"式Iの化合物であって、式中、R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、-CN、又はCOCH3で置換され、R2は、H、Cl、CH3、OCアルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2Cアルキル、Cアルキル、OCアルキル、SCアルキル、OCF3、OCH2CF3、-CN、CO2H、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、CONCアルキル2、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OCアルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、NH2、又はFであり、Yは、OH、NH2、OCOCアルキル、NHCOCアルキル、OCアルキル、NHCアルキル、NCアルキル2、又はNHOHであり、Zは、NH、又-HC=CH-であり、並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である、化合物。R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルであり、前記ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルは、所望により、OCH3で置換され、R2は、H、Cl、CH3、OCアルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2Cアルキル、Cアルキル、OCアルキル、SCアルキル、OCF3、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OCアルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、又はFであり、Yは、OH、NH2、OCOCH3、NHCOCH3、OCアルキル、NHCアルキル、NCアルキル2、又はNHOHであり、Zは、NH又は-HC=CH-である、請求項1に記載の化合物。R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、又はピリジルであり、前記ピリジルは、所望によりOCH3で置換され、R2は、H、Cl、OCH3、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2Cアルキル、Cアルキル、OCH3、SCアルキル、OCF3、又はCF3であり、R4は、H、OCH3、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H又はFであり、Yは、OH、NH2、OCアルキル、NHCアルキル、NCアルキル2、又はNHOHであり、Zは、NH又は-HC=CH-である、請求項2に記載の化合物。R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、又は2-メトキシ-ピリド-5-イルであり、R2は、H、Cl、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2CH2CH3、CH3、SCH3、OCF3、又はCF3であり、R4は、H、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、Hであり、Yは、OH、NH2、OCH3、NHCH3、NCH32、又はNHOHであり、Zは、NH又は-HC=CH-である、請求項3に記載の化合物。並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物。請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物。請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、式XIIの化合物であって、式中、PGは、アミン保護基であり、R6及びR7は、独立してH、OH、OCアルキル、NH2、NHCアルキル、又はCアルキルであるか、又は一緒になって5員複素環を形成するように取られる化合物を、還元剤の存在下で、式IIの化合物であって、R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、-CN、又はCOCH3で置換され、Xは、H、OH、NH2、又はFである、式XIIの化合物と反応させることを含む、プロセス。請求項9に記載のプロセスにより製造される生成物。請求項1に記載の式Iの化合物を調製のためのプロセスであって、式XVであって、式中R5は、-N=C=O、-C=C-CO2H、又はC=Oハロゲン化物である式XVの化合物を、TEA若しくはDIEAなどの塩基、及び/又はDCC若しくはEDCIなどのカップリング試薬の存在下で、式XIVの化合物であって、式中R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであって、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望によりOCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、-CN、又はCOCH3で置換され、R2は、H、Cl、CH3、OCアルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2Cアルキル、Cアルキル、OCアルキル、SCアルキル、OCF3、OCH2CF3、-CN、CO2H、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、CONCアルキル2、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OCアルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、NH2、又はFであり、Yは、OH、NH2、OCOCアルキル、NHCOCアルキル、OCアルキル、NHCアルキル、NCアルキル2、又はNHOHである、式XVの化合物と反応させることを含む、プロセス。請求項11に記載のプロセスにより製造される生成物。その必要がある被験者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害、又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法。前記症候群、障害若しくは疾患が、MCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連し、又はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患を伴う炎症状態であり、その必要がある被験者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、請求項13に記載の方法。症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減する方法であって、前記予防、治療又は軽減をその必要がある被験者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するその必要がある被験者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、方法。2型糖尿病、肥満症及び喘息からなる群から選択される障害を治療する方法であって、その必要がある被験者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。MCP-1に誘導されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することからもたらされるCCR2介在炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は及び軽減するにあたり、小分子CCR2アンタゴニストは未だに必要とされている。引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、式Iの化合物を含む。式中、R1は2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、-CN、又はCOCH3、によって置換され、R2は、H、Cl、CH3、OCアルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2Cアルキル、Cアルキル、OCアルキル、SCアルキル、OCF3、OCH2CF3、-CN、CO2H、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、CONCアルキル2、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OCアルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、NH2、又はFであり、Yは、OH、NH2、OCOCアルキル、NHCOCアルキル、OCアルキル、NHCアルキル、NCアルキル2、又はNHOHであり、Zは、NH、又は-HC=CH-であり、並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩を含む。本発明は、式Iの化合物を含む。式中、R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、-CN、又はCOCH3によって置換され、R2は、H、Cl、CH3、OCアルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2Cアルキル、Cアルキル、OCアルキル、SCアルキル、OCF3、OCH2CF3、-CN、CO2H、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、CONCアルキル2、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OCアルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、NH2、又はFであり、Yは、OH、NH2、OCOCアルキル、NHCOCアルキル、OCアルキル、NHCアルキル、NCアルキル2、又はNHOHであり、Zは、NH、又は-HC=CH-であり、並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩を含む。本発明の別の実施形態では、R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルであり、前記ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルは、所望により、OCH3によって置換され、R2は、H、Cl、CH3、OCアルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2Cアルキル、Cアルキル、OCアルキル、SCアルキル、OCF3、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OCアルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、又はFであり、Yは、OH、NH2、OCOCH3、NHCOCH3、OCアルキル、NHCアルキル、NCアルキル2、又はNHOHであり、Zは、NH、又は-HC=CH-であり、並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。本発明の別の実施形態は、R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、又はピリジルであり、前記ピリジルは、所望により、OCH3によって置換され、R2は、H、Cl、OCH3、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2Cアルキル、Cアルキル、OCH3、SCアルキル、OCF3、又はCF3であり、R4は、H、OCH3、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H又はFであり、Yは、OH、NH2、OCアルキル、NHCアルキル、NCアルキル2、又はNHOHであり、Zは、NH、又は-HC=CH-であり、並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。本発明の別の実施形態では、R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、又は2-メトキシ-ピリド-5-イルであり、R2は、H、Cl、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2CH2CH3、CH3、SCH3、OCF3、又はCF3であり、R4は、H、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、Hであり、Yは、OH、NH2、OCH3、NHCH3、NCH32、又はNHOHであり、Zは、NH、又は-HC=CH-であり、並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。本発明の別の実施形態は、からなる群から選択される化合物、並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物である。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセスである。本発明はまた、その必要がある被験者に治療的に有効な量の式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法も提供する。本発明の一実施形態において、CCR2媒介症候群、障害又は疾患は、炎症症候群、障害又は疾患である。本発明はまた、その必要がある被験者に有効量の式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、CCR2媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するための方法も提供し、この症候群、障害又は疾患は、MCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連し、又はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患を伴う炎症状態である。本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択され、その必要がある被験者に有効量の式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、方法も提供する。本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択され、その必要がある被験者に治療的に有効な量の式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法も提供する。本発明は、その必要がある被験者に治療的に有効な量の式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、2型糖尿病、肥満及び喘息からなる群から選択される障害の処置方法も提供する。別の実施形態では、本発明は、実施例1~実施例54のいずれかのプロセスによって製造された生成物に関する。別の実施形態では、本発明は、実施例1~54のいずれかの、極性がより高い異性体である化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式XIIの化合物を、還元剤の存在下で式XIIの化合物と反応させることを含む、式Iの化合物の調製のためのプロセスに関し、式XIIは、であり、式中、PGは、アミン保護基であり、R6及びR7は、独立してH、OH、OCアルキル、NH2、NHCアルキル、又はCアルキルであるか、又はともに5員複素環を形成するように用いられ、式IIは、であり、式中、R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、-CN、又はCOCH3により置換され、Xは、H、OH、NH2、又はFである。別の実施形態では、本発明は、上記のプロセスにより製造される生成物に関する。別の実施形態では、本発明は、式XVの化合物を、TEA又はDIEAなどの塩基及び/又はDCC又はEDCIなどのカップリング試薬の存在下で、式XIVの化合物と反応させることを含む、式Iの化合物の調製のためのプロセスに関し、式XVは、であり、式中、R5は、-N=C=O、-C=C-CO2H、又はC=Oハロゲン化物であり、式XIVは、であり、式中R1は、2,3-ジヒドロインドール-3-イル、インドール-3-イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、-CN、又はCOCH3で置換され、R2は、H、Cl、CH3、OCアルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2Cアルキル、Cアルキル、OCアルキル、SCアルキル、OCF3、OCH2CF3、-CN、CO2H、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、CONCアルキル2、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OCアルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジメチル-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,2-ジフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、クロマン-6-イル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、NH2、又はFであり、Yは、OH、NH2、OCOCアルキル、NHCOCアルキル、OCアルキル、NHCアルキル、NCアルキル2、又はNHOHである。他の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、特にCCR2媒介症候群、障害又は疾患を治療するための薬剤として使用するための化合物、すなわち式Iの化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、CCR2活性の上昇又は不適切なCCR2活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式Iの実施例に記載の化合物を使用することに関する。定義用語アルキルは、炭素原子が最高12個の、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高6個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。用語Ca及びbは炭素原子の指定された数を示す整数であるは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがa~b個の炭素原子を包括的に含む接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Cは1、2、3又は4個の炭素原子を含むラジカルを表わす。用語ハロゲン化物又はハロゲンは、フッ素、クロリン、臭素、又はヨウ素からなる原子を指す。医学で使用する場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の医薬的に許容可能な塩を指す。FDAは、医薬的に許容可能な酸性/アニオン性又は塩基性/カチオン性の塩を含む、医薬的に許容可能な塩の種類を認可している参考、InternationalJ.Pharm.1986,33,pp.201~217;J.Pharm.Sci.,1977,661,p.1。本明細書を通して、化合物は通常シリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語極性がより低い異性体、又は極性がより低いジアステレオマーは、シリカゲル型から最初に溶出することになる化合物を指す。略語本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される場合がある。医薬的に許容可能な酸性/陰イオン性の塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩glyceptate、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドtriethiodideが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容可能な塩基性/カチオン性の塩としては、アルミニウム、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールトリスヒドロキシメチルアミノメタン、トロメタン又はTRISとしても知られる、アンモニア、ベンザチン、t-ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、LiOMe、L-リジン、マグネシウム、メグルミン、NH3、NH4OH、N-メチル-D-グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム-t-ブトキシド、水酸化カリウム水溶液、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸ナトリウムSEH、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンTEA、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。使用方法本発明は、その必要がある被験者に有効な量の式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法を目的とする。式Iの化合物が有用なCCR2媒介症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。本発明の方法に関して用語投与は、式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は軽減するための方法を意味する。このような方法は、有効量の前記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。用語被験者は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってもよい患者を指す。本発明の一態様では、被験者はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し若しくは発症し易く、又はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を伴う炎症状態を有する患者である。用語治療的に有効な量は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応症候群、障害又は疾患の症状を予防、治療又は軽減することを含むを引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。用語ブドウ膜炎は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである:前部51、中間部13、後部20又は全ブドウ膜炎16、並びに疾患の過程により、急性16、反復性26又は慢性58。前部ブドウ膜炎を有するものは、積極的な処置にもかかわらず、単眼視力喪失9、両眼視力喪失2、又は単眼若しくは両眼視力損傷8といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は突発性であるが、既知の原因には、感染例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの若しくは全身性炎症の要素としての発生、及び/又は自己免疫疾患例えば、若年性関節リウマチ、HLA-B27関連脊椎関節症、類肉腫症、及びこれらに類するものが挙げられる。HLA-B27、すなわち、ヒト白血球抗原B27は、第6染色体上の主要組織適合遺伝子複合体MHCのB遺伝子座によりコードされるクラスI抗原であり、T細胞に対する微生物抗原を呈する。HLA-B27は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。CCR2阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約0.5mg~約10g、好ましくは約0.5mg~約5gの範囲の用量で、1日量を1回で又は分割して治療上の有効量で投与してもよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度、並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在する可能性があり、このようなものは、本発明の範囲内である。式Iの化合物は、いずれかの既知の医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物へと処方してもよい。例示的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であってもよい例示的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してもよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。別の方法として又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物例えば、水溶性塩の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用されるとき、用語組成物は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。多形体及び溶媒和物更に、本発明の化合物は1種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば、水すなわち水和物又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語溶媒和物は、本発明の化合物が1つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語溶媒和物は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語投与は、本発明の化合物、あるいは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語投与は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の手順については、例えば、DesignofProdrugs、Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物は更にジアステレオマーとして存在する場合がある。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。本発明による化合物の調製のためのプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離されてもよい。ラセミ形、又は個々の鏡像異性体で調製されてもよい化合物は、エナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば、--ジ-p-トルオイル-D-酒石酸及び/又は-ジ-p-トルオイル-L-酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることでジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割されてもよい。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによってもまた分割されてもよい。別の方法として、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。本発明の化合物の任意の調製のためのプロセス中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ/又は望ましいと思われる。これは、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、J.F.W.McOmie編、PlenumPress,1973及びT.W.GreeneP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,1991に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当該技術分野にて公知の方法を用いて除去されてもよい。一般的な反応スキーム本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式Iの化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。式Iの化合物は、スキーム1に概略される方法に従って製造することができる。スキーム1は、式Iの化合物に至る合成経路を示す。市販の試薬から、当該技術分野において周知の手順特許公開番号第WO2005/060665号、同US2005/026714号、同WO2006/010094号、同WO2007/145835、及びBioorg.Med.Chem.Lett.,2006,14,pp.3285~99に記載されているものなどを介して調製された置換されたシクロヘキサノンIIは、NaBH4、NaBHCN3又はNaBHOAc3などの還元剤の存在下で、メタノール又はアセトニトリルなどの有機溶媒中でベンジルアミンで処理されて、有機溶媒で粉砕又は再結晶によってジアステレオトピック的に強化することができる第2級アミンIIIを得る。次いで、第2級アミンIIIは、炭素上のパラジウム、プラチナ酸化物等などの適切な触媒を用いて、HCl又はHOAcなどの酸の存在下で、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中で、約20°C~約60°Cの範囲の温度で、水素化分解を介してベンジル脱保護され、第1級アミンIVの塩を産する。アミン塩は、NaOEt又はNaOMeなどの適切な塩基により、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中で、約-10°C~約25°Cの範囲の温度で、遊離塩基に変換される。臭化物V及びTEA又はDIEAなどの有機塩基による、IVの遊離塩基の処理は、アセトニトリル又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約50°C~約100°Cの範囲の温度で、第2級アミンVIを産出する。VIのY基は、所望により、ここで又は最後のステップでのいずれかで、けん化、加水分解、アンモノリシス、又はアミド形成などの標準的な方法によって、別の官能基に変換することができる。ピペリジニル基の脱保護は、パラジウムPGはCbzなどの金属触媒を用いた水素化分解か、又はTFA又はHClなどの適切な酸PGはBoc又はFmocによる処理のいずれかによって、MeOH、DCM、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約0°C~約50°Cの温度で除去することができ、ピペリジンVIIを得る。次いで、ピペリジンVIIは、TEA又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、DCM又はピリジンなどの有機溶媒中で、約-10°C~約25°Cの範囲の温度で、酸塩化物、イソシアネート、又はクロロホルメートなどの適切に置換された求電子物質VIIIで処理され、最終生成物Iを産出する。スキーム1の最後のステップも、EDCI/HOBt、PyBop、又はDCCなどのカップリング試薬の存在下で、THF、ジクロロメタン、又は1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒の中で、約-10°C~約25°Cの範囲の温度で、ピペリジンVIIの、置換カルボン酸との反応によって行うことができ、最終生成物Iを得る。あるいは、式Iの化合物は、スキーム2に概略される方法に従って製造することができる。スキーム2では、エステルIXは、まずLHMDSなどの強いヒンダード有機塩基で処理し、TMSClなどのシリル化剤で捕獲することによって、TMSエノールエーテルに変換され、次いで中間物質のエノールは、臭素などの求電子物質と反応して、臭化物Vを得る。アジ化物Xへの変換は、NaN3などのアジド塩での求核置換によって達成され、次いで生成物は、炭素上のパラジウム、プラチナ酸化物等などの適切な触媒を用いて、水素化分解を介して還元され、第1級アミンXIを得る。次いで、XIのエステルは、NH3又はその水和物又は塩、NH2OH、又はアルキルアミンなどの試薬との反応により、水、アルコール、又はジオキサンなどの溶媒中で、約20°C~約100°Cの範囲の温度で、アミドに変換することができ、アミノアミドXIIを産する。アミノアミドXIIは、NaBH4、NaBHCN3、又はNaBHOAc3、及びTiiPrO4などのルイス酸などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用いて、又は用いずに、THF、IPA、又はEtOHなどの有機溶媒中で、-10°C~約50°Cの範囲の温度で、適切に置換されたケトンIIと反応して、対応するシクロヘキシルアミンXIIIを産出する。次いで、シクロヘキシルアミンXIIIの保護基は、ジエチルエーテル、THF、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中で、約0°C~約50°Cの範囲の温度で、1NのHCl、1NのH2SO4、又はTFAなどの酸による処理によって除去され、対応するアミンXIVを産出する。アミンXIVは、求電子物質XVと反応し、式中Zは、式Iで定義されるとおりであり、R5は、-N=C=O、又は-C=C-CO2Hである。R5が、-C=C-CO2Hである場合、適切なカップリング試薬としては、EDCI/HOBt、PyBop、又はDCC、及びTEA、Na2CO3、又はピリジンなどの塩基が挙げられ、THF、ジクロロメタン、又はアセトニトリルなどの有機溶媒中で、約0°C~約50°Cの範囲の温度で、アミンは反応する。R5が、-N=C=Oであるときは、適切な試薬としては、TEAなどの塩基が挙げられ、THF、ジクロロメタン、又はアセトニトリルなどの有機溶媒中で、約0°C~約50°Cの範囲の温度で、アミンは反応する。別の方法としては、アミノアミドXIIをアジドエステルXから、Weinrebらの方法[Tet.Lett.,1977,48,pp.4171~74]により生成し、続いて上記されるように水素化分解され、スキーム3に示すように、アミノアミドXIIを得る。式Iの化合物は、ケトンXIXから誘導されてもよい。XIXの調製は、スキーム4に概略される。市販のアリール-、アルキル-、又はヘテロアリール-ハロゲン化物R1Qは、式中、R1は式Iで定義されるとおりであり、Qは任意のハロゲンであり、これは、n-BuLi、i-PrMgBr、又はi-PrMgClなどの有機金属剤の存在下で、エーテル、THF、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約-78°C~約0°Cの範囲の温度で、市販のケトンXVIIと反応し、対応するケタールXVIIIを産出する。ケタールXVIIIは、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約50°Cの範囲の温度で、1NのHCl、又は1NのH2SO4などの酸で処理され、対応するケトンXIXを産出する。式Iの化合物は、ケトンXXIIから誘導されてもよい。XXIIの調製は、スキーム5に概略される。ケタールXVIIIを、エーテル、THF、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約-10°C~約25°Cの範囲の温度で、Burgess試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケンXXを産出する。アルケンXXは、10Pd/Cなどの金属によって触媒され、メタノールなどの有機溶媒中で、約20°C~約60°Cの範囲の温度で、気体のH2などの還元剤により水素添加され、対応するアルカンXXIを産出する。アルカンXXIを、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約50°Cの範囲の温度で、1NのHCl、又は1NのH2SO4などの酸で処理して、対応するケトンXXIIを産出する。別の方法としては、化合物XXは、スキーム6に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。市販のアリールボロン酸XXIIIは、式中、R1は式Iに定義されるとおりであり、Qは任意のハロゲンであり、これは、W.Pearsonet.al.,J.Org.Chem.2004,69,pp.9109~9122に記載の手順に従って調製したビニルトリフラートXXIVと、PdPh3P4、PdCl2Ph3P2又はPdCl2dppfなどの触媒、及び2NのNa2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン又はTHFなどの有機溶媒中で、約80°C~約120°Cの範囲の温度で反応して、対応するアルケンXXを産出する。別の方法としては、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物R1Qは、PdPh3P4、PdCl2Ph3P2又はPdCl2dppfなどの触媒、及び2NのNa2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン又はTHF等の有機溶媒中で、約80°C~約120°Cの範囲の温度で、A.M.Birchらの国際公開第WO2006064189号2006年に従って調製されたビニルボロン酸エステルXXVと、反応して、対応するアルケンXXを産出する。式Iの化合物は、ケトンXXVIIから誘導されてもよい。ケトンXXVIIは、スキーム7に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。ケタールXVIIIは、ジクロロメタン、THF、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約-78°C~約0°Cの範囲の温度で、DAST又はトリフルオロスルホニルフッ化物などのフッ素化剤を用いて処理され、対応するフッ化物XXVIを産出する。フッ化物XXVIは、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約50°Cの範囲の温度で、1NのHCl又は1NのH2SO4などの酸で処理され、対応するケトンXXVIIを産出する。式Iの化合物は、ケトンXXXから誘導されてもよい。ケトンXXXは、スキーム8に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。市販の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミドを、TiOEt4又はCuSO4などのカップリング剤の存在下で、ジクロロメタン、THF、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約25°C~約80°Cの範囲内の温度で、市販の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オンXVIIと反応させて、スルフィンイミドsulfinimideXXVIIIを産出する。スルフィンイミドXXVIIIは、エーテル、THF、又はジオキサン等の有機溶媒中で、約-78°C~約25°Cの範囲の温度で、R1MgBr又はR1Li等の有機金属剤で処理され、対応するスルフィンアミドXXIXを産出する。スルフィンアミドXXIXは、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲の温度で、1NのHCl又は1NのH2SO4などの酸で処理され、対応するケトンXXXを産出する。式Iの化合物で、式中、R1がピロリジンなどのシクロヘキシル環とNを通してリンクしており、この化合物は、ケトンXXIIから誘導されてもよい。ケトンXXIIは、スキーム9に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。市販のヘテロアリールR1Hは、式中、R1が式Iで定義されるとおりであり、これは、K2CO3、Cs2CO3、又はNaHなどの無機塩基の存在下で、DMF又はTHFなどの有機溶媒中で、約25°C~約80°Cの範囲の温度で、トシレート、メシラート、又はハロゲン化物XXXIと反応し、対応するケタールXXIを産出し、次いでこのケタールは、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約50°Cの範囲の温度で、1NのHCl又は1NのH2SO4などの酸で処理することができ、対応するケトンXXIIを産出する。式Iの化合物は、ケトンXXIIから誘導されてもよい。XXIIの調製は、スキーム10で概略される。インドール又はアザインドールなどの市販のアリール縮合ピロール又はヘテロアリール縮合ピロールは、NaOH又はKOHなどの塩基の存在下で、MeOH、IPA、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約50°C~約100°Cの範囲の温度で、市販のケトンXVIIと反応し、対応するアルケニルケタールXXXIIIを産出する。次いで、アルケニルケタールXXXIIIは、水素添加され、スキーム5に記載されるように酸で処理され、対応するケトンXXIIを産出し、式中、R1はアリール縮合ピロール又はヘテロアリール縮合ピロールである。本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式Iの化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。実施例1:R,S-2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイルピペリジン-4-イル]-アセトアミドジヒドロクロリドステップA:3-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル-1H-インドールオーバーヘッドスターラー、加熱マンテル、温度プローブ及び還流凝縮器を装備した2リットルの三つ口丸底フラスコに、インドール100.0g、0.836mol、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール175.10g、1.09mol、1.3eq及びメタノール221mLを加えた。この撹拌された溶液に、KOHペレット31.5g、0.48molを全て一度に加え、反応物は70°Cに4時間加熱された。HPLCによって、反応が完了したことが判断された。結果として得られた懸濁液は、濾過され、MeOH150mLで洗浄され、続いて固体をエタノール2×150mLで洗浄した。生成物は、残留溶剤を取り除くために、真空炉内にて60°Cで30分間更に乾燥されて、表題の化合物を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ:7.97~8.16m,1H,7.90d,J=8.1Hz,1H,7.35d,J=7.8Hz,1H,7.05~7.23m,3H,6.05~6.22m,1H,3.95~4.12m,4H,2.72ddd,J=1.6,4.6,8.4Hz,2H,2.45~2.61m,2H,1.97t,J=6.6Hz,2H;mp:190.7~193.1;C16H17NO2に対する元素分析計算値:C、75.27;H、6.71;N、5.49;実測値:C、74.93;H、6.73;N、5.37;KF:<0.1。ステップB:3-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1H-インドール2リットルのPAAR水素添加ボトルに、Pd/C10、11.06g及びTHF1.11Lの一部を充填した。固体の3-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル-1H-インドール前のステップで調製されたもの、221.1gを、THFの残りとともに加えた。ボトルはPAAR振とう器に接続され、真空/窒素3x、真空/水素3xを通してサイクルされ、310.2kPa45psiの水素が印加された。4時間にわたって、圧力が下がり、最充填されて、310.2kPa45psiが維持された。LCMSにより、反応が完了した。触媒は、セライト/ガラス繊維フィルターを使用して濾過され、反応物は蒸発したが、完全な乾燥状態には至らなかった。変性したEtOH250mLが加えられ、反応物は濃縮されたが、ここでも乾燥状態には至らなかった。EtOH1050mLが加えられ、内容物は沸騰するまで加熱され、ほとんど全ての材料を溶解した。混合物を撹拌しながら周囲温度にすることができ、生成物は沈殿された。周囲温度になった後、懸濁液は冷蔵庫内で3時間冷却され、生成物は濾過され、氷冷のEtOH250mLで洗浄され、表題の化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ:7.79~8.04m,1H,7.66d,J=7.3Hz,1H,7.36d,J=8.1Hz,1H,7.18s,1H,7.12d,J=6.8Hz,1H,6.99d,J=2.2Hz,1H,4.00s,4H,2.74~3.03m,1H,2.09br.s.,2H,1.66~1.96m,6H。13CNMR101MHz,クロロホルム-d:136.4,126.8,121.9,119.3,111.1,108.9,77.2,64.3,35.1,34.1,31.0。ステップC:4-1H-インドール-3-イルシクロヘキサノンオーバーヘッドスターラー、温度プローブ、追加の漏斗を装備した3リットルの4つ口丸底フラスコに、3-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1H-インドール前のステップで調製されたもの、143.2g、0.56mol及びDMF190mLを加えた。懸濁液は、50°Cに加熱され、水性のHCl2M,290mLが追加の漏斗に充填され、滴下で加えられ、約5分後、沈殿が形成された。反応物は、30°Cで24時間撹拌された。HPLCは、<2のアセタールが残っていることを示した。懸濁液は、氷浴中で6°Cに冷却され、水1.2Lが加えられ、懸濁液は周囲温度で15分間撹拌された。固体は濾過され、水250mLで洗浄され、真空炉内で、50°Cで一晩乾燥された。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ:8.16br.s.,1H,7.65d,J=7.6Hz,1H,7.35d,J=8.1Hz,1H,7.15~7.26m,1H,7.08~7.16m,1H,6.95d,J=2.0Hz,1H,3.33tt,J=3.3,11.6Hz,1H,2.28~2.66m,6H,1.88~2.06m,2H。ステップD:メチル2-ブロモ-2-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル-アセテート市販のメチル2-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル-アセテートAstatech、2.57g、10.0mmolが、無水THF20mL中にアルゴン下で溶解され、-78°Cに冷却され、THF20mL中で、1NのLHMDS溶液の滴下で処理され、Arの正圧下で30分間撹拌された。ブロモトリメチルシラン2.10mL、15.9mmolが、乾燥した注射器を介して5分間にわたって滴下で加えられ、次いで無水THF20mL中の、新たに再結晶されたN-ブロモスクシンイミド2.14g、12.0mmolの溶液が、追加の漏斗から一体的に追加された。反応物は、-78°Cに2時間保たれ、次いで周囲温度まで暖められた。生の反応物は減圧下で濃縮され、次いで、飽和水性aqNaHCO3と酢酸エチルとに分割された。水性層は、酢酸エチルで2回抽出され、組み合わされた有機層は、食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、濾液は減圧下で濃縮され、4.7gのオレンジ色のスラリーを得た。これは、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され0~10EtOAc/DCMステップ勾配溶離、組み合わされたTLC-ピュアフラクションpurefractionsは、減圧下で濃縮され、乾燥され、粘稠な淡黄色の油として表題の化合物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:4.05~4.26m,2H,4.02d,J=8.8Hz,1H,3.79s,3H,2.70br.s.,2H,1.97~2.10m,4H,1.57~1.68m,2H,1.45s,9H,1.13~1.32m,3H。ステップE:メチル2-アジド-2-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル-アセテート前のステップの生成物26.3g、78.2mmolは、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、100mL中に溶解され、アジ化ナトリウム26.2g、403mmolで処理され、周囲温度で24時間撹拌された。反応物は、ガラスフリット上で濾過され、不溶性物は、DMFで1回洗浄され、濾液は減圧下で濃縮された。残留物は、ジクロロメタンDCM中で溶解され、水で2回洗浄され、水性層は、DCMで抽出され、組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過された。濾液の減圧下の濃縮により、表題の化合物を金色の油として得た。質量スペクトルLCMS、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化質量分析ESIpos.C13H22N4O4に対する計算値:299MH。実測値:298.7純度87。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ:3.81s,3H,3.73d,J=6.8Hz,1H,2.59~2.78m,2H,1.91~2.05m,1H,1.62~1.72m,1H,1.55ddd,J=13.1,2.6,2.5Hz,1H,1.42~1.48m,10H,1.25~1.42m,2H。ステップF:メチル2-アミノ-2-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル-アセテート前のステップの生成物23.5g、78.2mmolは、メタノール100mL中で溶解され、アルゴンで10分間泡立たせ、アルゴン下で炭素2.3g上の10パラジウム0によって処理され、反応フラスコは実験室の真空源の下で排気され、水素でバックフィルし5回、反応物を周囲温度で水素バルーン下で強く撹拌した。水素バルーンは24時間にわたって3回最充填され排気及びバックフィルにより、次いで水素は取り除かれ、反応物をアルゴンで短時間泡立たせ、セライト521で2回濾過した。セライトはメタノールでAr下で洗浄され、組み合わせた濾液は減圧下で濃縮され、金色の油として表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS,ESIpos.C13H24N2O4に対する計算値:273MH。実測値:272.8純度100。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ:4.15br.s.,2H,3.74s,3H,3.48s,1H,3.34d,J=5.6Hz,1H,2.67br.s.,2H,1.72~1.85m,1H,1.64d,J=13.1Hz,1H,1.54d,J=12.9Hz,1H,1.42~1.49m,10H,1.32~1.42m,1H,1.22~1.32m,1H。ステップG:2-アミノ-2-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-アセトアミド前のステップの生成物11.5g、42.2mmolは、メタノール100mL中で7Nのアンモニアに溶解され、150mLのプラスチックでコーティングされたガラス圧力フラスコへと移され、PTFEネジ蓋及びVitonのOリングで緊密に蓋をされ、3日間撹拌しながら100°Cまで加熱された。次いで、反応物は氷中で冷却され、丸い平底フラスコに移され、減圧下でこはく色のガム状になるまで濃縮された。これは乾燥したジエチルエーテル100mLで処理され、周囲温度で15分間超音波処理され、中程度の気孔率のガラスフリットで濾過された。固形物はエーテルで洗浄され、真空乾燥器内で、周囲温度で一晩乾燥され、淡い黄褐色の固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C12H23N3O3に対する計算値:258MH。実測値258.0。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:7.31br.s.,4H,6.99br.s.,4H,3.95d,J=11.6Hz,10H,2.95d,J=5.8Hz,4H,2.62br.s.,10H,1.50~1.67m,9H,1.45d,J=13.1Hz,5H,1.38s,44H,1.21ddd,J=12.8,3.9Hz,1H,1.00~1.13m,5H。ステップH:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-1-Boc-ピペリジン-4-イル-アセトアミド前のステップの生成物456mg、1.77mmol及び実施例1、ステップCからのケトン345mg、1.62mmolは、アルゴン下で無水エタノール30mL及びチタンIVイソプロポキシド0.56mL,1.91mmolにより処理された。反応物は周囲温度で2時間撹拌され、次いでアルゴン下で、粉末状のホウ化水素ナトリウム93mg、2.45mmolで処理され、反応槽はアルゴンでパージされ、隔膜下で、使用時温度で、3日間撹拌された。反応は飽和水性Na2CO330mLによって失活され、周囲温度で30分間撹拌され、中程度の気孔率のフリットで濾過され、固形物はEtOAcで洗浄された。濾液は、有機溶媒を取り除くために減圧下で濃縮され、水性層は各々EtOAc及びDCMで2回抽出された。組み合わせられた有機層は食塩水洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、蒸発された濾液は、40gのシリカゲルAnaLogixカラムでISCOCombiFlashシステムを介してDCM中40~100アセトニトリルで、35分間にわたり、40mL/minで精製された。減圧下で最もゆっくりと生成される生成物部分の濃度により、白い固形物として表題の化合物を得た。HPLCは、これがシクロヘキシルジアステレオマー大部分が極性がより高いものの3:1混合物であることを示した。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C26H38N4O3に対する計算値:455MH。実測値:455.1純度89。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.99br.s.,1H,7.62d,J=7.8Hz,1H,7.36d,J=8.1Hz,1H,7.30d,J=5.3Hz,1H,7.18td,J=7.6,1.3Hz,1H,7.07~7.13m,1H,6.93d,J=2.3Hz,1H,5.54d,J=5.3Hz,1H,4.17br.s.,2H,3.12d,J=4.3Hz,1H,2.76~2.85m,1H,2.59~2.76m,3H,2.44tt,J=11.2,3.7Hz,1H,2.17dd,J=6.8,3.0Hz,1H,2.13dd,J=5.6,1.8Hz,1H,2.06~2.12m,1H,1.88~2.03m,3H,1.77~1.86m,1H,1.67~1.77m,2H,1.59~1.67m,5H,1.48~1.58m,2H,1.46s,9H,1.45d,J=1.8Hz,4H,1.40dd,J=12.9,4.5Hz,1H,1.32~1.37m,1H,1.17~1.32m,3H。ステップJ:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-ピペリジン4-イル-アセトアミドジヒドロクロリド前のステップの生成物0.423g、0.930mmolは、ジクロロメタン20mL中に溶解され、ジオキサン2.3mL、9.2mmol中で4NのHClで処理され、還流凝縮器で3時間撹拌しながら50°Cに加熱された。反応物はDCMで希釈され、氷上で短時間冷却され、中程度の多孔性のフリットで濾過された。固形物はDCM及びエーテルで洗浄され、真空乾燥器内で、周囲温度で一晩乾燥され、白い固形物として表題の化合物を得た。HPLCは、この生成物が極性がより高いジアステレオマーを77含むことを示した。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C21H30N4Oに対する計算値:355MH。実測値:355.3純度95。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:10.81s,1H,9.21br.s.,1H,9.03br.s.,1H,8.83br.s.,1H,8.67br.s.,1H,8.23br.s.,1H,7.93br.s.,1H,7.58d,J=8.1Hz,1H,7.33d,J=8.1Hz,1H,7.08d,J=1.8Hz,1H,7.05t,J=7.6Hz,1H,6.95t,J=7.2Hz,1H,3.95br.s.,1H,3.57s,1H,3.07br.s.,1H,2.64~2.94m,3H,2.21d,J=10.4Hz,2H,1.98~2.17m,4H,1.91d,J=12.1Hz,2H,1.71d,J=14.9Hz,2H,1.59~1.65m,1H,1.44~1.59m,3H。ステップK:R,S-2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド実施例1a市販のトランス-3,5-ジフルオロケイ皮酸320mg、1.74mmol、HOBT水和物274mg、2.02mmol、及びEDCI塩酸塩480mg、2.50mmolの混合物は、Ar下で無水DCM30mL中に溶解され、10分間撹拌され、無水DCMと無水DMFの2:1混合物18mL中で、前のステップの生成物0.70g、1.51mmol及びTEA3.50mL、25.1mmolの溶液で処理された。周囲温度で2日間撹拌した後、反応物は、水及び飽和水性NaHCO3で洗浄され、DCMで抽出された水性層と組み合わせられ、食塩水で洗浄された有機物と組み合わせられ、Na2SO4で乾燥され、濾過された。蒸発された濾液は、フラッシュカラムクロマトグラフィー5MeOH/DCMによって精製され、ジアステレオマーの生の混合物として表題の化合物を得た。この生成物の半分は、分取薄層クロマトグラフィー3:1、次いで2:1のアセトニトリル/DCMで2回精製され、淡い緑色の固形物として、極性がより高い生成物に対する表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H34F2N4O2に対する計算値:521MH。実測値:521.2純度100。HPLCは、これは96が、極性がより高いジアステレオマーであることを示した。1HNMRクロロホルム-dδ:7.97br.s.,1H,7.61d,J=7.6Hz,1H,7.54d,J=15.4Hz,1H,7.36d,J=8.3Hz,1H,7.27~7.32m,1H,7.18t,J=7.5Hz,1H,7.06~7.13m,1H,7.02d,J=6.1Hz,2H,6.93d,J=2.0Hz,1H,6.88d,J=15.4Hz,1H,6.80tt,J=8.7,2.3Hz,1H,5.52d,J=4.5Hz,1H,4.81t,J=13.9Hz,1H,4.14br.s.,1H,3.15br.s.,2H,2.75~2.86m,1H,2.56~2.75m,1H,2.46t,J=10.9Hz,1H,2.05~2.26m,4H,2.01br.s.,1H,1.81br.s.,2H,1.44~1.55m,3H,1.10~1.44m,3H。ステップL:R,S-2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミドジヒドロクロリド実施例1b前のステップの生成物0.73g、1.40mmolは、高温のアセトニトリル80mL中で部分的に溶解され、ジオキサン0.36mL、1.44mmol中で回旋の間に4NのHClで滴下処理され、結果として得られる懸濁液は蓋をされて、周囲温度で18時間置かれた。生成物は微細なガラスフリット漏斗で濾過され、固形物はアセトニトリルで2回洗浄され、真空乾燥器中で24時間乾燥され、白い粉末として表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H34F2N4O2に対する計算値:521MH。実測値:521.2純度100。HPLCは、これは96が、極性がより高いジアステレオマーであることを示した。実施例2:R及びS鏡像異性体2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド実施例1のステップHの生成物は、キラルHPLCChiracel登録商標-OJ及び溶離液として20エタノール/80アセトニトリルによって、ジアステレオ異性的に、及び鏡像異性的に分離され、実施例1のステップJ及びステップKの方法によって、表題の化合物Iに変換され、表題の化合物を得た。R鏡像異性体実施例2a:質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H34F2N4O2に対する計算値:521MH。実測値:521.0純度92。1HNMRクロロホルム-dδ:8.01d,J=9.1Hz,1H,7.61d,J=7.8Hz,1H,7.55d,J=15.4Hz,1H,7.36d,J=8.3Hz,1H,7.29d,J=4.5Hz,1H,7.18t,J=7.2Hz,1H,7.06~7.14m,1H,6.96~7.06m,2H,6.93d,J=2.0Hz,1H,6.89d,J=15.4Hz,1H,6.80tt,J=8.7,2.1Hz,1H,5.54d,J=4.0Hz,1H,4.81t,J=13.8Hz,1H,4.14br.s.,1H,3.02~3.24m,2H,2.80tt,J=11.9,3.0Hz,1H,2.55~2.74m,1H,2.45tt,J=10.9,3.5Hz,1H,2.04~2.23m,4H,1.99d,J=13.1Hz,1H,1.80br.s.,2H,1.13~1.58m,7H。S鏡像異性体実施例2b:質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H34F2N4O2に対する計算値:521MH。実測値:521.2純度100。1HNMRクロロホルム-dδ:7.94~8.07m,1H,7.61d,J=7.8Hz,1H,7.55d,J=15.4Hz,1H,7.36d,J=8.1Hz,1H,7.29d,J=4.8Hz,1H,7.18t,J=7.1Hz,1H,7.06~7.13m,1H,6.96~7.06m,2H,6.93d,J=1.8Hz,1H,6.89d,J=15.4Hz,1H,6.80tt,J=8.7,2.3Hz,1H,5.55d,J=4.5Hz,1H,4.81t,J=13.6Hz,1H,4.14br.s.,1H,3.05~3.23m,J=15.2Hz,2H,2.80tt,J=11.9,3.3Hz,1H,2.56~2.74m,1H,2.45tt,J=11.1,3.6Hz,1H,2.04~2.23m,4H,1.99d,J=12.9Hz,1H,1.79d,J=12.4Hz,2H,1.40~1.57m,4H,1.13~1.40m,3H。実施例3:2-[4-1H-インドール-3-イル-シス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップKのクロマトグラフ的な分離から、極性がより低い生成物として分離され、LCMSにより、大部分極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマーである固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H34F2N4O2に対する計算値:521MH。実測値:521実施例4:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-3,4-ジクロロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド実施例1のステップJの生成物102mg、0.239mmolは、Ar下で無水DCM10mL中に溶解され、注射器を介してTEA0.20mL、1.43mmolで処理され、10分間撹拌され、3,4-ジクロロフェニルイソシアネート53mg、0.282mmolで処理され、反応物は、周囲温度で、隔膜下で24時間撹拌された。反応物はDCMで希釈され、水及び飽和水性NaHCO3で洗浄され、水性層はDCM及びEtOAcで抽出され、組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過された。蒸発された濾液は、分取TLCによって2回精製され、分離された、シス極性がより低い及びトランス極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーを得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C28H33Cl2N5O2に対する計算値:542MH。実測値:両方の異性体に対して542.2純度100。シスジアステレdiastere実施例4a:1HNMRクロロホルム-dδ:8.84d,J=1.0Hz,1H,7.62d,J=8.1Hz,1H,7.60d,J=2.5Hz,1H,7.37d,J=8.1Hz,1H,7.30d,J=8.6Hz,1H,7.20~7.27m,1H,7.12~7.20m,1H,7.07t,J=7.5Hz,1H,7.01s,1H,4.13br.s.,2H,3.00d,J=15.7Hz,3H,2.78~2.90m,2H,2.74d,J=3.8Hz,1H,1.77~1.96m,5H,1.59~1.77m,4H,1.22~1.51m,2H。トランスジアステレ実施例4b:1HNMRクロロホルム-dδ:8.63br.s.,1H,7.57~7.67m,2H,7.36d,J=8.1Hz,1H,7.33m,1H,7.21~7.29m,1H,7.16t,J=7.6Hz,1H,7.03~7.13m,1H,6.94s,1H,4.16br.s.,2H,3.12d,J=4.8Hz,1H,2.81~2.92m,3H,2.35~2.53m,1H,2.05~2.24m,3H,1.99d,J=8.1Hz,2H,1.73d,J=9.1Hz,2H,1.18~1.62m,6H。実施例5:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4-ジフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物142mg、0.333mmol及びトランス-3,4-ジフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法により調製され、NMR及びLCMSによると依然として立体異性体の混合物である、極性がより高いクロマトグラフ的な生成物に対する黄色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H34F2N4O2に対する計算値:521MH。測定値:521.2。1HNMRクロロホルム-dδ:7.95~8.03m,1H,7.62dd,J=7.7,3.9Hz,1H,7.55dd,J=15.4,6.8Hz,1H,7.30~7.39m,2H,7.06~7.24m,4H,6.90~7.02m,1H,6.75~6.86m,J=15.4,6.1Hz,1H,5.54d,J=3.5Hz,1H,4.69~4.90m,1H,4.14br.s.,1H,3.02~3.22m,J=15.4Hz,2H,2.73~2.85m,1H,2.56~2.73m,1H,2.45tt,J=11.0,3.4Hz,1H,2.04~2.23m,3H,1.89~2.04m,2H,1.66~1.88m,5H,1.14~1.54m,6H。実施例6:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-4-フルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物0.50mmol、及びトランス-4-フルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって、調製され、LCMSによると、大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、白い固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H35FN4O2に対する計算値:503MH。実測値:503実施例7:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3-フルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物0.50mmol、トランス-3-フルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、白い固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H35FN4O2に対する計算値:503MH。実測値:503実施例8:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-2-フルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス-2-フルオロ-ケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H35FN4O2に対する計算値:502MH。実測値:503実施例9:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-4-{トリフルオロメチル}-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物0.50mmol及び3-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H34F3N5O2に対する計算値:542MH。実測値:542実施例10:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3-{トリフルオロメチル}-シンナモイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物142mg、0.333mmol及びトランス-3-トリフルオロメチル-ケイ皮酸から、例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、金色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C31H35F3N4O2に対する計算値:553MH。実測値:553.2。実施例11:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-4-{トリフルオロメトキシ}-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物0.50mmol、及び4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによればジアステレオマーの混合物である、固体を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H34F3N5O3に対する計算値:558MH。実測値:558実施例12:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3-インダン-5-イルプロップ-2-エノイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス-3-インダン-5-イルプロップ-2-エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C33H40N4O2に対する計算値:525MH。実測値:525実施例13:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-4-{トリフルオロメチル}-シンナモイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス-4-トリフルオロメチル-ケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C31H35F3N4O2に対する計算値:553MH。実測値:553実施例14:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-4-塩素-シンナモイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス-3-塩素-ケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H35CIN4O2に対する計算値:519MH。実測値:519実施例15:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルプロップ-2-エノイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス-3-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルプロップ-2-エン酸から、実施例1のステップKの方法によって、調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C32H38N4O3に対する計算値:527MH。実測値:527実施例16:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-3-{トリフルオロメチル}-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H34F3N5O2に対する計算値:542MH。実測値:542実施例17:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルプロップ-2-エノイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス-3-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルプロップ-2-エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C31H34F2N4O4に対する計算値:565MH。実測値:565実施例18:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-シンナモイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス-ケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H36N4O2に対する計算値:484MH。実測値:484実施例19:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-3-{エトキシカルボニル}-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び3-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C31H39N5O4に対する計算値:546MH。実測値:546実施例20:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-3-フルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミドI表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び3-フルオロフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C28H34FN5O2に対する計算値:492MH。実測値:492実施例21:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-4-トリフルオロメトキシシンナモイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス-4-トリフルオロメトキシケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C31H35F3N4O3に対する計算値:569MH。実測値:569実施例22:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-4-{エトキシカルボニル}-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び4-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C31H39N5O4に対する計算値:546MH。実測値:546実施例23:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3-{2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾダイオキシン-7-イル}プロップ-2-エノイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス-3-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾダイオキシン-7-イルプロップ-2-エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C32H38N4O4に対する計算値:543MH。実測値:543実施例24:メチル2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイルピペリジン-4-イル]-アセテートステップA:メチル2-4-1H-インドール-3-イルシクロヘキシルアミノ-2-ピペリジン-4-イルアセテート表題の化合物は、実施例1のステップH及びステップIの手順によって、実施例1のステップFからのメチル2-アミノ-2-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンイル-アセテートを、2-アミノ-2-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-アセトアミドの代わりに使用して、調製された。ステップB:メチル2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイルピペリジン-4-イル]-アセテート表題の化合物は、メチル2-4-1H-インドール-3-イルシクロヘキシルアミノ-2-ピペリジン-4-イルアセテート実施例24のステップAからの、及びトランス-3,5-ジフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトルLCMS、APCIpos.C31H35F2N3O3に対する計算値:536MH。実測値:536.3。実施例25:2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-酢酸塩酸塩実施例24の生成物は、3:1のv/vのMeOH/THF8mL中で溶解され、粉末状の水酸化リチウム36mg、1.50mmolの水2mL中の溶液で処理され、室温で4日間撹拌された。減圧下で反応物はスラリーへと濃縮され、1Nの水性HClでpH4に酸性化され、ガラスフリットで濾過され、固形物は水で1回、無水エーテルで2回洗浄され、減圧下で乾燥され、白い非晶質の固形物として、表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、APCIpos.C30H33F2N3O3に対する計算値:522MH。実測値:522.3。実施例26:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-酢酸塩酸塩表題の化合物は、メチル2-4-1H-インドール-3-イルシクロヘキシルアミノ-2-ピペリジン-4-イル酢酸塩実施例24のステップAからの、及びトランス-3,4,5-トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップK及び実施例25の方法によって調製され、粉末を得た。質量スペクトルLCMS、APCIpos.C30H32F3N3O3に対する計算値:540MH。実測値:540。実施例27:2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-3,4-ジクロロフェニル-ピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-酢酸塩酸塩表題の化合物は、メチル2-4-1H-インドール-3-イルシクロヘキシルアミノ-2-ピペリジン-4-イルアセテート実施例24のステップAからの及び3,4-ジクロロフェニルイソシアネートから調製され、実施例4及び実施例25の方法によって、最も極性が高いクロマトグラフ的な生成物に対する白い粉末を得た。質量スペクトルLCMS、APCIpos.C28H32Cl2N4O3に対する計算値:543MH。実測値:543.3。実施例28:2-[4-1H-インドール-3-イル-シス-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-3,4-ジクロロフェニル-ピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-酢酸塩酸塩I表題の化合物は、メチル2-4-1H-インドール-3-イルシクロヘキシルアミノ-2-ピペリジン-4-イルアセテート実施例24のステップAから及び3,4-ジクロロフェニルイソシアネートから調製され、実施例1のステップK及び実施例25の方法によって、2番目に極性が高いクロマトグラフ的な生成物に対する白い粉末を得た。質量スペクトルLCMS、APCIpos.C28H32Cl2N4O3に対する計算値:543MH。実測値:543.3。実施例29:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-4-フルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び4-フルオロフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C28H34FN5O2に対する計算値:492MH。実測値:492実施例30:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-3,5-ジフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び3,5-ジフルオロフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C28H33F2N5O2に対する計算値:510MH。実測値:510実施例31:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-3-{メチルスルファニル}フェニル-ピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び3-メチルスルファニルフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H37N5O2Sに対する計算値:520MH。実測値:520実施例32:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[N-3,4-ジフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び3,4-ジフルオロフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物として表題の化合物を得る。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C28H33F2N5O2に対する計算値:510MH。実測値:510実施例33:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-{1-[2E-3-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルプロップ-2-エノイル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び2E-3-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルプロップ-2-エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、黄色の固体を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C33H40N4O3に対する計算値:541MH。実測値:541実施例34:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-{1-[2E-3-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルプロップ-2-エノイル]ピペリジン-4-イル}アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び2E-3-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルプロップ-2-エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、黄色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C33H40N4O3に対する計算値:541MH。実測値:541実施例35:2-[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及びトランス-3,4,5-トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、黄色の固体を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H33F3N4O2に対する計算値:539MH。実測値:539実施例36:R,S-2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド実施例35の生成物は、逆相HPLCC-18固定相、及び両方の溶媒中の添加物として0.05TFAを含む20~80のアセトニトリル/水からの勾配の溶出によって精製され、極性がより高いジアステレオマー保持時間がより短いとして、表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H33F3N4O2に対する計算値:539MH。実測値:539。実施例37:R,S-2-[4-1H-インドール-3-イル-シス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド実施例35の生成物は、フラッシュクロマトグラフィー20MeOH/EtOAcによって精製され、極性がより低いジアステレオマー保持時間がより長いとして表題の化合物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H33F3N4O2に対する計算値:539MH。実測値:539。実施例38:2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイルピペリジン-4-イル]-アセトアミド塩酸塩のR及びS鏡像異性体実施例36の生成物は、キラル、逆相HPLCによって鏡像異性的に分離され、黄褐色の固形物として表題の化合物を得た。R鏡像異性体実施例38a:質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H33F3N4O2に対する計算値:539MH。実測値:539。S鏡像異性体実施例38b:質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H33F3N4O2に対する計算値:539MH。実測値:539。実施例39:2-[4-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、調製された4-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルシクロヘキサノン実施例1のステップA~Cの手順を介して4-アザインドールから生成された、実施例1のステップGからのアミノアミド、及びトランス-3,4,5-トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップH~Kの方法によって、黄色の固形物を得た。これは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離され、極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマートランス、実施例39aに対する黄色の固形物、極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマーシス、実施例39bに対する黄色の固形物の2つのジアステレオマーを得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H32F3N5O2に対する計算値:540MH。実測値:両者とも540。実施例40:2-[4-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[N-3,4-ジクロロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、4-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イルシクロヘキサノン5-アザインドールから実施例1のステップA~Cの手順を介して生成された、2-アミノ-2-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-アセトアミド実施例1のステップGから、及び3,4-ジクロロフェニルイソシアネートから、実施例1のステップH及びJ並びに実施例4の方法によって調製され、黄褐色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C27H32Cl2N6O2に対する計算値:543MH。実測値:543。実施例41:R,S-2-[トランス-4-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、5-アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H32F3N5O2に対する計算値:540MH。実測値:540実施例42:2-[トランス-4-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[N-3,4-ジクロロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、4-アザインドールから、実施例40の方法によって調製され、無色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C27H32Cl2N6O2に対する計算値:543MH。実測値:543。実施例43:R,S-2-[トランス-4-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[1-トランス-シンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、4-アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H35N5O2に対する計算値:486MH。実測値:486。実施例44:2-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、7-アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H32F3N5O2に対する計算値:540MH。実測値:540。実施例45:R,S-2-[トランス-4-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、4-アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H33F2N5O2に対する計算値:522MH。実測値:522実施例46:R,S-2-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[1-トランス-3,5-ジフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、7-アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H33F2N5O2に対する計算値:522MH。実測値:522。実施例47:2-[4-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[1-トランス-4-フルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、5-アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマートランス、実施例47aに対する黄色の固形物、極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマーシス、実施例47bに対する黄色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C29H34FN5O2に対する計算値:504MH。実測値:504。実施例48:2-[4-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[N-3-トリルピペリジン-1-カルボキサミド-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、4-アザインドールから、実施例40の方法によって調製され、シクロヘキシルジアステレオマーの混合物として黄褐色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、ESIpos.C28H36N6O2に対する計算値:489MH。実測値:489実施例49:メチル2-[4-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイルピペリジン-4-イル]-アセテート表題の化合物は、メチル2-4-1H-インドール-3-イルシクロヘキシルアミノ-2-ピペリジン-4-イルアセテート実施例24のステップAから及びトランス-3,4,5-トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、生成物ジアステレオマーの混合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって分離され、極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマートランス、実施例49aに対する淡黄色の固形物、極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマーシス、実施例49bに対する黄褐色の固形物を得た。質量スペクトルLCMS、APCIpos.C31H35F2N3O3に対する計算値:536MH。実測値:536。実施例50:2-[4-6-メトキシピリジン-3-イルシクロヘキシル]アミノ-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]-アセトアミド表題の化合物は、4-6-メトキシピリジン-3-イルシクロヘキサノン市販の4-ヒドロキシ-4-6-メトキシピリジン-3-イルシクロヘキサノンからスキーム5に示された一般的な手順に従って調製された、2-アミノ-2-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-アセトアミド実施例1のステップGから、及びトランス-3,4,5-トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップH~Kの方法によって調製され、シクロヘキシルジアステレオマーの混合物として淡黄色の固形物を得た。本明細書に説明されたプロセスを使用して、実施例51~54の化合物は調製された。実施例51:N-ヒドロキシ-2-{[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]}-アセトアミド質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H33F3N4O3に対する計算値:555MH。実測値:555実施例52:2-{[4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル-トランス-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]}-アセトアミド質量スペクトルLCMS、ESIpos.計算値C30H35F3N4O2に対する:541MH。実測値:541実施例53:N-メチル-2-{[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]}-アセトアミド質量スペクトルLCMS、ESIpos.に対する計算値C30H33F3N4O3:553MH。実測値:553。実施例54:N,N-ジメチル-2-{[4-1H-インドール-3-イル-シクロヘキシルアミノ]-2-[1-トランス-3,4,5-トリフルオロシンナモイル-ピペリジン-4-イル]}-アセトアミド質量スペクトルLCMS、ESIpos.C30H33F3N4O3に対する計算値:567MH。実測値:567。実施例55:インビトロでの生物学的データ本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。THP-1細胞ヒト単球性細胞株THP-1細胞のMCP-1受容体結合アッセイは、アメリカ培養細胞系統保存機関Manassas,Va.,USAから得られた。37°Cの加湿5CO2雰囲気中で、10ウシ胎児血清を添加したRPMI-1640RPMI:RoswellParkMemorialInstituteMedium-細胞培養用増殖培地でTHP-1細胞を増殖させた。細胞密度を0.5×106細胞数/mLの間に維持した。未標識のMCP-1RDSystemsMinneapolis,Minn.か又は試験化合物のいずれかが様々な濃度で存在する中で、96ウェルプレートで30°Cにおいて2時間にわたって、THP-1細胞を0.5nMの125Iで標識されたMCP-1Perkin-ElmerLifeSciences,Inc.Boston,Mass.とともに培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、20μLのMicroscint20を各ウェルに加えた。プレートは、TopCountNXT,MicroplateScintillationLuminescenceCounterPerkin-ElmerLifeSciences,Inc.Boston,Mass.で計数した。全ての値からブランク値緩衝液のみの場合の値を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には1μMの冷MCP-1を使用した。表1は、本発明の試験化合物に関し得られた、CCR2へのMCP-1の結合の阻害に関するIC50値を列挙する。ここで、IC50値は特定の化合物に対しては得ることができず、阻害パーセントは25μMの試験濃度において提供された。ここで2つ以上のIC50値が利用可能であり、これら2つの最も同様な値の平均値が報告される。実施例56:動物。C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作成した。hCCR2転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合hCCR2ノックインマウスからの血中総RNAによって確認された。C57BL/6遺伝的背景への戻し交配は、第8世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度的基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。実施例57:マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10及び30mg/kgにて経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ長さ5cmを湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトMCP-11mg/100ml無菌PBS又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を100EtOH中で短時間固定した後、Hanker-Yates試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。10mpk、P.O.bidにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が30に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。実施例58:マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎。動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、30及び100mg/kgbid経口投与する。1時間後、動物に無菌チオグリコレート25mL/kg、ip、Sigmaを腹腔内注射して腹膜炎を誘導する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。72時間の時点で、腹膜腔を10mLの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色HemaTek2000後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。CCR2アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート-誘発腹膜炎の阻害率を計算する。実施例59:MCP-1誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント。動物を、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト3、10、及び30mg/kgpobidで経口処置する。1時間後、動物に無菌生理食塩中の4μgのMCP-1を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。48時間後、マウスを麻酔溶液Sleepaway-ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により安楽死させる。3mMのEDTAを含有する1.4mlの氷冷PBSを使用して、全気管支肺胞洗浄BALを行う。顕微鏡を使用してBAL洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色HemaTek2000後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数単球/マクロファージ及びリンパ球を含むの変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、阻害率が30に達した場合、有効と見なされる。実施例60:マウスにおいて高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性。7週齢時から10~24週間にわたって、およそ60のカロリーが脂質D-12492;ResearchDietsInc.に由来する高脂肪試料により、動物に肥満を誘導する。7週齢までの間、マウスにはカロリーの5が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダムに分ける。マウスを、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト3、10、及び30mg/kgpobidにより経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターする。体質量BodymassをNMR分析装置BurkerMiniSpecにより測定する。3時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン1.5U/kgの腹腔内ボーラス注射後、Glucometerを使用して、注射の前及び注射から15、30、45、60、90及び120分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩17時間の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖1g/kgの経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から15、30、60、90、120分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムによりモニターする。ビヒクル又はCCR2アンタゴニストによる40日間の処置後、マウスをCO2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。実施例61:アレルギー性喘息のマウスモデル。0日目及び5日目に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水PBS中の1mgのImject登録商標に吸収させた10μgの鶏卵アルブミンOVAを腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはPBSを腹腔内投与する。12、16及び20日目に、OVA-免疫化動物に対し超音波ネブライザーによる0.5OVAエアロゾルの10分間の吸入処置を行い、免疫応答を誘発させる。対照動物にはPBSを用い同様に免疫応答を誘発させる。OVA感作マウスには、ビヒクル0.5Methocel又はCCR2アンタゴニストを9~20日目に1日2回、21日目に1日1回、すなわち屠殺の2時間前に、3、10、30mg/kgにて経口的に与える。デキサメタゾン5mg/kg及びモンテルカスト1mg/kgを1日1回経口的に与える。21日目の、CCR2化合物の最終投与から2時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Buxco全身プレチスモグラフを使用して測定する。21日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し1mL、全細胞を計数する。Giemsa染色HemaTek2000後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全BAL白血球カウント及び好酸球カウントの阻害率を計算する。化合物は、阻害が30に達した場合、有効と見なされる。実施例62:処方の例固形の経口投与製剤-予測実施例経口組成物の具体的な実施形態として、100mgの上記実施例1の化合物を、十分な微粉乳糖と共に配合して、580~590mgの合計量にし、サイズOの硬質ゲルカプセルに充填した。例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例の全てを包含すると理解されたい。"