"式Iの化合物:I[式中:R1およびR2は、各々独立に、水素、C17アルキルまたはC310炭素環であるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~11員のヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、C15アルキル、C15アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノ、オキソ、-CN、ハロゲン、および1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員のヘテロアリールから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、C13アルキル、ハロゲンまたはニトリルであり;R5は、C16アルキル、C310炭素環、5~11員の複素環、アリール、5~11員のヘテロアリール、-CO-R6または-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、C38複素環または-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素またはC16アルキルであり、ここで、アルキル基は、-OHまたはC13アルコキシにより置換されていてもよく;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、3~6員の複素環、C16アルコキシ、ハロゲン、CN、-CO2R12、-O-C16アルキル-O-C13アルキル、-CONR12R13または-SOnC16アルキルにより置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m1~3個のC16アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい3~10員の複素環式基、n’オキソ、o-CO-C13アルキル;p-OHにより置換されていてもよいC16アルケニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、COC16アルキルC36炭素環および3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個のC16アルキル基、ハロゲン、-OH、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、3~6員の複素環式基、-OC16アルキル、CF3により独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、1~3個の-OH、CN、-OC16アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成しており;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0,1または2である]または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2が、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C13アルキル、C13アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノ、オキソ、-CN、ハロゲン、ならびに1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員のヘテロアリールから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;またはR3は、ピロロピラジニルまたはピリド-オキサジニルであり;R4は、水素、メチルまたはフルオロであり;R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、-CO-R6または-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは-NH-ピペラジニルであり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、C15アルキルであり、ここで、アルキル基は、-OHまたはC13アルコキシにより置換されていてもよく;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、3~6員の複素環、C16アルコキシ、ハロゲン、CN、-CO2R12、-O-C16アルキル-O-C13アルキル、-CONR12R13または-SOnC16アルキルにより置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m1~3個のC16アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい3~8員の複素環式基、n’オキソ、o-CO-C13アルキル;p-OHにより置換されていてもよいC16アルケニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、COC16アルキル、C36炭素環、および3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個のC16アルキル基、ハロゲン、-OH、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、3~6員の複素環式基、-OC16アルキル、CF3により独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、1~3個の-OH、CN、-OC16アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成していてもよく;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択され;nは、1または2である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはない、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C13アルキル、C1-C3アルコキシ、C12アルキルヒドロキシ、ジメチルピロール、オキソ、-CN、ハロゲン、C13アルキルアミノおよびアミノから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;またはR3は、ピロロピラジニルまたはピリド-オキサジニルである、請求項1から3までのいずれかに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、-CO-ピペラジニルpiperizinyl、-CO-ピペリジニル、-CO-NH-ピペリジニルまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9,R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素またはC1-C5アルキルであり、ここで、アルキル基は、-OHまたはC13アルコキシにより置換されていてもよく;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、ハロゲン、CN、-CO2R12、-O-C16アルキル-O-C13アルキル、-NR12R13、モルホリニル、ピペラジニル、C16アルコキシ、-SO2C13アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC13アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mメチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、n’オキソ、o-CO-CH3、p-OHにより置換されていてもよいC16アルケニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、C36炭素環、3~6員の複素環および-C16アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1~3個のハロゲン、-OH、C16アルコキシ、5~6員の複素環式基、-CONR14R15または-SO2C16アルキルにより置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、1~3個の-OH、CN、-OC16アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択される、請求項1から4までのいずれかに記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2が、各々独立に、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;R3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C13アルキル、メトキシ、-CH2OH、アミノ、-NH-CH3、オキソ、-CN、フルオロおよび2,5-ジメチルピロールから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;またはR3は、ピロロピラジニルまたはピリド-オキサジニルであり;R4は水素であり;R5は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾロピリミジニル、フェニルまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルまたはエチルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、モルホリニル、ピペラジニル、C13アルコキシ、ハロゲン、CN、-CO2R12、-O-C16アルキル-O-C13アルキル、-SO2CH3、または-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC13アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C12アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mメチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、n’オキソ、o-CO-CH3;p-OHにより置換されていてもよいC14アルケニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび-C16アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1~3個のハロゲン、-OH、C16アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CONR14R15、または-SO2C16アルキルにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、1~3個の-OH、CN、-OC16アルキルまたはオキソで置換されていてもよく;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択される、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1は、メチルであり;R2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される;上の請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R3が、から選択される;請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよいピラゾリルである、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1は、メチルであり;R2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され;R3は、から選択され;R4は、水素であり;R5は、から選択される、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R2は、シクロプロピルである、上の請求項10に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R2は、メチルおよびイソプロピルから選択される、請求項10に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤および/または担体を含む医薬組成物。請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、ロイコトリエン媒介障害の治療方法。前記ロイコトリエン媒介障害が、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択される、請求項16に記載の方法。前記ロイコトリエン媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項17に記載の方法。治療薬として用いるための、請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。ロイコトリエン媒介障害の治療ための、請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択されるロイコトリエン媒介障害の治療のための、請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。本発明は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質FLAPを阻害し、このため、アレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患ならびに癌を包含する、ロイコトリエンの活性により媒介される、または持続する様々な疾患および障害の治療に有用である新規の化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。その第1の最も広い実施形態において、本発明は、式Iの化合物:I[式中:R1およびR2は、各々独立に、水素、C17アルキルまたはC310炭素環であるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~11員のヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、C15アルキル、C15アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノ、オキソ、-CN、ハロゲン、および1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員のヘテロアリールから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、C13アルキル、ハロゲンまたはニトリルであり;R5は、C16アルキル、C310炭素環、5~11員の複素環、アリール、5~11員のヘテロアリール、-CO-R6または-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、C38複素環または-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素またはC16アルキルであり、ここで、アルキル基は、-OHまたはC13アルコキシにより置換されていてもよく;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、3~6員の複素環、C16アルコキシ、ハロゲン、CN、-CO2R12、-O-C16アルキル-O-C13アルキル、-CONR12R13または-SOnC16アルキルにより置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m1~3個のC16アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい3~10員の複素環式基、n’オキソ、o-CO-C13アルキル;p-OHにより置換されていてもよいC16アルケニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、COC16アルキルC36炭素環および3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個のC16アルキル基、ハロゲン、-OH、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、3~6員の複素環式基、-OC16アルキル、CF3により独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、1~3個の-OH、CN、-OC16アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成しており;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0、1または2である]または薬学的に許容されるその塩に関する。第2の実施形態において、本発明は、R1およびR2は、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C13アルキル、C13アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノ、オキソ、-CN、ハロゲン、ならびに1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員のヘテロアリールから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;またはR3は、ピロロピラジニルまたはピリド-オキサジニルであり;R4は、水素、メチルまたはフルオロであり;R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、-CO-R6または-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは-NH-ピペラジニルであり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、C15アルキルであり、ここで、アルキル基は、-OHまたはC13アルコキシにより置換されていてもよく;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、3~6員の複素環、C16アルコキシ、ハロゲン、CN、-CO2R12、-O-C16アルキル-O-C13アルキル、-CONR12R13または-SOnC16アルキルにより置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m1~3個のC16アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい3~8員の複素環式基、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、p-OHにより置換されていてもよいC16アルケニル、から独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、COC16アルキル、C36炭素環、および3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個のC16アルキル基、ハロゲン、-OH、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、3~6員の複素環式基、-OC16アルキル、CF3により独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、1~3個の-OH、CN、-OC16アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成していてもよく;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択され;nは、1または2である、上の最も広い実施形態に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。第3の実施形態において、本発明は、R1およびR2は、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはない、上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。第4の実施形態において、R3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C13アルキル、C1-C3アルコキシ、C12アルキルヒドロキシ、ジメチルピロール、オキソ、-CN、ハロゲン、C13アルキルアミノおよびアミノから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;またはR3は、ピロロピラジニルまたはピリド-オキサジニルである、上の先行する実施形態のいずれかに記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第5の実施形態において、R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、-CO-ピペラジニルpiperizinyl、-CO-ピペリジニル、-CO-NH-ピペリジニルまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9,R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素またはC1-C5アルキルであり、ここで、アルキル基は、-OHまたはC13アルコキシにより置換されていてもよく;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、ハロゲン、CN、-CO2R12、-O-C16アルキル-O-C13アルキル、-NR12R13、モルホリニル、ピペラジニル、C16アルコキシ、-SO2C13アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mメチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、n’オキソ、o-CO-CH3、p-OHにより置換されていてもよいC16アルケニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、C36炭素環、3~6員の複素環および-C16アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1~3個のハロゲン、-OH、C16アルコキシ、5~6員の複素環式基、-CONR14R15または-SO2C16アルキルにより置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、1~3個の-OH、CN、-OC16アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択される、上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第6の実施形態において、R1およびR2は、各々独立に、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;R3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C13アルキル、メトキシ、-CH2OH、アミノ、-NH-CH3、オキソ、-CN、フルオロおよび2,5-ジメチルピロールから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;またはR3は、ピロロピラジニルまたはピリド-オキサジニルであり;R4は水素であり;R5は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾロピリミジニル、フェニルまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルまたはエチルであり;R9、R10およびR11は、a-Hb-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、モルホリニル、ピペラジニル、C13アルコキシ、ハロゲン、CN、-CO2R12、-O-C16アルキル-O-C13アルキル、-SO2CH3または-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC13アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C12アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mメチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、n’オキソ、o-CO-CH3、p-OHにより置換されていてもよいC14アルケニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および-C16アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1~3個のハロゲン、-OH、C16アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CONR14R15、または-SO2C16アルキルにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、1~3個の-OH、CN、-OC16アルキルまたはオキソで置換されていてもよく;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択される、上の第1または第2の実施形態に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第7の実施形態において、R1は、メチルであり;R2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第8の実施形態において、R3が、から選択される、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第9の実施形態において、R5が、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよいピラゾリルである、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第10の実施形態において、R1は、メチルであり;R2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され;R3は、から選択され;R4は水素であり;R5は、から選択される、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第11の実施形態において、R2は、シクロプロピルである、上の第10の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第12の実施形態において、R2は、メチルおよびイソプロピルから選択される、上の第10の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第13の実施形態において、R3は、から選択される;上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第14の実施形態において、R1は、メチルであり;R2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され;R3は、から選択され;R4は水素であり;R5は、から選択される、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。以下は、一般的合成スキーム、例、当技術分野において知られている方法によって製造できる、本発明の代表的化合物である。一実施形態において、本発明は、上の表Iに描かれた化合物のいずれかおよび薬学的に許容されるその塩に関する。本発明の代表的な化合物は、表IIに示されるように、生物学的特性の評価のセクションにおいて記載される、FLAP結合アッセイおよびヒト全血LTB4産生阻害アッセイにおいて活性を示す。本発明は、また、活性物質として、本発明の1種または複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を含有し、通常の賦形剤および/または担体と組み合わされていてもよい、医薬製剤にも関する。本発明の化合物は、また、それらの同位体標識体も包含する。本発明の組合せの活性剤の同位体標識体は、前記活性剤の1個または複数の原子が、自然界に通常見出される、前記原子の原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する1個または複数の原子によって置き換えられているという事実以外は、前記活性剤と同じである。容易に購入でき、十分に確立された手法に従って本発明の組合せの活性剤に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リンphosphorous、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが包含される。前記同位体および/または他の原子の他の同位体の1つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるいずれの塩も、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして現れ得る、1つまたは複数の不斉炭素原子を含有する上述のいずれの化合物の使用も包含する。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物のこのような全ての異性体は、本発明に明白に含まれる。それぞれの立体異性炭素stereogeniccarbonは、RもしくはS配置、またはこれらの配置の組合せとして存在し得る。本発明の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性体として存在できる。本発明は、全てのこのような互変異性体を用いる方法を包含する。本明細書においてここに用いられる全ての用語は、特に断らなければ、当技術分野において知られているそれらの通常の意味において理解されているものとする。例えば、C16アルコキシは、末端酸素を有するC16アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、構造的に可能であり、特に断らなければ、分岐状もしくは無分岐状であると理解されているものとする。他のより詳細な定義は、次の通りである。用語アルキルは、分岐状および無分岐状の両方のアルキル基を表す。アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコもしくはアルキルの接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、アルキルの上の定義に従う類似体を表すと理解されるべきである。例えば、アルコキシ、アルキチオalkythioのような用語は、酸素もしくは硫黄原子を介して第2の基に連結されるアルキル基を表す。アルカノイルは、カルボニル基C=Oに連結したアルキル基を表す。全てのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子は、O、SまたはNのようなヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。Nが置換されていなければ、その場合、それはNHであることが理解されるであろう。ヘテロ原子は、分岐状または無分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらにも取って代わり得ることもまた理解されるであろう。このような基は、ここで上に記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義に帰し得る。本明細書で用いられる場合、窒素および硫黄は、任意の酸化状態の窒素および硫黄、ならびに4級化された状態の任意の塩基性窒素を包含する。例えば、-S-C16アルキルラジカルは、特に断らなければ、-SO-C16アルキル、および-SO2-C16アルキルを包含すると理解されているものとする。C13ヒドロキシという用語は、また、C13アルキルヒドロキシまたはC13アルキル-OHを意味する。用語C310炭素環またはC310シクロアルキルは、非芳香族の3~10員の単環式の炭素環式ラジカル、または非芳香族の6~10員の縮合二環式、架橋二環式、もしくはスピロ環式の炭素環式ラジカルを表す。C310炭素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよく、炭素環は、安定な構造が生成する、環の任意の原子によって結合されてもよい。3~10員の単環式の炭素環の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンを包含する。6~10員の縮合二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、およびビシクロ[4.4.0]デカニルデカヒドロナフタレニルを包含する。6~10員の架橋二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.2.1]オクタニルを包含する。6~10員のスピロ環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、これらに限らないが、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル、およびスピロ[4,4]ヘプタニルを包含する。用語C610アリールまたはアリールは、6~10個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。C610アリールという用語は、単環式の環、および環の少なくとも1つが芳香族である二環式の環を包含する。C610アリールの非限定的例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルを包含する。用語5~11員の複素環は、安定な非芳香族の4~8員の単環式の複素環式ラジカル、または安定な非芳香族の6~11員の縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式の複素環式ラジカルを表す。5~11員の複素環は、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される、1個または複数の、好ましくは1~4個のヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよい。非芳香族の4~8員の単環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルを包含する。非芳香族の6~11員の縮合二環式ラジカルの非限定的例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルを包含する。非芳香族の6~11員の架橋二環式ラジカルの非限定的例は、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、および3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルを包含する。非芳香族の6~11員のスピロ環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、および7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルを包含する。用語5~11員のヘテロアリールは、芳香族の5~6員の単環式ヘテロアリール、または芳香族の7~11員の二環式環の少なくとも1つは芳香族であるヘテロアリール環を意味すると理解されているものとし、ここで、ヘテロアリール環は、1~4個のヘテロ原子、例えば、N,OおよびSを含有する。5~6員の単環式ヘテロアリール環の非限定的例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルを包含する。7~11員のヘテロアリールの二環式ヘテロアリール環の非限定的例は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピラジニル、ピリドオキサジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾチアゾリルを包含する。上のヘテロアリール環のいずれも、部分的に水素化されていてもよいことが、さらに理解されるであろう。C310炭素環式環、5~11員の複素環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、および二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の各々における1~3個の炭素の環部分は、独立に、カルボニル、チオカルボニル、またはイミニル部分、すなわち、それぞれ、-C=O-、-C=S-、および-C=NR8-式中、R8は、上で定義された通りであるにより置き換えられていてもよいことが理解されるであろう。本明細書で用いられる場合、用語ヘテロ原子は、炭素以外の原子、例えば、O、N、およびSを意味すると理解されているものとする。本明細書で用いられる場合、用語ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されているものとする。定義ハロゲン化された、部分的または完全にハロゲン化された;部分的または完全にフッ素化された;1個または複数のハロゲン原子によって置換されたは、例えば、1個または複数の炭素原子での、モノ、ジまたはトリハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、-CH2CHF2、-CF3などであり得る。本明細書に記載の、アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリールの各々、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいと理解されているものとする。本発明の化合物は、当業者によって判断されるように、化学的に安定であると考えられるものだけである。例えば、ダングリングdangling原子価、またはカルボアニオンを有すると思われる化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって意図されていない化合物である。本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。薬学的に許容される誘導体は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは患者への投与で、本発明にとって有用な化合物、または薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性なその残基をもたらすことができる直接または間接に任意の他の化合物を表す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝されることが可能な、本発明の任意の化合物を意味すると理解されているものとする。これは、例えば、加水分解または酸化による本発明の誘導化合物を包含する。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属例えば、ナトリウム、アルカリ土類金属例えば、マグネシウム、アンモニウムおよびN-C1-C4アルキル4の塩を包含する。さらに、本発明の範囲内であるのは、本発明の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、簡単な化学的変換で、修飾されて、本発明の化合物を産生する化合物を包含する。簡単な化学的変換は、加水分解、酸化および還元を包含する。詳細には、プロドラッグが患者に投与された時、プロドラッグは、上に開示された化合物へ変換され得るので、望まれる薬理学的作用をもたらす。式Iの化合物は、やはり本発明の一部を構成する、下に記載の一般的合成法を用いて製造され得る。一般的合成法本発明は、また、式Iの化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特に断らなければ、下の式におけるR1、R2、R3、R4およびR5は、上で本明細書に記載の本発明の式IにおけるR1、R2、R3、R4およびR5の意味を有するものとする。最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに記載される。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィーTLCまたはLC-MSによってモニターされ得、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィー、再結晶および/または分取HPLCによって精製され得る。以下の例は、例示であり、当業者によって理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に必要とされるように変更され得る。下のスキームにおいて用いられる出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販材料から容易に調製されるかのいずれかである。式Iの化合物は、スキーム1に従って合成され得る。スキーム1に例示されているように、式IIの化合物と、上のスキームに示されているボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式Iの化合物を提供する。RaおよびRbは水素であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している酸素原子と一緒に、5~6員の環2~4個のメチル基で置換されていてもよいを形成している。代わりに、式IIの化合物とジボランとの反応は、標準的な反応条件下に、式IIIの化合物を提供する。式IIIの中間体と、ハロゲン化物またはトリフラートR3Xとのカップリングは、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式Iの化合物を提供する。Xは、クロロ、ブロモ、トリフラート、またはヨードである。式Iの化合物は、スキーム2に従って調製され得る。スキーム2に例示されるように、式IVの化合物と酸クロリドR5COClとの反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式Iの化合物を提供する。代わりに、式IVの化合物と酸R5COOHとの反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式Iの化合物を提供する。式IVの化合物とトリクロロ酢酸無水物との反応は、標準的な条件下に、R5がトリクロロメチルである式Iの化合物を提供する。トリクロロメチル基は、当業者に知られている反応によって、別のR5基に変換され得る。式IIの中間体は、スキーム3に概略が示されるように合成され得る。スキーム3に例示されるように、式Vのニトリルとハロゲン化物R1Xとの反応は、適切な溶媒中で、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、式VIの置換ニトリルを提供する。式VIの中間体とハロゲン化物R2Xとのさらなる反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式VIIの対応する二置換ニトリルを提供する。Xはクロロ、ブロモ、またはヨードである。式VIIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式VIIIの化合物を提供する。式VIIIの化合物と酸クロリドR5COClとの反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式IIの化合物を提供する。代わりに、式VIIIの化合物と酸R5COOHとの反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式IIの化合物を提供する。代わりに、式VIIIの化合物とカルボニルジイミダゾールのような試薬との反応は、R5が-OHである式IIの化合物を提供する。この-OHのさらなる変換が、式IIのさらなる化合物を提供するように、当技術分野において知られている手順によって実施され得る。式IIの中間体は、また、スキーム4に示されるように合成され得る。スキーム4に示されるように、式IXのカルボニル化合物とグリニャール試薬R2MgXとの反応は、適切な溶媒中で、式Xのヒドロキシ化合物を提供する。式Xの化合物のヒドロキシ基の、シアノ基への変換は、標準的な手法を用い、式VIIの化合物を提供する。式VIIの化合物は、スキーム3に示された反応によって、式IIの中間体に変換される。R2MgXにおけるXは、クロロ、ブロモまたはヨードである。式IVの中間体は、スキーム5に従って合成され得る。スキーム5において上で例示されるように、式VIIのニトリルと上のスキーム示されるボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式XIの化合物を提供する。RaおよびRbは水素であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している酸素原子と一緒に、5~6員の環2~4個のメチル基で置換されていてもよいを形成する。式XIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式IVの化合物を提供する。式XIの中間体は、スキーム6に従って合成されてもよい。スキーム6において上で例示されるように、式XIIのジハロゲン化物とボロン酸または上のスキームに示される対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式XIIIの化合物を提供する。RaおよびRbは水素であるか、またはRaとRbは、それらが結合している酸素原子と一緒に、5~6員の環2~4個のメチル基により置換されていてもよいを形成している。式XIIIの化合物と式XIVのニトリルとの反応は、標準的な反応条件下に、適切な塩基の存在下に、式XIの化合物を提供する。上の方法によって調製される式Iの化合物、さらには中間体は、当技術分野において知られており、また下の合成例のセクションにおいて例示される方法によって、さらなる中間体または式Iの化合物にさらに変換され得る。合成例以下は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において知られている方法によって製造できる本発明の代表的化合物である。下の化合物のLCMS保持時間および観測されるm/zデータは、以下の方法の1つにより得られる。HPLCによる精製法は、どの場合でも、水中0~100のアセトニトリルを用い、0.1のギ酸、0.1のTFAまたは0.2の水酸化アンモニウムを含むことがあり、次のカラムの1つを用いた。aWatersSunfireOBDC18、5μm、30×150mmカラムbWatersXBridgeOBDC18、5μm、30×150mmカラムcWatersODBC8、5μm、19×150mmカラムdWatersAtlantisODBC18、5μm、19×50mmカラムeWatersAtlantisT3OBD、5μM、30×100mmカラムfPhenomenexGeminiAxiaC18、5μm、30×100mmカラムgWatersSunFireC18PrepOBD、5μm、19×100mmカラムhWatersXBridgePrepC18、5μm、19×100mmカラム出発材料および試薬は、市販されているか、または化学文献に記載されている方法を用い、当業者によって調製され得るかのいずれかである。方法A:中間体I-2.1の合成ステップ1:I-1の合成化合物R130.0g、0.20molのDMF500mL溶液に、0°Cで、NaHオイル懸濁液中60、8.26g、0.21molをゆっくりと加える。混合物を、さらに15分間撹拌し、R218.5mL、0.20molを加える。反応混合物を放置して室温まで温め、撹拌を2時間続ける。反応混合物を真空濃縮する。残留物を、DCMと塩水の間で分配させる。合わせた有機相を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中、0~15のEtOAcによって精製して、I-126.9gを得る;m/z195[MH]。ステップ2:中間体I-2.1の合成I-110.3g、52.81mmolのTHF100mL溶液に、0°Cで、MeI3.8mL、60.91mmolを加え、その後、NaHオイル懸濁液中60、2.4g、59.98mmolを分割して加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、撹拌を18時間続ける。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中、0~40のEtOAcによって精製して、I-2.110.5gを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法B:中間体I-3.1:2-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチル-ブチロニトリルの合成圧力管において、PdPPh342.77g、2.40mmolおよび2MのNa2CO3水溶液40.0mL、80.0mmolを、I-2.210.0g、47.92mmolおよびR312.2g、55.1mmolのTHF100mL中の懸濁液に加える。混合物を90°Cで3時間加熱し、室温まで冷却し、濾過する。固体を水および冷EtOAcで洗い、さらなる固体を濾液に生成させ、それを濾過する。次いで、合わせたケーキをEtOAcで希釈し、水および塩水で洗う。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成して、I-3.111.0gを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法C:中間体1-7の合成ステップ1:中間体I-4の合成密封したフラスコに、1,4-ジオキサン100mL中、R48.83g、35.02mmol、R517.78g、70.00mmol、dppf0.97g、1.75mmol、PdCl2dppfCH2Cl21.43g、1.75mmolおよびKOAc13.74g、140.0mmolを入れる。反応混合物を110°Cで16時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮する。残留物を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中、0~20のEtOAcによって精製し、次いで、冷ヘキサン中で摩砕して、I-49.0gを得る;m/z300[MH]。ステップ2:中間体I-5.1の合成R615.0g、85.23mmol、I-428.05g、93.76mmolおよびPdPPh341.97g、1.71mmolのDMF250mL中の懸濁液に、2MのNa2CO3水溶液85.23mL、170.47mmolを加え、反応混合物を90°Cで4時間撹拌する。冷却後、反応混合物を、水1.5LおよびEtOAc1Lで希釈する。相分離させ、水性相をEtOAcで抽出する。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、EtOAc/ヘプタンから再結晶して、I-5.119.3gを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。ステップ3:中間体I-6の合成LDAヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M、74mL、148.00mmolを、N2下に、-78°Cで、R710g、123.28mmolの冷却したTHF170mL溶液にゆっくりと加える。添加後、反応混合物を、-78°Cで2時間撹拌する。次いで、MeI21g、147.95mmolを加え、反応混合物を放置して室温まで温め、2時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、エーテルで抽出する。相分離させ、有機相を、水、次いで塩水で洗い、無水Na2So4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、蒸留により精製して、I-610.7gを得る;400MHz、DMSO-dδppm2.41~2.481H,m、1.26~1.33H,d,J=7.1Hz、0.98~1.051H,m、0.51~0.552H,m、0.23~0.372H,m。ステップ4:中間体I-7の合成I-5.1500.00mg、1.86mmolのトルエン1.0mL溶液に、I-61.00g、10.51molおよびKHMDSトルエン中0.5M、6.0mL、3.00mmolを加える。反応混合物を、100°Cで18時間加熱する。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中、0~20のEtOAcによって精製して、I-7350.0mgを得る;m/z344[MH]。方法D:中間体I-8.1の合成圧力管において、R850水溶液、90.0mLを、I-3.112.1g、45.19mmolのエタノール120mL溶液に加える。反応混合物を90°Cで18時間撹拌する。反応混合物を放置して室温まで冷ました後、溶媒を減圧除去し、粗生成物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗う。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去し、得られる物質をCH3CNで摩砕する。固体を濾過し、CH3CNで洗って、I-8.111.3gを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。いくつかの場合に、EtOH中でヒドロキシルアミン塩酸塩を、EtOH中でのヒドロキシルアミン水溶液の代わりに用いた。方法E:中間体I-9.1の合成I-8.53.00g、12.4mmol、R91.4g、12.4mmol、トリエチルアミン1.7mL、12.4mmolおよびHATU4.7g、12.4mmolのDMF20.0mL溶液を、室温で一夜、次いで、完了するまで110°Cで撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗う。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーDCM/MeOHにより精製して、I-9.14.2gを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法F:中間体I-10.1の合成R10187.7mg、1.46mmolおよび1,1’-カルボニルジイミダゾール237.5mg、1.46mmolのTHF2.0mL中の懸濁液を、50°Cで20分間加熱する。I-8.5322.0mg、1.33mmolを加え、溶液を、油浴中55°Cで1時間、マイクロ波中150°Cで40分間、加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーDCM/MeOHによって精製して、I-10.1416mgを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法G:中間体I-11.1の合成塩化チオニル72.4μL、0.99mmolを、R11141.8mg、0.87mmolのピリジン4.0mL溶液に加え、反応混合物を室温で30分間撹拌する。I-8.5を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌し、110°Cで一夜加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗う。有機相を無水Na2SO4で乾燥して、I-11.1142mgを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法H:中間体I-12.1の合成I-9.1200.0mg、0.63mmol、R1291.8mg、0.66mmolおよびK2CO3104.4mg、0.75mmolのDMF3.0mL溶液を、80°Cで一夜加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をDCMで希釈し、飽和NaH4Cl溶液で洗う。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空除去して、I-12.1181.0mgを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法I:中間体13.1の合成I-8.5260.0mg、1.07mmolおよびR13382mg、2.15mmolのピリジン1.5mL溶液を、圧力管中、110°Cで2時間加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗う。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、I-13.1282.0mgを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法J:中間体I-14.1の合成R90.3g、4.58mmolおよび1,1’-カルボニルジイミダゾール0.74g、4.58mmolのNMP4.0mL中の懸濁液を、50°Cで20分間加熱する。I-8.41.25g、4.16mmolを加え、この溶液を130°Cで2時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、それを、一夜撹拌する。ねばねばした残留物が生成し、液体をデカンテーションして、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーDCM/MeOHにより精製して、I-14.11.41gを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法K:中間体I-15の合成水素化ホウ素リチウム104.1mg、4.78mmolを、I-12.2679.0mg、1.62mmolのTHF20.0mL溶液に0°Cで加える。反応混合物を放置して室温まで温め、次いで、2時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗う。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去して、I-15650mg、純度83を得る;m/z390[MH]。方法L:中間体I-18の合成ステップ1:I-16の合成R142.0g、14.3mmolおよび塩化チオニル10.0mLの溶液を、触媒量のDMFと共に、4時間還流する。溶媒を減圧除去し、MeOH10.0mLおよびピリジン1.4mL、17.1mmolを、ゆっくりと加え、混合物を、室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、I-161.12gを得る;m/z173[MH]。ステップ2:I-17.1の合成エチルアミン1.7mL、3.48mmolを、I-16500.0mg、2.90mmolのDMSO4.0mL溶液に加え、混合物を80°Cで一夜加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水5.0mLを加え、溶液を、2NのHClで約pH2.0まで酸性にする。混合物をEtOACで抽出し、有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を除去して、I-17.1451.0mgを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。ステップ3:中間体I-18.1の合成水酸化リチウム87.4mg、3.65mmolを、I-17.1441.0mg、2.43mmolのTHF/水6.0mL/6.0mL溶液に加える。溶液を室温で2日間撹拌し、2NのHClで約pH3.0まで酸性にし、EtOAcで抽出する。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を真空除去して、I-18.1367.0mgを得る。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法M:中間体I-19の合成I-8.41.3g、1.328mmolとトルエン50mLの混合物に、R150.949mL、5.194mmolを加える。反応混合物を、3.5時間加熱還流する。反応混合物を放置して室温まで冷ました後、生成する沈殿を、濾過により捕集する。固体を、EtOAcで洗って、表題の中間体I-191.89gを得る;m/z427[MH]。方法N:中間体I-24の合成バイアルに、THF6mL中、クロロアセチルクロリド500mg、4.43mmolを入れ、その後、tert-ブチルアミン485mg、6.63mmolおよびトリエチルアミン672mg、6.64mmolを、ゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を、EtOAcに溶かし、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物500mgを得た、m/z:150[MH]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法O:中間体I-28の合成ステップ1:中間体I-27の合成圧力フラスコ内のR211.00g、5.75mmolを、脱気したトルエン16mL、PdPh3P4398mg、0.345mmol、およびR221.25mL、6.04mmolで処理し、得られる混合物を115°Cで1時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却し、R61.42g、8.05mmolを、その後、PdPh3P4332mg、0.287mmolを加え、得られる混合物を115°Cで1時間加熱する。得られる混合物を室温まで冷却し、濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中、0~10のメタノールによって精製して、I-27432mgを得る;m/z:191[MH]。ステップ2:中間体I-28の合成I-27432mg、2.27mmolを、R23374mL、3.18mmol、R248.6mg、0.045mmol、およびトルエン15mLで処理し、ディーン-スタークトラップで24時間還流する。次いで、反応物を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中、0~20のEtOAcによって精製して、I-28414mgを得る;m/z:269[MH]。方法P:中間体I-35.3の合成ステップ1:中間体I-35.1の合成圧力反応器に、3-フルオロピリジン2g、20.6mmolを入れ、その後、I-65.39g、56.7mmolおよびカリウムビストリメチルシリルアミドトルエン中0.5M61.8ml、30.9mmolを加える。反応混合物を、100°Cで10時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~3MeOH/CH2Cl2によって精製して、I-35.13.18gを得る;m/z172.4[M1]。ステップ2:中間体I-35.2の合成丸底フラスコに、CH2Cl270ml中、I-29.13.18g、18.5mmolを入れ、その後、3-クロロペルオキシ安息香酸4.4g、25.5mmolを加える。反応混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止させ、1時間撹拌する。有機相を分離し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して、I-35.23.31gを得る;m/z189.4[M1]。ステップ3:中間体I-35.3の合成POCl33.3ml、35.4mmolのCH2Cl210ml溶液を、I-29.23.31mg、17.6mmolおよびEt3N4.9ml、35.2mmolの撹拌しているCH2Cl250ml溶液に、0°Cで、滴下して加える。反応混合物を、室温で1時間、次いで、40°Cで3時間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3で反応停止させる。有機相を分離し、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~25EtOAc/ヘプタンによって精製して、I-35.31.34gを得る;m/z207.1[M1]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法Q:中間体I-36.2の合成ステップ1:中間体I-36.1の合成圧力反応器に、EtOH3ml中、I-35.3500mg、2.42mmolを入れ、その後、ヒドロキシルアミン3ml、49mmolを加える。反応混合物を90°Cで3時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して、I-36.1567mgを得る;m/z240.1[M1]。ステップ2:中間体I-36.2の合成圧力管に、1,4-ジオキサン5ml中、I-36.1250mg、1.04mmolを入れ、その後、1,1’-カルボニルジイミダゾール186mg、1.15mmolを加える。反応混合物を55°Cで60分間撹拌し、その後、I-30211mg、1.15mmolを加える。反応混合物を110°Cで16時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して、I-36.2352mgを得る;m/z388.2[M1]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法R:中間体I-37.2の合成ステップ1:I-37.1の合成R-31200mg、1.5mmolのDMF10mL溶液に、ZnCN2217mg、1.8mmolおよびPdPPh34178mg、0.15mmolを、室温で加える。この溶液を、マイクロ波反応器において120°Cで2時間加熱する。溶液を冷却し、水10mLを加える。溶液をEtOAc30mLで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残留物I-37.1:m/z:120[M]を、さらなる精製なしに、次の合成ステップにおいて用いる。ステップ2:I-37.2の合成I-37.1100mg、0.83mmolのCH3CN10mL溶液に、NBS222mg、1.2mmolを室温で加える。この溶液を、同じ温度で12時間撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を、溶離液としてCH2Cl2中10のMeOHを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-37.2100mgを得る;m/z:200[M1]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。方法S:中間体I-38.2の合成ステップ1:I-38.1の合成マイクロ波バイアル中のI-35.4495mg、2.39mmolのTHF5ml溶液に、ヘキサメチルジスタンナン0.55ml、2.64mmolを、その後、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド168mg、0.239mmolを加える。反応混合物を、アルゴンで脱気し、蓋をし、85°Cで16時間撹拌する。R-32450mg、2.39mmolを、その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0276mg、0.239mmolを加える。反応容器をアルゴンで脱気し、次いで、蓋をし、85°Cで16時間加熱する。反応混合物を、セライトのプラグplugを通して流し、DCMですすぎ洗う。濾液を、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5MeOH/DCMによって精製して、表題の中間体160mgを得る;m/z281.3[M1]。ステップ2:I-38.2の合成冷却器付丸底フラスコ中のI-38.1160mg、0.57mmolのEtOH4ml溶液を撹拌しながら、ヒドロキシルアミン水中50溶液2.5ml、81.6mmolを加え、90°Cで3時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の中間体169mgを得る;m/z313.2[M1]。方法1:1-[4-3-{2-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピラゾル-1-イル]プロパン-2-オール例1の合成I-12.1181.0mg、0.48mmol、R3319.5mg、1.45mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド67.6mg、0.096mmolおよび2MのMa2CO3溶液0.48mLのDMF3.0mL溶液を、完了するまで80°Cで加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、溶媒を真空除去し、粗生成物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3溶液で洗う。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を真空除去し、粗生成物を、分取HPLCにより精製して、例126.5mgを得る。表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、いくつかの例外では、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した;例3では、THF中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を用いる;例5は、ChiracelADカラム、ヘプタン中80のEtOH0.1のジエチルアミンにより、75mL/分で、例3のキラル分割により得た;例23および例24は、ChiracelADカラム、ヘプタン中95のEtOH0.4のジエチルアミンにより、55mL/分で、例8のキラル分割により得た;例34および例35は、キラルカラムAD-H、ヘプタン中95のEtOH0.4のジエチルアミンにより、55mL/分で、例6のキラル分割により得た;例53および例54は、4.6×100mmのRegisPackRegisTechnologies製、CO2、共溶媒はEtOH:IPA0.1のイソプロピルアミン、65の共溶媒、4mL/分、P=100bar、T=25°Cでの例80のキラル分割により得た;例59および例61は、4.6×100mmのChiralPackADChiralTechnologies製、CO2、共溶媒はIPA:MeOH7:30.1のイソプロピルアミン、50の共溶媒、4mL/分、P=125bar、T=25°Cでの例7のキラル分割により得た;例70、例71および例72では、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウム、および触媒量の1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンを用いる。方法2:5-5-{2R-3-メチル-2-[5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]ブタン-2-イル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例4の合成この方法は、方法Gで報告された手順に従って、1.1eqの酸およびCDIを用い、実施する。表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、いくつかの場合には、化合物は、分取HPLCにより、他のいくつかでは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。例21では、反応は、DMF中で、I-8.4の添加の後、110°Cで7時間加熱して実施する。方法3:5-5-{2R-3-メチル-2-[5-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]ブタン-2-イル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例43の合成密封した管において、1,4-ジオキサン100.0mLにR94.4g、37.9mmolを加え、その後、1,1’-カルボニルジイミダゾール6.1g、37.9mmolを加える。反応混合物を、55°Cで30分間撹拌する。反応混合物は、最初、透明な溶液になり、次いで、不透明になる。I-8.110.8g、32.1mmolの1,4-ジオキサン10.0mL溶液を加える。反応混合物を、120°Cで8時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーDCM/MeOHによって精製して、例4311.9gを得る。方法4:1-[4-3-{2R-2-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピラゾル-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール例38の合成例432.0g、5.14mmol、K2CO31.06g、7.71mmolおよびR161.05mL、10.28mmolのDMF10.0mL溶液を、80°Cで3日間撹拌する。K2CO3355mg、2.57mmolを加え、反応混合物を、さらに2時間加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗う。水層をEtOAcで抽出する。有機相を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過する;溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーDCM/MeOHにより精製して、例381.99gを得る。表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例14の例外では、1.0eqの塩基および1.0eqのヨウ化物を用いる;例17では、対応するヨウ化物を用いる;例28では、1.5eqの対応する臭化物を用い、反応は、室温で一夜行う;例29では、1.5eqの対応するヨウ化物を用い、反応は、室温で一夜行う;例30では、1.2eqの対応する臭化物を用い、反応物を100°Cで3日間加熱する;例31では、DMF中、1.5eqの対応するヨウ化物、室温で12時間;例33では、1.1eqの対応する塩化物を用い、反応は、触媒量のTBAIの存在下に、100°Cで3日間行う;例37は、キラルカラムAD-H、ヘプタン中95のEtOH0.4のジエチルアミンにより、8mL/分で、例2のキラル分割により得た;例44および例45は、4.6×100mmのRegisPackRegisTechnologies製、CO2、共溶媒はイソプロパノールに0.1のイソプロピルアミン、30の共溶媒、4mL/分、P=100bar、T=25°Cでの例14のキラル分割により得た;例46および例47は、キラルカラムAD-H、ヘプタン中95のEtOH0.4のジエチルアミン、55mL/分により、例30のキラル分割により得た;例48および例49は、キラルカラムAD-H、ヘプタン中95のEtOH0.4のジエチルアミン、55mL/分により、例17のキラル分割により得た;例88では、反応は、触媒量のTBAIの存在下に行い、反応物を100°Cで3日間加熱する;例89では、対応する臭化物を用い、反応は、100°Cで3日間行う;例90では、対応する臭化物を用い、反応は、100°Cで3日間行う。次の化合物は、方法4に類似の方法で製造する。例96は、対応する臭化物、K2CO3の代わりとしてCs2CO3を用い、70°Cで3時間行い、その後、臭化物および塩基の第2回目の添加を行い、70°Cでもう1時間加熱する。例97および129は、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60°Cで1時間行い、逆相分取HPLCによって精製する。例111は、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、50°Cで2時間、次いで、室温で一夜行い、逆相分取HPLCによって精製する。例140は、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、50°Cで2時間行い、逆相分取HPLCによって精製する。方法5:5-[5-2-{5-[5-エチルアミノピラジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-3-メチルブタン-2-イルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例12の合成この方法は、方法Fで報告された手順に従って実施する。表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例40および例41の例外では、4.6×100mmのChiralPackOD-HカラムChiralTechnologies製、イソプロパノール/35CO20.1のイソプロピルアミン、4mL/分、P=100bar、T=25°C試料はMeOHに溶解での例12のキラル分離により得た。方法6:5-[5-3-メチル-2-{5-[5-ピペラジン-1-イルピラジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ブタン-2-イルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例13の合成ピペラジン175.1mg、2.03mmolを、I-10.2700mg、純度88、1.35mmolのDMSO3.0mL溶液に加え、反応混合物を、80°Cで2時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、pHを、1NのNaOHで約12に調節する。混合物を、EtOAcで抽出し、合わせた抽出物を、塩水で洗う。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を真空除去し、粗生成物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーDCM/MeOHによって精製して、例13183.0mgを得る。表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例外として次の化合物は示されるように変更して第2ステップを実施する:例15は、THF中2Mのメチルアミンで、密封した管内で、80°Cで18時間行う;例16は、NMP4.2eq中、15eqの対応するアミンを用いる;例18は、NMP4.6eq中、20.0eqの対応するアミンを用いる;例19は、NMP4.6eq中、12.3eqの対応するアミンを用いる;例20は、NMP4.2eq中、5.0eqの対応するアミンを用いる;例22は、NMP4.6eq中、20.0eqの対応するアミンを用いる;例27は、THF中、13.0eqの対応するアミンを用い、50°Cで3日間に渡って行う;例32は、THF/NMP1:1中、9.0eqの対応するアミンを用い、50°Cで3日間に渡って行う;例42は、THF中、3.0eqの対応するアミン2.0MのTHF溶液を用い、室温で3日間に渡って行う;例51および例52は、4.6×100mmのRegisPackカラムRegisTechnologies製、CO2、共溶媒はイソプロパノールに0.1のイソプロピルアミン、40の共溶媒、4mL/分、P=100bar、T=25°Cでの例13のキラル分割により得る;例55および例56は、4.6×100mmのChiralPackADカラムChiralTechnologies製、CO2、共溶媒はIPA/MeOH7/30.1のイソプロピルアミン、50の共溶媒、4mL/分、P=125bar、T=40°Cでの例18のキラル分割により得る;化合物のいくつかは、分取HPLCにより精製した;例92および例93は、4.6×100mmのChiralPackOD-HカラムChiralTechnologies製、T=40°C;CO2、共溶媒溶媒Bはイソプロパノール中0.1のイソプロピルアミンで無勾配法:30の共溶媒、4mL/分;装置圧力は125bar;カラム温度:25°C;試料希釈:メタノールでの例16のキラル分割により得る;例94および例95は、4.6×100mmのChiralPackAD-HChiralTechnologiesによる、CO2、共溶媒溶媒Bはイソプロパノール中0.1のイソプロピルアミン;無勾配法:15の共溶媒、80mL/分;装置圧力は100bar;カラム温度:25°C;試料希釈:メタノールでの例20の分割により得る。方法7:2-[3-{2-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルアミノ]エタノール例25の合成R170.021mL、0.351mmolおよびKOH23.17mg、0.351mmolのDMSO1mL溶液を撹拌しながら、I-19100mg、0.234mmolを加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を、水で反応停止させ、EtOAcで2回抽出する。有機物を合わせて、水、次いで、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーDCM中、1~10のMeOHによって精製して、例2538.0mgを得る。表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例26の例外では、KOHおよびピペラジン7.0eqをDMF中で用い、化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーMeOH中、10MeOH/DCM3の2NのNH3を含むにより精製する。方法8:3-[4-3-{2-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピラゾル-1-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸例39の合成THF3.0mL中の例3345.0mg、0.089mmol、LiOH4.0mg、0.178mmolおよび水1.0mLの溶液を、出発物質が完全になくなるまで、室温で撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をEtOAcで希釈し、水で洗う。水相を、pH=2~3にし、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去した後、粗生成物を、分取HPLCにより精製して、例3915.0mgを得る。方法9:5-5-{1-シクロプロピル-1-[5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]エチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例50の合成EtOH1.5mL、水0.7mLおよびTEA19mg、0.19mmol中、I-11.386.0mg、0.18mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩128mg、1.84mmolの溶液を、90°Cで18時間撹拌する。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーDCM/MeOHにより精製して、例5048.0mgを得る。表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例57および例58は例外で、AD-Hカラム4.6×250mm、95EtOH0.1ジエチルアミン:ヘプタン、0.4mL/分、40°C、または、より最近では、2.1×250mmカラム、0.5ml/分での例50のキラル分割により得る。方法10:5-5-{2-[5-4-ヨードフェニル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例62の合成I-8.4150.0mg、0.499mmolをDMF2.0mlに溶かし、DIEA0.59mL、3.20mmolおよびR18160.0mg、0.599mmolで処理する。得られる混合物を110°Cで加熱する。1時間後、生成物は、LC-MS検査によって全く検出されずアシルクロリドが対応する酸に加水分解されることが起こり得る、反応混合物を室温まで冷却し、HATU0.25gを加える。反応混合物を80°Cまで温め、一夜撹拌する。この時間の後、反応は、約50完了しているようであったLC-MSによって検査して。反応混合物を、室温まで冷却し、水に注ぎ、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機物を、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過後、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーDCM/MeOHにより精製して、例62256.0mgを得る。方法11:5-[5-1-シクロプロピル-1-{5-[1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}エチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例63の合成ステップ1:中間体I-20の合成方法4に従って実施する。I-20、m/z:509[MH]。ステップ2:例63の合成方法9に従って実施し、I-21m/z:467[MH]が、副生成物として生成する。表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例78および例79は例外で、4.6×100mmのChiralPackAD-HChiralTechnologies製、CO2、共溶媒はメタノール:イソプロパノール3:1に0.1のイソプロピルアミン、55の共溶媒、4mL/分、P=125bar、T=25°Cでの例63のキラル分割により得る。次の化合物は、方法11に類似の方法で製造する。例108および138は、AD-Hカラム20×250mm、70EtOH0.1のジエチルアミン:ヘプタン、8.5ml/分、45°Cでのキラル分割により得る。例122および123は、AD-Hカラム20×250mm、95EtOH0.1のジエチルアミン:ヘプタン、7.0ml/分、40°Cでのキラル分割により得る。例109および139は、ステップ1で、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60°Cで実施し、AD-Hカラム20×250mm、74EtOH0.1のジエチルアミン:ヘプタン、9.0ml/分、45°Cでのキラル分割により得る。例120は、ステップ1で、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60°Cで実施する。例124および125は、ステップ1で、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60°Cで実施し、AD-Hカラム20×250mm、95EtOH0.1のジエチルアミン:ヘプタン、6.5ml/分、45°Cでのキラル分割により得る。例126および127は、ステップ1で、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60°Cで実施し、AD-Hカラム20×250mm、95EtOH0.1のジエチルアミン:ヘプタン、6.5ml/分、45°Cでのキラル分割により得る。方法12:2-[4-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]-1-シクロプロピルエチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピラゾル-1-イル]プロパ-2-エン-1-オール例65の合成I-21102.0mg、0.22mmolおよびKOH14.4mg、0.22mmolのEtOH1.0mL溶液を、30分間還流する。溶液を、室温まで冷却し、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例6570.0mgを得る。方法13:5-5-{2-[5-3-ブロモ-4-ヨードフェニル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例69の合成R19163.3mg、0.50mmolおよび1,1’-カルボニルジイミダゾール81.0mg、0.50mmolのTHF2.0mL中の懸濁液を、50°Cで30分間加熱する。I-8.4100.0mg、0.33mmolを加え、溶液を、還流下に3時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、AcOH0.2mLを加える。反応混合物を80°Cで一夜撹拌する。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、例6967.0mgを得る。方法14:2-{[5-3-{2-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルピリジン-2-イル]アミノ}エタノール例74の合成I-9.3200mg、0.38mmolおよびエタノールアミン1.0mLの混合物を、80°Cで1時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、分取HPLCにより精製して、例74120.0mgを得る。方法15:5-5-{2-[5-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]プロパン-2-イル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例87の合成この方法は、方法Jで報告された手順に従って実施する。表13に挙げられる例は、同じ様に合成された。方法16:1-[4-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]-1-シクロプロピルエチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピラゾル-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール例66の合成ステップ1:中間体I-22の合成方法9に従って実施する。I-22、m/z:375[MH]。ステップ2:例66の合成方法4に従って実施する。表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例67は例外で、2.0eqの対応する塩化物および炭酸カリウムを用い、反応混合物を室温で2時間撹拌する;例68では、対応する臭化物を用い、反応混合物を80°Cで18時間加熱する;例75および例76は、キラルカラムAD-H、ヘプタン中95EtOH0.01のジエチルアミン、8mL/分での例68のキラル分割により得る。例81および例82は、キラルカラムAD-Hカラム4.6×250mm、95EtOH0.1ジエチルアミン:ヘプタン、0.4ml/分、40°C、または、より最近では、2.1×250mmカラム、0.5ml/分での例66のキラル分割により得る。例83および例84は、4.6×100mmのChiralPakAD-HChiralTechnologies製、CO2、共溶媒はメタノール:イソプロパノール9:1に0.1のイソプロピルアミン、45の共溶媒、4mL/分、P=125bar、T=25°Cでの例67のキラル分割により得る。方法17:2-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-イミダゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド例135の合成ステップ1:I-23の合成I-14.4360mg、0.6mmolのCH2CH2溶液に、室温で、TFA0.13mL、1.7mmolを加える。この溶液を、同じ温度で24時間撹拌する。溶液を真空濃縮し、残留物のI-23180mgm/z:377[MH]を、さらなる精製なしに、次の合成ステップに用いる。ステップ2:例135の合成I-23200mg、0.53mmolのDMF15mL溶液に、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド0.08mL,0.8mmolおよびK2CO3220mg、1.6mmolを、室温で加える。混合物を、室温で48時間撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、位置異性体生成物の混合物を得る。分取HPLCによるさらなる精製により、表題の化合物144mgを得る。方法18:2-[4-3-{R-1-[6-5-アミノ-ピラジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド例112の合成20mlのマイクロ波バイアルで、R-20100mg、0.575mmolをトルエン2.5mlに溶かし、ヘキサメチル二スズ0.132ml、0.635mmolを加え、アルゴンで5分間脱気する。次いで、PdPh3P433.2mg、0.050mmolを加え、バイアルに蓋をし、115°Cに1時間加熱し、次に、反応物を室温まで冷却する。I-12.8277mg、0.690mmolをトルエン2.5mlに溶かし、反応混合物に加え、その後、PdPh3P433.2mg、0.050mmolを加える。反応バイアルに蓋をし、115°Cで8時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~10MeOH/DCMによって精製する。生成物を、分取HPLCによってさらに精製して、表題の化合物43mgを得る。方法19:5-5-{R-1-シクロプロピル-1-[5-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-エチル}-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イルアミン例134の合成ステップ1:I-25の合成I-18.3209mg、0.657mmolおよびCDI102mg、06328mmolの1,4-ジオキサン3mL中の懸濁液を、密封した管内で、55°Cで1時間撹拌する。I-8.10225mg、0.598mmolのジオキサン3ml溶液を加え、反応混合物を、120°Cで18時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩水に注ぎ、EtOAc4×20mlで抽出する。合わせた有機物フラクションを、硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAP100g、0~5MeOH/DCMによって精製して、I-25298mgm/z:649[MH]を得る。ステップ2:I-26の合成I-26は、方法9と同様に調製する。m/z:571.4[M1]ステップ3:例134の合成ジオキサン中4MのHCl5mLを、I-2655mg、0.096mmolのメタノール3mL溶液に70°Cで加える。反応混合物を室温で72時間撹拌する。混合物のpHを、7NのNaOH水溶液で7に調節し、次いで、それを真空濃縮する。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~25MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物21mgを得る。例137は、方法19の最後のステップ加水分解に類似の手順で調製する。その中間体は、方法1において記載の手順に従って調製する。方法20:5-{1-シクロプロピル-1-[5-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-エチル}-[2,3’]ビピラジニル-6’-イルアミン例98の合成方法9に従って実施し、分取HPLCによって精製して、表題の化合物を得る。方法21:1-[4-3-{R-1-[6-5-アミノ-ピラジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール例100、および1-[4-3-{S-1-[6-5-アミノ-ピラジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール例101の合成ステップ1:I-29の合成R92.00g、14.3mmolを、R253.10g、28.5mmol、K2CO32.96g、21.4mmol、およびDMF10mLにより処理し、反応物を80°Cで48時間撹拌する。得られる混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。得られる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中、0~5のメタノールによって精製して、I-292.55gを得る;m/z213[MH]。ステップ2:I-30の合成I-293.69g、17.4mmolを、THF15mL、NaOH0.90g、22.5mmol、水7.0mL、およびメタノール5.0mLで処理し、得られる混合物を18時間撹拌する。次いで、得られる混合物を、真空濃縮し、残留物を、水とEtOAcの間で分配させる。層を分離し、有機物を塩水で洗い、集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、I-303.20gを得る;m/z185[MH]。ステップ3:I-31の合成この方法は、方法Jで報告された手順に従って実施する;I-31、m/z:525[MH]。ステップ4:例100および101の合成この方法は、方法9で報告された手順に従って実施する。次いで、例100および101は、AD-Hカラム20×250mm、60EtOH0.1ジエチルアミン:ヘプタン、4.5ml/分、40°Cでのキラル分割によって得る。方法22:2-4-{3-[R-1-6’-アミノ-[2,3’]ビピリジニル-5-イル-1-シクロプロピル-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-プロパン-1,3-ジオール例114、5-{R-1-シクロプロピル-1-[5-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-エチル}-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン例115、および5-{S-1-シクロプロピル-1-[5-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-エチル}-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン例116の合成例98120mg、0.321mmolを、R2688.7mg、0.482mmol、Cs2CO3157mg、0.482mmol、およびDMF1.50mLで処理し、得られる混合物を50°Cで2時間、次いで、80°Cで4時間、撹拌する。得られる混合物を、逆相分取HPLCによって精製する。例11511mgおよび1168mgは、AD-Hカラム20×250mm、80EtOH0.1ジエチルアミン:ヘプタン、8ml/分、40°Cでのキラル分割により得て、例1146mgは、キラル分離からの副生成物として得る。方法23:5-[5-R-1-{5-[1-2-メタンスルホニル-エチル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-1,2-ジメチル-プロピル-ピリジン-2-イル]-ピリミジン-2-イルアミン例128の合成ステップ1:I-32の合成K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、方法4に従って調製し、60°Cで1.5時間行い、逆相分取HPLCによって精製する。生成物は、さらなる精製なしにそのまま用いる。ステップ2:例128の合成I-3260.0mg、0.106mmolを、THF3.0mL、水1.0mL、およびオキソン130mg、0.212mmolで処理し、得られる混合物を1時間撹拌する。もう1回オキソン33mg、0.053mmolを加え、反応物を2時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、例12811.0mgを得る。方法24:2-[4-3-{R-1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-1,2-ジメチル-プロピル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン例151の合成ステップ1:中間体I-33の合成方法8に従って調製する。I-33m/z:435[MH]。ステップ2:例151の合成I-3343.4mg、0.10mmolを、R2813.1mg、0.15mmol、HATU68.4mg、0.18mmol、DIEA105μL、0.60mmol、およびDMA1.80mLで処理し、得られる混合物を60°Cで16時間加熱する。反応物を、逆相分取HPLCによって直接精製して、表題の化合物20.9mgを得る。方法25:2-アミノ-5-[5-R-1-{5-[1-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-1,2-ジメチル-プロピル-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン例119の合成ステップ1:I-34の合成方法18に従って調製する。I-34、m/z:479[MH]。ステップ2:例119の合成I-348mg、0.02mmolのTHF0.5mL溶液に、48のHBr0.15mLを加える。混合物を70°Cに24時間加熱する。溶液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題の化合物4mgを得る。方法26:1-[4-3-{R-1-シクロプロピル-1-[6-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル-ピリジン-3-イル]-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール例167の合成圧力管において、I-36.4100mg、0.26mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム018mg、0.016mmol、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII15mg、0.021mmol、およびヘキサメチルジスタンナン0.064ml、0.31mmolを、1,4-ジオキサン3mlに加える。反応混合物をアルゴンで脱気する。反応混合物を、115°Cで16時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、その後、R2967mg、0.312mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム030mg、0.026mmolを加える。反応混合物をアルゴンで脱気し、蓋をし、115°Cで16時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2,0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物30mgを得る;m/z488.4[M1]。方法27:{5-[5-R-1-シクロプロピル-1-{5-[1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-エチル-ピリジン-2-イル]-ピリミジン-2-イル}-メチル-アミン例169の合成圧力管に、THF8ml中、I-36.5213mg、0.53mmol、R-30150mg、0.64mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム061mg、0.053mmol、および2MのNa2CO3水溶液1ml、2mmolを入れる。反応混合物を90°Cで16時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物131mgを得る;m/z473.4[M1]。方法28:1-[4-3-{R-1-[6-5-アミノ-3-メチル-ピラジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール例166の合成シンチレーションバイアルに、5mlの1,4-ジオキサン中、I-30143mg、0.79mmolを入れ、その後、1,1’-カルボニルジイミダゾール120mg、0.74mmolを加える。反応混合物を、55°Cで60分間撹拌する。I-38.3165mg、0.53mmolを反応混合物に加え、120°Cで6時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、HPLC20~90MeCN/水0.1のTFAを含むによって精製し、飽和NaHCO3で塩基性にし、DCMで抽出し、真空濃縮して、表題の化合物75mgを得る;m/z461.1[M1]。生物学的特性の評価1.結合アッセイ化合物は、シンチレーション近接アッセイScintillationProximityAssay方式SCharlesonetalMolPharmacol199241873879を適用により、ヨウ化125IFLAP阻害剤の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、FLAPへの結合能力について評価される。組換え体ヒトFLAPタンパク質を発現するsf9昆虫細胞から製造される細胞ペレットを、緩衝液A[15mMTris-HClpH7.5、2mMMgCl2、0.3mMEDTA、1mMPMSF]に再懸濁させる。細胞を、ダウンス型ホモジナイザーで溶解し、その材料を10,000×gで10分間遠心する。次いで、上澄みを回収し、100,000×gで60分間遠心する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、100,000×gペレットのアリコートを、1mlの緩衝液Aに再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザーで処理し、最後に、ポリトロンによる混合を行う30秒。膜タンパク質25μl、5μgを、WGASPAビーズAmershamと混合し、1時間撹拌する。アッセイプレートPerkinElmerFlexiPlateに、結合緩衝液[100mMTrispH7.5、140mMNaCl、5グリセロール、2mMEDTA、0.5mMTCEP、0.05Tween20]に調製した25μlの試験化合物、25μlの[125I]L-691,831MK-591のヨウ化類似体、CharlesonetalMolPharmacol418738791992、および最後に、50μlのビーズ/タンパク質混合体を加える最終濃度:ビーズ、200μg/ウェル;タンパク質、5μg/ウェル;[125I]プローブ、0.08nM/ウェル17nCi/ウェル。プレートを2時間振盪し、その後、Microbetaプレートリーダーで読み取る。非特異的結合は、10μMの冷L-691,831化合物の添加によって求める。一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲IC50は、0.1nM~10μMであり、より好ましい効力範囲は、0.1nM~1μMであり、最も好ましい効力範囲は、0.1nM~100nMである。2.全血アッセイ化合物は、細胞系におけるLTB4の合成を阻害するそれらの能力を求めるために、さらに、ヒト全血アッセイで試験される。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、37°Cで15分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン最終20μM、リン酸緩衝生理食塩水に調製、pH7.4を加え、混合物を、37°Cでさらに30分間インキュベートする。試料を低速1500gで5分間遠心し、プラズマ層を取り出す。次に、プラズマLTB4濃度を、抗体に基づくホモジニアス時間分解蛍光法CisBio、Bedford、マサチューセッツ州を用い測定する。一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲IC50は、10nM~10μMであり、より好ましい効力範囲は、10nM~1μMであり、最も好ましい効力範囲は、10nM~100nMである。使用方法本発明の化合物は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質FLAPの効果的な阻害剤であり、このために、ロイコトリエン産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を用いる、ロイコトリエン媒介障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を用いる、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌の治療方法が提供される。理論によって拘束されようとは思わないが、FLAPの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、5-LOによるアラキドン酸の酸化、およびそれに続く代謝により生じるLTの産生を阻む。こうして、FLAPの活性の阻害は、LTによって媒介される様々な疾患を予防および治療するための魅力的な手段である。これらには、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症、および敗血症を包含する、心臓血管障害;喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、およびじんましんを包含する、アレルギー性疾患;喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺を包含する、線維疾患;成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞線維症、および気管支肺異形成症を包含する、肺症候群;関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、多発性硬化症、炎症性疼痛、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を包含する、炎症性疾患;固形腫瘍、白血病、およびリンパ腫を包含する、癌;ならびに糸球体腎炎などの、腎疾患が包含される。上述の疾患および状態の治療にとって、治療に有効な用量は、本発明の化合物の投薬当たり、通常、約0.01mg~約100mg/1kgの体重、好ましくは、投薬当たり、約0.1mg~20mg/1kgの体重の範囲にあり得る。例えば、70kgの人への投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg~約7000mg、好ましくは、投薬当たり約7.0mg~約1400mgであり得る。ある程度の通例の用量最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決めるために必要とされ得る。活性成分は、1日当たり1~6回投与され得る。全身投与および医薬組成物医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬技術においてよく知られた手順を用いて調製でき、少なくとも1種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で、または、本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解もしくは分散を向上させ、アンタゴニスト活性を増大させ、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与され得る。本発明による化合物は、それら自体で、または、本発明による他の活性物質と併せて用いられても、あるいはまた、他の薬理活性物質と併せて用いられてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療にもしくは薬学的に有効な量で投与されるが、診断または他の目的で、より少量で投与されることもある。純粋な状態での、または適当な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の、一般に認められている方式のいずれかを用いて実施できる。したがって、投与は、例えば、経口、口内例えば、舌下、経鼻、非経口、局所、経皮、経腟、または直腸経由で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の状態で、例えば、錠剤、座薬、丸剤、ソフトで弾性のあるゼラチンおよびハードゼラチンのカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどとして、好ましくは、正確な投薬量の簡単な投与に適する単位剤形としてであり得る。医薬組成物は、通常、従来の医薬担体または賦形剤と、活性剤としての本発明の化合物とを包含し、さらに、他の薬効作用剤、医薬作用剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、もしくはこれらの組合せを包含し得る。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、さらには様々な方式もしくは投与のための医薬組成物の製造方法は、当業者によく知られている。技術の現状は、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thEditionAGennaroLippincottWilliamsWilkins2000;HandbookofPharmaceuticalAdditivesMichaelIreneAshGower1995;HandbookofPharmaceuticalExcipientsAHKibbeAmericanPharmaceuticalAss’n2000;HCAnselandNGPopovishPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems5thedLeaandFebiger1990に明白に示されている;これらの各々は、技術の現状をより良く説明するために、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。当業者が予想し得るように、特定の医薬製剤に用いられ、その製剤が効果的であるために必要とされる適切な物理的特徴例えば、水への溶解性を有する、本発明の化合物の形態例えば、塩が、選択され得る。"