"オピオイド療法に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏の予防および/または治療に用いられる、シグマリガンド。前記シグマリガンドが、シグマ受容体アンタゴニストからなる群から選択されるものであり、好ましくは、ニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストから選択されるものである、請求項1に記載のとおりに用いられるシグマリガンド。下記の一般式Iを有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のとおりに用いられるシグマリガンド、またはその医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。式中、R1は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるものであり;R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるものであり;R3およびR4は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、これらが一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成してなるものであり;R5およびR6は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成してなるものであり;nは、1、2、3、4、5、6、7および8から選択されるものであり;tは、1,2または3であり;R8およびR9は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンから選択される。R1が、H、-COR8および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項3に記載のとおりに用いられるシグマリガンド。R2がHまたはアルキルである、請求項3または4に記載のとおりに用いられるシグマリガンド。R3とR4が一緒になって、縮合ナフチル環系を形成する、請求項3~5のいずれか一項に記載のとおりに用いられるシグマリガンド。R5とR6が一緒になって、モルホリン-4-イル基を形成する、請求項3~6のいずれか一項に記載のとおりに用いられるシグマリガンド。下記からなる群:4-{2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1Hピラゾール-3-イルオキシエチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、3-{1-[2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸エチル、1-4-2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチルピペラジン-1-イルエタノン、4-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-[2-1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン、1-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール、4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-45H-オン、2-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、1-3,4-ジクロロフェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、2S,6R-4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、1-3,4-ジクロロフェニル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、N-ベンジル-4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン、4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-2-メトキシエチル-N-メチルブタン-1-アミン、4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン、1-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-2-モルホリノエトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン、1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピペリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、1-{1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ジエチルアミノエトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン、1-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジンおよび5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、から選択されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載のとおりに用いられるシグマリガンド、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。シグマリガンドが、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、またはその医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項3~8のいずれか一項に記載のとおりに用いられるシグマリガンド。シグマリガンドが、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩である、請求項9に記載のとおりに用いられるシグマリガンド。オピオイド療法に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏の予防および/または治療に用いられる、同時投与、個別投与、または連続投与のための、先行する請求項のいずれか一項に記載の少なくとも1つのシグマリガンドと、少なくとも1つのオピオイドまたはオピエート化合物との組み合わせ。オピオイド療法に関連するOIHを患う患者を治療する方法であって、この治療または予防を必要としている患者に、治療に有効な量のシグマリガンドを投与することを含んでなる、方法。本発明に関し、以下の用語は、以下に詳細に示す意味を有する。アルキルは、1~12個の炭素原子からなり、不飽和部を含まず、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどである。アルキル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、炭素原子を1~6個含む。アリールによって置換されている場合、アルキルは、アリールアルキル基、例えば、ベンジルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルで置換されている場合、アルキルは、ヘテロシクリルアルキル基に対応する。アルケニルは、2~12個の炭素原子からなり、少なくとも1つの不飽和部を含み、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルケニル基は、炭素原子を2~6個含む。シクロアルキルは、飽和または部分的に飽和であり、炭素原子および水素原子のみからなる安定な3~10員環単環基または二環基を指し、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。本明細書に特に具体的に示されていない限り、シクロアルキルとの用語は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基を含むことを意味する。アリールは、1個または複数個の芳香族環の基を指し、別個のアリール基および/または縮合したアリール基を含む多環基を含む。典型的なアリール基は、1~3個の別個の又は縮合した環と、6~18個の炭素環原子を含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。アリール基は、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリルは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子とからなる安定な3~15員環基、好ましくは、1個以上のヘテロ原子を含む4~8員環、さらに好ましくは、1個以上のヘテロ原子を含む5員環または6員環を指す。ヘテロシクリルは、芳香族であってもよく、非芳香族であってもよい。本発明の目的のために、ヘテロ環は、単環系、二環系または三環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的もしくは完全に飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。このようなヘテロ環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン;ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、式-ORaの基を指し、Raは、上に定義したようなアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。アミノは、式-NH2、-NHRaまたは-NRaRbの基を指し、場合により四級化されていてもよく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノなどである。ハロゲン、ハロhaloまたはハロhalは、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。本明細書での本発明の化合物中の置換基に対する言及は、1個以上の適切な基、例えば、ハロゲン例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アルカノイル例えば、C1~6アルカノイル基、例えば、アシルなど;カルボキサミド;炭素原子を1~約12個含む基、または炭素原子を1~約6個含む基、さらに好ましくは、炭素原子を1~3個含む基を含むアルキル基;1つ以上の不飽和結合と、炭素2~約12個、または炭素原子2~約6個を含む基を含む、アルケニル基およびアルキニル基;1個以上の酸素結合と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個を含む、アルコキシ基;アリールオキシ、例えば、フェノキシ;1つ以上のチオエーテル結合と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個を含む部分を含む、アルキルチオ基;1つ以上のスルフィニル結合と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個を含む部分を含む、アルキルスルフィニル基;1つ以上のスルホニル結合と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個を含む部分を含む、アルキルスルホニル基;例えば、1個以上のN原子と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個を含む基のようなアミノアルキル基;6個以上の炭素を含む炭素環アリール、特に、フェニルまたはナフチル、およびアラルキル例えば、ベンジルによって1個以上の利用可能な位置で置換されていてもよい特定の部分を指す。他に明記しない限り、場合により置換されていてもよい基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、それぞれの置換は、他の置換とは独立している。塩との用語は、本発明にしたがって使用される活性化合物の任意の形態であり、その化合物が、イオンの形態であるか、または帯電し、対イオンカチオンまたはアニオンと結合しているか、または溶液の状態であるとして理解されなければならない。また、この定義には、四級アンモニウム塩並びに活性分子と他の分子およびイオンとの錯体、特に、イオン性相互作用によって生成する錯体が含まれる。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、薬理学的に許容される塩または医薬的に許容される塩と等しいと理解されなければならない。医薬的に許容される塩との用語は、本発明の観点では、特に、ヒトおよび/または哺乳動物の治療のために適用または利用される適切な方法で使用する場合、生理学的に耐えられる通常は、特に、対イオンの結果として毒性がない任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成されてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって使用される少なくとも1つの化合物、通常は、酸脱プロトン化した、例えば、アニオンおよび少なくとも1つの生理学的に耐えられるカチオン、好ましくは、無機物によって作られる塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩、並びにアンモニウムカチオンNH4を用いて作られる塩が、特に好ましい。好ましい塩は、モノまたはジナトリウム、モノまたはジカリウム、マグネシウムまたはカルシウムを用いて作られる塩である。また、これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸を用いて作られてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって用いられる少なくとも1つの化合物通常はプロトン化しており、例えば、窒素中、例えば、カチオン、および少なくとも1つの生理学的に許容されるアニオンによって作られる塩であると理解される。この定義は、具体的には、本発明の観点で、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に使用する場合、生理学的に許容される酸によって作られる塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に許容される有機酸または無機酸の塩が挙げられる。この種の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸を用いて作られる塩である。溶媒和物との用語は、本発明において、本発明による活性化合物が非共有結合によって別の分子通常は極性溶媒と結合した、本発明の活性化合物による任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコラート例えば、メタノラートを含む。好ましい溶媒和物は水和物である。シグマリガンドのプロドラッグである任意の化合物、特に、式Iの化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内にある。プロドラッグとの用語は、一番広い意味で使用され、本発明の化合物にinvivoで変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、生体内で加水分解可能な部分例えば、生体内で加水分解可能なアミド、生体内で加水分解可能なエステル、生体内で加水分解可能なカルバメート、生体内で加水分解可能なカーボネート、生体内で加水分解可能なウレイド、および生体内で加水分解可能なホスフェート類似体を含む式Iの化合物の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に作られる。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、BurgerMedicinalChemistryandDrugDiscovery第6版DonaldJ.Abraham編集、2001、Wiley、DesignandApplicationsofProdrugsH.Bundgaard編集、1985、HarwoodAcademicPublishersおよびKrogsgaard-Larsenら、TextbookofDrugdesignandDiscovery、TaylorFrancis2002年4月によって記載される方法を用いて調製することができる。本明細書で指し示す任意の化合物は、このような特定の化合物および特定の変形例または形態をあらわすことを意図している。特に、本明細書で指し示す化合物は、不斉中心を有していてもよく、そのため、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在していてもよい。したがって、本明細書で指し示す任意の所与の化合物は、ラセミ体、1つ以上のエナンチオマー形態、1つ以上のジアステレオマー形態、およびこれらの混合物のいずれか1つをあらわすことを意図している。同様に、二重結合周囲の立体異性または幾何異性も可能であり、そのため、分子は、E-異性体またはZ-異性体trans異性体およびcis異性体として存在する場合もあるであろう。分子が数個の二重結合を含む場合、それぞれの二重結合は、それ自体の立体異性を有しており、分子の他の二重結合の立体異性と同じであってもよく、異なっていてもよい。さらに、本明細書で指し示す化合物は、アトロプ異性体として存在していてもよい。本明細書で指し示す化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびアトロプ異性体を含むあらゆる立体異性体、並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本明細書で指し示す任意の化合物は、互変異性体として存在していてもよい。具体的には、互変異性体との用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される化合物が有する2つ以上の構造異性体の1つを指す。一般的な互変異性体対は、アミン-イミン、アミド-イミド酸、ケト-エノール、ラクタム-ラクチムなどである。特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、1個以上の同位体を豊富に含む原子が存在するという点によってのみ異なる化合物を含むことも意味している。例えば、本発明の構造を有し、少なくとも1個の水素原子が二重水素もしくは三重水素と置き換わっているか、または少なくとも1個の炭素が13Cもしくは14Cを豊富に含む炭素と置き換わっているか、または少なくとも1個の窒素が15Nを豊富に含む窒素と置き換わっている化合物は、本発明の範囲内である。シグマリガンド特に、式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤例えば、希釈剤および担体を除き、医薬的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。この薬物基質の純度レベルは、好ましくは50より大きく、さらに好ましくは、70より大きく、最も好ましくは、90より大きい。好ましい実施形態では、この薬物基質の純度レベルは、式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの95よりも大きい。すでに示したように、医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグとの用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を直接的または間接的に与えることが可能な任意の塩、溶媒和物、または任意の他の化合物を指す。しかし、医薬的に許容されない塩、溶媒和物およびプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製において有用な場合もあるため、本発明の範囲内に入ることが理解されるであろう。塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。本明細書で使用する場合、治療する、治療することおよび治療との用語には、オピオイド誘発性痛覚過敏OIHの根絶、除去、回復、軽減、改善または制御が含まれる。本明細書で使用する場合、予防prevention、予防すること、予防の、予防する、および予防prophylaxisは、治療薬が、ある疾患または状態この場合には、オピオイド誘発性痛覚過敏OIHの発症または進行を発症前に妨げるか、最小限に抑えるか、または困難にする治療能力を指す。したがって、治療することまたは治療および予防することまたは予防は、全体として、被検体を苦しめている状態に関連する症状を少なくとも抑制または軽減することを意味し、抑制および軽減は、広い意味で用いられ、パラメータ例えば、OIHのような治療対象となる状態に関連する症状の大きさを少なくとも小さくすることを指す。このように、本発明の方法は、その状態が完全に抑えられ例えば、起こるのを予防するか、または止める、例えば、停止させ、その結果、被検体がこれ以上その状態を経験しないような状況も含む。このように、本発明の方法は、急性および慢性のOIHを予防すること、および管理することの両方を含む。本明細書で使用する場合、シグマリガンドまたはシグマ受容体リガンドとの用語は、シグマ受容体に結合する任意の化合物を指す。すでに述べたように、シグマリガンドは、好ましくは、ニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態のシグマ受容体アンタゴニストである。アゴニストは、受容体に結合し、固有の効果を有し、受容体と接触すると、受容体の定常活性を高める化合物であると定義される。アンタゴニストは、受容体に結合しようとするアゴニストまたはインバースアゴニストと競争し、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を遮断する化合物であると定義される。しかし、アンタゴニストニュートラルアンタゴニストとしても知られるは、構成的な受容体活性になんら影響を与えない。アンタゴニストは、受容体の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその効果を介在させ、または、受容体の活性の生物学的調節に通常は関与しない固有の結合部位と相互作用してもよい。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト-受容体複合体の寿命に依存して、可逆的または不可逆的であってもよく、これは、ひいては、アンタゴニスト受容体の結合性に依存する。部分アンタゴニストは、受容体に結合し、アンタゴニスト応答を生じる化合物であると定義されるが、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト応答を生じない。部分アンタゴニストは、弱いアンタゴニストであり、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を部分的に遮断する。インバースアゴニストは、同じ受容体を占有することによってアゴニストの効果と逆の効果を生じ、受容体の定常活性すなわち、受容体によって介在されるシグナル伝達を低下させる化合物であると定義される。このような化合物は、ネガティブアンタゴニストとして知られてもいる。インバースアゴニストは、リガンドが存在しない状態で起こる定常状態と比較して、受容体を不活性状態に適合させる受容体のリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができるのに対し、インバースアゴニストは、アゴニストが存在しない状態で、受容体の立体構造を変えることができるリガンドである。シグマ受容体は、本明細書で使用される場合、よく知られており、以下の引用を用いて定義される:この結合部位は、オピオイド、NMDA、ドーパミン作動性、および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質をあらわすG.Ronsisvalleら、PureAppl.Chem.73、1499-15092001。リガンド結合試験、解剖学的分布および生化学的特徴に基づく薬理学的データは、σ受容体の少なくとも2つのサブタイプを区別しているR.Quironら、TrendsPharmacol.Sci.13、85-861992;M.L.Leitner、Eur.J.Pharmacol.259、65-691994;S.B.HellewellおよびW.D.Bowen;BrainRes.527、244-2531990G.Ronsisvalleら、PureAppl.Chem.73、1499-15092001。シグマ受容体シグマ1σ1およびシグマ2σ2のタンパク質配列は、当該技術分野で既知である例えば、Prasad、P.D.ら、J.Neurochem.702、443-4511998。シグマ受容体は、種々の鎮痛薬例えば、ペンタゾシンと非常に高い親和性を示す。シグマ受容体に結合する化合物またはシグマリガンドは、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に対し、IC50値≦5000nM、さらに好ましくは、≦1000nM、さらに好ましくは、≦500nMの化合物であると定義される。さらに好ましくは、IC50値は、≦250nMである。さらに好ましくは、IC50値は、≦100nMである。最も好ましくは、IC50値は≦50nMである。半数阻害濃度IC50は、生物学的機能または生化学的機能の阻害における化合物の有効性の指標である。IC50は、放射性リガンドの特異的結合の50を置き換える競争リガンドの濃度である。さらに、シグマ受容体に結合する化合物との語句は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に特異的な10nMの放射性リガンド例えば、好ましくは、[3H]-ペンタゾシンを用い、少なくとも50以上が置き換わるものと定義され、シグマ受容体は、任意のシグマ受容体サブタイプであってもよい。好ましくは、この化合物は、シグマ-1受容体サブタイプに結合する。シグマ受容体に結合する化合物は、一般的に、シグマリガンドとも呼ばれ、当該技術分野でよく知られている。これらの多くは、上のシグマ受容体に結合する化合物の定義に包含される。シグマリガンドには多くの既知の用途、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、発作治療、抗てんかん薬並びに抗片頭痛および抗全身痛を含む多くの他の適応症が存在するが、前記技術には、これらの化合物が、オピオイド療法に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏OIHを治療するのに有用であるという記述はない。第1表は、当該技術分野で既知のシグマリガンドをいくつか列挙しているすなわち、IC50≦5000nMを有する。これらの化合物のいくつかは、シグマ-1受容体および/またはシグマ-2受容体に結合することができる。また、これらのシグマリガンドは、これらそれぞれの塩、塩基および酸も含む。好ましくは、上の表は、還元型ハロペリドールも含む。還元型ハロペリドールは、ヒトで産生されるハロペリドールの活性代謝産物であり、シグマ-1受容体に高い親和性を示し低ナノモル濃度範囲で、実験動物およびヒト細胞の両方でシグマ-1受容体を不可逆的に遮断する。所与の活性化合物のプロドラッグを製造する十分に知られている方法の例は、当業者ならば知っている例えば、Krogsgaard-Larsenら、TextbookofDrugdesignandDiscovery、TaylorFrancis2002年4月。好ましい実施形態では、シグマリガンドは、本発明の観点では、上に示すような一般式Iを有する。好ましい実施形態では、式Iの化合物のR1は、H、-COR8および置換または非置換のアルキルから選択される。さらに好ましくは、R1は、H、メチルおよびアセチルから選択される。さらに好ましい実施形態は、R1がHのときである。別の好ましい実施形態では、式Iの化合物のR2は、Hまたはアルキルをあらわし、さらに好ましくは、メチルをあらわす。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、式Iの化合物のR3およびR4は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置しており、好ましくは、これらは、各々独立して、ハロゲンおよび置換または非置換のアルキルから選択される。本発明の特に好ましい実施形態では、式Iの化合物において、R3とR4とがフェニル基と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系例えば、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基は縮合していてもよい。、さらに好ましくは、ナフチル環系を形成する。また、式Iの化合物では、本発明の観点では、nが2、3、4から選択される実施形態が好ましく、さらに好ましくは、nが2である。最後に、別の実施形態では、式Iの化合物において、R5およびR6が、それぞれ独立して、C1~6アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル基aを形成し、特に、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基から選択される基が好ましい。さらに好ましくは、R5とR6が一緒になって、モルホリン-4-イル基を形成する。本発明の好ましい変形例では、式Iのシグマリガンドは、下記から選択される:[1]4-{2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1Hピラゾール-3-イルオキシエチル}モルホリン、[2]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、[3]1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[4]1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[5]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[6]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、[7]3-{1-[2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、[8]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン、[9]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸エチル、[10]1-4-2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチルピペラジン-1-イルエタノン、[11]4-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[12]1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[13]1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[14]1-[2-1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン、[15]1-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、[16]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[17]1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[18]1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[19]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[20]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、[21]2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、[22]4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、[23]1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、[24]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、[25]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン、[26]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール、[27]4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、[28]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン、[29]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-45H-オン、[30]2-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、[31]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[32]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、[33]1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[34]1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[35]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[36]2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、[37]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[38]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン、[39]1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[40]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[41]1-3,4-ジクロロフェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[42]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン、[43]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン、[44]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[45]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[46]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、[47]1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[48]1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[49]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[50]4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、[51]2S,6R-4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン、[52]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、[53]1-3,4-ジクロロフェニル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、[55]4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、[56]N-ベンジル-4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン、[57]4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-2-メトキシエチル-N-メチルブタン-1-アミン、[58]4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン、[59]1-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-2-モルホリノエトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン、[60]1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、[61]1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピペリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、[62]1-{1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ジエチルアミノエトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、[63]4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[64]N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン、[65]1-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[66]5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。本発明のさらに好ましい変形例では、式Iのシグマリガンドは、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンである。この特定の化合物は、本発明の実施例で化合物63と命名されている。式Iの化合物およびその塩または溶媒和物は、先述の出願第WO2006/021462号に開示されているように調製することができる。すでに述べられているように、本発明の1つの態様は、オピオイド療法に関連するOIHの予防および/または治療のための医薬を製造するための上に定義したようなシグマリガンドの使用を指す。IASPによれば、痛覚過敏は、通常痛みを感じる刺激に対する応答が強くなっていることであると定義されるIASP,Classificationofchronicpain,2ndEdition,IASPPress2002,211。すでに述べられているように、オピオイド誘発性痛覚過敏またはオピオイドによって誘発される異常な痛覚感受性は、例えばモルヒネ、ヒドロコドン、レミフェンタニル、オキシコドンまたはメタドンのようなオピオイドの使用に関連する現象である。オピオイドを摂取する個体は、以前は非侵害刺激異痛であったものに対してさえ疼痛反応の発生を伴いながら、侵害刺激に対する感度の増加を発症することがある。いくつかの研究から、この効果は、オピオイドを長期使用した後のみに起こるのではなく、オピオイドを1回高用量投薬した場合にも起こることが示された。耐性およびオピオイドによって誘発される痛覚過敏は、どちらも用量の増加という同様の必要性を生じるが、それにもかかわらず、これらは2つの別個の機序によって生じる。同様の正味の結果は、これら2つの現象を臨床応用において識別するのを困難にする。慢性オピオイド治療では、用量増加というある特定の個体の要求は、耐性抗侵害受容メカニズムの脱感作、オピオイド誘発性痛覚過敏侵害受容性を促進するメカニズムの感作、または両者の組み合わせに起因するだろう。疼痛を緩和するためにオピオイドを投与されている患者は、治療の結果として逆説的ではあるがより多くの痛みを経験することがあるため、痛覚過敏の発生を特定することは、臨床的にきわめて重要である。オピオイドの用量を増やすことは、耐性を克服する有効な用法である可能性があるが、オピオイド誘発性痛覚過敏を相殺するためにオピオイドの用量を増やすことは、身体的な依存症が強くなり、痛みに対する感度が増すことによって、患者の状態を悪化させることがある。個人が慢性疼痛状態のためにオピオイドを摂取しており、用量を増やしても有効な疼痛緩和が得られない場合、オピオイド誘発性痛覚過敏を経験していることがある。本発明は、さらに、オピオイド療法に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏の予防および/または治療に用いる、同時投与、個別投与、または連続投与のための、上に定義したような少なくとも1つのシグマリガンドと、少なくとも1つのオピオイドまたはオピエート化合物の組み合わせに関する。本発明の範囲内にあるオピオイド受容体に結合する化合物としては、天然オピエート、例えば、モルヒネ、コデインおよびテバイン;天然オピオイドから誘導される半合成オピエート、例えば、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネおよびエチルモルヒネ;完全な合成オピオイド、例えば、フェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドールおよびプロポキシフェン;および体内で天然に産生される内因性オピオイドペプチド、例えば、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンおよびエンドモルフィンおよびこれらの類似体が挙げられる。好ましくは、本発明の組み合わせは、モルヒネまたはその類似体を含む。本発明の組み合わせは、少なくとも医薬的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルとともに、同時投与、個別投与、または連続投与のために配合してもよい。このことは、2つの活性化合物の組み合わせを以下のように投与してもよいことを示唆している:a同じ医薬製剤の一部であり、2つの活性化合物が常に同時に投与される組み合わせとして、bそれぞれの単位が、活性物質の一つを含み、同時投与、個別投与、または連続投与の可能性を与える、2つの単位の組み合わせとして。特定の実施形態では、シグマリガンドは、オピオイドまたはオピエートと独立にすなわち、2つの単位で、ただし同時に投与される。別の特定の実施形態では、シグマリガンドを最初に投与し、次いで、オピオイドまたはオピエートを個別にまたは連続して投与する。さらに別の特定の実施形態では、オピオイドまたはオピエートを最初に投与し、次いで、シグマリガンドを定義されているように個別にまたは連続して投与する。本発明の医薬組成物の補助物質または添加剤すなわち、少なくとも1つのシグマリガンドを含む組成物、または少なくとも1つのシグマリガンドと少なくとも1つのオピオイドまたはオピエート化合物とを含む組成物は、担体、賦形剤、支持材料、滑沢剤、フィラー、溶媒、希釈剤、着色剤、風味調整剤例えば、糖、酸化防止剤、バインダー、接着剤、崩壊剤、接着防止剤、流動促進剤および/または凝着剤から選択することができる。坐剤の場合、補助物質または添加剤は、非経口用途のためのワックス、脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤、および/または担体を含む。これらの補助物質および/または添加剤そして使用量の選択は、医薬組成物の用途の形態に依存して変わるであろう。本発明の医薬組成物は、経口または非経口、例えば、肺、経鼻、直腸内および/または静脈内など、任意の投与形態に合わせることができる。したがって、本発明の製剤は、局所用途または全身用途に、特に、経真皮、経皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、静脈内、動脈内、膀胱内、骨内、陰茎海綿体内、肺、口腔、舌下、眼内、硝子体内、経鼻、経皮、直腸、膣、経口、硬膜外、くも膜下、脳室内、大脳内、脳室内、嚢内、髄腔内、脊髄周辺、頭蓋内、ポンプデバイスを用いるか、または用いない針またはカテーテルによる送達、または他の適用経路に合わせることができる。適切な経口用途の製剤は、錠剤、丸剤、カプレット、ジェルカプセル、チューイングガム、カプセル剤、顆粒剤、液滴またはシロップ剤である。適切な非経口用途の製剤は、溶液、懸濁剤、再構築可能な乾燥製剤、エアロゾルまたはスプレー剤である。本発明の組成物は、経皮用途のために、溶解した形態のデポジットとして、またはパッチとして配合してもよい。皮膚用途としては、軟膏剤、ジェル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤または乳剤が挙げられる。直腸用途に適した形態は、坐剤を用いる形態である。さらに、組成物は1日に1回、週に1回または1か月に1回投与するのに適した形態で与えてもよい。したがって、別の態様によれば、本発明は、オピオイド療法に関連するOIHを患う患者特にヒトを治療する方法を提供し、この方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、治療に有効な量の上に定義したようなシグマリガンドを投与する工程を含む。特定の実施形態では、痛覚過敏は、抑制され、改善され、および/または予防される。特定の実施形態では、痛覚過敏を引き起こしそうな行為すなわち、オピオイド投与の前に、シグマリガンドを投与してもよい。例えば、痛覚過敏を引き起こしそうな行為すなわち、オピオイド投与の30分前、1時間前、2時間前、5時間前、10時間前、15時間前、24時間前、またはこれよりもさらに前、例えば1日、数日、1週間、2週間、3週間、またはそれより前に製剤を投与してもよい。他の実施形態では、オピオイドを投与している間および/または投与した後にシグマリガンドを投与してもよい。ある場合には、オピオイドを投与してから1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、24時間後、30時間後、36時間後、またはこれよりもさらに後にシグマリガンドを投与する。本発明の一つの実施形態では、シグマリガンドを治療に有効な量で使用することが好ましい。医師は、この治療薬剤の最も適していると思われる投薬量を決定し、この投薬量は、投与形態、選択される特定の化合物によって変わり、さらに、治療を受けている患者、患者の年齢、治療される状態の種類によって変わるであろう。医師は、一般的に、その化合物の最適投薬量よりもかなり少ない少量の投薬量で治療を開始し、その環境下で最適な効果に達するまで少しずつ投薬量を増やしていきたいと望んでいる。組成物を経口投与する場合、非経口で少量与えられる場合と同じ効果をもたらすために、大量の活性薬剤が必要となるであろう。この化合物は、同等の治療薬剤と同様に有用であり、その投薬量レベルは、これらの他の治療薬剤で一般的に使用される量レベルと同じ桁である。例えば、患者に投与しなければならない投薬計画は、患者の体重、適用の種類、疾患の状態および重篤度によって変わるであろう。好ましい投薬計画は、0.01~300mg/kg、さらに好ましくは、0.01~100mg/kg、最も好ましくは0.01~50mg/kgの範囲の本発明の化合物の投与を含む。以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を単に説明するものであり、決して本発明を制限するものと考えることはできない。実施例1.4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン化合物63およびその塩酸塩の合成化合物63は、先述した出願である第WO2006/021462号に開示されるように調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順にしたがって得ることができる。化合物636.39gを、塩酸で飽和したエタノールに溶解し、次いで混合物を数分間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣をイソプロパノールから結晶化させた。第1の結晶体の母液から、濃縮することによって第2の結晶体を得た。両方の結晶体を合わせて、対応する塩酸塩を5.24g63得た。融点=197~199°C。1H-NMRDMSO-d6δppm:10.85bs,1H,7.95m,4H,7.7dd,J=2.2,8.8Hz,1H,7.55m,2H,5.9s,1H,4.55m,2H,3.95m,2H,3.75m,2H,3.55-3.4m,4H,3.2m,2H,2.35s,3H。HPLC純度:99.8。実施例2:施術されたラット足底切開およびナイーブラットにおける、オピオイド投与によって誘発された機械的感作の調節:シグマアンタゴニストの効果足底切開術切開による疼痛モデルは、Brennanら1996を改変した。ラットへの麻酔導入は、Ohmeda吸入器および麻酔チャンバーを使用し、動物用の3イソフルランisofluoranを用いて行った。外科手術中、動物の鼻にイソフルラン蒸気を直接導くチューブによって麻酔を維持した。ラットに麻酔をかけたら、ラットを腹臥位に横たえ、右後足をアルコールで洗浄した。次いで、外科用メスを用い、後足の皮膚をかかとから約5mmの場所から足先の方へ約10mm切開した。筋膜を探し、湾曲したハサミで筋肉を持ち上げ、長手方向に約5mm切開し、このようにして、筋肉起始および付着点を無傷なままに保った。そこで、表面組織皮膚および深部組織筋肉双方、および神経に傷をつけた。足の皮膚を表面処理したシルクbreadedsilk3.0で縫合し、傷口をヨウ化ポビドンで洗浄した。行動試験vonFreyフィラメントを用い、機械的異痛を試験した。フィラメントを適用するために穴の開いた金属製網目の床を有し、高くなった表面を備えるメタクリレートシリンダーに動物を入れた。このシリンダーの中で順応期間を30分とった後、最も低い力のフィラメント0.4gから始め、15gフィラメントに達するまで両後足を刺激した傷をつけた足および傷をつけていない足、後者はコントロールとして機能する。痛みに対する動物の反応は、フィラメントによって引き起こされる痛みを伴う刺激の結果、足を引っ込めることによって明らかにした。足の引っ込めを引き起こす圧力グラム単位での力の閾値を記録した。実験プロトコル1:施術したラットにおける同時投与試験施術したラットにおいて、以下のような同時治療系列において、オピオイドモルヒネ、レミフェンタニル、フェンタニルまたはスフェンタニルおよびシグマアンタゴニスト化合物63またはBD-1063の効果を評価した。オピオイド薬を腹腔内経路から、手術時、手術の15分後、30分後の3回の連続投与で投与する。シグマアンタゴニストを手術の30分前のみ系列1または手術の30分後のみ系列2投与する。図1は、実験プロトコル番号1に従う2つの系列の時間経過を示す模式図である。投与ごとのレミフェンタニルの用量は、それぞれの時に0.066mg/kgであった合計で0.2mg/kg。モルヒネの用量は、それぞれの時に3.3mg/kgであった合計で10mg/kg。投与ごとのフェンタニルの用量は、それぞれの時に0.16mg/kgであった合計で0.48mg/kg。投与ごとのスフェンタニルの用量は、それぞれの時に0.05mg/kgであった合計で0.15mg/kg。シグマアンタゴニストBD-1063および化合物63を単回投与するときに使用される用量は、20、40、80mg/kgであった。機械的異痛の評価は、手術から4、24、48、72、96時間後に行った。化合物63およびオピオイドの同時投与を評価するときは、手術から5、6、7、8日後に追加の評価を行った。結果を図2~5および図10~11に示す。予想されるとおり、足底切開の手術によって、vonFreyフィラメントを適用して測定した場合、3~4日目にほぼ通常の閾値まで回復するコントロール群のラットビヒクル群において、機械的な感作の閾値が顕著に低下した2日間の接触性異痛、図2~5。オピオイド投与図2および図3ではラミフェンタニル、図4および5ではモルヒネ、図10ではフェンタニル、図11ではスフェンタニルは、手術から4時間後にまず鎮痛効果を誘発した。しかし、鎮痛効果は、24時間後には消え、足の引っ込めを連続的に毎日測定すると、3日目から6~7日目からわかるようにビヒクル治療に対して接触性異痛すなわちOIHの増加が示された。0日目の術前期中に化合物番号63を20mg/kg投与すると、周術期にラミフェンタニル図2および3、モルヒネ図4、フェンタニル図10およびスフェンタニル図11を投与することによって誘発された異痛の増大が大きく低下した。さらに、40mg/kgおよび80mg/kgの化合物番号63も、手術によって誘発される機械的な感作閾値の低下を用量依存的に抑制した。0日目の術前期中にBD-1063を80mg/kg投与すると、周術期にモルヒネ図5を投与することによって誘発された異痛の増大が大きく低下した。結局、この実験手法シグマリガンドおよびオピオイドの術前後の同時投与にしたがって得られたデータは、シグマリガンドが、OIHの発生を予防することができることを示している。実験プロトコル2:ナロキソンによって引き起こされるOIH先の試験実験プロトコル1において、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニルまたはレミフェンタニルを術前後に投与すると、術後の疼痛の程度および持続時間が増大する痛覚過敏ことが示された。対照的に、化合物番号63を同時投与すると、OIHの発生を用量依存的に抑制する。OIHに対する効果をさらに調べるために、ナロキソンによって引き起こされるオピオイドの断薬は、侵害刺激に対する反射応答の増大痛覚過敏と関係があるため、ナロキソンを投与することによって、これらのオピオイドで処置されたラットの機械的な閾値を評価した。したがって、オピオイド投与の後、または同時投与治療の後21日後に、ラットが薬物を投与する前の侵害受容閾値まで回復したら、ラットにおいてナロキソンが痛覚過敏を引き起こす能力について、vonFreyフィラメントを用いた引っ込め応答を測定することによって調べた。図12は、実験プロトコル番号2の時間経過を示す模式図である。オピオイドの薬理効果に対するモルヒネ、レミフェンタニル、フェンタニルおよびスフェンタニルの長期持続効果、そして化合物番号63の同時投与の効果を本プロトコルにしたがって試験した。具体的には、治療計画は以下のとおりであった。モルヒネ3.3mg/kg、レミフェンタニル0.2mg/kg、フェンタニル0.16mg/kg、スフェンタニル0.05mg/kgまたはビヒクルを、足底切開したときから始め、15分ごとに3回注射した。化合物番号63の単回注射は、オピオイドの最後の投薬と同時に投与した。これらの実験が終了する21日目に、すべてのラットにナロキソンを注射し2mg/kg、1時間後、24時間後、48時間後の侵害受容閾値を測定した図13~16を参照。実験プロトコル1に示されるように、侵害受容閾値は、オピオイドを投与してから10日後に元の値に戻った。21日目のナロキソンの注射動物が薬物を投与する前の侵害受容閾値まで完全に回復してから11日後が、侵害受容閾値を元の値よりも顕著に低下させた。一方、ビヒクルである食塩水で治療したラットでは、ナロキソンの顕著な効果はみられなかった。さらに、80mg/kgの化合物番号63と同時投与して20mg/kgおよび40mg/kgで、ナロキソンによって引き起こされる痛覚過敏が弱まったオピオイドで治療したラットに21日目に注射したときも、ナロキソンは痛覚過敏を引き起こすことはなかった図13~16を参照。実験プロトコル3:ナイーブラットにおける同時投与試験ナイーブラットにおいて、オピオイドモルヒネまたはラミフェンタニルおよびシグマアンタゴニスト化合物63またはBD-1063を同時に腹腔内投与することによる同時治療系列で、効果を評価した図6。ナイーブラットに0.3mg/kgのレミフェンタニルまたは10mg/kgのモルヒネを投与した。BD-1063または化合物番号63の用量は、20、40、および80mg/kgであった。機械的異痛の評価は、手術から4、24、48、72時間後に行った。結果を図7~9に示す。ナイーブラットへオピオイドを投与し、24時間後に、vonFreyフィラメントを適用したとき、機械的な閾値すなわちOIHが顕著に低下する2日間の接触性異痛、図7~9。3日後、ラットは通常の閾値まで回復した。化合物番号63を同時投与すると、レミフェンタニル投与によって誘発された異痛の増大が用量依存的に低下する図7。BD-1063を同時投与しても、レミフェンタニル投与によって誘発された異痛図8およびモルヒネ投与によって誘発された異痛図9の増大が低下する。結局、本実験手法ナイーブラットへのシグマリガンドおよびオピオイドの同時投与にしたがって得られたデータは、オピオイド投与から1~2日後から明らかであるが、オピオイドがOIHを誘発すること、そして、シグマリガンドの同時投与がOIHの発生を予防することを示す。"