"患者のIL6媒介疾患を治療する方法であって、該患者に抗IL6受容体IL6R抗体を皮下投与することを含み、抗IL6R抗体は1用量あたり162mgの固定用量として投与される方法。固定用量が毎週又は2週ごとに投与される、請求項1に記載の方法。IL6媒介疾患が関節リウマチRA、若年性突発性関節炎JIA、乾癬性関節炎及びキャッスルマン病からなる群より選ばれる、請求項1に記載の方法。IL6媒介疾患が関節リウマチRAである、請求項1に記載の方法。RA患者が不十分なDMARDレスポンダーである、請求項4に記載の方法。RA患者が不十分なTNF阻害剤レスポンダーである、請求項4に記載の方法。RA患者がメトトレキサートMTX未使用であるか又はMTXを中断している、請求項4に記載の方法。IL6媒介疾患を治療する1または複数の追加の薬物を患者にさらに投与することを含む、請求項1に記載の方法。追加の薬物が免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬NSAID、疾患修飾性抗リウマチ薬DMARD、メトトレキサートMTX、抗B細胞表面マーカー抗体、抗CD20抗体、リツキシマブ、TNF阻害剤、コルチコステロイド及び共刺激修飾因子からなる群より選ばれる、請求項8に記載の方法。追加の薬物が非生物学的DMARD、NSAID及びコルチコステロイドからなる群より選ばれる、請求項9に記載の方法。抗IL6R抗体がトシリズマブである、請求項1に記載の方法。患者の関節リウマチを治療する方法であって、該患者にトシリズマブを皮下投与することを含み、トシリズマブは毎週又は2週ごとに1用量あたり162mgの固定用量として投与される方法。関節リウマチを治療する1または複数の追加の薬物を投与することをさらに含み、該追加の薬物は非生物学的DMARD、NSAID及びコルチコステロイドからなる群より選ばれる、請求項12に記載の方法。皮下投与デバイスを備える製造品であって、患者に固定用量の抗IL6受容体IL6R抗体を送達し、固定用量は162mg、324mgおよび648mgの抗IL6R抗体からなる群より選ばれる製造品。抗IL6R抗体がトシリズマブである、請求項14に記載の製造品。デバイス内の抗体濃度が約150から200mg/mLである、請求項14に記載の製造品。関節リウマチ患者の構造的関節破壊の進行を抑制する方法であって、該患者に固定用量162mgの抗IL6R抗体を2週ごとに皮下投与することを含み、第24週及び第48週に構造的関節破壊が抑制されていることが判明する方法。抗IL6R抗体を約100mg/mLから約300mg/mLの量で、及びヒアルロニダーゼ酵素を約1,400から約1,600U/mLの量で含む薬学的組成物。バッファーをさらに含み、該バッファーはpH5.5から6.5のヒスチジンである、請求項18に記載の薬学的組成物。1または複数の安定剤をさらに含む、請求項18に記載の薬学的組成物。1または複数の安定剤がメチオニン、アルギニン及びポリソルベートを含む、請求項20に記載の薬学的組成物。抗IL6R抗体の濃度が180mg/mLであり、ヒアルロニダーゼ酵素の濃度が1,500U/mLである、請求項18に記載の薬学的組成物。患者のIL6媒介疾患を治療する方法であって、請求項18の薬学的組成物を該患者に皮下投与することを含み、抗IL6R抗体は1用量あたり324mgまたは1用量あたり648mgの固定用量として投与される方法。固定用量が4週ごと又は1か月に一回投与される、請求項23に記載の方法。患者のIL6媒介疾患を治療する方法であって、抗IL6R抗体とヒアルロニダーゼ酵素を該患者に皮下投与することを含み、抗IL6R抗体は1用量あたり324mgまたは1用量あたり648mgの固定用量として投与される方法。ヒアルロニダーゼが組換えヒトPH20rHuPH20である、請求項25に記載の方法。rHuPH20が約2,700U又は約5,400UのrHuPH20の用量で投与される、請求項26に記載の方法。抗IL6R抗体とヒアルロニダーゼ酵素の両方を含む製剤が患者に投与される、請求項25に記載の方法。患者の若年性突発性関節炎JIAを治療する方法であって、該JIAを治療するのに有効な量で抗IL6受容体IL6R抗体を該患者に皮下投与することを含む方法。JIAが全身型JIAsJIAである、請求項29に記載の方法。患者の体重≧30キログラムの場合は有効な量が毎週162mgである、請求項30に記載の方法。患者の体重<30キログラムの場合は有効な量が10日ごと162mgである、請求項30に記載の方法。JIAが多関節型若年性突発性関節炎pcJIAである、請求項29に記載の方法。有効量が2週ごと162mgである、請求項33に記載の方法。抗IL6R抗体がトシリズマブである、請求項29に記載の方法。患者の線維性疾患を治療する方法であって、該線維性疾患を治療するのに有効な量で抗IL6受容体IL6R抗体を該患者に皮下投与することを含む方法。線維性疾患が全身性硬化症である、請求項36に記載の方法。有効な量がプラセボと比べて皮膚硬化症を改善し、身体機能を改善し、及び/又は臓器破壊を遅滞させる、請求項37に記載の方法。皮膚硬化症の改善が修正RodnanスキンスコアmRSSにより評価される、請求項38に記載の方法。身体機能の改善が強皮症の健康評価質問票を用いた機能障害指数HAQ-DIにより評価される、請求項38に記載の方法。抗体が1用量あたり162mgの固定用量として投与される、請求項36に記載の方法。固定用量が毎週又は2週ごと投与される、請求項41に記載の方法。抗IL6R抗体がトシリズマブである、請求項36に記載の方法。患者の巨細胞性動脈炎GCAを治療する方法であって、該GCAを治療するのに有効な量で抗IL6受容体IL6Rを該患者に皮下投与することを含む方法。抗体が1用量あたり162mgの固定用量として投与される、請求項44に記載の方法。固定用量が毎週投与される、請求項45に記載の方法。固定用量が2週ごと投与される、請求項45に記載の方法。抗IL6R抗体がトシリズマブである、請求項44に記載の方法。コルチコステロイドの初回コースを患者に投与することをさらに含む、請求項44に記載の方法。有効な量がGCAの兆候及び症状を低減し、臨床的寛解を維持し、及び/又は患者のコルチコステロイド使用を減量または中止する、請求項44に記載の方法。GCAが新規発症GCAである、請求項44に記載の方法。GCAが難治性GCAである、請求項44に記載の方法。I.定義ここで使用される略語の一部:有害事象AE、自動注射器AI、曲線下面積AUC、体重BW、コルチコステロイドCS、C反応性タンパク質CRP、10日ごとQ10D、毎週QW、2週ごとQ2W、4週ごとQ4W、巨細胞性動脈炎GCA、インターロイキン6IL6、インターロイキン6受容体IL6R、静脈内IV、若年性突発性関節炎JIA、メトトレキサートMTX、非ステロイド性抗炎症薬NSAID、薬力学PD、薬物動態PK、多関節型若年性突発性関節炎pcJIA、プレフィルドシリンジPFS、関節リウマチRA、リウマチ因子RF、重篤な有害事象SAE、可溶性インターロイキン6受容体sIL6R、皮下SC、全身型若年性突発性関節炎sJIA、トシリズマブTCZ及び注射用水WFI。本明細書では、ヒトインターロイキン6IL6と略されるは、B細胞刺激因子2BSF-2又はインターフェロンベータ2IFNB2、ハイブリドーマ成長因子及びCTL分化因子としても知られるサイトカインである。IL6はB細胞の活性化に貢献する分化因子として発見されHiranoらNature3247376、後に多様な細胞型の機能に影響を及ぼす多機能型サイトカインであることが見いだされたAkiraらAdvinImmunology54178。天然のヒトIL6バリアントが知られており、この定義に含まれる。ヒトIL6のアミノ酸配列情報が開示されており、例えばwwwuniprotorguniprotP05231を参照されたい。本明細書の目的では、ヒトインターロイキン6受容体IL6Rと略されるはIL6に結合する受容体を指し、膜結合型IL6RmIL6Rと可溶性IL6RsIL6Rの両方を含む。IL6Rはインターロイキン6のシグナル伝達性糖タンパク質130と結合して活性受容体複合体を形成しうる。あるいは、IL6の明白なアイソフォームをコードするスプライス後の転写物バリアントが報告されており、この定義に含まれる。ヒトIL6Rのアミノ酸配列構造とその細胞外ドメインが、例えばYamasakiらScience241825に記載されている。本明細書の中和抗IL6R抗体は、IL6Rに結合し、IL6がIL6Rと結合する及び/又はこれを活性化する能力を測定可能な程度阻害することができる。トシリズマブは中和抗IL6R抗体の一例である。トシリズマブ又はTCZは、ヒトインターロイキン6受容体IL6Rに結合する組換えヒト化モノクローナル抗体である。これは、2つの抗原結合部位を形成する2本の重鎖と軽鎖を有するIgG1κガンマ1、カッパ抗体である。好ましい実施態様では、トシリズマブの軽鎖と重鎖のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号1と2を備える図7A-B参照。天然配列のタンパク質は、本明細書では自然界に見られるタンパク質のアミノ酸配列を有するタンパク質を指し、そのタンパク質の自然に生じるバリアントも包含する。本明細書では、該用語は、その天然源から単離されたか、又は組換えで産生されたタンパク質を包含する。抗体という用語は本明細書で最も広義に使用され、特に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成された多特異性抗体例えば二特異性抗体及び所望の生物活性を示す限り抗体断片を包含する。本明細書の抗体断片は、抗原結合能を保持するインタクトな抗体の一部を含む。抗体断片の例として、Fab、Fab’、Fab’2及びFv断片;二特異性抗体;直鎖状抗体;単鎖抗体分子;及び抗体断片で形成された多特異性抗体が挙げられる。モノクローナル抗体という用語は、本明細書では実質的に均一な抗体集団から得られた抗体を指し、すなわち、場合によってはモノクローナル抗体の産生中に生じうる通常は少量で存在するバリアントを除き、該集団を構成する各抗体は同一であり、及び/又は同じエピトープに結合する。異なる決定基エピトープに対する様々な抗体を典型的に含むポリクローナル抗体の調製物と違って、各モノクローナル抗体は抗原の単一の決定基に対する。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンに汚染されないという利点がある。モノクローナルという修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、抗体が何らかの特定の方法で生産されることを要すると解釈されるものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、KohlerらNature256495に初めて記載されたハイブリドーマ法で作製してもよく、又は組換えDNA法で作製してもよい例えば米国特許第4816567号を参照。モノクローナル抗体はまた、例えばClacksonらNature352624628及びMarksらJMolBiol222581597に記載の技法を使用してファージ抗体ライブラリーから単離してよい。本明細書のモノクローナル抗体の特定の例として、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体、並びにこれらの抗原結合性断片が挙げられる。本明細書では、モノクローナル抗体は、その重鎖及び/又は軽鎖の一部分が特定の種由来か特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応配列と同一であるか又は相同性があるが、鎖の残りの部分は別の種由来か別の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応配列と同一であるか又は相同性があるキメラ抗体免疫グロブリン、並びに所望の生物活性を示す限りそのような抗体の断片を特に含む米国特許第4816567号MorrisonらProcNatlAcadSciUSA8168516855。ここで対象となるキメラ抗体は、非ヒト霊長類例えばヒヒ、アカゲザル又はカニクイザルなどの旧世界ザル由来の可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む霊長類化抗体を包含する米国特許第5693780号。ヒト化形の非ヒト例えばマウス抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。ヒト化抗体の大部分は、ヒト免疫グロブリンレシピエント抗体であり、レシピエントの超可変領域の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種ドナー抗体の残基で置換されている。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域FR残基は、対応する非ヒト残基で置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでよい。これらの修飾は、抗体の能力をさらに洗練するために行われる。一般に、ヒト化抗体は少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインのすべてを実質的に含み、ここですべて又は実質的にすべての超可変領域が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、上述のFR置換を除くすべて又は実質的にすべてのFRがヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリンの、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を含みうる。さらなる詳細は、JonesらNature321522525RiechmannらNature332323329およびPrestaCurrOpStructBiol2593596を参照されたい。本明細書のヒト化抗体は、参照により本明細書に明白に組み込まれる米国特許第5795965号に記載の再形成されたIL6R抗体を特に含む。本明細書では、ヒト抗体は、ヒトB細胞から得られうる抗体のアミノ酸配列構造に対応するアミノ酸配列構造を含むものであり、ヒト抗体の抗原結合断片を含む。このような抗体は、限定ではないが、以下の技法を含む様々な技法により同定又は作製されうる:免疫化後、内在性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体を産生する能力のある遺伝子導入動物例えばマウスによる産生例えばJakobovitsらProcNatlAcadSciUSA902551JakobovitsらNature362255258BruggermannらYearinImmuno733及び米国特許第5591669号同第5589369号及び同第5545807号を参照;ヒト抗体又はヒト抗体断片を発現しているファージディスプレイライブラリーからの選択例えばMcCaffertyらNature348552553JohnsonらCurrentOpinioninStructuralBiology3564571ClacksonらNature352624628MarksらJMolBiol222581597GriffithらEMBOJ12725734米国特許第5565332号及び同第5573905号を参照;インビトロの活性B細胞を通じて生成例えば米国特許第5567610号及び同第5229275号を参照;及びヒト抗体産生ハイブリドーマからの単離。本明細書では、多特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な多特異性抗体は、IL6Rの2つの異なるエピトープに結合しうる。あるいは、抗IL6R結合アームは、細胞防御機構を受容体に集中させるように、T細胞受容体分子例えばCD2又はCD3又はFcγRICD64、FcγRIICD32及びFcγRIIICD16などのIgGFcγRに対するFc受容体などの白血球のトリガー分子に結合するアームと結合しうる。多特異性抗体は、全長抗体として又は抗体断片例えばFab’2二特異性抗体として調製できる。3又はそれ以上好ましくは4の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も考えられる例えば、米国特許公開第20020004587A1号Millerらを参照。本明細書では、抗体は、変更された抗原結合又は生物活性を有するアミノ酸配列バリアントを含む。このようなアミノ酸変更の例として、抗原に対する親和性の改善例えば親和性成熟抗体、変更されたFc領域を有する抗体、存在するならば、例えば変更増加又は減少された抗体依存性細胞傷害性ADCC及び/又は補体依存性細胞傷害性CDCを有する抗体例えば、国際公開第0042072号PrestaL及び国際公開第9951642号Iduosogieらを参照;及び/又は血清半減期が延長又は短縮された抗体例えば、国際公開第0042072号PrestaLを参照が挙げられる。親和性成熟バリアントは、親抗体例えば親キメラ、ヒト化又はヒト抗体の超可変領域に1又は複数の置換された残基を有する。一般に、さらなる開発用に選択された、得られたバリアントは、それらを産生した親抗体と比べて抗原結合親和性が改善されている。このような置換バリアントを産生する便利な方法に、ファージディスプレイを使用した親和性成熟がある。簡単に説明すると、複数の超可変領域部位例えば6~7部位が変異されて各部位にすべての可能なアミノ置換を生じる。こうして産生された抗体バリアントは、粒子に内包されるM13産物geneIIIとの融合物として、一価の様式で各線維性ファージ粒子から提示される。ファージ提示バリアントは次いでその生物活性例えば結合親和性をスクリーニングされる。修飾用の超可変領域部位候補を同定するために、アラニン走査変異導入法alaninescanningmutagenesisを行って、抗原結合に実質的に貢献する超可変領域残基を同定できる。あるいは、又は加えて、抗原-抗体複合体の結晶構造を分析し抗体とヒトIL-2Rの接触点を同定するのも有用でありうる。このような接触残基及び隣接残基は本明細書で詳述する技法による置換の候補である。このようなバリアントが産生されると、バリアントのパネルはスクリーニングにかけられ、親和性が改善された抗体がさらなる開発用に選択されうる。本明細書の抗体は、例えば抗体の半減期延長、安定又は他の改善のため異種分子とコンジュゲートされうる。例えば、抗体は、例えばポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーなどの様々な非タンパク性ポリマーの1つに連結されうる。1又は複数のPEG分子に連結されたFab’などの抗体断片は、本発明の例示的実施態様である。本明細書の抗体は、Fc領域に付着する任意の炭水化物が存在する場合は変更されるように、糖鎖付加バリアントであってよい。例えば、フコースが欠如した成熟炭水化物構造が抗体Fc領域に付着した抗体が米国特許公開第20030157108号PrestaLに記載されている。米国特許公開第20040093621号協和発酵工業株式会社も参照されたい。抗体Fc領域に付着した炭水化物にバイセクトNアセチルグルコサミンGlcNAcを有する抗体が、国際公開第2003011878号JeanMairetら及び米国特許第6602684号Umanaらに参照される。抗体Fc領域に付着したオリゴ糖に少なくとも1つのガラクトース残基を有する抗体が国際公開第199730087号Patelらに報告されている。そのFc領域に変更された炭水化物が付着した抗体に関しては国際公開第199858964号RajuS及び国際公開第199922764号RajuSも参照されたい。修飾された糖鎖付加を有する抗体を記述した米国特許公開第20050123546号も参照されたい。本明細書で使用される超可変領域という用語は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、相補性決定領域又はCDR例えば、軽鎖可変ドメインの残基24345056及び8997並びに重鎖可変ドメインの残基31355065及び95102KabatらSequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版米国国立衛生研究所公衆衛生局メリーランド州ベセスダ及び/又は超可変ループの残基例えば軽鎖可変ドメインの残基26325052及び9196及び重鎖可変ドメインの残基26325355及び96101Chothia及びLeskJMolBiol196901917のアミノ酸を含む。フレームワーク又はFR残基は、本明細書に定義の超可変領域残基の他の可変ドメイン残基である。トシリズマブの超可変領域は、以下を含む:L1-ArgAlaSerGlnAspIleSerSerTyrLeuAsn配列番号3;L2-TyrThrSerArgLeuHisSer配列番号4;L3-GlnGlnGlyAsnThrLeuProTyrThr配列番号5;H1-SerAspHisAlaTrpSer配列番号6;H2-TyrIleSerTyrSerGlyIleThrThrTyrAsnProSerLeuLysSer配列番号7;及びH3-SerLeuAlaArgThrThrAlaMetAspTyr配列番号8本明細書の一実施態様では、IL6R抗体はトシリズマブの超可変領域を含む。全長抗体は、抗原結合可変領域並びに軽鎖定常ドメインCLと重鎖定常ドメインCH1、CH2及びCH3を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン例えば、ヒト天然配列定常ドメイン又はそのアミノ酸配列バリアントでよい。好ましくは、全長抗体は、1又は複数のエフェクター機能を有する。トシリズマブは全長抗体の一例である。裸抗体は、細胞傷害性部分、ポリマー又は放射標識などの異種分子にコンジュゲートされない本明細書に定義される抗体である。抗体のエフェクター機能は、抗体のFc領域天然配列Fc領域又はアミノ酸配列バリアントFc領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例として、C1q結合、補体依存性細胞傷害性CDC、Fc受容体結合、抗体依存性細胞傷害性ADCCなどが挙げられる。重鎖定常ドメインのアミノ酸配列によって、全長抗体は異なるクラスに割り当てられる。全長抗体の5つの主要クラスはIgA、IgD、IgE、IgG及びIgMであり、このうちいくつかはさらに、例えばIgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及びIgA2などのサブクラスアイソタイプに分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、ミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造と3次元構造は周知である。本明細書で使用される組換え抗体という用語は、その抗体をコードする核酸を含む組換え宿主細胞により発現された抗体例えばキメラ、ヒト化又はヒト抗体又はその抗原結合断片を指す。組換え抗体を産生する宿主細胞の例として、1例えばチャイニーズハムスター卵巣CHO、COS、Y0及びNS0細胞を含むミエローマ細胞、ベビーハムスター腎臓BHK、Hela及びVero細胞などの哺乳動物細胞;2例えばsf9、sf21及びTn5などの昆虫細胞;3例えばタバコ属に属する植物細胞例えばタバコ;4例えばサッカロミセス属に属する例えば出芽酵母又はコウジカビ属に属する例えばクロコウジカビ酵母細胞;5例えば大腸菌細胞又は枯草菌細胞などの細菌細胞などが挙げられる。本明細書で使用される特異的結合又はに特異的に結合するは、選択的又は優先的にIL6R抗原に結合する抗体を指す。好ましくは、抗原に対する親和性は、Kd値10-9mol/lかそれより低く例えば10-10mol/l、好ましくはKd値10-10mol/lかそれより低い例えば10-12mol/l。結合親和性は、表面プラズモン共鳴法BIACORE登録商標などの標準的な結合アッセイで決定される。本明細書の目的では、IL6媒介疾患という用語は、IL6RがIL6に活性化されることがその疾患の原因になる、及び/又は抗IL6R抗体療法がその疾患又は疾病の治療法として使用可能な疾患又は疾病を指す。このような疾患の例として、自己免疫疾患、骨粗鬆症、新生物、加齢、関節リウマチRA、全身性JIA及び多関節型JIAを含む若年性突発性関節炎JIA、乾癬性関節炎、キャッスルマン病、クローン病、多発性骨髄腫、リウマチ性多発筋痛症、糸球体腎炎、形質細胞種又は形質細胞増加症、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、高グロブリン血症、貧血、メサンギウム増殖性腎炎などの腎炎、癌性悪液質を含む悪液質、腫瘍、T細胞媒介疾患例えばブドウ膜炎、慢性甲状腺炎、遅延型過敏症、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎、ループス腎炎及び全身性紅斑性狼瘡を含むループス、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵炎、乾癬、変形性関節症、成人スチルス症、中皮症、血管炎、島移植例えば膵島移植、心筋梗塞心不全、虚血誘発性重症不整脈、心移植、前立腺癌、脈絡膜新生血管例えば加齢性黄斑新生症、突発性脈絡膜新生血管、近視性脈絡膜新生血管、突発性脈絡膜新生血管、筋萎縮症、慢性拒絶症、眼球炎症性疾患例えば汎ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、眼球の炎症、視神経炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、術後の炎症、移植片対宿主病GVHD、全身性硬化症などの線維性疾患、巨細胞性動脈炎GCA、高安動脈炎TA、結節性動脈炎、強直性脊椎炎などが挙げられる。一実施態様では、IL6媒介疾患は関節リウマチである。一実施態様では、IL6媒介疾患は若年性突発性関節炎JIAである。一実施態様では、IL6媒介疾患は全身性JIAsJIAである。一実施態様では、IL6媒介疾患は多関節型JIApcJIAである。一実施態様では、IL6媒介疾患は全身性硬化症である。一実施態様では、IL6媒介疾患は巨細胞性動脈炎GCAである。一実施態様では、IL6媒介疾患は乾癬性関節炎である。一実施態様では、IL6媒介疾患はブドウ膜炎である。本明細書で使用される関節リウマチRAと略されるは、多くの組織や器官に影響を及ぼしうるが主として滑膜性の関節を攻撃する慢性的な全身型炎症性疾患を指す。RAは、1987年又は2000年に改訂されたアメリカリウマチ学会ACR、旧アメリカリウマチ協会の関節リウマチの分類基準に従って、又は任意同様の基準に従って診断されなければならない。RAの生理学的指標には、関節リウマチに不変的というわけではないが、左右対称性の関節膨張が含まれる。手の近位指節間PIP関節の紡錘型の膨張並びに中手指節MCP、手首、肘、膝、踵及び中足指節MTPの関節に一般的に発症し、膨張は容易に認められる。関節炎症の最も感受性の高い検査は他動痛であり、炎症と構造的変形がしばしば発症関節の可動域を制限する。典型的な目視可能な変化には、MCP関節で指が尺骨側に変形、MCP及びPIP関節の過伸展又は過屈曲、肘の屈曲拘縮及び手根骨と足指の亜脱臼が含まれる。活動性関節リウマチ患者とは、活動性であって潜在的ではない関節リウマチの症状のある患者を意味する。一実施態様では、このような患者は、ベースラインの来院時で≧6か月の中等度から重度の活動性RA疾患期間を有する。一実施態様では、このような患者は1膨張関節数SJC≧466関節数、2圧痛関節数TJC≧468関節数及び/又はC反応性タンパク質CRP≧スクリーニング来院時の正常上限ULNを有するであろう。疾患修飾性抗リウマチ薬又はDMARDの例としては、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン、D-ペニシラミン、金塩経口、金塩筋肉内、ミノサイクリン、シクロスポリンA及び局所シクロスポリンを含むシクロスポリン、ブドウ球菌プロテインA及びTNF阻害剤以下参照及びそれらの塩、バリアント及び誘導体などが挙げられる。本明細書における例示的なDMARDは非生物DMARDであり、特にアザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート及びスフラサラジンを含み、メトトレキサートは本発明の一実施態様によるDMARDである。本明細書の目的では、腫瘍壊死因子TNFと略されるは、PennicaらNature312721又はAggarwalらJBC2602345に記載のアミノ酸配列を含むヒトTNFアルファ分子を指す。本明細書では、TNF阻害剤は、一般にTNFアルファと結合しその活性を中和することにより、ある程度までTNFアルファの生物学的機能を阻害する薬剤である。本明細書で特に熟考されるTNF阻害剤の例は、エタネルセプトENBREL登録商標、インフリキシマブレミケード登録商標及びアダリムマブHUMIRA登録商標、セルトリズマブペゴルCIMZIA登録商標及びゴリムマブSIMPONI登録商標である。不十分なDMARDレスポンダーの被験者とは、毒性又は有効性不十分のため、1又は複数のTNF阻害剤を含む1又は複数のDMARDを用いた過去又は現在の治療に不十分な応答を経験している個人である。不十分なTNF阻害剤レスポンダーの被験者とは、毒性又は有効性不十分のため、1又は複数のTNF阻害剤を用いた過去又は現在の治療に不十分な応答を経験している。一実施態様では、このような患者は、例えば、エタネルセプトを≧3か月、週2回25mgの治療を受けたことがあるか、又はインフリキシマブの輸液を≧3mg/kgで少なくとも4回受けたことがあるが、それに対する応答が不十分であった。不十分なメトトレキサートレスポンダーとは、毒性又は有効性不十分のため、メトトレキサートを用いた過去又は現在の治療に不十分な応答を経験している患者である。一実施態様では、患者はメトトレキサート10~25mg/週治療を少なくとも12週間受けているが、なお活動性の疾患を有する。本明細書の固定用量は、患者の体重又は体表面積BSAに関わらず投与される、すなわちmg/kgやmg/m2用量で投与されない抗IL6R抗体などの薬物の用量を指す。対象の治療は、本明細書では、治療的処置と予防又は防止対策の両方を指す。有効な量という表現は、IL6疾患の治療に有効な抗体の量を指す。疾患がRAの場合、このような有効な量は、任意1又は複数のRAの兆候又は症状の減少例えばACR20、ACR50又はACR70応答を第24週及び/又は第48週で達成、疾患活動性の低減例えば疾患活動性スコア、DAS20、ACRハイブリッド、構造的関節破壊の進行遅延、身体機能の改善などをもたらしうる。一実施態様では、このような臨床的応答は、静脈内投与された抗IL6R抗体で得られた応答に匹敵する。RA患者の構造的関節破壊の進行を抑制という表現は、例えば浸食関節数及び/又は関節破壊スコアに基づいて、RAによる構造的関節破壊を防止又は遅延させることを指す。構造的関節破壊の進行の測定法は当業者には既知であり、限定ではなくGenant修正総シャープスコアTSS、浸食スコアES及び/又は関節裂隙狭小化JSNスコアが含まれる。本明細書で補助治療に使用される免疫抑制剤という用語は、ここで治療されている哺乳動物の免疫系を抑制又はマスクする作用をもつ物質を指す。これにはサイトカイン産生を抑制する、自己抗原の発現を下方調整又は抑制する、又はMHC抗原をマスクする物質が含まれうる。このような薬剤の例としては、2アミノ6アリール5置換ピリミジン米国特許第4665077号参照;非ステロイド性抗炎症薬NSAID;ガンシクロビル、タクロリムス、コルチゾール又はアルドステロンなどのグルココルチコイド、シクロオキシゲナーゼ阻害薬などの抗炎症剤、5リポキシゲナーゼ阻害薬又はロイコトリエン受容体アンタゴニスト;アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチルMMFなどのプリン受容体アンタゴニスト;シクロホスファミドなどのアルキル化剤;ブロモクリプチン;ダナゾール;ダプソン;米国特許第4120649号に記述のとおり、MHC抗原をマスクするグルタルアルデヒド;MHC抗原及びMHC断片に対する抗イディオタイプ抗体;シクロスポリンA;コルチコステロイド又はグルココルチコステロイド又はグルココルチコイドのアナログ、例えばプレドニゾン、SOLU-MEDROL登録商標コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムを含むメチルプレドニゾロン及びデキサメタゾンなどのステロイド;メトトレキサート経口又は皮下などのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤;クロロキニーネ及びヒドロキシクロロキニーネなどの抗マラリア薬;スルファサラジン;レフルノミド;抗インターフェロンアルファ、ベータ又はガンマ抗体、抗腫瘍壊死因子TNFアルファ抗体インフリキシマブレミケード登録商標又はアダリムマブ、抗TNFアルファイムノアドヘシンエタネルセプト、抗TNFベータ抗体、抗インターロイキン2IL2抗体及び抗IL2受容体抗体及び抗インターロイキン6IL6受容体抗体及びアンタゴニストを含む、サイトカイン抗体又はサイトカイン受容体抗体などのサイトカインアンタゴニスト;抗CD11a及び抗CD18抗体を含む抗LFA1抗体;抗L3T4抗体;異種抗リンパ球グロブリン:パンT抗体、好ましくは抗CD3又は抗CD4/CD4a抗体;LFA3結合ドメインを含む可溶性ペプチド国際公開第9008187号1990年7月26日公開;ストレプトキナーゼ;形質転換増殖因子ベータTGFベータ;ストレプトドルナーゼ;宿主のRNA又はDNA;FK506;RS61443;クロラムブシル;デオキシスパガリン;ラパマイシン;T細胞受容体Cohenら米国特許第5114721号;T細胞受容体断片OffnerらScience251430432国際公開第9011294号IanewayNature341482及び国際公開第9101133号;BAFF抗体及びBR3抗体及びzTNF4抗体などのBAFFアンタゴニストレビューはMackay及びMackayTrendsImmunol231135を参照;CD40-CD40リガンドに対する遮断抗体例えばDurieらScience261132830MohanらJImmunol154147080及びCTLA4-IgFinckらScience26512257を含む抗CD40受容体又は抗CD40リガンドCD154などのT細胞ヘルパーシグナルを阻害する生物学的製剤;及びT10B9などのT細胞受容体抗体EP340、109が含まれる。本明細書の一部の免疫抑制剤はまた、メトトレキサートなどのDMARDである。本明細書の免疫抑制剤の例として、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、レフルノミド、MMF又はメトトレキサートが挙げられる。CD20抗原又はCD20は、末梢血又はリンパ器官のB細胞の90超の表面に見られる約35kDaの、非グリコシル化リン酸タンパク質である。CD20は正常なB細胞上と悪性B細胞上の両方に提示されるが、幹細胞上には提示されない。文献中のCD20の別名としてBリンパ球制限抗原及びBp35が挙げられる。CD20抗原は、例えばClarkらProcNatlAcadSci821766に記述されている。CD20抗体の例として以下が挙げられる:現在リツキシマブと呼ばれるC2B8リツキサン登録商標/マブセラ登録商標米国特許第5736137号;BiogenIdec社から市販されているY2B8又はイブリツモマブチウキセタンゼバリン登録商標と称されるイットリウム90標識2B8マウス抗体例えば米国特許第5736137号;1993年6月22日に受託番号HB11388でATCCに寄託された2B8;マウスIgG2aB1、別名トシツモマブ、任意で131Iで標識されて131I-B1又はヨウ素I131トシツモマブ抗体BEXXARTMとしてCorixaより市販例えば米国特許第5595721号も参照;マウスモノクローナル抗体1F5例えばPressらBlood69584591及びフレームワークパッチされた又はヒト化1F5を含むそのバリアント例えば国際公開第2003002607号LeungSATCC寄託HB96450;マウス2H7及びキメラ2H7抗体例えば米国特許第5677180号;ヒト化2H7例えば国際公開第2004056312号Lowmanら及び以下に記載のとおり;B細胞の細胞膜のCD20分子を標的とするHUMAX-CD20TM完全ヒト、高親和性抗体Genmabデンマーク;例えばGlennie及びvandeWinkelDrugDiscoveryToday8503510及びCraggらBlood10110451052を参照;国際公開第2004035607号及び国際公開第2005103081号記載のヒトモノクローナル抗体TeelingらGenMabMedarex;米国特許公開第20040093621号Shitaraらに記載のNグリコシド結合複合型糖鎖Fc領域を有する抗体;HB203、HB204、HB2025及びMB2011などのCD20に結合するモノクローナル抗体及び抗原結合断片例えば国際公開第2005000901号Tedderら;CD20に結合する単鎖タンパク質例えば米国特許公開第20050186216号米国特許公開第20050202534号米国特許公開第20050202028号米国特許公開第20050202023号;例えば国際公開第2004103404号及び米国特許公開第20050025764号WatkinsらAppliedMolecularEvolutionIncに記載の例えばAME33TM抗体などのAMEシリーズ抗体及び例えば国際公開第2005070963号AllanらAppliedMolecularEvolutionIncに記載のFc変異体を有するCD20抗体などのCD20結合分子;国際公開第2005016969号及び米国特許公開第20050069545号Carrらに記載のものなどのCD20結合分子;例えば国際公開第2005014618号Changらに記載の二特異性抗体;例えば米国特許公開第20050106108号Leung及びHansenImmunomedicsに記載のヒト化LL2モノクローナル抗体;例えば国際公開第2005044859号及び米国特許公開第20050123546号UmanaらGlycArtBiotechnologyAGに記載のCD20に対するキメラ又はヒト化BLy1抗体;キメラ又はヒト化A20抗体それぞれcA20、hA20などのA20抗体又はそのバリアント及びIMMUN106例えば米国特許公開第20030219433号Immunomedics;及び国際白血球タイピングワークショップ例えばLeukocyteTypingIIIのValentineらから入手可能なモノクローナル抗体L27、G282、931B3、BC1又はNUB2。本明細書における好ましいCD20抗体は、キメラ、ヒト化又はヒトCD20抗体であり、より好ましくはリツキシマブ、ヒト化2H7、キメラ又はヒト化A20抗体Immunomedics、HUMAX-CD20TMヒトCD20抗体Genmab及びCD20に結合する免疫グロブリン/タンパク質TrubionPharmIncである。本明細書におけるリツキシマブ又はリツキサン登録商標という用語は一般に、CD20抗原に対する、米国特許第7381560号AndersonらにおいてC2B8と称される遺伝子操作されたキメラマウス/ヒトモノクローナル抗体を指し、CD20に対する結合能を保持するその断片を含む。非ステロイド性抗炎症薬又はNSAIDの例としては、アスピリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フルビプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、フェニルブタゾン、ジフロフェナク、ケトプロフェン、ベノリラート、メフェナム酸、メトトレキサート、フェンブフェン、アザプロパゾン;セレコキシブCELEBREX登録商標などのCOX2阻害剤;431Hピラゾール1イルベンゼンスルホンアミド、バルデコキシブベクストラ登録商標、メロキシカムMOBIC登録商標、GR253035GlaxoWellcome;及びMK966MerckSharpDohmeが挙げられ、これらの塩及び誘導体なども含まれる。好ましくは、これらはアスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン又はトルメチンである。コルチコステロイドは、ステロイドの一般的な化学構造を有し、天然のコルチコステロイドの効果を模倣又は増大する複数の合成又は天然物質の任意のものを指す。合成コルチコステロイドの例として、プレドニゾン、プレドニゾロンSOLU-MEDROL登録商標コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムなどのメチルプレドニゾロンを含む、デキサメタゾン又はデキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン及びベタメサゾンが含まれる。本明細書における好ましいコルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン又はデキサメタゾンである。医薬は、関節の破壊又はその症状又は副作用を治療する活性剤である。薬学的製剤という用語は、1又は複数の活性成分の生物学的活性が有効になるような形態の、その製剤を投与する患者にとって許容不能な毒性を有する追加成分を含有しない調製物を指す。このような製剤は無菌性である。無菌的製剤は、無菌すなわち一切の微生物とその胞子を含まない。安定製剤は、例えば2~8°Cの所期の保存温度で、その製剤に含まれるすべてのタンパク質の物理的安定及び/又は化学的安定及び/又は生物学的活性が基本的に維持されるものを指す。好ましくは、製剤の物理的及び化学的安定並びにその生物学的活性は保存に際し基本的に維持される。保存期間は一般に製剤の所期の有効期間に基づき選択される。さらに、製剤は好ましくは冷凍例えば-20°Cまでと解凍後、例えば1又は複数サイクルの冷凍解凍後も安定である。タンパク質の安定性を測定する様々な分析法が当分野で利用可能であり、例えばPeptideandProteinDrugDelivery247301VincentLee版MarcelDekkerIncNewYorkNewYorkPubs及びJonesAAdvDrugDeliveryRev102990などに検討されている。安定性は、選択した期間の間、選択した温度で測定可能である。安定性は、多種多様な方法で質的及び/又は量的に評価可能であり、凝集形成評価例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して濁度を測定、及び/又は目視による;カチオン交換クロマトグラフィー又はキャピラリーゾーン電気泳動を使用して電荷不均一性を評価;SDS-PAGE分析による減少抗体とインタクト抗体の比較;抗体の生物学的活性又は抗原結合機能の評価などが含まれる。安定剤は、本明細書では薬学的製剤を安定化させる賦形剤又は2種類以上の賦形剤の混合物を指す。例えば安定剤は、冷凍-解凍又は他の熱誘導による製剤の不安定化を回避できる。本明細書における例示的な安定剤として、界面活性剤及びアルギニン又はメチオニンなどのアミノ酸及びその誘導体が含まれる。本明細書で使用される界面活性剤という用語は薬学的に許容可能な表面活性剤を示す。本発明の製剤では、界面活性剤の量は、重量/容積で表される百分率で記述される。最も一般的に使用される重量/容積の単位は、mg/mLである。薬学的に許容可能な界面活性剤の適切な例として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンステアリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル例えばポリオキシエチレンモノラウリルエーテル、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテルトリトンX、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体ポロクサマー、プルロニック及びドデシル硫酸ナトリウムSDSが挙げられる。最も適切なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート20TWEEN20登録商標というトレードマークで販売及びポリソルベート80TWEEN80登録商標というトレードマークで販売である。最も適切なポリエチレンポリプロピレン共重合体は、プルロニック登録商標F68又はポロクサマー188登録商標という名称で販売されている。好ましいポリオキシエチレンステアリン酸は、MYRJTMというトレードマークで販売されているものである。最も適切なポリオキシエチレンアルキルエステルは、BRIJTMというトレードマークで販売されているものである。最も適切なアルキルフェノールポリオキシエチレンエーテルは、トリトンX登録商標という商品名で販売されている。本明細書で使用されるバッファーという用語は、その酸/塩基共役成分の作用によりpHの変化に抗する、薬学的に許容可能なバッファーを示す。製剤のpHは、5から7の範囲、例えば5.5から6.5でよく、最も好ましくはpH約6であり、使用されるバッファーは製剤のこのような所望のpHを達成する。本発明の薬学的に許容可能な適切なバッファーは、限定ではなく、ヒスチジンバッファー、クエン酸バッファー、グルコン酸バッファー、コハク酸バッファー、酢酸バッファー、グリシルグリシン及び他の有機酸バッファー及びリン酸バッファーを含む。好ましいバッファーは、Lヒスチジン又はLヒスチジンとLヒスチジン塩酸塩の混合物を含み、当業者に既知の等張剤と酸又は塩基を用いた潜在的なpH調節を用いる。最も好ましいのはヒスチジンである例えばLヒスチジン。等張のとは、対象となる製剤がヒトの血液と基本的に同じ浸透圧を有することを意味する。等張製剤は、一般に約250から350mOsmの浸透圧を有する。等張性は、例えば蒸気圧型又は氷凍型浸透圧計を使用して計測できる。本発明の液体製剤又は水性製剤は、少なくとも約2から約8°Cの温度で液体である製剤を示す。凍結乾燥製剤という用語は、製剤を凍結乾燥後、例えば市販のフリーズドライ装置などの当分野で既知の任意のフリーズドライ法を使用して凍結物から氷を昇華させた製剤を示す。このような製剤は、水、注射用無菌水、生理食塩水などの適切な希釈液中に再溶解でき、対象に投与するのに適切な再溶解液体製剤を作ることができる。ヒアルロナン略称HA、ヒアルロン酸又はヒアルロネートとも呼ばれるは、陰イオン性の非硫酸化グリコサミノグリカンであり、結合、上皮及び神経組織に広く分布する。ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸を分解する酵素である。ヒトでは、HYALPI偽遺伝子、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4及びPH20/SPAM1を含む6種類の関連遺伝子がある。本明細書ではヒアルロニダーゼという用語はHYAL1などの酸活性酵素及びPH20などの中性活性酵素を包含する。また、グリコシルホスファチジルイノシトールアンカーの有無にかかわらず酵素を含み;好ましくは、ヒアルロニダーゼは可溶性であるか又はアンカーをもたない。ヒアルロニダーゼは、治療薬の皮下投与を円滑にし、間質の粘性を低下させ、SC投与量の増加を可能にし、及び/又は別の注射薬の吸収及び分散を増大させるために薬学的製剤に含有されうる。本明細書における薬学的製剤中のヒアルロニダーゼ酵素は、製剤中の抗IL6R抗体の分子結合性に対する有害作用がないのが特徴であり、抗IL6R抗体の全身の血行路への送達を改変するが、全身的に吸収される抗IL6R抗体の治療効果を提供しうる又はこれに寄与しうるいかなる特性ももたない。本発明のヒアルロニダーゼに関しては、国際公開第2004078140号、国際公開第2006091871号及び米国特許第7767429号も参照されたい。EU国で承認されているヒアルロニダーゼ製品にはHYALASE登録商標が含まれる。米国で承認されている動物由来のヒアルロニダーゼ製品としてVITRASETM、HYDRASETM及びAMPHADASETMが挙げられる。本明細書における好ましいヒアルロニダーゼは、組換えヒトPH20である。組換えヒトPH20略称rHuPH20は、切断されたヒトPH20アミノ酸配列を有する可溶性の中性pH活性酵素を指す。これは、分泌のプロセス中にN末端から除去される35アミノ酸シグナルペプチドを用いて、一部のウシヒアルロニダーゼ調製物に見られるN末端アミノ酸配列が得られるように合成されうる。好ましくは、本明細書のrHuPH20は、CAS登録番号757971587で入手可能な、又は参照により本明細書に明白に組み入れられる米国特許第7767429号に記載のアミノ酸配列を有し、分子量は約61kDaである。また、FrostGIRecombinanthumanhyaluronidaseanenablingplatformforsubcutaneousdrugandfluidadministrationExpertOpiniononDrugDelivery4427440も参照されたい。本明細書では、この用語はHalozymeTherapeuticsIncより市販されているrHuPH20HYLENEX登録商標を包含する。皮下投与デバイスは、シリンジ、注射器、輸液ポンプ、注射ペン、無針器具、パッチ送達システムなどのデバイスを指し、皮下経路で薬物又は薬学的製剤を投与するようにされているか設計されている。一実施態様では、デバイスは約0.9mL、1.8mL又は3.6mLの薬学的製剤を投与する。添付文書は、治療薬の市販用パッケージに通例として同封される使用説明書を指すのに用いられ、適応、用途、用法、用量、禁忌、その製品と併用される他の治療薬に関する情報及び/又はこのような治療薬の使用に関する警告などが記載される。本明細書では、線維性疾患は器官及び/又は組織に過剰な線維性結合組織が形成される疾患を指す。本明細書における線維性疾患の例として、全身性硬化症強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、熱傷瘢痕、肝線維症、肝硬変、肺高血圧症、突発性肺線維症、IPFを含む肺線維症、心臓性線維症、腎線維症、肝線維症などが挙げられる。一実施態様では、線維性疾患は全身性硬化症である。全身性硬化症SSc又は強皮症は、複雑かつ不均一な疾患であり、皮膚及び組織の線維症、血管変性及び自己抗体対様々な細胞性抗原といった主要な特徴を伴う。全身性硬化症の臨床的症状は、皮膚の限定的病変から重篤な内臓の機能不全にまで渡りうる。内臓病態はこの疾患の罹患率の主要因であり、最も頻繁に関与する臓器に腎臓、食道、心臓及び肺がある。一般的に認められているSSc分類のサブグループには、限局性皮膚SSclcSSc及び広汎性皮膚SScdcSScの2種類がある。GabrielliらMechanismsofdiseaseSclerodermaNEnglJMed36019892003。一実施態様では、全身性硬化症の患者は、アメリカリウマチ学会ACR、旧アメリカリウマチ協会の全身性強皮症分類基準に従い以下に基づいて分類される:主要指標:近位の広汎な躯幹の硬化症皮膚の硬化、厚化及び非圧痕性硬化;及び副次指標:1強指症手及び/又は足の指のみ、2指尖陥凹性瘢痕又は手指の腹部の欠損髄pulp欠損及び3両側下肺野線維症などであり、全身性硬化症患者は主要指標又は3つの副次指標のうち2つを満たす必要がある。アメリカリウマチ協会診断及び治療基準委員会、強皮症基準小委員会の全身性硬化症強皮症予備分類基準ArthritisRheum2358190を参照されたい。II.抗IL6R抗体の産生本発明の方法及び製造品は、ヒトIL6Rに結合する抗体を使用するか、又は組み込む。抗体の産生又はスクリーニングに使用されるIL6R抗原は、例えば所望のエピトープを含む可溶性のIL6R又はその一部分例えば細胞外ドメインでありうる。あるいは、又は加えて、細胞表面にIL6Rを発現している細胞を使用して抗体を産生又はスクリーニングしてもよい。抗体産生に有用なIL6Rの他の形態は、当業者には明らかであろう。一実施態様では、抗体は抗体断片であり、このような様々な断片は上述されている。別の実施態様では、抗体はインタクト又は全長抗体である。重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列により、インタクトな抗体を異なるクラスに割り当てることができる。インタクト抗体の5つの主要クラスはIgA、IgD、IgE、IgG及びIgMであり、このうちいくつかはさらに、例えばIgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及びIgA2などのサブクラスアイソタイプに分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、μと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造と3次元構造は周知である。好ましい実施態様では、抗IL6R抗体はIgG1又はIgM抗体である。抗体産生法は既知であり、その例は本明細書の定義のセクションで述べた。好ましい実施態様では、抗体はキメラ、ヒト化又はヒト抗体又はその抗原結合断片である。好ましくは抗体はヒト化全長抗体である。抗体とIL6Rの結合を決定する様々な技法が利用可能である。あるアッセイは、酵素結合免疫吸着測定法ELISAであり、ヒトIL6Rとの結合能を評価する。例えば米国特許第5795965号を参照されたい。このアッセイにより、IL6R例えば組換えsIL6Rでコーティングしたプレートを抗IL6R抗体を含むサンプルと共にインキュベートし、抗体のsIL6Rとの結合を決定する。好ましくは、抗IL6R抗体は、例えばIL6とIL6Rの結合を阻害することにより、IL6活性を中和する。このような阻害を評価する例示的方法は、例えば米国特許第5670373号及び同第5795965に開示されている。この方法によると、抗体がIL6RをIL6と奪い合う能力が評価される。例えば、プレートをIL6R例えば組換えsIL6Rでコーティングし、標識されたIL6と抗IL6R抗体を含むサンプルを加え、抗体が標識されたIL6とIL6Rの結合を阻害する能力を測定する。米国特許第5795965号を参照されたい。あるいは、又は加えて、TagaらJExpMed166967の方法に従って、IL6と膜結合型IL6Rの結合を識別する。IL6依存性ヒトT細胞白血病KT3株を使用して中和活性を確認するアッセイも利用可能であり、米国特許第5670373号及びShimizuらBlood721826を参照されたい。本明細書における抗IL6R抗体の非限定的な例として、PM-1抗体HirataらJImmunol14329002906、AUK12-20、AUK64-7及びAUK146-15抗体米国特許第5795965号並びにそのヒト化バリアント、例えばトシリズマブが挙げられる。米国特許第5795965号を参照されたい。本発明で使用される再形成されたヒト抗体の好ましい例として、ヒト化又は再形成された抗インターロイキンIL6受容体抗体hPM-1又はMRAが挙げられる米国特許第5795965号参照。本発明の抗体は、好ましくは、その重鎖と軽鎖をコードする核酸配列で形質転換された宿主細胞内で組換え産生される例えば宿主細胞は1又は複数のベクター内の核酸で形質転換されている。好ましい宿主細胞は、哺乳動物細胞であり、最も好ましくはチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞である。III.薬学的製剤本発明に従って使用される抗体の治療製剤は、所望の純度の抗体を任意の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は安定剤と混合して調製し、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されるRemingtonsPharmaceuticalSciences16版OsolAEd。許容可能な担体、賦形剤又は安定剤は、利用される用量及び濃度でレシピエントに無害であり、以下が挙げられる:リン酸、クエン酸及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸やメチオニンなどの酸化防止剤;オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3ペンタノール;及びmクレゾールなどの保存料;低分子量約10残基未満のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖、二糖及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体例えばZnタンパク質錯体;及び/又はTWEENTM、プルロニックTM又はポリエチレングリコールPEGなどの非イオン性界面活性剤。本明細書の製剤はまた、必要に応じて1より多い活性化合物、好ましくは互いに有害作用を及ぼさない相補的活性を有する化合物を含有しうる。このような医薬の種類及び有効量は、例えば、製剤中に存在する抗体の量及び対象の臨床パラメーターによる。例示的なこのような医薬が以下に記載される。活性成分はまた、例えばコアセルベーション法又は界面重合法などにより調製されるマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリマイクロカプセル中に、コロイド状薬剤送達システム例えばリポソーム、アルブミン微粒子、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル又はマクロエマルジョンで捕捉されうる。このような技法はRemingtonsPharmaceuticalSciences16版OsolAEdに開示されている。徐放調整剤が調製されうる。徐放調整剤の適切な例として、抗体を含む固体疎水性ポリマーの反透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは例えばフィルム又はマイクロカプセルなどの成形品の形態をとる。徐放マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル例えばポリ又はポリ、ポリ乳酸米国特許第3773919号、Lグルタミン酸とγエチルLグルタミン酸共重合体、非分解性エチレンビニルアセテート、LUPRONDEPOTTM酪酸グリコール酸共重合体及びリュープロリド酢酸塩で構成される注射用微粒子などの分解性酪酸グリコール酸共重合体及びポリD3ヒドロキシ酪酸が含まれる。インビボで使用される製剤は無菌でなければならない。これは滅菌濾過膜で濾過することにより容易に達成できる。一実施態様では、本発明の抗IL6R抗体含有液体製剤は、高濃度の抗IL6R抗体、好ましくは50から300mg/mL、より好ましくは100から300mg/mL、さらに好ましくは120から250mg/mL、さらに好ましくは150から200mg/mL、例えば約180mg/mLの抗IL6R抗体を含有する。一実施態様では、高濃度の抗IL6R抗体製剤は、アルギニン及び/又はメチオニンを安定剤又は賦形剤としてその製剤中に含有する。本発明ではアルギニンが使用されるので、アルギニン化合物自体、その誘導体及びその塩のいずれかが使用されうる。Lアルギニン及びその塩が好ましい。本発明ではメチオニンが使用されるので、メチオニン化合物自体、その誘導体及びその塩のいずれかが使用されうる。Lメチオニン及びその塩が好ましい。本発明の抗体含有液体製剤がアルギニンを含有するがメチオニンを含有しない場合、アルギニンの濃度は好ましくは50から1500mM、より好ましくは100から1000mM、さらに好ましくは200から700mMである。本発明の抗体含有液体製剤がアルギニンとメチオニンを含有する場合、アルギニンとメチオニンの総濃度は、例えば好ましくは50から1200mM、好ましくは、アルギニン濃度は40から1000mMでありメチオニン濃度は10から200mM;さらに好ましくは、アルギニン濃度は50から700mMでありメチオニン濃度は10から100mM;さらに好ましくは、アルギニン濃度は100から300mMでありメチオニン濃度は10から50mMである。バッファー溶液は、溶液のpHを維持する物質である緩衝剤を使用して調製される。バッファー溶液は、溶液のpHを維持する物質である緩衝剤を使用して調製される。本発明の高濃度の抗体含有液体製剤の製剤pHは、好ましくは5から7、より好ましくは5.5から6.5、最も好ましくはpH6である。本発明で使用されうるバッファー剤は、この範囲でpH調節が可能かつ薬学的に許容可能なものである。このようなバッファー剤は当業者には既知であり、その例として、リン酸塩ナトリウム又はカリウム及び炭酸水素ナトリウムなどの無機塩;クエン酸塩ナトリウム又はカリウム、酢酸ナトリウム及びコハク酸ナトリウムなどの有機塩;およびリン酸、カルボン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸及びグルコン酸などの酸が挙げられる。さらに、トリスバッファー、MES、MOPS及びHEPESなどのGood’sバッファー、ヒスチジン例えばヒスチジン塩酸塩及びグリシンも使用可能である。バッファーは、好ましくはヒスチジンバッファーまたはグリシンバッファーであり、ヒスチジンバッファーが特に好ましい。バッファー溶液の濃度は、通常は1から500mM、好ましくは5から100mM、さらに好ましくは10から20mMである。ヒスチジンバッファーを使用する場合、バッファー溶液は、好ましくは5から25mM、さらに好ましくは10から20mMの濃度のヒスチジンを含有する。本発明の製剤はさらに、界面活性剤を含有しうる。界面活性剤の典型例には非イオン性界面活性剤が含まれ、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノパルミテートなどのソルビタン脂肪酸エステル;グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノミリステート及びグリセロールモノステアレートなどのグリセリン脂肪酸エステル;デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリル時ステアレート及びデカグリセリルモノリノレアートなどのポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート及びポリオキシエチレンソルビタントリステアレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート及びポリオキシエチレンソルビトールテトラオレエートなどのポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリルモノステアレートなどのポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールジステアレートなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテルなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル;ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋などのポリオキシエチレン蜜蝋誘導体;ポリオキシエチレンラノリンなどのポリオキシエチレンラノリン誘導体;ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、例えばポリオキシエチレンオクタデカンアミドなどのHLB6から18の界面活性剤;陰イオン界面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム及びオレイル硫酸ナトリウムなどの炭素数10~18のアルキル基を有するアルキル硫酸塩;ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウムなどの、付加エチレンオキシドユニットの平均モル数は2から4でありアルキル基の炭素原子の数は10から18のポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩;スルホサクシネートラウリルナトリウムなどの炭素数8~18のアルキル基を有するアルキルスルホサクシネート塩;レシチン及びグリセロリン脂質などの天然の界面活性剤;スフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質;および炭素数12~18のショ糖エステルがある。これらの界面活性剤は、本発明の製剤に単独で、または2より多いこれらの界面活性剤を組み合わせて添加されうる。好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルであり、特に好ましくはポリソルベート20、21、40、60、65、80、81及び85並びにプルロニックタイプの界面活性剤であり、最も好ましくはポリソルベート20及び80並びにプルロニックF-68ポロクサマー188である。本発明の抗体製剤に添加される界面活性剤の量は、通常0.0001から10w/v、好ましくは0.001から5、より好ましくは0.005から3である。一実施態様では、本発明の製剤は、a抗IL6受容体抗体;bバッファー剤例えばヒスチジンバッファーc安定剤として1または複数のアミノ酸例えばアルギニン及び/又はメチオニン;およびd1または複数の界面活性剤を含む。一実施態様では、製剤はさらに、1または複数のヒアルロニダーゼ例えばrHuPH20を、製剤の投与量を増加すること及び/又は皮下投与された抗IL6R抗体がその製剤で治療される患者の全身の血行路に吸収されるのを増進することを可能にする量で含む。本発明のこの実施態様によると、約100mg/mLから約300mg/mL例えば180mg/mLの量の抗IL6R抗体例えばトシリズマブおよび約1,400から約1,600U/mL例えば約1,500U/mLの量のヒアルロニダーゼ酵素を含有する薬学的組成物が提供される。好ましくは、組成物はさらに、バッファー例えばバッファーはヒスチジンであり、pH5.5から6.5及び/又は1または複数の安定剤例えばメチオニン、アルギニン及びポリソルベートを含む。製剤中のヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、同時投与される抗IL6R抗体の分散と吸収が増進されるように適切な量とされる。ヒアルロニダーゼ酵素の有効量は、好ましくは約1,000から16,000U/mlであり、推定比活性100,000U/mgに基づき約0.01mgから0.15mgのタンパク質に対応する。製剤中のヒアルロニダーゼ酵素の好ましい濃度は約1,400U/mLから1,600U/mL、より好ましくは約1,500U/mLの濃度である。ヒアルロニダーゼ酵素は、動物又はヒト試料由来でよく、又は組換えDNA技術に基づき作製されうる。最も好ましくは組換えヒトPH20rhPH20である。好ましくは製剤は等張性である。IV.抗IL6R抗体の治療用途一実施態様では、本発明は患者のIL6媒介疾患を治療する方法であって、抗IL6受容体IL6Rを該患者に皮下投与することを含み、抗IL6R抗体は1用量当たり162mgの固定用量として例えば毎週、2週ごと又は10日ごと投与される方法を提供する。ここで治療されるIL6媒介疾患の例として、以下の疾患が挙げられる:自己免疫疾患、骨粗鬆症、新生物、老化、関節リウマチRA、全身性JIAsJIA及び多関節型JIApcJIAを含む若年性突発性関節炎JIA、乾癬性関節炎、キャッスルマン病、クローン病、多発性骨髄腫、リウマチ性多発筋痛症、糸球体腎炎、形質細胞種又は形質細胞増加症、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、高グロブリン血症、貧血、メサンギウム増殖性腎炎などの腎炎、癌性悪液質を含む悪液質、腫瘍、T細胞媒介疾患例えばブドウ膜炎、慢性甲状腺炎、遅延型過敏症、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎、ループス腎炎及び全身性紅斑性狼瘡を含むループス、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵炎、乾癬、変形性関節症、成人スチルス症、中皮症、血管炎、島移植例えば膵島移植、心筋梗塞心不全、虚血誘発性重症不整脈、心移植、前立腺癌、脈絡膜新生血管例えば加齢性黄斑新生症、突発性脈絡膜新生血管、近視性脈絡膜新生血管、突発性脈絡膜新生血管、筋萎縮症、慢性拒絶症、眼球炎症性疾患例えば汎ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、眼球の炎症、視神経炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、術後の炎症、移植片対宿主病GVHD、全身性硬化症などの線維性疾患、巨細胞性動脈炎GCA、強直性脊椎炎及び高安動脈炎TA、結節性動脈炎。一実施態様では、IL6媒介疾患は、関節リウマチである。一実施態様では、IL6媒介疾患は、若年性突発性関節炎JIAである。一実施態様では、IL6媒介疾患は、全身性JIAsJIAである。一実施態様では、IL6媒介疾患は、多関節型JIApcJIAである。一実施態様では、IL6媒介疾患は、全身性硬化症である。一実施態様では、IL6媒介疾患は、巨細胞性動脈炎GCAである。一実施態様では、IL6媒介疾患は、乾癬性関節炎である。一実施態様では、IL6媒介疾患は、ブドウ膜炎である。一実施態様では、治療される患者は関節リウマチを有し、このような患者には不十分なDMARDレスポンダー、不十分なTNF阻害剤レスポンダー、メトトレキサートMTXを未使用または中断した患者、活動性疾患を有する患者、中等度から重度のRA患者などが含まれる。一実施態様では、方法は、トシリズマブを患者に皮下投与することにより患者の関節リウマチを治療することを含み、トシリズマブは1用量当たり162mgの固定用量として毎週または2週ごとに投与される。患者は、メトトレキサートなどの1または複数の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬DMARDを追加して治療されうる。本発明はまた、抗IL6R抗体162mgの固定用量を2週ごとに患者に皮下投与することにより関節リウマチRA患者の構造的関節破壊の進行を抑制する方法に関する。この方法によると、構造的関節破壊は第24週又は6か月及び/又は第48週又は1年で評価し、例えば抗IL6R抗体で治療されていない患者と比較して進行が抑制されていることが判明する。本発明はさらに、患者のIL6媒介疾患RAなどを治療する方法であって、抗IL6R抗体例えばトシリズマブ及びヒアルロニダーゼ酵素例えばrhPH20を患者に皮下投与することを含み、抗IL6R抗体は1用量当たり324mg又は648mgの固定用量で投与される方法を提供する。好ましくは、固定用量は、4週ごと又は1月に1度投与される。抗IL6R抗体とヒアルロニダーゼ酵素を共調製又は組み合わせて単一の薬学的組成物とし、患者に皮下投与してよい。本発明によると、抗IL6R抗体はHuPH20などのヒアルロニダーゼ酵素と共に投与されうる。HuPH20の最終用量は投与される製剤量による。投与されるヒアルロニダーゼの例示的用量の範囲は1,000から10,000Uであり、例えば約1,350U、約2,700Uまたは約5,400Uである。例えば、1,350UのHuPH20は0.9mLで、2,700UのHuPH20は1.8mLで、又は5,400UのHuPH20は3.6mLで投与される。抗IL6R抗体とヒアルロニダーゼ酵素は、同時または順次、同じ又は別の製剤で投与されうる。好ましくは抗体と酵素は共調製され、例えば単一のSC投与デバイスを介し同時に投与される。一実施態様では、抗IL6R抗体例えばトシリズマブは、若年性突発性関節炎JIA患者にJIA治療に有効な量で皮下投与される。一実施態様では、患者は全身性JIAsJIAを有する。このようなsJIA患者は、患者体重≧30キログラムの場合は毎週162mgの抗体例えばトシリズマブで、患者体重<30キログラムの場合は10日ごと±1日に162mgの抗体例えばトシリズマブで治療されうる。代替の実施態様では、体重<30キログラムのsJIA患者は、毎週または2週ごとに162mgの抗体例えばトシリズマブで治療される。さらに別の実施態様では、体重<30キログラムのsJIA患者は、毎週108mgの抗体例えばトシリズマブで治療される。別の実施態様では、患者は多関節型pcJIAを有する。このような患者は2週ごとに162mgの抗体例えばトシリズマブで治療されうる。別の実施態様では、抗IL6R抗体は、全身性硬化症などの線維性疾患患者に線維性疾患治療に有効な量で皮下投与される。疾患が全身性硬化症の場合、プラセボと比較して、皮膚硬化の改善例えば修正Rodnan皮膚スコアmodifiedRodnanskinscoremRSSで評価される、身体機能の改善例えば強皮症の健康評価質問票を用いた機能障害指数HAQ-DIで評価される及び/又は臓器破壊の進行の遅滞などがもたらされうる。全身性硬化症などの線維性疾患の治療では、抗体例えばトシリズマブは、1用量当たり162mgの固定用量として、例えば毎週又は2週ごとに投与されうる。別の実施態様では、抗IL6R抗体は、巨細胞性動脈炎GCAを治療するためCGA治療に有効な量で皮下投与される。抗体は、1用量当たり162mgの固定用量として例えば毎週又は2週ごとにGCA患者に投与されうる。GCA患者はさらに、初回短コースをコルチコステロイドで治療されうる。GCAのこのような治療は、GCAの兆候及び症状を低減、臨床的寛解を維持、及び/又はGCA患者のコルチコステロイド使用を低減又は中止しうる。本明細書のGCAは、任意で成人患者の新規発症GCA及び難治性GCAを包含する。本明細書の全方法の一実施態様では、抗IL6R抗体任意でヒアルロニダーゼ酵素と共調製される以外のいかなる医薬もIL6媒介疾患の治療対象に投与されない。本明細書のいずれかの方法の別の実施態様では、疾患を治療する追加の1または複数の有効な量の薬物を抗IL6R抗体と共に投与してよい。追加の薬物は、1または複数の医薬であってよく、例として、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬NSAID、疾患修飾性抗リウマチ薬DMARD、メトトレキサートMTX、抗B細胞表面マーカー抗体、抗CD20抗体、リツキシマブ、TNF阻害剤、コルチコステロイド及び共刺激修飾因子、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。このような追加の薬物の例として以下のものが挙げられる:ミトキサントロンノバントロン登録商標などの免疫抑制剤、メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシル、レフルノミド及びアザチオプリン、静脈内免疫グロブリンガンマグロブリン、リンパ球枯渇療法例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、CAMPATHTM抗体、抗CD4、クラドリビン、自己反応性B細胞のIg受容体に特異的に識別される脱免疫された自己反応性抗原またはその断片を有する少なくとも2つのドメインを有するポリペプチドコンストラクト国際公開第200368822号、全身照射法、骨髄移植、インテグリンアンタゴニスト又は抗体例えばGenentechから市販されているエファリズマブ/ラプティバ登録商標などのLFA-1抗体又はBiogenから市販されているナタリズマブ/アンテグレン登録商標などのアルファ4インテグリン抗体、又は上述のものなど、コルチコステロイドなどのステロイド例えばプレドニゾロン、注射用SOLU-MEDROL登録商標コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムなどのメチルプレドニゾロン、低用量プレドニゾンなどのプレドニゾン、デキサメタゾン又はグルココルチコイドの、例えば関節注射による、全身コルチコステロイド治療を含む、非リンパ球枯渇免疫抑制治療例えばMMF又はシクロスポリン、スタチンクラスのコレステロール降下薬セリバスタチンバイコールTM、フルバスタチンレスコールTM、アトルバスタチンリピトールTM、ロバスタチンメバコールTM、プラバスタチンプラバコールTMおよびシンバスタチンゾコールTMを含む、エストラジオール、テストステロン任意増量で;StuveらNeurology8290301、アンドロゲン、ホルモン補充療法、TNF-アルファに対する抗体などのTNF阻害剤、DMARD、NSAID、プラズマフェレーシス又は血漿交換療法、トリメトプリムスルファメトキサゾール合剤バクトリムTM、セプトラTM、ミコフェノール酸モフェチル、H2ブロッカー又はプロトンポンプ阻害剤潜在的に潰瘍発生性の免疫抑制療法の使用中、レボチロキシン、シクロスポリンA例えばサンディミュン登録商標、ソマタスタチンアナログ、DMARD又はNSAID、抗体などのサイトカインアンタゴニスト、抗代謝産物、免疫抑制剤、リハビリテーション手術、放射性ヨウ素、甲状腺摘除術、BAFF又はBR3抗体またはイムノアドヘシンなどのBAFFアンタゴニスト、抗CD40受容体又は抗CD40リガンドCD154、リツキシマブ又はオファツムマブなどの抗CD20抗体を含むB細胞アンタゴニスト又は抗体;rHUIL-1RaAnakiraAmgenSynergenおよびチアプロフェン酸I-1B阻害剤HoechstなどのIL1ブロッカー;およびCTLA-4-Ig融合タンパク質オレンシア登録商標アバタセプトBristolMyersSquibbなどの共刺激修飾因子;エンリロマブ抗ICAM-1モノクローナル抗体;CDO855クラスIIMHC複合体の一領域に特異的に結合するヒト化抗体、Celltech;CH3298Chiroscience;アセメタシンMerck;GW353430抗CD23モノクローナル抗体、GlaxoWellcome;GR252025COX02阻害剤、GlaxoWellcome;4162W94抗CD4ヒト化抗体;GlaxoWellcome;アザチオプリンDMARD、GlaxoWelcome;ペニシラミン及びフェノプロフェンEliLilly;他。第2または追加の薬物が、非生物学的DMARD、NSAID及びコルチコステロイドからなる群より選ばれうる。本発明に記載のこれらの追加の薬物は、通常は上記で使用の用量及び投与経路にて使用されるか、又はこれまで使用された用量の約1から99の用量で使用される。このような追加の薬物を使用する場合は、好ましくは、特に第1の医薬を含む初回投与後の投与において、第1の医薬が不存在の場合よりも低用量で使用し、その使用による副作用をなくすか又は低減する。追加の薬物の併用投与は、別の製剤または単一の医薬製剤を使用しての共投与同時投与及び順を問わず連続投与することを含み、好ましくは、両方又はすべての活性剤医薬がその生物学的活性を同時に発揮する時間がある。一実施態様では、SC用量の投与前又は後、患者はIV投与の抗IL6R抗体で治療されうる。V.製造品本発明の別の実施態様では、上述のIL6媒介疾患の治療に有用な材料を含む製造品が提供される。本発明は特に、固定用量の抗IL6受容体IL6R抗体を患者に送達する皮下投与デバイスを備える製造品を提供し、ここで固定用量は162mg、324mgおよび648mgの抗IL6R抗体からなる群より選ばれる。好ましくは抗IL6R抗体はトシリズマブである。好ましくは、デバイス内の抗体濃度は150から200mg/mL、例えば180mg/mLである。シリンジ内の抗体は、好ましくはバッファー例えばヒスチジン、pH6と他の賦形剤メチオニン、アルギニン及びポリソルベート中で処方し、シリンジ内で安定した薬学的製剤となるようにする。rHuPH20などのヒアルロニダーゼを例えば約1,400U/mLから約1,600U/mL例えば約1,500U/mLの量で製剤中に含有してよい。デバイスは、0.9mL、1.8mLまたは3.6mLの製剤を対象に送達しうる。SC送達に適切なデバイスとして、プレフィルドシリンジを含むシリンジ;注射器例えばINJECT-EASETM及びGENJECTTMなどのデバイス;輸液ポンプ例えばAccu-ChekTM;注射ペンGENPENTMなど;無針デバイス例えばMEDDECTORTM及びBIOJECTORTM;自動注射器、皮下パッチ送達システムなどが挙げられる。製造品はさらに、対象のIL6媒介疾患例えばRAを治療するための使用説明を記載した添付文書を含んでよく、使用説明は、本明細書に記載の抗体を使用する治療がIL6媒介疾患を治療することと、例えばRA患者の構造的関節破壊の進行を抑制しうることを表す。本発明のさらなる詳細は、以下の非限定的な実施例に例示される。本明細書のすべての引用の開示は、参照により本明細書に明白に組み入れられる。実施例1抗IL6R抗体の皮下SC投与固定用量を決定する臨床試験毎週皮下投与されるSCQW162mgの抗IL6R抗体トシリズマブ、TCZは、健常人の第1相2試験WP18097およびBP22065、日本人RA患者の第1/2相1試験MRA227および白人RA患者の第1b相1試験NP22623を含む第1/2相4試験の結果に基づき選択した。これらSC試験および比較データを得た4試験のさらなる詳細を表1に示す。これらの試験では、180mg/mLのTCZを含むがヒアルロニダーゼは含まないTCZ製剤を使用した実施例4の表2参照。日本人RA試験MRA227では、全患者32を3試験アームのいずれかに無作為に割り付けた:81mgSCQ2W/QW、162mgSCQ2Wおよび162mgSCQW。白人RA試験NP22623では、全29人の患者を2治療アームのいずれかに無作為に割り付けた:162mgSCQ2WN=15および162mgSCQWN=14。RA患者の2試験の観察データを基に用量根拠を構築した。この162mgQW用量レジメンの選択は、3つの主要素から導かれた:sIL6R結合TCZ複合体TCZの作用機構のPDバイオマーカー;NishimotoらBlood11239593964は、他の試験SC用量レジメンと比べて162mgQWでより高速かつ大幅に増加する図1。CRPは、他の試験SC用量レジメンと比べて162mgQWでより高速かつ一貫して減少する図2。SC治療アームの安全性プロフィールは、互いに、又は8mg/kgIVQ4Wとの差異はないと考えられる。一般に、試験SC用量レジメンは、MRA227およびNP22623試験で忍容性が良好である。特筆すべきは、SC治療アームにおいて死亡はなく、SAEは1件のみ腎盂腎炎であった。どのSC用量レジメンよりも8mg/kgIVQ4Wの平均曝露AUC、Cmaxが一般に高いので、162mgQWの安全性プロフィールは8mg/kgIVのものと同等であると考えられる図4。sIL6R図1は、SCおよびIVレジメン後のsIL6Rプロフィールを示す。162mgQWを受けるRA患者のsIL6Rプロフィールは、上昇の速度及び大きさにおいて、8mg/kgIVQ4Wで観察されたものと酷似している。他の試験用量レジメン81mgQ2W/QWまたは162mgQ2Wは、8mg/kgIVQ4Wに匹敵するレベルに到達しなかった。CRP図2は、RA患者の162mgSCQWおよび8mg/kgIVQ4W用量レジメン後のCRPプロフィールを示す。162mgQWは、試験SC用量レジメンのなかで最も高速かつ持続性のCRP濃度の減少を見せた。DAS28-ESR疾患活動性DAS28-ESRで測定は、他の試験SC用量レジメンと比べて162mgSCQWがより高速かつ大幅にベースラインから減少すると考えられる図3。安全性:観察データTCZSCの4試験では死亡はなく、1件のSAE81mg用量群の腎盂腎炎が報告されたのみである。健常人またはRA患者の単回または反復SC投与後に観察されたAEは、概ね第3相RAIV試験で観察されたAEの種類および重症度と一致した。NP22623のデータは、162mgのQW用量群とQ2W用量群の間で異なるAEプロフィールを示さなかった。SCTCZを受ける日本人RA患者及び白人RA患者の検査測定値の平均変化は、IVプログラムのRA患者のものと類似していた。162mgQWを受けた日本人RA患者1人に好中球減少が認められ、用量を162mgQ2Wに減少した。81mgQ2Wを受けた患者1人に好中球減少が認められ、第11週の81mgQWへの切替時、その後の投与を行わなかった。SC注射は一般に忍容性が良好であった。SC注射は皮下プラセボ注射より痛みが大きいとは認識されなかった。MRA227試験では、162mgQW群の患者はいずれも抗TCZ抗体陽性ではなかった。低用量群の患者4人は抗TCZ抗体陽性81mgQW/Q2W用量群の全員、TCZ投与前に1人;5人が抗TCZIgE抗体陽性81mgQ2W/QW用量群の患者3人及び162mgQ2W用量群の患者2人であった。抗体試験で陽性だった患者のうち、ベースラインで陽性であった患者1人にグレード1の湿疹が認められたが無関係食物アレルギーと考えられ、患者1人にグレード1の蕁麻疹が認められ、別の患者に注射部位のあざが認められた。抗TCZ抗体検査で陽性だった患者の皮膚及び皮下組織及び全身障害及び投与局所態様クラスのAEは他には報告されなかった。PK-安全性関係MRA227試験及びLRO301試験のSCレジメンとIVレジメン間の定常状態のPKプロフィールをそれぞれ目視検証すると、一般に、162mgQWSCレジメンと比べて8mg/kgIVレジメンの方が高曝露であると考えられる平均AUC、Cmax図4。例外は平均Ctroughであり、162mgQWレジメンのほうが8mg/kgIVよりも高濃度である第15週の26±15μg/mL及び第16週の16±11μg/mL。他の低用量群は定常状態で8mg/kgIVと同等の濃度に達成しなかった。162mgSCレジメンのCtroughの被験者間のばらつきは大きかった58。どのSC用量レジメンよりも8mg/kgIVQ4W用量レジメンが概ね高曝露なので、162mgSCQWの安全性プロフィールは8mg/kgIVQ4Wのものと同様となることが予想される。体重に関わらず全RA患者に単回固定用量162mgQW用量が投与される。このアプローチは、固定用量に対する全域体重に起因しうる曝露差を差し引いても、観察された162mgQW用量レジメンの3カテゴリーCmax、Ctrough及びAUCすべての最高曝露がIVプログラムの記述範囲内にある、という事実に裏付けられる。加えて、このアプローチはIVプログラムの安全性データ分析SAE、AE、臨床検査に裏付けられる。TCZ曝露とクラス別有害事象、特に感染症及び寄生虫症及び皮膚及び皮下組織クラスの最も頻発する有害事象の発生との間に明白な関係はない。TCZの曝露と重篤な有害事象の間に明白な関係はない。曝露の増加に伴い、好中球減少以外には検査結果異常の頻度に明白な増加は見られなかった。TCZ高曝露カテゴリー患者にわずかに高い割合でグレード3以上の好中球減少の事象が認められた。加えて、TCZ高曝露カテゴリーに1件のグレード3の血小板減少の事象が認められた。トリグリセリド、総コレステロール及びLDLコレステロール濃度に関し、TCZ高曝露カテゴリー患者にわずかに高い割合で濃度上昇が認められた。まとめると、これらのデータは固定用量レジメンの使用が許容可能であることを示唆している。まとめると、162mgSCQW用量レジメンは、以下に基づいて選択された:1162mgSCQWのsIL6R結合TCZ複合体が、162mgSCQWでより高速かつ大幅に増加し、試験用量レジメンの8mg/kgIVQ4Wと最も類似していた;2CRPは162mgSCQWの方が他の試験SC用量レジメンよりも速く一貫して減少した:3SC治療アームの安全性プロフィールは、互いに、又は8mg/kgIVQ4Wとの差異はないと考えられる;および48mg/kgIVQ4Wの総曝露がどの試験SC用量レジメンよりも概ね高いことから、162mgSCQWの安全性プロフィールは8mg/kgIVQ4Wと同様のはずである。実施例2SC抗IL6受容体抗体のRA臨床試験これは、1または複数の抗TNF生物学的製剤を含みうるDMARDの安定用量に現在応答不十分である中等度から重度の活動性RA患者に対する、第3相、2アーム、2年、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、実薬対照並行群間多施設協同試験である。一次評価項目は、第24週で評価される。この実施例の全体的デザインを図5に示す。製剤は実施例1のとおりである。スクリーニング来院は、ベースラインの無作為化の来院の前21日までまたは21日を上回る無治療期間を要する場合は56日まで発生しうる。患者の適格性はスクリーニングとベースラインの来院時に決定し、このとき患者を無作為化する。過去の抗TNF治療が失敗した患者数は、母集団全体の約20に制限した。試験参加基準1.年齢≧18歳2.関節リウマチの期間≧6ヶ月、1987年改訂アメリカリウマチ学会ACR、旧アメリカリウマチ協会の分類基準に従い診断する。3.スクリーニングとベースライン時の膨張関節数SJC≧466関節数および圧痛関節数TJC≧468関節数。4.無作為化前に、エタネルセプトを≧2週間、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、アバタセプト又はアダリムマブを≧8週間、アナキンラを≧1週間、中断している。5.ベースライン前に、許容された安定用量のDMARDを少なくとも8週間受けている。6.スクリーニング時、CRP≧1mg/dL10mg/L又はESR≧28mm/hrである。7.ベースライン前に≧4週間の安定用量レジメンにある場合、経口コルチコステロイド≦10mg/日プレドニゾンまたは同等及びNSAID最高推奨量までが許容される。二重盲検期間中、ベースライン来院時、患者は1:1の比率でTCZ162mgSC毎週とプラセボIVQ4WA群、又はTCZ8mg/kgIVQ4WとプラセボSCQWB群のいずれかに無作為化され、24週間の治療を受ける。一次分析は患者全員が第24週に達したときに行う。第24週で全患者は非盲検期間用に以下のとおり再度無作為化される:A群:患者は11:1の比率で再度無作為化され、TCZ162mgSC毎週A1群又は8mg/kgIV4週ごとA2群を受ける。B群:患者は2:1の比率で再度無作為化され、8mg/kgをIVで4週ごとB1群またはTCZ162mgをSCで毎週B2群受ける。二重盲検試験の初回薬物投与に先立ちベースライン来院、患者によるアウトカムおよび有効性評価を24時間以内に行わなければならない必要に応じて72時間まで許可される。第24週と第25週の間に1週間の休薬期間を挟み、第25週に非盲検期間の初回治療を行う。有効性パラメーターはベースライン、第2週、第4週、その後第24週までは4週ごとに、その後第37、49、73、97週、または早期脱落WD来院時に評価する。各治療群は、TCZ投与前に投与を開始された非生物学的DMARD、コルチコステロイド及び/又はNSAIDを使用する背景治療を許可される。NSAID、コルチコステロイド及び/又は非生物学的DMARDの用量は、コア試験期間第24週まで一定でなければならない。しかし、安全性の理由上必要な場合はこれらの治療において減量してよい。有効性評価ACR20アメリカリウマチ学会ACRの結果基準コアセット及び改善の定義は、SJCとTJCの両方、並びに付加的な5つのパラメーター医師による疾患活動性の全般的評価、患者による疾患活動性の全般的評価、患者による疼痛評価、HAQおよび急性期応答CRPまたはESRのうち3つが、ベースラインよりも≧20改善していることを包含する。ACR50の獲得は、同じパラメーターで≧50の改善、ACR70は≧70の改善を必要とする。疾患活動性スコア28DAS28-ESRDAS28は、RA疾患活動性を測定する複合型指標である。この指標には、膨張及び圧痛関節数、急性期応答ESRまたはCRP及び一般的な健康状態が含まれる。本試験ではESRを使用してDAS28スコアを計算する。指標は以下の式を使用して計算する:DAS28=0.56×√TJC280.28×√SJC280.36×lnESR10.014×GH0.96ここでTJC28は28関節の圧痛関節数、SJC28は28関節の膨張関節数、lnは自然対数、ESRは赤血球沈降速度mm/hr及びGHは一般的健康状態、すなわち患者による疾患活動性の全般的評価100-mmVASである。DAS28スケールの範囲は0から10であり、高スコアは疾患活動性が高いことを示す。ACR-ハイブリッドACR-ハイブリッドは、ACRコアパラメーターの改善パーセントとACR20、ACR50またはACR70の状態を組み合わせた測定値である。この実施例に開示の毎週皮下投与SCされるTCZ162mgの治療は、上記の任意1または複数の有効性基準に基づき、4週ごとに静脈内投与IVされるTCZ8mg/kgに匹敵する安全性及び有効性を有すると予想される。実施例3関節破壊の進行を抑制する抗IL6R抗体SCこれは、1または複数の抗TNFα剤を含みうるDMARDに現在応答不十分である中等度から重度の活動性RA患者に対する、第3相、2アーム、2年、無作為化、二重盲検、プラセボ対照並行群間多施設協同試験である。主要評価項目は、第24週で評価される。全体的デザインを図6に示す。スクリーニング来院は、ベースラインの無作為化の来院の前21日までまたは21日を上回る無治療期間を要する場合は56日まで発生しうる。患者の適格性はスクリーニングとベースラインの来院時に決定する。ベースラインで患者を無作為化する。前回の抗TNFα治療が失敗した患者数は、母集団全体の約20に制限した。製剤は実施例1のとおりである。製剤は、プレフィルドシリンジPFS又は自動注射器AIを使用して投与する。TCZQ2W投与この試験では、TCZ162mgを毎週QWではなく2週ごとQ2Wに投与する。162mgSCQWでの応答と比べ、162mgSCQ2Wの方は、以下に記載のように、sIL6R結合TCZ複合体を増加させ、CRP正常化を獲得し、結果としてベースラインからDAS-ESRが低下する低用量のSCオプションであると考えられる。さらに、162mgSCQ2WレジメンのPD応答と予備有効性測定値は、他の試験低用量レジメン81mgQ2W/QWよりも優れている。TCZ作用機構のPDバイオマーカーであるsIL6R複合体は、162mgSCQ2Wでは162mgSCQWよりも増加が少ないが、他の低用量SCレジメン81mgQ2W/QWと比べて大幅に増加する図1。CRP正常化が162mgSCQ2Wで獲得される;低用量SCレジメンはCRP正常化が得られなかった図2。疾患活動性スコアDAS28-ECRは、他の試験SC用量レジメン81mgSCQ2W/QWと比べ、162mgSCQWおよび162mgSCQ2Wでベースラインから大幅に減少すると考えられる図3。安全性:入手可能な安全性観察データに基づき、SC治療アームの安全性プロフィールは、互いに、又はIVプログラムとの差異はないと考えられる。162mgSCQW及びQ2Wは、MRA227及びNP22623試験での忍容性が良好であった。いずれのSC治療アームにも死亡はなかった。81mgSC用量群にSAEとして腎盂腎炎が1件発生した。平均曝露AUC、Cmax、Ctroughは8mg/kgIV用量の方が162mgSCQ2Wよりも一般に高いことから、162mgSCQ2Wの安全性プロフィールはIVプログラムと同等であると考えられる図4。sIL6R複合体sIL6R結合TCZ複合体は、TCZの作用機構のPDバイオマーカーである。図1は、SC及びIVレジメン後のsIL6Rプロフィールを示す。162mgSCQWを受けるRA患者のsIL6Rプロフィールは、上昇の速度及び幅の両方が8mg/kgIVq4wでの観察と酷似している。他の試験用量レジメン81mgQ2W/QW及び162mgQ2Wは、8mg/kgIVq4wに匹敵する濃度に達しなかった。隔週Q2Wの162mg用量は、162mgQWと8mg/kgIVに観察されるよりも低い応答性を示した。sIL6R複合体は、162mgSCQ2Wで他の試験低用量SCレジメン及び4mg/kgIVよりも大幅に増加する。CRP図2は、RA患者のSCおよびIV用量レジメン後のCRPプロフィールを示す。162mgSCQWは、試験SC用量レジメンのなかでCRP濃度がもっとも速く持続的に低下した。低用量SCレジメンのうち、162mgSCQ2Wが正常化に達した尚、MRA227の患者は第0週に単回用量SDを投与され、次いで第3週から反復投与が開始され、用量は81mgQ2WからQWに第9週で切り替えられた。図2参照。これより低用量のSCレジメン81mgQW/Q2WはCRP正常化が得られないと考えられた。従って、162mgSCQ2WはCRP正常化を得られる低用量SCオプションであると考えられる。DAS28-ESR図3は、RA患者のSC及びIV用量レジメン後のDAS28-ESRの変化を示す。SCレジメンのDAS28-ESRデータは限られているが、疾患活性度は162mgSCQWおよび162mgSCQ2Wにおいて、他の試験SC用量レジメン81mgSCQ2W/QWよりも速く大幅にベースラインから減少していると考えられる図3。162mgSCQWで観察された応答と比べ、162mgSCQ2Wは、ベースラインからのDAS-ESRの低下を獲得する低用量SC用量オプションであると考えられる。PKPK-安全性関係RA患者へのTCZ反復投与MRA227後の平均曝露AUC、Cmax、Ctroughは、162mgSCQ2Wで観察されたCtroughよりも低い4mg/kgIVq4wのCtrough濃度を除き、一般に48mg/kgIVq4w用量の方が162mgSCQ2Wより高い図4。IVプログラムの安全性プロフィールは広く試験されている。これらのまとめ、及び162mgSCQWとの比較から、162mgSCQ2W用量は、薬物曝露に基づき許容可能な安全性プロフィールを有する低用量SC用量オプションであると考えられる。平均曝露AUC、Cmax、Ctroughは、162mgSCQ2Wで観察されたCtroughよりも低い4mg/kgIVq4wのCtrough濃度を除き、一般に48mg/kgIVq4w用量の方が162mgSCQ2Wより高い図4。IVプログラムの安全性プロフィールは広く試験されている。これらのまとめ、及び162mgSCQWとの比較から、162mgSCQ2W用量は、薬物曝露に基づき許容可能な安全性プロフィールを有する低用量SC用量オプションであると考えられる。単回固定用量エスケープ治療の162mgSCQ2W及び162mgSCQWが体重にかかわらず全RA患者に投与される。このアプローチは、固定用量に対する体重の全範囲に起因しうる曝露差を差し引いても、観察された162mgSCQW及びQ2W用量レジメンの3パラメーターCmax、Ctrough及びAUCで定義される最高曝露が、IVプログラムの記載範囲内にある、という事実に裏付けられる。加えて、このアプローチはIVプログラムの安全性データ分析SAE、AE、研究室に裏付けられる。TCZ曝露とクラス別有害事象、特に感染症及び寄生虫症及び皮膚及び皮下組織クラスの最も頻発する有害事象の発生との間に明白な関係はない。TCZの曝露と重篤な有害事象の間に明白な関係はない。好中球減少以外には曝露の増加に伴う検査結果異常の頻度に明白な増加は見られなかった。TCZ高曝露カテゴリー患者にわずかに高い割合でグレード3以上の好中球減少の事象が認められた。加えて、TCZ高曝露カテゴリーに単一のグレード3の血小板減少の事象が認められた。トリグリセリド、総コレステロール及びLDLコレステロール濃度に関し、TCZ高曝露カテゴリー患者にわずかに高い割合で濃度上昇が認められた。まとめると、これらのデータは固定用量レジメンの使用が許容可能であることを示唆している。体重がPKに及ぼす影響について、この試験でさらに評価される。RA患者SC試験で観察された安全性データMRA227及びNP22623全32患者がMRA227試験に参加し、29人の患者がNP22623試験に参加し、81mgQW/Q2WMRA227のみ、162mgQ2W及び162mgQWを含むTCZSC治療を受けた。RA患者の皮下投与忍容性は、MRA227試験では33週まで、NP22623試験では12週まで良好であった。RA患者に対するSC用量投与後観察されたAEは、TCZIVの第3相試験で観察されたものの種類と重症度と概ね一致した。SCTCZの4試験で死亡は報告されなかった。81mg用量群で1件の腎盂腎炎のSAEが報告された。NP22623の限られたデータは、162mgSCQWとQ2Wの用量群間で異なるAEプロフィールを示さなかった。SCTCZを受けた日本人RA患者と白人RA患者の測定値の平均変化の大きさは、いずれもIVプログラムのRA患者のものと似ていた。162mgSCQW日本人RA用量を162mgSCQ2Wに減らした。81mgSCQ2Wを受けた患者1人に好中球減少が認められ、第11週でそれ以降の投与を行わなかった。SCTCZ注射は概ね忍容性が良好であり、皮下プラセボ注射より痛みが大きいとは認識されなかった。MRA227試験では、162mgQW群に抗TCZ抗体陽性患者はいなかった。低用量群の患者4人が抗TCZ抗体陽性81mgQW/Q2W用量群の患者全員、TCZ投与前に1人であり;患者5人が抗TCZIgE抗体陽性81mgQ2W/QW用量群の患者3人と162mgQ2W用量群の患者2人であった。抗体検査で陽性だった患者のうち、ベースラインで陽性だった患者1人にグレード1の湿疹が認められたが無関係食物アレルギーと考えられ、患者1人にグレード1の蕁麻疹が認められ、別の患者に注射部位のあざが認められた。抗TCZ抗体検査で陽性だった患者の皮膚及び皮下組織及び全身障害及び投与局所態様クラスのAEは他には報告されなかった。NP22623では、スクリーニングアッセイで患者3人が抗TCZ抗体陽性であったが、確認アッセイでは陽性患者はいなかった。サマリー先に、TCZ162mgSC毎週QWをTCZ8mg/kgIVq4wのコンパレーター用量レジメンとして選択した。残りの試験SC用量のRA患者のPK、PD、有効性及び安全性の観察データは、162mgSC隔週Q2WがこのNA25220B試験の適切な低用量SC用量オプションであることを示す。ベースライン来院時、患者は2:1の比率でTCZ162mgSCQ2A群、又はプラセボSCQWB群のいずれかに無作為化され、24週間治療を受ける。すべての患者が第24週に達したとき一次分析を行う。第24週からすべての患者はTCZ162mgSCQ2Wの非盲検治療を受け、どの患者にもプラセボ注射は行わない。加えて、第24週の来院時、患者は非盲検期間用に以下のとおり再度無作為化される:A群:患者は1:1の比率で再度無作為化され、TCZ162mgSC隔週を、自動注射器AIを使用してA1群、又はプレフィルドシリンジPFSを使用してA2群受ける。B群:患者は1:1の比率で再度無作為化され、TCZ162mgSC隔週を、AIを使用してB1群、又はPFSを使用してB2群受ける。二重盲検試験の初回薬物投与に先立ちベースライン来院、患者によるアウトカムおよび有効性評価を24時間以内に行わねばならない必要に応じて72時間まで許可される。有効性パラメーターはベースライン、第2週、第4週、その後第40週までは4週ごとに、その後第48、60、72、84、96週、または早期脱落WD来院時に評価する。第24週と第48週のスクリーニング時に手と足それぞれのX線写真を撮る。治療群個々の治療群:A群:~400人患者数、TCZ162mgSCQ2W、24週の二重盲検期間中PFS使用、その後以下に再度無作為化:A1群:~200人患者数、TCZ162mgSCq2w、非盲検期間中AI使用A2群:~200人患者数、TCZ162mgSCq2w、非盲検期間中PFS使用B群:~200人患者数、プラセボSCQ2W、24週の二重盲検期間中PFS使用、その後以下に再度無作為化:B1群:~100人患者数、TCZ162mgSCq2w、非盲検期間中AI使用B2群:~100人患者数、TCZ162mgSCq2w、非盲検期間中PFS使用患者、施設職員及びスポンサーは、全患者が第24週で二重盲検治療期間を終了し、この時点までの全患者の全データが収集施錠され報告されるまで、二重盲検期間中TCZ及びプラセボのいずれが投与されたか知らない。各治療群は、TCZの初回投与の8週前に一定量で投与を開始した非生物学的DMARDの背景治療を受けるよう要請される。非生物学的DMARDとコルチコステロイドの用量は、コア試験期間中一定でなければならない第248週まで。NSAIDの用量は、第24週まで一定でなければならない。しかし、安全上の理由により、これらの治療における減量が許可される。患者はまた、関節内ステロイド及び/又は経口コルチコステロイド用量の増量最高用量はトータルで10mg用量/日を受けうる。一次二次試験評価項目主要評価項目主要評価項目は、第24週でのACR20応答患者の割合である。副次評価項目ベースラインから第48週までのvanderHeijde修正シャープX線スコアvanderHeijdemodifiedSharpradiographicscoreの変化を除き、すべての副次評価項目は正式に試験される。アルファレベルを5に維持するため、副次評価項目は、あらかじめ特定した固定順法を用いて試験される。この方法はDAPに詳述される。1.ベースラインから第24週までのvanderHeijde修正シャープX線スコア。2.ベースラインから第48週までのvanderHeijde修正シャープX線スコア。3.第24週でACR50応答を有する患者の割合。4.第24週でACR70応答を有する患者の割合。5.ACRコアセットの個々のパラメーターにおけるベースラインから第24週の平均変化。6.第48週での主な臨床的応答ACR70応答が治療24週を超えて維持される。7.第24週でのベースラインからの疾患活性度スコアDAS28の変化。8.第24週でのベースラインからのHAQ-DIの変化。9.第24週で明白にDAS28応答があるEULAR応答と分類される患者の割合。10.第24週でDAS28低疾患活動性DAS≦3.2を獲得した患者の割合。11.第24週でベースラインからのHAQの変化が≧0.3である患者の割合。12.第24週でDAS28スコア<2.6DAS寛解である患者の割合。13.第24週でのSF-36サブスケールとサマリースコアの変化。14.治療群のACR20、50、70の開始時。15.第24週でのベースラインからのヘモグロビン濃度の変化。試験薬物の初回投与前に受けた評価をベースラインとみなす。X線評価第24週及び第48週のスクリーニング時、手後方-前方、PAと足前方-後方、APそれぞれのX線写真を別々に撮影する。X線写真は、シャープによるvanderHeijde修正法vanderHeijdeDHowtoreadradiographsaccordingtotheSharpvanderHeijdemethodJRheumatol27261263を使用して評価する。非エスケープ患者は全員第24週からTCZSCQ2Wを受ける。第48週のX線分析で、ベースラインでプラセボに無作為化された患者とTCZSCQ2Wに無作為化された患者を比較するが、いずれの群も第24週から実薬を受けている。構造的破壊の進行速度が両期間の間で異なるか検証する。これは特に、ベースラインでプラセボに無作為化された群に関連がある。この実施例で開示されるSC抗IL6R抗体TCZとDMARDとの併用治療は、第24週ACR20データに基づき有効かつAEと検査所見に関し安全であると予測される。さらに、SC抗IL6R抗体TCZ治療により、第24週及び第48週で構造的関節疾患の進行を抑制でき、RA患者の身体機能を改善しうる。実施例4ヒアルロニダーゼ酵素含有抗IL6R抗体組成物この実施例は、抗IL6R抗体トシリズマブとヒアルロニダーゼ酵素組換えヒトPH20、rHuPH20を含有する安定な薬学的製剤の開発について記載する。原体抗IL6R抗体トシリズマブ例えば米国特許第5795965号参照は、製剤中の活性成分で、RAまたは他のIL6媒介疾患の治療に使用される。組換えヒトPH20rHuPH20例えば米国特許第7767429号参照は、SC注射したTCZの分散域を増大させるために含まれ、2mLより多い量のSC注射を可能にし、かつヒアルロニダーゼを含まないSC製剤と比べて潜在的にバイオアベイラビリティを増加させる実施例5参照。pH/バッファーの選択トシリズマブSCバイアル162mgを安定化させるpHは、およそpH6.0であることが発見された。従って、pH6.0±0.5をこの製剤に選択した。Lヒスチジン/Lヒスチジン一塩酸塩を20mMの濃度でバッファーとして製剤に加えるが、この濃度は非経口的バッファーの通常の濃度10~100mMの範囲内である。およそ6.0のpHは、所定の比率のバッファー塩及び塩基を使用して得られるが、任意で水酸化ナトリウム又は塩酸を使用してpHを調節してよい。安定剤ポリソルベート80を0.2mg/mLの濃度で安定剤として添加し、機械的ストレス撹拌による、及び潜在的な冷凍解凍よるタンパク質の不安定化を防止する。Lアルギニン塩酸塩とLメチオニンを100mMと30mMの濃度で安定剤として添加し、タンパク質の熱ストレスによる不安定化を防止する。製剤開発目的は、トシリズマブの皮下注射用の安定な無菌の液体溶液の開発であった。SC製剤は、使用するトシリズマブの濃度がIV製剤の20mg/mLに対し180mg/mLと高いので、標準シリンジでの放出力と粘度に対するタンパク質濃度の効果に配慮して開発した。皮下注射の量は理想的には1mL以下で、製剤は高濃度のタンパク質を必要とする。一方で、高濃度のタンパク質による高粘度は注射力を増加させる。タンパク質濃度と粘度の相関から、目標のトシリズマブ濃度は180mg/mLであった。表2は、例示的なトシリズマブSC製剤とトシリズマブIV製剤の比較である。114.3mg/mLのTCZを含有する凍結乾燥したSC製剤が、20人の健常人を使用してフランスで実施された先のヒト薬物動態臨床試験で使用された。その試験の目的は、皮下投与経路の絶対的バイオアベイラビリティと忍容性の検証であった。過量製剤中、濃度過量は使用しない。ヒアルロニダーゼ酵素含有製剤以下の表は、抗IL6R抗体TCZとヒアルロニダーゼrHuPH20を両方含有する例示的な製剤における成分とその濃度の要約である:物理化学的生物学的特性この製剤は、遮光して2~8°Cの推奨保存条件で良好な安定性を示した。PK試験2件の非臨床PK試験が、ヒアルロニダーゼ含有TCZSC製剤を使用し、1件はミニブタ、もう1件はカニクイザルで実施されている表4:ミニブタがrHuPH20用量選択に選ばれた理由は、その皮膚及びSC組織の肌理がヒトのものと似ていると考えられているからである。ミニブタの試験では、様々な濃度のrHuPH20を含有するTCZ製剤の2つのSC用量レベル並びにTCZ単独のIV投与アーム表4を使用して絶対的バイオアベイラビリティ/吸収率の評価を行った。試験の結果、SC投与されたTCZはrHuPH20含有製剤からより速く吸収されていた。従って、TCZの最高血漿濃度までの時間の中央値は、rHuPH20非含有製剤の48時間からすべてのrHuPH20含有製剤の24時間まで短縮された。SC投与されたTCZの吸収率は全用量群において約80と推定された。カニクイザルの試験で、同種におけるTCZSC製剤の反復用量の毒性に関する情報を得た表4。50mg/kg用量のTCZSC製剤単回投与後のTCZ血漿濃度を評価した。SC投与後、TCZ最高血清濃度平均±SD:822±230μg/mLに48時間後中央値に達していることが結果からわかる。この試験の結果は、現在無治療回復期にある動物のもの以外は入手可能である。カニクイザルに13週間100mg/kgで毎週皮下投与した組換えヒアルロニダーゼrHuPH20含有製剤中のトシリズマブは、全身的及び局所的に忍容性は良好であり、テスト項目誘発の所見はなかった。無毒性量NOAELは、用量レベル100mg/kgと考えられた。実施例5抗IL6R抗体及びヒアルロニダーゼ酵素含有SC製剤の臨床試験トシリズマブTCZは、組換えヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、可溶性及び膜結合型インターロイキン6受容体IL6Rに対する。ヒアルロニダーゼ酵素rHuPH20は、注射部位でSC間質マトリックスのSCヒアルロン鎖を切断することにより皮下SC製剤注射を円滑にするために用いられる。試験の目的は、TCZとrHuPH20の単回漸増投与後の薬物動態PK、薬力学PD及び安全性の評価であった。材料及び方法これは健常者の第1相漸増用量TCZ162mg単独、162mg、324mgおよび648mgのTCZrHuPH20試験である。この試験では実施例4、表3の製剤を使用した。試験の目的は以下のとおりである:一次目的:1.TCZの様々なSC用量の曝露へのrHuPH20の効果を調査すること。二次目的:1.健常人におけるrHuPH20を含有するSCTCZ単回用量の安全性及び忍容性を調査すること。2.健常人にSC投与後のTCZrHuPH20有り又は無しのPK/薬力学PD関係を、IL6、sIL6R及びC反応性タンパク質CRPを測定することにより、調査すること。全体的な試験デザインこれは第1相、単回投与、非盲検、コホート1及び2の並行群間及び残りのコホートについては逐次の、単一施設試験であり、18歳から65歳までの妊娠の可能性のない男女を対象とした。表5は試験デザインの概要である。適格な被験者を表6に挙げた1から4のコホートに割り付けた。この試験で使用したrHuPH20濃度は、TCZが2,000または6,000U/mLノミナル濃度のいずれかの濃度のrHuPH20の存在下および不存在下でSC投与された上述の実施例4のミニブタの試験データから導かれた。その結果、SC投与されたTCZはrHuPH20含有TCZ製剤からより速く吸収されていた。TCZの吸収速度に及ぼされるこの影響は、rHuPH20の両濃度間で同等であった。投与溶液の分析的定量化により、rHuPH20のノミナル濃度2,000U/mLの代わりに実濃度1,356U/mLが判明した。従って、rHuPH20濃度1,500U/mLが臨床試験案として選択された。この試験は、スクリーニング期間第28日から第2日、第1日に試験薬の単回量投与を伴う入院期間第1日夜から第2日朝及びフォローアップ期間第40日から第43日の間からなる。適格な被験者は第1日に臨床試験ユニットに入院し、服用前評価及び処置を受けた。最低4時間の絶食後、血液及び尿サンプルを採取した。第1日朝の標準化した軽い朝食後、被験者は右又は左の前側大腿部前方腸骨稜と膝骨頭側縁の中間にTCZSC注射を受けた。SC注射の開始時間と終了時間をそれぞれ記録し、個々の注射部位を注射の前後に写真撮影した。被験者は、注射デバイスを留置した後、試験薬物の注射前に、100mmの水平視覚的アナログスケールVAS及びカテゴリー別6ポイント痛み自己評価により痛みを評価した。被験者は、24時間のPK評価が終了するまでユニットにとどまり、PK及び安全性評価を受けるため指示に従い再来院した。血清中TCZ濃度を分析するため、血液サンプルを投与前と、投与後2、8、12、24及び36時間で採取した。追加の血液サンプルを第3、4、5、8、11、15、18、22、29、36日目及びフォローアップ時に採取した。IL6、sIL6R及びCRP評価用の血液サンプルをPK分析用サンプル採取時に採取した。被験者は、身体検査、3シリアル12誘導ECG、バイタルサイン及び臨床検査などのフォローアップ処置を受けるために第40日から第43日の間に再来院した。安全性臨床検査及びバイタルサインとPK/PDの評価は試験の間中定期的に行った。自然発生的な有害事象を試験の間中記録した。被験者は、24時間のPK評価が終了するまでユニットにとどまった。その後、被験者はPK及び安全性評価を受けるため指定の日に再来院した。PK及びPDサンプルを徹底して収集した。PK及びPDパラメーターはノンコンパートメント法で予測した。一元配置分散分析法を用いてrHuPH20のTCZ曝露への影響を評価した。安全性と忍容性は試験の間中監視した。結果この試験の結果を図8~13に示す。薬力学の結果:CRP:全コホートに対するSCTCZ投与後、平均CRP値は急速に低下し、コホート1と2ではノミナル時間168時間と240時間で、コホート3と4では336時間で最下点に達したが、おそらくノミナル時間168時間で全コホートにおいて最下点は概ね達成された。その後、平均CRP値は、コホート1と2ではノミナル時間504時間で、コホート4ではノミナル時間672時間でベースライン値に向けて上昇した。平均CRP値はコホート3では672時間時点まで抑制されていたが、不定期のフォローアップサンプルではベースラインに向けて平均値が戻った。コホート1と2の平均CRP値はベースラインから同様の変化を示したが、コホート4のCRP値はベースラインに戻るまで時間的に遅れがあった。コホート3のベースライン値からの平均変化はベースラインよりも下のままであった。平均CRPノンコンパートメントパラメーターに対する用量依存性効果が、コホート全体のCRPの平均AUC0-D29の用量依存性の低下で観察された。CRPのTminの用量依存性効果も、用量増加に伴い平均Tminの遅れが観察されるところで認められた。図10を参照されたい。IL6:rHuPH20を含む又は含まないSCTCZの投与後、平均IL6血清濃度は4コホートすべてで急速に上昇し、次いで時間とともに徐々に減少した。コホート1と2では、平均IL6濃度はノミナルサンプル時間504時間でおよそのベースラインレベルに達したが、コホート4では平均IL6血清濃度は、フォローアップサンプルで第40~43日目におよそのベースライン値に達した。コホート3では、平均IL6値はノミナル時間672時間で上昇したが、濃度は不定期のフォローアップサンプルでおよそのベースライン値に戻った。図11を参照されたい。sIL6R:rHuPH20を含む又は含まないSCTCZの投与後、平均sIL6R血清濃度は全コホートで急速に上昇した。コホート1と2でノミナルサンプル時間240時間で最高濃度に達した後、平均sIL6R濃度はノミナル時間672時間でおよそベースラインレベルに降下した。コホート4では、平均sIL6R血清濃度はノミナル時間408時間での最高濃度後、フォローアップサンプルで第40日~43日にベースライン値に向けて減少した。コホート3では、平均sIL6R血清濃度はTCZ投与後急速に上昇し、全サンプリングポイントを通じて上昇を続け、サンプル時間672時間で観察上最高濃度に達した。図12を参照されたい。IL6及びsIL6Rのノンコンパートメントパラメーターについては、平均AUC0-D29はコホート全体で用量増加に伴い増加した。平均Cmaxは同様の用量依存性の増加を示した。観察された最高血中濃度到達時間Tmaxは用量の増加に伴い長くなった。rHuPH20がPD応答に及ぼす影響をコホート1TCZ162mgとコホート2TCZ162mg/rHuPH201350Uで比較すると、濃度-時間プロフィールは3つのPDパラメーターCRP、IL6及びsIL6Rすべてにおいて類似していた。平均PDCRP、IL6及びsIL6RAUC0-D29パラメーターは、コホート1と2の間で類似しており、AUC0-D29比率はCRP、IL6及びsIL6Rがそれぞれ99.6、100および97.4であった。薬物動態の結果:コホート1と2TCZ162mgPH20有り又は無しの結果は、rHuPH20の存在下でTmaxがより早く、曝露率がわずかに高い傾向がありCmaxとAUC0-infのGMR[90信頼区間]は、それぞれ1.45[1.24-1.70]と1.20[1.00-1.44]、排出相のTCZ血清濃度は2製剤で重ねることができた。rHuPH20を加えたコホート2では、TCZのPKパラメーターに明白な変動減少傾向CVが認められたrHuPH20のそれぞれ有る/無しで、Cmaxは17.4対32.4、AUC0-infは16.4対42.0。648mgのTCZ/PH20投与後のコホート3では、TCZの平均Cmax及びAUC0-infは、コホート1TCZ162mgよりも約6.95倍及び約12.55倍高かったが、投与総量は4倍高いだけであり、TCZのPKの非用量比例性が示された。コホート3の被験者の不定期のフォローアップサンプル実際の時間の平均1909±66.1時間により、TCZ血清濃度は全被験者が定量化の限界よりも低いことが明らかになり、TCZSCの単回用量が完全に排除されたことが示された。コホート4では、324mgのTCZ/PH20投与後、TCZの平均Cmax及びAUC0-infは、コホート1TCZ162mgよりも約3.85倍及び約4.44倍高かったが、投与総量は2倍高いだけであった。血漿rHuPH20濃度は、全被験者の測定点が定量化の限界よりも低く、酵素を同時投与剤用の局所浸透促進剤として使用しても定量化可能な全身性曝露はもたらされないことが示された。薬物動態/薬力学の関係:sIL6RとTCZ:sIL6R濃度は、TCZが4コホートすべてでCmaxに達した後Cmaxに達したが、TCZ濃度が上昇し反時計回りのヒステリシス関係を生じたのでsIL6R濃度の上昇に遅滞があった。TCZCmaxは、全コホートでTCZ投与後36~96時間内に達せられたが、sIL6Rは、コホート1と2ではノミナル時間240時間で、コホート3ではノミナル時間672時間で、コホート4ではノミナル時間408時間でCmaxに達した。C反応性タンパク質とTCZ:sIL6Rと同様に、TCZ投与の結果CRP減少に遅れが生じたすなわちTCZのCmax後CRP最下点に達した。CRP最下点は、コホート1と2ではノミナル時間168時間及び240時間、コホート3と4では336時間で達したが、TCZCmaxは、全コホートでTCZ投与後36~96時間内に認められ、反時計回りのヒステリシス関係が生じた。安全性の結果:報告のあった68件の有害事象のうち61件が、試験責任医師により試験薬の治療と関係ありうるかほとんど関係ないremotelyrelatedとされた。ほとんどが注射部位の有害事象であり、これはTCZとrHuPH20を受けた被験者のみ報告された。死亡、重篤な有害事象はなく、有害事象により試験から脱落した被験者もいなかった。有害事象の報告があった患者数、rHuPH20の有無、TCZ用量の間に関連はないと考えれらた。平均白血球数と好中球数を除いて、血液学的パラメーターの平均は、平均総ビリルビン、ALAT及びASAT濃度同様、試験の間中正常範囲にとどまった。平均白血球数と好中球数は試験終了時に標準範囲内に戻った。低好中球数はまた、試験の間報告された最も一般的で特徴的な臨床検査値異常であり、全治療群を通じて全員で30人の被験者の報告があった。著しく好中球数が少ない被験者8人では感染症も報告されたが、続発症はなかった。ほとんどの被験者のECG測定値とバイタルサインは試験の間中正常であった。血清IgE、IgG、IgM及びIgA濃度に臨床的変化は認められなかった。中和抗TCZ抗体が648mgTCZ/rHuPH20を受けている被験者2人に確認された。中和抗rHuPH20抗体を生じた被験者はいなかった。視覚的アナログスケール及び患者のカテゴリー別自己評価の結果、全コホートでSC注射の忍容性が示された。結論薬物動態及び薬力学的結論TCZをrHuPH20と共に投与した結果、曝露が僅かに増加し、コホート2162mgTCZ/rHuPH20のコホート1162mgTCZに対する幾何学平均比90信頼区間はAUC0-infとCmaxがそれぞれ1.201.00-1.44と1.451.24-1.70であり、rHuPH20が局所浸透促進剤として作用するという仮説が支持された。rHuPH20の存在下でPK変動性が低い傾向が明白に観察された。コホート3の4倍増のTCZ用量648mgTCZ/PH20の結果、コホート1の162mgTCZと比べて648mgTCZ/PH20ではAUC0-infは12.55倍、Cmaxは6.96倍であった。コホート4の2倍増のTCZ用量324mgTCZ/PH20の結果、コホート1の162mgTCZと比べて324mgTCZ/PH20ではAUC0-infは4.44倍、Cmaxは3.85倍であった。コホート4で評価したSCTCZ単回用量324mgは、平均AUC0-inf10800±3220μghr/mL、CD291.6±2.4μg/mL、Cmax43.8±12.4μg/mLであった。コホート3で評価したSCTCZ単回用量648mgは、平均AUC0-inf29900±5280μghr/mL、CD2912.6±5.0μg/mL、Cmax77.8±14.5μg/mLであった。PDマーカーとしてのsIL6R、IL6及びCRPへの影響は、TCZ162mgを含有するSC製剤はrHuPH20の有無にかかわらず同等であった。PDマーカーの用量依存性変化は、TCZ/rHuPH20の162mgから648mgへの増量で観察された。安全性の結論rHuPH20の有無にかかわらずTCZのSC用量の重篤な有害事象は報告されなかった。トシリズマブ治療は、治療の2日から5日以内の好中球の減少と関連があった。平均好中球数は、15日目からフォローアップにかけて用量依存的にベースラインまで戻った。他の臨床パラメーターECG、免疫グロブリン濃度及びバイタルサインの記録はほとんどが試験の間中正常範囲内にとどまった。2人の被験者で中和抗TCZ抗体が生じた。中和抗rHuPH20抗体を生じた被験者はいなかった。視覚的アナログスケール及び患者のカテゴリー別自己評価の結果、全コホートでSC注射の忍容性が示された。実施例6sJIAにSQ投与される抗IL6R抗体この実施例は、全身型若年性突発性関節炎sJIAの治療のため皮下投与される抗IL6R抗体TCZの使用について記載する。TCZ180mg/mLを含有するがヒアルロニダーゼは含有しないTCZ製剤実施例4の表2参照がこの実施例で皮下投与される。これは第1b相の非盲検多施設協同試験であり、活動性sJIA患者に皮下投与した後のトシリズマブの薬物動態、薬力学、有効性及び安全性を検証する。この試験で治療される患者は、2歳から17歳までのの小児であり、sJIAの活動性が6か月以上持続しており、毒性または有効性の欠如によりNSAIDやコルチコステロイドCSに対する臨床的応答が不十分であった患者である。WA18221試験では、BW<30kgの患者には12mg/kg、BW≧30kgの患者には8mg/kgのTCZを2週ごとに12週間投与した。PK曝露は2つの体重群で同等であった図23A。両BW群で同等のsIL6Rプロフィール図23B、CRP正常化パターン図23C及びESRプロフィール図23Dが得られた。WA18221試験の同等のPK-PDプロフィールは、有効性と安全性が全体重範囲に渡り許容可能であるという結果をもたらした。TCZの治療を受けた患者全員の85.3が第12週でJIAACR30応答の一次評価項目と発熱なしを満たし、プラセボ患者の24.3と比較して統計学的に有意差があったp<0.0001。第12週でJIAACR30、50、70、90応答はそれぞれ90.7、85.3、70.7、37.7であったが、プラセボ群ではそれぞれ24.3、10.8、8.1、5.4であった。WA18221試験の用量が適切であったかをさらに検証するために、PK曝露-有効性の関係をPK曝露四分位により分析した。第12週でAUC2週は第1四分位849±147μg日/mlから第4四分位1,925±187μg日/mlまでに2.3倍増加した表7。第52週で、第4四分位108±12μg/mlのCminは第1四分位30±16μg/mlの3.6倍であった表7。この試験は各四分位の有効性を比較するほど強化されなかったが、JIAACR30/50/70/90応答を獲得した患者の割合は4つの四分位を通して同等であると考えられ表7、各曝露は曝露-応答曲線のプラトーにあったことが示唆される。各四分位の限られたデータからは、第1四分位から第4四分位の高TCZ曝露AUC2週、CmaxまたはCminに伴うAEの多発や重篤なAEの明白な傾向は示されなかった表8。WA18221試験では、TCZ12mg/kgを<30kgの患者に、8mg/kgを≧30kgの患者にIV輸液で2週ごとに投与した。体重10.0~112.7kgの定常状態のCmin散布図第12週から、TCZ曝露は体重と無関係であることが示された図15。平均PKモデルで予測したCminを表9にまとめた。入手可能な皮下製剤は、1回の注射当たり0.9mLのTCZ162mgを送達する1mLのプレフィルドシリンジに入っている。従って、この試験のSC用量は、BW広範囲に渡るフラット用量レジメンである。この試験の初回用量は、モデリングとシミュレーションに基づき選択され、以下に説明される。WA18221試験では、IV投与後の薬物動態プロフィールは、中央コンパートメントからの飽和型MichaelisMenten排出と非飽和型の両方の一次排出経路を有する2コンパートメントモデルにより記述された。PK排出dispositonパラメーターは明白に特徴づけられた総クリアランスCL;L/d、中央コンパートメントの分布量Vc;L、末梢コンパートメントの分布量Vp;L、コンパートメント間クリアランスQ;L/d、MichaelisMenten定数Km;mg/L及び飽和可能な排出プロセスの最高速度Vmax;mg/d。NP22623試験ではTCZ162mgを全29人の成人RA患者に毎週QW又は隔週Q2Wで12週間投与した。NP22623のPKデータの実験的モデリングにより、RA患者の皮下吸収PKパラメーターが提供された吸収率定数Ka及びバイオアベイラビリティF。これらの吸収PKパラメーターが小児sJIA患者の吸収PKパラメーターと同様であり、WA18221試験の排出PKパラメーターが投与経路とは無関係であるという前提で、定常状態までの反復投与後の<30kgおよび≧30kgのsJIA患者のPK曝露をシミュレートした。シミュレートしたIVおよびSC投与のPKプロフィールを図14に示す。Cmin値対体重をシミュレートしたPKモデルを図15から18に示す。シミュレートしたPKプロフィールに基づいて計算したPKパラメーターを表9にまとめる。予想どおり、IV投与レジメンでは投与間隔の間ピーク濃度とトラフ濃度間で変動が大きかったが、SC投与ではピークとトラフ間の変動ははるかに小さい図14A及び14B。PKシミュレーションに基づき、体重≧30kg162mgQWのsJIA患者で得られた平均±SDCmin58±20はWA18221試験の58±23と同等である表9。個別のCminデータもまたWA18221試験の90信頼限界内である図16から18。PKシミュレーションに基づき、体重<30kg162mgQ2W又は162mgQWの患者の平均±SDCminはWA18221試験の平均Cmin58±23よりそれぞれ低かった29±13又は高かった100±35。162mgQ2W投与については、全データがWA18221の最低-最高範囲内であるが、2638中10のCmin値はWA18221試験の90信頼下限より低い図16。162mgQW投与については、2138中8のCminデータがWA18221試験の90信頼上限より高い図17。PKモデルシミュレーションに基づき、体重<30kgの患者では、10日ごとQ10Dの162mgSC注射は、WA18221試験のデータ58±23に匹敵する平均±SDCmin58±22が得られると予測される表9。90信頼境界の外は38中25のCmin値のみである図18。従って、以下の治療プロトコールが使用される:1群:体重BW≧30kgの患者はTCZ162mgの皮下SC注射を毎週QW14週間13用量受ける。N=122群:BW<30kgの患者はTCZ162mgのSC注射を10日ごとにQ10D14週間9用量受ける。N=12治療は14週間継続する。治療期間中、安定なNSAIDとMTXは試験の14週間の間変更なく続けられる。経口ステロイドの用量はベースラインでのTCZ初回投与から6週間まで一定している。ステロイドの減量は試験責任医師の判断により第6週以降許可される。CS減量については、週当たり20を超える減量は推奨されない。試験責任医師は、安全上の理由による標準治療に従って、MTX、CS及び/又はNSAIDの同時治療をいつでも調節または中断しうる。フォローアップ来院は最後のSC投与後2、4及び8週目に行う。薬物動態パラメーターには、定常状態のCmax、Cmin、Tmax、T1/2及びAUCtが含まれる。薬力学パラメーターには、sIL6R、CRP及び/又はESR濃度が含まれる。有効性は以下により評価される:第14週で熱の有無にかかわらずJIAACR30/50/70/90応答のある患者の割合;及び他の適切な有効性パラメーター。抗IL6R抗体TCZは、体重≧30kgのsJIA患者に毎週固定用量162mgで、例えば14週までSQ投与すると有効であると考えられる。さらに、抗IL6R抗体TCZは、体重<30kgのsJIA患者に10日±1日ごとQ10Dに固定用量162mgで、例えば14週までSQ投与すると有効であると考えられる。代替投与レジメンには、162mg毎週QWまたは2週ごとQ2Wを含む。実施例7pcJIAにSQ投与される抗IL6R抗体抗IL6R抗体TCZを多関節型若年性突発性関節炎pcJIA患者に皮下投与する。実施例4の表2に開示のヒアルロニダーゼを含まないTCZ180mg/mLの製剤がここで投与される。これは第Ib相非盲検多施設協同試験であり、活動性pcJIA患者に皮下投与後のトシリズマブの薬物動態、薬力学、有効性及び安全性を検証する。この試験で治療される患者は、2歳から17歳の小児で、少なくとも5関節に活動性関節炎のある少なくとも3関節の動きが制限された少なくとも6か月の活動性pcJIAリウマチ因子RF陽性若しくはRF陰性の多発関節炎サブセット又は伸長extended少数関節型JIAサブセットを含む患者であり、有効性の欠如または毒性によりメトトレキサートMTXへの応答が不十分であり、NSAID、低用量コルチコステロイド又は併用MTXを含むか又は含まない標準治療を受けている。この試験に参加した患者の30までが、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬生物学的DMARD治療を以前受けていた可能性がある。日本人患者で実施されたMRA318JP第3相試験に基づき、日本ではTCZがpcJIA治療に承認されている。この試験の目的は、4週ごとに12週間のTCZ8mg/kgの輸液3回の輸液後のTCZの有効性、安全性、PK及びPDを決定することであった。pcJIA50又はpcJIA70スコアに達する確率で表された臨床的応答は、体重が重い患者よりも体重が軽い小児のほうが低いことが観察された。4週ごと12週間のTCZ8mg/kgの治療後:体重<30kgの患者の88対体重≧30kgの患者の100がpcJIA50スコアに達した図19A;体重<30kgの患者の38対体重≧30kgの患者の80がpcJIA70スコアに達した図19B。JIAACR応答率のこの顕著な差異は、体重が軽い患者、特に約30kg未満の患者では、TCZに対する全身的曝露AUC4週が低いという目視での傾向と関連している。これに対し、体重が30kgを上回る患者では、曝露は多かれ少なかれ体重とは無関係と考えられた図20A。MRA318TCZのTCZのPKは、パラレル一次線形CLとMichaelisMenten排出非線形又は濃度依存性CL動態を有する2コンパートメント排出モデルで記述された。4週ごとに投与された用量8mg/kgについては、非線形CLのAUCに対する貢献度は小さく、Cmaxに対する関連の影響はなかった。TCZのPKに対する最も顕著な濃度依存性CLコンポーネントの影響は、Cminに観察された。Cmin値は、非線形CLコンポーネントの平均KM値に近かった。従って、Cmin値は、血清TCZ濃度の小さい変化が非線形CLの比較的大きい変化をもたらす濃度範囲にあった。図24A-Dは、12週間の治療中の経時PK、sIL6R、CRP及びESRプロフィールを示す。sIL6R濃度は経時的に増加し、第12週で安定状態に達した図24B。CRP濃度は、次回投与までの間変動し、次回投与前に上昇した図24C。ESRは第4週までに減少し、第8週以後は低レベルを維持した図24D。PK-PD関係の分析で血清TCZ濃度が1μg/mLかそれよりも高いとき、CRP及びESRは低く、sIL6R飽和度は高いことが示された。MRA318JP試験において、pcJIA患者へのTCZ8mg/kgIVQ4W投与後、第4、8、12週での次回輸液の前に、約35から39の患者のTCZCminは<1μg/mLであった表10。MRA318JPの小児のほとんどが第12週でACR30の評価項目に達したが、CminのTCZ濃度が測定不能の小児は測定可能な小児と比べてJIAACR70達成率がはるかに低いと考えられた25対73。CminのTCZが測定不能であり、最良の奏功性が得られない小児の大多数は、体重が軽かった<30kg。集団PK解析はMRA318JPのデータ及びWA19977患者数117人の暫定PKデータに基づき行った。NP22623試験では、162mgのTCZを全29人の成人RA患者にQW又はQ2Wで12週間投与した。NP22623のPKデータの実験的モデリングにより、RA患者の皮下吸収PKパラメーター吸収速度定数Ka及びバイオアベイラビリティFを得た。これらの吸収PKパラメーターが小児pcJIA患者の吸収PKパラメーターと同様であり、WA19977試験の排出PKパラメーターは投与経路とは無関係であるという前提の下で、定常状態までの反復投与後のpcJIA患者<30kgと≧30kgのPK曝露をシミュレートした。シミュレートしたIVとSC投与のPKプロフィールをそれぞれ図21Aと21Bに示す。定常状態での4週間の投与間隔の間のIVとSC投与後のTCZ濃度は、およそ同等であると考えられた。TCZ曝露パラメーターAUC4週、Cmin及びCmaxをシミュレートしたモデルを表11に示す。BW<30kgとBW≧30kgの両方の患者のSC用量162mgQ2Wは、WA19977試験に匹敵するAUC4週の産生に適切であると考えられた表11。従って、第1群の全患者に計画されるSC用量は、162mgQ2Wである。従って、TCZ162mgをpcJIA患者N=24に2週ごとにQ2W皮下投与する。治療期間は14週間である。治療期間中、安定なNSAIDとMTXを14週間の試験の間中変更なしで継続する。安全上の理由以外でコルチコステロイド、NSAID又はメトトレキサートを減量できない。PK、PD、有効性のパラメーターを予定した時点で評価する。フォローアップ来院を最後のSC投与後4週間と8週間で実施する。抗IL6R抗体TCZは、162mg用量で2週ごとにQ2WSQ投与で、例えば14週まで、pcJIA患者に投与したとき有効であると予測された。実施例8全身性硬化症にSQ投与される抗IL6R抗体これは、全身性硬化症SSc患者の第2/3相、多施設協同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、2アーム、並行群間試験である。ヒアルロニダーゼを含まずTCZ180mg/mLを含むTCZ製剤実施例4の表2参照をこの試験のSSc患者に皮下投与する。一次評価項目の修正RodnanスキンスコアmRSSにおける第24週でのベースラインからの変化を第24週で評価する。48週間の盲検期間に続いて48週間の非盲検期間がある。患者は1:1の比率で無作為化され、162mgのSCTCZを毎週QWA群またはSCプラセボをQWB群のいずれかを48週間受ける。全患者が第24週に達すると一次分析を行う。第48週から、全患者はTCZ162mg皮下QWの非盲検治療を受け、プラセボ注射を受ける患者はいない。有効性パラメーターは、ベースラインから第96週まで、評価スケジュールに記載のとおりに評価される。標的集団以下の条件を満たす患者を登録する:試験プロトコールの要件を遵守し、インフォームドコンセントを文書で提出する能力及び意思があるアメリカリウマチ学会診断基準1980に従いSScと診断されている疾患期間≦60か月最初の非リウマチ性現象の出現時からの時間として定義されるベースライン時の年齢≧18歳スクリーニング来院時、≧15かつ≦40のmRSSユニット以下の場所のうち1の非病変皮膚:大腿部前側の中央部位臍から直接2インチの範囲を除く臍より下の下腹部上腕外側部分介護者が患者に注射する場合基準Aと基準Bのそれぞれ少なくとも1に定義される活動性疾患:スクリーニング時の基準A過去1~6か月以内の前回来院時と比べスクリーニング時のmRSSユニットの増加が≧3過去1~6か月以内の前回来院時と比べスクリーニング時に≧2のmRSSユニットを有する1新規身体領域の病変過去1~6か月以内の前回来院時と比べスクリーニング時に≧1のmRSSユニットを有する2新規身体領域の病変mRSSを用いた上記基準に記載の皮膚硬化の進行と一致する、過去1~6か月以内の前回来院時と比べスクリーニング時の皮膚硬化悪化の別の記述スクリーニング時の1または複数のTFRの存在スクリーニング時の基準B高感受性C反応性タンパク質≧1mg/dL赤血球沈降速度≧28mm/hr血小板数≧330×103/μL経口コルチコステロイド≦10mg/日のプレドニゾンまたは等価物の治療は、患者がベースライン時を含む≧2週間前から安定用量レジメンにある場合は許可される。非ステロイド性抗炎症薬NSAIDの治療は、患者がベースライン時を含む≧2週間前から安定用量レジメンにある場合は許可される。アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、タンパク質ポンプ阻害剤及び/又は血管拡張剤は、患者がベースライン時を含む≧4週間前から安定用量にある場合は許可される。妊娠の可能性のある女性患者の場合は、スクリーニング時及びベースライン来院時に妊娠検査が陰性でなければならない。有効性の結果測定一次有効性評価項目は、ベースラインから第24週までの修正RodnanスキンスコアmRSSの変化である。皮膚硬化は触診で評価され、17箇所でゼロ正常から3重篤な皮膚硬化までスコア付けされる。スコア総数は、個人の0~51ユニットの17身体領域例えば顔、手、指、腕の近位部及び遠位部、胸部、腹部;脚の近位領域及び遠位領域、足の合計皮膚スコアである。この手法はSSc患者に対し妥当とされている。この試験の二次有効性評価項目は、以下のとおりである:強皮症の健康評価質問票を用いた機能障害指数SHAQ-DIスコアのベースラインから第24週と第48週の変化ベースラインで関節に病変のある患者の、ベースラインから第24週と第48週の28圧痛関節数TJCの変化医師による全般的評価のベースラインから第24週と第48週の変化慢性疾患療法の機能評価-疲労FACIT-疲労スコアのベースラインから第24週と第48週の変化掻痒5次元痒みスケールPruritus5DItchScaleのベースラインから第24週と第48週の変化mRSSのベースラインから第48週の変化mRSSのベースラインから第48週の変化が第24週の変化と同じかそれを上回る患者の割合本明細書に開示の皮下投与されるTCZは、開示のとおり、プラセボ療法の患者と比べて皮膚硬化症を改善し、身体機能を改善し、及び/又は治療を受けたSSc患者の臓器破壊の進行を遅滞させると予測される。例えば、TCZは一次有効性評価項目第24週でmRSSの変化及び/又は任意1または複数の二次評価項目を達成しよう。実施例9巨細胞性動脈炎にSQ投与される抗IL6R抗体この実施例は、巨細胞性動脈炎GCA治療のために皮下投与される抗IL6R抗体TCZの使用について記載する。実施例4の表2に記載のヒアルロニダーゼを含まずTCZ180mg/mLを含むTCZ製剤を使用してGCA患者新規発症又は難治性GCAを治療する。GCA患者の治療プロトコールを図22に示す。計画された試験は、GCAと診断された患者の多施設協同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。患者は、新規発症または難治性すなわち、過去のコルチコステロイドCS治療への応答が不十分だったGFCA患者のいずれかでありうる。一次評価項目は、9か月目でCSフリーの寛解が維持されていることになる。寛解は兆候や症状のない、急性期応答の正常化と定義される。維持されるとは、寛解誘発後の再燃なしと定義される。9か月目で一次評価項目を達成する患者は、3か月以内の寛解を得、少なくとも6か月間は寛解を維持しており、CSの減量が可能であろう。9か月目の二次評価項目として、臨床的寛解からGCA疾患再燃までの時間、累積CS用量、クオリティオブライフ及び急性期反応物とヘモグロビンの変化が挙げられる。2用量の皮下投与TCZを使用する:毎週qw162mg;及び隔週q2w162mg。患者は2:1:1の比率100:50:50で無作為化され、162mgのSCTCZqw、162mgのSCTCZq2w又はSCプラセボのいずれかを二重盲検法で9か月間受ける。加えて、全患者は背景CS治療を受け、6か月に渡りCS減量レジメンに従う表12参照。難治性被験者は、その疾患を過去にコントロールした用量よりも10mg多い用量で試験に参加し、試験参加時のプレドニゾンの用量から定められるグルココルチコイド減量の試みを継続する。再燃がなければ、このスケジュールの結果グルココルチコイド用量は4か月後に5mgを下回り、6か月後にはグルココルチコイドは使用されないであろう。9か月目、全患者は試験パート2非盲検の延長に参加しうる。一次評価項目を満たす患者は皮下注射の中止を要請され、応答の維持についてフォローされる。一次評価項目を満たさない患者は、試験責任医師指導の非盲検TCZを含みうる治療へのエスケープの選択肢がある。非盲検延長の目的は、GCAにおけるTCZの経過の長期的安全性及び有効性を記述し、TCZの長期的ステロイド節約効果及びCS関連有害事象の観点から続発症を記述し、9か月を超えてTCZ治療を維持するのに必要と思われる要件を記述することである。この試験の標的集団は、GCA成人患者である。新規発症及び再発/難治性GCA患者が適格であろう。GCAの診断は以下の基準に従う:ウェスターグリーン赤血球沈降速度ESR>40mm/時間GCAの明白な頭蓋の症状新規発症の局所性頭痛、頭皮又は側頭部動脈の圧痛、虚血関連の失明又は他の理由では説明できない咀嚼に伴う口または顎の痛み以下のうち少なくとも1つ:GCAの特徴を示す側頭部動脈の生検朝の炎症性のこわばりに関連する肩帯及び又は腰帯の痛みとして定義されるリウマチ性多発筋痛症PMRの症状磁気共鳴血管造影法MRA、コンピューター断層血管造影法CTA又は陽電子放出断層撮影-コンピューター断層血管造影法PET-CTAなどの血管造影又は断面撮像研究による大血管の血管炎の証拠新規発症又は難治性GCAは以下の基準に従い分類される。新規発症:ベースライン来院から4週間以内の活動性GCA診断臨床的兆候又は症状及びESR>40mm/hrベースライン来院時のCS開始CSinitiated又は活動性疾患の活性に関わらず難治性:ベースライン来院の>4週間に診断され、CS治療に関わらずベースライン4週以内の活動性GCA臨床的兆候又は症状及びESR>40mm/hr本明細書に開示の皮下投与TCZは、例えばGCAの兆候及び症状の低減、臨床的寛解の維持及び/又はGCA患者に使用するコルチコステロイドの低減または中止など、効果的にGCAを治療することが予測される。"