"変質した細胞周期依存性キナーゼ活性に起因する、及び/又は、関連する細胞増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の下式Ia又はIb:[式中、Rは-CORa、-CONHRa、又は-CONRaRb基ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得るを表し;R1は下記からなる群から選択される:a直鎖又は分岐鎖C3-C4アルキル;bシクロアルキル、シクロアルキル-アルキル又はアルキル-シクロアルキルここで、シクロアルキル部にはすべてのC3-C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1-C4アルキル基が含有される:c3-メチルチエニル-2-イル;2-チエニル;フェニル;2,6-ジフルオロフェニル;4-アミノスルホニルフェニル;4-ジメチルアミノメチルフェニル;4-4-メチルピペラジニルメチル-フェニル;d式IIa又はIIbにより表される基:式IIa中、環は5員~7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式IIaのヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ=O、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1~4の整数である。e式IIc又はIIdにより表される基:式中、Rd、R ́d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基-OH、アミノカルボニル-CONH2又はメチルアミノカルボニル-CONHCH3から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキルを表す。但し、式Iaにおいて、R1が式IIcで表される基であり、且つRd及びR ́dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn-ブチルであるとき、RはRaが3-ブロモフェニル、ベンジル、4-tert-ブチルフェニル、4-tert-ブチルフェニルメチル、4-フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2-ナフチルメチルである-CORa以外である。]により表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することによる細胞増殖性疾患の治療方法。前記細胞増殖性疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系又はリンパ系の造血器腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞状癌、及びカポジ肉腫からなる群より選択される、、請求項2に記載の方法。前記細胞増殖性疾患が、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄及び再狭窄からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。腫瘍の新脈管形成及び転移の阻止を提供する、請求項1に記載の方法。器官の移植組織拒絶及び対宿主性移植片病の治療を提供する、請求項1に記載の方法。放射線療法又は化学療法により誘発される脱毛症の治療又は予防を提供する、請求項1に記載の方法。前記治療の必要のある哺乳動物を、少なくとも1種の細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬物と組み合わせた放射線療法又は化学療法を受けさせることをさらに含む、請求項1に記載の方法。前記治療の必要のある哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。有効量の請求項1に規定する化合物を用いて前記キナーゼに接触することを含む、サイクリン依存性キナーゼ活性を抑制する方法。式Ia又はIb:[式中、Rは-CORa、-CONHRa、又は-CONRaRb基ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得るを表し;R1は下記からなる群から選択される:a直鎖又は分岐鎖C3-C4アルキル;bシクロアルキル、シクロアルキル-アルキル又はアルキル-シクロアルキルここで、シクロアルキル部にはすべてのC3-C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1-C4アルキル基が含有される:c3-メチルチエニル-2-イル;2-チエニル;フェニル;2,6-ジフルオロフェニル;4-アミノスルホニルフェニル;4-ジメチルアミノメチルフェニル;4-4-メチルピペラジニルメチル-フェニル;d式IIa又はIIbにより表される基:式IIa中、環は5員~7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式IIaのヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ=O、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1~4の整数である。e式IIc又はIIdにより表される基:式中、Rd、R ́d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基-OH、アミノカルボニル-CONH2又はメチルアミノカルボニル-CONHCH3から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキルを表す。但し、式Iaにおいて、R1が式IIcで表される基であり、且つRd及びR ́dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn-ブチルであるとき、RはRaが3-ブロモフェニル、ベンジル、4-tert-ブチルフェニル、4-tert-ブチルフェニルメチル、4-フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2-ナフチルメチルである-CORa以外である。]により表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。Rが-CORa基ここで、Raは請求項11に規定の通りである。であり、R1がtert-ブチルである、請求項11に記載の式Ia又はIbにより表される化合物。Rが-CONHRa基ここで、Raは請求項11に規定の通りである。であり、R1がtert-ブチルである、請求項11に記載の式Ia又はIbにより表される化合物。Rが-CONRaRb基ここで、Ra及びRaは請求項11に規定の通りである。であり、R1がtert-ブチルである、請求項11に記載の式Ia又はIbにより表される化合物。Rが請求項11に規定の通りであり、R1が下式:[式中、n及びRcは請求項11に規定の通りである。]から選択される式IIaにより表される基である、請求項11に記載の式Ia又はIbにより表される化合物。Rが請求項11に規定の通りであり、R1が下式:[式中、Rcは請求項11に規定の通りである。]から選択される式IIaにより表される基である、請求項11に記載の式Ia又はIbにより表される化合物。Rが-CORa基ここで、Raは4-フルオロフェニル又はシクロブチルである。であり、R1が請求項11に規定の通りである、請求項11に記載の式Iaにより表される化合物。Rが請求項11に規定の通りであり、R1がtert-ブチル、1-メチル-ピペリジル-4-イル、1-メチル-ピペラジニル-4-イル、2-R,S-テトラヒドロフラニル-2-イル、2-R-テトラヒドロフラニル-2-イル、又は2-S-テトラヒドロフラニル-2-イルから選択される基である、請求項11に記載の式Iaにより表される化合物。請求項11に規定されるRa、Rb及びRcのいずれかが、その1又は2以上の自由な位置において、以下に示す基:ハロゲン、ニトロ、オキソ基=O、シアノ、アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキルイデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールチオ及びアルキルチオ;から独立に選択される基により任意に更に置換されている、請求項11に記載の式Ia又はIbにより表される化合物。N-{6,6-ジメチル-5-[1-メチルピペリジン-4-イルカルボニル]-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}シクロブタンカルボキシアミド;N-[5-2,2-ジメチルプロパノイル-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-4-フルオロベンズアミド;[5-2,2-ジメチルプロパノイル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-3-イル]-4-フルオロベンズアミド;N-{6,6-ジメチル-5-[2R-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-4-フルオロベンズアミド;N-{6,6-ジメチル-5-[2S-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-4-フルオロベンズアミド;N-{6,6-ジメチル-5-[1-メチルピペリジン-4-イルカルボニル]-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-4-フルオロベンズアミド;N-5-[1-メチルピペリジン-4-イルカルボニル]-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-3-イル]-4-フルオロベンズアミド;N-{6,6-ジメチル-5-[4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル]-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-4-フルオロベンズアミド;N-5-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-3-イル]-4-フルオロベンズアミド;4-クロロ-N-[6,6-ジメチル-5-4-ピロリジン-1-イルメチル-ピペリジン-1-カルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド;からなる群から選択される、任意に薬学的に許容され得る塩の形態の、式Ia又はIbにより表される化合物。実施例の欄に記載の表III、IV、V及びVIに具体的に示された、任意に薬学的に許容され得る塩の形態の、式Ia又はIbにより表されるいずれかの化合物。Rが-CORa基ここで、Raはシクロブチルである。であり、R1が1-メチル-ピペリジル-4-イルに相当する式IIaの基それ自体であるか、又は塩酸塩もしくはメシラート塩の形態のいずれかである、式Iaの化合物A13-M1-B03。請求項11に記載の式Ia又はIbの化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であり、a式IIIa又はIIIb:の化合物を、アクリロニトリルと反応させ、式IVa又はIVb:の対応する誘導体を得ること;b式IVa又はIVbの化合物のアミノ基を保護し、式Va又はVb:式中、Qは好適なアミノ保護基を表す。の対応する誘導体を得ること;c式Va又はVbの化合物を好適なアルキル化薬と反応させ、式VIa又はVIb:式中、Alkは好適なC1-C4アルキル基を表す。の対応するエステル誘導体を得ること;d式VIa又はVIbの化合物を水素化ナトリウムNaHと反応させ、式VIIa又はVIIb:の対応する誘導体を得ること;e式VIIa又はVIIbの化合物をヒドラジン水和物と反応させ、式VIIIa又はVIIIb:の化合物を得ること;f式VIIIa又はVIIIbの化合物をクロロギ酸エチルと反応させ、式IXa又はIXb:の誘導体各々二つの位置異性体のいずれかの形態であり得る。を得、式IXa又はIXbの化合物を工程g.1、g.2又はg.3のいずれかに従い反応させること:g.1式X:RaCO-ZX式中、Raは請求項11に規定の通りであり、Zはハロゲン原子である。の化合物と反応させ、式XIa又はXIb:式中、Rは-CORa基である。の化合物を得ること;g.2式XII:Ra-NCOXII式中、Raは請求項11に規定の通りである。の化合物と反応させ、式XIa又はXIb式中、Rは-CONHRa基である。の化合物を得ること;g.3トリホスゲン又は好適なクロロギ酸塩の存在下、好適な式XIII:HNRaRbXIII式中、Ra及びRbは請求項11に規定の通りである。のアミンと反応させ、式XIa又はXIb式中、Rは-CONRaRb基である。の化合物を得ること;h工程g.1乃至g.3のいずれかに従い製造された式XIa又はXIbの化合物のアミノ基を脱保護し、対応する式XIVa又はXIVb:式中、Rは上述した意味を有する。の誘導体を得、式XIVa又はXIVbの化合物を工程i.1、i.2、i.3又はi.4のいずれかに従い反応させること:i.1式XV:R1-COZXV式中、R1は請求項11に規定された通りの、a、b、c、Xが炭素原子であるIIa及びIIb基であり、Zはハロゲン原子である。の化合物と反応させ、式XVIa又はXVIb:式中、R及びR1は上記規定の通りである。の化合物を得ること;i.2トリホスゲンの存在下、式XVIIの5~7員ヘテロ環化合物又は式XVIIIの好適なアミン:式中、XはNHであり、Y、Rc、n、Rd及びR ́dは請求項11に規定の通りである。と反応させ、対応する式XVIa又はXVIb式中、Rは上記規定の通りであり、R1はXが窒素原子であり且つR、Y、Rc及びnが上記規定の通りである式IIaの基であるか、あるいはRd及びR ́dが上記規定の通りである式IIcの基である。の化合物を得ること;i.3好適な縮合剤の存在下、式XIX:R1-COOHXIXのカルボン酸と反応させ、式XVIa又はXVIb式中、R1は式Ia又はIbに規定された通りの、a、b、c基、又はXが炭素原子である式IIa、もしくは式IIb基であり、R、Y、Rc及びnは上記規定の通りである。の化合物を得ること;i.4式XX:R1-COZXX式中、R1は式IIdの基であり、Zは塩素又は臭素原子である。の化合物と反応させ、式XVIa又はXVIb式中、Rは上記規定の通りであり、R1は式IIdの基である。の化合物を得ること;j塩基性条件下、工程i.1乃至i.4のいずれかに従い製造された式XVIa又はXVIbの化合物を反応させ、対応する式Ia又はIb式中、R及びR1は上記規定の通りである。の誘導体を得、任意にk該化合物を、各々他の式Ia又はIbの化合物、及び/又は、その薬学的に許容され得る塩に変化させること:を具備する製造方法。工程bにおいて、Qがtert-ブトキシカルボニルbocである、請求項23に記載の方法。工程cにおいて、Alkがメチルである、請求項23に記載の方法。式VIIa又はVIIb:[式中、Qはtert-ブトキシカルボニルboc等の好適な窒素保護基である。]により表される化合物。式Ia:[式中、Rは-CORa、-CONHRa、又は-CONRaRb基ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得るを表し;R1は下記からなる群から選択される:a直鎖又は分岐鎖C3-C4アルキル;bシクロアルキル、シクロアルキル-アルキル又はアルキル-シクロアルキルここで、シクロアルキル部にはすべてのC3-C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1-C4アルキル基が含有される:c3-メチルチエニル-2-イル;2-チエニル;フェニル;2,6-ジフルオロフェニル;4-アミノスルホニルフェニル;4-ジメチルアミノメチルフェニル;4-4-メチルピペラジニルメチル-フェニル;d式IIa又はIIbにより表される基:[式IIa中、環は5員~7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式IIaのヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ=O、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1~4の整数である。]e式IIc又はIIdにより表される基:[式中、Rd、R ́d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基-OH、アミノカルボニル-CONH2又はメチルアミノカルボニル-CONHCH3から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキルを表す。但し、式Iaにおいて、R1が式IIcで表される基であり、且つRd及びR ́dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn-ブチルであるとき、RはRaが3-ブロモフェニル、ベンジル、4-tert-ブチルフェニル、4-tert-ブチルフェニルメチル、4-フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2-ナフチルメチルである-CORa以外である。]で表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩のライブラリー。式Ib:[式中、Rは-CORa、-CONHRa、又は-CONRaRb基ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得るを表し;R1は下記からなる群から選択される:a直鎖又は分岐鎖C3-C4アルキル;bシクロアルキル、シクロアルキル-アルキル又はアルキル-シクロアルキルここで、シクロアルキル部にはすべてのC3-C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1-C4アルキル基が含有される:c3-メチルチエニル-2-イル;2-チエニル;フェニル;2,6-ジフルオロフェニル;4-アミノスルホニルフェニル;4-ジメチルアミノメチルフェニル;4-4-メチルピペラジニルメチル-フェニル;d式IIa又はIIbにより表される基:[式IIa中、環は5員~7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式IIaのヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ=O、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1~4の整数である。]e式IIc又はIIdにより表される基:[式中、Rd、R ́d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基-OH、アミノカルボニル-CONH2又はメチルアミノカルボニル-CONHCH3から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキルを表す。]で表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩のライブラリー。治療学的に有効量の請求項11に規定される式Ia又はIbの化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容され得る補形薬、キャリアー及び/又は賦形剤を含有する薬学的組成物。更に一種又は二種以上の化学療法薬を含有する、請求項29に記載の薬学的組成物。請求項11に規定される式Ia又はIbの化合物、又は請求項29に規定されるその薬学的組成物、及び一種又は二種以上の化学治療薬を、抗癌治療において同時に、別々に又は逐次的に使用するための複合製剤として含む製品又はキット。薬剤として使用するための、請求項11に規定される式Ia又はIbの化合物。抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における、請求項11に規定される式Ia又はIbの化合物の使用。いくつかのヘテロ環化合物が、プロテインキナーゼ阻害因子として当該分野において知られている。例えば、2-カルボキシアミド-ピラゾール及び2-ウレイド-ピラゾール、並びにそれらの誘導体が、プロテインキナーゼ阻害因子として、いずれも出願人自身の名称である国際特許出願WO01/12189、WO01/12188、WO02/48114及びWO02/70515において開示されている。ピラゾール部を含みキナーゼ阻害活性を有する縮合二環式化合物もまた、いずれも出願人自身の名称であるWO00/69846及びWO02/12242、並びに、WO03/0287202001年9月26日の米国特許出願09/962162に基づく優先権を主張しているPCT/EP02/10534及び相互にペンディング中であるPCT/EP03/048622002年5月17日の米国特許出願60/381092に基づく優先権を主張。において開示されている。本発明の目的化合物は、本明細書において参照によりその内容が含められる前記WO02/12242に開示された一般式の範囲内であるが、そこには具体的に例示されていない。別段の規定がない限り、本発明において式Iの化合物自体、並びにそのすべての薬学的組成物又はそれらを含むすべての治療上の処置には、本発明の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物及びプロドラッグが含まれる。プロドラッグとは、インヴィヴォにおいて、式Iに対応する活性親ドラッグを放出する、共有結合したすべての化合物をいう。式Iの化合物の代謝産物とは、例えばその治療が必要な哺乳動物への投与時に、インヴィヴォにおいて、この式Iの同じ化合物が変換されるすべての化合物である。典型的には但し、具体例に限定するものではない。、式Iにより表される化合物の投与時に、この同じ誘導体が、容易に放出され得る様々な化合物例えば、ヒドロキシル化誘導体のように、より溶けやすい誘導体を含む。に変換され得る。故に、このようにして生ずる代謝産物経路に依存し、これらヒドロキシル化誘導体のすべては、式Iにより表される化合物の代謝産物と考えられ得る。キラル中心又は他の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合には、かかる異性体のすべての形態鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。は、転換され得ることが本発明において意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ体混合物、鏡像異性体リッチの混合物として用いられる場合があり、あるいは該ラセミ体混合物は周知の技術を用いて分離され得、個々の鏡像異性体が単独で使用される場合がある。化合物が不飽和炭素-炭素二重結合を有する場合において、シスZ及びトランスE異性体は双方ともに本発明の範囲内である。化合物が、例えばケト-エノール互変異性体などの互変異性体として存在し得る場合において、各互変異性体は、平衡して存在しようが、大部分が一方の形態において存在しようが、本発明の範囲内に含まれると考えられる。本発明において、用語直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル故に、C1-C4アルキルの包括的なものは、別段の規定がない限り、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等、すべての基を意味する。用語C3-C6シクロアルキルは、別段の規定がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等の脂環式の環を意味する。用語アリールには、縮合又は単結合により互いに連結している1乃至2個の環部を具備し、少なくとも1個の環が芳香族である炭素環式又はヘテロ環式炭化水素が含まれ、存在する場合には、ヘテロアリール基とも言われるすべての芳香族ヘテロ環炭化水素は、N、NH、O又はSから選択される1乃至3個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する5乃至6員環を含む。本発明に係るアリール基の具体例としては、例えば、フェニル、ビフェニル、α-又はβ-ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル等が挙げられる。別段の規定がない限り、用語ヘテロ環又はヘテロシクリルには、N、NH、O又はSから選択される1乃至3個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する、5乃至6員の飽和ヘテロ環、部分的不飽和のヘテロ環、又は完全不飽和のヘテロ環が含まれる。完全不飽和のヘテロ環を除き、芳香族ヘテロ環として前記し、用語アリールに含められた本発明に係る飽和又は部分的不飽和ヘテロ環の具体例としては、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等を挙げることができる。本発明の化合物においてR1がbに分類されるとき、R1自体は、所定のシクロアルキル基例えば、シクロプロピル;所定のシクロアルキル-アルキル基例えば、シクロプロピルメチル;更には、所定のアルキル-シクロアルキル基例えば、メチルシクロプロピルを表し、これらのすべては次式により表される。本発明の化合物においてR1がIIaに分類されるとき、5乃至7員ヘテロ環は、以下に示すようにX原子を介して分子残部に直接連結される。5乃至7員ヘテロ環の例には、既に報告されたものが含まれる5乃至6員へテロ環、更に、例えばアゼピン、ジアゼピン、オキシアゼピン等の7員ヘテロ環が含まれる。存在する場合においてすべてのRcは、水素原子との置換により式IIaのヘテロ環の自由な位置のいずれかにある。本発明の化合物においてR1がIIc又はIIdに分類されるとき、具体的には下式を有するウレイド及びカルバメート誘導体が認められる。本発明においては、別段の規定がない限り、前記Ra、Rb、Rcのいずれもが、その自由な位置において、1個以上の基、例えば以下から独立して選択される1乃至6個の基により任意に置換され得る:ハロゲン、ニトロ、オキソ基=O、シアノ、アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキルイデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールチオ及びアルキルチオ。この点で、用語ハロゲン原子は、フッ素、塩素。臭素又はヨウ素原子を表す。用語アルケニル又はアルキニルは、二重結合又は三重結合を更に有する前記直鎖又は分岐鎖C2-C6アルキル基のすべてを表す。本発明に係るアルケニル又はアルキニル基の限定的でない具体例としては、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、エチニル、2-プロピニル、4-ペンチニル等を挙げることができる。用語ポリフッ素化アルキル又はポリフッ素化アルコキシは、1個を超えるフッ素原子により置換された前記直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル基又はアルコキシ基のすべてを表し、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を挙げることができる。用語アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ並びにその誘導体は、酸素原子-O-を介して分子残部に連結する前記アルキル、アリール又はヘテロシクリル基を表す。前述したすべての記載から、その名称が、例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル等のような複合名称であるすべての基について、その名称から導き出される部分により型通りに解釈されるものであることは当業者であれば明らかである。例としては、ヘテロシクリルアルキルオキシのような基は、アルキル部が更にヘテロシクリル基により置換されたアルコキシ基例えば、アルキルオキシであって、且つアルキル及びヘテロシクリルが上記に規定される通りの基である。式Iにより表される化合物の薬学的に許容され得る塩には、無機酸又は有機酸例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、及びサリチル酸を有する酸付加塩が含まれる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は塩酸塩及びメシラート塩から選択される。式Iにより表される化合物の薬学的に許容され得る塩にはまた、無機塩基又は有機塩基例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸塩又は重炭酸塩、非環式又は環式アミン好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等を有する塩が含まれる。式Ia又はIbにより表される好ましい化合物の第一の分類は、Rが-CORa基ここで、Raは上記に規定の通りである。であり、R1がtert-ブチルである誘導体により表される。式Ia又はIbにより表される好ましい化合物の他の分類は、Rが-CONHRa基ここで、Raは上記に規定の通りである。であり、R1がtert-ブチルである誘導体により表される。式Ia又はIbにより表される好ましい化合物の他の分類は、Rが-CONRaRb基ここで、Ra及びRbは上記に規定の通りである。であり、R1がtert-ブチルである誘導体により表される。式Ia又はIbにより表される好ましい化合物の他の分類は、Rが上記に規定の通りであり、R1が下式:から選択される式IIaの基である誘導体により表される。式Ia又はIbにより表される好ましい化合物の他の分類は、Rが上記に規定の通りであり、R1が下式:式中、n及びRcは上記に記載の意味を有する。から選択される式IIaの基である誘導体により表される。前記分類の中で、Rが-CORa基ここで、Raは4-フルオロフェニル又はシクロブチルである。であり、R1が一般式で規定される基である式Iaの化合物が特に好ましい。また、Rが一般式で規定される基であり、R1がtert-ブチル、1-メチル-ピペリジル-4-イル、1-メチル-ピペラジニル-4-イル、2-R、S-テトラヒドロフラニル-2-イル、2-R-テトラヒドロフラニル-2-イル、2-S-テトラヒドロフラニル-2-イルから選択される基である式Iaの化合物も特に好ましい。任意に薬学的に許容され得る塩の形態である、本発明に係る式Iの特定化合物に関する包括的な参照については、実施例の欄を参照されたい。先に示したように、本発明の更なる目的は、式Iの化合物の製造方法に関するものである。従って、式Iの化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、a式IIIa又はIIIb:の化合物をアクリロニトリルと反応させ、対応する式IVa又はIVb:の誘導体を得ること;b式IVa又はIVbの化合物のアミノ基を保護し、対応する式Va又はVb:式中、Qは好適なアミノ保護基を表す。の誘導体を得ること;c式Va又はVbの化合物を好適なアルキル化薬と反応させ、対応する式VIa又はVIb式中、Alkは好適なC1-C4アルキル基を表す。のエステル誘導体を得ること;d式VIa又はVIbの化合物を水素化ナトリウムNaHと反応させ、対応する式VIIa又はVIIb:の誘導体を得ること;e式VIIa又はVIIbの化合物をヒドラジン水和物と反応させ、式VIIIa又はVIIIb:の化合物を得ること;f式VIIIa又はVIIIbの化合物をクロロ蟻酸エチルと反応させ、式IXa又はIXb:の誘導体各々二つの位置異性体のいずれかの形態であり得る。を得、式IXa又はIXbの化合物を工程g.1、g.2又はg.3のいずれかに従い反応させること:g.1式X:RaCO-ZX式中、Raは上記に規定の通りであり、Zはハロゲン原子である。の化合物と反応させ、式XIa又はXIb:式中、Rは-CORa基である。の化合物を得ること;g.2式XII:Ra-NCOXII式中、Raは上記に規定の通りである。の化合物と反応させ、式XIa又はXIb式中、Rは-CONHRa基である。の化合物を得ること;g.3トリホスゲン又は好適なクロロギ酸塩の存在下、好適な式XIII:HNRaRbXIII式中、Ra及びRbは上記に規定の通りである。のアミンと反応させ、式XIa又はXIb式中、Rは-CONRaRb基である。の化合物を得ること;h工程g.1乃至g.3のいずれかに従い製造された式XIa又はXIbの化合物のアミノ基を脱保護し、対応する式XIVa又はXIVb:式中、Rは上述した意味を有する。の誘導体を得、式XIVa又はXIVbの化合物を工程i.1、i.2、i.3又はi.4のいずれかに従い反応させること:i.1式XV:R1-COZXV式中、R1は式Ia又はIbに規定された通りの、a、b、c、Xが炭素原子であるIIa及びIIb基であり、Zはハロゲン原子である。の化合物と反応させ、式XVIa又はXVIb:式中、R及びR1は上記規定の通りである。の化合物を得ること;i.2トリホスゲンの存在下、式XVIIの5~7員ヘテロ環化合物又は式XVIIIの好適なアミン:式中、XはNHであり、Y、Rc、n、Rd及びR ́dは上記に規定の通りである。と反応させ、対応する式XVIa又はXVIb式中、Rは上記規定の通りであり、R1はXが窒素原子であり且つR、Y、Rc及びnが上記規定の通りである式IIaの基であるか、あるいはRd及びR ́dが上記規定の通りである式IIcの基である。の化合物を得ること;i.3好適な縮合剤の存在下、式XIX:R1-COOHXIXのカルボン酸と反応させ、式XVIa又はXVIb式中、R1は式Ia又はIbに規定された通りの、a、b、c基、又はXが炭素原子である式IIa、もしくは式IIb基であり、R、Y、Rc及びnは上記規定の通りである。の化合物を得ること;i.4式XX:R1-COZXX式中、R1は式IIdの基であり、Zは塩素又は臭素原子である。の化合物と反応させ、式XVIa又はXVIb式中、Rは上記規定の通りであり、R1は式IIdの基である。の化合物を得ること;j塩基性条件下、工程i.1乃至i.4のいずれかに従い製造された式XVIa又はXVIbの化合物を反応させ、対応する式Ia又はIb式中、R及びR1は上記規定の通りである。の誘導体を得、任意にk該化合物を、各々他の式Ia又はIbの化合物、及び/又は、その薬学的に許容され得る塩に変化させること:を具備する製造方法により得ることができる。上記方法は、当該分野において周知の方法に従い実行し得る類似の方法である。前述したすべての記載から、上記方法に従い製造された式Ia又はIbの化合物が異性体の混合物として得られる場合において、該混合物を従来の技術を用いて式Ia又はIbの単一異性体に分離することもまた本発明の範囲内であることは、当該分野の当業者には明らかである。同様に、式Ia又はIbの化合物の対応する塩を、周知の方法に従い遊離化合物へ変換することもまた、本発明の範囲内である。前記方法における工程aによれば、式IIIa又はIIIbの化合物は、好適な塩基例えば、水酸化ナトリウムの存在下、アクリロニトリルと反応する。この反応は、好ましくは、約-10°C~室温の温度範囲において水中で行われる。前記方法における工程bによれば、式IVa又はIVbの化合物のアミノ基が、従来の方法、例えば、アセトニトリル又はジクロロメタン等の好適な溶媒の存在下におけるtert-ブトキシカルボニル無水物Boc2Oを用いた方法により保護され、対応する式Va又はVb式中、アミノ保護基であるQは単にtert-ブトキシカルボニルbocを表す。の誘導体が得られる。前記方法における工程cによれば、式Va又はVbの化合物のカルボキシル基は、例えば、好適なハロゲン化アルキル例えば、ヨウ化メチルの存在下において実行することにより、対応するアルキルエステル誘導体に変換される。かかる反応は、ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒を用い、例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムを使用した塩基条件下において行われる。前記方法における工程dによれば、式VIa又はVIbの化合物は、水素化ナトリウムとの反応を介して対応する式VIIa又はVIIbの環式誘導体に変換される。かかる反応は、還流温度において、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の好適な溶媒存在下において行われる。前記方法における工程eによれば、式VIIa又はVIIbの化合物は、ハロゲン化炭化水素、低級アルコール、又はそれらの混合物等、好適な溶媒の存在下において、ヒドラジン水和物好ましくは、過剰例えば、10当量までのヒドラジン一水和物と反応する。この反応は、好ましくはエタノールの存在下、式VIIa又はVIIbの化合物の溶液にヒドラジンを添加し、約20°C乃至約70°Cの温度範囲において好適な時間、例えば約48時間攪拌することにより行われる。前記反応はまた、好ましくは氷酢酸の存在下において行われる。前記方法における工程fによれば、式VIIIa又はVIIIbの化合物はクロロギ酸エチルと反応し、対応する式IXa又はIXbの誘導体を得る。この反応は、例えばジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基、及びテトラヒドロフラン等の好適な溶媒の存在下、周知の操作条件に従い行われる。エトキシカルボニル基が式VIIIa及びVIIIb双方の化合物のピラゾール窒素原子のいずれか一つに結合し、以下に示す式IXa又はIXbの位置異性体を生じさせ得ることは明らかである。これに関し、式IXa又はIXbの位置異性体の各ペアは、例えば、クロマトグラフィーを用いた条件等、周知の方法により適宜分離することができ、このようにして単離された各位置異性体は次いで取り除かれる。あるいは、いかなる分離も施すことなく、位置異性体の混合物自体を本発明に係る方法において用いることもできる。実際には、二つの異なる位置異性体をもたらすエトキシカルボニル基が、最終的には、本発明の終わりにおいて除去されるため、上記経路の双方を本発明に係る式Ia又はIbの化合物を製造するために用いることができることは当業者には明らかである。しかしながら、実施例でも報告しているように、式IXa又はIXbの位置異性体をその混合物から最初に分離、単離し、次いでそれらを所望される化合物に反応させることが好ましい。前記方法における工程g.1によれば、式IXa又はIXbの化合物は、好適な式X式中、Zはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素又は臭素である。の誘導体と反応する。典型的には、式IXa又はIXbの化合物は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の好適な溶媒に溶解され、好適な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム等が添加される。次いで式Xの化合物が添加され、混合物は約2時間ないし約15時間の間、約20°Cないし約80°Cの温度範囲において攪拌される。好適な触媒、例えば、ジメチルアミノ-ピリジン等を任意に使用することができる。前記方法における工程g.2によれば、式IXa又はIXbの化合物は、塩基が必要とされることがある場合を除き、実質的に前記工程g.1と同様の操作により、式XIIのイソシアネート誘導体と反応する。前記方法における工程g.2によれば、式IXa又はIXbの化合物は、トリホスゲン又は好適なクロロギ酸塩例えばクロロギ酸4-ニトロフェニルの存在下、式XIIIのアミンと反応することにより、対応するウレイド誘導体が得られる。この反応は、テトラヒドロフランTHT又は好適なハロゲン化炭化水素好ましくは、ジクロロメタンDCM中において、好適なアミン、例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下、約-70°C~室温の温度範囲において行われる。前記方法における工程hによれば、式XIa又はXIb中の保護されたアミノ基は、周知の操作条件下、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下、酸性条件において脱保護される。従って、式XIa又はXIbの化合物は、ジクロロメタン又はジオキサンなどの好適な溶媒中で懸濁され、選択された酸の濃縮溶液を用いて処理される。あるいは、市場で入手可能なジオキサン中に溶解したガス状塩化水素の溶液4MHClを有利に使用することができる。次いでこの混合物を、約20°C~約40°Cの温度範囲において約2時間~約15時間攪拌する。前記方法における工程i.1、i.2、i.3又はi.4のいずれかによれば、式XIVa又はXIVbの化合物は、更に好適な誘導体と反応し、式XVIa又はXVIbの対応するカルボキシアミド、ウレイド又はカルバメート誘導体が得られる。工程i.1では、式XVのハロゲン化アシル好ましくは、塩化物が用いられ、塩基条件下例えばジイソプロピルエチルアミン等の好適なアミンの存在下、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中において反応が行われる。この反応により、式XVIa又はXVIb式中、R1は式Iに規定される通りの、a~c、Xが炭素原子であるIIa及びIIbの群から選択される。のカルボキシアミド誘導体を得ることができる。なお、当業者であれば、式XVIa又はXVIbのカルボニル部に直接連結しているR1基の原子が炭素原子であることは明らかである。工程i.2では、式XVIIのヘテロ環誘導体又は式XVIIIのアミンが用いられ、トリホスゲンの存在下、実質的に本方法の工程g.3に記載されているのと同様に反応が行われる。この点において、工程i.2では、式XVIa又はXVIbのウレイド誘導体式中、R1はXが窒素原子である式IIa又は式IIcの基であり、Y、Rc、n、Rd、及びR ́dは上記規定の通りである。同様に、工程i.3の縮合では、式XIXのカルボン酸誘導体が用いられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3 ́-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDC又はO-ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレートTBTUなどの好適な縮合剤の存在下、カルボキシアミド誘導体を製造するための周知技術を用いて反応が行われる。前記方法における工程i.4によれば、式XIVa又はXIVbの化合物は、好適な式XXの誘導体式中、R1は式IIdで表される基であり、Reは式Ia又はIbに規定される通りである。と反応し、対応する式XVIa又はXVIbのカルバメート誘導体が得られる。この点において、式XIVa又はXIVbの化合物は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの好適な溶媒中に溶解され、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カルボン酸ナトリウム等の好適な塩基がこれに添加される。次いで、一般式XXの化合物が加えられ、得られる混合物を約2時間~約15時間、約20°C~約80°Cの温度範囲において攪拌する。好ましい態様において、ジメチルアミノピリジン等の好適な触媒を任意に使用することができる。前記方法における工程jによれば、工程i.1乃至i.4のいずれかにより得られた式XVIa又はXVIbの化合物は、メタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、好適な塩基例えば、トリエチルアミンと反応し、所望の式Ia又はIbの化合物が得られる。最終的に、後者の式Ia又はIb化合物は、先に記載したように従来の方法を用いて薬学的に許容され得る任意に変換される場合があり、あるいは、式Ia又はIbにより表される別の化合物に変換され得る。非限定的な例として、カルボキシエステル官能基を有する式Ia又はIbの化合物は、カルボキシエステル基を当該分野で周知の方法によりカルボキシアミド、N-置換カルボキシアミド、N,N-二置換カルボキシアミド、カルボン酸等に変換することにより、様々な誘導体に変換することができる。操作条件は当該分野で広く知られており、例えばカルボキシエステル基のカルボキシアミド基への変換においては、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物など好適な溶媒の存在下、アンモニア又は水酸化アンモニウムと反応させることが含まれ得る。そこでの好ましい操作条件は、水酸化アンモニウムが用いられ、メタノール/ジメチルホルムアミド混合液中、約50°C~約100°Cの温度において反応が行われる。類似の操作条件がN-置換、又はN,N-二置換カルボキシアミドの製造において用いられ、アンモニア又は水酸化アンモニウムに替えて好適な第一級アミン又は第二級アミンが使用される。同様に、カルボキシエステル基を当該分野で広く知られた塩基又は酸加水分解を介してカルボン酸誘導体に変換することもなされ得る。更なる例として、アミノ官能基を有する式Ia又はIbの化合物は、対応するカルボキシアミド又はウレイド誘導体に変換することができる。本方法の工程kによれば、当該分野で周知の方法を施すことにより他の官能基に更に誘導され得る官能基を有する式Ia又はIbで表されるいかなる化合物も、故に式Ia又はIbで表される他の化合物に導くことも、本発明の範囲内に含まれることが意図されることは、前述したすべての記載から当業者には明らかである。式Iで表される化合物を製造するための様々な方法によれば、出発物質及び他の反応物は公知であり、あるいは公知の方法により容易に製造される。例として、式IIIa又はIIIbの出発物質は市場において入手可能であり、一方、式X、XII、XIII、XV、XVII、XVIII、XIX及びXXの化合物は公知であり、あるいは公知の方法に従い容易に製造することができる。本方法の式VIIa又はVIIb:式中、Qは好適な窒素保護基を表し、例えばtert-ブトキシカルボニルbocである。の中間体化合物は新規であり、故に本発明の更なる目的を表す。仮に上記方法に従い製造された式Iの化合物が異性体の混合物として得られる場合、それらをその式Iで表される単一異性体に従来技術を用いて分離することは本発明の範囲内である。ラセミ化合物を分割するための従来技術には、例えば、ジアステレオ異性体塩誘導体の分配結晶化や、分取キラルHPLCが含まれる。更に、式Ia又はIbにより表される特定の化合物は、式IXa又はIXbで表される位置異性体の混合物から出発することによっても、あるいはそれら二種の位置異性体の各々一方から出発することによっても製造することができることもまた、上記記載から明らかである。上述した様々な方法のいずれかに従い式Iの化合物を製造する際、出発物質又はその中間体中の任意の官能基であって、望ましくない副反応を生じさせ得る官能基は、従来技術に従い適切に保護されることが必要である。同様に、これら後者の遊離脱保護化合物への変換は公知の手順に従い実行され得る。また、本発明の式Iの化合物は、いくつかある中間体の間の上記反応を、連続的態様において行い、固相合成SPS条件下に行うことにより、当該分野で広く知られた化学技術を組合わせることによってもまた製造することができる。例として、工程g.1、g.2又はg.3のいずれかに従い製造される式XIa又はXIbの化合物は、好適なポリマー樹脂上にサポートされ得る。より詳細には、式XIa又はXIb中のエトキシカルボニル基は塩基条件下、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンの存在下、において除去され、得られる化合物は、ピラゾール窒素原子自体を介して、上記サポート用樹脂に固着する。このようにして得られるサポートされた中間体は、次いで本方法の工程h及び工程i.1、i.2、i.3又はi.4のいずれかに従い反応し、ポリマー樹脂上にサポートされたままの本発明の式Ia又はIbの対応する化合物を得る。公知の方法に従い、例えば塩基又は酸条件下において続いて起こる樹脂開裂により所望の式Ia又はIbの化合物を得ることができる。連続的態様において本方法の前記反応を行うことにより、すなわち、例えば上記に示したような組み合わせのアプローチを追随することにより、式Ia及びIbの数種の化合物をこのようにして製造、収集することができることは明らかである。したがって、本発明の更なる目的は、式Ia:[式中、式中、Rは-CORa、-CONHRa、又は-CONRaRb基ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得るを表し;R1は下記からなる群から選択される:a直鎖又は分岐鎖C3-C4アルキル;bシクロアルキル、シクロアルキル-アルキル又はアルキル-シクロアルキルここで、シクロアルキル部にはすべてのC3-C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1-C4アルキル基が含有される:c3-メチルチエニル-2-イル;2-チエニル;フェニル;2,6-ジフルオロフェニル;4-アミノスルホニルフェニル;4-ジメチルアミノメチルフェニル;4-4-メチルピペラジニルメチル-フェニル;d式IIa又はIIbにより表される基:式IIa中、環は5員~7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式IIaのヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ=O、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1~4の整数である。e式IIc又はIIdにより表される基:式中、Rd、R ́d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基-OH、アミノカルボニル-CONH2又はメチルアミノカルボニル-CONHCH3から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキルを表す。但し、式Iaにおいて、R1が式IIcで表される基であり、且つRd及びR ́dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn-ブチルであるとき、RはRaが3-ブロモフェニル、ベンジル、4-tert-ブチルフェニル、4-tert-ブチルフェニルメチル、4-フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2-ナフチルメチルである-CORa以外である。]により表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩のライブラリーを提供することである。同様に、本発明の更なる目的は、式Ib:[式中、Rは-CORa、-CONHRa、又は-CONRaRb基ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得るを表し;R1は下記からなる群から選択される:a直鎖又は分岐鎖C3-C4アルキル;bシクロアルキル、シクロアルキル-アルキル又はアルキル-シクロアルキルここで、シクロアルキル部にはすべてのC3-C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1-C4アルキル基が含有される:c3-メチルチエニル-2-イル;2-チエニル;フェニル;2,6-ジフルオロフェニル;4-アミノスルホニルフェニル;4-ジメチルアミノメチルフェニル;4-4-メチルピペラジニルメチル-フェニル;d式IIa又はIIbにより表される基:[式IIa中、環は5員~7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式IIaのヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ=O、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1~4の整数である。]e式IIc又はIIdにより表される基:[式中、Rd、R ́d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基-OH、アミノカルボニル-CONH2又はメチルアミノカルボニル-CONHCH3から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキルを表す。]で表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩のライブラリーを提供することである。式Iの化合物の前記ライブラリーに関する総説に関しては、実施例の欄を参照することができる。前述した全内容から、このようにしてピロロ-ピラゾール誘導体のライブラリーが、例えば数百、更には数千の式Ia又はIbで表される化合物としていったん作成されれば、前記ライブラリーは、先に示したように特定のキナーゼに対するスクリーニングにおいて極めて有利に使用することができる。生物学的活性をスクリーニングするための道具となる化合物のライブラリー及びその使用に関する総説としては、J.Med.Chem.1999、42、2373-2382、及びBioorg.Med.Chem.Lett.102000、223-226、を参照することができる。[薬理学]式Iの化合物はプロテインキナーゼ阻害因子として活性であり、故に例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。治療において、これら化合物は先に示したような様々な腫瘍の治療や、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、及び術後狭窄並びに再狭窄のようなその他の細胞増殖性疾患の治療、及びアルツハイマー病の治療において使用することができる。推定されるCdk/サイクリン阻害因子の阻害活性及び選択される化合物の効能は、SPAテクノロジーAmershamPharmaciaBiotechの使用に基づくアッセイの方法を介して決定した。かかるアッセイは、キナーゼによる放射能標識リン酸部分のビオチニル化基質への転移から成る。得られた33P標識ビオチニル化産物をストレプトアビジン被覆SPAビーズビオチン量130pmol/mgに結合させ、発光をシンチレーション計数器で測定した。[cdk2/サイクリンA活性の阻害アッセイ]キナーゼ反応:インハウスのビオチニル化ヒストンH1SigmaH-5505基質4μM、ATP10μM0.1マイクロCiP33γ-ATP、Cdk2/サイクリンA複合体4.2ng、最終容量30μlの緩衝液TRISHCl10mMpH7.5、MgCl210mM、DTT7.5mMBSA0.2mg/ml中の阻害因子を、96U底の各ウェルに加えた。室温で30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS100μlEDTA32mM0.1TritonX-100ATP500μMによって反応を停止させた。次いで、110μlの容量をオプティプレートOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5MCsCl100μlを加えてビーズを平板の上部に層化させ、4時間放置した後、Top-Count装置で放射能を計測した。IC50の定量:阻害因子を0.0015~10μMの範囲の様々な濃度で試験した。4パラメータロジスティック方程式:y=底部上部-底部/110∧logIC50-x勾配[式中、xは阻害因子濃度の対数であり、yは応答である;yは底部から始まり、S字型を描いて上部に向かう]を使用して、実験データをコンピュータプログラムGraphPadPrizmによって解析した。Kiカルキュレーション:実験方法:酵素3.7nM、ヒストン及びATP低温cold/標識ATPの常数比率1/3000を含む緩衝液Tris10mM、pH7.5、MgCl210mM、BSA0.2mg/ml、DTT7.5mM中で反応を行った。EDTAで反応を停止させ、ホスホメンブレンMilliporeからのMultiscreen96穴平板上で基質を捕獲した。十分に洗浄した後、マルチスクリーン平板を上部計数器で読み取った。各ATP及びヒストン濃度に関するコントロール時間ゼロを測定した。実験設計:反応速度を異なる4つのATP、基質ヒストン及び阻害因子濃度において測定する。ATP及び基質のKm値、及び阻害因子のIC50値の各々の周囲において80ポイント濃度のマトリックスを設計したKm又はIC50値の0.3、1、3、9倍。阻害因子を含まない、種々のATP及び基質濃度での予備時間経過実験により、Ki定量実験のための反応の線形範囲内の単一エンドポイント時間10分を選択することができる。速度論的パラメータの評価:速度論的パラメータを、完全なデータセット80ポイントを使用して、[式1]ATPに関する競合的阻害因子、ランダム機構を用いた同時非線形最小二乗回帰によって評価した:[式中、A=[ATP]、B=[基質]、I=[阻害因子]、Vm=最大速度、Ka、Kb、Kiは、それぞれATP、基質及び阻害因子の解離定数。α及びβは、それぞれ基質とATP結合及び基質と阻害因子結合の協同性係数。さらに、選択した化合物を、細胞周期に厳密に関連するserthreoキナーゼCdk2/サイクリンE、Cdk1/サイクリンB1、Cdk5/p25、Cdk4/サイクリンD1のパネル上で特性付け、またMAPK、PKA、EGFR、IGF1-R、Aurora-2及びAktの特異性に関して特徴づけした。[cdk2/サイクリンE活性の阻害アッセイ]キナーゼ反応:インハウスビオチニル化ヒストンH1SigmaH-5505基質10μM、ATP30μM0.3μCiP33γ-ATP、GST-Cdk2/サイクリンE複合体4ng、最終容量30μlの緩衝液TRISHCl10mMpH7.5、MgCl210mM、DTT7.5mMBSA0.2mg/ml中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温における60分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS100μlEDTA32mM0.1TritonX-100ATP500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5MCsCl100μlを加えてビーズを平板の上部に層化させ、4時間放置した後、Top-Count装置で放射能を計測した。IC50の定量:上記を参照のこと。[cdk1/サイクリンB1活性の阻害アッセイ]キナーゼ反応:インハウスビオチニル化ヒストンH1SigmaH-5505基質4μM、ATP20μM0.2マイクロCiP33γ-ATP、cdk1/サイクリンB複合体3ng、最終容量30μlの緩衝液TRISHCl10mMpH7.5、MgCl210mM、DTT7.5mMBSA0.2mg/ml中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で20分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS100μlEDTA32mM0.1TritonX-100ATP500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5MCsCl100μlを加えてビーズをOptiplateの上部に層化させ、4時間放置した後、Top-Count装置で放射能を計測した。IC50の定量:上記を参照のこと。[Cdk5/p25活性の阻害アッセイ]Cdk5/p25活性の阻害アッセイは以下に示すプロトコールに従って実施した。キナーゼ反応:ビオチニル化ヒストンH1SigmaH-5505基質10μM、ATP30μM0.3マイクロCiP33γ-ATP、CDK5/p25複合体15ng、最終容量30μlの緩衝液TRISHCl10mMpH7.5、MgCl210mM、DTT7.5mMBSA0.2mg/ml中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温において30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS100μlEDTA32mM0.1TritonX-100ATP500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5MCsCl100μlを加えてビーズを平板の上部に層化させ、4時間放置した後、Top-Count装置で放射能を計測した。IC50の定量:上記を参照のこと。[cdk4/サイクリンD1活性の阻害アッセイ]キナーゼ反応:マウスGST-Rb769-921SantaCruzからのsc-4112基質0.4μM、ATP10μM0.5μCiP33γATP、バキュロウイルスが発現したGST-cdk4/GST-サイクリンD1100ng、最終容量50μlの緩衝液TRISHCl10mMpH7.5、MgCl210mM、DTT7.5mMBSA0.2mg/ml中の好適な濃度の阻害因子を、96U底ウェル平板の各々のウェルに加えた。37°Cにおける40分間のインキュベーション後、120mMのEDTA20μlによって反応を停止させた。捕獲:各々のウェルから60μlをMultiScreen平板に移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで平板をCa/Mgを含有しないPBS150μl/ウェルで3回洗い、MultiScreenろ過システムによってろ過した。検出:フィルターを37°Cで乾燥し、次にシンチラント100μl/ウェルを加えて、Top-Count装置での放射能計測により、33P標識Rbフラグメントを検出した。IC50の定量:上記を参照のこと。[MAPK活性の阻害アッセイ]キナーゼ反応:インハウスビオチニル化MBPSigmaM-1891基質10μM、ATP15μM0.15マイクロCiP33γ-ATP、GST-MAPKUpstateBiothecnology14-17330ng、最終容量30μlの緩衝液TRISHCl10mMpH7.5、MgCl210mM、DTT7.5mMBSA0.2mg/ml中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS100μlEDTA32mM0.1TritonX-100ATP500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5MCsCl100μlを加えてビーズをOptiplateの上部に層化させ、4時間放置した後、Top-Count装置で放射能を計測した。IC50の定量:上記を参照のこと。[PKA活性の阻害アッセイ]キナーゼ反応:インハウスビオチニル化ヒストンH1SigmaH-5505基質10μM、ATP10μM0.2マイクロMP33γ-ATP、PKASigma26450.45U、最終容量30μlの緩衝液TRISHCl10mMpH7.5、MgCl210mM、DTT7.5mMBSA0.2mg/ml中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で90分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS100μlEDTA32mM0.1TritonX-100ATP500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5MCsCl100μlを加えてビーズをOptiplateの上部に層化させ、4時間放置した後、Top-Count装置で放射能を計測した。IC50の定量:上記を参照のこと。[EGFR活性の阻害アッセイ]キナーゼ反応:インハウスビオチニル化MBPSigmaM-1891基質10μM、ATP2μM0.04マイクロCiP33γ-ATP、昆虫細胞が発現したGST-EGFR36ng、最終容量30μlの緩衝液Hepes50mMpH7.5、MgCl23mM、MnCl23mM、DTT1mM、NaVO33μMBSA0.2mg/ml中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で20分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS100μlEDTA32mM0.1TritonX-100ATP500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5MCsCl100μlを加えてビーズをOptiplateの上部に層化させ、4時間放置した後、Top-Count装置で放射能を計測した。IC50の定量:上記を参照のこと。[GF1-R活性の阻害アッセイ]GF1-R活性の阻害アッセイを以下に示すプロトコールに従って実施した。キナーゼ反応:ビオチニル化MBPSigmacatM-1891基質10μM、阻害因子0-20μM、ATP6μM、1マイクロCi33P-ATP、最終容量30μlの緩衝液HEPESpH7.9、MnCl23mM、DTT1mM、NaVO33μM中のGST-IGF1-R室温で30分間、低温度coldATP60μMを用いてプレインキュベーションした。22.5ngを、96U底ウェル平板の各々のウェルに加えた。室温において35分間のインキュベーション後、EDTA32mM、低温度coldATP500μM、0.1TritonX-100、及びストレプトアビジン被覆SPAビーズ10mg/mlを含む、PBS100μlによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。20分間インキュベートした後、110μlの懸濁液を取り、5MCsCl100μlを含む96ウェルOptiplateに移した。4時間後、PackardTop-Count放射能リーダーで2分間計測した。[Aurora-2活性の阻害アッセイ]キナーゼ反応:ビオチニル化ペプチドLRRWSLGの4リピート8μM、ATP10μM0.5uCiP33γ-ATP、Aurora-215ng、最終容量30μlの緩衝液HEPES50mMpH7.0、MgCl210mM、DTT1mM、BSA0.2mg/ml、オルトバナジウム酸塩3μM中の阻害因子を、96U底ウェル平板の各々のウェルに加えた。室温で30分間のインキュベーション後、反応を停止させ、ビード懸濁液100μlを加えてビオチニル化ペプチドを捕獲した。層化:各ウェルに5MCsCl2100μlを加え、4時間放置した後、Top-Count装置で放射能を計測した。IC50の定量:上記を参照のこと。[Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ]Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを以下に示すプロトコールに従って実施した。γ33-ATPでトレースされたATPの存在下、ビオチン-MCM2基質をCdc7/Dbf4複合体によりトランス-リン酸化する。次いでリン酸化したビオチン-MCM2をストレプトアビジン被覆SPAビーズで捕獲し、β計測によりリン酸化の程度を評価する。Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを以下に示すプロトコールに従って96ウェル平板において実施した。平板の各ウェルに以下を添加した:-基質10μlビオチニル化MCM2、最終濃度6μM-酵素10μlCdc7/Dbf4、最終濃度12.5nM-試験化合物10μl投与量依存曲線を得るために、nMからμMの範囲において12の増加濃度-次いで低温ATP最終濃度10μM及び放射性ATP低温ATPに対し1/2500モル比の混合物10μlを使用し、反応を37°Cで開始させた。基質、酵素及びATPを、MgCl215mM、DTT2mM、NaVO33μM、リン酸グリセリン2mM、及びBSA0.2mg/mlを含む50mMのHEPESpH7.9中に希釈した。試験化合物の溶媒はまた、10DMSOを含んだ。20分のインキュベーション後、EDTA50mM、低温ATP1mM、TritonX1000.1、及びストレプトアビジン被覆SPAビーズ10mg/mlを含む100μlのPBSpH7.4を、各ウェルに添加して反応を停止させた。室温で15分のインキュベーション後、ビオチニル化MCM2-ストレプトアビジンSPAビーズ相互作用を生じさせ得るために、PackardCellHarvesterFiltermateを使用し96ウェルフィルター平板Unifilter登録商標GF/BTMにトラップし、蒸留水で洗浄し、ついでTopCountPackardを使用して計測した。計測はブランクを控除し、次いで実験データ3つ測定された中の各点についてを非線形回帰分析SigmaPlotを使用しIC50定量について分析した。上記の阻害アッセイを考慮すると、本発明の式Iの化合物は顕著なcdk阻害活性を有すると結論された。一例として、Cdk2/サイクリンAに対して試験した、式Ia及びIbの本発明の2つの代表的化合物の以下に示す実験データIC50を参照のこと。化合物1:N-[5-2,2-ジメチルプロパノイル-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-4-フルオロベンズアミドIC500.030μM;及び化合物2:N-[5-2,2-ジメチルプロパノイル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-3-イル]-4-フルオロベンズアミドIC500.025μM。意外にも前記阻害活性は、比較のための使用し、先に報告したようにcdk2/サイクリンAに対して試験した先行技術WO02/12242号の非常に近い化合物参照化合物とも称する。WO02/12242号の第76頁下部、化合物1143;及び第242-243頁にわたる例19の化合物を参照のこと。の阻害活性より著しく優れていることが認められた。参照化合物:N-[5-アセチル-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-3-ブロモベンズアミドIC501.7μM。これまでのところ、本発明の新規化合物は、意外にもWO02/12242号の構造的に最も近い先行技術化合物よりも有意に高いcdk阻害活性を有しており、それ故、細胞周期依存性キナーゼ活性の変化に関連する増殖性疾患に対する治療において特に有益である。本発明の化合物は、単一薬剤として、若しくは選択的に、細胞増殖抑制性又は細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害因子例えばCOX-2阻害因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子、テロメラーゼ阻害因子、チロシンキナーゼ阻害因子、抗成長因子受容体物質、抗HER物質、抗EGFR物質、抗血管新生物質例えば血管新生阻害因子、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害因子、ras-rafシグナル伝達経路阻害因子、細胞周期阻止因子、他のcdk阻害因子、チューブリン結合物質、トポイソメラーゼI阻害因子、トポイソメラーゼII阻害因子等を併用する放射線療法又は化学療法プログラムなどの既知の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。固定用量として製剤する場合、そのような配合剤は、下記で述べる用量範囲内の本発明の化合物と、認可されている用量範囲内の他の製薬活性物質とを使用する。式Iの化合物は、配合製剤が不適切であるときには、既知の抗癌剤と連続的に使用し得る。哺乳類、例えばヒトへの投与に適する本発明の式Iの化合物は通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、体重、状態及び投与経路に依存する。例えば、式Iの化合物の経口投与のための適切な用量は、1回投与当り約10mgから約500mg、1日1回から5回の範囲をとり得る。本発明の化合物は、様々な投与形態で投与することができ、例えば錠剤、カプセル、糖又は薄膜被覆錠剤、液状溶液又は懸濁液の形態で経口的に;坐薬の形態で経直腸的に、非経口的に、例えば筋肉内経路で、又は静脈内及び/又は髄腔内及び/又は脊髄内注射又は注入を通して、投与することができる。本発明はまた、担体又は希釈剤であり得る、医薬適合性の賦形剤と共に、式Iの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する薬学的組成物を含む。本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、通常従来の方法に従って製造され、適切な製薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン;潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び/又はポリエチレングリコール;結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム;発泡混合物;染料;甘味料;レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートなどの湿潤剤;及び、一般に、薬学的製剤中で使用される非毒性で薬理的に不活性な物質を含有し得る。これらの薬学的製剤は、既知の方法で、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖被覆、又は薄膜被覆工程によって製造し得る。経口投与用の液体分散は、例えばシロップ、乳剤及び懸濁液であり得る。一例として、シロップは、担体として、サッカロース、又はグリセリン及び/又はマンニトール及びソルビトールとサッカロースを含み得る。懸濁液及び乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容し得る担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び所望する場合は、適切な量の塩酸リドカインを含み得る。静脈内注射又は注入用の溶液は、担体として無菌水を含み得るか、若しくは好ましくは無菌、水性等張食塩水の形態であり得るか、若しくは担体としてプロピレングリコールを含み得る。坐薬は、活性化合物と共に、薬学的に許容し得る担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含み得る。本発明をよりよく説明するために、本発明にいかなる限定も加えることなく、下記の実施例を示す。[通常方法]本発明の式Iの特定化合物の合成製剤を考慮する前に、例えば以下の実施例において報告するように、化合物のいくつかはここに列挙され、その化学名に従い示されているが、その多くに該当する他の化合物は便宜的且つ明白にコードシステムにより、その1H-NMRデータ以下の表III、IVおよびVを参照のこと。及びHPLC/Massデータ以下の表VIと共に同定されていることに留意すべきである。特に、各コードは式Ia又はIbの単一の特定化合物を同定し、3つの単位A-M-Bからなる。Aはすべての置換基R[式Ia又はIbを参照のこと。]を表し、-NH-基を介して分子残部に結合されている。具体的な各A基は以下の表Iに示され、連続的に番号が付されている。同様に、Bはすべての置換基R1[式Ia又はIbを参照のこと。]を表し、カルボニル基COを介して分子残部に結合されている。具体的な各B基は以下の表IIに示され、連続的に番号が付されている。MはA及びB基により置換される二価の部分である中央コアを表し、具体的には、Mは、それぞれ式Ia又はIbを有する化合物の中央コアを同定する下式により、M1又はM2に変化する。理解を容易にするために、表I及びIIのすべてのA及びB基は、分子Mの残部への結合箇所をも示した適切な化学式により同定されている。従って、例を挙げてみると、表IIIの化合物A06-M1-B01は、中央のM1コアを有し、矢印により示された位置においてA06基及びB01基により置換された式Iaの化合物を表す。同様に、式Vの化合物A04-M2-B08は、中央のM2コアを有し、矢印により示された位置においてA04基及びB08基により置換された式Ibの化合物を表す。例1N-2-シアノエチル-2-メチルアラニン2-メチルアラニン50g0.48モルを水100ml中のNaOH19.6g冷却溶液水/氷に加えた。溶液が透明になったところでアクリロニトリル34ml0.50モルを冷却しながら滴下した。混合物を一晩おいた。18時間後、酢酸28mlを冷却しながら加え水/氷、白色固体の沈殿物が生じた。95エタノール200mlをフラスコ中に滴下し、1時間攪拌した後、混合物を2-3時間冷蔵庫に保管した。ろ過後、固体を収集し、オーブン中80°Cで乾燥した。ろ過物を蒸発させ、エタノール160ml中にとった。冷却時に更なる量の生成物が得られ、これをろ過して乾燥した。表題化合物72gを最初のろ過から得た。合計収率:95ESIMSmz1571HNMRδ747270248118。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。1-[2-シアノエチルアミノ]シクロプロパンカルボン酸EIMSmz154136114681HNMRδ747286248109086。例2N-tert-ブトキシカルボニル-N-2-シアノエチル-2-メチルアラニンN-2-シアノエチル-2-メチルアラニン44.5g0.285モル及びテトラメチル水酸化アンモニウムペンタ水和物51.7gを40°Cでアセトニトリル2lに溶解し、溶液が透明になった時、Boc2O112gを加えた。混合物を40°Cで24時間放置した。次の日、Boc2O20gを40°Cの温度を維持しながら更に加えた。8-12時間ごとにBoc2O20gを、合計が192gになるまで加えた。4日後、溶媒を蒸発させ、残渣を水1000mlにとり、エチルエーテル500mlで2回洗浄した。水性画分をクエン酸を用いてpH3-4とし、酢酸エチルで抽出した後、水200mlで洗浄し濃縮した。表題化合物52gを得た。収率:72ESIMSmz2741HNMRδ352268118138。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。1-[tert-ブトキリカルボニル2-シアノエチルアミノ]シクロプロパンカルボン酸ESIMSmz2722551HNMRδ1255333271097163。例3メチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-2-シアノエチル-2-メチルアラニネートN-tert-ブトキシカルボニル-N-2-シアノエチル-2-メチルアラニン62gをDMF350mlに溶解し、KHCO350gを加えた。数分後、ヨウ化メチルMeI30mlを滴下し、混合物を室温にて6時間攪拌した。次いで更にMeI15mlを加えた。混合物を室温で一晩放置した。水1.5lで希釈した後、溶液を酢酸エチルで抽出した3回。有機層を少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、メカニカルポンプで乾燥した。このようにしてメチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-2-シアノエチル-2-メチルアラニネート60.5g97を得た。ESIMSmz2881HNMRδ355270140136。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。メチル1-[tert-ブトキシカルボニル2-シアノエチルアミノ]シクロプロパンカルボキシレートESIMSmz2861HNMRδ361342271107162。例4tert-ブチル4-シアノ-3-ヒドロキシ-22ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレートメチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-2-シアノエチル-2-メチルアラニネート45gを窒素下においてジオキサン240mlに溶解し、水素化ナトリウム7.9gを加えた。混合物を6時間環流し内部温度120°C、次いで室温にて一晩放置したTLC:CH2Cl2/EtOH90/10。溶媒を蒸発させた後、水1000mlを加え、クエン酸を用いて混合物をpH3-4とした。水相を酢酸エチルを用いて4回抽出し、抽出物を少量の水で洗浄し蒸発させた。次いで残渣をヘキサンにとり、ヘキサンから蒸発、結晶化させてtert-ブチル4-シアノ-3-ヒドロキシ-22ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート33.1gを得た。収率:85ESIMSmz2371HNMRδ406410148147。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。tert-ブチル6-シアノ-7-オキソ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシレートESIMSmz2351HNMRδ463424374167216134141093120。例5tert-ブチル3-アミノ-6,6-ジメチル-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-54H-カルボキシレートtert-ブチル4-シアノ-3-ヒドロキシ-22ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート32g0.134モルを無水エタノール430mlに加えた。この溶液にヒドラジン水和物9ml0.18モルを加え、次いで氷状結晶のAcOH12ml1.5eqを加えた。混合物を60°Cにおいて48時間攪拌した後、エタノールを除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液400mlにとり、酢酸エチルを用いて抽出し、所望される生成物の合計抽出物に達するまで抽出を数回繰り返した。有機層を乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー溶離剤:CHCl3/EtOH97/3によって精製し、ヘキサン/酢酸エチル9/1の混合物で粉砕した後、表題化合物25gを得た。合計収率30.5g収率88。ESIMSmz2531HNMRδ406410148147。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。tert-ブチル-3-アミノ-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-54H-カルボキシレートESIMSmz2511HNMRδ1112513416433157191138065083。例65-tert-ブチル2-エチル3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,54H、6H-ジカルボキシレート及び5-tert-ブチル1-エチル3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレートtert-ブチル3-アミノ-6,6-ジメチル-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-54H-カルボキシレート15g59.4ミリモルを無水THF150mlに溶解し、0°CにおいてAr雰囲気下、最初はN,N-ジイソプロピルエチルアミン50mlを、次いでClCO2Et4.65ml、1eq.を滴下して処理した。90分後、溶媒をEtOAc1lで希釈した後、水、次いでブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc2/8により精製し、主化合物として、5-tert-ブチル2-エチル3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,54H、6H-ジカルボキシレート7.3g収率38と、5-tert-ブチル1-エチル3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレート5.7g収率30を得た。5-tert-ブチル2-エチル3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,54H、6H-ジカルボキシレート:ESIMSmz3251HNMRδ4354101501511411431295-tert-ブチル1-エチル3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレート:ESIMSmz3251HNMRδ428409414166167141144127。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。5-tert-ブチル2-エチル3-アミノ-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-2,54H、6H-ジカルボキシレートESIMSmz3231HNMRδ430427165201138127082096。5-tert-ブチル1-エチル3-アミノ-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-1,5-ジカルボキシレートESIMSmz3231HNMRδ426421136197123。例75-tert-ブチル1-エチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレート5-tert-ブチル1-エチル3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレート2.0g、6.16ミリモルをTHF40mlに溶解し、最初はN,N-ジイソプロピルエチルアミン5.4ml、30.80mmolを、次いで、0°CにおいてTHF8mlに溶解した4-フルオロベンゾイルクロリド800μl、6.77mmolを滴下して処理した。反応混合物を室温において5時間攪拌した後、濃縮し、DCM中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びにブラインを用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー溶離剤:ヘキサン/EtOAc80/20により精製し、表題化合物2.5gを得た収率:90。ESIMSmz4471HNMRδ1147804817725737444447443173175143146133。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。5-tert-ブチル2-エチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,54H、6H-ジカルボキシレートESIMSmz4471HNMRδ1078795799740747451449443159160143146134。5-tert-ブチル2-エチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-2,54H、6H-ジカルボキシレートESIMSmz4451HNMRδ1081795806739749467441180210141132093106。例85-tert-ブチル1-エチル3-{[3-フルオロフェニルアミノ]カルボニル}アミノ6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレート5-tert-ブチル1-エチル3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレート3.0g、9.24mmolを無水THF50mlに溶解し、室温において3-フルオロフェニル-イソシアネート1.4g、10.21mmol、1.1eqを用いて処理し、一晩攪拌した。次の日、該反応混合物を蒸発させ、DCMにとり、ブラインを用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH90/10により精製し、表題化合物3.05gを得た収率71。ESIMSmz4621HNMRδ974905744733716684443176148136。例95-tert-ブチル1-エチル3-[ピペリジン-1-カルボニル-アミノ]-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレート5-tert-ブチル1-エチル3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレート1.5g、4.62mmolのテトラヒドロフラン50ml及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.8ml、2.2eq溶液を、トリホスゲン550mg、1.85mmol、0.4eqのテトラヒドロフラン50ml溶液に-40°Cにおいて加えた。3時間後、ピペリジン690μl、1.5eq及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.8ml、2.2eqのテトラヒドロフラン25ml溶液を加えた。反応を室温に達するまで2時間実施したTLC:EtOAc/ヘキサン90/10。溶媒を蒸発させた後、固体をDCMに溶解させ、溶解をブラインで洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体をフラッシュクロマトグラフィー溶離剤:EtOAc/ヘキサン50/50を用いて精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理した後、これをろ過し、表題化合物1.45gを得た収率:72。ESIMSmz4361HNMRδ936446340176154144136。例10エチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-14H-カルボキシレートヒドロクロリド5-tert-ブチル1-エチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシレート2.5g、5.59mmolをジオキサン50mlに溶解し、ジオキサン28ml、20eq中でHCl4Mを用いて処理した。40°Cにおいて2時間後TLC:CH2Cl2/MeOH90/10、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理した。ろ過により表題化合物2.09gを固体として得た収率98。ESIMSmz3471HNMRδ1128806811728734440392142133。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。エチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-24H-カルボキシレートヒドロクロリドESIMSmz3471HNMRδ1092989802749461451169139。エチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-24H-カルボキシレートヒドロクロリドESIMSmz3451HNMRδ10871000793804739753469441168141133。例11エチル5-2,2-ジメチルプロパノイル-3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-14H-カルボキシレートジクロロメタン70ml中のエチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-14H-カルボキシレートヒドロクロリド2.0g、5.77mmolを、0°Cにおいて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.6ml、9.2mmol、1.6eq及びピバロイルクロリド780μL、6.3mmol、1.1eqを用いて処理した。徐々に、反応を室温まで戻し、一晩攪拌したTLC:CH2Cl2/EtOAc90/10。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びにブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー溶離剤:CH2Cl2/EtOAc90/10により精製することにより、表題化合物2.03g収率82を得た。ESIMSmz4311HNMRδ1151805814723737490442180133122。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。エチル5-2,2-ジメチルプロパノイル-3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-24H-カルボキシレートESIMSmz4291HNMRδ1081796804738748510442233132122090。例12N-[5-2,2-ジメチルプロパノイル-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-4-フルオロベンズアミドエチル5-2,2-ジメチルプロパノイル-3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-14H-カルボキシレート2.0g、4.64mmolをメタノール60ml中に溶解し、TEA6.45ml、46.4mmol、10eqで処理し、室温において一晩攪拌した。TLC:CH2Cl2/MeOH95/5蒸発させた後、固体をジエチルエーテル/ヘキサンで処理し、ろ過することにより、表題化合物1.43gを得た収率86。ESIMSmz3591HNMRδ12411091798811720744466492164121。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。N-[5-2,2-ジメチルプロパノイル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-3-イル]-4-フルオロベンズアミドESIMSmz3571HNMRδ115912471094802811727737499225120079。N-{6,6-ジメチル-5-[2R-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-4-フルオロベンズアミドESIMSmz3731HNMRδ12491096809734486456383202186168αD277。N-{6,6-ジメチル-5-[2S-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-4-フルオロベンズアミドESIMSmz3731HNMRδ12491096809734486456383202186168αD259。例134-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ安息香酸メチルエステル1-1-メチル-ピペリジン-4-オール6.8g、59mmol、PPh3トリフェニルホスフィン、15.5g、59mmol及び4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル6g、39mmolのTHF150ml溶液に、0°Cにおいて、THF30ml中のジエチルアゾジカルボキシレート9.5ml、59mmolを徐々に加えた。該反応混合物を、24時間かけて室温まで暖めた。次いで蒸発させ、残渣を5クエン酸水溶液700ml中に再溶解した。溶液を酢酸エチル洗浄し3x250ml、濃縮NH4OHを用いてアルカリ性としpH~8、次いでジクロロメタンを用いて抽出した3x250ml。ジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させ、得られた油を、ジクロロメタン-MeOH90:10を用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物として表題化合物7.4g、75を得た。ESIMSmz2501HNMRδppm1720222738457179。例144-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ安息香酸、ヒドロクロリド4-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ安息香酸メチルエステル7.3g、29mmolを6NaqHCl220mlに溶解した。85°Cにおいて6時間の加熱後、溶媒を除去した。残渣を水中にとり2回蒸発させた後、アセトンに2回以上とった。得られた固体を最終的にアセトン中で粉砕し、白色粉末としてヒドロクロリド塩を得た6.4g、収率80。1HNMRδppm20283347717999126。例154-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル安息香酸エチルエステル4-フルオロ-安息香酸エチルエステル1.68g、10mmol、ピペリジン-4-オール1.12g、11mmol、及び無水炭酸カリウム1.38g、10mmolの混合物を、DMSO10ml中で120°Cにおいて6時間加熱した。冷却後、混合物を氷水500ml中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水並びにブラインを用いて洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc10/30を用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物1.6g、64を得た。ESIMSmz2501HNMRδppm131418303742476977。例164-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル安息香酸エチルエステル乾燥ジクロロメタン30ml中の4-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル安息香酸エチルエステル1.25g、5mmolに、不活性雰囲気下、室温においてジクロロメタン5ml中のDAST0.97g、6mmolを徐々に加えた。反応混合物を室温において1時間攪拌し、水性NaHCO3を用いて冷却した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc70/30を用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物0.7g、56を得た。ESIMSmz2521HNMRδppm131820333642487078。例174-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル安息香酸エタノール50ml中の4-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル安息香酸エチルエステル0.7g、2.7mmol及び2N水酸化ナトリウム20mlの混合物を室温にて24時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発させ、溶液を水20mlで希釈し、2NHClで中和した。水で洗浄し、真空化で乾燥し、白色固体として分離された0.52g、82。ESIMSmz2241HNMRδppm18203335507078122。前記実施例のいずれかに記載したように実施することにより、すなわち、先に開示された方法に従い適切な出発物質及び好適な反応を使用することにより、以下に示す表IIIに報告されるように、式Ia及びIbの追加の化合物もまた製造された。式Ia及びIbの各特定化合物を特定するコードシステムに関しては、実施例の項の冒頭に記載の通常方法を参照のこと。例18N-{6,6-ジメチル-5-[1-メチルピペリジン-4-イルカルボニル]-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-4-フルオロベンズアミドジクロロメタン25ml中のエチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-14H-カルボキシレートヒドロクロリド0.5g、1.3mmolを、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.13ml、6.5mmol、5eq及びTBTU0.542g、1.69mmol、1.3eqを用いて1時間室温において処理し、次いで1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロクロリド0.29g、1.61mmol、1.2eqを加えた。反応は、一晩攪拌して行ったTLC:CH2Cl2/MeOH90/10。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びにブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール16mlに溶解し、TEA2ml、14.3mmol、11eqで処理し、室温において一晩攪拌した。TLC:CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/1。蒸発させた後、固体をフラッシュクロマトグラフィー溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/2により精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理し、ろ過により表題化合物0.36gを得た収率69。ESIMSmz4001HNMRδ12481097809735475287240224205167。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。N-[5-[1-メチルピペリジン-4-イルカルボニル]-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-3-イル]-4-フルオロベンズアミドESIMSmz3981HNMRδ1220110081073649128424022320165089。類似の態様を実施し、且つ前記方法に従い、適切な出発物質及び好適な反応を使用することにより、以下に示す表IVに報告されるような式Ia及びIbの追加の化合物もまた調製された。例19N-{6,6-ジメチル-5-[4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル]-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-4-フルオロベンズアミドトリホスゲン195mg、0.65mmol、0.56eqのDCM15ml溶液に、DCM30ml中のエチル3-[4-フルオロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-24H-カルボキシレートヒドロクロリド442mg、1.15mmolを加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン760μl、4.31mmol、3.75eqを加えた。3時間後、DCM8ml中のN-メチルピペラジン195μl、1.72mmol、1.5eq及びジイソプロピルエチルアミン300μl、1.72mmol、1.5eqを加えた。反応を室温において一晩行った。TLC:CH2Cl2/MeOH90/10。蒸発させた後、固体をフラッシュクロマトグラフィー溶離剤:CH2Cl2/MeOH90/10により精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理し、ろ過により表題化合物0.294gを得た収率64。ESIMSmz4011HNMRδ12391039804731453304240222160。類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。N-[5-[4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル]-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-スピロシクロプロパン-3-イル]-4-フルオロベンズアミドESIMSmz3991HNMRδ12191095809735470318234192097。例204クロロ-N-[6,6-ジメチル-5-4-ピロリジン-1-イルメチル-ピペリジン-1-カルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-4-ベンズアミド、ヒドロクロリド無水エタノール15ml中、N-[5-4-アミノメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6,6-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-4-クロロ-ベンズアミド310mg、0.7mmol、1,4-ジブロモブタン92μl、0.7mmol及びNaHCO3600mg、7mmolの混合物を、電子レンジにおいて150°Cで15分間加熱した。冷却した後、溶液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン/MeOH90:10及び水にとり、得られた懸濁液をろ過し、有機相を蒸発させ乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン/MeOH/30NH4OHaq95/5/0.5により精製し、生成物71mgを得た収率20。化合物をメタノール3mlに溶解し、ジオキサン40μl中の4NHCl溶液が加えられ、次いで、溶液を蒸発させた。得られた固体をエーテル中で粉砕し、白色粉体として表題ヒドロクロリドを得た。ESIMSmz4851HNMRδppm12416319226730130934745675980194911021250。例21先に報告したように製造される、式Ia及びIbにより表される本発明の化合物の中にはまた、HPLC/Mass技術により、故に保持時間r.t.及びMass[MH]を介して特徴付けられるものもあった。操作条件を以下に示す。HPLC/MS方法1HPLCは996WatersPDA検出器及び、エレクトロスプレーESIイオンソースを備えたMicromassmod.ZQシングル四重極質量分光計を具備するWaters2790HPLCシステムから構成される。機器コントロール、データ取得及びデータ処理はMillennium4.0及びMassLynx3.5ソフトウェアにより提供される。HPLCはPR18WatersXTerra4.6x50mm、3.5μmカラムを使用し0.1ml/minの流速で25°Cにおいて操作される。モバイルフェーズAは酢酸アンモニウム5mM緩衝液pH5.5、酢酸/アセトニトリル95:5、及びモバイルフェーズBはH2O/アセトニトリル5:95;勾配は8分においてB10~90、次いで保持はB90において2分間であった。注入体積は10μlであった。質量分析計は正及び負イオンモードにおいて操作され、キャピラリーボルテージは2.5KVに設定された。ソース温度は120°C、コーンは10Vであり、フルスキャン、質量範囲100~800amuにおいて設定された。HPLC/MS方法2HPLCは996WatersPDA検出器及び、エレクトロスプレーESIイオンソースを備えたMicromassmod.ZQシングル四重極質量分光計を具備するWaters2790HPLCシステムから構成される。機器コントロール、データ取得及びデータ処理はMillennium4.0及びMassLynx3.5ソフトウェアにより提供される。HPLCはPR18WatersXTerra4.6x50mm、3.5μmカラムを使用し0.1ml/minの流速で25°Cにおいて操作される。モバイルフェーズAは酢酸アンモニウム5mM緩衝液pH5.5、酢酸/アセトニトリル95:5、及びモバイルフェーズBはH2O/アセトニトリル5:95;勾配は4分においてB10~90、次いで保持はB90において1分間であった。注入体積は10μlであった。質量分析計は正及び負イオンモードにおいて操作され、キャピラリーボルテージは2.5KVに設定された。ソース温度は120°C、コーンは10Vであり、フルスキャン、質量範囲100~800amuにおいて設定された。HPLC/MS方法3質量スペクトルは、正及び負イオン検出を備えた、エレクトロスプレーESIイオン化技術を使用したFinniganLCQイオントラップ質量分析計に記録される。質量分析計はSSP4000HPLCシステムサーモセパレーションに直接連結され、LcPalオートサンプラーCTC分析及びUV6000LPPDA検出器サーモセパレーションを具備していた。機器コントロール、データ取得及び処理は、Xcalibur1.2ソフトウェアを用いて行われた。HPLC分析は、RPC18watersX-Terraカラム4.6x50mm、3.5μmを使用し、室温において、1ml/minの流速において行われた。モバイルフェーズAは酢酸アンモニウム5mM緩衝液:pH5.5、酢酸/アセトニトリル90:10であり、モバイルフェーズBは酢酸アンモニウム5mM緩衝液:pH5.5、酢酸/アセトニトリル10:90であり;勾配は7分においてB0~100、次いで保持はB100において2分間であった。合計LC時間は12分であった。注入体積は10μlであった。UV検出は215~400nmの範囲で行った。イオンは以下の条件下において発生させた:ESIスプレーヤーボルテージ4.0kV、加熱キャピラリー温度255°C、被覆窒素ガス圧5.0Bar。フルスキャン検出モード50~1000amuは最強度イオンのMS/MS分析において使用された正常化された衝突エネルギー:35。HPLC/MS方法4使用したHPLCシステムAlliance2790、サーモステーテッドオートサンプラー及びディベルトバルブdivertvalveLabPro、UV検出器2487及びサテンインターフェース、ESIインターフェースを備えたZQ質量分光計を具備する。は、WatersInc.,Milford,Massachusetts、の製品である。化学ルミネセンス窒素検出器CLNDmod.8060はANTEKInstrumentsInc.,Houston,Texas、の製品である。リキッドハンドラーMiniprep75はTecanGroupLtd.,Maennedorf,Switzerland、の製品である。用いられたクロマトグラフィー条件は以下の通りである:流速は1ml/minに設定された;二つのモバイルフェーズモバイルフェーズA:0.1ギ酸メタノール中、モバイルフェーズB:0.1ギ酸メタノール中が使用され、5B~95Bの線形勾配において10分間流され、2分間保持され、次いで再平衡により5Bが3分間流された;ランニング時間は15分であった;注入体積は10μlであった;オートサンプラー温度は25°C;検出波長は220nmであった。以下に示す表VIに報告されているように、他の式Ia及びIbの化合物が調製され、各々の同定は上記コーディングシステムA-M-Bを介して行われ、更に上記実験条件に従い、HPLC/Massにより特徴づけられている。"