"式中、Y及びZの一方はa群から選択され、他方はb群から選択されるよう、Y及びZは独立してa群又はb群から選択され、a群はiC6~10アリールは、非置換であり、若しくはフルオロ、クロロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換され、又はiiチアゾリル、イソチアゾリル及び1H-ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールでありb群はiC6~10アリール、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール;又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルでありフェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ、シアノ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、Rは水素又はヒドロキシであるの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩。a群が、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び1H-ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールである、請求項1の化合物。a群が、非置換フェニル、又はチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾリル、1H-ピロール-2-イル及び1H-ピロール-3-イルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。b群が、iフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルでありフェニルメチル-フェニル以外のb群が、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルが、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。b群が、iフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルでありフェニルメチル-フェニル以外のb群が、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbが、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルが、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。Rが水素である、請求項1に記載の化合物。式中、Y及びZの一方はa群から選択され、他方はb群から選択されるよう、Y及びZは独立してa群又はb群から選択され、a群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び1H-ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、b群はiフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルであり、フェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、Rは水素であるの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩。式中、Y及びZの一方はa群から選択され、他方はb群から選択されるよう、Y及びZは独立してa群又はb群から選択され、a群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び1H-ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、b群はiフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルでありフェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルの群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、Rは水素又はヒドロキシであるの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩。式中、Y及びZの一方はa群から選択され、他方はb群から選択されるよう、Y及びZは独立してa群又はb群から選択され、a群は、非置換フェニル、又はチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾリル、1H-ピロール-2-イル及び1H-ピロール-3-イルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、b群はiフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルでありフェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、Rは水素又はヒドロキシであるの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩。下記からなる群から選択される式I式中、Yがチアゾール-4-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yがイソチアゾール-5-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-3-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-5-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yがフェニルであり、Zが5-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがOHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが3-クロロ-6-フルオロ-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが3-クロロ-6-フルオロ-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが4-5-トリフルオロメチルチエン-2-イル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが4-5-トリフルオロメチルチエン-2-イル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが4-5-トリフルオロメチルチエン-2-イル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-フェニル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-2,2,2-トリフルオロエチル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-5-クロロピリジン-2-イル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがOHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-2-メチルピリジン-4-イル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-フェニル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物の化合物、及びその薬学的に許容できる塩形態。請求項1又は10に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤、及び薬学的に許容できる希釈剤からなる群から選択されるメンバーと、を含む医薬組成物。前記組成物が固体経口剤形である、請求項11に記載の医薬組成物。前記組成物が、シロップ、エリキシル剤及び懸濁物からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。炎症性疼痛の処置を必要としている対象において炎症性疼痛を処置する方法であって、治療的有効量の請求項1又は10に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、熱傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項14に記載の方法。式1gの化合物。本発明は、式I式中、Y及びZの一方はa群から選択され、他方はb群から選択されるよう、Y及びZは独立してa群又はb群から選択され、a群はiC6~10アリールは、非置換であり、若しくはフルオロ、クロロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換され、又はiiチアゾリル、イソチアゾリル及び1H-ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、b群はiC6~10アリール、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルであり、フェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はそれぞれがトリフルオロメチル、メチル、クロロ、シアノ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、Rは水素又はヒドロキシであるの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩に関する。同様に、本発明はとりわけ、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤、及び/又は薬学的に許容できる希釈剤並びに式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、それらからなる、及び/又はそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。また、式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤及び/又は薬学的に許容できる希釈剤とを混合すること含む、それらからなる、及び/又はそれらから本質的になる医薬組成物の製造方法も提供する。更に、本発明はとりわけ、疼痛などの、MGL酵素の調節により影響される疾患、症候群又は状態、並びにこのような疼痛、炎症及びCNS疾患をもたらす疾患などのような、ヒト又はその他の哺乳動物を含む対象でMGLにより調節される障害を、式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩を用いて処置又は改善する方法を提供する。更に、本発明はとりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。置換基に関連して用いられる用語独立しては、2個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。用語アルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、1~8個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数例えばC1~8は、独立してアルキル部分の炭素原子数又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部位の炭素原子数を指す。例えば、C1~6アルキル2アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのC1~6アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。用語アルコキシは-O-アルキル基を指し、この中のアルキルは上記で定義されるものである。用語アルケニル及びアルキニルは、2~8個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指し、アルケニル鎖は少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニル鎖は少なくとも1つの三重結合を含む。用語環状アルキルは、飽和した又は部分的に飽和した、3~14個の炭素原子を有する単環式又は多環式炭化水素環を指す。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。用語ベンゾ縮合したシクロアルキルは、ベンゼン環と縮合した5~8員の単環式シクロアルキル環を指す。シクロアルキル環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。用語ヘテロシクリルは、少なくとも1個の炭素原子と、N、O及びSからなる群から独立して選択された1~4個のヘテロ原子とを含む3~10員環を有する非芳香族単環系又は二環系を指す。この用語ヘテロシクリルには、1個若しくは2個の構成原子がNである5~7員の非芳香環、又は0、1若しくは2個の構成原子がNであり、最大で2個の構成原子がO若しくはSであり、少なくとも1個の構成原子がN、O若しくはSでなければならない5~7員の非芳香環が含まれ、場合により、この環は0~1個の不飽和結合を含み、場合により、環が6員若しくは7員である場合には、最大で2個の不飽和結合を含む。ヘテロ環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。用語ヘテロシクリルは、架橋して二環式の環を形成する、2個の5員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。かかる基は、完全に芳香族性とは見なされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロ環が二環式の場合、ヘテロ環の両方の環は非芳香族性であり、少なくとも1つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。ヘテロ環基の例としては、ピロリニル2H-ピロール、2-ピロリニル又は3-ピロリニルを含む、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に注記しない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ環のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。用語ベンゾ縮合ヘテロシクリルは、ベンゼン環に縮合した5~7員の単環式ヘテロ環を指す。ヘテロ環は、炭素原子と、N、O及びSからなる群から独立して選択された1~4個のヘテロ原子とを含む。ヘテロ環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。特に注記しない限り、ベンゾ縮合ヘテロ環は、ベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基と結合する。用語アリールは、6~10個の炭素原子からなる不飽和の芳香族単環式又は二環式環を指す。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。用語ヘテロアリールは、5~10個の環員を有し、炭素原子と、N、O及びSからなる群から独立して選択された1~4個のヘテロ原子と、を含む芳香族単環若しくは二環系を指す。この用語ヘテロアリールには、炭素原子からなり、少なくとも1個のヘテロ原子を有する、5員又は6員の芳香族環も含まれる。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。5員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1個と、加えて最大3個までの窒素を含む。6員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは1~3個の窒素原子を含む。6員環が窒素原子を3個有する場合については、最大で2個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に注記しない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。用語ハロゲン又はハロは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。用語ホルミルは、-C=OH基を指す。用語オキソは、=O基を指す。用語アルキル若しくはアリール又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基例えば、アリールアルキル、アルキルアミノの名称に現れる場合はいつでも、それはアルキル及びアリールについて上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数例えば、C1~C6は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員の全てを含む。例えば、C1~6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらに属する組み合わせ例えば、C1~2、C1~3、C1~4、C1~5、C2~6、C3~6、C4~6、C5~6、C2~5などを含む。一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えばC1~C6アルキルカルボニル置換基は下式の基を示す。立体中心における用語Rは、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるR配置であることを指定し、同様に、用語Sは、純粋にS配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語R又はSは、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語RSは、その立体中心がR-及びS-配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語RS又はSRは、R配置及びS配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を1つ含有する化合物は、2つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を2つ含有する化合物は、4つのジアステレオマーの混合物である。RSと標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を2つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する2つの化合物の混合物である。RSと標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を2つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する2成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはR-及びS-配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。特に注記しない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。式Iの化合物における置換基及び置換様式は、当業者により化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。用語対象は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。用語治療的有効量は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生物学的又は薬効的応答を引き出す、本発明の化合物を含む、活性化合物又は薬剤の量を指す。用語組成物は、治療的有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされる任意の生成物を指す。用語MGL阻害剤は、MGLと相互作用してその触媒活性を実質的に低減又は排除し、これによりMGLの基質濃度を増加させるような化合物を包含することが意図される。用語MGLにより調節されるは、疼痛、及びそのような疼痛をもたらす疾患、炎症及びCNS障害などの、MGL酵素の阻害によって影響を受ける状態を含む、MGL酵素の調節によって影響を受ける状態を指すのに使用される。本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、用語影響又は影響を受けるはMGLの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合、前記疾患、症候群、状態又は障害の、1種以上の症状又は症状発現の頻度及び/又は重症度を減少させることを含み、並びに/あるいは前記疾患、症候群、状態若しくは障害の1種以上の症状若しくは症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群若しくは障害の進行を予防することを含む。式Iの化合物は、MGLの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の、処置、改善及び/又は予防に有用である。MGLの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の、処置、改善及び/又は予防の方法は、MGLの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の、処置、改善及び/又は予防を必要としている対象動物、哺乳類及びヒトを含むに、治療的有効量の式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩を投与することを含み、からなり、及び/又は本質的になる。具体的には、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩は、疼痛;このような疼痛を引き起こす疾患、症候群、状態又は障害;炎症及び/又はCNS障害の、処置、改善及び/又は予防に有用である。より具体的には、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩は、炎症性疼痛、炎症性過敏症及び/又は神経因性疼痛の処置、改善及び/又は予防に有用であり、治療、改善及び/又は予防には、本明細書に定義される通りの、治療的有効量の式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩を、これらを必要としている対象に投与することを含む。炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛labor、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱pyresis、熱傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除術後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛sinusheadache、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎などの疾患、状態、症候群、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。炎症性疼痛のタイプの1つは、炎症性痛覚過敏/過敏症である。炎症性痛覚過敏の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎/過敏症、及び/又は皮膚アレルギー、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、良性前立腺肥大、並びに鼻過敏症などの疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。一実施形態において、本発明は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏を処置、改善及び/又は予防する方法に関し、かかる処置を必要としている対象に治療的有効量の式Iの化合物、化合物の塩又は化合物の溶媒和物を投与する工程を含む、からなる、及び/又はから本質的になる。更なる一実施形態において、本発明は、熱的、機械的、及び/又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性体性痛覚過敏の処置のための方法に関し、治療的有効量の式Iの化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩を、その炎症性体性痛覚過敏の処置を必要としている哺乳類に投与することを含む。本発明の更なる一実施形態は、神経障害性疼痛の処置、改善及び/又は予防のための方法に関する。神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害TBI、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II、神経根障害、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛splenopalatineneuralgia、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛の1つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛神経痛、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害TBI、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II及び神経根障害を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態に起因する異痛症が挙げられる。更なる一実施形態において、本発明は、冷刺激に対する過敏症が存在する神経障害性寒冷異痛症の処置、改善及び/又は予防のための方法に関し、治療的有効量の式Iの化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩を、冷刺激に対する過敏症が存在する神経障害性寒冷異痛症の処置、改善及び/又は予防を必要としている対象に投与する工程を含む、からなる、及び/又はから本質的になる。更なる一実施形態において、本発明は、CNS疾患の処置、改善及び/又は予防のための方法に関する。CNS疾患の例としては、不安例えば社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害、並びに抑うつ例えば大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ、躁うつ病、及び双極性うつ病が挙げられる。本発明の実施形態は、式I式中、Y及びZの一方はa群から選択され、他方はb群から選択されるよう、Y及びZは独立してa群又はb群から選択され、aa群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び1H-ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、ba群は、非置換フェニル、又はチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾリル、1H-ピロール-2-イル及び1H-ピロール-3-イルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、cb群はiフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルであり、フェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はそれぞれがクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はそれぞれがトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、db群はiフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルであり、フェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、場合によりトリフルオロメチル、メチル、クロロ又はフルオロ置換基のうちの1つ又は2つで独立して置換され、eRは水素であり、並びに上記実施形態a~eの任意の組み合わせを含み、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解されるの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬学的に許容できる塩を含む。本発明の実施形態は、式I式中、Y及びZの一方はa群から選択され、他方はb群から選択されるよう、Y及びZは独立してa群又はb群から選択され、a群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び1H-ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、b群はiフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルであり、フェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、Rは水素であるの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬学的に許容できる塩を含む。本発明の実施形態は、式I式中、Y及びZの一方はa群から選択され、他方はb群から選択されるよう、Y及びZは独立してa群又はb群から選択され、a群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び1H-ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、b群はiフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルでありフェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、Rは水素又はヒドロキシであるの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬学的に許容できる塩を含む。本発明の実施形態は、式I式中、Y及びZの一方はa群から選択され、他方はb群から選択されるよう、Y及びZは独立してa群又はb群から選択され、a群は、非置換フェニル、又はチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾリル、1H-ピロール-2-イル及び1H-ピロール-3-イルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、b群はiフェニル、又はiiベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又はiiiフェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル-フェニル、又はiv1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-イルであり、フェニルメチル-フェニル以外のb群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びRbからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、但し1つ以下の置換基がRbであるものとし、Rbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Rbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される1つ若しくは2つの置換基で置換され、Rは水素又はヒドロキシであるの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬学的に許容できる塩を含む。本発明の実施形態は、下記からなる群から選択される式IYがチアゾール-4-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yがイソチアゾール-5-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-3-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-5-イルであり、Zがビフェニル-4-イルであり、RがHである化合物、Yがフェニルであり、Zが5-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがOHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが3-クロロ-6-フルオロ-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが3-クロロ-6-フルオロ-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが4-5-トリフルオロメチルチエン-2-イル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが4-5-トリフルオロメチルチエン-2-イル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが4-5-トリフルオロメチルチエン-2-イル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1H-ピロール-2-イルであり、Zが2-フルオロ-4-フェニル-フェニルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが3-3-フルオロフェニル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-2-イルであり、RがHである化合物、Yが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zがチアゾール-4-イルであり、RがHである化合物、Yが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルであり、Zが1H-ピロール-2-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-フェニル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-2,2,2-トリフルオロエチル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,3,3-トリフルオロプロピル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-5-クロロピリジン-2-イル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチエン-2-イルであり、RがOHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-2-メチルピリジン-4-イル-1H-インドール-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-フェニル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、Zが1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-1,3-ジヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-オン-5-イルであり、RがHである化合物の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩形態を含む。薬剤に使用するために、式Iの化合物の塩は、非毒性の薬学的に許容できる塩を指す。しかしながら、他の塩も式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩形態の調製に有用である場合がある。式Iの化合物の薬学的に許容できる好適な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が挙げられる。更に、式Iの化合物が酸性基を有する場合、薬学的に許容できる好適な塩としては、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び第四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成した塩、を挙げることができる。したがって、薬学的に許容できる代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩エンボナート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩の調製で使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、-しょうのう酸、カンファースルホン酸、-1S-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸sebaicacid、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びに、アンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。本発明の実施形態には、式Iの化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体であろう。したがって、本発明の処置又は予防実施形態の方法において、用語投与するは、具体的に開示された化合物又は具体的には開示され得ないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、状態、症候群及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、DesignofProdrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。本発明の実施形態による化合物が少なくとも1つの不斉中心を有する場合、それらはしたがって、エナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解するべきである。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水即ち、水和物又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる用語化合物が、式Iの化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ形で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば、--ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてもよい。代替的に、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。本発明の一実施形態は、式Iの化合物の-エナンチオマーを含む、からなる、及び/又はから本質的になる医薬組成物を含む組成物に関し、その組成物は上記化合物の--異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における実質的に含まないとは、下式により求められる--異性体が約25未満、好ましくは約10未満、より好ましくは約5未満、更により好ましくは約2未満、更により好ましくは約1未満であることを意味する。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物の--エナンチオマーを含む、からなる、及び/又はから本質的になる医薬組成物を含む組成物であり、その組成物は上記化合物の-異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における実質的に含まないとは、以下の式により求められる-異性体が約25未満、好ましくは約10未満、より好ましくは約5未満、更により好ましくは約2未満、更により好ましくは約1未満であることを意味する。本発明の様々な実施形態の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び/又はその方が望ましい場合がある。保護は、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,SecondEdition,J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;T.W.GreeneP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,1991;及びT.W.GreeneP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileySons,1999に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。本発明の実施形態の化合物その薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる溶媒和物を含むは単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤及び/又は薬学的に許容できる希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式Iの化合物及び少なくとも1個の薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤、及び/又は薬学的に許容できる希釈剤を含む医薬組成物及び獣医学的組成物に関する。一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式Iの化合物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤などの固体経口剤形は、必要に応じて、一度に少なくとも1つの剤形で投与されてもよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。別の方法としては、式Iの化合物は、吸入気管内又は経鼻的ににより投与されることができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布されることができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含む、からなる、及び/又はから本質的になるクリームの中に組み込むことができる。それら化合物を、クリームの約1重量~約10重量の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び/又はから本質的になる軟膏に組み込んでもよい。代替的な投与手段は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。本発明の医薬組成物本発明の化合物単独と同様には、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも1種を含む。非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖類を含んで血液と等張な溶液を作製し得る、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。口腔又は舌下投与に関しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で調製され得る錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。更なる例として、式Iの化合物の少なくとも1つを活性成分として含む医薬組成物は、化合物を通常の薬学的配合技術に従う薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる希釈剤、及び/又は薬学的に許容できる賦形剤と混合することにより調製することができる。担体、賦形剤及び希釈剤は、所望の投与経路例えば、経口、非経口などに応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤では、好適な担体、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル及び錠剤などの固体経口製剤では、好適な担体、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体経口製剤はまた、場合により、糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のためには、担体、賦形剤及び希釈剤は通常滅菌水を含み、溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液もまた、水性の担体を可溶化剤及び保存料などの適切な添加物と共に使用して調製することができる。式Iの化合物又はその医薬組成物の治療的有効量としては、1日当たり約1~約4回のレジメンで、平均的なヒト70kgについて約0.1mg~約3000mg、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約1mg~約1000mg、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には、約10mg~約500mg、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式Iの化合物の治療的有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴って変化することは、当業者には明白である。経口投与の場合、医薬組成物は、式Iの化合物を約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及び約500ミリグラム含む錠剤として提供されることが好ましい。有利なことに、式Iの化合物は、1日に1回投与することができ、又は1日当たりの合計投与量を2、3、及び4回に分けて投与することができる。投与する式Iの化合物の最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態又は障害の進行によって変化する。加えて、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な対象に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在する場合があり、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。式Iの化合物は、それを必要としている対象に使用する場合は常に、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立された組成物及び投与レジメンを用いて投与され得る。MGL阻害剤として、式Iの化合物は、疾患、症候群、状態又は障害が、MGL酵素の調節、例えば阻害などにより影響される動物、哺乳動物及びヒトを含む対象の疾患、症候群、状態又は障害を処置及び予防するための方法に有用である。そのような方法は、治療的有効量の式Iの化合物、塩又は溶媒和物を、その処置を必要としている動物、哺乳動物及びヒトを含む対象に投与することを含み、からなり、及び/又はから本質的になる。一般的な合成方法本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。スキームAは、Rが水素である式Iの化合物の調製に有用な中間体の合成経路を示す。式A1式中、Pは、従来のアミノ保護基であるの化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式A1の化合物を、非プロトン性溶媒中、TMS-Clの存在下で亜鉛金属で処理した後、パラジウム触媒の存在下で式A2の化合物を加えて、式A3の化合物を得ることができる。臭化ベンジルで処理して、式A4の臭化ピリジニウムを得る。式A4の化合物を、エタノールなどの有機アルコール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源の存在下で式A5の化合物に還元することができる。ベンジル基の除去と二重結合の還元は、パラジウム触媒による水素化により達成されて、式A6の所望の中間体を得ることができる。スキームBは、Y及びZが本明細書で定義された通りであり、式IのRが水素である、式I-Bの化合物の調製経路を示す。式A3の化合物のアミノ保護基Pを従来の合成方法により除去して、式B1の第二級アミンを得ることができる。アミノ基を、HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOPなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりDIPEAなどの塩基の存在下で、式B2式中、Qはヒドロキシであるのカルボン酸とカップリングさせて、式B3のアミドを得ることができる。同様に、式B2式中、Qはクロロであるの酸塩化物を使用して、式B1の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を加えて、式B3のアミドを得ることができる。式B3の化合物のピリジン環の還元は、パラジウム触媒による水素化により達成されて、式B4の化合物を得ることができる。適切にY-置換された式B5のカルボン酸又は酸塩化物の第2のアシル化により、式I-Bの化合物が得られ、式IのRは水素である。スキームCは、Y及びZが本明細書で定義された通りであり、式IのRが水素である、式I-Bの化合物の代替的な調製経路を示す。式A6の化合物を、スキームBで記載した合成方法に従ってアシル化して、式C1の化合物を得ることができる。従来のアミノ脱保護により式C2のアミンを得、これは前述したような第2アシル化を受けて、式I-Bの化合物を得ることができる。スキームDは、Y及びZが本明細書で定義された通りであり、式IのRがヒドロキシである、式I-Dの化合物の調製経路を示す。式D1及びD2の化合物は市販されており、又は科学的文献に記載される既知の方法で調製することができる。式D1の化合物を、非プロトン性溶媒中、HMPAの存在下でヨウ化サマリウムで処理した後、式D2のケトンを加えて、式D3の縮合生成物を得ることができる。ベンズヒドリル基をパラジウム触媒による水素化により除去して、式D4の遊離アミンを得ることができる。式D4のアミンを、本明細書にて前述した方法により式B2のZ-置換化合物でアシル化して、式I-Dの化合物を得ることができる。スキームEは、Y及びZが本明細書で定義された通りであり、式IのRがヒドロキシである、式I-Dの化合物の代替的な調製経路を示す。式D1の化合物をヨウ化サマリウム及びHMPAの存在下で式E1の化合物と縮合させて、式E2の化合物を得ることができる。従来の合成方法を使用してアミノ保護基Pを除去することで、式E3の化合物が得られる。式B5の化合物でアシル化して式E4の化合物を得、この化合物のベンズヒドリル基を除去した後、式E5の遊離アミンが得られる。適切にZ-置換された式B2のカルボン酸又は酸塩化物の第2のアシル化により、式I-Dの化合物が得られる。実施例1A.tert-ブチル3-ピリジン-4-イルアゼチジン-1-カルボキシレート、1c。熱電対、電磁攪拌器、冷却器、加熱マントル及びN2入口アダプタを備えた1リットルの3口丸底フラスコに、無水ジメチルアセトアミドDMA、100mL及び亜鉛42.94g、650.2mmolを入れた。この混合物を20°Cで撹拌する一方、1,2-ジブロモエタンDBE、5.38mL、62.34mmolとトリメチルシリルクロリドTMS-Cl、7.54mL、59.28mmolの混合物を、温度を65°Cの下方に維持する速度で30分かけて加えた。得られたスラリーを15分間熟成させた。tert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート1a122.78g、420.69mmolのDMA201mL溶液を、温度を65°Cの下方に維持する速度で1時間かけて滴加し、20°Cにゆっくり冷却しながら、乳状懸濁液を30分間撹拌した。熱電対、機械的撹拌機、冷却器、加熱マントル及びN2入口アダプタを備えた別の3リットルの4口丸底フラスコに、N2下で、DMA255mL中の[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIジクロロメタン錯体4.73g、5.74mmol、ヨウ化第一銅2.19g、11.47mmol及び4-ヨードピリジン1b80.0g、382.44mmolを入れた。得られた混合物を交互の真空/N2パージにより脱ガスした。上記にて調製したDMA中の化合物1aのヨウ化亜鉛試薬を、懸濁液として加えた。この混合物を真空/N2により2回脱ガスした後、80°Cに加熱した。注記:反応は発熱性であった。反応の進行をHPLC及びLC-MSにより監視し、反応は2時間後に完了した。反応混合物を40°Cに冷却し、EtOAc1.6Lを加え、この混合物を10分間撹拌した。不溶材料過剰なZn及びCu錯体/塩をケイソウ土パッドを通して除去し、これをEtOAc200mL×2で洗浄した。一緒にした濾液を1NNH4Cl水溶液0.8Lと共に20°Cで30分間撹拌し、水性層pH=5~6を、3NNaOH水溶液~480mLを使用してpH=9~10に調整し、その間、有意な量の茶色沈殿物が形成された。この沈殿物を紙濾過により除去し、脱イオン水100mLで洗浄した。分離した水性相をEtOAc1Lで抽出し、一緒にした有機相を飽和NH4Cl水溶液0.8L×2で処理し、15分間撹拌し再度繰り返した、5NaHSO3水溶液500mL及びブライン1Lで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機溶媒を家庭用真空~15.9kPa120mmHg、次いで高真空1.59kPa12mmHg下にて66°Cで濃縮して、80.1g単離収率89の粗化合物1cを油として得254nmにて純度88、230nmにて純度86;HPLC面積。保持時間=2.39分、これを更に精製することなく次の工程で使用した。B.1-ベンジル-4-1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イルピリジン-1-イウムブロミド、1e。熱電対、機械的撹拌機、冷却器及びN2入口アダプタを備えた2リットルの4口丸底フラスコに、粗化合物1c78.22g、290.5mmol及びアセトニトリル503mLを入れた。この混合物を20°Cで撹拌し、臭化ベンジル1d36.41mL、299.2mmolを加えた。この混合物を80°Cに暖め、1時間撹拌した。反応物を20°Cに冷却し、溶媒を家庭用/高真空下にて60°Cで濃縮した。得られた材料をMeOH100mLで1回追跡chaseして、128.9g単離収率109;純度80~84;HPLC面積を得た。HPLC保持時間=3.61分の粗1eをシロップとして得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。C.tert-ブチル3-1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルアゼチジン-1-カルボキシレート、1f。熱電対、機械的撹拌機、冷却器及びN2入口アダプタを備えた3リットルの4口丸底フラスコに、粗化合物1e117.73g、232.4mmol及びEtOH1.04Lを入れた。この溶液を撹拌しながら0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム17.8g、464.7mmolを加え、この混合物を0°Cで10分間撹拌した後、徐々に20°Cに暖め、1時間撹拌した。この混合物を0°Cに冷却し、半飽和NaHCO3100mL、50mLの脱イオン水を50mLの飽和NaHCO3に加えて調製でクエンチした。有機溶媒を家庭用真空下にて60°Cで湿潤固体に濃縮し、これをEtOAc1.5Lに溶解し、半飽和NaHCO31Lと共に10分間撹拌した。相分離後、乳状水性層pH=6~7を、3NNaOH水溶液を使用してpH=10~11に調整し、EtOAc500mLで抽出した。一緒にした有機相をブライン500mLで洗浄した後、家庭用/高真空下にて60°Cで濃縮して98.7gの粗1fをシロップとして得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/ヘプタン/MeOH20/80/0~50/50/3を使用して精製して、67.11g単離収率91、210nmにて純度95;HPLC面積の化合物1fを黄色シロップとして得た。D.tert-ブチル3-ピペリジン-4-イルアゼチジン-1-カルボキシレート、1g。500mLのParr製の耐圧瓶に化合物1f18.4g、54.3mmol、EtOH152mL及びPdOH21.91gを入れた。この混合物をN2でパージした後、0.34MPa50psiH2雰囲気下にて20°Cで振盪した。40時間後、H2を除去し、1fとジヒドロ-1fと1gの混合物に追加のPdOH21.9gを加え、これをN2で2回パージし、0.34MPa50psiH2雰囲気下にて20°Cで更に56時間振盪した。ケイソウ土パッドを通した濾過により触媒を除去し、これをMeOH50mL×3で洗浄した。濾液を高真空~1.33kPa10mmHg下にて50°Cで濃縮して、13.4g単離収率103、210nmにて純度97、HPLC面積の純粋な化合物1gを僅かに黄色がかった高粘度油として得、これは1H-NMR分析により微量のEtOH残留物を含んでいた。E.tert-ブチル3-1-チアゾール-2-カルボニルピペリジン-4-イルアゼチジン-1-カルボキシレート、1i。撹拌している化合物1g14.3mmol、3.44g及びチアゾール-2-カルボン酸1h15.7mmol、2.03gの50mLのCH2Cl2中の溶液に、Et3N42.9mmol、5.98mLを加えた。20°Cで20分後、HATU17.2mmol、6.53gを加え、この混合物を20°Cで5時間撹拌した。この混合物に水を加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、30~70のEtOAc/ヘプタンにより精製して、3.8g収率75の化合物1iを生じた。MSm/z374.2MNa,296.1MH-C4H8,252.1MH-C5H8O2。F.4-アゼチジン-3-イル-ピペラジン-1-イルチアゾール-2-イルメタノン、1j。TFA20mLの一部を、化合物1i10.8mmol、3.8gの100mLのCH2Cl2中の溶液に加えた。この溶液を、20°Cで5時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2と1NNaOH水溶液とに分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、2.6g収率85の化合物1jが生じ、これを精製することなく次の反応で使用した。MSm/z252.1MH。G.4-1-{[3-クロロ-6-トリフルオロメチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル-1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペリジン、Cpd29。撹拌している化合物1j1.59mmol、0.40g及び3-クロロ-6-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸1k1.75mmol、0.49gの10mLのCH2Cl2中の溶液に、Et3N6.37mmol、0.89mLを加えた。20°Cで20分後、HATU1.91mmol、0.73gを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、210mg収率26のCpd29が生じた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=8.40s,1H,8.08d,J=8.6Hz,1H,7.93br.s.,1H,7.75~7.85m,2H,5.31t,J=10.8Hz,1H,4.63t,J=11.0Hz,1H,4.37t,J=8.2Hz,1H,4.28t,J=9.3Hz,1H,4.10br.s.,1H,4.00br.s.,1H,3.15~3.29m,1H,2.82~3.00m,1H,2.47~2.63m,1H,1.67~2.02m,3H,1.05~1.34m,2H.MSm/z514。0MH。上記の実施例1に記載した操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例2A.3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド、2b。塩化チオニル73.7mmol、5.36mLを、4-フルオロケイ皮酸2a21.1mmol、3.5gとピリジン2.53mmol、0.2mLの混合物に加えた。この混合物を135°Cで30分間加熱した後、室温に冷却した。粗混合物を熱ヘキサンで粉砕して、固体ピリジニウム塩酸塩副産物を除去した。一緒にしたヘキサン溶液から化合物2bを単離した。B.4-{1-[3-クロロ-6-フルオロフェニル-1-ベンゾチオフェン-2-イルカルボニル]アゼチジン-3-イル}-1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペリジン、Cpd8化合物2b0.45mmol、112mgの4mLのCH2Cl2中の溶液を、化合物1jのモノTFA塩0.41mmol、150mgのEt3N2.46mmol、0.34mL中の溶液に0°Cで加えた。この反応混合物を0°Cで3時間攪拌した。粗生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、18mg収率9のCpd8を得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=7.88~7.97m,2H,7.81d,J=2.9Hz,1H,7.76dd,J=8.8,2.2Hz,1H,7.36td,J=9.0,2.3Hz,1H,5.22~5.37m,1H,4.55~4.70m,1H,4.32~4.44m,1H,4.23~4.32m,1H,4.11br.s.,1H,3.91~4.05m,1H,3.15~3.28m,1H,2.84~3.00m,1H,2.48~2.62m,1H,1.70~2.02m,3H,1.10~1.29m,2H.MSm/z464.1MH。上記の実施例2に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例3A.3-メチル-6-クロロ-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート、3c。チオグリコール酸メチル3b30.3mmol、2.76mLを、NaH60油分散液、75.8mmol、3.03gの10mLのTHF及び50mLのDMSO中の懸濁液に20°Cで滴加した。この混合物を15分間撹拌し、1-2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルエタノン3a24.3mmol、5.0gの10mLのDMSO中の溶液を加えた。反応混合物を20°Cで4時間撹拌し、水を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、化合物3cを白色固体として生じた。B.4-1-{[3-メチル-6-トリフルオロメチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イル-1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペリジン、Cpd20。撹拌している化合物1jのモノTFA塩0.27mmol、100mg及び化合物3c0.30mmol、78mgの4mLのCH2Cl2中の溶液に、Et3N1.09mmol、0.15mLを加えた。20°Cで20分後、HATU0.33mmol、125mgを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、34mg収率25のCpd20が生じた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=8.29s,1H,8.04d,J=8.6Hz,1H,7.93br.s.,1H,7.81d,J=3.2Hz,1H,7.71d,J=8.3Hz,1H,5.31br.s.,1H,4.564.69m,1H,4.324.42m,1H,4.26t,J=9.2Hz,1H,4.09br.s.,1H,3.98br.s.,1H,3.23br.s.,1H,2.92br.s.,1H,2.61s,3H,2.472.59m,1H,1.702.00m,3H,1.031.35m,J=9.3Hz,2H。MSm/z494.1MH。上記の実施例3に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例4A.3’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸、4c。PddppfCl21.49mmol、1.09gの一部を、4-ブロモ安息香酸4a14.9mmol、3.0g、3-トリフルオロメチルボロン酸4b17.9mmol、3.4g及びCs2CO337.3mmol、12.2gの30mLのジオキサン及び7.5mLのEtOH中の懸濁液に加えた。この混合物を80°Cで2時間攪拌した。冷却後、固体を濾過により収集し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAcと1NHCl水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。CH2Cl2を残留物に加え、得られた固体を濾過により収集し、CH2Cl2で洗浄し、乾燥して、3.58g収率86の化合物4cが生じ、これを精製することなく次の工程で使用した。B.1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニル-4-1-{[3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イルピペリジン、Cpd16。撹拌している化合物1jのモノTFA塩0.27mmol、100mg及び化合物4c0.30mmol、80mgの4mLのCH2Cl2中の溶液に、Et3N1.09mmol、0.15mLを加えた。20°Cで20分後、HATU0.33mmol、125mgを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、57mg収率42のCpd16が生じた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=7.93br.s.,3H,7.73~7.83m,5H,7.63~7.73m,2H,5.24~5.38m,1H,4.64t,J=10.8Hz,1H,4.46t,J=8.2Hz,1H,4.13~4.31m,2H,3.90~4.01m,1H,3.15~3.29m,1H,2.84~2.99m,1H,2.44~2.60m,1H,1.73~2.00m,3H,1.08~1.32m,2H。MSm/z500.3MH。上記の実施例4に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。上記の実施例4に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例5A.メチル4-3-トリフルオロメチルベンジルベンゾエート、5b。PddppfCl20.87mmol、0.64gの一部を、メチル4-ブロモメチルベンエート5a8.73mmol、2.0g、3-トリフルオロメチルボロン酸4b10.5mmol、1.99g及びNa2CO317.5mmol、1.85gの20mLのジオキサン及び5mLの水中の懸濁液に加えた。この混合物を80°Cで3時間攪拌した。冷却後、固体を濾過により収集し、EtOAcで洗浄した。濾液を1NHCl水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、0~10EtOAc:ヘプタンにより精製して、2.2g収率85の化合物5bを与えた。MSm/z295.2MH。B.4-3-トリフルオロメチルベンジル安息香酸、5c。1NNaOH12.9mmol、12.9mL水溶液を、化合物5b6.46mmol、1.9gの75mLのEtOH中の縣濁液に加えた。この混合物を20°Cで20時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1NHCl水溶液で酸性化した。得られた固体を濾過により収集し、乾燥して、1.6g87の化合物5cを得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。MSm/z281.1MH。C.1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニル-4-[1-{4-[3-トリフルオロメチルベンジル]フェニル}カルボニルアゼチジン-3-イル]ピペリジン、Cpd19。撹拌している化合物1jのモノTFA塩0.27mmol、100mg及び化合物5c0.30mmol、84mgの4mLのCH2Cl2中の溶液に、Et3N1.09mmol、0.15mLを加えた。20°Cで20分後、HATU0.33mmol、125mgを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、46mg収率33のCpd19を与えた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=7.92br.s.,1H,7.79d,J=3.2Hz,1H,7.57~7.64m,J=8.1Hz,2H,7.43~7.53m,4H,7.28~7.36m,J=8.1Hz,2H,5.29t,J=10.0Hz,1H,4.61t,J=10.9Hz,1H,4.38t,J=8.6Hz,1H,4.20t,J=9.3Hz,1H,4.10s,2H,4.07~4.15m,1H,3.85~3.96m,1H,3.10~3.27m,1H,2.78~2.96m,1H,2.36~2.53m,1H,1.66~1.93m,3H,1.03~1.29m,2H。MSm/z514.2MH。上記の実施例5に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。上記の実施例5に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例6A.2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボン酸、6c。メチル4-アミノ-3-ヒドロキシベンエート6a29.9mmol、5.0g及びベンズアルデヒド6b29.9mmol、3.02mLの150mLのMeOH中の溶液を、20°Cで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を150mLのアセトニトリルと混合した。酢酸鉛IV29.9mmol、13.3gを一部で加え、混合物を20分間還流した。冷却後、沈殿物を濾過により除去し、アセトニトリルで洗浄した。濾液及び洗浄溶液を、3NNaOH水溶液120mmol、40mLと50°Cで20時間混合した。冷却後、反応混合物を酸性化し、濾過して、6.0g79の化合物6cを与えた。MSm/z240.0MH。B.2-フェニル-6-{3-[1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}カルボニル-1,3-ベンゾオキサゾール、Cpd28。撹拌している化合物1j0.40mmol、100mg及び化合物6c0.44mmol、100mgの4mLのCH2Cl2中の溶液に、Et3N1.59mmol、0.22mLを加えた。20°Cで20分後、HATU0.48mmol、180mgを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、75mg収率39のCpd28を与えた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=8.23~8.32m,2H,8.01s,1H,7.89~7.97m,1H,7.77~7.85m,2H,7.73dd,J=8.3,1.2Hz,1H,7.54~7.68m,3H,5.30t,J=11.0Hz,1H,4.64t,J=12.0Hz,1H,4.43~4.54m,1H,4.18~4.34m,2H,3.92~4.05m,1H,3.16~3.29m,1H,2.84~2.99m,1H,2.47~2.60m,1H,1.72~2.02m,3H,1.10~1.34m,2H。MSm/z473.1MH。上記の実施例6に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例7A.メチル1-4-フルオロフェニル-インドール-5-カルボキシレート、7c。メチルインドール-5-カルボキシレート7a0.5g、2.85mmolと、1-ブロモ-4-フルオロ-ベンゼン7b2mL、18.21mmolと、CuI0.544g、2.85mmolとK2CO30.591g、4.28mmolの混合物を、マイクロ波反応器内にて220°Cで2.5時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15のEtOAc/ヘプタンにより精製して、化合物7c0.58gを与えた。MSm/z270.1MH。B.1-4-フルオロフェニル-インドール-5-カルボン酸、7d。メチル1-4-フルオロフェニル-インドール-5-カルボキシレート7c0.58g、2.15mmol及びLiOHH2O0.36g、8.6mmolのTHF15mL及びH2O10mL中の混合物を、室温で5日間撹拌した。10HCl水溶液を反応混合物に加えて、pH=3~4に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した2×。有機溶液をaq.NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、0.5gの化合物7dを与えた。MSm/z256.2MH。C.1-4-フルオロフェニル-5-{3-[1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}カルボニル-1H-インドール、Cpd30。撹拌している化合物1j0.40mmol、100mg及び化合物7d0.44mmol、110mgの4mLのCH2Cl2中の溶液に、Et3N1.59mmol、0.22mLを加えた。20°Cで20分後、HATU0.48mmol、180mgを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、165mg収率85のCpd30を与えた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=7.99s,1H,7.92br.s.,1H,7.79d,J=3.2Hz,1H,7.44~7.58m,5H,7.30t,J=8.7Hz,2H,6.77d,J=3.4Hz,1H,5.28br.s.,1H,4.53~4.69m,1H,4.39~4.51m,1H,4.10~4.29m,2H,3.95br.s.,1H,3.10~3.27m,1H,2.89t,J=10.5Hz,1H,2.33~2.56m,1H,1.65~1.98m,J=10.8Hz,3H,1.19br.s.,2H。MSm/z489.1MH。上記の実施例7に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。上記の実施例7に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例8A.メチル1-3,4-ジフルオロフェニル-インドール-5-カルボキシレート、8b。メチルインドール-5-カルボキシレート7a2g、11.4mmolと1-ヨード-3,4-ジフルオロ-ベンゼン8a1.5mL、12.5mmolとCuI0.22g、1.14mmolとトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.54mL、3.43mmolと、K3PO46.06g、28.5mmolのトルエン12mL中の混合物を、110°Cで7時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過した。この溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、20のEtOAc/ヘプタンにより精製して、3.0gの化合物8bを与えた。MSm/z288.1MH。B.1-3,4-ジフルオロフェニル-インドール-5-カルボン酸、8c。メチル1-3,4-ジフルオロフェニル-インドール-5-カルボキシレート8b3.0g、10.4mmolとLiOH1.0g、41.8mmolのTHF120mL及びH2O60mL中の混合物を、室温で5日間撹拌した。10HCl水溶液を反応混合物に加えて、pH=3~4に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した2×。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、2.85gの化合物8cを与えた。MSm/z274.2MH。C.1-3,4-ジフルオロフェニル-5-{3-[4-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル}カルボニル-1H-インドール、Cpd32。撹拌している化合物1j0.40mmol、100mg及び化合物8c0.44mmol、120mgの4mLのCH2Cl2中の溶液に、Et3N1.59mmol、0.22mLを加えた。20°Cで20分後、HATU0.48mmol、180mgを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、118mg収率58のCpd32を与えた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=8.00s,1H,7.93br.s.,1H,7.81d,J=2.9Hz,1H,7.51~7.60m,4H,7.44~7.52m,1H,7.33~7.42m,1H,6.79d,J=3.2Hz,1H,5.22~5.38m,1H,4.55~4.71m,1H,4.48t,J=8.8Hz,1H,4.14~4.33m,2H,3.89~4.04m,1H,3.14~3.28m,1H,2.83~2.99m,1H,2.43~2.58m,1H,1.70~2.00m,3H,1.09~1.32m,2H。MSm/z507.1MH。上記の実施例8に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。上記の実施例8に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例9A.メチル4-4-フルオロフェニルアミノ-3-ニトロベンゾエート、9c。メチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート9a1g、5.02mmolと4-フルオロアニリン9b4.34mL、5.02mmolとDIPEA1.04mL、6.03mmolのDMF10mL中の混合物を、室温で2時間撹拌した。この混合物に水を加え、得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。粗化合物9cを、更に精製することなく次の反応に使用した。B.メチル3-アミノ-4-4-フルオロフェニルアミノベンゾエート、9d。化合物9c1.4g、4.8mmolとSnCl22H2O4.9g、21.7mmolのEtOH50mL中の混合物を、80°Cで撹拌した。4時間後、この混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液にゆっくり加えた。固体を濾過により収集し、H2Oで洗浄した。固体をEtOAcで粉砕し、濾液を濃縮した。粗化合物9dを、更に精製することなく次の反応に使用した。MSm/z261.1MH。C.メチル1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート、9e。化合物9d0.18g、0.693mmolとオルトぎ酸トリメチル0.7mL、6.39mmolのDMF2mL中の混合物を5時間還流した後、室温に冷却した。この混合物に水を加えた、得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。粗化合物9eを、更に精製することなく次の反応に使用した。MSm/z271.1MH。D.1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸、9f。化合物9e0.18g、0.666mmolのEtOH10mL溶液に、1NNaOH水溶液2.5mL、2.5mmolを加えた。この混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、1NHCl水溶液を加えた後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗化合物9fを分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。MSm/z257.1MH。E.1-4-フルオロフェニル-5-{3-[1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}カルボニル-1H-ベンゾイミダゾール、Cpd81。化合物1j0.058g、0.178mmol及びHATU0.081g、0.214mmolの3mLのCH2Cl2中の溶液に、Et3N0.099mL、0.713mmolを加えた。この混合物を20°Cで30分間撹拌した後、化合物9f0.050g、0.196mmolを加えた。反応混合物を20°Cで20時間撹拌した。水6mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、46mg収率47のCpd81を与えた。1HNMRCD3ODδ=8.14s,1H,7.93br.s.,1H,7.78~7.84m,2H,7.67~7.78m,3H,7.45t,J=8.7Hz,2H,5.23~5.38m,1H,4.57~4.71m,1H,4.44~4.54m,1H,4.29t,J=9.7Hz,1H,4.22br.s.,1H,4.00br.s.,1H,3.17~3.27m,1H,2.85~2.99m,1H,2.48~2.61m,1H,1.70~2.02m,3H,1.09~1.34m,2H。MSm/z490.2MH。上記の実施例9に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。上記の実施例9に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例10A.メチル2-メチル-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート、10a。実施例9で記載した方法を用いて、工程Cのオルトギ酸トリメチルをオルト酢酸トリメチルで置き換えることにより、表題の化合物10aを調製した。粗化合物10aを更に精製することなく次の反応に使用した。MSm/z285.1MH。B.2-メチル-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート、10b。実施例9で記載した方法を用いて、工程Dの化合物9eを化合物10aで置き換えることにより、表題の化合物10bを調製した。粗生成物10bを、更に精製することなく次の反応に使用した。MSm/z271.2MH。C.1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-{3-[1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}カルボニル-1H-ベンゾイミダゾール、Cpd87。実施例9で記載した方法を用いて、工程Eの化合物9fを化合物10bで置き換えることにより、表題の化合物Cpd87を調製した。粗生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、23mg収率50のCpd87を与えた。1HNMRCD3ODδ=8.08s,1H,7.93br.s.,1H,7.76~7.84m,2H,7.68dd,J=8.7,4.5Hz,2H,7.50t,J=8.6Hz,2H,7.43d,J=8.8Hz,1H,5.31br.s.,1H,4.64t,J=13.0Hz,1H,4.45t,J=8.4Hz,1H,4.29t,J=9.7Hz,1H,4.15~4.24m,1H,4.00br.s.,1H,3.17~3.27m,1H,2.83~2.99m,1H,2.71s,3H,2.55q,J=7.7Hz,1H,1.74~2.00m,3H,1.15~1.31m,2H。MSm/z504.0MH。上記の実施例10に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。上記の実施例10に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例11A.メチル1-4-フルオロフェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート、11a。化合物9d0.20g、0.826mmolと1,1’-カルボニルジイミダゾール0.535g、3.3mmolのDMF8mL中の混合物を、90°Cで2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を水15mLで粉砕した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で数回洗浄した。粗生成物11aを、更に精製することなく次の反応に使用した。MSm/z287.1MH。B.1-4-フルオロフェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート、11b。実施例9で記載した方法を用いて、工程Dの化合物9eを化合物11aで置き換えることにより、表題の化合物11bを調製した。粗化合物11bを更に精製することなく次の反応に使用した。MSm/z273.1MH。C.1-4-フルオロフェニル-5-{3-[1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}カルボニル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン、Cpd97。実施例9で記載した方法を用いて、工程Eの化合物9fを化合物11bで置き換えることにより、表題の化合物Cpd97を調製した。粗生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、51mg収率32のCpd97を与えた。1HNMRCD3ODδ=7.93br.s.,1H,7.81d,J=3.2Hz,1H,7.51~7.59m,2H,7.45s,1H,7.41dd,J=8.3,1.2Hz,1H,7.33t,J=8.7Hz,2H,7.04d,J=8.1Hz,1H,5.30br.s.,1H,4.56~4.69m,1H,4.40~4.51m,1H,4.21~4.29m,1H,4.18br.s.,1H,3.95br.s.,1H,3.15~3.27m,1H,2.83~2.99m,1H,2.43~2.58m,1H,1.71~2.00m,3H,1.22br.s.,2H。MSm/z506.1MH。上記の実施例11に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。上記の実施例11に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例12A.3-ピリジン-4-イルアゼチジン、12a。化合物1cを3NHCl水溶液とTHFの混合物に溶解し、化合物1cが完全に消費されるまで撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水性残留物を凍結乾燥して化合物12aをジ塩酸塩として与え、これを更に精製することなく次の反応に使用した。B.[1,1’-ビフェニル]-4-イル-3-ピリジン-4-イルアゼチジン-1-イルメタノン、12c。化合物12a4.5mmol、928mg、[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸12b4.95mmol、980mg、HBTU6.43mmol、2.44g及びDIEA20.2mmol、3.49mLをDMF中で一緒にし、20°Cで20時間撹拌した。粗反応混合物を分取逆相HPLCにより精製して、化合物12cを与えた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=8.68d,J=6.6Hz,2H,7.92d,J=6.8Hz,2H,7.68~7.77m,2H,7.60~7.68m,2H,7.57dd,J=8.3,1.2Hz,2H,7.38t,J=7.5Hz,2H,7.23~7.34m,1H,4.56~4.68m,1H,4.43~4.56m,1H,4.12~4.34m,2H。C.[1,1’-ビフェニル]-4-イル-3-ピペリジン-4-イルアゼチジン-1-イルメタノン、12d。化合物12c及び10炭素上パラジウムを、Parr製の耐圧瓶内の1NHCl水溶液とエタノールの1:5混合物中で一緒にした。この混合物をN2でパージした後、0.38MPa55psiH2雰囲気下にて20°Cで振盪した。反応が完了した際、ケイソウ土パッドを通した濾過により触媒を除去した。濾液を濃縮し、凍結乾燥して、化合物12dを定量的収率にて塩酸塩として提供した。D.4-[1-ビフェニル-4-イルカルボニルアゼチジン-3-イル]-1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニルピペリジン、Cpd2。化合物12dのHCl塩0.28mmol、98mg、チアゾール-2-カルボン酸1h0.33mmol、43mg及びHBTU0.33mmol、126mgの2.5mLのDMF中の溶液を10分間撹拌した。DIEA1.1mmol、0.2mLを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。粗反応混合物を分取逆相HPLCにより精製して、Cpd2を与えた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=7.84br.s.,1H,7.69~7.75m,1H,7.60~7.69m,4H,7.53~7.60m,2H,7.37t,J=7.5Hz,2H,7.24~7.33m,1H,5.13~5.29m,1H,4.54t,J=11.6Hz,1H,4.38t,J=8.7Hz,1H,4.04~4.22m,2H,3.80~3.94m,1H,3.07~3.18m,1H,2.73~2.91m,1H,2.35~2.50m,1H,1.63~1.91m,3H,0.99~1.25m,2H。MSm/z432.0MH。上記の実施例12に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例13A.4-1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルフェニルメタノン、13c。1-ベンズヒドリル-3-ヨードアゼチジン13a1.4mmol、490mgの5mLのTHF中の溶液を、SmI20.1MTHF溶液、3mmol、30mLと1.7mLのHMPAの撹拌混合物に加えた。5分後、1-ベンゾイルピペリジン-4-オン13b3.1mmol、626mgの5mLのTHF中の溶液を加えた。この反応混合物を2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液20mLを加え、ケイソウ土パッドを通して懸濁液を濾過した。固体をクロロホルムで洗浄し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、400mg収率55の化合物13cモノTFA塩を黄色油として与えた。MSm/z401.2MH。B.4-アゼチジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルフェニルメタノン、13d。化合物13cのモノTFA塩0.34mmol、180mg及び10炭素上パラジウム40mgを、Parr製の耐圧瓶内にて30mLのエタノール中で一緒にした。この混合物をN2でパージした後、0.34MPa50psiH2雰囲気下にて20°Cで20時間振盪した。ケイソウ土パッドを通した濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮した。水、CH2Cl2及びHCl水溶液を加え、混合物を冷凍及び凍結乾燥して、82mg収率81の化合物13dモノHCl塩が生じた。MSm/z261.1MH。C.1-フェニルカルボニル-4-1-{[5-トリフルオロメチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イルピペリジン-4-オール、Cpd6。5-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸13e0.30mmol、75mg、DIEA0.83mmol、0.15mL及びHBTU0.33mmol、126mgの2mLのDMF中の溶液を、10分間撹拌した。化合物13d0.28mmol、82mgのHCl塩を加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。反応混合物を、3gのシリカゲル炭酸塩silicagelcarbonate及び3gのアミノプロピルシリカゲルを通して、溶離液としてCH3CNを使用して濾過した。CH3CNを減圧下で除去し、残留物を分取逆相HPLCにより精製して、45mg収率33のCpd6を与えた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ=8.13~8.24m,1H,8.04d,J=8.6Hz,1H,7.82~7.90m,1H,7.60d,J=8.6Hz,1H,7.27~7.42m,5H,4.44~4.59m,2H,4.25~4.39m,J=15.0,2.8Hz,1H,3.98~4.19m,2H,3.42~3.54m,1H,3.32~3.42m,1H,2.79quin,J=7.4Hz,1H,1.57~1.69m,1H,1.31~1.56m,3H。MSm/z489.1MH。実施例14A.tert-ブチル4-1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート、14b。1-ベンズヒドリル-3-ヨードアゼチジン13a4.75mmol、1.66gの10mLのTHF中の溶液を、SmI20.1MTHF溶液、9.98mmol、99.8mLと5.6mLのHMPAの撹拌混合物に加えた。15分後、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート14a4.75mmol、0.95gの15mLのTHF中の溶液を加えた。この反応混合物を18時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液40mLを加え、ケイソウ土パッドを通して懸濁液を濾過した。固体をクロロホルムで洗浄し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、1.0g収率45の純度90の化合物14bを透明油として与えた。MSm/z423.3MH。B.4-1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルピペリジン-4-オール、14c。実施例1、工程Fに記載した手順に従って、化合物1iを化合物14bで置き換えることにより、化合物14cを調製した。C.4-1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルチアゾール-2-イルメタノン、14d。チアゾール-2-カルボン酸1h1.79mmol、232mg、DIEA6.53mmol、1.12mL及びHBTU1.96mmol、742mgの11mLのDMF中の溶液を、10分間撹拌した。化合物14c1.63mmol、526mgを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。反応混合物を分取逆相HPLCにより精製して、298mg収率33の化合物14dを淡黄色粉末として与えた。MSm/z434.2MH。D.44-アゼチジン-3-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルチアゾール-2-イルメタノン、14e。1-クロロエチルクロロホルメート7.06mmol、0.76mLを、氷水浴内の、化合物14dの20mLのCH2Cl2中の溶液に滴加した。30分後、冷却浴を除去し、反応混合物を20°Cで2時間撹拌した。CH2Cl2を蒸発させ、20mLのMeOHを加え、得られた溶液を2時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、CH2Cl2と0.2NHCl水溶液とに分配した。水性相を凍結乾燥して化合物14eを与え、これを精製することなく次の工程に持ち込んだ。MSm/z267.7MH。E.1-1,3-チアゾール-2-イルカルボニル-4-1-{[6-トリフルオロメチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルボニル}アゼチジン-3-イルピペリジン-4-オール、Cpd94。6-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸14f0.30mmol、75mg、DIEA0.98mmol、0.17mL及びHBTU0.30mmol、112mgの2mLのDMF中の溶液を10分間撹拌した。化合物14e0.25mmol、66mgを加え、この混合物を20°Cで20時間撹拌した。反応混合物を分取逆相HPLCにより精製して、77mg収率62のCpd94を白色粉末として与えた。1HNMRDMSO-d6:δ=8.39s,1H,8.29d,J=8.6Hz,1H,8.02~8.08m,1H,8.00s,2H,7.76dd,J=8.6,1.5Hz,1H,4.99d,J=12.7Hz,1H,4.46~4.56m,2H,4.25d,J=12.2Hz,1H,4.06~4.15m,1H,3.97~4.06m,1H,3.17~3.27m,2H,2.74~2.86m,J=14.8,7.3,7.3Hz,1H,1.36~1.66m,4H。MSm/z496.1MH。生物学的実施例インビトロ実験実施例1MGL酵素活性アッセイ全ての速度論ベースのアッセイは、黒色の384ウェルのポリプロピレンPCRマイクロプレートAbgene内にて合計容量30μLで行った。基質4-メチルウンベリフェリルブチラート4MU-B;Sigmaと、精製変異MGLmut-MGLL11-313L179SL186S又は精製野生型MGLwt-MGLL6H-11-313のいずれかとを別々に、150mMNaCl及び0.001Tween20を含有する20mMPIPES緩衝液pH=7.0中で希釈した。4MU-B最終濃度を10μMにするため1.2X溶液25μLを添加する前に、CartesianHummingbirdを用い、アッセイプレート中に式Iの化合物をプレ分散50nLさせた後、酵素最終濃度を5nMにするため6X溶液5μLを加えて反応を開始させた。化合物の最終濃度は17~0.0003μMの範囲であった。4MU-Bの開裂による蛍光変化を、それぞれ335及び440nmの波長の励起及び放出に関し、バンド幅10nmSafire2、Tecanで37°Cで5分にわたってモニターした。式Iの化合物のIC50値は、Excelを用い、阻害剤濃度の関数として、活性分率の濃度-反応プロットにこの式を適合させて判定された。実施例22-AG堆積アッセイMGLの阻害に起因する2-AGの堆積を測定するために、Polytron製のホモジナイザーBrinkmann,PT300を用いて、ラットの脳1gを、125mMのNaCl、1mMのEDTA、5mMのKCl及び20mMのグルコースを含有している20mMのHEPES緩衝液pH=7.410mLにホモジナイズした。式Iの化合物10μMを、ラットの脳懸濁物50mgと共にプレインキュベートした。37°Cで15分のインキュベーション後、CaCl2最終濃度=10mMを添加し、次いで合計容量5mLで37°Cにて15分間にわたってインキュベートした。反応を、6mLの有機溶媒抽出溶液2:1比クロロホルム/メタノールで停止させた。次の等式に従い、有機層中に堆積した2-AGをHPLC/MS法により測定した。ビヒクル百分率=化合物存在下での2-AGの堆積/ビヒクル中での2-AGの堆積×100実施例3MGLThermoFluor登録商標アッセイ-変異体ThermoFluorTFアッセイは、タンパク質12の熱安定性を測定する、384ウェルのプレートベースのアッセイである。この実験は、JohnsonJohnsonPharmaceuticalResearchDevelopment,LLCから販売されている機器を使用して実施された。全ての実験において、TF染料は1,8-ANSInvitrogen:A-47であった。MGL研究に使用した最終的なTFアッセイ条件は、0.07mg/mLの変異MGL、100μMのANS、200mMのNaCl、0.001のTween-20/50mMのPIPESpH=7.0であった。スクリーニング化合物プレートは、単一濃度の100DMSO化合物溶液を含んでいた。濃度応答の追跡研究では、化合物は予め分配されたプレートに配置されGreinerBio-one:781280、化合物は100DMSOで、一連の11本のカラムにわたって連続的に希釈された。カラム12及び24は、DMSO参照として使用され、化合物は含まなかった。単独化合物及び複数化合物の濃度応答性実験の両方について、Hummingbirdliquidhandlerを用い、化合物のアリコート46nLを直接、384ウェル黒色アッセイプレートAbgene:TF-0384/kに機械的に前分散させた。本開示の化合物を分散させた後、タンパク質及び染料溶液を加えて、最終アッセイ容量3μLを得た。蒸発を防ぐため、アッセイ溶液には1μLのシリコーンオイルFluka、DC200型:85411を積層した。バーコード付けしたアッセイプレートを、熱制御されたPCR型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いで全ての実験について1°C/分のランプ速度で40~90°Cに加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給された紫外線HamamatsuLC6で連続照射することにより測定し、バンドパスフィルタ380~400nm;>6ODカットオフを通して選別した。全384ウェルプレートの蛍光発光は、500±25nmで検出するために、濾過されたCCDカメラSensys、RoperScientificを用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、全ての384ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。各温度で、曝露時間20秒の単独の画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域においてピクセル強度の合計を温度に対して記録し、Tm1を得るために標準方程式に代入した。1.Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.,andSalemme,F.R.2001JBiomolScreen6,429~40。2.Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,andTodd,M.J.2005Biochemistry44,5258~66。Tmの関数として分画活性についての濃度応答性のプロットに等式を代入し、式Iの化合物のKd値を算出した。一部の実験については、開始100DMSO化合物溶液の濃度を測定するために、定量NMR分光法qNMR使用し、同様の代入法を用いてqKdを算出した。インビボ実験実施例4CFA誘導による足放射熱過敏性各ラットを試験チャンバ内の温かいガラス表面に置き、約10分間順化させた。ガラスを介し、各後肢の足底面に放射熱刺激光線を順に集中させた。後肢が動かされるか、停止時間約5アンペアで20秒の放射熱に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止された。フロイント完全アジュバントCFAの注射前に、各ラットについて、熱刺激に対する初期ベースライン応答潜時を記録した。次に、CFAを足底に注射してから24時間後に、動物が熱刺激に対して示す応答潜時を再評価して、その動物のベースライン応答時間と比較した。応答潜時の少なくとも25の減少を示した即ち、痛覚過敏症であったラットのみを、以降の解析に含めた。CFA後の潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与した。化合物処置後の引き込み潜時は、通常、30、60、120、180及び300分の固定された時間間隔で評価された。過敏性の逆転割合Rを2つの異なる方法:1群平均値を用いて又は2ラット個々の値を用いて算出した。より具体的には以下の通りである。方法1.全ての化合物について、以下の等式を用い、各時点でのラットの群平均値を用いて過敏性Rを算出した。逆転=[群の処置応答-群のCFA応答/群のベースライン応答-群のCFA応答]×100試験したいずれの時点においても、各化合物について観察された最大逆転についての結果が与えられる。方法2.一部の化合物については、以下の等式に従い、過敏性のRが各ラットについて別個に算出された。逆転=[個体の処置応答-個体のCFA応答/個体のベースライン応答-個体のCFA応答]×100結果は、各ラットの個体について算出された最大逆転値の平均として得られる。実施例5CFA誘導による足圧過敏症試験前に、ラットを1日2回、2日間、操作手順に順化させ得る。試験は、左後肢をポリテトラフルオロエチレンプラットホーム上に置き、ラット後肢の背側の第3中足骨と第4中足骨との間に、Randall-Selitto装置としても既知の鎮痛効果測定装置Stoelting,Chicago,ILを使用して、先端が半球体の台座plinth半径0.7mmを用いて、線形に増加する機械的力定速1.67kPa/s12.5mmHg/sを適用することからなる。終点は後肢の引き込みにより自動的に到達してもよく、終末力単位グラムが示されてもよい。フロイント完全アジュバントCFAの注射前に、各動物について、機械的刺激に対する初期ベースライン応答閾値を記録してもよい。足底内へのCFAの注射後40時間、機械的刺激に対する動物の応答閾値を再評価し、動物のベースライン応答時間と比較してもよい。応答は、後肢を引き込むこと、後肢に対する刺激から逃れようともがくこと、又は鳴き声を上げることとして定義されてもよい。応答閾値の少なくとも25の減少を示した即ち、痛覚過敏症であったラットのみを、以降の解析に含めてもよい。CFA後の閾値を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与してもよい。処置後の引き込み閾値は、1時間経過時点で評価してもよい。後肢引き込み閾値を、次式に従って過敏症逆転百分率に変換してもよい。逆転=[処置後応答-投与前応答/ベースライン応答-投与前応答]×100実施例6慢性絞扼損傷CCI誘導による神経因性疼痛モデル-冷アセトン過敏症試験選択された化合物がCCI誘導による寒冷刺激過敏症を逆転させる能力について、雄のスプラーグドーリーラット225~450gを使用して評価することができる。Bennettetal.BennettGJ,XieYK.Pain1988,331:87~107に記載される通りに、吸入麻酔下で、4-0の縫合糸chromicgutにより左の坐骨神経の4箇所を外科的にゆるく結紮してもよい。CCI手術後14~35日の間、対象を、ワイヤメッシュタイプの床をもつ高架式観察チャンバに配置してもよく、マルチ用量注射器を用い、後肢の足底表面上にアセトンを噴霧し、5回適用してもよい0.05mL/適用を約5分間隔で噴霧。後肢の急な引き込み又は持ち上げは、陽性応答であると見なすことができる。5回の試行の間、各ラットについて陽性応答の回数を記録してもよい。試験開始前の引き込みを測定した後、記載のビヒクルを用い、記載の経路により化合物を投与してもよい表6を参照されたい。化合物投与の1~4時間後に、引き込み回数を再測定してもよい。測定結果は震えの阻害百分率として表してもよく、各対象毎に次の式[1-試験化合物処置後の引き込み数/試験前引き込み数]×100を用い算出した後、処置ごとに平均を取ってもよい。実施例7神経因性疼痛の脊髄神経結紮SNLモデル-接触性異痛症試験第5L5腰神経結紮SNL試験のため、イソフルラン吸入により麻酔を実施し、維持してもよい。背面の骨盤領域の毛皮をクリップで留めてもよく、L4-S2腰神経分節の背側部の正中線の左側justleftofの皮膚を2cm切開した後、棘突起から傍脊柱筋肉を分離させてもよい。L6の横突起を注意深く除いてもよく、L5腰神経を特定してもよい。6-0の絹糸により左側のL5脊髄神経をきつく結紮してもよく、筋肉を4-0のvicryl糸により縫合してもよく、皮膚をクリップにより閉じてもよい。手術後、生理食塩水5mLを皮下注射してもよい。結紮の4週間後に挙動試験を実施してもよい。機械的異痛症の有無を検証するため、フォンフレイ式にベースライン応答を測定後、L5SNLラットに対し記載のビヒクル又は薬剤を経口投与してもよい。薬剤の投与後30、60、100、180及び300分の時点で、神経を結紮したのと同側の後肢に対して、調整したフォンフレイフィラメント0.4、0.6、1.0、2.0、4、6、8及び15g;Stoelting;WoodDale,ILを適用し、後肢を引き込ませるにあたって必要とされた力を記録し、接触性異痛症を定量してもよい。試験は中間の固さ2.0gのフィラメントから始め、後肢の足底面中央もフィラメントを約5秒適用し、応答閾値を決定してもよい。後肢が素早く引きこまれた場合には、次回の試行にはより軽度の刺激を用い、引き込み応答が見られなかった場合には、次回の試行にはより強度の刺激を用いる。最初の閾値検出後、計4回の応答記録を収集してもよい。Chaplanet.al.により改変された通りにDixon法を用い、50引き込み閾値を補間してもよく、応答閾値が検出の範囲を上回るか又は下回るかした場合には、それぞれ15.0又は0.25gを値として割り当ててもよい。フォンフレイフィラメント試験により得られた閾値データを、引き込み閾値としてグラム単位で記録してもよい。データを正規化してもよく、結果を、次式に従って算出される薬物のMPE最大の潜在的影響として記載してもよい。例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例の全てを包含すると理解されたい。"