乳酸グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22~28を構成する、微粒子の集団。クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスBコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、該クラスBコルチコステロイドが乳酸グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22~28を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。aクラスBコルチコステロイドと乳酸グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子を含む製剤であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22~28を占め、かつ該乳酸グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤:i約40~70kDaの範囲にある分子量;ii03~05dL/gの範囲にある固有粘度;またはiii80:20~60:40のラクチド:グリコリドのモル比。前記共重合体が生分解性である、請求項1記載の集団、請求項2記載の調製物または請求項3記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体がポリ共重合体PLGAである、請求項1記載の集団、請求項2記載の調製物または請求項3記載の製剤。前記クラスBコルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニド、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の集団、請求項2記載の調製物または請求項3記載の製剤。前記微粒子が10μm~100μmの平均直径を有する、請求項1記載の集団、請求項2記載の調製物または請求項3記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体が、約80:20~60:40の範囲の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、請求項1記載の集団、請求項2記載の調製物または請求項3記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体が、75:25の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、請求項1記載の集団、請求項2記載の調製物または請求項3記載の製剤。前記微粒子がポリエチレングリコールPEG部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25~0の重量パーセントを構成する、請求項1記載の集団、請求項2記載の調製物または請求項3記載の製剤。前記クラスBコルチコステロイドが14日間~90日間にわたって放出される、請求項1記載の集団、請求項2記載の調製物または請求項3記載の製剤。乳酸グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスAコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15~30を構成する、微粒子の集団。クラスAコルチコステロイドを含有する乳酸グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスAコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、該クラスAコルチコステロイドが乳酸グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15~30を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。aクラスAコルチコステロイドと乳酸グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子を含む製剤であって、該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15~30を構成し、かつ該乳酸グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤:i約40~70kDaの範囲にある分子量;ii035~05dL/gの範囲にある固有粘度;またはiii60:40~45:55のラクチド:グリコリドのモル比。前記共重合体が生分解性である、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物または請求項14記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体がポリ共重合体PLGAである、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物または請求項14記載の製剤。前記クラスAコルチコステロイドが、プレドニゾロン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物または請求項14記載の製剤。前記微粒子が10μm~100μmの平均直径を有する、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物または請求項14記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体が、約60:40~45:55の範囲の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物または請求項14記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体が、50:50の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物または請求項14記載の製剤。前記微粒子がポリエチレングリコールPEG部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25~0の重量パーセントを構成する、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物または請求項14記載の製剤。前記クラスAコルチコステロイドが14日間~90日間にわたって放出される、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物または請求項14記載の製剤。乳酸グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスCコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15~30を構成する、微粒子の集団。クラスCコルチコステロイドを含有する乳酸グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスCコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、該クラスCコルチコステロイドが乳酸グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15~30を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。aクラスCコルチコステロイドと乳酸グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子を含む製剤であって、該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15~30を構成し、かつ該乳酸グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を含む、製剤:i約40~70kDaの範囲にある分子量;ii035~05dL/gの範囲にある固有粘度;またはiii60:40~45:55のラクチド:グリコリドのモル比。前記共重合体が生分解性である、請求項23記載の集団、請求項24記載の調製物または請求項25記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体がポリ共重合体PLGAである、請求項23記載の集団、請求項24記載の調製物または請求項25記載の製剤。前記クラスCコルチコステロイドが、ベタメタゾン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項23記載の集団、請求項24記載の調製物または請求項25記載の製剤。前記微粒子が10μm~100μmの平均直径を有する、請求項23記載の集団、請求項24記載の調製物または請求項25記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体が、約60:40~45:55の範囲の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、請求項23記載の集団、請求項24記載の調製物または請求項25記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体が、50:50の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、請求項23記載の集団、請求項24記載の調製物または請求項25記載の製剤。前記微粒子がポリエチレングリコールPEG部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25~0の重量パーセントを構成する、請求項23記載の集団、請求項24記載の調製物または請求項25記載の製剤。前記クラスCコルチコステロイドが14日間~90日間にわたって放出される、請求項23記載の集団、請求項24記載の調製物または請求項25記載の製剤。乳酸グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスDコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8~20を構成する、微粒子の集団。クラスDコルチコステロイドを含有する乳酸グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスDコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、該クラスDコルチコステロイドが乳酸グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの8~20を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。aクラスDコルチコステロイドと乳酸グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子を含む製剤であって、該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8~20を構成し、かつ該乳酸グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤:i約40~70kDaの範囲にある分子量;ii035~05dL/gの範囲にある固有粘度;またはiii60:40~45:55のラクチド:グリコリドのモル比。前記共重合体が生分解性である、請求項34記載の集団、請求項35記載の調製物または請求項36記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体がポリ共重合体PLGAである、請求項34記載の集団、請求項35記載の調製物または請求項36記載の製剤。前記クラスDコルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン、またはそれらの市販の化学的類似体もしくはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項34記載の集団、請求項35記載の調製物または請求項36記載の製剤。前記微粒子が10μm~100μmの平均直径を有する、請求項34記載の集団、請求項35記載の調製物または請求項36記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体が、約60:40~45:55の範囲の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、請求項34記載の集団、請求項35記載の調製物または請求項36記載の製剤。前記乳酸グリコール酸共重合体が、50:50の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、請求項34記載の集団、請求項35記載の調製物または請求項36記載の製剤。前記微粒子がポリエチレングリコールPEG部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25~0の重量パーセントを構成する、請求項34記載の集団、請求項35記載の調製物または請求項36記載の製剤。前記クラスDコルチコステロイドが14日間~90日間にわたって放出される、請求項34記載の集団、請求項35記載の調製物または請求項36記載の製剤。患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、請求項1、12、23もしくは34記載の微粒子の集団、請求項2、13、24もしくは35記載の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または請求項3、14、25もしくは36記載の製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、請求項1、12、23もしくは34記載の微粒子の集団、請求項2、13、24もしくは35記載の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または請求項3、14、25もしくは36記載の製剤の治療的有効量を投与する段階を含み、該微粒子の集団、該制御放出性調製物もしくは該持続放出性調製物または該製剤が、視床下部下垂体副腎系HPA系を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法。患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させる方法であって、該患者に対して、請求項1、12、23もしくは34記載の微粒子の集団、請求項2、13、24もしくは35記載の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または請求項3、14、25もしくは36記載の製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させる方法であって、該患者に対して、請求項1、12、23もしくは34記載の微粒子の集団、請求項2、13、24もしくは35記載の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または請求項3、14、25もしくは36記載の製剤の治療的有効量を投与する段階を含み、該微粒子の集団、該制御放出性調製物もしくは該持続放出性調製物または該製剤が、視床下部下垂体副腎系HPA系を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法。微粒子の前記集団、前記制御放出性調製物もしくは前記持続放出性調製物または前記製剤を単回または複数回の注射剤として投与する、請求項45~48のいずれか一項記載の方法。前記患者が骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎および滑膜炎を有する、請求項45~48のいずれか一項記載の方法。請求項1記載の微粒子の集団、請求項2記載の制御放出性もしくは持続放出性調製物、または請求項3記載の製剤を製造する方法であって、クラスBコルチコステロイドを乳酸グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつその混合物を処理して該混合物から溶媒を除去することによって該微粒子を生成する溶媒蒸発工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。前記溶媒蒸発工程が、溶媒を除去して微粒子を生成するための噴霧乾燥装置または流動層装置を用いる、請求項51記載の製造の方法。前記溶媒蒸発工程が回転盤を用いる、請求項51記載の製造の方法。請求項12記載の微粒子の集団、請求項13記載の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または請求項14記載の製剤を製造する方法であって、クラスAコルチコステロイドを乳酸グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。請求項23記載の微粒子の集団、請求項24記載の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または請求項35記載の製剤を製造する方法であって、クラスCコルチコステロイドを乳酸グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。請求項34記載の微粒子の集団、請求項35記載の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または請求項36記載の製剤を製造する方法であって、クラスDコルチコステロイドを乳酸グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。発明の詳細な説明本発明は、コルチコステロイドを用いる疼痛および炎症の治療のための組成物および方法を提供する。本明細書で提供される組成物および方法は、微粒子製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドを用いる。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、疼痛および/または炎症を治療するのに有効であり、HPA系の長期にわたる抑制および/またはコルチコステロイド投与の他の長期的副作用は極めてわずかである。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷を緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害するのに有効であり、HPA系の長期にわたる抑制および/またはコルチコステロイド投与の他の長期的副作用は極めてわずかである。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、コルチゾール抑制のレベルが注射後第14日までに35またはそれ未満になるような用量および持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。いくつかの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、注射後14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび/または検出不能になるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。このため、これらの態様におけるコルチコステロイド微粒子製剤は、問題となるHPA系抑制が存在することなく有効である。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の投与は、HPA系抑制の初期バーストを、例えば、注射後の最初の数日以内、最初の2日以内および/または最初の24時間以内にもたらしうるが、注射後の第14日までに、HPA系の抑制は35未満になる。コルチコステロイドを投与するための微粒子の使用は公知である例えば、米国特許出願公開第20080317805号を参照。加えて、コルチコステロイドが炎症および疼痛の対症療法のために有効なことも公知である。また、新たなデータにより、滑膜炎が、骨関節炎および関節リウマチの進行に伴う軟骨および他の関節周囲の構造的な損傷、例えば変質と関連している可能性も示唆されている例えば、HillCLetalSynovitisdetectedonmagneticresonanceimaginganditsrelationtopainandcartilagelossinkneeosteoarthritisAnnRheumDis661599603;vandenBergWBetalSynovialmediatorsofcartilagedamageandrepairinosteoarthritisInBrandtKDDohertyMLohmanderLSedsOsteoarthritisSecondedOxfordOxfordUniversityPress14755;AyralXetalSynovitisapotentialpredictivefactorofstructuralprogressionofmedialtibiofemoralkneeosteoarthritisresultsofa1yearlongitudinalarthroscopicstudyin422patientsOsteoarthritisCartilage133617;およびKirwanJRetalEffectsofglucocorticoidsonradiologicalprogressioninrheumatoidarthritisCochraneDatabaseSystRev2007CD006356を参照。コルチコステロイドの投与は、特に長期間にわたる場合、いくつかの望まれない副作用を起こすことがある。視床下部、下垂体および副腎皮質の間の相互依存的フィードバック機構であるHPA系は、コルチコステロイドの投与によって抑制されて、種々の望まれない副作用を招くことがある。HPA系抑制、および内因性コルチゾール産生の関連した阻害の程度は、コルチコステロイドの効力、用量、全身濃度、タンパク質結合、排泄速度MeibohmetalMechanismbasedPKPDmodelforthelymphocytopeniainducedbyendogenousandexogenouscorticosteroidsIntJClinPharmacolTher3736776、および、1つのコルチコステロイドに関しては、HPA系の感受性の変化DerendorfetalClinicalPKPDmodellingasatoolindrugdevelopmentofcorticosteroidsIntJClinPharmacolTher3519974818の結果であると考えられている。その上、コルチコステロイドの関節内投薬には、限定的な抗炎症効果および短期的な鎮痛効果しか認められておらずHepperetalTheefficacyanddurationofintraarticularcorticosteroidinjectionforkneeosteoarthritisasystematicreviewoflevelIstudiesJAmAcadOrthopSurg17200963846、一方で、HPA系の抑制が認められているHabibSystemiceffectsofintraarticularcorticosteroidsClinRheumatol2874956。時間経過に伴う、コルチコステロイドの効果に対する感受性の変化は、臨床的なステロイド投薬の変更を迫るはずであるが、本発明の前にはこのことは理解されていなかった。本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、付随する下記の説明において述べる。本明細書に記載されたものと同様または等価である任意の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、方法および材料についてこれから説明する。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明から明らかであると考えられる。本明細書において、単数形は、文脈でそうでないことが明確に述べられていない限り、複数形も含む。別に定義されている場合を除き、本明細書で用いられる技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、本明細書が優先する。定義以下の用語は、別に指定する場合を除き、以下の意味を有する。視床下部下垂体副腎系HPA系を抑制しないコルチコステロイドの量とは、炎症に起因する疼痛を緩和するために局所的に送達されて、HPA系に対して臨床的に問題となる影響も有害作用も及ぼさないと考えられる全身濃度をもたらす、制御放出性コルチコステロイドの量のことを指す。HPA系の抑制は一般に、内因性グルココルチコイド産生の低下によって顕在化する。内因性グルココルチコイドの基礎的産生および増強された産生の両方を検討することが有用である。通常のストレスを受けていない条件下では、グルココルチコイド産生は正常な基礎レベルで起こる。1日24時間の経過の中で、産生にはある程度の自然変動がみられる。例えば、感染または外傷などに伴う、通常でないストレスを受けている条件下では、グルココルチコイドの増強された内因性産生が起こる。内因性コルチゾール産生は、血漿、唾液、尿におけるグルココルチコイド濃度を測定することによって、または当技術分野において公知である他の任意の手段によって決定することができる。コルチコステロイドの全身濃度によってHPA系が抑制される場合があることは公知である。例えば、20mgのトリアムシノロンヘキサセトニドの関節内注射後の第3日に、およそ3~4ng/mLという血漿レベルが観察されている。これらは一過性ではあるが統計的に極めて有意な75というHPA系抑制を引き起こしたがDerendorfetalPharmacokineticsandpharmacodynamicsofglucocorticoidsuspensionsafterintraarticularadministrationClinPharmacolTher393137、それは必ずしも完全なHPA不全の前兆とはならないHabibSystemiceffectsofintraarticularcorticosteroidsClinRheumatol28749756p752col1para2の最後の文を参照。そのような一過性抑制は一般に、臨床的に問題となる影響を伴うことがなく許容されると判断されているが、より持続的な、すなわち数週間にわたる抑制は臨床的に有害であると考えられる。本発明の諸態様において、製剤の投与は、特に治療法の初期放出期間内において、臨床的に許容されるHPA抑制をもたらす。本発明のいくつかの態様において、製剤の投与は、特に治療法の初期放出期間内において、検出不能なHPA抑制を含む、問題となるいかなるレベルのHPA抑制ももたらさないと考えられる。治療法のその後の期間内または持続放出期間内において、追加的なコルチコステロイドが血漿中に放出されてもよい。しかし、この期間内における血漿レベルは一般に、仮に何らかのコルチコステロイド放出が起こるにしても、初期放出期間内におけるものよりも低いと考えられ、かつHPA系抑制を伴わないと考えられる。さらに、外因性コルチコステロイド投与に伴う有害事象、例えば、高血糖、高血圧、気分変調なども一般に観察されないと考えられる。好ましくは、仮に何らかのコルチコステロイド放出が起こるにしても、この期間内における臨床的有害事象の数は、即時放出製剤のみによって、またはKENALOG商標もしくはその生物学的同等物によって得られる数を実質的に上回らないと考えられ、しかも好ましくは、治療法の初期放出期間の前におけるよりも少ないと考えられる。あるいは、内因性コルチゾール産生を測定することによって、HPAに対する製剤の抑制を判定することもできる。すなわち、即時放出製剤の治療的有益量を投与されている患者集団と、持続放出製剤の治療的有益量を投与されている患者集団との間で、定常状態における内因性コルチゾールレベルが実質的に同じである場合には、その製剤を、臨床的に問題となるまたは有害なHPA系の抑制を回避するものと見なすことができる。そのような製剤は、HPA系に対して臨床的に問題となる影響を及ぼさないと考えられるであろう。代替的または追加的に、定常状態でのグルココルチコイド産生のわずかではあるが測定可能な低下が、治療法の持続放出期間内において、製剤が原因となって起こってもよく、その際、感染時または外傷時に必要な増強されたストレス反応が十分保たれていることは、臨床的に問題とならないHPA系の抑制と考えることができる。内因性グルココルチコイド産生は、さまざまな用量の副腎皮質刺激ホルモンを投与することによって、または当業者に公知である他の検査によって評価することができる。本発明の諸態様は、内因性グルココルチコイド産生もしくは標的に対して測定可能な影響を及ぼさないか、測定可能な影響ではあるが有害な臨床転帰を伴わないかのいずれかを達成するために、所望に応じたコルチコステロイドの放出の制御をもたらす。これに関連して、コルチゾール産生を20~35、時にはさらに多く抑制するコルチコステロイドの関節内用量は、極めて有用な、持続的な抗炎症活性および鎮痛薬活性をもたらすことが見いだされている。これらの効果は、副腎機能低下症の急性リスクを伴うことなく、かつ、持続的関節内投薬後に、ストレス時に副腎不応症adrenalunresponsivenessを発症するかまたは明らかなfrank副腎不全を発症する過度のリスクを伴うことなく、達成される。以下にさらに示すように、本明細書に提示された諸試験は、HPA系の感受性が時間、ステロイドおよび用量とともに漸減するように思われることを実証している。これに関連して、よく知られたコルチコステロイドの標準的な用量を、定常状態でのHPA系抑制すなわち、感受性低下が起こった後の観点で検討すると、臨床的に有用な基準benchmarkが得られることが明らかになっている。例えば、毎日20mgを投与した経口プレドニゾロンは73のコルチゾール抑制を生じさせ、毎日5mg低用量と見なされるでさえ、内因性コルチゾール産生の40抑制を伴う。1日当たり5mgまたはそれ未満の用量のプレドニゾロンは一般に十分な忍容性があると判断され、臨床的に意味のあるHPA系抑制を伴わないLaRochelleetalRecoveryofthehypothalamicpituitaryadrenalaxisinpatientswithrheumaticdiseasesreceivinglowdoseprednisoloneAmJMed95258264。このため、およそ40までの抑制は臨床的に十分な忍容性があると考えられ、副腎機能低下症、または長期的なグルココルチコイド過剰を指し示す軟部組織もしくは骨もしくは代謝の変化といった、重大な臨床的有害事象を伴う可能性は極めて低い。患者とは、本明細書に記載された本発明に従って治療しうる疾患または病状を有すると診断されたヒトのことを指す。いくつかの態様において、本明細書に記載された製剤はウマにも用いうることを想定している。送達とは、薬物を患者の体内に配置するために用いられる任意の手段のことを指す。そのような手段には、薬物を標的領域内に放出するマトリックスを患者の体内に配置することが非限定的に含まれうる。当業者は、マトリックスを、例えば、シリンジによる注射、小穿孔部位drillsiteへの留置、カテーテルもしくはカニューレアセンブリ、またはガンタイプの装置による強制注入、または外科手術時における患者の手術部位への留置といった、非常にさまざまな方法によって送達しうることを認識しているであろう。患者の治療および患者を治療することという用語は、患者における疼痛および/または炎症の症状を軽減すること、緩和すること、停止させること、阻止すること、または予防することを指す。本明細書で用いる場合、治療および治療することには、ある期間にわたる症状の部分的緩和、ならびに完全な緩和が含まれる。期間は数時間、数日間、数カ月間、またはさらには数年間であってよい。薬物または薬理活性物質の有効量または治療的有効量とは、無毒性であるものの、薬物または作用物質が所望の効果、例えば、鎮痛をもたらすのに十分な量のことを意味する。任意の個々の症例における適切な有効量は、慣行的な実験を用いて当業者によって決定されうる。患者の疼痛の部位とは、例えば、骨関節炎を有する膝関節、坐骨神経痛の原因になっている神経根、背部痛の原因になっている椎間板の線維輪断裂部の中に伸びた神経線維、顎関節TMJ痛、例えば顎関節障害TMDに付随するTMJ痛、または硬膜外腔もしくは神経周囲腔から放散する疼痛というように、疼痛の原因になっている体内のあらゆる領域のことを指す。患者によって知覚される疼痛は、炎症反応、機械的刺激、化学的刺激、熱刺激、さらには異痛症に起因するものであってよい。さらに、患者の疼痛の部位には、脊椎内の1つもしくは複数の部位、例えば頸椎、胸椎もしくは腰椎も含まれてよく、または肩関節、股関節もしくは他の関節といった炎症関節もしくは損傷関節の近接領域内に位置する1つもしくは複数の部位も含まれてよい。生体適合性材料とは、人体に対して無毒性である材料のことを指し、これは発癌性がなく、かつ、これは身体組織中で炎症を限定的にしか誘導しないか、または全く誘導しない必要がある。生分解性材料とは、身体過程例えば、酵素的によって分解されて、身体によって直ちに処分されるかまたは身体組織中に吸収される生成物になる材料のことを指す。生物分解を受けた生成物も生体適合性であるべきである。コルチコステロイド用の関節内薬物送達システムに関連して、そのような重合体を、限定はされないが、微粒子、ミクロスフェア、マトリックス、微粒子マトリックス、ミクロスフェアマトリックス、カプセル、ヒドロゲル、棒材、ウェーハ、丸剤、リポソーム、繊維、ペレット、または医師が関節内に投与することのできる他の適切な薬学的送達用組成物を二次加工するために用いることができる。生分解性重合体は分解されて、身体が容易に除去もしくは破壊するか、または緩徐に溶解してそのまま身体から排出される無毒性残渣となる。重合体をエクスビボで硬化させて、炎症領域への制御放出用の薬物を組み込む固体マトリックスを形成させることができる。適した生分解性重合体には、天然性または合成性の生体適合性生分解性材料が非限定的に含まれうる。天然重合体には、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン合成ポリおよびプロラミンなどのタンパク質;ヒアルロン酸およびヘパリンなどのグリコサミノグリカン;アルジネート、キトサン、デンプンおよびデキストランなどの多糖類;ならびに他の天然型の、または化学修飾された生分解性重合体が非限定的に含まれる。合成性の生体適合性生分解性材料には、共重合体PLGA、ポリラクチドPLA、ポリグリコリドPG、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ、ポリカプロラクトンPCL、ポリバレロラクトン、ポリ、ポリ、ポリ、ポリ、ポリケタールポリ、ポリ、ポリウレタン、ポリチオエステル、ポリ、ポリ、共重合体、共重合体、ポリエチレングリコールPEG、ポリビニルアルコールPVA、PVAgPLGA、PEGTPBT共重合体ポリアクティブpolyactive、メタクリレート、ポリ、PEOPPOPEOプルロニック、PEOPPOPAA共重合体、およびPLGAPEOPLGAブレンドおよびそれらの共重合体、ならびにそれらの任意の組み合わせが非限定的に含まれる。生体適合性生分解性材料には、生体適合性生分解性材料の組み合わせが含まれうる。例えば、生体適合性生分解性材料が、生体適合性生分解性重合体の組み合わせを連結させたトリブロック生成物または他のマルチブロック生成物であってもよい。例えば、トリブロックはPLGAPEGPLGAであってよい。本発明の製剤を用いて治療しうる疾患本発明のさまざまな態様の説明を以下に提示する。これらの態様は、骨関節炎、関節リウマチおよび他の関節障害に付随する関節痛を治療することに関して例示されているが、本発明がこれらの用途のみのためであると推断されるべきではない。それどころか、本発明の諸態様は、関節内および関節周囲腔への投与によって、他の型の関節痛を治療するためにも有用であろうと想定している。加えて、いくつかの態様については、関節付近での注射がその関節内への注射と同等でありうることも理解されよう。また、本発明の諸態様が、軟部組織中または病変内への注射または投与のために有用でありうることも想定している。具体的な語および言及物の一切の使用はすべて、本発明のさまざまな態様を詳述するために過ぎない。コルチコステロイド微粒子製剤の局所投与は、例えば、患者の疼痛および/または構造的な組織損傷の部位またはその付近にある関節内腔、関節周囲腔、軟部組織、病変、硬膜外腔、神経周囲腔または椎間腔foramenalspaceへの注射によって行うことができる。本明細書に記載された製剤の関節内または関節周囲腔への局所注射は、例えば、若年性関節リウマチ、坐骨神経痛および他の型の神経根痛例えば、上腕、頸部、腰部、胸部、乾癬性関節炎、急性痛風性関節炎、モルトン神経腫、急性および亜急性の滑液包炎、急性および亜急性の非特異性腱鞘炎および上顆炎、急性リウマチ性心炎ならびに強直性脊椎炎の治療に有用な可能性がある。本明細書に記載された微粒子の軟部組織中または病変内への注射は、例えば、円形脱毛症、円板状エリテマトーデス;ケロイド、環状肉芽腫の限局性肥大性、浸潤性炎症性病変、扁平苔癬、慢性単純性苔癬神経皮膚炎、乾癬および乾癬性プラーク;糖尿病性リポイド類壊死症ならびに乾癬性関節炎の治療に有用な可能性がある。本明細書に記載された微粒子の硬膜外腔への注射は、例えば、神経原性跛行の治療に有用な可能性がある。また、筋肉内注射または他の軟部組織もしくは病変への注射は、身体機能不全に至るアレルギー性病状喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬物過敏反応、季節性または通年性のアレルギー性鼻炎、血清病、輸血反応を非限定的に含む、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、重度の多形紅斑スティーブンスジョンソン症候群、原発性または続発性副腎皮質機能不全、これには適用可能な場合にはミネラルコルチコイドを併用;先天性副腎過形成、癌に付随する高カルシウム血症、非化膿性甲状腺炎nonsupportivethyroiditis、限局性腸炎および潰瘍性大腸炎の増悪、後天性自己免疫性溶血性貧血、先天性赤血球性低形成性貧血ダイアモンドブラックファン貧血、赤芽球癆、続発性血小板減少症の選択された症例、神経学的障害または心筋障害を伴う旋毛虫症、適切な抗結核化学療法と併用される場合のくも膜下ブロックまたは切迫したブロックを伴う結核性髄膜炎、白血病およびリンパ腫の緩和ケア、多発性硬化症の急性増悪、原発性もしくは転移性脳腫瘍または開頭に伴う脳浮腫、特発性ネフローゼ症候群におけるタンパク尿の利尿もしくは寛解を誘発するため、またはエリテマトーデスによるタンパク尿の利尿もしくは寛解を誘発するため、ベリリウム症、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核適切な抗結核化学療法と併用する場合、特発性好酸球性肺炎、症候性サルコイドーシス、皮膚筋炎、多発性筋炎、ならびに全身性エリテマトーデス、術後の疼痛および腫脹のコントロールに有効な全身曝露を与えるために有効な可能性がある。1つの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、坐骨神経痛の治療、その症状の緩和、その進行の改善および/または遅延に有用である。1つの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、顎関節障害TMDの治療、その症状の緩和、その進行の改善および/または遅延に有用である。1つの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、腰部脊柱管狭窄症LSSに続発する神経原性跛行の治療、その症状の緩和、その進行の改善および/または遅延に有用である。LSSは脊柱管の狭小化を意味し、後に神経圧迫を伴う可能性がある解剖学的構造および病因によって分類。神経原性跛行NCは、脊髄柱すなわち神経根を保護する管が腰部で狭小化する腰椎管狭窄症の顕著な特徴となる症状である。この狭小化が、神経が脊椎から出て身体の他の部分に向かう箇所である椎骨間隙で起こることもある。本発明の微粒子は、LSSに続発するNCに罹患した患者の治療、その症状の緩和、その進行の改善および/または遅延のために用いられる。コルチコステロイド微粒子製剤は、例えば、硬膜外腔ステロイド注射ESIによって投与することができる。骨関節炎または関節リウマチなどの炎症性疾患に罹患した患者に対するコルチコステロイド微粒子製剤、例えば、TCA微粒子製剤の投与は、種々の検査成績または臨床成績のいずれかが達成されたならば奏効したと判断される。例えば、コルチコステロイド微粒子製剤の投与は、疾患に付随する症状の1つまたは複数が緩和される、軽減される、阻害される、またはさらなる、すなわち悪い状態に進行しなければ、奏効したと判断される。コルチコステロイド微粒子製剤の投与は、疾患、例えば、関節炎もしくは他の炎症性疾患が、寛解に至るか、またはさらなる、すなわち悪い状態に進行しなければ、奏効したと判断される。また、本発明の一切の変更、およびさらなる修正は、当業者であれば気づくであろうが、本発明の範囲内にあるものとする。コルチコステロイドおよび薬物投与量の選択本発明の諸態様に関連したコルチコステロイドは、あらゆる天然型または合成性のステロイドホルモンであってよい。天然型コルチコステロイドは、副腎皮質によって、または一般的に言えば人体によって分泌される。コルチコステロイド分子は以下の基本構造を有する。コルチコステロイドは4種類の群A、B、CおよびDに分類されている例えば、FotietalContactAllergytoTopicalCorticosteroidsUpdateandReviewonCrossSensitizationRecentPatentsonInflammationAllergyDrugDiscovery33339;CoopmanetalIdentificationofcrossreactionpatternsinallergiccontactdermatitistotopicalcorticosteroidsBrJDermatol1212734を参照。クラスAコルチコステロイドは、D環もしくはC20C21、またはC20C21上の短鎖エステルに修飾がないヒドロコルチゾン型である。クラスAコルチコステロイドの主な例には、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびメチルプレドニゾロンならびにそれらの酢酸エステル、リン酸ナトリウムおよびコハク酸ナトリウムエステル、コルチゾン、プレドニゾンおよびチキソコルトールピバレートが含まれる。クラスBコルチコステロイドは、C16C17上にシス/ケタールまたはジオール修飾を有するトリアムシノロンアセトニドTCA型である。クラスBコルチコステロイドの主な例には、トリアムシノロンアセトニドTCA、フルオシノロンアセトニド、アムシノニド、アムシノニド、フルオシノニド、フルオシノニド、ブデソニドおよびフルニソリドが含まれる。クラスCコルチコステロイドは、C16上にCH3離断を有するが、C17C21上にエステル化を有しないベタメタゾン型である。クラスCコルチコステロイドの主な例には、ベタメタゾン、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオコルトロンおよびハロメタゾンが含まれる。クラスDコルチコステロイドは、C17および/またはC21上に長鎖を有し、かつC16上にメチル基を有しない、エステル化されたクロベタゾン型またはヒドロコルチゾン型である。クラスDコルチコステロイドの主な例には、フルチカゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、ヒドロコルチゾン17アセポネート、ヒドロコルチゾン17ブチレート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン17バレレート、ベタメタゾンジプロピオネート、メチルプレドニゾロンアセポネートおよびプレドニカルベートが含まれる。本発明に関して、コルチコステロイドの非限定的な例には以下が含まれうる:ベタメタゾン、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン17バレレート、コルチバゾール、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンリン酸ナトリウムエステル、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロコルチゾンプロブテート、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウムエステル、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウムエステル、ヒドロコルチゾンバレレート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムエステル、プレドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウムエステル、プレドニゾロンステアグレート、プレドニゾロンテブテート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド21パルミテート、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンジアセテート、トリアムシノロンヘキサセトニド、アルクロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオネート、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート一水和物、ブデソニド、ブチキソコルト、ブチキソコルトプロピオネート、シクレソニド、シプロシノニド、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロコルトロンピバレート、クロプレドノール、コルチゾン、コルチゾンアセテート、デフラザコート、ドモプレドネート、デプロドン、デプロドンプロピオネート、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デスオキシコルトンアセテート、ジクロリゾン、ジフロラゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾンアセテート、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート、フルニソリド、フルシノロン、フルシノロンアセトニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、プロピオン酸フルチカゾン、フルオロメトロンアセテート、フルオキシメステロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレゾン、ハロプレゾンアセテート、ヒドロコルタメート、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イトロシノニド、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メクロリゾン、メクロリゾンジブチレート、メドリゾン、メプレドニゾン、モメタゾン、モメタゾンフロエート、モメタゾンフロエート一水和物、ニバコルトール、パラメタゾン、パラメタゾンアセテート、プレドナゾリン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニリデン、プロシノニド、ロフレポニド、リメキソロン、チモベゾン、チプレダン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレートおよびトラロニド。本発明の諸態様は、疼痛を治療するために送達された持続放出性コルチコステロイドを、HPA系を不都合に抑制することのない投与量で用いることを含む。炎症に起因する疼痛を緩和するために局所的に送達されるそのような量は、HPA系に対して測定可能な有害作用を及ぼさない差があったとしても、そのような差は正常アッセイ変動の範囲内にあるので有意ではないか、または所望であれば、HPA系に対して測定可能ではあるが臨床的に問題とならない影響を及ぼす基礎コルチゾールは測定可能なある程度まで抑制されるが、ストレス反応は十分に保持されている、全身濃度を与えると考えられる。本発明のさらなる諸態様は、HPA系の感受性の変化を、第1の期間におけるコルチコステロイドへの曝露後の抑制へと調整するために選択された第2の期間における用量を含む図1。そのほかの態様は、HPA系の感受性の変化率のコルチコステロイド特異的またはコルチコステロイド特異的かつ場合によっては用量特異的な変化を、初期曝露によって始まった抑制へと調整するために選択された第1および/または第2の期間における用量を含む。臨床的に有効なコルチコステロイドに関して、外因性コルチコステロイドに対するHPA系の感受性の変化率は、不均一的かつ非線形的である図2。そのような感受性の変化の率およびパターンは、選択される特定のコルチコステロイドに応じて大きく異なる図3。さらに、感受性の変化の経時的推移を、初期値から最終値までの感受性の非線形的、指数的な減衰として、有益なように数学的に特徴づけることも可能であり、減衰パラメーター表1は、本明細書でさらに説明するデータから決定されている。表1コルチコステロイドおよび用量に対するHPA系の感受性の変化の減衰パラメーターδ内因性コルチゾール合成の阻害を、以下の式によって外因性コルチコステロイド濃度と関連づけることができる。1E=/nCn、式中、E=効果、Emax=最大効果、C=外因性コルチコステロイドの濃度、EC50=12Emaxでの濃度、およびn=ヒル形状または勾配係数;ならびに2EC50最終=EC50初期EC50最終EC50初期1e。このアプローチを用いることで、初期EC50から最終EC50までの指数的減衰を描写するパラメーターであるδの決定が可能になる。最小二乗差の最小化を利用して、最良適合のδを得た。阻害に対する感受性の変化の率およびパターンに関するこれらの新たな知見には、そのような率およびパターンを、例えばステロイドの効力に基づいて予測することができないことからみて、臨床的に適切な用量選択のために重要な意義がある。当業者は、HPA系の抑制に対する感受性を変化させる重要性を理解すると考えられ、また、これらの新たな知見のいくつかの、複雑性および直観に反した様相も理解すると考えられる表1。これらの臨床的知見の結果として、さまざまなコルチコステロイドの定常状態濃度で、HPA系の修飾が極めてわずかであるかまたは制御された下での、臨床的に有用な鎮痛を達成するための用量範囲が決定された表2。詳細には、定常状態濃度でのコルチコステロイド1日用量は、先行技術によって予想されたよりもおよそ3~7倍の高さであったMeibohm1999。表2定常状態での内因性コルチゾール産生の期待される抑制のために、個々の関節内コルチコステロイド特性に関して調整した用量mg/d表2A定常状態での内因性コルチゾール産生の期待される抑制のために、個々の関節内コルチコステロイド特性に関して調整した、送達される総用量mg/月関節内注射によってより高用量のコルチコステロイドをうまく投与することができ、これにより、抗炎症反応および鎮痛反応が観察される見込みを最大限に高めると同時に、HPA系抑制または他の様式での過度の組織曝露による有害事象を最小限に抑えるかまたはなくせることは、関節炎を有する患者の治療を向上させる上で極めて臨床的に重要である。加えて、関節内コルチコステロイドのこれらの継続的な1日用量を用いることで、関節内部での臨床的に重要な抗炎症活性および鎮痛薬活性を保ちながら、目標値でありそれを上回らないコルチゾール阻害を生じさせると考えられる、関連する全身血漿レベル濃度表3を決定することも可能である。これらの血漿中濃度を、コルチコステロイドへの短期すなわち、8日未満の曝露によるデータに基づいて予測した。コルチコステロイドへの曝露をより長くすることで、コルチコステロイドに対する感受性減衰すなわち、低下が継続し、その結果、表3に列記されたものよりも高い値を得ることができる。表3で算出されているレベルは、文献による即時放出レベル用量でのヒトデータに基づく、純粋に仮定に基づく計算値であった。持続放出性投薬を用いることで、初期バースト期間の後はコルチゾール阻害レベルの増大を認めることなく、より多くの薬物を送達することができる。ある所与のレベルの血漿中濃度は、現実には、文献によるヒトIRレベルを用いて予測または算出されるであろう阻害を下回る阻害をもたらしうる。表3定常状態でのコルチゾール阻害の目標レベルと関連づけた血漿中コルチコステロイド濃度本明細書に提示された諸試験は、外因性コルチコステロイドに対するHPA系の感受性の変化の経時的推移を初めて実証した。加えて、上記の表2および3に示されている平均用量および平均血漿レベルはいずれも定常状態が達成された後のものであり、これは当該のコルチコステロイドに応じておよそ4~24日間を必要とする。投与後ではあるが定常状態前の一過性の値を、いくつかのコルチコステロイドに関して図2、3および4に記載している。また、これらのデータが、関心対象のコルチコステロイドの関節内での持続放出による細心に制御された効果は、放出が続く限り持続すると考えられることを示唆していることにも留意されたい。1つの好ましい態様において、単一成分持続放出製剤は、HPA系を、表2に示されたように定常状態で5~40を上回らずに抑制する、より好ましくは、表2に示されたように定常状態で10~35を上回らずに抑制する用量mg/日単位を放出する。これらの用量は、有害な副作用を伴わずに治療的に有効である。別の好ましい態様において、単一成分持続放出製剤は、定常状態でHPA系を測定可能なようには抑制しない用量mg/日単位を放出する。これらの用量は有害な副作用を伴わず、治療的に有効である。製剤の即時放出成分および持続放出成分の両方が存在する別の態様において、即時放出用量は表4に示された通りであると考えられ、持続放出用量は、HPA系を、表2に示されたように定常状態で5~40を上回らずに抑制する、より好ましくは、表2に示されたように定常状態で10~35を上回らずに抑制する用量mg/日単位であると考えられる。加えて、表4に示されたように、以前に記載された持続放出用量は、即時放出用量の後に続くことが予想される。表4即時放出の相対用量mg1臨床用量2算出用量持続放出送達プラットフォーム微粒子の製造、または生分解性重合体微粒子を作製する方法は、当技術分野において公知である。以下に列記した生分解性重合体の任意のものから、限定はされないが、噴霧乾燥、溶媒蒸発、相分離、噴霧乾燥、流動層コーティングまたはそれらの組み合わせによって、微粒子を作製することができる。本発明のある態様において、微粒子は、天然性または合成性の生体適合性生分解性材料が非限定的に含まれうる生分解性重合体から作製される。天然重合体には、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン合成ポリおよびプロラミンなどのタンパク質;ヒアルロン酸およびヘパリンなどのグリコサミノグリカン;アルジネート、キトサン、デンプンおよびデキストランなどの多糖類;ならびに他の天然型の、または化学修飾された生分解性重合体が非限定的に含まれる。合成性の生体適合性生分解性材料には、共重合体PLGA、ポリラクチドPLA、ポリグリコリドPG、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ、ポリカプロラクトンPCL、ポリバレロラクトン、ポリ、ポリ、ポリ、ポリ、ポリケタールポリ、ポリ、ポリウレタン、ポリチオエステル、ポリ、ポリ、共重合体、共重合体、ポリエチレングリコールPEG、ポリビニルアルコールPVA、PVAgPLGA、PEGTPBT共重合体ポリアクティブ、ポリウレタン、ポリチオエステル、メタクリレート、ポリ、PEOPPOPEOプルロニック、PEOPPOPAA共重合体、およびPLGAPEOPLGAブレンドおよびそれらの共重合体、PLGAPEGPLGAなどのマルチブロックポリマー立体配置、ならびにそれらの任意の組み合わせが非限定的に含まれる。これらの重合体を、本明細書で開示された制御放出性または持続放出性組成物の作製に用いることができる。好ましい態様において、微粒子は、いくつかの供給先から販売されている共重合体PLGAから形成される。生分解性PLGA共重合体は、広範囲にわたる分子量および乳酸とグリコール酸との比のものを入手可能である。供給元から購入しない場合には、生分解性PLGA共重合体を米国特許第4293539号Ludwigetalに述べられた手順によって調製してもよく、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。Ludwigは、容易に除去しうる重合触媒例えば、DowexHCRW2Hなどの強酸イオン交換樹脂の存在下における乳酸とグリコール酸の縮合によって、そのような共重合体を調製している。しかし、重合体を作製するための、当技術分野において公知の任意の適した方法を用いることができる。コアセルベーション工程では、適した生分解性重合体を有機溶媒中に溶解させる。重合体材料に適した有機溶媒には、アセトン、クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、クロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素、ならびにジオキサンなどの環状エーテルが非限定的に含まれる。適した生分解性重合体を含有する有機溶媒を、続いて非溶媒、例えばシリコーンを基剤とする溶媒と混合する。有機溶媒中で混和性非溶媒を混合することにより、重合体が液滴の形態で溶液から析出する。続いて液滴を別の非溶媒、例えばヘプタンまたは石油エーテルと混合して、硬化された微粒子を形成させる。続いて微粒子を収集して乾燥させる。所望の粒径、表面平滑性および狭い粒径分布を達成するために、溶媒および非溶媒の選択、重合体/溶媒比、温度、撹拌速度ならびに乾燥サイクルといった工程パラメーターを調整する。相分離または転相の手順では、重合体の中に分散された作用物質を捕捉して微粒子を調製する。相分離は生分解性重合体のコアセルベーションと類似している。適した生分解性重合体を含有する有機溶媒への、石油エーテルなどの非溶媒の添加により、重合体が有機溶媒から析出して微粒子が形成される。塩析工程では、適した生分解性重合体を水性混和性有機溶媒中に溶解させる。重合体材料に適した水混和性有機溶媒には、アセトン、アセトンとして、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが非限定的に含まれる。続いて、適した生分解性重合体を含有する水混和性有機溶媒を、塩を含有する水性溶液と混合する。適した塩には、塩化マグネシウム、塩化カルシウムまたは酢酸マグネシウムなどの電解質、およびスクロースなどの非電解質が非限定的に含まれる。重合体が有機溶媒から析出して微粒子を形成し、それを収集して乾燥させる。所望の粒径、表面平滑性および狭い粒径分布を達成するために、溶媒および非溶媒の選択、重合体/溶媒比、温度、撹拌速度ならびに乾燥サイクルといった工程パラメーターを調整する。あるいは、公開された国際特許出願WO95/13799に記載されたRamstackら、1995の工程によって微粒子を調製することもでき、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。Ramstackらの工程では、本質的には、活性作用物質および重合体を含む第1の相、ならびに静的ミキサーによってクエンチ液の中に送り出されて活性作用物質を含有する微粒子を形成する第2の相を用意する。第1および第2の相は任意で実質的に不混和性であってよく、第2の相は好ましくは重合体および活性作用物質のための溶媒を含まず、乳化剤の水性溶液を含む。噴霧乾燥工程では、適した生分解性重合体を有機溶媒中に溶解させた上で、溶媒を効率的に抽出するための十分な高温および/または気流を備えた乾燥環境に、ノズルを通して噴霧させる。ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤の添加により、微粒子の表面平滑性を向上させることができる。あるいは、適した生分解性重合体を、二酸化炭素などの超臨界流体の中に溶解させるか、または分散させることもできる。重合体は、適した超臨界流体中での混合の前に塩化メチレンなどの適した有機溶媒中に溶解させるか、または超臨界流体中で直接的に混合し、続いてノズルを通して噴霧させる。所望の粒径、表面平滑性および狭い粒径分布を達成するために、噴霧速度、ノズル直径、重合体/溶媒比および温度などの工程パラメーターを調整する。流動層コーティングでは、薬物を重合体とともに有機溶媒中に溶解させる。続いて溶液を、例えば、Wursterエアサスペンションコーティング装置に通して処理し、最終的なカプセル生成物を形成させる。微粒子は、局所浸潤または注射のために適したサイズ分布範囲で調製することができる。微粒子の直径および形状を操作して、放出特性を調節することができる。加えて、例えば円柱形のような他の粒子形状も、球形状と対比して、そのような代替的な幾何形状に備わった表面積と質量との比の高さが理由で、持続放出性コルチコステロイドの放出速度を調節することができる。微粒子は、約05~500マイクロメートルの範囲にわたる質量平均直径を有する。好ましい態様において、微粒子は10~約100マイクロメートルの質量平均直径を有する。持続放出性コルチコステロイドを送達する生分解性重合体微粒子を、水、食塩水、薬学的に許容される油、低融点ワックス、脂肪、脂質、リポソーム、ならびに親油性で水に実質的に不溶性であり、患者の身体の自然過程によって生物分解を受ける、および/または排出される、他の任意の薬学的に許容される物質を非限定的に含みうる、適した水性または非水性担体中に懸濁させることができる。野菜および種子などの植物油も含められる。その例には、コーン、ゴマ、キャノーラ、ダイズ、トウゴマ、ピーナッツ、オリーブ、ラッカセイ、トウモロコシ、アーモンド、アマ、ベニバナ、ヒマワリ、ナタネ、ココナッツ、ヤシ、ババスヤシおよび綿実油から作られた油;カルナバ蝋carnobawax、蜜蝋および獣脂などの蝋状物質;トリグリセリドなどの脂肪、脂肪酸およびエステルなどの脂質、ならびに赤血球ゴーストおよびリン脂質層などのリポソームが含まれる。コルチコステロイドの生分解性重合体微粒子へのローディングおよび生分解性重合体微粒子からの放出関節内に送達されるコルチコステロイドを、HPA系を抑制しない投与量での関節内への持続放出のために生分解性重合体に組み込む場合、前記コルチコステロイドの好ましいローディングは、重合体の約5~約40w/w、好ましくは重合体の約5~約30、より好ましくは約5~約28である。生分解性重合体が関節内で段階的な生体浸食を受けるにつれて、コルチコステロイドが炎症部位に放出される。生分解性重合体によるコルチコステロイドの薬物動態放出プロフィールは、炎症に関連した疼痛の所望の治療をもたらすために、一次、ゼロ次、二相性または多相性であってよい。いかなる薬物動態イベントにおいても、重合体の生体浸食およびその後のコルチコステロイドの放出の結果として、重合体マトリックスからのコルチコステロイドの制御放出がもたらされる。HPA系を抑制しない投与量での放出の速度は、上記に記載されている。賦形剤薬学的に許容される賦形剤を製剤に添加することによって、生分解性重合体マトリックスからのコルチコステロイドの放出速度を調節すること、または安定化することができる。賦形剤には、生分解性重合体デポー剤に添加される、コルチコステロイドでも生分解性重合体でもないあらゆる有用な成分が含まれる。薬学的に許容される賦形剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、PEG、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、食塩水、シロップ、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが非限定的に含まれうる。また、生分解性薬物デポー剤からのコルチコステロイドの放出速度を調節するための賦形剤には、孔形成剤poreformer、pH調節剤、還元剤、酸化防止剤およびフリーラジカルスカベンジャーが非限定的に含まれる。コルチコステロイド微粒子の送達本発明の非経口用製剤の投与は、針を用いる関節内注射または他の注射によって行うことができる。微粒子を関節内に注射するには、約14~28ゲージのゲージを有する針が好適である。本発明の製剤を、カテーテル、注入ポンプ、ペン型デバイス、注射銃などを含む他の従来の方法によって治療部位に送達しうることは当業者には理解されるであろう。引用した参考文献、特許、特許出願または他の文書はすべて、参照により本明細書に組み入れられる。以下の実施例で、本発明をさらに明確に記述する。これらの実施例は、本発明の好ましい態様を示しているものの、例示の目的で提示されているのに過ぎないことが理解されるべきである。上記の考察およびこれらの実施例から、当業者は本発明の本質的な特徴を把握することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明をさまざまな用途および条件に適合させるために、それにさまざまな変更および修正を加えることができる。実施例1:持続放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド微粒子1つの態様において、微粒子製剤は、固有粘度が015~060dL/gの範囲であり、エステルまたは酸のいずれかの末端基を有し、コルチコステロイドベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドのいずれかを加えた、45:55のモル比最大で75:25のモル比のDLラクチドまたはLラクチドとグリコリドとの共重合体を含有する。ベタメタゾンを用いる場合、ベタメタゾンはベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネートまたはそれらの組み合わせのいずれかの形態にある。微粒子に組み込まれるベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドの総量は10~30w/wの範囲である。これらの微粒子を、平均質量範囲がサイズにして10~100ミクロンとなるように製剤化する。微粒子の集団を、19ゲージまたはより高ゲージの針を通して送達されるように製剤化する。等張性を達成し、シリンジ通過性を高めるために、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ポリソルベート80、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの、ただしこれらには限定されない、そのほかの賦形剤を添加してもよい。ベタメタゾンを用いる場合、微粒子集団に組み込まれたベタメタゾンは、1~12時間の期間にわたって約5~20mgの薬物の初期放出バーストをもたらし、続いて14~90日間の期間にわたって約01~10mg/日の速度での薬物の定常状態放出を行う。トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、微粒子集団に組み込まれた薬物は、1~12時間の期間にわたって約10~40mgの薬物の初期放出バーストをもたらし、続いて14~90日間の期間にわたって約02~17mg/日の速度での薬物の定常状態放出を行う。実施例2:即時放出形態を伴う持続放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド微粒子別の態様では、実施例1の微粒子製剤を、ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドを含有する溶液などの、即時放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド成分とさらに混合する。ベタメタゾンを用いる場合、即時放出成分中のベタメタゾンは、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネートまたはそれらの組み合わせのいずれかの形態にある。ベタメタゾンを用いる場合、即時放出成分は最初の1~10日間にわたって合計約5~20mgのベタメタゾンの初期放出をもたらし、一方、持続放出成分は、投与後の最初の14~90日間にわたって約01~10mg/日の速度でベタメタゾンを放出する。トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、即時放出成分は、最初の1~10日間にわたって合計10~40mgの薬物の初期放出をもたらし、一方、持続放出成分は、投与後の最初の14~90日間にわたって約02~17mg/日の速度で薬物を放出する。実施例3:HPA系感受性の時間変動性の決定成人志願者N=1群当たり4~9人に適切なインフォームドコンセントを行う。各群の各個体に対して、外因性コルチコステロイドの単回関節内投与トリアムシノロンアセトニド40mg;トリアムシノロンヘキサセトニド20;ベタメタゾン7mgリン酸二ナトリウムエステル4mg/酢酸エステル3mgを行う。コルチコステロイド濃度および/またはコルチゾール濃度の測定のための血液試料を、ベースラインならびに第1、7、9、10、12、14、18および21日の午前8時に採取する。内因性コルチゾールの抑制の程度を各群の各対象で測定した。以前に出版掲載されたモデルMeibohm1999によって予想されるコルチゾール抑制の程度を決定し、観測値と比較した図4、カラム1。続いて、HPA系感受性の経時的な変化低下を毎日および最終時に測定して図4、カラム2、所望のレベルのHPA系抑制を達成するためまたは制限するための、コルチコステロイドの正確な定常状態関節内用量の決定を行えるようにする。実施例4:回転盤によるトリアムシノロンアセトニド微粒子の調製PLGA微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、トリアムシノロンアセトニドTCA、9αフルオロ11β16α17α21テトラヒドロキシ14プレグナジエン320ジオン1617アセトニド;9αフルオロ16αヒドロキシプレドニゾロン16α17αアセトニドで構成される薬学的デポー剤を調製した。1つの適した30日用製剤では、250mgのトリアムシノロンアセトニドおよび750mgのPLGA75:25のラクチド:グリコリドのモル比、04dL/gの固有粘度および54kDaの分子量を、1425グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転ディスクの投入ウェルに添加して、38~45°Cに維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を微小滴へと霧化させた。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、250mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率RIをそれぞれ133および146に設定して、レーザー回折MalvernMastersizer2000を用いて決定した。試料を2500rpmで撹拌している間は超音波処理を維持し、15秒毎に測定を行い、3つの測定値の平均を報告した。10mgのTCAを含有する微粒子を10mLのジメチルスルホキシドDMSOに添加して、溶解するまで混合し、微粒子の薬物ローディング量を決定するためにアリコートをHPLCによって分析した。4mgのTCAを含有する別の微粒子を、05ドデシル硫酸ナトリウムSDSを含有する、37°Cに保った20mLのリン酸緩衝食塩水PBS中に懸濁させた。この媒質の05mLを定期的間隔で取り出し、一定容積を維持するために同量の新たな媒質を各時点で補充して、微粒子のインビトロ放出を決定するためにHPLCによって分析した。HPLCによる分析は、C18WatersNovaPackC18、39×150mmおよび流速1ml/分の35アセトニトリル移動相を用い、240nmでのUV検出を用いて実施した。結果は表5に示されている。表525トリアムシノロンアセトニドPLGA75:25微粒子に関する分析結果インビトロ累積放出プロフィールは図5にグラフ表示されている。これらのデータの1回の繰り返し実行において、図6に示されているように、内因性コルチゾールの一過性抑制50を上回るを達成し、かつ14日間以内に35未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているとおりにヒト用量に基づいて算出した。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、図7に示されているとおりに、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35を決して上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたトリアムシノロンアセトニドの量を、表2に例示されているとおりにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、それぞれ94mgのTCAを含有する376mgの微粒子および20mgのTCAを含有する80mgの微粒子に相当する。同じ様式で分析してインビトロ放出をプロットした同じ製剤の第2の調製物においても、表6ならびに図8、9および10に示されているとおりに結果は同等である。内因性コルチゾールの一過性抑制50を上回るを達成し、かつ14日間以内に35未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、表2に例示されているとおりの算出されたヒト用量は、70mgのTCAを含有する280mgの微粒子に相当する。HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制35を決して上回らないと考えられる、表2に例示されているとおりに算出されたヒト用量は、17mgのTCAを含有する68mgの微粒子に相当する。表6公称値25トリアムシノロンアセトニドPLGA75:25微粒子の代替的な調製物に関する分析結果PLGA75:25製剤に対するPEGの影響:他の適した製剤では、トリアムシノロンアセトニドの目標量を一定に保ちながら、ポリエチレングリコールをPLGA75:25重合体に添加した。PEG/PLGAブレンドは、PLGAのみよりも、微粒子に組み込まれた薬剤のより完全でより迅速な放出を可能にすることが知られているCleeketalMicroparticlesofpolypolyblendsforcontrolleddrugdeliveryJControlRelease48259268;MorlocketalErythropoietinloadedmicrospherespreparedfrombiodegradableLPLGPEOLPLGtriblockcopolymersproteinstabilizationandinvitroreleasepropertiesJControlRelease5610515;YehThestabilityofinsulininbiodegradablemicroparticlesbasedonblendsoflactidepolymersandpolyethyleneglycolJMicroencapsul1774356。1回の繰り返し実行において、250mgのトリアムシノロンアセトニド、50mgのポリエチレングリコールPEG1450および700mgのPLGA75:25のラクチド:グリコリドのモル比、04dL/gの固有粘度および54kDaの分子量を、14グラムのジクロロメタン中に分散させた。別の繰り返し実行では、250mgのトリアムシノロンアセトニド、100mgのポリエチレングリコールPEG3350および650mgのPLGA75:25のラクチド:グリコリドのモル比、04dL/gの固有粘度および54kDaの分子量を、13グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転ディスクの投入ウェルに添加して、38~45°Cに維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を微小滴へと霧化させた。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。微粒子を上記の通りに分析し、その結果を表7に示している。表7ポリエチレングリコールPEG添加物を含有する、公称値25トリアムシノロンアセトニドPLGA75:25微粒子の分析結果インビトロ累積放出プロフィールは図11および図12にグラフ表示されている。予想された通り、PEGはいずれの製剤においてもTCAの放出を助長しないように思われた。事実、PEGがより高率の場合には、分子量が異なるとはいえより高率のPEG1350は、微粒子の凝集が原因で取り扱えなかった、放出速度はより緩徐であった。これらのインビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、図13および図14に示されているように、内因性コルチゾールの一過性抑制50を上回るを達成し、かつ14日間以内に35未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、それぞれ74mgのTCAを含有する296mgの微粒子および79mgのTCAを含有する316mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、図15および16に示されているように、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35を決して上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたトリアムシノロンアセトニドの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、それぞれ17mgのTCAを含有する68mgの微粒子および22mgのTCAを含有する88mgの微粒子に相当する。TCAを含有する他の製剤についても、PEGおよびPLGA75:25を用いて試行を行ったが、成功には至らなかった。25TCAおよび25PEG1450を含有する、あるPLGA微粒子製剤は、製造および貯蔵の間に凝集した。40TCAおよび15PEG1450を含有する別のPLGA製剤では、40TCAを含み、PEGを含まない微粒子と類似の結果が得られた。PLGA75:25微粒子におけるトリアムシノロンアセトニド含量の影響:トリアムシノロンアセトニドを含有する微粒子デポー剤を、100mg、150mg、200mgおよび400mgのトリアムシノロンアセトニドを用い、5PLGAジクロロメタン溶液に添加した点を除き、上記の通りに調製して分析した。これらの製剤の物理的特徴は表8に示されている。表8種々の量のトリアムシノロンアセトニドを含有するPLGA75:25の分析結果TCAを含有するこれらの他の4種のPLGA75:25微粒子デポー剤に関するインビトロ累積放出プロフィールを、好ましい製剤25TCAとともに図17にグラフ表示している。これらの表形式データおよびグラフは、PLGA微粒子に組み込まれたTCAのパーセンテージがインビトロ放出プロフィールに及ぼす影響を示している。10、15および20のTCAを含有するPLGA微粒子はより緩徐な放出プロフィールを呈し、実施例4に例示した25TCAPLGAデポー剤よりも、28日間にわたる累積放出がそれぞれ20未満、30および55と有意に少ない。40TCAを含有するデポー剤はより迅速な放出プロフィールを呈し、第7日までに80を上回るトリアムシノロンが放出され、実施例4に例示した25TCAPLGAデポー剤と比較して、累積放出量の合計は同程度である。TCAPLGA75:25微粒子製剤に対する分子量の影響:別の微粒子製剤では、ラクチドとグリコリドとのモル比は実施例4で言及したものと同じであるが、分子量はより小さいPLGAの中に、トリアムシノロンアセトニドを組み込んだ。低分子量PLGAは、より高分子量のそれらの相当物よりも、微粒子に組み込まれた薬剤のより完全でより迅速な放出を可能にすることが知られているAndersonetalBiodegradationandbiocompatibilityofPLAandPLGAmicrospheresAdvancedDrugDeliveryReviews28524;BouissouetalPolyMicrospheresPolymerinDrugDeliveryChapter7。250mgのトリアムシノロンアセトニドおよび750mgのPLGA75:25のラクチド:グリコリドのモル比、027dL/gの固有粘度および29kDaの分子量を、1425グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転ディスクの投入ウェルに添加して、38~45°Cに維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を微小滴へと霧化させた。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、250mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率RIをそれぞれ133および146に設定して、レーザー回折MalvernMastersizer2000を用いて決定した。試料を2500rpmで撹拌している間は超音波処理を維持し、15秒毎に測定を行い、3つの測定値の平均を報告した。10mgのTCAを含有する微粒子を10mLのジメチルスルホキシドDMSOに添加して、溶解するまで混合し、微粒子の薬物ローディング量を決定するためにアリコートをHPLCによって分析した。4mgのTCAを含有する別の微粒子を、05ドデシル硫酸ナトリウムSDSを含有する、37°Cに保った20mLのリン酸緩衝食塩水PBS中に懸濁させた。この媒質の05mLを定期的間隔で取り出し、一定容積を維持するために同量の新たな媒質を各時点で補充して、微粒子のインビトロ放出を決定するためにHPLCによって分析した。HPLCによる分析は、C18WatersNovaPackC18、39×150mmおよび流速1ml/分の35アセトニトリル移動相を用い、240nmでのUV検出を用いて実施した。結果は表9に示されている。表9公称値25トリアムシノロンアセトニドPLGA75:2529kDa微粒子の分析結果インビトロ累積放出データを、より高分子量のPLGA75:25を用いた好ましい製剤とともに図18にグラフ表示している。より低分子量のPLGA29kDaを用いた場合には、予想されたように微粒子からのトリアムシノロンアセトニドの放出は改善せず、実際には、より高分子量のPLGAPLGA、54kDaと比較して放出の速度は低下し、放出は不完全であった。低分子量PLGA75:2529kDaの別の製剤では、同量のトリアムシノロンアセトニドを維持しながら、ポリエチレングリコール、10PEG3350を添加した。他のPEG含有製剤で示されたのと同じように、PEGを含有しない製剤と比較して、累積インビトロ放出率プロフィールに及ぼすこの添加の影響は認められなかったデータは示さず。PLGAのラクチドとグリコリドとの比の影響:他のトリアムシノロンアセトニド微粒子製剤で、ラクチドとグリコリドとのモル比が同じPLGAを、PLGA75:25の代わりに用いた。PLGA50:50は、グリコリドに比してラクチドの含量がより多いPLGAよりも、微粒子に組み込まれた薬剤のより迅速な分解および放出を可能にすることが知られているAndersonetalBiodegradationandbiocompatibilityofPLAandPLGAmicrospheresAdvancedDrugDeliveryReviews28524;BouissouetalPolyMicrospheresPolymerinDrugDeliveryChapter7。種々の量のトリアムシノロンアセトニドを有し、PEGを伴うおよび伴わず、PLGA分子量がさまざまであり、PLGAエンドキャップもさまざまである、PLGA50:50を用いた多数の製剤で例証を行った。200mg、250mg、300mgおよび350mgのトリアムシノロンアセトニドならびに対応する量のPLGA50:50のラクチド:グリコリドのモル比、048dL/gの固有粘度および66kDaの分子量を用いて製剤を調製し、得られた合計1000mgの固体を多量のジクロロメタン中に分散させて、5PLGA溶液を得た。別の繰り返し実行では、300mgのトリアムシノロンアセトニド、100mgのポリエチレングリコールPEG3350および650mgのPLGA50:50のラクチド:グリコリドのモル比、048dL/gの固有粘度および66kDaの分子量を、1425グラムのジクロロメタン中に分散させた。別の繰り返し実行では、300mgのトリアムシノロンアセトニドおよび700mgのPLGA50:50のラクチド:グリコリドのモル比、018dL/gの固有粘度および18kDaの分子量を用いて得られた合計1000mgの固体を、1425グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転ディスクの投入ウェルに添加して、38~45°Cに維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を微小滴へと霧化させた。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、250mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率RIをそれぞれ133および146に設定して、レーザー回折MalvernMastersizer2000を用いて決定した。試料を2500rpmで撹拌している間は超音波処理を維持し、15秒毎に測定を行い、3つの測定値の平均を報告した。10mgのTCAを含有する微粒子を10mLのジメチルスルホキシドDMSOに添加して、溶解するまで混合し、微粒子の薬物ローディング量を決定するためにアリコートをHPLCによって分析した。4mgのTCAを含有する別の微粒子を、05ドデシル硫酸ナトリウムSDSを含有する、37°Cに保った20mLのリン酸緩衝食塩水PBS中に懸濁させた。この媒質の05mLを定期的間隔で取り出し、一定容積を維持するために同量の新たな媒質を各時点で補充して、微粒子のインビトロ放出を決定するためにHPLCによって分析した。HPLCによる分析は、C18WatersNovaPackC18、39×150mmおよび流速1ml/分の35アセトニトリル移動相を用い、240nmでのUV検出を用いて実施した。結果は表10に示されている。表10トリアムシノロンアセトニドPLGA50:50微粒子製剤の分析結果さまざまなPLGA50:50製剤のインビトロ放出プロフィールを図19に示している。PLGA50:50を用いた場合、PLGA75:25と比較して、トリアムシノロンアセトニドの放出動態は改善しなかった。予想外のことに、PLGA50:50中の25トリアムシノロンアセトニド微粒子は、PLGA75:25中に組み込まれた同量のトリアムシノロンアセトニドと比較して、コルチコステロイドをより緩徐な速度で放出し、不完全な放出を行う。PLGA50:50製剤はすべて、7日以後はTCAがほとんどまたは全く放出されないという実質的な停止期lagphaseを示し、これはほぼ第50日まで続く。TCAPLGA75:25製剤で観察されたように、TCAの量を増やすと放出の速度が高まり、停止期に入る前により多くのTCAを放出させることが可能になる。同様に、PEGの添加はTCAの放出速度に対して極めてわずかな影響しか及ぼさず、一方、より低分子量のPLGA50:50は、PLGA75:25製剤で観察されたように放出速度を低下させる。本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスBコルチコステロイド微粒子製剤、例えばTCA微粒子製剤は、以下の特徴を有する:iコルチコステロイドが微粒子の22~28を占めること;ならびにii重合体が、約40~70kDaの範囲にある分子量を有し、03~05dL/gの範囲にある固有粘度を有し、かつまたは80:20~60:40のラクチド:グリコリドのモル比を有するPLGAであること。実施例5:水中油中型固相S/O/WエマルションによるトリアムシノロンアセトニドPLGA微粒子の調製微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、トリアムシノロンアセトニドTCA、9αフルオロ11β16α17α21テトラヒドロキシ14プレグナジエン320ジオン1617アセトニド;9αフルオロ16αヒドロキシプレドニゾロン16α17αアセトニドで構成される薬学的デポー剤を調製した。製剤は、およそ1グラムのPLGAを667mLのジクロロメタンDCM中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのトリアムシノロンアセトニドを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、およそ2000rpmで回転するように設定した、SilversonSquareHoleHighShearScreen商標で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの03ポリビニルアルコールPVA溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率RIをそれぞれ133および146に設定して、レーザー回折BeckmanCoulterLS230を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、05v/vTween20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8~20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37°Cインキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4~16mlのアリコートを採取して、05v/vTween20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、HypersilC18カラム100mm、内径5mm、粒径5μm;ThermoFisherを用いるHPLCおよびBeckmanHPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40°Cを用いて流した。メタノール60および水40の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。適した30日用製剤の1群において、PLGAは、10または20トリブロックTB重合体を伴う、エステルエンドキャップ処理されたPLGA75:25のラクチド:グリコリドのモル比、071dL/gの固有粘度および114kDaの分子量であるPLGAPEGPLGA。トリブロック重合体は、Zentneretal2001ZentneretalBiodegradableblockcopolymersfordeliveryofproteinsandwaterinsolubledrugsJControlRelease7220315によって記載され、Houetal2008HouetalInsitugellinghydrogelsincorporatingmicroparticlesasdrugdeliverycarriersforregenerativemedicineJPharmSci97397280によって改良された方法を用いて合成した。これは、オクタン酸第一スズの存在下における、DLラクチドおよびグリコリドの環状二量体cyclicdimmerとPEG1500kDaとの開環重合を用いて合成される。インビトロ放出50:50のラクチド:グリコリドのモル比、040dL/gの固有粘度および66kDaの分子量。これらの製剤に関する分析結果は表11に示されている。表11PLGA75:25トリブロック微粒子製剤中の公称値286トリアムシノロンアセトニドの分析結果両方のトリブロック含有製剤に関するインビトロ累積放出プロフィールを図20に示している。被験製剤におけるトリブロックの量は累積放出率に影響を及ぼさなかった。これらのデータの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制50を上回るを達成し、かつ14日間以内に35未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、10および20トリブロック製剤のそれぞれに関して、35mgのTCAを含有する149mgの微粒子および62mgのTCAを含有する252の微粒子に相当する図21および図22。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、10および20トリブロック製剤のそれぞれに関して、16mgのTCAを含有する66mgの微粒子および12mgのTCAを含有する47の微粒子に相当する図23および図24。30日間を上回り、最長90日間にわたって持続する、別の適した製剤において、PLGA重合体は、PLGA75:2575:25のラクチド:グリコリドのモル比、027dL/gの固有粘度および29kDaの分子量およびエステルエンドキャップ処理されたPLGA55E75:25のラクチド:グリコリドのモル比、058dL/gの固有粘度および86kDaの分子量をそれぞれ2対1の比で有する2つの異なる分子量のPLGA75:25重合体からなる。この製剤の加工処理は、製剤中に200mgのトリアムシノロンアセトニドを400mgの代わりに用いた点を除いて上記の通りに行い、他の製剤に関する記載と同様に分析した。結果は表12に示されている。表12混合分子量PLGA75:25微粒子製剤中の公称値167トリアムシノロンアセトニドの分析結果インビトロ累積TCA放出率データを図25にグラフ表示している。これらのインビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制50を上回るを達成し、かつ14日間以内に35未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、46mgのTCAを含有する317mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、14mgのTCAを含有する93mgの微粒子に相当する。他のいくつかのトリアムシノロンアセトニドPLGAデポー剤を、ポリカプロラクトン14kDa、PLGA50:50カルボン酸エンドキャップ処理、044dL/g、MW56kDa、PLGA85:15カルボン酸エンドキャップ処理、043dL/g、56kDa、ならびにPLGA75:25カルボン酸エンドキャップ処理、027dL/g、MW29kDaおよびPLGA75:25エステルエンドキャップ処理、057dL/g、MW86kDaを2対1の比で用いた混合分子量製剤を含む種々の重合体を用いて、上記と同じ様式で製剤化した。トリアムシノロンアセトニドのインビトロ累積放出率は図28に示されている。これらの製剤のうち、公称値30日間またはより長い持続時間の薬学的デポー剤に適したものは皆無であった。ポリカプロラクトンはすべてのトリアムシノロンアセトニドを14日前に放出する。PLGA50:50微粒子はその含量の約35を第12日までに放出し、その後は最長30日間にわたって薬物が全く放出されない停止期に入った。PLGA85:15微粒子はPLGA50:50と同様のインビトロ放出動態を呈し、その含量の約30を第12日までに放出し、その後は最長30日間にわたって薬物が全く放出されない停止期に入った図28参照。実施例4に示されたものと同様の現象が認められ、混合分子量PLGA75:25は、予想外のことに、PLGA50:50よりもトリアムシノロンアセトニドの迅速な初期放出を呈する。本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスBコルチコステロイド微粒子製剤、例えばTCA微粒子製剤は、以下の特徴を有する:iコルチコステロイドが微粒子の12~28を占めること;ならびにii重合体が1約40~70kDaの範囲にある分子量を有し、03~05dL/gの範囲にある固有粘度を有し、トリブロックを10~20含有する、および/もしくは80:20~60:40のラクチド:グリコリドのモル比を有するPLGAであるか、または2低分子量PLGAおよび高分子量PLGAの2対1の比での混合物であること。低分子量PLGAは15~35kDaの範囲の分子量および02~035dL/gの固有粘度範囲を有し、高分子量PLGAは70~95kDaの範囲および05~070dL/gの固有粘度範囲を有する。実施例6:水中油中型固相S/O/WエマルションによるプレドニゾロンPLGA微粒子の調製PLGA50:50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、プレドニゾロンPRED、11β1721トリヒドロキシプレグナ14ジエン320ジオンで構成される薬学的デポー剤を調製した。製剤は、およそ1グラムのPLGA50:5050:50のラクチド:グリコリドのモル比、固有粘度044dL/g、MW56kDaを、667mLのジクロロメタンDCM中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのプレドニソロンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2000rpmで回転するように設定した、SilversonSquareHoleHighShearScreen商標で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの03ポリビニルアルコールPVA溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。PREDが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率RIをそれぞれ133および146に設定して、レーザー回折BeckmanCoulterLS230を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、05v/vTween20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8~20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37°Cインキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4~16mlのアリコートを採取して、05v/vTween20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、HypersilC18カラム100mm、内径5mm、粒径5μm;ThermoFisherを用いるHPLCおよびBeckmanHPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40°Cを用いて流した。メタノール60および水40の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。分析結果は表13に示されている。表13PLGA50:50微粒子製剤中の公称値286プレドニソロンの分析結果プレドニゾロンPLGA微粒子のインビトロ放出プロフィールは図29に示されている。この製剤は、30日用製剤またはより上回るものに好適である。累積インビトロ放出率データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制50を上回るを達成し、かつ14日間以内に35未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたプレドニゾロンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した図30。算出された用量は、133mgのPREDを含有する699mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたPREDの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した図31。算出されたこの用量は、72mgのPREDを含有する377mgの微粒子に相当する。本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスAコルチコステロイド微粒子製剤、例えばプレドニゾロン微粒子製剤は、以下の特徴を有する:iコルチコステロイドが微粒子の10~40、例えば微粒子の15~30を占めること;ならびにii重合体が、約45~75kDaの範囲にある分子量を有し、035~05dL/gの範囲にある固有粘度を有し、かつまたは60:40~45:55のラクチド:グリコリドのモル比を有するPLGAであること。実施例7:水中油中型固相S/O/WエマルションによるベタメタゾンPLGA微粒子の調製PLGA50:50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、ベタメタゾンBETA、9フルオロ11β1721トリヒドロキシ16βメチルプレグナ14ジエン320ジオンで構成される薬学的デポー剤を調製した。製剤は、およそ1グラムのPLGA50:5050:50のラクチド:グリコリドのモル比、固有粘度044dL/g、MW56kDaを、667mLのジクロロメタンDCM中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのベタメタゾンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2000rpmで回転するように設定した、SilversonSquareHoleHighShearScreen商標で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの03ポリビニルアルコールPVA溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。BETAが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率RIをそれぞれ133および146に設定して、レーザー回折BeckmanCoulterLS230を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、05v/vTween20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8~20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37°Cインキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4~16mlのアリコートを採取して、05v/vTween20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、HypersilC18カラム100mm、内径5mm、粒径5μm;ThermoFisherを用いるHPLCおよびBeckmanHPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40°Cを用いて流した。メタノール60および水40の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。ベタメタゾンPLGA微粒子の分析特性は表14に示されている。表14公称値286ベタメタゾンPLGA50:50微粒子製剤の分析結果ベタメタゾンPLGA微粒子のインビトロ放出プロフィールは図32に示されている。この製剤は、30日用製剤またはより上回るものに好適である。インビトロ放出率データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制50を上回るを達成し、かつ14日間以内に35未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたベタメタゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、25mgのベタメタゾンを含有する111mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたベタメタゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、9mgのベタメタゾンを含有する38mgの微粒子に相当する。これらの用量の両方を図33および34にグラフ表示している。本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスCコルチコステロイド微粒子製剤、例えばベタメタゾン微粒子製剤は、以下の特徴を有する:iコルチコステロイドが微粒子の10~40、例えば微粒子の15~30を占めること;ならびにii重合体が、約40~70kDaの範囲にある分子量を有し、035~05dL/gの範囲にある固有粘度を有し、かつまたは60:40~45:55のラクチド:グリコリドのモル比を有するPLGAであること。実施例8:水中油中型固相S/O/Wエマルションによるプロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子の調製PLGA50:50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、プロピオン酸フルチカゾンFLUT、S6α9ジフルオロ11β17ジヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオエート17プロピオネートで構成される薬学的デポー剤を調製した。製剤は、およそ1グラムのPLGA50:5050:50のラクチド:グリコリドのモル比、固有粘度045dL/g、MW66kDaを、667mLのジクロロメタンDCM中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、200mgのプロピオン酸フルチカゾンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2000rpmで回転するように設定した、SilversonSquareHoleHighShearScreen商標で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの03ポリビニルアルコールPVA溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。FLUTが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率RIをそれぞれ133および146に設定して、レーザー回折BeckmanCoulterLS230を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、05v/vTween20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8~20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37°Cインキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4~16mlのアリコートを採取して、05v/vTween20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、HypersilC18カラム100mm、内径5mm、粒径5μm;ThermoFisherを用いるHPLCおよびBeckmanHPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40°Cを用いて流した。メタノール60および水40の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。プロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子の分析結果は表15に示されている。表15公称値167フルチカゾンPLGA50:50微粒子製剤の分析結果プロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子のインビトロ放出プロフィールは図35に示されている。この製剤は、30日用製剤またはより上回るものに好適である。累積インビトロ放出率データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制50を上回るを達成し、かつ14日間以内に35未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたプロピオン酸フルチカゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、15mgのプロピオン酸フルチカゾンを含有する178mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたプロピオン酸フルチカゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、2mgのプロピオン酸フルチカゾンを含有する24mgの微粒子に相当する。これらの用量の両方を図36および37にグラフ表示している。他のプロピオン酸フルチカゾンPLGAデポー剤を、異なるPLGA重合体または異なる量のプロピオン酸フルチカゾンを用いて、上記と様式で製剤化した。1つの製剤では、ラクチドとグリコリドとの比がより高いPLGA重合体PLGA75:25エステルエンドキャップ処理されたPLGA75:25、75:25のラクチド:グリコリドのモル比、058dL/g、MW86kDaを、前記のようにPLGA50:50の代わりに用いた。実施例5に記載されたトリアムシノロンアセトニド調製物とは異なるが、文献中の記載から典型的には予想されるように、より高いラクチドとグリコリドとの比は、より緩徐な放出をもたらし、14日で30が放出され、その後に、最短30日間にわたってほとんど薬物が放出されない実質的な停止期がある。別の例では、400mgのプロピオン酸フルチカゾンを、200mgの代わりにPLGA50:50微粒子薬物ローディング量の目標値286の調製に用いた。トリアムシノロンアセトニド微粒子調製物とは異なり、より多くの薬物ローディング量は、プロピオン酸フルチカゾンの有意に異なる放出をもたらさなかった。図38は、3種のプロピオン酸フルチカゾン製剤すべてのインビトロ放出を示している。本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスDコルチコステロイド微粒子製剤、例えばプロピオン酸フルチカゾン微粒子製剤は、以下の特徴を有する:iコルチコステロイドが微粒子の8~20を占めること;ならびにii重合体が、約40~70kDaの範囲にある分子量を有し、035~05dL/gの範囲にある固有粘度を有し、かつまたは60:40~45:55のラクチド:グリコリドのモル比を有するPLGAであること。実施例9:PLGA中での溶媒分散によるデキサメタゾン微粒子の調製PLGA50:50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、デキサメタゾンDEX、9フルオロ11β1721トリヒドロキシ16αメチルプレグナ14ジエン320ジオンで構成される薬学的デポー剤を調製した。製剤は、およそ1グラムのPLGA50:5050:50のラクチド:グリコリドのモル比、固有粘度045dL/g、分子量66kDaを、667mLのジクロロメタンDCM中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、200mgのデキサメタゾンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2000rpmで回転するように設定した、SilversonSquareHoleHighShearScreen商標で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの03ポリビニルアルコールPVA溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。DEXが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率RIをそれぞれ133および146に設定して、レーザー回折BeckmanCoulterLS230を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、05v/vTween20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8~20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37°Cインキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4~16mlのアリコートを採取して、05v/vTween20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、HypersilC18カラム100mm、内径5mm、粒径5μm;ThermoFisherを用いるHPLCおよびBeckmanHPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40°Cを用いて流した。メタノール60および水40の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。デキサメタゾンPLGA微粒子に関する分析結果は表16に示されている。表16公称値286デキサメタゾンPLGA50:50微粒子製剤の分析結果デキサメタゾンのインビトロ累積放出率は図39に示されており、最短30日間にわたり、さらに線形放出を仮定すれば最長60日間にわたる可能性が高い、適した製剤が得られた。インビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制50を上回るを達成し、かつ14日間以内に35未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたデキサメタゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたデキサメタゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。データが一部省略されているデキサメタゾンの場合には、算出されたヒト用量は両方とも同じである;8mgのデキサメタゾンを含有する36mgの微粒子。これらの用量は図40にグラフ表示されている。実施例10:コルチコステロイド製剤の薬理学、薬物動態および診査的安全性試験ラットにおける診査的安全性試験において、TCA即時放出剤TCAIR018および1125mgの単回関節内IA投与、および75:25PLGA製剤微粒子FX006中にあるTCAの投与028、056および1125mgすなわち、TCAの投与可能な最大用量について評価した。血漿中濃度の決定のために血液試料をさまざまな時点で収集した。この試験による血漿中濃度時間データ、およびそれからの薬物動態PK分析を、図41~43および表17~20に示している。図41A~41Dに認められるように、用量1125mgで投与されたFX006は、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCAIRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。表17に示されているとおり、FX006の1125mg投与後のTCAの平均AUC0t値は、TCAIRに関して観察されたものの21分の1であったすなわち、それぞれ2856ngh/mL対6065ngh/mL。FX006の1125mg投与後のTCAの平均Cmax値は、TCAIRに関して観察されたものの15分の1であったすなわち、それぞれ125ng/mL対815ng/mL。FX006の投与後のTCAの吸収は、TCAIRに関して観察されたものよりも緩徐であり、平均Tmax値はそれぞれ333時間および100時間と観測された。1125mgのFX006およびTCAIRの投与後のTCAの排出半減期は、それぞれ451時間および107時間であった。表17TCA血漿中薬物動態パラメーターの概要以上の結果は、TCAIRとの比較による、FX006の投与後の体循環におけるTCAのより緩徐な分布および生物学的利用能を示唆する。理論に拘束されることは望まないが、体循環へのFX006のより緩徐な分布は、FX006の注射部位での滞留時間がより長いことに関係する可能性がある。このことは、生成物のわずか4~9しか放出されないという初期バースト相におけるFX006微粒子製剤の利用能が、IR生成物の少なくとも23と比較して小さいことによって裏づけられる。表18に示されているように、FX006の投与後の体循環におけるTCAの生物学的利用能は、TCAIRに関して観察されたものの3分の1であった。表18血漿におけるTCAの生物学的利用能FX006の056mgおよび1125mgの用量レベルに関して、見かけのFはそれぞれ231および581であった。表19に示されたラットにおけるIVデータを、Fを検出するための参照基準として用いた。表19トリアムシノロンアセトニドホスフェートの静脈内50mg/kgボーラス23mg/kg/h注入投与後のラット血漿におけるTCAの薬物動態パラメーターRojasetalMicrodialysisoftriamcinoloneacetonideinratmuscleJPharmSci92394397より。初期バーストすなわち、最長24時間までの曝露は、FX006の全身曝露の合計の10未満にしか相当しない。表20に示されているように、TCAIR生成物に関しては、初期バーストが曝露の合計のほぼ23~62に相当する。表20血漿におけるTCAの相対的利用能初期バースト対遅延放出この同一の試験において、動物の複数の群を投薬から28日後に屠殺し、残りは第42日に殺処理した。試験期間全体を通じて体重をモニターし、剖検時に重要臓器脾臓、副腎、胸腺を秤量した。注射した膝関節および対側の対照関節を組織学的評価のために調製した。関節のトルイジンブルー染色切片を、治療に関連した変化に関して評価した。可能な場合は常に、組織学的変化をそれらの分布、重症度および形態学的特徴に応じて記述した。組織学的分析により、以下の観察所見が実証された。第1に、プラセボ空のPLGAミクロスフェアを投与した動物の注射を受けた関節は、直径20~130μmのミクロスフェアを伴うごく軽度の多発性局所マクロファージ浸潤を有したが、実薬FX006の注射を受けた関節ではいずれも、第28日時点でミクロスフェアの存在は示されなかった。プラセボを投与したラット関節には、右注射した膝の少数の関節第28日には1つ、第42日には2つにおける自然発生的な軟骨嚢胞の存在を除けば、軟骨変化も関節変化もみられなかった。プラセボを投与したラット関節において左膝は正常であった。比較すると、高用量TCAIR群ならびに高用量および中用量のFX006群において、やや軽度の骨髄低細胞状態および成長板萎縮FX006については用量依存的が両膝に見られた。低用量のTCAIR群およびFX006群の動物では両膝とも正常であった。プラセボ群の動物で認められた自然発生的な軟骨嚢胞は、FX006を投与したすべての群でも認められ、発生率および重症度の増加はみられなかった。高用量TCAIRは第42日には軟骨嚢胞を増加させたが、第28日はそうでなかった。一般に、FX006を投与した動物は、他の関節構造での異化作用の存在にもかかわらず正常な関節軟骨を有しており、それは若齢の動物では比較的容易に観察される可能性が高いと考えられた。全体として、体重減少および臓器重量の減少といった、FX006、特にその高用量で観察された影響はすべて、TCAIRでも認められた。HPA系の阻害コルチコステロンレベルとして測定の経時的推移を図42に示している。FX006028mg;丸の最低用量ではコルチコステロンレベルが最初は阻害されたが、投与後第14日までにベースライン近くまで復帰したことに留意すべきである。同様に、TCAIRを最低用量018mgで用いた場合にも、コルチコステロンレベルは第7日までに回復した四角。FX006の中用量056mgおよび高用量1125mg、ならびにTCAIRの高用量1125mgを投与した場合には、図42に示されているように、コルチコステロンレベルはより長期にわたって阻害された。PKPD分析からは、図43に示されているように、コルチコステロンの阻害が全身TCAレベルと相関しており、古典的な抑制モデルに従うことが実証された。IC50は約1ng/mLであり、Emaxは50~80ng/mLで達成された。実施例11:骨関節炎の動物モデルにおけるTCA即時放出製剤およびTCA微粒子製剤の単回投与の有効性の評価本明細書に記載された諸試験、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の有効性を、即時放出性コルチコステロイド製剤と比較して検討および評価するためにデザインされた。本明細書における諸試験ではTCAを用いているが、他のクラスBコルチコステロイド、クラスAコルチコステロイド、クラスCコルチコステロイドおよびクラスDコルチコステロイドを含む他のコルチコステロイドを、これらの材料、方法および動物モデルを用いて評価しうることは理解されよう。FX00675:25PLGA製剤微粒子中にあるTCAおよびTCAIR即時放出剤の単回関節内IA投与の有効性を、ペプチドグリカン多糖PGPSによる感作および負荷投与を介するラットの膝の骨関節炎モデルにおいて評価した。本モデルは、右膝へのPGPSの関節内注射による動物の初回刺激を伴う。その翌日に、膝の不快症状を有しない動物はすべて被験物質群から除外して、ベースライン群に含めた。2週間後に、選択した用量でのFX006またはTCAIRの関節内投与から25時間後に、PGPSの尾静脈注射によって膝の炎症を再活性化させたn=10匹/群。体重負荷および歩行動物が体感する関節痛の指標、組織病理学、血漿PKなどを評価した。この試験のためのFX006の用量028、012、003mgおよびTCAIRの用量006、003mgは、実施例10において上述した試験からのデータに基づいて選択し、TCAIRのみを2種類のIA用量レベルで評価するPGPSモデルの初期実験を行った。本試験の目標は、以下を実証することとした。FX006はHPA系を阻害しない用量で有効である。有効性の持続時間は用量に応じる。FX006は、TCAIRと比較して、より長期にわたる疼痛緩和をもたらす。これはFX006からは最初の24時間にTCA正味量の約10しか放出されないと予想されるためであり、1つのTCAIR用量群003mgは、用量028mgのFX006におけるTCAの10に一致するように選んだ。一致させた用量003mgのFX006およびTCAIRの効果。有効性の持続時間は、2週間の間隔をおいた3種類の異なる再活性化によって評価した。その時点の後には、動物で観察される関節炎はより広範化するため、指標とする膝における有効性を評価することが難しくなる。1回目の再活性化では、図44A、44Bおよび44Cに示されているように、ビヒクルを投与された動物は、高い疼痛スコア可能な最大値4のうち35によって実証される、疼痛を伴う歩行を示す。028mg四角でのFX006は優れた有効性を示した。実施例10に記載した以前の試験では、この用量は、投薬直後にはHPA系を阻害するが、第14日までにベースライン機能に復帰させることが実証されている。興味深いことに、FX006のこの用量は、HPA系の機能がおそらく正常であった第14日および第28日の2回目および3回目の再活性の際にも有効であり続けた。また、実施例10に記載した以前の試験において、TCAIRの用量018mgでHPA系の機能が第7日までにベースラインに復帰したことからみて、本試験に用いたTCAIRの用量006および003mgの効果も、同じく初期の一過性阻害後の正常なHPA系機能の存在下におけるものであったことにも留意すべきである。本試験によるコルチコステロン測定値HPA系機能の指標としては、各投与群に関するベースラインからの変化として図46に提示されている。これらのデータから実証されるように、コルチコステロンレベルは全群で第14日までに回復した。それ故に、正常HPA系機能の存在下においてFX006による長期的有効性という目標が達成された。全体として、FX006およびTCAIRの両方に関して、反応の明らかな用量依存性が認められた。また、投薬後その日第1日のうちに利用されるのがこの用量の10未満であるならば、図44Bにおいて、028mg四角でのFX006の有効性が003mg三角でのTCAIRをすべての評価で上回ったことにも注目すべきである。さらに、TCAFX006およびIRの両方の有効性の持続時間は用量に応じるように思われるが、FX006におけるPLGAミクロスフェアからのTCAの長期にわたる放出は、より持続的な有効性をもたらす。このことは、各再活性化後の1日目第1日、第15日および第29日の歩行/疼痛スコアによって決定した各用量に関するピーク反応をプロットした、図45中のデータの別の表示において、より明瞭に描写されている。図46は、すべての試験群について、コルチコステロン回復の経時的推移をプロットしている。結局のところ、コルチコステロイドを投与された全群で回復がみられた。ベースライン第4日、第0日投薬2時間後、第1、3、8、14、17、21、28および31日にすべてのラットから採取した試料において、TCAの血漿レベルを測定した。すべての投与群に関する濃度時間曲線を図47Aに示している。図47Bは、FX006を用いた場合の最高血漿中濃度がTCAIRのものよりもはるかに低かったため、FX006投与群のみを拡大スケールで示している。試験終了時第32日の、関節炎の3回目の再活性化の終了時にすべての動物から採取した膝の組織病理学的評価により、図48に示されているように、高用量および中程度の範囲の用量028および012mgのFX006による、複合組織学的スコアおよび各要素スコア炎症、パンヌス、軟骨損傷および骨再吸収の統計的に有意な改善が実証された。上述したように、用量028mgのFX006は3回の再活性化のすべてを通じて強力な有効性すなわち、鎮痛活性を実証したが、一方、用量012mgは3回の再活性化すべてを通じて有効であったものの、その度合いは小さかった。用いたTCAIRの用量では、有効性の持続時間の大半は関節炎の1回目の再活性化によるものであり、2回目の再活性化ではより高用量006mgの部分的有効性がみられたが、これを換算したところ、組織学的スコアでははるかに小さな有意でない改善であった。重要なこととして、これらのデータはTCAが軟骨に対して有害作用を及ぼさないことを実証しており、他の状況で記載されているように、これは炎症環境における軟骨損傷を現実に軽減させる。以上の結論として、FX006のIA投与後のTCAの関節内への長期にわたる存続は、ラット関節炎PGPSモデルにおける有効性の持続時間の延長をもたらし、炎症、パンヌス形成、軟骨損傷および骨再吸収の有意な組織学的改善がみられた。FX006はこれらの効果を、コルチコステロンレベルの投薬後14日間以内のベースラインへの復帰によって実証されるように、HPA系機能を阻害することなしに有していた。骨関節炎、関節リウマチおよび他の炎症関節障害を有する患者の治療における臨床的意義は以下の通りである。持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、即時放出性ステロイドの関節内注射と比較して、長期にわたる疼痛緩和をもたらす。持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、HPA系を阻害しない用量で、疼痛および炎症の軽減に有効である。関節内コルチコステロイド微粒子製剤の持続放出の有効性の持続時間は用量に応じる。持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、炎症によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷を緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害する。本明細書では特定の態様を詳細に開示してきたが、これは例示のみを目的として行われ、添付された以下の特許請求の範囲を、その範囲に関して限定することは意図していない。特に、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、さまざまな置き換え、改変および修正を本発明に加えうることが、本発明者らによって想定されている。その他の局面、利点および修正も、以下の特許請求の範囲に含まれるものと考えられる。提示される特許請求の範囲は、本明細書に開示された本発明を代表するものである。特許請求の範囲にない他の発明も想定されている。本出願者らは、そのような発明を、以後の特許請求の範囲において追究する権利を確保している。