"式:[式中:Y1は-CR52-、-CH2CR52-、-OCR52-;または-SiR32-であり;Y2は-CR52-、-CH2CR52-、-OCR52-;または-SiR32-であり;R1の各出現は、独立して、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、-CN、ハロ、C1-C6ハロアルキル、-OH、-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され、または同一の環に結合した2つのR1基は連結して、-CH2m-基を形成してもよく、ここに、該-CH2m-基は、2つのNまたはO原子が存在する場合に、それらが相互に隣接しないように、NまたはO原子で独立して置換されたその-CH2-部位の1または2を有してもよく;R2の各出現は、独立して、H、ハロおよびC1-C6アルキルから選択され;R3の各出現は、独立して、F、C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6アルキルから選択され、または同一のSi原子に結合した2つのR3基は連結して、-CH2n-基を形成することができ;各R4は、同一または異なり得る1から3の任意の環置換基を表し、C1-C6アルキル、ハロおよびC1-C6ハロアルキルから選択され;R5の各出現は、独立して、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、-CN、ハロ、C1-C6ハロアルキル、-OH、-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択されるか、または同一の炭素原子に結合した2つのR5基は連結して、-CH2n-基を形成することができ、ここに、該-CH2n-基は、2つのNまたはO原子が存在する場合、それらが相互に隣接しないように、NまたはO原子で独立して置換されたその-CH2-部位の1または2を有してもよく;Raの各出現は、独立して、H、C1-C6アルキル、フェニル、3から6員のシクロアルキルおよび3から6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここに、該3から6員のヘテロシクロアルキル基は1または2の環ヘテロ原子を含有し、各々は、独立して、N、O、SおよびSiから選択され;Rbの各出現は、独立して、C1-C6アルキル、3から7員のシクロアルキルおよび3から7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここに、該3から7員のヘテロシクロアルキル基は1または2の環ヘテロ原子を含有し、各々は、独立して、N、O、SおよびSiから選択され;mの各出現は、独立して、1から4の範囲の整数であり;およびnの各出現は、独立して、2から5の範囲の整数である。]を有する化合物、またはその医薬上許容される塩。構造:を有する請求項1に記載の化合物。R4の各出現がHである請求項1または2に記載の化合物。R2の各出現がHまたはFである請求項1から3のいずれかに記載の化合物。Y2の各出現が、独立して、-CH2-、-CH2CH2-、-CCH32-、-CHF-、-CF2-、-SiF2-、-SiCH32-およびから選択される請求項1から4のいずれかに記載の化合物。Raの各出現が独立して、C1-C6アルキルである請求項1から5のいずれかに記載の化合物。Rbの各出現が独立して、C1-C6アルキルである請求項1から6のいずれかに記載の化合物。構造:を有する式Iの2つの基が、各々、独立して:から選択される請求項1から7のいずれかに記載の化合物。構造:を有する式Iの2つの基が共に同一であり、および:から選択される請求項1から8のいずれかに記載の化合物。R2およびR4の各出現がHであり;Raの各出現がイソプロピルであり;Rbの各出現がメチルであり;および構造:を有する式Iaの2つの基が共に同一であり、および:から選択される請求項2に記載の化合物。構造:を有する請求項1に記載の化合物、または医薬上許容される塩。有効量の請求項1から11のいずれかに記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。さらに、HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗-感染剤よりなる群から選択される第二の治療剤を含む請求項12に記載の医薬組成物。さらに、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVNS5A阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤よりなる群から選択される第三の治療剤を含む請求項13に記載の医薬組成物。それを必要とする患者において、HCVNS5B活性を阻害し、またはHCVによる感染を予防し、および/または治療するための、医薬の調製における請求項1から11のいずれかに記載の化合物の使用。HCVに感染した患者において、HCVによる感染を予防し、および/または治療するのに有効な量の請求項1から11のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む、該患者を治療する方法。さらに、ペグインターフェロンアルファおよびリボビリンを該患者に投与する工程を含む請求項16に記載の方法。1つの態様において、本発明は式I:[式中:Y1は-CR52-、-CH2CR52-、-OCR52-;または-SiR32-であり;Y2は-CR52-、-CH2CR52-、-OCR52-;または-SiR32-であり;R1の各出現は、独立して、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、-CN、ハロ、C1-C6ハロアルキル、-OH、-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され、または同一の環に結合した2つのR1基は連結して、-CH2m-基を形成してよく、ここに、該-CH2m-基は、2つのNまたはO原子が存在する場合、それらが相互に隣接しないように、NまたはO原子で独立して置換されたその-CH2-部位の1または2を有してもよく;R2の各出現は、独立して、H、ハロおよびC1-C6アルキルから選択され;R3の各出現は、独立して、F、C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6アルキルから選択され、または同一のSi原子に結合している2つのR3基は連結して、-CH2n-基を形成でき;各R4は、同一または異なり得る1から3の任意の環置換基を表し、C1-C6アルキル、ハロおよびC1-C6ハロアルキルから選択され;R5の各出現は、独立して、H、C1-C6アルキル、3から6員のシクロアルキル、-CN、ハロ、C1-C6ハロアルキル、-OH、-O-C1-C6アルキルおよび-O-C1-C6ハロアルキルから選択され、または同一の炭素原子に結合された2つのR5基は連結して、-CH2n-基を形成してよく、ここに、該-CH2n-基は、2つのNまたはO原子が存在する場合、それらが相互に隣接しないようにNまたはO原子で独立して置換されたその-CH2-部位の1または2を有してもよく;Raの各出現は、独立して、H、C1-C6アルキル、フェニル、3から6員のシクロアルキルおよび3から6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここに、該3から6員のヘテロシクロアルキル基は、各々が独立してN、O、SおよびSiから選択される1または2の環ヘテロ原子を含有し;Rbの各出現は、独立して、C1-C6アルキル、3から7員のシクロアルキルおよび3から7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここに、該3から7員のヘテロシクロアルキル基は、各々が独立してN、O、SおよびSiから選択される1または2の環ヘテロ原子を含有し;mの各出現は、独立して、1から4の範囲の整数であり;およびnの各出現は、独立して、2から5の範囲の整数である。]の化合物、およびその医薬上許容される塩を提供する。本明細書中においては、置換されたビフェニレン化合物ともいわれる式Iの化合物およびその医薬上許容される塩は、例えば、HCVウイルス複製またはレプリコン活性を阻害し、および患者においてHCV感染を治療し、または予防するのに有用であり得る。いずれの特定の理論にも拘束されることなく、置換されたビフェニレン化合物は、HCVNS5Aを阻害することによってHCVウイルス複製を阻害すると考えられる。従って、本発明は、有効量の少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染を治療または予防する方法を提供する。a有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。bさらに、HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗-感染剤よりなる群から選択される第二の治療剤を含むaの医薬組成物。c該HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤およびHCVNS5A阻害剤よりなる群から選択される抗ウイルス剤であるbの医薬組成物。di式Iの化合物およびiiHCV抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗-感染剤よりなる群から選択される第二の治療剤である医薬組合せであって;該式Iの化合物および該第二の治療剤は、各々、該組合せを、HCV複製を阻害するのに、またはHCV感染を治療するのに、および/またはHCV感染の兆候の可能性または重症度を低下させるのに有効とする量で使用される医薬組合せ。e該HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤、およびHCVNS5A阻害剤よりなる群から選択される抗ウイルス剤であるdの組合せ。f有効量の式Iの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象においてHCV複製を阻害する方法。g有効量の式Iの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象においてHCV感染を治療し、および/またはHCV感染の兆候の可能性または重症度を低下させる方法。h該式Iの化合物が、有効量の、HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗-感染剤よりなる群から選択される少なくとも1つの第二の治療剤と組み合わせて投与されるgの方法。i該HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤およびHCVNS5A阻害剤よりなる群から選択される抗ウイルス剤であるhの方法。ja、bまたはcの医薬組成物またはdまたはeの組合せをそれを必要とする対象に投与することを含む、該対象においてHCV複製を阻害する方法。ka、bまたはcの医薬組成物またはdまたはeの組合せをそれを必要とする対象に投与することを含む、該対象においてHCV感染を治療し、および/またはHCV感染の兆候の可能性または重症度を低下させる方法。本発明は:aHCV複製を阻害し、またはbHCV感染を治療し、HCV感染の兆候の可能性または重症度を低下させるための、i医薬における、ii医薬としての、またはiii医薬の調製において、用いられる本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、HCV抗ウイルス剤、抗-感染剤および免疫調節剤から選択される1以上の第二の治療剤と組み合わせて用いることもできる。本発明の追加の実施形態は、前記aからkに記載された医薬組成物、組合せおよび方法、およびこれまでのパラグラフに記載された使用を含み、ここに、そこで使用される本発明の化合物は前記化合物の実施形態、態様、クラス、サブ-クラスまたは特徴の内の1つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、適切には、医薬上許容される塩または水和物の形態で使用してもよい。さらに、前記aからkで提供される組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せからの結果としてのそのような実施形態を含めた化合物の全ての実施形態を含むと理解される。本発明の詳細を以下の付随の詳細な明細書に記載する。本明細書中に記載されたのと同様ないずれの方法および材料も本発明の実施または試験で用いることができるが、ここでは説明的な方法および材料を記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、さらに記載されるか、または続いての記載、実施例および添付の請求項から明らかであろう。本発明は置換されたビフェニレン化合物、少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物を含む医薬組成物、および患者においてウイルス感染またはウイルス-関連障害を治療または予防するための該置換されたビフェニレン化合物を使用する方法を提供する。定義および略語本明細書中で用いる用語はそれらの通常の意味を有し、およびそのような用語の意味はその各出現において独立している。それにもかかわらず、かつそうでないことが述べられている場合を除いて、以下の定義が明細書および特許請求の範囲全体を通じて適用される。化学名称、通常の名称および化学構造式は同一の構造を記載するのに相互交換可能に用いることができる。化学化合物が化学構造および化学名称双方を用いて言及され、かつ該構造および該名称の間に曖昧さが存在する場合には、構造を優先する。これらの定義は、他のことが示されるのでなければ、用語がそれ自体によって、また他の用語と組み合わせて用いられているのにかかわらず適用される。よって、アルキルの定義はアルキルならびにヒドロキシアルキルハロアルキル、-O-アルキルなどのアルキル部分に適用される。本明細書中で用いられるように、かつ本開示を通じて以下の用語は、そうでないことが示されているのでなければ、下記の意味を有すると理解されるべきである。患者はヒトまたは非-ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者はチンパンジーである。本明細書中で用いるように、用語有効量とは、ウイルス感染またはウイルス関連障害に苦しむ患者に投与した場合に、所望の治療、緩和、阻害または予防効果を生じさせるのに有効な、置換されたビフェニレン化合物および/またはさらなる治療剤またはその組成物の量をいう。本発明の組合せ療法において、有効量とは各個々の剤、または全体としての組合せをいい、全ての投与される剤の量は共に有効であるが、該組合せの成分剤は有効な量にてここに存在させなくてよい。用語予防するとは、HCVウイルス感染またはHCV-ウイルス関連障害に関して本明細書中で用いられるようにHCV感染の可能性の低下をいう。用語アルキルとは、本明細書中で用いられるように、結合で置き換えられたその水素原子の内の1つを有する脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖または分岐鎖であってよく、約1から約20の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルキル基は約1から約12の炭素原子を含有する。異なる実施形態において、アルキル基は、1から6の炭素原子C1-C6アルキル、または約1から約4の炭素原子C1-C4アルキルを含有する。アルキル基の非限定的例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含む。アルキル基は置換されていないか、または同一または異なってよい1以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-O-アルキル、-O-アリール、-アルキレン-O-アルキル、アルキルチオ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-COOHおよび-COO-アルキルよりなる群から選択される。一実施形態において、アルキル基は線状である。別の実施形態において、アルキル基は分岐鎖状である。そうでないことが示されているのでなければ、アルキル基は置換されていない。用語アルケニルは、本明細書中で用いられるように、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有し、かつ結合で置換されたその水素原子の内の1つを有する脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖または分岐鎖であってよく、かつ2から15の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルケニル基は約2から約12の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は約2から約6の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的例は、エチニル、プロペニル、n-ブチニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。アルケニル基は置換されていないか、または同一または異なってよい1以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-O-アルキル、-O-アリール、-アルキレン-O-アルキル、アルキルチオ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-COOHおよび-COO-アルキルよりなる群から選択される。一実施形態において、アルケニル基は置換されていない。用語C2-C6アルケニルとは、2から6の炭素原子を含有するアルケニル基をいう。用語アルキニルとは、本明細書中で用いるように、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有し、かつ結合で置換されたその水素原子の内の1つを有する脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は直鎖または分岐鎖であってよく、かつ約2から約15の炭化原子を含有する。一実施形態において、アルキニル基は約2から約12の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は約2から約6の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定的例は、エチニル、プロピニル、2-ブチニルおよび3-メチルブチニルを含む。アルキニル基は置換されていないか、または同一または異なってよい1以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-O-アルキル、-O-アリール、-アルキレン-O-アルキル、アルキルチオ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-COOHおよび-COO-アルキルよりなる群から選択される。一実施形態において、アルキニル基は置換されていない。用語C2-C6アルキニルとは、2から6の炭素原子を有するアルキニル基をいう。用語アルキレンとは、本明細書中で用いるように、アルキル基の水素原子の1つが結合で置き換えられている前記定義のアルキル基をいう。アルキレン基の非限定的例は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH2-、-CHCH3-および-CH2CHCH3CH2-を含む。一実施形態において、アルキレン基は1から約6の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐している。別の実施形態において、アルキレン基は線状である。一実施形態において、アルキレン基は-CH2-である。用語C1-C6アルキレンとは、1から6の炭素原子を有するアルキレン基をいう。用語アリールとは、本明細書中で用いるように、約6から約14の炭素原子を含む芳香族単環または多環系をいう。一実施形態において、アリール基は約6から約10の炭素原子を含有する。アリール基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される、1以上の環系置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、アリール基はシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的例は、フェニルおよびナフチルを含む。一実施形態において、アリール基は置換されていない。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。用語アリーレンとは、本明細書中で用いられるように、アリール基の環炭素からの水素原子の除去によって、前記定義の、アリール基から誘導された二価基をいう。アリーレン基は、約6から約14の炭素原子を含む単環または多環系に由来することができる。一実施形態において、アリーレン基は約6から約10の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態において、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。アリーレン基は、二価であって、アリーレン基上のいずれかの利用できる結合を、アリーレン基の両側に位置するいずれかの基に連結することができる。例えば、アリーレン基が:である基A-アリーレン-Bは:の双方を表すと理解される。一実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合していてもよい。アリーレン基の非限定的例は、フェニレンおよびナフタレンを含む。一実施形態において、アリーレン基は置換されていない。別の実施形態において、アリーレン基は:である。用語シクロアルキルとは、本明細書中で用いるように、約3から約10の環炭素原子を含む非-芳香族単環または多環系をいう。一実施形態において、シクロアルキルは、約5から約10の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約3から約7の環原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約5から約6の環原子を含有する。用語シクロアルキルは、アリールに例えば、ベンゼンまたはヘテロアリール環に縮合した、前記定義のシクロアルキル基も含む。単環シクロアルキルの非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環シクロアルキルの非限定的例は、1-デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルを含む。シクロアルキル基は、同一または異なってもよく、かつ本明細書中において以下に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。用語3から7員のシクロアルキルとは、3から7の環炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として機能性化してもよい。本明細書中においてシクロアルカノイル基ともいわれるそのようなシクロアルキル基の例は、限定されるものではないが、シクロブタノイル:を含む。用語シクロアルケニルとは、本明細書中で用いるように、約4から約10の環炭素原子を含む、かつ少なくとも1つの環内二重結合を含有する非-芳香族単環または多環系をいう。一実施形態において、シクロアルケニルは、約4から約7の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、5または6の環原子を含有する。単環シクロアルケニルの非限定的例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル等を含む。シクロアルケニル基は、同一または異なってもよくかつ本明細書中において以下に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として機能性化してよい。一実施形態において、シクロアルケニル基は置換されていない。別の実施形態において、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態において、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。用語4から7員のシクロアルケニルとは、4から7の環炭素原子を有するシクロアルケニル基をいう。用語ハロは、本明細書中で用いるように、-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。用語ハロアルキルとは本明細書中で用いるように、アルキル基の水素原子の1以上がハロゲンで置き換えられている、前記定義のアルキル基をいう。一実施形態において、ハロアルキル基は1から6の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は1から3のF原子で置換されている。ハロアルキルの非限定的例は、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Clおよび-CCl3を含む。用語C1-C6ハロアルキルとは、1から6の炭素原子を有するハロアルキル基をいう。用語ヒドロキシアルキルとは、本明細書中で用いるように、アルキル基の水素原子の1以上が-OH基で置換された、前記定義のアルキル基をいう。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は1から6の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的例は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OHおよび-CH2CHOHCH3を含む。用語C1-C6ヒドロキシアルキルとは、1から6の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基をいう。用語ヘテロアリールとは、本明細書中で用いるように、環原子の1から4が、独立して、O、NまたはSであって、残りの環原子が炭素原子である、約5から約14の環原子を含む芳香族単環または多環系をいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は5から10の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環であって、5または6の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環である。ヘテロアリール基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される1以上の環系置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結され、およびヘテロアリールのいずれかの窒素原子は対応するN-オキサイドまで酸化することもできる。用語ヘテロアリールは、ベンゼン環に縮合した前記定義のヘテロアリール基も含む。ヘテロアリールの非限定的例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、N-置換ピリドンを含めたピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリル等、およびその全ての異性体形態を含む。また、用語ヘテロアリールとは、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等のような部分的に不飽和のヘテロアリール部位をいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は5員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は6員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基はベンゼン環に縮合した5から6員のヘテロアリール基を含む。そうでないことが示されているのでなければ、ヘテロアリール基は置換されていない。用語ヘテロアリーレンとは、本明細書中で用いられるように、ヘテロアリール基の環炭素または環ヘテロ原子からの水素原子の除去によって、前記定義のヘテロアリール基から誘導された二価基をいう。ヘテロアリーレン基は、約5から約14の環原子を含む単環または多環系から誘導することができ、ここに、環原子の1から4は、各々、独立して、O、NまたはSであって、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロアリーレン基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される1以上の環系置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリーレン基は環炭素原子を介して、または窒素原子によって、遊離結合手で連結し、およびヘテロアリーレンのいずれの窒素原子も対応するN-オキサイドまで酸化されていてもよい。用語ヘテロアリーレンは、ベンゼン環に縮合した、前記定義のヘテロアリーレン基も含む。ヘテロアリーレンの非限定的例は、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、N-置換ピリドニルに由来するものを含めたピリドニレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、1,2,4-チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ[1,2-a]ピリジニレン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、1,2,4-トリアジニレン、ベンゾチアゾリレン等、およびその全ての異性体形態を含む。用語ヘテロアリーレンとは、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレン等のような部分的に飽和されたヘテロアリーレン部位もいう。ヘテロアリーレン基は二価であって、ヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合は、ヘテロアリーレン基の両側に位置するいずれかの基に連結することができる。例えば、ヘテロアリーレン基が:である基A-ヘテロアリーレン-Bは:の双方を表すと理解される。一実施形態において、ヘテロアリーレン基は置換されていない。一実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環ヘテロアリーレン基または二環ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は二環ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は約5から約10の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環であって、5または6の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は二環であって、9または10の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は5員の単環ヘテロアリーレンである。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は6員の単環ヘテロアリーレンである。別の実施形態において、二環ヘテロアリーレン基は、ベンゼン環に縮合した5または6員の単環ヘテロアリーレン基を含む。用語ヘテロシクロアルキルとは、本明細書中で用いるように、3から約11の環原子を含む非-芳香族飽和単環または多環系をいい、ここに、環原子の1から4は、独立して、O、S、NまたはSiであって、環原子の残りは炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して連結することができる。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環であって、約3から約7の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環であって、約4から約7の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は二環であって、約7から約11の環原子を有する。さらに別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環であって、5または6の環原子を有する。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は二環である。環系に存在する、隣接する酸素および/または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環中のいずれの-NH基も、例えば、-NBOC、-NCbz、-NTos基等のように、保護されて存在でき;そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部と考えられる。用語ヘテロシクロアルキルは、アリール例えば、ベンゼンまたはヘテロアリール環に縮合した、前記定義のヘテロシクロアルキル基も含む。ヘテロシクロアルキル基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される1以上の環系置換基によって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するN-オキサイド、S-オキサイドまたはS,S-ジオキサイドまで酸化されてもよい。単環ヘテロシクロアルキルの非限定的例は、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ-ラクタム、デルタ-ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジン等、およびその全ての異性体を含む。シリル-含有ヘテロシクロアルキル基の非限定的例は:を含む。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として機能性化されてよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例は:である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は置換されていない。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は5員の単環ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は6員の単環ヘテロシクロアルキルである。用語3から7員の単環シクロアルキルとは、3から7の環原子を有する単環ヘテロシクロアルキル基をいう。用語4から7員の単環シクロアルキルとは、4から7の環原子を有する単環ヘテロシクロアルキル基をいう。用語7から11員の二環ヘテロシクロアルキルとは、7から11の環原子を有する二環ヘテロシクロアルキル基をいう。用語ヘテロシクロアルケニルとは、本明細書中で用いるように、ヘテロシクロアルキル基が4から10の環原子、および少なくとも1つの環内炭素-炭素または炭素-窒素二重結合を含有する、前記定義のヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルケニル基は、環炭素または環窒素原子を介して連結することができる。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は4から7の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環であって、5または6の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は二環である。ヘテロシクロアルケニル基は、1以上の環系置換基によって置換されていてもよく、ここに、環系置換基は先に定義した通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するN-オキサイド、S-オキサイドまたはS,S-ジオキサイドまで酸化されてよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2-ジヒドロピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ-置換ジヒドロフラニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子はカルボニル基として機能性化されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は5員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は6員のヘテロシクロアルケニルである。用語4から7員のヘテロシクロアルケニルとは、4から7の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基をいう。そうでないことが示されているのでなければ、ヘテロシクロアルケニル基は置換されていない。用語環系置換基とは、本明細書中で用いるように、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非-芳香族環系に結合した置換基をいう。環系置換基は同一または異なってもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-アリール、-アリーレン-アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルケニレン-ヘテロアリール、-アルキニレン-ヘテロアリール、-OH、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、-O-アルキル、-O-ハロアルキル、-アルキレン-O-アルキル、-O-アリール、-O-アルキレン-アリール、アシル、-CO-アリール、ハロ、-NO2、-CN、-SF5、-COOH、-COO-アルキル、-COO-アリール、-COO-アルキレン-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO-アリール、-SO2-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-ヘテロアリール、-S-アルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-アルキレン-アリール、-S-アルキレン-ヘテロアリール、-SO2-アルキレン-アリール、-SO2-アルキレン-ヘテロアリール、-Siアルキル2、-Siアリール2、-Siヘテロアリール2、-Siアルキルアリール、-Siアルキルシクロアルキル、-Siアルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-C=N-CN-NH2、-C=NH-NH2、-C=NH-NHアルキル、Y1Y2N-、Y1Y2N-アルキル-、Y1Y2NCO-、およびY1Y2NSO2-よりなる群から選択され、ここに、Y1およびY2は同一または異なることができ、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および-アルキレン-アリールよりなる群から選択される。環系置換基は、環系の2つの隣接する炭素原子上の2つの利用可能な水素各炭素上に1つのHを同時に置き換える単一の部位も意味することができる。そのような部位は、例えば:のような部位を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-CCH32-等である。用語置換されたは、指名された原子上の1以上の水素が示された基からの選択で置き換えられていることを意味し、但し、指名された原子の存在する状況下での通常の原子価は超えないものとし、かつ当該置換の結果安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物がもたらされる場合にのみ許される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの有用な純度の程度までの単離、および有効な治療剤への処方に対して残存するのに十分頑強である化合物を意味する。用語実質的に精製された形態のとは、本明細書中で用いるように、化合物が合成プロセスから例えば、反応混合物から、天然源から、またはその組合せから単離された後の化合物の物理的状態をいう。用語実質的に精製された形態のとは、化合物が本明細書中に記載された、または当業者によく知られた精製プロセスまたは複数の精製プロセス例えば、クロマトグラフィー、再結晶等から単離された後に、本明細書中に記載されたまたは当業者によく知られた標準的な分析技術によって特徴付け可能な十分な純度の、化合物の物理的状態もいう。また、本明細書中におけるテキスト、スキーム、実施例および表中の満足されていない原子価を持ついずれの炭素ならびにヘテロ原子も、原子価を満足するのに十分な数の水素原子を有すると推定されることにも注意すべきである。化合物中の官能基が保護されているという場合、これは、当該基が、当該化合物が反応を受けた場合に、保護された部位における望まない副反応を排除するように修飾された形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって、ならびに例えば、T.W.Greeneetal,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1991,Wiley,NewYorkのような標準的なテキストブックを参照することによって認識されるであろう。いずれかの置換基または変数例えば、アルキル、R1、Ra等がいずれかの構成要素において、または式Iにおいて1回を超えて起こる場合、各出現におけるその定義は、そうでないことが示されているのでなければ、他の出現毎のその定義から独立している。本明細書中で用いるように、用語組成物は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の該特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られるいずれの生成物も含むことを意図する。本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中において考えられる。プロドラッグの議論は、T.HiguchiandV.Stella,A.C.S.SymposiumSeriesのPro-drugsasNovelDeliverySystems198714において、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,1987EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPressにおいて提供される。用語プロドラッグは、置換されたビフェニレン化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供するようにインビボで変換される化合物例えば、薬物前駆体を意味する。該変換は、例えば、血液中での加水分解を通じて種々のメカニズムによって例えば、代謝または化学的プロセスによって起こり得る。例えば、置換されたビフェニレン化合物または該化合物の医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合には、プロドラッグは該酸性基の水素原子の、例えば、C1-C8アルキル、C2-C12アルカノイルオキシメチル、4から9の炭素原子を有する1-アルカノイルオキシエチル、5から10の炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシ-エチル、3から6の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7の炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル、5から8の炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、3から9の炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4から10の炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノエチル、3-フタラリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、β-ジメチルアミノエチルのようなジ-N,N-C1-C2アルキルアミノC2-C3アルキル、カルバモイル-C1-C2アルキル、N,N-ジC1-C2アルキルカルバモイル-C1-C2アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-もしくはモルホリノC2-C3アルキル等のような基での置換によって形成されたエステルを含むことができる。同様に、置換されたビフェニレン化合物がアルコール官能基を含有する場合には、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子の、例えば、C1-C6アルカノイルオキシメチル、1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、C1-C6アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1-C6アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、C1-C6アルカノイル、α-アミノC1-C4アルキル、α-アミノC1-C4アルキレン-アリール、アリールアシル、および各α-アミノアシル基が、独立して、天然に生じるL-アミノ酸、-POOH2、-POOC1-C6アルキル2またはグリコシル炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基から選択されるα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシル等のような基での置換によって形成できる。置換されたビフェニレン化合物がアミン官能基を取り込むな場合には、プロドラッグは、該アミン基中の水素原子の、例えば、R-カルボニル-、RO-カルボニル-、RおよびR’が、各々、独立して、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ベンジル、天然α-アミノアシルであるNRR’-カルボニル-、Y1がH、C1-C6アルキルまたはベンジルであるCOHCOOY1、Y2がC1-C4アルキルであって、Y3がC1-C6アルキル;カルボキシC1-C6アルキル;アミノC1-C4アルキルまたはモノ-N-またはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノアルキルである-COY2Y3;Y4がHまたはメチルであって、Y5がモノ-N-またはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノモルホリノ;ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルである-CY4Y5、等のような基での置換によって形成することができる。本化合物の医薬上許容されるエステルは以下の群:1ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル、ここに、エステル基のカルボン酸部分の非-カルボニル部位は直鎖または分岐鎖のアルキル例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、sec-ブチルまたはn-ブチル、アルコキシアルキル例えば、メトキシメチル、アラルキル例えば、ベンジル、アリールオキシアルキル例えば、フェノキシメチル、アリールその例として、例えば、ハロゲン、C1-4アルキル、-O-C1-4アルキルまたはアミノで置換されていてもよいフェニルから選択され;2アルキル-もしくはアラルキルスルホニル例えば、メタンスルホニルのようなスルホネートエステル;3アミノ酸エステル例えば、L-バリルまたはL-イソロイシル;4ホスホネートエステルおよび5モノ-、ジ-またはトリホスフェートエステルを含む。該ホスフェートエステルは、さらに、例えば、C1-20アルコールまたはその反応性誘導体によって、または2,3-ジC6-24アシルグリセロールによってエステル化されてもよい。本発明の1以上の化合物は、溶媒和していない形態、ならびに水、エタノール等のような医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の双方を含むことが意図される。溶媒和物は、本発明の化合物と1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた、種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合に、単離が可能である。溶媒和物は溶液-相および単離可能な溶媒和物の双方を含む。溶媒和物の非限定的例はエタノレート、メタノレート等を含む。水和物は、溶媒分子が水である溶媒和物である。本発明の1以上の化合物は溶媒和物に変換してもよい。溶媒和物の調製は一般に知られている。かくして、例えば、M.Cairaetal,J.PharmaceuticalSci.,933,601-6112004は、酢酸エチル中での、ならびに水からの、抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な調製が、E.C.vanTonderetal,AAPSPharmSciTechours.,51,article122004;およびA.L.Binghametal,Chem.Commun.,603-6042001によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、本発明の化合物を雰囲気温度よりも高い温度で所望の量の所望の溶媒有機物または水またはその混合物に溶解させ、次いで、溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、結晶を標準的な方法によって単離する。例えば、IR分光測定のような分析技術は、溶媒和物または水和物としての結晶中の溶媒または水の存在を示す。置換されたビフェニレン化合物は、本発明の範囲内のものである塩を形成することができる。本明細書中において置換されたビフェニレン化合物への言及は、そうでないことが示されているのでなければ、その塩への言及を含むと理解される。用語塩は、本明細書中で使用されるように、無機および/または有機酸とで形成された酸の塩、ならびに無機および/または有機塩基とで形成された塩基の塩を示す。加えて、置換されたビフェニレン化合物が、限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールのような塩基性部位、および限定されるものではないが、カルボン酸のような酸性部位の双方を含有するならば、双性イオン内部塩が形成でき、本明細書中で用いられる用語塩内に含まれる。一実施形態において、塩は医薬上許容されるすなわち、非-毒性の薬理学的に許容される塩である。別の実施形態において、塩は医薬上許容される塩以外である。式Iの化合物の塩は、例えば、当該塩が沈澱するもののような媒体中で、または水性媒体中で、置換されたビフェニレン化合物を当量のような一定量の酸または塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥することによって形成することができる。例示的な酸付加塩は酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩としても知られたトルエンスルホン酸塩等を含む。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成に適していると一般的に考えられる酸は、例えば、P.Stahletal,CamilleG.eds.HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.2002Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,JournalofPharmaceuticalSciences19776611-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics198633201-217;Andersonetal,ThePracticeofMedicinalChemistry1996,AcademicPress,NewYorkによって;およびTheOrangeBookそれらのウェブサイト上のFoodDrugAdministration,Washington,D.C.において議論されている。これらの開示を、それを引用することによって本明細書に一体化させる。例示的な塩基の塩はアンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミン、コリンのような有機塩基例えば、有機アミンとの塩、およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素-含有基は、低級アルキルハライド例えば、メチル、エチル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物、硫酸ジアルキル例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル、長鎖ハライド例えば、デシル、ラウリル、およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルその他のような剤と四級化することができる。全てのそのような酸の塩および塩基の塩は、本発明の範囲内にある医薬上許容される塩であることが意図されており、および全ての酸および塩基の塩は本発明の目的では対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化によるような、当業者によく知られた方法によって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助物質との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、次いで、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換例えば、加水分解することによって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を用いることによって、または塩分割技術を使用することによって調製することもできる。また、置換されたビフェニレン化合物のいくつかはアトロプ異性体例えば、置換されたビアリールであってよく、これは本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー技術を用いて直接的に分離することもできる。また、置換されたビフェニレン化合物は異なる互変異性体形態で存在するのも可能であり、および全てのそのような形態は本発明の範囲内に含まれる。例えば、当該化合物の全てのケト-エノールおよびイミン-エナミン形態は本発明に含まれる。不斉炭素の不存在下においてさえ存在し得るエナンチオマー形態、ロタマー形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含めた、種々の置換基上の不斉炭素のため存在し得るもののような、当該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのそれを含めた本化合物の全ての立体異性体例えば、幾何異性体、光学異性体等は本発明の範囲内に入ると考えられる。置換されたビフェニレン化合物が二重結合または縮合した環を取り込む場合には、シス-およびトランス-形態の双方、ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてよく、または、例えば、ラセメートとして、または全ての他の、または他の選択された立体異性体と混合されてよい。本発明のキラル中心は、IUPAC1974の推奨によって定義されたSまたはR立体配置を有することができる。用語塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ等の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロタマー、互変異性体、位置異性体、ラセメートまたはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。式Iの化合物において、原子はそれらの天然の同位体豊富さを呈することができ、または原子の1以上は、同一の原子番号を有するが、天然で優勢的に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、一般式Iの化合物の全ての適当な同位体変形を含むものである。例えば、水素Hの異なる同位体形態はプロチウム1Hおよびジューテリウム2Hを含む。プロチウムは天然で見出される優勢な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、インビボ半減期の増加、または投与要件の低下のようなある種の治療的利点を提供することができ、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。式Iの同位体的に豊富化された化合物は、適当な同位体的に豊富化された試薬および/または中間体を用い、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。一実施形態において、式Iの化合物はジューテリウムで置き換えられたその水素原子の1以上を有する。置換されたビフェニレン化合物の、および置換されたビフェニレン化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。以下の略語が後に用いられ、以下の意味を有する:AcClは塩化アセチルであり;BOCまたはBocはtert-ブチルオキシカルボニルであり;DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり;dppfはジフェニルホスフィノフェロセンであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;EtOAcは酢酸エチルであり;HATUはヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムであり;HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり;HRMSは高分解能質量分析であり;i-Prはイソプロピルであり;KOHは水酸化カリウムであり;LCMSは液体クロマトグラフィー/質量分析であり;LRMSは低分解能質量分析であり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;THFはテトラヒドロフランであり;およびTLCは薄層クロマトグラフィーである。式Iの化合物本発明は式I:[式中、Y1、Y2、R1、R2、R4、RaおよびRbは式Iの化合物について前記で定義されている。]の置換されたビフェニレン化合物、およびその医薬上許容される塩を提供する。一実施形態において、R1の各出現はHである。一実施形態において、R2の各出現は、独立して、HまたはFである。別の実施形態において、R2の各出現はHである。一実施形態において、R4の各出現はHである。別の実施形態において、R2の各出現はHまたはFであって、R4の各出現はHである。別の実施形態において、R2およびR4の各出現はHである。一実施形態において、Y1は-CR52-、-CH2CR52-または-SiR32-である。別の実施形態において、Y1は-CR52-である。別の実施形態において、Y1は-CH2CR52-である。さらに別の実施形態において、Y1は-SiR32-である。一実施形態において、Y2は-CR52-、-CH2CR52-または-SiR32-である。別の実施形態において、Y2は-CR52-である。別の実施形態において、Y2は-CH2CR52-である。さらに別の実施形態において、Y2は-SiR32-である。さらなる実施形態において、Y1およびY2は、各々、独立して、-CR52-、-CH2CR52-および-SiR32-から選択される。一実施形態において、Y1は-CH2-、-CH2CH2-、-CCH32-、-CHF-、-CF2-、-SiF2-、-SiCH32-およびから選択される。一実施形態において、Y2は-CH2-、-CH2CH2-、-CCH32-、-CHF-、-CF2-、-SiF2-、-SiCH32-およびから選択される。一実施形態において、Y1およびY2は、各々、独立して、-CH2-、-CH2CH2-、-CCH32-、-CHF-、-CF2-、-SiF2-、-SiCH32-およびから選択される。一実施形態において、Raの各出現は独立してC1-C6アルキルである。別の実施形態において、Raの各出現はイソプロピルである。一実施形態において、Rbの各出現は、独立して、C1-C6アルキルである。別の実施形態において、Rbの各出現はメチルである。一実施形態において、RaおよびRbの各出現は、独立して、C1-C6アルキルである。別の実施形態において、Raの各出現はイソプロピルであって、Rbの各出現はメチルである。一実施形態において、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は、各々、独立して:から選択される。別の実施形態において、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は共に同一であり、および:から選択される。一実施形態において、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は、各々、独立して:から選択され、およびRaおよびRbの各出現は、独立して、C1-C6アルキルである。別の実施形態において、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は共に同一であり、および:から選択され、Raの各出現はイソプロピルであり;およびRbの各出現はメチルである。一実施形態において、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は、各々、独立して:から選択され、RaおよびRbの各出現は、独立して、C1-C6アルキルであり;およびR4の各出現はHである。一実施形態において、式Iの化合物における変数Y1、Y2、R1、R2、R4、RaおよびRbは、独立して、相互から選択される。別の実施形態において、式Iの化合物は実質的に精製された形態である。一実施形態において、式Iの化合物は構造:[式中、Y1、Y2、R1、R2、R4、RaおよびRbは式Iの化合物について前記で定義されている]およびその医薬上許容される塩を有する。一実施形態において、式Iaの化合物について、R1の各出現はHである。一実施形態において、式Iaの化合物について、R2の各出現は独立してHまたはFである。別の実施形態において、式Iaの化合物について、R2の各出現はHである。一実施形態において、式Iaの化合物について、R4の各出現はHである。別の実施形態において、式Iaの化合物について、R2の各出現はHまたはFであって、R4の各出現はHである。別の実施形態において、式Iaの化合物について、R2およびR4の各出現はHである。一実施形態において、式Iaの化合物について、Y1は-CR52-、-CH2CR52-または-SiR32-である。別の実施形態において、式Iaの化合物について、Y1は-CR52-である。別の実施形態において、式Iaの化合物について、Y1は-CH2CR52-である。さらに別の実施形態において、式Iaの化合物について、Y1は-SiR32-である。一実施形態において、式Iaの化合物について、Y2は-CR52-、-CH2CR52-または-SiR32-である。別の実施形態において、式Iaの化合物について、Y2は-CR52-である。別の実施形態において、式Iaの化合物について、Y2は-CH2CR52-である。さらに別の実施形態において、式Iaの化合物について、Y2は-SiR32-である。さらなる実施形態において、式Iaの化合物について、Y1およびY2は、各々、独立して、-CR52-、-CH2CR52-および-SiR32-から選択される。一実施形態において、式Iaの化合物について、Y1は-CH2-、-CH2CH2-、-CCH32-、-CHF-、-CF2-、-SiF2-、-SiCH32-およびから選択される。別の実施形態において、式Iaの化合物について、Y2は-CH2-、-CH2CH2-、-CCH32-、-CHF-、-CF2-、-SiF2-、-SiCH32-およびから選択される。別の実施形態において、式Iaの化合物について、Y1およびY2は、各々、独立して、-CH2-、-CH2CH2-、-CCH32-、-CHF-、-CF2-、-SiF2-、-SiCH32-およびから選択される。一実施形態において、式Iaの化合物について、Raの各出現は、独立して、C1-C6アルキルである。別の実施形態において、式Iaの化合物について、Raの各出現はイソプロピルである。一実施形態において、式Iaの化合物について、Rbの各出現は独立してC1-C6アルキルである。別の実施形態において、式Iaの化合物について、Rbの各出現はメチルである。一実施形態において、式Iaの化合物について、RaおよびRbの各出現は、独立して、C1-C6アルキルである。別の実施形態において、式Iaの化合物について、Raの各出現はイソプロピルであって、Rbの各出現はメチルである。一実施形態において、式Iaの化合物について、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は、各々、独立して:から選択される。別の実施形態において、式Iaの化合物について、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は、共に同一であり、および:から選択される。一実施形態において、式Iaの化合物について、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は、各々、独立して:から選択され、およびRaおよびRbの各出現は、独立して、C1-C6アルキルである。別の実施形態において、式Iaの化合物について、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は共に同一であり、および:から選択され、Raの各出現はイソプロピルであり;およびRbの各出現はメチルである。一実施形態において、式Iaの化合物について、構造:を有する式Iの2つの基の各出現は、各々、独立して:から選択され、RaおよびRbの各出現は、独立して、C1-C6アルキルであり;およびR4の各出現はHである。一実施形態において、式Iaの化合物について、R2およびR4の各出現はHであり;Raの各出現はイソプロピルであり;Rbの各出現はメチルであり;および構造:を有する式Iaの2つの基は共に同一であり、および:から選択される。一実施形態において、式Iaの化合物における変数Y1、Y2、R1、R2、R4、RaおよびRbは相互から独立して選択される。別の実施形態において、式Iaの化合物は実質的に精製された形態である。式Iの化合物の非限定的例は、以下の表にリストされた化合物1から8を含む。化合物1から5は、実施例セクションにおいて記載されたのと同様な方法または手法を用いて調製した。化合物6から8は実施例セクションに記載されたのと同様な手法を用いて調製することができる。およびその医薬上許容される塩。式Iの化合物を製造する方法式Iの化合物は有機合成の分野における当業者に知られた方法に従い、公知の、または容易に調製される出発物質から調製することができる。式Iの化合物を製造するのに有用な方法は以下の実施例に記載されており、および以下のスキーム1に一般化されている。代替合成経路および類似の構造は有機合成の分野における当業者に明らかであろう。化合物の全ての立体異性体および互変異性体形態が考えられる。式Iの化合物の合成で用いられるいくつかの商業的に入手可能な出発物質および中間体は、入手可能であり、これは完全な縮合した三環系を含有する。これらの出発物質および中間体は、Sigma-AldrichSt.Louis,MOおよびAcrosOrganicsCo.FairLawn,NJのような商業的供給業者から入手可能である。そのような出発物質および中間体化合物はそのまま用いられる。スキーム1は式Iの化合物を製造するのに有用な一般的方法を示す。スキーム1[式中、XはBr、IまたはClであって、Y1、Y2、R1、R2、R4、RaおよびRbは式Iの化合物について前記で定義されている。]標準的なフリーデルクラフツアシル化方法を用いるビフェニレンaのアシル化により、式bのビス-アシル化ビフェニレン誘導体を得る。例えば、臭化フェニルトリメチルアンモニウムを用いるbのアシル基のハロゲン化により、式cのビス-ハロ化合物を得る。非-求核性塩基の存在下でのcのハロ基の各々と式dのBoc-保護複素環とのカップリングにより、式eのビスケト-エステル化合物を得る。酢酸アンモニウムの存在下における式eの化合物のケト-エステル基の環化により、式fのビス-イミダゾール化合物を得る。次いで、fのBoc基を、TFAのような酸の存在下で除去して、式gの化合物を得ることができる。gの末端環状アミノ基と式hのアミノ酸誘導体との、標準的なアミドカップリング方法を用いるカップリングにより式Iの化合物を得る。スキーム1で考えられる置換されたビフェニレン化合物のいくつかにおいて、限定されるものではないが、プロリン、4,4-ジフルオロプロリン、S-2-ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、モルバリン等のようなアミノ酸が構造の一部として取り込まれる。方法は、そのようなアミノ酸-由来中間体の調製についての、一般的な文献において、ならびにBanchardの米国特許出願公開第2009/00681402009年3月9日公開において記載されている。有機合成の当業者であれば、式Iにおける縮合された三環コアの合成はある種の官能基の保護すなわち、特別な反応条件との化学的適合性の目的での誘導体化を必要とするであろうことを認識するであろう。これらの化合物の種々の官能基のための適当な保護基、およびそれらの導入および除去のための方法は、Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley-Interscience,NewYork,1999に見出すことができる。有機合成の当業者であれば、さらに、式Iの化合物の合成はアミド結合の構築を必要とすることを認識するであろう。そのようなアミド結合を作成するのに有用な方法は、限定されるものではないが、反応性カルボキシ誘導体例えば、酸ハライド、または上昇した温度におけるエステルの使用、またはアミンとカップリング試薬例えば、HOBt、EDCI、DCC、HATU、PyBropと酸の使用を含む。有機合成の当業者であれば、式I中の縮合したビ-アリール三環コアの合成のための1つの経路は、付属置換基の選択に依存してより望ましいであろうことをやはり認識するであろう。加えて、当業者であれば、いくつかの場合において、反応の順序は、官能基不適合性を回避するために本明細書中に提示されたものと異なり得るが、それに従って、合成経路を修正することができることを認識するであろう。使用された出発物質、および前記スキームにおいて、および以下の実施例において記載された方法を用いて調製された中間体を単離し、および限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含めた慣用的な技術を使用することが望まれる場合には、精製することができる。そのような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含めた慣用的な手段を用いて特徴付けることができる。一般的な方法商業的に入手可能な溶媒、試薬、および中間体をそのまま用いた。商業的に入手可能でない試薬および中間体は以下に記載された方法で調製した。1HNMRスペクトルはBrukerAdvance500500MHzで得られ、プロトンの数、多重度、および括弧に入れて示したヘルツで表したカップリング定数と共にMe4Siからの低磁場へのppmとして報告される。LC/MSデータが提示される場合、分析は、AppliedBiosystemsAPI-100質量分析器および島津SCL-10ALCカラム:Altech白金C18、3ミクロン、33mm×7mmID;グラジエント流:0分-10CH3CN、5分-95CH3CN、5から7分-95CH3CN、7分-停止を用いて行った。反応時間および観察された親イオンが与えられる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.からの予め充填された順相シリカ、またはFisherScientificからのバルクシリカを用いて行った。そうでないことが示されているのでなければ、カラムクロマトグラフィーは、100ヘキサンから100酢酸エチルのヘキサン/酢酸エチルのグラジエント溶出を用いてフラッシュグレードのシリカゲルで行った。中間体化合物Int-1bの調製室温の1MNaOH水溶液86mL中のL-バリンInt-1a、10.0g、85.3ミリモルの溶液に固体炭酸ナトリウム4.60g、43.4ミリモルを加えた。反応混合物を0°Cまで冷却し氷浴、次いで、クロロギ酸メチル7.20mL、93.6ミリモルを20分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を室温まで温め、室温でさらに4時間攪拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル100mLで希釈し、得られた溶液を0°Cまで冷却し、次いで、濃塩酸18mL、216ミリモルをゆっくりと加えた。反応をEtOAc3×100mLで抽出し、および合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、化合物Int-1b13.5g、90が得られ、これをさらに精製することなく用いた。中間体化合物Int-2fの調製工程A-化合物Int-2bの合成ビスクロロメチルジメチルシランInt-2a、50g、0.32モル、ヨウ化ナトリウム181g、1.21モル、および乾燥したアセトン1Lを2-リットルの丸底フラスコに加えた。得られた懸濁液を加熱還流し、およびこの温度で3.5時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、および得られた残渣を酢酸エチル500mLに再度溶解させた。得られた懸濁液を濾過し、および濾液を真空中で濃縮して、化合物Int-2bが油90.5g、84として得られ、これをさらに精製することなく用いた。工程B-化合物Int-2dの合成R-2,5-ジヒドロ-3,6-ジメトキシ-2-イソプロピルピラジンInt-2c、25g、135.7ミリモルおよび乾燥THF500mLを乾燥した1-リットルのフラスコに加え、および得られた溶液を窒素雰囲気下で-78°Cまで冷却した。ヘキサン中の2.5Mn-BuLiの溶液54mL、135ミリモルを、シリンジを介してゆっくりと加え、および得られた反応物を-65°Cにて30分間攪拌した。次いで、化合物Int-2b純物、90.5g、266.2ミリモルを、シリンジを介して加え、および得られた反応物を4時間攪拌し、次いで、1時間にわたって室温まで徐々に温めた。水100mLおよびジエチルエーテル1.0Lを反応混合物に加え、および得られた溶液を水2×200mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、および真空中で濃縮した。得られた残渣を、溶離剤としてヘキサン中の0から1エーテルでの330gのISCOシリカカラム/Combi-Flashシステムを用いて精製して、化合物Int-2dを油18.5g、35として得た。工程C-化合物Int-2eの合成メタノール105mL中の化合物Int-2d18.5g、46.7ミリモルの溶液に、10塩酸35mLをゆっくりと加えた。得られた反応物を室温で5時間攪拌し、および真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノール120mLで希釈し、および真空中で濃縮した。これを合計4回反復し、および最終的に得られた残渣をジクロロメタン80mLおよびジエチルエーテル120mLに溶解させた。得られた溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン18mL、135ミリモルを加え、および得られた反応物を室温で7時間攪拌し、次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル23.5g、108ミリモルを加えた。得られた反応物を室温で約15時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル300mL中に取り、水200mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の0から20酢酸エチルでの330gのISCOシリカカラム/Combi-Flashシステムを用いて精製して、化合物Int-2eを無色油8.5g、67として得た。工程D-化合物Int-2fの合成メタノール100mL中の化合物Int-2e8.5g、31.1ミリモルの溶液に1.0MKOH水溶液48mL、48ミリモルを加えた。得られた反応物を室温で約15時間攪拌し、次いで、1.0M塩酸水溶液48mLを用いてpH~5まで酸性化し、および真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン2×100mLで抽出し、および合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、化合物Int-2fをゲル7.74g、96として得た。中間体化合物Int-3aからInt-3i以下の中間体化合物は商業的に入手可能であって、式Iの化合物を製造するのに有用である。化合物1の調製工程A-化合物Int-4bの合成粉末化された塩化アルミニウム3.5gおよび二硫化炭素10mLの攪拌溶液に塩化アセチル2mLを滴下した。得られた反応物を0.5時間攪拌し、次いで、激しく攪拌しつつ、ビフェニレンInt-4a、0.3g;0.0019ミリモルを10mLのCS2溶液として30分間にわたって加えた。得られた反応物をさらに4時間攪拌し、次いで、反応混合物を氷500gおよび2N塩酸100mLの混合物に注いだ。得られた溶液をEtOAc2×100mLで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮し、および得られた残渣をISCOシリカゲルフラッシュカラム100ヘキサンから20EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、化合物Int-4b0.29gを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ2.5s,6H、6.85d,J=64Hz,2H、7.35d,J=6.0Hz,2H、7.62dd,J=6Hz,J=4H,2H。工程B-化合物Int-4cの合成室温のTHF5mL中の化合物Int-4b0.13g、0.00055モルを含有する無水水溶液に臭化フェニルトリメチルアンモニウム0.42g、0.0011モルを10分間にわたって少量ずつ加えた。得られた反応物を4時間攪拌し、次いで、50mLの氷冷水を加え、および得られた溶液を激しく1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、および化合物Int-4eを固体として収集し、およびさらに精製することなく次の工程で用いた。工程C-化合物Int-4dの合成1:1CH2Cl2:CH3CN25mL中の化合物Int-4c0.0005モル、化合物Int-3i0.2g、1ミリモル、およびジイソプロピルエチルアミン0.25mL、1.2ミリモルの混合物を室温で10時間攪拌した。次いで、酢酸エチル100mLを反応混合物に加え、および得られた溶液をブライン2×25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、および真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルプレート30酢酸エチル/ヘキサン上の分取用TLCを用いて精製して、化合物Int-4d0.1gを得た。1HNMR400NHz,CDCl3δ1.5s,9H、1.55s,9H、1.9m,2H、2.1m,2H、2.32m,2H、3.42m,1H、3.5m,1H、3.6m,2H、4.42m,1H、4.5m,1H、5.1d,J=10Hz,1H、5.28dd,J=10Hz,J=5Hz,2H、5.5d,J=10Hz,1H、6.9m,2H、7.28s,2H、7.5m,2H。工程D-化合物Int-4eの合成化合物Int-4d0.09g、0.0014モル、酢酸アンモニウム0.1g、10等量およびo-キシレン5mLを25mL圧力容器に加えた。得られた反応物を140°Cまで加熱し、およびこの温度で6時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、および真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相Gilsonクロマトグラフィー0.1TFAを含む10から90アセトニトリル/水を用いて精製して、化合物Int-4e0.061gを得た。LCMS:M1=623。工程E-化合物Int-4fの合成化合物Int-4e50mgをトリフルオロ酢酸2mL中に取り、および得られた溶液を室温で0.5時間攪拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、化合物Int-4fが固体50mgとして得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LCMS:M1=423。工程F-化合物1の合成化合物Int-4f50mg、化合物Int-1b46mg、2.2当量、ヒューニッヒ塩基0.5ml、3.75ミリモル、DMF5mLの溶液を0°Cまで冷却した。HATU99mg、2.2当量を冷却した溶液に加え、および得られた反応物を攪拌しつつ1時間にわたって室温まで温めた。反応物を2mLの水でクエンチし、および得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、Gilson逆相クロマトグラフィー溶離剤として0.1TFAを含む水中の0から90アセトニトリルを用いて精製し、次いで、得られた生成物を4NHCl/ジオキサン1mLで処理した。次いで、得られた溶液を真空中で濃縮して、化合物122mgを得た。LCMS;実測値:MH=737。1HNMR400MHz,CDCl3δ0.92m,12H、2.1m,2H、2.2m,4H、2.3m,2H、2.6m,2H、3.6m,1H、3.7s,6H、3.75m,1H、3.9m,2H、4.15m,2H、4.25d,J=4Hz,2H、5.25m,2H、6.9d,J=4Hz,2H、7.2s,2H、7.3d,J=4Hz,2H。実施例5において前記した方法を用い、次いで、以下の表に概略を示したように、工程Cにおいて化合物Int-3iの代わりに適切に置換されたプロリン誘導体で置き換え、化合物2、3、4および5を製造した。化合物2についてのデータ:LCMS;実測値:MH=789。1HNMR400MHz,CDCl3δ0.92m,12H、1.75m,4H、2.0m,6H、2.3m,2H、2.2m,2H、2.85m,2H、3.7s,6H、3.75m,1H、3.9m,2H、4.15m,2H、4.25d,J=4Hz,2H、5.25m,2H、6.9d,J=4Hz,2H、7.2s,2H、7.3d,J=4Hz,2H。化合物4についてのデータ:LCMS;実測値:MH=809。1HNMR400MHz,CDCl3δ0.92m,12H、2.1m,2H、2.2m,4H、2.3m,2H、2.6m,2H、3.6m,1H、3.7s,6H、3.75m,1H、3.9m,2H、4.15m,2H、4.25d,J=4Hz,2H、5.25m,2H、6.9d,J=4Hz,2H、7.2s,2H、7.3d,J=4Hz,2H。細胞-ベースのHCVレプリコンアッセイ化合物による阻害の測定は、HCVレプリコン系を用いて行った。異なるHCV遺伝子型または突然変異をコードする数個の異なるレプリコンを用いた。加えて、効力測定は、測定の異なる方法および異なる平板培養様式を含めた、レプリコンアッセイの異なる様式を用いて行った。JanM.Vrolijketal.,AReplicons-basedbioassayforthemeasurementofinterferonsinpatientswithchronichepatitisC,110J.VIROLOGICALMETHODS2012003;StevenS.Carrolletal.,InhibitionofHepatitisCVirusRNAReplicationby2’-ModifiedNucleosideAnalogs,27814J.BIOLOGICALCHEMISTRY119792003参照。しかしながら、基礎となる原理はこれらの決定の全てに共通しており、以下に概略を説明する。TaqMan登録商標-ベースのアッセイプロトコル:化合物1、2および3を以下のプロトコルによって細胞-ベースの抗-HCV活性についてアッセイした。レプリコン細胞を、試験化合物の存在下で、96-ウエルコラーゲンI-被覆Nuncプレート中に5000細胞/ウエルで蒔いた。典型的には、10系列2倍希釈中の種々の濃度の試験化合物をアッセイ混合物に加え、出発濃度は250μMから1μMの範囲であった。アッセイ培地中で、DMSOの最終濃度は0.5であり、胎児ウシ血清は5であった。1×細胞溶解緩衝液Ambionカタログ番号8721の添加によって、細胞を3日に収穫した。レプリコンRNAレベルを、リアルタイムPCRTaqMan登録商標アッセイを用いて測定した。アンプリコンの場所は5Bであった。PCRプライマーは:5B.2F、ATGGACAGGCGCCCTGA配列番号:1;5B.2R、TTGATGGGCAGCTTGGTTTC配列番号:2であり;プローブの配列はFAM-標識CACGCCATGCGCTGCGG配列番号:3であった。GAPDHRNAを内因性対照として用い、製造業者PEAppliedBiosystemによって推奨されるプライマーおよびVIC-標識プローブを用いてNS5B多重PCRと同一の反応で増幅した。リアルタイムRT-PCR反応は、以下のプログラム:30分間の48°C、10分間の95°C、40サイクルの15秒間の95°C、1分間の60°Cを用いてABIPRISM7900HT配列検出システムで行った。ΔCT値CT5B-CTGAPDHを試験化合物の濃度に対してプロットし、およびXLfit4MDLを用いてシグモイド用量-応答モデルにフィットさせた。EC50は投影されたベースライン上でΔCT=1を達成するのに必要な阻害剤の濃度と定義され;EC90はベースライン上でΔCT=3.2に達成するのに必要な濃度と定義された。別法として、レプリコンRNAの絶対量を定量するために、TaqmanアッセイにレプリコンRNAの系列的に希釈されたT7転写体を含めることによって標準曲線を確立した。全てのTaqMan登録商標試薬はPEAppliedBiosystemsからのものであった。そのようなアッセイ手法は、例えば、Malcolmetal.,AntimicrobialAgentsandChemotherapy50:1013-10202006に詳細に記載されている。HCVのライフサイクルの研究は、HCVウイルスを支持するための細胞-培養系の欠如のため困難であった。今日、HCVポリプロテイン内の異なる部位に作用する異なる構造クラスの化合物が、HCVウイルス力価を低下させるにおいて、ヒトを含めた種々の種において有効性を実証している。さらに、サブゲノムレプリコンアッセイは、HCVで感染させた非-ヒトおよびヒトにおける有効性に高度に相関している。K.delCarmenetal.,AnnalsofHepatology,2004,3:54参照。前記したHCVレプリコン系は抗ウイルス薬物開発および評価で有用なことが認められている。Pietschmann,T.Bartenschlager,R.,CurrentOpinioninDrugDiscoveryResearch2001,4:657-664参照。HCVレプリコンアッセイデータは、この方法を用いて遺伝子型1a、1b、2aおよび3aについて計算し、以下の表に掲げる。置換されたビフェニレン化合物の使用置換されたビフェニレン化合物は、患者においてウイルス感染を治療し、または予防するためのヒトおよび動物医学で有用である。一実施形態において、置換されたビフェニレン化合物はウイルス複製の阻害剤であり得る。別の実施形態において、置換されたビフェニレン化合物はHCV複製の阻害剤であり得る。従って、置換されたビフェニレン化合物はHCVのようなウイルス感染を治療するのに有用である。本発明によると、置換されたビフェニレン化合物はウイルス感染の治療または予防を必要とする患者に投与することができる。従って、一実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、該患者においてウイルス感染を治療する方法を含む。フラビウイルス科ウイルスの治療または予防置換されたビフェニレン化合物は、ウイルスのフラビウイルス科によって引き起こされたウイルス感染を治療し、または予防するのに有用であり得る。本方法を用いて治療または予防することができるフラビウイルス科感染の例は、限定されるものではないがデング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、西ナイル脳炎、黄熱病およびC型肝炎ウイルスHCV感染を含む。一実施形態において、治療されるべきフラビウイルス科感染はC型肝炎ウイルスの感染である。HCV感染の治療または予防置換されたビフェニレン化合物は、HCV例えば、HCVNS5Aの阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の兆候の可能性または重症度の低下、および細胞-ベースの系におけるHCVウイルス複製および/またはHCVウイルス生産の阻害で有用である。例えば、置換されたビフェニレン化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、不慮の針の刺さりのような手段によるHCVへの疑われる過去の暴露、または外科的処置または他の医療的手法の間における患者血液への暴露の後に、HCVによる感染を治療するのに有用である。一実施形態において、C型肝炎感染は急性C型肝炎である。別の実施形態において、C型肝炎感染は慢性C型肝炎である。従って、一実施形態において、本発明は、患者におけるHCV感染を治療するための方法を提供し、該方法は有効量の少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む。具体的な実施形態において、投与される量は患者においてHCVによる感染を治療または予防するのに有効なものである。もう1つの具体的実施形態において、投与される量は、患者においてHCVウイルス複製および/またはウイルス生産を阻害するのに有効なものである。置換されたビフェニレン化合物は、抗ウイルス化合物についてのスクリーニングアッセイの調製および実行でも有用である。例えば、置換されたビフェニレン化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物についての優れたスクリーニングツールである、NS5A内に突然変異を保有する抵抗性HCVレプリコン細胞系を同定するのに有用である。さらに、置換されたビフェニレン化合物は、他の抗ウイルス薬のHCVレプリカーゼへの結合部位を確立し、または決定するのに有用である。本発明の組成物および組合せは、いずれかのHCV遺伝子型に関連する感染に悩む患者を治療するのに有用である。Hollandetal.,Pathology,302:192-1951998に記載されているように、HCVのタイプおよびサブタイプは、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、生じた病気の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答において異なり得る。Simmondsetal.,JGenVirol,74Pt11:2391-23991993に記載された命名法は広く用いられており、単離体を6つの主な遺伝子型、1から6に分類し、2以上はサブタイプ、例えば、1aおよび1bに関連する。さらなる遺伝子型7から10および11が提案されているが、この分類が基づく系統学的基礎は疑問視されており、かくして、タイプ7、8、9および11の単離体はタイプ6として割り当て直されており、およびタイプ10の単離体はタイプ3として割り当て直されているLamballerieetal.,JGenVirol,78Pt1:45-511997参照。主な遺伝子型は、55および72の間平均64.5の配列同様性、およびNS-5領域において配列決定した場合に、75から86の同様性平均80を有するものとしてのタイプ内のサブタイプ、を有するものとして定義されているSimmondsetal.,JGenVirol,75Pt5:1053-10611994参照。組合せ療法別の実施形態において、HCV感染を治療または予防するための本発明の方法は、さらに、置換されたビフェニレン化合物ではない1以上のさらなる治療剤を投与することを含むことができる。一実施形態において、さらなる治療剤は抗ウイルス剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤は免疫抑制剤のような免疫調節剤である。従って、一実施形態において、本発明は、患者においてウイルス感染を治療するための方法を提供し、該方法は患者に:i少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物、またはその医薬上許容される塩、およびii置換されたビフェニレン化合物以外である少なくとも1つのさらなる治療剤を投与することを含み、ここに、投与される量は、共に、ウイルス感染を治療または予防するのに有効なものである。患者に本発明の組合せ療法を投与する場合、組み合わせる治療剤、または治療剤を含む医薬組成物もしくは複数組成物は、例えば、順次に、並行して、一緒に、同時に等いずれかの順番で投与することができる。そのような組合せ療法における種々の活性の量は異なる量異なる投与量または同一の量同一の投与量であってよい。かくして、非限定的な説明目的で、置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤を固定した量投与量で単一の投与単位例えば、カプセル、錠剤等に存在させることができる。一実施形態において、さらなる治療剤類がそれらの予防または治療効果を奏する時間の間に少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物を投与し、またはその逆を行う。別の実施形態において、少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤を、そのような剤がウイルス感染を治療するための単療法として用いられる場合に通常使用される用量にて投与される。別の実施形態において、少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤は、そのような剤がウイルス感染を治療するための単療法として用いられる場合に通常使用される用量よりも低い用量で投与される。さらに別の実施形態において、少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤は相乗的に作用し、およびそのような剤がウイルス感染を治療するための単療法として用いられる場合に通常使用される用量よりも低い用量で投与される。一実施形態において、少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤は同一の組成物中に存在させる。一実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に適している。別の実施形態において、この組成物は皮下投与に適している。さらに別の実施形態において、この組成物は非経口投与に適している。本発明の組合せ療法を用いて治療または予防することができるウイルス感染およびウイルス-関連障害は、限定されるものではないが、先に列挙したものを含む。一実施形態において、ウイルス感染はHCV感染である。少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤は相加的にまたは相乗的に作用することができる。相乗的な組合せは、1以上の剤のより低い投与量および/または組合せ療法の1以上の剤のより頻度が低い投与の使用を可能とすることができる。1以上の剤のより低い用量またはより頻度が低い投与は、療法の有効性を低下させることなく療法の毒性を降下させることができる。一実施形態において、少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤の投与は、これらの剤に対するウイルス感染の抵抗性を阻害することができる。本発明の組成物および方法でいうようなさらなる治療剤の非限定的例はインターフェロン、免疫調節剤、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン生産阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス組立阻害剤、抗体療法モノクローナルまたはポリクローナル、およびRNA-依存性ポリメラーゼ-関連障害を治療するのに有用ないずれかの剤を含む。一実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤はウイルス複製阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVNS3プロテアーゼ阻害剤である。さらに別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤はヌクレオシド阻害剤である。さらなる実施形態において、さらなる治療剤はインターフェロンである。なお別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVレプリカーゼ阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤はアンチセンス剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤は治療ワクチンである。さらなる実施形態において、さらなる治療剤はビリオン生産阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤は抗体療法である。別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVNS2阻害剤である。さらに別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVNS4A阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVNS4B阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVNS5A阻害剤である。なお別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVNS3ヘリカーゼ阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVIRES阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤はHCVp7阻害剤である。さらなる実施形態において、さらなる治療剤はHCV侵入阻害剤である。別の実施形態において、さらなる治療剤はHCV組立阻害剤である。一実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルスポリメラーゼ阻害剤である。さらに別の実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤および免疫調節剤を含む。なお別の実施形態において、さらなる治療剤はポリメラーゼ阻害剤および免疫調節剤を含む。別の実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシドを含む。別の実施形態において、さらなる治療剤は免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。一実施形態において、さらなる治療剤はHCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVポリメラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態において、さらなる治療剤はヌクレオシドおよびHCVNS5A阻害剤を含む。別の実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤、免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。さらなる実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤および免疫調節剤を含む。別の実施形態において、さらなる治療剤はリバビリンである。本発明の組成物および方法で有用なHCVポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、VP-19744Wyeth/ViroPharma、PSI-7851Pharmasset、R7128Roche/Pharmasset、PF-868554/フィリブビルPfizer、VCH-759ViroChemPharma、HCV-796Wyeth/ViroPharma、IDX-184Idenix、IDX-375Idenix、NM-283Idenix/Novartis、R-1626Roche、MK-0608Isis/Merck、INX-8014Inhibitex、INX-8018Inhibitex、INX-189Inhibitex、GS9190Gilead、A-848837Abbott、ABT-333Abbott、ABT-072Abbott、A-837093Abbott、BI-207127Boehringer-Ingelheim、BILB-1941Boehringer-Ingelheim、MK-3281Merck、VCH222ViroChem、VCH916ViroChem、VCH716ViroChem、GSK-71185GlaxoSmithKline、ANA598Anadys、GSK-625433GlaxoSmithKline、XTL-2125XTLBiopharmaceuticals、およびNietal.,CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment,74:4462004;Tanetal.,NatureReviews,1:8672002;およびBeaulieuetal.,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,5:8382004に開示されたものを含む。本発明の組成物および方法で有用な他のHCVポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、国際公開第08/082484号、同第08/082488号、同第08/083351号、同第08/136815号、同第09/032116号、同第09/032123号、同第09/032124号および同第09/032125号に開示されたものを含む。本発明の組成物および方法で有用なインターフェロンは、限定されるものではないが、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファコン-1およびPEG-インターフェロンアルファコンジュゲートを含む。PEG-インターフェロンアルファコンジュゲートはPEG分子に共有結合したインターフェロンアルファ分子である。例示的なPEG-インターフェロンアルファコンジュゲートは例えば、商品名Pegasys商標下で販売されるペグインターフェロンアルファ-2aの形態であるインターフェロンアルファ-2aRoferon商標、HoffmanLa-Roche,Nutley,NewJersey、例えば、Schering-PloughCorporationから商品名PEG-Intron商標下で販売されるペグインターフェロンアルファ-2bの形態であるインターフェロンアルファ-2bSchering-PloughCorporationからのIntron商標、例えば、商品名PEG-Intron商標下で販売されるインターフェロンアルファ-2b-XL、インターフェロンアルファ-2cBeroforAlpha商標、BoehringerIngelheim、Ingelheim、ドイツ国、PEG-インターフェロンラムダBristol-MyersSquibbandZymoGenetics、インターフェロンアルファ-2bアルファ縮合ポリペプチド、ヒト血中蛋白質アルブミンに縮合したインターフェロンAlbuferon商標、HumanGenomeSciences、オメガインターフェロンIntarcia、Locteron制御放出インターフェロンBiolex/OctoPlus、Biomed-510オメガインターフェロン、Peg-IL-29ZymoGenetics、LocteronCROctoplus、IFN-α-2b-XLFlamelTechnologies、および天然に生じるインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義されたコンセンサスインターフェロンInfergen商標、Amgen、ThousandOaks,Californiaを含む。本発明の組成物および方法で有用な抗体療法剤は、限定されるものではないが、米国特許出願公開第2005/0101770号明細書に開示されたもの、ヒト化12G8、ヒトIL-10に対するヒト化モノクローナル抗体のようなIL-10に対して特異的な抗体を含むヒト化12G8軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドは、各々、受託番号PTA-5923およびPTA-5922としてAmericanTypeCultureCollectionATCCに受託した。本発明の組成物および方法で有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、HCVプロテアーゼ阻害剤を含む。本発明の組成物および方法で有用なHCVプロテアーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、米国特許第7,494,988号明細書、同第7,485,625号明細書、同第7,449,447号明細書、同第7,442,695号明細書、同第7,425,576号明細書、同第7,342,041号明細書、同第7,253,160号明細書、同第7,244,721号明細書、同第7,205,330号明細書、同第7,192,957号明細書、同第7,186,747号明細書、同第7,173,057号明細書、同第7,169,760号明細書、同第7,012,066号明細書、同第6,914,122号明細書、同第6,911,428号明細書、同第6,894,072号明細書、同第6,846,802号明細書、同第6,838,475号明細書、同第6,800,434号明細書、同第6,767,991号明細書、同第5,017,380号明細書、同第4,933,443号明細書、同第4,812,561号明細書および同第4,634,697号明細書;米国特許出願公開第20020068702号明細書、US20020160962号明細書、US20050119168号明細書、US20050176648号明細書、US20050209164号明細書、US20050249702号明細書およびUS20070042968号明細書;および国際公開第03/006490号、同第03/087092号、同第04/092161号および同第08/124148号に開示されたものを含む。本発明の組成物および方法で有用なさらなるHCVプロテアーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、SCH503034Boceprevir、Schering-Plough、SCH900518Schering-Plough、VX-950Telaprevir、Vertex、VX-500Vertex、VX-813Vertex、VBY-376Virobay、BI-201335BoehringerIngelheim、TMC-435Medivir/Tibotec、ABT-450Abbott、MK-7009Merck、TMC-435350Medivir、ITMN-191/R7227InterMune/Roche、EA-058Abbott/Enanta、EA-063Abbott/Enanta、GS-9132Gilead/Achillion、ACH-1095Gilead/Achillion、IDX-136Idenix、IDX-316Idenix、ITMN-8356InterMune、ITMN-8347InterMune、ITMN-8096InterMune、ITMN-7587InterMune、BMS-650032Bristol-MyersSquibb、VX-985VertexおよびPHX1766Phenomixを含む。本発明の組成物および方法で有用なHCVプロテアーゼ阻害剤のさらなる例は、限定されるものではないが、Landroetal.,Biochemistry,3631:9340-93481997;Ingallinellaetal.,Biochemistry,3725:8906-89141998;Llinas-Brunetetal.,BioorgMedChemLett,813:1713-17181998;Martinetal.,Biochemistry,3733:11459-114681998;Dimasietal.,JVirol,7110:7461-74691997;Martinetal.,ProteinEng,105:607-6141997;Elzoukietal.,JHepat,271:42-481997;BioWorldToday,9217;41998年11月10日;米国特許出願公開第2005/0249702号明細書および同第2007/0274951号明細書;および国際公開第98/14181号、同第98/17679号、同第98/17679号、同第98/22496号および同第99/07734号および同第05/087731号に開示されたものを含む。本発明の組成物および方法で有用なHCVプロテアーゼ阻害剤のさらなる例は、限定されるものではないが、以下の化合物を含む:およびその医薬上許容される塩。本発明の組成物および方法で有用なウイルス複製阻害剤は、限定されるものではないが、HCVレプリカーゼ阻害剤、IRES阻害剤、NS4A阻害剤、NS3ヘリカーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、NS5B阻害剤、リバビリン、AZD-2836AstraZeneca、BMS-790052Bristol-MyersSquibb、Gaoetal.,Nature,465-96-1002010参照、ビラミジン、A-831ArrowTherapeutics;アンチセンス剤または治療ワクチンを含む。本発明の組成物および方法で有用なHCVNS4A阻害剤は、限定されるものではないが、米国特許第7,476,686号および第7,273,885号;米国特許出願公開第20090022688号明細書;および国際公開第2006/019831号および同第2006/019832号に開示されたものを含む。本発明の組成物および方法で有用なさらなるHCVNS4A阻害剤は、限定されるものではないが、AZD2836AstraZenecaおよびACH-806AchillonPharmaceuticals,NewHaven,CTを含む。本発明の組成物および方法で有用なHCVレプリカーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、米国特許出願公開第20090081636号明細書に開示されたものを含む。本発明の組成物および方法で有用な治療ワクチンは、限定されるものではないが、IC41IntercellNovartis、CSL123Chiron/CSL、GI5005Globeimmune、TG-4040Transgene、GNI-103GENimmune、HepavaxxCViRexMedical、ChronVac-CInovio/Tripep、PeviPROTMPevionBiotect、HCV/MF59Chiron/NovartisおよびCivacirNABIを含む。本発明の組成物および方法で有用なさらなる追加の治療剤の例は、限定されるものではないが、RitonavirAbbott、TT033Benitec/TacereBio/Pfizer、Sirna-034SirnaTherapeutics、GNI-104GENimmune、GI-5005GlobeImmune、IDX-102Idenix、Levovirin商標ICNPharmaceuticals,CostaMesa,California;HumaxGenmab、ITX-2155Ithrex/Novartis、PRO206Progenics、HepaCide-INanoVirocides、MX3235Migenix、SCY-635Scynexis;KPE02003002KeminPharma、LenoctaVioQuestPharmaceuticals、IET-インターフェロン増強療法TransitionTherapeutics、ZadaxinSciClonePharma、VP50406商標Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania;TaribavirinValeantPharmaceuticals;NitazoxanideRomark;Debio025Dediopharm;GS-9450Gilead;PF-4878691Pfizer;ANA773Anadys;SCV-07SciClonePharmaceuticals;NIM-881Novartis;ISIS14803商標ISISPharmaceuticals,Carlsbad,California;Heptazyme商標RibozymePharmaceuticals,Boulder,Colorado;Thymosin商標SciClonePharmaceuticals,SanMateo,Calfornia;Maxamine商標MaximPharmaceuticals,SanDiego,Calfornia;NKB-122JenKenBioscienceInc.,NorthCarolina;AliniaRomarkLaboratories、INFORM-1R7128およびITMN-191の組合せ;およびミコフェノール酸モフェチルHoffman-LaRoche,Nutley,NewJerseyを含む。HCV感染の治療または予防のための本発明の組合せ療法で用いる他の剤の用量および投与計画は、添付文書中の認可された用量および投与計画;患者の年齢、性別および一般的健康;およびウイルス感染または関連する病気または障害のタイプおよび重症度を考慮し、担当の臨床医によって決定され得る。組み合わせて投与する場合、置換されたビフェニレン化合物および他の剤は同時にすなわち、同一の組成物中で、または別々の組成物中で交互にまたは順次に投与することができる。組合せの成分が異なる投与の予定で与えられる場合にこれは特に有用であり、例えば、1つの成分は1日に1回およびもう1つの成分は6時間毎に投与され、または好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば、1つは錠剤であって、1つはカプセルである。別々の投与形態を含むキットは、従って、有利である。一般に、少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物単独の、または組合せ療法として投与される場合の合計日用量は、1日当たり約1から約2500mgの範囲とすることができるが、療法の目的、患者および投与の経路に依存して、変形は必ず起こるであろう。一実施形態において、該用量は約10から約1000mg/日であり、単一の用量で、または2から4の分割用量で投与される。別の実施形態において、投与は約1から約500mg/日であり、単一の容量にて、または2から4の分割用量で投与される。さらに別の実施形態において、投与は約1から約100mg/日であり、単一の用量で、または2から4の分割用量で投与される。なお別の実施形態において、投与は約1から約50mg/日であり、単一の用量で、または2から4の分割用量で投与される。別の実施形態において、投与は約500から約1500mg/日であり、単一の用量で、または2から4の分割用量で投与される。さらに別の実施形態において、投与は約500から約1000mg/日であり、単一の用量で、または2から4の分割用量で投与される。なお別の実施形態において、投与は約100から約500mg/日であり、単一の用量で、または2から4の分割用量で投与される。一実施形態において、さらなる治療剤がSchering-PloughCorp.から商業的に入手可能なINTRON-Aインターフェロンアルファ2bである場合、この剤は、初回の治療のために、3MIU12mcg/0.5mL/TIWにて皮下注射によって24週間または48週間投与される。別の実施形態において、さらなる治療剤がSchering-PloughCorp.から商業的に入手可能なPEG-INTRONペグインターフェロンアルファ2bである場合、この剤は、40から150mcg/週の範囲内で、1.5mcg/kg/週にて皮下注射によって少なくとも24週間投与される。別の実施形態において、さらなる治療剤がHoffmann-LaRocheから商業的に入手可能なROFERONAインターフェロンアルファ2aである場合、この剤は、3MIU11.1mcg/mL/TIWにて少なくとも48から52週間、または別法として、6MIU/TIWにて12週間、続いて、3MIU/TIWにて36週間皮下または筋肉内注射によって投与される。さらに別の実施形態において、さらなる治療剤がHoffmann-LaRocheから商業的に入手可能なPEGASUSペグインターフェロンアルファ2aである場合、この剤は、180mcg/1mLまたは180mcg/0.5mLにて、少なくとも24週間の間1週間に1回、皮下注射によって投与される。なお別の実施形態において、さらなる治療剤がAmgenから商業的に入手可能なINFERGENインターフェロンアルファコン-1である場合、この剤は、初回の治療のために、9mcg/TIWにて24週間、および非-応答性または再発治療のために15mcg/TIWまでにて24週間、皮下注射によって投与される。さらなる実施形態において、さらなる治療剤がSchering-PloughからREBETOLリバビリンとして、またはHoffmann-LaRocheからCOPEGUSリバビリンとして商業的に入手可能なリバビリンRibavirinである場合、この剤は約600から約1400mg/日の日用量にて少なくとも24週間投与される。一実施形態において、本発明の1以上の化合物は:インターフェロン、免疫調節剤、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーザ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ビリオン生産阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス組立阻害剤、抗体療法モノクローナルまたはポリクローナル、およびRNA-依存性ポリメラーゼ-関連障害を治療するのに有用ないずれかの剤より選択される1以上のさらなる治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される1以上のさらなる治療剤と共に投与される。組合せ療法は、これらのさらなる治療剤のいずれの組合せを含むこともできる。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される1つのさらなる治療剤と共に投与される。さらに別の実施形態において、本発明の1以上の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される2つのさらなる治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物はHCVプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンと共に投与される。もう1つの具体的実施形態において、本発明の1以上の化合物はペグインターフェロンおよびリバビリンと共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される3つのさらなる治療剤と共に投与される。一実施形態において、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される1以上のさらなる治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される1以上のさらなる治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびリバビリンから選択される1以上のさらなる治療剤と共に投与される。一実施形態において、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される1つのさらなる治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物はリバビリンと共に投与される。一実施形態において、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される2つのさらなる治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびもう1つの治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物はリバビリン、インターフェロンおよびもう1つの治療剤と共に投与され、ここに、該さらなる治療剤はHCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、およびウイルス複製阻害剤から選択される。さらに別の実施形態において、本発明の1以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびHCVプロテアーゼ阻害剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物はリバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルと共に投与される。さらなる実施形態において、本発明の1以上の化合物はリバビリン、インターフェロンおよびHCVポリメラーゼ阻害剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の1以上の化合物はペグ-インターフェロンアルファおよびリバビリンと共に投与される。組成物および投与それらの活性のため、置換されたビフェニレン化合物は動物およびヒト医療で有用である。前記したように、置換されたビフェニレン化合物は、それを必要とする患者においてHCV感染を治療または予防するのに有用である。患者に投与する場合、置換されたビフェニレン化合物は、医薬上許容される担体またはビークルを含む組成物の成分として投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、典型的には、投与の意図された形態、すなわち、経口錠剤、カプセル固体-充填、半固体充填または液体充填のいずれか、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に関して、かつ慣用的な医薬プラクティスに合致して適切に選択された適当な担体物質と混合して投与されるであろう。例えば、錠剤またはカプセルの形態である経口投与では、活性な薬物成分は、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール液体形態等のようないずれかの経口非-毒性医薬上許容される不活性な担体と組み合わせることができる。固体形態製剤は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は約0.5から約95の本発明の組成物を含むことができる。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。さらに、望む場合、または必要な場合、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に一体化させてもよい。適当なバインダーは澱粉、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシアのような天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスを含む。滑沢剤の中には、これらの投与形態で用いられる、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤は澱粉、メチルセルロース、グアーガム等を含む。甘味およびフレーバー剤および保存剤を、適切な場合には、含んでもよい。液体形態の製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含み、非経口注射のための水または水-プロピレングリコール溶液を含んでもよい。液体形態の製剤は鼻内投与用の溶液を含んでもよい。吸入に適したエアロゾル製剤は溶液、および粉末形態の固体を含むことができ、それらは不活性な圧縮ガスのような医薬上許容される担体と組み合わせてもよい。また、使用の少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態製剤に変換されることが意図された固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。坐薬を調製するには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低温融解ワックスをまず融解させ、および有効成分を攪拌によってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便宜なサイズの型に注ぎ、放冷し、それにより、固化させる。加えて、本発明の組成物は徐放形態に処方して、成分または有効成分のいずれかの1以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわち、抗ウイルス活性等を最適化することができる。徐放のための適当な投与形態は、有効成分を含浸させ、かつそのような含浸されたまたはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含有する錠剤形態またはカプセルに成形された、種々の崩壊速度または制御放出のポリマーマトリックスの層を含有する層状錠剤を含む。一実施形態において、1以上の置換されたビフェニレン化合物は経口投与される。別の実施形態において、1以上の置換されたビフェニレン化合物は静脈内投与される。別の実施形態において、1以上の置換されたビフェニレン化合物は局所投与される。さらに別の実施形態において、1以上の置換されたビフェニレン化合物は舌下投与される。一実施形態において、少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物を含む医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態において、製剤は、有効量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。組成物は、各々、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法に従って調製することができ、および本発明の組成物は、一実施形態において、約0.1重量または容量から約99重量または容量の置換されたビフェニレン化合物を含有することができる。種々の実施形態において、本発明の組成物は、一実施形態において、約1重量または容量から約70重量または容量、または約5重量または容量から約60重量または容量の置換されたビフェニレン化合物を含有することができる。製剤の単位用量における置換されたビフェニレン化合物の量は、約1mgから約2500mgまで変化させ、または調整することができる。種々の実施形態において、該量は約10mgから約1000mg、1mgから約500mg、1mgから約100mg、および1mgから約100mgである。便宜のためには、合計日投与は、所望であれば、分割し、かつその日の間に少量ずつ投与してもよい。一実施形態において、日投与は一度に投与される。別の実施形態において、合計日用量は2つに分割された用量にて24時間にわたって投与される。別の実施形態において、合計日投与は3つの分割された用量にて24時間にわたって投与される。さらに別の実施形態において、合計日投与は4つの分割された用量にて24時間にわたって投与される。置換されたビフェニレン化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療すべき兆候の重症度のような因子を考慮し、担当の臨床医の判断に従って調節されるであろう。一般に、置換されたビフェニレン化合物の合計日投与は1日当たり約0.1から約2000mgの範囲であるが、療法の目的、患者、および投与の経路に依存して変形は必然的に起こるであろう。一実施形態において、投与は約1から約200mg/日であり、単一の用量にて、または2から4の分割用量で投与される。別の実施形態において、投与は約10から約2000mg/日であり、単一の用量にて、または2から4の分割用量にて投与される。別の実施形態において、投与は約100から約2000mg/日であり、単一の用量にて、または2から4の分割用量にて投与される。さらに別の実施形態において、投与は約500から約2000mg/日であり、単一の用量にて、または2から4の分割用量で投与される。本発明の組成物は、さらに、本明細書中で先にリストされたものから選択される1以上のさらなる治療剤を含むことができる。従って、一実施形態において、本発明は:i少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物またはその医薬上許容される塩;ii置換されたビフェニレン化合物でない1以上のさらなる治療剤;およびiii医薬上許容される担体を含む組成物を提供し、ここに、該組成物における量は、共に、HCV感染を治療するのに有効なものである。一実施形態において、本発明は、式Iの化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Iの化合物、医薬上許容される担体、およびHCV抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗-感染剤よりなる群から選択される第二の治療剤を含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Iの化合物、医薬上許容される担体、およびその各々が、独立して、HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗-感染剤から選択される2つのさらなる治療剤を含む組成物を提供する。キット一実施形態において、本発明は、治療上有効量の少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および医薬上許容される担体、ビークルまたは希釈剤を含むキットを提供する。もう1つの態様において、本発明は、一定量の少なくとも1つの置換されたビフェニレン化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および上記記載の一定量の少なくとも1つのさらなる治療剤を含むキットを提供し、ここに、2以上の有効成分の量は所望の治療効果をもたらす。一実施形態において、1以上の置換されたビフェニレン化合物および1以上のさらなる治療剤は同一の容器中に提供される。一実施形態において、1以上の置換されたビフェニレン化合物および1以上のさらなる治療剤は別々の容器中にて提供される。本発明は、本発明の小数の態様の説明として意図された実施例に開示された具体的な実施形態によって制限されるものではなく、および機能的に同等ないずれの実施形態も本発明の範囲内のものである。事実、本明細書中に示され、かつ記載されたものに加えて本発明の種々の変形は当業者に明らかであり、添付の請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。多数の文献が本明細書中に引用されたが、その開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる。"