一般式式中、R1は、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表し、R2およびR3は、同一であるかまたは異なり、水素原子、F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキル、R7基、OR8基、StR9基、またはNR10R11基を表し、R4およびR5は、同一であるかまたは異なり、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキル、R7基、OR8基、StR9基、またはNR10R11基を表し、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し、Xは、酸素原子またはCHR12基を表し、mは、1、2、3および4から選択され、nは、1、2、3および4から選択され、tは、1、2および3から選択され、R7、R8、R9、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、水素原子、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C1~6アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキルを表すの化合物、またはその医薬として許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。R1が、好ましくは環員としてN、OまたはSを含有する5~10員の置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基、5~10員の置換または非置換アリール基、および5~10員の置換または非置換シクロアルキル基から選択される、請求項1に記載の化合物。R1が、置換または非置換シクロペンチル、置換または非置換シクロヘキシル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ベンゾチオフェン、置換または非置換ベンゾフラン、置換または非置換ピリジンおよび置換または非置換キノリンから選択される、請求項2に記載の化合物。R1が、2チエニル、3チエニル、25ジクロロ3チエニル、23ジクロロ5チエニル、23ジクロロ4チエニル、2ベンゾチエニル、3ベンゾチエニル、4ベンゾチエニル、5ベンゾチエニル、7ベンゾチエニル、2ベンゾフリル、5ベンゾフリル、2ピリジル、3ピリジル、4ピリジル、2キノリル、3キノリル、5キノリル、6キノリル、34ジフルオロフェニル、34ジクロロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、7ヒドロキシ2ナフチル、6ヒドロキシ2ナフチル、5ヒドロキシ2ナフチル、6フルオロ2ナフチル、6メトキシ2ナフチル、6ブロモ2ナフチル、6ヒドロキシメチル2ナフチル、6フルオロメチル2ナフチル、7ヒドロキシ1ナフチル、6ヒドロキシ1ナフチル、5ヒドロキシ1ナフチル、5フルオロ1ナフチル、5ブロモ1ナフチルおよび1ナフチルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。R2およびR3が、独立して、Hおよび置換または非置換C1~6アルキル基から選択され、好ましくはメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。R2がメチルでありかつR3がHであるか、またはR2およびR3が同時にHまたはメチルである、請求項5に記載の化合物。R4とR5が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。R4とR5が一緒になって、モルホリン4イル基、ピペリジン基、ピロリジン基またはピペラジン4イル基を形成する、請求項7に記載の化合物。各mおよびnが独立して、1または2を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。45メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、41Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、45メチル1Hピラゾール3イルプロピルモルホリン、41Hピラゾール3イルプロピルモルホリン、45メチル1Hピラゾール3イルエトキシエチルモルホリン、4メトキシエチルモルホリン、4プロピルモルホリン、15メチル3エトキシメチル1Hピラゾール、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペリジン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルエタノン、45メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチル26ジメチルモルホリン、41Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、45メチル1Hピラゾール3イルブチルモルホリン、41Hピラゾール3イルプロピルモルホリン、41Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、445ジメチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、41Hピラゾール3イルプロピルモルホリン、41Hピラゾール3イルブチルモルホリン、41Hピラゾール3イルブチルモルホリン、4メトキシプロピルモルホリン、4メトキシエチルモルホリン、1メトキシエチルピペラジン1イルエタノン塩酸塩、1メトキシエチル35ジメチルピペラジン塩酸塩、4エトキシエチルモルホリン塩酸塩、4メトキシエチルモルホリン塩酸塩、4メトキシエチルモルホリン塩酸塩、1メトキシエチルピペラジン1イルエタノン、1メトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、1メトキシブチルピペラジン1イルエタノン、1メトキシブチルピペラジン1イルエタノン、1メトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、11Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルエタノン11Hピラゾール3イルメトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、11Hピラゾール3イルメトキシブチルピペラジン1イルエタノン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、11Hピラゾール3イルメトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルエタノン、11Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルエタノン、45メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、41Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、45メチル1Hピラゾール3イルメトキシプロピルモルホリン、1メトキシエチルピペラジン1イルプロパン1オン、1メトキシエチルピペラジン1イル2メチルプロパン1オン、1メトキシエチルピペラジン1イルプロパン1オン、1メトキシエチルピペラジン1イル2メチルプロパン1オン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルプロパン1オン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イル2メチルプロパン1オン、11Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルプロパン1オン、11Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イル2メチルプロパン1オン、からなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。以下の方法a式の化合物と、式の化合物との反応を含む方法、b式の化合物の酸化による式の化合物の生成と、その後の式の化合物と式のホスホニウム塩との反応による式の化合物の生成と、式の化合物の還元とを含む方法、c式の化合物の酸化による式の化合物の生成と、その後の式の化合物と適切なホスホニウム塩との反応およびそれに続く酸加水分解による式の化合物の生成と、式の化合物の還元およびそれに続く式の化合物との反応とを含む方法、d3アセチル6メチルピラン24ジオンとマグネシウムとの反応およびそれに続く式の化合物との反応による、式の化合物の生成と、式の化合物の還元と、それに続く式の化合物との反応とを含む方法、e式の化合物の酸化による式の化合物の生成と、その後の式の化合物と式のホスホニウム塩との反応による式の化合物の生成と、式の化合物の還元とを含む方法のうちの1つから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の式の化合物、またはその塩、異性体もしくは溶媒和物の調製方法。請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式の化合物、またはその医薬として許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物および医薬として許容される賦形剤を含む薬剤。薬剤として使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式の化合物。前記薬剤が、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の治療およびまたは予防法のためのものである、請求項13に記載の化合物。前記疾患が、下痢リポタンパク質障害片頭痛肥満高トリグリセリドレベルカイロミクロン血症異常βリポタンパク質血症高リポタンパク質血症高脂血症混合型高脂血症高コレステロール血症リポタンパク質障害高トリグリセリド血症散発性高トリグリセリド血症遺伝性高トリグリセリド血症異常βリポタンパク質血症関節炎高血圧症不整脈潰瘍学習、記憶および注意力欠損認知障害神経変性疾患脱髄疾患コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含めた薬物および化学物質に対する嗜癖遅発性ジスキネジア虚血発作てんかん脳卒中緊張癌精神病的状態、特にうつ状態、不安症または統合失調症炎症ならびに自己免疫疾患を含む、請求項14に記載の化合物。前記疾患が、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛あるいは異痛症およびまたは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態を含む、請求項14に記載の化合物。薬理学的手段として使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式の化合物。効果的かつ選択的であり、良好なドラッガビリティな性質、すなわち、投与、分布、代謝および排出に関連した良好な医薬特性としての性質を有するシグマ受容体に対して薬理学的活性を有する化合物を発見する必要性が依然としてある。本発明の発明者らは、驚くべきことに、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤である、構造的に異なるピラゾール誘導体のファミリーを見出した。該化合物は、その端にアミンを含有し、場合により中間オキサ部分を含有するアルキル鎖により3位で置換されていることを特徴とするピラゾール基を提示している。したがって、本発明の一態様は、一般式式中、R1は、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表し、R2およびR3は、同一であるかまたは異なり、水素原子、F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、NH2、CN、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキル、R7基、OR8基、StR9基、またはNR10R11基を表し、R4およびR5は、同一であるかまたは異なり、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキル、R7基、OR8基、StR9基、またはNR10R11基を表し、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し、Xは、酸素原子またはCHR12基を表し、mは、1、2、3および4から選択され、nは、1、2、3および4から選択され、tは、1、2および3から選択され、R7、R8、R9、R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、水素原子、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C1~6アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリルアルキルを表すの化合物、またはその医薬として許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。本発明の別の態様は、上で定義した式の化合物、またはその塩、異性体もしくは溶媒和物の調製方法に言及する。本発明の別の態様は、少なくとも1種の上で定義した式の化合物、またはその医薬として許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物および医薬として許容される賦形剤を含む薬剤または医薬組成物に言及する。本発明の別の態様は、薬剤として、特にシグマ受容体が媒介する疾患または状態の治療およびまたは予防法に使用するための上で定義した式の化合物に言及する。本発明の別の態様は、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の治療およびまたは予防法のための薬剤の製造における上で定義した式の化合物の使用に言及する。本発明の別の態様は、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の治療およびまたは予防法のための方法に言及し、該方法は、治療有効量の上で定義した式の化合物をそのような治療または予防法を必要としている対象に投与するステップを含む。一実施形態において、前記シグマ受容体が媒介する疾患または状態は、下痢リポタンパク質障害片頭痛肥満高トリグリセリドレベルカイロミクロン血症異常βリポタンパク質血症高リポタンパク質血症高脂血症混合型高脂血症高コレステロール血症リポタンパク質障害高トリグリセリド血症散発性高トリグリセリド血症遺伝性高トリグリセリド血症異常βリポタンパク質血症関節炎高血圧症不整脈潰瘍学習、記憶および注意力欠損認知障害神経変性疾患脱髄疾患コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含めた薬物および化学物質に対する嗜癖遅発性ジスキネジア虚血発作てんかん脳卒中緊張癌精神病的状態、特にうつ状態、不安症または統合失調症炎症ならびに自己免疫疾患からなる群から選択される。別の実施形態において、前記シグマ受容体が媒介する疾患または状態は、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛あるいは異痛症およびまたは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態からなる群から選択される。別の実施形態において、式の化合物は、薬理学的手段として使用される。これらの態様およびそれらの好ましい実施形態は、特許請求の範囲においてもさらに定義される。本発明との関連において、以下の用語は、以下で詳述する意味を有する。アルキルは、不飽和を含有しておらず、単結合により分子の残りの部分に結合している、1~12個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、nプロピル、iプロピル、nブチル、tブチル、nペンチル等を指す。アルキル基は、場合により、1個または複数の置換基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどにより置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、1~6個の炭素原子を有する。アリールによって置換されている場合、アルキル基は、アリールアルキル基、例えば、ベンジルまたはフェネチルなどに対応する。ヘテロシクリルによって置換されている場合、アルキル基は、ヘテロシクリルアルキル基に対応する。シクロアルキルによって置換されている場合、アルキル基は、シクロアルキルアルキル基に対応する。アルケニルは、少なくとも1個の不飽和を含有しており、単結合により分子の残りの部分に結合している、2~12個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基は、場合により、1個または複数の置換基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどにより置換されていてもよい。好ましいアルケニル基は、2~6個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、飽和または部分的に飽和しており、炭素および水素原子のみからなる、安定な3~10員の単環式または二環式基、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどを指す。本明細書において別段の具体的な指定のない限り、シクロアルキルという用語は、場合により、1個または複数の置換基、例えば、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどにより置換されているシクロアルキル基を含むことを意図したものである。アリールは、独立およびまたは縮合したアリール基を含有する多環基を含めた、単環および多環芳香族環基を指す。一般的アリール基は、1~3個の独立または縮合した環および6~約18個の炭素環原子を含有し、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルまたはアントラシル基などである。アリール基は、場合により、1個または複数の置換基、例えば、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどにより置換されていてもよい。ヘテロシクリルは、炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子からなる安定な3~15員環基、好ましくは1個または複数のヘテロ原子を有する4~8員環、より好ましくは1個または複数のヘテロ原子を有する5または6員環を指す。ヘテロシクリルは、芳香族でも非芳香族でもよい。本発明の目的のために、複素環は、単環式、二環式または三環式環系でもよく、複素環は、縮合環系を含むことができ、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的もしくは完全に飽和しているかまたは芳香族でもよい。そのような複素環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリンピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール等が挙げられるがこれらに限定されない。アルコキシは、式ORaの基を指し、式中、Raは、1個もしくは複数の酸素結合および1~約12個の炭素原子、または好ましくは1~約6個の炭素原子を有する上で定義したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等である。アミノは、場合により四級化された、式NH2、NHRaまたはNRaRbの基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ等を指す。ハロゲン、ハロまたはハルは、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。本明細書における本発明の化合物中の置換基への言及は、1個以上の利用可能な位置において、1個または複数の適切な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲンシアノヒドロキシルニトロアジドアルカノイル、例えばC1~6アルカノイル基などのアシルカルボキサミド1~約12個の炭素原子または1~約6個の炭素原子、さらに好ましくは1~3個の炭素原子を有する基を含めたアルキル基1個または複数の不飽和結合および2~約12個の炭素または2~約6個の炭素原子を有する基を含めたアルケニルおよびアルキニル基1個または複数の酸素結合および1~約12個の炭素原子または1~約6個の炭素原子を有するアルコキシ基フェノキシなどのアリールオキシ1個または複数のチオエーテル結合および1~約12個の炭素原子または1~約6個の炭素原子を有する部分を含めたアルキルチオ基1個または複数のスルフィニル結合および1~約12個の炭素原子または1~約6個の炭素原子を有する部分を含めたアルキルスルフィニル基1個または複数のスルホニル結合および1~約12個の炭素原子または1~約6個の炭素原子を有する部分を含めたアルキルスルホニル基1個または複数のN原子および1~約12個の炭素原子または1~約6個の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基6個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニルまたはナフチルおよびベンジルなどのアラルキルにより置換されていてもよい特定の部分を指すものである。別段の指示がない限り、場合により置換された基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、各置換基は他の置換基と無関係である。塩という用語は、本発明において使用する任意の形態の活性化合物として理解されなければならず、前記化合物は、イオン型であるか、または荷電しており、対イオンと結合しているか、または溶解している。この定義は、第4級アンモニウム塩ならびに活性分子と他の分子およびイオンとの複合体、特に、イオン相互作用を介して形成される複合体も含む。この定義は、特に生理学的に許容される塩を含み、この用語は、薬理学的に許容される塩と等しいものと理解されなければならない。医薬として許容される塩という用語は、本発明との関連において、特に、ヒトおよびまたは哺乳動物に投与または使用される治療に適切な様式で使用する場合に生理的に許容される任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸で形成することができ、本発明との関連において、特にヒトおよびまたは哺乳動物に対して使用する場合、カチオンなどの本発明において使用する少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の生理的に許容されるアニオンで形成される塩であると理解される。この定義は、特に、本発明との関連において、特にヒトおよびまたは哺乳動物に対して使用する場合、生理的に許容される酸で形成される塩、すなわち、特定の活性化合物と生理的に許容される有機または無機酸との塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸で形成される。溶媒和物という用語は、本発明において、本発明の活性化合物の任意の形態を意味するものとして理解すべきものであり、前記化合物は、非共有結合により、特に水和物と、例えば、メタノレートのようなアルコレートとを含めた別の分子に結合している。好ましい溶媒和物は水和物である。本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物としての結晶形態とすることができ、いずれの形態も本発明の範囲内であることを意図したものである。溶媒和の方法は、当技術分野において一般的に知られている。適切な溶媒和物は、医薬として許容される溶媒和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は水和物である。式の化合物のプロドラッグである任意の化合物も本発明の範囲内である。プロドラッグという用語は、その最も広い意味で使用するものであり、invivoで本発明の化合物に転換される誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェート類似体などを含めた式Iの化合物の誘導体および代謝産物が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。このカルボン酸エステルは、好都合なことに、分子上に存在しているカルボン酸部分のいずれかのエステル化により形成される。プロドラッグは、一般に、よく知られている方法、例えば、BurgerMedicinalChemistryandDrugDiscovery第6版、DesignandApplicationsofProdrugsおよびKrogsgaardLarsenらTextbookofDrugdesignandDiscoveryTaylorFrancisにより記載されているものなどを使用して調製することができる。上記の式により表される本発明の化合物は、キラル中心が存在すればエナンチオマー、または多重結合が存在すれば異性体を含み得る。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内である。さらに、本明細書において言及する任意の化合物が互変異性体として存在し得る。特に、互変異性体という用語は、平衡で存在し、1種の異性体型から別の異性体型に容易に転換される、化合物の2種以上の構造異性体のうちの1種を指す。一般的な互変異性体のペアは、アミンイミン、アミドイミド酸、ケトエノール、ラクタムラクチム等である。別段の指定のない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、1個または複数の同位体濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意図したものである。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによって少なくとも1個の水素原子が置換されていること、または13Cもしくは14C濃縮炭素によって少なくとも1個の炭素が置換されていること、または15N濃縮窒素によって少なくとも1個の窒素が置換されていること以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。式の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬として許容されるか、または実質的に純粋な形態である。医薬として許容される形態とは、とりわけ、通常の医薬添加物、例えば、希釈剤および担体などを除いて、医薬として許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬量レベルで毒性と見なされる物質を含んでいないことを意味するものである。薬物物質の純度レベルは、好ましくは、50超、より好ましくは70超、最も好ましくは90超である。好ましい実施形態において、それは、式の化合物、またその塩、溶媒和物またはプロドラッグの95超である。医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグという用語は、レシピエントへの投与時に本明細書に記載の化合物を提供することができる任意の医薬として許容される塩、エステル、溶媒和物、または任意の他の化合物を指す。しかし、医薬として許容される塩の調製において有用となり得るので、医薬として許容されない塩も本発明の範囲内であることが理解されよう。塩、プロドラッグおよび誘導体の調製は、当技術分野において知られている方法により実施することができる。本明細書において使用する場合、治療する、治療することおよび治療という用語は、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の根絶、除去、回復、軽減、緩和、または制御を含む。本明細書において使用する場合、予防、予防すること、予防的、予防するおよび予防法という用語は、シグマ受容体が媒介する疾患または状態の発症または発現をその発症前に回避、最小化または困難にする式の化合物の能力を指す。薬理学的手段という用語は、それにより本発明の化合物がシグマ受容体に対して特に選択的なリガンドとなる本発明の化合物の性質を指し、本発明に記載の式の化合物が、他の化合物をシグマリガンドとして試験するためのモデルとして使用することができ、シグマ受容体に関連した生理学的作用をモデル化するためにも使用することができることを暗示している。一実施形態において、上記式中のR1は、好ましくは環員としてN、OまたはSを含有する5~10員の置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基、5~10員の置換または非置換アリール基、および5~10員の置換または非置換シクロアルキル基から選択される。好ましい実施形態において、上記式中のR1は、置換または非置換シクロペンチル、置換または非置換シクロヘキシル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換チオフェン、置換または非置換ベンゾチオフェン、置換または非置換ベンゾフラン、置換または非置換ピリジンおよび置換または非置換キノリンから選択される。さらにより好ましい実施形態において、上記式中のR1は、2チエニル、3チエニル、25ジクロロ3チエニル、23ジクロロ5チエニル、23ジクロロ4チエニル、2ベンゾチエニル、3ベンゾチエニル、4ベンゾチエニル、5ベンゾチエニル、7ベンゾチエニル、2ベンゾフリル、5ベンゾフリル、2ピリジル、3ピリジル、4ピリジル、2キノリル、3キノリル、5キノリル、6キノリル、34ジフルオロフェニル、34ジクロロフェニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、上記式中のR1は、αまたはβナフチルであり、好ましくは以下のαまたはβナフチル基7ヒドロキシ2ナフチル、6ヒドロキシ2ナフチル、5ヒドロキシ2ナフチル、6フルオロ2ナフチル、6メトキシ2ナフチル、6ブロモ2ナフチル、6ヒドロキシメチル2ナフチル、6フルオロメチル2ナフチル、7ヒドロキシ1ナフチル、6ヒドロキシ1ナフチル、5ヒドロキシ1ナフチル、5フルオロ1ナフチル、5ブロモ1ナフチルおよび1ナフチルから選択される。別の実施形態において、式中のR2およびR3は、独立して、Hおよび置換または非置換C1~6アルキル基、好ましくはメチルから選択される。より具体的な実施形態は、R2がメチルであり、R3がHであるか、またはR2およびR3が同時にH、もしくは同時にメチルであるものである。好ましい実施形態において、R4とR5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリル基を形成する。より好ましくは、R4とR5は一緒になって、モルホリン4イル基、ピペリジン基、ピロリジン基またはピペラジン4イル基を形成する。mおよびnの好ましい値は、独立して、1および2である。さらに、Xは、好ましくは、酸素原子またはCH2基を表す。さらに好ましい実施形態において、様々な置換基に関する上記の選択は、組み合わされる。本発明は、上記式中の好ましい置換のそのような組合せも対象としている。式に該当する本発明の特定の個々の化合物としては、以下に列挙している化合物45メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、41Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、45メチル1Hピラゾール3イルプロピルモルホリン、41Hピラゾール3イルプロピルモルホリン、45メチル1Hピラゾール3イルエトキシエチルモルホリン、4メトキシエチルモルホリン、4プロピルモルホリン、15メチル3エトキシメチル1Hピラゾール、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペリジン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルエタノン、45メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチル26ジメチルモルホリン、41Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、45メチル1Hピラゾール3イルブチルモルホリン、41Hピラゾール3イルプロピルモルホリン、41Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、445ジメチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、41Hピラゾール3イルプロピルモルホリン、41Hピラゾール3イルブチルモルホリン、41Hピラゾール3イルブチルモルホリン、4メトキシプロピルモルホリン、4メトキシエチルモルホリン、1メトキシエチルピペラジン1イルエタノン塩酸塩、1メトキシエチル35ジメチルピペラジン塩酸塩、4エトキシエチルモルホリン塩酸塩、4メトキシエチルモルホリン塩酸塩、4メトキシエチルモルホリン塩酸塩、1メトキシエチルピペラジン1イルエタノン、1メトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、1メトキシブチルピペラジン1イルエタノン、1メトキシブチルピペラジン1イルエタノン、1メトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、11Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルエタノン、11Hピラゾール3イルメトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、11Hピラゾール3イルメトキシブチルピペラジン1イルエタノン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、11Hピラゾール3イルメトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシプロピルピペラジン1イルエタノン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルエタノン、11Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルエタノン、45メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、41Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリン、45メチル1Hピラゾール3イルメトキシプロピルモルホリン、1メトキシエチルピペラジン1イルプロパン1オン、1メトキシエチルピペラジン1イル2メチルプロパン1オン、1メトキシエチルピペラジン1イルプロパン1オン、1メトキシエチルピペラジン1イル2メチルプロパン1オン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルプロパン1オン、15メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イル2メチルプロパン1オン、11Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イルプロパン1オン、11Hピラゾール3イルメトキシエチルピペラジン1イル2メチルプロパン1オン、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられる。本発明の別の態様は、上記の一般式の化合物の調製方法に関する。一般式、、およびの好ましい実施形態に対応する化合物は、以下の通り調製することができる。式の化合物の調製方法塩基および適切な溶媒の存在下での式の化合物と式の化合物との反応。ここで、LGは、ハロゲン化物、例えば臭化物もしくは塩化物、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレート、もしくはトシレート等から選択することができる脱離基を表す。この反応は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどエーテル、例えば、テトラヒドロフランなど、それらと水との混合物などである適切な溶媒において実行される。塩基は、ヒドロキシ基から水素を取り除くのに十分強く、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtertブトキシドなど、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリである。式の化合物は、市販されているか、または例えばEP0529973に記載の当業者に知られている方法により得られる。式の中間体は、WO2007079086に記載されている通り、式の化合物の還元により得ることができる。式のピラゾールカルボキシレートは、WO2007079086に記載されている通り、酢酸などの適切な溶媒における、ヒドラジン誘導体と式の13ジケトンとの反応により得ることができる。ヒドラジンは、市販されているか、または一般に当業者に知られている方法により、適切なニトロ、アミノもしくはハロ置換誘導体から得ることができる。。13ジケトンは、式CH3COR2のアルキルケトンとシュウ酸ジエチルの間のクライゼン縮合により得ることができる。式の化合物の調製方法式の化合物は、当業者に知られている方法による式の化合物の還元により得ることができる。式の化合物は、塩基および適切な溶媒の存在下での式の化合物と式のホスホニウム塩との反応により得ることができる。適切な溶媒は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素などハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム双極性非プロトン性溶媒、例えば、NNジメチルホルムアミドなどエーテル、例えば、テトラヒドロフランなどおよび塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtertブトキシドなど、または炭酸カリウム、ブチルリチウム、トリエチルアミン、ピリジンなどのアルカリである。。ホスホニウム塩は、当業者に知られている方法による適切な溶媒の存在下でのトリフェニルホスフィンとの反応により、市販されているハロゲン化物から得られる。。式の化合物は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの適切な溶媒における、適切な酸化剤、例えば、酸化マンガンなどの存在下での上記の中間体の酸化により得ることができる。。式の化合物の調製方法方法Aに従った調製塩基および適切な溶媒の存在下での式の化合物と式の化合物との反応。ここで、LGは、ハロゲン化物、例えば臭化物もしくは塩化物、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレート、もしくはトシレート等から選択することができる脱離基を表す。この反応は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素などハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどエーテル、例えば、テトラヒドロフランなど、それらと水との混合物等である適切な溶媒において実行される。塩基は、ヒドロキシ基から水素を取り除くのに十分強く、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtertブトキシドなど、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリである。式の化合物は、市販されているか、または例えばEP0529973に記載の当業者に知られている方法により得られる。式の中間体は、WO2007079086に記載されている通り、式の化合物の還元により得ることができる。式の化合物は、当業者に知られている方法による酸加水分解により得ることができる。式の化合物は、塩基および適切な溶媒の存在下での式の化合物とホスホニウム塩との反応により得ることができる。適切な溶媒は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素などハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム双極性非プロトン性溶媒、例えば、NNジメチルホルムアミドなどエーテル、例えば、テトラヒドロフランなどおよび塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtertブトキシドなど、または炭酸カリウム、ブチルリチウム、トリエチルアミン、ピリジンなどのアルカリである。。ホスホニウム塩は、当業者に知られている方法による、適切な溶媒の存在下でのトリフェニルホスピンとの反応により、市販されているハロゲン化物から得られる。。式の化合物は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの適切な溶媒における、適切な酸化剤、例えば、酸化マンガンなどの存在下での上記の中間体の酸化により得ることができる。。式の中間体は、WO2007079086に記載されている通り、式の化合物の還元により得ることができる。式のピラゾールカルボキシレートは、WO2007079086に記載されている通り、酢酸などの適切な溶媒における、ヒドラジン誘導体と式の13ジケトンとの反応により得ることができる。ヒドラジンは、市販されているか、または一般に当業者に知られている方法により、適切なニトロ、アミノもしくはハロ置換誘導体から得ることができる。。13ジケトンは、式CH3COR2のアルキルケトンとシュウ酸ジエチルの間のクライゼン縮合により得ることができる。方法Bに従った調製塩基および適切な溶媒の存在下での式の化合物と式の化合物との反応。ここで、LGは、ハロゲン化物、例えば臭化物もしくは塩化物、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレート、もしくはトシレート等から選択することができる脱離基を表す。この反応は、反応不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素などハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどエーテル、例えば、テトラヒドロフランなど、それらと水との混合物等である適切な溶媒において実行される。塩基は、ヒドロキシ基から水素を取り除くのに十分強く、例えばアルカリ金属水素化物、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムtertブトキシドなど、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリである。式の化合物は、市販されているか、または例えばEP0529973に記載の当業者に知られている方法により得られる。式の中間体は、WO2007079086に記載されている通り、式の化合物の還元により得ることができる。式のピラゾールカルボキシレートは、WO2007079086に記載されている通り、MeOHなどの適切な溶媒における、ヒドラジン誘導体と式の35ジオキソヘキサン酸メチルとの反応により得ることができる。ヒドラジンは、市販されているか、または一般に当業者に知られている方法により、適切なニトロ、アミノもしくはハロ置換誘導体から得ることができる。。式の35ジオキソヘキサン酸メチルは、MeOHにおける、市販されているデヒドロ酢酸とマグネシウムとの反応により得ることができる。式の化合物の調製方法手順は、式の化合物に関して上で記載したものと同じであり、適切な化合物を使用する。上記の方法の間、感受性の基または試薬の保護が必要およびまたは望ましい可能性がある。従来の保護基の導入ならびにそれらの除去は、当業者によく知られている方法により実施することができる。一般式の化合物自体が立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合、前記混合物は、当業者に知られている標準的手順、例えばクロマトグラフィー法またはキラル試薬を用いた分別結晶により分離することができる。キラル中心が存在する場合、該化合物は、ラセミ体として調製することができるか、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的な合成もしくは分割により調製することができる。一般式の化合物、それらの対応する立体異性体、または対応する塩の溶媒和物、好ましくは水和物も、当業者に知られている標準的手順により得ることができる。本発明の一般式の化合物、対応する立体異性体、または塩、または溶媒和物またはそれらの任意の中間体の精製および単離は、必要に応じて、当業者に知られている従来の方法、例えばクロマトグラフィー法または再結晶により実施することができる。一般式の化合物、それらの立体異性体、対応する塩および対応する溶媒和物が、シグマ受容体に対して高い親和性を有すること、すなわち、それらが、シグマ受容体の選択的リガンドであり、これらの受容体に対するモジュレーター、例えばアンタゴニスト、逆アゴニストまたはアゴニストとして作用することが見出された。本発明は、患者、特にヒトに投与するための、本発明の化合物、またはそれらの医薬として許容される塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体を医薬として許容される賦形剤と共に含む薬剤または医薬組成物をさらに提供する。賦形剤という用語は、活性成分以外の薬物化合物の構成要素を指す。それらは、好ましくは、担体、アジュバントおよびまたはビヒクルを含む。担体は、薬物の送達および有効性を改善するためにそこに物質が組み込まれる形態である。薬物担体は、薬物送達系、例えば、invivoにおける薬物作用を延長し、薬物代謝を低下させ、薬物毒性を低減するための徐放技術などにおいて使用される。担体は、薬理学的作用の標的部位への薬物送達の有効性を増大させるための計画においても使用される。アジュバントは、医薬品製剤に添加される物質であり、活性成分の作用に予測可能な方法で影響を及ぼす。ビヒクルは、好ましくは治療的作用を有していない賦形剤または物質であり、医薬品の投与のために嵩を増すための媒体として使用される2006LippincottWilliamsWilkins。そのような医薬担体、アジュバントまたはビヒクルは、水および石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含めた油などの滅菌液、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤とすることができる。適切な医薬担体は、EWMartinによるRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。これらの賦形剤および使用量の選択は、医薬組成物の投与形態次第である。本発明の薬剤または医薬組成物は、ヒトおよびまたは動物、好ましくは乳児、小児および成人を含めたヒトへの投与に適した任意の形態とすることができ、当業者に知られている標準的手順により製造することができる。したがって、本発明の製剤は、局所または全身性投与、特に皮膚投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、関節内投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、膀胱内投与、骨内投与、陰茎海綿体内投与、肺投与、頬側投与、舌下投与、眼投与、硝子体内投与、鼻腔内投与、経皮的投与、直腸投与、腟内投与、経口投与、硬膜外投与、髄腔内投与、心室内投与、脳内投与、脳室内投与、大槽内投与、脊髄内投与、脊髄周囲投与、頭蓋内投与、ポンプデバイスを用いる場合と用いない場合がある針もしくはカテーテルを介した送達、または他の投与経路に適合させることができる。好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体の経口形態である。経口投与に適切な投与形態は、錠剤、丸薬、カプレット、ゲルキャップ、チューインガム、カプセル、顆粒、点滴、シロップまたは溶液とすることができ、当技術分野において知られている従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレートもしくは微結晶性セルロースまたは医薬として許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどであり得る。固体の経口組成物は、従来のブレンド、充填または錠剤化方法により調製することができる。ブレンド操作を繰り返して、多量の充填剤を用いた組成物全体に活性作用剤を分散することができる。そのような操作は、当技術分野において慣習的なものである。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒により調製し、場合により、通常の製薬法においてよく知られている方法に従って、特に腸溶コーティングを用いてコーティングすることができる。医薬組成物は、非経口投与、例えば、適切な単位剤形の無菌液剤、懸濁剤または再構成可能な乾燥調製物、エアロゾルまたはスプレーなどにも適合させることができる。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの十分な賦形剤を使用することができる。本発明の組成物は、経皮的投与のために、溶解した形態でまたはパッチで結合層として製剤化することができる。皮膚投与は、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤または乳剤を含む。好適な形態の直腸投与は、坐剤によるものである。言及した製剤は、標準的方法、例えば、スペインおよび米国の薬局方ならびに同様の参考テキストにおいて記載または言及されているものを使用して調製される。本発明の一実施形態において、式の化合物を治療有効量で使用することが好ましい。医師は、最も適切な本治療剤の投薬量を決定するが、それは、投与の形態および選択した特定の化合物と共に変動し、さらに、治療中の患者、患者の年齢、治療する疾患または状態のタイプと共に変動する。該組成物を経口投与する場合、より少量で非経口投与する場合と同じ効果を得るためにより多量の活性作用剤が必要とされる。該化合物は、類似の治療剤と同様に有用であり、その投薬量レベルは、これらの他の治療剤で一般に用いられるものと同程度である。活性化合物は、一般に、毎日1回または複数回、例えば毎日1、2、3または4回投与され、一般的な1日の合計用量は、01~1000mgkg日の範囲である。本発明の化合物および組成物は、併用療法を実現するために他の薬物と共に使用することができる。他の薬物は、同じ組成物の一部を形成していてもよく、同時または異なる時間に投与するための独立した組成物として提供してもよい。以下の実施例は、単に本発明の特定の実施形態を例示するものであり、決して本発明を制限するものと見なすことはできない。45メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリンの合成11エチル15メチル1Hピラゾール3カルボキシレートの合成アセトピルビン酸エチルを出発原料のAcOH懸濁液に添加し、混合物を1時間還流した。次いで、それを室温まで冷却させ、CH2Cl2で希釈した。有機相をH2Oおよび10NaOH水溶液で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、139mgの所望の生成物、淡黄色の固体、収率99を得た。NMR1H762754732672439234139。MSEImz3000。1215メチル1Hピラゾール3イルメタノールの合成NaBH4を出発エステルのEtOH懸濁液に添加した。混合物を1時間還流し、次いで、さらにNaBH4を添加した。それをさらに4時間還流し、それを室温まで冷却させた。それをH2Oに流し込み、水性層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液およびH2Oで洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、354mgの所望の生成物、黄色の固体、収率75を得た。NMR1H782775752643491257。134モルホリンの合成Nalを出発塩化物のアセトン懸濁液に添加した。混合物を17時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液をH2Oで洗浄し、有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、771gの所望のヨウ化物、油状の黄色の固体、収率56を得た。NMR1H364314265242。1445メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリンの合成NaHを出発アルコールのTHF溶液に添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、出発ヨウ化物をTHFに添加した。混合物を2時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、それをNaHCO3飽和水溶液に流し込んだ。CH2Cl2を添加し、有機相を分離した。水性相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、114mgの所望の生成物、クリーム色の固体、収率99を得た。NMR1H759752732~727624454373365262251235。MSEImz37033723。実施例245メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリンの合成212ナフチルヒドラジン塩酸塩の合成H2O中のNaNO2を、H2O氷浴中で冷却した2ナフチルアミンのHCl水溶液60Mの懸濁液にゆっくりと添加した。得られた溶液をH2O氷浴中で1時間撹拌し、SnCl2をゆっくりと添加した。得られた懸濁液をH2O氷浴中で35時間撹拌し、次いで、濾過した。固体を、0°CのH2O、室温のH2O、0°CのEt2O、Et2Oヘキサンおよびヘキサンで連続的に洗浄した。固体を乾燥させて、690mgの所望の生成物、クリーム色の固体、収率63を得た。NMR1H781771749~719。MSEImz1591。22エチル5メチル11Hピラゾール3カルボキシレートの合成アセトピルビン酸エチルを出発ヒドラジンのAcOH懸濁液に添加した。得られた懸濁液を1時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、CH2Cl2で希釈した。有機相を、H2O、10NaOH水溶液、そして再びH2Oで連続的に洗浄した。有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、68mgの異性体a、オレンジ色の固体、7収率および640mgの異性体b、オレンジ色の固体、収率66を得た。NMR1H異性体b795~784760751678443238140。NMR1H異性体a791~785753~748686422239120。235メチル11Hピラゾール3イルメタノールの合成NaBH4を出発エステルのEtOH懸濁液に添加した。混合物を15時間還流し、次いで、さらなるNaBH4を添加した。それをさらに4時間還流し、さらなるNaBH4を添加した。さらに25時間後、さらなるNaBH4を添加し、それをさらに16時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、H2Oに流し込んだ。水性相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、309mgの所望の生成物、黄色の固体、収率57を得た。NMR1H796~796761756625474239。2445メチル1Hピラゾール3イルメトキシエチルモルホリンの合成NaHを出発アルコールのTHF溶液に添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、出発ヨウ化物をTHFに添加した。反応混合物を2時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、NaHCO3飽和水溶液に流し込んだ。水性相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液およびH2Oで洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、176mgの所望の生成物、オレンジ色の油、収率71を得た。NMR1H789761~750628460374369265253239。MSEImz3524。実施例34315メチル1Hピラゾール3イルプロピルモルホリンの合成31エチル15メチル1Hピラゾール3カルボキシレートの合成アセトピルビン酸エチルを出発材料のAcOH懸濁液に添加した。得られた混合物を1時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、CH2Cl2で希釈した。有機相をH2Oおよび10NaOH水溶液で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、139mgの所望の生成物、淡黄色の固体、収率99を得た。NMR1H762754732672439234139。MSEImz3000。3215メチル1Hピラゾール3イルメタノールの合成NaBH4を出発エステルのEtOH懸濁液に添加した。混合物を1時間還流し、次いで、さらなるNaBH4を添加した。それをさらに4時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、H2Oに流し込み、水性相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液およびH2Oで洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、354mgの所望の生成物、黄色の固体、収率75を得た。NMR1H782775752643491257。3315メチル1Hピラゾール3カルボアルデヒドの合成MnO2を出発アルコールのCH2Cl2溶液に添加した。混合物を165時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、セライトを通して濾過し、CH2Cl2および5MeOHCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、403mgの所望の生成物、淡黄色の固体、収率75を得た。NMR1H998765761736673239。344モルホリンの合成Nalを出発塩化物のアセトン懸濁液に添加した。混合物を17時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液をH2Oで洗浄し、有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、771gの所望のヨウ化物、油状の黄色の固体、収率56を得た。NMR1H364314265242。35ホスホニウムヨウ化物の合成PPh3を出発ヨウ化物のキシレン溶液に添加した。混合物を16時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させた。トルエンを添加し、それを室温で2時間撹拌した。固体を真空下で濾過し、それをEt2Oで洗浄し、乾燥させて、396gの所望の生成物、白色の固体、収率95を得た。NMR1H793~783384329259230。MSEImz3760。364315メチル1Hピラゾール3イルプロプ2エニルモルホリンの合成KOtBuの一部をホスフィン塩のTHF懸濁液に添加した。それを室温で約1分間撹拌し、THF中の出発アルデヒドを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、CH2Cl2で希釈し、H2Oを添加した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を3回連続のシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、45mgの所望の生成物、淡黄色の油、収率36を得た。NMR1H主異性体762754733645622584374346253237。MSEImz35203540。374315メチル1Hピラゾール3イルプロピルモルホリンの合成PtO2を出発原料のMeOH溶液に添加した。懸濁液を室温、H2雰囲気下で2時間撹拌し、次いで、それをセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、79mgの所望の生成物、淡黄色の油、収率64を得た。NMR1H759750729602372264244232187。MSEImz35183538。実施例4435メチル11Hピラゾール3イルプロピルモルホリンの合成412ナフチルヒドラジン塩酸塩の合成H2O中のNaNO2を、H2O氷浴中で冷却した2ナフチルアミンのHCl水溶液60Mの懸濁液にゆっくりと添加した。得られた溶液をH2O氷浴中で1時間撹拌し、SnCl2をゆっくりと添加した。得られた懸濁液をH2O氷浴中で35時間撹拌し、次いで、それを濾過した。固体を0°CのH2O、室温のH2O、0°CのEt2O、Et2Oヘキサンおよびヘキサンで洗浄した。固体を乾燥させて、690mgの所望の生成物、クリーム色の固体、収率63を得た。NMR1H781771749~719。MSEImz1591。42エチル5メチル11Hピラゾール3カルボキシレートの合成アセトピルビン酸エチルを出発ヒドラジンのAcOH懸濁液に添加した。得られた懸濁液を1時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、CH2Cl2で希釈した。有機相をH2O、10NaOH水溶液、そして再びH2Oで洗浄した。有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、68mgの異性体a、オレンジ色の固体、収率7および640mgの異性体b、オレンジ色の固体、収率66を得た。NMR1H異性体b795~784760~751678443238140。NMR1H異性体a791~785753~748686422239120。435メチル11Hピラゾール3イルメタノールの合成NaBH4を出発エステルのEtOH懸濁液に添加した。混合物を15時間還流し、次いで、さらなるNaBH4を添加した。それをさらに4時間還流し、さらなるNaBH4を添加した。25時間後、さらなるNaBH4を添加し、それをさらに16時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、H2Oに流し込んだ。水性相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、309mgの所望の生成物、黄色の固体、収率57を得た。NMR1H796~796761756625474239。445メチル11Hピラゾール3カルボアルデヒドの合成MnO2を出発アルコールのCH2Cl2溶液に添加した。混合物を3時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、セライトを通して濾過し、CH2Cl2および10MeOHCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、218mgの所望の生成物、淡黄色の固体、収率71を得た。NMR1H1004794760677243。45435メチル11Hピラゾール3イルプロプ2エニルモルホリンの合成KOtBuの一部をホスフィン塩のTHF懸濁液に添加した。それを約1分間撹拌し、THF中の出発アルデヒドを添加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液を添加し、AcOEtで抽出した。有機相を飽和NH4Cl水溶液およびH2Oで洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、27mgの所望の生成物、黄色の油、収率26を得た。NMR1H主異性体788762755654627584380351257242。46435メチル11Hピラゾール3イルプロピルモルホリンの合成MeOH中の出発原料をPdCのMeOH懸濁液に添加した。得られた懸濁液を室温、H2雰囲気下で25時間撹拌し、次いで、それをセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、46mgの所望の生成物、黄色の油、収率81を得た。NMR1H784~794759752606374271249238191。MSEImz3359。実施例545メチル1Hピラゾール3イルエトキシエチルモルホリンの合成51132メトキシビニル5メチル1Hピラゾールの合成CO2アセトン浴中で35°Cで冷却したトリフェニルホスホニウムクロリドのTHF懸濁液に、nBuLiをゆっくりと添加した。混合物を撹拌し、それを10°Cまで10分間冷却させ、THF中の出発アルデヒドをゆっくりと添加した。混合物を室温まで冷却させ、それを15時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液に流し込んだ。水性相をAcOEtで抽出した。有機相を飽和NH4Cl水溶液およびH2Oで洗浄し、無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をBiotageSP1におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、550mgの所望の生成物、黄色の油、収率64を得た。NMR1H761750731717659622613578545380368235233。MSEImz28262853。5215メチル1Hピラゾール3イルアセトアルデヒドの合成H2Oおよび濃HClを出発エステルのMeOH溶液に添加した。混合物を室温雰囲気で16時間撹拌した。pH7~8となるまで50NaOH水溶液を添加し、水性相をAcOEtで抽出した。合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をBiotageSP1により精製して、106mgの所望の生成物、黄色の油、収率28を得た。NMR1H976756749727611368231。53215メチル1Hピラゾール3イルエタノールの合成NaBH4を、H2O氷浴中で冷却した出発アルデヒドのTHF溶液に添加した。得られた溶液をH2O氷浴中で30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液に流し込んだ。水性相をAcOEtで抽出し、合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗精製物をBiotageSP1により精製して、110mgの所望の生成物、白色の固体、収率50を得た。NMR1H758752730607391287234。5445メチル1Hピラゾール3イルエトキシエチルモルホリンの合成NaHを出発アルコールのTHF溶液に添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、4モルホリンおよびNalを添加した。反応混合物を16時間還流し、次いで、それを室温まで冷却させ、H2Oに流し込んだ。水性相をAcOEtで抽出し、合わせた有機相を無水Na2S04で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をBiotageSP1により精製して、70mgの所望の生成物、オレンジ色の油、収率48を得た。NMR1H759751729609376~368362291259249233。MSEImz38423860。さらなる本発明の化合物は、以下の表に示す例のものである。生物活性いくつかの代表的な本発明の化合物を、シグマ阻害剤としてのそれらの活性について試験した。以下の手順に従った。多少の変更を加えながら、に記載されている通りに脳膜の調製およびσ1受容体の結合アッセイを実施した。要するに、KinematicaPolytronPT3000を15000rpmで30秒間用いて、モルモット脳をトリスHCl50mMスクロース032M、pH74の10倍量にホモジナイズした。ホモジネートを4°C、1000gで10分間遠心分離し、上澄み液を回収し、4°C、48000gで15分間再び遠心分離した。ペレットをトリスHCl緩衝剤の10倍容量に再懸濁し、37°Cで30分間インキュベートし、4°C、48000gで20分間遠心分離した。この後、ペレットを新たなトリスHCl緩衝剤に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。各アッセイチューブに、10μLの3Hペンタゾシン、最終アッセイ容量が1mL、および最終組織中濃度が約30mg組織純量mLとなるように900μLの組織懸濁液を入れた。非特異的結合は、最終濃度が1μMのハロペリドールの添加により判定した。SchleicherSchuellGF3362ガラス繊維フィルター先に05ポリエチレンイミンの溶液に少なくとも1時間浸漬したでの急速な濾過によって反応を終了する前に、全てのチューブを37°Cで150分間インキュベートした。次いで、フィルターを4mLの冷トリスHCl緩衝剤で4回洗浄した。シンチレーションカクテルの添加後、試料を一晩平衡化させた。結合放射能の量は、WallacWinspectral1414液体シンチレーションカウンターを使用した液体シンチレーション分光法により求めた。タンパク質濃縮は、Lowryらの方法により求めた。参考文献得られた結果の一部を表に示す。