"式1:式中、R1およびR2は、同一又は異なって、C16アルキル基、又はC37シクロアルキル基を表す。で表される化合物と濃硫酸の混合物に、式1の化合物に対して1.0モル倍から2.0モル倍の濃硝酸を滴下して反応させる工程を含む、式2:[式中、R1およびR2は、前記記載と同義である。]で表される化合物の製造方法。R1およびR2が、同一又は異なって、C16アルキル基である、請求項1に記載の製造方法。R1およびR2がメチル基である、請求項1に記載の製造方法。6メチルウラシルと硫酸ジメチルの混合物に、塩基の水溶液を滴下して反応させることにより136トリメチルウラシルを得る第1工程と、136トリメチルウラシルと濃硫酸の混合物に、式1の化合物に対して1.0モル倍から2.0モル倍の濃硝酸を滴下して反応させることにより、136トリメチル5ニトロウラシルを得る第2工程を有する、請求項3に記載の製造方法。塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項4に記載の製造方法。本発明の課題は、工業生産に適した13ジ置換6メチル5ニトロウラシル誘導体の製造法を提供することにある。本発明者らは、これら先行技術文献に記載の方法において用いる試薬の仕込み順と当量について鋭意検討した結果、1.0モル倍から2.0モル倍の濃硝酸を式1で表される化合物と濃硫酸の混合物に添加することによって、式2で表される13ジ置換6メチル5ニトロウラシル誘導体の収率が格段に向上すること、さらに、6メチルウラシルと硫酸ジメチルの混合物に、塩基の水溶液を滴下して反応させることにより、高収率で再現性よく136トリメチルウラシルを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明によれば、13ジ置換6メチル5ニトロウラシル誘導体の新規な製造法が提供される。1式1:式中、R1およびR2は、同一又は異なって、C16アルキル基、又はC37シクロアルキル基を表す。で表される化合物と濃硫酸の混合物に、式1の化合物に対して1.0モル倍から2.0モル倍の濃硝酸を滴下して反応させる工程を含む、式2:[式中、R1およびR2は、前記記載と同義である。]で表される化合物の製造方法。2R1およびR2が、同一又は異なって、C16アルキル基である、1に記載の製造方法。3R1およびR2がメチル基である、1に記載の製造方法。46メチルウラシルと硫酸ジメチルの混合物に、塩基の水溶液を滴下して反応させることにより136トリメチルウラシルを得る第1工程と、136トリメチルウラシルと濃硫酸の混合物に、式1の化合物に対して1.0モル倍から2.0モル倍の濃硝酸を滴下して反応させることにより、136トリメチル5ニトロウラシルを得る第2工程を有する、3に記載の製造方法。5塩基がアルカリ金属水酸化物である4に記載の製造方法。本発明の製造方法を用いることにより、医薬等の原薬の中間体として有用な13ジ置換6メチル5ニトロウラシル誘導体を、高収率で安全かつ安価に製造することができる。特に、本発明のニトロ化工程は、通常では大過剰使用される濃硝酸の使用量も必要最小限の量となっており、さらに工業生産において安全面、設備面から問題となる発煙硝酸を使用することがない。そして、比較例2に示す製法では収率が49であるのに対し、実施例2に示す収率が938であることからも明らかなとおり、本発明における収率は従来技術と比べて大幅に改善されている。また、本発明の6メチルウラシルの製造方法を組み合わせることにより、136トリメチルウラシルの全収率も416から892へと大幅に向上している。したがって、本発明の製造方法を用いれば、カラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく、13ジ置換6メチル5ニトロウラシル誘導体を安全かつ効率的に合成することができる。以下に、本発明をさらに詳細に説明する。C16アルキル基は、炭素数1~6個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、C14アルキル基である。C16アルキル基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等が挙げられる。C37シクロアルキル基は、炭素数3~7個を有し、環状の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、C36シクロアルキル基である。C37シクロアルキル基の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。次に本発明の製造方法について詳細に説明する。136トリメチルウラシルは、6メチルウラシル別名:24ジヒドロキシ6メチルピリミジンを適当な塩基存在下、硫酸ジメチルと反応させることにより得られる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が用いられる。硫酸ジメチルの使用量は、6メチルウラシル1モルに対して、2モルから10モルの範囲であり、好ましくは2モルから5モルの範囲である。塩基の使用量は、6メチルウラシル1モルに対して、2モルから20モルの範囲であり、好ましくは2モルから5モルの範囲である。反応溶媒としては水が挙げられる。反応温度は通常0°Cから100°C、好ましくは0°Cから20°Cである。また、該工程においては、6メチルウラシルと硫酸ジメチルと水の混合物に対し、塩基の水溶液を滴下して反応させることにより、塩基による硫酸ジメチルの過剰な分解を制御することができ、工業的に好ましいプロセスとなる。式2で示される化合物は、式1で示される化合物と濃硫酸の混合物に、濃硝酸を添加することにより得られる。濃硫酸の使用量は、式1で示される化合物1モルに対して、2モルから20モルの範囲であり、好ましくは10モルから15モルの範囲である。濃硝酸の使用量は、式1で示される化合物1モルに対して、1.0モルから2.0モルの範囲[式1の化合物に対して1.0モル倍から2.0モル倍の範囲]であり、好ましくは1.0モルから1.75モルの範囲[式1の化合物に対して1.0モル倍から1.75モル倍の範囲]であり、さらに好ましくは1.0モルから1.1モルの範囲[式1の化合物に対して1.0モル倍から1.1モル倍の範囲]である。濃硝酸の濃度は60から70が好ましい。反応溶媒としては無溶媒もしくは水が挙げられる。反応温度は通常0°Cから30°C、好ましくは0°Cから15°Cである。また、該工程においては、式2の化合物と濃硫酸の混合物に対し、濃硝酸を滴下して反応させることにより、工業的に好ましいプロセスとなる。以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。尚、以下の実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。HPLC測定条件に記載されている測定条件は以下の内容を表す。カラム:AgilentZorbaxSBPhenyl5μm46mmφ×250mm移動層:A液:01トリフルオロ酢酸水B液:アセトニトリルグラジェント条件:流量:10mL/min検出器:UV254nmカラム温度:25°C尚、本条件における136トリメチル5ニトロウラシルの保持時間は130分であった。比較例1136トリメチルウラシルの製造非特許文献3の方法に準じて表記化合物を合成した。6メチルウラシル25g020molを水に懸濁させ、30°Cで20水酸化ナトリウム水溶液9912g050molを加えた。ここに、硫酸ジメチル5501g044molを2時間で滴下した。2時間保温後、さらに20水酸化ナトリウム水溶液198g010molと硫酸ジメチル100g008molを加えた。これを1時間おきに3回繰り返した。さらに14時間攪拌後、20硫酸水溶液351gを加えてpHを27に調整し、クロロホルム125gで4回抽出した。有機層を合わせて、溶媒を減圧濃縮した。残渣に2プロパノール60gを加え、60°Cに昇温して溶解し、0°Cまで冷却して濾取することにより、表題化合物2591g収率8447を白色固体として得た。実施例1136トリメチルウラシルの製造前記比較例1より水酸化ナトリウム水溶液と硫酸ジメチルの仕込み順を変更して反応を行なった。6メチルウラシル975kgを水に懸濁させ、5°Cに冷却した。ここに、硫酸ジメチル293kg加えた後、20水酸化ナトリウム水溶液386kg19325molを45時間かけて滴下した。滴下終了後同温で35時間攪拌し、20水酸化ナトリウム水溶液154kgを加えた。この混合物を、144°Cまで昇温し、13時間攪拌した。20硫酸水溶液872kgを加えてpHを192に調整し、クロロホルムを加え、攪拌後、油層と水層を分離した。この操作をさらに3回行った。すべての有機層を併せて濃縮し、残渣に2-プロパノール49kgを加えて、残渣が25kgになるまでさらに濃縮した。残渣を65°Cまで昇温して溶解し、さらに0°Cまで冷却した。0°Cで30分保温し、析出している結晶を濾取し、減圧乾燥することにより、表題化合物113kg収率951を白色固体として得た。1HNMRδ562341334224比較例2136トリメチル5ニトロウラシルの製造136トリメチルウラシル13022gを96硫酸99667gに溶解させ、20°Cで60硝酸23931gを15時間で滴下した。滴下終了後25°Cで2時間攪拌し、さらに0°Cまで冷却した。この混合物を5°Cに冷却した水に0~10°Cの範囲で滴下し、滴下終了後、5°Cで2時間攪拌した。析出している結晶を濾取し、氷冷水650gで1回、2プロパノール325gで2回洗浄した。結晶を減圧乾燥することにより、表題化合物9388gLC面百値8745、収率493を淡黄色固体として得た。比較例1と比較例2の全収率は416であった。実施例2136トリメチル5ニトロウラシルの製造前記比較例2より濃硝酸の仕込み順と当量を変更して反応を行なった。136トリメチルウラシル1134kgを96硫酸868kgに溶解させ、10°Cで60硝酸848kgを15時間かけて滴下した。滴下終了後10°Cで1時間攪拌した。この混合物を氷水に1時間45分かけて滴下し、滴下終了後、0°Cで15時間攪拌した。析出している結晶を濾取し、氷冷水56kgで1回、2プロパノール296kgで2回洗浄した。結晶を減圧乾燥することにより、表題化合物137kg収率938を淡黄色固体として得た。実施例1と実施例2の全収率は892であった。1HNMRδ352s3H340242実施例3136トリメチル5ニトロウラシルの製造濃硝酸の最適当量検討136トリメチルウラシル500gを96硫酸383gに溶解させ、25~30°Cで当量を変化させて60硝酸を滴下した。滴下終了後7°Cで4時間攪拌し、この混合物を5°Cに冷却した水に0~10°Cの範囲で滴下し、滴下終了後、5°Cで2時間攪拌した。析出している結晶を濾取し、氷冷水25gで1回、2プロパノール10gで2回洗浄した。結晶を減圧乾燥することにより、表題化合物を取得した。濃硝酸の当量と136トリメチル5ニトロウラシルの収率との関係を表2と図1に示す。この結果より、濃硝酸を原料に対して2.0モル倍を超えて使用すると、生成物が顕著に分解することがわかった。"