、キサントホス0.014g、0.024mmol及び炭酸セシウム0.265g、0.812mmolを無水ジオキサン5.41mLに溶解し、アルゴンを混合物の中で5分間泡立てた。Pd2dba37.44mg、0.00812mmolを加え、追加のアルゴンを系の中で泡立てた。次に、還流冷却器及びアルゴンバルーンを取り付け、100°Cで20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に水40mLと酢酸エチル70mLに分配した。層を分離し、有機層をブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて桃色の固体を生じた。これをジクロロメタン10mLで撹拌し、クリーム色の固体を吸引濾過により収集し、追加のジクロロメタンで洗浄して、N-4-2-シクロプロパンカルボキサミドピリジン-4イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド0.238g、収率86を生じた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.00s,1H,10.89s,1H,9.79s,1H,8.20d,1H,8.07dd,1H,7.63d,1H,7.56m,3H,7.16m,2H,6.74dd,1H,1.95五重項,1H,1.62m,2H,1.56m,2H,0.75m,4H;MSESIm/z:511.1MH。実施例7:N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド200mg、0.43mmol実施例1で調製、プロピオンアミド95mg、1.30mmol、キサントホス25mg、0.043mmol及び炭酸セシウム280mg、0.86mmolを無水ジオキサン3mLに溶解し、アルゴンを混合物の中で10分間泡立てた。次にPd2dba320mg、0.022mmolを加え、溶液を更に10分間脱ガスした。フラスコにN2バルーンを取り付け、100°Cまでゆっくりと加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルとTHFの4:1混合物60mL及び水40mLで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、水層を酢酸エチル/THF溶液で逆抽出し、次にこれをブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-2,5-ジフルオロ-4-2-プロピオンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド130mg、収率60.7を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ11.00s,1H,10.52s,1H,9.79s,1H,8.19d,J=5.6Hz,1H,8.10-8.05m,1H,7.66d,J=2.4Hz,1H,7.59-7.53m,3H,7.16t,J=8.8Hz,2H,6.74-6.72m,1H,2.33q,J=7.2Hz,2H,1.64-1.55m,4H,0.99t,J=7.2Hz,3H。実施例8参照化合物E:1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボン酸実施例B1を参照すること、171mg、0.77mmol、N-4-メトキシベンジル-4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシピリジン-2-アミンPCT公開第2008/046003号を参照すること、200mg、0.59mmol、TBTU284mg、0.88mol及びDIEA0.12mL、0.73mmolをDMF1.5mL中で合わせ、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液20mLとEtOAc20mLに分配した。有機層を、水10mL、ブライン10mL及び5塩化リチウム水溶液10mLで洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。ジクロロメタンを残渣に加え、得られたスラリーを濾過した。収集した沈殿物をCH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥して、N-4-2-4-メトキシベンジルアミノピリジン-4-イルオキシ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド137mgを白色の固体としてもたらした。濾液を濃縮して、第2の収穫物46mg、総収率57を収集した。MSESIm/z:545.1MH。CH2Cl20.2mL中のN-4-2-4-メトキシベンジルアミノピリジン-4-イルオキシ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド160mg、0.29mmolの混合物を、トリフルオロ酢酸0.4mL、5.26mmolで処理し、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー水中25~95のアセトニトリル、0.1TFAにより精製した。所望の画分をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機物をNaHCO3飽和水溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、N-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド52mg、収率39をもたらした。MSESIm/z:425.1MH。CH2Cl23mL中のN-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド61mg、0.14mmolの溶液を、ピリジン0.058mL、0.72mmol及び無水酢酸0.13mL、1.4mmolで処理した。得られた混合物をRTで2日間撹拌した。反応をNaHCO3飽和水溶液で停止させ、更に2h撹拌した。混合物をEtOAc30mLで希釈し、NaHCO3飽和水溶液20mL、水20mL及びブライン20mLで洗浄した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-4-2-アセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2-フルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド46mg、収率69をもたらした。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.56s,1H,10.54s,1H,9.96s,1H,8.18d,J=5.8Hz,1H,7.92t,1H,7.65d,J=1.9Hz,1H,7.59m,2H,7.24dd,J=11.2,2.5Hz,1H,7.15m,2H,7.01m,1H,6.68dd,J=5.7,2.3Hz,1H,2.02s,3H,1.60-1.52m,4H;MSESIm/z:467.2MH。実施例9:N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド3g、6.5mmol実施例1で調製、tert-ブチルカルバメート2.3g、19.5mmol、キサントホス0.37g、0.65mmol及び炭酸セシウム4.2g、13mmolを無水ジオキサン50mLに溶解し、アルゴンを混合物の中で10分間泡立てた。次にPd2dba30.3g、0.33mmolを加え、溶液をアルゴンで更に10分間噴霧した。フラスコに還流冷却器及びアルゴンバルーンを取り付け、100°Cまでゆっくりと加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。これを酢酸エチル100mL及び水80mLで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、次にこれをブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル4-2,5-ジフルオロ-4-1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキサミドフェノキシピリジン-2-イルカルバメート1.8g、収率51を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.03s,1H,9.88s,1H,9.78s,1H,8.13-8.05m,2H,7.59-7.53m,3H,7.33d,J=2.4Hz,1H,7.18-7.13m,2H,6.63d,J=2.4Hz,1H,1.63-1.62m,2H,1.58-1.56m,2H,1.40s,9H。CH2Cl2100mL中のtert-ブチル4-2,5-ジフルオロ-4-1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキサミドフェノキシピリジン-2-イルカルバメート1.8g、3.3mmolの溶液に、TFA5mLを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でpH>7に調整し、分離した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、N-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオトフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド1.2g、収率82を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ10.99s,1H,9.76s,1H,8.04dd,J=12.4,7.6Hz,1H,7.79d,J=6.0Hz,1H,7.58-7.55m,2H,7.47dd,J=10.8,7.2Hz,1H,7.16t,J=8.8Hz,2H,6.16dd,J=6.0,2.4Hz,1H,6.00brs,2H,5.81d,J=2.0Hz,1H,1.65-1.62m,2H,1.56-1.53m,2H;MSESI:m/z443.1[MH]。10mLの無水テトラヒドロフラン中のN-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオトフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド130mg、0.29mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン75mg、0.58mmolを加えた。THF1mL中の塩化メトキシアセチル34.5mg、0.32mmolの溶液を0°Cで滴加した。得られた反応混合物をRTで0.5h撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシアセトアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド75mg、収率50を得た。1HNMR400MHz,CDC13:δ9.79s,1H,8.89s,1H,8.53s,1H,8.30dd,J=12.0,7.2Hz,1H,8.17d,J=5.6Hz,1H,7.83d,J=2.4Hz,1H,7.49-7.45m,2H,7.07-6.99m,3H,6.64dd,J=5.6,2.4Hz1H,3.98s,2H,3.49s,3H,1.78-1.66m,4H;MSESI:m/z515.2[MH]。実施例10:脱ガスジオキサン5mLに、N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド250mg、0.541mmol実施例1で調製、炭酸セシウム353mg、1.083mmol、イソブチルアミド236mg、2.71mmol及びキサントホス31mg、54μmolを入れた。これに、トリスジベンジリデンアセトンジバラジウム025mg、27μmolを加えた。混合物を一晩かけて100°Cに温めた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル30mLで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液をNaHCO3水溶液30mL及びブライン30mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、泡状物を得た。泡状物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー35~80のアセトニトリル/水/0.1TFAにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。次に得られた水性混合物を、NaHCO3飽和水溶液4mLで処理し、放置した。固体を濾過により収集し、水2×5mLで洗浄し、高真空ラインにより80°Cで一晩かけて乾燥して、N-2,5-ジフルオロ-4-2-イソブチルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド116mg、収率41をもたらした。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.00s,1H,10.53s,1H,9.78s,1H,8.19d,1H,8.06-8.10m,1H,7.66s,1H,7.60-7.53m,3H,7.15t,2H,6.75-6.73m,1H,2.68m,1H,1.62-1.51m,4H,1.00d,6H;MSES-APIm/z:513.2MH。実施例11:DMF2mL中のN-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド150mg、0.34mmol実施例9で調製及び2-シアノ酢酸44mg、0.51mmolの溶液に、HATU258mg、0.68mmol及びDIEA130mg、1mmolを加え、混合物を、窒素下、60°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50mL及びH2O50mLで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、N-4-2-2-シアノアセトアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド70mg、収率64.5を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ10.99s,1H,10.94s,1H,9.81s,1H,8.23d,J=5.6Hz,1H,8.08dd,J=12.4,6.8Hz,1H,7.59-7.55m,4H,7.15t,J=8.8Hz,2H,6.80dd,J=6.0,2.4Hz,1H,3.92s,2H,1.61-1.56m,4H;MSESI:m/z510.2[MH]。実施例12:DMF5mL中のN-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド440mg、1mmol実施例9で調製及び1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-カルボン酸402mg、2mmolの溶液に、HATU1.1g、3mmol、続いてDIEA516mg、4mmolを加えた。混合物に窒素を噴霧し、次に50°Cで一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーのカラムにより精製して、tert-ブチル3-4-2,5-ジフルオロ-4-1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキサミドフェノキシピリジン-2-イルカルバモイルアゼチジン-1-カルボキシレート250mg、収率40を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ11.01s,1H,10.72s,1H,9.79s,1H,8.19d,J=5.6Hz,1H,8.10-8.05m,1H,7.66s,1H,7.58-7.53m,3H,7.14t,J=8.8Hz,2H,6.77-6.75m,1H,3.90-3.84m,4H,3.55-5.53m,1H,1.63-1.53m,4H,1.33s,9H。CH2Cl24mL中のtert-ブチル3-4-2,5-ジフルオロ-4-1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキサミドフェノキシピリジン-2-イルカルバモイルアゼチジン-1-カルボキシレート220mg、0.35mmolの溶液に、TFA0.2mLを0°Cで加え、反応を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液を、pH>7になるまで滴加し、混合物をCH2Cl22×50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTLC分離により精製して、N-4-2-アゼチジン-3-カルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド16mg、収率8.7を得た。1H-NMR400MHz,MeOH-d4:δ9.50s,8.46d,J=7.2Hz,1H,8.33dd,J=7.2Hz,12.4Hz,1H,7.53-7.43m,3H,7.26dd,J=7.2Hz,2.4Hz,1H,7.10t,J=8.4Hz,2H,6.75d,J=2.4Hz,1H,4.61-4.54m,1H,3.63-3.58m,1H,3.49-3.44m,1H,3.31-3.29m,1H,3.27-3.25m,1H,1.75-1.73m,4H;MSESI:m/z443.2[MH]。実施例13:DMF3mL中のN-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド200mg、0.45mmol実施例9で調製及びシクロブタンカルボン酸90mg、0.9mmolの溶液に、HATU513mg、1.35mmol、続いてDIEA516mg、4mmolを加えた。混合物に窒素を噴霧し、60°Cで一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-4-2-シクロブタンカルボキサミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド97mg、収率41.1を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.02s,1H,10.42s,1H,9.80s,1H,8.18d,J=6.0Hz,1H,8.08dd,J=12.4,6.8Hz,1H,7.68s,1H,7.60-7.54m,3H,7.17t,J=8.8Hz,2H,6.73dd,J=5.6,2.4Hz,1H,2.18-2.02m,4H,1.92-1.83m,1H,1.76-7.69m,1H,1.62-1.55m,4H;MSESI:m/z525.1[MH]。実施例14:無水CH2Cl2中のR-2-メトキシ-プロピオン酸300mg、2.88mmol及びN-メチルモルホリン432mg、4.32mmolの溶液に、クロロギ酸イソブチル588mg、4.32mmolを滴加した。得られた混合物をRTで1h撹拌した。N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド200mg、0.452mmolを加え、得られた混合物をRTで12h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、HPLC分離により精製して、R-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド50mg、21を得た。1HNMR400MHz,CDC13:δ9.79s,1H,9.07s,1H,8.51s,1H,8.32-8.27m,1H,8.16d,J=5.6Hz,1H,7.83d,J=2Hz,1H,7.48-7.44m,2H,7.06-6.98m,3H,6.66-6.64m,1H,3.82q,J=6.8Hz,1H,3.50s,3H,1.75-1.67m.4H,1.42d,J=6.8Hz,3H;MSESI:m/z529.1[MH]。実施例15:無水CH2Cl2中のR-2-ベンジルオキシ-プロピオン酸500mg、2.78mmol及びN-メチルモルホリン416mg、4.16mmolの溶液に、クロロギ酸イソブチル566mg、4.32mmolを滴加した。混合物を25°Cで1h撹拌した。N-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド200mg、0.452mmolを加え、得られた混合物を25°Cで12h撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、R-N-4-2-2-ベンジルオキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド200mg、71.5を得た。これを、更に精製することなく使用した。メタノール20mL中のR-N-4-2-2-ベンジルオキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド200mg、0.331mmolの溶液に、PdOH250mgを加えた。次に混合物を12h水素化1気圧した。反応混合物を濾過し、濃縮し、HPLCクロマトグラフィーにより精製して、R-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-ヒドロキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド20mg、収率11.7を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.23-8.18m,2H,7.69s,1H,7.54-7.50m,2H,7.31-7.28m,1H,7.09-7.05m,2H,6.86-6.84m,1H,4.28-4.23q,J=6.8Hz,1H,1.76-1.67m,4H,1.39d,J=6.8Hz,3H;MSESI;m/z515.1[MH]。実施例16:N-4-2-クロロピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド160mg、0.34mmol実施例1で調製、2,2-ジメチル-プロピオンアミド100mg、1mmol、キサントホス40mg、0.068mmol及び炭酸セシウム222mg、0.68mmolを無水ジオキサン2mLに溶解し、アルゴンを混合物の中で10分間泡立てた。次にPdOAc28mg、0.034mmolを加え、溶液を更に10分間脱ガスした。混合物を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、EtOAc20mL及び水15mLで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、抽出物をブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、N-2,5-ジフルオロ-4-2-ピバルアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド72mg、収率40を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ8.19-8.17m,2H,7.69s,1H,7.53-7.51m,2H,7.24brt,J=7.2Hz,1H,7.10-7.05m,2H,6.73brs,1H,1.73-1.69m,4H,1.27s,9H;MSESI;m/z527.3[MH]。実施例17:無水CH2Cl2中のS-2-メトキシ-プロピオン酸400mg、3.84mmol及びN-メチルモルホリン577mg、5.77mmolの溶液に、クロロギ酸イソブチル773mg、5.77mmolを滴加し、得られた混合物を25°Cで1h撹拌した。N-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド200mg、0.452mmolを混合物に加えた。得られた混合物を25°Cで12h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLCクロマトグラフィーにより精製して、S-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-メトキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド50mg、収率21を得た。1HNMR400MHz,メタノール-d4:δ:8.21-8.16m,2H,7.65d,J=2.4Hz,1H,7.55-7.51m,2H,7.26dd,J=10.4,6.8Hz,1H,7.10-7.05m,2H,6.76q,J=5.6,2.4Hz,1H,3.90q,J=6.8Hz,1H,3.44,s,3H,1.74-1.69m,4H,1.38d,J=6.8Hz,3H[欠測値3NH];MSESI:m/z528.9[MH]。実施例18:無水CH2Cl2中のS-2-アセトキシ-プロピオン酸300mg、2.278mmol及びN-メチルモルホリン341mg、3.41mmolの溶液に、クロロギ酸イソブチル457mg、3.41mmolを滴加した。得られた混合物を25°Cで1h撹拌した。N-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド250mg、0.578mmolを加え、得られた混合物を25°Cで12h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、S-1-4-2,5-ジフルオロ-4-1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキサミドフェノキシピリジン-2-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルアセテート180mg、収率55.9を得て、これを更に精製しなかった。MeOH-H2O3:1、20mL溶液中のS-1-4-2,5-ジフルオロ-4-1-4-フルオロフェニルカルバモイルシクロプロパンカルボキサミドフェノキシピリジン-2-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルアセテート180mg、0.323mmolの溶液に、炭酸カリウム111.6mg、0.809mmolを加え、混合物を25°Cで12h撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取TLCにより精製して、S-N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-ヒドロキシプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド100mg、収率60を得た。1HNMR400MHz,メタノール-d4:δ8.21-8.16m.2H,7.78d,J=2.4Hz,1H,7.54-7.51m,2H,7.28-7.24m,1H,7.10-7.05m,2H,6.76-6.74dd,J=6.0,2.4Hz,1H,4.23q,J=6.8Hz,1H,1.75-1.67m,4H,1.39d,J=6.8Hz,3H;MSESI:m/z515.2[MH]。実施例19:無水CH2CI230mL中のN-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシ-2,5-ジフルオロフェニル-N’-4-フルオトフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド250mg、0.565mmolの溶液に、HATU323mg、0.85mmol及びDIPEA2.5mLをN2下で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水100mLに注ぎ、酢酸エチル3×50mLで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-2,5-ジフルオロ-4-2-2-フルオロ-2-メチルプロパンアミドピリジン-4-イルオキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド128mg、収率43を得た。1H-NMR400MHz,メタノール-d4:δ8.21-8.17m,2H,7.73d,J=2.4Hz,1H,7.54-7.51m,2H,7.23dd,J=10.8,7.2Hz,1H,7.08-7.04m,2H,6.75dd,J=5.6,2.4Hz,1H,1.76-1.69m,4H,1.62s,3H,1.56s,3H;MSESI:m/z531.1[MH]。生物学的データc-METキナーゼアッセイc-METキナーゼ配列番号2の活性は、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるADPの産生例えば、SchindleretalScience2000289pp19381942に従って決定した。このアッセイでは、NADHの酸化したがって、A340nmでの減少を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物100μlは、0.25mMのDTT、0.2のオクチルグルコシド及び1のDMSOを含有する90mM、pH7.5のTris緩衝液中に、c-METc-Met残基:956-1390、インビトロゲン社Invitrogen、カタログ番号PV3143、6nM、ポリE4Y1mg/mL、MgCl210mM、ピルビン酸キナーゼ4単位、乳酸デヒドロゲナーゼ0.7単位、ホスホエノールピルビン酸1mM及びNADH0.28mMを含有した。ATP100μMを加えて反応を開始する前に、試験化合物をc-MET配列番号2及び他の反応試薬と共に22°Cで0.5hインキュベートした。340nmでの吸収をポーラースターオプチマPolarstarOptimaプレート読取機BMGにより30°Cで2時間連続してモノターした。反応速度は、1.0~2.0hの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照すなわち、試験化合物を有さないとの反応速度の比較によって得た。IC50値を、グラフパッドプリズムGraphPadPrismソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。c-METキナーゼ配列番号2MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMLVPRGSPWIPFTMKKRKQIKDLGSELVRYDARVHTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSGDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLDNDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGIIMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVADFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFSTFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS。c-KITキナーゼアッセイc-KITキナーゼ配列番号1の活性は、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるADPの産生例えば、SchindleretalScience2000289pp19381942に従って決定した。このアッセイでは、NADHの酸化したがって、A340nmでの減少を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物100μlは、0.2のオクチルグルコシド及び1のDMSOを含有する90mM、pH7.5のTris緩衝液中に、c-KITc-KIT残基T544-V976、プロキナーゼ社ProQinase、5.4nM、ポリE4Y1mg/mL、MgCl210mM、ピルビン酸キナーゼ4単位、乳酸デヒドロゲナーゼ0.7単位、ホスホエノールピルビン酸1mM及びNADH0.28mMを含有した。ATP200μMを加えて反応を開始する前に、試験化合物をc-KIT配列番号1及び他の反応試薬と共に22°Cで2min未満インキュベートした。340nmでの吸収をポーラースターオプチマPolarstarOptimaプレート読取機BMGにより30°Cで0.5時間連続してモノターした。反応速度は、0~0.5hの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照すなわち、試験化合物を有さないとの反応速度の比較によって得た。IC50値を、グラフパッドプリズムGraphPadPrismソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。N末端GST融合を有するc-KIT配列番号1LGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYY1DGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIWPLQGWQATFGGGDHPPSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYFQGTYKYLQPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLRPTFKQIVQLIEQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV。KDRキナーゼアッセイアッセイK1KDRキナーゼの活性は、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるADPの産生例えば、SchindleretalScience2000289pp19381942に従って決定した。このアッセイでは、NADHの酸化したがって、A340nmでの減少を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物100μlは、0.13のオクチルグルコシド、13mMのMgCl2、6.8mMのDTT及び3.5のDMSOを含有する60mM、pH7.5のTris緩衝液中に、KDR配列番号3、1.5nM~7.1nM、名目濃度、ポリE4Y1mg/mL、ピルビン酸キナーゼ3.5単位、乳酸デヒドロゲナーゼ5.5単位、ホスホエノールピルビン酸1mM及びNADH0.28mMを含有した。反応を、ATP最終濃度0.2mMの添加により開始した。340nmでの吸収をポーラースターオプチマPolarstarOptimaプレート読取機BMG又は同様の能力の機器により30°Cで3h連続してモノターした。反応速度は、1h~2hの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照すなわち、試験化合物を有さないとの反応速度の比較によって得た。IC50値を、グラフパッドプリズムGraphPadPrismソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。アッセイK2KDRキナーゼアッセイK2は、1名目濃度2.1nMの酵素を用いたこと、2ATPによる開始の前に反応を30°Cで2hプレインキュベートしたこと及び31.0mMのATP最終濃度を使用して反応を開始したことを除いて、アッセイK1と同じである。アッセイK3KDRキナーゼアッセイK3は、1名目濃度1.1nMの酵素を用いたこと、2反応混合物100μlあたりの緩衝液成分が、以下:0.066のオクチルグルコシド、17mMのMgCl2及び1のDMSOを含有する75mM、pH7.5のTris緩衝液であったこと、3DTTの最終濃度が0.66mMであったこと、4ATPによる開始の前に反応を30°Cで1hプレインキュベートしたこと及び51.0mMのATP最終濃度を使用して反応を開始したことを除いて、アッセイK1と同じである。スクリーニングに使用したKDRタンパク質配列配列番号3DPDELPLDEHCERLPYDASKWEFPRDRLKLGKPLGRGAFGQVIEADAFGIDKTATCRTVAVKMLKEGATHSEHRALMSELKILIHIGHHLNVVNLLGACTKPGGPLMVIVEFCKFGNLSTYLRSKRNEFVPYKVAPEDLYKDFLTLEHLICYSFQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNILLSEKNVVKICDFGLARDIYKDPDYVRKGDARLPLKWMAPETIFDRVYTIQSDVWSFGVLLWEIFSLGASPYPGVKIDEEFCRRLKEGTRMRAPDYTTPEMYQTMLDCWHGEPSQRPTFSELVEHLGNLLQANAQQD。FMSキナーゼアッセイFMSキナーゼの活性は、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるADPの産生例えば、SchindleretalScience2000289pp19381942に従って決定した。このアッセイでは、NADHの酸化したがって、A340nmでの減少を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物100μlは、0.2のオクチルグルコシド及び1のDMSOを含有する90mM、pH7.5のTris緩衝液に、FMSインビトロゲンInvitrogen又はミリポアMilliporeから購入、6nM、ポリE4Y1mg/mL、MgCl210mM、ピルビン酸キナーゼ4単位、乳酸デヒドロゲナーゼ0.7単位、ホスホエノールピルビン酸1mM、NADH0.28mM及びATP500μMを含有した。阻害反応は、連続希釈試験化合物を上記の反応混合物と混合することによって開始した。340nmでの吸収を、ポーラースターオプチマPolarstarOptima又はシナジーSynergy2プレート読取機により30°Cで4時間連続してモノターした。反応速度は、2~3hの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照すなわち、試験化合物を有さないとの反応速度の比較によって得た。IC50値を、グラフパッドプリズムGraphPadPrismソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。EBC-1細胞培養EBC-1細胞カタログ番号JCRB0820は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクJapanHealthScienceResearchResourcesBank、大阪から得た。簡潔には、細胞を、10の特徴決定ウシ胎児血清インビトロゲンInvitrogen、カリフォルニア州カールズバッドを補充したDMEMにより37°C、5CO2、95湿度で増殖させた。細胞を70~95のコンフルエント状態に達するまで拡大させ、この時点で、アッセイでの使用のために継代培養又は採取した。EBC-1細胞増殖アッセイ試験化合物の連続希釈を、96ウエル黒色透明底プレートコーニングCorning、ニューヨーク州コーニングに分配した。各細胞株では、5千の細胞を各ウエルの200μLの完全増殖培地に加えた。プレートを、37°C、5CO2、95湿度で67時間インキュベートした。インキュベーション時間の終了時に、PBS中リザズリンシグマSigma、ミズーリ州セントルイスの440μM溶液の40μLを各ウエルに加え、37°C、5CO2、95湿度で更に5時間インキュベートした。プレートを、540nMの励起及び600nMの発光を使用するシナジーSynergy2読取機バイオテックBiotek、バーモント州ウィヌースキで読み取った。データは、IC50値を計算するプリズムPrismソフトウエアグラフパッドGraphPad、カリフォルニア州サンディエゴを使用して分析した。MKN-45細胞培養MKN-45細胞カタログ番号JCRB0254は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクJapanHealthScienceResearchResourcesBank、大阪から得た。簡潔には、細胞を、10の特徴決定ウシ胎児血清インビトロゲンInvitrogen、カリフォルニア州カールズバッドを補充したRPMI1640培地により37°C、5CO2、95湿度で増殖させた。細胞を70~95のコンフルエント状態に達するまで拡大させ、この時点で、アッセイでの使用のために継代培養又は採取した。MKN-45細胞増殖アッセイ試験化合物の連続希釈を、96ウエル黒色透明底プレートコーニングCorning、ニューヨーク州コーニングに分配した。5千の細胞を各ウエルの200μLの完全増殖培地に加えた。プレートを、37°C、5CO2、95湿度で67時間インキュベートした。インキュベーション時間の終了時に、PBS中リザズリンシグマSigma、ミズーリ州セントルイスの440μM溶液の40μlを各ウエルに加え、プレートを37°C、5CO2、95湿度で更に5hインキュベートした。プレートを、540nMの励起及び600nMの発光を使用するシナジーSynergy2読取機バイオテックBiotek、バーモント州ウィヌースキで読み取った。データは、IC50値を計算するプリズムPrismソフトウエアグラフパッドGraphPad、カリフォルニア州サンディエゴを使用して分析した。RONキナーゼアッセイRONキナーゼの活性を、基質への、33Ρ-γ-ΑΤΡからの33Ρの組み込みを測定する放射能濾過結合アッセイにより決定した。このアッセイにおいて、33Ρの検出はRONリン酸価活性を示し、これはリン酸化ペプチド基質KKSRGDYMTMQIGの量に正比例していた。最初に、反応混合物は、400nMのRON、20mMmのHEPES、pH7.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、1mMのEGTA、0.02のBrij35、0.02mg/mLのBSA、0.1mMのNa3VO4及び2mMのDTTを含有した。反応混合物を、化合物と共に室温で30分間インキュベートした。反応の開始するために、同量の20μMATP及び0.4mg/mLのペプチド基質を加え、次に、室温で2時間インキュベートした。最終アッセイ条件は、200nMのRON、10μΜのATP、0.2mg/mLの基質20mMのHEPES、pH7.5、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02のBrij35、0.02mg/mLのBSA、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT及び1のDMSOであった。IC50値を、グラフパッドプリズムGraphPadPrismソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の活性率の値から計算した。RON配列/タンパク質情報UniProtKB/スイス-ProtエントリーQ04912GST標識組み換えヒトRON、アミノ酸983-1400。昆虫細胞に発現。FLT1キナーゼアッセイFLT1キナーゼの活性は、基質への、33Ρ-γ-ΑΤΡからの33Ρの組み込みを測定する放射能濾過結合アッセイにより決定した。このアッセイにおいて、33Ρの検出はFLT1リン酸価活性を示し、これはリン酸化ペプチド基質ポリ[Glu:Tyr]4:1の量に正比例していた。最初に、反応混合物は、400nMのFLT1、20mMmのHEPES、pH7.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、1mMのEGTA、0.02のBrij35、0.02mg/mLのBSA、0.1mMのNa3VO4及び2mMのDTTを含有した。反応混合物を、化合物と共に室温で30分間インキュベートした。反応を開始するために、同量の20μMATP及び0.2mg/mLのペプチド基質を加え、次に、室温で2時間インキュベートした。最終アッセイ条件は、200nMのFLT1、10μΜのATP、0.1mg/mLの基質20mMのHEPES、pH7.5、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02のBrij35、0.02mg/mLのBSA、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT及び1のDMSOであった。IC50値を、グラフパッドプリズムGraphPadPrismソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の活性率の値から計算した。FLT1配列/タンパク質情報UniProtKB/スイス-ProtエントリーP17948GST標識組み換えヒトFLT1、アミノ酸781-1338。昆虫細胞に発現。RETキナーゼアッセイRETキナーゼの活性は、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるADPの産生例えば、SchindleretalScience200028919381942に従って決定した。このアッセイでは、NADHの酸化したがって、A340nmでの減少を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物100μlは、0.2のオクチルグルコシド、1mMのDTT及び1のDMSOを含有する90mM、pH7.5のTris緩衝液中に、RETアミノ酸残基658-1114、インビトロゲン社Invitrogen、2nM、ポリE4Y1.5mg/mL、MgCl218mM、ピルビン酸キナーゼ4単位、乳酸デヒドロゲナーゼ0.7単位、ホスホエノールピルビン酸1mM及びNADH0.28mMを含有した。ATP500μMを加えて反応を開始する前に、試験化合物をRETキナーゼ及び他の反応試薬と共に22°Cで<2minインキュベートした。340nmでの吸収をバイオテックシナジーBioTekSynergy2読取機により30°Cで3時間連続してモノターした。反応速度は、1~2hの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照すなわち、試験化合物を有さないとの反応速度の比較によって得た。IC50値を、グラフパッドプリズムGraphPadPrismソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。RET配列/タンパク質情報UniProtKB/スイス-ProtエントリーP07949GST標識組み換えヒトRET、アミノ酸658-1114。昆虫細胞に発現。式Iの化合物は、≦10μMの濃度で評価したとき、前述のアッセイの1つ以上において活性を示す。効力及び/又は選択性の予想外の増加は、本明細書に開示されている化合物の中央フェニル環が独特のパラ二置換パターンを含有するときに観察される。加えて、中央フェニル環のパラ二置換パターンと合わせて単環式窒素含有芳香族複素環処理における特定のR3部分の存在は、抗力及び/又は選択性に更なる改善を生じることが理論付けられる。芳香族複素環における特定の部分の素性及びエーテル酸素リンカー及び環窒素原子に対する位置は、これらの結果に寄与すると理論付けられる。例えば、本明細書に記載される化合物において、NH-R3部分は、エーテル酸素リンカーに対してメタ及び環窒素原子に対してオルトで位置化学的に位置している。式Iの特性を有する化合物の予想外の抗力及び選択性を、表1に表すデータにより例示する。化合物F、化合物G及び化合物Hは、米国特許公開第2008/0319188A1号本明細書以降、’188出願に開示されている。化合物F、化合物G及び化合物Hのデータは、’188出願96~97頁及び米国特許公開第2009/0227556A1号本明細書以降、’556出願に公開された値を採用している。化合物D実施例1及び化合物E実施例8のデータは、下記の生物学的データのセクションに記載された方法により得た。化合物F、化合物G、化合物H、化合物D及び化合物Eの構造は下記である。シクロプロパンジアミド化合物F、化合物G及び化合物Hは、’188出願の実施例15、92及び91にそれぞれ開示されていた。表1に示されたように、化合物F及び化合物Gは、それぞれ類似するIC50値の53nm及び47nmでMETキナーゼ生化学活性を阻害することが報告された。化合物Fと化合物Gの構造は、化合物Fが中央フェニル環で一フッ素化されており、一方、化合物Gが二フッ素化されているここで2つのフッ素は、中央フェニル環において互いにパラで配置されている以外は、ほぼ同一である。対照的に、本明細書に開示されている化合物Dは、予想外なことに、IC50値の4nMでc-METキナーゼを強力に阻害することが見出された。化合物Dは、モノフルオロ類似体の化合物Eよりも、c-METキナーゼに対して6.5倍強力である4nM対26nM;表1を参照すること。このMETキナーゼに対する6.5倍大きい効力は、対応するモノフルオロ類似体の化合物Fと比較した化合物Gのc-MET阻害データを考慮すると予想外である。’188出願に報告されているように、化合物G及び化合物Fは、c-METキナーゼに対して実質的に等しい効力を示すそれぞれ53nM対47nM;1.1倍の効力比。’188出願の96~97頁を参照すること。化合物Hも、4nMのIC50を有する強力なMETキナーゼインヒビターであることが報告されている同上。化合物Dと同様に、化合物Hは二フッ素化されており、2つのフッ素は、中央フェニル環において互いにパラで配置されている。しかし、化合物Hは、化合物Dで観察されたc-MET阻害に対する選択性を示さない。予想外なことに、化合物Dは、化合物Eと比較してRON、RET、VEGFR-1及びVEGFR-2キナーゼに対してかなり高いキナーゼ選択性を示すことも見出された。表1を参照すること。RONは、METキナーゼサブファリミーと非常に近似しており、METキナーゼのインヒビターは、多くの場合、RONに対して選択的ではない。化合物Dは、RONキナーゼよりもMETキナーゼに>1,250倍の選択性があるが、化合物Eは、RONキナーゼよりもMETキナーゼのほうに僅か3.85倍である。表1を参照すること。また、化合物Dは、RETキナーゼよりもMETキナーゼに>825倍の選択性があるが、化合物Eは、RETキナーゼよりもMETキナーゼのほうに僅か1.65倍の選択性がある。加えて化合物Dは、VEGFR-1キナーゼよりもMETキナーゼに>19.75倍の選択性があるが、化合物Eは、有意に少ない選択性:VEGFR-1キナーゼよりもMETキナーゼのほうに6.15倍である。最後に、化合物Dは、VEGFR-2キナーゼよりもMETキナーゼに13倍の選択性があるが、化合物Eは、有意に少ない選択性:VEGFR-2キナーゼよりもMETキナーゼのほうに4.69倍である。対照的に、表1に示されているように、化合物F、化合物G及び化合物Hは、RONに対して報告されたIC50値のそれぞれ17nm、2nM及び3nMにより明らかなように、RONキナーゼと比べてc-METに選択性を示さない。表1、下記及び’556出願36頁を参照すること。更に、表1に示されているように、METキナーゼと比べたRONへの選択性倍率は、化合物F、化合物G及び化合物Hではそれぞれ0.32、0.04及び0.75であり、化合物がMETキナーゼよりもRONキナーゼに対して効力があることを示している。これらのデータを考慮すると、これらのオフターゲットキナーゼに対する化合物Dの選択性は、予想外である。まとめると、ピリジン環アセトアミド部分と組み合わせた中央フェニル環パラ二置換パターンの存在は、この予想外のMET効力及びこれらのオフターゲットに対する選択性を付与することが理論付けられる。特定の理論に束縛されることなく、中央フェニル環のパラ二置換パターンと合わせた単環式窒素含有芳香族複素環処理における特定の非水素R3部分の存在は、抗力及び/又は選択性に更なる改善を生じることが理論付けられる。具体的には、化合物D、化合物G及び化合物Hの構造における1つの差は、ピリジン環の置換基の素性である。化合物Dでは、この置換基は-NHCOCH3アセトアミドであり、一方、化合物G及び化合物Hでは、置換基はより伸張した尿素である。まとめると、特定のピリジン環部分と組み合わせた中央フェニル環パラ二置換パターンの存在の組み合わせ例えば、アセトアミド対伸張尿素部分は、この予想外のc-MET効力及びこれらのオフターゲットに対する高い選択性を付与することが理論付けられる。また、明細書に記載されている予想外の結果に寄与することができる他の特徴には、酸素エーテルリンカーと、中央フェニル環に結合している窒素アミド原子とのパラ位置化学的関係;酸素エーテルリンカー原子と、窒素含有環の環窒素との位置化学的パラ関係;及び芳香族環と、シクロプロパンカルボニルの窒素との間のアルキルスペーサーの不在が含まれる。シクロプロパンアミドがc-METキナーゼ活性のインヒビターとして文献に報告されてきたが、上記で考察された特徴を有する化合物は開示されたことはなかった。同等物当業者は、日常的なものを越えない実験を使用して、本開示に特定的に記載されている特定の実施態様に対する多数の同等物を認める又は確かめることができる。そのような同等物は、以下の請求項の範囲に包含されることが意図される。"