"式Iの化合物:式中:RAは、であり;Xは、CR32、OまたはNR3であり;RBは、ハロ、-CN、-CONH2、-L1R2、-L2R7、-CONHOR3、-CONR3OR8、-CONHNH2、-CONR3COOR3、-CONR3CONR32、-NR3CONR3R5、または-SO2NR3R3であり;L1は、-CONR3-、-CONR3CR4R4q-、-CO-、-CONR3OCR4R4q-、-COO-、-CO-C1-C8アルキレンまたは-CO-C2-C8アルケニレンであり;L2は、-NR3COCR4R4q-であり;各L3は、C1-C8アルキレンおよびC1-C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって置換されたC1-C8アルキレンより独立して選択され;R2は、R9、-NR32、C1-C6アルキル、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3-C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールならびにハロ、C1-C4アルキル、および-R6より独立して選択される1から6個の基によって置換されたC1-C8アルキルより選択され、またはR2は、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3-C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルならびに1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択され、これのそれぞれがハロ、C1-C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、-CN、-R8、-OR4、-COR4、-COOR4、-COL3R6、-SO2R4および-SO2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換され;各R3は、H、C1-C6アルキルより独立して選択され;各R4は、H、C1-C6アルキルおよび1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキルより独立して選択され;R5は、C1-C4ハロアルキルまたは-OR3であり;R6は、-OCOR4、-NHCOOR4、-NR3R3、-CONR3R3、-SO2R4、-SO2NR4R4、-COOR4および-OR4より選択され;R7は、ハロ、-OCOR12、-OR12、-CN、-NHCOOR12、-NHCOR12または-NR3R3であり;R8は、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルまたはハロ、-OR4、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロアルキルより独立して選択される1から4個の置換基によって置換された、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルであり;R9は、C1-C6アルキルブリッジ、を有するシクロヘキシルであり、それぞれハロ、-CN、C1-C6アルキル、-R8および-OR3より独立して選択される1-3個の置換基によって場合により置換され;各R10は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C=NOR3、-CN、-CR4R4qCN、-NR3R3、-COOR4、-CONR3R3、-CR4R4qR6、-NR3CONR3R3、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R4、-SO2NR4R4、-SO2R4、-OR4、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルおよび1から4個のNヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールより独立して選択され;各R11は、ハロ、-OR3、重水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルより独立して選択され;R12は、H、C1-C6アルキル、フェニルまたはハロ、C1-C4アルキルおよび-R6より独立して選択される1から3個の基によって置換されたフェニルであり;R20は、より選択され、このそれぞれがR10より独立して選択される1から3個の置換基により置換され、またはR20は、より選択され、このそれぞれがR10より独立して選択される1から3個の置換基により場合により置換され;nは0、1、2、3、4、5、6または7であり;pは1または2であり、およびqは1、2、3、4、5または6である。またはこの医薬として許容される塩。請求項1に記載の化合物であって:RAは、であり;Xは、CR32、OまたはNR3であり;RBは、ハロ、-CN、-CONH2、-L1R2、-L2R7、-CONHOR3、-CONR3OR8、-CONHNH2、-NR3CONR3R5、または-SO2NR3R3であり;L1は、-CONR3-、-CONR3CR4R4q-、-CO-、-CONR3OCR4R4q-、-COO-、-CO-C1-C8アルキレンまたは-CO-C2-C8アルケニレンであり;L2は-NR3COCR4R4q-であり;各L3は、C1-C8アルキレンおよびC1-C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって置換されたC1-C8アルキレンより独立して選択され;R2は、R9、-NR32、C1-C6アルキル、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3-C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールならびにハロ、C1-C4アルキル、および-R6より独立して選択される1から6個の基によって置換されたC1-C8アルキルより選択され、またはR2は、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3-C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルならびに1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択され、このそれぞれがハロ、C1-C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、-CN、-R8、-OR4、-COR4、-COOR4、-COL3R6、-SO2R4および-SO2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換され;各R3は、H、C1-C6アルキルより独立して選択され;各R4は、H、C1-C6アルキルおよび1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキルより独立して選択され;R5は、C1-C4ハロアルキルまたは-OR3であり;R6は、-OCOR4、-NHCOOR4、-NR3R3、-CONR3R3、-SO2R4、-SO2NR4R4、-COOR4および-OR4より選択され;R7は、ハロ、-OCOR12、-OR12、-CN、-NHCOOR12、-NHCOR12または-NR3R3であり;R8は、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルまたはハロ、-OR4、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロアルキルより独立して選択される1から4個の置換基によって置換された、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルであり;R9は、C1-C6アルキルブリッジ、を有するシクロヘキシルであり、それぞれハロ、-CN、C1-C6アルキル、-R8および-OR3より独立して選択される1-3個の置換基によって場合により置換され;各R10は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C=NOR3、-CN、-CR4R4qCN、-NR3R3、-COOR4、-CONR3R3、-CR4R4qR6、-NR3CONR3R3、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R4、-SO2NR4R4、-SO2R4、-OR4、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルおよび1から4個のNヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールより独立して選択され;各R11は、ハロ、-OR3、重水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルより独立して選択され;R12は、H、C1-C6アルキル、フェニルまたはハロ、C1-C4アルキルおよび-R6より独立して選択される1から3個の基によって置換されたフェニルであり;R20は、より選択され、このそれぞれがR10より独立して選択される1から3個の置換基により置換され、またはR20は、より選択され、このそれぞれがR10より独立して選択される1から3個の置換基により場合により置換され;nは0、1、2、3、4、5、6または7であり;pは1または2であり、およびqは1、2、3、4、5または6である、化合物またはこの医薬として許容される塩。式Iの化合物が式I-aの構造を有する化合物である、請求項1または請求項2に記載の化合物。式Iの化合物が式II-aの構造を有する化合物である、請求項1または請求項2に記載の化合物。式Iの化合物が式III-aの構造を有する化合物である、請求項1または請求項2に記載の化合物:式I-aの化合物が式I-bの構造を有する化合物であり:式中:mが1、2または3である、請求項3に記載の化合物。式II-aの化合物が式II-bの構造を有する化合物であり:式中:mが1、2または3である、請求項4に記載の化合物。式III-aの化合物が式III-bの構造を有する化合物であり:式中:mが1、2または3である、請求項5に記載の化合物。RBが-CONH2である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。RBが-L1R2である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。L1が-CONR3-、-CONR3CR4R4q-または-CONR3OCR4R4q-である、請求項10に記載の化合物。L1が-CO-または-COO-である、請求項10に記載の化合物。L1が-CO-C1-C8アルキレンまたは-CO-C2-C8アルケニレンである、請求項10に記載の化合物。R2がフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。R2がフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、このそれぞれがハロ、C1-C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、-CN、-R8、-OR4、-COR4、-COOR4、-COL3R6、-SO2R4および-SO2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換される、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。R2がテトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピロリルである、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。R2がテトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピロリルであり、このそれぞれがハロ、C1-C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、-CN、-R8、-OR4、-COR4、-COOR4、-COL3R6、-SO2R4および-SO2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換される、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。RBが-CONHOR3、-CONR3OR8、-CONHNH2、-NR3CONR3R5またはである請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。R8がピロリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、モルホリニルもしくはピペリジニルであり、またはR8がピロリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、このそれぞれが1から2個の-OR4基により置換される、請求項1から8または16から18のいずれか一項に記載の化合物。R2がR9、-NR32、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブテン、t-ブチル、またはハロ、C1-C4アルキルおよび-R6より独立して選択される1から6個の基により置換されたC1-C8アルキルである、請求項1から8または10から13のいずれか一項に記載の化合物。R9がC1アルキルブリッジ、を有するシクロヘキシルであり、それぞれC1-C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって場合により置換される、請求項18に記載の化合物。RBが-L2R7である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。RBが-Br、-CNおよび-SO2NR3R3である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。各R10がF、Cl、メチル、-CF3、-C=NOR3、-CN、-CR4R4qCN、-NR3R3、-COOR4、-CONR3R3、-CR4R4qR6、-NR3CONR3R3、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R4、-SO2NR4R4、-SO2R4、-OR4、モルホリニルおよびテトラゾリルより独立して選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。各R11がF、-OR3、重水素、メチル、ヒドロキシル置換C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルより独立して選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。R6が-OCOR4、-NHCOOR4、-NR3R3、-CONR3R3、-SO2R4、-SO2NR4R4、-COOR4および-OR4より選択され、各R4が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチルまたは1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキルより独立して選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。R3がH、メチルまたはエチルである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。qが1、2または3である、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。2R-1-{3-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-2-3-フルオロフェニルピロリジン;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル;6-[3-3-フルオロフェニルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル;6-[2R,4S-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル;6-[2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2-3-フルオロフェニル-2-ハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2S-2-3-フルオロフェニル-2-ハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[5S-5-3-フルオロフェニル-2,2-ジハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[5R-5-3-フルオロフェニル-2,2-ジハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[5-3-フルオロフェニル-2,2,3,3,4,4-ヘキサハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2-3-フルオロフェニル-2,3,3,4,4,5,5-ヘプタハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-オキサン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[3-3-フルオロフェニルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[3R-3-3-フルオロフェニルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2-3-フルオロフェニルピペリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピペリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-4-ヒドロキシブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-エチル-6-[2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロブチルメチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2-オキソラン-2-イルエチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[4-フルオロフェニルメチル]-6-[2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-{[6-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル]メチル}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;2-4-フルオロフェノキシ-N-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}アセトアミド;N-[1-エタンスルホニルピペリジン-4-イル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1R,2S-2-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-1-スルファモイルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3S-1-メタンスルホニルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3S-1-プロパン-2-スルホニルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;2S-1-4-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピペリジン-1-イル-1-オキソプロパン-2-イルアセテート;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-{1-[2S-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1-プロパン-1-スルホニルピペリジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[5,5-ジメチルオキソラン-2-イルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[2-4-フルオロフェニルエチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-プロパン-2-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[3-ジエチルアミノプロピル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[1-4-フルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-イル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[1-4-フルオロフェニルエチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロプロピル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-tert-ブチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロブチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[4-フルオロフェニルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロペンチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロヘキシル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;エチル4-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピペリジン-1-カルボキシラート;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-メトキシエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2-モルホリン-4-イルエチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2S-1-メトキシプロパン-2-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-エチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[2-ジメチルアミノエチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[6-クロロピリジン-3-イルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3-モルホリン-4-イルプロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-チアン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;tert-ブチル3-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}アゼチジン-1-カルボキシラート;tert-ブチル3R-3-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピロリジン-1-カルボキシラート;tert-ブチル4-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピペリジン-1-カルボキシラート;N-1-アセチルアゼチジン-3-イル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-3-シアノフェニル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[3R-1-アセチルピロリジン-3-イル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-1-アセチルピペリジン-4-イル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-1-メタンスルホニルアゼチジン-3-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[2-フルオロフェニルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3R-1-メタンスルホニルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;2-4-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピペリジン-1-イル-2-オキソエチルアセテート;N-[3-フルオロフェニルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1-2-ヒドロキシアセチルピペリジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-3,3,3-トリフルオロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-ヒドロキシエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-4-ヒドロキシシクロヘキシルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1R,2R-2-ヒドロキシシクロペンチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2R-オキソラン-2-イルメチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2S-オキソラン-2-イルメチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2-2-オキソピロリジン-1-イルエチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;メチルN-[2S-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}ホルムアミドプロパン-2-イル]カルバメート;6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドN-[4-シアノフェニルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロプロピルメチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-2-シクロヘキシルエチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-2,2-ジフルオロエチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-オキサン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-メチルプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロヘキシルメチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-2-フルオロエチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-オキサン-3-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;メチル2R-2-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}ホルムアミド-3-ヒドロキシプロパノアート;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-{6-[3R-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3R-2-オキソオキソラン-3-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[1,3-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロパン-2-イル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2R-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2S-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2S-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-トロポミオシン関連キナーゼTRKA、TRKBおよび/またはTRKCの阻害薬として有用である化合物およびこれの製薬組成物が提供される。一態様において、本発明は、式Iを有する化合物、ならびにこれの医薬として許容される塩、医薬として許容される溶媒和物例えば水和物、N-オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の立体異性体および立体異性体の混合物を提供し:式中:RAは、であり;Xは、CR32、OまたはNR3であり;RBは、ハロ、-CN、-CONH2、-L1R2、-L2R7、-CONHOR3、-CONR3OR8、-CONHNH2、-CONR3COOR3、-CONR3CONR32、-NR3CONR3R5、または-SO2NR3R3であり;L1は、-CONR3-、-CONR3CR4R4q-、-CO-、-CONR3OCR4R4q-、-COO-、-CO-C1-C8アルキレンまたは-CO-C2-C8アルケニレンであり;L2は、-NR3COCR4R4q-であり;各L3は、C1-C8アルキレンおよびC1-C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって置換されたC1-C8アルキレンより独立して選択され;R2は、R9、-NR32、C1-C6アルキル、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3-C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールならびにハロ、C1-C4アルキル、および-R6より独立して選択される1から6個の基によって置換されたC1-C8アルキルより選択され、またはR2は、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3-C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルならびに1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択され、これのそれぞれがハロ、C1-C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、-CN、-R8、-OR4、-COR4、-COOR4、-COL3R6、-SO2R4および-SO2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換され;各R3は、H、C1-C6アルキルより独立して選択され;各R4は、H、C1-C6アルキルおよび1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキルより独立して選択され;R5は、C1-C4ハロアルキルまたは-OR3であり;R6は、-OCOR4、-NHCOOR4、-NR3R3、-CONR3R3、-SO2R4、-SO2NR4R4、-COOR4および-OR4より選択され;R7は、ハロ、-OCOR12、-OR12、-CN、-NHCOOR12、-NHCOR12または-NR3R3-であり;R8は、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルまたはハロ、-OR4、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロアルキルより独立して選択される1から4個の置換基によって置換された、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルであり;R9は、C1-C6アルキルブリッジ、を有するシクロヘキシルであり、それぞれハロ、-CN、C1-C6アルキル、-R8および-OR3より独立して選択される1-3個の置換基によって場合により置換され;各R10は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C=NOR3、-CN、-CR4R4qCN、-NR3R3、-COOR4、-CONR3R3、-CR4R4qR6、-NR3CONR3R3、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R4、-SO2NR4R4、-SO2R4、-OR4、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルおよび1から4個のNヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールより独立して選択され;各R11は、ハロ、-OR3、重水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルhalolkylより独立して選択され;R12は、H、C1-C6アルキル、フェニルまたはハロ、C1-C4アルキルおよび-R6より独立して選択される1から3個の基によって置換されたフェニルであり;R20は、より選択され、このそれぞれがR10より独立して選択される1から3個の置換基により置換され、またはR20は、より選択され、このそれぞれがR10より独立して選択される1から3個の置換基により場合により置換され;nは0、1、2、3、4、5、6または7であり;pは1または2であり、およびqは1、2、3、4、5または6である。式Iのこのような化合物のある実施形態において:RAは、であり;Xは、CR32、OまたはNR3-であり;RBは、ハロ、-CN、-CONH2、-L1R2、-L2R7、-CONHOR3、-CONR3OR8、-CONHNH2、-NR3CONR3R5、または-SO2NR3R3-であり;L1は、-CONR3-、-CONR3CR4R4q-、-CO-、-CONR3OCR4R4q-、-COO-、-CO-C1-C8アルキレンまたは-CO-C2-C8アルケニレンであり;L2は、-NR3COCR4R4q-であり;各L3は、C1-C8アルキレンおよびC1-C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって置換されたC1-C8アルキレンより独立して選択され;R2は、R9、-NR32、C1-C6アルキル、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3-C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールならびにハロ、C1-C4アルキル、および-R6より独立して選択される1から6個の基によって置換されたC1-C8アルキルより選択され、またはR2は、フェニル、C10アリール、C14アリール、C3-C8シクロアルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルならびに1から3個のNヘテロ原子を含有する5、6、9もしくは10員ヘテロアリールより選択され、これのそれぞれがハロ、C1-C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、-CN、-R8、-OR4、-COR4、-COOR4、-COL3R6、-SO2R4および-SO2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換され;各R3は、H、C1-C6アルキルより独立して選択され;各R4は、H、C1-C6アルキルおよび1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキルより独立して選択され;R5は、C1-C4ハロアルキルまたは-OR3であり;R6は、-OCOR4、-NHCOOR4、-NR3R3、-CONR3R3、-SO2R4、-SO2NR4R4、-COOR4および-OR4より選択され;R7は、ハロ、-OCOR12、-OR12、-CN、-NHCOOR12、-NHCOR12または-NR3R3-であり;R8は、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルまたはハロ、-OR4、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロアルキルより独立して選択される1から4個の置換基によって置換された、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルであり;R9は、C1-C6アルキルブリッジ、を有するシクロヘキシルであり、それぞれハロ、-CN、C1-C6アルキル、-R8および-OR3より独立して選択される1-3個の置換基によって場合により置換され;各R10は、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C=NOR3、-CN、-CR4R4qCN、-NR3R3、-COOR4、-CONR3R3、-CR4R4qR6、-NR3CONR3R3、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R4、-SO2NR4R4、-SO2R4、-OR4、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキルおよび1から4個のNヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールより独立して選択され;各R11は、ハロ、-OR3、重水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシル置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルhalolkylより独立して選択され;R12は、H、C1-C6アルキル、フェニルまたはハロ、C1-C4アルキルおよび-R6より独立して選択される1から3個の基によって置換されたフェニルであり;R20は、より選択され、このそれぞれがR10より独立して選択される1から3個の置換基により置換され、またはR20は、より選択され、このそれぞれがR10より独立して選択される1から3個の置換基により場合により置換され;nは0、1、2、3、4、5、6または7であり;pは1または2であり、およびqは1、2、3、4、5または6である。ある実施形態において、式Iのこのような化合物は、式I-aの構造を有する化合物である:ある実施形態において、式Iのこのような化合物は、式II-aの構造を有する化合物である:ある実施形態において、式Iのこのような化合物は、式III-aの構造を有する化合物である:ある実施形態において、式I-aのこのような化合物は、式I-bの構造を有する化合物であり:式中、mは1、2または3である。ある実施形態において、式II-aのこのような化合物は、式II-bの構造を有する化合物であり:式中、mは1、2または3である。ある実施形態において、式III-aのこのような化合物は、式III-bの構造を有する化合物であり:式中、mは1、2または3である。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの化合物のある実施形態において、RBは-CONH2である。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの化合物の他の実施形態において、RBは-L1R2である。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bのこのような化合物のある実施形態において、L1は、-CONR3-、-CONR3CR4R4q-または-CONR3OCR4R4q-である。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bのこのような化合物の他の実施形態において、L1は-CO-または-COO-である。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bのこのような実施形態のなお他の実施形態において、L1は、-CO-C1-C8アルキレンまたは-CO-C2-C8アルケニレンである。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上記の化合物のある実施形態において、R2は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物の他の実施形態において、R2は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、このそれぞれが、ハロ、C1-C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、-CN、-R8、-OR4、-COR4、-COOR4、-COL3R6、-SO2R4および-SO2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換される。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、R2は、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピロリルである。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物の他の実施形態において、R2は、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピロリルであり、このそれぞれが、ハロ、C1-C6アルキル、1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキル、N、OおよびSより選択される1から2個のヘテロ原子を含有する4-6員ヘテロシクロアルキル、-CN、-R8、-OR4、-COR4、-COOR4、-COL3R6、-SO2R4および-SO2NR4R4より独立して選択される1から3個の置換基により置換される。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの化合物のある実施形態において、RBは、-CONHOR3、-CONR3OR8、-CONHNH2、-NR3CONR3R5またはである。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、R8は、ピロリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、モルホリニルまたはピペリジニルである。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、R8は、ピロリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、このそれぞれは1から2個の-OR4基により置換される。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、R2は、R9、-NR32、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブテン、t-ブチル、またはハロ、C1-C4アルキルおよび-R6より独立して選択される1から6個の基により置換されたC1-C8アルキルである。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、R9は、C1アルキルブリッジ、を有するシクロヘキシルであり、それぞれC1-C6アルキルより独立して選択される1から3個の置換基によって場合により置換される。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの化合物のある実施形態において、RBは-L2R7である。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの化合物のある実施形態において、RBは、-Br、-CNおよび-SO2NR3R3である。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、各R10は、F、Cl、メチル、-CF3、-C=NOR3、-CN、-CR4R4qCN、-NR3R3、-COOR4、-CONR3R3、-CR4R4qR6、-NR3CONR3R3、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R4、-SO2NR4R4、-SO2R4、-OR4、モルホリニルおよびテトラゾリルより独立して選択される。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、各R11は、F、-OR3、重水素、メチル、ヒドロキシル置換C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルより独立して選択される。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、R6は、-OCOR4、-NHCOOR4、-NR3R3、-CONR3R3、-SO2R4、-SO2NR4R4、-COOR4および-OR4より選択され、各R4は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチルまたは1から4個のヒドロキシル基によって置換されたC1-C6アルキルより独立して選択される。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、R3は、H、メチルまたはエチルである。式I、式I-a、式II-a、式III-a、式I-b、式II-bおよび式III-bの上述の化合物のある実施形態において、qは1、2または3である。ある実施形態において、式Iの化合物は:2R-1-{3-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-2-3-フルオロフェニルピロリジン;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル;6-[3-3-フルオロフェニルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル;6-[2R,4S-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル;6-[2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2-3-フルオロフェニル-2-ハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2S-2-3-フルオロフェニル-2-ハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[5S-5-3-フルオロフェニル-2,2-ジヒドロハイドロジェンイオdihydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[5R-5-3-フルオロフェニル-2,2-ジヒドロハイドロジェンイオdihydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[5-3-フルオロフェニル-2,2,3,3,4,4-ヘキサハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2-3-フルオロフェニル-2,3,3,4,4,5,5-ヘプタハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-オキサン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[3-3-フルオロフェニルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[3R-3-3-フルオロフェニルモルホリン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2-3-フルオロフェニルピペリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピペリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-4-ヒドロキシブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-エチル-6-[2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロブチルメチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2-オキソラン-2-イルエチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[4-フルオロフェニルメチル]-6-[2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-{[6-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル]メチル}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;2-4-フルオロフェノキシ-N-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}アセトアミド;N-[1-エタンスルホニルピペリジン-4-イル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1R,2S-2-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-1-スルファモイルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3S-1-メタンスルホニルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3S-1-プロパン-2-スルホニルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1-プロパン-2-スルホニルピリジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;2S-1-4-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピリジン-1-イル-1-オキソプロパン-2-イルアセテート;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-{1-[2S-2-ヒドロキシプロパノイル]ピリジン-4-イル}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1-プロパン-1-スルホニルピリジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[5,5-ジメチルオキソラン-2-イルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[2-4-フルオロフェニルエチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-プロパン-2-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[3-ジエチルアミノプロピル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[1-4-フルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-イル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[1-4-フルオロフェニルエチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロプロピル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-tert-ブチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロブチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[4-フルオロフェニルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロペンチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロヘキシル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;エチル4-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピリジン-1-カルボキシラート;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-メトキシエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2-モルホリン-4-イルエチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2S-1-メトキシプロパン-2-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-エチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[2-ジメチルアミノエチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[6-クロロピリジン-3-イルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3-モルホリン-4-イルプロピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-チアン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;tert-ブチル3-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}アゼチジン-1-カルボキシラート;tert-ブチル3R-3-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピロリジン-1-カルボキシラート;tert-ブチル4-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピリジン-1-カルボキシラート;N-1-アセチルアゼチジン-3-イル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-3-シアノフェニル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[3R-1-アセチルピロリジン-3-イル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-1-アセチルピリジン-4-イル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-1-メタンスルホニルアゼチジン-3-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[2-フルオロフェニルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3R-1-メタンスルホニルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-1-メタンスルホニルピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;2-4-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピリジン-1-イル-2-オキソエチルアセテート;N-[3-フルオロフェニルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1-2-ヒドロキシアセチルピペリジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-3,3,3-triフルオロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-ヒドロキシエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-4-ヒドロキシシクロヘキシルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1R,2R-2-ヒドロキシシクロペンチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2R-オキソラン-2-イルメチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2S-オキソラン-2-イルメチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2-2-オキソピロリジン-1-イルエチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;メチルN-[2S-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}ホルムアミドプロパン-2-イル]カルバメート;6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[4-シアノフェニルメチル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロプロピルメチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-2-シクロヘキシルエチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-2,2-ジフルオロエチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-オキサン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-メチルプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロヘキシルメチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-2-フルオロエチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-オキサン-3-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;メチル2R-2-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}ホルムアミド-3-ヒドロキシプロパノアート;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-{6-[3R-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[3R-2-オキソオキソラン-3-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[1,3-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロパン-2-イル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2R-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2S-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2S-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[2S-2,3-ジヒドロキシプロピル]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[1R,2R-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2R-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-2-シクロペンチルエチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロペンチルメチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-{[1S,2R,5S-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル]メチル}-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2,2,2-triフルオロエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-フルオロエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-[2-モルホリン-4-イルエチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-2,2-ジフルオロエチル-6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;tert-ブチル4-{6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミド}ピリジン-1-カルボキシラート;6-R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-1,1ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;2-{6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}ホルムアミドアセトアミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-スルファモイルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-ヒドロキシエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;2E-3-6-ブロモピリジン-2-イル-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}プロぺ-2-エン-1-オン;1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}プロパン-1-オン;2,2ジフルオロ-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}エタン-1-オン;1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}エタン-1-オン;2Z-3-3-フルオロフェニル-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}プロパ-2-エン-1-オン;3-3-フルオロフェニル-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}プロパン-1-オン;2E-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-[6-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル]プロパ-2-エン-1-オン;1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-[6-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル]プロパン-1-オン;2E-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-1-メチル-1H-ピロール-2-イルプロパ-2-エン-1-オン;2E-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-6-メトキシピリジン-2-イルプロパ-2-エン-1-オン;N-エトキシ-6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-シクロプロピルメトキシ-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-オキサン-2-イルオキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-tert-ブトキシ-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-[2-ジメチルアミノエトキシ]-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-ヒドロキシエトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-2-メトキシエトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-エトキシ-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;N-エトキシ-6-[2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N-4-メチルピペリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボヒドラジド;エチル6-[2-3-フルオロフェニルピリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;メチル6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;エチル6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;エチル6-[2-3-フルオロフェニル-3-オキソピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;エチル6-[2R,4R-2-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;エチル6-[5-3-フルオロフェニル-2,2,3,3,4,4-ヘキサハイドロジェンイオhexahydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;エチル6-[2-3-フルオロフェニル-2-ハイドロジェンイオhydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;エチル6-[2-3-フルオロフェニル-2,3,3,4,4,5,5-ヘプタハイドロジェンイオheptahydrogenioピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;エチル6-[2S-3,3,4,4-テトラフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;エチル6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;エチル6-[2S,4R-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;2-エトキシ-N-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}アセトアミド;{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルバモイルメチルアセテート;N-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-メトキシプロパンアミド;2-シアノ-N-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}アセトアミド;N-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-2-4-メトキシフェノキシアセトアミド;1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルバモイル-1-メチルエチルアセテート;tert-ブチルN-[{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルバモイルメチル]カルバメート;2-アミノ-N-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}アセトアミド;N-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-2-メトキシアセトアミド;2-アセトアミド-N-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}アセトアミド;2-アミノ-N-{6-[2R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}アセトアミド;3-2-クロロエチル-1-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}尿素;6-[2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N’-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシイミデート;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N’-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシイミデート;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N’-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシイミデート;6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]-N’-2-ヒドロキシエトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシイミデート;tert-ブチルN-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルバメート;プロパン-2-イルN-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルバメート;メチルN-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルバメート;エチルN-{6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルバメート;N-エチル-6-[2R-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-スルホンアミド;フェニルN-{6-[2R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルバメート;エチル6-[2R,4S-2-3,4-ジフルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;6-[2R,4S-2-3,4-ジフルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-2-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R,4S-2-2,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;エチル6-[2R,4S-2-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート;6-[2R,4S-2-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;2R-1-{3-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン;6-[2R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;6-[2R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル;6-4,4-ジフルオロ-2-{5-フルオロ-2-[プロパン-2-イルカルバモイル]フェニル}ピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;{6-[2R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルボニル尿素およびメチルN-{6-[2R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}カルボニルカルバメートより選択される。好ましい実施形態において、式Iの化合物は6-[2R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドであり、別の好ましい実施形態において、式Iの化合物は6-[2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドである。別の好ましい実施形態において、式Iの化合物は、6-[2R,4S-2-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドである。本明細書で提供する別の態様は、式Iの化合物の治療的有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物である。このような医薬組成物のある実施形態において、医薬組成物は静脈内、経口投与、経直腸投与吸入、鼻内投与、局所投与、眼投与または耳投与のために製剤される。このような医薬組成物のある実施形態において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、リキッド剤、吸入薬、経鼻スプレー液剤、坐剤、液剤、エマルション、軟膏、点眼薬または点耳薬である。本明細書で提供する別の態様は、患者のTRK介在疾患または状態を治療する薬剤であり、該薬剤は式Iの化合物の治療的有効量を含む。本明細書で提供する別の態様は、TRK介在疾患または状態を治療するための薬剤の製造における式Iの化合物の使用である。このような方法のある実施形態において、疾患または状態は、癌、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器系疾患、肺疾患、腎性疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、心臓血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死および過形成hyperplasiaanならびに炎症性疾患である。このような方法のある実施形態において、疾患または状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、成人呼吸促進症候群ARDS、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化管癌、HIVまたは狼瘡である。このような使用のある実施形態において、疾患または状態は、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。本明細書で提供する別の態様はTRKキナーゼを阻害する方法であって、これを必要とする系または対象に式Iの化合物、またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法である。本明細書で提供する別の態様は、TRKキナーゼ介在疾患または状態を治療する方法であって、これを必要とする系または対象に式Iの化合物、またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含み、疾患または状態が癌、疼痛、悪液質、神経性食欲不振、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器系疾患、肺疾患、腎性疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、心臓血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死および過形成hyperplasiaanならびに炎症性疾患より選択され、該化合物が式Iの化合物である方法である。ある実施形態において、疾患は喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、成人呼吸促進症候群ARDS、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化管癌、HIV、狼瘡、結腸癌または甲状腺乳頭癌である。このような方法のある実施形態において、疾患または状態は、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。本明細書で提供する別の態様は、細胞増殖状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする系または対象に式Iの化合物、またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含み;細胞増殖状態がリンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌または消化管癌である方法である。このような方法のある実施形態において、細胞増殖状態は、未分化大細胞リンパ腫、膵臓癌、卵巣癌および肺癌である。本明細書で提供する別の態様は、医学的治療の方法で使用するための化合物であって、該医学的治療の方法は、癌、疼痛、悪液質、神経性食欲不振、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経疾患、免疫不全疾患、免疫介在疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在疾患、骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、創傷修復、呼吸器系疾患、肺疾患、腎性疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、心臓血管疾患、血管疾患、心臓疾患、細胞死および過形成hyperplasiaanならびに炎症性疾患より選択される疾患を治療するためであり、該化合物が式Iの化合物である。ある実施形態において、疾患は喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、成人呼吸促進症候群ARDS、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化管癌、HIV、狼瘡、結腸癌または甲状腺乳頭癌である。ある実施形態において、疾患または状態は、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、神経芽腫疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。本明細書で提供する別の態様は、神経性食欲不振を治療する方法であって、このような治療を必要とする系または対象に式Iの化合物、またはこれの医薬として許容される塩もしくは医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法である。定義アルケニルおよびアルケンという用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素間二重結合を有する部分不飽和分枝または直鎖炭化水素を指す。二重結合周囲に配置された原子は、シスZまたはトランスE立体構造のどちらかを取る。アルケニルまたはアルケン基は、場合により置換されることがある。本明細書で使用する場合、C2-C3アルケニル、C2-C4アルケニル、C2-C5アルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C7アルケニルおよびC2-C8アルケニルという用語は、少なくとも2個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケニル基を指す。アルケニル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。本明細書で使用する場合、C2-C3アルケン、C2-C4アルケン、C2-C5アルケン、C2-C6アルケン、C2-C7アルケンおよびC2-C8アルケンという用語は、少なくとも2個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケン基を指す。アルケン基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、ヘプテン、オクテン、ノネン、デセンなどが挙げられる。アルケニレンという用語は、本明細書で使用する場合、アルケニル基から誘導された部分不飽和分枝または直鎖2価炭化水素基を指す。アルケニレン基は、場合により置換されることがある。本明細書で使用する場合、C2-C3アルケニレン、C2-C4アルケニレン、C2-C5アルケニレン、C2-C6アルケニレン、C2-C7アルケニレンおよびC2-C8アルケニレンという用語は、少なくとも2個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケニレン基を指す。アルケニレン基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレンなどが挙げられる。アルキルという用語は、本明細書で使用する場合、飽和分枝または直鎖炭化水素を指す。アルキル基は、場合により置換されることがある。本明細書で使用する場合、C1-C3アルキル、C1-C4アルキル、C1-C5アルキル、C1-C6アルキル、C1-C7アルキルおよびC1-C8アルキルという用語は少なくとも1個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルキル基を指す。アルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルキレンという用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基から誘導された飽和分枝または直鎖2価炭化水素基を指す。アルキレン基は、場合により置換されることがある。本明細書で使用する場合、C1-C3アルキレン、C1-C4アルキレン、C1-C5アルキレン、C1-C6アルキレン、C1-C7アルキレンおよびC1-C8アルキレンという用語は少なくとも1個の、および最大で3、4、5、6、7または8個の炭素原子をそれぞれ含有するアルキレン基を指す。アルキレン基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、t-ブチレン、n-ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。アリールという用語は、本明細書で使用する場合、合計6、10または14個の炭素原子環員を有する単環式または縮合2環式環系を指す。アリール基は、1個以上の置換基によって場合により置換されることがある。アリール基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリーレンという用語は、使用する場合、アリール基から誘導された2価基を意味する。アリーレン基は、場合により置換されることがある。シアノという用語は、本明細書で使用する場合、-CN基を指す。シクロアルキルという用語は、本明細書で使用する場合、飽和単環式環系または飽和縮合2環式環系を指す。本明細書で使用する場合、C3-C5シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7シクロアルキルという用語は、飽和環系が少なくとも3個の、および最大で5、6または7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は、場合により置換されることがある。シクロアルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。ハロまたはハロゲンという用語は、本明細書で使用する場合、フルオロ-F、クロロ-Cl、ブロモ-Brおよびヨード-Iを指す。ハロアルキルまたはハロ置換アルキルという用語は、本明細書で使用する場合、1個以上のハロゲン基にであって、同じまたは異なるハロゲン基よって置換された、本明細書で定義するようなアルキル基を指す。ハロアルキル基は、場合により置換されることがある。このような分枝または直鎖ハロアルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、1個以上のハロゲン基であって、同じまたは異なるハロゲン基によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn-ブチルが挙げられる。単なるony一例として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなど。ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用する場合、合計5、6、9または10個の環員を有し、少なくとも1個の環員が窒素、酸素および硫黄より選択されるヘテロ原子である、単環式または縮合2環式環系を指す。ヘテロアリール基は、1個以上の置換基によって場合により置換されることがある。ヘテロアリール基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、シンノニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,8-ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。ヘテロアリーレンという用語は、使用する場合、ヘテロアリール基から誘導された2価基を意味する。ヘテロアリーレン基は、場合により置換されることがある。ヘテロシクロアルキルという用語は、本明細書で使用する場合、環炭素の1個以上が-O-、-N=、-NR-、-CO-、-S-、-SO-または-SO2-Rは、水素、C1-C4アルキルまたは窒素保護基である。より選択される部分によって置き換えられた、本明細書で定義するようなシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキル基は、場合により置換されることがある。ヘテロシクロアルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル-2-オン、ピペラジニル、ピペラジニル-2-オン、ピペリジニル、ピペリジニロン、1,3-ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、オキセパニル、チエパニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]へキサニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルが挙げられる。ヘテロ原子という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を指す。ヒドロキシルという用語は、本明細書で使用する場合、基-OHを指す。ヒドロキシアルキルという用語は、本明細書で使用する場合、1個以上のヒドロキシル基によって置換された、本明細書で定義するようなアルキル基を指す。分枝または直鎖C1-C6ヒドロキシアルキル基の非制限的な例としては、本明細書で使用する場合、1個以上のヒドロキシル基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn-ブチル基が挙げられる。場合により置換されるという用語は、本明細書で使用する場合、言及された基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、パーハロアルキル、パーフルオロアルキル、および1および2置換アミノ基を含むアミノ基ならびにこれの保護誘導体より個別におよび独立して選択される1個以上の追加の基によって置換され得るか、または置換され得ないことを意味する。場合による置換基の非制限的な例としては、適正な価数が維持される場合、ハロ、-CN、=O、-OR、-COR、-COOR、-OCOR、-OCOOR、-CONHR、-CONR2、-OCONHR、-OCONR2、-SR-、-SOR、-SO2R、-NHR、-NR2、-NHCOR、-NRCOR、-NHCOOR、-NRCOOR、SO2NHR、-SO2NR2、-NHSO2、-NRSO2、-NHSO2R、-NRSO2R、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換C1-C8アルキル、ハロ置換C1-C8アルコキシ、各Rは、H、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換C1-C8アルキルおよびハロ置換C1-C8アルコキシより独立して選択される。が挙げられる。このような置換基の配置および数は、各基の十分に理解された原子価の制限に従って行い、例えば=Oは、アルキル基にとっては好適な置換基であるが、アリール基にとっては好適な置換基ではない。溶媒和物という用語は、本明細書で使用する場合、溶質一例として、本明細書に記載するような式Iの化合物またはこれの塩および溶媒によって形成された化学量論的に可変性の複合体を指す。溶媒の非制限的な例は、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸である。製剤、組成物または成分に関して許容されるという用語は、本明細書で使用する場合、治療されている対象の全身的な健康状態に持続的な有害な影響がないことを意味する。主題化合物の投与または投与することという用語は、本発明の化合物およびこれのプロドラッグを治療が必要な対象に提供することを意味する。癌という用語は、本明細書で使用する場合、制御されない方法で増殖する傾向があり、一部の場合には転移する蔓延する傾向がある、細胞の異常な成長を指す。癌の種類としては、これに限定されるわけではないが、固形腫瘍膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織リンパ腫、卵巣、膵臓もしくは他の内分泌器官甲状腺、前立腺、皮膚黒色腫の固形腫瘍など、または血液腫瘍白血病などが挙げられる。担体という用語は、本明細書で使用する場合、細胞または組織中への本明細書に記載する化合物の取り込みを促進する化学化合物または薬剤を指す。同時投与または組合せ投与などの用語は、本明細書で使用する場合、選択した治療剤の患者1名への投与を含むことを意味して、薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されるわけではない治療計画を含むことを意図する。皮膚dermatological障害という用語は、本明細書で使用する場合は、皮膚skin障害を指す。このような皮膚障害としては、これに限定されるわけではないが、皮膚の増殖性または炎症性障害、例えばアトピー性皮膚炎、皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソン症候群Sjogren-LarssoSyndromeおよびじんま疹が挙げられる。希釈剤という用語は、本明細書で使用する場合、送達の前に本明細書に記載の化合物を希釈するために使用する化学化合物を指す。希釈剤は、本明細書に記載する化合物を安定化するためにも使用できる。有効量または治療的有効量という用語は、本明細書で使用する場合治療される疾患または状態の1つ以上の症状をある程度まで軽減する、投与される本明細書に記載の化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状または原因の低減および/もしくは緩和、または生物系の他のいずれかの所望の改変になる。例えば、治療用途のための有効量は、疾患症状の臨床的に有意な減少を与えるために必要とされる、本明細書で開示するような化合物を含む組成物の量である。適切な有効量はいずれの個々の症例においても、用量増加試験などの技法を使用して決定され得る。増強するまたは増強することという用語は、本明細書で使用する場合、所望の効果の効力を増加させることまたは期間を延長することのどちらかを意味する。このため、治療剤の効果を増強することに関して、増強することという用語は、系に対する他の治療剤の効果の効力を増加させるか、または期間を延長するかのどちらかの能力を指す。増強有効量という用語は、本明細書で使用する場合、所望の系における別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。線維症または線維化障害という用語は、本明細書で使用する場合、急性または慢性炎症に続く、細胞および/またはコラーゲンの異常な蓄積に関連する状態を指し、これに限定されるわけではないが、個々の器官または組織、例えば心臓、腎臓、関節、肺または皮膚の線維症を含み、特発性肺線維症および原因不明の線維化肺胞などの障害を含む。医原性のという用語は、本明細書で使用する場合、医学的または外科的療法によって発生または悪化した状態、障害または疾患を意味する。炎症性障害という用語は、本明細書で使用する場合、疼痛有害物質の生成および神経の刺激からの疼痛dolor、発熱血管拡張からの熱calor、発赤血管拡張および血流増加からの発赤rubor、腫脹腫瘍、体液の過剰な流入および流出の制限からおよび機能喪失部分的または完全、一時的または永久であり得る、機能喪失functiolaesaの1つ以上徴候によって特徴付けられている疾患または状態を指す。炎症は多くの形で現れ、これに限定されるわけではないが、以下の1つ以上の:急性、癒着性、アトピー性、カタル性、慢性、硬変、びまん性、播種性、滲出性、線維素性、線維化、局所性、肉芽腫性、過形成、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性、増殖性productive、増殖性proliferous、偽膜性、化膿性purulent、硬化性、血清形成性seroplastic、漿液性、単純、特異性、亜急性、化膿性suppurative、毒性、外傷性および/または潰瘍性の炎症を含む。炎症性疾患としてはさらに、これに限定されるわけではないが、血管多発性動脈炎、側頭動脈炎temporarlarteritis;関節関節炎:結晶性、骨-、乾癬性、反応性、リウマチ、ライター;胃腸管疾患;皮膚皮膚炎;または多臓器および組織全身性エリテマトーデスに影響するものが挙げられる。神経変性疾患または神経系障害という用語は、本明細書で使用する場合、これに限定されるわけではないが、アルツハイマー病、脳水腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的または外科的外傷後に見出される障害外傷後認知機能不全および脊髄または脳幹損傷を含む。を含む、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を改変する状態、ならびに変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの神経的側面を指す。頭字語CNSは、中枢神経系脳および脊髄の障害を指す。医薬として許容されるという用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載する化合物の生物活性または特性を無効にしない担体または希釈剤などの材料を指す。このような材料は、望ましくない生物効果を引き起こすことなく、またはこの材料が含有される組成物の構成要素のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、個人に投与される。医薬として許容される塩という用語は、本明細書で使用する場合、これが投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、本明細書に記載する化合物の生物活性または特性を無効にしない化合物の製剤を意味する。医薬的併用という用語は、本明細書で使用する場合、1を超える活性成分の混合または併用から生じ、活性成分の固定および非固定併用の両方を含む生成物を意味する。固定併用という用語は、活性成分、例えば式Iの化合物および助剤が患者にどちらも同時に単一の実体または投薬量の形で投与されることを意味する。非固定併用という用語は、活性成分、例えば式Iの化合物および助剤が患者にどちらも別個の存在として、同時に、並行してまたは連続して特定の時間制限なしに投与され、このような投与は患者の体内で2つの化合物の治療的に有効な濃度を提供することを意味する。非固定併用は、カクテル療法、例えば3つ以上の活性成分の投与にも適用される。医薬組成物という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の化合物と他の化学的構成要素、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁剤、増粘剤および/または賦形剤との混合を指す。プロドラッグという用語は、本明細書で使用する場合、生体内で親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、一部の状況では親薬物よりも投与が容易な場合があるため、有用であることが多い。プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物中での溶解性が親薬物よりも改善されている。本明細書に記載する化合物のプロドラッグの非制限的な例は、エステルとして投与される本明細書に記載の化合物であり、この化合物は細胞中に入ると、次に代謝により活性実体であるカルボン酸に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した短いペプチドであり、このペプチドは代謝されて活性部分を示す。呼吸器系疾患という用語は、本明細書で使用する場合、呼吸に関与する器官、例えば鼻、咽喉、喉頭、気管、気管支および肺に影響を及ぼす疾患を指す。呼吸器系疾患としては、これに限定されるわけではないが、喘息、成人呼吸促進症候群およびアレルギー性外因性喘息、非アレルギー性内因性喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症および嚢胞性線維症ならびに低酸素症が挙げられる。対象または患者という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例としては、これに限定されるわけではないが、ヒト、チンパンジ、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ;ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、これに限定されるわけではないが、鳥類、魚類などが挙げられる。治療的有効量という用語は、本明細書で使用する場合、このような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは回復の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下を生じる、化合物のいずれの量も指す。該用語は、これの範囲内に、通常の生理学的機能を向上させるのに有用な量も含む。治療する、治療することまたは治療という用語は、本明細書で使用する場合、予防的におよび/または治療的のどちらかで、疾患もしくは状態の症状を緩和、低減もしくは回復する、追加の症状を予防する、症状の根底にある代謝的原因を回復もしくは予防する、疾患もしくは状態を抑制する、疾患もしくは状態の発症を抑止する、疾患もしくは状態を軽減する、疾患もしくは状態を後退させる、疾患もしくは状態によって引き起こされた状態を軽減する、または疾患もしくは状態の症状を停止する方法を指す。使用または使用するという用語は、本明細書で使用する場合、本発明で提供する1つ以上の疾患の予防的および/または治療的治療における使用のための本明細書で提供する式Iの化合物、使用の方法または治療の方法であって、このような治療が必要な人物に本明細書で提供する1つ以上の疾患の予防的および/または治療的治療のための有効量で式Iの化合物を投与することを含む使用の方法または治療の方法、特に治療的活性成分としての式Iの化合物を少なくとも1つの医薬として許容される担体材料と混合することを包含して、このような治療でただちに使用できるようにすること例えば説明挿入物例えば添付文書などの添付、製剤、適切な調製、特殊用途への適応、カスタマイズなどを含む、本明細書で提供する1つ以上の疾患の予防的および/または治療的治療の使用のための医薬製剤/調製物の調製または方法もしくは調製、ならびにこのような調製のための式Iの化合物の使用および/または本明細書で言及する他のすべての予防的もしくは治療的使用を含むことを意図する。本明細書に記載する方法および組成物の他の目的、特長および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明および具体的な実施例は、具体的な実施形態を指摘しているが、例証のためだけに示されていることを理解すべきである。化合物TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性の阻害薬である、化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体が本明細書で提供される。TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性に関連する疾患または状態/障害の治療のための化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、医薬的併用も本発明で提供される。TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性に関連する疾患または状態/障害を治療する方法も提供され、該方法は、本明細書で提供する化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびにこのようなこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体を含有する医薬組成物の治療的有効量の投与を含む。ある実施形態において、このような疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、癌、増殖性疾患、疼痛、皮膚疾患および/または障害、代謝性疾患および/または障害、筋肉疾患および/または障害、神経変性疾患および/または障害、神経疾患および/または障害、炎症性疾患、線維症、感染性疾患、呼吸器系疾患および/または障害、肺疾患および/または障害ならびに過形成が挙げられる。このような癌および増殖性疾患としては、これに限定されるわけではないが、造血器障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頸部の腫瘍、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経系癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎性癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、骨溶解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨転移性腫瘍、先天性中胚葉性腎腫、神経膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化管癌、消化管間質腫瘍GIST、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移成長、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺過形成、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、乳癌mammarycarcinoma、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット-ダクロスLhermitte-Dudos病およびバナヤン-ゾナナ症候群が挙げられる。このような造血器障害としては、これに限定されるわけではないが、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板血症ET、血管由来骨髄様化生、骨髄線維症MF、骨髄様化生を伴う骨髄線維症MMM、慢性特発性骨髄線維症IMF、真性赤血球増加症PV、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群が挙げられる。このような血液悪性腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、急性リンパ性白血病ALL、急性骨髄性白血病AML、急性前骨髄球性白血病APL、慢性リンパ性白血病CLL、慢性骨髄性白血病CML、慢性好中球性白血病CNL、急性未分化白血病AUL、未分化大細胞型リンパ腫ALCL、前リンパ球性白血病PML、若年性骨髄単球性myelomonocyctic白血病JMML、成人T細胞ALL、三血球系骨髄異形成を伴うAMLAML/TMDS、混合系統白血病MLL、骨髄異形成症候群MDS、骨髄増殖性障害MPD、多発性骨髄腫MM、骨髄性肉腫および急性前骨髄球性白血病APLを含む、これに限定されるわけではないが、白血病、骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、リンパ腫非ホジキンリンパ腫、ホジキン病ホジキンリンパ腫とも呼ばれる。、および骨髄腫が挙げられる。このような疼痛障害としては、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、腫瘍転移によって引き起こされる骨格痛、変形性関節症、内臓痛、炎症性疼痛および神経原性疼痛が挙げられる。このような皮膚疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、皮膚の炎症またはアレルギー状態、皮膚炎、湿疹、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎ふけ、新生児頭部皮膚炎、おむつかぶれ、うるし誘発性接触性皮膚炎、接触性皮膚炎、紅皮症、慢性単純性苔癬、結節性痒疹、かゆみ、肛門かゆみ、貨幣状皮膚炎、発汗異常、白色粃糠疹、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、腹膜および皮下癒着ならびに皮膚の光加齢が挙げられる。このような代謝性疾患および/または障害ならびに摂食障害としては、これに限定されるわけではないが、肥満、糖尿病および食欲不振が挙げられる。このような筋肉疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、筋萎縮例えば廃用性、筋ジストロフィー例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢体型筋ジストロフィー、サルコペニア、悪液質、消耗性および顔面肩甲上腕ジストロフィーが挙げられる。このような神経疾患および/または障害ならびに神経変性障害としては、これに限定されるわけではないが、神経機能障害およびアルツハイマー病が挙げられる。このような炎症性疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、糸球体腎炎、川崎病、炎症反応、多発性筋炎、関節炎、神経性炎症、慢性関節炎炎症および変形性関節症が挙げられる。このような線維症疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、細胞外マトリクス蓄積および線維症、強皮症、線維性硬化症、放射線誘発線維症、腎線維症、肺線維症および肝線維症、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症ならびにケロイドが挙げられる。このような眼科/眼疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、増殖性硝子体網膜症、眼瘢痕化、角膜瘢痕化、眼障害、角膜創傷、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎が挙げられる。このような感染性疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、シャーガス病が挙げられる。このような呼吸器系疾患および/または障害ならびに肺障害としては、これに限定されるわけではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性非アレルギー喘息、外因性アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息アスピリンおよびNSAID誘発性を含む。および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD;慢性閉塞性気道疾患COAD、慢性閉塞性肺疾患COLD、気管支炎、慢性気管支炎、急性気管支炎、呼吸困難、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、結核性気管支炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、神経性鼻炎枯草熱、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧症、急性肺損傷、成人/急性呼吸促進症候群ARDS、肺線維症、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染性または毒性因子による肺疾患、肺気腫、塵肺症、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症、綿肺症、急性肺損傷ALI、過好酸球増加症、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫性特に後生動物外寄生熱帯性好酸球増加症を含む。、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈チャーグ‐ストラウス症候群を含む。、好酸球性肉芽腫、薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害、肺性高血圧症、原発性肺性高血圧症PPH、続発性肺高血圧症SPH、家族性PPH、散発性PPH、毛細血管前肺高血圧症、肺動脈性高血圧症PAH、肺動脈高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症TPA、多因性肺動脈症、機能分類I-IV肺高血圧症、ならびに左室機能不全、僧帽弁膜症、梗塞性心外膜炎、大動脈狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIV感染、フェンフルラミンなどの薬物および毒素、低酸素血症、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、長期高地環境暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細管血管腫症に関連する、に関係するまたは、に続発する肺高血圧症が挙げられる。上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式Iによる構造を有する化合物であり:式中、RAおよびRBは、本明細書で定義する通りである。ある実施形態において、式Iによる構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式I-aの構造を有する化合物であり:式中、n、R11、R20およびRBは、本明細書で定義する通りである。ある実施形態において、式Iによる構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式II-aの構造を有する化合物であり:式中、n、X、R11、R20およびRBは、本明細書で定義する通りである。ある実施形態において、式Iによる構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式III-aの構造を有する化合物であり:式中、n、R11、R20およびRBは、本明細書で定義する通りである。ある実施形態において、式Iによる構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式I-bの構造を有する化合物であり:式中、n、m、R11、R10およびRBは、本明細書で定義する通りである。ある実施形態において、式Iによる構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式II-bの構造を有する化合物であり:式中、n、m、X、R11、R10およびRBは、本明細書で定義する通りである。ある実施形態において、式Iによる構造を有する上記の化合物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体は、式III-bの構造を有する化合物であり:式中、n、m、R11、R10およびRBは、本明細書で定義する通りである。本明細書で提供する化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体ならびに医薬組成物は、このような化合物のすべての好適な同位体変形物、ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体ならびに医薬組成物を含む。本発明の化合物の同位体変形物またはこれの医薬として許容される塩は、少なくとも1個の原子が、同じ原子数を有するが自然界に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物およびこれの医薬として許容される塩に包含され得る同位体の例としては、これに限定されるわけではないが、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Clおよび123Iが挙げられる。本発明の化合物のある同位体変形物およびこれの医薬として許容される塩、例えば3Hまたは14Cなどの放射性同位体が包含されるものは、薬物および/または基質組織分布試験において有用である。特定の例において、3Hおよび14C同位体は、これの調製および検出を容易にするために使用され得る。他の例において、2Hなどの同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある治療上の利点、例えば生体内半減期の延長および投薬要求事項の減少を与えることがある。本明細書で提供する化合物の同位体変形物ならびにこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体ならびに医薬組成物は、好適な試薬の適切な同位体変形物を使用して従来の手順によって調製される。化合物の同位体変形物は、化合物の代謝的運命を変化させるおよび/または疎水性などの物理的特性に小規模な変化を生じる可能性を有する。同位体変形物は、効力および安全性を向上させる、生物学的利用能を上昇させて半減期を延長する、タンパク質結合を改変する、体内分布を変化させる、活性代謝産物の割合を上昇させるおよび/または反応性もしくは毒性代謝産物の形成を減少する可能性を有する。式Iの化合物を生成するための工程式Iの化合物を調製するための一般的手順を以下の実施例に記載する。記載した反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシ基は、これらが最終生成物中で要求される場合、反応へのこれらの望ましくない関与を避けるために保護され得る。従来の保護基は、標準慣行に従って使用され得る例えばT.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWileyandSons,1991を参照。ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物は、式Iの化合物の遊離塩基形を医薬として許容される有機酸または無機酸と反応させることによって、医薬として許容される酸付加塩として調製される。他の実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物の医薬として許容される塩基付加塩は、式Iの化合物の遊離酸形を医薬として許容される有機酸または無機酸と反応させることによって調製される。または本明細書に記載する式Iの化合物の塩形は、開始物質または中間体の塩を使用して調製される。ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物は、これに限定されるわけではないが、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む他の塩の形である。ある実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。式Iの化合物の医薬として許容される酸付加塩を形成するために使用される医薬として許容される有機酸または無機酸としては、これに限定されるわけではないが、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、サリチル酸、ヘキサン酸、安息香酸、p-クロロ-安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、o-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸または3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、カンファー-10-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸が挙げられる。医薬として許容される溶媒和物は、一般に水和物である。式Iの化合物のこのような医薬として許容される酸付加塩としては、これに限定されるわけではないが、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩besylatye、重炭酸塩/炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩例えば2-ナフタレンスルホン酸塩、ヘキサン酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が挙げられる。式Iの化合物のこのような医薬として許容される塩基付加塩としては、これに限定されるわけではないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、エタノールアミン塩、ベンジルアミン塩、ピリジン塩、ベネタミン塩、ジエタノールアミン塩、4-2-ヒドロキシ-エチルモルホリン塩、1-2-ヒドロキシエチルピロリジン塩、N-メチルグルタミン塩、ピペラジン塩、トリエタノール-アミン塩および亜鉛塩が挙げられる。ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物の遊離酸形または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形からそれぞれ調製される。例えば酸付加塩形の式Iの化合物は、好適な塩基単なる一例として、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなどで処理することによって、対応する遊離塩基に変換される。例えば塩基付加塩形の式Iの化合物は、好適な酸単なる一例として、塩酸で処理することによって、対応する遊離酸に変換される。ある実施形態において、未酸化形の本明細書に記載する式Iの化合物は、式Iの化合物のN-オキシドから、還元剤単なる一例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなどによって好適な不活性有機溶媒単なる一例として、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど中で0から80°Cにて処理することにより調製される。ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法を使用して調製される例えばさらなる詳細については、Saulnieretal.,1994,BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol.4,p.1985を参照。例えば適切なプロドラッグは、式Iの非誘導体化化合物を好適なカルバミル化剤単なる一例として、1,1-アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ-ニトロフェニルカーボネートなどと反応させることによって調製される。ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物は、当業者に公知の方法を使用して、保護誘導体として調製される。保護基の生成およびこれの除去に適用可能な技法の詳細な記載は、T.W.Greene,ProtectingGroupsinOrganicChemistry,3rdedition,JohnWileyandSons,Inc.,1999に見出すことができる。ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物は、溶媒和物例えば水和物として調製または形成される。ある実施形態において、式Iの化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用して、水性/有機溶媒混合物からの再結晶によって調製される。ある実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物は、ラセミ混合物として調製される。ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物は、これの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物は、ラセミ混合物として調製され、これの個々の立体異性体は、これに限定されるわけではないが、キラル液体クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーを使用して得られる。他の実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオマー化合物一組を生成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、これの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、エナンチオマーの分割は、式Iの化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して、または解離性複合体例えば結晶性ジオステレオマー塩を使用することによって行われる。ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性例えば融点、沸点、溶解度、反応性などを有し、これらの相違点を利用することによってただちに分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーはクロマトグラフィーによって、または溶解度差に基づく分離/分割技法によって分離される。次に、ラセミ化を生じないいずれの実際的な方法によっても、光学的に純粋なエナンチオマーが分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体の、これのラセミ混合物からの分割に適用可能な技法のさらに詳細な説明は、JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,Enantiomers,RacematesandResolutions,JohnWileyAndSons,Inc.,1981に見出すことができる。式Iの化合物は、実質的に純粋な形で提供される。ある実施形態において、式Iの化合物は、少なくとも60の純度である。ある実施形態において、式Iの化合物は、少なくとも75の純度である。ある実施形態において、式Iの化合物は、85の純度である。ある実施形態において、式Iの化合物は、少なくとも98の純度であるは、重量対重量ベースである。。式Iの化合物は、本明細書に記載する工程によって、実施例で例証するように作製される。本明細書に記載する式Iの化合物を作製するために使用する合成スキームの非制限的な例は、反応スキームI-XXIIに例証され、ここでn、m、p、q、X、L1、L2、L3、RA、RB、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR20は、本明細書で定義されている通りである。中間体の非制限的な合成を下の実施例節に示す。薬理学および有用性プロテインキナーゼPTKは、多種多様の細胞過程の制御および細胞機能の調節維持に中心的な役割を果たす。プロテインキナーゼはリン酸化過程を触媒および制御して、これによりキナーゼは、多種多様の細胞外シグナルに応じてリン酸基をタンパク質または脂質標的に共有結合する。このような刺激の例としては、ホルモン、神経伝達物質、成長因子および分化因子、細胞周期事象、環境ストレスおよび栄養学的ストレスが挙げられる。細胞外刺激は、細胞成長、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、糖代謝、タンパク質合成制御および細胞周期の制御に関係する1つ以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。多くの疾患が、プロテインキナーゼ介在事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患としては、これに限定されるわけではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、呼吸器系疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患を含みが挙げられる。プロテイン-チロシンキナーゼの例としては、これに限定されるわけではないが、aチロシンキナーゼ、例えば、Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHKCsk相同キナーゼ、CSKC末端Srcキナーゼ、Itk-1、Srcc-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、FgrおよびFrk、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFREGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3およびErbB-4、FAK、FGF1R同じくFGFR1またはFGR-1、FGF2R同じくFGR-2、MET同じくMet-Iまたはc-MET、PDGFRαおよびβ、Tie-1、Tie-2同じくTek-1またはTek、VEGFR1同じくFLT-1、c-FMS、VEGFR2同じくKDR、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、Ros、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK未分化リンパ腫キナーゼ、EPHA1-8、EPHB1-6、RON、Fes、FerまたはEPHB4同じくEPHB4-1bならびにセリン/トレオニンキナーゼ、例えばAurora、c-RAF、SGK、MAPキナーゼ例えばMKK4、MKK6など、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM1-3、CamK1-IV、CamKK、Chk1および2チェックポイントキナーゼ、CKI、CK2、Erk、IKK-I同じくIKK-ALPHAまたはCHUK、IKK-2同じくIKK-BETA、Ilk、Jnk1-3、LimK1および2、MLK3RafA、BおよびC、CDK1-10、PKCすべてのPKCサブタイプを含む。、Plk1-3、NIK、Pak1-3、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3αおよびβ、PKA、P38、Erk1-3、PKBすべてのPKBサブタイプを含む。同じくAKT-1、AKT-2、AKT-3またはAKT3-1、IRAK1、FRK、SGK、TAK1およびTp1-2同じくCOTが挙げられる。リン酸化は、多種多様の細胞過程、例えば増殖、成長、分化、代謝、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程を調節または制御する。異所性のまたは過剰なPTK活性は、これに限定されるわけではないが、良性および悪性増殖性障害、免疫系の不適切な活性化より生じる疾患ならびに神経系の不適切な活性化より生じる疾患を含む多くの疾患状態において観察されている。具体的な疾患および疾患状態としては、これに限定されるわけではないが、自己免疫障害、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎における滑液パンヌス浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症,肥満、真性糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児網膜症、幼児性血管腫、非小細胞肺癌、膀胱癌および頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃および膵臓癌、乾癬、線維症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器系疾患、喘息、移植拒絶反応、炎症、血栓症、網膜血管増殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植または骨髄移植拒絶反応、狼瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血症性ショック、線維増殖性および分化性皮膚疾患または障害、中枢神経系疾患、神経変性疾患、神経損傷および脳または脊髄損傷後の軸索変性に関係する障害または状態、急性または慢性の癌、眼疾患、ウイルス感染症、心臓疾患、肺もしくは肺性または腎臓もしくは腎性疾患ならびに気管支炎が挙げられる。チロシンキナーゼは、受容体型細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する。または非受容体型全体が細胞内である。プロテインチロシンキナーゼに大きく分類することができる。例えば過剰発現または突然変異による、これらのキナーゼの多くの不適切なまたは調節されない活性化異所性のプロテインチロシンキナーゼ活性は、調節されない細胞成長を引き起こす。プロテインチロシンキナーゼの多くは、受容体または非受容体チロシンキナーゼに関わらず、これに限定されるわけではないが、免疫調節、炎症または増殖性障害、例えば癌を含む、多くの病理学的状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与することが見出されている。本発明の化合物は阻害薬TrkA、TrkBおよびTrkCであり、従って本明細書で提供する化合物および医薬組成物は、このようなキナーゼがこのようなキナーゼに関連する疾患または障害の病状および/または症候の原因となる疾患または障害を治療するのに有用である。このような疾患または障害としては、これに限定されるわけではないが、癌、疼痛、悪液質、神経性食欲不振、増殖性疾患、疼痛障害、皮膚疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患および/または障害、神経疾患および/または障害、炎症性疾患、線維症、感染性疾患、呼吸器系疾患、肺性疾患および過形成hyperplasiaanならびに炎症性疾患が挙げられ、ここで化合物は式Iの化合物である。ある実施形態において、疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患肺疾患COPD、成人呼吸促進症候群ARDS、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、黒色腫、乳癌、腎性癌、脳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経系癌、神経芽腫、肺癌、子宮癌、消化管癌、結腸癌または甲状腺乳頭癌である。受容体チロシンキナーゼRTK受容体チロシンキナーゼRTKは、多様な生物活性を有する膜貫通受容体の大規模なファミリを構成している。これに限定されるわけではないが、ALK受容体ファミリ、EGF受容体ファミリ、インスリン受容体ファミリ、PDGF受容体ファミリ、FGF受容体ファミリ、VEGF受容体ファミリ、HGF受容体ファミリ、Trk受容体ファミリ、EPH受容体ファミリ、AXL受容体ファミリ、LTK受容体ファミリ、TIE受容体ファミリ、ROR受容体ファミリ、DDR受容体ファミリ、RET受容体ファミリ、KLG受容体ファミリ、RYK受容体ファミリおよびMuSK受容体ファミリを含む、幾つかの特徴的なRTKサブファミリが同定されている。受容体チロシンキナーゼは、正常な細胞過程の主要な制御因子であることだけでなく、多くの種類の癌の発生および進行で重要な役割を有することも示されている。受容体チロシンキナーゼRTKファミリは、多種多様の細胞型の成長および分化に不可欠である受容体を含む。RTK介在シグナル伝達に固有の機能は、特異的成長因子リガンドとの細胞外相互作用によって開始され、通例、続いて受容体二量化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激および受容体トランスリン酸化が続く。このため結合部位は、細胞内シグナル伝達分子のために生成され、適切な細胞応答、例えば単なる一例として、細胞分割、分化、代謝作用および細胞外微小環境の変化を促進する多様な細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成を引き起こす。トロポミオシン-受容体-キナーゼTrkファミリTrkファミリ受容体チロシンキナーゼNTRK遺伝子、TrkANTRK1、TrkBNTRK2およびTrkCNTRK3は、ニューロトロフィンファミリのペプチドホルモンの生物学的作用を媒介するシグナル伝達受容体である。Trk受容体は、幾つかのシグナルカスケードを通じて、神経細胞成長および生存、ならびに腫瘍細胞の分化、遊走および転移を制御する膜結合受容体である。成長因子のニューロトロフィンファミリとしては、神経成長因子NGF、脳由来神経栄養因子BDNFならびに2つのニューロトロフィンNTであるNT-3およびNT-4が挙げられる。ニューロトロフィンは神経系の機能にとって非常に重要であり、ニューロトロフィン結合によるTrk受容体の活性化は、細胞の生存および他の機能の制御の促進を生じる、シグナルカスケードの活性化につながる。ニューロトロフィンの各型は、対応するTrk受容体に対して異なる結合親和性を有し、Trk受容体はニューロトロフィン結合時に、Trk受容体自体およびMAPK経路のメンバをリン酸化する。これらの異なる型の受容体によって開始されるシグナル伝達の相違は、多様な生物学的応答を生成するために重要である。Trkファミリキナーゼ受容体は、腫瘍形成を促進し、腫瘍細胞の成長および生存ならびに分化、遊走および転移の制御を可能にする。Trk受容体は、受容体、これのリガンドNGF、BDNF、NT-3およびNT-4のどちらかまたは両方の上方制御によって、癌の発症および進行に関与している。多くの場合、高いTrk発現は、侵襲性腫瘍挙動、予後不良および転移に関連している。このため、Trk受容体に関係する疾患および障害は、1Trk受容体を通常発現しない細胞における、Trk受容体の発現;2Trk受容体を通常発現しない細胞による、Trk受容体の発現;3望ましくない細胞増殖につながる、Trk受容体発現の増加;4接着非依存性細胞の生存につながる、Trk受容体発現の増加;5Trk受容体の構成的活性化につながる変異;6異常に大量のTrk受容体による、もしくはTrk受容体における突然変異による、Trk受容体の過剰刺激、および/または7異常に大量のTrk受容体による、もしくはTrk受容体の突然変異による、異常に大量のTrk受容体活性より生じる。TrkBを発現する遺伝子およびTrkCを発現する遺伝子の両方を包含する遺伝子異常、即ち点突然変異および染色体再構成が、多種多様の型の癌で見出されている。チロシンキナーゼにおける点突然変異を同定するカイノームワイド手法において、TrkBおよびTrkCを発現する遺伝子における突然変異が、結腸直腸癌患者由来の細胞株および一次試料に見出された。加えて、TrkAおよびTrkBを発現する遺伝子を包含する染色体転座が、幾つかの異なる型の腫瘍で見出されている。TrkAを発現する遺伝子を含む遺伝子再構成および一組の異なる融合パートナーTPM3、TPR、TFGは、甲状腺乳頭癌のサブセットの特徴である。さらに、分泌性乳癌、小児線維肉腫および先天性中胚葉腎腫は、染色体再構成t12;15に関連していることが示され、染色体再構成t12;15は、線維芽細胞、造血細胞および乳房上皮細胞を含む幾つかの異なる細胞株において構成的キナーゼ活性および形質転換能を有することが示されたETV6-NTRK3融合遺伝子を生成する。TrkAは、神経成長因子NGF結合に最も高い親和性を有する。NGFは、局所作用および細胞核作用の両方で重要であり、成長円錐、運動性および神経伝達物質のための生合成酵素をコードする遺伝子の発現を制御する。侵害受容nocireceptive感覚ニューロンは、主としてTrkAを発現し、TrkBまたはTrkCを発現しない。TrkBは、BDNFおよびNT-4の両方の受容体として作用して、小腸および結腸における神経内分泌型細胞、膵臓のα細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージならびに表皮の顆粒層において発現される。TrkBはまた、癌性前立腺細胞では発現されるが、正常な細胞では発現されない。BDNFのTrkB受容体への結合は、神経細胞の発達および可塑性、長期増強およびアポトーシスを制御する細胞間カスケードの活性化を引き起こす。BDNFは、BDNFは、正常な神経構成要素、例えば網膜細胞およびグリア細胞の増殖、分化および成長ならびに生存を促進する。加えて、TrkB活性化は、細胞のマトリクスへの結合不全によって誘発されるアポトーシスである足場非依存性細胞死アノイキスの強力で特異的な抑制因子である。一例として、TrkBによるホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ/プロテインキナーゼBシグナル伝達軸の活性化によって、3次元培養物における非形質転換表皮細胞の生存が促進され、易感染性マウスにおいて腫瘍形成および腫瘍細胞転移が誘発される。足場非依存性細胞生存は、腫瘍細胞が全身循環を通じて移動し遠離した器官で成長できるようにする転移過程である。TrkBのアゴニズムによって、癌治療による細胞死誘発の失敗がもたらされる。このため、TrkB調節は、良性および悪性の増殖性疾患、特に腫瘍疾患の治療の標的である。TrkB受容体に関係する疾患および障害としては、これに限定されるわけではないが、癌、例えば一例として、神経芽腫の進行、ウイルムス腫瘍の進行、乳癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌および肺癌が挙げられる。TrkB受容体は、アルツハイマー病と関連していることが示されている。さらなる研究によって、受容体の酵素活性を部分的に喪失させる、ヒトにおけるTrkBの突然変異が発見された。この遺伝子領域は、食欲増進および肥満過食性肥満を引き起こす。同様の結果がマウスモデルにおいて得られ、これによりTrkB活性の低下が摂食挙動を調節するように作用して、食欲不振などの障害の治療に有用であるという仮説が裏付けられた。Trk阻害薬の他の非腫瘍適応症としては、アトピー性皮膚炎および乾癬が挙げられる。TrkCはNT-3との結合によって活性化され、固有受容感覚ニューロンによって発現される。これらの固有受容感覚ニューロンの軸索は、TrkAを発現する侵害受容nocireceptive感覚ニューロンの軸索よりもかなり太い。TrkCを介したシグナル伝達は、体位を感知する固有受容ニューロンの細胞分化および発達につながる。TrkCを発現するこの遺伝子における突然変異は、髄芽腫、分泌性乳癌および他の癌に関連している。加えて、TrkCの高発現は、特に脳転移のある症例における黒色腫の特徴である。Trkファミリのメンバ、とりわけNTRK1およびNTRK2は、膵臓癌において役割を果たし、ここで:i膵臓癌患者由来の組織試料において、Trkファミリの多様なのメンバおよびこの同族リガンドの高発現が示されている;iiNTRK2過剰発現は、悪性の、高転移性表現型の膵臓癌に関連している;iiiNTRK1/NGFの高発現は、膵臓癌患者における増殖、浸潤挙動および疼痛の増大と相関している;ならびにiv神経成長因子は膵臓癌細胞株の浸潤の可能性を上昇させることが示されている。膵臓癌におけるTrkAの過剰発現は、TrkAのプロモータ領域における負の制御AP-1部位のメチル化によって引き起こされる可能性がある。NTRK1を包含する遺伝子再構成は、甲状腺乳頭癌のサブセットの特徴である。甲状腺特異的TRK癌遺伝子は、3種の異なる活性化遺伝子、即ちTPR、TPM3およびTFGによるNTRK1遺伝子の再構築によって生成する。TrkAにおける幾つかの機能喪失型突然変異は、痛覚欠如および無汗症を特徴とする障害である、先天性無痛無汗症CIPAの原因である。より近年、アンタゴニストTrkA抗体が炎症性および神経因性疼痛動物モデルにおいて有効であることが示された。加えて、TrkAおよびNGFは、癌性疼痛の誘発に関与している。NGFが腫瘍細胞により分泌され、腫瘍浸潤マクロファージが末梢痛覚線維に位置するTrkAを直接刺激するNGFを分泌することが示された。マウスおよびラットの両方の多様な腫瘍モデルを用いて、NGFのモノクローナル抗体による中和によって、モルヒネの最大耐性量と同じまたはこれ以上の程度で癌関連疼痛が阻害されることが証明された。従って、TrkAの選択的阻害薬は、癌関連疼痛の治療に用いられる。Trkの高発現は、ウイルムス腫瘍、前立腺癌および膵臓癌で見出されている。TrkCの高発現は、癌の特徴である。神経芽腫において、TRKBの高発現は、高悪性度の治療不能な腫瘍および標準的な細胞傷害性療法への耐性と相関している。癌転移のマウスモデルにおいて、NTRK2遺伝子TrkBタンパク質は、転移を誘発可能であり、該遺伝子の除去によって、転移能が逆転される。大部分の証拠は、Trk酵素の阻害が、Trkが関与する多様な癌の成長および蔓延を遮断することを示唆している。さらに、Trkの活性化突然変異が7の癌で存在する。本発明で提供するある化合物、医薬組成物および医薬的併用は、Trk受容体チロシンキナーゼTrkA、TrkBおよびTrkCの阻害薬であり、このためこのような化合物、医薬組成物および医薬的併用は、Trk受容体チロシンキナーゼTrkA、TrkBおよびTrkCの阻害に応答する疾患および/または障害の治療に有用である。ある実施形態において、このような化合物、医薬組成物および医薬的併用は、癌の発症および/または進行を阻害することによる癌の治療に有用である。ある実施形態においてこのような化合物、医薬組成物および医薬的併用は、これに限定されるわけではないが、神経芽腫、ウイルムス腫瘍、乳癌、膵臓癌、結腸癌,前立腺癌、肺癌、黒色腫、食欲不振、アトピー性皮膚炎、乾癬およびアルツハイマー病を含む疾患および/または障害の治療に有用である。上記に従って、本発明は、このような治療が必要な対象において、上記の疾患または障害のいずれをも予防または治療する方法であって、前記対象に式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩の治療有効量下記の投与経路および医薬組成物を参照のこと。を投与することを含む方法をさらに提供する。上記の使用のいずれについて、要求される投薬量は、投与様式、治療される特定の状態および所望の効果に応じて変化する。投与経路および医薬組成物本明細書に記載する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用では、このような化合物は、単独でまたは医薬組成物の一部としてのどちらかで、治療的有効量で投与される。従って、少なくとも1つの本明細書に記載する式Iの化合物、これの医薬として許容される塩および/または溶媒和物ならびに1つ以上の医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。加えて、このような化合物および組成物は、単独でまたは1つ以上の追加の治療剤と併用して投与される。式Iの化合物および医薬組成物の投与経路としては、これに限定されるわけではないが、経口投与、硝子体内投与、経直腸投与、非経口、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、吸入、経粘膜投与、経肺投与、経腸投与、皮下投与、髄内投与、くも膜下腔内投与、直接心室内、鼻内投与、局所投与、眼投与または耳投与が挙げられる。ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物または医薬組成物は局所的に投与されるが、他の実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物または医薬複合物は全身的に投与される。局所投与としては、これに限定されるわけではないが、場合によりデポー製剤または持続放出製剤での器官への注射が挙げられる。全身投与としては、これに限定されるわけではないが、経口投与または静脈内投与が挙げられる。他の実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物または医薬組成物は、標的薬物送達系にて、例えば単なる一例として、器官特異的抗体によってコーティングされたリポソームにて投与される。リポソームは器官に標的化されて、該器官によって選択的に取り込まれる。他の実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物または医薬組成物は即時放出製剤の形で投与されるが、他の実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物または医薬組成物は、延長放出製剤の形で投与される。他の実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物または医薬組成物は、中間放出製剤の形で投与される。治療的有効量は、特に適応される疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与される化合物の効力、投与経路および所望の治療に応じて変化する。ある実施形態において、満足な結果は、約0.03から2.5mg/kg体重の式Iの化合物の1日投薬量で得られることが示されている。ある実施形態において、経口投与される式Iの化合物の1日投薬量は、0.05マイクログラム/キログラム体重μg/kgから100マイクログラム/キログラム体重μg/kgの範囲である。ある実施形態において、局所投与される式Iの化合物の1日投薬量は、0.05マイクログラム/キログラム体重μg/kgから100マイクログラム/キログラム体重μg/kgの範囲である。他の実施形態において、非経口投与される式Iの化合物の1日投薬量は、0.05マイクログラム/キログラム体重μg/kgから100ミリグラム/キログラム体重mg/kgの範囲である。ある実施形態において、筋肉内投与される式Iの化合物の1日投薬量は、0.05マイクログラム/キログラム体重μg/kgから100マイクログラム/キログラム体重μg/kgの範囲である。より大型の哺乳動物、例えばヒトに適応される1日投薬量は、式Iの化合物の約0.5mgから約100mgの範囲であり、好都合には、例えば1日4回までの分割投与で、または制御放出形で投与される。ある実施形態において、経口投与のための単位投薬形は、約1から50mgの式Iの化合物を含む。本明細書で提供する他の態様は、本明細書に記載する少なくとも1つの式Iの化合物を含む医薬組成物の調製工程である。ある実施形態において、このような工程は、本明細書に記載する式Iの化合物を1つ以上の医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む。ある実施形態において、医薬組成物は、式Iの化合物を遊離形で、または医薬として許容される塩もしくは溶媒和物形で含む。ある実施形態において少なくとも1つの医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と組合された、遊離形の、または医薬として許容される塩もしくは溶媒和物形の式Iの化合物を含む医薬組成物は、混合、溶解、造粒糖衣錠作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入、圧縮の工程および/またはコーティング法によって製造される。他の実施形態において、このような組成物は、賦形剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および/または緩衝剤を場合により含有する。他の実施形態において、このような組成物は滅菌されている。経口投薬形ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は個別の投薬形として経口投与され、このような投薬形としては、これに限定されるわけではないが、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠、粉剤、丸剤、糖衣錠、顆粒剤、リキッド剤、ゲル、シロップ、風味付けシロップ、エリキシル剤、スラリ、水性または非水性液体による液剤または懸濁剤、可食フォーム剤またはホイップ剤、および水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションが挙げられる。少なくとも1つの式Iの化合物の経口投与に使用されるカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュアブル錠、粉剤または顆粒剤は、従来の医薬配合技法を使用して少なくとも1つの式Iの化合物活性成分を少なくとも1つの賦形剤と混合することによって調製される。本明細書に記載する経口投薬形で使用される賦形剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、吸収剤、着色料、着香料、保存料および甘味料が挙げられる。このような結合剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプンまたは他のデンプン、糖類、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカントゴム、グアーガム、セルロースおよびこれの誘導体単なる一例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびこれの併用が挙げられる。このような充填剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、タルク、炭酸カルシウム例えば細粒または粉末、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびこれの混合物が挙げられる。ある実施形態において、本明細書で提供する医薬組成物中の結合剤または充填剤は、医薬組成物または投薬形の約50から約99重量パーセントで存在する。このような崩壊剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴムおよびこれの併用が挙げられる。ある実施形態において、本明細書で提供する医薬組成物で使用される崩壊剤の量は、崩壊剤の約0.5から約15重量パーセントであるが、他の実施形態において、該量は崩壊剤の約1から約5重量パーセントである。このような潤滑剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油一例として、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、サイロイドシリカゲルAEROSIL200、メリーランド州ボルチモアのW.R.グレース社製、合成シリカの凝固エアロゾルテキサス州プラーノのデグサ社が販売、CAB-O-SILマサチューセッツ州ボストンのカボ社が販売する発熱性二酸化ケイ素製品およびこれの併用が挙げられる。ある実施形態において、本明細書で提供する医薬組成物で使用する潤滑剤の量は、医薬組成物または投薬形の約1重量パーセント未満の量である。このような希釈剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはこれの併用が挙げられる。ある実施形態において錠剤およびカプセル剤は、少なくとも1つの式Iの化合物活性成分を液体担体、微粉化担体または両方と均一に混合して、必要ならば次に生成物を所望の外観に成形することによって調製される。ある実施形態において、錠剤は圧縮によって調製される。他の実施形態において、錠剤は成形によって調製される。ある実施形態において少なくとも1つの式Iの化合物は、制御放出投薬形として経口投与される。このような投薬形は、1つ以上の式Iの化合物の低速または制御放出を提供するために使用される。制御放出は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソームミクロスフェアまたはこれの併用を使用して得られる。ある実施形態において、制御放出投薬形は、式Iの化合物の活性の延長、投薬頻度の減少および患者の服薬順守の向上のために使用される。液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液体としての式Iの化合物の投与は、所与の量の液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が式Iの化合物の所定の量を含有するように単位投薬形で調製される。シロップ剤は化合物を好適に風味付けされた水溶液溶解させることによって調製されるが、エリキシル剤は非毒性アルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより製剤される。経口投与のための経口液体中で使用される賦形剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、可溶化剤、乳化剤、着香剤、保存料および着色剤が挙げられる。可溶化剤および乳化剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、水、グリコール、油、アルコール、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルが挙げられる。保存料の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、安息香酸ナトリウムが挙げられる。着香剤の非制限的な例としては、これに限定されるわけではないが、ハッカ油または天然甘味料もしくは糖または他の人工甘味料が挙げられる。非経口投薬形ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、これに限定されるわけではないが、皮下、静脈内ボーラス注入を含む。、筋肉内および動脈内を含む多様な経路によって非経口的に投与される。このような非経口投薬形は、滅菌されたまたは滅菌可能な注射用液剤、懸濁剤、医薬として許容される注射用ビヒクルに溶解または懸濁する準備の整った無水および/または凍結乾燥生成物再構成可能な粉末ならびにエマルションの形で投与される。このような投薬形で使用されるビヒクルとしては、これに限定されるわけではないが、米国薬局方注射用水;水性ビヒクル、例えばこれに限定されるわけではないが、塩化ナトリウム注射剤、生理食塩水緩衝液、リンゲル注射液剤、デキストロース注射剤、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射剤ならびに乳酸リンゲル注射液剤;水混和性ビヒクル、例えばこれに限定されるわけではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール;ならびに非水性ビヒクル、例えばこれに限定されるわけではないが、コーン油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられる。ある実施形態において、1つ以上の式Iの化合物を含有する式Iの化合物または組成物は、ボーラス注入による非経口投与である。他の実施形態において、1つ以上の式Iの化合物を含有する式Iの化合物または組成物は、連続輸液による非経口投与である。注射用製剤は、単位投薬形,単なる一例として、アンプルで与えられるか、または注射用製剤は、保存料が添加された複数回用量容器で与えられる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤もしくはエマルションのような形を取り得て、懸濁化剤、安定剤および/または分散化剤などの製剤化剤を含有し得る。経皮投与ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物が経皮投与される。このような経皮投薬形としては、リザーバ型またはマトリクス型パッチが挙げられ、該パッチは皮膚に貼付され、特定の期間にわたって装着されて、式Iの化合物の所望の量を浸透させる。単なる一例として、このような経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を場合により担体と共に含有するリザーバと、場合によっては、制御された所定の速度にて長期間にわたって宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリアと、皮膚にデバイスを固定する手段とを含む絆創膏の形である。他の実施形態において、マトリクス経皮製剤が使用される。ある実施形態において、経皮投与は連続輸液を提供するために使用されるが、他の実施形態において、経皮投与は、制御量の式Iの化合物の不連続輸液を提供するために使用される。ある実施形態において、吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリクスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって低下する。ある実施形態において、経皮送達は、経皮パッチによる。式Iの化合物の経皮送達用の製剤は、式Iの化合物の有効量、担体および場合により希釈剤を含む。担体としては、これに限定されるわけではないが、宿主の皮膚への通過を補助する吸収性の薬理学的に許容される溶媒、例えば水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれの併用が挙げられる。ある実施形態において、このような経皮送達系としては、1つ以上の式Iの化合物の組織への送達を補助する浸透増強剤が挙げられる。このような浸透増強剤としては、これに限定されるわけではないが、アセトン;多様なアルコール、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル;アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ピロリドン、例えばポリビニルピロリドン;コリドンのグレードポビドン、ポリビドン;尿素;ならびに多様な水溶性または非水溶性糖エステル、例えばツイン80ポリソルベート80およびスパン60ソルビタンモノステアラートが挙げられる。他の実施形態において、このような経皮医薬組成物もしくは投薬形の、または医薬組成物もしくは投薬形が貼付される組織のpHは、1つ以上の式Iの化合物の送達を改善するために調整される。他の実施形態において、溶媒担体の極性、イオン強度または張度は送達を改善するために調整される。他の実施形態において、ステアリン酸塩などの化合物は、1つ以上の式Iの化合物の親水性または親油性を好都合に改変して送達を改善するために添加される。ある実施形態において、このようなステアリン酸塩は、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強剤または浸透増強剤して作用する。他の実施形態において、式Iの化合物の各種の塩、水和物または溶媒和物は、生じる組成物の特性をさらに調整するために使用される。他の実施形態において、式Iの化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどによって達成される。局所投薬形態ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物は、少なくとも1つの式Iの化合物をローション、ゲル、軟膏液剤、エマルション、懸濁剤またはクリームの形で含有する医薬組成物の局所適用によって投与される。皮膚への局所適用のために好適な製剤は、水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであるが、眼投与のための製剤は水溶液である。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存料を場合により含有する。このような局所製剤は、少なくとも1つの担体および場合により少なくとも1つの希釈剤を含む。このような担体および希釈剤としては、これに限定されるわけではないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれの併用が挙げられる。ある実施形態において、このような局所製剤は、1つ以上の式Iの化合物の組織への送達を補助する浸透増強剤を含む。このような浸透増強剤としては、これに限定されるわけではないが、アセトン;多様なアルコール、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル;アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ピロリドン、例えばポリビニルピロリドン;コリドンのグレードポビドン、ポリビドン;尿素;ならびに多様な水溶性または非水溶性糖エステル、例えばツイン80ポリソルベート80およびスパン60ソルビタンモノステアラートが挙げられる。肺内投与ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、吸入により投与される。吸入投与用の投薬形は、エアロゾルまたは乾燥粉剤として製剤される。吸入投与用エアロゾル製剤は、少なくとも1つの式Iの化合物の医薬として許容される水性または非水性溶媒による溶液または微細懸濁剤を含む。加えて、このような医薬組成物は、粉末ベース、例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン、および場合によっては性能調節剤、例えばL-ロイシンもしくは別のアミノ酸および/またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを場合により含む。ある実施形態において、式Iの化合物は、好適な低沸点噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の好適なガスを含有するキャニスタを利用する定用量吸入器MDI、またはガスの爆発を使用して容器内部に乾燥粉剤の雲を生成して、次にこれが患者により吸入される乾燥粉剤吸入器DPIデバイスを使用する吸入によって肺に直接投与される。ある実施形態において、吸入器または注入器で使用するための、式Iの化合物およびラクトースまたはデンプンなどの粉末ベースの粉末混合物を含有するゼラチンのカプセルおよびカートリッジが製剤される。ある実施形態において、式Iの化合物は液体スプレーデバイスを使用して肺へ送達され、このようなデバイスはきわめて小さいノズル孔を使用して、液体薬製剤をエアロゾル化して、次にこのエアロゾルを肺内に直接吸入することができる。他の実施形態において、式Iの化合物はネブライザデバイスを使用して肺に送達され、ネブライザは、超音波エネルギーを使用して液体薬製剤のエアロゾルを生成し、ただちに吸入可能な微粒子を形成する。他の実施形態において、式Iの化合物は電気流体力学EHDエアロゾルデバイスを使用して肺に送達され、このようなEHDエアロゾルデバイスは電気エネルギーを使用して、液体薬溶液または懸濁剤をエアロゾル化する。ある実施形態において、本明細書に記載する少なくとも1つの式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩および溶媒和物を含有する医薬組成物は、1つ以上の吸収増強剤も含有する。ある実施形態においてこのような吸収増強剤としては、これに限定されるわけではないが、グリコール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、N-ラウリル-β-D-マルトピラノシド、EDTAおよび混合ミセルが挙げられる。ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物が鼻内投与される。鼻内投与の投薬形は、エアロゾル、液剤、点鼻薬、ゲルまたは乾燥粉剤として製剤される。経直腸投与ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、坐剤、浣腸、停留浣腸軟膏、クリーム直腸フォームまたは直腸ゲルの形で経直腸投与される。ある実施形態において、このような坐剤は、脂肪エマルションまたは懸濁物、ココアバターまたは他のグリセリドから調製される。デポー投与ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、デポー調製物として製剤される。このような長期作用製剤は、インプランテーション例えば皮下的または筋肉内によってまたは筋肉内注射によって投与される。ある実施形態において、このような製剤は、ポリマーまたは疎水性材料例えば許容される油によるエマルションとしてもしくはイオン交換樹脂を、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として含む。ある実施形態において、注射用デポー形は、生分解性ポリマー中で式Iの化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。式Iの化合物の放出速度は、式Iの化合物のポリマーに対する比および用いる特定のポリマーの性質を変化させることによって制御される。他の実施形態において、デポー注射用製剤は、式Iの化合物をリポソームまたはマイクロエマルション中に捕捉することによって調製される。眼投与ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物または医薬組成物は、眼に投与される。眼への投与は一般に、薬剤と角膜の直接接触を引き起こし、投与された薬剤の少なくとも一部が角膜を通過する。ある実施形態において、このような式Iの化合物または医薬組成物は、約2から約24時間の眼における有効滞留時間を有する。ある実施形態において、このような式Iの化合物または医薬組成物は、約4から約24時間の眼における有効滞留時間を有する。ある実施形態において、このような式Iの化合物または医薬組成物は、約6から約24時間の眼における有効滞留時間を有する。眼投与としては、本明細書で使用する場合、これに限定されるわけではないが、局所投与、眼内注射、網膜下注射、硝子体内注射、眼周囲投与、結膜下注射、眼球後注射、前房内注射前房または硝子体腔中を含む。、テノン嚢下注射またはインプラント、眼用液剤、眼用懸濁剤、眼用軟膏、眼球インプラントおよび眼球インサート、眼球内液剤、イオン導入の使用、外科用灌注液およびパックへの包含単なる一例として,円蓋に挿入された飽和綿撤糸が挙げられる。ある実施形態において、本明細書に記載する式Iの化合物または医薬組成物は、眼用組成物として製剤され、眼に局所投与される。このような局所投与される眼用組成物としては、これに限定されるわけではないが、液剤、懸濁剤、ゲルまたは軟膏が挙げられる。ある実施形態において、眼用投与に使用される、本明細書に記載する少なくとも1つの式Iの化合物を含む医薬組成物は、液体の形を取り、該組成物は液剤、懸濁剤または両方として存在する。幾つかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。他の実施形態において、このような液体組成物は軟膏の形を取る。ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存料を場合により含有する水溶液として製剤される点眼薬といて眼に投与される。所望の投薬量は、眼への公知の滴数で投与される。単なる一例として、1滴の体積が25μlでは、1-6滴の投与により、組成物25-150μlが送達される。ある実施形態において、水性組成物は約0.01重量/体積から約50重量/体積の式Iの化合物を含有する。他の実施形態において、水性組成物は約0.1重量/体積から約20重量/体積の式Iの化合物を含有する。なお他の実施形態において、水性組成物は約0.2重量/体積から約10重量/体積の式Iの化合物を含有する。ある実施形態において、水性組成物は約0.5重量/体積から約5重量/体積の式Iの化合物を含有する。ある実施形態において、水性組成物は眼科的に許容されるpHおよび重量オスモル濃度を有する。ある実施形態において、水性組成物は、酸例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸;塩基、例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス-ヒドロキシメチルアミノエタン;ならびに緩衝剤、例えばクエン酸塩/デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムを含む、1つ以上の眼科的に許容されるpH調整剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基および緩衝剤は、眼科的に許容される範囲に組成物のpHを維持するのに必要な量で含まれる。ある実施形態において、組成物はまた、1つ以上の眼科的に許容される塩を組成物の重量オスモル濃度を眼科的に許容される範囲内にするのに必要な量で含む。このような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸水素、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素塩アニオンを有する塩が挙げられる;好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。ある実施形態において、水性組成物は懸濁化剤として1つ以上のポリマーも含有する。このようなポリマーとしては、これに限定されるわけではないが、水溶性ポリマー、例えば本明細書に記載するセルロースポリマー単なる例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび本明細書に記載する非水溶性ポリマー単なる例として、架橋カルボキシル含有ポリマーが挙げられる。ある実施形態において水性組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマーアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランより選択される眼科的に許容される粘膜付着性ポリマーも含む。ある実施形態において、組成物は、式Iの化合物の溶解を補助する眼科的に許容される可溶化剤も含む。可溶化剤という用語は一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液の生成をもたらす薬剤を含む。ある実施形態において、これに限定されるわけではないが、ポリソルベート80を含む眼科的に許容される非イオン性界面活性剤は、可溶化剤として使用される。他の実施形態において、これに限定されるわけではないが、ポリグリコール、ポリエチレングリコール400およびグリコールエーテルを含む眼科的に許容されるグリコールは、可溶化剤として使用される。ある実施形態において、組成物は、物理的安定性を向上させるための、または他の目的のための、1つ以上の眼科的に許容される界面活性剤も含む。このような非イオン性界面活性剤としては、これに限定されるわけではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油単なる一例として,ポリオキシエチレン60水素添加ヒマシ油ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル単なる一例として、オクトキシノール10およびオクトキシノール40が挙げられる。ある実施形態において、組成物は、微生物活性を阻害するための1つ以上の眼科的に許容される保存料も含む。このような保存料としては、これに限定されるわけではないが、水銀含有物質、例えばメルフェンmerfenおよびチオメルサール;安定化二酸化塩素;および第4級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミドおよびセチルピリジニウムクロリドが挙げられる。ある実施形態において、組成物は、要求される場合には化学安定性を向上させるための1つ以上の抗酸化剤も含む。このような抗酸化剤としては、これに限定されるわけではないが、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。ある実施形態において、本明細書で提供する水性組成物は、1回用量の再密閉できない容器で包装されているが、他の実施形態において、本明細書で提供する水性組成物は、組成物に保存料が含まれている、複数回用量の再密閉可能な容器に包装されている。耳投与ある実施形態において、少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、点耳液として耳に投与される。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存料を場合により含有する水溶液である。併用療法ある実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、単独で追加の治療剤なしで投与される。他の実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書で提供する少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、1つ以上の追加の治療剤と併用して投与される。他の実施形態において、本発明で提供する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書で提供する少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、1つ以上の追加の治療剤と併用して製剤され、投与される。別の実施形態において、本発明で提供する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書で提供する少なくとも1つの式Iの化合物を含有する医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、1つ以上の追加の治療剤と連続して投与される。他の実施形態において、本明細書で提供する併用治療は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、本発明で提供する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、式Iの化合物を含有する医薬組成物の投与を、1つ以上の追加の治療剤の投与の前に含む。他の実施形態において、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、本明細書で提供する併用治療は、本発明で提供する式Iの化合物,またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、式Iの化合物を含有する医薬組成物の投与を、1つ以上の追加の治療剤の投与に続いて含む。他の実施形態において、本明細書で提供する併用治療は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害の1つ以上の治療のために、本発明で提供する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、式Iの化合物を含有する医薬組成物の投与を、1つ以上の追加の治療剤の投与と同時に含む。本明細書に記載する併用療法のある実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、相加的に作用する。本明細書に記載する併用療法のある実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、相乗的に作用する。他の実施形態において、本発明で提供する式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物、式Iの化合物を含有する医薬組成物は、別の治療剤による治療を以前に受けたことがない、または現在受けていない患者に投与される。本明細書で提供する少なくとも1つの式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と併用して使用される追加の治療剤としては、これに限定されるわけではないが、化学療法剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、鎮咳剤、抗増殖剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、ポリアミン生合成の阻害薬、プロテインキナーゼの阻害薬、セリン/トレオニンプロテインキナーゼの阻害薬、プロテインキナーゼCの阻害薬、チロシンプロテインキナーゼの阻害薬、EGF受容体チロシンキナーゼの阻害薬例えばIressa登録商標、VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害薬例えばPTK787またはAvastin登録商標、PDGF受容体チロシンキナーゼの阻害薬例えばSTI571Glivec登録商標、サイトカイン、負の成長調節因子、例えばTGF-βまたはIFN-β、アロマターゼ阻害薬例えばレトロゾールFemara登録商標またはアナストロゾール、SH2ドメインとホスホリル化タンパク質との相互作用の阻害薬、抗エストロゲン、ビスホスホネート例えばAREDIA登録商標またはZOMETA登録商標およびモノクローナル抗体例えばトラスツズマブなどの、HER2に対するが挙げられる。本明細書に記載する少なくとも1つの式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和と併用して使用される抗炎症剤としては、これに限定されるわけではないが、非ステロイド性抗炎症薬、例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリド、これに限定されるわけではないが、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびオーラノフィンを含むロイコトリエンアンタゴニスト、これに限定されるわけではないが、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリドflucoxinolide、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、グルココルチコステロイド、ハルシノニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロンmethprednisoloneacetate、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フランカルボン酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ニ酢酸トリアムシノロン、およびトリアムシノロンヘキサアセトニドを含むステロイドならびにこれに限定されるわけではないが、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはこれの誘導体、5-アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含む他の抗炎症剤が挙げられる。本明細書に記載する少なくとも1つの式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用される他の抗炎症剤としては、これに限定されるわけではないが、WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679とりわけ実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101のステロイド、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827およびWO04/66920に記載されているステロイド;非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248およびWO05/05452に記載されているもの;LTB4アンタゴニスト、例えばBIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4エタノールアミド、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228ならびにUS5451700およびWO04/108720に記載されているもの;LTD4アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913およびL-648051;ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-2-フェニルエトキシ-プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]-23H-ベンゾチアゾロンおよびこれの医薬として許容される塩塩酸塩はViozan登録商標である-アストラゼネカ;PDE4阻害薬、例えばシロミラストAriflo登録商標グラクソスミスクライン、ロフルミラストビックグルデン、V-11294Aナップ、BAY19-8004バイエル、SCH-351591シェリング-プラウ、アロフィリンアルミラルプロデスファーマ、PD189659/PD168787パルケ-デービス、AWD-12-281アスタメディカ、CDC-801セルジーン、SelCIDTMCC-10004セルジーン、VM554/UM565ベルナリス、T-440田辺、KW-4490協和発酵工業、GRC3886オグレミラスト、グレンマーク、WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839およびWO04/005258メルク、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030212、WO05/030725、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749およびWO05/090345ならびにWO98/18796およびWO03/39544に記載されているもの;A2aアゴニスト、例えばEP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618およびWO04/046083に記載されているもの;ならびにWO02/42298およびWO03/042214に記載されているものなどのA2bアンタゴニストが挙げられる。本明細書に記載する少なくとも1つの式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用される気管支拡張剤としては、これに限定されるわけではないが、ベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用剤、抗ムスカリン作用剤、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、グリコピロレート、CHF4226キエシ、SVT-40776、アルブテロールサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、フォルモテロール、カルモテロールおよびGSK159797ならびにこれの医薬として許容される塩が挙げられる。本明細書に記載する少なくとも1つの式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用される他の気管支拡張剤としては、これに限定されるわけではないが、WO0075114の式Iの化合物遊離形または塩もしくは溶媒和物形、好ましくはこれの実施例の化合物、WO04/16601の式IのまたはWO04/087142式Iの化合物遊離形または塩もしくは溶媒和物形、化合物、例えばEP147719、EP1440966、EP1460064、EP1477167、EP1574501、JP05025045、JP2005187357、US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、US2005/5159448、US2005/171147、US2005/182091、US2005/182092、US2005/209227、US2005/256115、US2005/277632、US2005/272769、US2005/239778、US2005/215542、US2005/215590、US2006/19991、US2006/58530、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/89892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/33121、WO05/40103、WO05/44787、WO05/58867、WO05/65650、WO05/66140、WO05/70908、WO05/74924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/90287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897、WO06/8173、EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/18422、WO04/05285、WO04/96800、WO05/77361およびWO06/48225に記載されているものが挙げられる。本明細書に記載する少なくとも1つの式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用されるデュアル抗炎症および気管支拡張剤としては、これに限定されるわけではないが、デュアルベータ-2アドレナリン受容体アゴニスト/ムスカリン作用アンタゴニスト、例えばUS2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、US2005/256114、US2006/35933、WO04/74246、WO04/74812、WO04/89892およびWO06/23475に開示されているものが挙げられる。本明細書に記載する少なくとも1つの式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物と併用して使用される抗ヒスタミン薬物質剤としては、これに限定されるわけではないが、塩酸セチリジン、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジンloratidine、デスロラタジンdesloratidine、塩酸ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン、アクリバスチンactivastine、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジンtefenadineならびにWO03/099807、WO04/026841およびJP2004107299に開示されているものが挙げられる。ある実施形態において、本明細書に記載する併用療法で使用する追加の治療剤としては、これに限定されるわけではないが、非選択的シクロオキシゲナーゼCOX-1/COX-2阻害薬単なる一例として、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナム酸、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えばアスピリン、COX-2阻害薬単なる一例として、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブlumarocoxib、パレコキシブおよびエトリコキシブ;グルココルチコステロイド;メトトレキサート、レフルノミドlefunomide;ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経口もしくは非経口金調製物が挙げられる。増殖性疾患または癌を治療するために、本明細書で提供する化合物と併用して使用される化学療法剤または他の抗増殖剤としては、これに限定されるわけではないが、外科手術、放射線療法γ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子療法、近接照射療法および全身放射性同位体、内分泌療法、生物的反応修飾物質インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子TNF、温熱および寒冷療法、いずれの有害作用も軽減する薬剤例えば制吐薬、ならびにこれに限定されるわけではないが、アントラサイクリン、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、葉酸類似体、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬、プリン類似体、ピリミジン類似体、ポドフィロトキシン、白金含有剤、インターフェロン、インターロイキン、アルキル化剤メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、代謝拮抗物質メトトレキサート、ゲムシタビンまたはカペシタビン、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビンCytarabile、ゲムシタビン、紡錘体毒/微小管活性剤ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、エポチロン、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、ポドフィロトキシンエトポシド、イリノテカン、トポテカン、抗生物質ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ニトロソ尿素カルムスチン、ロムスチン、無機イオンシスプラチン、カルボプラチン、酵素アスパラギナーゼおよびホルモンタモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール、GLEEVEC商標、アドリアマイシン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンF1、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、6-ジアゾ-5-オキソ-1-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、L-アスパラギナーゼ、パルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デホファミド、デメコルチン、ジアジコン、エフロルニチンelfornithine、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、インターフェロン-ガンマ、インターロイキン-2、レンチナン、ロニダミン、メトトレキサート、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコンを含む化学療法薬またはこれの併用が挙げられる。本明細書で提供する化合物と併用して使用される他の薬剤としては、これに限定されるわけではないが:喘息治療、例えばアルブテロールおよびSINGULAIR商標;抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、TNFブロッカ、IL-1RA、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン;血液障害治療剤、例えばコルチコステロイドおよび抗白血病剤が挙げられる。キナーゼ活性が介在する疾患の治療本明細書で提供する式Iの化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および併用療法は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性の阻害薬であり、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼの異所性の、異常なまたは脱調節された活性がこのような疾患および/または障害の病状および/または症候の原因となる疾患または障害を治療および/または予防するのに有用である。TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼが介在するこのような疾患および/または障害が本発明で提供される。ある実施形態において、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼに関連するこのような疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、癌、増殖性疾患、疼痛、皮膚疾患および/または障害、代謝性疾患および/または障害、筋肉疾患および/または障害、神経変性疾患および/または障害、神経疾患および/または障害、炎症性疾患、線維症、感染性疾患、呼吸器系疾患および/または障害、肺疾患および/または障害ならびに過形成が挙げられる。このような癌および増殖性疾患としては、これに限定されるわけではないが、造血器障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頸部の腫瘍、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経系癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎性癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、骨溶解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨転移性腫瘍、先天性中胚葉性腎腫、神経膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化管癌、消化管間質腫瘍GIST、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺過形成、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、乳癌mammarycarcinoma、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット-ダクロスLhermitte-Dudos病およびバナヤン-ゾナナ症候群が挙げられる。このような造血器障害としては、これに限定されるわけではないが、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板血症ET、血管由来骨髄様化生、骨髄線維症MF、骨髄様化生を伴う骨髄線維症MMM、慢性特発性骨髄線維症IMF、真性赤血球増加症PV、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群が挙げられる。このような血液悪性腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、急性リンパ性白血病ALL、急性骨髄性白血病AML、急性前骨髄球性白血病APL、慢性リンパ性白血病CLL、慢性骨髄性白血病CML、慢性好中球性白血病CNL、急性未分化白血病AUL、未分化大細胞型リンパ腫ALCL、前リンパ球性白血病PML、若年性骨髄単球性myelomonocyctic白血病JMML、成人T細胞ALL、三血球系骨髄異形成を伴うAMLAML/TMDS、混合系統白血病MLL、骨髄異形成症候群MDS、骨髄増殖性障害MPD、多発性骨髄腫MM、骨髄性肉腫および急性前骨髄球性白血病APLを含む、これに限定されるわけではないが、白血病、骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、リンパ腫非ホジキンリンパ腫、ホジキン病ホジキンリンパ腫とも呼ばれる。、および骨髄腫が挙げられる。このような疼痛障害としては、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、腫瘍転移によって引き起こされる骨格痛、変形性関節症、内臓痛、炎症性疼痛および神経原性疼痛が挙げられる。このような皮膚疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、皮膚の炎症またはアレルギー状態、皮膚炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎ふけ、新生児頭部皮膚炎、おむつかぶれ、うるし誘発性接触性皮膚炎、接触性皮膚炎、紅皮症、慢性単純性苔癬、結節性痒疹、かゆみ、肛門かゆみ、貨幣状皮膚炎、発汗異常、白色粃糠疹、円形脱毛症、多形性紅斑erythemamultiforma、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、腹膜および皮下癒着ならびに皮膚の光加齢が挙げられる。このような代謝性疾患および/または障害ならびに摂食障害としては、これに限定されるわけではないが、肥満、糖尿病および食欲不振が挙げられる。このような筋肉疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、筋萎縮例えば廃用性、筋ジストロフィー例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢体型筋ジストロフィー、サルコぺニア、悪液質、消耗性および顔面肩甲上腕ジストロフィーが挙げられる。このような神経疾患および/または障害ならびに神経変性障害としては、これに限定されるわけではないが、神経機能障害およびアルツハイマー病が挙げられる。このような炎症性疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、糸球体腎炎、川崎病、炎症反応、多発性筋炎、関節炎、神経性炎症、慢性関節炎炎症および変形性関節症が挙げられる。このような線維症疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、細胞外基質蓄積および線維症、強皮症、線維性硬化症、放射線誘発線維症、腎線維症、肺線維症および肝線維症、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症ならびにケロイドが挙げられる。このような感染性疾患および/または障害としては、これに限定されるわけではないが、シャーガス病が挙げられる。このような呼吸器系疾患および/または障害ならびに肺障害としては、これに限定されるわけではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性非アレルギー喘息、外因性アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息アスピリンおよびNSAID誘発性を含む。および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD;慢性閉塞性気道疾患COAD、慢性閉塞性肺疾患COLD、気管支炎、慢性気管支炎、急性気管支炎、呼吸困難、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、結核性気管支炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、神経性鼻炎枯草熱、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧症、急性肺損傷、成人/急性呼吸促進症候群ARDS、肺線維症、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染性または毒性因子による肺疾患、肺気腫、塵肺症、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症、綿肺症、急性肺損傷ALI、過好酸球増加症、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫性特に後生動物外寄生熱帯性好酸球増加症を含む。、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈チャーグ‐ストラウス症候群を含む。、好酸球性肉芽腫、薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害、肺性高血圧症、原発性肺性高血圧症PPH、続発性肺高血圧症SPH、家族性PPH、散発性PPH、毛細血管前肺高血圧症、肺動脈性高血圧症PAH、肺動脈高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症TPA、多因性肺動脈症、機能分類I-IV肺高血圧症、ならびに左室機能不全、僧帽弁膜症、梗塞性心外膜炎、大動脈狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIV感染、フェンフルラミンなどの薬物および毒素、低酸素血症、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、長期高地環境暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細管血管腫症に関連する、またはこれらに続発する肺高血圧症が挙げられる。ある実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物ならびに/または併用は、これに限定されるわけではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息アスピリンおよびNSAID誘発性を含む。および塵埃誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD;気管支炎、薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎枯草熱を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎を含む、呼吸器系疾患および/または障害の治療および/または予防で使用される。ある実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物ならびに/または併用は、これに限定されるわけではないが、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、うるし誘発性接触性皮膚炎、湿疹様皮膚病および遅延型過敏反応;植物性および光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、慢性単純性苔癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、円板状エリテマトーデス、おむつかぶれ、紅皮症、結節性痒疹、かゆみ、肛門かゆみ、貨幣状皮膚炎、発汗異常および白色粃糠疹を含む、皮膚障害の治療および/または予防で使用される。ある実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物ならびに/または併用は、これに限定されるわけではないが、造血器障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頸部の腫瘍、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経系癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎性癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、骨溶解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨転移性腫瘍、先天性中胚葉性腎腫、神経膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化管癌、消化管間質腫瘍GIST、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺過形成、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、乳癌mammarycarcinoma、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット-ダクロスLhermitte-Dudos病およびバナヤン-ゾナナ症を含む、癌の治療および予防に使用される。ある実施形態において、本明細書で提供する式Iの化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物ならびに/または併用は、これに限定されるわけではないが、造血器障害、造血器悪性腫瘍、非造血器悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頸部の腫瘍、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、神経系癌、神経芽腫、膀胱癌、乳癌、分泌性乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺腫、前立腺癌、腎性癌、脳癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、肉腫、先天性線維肉腫、骨溶解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨転移性腫瘍、先天性中胚葉性腎腫、神経膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、消化管癌、消化管間質腫瘍GIST、肥満細胞症、神経芽腫、線維性癌、腫瘍転移増殖、表皮過剰増殖、乾癬、転移、前立腺過形成、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、乳癌mammarycarcinoma、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット-ダクロスLhermitte-Dudos病およびバナヤン-ゾナナ症を含む、癌の治療および予防に使用される。このような造血器障害としては、これに限定されるわけではないが、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板血症ET、血管由来骨髄様化生、骨髄線維症MF、骨髄様化生を伴う骨髄線維症MMM、慢性特発性骨髄線維症IMF、真性赤血球増加症PV、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群が挙げられる。このような血液悪性腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、急性リンパ性白血病ALL、急性骨髄性白血病AML、急性前骨髄球性白血病APL、慢性リンパ性白血病CLL、慢性骨髄性白血病CML、慢性好中球性白血病CNL、急性未分化白血病AUL、未分化大細胞型リンパ腫ALCL、前リンパ球性白血病PML、若年性骨髄単球性myelomonocyctic白血病JMML、成人T細胞ALL、三血球系骨髄異形成を伴うAMLAML/TMDS、混合系統白血病MLL、骨髄異形成症候群MDS、骨髄増殖性障害MPD、多発性骨髄腫MM、骨髄性肉腫および急性前骨髄球性白血病APLを含む、これに限定されるわけではないが、白血病、骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、リンパ腫非ホジキンリンパ腫、ホジキン病ホジキンリンパ腫とも呼ばれる。、および骨髄腫が挙げられる。本明細書で提供する式Iの化合物、これの医薬として許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および併用療法は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性と関連するまたはTrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性が介在する疾患および/または障害の治療および/または予防のための、対象ヒトまたは他の哺乳動物においてTrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性を阻害する方法で使用される。ある実施形態において、このような方法は、対象に式Iの化合物または式Iの化合物を含有する医薬組成物の有効量を投与することを含む。ある実施形態において、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患および/または障害に罹患している対象の治療のための方法は、式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩、溶媒和物の有効量を単独でまたは本明細書に記載するような医薬組成物の一部として、対象に投与することを含む。ある実施形態において、式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性に関連する疾患または障害の治療のための薬剤の調製で使用される。上記に従って、このような治療が必要な対象において、上記の疾患または障害のいずれをも予防する、治療するまたは回復させる方法であって、前記対象に式Iの化合物またはこれの医薬として許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法が本明細書で提供される。本明細書で提供する方法および使用のいずれについても、要求される投薬量は、投与様式、治療される特定の状態および所望の効果に応じて変化する。以下の実施例は、式Iの化合物の合成方法を制限するのではなく、例証するために提供される。中間体の合成クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-1の合成クロロアセトアルデヒド水中55、126mL、880mmolを、6-クロロ-ピリダジン-3-イルアミン25.4g、196mmolおよびNaHCO328g、334mmolのEtOH600mL溶液に添加して、反応混合物を14時間にわたって、撹拌しながら還流まで加熱した。生じた暗褐色反応混合物を真空下で濃縮して、生じた残渣をDCMによって再構成した。この溶液をセライトパッドで濾過して、固体をDCMで洗浄した。次に溶媒を除去して、暗褐色油を得た。2MHCl290mLおよび水300mL残渣に添加して、生じたスラリを室温にて15分間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過して、濾過ケーキを水で洗浄した。濾液をジエチルエーテル3×200mLで抽出した。水層を0°Cまで冷却して氷浴、NaOH24gを使用して中和した。生じたスラリをジエチルエーテル6×300mLで抽出して、硫酸ナトリウムを使用して脱水し、ジエチルエーテルを回転蒸発器で除去して、クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-1を淡オレンジ色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.94s,1H、7.92d,J=9.6Hz,1H、7.79d,J=1.2Hz,1H、7.06d,J=9.6Hz,1H。MSm/z155.1M1。3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-2の合成N-ブロモスクシンアミド19.2g、108mmolを、0°Cまで冷却したクロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-115g、98mmolのDMF溶液に添加した。生じた溶液を0°Cにて1時間撹拌して、次に反応混合物を室温にて撹拌しながら水1.4Lに注入した。生じた黄色不均質溶液を室温にて1時間撹拌して、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥させて、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-2を黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.90d,J=9.6Hz,1H、7.78s,1H、7.11d,J=9.6Hz,1H。MSm/z233.1,235.1M1。6-クロロ-N-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-スルホンアミドI-4の合成6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-13.0g、6.5mmolにクロロスルホン酸30mL、450mmolを添加して、100°Cにて48時間撹拌した。過剰なクロロスルホン酸を蒸留により140°Cにて除去した。残りの褐色油を撹拌氷浴に注入すると、不均質な混合物が生じた。この混合物を30分間撹拌して、固体を濾過によって除去し、ヘキサンですすいだ。ベージュ色固体を真空乾燥器40oC内で一晩乾燥させて、6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-スルホン酸I-3を得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ8.51s,1H、8.35d,J=9.6Hz,1H、7.76d,J=9.6Hz,1H。MSm/z234.0M1。6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-スルホン酸I-30.5g、2.1mmolの1,2-ジクロロエタン2mLによるスラリにオキシ塩化リン6mL、64mmolを添加して、100°Cにて3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、過剰なPOCl3をDCM3×50mLおよびジエチルエーテル3×50mLと共沸させることによって除去した。生じたベージュ色残渣をDCM10mL中に懸濁させ、0°Cに冷却して、トリエチルアミン0.88mL、6.3mmolを添加した。エチルアミン1MTHF溶液2.5mLを滴加して、20分間撹拌した。反応混合物をDCM40mLで希釈して、塩水3×50mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、6-クロロ-N-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-スルホンアミドI-4を得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ8.51s,1H、8.22d,J=9.6Hz,1H、7.57d,J=9.6Hz,1H、3.12q,J=7.2Hz,2H、1.09t,J=7.2Hz,3H。MSm/z261.1M1。エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-7の合成6-クロロピリダジン-3-アミン5g、39mmolおよびN,N-ジエチルホルムアミドジメチルアセタール6.3g、43mmolの混合物を110°Cにて1時間撹拌した。次に混合物を室温まで冷却すると、固体ケーキを生成する均質な溶液が生じた。次にこの溶液をEtOAc30mLで処理して、およそ1分間超音波処理した。固体を濾過により単離して、真空下で乾燥させて、N’-6-クロロピリダジン-3-イル-N,N-ジメチルホルムイミドアミドI-5を得た。MSm/z185.1M1。N’-6-クロロピリダジン-3-イル-N,N-ジメチルホルムイミドアミドI-54.2g、23mmolをアセトニトリル50mLに溶解させて、ブロモ酢酸エチル7.6mL、69mmolを1回で添加した。生じた混合物を85°Cにて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却すると、沈殿形成が生じた。固体を濾過により単離して、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させて3-クロロ-6-ジメチルアミノ-メチレンアミノ-1-エトキシカルボニルメチル-ピリダジン-1-イウムブロミドI-6を得た。MSm/z351.0M1。3-クロロ-6-ジメチルアミノ-メチレンアミノ-1-エトキシカルボニルメチル-ピリダジン-1-イウムブロミドI-63.4g、13mmolのACN60mL溶液にジイソプロピルエチルアミン3g、26mmolを添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を水で粉砕して、乾燥させて、エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-7を得た。MSm/z226.0M1。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.36s,1H、8.01d,J=9.6Hz,1H、7.26d,J=9.6Hz,1H、4.46q,J=7.2Hz,2H、1.43t,J=7.2Hz,3H。4-3-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-3-3-フルオロフェニルモルホリンI-12の合成D,L-3-フルオロフェニルグリシン10g、59.2mmolをNaBH45.37g、142mmolのTHF200mL懸濁液に添加した。懸濁液を0°Cまで冷却して、ヨウ素15g、59.2mmolのTHF溶液を滴加した。生じた溶液を撹拌しながら一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却して、20KOH溶液150mLによって反応を停止させ、DCM3×で抽出した。有機物を合せ、MgSO4で脱水して、回転蒸発器を使用して溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー0-10MeOH/EtOAcによって精製して、2-アミノ-2-3-フルオロフェニルエタノールI-8を白色残渣として得た。トリエチルアミン8.15mL、58.6mmolを2-アミノ-2-3-フルオロフェニルエタノールI-87.57g、48.8mmolのTHF溶液に0oCにて添加して、クロロアセチルクロリド5.08mL、58.6mmolを滴加した。混合物を0°Cまで冷却して、1時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させて、有機相を0.5NHCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で脱水した。有機相を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー50EtOAc/ヘキサンで精製し、2-クロロ-N-1-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエチルアセトアミドI-9を黄色固体として得た。2-クロロ-N-1-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエチルアセトアミドI-95.5g、24mmolのTHF150mL溶液をNaH1.05g、26mmolのTHF600mLによる懸濁液に0oCにてゆっくり添加した。不均質な溶液を室温まで加温して、一晩撹拌した。反応混合物を反応停止させ、濃縮して、EtOAcを残渣に添加した。この溶液を水および塩水で洗浄して、有機相をMgSO4で脱水し、濾過および濃縮して、5-3-フルオロフェニルモルホリン-3-オンI-10を得た。5-3-フルオロフェニルモルホリン-3-オンI-104.56g、23.4mmolのTHF溶液を0°Cにて、水素化アルミニウムリチウム4.3g、107mmolで一度に処理した。懸濁液を室温まで加温して、一晩撹拌した。反応混合物をNa2SO410H2Oで反応停止させて、4時間撹拌した。不均質な溶液をセライトパッドで濾過して、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー5-10メタノール/EtOAcで精製して、3-3-フルオロフェニルモルホリンI-11を透明油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.28m,1H、7.13m,2H、6.97m,1H、3.93dd,J=6.5Hz,1H、3.89m,1H、3.81dd,1H、3.64td,J=7.1Hz,1H、3.35m,1H、3.12td,J=7.2Hz,1H、3.02m,1H。3-3-フルオロフェニルモルホリンI-111.59g、6.9mmol、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-21.5g、8.29mmolおよびフッ化カリウム1.6g、27.6mmolのDMSO6mLによる懸濁液を、撹拌しながら180°Cにて18時間加熱した。生じた溶液を室温まで冷却して、HPLCにより精製して、4-3-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-3-3-フルオロフェニルモルホリンI-12を黄色泡として得た。2-3-フルオロフェニルピロリジンI-4の合成3-クロロプロパン-1-アミン塩酸塩43g、331mmolを3-フルオロベンズアルデヒド41g、331mmolおよび炭酸ナトリウム39g、364mmolの水100mLによる懸濁液に添加した。スラリを一晩撹拌した。生じた溶液をEtOAc3×150mLで抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。EtOAcを除去して、3-クロロ-N-3-フルオロベンジリデンプロパン-1-アミンI-13を淡黄色油として得た。MSm/z200.1M1。リチウム顆粒5.5g、800mmolおよび4,4’-ジ-tert-ブチルビフェニル5.7g、21mmolのTHF50mL溶液に-78°Cにて、3-クロロ-N-3-フルオロベンジリデンプロパン-1-アミンI-1353g、266mmolを添加した。溶液を-78°Cにて2時間撹拌して、次に水で反応停止させて、20°Cまで加温した。固体を濾過によって除去して、母液を減量乾固させた。生じた残渣をEtOAcで再構成して、1NHCl3×25mLで洗浄した。合せた水層をEtOAcで抽出した。次に水層を1NNaOH溶液で中和して、EtOAc3×100mLで抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去して、2-3-フルオロフェニルピロリジンI-14を淡黄色油として得た。MSm/z165.2M1。注記:幾つかの例において、R-3-フルオロフェニルピロリジンの塩酸塩I-14AをネットケムカンパニーNetChemCompany、ニューブランズウィック、ニュージャージー州、米国より購入した。R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミンI-17の合成6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-12.5g、16.3mmolの濃H2SO42.5mL溶液に発煙H2NO31.5mLを添加した。反応物を100°Cにて4時間加熱した。混合物を氷上にゆっくり注入して、室温にて0.5時間撹拌した。生成した黄色固体を濾過して、真空下で40°Cにて一晩乾燥させて、6-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-15を得た。MSm/z199.1M1。6-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-152.0g、10.1mmolのDMSO20mL溶液にKF2.9g、50.5mmolおよびR-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-14A2.2g、11.1mmolを添加した。混合物を120°Cにて一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH0から10の勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-3-ニトロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-16を得た。MSm/z328.1M1。濃HCl20mL中のR-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-3-ニトロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-162.6g、7.94mmolに0°CにてSnCl29.0g、47.64mmolを数回に分けてゆっくり添加した。氷浴を取外して、油浴に代えた。混合物を100°Cまで加熱して、100°Cにて15分間加熱した。反応物を0°Cまで冷却して、水20mLで反応停止させた。6NNaOHを使用して、反応物のpHを塩基性にした。混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄して、分離し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH0から10の勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミンI-17を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.52d,J=10Hz,1H、7.35td,J=6.0,8.4Hz,1H、7.13-7.00m,3H、6.75s,1H、6.29d,J=10Hz,1H、5.13dd,J=8.0,2.8Hz,1H、4.98bs,2H、3.94-3.86m,1H、3.67-3.58m,1H、2.50-2.36m,1H、2.05-1.90m,2H、1.90-1.82m,1H。MSm/z298.10M1。S-2,2,3,3-テトラフルオロ-5-3-フルオロフェニルピロリジンI-22の合成3,3,4,4-テトラフルオロジヒドロフラン-2,5-ジオン5.17g、30.0mmolおよびp-メトキシベンジルアミン3.9mL、30.0mmolのトルエン30mL溶液を80°Cまで16時間加熱した。続いて反応物を減量乾固して、Et2O/ヘキサンで粉砕し、乾燥させて、3,3,4,4-テトラフルオロ-1-4-メトキシベンジルピロリジン-2,5-ジオンI-18をオフホワイト色固体として得た。MSm/z293.2M1。3,3,4,4-テトラフルオロ-1-4-メトキシベンジルピロリジン-2,5-ジオンI-182.66g、9.1mmolのTHF15mL溶液に0°Cにて、3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド1MTHF溶液10.9mLを滴加した。溶液を室温にて16時間撹拌して、0°CにてMeOHによって反応停止させた。NaBH40.52g、13.7mmolを添加して、室温にて2時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液で反応停止させて、EtOAc2×75mLで抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてDCM/EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、2,2,3,3-テトラフルオロ-4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-N-4-メトキシベンジルブタンアミドI-19を無色油として得た。MSm/z390.1M1。2,2,3,3-テトラフルオロ-4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-N-4-メトキシベンジルブタンアミドI-192.0g、5.2mmolのトルエン溶液に、NaAlH2OCH2CH2OCH3270トルエン溶液4.37mLを添加して、2時間加熱した。冷却時に反応物をNaOH水溶液で反応停止させて、水で希釈した。混合物をEtOAc2×75mLで抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAc勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、2,2,3,3-テトラフルオロ-1-3-フルオロフェニル-4-4-メトキシベンジルアミノブタン-1-オールI-20を黄色油として得た。MSm/z376.3M1。2,2,3,3-テトラフルオロ-1-3-フルオロフェニル-4-4-メトキシベンジルアミノブタン-1-オールI-201.39g、3.7mmolおよびジフェニル-2-ピリジルホスフィン1.17g、4.4mmolのDCM15mL溶液に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート1.02g、4.4mmolを添加した。反応物を室温にて20時間撹拌して、次に冷HClEt2O1M溶液2mLを添加して、30分間撹拌した。続いて1NHCl20mLを添加して、反応物をDCM2×50mLで抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAc勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、2,2,3,3-テトラフルオロ-5-3-フルオロフェニル-1-4-メトキシベンジルピロリジンを薄黄色油として得た。MSm/z358.3M1。ラセミ混合物を21×250mmキラルパックAD-Hカラムで分割して、光学的に純粋なS-2,2,3,3-テトラフルオロ-5-3-フルオロフェニル-1-4-メトキシベンジルピロリジンを得た。S-2,2,3,3-テトラフルオロ-5-3-フルオロフェニル-1-4-メトキシベンジルピロリジンI-210.45g、1.3mmolをEtOH5mLおよびAcOH0.05mLに溶解させた。10Pd/C90mgを添加して、反応物を脱気し、水素を再充填した。反応物を水素雰囲気下で室温にて16時間撹拌して、次にセライトバッドで濾過し、減量乾固させて、S-2,2,3,3-テトラフルオロ-5-3-フルオロフェニルピロリジンI-22を無色透明油として得た。MSm/z238.1M1。2-3-フルオロフェニルピロリジン-2-dI-25の合成tert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート2g、10.8mmolのTHF30mL溶液に0°Cにてアルゴン雰囲気下で、3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド1MTHF溶液14.5mL、14.5mmolをゆっくり添加した。生じた溶液を室温まで加温して、3時間撹拌した。反応混合物をMeOH50mLで反応停止させて、1時間撹拌した。混合物を減量乾固させて、生じた残渣をEtOAc150mLで再構成した。この溶液を塩水3×100mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液3×100mLで抽出した。次にEtOAcを無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、粗tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-23を得た。MSm/z226.1M-56。tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-231.8g、3.5mmolのMeOH30mL溶液を濃HCl3mL、34.9mmolに添加した。生じた溶液を90°Cにて2時間撹拌して、次に飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。生じた混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、5-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールI-24を得た。MSm/z164.1M1。5-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールI-241.0g、6.1mmolのエタノール30mL溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム0.77g、18.3mmolを添加した。反応混合物を室温にて72時間撹拌して、次に飽和炭酸水素ナトリウム50mLで反応停止させて、EtOAc3×50mLで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、2-3-フルオロフェニルピロリジン-2-dI-25を得た。MSm/z167.1M1。2-3-フルオロフェニルピロリジン-5,5-d2I-27の合成アルゴン下で-78°Cまで冷却した3-フルオロフェニルマグネシウムブロミドの1MTHF溶液100mL、100mmolに、ピロリジン-2,5-ジオン5g、50.5mmolのDCM20mL溶液を10分の期間にわたって添加した。生じた溶液を室温までゆっくり加温して、一晩撹拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム3.8g、60.2mmolを反応混合物に添加して、1時間撹拌した。HCl6M水溶液20mL、120mmolを滴加することによって、pHを3-4に調整した。1時間後、混合物をエタノール50mLおよび水10mL中の水酸化ナトリウム4.8g、120mmolで中和して、DCM3×100mLで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、5-3-フルオロフェニルピロリジン-2-オンI-26を得た。MSm/z180.1M1。5-3-フルオロフェニルピロリジン-2-オンI-261.0g、5.6mmolのTHF10mL溶液に、重水素化リチウムアルミニウム1MTHF溶液28mLを添加して、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をMeOH50mLで反応停止させて、1時間撹拌した。溶媒を除去して、生じた残渣をEtOAc60mLで再構成し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、2-3-フルオロフェニルピロリジン-5,5-d2I-27を無色油として得た。MSm/z168.1M1。5-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2,2,3,3,4,4-d6I-30の合成2-ピロリジン-3,3,4,4,5,5-d60.5g、5.5mmolおよびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン70mg、0.6mmolのACN50mL溶液に-5°Cにて、0°Cを超えないようにジ-tert-ブチルジカーボネート2.4g、11mmolをゆっくり添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌して、次に水200mLに注入した。生じた混合物をEtOAc3×75mLで抽出した。EtOAc画分を合せて、塩水3×50mL、1MHCl1×50mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム3×50mLで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、tert-ブチル-2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート-3,3,4,4,5,5-d6I-28を得た。MSm/z136.1M-56。tert-ブチル-2-オキソピロリジン-1-カルボキシラート-3,3,4,4,5,5-d6I-281.0g、5.2mmolのTHF30mL溶液に0°Cにてアルゴンガス下で、3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド1MTHF溶液10.5mL、10.5mmolをゆっくり添加した。生じた溶液を室温まで加温して、3時間撹拌した。反応混合物をMeOH50mLで希釈して、1時間撹拌した。溶媒を除去して、生じた残渣をEtOAc150mLで再構成した。次にこの溶液を塩水3×100mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム3×100mLで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート-3,3,4,4,5,5-d6I-29を得た。MSm/z232.1M-56。tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート-3,3,4,4,5,5-d6I-291.0g、3.5mmolのMeOH30mL溶液に、濃HCl2mL、23.3mmolを添加した。生じた溶液を90°Cにて2時間撹拌して、次に飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。生じた混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、5-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2,2,3,3,4,4-d6I-30を得た。MSm/z170.1M1。2-3-フルオロフェニルピロリジン-3,3,4,4,5,5-d6I-31の合成5-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2,2,3,3,4,4-d6I-300.4g、2.4mmolおよびエタノール10mLの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.4g、10.5mmolを添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌して、次に飽和炭酸水素ナトリウム30mLで反応停止させて、EtOAc3×50mLで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、2-3-フルオロフェニルピロリジン-3,3,4,4,5,5-d6I-31を得た。MSm/z172.1M1。2-3-フルオロフェニルピロリジン-2,3,3,4,4,5,5-d7I-32の合成5-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2,2,3,3,4,4-d6I-300.4g、2.4mmolおよびエタノール10mLの溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム0.4g、9.5mmolを添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、次に飽和炭酸水素ナトリウム30mLで反応停止させて、EtOAc3×50mLで抽出した。EtOAcを無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、2-3-フルオロフェニルピロリジン-2,3,3,4,4,5,5-d7I-32を得た。MSm/z173.2M1。2S,4R-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジンI-38の合成NaH3.0g、75mmolのDMF100mL懸濁物に、ベンゼンチオール5.1mL、50mmolを室温にて添加した。混合物を-60°Cまで冷却して、ジブロモジフルオロメタン14.0mL、150mmolを添加した。反応物をこの温度で3時間撹拌して、水で反応停止させて、ヘキサンで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、ブロモジフルオロメチルフェニルスルファンI-33を得た。MSm/z240.1M1。DMF20mL中のTMSCl2.0g、18.3mmolおよびマグネシウム0.22g、9.2mmolの混合物をブロモジフルオロメチルフェニルスルファンI-331.1g、5.3mmolで処理して、室温にて1時間撹拌した。反応物の体積を減量して過剰なTMSClを除去して、次に氷水で反応停止させて、DCMで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、ジフルオロフェニルチオメチルトリメチルシランI-34を得た。MSm/z233.1M1。トルエン20mL中のR-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.0g、8.3mmolおよび3-フルオロベンズアルデヒド0.93g、7.5mmolの混合物をTiO-i-Pr43.36mL、11.3mmolで処理して、50°Cにて18時間加熱した。反応物をNaHCO3水溶液で反応停止させて、トルエンで抽出し、有機層を減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、R-E-N-3-フルオロベンジリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-35を得た。MSm/z228.1M1。DMF5mL中のR-E-N-3-フルオロベンジリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-350.21g、1.0mmolおよびジフルオロフェニルチオメチルトリメチルシランI-340.27g、1.1mmolの混合物に-40°Cにて、テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケートTBAT0.27g、0.5mmolを添加して、2時間撹拌した。反応物を-20°Cまで4時間加温して、この温度にてNH4Cl水溶液で反応停止させた。反応物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、R-N-S-2,2-ジフルオロ-1-3-フルオロフェニル-2-フェニルチオエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-36を得た。MSm/z388.1M1。R-N-S-2,2-ジフルオロ-1-3-フルオロフェニル-2-フェニルチオエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-360.34g、0.9mmolのMeOH10mL溶液をHCl4N1,4-ジオキサン溶液0.23μLで処理して、室温にて1時間撹拌した。反応物を減量乾固させて、DMF10mLに再溶解させて、K2CO30.25g、1.8mmolおよびアリルブロミド0.12g、1.0mmolを添加した。混合物を室温にて18時間撹拌して、次にEtOAcで希釈した。有機層をNa2S2O3水溶液、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、S-N-2,2-ジフルオロ-1-3-フルオロフェニル-2-フェニルチオエチルプロパ-2-エン-1-アミンI-37を得た。MSm/z324.1M1。S-N-2,2-ジフルオロ-1-3-フルオロフェニル-2-フェニルチオエチルプロパ-2-エン-1-アミンI-370.33g、1.0mmolおよびトリブチルスタンナン41μL、1.5mmolのトルエン8mL溶液を115°Cにて15分間加熱して、次にAIBN20mgを添加した。反応物を115°Cにて16時間撹拌して、次に減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、2S,4R-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジンI-38を得た。MSm/z216.1M1。2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-44の合成R-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン5.0g、49.5mmolのDMF25mL溶液に0°Cにて、TBDMS-Cl7.8g、52mmolおよびイミダゾール5.1g、74.25mmolを添加した。反応物を室温まで加温して、3時間撹拌した。混合物を水に注入して、生じた沈殿を濾過して、真空下で一晩乾燥させて、R-tert-ブチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソピロリジン-1-カルボキシラートを得た。MSm/z238.1M23。この沈殿10.9g、50.7mmolのCH3CN100mL溶液に0°C、N2にて、TEA8.5mL、61mmol、DMAP3.1g、25.45mmolおよびジ-tert-ブチルジカーボネート14.4g、66.2mmolを添加した。混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1NHCl、1NNaOHおよび塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮し、R-tert-ブチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソピロリジン-1-カルボキシラートI-39を得た。MSm/z338.1M23。2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバメートI-3913.6g、43.2mmolのTHF100mL溶液に0°CにてN2下で、3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド1MTHF溶液52mL、51.84mmolを1時間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を0oCにて1時間撹拌した。混合物にメタノール80mL、続いてNaBH42.45g、64.8mmolを0°Cにて添加した。混合物を0°Cにて1時間撹拌して、次に10NH4Cl水溶液に注入した。反応物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、tert-ブチル2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバメートI-40を得た。MSm/z436.1M23。tert-ブチル2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバメートI-4015.8g、38.2mmolのDCM120mL溶液に-60°CにてN2下で、TEA16mL、114.6mmolおよびMsCl3.3mL、42.0mmolを添加した。生じた混合物を-60oCにて1時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過し、濃縮して、所望の粗生成物4R-tert-ブチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-41を得た。MSm/z418.1M23。粗生成物を次のステップで直接使用した。4R-tert-ブチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-4118.1g、38.2mmolのTHF76mLの溶液に室温にて、TBAFTHF中1.0Mの50mL、49.7mmolを添加した。混合物を室温にて2時間撹拌して、次に水に注入した。混合物をEtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。混合物を溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、4R-tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-42を得た。MSm/z304.1M23。注記:幾つかの例において、2つのジアステレオマーが溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによってこの時点で分離されて、2R,4R-tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-42Aおよび2S,4R-tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-42Bを得た。しかし次のステップで、より良好な分割が達成される。プラスチックボトル内の4R-tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-422.7g、9.6mmolのDCM25mL溶液に-78°CにてDAST2.5mL、19.2mmolを添加した。混合物を-78°Cにて2時間撹拌して、室温まで一晩ゆっくり加温した。混合物をNaHCO3水溶液に0°Cにて滴加して、DCMで抽出した。有機層を合せ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。2つのジアステレオマーを溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、2R,4S-tert-ブチル4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-43A第1の溶離化合物および2S,4S-tert-ブチル4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-43Bを得た。MSm/z284.1M1。2R,4S-tert-ブチル4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-43A890mg、3.14mmolのDCM5mL溶液に室温にてTFA5mLを添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAcで抽出し、NHCO3水溶液、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮し、2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-44を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.31-7.25m,1H、7.15-7.10m,2H、6.96-6.90m,1H、5.29d,J=53.6Hz1H、4.50dd,J=9.6,6.4Hz,1H、3.43-3.33m,1H、3.31-3.28m,1H、2.51ddd,J=21.2,14.0,6.4Hz,1H、2.23bs,1H、1.79dddd,J=39.6,14.4,10.0,4.4Hz,1H。MSm/z184.1M1。2S,4R-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-45の合成2S,4R-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-45を、S-4-ヒドロキシピロリジン-2-オンから開始して2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-44と同じ様式で調製した。2R,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-46Aの合成4R-tert-ブチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-41400mg、1.01mmolのDCM2mL溶液に室温にてTFA2mLを添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、2R,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-46A第1の溶離化合物および2S,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-46B第2の溶離化合物を得た。MSm/z296.2M1。R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-49の合成2R,4R-tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-42A1.4g、5.0mmolおよびトリクロロイソシアヌル酸1.2g、5.0mmolのDCM70mL溶液に-10oCにて、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルTEMPO0.08g、0.5mmolを添加した。混合物を-10oCにて15分間、次に室温まで1時間にわたって撹拌し、続いて氷を含有する冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に撹拌しながら注入した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、R-tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラートI-47を淡黄色油として得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ7.40q,J=7.6Hz,1H、7.01d,J=7.6Hz,1H、7.03-6.99m,2H、5.34bs,1H、4.07-3.91m,2H、3.30dd,J=18.8,10.0Hz,1H、2.50dd,J=18.8,3.2Hz,1H、1.31bs,9H。MSm/z224.1M-56。プラスチックボトル内のR-tert-ブチル2-3-フルオロフェニル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラートI-471.3g、4.8mmolのDCM15mL溶液に-78°CにてDAST1.9mL、3当量を滴加した。生じたオレンジ色均質溶液を-78°Cにて30分間撹拌した。次に溶液を室温まで加温して、撹拌をさらに2時間続けた。生じた溶液を撹拌中の氷水100mL中に注ぎ、15分間かき混ぜて、次にDCM3×50mLで抽出する。DCM画分を合せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、オレンジ色膜を得た。溶離液としてヘキサン/EtOAc勾配を用いてシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、R-tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-48を淡黄色油として得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ7.39q,J=7.6Hz,1H、7.11d,J=7.6Hz,1H、7.04-6.99m,2H、5.03bs,1H、4.02-3.89m,2H、2.99-2.86m,1H、2.39-2.28m,1H、1.20bs,9H。MSm/z246.1M-56。R-tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-480.9g、3.0mmolのDCM20mL溶液にTFA2mL、27mmolを添加して、室温にて2時間撹拌した。反応物を0°Cまで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を迅速に撹拌しながら添加した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-49を淡黄色油として得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ7.40q,J=1H、7.23d,J=8.8Hz,1H、7.20d,J=10.0Hz,1H、7.05dt,J=8.8,2.4Hz,1H、4.41dd,J=10.4,7.2Hz,1H、3.48q,J=12.0Hz,1H、3.30q,J=15.2Hz,1H、2.74-2.63m,1H、2.29-2.14m,1H。MSm/z202.1M1。R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-3-ニトロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-50の合成DMSO2mL中でR-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-4955mg、0.27mmol、6-クロロ-3-ニトロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-1555mg、0.5mmolおよびスプレー乾燥させたフッ化カリウム80mg、1.4mmolの混合物を85°Cにて一晩加熱した。生じたオレンジ色-褐色スラリを撹拌されている水30mLに注入した。この不均質な混合物をEtOAc3×30mLで抽出した。有機層を合せ、塩水3×50mLで抽出して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてヘキサン/EtOAc勾配を用いてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-3-ニトロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-50を得た。MSm/z364.1M1。エチル6-3S-2-3-フルオロフェニル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-54の合成3S-tert-ブチル3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-52を、市販のS-3-ヒドロキシピロリジン-2-オンから開始して4R-tert-ブチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-41と同じ様式で調製した。3S-tert-ブチル3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-52660mg、1.67mmolのDCM2.5mL溶液に室温にてTFA2.5mLを添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解させて、NaHCO3飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-53を得た。MSm/z296.1M1。エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-7128mg、0.565mmolのDMSO2.5mL懸濁物に、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-53167mg、0.565mmolおよびフッ化カリウム328mg、5.65mmolを添加した。混合物を120°Cにて一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。粗生成物溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル6-3S-2-3-フルオロフェニル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-54を得た。MSm/z371.1M1。R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-55の合成プロトコル1:水酸化カリウム6.2g、110mmolのエタノール150mLおよび水5mLによる溶液に、R-エチル6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-23、下記参照7.8g、22mmolを添加した。この溶液を室温にて3時間撹拌して、次に蒸発乾固させた。残渣を水50mLで再構成して、0°Cまで冷却した。pHを濃塩酸で6-7に調整した。固体を濾過して、濾液をDCMで抽出した。DCMを無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、蒸発乾固させた。生じた残渣を濾過した固体と合せ、真空乾燥炉で一晩乾燥させて、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-55を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.01s,1H、7.89d,J=9.2Hz,1H、7.35t,J=7.6Hz,1H、7.16-7.09m,2H、7.05t,J=8.4Hz,1H、6.80d,J=8.8Hz,1H、5.16d,J=6.0Hz,1H、3.98-3.86m,1H、3.70-3.60m,1H、2.50-2.40m,1H、2.08-1.94m,2H、1.92-1.84m,1H。MSm/z327.1M1。プロトコル2:R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-2、下記参照905mg、2.95mmolのEtOH溶液にNaOH1.2g、29.5mmolを添加した。混合物を還流下で一晩加熱した。冷却時に生成した固体を濾過して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-55を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.01s,1H、7.89d,J=9.2Hz,1H、7.35t,J=7.6Hz,1H、7.16-7.09m,2H、7.05t,J=8.4Hz,1H、6.80d,J=8.8Hz,1H、5.16d,J=6.0Hz,1H、3.98-3.86m,1H、3.70-3.60m,1H、2.50-2.40m,1H、2.08-1.94m,2H、1.92-1.84m,1H。MSm/z327.1M1。6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-56の合成エチル6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-26、下記参照275mg、0.739mmolのTHF/MeOH/H2O3:2:1、6mL溶液にLiOH155mg、3.7mmolを添加した。混合物を50°Cにて一晩加熱した。すべての溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてDCM/MeOH0から20の勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-56を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.90s,1H、7.84d,J=10Hz,1H、7.40-7.24m,3H、7.05td,J=8.0,2.4Hz,1H、6.72d,J=9.6Hz,1H、5.50dd,J=52.8Hz,1H、5.22t,J=8.8Hz,1H、4.26-4.02m,2H、2.88-2.74m,1H、2.28-2.08m,1H。MSm/z354.1M1。R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドI-57の合成R-tert-ブチル-4-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドピペリジン-1-カルボキシラートX-47を、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-55およびtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラートから開始して、6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-8、下記参照と同じ様式で調製した。R-tert-ブチル-4-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドピペリジン-1-カルボキシラートX-470.25g、0.5mmolのDCM溶液に、トリフルオロ酢酸2mL、27mmolを添加して、室温にて3時間添加した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で反応停止させた。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3×25mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドI-57を得た。MSm/z409.2M1。3-ブロモ-6-2S,4R-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-58の合成3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-281mg、0.35mmolのDMSO2mL懸濁物に、2S,4R-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジンI-3890mg、0.42mmolおよびフッ化カリウム203mg、3.5mmolを添加した。混合物を120°Cにて一晩加熱した。混合物を水に注入して、EtOAcで数回抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、3-ブロモ-6-2S,4R-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-58を得た。MSm/z411.1M1。R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメタノールI-59の合成R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-55200mg、0.61mmolのTHF10mL溶液に0°CにてLiAlH42MTHF溶液0.6mL、1.23mmolを添加した。混合物を室温までゆっくり加温して、4時間撹拌した。Na2SO4飽和水溶液を添加して、混合物を1時間撹拌した。EtOAcを使用して混合物を抽出した。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメタノールI-59を得た。MSm/z313.1M1。3-フルオロ-5-2R,4S-4-フルオロピロリジン-2-イルベンゾニトリルI-65の合成3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル1.0g、5mmolのTHF3mL溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドTHF中1.0M、2.6mLを-78°Cにて添加した。混合物を-30°Cまで加温して、-30°Cにて1時間撹拌した。次に混合物をR-tert-ブチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソピロリジン-1-カルボキシラートI-391.26g、4mmolのTHF10mL溶液に-78°Cにて添加した。生じた混合物を-78°Cにて0.5時間撹拌してから、これを0°Cまで加温した。メタノール5mL、続いてNaBH4227mg、6mmolを添加した。混合物を室温まで加温して、室温にて一晩撹拌した。混合物を10NH4Cl水溶液に注入して、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、水および塩水で洗浄して、MgSO4で脱水し、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、tert-ブチル2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバメートI-61を得た。MSm/z461.20M23。tert-ブチル2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバメートI-61594g、1.35mmolのDCM5mL溶液に-60°Cにて、TEA0.56mL、4.05mmolおよびMsCl0.11mL、1.42mmolを添加した。混合物を-60°Cにて2時間撹拌した。次にこれを水に注入して、DCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、4R-tert-ブチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-シアノ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-62を得た。MSm/z443.10M23。4R-tert-ブチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-シアノ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-62523mg、1.24mmolのTHF5mL溶液に室温にて、TBAFTHF中1.0M、1.4mL、1.36mmolを添加した。混合物を室温にて1時間撹拌して、次に水に注入した。混合物をEtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって混合物を精製して、4R-tert-ブチル2-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-63を得た。MSm/z304.1M23。プラスチックボトル内の4R-tert-ブチル2-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-63190mg、0.62mmolのDCM2mL溶液に-78°CにてDAST0.16mL、1.24mmolを添加した。混合物を-78°Cにて2時間撹拌して、室温まで一晩ゆっくり加温した。混合物をシリカゲルカラムに加えた。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いてシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって2つのジアステレオマーを分離して、2R,4S-tert-ブチル2-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラートI-64Aおよび2S,4S-tert-ブチル2-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラートI-63Bを得た。MSm/z331.1M23。2R,4S-tert-ブチル2-3-シアノ-5-フルオロフェニル-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラートI-64A47mg、0.152mmolのDCM0.25mL溶液に室温にて、TFA0.25mLを添加した。混合物を室温に0.5時間撹拌した。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAcで抽出して、NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮して、3-フルオロ-5-2R,4S-4-フルオロピロリジン-2-イルベンゾニトリルI-65を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.51s,1H、7.39d,1H、7.18-7.22m,1H、5.27dt,J=54,3.6Hz,1H、4.55dd,J=9.6,6.8Hz,1H、3.16-3.42m,2H、3.31-3.28m,1H、2.57ddd,J=20.8,14.4,6.8Hz,1H、2.20bs,1H、1.71dddd,J=40,14,9.6,4Hz,1H。MSm/z209.1M1。R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-66の合成6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-1300mg、1.9mmolのDMSO3mL懸濁物に、R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-49260mg、1.3mmolおよびフッ化カリウム375mg、6.5mmolを添加した。混合物を120°Cにて一晩加熱した。混合物を水に注入して、EtOAcで数回抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-66を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.73s,1H、7.61d,J=9.6Hz,1H、7.45s,1H、7.33q,J=8.0Hz,1H、7.12d,J=8.0Hz,1H、7.07bd,J=10Hz,1H、6.97dt,J=8.4,1.6Hz,1H、6.59d,J=10Hz,1H、5.33dd,J=8.8,8.8Hz,1H、4.26-4.05m,2H、3.16-3.02m,1H、2.45qdd,J=12.8,4.8,1.2Hz,1H。MSm/z319.1M1。6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルI-68の合成N’-6-クロロピリダジン-3-イル-N,N-ジメチルホルムイミドアミドI-51.00g、5.41mmolをアセトニトリル15mLに溶解させて、ブロモアセトニトリル1.13mL、16.25mmolを添加した。反応物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣をアセトニトリル15mLに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミン6.0mL、35.60mmolを添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチルによって精製された残渣を得て、6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルI-68をオフホワイト色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCI3:8.231H,s、8.021H,d,J=9.5Hz、7.311H,d,J=9.5Hz。MSm/z179.1M1。R-2-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル-4-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドI-91の合成2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド2.44g、12.0mmolおよびS---2-メチル-2-プロパン-スルフィンアミド1.45g、12.0mmolのTHF30mL、無水溶液に、チタンテトラエトキシド2.8mL、13.2mmol、工業用を周囲温度にて添加した。16時間撹拌した後、反応混合物に塩水25mLおよびEtOAc40mLを加えた。10分間撹拌した後、混合物をCelite商標のパッドで濾過した。合せた濾液を水および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン0-25を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、S,E-N-2-ブロモ-5-フルオロベンジリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-84を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.94d,J=2.2Hz,1H、7.77dd,J=3.1,9.1Hz,1H、7.64dd,J=5.0,8.8Hz,1H、7.12ddd,J=3.1,7.5,8.8Hz,1H、1.30s,9H。方法AS,E-N-2-ブロモ-5-フルオロベンジリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-84612mg、2.0mmolのDCM6mL溶液に-78°Cにて、アリルマグネシウムクロリドの溶液THF中2.0M、1.5mL、3.0mmolを滴加した。-78°Cにて5時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液1mLの添加によって反応停止させて、次に周囲温度まで加温した。混合物をEtOAc2x25mLで抽出して、合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン25-50を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、S-N-R-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルブタ-3-エン-1-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-85AおよびS-N-S-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルブタ-3-エン-1-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-85Bの混合物を透明ろう状固体として得た。NMRおよびキラルHPLCデータの分析後に、後者を暫定的に混合物の主生成物とした。19FNMR376MHz,CDCl3δ-113.32,-113.87。MSm/z348.0,350.0M1。方法BS,E-N-2-ブロモ-5-フルオロベンジリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-84153mg、0.50mmolおよびインジウム粉末230mg、2.0mmolの飽和NaBr10mL、水溶液による撹拌懸濁物に、アリルブロミド169μL、2.0mmolを添加した。36時間撹拌した後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加えて、30分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出して、合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン5-35を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、S-N-R-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルブタ-3-エン-1-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドI-85Aを透明油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.52dd,J=5.3,8.8Hz,1H、7.14dd,J=3.1,9.8Hz,1H、6.88ddd,J=3.1,7.7,8.7Hz,1H、5.77dddd,J=6.1,8.2,10.9,16.6Hz,1H、5.28-5.16m,2H、4.98-4.89m,1H、3.74s,1H、2.76-2.63m,1H、2.39dt,J=8.3,14.2Hz,1H、1.24s,9H.19FNMR376MHz,CDCl3δ-113.87.MSm/z348.0,350.0M1。I-85A1.95g、5.6mmolのMeOH15mL溶液に0°Cにて、HClの4NMeOH7.5mL、30mmol溶液を添加した。周囲温度にて45分間撹拌した後、反応混合物を0°Cまで冷却して、15NaOHによってゆっくり塩基性にした。生じた混合物を回転蒸発器で最小体積まで濃縮して、次にEtOAcとNaHCO3飽和水溶液で分配した。合せたEtOAc抽出物を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、対応するホモアリルアミン1.4gを得た。MSm/z244.0、246.0M1。アミンをDCM20mLに溶解させて、0°Cまで冷却し、トリエチルアミン0.98mL、7.0mmol、次に無水酢酸0.57mL、6.05mmolを加えた。2時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液、水、1NHClおよび塩水で続けて洗浄して、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させて、R-N-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルブタ-3-エン-1-イルアセトアミドI-86を白色固体として得た。MSm/z286.0、288.0M1。R-N-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルブタ-3-エン-1-イルアセトアミドI-861.50g、5.24mmolのTHF12mL溶液に、水3mL、続いてヨウ素4.0g、15.7mmolを添加した。6時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液30mLおよびNa2S2O3飽和水溶液25mLの混合物中に注ぎ、EtOAc2x40mLで抽出して、Na2S2O3飽和水溶液、水および塩水で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮乾固させて、5R-5-2-ブロモ-5-フルオロフェニルピロリジン-3-イルアセテートI-87を薄琥珀色油として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。MSm/z302.0、304.0M1。5R-5-2-ブロモ-5-フルオロフェニルピロリジン-3-イルアセテートI-871.59g、5.24mmol、ジオキサン15mLおよび水15mLの混合物に、ジ-tert-ブチルジカーボネートの溶液THF中1M、6.6mL、6.6mmolを添加した。pH9に達するまで1NNaOHを添加した。3時間後、反応混合物をEtOAc/水中で分配して、合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮乾固して、対応するカルバメートを得た。MSm/z424.0、426.0M23。上のカルバメートをMeOH15mLに溶解させて、0°Cまで冷却し、次に1NNaOH3.93mL、0.75当量を滴加した。周囲温度にて2時間撹拌した後、一定分量のLCMS分析によって判定されたように、反応物は完了まで進行しなかった。さらなる分量の1NNaOH0.75当量を添加した。加水分解が完了した後およそ1時間、反応混合物をEtOAc/塩水中に分配した。合せたEtOAc抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン25-50を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2R-tert-ブチル2-2-ブロモ-5-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-88を白色泡として得た。MSm/z382.0、384.0M23。2R-tert-ブチル2-2-ブロモ-5-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートI-881.38g、3.83mmolのDCM30mL溶液に-10°Cにて、トリクロロイソシアヌル酸0.89g、3.8mmol、続いて2,2,6,6-テトラメチルピペリジノ-1-オキシTEMPO60mg、0.38mmolを添加した。周囲温度にて25分間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液および氷2gに注入して、次にDCMで抽出した。合せた抽出物を水2xおよび塩水2xで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、対応するケトンを薄黄色油として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。MSm/z380.0、382.0M23。上のケトンをDCM8mLに-78°Cにて溶解させ、次にジエチルアミノ硫黄トリフルオリドDAST1.0mL、2当量を加えた。周囲温度にて12時間撹拌した後、反応混合物を冷水に追加して、DCMで抽出した。合せた抽出物を水および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、R-tert-ブチル2-2-ブロモ-5-フルオロフェニル-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボキシラートI-89を薄黄色結晶性固体を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.52dd,J=5.2,8.7Hz,1H、7.06-6.85m,2H、5.38-5.26m,1H、4.16-4.01m,1H、3.96q,J=12.4Hz,1H、3.06-2.88m,1H、2.32-2.22m,1H、1.49bs,3H、1.23bs,6H。MSm/z324.0,326.0M-55。窒素を通気させたマイクロ波バイアルにR-tert-ブチル2-2-ブロモ-5-フルオロフェニル-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボキシラートI-89304mg、0.80mmol、モリブデンヘキサカルボニル211mg、0.80mmol、トランス-ジ-μ-アセタートビス[2-ジ-o-トリルホスフィノベンジル]-ジパラジウムIIパラダサイクル30mg、4mol、THF1.6mL、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU239μL、1.6mmolおよびイソプロピルアミン171μL、2.0mmolを添加した。バイアルにキャップをして、次にバイオタージのマイクロ波反応装置で150°Cにて30分間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈して、セライトで濾過した。合せた濾液をNH4Cl飽和水溶液、水、2クエン酸および塩水で続けて洗浄して、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン5-30を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製して、R-tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-イソプロピルカルバモイルフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-90をオフホワイト色泡として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.44bs,1H、7.11bs,1H、7.00td,J=2.5,8.2Hz,1H、5.31t,J=7.7Hz,1H、4.23bs,1H、4.09-3.87m,2H、2.91bs,1H、2.41bs,1H、1.45bs,6H、1.26d,J=6.5Hz,6H、1.19bs,3H。MSm/z331.1M-55。R-tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-イソプロピルカルバモイルフェニルピロリジン-1-カルボキシラートI-90203mg、0.525mmolのDCM0.4mL溶液にTFA1mLを添加した。2時間撹拌した後、混合物を濃縮乾固して、DCMで希釈し、NaHCO3l飽和水溶液および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、R-2-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル-4-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミドI-91を薄褐色固体として得た。MSm/z287.1MH。上のシーケンスの方法Aからの分割されていないI-85AおよびI-85Bを使用して、I-91をラセミ混合物として単離した。実施例の化合物の合成[実施例1]R-3-ブロモ-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンX-1の合成水酸化ナトリウム3.0g、75mmolの水100mL溶液に、R-2-3-フルオロフェニルピロリジン塩酸塩15.7g、68mmolを添加した。これを20分間撹拌して、次にEtOAc3×100mLで抽出した。EtOAc画分を合せて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、R-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-14Aを淡黄色油として得た。この油に、スプレー乾燥させたフッ化カリウム40g、680mmol、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-215.7g、68mmolおよびDMSO80mLを添加した。生じた不均質な混合物を次に100°Cにて72時間撹拌した。次に反応混合物を撹拌されている水500mLに注入して、室温にて30分間撹拌した。この混合物をEtOAc4×200mLで抽出した。合せた有機層を塩水4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、黄色油を得た。次にヘキサン/EtOAc勾配を用いてシリカによるフラッシュクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、R-3-ブロモ-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンX-1を得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ7.48d,J=9.6Hz,1H、7.33s,1H、7.24m,1H、6.99d,J=7.6Hz,1H、6.92d,J=10Hz,1H、6.86dt,J=8.8,2.8Hz,1H、6.60d,J=10Hz,1H、5.03dd,J=10,3.2Hz,1H、3.88-3.82m,1H、3.65q,J=7.6Hz,1H、2.46-2.36m,1H、2.03-1.95m,2H、1.91-1.85m,1H。MSm/z361.1M1。[実施例2]R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-2の合成R-3-ブロモ-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンX-11.08g、3mmolのDMF5mL溶液に、ZnCN2423mg、4.2mmol、Pd2dba3137mg、5molおよびDPPF116mg、7molを添加した。マイクロ波照射を使用して、混合物を150°Cにて1時間加熱した。次に混合物をセライトで濾過して、EtOAcで洗浄した。濾液を収集して、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH0から10の勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-2を得た。MSm/z308.2M1。[実施例3]6-3-3-フルオロフェニルモルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-3の合成マイクロ波バイアルにN2下で、4-3-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-3-3-フルオロフェニルモルホリンI-120.19g、0.5mmol、ZnCN20.12g、1.0mmol、Pd2dba323mg、25μmol、DPPF14mg、25μmolおよびDMF5mLを加えた。バイアルを密閉して、マイクロ波条件下で150°Cにて15分間加熱した。続いて反応物をNH4Cl水溶液で希釈して、EtOAc2×25mLで抽出した。有機層を合せ、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてDCM2MeOHを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、6-3-3-フルオロフェニルモルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-3を琥珀色油として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.26s,1H、8.07d,J=9.2Hz,1H、7.44d,J=10.0Hz,1H、7.38-7.36m,1H、7.27-7.22m,1H、7.09bt,J=8.4Hz,1H、5.35s,1H、4.27d,J=12Hz,1H、4.05-3.97m,3H、2.54bs,2H。MSm/z324.1M1。[実施例4]6-2S,4R-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-4の合成3-ブロモ-6-2S,4R-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-5822mg、0.054mmolのDMF0.5mL溶液に、ZnCN28mg、0.064mmol、Pd2dba32mg、5molおよびDPPF2mg、7molを添加した。マイクロ波照射を使用して、混合物を150°Cにて1時間加熱した。次に混合物をセライトで濾過して、EtOAcで洗浄した。濾液を収集して、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、6-2S,4R-3,3-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニル-4-メチルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-4を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.99s,1H、7.71d,J=10.0Hz,1H、7.40td,J=8.0,6.0Hz,1H、7.14d,J=7.6Hz,1H、7.11-7.05m,1H、7.04-6.99m,1H、6.50d,J=10Hz,1H、5.06d,J=17.6Hz,1H、4.22td,J=8.4,10.8Hz,1H、3.49t,J=10.8Hz,1H、2.82-2.61m,1H、1.26d,J=6.8Hz,3H。MSm/z358.2M1。[実施例5]6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-5の合成6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-550.14g、0.4mmolの1,2-ジクロロエタン10mL溶液にPOCl31mL、10.3mmolを添加した。この溶液を100°Cにて1時間撹拌した一定分量をMeOHによって反応停止させ、メチルエステルの生成を観察することによって、反応の進行を監視した。。溶媒を除去して、過剰なPOCl3をDCM3×30mLおよびジエチルエーテル3×30mLと共沸させることによって除去して、粗6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニルクロリドを得た。粗6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニルクロリドをDCM25mLに溶解させ、0°Cまで冷却した。この溶液にアンモニアガスを通気させると、白色固体の生成が生じた。混合物を濾過して、減量乾固させた。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-5を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.97d,J=10Hz,1H、7.91s,1H、7.70bs,1H、7.39q,J=8Hz,1H、7.11-7.04m,3H、6.89bs,1H、5.16d,J=6Hz,1H、3.99-3.94m,1H、3.68q,J=8Hz,1H、3.68q,J=8Hz,1H、2.47-2.42m,1H、2.05-1.97m,2H、1.90-1.84m,1H。MSm/z326.1M1。[実施例6]6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-7の合成密閉したバイアルにエチル6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-165、下記参照55mg、0.148mmol、NH4OH1mLおよびTHF0.1mLを加えた。混合物を50oCにて3時間加熱した。冷却時に混合物をEtOAcで抽出して、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-7を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.23s,1H、7.84brs,1H、7.79d,J=10.0Hz,1H、7.36td,J=8.0,6.0Hz,1H、7.06d,J=8Hz,1H、7.02-6.93m,2H、6.66d,J=9.6Hz,1H、5.55brs,1H、5.42d,J=52.0Hz,1H、5.15dd,J=6.8,10.0Hz,1H、4.22-4.16m,1H、4.14-4.06m,1H、2.90td,J=16.0,6.8Hz,1H、2.14dddd,J=40.8,14.0,9.6,3.6Hz,1H。MSm/z344.1M1。19FNMR400MHz,CDCl3δ176.50,110.93。[実施例7]R-6-2-3-フルオロフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-15の合成R-エチル6-2-3-フルオロフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-60は、6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-165、下記参照の合成における少量生成物として単離された。R-エチル6-2-3-フルオロフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-6020mg、0.0568mmol、NH4OH1mLおよびTHF0.2mLを加えたバイアルを密閉して、50°Cにて一晩加熱した。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-6-2-3-フルオロフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-15を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.21s,1H、8.15-8.00bs,1H、7.78d,J=10Hz,1H、7.37-7.30m,1H、7.07s,1H、7.01-6.92m,2H、6.66d,J=10,Hz,1H、6.07-6.02m,1H、5.95-5.91m,1H、5.80-5.68bs,1H、5.68-5.64m,1H、4.69-4.60m,1H、4.58-4.50m,1H。MSm/z324.1M1。[実施例8]R-6-3-3-フルオロフェニルモルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-17の合成6-3-3-フルオロフェニルモルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-348mg、0.15mmolのDME1mL溶液に、Cs2CO350mg、0.15mmolおよびtBu4NBr25mg、0.07mmolを添加した。反応物を密閉管内で55°Cにて24時間加熱した。続いて反応物をNH4Cl水溶液で希釈して、EtOAc2×15mLで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてDCM4MeOHを用いたシリカゲル分取TLCで粗生成物を精製して、6-3-3-フルオロフェニルモルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-16を得た。MSm/z342.1M1。35°Cにて80g/分で8/2CO2/MeOHを使用して21x250mmキラルパックAD-Hカラムでラセミ混合物を分割して、光学的に純粋なR-6-3-3-フルオロフェニルモルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-17を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.04d,J=8.0Hz,1H、7.99s,1H、7.76s,2H、7.39-7.33m,2H、7.23-7.17m,2H、7.08bt,J=8.4Hz,1H、5.30s,1H、4.20d,J=12Hz,1H、4.05-3.92m,3H、3.78-3.70m,1H、3.60-3.56m,1H。MSm/z342.1M1。[実施例9]R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-1-スルファモイルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-29の合成R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドI-5750mg、0.12mmolの1,4-ジオキサン10mL溶液に、スルファミド0.14g、1mmolを添加して、110°Cまで加熱し、72時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を除去した。分取LCMSを使用して粗生成物を精製して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-1-スルファモイルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-29を得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ8.30bs,1H、7.99bs,1H、7.44q,J=7.2Hz,1H、7.22bs,1H、7.17d,J=8Hz,1H、7.05-7.00m,2H、5.31d,J=7.6Hz,1H、4.04-3.99m,2H、3.80-3.63m,3H、2.88-2.76m,2H、2.64-2.54m,1H、2.29-2.00m,5H、1.68bs,2H。MSm/z488.2M1。[実施例10]R-N-3-シアノフェニル-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-65の合成R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-5520mg、0.061mmolおよび3-アミノベンゾニトリル9mg、0.073mmolのDMF3mL溶液に室温にて、DIEA0.032mL、0.183mmolおよびHATU23mg、0.061mmolを添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。生じた粗生成物をEtOAcで希釈して、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。最終生成物R-N-3-シアノフェニル-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-65を、DCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを使用して単離した。MSm/z427.1M1。[実施例11]R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-1-メチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-71の合成R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド50mg、0.12mmol、トリエチルアミンI-570.2mL、1.4mmolのDCM3mL溶液に0°Cにて、メタンスルホニルクロリド30mg、0.26mmolを添加した。生じた溶液を室温にて2時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を分取LCMSによって精製して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-1-メチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-71を得た。MSm/z487.2M1。[実施例12]R-2-4-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドピペリジン-1-イル-2-オキソエチルアセテートX-73の合成R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドI-57100mg、0.24mmol、トリエチルアミン0.4mL、2.8mmolのDCM溶液に0°Cにて、2-クロロ-2-オキソエチルアセテート80mg、0.59mmolを添加した。生じた溶液を室温にて2時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を分取LCMSによって精製して、R-2-4-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドピペリジン-1-イル-2-オキソエチルアセテートX-73を得た。MSm/z509.2M1。[実施例13]R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-1-2-ヒドロキシアセチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-75の合成R-2-4-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドピペリジン-1-イル-2-オキソエチルアセテートX-7350mg、0.1mmolのMeOH3mL溶液に炭酸カリウム140mg、1.0mmolを添加した。生じた不均質な混合物を室温にて3時間撹拌した。固体を濾過によって除去して、母液を減量乾固させて、粗生成物を得た。次に分取LCMSを使用して粗生成物を精製して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-1-2-ヒドロキシアセチルピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-75を得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ8.00s,1H、7.73d,J=10Hz,1H、7.27q,J=7.6Hz,1H、7.07t,J=6.4Hz,1H、6.92-6.87m,3H、5.134d,J=7.6Hz,1H、4.49dd,J=38,13.6Hz,1H、4.28-4.13m,2H、4.02t,J=10.8Hz,1H、3.83t,J=8.4Hz,1H、3.74-3.56m,2H、3.05q,J=14Hz,1H、2.74q,J=12.4Hz,1H、2.49-2.40m,5H、1.33bs,2H。MSm/z467.2M1。[実施例14]6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-2-フルオロエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-112の合成6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-5618mg、0.063mmolおよび2-フルオロエタンアミン塩酸塩6mg、0.0749mmolのDMF1mL溶液に室温にて、DIEA0.027mL、0.156mmolおよびHATU20mg、0.052mmolを添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。生じた粗生成物をEtOAcで希釈して、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。最終生成物6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-2-フルオロエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-112を、DCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを使用して単離した。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.83brs,1H、8.22s,1H、7.72d,J=10.0Hz,1H、7.37-7.31m,1H、7.06d,J=7.6,Hz,1H、7.02-6.95m,2H、6.57d,J=9.6Hz,1H、5.42d,J=52.4,1H、5.18dd,J=9.2,7.2Hz,1H、4.73-4.65m,1H、4.61-4.53m,1H、4.28-4.04m,2H、4.01-3.84m,1H、3.80-3.56m,1H、2.98-2.86m,1H、2.24-2.05m,1H。MSm/z390.1M1。[実施例15]R-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルプロパン-1-オンX-123の合成マイクロ波バイアルにN2下で、R-3-ブロモ-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンX-190mg、0.25mmol、PdOAc23mg、13μmol、PPh37mg、27μmol、CuI10mg、53μmol、トリブチル1-エトキシプロパ-1-エン-1-イルスタンナン0.28g、0.75mmolおよびDMF5mLを加えた。バイアルを密閉して、油浴で75°Cにて18時間加熱した。冷却時に反応物を水で希釈して、EtOAc2×20mLで抽出した。合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。粗残渣をHClジオキサン中4M、3mLで処理して、室温にて24時間撹拌した。反応物を3MNaOHで希釈して、EtOAc2×20mLで抽出した。合せた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。DCM5MeOHを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製して、R-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルプロパン-1-オンX-123を白色固体として得た。MSm/z339.1M1。[実施例16]R-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエタノンX-125の合成R-3-ブロモ-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンX-1720mg、1.99mmolのトルエン20mL溶液に、トリ-tert-ブチル1-エトキシビニルスタンナン2.2g、6.09mmolおよびPdPPh34240mg、10mmolを添加した。混合物を110°Cにて一晩加熱した。粗生成物を濃縮して、CH3CN20mLに溶解させた。上の溶液にHCl1.4-ジオキサン中4M溶液10mLを添加して、生じた溶液を室温にて一晩撹拌した。上のすべての溶媒を減圧下で除去した。混合物をDCMに溶解させて、NaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエタノンX-125を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.17s,1H、7.68d,J=10.0Hz,1H、7.33-7.26m,1H、7.00d,J=8.0Hz,1H、6.97-6.87m,2H、6.59d,J=9.6Hz,1H、5.04dd,J=8.4,2.0Hz,1H、4.00-3.91m,1H、3.79-3.69m,1H、2.58s,3H、2.55-2.45m,1H、2.15-2.00m,1H。MSm/z325.1M1。[実施例17]R-3-3-フルオロフェニル-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルプロパ-2-エン-1-オンX-126の合成R-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエタノンX-125162mg、0.5mmolのMeOH5mL溶液に、3-フルオロベンズアルデヒド62mg、0.5mmolおよび50KOH水溶液0.5mLを添加した。混合物を70°Cにて2時間撹拌した。冷却時に固体が生成され、濾過して、R-3-3-フルオロフェニル-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルプロパ-2-エン-1-オンX-126を得た。MSm/z431.1M1。[実施例18]R-3-3-フルオロフェニル-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルプロパン-1-オンX-127の合成R-3-3-フルオロフェニル-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルプロパ-2-エン-1-オンX-12630mg、0.07mmolのMeOH1mL溶液に、10Pd/C6mgを添加した。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過して、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、R-3-3-フルオロフェニル-1-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルプロパン-1-オンX-127を得た。MSm/z433.6M1。[実施例19]N-エトキシ-6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-142の合成6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-5633mg、0.1mmolおよびO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩10mg、0.1mmolのDMF1mL溶液に室温にて、DIEA0.052mL、0.3mmolおよびHATU38mg、0.1mmolを添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。生じた粗生成物をEtOAcで希釈して、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、N-エトキシ-6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-142を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.29s,1H、8.23s,1H、7.79d,J=10.0Hz,1H、7.36td,J=7.6,5.6Hz,1H、7.09d,J=7.6Hz,1H、7.03-6.95m,2H、6.68d,J=10.0Hz,1H、5.43d,J=52.8,1H、5.19dd,J=9.6,7.2Hz,1H、4.24-4.05m,3H、3.95-3.86m,1H、2.92td,J=16.0,6.8Hz,1H、2.15dddd,J=40.8,14.0,9.6,3.6Hz,1H、1.36t,J=7.2Hz,3H。MSm/z388.10M1。[実施例20]N-エトキシ-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-152の合成N-エトキシ-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-152を、N-エトキシ-6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-142と同じ様式で調製した。ACN/水勾配を用いて分取LCMSで精製した。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ8.04s,1H、7.86d,J=9.6Hz,1H、7.41-7.36m,1H、7.14d,J=7.6Hz,1H、7.09d,J=9.6Hz,1H、7.01dt,J=8.8,2.4Hz,1H、5.191dd,J=8,2.8Hz,1H、4.04-3.94m,2H、3.77q,J=8Hz,2H、2.63-2.53m,1H、2.18-2.11m,2H、2.04-1.98m,1H、1.29t,J=3.8Hz,3H。MSm/z370.2M1。[実施例21]R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-154の合成R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸I-550.05g、0.15mmolの1,2-ジクロロエタン1.5mL溶液に、POCl3150μL、1.6mmolを添加した。この溶液を100°Cにて30分間撹拌した。溶媒を除去して、過剰なPOCl3をDCM3×10mLおよびジエチルエーテル3×10mLと共沸させることによって除去して、粗R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニルクロリドを得た。この残渣をDCM2mLに溶解させ、0°Cまで冷却して、4-メチルピペラジン-1-アミン90mg、0.78mmolを添加した。これを室温まで加温して、1時間撹拌した。粗生成物を分取LCMSによって精製して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-154を得た。MSm/z424.2M1。[実施例22]エチル6-2-3-フルオロフェニルピペリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-156の合成DMSO3mL中の2-3-フルオロフェニルピペリジン0.1g、0.6mmol、スプレー乾燥させたフッ化カリウム0.12g、2.2mmolおよびエチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-70.1g、0.4mmolの不均質な混合物を100°Cまで18時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、エチル6-2-3-フルオロフェニルピペリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-156を得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ8.17s,1H、8.01d,J=10Hz,1H、7.42-7.36m,2H、7.13-7.05m,3H、5.70s,1H、2.02-1.94m,1H、1.79-1.70m,1H、1.63-1.57m,2H、1.47-1.37m,1H、1.29t,J=7.2Hz,3H。MSm/z369.2M1。[実施例23]R-エチル6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-158の合成R-2-3-フルオロフェニルピロリジン5.9g、35.5mmolにスプレー乾燥させたフッ化カリウム、6.4g、111mmol、エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-77.0g、30.9mmolおよびDMSO30mLを添加した。生じた不均質な混合物を100°Cにて18時間撹拌した。反応混合物を水250mLに注入して、室温にて20分間撹拌し、次にEtOAc3×150mLで抽出した。合せた抽出物を塩水3×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させて、黄色油を得た。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカによるフラッシュクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、R-エチル6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-158を得た。MSm/z355.2M1。[実施例24]エチル6-2-3-フルオロフェニル-3-オキソピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-159の合成エチル6-3S-2-3-フルオロフェニル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-5420mg、0.054mmolのDCM1mL溶液に0°Cにて、デス-マーチンペルヨージナン27mg、0.0648mmolを添加した。反応物を室温まで加温して、2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、エチル6-2-3-フルオロフェニル-3-オキソピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-159を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.09s,1H、7.79d,J=10Hz,1H、7.44-7.35m,1H、7.28-7.18m,2H、7.16-7.08m,1H、6.91d,J=9.6Hz,1H、5.26s,1H、4.31q,J=7.2Hz,2H、4.26-4.18m,1H、4.12-4.02m,1H、3.03-2.80m,2H、1.31t,J=7.2Hz,3H。MSm/z396.1M1。[実施例25]エチル6-2R,4R-2-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-160の合成2R,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-46A240mg、0.81mmolおよびエチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-7184mg、0.81mmolのDMSO4mL溶液に、KF236mg、4.07mmolを添加した。混合物を120°Cにて一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、エチル6-2R,4R-2-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-160を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.15s,1H、7.64d,J=10Hz,1H、7.34-7.27m,1H、7.15d,J=8Hz,1H、7.09d,J=10Hz,1H、6.72td,J=8.4,2.0Hz,1H、6.49d,J=10Hz,1H、5.05dd,J=9.2,2.8Hz,1H、4.68bs,1H、4.41q,J=7.2Hz,2H、4.11-4.05m,1H、4.05-3.98m,1H、2.77ddd,J=5.2,9.6,14Hz,1H、2.23d,J=13.6Hz,1H、1.41t,J=7.2Hz,3H。MSm/z371.1M1。[実施例26]S-エチル6-3,3,4,4-テトラフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-164の合成R-2,2,3,3-テトラフルオロ-5-3-フルオロフェニルピロリジンI-220.27g、1.1mmolおよびエチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-70.23g、1.0mmolのDMF3mL溶液に、フッ化カリウム0.20g、3.4mmolを添加した。反応物を密閉したフラスコ内で120°Cにて4時間加熱した。冷却時に反応物を塩水で希釈して、EtOAc2×30mLで抽出した。合せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。溶離液としてDCM/EtOAc勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗物質を精製して、S-エチル6-3,3,4,4-テトラフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-164を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.36s,1H、8.26d,J=7.6Hz,1H、7.45-7.39m,1H、7.15-7.11m,2H、7.05d,J=9.2Hz,1H、5.93d,J=8.0Hz,1H、5.30-5.27m,1H、4.68-4.5m,2H、4.37q,J=6.8Hz,2H、1.41t,J=7.2Hz,3H。MSm/z427.1M1。[実施例27]エチル6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-165の合成エチル6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートI-745mg、0.2mmolのDMSO1mL懸濁物に、2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-4444mg、0.24mmolおよびフッ化カリウム116mg、2.0mmolを添加した。混合物を120°Cにて一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過および濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、エチル6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-165を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.14s,1H、7.61d,J=10.0Hz,1H、7.32td,J=8.0,5.6Hz,1H、7.09d,J=8.0Hz,1H、7.03-6.94m,2H、6.47d,J=10.0Hz,1H、5.39d,J=52.4,1H、5.12dd,J=9.2,7.2Hz,1H、4.55-4.45m,1H、4.42q,J=6.8Hz,2H、4.10ddd,J=37.2,13.6,2.0Hz,1H、2.95-2.83m,1H、2.15dddd,J=41.2,24.0,9.6,3.6Hz,1H、1.42t,J=7.2Hz,3H。MSm/z373.2M1。[実施例28]エチル6-2S,4R-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-166の合成エチル6-2S,4R-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-166を、2S,4R-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンから開始して、エチル6-2R,4S-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラートX-165と同じ様式で合成した。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.16s,1H、7.66d,J=9.6Hz,1H、7.32-7.27m,1H、7.12d,J=8Hz,1H、7.05d,J=10Hz,1H、6.95td,J=8.4,2.4Hz,1H、6.50d,J=10Hz,1H、5.43dt,J=52.8,4.0Hz,1H、5.10d,J=9.6Hz,1H、4.42q,J=7.2Hz,1H、4.35ddd,J=24.813.6,2Hz,1H、4.03ddd,J=35.9,14.0,4.0Hz,1H、2.75dddd,J=41.2,14.4,10.0,4.4Hz,1H、2.49dd,J=18.8,14.4Hz,1H、1.42t,J=6.8Hz,3H。MSm/z373.1M1。[実施例29]R-2-エトキシ-N-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアセトアミドX-168の合成R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミンI-1730mg、0.1mmolおよび2-エトキシ酢酸12mg、0.12mmolのDMF1mL溶液に室温にて、DIEA0.052mL、0.3mmolおよびHATU38mg、0.1mmolを添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈して、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。勾配としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-2-エトキシ-N-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアセトアミドX-168を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.65s,1H、7.86s,1H、7.60d,J=10Hz,1H、7.32-7.28m,1H、7.03d,J=8Hz,1H、6.96-6.88m,2H、6.46d,J=9.6Hz,1H、4.99dd,J=3.6,8.2Hz,1H、3.95-3.88m,1H、3.75-3.66m,1H、2.55-2.44m,1H、2.22-2.05m,2H、2.05-1.98m,1H、1.92t,J=19.6Hz,3H。MSm/z384.2M1。[実施例30]R-2-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミノ-2-オキソエチルアセテートX-172の合成R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミンI-1730mg、0.092mmolのTHF0.5mL溶液に室温にて、2-クロロ-2-オキソエチルアセテート0.012mL、0.11mmolおよびTEA0.026mL、0.184mmolを添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-2-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミノ-2-オキソエチルアセテートX-172を得た。MSm/z398.1M1。[実施例31]R-2-アミノ-N-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアセトアミドX-204の合成R-N-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシアセトアミドX-20520mg、0.05mmolおよびトリエチルアミン20μL、0.15mmolのDCM2mL溶液に0°Cにて、メタンスルホニルクロリド10μL、0.1mmolを添加した。反応物を室温まで加温して、1時間撹拌した。反応物をDCM30mLで希釈して、塩水3×30mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、濾過し、減量乾固させて、R-2-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミノ-2-オキソエチルメタンスルホナートを得た。MSm/z470.1M1。R-2-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミノ-2-オキソエチルメタンスルホナートをすぐにTHFアンモニア飽和溶液20mLに溶解させて、密閉管に移した。この混合物をブラストシールドの後ろで18時間撹拌しながら60°Cまで加熱した。冷却時に反応物を減量乾固させた。分取LCMSを使用して粗生成物を精製して、R-2-アミノ-N-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアセトアミドX-204を得た。MSm/z391.2M1。[実施例32]R-N-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシアセトアミドX-205の合成R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミンI-5140mg、0.12mmolおよびトリエチルアミン50μL,0.36mmolのDCM5mL溶液に0°Cにて、2-クロロ-2-オキソエチルアセテート30mg、0.24mmolを滴加した。この溶液を室温まで加温して、1時間撹拌した。反応物を塩水で抽出して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。残渣をMeOH10mLで再構成して、これに炭酸カリウム100mg、0.9mmolを添加した。生じた黄色不均質混合物を5分間超音波処理して、濾過して、溶媒を除去した。分取LCMSを使用して粗生成物を精製して、R-N-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシアセトアミドX-205を得た。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ7.68s,1H、7.65s,1H、7.40-7.35m,1H、7.23d,J=8Hz,1H、7.14d,J=10Hz,1H、7.00dt,J=8.4,2Hz,1H、6.70d,J=9.6Hz,1H、5.38dd,J=8.8,5.2Hz,1H、4.352q,J=12Hz,1H、4.25-4.15m,3H、3.21-3.05m,1H、2.51dq,J=13.2,5.6Hz,1H。MSm/z392.1M1。[実施例33]Z-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N’-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシイミドアミドX-227の合成6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-235mg、0.1mmolのEtOH1mL溶液にNH2OH50水溶液10mLを添加して、室温にて15時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させて、溶離液としてDCM3MeOH勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N’-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシイミドアミドX-227を黄色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.66s,1H、7.89d,J=10.0Hz,1H、7.67s,1H、7.46-7.41m,1H、7.19-7.10m,3H、6.78s,1H、6.02s,2H、5.17bd,J=8.0Hz,1H、4.00-3.98m,1H、3.67q,J=8.4Hz,1H、2.52-2.48m,1H、2.10-2.08m,2H、1.93-1.90m,1H。MSm/z341.1M1。[実施例34]R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N’-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシイミドアミドX-228の合成DMF0.5mL中のR-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N’-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシイミドアミドX-22725mg、0.07mmol、Cs2CO326mg、0.08mmolおよびMeI5μL、0.07mmol溶液を75°Cにて17時間加熱した。冷却時に反応物を塩水で希釈して、DCM2×10mLで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水して、濾過して、溶媒を除去した。溶離液としてDCM5MeOHを用いたシリカゲル分取TLCで粗生成物を精製して、R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イル-N’-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシイミドアミドX-228を得た。MSm/z355.1M1。[実施例35]R-エチル6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルカルバメートX-236の合成R-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-アミンI-17のTHF1mL溶液に室温にて、1.0NNaHCO30.3mLおよびエチルクロロホルメート20mg、0.2mmolを添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-エチル6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルカルバメートX-236を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.64brs,1H、7.52d,J=9.6Hz,1H、7.33-7.26m,1H、7.01d,J=7.6Hz,1H、6.51d,J=7.6Hz,1H、6.97-6.88m,2H、6.31d,J=10Hz,1H、4.97dd,J=3.2,8.2Hz,1H、4.30q,J=7.2Hz,2H、3.93-3.85m,1H、3.74-3.65m,1H、2.54-2.42m,1H、2.15-1.97m,3H、1.37t,J=7.2Hz,3H。MSm/z370.10M1。[実施例36]R-N-エチル-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-スルホンアミドX-237の合成R-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-14A41mg、0.25mmol、スプレー乾燥させたフッ化カリウム33mg、0.58mmol、6-クロロ-N-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-スルホンアミドI-430mg、0.12mmolおよびDMSO2mLのスラリを85°Cにて1時間撹拌した。次に反応混合物を水20mLに注入して、室温にて10分間撹拌した。次に混合物をEtOAc3×30mLで抽出した。合せた有機画分を塩水3×30mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減量乾固させた。粗生成物を分取LCMSで精製して、R-N-エチル-6-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-スルホンアミドX-237を得た。MSm/z390.2M1。[実施例37]R-3-ブロモ-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンX-245の合成N-ブロモスクシンアミド118mg、0.7mmolをR-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンI-66210g、0.7mmolのDMF2mL溶液に0°Cにて添加した。生じた溶液を0°Cにて1時間撹拌して、次に反応混合物を室温にて撹拌しながら水に注入した。生じた黄色不均質溶液を室温にて1時間撹拌して、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、次に溶離液としてEtOAc/ヘキサン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、R-3-ブロモ-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンX-245を黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.00s,1H、7.96d,J=10Hz,1H、7.38q,J=6.8Hz,1H、7.24-7.15m,3H、7.02dt,J=8.4,2.4Hz,1H、5.46dd,J=8.8,8.8Hz,1H、4.41q,J=12Hz,1H、4.27q,J=12Hz,1H、3.22-3.10m,1H、2.58dq,J=13.2,4.8Hz,1H。MSm/z397.1,399.1M1。[実施例38]R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-247の合成R-3-ブロモ-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンX-245100mg、0.25mmolのDMF2mL溶液にZnCN236mg、0.3mmol、Pd2dba312mg、0.01mmolおよびDPPF10mg、0.02mmolを添加した。マイクロ波照射を使用して、混合物を150°Cにて1時間加熱した。反応物をセライトで濾過して、EtOAcで洗浄した。濾液を収集して、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過および濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-246を得た。MSm/z344.1M1。R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-24640mg、0.12mmolのMeOH2mL溶液に、1MNaOH0.5mL、0.5mmolおよび30H2O220μLを添加した。反応物を50°Cまで5分間加熱して、次に室温まで冷却した。反応混合物を濾過して、分取HPLCによって精製し、R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-247を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.96s,1H、7.79d,J=10Hz,1H、7.29q,J=8.0Hz,1H、7.08d,J=8.0Hz,1H、7.02d,J=9.6Hz,1H、6.95-6.89m,2H、5.31dd,J=8.8,8.8Hz,1H、4.30q,J=12Hz,1H、4.12q,J=12Hz,1H、3.11-3.98m,1H、2.39dq,J=13.2,4.8Hz,1H。MSm/z362.1M1。[実施例39]R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-247の別の合成R-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジンI-490.2g、1.0mmolのDMSO5mL溶液に、KF0.17g、3.0mmolおよび5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドI-680.18g、1.0mmolを添加した。反応物を105°Cにて6時間加熱して、次に0°Cまで冷却した。凍結した反応混合物を水で処理した。生じた白色沈殿を濾過して、水で洗浄して、真空下で乾燥させた。溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-246を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSOδ8.06d,J=10Hz,1H、7.96s,1H、7.70s,1H、7.59s,1H、7.39dt,J=6.0,8.0Hz,1H、7.22-7.19m,2H、7.10dt,J=2.0,8.0Hz,1H、6.92d,J=10Hz,1H、5.44dd,J=4.5,9.0Hz,1H、4.48q,J=12.0Hz,1H、4.23q,J=12Hz,1H、3.23-3.09m,1H、2.50-2.42m,1H。MSm/z344.1M1。R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルX-24640mg、0.12mmolのMeOH2mL溶液に0°Cにて、1MNaOH0.5mL、0.5mmolおよび30H2O210μLを添加した。反応物を室温まで15分間にわたって撹拌した。反応混合物を減量乾固させて、溶離液としてDCM/MeOH勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-247を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.96s,1H、7.79d,J=10Hz,1H、7.29q,J=8.0Hz,1H、7.08d,J=8.0Hz,1H、7.02d,J=9.6Hz,1H、6.95-6.89m,2H、5.31dd,J=8.8,8.8Hz,1H、4.30q,J=12Hz,1H、4.12q,J=12Hz,1H、3.11-3.98m,1H、2.39dq,J=13.2,4.8Hz,1H。MSm/z362.1M1。キラル解析的分析:4.6×100mmChiralPakAD-H、CO2/MeOHによる5から50、8分間、2mL/分、30°C。[実施例40]R-N-カルバモイル-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-248の合成R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-24740mg、0.11mmol、DCE1mLおよび塩化オキサリル0.048mL、0.55mmolを合せて、90oCまで30分間加熱した。反応物を室温まで冷却して、濃縮し、DCM1mLに取った。NH4Cl24mg、0.44mmolのNH4OH0.1mL溶液を反応物に添加して、室温にて10分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、分取LCMSによって精製し、R-6-4,4-ジフルオロ-2-3-フルオロフェニルピロリジン-1-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドX-248を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.49bs,1H、7.92bs,1H、7.36dd,J=7.8,6.1Hz,1H、7.22d,J=7.8Hz,1H、7.17d,J=9.8Hz,1H、7.0m,2H、5.53dd,J=4.7,4.2Hz,1H、4.44q,J=11.7Hz,1H、4.27q,J=13.1Hz,1H、3.19m,1H、2.55m,1H。MSm/z405.1M1。適切な開始物質を使用して、上の実施例に記載した手順を反復することによって、表1に示すような以下の式Iの化合物を得た。アッセイ化合物希釈物の調製試験化合物をDMSO10mMに溶解させて、個々の化合物ハブによる独自の2Dマトリックスチップを備えた1.4mL平底またはV字形マトリックス管中に移した。これらのチップの数を個々の化合物識別番号と区別して関連付けた。原液はただちに使用しない場合、-20°Cにて保管した。試験手順では、バイアルを解凍して、次の作業ステップを指示する作業シートを生成するスキャナによって識別した。384ウェルプレートに化合物希釈物を作製した。この形式により、2つの参照化合物を含む、最大28の個別の試験化合物の、11の濃度1点でのアッセイが可能となる。希釈プロトコルは、前希釈プレート、マスタプレートおよびアッセイプレートの調製を含む:化合物プレート:参照化合物を含む個々の化合物10mMのDMSO溶液30μLを、384ウェルプレートのカラム1および13に移した。DMSO20μLを残りのウェルに添加して、ミニトラックロボットを用いて、カラム1または13内のウェルから10μLをカラム2または14内の隣のウェルにそれぞれ連続して移すことによって、化合物を段階希釈した。アッセイプレート:次に、化合物プレートの化合物希釈物各50nLを384ウェルアッセイプレートに添加することによって、同一のアッセイプレートを調製した。以下では、化合物をアッセイ構成要素細胞または酵素50μLと混合して、該化合物の阻害活性について試験を行った。式Iの化合物をアッセイして、TrkA、TrkBおよび/またはTrkCプロテインキナーゼを阻害する該化合物の能力を測定した。式Iの他の化合物をアッセイして、これに限定されるわけではないが、Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1RおよびALKプロテインキナーゼを含むBa/F3キナーゼパネルを阻害する、該化合物の能力を測定した。Ba/F3細胞増殖アッセイパネル化合物には、wtBa/F3細胞ならびに構成的に発現されたルシフェラーゼリポータおよびBCR-ABLもしくはTel-FMSまたは他のTel融合キナーゼEGFR、JAK2、ALK、BMX、FGFR3、FGFR4、FGR2、FLT1、FLT3、IGF1R、INSR、KDR、KIT、LCK、LYN、MEK、MET、PDGFRα、PDGFRβ、RET、RON、ROS、SRC、SYK、TIEおよびTYROまたはBRafV600Eによって形質転換されたBa/F3細胞の増殖を阻害する該化合物の機能について試験を行った。親Ba/F3細胞は組換えマウスIL3を含有する培地中で保存して、キナーゼ形質転換されたBa/F3細胞はIL-3を含まない培地中で保存した。化合物7.5nLをリキッドハンドリングシステムエコー555ラボサイトによって、1536ウェルアッセイプレートの各ウェルにスポットした。次に700個の細胞をアッセイプレートの各ウェル中に、ウェル当り培養培地7uLとして播種して、化合物を3倍段階希釈0.17nMから10uMにて試験を行った。次に細胞を37°Cにて48時間インキュベートした。Bright-Glo登録商標プロメガ3uLを各ウェルに添加して、ビューラックスViewLuxパーキンエルマーを使用してプレートを読取った。細胞TrkA、TrkBおよびTrkC依存性増殖の阻害式Iの化合物をアッセイして、TelETV6転写因子の二量体化ドメインへの融合によって活性化TrkA、TrkBまたはTrkCを発現するBa/F3細胞の細胞増殖ならびに全長rTrkAおよびmNGFを同時発現するBa/F3細胞を、親BaF3細胞と比較して選択的に阻害する該化合物の能力を測定した。使用した細胞株は、ヒトTel-TrkA、Tel-TrkBまたはTel-TrkCcDNAによって形質転換された、ルシフェラーゼ発現Ba/F3マウス造血前駆細胞株Ba/F3ENA/B/Cである。ペニシリン50mg/mL、ストレプトマイシン50mg/mLおよびL-グルタミン200mMを添加したRPMI/10ウシ胎仔血清RPMI/FCS中で、これらの細胞を保存した。形質転換されていないBa/F3細胞は、5ng/mlのマウス組換えIL3を添加して同様に保存した。Ba/F3またはBa/F3ENA/B/C細胞懸濁物50μlを、ウェル当り2000細胞の濃度でグライナー384ウェルマイクロプレート白に播種した。段階希釈した試験化合物DMSO溶液中10-0.0001mM50nlを各ウェルに添加した。細胞を37°C、5CO2にて48時間インキュベートした。Brightglo登録商標プロメガルシフェラーゼ基質25μlを各ウェルに添加する。放出されたルミネセンスluminiscenceを、ビューラックスViewLuxパーキンエルマーを使用して定量する。各化合物の11の濃度における阻害パーセンテージの線形回帰分析によって、IC50値を計算した。あるアッセイの結果遊離形の、または医薬として許容される塩形の式Iの多様な化合物は、本願に記載されている生体外および生体内試験によって指摘されるように、薬理学的特性を呈する。これらの実験のIC50値は、阻害薬を含まない対照を使用して得られた細胞数よりも50少ない細胞数を生じる、試験化合物の濃度として与えられる。ある例において、式Iの化合物は、0.1nMから100μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから50μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから25μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから20μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから15μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから10μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから5μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから2μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから1μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.8μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.6μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.4μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.2μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.1μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.08μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.06μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.04μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.02μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.0001μMから0.01μMのIC50値を有する。幾つかの例において、式Iの化合物は、0.01μMから5μMのIC50値を有する。他の例において、式Iの化合物は、0.01μMから1μMのIC50値を有する。また他の例において、式Iの化合物は、1nM未満のIC50値を有する。ある実施形態において、式Iの化合物は、50を超える阻害パーセンテージを停止、または他の実施形態において、式Iの化合物は約70を超える阻害パーセンテージを呈する。WO2010/033941は、アリールまたはヘテロアリール置換複素環式を6位に、および式NRaC=ORbを有する基を3位に持つ、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物である、TRK阻害薬のクラスについて記載している。TrkAELISAアッセイを使用してこれらのTRK阻害薬のアンタゴニスト活性を評価すると、1μMから2nMに及ぶIC50値が報告された。しかしこれらのTRK阻害薬の薬物動態特性、例えばクリアランス、半減期および生物学的利用能は、示されなかった。RBが-CONH2である、本明細書で提供する式Iの化合物は、TRKを阻害して、予想外のおよび改善された薬物動態特性、例えば生体内クリアランス、経口暴露、生物学的利用能および半減期を呈する。このような式Iの化合物の薬物動態プロフィールの著しい改善が得られ、クリアランスClの低下、生体内半減期T1/2の延長、最大濃度Cmaxの上昇、経口曝露の増加用量応答曲線下面積AUCの増大および生物学的利用能の上昇Fによって定量的に発現された。一例として、表2では、化合物X-242RBが-CONH2である式Iの化合物のIC50、クリアランス、CmaxおよびAUC値を、イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの3位に-NHCOCH3基を有する、WO2010/033941の化合物3のIC50、CmaxおよびAUC値と比較している。化合物X-242は、WO2010/033941の化合物3よりも著しく低いIC50を有することがわかった。これらのIC50値は、本明細書に記載するアッセイを使用して得た。加えて、化合物X-242は、著しく予想外のAUC値の増大およびCmax値の上昇を有することがわかった。本明細書に記載する実施例および実施形態は例証目的にすぎないことと、このことを考慮した多様な修正または変更が当業者に提案され、本願の精神および範囲ならびに添付請求項の範囲に含まれることが理解されるであろう。本明細書で引用するすべての刊行物、特許および特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられている。"