"式Iの化合物またはその塩:式中:Aは、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1H-ピラゾール-4-イルまたはイソオキサゾール-4-イルまたは式aの基は結合点を表す:を表し、ここで、Aがピリジン-3-イルを表す場合、ピリジニル環は、2位でフルオロ、メトキシまたはCH2OHにより、4位でメチルまたはCH2OHにより、または5位でフルオロによって置換されていてもよく;Aが1H-ピラゾール-4-イルを表す場合、ピラゾリル環は、1位でメチルによって置換されていてもよく、Aがイソオキサゾール-4-イルを表す場合、イソオキサゾリル環は、3位でメチルにより、または5位でメチルによって置換されていてもよく;R1およびR2は、ハロ、C1-3ハロアルキル、-CH2nR8、-COR8、窒素含有ヘテロアリール環メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいを独立に表し;nは1、2または3を表し;R3、R4、R5、R6およびR7は、水素、ハロ、CN、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシを独立に表し;R8は、水素または-NR9R10を表し;R9およびR10は、水素およびC1-3アルキルから独立に選択され、前記C1-3アルキル基は、1、2もしくは3個のハロ、ヒドロキシ、シアノもしくはC1-2アルコキシ基で置換されていてもよく、あるいは、共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有モノヘテロ環式環を形成し、その環は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく;R11は水素、ハロ、CN、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、-CH2CO2Hまたは-CONHCH3を表す。Aがピリジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イルまたはイソオキサゾール-4-イルを表し、Aがピリジン-3-イルを表す場合、ピリジニル環は2位でフルオロにより置換されていてもよく、Aが1H-ピラゾール-4-イルを表す場合、ピラゾリル環は1位でメチルにより置換されていてもよく、Aがイソオキサゾール-4-イルを表す場合、イソオキサゾリル環は3位でメチルによりまたは5位でメチルにより置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。Aがピリジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、またはイソオキサゾール-4-イルを表す、請求項1に記載の化合物。Aが式aの基を表し、R11がClまたはFである、請求項1に記載の化合物。R1がBrまたはClを表す、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R1がメチルを表す、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R1が4-モルホリニルカルボニルまたは4-モルホリニルメチルを表す、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R1がトリフルオロメチルを表す、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R1が1個のメチル基で置換されていてもよいピラゾール-4-イルを表す、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R2がブロモを表す、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R2がメチルを表す、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R2が4-モルホリニルメチルまたは4-モルホリニルカルボニルを表す、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R2が1個のメチル基で置換されていてもよいピラゾール-4-イルを表す、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R2が1-ピペリジニルカルボニルまたは1-ピペリジニルメチルを表す、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R2が1個または複数のフルオロ基で置換されていてもよい1-ピロリジニルカルボニルを表す、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R2が-C=ONCH32を表す、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R3、R4、R5、R6およびR7が、独立に水素またはフルオロである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。R3、R4、R5、R6およびR7が水素である、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。R3、R4、R6およびR7が水素であり、R5がフルオロである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。以下の構造:を有する、式Iの化合物またはその塩。請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含んでなる、医薬組成物。治療法において使用するための、請求項1~20のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。パーキンソン病の治療または予防に使用するための、請求項1~20のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1~20のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。請求項1~20のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それが必要な宿主に投与することを含んでなる、パーキンソン病を治療する方法。宿主がヒトである、請求項25に記載の方法。請求項1~20のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んでなる、パーキンソン病の治療または予防に使用するための医薬組成物。以下の実施例により本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することではなく、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための指針を提供することを意図する。本発明の特定の実施態様を記載するが、当業者は、種々の変化および改変が、本発明の精神および範囲から逸脱せずになされ得ることを認識するであろう。略語:DCMジクロロメタンDMSOジメチルスルホキシドDIPEAジイソプロピルエチルアミンEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩HATU2-1H-7-アサベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウランヘキサフルオロリン酸塩HOAt1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOBT1-ヒドロキシベンゾトリアゾールMDAP質量分析直結自動精製NBSN-ブロモスクシンイミドNCSN-クロロスクシンイミドPdPh3P4/palladiumtetrakisテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0SP4Biotage4カラム逐次フラッシュ精製システム説明1メチル2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエートD1塩化チオニル2.16ml、29.6mmolを、2-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸3g、19.72mmolのメタノール20ml中の溶液に滴下した。該溶液を50°Cで24時間加熱した。該溶液を冷却して、溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン20mlに溶解し、水15mlおよび飽和NaHCO3溶液2×10mlで洗浄し、乾燥して、溶媒を真空で除去して、表題化合物を油状物として得た。3.28g。1HNMRDMSO-d6:2.303H、s、3.803H、s、6.61-6.882H、m、7.681H、d、J=7.89Hz、10.481H、s説明2メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエートD2臭素0.47ml、9.03mmolを、メチル2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエート説明1で記載したようにして調製することができる。1.5g、9.03mmolのクロロホルム20ml中の溶液に0°Cで滴下した。該溶液を1時間0°Cで攪拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウム10mlで停止させて、次にジクロロメタン2×10mlで抽出した。合わせた有機層を塩水10mlで洗浄し、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去して表題化合物を白色固体として得た。2.24g。1HNMRDMSO-d6:2.333H、s、3.953H、s、7.031H、s、7.871H、s、10.401H、br.s.説明3メチル2-アセチルオキシ-5-ブロモ-4-メチルベンゾエートD3無水酢酸3.06mL、32.5mmolを、説明2に記載した手順により調製することができるメチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエート3.98g、16.24mmolのピリジン10mL中の溶液に加えた。反応混合物を4時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をSP410~20EtOAc/ヘキサンにより精製し、所望の化合物を油状物として得た4.54g、収率97。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]287/2891HNMRDMSO-d6:2.283H、s、2.403H、s、3.82-3.853H、m、7.301H、s、8.061H、s説明4メチル2-アセチルオキシ-5-ブロモ-4-ブロモメチルベンゾエートD4NBS0.71g、4.01mmolおよび過酸化ベンゾイル0.07g、0.20mmolを、メチル2-アセチルオキシ-5-ブロモ-4-メチルベンゾエート説明3に記載したようにして調製することができる。1.15g、4.01mmolの四塩化炭素20ml中の溶液に加えた。混合物を還流下に18時間加熱し、冷却して、溶媒を真空で除去した。SP410~20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。1.38g。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]366/3681HNMRDMSO-d6:2.313H、s、3.833H、s、4.742H、s、7.591H、s、8.08-8.161H、m説明55-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-4-モルホリニルメチル安息香酸D5トリエチルアミン0.37ml、2.63mmolおよびモルホリン0.15ml、1.71mmolを、メチル2-アセチルオキシ-5-ブロモ-4-ブロモメチルベンゾエート説明4に記載したようにして調製することができる。481mg、1.31mmolのアセトン10ml中の溶液に加えた。混合物を30分間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタン10mlに再溶解し、水10mlで洗浄し、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去し、中間体のモルホリンを得た。該中間体をテトラヒドロフラン4mlに再溶解して、水酸化リチウム126mg、5.26mmolを、続いて水1mlを添加した。混合物を50°Cで90分間加熱した。混合物を冷却して溶媒を真空で除去し、表題化合物を褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。415mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]316/318説明6フェニルメチル5-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD65-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-4-モルホリニルメチル安息香酸説明5に記載したようにして調製することができる。415mg、1.31mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10ml中の溶液に、炭酸カリウム635mg、4.59mmolおよび臭化ベンジル0.34ml、2.89mmolを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。酢酸エチル20mlおよび水20mlを加えて、有機層を分離し、水で洗浄し3×10ml、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去すると、残渣が生じた。カラムクロマトグラフィー10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、表題化合物を油状物として得た。379mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]496/4981HNMRDMSO-d6:1.992H、s、2.076H、s、2.382H、s、5.074H、s、7.27-7.4011H、m説明75-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸D7フェニルメチル5-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明6に記載したようにして調製することができる。379mg、0.76mmolのテトラヒドロフラン6ml中の溶液に、水酸化リチウム110mg、4.58mmolを、続いて水1.5mlを加えた。反応液を週末の間攪拌して、溶媒を真空で除去し、MDAPにより精製して、表題化合物を固体として得た。249mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]406/408LCMS:N15123-52-A1LHD12187-1m/z406/408MH。1HNMRDMSO-d6:2.25-2.354H、m、3.392H、s、3.45-3.554H、m、5.092H、s、6.901H、s、7.272H、dd、J=4.60、2.19Hz、7.332H、t、J=7.34Hz、7.462H、d、J=7.23Hz説明8メチル5-ブロモ-4-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD8炭酸カリウム0.85g、6.12mmolおよび臭化ベンジル0.53ml、4.49mmolを、メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエート1g、4.08mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10ml中の溶液に加えた。混合物を室温で72時間攪拌した。酢酸エチル20mlおよび水20mlを加えて有機層を分離し、水で洗浄し3×10ml、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し10酢酸エチル/ヘキサン、表題化合物を油状物として得た。1.35g。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]335/3371HNMRDMSO-d6:2.383H、s、3.773H、s、5.212H、s、7.29-7.362H、m、7.412H、t、J=7.56Hz、7.45-7.532H、m、7.851H、s説明95-ブロモ-4-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸D9水酸化リチウム0.29g、12.08mmolおよび水4mlを、メチル5-ブロモ-4-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明8に記載したようにして調製することができる。1.35g、4.03mmolのテトラヒドロフラン20ml中の溶液に加えた。反応液を40°Cで18時間加熱した。溶媒を真空で除去して残渣を水20mlと酢酸エチル30mlとに分配した。2NHClを使用して水層をpH2に酸性化した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体として得た。1.26g。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]321/3231HNMRDMSO-d6:2.373H、s、5.202H、s、7.24-7.444H、m、7.492H、d、J=7.45Hz、7.811H、s説明101-4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニルエタノンD103-ブロモ-4-メチルフェノール2g、10.69mmolに、塩化アセチル0.80ml、11.23mmolを加えた。混合物を60°Cで1時間加熱して、冷却し、塩化アルミニウム1.426g、10.69mmolを加えた。混合物を180°Cで40分間加熱して冷却し、5NHCl20mlを添加して20分間攪拌することにより反応を停止させた。固体を濾過して、表題化合物を褐色固体として得た。2.45g。1HNMRDMSO-d6:2.313H、s、2.613H、s、7.241H、s、7.831H、s、11.721H、s説明111-{4-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}エタノンD11炭酸カリウム1.45g、10.48mmolおよび臭化ベンジル0.65ml、5.50mmolを、1-4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニルエタノン説明10に記載したようにして調製することができる。1.2g、5.24mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10ml中の溶液に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水20mlおよび酢酸エチル30mlを加えて有機層を分離し、水で洗浄し2×20ml、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し5~10酢酸エチル/ヘキサン、表題化合物を得た。607mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]319/3211HNMRDMSO-d6:2.303H、s、3.323H、s、5.252H、s、7.32-7.463H、m、7.47-7.533H、m、7.561H、s説明124-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸D121-{4-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}エタノン説明11に記載したようにして調製することができる。607mg、1.90mmolの1,4-ジオキサン10ml中の溶液に、水10ml中の水酸化ナトリウム761mg、19.02mmolを加えた。該溶液を0°Cに冷却して、臭素0.29ml、5.71mmolを添加した。混合物を0°Cで10分間、次に室温で1時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で除去して、2NHClを使用して残渣をpH=2に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出して3×20ml乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。611mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]321/3231HNMRDMSO-d6:2.293H、s、3.351H、br.s.、5.202H、s、7.28-7.464H、m、7.482H、d、J=7.02Hz、7.641H、s説明134-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸D134-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明12に記載したようにして調製することができる。3.61g、11.24mmolのトルエン15ml/トリフルオロ酢酸15ml中の溶液に、チオアニソール1.33ml、11.24mmolを加えた。溶液を18時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。残渣を2NHCl10mlと酢酸エチル30mlとに分配した。有機層を分離し、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去し、チオアニソールを含有する褐色固体として生成物を得た。6:1シクロヘキサン/酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。2.08g。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=229/231説明14メチル4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゾエートD144-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸説明13に記載したようにして調製することができる。1.47g、6.36mmolのメタノール15ml中の溶液に、塩化チオニル0.93ml、12.72mmolを加えた。反応液を50°Cで72時間加熱し、次にDCM20mlおよび水10mlを加えた。有機層を分離して、飽和NaHCO3溶液10mlで洗浄し、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色固体として得た。1.2g。1HNMR400MHz、DMSO-d6;2.283H、s、2.670H、br.s.、3.873H、s、7.241H、s、7.711H、s。説明15メチル2-アセチルオキシ-4-ブロモ-5-メチルベンゾエートD15メチル4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゾエート説明14に記載したようにして調製することができる。1.2g、4.90mmolのピリジン10ml中の溶液に、無水酢酸2.08ml、22.03mmolを加えた。溶液を1時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して、カラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、6:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を白色固体として得た。1.28g。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=288/290説明16メチル2-アセチルオキシ-4-ブロモ-5-ブロモメチルベンゾエートD16メチル2-アセチルオキシ-4-ブロモ-5-メチルベンゾエート説明15に記載したようにして調製することができる。705mg、2.46mmolの四塩化炭素10ml中の溶液に、NBS437mg、2.46mmolおよび過酸化ベンゾイル47.6mg、0.15mmolを加えた。溶液を85°Cで終夜加熱して、冷却し、溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。カラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、6:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を油状物として得た。741mg。LCMS:イオン化しなかった。1HNMR400MHz、DMSO-d6;1.403H、s、2.283H、s、3.833H、s、4.812H、s、7.691H、s、8.201H、s。説明17メチル4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-4-モルホリニルメチルベンゾエートD17メチル2-アセチルオキシ-4-ブロモ-5-ブロモメチルベンゾエート説明16に記載したようにして調製することができる。741mg、2.03mmolのアセトン5ml中の溶液に、トリエチルアミン0.56ml、4.05mmolおよびモルホリン0.23ml、2.63mmolを加えた。混合物を1時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。残渣を酢酸エチル10mlに再溶解して水10mlで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して、油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、3:1~1:1シクロヘキサン/酢酸エチル、生成物を油状物として得た。580mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=330/332説明18メチル2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルメチルベンゾエートD18メチル4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-4-モルホリニルメチルベンゾエート説明17に記載したようにして調製することができる。250mg、0.76mmolの1,2-ジメトキシエタン3ml中の溶液に、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール189mg、0.91mmol、リン酸三カリウム321mg、1.51mmol、およびPdPh3P452.5mg、0.05mmolを加えた。反応液を120°Cで1時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣をN、N-ジメチルホルムアミド4mlに再溶解して、炭酸セシウム493mg、1.15mmolおよび臭化4-フルオロベンジル0.11ml、0.91mmolを加え、混合物を40°Cで3時間加熱した。水10mlおよび酢酸エチル15mlを加えて、有機層を分離して水2×10mlで洗浄し、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、Isolute、メタノール/ジクロロメタン中の107MNH3、表題化合物をゴム状物として得た。333mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=440説明194-フルオロフェニルメチル5-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチルベンゾエートD195-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-4-モルホリニルメチル安息香酸説明5に記載したようにして調製することができる。720mg、2.28mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10ml中の溶液に、炭酸カリウム1102mg、7.97mmolおよび臭化4-フルオロベンジル0.62ml、5.01mmolを加えた。混合物を50°Cで2時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣を水10mlと酢酸エチル15mlとに分配した。有機層を分離し、さらに水2×5mlで洗浄し、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。カラムにより精製してSiO2、6:1~1:1シクロヘキサン/酢酸エチル、生成物を淡黄色油状物として得た。544mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=532/534説明205-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル安息香酸D20フェニルメチル5-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明6に記載したようにして調製することができる。544mg、1.02mmolのテトラヒドロフラン4ml中の溶液に、水酸化リチウム147mg、6.13mmolおよび水1mlを加えた。混合物を50°Cで4時間加熱し、冷却して、2M塩酸3.07ml、6.13mmolで中和した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体として得た。424mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=422/424説明212,4-ジフルオロフェニルメチル5-ブロモ-2-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチルベンゾエートD215-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-4-モルホリニルメチル安息香酸説明5に記載したようにして調製することができる。720mg、2.277mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10ml中の溶液に、炭酸カリウム1102mg、7.97mmolおよび臭化4-フルオロベンジル619μl、5.01mmolを加えた。混合物を50°Cで2時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣を水10mlと酢酸エチル15mlとに分配した。有機層を分離し、さらに水2×5mlで洗浄し、次に乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、6:1~1:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を淡黄色油状物として得た。833mg.MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=568/570説明225-ブロモ-2-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル安息香酸D222、4-ジフルオロフェニルメチル5-ブロモ-2-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチルベンゾエート説明21に記載したようにして調製することができる。833mg、1.466mmolのテトラヒドロフラン4ml中の溶液に、水酸化リチウム211mg、8.79mmolおよび水1mlを加えた。混合物を50°Cで4時間加熱し、冷却して、2M塩酸3.66ml、7.33mmolで中和した。溶媒を真空で除去して表題化合物を白色固体として得た。648mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=442/444説明23メチル2-アセチルオキシ-5-ブロモ-4-ジブロモメチルベンゾエートD23メチル2-アセチルオキシ-5-ブロモ-4-メチルベンゾエート説明3に記載したようにして調製することができる。2.13g、7.42mmolの四塩化炭素20ml中の溶液に、NBS2.64g、14.84mmolおよび過酸化ベンゾイル0.18g、0.74mmolを加えた。混合物85°Cで終夜加熱し、冷却して、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、6:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を白色固体として得た。3.05g。1HNMR400MHz、DMSO-d6;2.313H、s3.833H、s7.311H、s7.821H、s8.121H、s説明24フェニルメチル5-ブロモ-4-ホルミル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD20メチル2-アセチルオキシ-5-ブロモ-4-ジブロモメチルベンゾエート説明23に記載したようにして調製することができる。1g、2.25mmolの1,4-ジオキサン5ml中の溶液に、炭酸カルシウム0.68g、6.74mmolおよび水5mlを加えた。混合物を150°Cで3時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5ml中に懸濁し、炭酸カリウム0.78g、5.62mmolおよび臭化ベンジル0.59ml、4.94mmolを加えて、混合物を18時間攪拌した。酢酸エチル15mlおよび水10mlを加えて、有機層を水2×10mlでさらに洗浄し、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。出発原料の一部が残存していた。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに再溶解して、炭酸カリウム0.78g、5.62mmolおよび臭化ベンジル0.59ml、4.94mmolを加えて50°Cで3時間加熱し、冷却し、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、6:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を油状物として得た。956mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=426説明25フェニルメチル5-ブロモ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD25フェニルメチル5-ブロモ-4-ホルミル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明24に記載したようにして調製することができる。920mg、2.00mmolのテトラヒドロフラン8ml、水5mlおよびジメチルスルホキシド0.8ml中の溶液に、スルファミン酸742mg、7.64mmolおよび2-メチル-1-ブテン0.48ml、4.50mmolを加えた。溶液を0°Cに冷却して、水3ml中の亜塩素酸ナトリウム610mg、6.74mmolを滴下した。45分後に、0°Cで混合物に飽和Na2S2O3溶液20mlを加えて反応を停止させ、酢酸エチル3×10mlで抽出した。有機層を乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して、中間体を油状物として得た。油状物をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに再溶解しておよびジイソプロピルエチルアミン0.79ml、4.50mmol、モルホリン0.29ml、3.37mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール367mg、2.70mmolおよびEDC733mg、3.82mmolを加えた。混合物を4時間攪拌し、次に水10mlおよび酢酸エチル20mlを加えた。有機層を分離してさらに水で洗浄し2×10ml、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去するとゴム状物が得られた。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、1:1酢酸エチル/シクロヘキサン、表題化合物を黄色ゴム状物として得た。730mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=510/512説明265-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸D26フェニルメチル5-ブロモ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明25に記載したようにして調製することができる。730mg、1.430mmolの1,2-ジメトキシエタン6ml中の溶液に、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール357mg、1.72mmol、リン酸三カリウム607mg、2.86mmolおよびPdPh3P499mg、0.09mmolを加え、続いて水0.5mlを加えた。混合物をマイクロ波により130°Cで90分間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、1:1酢酸エチル/シクロヘキサンからメタノール/ジクロロメタン中107MNH3、中間体を得た。この中間体のテトラヒドロフラン4ml中の溶液に、水酸化リチウム103mg、4.29mmolおよび水0.5mlを加えた。該溶液を18時間攪拌した後、2M塩酸2.15ml、4.29mmolで中和した。溶媒を真空で除去して、生成物を固体として得た。603mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=422説明274-フルオロフェニルメチル5-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-ホルミルベンゾエートD27メチル2-アセチルオキシ-5-ブロモ-4-ジブロモメチルベンゾエート説明23に記載したようにして調製することができる。1g、2.25mmolの1,4-ジオキサン5ml/水5ml中の懸濁液に、炭酸カルシウム0.68g、6.74mmolを加えた。混合物をマイクロ波で3.5時間加熱し、冷却して、溶媒を真空で除去した。中間体をN,N-ジメチルホルムアミド10ml中に懸濁して、炭酸カリウム0.78g、5.62mmolおよび臭化4-フルオロベンジル0.61ml、4.94mmolを加え、混合物を終夜攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣を酢酸エチル/H2O10ml/10ml中に取り込んだ。有機層を乾燥して溶媒を真空で除去した。残渣をN、N-ジメチルホルムアミド3mlに再溶解して、炭酸カリウム0.78g、5.62mmolおよび臭化4-フルオロベンジル0.61ml、4.94mmolを加え、2時間攪拌した。酢酸エチル20mlおよび水10mlを加えた。有機層を水2×10mlでさらに洗浄し、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、6:1シクロヘキサン/酢酸エチル表題化合物を油状物として得た。920mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=462説明284-フルオロフェニルメチル5-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルカルボニルベンゾエートD28D284-フルオロフェニルメチル5-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-ホルミルベンゾエート説明27に記載したようにして調製することができる。920mg、2.00mmolのテトラヒドロフラン8ml、水5mlおよびジメチルスルホキシド0.8ml中の溶液に、スルファミン酸658mg、6.78mmolおよび2-メチル-1-ブテン0.430ml、3.99mmolを加えた。溶液を0°Cに冷却して、水3ml中の亜塩素酸ナトリウム541mg、5.98mmolを加えた。0°Cで60分後、反応を飽和Na2S2O3溶液20mlにより停止させ、次に酢酸エチル3×10mlで抽出した。有機層を乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去し、中間体を油状物として得た。油状物をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに再溶解して、ジイソプロピルエチルアミド0.70ml、3.99mmol、モルホリン0.226ml、2.59mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール326mg、2.39mmolおよびEDC650mg、3.39mmolを加え、反応液を72時間攪拌した。水10mlおよび酢酸エチル20mlを加えた。有機層を分離して水で洗浄し2×10ml、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去するとゴム状物が得られた。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、1:1酢酸エチル/シクロヘキサン、表題化合物を黄色ゴム状物として得た。642mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=547説明292-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル安息香酸D294-フルオロフェニルメチル5-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルカルボニルベンゾエート説明28に記載したようにして調製することができる。350mg、0.64mmolの1,2-ジメトキシエタン6ml中の溶液に、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール160mg、0.77mmol、リン酸三カリウム272mg、1.28mmolおよびPdPh3P444.4mg、0.04mmolを加え、続いて水0.5mlを加えた。混合物をマイクロ波により130°Cで2時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製するとSiO2、1:1酢酸エチル/シクロヘキサンからメタノール/ジクロロメタン中107MNH3、黄色ゴム状物が得られた。ゴム状物をテトラヒドロフラン4ml中に再溶解して、水酸化リチウム49mg、2.05mmolを、続いて水0.5mlを加えた。混合物を終夜攪拌して、次に2M塩酸1.02ml、2.04mmolで中和した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を固体として得た。282mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=440説明304-ブロモ-5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸D30メチル4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゾエート説明14に記載したようにして調製することができる。560mg、2.29mmolの四塩化炭素10ml中の溶液に、NBS813mg、4.57mmolおよび過酸化ベンゾイル44.3mg、0.14mmolを加えた。混合物を85°Cで18時間加熱し、次に溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、6:1シクロヘキサン/酢酸エチル、中間体の三臭化物を得た。中間体を1,4-ジオキサン6mlに再溶解して、炭酸カルシウム686mg、6.86mmolおよび水6mlを加えた。混合物を150°Cでマイクロ波により1.5時間加熱した。溶媒を除去して残渣をテトラヒドロフラン/水4:1、20ml中にスラリー化した。水酸化リチウム210mg、8.77mmolを加えて、混合物を50°Cで45分間加熱した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得、それをさらに精製せずにそのまま次のステップで使用した。560mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=243/245説明312-ブロモ-4-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-5-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}カルボニル安息香酸D314-ブロモ-5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸説明30に記載したようにして調製することができる。560mg、2.29mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10ml中の溶液に、炭酸セシウム2234mg、6.86mmolおよび臭化4-フルオロベンジル0.71ml、5.71mmolを加えた。混合物を72時間室温に置き、次にさらに2.5当量の臭化4-フルオロベンジルを加えて、混合物を60°Cで4時間加熱した。酢酸エチル15mlおよび水15mlを加えて有機層を分離し、水2×10mlでさらに洗浄し、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して固体を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、5~15酢酸エチル/シクロヘキサン、中間体を得た。中間体をテトラヒドロフラン8mlおよびジメチルスルホキシド0.8mlに再溶解して、2-メチル-1-ブテン0.49ml、4.57mmolおよびスルファミン酸754mg、7.77mmolを加え、続いて水8ml中の亜塩素酸ナトリウム620mg、6.86mmolを加えた。混合物を0°Cで1時間攪拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液10mlを用いて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し3×15ml、有機層を乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去し、表題化合物をゴム状物として得た。520mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=475/477説明324-フルオロフェニルメチル2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルカルボニルベンゾエートD322-ブロモ-4-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-5-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}カルボニル安息香酸説明31に記載したようにして調製することができる、520mg、1.09mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.38ml、2.18mmol、モルホリン0.14ml、1.63mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール178mg、1.31mmolおよびEDC355mg、1.85mmolを加えた。溶液を3時間攪拌し、溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、1:1シクロヘキサン/酢酸エチル、中間体をゴム状物として得た。該ゴム状物を1,2-ジメトキシエタン5mlに再溶解して、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール227mg、1.09mmol、リン酸三カリウム463mg、2.18mmolおよびPdPh3P476mg、0.07mmolを加えた。混合物を130°Cでマイクロ波により2時間加熱した。溶媒を真空で除去して残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、メタノール/ジクロロメタン中37MNH3、表題化合物をゴム状物として得た。384mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=547説明334-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-4-モルホリニルメチル安息香酸D33メチル4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-4-モルホリニルメチルベンゾエート説明17に記載したようにして調製することができる。350mg、0.96mmolをテトラヒドロフラン4mlに再溶解して、水酸化リチウム69mg、2.87mmolを加え、続いて水1mlを加えた。混合物を50°Cで1時間加熱した。混合物を冷却して溶媒を真空で除去し、表題化合物を褐色油状物として得た。302mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=316/318MH説明34フェニルメチル4-ブロモ-5-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD344-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-4-モルホリニルメチル安息香酸説明33に記載したようにして調製することができる。302mg、0.96mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、炭酸カリウム396mg、2.87mmolおよび臭化ベンジル0.25ml、2.10mmolを加えた。混合物を室温で72時間攪拌した。水10mlおよび酢酸エチル20mlを加えて有機層を分離し、水で洗浄し3×10ml、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去した。SP420~50酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、表題化合物を油状物として得た。305mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=496/498説明354-ブロモ-5-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸D35フェニルメチル4-ブロモ-5-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明34に記載したようにして調製することができる。305mg、0.61mmolのテトラヒドロフラン6ml中の溶液に、水酸化リチウム44.1mg、1.84mmolおよび水1.5mlを加えた。混合物を40°Cで終夜攪拌し、冷却して2NHClを加えた。溶媒を除去して、水3mlを加え、生成物を濾過して表題化合物を白色固体として得、それをさらに精製せずにそのまま次のステップで使用した。170mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=406/408。説明36フェニルメチル5-ブロモ-2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニルベンゾエートD362-ブロモ-5-[フェニルメチルオキシ]-4-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}安息香酸説明24に記載したようにして調製することができるフェニルメチル5-ブロモ-4-ホルミル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートに、スルファミン酸を加えて2-メチル-1-ブテンの存在下で酸化することにより調製することができる;436mg、0.99mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.35ml、1.98mmol、ピペリジン0.15ml、1.48mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール188mg、1.38mmolおよびEDC379mg、1.98mmolを加えた。該溶液を18時間攪拌した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを加えた。有機層を分離して水2×10mlでさらに洗浄し、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、1:1酢酸エチル/シクロヘキサン、表題化合物を白色固体として得た。225mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]509説明37フェニルメチル5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニルベンゾエートD37フェニルメチル5-ブロモ-2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニルベンゾエート説明36に記載したようにして調製することができる。225mg、0.40mmolを1,2-ジメトキシエタン5mlに溶解して、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール103mg、0.49mmol、リン酸三カリウム189mg、0.89mmolおよびPdPh3P427.4mg、0.02mmolを加えた。混合物を125°Cで50分間加熱した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを加えて有機層を分離し、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し1:1酢酸エチル/シクロヘキサン~CH3OH/ジクロロメタン中102MNH3、表題化合物を褐色ゴム状物として得た。160mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]510説明385-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル安息香酸D38フェニルメチル5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニルベンゾエート説明37に記載したようにして調製することができる。194mg、0.38mmolのテトラヒドロフラン4ml中の溶液に、水酸化リチウム33mg、1.38mmolおよび水1mlを加えた。溶液を18時間攪拌し、次に2M塩酸0.69ml、1.38mmolを加えて、溶媒を真空で除去し、表題化合物をゴム状物として得た。170mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]420説明39フェニルメチル5-ブロモ-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD392-ブロモ-5-[フェニルメチルオキシ]-4-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}安息香酸説明24に記載したようにして調製することができるフェニルメチル5-ブロモ-4-ホルミル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートにスルファミン酸を加えて2-メチル-1-ブテンの存在下で酸化することにより調製することができる;436mg、0.99mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.35ml、1.98mmol、ジエチルアミン塩酸塩121mg、1.48mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール188mg、1.38mmolおよびEDC379mg、1.98mmolを加えた。溶液を18時間攪拌した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを加えて有機層を分離し、水2×10mlでさらに洗浄し、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、1:1酢酸エチル/シクロヘキサン、表題化合物を橙色のゴム状物として得た。195mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]468説明40フェニルメチル4-[ジメチルアミノカルボニル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD40フェニルメチル5-ブロモ-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明39に記載したようにして調製することができる。195mgを1,2-ジメトキシエタン5mlに再溶解して、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール103mg、0.49mmol、リン酸三カリウム168mg、0.79mmolおよびPdPh3P434.3mg、0.03mmolを加えた。混合物を125°Cで50分間加熱した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを加えた。有機層を分離して乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、1:1酢酸エチル/シクロヘキサン~CH3OH/ジクロロメタン中102MNH3、表題化合物を褐色ゴム状物として得た。195mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]469説明414-[ジメチルアミノカルボニル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸D41フェニルメチル4-[ジメチルアミノカルボニル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明40に記載したようにして調製することができる。195mg、0.42mmolのテトラヒドロフラン4ml中の溶液に、水酸化リチウム34mg、1.42mmolおよび水1mlを加えた。混合物を18時間攪拌し、次に2M塩酸0.73ml、1.45mmolを加えた。溶媒を真空で除去して表題化合物をゴム状物として得た。154mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]379説明42メチル4-メチル-2-メチルオキシベンゾエートD422-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸2.5g、16.43mmolのアセトン25ml中の懸濁液に、炭酸カリウム7.49g、54.2mmolおよびヨードメタン4.32ml、69.0mmolを加えた。混合物を50°Cで5時間加熱し、冷却してアセトンを真空で除去した。混合物を酢酸エチル30mlと水20mlとに分配した。有機層を分離し、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムにより精製しSiO2、6:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を固体として得た。2.51g。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]181説明43メチル5-ブロモ-4-メチル-2-メチルオキシベンゾエートD43メチル4-メチル2-メチルオキシベンゾエート説明42に記載したようにして調製することができる。2.51g、0.01mmolをクロロホルム40mlに溶解して0°Cに冷却した。臭素0.72ml、13.97mmolを5分かけて滴下した。溶液を1時間攪拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液20mlを加えて有機層を分離し、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去し、表題化合物を白色固体として得た。2.96g。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]259/261説明44メチル4-メチル-2-メチルオキシ-5-トリフルオロメチルベンゾエートD44メチル5-ブロモ-4-メチル-2-メチルオキシベンゾエート説明43に記載したようにして調製することができる。2.5g、9.65mmolのN,N-ジメチルホルムアミド40ml中の混合物に、ヨウ化銅I4.04g、21.23mmolおよびトリフルオロ酢酸カリウム2.94g、19.30mmolを加えた。トルエン10mlを加えて、混合物をDeanStark装置を用いて170°Cで45分間加熱した。トルエンをDeanStarkトラップにより除去して生じた混合物を18時間170°Cで加熱した。混合物を水10mlおよび酢酸エチル20mlで希釈して、固体はセライトを使用して除去した。濾液を取り、有機層を分離して乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、50シクロヘキサン/ジエチルエーテル、表題化合物を白色固体として得た。1.76g。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]249説明45メチル2-ヒドロキシ-4-メチル-5-トリフルオロメチルベンゾエートD45メチル4-メチル-2-メチルオキシ-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明44に記載したようにして調製することができる。1.76g、7.09mmolのジクロロメタン70ml中の溶液に、0°CでBBr314.89ml、14.89mmolを加えた。溶液を2時間攪拌し、2MHCl30mlを加えて、有機層を真空で除去した。残渣を水10mlと酢酸エチル20mlとに分配した。有機層を分離し、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、3:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を油状物として得た。1.37g。MSエレクトロスプレー:イオン化不能説明46メチル2-アセチルオキシ-4-メチル-5-トリフルオロメチルベンゾエートD46メチル2-ヒドロキシ-4-メチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明45に記載したようにして調製することができる。1.37g、5.85mmolをピリジン70mlに再溶解して、無水酢酸1.34ml、14.18mmolを加えた。溶液を2時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去すると油状物が得られた。油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、3:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物をゴム状物として得た。1.53g。MSエレクトロスプレー:イオン化不能説明47メチル2-アセチルオキシ-4-ブロモメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエートおよびメチル2-アセチルオキシ-4-ジブロモメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエートD47メチル2-アセチルオキシ-4-メチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明46に記載したようにして調製することができる。1.53g、5.54mmolの四塩化炭素30ml中の溶液に、NBS1.99g、11.19mmolおよび過酸化ベンゾイル0.18g、0.55mmolを加えた。混合物を85°Cで18時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、5酢酸エチル/シクロヘキサン、純粋なメチル2-アセチルオキシ-4-ジブロモメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート853mgおよび純粋なメチル2-アセチルオキシ-4-ブロモメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート530mgを得た。説明48メチル2-ヒドロキシ-4-モルホリノメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエートD48メチル2-アセチルオキシ-4-ブロモメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明47に記載したようにして調製することができる。309mg、0.87mmolのアセトン5ml中の溶液に、トリエチルアミン0.24ml、1.74mmolおよびモルホリン0.10ml、1.13mmolを加え、溶液を2時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチル10mlに溶解し、水10mlで洗浄して乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。300mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]320説明49メチル4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチルベンゾエートD49メチル2-ヒドロキシ-4-モルホリノメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明48に記載したようにして調製することができる。300mg、0.94mmolをN,N-ジメチルホルムアミド5ml中に取り込み、炭酸セシウム340mg、1.04mmolおよび臭化ベンジル0.16ml、1.31mmolを加えた。混合物を40°Cで18時間加熱した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを加えて、有機層を分離し、水で洗浄し2×10ml、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して1:1シクロヘキサン/酢酸エチル~メタノール/ジクロロメタン中107MNH3、表題化合物を油状物として得た。248mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]410説明504-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチル安息香酸D50メチル4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明49に記載したようにして調製することができる。248mg、0.61mmolを、テトラヒドロフラン4mlに溶解した。LiOH43.8mg、1.83mmolおよび水1mlを加えて、混合物を40°Cで2時間加熱した。混合物を冷却して2M塩酸0.96ml、1.91mmolを加え、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。240mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]396説明51メチル2-ヒドロキシ-4-1-ピペリジニルメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエートD51メチル2-アセチルオキシ-4-ブロモメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明47に記載したようにして調製することができる。240mg、0.68mmolのアセトン5ml中の溶液に、トリエチルアミン0.19ml、1.35mmolおよびピペリジン0.09ml、0.88mmolを加えた。溶液を18時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチル10ml中に取り込み、水で洗浄し10ml、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。228mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]318説明52メチル2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエートD52メチル2-ヒドロキシ-4-1-ピペリジニルメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明51に記載したようにして調製することができる。230mg、0.72mmolをN,N-ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、炭酸セシウム264mg、0.81mmolおよび臭化ベンジル0.12ml、1.01mmolを加えた。混合物を40°Cで18時間加熱した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを加え、有機層を分離して水で洗浄し2×10ml、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し1:1シクロヘキサン/酢酸エチル~メタノール/ジクロロメタン中107MNH3、表題化合物を油状物として得た。232mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]408説明532-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルメチル-5-トリフルオロメチル安息香酸D53メチル2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明52に記載したようにして調製することができる。232mg、0.57mmolをテトラヒドロフラン4mlに溶解して、LiOH38.8mg、1.62mmolおよび水1mlを加えた。混合物を40°Cで2時間加熱した。混合物を冷却して、2M塩酸0.84ml、1.69mmolを加え、溶媒を真空で除去して表題化合物を油状物として得た。223mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]394説明54フェニルメチル4-ホルミル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチルベンゾエートD54メチル2-アセチルオキシ-4-ジブロモメチル-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明47に記載したようにして調製することができる。300mg、0.69mmolの1,4-ジオキサン4ml中の溶液に、炭酸カルシウム208mg、2.07mmolおよび水4mlを加えた。混合物をマイクロ波により150°Cで4時間加熱した。溶媒を真空で除去して、N,N-ジメチルホルムアミド5ml中に懸濁し、炭酸セシウム563mg、1.73mmolおよび臭化ベンジル0.18ml、1.52mmolを加えた。混合物を60°Cで1時間加熱し、冷却して、酢酸エチル20mlおよび水10mlを加えた。有機層を分離し、水2×10mlでさらに洗浄し、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに再溶解して、炭酸セシウム563mg、1.73mmolおよび臭化ベンジル0.18ml、1.52mmolを加えた。混合物を60°Cで18時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル15mlおよび水10mlを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し2×10ml、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して5シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を油状物として得た。80mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]415説明555-[フェニルメチルオキシ]-4-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル安息香酸D55フェニルメチル4-ホルミル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明54に記載したようにして調製することができる。80mg、0.19mmolのテトラヒドロフラン4ml、水2mlおよびジメチルスルホキシド0.4ml中の溶液に、スルファミン酸63.7mg、0.66mmolおよび2-メチル-1-ブテン0.04ml、0.39mmolを加えた。溶液を0°Cに冷却して、水2ml中の亜塩素酸ナトリウム52.4mg、0.58mmolを滴下した。60分後混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液20mlを加えて反応を停止させ、酢酸エチル3×10mlで抽出した。有機層を乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して、表題化合物を油状物として得た。71mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]431説明56フェニルメチル4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチルベンゾエートD565-[フェニルメチルオキシ]-4-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル安息香酸説明55に記載したようにして調製することができる。71mg、0.16mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.07ml、0.39mmol、モルホリン0.03ml、0.29mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール34.2mg、0.25mmolおよびEDC66.6mg、0.35mmolを加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを加えて、有機層を分離し、水で洗浄し2×10ml、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、1:1酢酸エチル/シクロヘキサン、表題化合物を固体として得た。66mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]500説明57フェニルメチル2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル-5-トリフルオロメチルベンゾエートD575-[フェニルメチルオキシ]-4-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル安息香酸説明55に記載したようにして調製することができる。142mg、0.14mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン120μl、ピペリジン0.05ml、0.52mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール60mg、およびEDC120mgを加えた。溶液を18時間攪拌した。水10mlおよび酢酸エチル10mlを加えて、有機層を分離し、水で洗浄し2×10ml、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、1:1酢酸エチル/シクロヘキサン、表題化合物をゴム状物として得た。170mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]498説明582-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル-5-トリフルオロメチル安息香酸D58フェニルメチル2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明57に記載したようにして調製することができる。170mg、0.34mmolのテトラヒドロフラン4ml中の溶液に、LiOH24.55mg、1.03mmolおよび水1mlを加えた。溶液を45°Cで1時間、次に室温18時間加熱した。2M塩酸0.51ml、1.03mmolを加えて溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル20mlと2MHCl10mlとに分配した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して表題化合物を得た。139mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]408説明59メチル5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエートD59メチル2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエート2g、12.04mmolのアセトニトリル30ml中の溶液に、NCS1.69g、12.64mmolを加えた。溶液を100°Cで2時間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタン20mlに再溶解して水10mlおよびNaHCO3溶液15mlで洗浄し、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムにより精製しSiO2、5酢酸エチル/シクロヘキサン表題化合物を固体として得た。2.42g。説明60メチル2-アセチルオキシ-5-クロロ-4-メチルベンゾエートD60メチル5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエート説明59に記載したようにして調製することができる。2.42g、12.04mmolをピリジン10mlに溶解して、無水酢酸2.39ml、25.3mmolを加えた。混合物を4時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、3:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を油状物として得た。2.64g。説明61メチル2-アセチルオキシ-5-クロロ-4-ジブロモメチルベンゾエートD61メチル5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエート説明59に記載したようにして調製することができる。2.63g、13.11mmolの四塩化炭素20ml中の溶液に、NBS4.78g、26.9mmolおよび過酸化ベンゾイル0.25g、0.79mmolを加えた。混合物を85°Cで終夜加熱した。混合物を冷却して溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、5酢酸エチル/シクロヘキサン、表題化合物を油状物として得た。4.2g。説明62フェニルメチル5-クロロ-4-ホルミル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD62メチル2-アセチルオキシ-5-クロロ-4-ジブロモメチルベンゾエート説明61に記載したようにして調製することができる。2.1g、5.24mmolと炭酸カルシウム1.05g、10.49mmolとの1,4-ジオキサン5ml/水5ml中の混合物を150°Cで6時間加熱した。溶媒を真空で除去して、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5ml中に懸濁した。炭酸セシウム3.76g、11.54mmolおよび臭化ベンジル0.94ml、7.87mmolを加えた。混合物を50°Cで18時間加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドを除去して、残渣を2MHCl20mlと酢酸エチル15mlとに分配した。有機層を分離して乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに再溶解して、炭酸セシウム3.76g、11.54mmolおよび臭化ベンジル0.94ml、7.87mmolを加えた。混合物を2時間50°Cで加熱して冷却し、次に酢酸エチル15mlおよび水10mlを加えた。有機層を水で洗浄した2×15ml。有機層を乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し6:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を純白でない固体として得た。1.4g。説明632-クロロ-5-[フェニルメチルオキシ]-4-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}安息香酸D63フェニルメチル5-クロロ-4-ホルミル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明62に記載したようにして調製することができる。1.4g、3.68mmolのテトラヒドロフラン8ml中の溶液に、ジメチルスルホキシド0.8mlおよび2-メチル-1-ブテン0.79ml、7.35mmolおよびスルファミン酸1.21g、12.50mmolを加えた。溶液を0°Cに冷却して水8ml中の亜塩素酸ナトリウム1.00g、11.03mmolを加えた。混合物を1時間攪拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え15ml、混合物をさらに10分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し3×20ml、有機層を水10ml、2MHCl10mlで洗浄し、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去し、表題化合物を純白でない固体として得た。1.46g。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]395説明64フェニルメチル5-クロロ-4-[3、3-ジフルオロ-1-ピロリジニルカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD642-クロロ-5-[フェニルメチルオキシ]-4-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}安息香酸説明63に記載したようにして調製することができる。480mg、1.21mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.63ml、3.63mmol、3,3-ジフルオロピロリジン208mg、1.45mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール198mg、1.45mmolおよびEDC417mg、2.18mmolを加えた。該溶液を18時間攪拌し、次に水10mlおよび酢酸エチル15mlを加えて、有機層を分離した。有機層を水2×10mlでさらに洗浄し、乾燥してMgSO4、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して2:1~1:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を橙色固体として得た。444mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]486。説明655-クロロ-4-[3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸D65フェニルメチル5-クロロ-4-[3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明64に記載したようにして調製することができる。444mg、0.92mmolをテトラヒドロフラン4mlに溶解して、LiOH66.6mg、2.78mmolおよび水1mlを加えた。該溶液を45°Cで90分間加熱した。2M塩酸1.39ml、2.78mmolを加えて、溶媒を真空で除去した。固体を2MHCl5mlと酢酸エチル40mlとに分配し、有機層を分離して、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して、表題化合物を褐色固体として得た。374mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]396説明66フェニルメチル5-クロロ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエートD662-クロロ-5-[フェニルメチルオキシ]-4-{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}安息香酸説明63に記載したようにして調製することができる。480mg、1.21mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.63ml、3.63mmol、モルホリン0.13ml、1.45mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール198mg、1.45mmolおよびEDC417mg、2.18mmolを加えた。該溶液を18時間攪拌した。水10mlおよび酢酸エチル15mlを加えて有機層を分離した。有機層を水2×10mlでさらに洗浄し、乾燥してMgSO4溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、1:1シクロヘキサン/酢酸エチル、表題化合物を橙色固体として得た。381mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]466。説明675-クロロ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸D67フェニルメチル5-クロロ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンゾエート説明66に記載したようにして調製することができる。381mg、0.82mmolを再溶解してテトラヒドロフラン4mlおよびLiOH64mg、2.67mmolおよび水1mlを加えた。該溶液を45°Cで90分間加熱した、2M塩酸1.33ml、2.66mmolを加えて溶媒を真空で除去した。固体を2MHCl5mlと酢酸エチル40mlとに分配した。有機層を乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去して褐色固体を得た。381mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]376。説明682-4-フルオロベンジルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリン-4-カルボニル安息香酸.D684-フルオロベンジル5-ブロモ-2-4-フルオロベンジルオキシ-4-モルホリン-4-カルボニルベンゾエート380mg、0.696mmol説明19に記載したようにして調製することができるの1,2-ジメトキシエタンDME10mL/水1.00mL中の溶液に、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール217mg、1.043mmol、テトラキス48.2mg、0.042mmol、リン酸三カリウム295mg、1.391mmolを加えた。バイアルを封じて130onで25min間加熱した。混合物を水50mlで希釈して酢酸エチル3×50mlで抽出し、有機層を合わせ、乾燥してMgSO4、ビュッヒで減圧下に蒸発させた。この中間体を精製することは試みずにテトラヒドロフランTHF10.00mL/水1.00mLの混合物中に取り込み、水酸化リチウム33.3mg、1.391mmolを加えた。次に混合物を80°Cで3時間加熱した。混合物を冷却して水50mlで希釈し、2MHCl水溶液を使用してpH2に酸性化した。形成された固体を濾別して、水で洗浄し2×20ml、真空中で風乾して表題化合物を純白でない固体として得た。収量:300mgMSエレクトロスプレー:m/z[MH]440。説明692-ベンジルオキシ-5-ブロモ-N-3-クロロフェニル-4-モルホリノメチルベンズアミドD695-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸D7に記載したようして調製することができる1g、2.461mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF20mL中の溶液に、EDC0.849g、4.43mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.503g、3.69mmol、3-クロロアニリン0.504mL、4.92mmol、DIPEA0.860mL、4.92mmolを加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。DMFをビュッヒで減圧下に除去して、残渣をDCM50ml中に取り込み、水で洗浄した2×20ml。DCMをビュッヒで減圧下に蒸発させ、残渣を、Companionを使用して0~50酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。それは放置すると固化した。収量:400mgMSエレクトロスプレー:m/z[MH]517。説明70メチル5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエートD70メチル2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエート2g、12.04mmolのアセトニトリル30mL中の溶液に、NCS1.688g、12.64mmolを加えた。該溶液を100°Cで2時間攪拌して次に冷却した。溶媒を真空で除去した。残渣をDCM20mL中に再溶解し、水10mLおよびNaHCO3溶液15mLで洗浄し、MgSO4で乾燥して溶媒を真空で除去した。カラムにより精製してSi、Isolute、5EtOAc/シクロヘキサン、表題生成物を固体として得た2.42g、収率100。1HNMR400MHz、CDCl3:2.383H、s、3.953H、s、6.881H、s、7.801H、s、10.581H、s。説明71メチル2-アセトキシ-5-クロロ-4-メチルベンゾエートD71メチル2-アセトキシ-5-クロロ-4-メチルベンゾエートD70に記載したようして調製することができる2.42g、12.04mmolのピリジン10mL中の溶液に、無水酢酸2.385mL、25.3mmolを加えた。該溶液を4時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。残渣をカラムにより精製しSi、Isolute、3:1シクロヘキサン/EtOAc、表題生成物を油状物として得た2.64g、収率90。1HNMR400MHz、CDCl3:2.353H、s、2.423H、s、3.873H、s、7.001H、s、8.011H、s。説明72メチル2-アセトキシ-5-クロロ-4-ジブロモメチルベンゾエートD72メチル5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエートD71に記載したようして調製することができる2.63g、13.11mmolの四塩化炭素20mL中の溶液に、NBS4.78g、26.9mmolおよび過酸化ベンゾイル0.254g、0.787mmolを加えた。混合物を85°Cで終夜攪拌し、次に冷却した。溶媒を真空で除去した。カラムにより精製してSi、Isolute、5EtOAc/シクロヘキサン、表題生成物を油状物として得た4.2g、収率80。1HNMR400MHz、CDCl3:2.383H、s、3.903H、s、7.001H、s、7.751H、s、8.001H、s。LCMS:MH=401説明73ベンジル2-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-ホルミルベンゾエートD73メチル2-アセチルオキシ-5-クロロ-4-ジブロモメチルベンゾエートD72に記載したようして調製することができる2.1g、5.24mmolおよび炭酸カルシウム1.050g、10.49mmolの1,4-ジオキサン5mL/水5.00mL中の混合物を150°C6時間20分攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミドDMF5.00mL中に懸濁して、炭酸セシウム3.76g、11.54mmolおよび臭化ベンジル0.936mL、7.87mmolを加えた。混合物を50°Cで2時間攪拌して次に冷却した。EtOAc15mLおよび水10mLを加えて、有機層をさらに水2×15mLで洗浄し、MgSO4で乾燥して、真空で濃縮した。カラムにより精製して6:1シクロヘキサン/EtOAc、表題生成物を純白でない固体として得た1.4g、収率70。LCMS:MH=381説明745-ベンジルオキシ-4-ベンジルオキシカルボニル-2-クロロ安息香酸D74ベンジル2-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-ホルミルベンゾエートD73に記載したようして調製することができる1.4g、3.68mmolのテトラヒドロフランTHF8mLおよびジメチルスルホキシドDMSO0.8mL中の溶液に、2-メチル-1-ブテン0.792mL、7.35mmolおよびスルファミン酸1.214g、12.50mmolを加えた。該溶液を0°Cに冷却して、亜塩素酸ナトリウム0.997g、11.03mmolの水溶液8mLを加えた。混合物を1時間攪拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液15mLを加え、混合物をさらに10分間攪拌した。混合物をEtOAc3×20mLで抽出した。有機層を水10mLおよび2MHCl10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、表題生成物を純白でない固体として得た1.46g、収率100。LCMS:[M-H]-=395説明75ベンジル2-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-カルボニルベンゾエートD755-ベンジルオキシ-4-ベンジルオキシカルボニル-2-クロロ安息香酸D74に記載したようして調製することができる500mg、1.260mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の溶液に、DIPEA0.660mL、3.78mmol、1-メチルピペラジン0.182mL、1.638mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール206mg、1.512mmolおよびEDC435mg、2.268mmolを加えた。混合物を室温で8時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をDCM10mLに再溶解して水で洗浄し10mL、MgSO4で乾燥して真空で濃縮した。カラムにより精製してSi、Isolute、MeOH/DCM中102MNH3、表題生成物を黄色固体として得た400mg、収率66。LCMS:MH=479説明762-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-カルボニル安息香酸D76ベンジル2-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-カルボニルベンゾエートD75に記載したようして調製することができる400mg、0.837mmolのテトラヒドロフランTHF5.00mL中の溶液に、水酸化リチウム63.4mg、2.65mmolおよび水1.5mLを加えた。混合物を40°Cで2時間攪拌した。冷却した後、2M塩酸1.386mL、2.77mmolを加えた。溶媒を真空で除去して、表題生成物を粗固体として得た324mg、推定収率100。LCMS:MH=389実施例15-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミドE1ジイソプロピルエチルアミン0.08ml、0.47mmol、HOBT43.0mg、0.28mmol,4-ピリダジンアミン33.4mg、0.35mmolおよびEDC90mg、0.47mmolを、5-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明7に記載したようにして調製することができる。95mg、0.23mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に加えた。混合物を終夜攪拌し、溶媒を真空で除去して、固体を1:1メタノール/DMSOで再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。56.1mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]483/4851HNMRDMSO-d6:2.29-2.434H、m、3.50-3.636H、m、5.302H、s、7.24-7.404H、m、7.492H、d、J=6.80Hz、7.831H、s、8.021H、dd、J=5.92、2.63Hz、9.071H、dd、J=5.92、0.88Hz、9.19-9.301H、m10.821H、s実施例25-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE2ジイソプロピルエチルアミン72.2μl、0.414mmol、HOBT38.0mg、0.248mmol、3-アミノピリジン29.2mg、0.310mmolおよびEDC79mg、0.414mmolを、5-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明7に記載したようにして調製することができる。84mg、0.207mmolのN,N-ジメチルホルムアミド中の溶液に加えた。反応液を週末を通して攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。30mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]484/4861HNMRDMSO-d6:2.30-2.444H、m、3.52-3.656H、m、5.312H、s、7.26-7.435H、m、7.512H、d、J=6.80Hz、7.841H、s、8.01-8.161H、m、8.291H、dd、J=4.71、1.43Hz、8.701H、d、J=2.41Hz、10.381H、s方法Bジイソプロピルエチルアミン132μl、0.76mmol、HOBT69.7mg、0.46mmol、3-アミノピリジン53.5mg、0.57mmolおよびEDC145mg、0.76mmolを、5-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明7に記載したようにして調製することができる。154mg、0.38mmolのN,N-ジメチルホルムアミド中の溶液に加えた。反応液を終夜攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。42mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]481/483実施例35-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミドE3Na2CO30.25ml、0.25mmolおよびパラジウムテトラキス8.61mg、7.45μmolを、5-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミド実施例1に記載したようして調製することができる;60mg、0.12mmolおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸18.76mg、0.149mmolの1,2-ジメトキシエタン3ml中の溶液に加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで1時間加熱して、溶媒を真空で除去した。残渣をMDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。8mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4851HNMRDMSO-d6:2.324H、br.s.、3.14-3.488H、m、3.883H、s、5.322H、s、7.25-7.404H、m、7.511H、d、J=7.02Hz、7.641H、s、7.951H、s、8.051H、dd、J=5.81、2.74Hz、8.171H、s、9.061H、d、J=5.92Hz、9.271H、d、J=1.97Hz、10.781H、s実施例45-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE4Na2CO30.23ml、0.23mmolおよびパラジウムテトラキス7.91mg、6.84μmolを、5-ブロモ-4-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミド実施例2に記載したようして調製することができる;55mg、0.11mmolおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸17.23mg、0.137mmolの1,2-ジメトキシエタン3ml中の溶液に加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで1時間加熱して、溶媒を真空で除去した。残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。27mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4841HNMRDMSO-d6:2.334H、br.s.、3.16-3.629H、m、5.332H、s、7.25-7.435H、m、7.46-7.592H、m、7.672H、d、J=5.48Hz、7.951H、s、8.121H、d、J=8.55Hz、8.22-8.351H、m、8.721H、d、J=2.19Hz、10.391H、s実施例55-ブロモ-4-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミドE54-ピリダジンアミン207mg、2.18mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.52ml、2.97mmolおよびHATU904mg、2.38mmolを、5-ブロモ-4-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明9に記載したようにして調製することができる。636mg、1.98mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10ml中の溶液に加えた。混合物を2時間攪拌したが、10分後には溶液から固体が激しく析出していた。固体を濾過して酢酸エチル10mlで洗浄し、表題化合物を得た。475mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]398/4001HNMRDMSO-d6:2.423H、s、5.252H、s、7.28-7.434H、m、7.512H、dd、J=7.78、1.43Hz、7.821H、s、7.991H、dd、J=5.92、2.85Hz、9.051H、dd、J=5.92、0.88Hz、9.13-9.231H、m、10.721H、s実施例65-ブロモ-4-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE63-アミノピリジン193mg、2.06mmol、およびHATU852mg、2.24mmolを、5-ブロモ-4-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明9に記載したようにして調製することができる。600mg、1.87mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10ml中の溶液に加えた。反応液を終夜攪拌して固体を濾過した。溶媒を真空で除去して水を加えた。固体を濾過して酢酸エチル10mlで洗浄し、白色固体を得た。生成物を合わせて表題化合物を純白でない固体として得た。508mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]397/3991HNMRDMSO-d6:2.423H、s、5.262H、s、7.28-7.425H、m、7.542H、d、J=7.23Hz、7.841H、s、8.061H、d、J=8.33Hz、8.271H、d、J=4.60Hz、8.621H、d、J=2.19Hz、10.311H、s実施例74-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE71-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール86mg、0.42mmol、パラジウムテトラキス26.2mg、0.02mmolおよびNa2CO30.76ml、0.76mmolを、5-ブロモ-4-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミド実施例6に記載したようして調製することができる;150mg、0.38mmolの1,2-ジメトキシエタン3ml中の溶液に加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで1時間加熱した。溶媒を真空で除去して残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。73mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]3991HNMRDMSO-d6:2.443H、s、3.883H、s、5.282H、s、7.251H、s、7.30-7.454H、m、7.572H、d、J=6.58Hz、7.661H、s、7.701H、s、7.961H、s、8.071H、dd、J=8.33、1.53Hz、8.261H、dd、J=4.60、1.32Hz、8.621H、d、J=2.41Hz、10.291H、s実施例84-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミドE81-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール86mg、0.42mmol、パラジウムテトラキス26.1mg、0.02mmolおよびNa2CO30.75ml、0.75mmolを、5-ブロモ-4-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミド実施例5に記載したようして調製することができる。150mg、0.38mmolの1,2-ジメトキシエタン3ml中の溶液に加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで1時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残渣にメタノール5mlを加えて粉砕し、固体を濾過して表題化合物を純白でない固体として得た。90mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4001HNMRDMSO-d6:2.443H、s、3.883H、s、5.272H、s、7.251H、s、7.30-7.433H、m、7.542H、d、J=6.58Hz、7.662H、d、J=7.02Hz、7.92-8.042H、m、9.031H、d、J=5.92Hz、9.161H、d、J=1.97Hz、10.671H、br.s.実施例94-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE93-アミノピリジン52.7mg、0.56mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.16ml、0.93mmolおよびHATU266mg、0.70mmolを、4-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明12に記載したようにして調製することができる。150mg、0.47mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に加えた。該溶液を終夜攪拌し、固体を濾過して生成物を白色固体として得た76mg。第2クロップを得た31mg。2つのクロップを合わせて表題化合物を白色固体として得た。107mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]397/3991HNMRDMSO-d6:2.343H、s、5.262H、s、7.30-7.414H、m、7.46-7.583H、m、7.661H、s、8.01-8.101H、m、8.281H、dd、J=4.60、1.53Hz、8.661H、d、J=2.41Hz、10.311H、s実施例104-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミドE104-アミノピリダジン53.3mg、0.56mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.16ml、0.93mmolおよびHATU266mg、0.70mmolを、4-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明12に記載したようにして調製することができる。150mg、0.47mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に加えた。混合物を終夜攪拌した。固体を濾過して水2mlおよびメタノール3mlで洗浄し、生成物を白色固体として得た80mg。第2クロップを得た33mg。クロップを合わせて表題化合物を白色固体として得た。113mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]398/4001HNMRDMSO-d6:2.343H、s、5.252H、s、7.25-7.413H、m、7.482H、dd、J=7.67、1.53Hz、7.571H、s、7.641H、s、7.991H、dd、J=5.92、2.63Hz、9.051H、dd、J=5.92、1.10Hz、9.201H、dd、J=2.74、0.99Hz、10.731H、s実施例115-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE11炭酸ナトリウム0.30ml、0.30mmolを、1,2-ジメトキシエタン3ml中の4-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミド実施例9に記載したようして調製することができる;59mg、0.15mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール37.1mg、0.18mmolおよびパラジウムテトラキス10.30mg、8.91μmolに加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで1時間加熱し、溶媒を真空で除去して、固体をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。30mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]3991HNMRDMSO-d6:2.383H、s、3.923H、s、5.322H、s、7.24-7.445H、m、7.52-7.673H、m、7.841H、s、8.01-8.152H、m、8.181H、s、8.261H、dd、J=4.60、1.10Hz、8.601H、d、J=2.19Hz、10.281H、s実施例125-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミドE12炭酸ナトリウム0.32ml、0.32mmolを、1,2-ジメトキシエタン3ml中の4-ブロモ-5-メチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミド実施例10に記載したようして調製することができる;64mg、0.16mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール40.1mg、0.19mmolおよびPdPh3P411.14mg、9.64μmolに加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで1時間加熱し、溶媒を真空で除去して、固体にDMSO/メタノール1:1、1mlを加えて粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。9mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4001HNMRDMSO-d6:2.383H、s、3.923H、s、5.312H、s、7.19-7.454H、m、7.47-7.643H、m、7.851H、s、8.011H、dd、J=5.81、2.74Hz、8.131H、s、9.041H、d、J=5.70Hz、9.141H、d、J=1.97Hz、10.651H、s実施例132-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルメチル-N-3-ピリジニルベンズアミドE13メチル2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルメチルベンゾエート説明18に記載したようにして調製することができる。155mg、0.353mmolのテトラヒドロフラン4ml中の溶液に、水酸化リチウム31mg、1.29mmolを加え、続いて水1mlを加えた。混合物を50°Cで1時間加熱した。2M塩酸0.79ml、1.59mmolを加えて溶媒を真空で除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド4mlに再溶解して、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.71mmol、3-アミノピリジン43.2mg、0.46mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール57.6mg、0.42mmolおよびEDC101mg、0.53mmolを加えた。溶液を終夜攪拌し、次に溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。84mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5021HNMR400MHz、DMSO-d6;2.35-2.444H、m、3.44-3.502H、m、3.594H、t、J=4.14Hz、3.87-3.983H、m、5.312H、s、7.15-7.272H、m、7.28-7.402H、m、7.622H、dd、J=8.53、5.52Hz、7.741H、s、7.871H、s、8.061H、d、J=8.78Hz、8.131H、s、8.20-8.311H、m、8.611H、d、J=2.26Hz、10.231H、s。実施例142-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルメチル-N-4-ピリダジニルベンズアミドE14メチル2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルメチルベンゾエート説明18に記載したようにして調製することができる。144mg、0.33mmolのテトラヒドロフラン4ml中の溶液に、水酸化リチウム23.54mg、0.98mmolおよび水1mlを加えた。混合物を室温で18時間攪拌して、次に2M塩酸0.79ml、1.59mmolで中和し、溶媒を真空で除去して。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド4mlに再溶解した。ジイソプロピルエチルアミン0.11m、0.66mmol、4-ピリダジンアミン40.5mg、0.43mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール53.5mg、0.39mmolおよびEDC94mg、0.49mmolを加えて、溶液を3時間攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。57mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5031HNMR400MHz、DMSO-d6;2.34-2.464H、m、3.43-3.492H、m、3.594H、t、J=4.14Hz、3.923H、s、5.302H、s、7.212H、t、J=8.91Hz、7.331H、s、7.602H、dd、J=8.66、5.65Hz、7.701H、s、7.871H、s、7.991H、dd、J=5.77、2.76Hz、8.141H、s、9.051H、d、J=5.77Hz、9.161H、d、J=1.76Hz、10.611H、s。実施例155-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル-N-3-ピリジニルベンズアミドE155-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル安息香酸説明20に記載したようにして調製することができる。150mg、0.35mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml中の溶液に、3-アミノピリジン39.9mg、0.42mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.71mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール57.7mg、0.42mmolおよびEDC102mg、0.53mmolを加えた。混合物を18時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して固体を得た。MDAPにより精製して、表題化合物を固体として得た。95mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=500/502実施例165-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-N-3-メチル-4-イソオキサゾリル-4-4-モルホリニルメチルベンズアミドE165-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル安息香酸説明20に記載したようにして調製することができる。150mg、0.35mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml中の溶液に、3-メチル-4-イソオキサゾールアミン41.6mg、0.42mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.71mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール57.7mg、0.42mmolおよびEDC102mg、0.53mmolを加えた。混合物を18時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去すると残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しメタノール/ジクロロメタン中107MNH3、表題化合物を固体として得た。178mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=504/506実施例172-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルメチル-N-3-ピリジニルベンズアミドE175-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル-N-3-ピリジニルベンズアミド実施例15に記載したようして調製することができる;95mg、0.19mmolの1,2-ジメトキシエタン5ml中の溶液に、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール47.4mg、0.23mmol、PdPh3P413.16mg、0.01mmolおよび炭酸ナトリウム0.38ml、0.38mmolを加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで35分間加熱して、冷却し、溶媒を真空で除去すると固体が得られた。MDAPにより精製して表題化合物を無色のゴム状物として得た。36mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=m/z5021HNMR400MHz、DMSO-d6;1.68-1.854H、m、2.25-2.404H、m、3.60-3.672H、m、3.883H、s、5.302H、s、7.212H、t、J=8.91Hz、7.291H、s、7.371H、dd、J=8.28、4.77Hz、7.582H、dd、J=8.41、5.65Hz、7.662H、d、J=7.78Hz、7.941H、s、8.111H、d、J=8.78Hz、8.281H、dd、J=4.64、1.13Hz、8.721H、d、J=2.01Hz、10.341H、s。実施例182-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-N-3-メチル-4-イソオキサゾリル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルメチルベンズアミドE185-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-N-3-メチル-4-イソオキサゾリル-4-4-モルホリニルメチルベンズアミド実施例16に記載したようして調製することができる;89mg、0.18mmolの1,2-ジメトキシエタン3ml中の溶液に、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール40.4mg、0.19mmol、炭酸ナトリウム0.35ml、0.35mmolおよびPdPh3P412.23mg、10.59μmolを加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで35分間加熱し、溶媒を真空で除去して残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。12mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5061HNMR400MHz、DMSO-d6;1.963H、s、2.29-2.424H、m、3.51-3.656H、m、3.883H、s、5.312H、s、7.18-7.452H、m、7.55-7.824H、m、7.91-8.032H、m、8.531H、br.s.、9.151H、s、9.821H、br.s.。実施例195-ブロモ-2-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル-N-3-ピリジニルベンズアミドE195-ブロモ-2-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル安息香酸説明22に記載したようにして調製することができる。150mg、0.34mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml中の溶液に、3-アミノピリジン38.3mg、0.41mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.68mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール55.4mg、0.41mmolおよびEDC98mg、0.51mmolを加えた。混合物を終夜攪拌し、溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。カラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、メタノール/ジクロロメタン中107MNH3、表題化合物を固体として得た。162mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=518/5201HNMR400MHz、DMSO-d6;2.38-2.454H、m、3.172H、d、J=5.27Hz、3.53-3.664H、m、5.28-5.392H、m、7.091H、td、J=8.34、2.38Hz、7.34-7.432H、m、7.56-7.661H、m、7.821H、s、7.89-8.011H、m、8.03-8.131H、m、8.291H、dd、J=4.64、1.38Hz、8.691H、d、J=2.26Hz、10.331H、s。実施例202-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルメチル-N-3-ピリジニルベンズアミドE205-ブロモ-2-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル-N-3-ピリジニルベンズアミド実施例9に記載したようして調製することができる;162mg、0.31mmolの1,2-ジメトキシエタン5ml中の溶液に、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール78mg、0.38mmol、PdPh3P421.67mg、0.02mmolおよび炭酸ナトリウム0.63ml、0.63mmolを加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで35分間加熱し、冷却して溶媒を真空で除去した。MDAPにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た。75mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5201HNMR400MHz、DMSO-d6;2.29-2.424H、m、3.53-3.656H、m、3.82-3.963H、m、5.342H、s、7.101H、td、J=8.47、2.13Hz、7.26-7.452H、m、7.59-7.732H、m、7.961H、s、8.05-8.183H、m、8.281H、dd、J=4.64、1.38Hz、8.711H、d、J=2.26Hz、10.301H、s。実施例215-ブロモ-2-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-N-3-メチル-4-イソオキサゾリル-4-4-モルホリニルメチルベンズアミドE215-ブロモ-2-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-4-4-モルホリニルメチル安息香酸説明22に記載したようにして調製することができる。150mg、0.34mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.68mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール55.4mg、0.41mmol、3-メチル-4-イソオキサゾールアミン塩酸塩39.9mg、0.41mmolおよびEDC98mg、0.51mmolを加えた。反応液を18時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製しSiO2、酢酸エチル、表題化合物を固体として得た。162mg。LCMS:m/z523MH。実施例222-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}-N-3-メチル-4-イソオキサゾリル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルメチルベンズアミドE225-ブロモ-2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-N-3-メチル-4-イソオキサゾリル-4-4-モルホリニルメチルベンズアミド実施例21に記載したようして調製することができる;89mg、0.18mmolの1,2-ジメトキシエタン3ml中の溶液に、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール40.4mg、0.19mmol、炭酸ナトリウム0.35ml、0.35mmolおよびPdPh3P412.23mg、10.59μmolを加えた。混合物をマイクロ波により120°Cで35分間加熱し、溶媒を真空で除去して残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。12mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5241HNMR400MHz、DMSO-d6;2.003H、s、2.31-2.434H、m、3.46-3.686H、m、3.883H、s、5.362H、br.s.、7.05-7.231H、m、7.392H、s、7.54-7.823H、m、7.951H、s、9.141H、s、9.781H、s。実施例235-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE235-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明26に記載したようにして調製することができる。150mg、0.36mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.71mmol、3-アミノピリジン40.2mg、0.43mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール58.1mg、0.43mmolおよびEDC116mg、0.61mmolを加えた。反応液を18時間攪拌して、次に溶媒を真空で除去した。残渣をMDAPにより精製して、表題化合物を黄色ゴム状物として得た。111mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=4981HNMR400MHz、DMSO-d6;2.79-3.113H、m、3.44-3.745H、m、3.79-3.962H、m、5.15-5.362H、m、7.201H、s、7.29-7.423H、m、7.45-7.633H、m、7.761H、s、7.851H、s、8.02-8.192H、m、8.291H、dd、J=4.64、1.38Hz、8.731H、d、J=2.26Hz、10.441H、s。実施例245-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミドE245-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明26に記載したようにして調製することができる。150mg、0.36mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.71mmol、4-アミノピリダジン33.8mg、0.36mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール58.1mg、0.43mmolおよびEDC116mg、0.61mmolを加えた。反応液を18時間攪拌して次に溶媒を真空で除去した。残渣をMDAPにより精製して、表題化合物を黄色ゴム状物として得た。117mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=4991HNMR400MHz、DMSO-d6;2.74-3.113H、m、3.41-3.765H、m、3.81-3.953H、m、5.15-5.382H、m、7.221H、s、7.26-7.413H、m、7.482H、d、J=6.78Hz、7.591H、s、7.751H、s、7.851H、s、8.031H、dd、J=5.90、2.64Hz、9.071H、d、J=5.77Hz、9.271H、d、J=1.76Hz、10.871H、s。実施例25N-3-メチル-4-イソオキサゾリル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンズアミドE255-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明26に記載したようにして調製することができる。44mg、0.10mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.04ml、0.21mmol、3-メチル-4-イソオキサゾールアミン20.48mg、0.21mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール21.32mg、0.16mmolおよびEDC34.0mg、0.18mmolを加えた。反応液を18時間攪拌して、次に溶媒を真空で除去した。残渣をMDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。43mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5021HNMR400MHz、DMSO-d6;1.92s、3H、2.80-3.13m、3H、3.35-3.72m、5H、3.92s、3H、5.13-5.41m、2H、7.24s、1H、7.33-7.45m、3H、7.47-7.62m、3H、7.85d、J=3.01Hz、2H、9.16s、1H、9.90s、1H。実施例262-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル-N-3-ピリジニルベンズアミドE262-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル安息香酸説明29に記載したようにして調製することができる。12mg、0.02mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン4.15μL、0.02mmol、3-アミノピリジン2.23mg、0.02mmolおよびHATU9.03mg、0.02mmolを加えた。反応液を18時間攪拌して、次に溶媒を真空で除去した。残渣をMDAPにより精製し表題化合物をゴム状物として得た。4.8mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5161HNMR400MHz、MeOD;2.84-2.992H、m、3.05-3.191H、m、3.38-3.845H、m、3.943H、s、5.302H、s、7.07-7.202H、m、7.251H、s、7.391H、dd、J=8.41、4.89Hz、7.53-7.623H、m、7.801H、s、8.021H、s、8.071H、dt、J=8.47、1.91Hz、8.261H、d、J=3.76Hz、8.541H、d、J=2.26Hz。実施例272-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル-N-4-ピリダジニルベンズアミドE272-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-4-モルホリニルカルボニル安息香酸説明29に記載したようにして調製することができる。95mg、0.22mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.08ml、0.43mmol、4-ピリダジンアミン24.67mg、0.26mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール35.3mg、0.26mmolおよびEDC62.2mg、0.32mmolを加えた。混合物を2時間攪拌して、溶媒を真空で除去し、残渣をMDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。50mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5171HNMR400MHz、DMSO-d6;2.73-3.113H、m、3.46-3.765H、m、3.903H、s、5.14-5.352H、m、7.11-7.283H、m、7.47-7.643H、m、7.751H、s、7.851H、s、8.021H、dd、J=5.90、2.64Hz、9.071H、d、J=5.77Hz、9.281H、d、J=2.01Hz、10.841H、s。実施例282-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルカルボニル-N-3-ピリジニルベンズアミドE284-フルオロフェニルメチル2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルカルボニルベンゾエート説明32に記載したようにして調製することができる。191mg、0.35mmolのテトラヒドロフラン6ml中の溶液に、水酸化リチウム60mg、2.51mmolおよび水1.5mlを加えた。混合物を3時間攪拌して、次に2M塩酸1.26ml、2.51mmolで中和した。溶媒を真空で除去して残渣をN,N-ジメチルホルムアミド6mlに再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.70mmol、3-アミノピリジン39.4mg、0.42mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール57.0mg、0.42mmolおよびEDC100mg、0.52mmolを加えた。反応液を18時間攪拌して、次に溶媒を真空で除去し、残渣をMDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5161HNMR400MHz、DMSO-d6;2.75-3.163H、m、3.37-3.715H、m、3.82-3.973H、m、5.352H、s、7.232H、t、J=8.78Hz、7.31-7.492H、m、7.53-7.673H、m、7.741H、s、7.981H、s、8.071H、d、J=8.53Hz、8.281H、dd、J=4.64、1.38Hz、8.631H、d、J=2.51Hz、10.291H、s。実施例292-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルカルボニル-N-4-ピリダジニルベンズアミドE294-フルオロフェニルメチル2-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-4-モルホリニルカルボニルベンゾエート説明32に記載したようにして調製することができる。191mg、0.35mmolのテトラヒドロフラン6ml中の溶液に、水酸化リチウム60mg、2.51mmolおよび水1.5mlを加えた。混合物を3時間攪拌して、次に2M塩酸1.26ml、2.51mmolで反応を停止させた。溶媒を真空で除去し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド6mlに再溶解して、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.70mmol、4-ピリダジンアミン39.8mg、0.42mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール57.0mg、0.42mmolおよびEDC100mg、0.52mmolを加えた。反応液を18時間攪拌して次に溶媒を真空で除去し、残渣をMDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。64mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=5171HNMR400MHz、DMSO-d6;2.74-3.133H、m、3.35-3.755H、m、3.86-3.963H、m、5.332H、s、7.15-7.292H、m、7.431H、s、7.50-7.663H、m、7.741H、s、7.94-8.072H、m、8.95-9.101H、m、9.201H、d、J=1.76Hz、10.691H、s。実施例304-ブロモ-5-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE304-ブロモ-5-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明35に記載したようにして調製することができる。100mg、0.25mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン0.09ml、0.49mmol、HOBT45.2mg、0.30mmol、3-アミノピリジン30.1mg、0.32mmolおよびEDC94mg、0.49mmolを加えた。混合物を50°Cで5時間加熱して溶解させた。溶媒を真空で除去してMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。67mg。MSエレクトロスプレー:m/z、[MH]=481/4831HNMRDMSO-d6:2.36-2.474H、m、3.51-3.646H、m、5.282H、s、7.30-7.454H、m、7.49-7.603H、m、7.751H、s、8.061H、dd、J=8.55、1.75Hz、8.281H、dd、J=4.71、1.43Hz、8.651H、d、J=2.41Hz、10.311H、s実施例315-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル-N-3-ピリジニルベンズアミドE315-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル安息香酸説明38に記載したようにして調製することができる。80mg、0.19mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.13ml、0.76mmol、3-アミノピリジン32.3mg、0.34mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール46.7mg、0.34mmolおよびEDC91mg、0.48mmolを加えた。溶液を3時間攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。33mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4961HNMRDMSO-d6:0.78-0.991H、m、1.15-1.331H、m、1.34-1.614H、m、2.82-3.092H、m、3.52-3.702H、m、3.863H、s、5.20-5.362H、m、7.141H、s、7.29-7.424H、m、7.512H、d、J=6.78Hz、7.56-7.631H、m、7.761H、s、7.841H、s、8.121H、d、J=8.53Hz、8.291H、d、J=3.76Hz、8.741H、d、J=2.01Hz、10.431H、s。実施例32N,N-ジメチル-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニル-1,4-ベンゼンジカルボキシアミドE324-[ジメチルアミノカルボニル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明41に記載したようにして調製することができる。152mg、0.41mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.15ml、0.83mmol、3-アミノピリジン50.8mg、0.54mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール73.5mg、0.54mmolおよびEDC159mg、0.83mmolを加えた。溶液を3時間攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。112mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4561HNMRDMSO-d6:2.623H、s、2.983H、s、3.863H、s、5.272H、d、J=5.52Hz、7.161H、s、7.25-7.444H、m、7.47-7.613H、m、7.781H、s、7.841H、s、8.111H、d、J=8.53Hz、8.291H、d、J=3.51Hz、8.731H、d、J=2.26Hz、10.431H、s。実施例332-ベンジルオキシ-4-モルホリノメチル-N-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE334-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチル安息香酸説明50に記載したようにして調製することができる。120mg、0.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.11ml、0.61mmol、3-アミノピリジン42.8mg、0.46mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール53.7mg、0.40mmolおよびEDC116mg、0.61mmolを加えた。溶液を2時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。黄色の残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。106mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4721HNMRDMSO-d6:2.29-2.404H、m、3.51-3.594H、m、3.652H、s、5.392H、s、7.22-7.454H、m、7.532H、d、J=7.03Hz、7.611H、s、7.951H、s、8.07-8.191H、m、8.301H、dd、J=4.77、1.51Hz、8.721H、d、J=2.51Hz、10.441H、s。実施例344-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE344-4-モルホリニルメチル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチル安息香酸説明50に記載したようにして調製することができる。120mg、0.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.11ml、0.61mmol、4-ピリダジンアミン43.3mg、0.46mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール53.7mg、0.40mmolおよびEDC116mg、0.61mmolを加えた。反応液を3時間攪拌し、溶媒を真空で除去して黄色油状物を得た。MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。72mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4731HNMRDMSO-d6:2.27-2.424H、m、3.51-3.614H、m、3.632H、s、5.382H、s、7.26-7.423H、m、7.512H、d、J=6.78Hz、7.621H、s、7.941H、s、8.031H、dd、J=5.90、2.64Hz、9.081H、d、J=5.77Hz、9.281H、d、J=2.01Hz、10.851H、s。実施例352-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルメチル-N-3-ピリジニル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE352-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルメチル-5-トリフルオロメチル安息香酸説明53に記載したようにして調製することができる。112mg、0.29mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.10ml、0.57mmol、3-アミノピリジン40.2mg、0.43mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール50.4mg、0.37mmolおよびEDC109mg、0.57mmolを加えた。反応液を3時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して黄色油状物を得た。MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。69mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4701HNMRDMSO-d6:1.33-1.546H、m、2.25-2.394H、m、3.582H、s、5.362H、s、7.28-7.444H、m、7.542H、d、J=7.03Hz、7.641H、s、7.941H、s、8.101H、d、J=8.53Hz、8.301H、d、J=3.76Hz、8.711H、d、J=2.01Hz、10.411H、s。実施例362-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルメチル-N-4-ピリダジニル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE362-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルメチル-5-トリフルオロメチル安息香酸説明53に記載したようにして調製することができる。112mg、0.29mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.10ml、0.57mmol、4-ピリダジンアミン40.6mg、0.43mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール50.4mg、0.37mmolおよびEDC109mg、0.57mmolを加えた。反応液を18時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去して黄色油状物を得た。MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。66mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4711HNMRDMSO-d6:1.29-1.606H、m、2.23-2.415H、m、3.50-3.702H、m、5.362H、s、7.18-7.443H、m、7.46-7.572H、m、7.641H、s、7.931H、s、8.021H、dd、J=5.90、2.64Hz、9.081H、d、J=5.77Hz、9.271H、d、J=2.51Hz、10.841H、s。実施例374-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE37フェニルメチル4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明56に記載したようにして調製することができる。64mg、0.13mmolのテトラヒドロフラン3ml中の溶液に、水酸化リチウム9.21mg、0.38mmolおよび水0.75mlを加えた。溶液を45°Cで1時間加熱し、冷却して2M塩酸0.19ml、0.38mmolを加えた。溶媒を真空で除去して残渣をN、N-ジメチルホルムアミド4mlに再溶解した。ジイソプロピルエチルアミン0.06ml、0.32mmol、3-アミノピリジン18.09mg、0.19mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール22.67mg、0.17mmolおよびEDC44.2mg、0.23mmolを加えて、混合物を18時間攪拌した。酢酸エチル20mlおよび水10mlを加えて、有機層をさらに水2×5mlで洗浄し、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去するとゴム状物が得られた。MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。38mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4861HNMRDMSO-d6:2.99-3.192H、m、3.37-3.776H、m、5.372H、d、J=3.76Hz、7.26-7.475H、m、7.512H、d、J=6.78Hz、8.001H、s、8.101H、d、J=8.53Hz、8.311H、d、J=4.77Hz、8.721H、d、J=2.26Hz、10.511H、s。実施例384-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE38フェニルメチル4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]-5-トリフルオロメチルベンゾエート説明56に記載したようにして調製することができる。80mg、0.16mmolのテトラヒドロフラン4ml中の溶液に、水酸化リチウム11.51mg、0.48mmolおよび水1mlを加えた。混合物を45°Cで1時間加熱し、冷却して2M塩酸0.24ml、0.48mmolを加えた。溶媒を真空で除去すると残渣が生じた。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド4mlに再溶解して、ジイソプロピルエチルアミン0.06ml、0.32mmol、4-ピリダジンアミン19.80mg、0.21mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール28.3mg、0.21mmolおよびEDC55.3mg、0.29mmolを加えた。混合物を72時間攪拌した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを加えて有機層を分離し、水10mlでさらに洗浄し、乾燥しMgSO4、溶媒を真空で除去するとゴム状物が生じた。MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。30mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4871HNMRDMSO-d6:2.96-3.162H、m、3.37-3.806H、m、5.25-5.442H、m、7.27-7.413H、m、7.41-7.513H、m、7.93-8.082H、m、9.091H、d、J=6.02Hz、9.271H、d、J=1.76Hz、10.951H、s。実施例392-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル-N-3-ピリジニル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE392-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル-5-トリフルオロメチル安息香酸説明58に記載したようにして調製することができる。69mgをN,N-ジメチルホルムアミド4mlに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン0.06ml、0.34mmolおよびHATU130mg、0.34mmolを加えて、溶液を5分間攪拌し次に3-アミノピリジン32.2mg、0.34mmolを加えた。溶液を90分間攪拌し、溶媒を真空で除去して残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。29mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4841HNMRDMSO-d6:1.23-1.726H、m、2.96-3.102H、m、3.48-3.732H、m、5.372H、s、7.28-7.435H、m、7.512H、d、J=6.78Hz、7.981H、s、8.06-8.151H、m、8.311H、dd、J=4.77、1.26Hz、8.731H、d、J=2.26Hz、10.501H、s。実施例402-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル-N-4-ピリダジニル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE402-[フェニルメチルオキシ]-4-1-ピペリジニルカルボニル-5-トリフルオロメチル安息香酸説明58に記載したようにして調製することができる。70mg、0.17mmolをN,N-ジメチルホルムアミド4mlに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン0.06ml、0.34mmolおよびHATU131mg、0.34mmolを加えた。混合物を5分間攪拌して、次に4-ピリダジンアミン32.7mg、0.34mmolを加えた。溶液を90分間攪拌し、溶媒を真空で除去して残渣をMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。30mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4851HNMRDMSO-d6:1.20-1.726H、m、2.97-3.102H、m、3.45-3.732H、m、5.362H、s、7.23-7.435H、m、7.482H、d、J=6.78Hz、7.91-8.102H、m、9.081H、d、J=5.77Hz、9.271H、d、J=1.76Hz、10.941H、br.s.。実施例415-クロロ-4-[3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE415-クロロ-4-[3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明65に記載したようにして調製することができる。90mg、0.23mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.08ml、0.46mmol、HATU156mg、0.41mmolおよび3-アミノピリジン25.7mg、0.27mmolを加えた。該溶液を18時間攪拌した。溶媒を真空で除去するとゴム状物が生じた。MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。65mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4721HNMRDMSO-d6:2.41-2.602H、m、3.391H、t、J=7.40Hz、3.591H、t、J=12.42Hz、3.751H、t、J=7.53Hz、3.931H、t、J=13.18Hz、5.282H、s、7.26-7.435H、m、7.492H、d、J=6.53Hz、7.771H、d、J=2.01Hz、8.091H、d、J=8.78Hz、8.301H、dd、J=4.77、1.25Hz、8.711H、d、J=2.26Hz、10.481H、d、J=8.03Hz。実施例425-クロロ-4-[3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミドE425-クロロ-4-[3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明65に記載したようにして調製することができる。90mg、0.23mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.08ml、0.46mmol、HATU156mg、0.41mmolおよび4-ピリダジンアミン26.0mg、0.27mmolを加えた。該溶液を18時間攪拌した。溶媒を真空で除去してMDAPにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。68mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4731HNMRDMSO-d6:2.40-2.602H、m、3.37-3.431H、m、3.52-3.671H、m、3.751H、t、J=7.53Hz、3.931H、t、J=13.05Hz、5.272H、s、7.29-7.455H、m、7.471H、s、7.781H、d、J=3.01Hz、8.011H、dd、J=5.77、2.51Hz、9.081H、d、J=5.77Hz、9.261H、d、J=1.51Hz、10.921H、br.s.。実施例435-クロロ-4-[3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルカルボニル]-N-3-メチル-4-イソオキサゾリル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンズアミドE435-クロロ-4-[3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルカルボニル]-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明65に記載したようにして調製することができる。90mg、0.23mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.08ml、0.46mmol、HATU156mg、0.41mmolおよび3-メチル-4-イソオキサゾールアミン26.8mg、0.27mmolを加えた。溶液を18時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。65mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4761HNMRDMSO-d6:1.943H、d、J=3.26Hz、2.40-2.602H、m、3.401H、t、J=7.28Hz、3.54-3.681H、m、3.751H、t、J=7.53Hz、3.931H、t、J=13.18Hz、5.282H、s、7.32-7.454H、m、7.512H、d、J=6.78Hz、7.811H、s、9.161H、s、9.971H、br.s.。実施例445-クロロ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-3-ピリジニルベンズアミドE445-クロロ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明67に記載したようにして調製することができる。90mg、0.24mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.08ml、0.48mmol、HATU164mg、0.43mmolおよび3-アミノピリジン27.0mg、0.29mmolを加えた。溶液を72時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、MDAPにより精製して表題化合物を白色固体として得た。55mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4521HNMRDMSO-d6:3.142H、t、J=4.52Hz、3.542H、t、J=3.51Hz、3.62-3.724H、m、5.21-5.332H、m、7.29-7.415H、m、7.492H、d、J=6.53Hz、7.741H、s、8.05-8.141H、m、8.301H、dd、J=4.52、1.25Hz、8.711H、d、J=2.51Hz、10.471H、s。実施例455-クロロ-N-3-クロロフェニル-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]ベンズアミドE445-クロロ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明67に記載したようにして調製することができる。90mg、0.24mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.08ml、0.48mmol、HATU164mg、0.43mmolおよび3-クロロアニリン0,03ml、0.29mmolを加えた。該溶液を2時間攪拌して溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、Isolute、1:1酢酸エチル/シクロヘキサン、表題化合物を白色固体として得た。55mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]485/4871HNMRクロロホルム-d:3.18-3.432H、m、3.56-3.691H、m、3.70-3.864H、m、3.88-4.001H、m、5.16-5.272H、m、7.031H、d、J=7.78Hz、7.08-7.204H、m、7.535H、s、8.351H、s、9.851H、s。実施例465-クロロ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]-N-4-ピリダジニルベンズアミドE465-クロロ-4-4-モルホリニルカルボニル-2-[フェニルメチルオキシ]安息香酸説明67に記載したようにして調製することができる。90mg、0.24mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.08ml、0.48mmol、HATU164mg、0.43mmolおよび4-アミノピリダジン26.8mg、0.29mmolを加えた。溶液を2時間攪拌して溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2、Isolute、1:1酢酸エチル/シクロヘキサン、表題化合物を白色固体として得た。71mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4531HNMRDMSO-d6:3.132H、t、J=4.77Hz、3.51-3.592H、m、3.62-3.734H、m、5.252H、d、J=4.02Hz、7.27-7.414H、m、7.42-7.522H、m、7.741H、s、8.001H、dd、J=5.77、2.76Hz、9.071H、d、J=5.77Hz、9.241H、d、J=1.76Hz。実施例472-4-フルオロベンジルオキシ-N-3-フルオロフェニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリン-4-カルボニルベンズアミドE472-4-フルオロベンジルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリン-4-カルボニル安息香酸150mg、0.341mmol説明68に記載したようにして調製することができるのN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の溶液に、EDC98mg、0.512mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール55.8mg、0.410mmol、DIPEA0.119mL、0.683mmol、3-フルオロアニリン0.049mL、0.512mmolを加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。有機物質を蒸発させ、MDAPを使用して残渣を精製し、表題化合物を得た。収量:85mgMSエレクトロスプレー:m/z[MH]5331HNMR400MHz、クロロホルム-dppm2.85-3.193H、m3.40-3.662H、m3.65-3.903H、m3.94-4.073H、m5.282H、s6.74-6.872H、m7.141H、s7.17-7.303H、m7.31-7.421H、m7.572H、dd、J=8.28、5.27Hz7.661H、s7.741H、s8.411H、s9.931H、s実施例48N-3-クロロフェニル-2-4-フルオロベンジルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリン-4-カルボニルベンズアミドE482-4-フルオロベンジルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリン-4-カルボニル安息香酸150mg、0.341mmol説明68に記載したようにして調製することができるのN,N-ジメチルホルムアミドDMF3mL中の溶液に、EDC98mg、0.512mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール55.8mg、0.410mmol、DIPEA0.119mL、0.683mmol、3-クロロアニリン0.054mL、0.512mmolを加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。有機物質を蒸発させ、MDAPを使用して残渣を精製し、表題化合物を得た。収量:58mgMSエレクトロスプレー:m/z[MH]5491HNMR400MHz、クロロホルム-dppm2.80-3.153H、m3.572H、d、J=10.54Hz3.62-3.883H、m3.973H、s5.232H、s6.96-7.122H、m7.12-7.306H、m7.532H、dd、J=8.53、5.27Hz7.59-7.732H、m8.371H、s実施例492-ベンジルオキシ-N-3-クロロフェニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリノメチルベンズアミドE49マイクロ波バイアル中で、2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-N-3-クロロフェニル-4-モルホリノメチルベンズアミド400mg、0.775mmol説明68に記載したようにして調製することができるの1,4-ジオキサン5mL中の溶液に、テトラキス53.8mg、0.047mmol、炭酸ナトリウム1.551mL、1.551mmolを加え、バイアルを封じて、マイクロ波条件下で130°Cに30分間加熱した。混合物をビュッヒで減圧下に蒸発させるとゴム状物が生じ、これを、Companionを使用して50~100酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出させて表題化合物を得た。収量:130mgMSエレクトロスプレー:m/z[MH]518。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm2.38-2.594H、m3.542H、s3.67-3.784H、m3.983H、s5.292H、s7.011H、d、J=7.53Hz7.141H、t、J=8.28Hz7.21-7.354H、m7.47-7.584H、m7.611H、s7.721H、s8.281H、s10.021H、s。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.344H、br.s.3.41-3.646H、m3.883H、s5.312H、s7.131H、s7.25-7.415H、m7.46-7.573H、m7.662H、d、J=3.01Hz7.761H、br.s.7.941H、s10.321H、s実施例502-ベンジルオキシ-N-3-クロロフェニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリノメチルベンズアミド、塩酸塩E502-ベンジルオキシ-N-3-クロロフェニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリノメチルベンズアミド43mg、0.083mmol実施例49に記載したようにして調製することができるのメタノール3mL中の溶液に、過剰の1,4-ジオキサンHCl溶液1mL、11.69mmolを室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、ビュッヒで減圧下に蒸発させる淡黄色固体が得られた。エーテル5mlを加えて固体を粉砕し、固体を濾別して表題化合物を淡黄色固体として得た。収量:44mg1HNMR400MHz、メタノール-d4dppm3.022H、br.s.3.652H、s3.924H、br.s.3.97-4.133H、m4.542H、s5.472H、s7.071H、dt、J=6.40、2.20Hz7.13-7.252H、m7.37-7.514H、m7.602H、d、J=5.27Hz7.821H、s7.90-8.013H、m実施例512-ベンジルオキシ-N-3-クロロフェニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリノメチルベンズアミド、マレイン酸塩E512-ベンジルオキシ-N-3-クロロフェニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-モルホリノメチルベンズアミド43mg、0.083mmol実施例49に記載したようにして調製することができるのメタノール3mL中の溶液に、AH10119マレイン酸塩9.65mg、0.083mmolを加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。該溶液をビュッヒで減圧に蒸発させるとゴム状物が生じ、エーテル5mlを加えてこれを粉砕し、表題化合物を白色固体として得た。収量:34mgMSエレクトロスプレー:m/z[MH]518。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.634H、br.s.3.654H、br.s.3.74-3.965H、m5.322H、s6.202H、s7.131H、d、J=7.03Hz7.26-7.455H、m7.45-7.593H、m7.662H、s7.761H、br.s.7.941H、s10.351H、s実施例522-ベンジルオキシ-N-3-クロロフェニル-4-モルホリノメチル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE522-ベンジルオキシ-4-モルホリノメチル-5-トリフルオロメチル安息香酸説明50に記載したようして調製することができる。270mg、0.683mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の溶液に、DIPEA0.239mL、1.366mmol、3-クロロアニリン72.0μl、0.683mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール112mg、0.819mmolおよびEDC262mg、1.366mmolを加えた。該溶液を3時間攪拌して、次にEtOAc20mlと水15mlとに分配した。有機層を分離して、さらに水2×20mlで洗浄し、乾燥してMgSO4溶媒を除去した。カラムにより精製してSiO2、Isolute、3:1~1:1シクロヘキサン/EtOAc、生成物を白色固体として得た。205mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]5051HNMRDMSO-d6:2.27-2.404H、m、3.30-3.394H、m、3.646H、m、5.362H、s、7.141H、dd、J=8.03、1.25Hz、7.27-7.434H、m、7.523H、d、J=6.78Hz、7.601H、s、7.731H、s、7.931H、s、10.371H、s。実施例532-ベンジルオキシ-N-3-フルオロフェニル-4-モルホリノメチル-5-トリフルオロメチルベンズアミドE532-ベンジルオキシ-4-モルホリノメチル-5-トリフルオロメチル安息香酸270mg、0.683mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の溶液に、DIPEA0.239mL、1.366mmol、3-フルオロアニリン0.086mL、0.888mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール112mg、0.819mmolおよびEDC262mg、1.366mmolを加えた。該溶液を3時間攪拌し次にEtOAc20mlと水15mlとに分配した。有機層を分離して、さらに水2×20mlで洗浄し、乾燥してMgSO4および溶媒を除去した。カラムにより精製してSiO2、Isolute3:1~1:1シクロヘキサン/EtOAc、生成物を白色固体として得た。133mg。MSエレクトロスプレー:m/z[MH]4891HNMRクロロホルム-d:2.46-2.594H、m、3.62-3.836H、m、5.332H、s、6.70-6.821H、m、6.82-6.921H、m、7.10-7.232H、m、7.47-7.605H、m、7.711H、s、8.621H、s、9.891H、br.s.。実施例542-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-カルボニル-N-ピリジン-3-イルベンズアミドE542-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-カルボニル安息香酸D76に記載したようして調製することができる108mg、0.278mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の溶液に、DIPEA0.97ml、0.555mmol、3-アミノピリジン39.2mg、0.417mmolおよび1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOAt45mg、0.333mmolおよびEDC96mg、0.5mmolを加えた。溶液を終夜攪拌した。溶媒を真空で除去して残渣をMDAPにより精製してtartan、高pH、25分作動白色固体を得た33mg、収率9。1HNMR400MHz、CDCl3:2.213H、s、2.24-2.262H、m、2.38-2.412H、m、3.11-3.142H、m、3.63-3.672H、m、5.272H、s、7.30-7.375H、m、7.48-7.502H、m、7.731H、s、8.08-8.101H、m、8.29-8.301H、m、8.69-8.721H、m、10.441H、s。LCMS:MH=465.3実施例552-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-カルボニル-N-ピリダジン-4-イルベンズアミドE55実施例55は、当業者に知られた改変を有する異なった出発原料を使用して、実施例54で記載した手順にしたがって調製することができる。1HNMR400MHz、CDCl3:2.213H、s、2.24-2.282H、m、2.37-2.402H、m、3.12-3.132H、m、3.65-3.662H、m、5.262H、s、7.31-7.395H、m、7.46-7.481H、m、7.751H、s、8.01-8.3031H、m、9.091H、d、J=4、9.271H、d、J=4、10.931H、s。LCMS:MH=466.3実施例562-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-カルボニル-N-ピリダジン-3-イルベンズアミドE56実施例56も、当業者に知られた改変を有する異なった出発原料を使用して、実施例54で記載した手順にしたがって調製することができる。1HNMR400MHz、CDCl3:2.203H、s、2.23-2.252H、m、2.36-2.412H、m、3.11-3.132H、m、3.63-3.672H、m、5.332H、s、7.30-7.354H、m、7.49-7.502H、m、7.74-7.761H、m、7.801H、s、8.41-8.431H、m、9.01-9.031H、m、11.281H、s。LCMS:MH=466.2実施例572-ベンジルオキシ-5-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-カルボニル-N-フェニルベンズアミドE57実施例57は、当業者に知られた改変を有する異なった出発原料を使用することにより、実施例54に記載した手順にしたがって調製することができる。1HNMR400MHz、CDCl3:3.14-3.162H、m、3.54-3.562H、m、3.66-3.694H、m、5.272H、s、7.06-7.101H、m、7.29-7.386H、m、7.512H、d、J=4、7.582H、d、J=8、7.731H、s、10.231H、s。LCMS:MH=451.2生物学的データ上で述べたように、本発明の化合物は、LRRK2阻害剤であり、LRRK2により媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物の生物学的活性は、候補化合物のLRRK2阻害剤としての活性を決定するための任意の適当なアッセイならびに組織およびインビボモデルを使用して決定することができる。6His-Tev-LRRK21326-2527の産生残基1326~2527をコードするLRRK2のcDNAは、Dundee大学から受け取ったM.Jaleeletal.,2007,BiochemJ,405:407-417に記載されている。この遺伝子フラグメントを、BamHIおよびNotIの制限部位を使用してpFB-HTbInvitrogen中にサブクローニングした。LRRK2プラスミドを、Invitrogenにより記載されたBAC-to-BACプロトコルにしたがってバキュロウイルスゲノム中で組み替えた。ヨトウガSpodopterafrugiperdaSf9の昆虫細胞中へのトランスフェクションを、CellfectinInvitrogenを使用して製造業者のプロトコルにしたがって実施した。Sf9細胞を、Excell420SAFCBiosciencesの成長培地中で、27°C、震盪フラスコ中80rpmで、バイオリアクターに接種するために十分な量になるまで成長させた。細胞を、作業体積100リットルのバイオリアクターApplikon中27°Cで、40溶解した酸素および60~150rpmの攪拌速度で、必要量の細胞濃度約4×106細胞/mlが得られるまで成長させた。昆虫細胞にバキュロウイルスを感染多重度MOI3で感染させた。培養を発現期まで48時間継続した。感染した細胞を、成長培地から2500×gでViafugeCarr連続遠心分離器を使用して80リットル/時間の流速で遠心分離により取り出した。細胞ペレットを直ちに凍結し、続いて精製のために供給した。100gのペレットを、水浴中27°Cで200mlの細胞溶解緩衝液/緩衝液A50mmolトリスHCl、pH8.5、300mmolNaCl、1mmolDTT、10グリセリン、1ml/Lのcalbiochemの完全プロテアーゼ阻害剤カクテルおよびベンゾナーゼ20μl/300mlを用いて解凍させた後、氷上で100mlごとにdounceホモジナイザーで20ストロークを使用してホモジナイズした。次に懸濁液を100,000×gで90分間、4°Cで遠心分離した。溶解産物を不溶性ペレットからデカントして、10カラム体積の緩衝液Aで予め平衡させてある5mlのhisHPカラム上に装填した1サイクル量につき1.5ml/分で。次にカラムを、10カラム体積の緩衝液A、10カラム体積の緩衝液B緩衝液A1MNaClおよび10カラム体積の緩衝液C緩衝液A20mmolイミダゾールで洗浄した。次にカラムを、15カラム体積の緩衝液D緩衝液A300mmolイミダゾールで溶出して、各2.5mlの分画を収集した。全ての洗浄および溶出を2.5ml/分で実施した。関心のあるタンパク質を含有することをSDS-PAGEにより確認した分画を溜めて、緩衝液E50mMトリスHCl、pH8.5、300mMNaCl、10グリセリン、1mMDTTで予め平衡させた320mlのSECSuperdex200pgカラム上に直接装填した。カラムに1.2カラム体積の緩衝液Eを3ml/分で装填して溶出し、各2mlの分画を収集した。SDS-PAGEにより関心のあるタンパク質を含有すると確認された分画を活性について試験した。ビオチン-LRRKtideの産生このペプチドビオチン-RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR-OHを、ACT357MPSペプチド合成機によるFMOC固相ペプチド合成を使用して0.2mM規模で組み立てた。生じた粗ペプチドをトリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:水が95:2.5:2.5の混合物を使用して樹脂から切断した。切断した粗ペプチドを、逆相HPLCにより、0.1トリフルオロ酢酸/水中0.1のトリフルオロ酢酸/アセトニトリルの5~35グラジエントで溶出して精製した。GST-PS-モエシン400-577産生ヒトモエシンのフラグメント400~577を、ヒトモエシンをコードする全長cDNAクローンM.Jaleeletal.,2007,BiochemJ,405:407-417に記載されているをテンプレートとして使用してPCRにより増幅した。フラグメントをBamHIおよびXhoI制限部位を使用してpGEX6P1Amersham中にサブクローニングした。モエシンプラスミドを発現させるためにBL21DE3というコンピーテントな細胞Invitrogen中に形質転換した。形質転換された細胞を、37°CのLB培地10g/Lトリプトン、5g/L酵母抽出物、10g/LNaCl中で培養した。培養が光学密度600nm0.5に達したら、それを0.1mMIPTGで誘発して、30°Cで20時間培養した。次に細胞を4°Cで4,400rpm、20分間の遠心分離により収集し、細胞ペレットを-80°Cで貯蔵した。70gの細胞ペレットを、280mlの予め冷却した細胞溶解緩衝液50mMトリスHCl、pH7.5、1トリトンX-100、0.27Mスクロース、5mMβ-メルカプトエタノール、1ml/LCalbiochem完全プロテアーゼ阻害剤カクテル、500mMNaCl、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、10mM2-グリセロリン酸ナトリウム、50mMNaF、5mMピロリン酸ナトリウム、0.1mg/Lリゾチーム、0.1ml/Lに入れて、30分間一定の攪拌をしながら室温で解凍した。次に懸濁液を、氷水浴中のパイレックスビーカー中で、40振幅で5分間、9.9秒オン/9.9秒オフのパルスを使用して超音波処理した。超音波処理に続いて、溶解産物を、100,000×gで60分間の遠心分離により清澄化した。4本の5mlGST-HPカラムを直列に接続して、10カラム体積の緩衝液F50mMトリス/HCl、pH7.5、0.27Mスクロース、5mMのβ-メルカプトエタノール、1ml/Lのcalbiochem完全プロテアーゼ阻害剤、500mMNaClで予め平衡させた。清澄化した溶解産物をカラムに1ml/分で装填した。吸収されなかった分画を保留した。次に、10カラム体積の緩衝液Fを3ml/分で使用してカラムを洗浄した非吸収分画は保留して。次にカラムを、緩衝液G緩衝液Fに20mM還元グルタチオンを加えたを使用して2ml/分で溶出し、各10mlの分画を収集した。関心のあるタンパク質を含有する分画をSDS-PAGEを使用して同定して溜めた。500mlのSECSuperdex200pgカラムを、緩衝液H50mMトリスHCl、pH6.4、0.27Mスクロース、5mMのβ-メルカプトエタノール、150mMNaClで予め平衡させた。溜めた分画をカラムに2ml/分で装填した。次にカラムをカラム体積の1.2倍を超える緩衝液Hで2ml/分で溶出して、各2mlの分画を収集した。関心のあるタンパク質を含有する分画を、SDS-PAGEにより確認して溜め、活性を試験した。式Iの化合物は、インビトロキナーゼ活性について、非天然、インビトロの基質モエシンおよびより長いビオチン-LRRKtideを使用する以下のアッセイにより試験することができる。モエシンおよび該ペプチドのより短い変形はJaleelら2007,BiochemJ,405:307-317において基質として同定された。LRRK2ペプチド基質アッセイa1:4で逐次希釈した試験化合物100nlを、最高の最終アッセイ濃度30μMで、小体積の384ウェルの黒色プレート中の決まったウェルに加える。100nlのDMSOを対照として決まったウェル中で使用する。b3μlの酵素溶液アッセイ緩衝液中80nMの精製組み替え6His-Tev-LRRK21326~2527:50mMHepespH7.2、10mMMgCl2、150mMNaCl、5グリセリン、0.0025トリトンX-100および1mMDTTを決まったウェルに加える。3μlのアッセイ緩衝液を、決まったウェルに100阻害非酵素の対照として加える。c室温で30分間インキュベーション後、3μlの基質溶液アッセイ緩衝液中2μMのビオチン-LRRKtideペプチド基質およびKmのATPを各ウェルに加える。次にプレートをさらに1~2時間室温でインキュベートするインキュベーション時間は、異なる酵素バッチで反応速度および線形性に依存して変化する。d6μlの検出溶液緩衝液40mMHepespH7.2、150mMNaCl、0.03BSA中、50nMのストレプトアビジンSureLight登録商標APCPerkin-Elmer、4nMのEu-W1024標識抗ウサギIgG抗体Perkin-Elmer、1:500希釈希釈はバッチからバッチへに基づいて決めるのPhospho-EzrinThr567/RadixinThr564/モエシンThr558ポリクローナル抗体NewEnglandBiolabsおよび60mMのEDTAを、各ウェルに加える。次にプレートをさらに2時間室温でインキュベートした後、適当なプレートリーダーで読み取る励起330nm、発光620nmEuおよび665nmAPC。データは、ActivityBaseソフトウェアIDBSを使用して解析する。LRRK2AlphaScreen脱感作タンパク質基質アッセイa最高最終アッセイ濃度30μMで1:4逐次希釈した試験化合物100nlを、小体積の384ウェル黒色プレート中で決まったウェルに加える。100nlのDMSOを決まったウェル中で対照として使用する。b3μlの酵素溶液アッセイ緩衝液50mMHepespH7.2、10mMMgCl2、150mMNaCl、5グリセリン、0.0025トリトンX-100および1mMDTT中80nMの精製組み替え6His-Tev-LRRK21326~2527を決まったウェルに加える。3μlのアッセイ緩衝液を決まったウェルに100阻害非酵素の対照として加える。c室温で30分間のインキュベーション後、3μlの基質溶液アッセイ緩衝液中、200nMGST-PS-モエシン400-577および2mMATPを各ウェルに加える。次にプレートを20分間室温でインキュベートする。d6μlの検出溶液緩衝液50mMHepespH7.5、250mMNaCl、60mMEDTA、1PEGおよび0.01Brij35中の、1:250希釈のAlphaLisaタンパク質A受容体ビーズPerkin-Elmer、1:64希釈のAlphaLisaグルタチオン供与体ビーズPerkin-Elmerおよび1:600希釈希釈はバッチからバッチへに基づいて決めるのPhospho-EzrinThr567/RadixinThr564/モエシンThr558ポリクローナル抗体NewEnglandBiolabsを各ウェルに加える。次にプレートを暗所でさらに2時間室温でインキュベートした後、EnVision商標プレートリーダーでAlphaScreenHTSturboオプションモジュールおよびAlphaScreen設定を用いて読み取る。データは、ActivityBaseソフトウェアIDBSを使用して解析する。薬理学的データ実施例1~13、14、17、18、20、22~28および31~57を、LRRK2ペプチド基質アッセイおよび/またはLRRK2alphascreen脱感作タンパク質基質アッセイまたは上記の同様なアッセイで試験した。下で挙げるデータは、複数の試験結果の平均pIC50値を表す。下で例示するデータは、試験を実行する人が使用する特定の条件および手順に依存して妥当な変動を有し得ることが理解される。実施例1~13、14、17、18、20、23~28、および31~57の化合物は、LRRK2ペプチド基質アッセイで試験してpIC50≧5.9を示した。実施例1~13、17、18、20、23、25~27、31~33、37、39、41~51および53~57の化合物は、LRRK2ペプチド基質アッセイで試験してpIC50≧7.0を示した。実施例2、5、6、9~12、31、45、47、48および53の化合物は、LRRK2ペプチド基質アッセイで試験してpIC50≧8.0を示した。実施例22の化合物は、LRRK2ペプチド基質アッセイで試験してpIC50<4.6を示した。実施例1~14、17、18、20、22~29、および31~48および54~57の化合物は、LRRK2alphascreen脱感作タンパク質基質アッセイで試験して、pIC50≧4.6を示した。実施例2、4~7、9~12、17、20、23、26、31~33、39、41、44、45、47、48および55の化合物は、LRRK2alphascreenタンパク質基質アッセイで試験してpIC50≧6.5を示した。実施例49~54の化合物は、LRRK2alphascreenタンパク質基質アッセイで試験してpIC50<4.6を示した。実施例2、4、7、9、10、11、12、13、17、18、20、23、27、31、32、37、39、42、44、47および48の化合物を、LRRK2ペプチド基質アッセイおよびLRRK2alphascreen脱感作タンパク質基質アッセイで試験した。各化合物についての平均pIC50値を添付の表に示す。"