"式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、nは0~4であり、各R1は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-NR3、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SOR、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、-NRC=NRNR2、-C=NRNR2、-C=NOR、-NRCONR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-OCONR2であるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基は、それらの介在原子と一緒になって、3~14員の炭素環、3~14員の複素環、6~14員のアリール環、または5~14員のへテロアリール環から選択される任意に置換された環を形成し、各R2およびR3は、独立して、水素、-S=O2ORa、-P=OORaORb、-C=ORcであり、式中、各RaおよびRbは、独立して、水素、ナトリウム、カリウム、アミンカチオンであるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはRaおよびRbは、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された3~14員の複素環を形成し、Rcは、水素、-NR2、-OR、-SRであるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であり、R4は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-OR、-SR、-NR3、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SOR、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、-NRC=NRNR2、-C=NRNR2、-C=NOR、-NRCONR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-OCONR2であるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR4およびR5は、それらの介在原子と一緒になって、3~14員の炭素環または3~14員の複素環から選択される任意に置換された環を形成し、R5は、独立してハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-NR3、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SOR、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、-NRC=NRNR2、-C=NRNR2、-C=NOR、-NRCONR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-OCONR2であるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であるが、但し、R5は、メチルまたはエチルではないものとするか、あるいはR4およびR5は、それらの介在原子と一緒になって、3~14員の炭素環または3~14員の複素環から選択される任意に置換された環を形成し、各Rは、独立して、水素であるか、またはC1-12脂肪族、3~14員の炭素環、3~14員の複素環、6~14員のアリール環、もしくは5~14員のへテロアリール環から選択される任意に置換された基であるが、但し、aR2およびR3が各々アセチルである場合、R1はアセトキシではなく、bR2およびR3が各々アセチルであり、R4がエトキシカルボニルである場合、R5は2-オキソ-プロピルではなく、cR2、R3、およびR5が各々アセチルである場合、R1またはR4のいずれかは水素ではないものとする、化合物またはその薬学的に許容される塩。nは0である、請求項1に記載の化合物。nは1である、請求項1に記載の化合物。R1はハロゲンである、請求項1に記載の化合物。R2は水素である、請求項1に記載の化合物。R2は-C=ORcであり、式中、Rcは、任意に置換されたC1-12脂肪族である、請求項1に記載の化合物。R2は-P=OORaORbであり、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素、ナトリウム、またはカリウムである、請求項1に記載の化合物。R2は-S=O2ORaであり、式中、Raは、水素、ナトリウム、またはカリウムから選択される、請求項1に記載の化合物。R3は水素である、請求項1に記載の化合物。R3は-C=ORcであり、式中、Rcは、任意に置換されたC1-12脂肪族である、請求項1に記載の化合物。R3は-P=OORaORbであり、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素、ナトリウム、またはカリウムである、請求項1に記載の化合物。R3は-S=O2ORaであり、式中、Raは、水素、ナトリウム、またはカリウムから選択される、請求項1に記載の化合物。R4は水素である、請求項1に記載の化合物。R5は-C=ORcであり、式中、Rcは、任意に置換されたC1-12脂肪族である、請求項1に記載の化合物。R5は-C=ORcであり、式中、Rcは、任意に置換されたアリールである、請求項1に記載の化合物。Rcはメチルである、請求項14に記載の化合物。からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1~17のいずれか1項において請求されるような化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、薬学的組成物。前記化合物は、非晶質固体である、請求項18に記載の薬学的組成物。2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン化合物XIIIの非晶質固体と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、薬学的組成物。2-アセチル-4,9-ジアセトキシ-ナフト[2,3-b]フランの非晶質固体と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、薬学的組成物。疾患、障害、もしくは状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物または請求項18~21のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、方法。前記疾患、障害、または状態は、増殖性疾患、障害、または状態である、請求項22に記載の方法。前記疾患、障害、または状態は、肥満、肥満に関連する障害もしくは状態、糖尿病、代謝疾患、または変性疾患から選択される、請求項22に記載の方法。前記疾患、障害、または状態は、ミトコンドリア機能障害に関連する、請求項23に記載の方法。前記増殖性疾患は癌である、請求項23に記載の方法。前記対象に治療的有効量の第2の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。前記対象は、臨床的寛解にあるか、または前記対象が外科手術によって治療されている場合、限定された未切除疾患を有する、請求項26または27に記載の方法。前記癌は固形腫瘍である、請求項26に記載の方法。放射線療法を用いた前記癌の治療をさらに含む、請求項29に記載の方法。前記癌は、結腸癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌stomachcancer、食道癌、皮膚癌、脳癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、神経内分泌癌、乳癌、胃癌gastriccancer、眼癌、上咽頭癌、胆嚢癌、喉頭癌、口腔癌、陰茎癌、腺管腫瘍、直腸癌、小腸癌、頭頸部癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、メラノーマ、尿道癌、および膣癌からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。前記癌は転移性である、請求項31に記載の方法。前記対象は哺乳動物である、請求項31に記載の方法。前記治療的有効量は、約1mg/m2~約5,000mg/m2静脈内投与、または約1mg/m2~約50,000mg/m2経口投与の投与量である、請求項31に記載の方法。前記治療的有効量は、約2mg/m2~約3,000mg/m2静脈内投与、または約10mg/m2~約30,000mg/m2経口投与の投与量である、請求項34に記載の方法。式IIの化合物を調製する方法であって、式中、nは0~4であり、各R1は、独立してハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-NR3、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SOR、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、-NRC=NRNR2、-C=NRNR2、-C=NOR、-NRCONR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-OCONR2であるか、または、C1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であり、隣接する炭素原子上の2つのR1基は、それらの介在原子と一緒になって、3~14員の炭素環、3~14員の複素環、6~14員のアリール環、または5~14員のへテロアリール環から選択される任意に置換された環を形成し、R2は、ハロゲン、-OR、-SR、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、-NRC=NRNR2、-C=NRNR2、-C=NOR、-NRCONR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-OCONR2であるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であり、R3は、C1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、または5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であり、式IIIの化合物を式IVの化合物と、好適な塩基および100°Cを超える沸点を有する溶媒の存在下において反応させ、式IIの化合物を形成するステップを含むが、但し、前記100°Cを超える沸点を有する溶媒はトルエンではない、方法。前記溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである、請求項36に記載の方法。前記好適な塩基は、第3級アミンである、請求項36に記載の方法。前記好適な塩基は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンである、請求項38に記載の方法。式IIIの化合物は、から選択される、請求項36に記載の方法。定義以下に、本発明の開示の特定の化合物、および特定の官能基の定義についてより詳細に記載する。本開示の目的のために、化学元素は、HandbookofChemistryandPhysics第75版の内表紙に記載される元素周期表CAS版に従って特定され、特定の官能基は、概して本明細書に記載されるように定義される。また、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、OrganicChemistryThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999に記載され、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、別途指定のない限り、以下の定義が適用される。本明細書で使用される場合、脂肪族または脂肪族基という用語は、完全に飽和しているかまたは1つ以上の不飽和単位を含有する、直鎖すなわち、非分岐または分岐鎖の置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているかまたは1つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく本明細書において炭素環、環状脂肪族、またはシクロアルキルとも称される、分子の残りの部分との単一結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を指す。別途既定のない限り、脂肪族基は、1~20個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1~12個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1~6個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1~5個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、1~4個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1~3個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1~2個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、環状脂肪族または炭素環もしくはシクロアルキルは、完全に飽和しているか、または1つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分との単一結合点を有する単環式C3-C6炭化水素を指す。好適な脂肪族基は、限定されないが、直鎖または分岐鎖の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、またはシクロアルキルアルケニル等を含む。特定の実施形態において、3~14員の炭素環は、3~8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、または7~14員の飽和もしくは部分的に不飽和の多環式炭素環を指す。本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、1~6個の炭素原子を含有する脂肪族部分から1個の水素原子の除去によって誘導される、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。別途既定のない限り、アルキル基は、1~12個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、アルキル基は、1~8個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、アルキル基は、1~6個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~5個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~4個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、アルキル基は、1~3個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~2個の炭素原子を含有する。アルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、sec-ペンチル、イソ-ペンチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-デシル、n-ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。本明細書で使用される場合、アルケニルという用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族部分から単一の水素原子の除去によって誘導される一価の基を意味する。別途既定のない限り、アルケニル基は、2~12個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、アルケニル基は、2~8個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、アルケニル基は、2~6個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~5個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~4個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~3個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を含有する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル等を含む。本明細書で使用される場合、アルキニルという用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族部分から単一の水素原子の除去によって誘導される一価の基を指す。別途既定のない限り、アルキニル基は、2~12個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を含有し、いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基は、限定されないが、エチニル、2-プロピニルプロパルギル、1-プロピニル等を含む。ヘテロ原子という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、あるいはケイ素窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の第四級形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルの場合、NHピロリジニルの場合、もしくはNRN置換ピロリジニルの場合のうちの1つ以上を意味する。本明細書で使用される場合、不飽和という用語は、ある部分が1つ以上の不飽和単位を有することを意味する。単独で、またはより大きな部分の一部として使用されるアシルという用語は、カルボン酸からヒドロキシ基を除去することによって形成される基を指す。ハロゲンという用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。単独で、またはアリールオキシアルキルのようにより大きな部分の一部として使用されるアリールという用語は、全部で5~14個の環員を有する単環式または二環式の環系を指し、系内の少なくとも1つの環は芳香族であり、系内の各環は3~7個の環員を含有する。アリールという用語は、アリール環という用語と交換可能に使用されてもよい。本開示の特定の実施形態において、アリールは、限定されないが、1つ以上の置換基を担持してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルを含む芳香族環系を指す。本明細書で使用される場合、同様にアリールという用語の範囲内に含まれるのは、芳香族環が1つ以上の非芳香族環に縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジルnaphthimidyl、フェナントリジニル、または、またはテトラヒドロナフチル等である。特定の実施形態において、6~14員のアリールという用語は、フェニルまたは8~14員の多環式アリール環を指す。単独で、または、例えばヘテロアラルキルまたはヘテロアラルコキシ等のより大きな部分の一部として使用されるヘテロアリールおよびヘテロア-heteroar-という用語は、5~10個の環原子、好ましくは5、6または9個の環原子を有し、環状配列内で共有される6、10、または14πの電子を有し、炭素原子に加えて1~5個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロ原子という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級形態を含む。ヘテロアリール基は、制限なしに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを含む。ヘテロアリールおよびヘテロア-heteroar-という用語はまた、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香族環が1つ以上のアリール環、環状脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基を含む。非制限的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-34H-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール環、ヘテロアリール基、またはヘテロ芳香族という用語と交換可能に使用されてもよく、これらの用語のいずれも任意に置換された環を含む。ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルキルという用語は、ヘテロアリール部分で置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して任意に置換されている。特定の実施形態において、5~14員のへテロアリールという用語は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員のへテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~14員の多環式へテロアリール環を指す。本明細書で使用される場合、複素環、ヘテロシクリル、複素環ラジカル、および複素環式環という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、1つ以上の、好ましくは1~4個の上で定義されたようなヘテロ原子を有する、安定した5~7員の単環式、または7~10員の二環式複素環の部分を指す。複素環の環原子と関連して使用される場合、窒素という用語は置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される0~3個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、N3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルの場合、NHピロリジニルの場合、またはNRN置換されたピロリジニルの場合であり得る。いくつかの実施形態において、3~14員の複素環という用語は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~14員の飽和もしくは部分的に不飽和の多環式複素環式環を指す。複素環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも任意に置換され得る。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環ラジカルの例として、制限なしに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。複素環、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル環、複素環基、複素環部分、および複素環ラジカルという用語は、本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が1つ以上のアリール環、ヘテロアリール環、または環状脂肪族環に縮合した基、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル等も含み、ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってよい。ヘテロシクリルアルキルという用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリルの部分は、独立して任意に置換されている。本明細書で使用される場合、部分的に不飽和のという用語は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。部分的に不飽和のという用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるようなアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。別途記載のない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての異性体例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何学的または立体構造的形態、例えば、各立体中心のRおよびS立体配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE立体構造異性体も含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何学的または立体構造的混合物は、本開示の範囲内である。別途記載のない限り、本開示の化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、それは、不斉合成、キラルクロマトグラフィーによって、またはキラル補助を用いた誘導によって調製することができ、得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基が切断され、純粋な所望の鏡像異性体が提供される。代替として、分子がアミノ等の塩基性官能基またはカルボキシル等の酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩が形成され、次に、そのように形成されたジアステレオマーが当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割され、続いて純粋な鏡像異性体が回収される。また、別途記載のない限り、本明細書に示される構造は、1つ以上の同位体濃縮原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、本発明の構造を有する化合物重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または13C-もしくは14C-濃縮炭素による炭素の置き換えを含むは、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示に従う治療剤として有用である。本明細書中に記載されるように、本開示の化合物は、任意に置換された部分を含有することができる。一般的に、置換されたという用語は、任意にという用語が前に付いているかどうかにかかわらず、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別途指定のない限り、任意に置換された基は、基の置換可能な各位置に好適な置換基を有することができ、任意の所与の構造における1つより多くの位置が、特定された基から選択される1つより多くの置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、全ての位置で同一であるかまたは異なるかのいずれかであってよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。安定したという用語は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、また特定の実施形態においてはそれらの回収、精製、および本明細書に開示される目的のうちの1つ以上のための使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。任意に置換された基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、-CH20-4R°、-CH20-4OR°、-OCH20-4R°、-O-CH20-4COOR°、-CH20-4CHOR°2、-CH20-4SR°、R°で置換されてもよい-CH20-4Ph、R°で置換されてもよい-CH20-4OCH20-1Ph、R°で置換されてもよい-CH=CHPh、R°で置換されてもよい-CH20-4OCH20-1-ピリジル、-NO2、-CN、-N3、-CH20-4NR°2、-CH20-4NR°COR°、-NR°CSR°、-CH20-4NR°CONR°2、-NR°CSNR°2、-CH20-4NR°COOR°、-NR°NR°COR°、-NR°NR°CONR°2、-NR°NR°COOR°、-CH20-4COR°、-CSR°、-CH20-4COOR°、-CH20-4COSR°、-CH20-4COOSiR°3、-CH20-4OCOR°、-OCOCH20-4SR-、-SCSSR°、-CH20-4SCOR°、-CH204CONR°2、-CSNR°2、-CSSR°、-SCSSR°、-CH20-4OCONR°2、-CONOR°R°、-COCOR°、-COCH2COR°、-CNOR°R°、-CH20-4SSR°、-CH20-4SO2R°、-CH20-4SO2OR°、-CH20-4OSO2R°、-SO2NR°2、-CH20-4SOR°、-NR°SO2NR°2、-NR°SO2R°、-NOR°R°、-CNHNR°2、-PO2R°、-POR°2、-OPOR°2、-OPOOR°2、-SiR°3、-C1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンO-NR°2、または-C1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンCOO-NR°2であり、式中、各R°は、以下に定義されるように置換されてもよく、独立して、水素、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-OCH20-1Ph、-CH2-5~6員のへテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、独立して出現する2つのR°が、それらの介在原子複数可と一緒になって、以下に定義されるように置換されてもよい、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する、3~12員の飽和環、部分不飽和環、またはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成する。R°上の好適な一価の置換基または独立して出現する2つのR°が、それらの介在原子と一緒になることによって形成される環は、独立して、ハロゲン、-CH20-2R●、-ハロR●、-CH20-2OH、-CH20-2OR●、-CH20-2CHOR●2、-OハロR●、-CN、-N3、-CH20-2COR●、-CH20-2COOH、-CH20-2COOR●、-CH20-2SR●、-CH20-2SH、-CH20-2NH2、-CH20-2NHR●、-CH20-2NR●2、-NO2、-SiR●3、-OSiR●3、-COSR●、-C1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンCOOR●、または-SSR●であり、式中、R●は、非置換であるか、またはハロが前に付いている場合は1つ以上のハロゲンでのみ置換され、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-OCH20-1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5-6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から独立して選択される。R°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、=Oおよび=Sを含む。任意に置換された基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、=O、=S、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCOOR、=NNHSO2R、=NR、=NOR、-OCR22-3O-、または-SCR22-3S-を含み、式中、独立して出現する各Rは、水素、以下に定義されるように置換されてもよいC1-6脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換の5-6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。任意に置換された基の近接する置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基は、-OCR22-3O-を含み、式中、独立して出現する各Rは、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいC1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換の5-6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Rの脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、-R●、-ハロR●、-OH、-OR●、-OハロR●、-CN、-COOH、-COOR●、-NH2、-NHR●、-NR●2、または-NO2を含み、式中、各R●は、非置換であるか、またはハロが前に付いている場合は1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-OCH20-1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5-6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。任意に置換された基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、-R†、-NR†2、-COR†、-COOR†、-COCOR†、-COCH2COR†、-SO2R†、-SO2NR†2、-CSNR†2、-CNHNR†2、または-NR†SO2R†を含み、式中、各R†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換されてもよいC1-6脂肪族、非置換の-OPh、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換の5-6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、独立して出現する2つのR†が、それらの介在原子複数可と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する、非置換の3~12員の飽和環、部分不飽和環、またはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成する。R†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、-R●、-ハロR●、-OH、-OR●、-OハロR●、-CN、-COOH、-COOR●、-NH2、-NHR●、-NR●2、または-NO2であり、式中、各R●は、非置換であるか、またはハロが前に付いている場合は1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-OCH20-1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5-6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。非晶質という用語は、原子の位置に長距離秩序が存在しない固体の物理的形態を説明するために使用される。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形a、an、およびtheは、文脈上、別途、明らかにそうではないという指示のない限り、複数形の指示対照を含む。よって、例えば、化合物への言及は、複数のそのような化合物を含む。投与する、投与すること、または投与という用語は、本明細書で使用される場合、化合物または組成物のいずれかを患者に直接投与することを指す。薬学的に許容されるという句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題もしくは合併症を示さない、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および/または剤形を指して本明細書において用いられる。本明細書で使用される場合、プロドラッグという用語は、インビボで親薬物に変換される物質を意味する。特定の実施形態において、プロドラッグは、親薬物よりも投与しやすい。特定の実施形態において、プロドラッグは、親薬物と比較して改善された経口投与によるバイオアベイラビリティを有する。また、プロドラッグは、薬学的組成物中で、親薬物よりも改善された安定性を示し得る。特定の実施形態において、プロドラッグは、意図しない標的組織への不必要な暴露を回避することによって、親薬物と比較して低い毒性を有する。本明細書において使用される非経口投与および非経口的に投与されるという句は、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、制限なしに、静脈内、筋内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内、および胸骨内注射ならびに注入を含む。本明細書で使用される全身投与、全身に投与される、末梢投与、および末梢に投与されるという句は、患者の系に進入し、それによって代謝および他の同様のプロセスに供されるような、中枢神経系内への直接投与以外の化合物、薬物、または他の材料の投与、例えば、皮下投与を意味する。対症的という用語は、疾患の症状および/または治療計画の副作用の緩和に重きを置くが、治癒的ではない治療を指す。本明細書で使用される場合、血液脳関門とは、脳毛細血管内皮原形質膜内において緊密な結合によって形成される末梢循環と脳および脊髄との間の関門を指し、たとえ分子量60Daの尿素と同じくらい小さい分子であっても、脳内への分子の輸送を制限する極めて厳重な関門を形成する。脳内の血液脳関門、脊髄内の血液脊髄関門、および網膜内の血液網膜関門は、中枢神経系CNS内の近接した毛細血管関門であり、本明細書において、集合的に血液脳関門またはBBBと称される。本明細書で使用される場合、治療的有効量という用語は、治療計画の一部として投与されたときに所望の生物学的応答を誘発する物質例えば、治療剤、組成物、および/または製剤の量を意味する。いくつかの実施形態において、物質の治療的有効量は、疾患、障害、および/もしくは状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に投与されたときに、その疾患、障害、および/または状態を治療するのに十分な量である。当業者には理解されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞および組織等の要因に応じて異なり得る。例えば、疾患、障害、および/または状態を治療するための製剤における化合物の有効量は、疾患、障害、および/または状態の1つ以上の症状または特徴を緩和する、寛解させる、軽減する、阻害する、防止する、発症を遅延させる、重症度を低下させる、および/または発生率を減少させる量である。いくつかの実施形態において、治療的有効量は単回用量で投与され、いくつかの実施形態において、治療的有効量を送達するためには複数の単位用量が必要である。本明細書で使用される場合、治療する、治療、または治療することという用語は、疾患、障害、および/または状態の1つ以上の症状または特徴を、部分的にまたは完全に、緩和する、寛解させる、軽減する、阻害する、防止する、発症を遅延させる、重症度を低下させる、および/または発生率を減少させるために使用される任意の方法を指す。治療薬は、疾患、障害、および/または状態の徴候を示さない対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、疾患、障害、および/または状態に関連する病態を発症するリスクを減少させる目的で、治療薬が、疾患、障害、および/または状態の初期徴候のみを示す対象に投与されてもよい。本明細書で使用される単位用量という表現は、治療を受ける対象にとって適切な製剤の物理的な個別単位を指す。しかしながら、本発明の製剤の全体的な1日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医の判断によって決定されることを理解されたい。いずれか特定の対象または生物のための特定の有効用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度;用いられる特定の活性化合物の活性;用いられる特定の組成物;対象の年齢、体重、総体的健康、性別、および食生活;投与の時間、および用いられる特定の活性化合物の排泄率;治療期間;用いられる特定の化合物複数可と併用してまたは同時に使用される薬物および/または追加の治療薬;ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存し得る。具体的な単位用量は、治療的有効量の治療剤を含有してもまたはしなくてもよい。疾患、障害、および/もしくは状態に罹患している個体は、該疾患、障害、および/もしくは状態であると診断されており、かつ/またはそれらの1つ以上の症状を示している。疾患、障害、および/または状態に罹患しやすい個体は、該疾患、障害、および/もしくは状態であると診断されていない。いくつかの実施形態において、疾患、障害、および/または状態に罹患しやすい個体は、該疾患、障害、および/または状態の症状を示し得る。いくつかの実施形態において、疾患、障害、および/または状態に罹患しやすい個体は、疾患、障害、および/または状態の症状を示さない可能性がある。いくつかの実施形態において、疾患、障害、および/または状態に罹患しやすい個体は、疾患、障害、および/または状態を発症する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、および/または状態に罹患しやすい個体は、疾患、障害、および/または状態を発症しない。特定の実施形態の詳細な説明本発明は、特に、増殖性ならびに他の疾患、障害、および状態の治療に有用な新規化学療法薬を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、nは0~4であり、各R1は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-NR3、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SOR、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、-NRC=NRNR2、-C=NRNR2、-C=NOR、-NRCONR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-OCONR2であるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいは隣接する炭素原子上の2つのR1基は、それらの介在原子と一緒になって、3~14員の炭素環、3~14員の複素環、6~14員のアリール環、または5~14員のへテロアリール環から選択される任意に置換された環を形成し、各R2およびR3は、独立して、水素、-S=O2ORa、-P=OORaORb、-C=ORcであり、式中、各RaおよびRbは、独立して、水素、ナトリウム、カリウム、アミンカチオンであるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはRaおよびRbは、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された3~14員の複素環を形成し、Rcは、水素、-NR2、-OR、-SRであるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であり、R4は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-OR、-SR、-NR3、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SOR、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、-NRC=NRNR2、-C=NRNR2、-C=NOR、-NRCONR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-OCONR2であるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはR4およびR5は、それらの介在原子と一緒になって、3~14員の炭素環または3~14員の複素環から選択される任意に置換された環を形成し、R5は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-NR3、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SOR、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、-NRC=NRNR2、-C=NRNR2、-C=NOR、-NRCONR2、-NRSO2NR2、-NRSO2R、-OCONR2であるか、またはC1-12脂肪族、3~14員のカルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR4およびR5は、それらの介在原子と一緒になって、3~14員の炭素環または3~14員の複素環から選択される任意に置換された環を形成し、各Rは、独立して、水素であるか、またはC1-12脂肪族、3~14員の炭素環、3~14員の複素環、6~14員のアリール、もしくは5~14員のへテロアリールから選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態において、R5はメチルではない。いくつかの実施形態において、R5はエチルではない。いくつかの実施形態において、R2およびR3が各々アセチルである場合、R1はアセトキシではない。いくつかの実施形態において、R2およびR3が各々アセチルであり、R4がエトキシカルボニルである場合、R5は2-オキソ-プロピルではない。R2、R3、およびR5が各々アセチルである場合、R1またはR4のいずれかは水素ではない。いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、nは3である。いくつかの実施形態において、nは4である。特定の実施形態において、R1はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R1は-CNである。いくつかの実施形態において、R1は-CF3である。いくつかの実施形態において、R1は-OHである。いくつかの実施形態において、R2は水素である。いくつかの実施形態において、R2は-C=ORcであり、式中、Rcは任意に置換されたC1-12脂肪族である。いくつかの実施形態において、R2は-P=OORaORbであり、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素、ナトリウム、カリウム、または任意に置換されたC1-12脂肪族である。いくつかの実施形態において、R2は-S=O2ORaであり、式中、Raは、水素、ナトリウム、またはカリウムである。いくつかの実施形態において、R3は水素である。いくつかの実施形態において、R3は-C=ORcであり、式中、Rcは任意に置換されたC1-12脂肪族である。いくつかの実施形態において、R3は-P=OORaORbであり、式中、RaおよびRbは、各々独立して、水素、ナトリウム、カリウム、または任意に置換されたC1-12脂肪族である。いくつかの実施形態において、R3は-S=O2ORaであり、式中、Raは、水素、ナトリウム、またはカリウムである。いくつかの実施形態において、R4は水素である。いくつかの実施形態において、R4は水素以外である。いくつかの実施形態において、R4は任意に置換された6~14員のアリールである。いくつかの実施形態において、R4は任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R4は-NR2であり、式中、Rは、独立して、C1-12脂肪族または6~14員のアリールから選択される任意に置換された基である。特定の実施形態において、R5は-NO2である。いくつかの実施形態において、R5は-CORであり、式中、Rは、C1-12脂肪族または6~14員のアリールから選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態において、R5は-CONR2であり、式中、各Rは、独立して、C1-12脂肪族または6~14員のアリールから選択される任意に置換された基である。特定の実施形態において、R4およびR5は、それらの介在原子と一緒になって、3~14員の炭素環または3~14員の複素環から選択される任意に置換された環を形成する。いくつかの実施形態において、R1は、ハロゲン、シアノ、またはCF3であり、nは、0、1、または2であり、R2およびR3は、各々独立して、水素、イソブチリル、ピバロイル、アセチル、N-tert-ブトキシカルボニルグリシニル、またはN,N-ジメチルグリシニルであり、R4は、水素または-NR2であり、R5は-CORであり、式中、Rは、C1-12脂肪族または6~14員のアリールから選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態において、R1は、ハロゲンまたはCF3であり、nは、0、1、または2であり、R2およびR3は、各々独立して、アセチルまたはN-tert-ブトキシカルボニルグリシニルであり、R4は水素であり、R5は-CORであり、式中、Rは、任意に置換されたC1-12脂肪族である。式Iの例示的な化合物を下の表1に記載する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4,9-ビスイソブトキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4,9-ビスピバロキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4,9-ビスジクロロアセトキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4-アセトキシ-9-ヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4-ヒドロキシ-9-アセトキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4,9-ビス{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]アセトキシ}-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4-アセトキシ-9-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]アセトキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]アセトキシ-9-アセトキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4-ヒドロキシ-9-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]アセトキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]アセトキシ-9-ヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4-リン酸エステル-9-アセトキシ-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4,9-ビスリン酸エステル-ナフト[2,3-b]フランである。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、4-スルフェート-9-アセトキシ-ナフト[2,3-b]フランである。合成ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの合成に関する数多くの報告が存在するJ.ofNaturalProducts,1982,45:600-604、Heterocycles,1999,51:497-500、米国特許第2006/0142271号、国際公開第2009036059号、Bioscience,Biotechnology,andBiochemistry,2006,70:1009-1012、J.Chem.Soc.,1971,C:153、Tetrahedron,1974,30:3193、An.Acad.Bras.Cienc.,1990,62:329、J.HererocyclicChem.,1994,31:1303-1304、CanadianJournalofChemistry,1974,52:88-94、Synthesis,1979,3:188-189、ChemistryLetters,1988,8:1415-1418、BritishJournalofHaematology,2005,131:520-529。2位の置換基が、例えば、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである場合、ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの合成は、報告されるように行うことができHeterocycles,1999,51:497-500、それをスキーム1に示す。スキーム1:式中、DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンであり、THFはテトラヒドロフランであり、R1、R4、Rc、およびnは、本明細書に定義および記載される通りである。スキーム1に示す方法は、大規模調製を容易にし、望ましくない副産物であるナフト[2,3-b]ジヒドロフラン-4,9-ジオンを回避するように改良された。改良された方法をスキーム2として記載する。スキーム2:式中、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、TEAはトリエチルアミンであり、DBUおよびTHFはスキームIに記載され、R1、R4、Rc、およびnは、本明細書に定義および記載される通りである。スキーム2において、大規模調製では、安全性を考慮して、高沸点の溶媒を開放空気中で使用することが好ましい。いくつかの実施形態において、高沸点の溶媒は100°Cを超える沸点を有する。特定の実施形態において、溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態において、溶媒はトルエンではない。スキーム2に示すように、ナフトジヒドロフランジオン例えば、2-アルキルカルボニル-ナフト[2,3-b]ジヒドロフラン-4,9-ジオンも同様に調製され、満足の行く収率で精製され、開放空気中で好適な塩基を使用して、定量的収率でナフトフランジオン例えば、2-アルキルカルボニル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンに変換された。いくつかの実施形態において、好適な塩基は第3級アミンである。いくつかの実施形態において、好適な塩基はDBUである。いくつかの実施形態において、好適な塩基はTEAである。これによって、スキーム1に示した最終反応ステップの機構が説明され、DBUまたはTEA等の追加の塩基を加えることにより、ワンポット合成において望ましくないジヒドロフラン副産物を排除するのに役立つ。例示的なナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン化合物を下の表2に記載する。表2に列挙した化合物の合成は、例証の項目に記載する。表2に列挙した全ての化合物の中で、化合物XIIIおよびXIVのみがスキーム2に記載されるように合成される。R2もしくはR3のいずれかまたはそれらの両方が-C=ORcである場合、式Iの化合物の合成は、ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン、または4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランの誘導体を出発材料のうちの1つとして使用して、スキーム3に記載されるように行われる。スキーム3:式中、TEAはトリエチルアミンであり、HBTUはN,N,N’,N’-テトラメチル-O-1H-ベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩であり、DMFはスキーム2に定義される通りである。R2もしくはR3のいずれかまたはそれらの両方が-P=OORaORbである場合、式Iの化合物の合成は、ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン、または4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランの誘導体を出発材料のうちの1つとして使用して、スキーム4に記載されるように行われる。スキーム4:式中、MSNTは1-2-メシチレンスルホニル-3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾールであり、塩化アシルは塩化ピバロイルである。R2もしくはR3のいずれかまたはそれらの両方が-S=O2ORaである場合、式Iの化合物の合成は、ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン、または4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランの誘導体を出発材料のうちの1つとして使用して、スキーム5に記載されるように行われる。スキーム5式中、DCCIはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、TEAおよびDMFはスキーム3に定義される通りである。インビボで治療的に活性な化学種ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンは、ヒドロ亜硫酸ナトリウムによって容易に還元されるKoyanagiJ,etal.J.HeterocyclicChem.1997,34:407-412、および我々の非公開データ。化合物XI、XIII、XV、またはXVIのDMSO溶液を、過剰なヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液と混合した。HPLCを用いた各混合物の分析により、還元された4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フラン生成物の安定性が異なることが示された。図1に示すHPLCクロマトグラフィーにおいて、化合物XIの混合物のピークを除いて、4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランのピークとナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンのピークとの間に起伏のある領域がある。起伏のある領域は、HPLC分離プロセスの間に、酸素によって4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランが対応するナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンに酸化したことを示す。インビボまたはインビトロのいずれかにおいて、式Iの化合物は、エステラーゼまたは他のタンパク質またはいくつかの求核低分子によって4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランに分解することができる。しかしながら、ヒドロ亜硫酸ナトリウム還元反応において示されるように図1、4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランは、酸素によって対応するナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンに酸化することができる。下のスキーム6は、ヒト血漿等のインビトロの生体液中での式Iの化合物の化学変換を示した。スキーム6:式Iの化合物を37°Cで2時間ヒト血漿中でインキュベートし、次いで、混合物をアセトニトリルで処理してタンパク質を除去し、得られた上清をHPLCにより分析した図2。2-アセチル-4,9-ビスアセトキシ-ナフト[2,3-b]フランのインキュベーションでは、唯一の検出可能な生成物は化合物XIIIであり、化合物IおよびIVの場合、検出可能な生成物は、化合物XIIIおよび部分的に分解された生成物であった。しかしながら、化合物IIは、立体障害ここではデータを示さないのために、同じ条件下ではほとんど分解されない。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、式Iの化合物の直接加水分解生成物4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランとその部分酸化生成物セミハイドロキノンスキーム6に示されるは、タンパク質を含まない環境では不安定性のために検出されないものの、インビボで共存し、重要な生物学的役割を果たすと考えられる。第1に、キノン化合物は、酸化還元可能であり、いくつかの化学種としてインビボで存在することができる。コエンザイムQ10は、インビボで完全に同定された化学種プロファイルを有する数少ないキノン化合物の1つであるBhagavanHN,etal.Mitochondrion,2007,7S:S78-S88。ヒトにおいて循環するコエンザイムQ10は、ほぼ完全にハイドロキノンまたはキノールの形態であるCraftNE,etal.FASEBJ.2005,19,A449、BhagavanHN,etal.Int.J.Pharmaceut.2007,333:112-117、MohrD,etal.RedoxRep.1999,4:79-87。マイトマイシンC、E09、およびAZQ等のいくつかの他のキノン化合物は、NQ01またはDT-ジアホラーゼによって触媒される反応により、それらの対応するハイドロキノンにインビボで変換され、それらのアルキル化官能基が活性化され、よって癌細胞に対して作用するDansonS,etal.CancerTreatmentReview,2004,30:437-449。自然発生型のナフトキノンであるβラパコンは、癌細胞においてNQ01の補助を得ることで癌細胞に対して作用するPinkJJ,etal.TheJournalofBiologicalChemistry,2000,275:5416-5424、BeyEA,etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA,2007,104:11832-11837。癌細胞において、βラパコンは、細胞内NQO1によって触媒される無益な酸化還元サイクルに供され、その間に有害な活性酸素種ROSが産生され、癌細胞を死滅させる。理論に拘束されることを望むものではないが、還元型の抗癌剤であるマイトマイシンC、E09、AZQ、およびβラパコンは、治療的に活性な化学種であると考えられる。上述の他のキノン化合物のように、ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンも、インビボで化学的に活性であり、NQ01、チトクロムb5、およびP450還元酵素非公開の観察等の還元酵素の優れた基質である。しかしながら、それらの化学変換と生物学的活性との間の一般的な関係、またはインビボでの化学変換のみについてさえも論じる報告が存在しない。第2に、ヒト全血、または癌細胞可溶化物、または肝ミクロソーム、またはマウス経口摂取系等の生体液中での化合物I、III、IV、VI、またはXIIIのインキュベーション後に見られた主な代謝物は、化合物XII図3であった。同様に、生体液中での化合物V、VII、またはXIVのインキュベーション後に見られた主な代謝物は、2-1-ヒドロキシ-n-プロピル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンデータは図示せずであった。ヒト全血の化合物XIIIのインキュベーション混合物中での化合物XIIの形成にβラパコンが及ぼす影響によって実証されるように、2位の置換基であるカルボニル基の還元は、キノンの酸化還元反応の一部である図3のパートD。スキーム7に示されるような可能性のある反応機構が提案され、2電子還元は、NQ01によって触媒される還元であり得るか、または2つの連続したチトクロムb5還元酵素もしくはp450還元酵素によって触媒される反応であり得る。これらの酵素の基質として、βラパコンは、2電子反応または1電子反応に対して競合し得、よって代謝産物の形成が減少する。スキーム7:第3に、NQ01は、ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの生物学的活性において重要な役割を果たす図4。NQ01は、キノンの不可避な2電子還元を触媒する、重要な解毒酵素であるRileyRJ,etal.Biochem.Pharmacol.1992,43:1657-1669、RossD,etal.CancerMetastasisRev.1993,12:83-101。NQ01酵素活性は、ジクマロールによって特異的に阻害することができるTraverRD,etal.BritishJournalofCancer,1997,75:69-75。図4に示すように、処理した癌細胞例えば、DLD1が著しいNQ01酵素活性を有する場合、ジクマロールは、2-アセチル-4,9-ジアセトキシ-ナフト[2,3-b]フランおよび化合物XIIIの抗癌活性を減衰させる。反対に、処理した癌細胞例えば、Panc-1が著しいNQ01酵素活性を有しない場合、ジクマロールはほとんど効果を示さなかった。式Iの化合物および他のナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンデータは図示せずの抗癌活性にも同様のジクマロールの効果が観察された。第4に、式Iの化合物、それらの類似体、およびナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンは、図5に示すように癌細胞において著しいROSを産生する。活性酸素種ROSは、不完全に還元された酸素の化学種の一般名称である。ROSは、スーパーオキシドアニオンラジカル、過酸化水素、およびヒドロキシルラジカルを含む。ROSは、特に癌に対する幅広い治療用途を有し得るTrachoothamD,etal.AntioxidantsRedoxSignaling,2008,10:1343-1374、FruehaufJP,etal.ClinCancerRes2007,13:789-794、PelicanoH,etal.DrugResistUpdate2004,7:97-110、HuangP,etal.Nature2000,407:390-395、TrachoothamD,etal.NatureReview2009,8:579-591。生理学的条件下において、細胞は、ROSの産生と排除との間の適切な平衡を制御することによってレドックスホメオスタシスを維持する。しかしながら、ROSの増加があるレベルに達すると、細胞の抗酸化剤の能力を圧倒し、細胞死プロセスを引き起こす可能性がある。したがって、ROSの基礎産生量がより高い癌細胞は、抗酸化剤システムにより依存し、さらなる酸化ストレス誘発剤の影響をより受けやすい。外来性ROS産生剤の使用によるROSストレスのさらなる増加は、癌細胞における閾値レベルを超えて優先的にROSを増加させ、細胞死を引き起こし得る。ジクロロフルオレセインジアセタートDCFH-DAで前処理した癌細胞において、微量なマイクロモルの式Iの化合物またはナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンを用いて30分未満の間さらに処理すると、100μΜの過酸化水素の処理と同様の効果を有する図5。第5に、n-アセチル-L-システインNACは、図6に示すようにナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの抗癌活性をブロックする。NACは、効果的なROSスカベンジャーの1つであり、ROSによって誘導された細胞毒性を低下させるかまたはブロックする。培養培地中のNACと化合物XIIIとの間の反応の可能性は、HPLC分析によって排除された。最後に、化合物XIIIは、図7に示すように、NQ01活性が高い癌細胞株には急速な細胞毒性を示すが、NQ01活性の見られない癌細胞株には細胞毒性を示さない。急速な細胞毒性とは、時間単位で数えられる短い時間で薬物によって引き起こされる癌細胞株への損傷を意味し、その損傷は、後に細胞死を引き起こすのに十分である。ROSによって誘導される細胞毒性は、典型的な急速な細胞毒性である。図4のパートAに示されるように、DLD1およびA549細胞株は著しいNQ01活性を有し、化合物XIIIを用いたフルタイムの処理または4時間の処理は、細胞増殖の抑制において有意な差をもたらさなかった。対照的に、図4のパートAに示されるように、H1299およびPanc1細胞株は、NQ01活性を有さず、化合物XIIIを用いたフルタイムの処理によって、4時間の処理よりも遥かに高い細胞増殖の抑制がもたらされた。4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランは、好気条件下のタンパク質を含まない環境において不安定であるが、生体液中に存在し、以下のことからも明らかなように、式Iの化合物およびナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの生物学的活性における重要な役割を果たす:1インビボでの酸化還元反応は、キノンおよびハイドロキノン化合物における一般的な化学特性であり、ハイドロキノンは重要な生物学的役割を果たす、2化合物I、III~VII、XIII、およびXIVにおいて、2位の置換基であるカルボニル基のヒドロキシアルキルへの還元は、キノンの酸化還元反応と関連しており、2位の置換基であるヒドロキシアルキル基を有する代謝物の前駆体は、4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランである可能性が高い、3NQ01は、化学物質における4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランの形成を触媒し、式Iの化合物、それらの類似体、およびナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの生物学的活性に関する重要な役割を果たす、4式Iの化合物、それらの類似体、およびナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンは、癌細胞において著しいROSを産生する、および5NACの効果および急速な細胞毒性は、式Iの化合物、それらの類似体、およびナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの生物学的活性に関するROSの役割を裏付けるものである。スキーム8は、NQ01、ROSの産生、およびROSの生物学的役割を合理的に一緒に関連付ける。ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンまたは式Iの化合物は、治療的に活性なハイドロキノンキノール、4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランに還元または加水分解される。治療的に活性なキノールは、酸素をスーパーオキシドアニオンに還元し、キノール自体は、酸化され、別の酸素分子をスーパーオキシドアニオンに還元するセミハイドロキノンセミキノンになり、セミキノン自体は、酸化されてナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンキノンに戻る。NQ01によって触媒される無益な酸化還元サイクルによって産生されるROSは、細胞の抗酸化剤の能力を圧倒し、細胞死プロセスを引き起こす可能性がある。したがって、ROSの基礎レベルがより高い癌細胞は、抗酸化剤システムにより依存し、さらなる酸化ストレス誘発剤の影響をより受けやすく、一方、NQ01酵素のレベルがより高い癌細胞は、さらに、NQ01依存性の外来性ROS産生剤によって引き起こされるより高いROSストレスに直面する。理論に拘束されることを望むものではないが、4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランは治療的に活性な化合物であり、式Iの化合物およびナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンは、4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フランのプロドラッグであると考えられる。スキームVIII:式中、キノールはハイドロキノンであり、セミキノンはセミハイドロキノンであり、キノンはナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンである。薬学的組成物本発明は、式Iの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体または希釈剤とを含む薬学的組成物も提供する。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤または担体または希釈剤は、薬学的投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤等を含むことが意図される。薬学的に許容される賦形剤または担体または希釈剤は、限定されないが、水、生理食塩水、デキストロース溶液、トリアセチン、ヒトアルブミンまたはその誘導体、グリセロールモノ-またはジ-脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン等、コレステロール、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、PEG-グリセロールモノ-またはジ-脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、3-ジアルキルC1-8アミノ-プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ポロキサミン,ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、アニオン性バイオポリマーカゼインまたはその誘導体等、アニオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、それらの酸デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸の塩、増量剤、およびそれらの混合物を含む。増量剤は、デンプンまたはその誘導体、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶質セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、他の好適なセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、コロイド状シリコンジオキシド、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポビドン、ベンジルギ酸フェニル、クロロブタノール、フタル酸ジエチル、ステアリン酸カルシウム、グリセリルパルミトステアレート、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛、アカシア、アクリルとメタクリル酸のコポリマー、グアーガム等のガム、乳清等の牛乳誘導体、薬学的光沢剤、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。式Iの化合物の製剤は、経口、経鼻、局所口腔および舌下を含む、直腸、膣内、および/または非経口投与に好適なものを含む。製剤は、都合よく単位剤形で提示することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に治療効果をもたらす化合物の量である。一般的に、この量は、100のうち、例えば、活性成分の約1~約99、約5~約70、約10~約30と異なる。いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、経口、経鼻、局所口腔および舌下を含む、直腸、膣内、および/または非経口投与に好適な乳化懸濁液emulsionsuspensionとして調合される。乳化懸濁液は、式Iの化合物が溶解した水非混和性有機溶媒、水溶液、および表面活性剤を含有する。いくつかの実施形態において、乳化懸濁液中の水非混和性有機溶媒はトリアセチンである。いくつかの実施形態において、乳化懸濁液中の表面活性剤はレシチンである。いくつかの実施形態において、乳化懸濁液中の水溶液は生理食塩水である。経口投与に好適な式Iの化合物の製剤は、各々が、所定の量の式Iの化合物を活性成分として含む、カプセル剤、丸剤、錠剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤の形態であってもよいか、あるいは、水性または非水性または水性有機溶媒のエマルション液中の溶液もしくは懸濁液であってもよい。経口投与のための式Iの化合物の固形剤形において、結晶、微粒子結晶、ナノ粒子、または非晶質形態といった物理的形態にある式Iの化合物は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体または希釈剤、例えば、グリセロールモノ-またはジ-脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン等、コレステロール、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、PEG-グリセロールモノ-またはジ-脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、3-ジアルキルC1-8アミノ-プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ポロキサミン、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、アニオン性バイオポリマーカゼインまたはその誘導体等、アニオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、それらの酸デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸の塩、増量剤、およびそれらの混合物等と混合される。増量剤は、デンプンまたはその誘導体、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶質セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、他の好適なセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、コロイド状シリコンジオキシド、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポビドン、ベンジルギ酸フェニル、クロロブタノール、フタル酸ジエチル、ステアリン酸カルシウム、グリセリルパルミトステアレート、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛、アカシア、アクリルとメタクリル酸のコポリマー、グアーガム等のガム、乳清等の牛乳誘導体、薬学的光沢剤、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。経口、経鼻、局所、直腸、膣内、および非経口投与のための式Iの化合物の液体または半液体剤形において、式Iの化合物は、各々が、所定の量の式Iの化合物を活性成分として含む、水性または非水性または水性有機溶媒のエマルション液または半液体中の溶液もしくはナノ粒子懸濁液として、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体または希釈剤と混合される。特定の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤は、限定されないが、水、生理食塩水、デキストロース溶液、トリアセチン、ヒトアルブミンまたはその誘導体、グリセロールモノ-またはジ-脂肪酸エステル、レシチン、リン脂質ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン等、コレステロール、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、PEG-グリセロールモノ-またはジ-脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、3-ジアルキルC1-8アミノ-プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ポロキサミン、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、アニオン性バイオポリマーカゼインまたはその誘導体等、アニオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、これらの酸デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸の塩、増量剤、およびそれらの混合物を含む。増量剤は、デンプンまたはその誘導体、マンニトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、グルコース、スクロースを含む。ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン例えば、2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンおよび2-1-ヒドロキシエチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンならびにそれらの類似体または誘導体は、高度に結晶性の固体を形成する傾向にある。そのような化合物の結晶化は合成プロセスに有用である一方で、経口バイオアベイラビリティの障害となり得る。解決策として、我々は、ナフト[2.3-b]フラン-4,9-ジオンならびにそれらの類似体および誘導体の非晶質固体を調製する方法を発見した。これらの方法は、実施例および図において本明細書に記載される。用途理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、インビボで治療的に活性な化学種の項目において論じられるように、インビボで治療的に活性なジヒドロキシナフトフラン化学種になるプロドラッグであると考えられる。特定の実施形態において、式Iの化合物は、インビトロで治療的に活性な対応する化学種よりも安定している。特定の実施形態において、式Iの化合物は、対応するキノンプロドラッグよりも経口バイオアベイラビリティが高い図9を参照。特定の実施形態において、式Iの化合物は、対応するキノンプロドラッグよりも低い毒性を示す図10を参照。本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は薬物中に使用するために提供される。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、疾患、障害、もしくは状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、式Iの化合物は、増殖性疾患の治療において有用である。しかしながら、上述の本発明の化合物は、研究目的または臨床目的例えば、式Iの化合物に対する患者の疾患の感受性を判定する、作用機序を調べる、細胞経路またはプロセスをを解明するのためにインビトロでも使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、増殖性疾患、障害、もしくは状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、増殖性疾患は良性新生物である。特定の実施形態において、増殖性疾患は癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は炎症性疾患である。特定の実施形態において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。特定の実施形態において、増殖性疾患は糖尿病性網膜症である。式Iの化合物は、新生物の治療において使用することができる。特定の実施形態において、新生物は良性新生物である。他の実施形態において、新生物は悪性新生物である。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、癌に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、癌は血液系腫瘍である。特定の実施形態において、癌は固形腫瘍である。式Iの化合物を使用して治療することができる癌の例として、ほんの数例ではあるが、結腸癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌stomachcancer、食道癌、皮膚癌、脳癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、神経内分泌癌、乳癌、胃癌gastriccancer、眼癌、上咽頭癌、胆嚢癌、喉頭癌、口腔癌、陰茎癌、腺管腫瘍、直腸癌、小腸癌、頭頸部癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、メラノーマ、尿道癌、膣癌が挙げられる。特定の実施形態において、式Iの化合物は、脳、髄膜、および中枢神経系の疾患、障害、および状態の治療に有用である。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、式Iの化合物またはそれらの分解生成物治療的に活性な化学種は、血液脳関門BBBを通過することができ、したがって、BBBを通過するように全身投与される治療薬を必要とする疾患、障害、および状態を治療するために有用であり得ると考えられる。血液系腫瘍は、血液、骨髄、および/またはリンパ節に影響を及ぼす癌の種類である。式Iの化合物を使用して治療することができる血液系腫瘍の例として、限定されないが、急性リンパ性白血病ALL、急性骨髄性白血病AML、慢性骨髄性白血病CML、慢性リンパ性白血病CLL、ヘアリーセル白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫CTCL、末梢性T細胞リンパ腫PTCL、マントル細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性T細胞白血病T-ALL、急性前骨髄球性白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。式Iの化合物は、難治性または再発性の悪性腫瘍を治療するためにも使用することができる。特定の実施形態において、癌は難治性および/または再発性の血液系腫瘍である。例えば、癌は、特定の化学療法剤に抵抗性であり得る。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の式Iの化合物を用いて、癌幹細胞の生存および/または自己再生を阻害するまたは低下させる方法を提供する。式Iの化合物はまた、インビトロまたはインビボで治療するおよび/または細胞を死滅させるために使用することもできる。特定の実施形態において、細胞を死滅させるために、細胞毒性濃度の式Iの化合物を細胞と接触させる。いくつかの実施形態において、致死量以下の濃度の式Iの化合物が細胞を治療するために使用される。特定の実施形態において、式Iの化合物の濃度は、0.1nM~100μΜの範囲である。特定の実施形態において、式Iの化合物の濃度は、0.01μΜ~100μΜの範囲である。特定の実施形態において、式Iの化合物の濃度は、0.1μΜ~50μΜの範囲である。特定の実施形態において、式Iの化合物の濃度は、1μΜ~10μΜの範囲である。特定の実施形態において、式Iの化合物の濃度は、1μΜ~10μΜ、より具体的には1μΜ~5μΜの範囲である。いずれの種類の細胞も、式Iの化合物を用いて検査するまたは死滅させることができる。そのような細胞は、いずれの動物、植物、細菌、または真菌源に由来してもよく、いずれの分化または発達の段階にあってもよい。特定の実施形態において、細胞は動物細胞である。特定の実施形態において、細胞は脊椎動物細胞である。特定の実施形態において、細胞は哺乳類細胞である。特定の実施形態において、細胞はヒト細胞である。細胞は、いずれの発達段階にあるヒトの男性または女性に由来してもよい。特定の実施形態において、細胞は霊長類細胞である。他の実施形態において、細胞はげっ歯類例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、スナネズミに由来する。特定の実施形態において、動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ブタ等の飼育動物に由来する。細胞はまた、トランスジェニックマウス等の遺伝子操作された動物または植物に由来してもよい。本発明に従って使用される細胞は、野生型細胞または突然変異細胞であってもよく、遺伝子操作されていてもよい。特定の実施形態において、細胞は正常細胞である。特定の実施形態において、細胞は血液細胞である。特定の実施形態において、細胞は白血球である。特定の具体的な実施形態において、細胞は白血球の前駆体例えば、幹細胞、前駆細胞、芽細胞である。特定の実施形態において、細胞は新生物細胞である。特定の実施形態において、細胞は癌細胞である。特定の実施形態において、細胞は血液系腫瘍に由来する。他の実施形態において、細胞は固形腫瘍に由来する。例えば、細胞は、患者の腫瘍に由来してもよい例えば、生検または手術のための切除による。特定の実施形態において、細胞は、対象の血液試料または骨髄生検に由来する。特定の実施形態において、細胞はリンパ節生検に由来する。そのような細胞毒性についての検査は、患者が特定の併用療法に応答するかどうかを判定する際に有用であり得る。また、そのような検査は、悪性腫瘍を治療するために必要な投与量を決定する際にも有用であり得る。このように式Iの化合物に対する患者の癌の感受性を検査することにより、患者への効果を示さない不必要な薬物の投与を回避する。また、検査することによって、患者の癌が式Iの化合物に対して特に感受性が高い場合、式Iの化合物をより低い用量で使用することもできる。特定の実施形態において、細胞は癌細胞株に由来する。例えば、特定の実施形態において、細胞は、CD34骨髄細胞等の造血前駆細胞である。特定の実施形態において、細胞は、A549、DLD1、SW480、LOVO、HT-29、U-20S、MES-SA、SK-MEL-28、Panc-1、DU-145、CNE、U251、Eca-109、MGC80-3、SGC-7901、QGY-7701、BEL-7404、PLC/PRF/5、Huh-7、MOLT-3急性リンパ芽球性T細胞、SKNLP神経芽細胞腫、PC9腺癌、H1650腺癌、H1975腺癌、H2030腺癌、H3255腺癌、TC71ユーイング肉腫、HTP-15神経膠芽腫、A431上皮癌、HeLa子宮頸部腺癌、またはWD0082十分に分化した脂肪肉腫細胞である。特定の実施形態において、細胞株は、特定の化学療法剤に抵抗性である。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、肥満または肥満に関連する障害もしくは状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、糖尿病に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、代謝性疾患、障害、もしくは状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、変性疾患、障害、もしくは状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患、障害、または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、循環器疾患、障害、もしくは状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、高血圧症、うっ血性心不全、心臓発作、高血圧性心疾患、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血発作からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、国際公開第2009/036059号および国際公開第2006/088315号それらの各々の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれるに記載されるような他の疾患、障害、または状態を治療するために有用であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物および薬学的組成物は、併用療法に用いることができる、すなわち、1つ以上の他の所望の治療薬または医療手技と同時に、その前に、またはその後に、化合物および薬学的組成物を投与することができる。併用療法において用いられる治療治療薬または手技の具体的な組み合わせは、所望の治療薬および/または手技の適合性、ならびに達成される所望の治療効果を考慮に入れる。また、用いられる治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができる例えば、本発明の化合物は、別の抗癌剤と同時に投与されてもよいか、または異なる効果を達成することができる例えば、任意の有害な影響の制御ことも理解されたい。特定の実施形態において、本発明の抗癌剤と組み合せて使用することができる他の治療または抗癌剤は、外科手術、放射線療法いくつか例を挙げると、γ線照射、中性子線治療、電子線治療、陽子線治療、密封小線源治療、および前身放射性同位元素、内分泌療法、生物反応修飾物質いくつか例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子TNF、温熱療法および寒冷療法、任意の有害影響を減衰させるための薬剤例えば、制吐剤、ならびに、限定されないが、いくつか例を挙げると、アルキル化剤メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、代謝物拮抗薬メトトレキサート、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、紡錘体毒ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ポドフィロトキシンエトポシド、イリノテカン、トポテカン、抗生物質ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ニトロソウレアカルムスチン、ロムスチン、無機イオンシスプラチン、カルボプラチン、酵素アスパラギナーゼ、およびホルモンタモキシフェン、リュープロリド、フルタミド、およびメゲストロールを含む他の認可された化学療法剤を含む。また、本発明は、現在治験が行われており、最終的にはFDAによって認可され得る、特定の細胞毒性剤または抗癌剤限定されないが、エポチロンおよびその類似体、ならびにゲルダナマイシンおよびその類似体を含むの使用も包含する。最新の癌治療のより包括的な検討については、TheMerckManual,EighteenthEd.2006その内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれるを参照されたい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、臨床的寛解にある対象を治療する上で有用である。いくつかの実施形態において、対象は手術によって治療されており、限定された未切除疾患を有する可能性がある。所望の場合、活性化合物の有効1日用量は、任意に単位剤形で、1日を通して適切な間隔で別個に投与される2回、3回、4回、5回、6回、またはそれ以上のサブ用量として投与されてもよい。本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性を示すことなく、特定の患者、組成物、および投与方法で所望の治療応答を達成するのに効果的な活性成分の量を得るために異なり得る。選択される投与量レベルは、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄率または代謝率、治療期間、用いられる特定の化合物と併用して使用される他の薬物、化合物、および/または材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、総体的健康、および以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、薬学的組成物中に用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも少ないレベルで開始し、次いで、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または薬学的組成物は、対象に慢性的に提供される。慢性的治療は、1ヶ月以上、1ヶ月~1年、1年以上、またはそれ以上の反復投与等、長期にわたる任意の形態の反復投与を含む。いくつかの実施形態において、慢性的治療は、対象の一生にわたって、本発明の化合物または薬学的組成物を繰り返し投与することを伴う。いくつかの実施形態において、慢性的治療は、例えば、1日1回以上、1週間に1回以上、または1ヶ月に1回以上の定期的な投与を伴う。一般に、本発明の化合物の1日用量等の好適な用量は、治療効果をもたらすために効果的な最も少ない用量である化合物の量である。そのような有効量は、概して、上述の要因に依存する。一般的に、患者のための本発明の化合物の用量は、適応される効果のために使用される場合、1日当たり、体重1kg当たり約0.0001~約100mgの範囲である。好ましくは、1日の投与量は、体重1kg当たり0.001~50mgの化合物の範囲であり、さらにより好ましくは、体重1kg当たり0.01~10mgの化合物の範囲である。しかしながら、より少ないまたはより多い用量が使用されてもよい。いくつかの実施形態において、対象に投与される用量は、年齢、疾患の進行、体重、または他の要因に応じて対象の生理機能が変化するにつれて修正することができる。特定の実施形態において、式Iの化合物の治療的有効量は、約1mg/m2~約5,000mg/m2静脈内投与、または約1mg/m2~約50,000mg/m2経口投与である。特定の実施形態において、式Iの化合物の治療的有効量は、約2mg/m2~約3,000mg/m2静脈内投与、または約10mg/m2~約30,000mg/m2経口投与である。特定の実施形態において、式Iの化合物は、当該技術分野で既知の従来の手順に従って、式Iの化合物の治療的有効量を、上に列挙される少なくとも1つの賦形剤または担体または希釈剤と組み合わせることによって調製される好適な剤形において投与される。癌の治療のための剤形は、腫瘍内に直接注射されてもよいか、血流もしくは体腔内に注射されてもよいか、または経口的に摂取されてもよいか、または貼付剤を用いて皮膚を通して適用されてもよい。本発明は、さらに、本発明の化合物の薬学的組成物を含むキットを提供する。特定の実施形態において、そのようなキットは、本発明の化合物と別の化学療法剤との組み合わせを含む。薬剤は、別個にまたは一緒に梱包されてもよい。キットは、薬物を調合するための指示を任意に含む。特定の実施形態において、キットは、各薬剤の複数用量を含む。キットは、1週間、2週間、3週間、4週間、または数ヶ月の間対象を治療するために十分な量の各構成要素を含んでもよい。キットは、化学療法の全サイクルを含んでもよい。特定の実施形態において、キットは、複数サイクルの化学療法を含む。例証ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製化合物XI100mLのジクロロメタン中の5グラム47.2mmolのメチルビニルスルホンの溶液に、7.9グラム49.5mmolの臭素を加えた。混合物を6時間還流し、次いで、粘着性残渣になるまで蒸発させた。氷浴中で冷却した150mLのテトラヒドロフラン中の残渣溶液に、7.5グラム49.5mmolの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンDBUを激しく撹拌しながら20分かけて徐々に滴下した。反応混合物を氷浴中でさらに30分撹拌し、次いで、8.2グラム47.2mmolの2-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノンおよび7.5グラム49.5mmolの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンDBUを加えた。混合物を6時間還流し、次いで、粘着性残渣になるまで蒸発させた。残渣を300mLのジクロロメタンに溶解し、300mLの水、300mLの2クエン酸水溶液で連続的に洗浄し、30グラムの無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタン/ヘキサン3:1を溶出溶媒として使用したシリカゲルカラムを用いてナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン生成物を精製した。2.3グラムの生成物全体収率25を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRDMSO中δ7.17d,J=2,1H,7.86~7.91m,2H,8.09~8.13m,2H,8.32d,J=2,1H。質量MHは199である。2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製化合物XIII、方法13-ブテン-2-オンの調製1L丸底フラスコに、600mlの4-ヒドロキシ-2-ブタノン、100mLの水、50mlのメタノール、および20mlの85リン酸を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、次いで、減圧下150~200mmHgで蒸留した。65~80°Cの沸点で画分を回収した。回収した画分に80グラムの塩化ナトリウムを加えた。得られた混合物を4°Cで1時間撹拌し、次いで、漏斗を用いて上部有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、使用するために4°Cに維持した。2-アセチル-ナフト[2,3-b]ジヒドロフラン-4,9-ジオンの調製氷塩浴中で冷却した16.1グラム0.23molの3-ブテン-2-オンおよび40mlのジクロロメタンを含む500ml丸底フラスコに、10mlのジクロロメタン中に希釈した36.7グラム0.23molの臭素を15分かけて滴下で加えた。混合物を50mlの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてジクロロメタンを除去した。43.4グラム0.19molの残渣を1L丸底フラスコに移し、40mlのDMFで希釈し、氷塩浴中で冷却した。激しく撹拌しながら、50mlのDMFで希釈した27.3グラム0.18molの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンDBUを15分かけて滴下で加えた。混合物に31.4グラム0.18molの2-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノンを加え、氷塩浴を除去した。激しく撹拌しながら、かつ開放空気中で、50mlのDMFで希釈した25.8グラム0.17molのDBUを室温で30分かけて滴下で加えた。4時間撹拌した後、500mlの氷冷水を混合物に加えた。粗生成物を濾過し、水、5含水重炭酸ナトリウム、水、2酢酸水溶液、氷冷エタノールで連続的に洗浄した。エタノール中で結晶化することにより純粋な生成物21.8グラム、収率50.1を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ2.41s,3H,3.42~3.45m,2H,5.30m,1H,7.71~7.78m,2H,8.09~8.13m,2H。質量MHは243である。2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製500ml丸底フラスコに、10グラム41.3mmolの2-アセチル-ナフト[2,3-b]ジヒドロフラン-4,9-ジオン、250mlのエタノール、および5.1グラム34mmolのDBUを加えた。空気中に開放しながら、混合物を30分還流した。氷中で冷却した後、250mlの氷水を加えた。粗生成物を濾過し、水、2酢酸水溶液、氷冷エタノールで連続的に洗浄した。ギ酸中で結晶化することにより純粋な生成物7.93グラム、収率80を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRDMSO中δ2.61s,3H,7.91~7.95m,2H,8.06s,1H,8.13~8.17m,2H。質量MHは241である。2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製化合物XIII、方法2氷塩浴中で冷却した16.1グラム0.23mol、実施例2に記載したように調製したの3-ブテン-2-オンおよび40mlのジクロロメタンを含む500ml丸底フラスコに、10mlのジクロロメタン中に希釈した36.7グラム0.23molの臭素を15分かけて滴下で加えた。混合物を50mlの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてジクロロメタンを除去した。43.4グラム0.19molの残渣を1L丸底フラスコに移し、40mlのDMFで希釈し、氷塩浴中で冷却した。激しく撹拌しながら、50mlのDMFで希釈した27.3グラム0.18molの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンDBUを15分かけて滴下で加えた。混合物に31.4グラム0.18molの2-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノンを加え、氷塩浴を除去した。激しく撹拌しながら、かつ開放空気中で、50mlのDMFで希釈した34.5グラム0.23molのDBUを室温で30分かけて滴下で加えた。4時間撹拌した後、500mlの氷冷水を混合物に加えた。粗生成物を濾過し、水、5含水重炭酸ナトリウム、水、2酢酸水溶液、氷冷エタノールで連続的に洗浄した。ギ酸中で結晶化することにより純粋な生成物14.6グラム、収率36.5を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRDMSO中δ2.61s,3H,7.91~7.95m,2H,8.06s,1H,8.13~8.17m,2H。質量MHは241である。2-プロピオニル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製化合物XIV実施例3に記載した手順を使用することにより、16.0グラム0.19molの1-ペンテン-3-オンおよび31.4グラム0.18molの2-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノンから、13.7グラム54mmolの2-プロピオニル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンを全体収率30.0で得た。1HNMRDMSO中δ1.12t,J=7,3H,3.05q,J=7,2H,7.92~7.94m,2H,8.03s,1H,8.13~8.17m,2H。質量MHは255である。2-1-ヒドロキシエチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製化合物XII250mlビーカー中、2グラム8.3mmolの2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン実施例2または3で調製したを加熱により40mlのDMFに溶解した。この溶液に、撹拌しながら10mlの水中の1グラム26.4mmolの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合物を開放空気中で30分撹拌し、次いで250mlの水を加えることにより希釈した。得られた混合物を100mlのジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を200mlの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル中で残渣を結晶化し、1.6グラム6.6mmolの純粋な生成物を全体収率80で得た。純粋な生成物を1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRDMSO中δ1.47d,J=7,3H,4.88m,1H,5.83d,J=5,1H,6.91s,1H,7.84~7.90m,2H,8.06~8.11m,2H。質量MHは243である。4,9-ジメトキシ-ナフト[2,3-b]フランの調製150mLのテトラヒドロフラン/水2:1中の2グラム10.1mmolのナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの溶液実施例1で調製したに、7.03グラム40.4mmolのハイドロサルファイトナトリウム、0.81グラム20.2mmolの水酸化ナトリウム、0.64グラム2mmolの臭化テトラブチルアンモニウム、および3.84グラム40.4mmolの臭化メチルを同時に加えた。密閉した丸底フラスコ中、室温で4時間混合物を撹拌し、次いで、蒸発させてテトラヒドロフランを除去した。残りの水溶液をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン/ヘキサン2:1を溶出溶媒として使用したシリカゲルカラムを用いて残渣中の生成物を精製した。1.8グラムの生成物収率80を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ4.20s,3H,4.30s,3H,7.06d,J=2,1H,7.45~7.53m,2H,7.67d,J=2,1H,8.26~8.32m,2H。質量MHは229である。2-メチルスルホニル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製化合物XV12-トリメチルシリル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製氷浴中、20mLの無水テトラヒドロフランで希釈した4mLの2.2Mn-ブチルリチウムの溶液に、20mLの無水テトラヒドロフラン中の1グラム4.4mmolの4,9-ジメトキシ-ナフト[2,3-b]フラン実施例6で調製したを5分にわたり滴下で加えた。混合物を氷浴中でさらに30分撹拌し、次いで0.95グラム8.8mmolのクロロトリメチルシランを5分にわたり滴下で加えた。混合物を氷浴中でさらに20分撹拌し、次いで、室温でさらに30分撹拌した。100mLの0.1N塩酸の添加により反応混合物を停止し、次いで、蒸発させてテトラヒドロフランを除去した。残りの水溶液をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。1.2グラム4mmolの粗生成物2-トリメチルシリル-4,9-ジメトキシ-ナフト[2,3-b]フランを得、精製せずに次のステップの反応に使用した。氷浴中の50mLのアセトニトリル/水4:1中の1.2グラム4mmolの粗生成物2-トリメチルシリル-4,9-ジメトキシ-ナフト[2,3-b]フランに、50mLのアセトニトリル/水1:4中の4.8グラム8.7mmolの硝酸アンモニウムセリウムCAN溶液を10分にわたり滴下で加えた。混合物を氷浴中でさらに1時間撹拌し、次いで、蒸発させてアセトニトリルを除去した。残りの水性懸濁液を濾過し、回収した固体を水で洗浄し、エタノール/水中で結晶化した。純粋な結晶生成物を濾過し、真空下で乾燥した。0.89グラムの生成物全体収率75を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ0.41s,9H,7.16s,1H,7.75~7.78m,2H,8.19~8.26m,2H。質量MHは271である。22-ブロモ-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製室温の20mLのアセトニトリル中の0.8グラム3.0mmolの2-トリメチルシリル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの溶液に、20mLのアセトニトリル中の0.53グラム3.3mmolの臭素を5分にわたり滴下で加えた。混合物を室温でさらに30分撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。エタノール/水中で残渣を結晶化した。純粋な結晶生成物を濾過し、真空下で乾燥した。0.75グラムの生成物収率90を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ6.96s,1H,7.76~7.82m,2H,8.18~8.25m,2H。質量MHは277および279である。32-メチルチオ-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製室温の20mLのテトラヒドロフラン中の0.7グラム2.5mmolの2-ブロモ-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの溶液に、5mLの水中の0.4グラム5.0mmolのMeSNaを1分にわたり滴下で加えた。混合物を室温でさらに2時間撹拌し、次いで蒸発させてテトラヒドロフランを除去した。この残渣に、20mLの1N塩酸を加え、得られた混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、次いでエタノール/水中で結晶化した。純粋な結晶生成物を濾過し、真空下で乾燥した。0.55グラムの生成物収率90を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ2.66s,3H,6.79s,1H,7.75~7.79m,2H,8.18~8.25m,2H。質量MHは245である。42-メチルスルホニル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製化合物XV氷浴中の30mLのジクロロメタン中の0.5グラム2.05mmolの2-メチルチオ-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの溶液に、0.57グラム2.46mmolの純度70の3-クロロ過安息香酸を加えた。混合物を氷浴中で30分撹拌し、室温でさらに2時間撹拌し、次いで、100mLのジクロロメタンで希釈し、150mLの5重炭酸ナトリウムで2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。エタノール/水中で残渣を結晶化した。0.48グラムの生成物収率85を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ3.34s,1H,7.68s,1H,7.85~7.87m,2H,8.26~8.30m,2H。質量MHは277である。2-メチルスルフィニル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの調製化合物XVI室温の20mLのアセトニトリル中の0.5グラム2.05mmolの2-メチルチオ-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン実施例7で調製したの溶液に、0.49グラム2.15mmolの過ヨウ素酸、続いて2mgの塩化第二鉄を加えた。混合物を室温で10分撹拌し、次いで50mLの水を加え、得られた混合物を蒸発させてアセトニトリルを除去した。残りの水性懸濁液を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥した。ジクロロメタン/酢酸エチル9:1を溶出溶媒として使用したシリカゲルクロマトグラフを用いて粗固体生成物を精製した。0.43グラムの生成物収率80を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRDMSO中δ3.14s,3H,7.81s,1H,7.92~7.94m,2H,8.12~8.17m,2H。質量MHは261である。2-アセチル-4,9-ビスアセトキシ-ナフト[2,3-b]フランの調製500ml丸底フラスコ中、8グラム33.3mmolの2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン実施例2または3で調製したを加熱により150mlのDMFに溶解した。この溶液に、14mlのTEA、8グラムの亜鉛粉末、1グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、および29グラム166.7mmolのヒドロ亜硫酸ナトリウムを加えた。混合物を密閉するかまたは空気から隔離した。次いで、注射器を用いて17グラム166.7mmolの無水酢酸を加え、得られた混合物を室温で3時間激しく撹拌した。300mlの酢酸エチルの添加後、反応混合物を濾過し、固体を200mlの酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、氷冷した300mlの3クエン酸水溶液で2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を乾燥するまで蒸発させた。残渣を60mlの氷冷エタノールで洗浄し、次いで、濾過した固体を250mlのエタノール中で結晶化した。5.5グラム16.9mmol、収率50.7の生成物を得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ2.59s,3H,2.62s,3H,2.66s,3H,7.50s,1H,7.53~7.62m,2H,8.00~8.03m,2H。質量MHは327であり、質量MNaは349である。2-アセチル-4,9-ビスイソブトキシ-ナフト[2,3-b]フランの調製化合物I実施例9に記載した手順を使用することにより、8グラム33.3mmolの2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン実施例2または3で調製した、および無水酢酸の代わりの26.4グラム166.7mmolの無水イソ酪酸から、9.41グラム24.6mmolの生成物を74.0の全体収率で得た。生成物を1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ1.54d,J=7,6H,1.56d,J=7,6H,2.65s,3H,3.11~3.20m,2H,7.43s,1H,7.53~7.60m,2H,7.99~8.02m,2H。質量MHは383である。2-アセチル-4,9-ビスピバロキシ-ナフト[2,3-b]フランの調製化合物II実施例9に記載した手順を使用することにより、8グラム33.3mmolの2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン実施例2または3で調製した、および無水酢酸の代わりの20.1グラム166.7mmolの塩化ピバロイルから、8.37グラム20.4mmolの生成物を61.3の全体収率で得た。生成物を1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ1.59s,9H,1.61s,9H,2.65s,3H,7.40s,1H,7.51~7.61m,2H,7.97~8.00m,2H。質量MHは411である。2-アセチル-4-ヒドロキシ-9-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]アセトキシ-ナフト[2,3-b]フランの調製化合物III250mLの丸底フラスコ中、2グラム8.3mmolの2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン実施例2または3で調製したを加熱により50mlのDMFに溶解した。この溶液に、3.5mlのTEA、2グラムの亜鉛粉末、0.3グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、2.33グラム13.3mmolの[tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸、5.04グラム13.3mmolのN,N,N’,N’-テトラメチル-O-1H-ベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HBTU、および7.25グラム41.7mmolのヒドロ亜硫酸ナトリウムを加えた。混合物を密閉するかまたは空気から隔離し、次いで室温で一晩激しく撹拌した。100mLの酢酸エチルの添加後、反応混合物を濾過し、固体を50mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、氷冷した100mLの3クエン酸水溶液で2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン/酢酸エチル4:1を溶出溶媒として使用したシリカゲルクロマトグラフにより生成物を精製した。1.64グラム4.1mmolの生成物を49.4の収率で得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRDMSO中δ1.44s,9H,2.59s,3H,4.28d,J=6,2H,7.49~7.65m,3H,7.97m,1H,8.20~8.35m,2H,11.4s,1H。質量MHは400であり、質量[M-tert-ブチル2H]は344である。2-アセチル-4-アセトキシ-9-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]アセトキシ-ナフト[2,3-b]フランの調製化合物IV100ml丸底フラスコ中、0.8グラム2.0mmolの2-アセチル-4-ヒドロキシ-9-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]アセトキシ-ナフト[2,3-b]フラン実施例12で調製したを加熱により30mlのDMFに溶解した。この溶液に、0.9mlのTEAおよび0.5mlの無水酢酸を加えた。混合物を密閉するかまたは空気から隔離し、次いで室温で一晩激しく撹拌した。100mlの酢酸エチルの添加後、反応混合物を氷冷した80mlの3クエン酸水溶液で2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタンを溶出溶媒として使用したシリカゲルクロマトグラフにより生成物を精製した。0.6グラム1.36mmolの生成物を68.0の収率で得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRDMSO中δ1.44s,9H,2.62s,3H,2.63s,3H,4.34d,J=6,2H,7.67~7.71m,3H,8.15~8.17m,2H,8.25s,1H。質量MHは442であり、質量[M-tert-ブチル2H]は386である。2-プロピオニル-4,9-ビス{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]アセトキシ}-ナフト[2,3-b]フランの調製化合物V250ml丸底フラスコ中、2グラム7.87mmolの2-プロピオニル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン実施例4で調製したを加熱により50mlのDMFに溶解した。この溶液に、3.5mlのTEA、2グラムの亜鉛粉末、0.3グラムの臭化テトラブチルアンモニウム、4.14グラム23.61mmolの[tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸、8.95グラム23.61mmolのN,N,N’,N’-テトラメチル-O-1H-ベンゾトリアゾール-1-ylウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HBTU、および7.25グラム41.7mmolのヒドロ亜硫酸ナトリウムを加えた。混合物を密閉するかまたは空気から隔離し、次いで室温で一晩激しく撹拌した。100mlの酢酸エチルの添加後、反応混合物を濾過し、固体を50mlの酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、氷冷した100mlの3クエン酸水溶液で2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン/酢酸エチル10:1を溶出溶媒として使用したシリカゲルクロマトグラフにより生成物を精製した。1.83グラム3.21mmolの生成物を40.8の収率で得、1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRDMSO中δ1.15t,J=7,3H,1.44s,9H,1.46s,9H,3.06q,J=7,2H,4.31~4.35m,4H,7.62~7.77m,4H,8.11~8.20m,3H。質量MHは571であり、質量[M-tert-ブチル2H]は515であり、質量[M-2tert-ブチル3H]は459である。2-アセチル-4,9-ビスジクロロアセトキシ-ナフト[2,3-b]フランの調製化合物VI実施例9に記載した手順を使用することにより、8グラム33.3mmolの2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン実施例2または3で調製した、無水酢酸の代わりの40.1グラム166.7mmolの無水ジクロロ酢酸、および8グラムの代わりの2グラムの亜鉛から、4.0グラム8.6mmolの生成物を25.8の全体収率で得た。生成物を1HNMRおよび質量スペクトルにより特徴付けた。1HNMRCDCl3中δ2.68s,3H,6.43s,1H,6.50s,1H,7.51s,1H,7.62~7.72m,2H,8.11~8.15m,2H。質量MHは463、465、467であり、質量MNaは485、487、489である。2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの非晶質固体の調製化合物XIII5.0グラムの2-アセチル-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンと、10グラムのPlasdoneK-25または10グラムの1,2ジミリストイル-sn-グリセロホスホコリンDMPCとの混合物を2,000mlのジクロロメタンに溶解した。次いで、入口温度90°Cおよび出口温度45°CでLabplantSD-Basic小型噴霧乾燥機を用いて混合物溶液を噴霧乾燥した。乾燥した粉末をXRDによる結晶の形態学的解析に供した図8。2-アセチル-4,9-ジアセトキシ-ナフト[2,3-b]フランの非晶質固体または式Iの化合物の調製5.0グラムの2-アセチル-4,9-ジアセトキシ-ナフト[2,3-b]フランまたは式Iの化合物と、10グラムのPlasdoneK-25または10グラムの1,2ジミリストイル-sn-グリセロホスホコリンDMPCとの混合物を500mlのアセトンに溶解した。次いで、真空下、高い水槽温度45~50°Cで、ロータリーエバポレーターにて混合物溶液を迅速に乾燥した。乾燥した粉末をXRDによる結晶の形態学的解析に供した図8。HPLC分析を伴う試験HPLCカラム:WatersSunfireC18、250X4.60mm5ミクロン、移動相:緩衝液A、905mMリン酸カリウム緩衝液、pH6.8、10アセトニトリル、緩衝液B、155mMリン酸カリウム緩衝液、pH6.8、85アセトニトリル、検出器:Waters2998PhotodiodeArrayDetector勾配A:0~3分、20緩衝液B、3~23分、20~100緩衝液B、23~26分、100緩衝液B、26~28分、100~20緩衝液B、28~30分、20緩衝液B、流速1ml/分勾配B:0~3分、50緩衝液B、3~5分、50~100緩衝液B、5~18分、100緩衝液B、18~22分、100~50緩衝液B、22~25分、20緩衝液B、流速1ml/分4,9-ジヒドロキシ-ナフト[2,3-b]フラン化合物の分析図11mlの50mMヒドロ亜硫酸ナトリウムおよび1mM水酸化ナトリウムの水溶液に、10μlの10mMナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン化合物を加え、密閉バイアル中で5分ボルテックスした。10μlの混合物を勾配Aを用いたHPLC分析に使用した。式Iの化合物およびそれらをヒト血漿とインキュベートした混合物の分析図2化合物VIはDMF中であったがDMSO中の10mMの式Iの化合物を50アセトニトリルで10μΜに希釈し、10μlの混合物を勾配Bを用いたHPLC分析に使用した。化合物VIはDMF中であったがDMSO中の10mMの式Iの化合物またはその類似体をヒト血漿で20μΜに希釈し、得られた混合物を37°Cで2時間インキュベートした。血漿試料に9倍の体積のアセトニトリルを加えた。得られた混合物をボルテックスし、ドライアイス中で30分、または-20°Cの冷凍庫内で3時間インキュベートし、次いで遠心分離し、勾配Bを用いたHPLC分析に上清を使用した。全血試料図3および9または他の生物系試料の分析式Iの化合物もしくはその類似体、または化合物XIIIのインビボでの代謝および経口摂取に関する予備試験化合物の結晶性固体または非晶質固体を賦形剤と混合し、乳鉢中の0.5カルボキシメチルセルロースCMC溶液に懸濁した。次いで、混合物を所定の投与量でICRマウスに経口投与した。所定の時点でマウスから血液を採取し、ヘパリンを含むバイアルに保存した。血液試料を6,000rpmで10分遠心分離し、血漿を分離した。各血漿試料に9倍の体積のアセトニトリル/トリフルオロメタンスルホン酸メチル1000:1またはアセトニトリル/濃縮HCl1000:1を加えた。得られた混合物をボルテックスし、ドライアイス中で30分、または-20°Cの冷凍庫内で3時間インキュベートし、次いで遠心分離し、勾配Bを用いたHPLC分析のために上清を分離した。式Iの化合物もしくはその類似体、または化合物XIIIのインビトロでの代謝に関する予備試験インビトロ代謝試験のための生物系は、クエン酸ナトリウムを用いて安定化したヒト全血、癌細胞可溶化物凍結融解法を使用して得られる、10mg/mlのタンパク質濃度で使用、NADPH生成系を含む肝ミクロソーム中国北京のiPhasePharmaによって提供されたプロトコルに従って調製したを含む。化合物VIはDMF中であったがDMSO中の10mMの式Iの化合物もしくはその類似体または化合物XIIIを生物系に加え、最終濃度を20μΜとした。混合物を37°Cで所定時間インキュベートした。次いで、各試料に9倍の体積のアセトニトリルを加えた。得られた混合物をボルテックスし、ドライアイス中で30分、または-20°Cの冷凍庫内で3時間インキュベートし、次いで遠心分離し、勾配Bを用いたHPLC分析のために上清を分離した。生物学的アッセイ細胞培養:A549、DLD1、SW480、LOVO、HT-29、Hela、U-20S、MES-SA、SK-MEL-28、Panc-1、DU-145、CNE、U251、Eca-109、MGC80-3、QGY-7701、BEL-7404、PLC/PRF/5、Huh-7、およびSGC-7901細胞を、10ウシ胎仔血清FBSSiJiQing、中国杭州および1ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテリシンB米国カリフォルニア州カールスバッドのInvitrogenより輸入を補充したダルベッコ変法イーグル培地DMEM米国カリフォルニア州カールスバッドのInvitrogenより輸入中に維持した。細胞生存率の測定:一般的なMTT法ArchivesofBiochemistryandBiophysics,1993,303:474-482を使用して本発明の薬物のインビトロでの効果をスクリーニングした。端的に述べると、96ウェルプレートにて1ウェル当たり5000~10000個の細胞を播種した。一晩のインキュベーション後、完全培養培地中、10μΜ、5μΜ、2.5μΜ、1.25μΜ、または1μΜ、0.75μΜ、0.5μΜ、および0.25μΜの最終濃度でウェルに薬物を加えた。各用量レベルは4つの等しいウェルに及んだ。48時間のインキュベーション後、5mg/mLのMTTチアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド、Sigma-Aldrich原液の10分の1の体積を加え、インキュベーションを2時間継続した。次いで、培地を除去し、86イソプロパノール、41N塩酸水溶液、および10SDS水溶液濃度10を含む100μLのイソプロパノール溶液を加えた。20分緩やかに振盪した後、マイクロプレートリーダーにより波長570nmで各ウェルの吸光度を測定した。50細胞生存率の薬物濃度IC50をLOGIT法により計算した。1na検査を行わなかった。細胞可溶化物中におけるNQ01酵素活性の測定図4のパートA:論文TraverRD,etal.BritishJournalofCancer,1997,75:69-75に記載されるようにアッセイを行った。癌細胞を80コンフルエンスまで増殖させ、次いでPBS緩衝液で洗浄し、氷冷緩衝液25mMTris-HCl、pH7.4、125mMスクロース中に掻き入れた。癌細胞懸濁液を3回凍結融解し、次いで5mg/mlのタンパク質濃度になるよう調整した。混合物をNQ01酵素活性アッセイの細胞可溶化物として使用した。アッセイ混合物は、25mMTris-HCl、pH7.4、0.7mg/mlウシ血清アルブミンBSA、0.2mMNADH、および40μΜジクロロフェノリンドフェノールDCPIPを含み、標準液としてジクマロールNQ01阻害剤をアッセイ混合物に加えた。1の体積の細胞可溶化物をアッセイ混合物および標準液にそれぞれ加えた。得られた混合物を25°Cで10分インキュベートした。インキュベートしたアッセイ混合物と標準液との間の600nmでの吸光度の差から相対的なNQ01酵素活性を得た。NQ01阻害剤ジクマロールが2-アセチル-4,9-ジアセトキシ-ナフト[2,3-b]フランおよび化合物XIIIの生物学的活性に及ぼす影響図4のBおよびC:この実験にはMTTアッセイを用いた。細胞生存率の測定の項目に記載したのと同じ手順。端的に述べると、96ウェル培養プレート上に癌細胞を播種した。一晩のインキュベーション後、図4に示す最終濃度で各ウェルに薬物を加えた。別のセットのウェルには、同じ薬物およびジクマロールを40μΜの最終濃度で加えた。細胞培養インキュベータにおいて48時間インキュベーションした後、各ウェルの細胞の生存率を読み取った。蛍光顕微鏡を用いた細胞中の活性酸素種ROSレベルの評価図5:8ウェルプレート上の各ウェルに、細胞培地中の1,000μlのDLD1細胞懸濁液100~150細胞/μlを充填し、次いでプレートを37°Cで一晩インキュベートした。プレートに播種した細胞をPBS緩衝液で2回洗浄し、次いで、細胞培地中に新しく調製した40μΜジクロロフルオレセインジアセタートDCFH-DAを加え、混合物を37°Cで5分インキュベートした。PBSで数回洗浄した後、0.3μΜ試験化合物、または100μΜ過酸化水素、またはDMSOのみ対照を含む1,000μlの培地に細胞を暴露した。37°Cで30分インキュベートした後、励起フィルターを488nmに、発光フィルターを530nmに設定して、倒立蛍光顕微鏡OlympusIX70を使用して各ウェルから蛍光写真を撮影した。抗酸化剤N-アセチル-L-システインNACが過酸化水素および化合物XIIIの生物学的活性に及ぼす影響図6:この実験にはMTTアッセイを用いた。細胞生存率の測定の項目に記載したのと同じ手順。端的に述べると、96ウェル培養プレート上に癌細胞を播種した。一晩のインキュベーション後、図6に示す最終濃度で各ウェルに過酸化水素または薬物を加えた。別のセットのウェルには、最初にNACを40mMの濃度まで加え、30分後に同じ過酸化水素または薬物を加えた。細胞培養インキュベータにおいて48時間インキュベーションした後、各ウェルの細胞の生存率を読み取った。薬物インキュベーション時間が化合物XIIIの生物学的活性に及ぼす影響図7:この実験にはMTTアッセイを用いた。細胞生存率の測定の項目に記載したのと同じ手順。端的に述べると、96ウェル培養プレート上に癌細胞を播種した。一晩のインキュベーション後、図7に示す最終濃度で各ウェルに化合物XIIIを加えた。4時間のインキュベーション後、4時間処理したプレートを培養培地で洗浄して薬物を除去し、新しい培地で充填し、次いで全てのプレートをさらに48時間インキュベートした。MTT法を用いて各ウェルの細胞の生存率を読み取った。化合物IおよびXIIIの予備毒性試験図8および10:化合物IまたはXIIIの非晶質固体を、乳鉢中の0.5カルボキシメチルセルロースCMC溶液に、化合物Iは90mg/ml、化合物XIIIは60mg/mlの濃度で懸濁した。次いで、各々の混合物を、化合物Iは1,200mg/kg、または化合物XIIIは800mg/mlの投与量で1日1回7日間経口経管栄養により3匹のICRマウス平均体重30グラムに経口投与した。経管栄養摂取の前に各マウスの体重を記録した。他の実施形態本明細書に開示される本発明の明細書または実践を考慮すると、本発明の他の実施形態が当業者には明らかであろう。明細書および実施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲は以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。参考文献の組み込み本明細書に引用される全ての刊行物および特許文献は、あたかも各個々の刊行物または特許文献の内容が本明細書に組み込まれているかのように、参照によってそれらの全体が組み込まれる。"