"式I:式中:環Aは、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール縮合C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール縮合C2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリールおよび任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;環Bは、任意に置換されたC6-C18アリール基、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C2-C12ヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール基であり;Xは、ノルマル鎖において1~8個の原子を含有する結合または連結部分であり;Yは、ノルマル鎖において1~8個の原子を含有する結合または連結部分であり;Zは、結合であるか、または任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、-C=O-、-C=NR1-、-CR5R6-、-CR5R6O-、-CR5R6S-、-CR5R6NR’-からなる群から選択され、またはS、O、PおよびNR’’からなる群から選択されるヘテロ原子基であり、ここでR’’は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;Lは、カチオンまたはその塩を放出できる基であり;R1は、H、OR7、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC1-C12ハロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;R2は、Hまたは任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール縮合C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール縮合C2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される環であり;R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、CN、-NO2、SH、CF3、OH、CO2H、CONH2、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC1-C12ハロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;またはR3、R4、R5およびR6のいずれか2つは、それらが結合した原子と共に一緒になる場合、任意に置換された環状部分またはそれらが結合した原子間の二重または三重結合を形成でき;R7は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;rは、0、1および2からなる群から選択される整数である;の化合物またはその医薬的に許容される塩、N-オキシドもしくはプロドラッグ。Lが、-CO2H、-SO3H、-PO3H、-SO2NH2、-CONHSO2CH3、およびテトラゾール-5-イルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。Lが、-CO2Hである、請求項1または2に記載の化合物。rが1である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。R3およびR4がそれぞれHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。ZがCR5R6である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。R5またはR6の1つが、R3およびR4の1つおよびそれらが結合する原子と共に一緒になる場合に、環状部分を形成する、請求項6に記載の化合物。前記環状部分がシクロプロピル基である、請求項7に記載の化合物。R5がHである、請求項6に記載の化合物。R6が、H、シアノおよびイソキサゾール-3-イルからなる群から選択される、請求項6または9に記載の化合物。環Bが、任意に置換されたフェニル基である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。環Bが、式:の任意に置換されたフェニル基であり、R8のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシル、およびC1-C12ハロアルコキシルからなる群から選択されpは、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である、請求項11に記載の化合物。環Aが、任意に置換されたフェニル基である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。環Aが、式:からなる群から選択される任意に置換されたフェニル基であり、R9のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシル、およびC1-C12ハロアルコキシルからなる群から選択され;qは、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である、請求項13に記載の化合物。環Aが、式:の任意に置換されたフェニル基であり、式中、R9およびqが請求項14に記載される通りである、請求項14に記載の化合物。Yが:a結合b-O-c-S-d-S=O-e-S=O2-f-NR10-、g-CR102-、h-CR102O-i-CR102NR10-j-C=R11k-OC1-5アルキル-、l-C1-5アルキルO-、m-C1-5アルキルOC1-5アルキル、n-NR10C1-5アルキル-、o-C1-5アルキルNR10-;p-C1-5アルキルNR10C1-5アルキル-、q-NR10CO-、r-NR10COC1-5アルキル-、s-C1-5アルキルNR10CO-、t-C1-5アルキルNR10COC1-5アルキル-、u-CONR10-、v-C1-5アルキルCONR10-、w-CONR10C1-5アルキル-、x-C1-5アルキルCONR10C1-5アルキル-、y-SO2NR10-z-NR10SO2-aa-C1-5アルキル-、ここでこのアルキル部分のそれぞれがさらに、任意に置換されることができ、式中、R10は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;または2つのR10は、共に一緒になる場合に、環状部分を形成でき;式中、R11は、O、S、NR12およびCR13R14からなる群から選択され;式中、R12のそれぞれは、H、OR15、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC1-C12ハロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;R13およびR14のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC6-C18アリールオキシ、任意に置換されたC1-C1ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたC1-C12アルキルアミノ、SR15、SO3H、SO2NR15R16、SO2R15、SONR15R16、SOR15、COR15、COOH、COOR16、CONR15R16、NR15COR16、NR15COOR161、NR15SO2R16、NR15CONR16R17、NR15R16、およびアシルからなる群から選択され;R15、R16およびR17のそれぞれは、独立に、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択されるからなる群から選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。Yが、-CH2NH-、CH2O-、-NH-、-CONH-、-SO2NH-、および-CH2CH2NH-からなる群から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。Yが、-CH2NH-、および-CH2O-から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。Yが、-CH2O-である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。Xが:a結合b-O-c-S-d-S=O-e-S=O2-f-NR18-、gCR182-h-C=R19i-OC1-5アルキル-、j-C1-5アルキルO-、k-C1-5アルキルOC1-5アルキル、l-NR18C1-5アルキル-、m-C1-5アルキルNR18-;n-C1-5アルキルNR18C1-5アルキル-、o-NR18CO-、p-NR18COC1-5アルキル-、q-C1-5アルキルNR18CO-、r-C1-5アルキルNR18COC1-5アルキル-、s-CONR18-、t-C1-5アルキルCONR18-、u-CONR18C1-5アルキル-、v-C1-5アルキルCONR18C1-5アルキル-、w-SO2NR18-x-NR18SO2-y-C1-5アルキル-、ここでこのアルキル部分のそれぞれはさらに任意に置換されることができ;R18は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;式中、R19は、O、S、NR20およびCR21R22からなる群から選択され、式中、R20のそれぞれは、H、OR23、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC1-C12ハロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され、R21およびR22のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC6-C18アリールオキシ、任意に置換されたC1-C1ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたC1-C12アルキルアミノ、SR24、SO3H、SO2NR24R25、SO2R24、SONR24R25、SOR24、COR24、COOH、COOR24、CONR24R25、NR24COR25、NR24COOR25、NR24SO2R25、NR24CONR24R25、NR24R25、およびアシルからなる群から選択され;R23、R24およびR25のそれぞれは、独立に、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択されるからなる群から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。Xが、結合、O、および-CH2O-からなる群から選択される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。Xが、-CH2O-である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。R1がOR7である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。R7は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルおよび任意に置換されたC1-C12ハロアルキルからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物。R7がメチルである、請求項23または24に記載の化合物。R2が任意に置換されたフェニルである、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。R2が、式:式IIX式中、R26のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC6-C18アリールオキシ、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたC1-C12アルキルアミノ、SR7、SO3H、SO2NR7R7、SO2R7、SONR7R7、SOR7、COR7、COOH、COOR7、CONR7R7、NR7COR7、NR7COOR7、NR7SO2R7、NR7CONR7R7、NR7R7、およびアシルからなる群から選択され;およびmは、0、1、2、3、4および5からなる群から選択される整数であるの任意に置換されたフェニルである、請求項26に記載の化合物。以下:からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、もしくはその幾何学的異性体または医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。哺乳類においてGPR40受容体機能に関連する状態の予防または処置方法であって、前記方法が、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。前記状態が、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群、症候群X、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。前記状態が糖尿病である、請求項31に記載の方法。前記状態が2型糖尿病である、請求項31に記載の方法。哺乳類においてGPR40受容体機能に関連する状態の予防または処置のための薬剤の調製における、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の使用。前記状態が、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群、症候群X、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、請求項34に記載の使用。前記状態が糖尿病である、請求項35に記載の使用。前記状態が2型糖尿病である、請求項35に記載の使用。哺乳類においてGPR40受容体機能に関連する状態の処置における使用のための、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。前記状態が、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群、症候群X、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、請求項38に記載の化合物。前記状態が糖尿病である、請求項39に記載の化合物。前記状態が2型糖尿病である、請求項40に記載の化合物。以上において実質的に、実施例のいずれかを参照して記載される、請求項1に記載の化合物。本発明の主たる目的は、GPR40受容体活性のモジュレータである化合物を提供することである。これらの化合物は、GPR40関連状態の処置に有用であることが予測される。さらなる目的は、GPR40受容体活性のモジュレータである化合物および医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含有する医薬組成物を提供することである。さらなる目的は、哺乳類のGPR40受容体機能に関連する状態の予防または処置方法を提供することである。本発明は、式I:式I式中:環Aは、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールheteroaryll縮合C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールheteroaryll縮合C2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリールおよび任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;環Bは、任意に置換されたC6-C18アリール基、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C2-C12ヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール基であり;Xは、ノルマル鎖において1~8個の原子を含有する結合または連結部分であり;Yは、ノルマル鎖において1~8個の原子を含有する結合または連結部分であり;Zは、結合であるか、または任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、-C=O-、-C=NR1-、-CR5R6-、-CR5R6O-、-CR5R6S-、-CR5R6NR’-からなる群から選択され、またはS、O、PおよびNR’’からなる群から選択されるヘテロ原子基であり、ここでR’’は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;Lは、カチオンまたはその塩を放出できる基であり;R1は、H、OR7、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC1-C12ハロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;R2は、Hであるか、または任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールheteroaryll縮合C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC6-C10アリール縮合C2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールheteroaryll縮合C2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される環であり;R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、CN、-NO2、SH、CF3、OH、CO2H、CONH2、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC1-C12ハロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;またはR3、R4、R5およびR6のいずれか2つは、それらが結合した原子と共に一緒になる場合、任意に置換された環状部分またはそれらが結合した原子間の二重または三重結合を形成でき;R7は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;rは、0、1および2からなる群から選択される整数である;の化合物、またはその医薬的に許容される塩、N-オキシドもしくはプロドラッグを提供する。特定の有用性を保持する構造的に関連する化合物のいずれかの群に関して、式Iの化合物の変形の特定の実施形態は、それらの最終使用用途に特に有用である。部分Lは、カチオンまたはその塩を放出できるいずれかの部分または基であってもよい。当業者には明らかであるように、このタイプには多くの潜在的な基が存在する。一部の実施形態において、Lは、-CO2H、-SO3H、-PO3H、-SO2NH2、-CONHSO2CH3、およびテトラゾール-5-イルからなる群から選択される。一部の実施形態において、Lは、CO2Hまたはそれらの塩である。本発明の化合物において、rは、0、1および2からなる群から選択される整数である。一部の実施形態において、rは0である。一部の実施形態において、rは1である。一部の実施形態において、rは2である。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1である。これは式II:式IIの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R3、R4、A、B、X、Y、およびZは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、R3およびR4のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、CN、-NO2、SH、CF3、OCF3CH3、およびCH2CH3からなる群から選択される。一部の実施形態において、R3およびR4はHである。一部の実施形態において、Zは-C=O-である。一部の実施形態において、Zは-C=NR1-である。一部の実施形態において、Zは-CR5R5-である。一部の実施形態において、Zは、-CR5R6-であり、式中、R5は、ZがCHR6となるようにHである。一部の実施形態において、R5およびR6のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、CN、-NO2、SH、CF3、OCF3CH3、およびCH2CH3からなる群から選択される。一部の実施形態において、R5のそれぞれはHであり、R6はシアノである。一部の実施形態において、R5またはR6は、R3およびR4の1つおよびそれらが結合する原子と共に一緒になる場合に、環状部分を形成する。一部の実施形態において、環状部分は、シクロプロピル基である。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4およびR5のそれぞれはHである。これは、式III:式IIIの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R6、A、B、X、Y、およびZは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれはHである。これは式IIIa:式IIIaの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、A、B、X、およびYは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、環Aおよび環Bは、独立に、任意に置換されたC6-C18アリールおよび任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され、単環式、二環式、または多環式部分であってもよい。特定の実施形態において、AおよびBのそれぞれは、単環式または二環式部分である。特定の実施形態において、AおよびBのそれぞれは、単環式部分である。特定の実施形態において、環Bは、以下からなる群から選択される:式中、V1、V2、V3およびV4はそれぞれ独立に、N、およびCR8からなる群から選択され;Wは、O、SおよびNR8からなる群から選択され;W1およびW2はそれぞれ独立に、NおよびCR8からなる群から選択され;式中、R8のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC6-C18アリールオキシ、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたC1-C12アルキルアミノ、SR7、SO3H、SO2NR7R7、SO2R10、SONR7R7、SOR7、COR7、COOH、COOR7、CONR7R7、NR7COR7、NR7COOR7、NR7SO2R7、NR7CONR7R7、NR7R7、およびアシルからなる群から選択される。一部の実施形態において、環Bは、任意に置換されたフェニル基である。基は、非置換であってもよく、または1つ以上の任意の置換基で置換されてもよい。種々広範な任意の置換基は、上記で定義されるように使用されてもよい。特に好適な任意の置換基の例としては、OH、F、Br、Cl、メチル、CN、トリフルオロメチル、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、2-エチル-プロピル、3,3-ジメチル-プロピル、ブチル、イソブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、ペンチル、2-メチル-ペンチル、ペンタ-4-エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、NH2、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール-1-イル、および3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イルが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基である:式IVR8のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2、CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシル、およびC1-C12ハロアルコキシルからなる群から選択され、式中、pは、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である。本発明の化合物において、pは、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である。一部の実施形態において、pは0である。一部の実施形態において、pは1である。一部の実施形態において、pは2である。一部の実施形態において、pは3である。一部の実施形態において、pは4である。R8は、上記で議論されるような種々広範な潜在的な置換基から選択されてもよい。一部の実施形態において、R8のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシル、およびC1-C12ハロアルコキシルからなる群から選択される。例示的なR8置換基としては、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2、およびCNが挙げられる。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4およびR5のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基である。これは式IVa:式IVaの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R6、R8、A、p、X、およびYは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基である。これは、式IVb:式IVaの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R8、A、p、X、およびYは、上記で定義された通りである。特定の実施形態において、環Aは、以下からなる群から選択される:式中、V5、V6、V7およびV8はそれぞれ独立に、N、およびCR9からなる群から選択され;W3は、O、SおよびNR9からなる群から選択され;W4およびW5はそれぞれ独立に、NおよびCR9からなる群から選択され;式中、R9のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC6-C18アリールオキシ、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたC1-C12アルキルアミノ、SR7、SO3H、SO2NR7R7、SO2R7、SONR7R7、SOR7、COR7、COOH、COOR7、CONR7R7、NR7COR7、NR7COOR7、NR7SO2R7、NR7CONR7R7、NR7R7、およびアシルからなる群から選択される。一部の実施形態において、環Aは、任意に置換されたフェニル基である。基は、非置換であってもよく、または1つ以上の任意の置換基で置換されてもよい。種々広範な任意の置換基は、上記で定義されるように使用されてもよい。特に好適な任意の置換基の例としては、OH、F、Br、Cl、メチル、CN、トリフルオロメチル、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、2-エチル-プロピル、3,3-ジメチル-プロピル、ブチル、イソブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、ペンチル、2-メチル-ペンチル、ペンタ-4-エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、NH2、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール-1-イル、および3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イルが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、環Aは、任意に置換されたフェニル基である。一部の実施形態において、環Aは、式Vaおよび式Vbからなる群から選択される任意に置換されたフェニル基である:式中、R9のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2、CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシル、およびC1-C12ハロアルコキシルからなる群から選択され、式中、qは、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である。特定の実施形態において、環Aは、以下の式の任意に置換されたフェニル基である:式中、R9およびqは、上記で定義された通りである。本発明の化合物において、qは、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である。一部の実施形態において、qは0である。一部の実施形態において、qは1である。一部の実施形態において、qは2である。一部の実施形態において、qは3である。一部の実施形態において、qは4である。R9は、上記で議論されるような種々広範な潜在的な置換基から選択されてもよい。一部の実施形態において、R9のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C1-C12アルコキシル、およびC1-C12ハロアルコキシルからなる群から選択される。例示的なR9置換基としては、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2、およびCNが挙げられる。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4およびR5のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vaの任意に置換されたフェニル基である。これは式Vc:式Vcの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R6、R8、R9、q、p、X、およびYは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vaの任意に置換されたフェニル基である。これは式Vd:式Vdの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R8、R9、q、p、X、およびYは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4およびR5のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vbの任意に置換されたフェニル基である。これは式Ve:式Veの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R6、R8、R9、q、p、X、およびYは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vbの任意に置換されたフェニル基である。これは式Vf:式Vfの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R8、R9、q、p、X、およびYは、上記で定義された通りである。本発明の化合物において、XおよびYは、それらが結合であるように、またはノルマル鎖において1~8個の原子が存在するように独立に選択される。特定の実施形態において、Yは、以下からなる群から選択される:a結合b-O-c-S-d-S=O-e-S=O2-f-NR10-、g-CR102-、h-CR102O-i-CR102NR10-j-C=R11k-OC1-5アルキル-、l-C1-5アルキルO-、m-C1-5アルキルOC1-5アルキル、n-NR10C1-5アルキル-、o-C1-5アルキルNR10-;p-C1-5アルキルNR10C1-5アルキル-、q-NR10CO-、r-NR10COC1-5アルキル-、s-C1-5アルキルNR10CO-、t-C1-5アルキルNR10COC1-5アルキル-、u-CONR10-、v-C1-5アルキルCONR10-、w-CONR10C1-5アルキル-、x-C1-5アルキルCONR10C1-5アルキル-、y-SO2NR10-z-NR10SO2-aa-C1-5アルキル-式中、アルキル部分のそれぞれはさらに任意に置換されることができ、式中、R10は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され、または2つのR10は、共に一緒になる場合に、環状部分を形成し得る;式中、R11は、O、S、NR12およびCR13R14からなる群から選択され;式中、R12のそれぞれは、H、OR15、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC1-C12ハロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;R13およびR14のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC6-C18アリールオキシ、任意に置換されたC1-C1ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたC1-C12アルキルアミノ、SR15、SO3H、SO2NR15R16、SO2R15、SONR15R16、SOR15、COR15、COOH、COOR16、CONR15R16、NR15COR16、NR15COOR161、NR15SO2R16、NR15CONR16R17、NR15R16、およびアシルからなる群から選択され;R15、R16およびR17のぞれぞれは、独立に、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される。一部の実施形態において、Yは、以下からなる群から選択される:a-C1-5アルキルO-、b-C1-5アルキルNR10-;c-NR10-、およびd-CONR10-、式中、R10は上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Yは、-CH2NH-、-CH2O-、-NH-、-CONH-、-SO2NH-、および-CH2CH2NH-からなる群から選択される。一部の実施形態において、Yは、-CH2NH-である。一部の実施形態において、Yは-CH2O-である。一部の実施形態において、Yは-NH-である。一部の実施形態において、Yは-CONH-である。一部の実施形態において、Yは-SO2NH-である。一部の実施形態において、Yは-CH2CH2NH-である。一部の実施形態において、Yは、-CH2NH-および-CH2O-から選択される。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4およびR5のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vaの任意に置換されたフェニル基であり、Yは-CH2NH-である。これは式VI:式VIの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R6、R8、R9、q、p、およびXは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vaの任意に置換されたフェニル基であり、Yは-CH2NH-である。これは式VIa:式VIaの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R8、R9、q、p、およびXは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4およびR5のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vbの任意に置換されたフェニル基であり、Yは-CH2NH-である。これは式VIb:式VIbの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R6、R8、R9、q、p、およびXは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vbの任意に置換されたフェニル基であり、Yは-CH2NH-である。これは式VIc:式VIcの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R8、R9、q、p、およびXは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4およびR5のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vaの任意に置換されたフェニル基であり、Yは-CH2O-である。これは式VId:式VIdの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R6、R8、R9、q、p、およびXは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vaの任意に置換されたフェニル基であり、Yは-CH2O-である。これは式VIe:式VIeの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R8、R9、q、p、およびXは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4およびR5のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vbの任意に置換されたフェニル基であり、Yは-CH2O-である。これは式VIf:式VIfの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R6、R8、R9、q、p、およびXは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vbの任意に置換されたフェニル基であり、Yは-CH2O-である。これは式VIg:式VIgの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R8、R9、q、p、およびXは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Xは、以下からなる群から選択される:a結合b-O-c-S-d-S=O-e-S=O2-f-NR18-、gCR182-h-C=R19i-OC1-5アルキル-、j-C1-5アルキルO-、k-C1-5アルキルOC1-5アルキル、l-NR18C1-5アルキル-、m-C1-5アルキルNR18-;n-C1-5アルキルNR18C1-5アルキル-、o-NR18CO-、p-NR18COC1-5アルキル-、q-C1-5アルキルNR18CO-、r-C1-5アルキルNR18COC1-5アルキル-、s-CONR18-、t-C1-5アルキルCONR18-、u-CONR18C1-5アルキル-、v-C1-5アルキルCONR18C1-5アルキル-、w-SO2NR18-x-NR18SO2-y-C1-5アルキル-式中、アルキル部分のそれぞれはさらに任意に置換されることができ、式中、R18は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;式中、R19は、O、S、NR20およびCR21R22からなる群から選択され;式中、R20のそれぞれは、H、OR23、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC1-C12ハロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;R21およびR22のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC6-C18アリールオキシ、任意に置換されたC1-C1ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたC1-C12アルキルアミノ、SR24、SO3H、SO2NR24R25、SO2R24、SONR24R25、SOR24、COR24、COOH、COOR24、CONR24R25、NR24COR25、NR24COOR25、NR24SO2R25、NR24CONR24R25、NR24R25、およびアシルからなる群から選択され;R23、R24およびR25のそれぞれは、独立に、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される。一部の実施形態において、Xは、結合、OおよびCH2Oからなる群から選択される。一部の実施形態において、Xは結合である。一部の実施形態において、XはOである。一部の実施形態において、XはCH2Oである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4およびR5のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vbの任意に置換されたフェニル基であり、XはCH2Oであり、Yは-CH2O-である。これは式VIIf:式VIIfの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R6、R8、R9、qおよびpは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、Lは、CO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれはHであり、環Bは、式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは式Vbの任意に置換されたフェニル基であり、Xは-CH2O-であり、Yは-CH2O-である。これは式VIIg:式VIIgの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R2、R8、R9、qおよびpは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、R1はOR7である。一部の実施形態において、R7は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルおよび任意に置換されたC1-C12ハロアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態において、R7は、任意に置換されたC1-C12アルキルである。一部の実施形態において、R7は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、2-エチル-プロピル、3,3-ジメチル-プロピル、ブチル、イソブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、ペンチル、2-メチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルからなる群から選択される。一部の実施形態において、R7は、任意に置換されたC2-C12ヘテロアルキル基である。一部の実施形態において、C2-C12ヘテロアルキル基は、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、およびジC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルからなる群から選択される。C2-C12ヘテロアルキルとしてのR2の潜在的な値の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、4-エチルアミノブチル、5-エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル、5-ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジエチルアミノプロピル、4-ジエチルアミノブチルおよび5-ジエチルアミノペンチルが挙げられる。一部の実施形態において、R1は、H、メトキシ;ジフルオロメトキシ;トリフルオロメチルオキシ;エトキシ;2-シクロプロピル-エトキシ;2,2,2-トリフルオロ-エトキシ;2-N,N-ジメチルアミノエトキシ;イソプロポキシ;シクロプロピルオキシ;および2-プロピニルオキシからなる群から選択される。一部の実施形態において、R2は、Hであり、または任意に置換されたC6-C18アリールおよび任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される。一部の実施形態において、R2は任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール基は、単環式ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール基は、二環式ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、R2は、任意に置換された5-員のヘテロアリール環である。このタイプの基の例としては、2-フラン;3-フラン;2-チオフェン;3-チオフェン;1-ピロール;2-ピロール;3-ピロール;2-オキサゾール;4-オキサゾール;5-オキサゾール、2-チアゾール;4-チアゾール;5-チアゾール1-イミダゾール;2-イミダゾール;4-イミダゾール;5-イミダゾール;1-ピラゾール;3-ピラゾール;4-ピラゾール;5-ピラゾール;3-イソオキサゾール;4-イソオキサゾール;5-イソオキサゾール;3-イソチアゾール;4-イソチアゾール;5-イソチアゾール;4-1,2,3-オキサジアゾール;5-1,2,3-オキサジアゾール;3-1,2,4-オキサジアゾール;5-1,2,4-オキサジアゾール;1-1,2,3-トリアゾール;4-1,2,3-トリアゾール;5-1,2,3-トリアゾール;1-1,2,4-トリアゾール;3-1,2,4-トリアゾール;5-1,2,4-トリアゾール;3-1,2,4-チアジアゾール;5-1,2,4-チアジアゾール;2-1,3,4-チアジアゾール、1-テトラゾールおよび5-テトラゾールが挙げられる。一部の実施形態において、R2は任意に置換されたC6-C18アリール基である。1つの実施形態において、R2は任意に置換されたフェニル基である。置換基は、当業者にとって明らかであるように置換のために利用できるアリール環の周りのいずれかの置換基位置にて位置してもよい。好適な任意に置換されたフェニル化合物の例としては、2-メトキシ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、2-トリフルオロメチル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-ヒドロキシ-フェニル、4-フェニル-フェニル、4-メチル-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、2,5-ジクロロ-フェニル、2,6-ジフルオロ-フェニル、2-クロロ-6-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-4-クロロ-フェニル、3-メチル-4-クロロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、2-ヒドロキシ-フェニル、3-ヒドロキシ-フェニル、4-ヒドロキシ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、3-フェノキシ-フェニル、4-フェノキシ-フェニル、2-メチル-フェニル、3-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、4-イソプロピル-フェニル、4-シアノ-フェニル、3,4-ジメチル-フェニル、2,4-ジメチル-フェニル、4-t-ブチル-フェニル、2,4-ジメトキシ-フェニル、および3,4-メチレンジオキシ-フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、R2は、式IIXの任意に置換されたフェニル基である:式IIX式中、R26のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたC6-C18アリールオキシ、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたC1-C12アルキルアミノ、SR7、SO3H、SO2NR7R7、SO2R7、SONR7R7、SOR7、COR7、COOH、COOR7、CONR7R7、NR7COR7、NR7COOR7、NR7SO2R7、NR7CONR7R7、NR7R7、およびアシルからなる群から選択され;およびmは、0、1、2、3、4および5からなる群から選択される整数である。一部の実施形態において、LはCO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5のそれぞれがHであり、環Bは式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは、式Vbの任意に置換されたフェニル基であり、XはCH2O-であり、Yは-CH2O-であり、R2は式IIXの任意に置換されたフェニル基である:これは、式IIXf:式IIXfの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R6、R8、R9、R26、m、qおよびpは、上記で定義された通りである。一部の実施形態において、LはCO2Hであり、rは1であり、Zは-CR5R6-であり、R3、R4、R5およびR6のそれぞれがHであり、環Bは式IVの任意に置換されたフェニル基であり、環Aは、式Vbの任意に置換されたフェニル基であり、XはCH2O-であり、Yは-CH2O-であり、R2は式IIXの任意に置換されたフェニル基である:これは、式IIXg:式IIXgの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでR1、R8、R9、R26、m、qおよびpは、上記で定義された通りである。オキシイミノ二重結合の存在の結果として、本発明の化合物は、EまたはZの幾何学的異性体のいずれかとして存在してもよい。一部の実施形態において、化合物はE幾何学的形態である。一部の実施形態において、異性体はZ幾何学的形態である。上記で議論された変形のすべてではないが、多くは任意に置換されてもよい。変形が任意に置換される場合、一部の実施形態において、任意の置換基のそれぞれは、独立に、ハロゲン、=O、=S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、-C=OOH、-C=ORa、-C=OORa、C=ONRaRb、C=NOHRa、C=NRaNRbRc、NRaRb、NRaC=ORb、NRaC=OORb、NRaC=ONRbRc、NRaC=NRbNRcRd、NRaSO2Rb、-SRa、SO2NRaRb、-ORa、OC=ONRaRb、OC=ORaおよびアシルからなる群から選択される。式中、Ra、Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、H、C1-C12アルキル、C1-C12ハロアルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C1-C10ヘテロアルキル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルケニル、C1-C12ヘテロシクロアルキル、C1-C12ヘテロシクロアルケニル、C6-C18アリール、C1-C18ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択され、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれか2つ以上は、それらが結合する原子と共に一緒になる場合に、3~12環原子を有する複素環系を形成する。一部の実施形態において、それぞれ任意の置換基は、独立に、F、Cl、Br、=O、=S、-CN、-NO2、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、-COORa、COOH、SH、およびアシルからなる群から選択される。一部の実施形態において、任意の置換基のそれぞれは、独立に、F、Br、Cl、=O、=S、-CN、メチル、トリフルオロ-メチル、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、2-エチル-プロピル、3,3-ジメチル-プロピル、ブチル、イソブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、ペンチル、2-メチル-ペンチル、ペンタ-4-エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、NH2、-NO2、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロ-メトキシ、エトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選択される。あるいは、同じ部分における2つの任意の置換基は、共に一緒になる場合に、接続されて、任意に置換された部分に結合された縮合環置換基を形成してもよい。従って、任意に置換されたという用語は、縮合環、例えばシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を含む。式Iの化合物に加えて、開示される実施形態はまた、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN-オキシド、医薬的に許容されるプロドラッグおよび当該化合物の医薬的に活性な代謝物、および当該代謝物の医薬的に許容される塩を対象とする。本発明はまた、本発明の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、哺乳類においてGPR40受容体機能に関連する状態の予防または処置方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。なおさらなる態様において、本発明は、GPR40受容体機能に関連する状態の処置のための薬剤調製における本発明の化合物の使用を提供する。なおさらなる態様において、本発明は、GPR40受容体機能に関連する状態の処置における本発明の化合物の使用を提供する。一部の実施形態において、状態は、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群、症候群X、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される。一部の実施形態において、状態は糖尿病である。一部の実施形態において、状態は2型糖尿病である。本発明のこれらのおよび他の教示が本明細書に記載される。本明細書において、多数の用語が使用されており、これらは当業者に周知である。それでもなお、明確にするために、多数の用語を定義する。本明細書で使用される場合、非置換という用語は、置換基が存在しない、または唯一の置換基は水素であることを意味する。本明細書全体を通して使用される場合に、任意に置換されたという用語は、基がさらに、1つ以上の非水素置換基によって置換もしくは縮合多環系を形成するために縮合されていてもよく、または置換もしくは縮合多環系を形成するために縮合されていなくてもよいことを示す。特定の実施形態において、置換基は、独立に、ハロゲン、=O、=S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、-C=OOH、-C=ORa、-C=OORa、C=ONRaRb、C=NOHRa、C=NRaNRbRc、NRaRb、NRaC=ORb、NRaC=OORb、NRaC=ONRbRc、NRaC=NRbNRcRd、NRaSO2Rb、-SRa、SO2NRaRb、-ORa、OC=ONRaRb、OC=ORaおよびアシルからなる群から選択される1つ以上の基であり、式中、Ra、Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC1-C12ハロアルキル、任意に置換されたC2-C12アルケニル、任意に置換されたC2-C12アルキニル、任意に置換されたC2-C10ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C12ヘテロシクロアルキル、C2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたC6-C18アリール、任意に置換されたC1-C18ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択され、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれか2つ以上は、それらが結合する原子と共に一緒になる場合に、3~12環原子を有する複素環系を形成する。一部の実施形態において、任意の置換基のそれぞれは、独立に、ハロゲン、=O、=S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、-COOH、-SH、およびアシルからなる群から選択される。特に好適な任意置換基の例としては、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2、およびCNが挙げられる。以下の多くの置換基の定義において、基は末端基または架橋基であってもよいことが記述されている。これは、用語の使用が、基が分子の2つの他の部分間の連結基である状況ならびにそれが末端部分である状況を包含することを意図することを表すことを意図する。用語アルキルを例として用いると、一部の刊行物には、架橋基に関して用語アルキレンが使用されているので、これらの他の刊行物においては、用語アルキル末端基とアルキレン架橋基との区別が存在する。本願においては、こうした区別は行われず、大部分の基は、架橋基または末端基のいずれであってもよい。アシルとは、R基が、本明細書で定義された通りであるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよいR-C=O-基を意味する。アシルの例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、カルボニル炭素を通して分子の残りの部分と結合される。アシルアミノは、R基が、本明細書で定義された通りであるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよいR-C=O-NH-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。基または基の一部としてのアルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を示し、これは好ましくは2~12個の炭素原子、より好ましくは2~10個の炭素原子、最も好ましくは2~6個の炭素原子をノルマル鎖に有する直鎖状または分岐状であってもよい。基は、ノルマル鎖中に複数の二重結合を含有してもよく、それぞれの周りの配向は、独立にEまたはZである。アルケニル基は、好ましくは1-アルケニル基である。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。アルケニルオキシは、アルケニルが本明細書で定義されるようなアルケニル-O-基を指す。好ましいアルケニルオキシ基は、C1-C6アルケニルオキシ基である。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。基または基の一部としてのアルキルは、特に断らない限り、直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素基、好ましくはC1-C12アルキル、より好ましくはC1-C10アルキル、最も好ましくはC1-C6を指す。好適な直鎖状および分岐状C1-C6アルキル置換基としては、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。アルキルアミノは、特に断らない限り、モノ-アルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方を含む。モノ-アルキルアミノは、アルキルが本明細書で定義された通りであるアルキル-NH-基を意味する。ジアルキルアミノは、各アルキルが同一または異なっていてもよく、それぞれがアルキルに関して本明細書で定義された通りであるアルキル2N-基を意味する。アルキル基は、好ましくはC1-C6アルキル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。アルキルアミノカルボニルは、式アルキルxHyNC=O-の基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義された通りであり、xは1または2であり、xyの合計は2である。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、カルボニル炭素を通して分子の残りの部分と結合される。アルキルオキシは、アルキルが本明細書で定義されるアルキル-O-基を指す。好ましくはアルキルオキシは、C1-C6アルキルオキシである。例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。アルキルオキシアルキルは、アルキルオキシおよびアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ-アルキル-基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。アルキルオキシアリールは、アルキルオキシおよびアリール部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ-アリール-基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アリール基を通して分子の残りの部分と結合される。アルキルオキシカルボニルは、アルキルが本明細書で定義されるアルキル-O-C=O-基を指す。アルキル基は、好ましくはC1-C6アルキル基である。例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、カルボニル炭素を通して分子の残りの部分と結合される。アルキルオキシシクロアルキルは、アルキルオキシおよびシクロアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ-シクロアルキル-基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、シクロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。アルキルオキシヘテロアリールは、アルキルオキシおよびヘテロアリール部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ-ヘテロアリール-基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアリール基を通して分子の残りの部分と結合される。アルキルオキシヘテロシクロアルキル基は、アルキルオキシおよびヘテロシクロアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ-ヘテロシクロアルキル-基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロシクロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。アルキルスルフィニルは、アルキルが本明細書で定義された通りであるアルキル-S-=O-基を指す。アルキル基は、好ましくはC1-C6アルキル基である。例示的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。アルキルスルホニルは、アルキルが上記で定義された通りであるアルキル-S=O2-基を指す。アルキル基は、好ましくはC1-C6アルキル基である。例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。基または基の一部としてのアルキニルは、炭素-炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは好ましくは2~12個の炭素原子、より好ましくは2~10個の炭素原子、より好ましくは2~6個の炭素原子をノルマル鎖に有する直鎖状または分岐状であってもよい。例示的な構造としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。アルキニルオキシは、アルキニルが本明細書で定義された通りであるアルキニル-O-基を指す。好ましいアルキニルオキシ基は、C1-C6アルキニルオキシ基である。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。アミノアルキルは、アルキル基が本明細書で定義された通りであるNH2-アルキル-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。アミノスルホニルは、NH2-S=O2-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。基または基の一部としてのアリールは、i環あたり好ましくは5~12個の原子を有する、任意に置換された単環式または縮合多環式芳香族炭素環すべて炭素である環原子を有する環構造を示す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる;ii任意に置換された部分的に飽和の二環式芳香族炭素環式部分を示し、ここでフェニルおよびC5-7シクロアルキルまたはC5-7シクロアルケニル基は、共に縮合して、環構造、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルを形成する。基は末端基または架橋基であってもよい。通常、アリール基は、C6-C18アリール基である。アリールアルケニルは、アリールおよびアルケニルが本明細書で定義された通りであるアリール-アルケニル-基を意味する。例示的なアリールアルケニル基としては、フェニルアリルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルケニル基を通して分子の残りの部分と結合される。アリールアルキルは、アリールおよびアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアリール-アルキル-基を意味する。好ましいアリールアルキル基は、C1-5アルキル部分を含有する。例示的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチル、1-ナフタレンメチルおよび2-ナフタレンメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。アリールアルキルオキシは、アルキルおよびアリールが本明細書で定義された通りであるアリール-アルキル-O-基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。アリールアミノは、特に断らない限り、モノ-アリールアミノおよびジ-アリールアミノの両方を含む。モノ-アリールアミノは、アリールが本明細書で定義された通りである式アリールNH-の基を意味する。ジ-アリールアミノは、アリールのそれぞれが同一または異なっていてもよく、それぞれがアリールに関して本明細書で定義された通りであるアリール2N-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。アリールヘテロアルキルは、アリールおよびヘテロアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアリール-ヘテロアルキル-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。アリールオキシは、アリールが本明細書で定義されるアリール-O-基を指す。好ましくはアリールオキシは、C6-C18アリールオキシ、より好ましくはC6-C10アリールオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。アリールスルホニルは、アリール基が本明細書で定義された通りであるアリール-S=O2-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。結合は、化合物または分子中の原子間の連結である。結合は、単結合、二重結合、または三重結合であってもよい。シクロアルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有し、好ましくは環あたり5~10個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環システムを意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、1つ以上の置換基によって置換されてもよい。シクロアルケニル基は、通常、C3-C12アルケニル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。シクロアルキルは、特に断らない限り、好ましくは環あたり3~9個の炭素を含有する飽和の単環式または縮合またはスピロ多環式炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。それは、単環式システム、例えばシクロプロピルおよびシクロヘキシル、二環式システム、例えばデカリン、および多環式システム、例えばアダマンタンを含む。シクロアルキル基は、通常、C3-C12アルキル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルおよびアルキル部分が本明細書で定義された通りであるシクロアルキル-アルキル-基を意味する。例示的なモノシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。シクロアルキルアルケニルは、シクロアルキルおよびアルケニル部分が本明細書で定義された通りであるシクロアルキル-アルケニル-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルケニル基を通して分子の残りの部分と結合される。シクロアルキルヘテロアルキルは、シクロアルキルおよびヘテロアルキル部分が本明細書で定義された通りであるシクロアルキル-ヘテロアルキル-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。シクロアルキルオキシは、シクロアルキルが本明細書で定義された通りであるシクロアルキル-O-基を指す。好ましくはシクロアルキルオキシは、C1-C6シクロアルキルオキシである。例としては、シクロプロパノキシおよびシクロブタノキシが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。シクロアルケニルオキシは、シクロアルケニルが本明細書で定義された通りであるシクロアルケニル-O-基を指す。好ましくは、シクロアルケニルオキシは、C1-C6シクロアルケニルオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。ハロアルキルは、1つ以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子で置き換えられている本明細書で定義された通りのアルキル基を指す。ハロアルキル基は、通常、式CnH2n1-mXmを有し、式中、Xのそれぞれは、独立に、F、Cl、BrおよびIかなる群から選択される。このタイプの基において、nは、通常、1~10であり、より好ましくは1~6、最も好ましくは1~3である。mは、通常、1~6、より好ましくは1~3である。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。ハロアルケニルは、1つ以上の水素原子が、独立にF、Cl、BrおよびIからなる群から選択されるハロゲン原子で置き換えられている、本明細書で定義された通りのアルケニル基を指す。ハロアルキニルは、1つ以上の水素原子が、独立にF、Cl、BrおよびIからなる群から選択されるハロゲン原子で置き換えられている、本明細書で定義された通りのアルキニル基を指す。ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。ヘテロアルキルは、鎖中に好ましくは2~12個の炭素、より好ましくは2~6個の炭素を有する直鎖状-または分岐状-鎖アルキル基を指し、ここで炭素原子およびいずれかの関連する水素原子の1つ以上がそれぞれ、独立に、S、O、PおよびNR’から選択されるヘテロ原子基で置き換えられており、R’は、H、任意に置換されたC1-C12アルキル、任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、任意に置換されたC6-C18アリール、および任意に置換されたC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。ヘテロアルキルの例としてはまた、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、アミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、およびジC1-C6アルキルアミノC1-C6アルキルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。ヘテロアルキルオキシは、ヘテロアルキルが本明細書で定義された通りであるヘテロアルキル-O-基を指す。好ましくはヘテロアルキルオキシは、C2-C6ヘテロアルキルオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。単独または基の一部のいずれかとしてのヘテロアリールは、芳香族環の環原子として1つ以上のヘテロ原子を有する芳香族環好ましくは5または6員の芳香族環を含有する基を指し、環原子の残りの部分は炭素原子である。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3-b]チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、2-、3-または4-ピリジル、2-、3-、4-、5-、または8-キノリル、1-、3-、4-、または5-イソキノリニル、1-、2-、または3-インドリルおよび2-、または3-チエニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、通常、C1-C18ヘテロアリール基である。基は末端基または架橋基であってもよい。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリールおよびアルキル部分が、本明細書で定義された通りであるヘテロアリール-アルキル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含有する。例示的なヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。ヘテロアリールアルケニルは、ヘテロアリールおよびアルケニル部分が、本明細書で定義された通りであるヘテロアリール-アルケニル-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルケニル基を通して分子の残りの部分と結合される。ヘテロアリールヘテロアルキルは、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル部分が、本明細書で定義された通りであるヘテロアリール-ヘテロアルキル-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリールが本明細書で定義された通りであるヘテロアリール-O-基を指す。好ましくはヘテロアリールオキシは、C1-C18ヘテロアリールオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。複素環式は、環原子として窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環式、二環式または多環式環システムを指す。複素環式部分の例としては、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールが挙げられる。ヘテロシクロアルケニルは、本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル基を指すが、少なくとも1つの二重結合を含有する。ヘテロシクロアルケニル基は、通常、C2-C12ヘテロシクロアルケニル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環において窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは1~3個のヘテロ原子を含有する飽和単環式、二環式、または多環式環を指す。各環は、好ましくは3~10員、より好ましくは4~7員である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、1,3-ジアザパン、1,4-ジアザパン、1,4-オキサゼパン、および1,4-オキサチアパンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、通常、C2-C12ヘテロシクロアルキル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル-アルキル-基を指す。例示的なヘテロシクロアルキルアルキル基としては、2-テトラヒドロフリルメチル、2-テトラヒドロチオフラニルメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。ヘテロシクロアルキルアルケニルは、ヘテロシクロアルキルおよびアルケニル部分が本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル-アルケニル-基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルケニル基を通して分子の残りの部分と結合される。ヘテロシクロアルキルヘテロアルキルは、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル部分が、本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル-ヘテロアルキル-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。ヘテロシクロアルキルオキシは、ヘテロシクロアルキルが本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル-O-基を指す。好ましくはヘテロシクロアルキルオキシは、C1-C6ヘテロシクロアルキルオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。ヘテロシクロアルケニルオキシは、ヘテロシクロアルケニルが本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルケニル-O-基を指す。好ましくはヘテロシクロアルケニルオキシはC1-C6ヘテロシクロアルケニルオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。ヒドロキシアルキルは、1つ以上の水素原子がOH基で置き換えられている、本明細書で定義された通りであるアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基は、通常、式CnH2n1-xOHxを有する。このタイプの基において、nは、通常、1~10であり、より好ましくは1~6、最も好ましくは1~3である。xは、通常、1~6、より好ましくは1~3である。スルフィニルは、R基が、本明細書で定義された通りである、OH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;アリールまたはヘテロアリール基であってもよいR-S=O-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。スルフィニルアミノは、R基が、本明細書で定義された通りであるOH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;アリールまたはヘテロアリール基であってもよいR-S=O-NH-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。スルホニルは、R基が、本明細書で定義された通りである、OH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル;アリールまたはヘテロアリール基であってもよいR-S=O2-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。スルホニルアミノは、R-S=O2-NH-基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。式Iの化合物のファミリーには、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、およびEまたはZ配置異性体における幾何学的異性体、またはEおよびZ異性体の混合物を含む異性形態が含まれることが理解される。一部の異性形態、例えばジアステレオマー、エナンチオマー、および幾何学的異性体は、物理的および/または化学的方法によって、当業者により分離できることも理解される。幾何学的異性の可能性が存在する化合物に関して、出願人は、化合物がそうであると想定される異性体を記述しているが、他の異性体が正しい構造帰属であり得ることを理解する。開示された実施形態の化合物の一部は、単一の立体異性体、ラセミ体および/またはエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。こうした単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物のすべては、記載され、特許請求される主題の範囲内であることが意図される。加えて、式Iは、適切な場合には、化合物の溶媒和された形態ならびに溶媒和されていない形態をカバーすることが意図される。故に、各式は、水和された形態ならびに水和されていない形態を含んで、示された構造を有する化合物を含む。医薬的に許容される塩という用語は、上記で同定された化合物の所望の生物学的活性を保持する塩を指し、医薬的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を含む。式Iの化合物の好適な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されてもよい。こうした無機酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式のカルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択されてもよく、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。医薬的に許容される塩の追加情報は、レミントンズファーマシューティカルサイエンスRemington’sPharmaceuticalSciences,19版,マックパブリッシングMackPublishingCo.,イーストン,ペンシルベニア,1995年に見出すことができる。固体である試剤の場合、本発明の化合物、試剤および塩は、異なる結晶性または多形形態にて存在してもよく、それらのすべては本発明および特定の式の範囲内であることを意図することが当業者に理解される。プロドラッグは、通常、代謝手段例えば加水分解、還元または酸化によってによって、生物学的システム内で式Iの化合物への転化が行われる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含有する式Iの化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に転化可能であってもよい。ヒドロキシル基を含有する式Iの化合物の好適なエステルは、例えばアセテート、シトレート、ラクテート、タートラート、マロネート、オキザラート、サリチラート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエート、ゲスチサート、イセチオネート、ジ-p-トルオイルタートラート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびクイネートである。別の例として、カルボキシ基を含有する式Iの化合物のエステルプロドラッグは、インビボ加水分解により親分子に転化可能であってもよい。エステルプロドラッグの例は、レインウェーバーF.J.Leinweber,ドラッグ.メタボ.レス.DrugMetab.Res.,18:379,1987に記載されるものである。同様に、アミノ基を含有する式Iの化合物のアシルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に転化可能であってもよいアミンを含むこれらおよび他の官能基に関するプロドラッグ多くの例は、プロドラッグ:チャレンジアンドリワードProdrugs:ChallengesandRewardsパート1および2;ステラV.Stella,ボルチャードR.Borchardt,ハーゲマンM.Hageman,オリヤイR.Oliyai,マグH.MaagおよびタイレイJTilley編;スプリンガーSpringer,2007年に記載される。医薬的に有効な量または有効量という用語は、有益なまたは所望の臨床結果を奏するのに十分な量である。有効量は、1回以上の投与にて投与できる。有効量は、通常、疾患状態の進行を、緩和、寛解、安定化、反転、緩慢または遅延するのに十分である。本発明の特定の化合物は、以下を含む:あるいはそれらの幾何学的異性体または医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。化合物は、GPR40受容体を活性化する能力を有する。GPR40受容体活性を活性化する能力は、生物学的活性を調整/増強するために、GPR40受容体に対して直接および単独で作用する化合物の結果であってもよい。しかし、化合物はまた、GPR40受容体活性と関連した他の因子に少なくとも部分的に作用し得ることを理解する。GPR40受容体の活性化は、当該技術分野において多数の周知の方法のいずれかにて行われてもよい。例えば、インビトロのGPR40受容体の活性化が所望される場合、GPR40受容体を含有する溶液に適切な量の化合物を添加してもよい。哺乳類のGPR40受容体を活性化することが所望される状況において、GPR40受容体の活性化は、通常、GPR40受容体を含有する哺乳類に化合物を投与することを含む。従って、化合物は、上述のタイプのGPR40受容体を活性化するそれらの能力が利用できる相当多くの用途に有用であり得る。従って、本発明の化合物は、特に、代謝状態、例えば糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群X、アテローム性動脈硬化、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および低血糖に関連する有用な治療的特性を有することが予測される。本発明の化合物はまた、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、循環器疾患、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、癌および浮腫の処置に有用である可能性がある。こういうものとして、この作用モデルを有する化合物の開発に多大な関心がある。式Iの範囲内の化合物の人への投与は、経腸投与、例えば経口または直腸、あるいは非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内および皮内経路のために受容されるモードのいずれかによってであることができる。注射は、ボーラスまたは一定または間欠性点滴を介してであることができる。活性化合物は、通常、医薬的に許容される担体または希釈剤において、治療的に有効な用量を患者に送達するのに十分な量で含まれる。種々の実施形態において、活性剤化合物は、正常の細胞よりも迅速に増殖する細胞、例えば癌性腫瘍に対して選択的に毒性またはより毒性であってもよい。本発明の化合物を用いる際、それらは、化合物を生物学的利用可能にするいずれかの形態またはモードにおいて投与できる。配合物を調製する当業者は、選択される化合物の特定の特徴、処置されるべき状態、処置されるべき状態の段階および他の関連状況に依存して、投与の適切な形態およびモードを容易に選択できる。さらなる情報として、レミントンズファーマシューティカルサイエンスRemington’sPharmaceuticalSciences,19版,マックパブリッシングMackPublishingCo.,イーストン,ペンシルベニア1995年を参照のこと。本発明の化合物は、単独で、または医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与できる。本発明の化合物は、それ自体が有効であるが、通常、医薬的に許容される塩の形態で配合され、投与されるが、これらの形態が、通常、より安定で、より容易に結晶化され、増大した溶解性を有するからである。しかし、化合物は、通常、所望の投与モードに依存して配合された医薬組成物の形態で使用される。そういうものとして、一部の実施形態において、本発明は、式Iの化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。組成物は、当該技術分野において周知の様式において調製される。本発明は、他の実施形態において、本発明の医薬組成物の1つ以上の成分で満たされた1つ以上の容器を備える医薬パックまたはキットを提供する。当該パックまたはキットにおいては、試剤の単位投与量を有する容器を見出すことができる。キットは、使用前にさらに希釈できる濃縮物凍結乾燥された組成物を含むとして有効な試剤を含む組成物を含むことができる、またはそれらは、バイアル瓶が1回以上の投与量を含んでいてもよい場合に、使用濃度にて提供できる。好都合なことに、キットにおいて、一回投与量は、無菌バイアル瓶に提供されることができるので、医師が直接バイアル瓶を使用でき、この場合バイアル瓶は、試剤の所望の量および濃度を有する。当該容器には、種々の資料、例えば使用指示書、または医薬品もしくは生物学的製品の製造、使用または販売を規制する行政機関が規定する形態での掲示を関連させることができ、この掲示は、行政機関による、人への投与のための、製造、使用または販売の認可を反映している。本発明の化合物は、記述された障害/疾患の処置のための1つ以上の追加の薬物と組み合わせて使用または投与されてもよい。構成成分は、同じ配合または別個の配合において投与できる。別個の配合物にて投与される場合、本発明の化合物は、他の薬剤と連続してまたは同時に投与されてもよい。1つ以上の追加の薬物と組み合わせて投与できることに加えて、本発明の化合物は、併用療法にて使用されてもよい。これが行われる場合、化合物は、通常、互いに組み合わせて投与される。故に、本発明の1つ以上の化合物は、所望の効果を達成するために、同時に合わせた調製物としてまたは連続してのいずれかで投与されてもよい。これは、2つの薬物の合わせた効果が改善された治療的結果を提供するように、各化合物の治療プロファイルが異なる場合に特に望ましい。非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、ならびに使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、およびそれらの好適な混合物、植物油例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばエチルオレエートが挙げられる。適切な流動性は、例えばコーティング材料、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持できる。これらの組成物はまた、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって確実にできる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な医薬品形態の持続性吸収は、吸収を遅延する試剤、例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを含ませることによって行われてもよい。所望により、およびより有効な分配のために、化合物は、遅延放出または標的送達システム、例えばポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフェアに組み込まれることができる。注射可能な配合物は、例えば細菌保持フィルタを通してろ過することにより、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌注射可能媒体中に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態で無菌化剤を組み込むことによって無菌化できる。経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。当該固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1つの不活性な医薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウム、リン酸ジカルシウムおよび/またはa充填剤または拡張剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、c保湿剤、例えばグリセロール、d崩壊剤、例えばアガ-アガ、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定シリケート、および炭酸ナトリウム、e溶液遅延剤、例えばパラフィン、f吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、h吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびi潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルフェート、およびこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて軟力および硬力ゼラチンカプセルにて充填剤として使用されてもよい。錠剤、糖剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬品配合分野において周知の他のコーティングを用いて調製できる。それらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、また活性成分のみを放出する、または腸管の特定部分において優位に、場合により遅延された様式で放出する組成物であることもできる。使用できる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性化合物はまた、適切な場合には1つ以上の上述の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることもできる。経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液およびシロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味剤、および香料剤を含むことができる。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタハイドロオキサイド、ベントナイト、アガーアガ、およびトラガカント、およびこれらの混合物を含有してもよい。腸内または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または室温で固体であるが、体温では液体であるため、腸または膣腔において溶融し、活性化合物を放出する坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤である。本発明の化合物の局所投与のための剤形は、粉末、貼付剤、スプレー、軟膏および吸入剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体およびいずれかの必要とされる防腐剤、緩衝剤または推進剤必要とされる場合と混合される。投与される化合物の量は、好ましくは状態を処置し、低減または寛解する。治療的に有効な量は、担当診断医によって、従来の技術を使用することによって、および同様の状況の下で得られた結果を観察するこによって容易に決定できる。治療に有効な量を決定する際、多くの因子が考慮されるべきであり、それら因子としては、動物の種類、その大きさ、年齢および全体的な健康、関与する特定の状態、状態の重症度、処置に対する患者の応答性、投与される特定化合物、投与モード、投与される調製物の生物学的利用率、選択される用量レジメン、他の薬剤の使用および他の関連する状況が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与量は、体重キログラムあたり1日に約0.01~300mgの範囲である。より好ましい投与量は、体重キログラムあたり1日に0.1~100mg、より好ましくは体重キログラムあたり1日に0.2~80mg、さらにより好ましくは体重キログラムあたり1日に0.2~50mgの範囲である。好適な用量は、1日あたり複数回のサブ用量にて投与できる。本発明の化合物の合成種々の実施形態の試剤は、容易に利用可能な出発材料を用い、当該技術分野において利用可能な技術を利用して、以下に記載されるような反応経路および合成スキームを用いて調製されてもよい。実施形態の特定の化合物の調製を以下の実施例にて詳細に記載するが、当業者は、記載される化学反応は、種々の実施形態の多くの他の試剤を調製するために容易に適合され得ることを認識する。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、例えば妨害基を適切に保護することによって、当該技術分野において既知の他の好適な試薬に変更することによって、または反応条件の慣用的な変更を行うことによって、首尾良く行われ得る。有機合成における好適な保護基のリストは、グリーンの有機合成における保護基T.W.Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版3rdEdition,ジョンウィリーアンドサンズJohnWileySons,1991年に見出すことができる。あるいは、本明細書に開示されるまたは当該技術分野において既知の他の反応が、種々の実施形態の他の化合物を調製するために利用可能であることを認識する。化合物を合成するのに有用な試薬は、当該技術分野において既知の技術に従って得られるまたは調製されてもよい。プロセス、スキームおよび実施例における記号、略号および慣例は、最新の科学文献に使用されるものと一致している。限定を意味しないが特に、以下の略号を実施例において、および本明細書全体を通して使用してもよい。gグラムLリットルHzヘルツmolモルRT室温min分MeOHメタノールCHCl3クロロホルムDCMジクロロメタンDMSOジメチルスルホキシドEtOAcエチルアセテートmgミリグラムmLミリリットルpsi平方インチあたりのポンドmMミリモーラーMHzメガヘルツh時間TLC薄層クロマトグラフィEtOHエタノールCDCl3重水素化クロロホルムHCl塩酸DMFN、N-ジメチルホルムアミドTHFテトラヒドロフランK2CO3炭酸カリウムNa2SO4硫酸ナトリウムRM反応混合物特に断らない限り、すべての温度は°Cで表されるセ氏度。すべての反応は、特に断らない限り、室温で行った。使用されるすべての溶媒および試薬は、SigmaAldrich、Fluka、Acros、Spectrochem、AlfaAesar、Avra、Qualigens、Merck、RankemおよびLeonidChemicalsから市販され、購入される。1HNMRスペクトルは、BrukerAV300にて記録した。化学シフトは、百万あたりの部として表すppm,δ単位。カップリング定数は、ヘルツHz単位である。分裂パターンは、明らかな多重度を記載し、s一重線、d二重線、t三重線、q四重線、m多重線、またはbr広幅として指定される。マススペクトルは、大気化学イオン化APCIまたはエレクトロスプレーイオン化ESIまたはこれらの2つの供給源の組み合わせを用いて、Agilenttechnologiesからのシングル四重極6210LCMSにて得た。すべてのサンプルは、LC-20ADポンプ、SPD-M20Aダイオードアレイ検出器、SIL-20Aオートサンプラーを備えたSHIMADZUシステムにて実行した。合成スキーム1本発明の特定化合物を製造するためのスキームを以下のスキーム1に示す。このように、標準技術を用いて、臭素化ジフェニルケトン中間体1および3-4-ヒドロキシ-フェニルメチルプロピオネート中間体2を製造し、反応させて中間体3を製造した。次いで酸のメチル基を取り除いた後、適切なアミンと反応させることによって対応するオキシムを形成する。中間体1および2を製造するために使用される出発材料および最終オキシムを製造するために使用されるアミンの同一性の変更により、種々広範な本発明の化合物がこの方法論を用いて製造できる。概して、Y基に酸素を含有するすべてのオキシムは、この手法またはそれらの変形例を用いて製造できる。スキーム1実施例13-[4-{3-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]プロパン酸1化合物1を、スキーム1の手順に従って、[3-ブロモメチルフェニル]フェニルメタノンおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートから合成した。中間体1:[3-ブロモメチルフェニル]フェニルメタノン磁性撹拌器を備えた1000mLのRBフラスコに、375mLのCCl4を充填した。溶媒を0°Cに冷却し、撹拌された溶媒に、フェニル-m-トリル-メタノン15.0g,76.45mmolを添加し、続いて臭素24.43g,152.9mmolを0°Cにて添加し、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。得られた溶液を80°Cで24時間還流した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを10°Cに冷却し、固体の重炭酸ナトリウム15g,178.57mmolの添加によりクエンチした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム300mL×2および飽和ブライン溶液300mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として生成物を得た6.8g,収率:32.3:1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.74-7.76m,2H,7.71-7.72t,2H,7.51-7.67m,2H,7.40-7.45m,3H,4.46s,2H。中間体2:メチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート磁性撹拌器を備えた1000mLのRBフラスコに、250mLのDMF、3-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン酸25.0g,150.43mmolおよびK2CO341.58g,300.87mmolを充填した。得られた混合物をRTで30分間撹拌した。ヨウ化メチル25.627g,180.51mmolを得られた混合物に添加し、これを0°Cに予備冷却した。得られた混合物をRTで3時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質をエチルアセテート250mL中に溶解させた。有機層を、水250mL、飽和重炭酸ナトリウム溶液250mL×2および飽和ブライン溶液250mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物が、黄色油として得られた26g,収率:95.9:MSESI,120eV:m/z=178.9M-H;1HNMR300MHz,CDCl3:δ6.97-7.00d,2H,6.66-6.69d,2H,4.94s,1H,3.59s,3H,2.78-2.83t,2H,2.50-2.55t,2H。中間体3:メチル3-{4-[3-ベンゾイルベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、45mLのDMFを充填した。撹拌された溶媒に、3-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン酸メチルエステル4.5g,16.35mmol、続いてK2CO36.78g,49.074mmolを添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。3-ブロモメチル-フェニル-フェニル-メタノン2.94g,16.35mmolを上記混合物に添加し、RTで24時間撹拌を継続した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応溶媒を減圧下で除去した。粗製化合物を、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色油として生成物を得た5.1g,収率:83.3:MSESI,120eV:m/z=375.1MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.68s,1H,7.62-7.66d,3H,7.57-7.59d,1H,7.53m,1H,7.45-7.50m,3H,7.11-7.13d,2H,6.88-6.90d,2H,5.10s,2H,3.66s,3H,2.85-2.92m,2H,2.56-2.62m,2H。中間体4:3-{4-[3-ベンゾイルベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、15mLのTHF、1.0mLの水および1.0mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒混合物に、[4-3-ベンゾイル-ベンジルオキシ-フェニル]-プロパン酸メチルエステル1.5g,4.0064mmolを添加し、続いて水酸化ナトリウム0.480g,12.02mmolを添加した。得られた溶液をRTで15時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを10mLの水で希釈し、40mLのDCM50mL×2で洗浄した。次いで水層を濃HClを用いてpH6に酸性化し、DCM75mL×3で抽出した。DCM層を、水75mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た1.4g,収率:97.2:MSESI,120eV:m/z=361.1MH:1HNMR300MHz,CDCl3:δ12.09s,1H,7.80s,1H,7.66-7.73m,5H,7.56-7.58d,3H,7.13-7.16m,2H,6.90-6.93d,2H,5.18s,2H,2.72-2.77t,2H,2.42-2.45m,2H。化合物1:3-[4-{3-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]プロパン酸還流冷却器と共に磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、42mLのエタノール、および8.4mLのピリジンを充填した。撹拌された溶媒混合物に、3-[4-3-ベンゾイル-ベンジルオキシ-フェニル]-プロパン酸1.4g,3.884mmol、続いてメトキシルアミン塩酸塩1.62g,19.422mmolを添加した。得られた溶液を80°Cで3時間還流した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をジクロロメタン100mL中にとった。有機層を、水100mL×3および飽和ブライン溶液100mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た1.1g,収率:72.8;純度:98.3。合成スキーム2本発明の特定化合物を製造するための代替スキームを以下のスキーム2に示す。こうして、標準技術を用いて、臭素化ジフェニルケトン中間体1および3-4-アミノ-フェニルプロパン酸を製造し、反応させて中間体5を製造した。次いでこの後適切なアミンと反応させ、対応するオキシムを形成した。中間体1を製造するために使用される出発材料、および使用されるプロパン酸の同一性、および最終オキシムを製造するために使用されるアミンの同一性の変更により、種々広範な本発明の化合物がこの方法論を用いて製造できる。概して、Y基に窒素を含有するすべてのオキシムは、この手法またはそれらの変形例を用いて製造できる。スキーム2実施例23-[4-{3-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸2化合物2を、スキーム2の手順に従って、[3-ブロモメチルフェニル]フェニルメタノンおよび3-4-アミノフェニルプロパン酸から合成した。中間体5:3-{4-[3-ベンゾイルベンジルアミノ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、25mLのDMFを充填した。撹拌された溶媒に、3-4-アミノ-フェニル-プロパン酸0.6g,3.635mmol、続いてK2CO31.507g,10.905mmolを添加し、混合物をRTで30分間撹拌した。得られた混合物に、3-ブロモメチル-フェニル-フェニル-メタノン1.0g,3.635mmolを添加し、RTでさらに20時間撹拌を継続した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製化合物を水15mL中に溶解させた。水層を、水中の飽和クエン酸3mL水中1.5gでpH5に酸性化した。化合物を、ジエチルエーテル100mL×3で残渣を抽出した後に得た。合わせたエーテル層を、飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗製物質を、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を、褐色の粘着性固体として得た0.3g,収率:22.9:MSESI,120eV:m/z=360.1MH;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ12.04s,1H,7.72s,1H,7.64-7.68t,4H,7.57-7.60d,1H,7.48-7.54m,3H,6.89-6.91d,2H,6.46-6.49d,2H,6.18-6.22t,1H,4.32-4.34d,2H,2.61-2.66d,2H,2.38-2.43d,2H。化合物2:3-[4-{3-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸磁性撹拌器および還流冷却器を備えた100mLのRBフラスコに、9mLのエタノールおよび1.8mLのピリジンを充填した。撹拌された溶液に、3-[4-3-ベンゾイル-ベンジルアミノ-フェニル]-プロパン酸0.3g,0.834mmol、続いてメトキシルアミン塩酸塩0.348g,4.173mmolを添加した。得られた溶液を82°Cで3時間還流した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をジクロロメタン50mL中にとった。次いで有機層を、水50mL×3、飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質を、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体として生成物を得た0.1g,収率:31.3;純度:97.1。実施例33-[4-{4-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}アミノフェニル]プロパン酸3化合物3を、スキーム2に記載される同様の手順に従って、[4-ブロモメチルフェニル]フェニルメタノン0.65g,2.1mmolおよび3-4-アミノフェニルプロパン酸0.25g,1.4mmolから合成した。0.006g,収率:1.5;純度:87.98。合成スキーム3本発明の特定の化合物を製造するための代替スキームを以下のスキーム3に示し、これは、Xが結合以外である化合物の合成のために有用である。こうして標準技術を用いて、臭素化オキシム中間体6および適切に置換されたヒドロキシルアルデヒドを反応させて中間体7を製造した。次いでこれを、適切な3-4-アミノ-フェニルメチルプロピオネートと反応させて、中間体8を製造し、これを円滑に脱メチル化させて、化合物4を製造できる。中間体6を製造するために使用される出発材料、ならびにヒドロキシルアルデヒドおよびプロパン酸誘導体の同一性の変更により、種々広範な本発明の化合物がこの方法論を用いて製造できる。スキーム3実施例43-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}プロパン酸4化合物4を、スキーム3に記載される手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒドおよびメチル3-4-アミノフェニルプロパノエートから合成した。中間体6:1Z-2-ブロモ-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミン磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLの酢酸を充填した。撹拌した溶媒に、2-ブロモアセトフェノン1g,5mmolおよび酢酸ナトリウム0.49g,5.97mmolを添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、o-メトキシルアミン塩酸塩0.4g,4.79mmolを上記混合物に添加し、RMを80°Cに加熱し、同じ温度で3時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを水15mLに注ぎ、エチルアセテート100mLで抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル60-80およびエチルアセテートを用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た0.6g,収率:52.6:MSESI,120eV:m/z=228.1MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.62-7.64m,2H,7.32-7.34m,3H,4.28s,2H,4.02s,3H。中間体7:4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド0.21g,1.72mmolおよびK2CO30.46g,3.33mmolを添加した。次いでそれを5分間撹拌した。2-ブロモ-1-フェニル-エタノンo-メチル-オキシム0.4g,1.7mmolを添加した。次いでRMを80°Cに加熱し、この温度で5時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMをアセトニトリルを除去することによって濃縮し、水10mLを添加し、混合物をエチルアセテート20mL×2で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た0.4g,収率:87.5:MSESI,120eV:m/z=270.1MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.80s,1H,7.72-7.75d,2H,7.655-7.59m,2H,7.27-7.29m,3H,6.92-6.95d,2H,5.22s,2H,4.01s,3H。中間体8:メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、5mLのジクロロエタンを充填した。撹拌された溶媒に、4-2-メトキシイミノ-2-フェニル-エトキシ-ベンズアルデヒド0.4g,1.5mmol、3-4-アミノ-フェニル-プロパン酸メチルエステル0.27g,1.5mmolを添加した。RMを0°Cに冷却し、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素0.47g,2.25mmolを15分間かけて滴下した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。RMをNaHCO3溶液水中の40mLの10溶液でクエンチし、エチルアセテート20mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で乾燥するまでエバポレートした。得られた粗製化合物を、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.450g,収率:69.4:MSESI,120eV:m/z=433.1MH。化合物4:3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、1mL:2mLのメタノール:THFを充填した。撹拌された溶媒に、3-{4-[4-2-メトキシイミノ-2-フェニル-エトキシ-ベンジルアミノ]-フェニル}-プロパン酸メチルエステル0.4g,0.92mmolを添加した。撹拌された溶液に、水1mL中のNaOH0.074g,1.85mmolを添加した。得られた溶液をRTで3時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒および水を減圧下でエバポレートした。残渣を、1mLの水で希釈し、0°Cに冷却し、次いで1NのHClで酸性化し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、水20mL、飽和ブライン溶液20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を減圧下でエバポレートした。生成物を無色固体として得た0.32g,収率:84.2:純度:94.09。実施例53-{4-[3-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}プロパン酸5化合物5を、スキーム3に記載の同様の手順に従って、3-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒド0.27g,1.0mmolおよび3-4-アミノフェニルプロパン酸0.179g,1mmolから合成した。0.04g,収率:9.6;純度:98.54。:スキーム4:実施例63-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-2-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}プロパン酸6化合物6を、スキーム4に記載される手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-2-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒドおよび3-4-アミノフェニルプロパン酸から合成した。中間体9:2-ブロモ-1-2-メチルフェニルエタノン磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、60mLの酢酸を充填した。撹拌した溶媒に、1-o-トリル-エタノン3.0g,22.35mmolを添加し、0°Cに冷却したRMに、47の臭化水素酸9.7mL,178.63mmol、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド8.6g,26.89mmolを徐々を添加した。得られた混合物をRTで3時間撹拌した。次いでRMを、水中10の重炭酸ナトリウム溶液150mLを用いて0°Cでクエンチし、エチルアセテート75mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。こうして得られた粗製物質を、石油エーテル60-80およびエチルアセテート比を溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た2.50g,収率:52.5。中間体10:1Z-2-ブロモ-N-メトキシ-1-2-メチルフェニルエタンイミン手順は、スキーム3にて中間体6に関して記載されるものと同様である。中間体11:4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-2-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒド手順は、スキーム3にて中間体7に関して記載されるものと同様である。中間体12:メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-2-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}プロパノエート手順は、スキーム3にて中間体8に関して記載されるものと同じである。化合物6:3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-2-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}プロパン酸化合物6を、スキーム3に記載される手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-2-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒドおよび3-4-アミノフェニルプロパン酸から合成した0.10g,収率:5.5;純度:97.84。スキーム5:実施例73-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸7:化合物7を、スキーム5に記載される手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノールおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートから合成した。中間体13:4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、4-ヒドロキシ-ベンジルアルコール0.27g,2.175mmolおよびK2CO30.4g,2.89mmolを添加した。次いで、それを5分間撹拌した。2-ブロモ-1-フェニル-エタノンo-メチル-オキシム0.5g,2mmolを添加した。次いでRMを80°Cで5時間加熱した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次いで残渣に、10mLの水を添加し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液15mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートして、標題化合物を得た0.5g,収率:92.2;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.61.7.64m,2H,7.38-7.40t,3H,7.18-7.21d,2H,6.83-6.86d,2H,5.20s,2H,5.02-5.06t,1H,4.38-4.39d,2H,3.99s,3H。中間体14:メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、乾燥THF5.0mLおよび2-4-ヒドロキシメチル-フェノキシ-1-フェニル-エタノンo-メチル-オキシム0.25g,0.9mmolを充填した。上記混合物に、3-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン酸メチルエステル0.16g,0.889mmolを添加し、得られた混合物を0°Cで5分間撹拌した。トリフェニルホスフィン0.3g,1.3mmolを混合物に添加し、0°Cで15分間撹拌し、続いてジエチルアザジカルボキシレート0.23g,1.32mmolを添加した。得られた混合物をRTで10時間撹拌した後、RMをエバポレートしてTHFを除去した。残渣を、水15mLで希釈し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液15mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル60-80およびエチルアセテート比を溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.09g,収率:23.4:MSESI,120eV:m/z=434.2MH;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.62-7.64m,2H,7.38-7.40t,3H,7.32-7.34d,2H,7.09-7.12d,2H,6.86-6.92t,4H,5.20-5.22d,2H,4.93-4.95d,2H,3.97-3.99t,3H,3.55-3.56d,3H,2.74-2.79t,2H,2.55-2.59t,2H。化合物7:3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、2mLのメタノールおよび1mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、3-{4-[4-2-メトキシイミノ-2-フェニル-エトキシ-ベンジルオキシ]-フェニル}-プロパン酸メチルエステル0.085g,0.19mmolを添加した。撹拌された溶液に、水1mL中のNaOH0.015g,0.375mmolを添加した。得られた溶液をRTで3時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒を減圧下でエバポレートした。RMを1mLの水で希釈し、0°Cに冷却し、次いで1NのHCl5mLで酸性化し、エチルアセテート10mL×2で抽出し、有機層に水5mLおよび飽和ブライン溶液洗浄液5mLを添加し、無水Na2SO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、無色固体を得た0.050g,収率:63.3;純度:97.65。スキーム6:実施例82-シアノ-3-{4-[3-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸8:化合物8を、スキーム6に記載される手順に従って、メチル2-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートおよび3-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノールから合成した。中間体15:2-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸250mLのパール-シェーカーフラスコに、エチルアセテート10mL中の2-シアノ-3-4-ヒドロキシ-フェニル-アクリル酸0.5g,2.6mmolを充填し、溶液を窒素で10分間パージした。次いで10パラジウム炭素0.07gを窒素雰囲気下で添加した。添加後、混合物を30psiで3日間水素化した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMをセライト床を通してろ過し、残渣をメタノール15mLで完全に洗浄した。ろ過後、ろ液を濃縮して溶媒を留去し、真空下で乾燥させた。生成物は、黄色液体として得られた0.5g,収率:98.9:MSESI,120eV:m/z=192.1MH;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.07-7.10d,2H,6.70-6.72d,2H,4.17-4.21t,1H,2.92-3.09m,2H。中間体16:メチル2-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、10mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、2-シアノ-3-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン酸0.5g,2.62mmol、続いてメタンスルホン酸aid0.5mL,7.69mmolを添加した。添加後、RMを65°Cで1時間還流した。1時間後、溶媒をエバポレートし、水20mLを添加して、有機層をエチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。0.3g,収率:55.8:MSESI,120eV:m/z=204.1M-H。中間体17:3-ブロモメチルフェノール磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、15mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、3-ヒドロキシメチル-フェノール0.5g,4.03mmolを添加した。RMを0°Cにして、三臭化リン1.6g,0.56mL,6.04mmolを滴下した。添加後、RMをRTで1時間撹拌した。1時間後、RMをジクロロメタン25mLで希釈し、有機層を水20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色固体として得た。0.65g,収率:86.3;MSESI,120eV:m/z=187.0MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.10-7.15t,1H,6.86-6.89d,1H,6.80d,1H,6.67-6.71m,1H,4.35-4.36d,2H,3.80-3.94bros,1H。中間体18:メチル2-シアノ-3-{4-[3-ヒドロキシベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、2-シアノ-3-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン酸メチルエステル0.3g,1.57mmol、続いてK2CO30.65g,4.71mmolおよび3-ブロモメチル-フェノール0.294g,1.57mmolを添加した。添加後、RMを50°Cで1時間加熱した。1時間後、RMを濃縮して溶媒を留去し、水20mLを添加して、水層をエチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を減圧下で除去した。生成物を黄色液体として得た。0.32g,収率:65.44;MSESI,120eV:m/z=310.0M-H。中間体19:メチル2-シアノ-3-{4-[3-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、2-シアノ-3-[4-3-ヒドロキシ-ベンジルオキシ-フェニル]-プロパン酸メチルエステル0.32g,1.027mmol、続いてK2CO30.425g,3.081mmolを添加した。次いで2-ブロモ-1-フェニル-エタノンo-メチル-オキシム0.234g,1.027mmolを添加した。添加後、RMを50°Cで1時間加熱した。1時間後、RMを濃縮した;水20mLを添加して、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た。0.07g,収率:14.85;MSESI,120eV:m/z=459.1MH。化合物8:2-シアノ-3-{4-[3-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、3mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、2-シアノ-3-{4-[3-2-メトキシイミノ-2-フェニル-エトキシ-ベンジルオキシ]-フェニル}-プロパン酸メチルエステル0.07g,0.152mmolおよびメタノール3mLを添加した。RMを0°Cにして、水1mL中の水酸化ナトリウム0.03gを滴下した。次いで反応をRTで1時間撹拌した。1時間後、溶媒をエバポレートし、粗製物を最小量の水2mLに溶解し、水層をエーテル5mL×2で洗浄した。水層を1Nの塩酸を用いてpH3に酸性化した。水層をエチルアセテート5mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液5mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、固体を淡黄色半固体として得た。0.015g,収率:22.1;純度:85.1。スキーム7:実施例93-{4-[3-{E,Z-フェニル[2,2,2-トリフルオロエトキシイミノ]メチル}ベンジルアミノ]フェニル}プロパン酸9:化合物9を、スキーム7に記載される手順に従って、E,Z-1-[3-ブロモメチルフェニル]-1-フェニル-N-2,2,2-トリフルオロエトキシメタンイミンおよび3-4-アミノフェニルプロパン酸から合成した。中間体20:E,Z-N-ヒドロキシ-1-3-メチルフェニル-1-フェニルメタンイミン磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLの酢酸を充填した。撹拌された溶媒に、3-メチルフェニルフェニルメタノン2g,10mmolおよび酢酸ナトリウム1.06g,1.3eqを添加した。次いでそれを5分間撹拌し、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.89g,1.2eqを添加した。RMを80°Cで3時間加熱した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを水75mLに注ぎ、エチルアセテート50mL×2で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液40mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートし、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た1.6g,収率:74.4;MSESI,120eV:m/z=212.1MH;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ11.27-11.28d,1H,7.04-7.48m,9H,2.27-2.33d,3H。中間体21:E,Z-1-3-メチルフェニル-1-フェニル-N-2,2,2-トリフルオロエトキシメタンイミン磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、5mLのDMFを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム60を0°Cで添加し、続いてDMFおよびベンゼンの1:1混合物中のZ-N-ヒドロキシ-1-3-メチルフェニル-1-フェニルメタンイミン0.6g,2.8mmolを0°Cにて添加し、0°Cにて30分間撹拌した。2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン0.71g,3.4mmolを添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを水5mLに注ぎ、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液15mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た0.23g,収率:28.1:MSESI,120eV:m/z=294.1MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.06-7.39m,9H,4.41-4.49q,2H,2.26-2.30d,3H。中間体22:E,Z-1-[3-ブロモメチルフェニル]-1-フェニル-N-2,2,2-トリフルオロエトキシメタンイミン磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、50mLのCCl4を充填し、E,Z-1-3-メチルフェニル-1-フェニル-N-プロパン-2-イルオキシメタンイミン0.22g,0.7mmol、N-ブロモスクシンイミド0.14g,0.8mmolおよびAIBN0.011g,0.07mmolを添加した。得られた混合物を75°Cで8時間還流した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを氷冷水5mLでクエンチし、クロロホルム10mL×2で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液10mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.175g,収率:67.3:MSESI,120eV:m/z=372.0MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.19-7.46m,9H,4.39-4.50m,4H。化合物9:3-{4-[3-{E,Z-フェニル[2,2,2-トリフルオロエトキシイミノ]メチル}ベンジルアミノ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、5mLのDMFを充填した。撹拌された溶媒に、3-4-アミノ-フェニル-プロパン酸0.068g,0.41mmolおよびK2CO30.15g,1.085mmolを添加した。次いでそれを15分間撹拌した。E,Z-1-[3-ブロモメチルフェニル]-1-フェニル-N-プロパン-2-イルオキシメタンイミン0.17g,0.45mmolを添加した。次いでRMをRTで2時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMをエバポレートしてDMFを除去し、次いで水5mLを添加し、エチルアセテート5mL×2で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液5mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、石油エーテル60-80中の30のエチルアセテートを用いる分取TLCによって精製し、標題化合物を得た0.020g,収率:10.7;純度:95.01:実施例103-{4-[3-{E,Z-フェニル[プロパン-2-イルオキシイミノ]メチル}ベンジルアミノ]フェニル}プロパン酸10:化合物10を、スキーム7に記載される同様の手順に従って、E,Z-1-[3-ブロモメチルフェニル]-1-フェニル-N-プロパン-2-イルオキシメタンイミン0.38g,1.14mmolおよび3-4-アミノフェニルプロパン酸0.17g,1.02mmolから合成した0.02g,収率:4.2;純度:87.98。スキーム8:実施例113-[4-{3-[E,Z-{[2-ジメチルアミノエトキシ]イミノ}フェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]プロパン酸11:化合物11を、スキーム8に記載される手順に従って、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミンおよびメチル3-[4-{3-[Z-ヒドロキシイミノフェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]プロパノエートから合成した。中間体23:メチル3-[4-{3-[E,Z-ヒドロキシイミノフェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]プロパノエート磁性撹拌器および還流冷却器を備えた100mLのRBフラスコに、35mLのエタノールおよび7.8mLのピリジンを充填した。撹拌された溶液に、3-[4-3-ベンゾイル-ベンジルオキシ-フェニル]-プロパン酸メチルエステル1.31g,3.498mmol、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩1.2g,17.494mmolを添加した。得られた溶液を85°Cで3時間還流した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をジクロロメタン100mL中にとった。有機層を、水100mL×2および飽和ブライン溶液100mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製化合物を、石油エーテル60-80およびエチルアセテート比を溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色シロップとして得た1.05g,収率:78.4:MSESI,120eV:m/z=390.2MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ11.36-11.37s,1H,7.46-7.49m,4H,7.36-7.43m,2H,7.25-7.33m,3H,7.10-7.13m,2H,6.85-6.92m,2H,5.05-5.09d,2H,3.56s,3H,2.72-2.79m,2H,2.55-2.60m,2H。中間体24:メチル3-[4-{3-[E,Z-{[2-ジメチルアミノエトキシ]イミノ}フェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]プロパノエート還流冷却器と共に磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、NaH0.051g,1.28mmolを充填し、6mLのDMFを窒素雰囲気下で添加した。RMを0°Cに冷却し、撹拌された物質に、1:1ベンゼン,DMF混合物4mL中の3-{4-[3-ヒドロキシイミノ-フェニル-メチル-ベンジルオキシ]-フェニル}プロパン酸メチルエステル0.5g,1.28mmolを添加した。次いで得られた混合物を15分間撹拌し、0°Cで2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩0.20g,1.41mmolを添加した。得られた溶液を45°Cで3時間加熱した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をジエチルエーテル100mL中にとり、水50mL×2および飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製化合物を、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色シロップとして得た0.175g,収率:29.7:MSESI,120eV:m/z=461.2MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.39-7.41m,2H,7.31-7.36m,4H,7.24-7.28m,3H,7.02-7.05d,2H,6.78-6.84m,2H,4.93-4.97d,2H,4.25-4.28t,2H,3.59s,3H,2.79-2.85t,2H,2.66-2.67d,2H,2.50-2.55t,2H,2.18-2.28m,6H。化合物11:3-[4-{3-[E,Z-{[2-ジメチルアミノエトキシ]イミノ}フェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]プロパン酸磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、3mLのTHF、0.5mLの水および0.5mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、3-4-{3-[2-ジメチルアミノ-エトキシイミノ-フェニル-メチル]-ベンジルオキシ}フェニル-プロパン酸メチルエステル0.1g,0.217mmol、続いて水酸化ナトリウム0.026g,0.651mmolを添加した。得られた溶液をRTで15時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを10mLの水で希釈し、ジクロロメタン20mL×2で洗浄した。水層を濃塩酸を用いてpH3に酸性化し、DCM75mL×3で抽出した。DCM層を、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た0.045g,収率:15.5,純度:85.01。スキーム9:実施例123-シアノ-3-[4-{3-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]プロパン酸12:化合物12を、スキーム9に記載される手順に従って、3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸および1E,1Z-2-ブロモ-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミンから合成した。中間体25:ジエチル4-ヒドロキシベンジリデンプロパンジオエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、ピペリジン0.426g,0.5mL,5mmolおよび酢酸0.3g,0.3mL,5mmolを充填した。これに、トルエン25mL、続いて4-ヒドロキシベンズアルデヒド2g,16.4mmolおよびジエチルマロネート3.15g,19.7mmolを添加した。RMを、ディーンスターク装置を取り付けることによって、125°Cに5時間加熱した。5時間後、RMを濃縮した;水50mLを添加して、エチルアセテート50mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体として得た。2g,収率:46.2;MSESI,120eV:m/z=263.1M-H;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ10.27s,1H,7.58s,1H,7.36-7.38d,2H,6.81-6.84d,2H,4.17-4.32m,4H,4.06-4.14q,1H,1.21-1.26t,6H。中間体26:3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、メタノール6mLおよび水1mLを添加した。撹拌された溶媒に、2-4-ヒドロキシ-ベンジリデン-マロン酸ジエチルエステル1g,3.8mmol、続いてシアン化カリウム0.492g,7.6mmolを添加した。RMを70°Cで2時間加熱した。RMを濃縮し、飽和NaHCO3溶液50mLで希釈し、エチルアセテート50mL×2で洗浄した。水層を、1Nの塩酸でpH3に酸性化し、エチルアセテート50mL×2で抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。0.6g,収率:72.3;MSESI,120eV:m/z=190.0M-H;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ12.69s,1H,9.58s,1H,7.22-7.24d,2H,6.75-6.78d,2H,4.28-4.40m,1H,2.77-3.12m,2H。化合物12:3-シアノ-3-[4-{3-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]プロパン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、エタノール3mLを充填した。撹拌された溶媒に、3-シアノ-3-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン酸0.1g,0.52mmol、3-ブロモメチル-フェニル-フェニル-メタノンo-メチル-オキシム0.159g,0.52mmolおよび水1mL中の水酸化ナトリウム0.03g,0.75mmolを添加した。RMをRTで8時間撹拌した。RMを濃縮した;水10mLを添加し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色固体として得た0.017g,収率:7.8;純度:94.19。スキーム10:実施例131R,2R-2-[4-{3-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}アミノフェニル]シクロプロパンカルボン酸13:化合物13を、スキーム10に記載される手順に従って、1R,2R-2-{4-[3-ベンゾイルベンジルアミノ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸0.5g,1.3mmol、およびメトキシルアミン塩酸塩0.56g,6.7mmolを用いて調製した。中間体27:1R,2R-2-4-ニトロフェニルシクロプロパンカルボン酸磁性撹拌器を備えた1000mLのRBフラスコに、150mLのHNO3を充填し、0°Cに冷却し、1R,2R-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸15g,92.593mmolを30分間で滴下し、RMをRTにして、3時間撹拌した。反応終了後、RMを氷冷水に注ぎ、30分間撹拌し、生成物をろ過して真空下で乾燥した。得られた生成物は白色固体であった15g,収率:78.2。中間体28:メチル1R,2R-2-4-ニトロフェニルシクロプロパンカルボキシレート磁性撹拌器を備えた500mLのRBフラスコに、120mLのDMFを充填した。撹拌された溶媒に、1R,2R-2-4-ニトロフェニルシクロプロパンカルボン酸15g,72mmol、K2CO329g,217mmolおよびヨウ化メチル5.5mL,86mmolを添加し、RTで8時間撹拌した。RMを水100mLに注ぎ、エチルアセテート150mL×2で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液50mL、水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た14g,収率:87.9。MSESI,120eV:m/z=206.1M-H。中間体29:メチル1R,2R-2-4-アミノフェニルシクロプロパンカルボキシレートメタノール70mLおよびエチルアセテート70mLを有する1000mLのパール-水素化機フラスコに、メチル1R,2R-2-4-ニトロフェニルシクロプロパンカルボキシレート14g,63.3mmolおよび10Pd/C2gをN2雰囲気下で添加した。RMを40psiで5時間水素化した。RMをエチルアセテート100mLで希釈し、セライト床を通してろ過し、Pd/Cを除去し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル230/400メッシュでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た4g,収率:33.1。MSESI,120eV:m/z=192.1MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ6.83-6.86d,2H,6.58-6.61d,2H,3.63s,3H,2.36-2.39m,1H,1.69-1.75m,1H,1.42-1.49m,1H,1.14-1.20m,1H。中間体30:1R,2R-2-4-アミノフェニルシクロプロパンカルボン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、5mLのメタノール:および5mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、メチル1R,2R-2-4-アミノフェニルシクロプロパンカルボキシレート1g,5.23mmolおよび水3mL中のNaOH0.627g,15.69mmolを添加した。得られた溶液をRTで3時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒を減圧下で除去した。RMを、3mLの水で希釈し、0°Cに冷却し、次いで1NのHClでpH3に酸性化し、エチルアセテート50mL×2で抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た0.9g,収率:97.2。中間体31:1R,2R-2-{4-[3-ベンゾイルベンジルアミノ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸中間体5に関するスキーム2に記載される手順に従って、1R,2R-2-4-アミノフェニルシクロプロパンカルボン酸0.7g,3.9mmolおよび[3-ブロモメチルフェニル]フェニルメタノン0.9g,3.2mmolから調製した。0.5g,収率:39。MSESI,120eV:m/z=372.0MH。化合物13:1R,2R-2-[4-{3-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}アミノフェニル]シクロプロパンカルボン酸化合物2に関するスキーム2に記載される手順に従って、1R,2R-2-{4-[3-ベンゾイルベンジルアミノ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸0.5g,1.3mmol、およびメトキシルアミン塩酸塩0.56g,6.7mmolから調製した0.01g,収率:1.9;純度:94.4648.37:44.56。実施例141R,2R-2-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸14:化合物14を、スキーム10に記載される手順に従って、メチル1R,2R-2-4-アミノフェニルシクロプロパンカルボキシレート0.3g,1.5mmolおよび4-{[2-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒド0.4g,1.5mmolから合成した0.15g,収率:23.8;純度:95.4。実施例151R,2R-2-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-2-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸15:化合物15を、スキーム3に記載の手順に従って、メチル1R,2R-2-4-アミノフェニルシクロプロパンカルボキシレート0.18g,0.9mmolおよび4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-2-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒド0.31g,1.1mmolから合成した0.12g,収率:28;純度:91.26。実施例163-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸16:化合物16を、スキーム5に記載される手順に従って4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.264g,0.98mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.2g,0.98mmolから合成した0.15g,収率:34.7;純度:98.2:スキーム11:実施例173-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパン酸17:化合物17を、スキーム11に記載される手順に従って、メチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエートおよび4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノールを用いることによって調製した。中間体32:4-メトキシベンジル2Z-3-{4-[4-メトキシベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-ノエート磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、25mLのDMFを充填した。撹拌された溶媒に、2Z-3-4-ヒドロキシフェニルプロパ-2-エン酸2g,12.18mmol、K2CO36.67g,48.73mmolおよび1-クロロメチル-4-メトキシベンゼン3.81g,24.36mmolを添加し、窒素雰囲気下で85°Cで8時間撹拌した。RMを溶媒を除去することによって濃縮した。粗製物をエチルアセテート100mLに溶解した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た4.5g,収率:91.83。MSESI,120eV:m/z=403M-H;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.55-7.60d,1H,7.35-7.38d,2H,7.25-7.28dd,4H,6.81-6.88m,5H,5.09s,2H,4.92s,2H,3.73s,6H。中間体33:4-メトキシベンジル3-{4-[4-メトキシベンジルオキシ]フェニル}-4-ニトロブタノエート磁性撹拌器を備えた500mLのRBフラスコに、10mLのニトロエタンを充填した。撹拌された溶媒に、4-メトキシベンジル2E,2Z-3-{4-[4-メトキシベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-エノエート1g,2.47mmolおよび1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.14g,1.28mmolを添加し、RTで8時間撹拌し、次いで温度を50°Cに上昇させ、3時間撹拌し、次いで100°Cで8時間撹拌した。RMを、溶媒を除去することによって濃縮し、粗製物をエチルアセテート100mLに溶解した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を淡黄色固体として得た0.4g,収率:58.82。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.26-7.29d,2H,7.09-7.12d,2H,7.01-7.04d,2H,6.76-6.86m,6H,4.91s,2H,4.87s,2H,4.46-4.62m,2H,3.83-3.88t,1H,3.74s,3H,3.72s,3H,2.66-2.69d,2H。中間体34:4-メトキシベンジル3-{4-[4-メトキシベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、3mLのトリエチルアミンを充填した。これに、4-メトキシベンジル3-{4-[4-メトキシベンジルオキシ]フェニル}-4-ニトロブタノエート0.25g,0.537mmolを添加し、続いて臭化ビニル4ml、1,4-フェニレンジイソシアネート0.3g,1.87mmolを添加し、85°Cで8時間還流した。RMをRTに冷却し、固体を沈殿させた。固体をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、ろ液を減圧下でエバポレートした。得られた生成物を褐色ゴム状物質として得た0.1g,収率:40.2。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.17-8.18d,1H,7.25-7.28d,2H,7.05-7.11t,4H,6.75-6.85m,6H,5.97-5.98d,1H,4.92s,2H,4.86s,2H,4.46-4.52t,1H,3.73s,3H,3.72s,3H,3.18-3.26q,1H,2.85-2.93q,1H。中間体35:3-4-ヒドロキシフェニル-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパン酸磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、30mLのDCMを充填した。撹拌された溶媒に、4-メトキシベンジル3-{4-[4-メトキシベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート3g,6.33mmolを添加し、0°Cに冷却し、これに30mLのトリフルオロ酢酸を滴下した。得られた溶液をRTで1時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒を減圧下で除去した。RMを30mLのメタノールで希釈し、固体を沈殿させた。固体をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、ろ液を減圧下でエバポレートした。得られた生成物をゴム状物質として得た1.48g,収率:99。MSESI,120eV:m/z=234.2MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.23d,1H,6.98-7.01d,2H,6.67-6.70d,4H,6.04-6.05d,1H,4.42-4.47t,1H,3.07-3.15q,1H,2.75-2.83q,1H。中間体36:メチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、3-4-ヒドロキシフェニル-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパン酸1.48g,6.34mmolを添加し、0°Cに冷却し、1mLのメタンスルホン酸を添加した。得られた混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質をエチルアセテート25mL中に溶解させた。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色油として得た0.69g,収率:44:MSESI,120eV:m/z=248.9MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.20s,1H,7.01-7.04d,2H,6.66-6.69d,2H,6.00d,1H,5.56bros,1H,4.46-4.51t,1H,3.56s,3H,3.17-3.25q,1H,2.83-2.91q,1H。中間体37:メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、乾燥THF5.0mLおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート0.18g,0.74mmolを充填した。上記混合物に、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.2g,0.74mmolを添加し、得られた混合物を0°Cで5分間撹拌した。トリフェニルホスフィン0.25g,0.96mmolを混合物に添加し、0°Cで15分間撹拌し、続いてジイソプロピルアザジカルボキシレート0.19g,0.96mmolを添加した。得られた混合物をRTで10時間撹拌した後、RMをエバポレートしてTHFを除去した。残渣を、水15mLで希釈し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液15mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル60-80およびエチルアセテート比を溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.1g,収率:27.47:MSESI,120eV:m/z=501.1MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.20d,1H,7.57-7.60t,2H,7.22-7.28m,5H,7.07-7.10d,2H,6.81-6.85m,4H,5.99-6.00d,1H,5.12s,2H,4.85s,2H,4.47-4.52t,1H,3.98s,3H,3.56s,3H,3.18-3.26q,1H,2.82-2.90q,1H。化合物17:3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、2mLのメタノールおよび2mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート0.1g,0.2mmolおよび水1mL中のNaOH0.03g,0.6mmolを添加した。得られた溶液をRTで3時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、溶媒を減圧下で除去した。RMを、2mLの水で希釈し、0°Cに冷却し、次いで1NのHClでpH3に酸性化し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を水20mLおよび飽和ブライン溶液20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た0.015g,収率:15.5,純度:97.68。スキーム12実施例18ナトリウム3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-ヘニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート18:化合物18を、スキーム5に記載される手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.264g,0.98mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.2g,0.98mmolから合成した0.15g,収率:34.7;純度:99.9。実施例19[4-{3-[E,Z-メトキシイミノフェニルメチル]ベンジル}オキシフェニル]酢酸19化合物19を、スキーム1に記載される手順に従って、E,Z-1-[3-ブロモメチルフェニル]-N-メトキシ-1-フェニルメタンイミン1.0g,3.635mmolおよび4-ヒドロキシフェニル酢酸0.553g,3.635mmolを用いて調製した。生成物を無色液体として得た0.1g,収率:30.84;純度:94.3。実施例203-{4-[6-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ピリジン-3-イルメトキシ]フェニル}プロパン酸20化合物20を、スキーム5に記載の手順に従って、2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ピリジン-3-イルメタノール0.34g,1.248mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.23g,1.248mmolを用いて、DEADの代わりにDIADを試薬として用いて調製した。生成物を白色固体として得た0.08g,収率:45.93;純度:84.8。スキーム13実施例213-シアノ-3-{4-[3-フルオロ-4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸21化合物21を、スキーム13に記載される手順に従って、メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニル-プロパノエートおよび1E,1Z-2-[4-ブロモメチル-2-フルオロフェノキシ]-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミンを用いることによって調製した。中間体39:3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、20mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド2g,12.97mmolを添加した。反応混合物を、-78°Cで冷却し、三臭化ホウ素51mLを滴下し、同じ温度で2時間撹拌し、RTで約16時間撹拌した。反応混合物を、徐々に添加することによって0°CにてNaHCO3溶液でクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去した;エチルアセテート20mLを添加した。有機層を飽和NaHCO3溶液20mL、続いてブライン溶液20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た1.0g,収率:54.94。1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.77s,1H,7.54-7.59m,1H,7.08-7.12t,1H,6.40s,1H。中間体40:3-フルオロ-4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、75mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、1E,1Z-2-ブロモ-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム1.1g,5.0mmol、炭酸カリウム2.3g,15.00mmolを添加した。0°Cにて、アセトニトリル10mL中の3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド0.7g,5.0mmolを滴下し、85°Cにて4時間窒素雰囲気下で撹拌した。RMを焼結漏斗を通してろ過し、エチルアセテートで洗浄した。ろ液を濃縮して溶媒を留去した。水30mLを添加し、エチルアセテート20mL×3で抽出した。有機層を水30mLおよび飽和ブライン溶液30mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色液体として得た1g,収率:72。1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.86s,1H,7.78-7.81d,1H,7.64-7.68m,3H,7.40-7.45m,4H,5.45s,2H,4.03s,3H。中間体41:1E,1Z-2-[2-フルオロ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、4mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、3-フルオロ-4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンズアルデヒド0.83g,2.89mmolを添加した。反応混合物を0°Cにして、水素化ホウ素ナトリウム0.16g,4.33mmolを滴下した。反応混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水10mLを添加し、エチルアセテート10mL×3で抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色液体として得た0.7g,収率:84.34。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.60-7.63m,2H,7.27-7.29m,3H,6.89-6.98m,3H,5.19s,2H,4.49s,2H,3.97s,3H。中間体42:1E,1Z-2-[4-ブロモメチル-2-フルオロフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、3-フルオロ-4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.45g,1.55mmolおよびDCM4mLを充填した。撹拌溶液に、三臭化リン0.5mL,3eqを0°Cで添加し、窒素雰囲気下で30分間撹拌した。RMを水5mLに注ぎ、エチルアセテート20mLで抽出した。有機層を水10mLおよび飽和ブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色液体として得た0.24g,収率:44.44。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.60-7.63m,2H,7.27-7.29m,3H,6.98-7.02m,2H,6.86-6.91t,1H,5.19s,2H,4.33s,2H,3.97s,3H。中間体43:メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、メタノール15mLを充填した。撹拌された溶媒に、3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸0.6g,3.1mmolを添加し、続いてメタンスルホン酸1mLを添加した。次いで反応混合物を1時間還流した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水10mLを添加し、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を水5mLおよび飽和ブライン溶液5mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た0.6g,収率:93.3。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.13-7.15d,2H,6.75-6.78d,2H,4.14-4.19t,1H,3.65s,3H,2.89-2.97m,1H,2.71-2.79m,1H。中間体44:メチル3-シアノ-3-{4-[3-フルオロ-4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、2mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、1E,1Z-2-[4-ブロモメチル-2-フルオロフェノキシ]-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミン0.24g,0.68mmol、炭酸カリウム0.28g,2.0mmolを0°Cを添加し、アセトニトリル2mL中メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.14g,0.68mmolを滴下し、窒素雰囲気下、85°Cで4時間撹拌した。RMを焼結漏斗を通してろ過し、エチルアセテートで洗浄した。ろ液を濃縮して溶媒を留去した。残渣をエチルアセテート10mLで抽出した。有機層を水5mLおよび飽和ブライン溶液5mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィエチルアセテート:ヘキサン=5:95-30:70によって精製した。生成物を黄色液体として得た0.18g,収率:56.25。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.64-7.67m,2H,7.35-7.41m,5H,7.18-7.28m,3H,6.99-7.02d,2H,5.30s,2H,5.01s,2H,4.42-4.47q,1H,3.99-4.06s,3H,3.62s,3H,3.07-3.16q,1H,2.90-2.97q,1H。化合物21:3-シアノ-3-{4-[3-フルオロ-4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、2mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-シアノ-3-{4-[3-フルオロ-4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-ヘニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.1g,0.21mmolおよびメタノール2mLを添加した。反応混合物を0°Cにして、水2mL中の水酸化リチウム0.03g,1.2mmolを滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。得られた塩を、水1mLに溶解し、エーテル5mLで抽出した。水層を、1NのHClでpH3に酸性化し、エーテル5mLで抽出した。有機層をブライン5mLで洗浄し、溶媒を無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、ゴム状固体を得た0.09g,収率:92.73。MSESI,120eV:m/z=463.1MH;HPLC純度:89.53。実施例223-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-フルオロフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸22化合物22を、スキーム13に記載の手順に従って、1E,1Z-1-4-フルオロフェニル-2-[4-ヒドロキシメチル-フェノキシ]-エタノンO-メチルオキシム0.212g,0.731mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.1g,0.487mmolから合成した0.02g,収率:44;純度:98.58。実施例233-シアノ-3-{4-[2-フルオロ-4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸23化合物23を、スキーム13に記載の手順に従って、1E,1Z-2-[3-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-フェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.14g,0.397mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.0815g,0.397mmolから合成した。0.04g,収率:41.23;純度:88.0。実施例243-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-3-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパン酸24化合物24を、スキーム11および13に記載の手順に従って、1E,1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-N-メトキシ-1-3-メチルフェニルエタンイミン0.2g,0.5mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート0.14g,0.56mmolから、DEADの代わりにカップリング剤としてDIADを使用して合成した0.04g,収率:14.0;純度:96.74。実施例253-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-4-メトキシフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸25化合物25を、スキーム11に記載の手順に従って、1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチル-フェノキシ]-1-4-メトキシフェニル-エタノンO-メチルオキシム0.2g,0.66mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.136g,0.66mmolから、DEADの代わりにカップリング剤としてDIADを用いて合成した0.0038g,収率:3.01;純度:89.41。実施例263-シアノ-3-{4-[3-メトキシ-4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸26化合物26を、スキーム11に記載の手順に従って1Z-2-[4-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.2g,0.66mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートから合成した0.136g,0.66mmol0.0032g,収率:7.77;純度:95.56。実施例273-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-3-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸27化合物27を、1E,1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-N-メトキシ-1-3-メチルフェニルエタンイミン0.2g,0.5mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート0.14g,0.56mmolから、DEADの代わりにカップリング剤としてDIADを使用して合成した。次いで、スキーム11および13に記載の手順に従って、メチル3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-3-メチルフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート0.150g,1.0eqを、NaOH60mg,2.5eq水溶液を用いて加水分解した0.04mg,14.0;純度:96.2。実施例283-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸28化合物28を、スキーム13に記載の手順に従って、4-{1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチル-フェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル0.26g,0.668mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.144g,0.802mmolから合成した0.098g,収率:84;純度:93.06。実施例29ナトリウム3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパノエート29化合物29を、スキーム12に記載の手順に従って、3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-1,2-オキサゾール-3-イルプロパン酸0.07g,0.14mmolおよび水酸化ナトリウム0.0057g,0.14mmolから合成した0.052g,収率:71.2;純度:99.00。スキーム14実施例30{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ベンジル}オキシ酢酸30化合物30を、スキーム14に記載の手順に従って、{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}メタノール0.1g,0.26mmolおよびブロモ酢酸0.022g,0.15mmolから合成した0.01g,収率:6.25;純度:59.30。中間体45:4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、乾燥THF5.0mLおよび4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール1.5g,5.5mmolを充填し、上記混合物に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド0.81g,6.6mmolを添加し、得られた混合物を0°Cで5分間撹拌した。トリフェニルホスフィン1.88g,7.15mmolを混合物に添加し、0°Cで15分間撹拌し、続いてジイソプロピルアザジカルボキシレート1.44g,7.15mmolを添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌後、RMをエバポレートして、THFを除去した。残渣を、水50mLで希釈し、エチルアセテート150mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、生成物を得た0.7g,収率:35.0。中間体46:{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}メタノール磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ベンズアルデヒド0.7g,1.86mmolを添加し、RMを0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.105g,2.79mmolを15分間で滴下した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。RMをNaHCO3溶液40mL水中10溶液でクエンチし、エチルアセテート20mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して生成物を得た0.7g,収率:100.0。化合物30:{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ベンジル}オキシ酢酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、12mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム0.015g,0.6mmolを0°Cで滴下し、同じ温度で30分間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン3mL中の{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}メタノール0.1g,0.26mmolを滴下した。反応混合物をRTで13時間撹拌した。反応混合物を0°Cで水でクエンチし、酸性化し、エチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た0.01g,収率6.25。実施例31カリウム3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート31化合物31を、スキーム12に記載の手順に従って、エチル3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.5g,1.06mmolおよび水酸化カリウム0.093g,1.66mmolから合成した0.4g,収率:78.34;純度:99.27。スキーム15実施例324-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボン酸32化合物32を、スキーム15に記載の手順に従って、エチル4-4-ヒドロキシフェニル-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシレートおよび1E,1Z-2-[3-ブロモメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシムを用いることによって調製した。中間体47:エチル2,4-ジオキソペンタノエート磁性撹拌器を備えた100mLの2ツ口RBフラスコに、25mLのエタノールを充填した。撹拌された溶媒に、窒素雰囲気下、0°Cにて、徐々にナトリウム金属片0.86g,37mmolを添加し、室温で30分間撹拌した。30分後、アセトン10mL中ジエチルオキザラート5g,34.2mmolを滴下した。添加中、反応混合物が黄色に変化した。添加後、濃厚物質が認められ、エタノール10mLを反応混合物に添加し、室温にて1時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し;固体を氷冷水50mLに溶解し、濃硫酸で酸性化し、エチルアセテート100mLで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、溶媒トレースをn-ヘキサンで粉砕することによって除去した。生成物を褐色液体として得た3.2g,収率:59.2。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ5.46s,2H,4.02-4.09q,2H,1.89s,3H,1.18-1.22t,3H。中間体48:エチル5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシレート冷却器および磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、10.5mLのエタノールを充填した。撹拌された溶媒に、エチル2,4-ジオキソペンタノエート2.5g,15mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.09g,15mmolおよび重炭酸ナトリウム1.32g,15mmolを添加した。添加後、反応混合物を、窒素雰囲気下、80°Cで8時間還流した。反応終了後、溶媒を反応混合物からエバポレートした。エチルアセテート50mLを添加した;有機層を水50mL、続いてブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色液体として得た1g,収率:40.08。1HNMR300MHz,CDCl3:δ6.34s,1H,4.33-4.40q,2H,2.43s,3H,1.32-1.37t,3H。中間体49:エチル4-ヨード-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシレート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、1mLのTFAを充填した。撹拌された溶媒に、エチル5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシレート0.1g,0.6mmolおよびN-ヨードスクシンイミド0.289g,1.2mmolを添加した。添加後、反応混合物を、65°Cで3時間加熱した。反応終了後、反応混合物をエチルアセテート10mLで希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液10mL、チオスルフェート溶液10mL、水25mLおよび最終的にブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た0.12g,収率:66.2。1HNMR300MHz,CDCl3:δ4.36-4.43q,2H,2.49s,3H,1.34-1.39t,3H。中間体50:エチル4-4-ヒドロキシフェニル-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシレート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、DMF2.5mLを充填した。撹拌された溶媒に、4-ヒドロキシフェニルホウ酸0.2g,0.7mmol、エチル4-ヨード-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシレート0.116g,0.8mmol、重炭酸ナトリウム0.18g,2.1mmolおよび水0.08mLを、アルゴン雰囲気下で添加した。添加後、反応混合物を15分間アルゴンでパージした。これに、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド0.05g,0.07mmolを添加し、10分間アルゴンでパージした。添加後、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、95°Cで5時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水10mLでクエンチし、エチルアセテート10mLで抽出した。有機層を水5mLおよびブライン溶液5mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た0.1g,収率:57。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.10-7.13d,2H,6.80-6.82d,2H,5.14s,1H,4.25-4.32q,2H,2.36s,3H,1.23-1.28t,3H。中間体51:1E,1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.5g,1.84mmolを添加した。0°Cにて、三臭化リン0.746g,2.76mmolを滴下し、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水25mLに注ぎ、ジクロロメタン50mLで抽出した。有機層を水25mLおよび飽和ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色ゴム状固体として得た0.4g,収率:65。中間体52:エチル4-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシレート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、5mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、エチル4-4-ヒドロキシフェニル-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシレート0.1g,0.4mmol、炭酸カリウム0.178g,1.2mmolを添加した。反応混合物を、0oCにし、アセトニトリル2mL中の1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.143g,0.4mmolを滴下し、70°Cで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、水10mLを添加し、エチルアセテート10mLで抽出した。有機層を水5mLおよび飽和ブライン溶液5mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た0.11g,収率:54。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.59-7.62m,2H,7.26-7.34m,5H,7.14-7.17d,2H,6.92-6.95d,2H,6.85-6.88d,2H,5.14s,2H,4.93s,2H,4.24-4.31q,2H,3.99s,3H,2.36s,3H,1.21-1.26t,3H。化合物32:4-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、3mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル4-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシレート0.11g,0.2mmol、エタノール3mLおよび水0.5mL中の水酸化ナトリウム0.035g,0.9mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、ナトリウム塩をジエチルエーテル5mLで洗浄した;水層を1NのHClで酸性化し、pH2.0にし、エチルアセテート5mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、メタノールおよびジクロロメタンを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色粘着性固体として得た0.045g,収率:38.8。実施例333-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸33化合物33を、スキーム18に記載の手順に従って、4-{1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル0.328g,0.9mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.2g,0.9mmolから合成した0.04g,収率:13.73;純度:78.04。実施例343-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-4-フルオロフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸34化合物34を、スキーム18に記載の手順に従って、1Z-1-4-フルオロフェニル-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]エタノンO-メチルオキシム0.4g,1.46mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.3g,1.46mmolから合成した0.06g,収率:15.46;純度:95.29。実施例353-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-3-フルオロフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸35化合物35を、スキーム18に記載の手順に従って、1Z-1-3-フルオロフェニル-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]エタノンO-メチルオキシム0.5g,1.8mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.372g,1.8mmolから合成した0.1g,収率:18.73;純度:95.1。スキーム16実施例363-{2-フルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸36化合物36を、スキーム16に記載の手順に従って、メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートおよび1Z-2-[4-ブロモメチル-2-フルオロフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシムを用いることによって調製した0.186g,収率:65.97。純度:98.88。中間体53:エチル2Z-3-2-フルオロ-4-メトキシフェニルアクリレート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、25mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム0.39g,16.2mmolを0°Cで滴下し、続いてトリエチルホスホノアセテート2.9g,12.9mmolを添加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。撹拌溶液に、テトラヒドロフラン2mL中の2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド1g,6.4mmolを滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート50mLで抽出した。有機層を水25mLおよび飽和ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た1.2g,収率:82.49。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.65-7.70d,1H,7.35-7.41t,1H,6.54-6.66m,2H,6.31-6.37d,1H,4.15-4.22q,2H,3.76s,3H,1.24-1.29t,3H。中間体54:エチル3-2-フルオロ-4-メトキシフェニルプロパノエート500mLのパール-シェーカーフラスコに、エチル2E,2Z-3-2-フルオロ-4-メトキシフェニルプロパ-2-ノエート0.5g,2.2mmolおよびエチルアセテート15mLを充填し、10分間窒素でパージした。水酸化パラジウム20を添加し、50psiにて2時間水素化を継続した。反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、エチルアセテート25mLで完全に洗浄し、濃縮して溶媒を留去した。生成物を褐色固体として得た0.462g,収率:91.58。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.00-7.06t,1H,6.50-6.56m,2H,4.01-4.09q,2H,3.70s,3H,2.81-2.86t,2H,2.49-2.54t,2H,1.14-1.19t,3H。中間体55:エチル3-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、10mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、エチル3-2-フルオロ-4-メトキシフェニルプロパノエート0.45g,2mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却して、三臭化ホウ素0.45mLを滴下した。30分間の撹拌後、反応混合物を、0°Cにてエタノール1mLを徐々に添加することによってクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、エチルアセテート10mLを添加した。有機層を飽和NaHCO3溶液10mL、続いてブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色油として得た0.421g,収率:99.75。1HNMR300MHz,CDCl3:δ6.93-6.99t,1H,6.43-6.48m,2H,5.54s,1H,4.02-4.09q,2H,2.79-2.85t,2H,2.50-2.55t,2H,1.14-1.19t,3H。中間体56:エチル3-{2-フルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、テトラヒドロフラン10mLを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.524g,1.93mmol、エチル3-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.41g,1.93mmolおよびトリフェニルホスフィン0.608g,2.32mmolを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、ジイソプロピルアゾカルボキシレート0.43g,2.12mmolを滴下した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮した;水10mLを添加し、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を、ブライン溶液10mLで洗浄した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た0.324g,収率:36.02。MSESI,120eV:m/z=466.2MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.58-7.61m,2H,7.27-7.29m,3H,7.22-7.25m,2H,6.99-7.05m,1H,6.83-6.86d,2H,6.55-6.61m,2H,5.13s,2H,4.85s,2H,4.01-4.08q,2H,3.99s,3H,2.80-2.85t,2H,2.48-2.54t,2H,1.14-1.18t,3H。化合物36:3-{2-フルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、1mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル3-{2-フルオロ-4-[4-{[2e,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.3g,0.64mmolおよびメタノール2mLを添加した。反応混合物を0°Cにして、水1mL中の水酸化ナトリウム0.13g,3.2mmolを滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水1mLを添加し、エーテル5mLで抽出した。水層を、1NのHClでpH3に酸性化し、エーテル5mLで抽出した。有機層をブライン溶液5mLで洗浄し、溶媒を留去し、乾燥した。生成物を白色固体として得た0.186g,収率:65.97。MSESI,120eV:m/z=438.1MH;HPLC純度:98.88。実施例373-{2-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸37化合物37を、スキーム13に記載の手順に従って、1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.4g,1.197mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニルプロパノエート0.268g,1.197mmolから合成した0.2g,収率:89;純度:99.31。実施例383-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2-メチルフェニル}プロパン酸38化合物38を、スキーム15に記載の手順に従って、1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.45g,1.7mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルプロパノエート0.34g,1.7mmolから合成した0.003g,収率:8.0;純度:98.24。実施例393-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸39化合物39を、スキーム13に記載の手順に従って、4-{1Z-2-[4-ヒドロキシメチル-フェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル0.4g,1.4mmolおよびメチル3-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.3g,1.4mmolから合成した0.074g,収率:50.19;純度:93.47。実施例403-{2-フルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-4-メトキシフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸40化合物40を、スキーム18に記載の手順に従って、1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-4-メトキシフェニルエタノンO-メチルオキシム0.25g,0.84mmolおよびメチル3-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.2g,0.94mmolから合成した0.1g,収率:71.00;純度:98.10。実施例413-{2-フルオロ-4-[3-メトキシ-4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸41化合物41を、スキーム11に記載の手順に従って、1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.464g,1.54mmolおよびメチル3-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.327g,1.54mmolから合成した0.13g,収率:47.00;純度:89.09。実施例423-{2-シアノ-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸42化合物42を、スキーム18に記載の手順に従って、1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.034g,0.1mmolおよびメチル3-2-シアノ-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.026g,0.2mmolから合成した0.0025g,収率:12.89;純度:76.00。実施例433-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2-メトキシフェニル}プロパン酸43化合物43を、スキーム18に記載の手順に従って、4-{1Z-2-[4-ヒドロキシメチル-フェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル0.563g,1.9mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニルプロパノエート0.4g,1.9mmolから合成した0.27g,収率:71.5;純度:94.96。実施例443-{2-シアノメチル-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸44化合物44を、スキーム18に記載の手順に従って、1Z-2-[4-ヒドロキシメチル-フェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.3g,1.28mmolおよびメチル3-[2-シアノメチル-4-ヒドロキシフェニル]プロパノエート0.348g,1.28mmolから合成した0.1g,収率:71.00;純度:92.72。スキーム17実施例452-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸45化合物45を、スキーム17に記載の手順に従って、エチル2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート0.1g,0.48mmol、および4-{1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル0.175g,0.48mmolから調製した。中間体57:エチル2Z-3-4-メトキシフェニルプロパ-2-エノエート磁性撹拌器を備えた500mLのRBフラスコに、160mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチルホスホノアセテート16.5g,73.6mmolをアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、水素化ナトリウム2.65g,110mmolを滴下し、同じ温度で15分間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン30mL中の4-メトキシベンズアルデヒド5g,36.0mmolを滴下した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を、0°Cにて水を徐々で添加することによってクエンチし、10分間撹拌した。層を分離し、エチルアセテート50mLを水層に添加し、層を抽出した。有機層を、ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色半固体として得た7.4g,収率:98.76。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.54-7.60d,1H,7.39-7.42d,2H,6.82-6.85d,2H,6.21-6.26d,1H,4.15-4.22q,2H,3.76s,3H,1.24-1.28t,3H。中間体58:エチル2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、14mLのジメチルスルホキシドを充填した。撹拌された溶媒に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム1.53g,6.93mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、粉末化水酸化カリウム0.42g,7.49mmolを滴下し、室温で10分間撹拌した。次いでエチル2Z-3-4-メトキシフェニル-アクリレート1.3g,6.31mmolを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルを添加した。層を分離し、有機層を、ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡ピンク色固体として得た0.6g,収率:43.22。1HNMR300MHz,CDCl3:δ6.95-6.98d,2H,6.74-6.77d,2H,4.06-4.13q,2H,3.72s,3H,2.38-2.44m,1H,1.72-1.78m,1H,1.43-1.61m,2H,1.25-1.29t,3H。中間体59:エチル2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、20mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、エチル2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート0.9g,4mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却して、三臭化ホウ素0.9mLを滴下し、同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を、0°Cにてエタノールを滴下することによってクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し;水を粗製物に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液25mL、続いてブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た0.3g,収率:35.6。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.27s,1H,6.94-6.97d,2H,6.64-6.67d,2H,4.05-4.12q,2H,2.28-2.36m,1H,1.75-1.80m,1H,1.35-1.41m,2H,1.15-1.28t,3H。中間体60:4-[1Z-2-ブロモ-N-メトキシエタンイミドイル]-ベンゾニトリル磁性撹拌器を備えた1LのRBフラスコに、300mLの酢酸を充填した。撹拌された溶媒に、4-ブロモアセチル-ベンゾニトリル40g,178mmol、O-メトキシルアミン塩酸塩22.36g,267mmol、続いて酢酸ナトリウム21.96g,267mmolを添加した。反応混合物を、75°Cで6時間加熱した。反応混合物を、NaHCO3の飽和溶液500mLを用いて、pH8に塩基性にした。水層を、エチルアセテート250mL×3で抽出し、有機層を水200mLで洗浄し、続いてブライン溶液100mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色油として得た19g,収率:42.06。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.75-7.78d,2H,7.61-7.64d,2H,4.46s,2H,4.06s,3H。中間体61:4-{1Z-2-[4-ヒドロキシメチル-フェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}-ベンゾニトリル磁性撹拌器を備えた500mLのRBフラスコに、200mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、4-[1E,1Z-2-ブロモ-N-メトキシエタンイミドイル]-ベンゾニトリル19g,75mmol、4-ヒドロキシメチル-フェノール9.31g,75mmol、続いて炭酸カリウム31.1g,225mmolを添加した。反応混合物を、75°Cで6時間加熱した。反応混合物を焼結漏斗を通してろ過し、エチルアセテート100mLで洗浄した。ろ液を濃縮して、溶媒を留去し、水100mLを添加し、エチルアセテート100mL×2で抽出した。有機層を水100mL、続いて飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色液体として得た12.2g,収率:54.83。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.71-7.74d,2H,7.55-7.57d,2H,7.19-7.21d,2H,6.79-6.81d,2H,5.14s,2H,4.53-4.55d,2H,4.02s,3H。中間体62:4-{1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、50mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、0°Cにて4-{1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル0.2g,6.0mmol、三臭化リン0.1mL,9.0mmolを滴下し、室温にて1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水10mLに注ぎ、ジクロロメタン20mLで抽出した。有機層を水25mLおよび飽和ブライン溶液20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色ゴム状固体として得た0.2g,収率:90.9。中間体63:エチル2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、5mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、エチル2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート0.1g,0.48mmol、炭酸カリウム0.2g,1.4mmolを添加した。反応混合物を0°Cにして、アセトニトリル5mL中の4-{1E,1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル0.175g,0.48mmolを滴下し、70°Cで15時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、水10mLを添加し、エチルアセテート10mLで抽出した。有機層を水5mLおよび飽和ブライン溶液5mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た0.19g,収率:82.6。化合物45:2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、30mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メタノール5mL中のエチル2-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート0.07g,0.16mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、水5mL中の水酸化ナトリウム0.7g,0.8mmolを滴下し、4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、エチルアセテート10mLを添加し、10分間撹拌した。有機層を除去し、粗製物を飽和クエン酸溶液でpH6に酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た0.012g,収率:18.5。MSESI,120eV:m/z=455.1M-H;HPLC純度:97.19;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.80-7.89m,4H,7.32-7.35d,2H,7.05-7.08d,2H,6.87-6.91m,4H,5.27s,2H,4.97s,2H,4.04s,3H,2.27-2.35m,1H,1.67-1.73m,1H,1.23-1.41m,2H。実施例462-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-4-メトキシフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸46化合物46を、スキーム18に記載の手順に従って、1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-4-メトキシフェニルエタノンO-メチルオキシム0.146g,0.48mmolおよびエチル2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート0.1g,0.4mmolから合成した0.01g,収率:13.26;純度:92.24。実施例47ナトリウム3-{2-フルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-4-メトキシフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート47化合物47を、スキーム12に記載の手順に従って、水酸化ナトリウム0.007g,0.18mmolおよび3-{2-フルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-4-メトキシフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸0.087g,0.18mmolから合成した0.07g,収率:79.00;純度:99.79。実施例48ナトリウム2-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート48化合物48を、スキーム12に記載の手順に従って、2-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸0.093g,0.216mmolおよび水酸化ナトリウム0.0086g,0.216mmolから合成した0.075g,収率:81.50;純度:91.51。実施例49ナトリウム3-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート49化合物49を、スキーム12に記載の手順に従って、3-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸1.5g,3mmolおよび水酸化ナトリウム0.3g,1M溶液から合成した0.51g,収率:34.40;純度:98.20。実施例50ナトリウム3-シアノ-3-{4-[3-フルオロ-4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート50化合物50を、スキーム12に記載の手順に従って、3-シアノ-3-{4-[3-フルオロ-4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸0.08g,0.0002mmol、水酸化ナトリウム0.01g,1M溶液から合成した0.072g,収率:82.76;純度:88.00。実施例51ナトリウム2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート51化合物51を、スキーム12に記載の手順に従って、水酸化ナトリウム0.04g,0.96mmolおよび2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸0.22g,0.48mmolから合成した0.15g,収率:72.40;純度:90.60。実施例52ナトリウム3-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2-フルオロフェニル}プロパノエート52化合物52を、スキーム12に記載の手順に従って、3-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸0.06g,0.12mmolおよび水酸化ナトリウム0.0049g,0.12mmolから合成した0.046g,収率:85.2;純度:88.58。実施例53ナトリウム3-シアノ-3-{4-[4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート53化合物53を、スキーム12に記載の手順に従って、水酸化ナトリウム0.05g,1.27mmolおよびエチル3-シアノ-3-{4-[4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.3g,0.64mmolから合成した0.2g,収率:67.38;純度:89.99。実施例54ナトリウム3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-4-フルオロフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート54化合物54を、スキーム12に記載の手順に従って、水酸化ナトリウム0.067g,1.6mmolおよび3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-4-フルオロフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸0.4g,0.8mmolから合成した0.3g,収率:73.84;純度:96.50。実施例55ナトリウム3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-3-フルオロフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート55化合物55を、スキーム12に記載の手順に従って、3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-3-フルオロフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸0.55g,1.2mmolおよび水酸化ナトリウム0.092g,2.3mmolから合成した0.4g,収率:71.59;純度:96.74。実施例56ナトリウム3-{2-フルオロ-4-[3-メトキシ-4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート56化合物56を、スキーム12に記載の手順に従って、3-{2-フルオロ-4-[3-メトキシ-4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸0.3g,0.6mmolおよび水酸化ナトリウム0.072g,1.8mmolから合成した0.085g,収率:30.00;純度:90.03。実施例57ナトリウム2-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-4-メトキシフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート57化合物57を、スキーム12に記載の手順に従って、2-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-4-メトキシフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸0.08g,0.2mmolおよび水酸化ナトリウム0.013g,0.3mmolから合成した0.022g,収率:27.84;純度:98.61。実施例583-{2-シクロプロピルメトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸58化合物58を、スキーム18に記載の手順に従って、1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.656g,2.4mmolおよびメチル3-[2-シクロプロピルメトキシ-4-ヒドロキシフェニル]プロパノエート0.6g,2.4mmolから合成した0.04g,収率:4.20;純度:98.15。実施例593-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}ブタン酸59化合物59を、スキーム18に記載の手順に従って、1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム2.34g,8.66mmolおよびエチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルブタノエート2.4g,9.6mmolから合成した0.15g,収率:57.47;純度:98.34。実施例603-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2-プロパン-2-イルオキシフェニル}プロパン酸60化合物60を、スキーム15に記載の手順に従って、1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.268g,0.99mmolおよびエチル3-4-ヒドロキシ-2-イソプロポキシフェニルプロパノエート0.25g,0.99mmolから合成した0.04g,収率:13.73;純度:97.21。実施例613-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-メチルブタン酸61化合物61を、スキーム18に記載の手順に従って、1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.128g,0.47mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-メチルブタノエート0.11g,0.52mmolから合成した0.001g,収率:1.04;純度:65.13。実施例623-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2-メチルフェニル}プロパン酸62化合物62を、スキーム18に記載の手順に従って、1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.5g,1.85mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルプロパノエート0.404g,1.85mmolから合成した0.65g,収率:95.69;純度:93.64。スキーム18実施例631R,2S-2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸63化合物63を、スキーム17に記載される手順に従って、ベンジル1R,2S-2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボキシレートおよび4-{1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリルを用いることによって調製した。中間体64:2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート8g,36mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、水5mL中の水酸化ナトリウム2.1g,54mmolを滴下し、続いてエタノール10mLを滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、粗製物を1Nの塩酸で酸性化して、酸性pHにし、エチルアセテート50mLで抽出した。層を分離し、有機層を、ブライン溶液20mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た6.5g,収率:94.2。1HNMR300MHz,CDCl3:δ6.96-6.99d,2H,6.74-6.77d,2H,3.71s,3H,2.46-2.53m,1H,1.72-1.78m,1H,1.52-1.58m,1H,1.中間体65Aおよび65B:1R,2S-N-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル-2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、70mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸4.5g,33mmol、D---α-フェニルグリシノール3.2g,50mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし、続いてN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩6.7g,50mmol、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール3.1g,33mmolを添加し、反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン100mLで希釈し、水100mLで洗浄した。有機層を、ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た2g,収率:27.44。中間体66:1R,2S-2-4-ヒドロキシフェニル-N-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルシクロプロパンカルボキサミド磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、100mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、1R,2S-N-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル-2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド1.9g,6mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却して、三臭化ホウ素0.86mL,9mmolを滴下した。反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物をエタノール5mLでクエンチし、反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し;水25mLを添加し、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液10mLおよびブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た0.55g,収率:58.7。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.20s,1H,8.47-8.50d,1H,7.21-7.30m,5H,6.88-6.91d,2H,6.63-6.66d,2H,4.86-4.90t,2H,3.52-3.56t,2H,2.05-2.11m,1H,1.87-1.93m,1H,1.24-1.29m,1H,1.04-1.10m,1H。中間体67:1R,2S-2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボン酸磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、22mLのジオキサンを充填した。撹拌された溶媒に、1R,2S-2-4-ヒドロキシフェニル-N-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルシクロプロパンカルボキサミド0.75g,2.52mmolおよび3Nの硫酸22mLを添加した。反応混合物を、100°Cで7時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を、ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色油として得た0.51g,収率:100。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ12.20s,1H,9.25s,1H,6.93-6.96d,2H,6.64-6.67d,2H,2.24-2.31m,1H,1.63-1.68m,1H,1.31-1.37m,1H,1.20-1.26m,1H。中間体68:ベンジル1R,2S-2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、50mLのアセトンを充填した。撹拌された溶媒に、1R,2S-2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボン酸0.51g,2.86mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし、重炭酸カリウム0.28g,2.8mmolを10分間撹拌し、臭化ベンジル0.3mL,2.8mmolを滴下した。反応混合物を、40°Cで2時間加熱した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し;水25mLを添加し、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を、ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た0.44g,収率:57.2。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.30s,4H,7.19s,1H,6.89-6.92d,2H,6.66-6.68d,2H,5.08s,2H,4.89s,1H,2.41-2.48m,1H,1.78-1.84m,1H,1.49-1.56m,1H,1.17-1.24m,1H。中間体69:ベンジル1R,2S-2-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、ベンジル1R,2S-2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート0.44g,1.6mmolおよび4-{1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル0.43g,1.4mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし、トリブチルホスフィン0.61mL,2.4mmolを添加し、10分間撹拌した。これに、トルエン2mL中の1,1-アゾジカルボニルジピペリジン0.62g,2.4mmolを滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート25mLで希釈し、水25mLで洗浄した。有機層を、ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色油として得た0.64g,収率:71.4。化合物63:1R,2S-2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、20mLのエチルアセテートを充填した。撹拌された溶媒に、ベンジル1R,2S-2-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート0.64g,1.17mmolを添加した。反応混合物を10分間窒素でパージした。次いで10パラジウム炭素0.07gを添加し、水素雰囲気下で3時間撹拌した。3時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、エチルアセテート50mLで洗浄した。ろ液を濃縮して溶媒を留去し、真空下で乾燥させた。生成物を白色固体として得た0.19g,収率:37.7。MSESI,120eV:m/z=455.1M-H;HPLC純度:94.6;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ12.11brs,1H,7.80-7.89m,4H,7.32-7.35d,2H,7.05-7.08d,2H,6.87-6.91m,4H,5.27s,2H,4.97s,2H,2.27-2.35m,1H,1.67-1.73m,1H,1.33-1.39m,1H。実施例641S,2S-2-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸64化合物64を、スキーム18に記載の手順に従って、ベンジル1S,2S-2-4-ヒドロキシフェニルシクロプロパンカルボキシレート0.6g,2.2mmolおよび4-{1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-N-メトキシエタンイミドイル}ベンゾニトリル0.66g,2.2mmolから合成した0.2g,収率:39.91;純度:89.14。実施例653-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イルフェニル}プロパン酸化合物65を、スキーム18に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.0012g,0.0439mmolおよびメチル3-[4-ヒドロキシ-2-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イルフェニル]プロパノエート0.0015g,0.0549mmolから合成した0.006g,収率:10.20;純度:96.94。実施例663-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-4-メトキシフェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物66を、スキーム13に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-4-メトキシフェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.33g,0.9mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.21g,0.9mmolから合成した0.3g,収率:89.28;純度:85。スキーム19実施例673-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物67を、スキーム18に記載の手順に従って、1E,1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミン0.121g,0.363mmolおよびメチル3-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.1g,0.363mmolから合成した0.01g,収率:5.4。中間体70:3-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸50mLのシールされたものに、2E-3-4-ヒドロキシフェニルプロパ-2-エン酸3.0g,0.018mmolおよび3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール3.54g,0.054mmolを充填し、130°Cで16時間加熱した。反応混合物を水10mLで希釈し、DCM20mLで抽出した。合わせた抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、精製に関する次の工程のために採取した1.0g,収率:20.96。中間体71:メチル3-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、20mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、3-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸1.0g,6.1mmol、続いてメタンスルホン酸1.16g,12.0mmolを添加した。添加後、RMを65°Cで1時間還流した。1時間後、溶媒をエバポレートし、水20mLを添加して、有機層をエチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。0.2g,収率:18.72。中間体72:メチル3-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、5mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.1g,0.363mmol、炭酸カリウム0.15g,1.09mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし、アセトニトリル2mL中の1E,1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミン0.121g,0.363mmolを滴下し、65°Cにて14時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、水10mLで添加して希釈し、エチルアセテート10mLで抽出した。有機層を水5mLおよび飽和ブライン溶液5mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た0.19g,収率:100.00。化合物67:3-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、3mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.19g,0.36mmol、メタノール3mLおよび水1.0mL中の水酸化ナトリウム0.030g,0.75mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、ナトリウム塩をジエチルエーテル5mLで洗浄した;水層を1NのHClで酸性化し、pH2.0にし、エチルアセテート5mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、メタノールおよびジクロロメタンを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色粘着性固体として得た0.01g,収率:5.4。スキーム20実施例683E,3Z-3-メトキシイミノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物68を、スキーム20に記載の手順に従って4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.24g,0.89mmolおよびメチル3E,3Z-3-4-ヒドロキシフェニル-3-メトキシイミノプロパノエート0.2g,0.89mmolから合成した0.02g,収率:25.76;純度:96.32。中間体73:メチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-オキソプロパノエート磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、水素化ナトリウム3.5g,147mmolを充填した。0°Cにて、100mLのDMFを撹拌しながら、徐々に添加した。撹拌された溶媒に、1-4-ヒドロキシフェニルエタノン5g,36mmolおよびジメチルカーボネート15.5g,170mmolを添加し、室温で一晩撹拌した。RMを水100mLに注ぎ、エチルアセテート100mLで抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色油として得た3.4g,収率:47.66。MSESI,120eV:m/z=195MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.79-7.82d,2H,6.81-6.84d,2H,6.21brs,1H,3.90s,2H,3.69s,3H。中間体74:メチル3E,3Z-3-4-ヒドロキシフェニル-3-メトキシイミノプロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLの酢酸を充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-オキソプロパノエート0.5g,2.6mmol、ナトリウムアセテート0.31g,3.8mmolおよびO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.32g,3.8mmolを添加し、70°Cで4時間撹拌した。RMを水50mLに注ぎ、エチルアセテート50mLで抽出した。有機層を水25mLおよび飽和ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た0.35g,収率:60.86。MSESI,120eV:m/z=224MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.43-7.46d,2H,6.71-6.74d,2H,5.45s,1H,3.91s,3H,3.68s,2H,3.63s,3H。中間体75:メチル3E,3Z-3-メトキシイミノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3E,3Z-3-4-ヒドロキシフェニル-3-メトキシイミノプロパノエート0.2g,0.89mmol、1E,1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン0.24g,0.89mmolおよびトリフェニルホスフィン0.34g,1.34mmolを添加した。反応混合物を、0°Cに冷却し、ジイソプロピルアゾカルボキシレート0.27g,13.4mmolを滴下し、室温で一晩撹拌した。RMを水25mLに注ぎ、エチルアセテート50mLで抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た0.08g,収率:18.74。MSESI,120eV:m/z=477MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.58-7.61m,2H,7.49-7.52d,2H,7.26-7.29m,4H,7.23s,1H,6.83-6.89t,4H,5.13s,2H,4.92s,2H,3.99s,3H,3.91s,3H,3.68s,2H,3.62s,3H。化合物68:3E,3Z-3-メトキシイミノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、4mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3E,3Z-3-メトキシイミノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.08g,0.16mmolおよびメタノール2mLを添加した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、水1mL中の水酸化ナトリウム0.13g,0.33mmolを添加し、1時間撹拌した。RMを濃縮して溶媒を蒸発させ、粗製物をエーテルで洗浄し、1NのHClで酸性化し、エチルアセテート5mLで抽出した。粗製物を、メタノールおよびクロロホルムを溶出液として用いる分取TLCによって精製した。生成物を白色固体として得た0.02g,収率:25.76。スキーム21実施例694-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル酢酸化合物69を、スキーム21に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.329g,1.2mmolおよびメチル[4-4-ヒドロキシフェニル-3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル]アセテート0.3g,1.2mmolから合成した0.32g,収率:70.2;純度:96.43。中間体76:メチル3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イルアセテート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル酢酸1g,7mmolを添加し、SOCl21.25g,10.5mmolを反応混合物に0°Cで滴下し、50°Cで4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し;水25mLを添加し、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液10mLおよびブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た1g,収率:92。1HNMR300MHz,CDCl3:δ6.03s,1H,3.73d,2H,3.69s,3H,2.23s,3H。中間体77:メチル4-ヨード-3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イルアセテート磁性撹拌器を備えた密閉管に、メチル3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イルアセテート0.9g,5.8mmolおよび10mLのトリフルオロ酢酸中のN-ヨードスクシンイミド2.61g,11.6mmolを充填した。反応混合物を、65°Cで3時間加熱した。RMを、NaHCO3溶液25mLでクエンチし、エチルアセテート30mLで抽出した。有機層を水30mLおよび飽和ブライン溶液30mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色固体として得た1.18g,収率:72.4。中間体78:メチル[4-4-ヒドロキシフェニル-3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル]アセテート磁性撹拌器を備えた50mLの2ッ口のRBフラスコに、5mLのDMFを充填した。撹拌された溶媒に、メチル4-ヨード-3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イルアセテート0.7g,2.5mmol、4-ヒドロキシフェニルホウ酸0.34g,2.5mmolおよび1mLの水性NaHCO3溶液0.62g,7.47mmolをアルゴン雰囲気下で添加した。アルゴンガスを約10分間パージした後、ビス-トリフェニルホスフィン塩化パラジウムII0.21g,0.3mmolを添加し、85°Cで4時間加熱した。RMをセライトを通してろ過し、冷水で洗浄し、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を水20mLおよび飽和ブライン溶液20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を褐色固体として得た0.4g,収率:66.6。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.07-7.10d,2H,6.84-6.86d,2H,5.82s,1H,3.69s,2H,3.66s,3H,2.21s,3H。中間体79:メチル4-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イルアセテート磁性撹拌器を備えた50mLの2ッ口のRBフラスコに、15mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、メチル[4-4-ヒドロキシフェニル-3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル]アセテート0.3g,1.21mmol、1Z-2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンO-メチルオキシム0.33g,1.21mmolおよびトリ-n-ブチルホスフィン0.39g,1.94mmolを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を0°Cで冷却し、1,1’-アゾジカルボニル-ジピペリジン0.49g,1.94mmolを滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水20mLに注ぎ、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た0.47g,収率:77。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.57-7.61m,2H,7.26-7.30m,5H,7.11-7.14d,2H,6.94-6.97d,2H,6.85-6.88d,2H,5.14s,2H,4.93s,2H,3.99s,3H,3.68s,2H,3.65s,3H,2.20s,3H。化合物69:4-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル酢酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、テトラヒドロフラン5mLを充填した。撹拌された溶媒に、メチル4-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イルアセテート0.47g,0.94mmol、メタノール3mLおよび水3mL中の水酸化リチウム0.07g,0.94mmolを添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し、粗製物をジエチルエーテル5mLで洗浄した。水1mLを添加し、水層を飽和クエン酸溶液でpH6に酸性化した。水層をエチルアセテート5mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た0.32g,収率:70.2。実施例70ナトリウム3-{2-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート化合物70を、スキーム12に記載の手順に従って、3-{2-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸0.204g,0.45mmolおよび水酸化ナトリウム[0.45mL1M,溶液,0.45mmol]から合成した0.15g,収率:71.43;純度:99.11。実施例71ナトリウム3-{2-フルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート化合物71を、スキーム12に記載の手順に従って、3-{2-フルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸0.102g,0.233mmolおよび水酸化ナトリウム[0.233mL,1M溶液,0.233mmol]から合成した0.06g,収率:56.07;純度:98.81。スキーム22実施例723-5-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}-3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルプロパン酸72化合物72を、スキーム22に記載の手順に従って、4-[1E,1Z-2-4-ホルミルフェノキシ-N-メトキシエタンイミドイル]ベンゾニトリル0.158g,0.54mmolおよびメチル3-[5-4-アミノフェニル-3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル]プロパノエート0.14g,0.54mmolから合成した0.0056g,収率:33.84;純度:87.65。中間体80:3E,3Z-4-4-ニトロフェニルブタ-3-エン-2-オン磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、100mLのアセトンを充填した。撹拌された溶媒に、4-ニトロベンズアルデヒド10g,66.2mmol、続いて4NのNaOH溶液10mLを0°Cにて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水25mLを添加し、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色固体として得た2.5g,収率:19.75。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.18-8.21d,2H,7.62-7.65d,2H,7.44-7.49d,1H,6.73-6.78d,1H,2.36s,3H。中間体81:2Z,3E-4-4-ニトロフェニルブタ-3-エン-2-オンオキシム磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、10mLのエタノールを充填した。撹拌された溶媒に、2Z,3E-4-4-ニトロフェニルブタ-3-エン-2-オン0.5g,2.62mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.27g,3.93mmolおよびピリジン0.828g,10.47mmolを添加し、窒素雰囲気下、70°Cにて4時間撹拌した。RMを水50mLに注ぎ、エチルアセテート50mLで抽出した。有機層を1NのHCl溶液25mLおよび飽和ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体として得た0.516g,収率:95.7。MSESI,120eV:m/z=207.1MH;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ11.49s,1H,8.19-8.22d,2H,7.84-7.87d,2H,7.10s,2H,2.02s,3H。中間体82:3-メチル-5-4-ニトロフェニル-1,2-オキサゾール磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのテトラヒドロフランおよび水10mLを充填した。撹拌された溶媒に、2Z,3E-N-ヒドロキシ-4-4-ニトロフェニルブタ-3-エン-2-イミン0.5g,2.42mmol、ヨウ化カリウム0.81g,4.85mmol、ヨウ素1.23g,4.49mmolおよびNaHCO30.81g,9.7mmolを添加した。混合物を、窒素雰囲気下、100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を水25mL、チオ硫酸ナトリウム溶液30mLおよび飽和ブライン溶液30mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色固体として得た0.31g,収率:62.6。MSESI,120eV:m/z=205.1MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.24-8.27t,2H,7.85-7.87t,2H,6.49s,1H,2.33s,3H。中間体83:4-ヨード-3-メチル-5-4-ニトロフェニル-1,2-オキサゾール磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、10mLの1,2-ジクロロエタンを充填した。撹拌溶液に、3-メチル-5-4-ニトロフェニル-1,2-オキサゾール0.27g,1.30mmol、N-ヨードスクシンイミド0.28g,1.24mmol、続いて濃H2SO40.2mLを0°Cにて添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を、水30mLに注ぎ、エチルアセテート50mLで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液25mL、水30mLおよび飽和ブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体として得た0.40g,収率:93.7。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.29-8.32dd,2H,8.18-8.21dd,2H,2.33s,3H。中間体84:メチル2E,2Z-3-[3-メチル-5-4-ニトロフェニル-1,2-オキサゾール-4-イル]アクリレート磁性撹拌器を備えた100mLの3ツ口RBフラスコに、トリエチルアミン15mLを充填した。撹拌された溶媒に、4-ヨード-3-メチル-5-4-ニトロフェニル-1,2-オキサゾール0.35g,1.06mmolおよびメチルアクリレート0.2mL,2.12mmolをアルゴン雰囲気下で添加した。15分間パージした後、トリ-o-トリルホスフィン0.032g,0.11mmolおよび酢酸パラジウムII0.024g,0.11mmolを反応混合物に添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、60°Cで一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エチルアセテートで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色固体として得た0.175g,収率:57.4。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.25-8.28d,1H,7.85-7.88d,1H,7.80-7.83d,2H,7.57-7.62d,1H,6.26-6.32d,1H,3.76s,3H2.44s,3H。中間体85:メチル3-[5-4-アミノフェニル-3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル]プロパノエート]水素化フラスコに、エチルアセテート15mLおよびメチル2E,2Z-3-[3-メチル-5-4-ニトロフェニル-1,2-オキサゾール-4-イル]プロパ-2-エノエート0.17g,0.59mmol、続いて10Pd/C0.2gを充填した。水素フラスコを水素化のために60psiで4時間維持した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エチルアセテートで洗浄し、減圧下で除去し、溶媒を留去した。生成物を黄色固体として得た0.148g,収率:97。MSESI,120eV:m/z=261.0MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.41-7.43d,2H,6.66-6.69d,2H,3.60s,3H,2.80-2.85t,2H,2.44-2.49t,2H,2.22s,3H。中間体86:4-[1E,1Z-2-4-ホルミルフェノキシ-N-メトキシエタンイミドイル]ベンゾニトリル磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド0.7g,5.7mmolおよび炭酸カリウム2.4g,17.1mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、アセトニトリル5mL中に4-[1E,1Z-2-ブロモ-N-メトキシエタンイミドイル]ベンゾニトリル1.45g,5.7mmolを滴下した。添加後、反応混合物を、80°Cで3時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通してろ過し、エチルアセテート10mLで洗浄した。ろ液を水20mLおよびブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た0.7g,収率:42。1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.82s,1H,7.70-7.77m,4H,7.56-7.59d,2H,6.91-6.94d,2H,5.23s,2H,4.05s,3H。中間体87:メチル3-5-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}-3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルプロパノエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、10mLの1,2-ジクロロエタンを充填した。撹拌された溶媒に、4-[1E,1Z-2-4-ホルミルフェノキシ-N-メトキシエタンイミドイル]ベンゾニトリル0.158g,0.54mmolおよびメチル3-[5-4-アミノフェニル-3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル]プロパノエート0.14g,0.54mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.29g,1.35mmolを滴下した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水10mLに注ぎ、ジクロロメタン20mLで抽出した。有機層を水20mLおよびブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色グミ状固体として得た0.017g,収率:5.9。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.71-7.74d,2H,7.55-7.58d,2H,7.41-7.44d,2H,7.18-7.20d,2H,6.78-6.81d,2H,6.58-6.61d,2H,5.13s,2H,4.23s,2H,4.02s,3H,3.59s,3H,2.79-2.84t,2H,2.43-2.48t,2H,2.21s,3H。化合物72:3-5-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}-3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルプロパン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、3mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-5-{4-[4-{[2E,2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルアミノ]フェニル}-3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルプロパノエート0.017g,0.03mmol、メタノール0.5mLおよび水0.5mL中の水酸化リチウム0.003g,0.13mmolを添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し、粗製物をジエチルエーテル5mLで洗浄した。水1mLを添加し、水層を飽和クエン酸溶液でpH6に酸性化した。水層をエチルアセテート5mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、メタノールおよびクロロホルムを溶出液として用いる分取TLCによって精製した。生成物を黄色固体として得た0.0056g,収率:33.84。2H,6.74-6.78t,1H,6.66-6.69d,2H,5.24s,2H,4.23-4.25d,2H,4.06s,3H,2.72-2.77t,2H,2.40-2.45t,2H,2.20s,3H。スキーム23実施例73{6-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸化合物73を、スキーム23に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.26g,0.96mmolおよびメチル6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イルアセテート0.20g,0.96mmolから合成した0.001g,収率:5.0;純度:97.09。中間体88:4-クロロメチル-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、エチル4-クロロアセトアセテート22.12g,134.9mmolを充填し、濃硫酸48mL中に0°Cで溶解させ、レゾルシノール14.0g,127.3mmolを滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、氷-水に注ぎ、得られた固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して4-クロロメチル-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン21.0g,75.6をベージュ色の固体として得た。中間体89:6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル酢酸得られた4-クロロメチル-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン21.0g,21.0mmolおよび1Mの水酸化ナトリウム水溶液1Lを2時間還流撹拌した。反応混合物を濃硫酸で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル酢酸を得た18.0g,93.75。中間体90:メチル6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イルアセテート6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル酢酸の得られた結晶をメタノール100mL中に懸濁させ、懸濁液に濃H2SO410mLを添加し、混合物を4時間還流撹拌した。溶媒をエバポレートした後、残渣をエーテルで希釈し、続いて水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、メチル6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イルアセテートを得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィによって精製して、固体を得た11.23g,58。中間体91:メチル6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イルアセテート得られたメチル6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イルアセテート6g,29.13mmolを、メタノール60mL中の10パラジウム炭素1mLの水中1gを、水素雰囲気20psi下で、約24時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、固体を得た2.9g,47.93。中間体92:メチル{6-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アセテート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、5mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.26g,0.96mmolアセテートおよびメチル6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イルアセテート0.20g,0.96mmolおよびトリ-n-ブチルホスフィン0.25g,1.2mmolを、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を0°Cで冷却し、1,1’-アゾジカルボニル-ジピペリジン0.30g,1.2mmolを滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水10mLに注ぎ、エチルアセテート15mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た0.21g,収率:53.1。化合物73:{6-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、5mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メタノール5mL中にメチル{6-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アセテート0.2g,0.43mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、水5mL中の水酸化ナトリウム0.035g,0.86mmolを滴下し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、エチルアセテート10mLを添加し、10分間撹拌した。有機層を除去し、粗製物を飽和クエン酸溶液でpH6に酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た0.01g,収率:5.0。スキーム24実施例74-3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸74化合物74を、スキーム24に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.04g,2.2mmolおよびベンジル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.66g,2.2mmolから合成した0.2g,収率:39.91;純度:98.51。中間体93異性体1:-メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートを順相分取HPLC[CHIRALPAKIC2504.6mm、移動相:ヘキサン:IPA:TFA80:20:0.1,v/v/v、流量:1.0mL/分;カラム温度:25°Cを用いて分割した;こうして異性体メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートve滞留時間10.22分を99.34eeで得た。中間体94異性体2:--メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートを、順相分取HPLC[CHIRALPAKIC2504.6mm、移動相:ヘキサン:IPA:TFA80:20:0.1,v/v/v、流量:1.0mL/分;カラム温度:25°Cを用いて分割した;こうして異性体メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート-ve滞留時間12.75分を98.03eeで得た。中間体95:ベンジル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートマイクロ波バイアル瓶に、異性体メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエートve0.5g,2.4mmoleベンジルアルコール0.5mL,4.8mmolを充填し、トリブチルスズオキシド0.03g,5W/Wを添加した。温度を90°Cに設定し、エネルギーを250Wにて30分間固定した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RM混合物を、エチルアセテートで抽出した。有機層を水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た0.040g,収率:6.0。中間体96:-ベンジル3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、トルエン20mLを充填した。撹拌された溶媒に、2-4-ヒドロキシメチル-フェノキシ-1-フェニル-エタノンO-メチル-オキシム0.039g,0.14mmolおよびベンジル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.04g,0.14mmolを0°Cで5分間添加した。次いで、トリブチルホスフィン0.043g,0.2mmolを0°Cにて15分間撹拌し、1,1’アザジカルボニルジピペリジン0.054g,0.2mmolを添加し、この得られた物質をRTで16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、石油-エーテルおよびエチルアセテートを用いる100-200シリカカラムによって精製した。生成物を無色の油状液体として得た0.06g,79.00化合物74:-3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸veエチルアセテート15mLを有する500mLのパール-水素化機フラスコに、ベンジル3-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.06g,0.1mmolおよび10Pd/C0.006gをN2雰囲気下で添加した。RMを16時間水素化した。RMをエチルアセテート10mLで希釈し、セライト床を通してろ過し、Pd/Cを除去し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル100/200メッシュでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.0097g,収率:18.00。実施例75--3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物75を、スキーム24に記載の手順に従って、中間体96から得られたベンジル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.27g,0.95mmolから合成し、次いで4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.26g,0.95mmolをカップリングした0.08g,収率:88.89;純度:89.58スキーム25実施例762Z-3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-エン酸化合物76を、スキーム25に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.18g,0.47mmolおよびオキソ酢酸から合成した0.064g,0.70mmol0.012g,収率:5.8;純度:96.28。中間体97:{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}アセトニトリル磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、乾燥トルエンを充填した。撹拌された溶媒に、2-4-ヒドロキシメチル-フェノキシ-1-フェニル-エタノンO-メチル-オキシム0.20g,0.74mmolおよび4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル0.098g,0.74mmolを0°Cにて5分間添加した。次いで、トリブチルホスフィン0.024g,1.2mmolを0°Cにて15分間撹拌し、1,1’アザジカルボニルジピペリジン0.303g,1.2mmolを添加し、この得られた物質をRTで16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、石油-エーテルおよびエチルアセテートを用いる100-200シリカカラムによって精製した。生成物を無色の油状液体として得た0.18g,60.00。化合物76:2Z-3-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-エン酸磁性撹拌器を備えた50mLの密閉管に、メタノール5mLを充填した。撹拌された溶媒に、{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}アセトニトリル0.18g,0.47mmol、炭酸カリウム0.26g,1.9mmolおよびオキソ酢酸0.064g,0.70mmolを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を70°Cで2時間加熱した。次いで減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を水10mLに溶解させ、ジエチルエーテル20mLで洗浄した。水層を、1NのHClで酸性化し、エチルアセテートで抽出し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た0.012g,収率:5.80。実施例773-シアノ-3-{2-フルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物77を、スキーム18に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.607g,2.24mmolおよびメチル3-シアノ-3-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.5g,2.24mmolから合成した0.2g,収率:95.4;純度:95.68。実施例783-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-ヒドロキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物78を、スキーム8に記載の手順に従って、2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン0.5g,2.06mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.452g,2.06mmolから合成した0.023g,15.00;純度:68.90。実施例79ナトリウム2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシレートエナンチオマー-1化合物79を、スキーム12に記載の手順に従って、2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸0.1g,2.4mmolおよび重炭酸ナトリウム0.25mL,2.4mmolから合成した0.095g,収率:90.56;純度:89.00。実施例80ナトリウム2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシレートエナンチオマー-2化合物80を、スキーム12に記載の手順に従って、2-{4-[4-{[2Z-2-4-シアノフェニル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸0.026g,0.0567mmolおよび重炭酸ナトリウム[0.06mL,1M溶液から合成した0.0051g,収率:18.89;純度:96.10。実施例81-ナトリウム3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート化合物81を、スキーム12に記載の手順に従って、3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸0.78g,1.75mmolおよびNaHCO3溶液1.75mL,1M溶液から合成した0.58g,収率:70.00;純度:89.10。実施例82--ナトリウム3-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート化合物82を、スキーム12に記載の手順に従って、光学的に純粋な3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸0.45g,1.0135mmolおよび重炭酸ナトリウム[1.0mL,1.0135mmolから合成し、溶媒を減圧下、25°Cで除去した0.312g,収率:95.74;純度:98.88。光学回転-1.7425°C,水スキーム26実施例833-シアノ-3-{2-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物83を、スキーム26に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.231g,0.85mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニルプロパノエート0.2g,0.85mmolから合成した0.0.01g,収率:6.86;純度:95.70。中間体98:4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、30mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド8.0g,57.0mmol、炭酸カリウム15.77g,114.0mmolを添加した。反応混合物を0°Cにして、アセトニトリル100mL中の臭化ベンジル9.905g,57.0mmolを滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。残渣をエチルアセテート80mLで抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た4.0g,収率:30.77。中間体99:4-ベンジルオキシ-2-メトキシベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、10mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド1.0g,4.38mmol、炭酸カリウム1.21g,8.76mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし、アセトニトリル5mL中のヨウ化メチル1.135g,8.76mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。残渣をエチルアセテート50mLで抽出した。有機層を水40mLおよび飽和ブライン溶液40mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た1.06g,収率:100.0。中間体100:ジエチル[4-ベンジルオキシ-2-メトキシベンジリデン]プロパンジオエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、ピペリジン0.108g,0.13mL,1.35mmolおよび酢酸0.081g,0.08mL,1.35mmolを充填した。これに、トルエン20mLを添加し、続いて4-ベンジルオキシ-2-メトキシベンズアルデヒド1.1g,4.5mmolおよびジエチルマロネート0.87g,5.5mmolを添加した。RMを、ディーンスターク装置を取り付けることによって、125°Cに5時間加熱した。5時間後、RMを濃縮した;水50mLを添加して、エチルアセテート50mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体として得た。0.775g,収率:44.2。中間体101:3-[4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル]-3-シアノプロパン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、メタノール20mLおよび水5mLを充填した。撹拌された溶媒に、ジエチル[4-ベンジルオキシ-2-メトキシベンジリデン]プロパンジオエート0.775g,2.02mmol、続いてシアン化カリウム0.262g,4.04mmolを添加した。RMを70°Cで2時間加熱した。RMを濃縮し、飽和NaHCO3溶液50mLで希釈し、エチルアセテート50mL×2で洗浄した。水層を、1Nの塩酸でpH3に酸性化し、エチルアセテート50mL×2で抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。0.62g,収率:100.0。中間体102:メチル3-[4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル]-3-シアノプロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、メタノール10mLを充填した。撹拌された溶媒に、3-[4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル]-3-シアノプロパン酸0.62g,2.56mmolおよびメタンスルホン酸1mLを添加し、65°Cにて2時間加熱した。RMを濃縮し、エチルアセテート50mL×2で抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。0.65g,収率:100.0。中間体103:メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニルプロパノエートエチルアセテート15mLを有する500mLのパール-水素化機フラスコに、メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニルプロパノエート0.65g,2.0mmolおよび10Pd/C0.1gをN2雰囲気下で添加した。RMを1時間水素化した。RMをエチルアセテート10mLで希釈し、セライト床を通してろ過し、Pd/Cを除去し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル100/200メッシュでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.2g,収率:42.50。中間体104:メチル3-シアノ-3-{2-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、15mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.23g,0.85mmol、メチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニルプロパノエート0.2g,0.85mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、トリブチルホスフィン0.22mL,1.1mmolを添加し、10分間撹拌した。撹拌溶液に、トルエン2mL中の1,1’-アゾジカルボニルジピペリジン0.28g,1.1mmolを同じ温度で滴下し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を、水10mLで希釈し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を水10mL、続いてブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た0.15g,収率:36.60。化合物83:3-シアノ-3-{2-メトキシ-4-[4-{[22Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、5mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メタノール5mL中のメチル3-シアノ-3-{2-メトキシ-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.15g,0.31mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、水5mL中の水酸化ナトリウム0.037g,0.29mmolを滴下し、30時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、エチルアセテート10mLを添加し、10分間撹拌した。有機層を除去し、粗製物を飽和クエン酸溶液でpH6に酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た0.01g,収率:6.86。スキーム27実施例843-{2-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物84を、スキーム27に記載の手順に従って、3-[2-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-4-ヒドロキシフェニル]プロパン酸0.04g,0.15mmolおよび1E,1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミン0.051g,0.15mmolから合成した0.04g,収率:6.20。純度:80.10。中間体105:4-ブロモ-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、DMF53mLを充填した。撹拌された溶媒に、3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール5.3g,54.57mmolおよびN-ヨードスクシンイミド11.659g,65.49molを添加し、添加後、反応混合物を75°Cで3時間加熱した。反応終了後、反応混合物をエチルアセテート100mLで希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液100mL、チオスルフェート溶液100mL、水25mLおよび最終的にブライン溶液100mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た6.1g,収率:63.4。中間体106:3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イルホウ酸磁性撹拌器を備えた500mLの3ツ口RBフラスコに、THF40mL中の4-ブロモ-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール4.0g,22.7mmolを充填し、-78°Cに冷却した。撹拌された溶媒に、n-ブチルリチウム28.4mL,1.6M溶液,45.0mmolを滴下し、-65°Cで約30分間撹拌した。RMを、-78°Cでにして、トリイソプロピルボレート12.81g,68.0mmolを添加し、一旦温度が室温に到達したら、約16時間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体を得た。0.4g,収率:12.5。中間体107:エチル2E,2Z-3-2-ブロモ-4-メトキシフェニルプロパ-2-エノエート磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、12mLのエチルアセテートを充填した。撹拌された溶媒に、窒素雰囲気下、エチルホスホノアセテート2.5g,11.0mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、水素化ナトリウム0.401g,16.0mmolを滴下し、同じ温度で1時間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン10mL中の2-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド1.2g,5.5mmolを滴下した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物を、0°Cにて水を徐々で添加することによってクエンチし、10分間撹拌した。層を分離し;エチルアセテート50mLを水層に添加し、層を抽出した。有機層を、ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色半固体として得た0.29g,収率:18.50。中間体108:エチル3-2-ブロモ-4-メトキシフェニルプロパノエートエチルアセテート10mLを有する500mLのパール-水素化機フラスコに、エチル2E-3-2-ブロモ-4-メトキシフェニルプロパ-2-エノエート0.2g,0.7mmolおよび10Pd/C0.05gを窒素雰囲気下で添加した。RMを、圧力50psiにて1時間水素化した。次いで、RMをエチルアセテート10mLで希釈し、セライト床を通してろ過し、Pd/Cを除去し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル100/200メッシュでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.18g,収率:90.00。中間体109:エチル3-[2-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-4-メトキシフェニル]プロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、トルエン1mLを充填した。撹拌された溶媒に、3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イルホウ酸0.059g,0.42mmol、エチル3-2-ブロモ-4-メトキシフェニルプロパノエート0.08g,0.28mmol、エタノール1mL中の重炭酸ナトリウム0.5mL,2M溶液を、アルゴン雰囲気下で添加した。添加後、反応混合物を15分間アルゴンでパージした。反応混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.016g,0.01mmolを添加し、アルゴンで10分間パージした。添加後、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、95°Cで5時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水10mLでクエンチし、エチルアセテート10mLで抽出した。有機層を水5mLおよびブライン溶液5mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物0.08g,収率:94.10を精製に関する次の工程のために採取した。中間体110:エチル3-[2-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-4-ヒドロキシフェニル]プロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、10mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、エチル3-[2-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-4-メトキシフェニル]プロパノエート0.120g,0.4mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却して、三臭化ホウ素0.099g,0.4mmolを滴下した。30分間の撹拌後、反応混合物を、0°Cにてエタノール1mLを徐々に添加することによってクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し;エチルアセテート10mLを添加した。有機層を飽和NaHCO3溶液10mL、続いてブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色油として得た0.1g,収率:90.90。中間体111:3-[2-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-4-ヒドロキシフェニル]プロパン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、3mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル3-[2-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-4-ヒドロキシフェニル]プロパノエート0.10g,0.35mmol、エタノール3mLおよび水0.5mL中の水酸化ナトリウム0.015g,0.0.35mmolを添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、ナトリウム塩をジエチルエーテル5mLで洗浄した;水層を1NのHClでpH2.0に酸性化し、エチルアセテート5mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た0.04g,収率:44.4。化合物84:3-{2-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、5mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、3-[2-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル-4-ヒドロキシフェニル]プロパン酸0.04g,0.15mmol、水酸化ナトリウム0.019g,0.4mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし、エタノール2mL中の1E,1Z-2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミン0.051g,0.15mmolを滴下し、RTで5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、ナトリウム塩をジエチルエーテル5mLで洗浄した;水層を1NのHClで酸性化し、pH2.0にし、エチルアセテート5mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た0.006g,収率:6.2。スキーム28実施例853-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}ヘキサ-4-イン酸85化合物85を、スキーム28に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.2g,0.74mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルヘキサ-4-イノエート0.16g,0.74mmolから合成した0.03g,収率:20.59;純度:98.37。中間体112:5-4-ヒドロキシベンジリデン-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン磁性撹拌器を備えた500mLのRBフラスコに、水160mLを充填した。撹拌された溶媒に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド25.0g,122.12mmolおよび2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン25.0gを添加し、それを75°Cで2時間加熱した。RMを冷却して、固体を得て、ろ過し、水で洗浄し、次いで乾燥して、生成物を得た34.0,収率:83.74。中間体113:5-[1-4-ヒドロキシフェニルブタ-2-イン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン磁性撹拌器を備えた250mLの3ツ口RBフラスコに、THF30mL中のブロモプロパ-1-イン-1-イルマグネシウム42.5mL,211mmolを充填した。RMに、THF20mL中の5-4-ヒドロキシベンジリデン-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン5.0g,100.8mmolを窒素雰囲気下で徐々に添加した。RMを室温にて約30分間撹拌した。反応混合物を、NH4Cl溶液およびヘキサンで希釈した。水層を、KHSO4溶液で酸性化し、pH2に調節し、エチルアセテートで抽出し、水で洗浄し、次いで乾燥して、生成物を得た5.8g,収率:100.0。中間体114:3-4-ヒドロキシフェニルヘキサ-4-イン酸磁性撹拌器を備えた250mLの3ツ口RBフラスコに、ジエチルケトン中の5-[1-4-ヒドロキシフェニルブタ-2-イン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン5.8g,20.13mmolを充填し、水13mLを添加し、反応混合物を48時間還流加熱した。RMを1NのHClで酸性化し、エチルアセテートで抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。最終的に減圧下で溶媒を除去して、生成物を得た4.11g,収率:100.0。中間体115:メチル3-4-ヒドロキシフェニルヘキサ-4-イノエート磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、メタノール10mLを充填した。撹拌された溶媒に、3-4-ヒドロキシフェニルヘキサ-4-イン酸0.62g,20.14mmolおよびメタンスルホン酸3mLを添加し、それを65°Cにて2時間加熱した。RMを濃縮し、エチルアセテート50mL×2で抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た。0.4g,収率:90.9。中間体116:メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}ヘキサ-4-イノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、15mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.2g,0.74mmol、メチル3-4-ヒドロキシフェニルヘキサ-4-イノエート0.16g,0.74mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し;トリブチルホスフィン0.195g,0.96mmolを添加し、10分間撹拌した。撹拌溶液に、トルエン2mL中の1,1’-アゾジカルボニルジピペリジン0.242g,0.96mmolを同じ温度で滴下し、室温にて4時間撹拌した。反応混合物を、水10mLで希釈し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を水10mL、続いてブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た0.15g,収率:42.86。化合物85:3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}ヘキサ-4-イン酸磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、5mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メタノール5mL中のメチル3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}ヘキサ-4-イノエート0.15g,0.32mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、水5mL中に水酸化ナトリウム0.025g,0.64mmolを滴下し、30時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し;エチルアセテート10mLを添加し、10分間撹拌した。有機層を除去し、粗製物を飽和クエン酸溶液でpH6に酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た0.03g,収率:20.59。スキーム29実施例863-{2,5-ジフルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸86化合物86を、スキーム29に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.053g,0.109mmolおよび0.05g,1.25mmolから合成した0.008g,収率:16.00;純度:94.64。中間体117:4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、100mLのCHCl3を充填した。撹拌された溶媒に、2,5-ジフルオロフェノール5.0g,38.4mmol、臭素6.14g,38.4mmolを0°Cにて添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液20mLでクエンチし、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を水50mL、続いてブライン溶液20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た6.5g,収率:81.05。中間体118:1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-メトキシベンゼン磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール2.0g,9.6mmol、K2CO33.98g,28.8mmolおよびヨウ化メチル1.63g,11.53mmolを添加し、45°Cで15分間窒素雰囲気下で撹拌した。RMを水でクエンチし、エチルアセテート100mLで抽出した。有機層を水50mLおよび飽和ブライン溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た1.2g,収率:56.07。中間体119:2,5-ジフルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた250mLの3ツ口RBフラスコに、10mLのTHF中の1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-メトキシベンゼン1.0g,4.5mmolを充填し、-78°Cに冷却した。撹拌された溶媒に、n-ブチルリチウム3.09mL,1.6M溶液,4.95mmolを滴下し、同じ温度で撹拌し、DMF0.375g,5.13mmolを添加し、一旦温度が室温に到達したら、約16時間撹拌した。次いで反応混合物を氷-冷水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、液体生成物を得た0.77g,収率:100.0。中間体120:エチル2Z-3-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルプロパ-2-エノエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、10mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム0.23g,9.86mmolを0°Cで滴下し、続いてトリエチルホスホノアセテート1.66g,7.4mmolを添加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。撹拌溶液に、テトラヒドロフラン2mL中の2,5-ジフルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド2.3g,7.2mmolを滴下し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート25mLで抽出した。有機層を水25mLおよび飽和ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た0.1g,収率:8.4。中間体121:エチル3-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルプロパノエート500mLのパール-シェーカーフラスコに、エチル2E-3-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルプロパ-2-エノエート0.1g,0.41mmol、エチルアセテート5mLを充填した。反応混合物に、10Pd-C20を添加し、ブラダーを用いて水素化のために1時間維持した。反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、エチルアセテート20mLで完全に洗浄し、濃縮して溶媒を留去した。生成物を褐色固体として得た0.080g,収率:80.0。中間体122:エチル3-2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、3mLのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、エチル3-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルプロパノエート0.08g,0.327mmolを添加した。反応混合物を0°Cに冷却して、三臭化ホウ素0.04mL,0.425mmolを滴下した。30分間の撹拌後、反応混合物を、0°Cにてエタノール1mLを徐々に添加することによってクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し;エチルアセテート10mLを添加した。有機層を飽和NaHCO3溶液10mL、続いてブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色油として得た0.06g,収率:80.0。中間体123:エチル3-{2,5-ジフルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、2mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.0529g,0.195mmolおよびエチル3-2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート1.0g,5.0mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし、トリブチルホスフィン0.057g,0.282mmolを添加し、10分間撹拌した。反応混合物に、トルエン2mL中の1,1-アゾジカルボニルジピペリジン0.71g,0.282mmolを滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート10mLで希釈し、水25mLで洗浄した。有機層を、ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.048g,48.0。化合物86:3-{2,5-ジフルオロ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、3mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル3-{2,5-ジフルオロ-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.053g,0.109mmolおよびメタノール3.0mLに添加した。反応混合物を0°Cにして、水1mL中の水酸化ナトリウム0.05g,1.25mmolを滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。得られた塩を、水1mLに溶解し、エーテル5mLで抽出した。水層を、1NのHClでpH3に酸性化し、エチルアセテート15mLで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た0.008g,16.00。スキーム30実施例873-シクロプロピル-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸87化合物87を、スキーム30に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.22g,0.8146mmolおよびメチル3-シクロプロピル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.2g,0.9082mmolから合成した0.04g,収率:22.90;純度:98.07。中間体124:5-[シクロプロピル4-ヒドロキシフェニルメチリデン]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、6mLの乾燥THFをアルゴン雰囲気下で充填した。撹拌された溶媒に、5-4-ヒドロキシベンジリデン-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン0.6g,2.41mmolを添加した。得られた混合物を、0°Cに冷却し、シクロプロピル臭化マグネシウム25mL,THF中0.5M,7.25mmolを添加した。得られた混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。次いで、反応物質を20mLの1NのHClでクエンチし、次いでエチルアセテート50mLを添加し、十分撹拌し、層を分離させた。有機層を、水100mL×3およびブライン溶液で洗浄した。次いで有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル60-120メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色固体として得た。収率:42.760.3gMSESI,120ev:m/z=291.1M1。300MHz,DMSO-d6:δ9.16s,1H,6.95-6.98d,2H,6.53-6.56d,2H,4.42-4.43d,1H,2.54-2.59m,1H,1.61s,4H,1.29s,3H,0.40-0.49m,2H,0.23-0.28m,1H,0.03-0.01m,1H。中間体125:3-シクロプロピル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、DMF10mLおよび水2mLを充填した。撹拌された溶媒に、5-[シクロプロピル4-ヒドロキシフェニルメチリデン]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン0.3gを添加した。得られた混合物を90°Cで15時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応物質から溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質を4NのNaOH50mL中に採取した。水層を、エーテル100mL×3で洗浄した。次いで水層を3NのHCl50mlを用いて酸性化し、DCM100mL×3を用いて抽出した。合わせたDCM層を、飽和ブライン溶液100mLで洗浄した。次いで有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を減圧下で除去した。生成物は、褐色シロップとして得られた収率:75.01160mg1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ11.93s,1H,9.14s,1H,7.01-7.04d,2H,6.64-6.66d,2H,2.53-2.60m,2H,2.14-2.22m,1H,0.93-0.95m,1H,0.45-0.47m,1H,0.27-0.30m,1H,0.16-0.19m,1H,0.05-0.07m,1H。中間体126:メチル3-シクロプロピル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート磁性撹拌器および還流冷却器を備えた100mLのRBフラスコに、5mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、3-シクロプロピル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸160mg,0.7759mmolを添加し、続いてメタンスルホン酸74.56mg,0.7759mmolを添加した。得られた混合物を65°Cで2時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応物質から溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をエチルアセテート50mL中にとり、水100mL×3、重炭酸ナトリウム溶液100mL×3、飽和ブライン溶液100mLで洗浄した。次いで有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を減圧下で除去した。生成物を褐色シロップとして得た。収率:98.00.23g,粗製300MHz,DMSO-d6:δ9.16s,1H,7.01-7.04d,2H,6.64-6.67d,2H,3.49s,3H,2.63-2.68m,2H,2.14-2.22m,1H,0.93-0.97m,1H,0.45-0.49m,1H,0.26-0.33m,1H,0.13-0.17m,1H,0.04-0.07m,1H。中間体127:メチル3-シクロプロピル-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、10mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール220.7mg,0.8146mmolを添加し、続いてメチル3-シクロプロピル-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.2g,0.9082mmolを添加した。得られた混合物を、0°Cに冷却し、トリフェニルホスフェン0.3g,1.18mmol、続いてDIAD0.24g,1.18mmolを添加した。得られた混合物を周囲温度で15時間撹拌した。その後、反応物質から溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をエチルアセテート50mL中にとり、水100mL×3、飽和ブライン溶液100mLで洗浄した。次いで有機層を、3gの無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製化合物を、石油エーテル60-80およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル60-120メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色シロップとして得た。収率:46.80.18gMSESI,120ev:m/z=474.1MH。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.57-7.60m,2H,7.24-7.27m,5H,7.04-7.07d,2H,6.79-6.84m,4H,5.11s,2H,4.84s,2H,3.96s,3H,3.50s,3H,2.60-2.65m,2H,2.20-2.28m,1H,1.33-1.35m,2H,0.45-0.50m,1H,0.31-0.35m,1H,0.13-0.18m,1H,0.04-0.08m,1H化合物87:3-シクロプロピル-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、10mLのTHFおよび1mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-シクロプロピル-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート180mg,0.38mmolを添加し、得られた混合物に水1mL中の水酸化ナトリウム0.0456g,1.1404mmolを添加した。得られた混合物を、周囲温度で15時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応物質から溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質を水50mL中に採取した。水層を、エーテル100mL×3で洗浄した。次いで水層を3NのHCl50mlを用いて酸性化し、DCM100mL×3を用いて抽出した。合わせたDCM層を、飽和ブライン溶液100mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質を分取TLCによって精製した。生成物を白色固体として得た。収率:22.940mg。MSESI,120ev:m/z=460.1M1。スキーム31実施例883-{2-シアノメトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸88化合物88を、スキーム31に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール1.0g,5.0mmolおよびエチル3-2,4-ジヒドロキシフェニルプロパノエート1.16g,4.0mmolから合成した0.0031g,収率:8.16。中間体128:2,4-ビスベンジルオキシベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、100mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド10.0g,72.0mmolおよびK2CO319.87g,144.0mmolを添加した。次いでそれを15分間撹拌し、臭化ベンジルを12.38g,72.0mmol徐々に添加し、RMを80°Cで3時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、化合物をエチルアセテート50mL×3で抽出した。有機層を、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートして粗生成物を得た。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た2.3g,収率:10.03。中間体129:エチル2E-3-[2,4-ビスベンジルオキシフェニル]プロパ-2-エノエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、25mLのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム0.35g,14.0mmolを0°Cで滴下し、続いてトリエチルホスホノアセテート3.23g,14.0mmolを添加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。撹拌溶液に、テトラヒドロフラン2mL中の2,4-ビスベンジルオキシベンズアルデヒド2.3g,7.2mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート50mLで抽出した。有機層を水25mLおよび飽和ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た2.3g,収率:82.14。中間体130:エチル3-2,4-ジヒドロキシフェニルプロパノエート500mLのパール-シェーカーフラスコに、エチル2E-3-[2,4-ビスベンジルオキシフェニル]プロパ-2-エノエート2.3g,5.92mmol、エチルアセテート10mLおよびメタノール10mLを充填した。反応混合物に、水酸化パラジウム20を添加し、50psiにて2時間水素化を継続した。反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、エチルアセテート25mLで完全に洗浄し、濃縮して溶媒を留去した。生成物を褐色固体として得た1.2g,収率:96.8。中間体131:エチル3-{2-ヒドロキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール1.16g,4.0mmolおよびエチル3-2,4-ジヒドロキシフェニルプロパノエート1.0g,5.0mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし;トリブチルホスフィン1.5g,7.0mmolを添加し、10分間撹拌した。反応混合物に、トルエン2mL中の1,1-アゾジカルボニルジピペリジン1.2g,5.0mmolを滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート25mLで希釈し、水25mLで洗浄した。有機層を、ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た0.15g,6.48。中間体132:エチル3-{2-シアノメトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、2mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、エチル3-{2-ヒドロキシ-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.1g,0.2mmol、炭酸カリウム0.055g,0.4mmolを添加した。反応混合物を0°Cにして、アセトニトリル20mL中のクロロアセトニトリル0.024g,3.0mmolを滴下し、80°Cで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。得られた残渣を水中に溶解し、エチルアセテート20mLで抽出した。有機層を水10mLおよび飽和ブライン溶液10mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0,05g,収率50.0。化合物88:3-{2-シアノメトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、1mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル3-{2-シアノメトキシ-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.04g,0.079mmolおよびエタノール0.5mLを添加した。反応混合物を0°Cにして、水1mL中の水酸化リチウム0.0057g,0.23mmolを滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。塩を水1mLに溶解し、エーテル5mLで抽出した。水層を、1NのHClでpH3に酸性化し、エーテル5mLで抽出した。有機層をブライン溶液5mLで洗浄し、溶媒を留去し、乾燥した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.0031g,収率:8.16。実施例893-{2-カルボキシメトキシ-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸89化合物89を、スキーム31に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール1.0g,5.0mmolおよびエチル3-2,4-ジヒドロキシフェニルプロパノエート1.16g,4.0mmolから合成した0.006g,収率:15.38。実施例90{2-3-エトキシ-3-オキソプロピル-5-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェノキシ}酢酸9190化合物90を、スキーム31に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール1.0g,5.0mmolおよびエチル3-2,4-ジヒドロキシフェニルプロパノエート1.16g,4.0mmolから合成した0.0008g,収率:19.28。スキーム32実施例913-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}ヘキサン酸91化合物91を、スキーム32に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.134g,0.5mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルヘキサノエート0.11g,0.5mmolから合成した0.012g,収率:24.73;純度:87.06。中間体133:メチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]ヘキサ-4-イノエート磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、30mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-4-ヒドロキシフェニルヘキサ-4-イノエート3.8g,17.4mmol、炭酸カリウム7.2g,52.2mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし、アセトニトリル20mL中の臭化ベンジル4.47g,1.5mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水20mLを添加し、エチルアセテート60mLで抽出した。有機層を水20mLおよび飽和ブライン溶液20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た4.2g,収率:78.35。中間体134:メチル3-4-ヒドロキシフェニルヘキサノエートエチルアセテート5mLおよびキノリン0.117g,1.4mmolを有する500mLのパール-水素化機フラスコに、メチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]ヘキサ-4-イノエート0.2g,65.0mmolおよび10Pd/C0.015gをN2雰囲気下で添加した。RMを2時間水素化した。RMをエチルアセテート10mLで希釈し、セライトを通して触媒をろ過し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル100/200メッシュでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.11g,収率:76.38。中間体135:メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}ヘキサノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、乾燥THF5.0mLおよび4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.134g,0.5mmolを充填した。上記混合物に、メチル3-4-ヒドロキシフェニルヘキサノエート0.11g,0.5mmolを添加し、得られた混合物を0°Cで5分間撹拌した。トリフェニルホスフィン0.17g,0.65mmolを、混合物に添加し、0°Cで15分間撹拌し、続いてジエチルアザジカルボキシレート0.13g,0.65mmolを添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌後、RMをエバポレートして、THFを除去した。残渣を、水15mLで希釈し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液15mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル100/200メッシュでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.05g,収率:21.74。化合物91:3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}ヘキサン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、3mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}ヘキサノエート0.017g,0.03mmol、メタノール0.5mLおよび水0.5mL中の水酸化ナトリウム0.013g,0.32mmolを添加した。添加後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し;粗製物をジエチルエーテル5mLで洗浄した。塩を水1mL中に溶解し、水層を飽和クエン酸溶液でpH6に酸性化した。水層をエチルアセテート5mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、メタノールおよびクロロホルムを溶出液として用いる分取TLCによって精製した。生成物を白色半固体として得た0.012g,収率:24.73。MSESI,120ev:m/z=462.1MH。実施例923-4-{[4-{2Z-2-メトキシイミノ-2-[4-メチルスルホニルフェニル]エチル}オキシベンジル]オキシ}フェニルプロパン酸92化合物92を、スキーム5に記載の手順に従って、[4-{2Z-2-メトキシイミノ-2-[4-メチルスルホニルフェニル]エチル}オキシフェニル]メタノール0.57g,1.63mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.293g,1.63mmolから合成した0.2g,収率:39.91;純度:96.52。スキーム33実施例934-アミノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-4-オキソブタン酸93化合物93を、スキーム33に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール30.93g,114.0mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート26.0g,127.0mmolから合成した2.1g,収率:9.05;純度:96.52。中間体136:メチル3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた500mLの3ツ口RBフラスコに、100mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール30.93g,114.0mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート26.0g,127.0mmolを添加した。反応混合物を0°Cにし;トリブチルホスフィン33.35g,4.26mmolを添加し、20分間撹拌した。反応混合物に、トルエン50mL中の1,1-アゾジカルボニルジピペリジン41.56g,5.53mmolを滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート250mLで希釈し、水で洗浄した。最終的に有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た45.0g,86.09。化合物93:4-アミノ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-4-オキソブタン酸磁性撹拌器を備えた500mLのRBフラスコに、115mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート23.0g,0.502mmol、メタノール115mLおよび水酸化ナトリウム25.0mL,4N溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し、粗製物をエチルアセテート100mLで洗浄した。残渣に、水50mLを添加し、水層を飽和1NのNaOH溶液でpH6に酸性化した。水層をエチルアセテート200mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質5.0gを、エチルアセテート30.0mLおよびメタノール20.0mL混合物での結晶化によって精製した。生成物を白色固体として得た2.1g,収率:9.05。実施例943-{3-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸94化合物94を、スキーム16に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.12g,0.446mmolおよびエチル3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロパノエート0.1g,0.446mmolから合成した0.06g,収率:47.62;純度:98.66。スキーム34実施例952E,2Z-3-{2-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-エン酸95化合物95を、スキーム34に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.8g,2.95mmolおよび2E,2Z-3-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニルプロパ-2-エン酸0.5g,3.28mmolから合成した0.3g,収率:25.0;純度:89.76。中間体137:2-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.8g,2.95mmolおよび4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド0.5g,3.28mmolを添加した。反応混合物を0°Cにして;トリブチルホスフィン0.86g,4.26mmolを添加し、10分間撹拌した。反応混合物に、トルエン2mL中に1,1-アゾジカルボニルジピペリジン1.39g,5.53mmolを滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート25mLで希釈し、水25mLで洗浄した。有機層を、ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た0.3g,25.0。中間体138:エチル2E,2Z-3-{2-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-エノエート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、10mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム0.035g,1.47mmolを0°Cにて滴下し、続いてトリエチルホスホノアセテート0.25g,1.1mmolを滴下した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。撹拌された溶液に、テトラヒドロフラン2mL中の2-メトキシ-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ベンズアルデヒド0.3g,0.739mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート50mLで抽出した。有機層を水25mLおよび飽和ブライン溶液25mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た0.3g,収率:8.5。化合物95:2E,2Z-3-{2-メトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-エン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、3mLのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル2E,2Z-3-{2-メトキシ-4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-エノエート0.3g,0.63mmol、メタノール3.0mLおよび水0.5mL中の水酸化ナトリウム5.0mL,2N溶液を添加した。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し、粗製物をエチルアセテート25mLで洗浄した。残渣に、水1mLを添加し、水層を飽和クエン酸溶液でpH6に酸性化した。水層をエチルアセテート20mLで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、メタノールおよびクロロホルムを溶出液として用いる分取TLCによって精製した。生成物を白色半固体として得た0.2g,収率:71.42。実施例963-{2-ヒドロキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸96化合物96を、スキーム16に記載の加水分解に従って、エチル3-{2-シアノメトキシ-4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート中間体134,0.1g,0.199mmolおよびPd-C0.02gから合成した0.005g,収率:36.0;純度:93.97。実施例972E,2Z-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]-2-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イルフェニル}プロパ-2-エン酸化合物97を、スキーム18に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.02g,0.0545mmolおよびメチル2E-3-[4-ヒドロキシ-2-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イルフェニル]プロパ-2-エノエート0.012g,0.0436mmolから合成した0.008g,収率:13.70;純度:95.32。実施例983-シアノ-3-{4-[4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸ラセミ体98化合物98を、スキーム5に記載の手順に従って、4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.55g,2.03mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.46g,2.22mmolから合成した0.008g,収率:30.1;純度:93.18。実施例993-シアノ-3-{4-[4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸エナンチオマー-199化合物99を、キラル分取HPLCによって3-シアノ-3-{4-[4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物98から合成した。0.008g,収率:15;純度:84.93;キラル純度:98。実施例1003-シアノ-3-{4-[4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸エナンチオマー-2100化合物100を、キラル分取HPLCによって3-シアノ-3-{4-[4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸化合物98から合成した。0.008g,収率:15;純度:92.37;キラル純度:95。実施例1013-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-1H-インデン-2-イル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸101化合物101を、スキーム5に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-1H-インデン-2-イル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}フェニルメタノール0.079g,0.4mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.11g,0.4mmolから合成した0.008g,収率:20.5;純度:97.17。実施例1023-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸102化合物102を、スキーム5に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}フェニルメタノール0.330g,1.0mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.216g,1.0mmolから合成した0.008g,収率:56.2;純度:94.55。実施例1033-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸103化合物103を、スキーム5に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}フェニルメタノール0.25g,0.8mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.214g,1.04mmolから合成した0.008g,収率:38.4;純度:95.42。実施例1043-シアノ-3-{4-[4-{[2E-2-シクロプロピル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸104化合物104を、スキーム5に記載の手順に従って、4-{[2E-2-シクロプロピル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}フェニルメタノール0.5g,2.12mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.44g,2.12mmolから合成した0.008g,収率:44.24;純度:85.80。実施例1053-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-シクロプロピル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸105化合物105を、スキーム5に記載の手順に従って、4-{[2Z-2-シクロプロピル-2-メトキシイミノエチル]オキシ}フェニルメタノール0.5g,2.12mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.44g,2.12mmolから合成した0.008g,収率:56.32;純度:84.26。実施例1063-{4-[4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-3,4,4,7,7-ペンタメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸106化合物106を、スキーム5に記載の手順に従って、4-{[2E-2-メトキシイミノ-2-3,4,4,7,7-ペンタメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.3g,0.7mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.135g,0.7mmolから合成した0.008g,収率:2.16;純度:97.59。スキーム35:実施例1073-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-フェノキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸107化合物107を、スキーム35に記載の手順に従って、O-フェニルヒドロキシルアミンアミノオキシベンゼン0.15g,1.4mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパノエート0.2g,0.46mmolから合成した。0.008g,収率:10;純度:69.92および26.24。中間体139:2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,32H-ジオン磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、水中のヒドロキシルアミン塩酸塩5g,73mmolを充填し、次いで50のNaOH溶液を徐々に添加した。この撹拌された溶液に、無水フタル酸11.26g,76mmolを添加し、90°Cに40分間撹拌した。次いでRTに冷却し、黄色固体をろ過により除去した。ろ液を30H2SO4で中和し、固体を沈殿させた。固体をブフナフラスコにてろ過し、ライン真空下で乾燥し、標題化合物を得た6.5g,収率:55.34:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ10.80s,1H,7.84s,4H。中間体140:2-フェノキシ-1H-イソインドール-1,32H-ジオン50mLの1ツ口RBフラスコを2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,32H-ジオン1g,6.13mmol、4Aoモレキュラーシーブ1gおよびDCE中の塩化銅I0.61g,0.06mmolを開放雰囲気中で洗浄充填した。撹拌された反応混合物に、フェニルホウ酸1.5g,12.2mmol、続いてピリジン0.53g,6.7mmolを滴下した。得られた混合物をRTで12時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次いでセライトパッドを通してろ過した。有機層を、飽和ブライン溶液50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.83-7.86q,2H,7.73-7.77m,2H,7.28-7.30m,2H,7.07-7.11m,3H。中間体141:O-フェニルヒドロキシルアミンアミノオキシベンゼン50mLのRBフラスコに、2-フェノキシ-1H-イソインドール-1,32H-ジオン0.6g,2.5mmolおよびCHCl3中の10のMeOH15mLを充填した。撹拌された溶液に、ヒドラジン水和物0.37mL,7.53mmolをRTで滴下し、3時間撹拌を継続し、固体としてのフタルジン[副生成物]を捨て、ろ過して、固体をCHCl3中の10MeOHで洗浄した。ろ液を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、それを次の工程のために直ちに採取した。中間体142:2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、4-ヒドロキシ-ベンジルアルコール6.74g,25.1mmolおよびK2CO310.4g,75.3mmolを添加した。次いでそれを5分間撹拌した。2-ブロモ-1-フェニルエタノン5g,25.1mmolを添加した。次いでRMを80°Cで2時間加熱した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次いで残渣に、10mLの水を添加し、エチルアセテート15mL×2で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液15mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た5g,収率:82.2;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.92-7.94d,2H,7.53-7.58t,1H,7.41-7.46t,2H,7.21-7.24d,2H,6.85-6.86d,2H,5.22s,2H,4.55s,2H。中間体143:メチル3-シアノ-3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパノエート100mLの2ツ口RBフラスコに、50mLのトルエン中、2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン2.5g,10.3mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート2.5g,12.4mmolを充填した。これに、トリブチルホスフィン3.33g,16.5mmolを0°Cで添加し、0°Cで1,1’-アゾジカルボニルジピペリジン4.165g,16.5mmolを15分間にわたって滴下した。RTで12時間の撹拌後、混合物をn-ヘキサンで希釈し、10分間撹拌した。形成された固体をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、これをエチルアセテートおよび石油エーテルで粉砕時に、純粋生成物を得た。2.5g収率:56.1;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01.8.03d,2H,7.67-7.72t,1H,7.55-7.60t,2H,7.34-7.37d,4H,6.96-7.02t,4H,5.59s,2H,5.01s,2H,4.37-4.46m,1H,3.61s,3H,3.07-3.16m,1H,2.90-2.97m,1H。中間体144:メチル3-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-フェノキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート50mLの1ツ口RBフラスコに、酢酸2mL中のメチル3-シアノ-3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパノエート0.2g,0.466mmolを充填し、O-フェニルヒドロキシルアミン0.15g,1.4mmolを添加し、続いて酢酸ナトリウム0.076g,9.32mmolを添加した。反応混合物をRTで窒素雰囲気下で3時間撹拌した。次いで、RMをエチルアセテート25mLで希釈し、有機層を水20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を油として得た。0.12g,収率:42.95;MSESI,120eV:m/z=521.2MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.70-7.74m,2H,7.34-7.35d,4H,7.23-7.29m,8H,6.86-6.94m,4H,5.36s,2H,4.89s,2H,4.14-4.19t,1H,3.65s,3H,2.88-2.96dd,1H,2.70-2.78dd,1H化合物107:3-シアノ-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-フェノキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた10mLのRBフラスコに、3mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-フェノキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.11g,0.211mmolおよびメタノール3mLを添加した。RMを0°Cにして、水1mL中の水酸化ナトリウム0.03gを滴下した。次いで反応をRTで12時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、粗製物を最小量の水2mL中に溶解させ、水層をエーテル5mL×2で洗浄した。水層を1Nの塩酸を用いてpH3に酸性化した。水層をエチルアセテート5mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液5mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、半固体として固体を得た。0.008g,収率:8.0;純度:69.92および26.24実施例1083-4-{[4-{2E,2Z-2-[ベンジルオキシイミノ]-2-フェニルエチル}オキシベンジル]オキシ}フェニルプロパン酸108化合物108を、スキーム35に記載の手順に従って、O-ベンジルヒドロキシルアミン[アミノオキシメチル]ベンゼン0.07g,0.4mmolおよびメチル3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパノエート0.15g,0.4mmol0.06g,収率:32.5;純度:84.22および10.16。実施例1093-シアノ-3-{4-[4-{[2Z-2-ヒドロキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸109化合物109を、スキーム35に記載の手順に従って、O-ヒドロキシルアミンHCl0.34g,1.15mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパノエート1.4g,3.26mmolから合成した。0.26g,収率:14.8;純度:92.16。実施例1103-4-{[4-{2E,2Z-2-フェニル-2-[プロパ-2-エン-1-イルオキシイミノ]エチル}オキシベンジル]オキシ}フェニルプロパン酸110化合物110を、スキーム35に記載の手順に従って、O-プロパ-2-エン-1-イルヒドロキシルアミン3-アミノオキシプロパ-1-エン0.2g,1.8mmol、メチル3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパノエート0.37g,0.09mmolから合成した0.08g,収率:12;純度:86.5および9.06。実施例1113-シアノ-3-4-{[4-{2Z-2-[シクロヘキシルオキシイミノ]-2-フェニルエチル}オキシベンジル]オキシ}フェニルプロパン酸111化合物111を、スキーム35に記載の手順に従って、O-ヒドロキシルアミンHCl0.16g,1.4mmolおよびメチル3-シアノ-3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパノエート0.2g,0.46mmolから合成した。0.06g,収率:24;純度:95。スキーム36:実施例1123-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-フェニルプロパン酸112化合物112を、スキーム36に記載の手順に従って、エチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-フェニルプロパノエート0.6g,2.2mmolおよび4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.6g,2.2mmolから合成した0.2g,収率:18.2;純度:98.55。中間体145:エチル2Z-3-4-ヒドロキシフェニル-3-フェニルプロパ-2-エノエートTHF200mL中のHMDS21.17g,131.1mmolの溶液を、-40°Cに冷却した。次いで、それにn-BuLi56.7mL,136.22mmolを添加し、同じ温度で45分間撹拌した。その後THF中の4-ヒドキシフェニルフェニルメタノン2g,10mmolを10分間かけて徐々に添加し、-40°C~-30°Cにて1時間撹拌した。次いで、エチルトリメチルシリルアセテート2.42g,15.1mmolを滴下し、出発材料の終了の間4時間、0°C~15°Cで撹拌した。反応後、完了した反応を塩化アンモニウムでクエンチし、次いでTHFを真空下でエバポレートし、得られた溶液を、水とエチルアセテートとに分割した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレートして粗製物を得た。粗製物を、クロマトグラフィを通して精製し、n-ヘキサンで粉砕し、生成物として赤色油を得た1.5g,収率:55.9;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.31-7.33m,4H,7.01-7.74d,1H,6.7-7.16m,4H,6.25s,1H,3.94-3.99q,2H,1.07-1.10t,3H中間体146:エチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-フェニルプロパノエートエタノール/エチルアセテート中のエチル2Z-3-4-ヒドロキシフェニル-3-フェニルプロパ-2-エノエート1g,3.7mmolを充填した500mLのパール-シェーカーを2分間窒素で脱気した。10のPd/C0.4g,10を添加し、50psiのH2圧力を3時間適用した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドを過剰のエタノールで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して生成物として油を得た0.6g,収率:60.1;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.21s,1H,7.07-7.29m,7H,6.63-6.66d,2H,4.29-4.34t,1H,3.89-3.96q,2H,3.02-3.03d,2H,0.99-1.04t,3H中間体147:エチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-フェニルプロパノエート100mLの2ツ口RBフラスコに、20mLのTHF中のエチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-フェニルプロパノエート0.6g,2.2mmolおよび4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.6g,2.2mmolを充填した。これに、トリフェニルホスフィン0.755g,2.88mmolを0°Cで添加し、DIAD0.59g,2.88mmolを0°Cにて15分間にわたって滴下した。RTで12時間の撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水およびブライン溶液で連続的に洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物として黄色油を得た0.6g,収率:52.17;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.57-7.60m,2H,7.06-7.31m,12H,6.84-6.86m,4H,5.12s,2H,4.84s,2H,4.39-4.45t,1H,3.86-4.01m,5H,2.92-2.95d,2H,1.00-1.05t,3H。化合物112:3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-フェニルプロパン酸磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、3mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、メチルエチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-フェニルプロパノエート0.6g,1.1mmolおよびメタノール3mLを添加した。RMを0°Cにして、水1mL中の水酸化ナトリウム0.09gを滴下した。次いで反応をRTで12時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、粗製物を最小量の水2mL中に溶解させ、水層をエーテル5mL×2で洗浄した。水層を1Nの塩酸を用いてpH3に酸性化した。水層をエチルアセテート5mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液5mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、半固体として固体を得た。0.2g,収率:35.71;純度:35.7。スキーム37実施例1133-4-{[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}メチルシクロヘキシル]メチル}フェニルプロピオン酸113化合物113を、スキーム37に記載の手順に従って、[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}メチルシクロヘキシル]メタノール0.7g,2.4mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.43g,2.4mmolから合成した。0.4g,収率:38.5;純度:49.3および50.04。中間体148:[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}メチルシクロヘキシル]メタノール窒素雰囲気下、THF50mL中のNaH0.33g,13.8mmolの懸濁液を充填した100mLの2ツ口RBフラスコに、THF中のシクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール1g,6.93mmolを0°Cで滴下した。この溶液を、同じ温度で5分間撹拌し、続いて1Z-2-ブロモ-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミン1.72g,9.5mmolおよびTBAI0.128g,0.34mmolを徐々に添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。過剰のNaHを氷でクエンチし、5分間撹拌した。次いで、RMをエチルアセテート50mLで希釈し、有機層を水20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を油として得た0.7g,収率:35;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.59-7.93m,2H,7.27-7.29m,3H,4.57s,2H,3.92s,3H,3.34-3.41dd,2H,3.13-3.23dd,2H,1.19-1.40m,8H中間体149:メチル3-4-{[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}メチルシクロヘキシル]メトキシ}フェニルプロパノエート100mLの2ツ口RBフラスコに、20mLのTHF中の[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}メチルシクロヘキシル]メタノール0.7g,2.4mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート0.43g,2.4mmolを充填した。これに、トリフェニルホスフィン0.82g,3.12mmolを0°Cで添加し、0°Cで15分間にわたってDIAD0.63g,3.12mmolを滴下した。RTで12時間の撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水およびブライン溶液で連続的に洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、生成物として黄色油を得た0.6g収率:55.17;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.60-7.62t,2H,7.19-7.29t,3H,7.02-7.04m,2H,6.70-6.74m,2H,4.57s,2H,3.92s,3H,3.59-3.69m,5H,3.14-3.25m,2H,2.81-2.82dd,2H,2.52-2.55dd,2H,1.19-1.54m,8H。化合物113:3-4-{[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}メチルシクロヘキシル]メトキシ}フェニルプロパン酸磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、3mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-4-{[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}メチルシクロヘキシル]メトキシ}フェニルプロパノエート0.6g,1.32mmolおよびメタノール3mLを添加した。RMを0°Cにして、水1mL中の水酸化ナトリウム0.09gを滴下した。次いで反応をRTで12時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、粗製物を最小量の水2mL中に溶解させ、水層をエーテル5mL×2で洗浄した。水層を1Nの塩酸を用いてpH3に酸性化した。水層をエチルアセテート5mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液5mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油として固体を得た。0.2g,収率:70;純度:49.3および50.04。スキーム38:実施例114:3-{6-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ピリジン-3-イル}プロパン酸114化合物114を、スキーム38に記載の手順に従って、2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン0.61g,2mmolおよび6-ヒドロキシピリジン-3-カルボアルデヒド0.25g,2mmolから合成した。0.01g,収率:21.8純度:85。中間体150:6-ヒドロキシピリジン-3-カルボアルデヒド100mLのRBに、6-メトキシピリジン-3-カルボアルデヒド1g,7mmolを充填し、3NのHCl20mLを添加し、次いでそれを100°Cにて12時間還流した。RMをRTに徐々に冷却した。固体が冷却時に得られた。それをブフナフラスコにてろ過し、ライン真空下で乾燥し、白色結晶として標題化合物を得た0.3g,収率:37。中間体151:2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノンDCM中の2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン10g,41.2mmolが充填された50mLのRBフラスコに、三臭化リン16.76g,61.9mmolを0°Cにて5分間滴下した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで氷水でクエンチした。それを過剰DCMで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液およびブライン溶液を連続して洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して生成物を得た9g,収率:71.4;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.90-7.93t,2H,7.53-7.58t,1H,7.41-7.46t,2H,7.23-7.26d,2H,6.81-6.84t,2H,5.20s,2H,4.40s,2H。中間体152:6-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}ピリジン-3-カルボアルデヒドDMF10mL中のメチル6-ヒドロキシピリジン-3-カルボアルデヒド0.25g,2mmolの溶液に、炭酸セシウム0.97g,3mmolを添加し、RTで30分間撹拌し、次いで2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン0.61g,2mmolを添加し、この得られた物質を80°Cで12時間撹拌し、反応を水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を、水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物として淡褐色固体を得た0.4g,収率:60;1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.59s,1H7.95-8.02m,2H,7.67-7.78m,3H,7.54-7.59m,2H,7.30-7.33d,2H,6.93-6.96d,2H,6.49-6.53d,1H,5.57s,2H,5.11s,2H。中間体153:エチル2E-3-6-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}ピリジン-3-イルプロパ-2-エノエート0°Cにて乾燥THF10mL中のNaH0.025g,1mmolの撹拌懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート0.224g,1mmolを徐々に添加し、30分間撹拌し、次いでTHF中に溶解した6-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}ピリジン-3-カルボアルデヒド0.4.g,1mmolを添加し、RTにて12時間撹拌した。RMを氷でクエンチし、エチルアセテートで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄色油を生成物として得た0.13g,収率:31;MSESI,120eV:m/z=418MH。中間体154:エチル3-6-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}ピリジン-3-イルプロパノエートエチルアセテートエタノール混合物中のエチル2E-3-6-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}ピリジン-3-イルプロパ-2-エノエート0.13g,0.31mmolを十分脱気し、パラジウム炭素10mgを添加し、水素ブラダー下で3時間撹拌した。反応物質をセライトパッドを通してろ過し、無色油に濃縮した0.12g,収率:95;MSESI,120eV:m/z=420MH。中間体155:エチル3-{6-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ピリジン-3-イル}プロパノエートエタノール中のエチル2E-3-6-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}ピリジン-3-イルプロパ-2-エノエート0.13g,0.3mmolの溶液に、ピリジン0.038g,0.45mmolおよびO-メトキシルアミン塩酸塩を添加し、得られた物質を80°Cで3時間還流した。反応を水でクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して無色油を得た0.03g,収率:23;MSESI,120eV:m/z=449MH。化合物114:3-{6-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ピリジン-3-イル}プロパン酸THFおよびエタノール混合物中のエチル3-{6-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ピリジン-3-イル}プロパノエート0.03g,0.067mmolの撹拌溶液に、水性NaOH0.03g,0.067mmolを0°Cで添加し、次いでRTで2時間撹拌した。SMの完了後、反応物質を真空下で25°Cにて濃縮して、溶媒を除去し、水で希釈した。水性部分を、クエン酸で中性pHに中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4を乾燥し、濃縮した。粗生成物を、分取TLCによって精製し、生成物として無色油を得た0.01g,収率:35;純度:85。スキーム39:実施例1153-4’-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ビフェニル-4-イルプロパン酸115化合物115を、スキーム39に記載の手順に従って、エチル3-4’-ヒドロキシビフェニル-4-イルプロパノエート0.27g,1mmolおよび1Z-2-ブロモ-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミン0.23g,1mmolから合成した。0.2g,49.8純度:99.5。中間体156:4’-メトキシビフェニル-4-カルボアルデヒドエタノール水混合物中の4-メトキシフェニルボロン酸1g,6.6mmolおよび4-ブロモベンズアルデヒド1.2g,3.5mmolの溶液に、炭酸カリウム1.7g,12.0mmolを添加し、十分脱気し、テトラキス0.7g,0.6mmolを添加し、アルゴン下で12時間撹拌し、反応物質を水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、生成物として褐色固体に濃縮した1g,収率:71.4。1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.96s,1H,7.84d,2H,7.63-7.66d,2H,7.51-7.54s,2H,6.93-6.95d,2H,3.80s,3H中間体157:エチル2Z-3-4’-メトキシビフェニル-4-イルプロパ-2-エノエート0°Cにて乾燥THF10mL中のNaH0.14g,5.8mmolの撹拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート1.3g,5.8mmolを徐々に添加し、30分間撹拌し、次いでTHF中に溶解した4’-メトキシビフェニル-4-カルボアルデヒド1g,4.7mmolを添加し、RTで一晩撹拌した。RMを氷でクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た1g,収率:74.4:1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.47-7.61m,8H,6.90-6.93d,2H,4.17-4.24m,2H,3.78s,3H,1.25-1.30t,3H。中間体158:エチル3-4’-メトキシビフェニル-4-イルプロパノエートエチルアセテート中のエチル2E-3-4’-メトキシビフェニル-4-イルプロパ-2-エノエート1g,3.5mmolの溶液に酢酸を添加し、アルゴンで十分脱気し、炭酸パラジウム100mgで添加し、一晩水素下で撹拌し、TLCは新しいスポットを示し、RMをセライトを通してろ過し、エチルアセテートで洗浄し、濃縮して白色固体を得た0.7g,収率:71.4。中間体159:エチル3-4’-ヒドロキシビフェニル-4-イルプロパノエートジクロロメタン中のエチル3-4’-メトキシビフェニル-4-イルプロパノエート0.35g,1.2mmolの溶液に、三臭化ホウ素0.4g,1.6mmolを0°Cに添加し、RTで30分間撹拌した。反応をエタノールでクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層をNaHCO3、水およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して白色固体を得た0.27g,収率:83.3:1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.49s,1H,7.43-7.48t,4H,7.23-7.26d,2H,6.81-6.84d,2H,4.01-4.08m,2H,2.83-2.88t,2H,2.59-2.64t,2H,1.13-1.18t,3H。中間体160:エチル3-4’-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ビフェニル-4-イルプロパノエートアセトニトリル中のエチル3-4’-ヒドロキシビフェニル-4-イルプロパノエート0.27g,0.001mmol溶液に、炭酸カリウム0.27g,0.002mmolおよび1Z-2-ブロモ-N-メトキシ-1-フェニルエタンイミン0.23g,0.001mmolを添加し、80°Cで3時間還流した。RMを水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗製生成物を得て、それをコンビフラッシュによって精製し、白色のゴム状固体を生成物として得た0.25g,収率:60:MSESI,120eV:m/z=418MH;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.59-7.63m,2H,7.37-7.42m,4H,7.26-7.28m,3H,7.15d,2H,6.88-6.90d,2H,5.15s,2H,4.03-4.10m,2H,3.99s,3H,2.87-2.93t,2H,2.54-2.60t,2H,1.17-1.19t,3H。化合物115:3-4’-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ビフェニル-4-イルプロパン酸THF中のエチル3-4’-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ビフェニル-4-イルプロパノエート0.25g,0.6mmolの溶液に、エタノールおよびNaOH水溶液を添加し、RTで2時間撹拌し、反応物質を濃縮し、溶媒を除去し、水で希釈し、1NのHClで中和し、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、白色固体を得た0.2g,83.3;純度:99.5スキーム40:実施例116:ジメチル2-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}エチルホスホネート116化合物116を、スキーム40に記載の手順に従って、2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン0.2g,0.657mmolおよびジメチル[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]ホスホネート0.17g,0.657mmolから合成した。0.006g,収率:12.6;純度;79.9および12.52中間体161:4-ベンジルオキシベンズアルデヒド磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、80mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド4g,33mmolおよびK2CO39g,65mmolを添加した。次いでそれを5分間撹拌した。臭化ベンジル6.7g,39mmolを添加した。次いでRMを80°Cで2時間加熱した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次いで残渣に、100mLの水を添加し、エチルアセテート150mL×2で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た4.5g,64.75。中間体162:ジエチル{E-2-[4-ベンジルオキシフェニル]エテニル}ホスホネート窒素雰囲気下、THF50mL中のNaH0.14g,5.67mmol懸濁液が充填された100mLの2ツ口RBフラスコに、THF中のテトラエチルメタンジイルビスホスホネート1.63g,5.67mmolを0°Cにて滴下した。この溶液を、同じ温度で5分間撹拌し、続いて4-ベンジルオキシベンズアルデヒドを徐々に添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。過剰のNaHを氷でクエンチし、5分間撹拌した。次いで、RMをエチルアセテート50mLで希釈し、有機層を水20mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を油として得た1.6g,収率:98。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.28-7.45m,8H,6.89-7.23d,2H,5.96-6.08t,1H,5.03s,2H,4.0-4.1m,3H,1.26-1.30t,3H中間体163:ジエチル[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]ホスホネートMeOH中のエチルジメチル{E-2-[4-ベンジルオキシフェニル]エテニル}ホスホネート1.6g,4.62mmolが充填された500mLのbarシェーカーを、2分間窒素で脱気した。10のPd/C0.5g,10を添加し、50psiのH2圧力を3時間適用した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドを過剰のMeOHで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物として油を得た1.01g,収率:84.16。中間体164:ジエチル[2-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルエチル]ホスホネート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、ジメチル[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]ホスホネート0.17g,0.66mmolおよびK2CO30.27g,1.97mmolを添加した。次いでそれを5分間撹拌した。2-[4-ブロモメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン0.2g,0.66mmolを添加した。次いでRMを80°Cで2時間加熱した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、RMを真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次いで残渣に、100mLの水を添加し、エチルアセテート30mL×2で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た0.14g,45.2;1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01-8.04d,2H,7.68-7.70t,1H,7.55-7.60d,2H,7.33-7.36d,2H,7.14-7.17d,2H,6.96-6.98d,2H,6.89-6.92d,2H,5.59s,2H,4.98s,2H,3.92-4.04m,4H,2.66-2.75m,2H,1.94-2.05m,2H,1.18-1.91m,6H化合物116:ジエチル2-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}エチルホスホネート酢酸2mL中のジメチル[2-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルエチル]ホスホネート0.02g,0.041mmolを充填した50mLの1ツ口RBフラスコに、O-メトキシルアミン塩酸塩0.007g,0.062mmolを添加し、続いて酢酸ナトリウム0.005g,0.083mmolを添加した。反応混合物をRTで窒素雰囲気下で3時間撹拌した。次いで、RMをエチルアセテート15mLで希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液5mLおよび水5mLで洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を油として得た。0.006g,収率:28.57MSESI,120eV:m/z=512MH;純度:79.9および12.52スキーム41実施例117{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェノキシ}酢酸117化合物117を、スキーム41に記載の手順に従って、中間体130.22g,1.020mmolおよびエチル4-ヒドロキシフェノキシアセテート0.20g,1.020mmolから合成した0.060g,収率:13.72;純度:97.98。中間体165:エチル4-メトキシフェノキシアセテート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、12mLのDMFを充填し、撹拌された溶媒にK2CO32.2g,16mmol、4-メトキシフェノール1g,8mmolおよびエチルブロモアセテート1.1mL,9.6mmolを添加した。次いで反応混合物をRTで5時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで抽出した。次いで有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、化合物を得た2g,収率:90。中間体166:エチル4-ヒドロキシフェノキシアセテート磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、20mLのDCMを充填し、撹拌された溶媒に、エチル4-メトキシフェノキシアセテート2g,9.5mmolおよび三臭化ホウ素1.85g,11.0mmolを0°Cで添加した。次いでそれを0°Cで30~45分間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応物質を重炭酸ナトリウムでクエンチし、反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た0.2g収率:20:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.97s,1H,6.72-6.75d,2H,6.64-6.67d,2H,4.62s,2H4.11-4.18q,2H,1.18-1.22t,3H。中間体167:エチル{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェノキシ}アセテート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLのトルエンを充填し、撹拌された溶媒に、エチル4-ヒドロキシフェノキシアセテート0.2g,1.030mmolおよび4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.22g,0.810mmolを添加して、トリブチルホスフィン0.268g,1.32mmolおよび1,1’アゾジカルボニルジ-ピペリデン0.33g,1.326mmolを添加した。次いで、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応混合物を、エチルアセテートで抽出した。次いで有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した0.13g収率:28.3:1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.57-7.60m.2H,7.18-7.28m,5H,6.82-6.84d,3H,6.78-6.79d,3H,5.12s,2H,4.83s,2H,4.49s,2H,4.15-4.22m,2H,3.98s,3H,1.19-1.24t,3H。化合物117:{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェノキシ}酢酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、3mLのエタノールおよび3mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、エチル{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェノキシ}アセテート0.13g,1.289mmolおよびNaOHを添加し、続いて水1mLを0°Cで添加した。次いでそれをRTで5時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応混合物を完全にエバポレートし、粗製物をエーテルで洗浄し、水で希釈し、次いで1NのHClで中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をrotavaporにてエバポレートし、生成物を得た0.06g収率:49.5。純度:97.98スキーム42実施例1183-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸118化合物118を、スキーム42に記載の手順に従って、メチル3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエートから合成した0.02g,収率:26.5;純度:中間体168:1-[4-ベンジルオキシフェニル]エタノンアセトニトリル50mL中の1-4-ヒドロキシフェニルエタノン5g,36mmol溶液に、炭酸カリウム9.9g,72mmolおよび臭化ベンジル7.5g,44mmolを添加し、RTで一晩撹拌し、反応物質を水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、有機層に水およびブライン洗浄液を与え、Na2SO4で乾燥し、減圧下でエバポレートし、標題化合物を白色固体として得た7g収率:84.1:1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.85-7.88d,2H,7.25-7.37m,5H,6.92-6.95d,2H,5.06s,2H,2.48s,3H。中間体169:メチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-3-オキソプロパノエートDMF25mL中のNaH3.7g,154.2mmolの撹拌懸濁液に、1-[4-ベンジルオキシフェニル]エタノン7g,31mmolを-5°Cで添加し、30分間撹拌し、次いで炭酸ジメチル13.5g,150mmol,DMFに溶解を-5°Cにて徐々に添加し発熱、RTに徐々に加熱し、RTで一晩撹拌した。反応物質を、氷冷水でクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機層を濃縮し、生成物を得た7g,収率:92:1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.84-7.87d,2H,7.28-7.35m,5H,6.94-6.96d,2H,5.07s,2H,3.89s,2H,3.68s,3H中間体170:メチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-オキソプロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、エチルアセテート15mLを充填し、その撹拌された溶媒に、メチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-3-オキソプロパノエート0.3g,1.05mmol、およびパラジウム炭素1080mgを添加した。添加後、水素バルーンを反応混合物に固定し、室温で1時間撹拌した。3時間後、反応混合物をセライトを通してろ過した。次いで有機層を、濃縮し、乾燥した。生成物を無色液体として得た0.2g,収率:98。中間体171:メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-オキソプロパノエート磁性撹拌器を備えた50mLのRBフラスコに、10mLのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-4-ヒドロキシフェニル-3-オキソプロパノエート0.2g,1.036mmolおよび4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール0.22g,0.82mmolを添加し、トリブチルホスフィン0.271g,1.324mmolおよび1,1’-アゾジカルボニルジ-ピペリジンを0°Cで滴下した0.339g,1.346mmol。次いで反応混合物をRTで12時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで抽出した。次いで有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した0.05g収率:14MSESI,120eV:m/z=448.1MH。中間体172:メチル3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、4mLのMeOHを添加し、撹拌された溶媒に、メチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-オキソプロパノエート0.08g,0.178mmolおよびホウ化水素ナトリウム0.008g,1.21mmolを0°Cにて添加した。次いで、それをRTで6時間撹拌し、反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応物質を氷水でクエンチし、反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した0.04g,収率:501HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.62-7.65m.2H,7.32-7.40m,5H,7.23-7.26d,2H,6.90-6.93m,4H,5.36-5.38d,1H5.22s,2H,4.92s,2H,4.85-4.89t,1H,4.04s,3,3.57s,3H,2.57-2.59d,2H化合物118:3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸磁性撹拌器を備えた25mLのRBフラスコに、2mLのメタノールおよび2mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、メチル3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.04g,0.08mmolおよびNaOHを添加し、続いて水0.5mLを添加した。次いでそれをRTで12時間撹拌し、反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応混合物を完全にエバポレートし、粗製物をエーテルで洗浄し、水で希釈し、次いで1NのHClで中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機層をrotavaporにて減圧下でエバポレートし、生成物を白色固体を得た。0.02g,収率:52.6;純度:45.3および43.6。スキーム43実施例1193-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸119化合物119を、スキーム43に記載の手順に従って、エチル3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエートから合成した0.008g,収率:5.1;純度:96.8。中間体173:4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]ベンズアルデヒドTHF100mL中の4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェニルメタノール10g,37mmolおよび4-ヒドロキシベンズアルデヒド4.5g,37mmolの撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン12.2g,46.5mmolおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート11.2g,55mmolを0°Cにて添加し、次いでRTで12時間撹拌した。RMを水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して淡褐色油を得た。粗製物を、8エチルアセテートを用いるカラム100-200シリカによって精製し、標題化合物を白色固体として得た5g,収率:36.2。1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.81s,1H,7.74-7.77d,2H,7.58-7.61m,2H,7.24-7.29m,5H,6.97-6.99d,2H,6.85-6.87d,2H,5.13s,2H,4.98s,2H,3.98s,3H。中間体174:エチル2E-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-エノエート0°Cにて、乾燥THF25mL中のNaH0.63g,26mmolの撹拌懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート3.8g,16.9mmolを徐々に添加し、30分間撹拌し、次いでTHF中に溶解した4-4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}フェノキシベンズアルデヒド5g,13mmolを添加し、RTで12時間撹拌した。RMを氷冷1NのHClでクエンチし、エチルアセテートで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した留意:反応中に加水分解が生じ、得られた酸をメタノールおよびメタンスルホン酸を用いてエステルにした5g,収率:83.71HNMR300MHz,CDCl3:δ7.54-7.60m,3H,7.38-7.41d,2H,7.23-7.29m,4H,6.83-6.89m,4H,6.21-6.26d,1H,5.13s,2H,4.92s,2H,3.98s,3H,3.7s,3H。中間体175:エチル2,3-ジヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート500mLのRBに、1:1のt-ブタノールおよび水混合物中のフェリシアン化カリウム4.7g,14mmol、炭酸カリウム1.98g,14mmol、DHQ2PHAL0.075g,0.09mmolおよびメタンスルホンアミド0.45g,4.8mmolを充填し、RTで5分間撹拌し、次いで0°Cに冷却し、次いで四酸化オスミウム0.5mLのトルエン中に溶解した25mgを添加し、続いてメチル2{Z}-3-{4-[4-{[2{Z}-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパ-2-エノエート2g,4.8mmolを添加し、次いでRTで12時間撹拌した。反応物質を、亜硫酸ナトリウムでクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡褐色油を得て、これを、石油エーテル中の40エチルアセテートを用いるカラム60-120シリカによって精製し、白色固体として標題化合物を得た1.3g,収率:60.71HNMR300MHz,CDCl3:δ7.62-7.64m,2H,7.32-7.39m,5H,7.21-7.24d,2H,6.9-6.91m,4H,5.38-5.40d,1H,5.30-5.33d,1H,5.22s,2H,4.97s,2H,4.72-4.75t,1H,4.05-4.08m,1H,3.99s,3H,3.55s,3H。中間体176:エチル5-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレートジクロロメタン20mL中のメチル2,3-ジヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート1.3g,2.8mmolの撹拌溶液に、ピリジン1.4g,17.7mmolを-78°Cに添加し、続いてジクロロメタン中のトリホスゲン0.44g,15mmol溶液を添加し、徐々にRTに加温し、次いでRTで4時間撹拌した。RMを1NのHClでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水、NaHCO3およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、無色油を得て、これを石油エーテル中の20のエチルアセテートを用いるカラム60-120シリカによって精製し、無色油として標題化合物を得た。0.8g,収率:581HNMR300MHz,CDCl3:δ7.62-7.64m,2H,7.34-7.45m,8H,7.06-7.09d,2H,6.91-6.94d,2H,5.88-5.91d,1H,5.41-5.44d,1H,5.23s,2H,5.04s,2H,3.99s,3H,3.76s,3H。中間体177:エチル3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-2-フェニルスルファニルプロパノエートTHF中にメチル5-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレート0.8g,1.6mmolの溶液に、トリエチルアミン0.32g,3.2mmolおよびチオフェノール0.34g,3.2mmolを、アルゴン下で0°Cにて添加し、次いでRTに徐々に加温し、次いで撹拌を60°Cで12時間継続した。反応物質を水でクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色油を得て、これをさらに、石油エーテル中の20エチルアセテートを用いるカラム60-120シリカによって精製し、黄色油として標題化合物を得た。0.55g,収率:611HNMR300MHz,DMSO:δ7.62-7.65m,2H,7.27-7.40m,8H,7.22-7.24m,2H,7.11-7.14m,2H,6.90-6.93d,4H,5.21s,2H,5.01s,2H,4.63-4.73m,1H,4.01s,3H,3.89-3.91d,1H,3.59s,3H。中間体178:エチル3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエートベンゼン中、メチル3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-2-フェニルスルファニルプロパノエート0.05g,0.09mmolの溶液に、AIBN触媒量および水素化トリブチルスズを添加し、得られた物質を80°Cで4時間還流した。RMを水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、黄色油に濃縮し、これを、クロロホルム中の10エチルアセテートを用いる分取TLCによって精製し、標題化合物を黄色油として得た0.015g,収率:37.51HNMR300MHz,CDCl3:δ7.63-7.65m,2H,7.32-740m,5H,7.23-7.26d,2H,6.9-6.93m,4H,5.37-5.38d,1H,5.22s,2H,4.98s,2H,4.85-4.92t,1H,3.99s,3H,3.57s,3H,3.15-3.17d,1H,2.57-2.59d,2H。化合物119:3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸THFおよびエタノール混合物中のメチル3-ヒドロキシ-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパノエート0.015g,0.0334mmolの撹拌溶液に、0.5mLの水中のNaOH0.003g,0.075mmolを0°Cで添加し、次いでRTで2時間撹拌した。SMの終了後、反応物質を真空下で濃縮して、溶媒を除去し、水で希釈した。水性部分を、1NのHClで中性pHに中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4を乾燥した。真空下でエバポレートして、標題化合物を白色固体として得た0.008g,収率:13.70。純度:96.8。スキーム44実施例1203-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパンアミド120化合物120を、スキーム44に記載の手順に従って、3-4-{[4-2-オキソ-2-ヘニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパンアミドから合成した0.02g,収率:19.8;純度:91.0。中間体179:メチル3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパノエート磁性撹拌器を備えた250mLのRBフラスコに、乾燥THFを充填し、これに2-[4-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-フェニルエタノン10.5g,43mmolおよびメチル3-4-ヒドロキシフェニルプロパノエート10.1g,56mmolを添加し、0°Cで5分間撹拌し、次いでトリフェニルホスフィン18.1g,39mmolを添加し、0°Cで15分間撹拌し、次いでジエチルアザジカルボキシレート14g,69mmolを添加し、この得られた物質をRTで一晩撹拌し、RMをエバポレートして、THFを除去し、次いで水を添加して、エチルアセテートで抽出した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4を乾燥させ、エバポレートし、石油-エーテルおよびエチルアセテートを用いる100-200シリカカラムによって精製した8g,収率:45中間体180:3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパン酸磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、5mLのメタノール:5mLのTHFを充填した。撹拌された溶媒に、4-{[4-3-メトキシ-3-オキソプロピルフェノキシ]メチル}フェニルベンゾエート1g,2.4mmolおよびNaOHを添加し、続いて水1mLを添加した。次いでそれをRTで12時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応混合物を完全にエバポレートし、粗製物をエーテルで洗浄し、水で希釈し、次いで1NのHClで中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機層をrotavaporでエバポレートし、生成物を得た1g,収率:99MSESI,120eV:m/z=389.2M-H中間体181:3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパンアミド磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、12mLのTHFを充填し、撹拌された溶媒に3-4-{[4-ベンゾイルオキシベンジル]オキシ}フェニルプロパン酸1g,2.4mmol、エチルクロロホルメート0.36mL,38mmolおよびトリエチルアミン1.4mL,10mmolを-10°Cで添加した。次いでそれを同じ温度で45分間撹拌し、次いでNH4OHを添加し、同じ温度で1時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応物質を、エチルアセテートおよび水で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレートして化合物を得た1g,収率:99。MSESI,120eV:m/z=390.2M-H。化合物120:3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパンアミド磁性撹拌器を備えた100mLのRBフラスコに、15mLの酢酸を充填し、撹拌された溶媒に、3-4-{[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]オキシ}フェニルプロパンアミド1g,2.5mmolおよびO-メトキシルアミン塩酸塩0.32g,3.8mmolおよび酢酸ナトリウム0.311g,3.8mmolを添加した。次いで反応混合物をRTで12時間撹拌した。反応終了後TLCによって反応をモニターした、反応混合物を、炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、次いでエチルアセテートで抽出した。次いで有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し;得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体として標題化合物を得た0.02g,収率:20。スキーム45:実施例1213Z-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-[プロパ-2-エン-1-イルオキシイミノ]プロパン酸121化合物121を、スキーム46に記載の手順に従って、メチル3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-オキソプロパノエート1.2g,2.74mmolおよびO-アリルヒドロキシルアミン塩酸塩0.2g,1.8mmolから合成した。0.09g,収率:11;純度:57.5および29.89中間体182:メチル3Z-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-[プロパ-2-エン-1-イルオキシイミノ]プロパノエート50mLの1ツ口RBフラスコに、酢酸2mL中のメチル3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-オキソプロパノエート1.2g,2.74mmolを充填し、O-アリルヒドロキシルアミン塩酸塩0.2g,1.8mmolを添加し、続いて酢酸ナトリウム0.14g,1.8mmolを添加した。反応混合物をRTで窒素雰囲気下で2~3時間撹拌した。反応混合物を、エチルアセテート40mLで希釈し、水3×20mL、飽和NaHCO32×20mLおよび水1×20mLで連続的に洗浄した。有機相を最終的にブライン溶液1×20mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色ゲルを得た0.22g,収率:24.32。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.58-7.61m,4H,7.23-7.29m,5H,6.83-6.89m,4H,5.92-6.03m,1H,5.13-5.33m,5H,4.9s,2H,4.64-4.70m,3H,3.98s,3H,3.67s,3H。化合物121:3Z-3-{4-[4-{[2E,2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-[プロパ-2-エン-1-イルオキシイミノ]プロパン酸2NのNaOH0.4mL,0.796mmol溶液を、MeOH-THF混合物中のメチル3E-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-[プロパ-2-エン-1-イルオキシイミノ]プロパノエート0.2g,0.39mmolの冷蔵された溶液に添加した。反応混合物をRTで12時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られたゴム状物質を水で希釈し、1NのHClで中和して、次いでエチルアセテートで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た0.09g,収率:46;純度:57.5および29.89。実施例1223E,3Z-3-[ベンジルオキシイミノ]-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸122化合物122を、スキーム46に記載の手順に従って、O-ベンジルヒドロキシルアミン.HCl0.2g,1.25mmolおよびメチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-オキソプロパノエート1.12g,2.5mmolから合成した0.26g,収率:23.1;純度:38。実施例1233E,3Z-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-フェノキシイミノプロパン酸123化合物123を、スキーム46に記載の手順に従って、O-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩0.12g,1.11mmolおよびメチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-オキソプロパノエート0.25g,0.56mmolから合成した0.03g,収率:1.05;純度:87.35。実施例1243E,3Z-3-[シクロヘキシルオキシイミノ]-3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}プロパン酸124化合物124を、スキーム46に記載の手順に従って、O-シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩0.154g,1.34mmolおよびメチル3-{4-[4-{[2Z-2-メトキシイミノ-2-フェニルエチル]オキシ}ベンジルオキシ]フェニル}-3-オキソプロパノエート0.3g,0.67mmolから合成した0.07g,収率:19.58;純度:86.4および9。多くの例において上記で概要された実験手順において、生成物は、EまたはZ異性体だけが製造されたことを意味する幾何学的に純粋であったことに留意する。これらの例において、このことはEまたはZ異性体のいずれかとして材料を同定する実験の文脈において記述されている。これらの例において、示される構造は、正確である。他の例において、材料は、Eおよびz異性体の混合物であり、これはまた実験の文脈において同定された。読者の単純化のためのこれらの例において、示される構造は、2つの幾何学的異性体のうち1つだけ通常Z異性体が示されるであるが、当業者は、両方の異性体が存在したことを実験の文脈から理解する。表1-18に概要する化合物またはそれらの幾何学的異性体は、上記手順またはそれらの変形例に従って合成した。上記化合物を製造する際に使用された変更手順を使用して、以下の化合物またはそれらの幾何学的異性体も製造できた。生物学的活性GPR40活性化を検出するためのカルシウムCaliumフラックスアッセイ:hGPR40を安定的に発現するCHO-K細胞は、ネオマイシン/G418を含有する培地において選択された。細胞を、黒色96ウエル透明ボトム組織培養処理プレートにおいてウエルあたり20,000細胞の濃度で入れた。細胞を、加湿された5CO2空気環境において37°Cで24時間培養し、タンパク質発現を可能にした。次の日、ウエルから培地を取り除いた後、Fluo-4NWInvitrogenを100ul/ウエルで添加し、細胞を37°Cで30分間およびRTでさらに30分間インキュベートした。すべての試験化合物は、HEPES緩衝剤において、適切な濃度に希釈した。化合物を細胞に添加し、ウエルをBioTEKシナジーリーダーで読み取り、読取は、5秒のインターバルで4分間行った。結果を表25-26に示す。"