"式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有する有機残基であり、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたへテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたへテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択され、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および-CHRNH2OHから選択され、式中、RはCF3であり、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および-CHRNH2OHから選択され、式中、RはCF3であり、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいはR4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドであって、前記化合物は、前記化合物の存在下において、前記化合物の非存在下におけるグルタメートに対する応答と比較して、mGluR5をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞内の非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するmGluR5応答の増強を示す、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシド。R1およびR2は、水素である、請求項1に記載の化合物。R3は、水素である、請求項1に記載の化合物。R4およびR5は、水素である、請求項1に記載の化合物。A1は、任意に置換されたアルキルである、請求項1に記載の化合物。A1は、任意に置換されたシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。A1は、式によって表される構造を有し、式中、nは、0、1、または2であり、RaおよびRbは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メトキシル、トリフルオロメトキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、およびプロピルから選択されるか、あるいはRaおよびRbは、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成し、YおよびZの両方が、炭素であるか、またはYおよびZが、一緒になって-NHCO-であるか、またはYおよびZが、一緒になって-CONH-であるか、またはYは、NH、O、もしくはSO2であり、Zは、炭素であるか、またはYは、炭素であり、Zは、NH、O、もしくはSO2である、請求項1に記載の化合物。A1は、式によって表される構造を有する、請求項7に記載の化合物。式によって表される構造を有し、式中、A1aは、最大4個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、A1bは、最大8個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうち1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A1aおよびA1bは、一緒になって、1~9個の炭素を有する、請求項1に記載の化合物。式によって表される構造を有する、請求項9に記載の化合物。式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。R1、R2、およびR3のそれぞれが、水素である、請求項11に記載の化合物。A1は、式によって表される構造を有する、請求項11に記載の化合物。式によって表される構造を有する、請求項11に記載の化合物。A2は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、またはピリミジンであり、A2は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシル、C1-C4ハロアルコキシル、およびシアノから選択される0~2個の基で置換される、請求項1に記載の化合物。式によって表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および/または精神障害の治療のための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および-CHRNH2OHから選択され、式中RはCF3であり、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および-CHRNH2OHから選択され、式中RはCF3であり、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの治療有効量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。前記障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択される、請求項17に記載の方法。前記化合物は、式によって表される構造を有する、請求項17に記載の方法。A2は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、またはピリミジンであり、A2は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシル、C1-C4ハロアルコキシル、およびシアノから選択される0~2個の基で置換される、請求項17に記載の方法。本明細書に具体化され、広く記載される本発明の目的1つまたは複数に従って、本発明は、一態様において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5mGluR5の正のアロステリック調節剤すなわち、増強剤として有用な化合物、同一のものを作製する方法、同一のものを含む薬学的組成物、ならびに同一のものを使用して、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害を治療する方法に関する。式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうち1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、式中、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素原子を有する環式環または複素環式環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドが開示され、本化合物は、本化合物の非存在下におけるグルタメートに対する応答と比較して、ラットmGluR5をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するmGluR5応答の増強を示す。さらに、開示される化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物もまた開示される。脱離基をA2OH式中A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であるで置換するステップと、A1NH2式中A1は、2~10個の炭素を有する有機残基であり、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択されるでアミドを形成するステップと、を含む、置換6-メチルニコチンアミドを作製する方法もまた、開示される。開示される方法による生成物もまた、開示される。哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および/または精神障害の治療のための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OHから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を強化するための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動のための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。哺乳動物において認知を向上させるための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。哺乳動物におけるmGluR5活性を調節するための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。少なくとも1つの細胞においてmGluR5活性を調節するための方法であって、少なくとも1つの細胞を、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの有効量と、接触させるステップを含む、方法もまた開示される。少なくとも1つの開示される化合物または少なくとも1つの開示される生成物、ならびにmGluR5活性を増加させることが既知の少なくとも1つの薬剤、mGluR5活性を減少させることが既知の少なくとも1つの薬剤、神経および/もしくは精神障害を治療することが既知の少なくとも1つの薬剤、制御不能な細胞増殖の疾患を治療することが既知の少なくとも1つの薬剤、またはグルタミン酸機能不全に関連する障害を治療するための説明書のうちの1つ以上を含む、キットもまた開示される。少なくとも1つの開示される化合物または少なくとも1つの開示される生成物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを合わせることを含む、医薬品の製造のための方法もまた開示される。哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する障害の治療のための医薬の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用もまた、開示される。本発明の態様は、システムの法定分類等の特定の法定分類において記載および請求されてもよいが、これは、便宜のためだけであり、当業者は、本発明の態様が、いずれの法定分類においても記載および請求可能であることを理解するであろう。別段に明白に記述されない限り、本明細書に記載のいずれの方法および態様も、決してそのステップが特定の順序で実行されることを要するものとして解釈されるべきではない。したがって、方法の請求が、ステップが特定の順序に制限されることを請求項または明細書において具体的に記述されない場合は、いかなる点においても、決して、順序が推定されるものとして意図されるものではない。これは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理、文法構成または句読法から派生する単純な意味、または本明細書に記載の態様の数もしくは種類の問題を含む、解釈に対するいずれの可能な明示されない基準にも有効である。本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図は、いくつかの態様を図示し、記述と共に、本発明の原理を説明する。本発明は、以下の本発明の詳細な説明、およびそこに含まれる実施例への参照によって、より容易に理解することができる。本化合物の前に、組成物、物品、システム、装置、および/または方法を開示および記載し、それらは、別段の指定がない限り、特定の合成方法に、または別段の指定がない限り、特定の試薬に限定されず、したがって、当然ながら、多様であることを理解されたい。本明細書に使用される専門用語は、特定の態様のみを説明することを目的とし、制限することを意図するものではないこともまた、理解されたい。本明細書に記載のものと類似または同等である、あらゆる方法および材料が、本発明の実施または試験に使用可能であり、例示的な方法および材料を、これから記載する。本明細書に記述される全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれ、出版物の引用との関連で、方法および/または材料を開示および記載する。本明細書に記載される出版物は、単に、本出願の出願日以前の、それらの開示のために提供される。本発明が、先行発明の効力によるそのような出版に先行する権利を有しないという承認として解釈されるべきものは、本明細書には存在しない。さらに、本明細書に提供される公開日は、実際の公開日と異なる場合があり、個別の確認を要する可能性がある。A.定義本明細書および添付の請求項において使用される際、文脈上異なる定義が明示されない限り、単数形あるa、あるanおよびそのtheは複数形の対象も含む。したがって、例えば、官能基afunctionalgroup、アルキルanalkyl、または残基aresidueへの参照は、2つ以上のこのような官能基、アルキル、または残基等の混合を含む。範囲は、本明細書に約1つの具体的な値から、および/または約もう1つの具体的な値まで、として表現される場合がある。このような範囲が表される場合、別の態様は、1つの具体的な値から、および/または他の具体的な値までを含む。同様に、値が、約を伴う使用によって近似値として表現される場合、具体的な値は、別の態様を形成することを理解されたい。範囲のそれぞれの端点は、もう一方の端点と関連して、およびもう一方の端点から独立しての両方において有効であることを、さらに理解されたい。本明細書に開示される多数の値が存在し、各値はまた、その値自体に加えて、約その具体的な値として開示されることもまた、理解されたい。例えば、値10が開示される場合、約10もまた、開示される。2つの具体的な単位間の各単位もまた、開示されることもまた、理解されたい。例えば、10および15が開示される場合、11、12、13、および14もまた、開示される。本明細書に使用される際、用語任意のまたは任意には、続いて記載される事象または状況が、発生してもよく、またはしなくてもよく、その記載には、前記事象または状況が、発生する場合と、発生しない場合とが含まれることを意味する。本明細書に使用される際、用語mGluR5受容体の正のアロステリック調節剤は、動物内、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内因性リガンドグルタメート等の存在下または非存在下で、直接的または間接的にmGluR5受容体の活性を増大させる、任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。用語mGluR5受容体の正のアロステリック調節剤5には、mGluR5受容体アロステリック増強剤またはmGluR5受容体アロステリック作動薬である化合物、ならびにmGluR5受容体アロステリック増強剤およびmGluR5受容体アロステリック作動薬の両方の混合活性を有する化合物が含まれる。本明細書に使用される際、用語mGluR5受容体アロステリック増強剤は、内因性リガンドが、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおける、mGluR5受容体のオルソステリック部位に結合する際、直接的または間接的に内因性リガンドグルタメート等によって産生される応答を増大させる、任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。mGluR5受容体アロステリック増強剤は、オルソステリック部位以外の部位アロステリック部位に結合し、作動薬に対する受容体の応答を肯定的に増大させる。それは、受容体の脱感作を誘発しないため、mGluR5受容体アロステリック増強剤としての化合物の活性は、純粋なmGluR5受容体アロステリック作動薬の使用に優る利点を提供する。このような利点には、例えば、安全性の限界の増大、より高い耐容性、乱用の可能性の減少、および毒性の低下が挙げられる。本明細書に使用される際、用語mGluR5受容体アロステリック作動薬は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおける、内因性リガンドグルタメート等の非存在下で、mGluR5受容体の活性を直接増大させる、任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。mGluR5受容体アロステリック作動薬は、mGluR5受容体のオルソステリックグルタミン酸部位に結合し、mGluR5受容体のオルソステリック部位に直接影響を及ぼす。それは、内因性リガンドの存在を必要としないため、mGluR5受容体アロステリック作動薬としての化合物の活性は、純粋なmGluR5受容体アロステリック増強剤の使用に優る利点、例えば、より急速な作用の発現を提供する。本明細書に使用される際、用語対象は、脊椎動物、例えば、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等であってもよい。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類であってもよい。用語は、特定の年齢または性別を表さない。したがって、成人および新生児の対象、ならびに胎児が、男性または女性に関わらず、含まれることが意図される。一態様において、対象は、哺乳動物である。患者は、疾患または障害を患う対象を指す。用語患者は、ヒトおよび動物の対象を含む。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前にグルタミン酸機能不全に関連する1つ以上の神経および/または精神障害の治療が必要であると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節が必要であると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動が必要であると診断されている。本明細書に使用される際、用語治療は、疾患、病態、または障害を治癒、改善、安定、または予防する目的での、患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の改善に特異的に向けられた治療を含み、また、原因的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の原因の排除に向けられた治療も含む。さらに、この用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病態、または障害の治癒よりもむしろ症状の緩和のために設計された治療、予防的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の進行を最小化するか、または部分的もしくは完全に阻害することに向けられた治療、ならびに補助的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補完するために採用される治療、を含む。本明細書に使用される際、用語予防するまたは予防は、特に、事前の措置により、何かが起こることを不可能にする、回避する、未然に防ぐ、未然に食い止める、停止する、または妨害することを指す。低減、阻害、または妨害が本明細書に使用される場合、特に別段の指定がない限り、他の2つの単語の使用もまた、明白に開示されることを理解されたい。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前にグルタミン酸機能不全に関連する1つ以上の神経および/または精神障害の治療が必要であると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動が必要であると診断されている。本明細書に使用される際、用語代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断されるとは、当業者、例えば、医師による理学的検査を受け、診断可能であるか、または代謝型グルタミン酸受容体活性の増強により治療可能である病状を有することが見出されることを指す。本明細書に使用される際、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動が必要であると診断されるとは、当業者、例えば医師による理学的検査を受けており、診断可能であるか、または代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動により治療可能である病状を有することが見出されていることを意味する。本明細書に使用される際、グルタミン酸機能不全に関連する1つ以上の神経および/または精神障害の治療の必要があると診断されるとは、当業者、例えば医師による理学的検査を受けており、グルタミン酸機能不全に関連する1つ以上の神経および/または精神障害を有することが見出されていることを意味する。本明細書に使用される際、障害の治療が必要であると特定される等の語句は、障害の治療の必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による診断に基づき、障害例えば、mGluR5活性に関連する障害の治療の必要性を有するとして特定され、その後、その障害の治療を受けることができる。特定は、一態様において、診断を行う人物とは異なる人物によって行われてもよいことが考慮される。さらなる態様において、投与は、その後の投与を行う人物によって行われてもよいこともまた、考慮される。本明細書に使用される際、用語投与するおよび投与は、対象に薬学的製剤を提供する任意の方法を指す。このような方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔内投与、局所投与、窒内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等の注入を含む、非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、継続的または断続的であってもよい。種々の態様において、製剤は、治療的に投与されてもよい、すなわち、既存の疾患または病状を治療するために投与されてもよい。さらに種々の態様において、製剤は、予防的に投与されてもよい、すなわち、疾患または病状の予防のために投与されてもよい。本明細書で使用される際、用語接触させるは、化合物を、直接的、すなわち、標的自体と相互作用すること、または間接的、すなわち、標的の活性が依存性である、別の分子、共役因子、因子、もしくはタンパク質と相互作用することのいずれかによって、標的例えば、受容体、細胞等の活性に影響を及ぼし得るような方法で、開示される化合物および細胞、標的ヒスタミン受容体、または他の生物学的実体と、合わせること指す。本明細書に使用される際、用語有効量は、所望の結果を達成するか、または望ましくない状態に影響を及ぼすのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、所望の治療結果を達成するか、または望ましくない症状に影響を及ぼすのに十分であるが、副作用をもたらすには一般的に不十分な量を指す。任意の特定患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度、採用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、投与の時間、投与の経路、採用される特定の化合物の排出速度、治療の期間、採用される特定の化合物との組み合わせで、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の要因等を含む、種々の要因に依存することになる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで、投与量を徐々に増加させることは、当該技術分野の範囲内である。必要であれば、効果的な1日量は、投与目的で、複数の投薬に分割することができる。したがって、単回投与の組成物は、1日の用量を満たすために、このような量またはその分割量を含有することができる。投与量は、あらゆる禁忌の場合において、個々の医師により調整されてもよい。投与量は、変化してもよく、1日または数日間、1日あたり1回以上の投薬で投与されてもよい。指針は、医薬品の所定の分類に対する適切な投与量に関する文献に見出される。さらに種々の態様において、製剤は、予防的有効量、すなわち、疾患または病状の予防に効果的な量で投与することができる。本明細書に使用される際、EC50は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボヌクレオタンパク質等を含むプロセスの構成要素の50の作動に必要な物質例えば、化合物または薬物の濃度を指すことを意図する。一態様において、EC50は、本明細書の別の場所でさらに定義されるように、インビボにおいて50の作動に必要な物質の濃度を指してもよい。さらなる態様において、EC50は、ベースラインと最大応答との中間で、応答を誘発する作動薬の濃度を指す。本明細書に使用される際、IC50は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボヌクレオタンパク質等を含むプロセスの構成要素の50阻害に必要な物質例えば、化合物または薬物の濃度を指すことを意図する。一態様において、IC50は、本明細書の別の場所でさらに定義されるように、インビボで50阻害に必要な物質の濃度を指してもよい。さらなる態様において、IC50は、物質の半最大50阻害濃度ICを指す。用語薬学的に許容されるとは、生物学的または他の点で望ましくない、すなわち、許容不可能なレベルの望ましくない生物学的効果をもたらすこと、または有害な様式で相互作用することのない、材料を示す。本明細書に使用される際、用語誘導体は、親化合物例えば、本明細書に開示される化合物の構造から誘導される構造を有し、その構造が、本明細書に開示されるものと十分に類似し、その類似性に基づいて、請求される化合物と同一もしくは類似の活性および利用性を示すか、または前駆体として、請求される化合物と同一もしくは類似の活性および利用性をもたらすことが、当業者により予測される化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルもしくはアミドの塩、およびN-オキシドが挙げられる。用語加水分解可能な残基は、例えば、塩基性または酸性の条件下において、加水分解を受ける能力のある官能基を指すことを意味する。加水分解可能な残基の例には、限定することなく、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、および当該技術分野で既知の種々の保護基が挙げられる例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999を参照されたい。用語脱離基は、それと共に結合電子を取り込み、安定種として置き換えることが可能な、電子求引能力を有する原子または原子の群を指す。好適な脱離基の例には、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシラートを含むスルホン酸エステル、およびハロゲン化物が挙げられる。本明細書に使用される際、用語薬学的に許容される担体は、滅菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前の滅菌の注射液または分散液への再構成のための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油オリーブ油等、ならびにオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材の使用、分散剤の場合には所要の粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有してもよい。微生物作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤の包含により、確保することができる。例えば、糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むこともまた、望ましい場合がある。注入可能な薬学的形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の薬剤の包含により、もたらすことができる。注入可能なデポー剤形は、ポリ乳酸-ポリグリコリド、ポリオルソエステル、およびポリ無水物等の生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比率、および採用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。デポー注入剤形はまた、体内組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することにより調製される。注入可能な剤形は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用の直前に滅菌水もしくは他の注入可能な媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。好適な不活性担体には、乳糖等の糖類が挙げられる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも95重量が、0.01~10マイクロメートルの範囲内の有効な粒径を有する。本明細書および最終の請求項に使用される際、化学種の残基は、その部分が、実際に化学種から得られるかどうかに関わらず、特定の反応スキームまたは続く形態または化学生成物において、化学種から結果として得られる生成物である、部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールが、ポリエステルを調製するために使用されたかどうかに関わらず、ポリエステル中の1つ以上の―OCH2CH2O―単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、残基が、ポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることによって得られたかどうかに関わらず、ポリエステル中の1つ以上の―COCH28CO―部分を指す。本明細書に使用される際、用語置換されたは、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基には、例えば、以下に記載のものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、1つ以上であってもよく、同一または異なってもよい。本開示の目的で、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および/またはいずれの許容される置換基を有してもよい。本開示は、決して、有機化合物の許容される置換基によって制限されるように意図されるものではない。さらに、用語置換または~で置換されるは、このような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うものであり、置換により、安定化合物、例えば、転位、環化、脱離等による変換を自然発生的に受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。本明細書に記載のように、本発明の化合物は、任意に置換された部分を含有してもよい。一般的に、用語置換されたは、用語任意にが前に付くかどうかに関わらず、指定部分の1つ以上の水素が、好適な置換基で置換されることを意味する。別段の指示がない限り、任意に置換された基は、その基の各置換可能な位置に、好適な置換基を有してもよく、あらゆる構造において、2つ以上の位置が特定の基から選択される2つ以上の置換基で置換され得る場合には、置換基は、全ての位置で同一であってもよく、または異なってもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすようなものである。本明細書に使用される際、用語安定は、本明細書に開示される1つ以上の目的のための化合物の生成、検出、および特定の実施形態においては、回収、精製、ならびに使用を可能にするための条件に晒される際に、実質的に変化しない化合物を指す。任意に置換された基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン;―CH20―4R○;―CH20―4OR○;―OCH20―4R○、―O―CH20―4COOR○;―CH20―4CHOR○2;―CH20―4SR○;R○で置換されてもよい―CH20―4Ph;R○で置換されてもよい―CH20―4OCH20―1Ph;R○で置換されてもよい―CH=CHPh;R○で置換されてもよい―CH20―4OCH20―1―ピリジル;―NO2;―CN;―N3;CH20―4NR○2;―CH20―4NR○COR○;―NR○CSR○;―CH20―4NR○CONR○○2;NR○CSNR○2;―CH20―4NR○COOR○;―NR○NR○COR○;NR○NR○CONR○2;NR○NR○COOR○;―CH20―4COR○;―CSR○;―CH20―4COOR○;―CH20―4COSR○;CH20―4COOSiR○3;―CH20―4OCOR○;―OCOCH20―4SR―、SCSSR°;―CH20―4SCOR○;―CH20―4CONR○2;―CSNR○2;―CSSR○;―SCSSR○、CH20―4OCONR○2;CONOR○R○;―COCOR○;―COCH2COR○;―CNOR○R○;CH20―4SSR○;―CH20―4SO2R○;―CH20―4SO2OR○;―CH20―4OSO2R○;―SO2NR○2;CH20―4SOR○;NR○SO2NR○2;―NR○SO2R○;―NOR○R○;―CNHNR○2;―PO2R○;POR○2;OPOR○2;―OPOOR○2;SiR○3;―C1―4直鎖または分枝鎖アルキレンO―NR○2;または―C1―4直鎖または分枝鎖アルキレンCOO―NR○2であり、式中、各R○は、以下に定義されるように置換されてもよく、独立して、ハロゲン、C1―6脂肪族化合物、―CH2Ph、―OCH20―1Ph、―CH2―5~6員へテロアリール環、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義に関わらず、R○の2つの独立した発生は、それらの介入原子1つまたは複数と一緒になって、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~12員の飽和、部分的不飽和、またはアリールの単環もしくは二環を形成し、それは、以下に定義されるように置換されてもよい。R○またはR○の2つの独立した発生を、それらの介入原子と共に取り込むことによって形成される環上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、―CH20―2R●、―ハロR●、―CH20―2OH、―CH20―2OR●、―CH20―2CHOR●2;OハロR●、―CN、―N3、―CH20―2COR●、―CH20―2COOH、―CH20―2COOR●、―CH20―2SR●、―CH20―2SH、―CH20―2NH2、―CH20―2NHR●、―CH20―2NR●2、―NO2、―SiR●3、―OSiR●3、COSR●、―C1―4直鎖または分枝鎖アルキレンCOOR●、または―SSR●であり、式中、各R●は、非置換であるか、あるいはハロが前に付く場合は、1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1―4脂肪族化合物、―CH2Ph、―OCH20―1Ph、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。R○の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、=Oおよび=Sが含まれる。任意に置換された基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、次の=O、=S、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCOOR、=NNHSO2R、=NR、=NOR、―OCR22―3O―、または―SCR22―3S―が挙げられ、式中、Rの各独立した発生は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいC1―6脂肪族化合物、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する、非置換5~6員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。任意に置換された基の近接の置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基には、―OCR22―3O―が挙げられ、式中、Rの各独立した発生は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいC1―6脂肪族化合物、または、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0~4個のヘテロ原子を有する非置換の5~6員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Rの脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、―R●、ハロR●、OH、―OR●、―OハロR●、―CN、―COOH、―COOR●、―NH2、―NHR●、―NR●2、または―NO2が挙げられ、式中、各R●は、非置換であるか、またはハロが前に付く場合は、1つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、C1―4脂肪族化合物、―CH2Ph、―OCH20―1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する、5~6員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。任意に置換された基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、―R†、―NR†2、―COR†、―COOR†、―COCOR†、―COCH2COR†、―SO2R†、SO2NR†2、―CSNR†2、―CNHNR†2、または―NR†SO2R†が挙げられ、式中、各R†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいC1―6脂肪族化合物、非置換―OPh、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する、非置換の5~6員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義に関わらず、R†の2つの独立した発生は、それらの介入原子1つまたは複数と一緒になって取り込まれ、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0~4個のヘテロ原子を有する、非置換の3~12員の飽和、部分的不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。R†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、―R●、―ハロR●、―OH、―OR●、―OハロR●、―CN、―COOH、―COOR●、―NH2、―NHR●、―NR●2、または―NO2であり、式中、各R●は、非置換であるか、またはハロが前に付く場合は、1つ以上のハロでのみ置換されており、独立して、C1―4脂肪族化合物、―CH2Ph、―OCH20―1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する、5~6員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。種々の用語を定義する際、A1、A2、A3、およびA4は、種々の特定の置換基を表すための一般的な記号として本明細書に使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されず、任意の置換基であってもよく、それらが、一例において特定の置換基であるとして定義される場合、別の例においては、何らかの他の置換基として定義されてもよい。本明細書に使用される用語アルキルは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、s-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等の、1~24個の炭素原子の分枝または非分枝の飽和炭化水素基である。アルキル基はまた、置換または非置換であってもよい。アルキル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、1つ以上の基で置換されてもよい。低級アルキル基は、1~6個の炭素原子を含有するアルキル基である。本明細書を通して、アルキルは、概して、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指して使用されるが、しかしながら、置換アルキル基はまた、アルキル基上の特定の置換基1つまたは複数を特定することによって、本明細書に具体的に指定される。例えば、用語ハロゲン化アルキルは、特に、1つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。用語アルコキシアルキルは、特に、以下に記載のように、1つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。用語アルキルアミノは、特に、以下に記載のように、1つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基等を指す。アルキルが、一例において使用され、アルキルアルコール等の特定の用語が別の例において使用される場合、用語アルキルが、アルキルアルコール等の特定の用語も指すわけではないことを暗示するように意味するものではない。この慣例はまた、本明細書に記載の他の基に対しても使用される。すなわち、シクロアルキル等の用語は、非置換および置換両方のシクロアルキル部分を指しながら、置換部分は、さらに、本明細書に具体的に特定されてもよく、例えば、特定の置換されたシクロアルキルは、例えば、アルキルシクロアルキルと称されてもよい。同様に、置換アルコキシは、例えば、ハロゲン化アルコキシとして具体的に称されてもよく、特定の置換アルケニルは、例えば、アルケニルアルコールであってもよい。さらに、シクロアルキル等の一般用語、およびアルキルシクロアルキル等の特定用語の使用の慣例は、一般用語が特定用語を含むわけではないことを暗示するように意味するものではない。本明細書に使用される用語シクロアルキルは、少なくとも3個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系の環である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるがこれらに限定されない。用語ヘテロシクロアルキルとは、上記に定義されるシクロアルキル基の一種であり、用語シクロアルキルの意味の範囲内に含まれ、環の炭素原子のうち少なくとも1つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換される。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、1つ以上の基で置換されてもよい。本明細書に使用される用語ポリアルキレン基は、互いに結合した2つ以上のCH2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式―CH2a―によって表され得、aは、2~500の整数である。本明細書に使用される用語アルコキシおよびアルコキシルは、エーテル結合を通じて結合されたアルキルまたはシクロアルキル基を指し、すなわち、アルコキシ基は、―OA1として定義することができ、A1は、上記に定義されるようなアルキルまたはシクロアルキルである。アルコキシはまた、たった今記載されたアルコキシ基のポリマーを含み、すなわち、アルコキシは、―OA1―OA2または―OA1―OA2a―OA3等のポリエーテルであってもよく、aは、1~200の整数であり、A1、A2、およびA3は、アルキルおよび/またはシクロアルキル基である。本明細書に使用される用語アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む構造式を有する2~24個の炭素原子の炭化水素基である。A1A2C=CA3A4等の非対称構造は、EおよびZ異性体の両方を含むように意図される。これは、非対称アルケンが存在する本明細書の構造式において推定することができるか、または結合記号C=Cによって明確に示すことができる。アルケニル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、1つ以上の基で置換されてもよい。本明細書に使用される用語シクロアルケニルは、少なくとも3個の炭素原子から構成され、少なくとも1つの炭素―炭素二重結合、すなわち、C=Cを含む、非芳香族炭素系の環である。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語ヘテロシクロアルケニルとは、上記に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、用語シクロアルケニルの意味の範囲内に含まれ、環の炭素原子のうち少なくとも1つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換される。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、1つ以上の基で置換されてもよい。本明細書に使用される用語アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む構造式を有する2~24個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であるか、または本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、もしくはチオールを含むがこれらに限定されない、1つ以上の基で置換されてもよい。本明細書に使用される用語シクロアルキニルは、少なくとも7個の炭素原子から構成され、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、非芳香族炭素系の環である。シクロアルキニル基の例には、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語ヘテロシクロアルキニルとは、上記に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、用語シクロアルキニルの意味の範囲内に含まれ、環の炭素原子のうち少なくとも1つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換される。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、1つ以上の基で置換されてもよい。本明細書に使用される用語アリールは、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等を含むが、これらに限定されない、あらゆる炭素系の芳香族基を含有する基である。用語アリールはまた、芳香族基の環内に組み込まれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される、ヘテロアリールを含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語アリールにも含まれる用語非へテロアリールは、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基は、置換または非置換であってもよい。アリール基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、1つ以上の基で置換されてもよい。用語ビアリールは、アリール基の特定の種類であり、アリールの定義内に含まれる。ビアリールは、ナフタレンにあるように、融合環構造を介して共に結合されるか、またはビフェニルにあるように、1つ以上の炭素-炭素結合を介して結合される、2個のアリール基をさす。本明細書に使用される用語アルデヒドは、式―COHによって表される。本明細書を通して、COは、カルボニル基、すなわちC=Oの略語である。本明細書に使用される用語アミンまたはアミノは、式NA1A2A3によって表され、A1、A2、およびA3は、本明細書に記載のように、独立して、水素であるか、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語カルボン酸は、式―COOHによって表される。本明細書に使用される用語エステルは、式―OCOA1または―COOA1によって表され、A1は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語ポリエステルは、式―A1OOC-A2-COOa―または―A1OOC-A2-OCOa―によって表され、A1およびA2は、本明細書に記載のように、独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよく、aは、1~500の整数である。ポリエステルは、少なくとも2つのカルボキシル酸基を有する化合物と、少なくとも2つのヒドロキシル基を有する化合物との間の反応により、生成される基を説明するために使用される用語である。本明細書に使用される用語エーテルは、式A1OA2によって表され、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載される任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語ポリエーテルは、式―A1O-A2Oa―によって表され、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載される任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよく、aは、1~500の整数である。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。本明細書に使用される用語ハロゲン化物は、ハロゲンフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。本明細書に使用される際、用語複素環は、環員の少なくとも1つが、炭素以外である、単環および多環の芳香環系または非芳香環系を指す。複素環には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、および1,3,4-オキサジアゾールを含むオキサゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、および1,3,4-チアジアゾールを含むチアジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾールを含むトリアゾール、1,2,3,4-テトラゾールおよび1,2,4,5-テトラゾールを含むテトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4-トリアジンおよび1,3,5-トリアジンを含むトリアジン、1,2,4,5-テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ならびにジオキサン等が挙げられる。本明細書に使用される用語ヒドロキシルは、式―OHによって表される。本明細書に使用される用語ケトンは、式A1COA2によって表され、A1およびA2は、本明細書に記載のように、独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語アジドは、式―N3によって表される。本明細書に使用される用語ニトロは、式―NO2によって表される。本明細書に使用される用語ニトリルは、式―CNによって表される。本明細書に使用される用語シリルは、式―SiA1A2A3によって表され、A1、A2、およびA3は、本明細書に記載のように、独立して、水素、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語スルホ-オキソは、式―SOA1、―SO2A1、―OSO2A1、または―OSO2OA1によって表され、A1は、本明細書に記載のように、水素、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であってもよい。本明細書を通して、SOは、S=Oの略語である。用語スルホニルは、式SO2A1によって表されるスルホ-オキソ基を指して本明細書に使用され、A1は、水素であるか、または本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。本明細書に使用される用語スルホンは、式A1SO2A2によって表され、A1およびA2は、本明細書に記載のように、独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語スルホキシドは、式A1SOA2によって表され、A1およびA2は、本明細書に記載のように、独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語チオールは、式―SHによって表される。用語有機残基は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも1個の炭素原子を含有する残基を定義し、上記に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、酸素、窒素、硫黄、もしくはリン等を含む、種々のヘテロ原子を含有してもよく、またはヘテロ原子を通じて別の分子に結合していてもよい。有機残基の例には、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、1~18個の炭素原子、1~15個の炭素原子、1~12個の炭素原子、1~8個の炭素原子、1~6個の炭素原子、または1~4個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様において、有機残基は、2~18個の炭素原子、2~15個の炭素原子、2~12個の炭素原子、2~8個の炭素原子、2~4個の炭素原子、または2~4個の炭素原子を含んでもよい。用語残基に非常に近い同義語は、用語ラジカルであり、本明細書および最終の請求項に使用される際、分子がどのようにして調製されるに関わらず、本明細書に記載の分子のフラグメント、基、またはサブ構造を指す。例えば、特定の化合物における2,4-チアゾリジンジオンラジカルは、その化合物を調製するためにチアゾリジンジオンが使用されたかどうかに関わらず、の構造を有する。いくつかの実施形態において、ラジカル例えば、アルキルは、1つ以上の置換基ラジカルをそこに結合させることによって、さらに修飾することができるすなわち、置換アルキル。所定のラジカルにおける原子の数は、本明細書の別の場所にそうでないことが示されない限り、本発明にとって重要ではない。有機ラジカルという用語は、本明細書に定義され、使用される際、1個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、1~26個の炭素原子、1~18個の炭素原子、1~12個の炭素原子、1~8個の炭素原子、1~6個の炭素原子、または1~4個の炭素原子を有してもよい。さらなる態様において、有機ラジカルは、2~26個の炭素原子、2~18個の炭素原子、2~12個の炭素原子、2~8個の炭素原子、2~6個の炭素原子、または2~4個の炭素原子を有してもよい。有機ラジカルは、しばしば、有機ラジカルの炭素原子のうち少なくともいくつかに結合する水素を有する。無機原子を含有しない有機ラジカルの一例は、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、そこへかまたはその中に結合する、ハロゲン、水素、硫黄、窒素、およびリン等を含む、1~10個の無機へテロ原子を含有してもよい。有機ラジカルの例には、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルフォニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、これらの用語は、本明細書の別の場所に定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、およびアセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。本明細書に定義され、使用される用語としての無機ラジカルは、炭素原子を含まず、したがって、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等のハロゲンから選択される原子の結合された組み合わせを含み、それらは、個別に存在してもよく、またはその化学的に安定した組み合わせで、一緒になって結合していてもよい。無機ラジカルは、上記に列挙されるように、一緒になって結合される、10個以下、または好ましくは1~6個、もしくは1~4個の無機原子を有する。無機ラジカルの例には、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および同様の一般的に既知の無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、周期表の金属元素アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属等をその中に結合しないが、このような金属イオンは、時に、硫酸塩、リン酸塩等のアニオン性無機ラジカル、または同様のアニオン性無機ラジカルの薬学的に許容されるカチオンとして機能する場合がある。無機ラジカルは、本明細書の別の場所に特に示されない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、砒素、スズ、鉛、もしくはテルル等の半金属元素、または希ガス元素を含まない。本明細書に記載の化合物は、1つ以上の二重結合を含むことができ、したがって、シス/トランスE/Z異性体、ならびに他の立体配座異性体を発生させる可能性がある。そうでない旨が記述されない限り、本発明は、そのような可能性のある異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。そうでない旨が記述されない限り、くさび形または破線ではなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、各可能性のある異性体、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ混合物等の異性体の混合物を想定する。本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせる可能性がある。そうでない旨が別途記述されない限り、本発明は、全てのこのような可能性のあるジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、全ての可能性のある幾何異性体、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体もまた、含まれる。このような化合物を製造するために使用される合成手順の過程中、または当業者に既知のラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際、このような手順による生成物は、立体異性体の混合物であってもよい。多数の有機化合物が、平面偏光の平面を回転させる能力を有する、光学活性形態において存在する。光学活性化合物の記載において、接頭辞DおよびL、またはRおよびSは、そのキラル中心1つまたは複数の周囲の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞Dおよびlまたはおよび-は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために採用され、-またはlは、化合物が、左旋性であることを意味する。またはdが接頭辞として付く化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、立体異性体と称されるこれらの化合物は、それらが、重ね合わせることができない互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され、このような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載の化合物の多くは、1つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在する場合がある。所望であれば、キラル炭素は、星印で指定することができる。開示される式において、キラル炭素への結合が直線で示される場合、キラル炭素のRおよびSの両方の配置、したがって、両エナンチオマーおよびその混合物が、式の範囲内に包含されることを理解されたい。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素の周囲の絶対配置を特定することが望ましい場合、キラル炭素への結合のうちの1つは、くさび形で示され平面上の原子への結合、もう1つは、一連またはくさび形の短い平行線として示される平面下の原子への結合。Cahn-Inglod-Prelogシステムを使用して、キラル炭素に、RまたはS配置を割り当てることができる。開示される化合物が1つのキラル中心を含む場合、その化合物は、2つのエナンチオマーの形態で存在する。そうでない旨が別段に記述されない限り、開示される化合物は、エナンチオマー、およびラセミ混合物と称される特定の50:50混合物等のエナンチオマーの混合物の両方を含む。エナンチオマーは、当業者に既知の方法、例えば結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体の塩の形成CRCHandbookofOpticalResolutionsviaDiastereoisomericSaltFormationbyDavidKozmaCRCPress,2001を参照されたい、例えば結晶化、ガス-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオマー異性体誘導体または複合体の形成、例えば酵素的エステル化等の1つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択反応、あるいは、例えばキラル支持等、例えば結合キラルリガンドを有するシリカ、またはキラル溶媒の存在下等、キラル環境におけるガス-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって、分離することができる。所望のエナンチオマーが、上述の分離手順のうちの1つによって別の化学物質に変換される場合、さらなるステップにより、所望のエナンチオマー形態をもたらすことができることが、理解されるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、物質、触媒、もしくは溶媒を使用しての不斉合成によってか、または1つのエナンチオマーを不斉変換によって他のものに変換することによって、合成することができる。開示される化合物のキラル炭素における特定の絶対配置の指定は、本化合物の指定のエナンチオマー形態が、エナンチオマー過剰率eeで提供可能であることを意味するものとして理解される。エナンチオマー過剰率は、本明細書で使用される際、50超、例えば、60超、70超、75超、80超、85超、90超、95超、98超、または99超での、特定のエナンチオマーの存在である。一態様において、指定のエナンチオマーは、実質的に他のエナンチオマーを含まない。例えば、化合物のR体は、実質的に化合物のS体を含まなくてもよく、したがって、S体のエナンチオマー過剰率である。逆に、化合物のS体は、実質的に化合物のR体を含まなくてもよく、したがって、R体のエナンチオマー過剰率である。開示される化合物が、2つ以上のキラル炭素を有する場合、それは、2つを超える光学異性体を有してもよく、ジアステレオ異性体形態で存在してもよい。例えば、2つのキラル炭素が存在する場合、その化合物は、最大4つの光学異性体、ならびに2組のエナンチオマーS,S/R,RおよびR,S/S,Rを有することができる。エナンチオマーの組例えば、S,S/R,Rは、互いの鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体例えば、S,SおよびR,Sは、ジアステレオマーである。ジアステレオ異性体の組は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって、分離することができ、各組内の個別のエナンチオマーを、上述のように分離することができる。別段に除外されない限り、開示される化合物は、このような化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物を含む。本明細書に記載の化合物は、原子を、それらの天然同位体存在度および非天然存在度の両方で含む。開示される化合物は、同位体標識されているか、または開示されるものと同じに同位体置換されていてもよいが、1つ以上の原子が、典型的に自然界に見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換されていることは事実である。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、および36Clが挙げられる。化合物は、前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する、そのプロドラッグ、前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩をさらに含み、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物は、例えば、3Hおよび14C等の放射性同位体が中に組み込まれるものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち3H、および炭素-14すなわち14Cの同位体は、それらの調製および検出可能性の容易さから、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2H等のより重い同位体での置換により、より良い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少の結果として特定の治療的利点を得ることができ、それゆえにいくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物、およびそのプロドラッグは、一般的に、以下の手順を実行することにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換えることによって、調製可能である。本発明に記載の化合物は、溶媒和物として存在してもよい。いくつかの場合において、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は、水溶液であり、溶媒和物は、そのため、しばしば水和物と称される。化合物は、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる水和物として存在してもよい。これに関連して、1つ、2つ、3つ、またはあらゆる任意の数の溶媒和物または水分子は、本発明による化合物と合わさり、溶媒和物および水和物を形成することができる。そうでない旨が記述されない限り、本発明は、全てのそのような可能性のある溶媒和物を含む。用語共結晶は、2つ以上の分子の物理的結合を意味し、それらの安定性は、非共有の相互作用を通じてもたらされる。この分子複合体の1つ以上の構成要素は、結晶格子内に安定した骨格を提供する。特定の事例において、ゲスト分子は、結晶格子内に無水物または溶媒和物として組み込まれる、例えば、CrystalEngineeringoftheCompositionofPharmaceuticalPhases.DoPharmaceuticalCo-crystalsRepresentaNewPathtoImprovedMedicinesAlmarasson,O.,et.al.,TheRoyalSocietyofChemistry,1889-1896,2004を参照されたい。共結晶の例には、p-トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。本発明に記載の特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在してもよい。例えば、α-水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在することができる。同様に、N-水素を有するアミドは、アミド型およびイミド酸型の平衡として存在してもよい。そうでない旨が記述されない限り、本発明は、全てのそのような可能な互変異性体を含む。化学物質は、多形形態または修正と称される、異なる段階で存在する固体を形成することが既知である。異なる多形物質の修正は、それらの物理的性質によって大幅に異なり得る。本発明による化合物は、特定の修正が準安定的であることが可能な状態で、異なる多形形態で存在してもよい。そうでない旨が記述されない限り、本発明は、全てのそのような可能な多形形態を含む。いくつかの態様において、化合物の構造は、式によって表すことができ、それは、式に相当することを理解されたく、式中、nは、典型的に整数である。すなわち、Rnは、5つの独立した置換基、Rn、Rn、Rn、Rn、Rnを表すとして理解されたい。独立した置換基により、各R置換基が、独立して定義されることを意味する。例えば、一事例において、Rnがハロゲンである場合、Rnは、その事例において、必ずしもハロゲンではない。以下の略語が、本明細書で使用される。DMF:ジメチルホルムアミド。EtOAc:酢酸エチル。THF:テトラヒドロフラン。DIPEAまたはDIEA:ジイソプロピルエチルアミン。HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール。EDC:1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩。DMSO:ジメチルスルホキシド。DMAP:4-ジメチルアミノピリジン。RT:室温。h:時間。Min:分。DCM:ジクロロメタン。MeCN:アセトニトリル。MeOH:メタノール。iPrOH:2-プロパノール。n-BuOH:1-ブタノール。本発明の組成物を調製するために使用される構成成分、ならびに、本明細書に開示される方法の範囲内で使用される組成物自体を開示する。これらおよび他の材料は、本明細書に開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示される際、これらの化合物のそれぞれの種々の個別および集団的な組み合わせ、ならびに順列の特定の参照は明確に開示されない可能性があるが、それぞれ、本明細書に具体的に考慮および開示されることを理解されたい。例えば、特定の化合物が開示および説明され、その化合物を含む多数の分子に成され得る多数の修正が説明される場合、そうでない旨が具体的に示されない限り、その化合物のそれぞれおよびあらゆる組み合わせ、および順列、ならびに可能性のある修正が、具体的に考慮される。したがって、分子A、B、およびCの分類、ならびに分子D、E、およびFの分類、ならびに組み合わせ分子A-Dの一例が開示される場合は、それぞれ個別に列挙されない場合でも、それぞれが、個別および集合的に考慮され、組み合わせA-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E、およびC-Fが開示されると考えられることを意味する。同様に、これらのあらゆるサブセットまたは組み合わせもまた、開示される。したがって、例えば、A-E、B-F、およびC-Eのサブグループが、開示されると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むがこれらに限定されない、本出願の全ての態様に適用される。したがって、実行することが可能な種々の追加の工程が存在する場合、これらの追加のステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組み合わせで行うことができることを理解されたい。本明細書に開示される組成物は、特定の機能を有することを理解されたい。開示される機能を実行するための特定の構造的要件が開示され、開示される構造に関連する同一の機能を実行することが可能な種々の構造が存在し、これらの構造が、典型的に同一の結果を達成することを理解されたい。B.MGLUR5の新規アロステリック増強剤の開発フェンサイクリジンPCPおよび他のNMDA受容体拮抗薬は、ヒトにおける統合失調症に類似した精神病的状態を誘発する。統合失調症患者において、PCPおよびケタミンは、安定した患者の既存の陽性および陰性症状を悪化/助長させる。NMDA受容体共作動薬での治療により、陽性および陰性症状を改善することができる。NMDA受容体の概要は、図1に示される。mGluR5の活性化が、NMDA受容体機能を増強する。図2を参照されたい。オルソステリックリガンドは、サブタイプ選択性を欠き、不要な副作用をもたらす場合がある。膜貫通ドメインを標的化するアロステリック調節剤図3を参照されたいは、代替法を提供し、TMDが、有意に少なく保たれる。C.化合物一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5mGluR5の正のアロステリック調節剤増強剤として有用な化合物に関する。より具体的には、一態様において、本発明は、mGluR5受容体活性をアロステリックに調節し、オルソステリック作動薬自体として機能することなく、作動薬に対するmGluR5受容体の感受性に影響する化合物に関する。本発明の化合物は、本明細書にさらに記載されるように、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害、ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療に有用である。1.構造一態様において、本発明は、式によって表される構造を有する化合物に関し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、式中、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドに関し、本化合物は、化合物の存在下において、化合物の非存在下におけるグルタメートに対する応答と比較して、ラットmGluR5をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞内の非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するmGluR5応答の増強を示す。さらなる態様において、本化合物は、式によって表される構造を有する。さらなる態様において、本化合物は、式によって表される構造を有する。さらなる態様において、本化合物は、式によって表される構造を有する。a.A1の群一態様において、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される。一態様において、A1は、任意に置換されたアルキルである。さらなる態様において、A1は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルから選択される、任意に置換されたアルキルである。さらなる態様において、A1は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルである。一態様において、A1は、任意に置換されたシクロアルキルである。さらなる態様において、A1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、ビシクロ[5.1.0]オクチル、ビシクロ[6.1.0]ノニル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[4.2.0]オクチル、ビシクロ[5.2.0]ノニル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、およびビシクロ[3.3.1]ノニルから選択される、任意に置換されたシクロアルキルである。一態様において、A1は、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、A1は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ-2H-チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。一態様において、A1は、任意に置換されたシクロアルケニルである。さらなる態様において、A1は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロノネニル、およびシクロノナジエニルから選択される、任意に置換されたシクロアルケニルである。一態様において、A1は、任意に置換されたヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、A1は、ピラゾリノン、イミダゾリノン、または、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ-2H-チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される、ヘテロシクロアルキルのモノ-、ジ-、もしくはトリ-不飽和類似体を含む、任意に置換されたヘテロシクロアルケニルである。一態様において、A1は、任意に置換されたアリールである。さらなる態様において、A1は、フェニルである。さらなる態様において、A1は、任意に置換されたフェニルである。さらなる態様において、A1は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、およびブトキシルから選択される1~2個の基で任意に置換されたフェニルである。さらなる態様において、A1は、フェニルまたはナフチルである。一態様において、A1は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる態様において、A1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される、任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる態様において、A1は、任意に置換された2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルである。一態様において、A1は、式によって表される構造を有し、式中、nは、0、1、もしくは2であり、RaおよびRbは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メトキシル、トリフルオロメトキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、およびプロピルから選択されるか、またはRaおよびRbは、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環もしくは複素環式環を形成し、YおよびZの両方が、炭素であるか、またはYおよびZが、一緒になって―NHCO―であるか、またはYおよびZは、一緒になって―CONH―であるか、またはYは、NH、O、もしくはSO2であり、Zは炭素であるか、またはYは、炭素であり、Zは、NH、O、もしくはSO2である。さらなる態様において、A1は、式で表される構造を有する。さらなる態様において、A1は、式で表される構造を有する。一態様において、本化合物は、式で表される構造を有し、式中、A1aは、最大4個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;および任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、A1bは、最大8個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、A1aおよびA1bは、一緒になって、1~9個の炭素を有する。さらなる態様において、A1aは、任意に置換されたアルキルである。さらなる態様において、本化合物は、式で表される構造を有する。b.A2の群一態様において、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基である。さらなる態様において、A2は、任意に置換されたアリールである。さらなる態様において、A2は、フェニルである。さらなる態様において、A2は、任意に置換されたフェニルである。さらなる態様において、A2は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、―OCF3、―OCH3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、およびブトキシルから選択される1~2個の基で任意に置換されたフェニルである。さらなる態様において、A2は、フェニルまたはナフチルである。さらなる態様において、A2は、任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる態様において、A2は、任意に置換された2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルである。一態様において、A2は、0~2個の基、0~1個の基、1~2個の基、2個の基、1個の基、または0個の基で置換される。さらなる態様において、基1つまたは複数は、独立して、ハロゲン例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、C1-C4アルキル例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはブチル、C1-C4ハロアルキル例えば、トリフルオロメチルまたはペルフルオロエチル、C1-C4アルコキシル例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、シクロプロポキシル、またはブトキシル、C1-C4ハロアルコキシル例えば、トリフルオロメトキシルまたはペルフルオロエトキシル、およびシアノから選択される。なおもさらなる態様において、基1つまたは複数は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシル、およびシアノから選択される。なおもさらなる態様において、基1つまたは複数は、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシルから選択される。さらなる態様において、A2は、0~2個のフルオロ基で置換される。さらなる態様において、A2は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、またはピリミジンであり、A2は、0~2個の基で置換される。例えば、A2は、0~2個の基で置換されたフェニルであってもよい。さらなる例として、A2は、0~1個の基で置換された2-ピリジルであってもよい。さらなる例として、A2は、0~1個の基で置換された3-ピリジルであってもよい。さらなる例として、A2は、0~1個の基で置換された4-ピリジルであってもよい。さらなる例として、A2は、0~1個の基で置換されたピリミジンであってもよい。c.R1の群一態様において、R1は、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OHから選択され、式中、RはCF3である。さらなる態様において、R1は、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される。さらなる態様において、R1は、水素である。さらなる態様において、R1は、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、R1は、フルオロまたはクロロである。さらなる態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。さらなる態様において、R1は、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OHから選択され、式中、RはCF3である。d.R2の群一態様において、R2は、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OHから選択され、式中、RはCF3である。さらなる態様において、R2は、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される。さらなる態様において、R2は、水素である。さらなる態様において、R2は、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、R2は、フルオロまたはクロロである。さらなる態様において、R2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。さらなる態様において、R2は、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OHから選択され、式中、RはCF3である。e.R3の群一態様において、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OHから選択され、式中、RはCF3である。さらなる態様において、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、およびC1~C6アルキルから選択される。さらなる態様において、R3は、水素である。さらなる態様において、R3は、ヒドロキシル、ハロゲン、またはC1~C6アルキルである。さらなる態様において、R3は、フルオロまたはクロロである。さらなる態様において、R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。さらなる態様において、R3は、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OHから選択され、式中、RはCF3である。さらなる態様において、R1、R2、およびR3の全てが、水素である。f.R4の群一態様において、R4は、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される。さらなる態様において、R4は、水素である。さらなる態様において、R4は、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、R4は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。g.R5の群一態様において、R5は、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される。さらなる態様において、R5は、水素である。さらなる態様において、R5は、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、R5は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。一態様において、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する。さらなる態様において、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。なおもさらなる態様において、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する複素環式環を形成する。さらなる態様において、R4およびR5の両方が、水素である。2.例示的化合物一態様において、本発明は、以下の構造によって表される構造を有する化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、以下の構造によって表される構造を有する化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、以下の構造によって表される構造を有する化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、以下の構造によって表される構造を有する化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、以下の構造によって表される構造を有する化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、以下の構造によって表される構造を有する化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、以下の構造によって表される構造を有する化合物に関する。1つ以上の化合物が、開示される発明から任意で省略されてもよいことが考慮される。3.活性一般的に、開示される化合物は、本化合物の非存在下でのグルタメートに対する応答と比較して、本化合物の存在下において、ラットmGluR5をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞内の非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するmGluR5応答の増強を示す。例えば、化合物は、約10,000nM未満、約5,000nM未満、約1,000nM未満、約500nM未満、または約100nM未満のEC50で、mGluR5例えば、rmGluR5の正のアロステリック調節を示すことができる。あるいは、開示される化合物は、本化合物の存在下において、本化合物の非存在下におけるグルタメートに対する応答と比較して、ヒトmGluR5H10H細胞系をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞内の非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するmGluR5応答の増強を示す。例えば、化合物は、約10,000nM未満、約5,000nM未満、約1,000nM未満、約500nM未満、または約100nM未満のEC50で、mGluR5例えば、hmGluR5の正のアロステリック調節を示すことができる。特定の例示化合物のEC50のデータを、表1および表2に一覧化する。4.立体異性体依存性特異的MGLUR5活性立体中心が、アミドNに対してαで存在する特定の実施形態において、mGluR5の増強は、特異的なエナンチオマーに対して高度に選択的である場合がある。本明細書に記載の化合物については、立体化学的選好は、以下に示される立体化学を有するエナンチオマーに対するものであってもよい。キラル炭素は、Cahn-Inglod-Prelogシステムに基づいて、RまたはS配置を割り当てることができる。一態様において、開示される化合物の1つのエナンチオマーは、逆のエナンチオマーよりも強く、mGluR5活性を調節する。例えば、開示される化合物の特定のエナンチオマーは、約10μΜ未満、約5μΜ未満、約1μΜ未満、約500nM未満、約100nM未満、または約50nM未満のEC50を有することができ、一方で開示される化合物の逆のエナンチオマーは、10μΜを超えるEC50を有する。さらなる態様において、以下に示される、Cahn-Inglod-Prelog法に基づいて通常Rエナンチオマーを表す立体化学を有する、開示される化合物のエナンチオマーは、以下に示される、通常はSエナンチオマーを表す立体化学を有する、逆のエナンチオマーよりも強く、mGluR5活性を調節する。例えば、開示される化合物のそのエナンチオマー例えば、Rエナンチオマーは、約10μΜ未満、約5μΜ未満、約1μΜ未満、約500nM未満、約100nM未満、または約50nM未満のEC50を有することができ、一方で、開示される化合物の逆のエナンチオマー例えば、Sエナンチオマーは、10μΜを超えるEC50を有する。さらなる態様において、開示される化合物の1つのエナンチオマーは、逆のエナンチオマーよりも強く、mGluR5活性を調節する。例えば、開示される化合物の特定のエナンチオマーは、逆のエナンチオマーのEC50の、約10未満、約20未満、約30未満、約40未満、約50未満、または約75未満のEC50を有してもよい。さらなる態様において、以下に示される、Cahn-Inglod-Prelog法に基づいて通常Rエナンチオマーを表す立体化学を有する、開示される化合物のエナンチオマーは、以下に示される、通常Sエナンチオマーを表す立体化学を有する、逆のエナンチオマーよりも強く、mGluR5活性を調節する。例えば、開示される化合物のそのエナンチオマー例えば、Rエナンチオマーは、逆のエナンチオマー例えば、SエナンチオマーのEC50の、約10未満、約20未満、約30未満、約40未満、約50未満、または約75未満のEC50を有してもよい。以下表3a及び表3bに図示されるように、実施例11aのR-N-l-シクロヘキシルエチル-6-3-フルオロフェノキシメチルニコチンアミドは、130nMのEC50を有し、mGluR5増強剤として優れた有効性を示す。対照的に、同様の方法で市販の試薬から出発して調製した、S配置を有する逆の立体化学的エナンチオマーである実施例lbのS-N-1-シクロヘキシルエチル-6-3-フルオロフェノキシメチルニコチンアミドは、10μΜを超えるEC50を示す。同様に、エナンチオ選択性のmGluR5増強は、ジフルオロ置換立体異性体である実施例12aおよび12b、ならびにブタン置換アミド立体異性体である実施例13aおよび13bに対して見られる。エナンチオ選択性のmGluR5を示した実施例において、増強は、各事例において、100倍を超える。開示される化合物は、RエナンチオマーおよびSエナンチオマー両方の混合物として提供することができるが、開示される化合物の混合物を、より強力な化合物の中に濃縮して提供することが望ましい場合がある。このようなことは、例えば、活性またはより活性のエナンチオマーの濃度を増加させるか、あるいは低活性または不活性エナンチオマーの濃度を減少させるために、望ましい場合がある。このようなことにより、医薬品の有効性を改善することができる。このようなことはまた、低活性エナンチオマーに存在し、高活性のエナンチオマーには存在しないまたは存在しにくい望ましくない副作用を最小化することができる。したがって、種々の態様において、開示される化合物は、化合物のRエナンチオマーが強化された形態で提供されてもよい。例えば、開示される化合物は、化合物のRエナンチオマーの50超、60超、70超、75超、80超、85超、90超、95超、98超、または99超のエナンチオマー過剰率で提供されてもよい。一態様において、Rエナンチオマーは、実質的に、Sエナンチオマーを含まない。例えば、化合物のR体は、実質的に化合物のS体を含まずに提供されてもよい。D.代謝型グルタミン酸受容体活性本発明による化合物の、代謝型グルタミン酸受容体活性、特にmGluR5活性の増強剤としての有用性は、当該技術分野で既知の方法論によって実証することができる。ラットmGluR5をトランスフェクトされたヒト胎児腎臓HEK細胞を、FunctionalDrugScreeningSystemFDSSでのアッセイのために、底が透明のアッセイプレートに播種した。代替的なアッセイにおいては、ヒトmGluR5H10H細胞系をトランスフェクトされたHEK細胞を、FDSSでのアッセイのために播種した。ラットのアッセイ結果は、ヒトのアッセイ結果と相関することがわかった。細胞を、Ca2感受性蛍光染料例えば、Fluo-4で負荷し、プレートを洗浄し、FDSS計器に設置した。12秒間蛍光ベースラインを確立した後、本発明の化合物を細胞に添加し、細胞内の反応を測定した。5分後、mGluR5作動薬例えば、グルタメート、3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン、またはキスカル酸を細胞に添加し、細胞の反応を測定した。本発明における化合物によるmGluR5の作動薬応答の増強は、化合物の存在下において、化合物の非存在下における作動薬に対する応答と比較して、作動薬ここでは、グルタメートの非最大濃度に対する応答の増加につれて、観察された。上述のアッセイは、2つの様式で行った。第1の様式においては、広範囲の濃度の本化合物を細胞に添加し、次いで単一の固定濃度の作動薬を添加した。化合物が、増強剤として作用した場合、増強に対するEC50値、および作動薬のこの濃度での化合物による増強の最大限度を、非線形曲線適合により判定した。第2の様式においては、複数の固定濃度の本化合物を、プレート上の種々のウェルに添加し、次いで、広範囲の濃度の作動薬を本化合物の各濃度に対して添加し、化合物の各濃度での作動薬に対するEC50値を、非線形曲線適合により判定した。本化合物の濃度の増加に伴う作動薬のEC50値の減少作動薬濃度反応曲線の左方向シフトは、本化合物の所定の濃度でのmGluR5増強度を示す。本化合物の濃度の増加に伴う作動薬のEC50値の増加作動薬濃度反応曲線の右方向シフトは、本化合物の所定の濃度でのmGluR5拮抗作用の度合いを示す。第2の様式はまた、本化合物が、作動薬に対するmGluR5の最大反応に影響するかどうかを示す。特に、開示される化合物は、前述のアッセイにおいて、一般的に、増強に対するEC50が約10μM未満で、mGluR5受容体の増強に活性を有した。本発明内の好ましい化合物は、増強に対するEC50が約500nM未満で、mGluR5受容体の増強に活性を有した。好ましい化合物は、さらに、3倍を超える作動薬EC50の左方向シフトをもたらした。これらの化合物は、作動薬の非存在下ではmGluR5の反応をもたらさず、作動薬に対するmGluR5の最大反応に有意な増加を引き出さなかった。これらの化合物は、ヒトおよびラットmGluR5の正のアロステリック調節剤増強剤であり、他の7つのサブタイプの代謝型グルタミン酸受容体と比較して、mGluR5に対して選択的であった。開示される化合物に対するインビボでの有効性は、既知の臨床的に有用な抗精神病薬が、類似の肯定応答を示す、多数の臨床前ラット行動モデルにおいて測定可能である。例えば、開示される化合物は、雄性Sprague-Dawleyラットにおいて、アンフェタミン誘導の自発運動の亢進を、1~100mg/kgの腹腔内投与量範囲で逆行させることが可能である。E.本化合物の製造方法一態様において、本発明は、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療に有用な可能性がある、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5mGluR5の正のアロステリック調節剤増強剤として有用な化合物の製造方法に関する。本発明の化合物は、文献において既知の他の標準的な技法、実験の項で例示されるか、または当業者には明らかな技法に加えて、以下のスキームに示される反応を採用することによって調製可能である。スキームに示される置換基の番号付けは、必ずしも請求項に使用されたものと相関するわけではなく、しばしば、複数の置換基が本明細書に開示される定義下で許容されるところにおいて、明確性のために、単一の置換基が化合物に付随して示される。本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献において既知の標準的な技法または当業者に既知のものに加えて、以下の反応スキームに示される反応を採用することによって調製される。以下の実施例は、本発明をより完全に理解することができるように提供され、例示のみであり、限定すると見なされるべきではない。一態様において、本発明は、置換6-メチルニコチンアミドを製造する方法に関し、脱離基をA2OHで置換するステップ式中、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であると、A1NH2でアミドを形成するステップ式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であると、を含む。さらなる態様において、置換ステップは、アミド形成ステップの前に実行される。さらなる態様において、置換ステップは、ハロゲンの置き換えである。さらなる態様において、本方法は、置換ステップの前に、ハロゲン化ステップをさらに含む。さらなる態様において、置換ステップは、光延反応である。さらなる態様において、本方法は、置換ステップの前に、ヒドロキシル化ステップをさらに含む。さらなる態様において、アミド形成ステップは、置換ステップの前に実行される。さらなる態様において、形成される置換6-メチルニコチンアミドは、式によって表され、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OHから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの構造を有する。さらなる態様において、形成される置換6-メチルニコチンアミドは、式によって表される構造を有する。1.反応スキームIタイプ1.3のエーテル実施例は、スキーム1に概略されるように調製することができる。6-ニコチン酸メチルの臭素化で開始し、続いて適切なアルコール求核試薬での置き換えにより、エステル1.2を得、続く鹸化およびアミド結合により、実施例1.3を得る。2.反応スキームIIあるいは、N-オキシド中間体を生成し、Polonovski転位を通じて第一級アルコール2.2を得ることができる。中間体2.2は、光延の条件下で、種々の酸化アルコールを受けて最後から2番目のエーテルを生成することができ、それを鹸化およびカップリングにより最終化合物1.3または2.2にし、それをLee条件下で臭素化し、次にスキーム1について記載されたものと類似の方法で、最終的な実施例に変換することができる。さらに、スキーム3に概説されるように、3.1等の中間体に結合したアミドを生成することができ、次いで、さらなる酸化技法により、中間体3.2および3.3を最後から2番目の前駆体として生成し、最終的な実施例1.3を得る。3.反応スキームIIIさらなる態様において、開示される化合物は、以下に示されるように調製することができる。化合物は、本明細書の別の場所の化合物の説明に記されるような置換基を有して、一般形式で表される。さらなる態様において、本方法は、開示される化合物、例えば、表1または表2に掲載される化合物を提供する。表1および2の化合物は、本明細書に開示のように合成された。必要な出発物質は、市販のもの、文献に記載されるもの、または、有機合成の技術分野の当業者によって容易に合成されるものであった。したがって、開示される方法が、開示される化合物を提供するために使用可能であることを理解されたい。F.薬学的組成物一態様において、本発明は、開示される化合物を含む薬学的組成物に関する。すなわち、薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの開示される化合物、または少なくとも1つの開示される方法による生成物、ならびに薬学的に許容される担体を含んで提供することができる。特定の態様において、開示される薬学的組成物は、活性成分としての開示される化合物その薬学的に許容される塩1つまたは複数を含む、薬学的に許容される担体、ならびに任意で他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口皮下、筋肉内、および静脈内を含む投与に好適なものを含むが、任意の所定の場合において、最も好適な経路は、特定の受容者、ならびに活性成分が投与される病状の性質および重症度に依存することになる。薬学的組成物は、単位剤形で簡便に提示され、薬学の分野で既知の任意の方法によって調製することができる。本明細書に使用される際、用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から適宜調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅第二銅および第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第二マンガンおよび第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン、および自然発生および合成の置換アミン等の塩が挙げられる。塩をそこから形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。本明細書に使用される際、用語薬学的に許容される非毒性酸には、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。実際には、本発明の化合物、または本発明のその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的化合技術に従って、緊密な混合物中の活性成分として、薬学的担体と組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口静脈内を含むに望ましい製剤の形態に応じて、広範囲の形態を取ることができる。したがって、本発明の薬学的組成物は、それぞれが所定の量の活性成分を含有する、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の経口投与に好適な不連続単位として提示されてもよい。さらに、本組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤、または油中水乳液として提示されてもよい。上述の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩1つもしくは複数はまた、制御された放出手段および/または送達デバイスによって投与されてもよい。組成物は、薬学のあらゆる方法によって調製することができる。一般的に、そのような方法は、活性成分を1つ以上の必要な成分を構成する担体と関連させるステップを含む。一般的に、本組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化された固体担体、または両方と均一かつ緊密に混合することによって調製される。生成物は、次いで、所望の提示に、簡便に形成することができる。したがって、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、および本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1つ以上の他の治療的活性化合物との組み合わせで、薬学的組成物中に含まれてもよい。採用される薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であってもよい。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、液糖、ピーナツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。経口剤形用の組成物の調製において、任意の簡便な薬学的媒体を採用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色料等を使用して、懸濁液、エリキシル剤、および溶液等の経口液体製剤を形成することができ、一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが、好ましい経口投与単位であり、それらには固体の薬学的担体が採用される。任意に、錠剤を、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。本発明の組成物を含有する錠剤は、任意で1つ以上の副成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で、活性成分を、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、もしくは分散剤と混合された粉末または顆粒等のフリーフロー形態に圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末の化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって作製することができる。本発明の薬学的組成物は、活性成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体、および任意に1つ以上の追加の治療薬またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口皮下、筋肉内、および静脈内を含む投与に好適な組成物を含むが、任意の所定の場合において、最も好適な経路は、特定の受容者、活性成分が投与される病状の性質および重症度に依存することになる。薬学的組成物は、単位剤形で簡便に提示され、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。好適な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油中混合物において調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために、保存剤を含んでもよい。注入での使用に好適な本発明の薬学的組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、このような注入用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末の形態であってもよい。全ての場合において、最終的な注入用形態は、無菌でなければならず、容易な注入可能性のために、効果的に流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造および保管の条件下で安定していなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であってもよい。本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤、洗口剤、うがい薬等、局所使用に好適な形態であってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であってもよい。これらの製剤は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来の処理方法によって調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を、約5重量~約10重量の本化合物と一緒に混合し、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することにより調製される。本発明の薬学的組成物は、担体が固体である、直腸投与に好適な形態であってもよい。混合物が、単位用量の坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオ脂および当該技術分野で広く使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、まず、組成物を軟化または溶融した担体1つまたは複数と混合し、次に、型の中で冷却および成形することによって簡便に形成することができる。前述の担体成分に加えて、上述の薬学的製剤には、適宜、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤酸化防止剤を含む等の1つ以上の追加の担体成分が含まれてもよい。さらに、所定の受容者の血液との製剤等張性をもたらすために、他のアジュバントを含んでもよい。本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮の形態で調製することができる。有効量の式Iの化合物との組み合わせで投与されるmGluR作動薬の増強量は、1日につき体重1キログラムあたり約0.1ミリグラムmg/kg/日~約100mg/kg/日で変化することが予想され、有効量の式Iの化合物なしで投与される場合に同一の効果を提供するために必要な量よりも少ないことが予想される。併用投与されるmGluR作動薬の好ましい量は、当業者によって判定することができる。代謝型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする治療状態において、適切な投与量レベルは、一般的に、1日につき患者の体重1kgあたり約0.01~500mgとなり、単回または複数回投与で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、1日につき約0.1~約250mg/kg、より好ましくは、1日につき0.5~100mg/kgとなる。好適な投与量レベルは、1日につき約0.01~250mg/kg、1日につき約0.05~100mg/kg、または1日につき約0.1~50mg/kgであってもよい。この範囲内で、投与量は、1日につき0.05~0.5、0.5~5.0、または5.0~50mg/kgであってもよい。経口投与に対して、組成物は、好ましくは1.0~1000ミリグラムの活性成分、特に、治療される患者の投与量の症候的な調整のために、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、および1000ミリグラムの活性成分を、含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、1日につき1~4回、好ましくは1日につき1または2回のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するために、調整することができる。しかしながら、いずれの特定の患者に対しても、特定の投与量レベルは、種々の要因に依存することを理解されたい。このような要因には、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事が挙げられる。他の要因には、投与の時間および経路、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受ける特定の疾患の種類および重症度が挙げられる。開示される薬学的組成物は、通常、上述の病状の治療に適用される、他の治療的活性化合物をさらに含んでもよい。開示される組成物が、開示される使用方法に採用されてもよいことを理解されたい。G.化合物および組成物を使用する方法アミノ酸L-グルタメート本明細書においては、単にグルタメートと称されるは、哺乳動物の中枢神経系CNSにおける、主要な興奮性神経伝達物質である。CNS内において、グルタメートは、シナプス可塑性例えば、長期増強学習および記憶の基礎、運動制御、ならびに知覚に重要な役割を果たしている。現在では、統合失調症一般的な精神病、および認知障害を含むこれらに限られない神経および精神障害が、グルタミン酸作動性システムにおける機能不全に関連することがよく理解されている。したがって、グルタミン酸作動性システムの調節は、重要な治療的目標である。グルタメートは、イオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体の、2つの異なる受容体を通じて作用する。第1の分類のイオンチャネル型グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後電流を媒介する、多サブユニットのリガンド依存性イオンチャネルからなる。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の3つのサブタイプが特定されており、グルタメートは、全ての3つの受容体サブタイプに対する作動薬として機能するにも関わらず、各サブタイプを活性化させる選択的なリガンドが発見されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、それらのそれぞれの選択的なリガンドにちなんで、カイニン酸受容体、AMPA受容体、およびNMDA受容体と名付けられている。代謝型グルタミン酸受容体mGluRと称される、第2の分類のグルタミン酸受容体は、神経伝達物質の放出またはシナプス伝達の強度を、それらの位置シナプス前またはシナプス後に基づいて調節する、Gタンパク質共役型受容体GPCRである。mGluRは、受容体のアミノ末端ドメインにおける大型約560個のアミノ酸ハエジゴクvenusflytrap作動薬結合ドメインによって、特徴付けられる、CファミリーのGPCRである。この固有の作動薬結合ドメインは、CファミリーのGPCRを、AおよびBファミリーのGPCRと区別し、作動薬結合ドメインは、7ストランドの膜貫通範囲7TM領域内、またはストランドをこの領域に接続する細胞外ループ内に、位置する。これまでに、8つの異なるmGluRが特定、クローン化、および配列決定されている。構造的な類似性、細胞内シグナル経路への主要な結合、および薬理学に基づいて、mGluRは、グループImGluR1およびmGluR5、グループIImGluR2およびmGluR3、ならびにグループIIImGluR4、mGluR6、mGluR7、およびmGluR8の3つのグループに割り当てられている。グループIのmGluRは、Gαq/11を通じて結合され、イノシトールリン酸および代謝を増加させ、その結果細胞内カルシウムを増加させる。グループIのmGluRは、主として、シナプス後に位置し、イオンチャネル活性および神経細胞の興奮性に調節作用を有する。グループIImGluR2およびmGluR3ならびにGroupIIImGluR4、mGluR6、mGluR7、およびmGluR8のmGluRは、主として、シナプス前に位置し、グルタメート等の神経伝達物質の放出を制御する。グループIIおよびグループIIIのmGluRは、Gαiおよびアデニル酸シクラーゼ等のその関連効果器に結合される。シナプス後性mGluRは、NMDA受容体等のシナプス後性イオンチャネル型グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することが既知である。例えば、選択的作動薬によるmGluR5の活性化は、シナプス後NMDA電流を増加させることが示されているMannaioniet.al.J.Neurosci.21:5925-59342001。したがって、mGluRの調節は、グルタミン酸作動性伝達の調節へのアプローチである。多数の報告は、mGluR5が、不安神経症Spoorenet.al.J.Pharmacol.Exp.Therapeut.295:1267-12752000、Tatarczynskaetal.Br.J.Pharmaol.132:1423-14302001、統合失調症reviewedinChavez-Noriegaetal.Curr.DrugTargets:CNSNeurologicalDisorders1:261-2812002、Kinney,G.G.etal.J.Pharmacol.Exp.Therapeut.313:199-2062005、コカイン中毒Chiamuleraetal.NatureNeurosci.4:873-8742001、パーキンソン病Awadetal.J.Neurosci.20:7871-78792000、Ossowskaetal.Neuropharmacol.41:413-4202001、および疼痛SaltandBinnsNeurosci.100:375-3802001を含む、多数の疾患状態に重要な役割を果たすことを示す。開示される化合物は、単剤として、または1つ以上の他の薬物との併用で、式Iの化合物または他の薬物が効用を有する、前述の疾患、障害、および病状の治療、予防、制御、改善、または危険性の減少に使用することができ、薬物を一緒に併用することは、いずれかの薬物単独よりも、より安全であるか、またはより効果的である。他の薬物1つまたは複数は、一般的に使用される経路および量で、したがって、開示される化合物と同時または連続で投与することができる。開示される化合物が、1つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物および開示される化合物を含有する単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、重複スケジュールでも投与することができる。1つ以上の活性成分と開示される化合物との併用は、単剤としてのいずれよりも効果的であることもまた想定される。一態様において、本化合物は、抗アルツハイマー薬、β-セクレターゼ阻害剤、γ-セクレターゼ阻害剤、ムスカリン作動薬、ムスカリン増強剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、NSAID、および抗アミロイド抗体と同時投与することができる。別の態様において、本化合物は、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤SSRI、モノアミン酸化酵素阻害剤MAOI、5-HT2拮抗薬、GlyT1阻害剤等、例えば、限定するものではないが、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバルビタール、およびそれらの塩、ならびにそれらの組み合わせとの併用で投与することができる。別の態様において、本化合物は、レボドパ選択的脳外デカルボキシラーゼありまたはなしで、ビペリデン等の抗コリン薬、エンタカポン等のCOMT阻害剤、A2aアデノシン拮抗薬、コリン作動性作動薬、NMDA受容体拮抗薬、およびドーパミン作動薬との組み合わせで使用することができる。本発明の薬学的組成物および方法は、通常、前述の病態の治療に適用される本明細書に記載の他の治療的活性化合物を、さらに含んでもよい。1.治療方法本明細書に開示される化合物は、グルタミン酸機能不全に関連する種々の神経および精神疾患の治療、予防、改善、制御、または危険性の減少に有用である。グルタミン酸機能不全に関連する障害の例には、例えば、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部損傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症AIDS誘発認知症を含む、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、突発性および薬物誘発パーキンソン病、筋肉痙攣および振戦を含む筋痙直関連障害、てんかん、ひきつけ、偏頭痛migraine偏頭痛migraineheadacheを含む、尿失禁、物質耐性、物質アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含むに対する依存症を含む常習行為、そのような中毒性物質アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等の物質を含むからの離脱、肥満、精神病、統合失調症、不安神経症全般性不安障害、パニック障害、および強迫神経症を含む、気分障害うつ病、躁病、双極性障害を含む、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛急性および慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害疼痛、外傷後疼痛を含む、遅発性ジスキネジー、睡眠障害ナルコレプシーを含む、注意欠陥/多動性障害、ならびに行為障害を含む、急性および慢性の神経および精神障害が挙げられる。本明細書に開示される組成物によって治療または予防が可能な不安障害には、全般性不安障害、パニック障害、および強迫神経症が挙げられる。常習行為には、物質アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含むに対する依存症、そのような中毒性物質アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含むからの離脱、および物質耐性が挙げられる。したがって、開示される方法のいくつかの態様においては、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病である。したがって、対象における障害の治療に有効な投与量および量で、少なくとも1つの開示される化合物、少なくとも1つの開示される薬学的組成物、および/または少なくとも1つの開示される生成物を、対象に投与することを含む、統合失調症の治療および予防のための方法を提供する。現在、DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisordersDSM-IV1994,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.の第4版が、統合失調症および関連障害を含む診断手段を提供する。対象における障害の治療に有効な投与量および量で、少なくとも1つの開示される化合物、少なくとも1つの開示される薬学的組成物、および/または少なくとも1つの開示される生成物を、対象に投与することを含む、不安神経症の治療および予防のための方法もまた、提供する。現在、DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisordersDSM-IV1994,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.の第4版が、不安神経症および関連障害を含む診断手段を提供する。これらには、広場恐怖症を伴うか、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状による不安障害、物質誘発性不安障害、および不特定の不安障害が挙げられる。a.グルタミン酸機能不全に関連する神経および/または精神障害の治療一態様において、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および/または精神障害の治療のための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、障害の治療が必要であると診断されている。さらなる態様において、本方法は、障害の治療が必要な哺乳動物を特定するステップをさらに含む。さらなる態様において、障害は、mGluR5機能不全に関連する神経および/または精神障害である。さらなる態様において、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択される。さらなる態様において、障害は、制御不能な細胞増殖の疾患である。さらなる態様において、障害は、癌、例えば、乳癌、腎臓癌、胃癌、または結腸直腸癌である。さらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳腫瘍、泌尿生殖器の癌、リンパ管系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。b.代謝型グルタミン酸受容体活性の増強一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、障害の治療が必要であると診断されている。さらなる態様において、本方法は、障害の治療が必要な哺乳動物を特定するステップをさらに含む。さらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である。c.代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動のための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、障害の治療が必要であると診断されている。さらなる態様において、本方法は、障害の治療が必要な哺乳動物を特定するステップをさらに含む。さらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体は、mGluR5である。d.認知の向上一態様において、本発明は、哺乳動物における認知を向上させるための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、認知の向上は、NovelObjectRecognitionの統計的に有意な増加である。さらなる態様において、認知の向上は、WisconsinCardSorting試験実績の統計的に有意な増加である。e.哺乳動物におけるmGluR5活性の調節一態様において、本発明は、哺乳動物におけるmGluR5活性を調節するための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は、4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中、RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、mGluR5活性の調節が必要であると診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、mGluR5活性に関する障害の治療が必要であると診断されている。さらなる態様において、本方法は、mGluR5活性の減少が必要な哺乳動物を特定するステップをさらに含む。一態様において、調節とは、増加である。さらなる態様において、調節とは、増強である。さらなる態様において、調節とは、部分的作動である。一態様において、有効量とは、治療有効量である。一態様において、障害は、mGluR5機能不全に関連する神経および/または精神障害である。さらなる態様において、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択される。さらなる態様において、障害は、制御不能な細胞増殖の疾患である。さらなる態様において、障害は、癌である。さらなる態様において、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳腫瘍、泌尿生殖器の癌、リンパ管系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。f.細胞内のmGluR5活性の調節一態様において、本発明は、少なくとも1つの細胞内でmGluR5活性を調節するための方法であって、式によって表される構造を有し、式中、A1は、2~10個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル;任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、A2は4~10個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OHから選択され、R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、OH、CN、CO2H、CF3、OCF3、OCH3、および―CHRNH2OH式中RはCF3であるから選択され、R4およびR5は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、R4およびR5は、中間の炭素と一緒になって、3~6個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN-オキシドの有効量と、少なくとも1つの細胞を接触させるステップを含む、方法に関する。一態様において、調節とは、増加である。さらなる態様において、調節とは、増強である。さらなる態様において、調節とは、部分的作動である。一態様において、細胞は、哺乳動物のものである。さらなる態様において、細胞は、ヒトのものである。さらなる態様において、細胞は、接触ステップより前に、哺乳動物から単離されている。さらなる態様において、接触は、哺乳動物への投与を介する。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、mGluR5活性の調節が必要であると診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、mGluR5活性に関する障害の治療が必要であると診断されている。2.医薬品の製造一態様において、本発明は、開示される化合物または開示される方法による生成物の治療有効量を、薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための医薬品の製造方法に関する。3.化合物の使用一態様において、本発明は、開示される化合物または開示される方法による生成物の使用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の治療のための医薬品の製造に関する。さらなる態様において、障害は、神経および/または精神障害である。さらなる態様において、障害は、制御不能な細胞増殖の疾患である。さらなる態様において、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および/または精神障害の治療に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物における認知の向上に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物におけるmGluR5活性の調節に関する。さらなる態様において、使用は、細胞内のmGluR5活性の調節に関する。4.キット一態様において、本発明は、開示される化合物または開示される方法による生成物、ならびにmGluR5活性を増加させることが既知の少なくとも1つの薬剤、mGluR5活性を減少させることが既知の少なくとも1つの薬剤、神経および/または精神障害を治療することが既知の少なくとも1つの薬剤、制御不能な細胞増殖の疾患を治療することが既知の少なくとも1つの薬剤、またはグルタミン酸機能不全に関連する障害を治療するための説明書のうちの1つ以上を含む、キットに関する。さらなる態様において、少なくとも1つの化合物または少なくとも1つの生成物、および少なくとも1つの薬剤は、共に製剤化される。さらなる態様において、少なくとも1つの化合物または少なくとも1つの生成物、および少なくとも1つの薬剤は、共に包装される。H.実験以下の実施例は、当業者に、本明細書に請求される化合物、組成物、物品、装置、および/または方法を、どのように製造および評価するかについての完全な開示および説明を提供するために提示され、純粋に本発明の例示であることが意図され、発明者らが、彼らの発明であると考えるものの範囲を制限することを意図するものではない。数字例えば、量、温度等に関する正確さを確保するために努力が成されたが、いくらかの誤差および偏差が、考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部は重量部、温度は°Cまたは周囲温度であり、圧力は気圧かまたはその付近である。本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例において例示する。出発物質および必要な中間体は、いくつかの場合は市販であるか、または文献の方法に従って、もしくは本明細書に図示されるように、調製することができる。全ての1HNMRスペクトルは、300~500MHzの磁場強度で、計測器により得られた。以下の本発明の例示的化合物を合成した。実施例は、本発明を例示するために本明細書に提供され、決して本発明を制限すると見なされるべきではない。実施例は、典型的に、IUPACの命名法に従って、遊離塩基の形態で描写される。しかしながら、実施例のうちのいくつかは、塩の形態で得られたかまたは単離された。示されるように、実施例のうちのいくつかは、1つ以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。化合物は、個々のエナンチオマーを単離するために、当業者によって分離されてもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物に結合して、ジアステレオマー混合物を形成することによって、続いて、分別結晶化またはクロマトグラフィー等の標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離することによって実行することができる。化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を使用して、クロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。1.6-ブロモメチルニコチン酸メチル1.1ACCl4120mL中の6-メチルニコチン酸メチル5.00g、33.1mmol溶液に、NBS6.19g、34.7mmolおよびAIBN150mgを添加した。反応物を、加熱し、還流し、1.5時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を水120mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、0~30のEtOAc/ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーシリカゲルにより精製し、表題化合物2.62gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ9.19d,J=2.0Hz,1H,8.32dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.55d,J=8.0Hz,1H,4.60s,2H,3.98s,3H;LC-MS214nm>98,230.2および232.0[MH]。2.6-フェノキシメチルニコチン酸メチル1.2ADMF15mL中のフェノール489mg、5.21mmolおよびK2CO31.44g、10.4mmolの溶液に、6-ブロモメチルニコチン酸メチル1.1a1.20g、5.21mmolを添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで水で希釈し、真空濾過および真空下でさらに乾燥させて1.2aを得た810mg。1H-NMR400MHz,CDCl3δ9.21d,J=2.0Hz,1H,8.34dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.67d,J=8.0Hz,1H,7.37-7.26m,2H,7.05-6.96m,3H,5.34s,2H,3.99s,3H;LC-MS220nm>98,244.2[MH]。3.6-3-フルオロフェノキシメチルニコチン酸メチル1.2B中間体1.2aに対して記載のものと類似の方法で調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ9.22d,J=2.0Hz,1H,8.35dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.67d,J=8.0Hz,1H,7.27-7.22m,1H,6.80-6.69m,3H,5.27s,2H,3.99s,3H;LC-MS220nm>98,262.1[MH]。4.6-3,5-ジフルオロフェノキシメチルニコチン酸メチル1.2C中間体1.2aに対して記載のものと類似の方法で調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ9.22d,J=2.0Hz,1H,8.36dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.60d,J=8.0Hz,1H,6.56-6.39m,3H,5.25s,2H,3.99s,3H;LC-MS220nm>98,280.1[MH]。5.R-N-1-シクロヘキシルエチル-6-ヒドロキシメチルニコチンアミド3.2ACHCl3中のR-N-1-シクロヘキシルエチル-6-メチルニコチンアミド2.28g、9.3mmol、出発6-メチルニコチン酸から調製溶液に、MCPBA2.24g、1.4当量を添加し、室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、有機物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を最低量の無水酢酸中に溶解し、125°Cに40分間加熱した。粗混合物を室温に冷却し、水性NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として得られた残渣を、MeOH15mLおよびK2CO31g中で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcとH2Oとに分割した。溶媒の除去、および30~100EtOAc/ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーシリカゲルによる精製によって、白色固体として3.2aを得た920mg、38。1H-NMR400MHz,CDCl3δ8.91s,1H,8.13dd,J1=8.0Hz,J2=2.0Hz,1H,7.36d,J=8.0Hz,1H,5.96d,J=8.0Hz,1H,4.84s,2H,4.15-4.08m,1H,1.85-1.04m,14H;LC-MS220nm,>98,263.2[MH]。6.R-6-ブロモメチル-N-1-シクロヘキシルエチルニコチンアミド3.3ACH2Cl210mL中のR-N-1-シクロヘキシルエチル-6-ヒドロキシメチルニコチンアミド3.2a、262mg、1mmolおよびPh3P472mg、1.8mmolの溶液を、0°Cに冷却し、CH2Cl22mL中のCBr4463mg、1.4mmol溶液を、滴下添加した。反応物を、室温に温め、一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を0~40EtOAc/ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製し、3.3a156mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ8.91s,1H,8.11dd,J1=8.0Hz,J2=2.0Hz,1H,7.53d,J=8.0Hz,1H,5.98d,J=8.0Hz,1H,4.59s,2H,4.15-4.07m,1H,1.84-1.68m,5H,1.49-1.43m,1H,1.29-1.03m,8H;LC-MS220nm,>98,325.2および327.2[MH]。7.N-3,3-ジメチルブチル-6-フェノキシメチルニコチンアミド1.3ATHF16ml中のエステル1.2a800mg、3.29mmolおよびMeOH4mLの溶液に、水4mL中のLiOH316mg、13.2mmol溶液を添加し、室温で4時間攪拌した。反応を、1NHCl12mLの添加によりクエンチし、EtOAc2回、25mLで抽出した。合わさった有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDMF24mL中に溶解し、DIPEA1.22mL、6.80mmolおよびHATU1.29g、3.40を順に添加した。その溶液を、複数のバイアルに設置し、3,3-ジメチルブチルアミン0.18mmolで反応させ、室温で20時間攪拌させた。反応物を水5mLで希釈し、EtOAc2回、3mLで抽出した。合わさった有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、質量分析mass-directed分取逆相HPLCにより精製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ8.99s,1H,8.20d,J=8.0Hz,1H,8.04s,1H,7.68d,J=8.0Hz,1H,7.36-7.26m,2H,7.06-6.97m,3H,6.24s,1H,5.30s,2H,3.58-3.50m,2H,1.81-1.75m,1H,1.59-1.49m,2H,0.99d,J=7.0Hz,6H;LC-MS214nm>98,313.2[MH]。8.R-N-1-シクロヘキシルエチル-6-フェノキシメチルニコチンアミド1.3B実施例1.3aに対して記載のものと類似の方法で調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ8.95d,J=1.5Hz,1H,8.12dd,J=8.0,1.5Hz,1H,7.63d,J=8.0Hz,1H,7.36-7.28m,2H,7.05-6.96m,3H,5.90d,J=7.5Hz,1H,5.28s,2H,4.16-4.08m,1H,1.98-1.65m,5H,1.49-1.42m,1H,1.23d,J=6.5Hz,3H,1.36-0.98m,5H;LC-MS214nm>98,339.2[MH]。9.N-1S/R,4R/S-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル-6-フェノキシメチルニコチンアミド1.3C実施例1.3aに対して記載のものと類似の方法で調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ10.16s,1H,8.99d,J=8.0Hz,1H,8.59s,1H,8.18d,J=8.0Hz,1H,7.35dd,J=8.0Hz,1H,7.34d,J=8.0Hz,1H,7.10-7.02m,3H,5.72s,2H,4.39-4.32m,1H,2.64s,1H,2.29s,1H,2.14-2.02m,1H,1.86-1.74m,1H,1.70-1.38m,6H;LC-MS214nm>95,323.1[MH]。10.6-フェノキシメチル-N-チアゾール-2-イルニコチンアミド1.3C実施例1.3aに対して記載のものと類似の方法で調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ9.24d,J=1.5Hz,1H,8.33dd,J=8.0,1.5Hz,1H,7.74d,J=8.0Hz,1H,7.38-7.28m,2H,7.19d,J=4.0Hz,1H,7.05-6.98m,4H,6.55d,J=4.0Hz,1H,5.34s,2H;LC-MS214nm>98,312.1[MH]。11.N-3,3-ジメチルブチル-6-3-フルオロフェノキシメチルニコチンアミド1.3D実施例1.3aに対して記載のものと類似の方法で調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ8.95d,J=2.0Hz,1H,8.16dd,J=8.0,2.5Hz,1H,7.59d,J=8.0Hz,1H,6.53dd,J=9.0,2.5Hz,2H,6.48tt,J=9.0,2.5Hz,1H,6.04s,1H,5.24s,2H,3.56-3.50m,2H,1.61-1.54m,2H,1.01s,9H;LC-MS214nM3.25min;>98;m/z331.2。12.R-N-1-シクロヘキシルエチル-6-3-フルオロフェノキシメチルニコチンアミド1.3Eスキーム3に従って調製した。中間体R-6-ブロモメチル-N-1-シクロヘキシルエチルニコチンアミド3.3aのTHF溶液を、3-フルオロフェノール1.2当量およびK2CO33当量で処理した。室温で2時間攪拌した後、混合物を水およびEtOAcに希釈した。有機層を継続的にNa2CO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去および質量分析の逆相HPLCを介した精製により、表題化合物1.3eを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ9.97s,1H,8.94d,J=8.0Hz,1H,8.11s,1H,8.10d,J=8.0Hz,1H,7.29-7.26m,1H,6.87-6.75m,3H,5.67s,2H,4.12q,J=6.5Hz,1H,1.92-1.60m,8H,1.32d,J=6.5Hz,3H,1.29-1.15m,3H;LC-MS214nm>98,357.2[MH]。13.N-シクロブチル-6-3-フルオロフェノキシメチルニコチンアミド1.3F実施例1.3aに対して記載のものと類似の方法で調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ8.95d,J=2.0Hz,1H,8.13dd,J=8.0,2.5Hz,1H,7.61d,J=8.0Hz,1H,7.27-7.21m,1H,6.77dd,J=8.0,2.0Hz,1H,6.72-6.65m,1H,6.22s,1H,5.25s,2H,4.70-4.62m,1H,2.53-2.44m,2H,2.08-1.95m,2H,1.87-1.77m,2H;LC-MS214nM>98;301.2[MH]。14.R-N-1-シクロプロピルエチル-6-3-フルオロフェノキシメチルニコチンアミド1.3G実施例1.3aに対して記載のものと類似の方法で調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ10.02s,1H,8.94d,J=8.0Hz,1H,8.44s,1H,8.10d,J=8.0Hz,1H,7.29-7.24m,1H,6.85-6.73m,3H,5.67s,2H,3.62q,J=8.0Hz,1H,1.44d,J=6.5Hz,3H,1.25-1.15m,1H,0.62-0.44m,3H,0.33-0.28m,1H;LC-MS214nm>98,315.1[MH]。15.6-3,5-ジフルオロフェノキシメチル-N-3,3-ジメチルブチルニコチンアミド1.3H実施例1.3aに対して記載のものと類似の方法で調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ8.98d,J=2.0Hz,1H,8.23dd,J=8.0,2.5Hz,1H,7.61d,J=8.0Hz,1H,7.08d,J=2.0Hz,1H,7.06-7.01m,1H,6.98dt,J=9.0,2.5Hz,1H,6.09s,1H,5.30s,2H,3.58-3.51m,2H,1.61-1.55m,2H,1.01s,9H;LC-MS214nm>98,349.2[MH]。種々の修正および変更が、本発明の範囲または精神を逸脱することなく、本発明において成されてもよいことが、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の検討および本明細書に開示される実施から、当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は、例示としてのみ考慮され、本発明の真の範囲および精神は、以下の請求項によって示されていることが意図される。"