骨形成を増強する組成物であって、骨および/または軟骨の成長を可能にするように作られたマトリックスを含み、該マトリックスがカルシウムおよび/またはリン酸塩イオンおよび幹細胞を含む、前記組成物。マトリックスが多孔性セラミックである、請求項1に記載の組成物。セラミックが粒子状形態である、請求項2に記載の組成物。セラミックが構造的に安定な3次元インプラントである、請求項2に記載の組成物。カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンがサブミクロンサイズである、請求項1に記載の組成物。カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンが、移植時に幹細胞に対する生物学的効果を有するために直ちに利用可能である、請求項1に記載の組成物。カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンが、幹細胞に対する生物学的効果を有するために十分な量で利用可能である、請求項1に記載の組成物。カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンが、幹細胞をマトリックスに送達するのに使われる緩衝液中に存在する、請求項1に記載の組成物。カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンが、001~10ミクロンのサイズである、請求項1に記載の組成物。カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンが、01~1ミクロンのサイズである、請求項9に記載の組成物。イオンの量が、幹細胞の数の2~50倍である、請求項1に記載の組成物。イオンの量が、幹細胞の数の5~25倍である、請求項1に記載の組成物。イオンの量が、幹細胞の数の1~100倍である、請求項9に記載の組成物。イオンの量が、幹細胞の数の2~50倍である、請求項13に記載の組成物。イオンの量が、幹細胞の数の5~25倍である、請求項10に記載の組成物。詳細な説明本明細書および添付の請求項の目的に関し、別の指示がなければ、成分の量、物質のパーセンテージまたは比率、反応条件、および明細書と請求項で使われる他の数値を示す全ての数字は、用語約aboutにより修飾されていると理解されるべきである。従って、それとは反対の指示がなければ、以下の明細書および添付の請求項中で記述されている数値パラメータは、本出願により得ようとしている所望の特性によって変化する可能性がある近似値である。請求項の範囲に対する均等論の適用を制限する意図はないが、最低限でも、各数値パラメータは、少なくとも報告されている有効数字を考慮し、通常の丸め法を適用して解釈されるべきである。本発明の広範な範囲を定める数値範囲およびパラメータは、近似値であるにも拘わらず、数値は可能な限り正確である。しかし、いずれの数値も、本質的に、それぞれの試験測定値に認められる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含む。さらに、本明細書で開示される全ての範囲は、いずれかのおよび全ての内包されたサブレンジを包含することは理解されるべきである。例えば、1~10の範囲は、最小値1および最大値10の間両端含むのいずれかのおよび全てのサブレンジ、すなわち、1以上の最小値および10以下の最大値を有するいずれかのおよび全てのサブレンジ、例えば、55~10、を含む。さらに、特に断らなければ、または文脈から明らかでなければ、本明細書で使われる全ての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。明確に指示がなければ、または文脈から明らかでなければ、以下の用語または語句は、下記で与えられる定義を有する。定義本明細書および添付の請求項で使われる単数形aanおよびtheは、特別に、明確に1つの参照物に限定されていなければ、複数の参照物を含むことに留意されたい。従って、例えば、単数形のマトリックスについての言及は、1つ、2つ、3つまたはさらに多くのマトリックスを含む。本明細書で使われる用語の同種移植片allograftは、対象のレシピエントと同じ種の異なる固体から採取される移植用目的組織を指す。本明細書で使われる用語の自家移植片autograftは、インプラントの対象のレシピエントから抽出した組織を指す。用語の生分解性は、人体中で、マトリックスの全てまたは一部が、酵素の作用によって、加水分解作用によっておよび/または他の類似の機序によって時間と共に分解することを含む。種々の態様では、生分解性は、マトリックス例えば、スポンジ、シート、等が、治療薬が放出されたまたは放出中の後またはその間に、体内で、非毒性成分へと崩壊または分解可能であることを含む。生体浸食性bioerodibleは、マトリックスが、少なくとも一部は周辺組織、体液中の物質との接触により、または細胞の作用により、時間経過と共に浸食される、または分解されることを意味する。生体吸収性bioabsorbableまたは生体吸収性bioresorbableは、マトリックスが、崩壊し、人体、例えば、細胞または組織により吸収されることを意味する。生体適合性は、マトリックスが、標的組織部位で実質的な組織刺激または壊死の原因とならないことを意味する。用語の圧縮は、力がマトリックスに加わった場合の、サイズの減少または密度の増加を意味する。用語の哺乳動物は、ヒト、例えば、チンパンジー、類人猿、オランウータンおよびサルなどの他の霊長類、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、等を含む分類学クラス哺乳類に属する生物を指すが、これらには限定されない。用語の吸収性は、代謝および/または排出による経時的、例えば、通常は、数ヶ月にわたる分解の産物の生物学的除去を含む。用語の粒子は、あらゆる形状、サイズ、厚さおよび規則的、不規則的またはランダム形状寸法を有する繊維、糸状物、細いストリップ、薄いシート、クリップ、破片、等のような形態の物質の小片を指す。いくつかの態様では、粒子は、規則的、例えば、球状または不規則的である。粒子の生成中に寸法の幾分かの変動が発生するが、このような寸法の変動を示す粒子は、本出願の範囲内にあることは理解されるべきである。用語の標的組織部位は、治療する組織の部位を意味することが意図されている。典型的には、マトリックスの配置部位は、最適な標的化薬剤送達または骨再生を提供するために標的部位と同じである。しかし、本出願は、また、標的部位またはその近くの配置部位にマトリックスを置くことが意図され、それにより、治療薬例えば、増殖因子を周辺脈管構造に送達することができ、そこから近くの所望の標的部位に薬剤を運ぶ。本明細書で使われる用語のその場所またはその近くatornearは、配置部位および標的部位が近接近内例えば、約1mm~5cm以内にあるような態様を含む。治療有効量または有効量は、投与した場合、薬剤例えば、増殖因子が、例えば、骨、軟骨および/または他の組織例えば、血管組織の成長の促進、炎症の抑制、痛みの減少または軽減、免疫応答の抑制による症状の改善、等のような生物活性の変化を起こすような量である。患者への投与量は、投与された薬剤の薬物動態学的特性、投与経路、患者症状および特性性別、年齢、体重、健康、サイズ、等、症状の程度、併用療法、治療頻度ならびに所望効果、を含む種々の因子に応じて、単一剤形でも、または複数剤形であってもよい。いくつかの態様では、移植可能なマトリックスは、幹細胞の投与のためのみでなく、増殖因子等の治療薬の徐放のためにも設計されている。従って、いくつかの態様では、移植可能なマトリックスは、治療薬の所望のプロファイルのための有効量の徐放用増殖因子を含む。本明細書で使用される語句の即時放出immediatereleaseは、体内に導入され、薬物の溶解または吸収を遅延させたりまたは延長することを意図しないで、投与部位で溶解または吸収されうる1つまたは複数の治療薬を指す。従って、いくつかの態様では、移植可能なマトリックスは、所望の量の治療薬の即時放出のための有効量の増殖因子を含む。本明細書で使われる語句の持続放出prolongedrelease、徐放sustainedreleaseまたはsustainreleaseまた、徐放extendedreleaseまたは徐放controlledreleaseとも呼ばれるは、ヒトまたは他の哺乳動物の体内に導入され、所定の時間にわたり所望の治療効果を達成するのに充分な治療的レベルが、所定の時間のあいだ1つまたは複数の治療薬を連続的に絶え間なく放出することを指す。持続的または絶え間ない放出への参照は、マトリックスおよび/またはその成分のinvivoでの生分解の結果として、または治療薬もしくは治療薬の複合体の代謝性転換または溶解の結果として発生した放出を含むことが意図されている。放出は線形である必要はなく、パルス型でもよい。本出願のマトリックスは、骨および/または軟骨の修復、再生、および/または成長のための足場として利用される。典型的には、マトリックスは、連続孔の3D構造を提供し、これは細胞遊走のための柔軟な足場として作用する。マトリックスの形態が細胞遊走を先導し、細胞は、マトリックス内へ、またはその上へ移動することができる。つぎに、細胞は増殖し、新規組織を合成することができ、そして骨および/または軟骨を形成することができる。いくつかの態様では、マトリックスは、吸収性である。いくつかの態様では、マトリックスは、成形可能である。用語の成形されたshapedは、存在しうる任意の粒子を含むマトリックスが、シート、プレート、ディスク、コーン、ピン、スクリュー、チューブ、歯、骨の一部、楔型、シリンダー、ネジを切ったシリンダー、等、ならびに、さらに複雑な幾何学的配置に成形されることを含む。用語の治療treatingおよび治療treatmentは、疾患または症状に関連して使用される場合、疾患または症状の徴候または症候の軽減、または免疫学的な応答を軽減することを目的として、1つまたは複数のマトリックスを患者ヒトまたは他の哺乳動物に投与することにより、修復手順例えば、骨軟骨修復手順を含んでもよいプロトコルを実行することを指す。軽減は、疾患または症状の徴候または症候の出現の前に、ならびにその出現後に発生する可能性がある。従って、治療または治療は、疾患または望ましくない症状の防止または予防を含む。さらに、治療treating、治療treatment、防止または予防は、徴候または症候の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要とせず、特異的に、患者に対するわずかな効果しか有さないプロトコルを含む。いくつかの態様では、移植可能なマトリックスは、軟骨下、骨軟骨、ガラス軟骨および/または関節丘欠損を治療するために使うことができる。マトリックスは骨形成性であってもよい。本明細書で使われる用語の骨形成性は、1つまたは複数の機序、例えば、骨形成、骨伝導および/または骨誘導による新規骨組織の増殖を強化または加速するマトリックスの能力を含む。いくつかの態様では、マトリックスは、他の外科的部位、特に、骨成長が望まれる部位へ送達することができる。これらには、例えば、脊椎の修復例えば、脊椎固定、頭蓋欠損、腸骨稜バックフィリング、臼蓋骨欠損、脛骨プラトー、長骨欠損、脊髄部位欠損、等の修復が含まれる。このような方法は、例えば、外傷解放骨折および皮下骨折を含む、疾患、または先天性の欠損により引き起こされるこれらのまたは他の骨の大きなまたは小さい欠損の治療に使用可能である。マトリックスは、骨誘導性であってもよい。本明細書で使われる用語の骨誘導性は、新規骨を形成し、骨組織を修復する潜在能力を有する宿主から細胞を補充する物質の能力を含む。大抵の骨誘導材料は、軟組織中の異所性の骨の形成を刺激することができる。マトリックスは、骨伝導性であってもよい。本明細書で使われる用語の骨伝導性は、骨が成長する適切なテンプレートまたはマトリックスとして作用する非骨誘導性物質の能力を含む。マトリックスは、移植可能であってもよい。本明細書で使われる用語の移植可能なは、哺乳動物内で配置が成功する潜在能力を持つ生体適合性デバイスを指す。本明細書で使われる表現移植可能なデバイスおよび類似の意味の表現は、手術、注射、または主要機能がその物理的存在または機械的性質により達成される適切な手段により移植可能ないずれかの対象を指す。用語のキャリアは、組成物が一緒に投与されうる希釈剤、アジュバント、緩衝液、賦形剤、または媒体を含む。キャリアは、無菌の液体、例えば、水および、油、動物、植物または合成由来のオイル、例えば、ピーナッツオイル、大豆オイル、ミネラルオイル、ゴマ油、等を含むオイルを含んでもよい。増殖因子は、キャリアを含んでもよい。用語の賦形剤は、所望の粘稠性または安定化効果を与えるために医薬組成物に添加される非治療薬を含む。非経口の製剤用の賦形剤には、例えば、オイル例えば、キャノーラ、綿実、ピーナッツ、ベニバナ、ゴマ、大豆、脂肪酸および塩ならびにそれらのエステル例えば、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、アルコール例えば、エタノール、ベンジルアルコール、多価アルコール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、例えば、PEG3350、ポリソルベート例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ゼラチン、アルブミン例えば、ヒト血清アルブミン、塩例えば、塩化ナトリウム、コハク酸およびその塩例えば、コハク酸ナトリウム、アミノ酸およびその塩例えば、アラニン、ヒスチジン、グリシン、アルギニン、リシン、酢酸またはその塩もしくはそのエステル例えば、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、クエン酸およびその塩例えば、クエン酸ナトリウム、安息香酸およびその塩、リン酸およびその塩例えば、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、乳酸およびその塩、ポリ乳酸、グルタミン酸およびその塩例えば、グルタミン酸ナトリウム、カルシウムおよびその塩例えば、CaCl2、酢酸カルシウム、フェノール、糖例えば、グルコース、ショ糖、ラクトース、マルトース、トレハロース、エリスリトール、アラビトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、非イオン性界面活性剤例えば、TWEEN20、TWEEN80、イオン性界面活性剤例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、クロロブタノール、DMSO、水酸化ナトリウム、グリセリン、mクレゾール、イミダゾール、プロタミン、亜鉛およびその塩例えば、硫酸亜鉛、チメロサール、メチルパラベン、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロース、クロロブタノール、またはヘパリン、が含まれる。増殖因子が存在する場合は、増殖因子が賦形剤を含んでもよい。用語の凍結乾燥したlyophilizedまたはフリーズドライしたfreezedriedは、乾燥工程、例えば、凍結乾燥を受けた物質の状態を含み、この場合、少なくとも50の水分が除去されている。マトリックスは、凍結乾燥しても、フリーズドライしてもよい。防腐剤は、製剤中の細菌または他の混入微生物の増殖を阻止または排除するために通常製剤に添加される静菌性、殺菌性、静真菌性または殺真菌性化合物を含む。防腐剤には、例えば、ベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウム、mクレゾール、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン等、が含まれる。医薬的に許容可能な防腐剤の他の例は、米国特許で見出すことができる。増殖因子および/またはマトリックスは、防腐剤を含んでも、防腐剤無添加でもよい。以降で、本発明の特定の態様に関し詳細に論及を行う。本発明が、例証された態様に関連して記載されるが、本発明をこれらの態様に制限する意図がないことは理解されよう。逆に、本発明は、添付の請求項で規定された本発明に含まれる可能性がある全ての代替物、改変物、および均等物を包含することが意図されている。いくつかの態様では、標的組織部位またはその近くに適合するように作られた移植可能なマトリックスが提供され、そのマトリックスは、幹細胞およびカルシウムおよび/またはリン酸塩イオンを含む。マトリックスは、生分解性高分子から形成されてもよく、いくつかの態様では、複数の粒子がそのポリマー内に埋め込まれてもよい。セラミック粒子は、ポリマー中に均一にまたはランダムに埋め込まれてもよい。粒子は、圧縮を減らす利点を提供することができる。マトリックスは、少なくとも1つの前駆体、骨および/または軟骨細胞をその中に流入させるように作られる。カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンおよび幹細胞がマトリックス中に埋め込まれ、残りがマトリックスの表面にあるか、またはマトリックス内の水和液体中に懸濁される場合、マトリックスは、カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンを含むと考えられる。以下の表題は多少なりとも本開示を制限するという意図はなく、いずれか1つの表題の下の態様は、他のいずれかの表題の下の態様と連携して使用することが可能である。カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンカルシウムおよび/またはリン酸塩イオンは、幹細胞に対するシグナルとして作用する。骨が破骨細胞により再吸収されるにつれ、カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンは、近くの前駆体幹細胞に、骨芽細胞になって類骨を形成し、最終的に新規骨を析出するように指示を出す。語句のカルシウムおよび/またはリン酸塩イオンは、カルシウムイオンのみ、リン酸塩イオンのみ、または組み合わせカルシウムとリン酸塩イオンの組み合わせ、例えば、1:20~1:10の間または1:10~1:5の間または1:5~1:3の間または1:3~1:2の間または1:2:1~1:1の間または1:1~2:1の間または2:1~3:1の間または3:1~5:1の間または5:1~10:1の間または10:1~20:1の間のリン酸塩に対するカルシウムの比率、の存在を意味する。カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンはミクロンのサイズ例えば、001~10ミクロンまたは01~1ミクロンで、例えば、別々のイオンでも、またはリン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイトまたはこれらの組み合わせのリン酸カルシウムイオンとして複合化した形でもよい。いくつかの態様では、存在するカルシウムおよび/またはリン酸塩イオンは、使われている幹細胞の数の100倍までの量で存在する。例えば、イオンの数は、幹細胞の数の1~100倍数または幹細胞の数の2~50倍または幹細胞の数の5~25倍または幹細胞の数の5~15倍または幹細胞の数の5~10倍または幹細胞の数の10~15倍であってもよい。いくつかの態様では、イオンは合成により作られるが、または骨由来であるか、またはこれらのソースの組み合わせから得られる。いくつかの態様では、イオンは溶液状態で存在し、これを使用して水和し、幹細胞をマトリックスに送達する。他の態様では、それらをマトリックスの製造の間にコラーゲンスラリーに添加してもよい。いずれか1つの相互作用の理論に拘泥するつもりはないが、イオンが、局所的pHの条件下で新規骨を析出し易い環境を築き、高濃度のリン酸カルシウムイオンが骨芽細胞に類骨骨への非鉱質化前駆物質組織を作り始めるシグナルを送り、容易に利用可能な小さいリン酸カルシウムイオンを類骨を鉱質化するための原料として使用することができると考えられている。さらに、リン酸カルシウムイオンは、骨芽細胞がアンカーするための表面をて提供することにより、骨形成用の基点として作用する可能性がある。これは、骨形成を促進するために必要とされる。例えば、大きなセラミック粒子例えば、直径約5mmを軟組織部位に置き、非常に長時間数ヶ月待つと、最終的にセラミック粒子表面上に少量の骨が形成されることが知られている。この時間は、マクロファージが非常に大きなセラミック粒子表面からいくつかのリン酸カルシウムイオンを放出し、幹細胞がその領域に移動するために要する時間に起因すると思われる。本発明の方法のいくつかの態様では、カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンの両方を幹細胞と一緒に提供することにより、骨形成プロセスを加速することができる。幹細胞幹細胞は、いずれの型の細胞にも分化する潜在能力を有している。本発明の幹細胞は、例えば、ヒト間葉系幹細胞、等の間葉系幹細胞であってもよい。これらの幹細胞は、自家、同種異系または異種間ソース由来であってもよく、骨髄ドナー、組織生検、同種移植片骨ドナー、胚性ソース、または出生後ソース由来であってもよい。当業者なら、これらの細胞が、例えば、腸骨稜の骨髄、大腿頸骨、脊椎、肋骨または他の骨髄腔、由来であってもよいことを知っている。また、それらは、例えば、幹細胞、同種移植片骨ドナー、胚性卵黄嚢、胎盤、臍帯、骨膜、胎児および青年期の皮膚および血液を含む組織生検由来であってもよい。投与される幹細胞の量は、有効量であることが好ましい。いくつかの態様では、これは、約103~106幹細胞/mL組成物の間、または約103~104幹細胞/mL組成物の間または約104~105幹細胞/mL組成物の間または約105~106幹細胞/mL組成物の間であってもよい。幹細胞は、マトリックスの内部または外面上で、マトリックスに播種するために使用できる。従って、限定的ではない例によって、細胞を非コートまたは、例えば、コラーゲン、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチンまたは細胞外膜タンパク質、でコートされたマトリックスに移すことができる。さらに、幹細胞は、例えば、血清含有培地中で培養可能である。マトリックスマトリックスは、invivoでの3次元組織形成プロセスを導く細胞の組織足場を提供し、例えば、コラーゲンおよび/またはセラミック材料から形成可能である。セラミック材料は、例えば、多孔性および粒子状形態、またはインプラントの形であってもよい。マトリックス形態が、細胞遊走を先導し、細胞は、マトリックス中へ、またはそれを超えて移動することができる。また、マトリックスは、幹細胞がその周辺で成長可能なフレームワークを提供する。次に、細胞は、増殖し、新組織を合成して、骨および/または軟骨を形成できる。いくつかの態様では、1つまたは複数の組織マトリックスは相互にスタックされている。いくつかの態様では、マトリックスは、その容量の50~100の液体含浸充填材料soakloadを含み、50万~3000万個の細胞例えば、500~1000万個の細胞/ccが充填されている。使われるマトリックスの容量は、充填される骨欠損のサイズに依存する。マトリックスは、さらに、DBM鉱質除去された骨マトリックスdemineralizedbonematrixまたはDBM粒子または増殖因子、例えば、BMPを含んでもよい。いくつかの態様では、増殖因子例えば、rhBMP2は、マトリックス内全体にさらに均等に分布され、マトリックス全体にわたりより均質な骨成長を促進する。いくつかの態様では増殖因子例えば、rhBMP2は、マトリックス内に一時的に保持され、マトリックス内での骨新形成を制限する。いくつかの態様では、マトリックスは、複数の孔を含み、その結果、多孔質である。用語の多孔性は、マトリックスが複数の孔を有することを意味する。これらの孔は、血液、他の体液、および前駆体および/または骨細胞および/または軟骨細胞の内部への流入を許容し、invivoで3次元的な組織形成のプロセスを先導することが可能な程度に充分大きいサイズである。いくつかの態様では、孔の少なくとも10が、最も分布幅の広いところで約50μmおよび約500μmの間である。いくつかの態様では、孔の少なくとも20は、最も分布幅の広いところで約50μm~約250μmの間である。いくつかの態様では、孔の少なくとも30が、最も分布幅の広いところで約50μmおよび約150μmの間である。いくつかの態様では、孔の少なくとも50は、最も分布幅の広いところで約10μm~約500μmの間である。いくつかの態様では、孔の少なくとも90が、最も分布幅の広いところで約50μmおよび約250μmの間である。いくつかの態様では、孔の少なくとも95は、最も分布幅の広いところで約50μm~約150μmの間である。いくつかの態様では、孔の100は、最も分布幅の広いところで約10μm~約500μmの間である。いくつかの態様では、マトリックスは、少なくとも約30、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約90、少なくとも約95、または少なくとも約99の空隙率を有する。マトリックスは、これらの孔内で、細胞の内殖および/または骨、軟骨および/または血管組織の形成またはリモデリングを支援することができる。いくつかの態様では、増殖因子が存在する場合、多孔性の内部は、マトリックス内に増殖因子を保持できるが、内部が多孔性の故に、増殖因子がマトリックス内に注入されると、増殖因子はマトリックス全体に均等に分布されうる。いくつかの態様では、増殖因子は、マトリックスの内部に保持され、マトリックスが時間と共に分解するにつれ、マトリックス周辺環境例えば、骨欠損、骨軟骨欠損、等中に放出される。いくつかの態様では、マトリックスは、生分解性高分子材料および非高分子材料を含む。例えば、マトリックスは、1つまたは複数のポリアルファヒドロキシ酸、ポリラクチドcoグリコリドPLGA、ポリラクチドPLA、ポリLラクチド、ポリグリコリドPG、ポリアルファヒドロキシ酸のポリエチレングリコールPEG複合体、ポリオルトエステルPOE、ポリアスピリン、ポリホスファゲン、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ゼラチン、加水分解ゼラチン、加水分解ゼラチン画分、エラスチン、デンプン、αデンプン、ヒアルロン酸、キトサン、アルギナート、アルブミン、フィブリン、ビタミンE類似体、例えば、アルファトコフェロールアセテート、dアルファトコフェロールスクシナート、DLラクチド、またはLラクチド;カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコールPVA、PVAgPLGA、PEGTPBT共重合体polyactive、メタクリル酸、ポリNイソプロピルアクリルアミド、PEOPPOPEOpluronic、PEOPPOPAA共重合体、PLGAPEOPLGA、PEGPLG、PLAPLGA、ポロキサマー407、PEGPLGAPEGトリブロック共重合体、POE、SAIBスクロースアセテートイソブチレート、ポリジオキサノン、メチルメタクリレートMMA、MMAおよびNビニルピロリドン、ポリアミド、オキシセルロース、グリコール酸とトリメチレン炭酸塩の共重合体、ポリエステルアミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリメチルメタクリレート、シリコーン、ヒアルロン酸、キトサン、またはこれらの組み合わせ、を含んでもよい。いくつかの態様では、マトリックス例えば、外部および/または内部は、コラーゲンを含む。代表的コラーゲンには、ヒトまたは非ヒトウシ、ヒツジ、および/またはブタ、ならびに組換え型コラーゲンまたはこれらの組み合わせが含まれる。適切なコラーゲンの例には、これらに限定されないが、ヒトコラーゲンI型、ヒトコラーゲンII型、ヒトコラーゲンIII型、ヒトコラーゲンIV型、ヒトコラーゲンV型、ヒトコラーゲンVI型、ヒトコラーゲンVII型、ヒトコラーゲンVIII型、ヒトコラーゲンIX型、ヒトコラーゲンX型、ヒトコラーゲンXI型、ヒトコラーゲンXII型、ヒトコラーゲンXIII型、ヒトコラーゲンXIV型、ヒトコラーゲンXV型、ヒトコラーゲンXVI型、ヒトコラーゲンXVII型、ヒトコラーゲンXVIII型、ヒトコラーゲンXIX型、ヒトコラーゲンXXI型、ヒトコラーゲンXXII型、ヒトコラーゲンXXIII型、ヒトコラーゲンXXIV型、ヒトコラーゲンXXV型、ヒトコラーゲンXXVI型、ヒトコラーゲンXXVII型、およびヒトコラーゲンXXVIII型、またはこれらの組み合わせ、が含まれる。コラーゲンは、上記コラーゲンのいずれかのヘテロおよびホモ三量体型をさらに含んでもよい。いくつかの態様では、コラーゲンは、ヒトコラーゲンI型、ヒトコラーゲンII型、ヒトコラーゲンIII型のヘテロ三量体またはホモ三量体またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、マトリックスは、インプラントマーケット由来のコラーゲン含有生体材料を含み、これは、骨欠損部に設置した場合、その周りに患者の新規骨および/または軟骨が成長する足場を提供し、標的部位が治癒するにつれ、徐々にキャリアマトリックスを置き換える。適切なキャリアマトリックスの例には、これらに限定されないが、MedtronicSofamorDanekIncMemphisTennで製造されているMasterGraft登録商標マトリックス;MedtronicSofamorDanekIncMemphisTennで製造されているMasterGraft登録商標パテ;IntegraLifeSciencesCorporationPlainsboroNJで製造されている吸収性コラーゲンスポンジACS;JohnsonJohnsonUSAから市販されているヒドロキシアパタイトでコートされたウシ皮膚コラーゲン繊維、例えば、Healos登録商標;ColeticaSAFranceから市販されているコラーゲンスポンジ、例えば、Hemostagene登録商標、または、例えば、IntegraLifeSciencesIncUSAから市販されているHelisat登録商標;およびZimmerHoldingsIncWarsawIndで製造されているCollagraft登録商標BoneGraftMatrix、を含んでもよい。他の細胞外成分が、マトリックスの一部であってもよく、骨伝導または骨誘導を促進してもよい。これらの成分の比率を変えることにより、細胞生体マトリックスインプラントの外科的取扱特性を、寸法的に安定なマトリックス、例えば、スポンジまたはフィルムから粉末までの範囲で調整可能である。いくつかの態様では、マトリックスは、1mm~15mm、または約2mm~約10mm、または3mm~約5mmの厚さである。異なる骨欠損例えば、骨軟骨欠損では、異なるマトリックス厚さが必要となる可能性がある。いくつかの態様では、マトリックスは、約16g/cm3、および約005g/cm3の間の密度を有する。いくつかの態様では、マトリックスは、約11g/cm3、および約007g/cm3の間の密度を有する。例えば、密度は、約1g/cm3未満、約07g/cm3未満、約06g/cm3未満、約05g/cm3未満、約04g/cm3未満、約03g/cm3未満、約02g/cm3未満、または約01g/cm3未満、であってもよい。マトリックスの形状は、それが配置される部位に適合されうる。例えば、小片、プラグ、ピン、釘、シリンダー、ブロック、楔、シート、細長い一片、等の形であってもよい。用語の形状は、中間的なまたは漠然とした形状または立体構造特別な形状を持たない塊または他の固形物の場合のようなとは対照的に、決まった形状、または規則的な形状または立体構造を指し、シート、プレート、ディスク、コア、チューブ、楔、シリンダー、等の材料の特性である。これには、規則的幾何学形状から、不規則的、角のある、または非幾何学的形状、またはこれらのいずれかの特性を有する特色の組み合わせまでの範囲の形状を含む。いくつかの態様では、マトリックスの直径または対角長は、1mm~50mmの範囲でありうる。いくつかの態様では、マトリックスの直径または対角長は、1mm~30mm、または5mm~10mmの範囲とすることができ、これは、内視鏡カニューレを通すのに充分小さく、しかし、大きな骨欠損例えば、骨軟骨欠損の充填に必要なマトリックスの数を最小限にするのに充分大きいサイズである。セラミック粒子いくつかの態様では、マトリックスは圧縮抵抗性である。従って、力が加わった場合、その中に粒子が配置されていないマトリックスに比べて、サイズの減少または密度の増加に抵抗できる。種々の態様では、マトリックスは、力が加わった場合、一方向または全方向に対し、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55またはそれ以上だけ圧縮に抵抗する。圧縮抵抗性は、多くの組織工学への適用、例えば、脛骨プラトー骨折、臼蓋骨欠損、長骨粉砕骨折、口腔顎顔面欠損、脊髄固定、および軟骨下欠損のために必要である。圧縮抵抗性マトリックスは、適切な容量の新規骨形成促進を支援する。いくつかの態様では、セラミック粒子は、重量ベースで、マトリックスの少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95を含む。いくつかの態様では、セラミック粒子は、皮質性、海綿状、および/または皮質海綿骨、同種異系、異種間または遺伝子導入骨組織、を含む。骨成分は、完全に鉱質化されても、または部分的もしくは完全に鉱質除去されても、またはこれらの組み合わせであってもよい。骨成分は、完全に鉱質化された、または部分的もしくは完全に鉱質除去された骨を含むこともできる。いくつかの態様では、セラミック粒子は、マトリックス中で凝集していない例えば、凝集して塊になっていない。いくつかの態様では、セラミック粒子は、マトリックス全体にランダムに分布している。他の態様では、セラミック粒子は、マトリックス全体に、均一にまたは均等に分布している。いくつかの態様では、セラミック粒子は、分散剤を使ってマトリックス中に分散されうる。他の態様では、セラミック粒子は、ポリマー中で攪拌可能であり、機械的な撹拌により、所望の分布が得られるまで例えば、ランダムまたは均一になるまでマトリックス中で粒子を分散させることができる。いくつかの態様では、マトリックスは、吸収性セラミック例えば、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、バイオガラス、硫酸カルシウム、等、チロシン由来ポリカーボネートであるポリDTEcoDTカーボネートを含んでもよく、後者では、チロシンアミノ酸を介したペンダント基が、エチルエステルDTEまたは遊離カルボン酸塩DTまたはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、マトリックスおよびセラミック粒子は、吸収性セラミック、骨、ヒアルロン酸、キトサンまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、マトリックスは、無機材料、例えば、無機のセラミックおよび/または骨代用材料を含んでもよい。代表的無機材料または骨代用材料には、これらに限定されないが、アラゴナイト、炭酸リン灰石、カルサイト、無定形炭酸カルシウム、バテライト、ウェッデライト、ヒューウェライト、ストラバイト、尿酸塩、フェリハイドレート、フランコライト、モノハイドロカルサイト、マグネタイト、針鉄鉱、象牙質、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルシウムホスホシリケート、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、アルファリン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、βリン酸三カルシウム、リン酸テトラカルシウム、非晶質リン酸カルシウム、オクタリン酸カルシウム、BIOGLASS登録商標、フルオロアパタイト、クロロアパタイト、マグネシウム置換リン酸三カルシウム、カルボナートヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイトの置換型例えば、骨由来ヒドロキシアパタイトは、フッ化物、塩化物、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、等の他のイオンと置換可能である、またはこれらの組み合わせもしくはこれらの誘導体、が含まれる。いくつかの態様では、マトリックス中に無機のセラミック、例えば、リン酸カルシウムを含めることにより、これが、結合潜在能力の増加による増殖因子のより遅い放出を行わせることにより局所的骨吸収の防止を促進し、新しい骨を析出させようとしている細胞に対しカルシウムおよびリン酸塩の局所的ソースとして作用する。いくつかの態様では、マトリックス中のセラミック粒子は、リン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約80:20~約90:10の比率で含む。いくつかの態様では、マトリックス中のセラミック粒子は、リン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む。いくつかの態様では、セラミック粒子はシリコン材料から形成される。セラミック材料の例は、米国特許公開第2009/0149569A1号Shastriに記載されている。本開示は、あたかも完全に本明細書のために用意されているかのように、参照によって組み込まれる。マトリックスの作成方法いくつかの態様では、マトリックスは、射出成形、圧縮成形、ブロー成形、熱成形、金型成形、スリップキャスティング、電解加工、レーザーカッティング、ウォータージェット加工、電気泳動析出、粉末射出成形、砂型鋳造、シェル型鋳造、欠損組織スキャフォールドキャスティング、石膏型キャスティング、セラミック型キャスティング、焼流し精密鋳造、真空鋳造、永久鋳型鋳造、スラッシュ注型、圧力鋳込、ダイキャスティング、遠心鋳造、スキーズキャスティング、圧延、鍛造、スエージング、押し出し、せん断加工、スピニング加工、粉末冶金成形またはこれらの組み合わせ、により作成可能である。マトリックスを製造する1つの方法には、マトリックス材料を型でキャスティングすることが含まれる。マトリックス材料は、型の形状、例えば、半月形、四角形、正方形、円柱状、プラグ、または他の任意の形状、をとることができる。さらに、型の表面は、なめらかであっても、またはマトリックスに特徴を付与するために突起形状、または圧痕を含んでもよい。型中のマトリックス材料が乾燥するにつれ、型から特徴をマトリックスに写し取ることができる。特定の観点では、粗面化したまたは摩擦結合表面が、マトリックス本体の上面および/または下面上に形成できる。いくつかの態様では、隆起または突起部分は、上面および/または下面上に型から写し取ることができる。このような隆起または突起部分の例は、ネジ山、鋸歯、錐体、および歯、等である。マトリックス製造に関するいくつかの態様では、マトリックス材料例えば、コラーゲンの混合物が粒子および液体と組み合わされ、材料を湿らせてスラリーが形成される。任意の適切な液体を使用可能で、これには、例えば、水性の調合液、例えば、水、食塩水溶液例えば、生理的食塩水、糖溶液、プロトン性有機溶剤、または液体ポリヒドロキシ化合物、例えば、グリセリンおよびグリセリンエステル、またはこれらの混合物が含まれる。例えば、成形操作の前に、液体を、混合組成物の約5~約70重量パーセントの構成要素とすることができる。従来の乾燥技術、例えば、空気乾燥、加熱乾燥、凍結乾燥、等を使って形成されたマトリックスから特定の液体、例えば、水を、一部、または基本的に完全に除去可能である。製造の一態様では、コラーゲン混合物は、粒子および液体、望ましくは水性の調合液と組み合わされ、スラリーを形成することができる。過剰液体は、例えば、液体透過性の型または構造体にスラリーを適用し、過剰液体を排出することを含む、適切な任意の手段によりスラリーから除去することができる。成形の前、間または後で、コラーゲン材料は、一部の例では、コラーゲン含有材料に圧縮力を加えることを含む、1つまたは複数の追加の操作、例えば、加熱、凍結乾燥および/または架橋を受けて、マトリックスの多孔性コラーゲンの内部または外部を所望の空隙率にすることができる。この観点で、架橋を使って、成形されたマトリックスの強度を改善することができる。あるいは、マトリックスの1つまたは複数の表面を、架橋して多孔質内部の孔サイズを小さくし、それにより、多孔質内部よりも透過性が低いおよび/または多孔性が低いマトリックスの外部を形成することができる。架橋は、例えば、化学反応、エネルギー、例えば、輻射エネルギー例えば、UV光またはマイクロ波エネルギーの適用、乾燥および/または加熱および染料媒介光酸化;脱水熱的処理;酵素処理またはその他により行うことができる。通常、化学架橋剤が好ましく、これには、二官能性または多官能性反応性基を含むもの、およびマトリックスと反応するものが含まれる。化学架橋は、マトリックス材料を、化学架橋剤の溶液と接触させるか、または化学架橋剤の蒸気に曝すかのいずれかにより、化学架橋剤に曝すことにより導入することができる。この接触または曝露は、成形操作の前、間または後に行うことができる。いずれのイベント中でも、次に、得られた材料を洗浄し、最終の移植可能なマトリックスの性能または受容性に対して所望される場合、または所望に応じ、実質的に全ての残余量の化学架橋剤を除去できる。適切な化学架橋剤には、グルタルアルデヒドおよびホルムアルデヒドを含むモノおよびジアルデヒド;ポリエポキシ化合物、例えば、グリセリンポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルおよび他のポリエポキシおよびジエポキシグリシジルエーテル;多価金属酸化物、例えば、チタニウムジオキシド、クロムジオキシド、アルミニウムジオキシド、ジルコニウム塩、ならびに有機タンニンおよび他の植物由来のフェノール性酸化物を含むなめし剤;カルボキシル基のエステル化に続いて、ヒドラジドと反応してコラーゲン中で活性化アシルアジ化物官能性を形成するための化学薬品;ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびその誘導体ならびに他のヘテロ二機能性架橋剤;ヘキサメチレンジイソシアナート;および/またはグルコースを含む糖、が含まれる。いくつかの態様では、マトリックスは、粒子をコラーゲン等のポリマースラリーと混合し、形状付与された型中に注ぎ込むことにより成形可能である。この複合混合物を凍結乾燥し、できる限り化学的に架橋させ、最終所望形状に切り出す。いくつかの態様では、マトリックスは、無菌のおよび/または防腐剤の添加されていない材料を含むことができる。マトリックスは、例えば、腹腔鏡、関節鏡、神経内視鏡、内視鏡、直腸鏡操作、等の操作により、手でまたは機械で移植することができる。上述のように、幹細胞を組み込むために、必要に応じ幹細胞が水和され、カルシウムおよび/またはリン酸塩イオンを含むマトリックス中に送達されうる。増殖因子いくつかの態様では、増殖因子および/または治療薬は、手、エレクトロスプレー、イオン化スプレーまたは含浸、振動分散超音波処理を含む、ノズルスプレー、圧縮空気支援スプレー、注入、刷毛塗りおよび/または鋳込み、によりマトリックス上にまたはその中に、配置することができる。例えば、増殖因子、例えば、rhBMP2を、生分解性マトリックスが投与される前に、外科医が生分解性マトリックスの上または中に配置することができる。またはマトリックスを増殖因子と一緒にメーカーが予め前もって組み込んでおくことができる。これらの増殖因子には、これに限定されないが、骨誘導剤例えば、何もない領域で新しい骨成長を起こす試薬および/または骨伝導剤例えば、細胞がマトリックス中および/またはそれを経由して内殖を起こす試薬が含まれる。骨誘導剤は、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド組成物であってもよい。骨誘導剤ポリヌクレオチド組成物には、これに限定されないが、単離骨形成タンパク質BMP、血管内皮細胞増殖因子VEGF、結合組織増殖因子CTGF、オステオプロテゲリン、増殖分化因子GDF、軟骨由来の形態形成タンパク質CDMP、LIM無機化蛋白質LMP、血小板由来増殖因子PDGFもしくはrhPDGF、インスリン様増殖因子IGFまたは形質転換増殖因子ベータTGFベータポリヌクレオチド、が含まれる。骨誘導剤ポリヌクレオチド組成物には、これに限定されないが、目的の骨誘導ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子治療ベクターが挙げられる。遺伝子治療方法では、標的組織の近くでの骨誘導ポリペプチドの発現に必要なプロモーターまたはいずれかの他の遺伝子配列に操作可能なように連結された、またはそれに随伴する骨誘導ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを利用することが多い。このような遺伝子治療および送達技術は、当技術分野で既知である例えば、国際公開WO9011092号を参照。本開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。適切な遺伝子治療ベクターには、これに限定されないが、宿主ゲノム中に組み込まれない遺伝子治療ベクターが含まれる。あるいは、適切な遺伝子治療ベクターには、これに限定されないが、宿主ゲノム中に組み込まれる遺伝子治療ベクターが含まれる。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドはプラスミド製剤により送達される。プラスミドDNAまたはRNA製剤は、ウイルス配列、ウイルス粒子、リポソーム製剤、リポフェクチンを含む、析出剤、等の細胞への侵入を助ける、促進する、または推進するいずれの送達媒体も含まない骨誘導ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を指す。任意選択で、遺伝子治療組成物は、当業者にはよく知られた方法により調製できるリポソーム製剤およびリポフェクチン製剤により送達可能である。一般的方法は、例えば、米国特許出願第5593972号、同5589466号、および同5580859号に記載されている。これらの開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。遺伝子治療ベクターは、例えば、米国特許第5、652、224号に記載されたものこれに限定されないを含む適切なアデノウイルスベクターをさらに含む。この特許は参照によって本明細書に組み込まれる。単離骨誘導剤ポリペプチド組成物には、これに限定されないが、単離骨形成タンパク質BMP、血管内皮細胞増殖因子VEGF、結合組織増殖因子CTGF、オステオプロテゲリン、増殖分化因子GDF、軟骨由来の形態形成タンパク質CDMP、LIM無機化蛋白質LMP、血小板由来増殖因子PDGFもしくはrhPDGF、インスリン様増殖因子IGFまたは形質転換増殖因子ベータTGFベータ707ポリペプチド、が含まれる。骨誘導剤ポリペプチド組成物には、これに限定されないが、完全長タンパク質、それの断片または変異体が含まれる。単離骨誘導剤の変異体には、これに限定されないが、骨誘導剤活性のinvivo持続期間を増やすように設計されたポリペプチド変異体が含まれる。典型的には、変異体骨誘導剤には、これに限定されないが、ポリエチレングリコールPEG成分に結合されinvivo半減期を延長したペグ化としても知られる完全長タンパク質またはその断片が含まれる。ポリペプチドペグ化法は当技術分野でよく知られている例えば、米国特許第6552170号および欧州特許第0401384号をペグ化ポリペプチド生成方法の例として参照のこと。態様いくつかの態様では、単離骨誘導剤は、融合タンパク質として提供される。一態様では、骨誘導剤は、ヒトIgGのFc部分を有する融合タンパク質として入手可能である。別の態様では、骨誘導剤は、ヘテロまたはホモダイマーまたは多量体として入手可能である。いくつかの融合タンパク質の例には、これに限定されないが、成熟骨誘導ポリペプチドおよびヒト免疫グロブリンGIgGのFc部分との間のリガンド融合体が含まれる。融合タンパク質およびこれをコードする構築物の作成方法は、当技術分野でよく知られている。マトリックス内に含有される単離骨誘導剤は、通常、無菌である。限定的ではない方法では、無菌は、例えば、無菌濾過膜例えば、02ミクロン膜またはフィルターを通して濾過することにより容易に達成可能である。一態様では、マトリックスは、1つまたは複数の骨形成タンパク質BMPファミリーのメンバーを含む骨誘導剤を含有する。BMPは、内在性骨組織への骨誘導活性または成長促進活性を有するか、またはプロコラーゲン前駆物質として機能すると考えられているクラスのタンパク質である。BMPファミリーの既知のメンバーには、これに限定されないが、BMP1、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8、BMP9、BMP10、BMP11、BMP12、BMP13、BMP15、BMP16、BMP17、BMP18ならびにこれらのポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド、が含まれる。骨誘導剤として利用されるBMPは、1つまたは複数のBMP1;BMP2;BMP3;BMP4;BMP5;BMP6;BMP7;BMP8;BMP9;BMP10;BMP11;BMP12;BMP13;BMP15;BMP16;BMP17;またはBMP18;ならびにポリペプチドまたは列挙したBMPの全てのポリペプチド断片をコードするポリヌクレオチドとして、完全長BMPまたはその断片、またはその組み合わせを含む、1つまたは複数のこれらのBMPのいずれかの組み合わせ、を含む。単離BMP骨誘導剤は、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、完全長タンパク質またはこれらの組み合わせとして投与してもよい。別の態様では、マトリックス中に添加された単離骨誘導剤は、破骨細胞による移植部位周辺の骨組織の骨吸収を阻害するための破骨細胞形成阻害剤を含む。破骨細胞および破骨細胞形成阻害剤には、これに限定されないが、オステオプロテゲリンポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟オステオプロテゲリンタンパク質、ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド、が含まれる。オステオプロテゲリンは、TNF受容体スーパーファミリーのメンバーであり、骨吸収の負の制御因子として機能する骨芽細胞分泌デコイ受容体である。このタンパク質は、そのリガンドである破骨オステオプロテゲリンリガンドTNFSF11/OPGLに特異的に結合する。この両リガンドは、破骨細胞発生の重要な細胞外調節因子である。マトリックス中に添加可能な破骨細胞形成阻害剤には、さらに以下のものが含まれるこれらに限定されない:化学化合物、例えば、ビスホスホネート、5リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、米国特許第5534524号および同6455541号これらの内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれるに記載のもの、複素環式化合物、例えば、米国特許第5658935号これらの内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれるに記載のもの、24ジオキソイミダゾリジンおよびイミダゾリジン誘導体化合物、例えば、米国特許第5397796号および同5554594号これらの内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれるに記載のもの、スルホンアミド誘導体、例えば、米国特許第6313119号この内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれるに記載のもの、またはアシルグアニジン化合物、例えば、米国特許第6492356号この内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれるに記載のもの。別の態様では、マトリックス中に添加可能な単離骨誘導剤には、1つまたは複数の結合組織増殖因子CTGFファミリーのメンバーが含まれる。CTGFは、結合組織の増殖促進活性を有すると考えられているクラスのタンパク質である。CTGFファミリーの既知のメンバーには、これに限定されないが、CTGF1、CTGF2、CTGF4ポリヌクレオチドまたはそのポリペプチド、ならびに成熟タンパク質、ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチドが含まれる。別の態様では、マトリックス中に添加可能な単離骨誘導剤には、1つまたは複数の血管内皮細胞増殖因子VEGFファミリーのメンバーが含まれる。VEGFは、血管組織の増殖促進活性を有すると考えられているクラスのタンパク質である。VEGFファミリーの既知のメンバーには、これに限定されないが、VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFEまたはそれらのポリヌクレオチドもしくはそれらのポリペプチド、ならびに成熟VEGFA、タンパク質、ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド、が含まれる。別の態様では、マトリックス中に添加可能な単離骨誘導剤には、1つまたは複数の形質転換増殖因子ベータTGFβファミリーのメンバーが含まれる。TGFβは、結合組織を含む様々な範囲の組織に対し増殖促進活性を有すると考えられているクラスのタンパク質である。TGFβファミリーの既知のメンバーには、これに限定されないが、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、それらのポリヌクレオチドまたはそのポリペプチド、ならびに成熟タンパク質、ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチドが含まれる。別の態様では、マトリックス中に添加可能な単離骨誘導剤には、1つまたは複数の増殖分化因子GDFが含まれる。既知のGDFには、これに限定されないが、GDF1、GDF2、GDF3、GDF7、GDF10、GDF11、およびGDF15、が含まれる。例えば、単離骨誘導剤として有用なGDFには、これに限定されないが、下記のGDFが含まれる:GenBank受入番号M62302、AAA58501、およびAAB94786に対応するGDF1ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟GDF1ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド;GenBank受入番号BC069643、BC074921、Q9UK05、AAH69643、またはAAH74921に対応するGDF2ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟GDF2ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド;GenBank受入番号AF263538、BC030959、AAF91389、AAQ89234、またはQ9NR23に対応するGDF3ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟GDF3ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド;GenBank受入番号AB158468、AF522369、AAP97720、またはQ7Z4P5に対応するGDF7ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟GDF7ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド;GenBank受入番号BC028237またはAAH28237に対応するGDF10ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟GDF10ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド;GenBank受入番号AF100907、NP005802または095390に対応するGDF11ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟GDF11ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド;およびGenBank受入番号BC008962、BC000529、AAH00529、またはNP004855に対応するGDF15ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟GDF15ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド。別の態様では、マトリックス中に添加可能な単離骨誘導剤には、軟骨由来の形態形成タンパク質CDMPおよびLIM無機化蛋白質LMPポリヌクレオチドまたはポリペプチドが含まれる。既知のCDMPおよびLMPには、これに限定されないが、CDMP1、CDMP2、LMP1、LMP2、またはLMP3が含まれる。単離骨誘導剤として有用なマトリックス中に添加可能CDMPおよびLMPには、これに限定されないが、以下のCDMPおよびLMPが含まれる:GenBank受入番号NM000557、U13660、NP000548またはP43026に対応するCDMP1ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびに成熟CDMP1ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド;GenBank受入番号P55106に対応するCDMP2ポリペプチド、ならびに成熟CDMP2ポリペプチド;GenBank受入番号AF345904またはAAK30567に対応するLMP1ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟LMP1ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド;GenBank受入番号AF345905またはAAK30568に対応するLMP2ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟LMP2ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド;およびGenBank受入番号AF345906またはAAK30569に対応するLMP3ポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟LMP3ポリペプチドまたは前記をコードするポリヌクレオチド。別の態様では、マトリックス中に添加可能な単離骨誘導剤には、1つまたは複数の骨形成タンパク質BMP、結合組織増殖因子CTGF、血管内皮細胞増殖因子VEGF、オステオプロテゲリンまたは他の破骨細胞形成阻害剤、増殖分化因子GDF、軟骨由来の形態形成タンパク質CDMP、LIM無機化蛋白質LMP、もしくは形質転換増殖因子ベータTGFβの内のいずれか、ならびにこれらの混合物または組み合わせ、のファミリーのいずれか1つのメンバーが含まれる。別の態様では、1つまたは複数のマトリックス中に添加可能な単離骨誘導剤は、以下からなる群より選択される:BMP1、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8、BMP9、BMP10、BMP11、BMP12、BMP13、BMP15、BMP16、BMP17、BMP18、またはこれらのいずれかの組み合わせ;CTGF1、CTGF2、CGTF3、CTGF4、またはこれらのいずれかの組み合わせ;VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE、またはこれらのいずれかの組み合わせ;GDF1、GDF2、GDF3、GDF7、GDF10、GDF11、GDF15、またはこれらのいずれかの組み合わせ;CDMP1、CDMP2、LMP1、LMP2、LMP3、および/またはまたはこれらのいずれかの組み合わせ;オステオプロテゲリン;TGFベータ1、TGFベータ2、TGFベータ3、またはこれらのいずれかの組み合わせ;またはこれらのグループの1つまたは複数のメンバーのいずれかの組み合わせ。態様いくつかの態様では、BMP2、BMP7および/またはGDF5がマトリックス中の1~2mg/cc濃度で使用可能である。増殖因子の濃度は、所望の骨形成効果の希望する時間と程度に応じて可変可能である。同様に、増殖因子の徐放持続期間は、例えば、増殖因子のポリマー中でのマイクロカプセル化、等のマトリックス組成物の操作により変更可能であることは、当業者なら理解されよう。従って、徐放マトリックスは、自然の治癒プロセスを刺激するカスタマイズした時間の増殖因子の放出を提供するように設計可能である。増殖因子は、不活性材料、例えば、緩衝剤およびpH調節剤、例えば、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはリン酸ナトリウム;分解/放出調節剤;薬剤放出調節剤;乳化剤;防腐剤、例えば、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、重硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、ポリビニルアルコールおよびフェニルエチルアルコール;溶解度調節剤;安定剤および/または凝集調整剤、を含んでもよい。いくつかの態様では、増殖因子は、無菌および/または防腐剤不含材料を含んでもよい。これらの上記不活性成分は、増殖因子および/または他の治療薬の放出の媒介、安定化および制御を含む多機能の目的を有してもよい。例えば、徐放プロセスは、溶液拡散機序によってもよいし、または侵食持続プロセスにより管理されてもよい。いくつかの態様では、増殖因子を含む薬学的に許容可能な製剤が提供され、製剤はフリーズドライしたかまたは凍結乾燥した製剤である。通常、フリーズドライしたかまたは凍結乾燥した製剤では、有効量の増殖因子が提供される。凍結乾燥した製剤は、溶液、懸濁液、乳剤、または投与または使用に適したいずれかの他の形に再構成できる。凍結乾燥した製剤は、増殖因子を再構成するために使用される液体を含んでもよい。凍結乾燥製剤は、通常、最初に液体として調製され、次いで、凍結され、そして凍結乾燥される。凍結乾燥前の全体液体容量は、最終的に再構成される凍結乾燥製剤容量に比べ、少なく、同じに、または多くすることができる。凍結乾燥プロセスは、当業者にはよく知られており、通常は、制御された条件下での凍結製剤からの水の昇華を含む。凍結乾燥製剤は、広範囲の温度で貯蔵可能である。凍結乾燥製剤は、30°C以下で、例えば、4°Cで冷蔵して、または室温例えば、約25°Cで貯蔵可能である。凍結乾燥増殖因子製剤は、通常、水溶液を添加し、凍結乾燥製剤を溶解することにより再構成して使用される。多種多様の水溶液が凍結乾燥製剤再構成の目的で使用可能である。いくつかの態様では、凍結乾燥製剤は、水例えば、USPWFI、または注射用水または静菌注射用水例えば、09ベンジルアルコール含有USPWFI含有溶液で再構成できる。しかし、緩衝剤および/または賦形剤および/または1つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア含有溶液も、使用可能である。いくつかの態様では、溶液はいずれの防腐剤も含まない例えば、防腐剤フリー。マトリックスへの増殖因子の適用いくつかの態様では、治療薬1つまたは複数の増殖因子を含むは、手、エレクトロスプレー、イオン化スプレーまたは含浸、振動分散超音波処理を含む、ノズルスプレー、圧縮空気支援スプレー、注入、刷毛塗りおよび/または注入、によりマトリックス上にまたはその中に、配置することができる。マトリックスへの増殖因子の適用は、手術のとき、またはメーカーによって、または他の適切な方法で行うことができる。例えば、増殖因子は、シリンジを使ってさらに再構成でき、シリンジまたはカニューレを針の挿入を介してマトリックス内部へ置きマトリックスに刺す、それをマトリックスの内部に置き、そして多孔性内部全体に均等に分布されるように増殖因子を注入することができる。いくつかの態様では、増殖因子は、材料を混合し、最終のマトリックス形に成形する前に、マトリックス例えば、コラーゲンに適用可能である。実際に、増殖因子は、天然または合成高分子すなわち、POEと混合し、マトリックスの最終の形の型中に注入できる。あるいは、増殖因子、例えば、適切な液体キャリア中の骨形成タンパク質は、最終形に成形後、含浸、滴下、注入、スプレー、等により、多孔質マトリックス上および/またはその中へ適用可能である。いくつかの態様では、マトリックスの内部は、骨誘導因子として機能するBMPが添加される。実際に、好ましい骨誘導因子は、組換え型ヒト骨形成タンパク質rhBMPである。というのも、それらが無制限に入手可能であり、感染性疾患を伝染させないためである。いくつかの態様では、骨形成タンパク質は、rhBMP2、rhBMP4、rhBMP7、またはそのヘテロダイマーである。組換え型BMP2は、約04mg/ml~約100mg/ml、好ましくは、15mg/ml近傍の濃度で使用できる。しかし、BMP1~BMP18と命名されている骨形成タンパク質を含むいずれの骨形成タンパク質も意図されている。BMPは、WyethCambridgeMassから入手可能であり、BMPおよびそれらをコードする遺伝子もまた、米国特許第5187076号Wozneyetal;米国特許第5366875号Wozneyetal;米国特許第4877864号Wangetal;米国特許第5108922号Wangetal;米国特許第5116738号Wangetal;米国特許第5013649号Wangetal;米国特許第5106748号Wozneyetal;および国際特許公開第9300432号Wozneyetal;国際特許公開第9426893号Celesteetal;および国際特許公開第9426892号Celesteetalに記載のように当業者により調製可能である。全骨誘導因子は、上述のように入手されたものも、骨から単離されたものも意図されている。骨形成タンパク質を骨から単離する方法は、例えば、米国特許第4、294、753号UristandUristetal81PNAS3711984に記載されている。いくつかの態様では、凍結乾燥した増殖因子例えば、BMPは、製造メーカーによりバイアル中に入れられ、次に、外科医が、希釈剤と凍結乾燥増殖因子を混合できる。その後、マトリックスを、非経口的に標的組織部位に投与することができる。本明細書で使われる用語の非経口のは、消化管をバイパスする投与方式を指し、例えば、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、手術中、髄腔内、椎間板内、椎間板周辺peridiscally、硬膜外、脊髄周辺、関節内またはこれらの組み合わせを含む。増殖因子例えば、骨形成タンパク質の量は、骨および/または軟骨成長を起こさせるのに充分な量でありうる。いくつかの態様では、増殖因子は、rhBMP2であり、生分解性マトリックスの1立方センチ当たり1~2mgの量で1つまたは複数のマトリックス中に含まれる。いくつかの態様では、rhBMP2形態形成タンパク質の量は、生分解性マトリックス1立方センチcc当たり20~25mgである。いくつかの態様では、増殖因子は、液体キャリア例えば、水性緩衝溶液に入れて提供される。代表的水性緩衝溶液には、これに限定されないが、TE、HEPES2[42ヒドロキシエチル1ピペラジニル]エタンスルホン酸、MES2モルホリノエタンスルホン酸、酢酸ナトリウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液、トリス緩衝液例えば、トリス塩酸、燐酸塩緩衝食塩水PBS、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、塩化カルシウムまたはこれらの組み合わせ、が含まれる。種々の態様では、緩衝液濃度は、約1mM~100mMでありうる。いくつかの態様では、BMP2は、ショ糖、グリシン、Lグルタミン酸、塩化ナトリウム、および/またはポリソルベート80を含むビヒクル緩衝液を含むに入れて提供される。いくつかの態様では、マトリックスまたはマトリックスに接触する構成要素例えば、移植時にマトリックスから分離しているプラグの移植に際し、マトリックスの圧縮を低減されまたは除去される。前に考察したように、望ましくない圧縮が生じると、マトリックス中の骨増殖因子から緩衝液を漏出するさせ、これが高濃度の増殖因子例えば、マトリックス1cc当たり2mg~25mgのrhBMP2をマトリックスに残す原因となる。この高濃度の増殖因子は、局所的な一過性骨吸収および過剰破骨細胞形成さらには骨崩壊につながる可能性がある。この結果、マトリックスの周辺宿主組織との一体化が不十分となり、修復に失敗する可能性がある。従って、圧縮抵抗性マトリックスの採用により、望ましくない漏出が低減または避けられる。いくつかの態様では、増殖因子の局在型放出が、周辺組織に対する局所的刺激の原因になる可能性がある。いくつかの態様では、マトリックスからの増殖因子の漏出が、新規骨および/または軟骨成長のための安定な微小環境を減らす可能性がある。それは、また、マトリックスが、標的部位で骨成長を最大限に促進する十分な効力を長時間保持するのに失敗する原因になる可能性がある。追加の治療薬本出願の増殖因子は、他の治療薬と一緒にマトリックス上またはその中に配置することができる。例えば、増殖因子は、エレクトロスプレー、イオン化スプレーまたは含浸、振動分散超音波処理を含む、ノズルスプレー、圧縮空気支援スプレー、刷毛塗りおよび/または注入、によりキャリア上にまたはその中に、配置することができる。治療薬の例には、これに限定されないが、IL1阻害剤、例えば、組換え型、非グリコシル化型のヒトインターロイキン1受容体アンタゴニストIL1RaであるKineret登録商標アナキンラ、またはIL1の作用を遮断するモノクローナル抗体であるAMG108が含まれる。また、治療薬には、興奮性アミノ酸例えば、グルタメートおよびアスパルタート、NMDA受容体、AMPA受容体、および/またはカイニン酸受容体に対して結合するグルタメートのアンタゴニストまたは阻害剤、が含まれる。インターロイキン1受容体アンタゴニスト、サリドマイドTNFα放出阻害剤、サリドマイド類似体マクロファージによるTNFα産生を減らす、キナプリルTNFαの発現増加させるアンギオテンシンIIの阻害剤、インターフェロン、例えば、IL11TNFα受容体発現を調節する、およびアウリントリカルボン酸TNFαを阻害するも、炎症を低減させるための治療薬として有用である可能性がある。望ましい上記のペグ化型が使用できることがさらに意図されている。さらに他の治療薬の例には、NFカッパB阻害剤、例えば、抗酸化剤、例えば、ジチオカルバメート、および他の化合物、例えば、スルファサラジン、が含まれる。また、使用に適した治療薬の例には、これに限定されないが、抗炎症剤、鎮痛剤、もしくは骨誘導増殖因子またはこれらの組み合わせが含まれる。抗炎症剤には、これに限定されないが、アパソン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサール、エノール酸ピロキシカム、メロキシカム、エトドラク、フェナム酸メフェナム酸、メクロフェナム酸、金、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、サリチル酸塩、スルファサラジン[2ヒドロキシ5[4[C2ピリジニルアミノスルホニル]アゾ]安息香酸、スリンダク、テポキサリン、およびトルメチン;ならびに抗酸化剤、例えば、ジチオカルバメート、ステロイド、例えば、コルチゾル、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾンまたはこれらの組み合わせが含まれる。適切な鎮痛剤には、これに限定されないが、アセトアミノフェン、ブピビカイン、フルオシノロン、リドカイン、オピオイド鎮痛薬、例えば、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、フェンタニール、アルフェンタニル、スフェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタジル、メピリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、レミフェンタニル、チリジン、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、デゾシン、エプタゾシン、フルピルチン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、またはこれらの組み合わせ、が含まれる。いくつかの態様では、スタチンが使用できる。スタチンには、これに限定されないが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン米国特許第3883140号参照。全体の開示が参照によって本明細書に組み込まれる、ベロスタチンシンビノリンとも呼ばれる;米国特許第4448784号および米国特許第4450171号参照。これら全体の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる、フルバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンおよびフルインドスタチンSandozXU62320、ダルバスタチン欧州公開特許第738510A2号、全体の開示が参照によって本明細書に組み込まれる、エプタスタチン、ピタバスタチン、または薬学的に許容可能なそれらの塩またはこれらの組み合わせ、が含まれる。種々の態様では、スタチンは、RおよびSスタチン鏡像異性体の混合物を含むことができる。種々の態様では、スタチンは、スタチンの1:1ラセミ混合物を含むことができる。キット移植可能なマトリックス組成物を投与するための種々の要素およびデバイスは滅菌可能である。種々の態様では、1つまたは複数のマトリックスの要素、および/またはそれを投与する医学デバイスは、最終パッケージングの最終滅菌段階で、放射線で滅菌可能である。製品の最終滅菌により、それぞれの要素を別々に滅菌し、最終パッケージを無菌の環境で作成することが必要な無菌プロセス等のプロセスよりも、より大きな無菌の保証が得られる。しかし、使用する要素を滅菌するためのどの本発明のプロセス中のステップであれ、幹細胞に悪影響を与えない様に計画されるべきである。通常、種々の態様では、滅菌ステップでガンマ線照射が使用され、これは、デバイス中に深く侵入するガンマ線からのイオン化エネルギーの利用を伴う。ガンマ線は、微生物を死滅させる点で高い有効性を有し、未処理部を残すこともなく、また、デバイスに放射活性を伝達するほどの充分なエネルギーも持っていない。ガンマ線は、デバイスがパッケージ中にあり、ガンマ滅菌が、高圧または真空条件を必要としない場合に採用でき、従って、パッケージシールおよび他の要素がストレスを受けることがない。さらに、ガンマ照射では、透過性パッケージング材料の必要性がない。いくつかの態様では、移植可能なマトリックスは、耐湿性パッケージでパッケージングされ、次に、最後にガンマ照射により滅菌される。使用時には、外科医が1つまたは全ての要素を無菌のパッケージから取り出して使用する。種々の態様では、電子ビームeビーム照射を使用して、1つまたは複数のマトリックス成分を滅菌できる。eビーム照射は、一形式のイオン化エネルギーを含み、これは、通常、低い浸透性と高線量率を特徴とする。eビーム照射は、微生物の生殖細胞を含む、接触している種々の化学および分子結合を変化させるという点でガンマ線処理に類似している。eビーム滅菌用に作られたビームは、電気の加速と変換により生成される高密度高電荷電子流である。他の方法もまた、移植可能なマトリックスおよび/または1つまたは複数のマトリックスの要素の滅菌に使用可能である。他の方法には、これに限定されないが、例えば、エチレンオキシド等を使ったガス滅菌または蒸気滅菌が含まれる。種々の態様では、キットは、増殖因子、マトリックス、幹細胞、カルシウムおよび/またはリン酸塩および/または希釈剤を含めて提供される。キットは、移植可能なマトリックスと共に、マトリックスを移植するために一緒に組み合わされた追加の部分例えば、ワイプ、ニードル、シリンジ、等を含めてもよい。キットは、最初の区画にマトリックスを含んでもよく、ここで、マトリックスは幹細胞およびカルシウムおよび/またはリン酸塩を含む。2つ目の区画には、増殖因子を入れたバイアル、希釈剤および局在型薬剤送達に必要な他の任意の器具を含んでもよい。3つめの区画には、手袋、ドレープ、傷被覆材および移植プロセスの無菌を維持するための他の処置用必需品、ならびに取り扱い説明冊子を含んでもよい。また、取り扱い説明冊子には、増殖因子再構成後にマトリックスを移植する方法を示すチャートを含んでもよい。4つめの区画には、追加のニードルおよび/または縫合糸を含んでもよい。それぞれのツールは、照射滅菌されるプラスチックポーチに別々にパッケージングしてもよい。5つめの区画には、X線検査画像処理用の試薬を含めてもよい。キットのカバーは、移植プロセスのイラストを含めてもよく、透明プラスチックカバーを置いて区画を覆い、無菌を維持してもよい。応用本発明の組成物および方法は、例えば、修復または再生を必要としている動物またはヒトの骨欠損の修復または再生に有効である可能性がある。従って、本出願のマトリックスは、標的組織部位の骨および/または軟骨、例えば、手術、感染、悪性度または発生奇形の過程の間にもたらされた傷害、欠損に起因するもの、を修復するために使用可能である。マトリックスは、多種多様の整形外科、歯周部、神経外科、口腔および顎顔面外科手術、例えば、単純および/または複雑骨折および/または癒着不能の修復;外部および/または内部固定;関節再建、例えば、関節固定;一般関節形成;股関節カップ関節形成;大腿骨頭および上腕頭置換;大腿骨頭表面置換および/または全体関節置換;脊椎固定および内固定を含む脊柱の修復;腫瘍手術、例えば、欠損充填;椎間板切除;椎弓切除術;脊髄腫瘍切除;前頚部および胸部手術;脊髄損傷修復;脊柱側弯症、脊柱前弯および脊柱後弯治療;骨折顎間固定;オトガイ形成;側頭下顎関節置換;歯槽堤増大および再構築;インレー移植可能マトリックス;インプラント設置と修正;サイナスリフト;美容目的の処置;等、で使用可能である。本明細書の移植可能なマトリックスで補修または置換できる特定の骨には、篩骨、前頭骨、鼻骨、後頭骨、頭頂骨、側頭骨、下顎骨、上顎骨、頬骨、頸椎、胸椎、腰椎、仙骨、肋骨、胸骨、鎖骨、肩甲骨、上腕骨、橈骨、尺骨、手根骨、中手骨、指骨、腸骨、坐骨、恥骨、大腿骨、脛骨、腓骨、膝蓋骨、踵骨、足根骨および/または中足骨が含まれる。本明細書に教示の趣旨または範囲を逸脱することなく本明細書記載の種々の態様に対し種々の変更および変形が可能であることは当業者には明らかであろう。従って、種々の態様は、本教示の範囲内で種々の態様の他の変更および変形を包含することが意図されている。