次のものから成る群から選択される化合物:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--メチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3-1--シクロヘプタンカルボニルオキシ-1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3-1--シクロヘプタンカルボニルオキシ-1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1-フェニルカルバモイルメチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1-2--エチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1-2--エチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1-2--エチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1-2--エチルカルバモイル-メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1-2--エチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1-3--プロピル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1-2--エチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--メチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1-2--アミノ-エチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1-3--アミノ-プロピル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;-3--1-2--アミノ-エチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;および-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンX;。次のものから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:。請求項1または2に記載する化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。請求項3に記載する医薬組成物の製造方法であって、請求項1または2に記載する化合物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、方法。治療に使用するための、請求項1または2に記載する化合物。慢性閉塞性肺疾患の処置用医薬の製造における、請求項1または2に記載する化合物の使用。温血動物、例えばヒトにおける慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項1または2に記載する化合物を投与することを含む、方法。請求項1または2に記載する化合物である第一活性成分、および:-ホスホジエステラーゼ阻害剤、β2アドレナリン受容体アゴニスト、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、キナーゼ機能の阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、および非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される少なくとも1個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。実施例中、NMRスペクトルをVarianUnityInova分光計で300または400または500MHzいずれかのプロトン周波数で、またはBrukerDRX分光計で400または500MHzいずれかのプロトン周波数で、またはBrukerAvance分光計で600MHzのプロトン周波数でまたはBrukerAvanceDPX300分光計で300MHzのプロトン周波数で測定した。MSスペクトルをAgilent1100MSDG1946D分光計またはHewlettPackardHP1100MSDG1946A分光計またはWatersMicromassZQ2000分光計のいずれかで測定した。命名を、MDLにより供給されるAutonom2000ソフトウェアを使用して作成した。XRPDデータをPANalyticalCubiXPRO機またはPANalyticalXPert機のいずれかを使用して集めた。X線粉末回折-XRPD-PANalyticalCubiXPROデータは、PANalyticalCubiXPRO機で、θ-θ配置で、2°~40°2θの範囲にわたり、002°増分あたり100秒暴露で集めた。X線を45kVおよび40mAで操作する銅の長-高精度焦点管で発生させた。銅X線の波長は15418Åであった。データを~2mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Xこの表面へのX線投射は、Bragg消光により打ち消された。X線粉末回折-PANalyticalXPertデータは、ANalyticalXPert機で、2θ-θ配置で、2°~40°2θの範囲にわたり、002°増分あたり100秒暴露で集めた。X線を45kVおよび40mAで操作する銅の長-高精度焦点管で発生させた。銅X線の波長は15418Åであった。データを~2mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Xこの表面へのX線投射は、Bragg消光により打ち消された。DSCサーモグラムを、アルミニウムパンおよび穿孔した蓋と共に、TAQ1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は05~5mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流下で、10°C/分で一定速度で温度を上昇させて、25~300°Cの試験温度で行った。TGAサーモグラムを、TAQ500ThermogravimetricAnalyserで、白金パンを用いて測定した。サンプル重量は1~5mgで変わった。本工程は、窒素ガス流下で、10°C/分で一定速度で温度を上昇させて、25~300°Cの試験温度で行った。GVSロファイルをDynamicVapourSorptionDVS1装置を使用して測定した。固体サンプル約4-10mgをガラス容器に入れ、サンプル重量をデュアルサイクル工程法の間記録した。実験の章で使用する略語:Aq=水性DCE=12-ジクロロエタンDCM=ジクロロメタンDMF=ジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシドEtOAc=酢酸エチルEtOH=エタノールGVS=重量蒸気吸着HATU=O--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートMeCN-アセトニトリルMeOH=メタノールRT=RTRt=保持時間THF=テトラヒドロフランSatd=飽和DSC=示差走査熱量測定TGA=T熱重量分析XRPD=X線粉末回折実施例1:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa1-フェニル-シクロヘプタノールマグネシウムの無水テトラヒドロフラン溶液に、窒素環境下に、1結晶のヨウ素、続いてブロモベンゼンを、反応が一定した還流を維持するような速度で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いでシクロヘプタノンを注意しながら添加した。10分間撹拌後飽和水性塩化アンモニウムを添加し、反応を水およびイソヘキサンに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。1HNMRδ753747736729726719207197150。b1-メトキシ-1-フェニル-シクロヘプタン1-フェニル-シクロヘプタノールをテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウムを添加した。反応を60°Cで5分間撹拌し、ヨードメタンを添加した。混合物を60°Cで一夜維持し、次いでさらに水素化ナトリウムおよびヨードメタンを添加し、反応を70時間還流した。反応混合物を水およびイソヘキサンに分配し、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た。1HNMRδ743737737730724719298212188188145。c1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸カリウムおよびナトリウムを、一緒に、120°Cで鉱油中、窒素環境下に30分間加熱し、次いで室温に冷却した。油状物を取り、エーテルに変え、1-メトキシ-1-フェニル-シクロヘプタンを添加し、反応を窒素下、一夜室温で撹拌した。反応を-78°Cに冷却し、固体二酸化炭素を撹拌しながら添加した。反応を室温に温め、水を、窒素環境下に、注意深く添加した。水性層を分離し、濃塩酸で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。1HNMRδ740720249235216203176147。d1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸をメタノールおよび濃塩酸中、24時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに溶解し、それを水、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。1HNMRδ737718363247235208197170148。e1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステル1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルおよび-キヌクリジン-3-オールを、ナトリウム含有ヘプタン中、ディーンスターク装置で24時間還流した。ヘプタンをトルエンに変え、還流を3日間続けた。反応を水およびエーテルに分配し、エーテル層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル/トリエチルアミンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得た。m/e328MH1HNMRδ735727723716478471312279232216198191180170134。f2-クロロ-N--アセトアミド6-メチルピリジン-3-アミンおよびトリエチルアミンの乾燥THFの混合物を撹拌し、-60°Cに冷却した。2-クロロアセチルクロライドを、撹拌している混合物にシリンジにより添加して、黄色懸濁液が形成された。混合物を-60°Cで分析により出発物質の完全な消失が示されるまで撹拌した。反応スラリーを水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗褐色固体をエーテルから再結晶して、副題化合物を得た。1HNMRδ1040860791722427242。実施例1:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルをアセトニトリルに溶解し、2-クロロ-N-アセトアミドを添加した。反応混合物を10日間撹拌し、酢酸エチルおよびイソヘキサンで希釈した。混合物を5日間静置し、そうして得られた結晶を分離し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を固体として得た。me476M1HNMRδ1133870791738730727728720516507436431416407372354344334244242228222210201186183171169141。実施例2:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド6-メチル-ピラジン-2-イルアミンおよび炭酸カリウムをジクロロメタンに添加した。2-ブロモアセチルブロマイドを撹拌しながら懸濁液に添加した。反応を一夜撹拌し、次いで水をさらに撹拌しながら添加した。さらに炭酸カリウム、2-ブロモアセチルブロマイドおよび水を、2時間にわたり、反応の進行が完了するまで添加した。反応を水で希釈し、注意深く塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、それを乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得て、それを粗製のまま使用した。1HNMRδ945937833405251。実施例2:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N-アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、一夜静置した。結晶が静置により分離し、濾過し、アセトニトリル、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。me477M1HNMRδ1133909837738731727722515509436425416407368356346333247242229224211204187183173168145。実施例3:-3--1--メチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イルアミンをジクロロメタンに溶解し、炭酸カリウムと撹拌した。2-ブロモアセチルブロマイドを添加し、15時間撹拌を続けた。水を添加し、反応混合物を15時間撹拌し、その後水を添加し、反応混合物をさらに15時間撹拌した。ジクロロメタンを分離し、乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。me284286MH1HNMRδ1104879791431。実施例3:-3--1--メチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N--アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、一夜静置した。溶媒を蒸発させ、生成物を10メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。me531M1HNMRδ1217850836740732728723517510457442422414376361347243230225212207188186173172144。実施例4:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドaN-ベンゾdイソキサゾール-3-イル-2-クロロ-アセトアミドベンゾdイソキサゾール-3-イルアミンおよび炭酸セシウムの乾燥DMFの混合物に、rtで撹拌しながら、ブロモアセチルクロライドを滴下した。混合物を8時間撹拌後、反応を水に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をエーテル/イソヘキサンを使用してシリカゲルで精製して、副題化合物を無色固体として得た。m/e210MH実施例4:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよびN-ベンゾdイソキサゾール-3-イル-2-クロロ-アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、1週間静置した。得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を固体として得た。me502M1HNMRδ1215816774772767744739738730727719518511463446417376361349243229224212203189186174170144。実施例5:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブト-3-エニル-2-チオフェン-2-イル-ヘキシ-5-エン酸エチルエステルエチル2-アセテートをテトラヒドロフランに溶解し、-78°Cに冷却した。リチウムビスアミドのTHFを添加し、溶液を30分間撹拌した。4-ブロモ-ブト-1-エンを添加し、反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を-78°Cに再冷却し、リチウムビスアミドのTHFを添加し、溶液を30分間撹拌した。4-ブロモ-ブト-1-エンを添加し、反応混合物を室温に温め、一夜静置した。HPLC-MS分析は反応が不完全であることを示し、従って反応を再び-78°Cに冷却し、さらにリチウムビスアミドおよび4-ブロモ-ブト-1-エンを、上記に略記した方法に従い添加した。さらに2時間撹拌後、水を添加し、反応をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。1HNMRδ721697694579501495417222208200185124。b1-チオフェン-2-イル-シクロヘプト-4-エンカルボン酸エチルエステル2-ブト-3-エニル-2-チオフェン-2-イル-ヘキシ-5-エン酸エチルエステルのジクロロメタン溶液に、Grubbs触媒を添加した。混合物を窒素下還流まで温めた。20時間後、混合物を室温に冷却し、油状物となるまで蒸発させた。酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ719698692572415266259225214121。c1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル1-チオフェン-2-イル-シクロヘプト-4-エンカルボン酸エチルエステルをエタノールに溶解し、トリスロジウムクロライドを添加した。反応混合物を急速に5気圧の水素下一夜撹拌した。さらにトリスロジウムクロライドを添加し、反応混合物を5気圧の水素下3日間撹拌した。3回目のトリスロジウムクロライドを添加し、反応混合物を3気圧の水素下に一夜撹拌した。内容物を蒸発乾固し、酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカで精製して、副題化合物を透明でほぼ無色の油状物として得た。me253MH1HNMRδ717695691413253214203170150120。d1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸-エステル1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸エチルエステルおよび-キヌクリジン-3-オールをトルエンに溶解し、水素化ナトリウムを窒素下添加した。混合物を20時間加熱還流し、その後トルエンを注意深く留去して~100mL残し、それを冷却し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル/トリエチルアミンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。me334MH1HNMRδ718695692477472314283264259250218208195190171144134123。e2-ブロモ-N-ピリダジン-3-イル-アセトアミドピリダジン-3-イルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン懸濁液に、0°Cで、ブロモ酢酸無水物のジクロロメタンを滴下した。混合物を0°Cで05時間撹拌し、次いでrtに温めた。得られた懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を固体として得た。1HNMRδ1151900828774768415。実施例5:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N-ピリダジン-3-イル-アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、一夜撹拌した。酢酸エチルおよびイソヘキサンを添加し、一夜撹拌した。得られた結晶を濾取し、次いで酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を得た。me469M1HNMRδ1168905825779744703699514509437417408376357357346248242229222221211207190190180178168166146。実施例6:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド撹拌している重炭酸ナトリウムおよび5-メチル-イソキサゾール-3-イルアミンのジクロロメタン懸濁液に、2-ブロモアセチルブロマイドを滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで水で洗浄した。有機フラクションを分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た。1HNMRδ1132662406238。実施例6:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N--アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、一夜撹拌した。酢酸エチルおよびイソヘキサンを添加し、一夜撹拌した。得られた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を得た。me472M1HNMRδ1155744703699661513508431426414405372355353343254242241227222219213207190189177177165163148。実施例7:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド3-メチル-イソキサゾール-5-イルアミンおよび炭酸カリウムをジクロロメタンに室温で懸濁させ、2-ブロモアセチルブロマイドを滴下した。混合物を一夜撹拌した。水をさらなる炭酸カリウムと共に添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで真空で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。1HNMRδ1197616409219。実施例7:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N-アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、一夜静置した。酢酸エチルおよびイソヘキサンを添加し、結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。me472M1HNMRδ1221744703699618515507435430414405373354354343317247242227220221219212208177177165165146。実施例8:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド重炭酸ナトリウムおよび3-フルオロアニリンのジクロロメタン懸濁液に、2-ブロモアセチルブロマイドを滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た。me232MH1HNMRδ814750731718687403。実施例8:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N--アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、一夜静置した。ジエチルエーテルおよびイソヘキサンを添加し、混合物を一夜静置した。得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。me485M1HNMRδ1084758746739733729704702696515510433424417407377358351256244228222221212208170166147。実施例9:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド乾燥DMFに溶解した5-メチル-ピラジン-2-イルアミンおよび炭酸セシウムにブロモアセチルブロマイドを添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。抽出物を~50mLまで濃縮し、イソヘキサンを添加して、副題化合物を固体として得た。1HNMRδ1106917831416246。実施例9:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルをアセトニトリルに溶解し、2-ブロモ-N--アセトアミドを添加した。1週間撹拌後、ジエチルエーテルおよびイソヘキサンを添加した。結晶を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。me483M1HNMRδ1126915836744704699515508433413375357356346248250244228222220211208190190180179169164148。実施例10:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよびN-ベンゾdイソキサゾール-3-イル-2-クロロ-アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、6日間静置した。得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。me509M1HNMRδ1216817774772767744739704698516511464450421413382364359256244229222222213208189189181180169164147。実施例11:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N-ピラジン-2-イル-アセトアミド撹拌しているピラジン-2-イルアミンおよび炭酸カリウムのジクロロメタン懸濁液に、2-ブロモアセチルブロマイドを滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た。1HNMRδ951863842830406。実施例11:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-チオフェン-2-イル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N-ピラジン-2-イル-アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、一夜静置した。ジエチルエーテルおよびイソヘキサンを添加し、混合物を一夜静置した。得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。me469M1HNMRδ1138928850845744704699515509436418408376358358346333329255243229222221212208188188179179172164148。実施例12:-3-1--シクロヘプタンカルボニルオキシ-1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブト-3-エニル-2--ヘキシ-5-エン酸メチルエステル-酢酸メチルエステルをテトラヒドロフランに溶解し、-78°Cに冷却した。リチウムビスアミドを添加し、溶液を30分間撹拌した。4-ブロモ-ブト-1-エンを添加し、反応内容物を室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を再び-78°Cに冷却した。リチウムビスアミドを添加し、溶液を30分間撹拌した。4-ブロモ-1-ブテンを添加し、反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。内容物を再び-78°Cに冷却し、さらにリチウムビスアミドおよび4-ブロモ-1-ブテンを、上記に略記した方法に従い添加した。一夜撹拌後、水を添加し、反応混合物ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた液体を酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。me277MHb1--シクロヘプト-4-エンカルボン酸メチルエステル2-ブト-3-エニル-2--ヘキシ-5-エン酸メチルエステルのジクロロメタン溶液に、Grubbs触媒を添加した。混合物を窒素下還流まで温めた。20時間後、反応を室温に冷却し、油状物となるまで蒸発させたおよび酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物を得た。生成物の分析により相当量の出発物質が存在することが示されたため、混合物を上記の反応条件および精製に再び付して、副題化合物を無色油状物として得た。me249MHc1--シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル1--シクロヘプト-4-エンカルボン酸メチルエステルをメタノールに溶解し、パラジウム炭素を添加し、混合物を4気圧の水素下で一夜撹拌した。溶液を濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。me251MHd1--シクロヘプタンカルボン酸-エステル1--シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルをトルエンに溶解し、-キヌクリジン-3-オールを添加した。トルエンをディーンスターク装置で留去し、冷却後水素化ナトリウムを添加した。反応をディーンスターク装置で4時間還流し、その後さらなる量の水素化ナトリウムを添加し、反応をさらに4時間加熱還流した。室温に冷却後、トルエンを水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチル/イソヘキサン/トリエチルアミン、次いで酢酸エチル/トリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た。me346MH1HNMRδ726710707704690478473314279266266256253246246236213199190185173140129118。実施例12:-3-1--シクロヘプタンカルボニルオキシ-1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1--シクロヘプタンカルボン酸-エステルをアセトニトリルに溶解し、2-ブロモ-N-ピラジン-2-イル-アセトアミドを添加した。反応混合物を3日間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、さらに10分間撹拌し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、固体を得て、それを熱ブタノンから再結晶して、表題化合物を固体として得た。me481M1HNMRδ1142928849845740719712709517510440430416407371357352341243227226219219209205187186176171146。実施例13:-3-1--シクロヘプタンカルボニルオキシ-1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N-イソキサゾール-3-イル-アセトアミドイソキサゾール-3-イルアミンをジクロロメタンに溶解し、炭酸カリウムを添加した。ブロモアセチルクロライドを撹拌しながらゆっくり添加し、懸濁液を一夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をジクロロメタン/イソヘキサンから再結晶して、副題化合物を得た。1HNMRδ894834706403。実施例13:-3-1--シクロヘプタンカルボニルオキシ-1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1--シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N-イソキサゾール-3-イル-アセトアミドをアセトニトリルに溶解し、一夜撹拌した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、一夜撹拌した。得られた結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固体として得た。me470M1HNMRδ1169890740718707691516510431425409368353343242227225219218209204188185175169151。実施例14:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドaシクロヘプチル-フェニル-メタノンフェニルマグネシウムブロマイドを、撹拌しているシクロヘプタンカルボニトリルの229mLジエチルエーテル溶液に、窒素下、穏やかな還流が維持されるような速度で添加した。反応混合物を、次いで3時間加熱還流した。TLCは反応混合物中に出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を室温に冷却し、窒素下に一夜置いた。反応混合物を0°Cに冷却し、102mL4NHClの滴下により、温度を20°C以下に維持しながら処理した。4N硫酸を最初に急速に、次いで終わりに向かってより速く滴下した。氷浴を除き、ジエチルエーテルを留去した。反応混合物を80-90°Cで35時間加熱し、次いで室温に冷却し、一夜静置した。混合物をエーテルおよび水で希釈した。層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾取し、蒸発させて、副題化合物をオレンジ色液体として得た。1HNMRδ796791754749748740348337198188185144。b-フェニル-メタノンスルフリルクロライドを非希釈シクロヘプチル-フェニル-メタノンに、0°Cで、約1時間かけて滴下した。ガス発生と発熱が観察された。内部温度を添加中15°C以下に維持し、発生したガスをNaOHの102M水性溶液を通して洗浄した。反応混合物を一夜加熱還流した。反応混合物を0°Cに冷却し、撹拌しながら氷に粗押しだ。層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾取し、蒸発させて、副題化合物を褐色油状物として得た。1HNMRδ810806752746744736250229184173168158158143。c1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-フェニル-メタノンの750mLジオキサン溶液を硝酸銀の濁った水溶液の滴下により急速に処理し、沈殿を形成させた。反応混合物を75°Cで45時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾取し、約200mLまで濃縮した。水およびエーテルを添加し、層を分離した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を10水性炭酸ナトリウムで抽出した。合わせた塩基性抽出物を90°Cで40分間以上加熱し、次いで室温に冷却し、濃HClで酸性化した。得られた褐色固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で50°Cで乾燥させた。熱エタノールからの結晶化により、副題化合物を薄褐色結晶として得た。1HNMRδ736726721715243235207198170153。d1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルトリメチルシリルジアゾメタンの20M溶液を、1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸のメタノールおよびトルエン中の溶液に、窒素雰囲気下滴下した。45分後、反応混合物を真空下濃縮し、粗生成物を0-10酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を薄黄色油状物として得た。1HNMRδ732724721712360243232207196165158。e1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステル--キヌクリジノールおよび1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルのトルエン溶液を、ディーンスタークトラップを用い30分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、トラップを外した。水素化ナトリウムを窒素下少しずつ添加し、反応混合物を窒素下、一夜加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を濾過し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それを1トリエチルアミン含有EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ734728723717480475312275265253237214206188185169154154142135124。f2-クロロ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド2-アミノ-ピリジンの乾燥ジクロロメタン溶液を、窒素下、0°Cで、トリエチルアミンで処理し、続いてクロロアセチルクロライドをゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。2時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを0-30酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をピンク色固体として得た。さらなる精製を、40-60石油エーテルでの摩砕により達成して、115gの所望の生成物を得た。本物質の094g分の還流アセトニトリルからの結晶化により、副題化合物をピンク色固体として得た。1HNMRδ896832821776712420。実施例14:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液を2-クロロ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドで処理し、得られた黄色溶液を室温で一夜撹拌し、その間に固体が沈殿した。反応混合物を~2mLのエーテルで処理し、固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。還流アセトニトリルからの結晶化により、98mgの表題化合物を白色結晶性固体として得た。me462M1HNMRδ1109834832797785779733725721713507429407365351341329236223217204199181178166177119。実施例14の製造:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド結晶形態A1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液を2-クロロ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドで処理し、得られた黄色溶液を室温で一夜撹拌し、その間に固体が沈殿した。反応混合物を2mLのエーテルで処理し、固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。還流アセトニトリルからの結晶化により、98mgの表題化合物を白色結晶性固体として得た。me462M1HNMRδ1109834832797785779733725721713507429407365351341329236223217204199181178166177119。実施例14の分析:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド結晶形態A上記の方法で得た実施例14の結晶形態Aの結晶サンプルをXRPD、DSCおよびTGAで分析した。DSCで決定した実施例14のクロライド形態Aの融点は239°Cであることが判明した。TGAによる融解の前に観察された重量損失は無視できた。GVS決定は、80RHで無視できる重量増加となった。実施例14のクロライド形態AのXRPDスペクトルを図1に示す。実施例15:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド2-アミノピリジンの無水THF溶液に、室温でEt3Nおよびブロモアセチルブロマイドを滴下した混合物を一夜撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチした。EtOAcを混合物に添加し、層を分離した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、真空で褐色固体になるまで濃縮した。1-2MeOH/ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ875826810767703394。実施例15:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドを、一緒に無水MeCN中、室温で25日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を2-8MeOH/ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体を得て、それを沸騰MeCNから結晶化して、表題化合物を白色固体として得た。me462M1HNMRδ1102833797786780732725723712509504423406363349341329237222217204198183178166165139。実施例15の製造:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド結晶形態A1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドを、一緒に無水MeCN中、室温で25日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を2-8MeOH/ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体を得た。固体を還流MeCNに溶解し、溶液を室温に冷却した。得られた結晶を濾取し、少量の冷MeCNで洗浄して、表題化合物を白色結晶性固体として得た。me462M1HNMRδ1102833797786780732725723712509504423406363349341329237222217204198183178166165139。実施例15の分析:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド結晶形態A上記の方法で得た実施例15の結晶形態Aの結晶サンプルをXRPD、DSCおよびTGAで分析した。DSCで決定した実施例15のブロマイド形態Aの融点は230°Cであることが判明した。TGAによる融解の前に観察された重量損失は無視できた。GVS決定は、80RHで無視できる重量増加となった。実施例15のブロマイド形態AのXRPDスペクトルを図2に示す。実施例16:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N-ピリジン-4-イル-アセトアミド4-アミノピリジンの乾燥ジクロロメタン懸濁液を、窒素下、氷浴で0°Cに冷却した。トリエチルアミンを添加し、続いてクロロアセチルクロライドをゆっくり添加した。氷浴を除き、反応混合物を室温にした。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。固体を濾取し、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。濾液の層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、暗色褐色ガラスを得た。ペンタンでの摩砕により、別のバッチの表題化合物を得た。1HNMRδ1079847759433。実施例16:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド2-クロロ-N-ピリジン-4-イル-アセトアミドを1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を濾過して、明褐色固体を得た。固体を数回ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、40°Cで乾燥させた。0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を白色固体として得た。me462M1HNMRδ1134846755734726722717508430411402365351342330238224217206199184179167169126。実施例17:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド表題化合物を、2-アミノ-5-フルオロ-ピリジンを使用する以外実施例14fで使用した方法に従い製造した。1HNMRδ1091835810780774434。実施例17:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド2-クロロ-N--アセトアミドを、1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、白色固体を濾取し、数回ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、40°Cで乾燥させて、表題化合物を得た。me480M1HNMRδ1119836802781733726722717507426411403364350341329236223217205199182178165170141。実施例18:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド表題化合物を、2-アミノ-5-ピコリンを使用する以外実施例14fで使用した方法に従い製造した。1HNMRδ1069817795763432225。実施例18:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド表題化合物を、実施例17の製造に使用した方法に従い、2-クロロ-N--アセトアミドを2-クロロ-N--アセトアミドの代わりに使用して製造した。me476M1HNMRδ1098817788765733725723717507424410402364350340327237222223217204197184178166166135。実施例19:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N-ピリジン-3-イル-アセトアミド3-アミノピリジンおよび水酸化ナトリウムの混合物を水に溶解し、反応混合物を氷浴で冷却した。クロロアセチルクロライドを滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮し、0-60酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ1051873830803740735430。実施例19:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド表題化合物を、実施例15にし使用した方法に準じる方法で、2-クロロ-N-ピリジン-3-イル-アセトアミドを2-ブロモ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドの代わりに使用して、製造した。me462M1HNMRδ1127876830798737733725722715507428411403365350341329237221219205197183178166171127。実施例20:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド表題化合物を、4-アミノ-2-メチルピリジンを使用する以外実施例14fで使用した方法に従い製造した。1HNMRδ1064832744738735430242。実施例20:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド表題化合物を実施例17の製造に使用した方法に準じる方法を使用して製造した。0-20MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た。me476M1HNMRδ1132831743735726722716509504430409401364349341329238239223217205197182178165165141。実施例21:-1-フェニルカルバモイルメチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N-フェニル-アセトアミドブロモアセチルブロマイドおよび炭酸カリウムのジクロロメタン溶液に、アニリンを、15-20間にわたり、反応混合物が温かくなり、白色沈殿が形成するのに注意しながら滴下した。45時間後反応混合物を水に注ぎ、数分間振盪し、次いで相を分離した。有機層を水で洗浄し、小容量まで濃縮して固体の沈殿を得て、それを濾取して、副題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ810753740733717403。実施例21:-1-フェニルカルバモイルメチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に2-ブロモ-N-フェニルアセトアミドを添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。エーテルを反応混合物に添加し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た。me461M1HNMRδ1049753750735724721716712707508421411406364349327237221218204198188177166170130。実施例22:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N-ピリミジン-4-イル-アセトアミドクロロアセチルクロライドの無水CHCl3溶液を、4-アミノピリミジンおよびEt3Nの無水CHCl3中の混合物に室温でゆっくり滴下した。明黄色混合物が徐々にオレンジ色に変わり、4時間後反応をH2Oでクエンチした。15分間撹拌後混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得た。1HNMRδ1121893890870803440。実施例22:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-クロロ-N-ピリミジン-4-イル-アセトアミドの無水MeCNを、一緒に室温で25日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明黄色固体として得た。me463M1HNMRδ1144891872794732725722717510504430410402361349340328236221218204200184175166166139。実施例23:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド2-フルオロアニリンおよび炭酸カリウムのジクロロメタン中の混合物に、ブロモアセチルブロマイドを添加した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで水を添加し、相を分離した。有機層を濃縮し、残留物をエーテルで処理し、再び蒸発させて、副題化合物をクリーム色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ838826718709405。実施例23:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N--アセトアミドのアセトニトリル中の混合物を室温で30時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、50°Cで真空下乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た。me479M1HNMRδ1034783777732716512503425410402363351341329237223217206198188179167166139。実施例24:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド23-ジフルオロアニリンおよび炭酸カリウムのジクロロメタン中の混合物に、ブロモアセチルブロマイドを添加した。反応混合物を5時間撹拌し、次いで水を添加し、相を分離した。有機層を濃縮して、副題化合物とブロモアセチルブロマイドの2:1混合物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。揮発物を蒸発させて、副題化合物を灰白色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ838803712705700692405実施例24:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド表題化合物を、実施例23で使用した方法に準じる方法により、2-ブロモ-N--アセトアミドを2-ブロモ-N--アセトアミドの代わりに使用して製造した。me497M1HNMRδ1054758732716513504426410402362349342329237223217206198185179167166140。実施例25:-1-2--エチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメート1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび5--23-ジヒドロ-ベンゾフランのアセトニトリル中の混合物を室温で22時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン、次いで5、次いで10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をジクロロメタンで摩砕して、灰白色泡状物を得た。逆相HPLCでさらに精製して、表題化合物を白色ガム状固体として得た。me474M1HNMRδ835735726724718712695668508501446387378347325320306304297286275239223218210201178169144。実施例26:-1-2--エチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメート1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび1--4-フルオロベンゼンのアセトニトリル中の混合物を室温で22時間撹拌した。01ギ酸含有5-98MeCN/H2Oを用いる分取HPLCでの精製により、表題化合物を無色油状物として得た。me466M1HNMRδ839728723720711697692506499439428393370356356346315303235220215203197178173161161139。実施例27:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメートa2-クロロ-N-ピリダジン-4-イル-アセトアミドピリダジン-4-イルアミンの乾燥ジクロロメタン溶液を、窒素下、氷浴で0°Cに冷却した。トリエチルアミンを添加し、続いてクロロアセチルクロライドをゆっくり添加した。添加完了後氷浴を除き、反応混合物を室温にし、2時間撹拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。固体を濾取し、ペンタン、水およびさらにペンタンで洗浄して、副題化合物を褐色固体として得た。1HNMRδ1117933907794439。実施例27:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメート2-クロロ-N-ピリダジン-4-イル-アセトアミドを、1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、15分間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、40°Cで一夜乾燥させた。濾液を蒸発させ、固体と合わせ、0-15MeOH/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。逆相分取HPLCで01ギ酸含有15MeCN/H2Oで1/分上昇させる勾配でさらに精製して、表題化合物を無色ガム状物として得た。me463M1HNMRδ917889841780732725721715508502428414404366362348345333237223214205196183175162156142。実施例28:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド3-アミノ-5-フルオロピリジンの乾燥ジクロロメタン溶液を、窒素下、氷浴で0°Cに冷却した。トリエチルアミンを添加し、続いてクロロアセチルクロライドをゆっくり添加した。添加完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温にし、2時間撹拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。0-30酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄褐色固体として得た。1HNMRδ1077856833804433。実施例28:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド2-クロロ-N--アセトアミドを1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。固体を濾取し、真空下、40°Cで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。me480M1HNMRδ1153858834799732725721715509504429410402363351341329237223216205196183178165165139。実施例29:-3--1-2--エチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメートa2--エタノール副題化合物をWO2004/000829に記載の方法に従って製造した。b3--ピリジン2--エタノールの5mLジクロロメタン溶液を0°Cに冷却し、四臭化炭素、続いてトリフェニルホスフィンで少しずつ添加した。反応混合物を0°Cで30分間、次いで室温で45分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を0-100EtOAc/ペンタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色液体として得て、それをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ834828822725720435366。実施例29:-3--1-2--エチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメート表題化合物を、実施例25の製造に使用した方法に準じる方法を使用して、3--ピリジンを5--23-ジヒドロ-ベンゾフランの代わりに使用して製造した。me449M1HNMRδ851829821738733728724719714506499451439399390374359357337314305236222214205198182174162162138。実施例30:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド副題化合物を、実施例28aの製造に使用した方法に準じる方法を使用して、2-アミノ-6-ピコリンを3-アミノ-5-フルオロピリジンの代わりに使用して、製造した。1HNMRδ1073786769703696432241。実施例30:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド表題化合物を、実施例17の製造に使用した方法に準じる方法を使用して、2-クロロ-N--アセトアミドを2-クロロ-N--アセトアミドの代わりに使用して、製造した。me476M1HNMRδ1101779771732725723716702509504424406363350338329238238223217204200182178166165140。実施例31:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-クロロ-N-o-トリル-アセトアミド副題化合物を、実施例28aの製造に使用した方法に準じる方法を使用して、o-トルイジンを3-アミノ-5-フルオロピリジンの代わりに使用して、製造した。1HNMRδ962739723708429223。実施例31:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド表題化合物を、実施例17の製造に使用した方法に準じる方法を使用して、2-クロロ-N-o-トリル-アセトアミドを2-クロロ-N--アセトアミドの代わりに使用して、製造した。me475M1HNMRδ1026734731725723709511505431407368352340331238222219217206197184179167165139。実施例32:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2--ピラジン2-ピラジンの30mLジクロロメタン溶液に、0°Cで、四臭化炭素、続いてトリフェニルホスフィンを少しずつ添加した。溶液は極めて暗い色になった。1時間撹拌後反応混合物をHMN珪藻土に吸着させ、0-5MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、クリーム色固体を得て、それを0-50EtOAc/ペンタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。1HNMRδ856848378337。実施例32:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド2--ピラジンを、1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に添加した。反応混合物を室温で68時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、生成物を0-20MeOH/ジクロロメタン0-20MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、濾取し、蒸発させて、表題化合物を黄色ガム状ガラスとして得た。me434M1HNMRδ860854851731724721715505498386357349330324312308297236219215206197178171159157137。実施例33:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメートa1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステル--3-キヌクリジノールおよび1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルの65mL乾燥トルエン溶液を、窒素下、水素化ナトリウムの60分散で処理し、混合物を24時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、終末の間静置した。EtOAcおよび飽和NaHCO3を添加し、相を分離した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。1HNMRδ739727725714480316283264256234215204191186172144138125。実施例33:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメート3-フェノキシプロピルブロマイドの混合物を1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いで50°Cで3日間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を、0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、57mgの吸湿性泡状物を得た。01ギ酸含有5-95MeCN/H2Oで溶出するC18カラムを使用する逆相HPLCで30分間精製して、表題化合物を油状物として得た。me462M1HNMRδ838734724723717694687507497398387377344326316309301290238223216177169143。実施例34:-1-2--エチルカルバモイル-メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N-2--エチル-アセトアミド2-エチルアミンおよび炭酸カリウムのジクロロメタンの混合物を、0°Cで、ブロモアセチルブロマイドで処理した。反応混合物を0°Cで30分間、次いで室温で6時間撹拌した。水を添加し、混合物を発泡が止むまで撹拌した。有機層を分離し、有機層を蒸発させて、粗生成物を得て、それを0-50EtOAc/ペンタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色油状物として得た。1HNMRδ724690671666663406390371。実施例34:-1-2--エチルカルバモイル-メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド表題化合物を実施例32の製造に使用した方法に準じる方法により2-ブロモ-N-2--エチル-アセトアミドを2--ピラジンの代わりに使用して、製造した。me523M1HNMRδ874733723723716679671509502403394357340333322235220210196182174162162140。実施例35:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド副題化合物を、35-ジフルオロアニリンを26-ジフルオロアニリンの代わりに使用する以外、実施例38aの製造に使用した方法に準じる方法を使用して製造した。1HNMRδ817716663402。実施例35:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド2-ブロモ-N--アセトアミドおよび1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのMeCN中の混合物を室温で72時間撹拌した。固体沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、50°Cで、真空下に一夜乾燥させた。母液を蒸発させ、エーテルで処理し、得られた固体を濾取した。固体を合わせ、熱イソプロピルアルコールから結晶化させて、表題化合物を無色固体として得た。me497M1HNMRδ1089733717701513506426414410401363349343332238223218206198186179167165141。実施例36:-1-2--エチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメート1--4-メトキシ-ベンゼンおよび1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのMeCN中の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで80°Cで、窒素下、一夜加熱した。さらに11当量の1--4-メトキシ-ベンゼンを添加し、混合物を80°Cでさらに48時間加熱した。揮発物を蒸発させ、粗生成物を0-10の10濃NH3/MeOH溶液のジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、61mgの油状物を得て、それを220nmでUV検出しながら01ギ酸含有5-95MeOH/H2Oで溶出する逆相HPLCで30分間にわたりさらに精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た。me492M1HNMRδ848731716691686509503444439392363346329299288243228224220215186175151。実施例37:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド表題化合物を、実施例36に使用した方法に準じる方法に従い、2--エチル-ベンゼンを1--4-メトキシ-ベンゼンの代わりに使用して、製造した。me476M1HNMRδ732711500492380365360341311299288277238221217204199189184167167132。実施例38:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド26-ジフルオロアニリンおよび炭酸カリウムの50mLジクロロメタン中の混合物に、ブロモアセチルブロマイドを添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。水を添加し、混合物を数時間撹拌し、次いで相を疎水性フリットで分離し、有機層を蒸発させた。粗生成物を0-100EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ774731721698408。実施例38:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド2-ブロモ-N--アセトアミドおよび1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのMeCN中の混合物を室温で19時間撹拌した。さらに20mg2-ブロモ-N--アセトアミドを添加し、撹拌をさらに22時間続けた。揮発物を蒸発させ、残留物を0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色泡状物として得た。me497M1HNMRδ1040742735731725722716512505432427410402366349343331236221217206199185177166168125。実施例39:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメートa2-ブロモ-N-メチル-N-フェニル-アセトアミドN-メチルアニリンおよび炭酸カリウムの100mLジクロロメタン中の混合物にブロモアセチルブロマイドを添加した。混合物を45時間撹拌し、次いで水を添加した。相を分離し、有機層を濃縮した。粗生成物を0-100EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄した。有機層をさらなる水と数分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層の蒸発により、副題化合物を麦わら色固体として得た。1HNMRδ750736731726367331。実施例39:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンホルメート2-ブロモ-N-メチル-N-フェニル-アセトアミドおよび1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルの1mLMeCN中の混合物を室温で48時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。01ギ酸含有20-90MeCN/H2Oで溶出する逆相HPLCでさらに精製して、表題化合物を無色ガム状物として得た。me475M1HNMRδ808747739732723720715509498401383361334316309237221216205196175171136。実施例40:-1-3--プロピル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド4--ベンゾニトリルおよび1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのMeCN中の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで窒素下、80°Cでさらに16時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、灰白色固体を得て、それをEtOAcで摩砕し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。me487M1HNMRδ778773733726722717709704505499408382343326321308302290239222217200199178168143。実施例41:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミド副題化合物δ842813708682675404。実施例41:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド2-ブロモ-N--アセトアミドおよび1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのMeCN中の混合物を室温で30時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、50°Cで、真空下に一夜乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た。me497M1HNMRδ1051782775738726721716709701512506425405361348342329236223217206198185176167166141。実施例42:-1-2--エチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド4--ベンゾニトリルおよび1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのMeCN中の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで80°Cで、窒素下、一夜加熱した。得られた固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。me487M1HNMRδ780748731722722716506496457394378356335327318311300236218208198177172160160138。実施例43:-3--1--メチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド副題化合物を、実施例14fの製造に使用した方法に準じる方法により、2-アミノ-6-ピリジンを2-アミノ-ピリジンの代わりに使用し、クロロアセチルクロライドを0°Cではなく室温で添加して、製造した。1HNMRδ890842792748422。実施例43:-3--1--メチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド表題化合物を、実施例14の製造に使用した方法に準じる方法により、2-クロロ-N--アセトアミドを2-クロロ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドの代わりに使用して、製造した。me530M1HNMRδ1148825814767733726722717512505428411403366349341329236223218206200182179166166140。実施例44:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド副題化合物を、実施例14fの製造に使用した方法に準じる方法により、2-アミノ-4-メチルピリジンを2-アミノ-ピリジンの代わりに使用し、そしてクロロアセチルクロライドを0°Cではなく室温で添加して、製造した。1HNMRδ877817803693419239。実施例44:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルの1mLMeCN溶液に、2-クロロ-N--アセトアミド、混合物を室温で21時間撹拌した。沈殿を濾取し、50°Cで真空下乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。m/e476M1HNMRδ1098818785733726722717702700511504424410402364350340329242220217206198184179167173131。実施例45:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド副題化合物を、実施例14fの製造に使用した方法に準じる方法により、2-アミノ-5-クロロピリジンを2-アミノ-ピリジンの代わりに使用して、製造し、クロロアセチルクロライドを0°Cではなく室温で添加して、製造した。1HNMRδ880828819770420。実施例45:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド表題化合物を、実施例44の製造に使用した方法に準じる方法により、2-クロロ-N--アセトアミドを2-クロロ-N--アセトアミドの代わりに使用して、製造した。me496M1HNMRδ1126841839802794732725722717512503427409402363350342332237223217205199184178165165139。実施例46:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N-p-トリル-アセトアミドp-トルイジンの100mLジクロロメタン輸液に、炭酸カリウムを添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、次いでブロモアセチルブロマイドを滴下し、次いで反応混合物を17時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層をシクロヘキサンで処理し、体積を減らして固体を沈殿させ、それを濾取して、副題化合物を灰白色固体として得た。1HNMRδ806740716401233。実施例46:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリルに2-ブロモ-N-p-トリル-アセトアミドを添加した。反応を室温で一夜撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。物質をアセトニトリル/酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を無色固体として得た。me475M1HNMRδ1040740733725721716713511504413409400364348342336237223223217204195186178166165140。実施例47:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N-m-トリル-アセトアミドm-トルイジンの150mLジクロロメタン溶液に、炭酸カリウムを添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、次いでブロモアセチルブロマイドを~15分間にわたり滴下し、反応混合物を25時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層を蒸発させ、残留物をEtOAc/シクロヘキサンで処理した。沈殿を濾取し、廃棄した。母液を蒸発させ、0-100EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を灰白色固体として得た。1HNMRδ806738728727721698402236。実施例47:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に、2-ブロモ-N-m-トリル-アセトアミドを添加した。反応を室温で26時間撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。物質を0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色泡状物として得た。me475M1HNMRδ1040739732725722715692511505414411401364348342330239221218205197184177166165139。実施例48:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N-オキサゾール-2-イル-アセトアミドブロモアセチルブロマイドの乾燥CHCl3溶液を、2-アミノ-13-オキサゾールおよびトリエチルアミンの乾燥CHCl3懸濁液に室温で滴下した。褐色混合物を16時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、20分間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を1-3MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。1HNMRδ1161789712411。実施例48:-1--3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N-オキサゾール-2-イル-アセトアミドを、無水MeCN中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を、0-15MeOH/ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。me452M1HNMRδ767735729726718702514505417404366356352340242229224212210186182170170147。実施例49:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa2-ブロモ-N--アセトアミドブロモアセチルブロマイドの乾燥CHCl3溶液を、3-アミノ-6-メチルピリダジンおよびトリエチルアミンの乾燥CHCl3の懸濁液に室温で添加した。褐色混合物を35時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、20分間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物を1-2MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物をピンク色がかった/ベージュ色固体として得た。1HNMRδ1141818759417257。実施例49:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-ブロモ-N--アセトアミドを、一緒に、無水MeCN中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を、0-15MeOH/ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た。me477M1HNMRδ819738727720712518496441411395381347337266245227226213208196181168169130。実施例50:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N-ピリミジン-2-イル-アセトアミド2-アミノ-ピリミジンの乾燥ジクロロメタン溶液を、窒素下、0°Cで、トリエチルアミンで処理し、続いてクロロアセチルクロライドをゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。2時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を緑色固体として得た。1HNMRδ884865709446。実施例50:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-クロロ-N-ピリミジン-2-イル-アセトアミドのMeCN溶液を、一緒に室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。me463M1HNMRδ1119866732724723714509503448406365351345334237221215207196180175164163138。実施例51:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド2-アミノ-5-シアノピリジンの乾燥ジクロロメタン溶液を、窒素下、0°Cで、トリエチルアミンで処理し、続いてクロロアセチルクロライドをゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。2時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを50EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を明褐色固体として得た。1HNMRδ899861836800797423。実施例51:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-クロロ-N--アセトアミドのMeCN溶液を、一緒に室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。me487M1HNMRδ1156881831809732725723717511504432410401363350342329237223217205200182178165165140。実施例52:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N-ピリミジン-5-イル-アセトアミド5-アミノピリミジンをDCEおよびアセトニトリルに、マイクロ波バイアル中で懸濁させた。クロロアセチルクロライドを撹拌しながら添加した。バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波中、80°Cで5分間加熱した。固体を濾取し、アセトニトリル、DCEおよびペンタンで洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよびDCEに分配し、水性層がなお塩基性であることを確実にした。有機層を分離し、水性層をDCEで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ1071900893435。実施例52:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリルを2-クロロ-N-ピリミジン-5-イル-アセトアミドで処理して、暗色褐色溶液を得て、それを室温で一夜撹拌した。得られた固体を濾取し、冷アセトニトリルおよびペンタンで洗浄し、真空下、45°Cで乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た。me463M1HNMRδ1170901893733726722716511505434412404367352343331237222217206199183179167165140。実施例53:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド2-アミノ-3-フルオロピリジンをDCEに溶解し、クロロアセチルクロライドを滴下した。反応をマイクロ波中、80°Cで5分間加熱した。反応混合物を冷却し、得られた固体を濾取し、DCE、MeCNおよびペンタンで洗浄し、次いでジクロロメタンに懸濁し、水性NaHCO3を添加した。有機相を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を0-100EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ1061827783777741735437。実施例53:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-クロロ-N--アセトアミドのMeCN溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。me480M1HNMRδ1107825781739731724722715511504436411404366352344332237221219206199182177165165138。実施例54:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド3-フルオロ-ピリジン-4-イルアミンの乾燥ジクロロメタン溶液を、窒素下、0°Cで、トリエチルアミンで処理し、続いてクロロアセチルクロライドをゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。2時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを0-100EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物をピンク色固体として得た。1HNMRδ1055856835816444。実施例54:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-クロロ-N--アセトアミドのMeCN溶液を、一緒に室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。me480M1HNMRδ1092856835803732726721716511505441429410402363350342330236223217206198182178165166140。実施例55:-3--1-2--アミノ-エチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドaピラジン-2-カルボン酸-アミド2-ピラジンカルボン酸のジクロロメタンをトリエチルアミンおよびHATUで処理し、混合物を10分間撹拌した。2-ブロモエチルアミンヒドロブロマイドおよびトリエチルアミンのジクロロメタン溶液を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。水を添加し、有機層を分離しおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それを0-100EtOAc/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それをEtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水性層が塩基性であることを確実にした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ921914890875375369366360。実施例55:-3--1-2--アミノ-エチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドピラジン-2-カルボン酸-アミドを、1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。固体が析出し、濾取し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空下、40°Cで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。me477M1HNMRδ922917888872733725722716501496389373357351328322313302238230230220217206197176169137。実施例56:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N-124チアジアゾール-5-イル-アセトアミド124-チアジアゾール-5-イルアミンの乾燥ジクロロメタン溶液を、窒素下、0°Cで、トリエチルアミンで処理し、続いてクロロアセチルクロライドをゆっくり添加した。反応混合物を室温に温めた。2時間後、混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、濃縮して、粗生成物を得て、それを50-75EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ1332851452。実施例56:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-クロロ-N-124チアジアゾール-5-イル-アセトアミドのMeCN溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を冷MeCNで洗浄して、表題化合物を固体として得た。me469M1HNMRδ1370851734727722717511505454443412405367353345333238224218205199183180167167140。実施例57:-3--1-3--アミノ-プロピル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドaメタンスルホン酸3--アミノ-プロピルエステルイソブチルクロロホルメートを、2-ピリジンカルボン酸およびN-メチルモルホリンの乾燥THF溶液に0°Cで添加した。15分間後、3-アミノ-1-プロパノールを添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮してピンク色固体を得て、シリカのパッドを通した。得られた褐色油状物をジクロロメタンに取り込み、0°Cに冷却した。この溶液に、Et3Nおよびメタンスルホニルクロライドを添加した。30分後、反応を室温に温め、25時間撹拌し、その後H2Oでクエンチした。層を分離し、有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させた。減圧濃縮により、オレンジ色油状物を得て、それを90EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物をオレンジ色油状物として得た。1HNMRδ855829817788783745435363307211。bピリジン-2-カルボン酸-アミドメタンスルホン酸3--アミノ-プロピルエステルおよびリチウムブロマイドのアセトン中の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、残留物をEtOAc/H2Oに分配した。相を分離し、水性相さらにEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物を得て、それは静置により固化した。0-100EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ855825812819785743364350222。実施例57:-3--1-3--アミノ-プロピル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよびピリジン-2-カルボン酸-アミドを、一緒に、無水MeCN中、室温で16日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、固体を、0-15MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。me490M1HNMRδ894862803795758731724719713501495376351309309301293282236222214206199190192171168139。実施例58:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド2-メチル-ピリミジン-4-イルアミンをDCEに懸濁し、クロロアセチルクロライドを滴下した。反応をマイクロ波中、80°Cで5分間加熱した。反応混合物を冷却して、固体を得て、それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いでジクロロメタンに懸濁し、飽和NaHCO3を添加した。有機相を冷却し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ1116858784437253。実施例58:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-クロロ-N--アセトアミドのMeCN溶液を、一緒に、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。me477M1HNMRδ1140861775732725723717510503428409401362348340330250236224217205198184178165164141。実施例59:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライドa2-クロロ-N--アセトアミド6-メチル-ピリミジン-4-イルアミンをDCEに懸濁し、クロロアセチルクロライドを滴下した。反応をマイクロ波中、80°Cで5分間加熱した。反応混合物を冷却し、濾取し、固体を得た。第2回目の反応を繰り返し、両方のバッチの固体を合わせ、ジクロロメタンで洗浄し、次いでジクロロメタンに懸濁し、飽和NaHCO3を添加した。有機相を回収し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ1111876791438244。実施例59:-1--メチル-3--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンクロライド1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよび2-クロロ-N--アセトアミドのMeCNを、一緒に室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。me477M1HNMRδ1139876783734726722717510504432410401364350343331242237223218206198181178166165139。実施例60:-3--1-2--アミノ-エチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドaピリジン-2-カルボン酸-アミドピコリン酸のジクロロメタンをトリエチルアミンおよびHATUで処理した。混合物を10分間撹拌し、次いで2-ブロモエチルアミンヒドロブロマイドおよびトリエチルアミンのジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を3時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それを0-100EtOAc/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを合わせ、蒸発させ、EtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水性層が塩基性のままであることを確実にした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ901866807798762370362。実施例60:-3--1-2--アミノ-エチル-1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドピリジン-2-カルボン酸-アミドを、1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルのアセトニトリル溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらに10mgのピリジン-2-カルボン酸-アミドを添加し、反応混合物を8時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を0-10MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。me476M1HNMRδ912864862805797761732725722715502496388371355349327322312302238220217207196175169138。実施例61:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイドa4--ピリジンヒドロブロマイド3-ピリジン-4-イル-プロパン-1-オールの臭化水素酸溶液を、135°Cで18時間加熱還流した。冷却した溶液を真空下濃縮し、残留物をイソプロパノールに再溶解し、再濃縮した。残留物をイソプロパノールに溶解し、活性炭と沸騰させることにより脱色し、濾過し、透明溶液は冷凍庫に48時間放置することにより結晶化した。得られた結晶を濾過により除去し、イソプロパノール/ジエチルエーテル、続いてジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下、40°Cおよび室温で乾燥させて、副題化合物を薄褐色固体として得た。1HNMRδ864796352312230。実施例61:-3--1--1-アゾニア-ビシクロ222オクタンブロマイド4--ピリジンヒドロブロマイドを、分液漏斗中のジエチルエーテルおよび水酸化ナトリウム溶液に添加し、混合物を振盪し、分離した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、遊離塩基を油状物として得た。残留物に1-フェニル-シクロヘプタンカルボン酸-エステルおよびアセトニトリルを添加し、2日間静置した。ジエチルエーテルの添加により油状物を得て、上清を傾捨し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。油状物をジエチルエーテルとの撹拌により固化し、固体を2回ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を固体として得た。me447M1HNMRδ851735730730727724718507501381343327321314310297288259240227218210204176172143。薬理学的分析M3受容体活性アッセイ化合物のM3受容体に対する親和性を、シンチレーション近接アッセイ形式で、ヒトムスカリンアセチルコリンM3受容体を発現するCHO-K1細胞膜に対する3HN-メチルスコポラミンの競合結合により決定した。SPAビーズを膜でプレコートし、次いで2mgのビーズ/ウェルで本発明の化合物の連続希釈、02nMの3HNMS、半Kdおよびアッセイ緩衝液とインキュベートした。アッセイを200μLの最終容量で、1ジメチルスルホキシド存在下行った。3HNMSの総結合を、競合化合物非存在下で決定し、3HNMSの非特異的結合を1μMアトロピン存在下で決定した。プレートを16時間、室温でインキュベートし、次いでWallacMicrobetaTMで、正規化3Hプロトコールを使用して読んだ。特異的3H-NMS結合の50減少に必要な化合物の濃度の負の対数として定義される、pIC50を決定した。表1は、いくつかの代表例のpIC50値を示す。表2は、実施例化合物のIC50強度を記載する。M3結合IC50<2nM;IC502-10nM;IC50>10nM;NT-試験せず。血漿タンパク質結合の測定血漿タンパク質結合の程度を、本化合物の37°Cでのヒト血漿と水性緩衝液間の平衡透析およびHPLC-MS/MSによる血漿および緩衝液中の化合物の濃度の決定を介して、決定した。方法透析セルを水で濯ぎ、続いて透析緩衝液に最低1時間浸漬することにより準備した。透析緩衝液は、等張緩衝化食塩水pH74であった。化合物のジメチルスルホキシド中の貯蔵溶液を、05mMの濃度で調製した。凍結貯留ヒト血漿をボランティアから得た。化合物の貯蔵DMSO溶液を、血漿に、血漿1mlにつき10μlのDMSOの比率で添加した。これにより、5μM濃度で各化合物を含む血漿溶液中1DMSOとした。次いで透析セルを準備し、セルの半分を750μlの透析緩衝液で満たし、セルの残り半分を750μlの化合物の血漿溶液で満たした。準備できると、セルを密封し、37°Cのインキュベーターボックスに入れた。次いでこれらのセルを最低限4時間回転させて、平衡化した。平衡後、500μlの緩衝液サンプルを取り、HPLCバイアルに100μlの血漿と共に添加し、100μlの血漿サンプルを取り、HPLCバイアルに500μlの透析緩衝液と共に添加した。次いでサンプルを、HPLC-MS/MSを使用して分析した。4点較正曲線を、6倍希釈血漿貯蔵溶液を希釈することにより0013μM、005μM、025μMおよび125μMの濃度で得て、それをこの順番で、続いて、緩衝液サンプル、次いで血漿サンプルで注入した。計算サンプル中の化合物濃度を、較正曲線およびセル中の化合物の濃度を自動的に計算するMassLynxversion41softwareを使用して決定した。血漿タンパク質結合を、以下の式を使用して、ヒト血漿に結合する化合物のパーセンテージとして決定した;表3は、いくつかの代表的実施例化合物について上記の方法を使用して測定ヒト血漿タンパク質結合値を示す。インビボでのメタコリン誘発気管支収縮DunkinHartleyモルモットを、指定繁殖組織から調達した。動物に、試験化合物または媒体のいずれかを、有意識モルモットへの吸入により、または回復可能なガス麻酔下の気管内注入により投与した。動物を、気管支収縮測定前に麻酔から回復させた。投与後48時間までに、モルモットをペントバルビタールナトリウムで最終麻酔し、気管を人工換気用にカニューレ挿入し、頸静脈にメタコリンの静脈内投与用にカニューレ挿入した。モルモットを、一定量呼吸器ポンプを使用して、60呼吸/分の速度で5ml/kgの1回換気量で、手術中換気した。肺機能を、麻酔し、換気したモルモットで、気管カニューレに接続した肺測定Flexiventシステムを使用して、測定した。動物を換気しで、60呼吸/分の速度で5ml/kgの1回換気量で換気した。2-3cmH2Oの陽および呼気圧を適用した。呼吸器抵抗を、Flexiventスナップショット施設を使用して、測定した。肺抵抗およびコンプライアンスをメタコリン静脈内投与前および後に測定した。メタコリン攻撃後の抵抗のピーク増加を計算し、メタコリン誘発性肺機能変換に対する試験化合物の効果を計算した。気管支収縮の阻害パーセントを、各メタコリンで以下の通り計算した:in投与化合物によるピロカルピン誘発唾液の阻害。モルモットをHarlanUKまたはDavidHallStaffsUKから調達し、使用前に社内設備に最低3日間馴化させた。モルモットを無作為に処置群に分け、秤量した。各動物を軽く麻酔し、ピロカルピンでの攻撃の24時間前までに化合物または媒体を鼻腔内投与した。試験時点で、モルモットをウレタンで最終麻酔した。充分に麻酔かかかったら、各動物に、残留唾液を乾燥させるために吸収パッドを5分間口内に入れ、このパッドを除去し、新しい予め秤量したパッドを5分間入れて、基底の唾液産生の読み取りを確立した。この5分の期間の最後にこのパッドを除去し、秤量した。新しい予め秤量したパットを口腔に入れ、その後各動物にscピロカルピン投与を、首背部の皮下に行った。15分まで、5分毎に、パッドを除き、秤量し、新しい予め秤量したパッドに変えた。唾液産生を、予め秤量したパッドの重量を、各5分の期間の秤量後重量から引き、この数値を足して、15分間にわたる唾液の積算量を得た。各5分期間を、全15分間の記録期間に加えて分析できた。唾液の基底産生は一定であると仮定し、15分間にわたる基底唾液産生の読み取りを得るために3倍した。本化合物による唾液産生の阻害は、以下の式を使用して計算できた:/100。