a結合剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部およびb脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分の組成物の製造方法であり、組成物において:有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最小で10重量、好ましくは20重量または30重量であり;有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最大で48重量、好ましくは最大で40重量であり、有効成分は好ましくは20重量から40重量未満であり、より優先的には有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、30重量から40重量であり;脂肪マトリックスはコーティングされた顆粒の組成物の50重量より多く85重量まで、好ましくは51重量から65重量であり、脂肪マトリックスは、場合により補助剤を含み、好ましくは親水性剤、界面活性剤またはこの混合物から選択され、後者はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、10重量未満、好ましくは1重量から3重量であり;結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤から選択される親水性剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0.2重量から18重量であり、好ましくは結合剤はホットメルト剤の場合は18重量未満であり、あるいは好ましくは結合剤は親水性ポリマーの場合は10重量未満であり;希釈剤は、必要であれば充填剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0から39重量の含有量であり;滑沢剤は、必要であれば流動剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0から1.8重量の含有量であり;方法は:E1単独の、または希釈剤および/または滑沢剤との混合物としての有効成分上に、結合剤を含む水溶液を噴霧することにより、または溶解した状態の結合剤を噴霧することにより顆粒中央部を製造する工程;E2顆粒上に、溶解釜で融点より約10から20°C高い温度で事前溶解させた前記脂肪マトリックスを噴霧することによりコーティングする工程;E3得られた組成物を冷却する工程を含む、組成物の製造方法。請求項2に記載の組成物の製造方法であって:有効成分がコーティングされた顆粒の組成物の最小で10重量、最大で48重量、好ましくは20重量から40重量未満までであり、ならびに補助剤を含む脂肪マトリックスは、コーティングされた顆粒の組成物の50重量より多く85重量までである方法。請求項2に記載の組成物の製造方法であって:有効成分がコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して30重量から40重量であり、脂肪マトリックスがコーティングされた顆粒の組成物の51重量から65重量までである方法。請求項1から3の一項に記載の方法であって、工程E3の最後で得られたコーティングされた顆粒の大きさが500μm未満、好ましくは355μm未満、好ましくは100から300μmの範囲である方法。請求項1から4の一項に記載の方法であって、工程E3の最後で得られた最終製品の粒径が以下の範囲:コーティングされた顆粒の15重量未満が500μmより大きく;コーティングされた顆粒の80重量より多く、好ましくは90重量より多くが355から90μmであり;ならびにコーティングされた顆粒の20重量未満、好ましくは5重量未満が90μm未満であるで分布している方法。請求項1から5の一項に記載の方法であって、工程E1で使用される水溶液が、結合剤として、前記水溶液の約15重量から45重量、好ましくは20重量から40重量である、好ましくはセルロース誘導体ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンポリビニルピロリドン、スクロース、ガム類、でんぷん類、ゼラチンおよびマクロゴール類ポリエチレングリコール類の群から選択される親水性ポリマーを含む方法。請求項1から6の一項に記載の方法であって、工程E1で顆粒化に使用される結合剤がマクロゴール類PEG、スクロエステル類sucroestersまたはポロキサマー類から選択されるホットメルト剤であり、ならびに工程E1で顆粒化される有効成分の量に対して約0.2重量から20重量、好ましくは1重量から15重量である方法。請求項1から7の一項に記載の方法であって、脂肪マトリックスが、単独または混合物としての、炭素数14から22、好ましくは炭素数16から18の炭素鎖長の飽和脂肪酸および/またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる方法。請求項1から8の一項に記載の方法であって、脂肪マトリックスが、単独または混合物としての、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸および/またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる方法。請求項9に記載の方法であって、脂肪マトリックスがステアリン酸からなる方法。請求項1から10の一項に記載の方法であって、脂肪マトリックスが、単独または混合物としての、界面活性剤リン脂質、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩、スクロース、ポリオール類、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、炭酸塩類、でんぷん、マクロゴール類などの親水性賦形剤および酸性pHにおいて可溶な剤メタクリル酸誘導体の群から選択される補助剤を含む方法。請求項11に記載の方法であって、脂肪マトリックスとの混合物としての補助剤が大豆レシチンである方法。請求項1から8の一項に記載の方法であって、顆粒中央部をコーティングする前記脂肪マトリックスがステアリン酸からなり、ならびに前記脂肪マトリックスが補助剤として大豆レシチンを含む方法。請求項1から13の一項に記載の方法であって、工程E2において脂肪に添加する補助剤の重量パーセンテージが、最終組成物の重量に対して10重量未満、好ましくは5重量未満、好ましくは1重量から3重量の範囲である方法。請求項1から14の一項に記載の方法であって、工程E1において得られる顆粒のコーティングを構成する結合剤の重量パーセンテージは、最終組成物の重量に対して、親水性ポリマーの場合は1重量から5重量、およびホットメルト剤の場合は0.2から18である方法。請求項1から15の一項に記載の方法であって、有効成分がセファロスポリン類およびマクロライド類などの抗生物質からなる群から選択され、有利にはプリスチナマイシン、セフポドキシム、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ロバマイシンおよびレボフロキサシン、またはプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンなどのコルチコイド類からなる群、またはチアプロフェン酸、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナートまたはイブプロフェンなどのNSAIDからなる群、またはパラセタモールなどの鎮痛薬からなる群、あるいはゾピクロン、リルゾール、ゾルピデム、クロバザム、チオコルチコシド、塩酸ドロタベリンまたは塩基、塩酸アモジアキン、ジルチアゼム、レボセチリジン、ミゾラスチン、ドロネダロン、セリバロン、ドラマミン、ラミプリル、イルベサルタン、クロピドグレル、レフルノミド、ニコランジル、リジンアセチルサリシラート、クエン酸マグネシウム、レボチロキシン、バルプロ酸ナトリウム、リファンピシン、アルテスナートおよびオメプラゾールからなる群から選択される方法。請求項1から16の一項に記載の方法であって、続いて、工程E3において得られたコーティングされた顆粒を、サシェ用の顆粒、経口懸濁液用の顆粒または従来の錠剤用もしくは口腔内崩壊錠剤用の顆粒の形態の経口剤形を製造するために、希釈剤、充填剤、粘度調整剤、崩壊剤、発泡剤、着色剤、甘味料、唾液分泌促進剤、香味剤、緩衝剤および金属イオン封鎖剤、流動剤および滑沢剤などの賦形剤で製剤化する工程E4が行われる方法。請求項1から17の一項に記載の方法により得られる医薬有効成分の組成物。請求項18で定義された、または請求項1から17のいずれか一項の方法により製造された医薬有効成分の組成物を含む医薬組成物。請求項19に記載の組成物であって、経口懸濁液用のサシェ;咀嚼、嚥下または吸引用錠剤;口腔内崩壊性または水分散性錠剤;または嚥下用粉剤の形態であることを特徴とする組成物。請求項18で定義された、または請求項1から17のいずれか一項の方法により製造された医薬有効成分の組成物の使用であって、経口懸濁液用のサシェ、嚥下用粉剤、咀嚼用錠剤、嚥下用錠剤、吸引用錠剤、口腔内崩壊錠剤または水分散性錠剤の形態であり、および味がマスキングされた医薬組成物を製造するための、使用。本発明の目的は、少なくとも上記の欠点を解決する新規な方法を提案することである。脂肪マトリックスを使用した製剤を含むこの製造方法により解決される課題は、特定の有効成分をインビトロにおいて比較的迅速に放出させる例えば60分で有効成分を最低でも70放出のと同時に、有効成分の味のマスキングをすることである。さらに、この方法で使用できる有効成分の最高濃度には制限がなく、得られる製品は多くの量を含むことができる。つまり、コーティングされた顆粒の組成物中に30重量を超える量の有効成分を含むことができる組成物が得られる。これにより患者、特に幼い子供や高齢者に投与する製品の用量を著しく減らすことができる。付加的な利点によれば、この方法により、有効成分が熱感受性であってもこの量を増やすことができる。さらに得られた最終製品は、特に熱にさらされる保存条件30°C/65RHにおいて十分な物理安定性を示すことが認められる。さらに驚くべきことに、この方法により特定の感受性有効成分を水分から保護することができる。これは、この脂質コーティングの存在により水分に対する障壁が作られると考えられるからである。さらなる付加的な利点によれば、この方法により、コーティングの品質のために、一般的に口腔内で感じる特定の作用分子の麻酔性の不快な効果を防ぐことができる。従って本発明は、a結合剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部およびb脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分の組成物の製造方法を提案するものであり、組成物において:有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最小で10重量、好ましくは20重量または30重量であり;有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最大で48重量、好ましくは最大で40重量であり、有効成分は好ましくは20重量から40重量未満であり、より優先的には有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、30重量から40重量であり;脂肪マトリックスはコーティングされた顆粒の組成物の50重量より多く85重量まで、好ましくは51重量から65重量であり、脂肪マトリックスは、場合により補助剤を含み、好ましくは親水性剤、界面活性剤、またはこの混合物から選択され、後者はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、10重量未満、好ましくは1重量から3重量であり;結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤から選択される親水性剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0.2重量から18重量であり、好ましくは結合剤は、ホットメルト剤の場合は18重量未満であり、あるいは好ましくは結合剤は、親水性ポリマーの場合は10重量未満であり;希釈剤は、必要であれば充填剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0から39重量の含有量であり;滑沢剤は、必要であれば流動剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0から1.8重量の含有量であり;この方法は:E1単独の、または希釈剤および/または滑沢剤との混合物としての有効成分上に、結合剤を含む水溶液を噴霧することにより、または溶解した状態の結合剤を噴霧することにより顆粒中央部を製造する工程と;E2顆粒上に、溶解釜で融点より約10から20°C高い温度で事前溶解させた前記脂肪マトリックスを噴霧することによりコーティングする工程と;E3得られた組成物を冷却する工程を含む。好ましい一実施形態によれば、この方法により、有効成分がコーティングされた顆粒の組成物の最小で10重量、最大で48重量、好ましくは20重量から40重量未満までであり、補助剤を含む脂肪マトリックスは、コーティングされた顆粒の組成物の50重量より多く85重量までである組成物を製造することが可能になる。別の好ましい実施形態では、この方法により、有効成分がコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して30重量から40重量であり、脂肪マトリックスがコーティングされた顆粒の組成物の51重量から65重量までである組成物を製造することが可能になる。好ましくは、有効成分の顆粒中央部は、単一のコーティング層のみでコーティングされている。好ましくは、工程E3の最後で得られたコーティングされた顆粒の大きさは500μm未満、好ましくは355μm未満、好ましくは100から300μmの範囲である。好ましくは、工程E3の最後で得られた最終製品の粒径が以下の範囲で分布している:コーティングされた顆粒の15重量未満が500μmより大きく;コーティングされた顆粒の80重量より多く、好ましくは90重量より多くが355から90μmであり;コーティングされた顆粒の20重量未満、好ましくは5重量未満が90μm未満である。好ましくは、工程E1で使用される水溶液は、結合剤として、前記水溶液の約15重量から45重量、好ましくは20重量から40重量である、好ましくはセルロース誘導体ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンポリビニルピロリドン、スクロース、ガム類、でんぷん類、ゼラチンおよびマクロゴール類ポリエチレングリコール類の群から選択される親水性ポリマーを含む。好ましくは、工程E1で顆粒化に使用される結合剤がマクロゴール類PEG、スクロエステル類sucroestersまたはポロキサマー類から選択されるホットメルト剤で、工程E1で顆粒化される有効成分の量に対して約0.2重量から20重量、好ましくは1重量から15重量である。特定の一実施形態では、工程E1で使用される水溶液を、希釈剤充填剤と混合した有効成分上に噴霧する。顆粒化される容量を増やすために顆粒化で使用される希釈剤は、好ましくは、ポリオール類、セルロース類、糖類、ラクトース、でんぷん類、カオリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム、もしくはこの誘導体から選択される。この希釈剤は、コーティングされた顆粒の組成物の約0から39重量、好ましくは5重量から15重量である。前記希釈剤は、場合により浸透剤として作用して、有効成分の溶解を容易にしてもよい。好ましくは、脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、炭素数14から22、好ましくは炭素数16から18の炭素鎖長の飽和脂肪酸および/またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる。好ましくは、脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸および/またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる。より優先的には、脂肪マトリックスは、炭素数18の飽和脂肪酸であるステアリン酸のみからなる。好ましくは、脂肪マトリックスとの混合物としての補助剤が、単独または混合物としての、界面活性剤リン脂質、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩、スクロース、ポリオール類、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、炭酸塩類、でんぷん、マクロゴール類などの親水性賦形剤および酸性pHにおいて可溶な剤メタクリル酸誘導体の群から選択される。好ましくは、使用される補助剤はグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、このリン脂質はレシチンホスファチジルコリン、好ましくは大豆レシチンである。顆粒中央部をコーティングする前記脂肪マトリックスは、好ましくはステアリン酸からなり、脂肪マトリックスとの混合物としての補助剤は大豆レシチンである。好ましくは、工程E2において脂肪に添加する補助剤の重量パーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して10重量未満、好ましくは5重量未満、好ましくは1重量から3重量の範囲である。好ましくは、工程E1において得られる顆粒のコーティングを構成する結合剤の重量パーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、親水性ポリマーの場合は1重量から5重量、ホットメルト剤の場合は0.2重量から18重量である。好ましくは、有効成分は、セファロスポリン類およびマクロライド類などの抗生物質からなる群から選択され、有利にはプリスチナマイシン、セフポドキシム、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ロバマイシンおよびレボフロキサシン、またはプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンなどのコルチコイド類からなる群、またはチアプロフェン酸、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナートまたはイブプロフェンなどのNSAIDからなる群、またはパラセタモールなどの鎮痛薬からなる群、またはゾピクロン、リルゾール、ゾルピデム、クロバザム、チオコルチコシド、塩酸ドロタベリンまたは塩基、塩酸アモジアキン、ジルチアゼム、レボセチリジン、ミゾラスチン、ドロネダロン、セリバロン、ドラマミン、ラミプリル、イルベサルタン、クロピドグレル、レフルノミド、ニコランジル、リジンアセチルサリシラート、クエン酸マグネシウム、レボチロキシン、バルプロ酸ナトリウム、リファンピシン、アルテスナートおよびオメプラゾールからなる群から選択される。好ましくは、この方法は、工程E3において得られたコーティングされた顆粒を、サシェ用の顆粒、経口懸濁液用の顆粒または従来の錠剤用もしくは口腔内崩壊錠剤用の顆粒の形態の経口剤形にするために、希釈剤、充填剤、粘度調整剤、崩壊剤、発泡剤、着色剤、甘味料、唾液分泌促進剤、香味剤、緩衝剤および金属イオン封鎖剤、流動剤および滑沢剤などの賦形剤で製剤化する工程E4が続いて行われる。別の局面によれば、本発明は、a結合剤および、場合により、希釈剤または滑沢剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部およびb脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分の組成物に関し、この組成物において:有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最小で10重量、好ましくは20重量または30重量であり;有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最大で48重量、好ましくは最大で40重量であり、有効成分は好ましくは20重量から40重量未満であり、より優先的には有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、30重量から40重量であり;脂肪マトリックスはコーティングされた顆粒の組成物の50重量より多く85重量まで、好ましくは51重量から65重量であり、脂肪マトリックスは、場合により補助剤を含み、好ましくは親水性剤、界面活性剤、またはこの混合物から選択され、後者はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、10重量未満、好ましくは1重量から3重量であり;結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤から選択される親水性剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0.2重量から18重量であり、好ましくは結合剤は、ホットメルト剤の場合は18重量未満であり、もしくは好ましくは結合剤は、親水性ポリマーの場合は10重量未満であり;希釈剤は、必要であれば充填剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0から39重量の含有量であり;滑沢剤は、必要であれば流動剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0から1.8重量の含有量である。好ましくは、本発明による医薬有効成分の組成物において、前記脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、炭素数14から22、好ましくは炭素数16から18の炭素鎖長の飽和脂肪酸および/またはこれらに対応する脂肪アルコールからなり、結合剤は親水性ポリマーから選択される。より優先的には、脂肪マトリックスは、炭素数18の飽和脂肪酸であるステアリン酸のみからなる。好ましくは、前記脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、界面活性剤リン脂質、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩、スクロース、ポリオール類、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、炭酸塩類、でんぷん、マクロゴール類などの親水性賦形剤および酸性pHにおいて可溶な剤メタクリル酸誘導体の群から選択される補助剤、好ましくはリン脂質を含む。好ましくは、使用される補助剤はグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、このリン脂質はレシチンホスファチジルコリン、好ましくは大豆レシチンである。好ましくは、顆粒中央部をコーティングする前記脂肪マトリックスはステアリン酸からなり、脂肪マトリックスとの混合物としての補助剤は大豆レシチンである。好ましくは、補助剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して10重量未満、好ましくは5重量未満、好ましくは1重量から3重量の界面活性剤である。好ましくは、有効成分は、セファロスポリン類およびマクロライド類などの抗生物質からなる群から選択され、有利にはプリスチナマイシン、セフポドキシム、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ロバマイシンおよびレボフロキサシン、またはプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンなどのコルチコイド類からなる群、またはチアプロフェン酸、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナートまたはイブプロフェンなどのNSAIDからなる群、またはパラセタモールなどの鎮痛薬からなる群、またはゾピクロン、リルゾール、ゾルピデム、クロバザム、チオコルチコシド、塩酸ドロタベリンまたは塩基、塩酸アモジアキン、ジルチアゼム、レボセチリジン、ミゾラスチン、ドロネダロン、セリバロン、ドラマミン、ラミプリル、イルベサルタン、クロピドグレル、レフルノミド、ニコランジル、リジンアセチルサリシラート、クエン酸マグネシウム、レボチロキシン、バルプロ酸ナトリウム、リファンピシン、アルテスナートおよびオメプラゾールからなる群から選択される。好ましくは、有効成分の量は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して10重量より多く、48重量までの範囲である。好ましくは、有効成分の量は、コーティングされた顆粒の組成物の10重量より多く、脂肪マトリックスは補助剤を含む。好ましくは、有効成分の量は、コーティングされた顆粒の組成物の20重量から40重量未満である。好ましくは、本発明による有効成分の組成物は、上述の方法によって得られる。別の局面によれば、本発明は、上述の、または上述の方法により製造することができる医薬有効成分の組成物を含む医薬組成物に関する。別の局面によれば、本発明は、希釈剤、粘度調整剤、崩壊剤、金属イオン封鎖剤、緩衝剤、保存剤、滑沢剤、湿潤剤、発泡剤、着色剤、甘味料、唾液分泌促進剤または香味剤から選択される賦形剤の存在下、上記で定義された有効成分の組成物を含む経口懸濁液用のサシェに関する。別の局面によれば、本発明は、味がマスキングされた咀嚼、嚥下、吸引用錠剤または口腔内崩壊または水分散性錠剤であって、希釈剤、結合剤、滑沢剤、唾液分泌促進剤、麻酔剤、湿潤剤、保存剤、流動剤、崩壊剤、着色剤、甘味料または香味剤から選択される賦形剤の存在下、上記で定義された有効成分の組成物を含む錠剤に関する。別の局面によれば、本発明は、味がマスキングされた嚥下用粉剤であって、希釈剤、唾液分泌促進剤、発泡剤、流動剤、保存剤、着色剤、甘味料または香味剤から選択される賦形剤の存在下、上記で定義された有効成分の組成物を含む粉剤に関する。別の局面によれば、本発明は、上記で定義された、または上述の方法により製造された医薬有効成分の組成物の使用であって、経口懸濁液用のサシェ、嚥下用粉剤、咀嚼用錠剤、嚥下用錠剤、吸引用錠剤、口腔内崩壊錠剤または水分散性錠剤の形態の医薬組成物を製造するための、および味をマスキングするための使用に関する。医薬有効成分の組成物の製造方法1顆粒化工程本方法の第一の工程において、親水性ポリマータイプの結合剤を含む水性湿潤溶液を未処理の状態の有効成分上に、または有効成分/希釈剤充填剤の混合物上に、または有効成分/滑沢剤の混合物上に、または有効成分/希釈剤/滑沢剤の混合物上に噴霧する。好ましくは、水溶液は約10重量から45重量、好ましくは15重量から40重量の親水性ポリマータイプの結合剤を水溶液中に含む。この顆粒化工程に用いるパラメータは、有効成分の特性および使用する設備に適したものである。使用する水性湿潤溶液は、水分感受性の有効成分を使用する場合には、マクロゴールタイプのホットメルト結合剤に替えてもよい。この工程により、第二のコーティング工程の品質を改善することを目的として、均質化および有効成分の粒径分布のリセンタリングにより、微細に顆粒化された有効成分を得ることが可能になる。一つの改良形によれば、500μm未満の粒径の顆粒を選択するために、上記工程で得られた顆粒状の有効成分の検量を行うことも可能である。2ホットメルトコーティング工程第二の工程において、顆粒の状態の有効成分を好ましくは流動空気床において流動化する。脂肪マトリックスは、溶解釜で融点より約10から20°C高い温度で撹拌しながら溶解させる。使用する脂肪物質の融点は、50から80°C、優先的には55から65°Cの範囲であり、または好ましくは約60°Cである。この溶解範囲は、第一に、製剤化された組成物の物理的安定性のために、第二に、最終的に有効成分をできるだけ迅速に放出させるために好ましく選択された。好ましい一実施形態によれば、補助剤界面活性剤または親水性賦形剤を、場合により保存剤とともに、溶解した脂肪マトリックスに添加する。この補助剤により、組成物が迅速な放出特性を得るよう促すことができる。次に溶解した混合物を、ホットメルトコーティング法によりコーティングをするために有効成分上に噴霧する。コーティング法の間に適用されるパラメータの概要は以下の通りである。コーティング法は流動空気床装置で行ってもよい。ノズルからは、一方では、完全に断熱され、完結した回路内のポンプを介して循環する溶解した混合物が供給され、次に空気加熱器を介して加熱圧縮空気が供給される。適用される主要な操作パラメータは、使用する設備および使用するバッチサイズに適したものであり、次の通りである:-溶解した脂肪物質のT°:脂肪マトリックスの特性および特徴により、70から95°C;-噴霧する圧縮空気のT°:80から120°C;-圧縮空気圧:0.5から1.5bar;-供給回路のT°:80から100°C;-液流量:5から30g/分;-空気流量:これは通常設備の大きさにより調整する。操作容量3kgの装置では、設備の充填容量により、通常50から160m3/hの空気流量を使用する;-空気入口のT°:使用する脂肪マトリックスの特性により、25から50°C。これらの工程の最後および冷却後に、結合剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部、および脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分の組成物が得られる。好ましくは、有効成分の顆粒中央部は単一のコーティング層のみでコーティングされる。医薬有効成分の組成物の説明1.有効成分本発明は、望ましくない感覚刺激性または物理化学的特性をマスキングするためにコーティングされる固体粒子の形態の任意のタイプの有効成分に関する。本発明で使用される有効成分は、特に不快な感覚刺激特性味、臭い、外観、許容できない味および/または許容できない臭いを持つ。または口腔内を通る際に、麻酔性、熱性、刺激性または収斂性効果を持っていてもよい。さらには、本発明で使用される有効成分は、熱感受性または水分に不安定であってもよい。有効成分は、好ましくは、セファロスポリン類およびマクロライド類などの抗生物質からなる群から選択され、有利にはプリスチナマイシン、セフポドキシム、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ロバマイシンおよびレボフロキサシン、またはプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンなどのコルチコイド類からなる群、またはチアプロフェン酸、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナートまたはイブプロフェンなどのNSAIDからなる群、またはパラセタモールなどの鎮痛薬からなる群、またはゾピクロン、リルゾール、ゾルピデム、クロバザム、チオコルチコシド、塩酸ドロタベリンまたは塩基、塩酸アモジアキン、ジルチアゼム、レボセチリジン、ミゾラスチン、ドロネダロン、セリバロン、ドラマミン、ラミプリル、イルベサルタンおよびクロピドグレルからなる群から選択される。水分感受性の有効成分の中では、レフルノミド、ニコランジル、リジンアセチルサリチル酸、ラミプリル、クエン酸マグネシウム、レボチロキシン、バルプロ酸ナトリウム、リファンピシン、アルテスナート、クロピドグレルおよびオメプラゾールを挙げることができる。アミスルプリドは、本発明で使用される有効成分のリストから除外する。好ましい一実施形態によれば、本発明で使用される有効成分は、塩酸ドロタベリンまたは塩基、クロバザム、パラセタモール、リルゾール、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナート、クロピドグレル、イルベサルタン、ゾピクロン、ゾルピデムおよびプリスチナマイシンからなる群から選択される。2.有効成分顆粒化剤本方法の第一工程で使用される顆粒化剤は、好ましくは親水性剤から選択される結合剤である。これらは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0.2重量から18重量の割合で使用される。これらの親水性剤は、特にセルロース誘導体ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンポリビニルピロリドン、スクロース、ガム類、でんぷん類、ゼラチン、マクロゴール類、スクロエステル類およびポロキサマー類の群から選択される。一実施形態によると、特に親水性ポリマー、好ましくは水溶液中で約10重量から45重量の割合の水溶液中のPEGまたはPVPが使用される。好ましくは、結合剤が親水性ポリマーの場合、結合剤の重量は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、10重量未満、好ましくは5重量未満、好ましくは1から5重量の範囲である。別の実施形態によると、特に水分感受性の有効成分を使用する場合、マクロゴール類PEG、スクロエステル類またはポロキサマー類などのホットメルト剤融点<85°Cから選択される親水性剤が使用される。使用するホットメルト結合剤の濃度は、顆粒化する有効成分の量に対して、約0.2重量から20重量、好ましくは1重量から15重量である。好ましくは、結合剤がホットメルト剤である場合、結合剤の重量パーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して18重量未満、好ましくは13.5重量未満、ならびに好ましくはコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して0.2重量から13.5重量である。顆粒化される容量を増やすために、または有効成分の溶解を容易にするために顆粒化で使用される希釈剤は、好ましくはポリオール類、セルロース類、糖類、ラクトース、でんぷん類、カオリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム、もしくはこの混合物から選択される。これらの希釈剤は、顆粒の重量の0から80の含有量で存在し、これはコーティングされた顆粒の組成物の重量の0から39重量である。流動化を改善するために顆粒化で使用される滑沢剤は、好ましくはシリカ類およびタルクから選択される。これらの滑沢剤は、顆粒の重量の0から2の含有量で存在し、これはコーティングされた顆粒の組成物の重量の0から1.8重量である。3.顆粒状有効成分の特徴第一の顆粒化工程の最後に得られる有効成分および結合剤を含む顆粒は、500μm未満、好ましくは平均で200μm未満の粒径を有する。4.脂肪マトリックス脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、炭素数14から18、好ましくは炭素数16から18の炭素鎖長の飽和脂肪酸および/またはこれらに対応する脂肪アルコールおよび/または対応する脂肪酸エステルおよびアルコールの群から選択される。好ましくは、脂肪マトリックスが、単独または混合物としての、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸および/またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる。より優先的には、脂肪マトリックスは炭素数18の飽和脂肪酸であるステアリン酸のみからなる。好ましくは、脂肪マトリックスは、組成物の50重量より多く、組成物の85重量までであり;より優先的には、コーティングされた顆粒の組成物の51重量から65重量である。好ましい一実施形態によれば、大変不快な分子の味のマスキングを改善するために、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、50重量を超える、好ましくは51重量から65重量の割合のステアリン酸を脂肪マトリックスとして使用する。5.脂肪マトリックスの補助剤補助剤は、リン脂質、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの界面活性剤、スクロース、ポリオール類、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、でんぷん、ポビドンまたはマクロゴール類などの親水性賦形剤およびメタクリル酸誘導体などの酸性pHにおいて可溶な剤の群から選択され;好ましくは、リン脂質が使用される。好ましくは、使用される補助剤はグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、このリン脂質はレシチンホスファチジルコリン、好ましくは大豆レシチンである。好ましくは、コーティング工程で脂肪に添加する補助剤の重量パーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して10重量未満、好ましくは5重量未満、好ましくは0.5重量から3.5重量または1重量から3重量の範囲である。好ましい一実施形態によれば、溶解能を改善するために、リン脂質が、優先的には大豆レシチンが、補助剤としてコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して1重量から3重量の割合で使用される。医薬有効成分の組成物の特徴:粒径この方法から得られる製品の粒径は、適用するパラメータおよび使用する設備のタイプにより約数百ミクロンである。得られる製品の粒径分布は以下の範囲で分布する:コーティングされた顆粒の15重量未満が500μmより大きく;コーティングされた顆粒の80重量より多く、好ましくは90重量より多くが355から90μmであり;コーティングされた顆粒の20重量未満、好ましくは5重量未満が90μm未満である。好ましい量および割合本発明による組成物は、a結合剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部およびb脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分からなる。この組成物において、成分の様々な組み合わせの好ましい量および割合は以下に示す通りである:有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最小で30重量であり;有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最大で48重量、好ましくは最大で40重量であり、有効成分は好ましくは30重量から40重量であり;脂肪マトリックスはコーティングされた顆粒の組成物の50重量より多く85重量まで、好ましくは51重量から65重量であり、脂肪マトリックスは、場合により補助剤を含み、好ましくは親水性剤、界面活性剤、またはこの混合物から選択され、後者は組成物の10重量未満、好ましくはコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して1重量から3重量であり;補助剤は、脂肪マトリックス中に存在する場合は、組成物の10重量未満、好ましくはコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して1重量から3重量であり;結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、18重量未満ホットメルト剤の場合もしくは10重量未満ポリマーの場合であり;希釈剤は、必要であれば充填剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0から39重量の含有量であり;滑沢剤は、必要であれば流動剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、0から1.8重量の含有量である。特性本発明によるコーティングされた顆粒の製剤は、不快な感覚刺激特性を持つ有効成分の味および臭いの効果的なマスキングを可能にする。これは、この味、臭いおよび潜在的にはこの色をマスキングするために、有効成分のコーティングが前記有効成分の周囲に障壁を作るためである。同時に、有効成分をインビトロにおいて比較的迅速に放出させる製品が得られる例えば60分で最低でも70放出。さらに、効果的な味のマスキングのおかげで、高含有量の、例えば30を超える有効成分を含む製品を得ることができ、このことにより患者、特に幼い子供や高齢者に投与する製品の用量を著しく減らすことができる。別の利点によれば、この方法により、高用量の有効成分を熱感受性または水分感受性の有効成分と組み合わせることが可能になる。さらに、得られた最終製品の物理的外観は熱安定性試験中30°C/65RH安定なままであることが認められる。さらには、コーティングされた顆粒の組成物は水分に対する良好な安定性を示すことが認められる。別の付加的な利点によれば、この方法により、このコーティング品質のおかげで、特定の作用分子の口中での麻酔性、刺激性、収斂性および不快な効果を防ぐことができる。味のマスキングの評価:このコーティングよる味のマスキングは:-ボランティアにより行われる味覚試験により定性的に;-所定の時間に放出された有効成分の量を分析し、所定の苦味閾値と比較するグラスオブウォーターglassofwater試験などの分析方法を使用して定量的に評価することができる。グラスオブウォーター試験の方法により味覚試験と替えることが可能で、プリスチナマイシンの例を以下に記載する:グラスオブウォーターの濃度の算出:時間tで溶解したプリスチナマイシン濃度Cgranuleを、水グラスオブウォーターの252nmの吸光度Agranuleおよび濃度CcontrolのプリスチナマイシンのコントロールApyocontrolの測定により計算する:Cgranulemg/L=Agranule×Ccontrol/Apyocontrolプリスチナマイシンの苦味閾値を、15分の放出で400mg/Lと設定する。インビトロにおける溶解/放出:本方法の最後に得られる組成物の溶解能は、ヨーロッパ薬局方2.9.3の方法に従って求める。物理的安定性30°C、65RHで3ヶ月保管後の製品の外観を調べる。製品が凝集していない場合、結果は良好とし、または製品が凝集した場合、結果は不良--とする。水分安定性本発明による方法に従ってコーティングされた顆粒の外観は、前記顆粒を劣化促進条件下、即ち40°C、75相対湿度relativehumidity:RHの制御チャンバー内に置いて調べる。作用剤の安定性は、前記作用剤から産生される分解不純物を分析することにより測定する。本発明の方法から得られる製品の水分に対する挙動を、様々なコーティング内容において比較する。麻酔性効果試験:味覚試験はボランティアにより行われる。被験錠剤を半分に割り、口に入れる。口腔内における麻酔性効果を、半分の錠剤を投与した数分後に評価する。麻酔性効果をもう感じなければ、結果は良好とし、または麻酔性効果が持続していれば、結果は不良--とする。麻酔性効果を持ち、試験される組成物として例示されている分子はドロタベリンおよびリルゾールである。外相の組成脂肪マトリックスでコーティングされた、本発明の方法により得られた顆粒は続いて、サシェ用顆粒、懸濁液用の顆粒、咀嚼用錠剤、吸引用錠剤、嚥下用錠剤または口腔内崩壊錠剤または顆粒などの経口形態の製造のため、外相の組成中に組み込んでもよい。サシェの剤形の場合には、得られた顆粒の水性媒体への再懸濁を改善するために、外相の組成には界面活性剤または湿潤剤を多く含ませてもよい。充填剤または希釈剤、着色剤、甘味料、粘度調整剤またはゲル化剤、吸着剤、緩衝剤または香味剤などの他の賦形剤は、製品の最終的な外観を改善する目的で組成に加えてもよい。以下の例は本発明を例示するが、この範囲を制限するものではない。A.脂肪マトリックスでコーティングされた顆粒状医薬有効成分の製造強い不快な臭いおよび/または非常に著しい苦味が特徴の、または麻酔性、熱性、刺激性または収斂性効果のある様々な有効成分を試験で使用した。1.本発明による組成物を得るためのホットメルト法の説明未処理の状態のプリスチナマイシン3キロを流動空気床で流動化する。平均流量90m3/hで数分流動化している間に、平均流量30g/分で噴霧を始める。顆粒化溶液は1.4kgの水からなり、この中に600gのPEG6000微粉末を分散させる。即ち、結合剤の濃度は30である。入口温度は製品用に75°Cに設定し、出口温度は40°Cである。噴霧は約1時間続ける。得られた粒子は微細に顆粒化され、主として200μm未満の粒径を有する。水分感受性の有効成分の場合、溶解状態のPEG6000のみで直接顆粒化を行ってもよい。ステアリン酸からなる脂肪マトリックスを80°Cで溶解する。脂肪物質の均質化の後、全体が完全に均質化するまで、組成により2から5の量のリン脂質補助剤を溶解した脂肪マトリックスに添加する。噴霧行程中ずっと撹拌を続ける。数百グラムの顆粒が、流動空気床において空気流量70から90m3/hで流動化する後者は工程の進行により、即ち容量および粒子により徐々に得られる密度により調整する。。コーティング中の入口空気温度を30°から40°Cに設定する。次に、溶解した混合物を平均15g/分の流量で噴霧する。一旦設定したら、この流量は噴霧行程中一定に保つ。使用する噴霧圧力自体も一定に保ち、0.5から0.9barである。使用する空気を目標温度の90°Cまで加熱する。噴霧時間は組成により変わる。噴霧が完了したら入口空気温度をカットし、取り出すまで顆粒を冷却する。2.本発明による作用剤の組成物中の脂肪マトリックスおよび補助剤が粒径、苦味のマスキング、溶解、物理的安定性および有効成分の麻酔性効果に及ぼす影響表IおよびIIはC1からC20の試験した全ての組成を示す。結論1補助剤の存在:脂肪マトリックスの組成への補助剤の添加、2から5の数パーセントの量で添加されたリン脂質タイプの補助剤の添加により溶解を促進することができるといえる。2脂肪物質の選択:脂肪物質のタイプにより、同じマスキング品質のものでも、溶解能および物理的熱安定性は同等ではないといえる実施例C1、C2、C3参照。最もよい妥協点は、炭素数18の飽和脂肪酸であるステアリン酸で得られる。3補助剤の選択:複数のタイプの補助剤の比較から、リン脂質により最も良好な苦味マスキング/溶解の妥協点が得られることが示された実施例C5からC11参照。好ましいリン脂質は大豆レシチンである。4補助剤含有量の選択:コーティング組成で10より多い含有量のリン脂質を使用する場合には、技術的に困難があり、この方法は実行できない。コーティング組成で5未満の含有量のリン脂質を使用する場合には、本方法は実行できるが、保管中に組成物の凝集現象が起こるかもしれないことが分かる。1、2および3のパーセンテージの間ではほとんど差はみられない実施例C13、C14、C17およびC19参照。3.本発明による有効成分の組成物が前記作用剤の水分に対する安定性に及ぼす効果特に水分感受性の作用分子の例として、ニコランジルN-2-ヒドロキシエチルニコチンアミド硝酸を選択した。本発明の方法に従って、工程E1において、ホットメルト剤、ポリエチレングリコール6000またはPEG6000を用いた顆粒化でこれを用いた。次に、この得られた顆粒を本発明による方法の工程E2に従って様々なステアリン酸に対するコーティング含有量:30比較例、54および80本発明による。でコーティングする。全てのバッチに対し工程E3を行う。得られたコーティングされた顆粒は、次に気候チャンバー内の開放条件下開放した薬箱で、40°C/75RHのストレスのかかる温度と湿度条件に置かれる。3日後、ニコランジル不純物分析をHPLCにより行う。様々なコーティング含有量に対応した試験した組成物の組成は以下の通りであるパーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物に対する重量基準で表される。:ニコランジル分解不純物分析の結果を以下の表に示す:これらの結果は、ステアリン酸を含むコーティングが、非常に高い相対湿度条件下に置かれたニコランジルの安定性を著しく改善することを示す。主要な不純物のパーセンテージは、組成物A30ステアリン酸と比較して、組成物B54ステアリン酸およびC80ステアリン酸において著しく低下する。これらの結果は、コーティングされた顆粒の組成物において50よりも多いステアリン酸を含むコーティングが有する水分に対する保護効果を示している。4.本発明による有効成分の組成物が前記作用剤の麻酔性効果の阻害に及ぼす効果持続性の麻酔性効果を持つ作用分子の例として、ドロタベリンを選択した。本発明の方法に従って、工程E1において、ポビドンPVP-K30系水相顆粒化で用いた。得られた顆粒中央部は、次に工程E2において、様々なコーティング含有量のステアリン酸でコーティングされる。最後に工程E3が行われる。コーティングされた顆粒の組成物は、約43のドロタベリン、1から10のポビドンおよび様々な含有量のステアリン酸を含む。このようにして得られたコーティングされた顆粒の組成物へ外相を導入することにより錠剤化する。錠剤をボランティアが味覚試験する。この試験により、50以下のコーティング含有量ではドロタベリンの麻酔性効果を適切にマスキングするために十分ではなかったことを示すことができた。一方、コーティング含有量が、コーティングされた顆粒の組成物の50重量を超える、好ましくは約65重量の場合、ドロタベリンの麻酔性効果は大きく低下または存在さえしない。5.本発明による医薬組成物以下に示すパーセンテージは、組成物の総重量基準で表される:aサシェに詰めた嚥下用顆粒または粉剤の製造:外相の組成は以下の通りである:-希釈剤:5から90-滑沢剤:0.5から2-粘度調整剤:1から10-発泡剤:1から7-甘味料:0.5から5-香味剤:1から5-着色剤:0.1から3-緩衝剤:0.1から3-金属イオン封鎖剤:0.1から10。外相を本発明により製造されたコーティングされた顆粒に40から70の割合で添加する。滑沢剤を除き、外相の賦形剤全てをコーティングされた顆粒と混合する。次に、サシェに詰める前に潤滑工程を行う。b咀嚼、嚥下、吸引用錠剤の製造:外相の組成は以下の通りである:-希釈剤:5から90-滑沢剤:0.5から5-甘味料:0.5から5-香味剤:1から5-着色剤:0.1から3。外相を本発明により製造されたコーティングされた顆粒に40から70の割合で添加する。滑沢剤を除き、外相の賦形剤全てをコーティングされた顆粒と混合する。次に潤滑工程を行い、全てを錠剤化する。c口腔内崩壊性または分散性錠剤の製造:外相の組成は以下の通りである:-希釈剤:5から90-崩壊剤:0から30-唾液分泌促進剤:1から5-滑沢剤または流動剤:0.5から5-甘味料:0.5から5-香味剤:1から5-着色剤:0.1から3。外相を本発明により製造されたコーティングされた顆粒に40から70の割合で添加する。滑沢剤を除き、外相の賦形剤全てをコーティングされた顆粒と混合する。次に潤滑工程を行い、全てを錠剤化する。d口腔内崩壊性ケトプロフェン錠剤25mg:本発明によるコーティングされた顆粒:-ケトプロフェン:7.81-結合剤:0.41-ステアリン酸:8.60外相:-崩壊剤:7-希釈剤:73.58-滑沢剤または流動剤:1-香味剤および甘味料:1.6。滑沢剤を除き、外相の賦形剤全てをコーティングされた顆粒と混合する。次に潤滑工程を行い、全てを錠剤化する。