式ABCDの1つまたは2つの修飾基がFGF21化合物のN末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合している、FGF21化合物の誘導体式中、Aは、式I、IIまたはIIIの成分でありBは、存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCは、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDは、式XIII、XIIIa、XIVまたはXVNHrCH2、NHCH2CH2、の成分であるか、これらの成分のうちの2つであるまたはそれらの製薬上許容可能な塩。Aが、式I、IIまたはIIIの成分でありBが、存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCが、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDが、式XIII、XIVまたはXVNHrCH2またはの成分である、式ABCDの1つまたは2つの修飾基がFGF21化合物のN末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合している、請求項1に記載のFGF21化合物の誘導体、またはそれらの製薬上許容可能な塩。Aが式の成分である場合、BおよびCの少なくとも1つは存在し、かつまたは結合を示さない、請求項1または2に記載の誘導体。BおよびCが存在し、かつ結合を示さない、請求項1から2のいずれか一項に記載の誘導体。Dが本明細書で定義されている式XIIIの成分ではない、許容される範囲までの請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。次式~から選択される式ABCDの修飾基が共有結合している、請求項1から5のいずれか一項に記載のFGF21化合物の誘導体、または対応する誘導体のいずれか1つの製薬上許容可能な塩。1つだけの修飾基がFGF21化合物中のN末端アミノ酸のαアミノ基に結合している、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。2つの修飾基がFGF21化合物中のN末端アミノ酸のαアミノ基に結合している、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。上記実施例3、4、5および6に詳細に記載されている誘導体のいずれか1つであり、好ましくはNalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56、Arg59、Arg69、Arg122GlyFGF21Nalphaビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56、Arg59、Arg69、Arg122GlyFGF21Nalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルK56R、K59R、K69R、D102T、D121Q、K122R、L166F、S167G、M168L、G170TAlaFGF21またはNalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71C、N121Q、L166F、S167G、M168L、P171L、S172E、Q173A、G174V、Y179F、A180E、des181AlaFGF21である、許容される範囲までの請求項1から8のいずれか一項に記載の誘導体。FGF21化合物が、配列番号1に対して、少なくとも80、好ましくは少なくとも85、より好ましくは少なくとも90、よりさらに好ましくは少なくとも95の同一性を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の誘導体。請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体と、製薬上許容可能な担体とを含む医薬組成物。医薬として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の誘導体または請求項10に記載の医薬組成物。糖尿病、異脂肪血症、肥満、循環器疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪肝疾患の治療または予防における医薬として使用するための、請求項1から10、12のいずれか一項に記載の誘導体または請求項11または12に記載の医薬組成物。治療上有効な量の請求項1から10、12のいずれか一項に記載の誘導体または請求項11または12に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、糖尿病、異脂肪血症、肥満、循環器疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している患者の治療方法。上記で定義されている任意の新規FGF21類似体、特に、詳細に記載されているか、実施形態に記載されている新規FGF21類似体。簡潔に言えば、本発明は下記の請求項1で定義されている通りである。本発明は、式ABCDを有する1つまたは2つの修飾基がFGF21化合物に共有結合しているFGF21化合物の誘導体に関する。また本発明は、特に糖尿病、異脂肪血症、肥満、循環器疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪肝疾患を治療するための医薬組成物における本発明の誘導体の使用に関する。本発明の誘導体は、例えば、より長期間にわたる低血糖値の維持能力、FGF21の生体内半減期の増強能力を持続させ、かつまたはFGF21のクリアランスを低下させる。この持続型FGF21誘導体は十分な生物活性を維持し、しかもさほど頻繁に投与しなくてもよい。本誘導体は、好ましくは、さらに改善された酸化安定性を有する。定義本明細書ではFGF21化合物という用語は、天然ヒトFGF21、ならびにそれらの類似体を意味する。天然ヒトFGF21タンパク質の配列は、アクセッション番号Q9NSA1でUNIPROTデータベースから利用可能である。この209アミノ酸前駆タンパク質は、シグナルペプチドおよび成熟タンパク質を含む。成熟タンパク質は、配列番号1として、シグナルペプチドは配列番号2として本明細書に挙げている。本明細書の配列番号1の146位で成熟タンパク質中のLeuの代わりにProを有する天然ヒトFGF21のアイソフォームまたは対立形質は、とりわけ、米国特許出願公開第2001012628A1号から公知である。本明細書の配列番号2の23位にあるLeuが欠失している、より短いシグナルペプチドを有する別のアイソフォームは、国際公開第2003011213号から公知である。したがって、天然ヒトFGF21の特定の例は次の通りである配列番号1、置換L146Pを有する配列番号1、ならびに、上記に述べた27または28アミノ酸シグナルペプチドより始まる任意のこれらの配列。天然ヒトFGF21の好ましい例は成熟部分、すなわち、配列番号1とそのL146Pアイソフォームである。例えば、FGF21の文脈において本明細書で言及されているような類似体という用語、すなわち、FGF21類似体は、天然FGF21から、特に配列番号1から、それらのアミノ酸配列を修飾することにより推定もしくは誘導される、または推定もしくは誘導され得るポリペプチドを意味する。そのような修飾、変更または改変としては、1個または複数のアミノ酸の置換、欠失およびまたは付加が挙げられる。例えば、アミノ酸は、C末端で、N末端で、またはアミノ酸配列の内部で付加およびまたは欠失されていてもよい。好ましくは、アミノ酸はC末端およびまたはN末端で、より好ましくはN末端で付加およびまたは欠失される。また、C末端またはN末端に欠失アミノ酸があるアミノ酸配列は、当技術分野で公知のように、切断型配列と呼ぶこともできる。同じく、配列内部に付加されたアミノ酸は挿入と呼ぶことができる。本発明の一実施形態においては、FGF21類似体を得るための配列番号1の上記修飾数は11以下、好ましくは9以下、より好ましくは7以下、よりさらに好ましくは5以下、より一層好ましくは3以下である。変異体または突然変異体という用語は、類似体という用語の代わりに本明細書で時々用いられる。FGF21類似体の一例は、成熟タンパク質の4つのN末端アミノ酸残基が除去されている天然成熟FGF21の切断型であり、これは、例えば、国際公開第2006065582号に開示されている。この切断型は、野生型FGF21と同じレベルでマウス3T3L1脂肪細胞におけるグルコース取込みを刺激すると言われている。このタンパク質は、本明細書における配列番号1のアミノ酸5~181のアミノ酸配列を有する。FGF21類似体のさらなる例は、N末端Metを有する配列番号1のポリペプチドM置換として表示されるである。FGF21化合物を大腸菌で発現させた場合、N末端Metが付加される。例えば、国際公開第2006050247号の表6を参照されたい。FGF21類似体の別の例は、修飾FGF21配列であり、これらは、例えば、国際公開第2003061712号、国際公開第2005091944号、国際公開第2006028595号、国際公開第2006028714号、国際公開第2006065582号、および国際公開第2008121563号に開示されている。FGF21類似体のさらなる別の例は、本明細書の実施例部分、ならびに添付の特許請求の範囲において開示する。FGF21修飾の文脈において本明細書で言及されているアミノ酸またはアミノ酸残基という用語には、タンパク質生合成で細胞により使用され、遺伝子コードにより規定される20種の標準αアミノ酸、すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが含まれる。またこの用語には、非標準アミノ酸、例えば、遺伝子コードによりコードされてもいるが、タンパク質においては稀である、セレノシステインおよびピロリシンなどが含まれる。タンパク質で確認される別の非標準アミノ酸、例えば、γカルボキシグルタミン酸およびヒドロキシプロリンは、翻訳後修飾により形成され得る。遺伝子コードによりコードされていない、非標準アミノ酸または非天然アミノ酸のさらなる例は、オルニチンおよびホスホセリンである。非標準アミノ酸のさらなる別の例は、化学合成によって製造されるアミノ酸をはじめとする合成アミノ酸であって、例えば、遺伝子コードによってコードされているアミノ酸のD異性体、例えば、Dアラニン、Dグルタミン、DヒスチジンおよびDロイシン、Aib、Abu、Tle、βアラニン、3アミノメチル安息香酸、アントラニル酸、desアミノヒスチジン、アミノ酸のβ類似体、例えば、βアラニン、2アミノヒスチジン、βヒドロキシヒスチジン、ホモヒスチジン、Nαアセチルヒスチジン、αフルオロメチルヒスチジン、αメチルヒスチジン、ααジメチルグルタミン酸、mCF3フェニルアラニン、αβジアミノプロピオン酸、3ピリジルアラニン、2ピリジルアラニンまたは4ピリジルアラニン、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、およびカルボン酸である。本目的においては、標準アミノ酸の2種の認識コードを同義で用いるか、時々、アミノ酸の名称を完全に細かく表記する。言うまでもなく、これらの用語は完全に同等であるとみなされる。例えば、FGF21の文脈において本明細書で言及される誘導体という用語、例えばFGF21誘導体は、本明細書では、ABCDと表される修飾基の付加により例示される、共有結合で修飾されているFGF21化合物を意味する。この用語は、それ自体は限定的ではなく、むしろ、構成FGF21ポリペプチド化合物それ自体になされる改変と、側鎖のFGF21化合物に対する共有結合との間の区別をつけることを意図するので、記述的である。命名法類似体および誘導体は、当該技術事項の理解を容易にするのに最も適していると認められるものは何であろうと、ポリペプチド命名法、有機化学命名法および化学式、またはそれらの混合を同義的に使用して、本明細書で命名される。例えば、実施例3の誘導体は、Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56Arg59Arg69Arg122GlyFGF214カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルにより修飾されていることを意味すると命名することができる。しかし、この化合物はまた、下記の化合物によりN末端のNαで誘導体化されたArg56Arg59Arg69Arg122GlyFGF21として定義することもできる。変異体命名法FGF21の変異体は、当該技術事項の理解を容易にするのに最も適していると認められるものは何であろうと、ポリペプチド命名法、有機化学命名法および化学式、アミノ酸配列またはそれらの混合を同義的に使用して、本明細書で命名される。例えば、変異体における置換は、元のアミノ酸位置置換アミノ酸として表示することができる。3文字コードまたは1文字コードを使用することができる。したがって、K122CまたはLys122Cysの表記は、変異体とFGF21とを後述のようにアラインした場合、変異体が、FGF21中の122位のアミノ酸に対応する変異体のアミノ酸位置において、リシンのシステイン置換を含んでいることを意味する。多重修飾は、コンマによって区切ることができるが、所望により角括弧で囲み、これらが同じ変異体に属することを明確にすることができる。実施例3において誘導体化される類似体は、例えば、K56RK59RK69RK122RGlyFGF21もしくはGlyFGF21と表示してもよく、または、K56RK59RK69RおよびK122R、およびN末端Gを有する配列番号1として記載することができる。この化合物を表示するさらにシンプルな方法は、交換されたアミノ酸を省略して、名称が56R59R69R122RGlyFGF21となるようにすることである。置換および挿入が混合された形態にある多重修飾の伴う変異体の命名法に関して、化合物実施例2dを参照されたい。代替修飾、例えば、規定の位置での代替置換は、例えば、S181KRの表記にあるようにコンマで区切ることが可能である。前記表記は、181位のSerがLysまたはArgで置換され得ることを意味する。伸長は、位置番号を付加することによって、または、より簡単には、当該伸長のアミノ酸を、それらの正確な配列を使用して、当該化合物が付けられることが多いに付加することによって、配列番号1を参照することにより記載することができる。例として、実施例2aの化合物は、配列番号1を参照することにより、1位にGを、また変異K56R、K59R、K69R、K122Rを有する配列番号1のポリペプチドを示す。変異体における挿入は、挿入前のアミノ酸位置番号インデックス挿入アミノ酸と示すことができる。挿入前のアミノ酸位置番号は、変異体とFGF21とを後述のようにアラインした場合に生じる、ギャップの直前のFGF21中のアミノ酸位置を意味する。アミノ酸に関し、3文字コードまたは1文字コードを使用することができる。インデックスはアルファベット順の小文字であり、例えば、規定によれば、最初の挿入アミノ酸残基についてはa、2番目の挿入アミノ酸残基についてはb、などである。したがって、V169aT、または簡単には169aTの表記は、全て、変異体とFGF21とを後述のようにアラインした場合、変異体がFGF21中の169位のバリンの後にトレオニンの挿入を含むことを意味する。本発明の目的のために、2つのアミノ酸配列のアラインメントは、EMBOSSパッケージから得られるNeedleプログラムを使用して行うことができる。好ましいバージョンは280である。Needleプログラムは、NeedlemanSBおよびWunschCDJMolBiol48、443~453頁に記載されている包括的アラインメントアルゴリズムを実施する。使用する置換マトリクスはBLOSUM62、ギャップオープニングペナルティーは10であり、ギャップ伸長ペナルティーは05である。本発明のFGF21類似体配列と異なるアミノ酸配列との間の同一性の程度またはパーセンテージは、どちらが最短であっても、発明配列の長さまたは外来配列の長さで割った、2つの配列のアラインメントにおける正確なマッチ数として計算される。その結果は、同一性パーセントで表される。発明配列と外来配列が、オーバーラップの同一位置に同一のアミノ酸残基を有している場合に、正確なマッチが生じる。配列の長さは、配列中のアミノ酸残基の数である。これは、上述の発明配列と外来配列のアラインメントの例であるしたがって、FGF21に対するこのFGF21類似体の同一性パーセンテージは、178181×100983である。代替法では、2つのアミノ酸配列間の同一性の程度は、NeedlemanWunschアラインメントであるプログラムalignによって決定することができる。配列は、デフォルトスコアマトリックスBLOSUM50を使用し、プログラムによってアラインされる。最初の残基のギャップに関するペナルティーは12であり、さらなる残基のギャップについては、ペナルティーは2である。NeedlemanWunschアルゴリズムは、NeedlemanSBおよびWunschCD、、JournalofMolecularBiology、48443~453頁に記載されており、alignプログラムはMyersおよびWMillerinOptimalAlignmentsinLinearSpaceCABIOS411~17頁による。Alignは、FASTAパッケージバージョンv20u6の一部である、ImprovedToolsforBiologicalSequenceAnalysis、PNAS852444~2448頁、ならびにWRPearsonRapidandSensitiveSequenceComparisonwithFASTPandFASTA、MethodsinEnzymology18363~98頁を参照。本発明のFGF21化合物の誘導体またはFGF21類似体を含む医薬組成物は、さらに製薬上許容可能な担体を含んでいてもよい。注射の場合、担体は、所望により別の物質、例えば食塩水が補充された、水であってもよい。別の製薬上許容可能な薬剤、例えば、希釈剤および適切な緩衝剤を使用することもできる。必要に応じて、追加の製薬上許容可能な薬剤、例えば、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、充填剤、増量剤、アジュバント、保存剤、酸化防止剤、着色剤およびまたは着香料を使用することもできる。FGF21化合物の誘導体またはFGF21類似体は、当技術分野で公知のように、精製ポリペプチドもしくはその誘導体の形態で使用してもよく、または、適切な製薬上許容可能な添加剤を使用して製剤化することができる。医薬組成物は、当技術分野で公知の任意の方法で投与することが可能であり、例えば、静脈内で、または皮下で注射することができる。FGF21化合物、例えばFGF21類似体の誘導体は、治療的または予防的に有効な量の医薬組成物中に含まれていてもよい。その量は、治療目的または予防目的、例えば、当該適応症状、治療を必要とする患者の症状、所望の投与経路などに依存する。当分野の熟練の医師は、当技術分野で日常的に行っているように、これらの要因に応じて用量を調節し、投与を調整しなければならない。発明の目的本発明の目的は、先行技術の欠点の少なくとも1つを解消もしくは改善すること、または有用な代替技術を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトFGF21と比較して、糖尿病の治療に対する改良された特性を有する、FGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、ヒトFGF21と比較して、肥満の治療に対する改良された特性を有する、FGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、ヒトFGF21と比較して、非アルコール性脂肪肝疾患の治療に対して改良された特性を有する、FGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、大腸菌などの細菌およびサッカロマイセスセレビシエなどの酵母菌において比較的容易に組換え体を調製することができる、FGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、N末端分解に対して保護されているFGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、ヒトFGF21と比較して、3T3L1細胞におけるグルコース取込みに関して効力が増加した、FGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、MetFGF21の平均半減期時間と比較して、平均半減期時間が延長された、FGF21の類似体および誘導体の提供に関する。本発明のさらなる目的は、高血圧症、重症疾患、メタボリック症候群、てんかん、癌、先端肥大症、異脂肪血症、ならびに循環器疾患、例えばアテローム性動脈硬化および高コレステロール血症の治療に効果的に使用することができる化合物を提供することである。より詳しくは、十分な数の上記態様に対処することを目的とする。本発明の詳細な説明本発明は、式ABCDの1つまたは2つの修飾基がFGF21化合物中のN末端αアミノ基に共有結合しているFGF21化合物の誘導体式中、Aは、式I、IIまたはIIIの成分でありBは、存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCは、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDは、式XIII、XIIIa、XIVまたはXVNHrCH2、NHCH2CH2、の成分であるか、これらの成分のうちの2つであるまたはそれらの製薬上許容可能な塩に関する。Dが式XIII、XIIIa、XIVまたはXVの成分のうちの2つであるような場合には、これらの2つ成分は同一であっても異なっていてもよい。Dが式XIII、XIIIa、XIVまたはXVの成分のうちの2つであるような場合、これらの2つの成分同士が連結されている結合点は、式XIII、XIIIa、XIVまたはXVの成分の1つから記号によって識別される1つの結合点と、記号によって識別される別の成分からの1つの結合点であり、この連結された成分において、は1つの式XIII、XIIIa、XIVまたはXVの成分からFGF21化合物への結合点であり、は別の成分からCへの結合点である。第1の部分が、存在しない文字により識別される第2の部分に結合されることが記載されているこれらの場合においては、前記の第1の部分は、存在する次の成分に結合される。一例を挙げれば、Dと表示されている部分に関して、がCへの結合点であり、かつCが存在しないことが記載されているならば、その時、Dと表示されている部分のにより識別される結合点は、Bと表示されている部分に結合される。一態様においては、本発明は、式ABCDの1つまたは2つの修飾基がFGF21化合物中のN末端αアミノ基に共有結合しているFGF21化合物の誘導体式中、Aは、式I、IIまたはIIIの成分でありBは、存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCは、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDは、式XIII、XIVまたはXVNHrCH2またはの成分であるまたはそれらの製薬上許容可能な塩に関する。本発明の一実施形態においては、Dは本明細書で定義されている式XIIIの成分ではない。言いかえれば、Dは本明細書で定義されている式XIVまたはXVの成分である。FGF21化合物の例は、配列番号1と比較した場合に、以下の修飾の少なくとも1つを含むFGF21類似体である1G、1A、1S、1F、1M、R17A、R17H、Q27E、Q28R、Q28E、A31E、R36A、R36H、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、N121D、K122R、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、G170P、P171L、P171G、P171S、S172E、S172L、S172Q、Q173E、173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、des181、S181K、S181Rおよびまたは182G。本明細書で定義されている修飾部分は、invivoにおいてヒト血清アルブミンに結合する特定能力を有することが判明した。さらに、本発明は、治療上の有効な量の本発明の類似体または誘導体と、製薬上許容可能な担体とを含む医薬組成物ならびに、治療上有効な量の本発明の類似体、誘導体または組成物を患者に投与する工程を含む、糖尿病、異脂肪血症、肥満、循環器疾患、メタボリック症候群、およびまたは非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している患者の治療方法に関する。本発明の誘導体は、式ABCDの1つまたは2つの修飾基がFGF21化合物のN末端αアミノ基に共有結合している。本発明の誘導体および本発明の類似体は、例えば、グルコース低下作用、異脂肪血症、肥満、循環器疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪肝疾患における改善に関して、ヒトFGF21の生物効果と同等かそれより優れた効果を有し得る。本発明の好ましい態様下記は、本発明の誘導体、特に、式ABCDの1つだけの修飾基が、FGF21化合物のN末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合している、本発明の第1の態様の特定の実施形態である。一実施形態においては、Aは、式I、IIまたはIIIの成分でありBは、存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCは、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDは、式XIII、XIIIa、XIVまたはXVNHrCH2、NHCH2CH2、の成分であり、またはこれらの式のうちの2つであり、またはそれらの製薬上許容可能な塩である。別の実施形態においては、Aは、式I、IIまたはIIIの成分でありBは、存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCは、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDは、式XIII、XIVまたはXVNHrCH2またはの成分であり、またはそれらの製薬上許容可能な塩である。一実施形態においては、Aは、式Iの成分である。別の実施形態においては、Aは、式Iの成分である。一実施形態においては、Bは、B1、好ましくは式IVまたはVの成分を含む。一実施形態においては、Bは、B2、好ましくは式VIIIであるか、cは0であり、かつbは1であり、ここで、はC、B1、または別のB2への結合点であり、はA、B1または別のB2への結合点であるの1つまたは2つの成分を含む。一実施形態においては、Bは、B2、好ましくは式VIIIの4つの成分を含む。一実施形態においては、Bは、B2、好ましくは式IXの1つまたは2つの成分を含む。一実施形態においては、Bは、B2、好ましくは式XNHSO2uCOの1つまたは2つの成分を含む。一実施形態においては、Cは、式XIの成分である。一実施形態においては、Cは、式XIの成分である。一実施形態においては、Cは、式XIの成分である。一実施形態においては、Cは、式XIIの成分である。一実施形態においては、Cは、式XIIの成分である。一実施形態においては、Dは、式XIII、XIIIa、XIVまたはXVNHrCH2、NHCH2CH2、または、の成分であるか、これらの成分のうちの2つである。Dが式XIII、XIIIa、XIVまたはXVの成分のうちの2つであるような場合、これらの2つの成分は同一であっても、異なっていてもよい。Dが式XIII、XIIIa、XIVまたはXVの成分のうちの2つであるような場合、これらの2つの成分同士が連結している結合点は式XIII、XIIIa、XIVまたはXVの成分の1つから記号により識別される1つの結合点と、記号により識別される別の成分からの1つの結合点であり、またこの連結されている成分において、は式XIII、XIIIa、XIVまたはXVの成分の1つからFGF21化合物への結合点であり、は別の成分からCへの結合点である。一実施形態においては、Dは、式XIII、XIVまたはXVNHrCH2、または、の成分である。本発明の一実施形態においては、Dは本明細書で定義されている式XIIIの成分ではない。言いかえれば、Dは本明細書で定義されている式XIVまたはXVの成分である。一実施形態においては、Dは、式XIIINHrCH2の成分である。一実施形態においては、Dは、式XIVの成分である。一実施形態においては、Dは、式XVの成分である。一実施形態において、Dは、FGF21化合物のアルデヒドとの反応生成物であり、例えば、限定されるものではないが、式XVIまたはXVIINHtCHO、の成分である。一実施形態においては、Dは、FGF21化合物のアルデヒド前駆体との反応生成物であり、例えば、限定されるものではないが、式XVIIIの成分である。一実施形態においては、部分ABCDは、次式、または対応する誘導体の製薬上許容可能な塩から選択される。下記は、本発明の誘導体、特に、式ABCDの2つの修飾基がFGF21化合物のN末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合している、本発明の第2の態様の特定の実施形態である。一実施形態においては、Aは式I、IIまたはIIIの成分でありBは存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCは、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDは、式XIII、XIIIa、XIVまたはXVNHrCH2、NHCH2CH2、の成分であるか、またはこれらの成分のうちの2つであり、またはそれらの製薬上許容可能な塩である。別の実施形態においては、Aは、式I、IIまたはIIIの成分でありBは、存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCは、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDは、式XIII、XIVまたはXVNHrCH2またはの成分であり、またはそれらの製薬上許容可能な塩である。一実施形態においては、Aは、式Iの成分である。別の実施形態においては、Aは、式Iの成分である。一実施形態においては、Bは、B1、好ましくは式IVまたはVの成分を含む。一実施形態においては、Bは、B2、好ましくは式VIIIであるか、cは0であり、かつbは1であり、ここで、はC、B1、または別のB2への結合点であり、はA、B1または別のB2への結合点であるの1つまたは2つの成分を含む。一実施形態においては、Bは、B2、好ましくは式IXの1つまたは2つの成分を含む。一実施形態においては、Bは、B2、好ましくは式XNHSO2uCOの1つまたは2つの成分を含む。一実施形態においては、Cは、式XIの成分である。一実施形態においては、Cは、式XIの成分である。一実施形態においては、Cは、式XIの成分である。一実施形態においては、Cは、式XIIの成分である。一実施形態においては、Cは、式XIIの成分である。本発明の一実施形態においては、Dは本明細書で定義されている式XIIIの成分ではない。言いかえれば、Dは本明細書で定義されている式XIVまたはXVの成分である。一実施形態においては、Dは、式XIIINHrCH2の成分である。一実施形態においては、Dは、式XIVの成分である。一実施形態においては、Dは、式XVの成分である。一実施形態において、Dは、FGF21化合物のアルデヒドとの反応生成物であり、例えば、限定されるものではないが、式XVまたはXVINHtCHO、の成分である。一実施形態においては、Dは、FGF21化合物のアルデヒド前駆体との反応生成物であり、例えば、限定されるものではないが、式XVIIの成分である。一実施形態においては、部分ABCDは、次式、または対応する誘導体の製薬上許容可能な塩から選択される。一実施形態においては、修飾基は、N末端アミノ酸のαアミノ基に結合し、2つのアルキルアミン結合を形成する。一実施形態においては、本発明の化合物は、実施例3、4、5および6の化合物、好ましくは、下記のNalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56、Arg59、Arg69、Arg122GlyFGF21Nalphaビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56、Arg59、Arg69、Arg122GlyFGF21Nalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルK59R、K69R、D102T、D121Q、K12NR、L166F、S167G、M168L、G170TAlaFGF21Nalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71C、N121Q、L166F、S167G、M168L、P171L、S172E、Q173A、G174V、Y179F、A180E、des181AlaFGF21の化合物、または対応する誘導体の製薬上許容可能な塩である。下記は、構成FGF21化合物の構造により特性決定される、本発明の誘導体のさらなる特定の実施形態である好ましくは、FGF21化合物は、配列番号1に対して、少なくとも80、好ましくは少なくとも85、より好ましくは少なくとも90、よりさらに好ましくは少なくとも95の同一性を有する。好ましくは、FGF21化合物は、配列番号1と比較して、最大36のアミノ酸変化、好ましくは、最大30、25、20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1のアミノ酸変化より好ましくは、最大15、14、13、12、11または10のアミノ酸修飾よりさらに好ましくは、最大9、8、7、6または5のアミノ酸修飾または最も好ましくは、最大4、3、2または1のアミノ酸修飾を有する。一実施形態においては、FGF21化合物は、配列番号1と比較して、以下の修飾1G、1A、1S、1F、1M、R17A、R17H、Q27E、Q28R、Q28E、A31E、R36A、R36H、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、N121D、K122R、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、G170P、P171L、P171G、P171S、S172E、S172L、S172Q、Q173E、Q173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、des181、S181K、S181Rおよびまたは182Gの少なくとも1つを含む。一実施形態においては、FGF21化合物は、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71Cを含み、好ましくは、それはさらにY179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、N121Q、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71C、N121Qを含み、好ましくは、それはさらにY179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、N121Q、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71C、N121Q、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにdes170、173aA、およびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71Cを含み、好ましくは、それはさらにY179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、N121Q、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71C、N121Q、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、それはさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、Y179FおよびA180E好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71Cを含み、好ましくは、それはさらにY179FおよびA180Eを含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、N121Q、Y179FおよびA180Eを含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71C、N121Qを含み、好ましくは、それはさらにY179FおよびA180Eを含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、N121Q、Y179FおよびA180Eを含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71C、N121Q、Y179FおよびA180Eを含み好ましくは、それはさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、Y179FおよびA180Eを含み好ましくは、それはさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71Cを含み、好ましくは、それはさらにY179FおよびA180Eを含み好ましくは、それはさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、N121Q、Y179FおよびA180Eを含み好ましくは、それはさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は、S71C、N121Q、Y179FおよびA180Eを含み好ましくは、それはさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、それはさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、それは、、、およびを含む。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。一実施形態においては、FGF21化合物は146位にプロリンを有し、ここで、当該位置番号は配列番号1を意味し、これは先行技術から公知のFGF21の対立遺伝子野生型である。下記は、生物特性および化学特性によって特性決定される、本発明の誘導体のさらなる特定の実施形態である一実施形態においては、本発明の誘導体は持続型である。本発明の誘導体は、好ましくは、許容される効力を有する。一実施形態においては、本発明の誘導体の効力は、MetFGF21の効力の少なくとも1、好ましくは少なくとも5、より好ましくは少なくとも10、よりさらに好ましくは少なくとも20、または最も好ましくは少なくとも30であり、この場合、この効力は3T3L1脂肪細胞におけるグルコース取込みを測定することにより決定される。一実施形態においては、本発明の誘導体の効力は、MetFGF21の効力に対し、少なくとも40、好ましくは少なくとも50、より好ましくは少なくとも60、よりさらに好ましくは少なくとも70である。一実施形態において、本発明の誘導体の効力は、MetFGF21の効力に対し、さらに少なくとも80、好ましくは少なくとも90、より好ましくは少なくとも100、よりさらに好ましくは少なくとも110、または最も好ましくは少なくとも120であり得る。これらのそれぞれの実施形態については、本発明の誘導体の効力は、好ましくは、3T3L1脂肪細胞におけるグルコース取込みを測定することにより決定される。本発明の誘導体の効力は、MetFGF21のEC50に対する誘導体のEC50として計算される。3T3L1脂肪細胞は、マウス3T3L1繊維芽細胞、好ましくはATCCCL173由来である。本発明の誘導体の3T3L1脂肪細胞におけるグルコース取込みは、実施例38で概説したように測定することができる。一実施形態においては、本発明のFGF21類似体は、MetFGF21の効力に対し、少なくとも1の効力を有し、この場合、この効力は3T3L1脂肪細胞におけるグルコース取込みを測定することにより決定される。一実施形態においては、本発明のFGF21類似体は、MetFGF21の効力に対し、少なくとも5、好ましくは少なくとも10、より好ましくは少なくとも20、よりさらに好ましくは少なくとも30、または最も好ましくは少なくとも40の効力を有する。一実施形態においては、本発明のFGF21類似体は、MetFGF21の効力に対し、少なくとも50、好ましくは少なくとも60、より好ましくは少なくとも70、よりさらに好ましくは少なくとも80、または最も好ましくは少なくとも90の効力を有する。一実施形態においては、本発明のFGF21類似体は、MetFGF21の効力に対し、少なくとも100、好ましくは少なくとも120、より好ましくは少なくとも140、よりさらに好ましくは少なくとも160、または最も好ましくは少なくとも180の効力を有する。一実施形態においては、本発明のFGF21類似体は、MetFGF21の効力に対し、少なくとも200、好ましくは少なくとも250、より好ましくは少なくとも300、よりさらに好ましくは少なくとも350、または最も好ましくは少なくとも400、より一層好ましくは少なくとも500、またはさらに少なくとも600、特に少なくとも1000の効力を有する。効力は、本明細書のFGF21誘導体に関して記載したように決定される。本発明のFGF21類似体は、ビヒクル対照に対し、dbdbマウスにおける血糖を低下させることができる。一実施形態においては、本発明の誘導体の血糖は、mMでの平均血糖測定に基づいて、対応するビヒクル対照に対し、少なくとも1、好ましくは少なくとも2、より好ましくは少なくとも3、よりさらに好ましくは少なくとも4、または最も好ましくは少なくとも5低下する。一実施形態において、本発明のFGF21誘導体は、10nM未満、好ましくは5nM未満、特に好ましくは2nM未満、よりさらに好ましくは約1nM未満のHSA欠乏pERKHEK293βklothoEC50値を有するを参照。一実施形態においては、本発明の誘導体は、マウスに皮下投与した場合、少なくとも15時間、好ましくは少なくとも2時間、より好ましくは少なくとも4時間、よりさらに好ましくは少なくとも5時間、または最も好ましくは少なくとも6時間のT12を有する。一実施形態においては、本発明の誘導体は、マウスに皮下投与した場合、少なくとも10時間、好ましくは少なくとも15時間、より好ましくは少なくとも24時間、または最も好ましくは少なくとも48時間のT12を有する。マウスはdbdbマウスであり、好ましくはレプチン受容体欠損マウスである。一実施形態においては、本発明の誘導体の用量は05mgkgであるが、01~10mgkgの範囲の用量で使用することもできる。別の実施形態においては、本発明の誘導体は、ミニブタにiv投与した場合、少なくとも15時間、好ましくは少なくとも20時間、より好ましくは少なくとも30時間、よりさらに好ましくは少なくとも40時間、または最も好ましくは少なくとも50時間のT12を有する。本発明の誘導体は、ミニブタにiv投与した場合、少なくとも60時間、好ましくは少なくとも70時間、より好ましくは少なくとも75時間のT12をさらに有していてもよい。ミニブタは、好ましくは、正常な雄性Gottingenミニブタである。各処置群におけるブタの数はn3~4が好ましい。ブタは12~15月齢が好ましく、より好ましくは体重は約25kgである。ブタには、好ましくは01mgkgの単回静注用量で投与するのが好適である。本発明の誘導体および類似体、ならびに比較用のFGF21化合物の血漿濃度は、当技術分野で公知の任意の適切な方法により測定することができる。好ましいアッセイは、BioVendorからカタログ番号RD191108200Rで入手できる、FibroblastGrowthFactor21HumanELISAである。本発明の誘導体は、dbdbマウスの血糖値に対してinvivoで効果を有する。本発明の誘導体は、ビヒクル対照に対し、dbdbマウスにおけるinvivoの血糖を低下させることができる。一実施形態において、本発明の誘導体の血糖値は、最終用量の誘導体を投与した後、24時間、好ましくは48時間低下する。一実施形態において、本発明の誘導体の血糖値は、mMでの平均血糖測定に基づいて、対応するビヒクル対照に対し、少なくとも10、好ましくは少なくとも15、より好ましくは少なくとも20、よりさらに好ましくは少なくとも25、または最も好ましくは少なくとも30低下する。一実施形態においては、本発明の誘導体の血糖値は少なくとも35、好ましくは少なくとも40、より好ましくは少なくとも45、または最も好ましくは少なくとも50低下する。本発明の誘導体は、好ましくは、許容される効力および持続型半減期を有する。一実施形態においては、本発明の誘導体は、マウスにおいてsc投与した場合、少なくとも15時間、好ましくは少なくとも2時間、より好ましくは少なくとも4時間、よりさらに好ましくは少なくとも5時間、または最も好ましくは少なくとも6時間のT12を有し、しかも、同時に、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載した効力を有する。一実施形態においては、本発明の誘導体は、マウスにおいてsc投与した場合、少なくとも10時間、好ましくは少なくとも15時間、より好ましくは少なくとも24時間、または最も好ましくは少なくとも48時間のT12を有し、しかも、同時に、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載した効力を有する。一実施形態においては、本発明の誘導体は、ミニブタにおいてiv投与した場合、少なくとも15時間、好ましくは少なくとも20時間、より好ましくは少なくとも30時間、よりさらに好ましくは少なくとも40時間、または最も好ましくは少なくとも50時間のT12を有し、しかも、同時に、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載した効力を有する。一実施形態においては、本発明の誘導体は、ミニブタにおいてiv投与した場合、少なくとも60時間、好ましくは少なくとも70時間、より好ましくは少なくとも75時間のT12を有し、しかも、同時に、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載した効力を有する。用語の安定性のあるまたは安定性とは、本明細書に記載したように決定される、効力を意味する。一実施形態においては、H2O2でインキュベーションした後の本発明の類似体の効力は、H2O2を使用しないこと以外は同様に処理されたMetFGF21に対し、少なくとも15、好ましくは少なくとも20、より好ましくは少なくとも30、よりさらに好ましくは少なくとも40、または最も好ましくは少なくとも50である。FGF21化合物、および本発明のFGF21化合物の誘導体は、類似化合物について記載されているようにして調製することができる。より詳しくは、以下の詳細な実際の実施例、およびそのような化合物の調製について記載されている別の刊行物を参照されたい。下記の実施例1および2では、大腸菌におけるFGF21およびFGF21類似体のクローニングおよび発現について記載する。あるいは、FGF21およびFGF21類似体は、以下のように酵母において発現させることができる。N末端アミノ酸伸長を含むFGF21は、サッカロマイセスセレビシエで発現させることができる。一実施形態においては、これは、PMT2、PEP4およびYPS1が破壊されている株を作出する、株の設計が必要である。この株は、それぞれの遺伝子座で特定の組込みがなされる相同組換えを利用する従来の技術を用いて設計することができる。N末端伸長を含むFGF21は、サッカロマイセスセレビシエ中で維持され得るサッカロマイセスセレビシエ発現ベクターにコードされる。FGF21類似体を分泌経路へ導くために、シグナルペプチドを含むプレプロ配列を組換え発現ベクター中に提供することができる。この配列は、正確なリーディングフレームでFGF21類似体をコードするDNAに連結される。このシグナルペプチドは、確実に培地へ分泌させる。FGF21類似体配列の上流でかつ隣接して、二塩基性アミノ酸配列が、FGF21類似体からのプレプロ配列を確実に切断するように配置され、その後、培地へ分泌される。この切断は、KEX2活性により生じると考えられる。FGF21類似体は、培地から回収することができる。FGF化合物の誘導体およびFGF21類似体は、所望により、インシュリンなどの別の医薬と一緒に製剤化することができる。上記記述をまとめ、かつ補足するための本発明の特定の実施形態は下記の通りである1式ABCDの修飾基がFGF21化合物のN末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合している、FGF21化合物の誘導体式中、Aは、式I、IIまたはIIIの成分でありBは、存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCは、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDは、式XIII、XIIIa、XIVまたはXVNHrCH2、NHCH2CH2、の成分でありか、これらの成分のうちの2つであるまたはそれらの製薬上許容可能な塩。2Aが、式I、IIまたはIIIの成分でありBが、存在しないか、結合を表すか、B1、B2またはそれらの組み合わせから選択され、ここで、B1は、式IV、V、VIまたはVIIの成分でありB2は、式VIII、IXまたはX、、またはNHSO2uCOの成分であるか、式VIIIおよびまたは式IXおよびまたは式Xの4つ以下の成分の組み合わせでありCが、存在しないか、結合を表すか、式XIまたはXIIの成分でありDが、式XIII、XIVまたはXVNHrCH2またはの成分である、式ABCDの修飾基がFGF21化合物のN末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合している、実施形態1に記載のFGF21化合物の誘導体、またはそれらの製薬上許容可能な塩。3Aが式の成分である場合、BおよびCの少なくとも1つは存在し、かつまたは結合を示さない、実施形態1の誘導体。4BおよびCが存在し、かつ結合を示さない、可能な範囲の実施形態1から3のいずれかの誘導体。5Aが式I、IIまたはIIIの成分である、可能な範囲の実施形態1から4のいずれかに記載の誘導体。6Aが式Iの成分である、可能な範囲の実施形態1から5のいずれかに記載の誘導体。7nが12、14、16または18であり、好ましくは12、14または16である、可能な範囲の実施形態1から6のいずれか1つに記載の誘導体。8nが14、16または18であり、好ましくは14または16である、可能な範囲の実施形態1から7のいずれか1つに記載の誘導体。9Aが式Iの成分であり、好ましくはnが13であるものである、可能な範囲の実施形態1から8のいずれか1つに記載の誘導体。10BがB1を含み、好ましくは式IVまたはVの成分を含む、可能な範囲の実施形態1から9のいずれか1つに記載の誘導体。11BがB2であり、好ましくは式VIIIの1つまたは2つの成分である、可能な範囲の実施形態1から10のいずれか1つに記載の誘導体。12BはB2であり、好ましくは式VIIIの4つの成分である、可能な範囲の実施形態1から11のいずれか1つに記載の誘導体。13BがB2であり、より正確には式IXの成分である、可能な範囲の実施形態1から12のいずれか1つに記載の誘導体。14Bが結合である、可能な範囲の実施形態1から13のいずれか1つに記載の誘導体。15Cが式XIの成分である、可能な範囲の実施形態1から14のいずれか1つに記載の誘導体。16Cが式XIの成分である、可能な範囲の実施形態1から15のいずれか1つに記載の誘導体。17pが1であり、qが1または2であり、好ましくは、pが1であり、qが2である、可能な範囲の実施形態1から16のいずれか1つに記載の誘導体。18Cが式XIIの成分である、可能な範囲の実施形態1から17のいずれか1つに記載の誘導体。19Cが式XIIの成分である、可能な範囲の実施形態1から18のいずれか1つに記載の誘導体。20Cが式XIIの成分である、可能な範囲の実施形態1から19のいずれか1つに記載の誘導体。21Dが式XIII、XIIIa、XIVまたはXVNHrCH2、NHCH2CH2、の成分であるか、これらの成分のうちの2つである、可能な範囲の実施形態1から20のいずれか1つに記載の誘導体。22Dが式XIII、XIVまたはXVNHrCH2、の成分である、可能な範囲の実施形態1から21のいずれか1つに記載の誘導体。23Dが式XIIINHrCH2の成分である、可能な範囲の実施形態1から22のいずれか1つに記載の誘導体。24Dが式XIVの成分である、可能な範囲の実施形態1から23のいずれか1つに記載の誘導体。25Dが本明細書で定義されている式XIIIの成分ではない、可能な範囲の実施形態1から24のいずれか1つに記載の誘導体。26式ABCDの修飾基が次式~から選択される、可能な範囲の実施形態1から25のいずれか1つに記載の誘導体、または対応する誘導体のいずれか1つの製薬上許容可能な塩。27修飾基を1つだけ有する、可能な範囲の実施形態1から26のいずれか1つに記載の誘導体。28同一であるか異なる2つの修飾基を有する、可能な範囲の実施形態1から27のいずれか1つに記載の誘導体。291つまたは2つの修飾基を有する、可能な範囲の実施形態1から28のいずれか1つに記載の誘導体。30本明細書の実施例3、4、5および6の誘導体、好ましくは下記Nalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56、Arg59、Arg69、Arg122GlyFGF21Nalphaビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56、Arg59、Arg69、Arg122GlyFGF21Nalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルK56R、K59R、K69R、D102T、D121Q、K122R、L166F、S167G、M168L、G170TAlaFGF21Nalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71C、N121Q、L166F、S167G、M168L、P171L、S172E、Q173A、G174V、Y179F、A180E、des181AlaFGF21または対応する誘導体の製薬上許容可能な塩から選択される化合物である、可能な範囲の実施形態1から29のいずれか1つに記載の誘導体。31本明細書の実施例3、4、5および6の誘導体、好ましくは下記Nalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56、Arg59、Arg69、Arg122GlyFGF21Nalphaビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56、Arg59、Arg69、Arg122GlyFGF21Nalpha4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71C、N121Q、L166F、S167G、M168L、P171L、S172E、Q173A、G174V、Y179F、A180E、des181AlaFGF21または対応する誘導体の製薬上許容可能な塩から選択される化合物である、可能な範囲の実施形態1から30のいずれか1つに記載の誘導体。32FGF21化合物が配列番号1に対して少なくとも80、好ましくは少なくとも85、より好ましくは少なくとも90、よりさらに好ましくは少なくとも95の同一性を有する、可能な範囲の実施形態1から31のいずれか1つに記載の誘導体。33FGF21化合物が、配列番号1と比較して、最大36のアミノ酸修飾、好ましくは最大30、25、20、15、10もしくは5のアミノ酸変化、または最大30、25、20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2もしくは1のアミノ酸変化より好ましくは、最大15、14、13、12、11または10のアミノ酸修飾よりさらに好ましくは、最大9、8、7、6もしくは5のアミノ酸修飾または最も好ましくは、最大4、3、2もしくは1のアミノ酸修飾を有する、可能な範囲の実施形態1から32のいずれか1つに記載の誘導体。34FGF21化合物が配列番号1のアミノ酸配列を含む、可能な範囲の実施形態1から33のいずれか1つに記載の誘導体。35FGF21化合物が、配列番号1と比較して、以下の修飾1G、1A、1S、1F、1M、R17A、17H、Q27E、A31E、R36A、R36H、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、P171L、P171G、S172E、S172L、Q173E、173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、des181、S181KおよびまたはS181Rの少なくとも1つを含み、好ましくは、前記FGF21化合物が前記修飾の少なくとも3つを含み、より好ましくは前記修飾の少なくとも5つを含む、可能な範囲の実施形態1から34のいずれか1つに記載の誘導体。36FGF21化合物が、配列番号1と比較して、以下の修飾1G、1A、1S、1F、1M、R17A、17H、Q27E、A31E、R36A、R36H、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、P171L、P171G、S172E、S172L、Q173E、173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、S181KおよびまたはS181Rの少なくとも1つを含み、好ましくは、前記FGF21化合物が前記修飾の少なくとも3つを含み、より好ましくは前記修飾の少なくとも5つを含み、よりさらに好ましくは少なくとも7つの修飾を含む、可能な範囲の実施形態1から35のいずれか1つに記載の誘導体。37FGF21化合物が、配列番号1と比較して、以下の修飾1G、1A、1S、1F、1M、R17A、17H、Q27E、A31E、R36A、R36H、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、K122R、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、P171L、P171G、S172E、S172L、Q173E、173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、des181、S181KおよびまたはS181Rの少なくとも1つを含み、好ましくは、前記FGF21化合物が前記修飾の少なくとも3つを含み、より好ましくは前記修飾の少なくとも5つを含み、よりさらに好ましくは少なくとも7つの修飾を含む、可能な範囲の実施形態1から36のいずれか1つに記載の誘導体。38FGF21化合物が、配列番号1と比較して、以下の修飾1G、1A、1S、1F、1M、R17A、17H、Q27E、A31E、R36A、R36H、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、K122R、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、P171L、P171G、S172E、S172L、Q173E、173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、des181、S181K、S181Rおよびまたは182Gの少なくとも1つを含み、好ましくは、前記FGF21化合物が前記修飾の少なくとも3つを含み、より好ましくは前記修飾の少なくとも5つを含み、よりさらに好ましくは少なくとも7つの修飾を含む、可能な範囲の実施形態1から37のいずれか1つに記載の誘導体。39FGF21化合物がY179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、FGF21化合物がさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から38のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。40FGF21化合物がS71Cを含み好ましくは、FGF21化合物がY179F、A180Eおよびdes181をさらに含み好ましくは、FGF21化合物がP171L、S172E、Q173AおよびG174Vをさらに含みより好ましくは、FGF21化合物がL166F、S167GおよびM168Lをさらに含み最も好ましくは、FGF21化合物が、、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から39のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。41FGF21化合物がN121Q、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、FGF21化合物がさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から40のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。42FGF21化合物がS71C、N121Q、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、FGF21化合物がさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、、、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から41のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。43FGF21化合物がY179FおよびA180Eを含み好ましくは、FGF21化合物がさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から42のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。44FGF21化合物がS71Cを含み好ましくは、FGF21化合物がさらにY179FおよびA180Eを含み好ましくは、FGF21化合物がさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から43のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。45FGF21化合物がN121Q、Y179FおよびA180Eを含み好ましくは、FGF21化合物がさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から44のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。46FGF21化合物がS71C、N121Q、Y179FおよびA180Eを含み好ましくは、FGF21化合物がさらにP171L、S172E、Q173AおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、、、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から45のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。47FGF21化合物がY179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、FGF21化合物がさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から46のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。48FGF21化合物がS71Cを含み好ましくは、FGF21化合物がさらにY179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、FGF21化合物がさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から47のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。49FGF21化合物がN121Q、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、FGF21化合物がさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から48のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。50FGF21化合物がS71C、N121Q、Y179F、A180Eおよびdes181を含み好ましくは、FGF21化合物がさらにdes170、173aAおよびG174Vを含みより好ましくは、FGF21化合物がさらにL166F、S167GおよびM168Lを含み最も好ましくは、FGF21化合物が、、、およびを含む、可能な範囲の実施形態1から49のいずれか1つに記載の誘導体。これらのそれぞれの実施形態~は、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含んでいてもよい。51FGF21化合物が、配列番号1と比較して、以下の修飾1G、1A、1S、1F、1M、R17A、17H、Q27E、A31E、R36A、R36H、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、P171L、P171G、S172E、S172L、Q173E、173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、des181、S181KおよびまたはS181Rの少なくとも1つを含み、好ましくは、前記FGF21化合物が前記修飾の少なくとも3つを含み、より好ましくは前記修飾の少なくとも5つを含み、よりさらに好ましくは少なくとも7つの修飾を含む、可能な範囲の実施形態1から50のいずれか1つに記載の誘導体。52FGF21化合物が、配列番号1と比較して、以下の修飾1G、1A、1S、1F、1M、R17A、17H、Q27E、A31E、R36A、R36H、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、des121N、N121D、D159E、L166F、S167G、M168L、D169E、V169aT、des170、G170T、P171L、P171G、S172E、S172L、Q173E、173aA、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、S181KおよびまたはS181Rの少なくとも1つを含み、好ましくは、前記FGF21化合物が前記修飾の少なくとも3つを含み、より好ましくは前記修飾の少なくとも5つを含み、よりさらに好ましくは少なくとも7つの修飾を含む、可能な範囲の実施形態1から51のいずれか1つに記載の誘導体。53FGF21化合物がN121Qを含み、N末端アミノ酸M、G、S、FまたはAを場合により含む、可能な範囲の実施形態1から52のいずれか1つに記載の誘導体。54FGF21化合物が配列番号1のアミノ酸配列を含む、可能な範囲の実施形態1から53のいずれか1つに記載の誘導体。55FGF21化合物が146位でプロリンを有し、ここで、位置番号は配列番号1を意味する、可能な範囲の実施形態1から54のいずれか1つに記載の誘導体。56マウスにおいてsc投与した場合、少なくとも15時間、好ましくは少なくとも2時間、より好ましくは少なくとも4時間、よりさらに好ましくは少なくとも5時間、または最も好ましくは少なくとも6時間のT12を有する、可能な範囲の実施形態1から55のいずれか1つに記載の誘導体。57マウスにおいてsc投与した場合、少なくとも10時間、好ましくは少なくとも15時間、より好ましくは少なくとも24時間、または最も好ましくは少なくとも48時間のT12を有する、可能な範囲の実施形態1から56のいずれか1つに記載の誘導体。58MetFGF21の効力に対し、少なくとも1、好ましくは少なくとも5、より好ましくは少なくとも10、よりさらに好ましくは少なくとも20、または最も好ましくは少なくとも30の効力を有し、効力が3T3L1脂肪細胞におけるグルコース取込みを測定することにより決定することができる、可能な範囲の実施形態1から57のいずれか1つに記載の誘導体。59MetFGF21の効力に対し、少なくとも40、好ましくは少なくとも50、より好ましくは少なくとも60、よりさらに好ましくは少なくとも70の効力を有する、可能な範囲の実施形態1から58のいずれか1つに記載の誘導体。60MetFGF21の効力に対し、少なくとも80、好ましくは少なくとも90、より好ましくは少なくとも100、よりさらに好ましくは少なくとも110、または最も好ましくは少なくとも120の効力を有する、可能な範囲の実施形態1から59のいずれか1つに記載の誘導体。61効力が、MetFGF21の効力に対し、少なくとも80、好ましくは少なくとも90、より好ましくは少なくとも100、よりさらに好ましくは少なくとも110、または最も好ましくは少なくとも120である、可能な範囲の実施形態1から60のいずれか1つに記載の誘導体62効力が、MetFGF21の効力に対し、少なくとも100、好ましくは少なくとも120、より好ましくは少なくとも140、よりさらに好ましくは少なくとも160、または最も好ましくは少なくとも180である、可能な範囲の実施形態1から61のいずれか1つに記載の誘導体。63効力が、MetFGF21の効力に対し、少なくとも200、好ましくは少なくとも250、より好ましくは少なくとも300、よりさらに好ましくは少なくとも350、または最も好ましくは少なくとも400、より一層好ましくは少なくとも500、またさらには少なくとも600、特に少なくとも1000である、可能な範囲の実施形態1から62のいずれか1つに記載の誘導体。64効力がMetFGF21のEC50に対する誘導体のEC50として計算される、可能な範囲の実施形態1から63のいずれか1つに記載の誘導体。653T3L1脂肪細胞がマウス3T3L1繊維芽細胞、好ましくはATCCCL173由来である、可能な範囲の実施形態1から64のいずれか1つに記載の誘導体。663T3L1脂肪細胞におけるグルコース取込みが本明細書の実施例38で概説されているように測定される、可能な範囲の実施形態1から65のいずれか1つに記載の誘導体。67FGF21誘導体が、約10nM未満、好ましくは約5nM未満、特に好ましくは約2nM未満、よりさらに好ましくは約1nM未満のHSA欠乏pERKHEK293βklothoEC50値を有する、可能な範囲の実施形態1から66のいずれか1つに記載の誘導体。68ビヒクル対照に対し、dbdbマウスにおけるinvivoでの血糖を低下させることができる、可能な範囲の実施形態1から67のいずれか1つに記載の誘導体。69誘導体の最終用量が投与された後、血糖が24時間、好ましくは48時間低下する、可能な範囲の実施形態1から68のいずれか1つに記載の誘導体。70血糖が、mMでの平均血糖測定に基づいて、対応するビヒクル対照に対し、少なくとも約10、好ましくは少なくとも約15、より好ましくは少なくとも約20、よりさらに好ましくは少なくとも約25、または最も好ましくは少なくとも約30低下する、可能な範囲の実施形態1から69のいずれか1つに記載の誘導体。71血糖が少なくとも35、好ましくは少なくとも40、より好ましくは少なくとも45、または最も好ましくは少なくとも50低下する、可能な範囲の実施形態1から70のいずれか1つに記載の誘導体。72dbdbマウスが雄性、9~11週齢であり、誘導体がsc投与され、誘導体用量が02~10mgkg、好ましくは02、04、06、08または10mgkgの範囲にあり、誘導体がPBSに溶解され、誘導体が毎日1回、好ましくは1日、2日および3日に1回投与され、ビヒクル対照が、好ましくは250ul50gマウスのPBSで処置され、かつまたは、血糖が、好ましくはBiosen5040などのグルコースアナライザーを使用して、グルコースオキシダーゼ法を用いて測定される、可能な範囲の実施形態1から71のいずれか1つに記載の誘導体。73ビヒクル対照がMetFGF21で置き換えられる、可能な範囲の実施形態1から72のいずれか1つに記載の誘導体。74誘導体およびMetFGF21が両方ともPBS中に溶解され、かつまたは、誘導体およびMetFGF21の濃度が1mgmLである、可能な範囲の実施形態1から73のいずれか1つに記載の誘導体。75実施例3、4および5に記載されている特定の誘導体のいずれか1つである、可能な範囲の実施形態1から74のいずれか1つに記載の誘導体。76ビヒクル対照に対し、dbdbマウスにおける血糖を低下させることができる、可能な範囲の実施形態1から75のいずれか1つに記載のFGF21誘導体。77ヒトに投与した場合、mMでの平均血糖測定に基づいて、対応するビヒクル対照に対し、少なくとも1、好ましくは少なくとも2、より好ましくは少なくとも3、よりさらに好ましくは少なくとも4、または最も好ましくは少なくとも5、血糖が低下する、可能な範囲の実施形態1から76のいずれか1つに記載のFGF21誘導体。78血糖低下作用を決定する場合に以下の態様を使用することができる、可能な範囲の実施形態1から77のいずれか1つに記載のFGF21誘導体dbdbマウスが雄性、9~11週齢であり、類似体がsc投与され、類似体用量が01~10mgkg、好ましくは01、02、04、06、08または10mgkgの範囲にあり、類似体が毎日1回、好ましくは1日、2日および3日に1回投与され、かつまたは、血糖が、好ましくはBiosen5040などのグルコースアナライザーを使用して、グルコースオキシダーゼ法を用いて測定される。79FGF化合物が上記実施例2に記載されている特定の類似体のいずれか1つである、可能な範囲の実施形態1から78のいずれか1つに記載のFGF誘導体。80実施形態1から79のいずれか1つに記載の誘導体と製薬上許容可能な担体とを含む組成物。81医薬としての使用に関して可能な範囲の実施形態1から80のいずれか1つに記載の誘導体。82糖尿病、異脂肪血症、肥満、循環器疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪肝疾患の治療または予防における医薬として使用するための実施形態1から81のいずれか1つに記載の誘導体。83糖尿病、異脂肪血症、肥満、循環器疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪肝疾患の治療または予防における医薬の製造で使用するための実施形態1から82のいずれか1つに記載の誘導体。84実施形態1から83のいずれか1つに記載の誘導体の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む、糖尿病、異脂肪血症、肥満、循環器疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪肝疾患に罹患している患者の治療方法。85実施形態1から84のいずれか1つに記載の誘導体の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む、集中治療を必要とする患者の治療方法。86本明細書に記載の実施形態、態様および請求項の任意の新規な組み合わせ。各種参考文献が本明細書中に引用されているが、それらの開示内容は、参照によりそれら全体を援用するものとする。本明細書に記載の条項および実施形態の1つまたは複数を、場合により下記の請求項の1つまたは複数と組み合わせることによりさらなる実施形態が得られ、本発明は、前記の条項、実施形態および請求項のあらゆる可能性のある組み合わせに関する。以下の実施例は限定によるものではなく、事例として提示されるものである。以下の実施例は、本発明を説明するためのものである。略語以下の略語を下記で用いる、アルファベット順AcOHは酢酸であり、CVはカラム容量であり、DCMはジクロロメタンであり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、DPBSはダルベッコリン酸緩衝生理食塩水であり、DVBはジビニルベンゼンであり、EtOHはエタノールであり、EtOAcは酢酸エチルであり、HEPESは41ピペラジンエタンスルホン酸であり、HPβCDはヒドロキシプロピルβシクロデキストリンであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、IBMXは3イソブチル1メチルキサンチンであり、Inpはイソニペコチン酸であり、IPTGはイソプロピルβD1チオガラクトピラノシドチェックであり、LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析であり、MALDITOFMSは、マトリクス支援レーザー脱離イオン化質量分析法であり、NaAcは酢酸ナトリウムであり、OtBuはtertブチルエステルであり、PBSはリン酸緩衝生理食塩水であり、RTは室温であり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランであり、Trisはトリスアミノメタンまたは2アミノ2ヒドロキシメチルプロパン13ジオールであり、Trxはトラネキサム酸であり、TSTUはONNN’N’テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、UPLCは超高速液体クロマトグラフィーである。一般法LCM法1AgilentTechnologiesLCMSDTOF質量分析計を使用して、Agilent1200シリーズHPLC系より溶離した後の試料の質量を同定した。タンパク質スペクトルのディコンボリューションは、Agilent製のタンパク質確認ソフトウェアで計算した。溶離液A01トリフルオロ酢酸を含む水B01トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルカラムZorbax5u、300SBC3、48×50mm勾配15分かけて25~95のアセトニトリルLCM法2WatersMicromassZQ質量分析計を使用して、WatersAllianceHTHPLC系より溶離した後の試料の質量を同定した。溶離液A01トリフルオロ酢酸を含む水B01トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルカラムPhenomenex、KinetexC1850×460mmid26μm、100AA勾配10ml分で75分かけて10~90のBFGF21のクローニングおよび発現ヒトFGF21に関するDNA配列およびアミノ酸配列は、例えば、NishimuraらBiochimBiophysActa1492203~206頁により開示されている。また、これらの配列は、それぞれ、アクセッション番号EMBLAB021975およびUNIPROTQ9NSA1で公的データベースから利用可能である。分泌用の28アミノ酸のシグナルペプチドを含む天然ポリペプチドを合成する1MDSDETGFEHSGLWVSVLAGLLLGACQAHPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLY51TDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSR101FLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNK151SPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPS201QGRSPSYAS上記のイタリック体で示したシグナルペプチドは、配列番号2として添付の配列表中に含まれている。残りの181アミノ酸からなる成熟FGF21ポリペプチドは、配列番号1として配列表中に含まれている。成熟FGF21ポリペプチドは、シグナルペプチドは含まないが、付加されたN末端メチオニンまたはN末端MetAlaを生じるを含む、細胞内タンパク質として大腸菌においてクローニングし、発現させた。より詳しくは、3’末端にMetに関するATGコドンを、ならびに、3’末端および5’末端にそれぞれNde1およびBamH1の制限酵素切断部位を含む550bpコード領域をファージT7プロモーターの制御下で発現ベクターpET11cへNde1BamH1中で挿入し、大腸菌BBL21を形質転換させた。細胞は、OD45005までLB培地amp100ugmL中で増殖させ、37°Cで4時間、03mMのIPTGを用いて発現を誘導した。細胞の粗抽出物は、FGF21発現を解析するため、超音波処理により調製した。クーマシー染色SDSPAGEにより、可溶性上清画分で主として同定されたFGF21の発現が成功していたこと、不溶性ペレット中にはほとんどなかったことが示された。こうして発現したFGF21のMW計算値は195kDであるが、それは25kDのタンパク質としてゲル上で移動した。これは恐らく、タンパク質の移動を遅らせる高含有量のプロリンによるものと思われる。FGF21類似体のクローニング、発現および精製以下のMetFGF21の類似体を当技術分野で公知のようにして設計し、実施例1で一般的に記載したように大腸菌で発現させた2aK56R、K59R、K69R、K122RGlyFGF21。2bQ28R、K56R、K59R、K69R、D102T、D121Q、K122R、L166F、S167G、M168L、G170TAlaFGF21。2cS71C、N121Q、L166F、S167G、M168L、P171L、S172E、Q173A、G174V、Y179F、A180E、des181AlaFGF21。2dS71C、N121Q、L166F、S167G、M168L、des170、173aA、G174V、Y179F、A180E、des181AlaFGF21。2eS71C、N121Q、L166F、S167G、M168L、173aA、G174V、Y179F、A180E、des181AlaFGF21。2fN121Q、L166F、S167G、M168L、P171L、S172E、Q173A、G174V、Y179F、A180E、des181AlaFGF21。2gN121QMetFGF21。2hN121QAlaFGF21。2iN121Q、L166F、S167G、M168L、P171L、S172E、Q173A、G174V、Y179F、A180E、des181PheFGF21。同一類似体を、サッカロマイセスセレビシエにおいて、それ自体は公知であって、この生物に好適である方法によって発現させ、調製することができる。実施例1~2に記載のように調製したFGF21ポリペプチドおよびその類似体は、以下のようにして、または類似の技術を使用して、さらに精製した。10mMのリン酸カリウム緩衝液中の大腸菌のスラリーを超音波で処理した。ポリペプチドを遠心分離によりペレット形成させ、50mMのTris中で超音波処理により再溶解させ、残渣を遠心分離により除去した。得られた上清中のポリペプチドは、ProteinPurificationで一般に概説されているように、QSepharoseFastFlow樹脂を使用するアニオン交換クロマトグラフィー、50~250mMNaClにより精製した。原理および実施系列SpringerAdvancedTextsinChemistryScopes、RobertK第3版、1994年。場合によっては、さらなる精製を、50mMのTrisおよび200mMのNaClを用いて操作する、HiLoad2660Superdexpg75カラムを使用して、サイズ排除クロマトグラフィーにより実施した。保存のため、ポリペプチドをDPBSSに移し、冷凍保存した。FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化アルデヒド含有の修飾基は、下記に記載のように合成することが可能であり、FGF21およびそれらの類似体は、下記に記載されているようにかかる修飾基で誘導体化することができる。171カルボキシ3メトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸の調製tBuNカーバメートを1時間TFADCMで処理した。混合物を真空で濃縮し、トルエンで共濃縮した。残渣をTHF中に溶解させ、171カルボキシ322エトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸を含むTHF溶液を加えた。DIPEAをゆっくりと加えた。130分後、混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAcおよび1NHCl中に溶解させた。有機層を1NのHClおよびブラインで抽出した。有機層を脱水し、真空濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。これは、それ以上精製を行うことなく使用した。収率234mg。LCMS2理論的質量8510、実測値8515。GlyFGF21誘導体Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56Arg59Arg69Arg122GlyFGF21の調製実施例1および2で一般的に記載したように調製したK56RK59RK69RK122RGlyFGF21類似体中のN末端Gly残基は、以下の試薬を用いてαアミノ基で修飾した。K56RK59RK69RK122RGlyFGF21を含むPBS緩衝液の63mgml溶液に、171カルボキシ3メトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸の調製物を含む1MNaAcの20mgml溶液を加えた。pHは10AcOHで60に調節した。15分後、1MのNaCNBH3を加えた。混合物を05時間RTで静置し、次いで、一晩5°Cで保存した。混合物を20mMTris、5EtOH、pH75で希釈し、A緩衝液20mMTris、5EtOH、pH75、およびB緩衝液20mMTris、05MNaCl、5EtOH、pH75を用いて2mlの流速で、5CVに対して勾配0~20のBを、60CVに対して勾配20~80のBを使用し、MonoQ550GLのアニオン交換クロマトグラフィーにより精製した。化合物は、HiPrep2610脱塩カラム上でDPBS緩衝液にバッファー交換した。回収画分は、vivaspin限外濾過装置MWCOで濃縮した。3000gで10000Da。LCMS1理論的質量204131、実測値204134。FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化GlyFGF21誘導体Nαビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルArg56Arg59Arg69Arg122GlyFGF21の調製実施例1および2で一般的に記載したように調製したK56RK59RK69RK122RGlyFGF21類似体中のN末端Gly残基は、以下の試薬を用いてαアミノ基で修飾した。この化合物は、5当量の171カルボキシ3メトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸を使用し、実施例3に記載されているように調製した。LCMS1理論的質量212482、実測値212489。FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化AlaFGF21誘導体Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルK56RK59RK69RD102TD121QK122RL166FS167GM168LG170TAlaFGF21の調製実施例1および2で一般的に記載したように調製したK56RK59RK69RD102TD121QK122RL166FS167GM168LG170TAlaFGF21類似体中のN末端Ala残基は、以下の試薬を用いてαアミノ基で修飾した。この化合物は、5当量の171カルボキシ3メトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸を使用し、実施例3に記載されているように調製した。LCMS1理論的質量204852、実測値204855。FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181AlaFGF21の調製実施例1および2で一般的に記載したように調製したS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181AlaFGF21類似体中のN末端Ala残基は、以下の試薬を用いてαアミノ基で修飾した。この化合物は、pH60で5当量の171カルボキシ3メトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸を使用し、実施例3に記載されているように調製した。LCMS1理論的質量2032914、実測値2032914。同様に、以下の実施例における本発明のFGF21誘導体を調製することができる。FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181GlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181GlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nαビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181GlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nαビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181GlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181GlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181GlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nαビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181GlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nαビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181GlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181AlaFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181AlaFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181AlaFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181SerFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181SerFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181SerFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181SerFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181PheFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181PheFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181PheFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181PheFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181MetFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181MetFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181MetFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルS71CN121QL166FS167GM168Ldes170173aAG174VY179FA180Edes181MetFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QGlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nαビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QGlyFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QAlaFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QSerFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QPheFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルN121QMetFGF21FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化MetFGF21誘導体Nαビス4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルMetFGF21の調製実施例1および2で一般的に記載したように調製したMetFGF21類似体中のN末端Met残基は、以下の試薬を用いてαアミノ基で修飾した。この化合物は、12当量の171カルボキシ3メトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸を使用し、実施例3に記載されているように調製した。FGF21化合物の修飾基によるN末端での誘導体化MetFGF21誘導体Nα4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノメチルベンジルMetFGF21の調製実施例1および2で一般的に記載したように調製したMetFGF21類似体中のN末端Gly残基は、以下の試薬を用いてαアミノ基で修飾した。この化合物は、1MNaAc中の15当量の171カルボキシ3メトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸を使用し、実施例3に記載されているように調製した。pHは10AcOHで60に調節し、その後8mgのヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを添加した。15分後に、1MNaCNBH3を添加した。混合物を2時間RTで静置し、分析した。LCMS1理論的質量203742、実測値2037525。効力アッセイ3T3L1脂肪細胞におけるグルコース取込み本発明のFGF21化合物の生物活性または効力を決定するために以下のアッセイを使用した。マウス3T3L1繊維芽細胞を基本培地およびペニシリンストレプトマイシンを補充したDMEMで維持する。細胞はコンフルエンスにならないようにし、コンフルエンシーが約60に達する前に継代しなければならない。グルコース取込みアッセイのために、細胞は、24ウェルプレートに80000細胞ウェルでプレーティングするか、96ウェルプレートに20000細胞ウェルでプレーティングし、細胞がコンフルエンシーに達した際に、培地を基本培地から、トログリタゾン、IBMX、デキサメタゾンおよびヒトインスリンを含有する基本培地に取り換える。細胞は、分化開始7~14日後、好ましくは7~10日後に用いる。細胞を、基本培地中、FGF21ポリペプチドまたは本発明の誘導体を用いて濃度を増大させて、20時間刺激する。3Hデオキシグルコースを添加する前に、細胞を加温アッセイバッファー、HEPESおよび01ヒト血清アルブミンで洗浄し、細胞をトレーサーと1時間インキュベートする。このインキュベーションは、氷冷アッセイバッファーで2回洗浄することにより終止する。細胞をトリトンX100で溶解させ、溶解物を96ウェルプレートに移し、microscint40を加え、トレーサーの量をTOPカウンターでカウントする。当該ポリペプチドのEC50を計算する。下記のTable1に示す結果は、MetFGF21のEC50に対する本発明のFGF21化合物のEC50を示す。HEK293βklothoErkリン酸化アッセイErkリン酸化アッセイは、ヒトβKlothoで安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞において実施した。HEK293Tβklotho安定細胞を96ウェルプレート上30000細胞ウェルで播種した。2日後、新鮮培地を加え、2時間後、さらにFGF21タンパク質を加えた。このプレートを12分間インキュベートした。トータルERKリン酸化は、メーカーの使用説明書に従ってAlphaScreenSureFirePhosphoERK12アッセイキットを使用して評価し、シグナル検出には、AlphaScreenHTSTurbooptionを備えたEnVisionMultilabelMicroplateReaderModel2103を使用した。データは、GraphPadPrismバージョン502を使用し、4パラメーターロジスティックス非線形回帰分析から決定された平均SEMEC50値として表す。参考文献YieJらFGF21NandCterminiplaydifferentrolesinreceptorinteractionandactivationFEBSLetters58319~24頁、および、MicanovicRらDifferentrolesofNandCterminiinthefunctionalactivityofFGF21JCellPhysiol2009年5月219227~34頁。FGF21化合物に関するinvivo試験薬物動態ミニブタMetFGF21の薬物動態プロファイルは、正常な雄性Gottingenミニブタで試験することができる。試験対象の化合物の血漿濃度を14日間モニターする。MetFGF21を単回静注用量01mgkgとして投与する。比較化合物MetFGF21の平均半減期は、標準偏差27時間を有する108時間であると判定された。本発明のFGF21化合物の薬物動態プロファイルは、正常な雄性Gottingenミニブタで試験する。血漿濃度を19日間モニターする。化合物は単回静注用量001~05mgkgとして投与する。試験対象の化合物の平均半減期を決定する。FGF21化合物の血漿濃度は、FibroblastGrowthFactor21HumanELISAを使用して決定することができる。薬物動態の算出には、PC系ソフトウェア、PharsightCorportionCaryNCのWinNonLinバージョン52を使用することができる。この試験で、本発明のFGF21誘導体の持続効果を確認する。FGF21化合物のinvivo試験薬効dbdbマウスは2型糖尿病に関するマウスモデルである。このマウスはレプチン受容体を欠損しており、高血糖症、インシュリン抵抗性、過食症および肥満により特徴づけられる。本発明によるFGF21類似体および誘導体の血糖に対する効果の測定には、雄性dbdbマウスを使用することができる。化合物は、50mMリン酸塩、145mMNaCl、005Tween80中に01mgkgとし、7日間毎日1回sc投与することができる。それぞれビヒクル処理群は、50mMリン酸塩、145mMNaCl、005Tween80とし、7日間毎日1回sc投与により処置される。非空腹時血糖は、投与前と、再度投与7日後2時間に測定することができる。血糖は、グルコースオキシダーゼ法に基づき、グルコースアナライザーを使用して測定することができる。ここに引用された刊行物、特許出願および特許を含む全ての文献は、あたかも、それぞれの文献が個別に、かつ詳しく参照により援用され、またその全内容が本明細書に本明細書に記載されているのと同程度まで、参照により本明細書により援用される。本明細書における特許文献の引用および援用は単に便宜上行われているにすぎず、そのような特許文献の有効性、特許性、およびまたは権利行使性についての見解を反映させるものではない。本明細書における参考文献の言及は、これらが先行技術を構成するということを承認するものではない。本明細書においては、全ての表題および副題は便宜的に使用されているにすぎず、いかなる場合も本発明を限定するものとは解釈すべきでない。本明細書で提供しているあらゆる例、または例示的な語の使用は、本発明を適切に例示することを意図しているにすぎず、他に特段の指示のない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中のいかなる語も、特許請求されていないいかなる要素も本発明の実施に必須であることを示しているものと解すべきではない。本明細書では、含むという用語は、含む、含有するまたは包括するを広く意味していると理解されたい、III、413を参照。本発明は、適用される法律に許容される範囲まで、ここに提供されている請求項および条項に列挙された主題の全ての変更形態および均等物を含む。