"胃癌のリンパ節転移治療のためのPDGFR抑制剤またはその薬学的に許容可能な塩類。前記PDGFR抑制剤が4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-N-[4-メチル-3-4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノフェニル]-ベンズアミド、4-メチル-3-[[4-3-ピリジニル-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、アキシチニブおよびスニチニブ、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩類からそれぞれ選択されることを特徴とする、請求項1に記載のPDGFR抑制剤またはその薬学的に許容可能な塩類。前記PDGFR抑制剤が4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-N-[4-メチル-3-4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノフェニル]-ベンズアミドまたはその薬学的に許容可能な塩類であることを特徴とする、請求項1に記載のPDGFR抑制剤またはその薬学的に許容可能な塩類。前記PDGFR抑制剤が4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-N-[4-メチル-3-4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノフェニル]-ベンズアミドメシレートであることを特徴とする、請求項1に記載のPDGFR抑制剤またはその薬学的に許容可能な塩類。前記PDGFR抑制剤が4-メチル-3-[[4-3-ピリジニル-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドまたはその薬学的に許容可能な塩類であることを特徴とする、請求項1に記載のPDGFR抑制剤またはその薬学的に許容可能な塩類。前記PDGFR抑制剤が4-メチル-3-[[4-3-ピリジニル-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-3-トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドハイドロクロライドモノハイドレートであることを特徴とする、請求項1に記載のPDGFR抑制剤またはその薬学的に許容可能な塩類。前記PDGFR抑制剤がアキシチニブおよびスニチニブ、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩類からそれぞれ選択されることを特徴とする、請求項1に記載のPDGFR抑制剤またはその薬学的に許容可能な塩類。驚くべき事に、PDGFR抑制剤が胃癌のリンパ節転移の治療のために利用できるということを発見した。広義には、本発明は、PDGFのシグナル経路を阻害する組成物を、必要とする患者に投与することによる、胃癌の治療方法を提供する。ヒトの胃癌におけるPDGFBおよびPDGFRβのmRNA発現量。PDGFBおよびPDGFRβのmRNA発現量は、実施例において記載されているように、定量的リアルタイムPCRによって調べられた。PDGFBおよびPDGFRβの相対的発現量TN比は、図1Aにおけるリンパ節転移の状態によって示されている。リンパ節転移陽性Nodepositiveの患者では、PDGFBおよびPDGFRβの発現量が、リンパ節転移陰性Nodenegativeの患者よりも有意に高いことが見つかったそれぞれp003、p0001。ここで、びまん型胃癌は、豊富な間質を有しリンパ節転移の頻度が高いことが知られているため、発明者らはPDGFBおよびPDGFRβのmRNA発現量とヒト胃癌の組織型との関連性も調べた。PDGFBおよびPDGFRβの発現量は、びまん型胃癌Diffusetypeの患者において、腸型胃癌Intestinaltypeの患者よりも有意に高かったそれぞれ、p002、p001図1B。さらに、リンパ節転移陽性の患者では、リンパ節転移陰性の患者よりも有意に高いPDGFBおよびPDGFRβの発現量を示した。ヒト胃癌細胞株の培養におけるPDGFBおよびPDGFRβの発現量の増加。異なる組織型に由来する4つのヒト胃癌細胞株において、PDGFBおよびPDGFRβの発現量を実施例に記載されているよう調べた。MG63細胞がPDGFR発現量のポジティブコントロールとして使用された。リアルタイムPCRおよびウエスタンブロッティングの結果が、図2に示されている。培養条件下では、異なる量ではあるものの、全ての胃癌細胞株において、PDGFBのmRNAの発現が確認された。しかし、PDGFRβは培養された胃癌細胞株では発現していなかった。マウスの胃におけるヒト胃癌の治療。TMK1ヒト胃癌細胞のヌードマウスの胃壁への移植から、腫瘍増大に対するPDGFRβチロシンリン酸化阻害剤であるイマチニブの効果が、実施例にて記載されているように判明した。イマチニブメシレートを投与した腫瘍では、コントロールの腫瘍と比較して、リンパ管の面積が減少したp005図5。腫瘍血管は、正常粘膜の血管とは形態学的に異なることが明らかにされている。内皮細胞は構造的および機能的に異常なものとなっており、腫瘍での微小環境においては染色体異常を示す場合もある。腫瘍リンパ管には、構造的な組織破壊、蛇行および漏出性がみられるCaoRetalCancerCell2004633345。このような漏出性の腫瘍リンパ管は、リンパ系機構への腫瘍細胞の浸潤のため、易損性の構造基板となりうる。腫瘍血管内皮細胞のように、腫瘍関連リンパ管内皮細胞には、他と異なる遺伝子が発現していることが最近になり明らかにされた。Clasperらは、高転移性線維肉腫と真皮組織から精製したリンパ管内皮細胞の遺伝子発現量を比較したCancerRes2008687293303。彼らは、内皮機能、内皮下マトリックスおよび脈管の成長/パターンに関する成分を含む様々なタンパク質をコードするおよそ792の遺伝子の発現量の違いを発見した。実施例において使用された胃癌同所移植モデルにおいて、Lyve1陽性リンパ管にはPDGFRβが発現していることが示されたが、全てのリンパ管がPDGFRβを発現しているわけではなかった。PDGFRβは、リンパ管内皮細胞、特に、腫瘍巣にすぐ近接した場所に位置する拡大し蛇行したリンパ管において局所的に発現していた。一方、正常な組織におけるリンパ管または腫瘍内の小さなリンパ管にはPDGFRβは発現していなかった。一般的に、腫瘍細胞は生物学的に不均一であり、これらの表現型は臓器の微小環境により変化しうるFidlerIJPosteGSeminOncol19851220721。発明者らのデータにより、腫瘍に関してリンパ管が生物学的に異質なものとなることと、リンパ管と腫瘍細胞との相互作用は、公に知られているものよりも内皮表現型において、より著しい影響を有するということが証明された。さらに、PDGFRチロシンリン酸化阻害剤イマチニブの経口投与によるPDGFRβシグナリングの阻害は、使用された胃癌の同所性移植マウスモデルにおいて、リンパ管面積を著しく減少させた。相まって、これらの見解は、正常組織における活動していないリンパ管ではなく、活性化し増殖しているリンパ管内皮のみに特異的に、PDGFRβが発現するということを示している。標的とされるPDGFRβ方策の潜在的な治療における利用のための重要な関連性としての見解ともなる。結論としては、PDGFBは腫瘍細胞から分泌されており、PDGFRβは胃癌におけるリンパ節転移に関連するリンパ管内皮細胞を含む間質細胞によって発現するということが発見された。このように、PDGFに誘導されるリンパ管新生の抑制または妨害は、リンパ節転移の防止および治療への道理に合ったアプローチである。そこで、本発明の1つの観点においては、胃癌のリンパ節転移治療のためのPDGFR抑制剤の利用に関する。ここにおいて使用されている、PDGFR抑制剤との表現は、限定はされないが、特に、4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-N-[4-メチル-3-4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノフェニル]-ベンズアミドイマチニブとしても知られている、4-メチル-3-[[4-3-ピリジニル-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-3トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミドニロチニブとしても知られている、アキシチニブAG013736、および、スニチニブSUTENT登録商標、または、それぞれの薬学的に許容可能な塩類を含む。本発明の目的のために好ましい1つの実施の形態として、イマチニブメシレート、および、ニロチニブモノハイドロクロライドモノハイドレートが挙げられる。同時に本発明のさらなる実施の形態の好ましいものとして、アキシチニブおよびスニチニブSUTENT登録商標、または、それぞれの薬学的に許容可能な塩類が挙げられる。治療または処方という文言は、ここに記載されている病気の予防的な、または好ましくは治療的な限定されないが、苦痛を緩和すること、治すこと、症状を軽くすること、症状を減少させることを含む処置を示す。特には、リンパ節転移の進行を遅らせる、または抑止することを意味する。特に、抗腫瘍剤としてのイマチニブの調製およびその使用は、欧州特許出願公開第0564409号明細書のExample21および米国特許第5521184号明細書に記載されており、その両方を当該言及により組み込む。イマチニブの薬学的に許容可能な塩類とは、薬学的に許容可能な酸付加塩である。例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸が付加したものが挙げられる。また、例えば、適当な有機カルボン酸またはスルホン酸が付加したものが挙げられる。これには、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸のような脂肪族モノ-またはジカルボン酸が付加したものが挙げられる。アルギニンまたはリシンのようなアミノ酸が付加したものも挙げられる。安息香酸、2-フェニル安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、マンデル酸もしくはケイ皮酸のような芳香族の脂肪族カルボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸のようなヘテロ芳香族カルボン酸、メタン-、エタン-もしくは2-ヒドロキシエタンスルホン酸のような脂肪族スルホン酸、または、ベンゼン-、p-トルエン-もしくはナフタレン-2-スルホン酸のような芳香族スルホン酸が付加したものも挙げられる。イマチニブのモノメタンスルホン酸付加塩イマチニブメシレートとしても知られているおよびその好まれる結晶構造例えば、β型結晶構造は、国際公開第9903854号において記載されている。投与は、種、年齢、個々の状況、投与の形態および当の病像に合わせ、効果的な服用量、例えばイマチニブの1日の経口投与にて約1001000mg、好ましくは200600mg、特には400mgを、約70kgの体重の恒温動物に投与する。大人の患者にとっては、主成分として形成されるイマチニブ400mgと対応する毎日の開始投与量が、経口投与として推奨され得る。イマチニブの有効量、またはその薬学的に許容可能な塩類を含む、適宜可能な調薬方法についても国際公開第9903854号において記載されている。イマチニブメシレート塩としての、Glivec登録商標/Gleevec登録商標は、BcrAbl腫瘍性タンパク質および細胞膜貫通チロシンキナーゼ受容体cKitの活性を抑制する。Glivec登録商標は、慢性骨髄白血病CMLおよび消化管間質腫瘍GISTにおける治療を含むいくつかの適応に対して認可されている。ニロチニブおよびその製造工程は、国際公開第04005281号において開示されており、これは、当該言及を以てここに組み込まれる。ニロチニブの薬学的に許容可能な塩類は、特に国際公開第2007015871号において記載されている。1つの好ましいニロチニブの実施の形態では、その塩酸塩一水和物の形状にて使用される。国際公開第2007015870号には、本発明にとって適しているニロチニブの特定の多形およびそれらの薬学的に許容可能な塩類が開示されている。ニロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩類は、経口的な、または、非経口的な例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、直腸もしくは経腸的ものを含む、任意の経路により投与され得る。好ましくは、ニロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩類は経口的に投与され、好ましくは、1日に1002000mgが服用される。経口での1日のニロチニブの好ましい服用量は2001200mg、例えば800mgであり、1回で又は1日2回のように複数回に分けて投与される。通常、最初は少ない服用量が投与され、治療を受ける患者にとっての最適の服用量が決まるまで服用量を徐々に増加させていく。服用量の上限は、副作用により設定され、治療を受けている患者での試行により決定され得る。ニロチニブTasigna登録商標は、第2世代のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤PTKIであり、イマチニブを含め事前の治療に対し、抵抗力がある、または耐性がある慢性期および加速期フィラデルフィア染色体陽性PhCMLの成人患者の治療に対して2007年に認可された。当該組成物は、GISTの患者の治療のためにも研究されている。コードナンバー、非専売薬または商品によりここに確定されるその他の活性剤の構成は、標準大要の現行版TheMerckIndexから、または例えば国際特許のデータベース例えば、IMSWorldPublicationから、見つけることができる。当該言及により、これらの内容等に対応するものをここに組み込む。さらなる観点においては、本発明は胃癌のリンパ節転移の治療の薬剤製造のための、PDGFR抑制剤、またはこれらの薬学的に許容可能な塩類のそれぞれの利用に関する。本発明は、胃癌を有する哺乳動物、特にヒトの患者に、PDGFR抑制剤の薬学的な有効量またはこれらの薬学的に許容可能な塩類を、それぞれその必要において当該哺乳動物に投与する方法にも関する。関連分野における技術者であれば、前述および後述にて示される治療上の適用および有益な効果を証明するために、適切な試験モデルを選択することは当然可能である。薬理的な活性は、例えば確立されているinvitroおよびinvivoでの試験方法にて証明される。次の実施例は前述した発明を例証するものであるが、多少なりとも発明の範囲を限定するつもりはない。実施例1:ヒト胃癌におけるPDGFBおよびPDGFRβの発現分析材料および方法患者および腫瘍検体。後に広島大学病院において外科切除を受けた胃癌を有する38の患者からの、胃の組織の内視鏡下生検検体腫瘍および対応する正常の粘膜を、液体窒素にてさっと凍結させ、その後、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応RTPCRのためのRNA抽出まで-80°Cで保管した。ヘルシンキ宣言加盟の見解にしたがい、治験への関与について、全ての患者から同意を得た。病理組織学的報告および臨床歴を、外科的手術の時期における正確な病期の分類のために調査した。病期分類および病理組織分類の基準は、JapaneseResearchSocietyforGastricCancerJapaneseResearchSocietyforGastricCancerJapaneseclassificationofgastriccarcinomaTokyoKanehara1999のものによって行った。リンパ節の状態は、通常の外科的検体を伴う病理上の実験により決めた。病理組織型および浸潤の深さを、患者を2つのグループに分けて密接に比較した。2つのグループは、リンパ節転移を有するものリンパ節転移陽性グループ、n21と、有さないものリンパ節転移陰性グループ、n17である。患者のグループは34名の男性と4名の女性とで構成されており、年齢の中央値は66.5歳であった。全ての患者が、腫瘍の浸潤が粘膜下組織を越えている浸潤性胃癌を有していた。細胞培養。ヒト胃癌から樹立した4つの細胞株およびヒト骨肉腫細胞株MG63を、10ウシ胎児血清FBSMABioProductsBaltimoreMDUSAを含むRPMI1640NissuiCoTokyoJapan中で保存した。TMK1細胞株低分化腺癌は、広島大学のDrETaharaから提供された。KKLS細胞株未分化癌は、日本国千葉県の千葉大学のDrYTakahashiから提供された。MG63と2つのその他の細胞株腺扁平上皮癌のMKN1、および低分化腺癌腫のMKN45は、日本国大阪府のHealthScienceResearchResourcesBankから得た。定量リアルタイムRTPCR分析。RNeasyKitQiagenValenciaCAUSAを用い、当該取り扱い説明書に従って、胃癌細胞株および生検材料からトータルRNAを抽出した。cDNAは、第一鎖のcDNA合成キットAmershamBiosciencesPiscatawayNJUSAを用い、1μgのトータルRNAから合成した。RNAからcDNAへの逆転写の後、LightCyclerFastStartDNAMasterSYBRGreenIKitRocheDiagnostisBaselSwitzerlandを用い、その取り扱いで推奨されたプロトコールに従って、定量的RTPCRを行った。PCR反応は3回のサイクルにおいて行った。RNAの品質および定量のいずれについてもサンプル間の差異を校正するため、値はそれらのβ-アクチンに対して標準化した。その後、胃癌組織Tおよび対応する正常粘膜NのmRNA率を算出し、TN比として表した。PCRのプライマーは、特定のプライマー分析ソフトウェアPrimerDesignerScientificandEducationalSoftwareDurhamNCUSAを用いて設計し、配列の特定はFASTAEMBLDatabaseによって確立させた。それぞれのプライマーの配列、アニーリング温度、およびPCRサイクルは次のとおりである。PDGFBフォワードCGAGTTGGACCTGAACATGA、PDGFBリバースGTCACCGTGGCCTTCTTAAAPDGFBPCR産物,339bp;58°C;35サイクル。PDGFRβフォワードAGCTACCCCTCAAGGAATCATAG、PDGFRβリバースCTCTGGTGGATGGATTAAGACTGPDGFRβPCR産物,376bp;58°C;35サイクル。GAPDHフォワードATCATCCCTGCCTCTACTGG、GAPDHリバースCCCTCCGACGCCTGCTTCACGAPDHPCR産物,188bp;55°C;28サイクル。試薬。イマチニブメシレートは経口投与のために滅菌水で希釈した。一次抗体は次のところから購入した。ポリクローナルウサギ抗PDGFRβ抗体およびポリクローナルウサギ抗PDGFBサブユニット抗体はSantaCruzBiotechnologySantaCruzUSAから、ラット抗マウスLyve1抗体はRDSystemsMinneapolisMNUSAから購入した。ウェスタンブロット分析。1mmolLのオルトバナジウム酸ナトリウムを含有する冷却したリン酸緩衝塩類溶液PBSで3回洗浄した後、細胞を溶解させた。タンパク質全タンパク質20μgはSDSPAGEにより分離し、ニトロセルロースメンブレンWhatmanGmbHGermanyにて移動させた。免疫複合体は、ECLPlusKitGEHealthcareBuckinghamshireUKを用い、亢進させた化学発光により可視化させた。動物および腫瘍細胞の同所性移植。雄の無胸腺BALBcヌードマウスCharlesRiverJapanTokyoを特定の病原体フリーの環境下で管理し、5週齢で使用した。移植のために使用するサブコンフルエントの胃癌細胞TMK1細胞またはKKLS細胞を、0.25トリプシンおよび0.02エチレンジアミンテトラ酢酸を用いた簡単な処理により収集し、その後、再度懸濁して最終濃度20×107cellsmLのハンクス溶液とした。1mLシリンジに附属の30規格針を使用し、ズーム実体顕微鏡で観察しながら、細胞50μl中1×106cellsをヌードマウスの胃壁中に移植した。4週間後、マウスを殺し、当該腫瘍を研究のため切除した。腫瘍をOCTコンパウンドMilesElkhartINUSAに埋め込み、すぐに液体窒素に入れて凍結させ、-80°Cで保存した。PDGFBおよびPDGFRβについての蛍光免疫染色、ならびにPDGFRβおよびLyve1についての二重染色。ヌードマウス胃壁に生着したヒト胃癌細胞だけでなく、ヒト胃癌組織の新鮮な凍結検体を8μm区分にカットし、正に荷電させたスライド上に固定し、-80°Cにて保存した。その後、組織切片を冷却アセトン中に10分間保持した後、PBSで3回1回につき3分間洗浄した。スライドを加湿チャンバー内に置き、タンパク質ブロッキング溶液PBS内に5ウマ正常血清および1ヤギ正常血清を含有を用いて20分間室温にてインキュベートした。その後、PDGFBまたはPDGFRβの一次抗体を用い、スライドを4°Cにて一晩インキュベートし、PBSで3回すすぎ、タンパク質ブロッキング溶液中に10分間インキュベートし、次いで、Cy3が複合したヤギ抗ウサギ二次抗体を用い室温で1時間インキュベートした。ここまでの前述の様子からわかるよう、当該スライドは光から保護されている。その後、サンプルをPBSで3回すすいだ。リンパ管内皮細胞を確認するため、Lyve1に対する抗体を用い、スライドを4°Cで一晩インキュベートした。切片をPBSで3回すすぎ、タンパク質ブロッキング溶液中にて10分間インキュベートした。スライドは、その後、対応するCy5が複合した二次抗体を用い、室温にて1時間インキュベートされ、当該サンプルはPBSで3回すすがれた。次いで、10分間、DAPI核対比染色を適用した。その後、サンプルをPBSで3回すすぎ、それぞれのサンプル上に封鎖剤を配置し、ガラスカバースリップにて覆った。なお、封鎖剤としてFluoromountPlusDiagnosticBioSystemPleasantonUSAを使用した。共焦点顕微鏡。共焦点蛍光画像は、motorisedAxioplanmicroscope、アルゴンレーザー458477488514nm30mW、HeNeレーザー543nm1mW633nm5mW、LSM510制御および画像取得ソフトウェア、ならびに適合するフィルタChromaTechnologyCorpBrattleboroVTUSAを備えたZeissLSM510laserscanningmicroscopysystemCarlZeissThornwoodNYを用い、×203または×403の拡大率で得た。PDGFおよびPDGFRは赤色蛍光により確認される一方、リンパ管内皮細胞は緑色蛍光により確認される。マウス胃壁に定着し成長するヒト胃癌腫瘍の治療。TMK1細胞の同所性移植から14日後、マウスそれぞれのグループにおいて、n10をランダムに次の2つの治療のうちの1つを受けるよう割り当てた。当該治療は、毎日の水での経口投与コントロールグループ、または毎日のイマチニブメシレートでの経口投与予め決めていた生物学的に最適な服用量である、50mgkgHwangRFetalClinCancerRes20039653444である。当該治療を28日間続けた。全ての治療実験を2回行った。当該同所性腫瘍のマウスは29日目にメトファンで安楽死させた。免疫組織化学のため、腫瘍組織をホルマリン固定し、パラフィン包理した。結果を図3において示す。リンパ管の領域の免疫組織化学での確定。パラフィン包理された組織は、Lyve1の免疫組織化学での確認のために使用した。切片を、まずPBS中にて脱パラフィンおよび再水和し、抗原を賦活させるため5分間水中にてマイクロウェーブ波を照射し、マウス抗Lyve1抗体を用い4°Cで一晩インキュベートし、ペルオキシダーゼが複合したラット抗マウス抗体を用い室温で1時間インキュベートした。その後、安定性のある3,3’-ジアミノベンジジンに5-10分間曝すことにより、陽性反応が検出された。スライドはギルヘマトキシリンにて対比染色した。Lyve1を免疫標識させたスライド上では、典型的な形態内腔も含むのリンパ管のみがリンパ管として数えられる。これは、線維芽細胞での偶発的に弱くなる抗体交差反応性のためであるValencakJetalEurJCancer20044035864。リンパ管領域の定量のために、100倍に拡大した10個のランダムな領域をそれぞれの腫瘍にてとらえ、それぞれの内腔を含むリンパ管の輪郭をたどった。当該領域は、その後、NIHImageJsoftwarehttprsbwebnihgovijdownloadhtmlを使用して算出した。統計分析。結果は±SEの値として表されている。連続変数におけるグループでの差異を分析するために、WilcoxonKruskalWallisの検定を使用した。少なくとも0.05よりも小さいP値は統計学的に意味があるものとして考えた。"