"式1または式2:[式中、R1およびR2は、水素、2-もしくは3-もしくは4-ハロ-フェニル、ヘテロアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択され;R3およびR4は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR3およびR4は、カルボキシレート、アミン、ホスホネート、およびホスフェートからなる群より独立して選択されるイオン化基であり;R3およびR4はまた、-BR5R6、-BF3-M、-R7-BR5R6、-R7-BF3-M、R7,-CO-R7、-O-R7、-SOy-R7ここで、y=0、1または2である、-PO-R5R6および-NR8R9からなる群より独立して選択され;R7は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;Mは、第IまたはII族の金属元素であり;ここで、R5およびR6は、水素、ヒドロキシル、アリールオキシまたはアルコキシから独立して選択されるか、またはR5およびR6は共に、環状エステルまたは酸無水物を形成し混合型または対称型;R8およびR9は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか;R8およびR9は、両方とも酸素であってニトロ基を形成するか;または、R8およびR9は、それらが結合する窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成し;X1は、炭素または窒素である]で示される化合物。X1が炭素である、請求項1に記載の化合物。R1が水素であり、R2が4-フルオロ-フェニルである、請求項1に記載の化合物。R4が4-フェニルボロン酸である、請求項1に記載の化合物。式1または式2:[式中、R1およびR2は、水素、2-もしくは3-もしくは4-ハロ-フェニル、ヘテロアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択され;R3およびR4は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR3およびR4は、カルボキシレート、アミン、ホスホネート、およびホスフェートからなる群より独立して選択されるイオン化基であり;R3およびR4はまた、-BR5R6、-BF3-M、-R7-BR5R6、-R7-BF3-M、R7,-CO-R7、-O-R7、-SOy-R7ここで、y=0、1または2である、-PO-R5R6および-NR8R9からなる群より独立して選択され;R7は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;Mは、第IまたはII族の金属元素であり;ここで、R5およびR6は、水素、ヒドロキシル、アリールオキシまたはアルコキシから独立して選択されるか、またはR5およびR6は共に、環状エステルまたは酸無水物を形成し;R8およびR9は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか;R8およびR9は、両方とも酸素であってニトロ基を形成するか;または、R8およびR9は、それらが結合する窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成し;X1は、炭素または窒素である]で示される化合物を含む医薬組成物。請求項5に記載の式1または式2の化合物において、X1が炭素である、請求項5に記載の医薬組成物。請求項5に記載の式1または式2の化合物において、R1が水素であり、R2が4-フルオロ-フェニルである、請求項5に記載の医薬組成物。請求項5に記載の式1または式2の化合物において、R4が4-フェニルボロン酸である、請求項5に記載の医薬組成物。疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、気管支肺異形成症、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、虚血再灌流傷害、腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳の虚血、心臓の虚血、骨関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、腫瘍増殖と関連する血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、CNS血管炎、外傷性脳傷害、全身腫瘍、CNS腫瘍、増殖が血管形成に依存する腫瘍、白血球減少症および好中球減少症、化学療法誘発性白血球減少症および好中球減少症、好中球減少症または白血球減少症と関係のある日和見感染症、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、脈管炎、ざ瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、持続的携行式腹膜透析CAPDに関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気-灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、狼瘡、火傷治療、歯周病、癌、移植再灌流傷害、および早期移植拒絶からなる群から選択される疾患または障害の処置方法であって、かかる処置の必要な患者に、有効量の式1または式2の化合物:R3およびR4は、水素、ヘテロアルキル、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR3は、カルボキシレート、アミン、ホスホネート、およびホスフェートからなる群より選択されるイオン化基であり;R3およびR4はまた、-BR5R6、-BF3-M、-R7-BR5R6、-R7-BF3-M、R7,-CO-R7、-O-R7、-SOy-R7ここで、y=0、1または2である、-PO-R5R6および-NR8R9からなる群より選択され;R7は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;Mは、第IまたはII族の金属元素であり;ここで、R5およびR6は、水素、ヒドロキシル、アリールオキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはR5およびR6は共に、環状エステルまたは酸無水物を形成し混合型または対称型;R8およびR9は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか;R8およびR9は、両方とも酸素であってニトロ基を形成するか;または、R8およびR9は、それらが結合する窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成し;X1は、炭素または窒素である]で示される化合物または該化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法。X1が炭素である、請求項9に記載の疾患または障害の処置法。R1が水素であり、R2が4-フルオロ-フェニルである、請求項9に記載の疾患または障害の処置法。R4が4-フェニルボロン酸である、請求項9に記載の疾患または障害の処置法。合成例1:化合物2の製造6-ブロモニコチン酸8.1g、40mmolを、N2雰囲気下、無水DMF50mL中に溶解した。4-フルオロアニリン3.9mL、41mmolおよびEEDQ9.9g、40mmolを添加し、室温で18時間撹拌した。生成物を脱イオン水1.2L中に希釈させることにより沈殿させ、該沈殿を濾取し、さらなる水で洗浄した。生成物を真空下で乾燥させて、8.1g69の化合物2を白色固体として得た。ESI-MSm/z294.9/296.9[MH]。分析:C12H8BrFN2Oについての計算値:C、48.84;H、2.73;N、9.49。実測値:C、48.75;H、2.57;N、9.40。1HNMRδ1054892825-823786-785779724-723.合成例2:化合物4の製造化合物21.486g、5.04mmol、2-ブロモ-N-メチルベンジルアミン0.74mL、5.00mmolおよびトリエチルアミン1.40mL、10.0mmolを、N2雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、耐圧瓶に入れた。反応を、130°Cまで2日加熱した。反応物を室温まで冷却し、脱イオン水250mLで希釈した。懸濁液を、1NNaOHを用いてpH>9まで塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルパッド酢酸エチルを通して濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルおよび最少量のメタノールに溶解し、シリカゲル25gに付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー250gシリカ、3:1ヘキサン:酢酸エチルにより精製して、1.74g84の化合物4を白色固体として得た。ESI-MSm/z414.1/416.1[MH]。分析:C20H17BrFN3Oについての計算値:C、57.98;H、4.14;N、10.14。実測値:C、58.08;H、4.20;N、10.02。1HNMRδ1006869809777-774768733722718699678489320.合成例3:化合物5の製造塩酸2-ブロモベンジルアミン1.520g、6.83mmolを水に溶解し、1NNaOH15mLを用いてpH12まで塩基性とした。懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。化合物21.915g、6.49mmolを耐圧瓶に入れ、2-ブロモベンジルアミン1.244g、6.69mmolを、N2雰囲気下、撹拌しながら添加し、N-メチルピロリジン13mLに溶解させた。トリエチルアミン1.92mL、13.8mmolをN2下で添加し、該耐圧瓶を130°Cで3日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、脱イオン水300mLの撹拌溶液に少しずつ添加し、細かい沈殿を形成させた。懸濁液を一晩冷蔵庫に入れ、濾過した。粗固体を減圧デシケーター中で乾燥させた。粗生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、上記の合成物0.5mmolスケールからの物質と合わせ、シリカゲル25gに付着させた。合わせた化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー250gシリカ、3:2ヘキサン:酢酸エチル、次いで、2:1酢酸エチル:ヘキサンにより精製して、1.86g66の化合物5を白色固体として得た。ESI-MSm/z400.0/402.0[MH]。1HNMRδ999863796779-774765736724-720717668461.合成例4:化合物6の製造化合物41.74g、4.2mmolを無水ジメチルホルムアミドに溶解し、真空下で脱気した。耐圧瓶に、PdCl2dppf255mg、0.312mmol、ビスピナコラトジボロン3.21g、12.6mmolおよび酢酸カリウム1.22g、12.4mmolを、撹拌子と共に入れた。DMF溶液をオーブン乾燥させたピペットで該耐圧瓶に加え、乾燥DMF5mLで濯いだ。該耐圧瓶を窒素ガス下で密封し、80°Cで41時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をセライトを通して濾過し、DMFで濯ぎ、真空下で乾燥させ、水と酢酸エチルの間に分配させて、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルパッド酢酸エチルを通して濾過した。濾液を真空下で乾燥させて、4.3gの化合物6を含む粗赤色混合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。ESI-MSofmajorproductm/z462.2[MH].合成例5:化合物7の製造化合物5201mg、0.50mmolを無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、真空下で脱気した。耐圧瓶にPdCl2dppf13mg、0.016mmol、ビスピナコラトジボロン384mg、1.5mmolおよび酢酸カリウム150mg、1.5mmolを入れ、該溶液をN2雰囲気下で添加した。該耐圧瓶を撹拌しながら80°Cで26時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物を水と酢酸エチルの間に分配させて、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルパッド酢酸エチルを通して濾過した。濾液を真空下で乾燥させ、3:2ヘキサン:酢酸エチル中に溶解し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー30g、3:2ヘキサン:酢酸エチルにより精製して、123mg67の化合物7を白色泡状物として得た。ESI-MSm/z366.1[MピナコールH]。1HNMRδ997863793776-774771754742734726717661478131。全細胞アッセイにおけるIC50薬理実施例1=1.5±0.3μM。合成例6:化合物8の製造粗化合物64.2mmolを、撹拌しながらメタノール36mL中に懸濁し、4.5MKHF24.0mL、21mmolをピペットで少しずつ添加した。フラスコの壁面を濯ぐためにさらにメタノールを添加し、反応物を室温で撹拌した。2.5時間後、さらに4.5MKHF28.0mL、42mmolを添加して、反応を完了させた。さらに2時間撹拌後、反応物をメタノールで希釈し、真空下で乾燥させて、濃いタール状の物質を得て、それを水で希釈した。ソニケーションを行い褐色沈殿を得て、それを真空濾過により単離して、減圧デシケーター中で乾燥させて、灰色固体1.8gを得た。該固体をアセトニトリル40mLに溶解し、トリメチルシリルクロライド4.8mL、38mmolおよび水0.68mL、38mmolと共に室温で撹拌した。約2時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム19mLでクエンチした。数分の撹拌後、反応物を水400mLで希釈し、黄褐色固体773mgを真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させた。固体を酢酸エチルとメタノールの混合物中に溶解し、シリカゲル8gに付着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー80g、3:2酢酸エチル:ヘキサンないし酢酸エチルの勾配の複数工程により精製して赤色泡状物を得て、それを酢酸エチルに溶解し、それから294mg化合物4から18の化合物8を細かい白色固体として沈殿させた。ESI-MSm/z380.1[MH]。1HNMRδ1003870837805777-774756730-726722718703673500319。全細胞アッセイにおけるIC50薬理実施例1=3.7±0.6μM.合成例7:化合物9の製造6-ブロモニコチンアミド590mg、2.0mmol、2-N-メチルアミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル495mg、2.0mmol、カリウムtert-ブトキシド450mg、4.0mmol、および18-クラウン-6エーテル28mg、0.1mmolを、N2雰囲気下、無水トルエン中に懸濁し、22時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液で2回抽出した。合わせた飽和重炭酸塩抽出物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、0.9gの粗ボロン酸ピナコールエステル中間体を得た。次いで、該中間体ボロン酸エステルをテトラヒドロフラン中の過酸化物およびメタノールで処理し、シリカゲルに付着させた。所望の化合物9と残留ボロン酸ピナコールエステルをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー90g、2:1ヘキサン:酢酸エチルにより単離した。化合物混合物をテトラヒドロフラン中の過酸化物に溶解し、シリカゲルに付着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー55g、ジクロロメタン:0、2、5および10酢酸エチルの勾配の複数工程により精製して、71mg10の化合物9をオフホワイト色固体として得た。ESI-MSm/z352.1[MH]。分析:C20H18FN3O21/2H2Oについての計算値:C、66.66;H、5.31;N、11.66。実測値:C、66.83;H、5.16;N、11.43。1HNMRδ1004992873806780-775718709698686675-672476317。全細胞アッセイにおけるIC50薬理実施例1=0.59±0.09μM.合成例8:化合物10の製造化合物7522mg、1.17mmolを撹拌しながらメタノール10mL中に懸濁し、4.5MKHF21.1mL、5.89mmolをピペットで滴下した。1時間撹拌後、反応物をメタノールで希釈し、真空下で乾燥させて油状物固体を得て、それを水で希釈した。ソニケーションして沈殿を得て、それを真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させた。固体をアセトニトリル10mLに溶解し、トリメチルシリルクロライド0.44mL、3.5mmolおよび水63μL、3.5mmolと共に室温で撹拌した。1時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム2mLを用いてクエンチした。数分の撹拌後、反応物を容量80mLまで水で希釈し、形成した沈殿を真空濾過により単離して、化合物10を白色固体323mg、76として得た。ESI-MSm/z366.2[MH]。1HNMRδ1005826763-760754745-736729714700483-475。全細胞アッセイにおけるIC50薬理実施例1=1.7±0.2μM.合成例9:化合物12の製造2-クロロピリミジン-5-カルボン酸1.99g、12.5mmolを、N2雰囲気下、無水DMF10mL中に溶解した。4-フルオロアニリン1.2mL、12.5mmolおよびEEDQ3.11g、12.6mmolを添加し、室温で40時間撹拌した。生成物を脱イオン水と酢酸エチルの間に分配させた。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルおよび最少量のメタノールに溶解し、シリカゲル28gに付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー340g、3:1ヘキサン/酢酸エチルにより精製して、1.2g37の化合物12を白色固体として得た。ESI-MSm/z252.1[MH]。1HNMRδ1067923778-775725.合成例10:化合物14の製造化合物21.486g、5.04mmol、4-ブロモ-N-メチルベンジルアミン1.00mL、5.00mmolおよびトリエチルアミン1.40mL、10.0mmolを、N2雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、耐圧瓶に入れた。反応物を130°Cで3日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、脱イオン水250mLで希釈し、わずかに褐色の塊を含む綿状の白色沈殿を得た。短時間で冷却後、該塊をソニケーションおよび圧砕し、沈殿を真空濾過により集め、脱イオン水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル20gに付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー200gシリカ、3:2ヘキサン:酢酸エチルにより精製して、1.67g81の化合物14を白色固体として得た。ESI-MSm/z414.1/416.1[MH]。分析:C20H17BrFN3Oについての計算値:C、57.98;H、4.14;N、10.14。実測値:C、57.82;H、4.20;N、10.01。1HNMRδ1004872807777-775753720-716676486311.合成例11:化合物15の製造化合物12254mg、1.01mmol、4-ブロモ-N-メチルベンジルアミン200μL、1.00mmolおよびトリエチルアミン280μL、2.01mmolを、N2雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、耐圧瓶に入れた。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで脱イオン水60mLに滴下して希釈し、綿状の白色沈殿を得た。短時間で冷却後、沈殿を真空濾過により集め、脱イオン水で洗浄し、真空下で乾燥させて、410mg99の化合物15を白色固体として得た。ESI-MSm/z415.1/417.1[MH]。1HNMRδ1016890775-773754723-717492318.合成例12:化合物16の製造化合物141.65g、4.0mmolを、無水ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、真空下で脱気した。耐圧瓶にPdCl2dppf244mg、0.299mmol、ビスピナコラトジボロン3.05g、12.0mmolおよび酢酸カリウム1.17g、11.9mmolを、撹拌子と共に入れた。DMF溶液をオーブン乾燥させたピペットで該耐圧瓶に添加し、乾燥DMF2x5mLで濯いだ。該耐圧瓶を窒素ガス下で密封し、80°Cで8.5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をセライトを通して濾過し、DMFで濯ぎ、真空下で乾燥させて、水と酢酸エチルの間に分配させて、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルパッド酢酸エチルを通して濾過した。濾液を真空下で乾燥させ、酢酸エチルに溶解し、シリカゲル20gに付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー200g、2:1ヘキサン:酢酸エチルにより精製して、1.67g91の化合物16を白色のフレーク状固体として得た。ESI-MSm/z462.3[MH]。1HNMRδ1003873806777-774765724717675491311128.合成例13:化合物17の製造化合物15395mg、0.951mmolを、無水ジメチルホルムアミド4mLに溶解し、真空下で脱気した。耐圧瓶にPdCl2dppf60mg、0.074mmol、ビスピナコラトジボロン726mg、2.86mmolおよび酢酸カリウム280mg、2.85mmolを、撹拌子と共に入れた。DMF溶液をオーブン乾燥させたピペットを用いて該耐圧瓶に加え、乾燥DMF2x2mLで濯いだ。該耐圧瓶を窒素ガス下で密封し、80°Cで6.5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をセライトを通して濾過し、DMFで濯ぎ、真空下で乾燥させ、水と酢酸エチルの間に分配させ、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルパッド酢酸エチルを通して濾過した。濾液を真空下で乾燥させ、酢酸エチルに溶解し、シリカゲル7.5gに付着させた。シリカに付着した化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー78g、5:2ヘキサン:酢酸エチルにより精製して、379mg86の化合物17を白色固体として得た。ESI-MSm/z463.2[MH]。1HNMRδ1015890775-772766726719498317128.合成例14:化合物18の製造化合物161.64g、3.55mmolを撹拌しながらメタノール50mL中に懸濁し、4.5MKHF24.0mL、18.0mmolをピペットで少しずつ滴下した。1.5時間撹拌後、反応物をメタノールで希釈し、真空下で乾燥させて、白色固体を得て、それを水で希釈した。ソニケーションにより沈殿を得て、それを真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させた。固体1.43g、3.25mmolをアセトニトリル36mL中に溶解し、トリメチルシリルクロライド1.24mL、9.77mmolおよび水176μL、9.78mmolと共に室温で撹拌した。1.5時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム6mLを用いてクエンチした。数分の撹拌後、反応物を水で希釈して化合物を溶解し、真空下で乾燥させた。残った固体をソニケーションしながら水に懸濁し、形成した沈殿を真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させて、化合物18を白色固体1.33g、99として得た。ESI-MSm/z380.2[MH]。1HNMRδ1010872811776-775720-716684490315。全細胞アッセイにおけるIC50薬理実施例1=0.247±0.035μM.合成例15:化合物19の製造化合物17365mg、0.789mmolを、撹拌しながらメタノール7mL中に懸濁し、4.5MKHF20.88mL、3.96mmolをピペットで少しずつ添加した。1.5時間撹拌後、反応物をメタノールで希釈し、真空下で乾燥させて白色固体を得て、それを水で希釈した。ソニケーションして沈殿を得て、それを真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させた。固体322mg、0.728mmolをアセトニトリル6mLに溶解し、トリメチルシリルクロライド276μL、2.18mmolおよび水40μL、2.22mmolと共に室温で撹拌した。1.5時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム1.3mLでクエンチした。数分の撹拌後、反応物を真空下で濃縮し、ソニケーションしながら水40mLに懸濁して、綿状の白色固体を得て、それを真空濾過により単離し、減圧デシケーター中で乾燥させて、化合物19を白色固体280mg、93として得た。ESI-MSm/z381.2[MH]。1HNMRδ1016891776-773721-717496318。全細胞アッセイにおけるIC50薬理実施例1=0.244±0.015μM.薬理実施例1:インビトロでの、化合物9による細胞内カルシウム放出の阻害インビトロでのアッセイは、化合物9での処理によるCXCR2仲介細胞内カルシウム放出の阻害を示したIC50=586±91nM。簡単には、ヒト好中球細胞を、10mMHEPESおよびFLIPRカルシウム3ダイを含むHBSS-Ca2およびMg2不含有に懸濁した全量1.7mL中、3.1x107細胞。細胞をアリコートに分けチューブ1本当たり200μLの細胞懸濁液、全8本のチューブ、2μLの化合物9適当に希釈してを6本のチューブにそれぞれ添加した。化合物9の試験濃度は、156nM、312nM、625nM、1250nM、2500nMおよび5000nMであった。対照として、2μLのDMSO1終濃度を別の2本のチューブに添加した。細胞を、37°Cで30分間インキュベートした。ダイを添加後、チューブを6,000rpmで1分間遠心し、上清を除去し、細胞ペレットを、10mMHEPESを含む200μLのHBSSCa2およびMg2含有に再懸濁した。試験化合物またはDMSO対照を、上記の細胞処理中に用いたのと同じ濃度で再び添加した。細胞懸濁液を、96ウェル読み出しプレートCorningに90μL容量105細胞/ウェルで分けた。化合物プレートは、アゴニストHBSS-中、GROαまたはHBSS-対照を含んだ。FlexStationIIによる蛍光の基準レベルの15秒の読み出し後、10μLのGROαまたはHBSS-を、化合物プレートから読み出しプレートへ自動的に移したGROαの終濃度は25nMであった。蛍光変化を、240ないし500秒間、5秒毎に室温で測定したλex=485nm、λem=525nm。ベースラインを超える任意単位で表される蛍光の最大変化最大-最小が、GROα応答を決定するために用いられた。各化合物のGROα応答に対する効果を正規化し、DMSO対照の割合として表し、それを100応答として示した。GROα応答レベルを50減じる化合物阻害濃度IC50、またはアゴニストにより誘導される最大のカルシウム放出レベルの増大変化の50をもたらす化合物アゴニスト濃度EC50の曲線適合および計算値を、Prism4GraphPadSoftwareIncSanDiegoCAを用いて作成された用量応答曲線の非線形回帰分析により決定した。"