"以下の構造式のいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩:。以下の構造式から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。以下の構造式によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩:。請求項1または請求項2に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物。請求項3に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物。生物学的invitro試料においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法であって、前記試料に有効量の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。被験体においてHCV感染を処置する方法であって、前記被験体に治療的有効量の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。被験体においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法であって、前記被験体に治療的有効量の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。1種または複数の追加の治療薬を前記被験体に同時投与することをさらに含む、請求項7または8に記載の方法。前記追加の治療薬が抗HCV薬を包含する、請求項9に記載の方法。前記抗HCV薬がHCVプロテアーゼ阻害薬である、請求項10に記載の方法。前記HCVプロテアーゼ阻害薬がHCVNS3阻害薬である、請求項11に記載の方法。前記HCVプロテアーゼ阻害薬がVX-950である、請求項11に記載の方法。前記抗HCV薬がHCVNS5A阻害薬である、請求項10に記載の方法。インターフェロンおよび/またはリバビリンが同時投与される、請求項9から14のいずれか一項に記載の方法。前記インターフェロンがペグ化インターフェロンである、請求項15に記載の方法。前記ペグ化インターフェロンがペグ化インターフェロン-アルファである、請求項16に記載の方法。前記ペグ化インターフェロンがペグ化インターフェロン-アルファ2aまたはペグ化インターフェロン-アルファ2bである、請求項17に記載の方法。前記HCVが遺伝子型1である、請求項6から18のいずれか一項に記載の方法。前記HCVが遺伝子型1aまたは遺伝子型1bである、請求項6から18のいずれか一項に記載の方法。発明の要旨本発明は一般に、HCV感染などのフラビウイルス科感染を処置または予防するために有用な化合物に関する。一実施形態では、本発明は、以下または図1に示される構造式から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。他の実施形態では、本発明は、以下に示される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている本発明の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象とする。さらに他の実施形態では、本発明は、被験体においてHCV感染を処置する方法を提供し、その方法は、被験体に、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物を投与することを含む。さらに他の実施形態では、本発明は、被験体においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を対象とし、その方法は、被験体に、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物を投与することを含む。さらに他の実施形態では、本発明は、生物学的invitro試料においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を対象とし、その方法は、その試料に、有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物を投与することを含む。本発明はまた、被験体においてHCV感染を処置するか、または被験体においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減するための医薬品を製造するための、本明細書に記載されている本発明の化合物の使用を提供する。また、本明細書では、被験体においてHCV感染を処置するか、または被験体においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減するための、本明細書に記載されている本発明の化合物の使用を提供する。一態様では、本発明は、図1および下記の例示において示されている構造式によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩から選択される:他の具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩から選択される:他の具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩から選択される:本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基などのある種の官能基は、保護基によって保護されることを必要とすることがあることを、当業者であれば認めるであろう。したがって、化合物の調製は、様々な段階で、1個または複数の保護基の付加および除去を伴い得る。官能基の保護および脱保護は、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JWFMcOmie編、PlenumPress1973年およびProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、TWGreeneおよびPGMWuts、WileyInterscienceおよびProtectingGroups、第3版、PJKocienski、Thieme2005年に記載されている。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、CASversion、HandbookofChemistryandPhysics、第75版に従って同定されている。加えて、有機化学の一般的な原理は、OrganicChemistry、ThomasSorrell、UniversityScienceBooks、Sausolito1999年およびMarch’sAdvancedOrganicChemistry、第5版、SmithMBおよびMarchJ編、JohnWileySons、NewYork2001年に記載されており、それらの内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているとおり、本発明の化合物は、下記で一般的に説明されているか、または上記の化合物の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているような1個または複数の置換基で置換されていてもよい。置換されていてもよいという語句は、置換または非置換という語句と互換的に使用されていることは理解されるであろう。一般に、置換という用語は、その前に場合によってという用語があってもなくてもその後にされていてもよいという用語があってもなくても、所定の構造中の1個または複数の水素ラジカルが、指定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。別段に示されていない限り、置換されていてもよい基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有し得る。所定の構造中の1つより多い位置が、指定の基から選択される1個より多い置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置で同じか、または異なってよい。置換されていてもよいという用語がリストに先立つ場合、前記用語は、後に続くそのリスト中の置換可能な基の全てを指す。置換基ラジカルまたは構造が置換されていてもよいと同定されていないか、または定義されていない場合、その置換基ラジカルまたは構造は、非置換である。例えばXが置換されていてもよいC1~C3アルキルまたはフェニルである場合;Xは、置換されていてもよいC1~C3アルキルまたは置換されていてもよいフェニルのいずれかであってよい。同様に、置換されていてもよいという用語がリストの後にある場合、前記用語はまた、別段に示されていない限り、先行するリスト中の置換可能な基の全てを指す。例えば:XがC1~C3アルキルまたはフェニルであり、ここで、XはJXによって独立に置換されていてもよい場合、C1~C3アルキルおよびフェニルは両方とも、JXによって置換されていてもよい。当業者には明らかであるとおり、H、ハロゲン、NO2、CN、NH2、OHまたはOCF3などの基は、置換可能な基ではないであろう。までという語句は、本明細書で使用される場合、0またはその語句の前の数以下の任意の整数を指す。例えば3までは、0、1、2および3のいずれか一つを意味する。本明細書に記載されているとおり、原子の指定の数値範囲には、その中の任意の整数が包含される。例えば1~4個の原子を有する基は、1、2、3または4個の原子を有し得るであろう。本発明で想像されている置換基の選択および置換基の組合せは、安定しているか、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。安定しているという用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示されている目的のうちの1つまたは複数のためのその製造、検出および特に、その回収、精製および使用を可能にする条件に掛けても、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定している化合物または化学的に可能な化合物は、40°C以下の温度で、水分または他の化学的に反応性条件の欠如下で少なくとも1週間維持した場合にも実質的に変化しない化合物である。安定な構造をもたらす置換基の選択および組合せのみを企図している。そのような選択および組合せは、当業者には明らかであり、過度の実験をしなくても決定することができる。脂肪族または脂肪族基という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または不飽和の1個または複数の単位を含有するが非芳香族である、直鎖即ち、非分枝または分枝の炭化水素鎖を意味する。別段に規定されていない限り、脂肪族基は、1~10個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、1~6個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、1~4個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖または分枝の、置換または非置換の、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であってよい。具体的な例には、これらに限られないが、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、sec-ブチル、ビニル、n-ブテニル、エチニルおよびtert-ブチルおよびアセチレンが包含される。アルキルという用語は本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルという用語は本明細書で使用される場合、1つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキニルという用語は本明細書で使用される場合、1つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキル、アルケニルまたはアルキニルはそれぞれ本明細書で使用される場合、下記のとおり置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルキルは、C1~C6アルキルまたはC1~C4アルキルである。一部の実施形態では、アルケニルは、C2~C6アルケニルまたはC2~C4アルケニルである。一部の実施形態では、アルキニルは、C2~C6アルキニルまたはC2~C4アルキニルである。脂環式または炭素環またはカルボシクリルまたは炭素環式という用語は、飽和しているか、または不飽和の1個または複数の単位を含有してよく、3から14個の環炭素原子を有する環系のみを含有する非芳香族炭素を指す。一部の実施形態では、炭素原子の個数は、3から10個である。他の実施形態では、炭素原子の個数は、4から7個である。さらに他の実施形態では、炭素原子の個数は、5または6個である。用語には、単環式、二環式または多環式の縮合、スピロまたは橋かけ炭素環式環系が包含される。その用語にはまた、炭素環式環が、1個もしくは複数の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環または1個もしくは複数の芳香環またはそれらの組合せに縮合していてよく、その際、結合のラジカルまたは点は炭素環式環上にある、多環式環系が包含される。縮合二環式環系は、2個の隣接する環原子を共有している2個の環を含む。橋かけ二環式基は、3から4個の隣接する環原子を共有している2個の環を含む。スピロ二環式環系は、1個の環原子を共有している。脂環式基の例には、これらに限られないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が包含される。具体的な例には、これらに限られないが、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが包含される。複素環またはヘテロシクリルまたは複素環式または非芳香族複素環という用語は本明細書で使用される場合、飽和であってよいか、または不飽和の1個または複数の単位を含有してよく、3から14個の環原子を有し、その中の1個または複数の環炭素がN、SまたはOなどのヘテロ原子に置き換えられている、非芳香環系を指す。一部の実施形態では、非芳香族複素環式環は、N、SおよびOから選択される3個までのヘテロ原子を環内に含む。他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、N、SおよびOから選択される2個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、NおよびOから選択される3個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、NおよびOから選択される2個までのヘテロ原子を環系内に含む。その用語には、単環式、二環式または多環式の縮合、スピロまたは橋かけ複素環式環系が包含される。その用語にはまた、複素環式環が、1個もしくは複数の非芳香族炭素環式もしくは複素環式環または1個もしくは複数の芳香環またはそれらの組合せに縮合していてよく、その際、結合のラジカルまたは点が複素環式環上にある、多環式環系が包含される。複素環の例には、これらに限られないが、ピペリジニル、ピペラジニルpiperizinyl、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサアゼパニル、チアアゼパニル、チアアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノが包含され、例えば3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、3-1-アルキル-ベンゾイミダゾール-2-オンイルおよび1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンイルが包含される。単独で、またはアラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルもしくはヘテロアリール中などのより大きな部分の一部として使用されるアリールまたはアリール環またはアリール基という用語は、炭素環式芳香環系を指す。アリールという用語は、アリール環またはアリール基という用語と互換的に使用され得る。炭素環式芳香環基は、炭素環原子典型的には6から14個のみを有し、フェニルなどの単環式芳香環および2個以上の炭素環式芳香環が互いに縮合している縮合多環式芳香環系を包含する。例には、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラシルおよび2-アントラシルが包含される。また、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル中においてなど、芳香環が1個または複数の非芳香環炭素環式または複素環式に縮合している基は、本明細書において使用される場合、炭素環式芳香環または炭素環式芳香族という用語の範囲内に包含され、その際、その結合のラジカルまたは点は、芳香環上にある。単独で、またはヘテロアラルキルまたはヘテロアリールアルコキシ中においてなどのより大きな部分の一部として使用されるヘテロアリール、ヘテロ芳香族、ヘテロアリール環、ヘテロアリール基、芳香族複素環またはヘテロ芳香族基という用語は、1個または複数の環炭素がN、SまたはOなどのヘテロ原子によって置き換えられている5員から14員を有するヘテロ芳香環基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される3個までのヘテロ原子を環内に含む。他の実施形態では、ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される2個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール環は、NおよびOから選択される3個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール環は、NおよびOから選択される2個までのヘテロ原子を環系内に含む。ヘテロアリール環には、単環式ヘテロ芳香環、および単環式芳香環が1個または複数の他の芳香環に縮合している多環式芳香環が包含される。また、芳香環が1個または複数の非芳香環炭素環式または複素環式に縮合している基は、本明細書において使用される場合、ヘテロアリールという用語の範囲内に包含され、その際、その結合のラジカルまたは点は、芳香環上にある。二環式6,5ヘテロ芳香環は本明細書で使用される場合、例えば第2の5員環に縮合している6員のヘテロ芳香環であり、その際、その結合のラジカルまたは点は、6員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルが包含され、例えば2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、テトラゾリル、2-チエニル、3-チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル例えば2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニルおよびイソキノリニル例えば1-イソキノリニル、3-イソキノリニルまたは4-イソキノリニルが包含される。本明細書で使用される場合、シクロ、環式、環式基または環式部分には、それぞれ既に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを包含する単環式、二環式および三環式環系が包含される。本明細書で使用される場合、二環式環系には、2個の環を形成している8員~12員例えば9員、10員または11員構造が包含され、その際、その2個の環は、少なくとも1個の原子を共有している例えば2個の原子を共有。二環式環系には、二脂環式例えばビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが包含される。本明細書で使用される場合、橋かけ二環式環系は、環が橋かけ構造を有する二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。橋かけ二環式環系の例には、これらに限られないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチルおよび2,6-ジオキサ-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが包含される。橋かけ二環式環系は、アルキルカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを包含、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの1個または複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、橋かけは、分子の2つの異なる部分を接続する結合または原子または原子の非分枝鎖を指す。橋を介して接続される2個の原子必ずではないが通常は2個の第三級炭素原子は、橋頭と示される。本明細書で使用される場合、スピロという用語は、2個の環の間に唯一の共通原子として1個の原子通常は第四級炭素を有する環系を指す。環原子という用語は、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環式環の環中に存在するC、N、OまたはSなどの原子である。芳香族基中の置換可能な環原子は、水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基で置き換えられていてもよい。したがって、置換可能な環原子という用語は、2個の環が縮合している場合に共有されている環窒素または炭素原子を包含しない。加えて、置換可能な環原子は、その構造が、水素以外の部分に既に結合していることを示している場合、環炭素または窒素原子を包含しない。ヘテロ原子という用語は、1個または複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化された形態;任意の塩基性窒素の第四級化された形態または;複素環式環の置換可能な窒素、例えばN3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおいてなど、NHピロリジニルにおいてなどまたはNRN-置換ピロリジニルにおいてなどを包含するを意味する。本明細書で使用される場合、置換されていてもよいアラルキルは、アルキルおよびアリール部分の両方で置換されていてよい。別段に示されていない限り、本明細書で使用される場合、置換されていてもよいアラルキルは、アリール部分で置換されていてもよい。一部の実施形態では、脂肪族基および複素環式環は独立に、1個または複数の置換基を含有してよい。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、上記のものから選択される。他の適切な置換基には、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素のために適しているとして列挙されたものが包含され、加えて、=O、=S、=NNHR、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCO2アルキル、=NNHSO2アルキルまたは=NRが包含され、ここで、Rはそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいC1~6脂肪族から選択される。Rの脂肪族基上の場合による置換基は、NH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1~4脂肪族、OハロC1~4脂肪族またはハロC1~4脂肪族から選択され、その際、Rの前述のC1~4脂肪族基はそれぞれ非置換である。一部の実施形態では、複素環式環の窒素上の場合による置換基には、上記のものが包含される。そのような適切な置換基の例には、-OH、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~7シクロアルキルおよびC3~7シクロハロアルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C4脂肪族が包含される。他の適切な置換基には、-R、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SO2R、-SO2NR2、-C=SNR2、-C=NH-NR2または-NRSO2Rが包含され;ここで、Rは、水素、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい-OPh、置換されていてもよい-CH2Ph、置換されていてもよい-CH22Ph;置換されていてもよい-CH=CHPh;または酸素、窒素もしくは硫黄から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換の5員~6員のヘテロアリールまたは複素環式環であるか、または同じ置換基または異なる置換基上に独立して存在する2個のRは、それぞれのR基が結合している原子複数可と一緒になって、5員~8員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または3員~8員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する。Rの脂肪族基またはフェニル環上の場合による置換基は、NH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1~4脂肪族、OハロC1~4脂肪族またはハロC1~4脂肪族から選択され、ここで、Rの前述のC1~4脂肪族基はそれぞれ、非置換である。一部の実施形態では、アリールアラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを包含またはヘテロアリールヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを包含基は、1個または複数の置換基を含有してよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、上記のものから選択される。具体的な例には、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~7シクロアルキルおよびC3~7シクロハロアルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C4脂肪族が包含される。他の適切な置換基には:ハロゲン;-R○;-OR○;-SR○;1,2-メチレンジオキシ;1,2-エチレンジオキシ;R○で置換されていてもよいフェニルPh;R○で置換されていてもよい-OPh;R○で置換されていてもよい-CH21~2Ph;R○で置換されていてもよい-CH=CHPh;-NO2;-CN;-NR○2;-NR○COR○;-NR○CSR○;-NR○CONR○2;-NR○CSNR○2;-NR○CO2R○;-NR○NR○COR○;-NR○NR○CONR○2;-NR○NR○CO2R○;-COCOR○;-COCH2COR○;-CO2R○;-COR○;-CSR○;-CONR○2;-CSNR○2;-OCONR○2;-OCOR○;-CONOR○R○;-CNOR○R○;-SO2R○;-SO3R○;-SO2NR○2;-SOR○;-NR○SO2NR○2;-NR○SO2R○;-NOR○R○;-C=NH-NR○2;または-CH20~2NHCOR○が包含され;ここで、それぞれ独立に存在するR○は、水素、置換されていてもよいC1~6脂肪族、非置換の5員~6員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、-OPhまたは-CH2Phから選択されるか、または同じ置換基もしくは異なる置換基上の独立に存在する2個のR○は、それぞれのR○基が結合している原子複数可と一緒になって、5員~8員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または3員~8員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する。R○の脂肪族基上の場合による置換基は、NH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1~4脂肪族、OハロC1~4脂肪族またはハロC1~4脂肪族、CHO、NCOC1~4脂肪族、CONC1~4脂肪族から選択され、ここで、R○の前述のC1~4脂肪族基はそれぞれ非置換である。環窒素上で置換されていて、分子の残りの部分に環炭素原子で結合している非芳香族の窒素含有複素環式環は、N置換されていると称される。例えばNアルキルピペリジニル基は、分子の残りの部分にピペリジニル環の2位、3位または4位で結合していて、環窒素のところでアルキル基で置換されている。環窒素上で置換されていて、分子の残りの部分に第2の環窒素原子のところで結合しているピラジニルなどの非芳香族の窒素含有複素環式環は、N’置換-N-複素環と称される。例えばN’アシルN-ピラジニル基は、分子の残りの部分に1個の環窒素原子で結合していて、第2の環窒素原子のところでアシル基で置換されている。不飽和という用語は、本明細書で使用される場合、部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。上記で詳述したとおり、一部の実施形態では、独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号は、それぞれの変数記号が結合している原子複数可と一緒になって、5員~8員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または3員~8員のシクロアルキル環を形成していてよい。独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号が、それぞれの変数記号が結合している原子複数可と一緒になった場合に形成される例示的な環には、これらに限られないが:a同じ原子に結合していて、その原子と一緒になって、環を形成している独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号、例えば存在する両方のR○が窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イルまたはモルホリン-4-イル基を形成しているNR○2;およびb異なる原子に結合していて、それらの原子両方と一緒になって環を形成している独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号、例えば、フェニル基が存在する2個のOR○で置換されているであって、存在するこれら2個のR○が、それらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合している6員の酸素含有環を形成している場合が包含される。独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号が、各変数記号が結合している原子複数可と一緒になった場合、様々な他の環が形成され得ること、および上記で詳述された例は、限定を意図したものではないことは理解されるであろう。本明細書で使用される場合、アミノ基は-NH2を指す。ヒドロキシルもしくはヒドロキシまたはアルコール部分という用語は、-OHを指す。本明細書で使用される場合、オキソは=Oを指す。本明細書で使用される場合、アルコキシまたはアルキルチオという用語は、本明細書で使用される場合、酸素アルコキシ、例えば-O-アルキルまたは硫黄アルキルチオ、例えば-S-アルキル原子を介して分子に結合している上記で定義されたとおりのアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、ハロゲン、ハロおよびhalという用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。本明細書で使用される場合、シアノまたはニトリルという用語は、-CNまたは-C≡Nを指す。アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシ脂肪族およびアルコキシアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数のアルコキシ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロ脂肪族、ハロアルコキシおよびシクロハロアルキルという用語は、場合に応じて1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族、アルコキシまたはシクロアルキルを意味する。この用語には、-CF3および-CF2CF3などの過フッ素化されたperfluorinatedアルキル基が包含される。シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノ脂肪族およびシアノアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数のシアノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。一部の実施形態では、シアノアルキルはNC-アルキル-である。アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノ脂肪族およびアミノアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数のアミノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味し、ここで、アミノ基は、上記で定義されたとおりである。ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ脂肪族およびヒドロキシアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数の-OH基で置換されているアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。アルコキシアルキル、アルコキシ脂肪族およびアルコキシアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数のアルコキシ基で置換されているアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばアルコキシアルキルは、アルキル-O-アルキル-などのアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されている。保護基および保護性基という用語は本明細書で使用される場合、互換的であり、複数の反応性部位を有する化合物において1個または複数の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される因子を指す。ある種の実施形態では、保護基は、次の特徴のうちの1つもしくは複数または特には全てを有する:a良好な収率で官能基に選択的に加えられて、保護された基質をもたらす、即ち、b他の反応性部位の1つまたは複数で生じる反応に対して安定である;およびc再生され、脱保護される官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去される。当業者には理解されるであろうとおり、場合によって、試薬は、化合物中の他の反応性基を攻撃しない。他の場合、試薬は、化合物中の他の反応性基と反応してもよい。保護基の例は、GreeneTW、WutsPG、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileySons、NewYork1999年およびこの本の他の版に詳述されており、その内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。窒素保護基という用語は、本明細書で使用される場合、多官能性化合物中の1個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される因子を指す。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基について例示された特徴を有し、ある種の例示的な窒素保護基はまた、GreeneTW、WutsPG、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileySons、NewYork1999年の第7章に詳述されており、その内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、置換可能な部分または脱離基という用語は、本明細書で定義されるとおりの脂肪族または芳香族基に関連していて、求核試薬による求核性攻撃によって置換される基を指す。別段に示されていない限り、本明細書に示されている構造はまた、構造の全ての異性例えば鏡像異性、ジアステレオ異性、シス-トランス、配座異性および回転形態を包含することとする。例えば異性体の一方のみが具体的に示されていない限り、各不斉中心についてのRおよびS配置、ZおよびE二重結合異性体ならびにZおよびE配座異性体が本発明に包含される。当業者には理解されるであろうとおり、置換基は、任意の回転可能な結合の周囲を自由に回転し得る。例えば、として示されている置換基はまた、も表す。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性、シス/トランス、配座異性および回転混合物は、本発明の範囲内である。別段に示されていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、別段に示されていない限り、本明細書に示されている構造はまた、1個または複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することとする。例えばジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換えまたは13C-もしくは14C-濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば分析ツールとして、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。そのような化合物、特にジュウテリウムD類似体もまた、治療上有用であり得る。結合および不在という用語は、ある基が存在しないことを示すために互換的に使用される。本発明の化合物は、その化学構造および/または化学名によって本明細書に定義されている。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及されていて、化学構造と化学名とが矛盾している場合、その化学構造が、化合物の正体を決定する。本明細書に記載されている化合物は、遊離の形態で、または適切な場合には、塩として存在し得る。医学的目的のために上記の化合物を投与する際に有用であるので、薬学的に許容されるそれらの塩は特に重要である。薬学的に許容されない塩は、製造目的において、単離および精製目的のために、場合によっては、本発明の化合物またはその中間体の立体異性形態の分離で使用する際に有用である。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、適正な医学的判断の範囲内において、毒性、刺激、アレルギー性応答などの過度の副作用を伴わずにヒトおよび下等動物において使用するために適しており、そして合理的なベネフィット/リスク比で妥当な化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えばSMBergeらは、薬学的に許容される塩を、参照によって本明細書に組み込まれるJPharmaceuticalSciences、1977年、66巻、1~19頁に詳述している。本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが包含される。これらの塩は、化合物を最終的に単離および精製する間に系中で調製することができる。本明細書に記載されている化合物が塩基性基または十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、例えば1精製された化合物をその遊離塩基形態で適切な有機または無機酸と反応させ、2そうして形成された塩を単離することによって、酸付加塩を調製することができる。実際に、酸付加塩は、使用するのにより簡便な形態であり得、その塩の使用は、遊離塩基形態の使用に等しい。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いてか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いてか、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが包含される。本明細書に記載されている化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、例えば1精製された化合物をその酸形態で、適切な有機または無機塩基と反応させ、2そうして形成された塩を単離することによって、塩基付加塩を調製することができる。実際に、塩基付加塩の使用は、より簡便であり得、塩形態の使用は本質的に、遊離酸形態の使用に等しい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム、アルカリ土類金属例えばマグネシウムおよびカルシウム、アンモニウムおよびNC1~4アルキル4塩が包含される。本発明はまた、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の第四級化を包含する。そのような第四級化によって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が包含される。適切な金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムを包含する。ナトリウムおよびカリウム塩が通常は好ましい。さらなる薬学的に許容される塩は適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級化アンモニウムおよびアミンカチオンを包含する。適切な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、これには、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などが包含される。適切なアミン塩基付加塩は、アミンから調製され、これは多くの場合に、その低い毒性および医学的使用に対する許容性によって、医薬品化学において使用されている。アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリスヒドロキシメチル-アミノメタン、テトラメチル水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。他の酸および塩基も、それ自体は薬学的に許容されなくても、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製する際に使用することはできる。本発明には、種々の薬学的に許容される塩の混合物/組合せ、さらにまた遊離の形態および薬学的に許容される塩である化合物の混合物/組合せも包含されることは理解されるべきである。本明細書に記載されている化合物に加えて、薬学的に許容される溶媒和物例えば水和物およびこれらの化合物のクラスレートを調製するために、本発明の方法を使用することができる。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される溶媒和物という用語は、1個または複数の薬学的に許容される溶媒分子と1個の本明細書に記載されている化合物との会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語には、水和物例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などが包含される。本明細書で使用される場合、水和物という用語は、非共有分子間力によって結合している化学量論的量または非化学量論的量の水をさらに包含する本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。本明細書で使用される場合、クラスレートという用語は、その中にゲスト分子例えば溶媒または水が捕捉されている空間例えばチャネルを含有する結晶格子の形態の本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。本明細書に記載されている化合物に加えて、本発明の方法を使用して、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを調製することができる。薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグには、受容者に投与されると直接的に、または間接的に、本明細書に記載されている化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣をもたらし得る本明細書に記載されている化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩またはその他の誘導体もしくは塩が包含される。詳細には、好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されると、化合物の生物学的利用能を増大させるか例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって、または親種と比較して、親化合物の生物学的コンパートメント例えば脳またはリンパ系への送達を増強するものである。本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、プロドラッグという用語は、生物学的条件invitroまたはinvivo下で加水分解するか、酸化するか、または別段に反応して、本明細書に記載されている化合物をもたらし得る化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でそのように反応すると活性になり得るか、またはその未反応の形態で活性を有し得る。本発明で企図されるプロドラッグの例には、これらに限られないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を含む本発明の化合物の類似体または誘導体が包含される。プロドラッグの他の例には、-NO、-NO2、-ONOまたは-ONO2部分を含む本明細書に記載されている化合物の誘導体が包含される。プロドラッグは典型的には、BURGERSMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGDISCOVERY、172~178巻、949~982頁によって記載されているものなどの周知の方法を使用して調製することができる。薬学的に許容される誘導体は、それを必要とする患者に投与すると直接的に、または間接的に、別段に本明細書に記載されている化合物またはその代謝産物もしくは残渣をもたらし得る付加物または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、これらに限られないが、エステルおよびそのようなエステルの塩が包含される。上記の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、限定ではないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが包含される。本発明による化合物が立体異性体例えば光学および-、幾何異性体シスおよびトランスおよび配座異性体アキシャルおよびエカトリアルとして存在し得ることは、当業者であれば認めるであろう。そのような立体異性体は全て、本発明の範囲に包含される。本発明による化合物がキラル中心を含有し得ることは、当業者であれば認めるであろう。式の化合物はしたがって、2種の異なる光学異性体即ちまたは-鏡像異性体の形態で存在し得る。そのような鏡像異性体およびラセミ混合物を包含するその混合物は全て、本発明の範囲内に包含される。単一の光学または鏡像異性体は、キラルHPLC、酵素による分割およびキラル補助剤などの当技術分野で周知の方法によって得ることができる。一実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも95、少なくとも97および少なくとも99含まない単一の鏡像異性体の形態で提供される。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する-鏡像異性体を少なくとも95含まない鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する-鏡像異性体を少なくとも97含まない鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する-鏡像異性体を少なくとも99含まない鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも95含まない-鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも97含まない-鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも99含まない-鏡像異性体の形態である。一部の実施形態では、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩として提供する例えばHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUse、Wiley、2002年δ715701686672461433344321218203196190175145128125099085LC/MS:m/z=454.13MH。化合物90、91、92および82の調製化合物83のために上記されたのと本質的に同じ手順を使用して、次の化合物を調製した:化合物90:3-[2,4-ジクロロ-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ1371754735725721458444434330323205199193169153141127102090LC/MS:m/z=494.03MH。化合物91:3-[4-クロロ-2-フルオロ-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ751726708684453434325195184182173144112099084LC/MS:m/z=478.04MH化合物92:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[4-フルオロ-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸LC/MS:m/z=444.09MH化合物82:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-4-トリフルオロメチル-ベンゾイル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸LC/MS:m/z=494.08MH化合物84:3-[2-クロロ-4-メチル-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸の調製ステップI水素化ホウ素ナトリウム170mg、4.49mmolをTHF15mLおよびH2O300μLの混合物に-15°Cで加えた。この混合物に、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-4-オキソ-シクロヘキシルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1.58g、4.49mmolのTHF15mL中の溶液を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を-15°Cで45分間撹拌し、室温に加温し、HCl水溶液2mL、1Nを加えた。反応混合物をEtOAc2×20mLによって抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から50のEtOAcによって精製して、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1.32g、88を得た。ステップII2-クロロ-4-メチルベンゾイルクロリド280mg、1.48mmolのトルエン2mL中の溶液に、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル125g、0.37mmolおよびピリジン140μL、1.74mmolを窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を100°Cで一晩撹拌し、室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から50のEtOAcによって精製して、3-{2-クロロ-4-メチル-ベンゾイル-[トランス-4-2-クロロ-4-メチル-ベンゾイルオキシ-シクロヘキシル]-アミノ}-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル175mg、74を得た。ステップIII3-{2-クロロ-4-メチル-ベンゾイル-[トランス-4-2-クロロ-4-メチル-ベンゾイルオキシ-シクロヘキシル]-アミノ}-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル175mg、0.21mmolのTHF:メタノール:H2Oの3:2:1混合物2mL中の溶液に、水酸化リチウム170mg、2.7mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、1NのHCl水溶液を用いてpH3~4に酸性化した。反応混合物をEtOAc2×3mLによって抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM中0から10のメタノールによって精製して、3-[2-クロロ-4-メチル-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸35g、45を得た。1HNMRδ714700456445433330221206198193170152139134128126124112101088LC/MS:m/z=474.07MH。化合物85、86、87、88、89、81、93および94の調製化合物84のために上記されたのと本質的に同じ手順を使用して、次の化合物を調製した:化合物85:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[2-フルオロ-4-メチル-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ1348717710686455445432331320222200169155139128107089LC/MS:m/z=458.11MH。化合物86:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-4-メチル-ベンゾイル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸LC/MS:m/z=440.13MH。化合物87:3-[2-クロロ-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ1366736712457441330322209170154139135118103089LC/MS:m/z=461.94MH。化合物88:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-2-メチル-ベンゾイル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ1349724713692456448436331322223206172154139133131126104090LC/MS:m/z=439.98MH。化合物89:3-[2,3-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ1356725703683456445430330317219205165158138137115107090LC/MS:m/z=475.97MH。化合物81:3-[4-クロロ-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ729720699460439428428419329317315197182182171129120101086LC/MS:m/z=460.01MH。化合物93:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[3-フルオロ-4-メチル-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸LC/MS:m/z=458.11MH。化合物94:3-[4-クロロ-3-フルオロ-ベンゾイル-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ13591340748738720703455443432331321202171151139129127117108094LC/MS:m/z=478.06MH。化合物1:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の調製ステップI3-アミノ-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル280mg、1.05mmolの1,2-ジクロロ-エタン2mL中の溶液に、トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド254mg、1.58mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を80°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から20のEtOAcによって精製して、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル360mg、95を得た。ステップII5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル100mg、0.277mmolのDMF1mL中の溶液に0°Cで、鉱油中60の水素化ナトリウム3.8mg、0.9695mmolを窒素雰囲気下で加えた。混合物を氷浴中で10分間撹拌し、室温にした。3-ブロモメチルピリジンヒドロブロミド105mg、0.415mmolを加え、混合物を2時間撹拌し、H2O1mLでクエンチした。反応混合物をEtOAc2×5mLによって抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル60mgを得、これを次のステップで使用した。ステップIII5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル60mg、0.191mmolのTHF:メタノール:H2Oの3:2:1混合物0.6mL中の溶液に、水酸化リチウム80mg、1.91mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、1NのHCl水溶液を用いてpH3~4に酸性化し、乾燥するまで濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。残渣をH2Oに入れ、DCM2×3mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM中0から10のメタノールによって精製して、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸15mg、25を得た。LC/MS:m/z=439.00MH化合物2:3-[カルボキシメチル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸の調製ステップI5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル100mg、0.276mmolのDMF1mL中の溶液に0°Cで、鉱油中60の水素化ナトリウム27.6mg、0.69mmolを窒素雰囲気下で加えた。混合物を氷浴中で10分間撹拌し、室温にした。ブロモ酢酸tert-ブチル61.3mL、0.415mmolを滴加し、混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物をH2O2mLでクエンチし、EtOAc1×3mLによって抽出した。有機相をH2O2×2mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、3-[tert-ブトキシカルボニルメチル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル125mg、97を得た。ステップII3-[tert-ブトキシカルボニルメチル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル91mg、0.29mmolのDCM5mL中の溶液に0°Cで、トリフルオロ酢酸5mL、65.3mmolを窒素雰囲気下で加えた。混合物を氷浴中で撹拌し、1時間かけて室温にした。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、H2O3mLに溶かし、飽和Na2CO3溶液を用いて中和した。反応混合物をジクロロメタン2×2mLによって抽出し、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮して、3-[カルボキシメチル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル90.3mg、100を得た。ステップIII3-[カルボキシメチル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル13.4mg、0.032mmolのTHF:メタノール:H2Oの3:2:1混合物0.13mL中の溶液に、水酸化リチウム13.3mg、0.32mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCによって精製して、3-[カルボキシメチル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸11.39mg、87を得た。LC/MS:m/z=405.93MH。化合物24:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の調製5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル88.3mg、0.244mmolのアセトニトリル2.4mL中の溶液に、2-クロロメチル-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール97mg、0.733mmolおよびトリエチルアミン0.170mL、1.221mmolを窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を150°Cで30分間、マイクロ波照射下で加熱し、室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から35のEtOAcによって精製し、再結晶化させて、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸51mg、29を得た。1HNMRδ1002813545258230219205198184177160147129106094091LC/MS:m/z=444.05MH。化合物13:3-[シクロヘキサ-3-エニル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸の調製ステップI5-ブロモ-3-[トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサン-カルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1.273g、2.78mmolのDMF15mL中の溶液に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0127mg、0.14mmolおよびヨウ化銅I11mg、0.06mmolを窒素雰囲気下で順次加えた。窒素ガスを10分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、tert-ブチルアセチレン1.37mL、11.12mmol、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル156mg、0.25mmolおよびトリエチルアミン1.94mL、13.9mmolを順次加えた。反応混合物を60°Cで一晩加熱し、DCMで希釈し、セライトで濾過し、DCMで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から100のEtOAcによって精製して、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1.124g、88を得た。ステップII5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル191mg、0.41mmolのジクロロメタン3mL中の溶液に、ジエチルアミノスルファートリフルオリド109μL、0.83mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインおよびH2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から50のEtOAcによって精製して、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル136mg、72を得た。ステップIII5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-フルオロ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル136g、0.29mmolのTHF:H2O5mL、4:1中の溶液に、水酸化リチウム一水和物37mg、0.88mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を50°Cで3時間加熱し、室温に冷却し、その体積の1/3まで濃縮した。反応混合物をDCMで希釈し、1NのHClを用いてpH3に酸性化した。反応混合物をDCMによって抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM中0から5のメタノールによって精製して、3-[シクロヘキサ-3-エニル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル82mg、66を得た。1HNMRδ1355727717566547466428395383216142126082070067054LC/MS:m/z=442.36MH。化合物12:3-[トランス-4-アリルオキシ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸の調製ステップI5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1.87g、4.07mmolのTHF40mL中の脱ガス溶液に、炭酸アリルメチル1042μL、9.17mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0235mg、5molを窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を脱ガスし、65°Cに一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から30のEtOAcによって精製して、3-[トランス-4-アリルオキシ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル470mg、23を得た。ステップII3-[トランス-4-アリルオキシ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル220mg、0.44mmolのTHF:H2O:メタノールの1:1:4混合物12mL中の溶液に、水酸化リチウム一水和物74mg、1.76mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を50°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、濃縮した。水溶液をH2O10mLで希釈し、2MのHCl水溶液を用いてpH2に酸性化した。反応混合物をDCM3×10mLによって抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製して、3-[トランス-4-アリルオキシ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸210mg、98を得た。LC/MS:m/z=486.18MH化合物16:3-[シクロプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸の調製ステップI0°Cに冷却された臭化銅のアセトニトリル40ml中の懸濁液に、亜硝酸tert-ブチル1.24mL、1.073mmolを窒素雰囲気下で加えた。混合物を0°Cで15分間撹拌し、3-アミノ-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル2.272g、6.94mmolを少量ずつ25分かけて加えた。反応混合物を光から遮断し、室温に加温し、一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をDCM50mLに溶かし、HCl50mL、1水溶液を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、3-ブロモ-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル2.905gを得、これをそのまま、次のステップで使用した。ステップII3-ブロモ-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1.189g、3.75mmolのジオキサン30mL中の溶液に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0343mg、0.375mmolおよび炭酸セシウム3.665g、11.25mmolを窒素雰囲気下で順次加えた。窒素ガスを10分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、シクロプロピルアミン315μL、4.50mmolおよび2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル374mg、0.60mmolを順次加えた。反応混合物を60°Cで24時間加熱し、追加当量のシクロプロピルアミン265μL、3.75mmolを18時間後に加えた。反応混合物をDCMで希釈し、セライトで濾過し、DCMで洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から100のEtOAcによって精製して、3-シクロプロピルアミノ-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル742mg、67を出発物質:生成物の3:2混合物として得た。ステップIII3-シクロプロピルアミノ-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル742mg、2.53mmolのトルエン10mL中の溶液に、ピリジン245μL、3.04mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1.15mL、5.05mmolを窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を110°Cで24時間加熱し、ピリジンおよびメタノールを加えた。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から100のEtOAcによって精製して、3-[シクロプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル448mg、42を得た。ステップIV3-[シクロプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル435mg、1.04mmolのTHF:H2Oの4:1混合物10mL中の溶液に、水酸化リチウム一水和物262mg、6.25mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を60°Cで3時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をDCMで希釈し、1NのHClを用いてpH2~3に酸性化した。反応混合物をDCMによって抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM中0から5のメタノールによって精製して、3-[シクロプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸326mg、78を得た。LC/MS:m/z=388.26MH。化合物17:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の調製ステップI3-アミノ-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル4.0g、16.95mmolの1,2-ジクロロエタン20mL中の溶液に、2-メトキシプロペン6.5mL、67.79mmol、酢酸3.8mL、67.79mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム7.2g、67.79mmolを窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、クロロホルムで希釈した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中2のEtOAcによって精製して、5-ブロモ-3-イソプロピルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチル4.0g、85を得た。ステップII5-ブロモ-3-イソプロピルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル4.0g、14.388mmolのトルエン50mL中の溶液に、ピリジン1.3mL、15.83mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド4.6g、28.776mmolを窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を110°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中1から10のEtOAcによって精製して、5-ブロモ-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル2.5g、44を得た。ステップIII5-ブロモ-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル150mg、0.387mmolのDMF2mL中の溶液に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム025mg、7molおよびヨウ化銅I1.5mg、2molを窒素雰囲気下で順次加えた。窒素ガスを10分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、tert-ブチルアセチレン136mg、1.55mmol、トリフェニルホスフィン10mg、10molおよびトリエチルアミン381μL、2.75mmolを順次加えた。反応混合物を60°Cで一晩加熱し、乾燥するまで濃縮した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から60のEtOAcによって精製して、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル125g、80を得た。ステップIV5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル125mg、0.310mmolのTHF:メタノール:H2Oの3:2:1混合物3mL中の溶液に、水酸化リチウム一水和物930μL、1Nを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を70°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、乾燥するまで濃縮し、H2Oで希釈した。HCl水溶液1Nを用いて、水溶液をpH2~3に酸性化した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製して、5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸90mg、75を得た。1HNMRδ6849191706LC/MS:m/z=390.33MH。化合物18、19、20、21および22の調製化合物17のために上記されたのと本質的に同じ手順を使用して、次の化合物を調製した:化合物18:5-シクロヘキシルエチニル-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ684500484268258204185181170170148148123115092079076058LC/MS:m/z=416.25MH。化合物19:5-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸LC/MS:m/z=392.22MH。化合物20:5-シクロプロピルエチニル-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ683496485195170155156146145122113103085078075056LC/MS:m/z=374.02MH。化合物21:3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-フェニルエチニル-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ991760751744735703504489208191176124119097080077059LC/MS:m/z=410.11MH。化合物22:3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3-メトキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸1HNMRδ800693493343196174158156152120116093079073058LC/MS:m/z=406.15MH。化合物14:3-[4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸の調製ステップI5-ブロモ-3-[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-4-オキソ-シクロヘキシル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル420mg、0.92mmolのトルエン5mL中の溶液に、ジエチルアミノスルファートリフルオリド362μL、2.76mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、ブラインおよびH2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から100のEtOAcによって精製して、5-ブロモ-3-[4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル196mg、44.5および5-ブロモ-3-[4-フルオロ-シクロヘキサ-3-エニル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル148mg、35を得た。ステップII5-ブロモ-3-[4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル193mg、0.40mmolのDMF5mL中の溶液に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム018mg、0.02mmolおよびヨウ化銅I1.5mg、0.008mmolを窒素雰囲気下で順次加えた。窒素ガスを10分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、tert-ブチルアセチレン199μL、1.61mmol、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル20mg、0.03mmolおよびトリエチルアミン279μL、2.0mmolを順次加える。反応混合物を60°Cで一晩加熱し、DCMで希釈し、セライトで濾過し、DCMで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0から100のEtOAcによって精製して、3-[4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル183mg、95を得た。ステップIII3-[4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル183mg、0.38mmolのTHF:H2Oの4:1混合物5mL中の溶液に、水酸化リチウム一水和物96mg、2.29mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を60°Cで3.5時間加熱し、室温に冷却し、THFを蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、1NのHCl水溶液を用いてpH2~3に酸性化した。反応混合物をDCMによって抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製して、3-[4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸30mg、17を得た。LC/MS:m/z=466.24MH。化合物15:5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[4-フルオロ-シクロヘキサ-3-エニル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の調製:化合物14のために上記されたのと本質的に同じ手順を使用して、化合物15を調製した:LC/MS:m/z=446.26MH。化合物23:3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-トリフルオロプロパ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸の調製ステップI過剰のトリフルオロアセチレンをTHF3mLに-78°Cで気泡導入し、この溶液に、ブチルリチウム1.5mL、ヘキサン中1.5Mを滴加した。反応混合物を-78°Cで30分間撹拌し、塩化亜鉛13.4mL、THF中0.5Mを加えた。生じた溶液を1.5時間かけて室温に加温し、30分間撹拌し、0°Cに冷却し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム064mg、0.055mmolおよび5-ヨード-3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル500mg、1.113mmolを順次加えた。反応混合物を室温で30分間、50°Cで4時間撹拌し、H2Oで希釈した。反応混合物をエーテル1×50mLによって抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM中0から12のEtOAcによって精製して、3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-トリフルオロプロパ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル51.2mg、11を得た。ステップII3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-トリフルオロプロパ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル94mg、0.226mmolのTHF:H2Oの1:1混合物2mLの溶液に、水酸化リチウム一水和物38mg、0.904mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、1NのHCl水溶液を用いてpH2~3に酸性化した。反応混合物をH2O10mLで希釈し、EtOAc2×15mLによって抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製して、3-[イソプロピル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-5-トリフルオロプロパ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸10.5mg、11.6を得た。1HNMRδ788479466182162113105083076068053LC/MS:m/z=402.17MH。実施例1B化合物3の調製一般的なスキームにおいて下記に記載されている一般的な方法によって、化合物3を調製した。MS:m/z測定値:460.6[MH];Rt=6.05分1HNMRδ699439275205184156132113085076ステップ15-ヨード-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1mmolのDMF10~20mL中の溶液に、Et3N1mmol、CuI0.1~0.25mol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba30.01~0.05molおよび2-置換ブタ-1-イン1mmolを加える。混合物を60°Cで一晩加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、次いで濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~90のEtOAcによって精製して、所望の5-2-置換-エチン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得る。ステップ25-2-置換-エチン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル0.2mmolをTHF10mLに溶かし、3.6MのHCl5mLを加え、一晩撹拌する。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~90の酢酸エチルによって精製して、5-2-置換-エチン-1-イル-3-[4-オキソシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得る。ステップ35-2-置換-エチン-1-イル-3-[4-オキソシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル0.1mmolをTHF10mLおよび水2滴に入れ、反応混合物を-25°Cに冷却した。次いでNaBH41当量を加え、2時間撹拌した。次いで、1NのHClを加えることによって反応物をクエンチし、次いで酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮して、所望の生成物である5-2-置換-エチン-1-イル-3-[4-トランス-ヒドロキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得る。ステップ45-2-置換-エチン-1-イル-3-[4-トランス-ヒドロキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル0.1mmolをTHF10mLおよびH2O2mLに入れ、LiOH0.1mmolを加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで洗浄する。1NのHClを用いて水性層を酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび逆相HPLC30分かけてH2O中60~95のメタノール0.1TFAによる精製によって単離して、5-2-置換-エチン-1-イル-3-[4-トランス-ヒドロキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸を得る。化合物4の調製ステップ15-ヨード-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル200mg、0.37mmolをDMF10mLに入れ、Et3N127μL、0.91mmol、CuI17mg、0.09mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba33.3mg、0.0036mmolおよび3-メチルブタ-1-イン25mg、0.36mmolを加えた。次いで、反応混合物を60°Cで一晩加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、次いで濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~90のEtOAcによって精製して、5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。ステップ25-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル100mg、0.21mmolをTHF10mLに入れ、3.6MのHCl5mLを加え、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、薄黄色のオイルを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~90の酢酸エチルによって精製して、5-3-メチルブタ-1-イニル-3-[4-オキソシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。MS:m/z測定値:444.5[MH];Rt=5.62分ステップ35-3-メチルブタ-1-イニル-3-[4-オキソシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル50mg、0.11mmolをTHF10mLおよび水2滴に入れ、反応混合物を-25°Cに冷却した。次いで、NaBH44.2mg、0.11mmolを加え、2時間撹拌した。次いで、1NのHClを加えることによって、反応物をクエンチし、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮して、所望の生成物である5-3-メチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-ヒドロキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。MS:m/z測定値:446.5[MH];Rt=5.64分ステップ45-3-メチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-ヒドロキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル30mg、0.067mmolをTHF10mLに入れ、H2O2mLを、続いてLiOH1.6mg、0.067mmolを加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、次いで、1NのHClを用いて水性層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色のオイルを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーおよび逆相HPLC30分かけてH2O中60~95のメタノール0.1TFAによって精製して、5-3-メチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-ヒドロキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸を得た。MS:m/z測定値:432.4[MH];Rt=5.27分1HNMRδ1344718446427319289178167134131100097068059化合物5、6、7、8、9および25の調製化合物4のために上記された一般的な方法によって、次の化合物を調製した。化合物5MS:m/z測定値:430.5[MH];Rt=4.97分1HNMRδ699439275209143132115085076化合物6MS:m/z測定値:404.5[MH];Rt=4.80分1HNMRδ718432324268230212190167163135118091039化合物7MS:m/z測定値:418.5[MH];Rt=5.26分1HNMRδ1340718426364303219167177138138104205024096035化合物8MS:m/z測定値:446.5[MH];Rt=5.69分1HNMRδ700438341330238186159132103100049化合物9MS:m/z測定値:458.5[MH];Rt=5.86分1HNMRδ698454427331293225183183147146115112051化合物25MS:m/z測定値:446.5[MH];Rt=5.72分化合物26の調製上記の化合物26を調製するための一般的なスキームに示されているとおり、化合物4を調製するために上記されたのと同様の方法で、3-メチルブタ-1-インの代わりに3-エチニル-3-メチルオキセタンを利用することによって、化合物26を調製した。MS:m/z測定値:460.6[MH];Rt=4.24分3-エチニル-3-メチルオキセタン3-メチルオキセタン-3-イルメタノール200mg、1.96mmolをCH2Cl230mLおよびIBX-ポリスチレンNovabiochem、3.2g、9.8mmolに入れた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過した。溶媒を蒸発させ、生成物を次のステップでそのまま使用した。3-メチルオキセタン-3-カルボキサルデヒド推定1.9mmolをMeOH20mLに入れ、K2CO31.38g、10mmolを、続いてジメチルジアゾメチルホスホネートBestmann試薬、384mg、1.99mmolを0°Cで加えた。次いで、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルのショートプラグに、ジエチルエーテルで溶離して通過させた。溶媒を蒸発させ、生成物のアルキンを次のステップでそのまま使用した。化合物27の調製化合物26に記載されている方法によって、テトラヒドロフラン-3-イルメタノールから、3-エチニルテトラヒドロフランを調製し、上記の一般的な方法によって化合物27を調製するために使用した。MS:m/z測定値:460.5[MH];Rt=4.08分1HNMRδ708498459427416370357323244225218130126119083083012化合物28の調製上記の化合物28を調製するための一般的なスキームに示されているとおり、化合物4を調製するために上記されたのと同様の方法で、3-メチルブタ-1-インの代わりに1-エチニル-1-メチルシクロプロパンを利用することによって、化合物28を調製した。MS:m/z測定値:444.5[MH];Rt=5.34分1HNMRδ6954814494203513222011141080830830101-エチニル-1-メチルシクロプロパン2-シクロプロピルエチニル-トリメチルシラン3g、21.69mmolをジエチルエーテル20mLに入れ、0°Cに冷却し、ヘキサン中1.6Mのn-BuLi13.6mL、21.7mmolを0°Cで滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、硫酸ジメチル6.62g、54.2mmolを-10°Cで滴加し、反応物を20°Cで30分間維持した。飽和NH4Cl水溶液および25アンモニア水溶液1:3、100mLを加えることによって、反応物をクエンチし、周囲温度で1時間撹拌した。水性相をジエチルエーテル3×50mLで抽出し、合わせた有機層を5HClおよび5NaHCO3水溶液100mLおよび水100mLで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、窒素ガス流下、周囲圧力で慎重に濃縮した。生成物を特性決定することなく、先に持ち越した。2-1-メチルシクロプロピル-エチニル-トリメチルシラン500mg、3.3mmolをTHF20mLに入れ、THF中1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド6.6mL、6.6mmolを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで反応混合物を水に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、部分的に蒸発させた加熱しない。生成物である1-エチニル-1-メチルシクロプロパンを、THF中の濃溶液として得られたまま、次のステップで使用した。化合物30の調製化合物28のために上記されたのと同様の方法で、化合物30を調製した。MS:m/z測定値:448.5[MH];Rt=3.67分1HNMRδ1350722563447428318192170171136133103097082076068040化合物32の調製ステップ1A5-ヨード-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル500mg、0.91mmolをDMF20mLに入れ、ヨウ化銅I17mg、0.09mmol、Pd2dba384mg、0.09mmolおよびトリエチルアミン127μL、0.91mmolを加えた。反応混合物を60°Cで一晩加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~90の酢酸エチルによって精製して、5-トリメチルシリルエチン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得、これを得られたままで、後続のステップで使用した。MS:m/z測定値:518.5[MH];Rt=6.2分ステップ1B5-トリメチルシリルエチン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル350mg、0.68mmolをアセトン20mLに溶かし、硝酸銀73mg、0.68mmolを、続いてN-ブロモスクシンイミド120.3mg、0.68mmolを加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで0°Cに冷却し、水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、茶色のオイルを得た。これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。MS:m/z測定値:524.3[MH];Rt=5.49分ステップ1C5-ブロモエチン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル300.0mg、0.57mmolをDMF15mLに入れ、Pd2dba3174.6mg、0.19mmol、ヨウ化銅I3.6mg、0.019mmol、Et3N79μL、0.57mmolおよび3,3-ジメチルブタ-1-イン23μL、0.19mmolを加えた。次いで、反応混合物を60°Cで一晩加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~90の酢酸エチルによって精製して、5-5,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジイン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。上記のとおりの一般的な方法のステップ2~4を使用して、5-5,5-ジメチルヘキサ-1,3-ジイン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから、化合物32を調製した。MS:m/z測定値:470.5[MH];Rt=6.0分1HNMRδ745448427318180156125123102092079076059化合物34、55および56の調製化合物32を調製するために上記されたのと同様の方法で、下記の化合物を調製した。化合物34MS:m/z測定値:462.4[MH];Rt=4.67分1HNMRδ1354730447428330320179167131121092044化合物55MS:m/z測定値:459.5[MH];Rt=0.83分化合物56MS:m/z測定値:434.4[MH];Rt=3.21分化合物29の調製メチル3-2-メトキシエチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート室温で、メチル-3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート3g、19.1mmol、1当量のDMF100mL中の溶液に、2-ブロモエチルメチルエーテル26.5g、191mmol、10当量、ヨウ化カリウム31g、95.5mmol、10当量を、続いてDIPEA20mL、115mmol、6当量を加え、混合物を120°Cに約20時間、スチールボンベ中で加熱し、反応進行をTLC20EtOAc:石油エーテル、Rf=0.66によって分析した。反応混合物を室温に冷却し、DMFを50°Cで蒸発させ、水150mlを加え、EtOAc250mL、150mL、100mLで抽出した。合わせた有機層を水100mL×3およびブライン溶液50mL×2で洗浄し、乾燥させNa2SO4、45°Cで蒸発させて、粗製の化合物5gを得、これをカラムクロマトグラフィーによって中性アルミナで精製した。0~3のEtOAc/石油エーテルでの勾配溶離によって、メチル3-2-メトキシエチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート1.5g、36.5を茶色の液体として未反応の出発物質1gと共に得た。MS:m/z測定値:216[MH];1HNMRCDCl3400MHz733692665381357343347339メチル3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸132mg、0.93mmol、1当量のCH2Cl24mL中の溶液に、触媒量のDMF1滴を加え、0°Cに冷却し、塩化オキサリル0.1ml、1.02mmol、1.1当量を加え、室温で30分間撹拌した。別のフラスコ中で、メチル3-2-メトキシエチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.93mmol、1当量のCH2Cl24mL中の溶液にトリエチルアミン0.26mL、1.86mmol、2当量を加え、0°Cに冷却し、この溶液に、上記の酸塩化物溶液を滴加し、室温まで撹拌し、反応の進行をTLC20EtOAc:CHCl3、Rf:0.5、16h、室温によって分析した。飽和NaHCO3水溶液25mLで反応混合物をクエンチし、水20mLを加え、EtOAc50mL×4で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液20mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、45°Cで蒸発させて、粗製の化合物261mgを得、これをカラムクロマトグラフィーによって100~200メッシュシリカゲル、0~10EtOAc:CHCl3によって精製して、メチル3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート180mg、57をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/z測定値:340[MH];メチル5-ヨード-3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート136mg、0.40mmol、1当量のTHF3mL中の溶液を-78°Cに冷却し、LDATHF中2Mの溶液0.6ml、1.20mmol、3当量を-78°Cで加え薄緑色の透明な溶液が観察された、-20°Cまで45分間ゆっくりと撹拌し濃厚な茶色の溶液が観察された、再び-78°Cに冷却し、次いでI2305mg、1.20mmol、3当量のTHF2ml中の溶液を-78°Cで加え、室温に撹拌した。反応混合物を氷水10mLでクエンチし、EtOAc25mL×5で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液20mlで洗浄し、乾燥させNa2SO4、40°Cで蒸発させて、粗製の化合物150mgを得、これをカラムクロマトグラフィーによって100~200メッシュシリカゲル、0~15EtOAc:石油エーテルで溶離を使用して精製して、メチル5-ヨード-3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート30mg、16、Rf:0.5530EtOAc:石油エーテルをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/z測定値:466[MH];1HNMRCDCl3400MHz717410404383358354347341325204202166160151144135127081072068メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートメチル5-ヨード-3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.21mmol、1当量のTHF5mL中の溶液を-10°Cに冷却し、アルゴン流を10分間気泡導入することによって脱酸素し、TEA26mg、0.25mmol、1.2当量およびヨウ化銅1.23mg、0.065mmol、0.03当量を加え、アルゴンを用いて-10°Cで30分間パージし、PdPPh32Cl24.5mg、0.0065mmol、0.03当量を-10°Cで加え、再びアルゴンを用いて10分間パージし、最終的に3,3-ジメチルブチン0.1ml、0.32mmol、1.5当量を-10°Cで5時間加えた。反応混合物に水20mlを加え、EtOAc50mL×3で抽出し、合わせた有機層を水10mlおよびブライン溶液20mlで洗浄し、乾燥させNa2SO4、40°Cで蒸発させて、粗製の化合物100mgを得、これをカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、25EtOAc:石油エーテルで溶離によって精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート50mg、55.5、TLCRf:0.5440EtOAc:石油エーテルを茶色の液体として得た。MS:m/z測定値:420[MH];1HNMRCDCl3400MHz6944094063833553433252042021651591331301250800720695-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート450mg、1.073mmol、1当量のTHF:MeOH10ml:10ml中の溶液を0°Cに冷却し、LiOH.H2O270mg、6.44mmol、6当量を0°Cで加え、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC20MeOH:CHCl3、Rf:0.4によって分析した。溶媒を35°Cで完全に蒸発させて、粗製の化合物400mgを得、これをカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、5MeOH:CHCl3で溶離およびHPLCによって精製して、5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-N-2-メトキシエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸180mg、41をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/z測定値:460[MH];1HNMRCDCl3400MHz69239037538340330220205165158133080072化合物39の調製ステップ1:メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレートアルゴンを用いて室温で30分間パージすることによって、CuI0.95g、4.99mmolの1,4ジオキサン300mL中の懸濁液を脱酸素し、PdPPh32Cl23.5g、4.99mmolを加え、その後、パージを継続した。15分後に、ジイソプロピルアミン35.5mL、250mmolを、続いてメチル3,5-ジブロモチオフェン-2-カルボキシレート50g、166.6mmolを加えた。室温で15分間撹拌した後に、反応混合物を冷却し、ジオキサン360mL中の3,3-ジメチル-1-ブチン22.1mL、183mmolを5~10°Cで加えた-初めは10mL。反応物を15分間撹拌し、次いで残りの量のジオキサン中の3-メチル-1-ブチンを加えた内部温度を20°C未満に維持した。添加の後に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびGCによって監視したGCは出発物質の完全な消費を示す。反応混合物をジエチルエーテル800mLで希釈し、セライトで濾過し、ケーキをエーテル2×50mLで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、ヘキサン中4のEtOAcを溶離剤として使用して精製して、メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート48.0gm、95.8を白色の固体として得た。TLC系:石油エーテル中3のCH2Cl2、Rf:0.35MS:m/z測定値:301、303[MH];1HNMRCDCl3400MHz704387130ステップ2:メチル3-1,3-ジメトキシプロパン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート撹拌されているメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート0.1g、0.332mmol、1当量の1,4-ジオキサン4ml中の溶液に、Cs2CO30.32g、0.99mmol、3当量およびBINAP35mg、0.05mmol、0.17当量を室温で加えた。アルゴンを15分間気泡導入することによって、反応混合物を脱酸素し、その後、Pd2dba330.3mg、0.03mmol、0.1当量を加え、さらに室温で10分間継続した。2-アミノ-1,3-ジメトキシプロパン55mg、0.46mmol、1.4当量を室温で加えた。反応混合物を90°Cで20時間撹拌した。反応の進行をTLC石油エーテル中10のEtOAc、Rf:0.5によって監視した。反応混合物を濃縮して、粗製の化合物を得;これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル100~200メッシュによって、石油エーテル中8のEtOAcを使用して精製して、メチル3-1,3-ジメトキシプロパン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート40mg、36.3を淡黄色の液体として得た。MS:m/z測定値:340[MH];1HNMRCDCl3400MHz701664379363360350349338130ステップ3:メチル3--N-1,3-ジメトキシプロパン-2-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレートトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸0.5g、3.52mmol、1当量の1,2-ジクロロエタン4.5mL中の溶液に、DMF0.005mL、0.07mmol、0.02当量を、続いて塩化オキサリル0.32mL、3.87mmol、1.1当量を室温で加えた。添加の後に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。別のフラスコ中で、メチル3-1,3-ジメトキシプロパン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート50mg、0.14mmol、1当量の1,2-ジクロロエタン2.3mL中の溶液に、DMAP6mg、0.04mmol、0.3当量およびピリジン0.13mL、1.62mmol、11当量を室温で加えた。この溶液に、上記で調製された酸塩化物溶液を室温で滴加した。添加の後に、反応混合物を85°Cで8時間撹拌した。反応の進行をTLCCHCl3中20のEtOAc、Rf:0.3によって監視した。反応混合物を室温に冷却し、水25mlでクエンチし、EtOAc20ml×5で抽出した。合わせた有機層を2NHCl10ml、ブライン10mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の化合物60mgを得;これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル100~200メッシュによって、石油エーテル中5~8のEtOAcを溶離剤として使用することによって精製して、メチル3--N-1,3-ジメトキシプロパン-2-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート20mg、29.4を無色の液体として得た。MS:m/z測定値:464[MH];1HNMRCDCl3400MHz701470464382360343338334331316227220204197178174167160149139133096ステップ4:3--N-1,3-ジメトキシプロパン-2-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物39化合物29を調製するために記載されたとおり、メチル3--N-1,3-ジメトキシプロパン-2-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート80mgを加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量31mg、40。MS:m/z測定値:450.6[MH];1HNMRDMSO400MHz686454448360339320312204176173158135129076064061化合物33の調製化合物39のために記載された方法で、S-1-メトキシプロピル-2-アミンから、化合物33を調製した。MS:m/z測定値:420.5[MH];1HNMRDMSO400MHz694474345324312193184165156130096093077063化合物36の調製化合物39のために記載された方法で、R-1-メトキシプロピル-2-アミンから、化合物36を調製した。MS:m/z測定値:418.0[M-H]-;1HNMRCDCl3400MHz689683499480380370352340336198184171149133098086077067化合物37の調製化合物39のために記載された方法で、S-1-メトキシブチル-2-アミンから、化合物37を調製した。MS:m/z測定値:434.5[MH];1HNMRCDCl3400MHz681494234832720719717914813210065化合物10の調製化合物39のために記載された方法で、R-1-メトキシブチル-2-アミンから、化合物10を調製した。MS:m/z測定値:434.1[MH];1HNMRCDCl3400MHz69249374348335207197179148132088078073化合物38の調製ステップ1撹拌されている化合物メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-トランス-ヒドロキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート80mg、0.174mmol、1当量の臭化シクロプロピル5mL中の溶液に、酸化銀806mg、3.48mmol、20当量、分子ふるい4Å200mgおよびヨウ化ナトリウム521mg、3.48mmol、20当量を室温で加え、75°Cに24時間加温したが、その間、反応の進行をTLC分析CHCl3中10のMeOH、RF:0.65によって監視した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル60mLで洗浄した。合わせた有機層を45°C、減圧下で濃縮して、残渣65mgを得、これをカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、1MeOH:CHCl3によって精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-トランス-シクロプロポキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート10mg、11.6をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/z測定値:3[MH];1HNMRCDCl3400MHz6785905825251457449430424424418395345206061ステップ2:5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-トランス-シクロプロポキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸撹拌されているメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-トランス-シクロプロポキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート10mg、0.02mmol、1当量の1:1のTHF/MEOH混合物2mL中の溶液に室温で、LiOH.H2O8.4mg、0.2mmol、10当量を室温で加えたが、その間、反応の進行をTLC分析10MeOH:CHCl3、Rf:0.32によって監視した。反応混合物を減圧下、35°Cで濃縮して、残渣20mgを得、これを分取TLC5MeOH:CHCl3によって精製して、化合物381.9mg、19.5をオフホワイト色の固体として得た。MS:m/z測定値:486.0[MH];1HNMRCDCl3400MHz678595583522513449393307203068化合物35の調製化合物38のために記載されたとおりの2ステップで、化合物35を調製した。ステップ1:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-トランス-エトキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート収率5760mgで単離:MS:m/z測定値:488.1[MH];1HNMRCDCl3400MHz678457451382345341306300206191177174166159134129122115095086079070060ステップ2:5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-トランス-エトキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸収量13mg、オフホワイト色の固体。MS:m/z測定値:474.0[MH];1HNMRCDCl3400MHz689450350342302201184159140132125115089065化合物43の調製ステップ1:メチル3-ブロモ-5-ヨード-チオフェン-2-カルボキシレート0°Cに冷却されていて撹拌されているジイソプロピルアミン29.76g、41.22mL、294.1mmolの2-MeTHF400mL中の溶液に、n-BuLi2.5Mを108.6mL、271.4mmolを滴加し、30分間撹拌した。反応混合物を-70°Cに冷却し、2-MeTHF200mL中のメチル3-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート50g、226.2mmolを30分かけて滴加し、添加の後に、反応混合物を30分間撹拌し、その時点で、HPLC-分析によって、5~10の出発物質が判明した。内部温度-60°Cを維持しながら、2-MeTHF100mL中のヨウ素63.15g、12.81mL、248.8mmolを30分かけて滴加し、この温度で45分間撹拌し、0°Cにし、飽和NH4Cl水溶液300mLでクエンチし、MTBE1.0Lで希釈し、有機層を分離した。有機層を1MのNa2S2O3水溶液200mL、水200mL、ブライン200mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルプラグによって、ヘキサン中10の酢酸エチルを溶離剤として使用することによって、粗製の生成物を精製して、純度約85の生成物を得、これをメタノールと共に摩砕して、メチル3-ブロモ-5-ヨード-チオフェン-2-カルボキシレート35.4g、収率45を薄黄色の固体として得た。1HNMRCDCl3300MHz726390ステップ2:メチル3-ブロモ-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート撹拌されているメチル3-ブロモ-5-ヨード-チオフェン-2-カルボキシレート3.0g、10.0mmolのTHF45ml中の溶液に0°Cから-5°Cで、CuI76mg、0.4mmolを、続いてEt3N2.1mL、15.0mmolを加えた。アルゴン流を用いて-5°Cで30分間パージすることによって、反応混合物を脱酸素した。PdPPh32Cl20.28g、0.4mmolを加え、パージを継続した。10分後に、3-メチル1-ブチエンbutyene0.81g、12.0mmolを-5°Cで加え、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。茶色溶液から濃い黒色への反応物の色の変化が反応の完了を示す。反応混合物をジエチルエーテル50mLで希釈し、セライト床で濾過し、エーテル2×10mLで洗浄した。濾液を濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、ヘキサン中3のEtOAcを使用して精製することによって、メチル3-ブロモ-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート1.0g、35を黄色の液体として得た。MS:m/z測定値:289.0[MH];1HNMRCDCl3400MHz704388283276125ステップ3:メチル5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレートアルゴン流を室温で30分間気泡導入することによって、メチル3-ブロモ-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート1.0mmol、Cs2CO33.0mmol、BINAP0.17mmolの無水トルエン5~10体積中の懸濁液を脱酸素した。PdOAc20.1mmolを加え、パージを10分間継続し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン1.2mmolを室温で加えた。反応混合物を95°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。室温に冷却し、EtOAc50mLで希釈し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、6EtOAc:石油エーテルを溶離剤として使用することによって精製して、メチル5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート800mg、38を得た。MS:m/z測定値:308.1[MH];1HNMRCDCl3400MHz675662399396379351346282275197162153125ステップ4:メチル3-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート上記の方法によって、トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて、メチル5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレートをアシル化して所望の生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー石油エーテル中30のEtOAcの後に単離した。100mg48。MS:m/z測定値:432.5[MH];1HNMRCDCl3400MHz681480479397386381351341284281204191180175166150146139129124118ステップ5:3-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボン酸上記の方法によって、LiOHを使用して、メチル3-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレートを加水分解して、所望の生成物である化合物43を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーCHCl3中11のMeOHの後に単離した。290mg61。MS:m/z測定値:418.1[MH];1HNMRCDCl3400MHz68244944338237333132328627920319717914813712812118101075063050化合物52の調製化合物43のために記載されたスキームに従って、トランス-4-メチルシクロヘキシルアミンおよびメチル3-ブロモ-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレートから、化合物52を調製した。MS:m/z測定値:446.1[MH];1HNMRCDCl3400MHz682450328295294285282209206201193184181165155142133129094088079075060化合物61および化合物62の調製ステップ1:5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルArを20分間気泡導入することによって、化合物5-ヨード-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル300mg、0.548mmol、Et3N66.4mg、0.658mmol、CuI5.2mg、0.027mmolのTHF7mL中の懸濁液を0~10°Cで脱酸素し、PdPPh32Cl219mg、0.027mmolを加え、パージを10分間継続し、続いて3-メチル-1-ブチン0.16mL、1.64mmolを加えた。添加の後に、茶色に着色した反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌すると、暗色になった。反応の進行をTLCによって監視した。反応混合物をジエチルエーテル100mLで希釈し、セライト床で濾過し、過剰のジエチルエーテル2×50mLで洗浄した。濾液を濃縮し;得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、10EtOAc/石油エーテルを溶離剤として使用して精製して、5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル150mg、56を淡黄色の固体として得た。MS:m/z測定値:488.2[MH];1HNMRCDCl3400MHz681468456389386381283276187180175155152136136122079072058ステップ2:メチル5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-シス-2-ヒドロキシエトキシ-シクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-トランス-2-ヒドロキシエトキシ-シクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートNaCNBH31.5g、24.63mmolのTHF40mL中の懸濁液に0°Cで、三フッ化ホウ素エーテラート1.4ml、12.31mmolを徐々に加え、1時間撹拌した。得られた混合物に、5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1g、2.05mmolのTHF10mL中の溶液を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視し、未反応の出発物質を観察した。反応混合物を氷水100mLでクエンチし、ジクロロメタン4×100mLで抽出した。合わせた有機層をNaHCO33×50mL、ブライン50mLで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、50EtoAc/石油エーテルを溶離剤として使用して精製して、シス異性体のメチル5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-シス-2-ヒドロキシエトキシ-シクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート110mgを得、70EtOAc/石油エーテルを溶離剤として使用して、トランス異性体のメチル5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-トランス-2-ヒドロキシエトキシ-シクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート275mgを得た。TLC系:80EtOAC/石油エーテル、RfスポットAシス:0.4、スポットBトランス:0.2。シス生成物:MS:m/z測定値:490.2[MH];1HNMRDMSOd6400MHz725445435375342336332325290186177157150147133123118108104088084076トランス生成物:MS:m/z測定値:490.2[MH];1HNMRDMSOd6400MHz725445435375342336332325290186177157150147133123118108104088084076ステップ3A:5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-シス-2-ヒドロキシ-エトキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸化合物61上記のとおり、エステルの加水分解を行った。60mg、57。MS:m/z測定値:476.2[MH];1HNMRDMSOd6400MHz69044942933931628828119917116140137130121116112100075062049ステップ3B:5-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-4-トランス-2-ヒドロキシ-エトキシシクロヘキシル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸化合物62上記のとおり、エステルの加水分解を行った。60mg、57。MS:m/z測定値:476.1[MH];1HNMRDMSOd6400MHz698451428425341334302299287284195188177165156135123105085078075063052化合物45の調製化合物36のために記載されているとおり、化合物45を調製した。MS:m/z測定値:406.2[MH];1HNMRCDCl3400MHz13670248147832332232030929128419218417014121076化合物40の調製化合物33のために記載されているとおり、化合物40を調製した。MS:m/z測定値:406.2[MH];1HNMRDMSOd6400MHz693688474472438354326307289281208198170132129117105096050化合物44の調製化合物927251のために記載されているとおり、化合物44を調製した。MS:m/z測定値:420.1[MH];1HNMRDMSOd6400MHz6854432305292820819817014121121140905化合物47の調製化合物37のために記載されているとおり、S-1-メトキシブチル-2-アミンから、化合物47を調製した。MS:m/z測定値:420.1[MH];1HNMRDMSOd6400MHz6854432305292820819817014121121140905化合物53の調製化合物35のために記載されているとおり、化合物53を調製した。MS:m/z測定値:460.2[MH];1HNMRDMSOd6400MHz689423337299287280195172155148140131120116108104086074化合物50の調製ステップ1メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1000mg、3.320mmol、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート797.9mg、3.984mmol、炭酸セシウム3.245g、9.960mmolおよびジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファン136.3mg、0.3320mmolを1,4-ジオキサン15mLに入れた。100°Cで18時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー40gSiO2カラムによって、ヘキサンからヘキサン中50の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物870mgを得た。MS:m/z測定値:365.3[MH];ステップ2tert-ブチル4-[[5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-2-メトキシカルボニル-3-チエニル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート870mg、2.069mmolをトルエン10mLおよびピリジン840μL、10.3mmolに入れた。トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1.1g、6.85mmolを混合物に加え、110°Cに48時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ピリジン1mLを混合物に加え、続いてメタノール1mLを加えた。反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、黄色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンからヘキサン中70の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させ、生じた結晶質固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物870mgを得た。MS:m/z測定値:545.4[MH];ステップ3tert-ブチル4-[[5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-2-メトキシカルボニル-3-チエニル]-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート860mg、1.579mmolをジクロロメタン5mLに溶かし、TFA1mLを加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、所望の生成物679mgを得た。MS:m/z測定値:445.3[MH];ステップ4R=CH3OCH2-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニル-4-ピペリジルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート350.0mg、0.7872mmolをトリエチルアミン143μL、1.02mmolおよびジクロロメタン5mLに入れた。氷浴を用いて、混合物を0°Cに冷却し、塩化2-メトキシアセチル85.4mg、0.79mmolを混合物に加え、一晩撹拌して、温度を室温に加温した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、ゴムを得、これをクロマトグラフィーSiO2によって、ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、所望の生成物370mgを得た。MS:m/z測定値:517.4[MH];ステップ5R=CH3OCH2-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1-2-メトキシアセチル-4-ピペリジル]-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸化合物50メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1-2-メトキシアセチル-4-ピペリジル]-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート360mg、0.70mmolをMeOHおよび水の1:1混合物5mlに溶かした。溶液に、水酸化リチウム33.4mg、1.39mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。LC/MSの検査によって、生成物と、他にもアミドの多少の加水分解が示された。化合物をカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンからジクロロメタン中10のメタノールおよび0.5のギ酸への勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、所望の生成物を得た。MS:m/z測定値:503.4[MH];1HNMRDMSOd6300MHz678485471443411402387311266205178165151491391361110082076化合物51R=CH3-の調製化合物50のために記載された方法によって、化合物51を調製した。MS:m/z測定値:473.3[MH];1HNMRDMSOd6300MHz1364719464426379304193184170135130125104104081076059化合物54の調製ステップ1.メチル5-ヨード-3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-アミノ-5-ヨード-チオフェン-2-カルボキシレート50g、174.9mmolをCH2Cl2500mLおよびピリジン30mLに溶かし、0°Cに冷却し、次いでトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド60.2g、210mmolを滴加し希釈せず、少量のDCMですすいだ。5分後に、浴を外し、反応物が室温になるまで撹拌した。1.25時間後に、反応物からアリコットを採取し、DCMで希釈し、TLC5EtOAc/ヘキサンによって出発物質の消失;反応の完了についてチェックした。1.ブラインを加え、次いでDCM2×500mLで抽出し、合わせ、1NのHCl500mLで洗浄し、1:1の1NのNaOH50mLブライン500mLで洗浄し;1回逆抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いでヘキサンと共に生成物を摩砕することによって後処理した。67.3g、93。MS:m/z測定値:407.95[MH];ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチルシクロヘキサン-カルボキサミド-チオフェン-2-カルボキシレート乾燥フラスコ中、窒素雰囲気下で、メチル5-ヨード-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート52g、128mmol、3,3-ジメチルブタ-1-イン12.58g、18.3mL、153.2mmol、トリエチルアミン53.4mL、383mmolを混合し、次いで氷浴で0°Cまで冷却し、その後、ヨウ化銅2.95g、15.5mmolおよびPd2dba31.27g、1.39mmolを加え;浴を外し、反応物が室温になるまで数時間にわたって撹拌した。ブライン800mLおよび脱イオン水200mLおよび酢酸イソプロピル1000mLを加え、撹拌し、セライトで濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いで、シリカゲル上、5EtOAc/ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。46g97。MS:m/z測定値:362.4[MH];ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸DMF5mL中のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチルシクロヘキサン-カルボキサミド-チオフェン-2-カルボキシレート50mgをNaH1当量および4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソオキサゾール1当量で処理した。室温で1時間撹拌し、次いでLiOHおよびH2Oを加え、24時間撹拌した。所望の生成物を分取HPLCによって単離した。MS:m/z測定値:457.41[MH]。化合物41の調製ステップ1.S-メチル3-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート反応で使用される1,4-ジオキサン溶媒は無水であり、これを、窒素ガスを用いて30分間パージすることによって脱酸素した。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.660mmol、ジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファン68mg、0.17mmolおよび炭酸セシウム1.62g、4.98mmolをトルエン5mLに入れ、アルゴンを混合物に5分間気泡導入した。触媒Pd2dba376mg、0.083mmolを混合物に加え、反応物を密閉し、90°Cで一晩18時間加熱した。冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中0~35のEtOAcで35分にわたって溶離して精製して、所望の生成物をオイル67として得た。MS:m/z測定値:380.3[MH];1HNMRδ701647382373189165138123091ステップ2.S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-[[1S-1-tert-ブトキシカルボニルプロピル]アミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.53mmolの無水MeOH4mL中の溶液に、MeOH中6Mの塩化水素880μL、5.3mmolを加え、混合物を室温で15時間撹拌した。LCMSは、大部分の生成物がメチルエステルであることを示した。溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップでそのまま使用した。MS:m/z測定値:338.2[MH];ステップ3.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-S-1-メトキシ-1-オキソブタン-2-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサン-カルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート粗製のS-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.59mmolのDCE4mL中の溶液に、ピリジン57μL、0.71mmolを加え、続いて4-メチルシクロヘキサン-カルボニルクロリド143mg、0.89mmolを加え;混合物を90°Cで一晩加熱した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中5~35のEtOAcで溶離して精製して、透明なオイル55を得た。MS:m/z測定値:462.3[MH];ステップ4.3-N-S-1-カルボキシプロピル-4-トランス-メチルシクロヘキサン-カルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボン酸メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-S-1-メトキシ-1-オキソブタン-2-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサン-カルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート150mg、0.32mmolの水3mLおよびTHF3mL中の溶液に、LiOH78mg、3.25mmolを加え、室温で12時間撹拌した。6NのHClを用いてpH1に酸性化し、窒素を使用してTHFを吹き飛ばし、濾過して、ゴム状の固体を得、濾過用漏斗中で真空を用いて乾燥するまで放置すると、ゴム状の固体はオフホワイト色の粉末になり、これを水で洗浄し、次いで真空で再び乾燥させた95。MS:m/z測定値:434.3[MH];1HNMRδ721718471420220115128091050化合物72の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-モルホリノプロパン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート化合物54のために記載された方法で、表題化合物を調製した。MS:m/z測定値:365.2[MH];ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-1-モルホリノプロパン-2-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート化合物54のために記載された方法で、表題化合物を調製した。MS:m/z測定値:489.3[MH];ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-1-モルホリノプロパン-2-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸化合物54のために記載された手順を使用して、表題化合物72を調製した。MS:m/z測定値:475.24[MH];1HNMRδ675565425380315265220148140128085060化合物64の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-アミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート125mg、0.53mmolおよび氷酢酸120μL、2.10mmolの1,2-ジクロロエタン1.5mL中の溶液に、1-メチルイミダゾール-2-カルバルデヒド174mg、1.58mmolを加え、1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム279mg、1.32mmolを加え、進行を監視するためにLC/MSを使用して、一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液10mLを加え、20分間撹拌することで、反応物を塩基性にした。DCM2×10mLで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。所望の生成物168mgを得た。収率96。MS:m/z測定値:332[MH]ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-N-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-チオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート168mg、0.51mmolのジクロロエタン5mL中の混合物に、ピリジン410μL、5.07mmol、N,N-ジメチルアミノピリジン6mg、0.05mmolおよび4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド407mg、2.5mmolを加えた。混合物を24時間還流させ、LC/MSで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル30mLで希釈し、水15mLおよび飽和NaHCO3水溶液15mLで洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、0~50酢酸エチル/ヘキサン勾配を溶離液として使用して精製した。150mgが得られた。収率65。MS:m/z測定値:456[MH]ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-N-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-チオフェン-2-カルボキシレート150mg、0.33mmolのメタノール5mL中の溶液に水酸化ナトリウム1.65mmol、1Mを加え、一晩撹拌した。LC/MSによると、出発物質は消費された。1NのHClを用いて反応混合物をpH約6に酸性化し、ジクロロメタン2×15mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。12gシリカゲルで、0から15へのMeOH/DCM勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。60mgが得られた。収率38。MS:m/z測定値:442[MH];1HNMRd703690677553447372242193171113096068化合物66の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチルアミノチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-アミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート125mg、0.53mmolおよび氷酢酸126mg、120μL、2.1mmolの1,2-ジクロロエタン5mL中の溶液に、3-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド174mg、1.58mmolを加え、1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム279mg、1.32mmolを加え、進行を監視するためにLC/MSを使用しながら一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液10mLを加え、20分間撹拌することで、反応物を塩基性にした。DCM2×10mLで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。所望の生成物175mgが得られた、収率100。MS:m/z測定値:332[MH]ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート175mg、0.53mmolのジクロロエタン5mL中の混合物に、ピリジン430μL、5.310mmol、N,N-ジメチルアミノピリジン6.5mg、0.05mmolおよび4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド427mg、2.65mmolを加えた。混合物を24時間還流させ、LC/MSで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル30mLで希釈し、水15mLおよび飽和NaHCO3水溶液15mLで洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。230mgが得られた。収率92。MS:m/z測定値:456[MH]ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート230mg、0.50mmolのメタノール5mL中の溶液に、1Mの水酸化ナトリウム2.5mLを加え、一晩撹拌した。LC/MSによると、出発物質は消費された。1NのHClを用いて、反応混合物をpH約6に酸性化し、ジクロロメタン2×15mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。12gシリカゲルで、0から20のMeOH/DCM勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。51mgが得られた。収率20。MS:m/z測定値:442[MH];1HNMRδ1184800678658556416393373220191114098052化合物67の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルアミノチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-アミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート130mg、0.55mmolおよび氷酢酸125μL、2.19mmolの1,2-ジクロロエタン5mL中の溶液に、1-メチルピラゾール-4-カルバルデヒド181mg、1.64mmolを加え、1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム290mg、1.37mmolを加え、進行を監視するためにLC/MSを使用しながら一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液10mLを加えることで、反応物を塩基性にし、20分間撹拌した。DCM2×10mLで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。12gシリカゲルで、0から50のEtOAc/Hex勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。142mgが得られた。MS:m/z測定値:332[MH]1HNMRδ742729687663428386378135124ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-メチルピラゾール-4-イルメチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート142mg、0.43mmolのジクロロエタン5mL中の混合物に、ピリジン350μL、4.28mmol、ジメチルアミノピリジン5mg、0.04mmolおよび4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド344mg、2.1mmolを加えた。混合物を24時間還流させ、LC/MSで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル30mLで希釈し、水15mLおよび飽和NaHCO3水溶液15mLで洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、12gシリカゲルで0~50EtOAc/hexを溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。所望の生成物152mgを回収した。収率78。MS:m/z測定値:456[MH]ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート152mg、0.33mmolのメタノール3.3mL中の溶液に、1Mの水酸化ナトリウム1.7mLを加え、一晩撹拌した。LC/MSによると、出発物質は消費された。1NのHClを用いて、反応混合物をpH約6に酸性化し、ジクロロメタン2×15mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、12gシリカゲルで、0から15のMeOH/DCM勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。MS:m/z測定値:442[MH];1HNMRδ1097734729675461382210181136140120089058化合物71の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチルアミノチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-アミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート125mg、0.53mmolおよび氷酢酸120μL、2.1mmolの1,2-ジクロロエタン5mL中の溶液に、1-メチルピラゾール-3-カルバルデヒド174mg、1.58mmolを加え、30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム279mg、1.32mmolを加え、一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液10mLを加え、20分間撹拌することで、反応物を塩基性にした。DCM2×10mLで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。12gシリカゲルで0から40のEtOAc/Hex勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。164mgが得られた。収率93。MS:m/z測定値:332[MH]ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート160mg、0.48mmolのジクロロエタン5mL中の混合物に、ピリジン390μL、4.8mmol、N,N-ジメチルアミノピリジン6mg、0.05mmolおよび4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド388mg、2.4mmolを加えた。混合物を24時間還流させ、LC/MSで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル30mLで希釈し、水15mLおよび飽和NaHCO3水溶液15mLで洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、12gシリカゲルで0~50のEtOAc/hex勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。127mgが得られた。収率58。MS:m/z測定値:456[MH]1HNMRδ723673618513443378205164138118080070ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート122mg、0.27mmolのメタノール3mL中の溶液に、1Mの水酸化ナトリウム1.4mLを加え、60時間撹拌した。LC/MSによると、出発物質は消費された。1NのHClを用いて、反応混合物をpH約4に酸性化し、ジクロロメタン2×15mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた固体をEtOAc約1mLで希釈し、生成物が沈澱するまで、ヘキサンを滴加した。白色の固体を濾過して、生成物87mgを得た。収率70。MS:m/z測定値:442[MH];1HNMRd729689609556438383235188175146145114091058化合物77の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメチルアミノチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-アミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート130mg、0.55mmolおよび氷酢酸125μL、2.19mmolの1,2-ジクロロエタン5mL中の溶液に加え、30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム290mg、1.37mmolを加え、一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液10mLを加え、20分間撹拌することで、反応物を塩基性にした。DCM2×10mLで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。12gシリカゲルで、0から50のEtOAc/Hex勾配を溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。139mgが得られた。収率76。MS:m/z測定値:332[MH]1HNMRδ739694661619441385379130ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート136mg、0.41mmolのDCE4mL中の混合物に、ピリジン330μL、4.1mmol、N,N-ジメチルアミノピリジン5mg、0.04mmolおよび4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド330mg、2.05mmolを加えた。混合物を24時間還流させ、かつLC/MSで監視した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル30mLで希釈し、水15mLおよび飽和NaHCO3水溶液15mLで洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、12gシリカゲルで0から40のEtOAc/hexを溶離液として使用して、生じた残渣をクロマトグラフィー処理した。174mgが得られた。収率93。MS:m/z測定値:456[MH]1HNMRδ729660581502473383374203171152158138134121087060ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート174mg、0.38mmolのメタノール5mL中の溶液に、1Mの水酸化ナトリウム1.9mLを加え、一晩撹拌した。LC/MSによると、出発物質は消費された。1NのHClを用いて、反応混合物をpH約6に酸性化し、ジクロロメタン2×20mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた固体をEtOAc約1mLで希釈し、生成物が沈殿するまで、ヘキサンを滴加した。白色の固体を濾過して、123mgを得た。収率68。MS:m/z測定値:442[MH];1HNMRd1102727687581557404391230200181176143143116093054化合物80の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート430mg、1.43mmol、炭酸セシウム1.39g、4.28mmolおよび1-ピラゾール-1-イルプロパン-2-アミン215mg、1.71mmolを無水1,4-ジオキサン2mLに入れ、これをアルゴンを用いて脱ガスした。15分後に、S-PHOSジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファン117mg、0.29mmolおよびPd2dba3131mg、0.14mmolを加え、混合物を5分以上脱ガスし、次いで密閉し、100°Cに16時間加熱した。反応混合物のLC/MSによって、生成物の形成が確認された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンからヘキサン中70の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを蒸発させて、表題化合物291mgを得た。収量291mg、59。MS:m/z測定値:346.04[MH]1HNMRδ757736649623620419405391382131123ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート285mg、0.83mmolを1,2-ジクロロエタン5mLおよびピリジン170μL、2.06mmolに入れた。4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド331mg、2.06mmolを溶液に室温で加えた。添加の後に、反応物を密閉管中、110°Cで一晩加熱した。反応物を室温に冷却した。トリエチルアミン2mLを混合物に加え、続いてメタノール1mLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空蒸発させた。粗製のゴムをジクロロメタンに溶かし、SiO2に吸収させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから100酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物を透明なオイルとして得、これを室温に置いて結晶化させた。収量150mg、38.7。ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸化合物29を調製するために記載されたとおり、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート170mg、0.3620mmolを加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量157mg、90。MS:m/z測定値:456.26[MH];1HNMRδ765748690640629498476459440410196176139134124115105084073073051化合物79の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート373mg、1.24mmol、1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエタンアミン400mg、1.49mmolおよび炭酸セシウム1.61g、4.95mmolを無水ジオキサン12mLに入れ、アルゴンを用いて脱ガスした。30分後に、S-PHOSジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファン102mg、0.25mmolおよびPd2dba3113mg、0.12mmolを加え、反応物を5分間脱ガスし、次いで密閉し、100°Cで一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、茶色残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離して精製して、所望の生成物278mgを得た。NMRによって構造を確認する。1HNMRδ714664485383309173135131ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート265mg、0.7058mmolを1,2-ジクロロエタン5mLおよびピリジン150μL、1.77mmolに入れた。4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニルクロリド283mg、1.76mmolを混合物に加え、密閉管中、100°Cで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから100酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、透明な粘稠性のゴムを得た。重量191mg、54。MS:m/z測定値:500.28[MH]。ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸化合物29を調製するために記載されたとおり、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート191mg、0.38mmolを加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量171mg、87.5。MS:m/z測定値:486.27[MH]。1HNMRδ703689607575321297208179152145124082071化合物78の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート400mg、1.33mmol、3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメタンアミン261mg、1.59mmolおよび炭酸セシウム1.73g、5.31mmolを無水ジオキサン12mlに入れ、アルゴンを用いて脱ガスした。30分後に、S-PHOSジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファン109.0mg、0.2656mmolおよびPd2dba3121.6mg、0.1328mmolを混合物に加え、さらに10分間脱ガスした。反応物を密閉し、100°Cで一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから100酢酸エチルへの勾配で溶離して精製して、所望の生成物89mgを得た。収率89mg、19.3。MS:m/z測定値:348.07[MH]。1HNMRδ657455375270126123ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート86mg、0.25mmolを1,2-ジクロロエタン4mLおよびピリジン50μL、0.62mmolに入れた。4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニルクロリド100mg、0.62mmolを混合物に加え、密閉管中、100°Cで加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、金色のオイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから100酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、表題化合物40mgを得た。収量40mg、34。生成物をさらに特性決定することなく使用した。MS:m/z測定値:472.25[MH]ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸化合物29を調製するために記載されたとおり、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート90mg、0.1908mmolを加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量77mg、84。MS:m/z測定値:458.24[MH]。1HNMRδ709544466277219184143135133127084075化合物75の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート393mg、1.30mmol、1-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエタンアミン400mg、1.57mmolおよび炭酸セシウム1.70g、5.2mmolを無水ジオキサン10mLに入れ、アルゴンを用いて脱ガスした。30分後に、S-PHOSジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファン107mg、0.26mmolおよびPd2dba3119mg、0.13mmolを混合物に加え、さらに5分間脱ガスした。反応物を密閉し、100°Cに一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、粗製の茶色の半固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから100酢酸エチルへの勾配で溶離して精製して、表題化合物を結晶質固体として得た。収量211mg、44.7。MS:m/z測定値:362.00[MH]。1HNMRδ708653482466378369269164126122ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート207mg、0.57mmolを1,2-ジクロロエタン5mLおよびピリジン115μL、1.43mmolに入れた。4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニルクロリド230mg、1.43mmolを混合物に加え、密閉管中、100°Cで一晩加熱した。反応物を真空蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから100酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、表題化合物を得た。収量125mg、45。MS:m/z測定値:486.26[MH]。ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸化合物29を調製するために記載されたとおり、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート120mg、0.2471mmolを加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量111mg、90.5。MS:m/z測定値:472.32[MH]。1HNMRd705694605573558287265207180156148118082074化合物73の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-2-ピラゾール-1-イルプロピルアミノチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート400mg、1.33mmol、2-ピラゾール-1-イルプロパン-1-アミン200mg、1.59mmolおよび炭酸セシウム1.08g、3.32mmolを無水1,4-ジオキサン10mLに入れ、アルゴンを用いて脱ガスした。30分後に、S-PHOSジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファン109.0mg、0.2656mmolおよびPd2dba3122mg、0.13mmolを加え、混合物をさらに5分間脱ガスし、次いで密閉し、100°Cに16時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、金色に着色されたゴムを得た。これをカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから100酢酸エチルへの勾配で溶離して精製して、表題化合物を得た。収量301mg、65.6。MS:m/z測定値:346.04[MH]。1HNMRδ759739649624457442378373346161132ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-ピラゾール-1-イルプロピルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-2-ピラゾール-1-イルプロピルアミノチオフェン-2-カルボキシレート240mg、0.69mmolをピリジン110μL、1.38mmolおよび1,2-ジクロロエタン5mLに入れた。4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド279mg、1.73mmolを混合物に加え、90°Cで一晩、密閉管中で加熱した。反応物を室温に冷却した。メタノールを反応物に加え、反応物を真空蒸発させた。生じた粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから70酢酸エチルへの勾配で溶離して精製し、所望のフラクションを蒸発させて、表題生成物を得た。収量310mg、95。MS:m/z測定値:470.27[MH]。ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-ピラゾール-1-イルプロピルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸化合物29を調製するために記載されたとおり、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-ピラゾール-1-イルプロピルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート350mg、0.75mmolを加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量335mg、94。MS:m/z測定値:456.26[MH]。1HNMRd748740735676624615564489470446438355326258193150132128105084046化合物74の調製ステップ1.メチル5-ヨード-3-[4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド6.24g、38.9mmolを、メチル3-アミノ-5-ヨード-チオフェン-2-カルボキシレート10g、35.3mmolのジクロロメタン90mLおよびピリジン6mL中の冷却された溶液0°Cに滴加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水、1NのHClおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。収量14.45g、99。MS:m/z測定値:408.14[MH]。ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートメチル5-ヨード-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート14.4g、35.4mmolおよびN,N-ジイソプロピルアミン7.5mL、53mmolをジオキサン100mLに入れ、窒素を混合物に10分間気泡導入することによって脱ガスした。ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド995.3mg、1.414mmolおよびヨウ化銅I269.3mg、1.414mmolを混合物に加え、続いて、3,3-ジメチルブタ-1-イン3.195g、38.9mmolの1,4-ジオキサン40mL中の溶液を室温で滴加した。反応物を室温で60時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水および1NのHClで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の黄色の固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中5~20の酢酸エチルの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、オフホワイト色の固体を得た。収量9g、70。MS:m/z測定値:362.33[MH]。ステップ3.メチル3-[ベンジル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレートメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.28mmolを無水THF10mLに入れ、アルゴン下で0°Cに冷却し、続いて、鉱油中60の水素化ナトリウム11mg、0.28mmolを加えた。反応物を30分間撹拌し、続いて、塩化ベンジル35μL、0.30mmolを加えた。1時間後に、反応物を50°Cで一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから50の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを蒸発させて、表題化合物49mgを泡として得た。収量49.6mg、39.7。MS:m/z測定値:452.0[MH]。1HNMRδ728724719716664512447372210202169148132131128083074061ステップ4.3-[ベンジル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸化合物29を調製するために記載されたとおり、メチル3-[ベンジル-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート49mg、0.108mmolを加水分解することによって、表題化合物を調製した。収量41mg、83。MS:m/z測定値:438.28[MH]1HNMRδ729724719660537430211178146132083075化合物48の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-2-モルホリノエチルアミノチオフェン-2-カルボキシレートマイクロ波管中のメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート900mg、3.0mmol、2-モルホリノエタンアミン390μL、3.0mmolおよび炭酸セシウム2.92g、9.0mmolに、脱ガスされた1,4-ジオキサン11mLを加えた。アルゴンを溶液に5分間気泡導入した。Pd2dba3137mg、0.15mmolおよびS-Phosジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファン123mg、0.3mmolを加えた。管を密閉し、90°Cで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーを介して、20分かけてヘキサン中10~100のEtOAcで溶離して精製して、所望の生成物220mgを黄色のオイルとして得た。MS:m/z測定値:351.3[MH];ステップ2.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-2-モルホリノエチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート化合物73のために記載されたとおりに調製した。MS:m/z測定値:475.4[MH];ステップ3.5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-2-モルホリノエチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸化合物29のために記載されているとおり、加水分解によって調製した。収率97。MS:m/z測定値:461.0[MH];1HNMRδ722460387280214173100077化合物57の調製ステップ1.S-tert-ブチル3-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イルアミノピロリジン-1-カルボキシレート化合物48のために記載されたとおり、3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1g、3.3mmolとS-tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート620mg、3.2mmolとのブッフヴァルトカップリングを行った。収量1.11g。ステップ2.S-tert-ブチル3--N-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドピロリジン-1-カルボキシレートジクロロエタン中のS-tert-ブチル3-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イルアミノピロリジン-1-カルボキシレート1.1g、2.7mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1.15g、7.16mmolに、ピリジン1.1mL、13.5mmolを加えた。反応物を密閉管中、90°Cで一晩加熱した。LCMSによって、生成物ならびにN-Bocの喪失およびピロリジン窒素のアシル化から生じた多少の副産物が確認される。反応混合物を水で希釈し、1MのHClで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを介して、20分かけてヘキサン中15~70のEtOAcで溶離して精製した。1:1のhex/EtOAc中にRf生成物0.55および副産物0.15。合わせて、純粋なフラクションを濃縮して、所望の生成物900mgを白色の泡として得た。MS:m/z測定値:531.4[MH];ステップ3.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-ピロリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートジクロロメタン5mL中のステップ2の生成物900mg、1.7mmolに、トリフルオロ酢酸5mLを加えた。反応物を30分間撹拌し、溶媒を除去した。DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで2回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物723mgをオフホワイト色の固体として得た。MS:m/z測定値:431.3[MH];ステップ4.5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-ピロリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸3:1のテトラヒドロフランおよび水中のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-ピロリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.23mmolに、水酸化リチウム一水和物97mg、2.3mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、2MのHClを使用してpH約4に酸性化し、次いで有機溶媒を除去した。白色の沈澱物を濾過し、MeOHに溶かし、撹拌されているエーテルに滴加した。白色の固体を再び濾過し、真空下、50°Cで一晩乾燥させた。MS:m/z測定値:417.0[MH];1HNMRDMSOd6300MHzδ735479450353286220196194103075052化合物58の調製化合物57のために記載されたとおり、化合物585-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-R-ピロリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸を調製した。MS:m/z測定値:417.0[MH];1HNMRDMSOd6300MHzδ735479450353286220196194103075052化合物59の調製ステップ1.メチル3-N-S-1-アセチルピロリジン-3-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレートN,N-ジメチルホルムアミド2mL中のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-ピロリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート150mg、0.35mmolに、無水酢酸50μL、0.52mmolおよびピリジン85μL、1.04mmolを加えた。反応物を一晩撹拌し、DCMで希釈し、1MのHClで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー4gISCOカラムを介して、15分かけてDCM中1~10のMeOHで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物140mgを淡黄色オイルとして得た。MS:m/z測定値:473.4[MH];ステップ2.3-N-S-1-アセチルピロリジン-3-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボン酸テトラヒドロフランおよび水中のメチル3-N-S-1-アセチルピロリジン-3-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート145mg、0.31mmolに、水酸化リチウム一水和物64mg、1.53mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで1MのHClを使用して酸性化した。溶媒を除去し、生じた白色の沈澱物を濾過し、水で2回洗浄し、真空下、50°Cで一晩乾燥させた。MS:m/z測定値:459.0[MH];1HNMRDMSOd6300MHzδ731495472330222110070052化合物60の調製化合物59のために記載されたとおり、化合物603-N-R-1-アセチルピロリジン-3-イル-4-トランス-メチルシクロヘキサン-カルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボン酸を調製した。MS:m/z測定値:459.0[MH];1HNMRDMSOd6300MHzδ731495472330222110070052化合物63の調製ステップ1.トランス-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸ジメチルアミドトランス-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸500mg、2.32mmol、EDC535mg、2.79mmolおよびHOBt377mg、2.79mmolに、ジメチルアミン560μL、11.6mmolのTHF中の溶液を加えた。反応物をDCM10mLで希釈し、室温で一晩撹拌した。混合物をDCM10mLで希釈し、次いで、水、1MのHClおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物360mgを白色の固体として得た。ステップ2.トランス-3-アミノシクロブタンカルボン酸ジメチルアミドトランス-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド360mg、2.14mmolに、1,4-ジオキサン中4MのHCl5mLを加えた。反応物を3時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた物質を最小量のMeOHに溶かし、次いで、撹拌されているエーテルに徐々に滴加した。白色の沈澱物が形成し、これを濾過し、真空下、50°Cで一晩乾燥させて、所望の生成物を得た。ステップ3.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-3-ジメチルカルバモイル-シクロブチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート化合物48の調製において記載されているとおり、トランス-3-アミノシクロブタンカルボン酸ジメチルアミド235mgから、カップリングを行って、所望の生成物285mgをオレンジ色の固体として得た。MS:m/z測定値:363.2[MH];ステップ4.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-3-トランス-ジメチルカルバモイル-シクロブチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート化合物48の調製において記載されているとおり、アシル化を行った。生成物をフラッシュクロマトグラフィーを介して、DCM中0~3のMeOHで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物314mgを薄黄色のオイルとして得た。MS:m/z測定値:487.3[MH];ステップ5.5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-N-3-トランス-ジメチルカルバモイル-シクロブチル-4-トランス-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸化合物48の調製において記載されているとおり、エステル加水分解を行った。MS:m/z測定値:473.0[MH];1HNMRDMSOd6300MHzδ728492470330280235175164114076化合物11の調製化合物63のために記載されているとおり、化合物115-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-シス-3-ジメチルカルバモイルシクロブチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸を調製した。MS:m/z測定値:473.3[MH]1HNMRDMSOd6300MHzδ721473360330283236221216200192111072051化合物68の調製ステップ1.メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートDCM2mL中のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-ピロリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.23mmolおよびトリエチルアミン36μL、0.26mmolに、塩化メタンスルホニル20μL、0.26mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、1MのHClで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して、ヘキサン中25~60のEtOAcで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物54mgを無色のフィルムとして得た。MS:m/z測定値:509.2[MH]ステップ2.5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イルチオフェン-2-カルボン酸THFおよび水の3:1混合物中のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート54mg、0.11mmolに、水酸化リチウム一水和物45mg、1.06mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、50°Cで一晩乾燥させて、所望の生成物20mgを得た。MS:m/z測定値:495.2[MH]1HNMRDMSOd6300MHzδ736496467359322298287218108088050化合物69の調製化合物68のために記載されているとおり、化合物5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-R-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イルチオフェン-2-カルボン酸を調製した。MS:m/z測定値:495.2[MH]1HNMRDMSOd6300MHzδ736496467359322298287218108088050化合物70の調製ステップ1:メチル-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-トランス-3-ジメチルアミノメチルシクロブチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2カルボキシレートDCM2mL中のメチル-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-トランス-3-ジメチルカルバモイルシクロブチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2カルボキシレートに室温で、トリフリン酸無水物60μL、0.36mmolを加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでジエチル2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート225μL、0.82mmolを加えた。30分間撹拌した後に、飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物をジエチルエーテル2×5mLで抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して、15分かけてDCM中1~20のアンモニア/MeOHで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物73mgを薄黄色のオイルとして得た。MS:m/z測定値:473.3[MH]ステップ2:5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-Nトランス-3-ジメチルアミノメチルシクロブチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2カルボン酸THFおよび水の3:1混合物1mL中のメチル-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-トランス-3-ジメチルアミノメチルシクロブチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2カルボキシレート73mg、0.15mmolに、水酸化リチウム一水和物65mg、1.54mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、有機溶媒を減圧下で除去した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下、50°Cで乾燥させて、所望の生成物44mgを塩酸塩として得た。MS:m/z測定値:459.3[MH]1HNMRDMSOd6300MHzδ725504487468452322293263197167111069化合物65の調製化合物70のために記載されているとおり、化合物65メチル-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-シス-3-ジメチルアミノメチルシクロブチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2カルボキシレートを調製した。MS:m/z測定値:459.3[MH]1HNMRDMSOd6300MHzδ721471451334293262231185167108069051化合物76の調製ステップ1.tert-ブチルシス-3-ヒドロキシメチルシクロブチルカルバメートTHF10mL中のシス-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブタンカルボン酸440mg、2.04mmolに室温で、10MのBH3-DMS410μLを滴加した。反応物を一晩撹拌し、1MのHClを滴加してクエンチし、EtOAc3×10mLで抽出した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーを介して、ヘキサン中20~60のEtOAcで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物270mg65を白色の固体として得た。ステップ2:シス-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチルメチルエタノエートDCM7mL中のtert-ブチルシス-3-ヒドロキシメチルシクロブチルカルバメート270mg、1.34mmolおよびDIEA260μL、1.48mmolに室温で、無水酢酸135μL、1.4mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、反応体積が約1/3になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して、ヘキサン中0~50のEtOAcで溶離して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物250mg77を無色のオイルとして得た。ステップ3:シス-3-アミノシクロブチルメチルエタノエートシス-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチルメチルエタノエート250mg、1.03mmolに、ジオキサン中4MのHCl2.6mLを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮し、真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物184mgを得、これをさらに精製することなく、塩酸塩として使用した。ステップ4:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-シス-3-エタノイルオキシメチルシクロブチルアミノチオフェン-2-カルボキシレートメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート308mg、1.02mmol、シス-3-アミノシクロブチルメチルエタノエート184mg、1.02mmol、炭酸セシウム1.00g、3.07mmolおよびS-Phos42.0mg、0.10mmolの無水ジオキサン10mL中の懸濁液を含有する高圧管に、Pd2dba3を加えた。アルゴン流を用いて懸濁液を5分間脱ガスし、次いで管を密閉し、90°Cで一晩加熱した。粗製混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、乾燥するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して、EtOAcおよびヘキサンで溶離して精製して、所望の生成物200mg54を得た。MS:m/z測定値:364.2[MH]ステップ5:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-シス-3-エタノイルオキシメチルシクロブチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートジクロロエタン中のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-シス-3-エタノイルオキシメチル-シクロブチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.55mmolおよびピリジン225μL、2.75mmolに室温で、トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド265mg、1.65mmolを加えた。反応物を90°Cで一晩加熱し、1MのHClで洗浄し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の生成物52mg19を無色のフィルムとして得た。MS:m/z測定値:488.3[MH]ステップ6:5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-シス-3-ヒドロキシメチルシクロブチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸THFおよび水の3:1混合物1mL中のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-シス-3-エタノイルオキシメチルシクロブチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート52mg、0.11mmolに、水酸化リチウム一水和物45mg、1.07mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、1MのHClを用いて酸性化し、次いで濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物38mg83を得た。MS:m/z測定値:432.3[MH]1HNMRDMSOd6300MHzδ1341717463434314210202113072化合物95の調製ステップ1.メチル3-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレートの調製メチル3-ブロモ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.74mmol、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート418.4mg、2.09mmol、炭酸セシウム1.702g、5.2mmolおよびジシクロヘキシル-[2-2,6-ジイソプロポキシフェニルフェニル]ホスファン81mg、0.17mmolを脱ガス1,4-ジオキサン15mLに入れた。反応物を90°Cで24時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー40gSiO2カラムによって、ヘキサンからヘキサン中50の酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物360mgを得た。MS:m/z測定値:407.3[MH];Rt=5.82分1HNMRd676663398382344298280202189148127ステップ2.メチル3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレートの調製メチル3-ブロモ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.74mmol、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート360mg、0.89mmolおよびピリジン215μL、2.6mmolをトルエン5mLに入れ;4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド285mg、1.77mmolを混合物に加え、90°Cに24時間加熱した。僅かな生成物形成がHPLCを介して観察された。反応物を110°Cに24時間加熱して、出発物質の大部分を消費した。反応物を室温に冷却し、ピリジン0.5mLを反応物に加え、続いてメタノール1mlを加えた。反応物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、粗製の黄色のゴムを得た。これをカラムクロマトグラフィーSiO2によって、ヘキサンからヘキサン中50の酢酸エチルで溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物238mgを得た。MS:m/z測定値:531.4[MH];Rt=3.20分ステップ3.メチル3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレートの調製メチル3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート238mg、0.45mmolをジクロロメタン5mLおよびトリフルオロ酢酸0.5mL500μL、6.49mmolに入れた。反応物を室温で1時間撹拌し、真空蒸発させ、ジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム2回で、ブラインで1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物190mgを得た。MS:m/z測定値:431.4[MH];Rt=2.20分ステップ4.メチル3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-6-t-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノイル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレートの調製6-t-ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸112mg、0.48mmolおよびメチル3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート190mg、0.44mmolをDMF4mLおよびジイソプロピルエチルアミン230μL、1.32mmolに入れた。溶液に、HBTUベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-ジメチルアミノ-メチレン-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスフェート251mg、0.66mmolを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し50mL、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色がかったオレンジ色のゴムを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物259mgを得た。MS:m/z測定値:644.4[MH];Rt=2.53分ステップ5.3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-6-t-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノイル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸の調製メチル3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-6-t-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノイル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート259mg、0.40mmolおよび水酸化リチウム48mg、2.01mmolをメタノール:水の1:1混合物4mLに入れた。反応物を室温で2.5時間撹拌した。完了したら、反応物を真空蒸発させ、残渣を水に溶かし、10重硫酸ナトリウムを用いて酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物235mgを白色の固体として得た。MS:m/z測定値:630.4[MH];Rt=1.64分ステップ6.3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-6-アミノ-ヘキサノイル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸化合物96の調製3-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-6-t-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノイル-ピペリジン-4-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸50mg、0.079mmolを酢酸エチルに入れ、冷却0°Cした。無水HClガスを溶液に1分間気泡導入した。反応物を1時間撹拌し、生成物を室温で蒸発させた。物質をジエチルエーテルに溶かし、次いで溶媒を蒸発させ、残渣を真空炉中で乾燥させて、生成物36mgを得た。MS:m/z測定値:530.4[MH];Rt=2.10分1HNMR79472146542738133829828827222418317614013115120089075061実施例2HCVレプリコンアッセイA.原理この下記の手順では、高度な細胞培養適応性レプリコン遺伝子型1b後記では細胞系ETと称されるを内包するHuh7肝細胞癌細胞系を使用するHCVレプリコンアッセイを記載する。ET細胞は、ネオマイシン遺伝子に加えて、ホタルルシフェラーゼ遺伝子に対する組込みコピーを有する高度な細胞培養適応性のレプリコンI389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1構成体を含有したKriegerNLohmannVBartenschlagerR、EnhancementofhepatitisCvirusRNAreplicationbycellcultureadaptivemutationsJVirol、2001年、第75巻、4614~4624頁。HCVの1a遺伝子型を含有するレプリコン細胞系W11.8もまた使用した。これら2種の細胞系遺伝子型1bおよび1aが、ルシフェラーゼ活性を測定することによって遺伝子型1bに対して、またはELISAアッセイを使用してNS5Aレベルを測定することによって遺伝子型1aに対して、RNA複製および翻訳の測定を可能にした。ルシフェラーゼ活性は、ET細胞におけるレプリコンRNAのレベルと密接に関連することが示された。ET細胞系を培養中で、サブコンフルエントレベル<85で維持した。細胞継代のために使用された培地は、1ペニシリン/ストレプトマイシン、1グルタミン、1ピルビン酸ナトリウム、1非必須アミノ酸および180μg/mlのG418最終濃度を有する10ウシ胎児血清を加えられたDMEMGibcoBRLLaboratories、Mississauga、ON、Canadaからなった。B.ルシフェラーゼ活性の測定Luci-ET-1b細胞を試験薬物で処理するために、培地を175cm2T-フラスコから吸引によって除去した。細胞単層をPBS10mLで1回室温ですすいだ。PBSを吸引によって除去した。トリプシン/EDTA1mLを使用して、細胞をトリプシン処理した。フラスコを37°Cでインキュベーター7分間インキュベートした。次いで、G418およびフェノールレッドを含有しない完全培地9mLを加えた。細胞凝集を、ピペットで数回上げ下げすることによって破壊した。次いで、細胞懸濁液を50mLFalconポリプロピレン管に移した。次いで、血球計数器を使用して、細胞を複数回カウントした。G418およびフェノールレッドを含有しない完全DMEMを用いて、細胞を30000細胞/mLで希釈し、次いで無菌レザバーに移した。マルチチャンネルピペットを使用して、1ウェル当たり約3000の生存細胞100μLを白色不透明96ウェルマイクロタイタープレートにプレートした。37°Cで、5CO2インキュベーター中での2~4時間のインキュベーション期間の後に、化合物を様々な濃度で加えた。試験する化合物を、100mMのストック濃度でDMSOに再懸濁させた。次いで、それらを、前に記載したのと同じ培地G418不含中で最終濃度の2倍に、無菌96深型ウェルプレート中で、特定のテンプレートに従って希釈した。次いで、各化合物希釈の1体積100μLを、細胞を含有する各ウェルに、または細胞を含有しない対照ウェルに加えた。最終薬物濃度は通常、200μMから0.0001μMの間であった。10のウェルを、薬物を含有しない陽性対照として使用した。細胞を4日間、37°Cで、5CO2インキュベーター中でさらにインキュベートした。対照化合物を上記と同じ濃度で内部標準として使用した。4日間のインキュベーション期間の後に、培地を除去し、無菌の吸収紙の束の上で逆さにして迅速に乾燥させた。次いで、マルチチャンネルピペットを使用して、ルシフェラーゼ緩衝液A95μLを加えることによって、細胞を溶解させ、TopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、反応混合物を少なくとも10分間、室温でインキュベートし、直射日光から保護した。ルミノメーターWallacMicroBetaTrilux、PerkinElmer商標、MA、USAを使用して、プレートをルシフェラーゼカウントについて読み取った。試験二連でされた各薬物濃度での阻害パーセンテージを算出した。次いで、非線形回帰分析例えばGraphPadPrismソフトウェア、version2.0GraphPadSoftwareInc.、SanDiego、CA、USAを使用して、ウイルス複製を50低減するのに必要な濃度IC50を用量応答曲線から決定した。IC50値を表1~3にまとめる:A:IC50値平均≦0.1μM;B:0.1μM<IC50値平均≦1μM;C:1μM<IC50値平均≦10μM;D:IC50値平均>10μM。C.ElisaアッセイELISAW11.8-1aELISAを使用するHCVレプリコン細胞をベースとする検出のために、遺伝子型1aのサブゲノムのレプリコンを含有するレプリコン細胞系W11.8を使用した。これらの細胞系では、4日間薬物処理した際のNS5Aタンパク質含有率のレベルによって、種々の薬物濃度の存在下でのRNA複製を間接的に測定した。NS5Aは、HCVの非構造タンパク質であり、このアッセイにおいてHCV複製のマーカーとして使用される。細胞を試験薬物で処理するために、培地を175cm2T-フラスコから吸引によって除去した。細胞単層をPBS10~20mLで1回室温ですすいだ。PBSを吸引によって除去した。トリプシン0.25/EDTA0.1溶液3mLを使用して、細胞をトリプシン処理した。フラスコを37°Cでインキュベーター7分間インキュベートした。次いで、G418を含有しない完全培地9mLを加えた。細胞凝集を、ピペットで数回上げ下げすることによって破壊した。次いで、細胞懸濁液を50mLFalconポリプロピレン管に移した。次いで、血球計数器を使用して、細胞を数回カウントした。G418を含有しない完全DMEMを用いて、細胞を50,000細胞/mLで希釈し、次いで無菌レザバーに移した。マルチチャンネルピペットを使用して、1ウェル当たり約5,000の生存細胞100μLを白色不透明96ウェルマイクロタイタープレートにプレートした。37°Cで、5CO2インキュベーター中での2~4時間のインキュベーション期間の後に、化合物を様々な濃度で加えた。薬物を、100mMまたは10mMのストック濃度のDMSOに再懸濁させた。場合によってnモル濃度値未満の効力を有する薬物の場合、化合物をDMSO中で、出発溶液として1mMまたは100μMに希釈することが必要であった。次いで、薬物を、前に記載したのと同じ培地G418不含中で最終濃度の2倍に、無菌96深型ウェルプレート中で、特定のテンプレートに従って希釈した付表を参照されたい。次いで、各薬物希釈の1体積100μLを、細胞を含有する各ウェルに加えた。16のウェルを、薬物を含まない対照0阻害として使用した。8つのウェルを、2μM最終濃度の参照化合物を含有する背景対照100阻害として使用した。2μMの参照化合物は、NS5A発現を約100阻害することが示されたが、細胞に対して非毒性である。100阻害されたウェルからの値を平均し、背景値として使用した。細胞を4日間、37°Cで、5CO2インキュベーター中でさらにインキュベートする。NS5Aタンパク質含有率を測定するために、4日間のインキュベーション時間の後に、プレートを逆さにすることによって、培地を適切な廃棄用コンテナに捨てた。吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。次いで、そのプレートを1ウェル当たりPBS150μLで1回洗浄し、次いで5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。冷-20°C固定液50メタノール/50アセトンミックスを1ウェル当たり150μLでプレートに加え、プレートを5分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを逆さにし、吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。次いで、プレートを1ウェル当たりPBS150μLで2回洗浄し、洗浄のたびに5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。1ウェル当たりブロッキング液150μLをプレートに加えた。次いで、TopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して、プレートを密閉し、1時間37°Cで、または4°Cで一晩インキュベートして、非特異的部位をブロックした。プレートを逆さにし、ブロッキング液を適切な廃棄用コンテナに捨てた。吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。次いで、プレートを1ウェル当たりPBS150μLで2回、1ウェル当たりPBSTS液150μLで1回洗浄し、次いで洗浄のたびに5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。次いで、プレートに、ブロッキング液中で1/1,000希釈された抗ヒトNS5A抗体Ab1を1ウェル当たり50μLで加えた。次いで、プレートをTopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、4°Cで一晩インキュベートした。翌日、プレートを逆さにして、溶液を適切な廃棄用コンテナに捨てた。プレートを吸収紙上で数回、静かにタッピングし、残りの液体を除去した。プレートを1ウェル当たりPBS150μLで5回洗浄し、洗浄のたびに5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。次いで、プレートに、ブロッキング液中で1/10,000希釈されたペルオキシダーゼ-コンジュゲートしたロバ抗-マウス抗体Ab2を1ウェル当たり50μLで加えた。次いで、プレートを、TopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、室温で3時間、振盪機500rpm上でインキュベートした。3時間のインキュベーションの終了に向けて、市販の化学発光基質液を調製した。ルミノール/促進剤および安定なペルオキシド試薬の等体積の混合物を調製し、光から保護した。次いで、プレートを逆さにして、溶液を適切な廃棄用コンテナに捨てた。吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。プレートを1ウェル当たりPBSTS液150μLで4回、PBS150μLで1回洗浄し、次いで洗浄のたびに5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。次いで、基質溶液を1ウェル当たり100μLでプレートに加えた。次いで、プレートをTopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、1分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートし、次いで30から60分の間、室温でインキュベートし光から保護、その後、AnalystHTプレートリーダーLJLデフォルトルミネセンス法でルミネセンス相対光単位を読み取った。試験二連でされた各薬物濃度での阻害パーセンテージを算出した。次いで、非線形回帰分析例えばGraphPadPrismソフトウェア、version2.0GraphPadSoftwareInc.、SanDiego、CA、USAを使用して、ウイルス複製を50低減するのに必要な濃度IC50を用量応答曲線から決定した。IC50値を表1にまとめる:A:IC50値平均≦0.1μM;B:0.1μM<IC50値平均≦1μM;C:1μM<IC50値平均≦10μM;D:IC50値平均>10μM。実施例3[3H]チミジン取り込みアッセイ合計2,000の細胞/ウェルを、10のFBSWisent.、StBruno、QCおよび2mMのグルタミンLifeTechnologies,Inc.を加えられたDMEM100μl体積Wisent.、StBruno、QC中で、96ウェルクラスタ皿に蒔いた。ペニシリンおよびストレプトマイシンLifeTechnologies,Inc.を、それぞれ500U/mLおよび50μg/mLの最終濃度まで加える。5CO2の雰囲気中37°Cで少なくとも3時間インキュベートした後に、最終濃度の2倍に調製された化合物を細胞に加える。11連の2から4倍希釈の薬物を二連プレートで試験する。72時間のインキュベーションの後に、培地中10μCi/mLの[3H]メチルチミジン溶液AmershamLifeScience,Inc.、ArlingtonHeights、Ill;2Ci/mmolを体積20μLで加え、プレートをさらに24時間37°Cでインキュベートする。次いで、細胞をリン酸緩衝生理食塩水PBSで洗浄し、2分間トリプシン処理し、Tomtec細胞収集器Tomtec、Orange、Conn.を用いてファイバーガラスフィルター上に収集する。フィルターを37°Cで1時間乾燥させ、液体シンチレーションカクテル4.5mLWallacOy、Turku、Finlandを有するバッグに入れる。生存複製細胞を示す[3H]メチルチミジンの蓄積を、液体シンチレーションカウンター1450-Microbeta;WallacOyを使用して測定する。SOP:265-162-03を参照されたい。この実験のために、使用される細胞系は、Huh-7ETHuh-7細胞系肝細胞癌、ヒト由来で、HCVサブゲノムレプリコンを含有する細胞、Molt-4末梢血、急性リンパ芽球性白血病、ヒト、DU-145前立腺癌、脳への転移、ヒト、Hep-G2肝細胞癌、ヒトおよびSH-SY5Y神経芽細胞腫、ヒト細胞である。細胞毒性に関する50細胞毒性濃度CC50を、化合物当たり6から8種の濃度を三重に使用して用量応答曲線から決定した。非線形回帰分析を使用して曲線をデータポイントにフィットさせ、GraphPadPrismソフトウェア、version2.0GraphPadSoftwareInc.、SanDiego、CA、USAを使用して得られる曲線からIC50値を内挿した。本発明の化合物のCC50値を表1にまとめる:A:CC50値平均≧100μM;B:10μM≦CC50値平均<100μM;C:CC50値平均≦10μM。本明細書中に示されている全ての参照文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、全ての略語、記号および規約は、現在の科学文献において使用されているものと一致する。例えばJanetSDodd編、TheACSStyleGuideAManualforAuthorsandEditors、第2版、WashingtonDCAmericanChemicalSociety、1997年を参照されたい。本発明を、その詳細な記載に関連して記載したが、前述の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明を説明するものであって、その範囲を限定することを意図したものではないことは理解されるべきである。他の態様、利点および変更形態は、下記の請求項の範囲内である。"