"生体内または体外で患者の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることであって、前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、配列番号2の1番目~4246番目のヌクレオチドの範囲内の連続した5~30個のヌクレオチドを含むポリヌクレオチドに対する逆相補配列と少なくとも50の配列同一性を有する、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることを含み、それによって、生体内または体外で患者の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、方法。生体内または体外で患者の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることであって、前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの天然のアンチセンスに対する逆相補配列と少なくとも50の配列同一性を有する、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることを含み、それによって、生体内または体外で患者の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、方法。生体内または体外で患者の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることであって、前記オリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドと少なくとも50の配列同一性を有する、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることを含み、それによって、生体内または体外で患者の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、方法。生体内または体外で患者の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織を、少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることであって、前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの天然のアンチセンスオリゴヌクレオチドの1つの領域を標的とする、前記細胞または組織を、少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることを含み、それによって、生体内または体外で患者の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、方法。線維芽細胞増殖因子21FGF21の機能および/または発現が、対照と比較して生体内または体外で増加する、請求項4に記載の方法。前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの天然のアンチセンス配列を標的とする、請求項4に記載の方法。前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドのコード核酸配列および/または非コード核酸配列を含む核酸配列を標的とする、請求項4に記載の方法。前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの重複配列および/または非重複配列を標的とする、請求項4に記載の方法。前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾糖部分、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択された1以上の修飾を含む、請求項4に記載の方法。前記1以上の修飾が、2’-O-メトキシエチル修飾糖部分、2’-メトキシ修飾糖部分、2’-O-アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択された、少なくとも1つの修飾糖部分を含む、請求項9に記載の方法。前記1以上の修飾は、ホスホロオチオエート、2’-O-メトキシエチルMOE、2’-フルオロ、アルキルホスホナート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオアート、ホスホルアミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択された少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合を含む、請求項9に記載の方法。前記1以上の修飾が、ペプチド核酸PNA、ロックト核酸LNA、アラビノ核酸FANA,類似体、誘導体、およびそれらの組み合わせから選択された少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項9に記載の方法。前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、配列番号3乃至配列番号9に記載するオリゴヌクレオチド配列を少なくとも1つ含む、請求項1に記載の方法。生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21遺伝子の機能および/または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つの低分子干渉RNAsiRNAオリゴヌクレオチドと接触させることであって、前記少なくとも1つのsiRNAオリゴヌクレオチドは線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドのアンチセンスポリヌクレオチドに対して特異的であり、前記少なくとも1つのsiRNAオリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンス核酸分子の少なくとも5個の連続した核酸の相補的配列と少なくとも50の配列同一性を有する、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つの低分子干渉RNAsiRNAオリゴヌクレオチドと接触させることを含み、生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21の機能および/または発現を調節する、方法。前記オリゴヌクレオチドが、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドのアンチセンス核酸分子および/またはセンス核酸分子に相補的な連続した少なくとも5個の核酸の配列と、少なくとも80の配列同一性を有する、請求項14に記載の方法。生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21の機能および/または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織を、約5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることであって、前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドのセンスおよび/またはアンチセンス鎖の非コード配列および/またはコード配列に対して特異的であり、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号1および配列番号2の配列の少なくとも1つの核酸配列と少なくとも50の配列同一性を有する、前記細胞または組織を、約5~30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることと、生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21FGF21の機能および/または発現を調節する工程とを含む、方法。少なくとも1つの修飾を含む合成された修飾オリゴヌクレオチドであって、前記少なくとも1つの修飾が、少なくとも1つの修飾糖部分、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択されたものであり、前記オリゴヌクレオチドは、生体内または体外で線維芽細胞増殖因子21FGF21にハイブリダイズし、通常の対照と比較してその機能および/または発現を調節するアンチセンス化合物である、オリゴヌクレオチド。前記少なくとも1つの修飾は、ホスホロオチオエート、アルキルホスホナート、ホスホロジチオアート、アルキルホスホノチオアート、ホスホルアミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択されたヌクレオチド間結合を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホロオチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロオチオエートヌクレオチド間結合の骨格を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオチドを含み、該修飾されたヌクレオチドは、ペプチド核酸、ロックト核酸LNA、類似体、誘導体、およびそれらの組み合わせから選択されたものである、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドは、複数の修飾を含み、前記修飾は、ホスホロオチオエート、アルキルホスホナート、ホスホロジチオアート、アルキルホスホノチオアート、ホスホラミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択された修飾ヌクレオチドを含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドは複数の修飾を含み、前記複数の修飾は、ペプチド核酸、ロックト核酸LNA、類似体、誘導体、およびそれらの組み合わせから選択された修飾ヌクレオチドを含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドが、2’-O-メトキシエチル修飾糖部分、2’-メトキシ修飾糖部分、2’-O-アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択された、少なくとも1つの修飾糖部分を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドは複数の修飾を含み、前記複数の修飾は、2’-O-メトキシエチル修飾糖部分、2’-メトキシ修飾糖部分、2’-O-アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択された修飾糖部分を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドは約5~30個のヌクレオチドの長さを有し、線維芽細胞増殖因子21FGF21のアンチセンスおよび/またはセンス鎖にハイブリダイズし、前記オリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンスコード核酸配列および/または非コード核酸配列の連続した少なくとも5個の核酸の配列に相補的な配列に対して、少なくとも約20配列同一性を有する、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンスコード核酸配列および/または非コード核酸配列の連続した少なくとも5個の核酸の配列に相補的な配列に対して、少なくとも約80配列同一性を有する、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドは、生体内または体外で線維芽細胞増殖因子21FGF21にハイブリダイズし、通常の対照と比較してその機能および/または発現を調節する、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。前記オリゴヌクレオチドは、配列番号3乃至配列番号9に記載する配列を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。1以上の線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドに特異的な1以上のオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記ポリヌクレオチドは、アンチセンス配列、相補配列、アレル、ホモログ、アイソフォーム、変異型、誘導体、突然変異体、断片、またはそれらの組み合わせを含む、組成物。前記オリゴヌクレオチドは、配列番号3乃至配列番号9に記載する配列のいずれかと比較して、少なくとも約40の配列同一性を有する、請求項30に記載の組成物。前記オリゴヌクレオチドは、配列番号3乃至配列番号9に記載するヌクレオチド配列を含む、請求項30に記載の組成物。配列番号3乃至配列番号9に記載する配列の前記オリゴヌクレオチドは、1以上の修飾または置換を含む、請求項32に記載の組成物。前記1以上の修飾は、ホスホロオチオエート、メチルホスホナート、ペプチド核酸、ロックト核酸LNA分子、およびそれらの組み合わせから選択されたものである、請求項33に記載の組成物。少なくとも1つの線維芽細胞増殖因子21FGF21および/または少なくとも1つのそのコードされた生成物に関連する疾病を予防または治療する方法であって、患者に対し、少なくとも1つのRNaseH1ポリヌクレオチドの天然のアンチセンス配列に結合し、かつ前記少なくとも1つの線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドの発現を調節する、少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドを治療上有効な用量投与することを含み、それによって、前記少なくとも1つの線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドおよび/または少なくとも1つのそのコードされた生成物に関連する疾病を予防または治療する、方法。前記少なくとも1つの線維芽細胞増殖因子21FGF21ポリヌクレオチドに関連する疾病が、FGF21の機能異常および/または発現に関連する疾患または障害、代謝性疾患または代謝性障害例えば、糖尿病、肥満、脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、高血圧、非アルコール性脂肪性肝炎NASHといった脂肪肝など、癌、脂質代謝障害に関連する疾患または障害、腎機能障害に関連する疾患または障害、肝機能障害に関連する疾患または障害、異常な細胞増殖、血管の疾患または障害例えば、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、血栓症、深部静脈血栓症、静脈うっ血性疾患、静脈炎、静脈瘤など、血管新生、アテローム性動脈硬化症、心血管の疾患または障害、血管形成に関連する疾患または障害、細胞シグナル伝達障害に関連する疾患または障害、キナーゼ活性に関連する疾患または障害、脂肪細胞へのグルコースの取り込みに関連する疾患または障害、FGF21とFGFR-1またはFGFR-2のうちの1つまたは両方間の相互作用の障害に関連する疾患または障害、FGFR-1またはFGFR-2タンパク質のリン酸化障害およびアポトーシスに関連する疾患または障害から選択される、請求項35に記載の方法。生体内投与のための少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを特定し、選択する方法であって、疾病状態に関連する標的ポリヌクレオチドを選択することと、選択された標的ポリヌクレオチドに対して、または選択された標的ポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドに対して相補的な、少なくとも5個の連続したヌクレオチドを含む、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを特定することと、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の下での、前記標的ポリヌクレオチドまたは選択された標的ポリヌクレオチドに対するアンチセンスであるポリヌクレオチドとアンチセンスオリゴヌクレオチドとのハイブリッドの熱融解温度を測定することと、得られた情報に基づいて、生体内投与のための少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを選択することとを含む、方法。本概要は、本発明の本質と要点を簡潔に示す本発明の要約を提示するために提供される。特許請求の範囲の記載の意義の解釈や、範囲の限定のためにこれを用いるべきではないという理解を前提として提示されたものである。一実施形態において、本発明は、天然のアンチセンス転写物の作用を阻害するための方法であって、当該天然のアンチセンス転写物の任意の領域を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いることにより、対応するセンス遺伝子をアップレギュレートする、該方法を提供する。本出願においては、前記天然のアンチセンス転写物の阻害が、本発明の範囲に包含されると考えられるsiRNA、リボザイム、および小分子により達成され得ることも想定されている。一実施形態は、生体内または体外で患者の細胞または組織におけるFGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程であって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号2の1番目~4246番目のヌクレオチドの範囲内の連続した5~30個のヌクレオチドを含むポリヌクレオチドに対する逆相補配列と少なくとも50の配列同一性を有する、該工程を含み、それによって、生体内または体外で患者の細胞または組織におけるFGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、方法を提供する。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドが、FGF21ポリヌクレオチドの天然のアンチセンス配列、例えば配列番号2に記載のヌクレオチド、およびその変異型、アレル、ホモログ、突然変異体、誘導体、断片、および相補配列を標的とする。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、配列番号3乃至9に記載のものが挙げられる。別の実施形態は、生体内または体外で患者の細胞または組織におけるFGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程であって、前記オリゴヌクレオチドは、FGF21ポリヌクレオチドのアンチセンスに対する逆相補配列と少なくとも50の配列同一性を有する、該工程を含み、それによって、生体内または体外で患者の細胞または組織におけるFGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、方法を提供する。別の実施形態は、生体内または体外で患者の細胞または組織におけるFGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織を、5~30個のヌクレオチドの長さのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程であって、前記オリゴヌクレオチドは、FGF21アンチセンスポリヌクレオチドに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドと少なくとも50の配列同一性を有する、該工程を含み、それによって、生体内または体外で患者の細胞または組織におけるFGF21ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、方法を提供する。ある実施形態では、組成物が、センスおよび/またはアンチセンスFGF21ポリヌクレオチドに結合する1以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。ある実施形態では、前記オリゴヌクレオチドは、1以上の修飾または置換されたヌクレオチドを含む。ある実施形態では、前記オリゴヌクレオチドが、1以上の修飾された結合を含む。さらに別の実施形態では、前記修飾されたヌクレオチドが、ホスホロオチオエート、メチルホスホナート、ペプチド核酸、2’-O-メチル、フルオロ-または炭素、メチレンまたは他のロックト核酸LNA分子を含む修飾塩基を含む。好ましくは、前記修飾されたヌクレオチドは、α-L-LNAを含む、ロックト核酸分子である。ある実施形態では、前記オリゴヌクレオチドは、患者に対し皮下に、筋肉内に、静脈内に、または腹腔内に投与される。ある実施形態では、前記オリゴヌクレオチドは、医薬組成物として投与される。治療レジメンは、患者に対して前記アンチセンス化合物を少なくとも1回投与することを含む。しかし、この処置は、一定期間にわたって複数回の投与を含むように改変することができる。この処置は、1種類以上の他の治療と併用することができる。ある実施形態では、前記オリゴヌクレオチドが、リポソームに包入されるか、担体分子例えばコレステロール、TATペプチドに付着される。他の態様は、以下に説明する。[配列表の説明]配列番号1:ホモサピエンス線維芽細胞増殖因子FGF21、転写変異体1、mRNANCBI登録番号:NM_006907;配列番号2:天然FGF21アンチセンス配列スプライシングされていないHs.69747;配列番号3乃至6:アンチセンスオリゴヌクレオチド。はホスホロチオエート結合を示す。[詳細な説明]本発明のいくつかの態様について、例示のための応用例を参照して以下に説明する。種々の特定の細部、関係、および方法は、本発明の完全な理解のために記載されていることを理解されたい。しかし、本発明を、1以上の特定の細部を用いることなく、または他の方法を用いて実施できることは、当業者には容易に理解されよう。本発明は、行為や事象の順序によって限定されず、いくつかの行為は、異なる順序で、および/または他の作用または事象と同時に発生し得る。さらに、すべての例示された行為または事象は、本発明による方法を実施するために必ずしも必要ではない。本明細書に記載されるすべての遺伝子、遺伝子名、および遺伝子産物は、本明細書に記載される組成物および方法が適用される任意の種由来のホモログに対応するものとする。したがって、この用語は、以下に限定しないが、ヒトおよびマウス由来の遺伝子および遺伝子産物を包含する。特定の種に由来する遺伝子または遺伝子産物が開示される場合、この開示内容は、例示のみを意図するものであり、それが現れた文脈が明示的に示さない限り、限定として解釈すべきものではない。したがって、例えば、本明細書に開示する遺伝子であって、いくつかの実施形態においてそれが哺乳動物の核酸およびアミノ酸配列に関連するものは、以下に限定しないが、他の哺乳類、魚類、両生類、爬虫類、および鳥類を含む他の動物に由来するホモログおよび/またはオルソログ遺伝子および遺伝子産物を包含するものとする。ある実施形態では、該遺伝子または核酸配列はヒト由来である。[定義]本明細書で使用される用語の選択は、特定の実施形態を説明する目的でされたものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、単数形のa、an、及びtheは文脈において明らかに別記されない限り、複数形の内容も含むものとする。さらに、用語含む、含める、有する、もつまたはその変化形は、本明細書および/または添付の請求項において使用される場合、用語包含すると同様に非排他的な意味で用いられるものとする。用語約または概ねは、当業者が決定した特定の数値について許容される誤差範囲内にあることを意味し、当該誤差範囲は、部分的には、その数値がどのように測定または決定されたか、すなわち測定システムの限界に応じて決まる。例えば、約は、本技術分野での習慣に従って、1またはそれ以上の標準偏差内に収まっていることを意味し得る。あるいは、約は、所与の数値に対し、最大20、好ましくは最大10、より好ましくは最大5、さらに好ましくは最大1の範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的な系またはプロセスに関して、この用語は、ある数値に対し、1桁分10倍以内、より好ましくは5倍以内、さらに好ましくは2倍以内を意味し得る。特定の数値が本明細書および特許請求の範囲に記載される場合、特に別記されない限り、特定の数値の許容される誤差範囲ないであることを意味する用語約が仮定されるものとする。本明細書で使用される用語mRNAは、標的化された遺伝子の既知のmRNA転写物、および解明され得る他の転写物を意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンス化合物という表現によって、他のRNAまたはDNA標的RNA、DNAに結合するRNAまたはDNA分子を意味する。例えば、RNAオリゴヌクレオチドの場合、RNA-RNA相互作用によって他のRNA標的に結合し、その標的RNAの活性を変化させる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、特定のポリヌクレオチドの発現および/または機能をアップレギュレートまたはダウンレギュレートすることができる。この定義は、治療、診断、または他の観点から有用である任意の外来のRNAまたはDNA分子を含むことを意味する。そのような分子としては、例えば、標的核酸の少なくとも一部とハイブリダイズするアンチセンスRNAまたはDNA分子、干渉RNARNAi、マイクロRNA、デコイRNA分子、siRNAは、酵素RNA、治療編集RNAおよびアゴニストおよびアンタゴニストのRNA、アンチセンスオリゴマー化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、外部ガイド配列EGSオリゴヌクレオチド、選択的スプライサー、プライマー、プローブ、および他のオリゴマー化合物が挙げられる。このようなものとして、これらの化合物は、一本鎖の、二本鎖の、部分的一本鎖の、または環状オリゴマー化合物の形で導入し得る。本発明の文脈において、用語オリゴヌクレオチドは、リボ核酸RNAまたはデオキシリボ核酸DNAまたはその模倣物質のオリゴマーまたはポリマーを指す。用語オリゴヌクレオチドという用語はまた、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、その置換型またはαアノマー型、ペプチド核酸PNA、ロックト核酸LNA、ホスホロオチオエート、メチルホスホナートなどを含む、天然および/または修飾されたモノマーまたは結合の直鎖状または環状のオリゴマーを含む。オリゴヌクレオチドは、ワトソンクリック型塩基対、フーグスティーン型または逆フーグスティーン型塩基対などのモノマー-モノマー相互作用の規則的なパターンによって、標的ポリヌクレオチドに特異的に結合することができる。オリゴヌクレオチドは、キメラすなわち異なる領域から構成されているものであってよい。本発明の文脈において、キメラ化合物は、例えば、DNA領域S、RNA領域S、PNA領域Sなどの2以上の化学領域を含むオリゴヌクレオチドである。各化学領域は、少なくとも1つのモノマー単位、すなわち、オリゴヌクレオチド化合物の場合ではヌクレオチドから構成されている。これらのオリゴヌクレオチドは、一般的には、そのオリゴヌクレオチドが1以上の所望の特性を発揮するべく修飾されている少なくとも1つの領域を含む。該オリゴヌクレオチドの所望の特性としては、以下に限定されないが、例えば、ヌクレアーゼ分解に対する高い抵抗性、高い細胞取り込み、および/または標的核酸に対する高い結合親和性などが挙げられる。したがって、オリゴヌクレオチドの異なる領域は、異なる特性を有し得る。本発明のキメラオリゴヌクレオチドは、上記のような、2以上のオリゴヌクレオチド、修飾オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、および/またはオリゴヌクレオチドアナログの混合構造として形成することができる。オリゴヌクレオチドは、位置を揃えた形でinregister結合され得る複数の領域から構成されるものであり得、すなわちモノマーが連続して結合される場合、天然DNAの場合と同様に結合されるか、またはスペーサーを介して結合され得る。スペーサーは、領域間の共有結合架橋を構成することを意図し、好ましい場合において炭素原子約100個を超えない長さを有する。スペーサーは、さまざまな機能例えば正電荷または負電荷の含有を保持でき、特殊な核酸結合特性干渉物質、グルーブバインダー、毒素、フルオロフォアなどを保持でき、親油性であり、例えばアルファヘリックスを誘導するアラニン含有ペプチドのように、特殊な2次構造を誘導する。本明細書において使用されるFGF21および線維芽細胞増殖因子は、ファミリーの全メンバー、変異体、アレル、断片、種、コード配列および非コード配列、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖などを非排他的に包含する。本明細書において使用される用語、線維芽細胞増殖因子21、FGF21、FGF21、UNIQ3115、およびPRO10196線維芽細胞増殖因子は、文献では同義のものとみなされ、本出願において互換的に使用される。本明細書において使用される用語に特異的なオリゴヌクレオチドまたはを標的にするオリゴヌクレオチドはi標的遺伝子の一部分と安定な複合体を形成できる配列、またはii標的遺伝子のmRNA転写物の一部分と安定な2重鎖を形成できる配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。複合体および2重鎖の安定性は、理論計算および/または体外アッセイによって決定され得る。ハイブリダイゼーション複合体および2重鎖の安定性を決定するための典型的方法は、下記の実施例において記載される。本明細書において使用される用語標的核酸は、DNA、そのようなDNAから転写されたRNAプレmRNAおよびmRNAを含む、およびそのようなRNA、コード配列、非コード配列、センスまたはアンチセンスポリヌクレオチドに由来するcDNAも包含する。オリゴマー化合物のその標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションは、核酸の通常の機能を妨げる。特異的にハイブリダイズする化合物による標的核酸の機能に対するこの調節は、通常アンチセンスと称される。干渉されるDNAの機能には、例えば複製および転写が含まれる。干渉されるRNAの機能として、例えばタンパク質翻訳部位へのRNAの転座、RNAからのタンパク質の翻訳、1つまたは複数のmRNA種を得るためのRNAのスプライシング、およびRNAが関与し得る、またはRNAによって促進され得る触媒活性などの全ての生体機能が挙げられる。標的核酸機能でのそのような干渉の全体的効果は、コードされる産物またはオリゴヌクレオチドの発現の調節である。RNA干渉RNAiは、標的核酸配列に配列特異的相同性を有する2本鎖RNAdsRNA分子によって介在される。本発明の特定の実施形態において介在物質は、5~25ヌクレオチドの低分子干渉RNA2重鎖siRNAである。siRNAは、ダイサーとして周知のRNase酵素によるdsRNAのプロセシングに由来する。siRNA2重鎖産物は、RISCRNAInducedSilencingComplex、RNA誘導サイレンシング複合体と称される多タンパク質siRNA複合体に入る。なんらかの特定の理論にも制約されることを言う意図はないが、次いでRISCは、siRNA2重鎖が配列特異的方法で相互作用し、触媒的に切断を介在する標的核酸適切にはmRNAに導かれると考えられる。本発明により使用され得る低分子干渉RNAは、当技術分野において十分に周知であり、当業者によく知られている手順に従って合成および使用され得る。本発明の方法における使用のための低分子干渉RNAは、適切には約1~約50の間のヌクレオチドntを含む。非限定的実施形態の例において、siRNAは約5~約40nt、約5~約30nt、約10~約30nt、約15~約25ntまたは約20~25ヌクレオチドを含み得る。適切なオリゴヌクレオチドの選択は、自動的に核酸配列のアラインメントをとり、同一または相同な領域を示すコンピュータープログラムを使用することによって容易になる。そのようなプログラムは、例えばGenBankなどのデータベースを検索することによって、またはPCR産物を配列決定することによって得られた核酸配列を比較するために使用される。さまざまな種由来の核酸配列の比較により、種の間で適切な程度の同一性を示す核酸配列の選択が可能になる。配列決定されていない遺伝子の場合は、標的種および他の種における遺伝子間での同一性の程度の決定を可能にするサザンブロットが実施される。当技術分野においてよく知られるように、種々の程度のストリンジェンシーでのサザンブロットを実施することによって、同一性の概算的測定値を得ることが可能である。これらの手順は、管理される対象における標的核酸配列に高い相補性を示し、他の種における対応する核酸配列に低い相補性を示すオリゴヌクレオチドの選択を可能にする。当業者であれば、本発明における使用のための遺伝子の適切な領域を選択することにおいては相当な許容範囲があることを理解されよう。酵素的RNAによって酵素活性を有するRNA分子が意味されるCech,1988J.American.Med.Assoc.260,3030~3035。酵素的核酸リボザイムは、最初に標的RNAに結合することによって作用する。そのような結合は、標的RNAを切断するべく作用する分子の酵素的部分の近接に保持される酵素的核酸の標的結合部分を通じて生じる。したがって酵素的核酸は、最初に標的RNAを認識し、次いで塩基対形成を通じて結合し、一旦正しい部位に結合すると標的RNAを切断するべく酵素的に作用する。デコイRNAは、リガンドに対する天然結合ドメインを模倣するRNA分子を意味する。したがってデコイRNAは、特異的リガンドの結合に関して天然結合標的と競合する。例えば、HIVトランス活性化応答TARRNAの過剰発現は、デコイとして作用することができ、HIVtatタンパク質に効率的に結合し、それによりHIVRNAにコードされるTAR配列へのその結合を阻害することが判明しているSullengerら,1990Cell,63,601-608。これは、具体例として挙げられている。当業者でれば、これが一例に過ぎず、他の実施形態が当技術分野において公知の技術を使用して容易に作成され得ることを理解されよう。本明細書において使用される用語モノマーは、典型的には、大きさで数個、例えば約3~4個の単量体単位から約数百個の単量体単位までの範囲のオリゴヌクレオチドを形成するホスホジエステル結合またはその類似結合によって連結されたモノマーを示す。ホスホジエステル結合の類似として、ホスホロオチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、ホスホロセレノエート、ホスホラミデートなどが挙げられ、後により詳細に記載される。用語ヌクレオチドは、非天然のヌクレオチドとともに天然のヌクレオチドを包含する。以前には非天然に発生するものと考えられていた各種ヌクレオチドが、その後天然にも見出されたことがあるのは当業者には明らかなはずである。したがって、ヌクレオチドは、既知のプリンおよびピリミジンヘテロ環を含む分子だけでなく、ヘテロ環アナログおよびそれらの互変異性体も含む。他の種類のヌクレオチドの例としては、アデニン、グアニン、チミン、シトシン、ウラシル、プリン、キサンチン、ジアミノプリン、8-オキソ-N6-メチルアデニン、7-デアザキサンチン、7-デアザグアニン、N4,N4-エタノシトシン、N6,N6-エタノ-2,6-ジアミノプリン、5-メチルシトシン、5-C3-C6-アルキニルシトシン、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、シュードイソシトシン、2-ヒドロキシ-5-メチル-4-トリアゾロピリジン、イソシトシン、イソグアニン、イノシンおよびBennerら、米国特許第5,432,272号に記載されている非天然のヌクレオチドである。ヌクレオチドという用語は、これらの例のすべてに加えてそのアナログおよび互変異性体も包含するものとする。特に興味深いヌクレオチドは、アデニン、グアニン、チミン、シトシン、5-メチルシトシン、およびウラシルであり、これらはヒトにおける治療および診断の用途に関連して自然に生じるヌクレオチドと考えられる。ヌクレオチドは、例えばKornbergおよびBaker,DNAReplication,2ndEd.Freeman,SanFrancisco,1992に記載の天然の2’-デオキシ糖および2’-ヒドロキシ糖ならびにそれらのアナログを含む。ヌクレオチドに関してアナログは、例えばScheit,NucleotideAnalogs,JohnWiley,NewYork,1980;FreierAltmann,1997Nucl.Acid.Res.、2522、4429-4443,Toulme,J.J.,2001NatureBiotechnology19:17~18;ManoharanM.,1999BiochemicaetBiophysicaActa1489:117-139;FreierS.M.,1997NucleicAcidResearch、25:4429~4443、Uhlman,E.,2000DrugDiscoveryDevelopment,3:203-213,HerdewinP.,2000AntisenseNucleicAcidDrugDev.,10:297-310に概略が記載修飾された塩基成分および/または修飾された糖部分を有する合成ヌクレオチド;2’-O,3’-C-結合[3.2.0]ビシクロアラビノヌクレオシドを含む。そのようなアナログは、結合特性、例えば2重鎖または3重鎖安定性、特異性などを増強するために設計された合成ヌクレオチドを含む。本明細書において使用されるハイブリダイゼーションは、オリゴマー化合物の実質的な相補鎖の対形成を意味する。対形成の1つの機序は、オリゴマー化合物の鎖の相補的ヌクレオシドまたはヌクレオチド塩基ヌクレオチド間でのワトソン-クリック型、フーグスティーン型または逆フーグスティーン型水素結合であり得る水素結合を含む。例えばアデニンおよびチミンは、水素結合の形成を通じて対形成する相補的ヌクレオチドである。ハイブリダイゼーションは、各種環境下で生じ得る。アンチセンス化合物は、標的核酸への化合物の結合が標的核酸の通常の機能に干渉して機能および/または活性の調節を生じ、特異的結合が望ましい条件下すなわち生体内アッセイまたは治療的処置の場合での生理的条件下および対外アッセイの場合でのアッセイが実施される条件下でアンチセンス化合物の非標的核酸配列への非特異的結合を避けるために十分な程度の相補性がある場合に特異的にハイブリダイズできる。本明細書において使用される表現ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件またはストリンジェントな条件は、本発明の化合物がその標的配列にハイブリダイズし、最小限の他の配列にしかハイブリダイズしない条件を意味する。ストリンジェントな条件は、配列依存的であり、異なる環境下では異なっており、本発明の文脈においてオリゴマー化合物が標的配列にハイブリダイズするストリンジェントな条件は、オリゴマー化合物の性質および組成物ならびにそれらが調査されるアッセイによって決定される。一般に、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、NaまたはKなどの無機陽イオン塩の低濃度<0.15Mすなわち低イオン強度、20°C-25°Cより高くオリゴマー化合物:標的配列複合体のTmより低い温度、およびホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの変性剤または界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウムSDSの存在を含む。例えば、ハイブリダイゼーション率はホルムアミド1ごとに1.1低下する。高ストリンジェンシーなハイブリダイゼーション条件の例は、0.1×塩化ナトリウム-クエン酸ナトリウムバッファーSSC/0.1w/vSDSで60°C、30分間である。本明細書において使用される相補性は、1つまたは2つのオリゴマー鎖上の2つのヌクレオチド間の正確な対形成の能力を意味する。例えばアンチセンス化合物の特定の位置の核酸塩基が標的核酸の特定の位置で核酸塩基と水素結合でき、前記標的核酸がDNA、RNAまたはオリゴヌクレオチド分子である場合、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位置は相補的位置であると考えられる。オリゴマー化合物とさらなるDNA、RNAまたはオリゴヌクレオチド分子とは、各分子における十分な数の相補的位置が相互に水素結合できるヌクレオチドによって占められる場合に相互に相補的である。したがって特異的にハイブリダイズできるおよび相補的は、オリゴマー化合物と標的核酸との間に安定かつ特異的な結合が生じるような十分な数のヌクレオチドにわたる十分な程度の正確な対形成すなわち相補性を示すために使用される用語である。オリゴマー化合物の配列は、特異的にハイブリダイズできるその標的核酸の配列に100相補的である必要がないことは当技術分野において理解されることである。さらにオリゴヌクレオチドは、介在するまたは隣接するセグメントがハイブリダイゼーション事象に関与せずに例えばループ構造、ミスマッチまたはヘアピン構造1以上のセグメントにわたってハイブリダイズできる。本発明のオリゴマー化合物は、それらが標的化される標的核酸配列中の標的領域に対して、少なくとも約70、または少なくとも約75、または少なくとも約80、または少なくとも約85、または少なくとも約90、または少なくとも約95または少なくとも約99の配列相補性を有する。例えば、アンチセンス化合物の20個のヌクレオチドのうちの18個が標的領域に相補的であり、したがって特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は、90パーセントの相補性を示す。この例において残りの非相補的ヌクレオチドは、相補的ヌクレオチドと共に一群となっていても点在していても良く、相互にまたは相補的ヌクレオチドに近接している必要はない。そのように長さ18ヌクレオチドであり、標的核酸と完全に相補的な2つの領域によって隣接された4つ4個の非相補的ヌクレオチドを有するアンチセンス化合物は、標的核酸に全体で77.8の相補性を有し、したがって本発明の範囲内に含まれる。アンチセンス化合物と標的核酸の領域との相補性百分率は、当技術分野において周知のBLASTプログラムbasiclocalalignmentsearchtoolsおよびPowerBLASTプログラムを使用して通常通りに決定され得る。相同性百分率、配列同一性または相補性は、例えば、SmithおよびWatermanのアルゴリズムAdv.Appl.Math.,19812,482-489を使用するGapプログラムWisconsinSequenceAnalysisPackage,Version8forUnix登録商標,GeneticsComputerGroup,UniversityResearchPark,MadisonWis.の初期設定を使用することによって決定され得る。本明細書において使用される用語熱融点Tmは、規定のイオン強度、pHおよび核酸濃度の下で、標的配列に相補的であるオリゴヌクレオチドの50が平衡状態で標的配列にハイブリダイズする温度を意味する。典型的にはストリンジェントな条件は、塩濃度が少なくともNaイオン濃度または他の塩約0.01~1.0M、pH7.0~8.3であり、短いオリゴヌクレオチド例えば10~50ヌクレオチドについては温度が低くとも約30°Cであるものである。ストリンジェントな条件は、ホルムアミドなどの不安定化剤の添加でも達成され得る。本明細書において使用される用語調節は、遺伝子の発現における増大刺激または減少阻害を意味する。ポリヌクレオチド配列の文脈において使用される場合に用語変異型は、野生型遺伝子に関連するポリヌクレオチド配列を包含する。この定義は、例えばアレル、スプライス、種または多型変異型も含み得る。スプライス変異型は、基準の分子と有意な同一性を有し得るが、一般にmRNAプロセシングの際のエクソンの選択的スプライシングによる、より多いまたは少ない数のポリヌクレオチドを有する。対応するポリペプチドは、追加的機能ドメインまたはドメインの欠損を有し得る。種の変異型は、1つの種から他の種へ変化するポリヌクレオチド配列である。本発明における特定の有用性は、野生型遺伝子産物の変異型である。変異型は、核酸配列における少なくとも1つの変異から生じることができ、変化したmRNAまたはその構造または機能が変化していても変化していなくてもよいポリペプチドを生じ得る。任意の所与の天然または組み換え遺伝子は、対立形態を有さない場合も、1つ有する場合も、多数有する場合もある。変異型を生じる通常の変異変化は、一般に天然の欠失、追加またはヌクレオチドの置換に帰する。これらの型の変化のそれぞれは、単独でまたは他との組み合わせで1回または複数回、所与の配列に生じ得る。得られたポリペプチドは、一般に相互に比較して顕著なアミノ酸同一性を有する。多型変異型は、所与の種の個体間での特定の遺伝子のポリヌクレオチド配列における変異型である。多型変異型は、単一ヌクレオチド多型SNPまたはポリヌクレオチド配列が1塩基によって変化している単一塩基変異も包含できる。SNPの存在は、例えば、易罹患性対抵抗性である病態についてのある傾向を有する特定の集団についての指標であり得る。誘導体ポリヌクレオチドは、化学的修飾例えば水素のアルキル、アシルまたはアミノ基での置換に供された核酸を含む。誘導体、例えばオリゴヌクレオチド誘導体は、修飾された糖部分または糖間結合などの天然に存在しない部分を含み得る。これらにおける例は、ホスホロオチオエートおよび当技術分野において周知の他のイオウ含有種である。誘導核酸は、放射性ヌクレオチド、酵素、蛍光剤、化学発光剤、発色剤、基質、補助因子、阻害因子、磁性粒子などが挙げられる標識も含み得る。誘導体ポリペプチドまたはペプチドは、例えばグリコシル化、ポリエチレングリコール化、リン酸化、硫酸化、還元/アルキル化、アシル化、化学的カップリングまたは穏やかなホルマリン処理によって修飾されたものである。誘導体は、以下に限定されないが放射性同位元素、蛍光または酵素標識を含む検出可能な標識を含むために直接または間接的のいずれかで修飾もされ得る。本明細書において使用される用語動物または患者とは、例えばヒト、ヒツジ、エルク、シカ、ミュールジカ、ミンク、哺乳動物、サル、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、鳥類、ニワトリ、爬虫類、魚類、昆虫およびクモ類を含む意味である。哺乳動物は、典型的には医療的ケアの下にある温血哺乳動物例えばヒトおよび家畜を含む。例として、ヒトのみならず、ネコ、イヌ、ウマ、ウシおよびヒトが挙げられる。治療または処置は、a哺乳動物において病状が生じることを予防する工程、具体的にはそのような哺乳動物が前病気状態におかれているが、病状が生じているとまだ診断されていない場合;b病状を抑制する工程、例えばその進行を止める工程;および/またはc病状を軽減する工程、例えば病態の退行を所望の終点に至るまで生じさせる工程、を含む哺乳動物における病気に対する処置を含む。治療は、疾患の症状の回復例えば疼痛または不快感の緩和も含み、そのような回復は、疾患に直接効果を与える場合または与えない場合がある例えば原因、伝染、発現など。本明細書において癌とは、哺乳動物においてみられるあらゆる種類の癌または新生物または悪性腫瘍を指し、以下に限定されないが、白血病、リンパ腫、黒色腫、癌腫、および肉腫が含まれる。癌は、腫瘍すなわち癌の悪性細胞を含む組織として現れる。腫瘍の例には肉腫および癌種が含まれ、例えば、以下に限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫などが挙げられる。本明細書に開示する本発明の組成物によって治療できる他の癌としては、以下に限定されないが、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺癌、原発性脳腫瘍、胃癌、大腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、胃癌、前癌状態の皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、および前立腺癌などが挙げられる。本明細書において血管の疾患または障害は、循環器の疾患を指す。血管疾患は、冠動脈疾患CAD、末梢動脈疾患PAD、腹部大動脈瘤のような動脈疾患および、血餅、深部静脈血栓症、静脈うっ血性疾患、静脈炎、静脈瘤のような静脈疾患を含む血管の疾患である。アテローム性動脈硬化症は、血管の疾患の最も根底にある原因であり、アテローム性動脈硬化症である患者は、本明細書に記載されている化合物および方法で処置を受ける候補者である。心血管の疾患または障害は、心臓の血流不全または再灌流によって起こることもあり得る障害を含む。例として、以下に限定されないが、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、肉芽腫性心筋炎、慢性心筋炎非心血管性、原発性肥大型心筋症、末梢動脈疾患PAD、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、心停止により起こる心血管組織の損傷、心臓バイパス、心臓ショックにより起こる心血管組織の損傷、特に、これには限定されないが、ADAM活性に関連する心臓または脈管構造の機能不全または組織損傷を含む当業者によって知られている関連した状態がある。CVS疾患は、以下に限定されないが、アテローム性動脈硬化症、肉芽腫性心筋炎、心筋梗塞、心筋線維症、心臓弁膜症、梗塞のない心筋線維症、原発性肥大型心筋症、慢性心筋炎非肉芽腫性を含む。本明細書中では、心筋症とは、心臓が異常に肥大する、肥厚する、および/または硬化する心筋心臓の筋肉の機能不全を指す。その結果、血液をポンピんグする心筋の能力はしばしば弱まる。この疾病または障害の原因は、例えば、炎症性、代謝性、毒性、浸潤性、線維形成性、血液学的、遺伝性または不明な疾病または障害でありうる。そのような心筋症は、酸素の欠乏に起因することもある。他の疾患は、疾患または外傷の結果として心臓壁の筋肉または心筋への損傷を含む心筋障害から起こるものを含む。心筋損傷は、以下に限定されないが、心筋症、心筋梗塞、先天性心疾患のような多くのことに起因しうる。治療される具体的な心障害は、うっ血性心不全、心室性または中隔性疾患、先天性心疾患、または心室瘤をも含む。心障害は、小児科に起因することもある。心筋症としては、以下に限定されないが、心筋症拡張型、肥大型、拘束型、催不整脈性、または分類不能型の心筋症、急性および慢性心不全、右心不全、左心不全、両心室心不全、先天性心疾患、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁不全症、合併型弁欠損、心筋炎、急性心筋炎、慢性心筋炎、ウイルス性心筋炎、拡張期心不全、収縮期心不全、糖尿病性心不全および蓄積病が挙げられる。代謝性疾患または代謝性障害は、例えば、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、耐糖能障害、高血中コレステロール、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、および高脂血症を含む内分泌系の幅広い疾患および障害を指す。[ポリヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物および分子]標的:一実施形態において、該標的は、限定することなく線維芽細胞増殖因子FGF21に関連するセンスおよび/またはアンチセンスの非コードおよび/またはコード配列を含めた、FGF21の核酸配列を含む。FGF21は、FGF19、FGF21、およびFGF23を含む線維芽細胞増殖因子FGFsのサブファミリーに属している分泌型ポリペプチドである。FGF21は、ヘパリン非依存性であり、グルコース、脂質、およびエネルギー代謝の調節におけるホルモンとして機能している点から、非定型なFGFである。FGF21は、肝臓cDNAライブラリからヘパリン分泌因子として単離された。これは、肝臓および膵臓で高度に発現され、また、主として肝臓で発現される唯一のFGFファミリーのメンバーである。FGFを過剰発現するマウスは、遅い成長率、低レベルの血漿グルコースおよびトリグリセリドの代謝表現型、ならびに加齢に伴う2型糖尿病、膵島過形成、および肥満の不在を示す。線維芽細胞増殖因子21FGF21は、他のFGFsのcDNA配列に基づいて同定された。系統学および構造解析は、FGF21を、FGF15ヒトFGF19のマウスオルソログ、FGF19、FGF21、およびFGF23からなるFGF19サブファミリーへ割り当てた。FGFサブファミリーメンバーは、内分泌の様式で機能する点で、他の15のFGFから区別されている。FGF23は、リン酸再吸収とビタミンDの生合成を阻害するために、主に、骨から分泌され、腎臓で働く。FGF15は腸上皮で発現されており、肝臓で胆汁酸合成の負のフィードバックに関与している。FGF21は、主に肝臓で発現しており、真性糖尿病を治療するため、治療可能性をもつ新規薬剤の探索中に、脂肪細胞におけるグルコース取り込みの代謝調節因子として現れた。組み換えFGFの投与は、糖尿病のマウスと肥満のマウスの両方の血糖値を下げた。さらに、FGF21を過剰発現したトランスジェニックマウスは、低血糖であり、インスリンに敏感であり、食餌誘導性肥満に耐性があった。ある実施形態では、FGF21ファミリーメンバーに関連する疾患または障害を予防または治療するためにアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いる。該アンチセンス化合物を用いて得られた幹細胞から再生された細胞/組織で治療可能な典型的な線維芽細胞増殖因子FGF21媒介疾患または障害としては、FGF21の機能異常および/または発現異常に関連する疾患または障害、代謝性疾患または障害例えば、糖尿病、肥満、脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、高血圧、非アルコール性脂肪性肝炎NASHのような脂肪肝など、癌、脂質代謝障害に関連する疾患または障害、腎臓機能障害に関連する疾患または障害、肝機能障害に関連する疾患または障害、細胞増殖異常、血管性疾患または障害例えば、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、血餅、深部静脈血栓症、静脈鬱滞性疾患、静脈炎、静脈瘤など、心血管性疾患または障害、血管障害形成に関連する疾患または障害、細胞シグナリング障害に関連する疾患または障害、キナーゼ活性に関連する疾患または障害、脂肪細胞へのグルコースの取り込みに関連する疾患または障害、FGF21とFGFR-1またはFGFR-2のうちの1つまたは両方間の相互作用の障害に関連する疾患または障害、FGFR-1またはFGFR-2タンパク質のリン酸化障害およびアポトーシスに関連する疾患または障害に関連する疾患または障害などが挙げられる。本発明における好ましい実施形態は、FGF21を含む老化防止組成物を提供する。ある実施形態では、正常な対照と比較したときのFGF21の発現、機能、活性の異常に関連する疾病または障害の予防または治療のために、1以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドによるFGF21の調節が、それを必要とする患者に対して与えられる。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、限定しないが非コード領域を含むものであるFGF21のポリヌクレオチドに特異的である。FGF21標的は、FGF21の変異型;SNPを含むFGF21の突然変異体;FGF21の非コード配列;アレル、断片などを含む。好ましくは、該オリゴヌクレオチドはアンチセンスRNA分子である。本発明の実施形態によれば、標的核酸分子は、FGF21ポリヌクレオチドのみに限定されず、FGF21の任意のアイソフォーム、受容体、ホモログ、非コード領域などにも及ぶ。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、以下に限定されないが変異型、アレル、ホモログ、突然変異体、誘導体、断片およびそれらの相補配列を含むFGF21標的の天然アンチセンス配列コード領域および非コード領域の天然アンチセンスを標的にする。好ましくは、該オリゴヌクレオチドはアンチセンスRNAまたはDNA分子である。ある実施形態では、本発明のオリゴマー化合物は、化合物における1以上のヌクレオチド位置に異なる塩基が存在する変異型も含む。例えば最初のヌクレオチドがアデニンである場合、この位置にチミジン、グアノシンまたはシチジンまたは他の天然または非天然ヌクレオチドを有する変異型が作られ得る。これは、アンチセンス化合物の任意の位置において行われ得ることができる。次にこれらの化合物を、標的核酸の発現を抑制するそれらの能力を測定するべく本明細書において記載の方法を使用して検査する。いくつかの実施形態において、アンチセンス化合物と標的との間の相同性、配列同一性または相補性は、約50~約60である。いくつかの実施形態において、相同性、配列同一性または相補性は、約60~約70である。いくつかの実施形態において、相同性、配列同一性または相補性は、約70~約80である。いくつかの実施形態において、相同性、配列同一性または相補性は、約80~約90である。いくつかの実施形態において、相同性、配列同一性または相補性は、約90、約92、約94、約95、約96、約97、約98、約99または約100である。アンチセンス化合物は、化合物の標的核酸への結合が標的核酸の正常な機能に干渉して活性の消失を生じさせ、特異的な結合が望まれる条件下でアンチセンス化合物の非標的核酸配列への非特異的結合が回避されるのに十分な程度の相補性がある場合に特異的にハイブリダイズできる。そのような条件は、すなわち生体内アッセイおよび治療的処置の場合での生理的条件、および体外アッセイの場合でのアッセイが実施される条件を含む。アンチセンス化合物は、DNA、RNA、キメラ、置換物などにかかわらず、化合物の標的DNAまたはRNA分子への結合が標的DNAまたはRNAの正常な機能に干渉して有用性の消失を生じさせ、特異的な結合が望まれる条件下すなわち生体内アッセイおよび治療的処置の場合での生理的条件、および体外アッセイの場合でのアッセイが実施される条件でアンチセンス化合物の非標的配列への非特異的結合が回避されるのに十分な程度の相補性がある場合に、特異的にハイブリダイズできる。ある実施形態では、以下に限定しないが、例えばPCR、ハイブリダイゼーションなど用いて同定され伸張されたアンチセンス配列、配列番号2乃至5に記載される1以上の配列ほか、を含むFGF21の標的化は、FGF21の発現または機能を調節する。一実施形態において発現または機能は、対照と比較してアップレギュレートされる。他の好ましい実施形態において発現または機能は、対照と比較してダウンレギュレートされる。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、PCR、ハイブリダイゼーションなどを使用して同定および増やされるアンチセンス配列を含む配列番号3乃至9に記載の核酸配列を含む。これらのオリゴヌクレオチドは、1つまたは複数の修飾されたヌクレオチド、より短いまたはより長い断片、修飾された結合などを含み得る。修飾された結合またはヌクレオチド間結合の例には、ホスホロオチオエート、ホスホロジチオエートなどを含まれる。ある実施形態では、該ヌクレオチドは、リン誘導体を含む。本発明の修飾されたオリゴヌクレオチド中の糖部分または糖類似成分に結合できるリン誘導体または修飾されたリン酸基は、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、アルキルリン酸塩、アルカンリン酸塩、ホスホロオチオエートなどであり得る。上に記載のリン酸類似体の調製およびそれらのヌクレオチド、修飾されたヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドへの組み込みそれ自体は、周知であり、本明細書で説明する必要はない。アンチセンスの特異性および感受性も、治療的使用のために当業者が利用する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、動物およびヒトでの病態の治療において治療用成分として使用されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、安全にかつ効果的にヒトに投与されており、多数の臨床検査が現在進行中である。したがってオリゴヌクレオチドが、細胞、組織および動物、特にヒトの治療のための治療レジメンにおいて有用であるように構成され得る有用な治療方法であり得ることが確立されている。本発明の実施形態においてオリゴマーアンチセンス化合物、特にオリゴヌクレオチドは、標的核酸分子に結合し、標的遺伝子によってコードされる分子の発現および/または機能を調節する。干渉されるDNAの機能には、例えば複製および転写が含まれる。干渉されるRNAの機能には、例えばタンパク質翻訳部位へのRNAの転移、RNAからのタンパク質の翻訳、1以上のmRNA種を得るためのRNAのスプライシング、およびRNAが関与し得るまたはRNAによって促進され得る触媒活性などの全ての生体機能を含まれる。機能は、所望の機能に応じてアップレギュレートまたは抑制され得る。アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴマー化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、外部ガイド配列EGSオリゴヌクレオチド、選択的スプライサー、プライマー、プローブおよび標的核酸の少なくとも一部分にハイブリダイズする他のオリゴマー化合物を含む。したがって、これらの化合物は1本鎖、2本鎖、部分的な1本鎖または環状オリゴマー化合物の形態に導入され得る。本発明の文脈においてアンチセンス化合物を特定の核酸分子に標的化することは、多段階プロセスであり得る。通常、このプロセスは、機能が調節される標的核酸の同定で始まる。この標的核酸は、例えばその発現が特定の障害または病態に関連する細胞遺伝子または遺伝子から転写されたmRNAまたは感染病原体由来の核酸分子であり得る。本発明において標的核酸は、線維芽細胞増殖因子FGF21をコードする。通常、標的化プロセスは所望の効果、例えば発現の調節が得られるようなアンチセンス相互作用が生じる標的核酸中の少なくとも1つの標的領域、セグメントまたは部位の決定も含む。本発明の文脈において用語領域は、少なくとも1つの同定可能な構造、機能または特徴を有する標的核酸の一部分と定義される。標的核酸の領域内は、セグメントである。セグメントは、標的核酸内の領域のより小さな部分すなわちサブ部分と定義される。本発明において使用される部位は、標的核酸内の位置として定義される。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子FGF21の天然アンチセンス配列に結合し、FGF21配列番号1の発現および/または機能を調節する。アンチセンス配列の例は、配列番号2乃至9を含む。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子FGF21ポリヌクレオチドの1以上のセグメントに結合し、FGF21の発現および/または機能を調節する。セグメントは、FGF21のセンスまたはアンチセンスポリヌクレオチドの少なくとも5個の連続するヌクレオチドを含む。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、FGF21の天然アンチセンス配列に特異的であり、該オリゴヌクレオチドのFGF21の天然アンチセンス配列への結合はFGF21の発現および/または機能を調節する。ある実施形態では、オリゴヌクレオチド化合物は配列番号3乃至9に記載の配列、例えばPCR、ハイブリダイゼーションなどを使用して同定および伸張されるアンチセンス配列を含む。これらのオリゴヌクレオチドは、1以上の修飾されたヌクレオチド、より短いまたはより長い断片、修飾された結合などを含み得る。修飾された結合またはヌクレオチド間結合の例には、ホスホロオチオエート、ホスホロジチオエートなどを含む。他の好ましい実施形態においてヌクレオチドは、リン誘導体を含まれる。本発明の修飾されたオリゴヌクレオチド中の糖部分または糖類似成分に結合できるリン誘導体または修飾されたリン酸基は、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、アルキルリン酸塩、アルカンリン酸塩、ホスホロオチオエートなどであり得る。上に記載のリン酸類似体の調製およびそれらのヌクレオチド、修飾されたヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドへの組み込みそれ自体は、周知であり、本明細書で説明する必要はない。当技術分野において周知であるとおり、翻訳開始コドンが典型的には5’-AUG転写されたmRNA分子における場合;対応するDNA分子においては5’-ATGであることから、翻訳開始コドンは、AUGコドン、開始コドンまたはAUG開始コドンとも称される。少数の遺伝子は、RNA配列5’-GUG、5’-UUGまたは5’-CUGを有する翻訳開始コドンを有し、5’-AUA、5’-ACGおよび5’-CUGは生体内において機能することが示されている。したがって用語翻訳開始コドンおよび開始コドンは、開始アミノ酸は各例において典型的にはメチオニン真核生物においてまたはホルミルメチオニン原核生物においてであるが、多数のコドン配列を包含し得る。真核生物および原核生物の遺伝子は、2以上の選択的開始コドンを有し、そのいずれでも特定の細胞型または組織において、または特定の条件下で翻訳開始のために優先的に利用され得る。本発明の文脈において開始コドンおよび翻訳開始コドンは、そのようなコドンの配列にかかわらず、線維芽細胞増殖因子FGF21をコードする遺伝子から転写されたmRNAの翻訳を開始するために生体内で使用される1以上のコドンを意味する。遺伝子の翻訳終止コドンまたは終止コドンは、3つの配列、すなわち5’-UAA、5’-UAGおよび5’-UGA対応するDNA配列は、それぞれ5’-TAA、5’-TAGおよび5’-TGAであるのうちの1つを有し得る。用語開始コドン領域および翻訳開始コドン領域は、翻訳開始コドンからいずれかの方向すなわち5’または3’での連続する約25から約50ヌクレオチドを包含するそのようなmRNAまたは遺伝子の一部分を指す。同様に、用語終止コドン領域および翻訳終止コドン領域は、翻訳終止コドンからいずれかの方向すなわち5’または3’での連続する約25から約50ヌクレオチドを包含するそのようなmRNAまたは遺伝子の一部分を指す。結局、開始コドン領域または翻訳開始コドン領域および終止コドン領域または翻訳終止コドン領域は、本発明のアンチセンス化合物で効果的に標的化され得る全ての領域である。当技術分野において翻訳開始コドンと翻訳終止コドンとの間の領域を意味することが周知のオープンリーディングフレームORFすなわちコード領域も、効果的に標的化され得る領域である。本発明の文脈において標的化された領域は、遺伝子のオープンリーディングフレームORFの翻訳開始または終止コドンを包含する遺伝子内領域である。他の標的領域は、当技術分野において翻訳開始コドンから5’方向にあるmRNAの一部分を意味することが周知の5’非翻訳領域5’UTRを含み、したがって5’キャップ部位とmRNAまたは遺伝子上の対応するヌクレオチドの翻訳開始コドンとの間のヌクレオチドを含む。さらに他の標的領域は、当技術分野において翻訳終止コドンから3’方向にあるmRNAの一部分を指すことが周知の3’非翻訳領域3’UTRを含み、したがって翻訳終止コドンとmRNAまたは遺伝子上の対応するヌクレオチドの3’末端との間のヌクレオチドを含む。mRNAの5’キャップ部位は、5’-5’トリリン酸結合を介してmRNAの最も5’側の残基に結合したN7-メチル化グアノシン残基を含む。mRNAの5’キャップ領域は、5’キャップ構造それ自体およびキャップ部位に隣接する最初の50ヌクレオチドを含むと考えられる。本発明の他の標的領域は、5’キャップ領域である。いくつかの真核生物mRNA転写物は、直接翻訳されるが、大部分は、それが翻訳される前に転写物から切除されるイントロンとして周知の1以上の領域を含む。残りのしたがって翻訳される領域はエクソンとして周知であり、連続的なmRNA配列を形成するように一緒にスプライスされる。一実施形態において標的スプライス部位、すなわちイントロン-エクソン接合部またはエクソン-イントロン接合部は、異常なスプライシングが疾患に関与するまたは特定のスプライス産物の過剰産生が疾患に関与する状況において特に有用である。再配置または欠失による異常な融合接合は、標的部位の他の実施形態である。異なる遺伝子源由来の2つまたはそれ以上のmRNAのスプライシングのプロセスを介して生成されたmRNA転写物は、融合転写物として周知である。イントロンは、例えばDNAまたはプレmRNAを標的化するアンチセンス化合物を使用して効果的に標的化され得る。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的ポリヌクレオチドのコード領域および/または非コード領域に結合し、標的分子の発現および/または機能を調節する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、天然アンチセンスポリヌクレオチドに結合し、標的分子の発現および/または機能を調節する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、センスポリヌクレオチドに結合し、標的分子の発現および/または機能を調節する。選択的RNA転写物は、DNAの同じ遺伝子領域から生成され得る。これらの選択的転写物は、一般に変異型として周知である。より詳細にはプレmRNA変異型は、同じゲノムDNAから生成される転写物であり、同じゲノムDNAから生成される他の転写物とはそれらの開始または終止位置のいずれかにおいて異なり、イントロンおよびエクソン配列の両方を含む。スプライシングでの1以上のエクソンまたはイントロン領域またはそれらの一部分の切除において、プレmRNA変異型は、より小さなmRNA変異型を生成する。結果としてmRNA変異型は、プレmRNA変異型にプロセシングされ、それぞれ特有なプレmRNA変異型はスプライシングの結果として特有なmRNA変異型を常に生成する。これらのmRNA変異型は、選択的スプライス変異型としても周知である。プレmRNA変異型のスプライシングが生じない場合は、プレmRNA変異型はmRNA変異型と同一である。変異型は、転写を開始するまたは終止するための選択的シグナルの使用を通じても生成され得る。プレmRNAおよびmRNAは、2以上の開始コドンまたは終止コドンを有し得る。選択的開始コドンを使用するプレmRNAまたはmRNA由来の変異型は、プレmRNAまたはmRNAの選択的開始変異型として周知である。選択的終止コドンを使用するこれらの転写物は、プレmRNAまたはmRNAの選択的終止変異型として周知である。選択的終止変異型の特定の1種類は、機械的な転写によるポリA終止シグナルのうちの1つの代替選択から生じる、多数の転写物が生成されるポリA変異型であり、それにより特有なポリA部位で終結する転写物が生成される。本発明の文脈において、本明細書に記載される種類の変異型も標的核酸の実施形態である。アンチセンス化合物がハイブリダイズする標的核酸上の位置は、活性アンチセンス化合物が標的化される標的領域の少なくとも5ヌクレオチド長の部分として定義される。特定の典型的な標的セグメントの特定の配列が本明細書に記載されているが、当業者はこれらが本発明の範囲内の具体的実施形態を例示し説明するために利用できることを理解されよう。追加の標的セグメントは、本開示を考慮して当業者によって容易に特定される。例示的な好ましい標的セグメント内から選択された少なくとも5つ5個の連続的ヌクレオチド範囲を含む長さ5~100ヌクレオチドの標的セグメントは、同様に標的化に適すると考えられる。標的セグメントは、例示的な好ましい標的セグメントの1つの5’末端由来の少なくとも5個の連続するヌクレオチドを含むDNAまたはRNA配列を含み得る残りのヌクレオチドは、標的セグメントの5’末端のすぐ上流から始まり、DNAまたはRNAが約5~約100ヌクレオチドを含むまで続く同じDNAまたはRNAの連続的範囲である。同様に好ましい標的セグメントは、例示的な好ましい標的セグメントの1つの3’末端由来の少なくとも5個の連続するヌクレオチドを含むDNAまたはRNA配列によって表される残りのヌクレオチドは、標的セグメントの3’末端のすぐ下流から始まり、DNAまたはRNAが約5~約100ヌクレオチドを含むまで続く同じDNAまたはRNAの連続的範囲である。本明細書において例示される標的セグメントを用いる当業者は、過度の実験を行うことなくさらなる好ましい標的セグメントを特定できよう。一旦1以上の標的領域、セグメントまたは部位が特定されると、所望の効果を得るために標的に十分に相補的である、すなわち十分にハイブリダイズし、かつ十分な特異性を有するアンチセンス化合物が選択される。本発明の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、特定の標的のアンチセンス鎖に結合する。オリゴヌクレオチドは、長さ少なくとも5ヌクレオチドであり、各オリゴヌクレオチドが重複する配列を標的化するように合成することができ、したがってオリゴヌクレオチドは標的ポリヌクレオチドの長さ全体に及ぶように合成される。標的はコード領域および非コード領域も含む。一実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドによって特定の核酸を標的化することは好ましい。特定の核酸に対するアンチセンス化合物の標的化は、多段階プロセスである。通常、このプロセスは、その機能が調節される核酸配列の同定で始まる。これは、例えばその発現が特定の障害または病態に関連する細胞遺伝子または遺伝子から転写されるmRNAまたは例えば非翻訳RNAncRNAなどの非翻訳ポリヌクレオチドであり得る。RNAは、1タンパク質に翻訳されるメッセンジャーRNAmRNA、および2非タンパク質コードRNAncRNAに分類され得る。ncRNAはマイクロRNA、アンチセンス転写物および高密度の終止コドンを含んでおり、いかなるオープンリーディングフレームも欠いている他の転写単位TUを含む。多くのncRNAは、タンパク質コード遺伝子座の3’非翻訳領域3’UTR中の開始部位から始まると考えられる。ncRNAはまれにしかなく、FANTOMコンソーシアムによって配列決定されているncRNAの少なくとも半分はポリアデニル化されていないと考えられている。明らかな理由により大部分の研究者は、プロセシングされ、細胞質に排出されるポリアデニル化されたmRNAに注目している。近年、一連のポリアデニル化されていない核内RNAが非常に多い場合があり、そのような転写物の多くがいわゆる遺伝子間領域から生じることが示された。ncRNAが遺伝子発現を制御し得る機構は、標的転写物との塩基対形成によるものである。塩基対形成によって機能するRNAは、1作用するRNAと同じ遺伝子座だが反対の鎖上にコードされ、したがってそれらの標的に対して完全な相補性を示すシスコードのcis-encodedRNA、および2作用するRNAとは異なる染色体上の位置にコードされ、一般にそれらの標的と完全な塩基対形成可能性を示さないトランスコードのtrans-encodedRNAに分類され得る。理論による束縛を意図しないが、本明細書に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドによるアンチセンスポリヌクレオチドの変化は、対応するセンスメッセンジャーRNAの発現を変化させ得る。しかしこの制御は、不調和性アンチセンスノックダウンがセンスメッセンジャーRNAの増加を生じるまたは調和性アンチセンスノックダウンが付随するセンスメッセンジャーRNAの減少を生じるのいずれであっても良い。これらの場合、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖の重複したまたは重複していない部分に標的化され得、そのノックダウンまたは隔離を生じる。コードおよび非コードアンチセンスは、同一の手段で標的化でき、どちらの分類も対応するセンス転写物を、調和性または不調和性の手段のいずれかで制御できる。標的に対する使用のための新規オリゴヌクレオチドを同定することに使用される戦略は、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるアンチセンスRNA転写物のノックダウンまたは所望の標的を調節するための任意の他の手段に基づき得る。戦略1:不調和性調節の場合、アンチセンス転写のノックダウンが、通常のセンス遺伝子の発現を増加させる。後者の遺伝子が周知のまたは推定上の薬物標的をコードする場合は、そのアンチセンス対応物のノックダウンは受容体アゴニストまたは酵素刺激物質の作用をおそらく模倣し得よう。戦略2:調和性調節の場合、アンチセンスおよびセンス転写物の両方を同時にノックダウンすることができ、従って通常のセンス遺伝子発現の相乗的低減を達成する。例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドがノックダウンを達成するために使用される場合、この戦略は、センス転写物に標的化された1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと対応するアンチセンス転写物に対する他のアンチセンスオリゴヌクレオチドとに、または重複しているセンスおよびアンチセンス転写物を同時に標的化する単一のエネルギー的に対称なアンチセンスオリゴヌクレオチドに適用するために使用することができる。本発明によれば、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、外部ガイド配列EGSオリゴヌクレオチド、siRNA化合物、siRNA化合物などの1本鎖または2本鎖RNA干渉RNAi化合物、および標的核酸の少なくとも一部分にハイブリダイズし、その機能を調節する他のオリゴマー化合物を含む。したがってそれらはDNA、RNA、DNA様、RNA様、またはそれらの混合物であり得る、またはこれらの1つまたは複数の模倣物であり得る。これらの化合物は、1本鎖、2本鎖、環状またはヘアピンオリゴマー化合物であって良く、内部または末端の膨隆部、ミスマッチまたはループなどの構造要素を含み得る。アンチセンス化合物は、通常は直鎖状に調製されるが、環状および/または分枝状に結合されるかまたはそうでなければ調製され得る。アンチセンス化合物は、例えば全体的または部分的な2本鎖化合物を形成するようにハイブリダイズした2本の鎖、または全体的または部分的な2本鎖化合物のハイブリダイゼーションおよび形成を可能にするために十分な自己相補性を有する1本鎖などの構築物を含み得る。2本鎖は、遊離の3’または5’末端を残すように内部で結合され得るか、または連続的ヘアピン構造またはループを形成するように結合され得る。ヘアピン構造は、5’または3’末端のいずれかにオーバーハングを含み得、1本鎖形質の伸長を生じる。場合により2本鎖化合物は、両末端にオーバーハングを含み得る。さらなる修飾は、末端のうちの1つ、選択されたヌクレオチド位置、糖位置またはヌクレオチド間結合のうちの1つに結合した複合基を含み得る。あるいは、本鎖は、非核酸成分またはリンカー基を介して連結され得る。1本だけの鎖から形成される場合dsRNAは、2重鎖を形成するためにそれ自体の上に折りたたまれる自己相補性ヘアピン型分子の形態を取り得る。したがってdsRNAは、完全にまたは部分的に2本鎖であり得る。遺伝子発現の特異的な調節は、遺伝子導入細胞系におけるdsRNAヘアピンの安定な発現によって達成され得るが、いくつかの実施形態においては、遺伝子の発現または機能は、アップレギュレートされる。2本鎖、または2重鎖を形成するためにそれ自体の上に折りたたまれる自己相補性ヘアピン型分子の形態を取る1本鎖から形成される場合、2本鎖または1本鎖の2重鎖形成領域は、ワトソン-クリック型と同様に塩基対形成する相補的RNA鎖である。一旦系に導入されると本発明の化合物は、標的核酸の切断または他の修飾に影響する1種以上の酵素または構造タンパク質の作用を誘発できる、または占有に基づく機構を介して作用できる。一般に核酸オリゴヌクレオチドを含むは、DNA様すなわち一般に1つまたは複数の2’-デオキシ糖を有し、一般にU塩基よりもT塩基を有するまたはRNA様すなわち一般に1つまたは複数の2’-ヒドロキシ糖または2’-修飾糖を有し、一般にT塩基よりもU塩基を有すると記載され得る。核酸ヘリックスは、1つより多い種類の構造を、最も通例ではA-形態およびB-形態をとり得る。一般にB-形態様構造を有するオリゴヌクレオチドはDNA様であり、A-形態様構造を有するものはRNA様であると考えられる。いくつかのキメラ実施形態においてアンチセンス化合物は、A-およびB-形態領域の両方を含み得る。ある実施形態では、所望のオリゴヌクレオチドまたはアンチセンス化合物は、アンチセンスRNA、アンチセンスDNA、キメラアンチセンスオリゴヌクレオチド;修飾された結合を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド;干渉RNARNAi、低分子干渉RNAsiRNA;マイクロ干渉RNAmiRNA;低分子一過的RNAstRNA;または低分子ヘアピンRNAshRNA;低分子RNA誘導遺伝子活性化RNAa;低分子活性化RNAsaRNAまたはこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。dsRNAは、遺伝子発現、低分子RNA誘導遺伝子活性化またはRNAaと称されている機構も活性化できる。遺伝子プロモーターを標的化するdsRNAは、関連する遺伝子の強力な転写活性化を誘導する。RNAaは、合成dsRNAを使用してヒト細胞において実証され、低分子活性化RNAsaRNAと称された。RNAaが他の生体においても保存されているのか否かは現在のところ不明である。低分子干渉RNAsiRNAおよびマイクロRNAmiRNAなどの低分子2本鎖RNAdsRNAは、RNA干渉RNAiとして周知の進化的に保存された機構のトリガであることが見出されている。RNAiは、クロマチンの再構築を介して遺伝子発現抑制を導きそれにより転写を抑制し、相補的mRNAを分解し、またはタンパク質翻訳を遮断する。しかし、下の実施例の節において詳細に記載される例においては、オリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子FGF21ポリヌクレオチドおよびそれにコードされる産物の発現および/または機能を増加させることが示されている。dsRNAは低分子活性化RNAsaRNAとしても作用できる。理論に束縛されることなく、遺伝子プロモーター中の配列を標的化することによって、saRNAはdsRNA誘発転写活性化RNAaと称される現象において標的遺伝子発現を誘導する。さらなる実施形態において、本明細書において同定する好ましい標的セグメントは、線維芽細胞増殖因子FGF21ポリヌクレオチドの発現を調節する追加的化合物の選別において使用され得る。調節物質は、FGF21をコードする核酸分子の発現を減少または増加させ、好ましい標的セグメントに相補的である少なくとも5個のヌクレオチド部分を含む化合物である。選別方法は、FGF21のセンスまたは天然アンチセンスポリヌクレオチドをコードする核酸分子の好ましい標的セグメントを1つまたは複数の候補調節物質に接触させる工程、およびFGF21ポリヌクレオチド、例えば配列番号3乃至9をコードする核酸分子の発現を減少または増加させる1つまたは複数の候補修飾物質を選択する工程を含む。1以上の候補調節物質が、FGF21ポリヌクレオチドをコードする核酸分子の発現を調節できる例えば減少させるまたは増加させることが一度示されれば、次いで調節物質は、FGF21ポリヌクレオチドの機能のさらなる調査研究において、または本発明による研究、診断または治療剤としての使用のために使用され得る。天然アンチセンス配列のターゲッティングは、例えばFGF21遺伝子例えば受託番号NM_019113の機能を調節する。ある実施形態において、標的は、FGF21遺伝子のアンチセンスポリヌクレオチドである。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、FGF21ポリヌクレオチド受託番号NM_019113のセンスおよび/または天然アンチセンス配列、変異型、アレル、アイソフォーム、ホモログ、突然変異体、誘導体、断片およびそれらの相補配列を標的化する。好ましくはオリゴヌクレオチドは、アンチセンス分子であり、標的はアンチセンスおよび/またはセンスFGF21ポリヌクレオチドのコード領域および非コード領域を含む。本発明の好ましい標的セグメントは、本発明のそれぞれの相補的アンチセンス化合物と安定化された2本鎖2重鎖オリゴヌクレオチドを形成するように組み合わされ得る。そのような2本鎖オリゴヌクレオチド成分は、当技術分野において標的発現を調節し、アンチセンス機構を介して翻訳およびRNAプロセシングを制御すると示されている。さらに2本鎖成分は化学修飾に供され得る。例えばその様な2本鎖成分は、2重鎖アンチセンス鎖の標的への古典的ハイブリダイゼーションによって標的を抑制することが示されており、それにより標的の酵素的分解のトリガとなる。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、線維芽細胞増殖因子FGF21ポリヌクレオチド例えば受託番号NM_019113、変異型、アレル、アイソフォーム、ホモログ、突然変異体、誘導体、断片およびそれらの相補配列を標的化する。好ましくはオリゴヌクレオチドはアンチセンス分子である。本発明の実施形態によれば、標的核酸分子は、FGF21だけに限定されず、任意のアイソフォーム、受容体、ホモログおよびFGF21分子に及ぶ。ある実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、FGF21ポリヌクレオチドの天然アンチセンス配列、例えば配列番号2に記載のポリヌクレオチドおよび任意の変異型、アレル、ホモログ、突然変異体、誘導体、断片およびそれらの相補配列を標的化する。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例は、配列番号3乃至9として記載されている。一実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、これに限定しないがFGF21ポリヌクレオチドに関連する非コードセンス配列および/またはアンチセンス配列が含まれる、FGF21アンチセンスの核酸配列に相補的であるかまたは結合し、FGF21分子の発現および/または機能を調節する。ある実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、配列番号2に記載のFGF21天然アンチセンスの核酸配列に相補的であるかまたは結合し、FGF21分子の発現および/または機能を調節する。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、配列番号3乃至9の少なくとも5個の連続する核酸塩基の配列を含み、FGF21分子の発現および/または機能を調節する。ポリヌクレオチド標的は、そのファミリーメンバーを含めたFGF21、FGF21の変異型;SNPを含むFGF21の突然変異体;FGF21の非コード配列;FGF21のアレル;種の変異型、断片などを含む。好ましくはオリゴヌクレオチドはアンチセンス分子である。ある実施形態では、FGF21ポリヌクレオチドを標的化するオリゴヌクレオチドは、アンチセンスRNA、干渉RNARNAi、低分子干渉RNAsiRNA;マイクロ干渉RNAmiRNA;低分子一過的RNAstRNA;または短いヘアピンRNAshRNA;低分子RNA誘導遺伝子活性化RNAa;または低分子活性化RNAsaRNAを含む。ある実施形態では、線維芽細胞増殖因子FGF21ポリヌクレオチド、例えば配列番号2の標的化は、これらの標的の発現または機能を調節する。一実施形態において発現または機能は対照と比較してアップレギュレートされる。ある実施形態において、発現または機能は対照と比較してダウンレギュレートされる。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、配列番号3乃至9に記載の配列を含む。これらのオリゴヌクレオチドは、1以上の修飾された核酸塩基、より短いまたはより長い断片、修飾された結合などを含み得る。ある実施形態では、配列番号3乃至9は、1つまたは複数のLNAヌクレオチドを含む。表1は、本発明の方法において有用な典型的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを示す。所望の標的核酸の調節は、当技術分野において周知のいくつかの方法において実施され得る。例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNAなど。酵素的核酸分子例えばリボザイムは、ヌクレオチド塩基配列に特異的な方式で他の別々の核酸分子を繰り返し切断する能力を含む種々の反応の1以上を触媒できる核酸分子である。そのような酵素的核酸分子は、例えば実質的にいかなるRNA転写物を標的化するのにも使用され得る。それらの配列特異性により、トランス切断酵素的核酸分子は、ヒト疾患に対する治療剤としての有望さを示。酵素的核酸分子は、細胞性RNA背景中で特定のRNA標的を切断するために設計され得る。そのような切断事象はmRNAを非機能的にし、かつそのRNAからのタンパク質発現を抑止する。このようにして、病態に関連するタンパク質の合成は選択的に抑制され得る。通常、RNA切断活性を有する酵素的核酸は、最初に標的RNAに結合することによって作用する。そのような結合は、標的RNAを切断するために作用する分子の酵素的部分に近接に保持される酵素的核酸の標的結合部分を通じて生じる。したがって酵素的核酸分子は、最初に標的RNAを認識し、次いで相補的塩基対形成を通じて結合し、一旦正確な部位に結合すると標的RNAを切断するために酵素的に作用する。そのような標的RNAの戦略的切断は、コードされているタンパク質の合成を方向付けるその能力を破壊する。酵素的核酸がそのRNA標的に結合および切断した後、それはRNAから解離し、別の標的を探して反復して新たな標的に結合し、切断できる。体外選択進化的戦略Orgel,1979Proc.R.Soc.London,B205,435などのいくつかの手法が、ホスホジエステル結合およびアミド結合の切断および連結などの種々の反応を触媒できる新規核酸触媒を発展させるために使用されている。触媒活性のために最適なリボザイムの開発は、遺伝子発現制御の目的のためにRNA切断リボザイムを使用するいかなる戦略にも顕著に貢献する。例えばハンマーヘッド型リボザイムは、飽和10mM濃度のMg2補助因子の存在下で触媒速度kcat約1分-1で機能する。人工的RNAリガーゼリボザイムは、対応する自己修飾反応を約100分-1の速度で触媒することが示されている。加えてDNAから作られた基質結合腕を有するある種の修飾されたハンマーヘッド型リボザイムは、約100分-1に近い多重代謝回転速度でRNA切断を触媒することが周知である。最後にハンマーヘッドの触媒コア中の特定の残基の特定のヌクレオチド類似体での置換は、触媒速度に10倍程度の改善を示す修飾されたリボザイムをもたらす。これらの発見は、リボザイムが、ほとんどの天然の自己切断リボザイムによって体外で示されるものより顕著に大きな触媒速度での化学的形質転換を促進できることを示す。それにより、ある種の自己切断リボザイムの構造は、最大の触媒活性をもたらすように最適化され得る、またはRNAホスホジエステル切断について顕著に早い速度を示す完全に新規のRNAモチーフが作製され得ることが可能である。ハンマーヘッドモデルにあてはまるRNA触媒によるRNA基質の分子間切断は、1987年に最初に示されたUhlenbeck,O.C.1987Nature,328:596-600。RNA触媒は、回収され、複数のRNA分子と反応し、それが真に触媒作用的であることを示した。ハンマーヘッドモチーフに基づいて設計された触媒RNAは、標的配列に必要な塩基対形成を維持するために触媒RNA中に適切な塩基変更を作製することによって特定の標的配列を切断するために使用されている。これは、特定の標的配列を切断するための触媒RNAの使用を可能にし、ハンマーヘッドモデルによって設計された触媒RNAが生体内で特定の基質RNAを切断できる可能性があることを示している。RNA干渉RNAiは、哺乳動物および哺乳動物細胞における遺伝子発現を調節するための強力な手段になっている。この手法は、発現プラスミドまたはウイルスおよび、siRNAにプロセシングされる低分子ヘアピンRNAのコード配列を使用するRNAそれ自体としてまたはDNAとしてのいずれかでの低分子干渉RNAsiRNAの送達を必要とする。この系は、プレsiRNAのそれらが活性である細胞質への効率的な輸送を可能にし、遺伝子発現のために制御された組織特異的なプロモーターの使用を可能にする。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドまたはアンチセンス化合物は、リボ核酸RNAおよび/またはデオキシリボ核酸DNAのオリゴマーまたはポリマーまたはそれらの模倣物、キメラ、アナログまたはホモログを含む。この用語は、天然に存在するヌクレオチド、糖およびヌクレオチド間骨格共有結合ならびに同様に機能する天然に存在しない部分を含むオリゴヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドを含む。そのような修飾されたまたは置換されたオリゴヌクレオチドは、例えば細胞への増強された取り込み、標的核酸に対する増強された親和性およびヌクレアーゼの存在下での増大した安定性などの望ましい特性からしばしば天然形態よりも望ましい。本発明により、オリゴヌクレオチドまたはアンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド例えばRNA、DNA、それらの模倣物、キメラ、アナログまたはホモログ、リボザイム、外部ガイド配列EGSオリゴヌクレオチド、siRNA化合物、siRNA化合物などの1本鎖または2本鎖RNA干渉RNAi化合物、saRNA、aRNAおよび標的核酸の少なくとも一部分にハイブリダイズしその機能を調節する他のオリゴマー化合物を含む。そのようにそれらは、DNA、RNA、DNA様、RNA様またはそれらの混合物であり得るか、またはこれらの1つまたは複数の模倣物でありえる。これらの化合物は、1本鎖、2本鎖、環状またはヘアピンオリゴマー化合物であることができ、内部または末端の膨隆部、ミスマッチまたはループなどの構造要素を含み得る。アンチセンス化合物は、通常は直鎖状に調製されるが、環状および/または分枝状に結合されるかまたはそうでなければ調製され得る。アンチセンス化合物は、例えば全体的または部分的な2本鎖化合物を形成するようにハイブリダイズした2本の鎖、または全体的または部分的な2本鎖化合物のハイブリダイゼーションおよび形成を可能にするために十分な自己相補性を有する1本鎖などの構築物を含み得る。2本の鎖は、遊離の3’または5’末端を残すように内部で結合され得るか、または連続的ヘアピン構造またはループを形成するように結合され得る。ヘアピン構造は、1本鎖形質の伸長を生じさせるために5’または3’末端のいずれかにオーバーハングを含有できる。場合により2本鎖化合物は、両末端にオーバーハングを含み得る。さらなる修飾は、末端のうちの1つ、選択されたヌクレオチド位置、糖位置またはヌクレオチド間結合のうちの1つに結合した複合基を含み得る。代替として2本の鎖は、非核酸成分またはリンカー基を介して結合できる。1本鎖だけから形成される場合dsRNAは、2重鎖を形成するためにそれ自体の上に折りたたまれる自己相補性ヘアピン型分子の形態を取り得る。したがってdsRNAは、完全にまたは部分的に2本鎖であり得る。遺伝子発現の特異的な調節は、遺伝子導入細胞系におけるdsRNAヘアピンの安定な発現によって達成され得る。2本鎖、または2重鎖を形成するためにそれ自体の上に折りたたまれる自己相補性ヘアピン型分子の形態をとる1本鎖から形成される場合、2本鎖または1本鎖の2重鎖形成領域は、ワトソン-クリック型の形で塩基対形成する自己相補的RNA鎖である。一旦系に導入されると本発明の化合物は、標的核酸の切断または他の修飾をもたらす1種以上の酵素または構造タンパク質の作用を誘発できる、または占有に基づく機構を介して作用できる。一般に核酸オリゴヌクレオチドを含むは、DNA様すなわち一般に1以上の2’-デオキシ糖を有し、一般にU塩基よりもT塩基を有するまたはRNA様すなわち一般に1つまたは複数の2’-ヒドロキシ糖または2’-修飾糖を有し、一般にT塩基よりもU塩基を有すると記載され得る。核酸ヘリックスは、2種以上の構造を、最も通例ではA-形態およびB-形態をとり得る。一般にB-形態様構造を有するオリゴヌクレオチドはDNA様であると、A-形態様構造を有するものはRNA様であると考えられる。いくつかのキメラ実施形態においてアンチセンス化合物は、A-およびB-形態領域の両方を含み得る。本発明によるアンチセンス化合物は、長さ約5~約80ヌクレオチドすなわち約5~約80個連結したヌクレオシド由来のアンチセンス部分を含み得る。これは、アンチセンス化合物のアンチセンス鎖または一部分の長さを意味する。言い換えると、本発明の1本鎖アンチセンス化合物は、5~約80個のヌクレオチドを含み、本発明の2本鎖アンチセンス化合物例えばdsRNAなどは、長さ5~約80ヌクレオチドのセンスおよびアンチセンス鎖または一部分を含む。当業者であれば、これが長さ5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80ヌクレオチドまたはこれらの範囲内の任意の長さのアンチセンス部分を内包することを理解されよう。一実施形態において本発明のアンチセンス化合物は、長さ10~50ヌクレオチドのアンチセンス部分を有する。当業者であれば、これが長さ10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50ヌクレオチドまたはこれらの範囲内の任意の長さのアンチセンス部分を有するオリゴヌクレオチドを具体化することを理解されよう。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは長さ15ヌクレオチドである。一実施形態において、本発明のアンチセンスまたはオリゴヌクレオチド化合物は、長さ12または13~30ヌクレオチドのアンチセンス部分を有する。当業者であれば、これが長さ12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30ヌクレオチドまたはこれらの範囲内の任意の長さのアンチセンス部分を有するアンチセンス化合物を具体化することを理解されよう。一実施形態において、本発明のオリゴマー化合物は、化合物中の1以上のヌクレオチド位置に異なる塩基が存在する変異型も含む。例えば、最初のヌクレオチドがアデノシンである場合、この位置にチミジン、グアノシンまたはシチジンを含有する変異型が生成され得る。これは、アンチセンスまたはdsRNA化合物の任意の位置においてなされ得る。次いでこれらの化合物は、標的核酸の発現を抑制するそれらの能力を測定するために本明細書に記載の方法を使用して検査される。いくつかの実施形態において、アンチセンス化合物と標的との間の相同性、配列同一性または相補性は、約40~約60である。いくつかの実施形態において、相同性、配列同一性または相補性は、約60~約70である。いくつかの実施形態において、相同性、配列同一性または相補性は、約70~約80である。いくつかの実施形態において、相同性、配列同一性または相補性は、約80~約90である。いくつかの実施形態において、相同性、配列同一性または相補性は、約90、約92、約94、約95、約96、約97、約98、約99または約100である。ある実施形態において、例えば配列番号2乃至9に記載の核酸分子などのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、1以上の置換または修飾を含む。一実施形態においてヌクレオチドはロックト核酸LNAで置換される。ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、FGF21に関連するコードおよび/または非コード配列ならびに配列番号1および配列番号2として記載の配列の、核酸分子センスおよび/またはアンチセンスの1以上の領域を標的化する。オリゴヌクレオチドは、配列番号1および配列番号2の重複領域にも標的化される。本発明の特定の好ましいオリゴヌクレオチドは、キメラオリゴヌクレオチドである。本発明の文脈においてキメラオリゴヌクレオチドまたはキメラは、それぞれ少なくとも1つのヌクレオチドからなる2つ以上の化学的に異なる領域を含むオリゴヌクレオチドである。これらのオリゴヌクレオチドは、1種以上の有益な特性例えばヌクレアーゼ耐性の増大、細胞への取り込みの増大、標的に対する結合親和性の増大などを付与する修飾されたヌクレオチドの少なくとも1つの領域、およびRNA:DNAまたはRNA:RNAハイブリッドを切断できる酵素の基質である領域を典型的には含む。例として、RNaseHは、RNA:DNA2重鎖のRNA鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。したがってRNaseHの活性化は、RNA標的の切断を生じ、それにより遺伝子発現のアンチセンス調節の効率を非常に増強する。結果としてキメラオリゴヌクレオチドが使用される場合、同じ標的領域にハイブリダイズするホスホロオチオエートデオキシオリゴヌクレオチドと比較して低分子オリゴヌクレオチドで同程度の結果がしばしば得られる。RNA標的の切断は、ゲル電気泳動および必要に応じて当技術分野において周知の関連する核酸ハイブリダイゼーション技術によって通常通りに検出できる。一実施形態において、キメラオリゴヌクレオチドは、標的結合親和性を増大させる少なくとも1つの領域、およびRNaseHの基質として作用する領域を通常含む。オリゴヌクレオチドのその標的この場合、rasをコードする核酸に対する親和性は、オリゴヌクレオチド/標的対のTmオリゴヌクレオチドと標的とが解離する温度であり、解離は分光光度的に検出されるを測定することによって通常通りに決定される。Tmが高くなるほど、標的に対するオリゴヌクレオチドの親和性は大きい。本発明のキメラアンチセンス化合物は、2つ以上のオリゴヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、上に記載のオリゴヌクレオシドおよび/またはオリゴヌクレオチド模倣物の複合構造として形成され得る。そのような化合物は、当技術分野においてハイブリッドまたはギャップマーgapmerとも称されている。そのようなハイブリッド構造の調製について記載した代表的な米国特許としては、以下に限定しないが、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,013,830号、第5,149,797号、第5,220,007号、第5,256,775号、第5,366,878号、第5,403,711号、第5,491,133号、第5,565,350号、第5,623,065号、第5,652,355号、第5,652,356号および第5,700,922号が挙げられる。ある実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの領域は、糖の2’位置で修飾された少なくとも1つのヌクレオチド、最も好ましくは2’-O-アルキル、2’-O-アルキル-O-アルキル、または2’フルオロ修飾ヌクレオチドを含む。他の実施形態においては、RNA修飾は、ピリミジン、脱塩基残基またはRNAの3’末端の反転塩基invertedbaseのリボース上の2’-フルオロ、2’-アミノおよび2’O-メチル修飾を含む。そのような修飾は、通常通りにオリゴヌクレオチドに組み込まれ、これらのオリゴヌクレオチドは、所与の標的に対して2’-デオキシオリゴヌクレオチドよりもより高いTmすなわちより高い標的結合親和性を有することが示されている。そのような増大した親和性の効果は、遺伝子発現のRNAiオリゴヌクレオチド抑制を非常に増強する。RNAseHは、RNA:DNA2重鎖のRNA鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼであり、したがってこの酵素の活性化は、RNA標的の切断を生じ、それによりRNAi抑制の効率を非常に増強できる。RNA標的の切断は、ゲル電気泳動によって通常通り実証され得る。ある実施形態では、キメラオリゴヌクレオチドもヌクレアーゼ耐性を増強するべく修飾される。細胞は、核酸を分解できる種々のエキソ-およびエンド-ヌクレアーゼを含有する。多数のヌクレオチドおよびヌクレオシド修飾が、それが組み込まれるオリゴヌクレオチドを天然のオリゴヌクレオチドよりもヌクレアーゼ消化に対してより耐性にすることが示されている。ヌクレアーゼ耐性は、オリゴヌクレオチドを細胞抽出物または単離されたヌクレアーゼ溶液とインキュベートし、一定時間後に残っている未変化オリゴヌクレオチドの量を、通常は電気泳動によって、測定することにより通常通り測定される。ヌクレアーゼ耐性を増強するべく修飾されているオリゴヌクレオチドは、未修飾オリゴヌクレオチドよりも長時間未変化で残存する。種々のオリゴヌクレオチド修飾がヌクレアーゼ耐性を増強するまたは付与することが実証されている。現在のところ少なくとも1つのホスホロオチオエート修飾を含有するオリゴヌクレオチドはより好ましい。いくつかの場合に標的結合親和性を増強するオリゴヌクレオチド修飾も、単独で、ヌクレアーゼ耐性を増強できる。本発明のために想定されるいくつかの好ましいオリゴヌクレオチドの具体的な例としては、修飾された骨格、例えばホスホロオチオエート、リン酸トリエステル、メチルホスホネート、短鎖アルキルまたはシクロアルキル糖部分間結合または短鎖ヘテロ原子または複素環糖間結合を含むものが挙げられる。最も好ましいのは、ホスホロオチオエート骨格を有するオリゴヌクレオチドおよびヘテロ原子骨格、特にCH2-NH-O-CH2、CH、-NCH3-O-CH2[メチレンメチルイミノまたはMMI骨格として周知]、CH2-O-NCH3-CH2、CH2-NCH3-NCH3-CH2およびO-NCH3-CH2-CH2骨格、式中天然のホスホジエステル骨格はO-P-O-CHと表されるを有するものである。DeMesmaekerら1995Acc.Chem.Res.28:366-374によって開示されたアミド骨格も好ましい。同様に好ましいのは、モルホリノ骨格構造を有するオリゴヌクレオチドであるSummertonおよびWeller、米国特許第5,034,506号。他の実施形態において、ペプチド核酸PNA骨格、オリゴヌクレオチドのホスホジエステル骨格などは、ポリアミド骨格で置換され、ヌクレオチドは直接または間接的にポリアミド骨格のアザ窒素原子に結合される。オリゴヌクレオチドは、1以上の置換された糖部分も含み得る。好ましいオリゴヌクレオチドは、以下のもの:OH、SH、SCH3、F、OCN、OCH3OCH3、OCH3OCH2nCH3、OCH2nNH2またはOCH2nCH3nは1~約10;C1~C10低級アルキル、アルコキシアルコキシ、置換された低級アルキル、アルカリルまたはアラルキル;Cl;Br;CN;CF3;OCF3;O-、S-、またはN-アルキル;O-、S-、またはN-アルケニル;SOCH3;SO2;CH3;ONO2;NO2;N3;NH2;ヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルカリル;アミノアルキルアミノ;ポリアルキルアミノ;置換されたシリル;RNA切断基;レポーター基;干渉物質;オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改善する基;またはオリゴヌクレオチドの薬力学特性を改善する基および同様の特性を有する他の置換基のうちの1つを2’位置に含む。好ましい修飾は、2’-メトキシエトキシ[2’-O-CH2CH2OCH3、2’-O-2-メトキシエチルとしても周知]を含む。他の好ましい修飾は2’-メトキシ2’-O-CH3、2’-プロポキシ2’-OCH2CH2CH3および2’-フルオロ2’-Fを含む。同様に修飾は、オリゴヌクレオチドの他の位置、詳細には3’末端ヌクレオチドの糖の3’位および5’末端ヌクレオチドの5’位でも作製され得る。オリゴヌクレオチドは、ペントフラノシル基の代わりにシクロブチルなどの糖類似体も有し得る。オリゴヌクレオチドは、追加的または代替的に核酸塩基当技術分野において単に塩基と称されることも多い修飾または置換も含み得る。本明細書において使用される未修飾または天然ヌクレオチドは、アデニンA、グアニンG、チミンT、シトシンCおよびウラシルUを含む。修飾されたヌクレオチドは、天然の核酸においてまれに、または一過的にだけ見出されるヌクレオチド、例えばヒポキサンチン、6-メチルアデニン、5-Meピリミジン、詳細には5-メチルシトシン5-メチル-2’-デオキシシトシンとも称され、5-Me-Cとも当技術分野においてしばしば称される、5-ヒドロキシメチルシトシンHMC、グリコシルHMCおよびゲントビオシルHMCならびに合成ヌクレオチド、例えば2-アミノアデニン、2-メチルアミノアデニン、2-イミダゾリルアルキルアデニン、2-アミノアルキルアミノアデニンまたは他のヘテロ置換アルキルアデニン、2-チオウラシル、2-チオチミン、5-ブロモウラシル、5-ヒドロキシメチルウラシル、8-アザグアニン、7-デアザグアニン、N66-アミノヘキシルアデニンおよび2,6-ジアミノプリンを含む。当技術分野において周知のユニバーサル塩基、例えばイノシン、も含まれ得る。5-Me-C置換は、核酸2重鎖の安定性を0.6~1.2°C増大させることが示されており、現在好ましい塩基置換である。本発明のオリゴヌクレオチドの他の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性または細胞への取り込みを増強する1以上の成分またはコンジュゲートのオリゴヌクレオチドへの化学的結合を含む。そのような成分として、以下に限定されないが、コレステロール成分、コレステリル成分、脂肪族鎖、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、あるいはアダマンタン酢酸などの脂質成分が含まれる。親油性成分を含むオリゴヌクレオチドおよびそのようなオリゴヌクレオチドを調製する方法は、当技術分野、例えば米国特許第5,138,045号、第5,218,105号および第5,459,255号において公知である。所与のオリゴヌクレオチドにおけるすべての位置が一律に修飾される必要はなく、実際に前述の修飾のうちの2種以上が単一のオリゴヌクレオチド中に、またはオリゴヌクレオチド中の単一のヌクレオシド中にさえも組み込まれ得る。本発明は、本明細書中以前に定義したキメラオリゴヌクレオチドであるオリゴヌクレオチドも含む。他の実施形態において本発明の核酸分子は、限定されないが脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、脂質またはポリ炭化水素化合物を含む他の成分と結合される。当業者であれば、これらの分子が、糖、塩基またはリン酸基のいくつかの位置に核酸分子を含む1以上の任意のヌクレオチドに連結され得ることを理解されよう。本発明により使用されるオリゴヌクレオチドは、好都合におよび通常通り固相合成の十分に周知な技術を通じて作製される。そのような合成のための装置は、AppliedBiosystemsを含むいくつかのベンダーから販売されている。そのような合成のための任意の他の手段も使用され得る;オリゴヌクレオチドの実際の合成は、十分に当業者の能力の範囲内である。ホスホロオチオエートおよびアルキル化誘導体などの他のオリゴヌクレオチドを調製するために類似技術を使用することもよく知られている。類似技術ならびに商業的に入手可能な修飾されたアミダイトおよび多孔質ガラスCPG製品ビオチン、フルオレセイン、アクリジンまたはソラレン修飾アミダイトなどおよび/または蛍光標識、ビオチン化または、コレステロール修飾オリゴヌクレオチドなどの他の修飾オリゴヌクレオチドを合成するためのCPGGlenResearch,SterlingVAから入手可能の使用もよく知られている。本発明により、強度、特異性および作用期間の増強のため、およびオリゴヌクレオチドの投与経路を拡げるためのLNAモノマーの利用などの修飾の使用には、MOE、ANA、FANA、PSなど現在のケミストリが含まれる。これは現在のオリゴヌクレオチド中のいくつかのモノマーのLNAモノマーによる置換によって達成され得る。LNA修飾オリゴヌクレオチドは、親化合物に類似する大きさを有する場合があり、またはより大きいものもよいが、好ましくは小さいものである。そのようなLNA修飾オリゴヌクレオチドが約70より少ない、より好ましくは約60より少ない、最も好ましくは約50より少ないLNAモノマーを含むことは好ましく、それらの大きさは約5から25ヌクレオチドの間であることが好ましく、より好ましくは約12から20ヌクレオチドの間の大きさである。好ましい修飾されたオリゴヌクレオチド骨格は、以下に限定されないが、ホスホロオチオエート、キラルホスホロオチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルホスホネートおよび他のアルキルホスホネート3’アルキレンホスホネートおよびキラルホスホネートを含む、ホスフィネート、ホスホラミデート3’アミノホスホラミデートおよびアミノアルキルホスホラミデートを含む、チオノホスホラミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステルおよび通常の3’-5’結合を有するボラノホスフェート、これらの2’-5’結合類似体、および逆転した方向性を有するヌクレオチド単位の隣接する対が3’-5’から5’-3’にまたは2’-5’から5’-2’に連結しているものを含む。種々の塩、塩混合物および遊離酸の形態も含まれる。上記のリン含有結合の作製を説明する代表的な米国特許としては、以下に限定されないが、米国特許第3,687,808号;4,469,863号;第4,476,301号;第5,023,243号;第5,177,196号;第5,188,897号;第5,264,423号;第5,276,019号;第5,278,302号;第5,286,717号;第5,321,131号;第5,399,676号;第5,405,939号;第5,453,496号;第5,455,233号;第5,466,677号;第5,476,925号;第5,519,126号;第5,536,821号;第5,541,306号;第5,550,111号;第5,563,253号;第5,571,799号;第5,587,361号;および第5,625,050号が挙げられ、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる。好ましい修飾オリゴヌクレオチド骨格はリン原子を含まず、単鎖アルキルまたはシクロアルキルヌクレオチド間結合、混合ヘテロ原子およびアルキルまたはシクロアルキルヌクレオチド間結合、または1つまたは複数の単鎖ヘテロ原子または複素環ヌクレオチド間結合によって形成された骨格を有する。これらは、モルホリノ結合ヌクレオシドの糖部分から部分的に形成される;シロキサン骨格;スルフィド、スルホキシドおよびスルホン骨格;ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格;メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格;アルケン含有骨格;スルファメート骨格;メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格;スルホネートおよびスルホンアミド骨格;アミド骨格;ならびに他のN、O、SおよびCH2が混合した構成成分部分を有するものを含む。上記のオリゴヌクレオチドの調製を説明する代表的な米国特許としては、以下に限定されないが、米国特許5,034,506号;第5,166,315号;第5,185,444号;第5,214,134号;第5,216,141号;第5,235,033号;第5,264,562号;第5,264,564号;第5,405,938号;第5,434,257号;第5,466,677号;第5,470,967号;第5,489,677号;第5,541,307号;第5,561,225号;第5,596,086号;第5,602,240号;第5,610,289号;第5,602,240号;第5,608,046号;第5,610,289号;第5,618,704号;第5,623,070号;第5,663,312号;第5,633,360号;第5,677,437号;および第5,677,439号が挙げられ、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる。他の好ましいオリゴヌクレオチド模倣物において、ヌクレオチド単位の糖およびヌクレオチド間結合すなわち骨格の両方は新たな基で置換される。塩基単位は、適切な核酸ターゲッティング合物とのハイブリダイゼーションのために維持される。そのようなオリゴマー化合物の1つ、優れたハイブリダイゼーション特性を有することが判明しているオリゴヌクレオチド模倣物は、ペプチド核酸PNAと称される。PNA化合物において、オリゴヌクレオチドの糖骨格は、アミド含有骨格、詳細にはアミノエチルグリシン骨格で置換される。核酸塩基は、保持され、骨格のアミド部分のアザ窒素原子に直接または間接的に結合される。PNA化合物の調製について開示している代表的米国特許は、以下に限定されないが、米国特許第5,539,082号、米国特許第5,714,331号および米国特許第5,719,262号が挙げられ、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。PNA化合物のさらなる説明は、Nielsenら1991Science254,1497-1500にみられる。本発明のある実施形態において、ホスホロオチオエート骨格を有するオリゴヌクレオチドおよびヘテロ原子骨格を有するオリゴヌクレオシド、特に、-CH2-NH-O-CH2-、-CH2-NCH3-O-CH2-メチレンメチルイミノまたはMMI骨格として周知、-CH2-O-NCH3-CH2、CH2NCH3-NCH3CH2-および-O-NCH3-CH2-CH2-天然のホスホジエステル骨格は、以前に引用した米国特許第5,489,677号の-O-P-O-CH2-として表される、および以前に引用した米国特許第5,602,240号のアミド骨格。同様に好ましいのは、以前に引用した米国特許第5,034,506号のモルホリノ骨格構造を有するオリゴヌクレオチドである。修飾されたオリゴヌクレオチドは、1つ以上の置換された糖部分を含み得る。好ましいオリゴヌクレオチドは、以下のもの:OH;F;O-、S-、またはN-アルキル;O-、S-、またはN-アルケニル;O-、S-またはN-アルキニル;またはOアルキル-O-アルキル式中アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、CからCOアルキルに、またはC2からCOアルケニルおよびアルキニルに、置換されるまたは置換されない場合があるのうちの1つを2’位置に含む。特に好ましいのは、OCH2nOmCH3、OCH2n、OCH3、OCH2nNH2、OCH2nCH3、OCH2nONH2およびOCH2nONCH2nCH32であり、式中nおよびmは1から約10であり得る。他の好ましいオリゴヌクレオチドは、以下:CからCO、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルカリル、アラルキル、O-アルカリルまたはO-アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換されたシリル、RNA切断基、レポーター基、干渉物質、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改善する基、またはオリゴヌクレオチドの薬力学特性を改善する基および同様の特性を有する他の置換基のうちの1つを2’位置に含む。好ましい修飾は、2’-メトキシエトキシ2’-O-CH2CH2OCH3、2’-O-2-メトキシエチルまたは2’-MOEとしても知られるすなわちアルコキシアルコキシ基を含む。さらなる好ましい修飾は、2’-ジメチルアミノオキシエトキシ、すなわちOCH22ONCH32基、本明細書以下の実施例において記載のとおり2’-DMAOEとしても周知,ならびに2’-ジメチルアミノエトキシエトキシ当技術分野において2’-O-ジメチルアミノエトキシエチルまたは2’-DMAEOEとしても当分野で周知すなわち、2’-O-CH2-O-CH2-NCH22を含む。他の好ましい修飾は、2’-メトキシ2’-OCH3、2’-アミノプロポキシ2’-OCH2CH2CH2NH2および2’-フルオロ2’-Fを含む。同様の修飾は、オリゴヌクレオチドの他の位置、詳細には3’末端ヌクレオチドの糖の3’位置または2’-5’連結オリゴヌクレオチドおよび5’末端ヌクレオチドの5’位置にも作製され得る。オリゴヌクレオチドは、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル成分などの糖類似体も有し得る。そのような修飾糖構造の調製について開示した代表的米国特許としては、以下に限定されないが、米国特許4,981,957号;第5,118,800号;第5,319,080号;第5,359,044号;第5,393,878号;第5,446,137号;第5,466,786号;第5,514,785号;第5,519,134号;第5,567,811号;第5,576,427号;第5,591,722号;第5,597,909号;第5,610,300号;第5,627,053号;第5,639,873号;第5,646,265号;第5,658,873号;第5,670,633号;および第5,700,920号などが挙げられ、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる。オリゴヌクレオチドは、核酸塩基当技術分野において単に塩基と称されることが多い修飾または置換も含み得る。本明細書において使用される未修飾または天然ヌクレオチドは、プリン塩基アデニンAおよびグアニンG、ならびにピリミジン塩基チミンT、シトシンCおよびウラシルUを含む。修飾ヌクレオチドは、5-メチルシトシン5-Me-C、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6-メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2-プロピルおよび他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミンおよび2-チオシトシン、5-ハロウラシルおよびシトシン、5-プロピニルウラシルおよびシトシン、6-アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5-ウラシルシュードウラシル、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシルおよび他の8-置換アデニンおよびグアニン、5-ハロ特に5-臭化、5-トリフルオロメチルおよび他の5-置換ウラシルおよびシトシン、7-メチルグアニンおよび7-メチルアデニン、8-アザグアニンおよび8-アザアデニン、7-デアザグアニンおよび7-デアザアデニンならびに3-デアザグアニンおよび3-デアザアデニンなどの他の合成および天然ヌクレオチドを含む。さらに、ヌクレオチドは、米国特許第3,687,808号に開示のもの、’TheConciseEncyclopediaofPolymerScienceAndEngineering’,pages858-859,Kroschwitz,J.I.,ed.JohnWileySons,1990に開示のもの、Englischら,’AngewandleChemie,InternationalEdition’,1991,30,page613に開示のもの、anghvi,Y.S.,Chapter15,’AntisenseResearchandApplications’,pages289-302,Crooke,S.T.andLebleu,B.ea.,CRCPress,1993に開示のものを含む。特定のこれらのヌクレオチドは、本発明のオリゴマー化合物の結合親和性を増大させるために特に有用である。これらは、5-置換ピリミジン、6-アザピリミジンならびに、2-アミノプロピルアデニン、5-プロピニルウラシルおよび5-プロピニルシトシンを含むN-2、N-6およびO-6置換プリンを含む。5-メチルシトシン置換物は、0.6~1.2°Cの核酸2重鎖安定性における増大を示しておりSanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.およびLebleu,B.,eds,’AntisenseResearchandApplications’,CRCPress,BocaRaton,1993,pp.276-278、現在のところ好ましい置換であり、2’-O-メトキシエチル糖修飾と組み合わされるとより好ましい。上記の修飾ヌクレオチドおよび他の修飾ヌクレオチドの作製について開示した代表的米国特許は、以下に限定されないが、米国特許第3,687,808号、ならびに同第4,845,205号;第5,130,302号;第5,134,066号;第5,175,273号;第5,367,066号;第5,432,272号;第5,457,187号;第5,459,255号;第5,484,908号;第5,502,177号;第5,525,711号;第5,552,540号;第5,587,469号;第5,596,091号;第5,614,617号;第5,750,692号,および第5,681,941号などが挙げられ、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる。本発明のオリゴヌクレオチドの他の修飾は、活性、細胞性分布またはオリゴヌクレオチドの細胞への取り込みを増強する1以上の成分またはコンジュゲートのオリゴヌクレオチドへの化学的連結を含む。そのような成分としては、以下に限定されないが、コレステロール成分、コール酸、チオエーテル例えばヘキシル-S-トリチルチオール、チオコレステロール、脂肪族鎖例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基、リン脂質例えばジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールまたはトリエチルアンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、またはアダマンタン酢酸、パルミチル成分、またはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ-カルボニル-tオキシコレステロール成分などが挙げられる。そのようなオリゴヌクレオチドコンジュゲートの作製について記載した代表的な米国特許としては、以下に限定されないが、米国特許第4,828,979号;第4,948,882号;第5,218,105号;第5,525,465号;第5,541,313号;第5,545,730号;第5,552,538号;第5,578,717、5,580,731号;第5,580,731号;第5,591,584号;第5,109,124号;第5,118,802号;第5,138,045号;第5,414,077号;第5,486,603号;第5,512,439号;第5,578,718号;第5,608,046号;第4,587,044号;第4,605,735号;第4,667,025号;第4,762,779号;第4,789,737号;第4,824,941号;第4,835,263号;第4,876,335号;第4,904,582号;第4,958,013号;第5,082,830号;第5,112,963号;第5,214,136号;第5,082,830号;第5,112,963号;第5,214,136号;第5,245,022号;第5,254,469号;第5,258,506号;第5,262,536号;第5,272,250号;第5,292,873号;第5,317,098号;第5,371,241、5,391,723号;第5,416,203、5,451,463号;第5,510,475号;第5,512,667号;第5,514,785号;第5,565,552号;第5,567,810号;第5,574,142号;第5,585,481号;第5,587,371号;第5,595,726号;第5,597,696号;第5,599,923号;第5,599,928号および第5,688,941号などがあり、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる。[創薬]:本発明の化合物は、創薬および標的検証の分野にも応用され得る。本発明は、線維芽細胞増殖因子FGF21ポリヌクレオチドと、病態、表現型または状態との間に存在する関係を解明するための創薬の試みにおける、本明細書において特定された化合物および好ましい標的セグメントの使用を包含する。これらの方法は、試料、組織、細胞または生体を本発明の化合物と接触させる工程、FGF21ポリヌクレオチドの核酸またはタンパク質レベルおよび/または関連する表現型または化学的な評価項目を処置後のある時期に測定する工程、ならびに選択に応じて測定値を未処置試料または本発明のさらなる化合物で処置した試料と比較する工程を含む、FGF21ポリヌクレオチドの検出または調節を含む。これらの方法は、標的検証のプロセスのために未知の遺伝子の機能を決定するため、または特定の疾患、状態または表現型の治療または予防のための標的としての特定の遺伝子産物の妥当性を決定するために他の実験と並行して、または組み合わせて実施され得る。[遺伝子発現のアップレギュレートまたは阻害の評価]外来性核酸の宿主細胞または生体内への輸送は、細胞中または生体中の核酸を直接検出する工程によって評価され得る。そのような検出は、当技術分野において周知のいくつかの方法によって達成し得る。例えば、外来性核酸の存在は、サザンブロットまたは核酸に関連するヌクレオチド配列を特異的に増幅するプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応PCR技術によって検出し得る。外来性核酸の発現も遺伝子発現分析を含む従来の方法を使用して測定し得る。例えば外来性核酸から生成されるmRNAはノーザンブロットおよび逆転写PCRRT-PCRを使用して検出および定量し得る。外来性核酸からのRNAの発現も、酵素活性またはレポータータンパク質活性を測定することによって検出し得る。例えば、アンチセンス調節活性は、外来性核酸がエフェクターRNAを生成していることの指標としての標的核酸発現の増減により間接的に測定し得る。配列保存に基づいてプライマーは設計可能であり、標的遺伝子のコード領域を増幅するために使用し得る。任意の翻訳または非コード領域が使用され得るが、最初に各遺伝子から最も高く発現されるコード領域がモデル制御遺伝子を構築するために使用され得る。各制御遺伝子は、各コード領域をレポーターコード領域とそのポリAシグナルとの間に挿入することによって組み立てられる。これらのプラスミドは、レポーター遺伝子を遺伝子の上流部分に、および潜在的RNAi標的を3’非コード領域に有するmRNAを生成する。個々のアンチセンスオリゴヌクレオチドの効果は、レポーター遺伝子の調節によって評価される。本発明の方法において有用なレポーター遺伝子としては、アセトヒドロキシ酸合成酵素AHAS、アルカリホスファターゼAP、ベータガラクトシダーゼLacZ、ベータグルクロニダーゼGUS、クロラムフェニコールアセチル基転移酵素CAT、緑色蛍光タンパク質GFP、赤色蛍光タンパク質RFP、黄色蛍光タンパク質YFP、シアン蛍光タンパク質CFP、西洋わさびペルオキシダーゼHRP、ルシフェラーゼLuc、ノパリン合成酵素NOS、オクトピン合成酵素OCS、およびそれらの誘導体などが挙げられる。アンピシリン、ブレオマイシン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ハイグロマイシン、カナマイシン、リンコマイシン、メトトレキサート、ホスフィノトリシン、ピューロマイシンおよびテトラサイクリンに耐性を付与する多重選択マーカーを利用可能である。レポーター遺伝子の調節を測定するための方法は、当技術分野においてよく知られており、以下に限定されないが蛍光定量的方法例えば蛍光分光法、蛍光励起細胞分取FACS、蛍光顕微鏡、抗生物質耐性判別法が含まれる。FGF21タンパク質およびmRNAの発現は、当業者に周知の本明細書の他の場所に記載する方法を用いてアッセイすることができる。例えば、ELISAなどのイムノアッセイを用いてタンパク質レベルを測定することができる。FGF21のELISAアッセイキットは、例えばRDSystemsMinneapolis,MNから市販されている。いくつかの実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置したサンプル例えば生体内または体外の細胞または組織中のFGF21の発現例えばmRNAの発現すなわちタンパク質は、対照サンプルにおけるFGF21の発現との比較によって評価する。例えば、タンパク質すなわち核酸の発現を、当業者に周知の方法を用いて、擬似処置したすなわち未処置のサンプルにおける発現と比較することができる。あるいは、必要な情報に応じて、対照アンチセンスオリゴヌクレオチド例えば、変化した配列すなわち異なる配列を有するもので処置したサンプルとの比較を行うことができる。別の実施形態では、処置したサンプル対未処置のサンプルにおけるFGF21タンパク質すなわち核酸の発現の差異を、処置したサンプル対未処置のサンプルにおける異なる核酸研究者が適切とみなした任意の標準的な核酸、例えばハウスキーピング遺伝子の発現の差異と比較することができる。観察された差異は、対照との比較に用いるために、望ましい形式、例えば比率すなわち割合の形式で表現することができる。いくつかの実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置したサンプル中のFGF21のmRNAの発現すなわちタンパク質のレベルは、未処置のサンプルまたは対照の核酸で処置したサンプルと比較して約1.25倍~約10倍以上の割合で増減する。いくつかの実施形態では、FGF21のmRNAの発現すなわちタンパク質のレベルは、少なくとも約1.25倍、少なくとも約1.3倍、少なくとも約1.4倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約1.6倍、少なくとも約1.7倍、少なくとも約1.8倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約4.5倍、少なくとも約5倍、少なくとも約5.5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約6.5倍、少なくとも約7倍、少なくとも約7.5倍、少なくとも約8倍、少なくとも約8.5倍、少なくとも約9倍、少なくとも約9.5倍、少なくとも約10倍かそれ以上の割合で増減する。[キット、研究用試薬、診断、および治療]本発明の化合物は、診断、治療および予防のためにならびに研究用試薬およびキットの構成要素として利用され得る。さらに、優れた特異性をもって遺伝子発現を阻害できるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、当業者によって特定の遺伝子の機能を解明するため、または生物学的経路の種々のメンバー間の機能を区別するために使用されることが多い。キットおよび診断ならびに種々の生物学的系における使用のために、本発明の化合物は、単独でまたは他の化合物または治療薬との併用のいずれかで、細胞中および組織中で発現される遺伝子の部分的または全体的な相補配列の発現パターンを解明するためのディファレンシャルおよび/またはコンビナトリアル解析でのツールとして有用である。本明細書において使用される用語生物学的系または系は、線維芽細胞増殖因子FGF21遺伝子の産物を発現するまたは発現できるようにされる任意の生体、細胞、細胞培養物または組織として定義される。これらは、以下に限定されないが、ヒト、遺伝子導入動物、細胞、細胞培養物、組織、異種移植片、移植物およびそれらの組み合わせを含む。非限定的な一例として、1以上のアンチセンス化合物で処置した細胞中または組織中の発現パターンを、アンチセンス化合物で処置していない対照細胞または組織と比較して、生じたパターンを遺伝子発現レベルの差異について分析する。それらが、例えば検査される遺伝子の疾患関連性、シグナル伝達経路、細胞内局在性、発現レベル、大きさ、構造または機能などに関連するからである。これらの分析は、刺激されたまたは刺激されていない細胞で、発現パターンに影響する他の化合物の存在下または非存在下で実施することができる。当技術分野において周知の遺伝子発現分析方法の例としては、DNAアレイまたはマイクロアレイ、SAGE遺伝子発現の連続的分析、READS消化cDNAの制限酵素増幅、TOGA総遺伝子発現分析、タンパク質アレイおよびプロテオミクス、発現された配列タグEST配列決定、サブトラクティブRNAフィンガープリンティングSuRF、サブトラクティブクローニング、ディファレンシャルディスプレイDD、比較ゲノムハイブリダイゼーション、FISH蛍光insituハイブリダイゼーション技術および質量分析法などが挙げられる。本発明の化合物は、これらの化合物が線維芽細胞増殖因子FGF21をコードする核酸にハイブリダイズすることから、研究および診断のために有用である。例えば、本明細書において開示のとおりの効率および条件下で効果的なFGF21調節物質としてハイブリダイズするオリゴヌクレオチドは、遺伝子増幅または検出に好都合な条件下でそれぞれ効果的なプライマーまたはプローブである。これらのプライマーまたはプローブは、FGF21をコードする核酸分子の特異的検出を必要とする方法において、およびFGF21のさらなる研究における検出または使用のための前記核酸分子の増幅のために有用である。FGF21をコードする核酸と、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド、詳細にはプライマーおよびプローブとのハイブリダイゼーションは当技術分野において周知の手段によって検出し得る。そのような手段としては、オリゴヌクレオチドへの酵素のコンジュゲーション、オリゴヌクレオチドの放射標識、または任意の他の適切な検出手段などを挙げることができる。試料中のFGF21のレベルを検出するためにそのような検出手段を使用するキットも用意することができる。アンチセンスの特異性および感度は、治療用使用のために当業者によって利用される。アンチセンス化合物は、ヒトを含む動物の病態の治療における治療用成分として使用されてきた。アンチセンスオリゴヌクレオチド薬は、ヒトに安全かつ効果的に投与されており、多数の臨床試験が現在進行中である。したがって、アンチセンス化合物が細胞、組織および動物、特にヒトの治療用のための治療レジメンにおいて有用であるように構成され得る有用な治療方法となり得ることは確立されている。治療については、FGF21ポリヌクレオチドの発現を調節することによって治療され得る疾患または障害を有すると疑われる動物好ましくはヒトは、本発明によるアンチセンス化合物を投与することによって治療される。例えば、限定を意図しない一実施形態において、該方法は、治療を必要とする動物に治療上有効な量のFGF21調節物質を投与する工程を含む。本発明のFGF21調節物質は、FGF21の活性を効果的に調節するか、またはRFGF21タンパク質の発現を調節する。一実施形態においては、動物におけるFGF21の活性または発現は、対照と比較して約10阻害される。好ましくは、動物におけるFGF21の活性または発現が、約30阻害される。より好ましくは動物におけるFGF21の活性または発現が、50またはそれを超えて阻害される。したがってオリゴマー化合物は、線維芽細胞増殖因子FGF21のmRNAの発現を対照と比較して少なくとも10、少なくとも50、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、少なくとも99または100調節する。一実施形態において、線維芽細胞増殖因子FGF21の活性または発現および/または動物においては、対照と比較して少なくとも約10増加する。好ましくは動物におけるFGF21の活性または発現は、約30増加する。より好ましくは動物におけるFGF21の活性または発現は、約50またはそれを超えて増加する。したがってオリゴマー化合物は、FGF21のmRNAの発現を、対照と比較して少なくとも10、少なくとも50、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、少なくとも99または100調節する。例えば線維芽細胞増殖因子FGF21の発現の低下は、動物の血清、血液、脂肪組織、肝臓または任意の他の体液、組織または器官において測定し得る。好ましくは、分析される前記体液、組織または器官中に含まれる細胞は、FGF21ペプチドをコードする核酸分子および/またはFGF21タンパク質それ自体を含む。本発明の化合物は、有効量の化合物を適切な薬学的に許容される希釈剤または担体に加えることによって医薬組成物において利用され得る。本発明の化合物および方法の使用は、予防的にも有用であり得る。[コンジュゲート]本発明のオリゴヌクレオチドの他の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞への取り込みを増強する1以上の成分またはコンジュゲートへのオリゴヌクレオチドの化学的連結を含む。これらの成分またはコンジュゲートは、1級または2級ヒドロキシル基などの官能基に共有結合したコンジュゲート基を含み得る。本発明のコンジュゲート基は、干渉物質、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬力学特性を増強する基、およびオリゴマーの薬物動態特性を増強する基を含む。典型的なコンジュゲート基は、コレステロール、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素を含む。本発明の文脈において薬力学特性を増強する基は、取り込みを改善し、分解への耐性を増強し、および/または標的核酸との配列特異的ハイブリダイゼーションを強化する基を含む。本発明の文脈において薬物動態特性を増強する基は、本発明の化合物の取り込み、分散、代謝または排出を改善する基を含む。代表的コンジュゲート基は、1992年10月23日出願の国際特許出願PCT/US92/09196および米国特許第6,287,860号、AntisenseinhibitionofMEKK2expressionにおいて開示されており、これらはともに参照により本明細書に組み込まれる。コンジュゲート成分は、以下に限定されないが、コレステロール成分、コール酸、チオエーテル例えばヘキシル-S-トリチルチオール、チオコレステロール、脂肪族鎖例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基、リン脂質例えばジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールまたはトリエチルアンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、あるいはアダマンタン酢酸、パルミチル成分、またはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール成分などを含む。本発明のオリゴヌクレオチドは、活性原薬、例えばアスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、S--プラノプロフェン、カプロフェン、ダンシルサルコシン、2,3,5-トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアセピン、インドメチシン、バルビツール酸、セファロスポリン、サルファ剤、抗糖尿病薬、抗菌剤または抗生物質ともコンジュゲート形成され得る。そのようなオリゴヌクレオチドコンジュゲートの作製について記載した代表的米国特許としては、以下に限定されないが、米国特許第4,828,979号;第4,948,882号;第5,218,105号;第5,525,465号;第5,541,313号;第5,545,730号;第5,552,538号;第5,578,717、5,580,731号;第5,580,731号;第5,591,584号;第5,109,124号;第5,118,802号;第5,138,045号;第5,414,077号;第5,486,603号;第5,512,439号;第5,578,718号;第5,608,046号;第4,587,044号;第4,605,735号;第4,667,025号;第4,762,779号;第4,789,737号;第4,824,941号;第4,835,263号;第4,876,335号;第4,904,582号;第4,958,013号;第5,082,830号;第5,112,963号;第5,214,136号;第5,082,830号;第5,112,963号;第5,214,136号;第5,245,022号;第5,254,469号;第5,258,506号;第5,262,536号;第5,272,250号;第5,292,873号;第5,317,098号;第5,371,241、5,391,723号;第5,416,203、5,451,463号;第5,510,475号;第5,512,667号;第5,514,785号;第5,565,552号;第5,567,810号;第5,574,142号;第5,585,481号;第5,587,371号;第5,595,726号;第5,597,696号;第5,599,923号;第5,599,928号および第5,688,941号などが挙げられる。[製剤]本発明の化合物は、取り込み、分散および/または吸収の補助ために、例えばリポソーム、受容体-標的分子、経口、直腸、局所または他の製剤として、他の分子、分子構造または化合物と、混合物と混合、封入、コンジュゲート化または他の方法で結合され得る。そのような取り込み、分散および/または吸収を補助する製剤の調製について記載した代表的米国特許としては、以下に限定されないが、米国特許第5,108,921号;第5,354,844号;第5,416,016号;第5,459,127号;第5,521,291号;第5,543,165号;第5,547,932号;第5,583,020号;第5,591,721号;第4,426,330号;第4,534,899号;第5,013,556号;第5,108,921号;第5,213,804号;第5,227,170号;第5,264,221号;第5,356,633号;第5,395,619号;第5,416,016号;第5,417,978号;第5,462,854号;第5,469,854号;第5,512,295号;第5,527,528号;第5,534,259号;第5,543,152号;第5,556,948号;第5,580,575号;および第5,595,756号が挙げられ、それぞれが本明細書に参照として組み込まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的の発現および/または機能を調節するためにベクターと関連付けられて投与される必要はないが、本発明の実施形態は、プロモーター、ハイブリッドプロモーター遺伝子配列を含み、強い構成的プロモーター活性または所望の場合に誘導され得るプロモーター活性を有する、アンチセンスオリゴヌクレオチドの発現のための発現ベクター構築物に関する。一実施形態においては、本発明の実施には、上述のアンチセンスオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも1つを適切な核酸送達系と共に投与する工程が含まれる。一実施形態において、その系は、ポリヌクレオチドに機能的にリンクされた非ウイルス性ベクターを含む。そのような非ウイルス性ベクターの例としては、オリゴヌクレオチド単独例えば、配列番号3乃至9のなかの任意のもの1つ以上または適切なタンパク質、多糖類または脂質配合物との組み合わせが挙げられる。他の適切な核酸デリバリーシステムにはウイルスベクター、典型的にはアデノウイルス、アデノウイルス関連ウイルスAAV、ヘルパー依存性アデノウイルス、レトロウイルスまたはセンダイウイルスHVJ-リポソーム複合体の少なくとも1つに由来する配列のものが挙げられる。好ましくは、ウイルスベクターには、ポリヌクレオチドに機能的にリンクされた強力な真核生物プロモーター、例えばサイトメガロウイルスCMVプロモーターが含められる。他の好ましいベクターには、ウイルスベクター、融合タンパク質および化学的コンジュゲートが含まれる。レトロウイルスベクターには、モロニーマウス白血病ウイルスおよびHIVベースのウイルスが含まれる。好ましいHIVベースのウイルスベクターの1つは、gagおよびpol遺伝子がHIVゲノム由来であり、env遺伝子が他のウイルス由来である少なくとも2つのベクターを含む。DNAウイルス性ベクターが好ましい。これらのベクターには、オルソポックスベクターまたはトリポックスベクターなどのポックスベクター、単純ヘルペスIウイルスHSVベクターなどのヘルペスウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびアデノ関連ウイルスベクターが含まれる。本発明のアンチセンス化合物は、ヒトを含む動物への投与において生物学的に活性な代謝産物またはその残渣を直接または間接的に提供できる、任意の薬学的に許容される塩、エステルまたはそのようなエステルの塩、または任意の他の化合物を包含する。用語薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の生理学的かつ薬学的に許容される塩:すなわち親化合物の所望の生物学的活性を保持しており、望ましくない毒物学的な効果を与えない塩を指す。オリゴヌクレオチドについて、薬学的に許容される塩の好ましい例およびそれらの使用は、米国特許第6,287,860号にさらに記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、本発明のアンチセンス化合物を含む医薬組成物および製剤も含む。本発明の医薬組成物は、局所または全身処置のいずれが望ましいかおよび治療される場所に応じて種々の方法で投与され得る。投与は、局所点眼および膣および直腸を含む粘膜送達を含む、肺、例えば噴霧吸入器による場合を含む粉末剤またはエアロゾルの吸入または吹送法によって;気管内、鼻腔内、上皮性および経皮性、経口または非経口の投与であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば髄腔内または脳室内投与を含む。中枢神経系の組織の治療のために、例えば脳脊髄液への注射または注入によって投与を行うことができる。アンチセンスRNAの脳脊髄液への投与については、米国特許出願公開第2007/011777号、MethodsforslowingfamilialALSdiseaseprogressionにも記載されており、この全内容は参照により本明細書に組み込まれる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを中枢神経系の細胞に投与することが意図される場合、投与は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの血液脳関門通過を促進できる1種以上の薬剤を用いて行うことができる。注射は、例えば嗅内皮質または海馬に対して行うことができる。筋肉組織の運動ニューロンへのアデノウイルスベクターの投与による神経栄養因子の送達は、例えば、米国特許第6,632,427号、Adenoviral-vector-mediatedgenetransferintomedullarymotorneuronsに記載されており、この全内容は参照により本明細書に組み込まれる。脳、例えば、線条体、視床、海馬、または黒質へのベクターの直接の送達については公知で、例えば米国特許第6,756,523号、Adenovirusvectorsforthetransferofforeigngenesintocellsofthecentralnervoussystemparticularlyinbrainに記載されており、これはその全内容が参照により本明細書に組み入れられる。投与は、注射により速やかに行うことも、あるいは遅い速度での注入または徐放製剤の投与によって一定時間にわたって行うこともできる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、望ましい医薬品や薬力学的特性を与える薬剤とリンクしたもの、または結合したものとすることができる。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、トランスフェリン受容体に対する抗体などの血液脳関門の通過または輸送を促進するための当技術分野で公知の任意の物質に結合させて、静脈注射によって投与することができる。アンチセンス化合物は、例えば、アンチセンス化合物をより効果的にし、かつ/または血液脳関門を越えたアンチセンス化合物の輸送を増加させるウイルスベクターにリンクさせることができる。浸透圧による血液脳関門の破壊は、例えば、以下に限定されないが、メソエリスリトール、キシリトール、Dガラクトース、Dラクトース、Dキシロース、ズルシトール、ミオイノシトール、L-フルクトース、D-マンニトール、Dグルコース、Dアラビノース、D-アラビノース、セロビオース、Dマルトース、Dラフィノース、Lラムノース、Dメリビオース、D-リボース、アドニトール、Dアラビトール、L-アラビトール、Dフコース、L-フコース、D-リキソース、Lリキソース、およびL-リキソースを含む糖の注入、または、以下に限定されないが、グルタミン、リジン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、バリン、タウリンを含むアミノ酸の注入によって達成することができる。血液脳関門の通過を容易にするための方法および材料は、例えば米国特許第4,866,042,号、Methodforthedeliveryofgeneticmaterialacrossthebloodbrainbarrier、第6,294,520号、Materialforpassagethroughtheblood-brainbarrier、および第6,936,589号、Parenteraldeliverysystemsに記載されており、これらは参照によりその全内容が本明細書に組み入れられる。本発明のアンチセンス化合物は、その取り込み、分散および/または吸収を助けるため、他の分子、分子構造、または化合物の混合物例えば、リポソーム、受容体を標的化した分子、経口製剤、直腸製剤、局所製剤、または他の製剤と混合、カプセル化、結合、または会合させ得る。例えば、カチオン性脂質は、オリゴヌクレオチドの取り込みを容易にする製剤に含まれ得る。取り込みを容易にすることが判明している組成物の1つは、LIPOFECTINGIBCO-BRL、ベセスダ,Bethesda,MDから入手可能である。少なくとも1つの2’-O-メトキシエチル修飾を有するオリゴヌクレオチドは、経口投与に特に有用であると考えられている。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴薬、坐薬、噴霧剤、液薬および粉末剤を含み得る。従来の薬学的担体、液剤、粉末剤または油性基剤、増粘剤などは必要であるかまたは望ましい場合がある。コーティングされたコンドーム、手袋なども有用である場合がある。本発明の医薬製剤は、便利に単位投与の形態で提供されてもよく、製薬業界において周知の技術により調製され得る。そのような技術は、活性成分を、1種以上の薬学的担体または一種以上の賦形剤と結合させる工程を含む。一般に製剤は、活性成分を均一かつ均質に液体担体または微粉化した固体担体またはその両方と結合させる工程、次いで必要な場合は生成物を成形する工程によって製する。本発明の組成物は、以下に限定されないが、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、液体シロップ、ソフトゲル、坐薬および浣腸などの任意の多くの可能な剤形に製剤され得る。本発明の組成物は、水性懸濁剤、非水性または混合媒体としても製剤され得る。水性懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランを含む懸濁剤の粘度を上げる物質をさらに含めることができる。懸濁剤は、安定剤も含み得る。本発明の医薬組成物は、限定しないが、液剤、乳剤、泡状製剤およびリポソーム含有製剤を含む。本発明の医薬組成物および製剤は、1以上の浸透促進剤、担体、賦形剤または他の活性成分または不活性成分を含み得る。典型的には乳剤は、1つの液剤が他に通常直径0.1μmを超える液滴の形態で分散された不均一系である。乳剤は、分散相に加えて追加の成分を含有でき、活性剤は水相中、油相中またはそれ自体としての分離相中に溶液として存在できる。マイクロエマルジョンは、本発明の実施形態として含まれる。乳剤およびそれらの使用は、当技術分野においてよく知られており、米国特許第6,287,860号にさらに記載されている。本発明の製剤は、リポソーム製剤を含む。本発明において使用される用語リポソームは、球状の1層以上の二重層に配置された両親媒性脂質から成る小胞を意味する。リポソームは、親油性物質および送達される組成物を含有する水性の内部から形成された膜を有する単層膜または多重膜ビヒクルである。カチオン性リポソームは、負に荷電したDNA分子と相互作用して安定な複合体を形成すると考えられる正に荷電したリポソームである。pH感受性または負に荷電したリポソームは、複合体化するよりもDNAを捕捉すると考えられる。カチオン性および非カチオン性の両方のリポソームは、DNAを細胞に送達するために使用されている。リポソームは、立体的に安定化されたリポソームも含み、用語は本明細書における使用で1種以上の特殊な脂質を含むリポソームを意味する。リポソームに組み込まれた場合、これらの特殊化された脂質は、そのような特殊な脂質を欠いているリポソームと比較して増強された循環寿命を有するリポソームを生じる。立体的に安定化されたリポソームの例は、リポソームのビヒクル形成脂質部分の一部が1種以上の糖脂質を含むか、またはポリエチレングリコールPEG成分などの1種以上の親水性ポリマーで誘導体化されていたものである。リポソームおよびそれらの使用は、米国特許第6,287,860号にさらに記載されている。本発明の医薬製剤および組成物は、界面活性剤もさらに含み得る。薬剤製品、製剤および乳剤における界面活性剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。界面活性剤およびのそれらの使用は、米国特許第6,287,860号にさらに記載され、これは、参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態において本発明は、核酸、具体的にはオリゴヌクレオチドの効率的な送達を行うために各種浸透促進剤を使用する。非親油性薬剤の細胞膜を超える拡散の補助に加えて、浸透促進剤は親油性薬剤の浸透性も促進する。浸透促進剤は、5つの広いカテゴリ、すなわち界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤および非キレート非界面活性剤のうちの1つに属するものとして分類され得る。浸透促進剤およびそれらの使用は、米国特許第6,287,860号にさらに記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。当業者であれば、製剤がそれらの目的とする使用法、すなわち投与経路に応じて通常通り設計されることを理解されよう。局所投与のための好ましい製剤には、本発明のオリゴヌクレオチドが、脂質、リポソーム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステロイド、キレート剤および界面活性剤などの局所送達剤と混合されているものを含まれる。好ましい脂質およびリポソームには、中性のもの例えばジオレオイル-ホスファチジルDOPEエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルコリンDMPC、ジステアロイルホスファチジルコリン、陰性のもの例えばジミリストイルホスファチジルグリセロールDMPG、およびカチオン性のもの例えばジオレオイルテトラメチルアミノプロピルDOTAPおよびジオレオイル-ホスファチジルエタノールアミンDOTMAが含まれる。局所または他の投与のため、本発明のオリゴヌクレオチドを、リポソーム中に包入するか、またはそれらリポソーム、特にカチオン性リポソームと複合体を形成させ得る。あるいは、オリゴヌクレオチドを、脂質中に、具体的にはカチオン性脂質と複合体化させ得る。好ましい脂肪酸およびエステル、薬学的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの使用は、米国特許第6,287,860号にさらに記載されている。経口投与用の組成物および製剤は、粉剤または顆粒剤、微粒子剤、ナノ粒子剤、水溶液中または非水溶液中の懸濁剤または液剤、カプセル、ゲルカプセル、サシェ剤、錠剤またはミニ錠剤を含む。増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤または結合剤が、望ましい場合がある。好ましい経口製剤は、本発明のオリゴヌクレオチドが1種以上の浸透促進界面活性剤およびキレート剤と共に投与されるものである。好ましい界面活性剤は、脂肪酸および/またはエステル、またはそれらの塩、胆汁酸および/またはそれらの塩を含む。好ましい胆汁酸/塩および脂肪酸ならびにそれらの使用は、米国特許第6,287,860号にさらに記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。同様に好ましいのは、浸透促進剤の組み合わせ、例えば胆汁酸/塩との組み合わせでの脂肪酸/塩である。特に好ましい組み合わせは、ラウリン酸ナトリウム塩、カプリン酸およびUDCAである。さらなる浸透促進剤は、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-20-セチルエーテルを含む。本発明のオリゴヌクレオチドは、噴霧乾燥された粒子を含む顆粒形態またはマイクロまたはナノ粒子を形成するように複合体化されて経口送達され得る。オリゴヌクレオチド複合剤およびそれらの使用は、米国特許第6,287,860号にさらに記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。非経口、髄腔内または脳室内投与のための組成物および製剤は、バッファー剤、希釈剤および他の適切な添加剤限定しないが浸透促進剤、担体化合物および他の薬学的に許容される担体または賦形剤なども含んでいてもよい滅菌水性溶液を含み得る。本発明の特定の実施形態は、1種以上のオリゴマー化合物および非アンチセンス機構により機能発揮する1種以上の他の化学療法剤を含有する医薬組成物を提供する。そのような化学療法剤の例としては、以下に限定されないが、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、エソルビシン、ブレオマイシン、マホスファミド、イホスファミド、シトシンアラビノシド、ビスクロロエチル-ニトロソウレア、ブスルファン、ミトマイシンC、アクチノマイシンD、ミトラマイシン、プレドニゾン、ヒドロキシプレゲステロン、テストステロン、タモキシフェン、ダカルバシン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、ミトキサントロン、アムサクリン、クロランブシル、メチルシクロヘキシルニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、シクロホスファミド、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-アザシチジン、ヒドロキシウレア、デオキシコホルマイシン、4-ヒドロキシペルオキシシクロ-ホスホラミド、5-フルオロウラシル5-FU、5-フルオロデオキシウリジン5-FUdR、メトトレキサートMTX、コルヒチン、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシドVP-16、トリメトレキサート、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、テニポシド、シスプラチンおよびジエチルスチルベステロールDESなどの癌化学療法剤が含まれる。本発明の化合物と併用する場合、そのような化学療法剤は、別々に例えば、5-FUとオリゴヌクレオチド、連続して例えば、一定期間の5-FUとオリゴヌクレオチドに続いてMTXとオリゴヌクレオチド、または1種以上のそのような化学療法と併用して例えば、5-FU、MTXとオリゴヌクレオチドまたは5-FU、放射線療法とオリゴヌクレオチド使用され得る。限定しないが非ステロイド性抗炎症剤および副腎皮質ステロイドを含む抗炎症剤、および限定しないがリビビリンribivirin、ビダラビン、アシクロビルおよびガンシクロビルを含む抗ウイルス剤も本発明の組成物に組み合わせることができる。アンチセンス化合物と他の非アンチセンス剤との組み合わせも本発明の範囲内である。2種以上の組み合わされた化合物は、一緒にまたは連続的に使用することができる。他の関連する実施形態において、本発明の組成物は、第1の核酸に標的化される1以上のアンチセンス化合物、特にオリゴヌクレオチド、および第2の核酸標的に標的化される1以上の追加のアンチセンス化合物を含み得る。例えば、第1の標的は、線維芽細胞増殖因子FGF21の特定のアンチセンス配列であり得、第2の標的は他のヌクレオチド配列由来の領域であり得る。あるいは、本発明の組成物は、同じ線維芽細胞増殖因子FGF21核酸標的の異なる領域に標的化される2種以上のアンチセンス化合物を含有できる。アンチセンス化合物の多くの例は、本明細書中に例示され、他は当技術分野において周知の適切な化合物中から選択され得る。2種以上の組み合わされた化合物は、一緒にまたは連続的に使用することができる。[投薬]治療用組成物の処方およびそれらの続く投与投薬は、当業者の技能の範囲内であると考えられる。投薬は、数日間から数カ月間継続する、または治療が効果的になるかまたは病態の減退が達成されるまでの治療過程において、治療される病態の重症度および応答性に応じて決まる。最適な投薬レジメンは、患者の身体での薬剤蓄積の測定値から算出され得る。当業者であれば、最適投与量、投薬方法および反復頻度を容易に決定できる。最適な投与量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対的効力に応じて変動し得、一般に体外および生体内動物モデルにおいて効果的であると判明したEC50に基づいて推定され得る。一般に投与量は、体重1kgあたり0.01μg~100gであり、1日に、1週間に、1カ月にまたは1年に1回または複数回またはさらに2~20年ごとに1回である場合がある。当業者であれば、測定された滞留時間および体液または組織における薬剤の濃度に基づいて投薬の反復頻度を容易に推定できる。治療の成功に続いて、病態の再発を予防するために患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合があり、ここでオリゴヌクレオチドは維持投与において体重1kgあたり0.01μg~100g、1日1回または複数回から20年ごとに1回の範囲で投与される。いくつかの実施形態では、患者は、体重1kg当たり少なくとも約1mg、少なくとも約2mg、少なくとも約3mg、少なくとも約4mg、少なくとも約5mg、少なくとも約6mg、少なくとも約7mg、少なくとも約8mg、少なくとも約9mg、少なくとも約10mg、少なくとも約15mg、少なくとも約20mg、少なくとも約25mg、少なくとも約30mg、少なくとも約35mg、少なくとも約40mg、少なくとも約45mg、少なくとも約50mg、少なくとも約60mg、少なくとも約70mg、少なくとも約80mg、少なくとも約90mg、または少なくとも約100mgの用量の薬剤で処置される。アンチセンスオリゴヌクレオチドの特定の注射用量については、米国特許第7,563,884号、AntisensemodulationofPTP1Bexpressionに記載されており、これは参照によりその全内容が本明細書に組み入れられる。本発明の種々の実施形態が上記されているが、それらは単に例示の目的で提示されたものであって、限定を意図したものでないことは理解されるべきである。本発明の精神および範囲から逸脱することなく本明細書における開示内容にもとづいて、開示された実施形態に対してさまざまな変更を加えることができる。したがって本発明の範囲は、上記の実施形態のいずれによっても限定されるべきではない。本明細書中で言及される全ての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。本出願中で引用する全ての刊行物および特許文書は、それぞれ個々の刊行物または特許文書が個々に記載された場合と同程度にあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。出願人らは、本明細書における種々の参考文献の引用によって、いずれかの特定の参考文献が出願人らの発明の先行技術であることを認めるものではない。発明の組成物および方法の実施形態は、以下の実施例において例示される。実施例以下の限定を意図しない実施例は、本発明の選択された実施形態を例示するものである。提示される構成部分の要素の割合を変えることや代替物は当業者に明らかであり、本発明の実施形態の範囲内であることは理解されよう。[実施例1:FGF21のポリヌクレオチドに対する核酸分子アンチセンスおよび/または線維芽細胞増殖因子FGF21ポリヌクレオチドのセンス鎖に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計]上記の通り用語に特異的なオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド標的は、i標的遺伝子の一部分と安定な複合体を形成できる配列、またはii標的遺伝子のmRNA転写物の一部分と安定な2重鎖を形成できる配列を有するオリゴヌクレオチドを指す。適切なオリゴヌクレオチドの選択は、各所与の配列において、所望の融解温度通常50~60°Cで標的ポリヌクレオチド配列とハイブリッドを形成し、自己二量体または他の複雑な二次構造を形成しない、19~25のヌクレオチドの部分配列を、自動的に識別するコンピュータープログラム例:IDTAntiSenseDesign、IDTOligoAnalyzerを使用することにより促進される。適切なオリゴヌクレオチドの選択は、核酸配列を自動的に配列比較し、同一または相同な領域を示すコンピュータープログラムを使用することによってさらに容易に行える。そのようなプログラムは、例えばGenbankなどのデータベースを検索することによって、またはPCRの産物を配列決定することによって得られた核酸配列を比較するために使用される。遺伝子領域と所与の遺伝子の遺伝子間領域由来の核酸配列の比較により、適切な程度の特異性を外来遺伝子に対して示す核酸配列の選択が可能になる。これらの手順によって、標的核酸配列への高い程度の相補性、および所与の遺伝子での他の核酸配列への低い程度の相補性を示すオリゴヌクレオチドの選択が可能となる。当業者であれば、本発明における使用のために遺伝子の適切な領域を選択することには相当な自由度が存在することを理解されよう。アンチセンス化合物は、標的核酸への化合物の結合が標的核酸の通常の機能に干渉し、機能および/または活性の調節を生じる場合で、かつ特異的結合が望まれる条件下すなわち生体内アッセイまたは治療的処置の場合での生理的条件下および体外アッセイの場合でのアッセイが実施される条件下で、非標的核酸配列へのアンチセンス化合物の非特異的結合を回避するのに十分な程度の相補性がある場合に、特異的にハイブリダイズ可能である。本明細書において記載するオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション特性は、当技術分野において周知の1以上の体外アッセイによって決定され得る。例えば本明細書に記載するオリゴヌクレオチドの特性は、標的天然アンチセンスと潜在的薬剤分子との間の結合強度を融解曲線アッセイを使用して測定することによって得られる。標的天然アンチセンスと潜在的薬剤分子分子との間の結合強度は、分子間相互作用の強度を測定する任意の確立された方法、例えば融解曲線アッセイを使用して推定することができる。融解曲線アッセイは、天然アンチセンス/分子複合体に関して2本鎖立体構造から1本鎖立体構造への急速な移行が生じる温度を決定する。この温度は、2分子間の相互作用強度の信頼できる測定値として広く認められている。融解曲線アッセイは、実際の天然アンチセンスRNA分子のcDNA複製物または分子の結合部位に対応する合成DNAまたはRNAヌクレオチドを使用して実施され得る。このアッセイを実行するために必要な全ての試薬を含むマルチプルキットが利用可能である例えば、AppliedBiosystemsInc.MeltDoctorkit。これらのキットは、2本鎖DNAdsDNA結合色素ABIHRMdyes、SYBRGreen、SYTOなどの1つを含有する適切なバッファーを含む。dsDNA色素の特性は、それらは遊離形態ではほとんど蛍光を発光しないが、dsDNAに結合した場合は高度に蛍光性であるものである。アッセイを実施するために、cDNAまたは対応するオリゴヌクレオチドを分子と特定の製造者のプロトコルに定められた濃度で混合する。混合物をすでに形成された全てのdsDNA複合体を解離させるため95°Cに加熱し、次いでDNA分子をアニールさせるために室温またはキット製造者によって定められた他の低い温度まで徐冷する。新たに形成された複合体を、次いで反応によって産生される蛍光量についてのデータを連続に収集しながら同時にゆっくりと95°Cまで加熱する。蛍光強度は、反応物中に存在するdsDNAの量に反比例する。データは、キットに適合するリアルタイムPCR装置例えば、ABIのStepOnePlusRealTimePCRSystemまたはLightTyperinstrument、RocheDiagnostics、Lewes、UKを使用して収集できる。融解ピークは、適切なソフトウエア例えば、LightTyperRocheまたはSDSDissociationCurve、ABIを使用して、温度に関する蛍光の負の微分係数-d蛍光/dTy軸を温度x軸に対してプロットすることによって作図する。dsDNA複合体から単鎖分子への急速な移行の温度を特定するべくデータを分析する。この温度をTmと称し、2分子間の相互作用の強度に正比例する。典型的にはTmは40°Cを超える。[実施例2:FGF21ポリヌクレオチドの調節][MCF-7細胞のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置]実施例2で使用されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、実施例1に記載のように設計した。メーカーアイオワ州、コーラルのIDT社に、設計されたホスホロオチオエート結合オリゴヌクレオチドを製造するように指示し、表1に示される設計されたホスホロオチオエート類似体が提供された。ヌクレオチド間のアスタリスクの記号はホスホロオチオエート結合が存在することを示す。実施例2での実験に必要なオリゴヌクレオチドは、例えばIDTが使用する方法といった任意の従来の方法における適切な状態を用いて合成することができる:固体担体、例えば5ミクロン孔制御ガラスビーズCPGなどにて、ホスホロアミダイトモノマー保護基、例えば糖でのトリチル基、AとCでのベンゾイル、およびGでのN-2-イソブチリルなどで保護されるすべての活性基を有する通常のヌクレオチドを使用して合成する。保護基は、オリゴヌクレオチド合成中の不要な反応を防止する。保護基は、合成プロセスの終了時に除去する。最初のヌクレオチドは、3’炭素と3’5’方向における合成のプロセスを介して固体担体と連結する。伸展するオリゴヌクレオチド鎖への新しい塩基の追加は、4つの工程で行われる:1保護基を、トリクロロ酢酸を使用して、固定化されたヌクレオチドの5’位の酸素から除去する;2固定化された、配列中次のヌクレオチドを、テトラゾールを使用して相互に結合する;反応は、テトラゾリルホスホロアミダイト中間体を介して進行する;3未反応の遊離ヌクレオチドと反応副生成物を除去し、未反応の固定化されたオリゴヌクレオチドを、次回の合成への関与を防止するためキャップする;キャッピングは、遊離5’位ヒドロキシル基を無水酢酸とN-メチルイミダゾールを用いてアセチル化することにより達成される;4ヌクレオチド間の結合を安定化させるために、ホスホジエステル結合が生成される場合は、ヨウ素と水を使用して、またはホスホロオチオエート結合が所望される場合、Beaucage試薬3H-1、2-ベンゾジチオール-3-オン-1、1-ジオキシドを使用して、リンを酸化する。2つの酸化剤を交替で使用することにより、キメラ骨格を構成することができる。上記の4つの工程のサイクルは、配列内のすべてのヌクレオチドに対して繰り返される。完全な配列が合成される際に、オリゴヌクレオチドを固体担体から切断し、水酸化アンモニウムを用いて高温で脱保護する。保護基を、脱塩により除去し、残りのオリゴヌクレオチドを、凍結乾燥する。実施例2で設計された実験を行うために、ATCCcatHTB-22由来のMCF-7細胞を、増殖培地MEM/EBSSHyclonecatSH30024、または、MediatechcatMT-10-010-CV10FBSMediatechcatMT35-011-CVペニシリン/ストレプトマイシンMediatechcatMT30-002-CIで、37°C、5CO2にて増殖した。実験の前日に、細胞を1.5×105/mlの密度で6ウエルプレートに再播種し、37°C、5CO2で一晩インキュベートした。実験の当日に、6ウエルプレート内の培地を新鮮な増殖培地に交換した。凍結乾燥の形態でメーカーから出荷されたオリゴヌクレオチドを、脱イオンRNAse/DNAse-フリー水中濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOptiMEM培地Gibcocat31985-070400μlおよびLipofectamine2000Invitrogencat116680194μlと室温で20分間インキュベートした後、MEPG細胞を含む6穴プレートの1つのウエルに滴下にて適用した。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽トランスフェクト対照に使用した。37°C、5CO2での3~18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、Promega製のSVTotalRNAIsolationSystemcatZ3105またはQiagen製のRNeasyTotalRNAIsolationkitcat74181を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。抽出した600ngのRNAを、ThermoScientific製のVersocDNAキットcatAB1453BまたはHighCapacitycDNAReverseTranscriptionキットcat4368813を製造者の説明書に記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、リアルタイムPCRによって遺伝子の発現をモニタリングした。リアルタイムPCRの説明書の原則は、重要なDNAまたはcDNA分子を特異的に増幅し、検出化および定量化できるようにするポリメラーゼ鎖反応PCRの性能に基づいている。PCR反応は、DNAポリメラーゼと呼ばれる酵素によって触媒される。DNAポリメラーゼは、18から20の短いヌクレオチドでありうる二本鎖DNAの端で始まり現存するDNAまたはcDNA上の相補的DNA鎖を作成する能力を持つ酵素である。PCR反応の実質的な目的のために、標的DNAまたはcDNA配列フォワードまたはリバースプライマーと呼ばれているに相補的な2つの短い合成DNA断片は、DNAポリメラーゼの開始点を供給するために使用される。この反応は、DNAポリメラーゼ活性および相補DNA鎖デオキシヌクレオチド三リン酸またはdNTPで新規に作られた構成要素に必要な補助因子をも含む、適切なpHおよび塩濃度のバッファーで行われている。各PCRサイクルは、始めの反応の方法を交互に行うことによって、フォワードまたはリバースプライマーを使用して、多くの重要な断片のコピーを倍加する。PCR反応で使用される耐熱性DNAは、最大72°Cの温度で活性化し、95°Cの熱まで、活性を失わずに耐えることができる。PCR反応で使用される耐熱性DNAは、元来、熱噴出孔に生息する好熱性微生物から精製された。最終的に、特性を改良されたこれらのDNAポリメラーゼ遺伝子改変体、例として、AmpliTaqおよびAmpliTaqGold酵素AppliedBiosystemsIncは発展をとげた。従来とは対照的に、リアルタイムPCRは、増幅するだけでなく、同時に、重要なDNAまたはcDNA配列を定量化することができる。コピーの絶対数または研究者が指定したDNAサンプルに対して標準化された相対数での定量化が可能である。通常のPCRと比較したリアルタイムPCRの相違点は、リアルタイムで反応が進行するにつれて、増幅したDNAの量が測定される点である。リアルタイムPCR産物の検出のための共通の方法は、二本鎖DNAおよびDNAプローブに特異的な蛍光シークエンスと関連した時、蛍光を発する挿入色素を含むことである。DNAプローブは、オリゴヌクレオチドプローブの5 ́末端に共有結合された蛍光体および3 ́末端に共有結合した消光剤にラベル化されている、重要なDNAに対しての相補的なオリゴヌクレオチドである。いくつかの異なる蛍光体例えば、6-カルボキシフルオセイン、FAM、またはテトラクロロフルオレシン、TETおよび消光剤例えば、テトラメチルローダミン、TAMRA、ジヒドロシクロピロロインドールトリペプチド単一グローブ結合剤、MGBは、一般に使用されている。蛍光体および消光剤は、1つのオリゴヌクレオチド分子と接触すると励起状態の蛍光体によって発せられる蛍光は、FRET蛍光共鳴エネルギー移動を通して消光剤によって消光される。プローブは、反応で使用されるPCRプライマー間のDNA領域に対して相補的に設計される。DNAポリメラーゼが、5 ́末端から3 ́末端のエキソヌクレアーゼ活性のためにプライマーが伸びる時、同様にプローブを分解する。プローブの分解は、消光剤から蛍光体を分離し、従って、放出された蛍光を逃がす。各PCRサイクルで放出される蛍光は、PCRに存在するDNA鋳型の量に直接比例している。反応中に存在するプローブおよびdNTPs量およびポリメラーゼ活性の最終的な損失によって、ほとんどのPCR反応は、コピー数が連続的なサイクルで変化しない時、定常段階に達している。このことは、全ての反応が、DNA定量化のためのサイクル数を設定した後に判定される従来のPCRに使用される重大な制限を表している。各サイクルの蛍光強度をモニタリングすることで、定常段階ではなく、それぞれのPCR反応中の直鎖状の増幅を比較することができ、従って、この制限を避けることができる。サンプル間の重要なDNAの量の違いは、投与したRNA/cDNAの量と異なっていたため、試験状態によっては影響のない対照遺伝子に対して標的遺伝子の発現を、しばしば規格化する必要がある。リアルタイムPCRは、StepOnePlusリアルタイムPCRシステムAppliedBiosystemsを使用することによって、行うことができる。実施例2で使用されるリアルタイムPCRは、ABITaqmangeneExpressionMixcat4369510およびABIAppliedBiosystemsTaqmanGeneExpressionAssay:Hs01048016_m1:AppliedBiosystemsInc.,FosterCityCAによって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって行われた。使用したPCRサイクルは次の通り:50°Cで2分間、95°Cで10分間、95°Cで15秒間、60°Cで1分間を40サイクル、StepOnePlusリアルタイムPCRシステムAppliedBiosystemsを使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置サンプルと偽トランスフェクトサンプルの間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。[結果]:MGF-7細胞のFGF21のmRNAの値は、FGF21アンチセンスHs.69747へと設計されたオリゴで処置した後、細胞が48時間著しく増加した。[実施例3:アンチセンスオリゴヌクレオチドでHepG2細胞のFGFポリヌクレオチド処置の調節]実施例3で使用されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、実施例1に記載のように設計した。メーカーアイオワ州、コーラルのIDT社に、設計されたホスホロオチオエート結合オリゴヌクレオチドを製造するように指示し、表1に示される設計されたホスホロオチオエート類似体が提供された。ヌクレオチド間のアスタリスクの記号はホスホロオチオエート結合が存在することを示す。実施例3での実験に必要なオリゴヌクレオチドは、例えばIDTが使用する方法といった任意の従来の方法における適切な状態を用いて合成することができる:固体担体、例えば5ミクロン孔制御ガラスビーズCPGなどにて、ホスホロアミダイトモノマー保護基、例えば糖でのトリチル基、AとCでのベンゾイル、およびGでのN-2-イソブチリルなどで保護されるすべての活性基を有する通常のヌクレオチドを使用して合成する。保護基は、オリゴヌクレオチド合成中の不要な反応を防止する。保護基は、合成プロセスの終了時に除去する。最初のヌクレオチドは、3’炭素と3’5’方向における合成のプロセスを介して固体担体と連結する。伸展するオリゴヌクレオチド鎖への新しい塩基の追加は、4つの工程で行われる:1保護基を、トリクロロ酢酸を使用して、固定化されたヌクレオチドの5’位の酸素から除去する;2固定化された、配列中次のヌクレオチドを、テトラゾールを使用して相互に結合する;反応は、テトラゾリルホスホロアミダイト中間体を介して進行する;3未反応の遊離ヌクレオチドと反応副生成物を除去し、未反応の固定化されたオリゴヌクレオチドを、次回の合成への関与を防止するためキャップする;キャッピングは、遊離5’位ヒドロキシル基を無水酢酸とN-メチルイミダゾールを用いてアセチル化することにより達成される;4ヌクレオチド間の結合を安定化させるために、ホスホジエステル結合が生成される場合は、ヨウ素と水を使用して、またはホスホロオチオエート結合が所望される場合、Beaucage試薬3H-1、2-ベンゾジチオール-3-オン-1、1-ジオキシドを使用して、リンを酸化する。2つの酸化剤を交替で使用することにより、キメラ骨格を構成することができる。上記の4つの工程のサイクルは、配列内のすべてのヌクレオチドに対して繰り返される。完全な配列が合成される際に、オリゴヌクレオチドを固体担体から切断し、水酸化アンモニウムを用いて高温で脱保護する。保護基を、脱塩により除去し、残りのオリゴヌクレオチドを、凍結乾燥する。実施例3で設計された実験を実行するために、ATCCcat♯HB8065由来のHepG2細胞を、増殖培地MEM/EBSSHyclonecatSH30024、または、MediatechcatMT-10-010-CV10FBSMediatechcatMT35-011-CVペニシリン/ストレプトマイシンMediatechcatMT30-002-CIで、37°C、5CO2にて増殖した。実験の前日に、細胞を0.5×104/mlの密度で6ウエルプレートに再播種し、37°C、5CO2で一晩インキュベートした。実験の当日に、6ウエルプレート内の培地を新鮮な増殖培地に交換した。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽トランスフェクト対照に使用した。37°C、5CO2での3~18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、Promega製のSVTotalRNAIsolationSystemcatZ3105またはQiagen製のRNeasyTotalRNAIsolationkitcat74181を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。抽出した600ngのRNAを、ThermoScientific製のVersocDNAキットcatAB1453BまたはHighCapacitycDNAReverseTranscriptionキットcat4368813を製造者の説明書に記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、ABITaqmangeneExpressionMixcat4369510およびABIAppliedBiosystemsTaqmanGeneExpressionAssay:Hs01048016_m1:AppliedBiosystemsInc.,FosterCityCAによって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。使用したPCRサイクルは次の通り:50°Cで2分間、95°Cで10分間、95°Cで15秒間、60°Cで1分間を40サイクル、StepOnePlusリアルタイムPCRシステムAppliedBiosystemsを使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の変化率を、処置サンプルと偽トランスフェクトサンプルの間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。[結果]:リアルタイムPCR結果によれば、FGF21アンチセンスHs.69747と表記されたオリゴの1つでの処置の48時間後に、HepG2細胞中のFGF21のmRNAレベルは有意に上昇している図1。本発明は、1以上の実施形態に関して例示および説明してきたが、本明細書および添付図面の解釈および理解にもとづき当業者は均等な変更および改変に想到できよう。加えて、本発明の特定の特性がいくつかの実施形態のうちの1つにだけ関連して開示されている場合があるが、そのような特性は、他の実施形態の1以上の他の特性と、任意の所与のまたは特定の用途のために望ましくかつ有利であり得るように組み合わせることができる。開示内容の要約により、技術的開示内容の性質を読者が速やかに確認できるであろう。この要約は、以下の特許請求の範囲の範囲または意味を解釈または限定するために使用されないとの理解を前提として提示されたものである。"