"式I:の化合物、立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩であって、式中、各X1、X2、およびX3は、独立に、NまたはCR3であり;ならびにX4は、Nであり;X1、X2、およびX3の内1つより多くがNとなることはなく;X1、X2、X3、およびX4を含有する環は、0、1、2または3のN原子ならびにOおよびSから選択される0、1、または2の原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の3、4、5、または6員の単環に縮合してもよく;前記単環は、独立に、0、1、2、3、または4のR3基で置換され;mは、1、2、3、または4であり;各pおよびqは、独立に、0、1、2、3、4、5、または6であり;pおよびqの合計は、2から6であり;pおよびqを含有する環は、シスまたはトランス配置であり;R1は、F、Cl、Br、I、C1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-C=ORa、-C=ORc、-C=O-O-Ra、-ORc、-NRaRc、-NRcC=ORb、-NRaC=ORc、-C=ONRaRb、-C=ONRaRc、またはC0-4アルキル-L1であり;前記C1-8アルキル基は、ハロ、C1-3ハロアルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-OC=OC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2もしくは3の基で置換され;R2は、-C=OR5、-C=OOR5、-C=ONR5R6、または-Y-L2基であり;Yは、C0-4アルキル、O、NR7、S、SO、またはSO2であり;R3は、H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;R4aは、H、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;各R4bは、独立に、H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;R2が、-C=OR5、-C=OOR5、-C=ONR5R6、またはYがC0-4アルキル、SO、またはSO2である前記-Y-L2基の場合は、R4cは、R4bであり;R2が、YがO、NR7、またはSである前記-Y-L2基の場合は、R4cは、R4aであり;各R5およびR6は、独立に、H、C1-8アルキル、またはC0-8アルキル-L3であり;R7は、独立に、HまたはRbであり;Raは、独立に、HまたはRbであり;Rbは、独立に、フェニル、ベンジル、またはC1-6アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-OC=OC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3の置換基で置換されており;Rcは、C0-4アルキル-L4であり;さらに各L1、L2、L3、およびL4は、独立に、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の3、4、5、6、もしくは7員の単環、または飽和、部分飽和、または不飽和の8、9、10、11、もしくは12員の二環であり、前記各環は、0、1、2、3、もしくは4Nの原子およびOまたはSから選択される0、1、もしくは2の原子を含み;各L1、L2、L3、およびL4は、独立に、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-C1-6アルキルNRaRa、-C1-6アルキルORa、-C1-6アルキルNRaC=ORb、-C1-6アルキルOC=ORb、-C1-6アルキルC=ONRaRa、-C1-6アルキルC=OORaおよびオキソから選択される0、1、2もしくは3のR8基で置換される、化合物、立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。式II:の化合物またはいずれかの薬学的に許容可能なその塩であって、式中、各X1、X2、およびX3は、独立に、NまたはCR3であり;ならびにX4は、Nであり;X1、X2、およびX3の内、1つより多くがNとなることはなく;ならびに任意の隣接するX1、X2、およびX3は、X1、X2、X3、およびX4を含有する環に縮合した置換してもよい飽和、部分飽和、または不飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を任意に形成してもよく;mは、1、2、3、または4であり;各pおよびqは、独立に、0、1、2、3、4、5、または6であり;pおよびqの合計は、2から6であり;pおよびqを含有する環は、シスまたはトランス配置であり;環Dは、L1であり;R2は、-C=OR5、-C=OOR5、-C=ONR5R6、または-Y-L2基であり;Yは、C0-4アルキル、O、NR7、S、SO、またはSO2であり;R3は、H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;R4aは、H、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;各R4bは、独立に、H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;R2が、-C=OR5、-C=OOR5、-C=ONR5R6、またはYがC0-4アルキル、SO、またはSO2である前記-Y-L2基の場合は、R4cは、R4bであり;R2が、YがO、NR7、またはSである前記-Y-L2基の場合は、R4cは、R4aであり;各R5およびR6は、独立に、H、C1-8アルキル、またはC0-8アルキル-L3であり;R7は、独立に、HまたはRbであり;Raは、独立に、HまたはRbであり;Rbは、独立に、フェニル、ベンジル、またはC1-6アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-OC=OC1-4アルキル、および-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3の置換基で置換されており;さらに各L1、L2、L3、およびL4は、独立に、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の3、4、5、6、もしくは7員の単環、または飽和、部分飽和、または不飽和の8、9、10、11、もしくは12員の二環であり、前記各環は、0、1、2、3、または4のN原子およびOまたはSから選択される0、1、もしくは2の原子を含み;各L1、L2、L3、およびL4は、独立に、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-C1-6アルキルNRaRa、-C1-6アルキルORa、-C1-6アルキルNRaC=ORb、-C1-6アルキルOC=ORb、-C1-6アルキルC=ONRaRa、-C1-6アルキルC=OORaおよびオキソから選択される0、1、2もしくは3のR8基で置換される、化合物またはいずれかの薬学的に許容可能なその塩。基が、である請求項1または2に記載の化合物。X1、X2、X3、およびX4を含有する環が、0、1、2または3のN原子および0、1、または2のOもしくはS原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の3、4、5、もしくは6員の単環に縮合し;前記単環が、独立に、0、1、2、3、または4のR3基により置換され;さらに前記単環が、縮合フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルフォリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピペラジニルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。Yが結合、NH、またはN-CH3である請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。各R4a、R4b、およびR4cがHである請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。pが1で、qが1であるか、または、pが2で、qが2であり;さらに、pおよびqを含有する環がシス配置である請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。pが1で、qが1であるか、または、pが2で、qが2であり;さらにpおよびqを含有する環がトランス配置である請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R1が:aF、Cl、Br、I、-ORa、-NRaRc、-C=O-O-Ra、-C=ONRaRb、-ORa、または-C=ONRaRbであるか;bC0-4アルキル-L1であり;前記L1が、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の4、5、6、もしくは7員の単環であり、前記各環が、0、1、2、または3のN原子および0、1、または2のO原子を含み、さらに、前記各環が、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、-C=ONRaRa、-SRa、または-C1-6アルキルORaである0、1、2または3のR8基で置換されるか;またはcC0-4アルキル-L1であり;前記L1が、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の8、9、10、11、もしくは12員の二環であり、前記各環が、0、1、2、または3のN原子および0、1、または2のO原子を含み、さらに、前記各環が、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、-C=ONRaRa、-SRa、または-C1-6アルキルORaである0、1、2または3のR8基により置換されている、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。R1が、C0-4アルキル-L1であり;前記L1が、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラゾリル、モルフォリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ[3.5]ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニル、3-ピリジル、4-ピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、またはピペラジニルであり;各L1が、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、-C=ONRaRa、-SRa、および-C1-6アルキルORaから選択される0、1、2または3のR8基により置換されている請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1がメチルではない請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R1が:であり;式中点線の結合が任意の二重結合である請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。R3が、H、F、Cl、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルである請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。R2が、基である-Y-L2基であり;Yが、NHであり;さらに各L2が、F、Br、Cl、CF3、メチル、メトキシ、またはCNである0、1、または2のR8基により置換されている請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。R2が、-C=OR5、-C=OOR5、または-C=ONR5R6であり;ならびに各R5が、C1-8アルキルまたはC0-8アルキル-L3である請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。基が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。PDE10阻害剤で治療可能な状態の治療方法であって、薬学的に有効量の請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物をそれを必要としている患者に投与するステップを含み;前記状態が、精神病、パーキンソン病、認知症、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、ならびに強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥/多動性障害ADHD、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、および淡蒼球疾患を伴う強迫衝動である治療方法。請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容可能なその賦形剤を含む医薬組成物。N-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-メチル-N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルピリジン-2-アミン;5-メチル-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルピリジン-2-アミン;1-4-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノン;1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン;N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン;1-4-3-1R、3R-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1R、3R-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-4-3-1S、3S-3-5-メチルピリジン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;1-4-3-1R、3R-3-5-メチルピリジン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン;N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン;6-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルアミノニコチノニトリル;6-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルアミノニコチノニトリル;5-クロロ-N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルピリジン-2-アミン;5-クロロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルピリジン-2-アミン;N-1S、3S-3-3-2-メチルピリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-2-メトキシピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;7-フルオロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール;1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペラジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-3-メチルピリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-オン;N-1S、3S-3-3-6-メチルピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート;5-フルオロ-N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;7-フルオロ-N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;メチル3-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラート;N-1S、3S-3-3-3-フルオロ-4-メチルフェニルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1R、3R-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン;N-1S、3S-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン;N-1R、3R-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド;N-1S、3S-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド;N-1R、3R-3-3-3-フルオロ-4-メチルフェニルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;2’-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボニトリル;N-3-3-3-メチルピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-3-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-3-イルメタノール;2’-1R、3R-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボニトリル;N-1S、3S-3-3-4、4-ジフルオロピペリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;tert-ブチル4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート;tert-ブチル2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラート;1-3-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-カルボニトリル;N-1S、3S-3-3-2-メチルピリミジン-5-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-6-クロロピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-6-フルオロピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリノニトリル;1-4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノン;5-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリノニトリル;1-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール;メチル4-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート;2-メトキシ-1-4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン;1-4-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イル-2-メトキシエタノン;R-1-3-1s、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-3-イルメタノール;S-1-3-1s、3R-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-3-イルメタノール;2’-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボニトリル;1-4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペラジン-1-イルエタノン;2-メトキシ-1-4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン;N-1S、3S-3-3-モルホリノピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;R-1-3-1s、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-オール;1-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルエタノール;1-4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;S-1-3-1s、3R-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-オール;N-3-3-3-メチルピペリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3s-3-3-R-3-メチルピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1R、3s-3-3-S-3-メチルピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-カルボニトリル;1-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-カルボニトリル;N-1S、3S-3-6-クロロ-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリンアミド;R-1-3-1s、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-カルボニトリル;S-1-3-1s、3R-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-カルボニトリル;5-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリンアミド;1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシエタノン;N-1S、3S-3-3-3、3-ジフルオロピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-3-3-3-フルオロピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;2’-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボキサミド;N-1S、3S-3-3-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-1S、3S-3-3-6-メチルピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イル-2-メトキシエタノン;N-1S、3S-3-6-フルオロ-5-ヨードピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルチオモルホリン1、1-ジオキシドシクロブチル}-アミン;2’-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボキサミド;N-1S、3S-3-3-6-メチルピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルキナゾリン-2-アミン;N-1S、3S-3-6-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-3-1S、3S-3-キナゾリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリノニトリル;N-1S、3S-3-3-2-メチルピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル;1-5-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピリジン-2-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-1-メチルピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-5、6-ジヒドロイミダゾ[1、5-a]ピラジン-78H-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルキナゾリン-2-アミン;または1-3-1S、3S-3-キナゾリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノールである、下記の請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。発明の詳細な説明本発明の一態様は、式I:の一般的構造を有する化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能な塩に関し、式中、各X1、X2、およびX3は、独立に、NまたはCR3であり;X4は、Nであり;X1、X2、およびX3の内で、1つより多くがNとなることはなく;任意選択で、X1、X2、X3、およびX4を含有する環は、0、1、2または3N原子およびOおよびSから選択される0、1、もしくは2原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の3-、4-、5-、もしくは6-員単環に縮合してもよく;前記単環は、独立に、0、1、2、3、または4のR3基で置換されており;mは、1、2、3、または4であり;各pおよびqは、独立に、0、1、2、3、4、5、または6であり;pとqの合計は、2~6であり;pおよびqを含有する環は、シスまたはトランスまたはトランス配置であり;R1は、F、Cl、Br、I、C1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-C=ORa、-C=ORc、-C=O-O-Ra、-ORc、-NRaRc、-NRcC=ORb、-NRaC=ORc、-C=ONRaRb、-C=ONRaRc、またはC0-4アルキル-L1であり;前記C1-8アルキル基は、ハロ、C1-3ハロアルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-OC=OC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3の基により置換され;R2は、-C=OR5、-C=OOR5、-C=ONR5R6、または-Y-L2基であり;Yは、C0-4アルキル、O、NR7、S、SO、またはSO2であり;R3は、H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;R4aは、H、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;各R4bは、独立に、H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;R2が、-C=OR5、-C=OOR5、-C=ONR5R6、または前記-Y-L2基で、YがC0-4アルキル、SO、またはSO2である場合は、R4cはR4bであり;R2が前記-Y-L2基で、YがO、NR7、またはSである場合は、R4cは、R4aであり;各R5およびR6は、独立に、H、C1-8アルキル、またはC0-8アルキル-L3であり;R7は、独立に、HまたはRbであり;Raは、独立に、HまたはRbであり;Rbは、独立に、フェニル、ベンジル、またはC1-6アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-OC=OC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3の置換基により置換されており;Rcは、C0-4アルキル-L4であり;さらに各L1、L2、L3、およびL4は、独立に、炭素結合もしくは窒素結合の飽和、部分飽和もしくは不飽和の3、4、5、6、もしくは7員の単環または飽和、部分飽和、もしくは不飽和の8、9、10、11、もしくは12員の二環であり、前記各環は、0、1、2、3、または4のN原子およびOまたはSから選択される0、1、または2の原子を含み;各L1、L2、L3、およびL4は、独立に、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-C1-6アルキルNRaRa、-C1-6アルキルORa、-C1-6アルキルNRaC=ORb、-C1-6アルキルOC=ORb、-C1-6アルキルC=ONRaRa、-C1-6アルキルC=OORaおよびオキソから選択される0、1、2または3のR8基により置換されている。別の実施形態では、基は:である。別の実施形態では、X1、X2、X3、およびX4を含有する環は、0、1、2もしくは3のN原子およびOおよびSから選択される0、1、もしくは2原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の3、4、5、または6員の単環に縮合され;前記単環は、独立に、0、1、2、3、または4のR3基により置換されている。別の実施形態では、前記単環は、縮合フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルフォリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピペラジニルから選択される。別の実施形態では、Yは、結合、NH、またはN-CH3である。別の実施形態では、YはNHである。別の実施形態では、R4bはHである。別の実施形態では、pは1、qは1である。別の実施形態では、pおよびqを含む環は、シス配置である。別の実施形態では、R1は、F、Cl、Br、I、-ORa、-NRaRc、-C=O-O-Ra、-C=ONRaRb、-ORa、または-C=ONRaRbである。別の実施形態では、R1は、C0-4アルキル-L1であり;前記L1は、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の4、5、6、もしくは7員の単環であり、前記各環は、0、1、2、または3のN原子および0、1、または2のO原子を含み、前記各環は、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、-C=ONRaRa、-SRa、および-C1-6アルキルORaから選択される0、1、2または3のR8基により置換されている。別の実施形態では、R1はC0-4アルキル-L1であり;前記L1は、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の8、9、10、11、もしくは12員の二環であり、前記各環は、0、1、2、または3のN原子および0、1、または2のO原子を含み、前記各環は、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、-C=ONRaRa、-SRa、および-C1-6アルキルORaから選択される0、1、2または3のR8基により置換されている。別の実施形態では、R1はC0-4アルキル-L1であり;前記L1は、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラゾリル、モルフォリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ[3.5]ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルであり、これらの全ては、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、-C=ONRaRa、-SRa、および-C1-6アルキルORaから選択される0、1、2または3のR8基で置換されている。別の実施形態では、R1はC0-4アルキル-L1であり;前記L1は、3-ピリジル、4-ピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラニル、またはピペラジニルであり、これらの全ては、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、-C=ONRaRa、-SRa、および-C1-6アルキルORaから選択される0、1、2または3のR8基で置換されている。別の実施形態では、R1は、メチルではない。別の実施形態では、R1は:であり;ここで、点線の結合は、任意の二重結合である。別の実施形態では、R3は、H、F、Cl、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルである。別の実施形態では、R4aはHである。別の実施形態では、R4a、R4b、およびR4cはHである。別の実施形態では、R5は、C1-8アルキルまたはC0-8アルキル-L3である。別の実施形態では、R6は、C1-8アルキルまたはC0-8アルキル-L3である。別の実施形態では、R7はHである。別の実施形態では、Raは、H、または0または1の-OH、-OC1-4アルキル、-OC=OC1-4アルキル、もしくは-NC1-4アルキルC1-4アルキルで置換されているC1-6アルキルである。別の実施形態では、Rcは、0もしくは1のN原子およびOもしくはSから選択される0または1の原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の3、4、5、もしくは6員の単環であり、F、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、もしくは-ORaから選択される0または1のR8基で置換されている。別の実施形態では、R2は、である-Y-L2基であり;YはNHである。別の実施形態では、R2は、-C=OR5、-C=OOR5、または-C=ONR5R6である。別の実施形態では、各R2は、である-Y-L2基であり;YはNHであり;L2は、独立に、F、Br、Cl、CF3、メチル、メトキシ、またはCNである0、1、もしくは2のR8基で置換されている。本発明の別の態様は、式II:の一般的的な構造を有する化合物またはいずれかの薬学的に許容可能なその塩に関し、式中、各X1、X2、およびX3は、独立に、NまたはCR3であり;X4はNであり;X1、X2、およびX3の内で、1つより多くがNとなることはなく;隣接するX1、X2、およびX3のいずれかが、置換してもよいX1、X2、X3、およびX4を含む環に縮合した、飽和、部分飽和、もしくは不飽和のヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成してもよく;mは、1、2、3、または4であり;各pおよびqは、独立に、0、1、2、3、4、5、または6であり;pとqの合計は2~6であり;pおよびqを含む環は、シスまたはトランス配置であり;環Dは、L1であり;R2は、-C=OR5、-C=OOR5、-C=ONR5R6、または-Y-L2基であり;Yは、C0-4アルキル、O、NR7、S、SO、またはSO2であり;R3は、H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;R4aは、H、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;各R4bは、独立に、H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;R2が、-C=OR5、-C=OOR5、-C=ONR5R6、または前記-Y-L2基で、YがC0-4アルキル、SO、またはSO2である場合はR4cはR4bであり;R2が、前記-Y-L2基で、YがO、NR7、またはSである場合は、R4cはR4aであり;各R5およびR6は、独立に、H、C1-8アルキル、またはC0-8アルキル-L3であり;R7は、独立に、HまたはRbであり;Raは、独立に、HまたはRbであり;Rbは、独立に、フェニル、ベンジル、またはC1-6アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-OC=OC1-4アルキル、および-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3の置換基により置換されており;さらに各L1、L2、L3、およびL4は、独立に、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の3、4、5、6、もしくは7員の単環または飽和、部分飽和、または不飽和の8、9、10、11、もしくは12員の二環であり、前記各環は、0、1、2、3、または4のN原子およびOまたはSから選択される0、1、もしくは2の原子を含み;各L1、L2、L3、およびL4は、独立に、F、Cl、Br、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-ORa、-OC1-4ハロアルキル、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-C1-6アルキルNRaRa、-C1-6アルキルORa、-C1-6アルキルNRaC=ORb、-C1-6アルキルOC=ORb、-C1-6アルキルC=ONRaRa、-C1-6アルキルC=OORaおよびオキソから選択される0、1、2または3のR8基により置換されている。別の実施形態では、基は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。別の実施形態では、基は、シクロブチルである。別の実施形態では、基は、シクロペンチルである。別の実施形態では、基は、シクロヘキシルである。別の実施形態では、基は、トランス配置である。別の実施形態では、基は、シス配置である。別の実施形態では、R3は、H、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルである。別の実施形態では、R4aは、HまたはC1-4アルキルである。別の実施形態では、R5は、C1-8アルキルまたはC0-8アルキル-L3である。別の実施形態では、R6は、C1-8アルキルまたはC0-8アルキル-L3である。別の実施形態では、R7は、Hである。別の実施形態では、Raは、H、または0または1-OH、-OC1-4アルキル、-OC=OC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルで置換されたC1-6アルキルである。別の実施形態では、Rcは、0または1のN原子およびOまたはSから選択される0または1の原子を含む炭素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の3、4、5、もしくは6員の単環であり、これは、F、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、または-ORaから選択される0または1のR8基で置換される。別の実施形態では、Rcは、結合窒素および0、1または2のさらなる窒素原子ならびに0または1の硫黄または酸素原子を含む窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の4、5、6もしくは7員ヘテロ環であり、ヘテロ環は、F、Cl、Br、C1、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキル、またはオキソから選択される0、1、2もしくは3のR8基により置換されている。別の実施形態では、Rcは、0または1のN原子およびOおよびSから選択される0または1の原子を含むC0-4アルキル結合の飽和、部分飽和、または不飽和の3、5、もしくは6員の単環であり、これは、F、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、または-ORaから選択される0もしくは1のR8基により置換されている。別の実施形態では、R2は、-C=OR5、-C=OOR5、または-C=ONR5R6である。本発明の別の態様は、PDE10阻害剤で治療可能な状態の治療方法に関し、それを必要としている患者に治療有効量の上記化合物、または薬学的に許容可能なその塩のうちのいずれか1つを投与するステップを含む。本方法の一実施形態では、前記状態は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥/多動性障害ADHD、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、または淡蒼球疾患を伴う強迫衝動、である。方法の別の実施形態では、前記状態は、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、または強迫性障害である。方法の別の実施形態では、前記状態は、統合失調症である。本発明の別の態様は、いずれか1つの上記化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、上記化合物、または薬学的に許容可能なその塩のうちのいずれか1つの薬物としての使用に関する。本発明の別の態様は、上記化合物、または薬学的に許容可能なその塩のうちのいずれか1つの、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害の治療のための薬物の製造における使用に関する。本発明の別の態様は、下記に挙げた化合物、または薬学的に許容可能なその塩に関する:N-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-メチル-N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルピリジン-2-アミン;5-メチル-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルピリジン-2-アミン;1-4-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノン;1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン;N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン;1-4-3-1R、3R-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1R、3R-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-4-3-1S、3S-3-5-メチルピリジン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;1-4-3-1R、3R-3-5-メチルピリジン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン;N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン;6-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルアミノニコチノニトリル;6-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルアミノニコチノニトリル;5-クロロ-N-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルピリジン-2-アミン;5-クロロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルピリジン-2-アミン;N-1S、3S-3-3-2-メチルピリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-2-メトキシピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;7-フルオロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール;1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペラジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-3-メチルピリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-オン;N-1S、3S-3-3-6-メチルピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート;5-フルオロ-N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;7-フルオロ-N-1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;メチル3-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラート;N-1S、3S-3-3-3-フルオロ-4-メチルフェニルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1R、3R-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン;N-1S、3S-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン;N-1R、3R-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド;N-1S、3S-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド;N-1R、3R-3-3-3-フルオロ-4-メチルフェニルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;2’-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボニトリル;N-3-3-3-メチルピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-3-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-3-イルメタノール;2’-1R、3R-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボニトリル;N-1S、3S-3-3-4、4-ジフルオロピペリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;tert-ブチル4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート;tert-ブチル2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラート;1-3-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-カルボニトリル;N-1S、3S-3-3-2-メチルピリミジン-5-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-6-クロロピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-6-フルオロピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリノニトリル;1-4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノン;5-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリノニトリル;1-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール;メチル4-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート;2-メトキシ-1-4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン;1-4-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イル-2-メトキシエタノン;R-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-3-イルメタノール;S-1-3-1S、3R-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-3-イルメタノール;2’-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボニトリル;1-4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペラジン-1-イルエタノン;2-メトキシ-1-4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン;N-1S、3S-3-3-モルホリノピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;R-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-オール;1-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルエタノール;1-4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン;S-1-3-1S、3R-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-オール;N-3-3-3-メチルピペリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-R-3-メチルピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1R、3S-3-3-S-3-メチルピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-カルボニトリル;1-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-カルボニトリル;N-1S、3S-3-6-クロロ-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリンアミド;R-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-カルボニトリル;S-1-3-1S、3R-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-カルボニトリル;5-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリンアミド;1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシエタノン;N-1S、3S-3-3-3、3-ジフルオロピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-3-3-3-フルオロピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;2’-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボキサミド;N-1S、3S-3-3-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-1S、3S-3-3-6-メチルピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イル-2-メトキシエタノン;N-1S、3S-3-6-フルオロ-5-ヨードピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルチオモルホリン1、1-ジオキシドシクロブチル}-アミン;2’-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシ-[3、3’-ビピリジン]-6-カルボキサミド;N-1S、3S-3-3-6-メチルピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルキナゾリン-2-アミン;N-1S、3S-3-6-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;5-3-1S、3S-3-キナゾリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリノニトリル;N-1S、3S-3-3-2-メチルピリジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;1-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル;1-5-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピリジン-2-イルエタノン;N-1S、3S-3-3-1-メチルピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-5、6-ジヒドロイミダゾ[1、5-a]ピラジン-78H-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;N-1S、3S-3-3-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルキナゾリン-2-アミン;または1-3-1S、3S-3-キナゾリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール。本発明の別の態様は、下表13に挙げた実施例118~127の化合物、または薬学的に許容可能なその塩に関する。本発明のさらに別の態様は、11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識されたいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩に関する。本発明のさらに別の態様は、11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識されたいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む放射性医薬品に関する。本発明のさらに別の態様は、ヒトを含む哺乳動物のPDE10受容体,またはヒト脳を含むPDE10受容体を有する哺乳動物組織の画像診断方法に関し、この方法は、そのような画像診断を必要としている哺乳動物に11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識された有効量のいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。本発明のさらに別の態様は、ヒトを含む哺乳動物のPDE10受容体,またはヒト脳を含むPDE10受容体を有する哺乳動物組織の画像診断方法に関し、この方法は、このような画像診断を必要としている哺乳動物に11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識された有効量のいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。本発明のさらに別の態様は、ヒト組織を含む哺乳類組織中のPDE10受容体の検出または定量化の方法に関し、この方法は、このような検出または定量化が望まれるそのような哺乳類組織を11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識された有効量のいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩と接触させることを含む。本発明の化合物は、一般的には、いくつかの不斉中心を持つことができ、また、通常、ラセミ混合物の形で表される。本発明は、ラセミ混合物、他のラセミ混合物および単離鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図されている。本発明は、全ての薬学的に許容可能な同位体標識した本発明の化合物を含み、この化合物では、1つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然では優勢である原子質量または質量数とは原子質量または質量数が異なる原子により置換されている。本発明の化合物への組込みに適した同位元素の例には、限定されないが、水素の同位体、例えば、2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば、11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば、38Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば、13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば、15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば、32P、ならびに硫黄の同位体、例えば、35Sが挙げられる。特定の同位体標識した本発明の化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだ化合物は、薬剤および/または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H、および炭素14、すなわち、14Cは、組み込みの容易さおよび即時検出手段の観点からこの目的にとって特に有用である。より重い同位元素、例えば、重水素、すなわち、2Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長または投与必要量の低減から得られる特定の治療上の利点を提供でき、従って、一部の状況では好ましい場合がある。ポジトロン放出同位元素、例えば、11C、18F、15Oおよび13Nによる置換は、基質受容体占有率の陽電子放射断層撮影PETの研究に有用であり得る。同位体標識した本発明の化合物は、通常、当業者に既知の従来技術または以前採用した非標識試薬の代わりの適切な同位体標識試薬を使った下記の実施例および調製法に記載のものと類似のプロセスにより、調製可能である。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換可能なもの、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOを含む。本発明の具体的実施形態は、下記の実施例に例示される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩、複合体類、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、および他のそれらの誘導体を含む。別様に特定しない限り、次の定義が、明細書および請求項の用語に適用される:本発明のヘテロアリールオキシカルボシクリル化合物は、1つまたは複数の非対称の炭素原子を有してもよい。炭素環式化合物の炭素-炭素結合の周りの回転は、環構造により制限され、そのために、その化合物は、複数のジアステレオマーとして存在できる。炭素環式化合物の2つの置換基が同じ方向を向いている場合、ジアステレオマーは、シスと呼ばれ、一方、置換基が、反対の方向を向いている場合は、ジアステレオマーは、トランスと呼ばれる。例えば、2つの異なる1、2-ジクロロ-シクロヘキサンのジアステレオマーが存在し、1つは2つのクロロ基を環の同じ側に持ちシス、1つはクロロ基を反対側に持つトランス。下記は、それぞれ、1、2-ジクロロ-シクロブタン、1、2-ジクロロ-シクロペンタン、および1、2-ジクロロ-シクロヘキサンのトランスおよびシスジアステレオ異性体の構造である;同様に、式I:の化合物は、下記の4つの立体異性体で存在し得る:mが0でない式Iの化合物では、式a、b、c、およびdの全ての化合物が4つの異なる立体異性体として存在し、それぞれが請求された発明内にあることが意図されていることも理解されよう。また、mが0であり、pとqの合計が奇数3または5である式Iの化合物では、式a、b、c、およびdの全ての化合物が4つの異なる立体異性体として存在し、それぞれが請求された発明内にあることが意図されていることも理解されよう。また、mが0であり、pとqの合計が偶数2、4、または6である式Iの化合物は、対称的であり、分子中のどこにも他の立体中心がない場合は、結果的に、式aの化合物は、bと同じであり、式cの化合物は、dと同じであることも理解されよう。従って、前記化合物は、2つの異なる立体異性体として存在し、それぞれが、請求された発明内にあることが意図されていることも理解されよう。さらに具体的には、例えば、実施例22の化合物では、mは0であり、pとqの合計は偶数2であり、化合物は、対称的である。従って、前記化合物は、以下のように、2つの異なる立体異性体、シスおよびトランス、として存在し得る:化合物aとbは、トランス立体異性体と呼ばれる。理由は、中央の炭素環の置換基が同じ方向を向いているからである。化合物cとdは、シス立体異性体と呼ばれる。理由は、中央の炭素環の置換基が反対の方向を向いているからである。化合物が対称的であるため、化合物aは、化合物bと同じトランス立体異性体であり、化合物cは、化合物dと同じシス立体異性体である。これらのそれぞれは、請求された発明内にあることが意図されている。Cα-βアルキルという用語は、分岐、環状または直鎖結合関係またはその3つのいずれかの組み合わせの最小αおよび最大βの炭素原子を含むアルキル基を意味し、αとβは整数である。この節で記載のアルキル基は、1つまたは2つの二重結合または三重結合を含んでもよい。C0アルキルの記述は、直接結合を示す。C1-6アルキルの例には、限定されないが、下記が含まれる:ベンゾ基という用語は、単独または組み合わせて、二価ラジカルC4H4=を意味し、その1つの表現は、-CH=CH-CH=CH-であり、これは、隣接して別の環に結合する場合、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール、等を形成する。オキソおよびチオキソという用語は、それぞれ、基=Oカルボニルにおけるようなおよび=Sオカルボニルにおけるようなを表す。ハロまたはハロゲンという用語は、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲン原子を意味する。用語のCa-bハロアルキルは、上述のアルキル基であって、そのアルキル基の1つまたは複数の水素原子がF、Cl、BrまたはIにより置換されているものを意味する。炭素結合という用語は、置換基が炭素原子を介して別の基に結合されることを意味する。炭素結合置換基の例には、限定されないが、以下が含まれる:窒素結合という用語は、置換基が窒素原子を介して別の基に結合されることを意味する。窒素結合置換基の例には、限定されないが、以下が含まれる:基NRaRa等には、2つのRa基が一緒に環を形成する置換基を含み、任意で、N、OまたはS原子を含んでもよく、下記のような基が含まれる:基NCα-βアルキルCα-βアルキルαとβは上記で定義されるは、2つのCα-βアルキル基が一緒に環を形成する置換基を含み、任意で、N、OまたはS原子を含んでもよく、下記のような基が含まれる:カルボシクリルという用語は、単独の、または他の用語と組み合わせて構成される環が、別様に指定のない限り、環状バージョンのCα-βアルキルを表すことを意味する。従って、カルボシクリルという用語は、用語Cα-βアルキルに含まれることが意図される。カルボシクリル化合物の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、または部分不飽和環、例えば、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレン、等が含まれる。別用に指定がない限り、カルボシクリル化合物には、完全飽和環、例えば、フェニルまたはナフチルを含んでもよい。ヘテロ原子という用語は、N、OまたはSを意味する。ヘテロシクリルという用語は、少なくとも1つの炭素原子およびN、OおよびSから選択される少なくとも1つの他の原子を含む環を意味する。ヘテロシクリルには、ヘテロアリールとしてよく知られている芳香族ヘテロ環が含まれる。従って、ヘテロアリールという用語は、ヘテロシクリルという用語に含まれることが意図される。請求項で見出し得るヘテロ環の例には、限定されないが、下記が含まれる:薬学的に許容可能な塩という用語は、従来の手段で調製された塩を意味し、当業者によく知られている。薬学的に許容可能な塩は、無機および有機酸の塩基性塩を含み、無機および有機酸には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、等が含まれる。本発明の化合物が、酸性官能基、例えば、カルボキシ基、を含む場合は、適切な薬学的に許容可能なカルボキシ基用カチオン対は、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第4アンモニウムカチオン、等が含まれる。さらなる薬理学的に許容可能な塩の例は、Bergeetal.、J.Pharm.Sci.66:11977に記載されている。飽和、部分飽和、または不飽和という用語は、水素で飽和された置換基、水素で完全に不飽和の置換基、および水素で部分的に飽和された置換基を含む。飽和、部分飽和、または不飽和の、任意で1~3ヘテロ原子を有してもよい5~8員環の代表的な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。さらなる代表的な5員環は、フリル、チエニル、ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1、3-ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1、2-ジチオリル、1、3-ジチオリル、3H-1、2-オキサチオリル、1、2、3-オキサジアゾリル、1、2、4-オキサジアゾリル、1、2、5-オキサジアゾリル、1、3、4-オキサジアゾリル、1、2、3-トリアゾリル、1、2、4-トリアゾリル、1、3、4-チアジアゾリル、3H-1、2、3-ジオキサゾリル、1、2、4-ジオキサゾリル、1、3、2-ジオキサゾリル、1、3、4-ジオキサゾリル、5H-1、2、5-オキサチアゾリル、および1、3-オキサチオリルである。さらなる代表的な6員環は、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、1、2-ジオキシニル、1、3-ジオキシニル、1、4-ジオキサニル、モルフォリニル、1、4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1、3、5-トリアジニル、1、2、4-トリアジニル、1、2、3-トリアジニル、1、3、5-トリチアニル、4H-1、2-オキサジニル、2H-1、3-オキサジニル、6H-1、3-オキサジニル、6H-1、2-オキサジニル、1、4-オキサジニル、2H-1、2-オキサジニル、4H-1、4-オキサジニル、1、2、5-オキサチアジニル、1、4-オキサジニル、o-イソオキサジニル、p-イソオキサジニル、1、2、5-オキサチアジニル、1、2、6-3オキサチアジニル、および1、4、2-オキサジアジニルである。さらなる代表的な7員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび1、2、4-トリアゼピニルである。さらなる代表的な8員環は、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。単環という用語は、単一飽和、部分飽和、または不飽和環系有する基を意味する。通常、単環系は、環系中に3~8原子を持つことができる。この用語には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、等が含まれる。二環という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む、2つの相互に接続した飽和、部分飽和、または不飽和環を有する基を意味する。二環は、安定な基を与えるいずれの炭素またはヘテロ原子に結合してもよい。通常、二環系は、環系に6~14原子を持つことができる。この用語には、限定されないが、ベンズイミダゾール、ナフチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、スピロ[2.4]ヘプタン、スピロ[2.5]オクタン、ビシクロ[4.4.0]デカン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[3.5]ノナン、ノルボルナン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.3.3]ウンデカン、等が含まれる。三環という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む、3つの相互に接続した飽和、部分飽和、または不飽和環を持つ基を意味する。通常、三環系は、環系中に11~18環原子を持つことができる。この用語には、限定されないが、アダマンチル、トリシクロ[5.2.1.02、6]デカン、等が含まれる。2つの縮合部分飽和、完全飽和、または完全不飽和5および/または6員環からなり、1~4ヘテロ原子を持ってもよい代表的二環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタbピリジニル、ピラノ3、4-bピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾbチエニル、ベンゾcチエニル、1H-インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1、8-ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニル、ピリド3、4-bピリジニル、ピリド3、2-bピリジニル、ピリド4、3-b-ピリジニル、2H-1、3-ベンゾオキサゾリル、2H-1、4-ベンゾオキサゾリル、1H-2、3-ベンゾオキサゾリル、4H-3、1-ベンゾオキサゾリル、2H-1、2-ベンゾオキサゾリルおよび4H-1、4-ベンゾオキサゾリルである。環式基は、別の基に対し、2つ以上の方法で結合してもよい。結合上の特定の配置が指定されない場合、全ての可能な配置が意図される。例えば、用語のピリジルは、2-、3-、または4-ピリジルを含み、用語のチエニルは、2-、または3-チエニルを含む。置換という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子で置換されることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、C1-8アルキル、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、-NRxRx、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、-SRx、-S=O2Rx、-C=OORx、-C=ORxが含まれ、各Rxは、独立に、水素またはC1~C8アルキルである。置換基が、-NRxRxの場合には、Rx基は、窒素原子と一緒に結合して環を形成できることには留意されたい。水素原子を置換する基または原子は、また、置換基とも呼ばれる。いずれの特定の分子または基も、置換されうる水素原子の数に応じて1つまたは複数の置換基を有することができる。-という記号は、共有結合を表し、また、ラジカル基でも使われ、別の基への結合点を示す。化学構造においては、この記号は、分子中のメチル基を表すのによく使われる。脱離基という用語は、通常、求核試薬、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬により容易に置換可能な基を指す。このような脱離基は、当技術分野でよく知られている。そのような脱離基の例には、限定されないが、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシラート、等が含まれる。好ましい脱離基は、本明細書のしかるべき箇所で示される。保護基という用語は、通常、選択された反応基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、等の望ましくない反応、例えば、求核、求電子、酸化、還元、等の進行を防ぐために使用される当技術分野でよく知られた基を指す。好ましい保護基は、本明細書のしかるべき箇所で示される。アミノ保護基の例には、限定されないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル、等が含まれる。アラルキルの例には、限定されないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で置換してもよいベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、および塩、例えば、ホスホニウムおよびアンモニウム塩が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9-9-フェニルフルオレニル、フェナントレニル、ジュレニル、等が含まれる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例は、好ましくは、6~10炭素原子を有し、限定されないが、シクロヘキセニルメチル、等が含まれる。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル、等が含まれる。保護基の混合物を、同じアミノ基を保護するために使用でき、例えば、一級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方を使って保護できる。アミノ保護基は、また、それらが結合する窒素と共にヘテロ環、例えば、1、2ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル、等を形成でき、これらのヘテロ環基は、さらに隣接アリールおよびシクロアルキル環を含むことができる。さらに、ヘテロ環基は、モノ、ジまたはトリ置換可能で、例えば、ニトロフタルイミジルを形成できる。アミノ基は、また、付加塩、例えば、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、等の形成により、望ましくない反応、例えば、酸化から保護できる。多くのアミノ保護基、例えば、アラルキル基は、また、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも有用である。アルキル基、例えば、tert-ブチル基は、また、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護に適する。シリル保護基という用語は、1つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基で置換してもよいシリコン原子を意味する。適切なシリル保護基には、限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1、2-ビスジメチルシリルベンゼン、1、2ビスジメチルシリルエタンおよびジフェニルメチルシリル、が含まれる。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を与える。アミノアルコール化合物のシリル化は、N、N、O-トリシリル誘導体を生成する。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、アルコール基との反応の間に、別々の反応ステップとして、またはインサイツで、例えば、金属水酸化物またはアンモニウムフッ化物試薬による処理により容易に行える。適切なシリル化薬剤は、例えば、トリメチルシリル塩化物、tert-ブチル-ジメチルシリル塩化物、フェニルジメチルシリル塩化物、ジフェニルメチルシリル塩化物またはそれらの組み合わせのイミダゾールまたはDMFとの生成物である。アミンシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者にはよく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の調製方法も、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学、等の有機化学の当業者には、よく知られている。保護基は、分子の残存部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当技術分野でよく知られており、酸加水分解、水素化分解、等を含む。好ましい方法には、例えば、アルコール、酢酸、またはこれらの混合物等の適切な溶媒系中で、パラジウム炭素を使った水素化分解によるベンジルオキシカルボニル保護基の除去が含まれる。t-ブトキシカルボニル保護基は、無機または有機酸、例えば、ジオキサンまたはメチレンクロリド等の適切な溶媒系中で、HClまたはトリフルオロ酢酸を使って除去できる。得られたアミノ塩は、容易に中和でき、遊離アミンを得ることができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチル、等は、当業者によく知られた加水分解および水素化分解条件下で除去できる。本発明の化合物は、互変異性型で存在することができる基、例えば、環式および非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換芳香族ヘテロシクリル基Y’=O、S、NR、等、を含んでもよいことに留意されたい。これらの基は、以下の例で示される:また、本明細書で、1つの形態が命名され、記述され、表示され、および/または請求されるが、全ての互変異性型が、このような名称、記述、表示、および/または請求項に本来含まれるべきであることが意図されている。本発明の化合物のプロドラッグも、また、本発明により意図されている。プロドラッグは、プロドラッグの患者への投与後に、インビボで生理的な作用、例えば、加水分解、代謝、等により本発明の化合物に化学的に改質される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作成と使用に関する適合性と技術は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的考察に関しては、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs、Elsevier1985を参照のこと。マスクされたカルボン酸陰イオンの例には、種々のエステル、例えば、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチルが含まれる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、エステラーゼにより切断されてインビボで遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、酸性のNH基、例えば、イミダゾール、イミド、インドール、等を含む薬剤は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs、Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号SloanandLittle、4/11/81は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製法および使用を開示している。治療有効量という用語は、特定の疾患または状態の1つまたは複数の症状を改善する、軽減する、もしくは取り除く、または特定の疾患または状態の1つまたは複数の症状の内の1つの発症を防ぐもしくは遅らせる化合物の量を意味する。患者という用語は、動物、例えば、イヌ、ネコ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトを意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語には、雄と雌が含まれる。用語の薬学的に許容可能なは、参照物質、例えば、式Iの化合物またはその塩、または式Iの化合物を含む製剤、または特定の賦形剤が、患者に対する投与に適することを意味する。治療treating、治療するtreatまたは治療treatment、等の用語は、予防preventative例えば、予防prophylacticおよび対症療法を含む。用語の賦形剤は、いずれかの薬学的に許容可能な添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または、通常、製剤および/または患者への投与に含まれる医薬品有効成分API以外の他の成分を意味する。効用および使用方法本明細書で、PDE10酵素を阻害することによる傷害または疾患の治療方法が提供される。この方法は、一般的的には、治療有効量の本発明の化合物またな個別の立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容可能なその塩または溶媒和物を、それを必要としている患者に投与して、傷害または疾患を治療するステップを含む。ある特定の実施形態では、本発明は、PDE10の阻害により治療可能な障害または疾患の治療のための薬物の製造における本明細書記載の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、PDE10酵素活性を抑制し、それにより、PDE10を発現する細胞内のcAMPまたはcGMPのレベルを高める。従って、PDE10酵素活性の阻害は、細胞内のcAMPまたはcGMPの量の不足が原因の疾患の治療に有用であり得る。PDE10阻害剤は、また正常なレベルを超えるcAMPまたはcGMP量の増加により治療効果が得られる症例に利益になると思われる。PDE10阻害剤は、末梢および中枢神経系傷害、循環器疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患および泌尿器疾患の治療に使用され得る。単独または他の薬剤と組み合わせてPDE10阻害剤で治療可能な適応症には、限定されないが、大脳基底核、前頭前野、および海馬により多少とも媒介されると考えられる疾患が含まれる。これらの適応症には、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥/多動性障害ADHD、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、および淡蒼球疾患を伴う強迫衝動、が含まれる。精神病は、個人の現実の認識に影響を与える傷害である。精神病は、妄想および幻覚を特徴とする。本発明の化合物は、全ての種類の精神病に罹患している患者の治療での使用に適し、これらの精神病には、限定されないが、統合失調症、晩発性統合失調症、統合失調感情障害、前駆統合失調症、および双極性障害、が含まれる。治療は、統合失調症の陽性症状ならびに認知障害および陰性症状に対するものであってもよい。PDE10阻害剤の他の適応症には、薬物乱用アンフェタミンおよびPCPを含むから生じた精神病、脳炎、アルコール依存症、癲癇、ループス、類肉腫症、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体を伴う認知症、または低血糖症が含まれる。外傷後ストレス障害PTSD、および統合失調質人格障害のような他の精神障害もまた、PDE10阻害剤で治療できる。強迫性障害OCDは、前頭‐線条体神経細胞経路の欠損に関連付けられているSaxenaetal.、Br.J.PsychiatrySuppl、35:26-37、1998。これらの経路中のニューロンは、PDE10を発現する線条体ニューロンに繋がっている。PDE10阻害剤は、これらのニューロン中でcAMPを増加させ、cAMPの増加は、CREBリン酸化を生じ、それにより、これらのニューロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、従って、OCDの徴候に対し使用するのに適する。OCDは、大脳基底核で自己免疫反応を起こす連鎖球菌感染症から生ずる場合もあるGieddetal.、AmJPsychiatry.157:281-283、2000。PDE10阻害剤は、神経保護の役割を果たせるので、PDE10阻害剤の投与により、反復される連鎖球菌感染症後の大脳基底核に対する損傷を防ぎ得、その結果、OCDの発生を防ぎ得る。脳では、ニューロン内のcAMPまたはcGMPのレベルは、記憶の質、特に、長期記憶に関連すると考えられている。特定の機序に拘泥する意図はないが、PDE10が、cAMPまたはcGMPを分解するために、この酵素のレベルが、動物、例えば、ヒトの記憶に影響するということが提唱されている。cAMPホスホジエステラーゼPDEを阻害する化合物は、そうすることによって、細胞内のcAMPレベルを増加させることができ、これが、次に転写因子cAMP応答結合タンパク質をリン酸化するプロテインキナーゼを活性化する。リン酸化された転写因子は、次に、DNAプロモーター配列に結合し、長期記憶に重要な遺伝子を活性化する。このような遺伝子が活性であるほど、長期記憶はよくなる。従って、ホスホジエステラーゼを阻害することにより、長期記憶が高められる。認知症は、記憶喪失、および記憶とは別の知的障害を含む疾患である。本発明の化合物は、あらゆる種類の認知症の記憶障害に罹患している患者の治療での使用に適する。認知症は、その原因に従って分類され、この分類には、神経変性認知症例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、血管性例えば、梗塞、出血、心傷害、混合性血管性およびアルツハイマー病、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト-ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性例えば、硬膜下血腫または外傷性脳損傷、感染性例えば、HIV、遺伝性ダウン症候群、毒性例えば、重金属、アルコール、一部の薬剤、代謝性例えば、ビタミンB12または葉酸欠乏症、CNS低酸素症、クッシング病、精神医学的例えば、うつ病および統合失調症、ならびに水頭症、が含まれる。記憶障害の状態は、新しい情報を学習する能力の機能障害、および/または以前に学習した情報の想起能力のないこと、により顕在化する。本発明は、軽度の認知障害MCIおよび加齢性認知機能低下等の、認知症とは別の記憶喪失に対処する方法を含む。本発明は、疾患結果としての記憶障害を治療する方法を含む。記憶障害は、認知症の主要症状であり、また、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、HIV、循環器疾患、および頭部外傷ならびに加齢性認知機能低下としてのこのような疾患に関連する症状でもありうる。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症ALS、多系統萎縮症MSA、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、うつ病、老化、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、CNS低酸素症、大脳性老衰、糖尿病関連認知障害、麻酔薬の早期暴露による記憶欠損、多発脳梗塞性認知症および急性神経細胞疾患、ならびにHIVおよび循環器疾患を含む他の神経学的状態、による記憶障害の治療における使用に適する。本発明の化合物は、また、ポリグルタミンリピート病として知られる傷害の種類の治療の使用にも適する。これらの疾患は、共通の病原性変異を有す。ゲノム内のアミノ酸グルタミンをコードするCAGリピートの増加は、拡大したポリグルタミン領域を有する変異体タンパク質の産生に繋がる。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの変異に関連付けられている。ハンチントン病ではない個体では、ハンチンチンは、約8~31グルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病の個体では、ハンチンチンは、37グルタミン残基を越えるポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病HDとは別に、他の既知のポリグルタミンリピート病および関連タンパク質には、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、DRPLAアトロフィン-1;脊髄小脳失調症1型アタキシン-1;脊髄小脳失調症2型アタキシン-2;脊髄小脳失調症3型マシャドジョセフ病またはMJDとも呼ばれるアタキシン-3;脊髄小脳失調症6型アルファ1a-電位依存性カルシウムチャネル;脊髄小脳失調症7型アタキシン-7;および球脊髄性筋萎縮症SBMA、ケネディ病としても知られるが含まれる。大脳基底核は、運動ニューロンの機能を調節するのに重要であり、大脳基底核の障害は、運動障害を生ずる。大脳基底核機能に関連する運動障害の中で最もよく知られているのは、パーキンソン病であるObesoetal.、Neurology.621Suppl1:S17-30、2004。大脳基底核の機能障害に関連する他の運動障害には、遅発性ジスキネジア、進行性核上麻痺および脳性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、ジストニア、チック、ならびに舞踏病が含まれる。本発明の化合物は、また、大脳基底核ニューロンの機能障害に関連する運動障害の治療に適する。PDE10阻害剤は、cAMPまたはcGMPレベルを高めるのに有用であり、ニューロンがアポトーシスを起こすのを防ぐ。PDE10阻害剤は、グリア細胞中でcAMPを増やすことにより、抗炎症性となり得る。抗アポトーシス性および抗炎症性特性、ならびにシナプス可塑性およびニューロン新生に対する陽性の効果の組み合わせが、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症ALS、および多系統萎縮症MSAを含む疾患または傷害のいずれかから生じた神経変性の治療に対して、これらの化合物を有用なものにする。大脳基底核を冒すする自己免疫疾患または感染症は、ADHD、OCD、チック、トゥーレット病、シデナム舞踏病、等の大脳基底核の障害をもたらす可能性がある。さらに、どのような脳に対する侵襲でも、脳卒中、代謝異常、肝臓疾患、多発性硬化症、感染、腫瘍、薬物過剰摂取または副作用、および頭部外傷、等の大脳基底核の潜在的損傷を起こす可能性がある。従って、本発明の化合物は、シナプス可塑性の増加、ニューロン新生、抗炎症性、神経細胞再生およびアポトーシスの減少、等の効果の組み合わせによる脳内の疾患進行の停止または傷害を受けた回路の修復に使用可能である。一部の癌細胞の増殖は、cAMPとcGMPにより抑制される。形質転換時に、PDE10を発現し、細胞内のcAMPまたはcGMPの量を減らすことにより、細胞が癌性になる場合がある。これらの型の癌細胞では、PDE10活性の阻害により、cAMPを増やし、細胞増殖が抑制される。あるケースでは、PDE10は、形質転換した癌細胞中で発現しうるが、親細胞株中では発現しない。形質転換腎臓癌細胞では、PDE10が発現し、PDE10阻害剤が培養物中の細胞の成長速度を遅らせる。同様に、乳癌細胞は、PDE10阻害剤の投与により抑制される。多くの他の型の癌細胞も、PDE10の阻害による増殖停止を生じやすい。従って、本発明で開示の化合物は、PDE10を発現している癌細胞の増殖を停止するために使用できる。本発明の化合物は、また、cAMPシグナル伝達系の調節に的を絞ることにより、糖尿病および関連障害、例えば、肥満症の治療での使用に適する。PDE-10、特にPDE-10A、を阻害することにより、細胞内cAMPのレベルが増やされ、それにより、インスリン含有分泌顆粒の放出を増加させ、従って、インスリン分泌を増加させる。例えば、国際公開第2005/012485号参照のこと。式Iの化合物は、また、米国特許公開第2006/019975号で開示の疾患の治療に使用することができる。試験本発明の化合物のPDE10阻害活性は、例えば、下記の生物学的実施例に記載のインビトロおよびインビボアッセイを使って、試験できる。投与および医薬組成物一般的に、発明の化合物は、類似の効用をもたらす薬剤のための、一般に認められた薬剤投与法により治療有効量を投与できる。本発明の化合物すなわち、有効成分の実際の量は、多くの要因、例えば、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使う化合物の効力、投与経路および形式、ならびに他の要因、に依存する。式Iの化合物の治療有効量は、約0.1~1000mg/日;好ましくは、0.5~250mg/日、さらに好ましくは、3.5mg~70mg/日の範囲であり得る。一般的的に、本発明の化合物は、医薬組成物として以下のいずれか1つの経路により投与できる:経口、全身性例えば、経皮、鼻腔内または坐剤により、または非経口例えば、筋肉内、静脈内または皮下投与。好ましい投与法は、通常の毎日投与計画による経口投与であり、疾患の度合いにより調節できる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、半固体剤、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、アエロゾル、または任意の他の適切な組成物の形とすることができる。製剤の選択は、種々の要因、例えば、薬剤投与方式例えば、経口投与に対しては、錠剤、ピルまたはカプセル剤の形の製剤が好ましいおよび医薬品有効成分のバイオアベイラビリティに依存する。最近、表面積を増やすことにより、すなわち、粒径を小さくすることにより、バイオアベイラビリティが増加するという原理に基づき、特に、低いバイオアベイラビリティの薬剤に対し、製剤処方が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号には、架橋高分子マトリックス上に保持された活性物質を含む10~1、000nmの範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第5,145,684号には、医薬品有効成分を表面改質剤の存在下でナノ粒子平均粒径400nmに粉砕し、液体媒質に分散して極めて高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤の生産について記載されている。一般的的には、組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。許容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、さらに本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固形でも、または、エアロゾル組成物の場合には当業者が通常入手可能なガス状賦形剤であってもよい。固体の医薬品賦形剤には、デンプン、セルロース、滑石、ブドウ糖、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、マグネシウムステアラート、ナトリウムステアリン酸塩、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥したスキムミルク、等が含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々のオイル、例えば、石油、動物、植物由来または合成由来のオイル、例えば、ピーナッツオイル、大豆オイル、ミネラルオイル、ゴマ油、等から選択できる。好ましい、特に注射可能溶液用の液体担体には、水、食塩水、水性のデキストロース、およびグリコールが含まれる。圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアロゾル形式に分散できる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素、等である。他の適切な医薬品賦形剤およびそれらの製剤については、レミントンの薬学Remington’sPharmaceuticalSciences、Gennaro、A.R.MackPublishingCompany、18thed.、1995に記載されている。製剤中の化合物の濃度は、当業者により採用される全範囲内で変えることができる。典型的には、製剤は、重量パーセントwtベースで、全体製剤に対し約0.01~99.99重量の本発明の化合物を含み、残りは、1つまたは複数の適切な医薬品賦形剤である。化合物は、約1~80重量の濃度で含まれるのが好ましい。化合物は、単独の活性薬剤として、または他の医薬品例えば、精神病、特に次記の精神病の治療に使われる他の薬剤と組み合わせて投与できる:統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病疾患、認知障害および/または記憶喪失、例えば、ニコチン性α-7アゴニスト、PDE4阻害剤、他のPDE10阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性m1およびm2修飾物質、アデノシン受容体修飾物質、アンパカイン、NMDA-R修飾物質、mGluR修飾物質、ドパミン修飾物質、セロトニン修飾物質、カンナビノイド修飾物質、およびコリンエステラーゼ阻害剤例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン。このような組み合わせでは、各有効成分は、通常の投与量範囲で、またはそれらの通常の投与量範囲未満の用量で投与でき、同時にまたは順に投与できる。本発明の化合物との組み合わせに適する薬剤には、限定されないが、以下が含まれる:他の適切な統合失調症薬剤、例えば、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、およびセロクエル;双極性障害薬剤、例えば、限定されないが、リチウム、ジプレキサ、およびデパコート;パーキンソン病薬剤、例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマー、コムタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチン;アルツハイマー病の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノール;認知症の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびエクセロン;癲癇の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、ディランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトール;多発性硬化症の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、デトロール、ディトロパンXL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソン;ハンチントン病の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドン;糖尿病の治療に有用な薬剤、例えば、限定されないが、PPARリガンド例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン、等のアゴニスト、アンタゴニスト、インスリン分泌促進物質例えば、スルホニル尿素薬剤、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジド、ならびに非スルホニル分泌促進物質、α-グルコシダーゼ阻害剤アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース、等、インスリン感作物質PPAR-γアゴニスト、例えば、グリタゾン;ビグアナイド、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、および11β-HSD阻害剤、等、肝臓におけるグルコース産生低下化合物グルカゴンアンタゴニストおよびメトホルミン、例えば、グルコファージおよびグルコファージXR、等、インスリンおよびインスリン誘導体インスリンの長短時間両作用型および製剤;ならびに、抗肥満薬剤、例えば、限定されないが、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、神経ペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体例えば、アキソキンAxokine、食欲抑制薬例えば、シブトラミン、およびリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット。実験他に断らない限り、全ての材料は、SinopharmChemicalReagentCo.、Ltdから購入し、さらなる精製なしに使用した。全てのマイクロ波支援反応は、Biotage登録商標のInitiatorSynthesizer登録商標を使って行った。全ての化合物が、その帰属された構造と一致するNMRスペクトルを示した。融点は、ビュッヒの装置で測定し、補正しなかった。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術により測定した。全ての実施例では、高速液体クロマトグラフィーで測定して、純度90超に精製を行った。他に断らない限り、反応は室温で行った。以下の略語が一般に使用される:一般的合成方法:本発明の化合物は、市販の出発物質から、当業者には既知の一般的的な合成技術を使って調製できる。下記の概要は、本明細書で請求された本発明の化合物の調製に適した一般的的反応スキームである。さらなる例示は、提供した具体的な実施例中に認められる。当業者なら、同様なまたは関連する方法を使って、化合物を合成できることを理解するであろう。また、当業者なら、いくつかの例において、これらの化合物の調製での順番を変更し、同様な結果を得ることができることを理解するであろう。一般的スキーム1あるいは、式Iの化合物は、以下のように調製できる:上記一般的スキーム1は、例えば、R2が、本明細書で定義のNH-L2であり、重要な中間体化合物1および2を経由した、シスおよびトランス異性体を含む本発明の式Iの化合物の一般的製方法を示す。化合物1のシス異性体が上記スキームで図示され、式Iのシス化合物が得られている。しかし、当業者なら、1のトランス異性体から、その式Iのトランス異性体化合物が得られることを解るであろう。その次の一般的スキームでは、シス異性体が指定されているが、トランス異性体は、トランス異性体出発物質を使って作製できることは理解されよう。一般的スキーム1のさらに具体的な例を下記の一般的スキーム1A-1Bで示す。一般的スキーム1A~1B:製法1製法1a:2-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジンステップ1.3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-フルオロ-ピリジン3-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン500mg、2.84mmol、4-4、4、5、5-テトラメチル-[1、3]ジオキソラン-2-イル-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン656mg、3.12mmol、K3PO41.2g、5.68mmol、およびPddppfCl2208mg、0.284mmolの1、4-ジオキサン/H2O5:130mL中混合物を一晩N2雰囲気下で加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取TLCで精製して、2-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン260mg、1.45mmol、51.2を得た。ステップ2.2-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-フルオロ-ピリジン260mg、1.45mmolのMeOH20mL中溶液に、Pd/C0.1gを加え、H2でバブリングし、RTで一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、2-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン250mg、1.38mmol、95.3収率を得た。製法1b:2-フルオロ-3-2-メチルピリジン-4-イルピリジンステップ1.2-フルオロ-3-2-メチルピリジン-4-イルピリジン4-ブロモ-2-メチルピリジン25.0g、145mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸22.5g、160mmol、PdPPh32Cl25.10g、7.27mmol、および炭酸ナトリウム46.2g、436mmolの1、2-ジメトキシエタン:エタノール:水7:2:0.75、292.5ml合計容積中の混合物を80°Cで4時間加熱した。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水で希釈後、ジクロロメタン3xで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、2NのHCl水溶液4xで抽出した。合わせた水性層をジクロロメタンで洗浄後、10NNaOHを使ってpHを10にした。得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出した3x。合わせた抽出物を真空下濃縮し、2-フルオロ-3-2-メチルピリジン-4-イルピリジン22.14g、118mmol、81収率を得た。製法2:3-ベンジルオキシシクロブタンアミンステップ1.1-ブロモ-3-クロロプロパン-2-イルオキシメチルベンゼン水銀II塩化物0.05g、0.18mmol、エピクロロヒドリン34.0g、367mmol、およびベンジルブロミド64.7g、378mmolの混合物を還流冷却器および温度計内部温度測定用付き500mL二口フラスコに入れ、窒素雰囲気下ゆっくりと6時間かけて150°Cの内部温度に上げた。その温度で加熱を12時間続け、その後、混合物をRTに冷却した。真空蒸留により無色油状物質として生成物を得た55.6g、57。5mmHg未満で、沸点=125~130°C。ステップ2.ジエチル3-ベンジルオキシシクロブタン-1、1-ジカルボキシラート窒素雰囲気下で、ナトリウム1.75g、76mmolをEtOH30mLに溶解することによりNaOEtのEtOH中溶液を調製した。この溶液を窒素雰囲気下、滴下漏斗を使って、ゆっくり1-ブロモ-3-クロロプロパン-2-イルオキシメチルベンゼン8.0g、30.4mmolおよびジエチルマロナート11.58mL、76mmolのEtOH20mL溶液に添加した。この混合物を3時間加熱還流した後、RTに冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸留により濃縮した。得られた混合物を125°Cに2時間加熱し、RTに冷却して、濾過して得られた固形物を取り出し、これをEtOHで洗浄後、濾液を真空下濃縮して、ジエステルを得た。この物質を、これ以上精製せずに次のステップに供した。ステップ3.3-ベンジルオキシシクロブタン-1、1-ジカルボン酸水酸化カリウム8.52g、152mmolを水11mLに溶解することにより、水酸化カリウム水溶液を調製した。この溶液を、窒素雰囲気下で、ゆっくりジエチル3-ベンジルオキシシクロブタン-1、1-ジカルボキシラートステップ2で得られたのEtOH30mL中溶液に添加し、次に、混合物を45分間加熱還流した後、RTに冷却した。有機溶媒を真空で除去し、水20mLを添加した。水性の懸濁液を濃HCl約6mLでpH2~3にした。MeOtBu35mLを添加し、得られた2相混合物を10分間激しく攪拌し、層分離させた。水性層をMeOtBuで再度抽出し、合わせた抽出物を乾燥MgSO4後、濾過し、減圧留去して、黄色油状物質を得た。トルエン35mLを加え、溶液を真空で濃縮し、その間に固形物が沈殿した。全トルエンが除去された後、トルエン30mLを再度添加した。得られた懸濁液を90°Cに45分加熱し、その後、氷浴を用いて冷却して15°Cに戻した。懸濁液を濾過し、固形物を集めて、シクロヘキサンで洗浄後、乾燥して白色固体として生成物3.51g、2ステップで46を得た。ステップ4.3-ベンジルオキシシクロブタンカルボン酸3-ベンジルオキシシクロブタン-1、1-ジカルボン酸1.5g、5.99mmolのピリジン3mL中溶液を、120°Cの油浴中で12時間加熱した。混合物をRTに冷却し、ピリジンを真空下で除去した。トルエン10mLを添加し、溶液を1NHCl3Xで洗浄し、乾燥MgSO4、濾過し、真空で濃縮して、生成物を褐色オイル1.17g、95として得た。ステップ5.tert-ブチル3-ベンジルオキシシクロブチルカルバマート3-ベンジルオキシシクロブタンカルボン酸3.40g、16.49mmol、DPPA4.62mL、21.43mmol、およびジイソプロピルエチルアミン3.73mL、21.43mmolのトルエン35mL中溶液をアルゴン下、80°Cに暖め、7時間攪拌した後、RTに冷却した。混合物を0°Cに冷却し、RTに保持したアルゴン下、カニューレを使ってゆっくり、カリウムtertブトキシド3.70g、33.0mmolのTHF50mL中懸濁液に添加した。混合物を1時間攪拌し、EtOAcと水を添加した。層を分離させ、有機層を乾燥MgSO4後、濾過、濃縮して油状物質を得た。油状物質を、シリカゲルクロマトグラフィー0~50EtOAc/ヘキサン勾配により精製して、生成物を白色固体3.42g、75として得た。ステップ6.3-ベンジルオキシシクロブタンアミンHClIPA中5~6N、3mLを、tert-ブチル3ベンジルオキシシクロブチルカルバマート1.07g、3.86mmolのTHF10mL中溶液に添加した。混合物を50°Cで3時間攪拌後、RTに冷却した。溶媒を真空で除去して、EtOAc10mLを添加した。得られた懸濁液を0°Cに1時間冷却した後、固形物を濾過により集め、アミンを白色固体601mg、73として得た。製法3:1-4-3-クロロピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノンステップ1.TERT-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラートN-Boc-4-ヒドロキシピペリジン246g、1.224mol、イミダゾール100g、1.469mol、1.2当量およびトリフェニルホスフィン385g、1.469mol、1.2当量のTHF750mL中溶液を、氷浴を使って冷却した。次に、ヨウ素373g、1.469mol、1.2当量のTHF750mL中溶液を18°C未満の内部温度に保持しながら、ゆっくり1時間かけて添加した。得られた混合物を室温で5時間攪拌後、混合物を、酢酸エチル2L、ブライン1Lおよび水500mLで希釈した。有機層を分離させ、水性層を酢酸エチル1Lx2で抽出した。有機層を合わせて、15亜硫酸ナトリウム水溶液1L、ブライン1Lで洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をヘキサン2Lで洗浄し、固形物を濾過により取り出した。固形物をヘキサン2Lx2とともに攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、363gの粗製油状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=50:1~20:1で溶出で精製し、319gの4-ヨードピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル収率d:84を得た。ステップ2.4-3-クロロピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸活性化亜鉛末84.4g、1.29mol、1.94当量の無水DMA270mL中懸濁液に、1、2-ジブロモエタン9.1mL、0.106mol、0.16当量を添加し、続けて、クロロトリメチルシラン13.5mL、0.106mol、0.16当量を5分かけてゆっくり添加した。得られた混合物を窒素中で15分間攪拌した。次に、tert-ブチル4-3-クロロピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート329g、1.06mol、1.59当量の無水DMA670mL中溶液を65°C未満の内部温度に保持しながら、45分かけて上記懸濁液に添加した。得られた混合物を、冷却して室温に戻ながら1時間攪拌した。調製した亜鉛試薬を静置し、上部の清澄溶液を、脱ガスし、よく攪拌された2、3-ジクロロピラジン99g、0.664mol、1当量、PdCl2dppfCH2Cl216.3g、19.9mmol、0.03当量およびCuI7.8g、41.2mmol、0.062当量の無水DMA670mL中溶液に、カニューレを使って移した。DMA400mLを使って残っている亜鉛末をすすぎ落とし、上記混合物に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、80°Cに加熱し、一晩19時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ブライン1Lと酢酸エチル6Lで希釈した。水相を酢酸エチル4Lで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン1Lで洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=9:1~6:1で溶出で精製して、92gのtert-ブチル4-3-クロロピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートを得た。収率:47。ステップ3.2-クロロ-3-ピペリジン-4-イルピラジンtert-ブチル4-3-クロロピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート92g、0.309mol、1当量のジクロロメタン1L中のよく攪拌された溶液に、トリフルオロ酢酸119mL、1.545mol、5当量を添加した。得られた混合物を一晩16時間加熱還流した。混合物を濃縮し、得られたTFA塩をトルエン500mLと共沸乾燥して、150gの2-クロロ-3-ピペリジン-4-イルピラジンを得た。これは、これ以上の精製をしないで、次のステップに供した。ステップ4.1-4-3-クロロピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノン窒素雰囲気下で保持された2-クロロ-3-ピペリジン-4-イルピラジン.3TFA150g、0.278molの無水ジクロロメタン1.5L中の氷冷溶液に、トリエチルアミン194mL、1.39mol、5当量を15分かけて添加し、続いて、無水酢酸53mL、0.556mol、2当量を10分かけて添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、500mLの水で反応を停止した。分離後、有機相を、さらに水500mLおよびブライン500mLで洗浄した。水性相を合わせ、ジクロロメタン1Lで逆抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=2:3~100酢酸エチルで溶出で精製し、70gの1-4-3-クロロピラジン-2-イルピペリジン-1-イルエタノンを得た。収率:2ステップで94。製法4A:テルト-ブチル1S、3S-3-ヒドロキシシクロブチルカルバマートステップ1.TERT-ブチル3-オキソシクロブチルカルバマート22L三つ口フラスコに、3-オキソシクロブタンカルボン酸630g、5.52mol、1.0当量、トルエン12L、およびトリエチルアミン850mL、6.07mol、1.1当量を入れた。酸は、トリエチルアミンの添加後トルエン中に溶解した。溶液を10°C未満に冷却し、N2下、15分かけてジフェニルホスホリルアジドDPPA1.32L、6.07mol、1.1当量を滴下した。次に、溶液をRTに暖め、一晩攪拌した。反応混合物を、22L分液漏斗に移し、NaHCO3水溶液2 ́4L、水4L、ブライン2Lで洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過した。濾液を22L三つ口フラスコに移し、それにtert-ブタノール1260mL、13.2mol、2.4当量を添加した。次に、得られた反応混合物を、一晩加熱還流した。それが終わると、反応混合物をRTに冷却し、減圧濃縮した。カラム精製に先立ち、別の70gバッチを合わせた。このようにして得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン25:75~40:60で溶出で精製し、350gのtert-ブチル3-オキソシクロブチルカルバマート30収率を得た。ステップ2.TERT-ブチル1S、3S-3-ヒドロキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル3-オキソシクロブチルカルバマート280g、1.51mol、1.0当量を無水THF6.0Lに溶解した。この溶液に、N2雰囲気下、-74°Cアセトン/ドライアイス浴でL-セレクトリドTHF中1M溶液、1.82L、1.82mol、1.2当量を30分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を-74°Cで2時間攪拌し、RTまで暖めた後、一晩攪拌した。出発物質の消滅をLCMSでモニターした。これの完了後、反応混合物を-40°Cに冷却し、氷冷水4.0Lで反応を停止した。次に、粗製反応混合物を、酢酸エチル2×8.0Lで抽出し合わせた有機抽出物をブライン4.0Lで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン20:80~酢酸エチル/MeOH98:02で溶出で精製し、201gのtert-ブチル1S、3S-3-ヒドロキシシクロブチルカルバマート71収率を得た。1HNMR300MHz、CDCl3:δ1.44s、9H、1.80-1.75m、2H、2.26bs、1H、2.80-2.72m、2H、3.67-3.64m、1H、4.05-3.98m、1H、4.69bs、1H。製法4B:TERT-ブチル3-ヒドロキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル3-オキソシクロブチルカルバマート製法4A、ステップ1参照;110g、0.594mol、1当量のエタノール600mL中溶液に、ナトリウムボロヒドリド11.23g、0.297mol、0.5当量を0°Cでゆっくり添加した。反応混合物をRTに暖め、この温度で2時間攪拌し、水1Lで反応を停止した。溶媒を減圧で除去した。水性層をEtOAc3X2Lで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中20EtOAc~DCM中10MeOHで精製し、64gのtert-ブチル3-ヒドロキシシクロブチルカルバマートを白色固体として得た58収率。製法5A:1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩ステップ1.TERT-ブチル1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート2、3-ジクロロ-ピラジン3.0g、20mmolおよびtert-ブチル1S、3S-3-ヒドロキシシクロブチルカルバマート製法4A参照;3.65g、20mmolのDMSO50mL中混合物に、Cs2CO313.2g、40mmolを添加し、この混合物を80°Cで一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、tert-ブチル1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート5.7g、19.0mmol、96.6を得た。ESI-MSM1:300、C13H18ClN3O3としての計算値:299。ステップ2.1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート2.8g、9.3mmolのMeOH20mL中混合物に、HCl/MeOH20mL、HClガスで飽和を添加し、RTで1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩2.18g、9.3mmol、収率100を得た。ESI-MSM1:200、C8H10ClN3Oの計算値:199。製法:N-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[D]チアゾール-2-アミン1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩製法5A参照;1.42g、6.0mmol、2-クロロ-ベンゾチアゾールALDRICH登録商標から購入1.07g、6.0mmolおよびDIEA1.6g、12.0mmolのNMP12mL中混合物を180°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧留去して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、N-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン1.80g、5.4mmol、収率90を得た。ESI-MSM1:333、C15H13ClN4OSの計算値:332。製法5C:N-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[D]チアゾール-2-アミンステップ1.TERT-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート2、3-ジクロロ-ピラジン3.0g、20mmolおよびtert-ブチル3-ヒドロキシシクロブチルカルバマート製法4B参照;3.65g、20mmolのDMSO50mL中混合物に、Cs2CO313.2g、40mmolを添加し、80°Cで一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。濾過物ケーキを水で洗浄し、乾燥後、tert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート4.5g、15.2mmol、76を得た。ESI-MSM1:300、C13H18ClN3O3の計算値:299。ステップ2.3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート2.8g、9.61mmolのMeOH20mL中混合物に、HCl/MeOH20mL、HClガスで飽和を添加し、RTで1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩2.2g、9.61mmol、100を得た。ESI-MSM1:200、C8H10ClN3Oの計算値:199。ステップ3.N-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[D]チアゾール-2-アミン3-3-クロロ-ピラジン-2-イルオキシ-シクロブチルアミン塩酸塩1.2g、6.28mmol、2-クロロ-ベンゾチアゾールALDRICH登録商標から購入1.07g、6.28mmolおよびDIEA1.8g、12.56mmolのNMP12mL中混合物を、180°Cで2時間マイクロ波加熱した。反応混合物をEtOAc40mLおよび水で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してN-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン3.0g、6mmol、95.5を得た。ESI-MSM1:333、C15H13ClN4OSの計算値:332。製法5D:1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩ステップ1.TERT-ブチル1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート製法5A、ステップ1を参照;4g、11.2mmol、4-3、3、4、4-テトラメチル-ボロラン-1-イル-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン2.58g、12.4mmolおよびNa2CO32.38g、22.4mmolの1、4-ジオキサン60mLと水6mL中溶液に、PddppfCl2410mg、0.56mmolを添加した。反応混合物を110°C、N2雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、CH2Cl250mLで洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート3.5g、8.7mmol、70を得た。ESI-MSM1:348、C18H25N3O4の計算値:347。ステップ2.tert-ブチル1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート3.5g、9.6mmolおよび含水Pd-C50、1.0gのMeOH100mL中混合物をH2雰囲気40psi下、30°Cで一晩攪拌した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、MeOH100mLで洗浄した。濾液を濃縮し、tert-ブチル1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート3.2g、8.1mmol、91を得た。ESI-MSM1:350、C18H27N3O4の計算値:349。ステップ3.1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート3.2g、8.8mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。この溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩2g、9.8mmol、95を得た。ESI-MSM1:250、C13H19N3O2の計算値:249。製法5E:N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩ステップ1.tert-ブチル4-3-1S、3S-3-ベンゾ[D]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートN-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン製法5B参照;150mg、0.6mmolの1、4-ジオキサン/水5:1、12mLの混合物に、4-4、4、5、5-テトラメチル-[1、3、2]ジオキサボロラン-2-イル-3、6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル278mg、0.9mmol、K3PO4254mg、1.2mmolおよびPddppfCl244mg、0.06mmolを添加した。混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート86mg、0.18mmol、収率30を得た。ESI-MSM1:480、C25H29N5O3Sの計算値:479。ステップ2.tert-ブチル4-3-1S、3S-3-ベンゾ[D]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート479mg、1mmolおよび含水Pd-C50、500mgのMeOH100mL中混合物をH240psi雰囲気下、30°Cで一晩攪拌した後、反応混合物をセライト登録商標濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、tert-ブチル4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート438mg、0.91mmol、収率91を得た。ESI-MSM1:482、C25H31N5O3Sの計算値:481。ステップ3.N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩tert-ブチル4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート481mg、1mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩362mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:382、C20H23N5OSの計算値:381。製法5F:N-1S、3S-3-3-アゼチジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩ステップ1.tert-ブチル1S、3S-3-ベンジルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル1S、3S-3-ヒドロキシシクロブチルカルバマート製法4A参照;187mg、1mmolのDMF20mL中溶液に、RTでナトリウムヒドリド鉱油中60重量48mg、2mmolを添加した。混合物をRTで10分間攪拌後、ブロモメチル-ベンゼン171mg、1mmolを添加した。反応混合物をRTで1時間攪拌し、水20mLで希釈し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中5~30EtOAcで精製し、tert-ブチル1S、3S-3-ベンジルオキシシクロブチルカルバマート146mg、0.5mmol、50収率を得た。ESI-MSM1:278、C16H23NO3の計算値:277。ステップ2.1S、3S-3-ベンジルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル1S、3S-3-ベンジルオキシシクロブチルカルバマート277mg、1mmolに、4MHClのMeOH50mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、1S、3S-3-ベンジルオキシシクロブタンアミン塩酸塩168mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:178、C11H15NOの計算値:177。ステップ3.N-1S、3S-3-ベンジルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン1S、3S-3-ベンジルオキシシクロブタンアミン塩酸塩242mg、1mmol、2-クロロ-ベンゾチアゾールALDRICHから購入169mg、1mmolおよびDIEA286mg、2mmolのNMP10mL中混合物を180°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物に、水を添加し、残渣をEtOAc40mLで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N-1S、3S-3-ベンジルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン225mg、0.6mmol、収率60を得た。ESI-MSM1:311、C18H18N2OSの計算値:310。ステップ4.1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブタノールN-1S、3S-3-ベンジルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン310mg、1mmolおよび含水Pd-C50、300mgの2MHClのEtOH100mL中混合物をH240psi雰囲気下、30°Cで一晩攪拌した後、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブタノール198mg、0.90mmol、収率90を得た。ESI-MSM1:221、C11H12N2OSの計算値:220。ステップ5.tert-ブチル3-3-1S、3S-3-ベンゾ[D]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラート1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブタノール220mg、1mmolおよびtert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラート製法10参照;269mg、1mmolのDMSO50mL中混合物に、Cs2CO3652mg、2mmolを添加した。混合物を80°Cで一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。濾過物ケーキを水で洗浄し、乾燥して、tert-ブチル3-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラート272mg、0.6mmol、収率60を得た。ESI-MSM1:454、C23H27N5O3Sの計算値:453。ステップ6.N-1S、3S-3-3-アゼチジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩tert-ブチル3-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラート481mg、1mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、N-1S、3S-3-3-アゼチジン-3-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩362mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:354、C18H19N5OSの計算値:353。製法5G:N-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩製法5A参照;1.2g、6.28mmol、2-クロロキノリンAlfaAesar登録商標から購入1.02g、6.28mmolおよびDIEA1.8g、12.56mmolのNMP12mL中混合物を200°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、EtOAc40mLで抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン921mg、2.83mmol、45を得た。ESI-MSM1:327、C17H15ClN4O計算値:326。製法5H:N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン塩酸塩ステップ1.tert-ブチル4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートN-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン製法5G参照;326mg、1mmolの1、4-ジオキサン/H2O5:1、12mL中混合物に、tert-ブチル4-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート340mg、1.1mmol、K3PO4424mg、2mmolおよびPddppfCl237mg、0.05mmolを添加した。反応混合物をN2下、110°Cで一晩攪拌した。反応混合物を濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中5~30EtOAcで精製し、tert-ブチル4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート237mg、0.5mmol、収率50を得た。ステップ2:tert-ブチル4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート473mg、1mmolおよび含水Pd-C50、500mgのMeOH100mL中混合物をH240psi下、30°Cで一晩攪拌した後、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、tert-ブチル4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート432mg、0.91mmol、収率91を得た。ESI-MSM1:476、C27H33N5O3の計算値:475。ステップ3:N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン塩酸塩tert-ブチル4-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート475mg、1mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン塩酸塩356mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:376、C22H25N5Oの計算値:375。製法5I:N-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチル-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩製法5A参照;470mg、2mmol、2-クロロ-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール製法6参照;374mg、2mmolおよびDIEA570mg、4mmolのNMP2mL中混合物を180°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物をEtOAc40mLと水で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチル-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン450mg、1.28mmol、64収率を得た。ESI-MSM1:351、C15H12ClFN4OSの計算値:350。製法5J:N-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルキナゾリン-2-アミン1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩製法5A参照;1.2g、6.28mmol、2-クロロキナゾリン1.03g、6.28mmolおよびDIEA1.8g、12.56mmolのNMP12mL中混合物を200°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水中に注ぎ込み、EtOAc40mLで抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルキナゾリン-2-アミン925mg、2.83mmol、45を得た。ESI-MSM1:328、C16H14ClN5Oの計算値:327。製法6:2-クロロ-5-フルオロベンゾ[d]チアゾールステップ1.5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-チオール2、5-ジフルオロ-フェニルアミン129mg、1mmolおよびカリウムo-エチルジチオカルボナート352mg、2.2mmolのDMF5mL中混合物を120°Cに15分間マイクロ波加熱した。反応混合物を冷却し、10mLの氷水で希釈して、3mLのHCl溶液1mol/Lで酸性化した。その後、混合物をEtOAc3x50mLで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮し、5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-チオール120mg、0.67mmol、67を得た。ESI-MSM1:185、C7H4FN4S2の計算値:184。ステップ2.2-クロロ-5-フルオロベンゾ[d]チアゾールスルフリルクロリド0.3mL、4.41mmolを原液でで5-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-チオール680mg、3.67mmolに添加した。混合物をRTで1時間攪拌し、60°Cに40分加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、氷上に注ぎ込み、EtOAc3×50mLで抽出し、ブラインで洗浄後、Na2SO4上で乾燥した。乾燥有機層を濃縮し、2-クロロ-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール520mg、2.75mmol、75を得た。ESI-MSM1:187、C7H5ClFN4Sの計算値:186。製法7A:tert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート3-ブロモ-2、5-ジフルオロ-ピリジン500mg、2.58mmolおよびtert-ブチル1S、3S-3-ヒドロキシシクロブチルカルバマート製法4A参照;485mg、2.58mmolのDMSO20mL中混合物に、Cs2CO31.68g、5.16mmolを添加し、混合物を80°Cで一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc3x50mLで抽出後、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。乾燥有機層を濃縮し、tert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート380mg、1.06mmol、41を得た。ESI-MSM1:361、C14H18BrFN2O3の計算値:360。製法7B:tert-ブチル3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル3-ヒドロキシシクロブチルカルバマート製法4B参照;1.08g、3.8mmolのDMF20mL中溶液に、RTで、ナトリウムヒドリドミネラルオイル中60重量0.18g、7.6mmolを添加した。混合物をRTで10分間攪拌後、3-ブロモ-2-フルオロピリジン665mg、3.8mmolを添加した。反応混合物をRTで1時間攪拌後、水20mLで希釈し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中5~30EtOAcで精製し、tert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート391mg、1.14mmol、30収率を白色固体として得た。ESI-MSM1:343、C14H19BrN2O3の計算値:342。製法7C:3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩ステップ1:tert-ブチル3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート製法7B参照;343mg、1mmol、4-3、3、4、4-テトラメチル-ボロラン-1-イル-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン2.27mg、1.1mmolおよびK3PO4424mg、2mmolの1、4-ジオキサン60mLとH2O6mL中溶液に、PddppfCl236.6mg、0.05mmolを添加し、反応混合物をN2下、110°Cで一晩攪拌した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、tert-ブチル3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート242mg、0.7mmol、収率70を得た。ESI-MSM1:347、C19H26N2O4の計算値:346。ステップ2:tert-ブチル3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート346mg、1mmolおよび含水Pd-C50、200mgのMeOH100mL中混合物をH240psi中、30°Cで一晩攪拌した後、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、tert-ブチル3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート331mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:349、C19H28N2O4の計算値:348。ステップ3:3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート348mg、1mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩248mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:249、C19H28N2O4の計算値:248。製法7D:1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩ステップ1:tert-ブチル1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-フルオロピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート製法7A参照;430mg、1.19mmol、4-3、3、4、4-テトラメチル-ボロラン-1-イル-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン372mg、1.79mmolおよびK3PO4505mg、2.38mmolの1、4-ジオキサン30mLとH2O6mL中溶液に、PddppfCl287mg、0.12mmolを添加し、反応混合物をN2下、110°Cで一晩攪拌した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、tert-ブチル1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-フルオロピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート200mg、0.55mmol、収率46を得た。ESI-MSM1:365、C19H25FN2O4の計算値:364。ステップ2:tert-ブチル1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-フルオロピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート100mg、0.275mmolおよび含水Pd-C50、80mgのMeOH10mL中混合物をH240psi下、30°Cで一晩攪拌した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物80mg、0.22mmol、収率80を得た。ESI-MSM1:367、C19H27FN2O4の計算値:366。ステップ3:1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート200mg、0.546mmolのMeOH10mL中溶液に、MeOH10mL、HClガス飽和を添加し、RTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、1S、3S-3-5-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩180g、0.535mmol、98を得た。ESI-MSM1:267、C14H19FN2O2の計算値:266。製法7E:N-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンステップ1:3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート製法7B参照;342mg、1mmolに、4MHClのMeOH50mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩223mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:243、C9H11BrN2Oの計算値:242。ステップ2:N-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩242mg、1mmol、2-クロロ-ベンゾチアゾール169mg、1mmolおよびDIEA286mg、2mmolのNMP10mL中混合物を180°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物に水を添加し、EtOAc40mLで抽出して、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、N-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン225mg、0.6mmol、収率60を得た。ESI-MSM1:376、C16H14BrN3OSの計算値:375。製法7F:1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩ステップ1:tert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート製法4A参照;1.08g、3.8mmolのDMF20mL中溶液に、RTでナトリウムヒドリドミネラルオイル中60重量0.18g、7.6mmolを添加した。混合物をRTで10分攪拌し、次いで3-ブロモ-2-フルオロピリジン665mg、3.8mmolを添加した。反応混合物をRTで1時間攪拌し、水20mLで希釈し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機相を水10mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で蒸発させし、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中5~30EtOAcで精製し、tert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート391mg、1.14mmol、30を白色固体として得た。ESI-MSM1:343、C14H19BrN2O3の計算値:342。ステップ2:1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート342mg、1mmolの溶液に、4MHClのMeOH50mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去しし、1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩223mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:243、C9H11BrN2Oの計算値:242。製法7G:N-1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩1.52g、6.28mmol、2-クロロ-キノリンAlfaAesar登録商標から購入1.02g、6.28mmolおよびDIEA1.8g、12.56mmolのNMP12mL中混合物を200°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物に水を加え、EtOAc40mLで抽出し、ブラインで洗浄後、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン1.04g、2.83mmol、45を得た。ESI-MSM1:370、C18H16BrN3Oの計算値:369。製法7H:N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン塩酸塩ステップ1:tert-ブチル2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラートブチル2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラート製法7G参照;222mg、0.6mmolの1、4-ジオキサン/H2O5:1、12mL中混合物に、tert-ブチル4-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート278mg、0.9mmol、K3PO4254mg、1.2mmolおよびPddppfCl244mg、0.06mmolを添加した。混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過後濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、tert-ブチル2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラート86mg、0.18mmol、収率30を得た。ESI-MSM1:473、C28H32N4O3の計算値:472。ステップ2:tert-ブチル4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート472mg、1mmolおよび含水Pd-C50、500mgのMeOH100mL中混合物をH240psi中、30°Cで一晩攪拌後、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、MeOHで洗浄した、濾液を濃縮し、tert-ブチル4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート431mg、0.91mmol、収率91を得た。ESI-MSM1:475、C27H33N5O3計算値:474。ステップ3:N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン塩酸塩tert-ブチル4-2-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート474mg、1mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン塩酸塩356mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:375、C22H25N5Oの計算値:374。製法7I:N-1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩製法7F参照242mg、1mmol、2-クロロ-ベンゾチアゾール169mg、1mmolおよびDIEA286mg、2mmolのNMP10mL中混合物を180°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物をEtOAc40mLと水で抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N-1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン225mg、0.6mmol、収率60を得た。ESI-MSM1:376、C16H14BrN3OSの計算値:375。製法7J:N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩ステップ1:tert-ブチル2-1S、3S-3-ベンゾ[D]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラートN-1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン製法7I参照;225mg、0.6mmolの1、4-ジオキサン/H2O5:1、12mL中混合物に、tert-ブチル4-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート278mg、0.9mmol、K3PO4254mg、1.2mmolおよびPddppfCl244mg、0.06mmolを添加した。混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中5~30EtOAcで精製し、tert-ブチル2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラート86mg、0.18mmol、収率30を得た。ESI-MSM1:479、C26H30N4O3Sの計算値:478。ステップ2:tert-ブチル4-2-1S、3S-3-ベンゾ[D]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラート478mg、1mmolおよび含水Pd-C50、500mgのMeOH100mL中混合物をH240psi中、30°Cで一晩攪拌後、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、tert-ブチル4-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート437mg、0.91mmol、収率91を得た。ESI-MSM1:481、C26H32N4O3Sの計算値:480。ステップ3:N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩tert-ブチル4-2-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート480mg、1mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、N-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩361mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:381、C21H24N4OSの計算値:380。製法7K:1S、3S-3-6-クロロ-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩ステップ1.tert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート3-ブロモ-2、6-ジクロロピリジン4.5g、20mmolおよびtert-ブチル1S、3S-3-ヒドロキシシクロブチルカルバマート製法4A参照;3.65g、20mmolのアセトニトリル50mL中混合物に、Cs2CO313.2g、40mmolを添加し、混合物をRTで一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮して、tert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート4.2g、11.2mmol、56を得た。ESI-MSM1:377、C14H18BrClN2O3の計算値:376。ステップ2.tert-ブチル1S、3S-3-6-クロロ-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート375mg、1mmol、2-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン250mg、1.2mmolおよびNa2CO3212mg、2mmolの1、4-ジオキサン60mLとH2O6mL中溶液に、PddppfCl236.6mg、0.05mmolを添加し、反応混合物をN2中、110°Cで一晩攪拌した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、CH2Cl250mLで洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、tert-ブチル1S、3S-3-6-クロロ-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート265mg、0.7mmol、収率70を得た。ESI-MSM1:381、C19H25ClN2O4の計算値:380。ステップ3.1S、3S-3-6-クロロ-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル1S、3S-3-6-クロロ-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート379mg、1mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、1S、3S-3-6-クロロ-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩265mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:281、C14H17ClN2O2の計算値:280。製法7L:1-2-1S、3S-3-アミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩ステップ1.tert-ブチル1S、3S-3-3-4-シアノピペリジン-1-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート製法7F、ステップ1参照;684mg、2mmol、1.0当量、ピペリジン-4-カルボニトリル220mg、2mmol、1.0当量、Pd2dba391mg、0.1mmol、2、2′-ビスジフェニルホスフィノ-1、1′-ビナフタレンBINAP248mg、0.4mmol、カリウムtert-ブトキシド224mg、2mmolおよびトルエン10mlの混合物を100°Cで一晩攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物420mg、1.1mmol、55収率を得た。ESI-MSM1:373、C20H28N4O3の計算値:372。ステップ2.1-2-1S、3S-3-アミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩tert-ブチル1S、3S-3-3-4-シアノピペリジン-1-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート420mg、1.1mmol、1.0当量の4NHCl/メタノールの20ml中混合物をRTで一晩攪拌した。混合物を濃縮し、標記化合物320mg、1.04mmol、95収率を得た。ESI-MSM1:273、C15H20N4Oの計算値の計算値:272。製法8:2、6-ジフルオロ-3-ヨードピリジン2、6-ジフルオロピリジン1.15g、10mmol、10.当量のトルエン300ml中混合物に、n-BuLi4.8ml、12mmol、1.2当量を窒素中、-78°Cで添加し、混合物を同じ温度で4時間攪拌した。ヨウ素2.53g、10mmolを-70°C未満の温度の間に添加した。混合物をRTに暖め、10ml水の水で反応を停止した。有機溶媒を真空で除去し、濾過により生成物を集めた。シリカゲル石油エーテル:EtOAc=50:1~5:1を使ったクロマトグラフィーに供し、2、6-ジフルオロ-3-ヨードピリジン1.49g、6.1mmol、61収率を固体として得た。ESI-MSM1:242、C5H2F2INの計算値:241。製法9:1-5-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルエタノン1-5-ブロモ-ピリジン-2-イル-エタノン199mg、1mmol、4、4、4’、4’、5、5、5’、5’-オクタメチル-2、2’-ビ1、3、2-ジオキサボロラン254mg、1mmol、酢酸カリウムAcOK196mg、2mmol、PddppfCl273mg、0.1mmolの1、4-ジオキサン2ml中混合物を100°Cで2.5時間攪拌した。混合物を精製せずに次のステップに使用した。製法10:tert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラートの調製:マグネチックスターラーを備えた12Lの三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、亜鉛末745g、事前活性化、11.4mol、2当量およびDMA2L、無水を投入した。次に、1、2-ジブロモエタン71mL、0.855mol、0.15当量、Aldrichを10分かけて添加し、続けてTMSCl108mL、0.855mol、0.15当量、Acrosを20分かけて添加した。反応混合物を室温で25分間攪拌した。N-Boc-3-ヨードアゼチジン2420g、8.55mol、1.5当量、CNHTechnologiesのDMA5L、無水中溶液を水浴を使って内部温度を65°C未満に保持しながら、2L滴下漏斗を使って2時間かけて添加した。この懸濁液をRTで1時間攪拌し、この時点で、窒素で脱ガスを行った。攪拌を停止し、懸濁液を静置した。機械的攪拌装置を備えた22Lの三ツ口丸底フラスコに、2、3-ジクロロピラジン850g、5.70mol、1.0当量、AKScientific、PdCl2dppfCH2Cl2140g、171mmol、0.03当量、Aldrich、CuI67.3g、353mmol、0.062当量、Aldrich、およびDMA5L、無水を投入した。溶液を窒素で脱気した。残余固体亜鉛の上部の透明亜鉛試薬溶液を、窒素雰囲気下、22Lフラスコに注ぎ込んだ。褐色の溶液を窒素で脱気し、80°Cで16時間加熱したが、この時点で、LCMSは、2、3-ジクロロピラジンの完全な転換を示した。反応混合物を50L分液漏斗のブライン8L中に移した。水8LとEtOAc15Lを加え、層分離を起こさせた。水性層をEtOAc2x10Lで抽出した。合わせた有機物を水3x10Lとブライン5Lで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=10:1で溶出で精製し、536gの純粋なtert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラートおよび121gの混合画分を得た。不純物質を高真空下蒸留し、不純物N-Boc-アゼチジンを除去し、81gの純粋なtert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラートを得た。合計:617g、収率:40。実施例1:トランス/シス-2-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-1H-ベンゾイミダゾールステップ1.2-4-メトキシ-シクロヘキシル-1H-ベンゾイミダゾールDMF4mLおよびピリジン4mLの混合物中の4-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸2g、13.8mmolをRTで1、1-カルボニルジイミダゾール2.26g、213.8mmolで処理し、得られた溶液を45°Cで2時間攪拌した。混合物をベンゼン-1、2-ジアミン1.5g、13.8mmolで処理し、RTで一晩攪拌した。攪拌完了後、混合物を濃縮し、得られた残渣を氷酢酸20mLで処理し、110°Cで0.5時間加熱した。溶液をRTに冷却後、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物3.0g、13.0mmol、71収率を黄色固体として得た。ステップ2.4-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-シクロヘキサノール2-4-メトキシ-シクロヘキシル-1H-ベンゾイミダゾール500mg、2.17mmolのHI355mL中溶液を90°Cに1時間加熱した。反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAc2x10mLで抽出した。有機層を合わせて、ブライン2x10mLで洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物400mg、1.85mmol、85収率を褐色固体として得た。ステップ3.2-[4-3-ブロモ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール4-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-シクロヘキサノール0.36g、1.67mmol、3-ブロモ-2-クロロ-ピリジン0.64g、3.34mmol、t-BuONa0.37g、3.34mmolおよびDMSO5mLの混合物をN2雰囲気下、60°Cで2日間加熱した。次に、混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフDCM:MeOH=10:1で精製し、2-[4-3-ブロモ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール0.15g、0.403mmol、36収率を白色固体として得た。ステップ4.2-{4-[3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-1H-ベンゾイミダゾール2-[4-3-ブロモ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキシル]-1H-ベンゾイミダゾール0.15g、0.40mmol、4-4、4、5、5-テトラメチル-[1、3、2]ジオキサボロラン-2-イル-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン0.09、0.40mmol、PddppfCl2、Na2CO3、ジオキサンおよびH2Oの混合物をN2雰囲気下、90°Cで10時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM:MeOH=10:1で精製し、2-{4-[3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-1H-ベンゾイミダゾール0.10g、0.267mmol、75収率を淡黄色油状物質として得た。ステップ5.トランス/シス2-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-1H-ベンゾイミダゾール2-{4-[3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-1H-ベンゾイミダゾール0.15g、0.45mmol、Pd/C0.5gのMeOH50mL中混合物をH2雰囲気下、40°Cで24時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取HPLCで精製して、トランス-2-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-1H-ベンゾイミダゾール0.11g、0.292mmol、65収率およびシス-2-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-1H-ベンゾイミダゾール0.1g、0.265mmol、60収率を白色固体として得た。[M1]:それぞれ、378。IC50μM:トランス0.023およびシス0.025。実施例2:トランス/シス2-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-ベンゾチアゾールステップ1.2-4-メトキシ-シクロヘキシル-ベンゾチアゾール2-アミノ-ベンゼンチオール796mg、6.32mmol、4-メトキシ-シクロヘキサンカルボン酸1.0g、6.32mmolおよびローソン試薬889mg、2.2mmolの混合物を160~190°Cに1時間加熱した。次に、混合物をDCM100mlで希釈し、10NaOH水溶液2x10mL、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、2-4-メトキシ-シクロヘキシル-ベンゾチアゾールを得て、これをさらに精製しないで、次のステップで使用した。ステップ2.4-ベンゾチアゾール-2-イル-シクロヘキサノール2-4-メトキシ-シクロヘキシル-ベンゾチアゾール1.2g、5.15mmolのHI3512mL中溶液を、90°Cに1時間加熱した。その後、反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAc2xで抽出し、分離した有機層をブラインで洗浄し2°x、Na2SO4上で乾燥し後、濃縮して、所望の生成物960mg、4.12mmol、85収率を褐色固体として得た。ステップ3.トランス/シス2-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-ベンゾチアゾール2-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン製法1aで調製200mg、1.1mmol、4-ベンゾチアゾール-2-イル-シクロヘキサノール257mg、1.1mmolおよびNaH6053mg、2.2mmolのDMA4mL中混合物を120°Cに2時間加熱した。次に、反応混合物を水10mLで希釈し、EtOAc3×15mLで抽出し、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥した。濃縮後、残渣を分取TLC、続いて分取HPLCで精製し、トランス-2-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-ベンゾチアゾール14mg、0.036mmol、3.2収率およびシス-2-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-ベンゾチアゾール15mg、0.038mmol、3.5を得た。[M1]:それぞれ、395。IC50μM:トランス0.408およびシス0.584。実施例3a:トランス5-メチル-ピリジン-2-イル-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-アミンステップ1.トランス4-5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-シクロヘキサノール2-クロロ-5-メチルピリジン0.1g、0.78mmol、4-アミノ-シクロヘキサノール0.117g、0.78mmol、Pd2dba30.057g、0.0624mmol、t-BuONa0.262g、2.73mmolおよびBinap0.076g、0.1248mmolのトルエン10mL中混合物を85°Cで、TLC分析により出発物質の存在しないことが確認されるまで攪拌した。その後、混合物を水10mLで希釈し、EtOAc3×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水5mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過した。濾液を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーEtOAc:石油エーテル=1:2で精製して、4-5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-シクロヘキサノール0.06g、収率60を固体として得た。ステップ2.トランス5-メチル-ピリジン-2-イル-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-アミン4-5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-シクロヘキサノール50mgを、2-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン製法1aで調製50mgのDMSO15mL中溶液に添加し、反応混合物をTLC分析により出発物質がなくなるのが確認されるまで攪拌した。次に、混合物を水10mLで希釈し、EtOAc3×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水5mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーEtOAc:石油エーテル=1:1で精製して、5-メチル-ピリジン-2-イル-{4-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロヘキシル}-アミン0.03g、収率60を固体として得た。[M1]:368。IC50μM:0.057。実施例3bおよび3c:N-トランス-4-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンおよびN-トランス-4-3-3、4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンステップ1.N-トランス-4-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンおよびN-トランス-4-3-3、4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンナトリウムヒドリド0.054g、1.3mmol、鉱油中60分散液を、マイクロ波管中のトランス-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロヘキサノール0.17g、0.67mmolのNMP1.5mL中混合物に添加した。管を密封し、アルゴン雰囲気下に置いた。混合物を、RTで45分間攪拌した後、3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-フルオロピリジン製法1a、ステップ1で調製0.10g、0.56mmolをシリンジを使って添加した。反応混合物を120°Cに暖め、1時間攪拌した。水を加えて、水性混合物をEtOAc2xで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた]粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、N-トランス-4-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンおよびN-トランス-4-3-3、4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの両方を白色固体として得た。[M1]:それぞれ、408.1。IC50μM:0.007281実施例3bおよび0.9154実施例3c。実施例4:トランス/シス-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブチル}-メタノンステップ1.3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミンNBS10g、56.2mmolを、5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン12.4g、56.2mmolのMeCN200mL中溶液にゆっくり添加した。反応混合物をRTで一晩攪拌した。攪拌完了後、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物5.2g、31を黄色固体として得た。ステップ2.3-ブロモ-2、5-ジフルオロ-ピリジンポリエチレン反応容器中の、3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン5.2g、17.3mmolのHF/ピリジン混合物40mL中溶液にNaNO21.4g、14.4mmolを少しずつ分けて添加した。得られた混合物を0°Cで0.5時間攪拌し、50°Cに加熱し、1時間攪拌した。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ込み、Na2CO3で部分的に中和し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して生成物4.1g、68を白色固体として得た。ステップ3.3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2、5-ジフルオロ-ピリジン3-ブロモ-2、5-ジフルオロ-ピリジン4.1g、20.8mmolのジオキサン60mL中溶液を、Na2CO34.4g、41.6mmolの20mLのH2O中溶液で処理し、続いて、4-4、4、5、5-テトラメチル-[1、3、2]ジオキサボロラン-2-イル-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン4.8g22.9mmolおよびPddppfCl2761mgを添加した。得られた混合物をN2雰囲気中で、一晩加熱還流した。TLCは、ほとんどの出発物質が消費されていることを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物3.7gを得た。ステップ4.2、5-ジフルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2、5-ジフルオロ-ピリジン3.7g、18.8mmolのMeOH40mL中溶液に、Pd/C1.0gを添加した。LCMSにより出発物質が完全に消費されたことが示されるまで、反応溶液をH2雰囲気下、RTで一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物2.9g、78を得た。ステップ5.3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルエステルメチル3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート1.2g、9.0mmolのDMF20mL中溶液に、ナトリウムヒドリドミネラルオイル中60重量1.8g、45mmolをRTで添加した。混合物を1時間攪拌し、2、5-ジフルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン1.8g、9.0mmolを添加した。反応混合物を60°Cで3時間加熱し、飽和NH4Clで反応を停止した。溶液をEtOAcと水で希釈し、EtOAc2x10mLで抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し10mL、MgSO4上で乾燥後、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中5~30EtOAcで精製し、生成物3.2gを黄色の油状物質として得た。ステップ6.3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルエステル3.2gのMeOH60mLと水15mL中溶液に、RTで、水酸化リチウム1.0g、41.6mmolを添加した。反応混合物を50°Cに2時間加熱し、追加のLiOH400mgを添加した。攪拌を50°Cで1時間続けた。反応物を5MHClにより中和し、濃縮した。濃縮液をEtOAc50mLで抽出し、有機層を水10mL、ブライン10mLで洗浄して、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、生成物1.5gを得て、これ以上精製せずに次のステップに使用した。ステップ7.3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸メトキシ-メチル-アミド3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸1.5g、4.68mmolの溶液に、DMF20mL、トリエチルアミン1mL、7.02mmol、および2-1H-ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾール-1-イル-1、1、3、3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファートV2.24g、5.90mmolを添加した。反応混合物をRTで1日攪拌した。次に、水とEtOAcで希釈した。有機層を分離させ、水相をEtOAc2×10mLで抽出した。全有機層を合わせて、ブラインで洗浄し1x10mL、MgSO4上で乾燥後、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中30~70EtOAcで精製し、生成物2.2gを黄色の油状物質として得た。ステップ8.{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブチル}-1-メトキシメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メタノン1-メトキシメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール1.5g、9.04mmolのTHF20mL溶液に、-78°Cで、ブチルリチウムヘキサン中2.5M3.7mL、9.16mmolを添加した。溶液を-78°Cで30分間攪拌し、3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブタンカルボン酸メトキシメチルアミド2.2g、6.87mmolのTHF20mL中溶液をカニューレにより滴下した。反応混合物を-78°Cで30分攪拌後、RTに暖め、水で反応を停止した。反応混合物をEtOAc3×25mLで抽出し、有機相を合わせて、水1x10mL、ブライン1x10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中10~60EtOAcで精製し、生成物1.2gを黄色の油状物質として得た。ステップ9.トランス/シス-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブチル}-メタノン{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブチル}-1-メトキシメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メタノン1.2gのTHF20mL中溶液に、RTで、濃HCl20mLを添加した。反応混合物をRTで1時間攪拌後、60°Cに6時間加熱した。混合物を、部分的に濃縮し、飽和NaHCO3で中和して、EtOAcで希釈した。水相をEtOAc2x10mLで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し10mL、MgSO4上で乾燥後、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーDCM中5~30EtOAcで精製し、シス-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブチル}-メタノンおよびトランス-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イルオキシ]-シクロブチル}-メタノン196mgを白色固体として得た。[M1]:それぞれ、396。IC50μM0.00003シスおよび0.0005トランス。実施例5a:シス-ベンゾチアゾール-2-イル-{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イル]-シクロブチル}-アミンステップ1.トランス/シスベンゾチアゾール-2-イル-3-ベンジルオキシ-シクロブチル-アミンN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン3g、24mmol、2-クロロベンゾ[d]チアゾール2.0g、12mmol、および3-ベンジルオキシ-シクロブチルアミン2.08g、12mmolのDMA20mL中混合物を130°Cに20時間加熱した。その後、RTに冷却し、EtOAc50mLで希釈した。混合物を水2×25mL、ブライン25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過後、減圧下濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー0~30EtOAc/ヘキサン勾配で精製し、2つの生成物を白色固体として得た。NOESYにより測定して、TLCのトップスポットは、シス立体異性体である。LC-MS102289-80-1X。ESI-MSM1:311、C18H18N2OSの計算分子量:310;102289-80-11HNMRCD3OD、400MHz:δppm7.57t、2H、J=8.4Hz、7.34-7.26m、6H、7.08t、1H、J=7.2Hz、6.06s、1H、4.44s、2H、3.88-3.81m、2H、2.90d、2H、J=5.2Hz、2.01d、2H、J=7.2Hz。NOESYにより測定して、TLCのボトムスポットはトランス立体異性体である。102289-80-1XESI-MSM1311、C18H18N2OSの計算分子量:310;102289-80-21HNMRCD3OD、400MHz:δppm7.52d、1H、J=8.0Hz、7.45d、1H、J=8.0Hz、7.29-7.17m、6H、7.01t、1H、J=6.4Hz、6.22br、1H、4.35s、2H、4.21-4.16m、2H、2.53-2.47m、2H、2.25-2.19m、2H。ステップ2.シス-3-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ-シクロブタノールイソプロピルアルコール5mL、25mmol中塩酸5~6N、シス-ベンゾチアゾール-2-イル-3-ベンジルオキシ-シクロブチル-アミン500mg、1.6mmol、およびパラジウム黒250mg、50wtパーセントのEtOH20mL中混合物を、水素雰囲気バルーン下、70°Cに20時間加熱した。その後、RTに冷却し、固体NaHCO3500mgを添加した。混合物をガス放出が止むまで攪拌した。パラジウムをセライト登録商標で濾去し、濾液を減圧下濃縮し、油状物質400mgを得て、これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。ステップ3.シス-ベンゾチアゾール-2-イル-{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イル]-シクロブチル}-アミンナトリウムヒドリド81.8mg、2.0mmolをシス-3-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ-シクロブタノール150mg、0.68mmolのDMF3mL中溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、混合物を1時間攪拌した。次に、2、5-ジフルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン実施例4、ステップ1~4で調製162mg、0.82mmolを添加し、得られた混合物を100°Cに2時間加熱した。これをRTに冷却後、EtOAcと飽和NH4Clを添加した。有機層を分離し、水2×25mL、ブライン25mLで洗浄後、MgSO4上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮して、油状物質を得て、これを分取HPLCで精製し、生成物20mgを得た。[M1]:400。IC50μM0.0002。実施例5b:トランス-ベンゾチアゾール-2-イル-{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イル]-シクロブチル}-アミンステップ1.トランス-3-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ-シクロブタノールイソプロピルアルコール5mL、25mmol中の塩化水素5~6N、トランス-ベンゾチアゾール-2-イル-3-ベンジルオキシ-シクロブチルアミン500mg、1.6mmol、およびパラジウム黒250mg、50wtパーセントのEtOH20mL中混合物を水素雰囲気バルーン下、70°Cに20時間加熱した。その後、RTに冷却し、固体NaHCO3500mgを添加した。混合物をガス発生が止むまで攪拌した。パラジウムをセライト登録商標を使って濾去し、濾液を減圧濃縮して、油状物質400mgを得て、これをこれ以上精製せずに、次のステップで使用した。ステップ2.トランス-ベンゾチアゾール-2-イル-{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イル]-シクロブチル}-アミンナトリウムヒドリド81.8mg、2.0mmolを、シス-3-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ-シクロブタノール150mg、0.68mmolのDMF3mL中の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加し、混合物をRTで1時間攪拌した。その後、2、5-ジフルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン162mg、0.82mmolを添加し、混合物を100°Cに2時間加熱した。これをRTに冷却後、EtOAc25mLと飽和NH4Cl15mLを添加した。有機層を分離し、水2×25mL、ブライン25mLで洗浄後、MgSO4上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して油状物質を得て、これを分取HPLCで精製し、トランス-ベンゾチアゾール-2-イル-{3-[5-フルオロ-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリジン-2-イル]-シクロブチル}-アミン30mg、収率10を得た。[M1]:400。IC50μM0.0001。実施例27:N-トランス-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルピリジン-2-アミンステップ1.トランス-4-ビス4-メトキシベンジルアミノシクロヘキサノール1-クロロメチル-4-メトキシベンゼン0.28mL、2.00mmolを、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン0.31mL、2.20mmolおよびトランス-4-アミノシクロヘキサノール0.12g、1.00mmolのDMF4mL中溶液に添加した。反応混合物を60°Cで16時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水2x、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過、濃縮した。得られた粗製油をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス-4-ビス4-メトキシベンジルアミノシクロヘキサノールを白色固体として得た。ステップ2.トランス-4-3-クロロピラジン-2-イルオキシ-N、N-ビス4-メトキシベンジルシクロヘキサンアミンナトリウムヒドリド0.58g、14.5mmol、鉱油中60分散液をトランス-4-ビス4-メトキシベンジルアミノシクロヘキサノール4.30g、12.1mmolのDMF50mL中溶液に添加した。混合物をRTで30分間攪拌し、その後、2、3-ジクロロピラジン1.89mL、12.7mmolをシリンジを使って滴下した。反応混合物を60°Cに暖め、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc3xで抽出した。抽出物を合わせて、水3x、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過、濃縮した。得られた粗製油をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス-4-3-クロロピラジン-2-イルオキシ-N、N-ビス4-メトキシベンジルシクロヘキサンアミンを白色固体として得た。ステップ3.トランス-4-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシ-N、N-ビス4-メトキシベンジルシクロヘキサンアミントランス-4-3-クロロピラジン-2-イルオキシ-N、N-ビス4-メトキシベンジルシクロヘキサンアミン0.810g、1.73mmol、2-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン0.455g、2.16mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.100g、0.087mmolを、窒素雰囲気下、DME2mL中で混合した。炭酸ナトリウム2.60mL、5.19mmol、2M水溶液をシリンジ経由で添加し、反応混合物を80°Cに加熱し、5時間攪拌した。混合物をRTに冷却し、EtOAcと水の間で分配した。層を分離させ、水性層をEtOAc2xで抽出した。抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス-4-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシ-N、N-ビス4-メトキシベンジルシクロヘキサンアミンを淡黄色固体として得た。ステップ4.トランス-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキサンアミン水酸化パラジウム0.040g、0.057mmol、炭素上に20重量を、トランス-4-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシ-N、N-ビス4-メトキシベンジルシクロヘキサンアミン0.40g、0.77mmolのエタノール4mL中攪拌混合物に添加した。反応混合物を水素雰囲気バルーン下に置き、50°Cで18時間攪拌した。追加の水酸化パラジウム0.040gとメタノール1mLを添加し、反応混合物を50°Cでさらに5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、トランス-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキサンアミンを無色の油状物質として得た。ステップ5.N-トランス-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルピリジン-2-アミントランス-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキサンアミン0.053g、0.19mmolおよび2-フルオロピリジン0.033mL、0.38mmolをマイクロ波管中で混合した。管を密封し、希釈せずに、160°Cで3日間攪拌した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-トランス-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルピリジン-2-アミンを褐色固体として得た。[M1]:355.2。IC50μM:2.665。実施例28a:トランス-N-ピリジン-2-イル-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンカルボキサミドステップ1.トランス/シス-3-ベンジルオキシ-N-ピリジン-2-イルシクロブタンカルボキサミドおよびシス-3-ベンジルオキシ-N-ピリジン-2-イルシクロブタンカルボキサミド2-1H-ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾール-1-イル-1、1、3、3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファートV2.21g、5.82mmolを、3-ベンジルオキシシクロブタンカルボン酸0.80g、3.88mmol、2-アミノピリジン0.73g、7.76mmol、およびトリエチルアミン1.08mL、7.76mmolのDMF15mL中の攪拌混合物に添加した。反応混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を分離させ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後濾過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、分離されたジアステレオマーのトランス-3-ベンジルオキシ-N-ピリジン-2-イルシクロブタンカルボキサミド、およびシス-3-ベンジルオキシ-N-ピリジン-2-イルシクロブタンカルボキサミドを得た。ステップ2.トランス-3-ヒドロキシ-N-ピリジン-2-イルシクロブタンカルボキサミドトランス-3-ベンジルオキシ-N-ピリジン-2-イルシクロブタンカルボキサミド0.394g、1.40mmolおよび水酸化パラジウム0.098g、0.14mmol、炭素上に20重量をエタノール5mL中で混合した。反応混合物を水素雰囲気バルーン下、70°Cで20時間攪拌した。反応混合物をRTに冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス-3-ヒドロキシ-N-ピリジン-2-イルシクロブタンカルボキサミドを灰色がかった白色固体として得た。ステップ3.トランス-N-ピリジン-2-イル-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンカルボキサミドナトリウムヒドリド0.073g、1.8mmol、ミネラルオイル中60分散液を、アルゴン雰囲気下、トランス-3-ヒドロキシ-N-ピリジン-2-イルシクロブタンカルボキサミド0.18g、0.92mmolのDMF3.5mL中攪拌溶液に添加した。混合物をRTで1時間攪拌した。2-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン0.17g、0.92mmolを添加し、反応混合物を60°Cで18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を分離させ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス-N-ピリジン-2-イル-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンカルボキサミドを白色固体として得た。[M1]=354.0。IC50μM:3.066。実施例28b:シス-N-ピリジン-2-イル-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンカルボキサミドシス異性体を、適切なシス出発物質を使って、スキーム7Bに従って調製した。[M1]=354.2。IC50μM:3.671。実施例29a:4-3-トランス-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロヘキシルオキシピラジン-2-イル-1-メチルピペラジン-2-オンステップ1.N-トランス-4-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンナトリウムヒドリド60分散液、0.41g、10.2mmolを、アルゴン雰囲気下、トランス-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロヘキサノールスキーム5に従い調製1.10g、4.43mmolのDMF20mL中溶液に添加した。混合物を45分間攪拌し、2、3-ジクロロピラジン0.66g、4.43mmolをシリンジで添加した。この混合物を60°Cに16時間加熱し、室温に冷却し、水をゆっくり添加した。得られた懸濁液を濾過し、集めた固形物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-トランス-4-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン0.92g、2.54mmol、57収率を白色固体として得た。ステップ2.4-3-トランス-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロヘキシルオキシピラジン-2-イル-1-メチルピペラジン-2-オンN-トランス-4-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン0.080g、0.22mmol、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩0.10g、0.67mmol、およびトリエチルアミン0.093mL、0.67mmolをアルゴン雰囲気下、DMSO2mL中で混合した。反応混合物を80°Cで24時間攪拌した。その後、反応混合物を120°Cに暖め、さらに72時間攪拌した。反応混合物をRTに冷却し、水で希釈し、EtOAc2xで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4-3-トランス-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロヘキシルオキシピラジン-2-イル-1-メチルピペラジン-2-オンを薄いオレンジ色の固体として得た。[M1]:439.2。IC50μM:0.5369。実施例29b:N-トランス-4-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン2-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン0.10g、0.49mmolおよびN-トランス-4-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン実施例9aのステップ1で調製0.14g、0.39mmolの1、2-ジメトキシエタン2mLおよび炭酸ナトリウム水溶液2M、0.58mL、1.16mmol中の混合物に対し、窒素ガスを使って、3回の排気/再充填サイクルを繰り返した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.022g、0.019mmolを添加し、さらに1回の排気/再充填サイクルを行った。混合物を80°Cに加熱した。4時間後、混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水の間で分配して、層を分離させ、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-トランス-4-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン0.13g、0.32mmol、83収率を得た。[M1]:409.2。IC50μM:0.03702。実施例29c:N-トランス-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンN-トランス-4-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン実施例30bで調製0.22g、0.54mmol、水酸化パラジウム/炭素乾燥量基準Pd20重量、含水、DegussaタイプE101NE/W0.60g、および蟻酸アンモニウム0.51g、8.11mmolのメタノール3mL中混合物を65°Cに12時間加熱後、RTに冷却した。パラジウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮して、白色固体を得た。この固体を酢酸エチルと水の間で分配し、層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、N-トランス-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロヘキシルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン0.030g、0.073mmol、14収率を白色固体として得た。[M1]:411.2。IC50μM:0.0635。実施例30:1-4-2-シス-3-ベンゾ[D]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノンステップ1.tert-ブチル4-2-フルオロピリジン-3-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート3-ブロモ-2-フルオロピリジン1.5g、8.5ンモール、tert-ブチル4-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート3.16g、10.2mmol、トランス-ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.48g、0.68mmol、炭酸ナトリウム4.44g、41.9mmol、および6:1:1DME-H2O-EtOH20mLを密封管中で混合し、80°Cで18時間攪拌した。冷却した反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水性層をCH2Cl21xで逆流洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10~40EtOAc/ヘキサンで精製して、tert-ブチル4-2-フルオロピリジン-3-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートを黄橙色の油状物質として得た。[M1]=279.2。ステップ2.1-4-2-フルオロピリジン-3-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-イルエタノンtert-ブチル4-2-フルオロピリジン-3-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート2.69g、9.67mmolのCH2Cl28mL中溶液に、トリフルオロ酢酸7.45mL、97mmolを添加し、RTで2時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。有機層を乾燥MgSO4後、濾過し、減圧下濃縮して、黄橙色の油状物質を得た。CH2Cl210mL中の粗製黄橙色油状物質の溶液を0°Cに冷却し、無水酢酸4.5mL、48.3mmolを添加した。反応物を徐々にRTに暖め、16時間攪拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水性層をCH2Cl21xで逆抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥MgSO4後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー20~80EtOAc/ヘキサンにより精製して、1-4-2-フルオロピリジン-3-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-イルエタノンを無色の油状物質として得た。[M1]=221.1。ステップ3.1-4-2-シス-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-イルエタノンナトリウムヒドリドミネラルオイル中60分散液0.13g、3.18mmolを、アルゴン中で、シス-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブタノール塩酸塩0.20g、0.795mmolのN、N-ジメチルホルムアミド2.7mL中溶液に添加し、混合物をRTで30分間攪拌した。次に、1-4-2-フルオロピリジン-3-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-イルエタノン0.17g、0.79mmolを添加し、得られた混合物を100°Cで2時間加熱した。冷却した反応物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥MgSO4し、濾過後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー20~80EtOAc/ヘキサンで精製して、1-4-2-シス-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-イルエタノンを灰色がかった白色非晶質固体として得た。[M1]=421.0。ステップ4.1-4-2-シス-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノン1-4-2-シス-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-イルエタノン0.12g、0.28mmolのエタノール2mL中溶液に、水酸化パラジウム/炭素20重量Pd乾燥量基準、含水、DegussaタイプE101NE/W0.039g、0.056mmolを添加し、50°Cで3日間、水素添加した二重壁バルーン圧。冷却した反応物をセライト登録商標パッドで濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー20EtOAc/ヘキサン~100EtOAcで精製し、1-4-2-シス-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノンを白色固体として得た。[M1]=423.0。IC50μM:0.001566。実施例31aおよび31b:トランスおよびシス2--3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンカルボン酸スキーム4に従い調製0.236g、0.851mmolのDCM0.5mL中溶液に、RTで、DMF1滴およびオキサリルジクロリド0.50mL、5.6mmolを添加した。反応混合物をRTで10分攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。濃縮物をトルエン3mLに溶解し、0°Cに冷却し、2-アミノベンゼンチオール0.10mL、0.94mmolを添加した。反応混合物をRTに暖め、2時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで希釈した。有機相を水1xブライン1xで洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中5~30EtOAcで精製後、続けて、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中5~30DCMで精製して、2-トランス-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール0.018g、0.049mmol、6収率および2-シス-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール0.029g、0.079mmol、9収率を無色のオイルとして得た。[M1]=それぞれ、367。IC50μM:0.01497トランスおよび0.0633シス。実施例32a:2-トランス-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールステップ1.N-2-アミノフェニル-3-ベンジルオキシシクロブタンカルボキサミドHBTU2.06g、5.44mmolを、アルゴン雰囲気下、0°Cで、ジイソプロピルエチルアミン1.03mL、5.93mmol、o-フェニレンジアミン0.54g、4.95mmol、および3-ベンジルオキシシクロブタンカルボン酸1.02g、4.95mmolのDMF20mL中溶液に添加した。混合物をRTに徐々に暖めながら、一晩攪拌した後、水に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を濾過し、固形物を風乾して、N-2-アミノフェニル-3-ベンジルオキシシクロブタンカルボキサミド1.17g、3.95mmol、80収率を灰色がかった白色固体として得た。ステップ2.2-3-ベンジルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールN-2-アミノフェニル-3-ベンジルオキシシクロブタンカルボキサミド1.78g、6.01mmolの酢酸中溶液を100°Cに1時間加熱した後、RTに冷却した。酢酸を減圧下除去し、得られたオイルに酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、集めた固形物を風乾して、2-3-ベンジルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを得た。濾液を真空で濃縮し、別の懸濁液を得て、これを濾過、風乾して、最初の生成物に加えて、合計で0.96g3.43mmol、57収率の2-3-ベンジルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを白色固体として得た。ステップ3.tert-テルト-ブチル2-シス-3-ベンジルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[D]イミダゾール-1-カルボキシラートおよびtert-ブチル2-トランス-3-ベンジルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[D]イミダゾール-1-カルボキシラートDMAP0.020g、0.16mmolおよびジ-tert-ブチルジカルボナート0.83g、3.77mmolを2-3-ベンジルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール0.96g、3.43mmolおよびトリエチルアミン1.20mL、8.58mmolのジクロロメタン15mL中懸濁液に添加し、混合物を16時間攪拌した。水を加えて、得られた層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮して油状物質を得た。油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル2-シス-3-ベンジルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート0.43g、1.14mmol、33収率およびtert-ブチル2-トランス-3-ベンジルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート0.47g、1.23mmol、36収率を得た。ステップ4.tert-ブチル2-トランス-3-ヒドロキシシクロブチル-1H-ベンゾ[D]イミダゾール-1-カルボキシラートtert-ブチル2-トランス-3-ベンジルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート0.47g、1.23mmol、シクロヘキセン0.080g、0.91mmol、および20重量Pd/炭素乾燥量基準、DegussaタイプE101NE/W2.45gのエタノール5mL中混合物を、アルゴン中で、65°Cで6時間加熱し、RTに冷却後、セライト登録商標で濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル2-トランス-3-ヒドロキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート0.31g、1.09mmol、88収率を白色固体として得た。ステップ5.トランス-3-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルシクロブタノールtert-ブチル2-トランス-3-ヒドロキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート0.31g、1.09mmolのジクロロメタン5mLとTFA5mL中混合物を、RTで4時間攪拌し、混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と10:1DCM/MeOHの間で分配し、層を分離させ、水性層を10:1DCM/MeOH3xで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮して、トランス-3-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルシクロブタノール0.11g、0.58mmol、54収率を白色固体として得た。ステップ6.2-トランス-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールナトリウムヒドリド60分散液、0.049g、1.2mmolを、アルゴン雰囲気下、トランス-3-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルシクロブタノール0.11g、0.58mmolのDMF1.5mL中溶液に添加し、混合物をRTで45分攪拌した。2-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン0.11g、0.58mmolを添加し、混合物を110°Cで16時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水2x、飽和塩化ナトリウム水溶液1xで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2-トランス-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール37mg、0.11mmol、18収率を白色固体として得た。[M1]:350.3。IC50μM0.01041。実施例32b:2-シス-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールスキーム12bに従って、適切なシス出発物質を使ってシス異性体を調製した。[M1]=350.2。IC50μM:0.2068。実施例33:4-フルオロ-N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩製法5D参照、200mg、0.8mmolのNMP4mL中混合物に、2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾチアゾール150mg、0.8mmolおよびDIEA229mg、1.6mmol添加し、180°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル20mLで抽出し、水とブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥後、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標記化合物30mg、収率9を得た。実施例42:N-1S、3S-3-3-3-メチルピリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンN-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン製法5B参照;150mg、0.6mmolの1、4-ジオキサン/H2O5:112mL中混合物に、3-メチル-4-4、4、5、5-テトラメチル-[1、3、2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン197mg、0.9mmol、K3PO4254mg、1.2mmolおよびPddppfCl244mg、0.06mmolを添加し、一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、N-1S、3S-3-3-3-メチルピリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン70mg、0.18mmol、収率30を得た。実施例56および57.N-1S、3S-3-3-3-フルオロ-4-メチルフェニルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンおよびN-1R、3R-3-3-3-フルオロ-4-メチルフェニルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンN-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン製法5C参照、150mg、0.6mmolの1、4-ジオキサン/水5:112mL中混合物に、2-3-フルオロ-4-メチル-フェニル-4、4、5、5-テトラメチル-[1、3、2]ジオキサボロラン212mg、0.9mmol、K3PO4254mg、1.2mmolおよびPddppfCl244mg、0.06mmolを添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、実施例56および57の生成物を得た。実施例60:5-3-1S,3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリンアミド5-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリノニトリル実施例48参照;200mg、0.5mmol、DMSO1mL、K2CO3138mg、1mmolおよびH2O2水溶液0.5mLの混合物を室温で2時間攪拌した。固形物を濾過し、メタノール2mLで洗浄後、乾燥し、5-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピコリンアミド100mg、0.24mmol、48を得た。実施例64:メチル4-3-1S、3S-3-ベンゾ[D]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートN-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩製法5E参照;381mg、1mmolの無水DCM10mL中溶液に、Et3N1mLを添加した。反応混合物を氷浴で0°Cに冷却し、メチルクロロホルマート188mg、2mmolを滴下した。1時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取HPLCで精製し、メチル4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート307mg、0.7mmol、70収率を得た。実施例73:1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシエタノンステップ1.2-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[D]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イル-2-オキソエチルアセタートN-1S、3S-3-3-ピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン塩酸塩製法5E参照;381mg、1mmolの無水DCM10mL中溶液に、Et3N1mLを添加した。反応混合物を氷浴で0°Cに冷却し、2-クロロ-2-オキソエチルアセタート272mg、2mmolを反応混合物に滴下し、1時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。次に、反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過して、真空下で濃縮して、粗生成物337mg、0.7mmol、70収率を得た。ESI-MSM1:482、C24H27N5O4Sの計算値:481。ステップ2.1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシエタノン2-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イル-2-オキソエチルアセタート240mg、0.5mmolおよびLiOH24mg、1.0mmolのTHF/MeOH/H2O3:3:121mL中溶液をRTで1時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製し、1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシエタノン175mg、0.8mmol、80収率を得た。M1:440。PDE10IC50μM:0.00481。1HNMRCD3OD、400MHzδppm:8.06d、J=2.8Hz、1H;7.97d、J=2.8Hz、1H;7.78d、J=7.6Hz、1H;7.54-7.46m、2H;7.35-7.31m、1H;5.13-5.10m、1H;4.61-4.57m、1H;4.26-4.15m、2H;4.10-4.09m、1H;3.85d、J=13.6Hz、1H;3.37-3.32m、1H;3.26-3.19m、3H;2.86d、J=2Hz、1H;2.39-2.33m、2H;1.94-1.70m、4H。実施例74:N-1S、3S-3-3-1-メチルピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンtert-ブチル4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート製法5E参照、ステップ2;482mg、1mmolのTHF10ml中溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドDIBAL-Hトルエン中1N1mlを添加した。混合物をRTで2時間攪拌し、水1mlを添加し反応を停止した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、N-1S、3S-3-3-1-メチルピペリジン-4-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを得た。M1:396。PDE10IC50μM:0.0498。1HNMRCDCl3、400MHzδppm:8.05-7.97m、2H;7.59-7.53m、2H;7.30-7.23m、1H;7.10-7.06m、1H;5.27-5.24m、1H;4.24-4.20m、1H;3.51-3.42m、3H;3.21-3.04m、3H;2.84-2.52m、6H;2.49-2.31m、2H;2.14-2.01m、2H。実施例75.1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノールN-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン製法5B参照;332mg、1mmol、ピペリジン-4-イル-メタノール115mg、1mmolおよびK2CO3276mg、2mmolの混合物に、イソプロピルアルコールi-PrOH2mLおよび水0.5mLを添加した。溶液を160°Cに5時間マイクロ波加熱した。その後、混合物を水20mLで希釈し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製して、1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール111mg、0.27mmol、27収率を得た。実施例91および92:S-1-3-1S、3R-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-3-イルメタノールおよびR-1-3-1s、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-3-イルメタノールラセミ混合物1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-3-イルメタノール実施例80に従い調製0.054g、0.13mmolをキラル分取HPLCカラム:ChiralcelOD-H25030mm、5u;移動相:EtOH0.05ジエチルアミン中85ヘキサン;流量:30mL/分により分離し、実施例91と92の生成物を分離された鏡像異性体として得た。ESI-MSM1:412、C21H25N5O2Sの計算値:411実施例97:N-1S、3S-3-3-3-フルオロピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンラセミ混合物としてステップ1.1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-オールラセミ混合物としてN-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン製法5B参照;0.083g、0.25mmolおよびピロリジン-3-オール0.022g、0.25mmolの混合物に、トリエチルアミン0.05g、0.50mmolおよびDMSO3mLを添加した。溶液を150°Cに3時間マイクロ波加熱した。次に、混合物をで希釈し、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLC10~80水/MeCNで精製し、ラセミ混合物1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-オール0.050g、0.13mmol、54収率を白色固体として得た。ESI-MSM1:384、C19H21N5O2Sの計算値:383。ステップ2.N-1S、3S-3-3-3-フルオロピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンラセミ混合物として50mLフラスコ中で、1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピロリジン-3-オール0.050g、0.13mmolを無水DCM15mLに溶解した。溶液を窒素雰囲気下、-10°Cに冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドDAST、AlfaAesar登録商標から購入0.26g、0.10mmolを滴下した。反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。混合物を冷水10mL中に注ぎ込んだ。分離した水相をDCM20mLで2回抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空で蒸発させ、濃縮物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル中20~45EtOAcで精製し、ラセミ混合物N-1S、3S-3-3-3-フルオロピロリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン0.039g、0.10mmol、75収率を白色固体として得た。PDE10IC50μM:0.00335。M1:386.1HNMRCDCl3、400MHzδppm:7.54-7.45m、3H;7.21-7.15m、1H;7.01-6.89m、2H;5.25-5.12m、1H;4.92-4.88m、1H;393-3.72m、5H;3.10-3.07m、2H;2.24-1.89m、4H。実施例98:1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-オンステップ1:1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-オールラセミ混合物としてN-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン製法5B参照;332mg、1.0mmolおよびピペリジン-4-オール101mg、1.0mmolおよびEt3N202mg、2.0mmolの混合物に、DMSO2mLを添加した。溶液を150°Cに2時間、マイクロ波加熱した。その後、混合物を水10mLで希釈し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル中の20~60EtOAcで精製して、標記生成物311mg、0.80mmol、80収率を得た。ESI-MSM1:398、C20H23N5O2Sの計算値:397。ステップ2:1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-オン1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-オール397mg、1mmolを無水CH2Cl210mLに溶解し、デスマーチンペルヨージナンDMP800mg、2mmol、2.0当量で処理し、RTで反応完了まで攪拌した。有機層をNaHCO3/Na2S2O3水溶液3x10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCで精製して、1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-オン288mg、0.73mmol、73収率を得た。PDE10IC50μM:0.0211.M1:396。1HNMRCDCl3、400MHzδppm:7.74-7.73d、J=3.2Hz、1H;7.61-7.59d、J=7.6Hz、1H;7.54-7.52m、2H;7.46-7.41m、1H;7.30-7.24m、1H;5.10-5.02m、1H;3.89-3.87m、4H;3.71-3.67m、1H;3.25-3.18m、2H;2.62-2.55m、4H;2.49-2.42m、2H。実施例99:N-1S、3S-3-3-4、4-ジフルオロピペリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン50mLのフラスコに、1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-オン0.10g、0.25mmolを無水DCM15mLに溶解した。溶液を窒素雰囲気下で-10°Cに冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドDAST、AlfaAesar登録商標から購入0.78g、0.30mmolを滴下した。反応混合物をRTに暖め、2時間攪拌した。混合物を冷水10mL中に注ぎ込んだ。分離した水相をDCM20mLで2回抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル中20~45EtOAcで精製し、N-1S、3S-3-3-4、4-ジフルオロピペリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン0.050g、0.12mmol、49収率を白色固体として得た。PDE10IC50μM:0.0177。M1:418.1HNMR:CD3OD、400MHzδppm:7.78-7.75m、1H、7.72d、J=2.8Hz、1H、7.56d、J=2.8Hz、1H、7.54-7.51m、1H、7.49-7.45m、1H、7.34-7.29m、1H、5.13-5.09m、1H、4.16-4.09m、1H、3.67-3.65m、4H、3.24-3.20m、2H、2.35-2.31m、2H、2.09-2.02m、4H。実施例100:1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペラジン-1-イルエタノンステップ1.N-1S、3S-3-3-ピペラジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンN-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン製法5B参照;332mg、1mmolおよびピペラジン860mg、10mmolの溶液を150°Cに2時間マイクロ波加熱した。その後、混合物を水10mLで希釈し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル中20~60EtOAcで精製し、標記生成物115mg、0.3mmol、30収率を得た。ESI-MSM1:383、C19H22N6OSの計算値:382。ステップ2.1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペラジン-1-イルエタノンN-1S、3S-3-3-ピペラジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン382mg、1mmolの無水DCM10mL中溶液に、Et3N1mLを添加した。反応混合物を氷浴で0°Cに冷却し、反応混合物に無水酢酸204mg、2mmolを滴下した。1時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製し、1-4-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペラジン-1-イルエタノン297mg、0.7mmol、70収率を得た。実施例102:1-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルエタノールステップ1.1-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルエタノンN-1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン製法5B参照;332mg、1mmolおよび1-ピペリジン-4-イルエタノン127mg、1mmolおよびEt3N202mg、2mmolの混合物に、DMSO2mLを添加した。溶液を150°Cに3時間マイクロ波加熱した。次に、混合物を濃縮し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル中20~60EtOAcで精製し、標記生成物127mg、0.3mmol、30収率を得た。ESI-MSM1:424、C22H25N5O2Sの計算値:423。ステップ2.1-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルエタノールラセミ混合物として1-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルエタノン423mg、1mmolを20mlのメタノールに溶解した。この溶液を氷浴で0°Cに冷却し、ナトリウムテトラボロヒドリド76mg、2mmolを少しずつ添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液10mLを加えた。メタノールを真空下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水性層から分離した。水性層を酢酸エチルでもう一回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、続いて、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-1-3-1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルエタノールをラセミ混合物298mg、0.7mmol、70収率として得た。PDE10IC50μM:0、0108。M1:426。1HNMRCDCl3、400MHzδppm:7.63-7.62d、J=3.2Hz、1H;7.57-7.56m、1H;7.47-7.46d、J=3.2Hz、1H;7.43-7.40m、1H;7.25-7.21m、1H;7.06-7.01m、1H;5.04-5.00m、1H;4.23-4.19m、2H;4.12-4.08m、1H;3.52-3.49m、1H;3.12-3.09m、2H;2.74-2.72m、2H;2.17-2.14m、2H;1.89-1.81m、1H;1.71-1.60m、1H;1.44-1.39m、3H;1.16-1.14d、J=6Hz、3H。実施例103:1-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノールステップ1.tert-ブチル1S、3S-3-3-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマートtert-ブチル1S、3S-3-3-クロロピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート製法5A、ステップ1参照;299mg、1mmolおよびピペリジン-4-イル-メタノール115mg、1mmolおよびEt3N202mg、2mmolの混合物に、DMSO6mLを添加した。溶液を140°Cに3時間マイクロ波加熱した。その後、混合物を濃縮し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLとブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル中20~60EtOAcで精製し、tert-ブチル1S、3S-3-3-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート113mg、0.3mmol、30収率を得た。ESI-MSM1:379、C19H30N4O4の計算値:378。ステップ2.1-3-1S、3S-3-アミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール塩酸塩tert-ブチル1S、3S-3-3-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルピラジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート378mg、1mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。溶液をRTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、1-3-1S、3S-3-アミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール塩酸塩299mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:279、C14H22N4O2の計算値:278。ステップ3.1-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール1-3-1S、3S-3-アミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール塩酸塩278g、1mmol、2-クロロキノリン163mg、1mmolおよびDIEA286mg、2mmolのNMP12mL中混合物を200°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc40mLで抽出して、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-3-1S、3S-3-キノリン-2-イルアミノシクロブトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール182mg、0.45mmol、45を得た。実施例105:N-1S、3S-3-6-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンステップ1.1S、3S-3-アミノシクロブタノール塩酸塩tert-ブチル1S、3S-3-ヒドロキシシクロブチルカルバマート製法4A参照;187mg、1mmol、1.0当量のHCl/MeOH4N15ml中混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、1S、3S-3-アミノシクロブタノール塩酸塩120mg、0.98mmol、98収率を得た。ESI-MSM1:88、C4H9NOの計算値:87。ステップ2.1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブタノール1S、3S-3-アミノシクロブタノール塩酸塩120mg、0.98mmol、1.0当量、2-クロロ-ベンゾチアゾールALDRICH登録商標から購入169mg、1mmol、1.02当量およびDIEA286mg、2mmol、2.04当量のNMP2mL中混合物を180°Cに2時間マイクロ波加熱した。反応混合物に水を加え、残渣をEtOAc30mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブタノール160mg、0.72mmol、収率73を得た。ESI-MSM1:221、C11H12N2OSの計算値:221。ステップ3.N-1S、3S-3-6-フルオロ-3-ヨードピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン1S、3S-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノシクロブタノール160mg、0.72mmol、1.0当量、2、6-ジフルオロ-3-ヨードピリジン製法8参照;374mg、1.44mmol、2.0当量およびDMF2mlの混合物に、0°Cでナトリウムヒドリド6029mg、0.72mmol、1.0当量を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水50ml中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、N-1S、3S-3-6-フルオロ-3-ヨードピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン105mg、0.22mmol、31収率を得た。ESI-MSM1:442、C16H13FIN3OSの計算値:441。ステップ4.N-1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-6-フルオロピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンN-1S、3S-3-6-フルオロ-3-ヨードピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン100mg、0.22mmol、1.0当量、2-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン70mg、0.33mmol、1.5当量、K3PO4212mg、1mmol、5当量およびPddppfCl250mgの1、4-ジオキサン3ml中混合物を80°C一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、N-1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-6-フルオロピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン80mg、0.2mmol、90収率を得た。ESI-MSM1:398、C21H20FN3O2Sの計算値:398。ステップ5.N-1S、3S-3-6-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンN-1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-6-フルオロピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン80mg、0.2mmol、1当量、Pd/C10含水0.3gのTHF10ml中混合物を40psiのH2雰囲気下、48時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、N-1S、3S-3-6-フルオロ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン60mg、0.15mmol、75収率を得た。PDE10IC50μM:0.000758.1HNMRCD3OD、400MHzδppm:7.79-7.77m、1H;7.73-7.68m、1H;7.56-7.47m、2H;7.35-7.32m、1H;6.58-6.55m、1H;5.09-5.03m、1H;4.14-4.04m、3H;3.61-3.55m、2H;3.27-3.05m、3H;2.35-2.28m、2H;1.83-1.77m、4H。実施例106および実施例107:6-1R、3R-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルアミノニコチノニトリルおよび6-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルアミノニコチノニトリルCs2CO3652mg、2mmolおよび3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩製法7C参照;248mg、1mmolの混合物に、DMF20mLおよび6-クロロ-ニコチノニトリル138mg、1mmolを添加した。反応混合物を120°Cに10時間加熱した。混合物を水60mLで希釈し、EtOAc2x50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水60mLとブライン60mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製して、実施例105175mg、0.5mmol、50収率および10655mg、0.156mmol、39収率を一対の分離立体異性体として得た。実施例112:N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミンステップ1.N-1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミンN-1S、3S-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン製法7G参照;370mg、1mmol、1.0当量、2-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン315mg、1.5mmol、1.5当量およびNaCO3212mg、2mmolの1、4-ジオキサン60mLとH2O6mL中混合物に、PddppfCl236.6mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を110°CでN2雰囲気下、一晩攪拌した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、N-1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン188mg、0.52mmol、収率52を得た。ESI-MSM1:374、C23H23N3O2の計算値:373。ステップ2.N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミンN-1S、3S-3-3-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン373mg、1mmolおよび含水Pd-C50、200mgのMeOH100mL中混合物をH240psi下、30°Cで一晩攪拌した後、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、MeOH100mLで洗浄した。濾液を濃縮して、N-1S、3S-3-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルキノリン-2-アミン336mg、0.9mmol、収率90を得た。実施例114および115:N-1S、3S-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド、およびN-1R、3R-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミドステップ1:3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩tert-ブチル3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチルカルバマート製法7B参照;342mg、1mmolの溶液に、4MHClのMeOH50mL中溶液を添加した。溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩223mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:243、C9H11BrN2Oの計算値:242。ステップ2.N-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブタンアミン塩酸塩243mg、1mmol無水DCM10mL中溶液に、Et3N1mLを添加した。反応混合物を氷浴で0°Cに冷却し、p-トルエンスルホニルクロリド380mg、2mmolを滴下した。1時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル中20~45EtOAcで精製し、N-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド318mg、0.8mmol、収率80を得た。ESI-MSM1:397、C16H17BrN2O3Sの計算値:396。ステップ3.tert-テルト-ブチル2-3-4-メチルフェニルスルホンアミドシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラートN-3-3-ブロモピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド397mg、1mmol、tert-ブチル4-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル-5、6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート335mg、1.1mmolおよびNaCO3212mg、2mmolの1、4-ジオキサン60mLとH2O6mLの溶液に、PddppfCl236.6mg、0.05mmolを添加した。反応混合物をN2下、110°Cで一晩攪拌した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、tert-ブチル2-3-4-メチルフェニルスルホンアミドシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラート351mg、0.7mmol、収率70を得た。ESI-MSM1:500、C26H33N3O5Sの計算値:499。ステップ4.tert-ブチル4-2-3-4-メチルフェニルスルホンアミドシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル2-3-4-メチルフェニルスルホンアミドシクロブトキシ-5’、6’-ジヒドロ-[3、4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシラート499mg、1mmolおよび含水Pd-C50、1.0gのMeOH50mL中混合物をH240psi下、30°Cで一晩攪拌し、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、tert-ブチル4-2-3-4-メチルフェニルスルホンアミドシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート476mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:502、C26H35N3O5Sの計算値:501。ステップ5.4-メチル-N-3-3-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩4-2-3-4-メチルフェニルスルホンアミドシクロブトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート501mg、1mmolに、4MHClのMeOH100mL中溶液を添加した。溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、4-メチル-N-3-3-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩381mg、0.95mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:402、C21H27N3O3Sの計算値:401。ステップ6.N-1S、3S-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド、およびN-1R、3R-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド4-メチル-N-3-3-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩401mg、1mmolの無水CH2Cl210mL中溶液に、Et3N1mLを加えた。反応混合物を氷浴で0°Cに冷却し、アセチルクロリド156mg、2mmolを滴下した。1時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をキラル分取HPLCカラム:ChiralcelOD-H25030mm、5u;移動相:EtOH0.05ジエチルアミン中の80ヘキサン;流量:30mL/分で精製し、実施例114および115の生成物を得た。実施例114:N-1S、3S-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド:PDE10IC50μM:12.4.M1:444.1HNMRCD3OD、400MHzδppm:7.89-7.87m、1H;7.74-7.72m、2H;7.50-7.48m、1H;7.37-7.35d、J=8Hz、2H;6.89-6.87m、1H;4.87-4.78m、1H;4.70-4.60m、1H;4.02-3.99m、1H;3.50-3.46m、1H;3.30-3.29m、1H;3.10-2.96m、1H;2.67-2.61m、3H;2.41s、3H;2.11s、3H;1.90-1.79m、4H;1.65-1.51m、2H。実施例115:N-1R、3R-3-3-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルオキシシクロブチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド:PDE10IC50μM:0.916.M1:444.1HNMRCD3OD、400MHzδppm:7.90-7.88m、1H;7.73-7.70m、2H;7.54-7.52m、1H;7.37-7.35m、2H;6.92-6.89m、1H;5.20-5.18m、1H;3.96-3.93m、2H;3.23-3.22d、J=2.4Hz、2H;3.01s、1H;2.71-2.70d、J=2.8Hz、1H;2.41s、3H;2.31-2.26m、4H;2.13s、3H;1.86-1.80m、2H;1.66-1.53m、2H。実施例116および117:N-1R、3R-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン、およびN-1S、3S-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミンステップ1.[3-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル3-ヒドロキシ-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.5g、13.3mmolのTHF40mL中溶液に、Cs2CO38.6g、26.6mmolおよび5-ブロモ-2、4-ジクロロ-ピリミジン3g、13.3mmolを添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濃縮し、EtOAcと水で希釈した。水相をEtOAc3x100mLで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで60mL洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物4.75g、12.6mmol、収率:95を得た。ESI-MSM1:378、C13H17BrClN3O3の計算値:377。ステップ2.{3-[2-クロロ-5-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル[3-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル5.1g、13.3mmolのジオキサン80mL中溶液を、Na2CO32.8g、26.6mmolの15mLのH2O溶液で処理し、続いて、4-4、4、5、5-テトラメチル-[1、3、2]ジオキサボロラン-2-イル-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン3.3g16.0mmolおよびPddppfCl2974mg、1.33mmolを添加した。得られた混合物をN2雰囲気下で一晩加熱還流した。TLCにより、ほとんどの出発物質が完全に消費されたことが明らかになった。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物2.2g、5.76mmol、43を得た。ESI-MSM1:382、C18H24ClN3O4の計算値:381。ステップ3.{3-[5-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル{3-[2-クロロ-5-3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.2g、5.76mmolのMeOH40mL中溶液に、Pd/C1.0gを添加した。反応溶液をH2雰囲気下、室温で一晩攪拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが認められた。混合物を濾過、濃縮して、生成物1.2g、3.44mmol、収率:60を得た。ESI-MSM1:350、C18H27N3O4の計算値:349。ステップ4.3-[5-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロブチルアミン{3-[5-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.2g、3.21mmolのHCl/MeOH20mL中混合物を室温で1時間攪拌した。その後、濃縮して、3-[5-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロブチルアミン916mg、3.21mmol、収率:93を得て、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。ESI-MSM1:250、C13H19N3O2の計算値:249。ステップ5.N-1R、3R-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン、およびN-1S、3S-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン3-[5-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロブチルアミン916mg、3.21mmolのDMF20mL中溶液に、Cs2CO32.1g、6.42mmolおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン697mg、3.85mmolを添加した。混合物を120°Cで2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAcと水で希釈した。水性層をEtOAc3xで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し1x、MgSO4上で乾燥して、濾過、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、続けて、超臨界流体クロマトグラフィSFCで精製し、生成物を得た。実施例116:N-1R、3R-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン:PDE10IC50μM:0.959.M1:395.1HNMRCD3OD、400MHzδppm:8.47s、1H、8.24s、1H、8.12-8.11m、1H、7.51dd、J=8.8Hz、2.4Hz、1H、6.49d、J=9.2Hz、1H、5.48-5.40m、1H、4.64-4.60m、1H、3.99-3.95m、2H、3.54-3.47m、2H、3.03-2.96m、1H、2.59-2.52m、2H、2.47-2.41m、2H、1.82-1.71m、4H。実施例117:N-1S、3S-3-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イルオキシシクロブチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン:PDE10IC50μM:0.321.M1:395.1HNMRCD3OD、400MHzδppm:8.60s、1H、8.35s、1H、8.22-8.21m、1H、7.59d、J=9.2Hz、1H、6.58d、J=8.8Hz、1H、5.20-5.16m、1H、4.20-4.10m、1H、4.06-4.02m、2H、3.59-3.52m、2H、3.12-3.03m、3H、2.16-2.09m、2H、1.90-1.76m、4H。下記の実施例118~127は、上記スキームおよび当業者に利用可能な出発物質からの製法を使って調製可能である。生物学的実施例:上記PDE10IC50データは、以下のアッセイにより得られた。実施例AmPDE10A7酵素活性および阻害酵素活性。IMAPTR-FRETアッセイを使って、酵素活性を分析したMolecularDevicesCorp.、SunnyvaleCA。5μLの系列希釈したPDE10ABPSBioscience、SanDiego、CAまたは組織ホモジネートを、等体積の希釈フルオレセイン標識cAMPまたはcGMPと共に60分間、384ウエルポリスチレンアッセイプレートCorning、Corning、NY中で、室温でインキュベートした。インキュベーション後、60μLの希釈した結合試薬を添加して反応を停止し、室温で3時間~一晩インキュベートした。プレートから、EnvisionPerkinElmer、Waltham、Massachusettsを使って時間分解蛍光共鳴エネルギー転移を読み取った。データをGraphPadPrismLaJolla、CAを使って解析した。酵素阻害。阻害プロファイルを調べるために、5μLの系列希釈した化合物を5μLの希釈PDE10酵素BPSBioscience、SanDiego、CAまたは組織ホモジネートと共に384ウエルポリスチレンアッセイプレートCorning、Corning、NY中で、室温で30分間インキュベートした。インキュベーション後、10μLの希釈フルオレセイン標識cAMPまたはcGMP基質を添加し、室温で60分間インキュベートした。反応を60μLの希釈結合試薬を添加して停止し、プレートから、EnvisionPerkinElmer、Waltham、Massachusettsを使って、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移を読み取った。データをGraphPadPrismLaJolla、CAを使って解析した。実施例Bラットにおける驚愕反応プレパルス抑制のアポモルヒネ誘導欠損:抗精神病活性インビボ試験統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報を選別、またはゲートでコントロールできないことが原因である可能性がある。感覚運動情報をゲートでコントロールする能力は、多くの動物ならびにヒトで試験できる。よく使われる試験は、驚愕反応のアポプレパルス抑制のモルヒネ誘導欠損の逆転である。驚愕反応は、突然の強い刺激、例えば、突発的ノイズ、に対する反射運動である。この実施例では、ラットは、40ミリ秒の間、120dbのレベルの突発的ノイズに暴露され、例えば、ラットの反射運動活性が測定できる。突発的ノイズに対するラットの反射運動は、バックグラウンド65dbを越える3db~12dbの、より低強度の刺激を使って、先行的に驚愕刺激を与えることにより弱めることができる。この先行的刺激により、驚愕反射を20~80軽減させる。上述の驚愕反射のプレパルス抑制は、CNSの受容体シグナル伝達経路に影響を与える薬剤により弱めることができる。1つのよく使われる薬剤は、ドパミン受容体アゴニストであるアポモルヒネである。アポモルヒネの投与は、前刺激プレパルスにより形成された驚愕反射の抑制を減らす。ハロペリドール等の統合失調症治療薬は、アポモルヒネが驚愕反射のプレパルス抑制を低減するのを防ぐ。PDE10阻害剤が驚愕のプレパルス抑制のアポモルヒネ誘導欠損を減らすので、このアッセイは、PDE10阻害剤の抗精神病効力の試験に使用できる。実施例Cラットの条件回避反応CAR:抗精神病活性のためのインビボ試験条件回避反応CARは、例えば、動物が、音と光が軽度の足のショックの発生の前兆となることを学習している場合に、起こる。対象は、音と光がオンになると、部屋を出て安全な領域に入らなければならないことを学習する。全ての既知の統合失調症治療薬は、鎮静作用が起こらない用量で、この回避反応を減らす。試験化合物の条件回避を抑制する能力の試験は、有用な抗精神病特性を有する薬剤の選別のために、約50年の間広く使用されている。この実施例では、動物は、2室シャトルボックス中に入れられ、光と音からなる中間的な条件刺激CSを受け、続いて、シャトルボックス室中の床の格子を通して軽度の足のショックからなる有害な無条件刺激USを受ける。動物は、1つの部屋から格子が通電されていないもう一つの部屋へ走ってUSから自由に逃げることができる。何回かのCS-US対を与えた後、動物は、通常、CSのある間は、部屋を去り、完全にUSを避けることを学習する。臨床的に意義のある用量の統合失調症治療薬で処置された動物は、ショックに対する逃避反応自体は影響を受けないにしても、CSの存在下の回避率が抑えられる。具体的には、条件回避訓練は、シャトルボックスMedAssociates、St.Albans、VTを使って行うことができる。シャトルボックスは、通常、それぞれ、光ソース、通電時に85dBの音を放出するスピーカー、および急激に足ショックを与える通電格子を含む、2つの同じ区画に分かれている。訓練セッションは、1日20回の試験からなり試験間隔25~40秒、この間の10秒の照明および同時の10秒の音が、それに続く最大10秒間加えられる0.5mAショック送出の前兆となる。10秒の条件刺激光と音の間の反対側の部屋への移動で定義される能動的回避が、ショックの伝達を防ぐ。ショックの伝達後のもう一方の部屋への移動が、ショック伝達を終わらせ、逃避反応として記録できる。ショックの伝達の間、動物が条件室を去らない場合は、回避不全として記録される。訓練は、2連続日の20回の試験中で16回以上のショック回避80回避が達成されるまで、毎日継続できる。この基準に到達した後、ラットに、1日間の薬理学的試験を受けさせる。試験の日に、ラットを、無作為に実験群に割り当て、秤量し、腹腔内i.p.注射1ccツベルクリンシリンジ、263/8標準規格注射針か、または経口p.o.18ゲージ摂食針で対照または化合物溶液かのいずれかを投与する。化合物は、1.0ml/kgi.p.および10mL/kgp.o.で注入する。化合物は、急性的にまたは慢性的に投与できる。試験では、各ラットは、シャトルボックスに置かれ、訓練用の上述と同じパラメーターで所与の20回の試行が行われる。回避、逃避、および回避不全の数が記録される。実施例DPCP誘導多動性PCP-LMA使用設備:SanDiegoInstrumentsの4X8ホームケージフォトビーム活動システムphotobeamactivitysystemPASフレーム。PASプログラムを実行し、下記の変数を使って実験セッションの準備をする:多重相実験300秒/インターバル5分12インターバル1時間スクリーン上の個別スイッチ。最初のビーム遮断後記録を開始する。インターバルの終了後、セッションを終了する。ケージの準備:フィルタートップ付きで、ワイヤー蓋のないTechniplast登録商標ラットケージ。ケージの中に約400mLの寝具および1つの飼料ペレットを置き、また、フィルタートップのホルダー中に250mLのtechniplast水ボトルを置く。PASフレーム中に準備したケージを置く。寝具やペレットがフォトビームを遮らないように注意する。動物の準備:ラットに印を付け、体重を記録する。ラットを試験室に入れる。フェーズI:慣れ実験セッションを始める。ラットを囲いの中に入れる。ラットのビーム遮断を検出するとコンピュータが記録を開始するようにする。コンピュータは、1時間記録する。慣れフェーズの間、リスペリドン陽性対照の準備をする:リスペリドンを計り分け、1mg/mL濃度での最終容量を計算し、最終容量の1の氷酢酸を添加し、リスペリドンを溶解する。リスペリドンが溶解すると、最終容量に食塩水を加え、1mg/mLの濃度にする。Amgen化合物溶液5mL/kgまたはリスペリドン23g1/2針付き1mLシリンジ対照1mL/kgs.c.をシリンジ23g1/2針または経口胃管栄養針付き3mLシリンジに充填する。フェーズII:化合物前処理フェーズIが終了したことを確認する。ラットを囲いから取り出し、次のフェーズを開始する。スクリーン上の個別スイッチを使って、化合物をp.oまたはi.p.で、対照をs.c.で投与し、ラットを囲いの中に戻す。ラットのビーム遮断を検出するとコンピュータが記録を開始するようにする。コンピュータは、1時間記録する。フェーズIIの間、pcpの準備をする:pcpを食塩水中に濃度5mg/mLで溶解する。シリンジ26g3/8針付き1mLシリンジにpcp溶液1mL/kgを充填する。フェーズIII:PCP投与フェーズIIが終了していることを確認する。ラットを囲いから取り出し、スクリーン上個別スイッチを使って、次のフェーズを開始し、pcpをs.c.投与し、ラットを囲いに戻す。コンピュータは1時間記録する。後処理:実験を終わらせる終了セッションであり、ここでコンピュータがデータを集計する。データ分析用に生データをエクセルファイルに転送する。ラットを安楽死させ、必要なPK用組織/検体を採取する。データ生成:データ分析用に生データをエクセルファイルにエクスポートする。コンピュータにより、移動の合計時間がフォトビーム遮断の数として記録される。移動の合計時間秒を5分ビンに合算して、N=7~10の動物に対し、各処置群で平均する。二元分散分析と、それに続く、多重比較用Bonferroniのポストホック試験を使って、データの統計的有意性を解析する。今まで述べてきたことは、本発明の説明のためのみのものであり、本発明を開示の化合物に限定する意図はない。当業者には明らかな変動と変更は、添付の請求項で定められる本発明の範囲と特性の範囲内であることが意図される。本明細書で列挙された全ての特許、特許出願、および他の出版物は、本明細書に、参照によってその全体が組み込まれる。"