標的RNA1の連続する14塩基の5’側7塩基と相補的な7塩基長からなるヘプタマー型スモールガイド核酸1と、前記14塩基の3’側7塩基相補的な7塩基長からなるヘプタマー型スモールガイド核酸2とを含み、細胞内においてtRNaseZLの作用により標的RNA1を切断することによってこの標的RNA1を転写する遺伝子の活性を低下または消滅させるための組成物。ヘプタマー型スモールガイド核酸1が標的RNA2の連続する7塩基と相補的な7塩基長からなり、標的RNA1とともに標的RNA2を切断する請求項1の組成物。ヘプタマー型スモールガイド核酸2が標的RNA3の連続する7塩基と相補的な7塩基長からなり、標的RNA1とともに標的RNA3を切断する請求項1の組成物。ヘプタマー型スモールガイド核酸1が標的RNA2の連続する7塩基と相補的な7塩基長からなり、ヘプタマー型スモールガイド核酸2が標的RNA3の連続する7塩基と相補的な7塩基長からなり、標的RNA1とともに標的RNA2および標的RNA3を切断する請求項1の組成物。標的RNA1が疾患Aに関連する遺伝子から転写されたRNAである請求項1の組成物。標的RNA2が疾患Bに関連する遺伝子から転写されたRNAである請求項2の組成物。標的RNA3が疾患Cに関連する遺伝子から転写されたRNAである請求項3の組成物。標的RNA2が疾患Bに関連する遺伝子から転写されたRNAであり、標的RNA3が疾患Cに関連する遺伝子から転写されたRNAである請求項4の組成物。それぞれ疾患に関連する遺伝子がガンの発症に関連する遺伝子である請求項5から8のいずれかの組成物。ヘプタマー型sg核酸は、塩基対合を介して標的RNAとtRNAアクセプターステム様二重鎖を形成することによって、tRNaseZLによる標的RNAの特異的切断を可能とする非特許文献9。この時、ヘプタマー型sg核酸の標的部位は、tRNATarmに類似する安定したヘアピン構造領域の直下に限定される非特許文献13。従って、ヘプタマー型sg核酸はその7塩基だけでなく、安定したヘアピン構造を形成する約12塩基の特異性によって効果的にRNAを切断する。しかしながら、実際には、生細胞内でのmRNAの折畳み状態を正確に予測することはできないため、適切な標的部位を選択することは容易ではない。一方、例えば12~16塩基対の直鎖型sg核酸図1A参照は、mRNAのヘアピン構造に依存することなく、あらゆる配列を標的部位として選択することができる。しかしながら、前記のとおり12~16nt直鎖型sg核酸は製造工程の複雑化や製造コストの増加という点において必ずしも好ましいものではなく、また単独で細胞内に取込ませることが困難であるという問題を有している。本願発明は、ヘプタマー型sg核酸の利点簡便かつ安価に製造可能であること、細胞内への取込みが容易であることと、12~16nt直鎖型sg核酸の利点細胞内でのmRNAの折畳み構造に依存することなく、その標的部位を選択することとを併せもったTRUEジーンサイレンシングのためのそして、疾患治療または予防のための新しい手段を提供することを課題としている。本発明は、前記の課題を解決するものとして、以下の発明を提供する。1標的RNA1の連続する14塩基の5’側7塩基と相補的な7塩基長からなるヘプタマー型スモールガイド核酸1と、前記14塩基の3’側7塩基相補的な7塩基長からなるヘプタマー型スモールガイド核酸2とを含み、細胞内においてtRNaseZLの作用により標的RNA1を切断することによってこの標的RNA1を転写する遺伝子の活性を低下または消滅させるための組成物。2ヘプタマー型スモールガイド核酸1が標的RNA2の連続する7塩基と相補的な7塩基長からなり、標的RNA1とともに標的RNA2を切断する前記1の組成物。3ヘプタマー型スモールガイド核酸2が標的RNA3の連続する7塩基と相補的な7塩基長からなり、標的RNA1とともに標的RNA3を切断する前記1の組成物。4ヘプタマー型スモールガイド核酸1が標的RNA2の連続する7塩基と相補的な7塩基長からなり、ヘプタマー型スモールガイド核酸2が標的RNA3の連続する7塩基と相補的な7塩基長からなり、標的RNA1とともに標的RNA2および標的RNA3を切断する前記1の組成物。5標的RNA1が疾患Aに関連する遺伝子から転写されたRNAである前記1の組成物。6標的RNA2が疾患Bに関連する遺伝子から転写されたRNAである前記2の組成物。7標的RNA3が疾患Cに関連する遺伝子から転写されたRNAである前記3の組成物。8標的RNA2が疾患Bに関連する遺伝子から転写されたRNAであり、標的RNA3が疾患Cに関連する遺伝子から転写されたRNAである前記4の組成物。9それぞれ疾患に関連する遺伝子がガンの発症に関連する遺伝子である前記5から8のいずれかの組成物。本発明1の組成物は、標的RNA1の連続する14塩基の5’側7塩基の少なくとも5塩基と相補的な塩基配列を含む7塩基のヘプタマー型sg核酸1と、前記14塩基の3’側7塩基の少なくとも5塩基と相補的な塩基配列を含むヘプタマー型sg核酸2とを含む。sg核酸1とsg核酸2は、従来の14nt直鎖RNA型sg核酸と同様に、標的RNA1の連続する14塩基にそれぞれアニールする結果、細胞内tRNaseZLの作用により標的RNA1の所定箇所が切断される。sg核酸1とsg核酸2は共にヘプタマー型7塩基対であることから、14nt直鎖RNA型sg核酸と比較して合成は容易かつ安価であり、しかも刺激剤等を用いることなく細胞へ容易に導入することができる。また、ヘプタマー型sg核酸を単独で使用する従来方法のように、その構造が予測困難なRNAのヘアピン構造の直下部位を標的部位として選択する必要はない。本発明2の促成物は、ヘプタマー型sg核酸1が別の標的RNA2ともアニールするように設計されており、ヘプタマー型sg核酸1とsg核酸1との組合せで標的RNA1を切断するとともに、sg核酸1単独で標的RNA2を切断することができる。本発明3の組成物は、ヘプタマー型sg核酸2がさらに別の標的RNA3ともアニールするように設計されており、ヘプタマー型sg核酸1とsg核酸2との組合せで標的RNA1を切断するとともに、sg核酸2単独で標的RNA3を切断することができる。本発明4の組成物は、ヘプタマー型sg核酸1が標的RNA2ともアニールし、またヘプタマー型sg核酸2が標的RNA3ともアニールするようにそれぞれ設計されており、ヘプタマー型sg核酸1とsg核酸2との組合せで標的RNA1を切断し、sg核酸1単独で標的RNA2を、またsg核酸2単独で標的RNA3を切断することができる。本発明5から9の組成物は、例えばガン等の疾患A、Bおよび/またはCに関連する遺伝子転写産物RNAを切断することによって、それぞれの疾患の治療または予防に供することができる。本発明1の組成物は、標的RNA1の連続する14塩基の5’側7塩基と相補的な7塩基長からなる一本鎖RNAであるヘプタマー型sg核酸1と、前記14塩基の3’側7塩基相補的な7塩基長からなる一本鎖RNAであるヘプタマー型sg核酸2とを含む。標的RNA1は、その発現を抑制または消失させる対象となる遺伝子標的遺伝子の転写産物RNA、特にmRNAである。標的遺伝子の発現抑制とは、その遺伝子から転写合成されるタンパク質量が、25以下、好ましくは50以下、さらに好ましくは75以下、特に好ましくは95以下に低減することである。標的遺伝子は、その発現抑制または発現消失が産業上の利用価値を有する遺伝子であり、とくにその遺伝子の発現亢進が特定の疾患の原因となるような遺伝子以下、病原遺伝子と記載することがある。そのような病原遺伝子の例としては、例えば、ras、erbb2、myc、apcbrca1、rb、Bcl2、BGEF癌遺伝子、レニンなどの高血圧に関与する遺伝子、インスリンなどの糖尿病関連遺伝子、LDLレセプターなどの高脂血症関連遺伝子、レプチンなどの肥満関連遺伝子、アンギオテンシンなどの動脈硬化疾患関連遺伝子、痴呆の原因として知られているアポリポタンパク質およびプレセリニン、老化に関連する遺伝子などが例示される。これらの遺伝子およびそのmRNA配列は公知のデータベースNCBIヌクレオチドデータベース等において公知である。ヘプタマー型sg核酸の塩基配列は、これらの遺伝子のmRNA配列情報から決定することができる。すなわち、従来の14塩基対の直鎖状sg核酸と同様に、本発明のヘプタマー型sg核酸の一対は、そのmRNA配列情報からあらゆる配列を標的部位として配列設計することができる。特に、自己アニーリングをせずに連続14塩基の直鎖状として露出する領域を選択し、この14塩基対の5’側7塩基に相補的な核酸配列としてヘプタマー型sg核酸1を決定し、その3’側7塩基に相補的な核酸配列としてヘプタマー型sg核酸2を決定する。ただし、自己アニーリングしない部位である必要は必ずしもない。配列を決定したヘプタマー型sg核酸は、公知の化学合成を用いる方法、あるいは酵素的転写法等にて製造することができる。公知の化学合成を用いる方法として、ホスホロアミダイト法、ホスフォロチオエート法、ホスホトリエステル法等をあげることができ、例えば、ABI3900ハイスループット核酸合成機アプライドバイオシステムズ社製やNTSH6核酸合成機日本テクノサービス社製、Oligoilot10核酸合成機GEヘルスケア製により合成することができる。酵素的転写法としては、目的の塩基配列を有するプラスミドまたはDNAを鋳型として、T7、T3、SP6RNAポリメラーゼ等のRNAポリメラーゼを用いた転写をあげることができる。合成法または転写法により製造したヘプタマー型sg核酸は、次いでHPLC等にて精製する。例えばHPLC精製時には、triethylammoniumacetateまたはhexylammoniumacetateとacetonitrileの混合溶液を用いて、ヘプタマー型sg核酸をカラムから溶出する。その後、溶出体積の1000倍量の蒸留水で溶出溶液を10時間透析し、透析溶液を凍結乾燥した後、使用時まで冷凍保存する。使用時には蒸留水で最終濃度が100μM程度になるように溶解する。本発明のヘプタマー型sg核酸に用いられる核酸としては、ヌクレオチドまたはそのヌクレオチドと同等の機能を有する分子が重合した分子であればいかなるものでもよい。ヌクレオチドとしては、例えばリボヌクレオチドの重合体であるRNA、デオキシリボヌクレオチドの重合体であるDNA、RNAおよびDNAが混合した重合体、ヌクレオチド類似体を含むヌクレオチド重合体が、それぞれあげられる。特にRNAが好ましい。ヌクレオチド類似体としては、例えばRNAまたはDNAと比較して、ヌクレアーゼ耐性の向上または安定化させるため、相補鎖核酸とのアフィニティーをあげるため、細胞透過性をあげるため、あるいは可視化させるために、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、RNAまたはDNAに修飾を施した分子を挙げるこことができる。例えば、糖部修飾ヌクレオチド類似体やリン酸ジエステル結合修飾ヌクレオチド類似体等があげられる。糖部修飾ヌクレオチド類似体とは、ヌクレオチドの糖の化学構造の一部あるいは全てに対し、任意の化学構造物質を付加あるいは置換したものであればいかなるものでもよく、例えば、2’-O-メチルリボースで置換されたヌクレオチド類似体、2’-O-プロピルリボースで置換されたヌクレオチド類似体、2’-メトキシエトキシリボースで置換されたヌクレオチド類似体、2’-O-メトキシエチルリボースで置換されたヌクレオチド類似体、2’-O-[2-グアニジウムエチル]リボースで置換されたヌクレオチド類似体、2’-O-フルオロリボースで置換されたヌクレオチド類似体、糖部に架橋構造を導入することにより2つの環状構造を有する架橋構造型人工核酸BridgedNucleicAcid、より具体的には、2’位の酸素原子と4’位の炭素原子がメチレンを介して架橋したロックト人工核酸LockedNucleicAcid:LNA、エチレン架橋構造型人工核酸Ethylenebridgednucleicacid:ENA[NucleicAcidResearch32e175]等があげられ、さらにペプチド核酸PNAAccChemRes32624、オキシペプチド核酸OPNAJAmChemSoc1234653、およびペプチドリボ核酸PRNAJAmChemSoc1226900等をあげることができる。リン酸ジエステル結合修飾ヌクレオチド類似体としては、ヌクレオチドのリン酸ジエステル結合の化学構造の一部あるいは全てに対し、任意の化学物質を付加あるいは置換したものであればいかなるものでもよく、例えば、ホスフォロチオエート結合に置換されたヌクレオチド類似体、N3P5ホスフォアミデート結合に置換されたヌクレオチド類似体等をあげることができる[細胞工学1614631473][RNAi法とアンチセンス法、講談社]。ヌクレオチド類似体としては、その他に、核酸の塩基部分、リボース部分、リン酸ジエステル結合部分等の原子例えば、水素原子、酸素原子もしくは官能基例えば、水酸基、アミノ基が他の原子例えば、水素原子、硫黄原子、官能基例えば、アミノ基、もしくは炭素数1~6のアルキル基で置換されたものまたは保護基例えばメチル基またはアシル基で保護されたもの、核酸に、例えば脂質、リン脂質、フェナジン、フォレート、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、色素など、別の化学物質を付加した分子等を用いてもよい。核酸に別の化学物質を付加した分子としては、例えば、5’-ポリアミン付加誘導体、コレステロール付加誘導体、ステロイド付加誘導体、胆汁酸付加誘導体、ビタミン付加誘導体、Cy5付加誘導体、Cy3付加誘導体、6-FAM付加誘導体、およびビオチン付加誘導体等をあげることができる。本発明234の促成物は、それぞれヘプタマー型sg核酸1が別の標的RNA2ともアニールするように設計されており、またヘプタマー型sg核酸2がさらに別の標的RNA3ともアニールするように設計されている。この場合、ヘプタマー型sg核酸1、2は従来のヘプタマー型sg核酸と同様に、それ単独で標的RNA2、3とtRNAアクセプターステム様二重鎖を形成し、tRNaseZLによる切断対象となる。従って、本発明234の組成物は、標的RNA1のみでなく、標的RNA2および/または標的RNA3をも同時に切断する。これらの標的RNA1、2、3は、例えば、複数の遺伝子のそれぞれの過剰発現が協調して、またはそれぞれ単独に特定疾患の原因となっているようなものを選択することができる。例えば、実施例で例示した3つの異なる遺伝子Myc、IRF4、Bcl2は共にガンの発症に関連する遺伝子であり、これら3種の遺伝子の発現を同時に抑制または消失させることはガンの優れた予防または治療手段となる。本発明の組成物の一つの形態は治療薬である。治療薬としては、本発明の組成物それ単独で製剤化することもできるが、通常は薬理学的に許容される1つあるいはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られる任意の方法により製造した医薬製剤として投与するのが望ましい。投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与、または口腔内、気道内、直腸内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口投与をあげることができ、望ましくは静脈内投与をあげることができる。経口投与に適当な製剤としては、乳剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などがあげられる。乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビトール、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、pヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを添加剤として用いて製造できる。カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトールなどの賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを添加剤として用いて製造できる。非経口投与に適当な製剤としては、注射剤、座剤、噴霧剤などがあげられる。注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液あるいは両者の混合物からなる担体などを用いて調製される。座剤はカカオ脂、水素化脂肪またはカルボン酸などの担体を用いて調製される。また、噴霧剤は受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、かつ有効成分を微細な粒子として分散させ吸収を容易にさせる担体などを用いて調製される。担体として具体的には乳糖、グリセリンなどが例示される。本発明で用いる核酸、さらには用いる担体の性質により、エアロゾル、ドライパウダーなどの製剤が可能である。また、これらの非経口剤においても経口剤で添加剤として例示した成分を添加することもできる。投与量または投与回数は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより異なるが、通常成人1日当たり10μgkg~20mgkgである。以下、実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、本発明は以下の例に限定されるものではない。1材料と方法11組換えヒトtRNaseZLの調製ヒスチジン標識したヒトΔ30tRNaseZLを、Ecoli株RosettapLysSNovagenにおいて発現プラスミドpQE80LQuigenから過剰発現させ、ニッケル-アガロースビーズを用いて精製した非特許文献15。1-2プラスミドの構築TRのinvitro転写用の鋳型プラスミドpBluescriptを以下のように構築した。ヒトBcl2cDNAの一部GenBankNM000633370th717th:配列番号1を、HEKトータルRNAからRTPCRによって増幅した。以下のプライマーを使用し、製造者Takaraのプロトコールに従って行なった。プライマー1:5′CAAGAATGCAAAGCACATCCAATAA3′配列番号2プライマー2:5′GGGGTCTGCAGCGGCGAGGTCCTGG3′配列番号3得られたDNA断片をpGENTEastVectorにクローニングし、次いでpBluescriptIIKSのSacIISpeI部位にサブクローニングしてpBluescriptを構築した。RNA合成TRはT7RNAポリメラーゼを用い、pBluescriptのSpeI断片から合成した非特許文献8。転写反応は製造者Promegaが推奨する条件の下で行ない、RNAは変性ゲル電気泳動で精製した。次いで、TRのRNA転写産物は製造者のプロトコールに従い蛍光色素で標識した非特許文献13。すなわち、バクテリアアルカリホスファターゼTakaraShuzoでRNA転写産物の5’リン酸を除去したのち、T4ポリヌクレオチドキナーゼおよびATPγSを用いてRNAをリン酸化した。次いで、単一の蛍光色素部分を5’リン酸化部位に付加し、この蛍光色素標識したRNAをゲル精製した使用した。以下の、5’およい3’をリン酸化し、2’Oメチル化したsgRNAを化学的に合成した。hep1:5′pCCUCUCGp3′配列番号4hep2:5′pCCCCAGCp3′配列番号5hep3:5′pUACCCUGp3′配列番号6hep4:5′pUUCUCCCp3′配列番号7lin1:5′pCCUCUCGCCCCAGCp3′配列番号8lin2:5′pUACCCUGUUCUCCCp3′配列番号9InvitroRNA切断アッセイ10mMTrisHClおよび15mMMgCl2を含有する溶液6μlに非標識RNAと組換えヒトΔ30tRNaseZLを混合し、蛍光色素で標識した標的RNAのinvitro切断アッセイを行なった非特許文献15、16。5または10のポリアクリルアミド8M尿素ゲル上で反応産物を分解した後、Typhoon9210でゲルを分析した。2結果連続配置した2つのヘプタマー型sgRNAが14nt直鎖型sgRNAと同様に機能するかを確かめるため、ヒトBcl2mRNAの上流に由来する392塩基対RNA[TR]を標的RNAとして使用した。TRの異なる部位をそれぞれ標的とする2つの直鎖型sgRNAと、各直鎖状sgRNAに対応する2組のヘプタマー型sgRNAを設計し、2’Oメチル化形態に合成した。標識TRT7ポリメラーゼでinvitro転写により合成し、蛍光色素で5’末端を標識した。14nt直鎖型sgRNAであるlin1と、2つのヘプタマー型sgRNAの組合せ[hep1とhep2]は、tRNaseZLによってTRがその124番目Uの後で切断されるように設計されている図1B、2A。TR切断アッセイは、組換えヒトtRNaseZLを用いて、hep1有りまたは無し、hep2有りまたは無し、およびlin1有りまたは無しの条件で行なった。その結果、2つのヘプタマー型sgRNAの組合せ[hep1とhep2]はlin1と同程度の効率でTRを切断した図2B。hep1単独では切断効率は僅かであり、hep2単独は全く無効であった。次に、2番目のsgRNAsについても同様にRNA切断アッセイを行なった。すなわち、lin2と2つのヘプタマー型sgRNAの組合せ[hep3とhep4]であり、これらはTRの185thCを切断するようデザインされている図1B、2B。この場合においても、hep3はhep4との組合せによってtRNaseZLによる正確な切断を可能としたが、hep3単独では切断効率は僅かであった図2D。一方、14nt直鎖型のlin2は予想された位置よりも、さらに100塩基上流を効率良く切断した。この食い違いは、lin2がTRBcl2の93106番目塩基と2塩基ミスマッチで結合したためである図2C。さらに、lin2がミスマッチのない予想部位よりも、2塩基ミスマッチ部位でのtRNaseZL切断を導いたことは、100塩基上流付近でのRNA折畳みが緩いことが原因かもしれない。これに対して、2つのヘプタマーhep3とhep4は、100塩基上流部位を全く切断しなかった。このことは、hep4がTRの93-98番目配列とは、2塩基ミスマッチのために結合することができなかったためである図2C。このことは、誤標的を回避できるという点において、2つのヘプタマー型sgRNAの組合せが14nt直鎖型sgRNAよりも優れていることを示すものである。2つのヘプタマー型sgRNAを用い、3つの異なる遺伝子IRF4、Myc、Bcl2の各mRNA各々、GenBankNM002460、NM002467、NM000633を標的としてTRUEジーンサイレンシングを行なった。ヘプタマー型sgRNAは以下の2種である図3A。hepAIRF4:5′pCAUCACUp3′配列番号10hepBMyc:5′pAUCUCCCp3′配列番号11図3Bに示したとおり、hepAはIRF4mRNAのヘアピン構造直下に結合し、mRNAの1930番目Gの後を切断する。またhepBはMycmRNAのヘアピン構造直下に結合し、mRNAの273番目Cの後を切断する。さらにhepAとhepBの組合せは、Bcl2mRNAの14塩基にそれぞれ連続して結合し、mRNAの542番目Aの後を切断する。これら3つの遺伝子産物に依存している、あるいは3つの遺伝子産物によって不死化しているガン細胞は、2つのヘプタマー型sgRNAの組合せ[hepAおよびhepB]によって効果的に細胞死が誘導された。