"式Iの化合物、または医薬として許容されるその塩:式中;R1は、式IAまたはIBまたはICの基であり:式中R4bは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換された5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、または式IIaもしくはIIbの基であり;式中、nは1もしくは2であり;R3およびR4は、独立にHもしくはC1~C6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合した窒素とともに、NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する6員の複素環式環を形成し;R3bは、任意選択により置換されたC1~C6アルキル;-NH2;モノ-またはジ-C1~C6アルキルアミノ;モノ-またはジ-C1~C3アルキル-X-C1~C3アルキルアミノ式中、Xは、O、S、またはNH;N-モルホリノ;N-ピペリジニル、N-ピペラジニルもしくはN-C1~C3アルキルピペラジン-1-イルであり;Yは、-O-または-SOp-式中、pは0、1または2であり;Aは、フェニル環に縮合した、5、6または7個の環原子を有する、任意選択により置換されたシクロアルキレン基であり;R2は、式IIIa、IIIb、IIIc、IIIdまたはIIIeの基であり:式中qは、0、1、2または3であり;Tは、-N=または-CH=であり;R5は、HまたはFであり;R7は、-CH3;-C2H5;-CH2OH、-CH2SCH3;-SCH3または-SC2H5であり;R8は、-CH3または-C2H5であり;またR6の各出現は、独立に、H、C1~C6アルキル、ヒドロキシもしくはハロであるか;または、R6の単一の出現は、式IVa、IVbもしくはIVcの基であり;一方、R6の他の任意の出現は、独立に、H、C1~C6アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであり;式IVa、IVbおよびIVcにおいて、nおよびpは上で定義した通りであり;また、R6において、式中:R61aおよびR61bは、H、アルキルであるか、または、R61aおよびR61bは、それらが結合した窒素とともに繋がり、NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環を形成してもよい。Yが、-O-または-S-である、請求項1に記載の化合物。Aが、配向を問わず式Vaの二価の基である、請求項1または請求項2に記載の化合物;式中、tは、1、2または3である。-NH-A-Y-が、立体特異的な式B、C、D、E、F、G、H、IまたはJのうちの1つを有する二価の基である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物:式中、Yは式Iに関して定義した通りである。Yが-O-である、請求項4に記載の化合物。-NH-A-Y-が、請求項3で定義した通りの式B、C、D、E、IまたはJを有し、式中、Yが-O-である、請求項4に記載の化合物。R4bが、イソプロピル、シクロペンチル、または、C1~C6アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される1種または2種の基によって任意選択により置換されたフェニルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。R4bが、2,6-ジクロロフェニル、2-クロロフェニル、または2-ヒドロキシフェニルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。R3bがメトキシメチルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。R2が、基IIIbまたはIIIcであり、式中、R7およびR8が、独立にエチルまたはメチルである、1から9請求項のいずれかに記載の化合物。R2が、基IIIb1またはIIIb2である、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。請求項1から11のいずれかに記載の化合物を、医薬として許容可能な1種または複数の担体とともに含む、医薬組成物。肺内投与のための吸入に適合させた、請求項12に記載の組成物。p38MAPキナーゼ活性の阻害から利益を得る疾患または状態の治療に使用するための、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群ARDS、他の薬物療法の結果である気道過敏症の増悪、または肺高血圧症と関連する気道疾患である、請求項14に記載の通りに使用するための化合物。発明の簡単な説明本発明の化合物は、p38αを含めたp38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼp38MAPK、p38キナーゼまたはp38の阻害剤であり、TNFαおよびIL-8の産生を含めた、サイトカインおよびケモカインの産生の阻害剤である。本発明の化合物は、炎症性疾患、特にアレルギー性および非アレルギー性気道疾患、より詳細には慢性閉塞性肺疾患COPDおよび喘息などの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、幾つもの治療用途を有する。したがって、本発明の化合物は、鼻または口による吸入による肺送達に特に適している。発明の説明本発明によると、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩が提供される:式中;R1は、式IAまたはIBまたはICの基であり:式中R4bは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換された5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール、または式IIaもしくはIIbの基であり;式中、nは1もしくは2であり;R3およびR4は、独立にHもしくはC1~C6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合した窒素とともに、NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する6員の複素環式環を形成し;R3bは、任意選択により置換されたC1~C6アルキル;-NH2;モノ-またはジ-C1~C6アルキルアミノ;モノ-またはジ-C1~C3アルキル-X-C1~C3アルキルアミノ式中、Xは、O、S、またはNH;N-モルホリノ;N-ピペリジニル、N-ピペラジニルもしくはN-C1~C3アルキルピペラジン-1-イルであり;Yは、-O-または-SOp-式中、pは0、1または2であり;Aは、フェニル環に縮合した、5、6または7個の環原子を有する、任意選択により置換されたシクロアルキレン基であり;R2は、式IIIa、IIIb、IIIc、IIIdまたはIIIeの基であり:式中qは、0、1、2または3であり;Tは、-N=または-CH=であり;R5は、HまたはFであり;R7は、-CH3;-C2H5-CH2OH、-CH2SCH3-SCH3または-SC2H5であり;R8は、-CH3または-C2H5であり、またR6の各出現は、独立に、H、C1~C6アルキル、ヒドロキシもしくはハロであるか;または、R6の単一の出現は、式IVa、IVbもしくはIVcの基であり一方、R6の他の任意の出現は、独立に、H、C1~C6アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであり;式IVa、IVbおよびIVcにおいて、nおよびpは上で定義した通りであり;また、R6において、式中R61aおよびR61bは、H、アルキルであるか、または、R61aおよびR61bは、それらが結合した窒素とともに繋がり、NおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4~7員の複素環式環、例えば、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン環などを形成してもよい。別の態様では、本発明は、本発明の化合物とともに医薬として許容可能な1種または複数の担体および/または賦形剤を含む医薬組成物を含む。特に好ましいのは、肺内投与のための吸入に適合させた組成物である。別の態様では、本発明は、p38MAPキナーゼ活性の阻害から利益を得る疾患または状態を治療するための本発明の化合物の使用を含む。閉塞性または炎症性気道疾患の治療が好ましい使用である。あらゆる形態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、喘息、COPD;慢性気管支炎、肺気腫またはCOPDと関連するまたは関連しない呼吸困難を含むCOPD;不可逆的で進行性の気道閉塞により特徴付けられるCOPD、成人呼吸促迫症候群、他の薬物療法の結果である気道過敏症の増悪および肺高血圧症と関連する気道疾患;嚢胞性線維症、ブロンチエタシスおよび肺線維症を含めた慢性炎症性疾患;からなる群から選択される閉塞性または炎症性気道疾患が、本発明の化合物で潜在的に治療可能である。p38キナーゼ阻害剤が肺へ局所的にまたは全身経路により投与される場合、有効性が期待される。術語本明細書で使用される場合、用語Ca~Cbアルキルここで、aおよびbは整数は、aからb個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。よって、例えばaが1でbが6のとき、該用語には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが含まれる。本明細書で使用される場合、用語炭素環式は、そのすべてが炭素である16個までの環原子を有する単環式、二環式または三環式の基を指し、それにはアリールおよびシクロアルキルが含まれる。本明細書で使用される場合、用語シクロアルキルは、3~8個の炭素原子を有する単環式の飽和炭素環式基を指し、それには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。用語二価シクロアルキレン基は、以下のような1,3-シクロペンチレン、1,4-シクロヘキシレンおよび1,4-シクロヘプチレンなどの、2つの未充足原子価を有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、非制限用語アリールは、単環式または二環式の炭素環式芳香族基を指し、それには、共有結合により直接連結した2個の単環式炭素環式芳香族環を有する基が含まれる。かかる基の実例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。本明細書で使用される場合、非制限用語ヘテロアリールは、S、NおよびOから選択される、1個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の芳香族基を指し、それには、共有結合により直接連結した、2個のかかる単環式環、または、かかる単環式環1個と単環式アリール環1個とを有する基が含まれる。かかる基の実例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。本明細書で使用される場合、非制限用語ヘテロシクリルまたは複素環式には、上で定義した通りのヘテロアリールが含まれ、該用語は、その非芳香族の意味において、S、NおよびOから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の非芳香族基に関し、また、別のかかる基または単環式の炭素環式基に共有結合的に連結した、1個または複数のかかるヘテロ原子を含有する、単環式の非芳香族基からなる基に関する。かかる基の実例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。それが出現する文脈において特に指定のない限り、用語置換されたは、本明細書において任意のアリールまたはヘテロアリール部分に適用される場合、例えば、C1~C6アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C1~C6アルコキシ芳香族環の隣接炭素原子上のメチレンジオキシおよびエチレンジオキシ置換が含まれる、C1~C6フルオロアルコキシ、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルキル、ベンジルオキシ-C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ-C1~C6アルコキシ、ベンジルオキシ-C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルコキシ、ヒドロキシC1~C6アルキルチオ、メルカプト、メルカプトC1~C6アルキル、C1~C6アルキルチオ、シクロプロピル、ハロフルオロおよびクロロが含まれる、O-ベンジル、ニトロ、ニトリルシアノ、-COOH、テトラゾリル、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB、または-NRACONRARB式中、RAおよびRBは、独立にアルキル基であるか、または、RAおよびRBは、同一の窒素に結合している場合に、その窒素とともに、例えばモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニル基などの環状アミノ基を形成してもよいから選択される、少なくとも1種の置換基で置換されていることを意味する。任意選択による置換基は、上述のものに包含される置換基群のうちの1種であってもよい。本発明の化合物は、それだけには限らないが、シス型およびトランス型、E型およびZ型、R型、S型およびメソ型、ケト型およびエノール型を含めた、1種または複数の幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオ異性的および互変異性的型で存在してもよい。特に記載のない限り、特定の化合物への言及には、そのラセミ混合物および他の混合物を含めた、すべてのかかる異性体型が含まれる。必要に応じて、既知の方法の適用または適合によって、かかる異性体をその混合物から分離することができる。必要に応じて、かかる異性体を、既知の方法の適合の適用によって調製してもよい。本明細書で使用される場合、用語塩には、塩基付加塩、酸付加塩およびアンモニウム塩が含まれる。上で簡単に述べたように、酸性である本発明の化合物は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの塩基とともに;有機塩基アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどとともに、医薬として許容される塩を含めた塩を形成することができる。塩基性であるこうした本発明の化合物は、無機酸とともに、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などとともに、および有機酸とともに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸などとともに、医薬として許容される塩を含めた塩を形成することができる。塩基性窒素を有するこうした化合物は、医薬として許容可能な対イオン、例えば、アンモニウムイオン、塩素イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン-ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、キシナホ酸イオンなどとともに、第四級アンモニウム塩を形成することもできる。塩の概説に関しては、StahlおよびWermuthによる、HandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseを参照されたい。本発明の化合物は、水和物および溶媒和物の形態で調製されることがあることが予想される。本発明が関係する化合物または本発明の化合物または本化合物などへの、特許請求の範囲を含めた本明細書におけるいかなる言及も、かかる化合物の塩水和物および溶媒和物への言及を含む。用語溶媒和物は、本発明の化合物と化学量論量の医薬として許容可能な1種または複数の溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記述するために本明細書で使用される。用語水和物は、前記溶媒が水であるときに採用される。本発明の個々の化合物は、幾つかの多形形態で存在し得るものであり、異なる晶癖で得られ得る。該化合物はまた、そのプロドラッグの形態で投与されてもよい。よって、それ自体で活性があっても、それ自体には薬理活性がわずかしかないもしくは全くなくてもよい、該化合物のある種の誘導体を、体内もしくは体上に投与したときに、例えば加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。かかる誘導体は、プロドラッグと称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、ProdrugsasNovelDeliverySystems、第14巻、ACSSymposiumSeriesおよびBioreversibleCarriersinDrugDesign、PergamonPress、1987中に見出すことができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、式の化合物に存在する適切な官能基を、例えばHBundgaardによるDesignofProdrugsに記載の通りの、プロ部分として当業者に知られるある種の部分に置き換えることによって生成することができる。かかる例は、カルボキシル基アンピシリンのピバンピシリンプロドラッグで使用されるような-CO-O-CH2-O-CO-tBuなど、アミドまたはアミジン-NH2のプロドラッグであり得る。発明の実施形態本発明の幾つかの実施形態では、R1は、式IAまたはIBの基である。こうした基のうち、式IBが現在のところ好ましい。基IAまたはIBにおいて:R4bは、イソプロピル基などのC1~C6アルキルであってもよく;R4bは、シクロペンチルなどのC3~C6シクロアルキルであってもよく;R4bは、フェニルであってもよく;さらに特定すると、該フェニル基は、C1~C6アルキル、ハロゲン例えばクロロまたはヒドロキシから選択される1種または2種の基によって置換されており;例えば、該フェニル基は、2位および/または6位で置換されていてもよく;具体的には、R4bは、2,6-ジクロロフェニル、2-クロロフェニル、または2-ヒドロキシフェニルであってもよく;R4bは、式IIaの基または式IIbの基であってもよい。本発明の他の実施形態では、R1は式ICの基である。基または式ICにおいて:R3bは、C1~C3アルキルなどのC1~C6アルキルであってもよく、例には、メチル、エチル、n-またはイソ-プロピルがある。R3bは、置換C1~C3アルキルなどの置換C1~C6アルキルであってもよく、前記置換基は上で定義されている。かかる置換基の例には、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキルスルホニルが含まれ、好ましい基R3bは、メトキシメチルである。R3bはまた、-NH2;モノ-もしくはジ-C1~C6アルキルアミノ;モノ-もしくはジ-C1~C3アルキル-X-C1~C3アルキルアミノ式中、XはO、SもしくはNH;N-モルホリノ;N-ピペリジニル、N-ピペラジニルまたはN-C1~C3アルキルピペラジン-1-イルであってもよい。リンカーYYは、-O-または-SOp-である。例えば、Yは-O-または-S-であってもよい。現在のところ、Yは-O-であることが好ましい。基AAは、例えば、配向を問わず式Vaの二価の基であってもよく、式中、tは、1、2または3である。-NH-A-Y-基は、立体特異的な式B、C、D、E、F、G、H、IまたはJのうちの1つを有する二価の基であってもよい。式中、Yは式Iに関して定義した通りである。式B~Jにおいて、Yは好ましくは-O-である。特に、基-NH-A-Y-は、式B、C、D、E、IまたはJ式中、Yは-O-を有していてもよい。基R2基R2は、上で定義した通りの式IIIa~eの基である。好都合には、R2は基IIIbまたはIIIcであり、式中、R7およびR8は、エチルまたはメチルである。本発明の化合物の1つのサブクラスは、式IIIAを有する。式中、Y、R4bおよびR2は、式Iに関して定義した通りである。本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIIBを有する。式中、Y、R4bおよびR2は、式Iに関して定義した通りである。本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIICを有する。式中、Y、R4bおよびR2は、式Iに関して定義した通りである。本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIIDを有する。式中、Y、R3bおよびR2は、式Iに関して定義した通りである。本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIIEを有する。式中、Y、R3bおよびR2は、式Iに関して定義した通りである。本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIIFを有する。式中、Y、R3bおよびR2は、式Iに関して定義した通りである。有用性上で述べたように、本発明の化合物はp38MAPK阻害剤であり、よってp38酵素の阻害から利益を得る疾患または状態の治療に有用であり得る。かかる疾患および状態は、文献から既知であり、幾つかは上で述べてきた。しかし、該化合物は、一般に抗炎症剤としての使用に、特に呼吸器疾患の治療における使用のために有用である。特に、該化合物は、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群、肺気腫、または喫煙によって誘発される気腫、内因性喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染症後に誘発される喘息、嚢胞性線維症、肺線維症ならびに気管支拡張症の治療に使用することができる。組成物上で述べたように、本発明が関係する化合物は、p38キナーゼ阻害剤であり、幾つかの疾患、例えば呼吸器の炎症性疾患の治療に有用である。かかる疾患の例は上で言及されており、それには、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患が含まれる。任意の特定の患者に対する具体的な投与レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の時刻、投与経路、排出速度、薬物の併用および治療を受けている特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に応じて決まることが理解されよう。投薬の最適な投与レベルおよび頻度は、医薬分野で必要とされる通りの臨床試験によって決定されよう。一般に、経口投与の日用量の範囲は、単一または分割用量で、ヒトの体重1kgあたり約0.001mgから約100mgまで、多くの場合1kgあたり0.01mgから約50mgまで、例えば1kgあたり0.1から10mgまでの範囲内にあろう。一般に、吸入投与の日用量の範囲は、単一または分割用量で、ヒトの体重1kgあたり約0.1μgから約1mgまで、好ましくは1kgあたり0.1μgから50μgまでの範囲内にあろう。その一方で、時にはこうした限度の範囲を超える投薬量を使用することが必要な場合がある。本発明の目的には、吸入投与が好ましい。本発明が関係する化合物を、その薬物速度論的特性と矛盾しない任意の経路によって投与するために調製してもよい。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、舐剤、液体またはゲル製剤、例えば、経口、局所、滅菌非経口液剤または懸濁剤などの形態であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、乳糖、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン;錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ;崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、または許容可能な湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどを含有してもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適切なビヒクルで元に戻す乾燥製品として存在してもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン硬化食用脂;乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアカシア;非水性ビヒクルで使用するための、液体噴射剤中のエアロゾルとして調製してもよい。PMDIでの使用に適した噴射剤は当業者に既知であり、それには、CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22およびHFA-152が含まれる。本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する送達のための乾燥粉末形態である。多くの種類のDPIが既知である。投与によって送達される微粒子を、送達および放出を助ける賦形剤とともに製剤化してもよい。例えば、乾燥粉末製剤において、微粒子をDPIから肺への流入を助ける大きな担体粒子とともに製剤化してもよい。適切な担体粒子は既知であり、それには乳糖粒子が含まれ、それらは90μmを超える空気動力学的中央粒子径を有していてもよい。エアロゾル系製剤の場合、一例は以下の通りである。本発明の化合物24mg/キャニスターレシチン、NF液体濃縮物1.2mg/キャニスタートリクロロフルオロメタン、NF4.025g/キャニスタージクロロジフルオロメタン、NF12.15g/キャニスター。活性化合物を、使用する吸入器システムに応じて、記載の通りに投薬してもよい。活性化合物に加えて、投与形態は、賦形剤、例えば、噴射剤、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存料、香味料、充填剤など、または、適切な場合は、さらなる活性化合物を追加的に含有してもよい。吸入のために、最適な粒径のエアロゾルを生成し投与することができる多くのシステムを、患者にふさわしい吸入法を使用して利用することができる。アダプターおよびナシ形容器、Volumatic、ならびに、特に粉末吸入器の場合の定量エアロゾルのための、パフ噴霧を噴出する自動装置の使用に加えて、幾つもの技術的解決法が利用可能である、Rotadisk、Turbohaler、または、例えばEP-A-0505321に記載の通りの吸入器。加えて、本発明の化合物を多室型装置で送達してもよく、それにより併用薬剤を送達することができる。併用炎症性疾患、特に呼吸器疾患の予防および治療のために、本発明が関係する化合物とともに他の化合物を併用してもよい。よって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と1種または複数の他の治療剤とを含む医薬組成物にも関係する。本発明の化合物との併用療法に適切な治療剤には、それだけには限らないが、以下が含まれる。1副腎皮質ステロイド、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、GSK685698、GSK870086、QAE397、QMF149、TPI-1020など;2β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロールなど、および長時間作用性β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、カルモテロール、GSK642444、GSK159797、GSK159802、GSK597501、GSK678007、AZD3199など;3副腎皮質ステロイド/長時間作用性β2アゴニスト併用製品、例えば、サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン、ホルモテロール/ブデソニドSymbicort、ホルモテロール/プロピオン酸フルチカゾン、ホルモテロール/シクレソニド、ホルモテロール/フロ酸モメタゾン、インダカテロール/フロ酸モメタゾン、インダカテロール/QAE397、GSK159797/GSK685698、GSK159802/GSK685698、GSK642444/GSK685698、GSK159797/GSK870086、GSK159802/GSK870086、GSK642444/GSK870086、アルホルモテロール/シクレソニドなど;4抗コリン剤、例えばムスカリン-3受容体アンタゴニスト、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム、NVA-237、GSK233705、ダロトロピウム、GSK573719、GSK961081、QAT370、QAX028など;5二重薬理M3-抗コリン性/β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えばGSK961081など;6ロイコトリエンモジュレーター、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、ザフィルラストもしくはプランルカストなど、または、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えばジロートンもしくはBAY-1005など、またはLTB4アンタゴニスト、例えばアメルバントなど、またはFLAP阻害剤、例えば、GSK2190914、AM-103など;7ホスホジエステラーゼ-IVPDE-IV阻害剤、例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ONO-6126、テトミラスト、トフィミラスト、UK500,001、GSK256066など;8抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン-1H1受容体アンタゴニスト、例えば、フェキソフェナジン、シチリジン、ロラチジンもしくはアステミゾールなど、または二重H1/H3受容体アンタゴニスト、例えば、GSK835726、GSK1004723など;9鎮咳剤、例えば、コデインまたはデキストラモルファンなど;10粘液溶解薬、例えば、N-アセチルシステインまたはフドステイン;11去痰薬/粘液動態モジュレーター、例えば、アンブロキソール、高張液例えば、生理食塩水またはマンニトールまたは界面活性剤;12ペプチド粘液溶解薬、例えば、組換えヒトデオキシリボノクレアーゼIドルナーゼ-アルファおよびrhDNアーゼまたはヘリチジン;13抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシンおよびアズトレオナム;14非選択的COX-1/COX-2阻害剤、例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェンなど;15COX-2阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブなど;16VLA-4アンタゴニスト、例えば、WO97/03094およびWO97/02289に記載のものなど;17TACE阻害剤およびTNF-α阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体、例えばRemicadeおよびCDP-870など、ならびにTNF受容体免疫グロブリン分子、例えばEnbrelなど;18マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えばMMP-12;19ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば、ONO-6818、またはWO2005/026124、WO2003/053930およびWO06/082412に記載のものなど;20A2bアンタゴニスト、例えばWO2002/42298に記載のものなど;21ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、CCR3およびCCR8のアンタゴニスト;22他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばトロンボキサンA2アンタゴニスト;DP1アンタゴニスト、例えばMK-0524など、CRTH2アンタゴニスト、例えばODC9101およびAZD1981など、ならびに混合DP1/CRTH2アンタゴニスト、例えばAMG009など;23PPARアゴニスト、それにはPPARαアゴニスト例えばフェノフィブラートなど、PPARδアゴニスト、PPARγアゴニスト、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾンなどが含まれる;24メチルキサンチン、例えば、テオフィリンまたはアミノフィリンなど、ならびにメチルキサンチン/副腎皮質ステロイド併用、例えば、テオフィリン/ブデソニド、テオフィリン/プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン/シクレソニド、テオフィリン/フロ酸モメタゾンおよびテオフィリン/ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど;25A2aアゴニスト、例えばEP1052264およびEP1241176に記載のものなど;26CXCR2またはIL-8アンタゴニスト、例えば、SCH527123またはGSK656933など;27IL-Rシグナル伝達モジュレーター、例えばkineretおよびACZ885など;28MCP-1アンタゴニスト、例えばABN-912など。合成方法本発明の化合物は、本明細書の例に記述する方法の処理手順を適合させることによって調製することができる。例えば、本発明のものはスキーム1に図示される経路に従って調製することができる。スキーム1一般式aの化合物は、一般式d:の化合物から、一般式b:式中、Rbは一般式IのR2について定義した通りであるの化合物と、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、様々な温度、好ましくは室温と100°Cの間で反応させることによって調製することができる。一般式bの化合物は、一般式cのアミンから、既知の文献の手順例えば、WO2006009741、EP1609789に従って調製することができる。一般式e式中、Rcは水素であるの化合物は、一般式e:式中、Rcは適切な保護基であってもよいの化合物から、当業者に既知の方法による脱保護によって調製することができる。一般式eの化合物は、一般式f:の化合物から、一般式g:の化合物と、トルエン、1,4-ジオキサンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、カリウムtert-ブトキシドおよび1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノンを使用して、様々な温度、好ましくは室温と100°Cの間で反応させることによって調製することができる。一般式g式中、Rcは水素であるの化合物は、一般式hまたはiの化合物から、WO2008/043019に記載の通りに調製することができる。一般式h式中、Rcはアミド、好ましくはトリフルオロアセタミドであるの化合物は、一般式jの化合物から、WO2008/043019に記載の通りに、RuCl[S,S-Tsdpenp-シメン]を使用して調製することができる。式jの化合物は、上のjで図示した通りにホモキラルであるか、または逆のエナンチオマーもしくはラセミ体であってもよいことが認識されよう。gに示す通りの任意の立体中心の組み合わせを、N-R-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-アセトアミドまたはN-S-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-アセトアミドを使用し、RuCl[R,R-Tsdpenp-シメン]またはRuCl[S,S-Tsdpenp-シメン]を使用して調製することができることが当業者であれば理解されよう。立体中心を定義せずに化合物gを描写したが、いかなる組み合わせでもスキーム1に図示した通りに反応させることができる。一般式fの化合物を、一般式k:の化合物から、クロラミンT、四酢酸鉛またはフェニルヨウ素IIIジアセタートなどの適切な酸化剤を使用して、ジクロロメタンまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、様々な温度、好ましくは室温と100°Cの間で調製することができる。一般式kの化合物は、一般式m:の化合物から、一般式l:RaCHOlのアルデヒドと、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、様々な温度、好ましくは室温と80°Cの間で反応させることによって調製することができる。あるいは、式fの化合物は、式n:の化合物から、バージェス試薬、トリフェニルホスフィンおよびヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸または光延条件アゾジカルボン酸ジエチル/トリフェニルホスフィン/トリメチルシリルアジドなどの適切な脱水剤を使用して、テトラヒドロフラン、トルエンまたはNMPなどの適切な溶媒の存在下または非存在下で、様々な温度、好ましくは室温と120°Cの間で調製することができる。式nの化合物は、式mの化合物から、一般式o:RaCO2Hoの化合物と、トリフェニルホスフィン/トリクロロアセトニトリルなどの適切なアシル化剤/脱水剤を使用して、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、様々な温度、好ましくは室温と150°Cの間で反応させることによって調製することができる。一般的な実験の詳細実験項で使用する略語:aq.=水性;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;DMF=N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;EDC=1-エチル-3-3’-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;Et2O=ジエチルエーテル;FCC=フラッシュカラムクロマトグラフィー;h=時間;HATU=2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;HOBt=1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析;MeCN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;min=分;NMR=核磁気共鳴;RT=室温;Rt=保持時間;sat.=飽和;SCX-2=強陽イオン交換クロマトグラフィー;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;H2O=水;IMS=工業用変性アルコール;Et3N=トリエチルアミン;EtNiPr2=ジイソプロピルエチルアミン構造の名称を、MDLInc製のAutonom2000Nameソフトウェアを使用して割り当てた。化合物の立体化学的割り当ては、重要な中間体についてWO2008/043019に報告されるデータと比較することに基づいている。特に指定のない限り、すべての反応を窒素雰囲気下で行った。NMRスペクトルは、400MHzで操作する5mm逆検出三重共鳴プローブを備えたVarianUnityInova400分光計、または400MHzで操作する5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを用いるBrukerAvanceDRX400分光計、または300MHzで操作する標準5mm二重周波数プローブを備えたBrukerAvanceDPX300分光計で得た。シフトは、テトラメチルシランに対して、ppmで得られる。NMRスペクトルを、DataChordSpectrumAnalystバージョン4.0.b21を使用して帰属した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した場合、フラッシュシリカは、0.035から0.070mmであるクロマトグラフィー用のシリカゲル、および10psiまでの窒素圧をかけた加速カラム溶出、またはCombiFlashCompanion精製システムの使用もしくはBiotageSP1精製システムの使用を意味する。すべての溶媒および市販の試薬は、受領したままで使用した。分取HPLCにより精製された化合物は、C18逆相カラム粒径が7μmの、100mm×内径22.5mmのGenesisカラムまたはフェニル-ヘキシルカラムを使用し、100-0から0-100までの勾配の、水/アセトニトリルまたは水/MeOHで溶出して精製した。必要とされる生成物LCMS分析により同定を含有する画分をプールし、有機画分を蒸発により除去し、残った水性画分を凍結乾燥して、最終生成物を得た。分取HPLCにより精製した生成物は、特に記載のない限り、ギ酸塩またはTFA塩として単離した。使用した液体クロマトグラフィー質量分析システムおよびHPLCシステムは、以下の通りである。方法1C18逆相カラム30×4.6mmPhenomenexLuna粒径3μmを備えたWatersPlatformLC四重極質量分析計、A:水0.1ギ酸;B:メタノール0.1ギ酸で溶出。勾配:検出-MS、ELS、UVインラインHP1100DAD検出器を備えたMSへ200μLを分流。MSイオン化法-エレクトロスプレー陽イオンおよび陰イオン。方法2C18逆相カラム30×4.6mmPhenomenexLuna粒径3μmを備えたWatersZMD四重極質量分析計、A:水0.1ギ酸;B:メタノール0.1ギ酸で溶出。勾配:検出-MS、ELS、UV。MSイオン化法-エレクトロスプレー。方法3C18逆相カラム30×4.6mmPhenomenexLuna粒径3μmを備えたWatersZMD四重極質量分析計、A:水0.1ギ酸;B:アセトニトリル0.1ギ酸で溶出。勾配:検出-MS、ELS、UVインラインHP1100DAD検出器を備えたMSへ200μLを分流。MSイオン化法-エレクトロスプレー陽イオンおよび陰イオン。方法4HigginsClipeus5ミクロンC18100×3.0mmを備え、40°Cで維持される、WatersZMD四重極質量分析計。A:水0.1ギ酸;B:MeOH0.1ギ酸で溶出。勾配:検出-MS、UVPDA。MSイオン化法-エレクトロスプレー陽イオンおよび陰イオン。方法5AcquityBEHC181.7um100×2.1mm、AcquityBEHShieldRP181.7um100×2.1mmまたはAcquityHSST31.8um100×2.1mmを備え、40°Cで維持される、WatersZMD四重極質量分析計。A:水0.1ギ酸;B:CH3CN0.1ギ酸で溶出。勾配:検出-MS、UVPDA。MSイオン化法-エレクトロスプレー陽イオンおよび陰イオン。方法6PhenomenexGeminiC18逆相カラム250×21.20mm粒径5μm、A:水0.1ギ酸;B:CH3CN0.1ギ酸で溶出。勾配-10A/90Bから98A/2B、20分間-流速18mL/分。検出-波長254nMに設定したインラインUV検出器。例1/-1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素a./-Cis4-アジド-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オール1-テトラロン2.92g、20mmol、N-ブロモサクシニミド3.56g、20mmolおよびアゾジブチロニトリル80mgの四塩化炭素80mL溶液を、1.25時間還流し、次いで真空中で蒸発させた。得られた油状物をDMF8mLに溶解し、アジ化ナトリウム2.6g、40mmolで処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEt2O200mLとH2O50mLの間で分配した。得られた有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、真空で蒸発させた。得られた油状物を、EtOH100mLに溶解し、アルゴン下で0°Cまで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.76g、20mmolで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で約50mLに濃縮し、H2OとEt2Oの間で分配した。水層をDCM100mLとEtOAc100mLとで抽出し、合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、真空中で濃縮し、0~30シクロヘキサン/ジエチルエーテルを使用するFCCにより精製して、Rf0.2で標記化合物を暗赤色の油状物として得た1.5g、40。b./-Cis4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オールTHF20mLおよびH2O4mL中の、例1ステップa1.086g、5.7mmolおよびトリフェニルホスフィン1.81g、6.84mmolの溶液を、窒素雰囲気下、室温で6.5時間撹拌した。反応混合物をEt2Oで希釈し、0.4MHCl溶液で抽出した。水層を10N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層を、乾燥しMgSO4、濾過し、真空中で濃縮し、0~20のDCM/MeOH2MNH3を含むを使用するFCCにより精製して、標記化合物を得た0.55g、59。LCMS方法1:Rt0.41、1.50分、m/z164[MH]。c.イソ酪酸N’-5-フルオロ-ピリジン-2-イル-ヒドラジド5-フルオロ-2-ヒドラジニル-ピリジン0.59g、4.65mmol、イソ酪酸528mg、6mmol、およびHOBt水和物153mg、1mmolのDCM10mL溶液を、EDC1.15g、6mmolで処理した。反応混合物を、室温で40分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液40mL上に注ぎ、4回分のDCMで抽出し、乾燥しNa2SO4、蒸発させ、10~30のEtOAc/DCMを使用するFCCにより精製して、標記化合物を得た0.42g、46。LCMS方法2:Rt2.46分、m/z198[MH]。d.6-フルオロ-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン例1ステップc0.41g、2.08mmol、トリフェニルホスフィン763mg、2.91mmolおよびトリエチルアミン0.87mL、6.24mmolの、0°CのTHF5mL溶液を、1,2-ヘキサクロロエタン690mg、2.91mmolで処理した。反応混合物を、0°Cで40分間、次いで室温で20分間撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで2回抽出し、乾燥Na2SO4し、蒸発させ、FCCシクロヘキサン/EtOAc1/0から1/1により2回精製して、標記化合物274mg、20PPh3Oが混入、58を、白色固体として得た。LCMS方法1:Rt2.58分、m/z180[MH]。e./-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミントルエン1mLおよび1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノン0.5mL中の例1ステップb367mg、2.05mmolおよびカリウムtert-ブトキシド255mg、2.25mmolの溶液を、例1、ステップd334mg、2.05molに添加した。温度を50°Cから80°Cに20分間かけて上げながら、反応混合物を撹拌した。反応物を冷却し、水でクエンチし、10クエン酸で抽出した。水相をCH2Cl2で洗浄し、KOHでpH10に塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を、乾燥しMgSO4、濃縮し、FCC0~9MeOH/NH3-CH2Cl2により精製して、標記化合物を褐色ゴム状物として得て、これを放置して固化させた400mg、60。LCMS方法3:Rt2.45分、m/z323[MH]。f./-1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素例1e87mg、0.27mmolのジオキサン2mL溶液を、EtNiPr249uL、0.3mmolおよび2,2,2-トリクロロエチル3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾル-5-イルカルバメート109mg、0.27mmolとともに、70°Cで20時間加熱した。反応物を放冷し、H2O-EtOAcの間で分配し、有機相を乾燥しNa2SO4、真空中で濃縮した。残留物をFCC0~69:1MeOH/0.88NH3-CH2Cl2により精製して、MeOH中にスラリー化し、標記化合物を無色固体として得た57mg。LCMS方法4:Rt12.03分、m/z578[MH]。例2/-1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[4-3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-trans-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素a./-Trans4-アジド-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オール標記化合物を、例1ステップaから、FCCシクロヘキサン/ジエチルエーテル100/0から70/30により、Rf0.1で暗赤色油状物として得た0.4g。b./-Trans4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オールTHF10mLおよびH2O4mL中の、例2ステップb0.3g、1.59mmolおよびトリフェニルホスフィン0.5g、1.9mmolの溶液を、窒素雰囲気下、室温で6.5時間撹拌した。反応混合物をEt2Oで希釈し、0.5MHCl溶液で抽出した。水層をK2CO3溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層を、乾燥しMgSO4、濾過し、真空中で濃縮し、FCCDCM/MeOHNH3を9/1で含むにより精製して、標記化合物を得た113mg。LCMS方法1:Rt0.41、1.50分、m/z164[MH]。b./-1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]ピリジン-6-イルオキシ-trans-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素標記化合物を、例2ステップbの生成物から出発し、例1ステップeおよびfと同様の方法で調製した。LCMS方法4:Rt12.01分、m/z578[MH]。以下の例を、例1と同様の方法で調製した。例7/-1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-{4-[3-2-ヒドロキシ-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ]-cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-尿素例550mg、69.6mmolのIMS5mL溶液を、水酸化パラジウム20mgとともに、水素雰囲気下で24時間撹拌した。反応物をHyfloを通して濾過し、真空中で濃縮し、分取HPLC方法6を使用して精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。LCMS方法5:Rt4.87分、m/z627[MH]。例81-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1R,4R-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素標記化合物を、1R,4R-4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オールWO2008/043019を使用して、例1、ステップeおよびfと同様の方法で調製した。LCMS方法5:Rt4.71分、m/z578[MH]。例91-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1R,4S-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素a.2,2,2-トリフルオロ-N-1R,4S-4-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-アセトアミド標記化合物を、2,2,2-トリフルオロ-N-1R,4R-4-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアセトアミドについてWO2008/043019に記載の通りに、RuCl[S,S-Tsdpenシメン]を使用して調製した。b.1S,4R-4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オール標記化合物を、例9、ステップaを使用してWO2008/043019に記載の通りに調製した。c.1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1R,4S-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素標記化合物を、1S,4R-4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オール例9、ステップbを使用して、例1、ステップeおよびfと同様の方法で調製した。LCMS方法5:Rt4.84分、m/z578[MH]。例101-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1S,4R-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素標記化合物を、1R,4S-4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オールを使用して、例1、ステップeおよびfと同様の方法で調製した。LCMS方法5:Rt4.85分、m/z578[MH]。例111-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1S,4S-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素標記化合物を、1S,4S-4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-オールを使用して、例1、ステップeおよびfと同様の方法で調製した。LCMS方法5:Rt4.74分、m/z578[MH]。例121-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1R,3R-3-3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]ピリジン-6-イルオキシ-インダン-1-イル]-尿素R-3-アミノ-インダン-1-オンEP1316542A1を、R-N-アセチル-β-アラニンから、EP1316542A1、Bioorg.Med.Chem.Lett、2008、18、4224~4227およびChem.Lett.、2002、3、266に記載の通りに調製した。1R,3R-3-アミノ-インダン-1-オールを、R-3-アミノ-インダン-1-オンから、WO2008/043019に記載の手順を使用して調製した。標記化合物を、1R,3R-3-アミノ-インダン-1-オールを使用して、例1、ステップeおよびfと同様の方法で調製した。LCMS方法5:Rt4.61分、m/z564[MH]。例131-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1S,3S-3-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-インダン-1-イル]-尿素標記化合物を、1S,3S-3-アミノ-インダン-1-オールを使用して、例12と同様の方法で調製した。LCMS方法5:Rt4.61分、m/z564[MH]。例141-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1R,3S-3-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-インダン-1-イル]-尿素標記化合物を、1S,3R-3-アミノ-インダン-1-オールを使用して、例12と同様の方法で調製した。LCMS方法5:Rt4.68分、m/z564[MH]。例151-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1S,3R-3-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-インダン-1-イル]-尿素標記化合物を、1R,3S-3-アミノ-インダン-1-オールを使用して、例12と同様の方法で調製した。LCMS方法5:Rt4.68分、m/z564[MH]。例161-5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イル-3-[1S,4S-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素標記化合物を、例1ステップeおよびfと同様の方法で、例2ステップbの生成物および5-tert-ブチル-イソキサゾル-3-イル-カルバミン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルWO2006091671から出発して調製した。LCMS方法5:Rt4.36分、m/z489[MH]。例17N-5-tert-ブチル-3-{3-[1S,4S-4-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-メトキシ-フェニル-メタンスルホンアミド標記化合物を、例1ステップeおよびfと同様の方法で、例2ステップbの生成物および5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル-カルバミン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから出発して調製した。LCMS方法5:Rt4.31分、m/z621[MH]。例18/-1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[9-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-cis-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-尿素a./-Cis-9-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール標記化合物を、例1ステップaおよびbと同様の方法で、9-アジド-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-5-オンを使用して調製した。ジアステレオ異性体をFCCにより分離し、位置異性体をNOESY分析に従って割り当てた。LCMS方法3:Rt1.44分、m/z178[MH]。b./-1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[9-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-cis-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-尿素標記化合物を、例1ステップeおよびfと同様の方法で、例18ステップaの生成物から出発して調製した。LCMS方法5:Rt4.84分、m/z592[MH]。例19/-1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[9-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-trans-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-尿素a./-Trans-9-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール。標記化合物を、例1ステップaおよびbと同様の方法で、9-アジド-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-5-オンを使用して調製した。ジアステレオ異性体をFCCにより分離し、位置異性体をNOESY分析に従って割り当てた。LCMS方法3:Rt0.81分、m/z178[MH]。b./--1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[9-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-trans-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-尿素標記化合物を、例1ステップeおよびfと同様の方法で、例19ステップaから出発して調製した。LCMS方法5:Rt4.87分、m/z592[MH]。例201-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-1S,4S-4-{3-[2-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-尿素a.6-フルオロ-3-{2-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチルスルファニル]-フェニル}-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン2-[2-6-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル-フェニルスルファニル]-エタノール400mg、1.38mmol、4-メチルベンゼンスルホン酸65mg、0.345mmolおよび3,4-ジヒドロ-2H-ピラン251μL、2.76mmolのDCM5mL溶液を、窒素雰囲気下、室温で36時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、MeOHを含むDCM0から5を使用するFCCにより精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た381mg、74。LCMS方法3:Rt3.10分、m/z374[MH]。b.1S,4S-4-3-{2-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチルスルファニル]-フェニル}-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン例20ステップa381mg、1.02mmol、例2ステップb183mg、1.12mmol、カリウムtert-ブトキシド125mg、1.12mmolおよびDMPU492μL、4.08mmolの溶液を、50°Cで2時間、次いで80°Cで1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、H2O-EtOAcの間で分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、2MNH3-MeOHを含むDCM0から50を使用するFCCにより精製して、標記化合物を得た146mg、28。LCMS方法3:Rt2.29分、m/z517[MH]。c.1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1S,4S-4-3-{2-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチルスルファニル]-フェニル}-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素例20ステップb60mg、0.11mmol、DIPEA26μL、0.15mmolおよび2,2,2-トリクロロエチル3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾル-5-イルカルバマート56mg、0.138mmolのジオキサン5mL溶液を、80°Cで20時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、H2O-DCMの間で分配し、有機相を乾燥しMgSO4、真空中で濃縮した。残留物を、MeOHを含むDCM0から5を使用するFCCにより精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た38mg、45。LCMS方法3:Rt4.09分、m/z772[MH]。d.1-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-1S,4S-4-{3-[2-2-ヒドロキシ-チルスルファニルthylsulfanyl-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルオキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-尿素例20ステップc38mg、0.05mmolおよび4-メチルベンゼンスルホン酸9mg、0.05mmolのMeOH2mL溶液を、室温で3時間、次いで60°Cで5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、MeOHを含むDCM0から10を使用するFCCにより精製して、標記化合物を黄色固体として得た15mg、44。LCMS方法5:Rt4.83分、m/z688[MH]。例211-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-3-[1S,4S-4-3-tert-ブチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]ピリジン-6-イルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-尿素標記化合物を、例2と同様の方法で調製した。LCMS方法5:Rt4.86分、m/z592[MH]。例22N-4-{1S,4S-4-[3-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-ウレイド]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシメチル}-ピリジン-2-イル-2-メトキシ-アセトアミドa.1S,4S-4-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル例2ステップb0.47g、2.9mmolおよび二炭酸ジ-tert-ブチル0.7g、3.19mmolのアセトントリルacetontrile10mL溶液を、室温で20時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcを含むシクロヘキサン0から40を使用するFCCにより精製して、標記化合物をピンク色固体として得た0.56g、74。b.[1S,4S-4-2-アミノ-ピリジン-4-イルメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0°Cに冷却した、例21ステップa240mg、0.912mmolのDMF5mL溶液を、水酸化ナトリウム70mg、1.82mmolおよび4-ブロモメチル-ピリジン-2-イルアミン臭化水素酸塩249mg、0.93mmolで処理した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで室温まで加温した。溶媒を真空中で減量し、残留物を、EtOAcを含むDCM0から100を使用するFCCにより精製して、標記化合物を褐色ゴム状物として得た145mg、43。LCMS方法3:Rt2.47分、m/z370[MH]。c.4-1S,4S-4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシメチル-ピリジン-2-イルアミン例21ステップb130mg、0.35mmolおよびTFA1mLのDCM5mL溶液を、室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮して、標記化合物を橙色ゴム状物として得た68mg、72。LCMS方法3:Rt0.31分、m/z270[MH]。d.1-[1S,4S-4-2-アミノ-ピリジン-4-イルメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-3-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-尿素標記化合物を、例20ステップcと同様の方法で、例21ステップcの生成物から出発して調製した。LCMS方法3:Rt2.64分、m/z525[MH]。e.N-4-{1S,4S-4-[3-5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾル-3-イル-ウレイド]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシメチル}-ピリジン-2-イル-2-メトキシ-アセトアミド例21ステップd40mg、0.076mmol、DIPEA28μL、0.167mmolおよびメトキシアセチルクロリド15.2μL、0.16mmolのDCM1mL溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をHPLC30から95のCH3CNを含むH2O0.1ギ酸により精製して、標記化合物を白色固体として得た21mg、46。LCMS方法5:Rt5.05分、m/z597[MH]。生物学的アッセイp38キナーゼアッセイ大腸菌で発現させ、MKK6酵素Calbiochem559324とのインキュベーションにより活性化したヒト組換えp38酵素を酵素活性源として使用する。アッセイを、組換えATF-2BiosourcePHF0043で被覆された、高結合性で透明な平底の96ウエルアッセイプレート中で行う。ATPの添加によりキナーゼアッセイを開始する前に、試験化合物をp38キナーゼとともに2時間インキュベートし、250μMのアッセイ濃度を得る。ELISAを使用してATF-2のリン酸化を検出し、定量化する。これは、抗ホスホ-ATF2、ビオチン化抗IgGおよびストレプトアビジン-HRPの存在下での一連のインキュベーションからなる。HRP発色基質TMBとのインキュベーションにより、生成されるリン酸化基質の量に比例する吸光度が生ずる。吸光度は、マルチウエルプレートリーダーを使用して検出するアッセイ緩衝液に添加する前に、化合物をDMSOで希釈し、アッセイの最終DMSO濃度を1とするIC50は、所与の化合物が、対照の50阻害を実現する濃度と定義される結果を以下の表に示す。上の表で、p38α結合能IC50値は、以下のように示される。<7000~500nM、<500~100nM、10~<100nM、<10nM。試験したすべての化合物は、<7000nMのIC50値を呈した。NTは未試験。p38機能アッセイ細胞のp38の阻害は、TNFαの放出を抑制する。TNFαの放出とは、新鮮に採取されたヒト血液から単離されたLPS活性化THP-1細胞不死化単球細胞系または末梢血単核球PBMC’sの上清中のTNFαの量を測定することによって定量化される、機能的反応である。96ウエルプレートに播種された細胞を、p38阻害剤を1時間添加することにより前処理し、続いてリポ多糖LPSを添加してサイトカインの産生および放出を活性化する。RDSystemsの酵素結合免疫吸着immunosorbant検定法ELISAキット製品DY210を製造業者の使用説明書に従って使用し、細胞上清に放出されたTNFαの量を定量化する。添加する前に、化合物をDMSOで希釈し、アッセイの最終的なDMSO濃度を0.3とする。EC50は、所与の化合物が、対照の50阻害を実現する濃度と定義される。試験した化合物の結果を表2に示す。上の表2で、EC50値は以下のように示される。<7000~500nM、<500~100nM、10~<100nM、<10nM。試験したすべての化合物は、<2000nMのEC50値を呈した。"