"式IまたはI’:の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって、式中、Xは、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、O、SOm、NRx、OCO、CO、COO、NRxCOまたはCONRxであり、各Rxは、独立してHまたはアルキルであり、Jは、-CO-、-O-CO-、-COO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-NR3-、-SO-もしくは-SO2-または不在であり、Aは、iH、アリール;置換されているアリール;ヘテロアリール;置換されているヘテロアリール;iiヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル;およびiiiそれぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、置換されている-C1-C8アルキル、置換されている-C2-C8アルケニルまたは置換されている-C2-C8アルキニル;-C3-C12炭素環、置換されている-C3-C12炭素環;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換されている-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され、Eは、-G-R5であり、Gは、不在;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレン、場合によって置換されているアルキニレン;または-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-もしくは-CONR3SOp-であり、各pは、独立して0、1または2であり、R5は、H;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、は、炭素-炭素単結合または二重結合を示しすなわち、はを意味する。、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、それぞれ独立してHまたはハロであり、Ra、Rb、RcおよびRdの少なくとも2つはハロであり、ならびにが二重結合である場合はRbおよびRdは不在であり、ならびに各R3およびR4は、出現ごとに独立して、H、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環および場合によって置換されている炭素環から選択され、Lは、不在、またはO、NおよびSOqから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含有している、C2-C5飽和もしくは不飽和鎖であり、ここでLは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、各C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基およびC2-C6アルキニル基は、出現ごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、jは、独立して0、1、2、3または4であり、kは、独立して0、1、2または3であり、各mは、独立して0、1または2であり、ならびにqは、独立して0、1または2である化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。Zが、OまたはOCOであり、ならびに環Xが、それぞれが場合によって置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル;-1,2,5オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、またはキサンテニルである、請求項1に記載の化合物。環Xが、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルである、請求項2に記載の化合物。環Xが、であり、式中、Yは、Nまたは-CR-であり、Yが-CR-である場合、R’およびRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によって置換されている環を形成しており、R’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは場合によって置換されていてもよく、各R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-OR4、-COR4、-CONR3R4、-NR3COR4;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、各nは、独立して0、1、2、3または4であり、各R3およびR4は、出現ごとに独立して、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;または水素から選択され、ならびにkは、0、1または2である、請求項2に記載の化合物。Yが、-CR-であり、R’およびRが、それぞれが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のR1により場合によって置換されているC5-C7炭素環または複素環を形成しており、mが1であり、jが2であり、kが2であり、Lが不在であり、Jが、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-SO-または-SO2-であり、Aが、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、各R1が、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-NR3R4、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、Gが、-NR3SOp-であり、pが、0、1または2であり、R2a、R2b、R2cおよびR2dのそれぞれが、それぞれ独立してHまたはFであり、R2a、R2b、R2cおよびR2dの少なくとも2つはFであり、R5が、場合によって置換されている炭素環または複素環であり、各R3およびR4が、出現ごとに独立して、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;または水素から選択され、ならびにnが、0、1、2、3または4である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。Jが、-CO-または-O-CO-である、請求項5に記載の化合物。Aが、それぞれが場合によって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである、請求項5に記載の化合物。Gが、-NR3SOp-であり、ならびにR5が、それぞれが場合によって置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項5に記載の化合物。R2aおよびR2bがFである、請求項5に記載の化合物。R2cおよびR2dがFである、請求項5に記載の化合物。式II:の、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグであって、式中、Jは、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-SO-または-SO2-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、R’は、H、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアルキルであり、Gは、-NR3SOp-であり、pは、0、1または2であり、R2a、R2b、R2cおよびR2dのそれぞれは、それぞれ独立してHまたはFであり、R2a、R2b、R2cおよびR2dの少なくとも2つはFであり、R5は、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、ならびに各R3およびR4は、出現ごとに独立して、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;または水素から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。R’が、H、場合によって置換されているアルキル;場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである、請求項11に記載の化合物。Jが、-CO-または-O-CO-である、請求項11に記載の化合物。Aが、それぞれが場合によって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである、請求項11に記載の化合物。Gが、-NR3SOp-であり、ならびにR5が、それぞれが場合によって置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項11に記載の化合物。R2aおよびR2bがFである、請求項11に記載の化合物。R2cおよびR2dがFである、請求項11に記載の化合物。治療有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物。対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法。式Iの化合物を製造する方法であって、式I-a:の化合物を、式I-b:の化合物と反応させて、式I:の化合物に到達させるステップを含み、式中、Xは、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、O、SOm、NRx、OCO、CO、COO、NRxCOまたはCONRxであり、各Rxは、独立してHまたはアルキルであり、Nucは、求核化学種であり、LGは、脱離基であり、Jは、-CO-、-O-CO-、-COO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-NR3-、-SO-もしくは-SO2-または不在であり、Aは、iH、アリール;置換されているアリール;ヘテロアリール;置換されているヘテロアリール;iiヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル;およびiiiそれぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、置換されている-C1-C8アルキル、置換されている-C2-C8アルケニルまたは置換されている-C2-C8アルキニル;-C3-C12炭素環、置換されている-C3-C12炭素環;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換されている-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され、Eは、-G-R5であり、Gは、不在;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレン、場合によって置換されているアルキニレン;または-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-もしくは-CONR3SOp-であり、各pは、独立して0、1または2であり、R5は、H;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、は、炭素-炭素単結合または二重結合を示しすなわち、はを意味する。、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、それぞれ独立してHまたはハロであり、Ra、Rb、RcおよびRdの少なくとも2つはハロであり、ならびにが二重結合である場合はRbおよびRdは不在であり、各R3およびR4は、出現ごとに独立して、H、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環および場合によって置換されている炭素環から選択され、Lは、不在、またはO、NおよびSOqから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含有しているC2-C5飽和もしくは不飽和鎖であり、ここでLは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、各C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基およびC2-C6アルキニル基は、出現ごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、jは、独立して0、1、2、3または4であり、kは、独立して0、1、2または3であり、各mは、独立して0、1または2であり、ならびにqは、独立して0、1または2である方法。発明の要旨本発明は、新規な大環状化合物および前記大環状化合物により治療を必要としている対象においてC型肝炎感染を治療する方法に関する。本発明の化合物はC型肝炎ウイルスの生活環を妨げ、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらに、本発明の化合物、または、薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。1つの態様において、本発明は、式I:の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを提供し、式中、Xは、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、O、SOm、NRx、OCO、CO、COO、NRxCOまたはCONRxであり、各Rxは、独立してHまたはアルキルであり、Jは、-CO-、-O-CO-、-COO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-NR3-、-SO-もしくは-SO2-または不在であり、Aは、iH、アリール;置換されているアリール;ヘテロアリール;置換されているヘテロアリール;iiヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル;およびiiiそれぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、置換されている-C1-C8アルキル、置換されている-C2-C8アルケニルまたは置換されている-C2-C8アルキニル;-C3-C12炭素環、置換されている-C3-C12炭素環;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換されている-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され、Eは、-G-R5であり、Gは、不在;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレン、場合によって置換されているアルキニレン;または-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-もしくは-CONR3SOp-であり、各pは、独立して0、1または2であり、R5は、H;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、は、炭素-炭素単結合または二重結合を示しすなわち、はを意味する。、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、それぞれ独立してHまたはハロであり、Ra、Rb、RcおよびRdの少なくとも2つはハロであり、が二重結合である場合はRbおよびRdは不在であり、各R3およびR4は、出現ごとに独立して、H、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環および場合によって置換されている炭素環から選択され、Lは、不在、またはO、NおよびSOqから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含有している、C2-C5飽和もしくは不飽和鎖であり、ここでLは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、各C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基およびC2-C6アルキニル基は、出現ごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、jは、独立して0、1、2、3または4であり、kは、独立して0、1、2または3であり、各mは、独立して0、1または2であり、qは、独立して0、1または2である。本発明は、また、式I’:の化合物および薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを特徴とし、式中、Z、X、A、L、R3、J、E、j、k、m、Ra、Rb、RcおよびRdは、式Iにおいて定義したものと同じである。別の態様において、本発明は、本明細書中の任意の式例えば、式IまたはI’の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。1つの態様において、本発明は、対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、治療有効量の本明細書中の任意の式例えば、式IまたはI’の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグまたはこれを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。1つの態様において、本発明は、式I:の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを提供し、式中、Xは、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、O、SOm、NRx、OCO、CO、COO、NRxCOまたはCONRxであり、各Rxは、独立してHまたはアルキルであり、Jは、-CO-、-O-CO-、-COO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-NR3-、-SO-もしくは-SO2-または不在であり、Aは、iH、アリール;置換されているアリール;ヘテロアリール;置換されているヘテロアリール;iiヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル;およびiiiそれぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、置換されている-C1-C8アルキル、置換されている-C2-C8アルケニルまたは置換されている-C2-C8アルキニル;-C3-C12炭素環、置換されている-C3-C12炭素環;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換されている-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され、Eは、-G-R5であり、Gは、不在;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレン、場合によって置換されているアルキニレン;または-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-もしくは-CONR3SOp-であり、各pは、独立して0、1または2であり、R5は、H;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、は、炭素-炭素単結合または二重結合を示しすなわち、はを意味する。、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、それぞれ独立してHまたはハロであり、Ra、Rb、RcおよびRdの少なくとも2つはハロであり、が二重結合である場合はRbおよびRdは不在であり、各R3およびR4は、出現ごとに独立して、H、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環および場合によって置換されている炭素環から選択され、Lは、不在またはO、NおよびSOqから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含有している、C2-C5飽和もしくは不飽和鎖であり、ここでLは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、各C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基およびC2-C6アルキニル基は、出現ごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、jは、独立して0、1、2、3または4であり、kは、独立して0、1、2または3であり、各mは、独立して0、1または2であり、qは、独立して0、1または2である。本発明は、また、式I’:の化合物および薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを特徴とし、式中、Z、X、A、L、R3、J、E、j、k、m、Ra、Rb、RcおよびRdは、式Iにおいて定義したものと同じである。特定の実施形態において、Zは、OまたはOCOであり、環Xは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル;-1,2,5オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、またはキサンテニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。さらなる実施形態において、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルである。さらなる実施形態において、環Xは、であり、式中、Yは、Nまたは-CR-であり、Yが-CR-である場合、R’およびRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によって置換されている環を形成しており、R’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく、各R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-OR4、-COR4、-CONR3R4、-NR3COR4;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、各nは、独立して0、1、2、3または4であり、各R3およびR4は、出現ごとに独立して、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;または水素から選択され、kは、0、1または2である。別の態様において、本発明は、式I-A:の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、式中、Jは、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-NR3-、-SO-もしくは-SO2-または不在であり、Aは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、Yは、Nまたは-CR-であり、R’は、H、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されている炭素環もしくは場合によって置換されている複素環であり、またはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-OR4、-COR4、-CONR3R4、-NR3COR4;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、Gは、-NR3SOp-;-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-または-CONR3SOp-であり、各pは、独立して0、1または2であり、R5は、H、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、R2a、R2b、R2cおよびR2dのそれぞれは、それぞれ独立してHまたはFであり、R2a、R2b、R2cおよびR2dの少なくとも2つはFであり、各R3およびR4は、出現ごとに独立して、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;または水素から選択され、Lは、不在またはそれぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレンまたは場合によって置換されているアルキニレンから選択され、jは、独立して0、1、2、3または4であり、kは、独立して0、1、2または3であり、mは、独立して0、1または2であり、nは、独立して0、1、2、3または4である。この態様の特定の実施形態において、Yは、-CR-であり、R’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって環を形成している。さらなる実施形態において、R’とRとによって形成されている環は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されている炭素環または場合によって置換されている複素環である。他の実施形態において、YはNであり、そしてR’は、H、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Gは、-NR3SOp-;-NR3CO-、-OSOp-または-COSOp-であり、そしてpは2である。さらなる実施形態において、R5は、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、R5は、炭素環である。さまざまな実施形態において、R2aおよびR2bはFである。他の実施形態においては、R2cおよびR2dがFである。さらに他の実施形態においては、R2aおよびR2cがFである。別の実施形態において、Jは、-CO-、-O-CO-、-SO-または-SO2-である。他の実施形態において、Aは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアリールである。特定の実施形態において、Aは、ヘテロアリールまたはアルキルである。さらに別の態様において、本発明は、式I-Aの化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、式中、Yは、-CR-であり、R’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって場合によって1つまたは複数のR1により置換されているフェニルを形成しており、mは1であり、jは2であり、kは2であり、Lは不在であり、Jは、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-SO-または-SO2-であり、Aは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-NR3R4、場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;場合によって置換されているハロアルキルまたは場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、Gは、-NR3SOp-であり、pは、0、1または2であり、R2a、R2b、R2cおよびR2dのそれぞれは、それぞれ独立して、HまたはFであり、R2a、R2b、R2cおよびR2dの少なくとも2つはFであり、R5は、場合によって置換されている炭素環または複素環であり、各R3およびR4は、出現ごとに独立して、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;または水素から選択され、nは、0、1、2、3または4である。この態様の1つの実施形態において、Jは、-CO-または-O-CO-である。この態様の別の実施形態において、Aは、それぞれが場合によって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである。この態様の特定の実施形態において、Gは、-NR3SOp-であり、R5は、それぞれが場合によって置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。態様の1つの実施形態において、R2aおよびR2bはFである。別の実施形態においては、R2aおよびR2cはFである。別の実施形態においては、R2cおよびR2dはFである。この態様のさらに別の実施形態において、A-J-は、A-CO-またはA-O-CO-であり、Aは、それぞれが1つまたは複数のRHにより場合によって置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニルもしくはC2-C8アルキニルであり、またはAは、1つまたは複数のRGにより場合によって置換されている5から6員の炭素環もしくは複素環であり、-G-R5は、-NR3SO2-R5であり、R5は、1つまたは複数のRGにより場合によって置換されている3から6員の炭素環もしくは複素環である。各RHは、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソもしくはシアノ;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、RH中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。各R1は、出現ごとに独立して水素またはRGから選択される。各RGは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC3-C6炭素環もしくは3から6員の複素環から選択される。各R3は、出現ごとに独立して、水素;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、R3中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、R3は水素である。この態様のさらに別の実施形態において、A-J-は、A-CO-またはA-O-CO-であり、Aは、場合によって1つまたは複数のRGによって置換されている5から6員のアリールもしくはヘテロアリールであり、-G-R5は、-NR3SO2-R5好ましくは-NHSO2-R5であり、R5は場合によって1つまたは複数のRGによって置換されている3から6員のシクロアルキル好ましくはシクロプロピルである。各R1は、出現ごとに独立して、水素またはRGから選択される。RGは、上で定義されているものと同じである。各R3は、出現ごとに独立して、水素;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、R3中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、R3は水素である。さらに別の態様において、本発明は、式I-Aの化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、式中、Yは、-CR-であり、R’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって場合によって1つまたは複数のR1により置換されているフェニルを形成しており、mは1であり、jは2であり、kは2であり、Lは不在であり、Jは、-CO-または-O-CO-であり、Aは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、各R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-NR3R4、場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;場合によって置換されているハロアルキルまたは場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、Gは、-NR3SOp-であり、pは、0、1または2であり、R5は、場合によって置換されている炭素環または複素環であり、R2aおよびR2bはFであり、そしてR2cおよびR2dはHであり、各R3およびR4は、出現ごとに独立して、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;または水素から選択され、nは、0、1、2、3または4である。特定の実施形態において、Aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、である。別の実施形態において、R5は、場合によって置換されているシクロプロピルである。さまざまな実施形態において、nは0である。この態様のさらに別の実施形態において、A-J-は、A-CO-またはA-O-CO-であり、Aは、それぞれが1つまたは複数のRHにより場合によって置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニルもしくはC2-C8アルキニルであり、またはAは、1つまたは複数のRGにより場合によって置換されている5から6員の炭素環もしくは複素環であり、-G-R5は、-NR3SO2-R5であり、R5は、1つまたは複数のRGにより場合によって置換されている3から6員の炭素環もしくは複素環である。各RHは、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソもしくはシアノ;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、RH中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。各R1は、出現ごとに独立して水素またはRGから選択される。各RGは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC3-C6炭素環もしくは3から6員の複素環から選択される。各R3は、出現ごとに独立して、水素;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、R3中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、R3は水素である。この態様のさらに別の実施形態において、A-J-は、A-CO-またはA-O-CO-であり、Aは、1つまたは複数のRGによって場合によって置換されている5から6員のアリールもしくはヘテロアリールであり、-G-R5は、-NR3SO2-R5好ましくは-NHSO2-R5であり、R5は、1つまたは複数のRGによって場合によって置換されている3から6員のシクロアルキル好ましくはシクロプロピルである。各R1は、出現ごとに独立して、水素またはRGから選択される。RGは、上で定義されているものと同じである。各R3は、出現ごとに独立して、水素;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、R3中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、R3は水素である。さらなる態様において、本発明は、式II:の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、式中、Jは、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-SO-または-SO2-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、R’は、H、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアルキルであり、Gは、-NR3SOp-であり、pは、0、1または2であり、R2a、R2b、R2cおよびR2dのそれぞれは、それぞれ独立してHまたはFであり、R2a、R2b、R2cおよびR2dの少なくとも2つはFであり、R5は、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、各R3およびR4は、出現ごとに独立して、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;または水素から選択される。特定の実施形態において、R’は、H、場合によって置換されているアルキル;場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである。別の実施形態において、Jは、-CO-または-O-CO-である。他の実施形態において、Aは、それぞれが場合によって置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである。さまざまな実施形態において、Gは、-NR3SOp-であり、R5は、それぞれが場合によって置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。別の実施形態において、R2aおよびR2bはFである。別の実施形態においてはR2aおよびR2cはFである。別の実施形態においてはR2cおよびR2dはFである。この態様のさらに別の実施形態において、A-J-は、A-CO-またはA-O-CO-であり、Aは、それぞれが1つまたは複数のRHにより場合によって置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニルもしくはC2-C8アルキニルであり、またはAは、1つまたは複数のRGにより場合によって置換されている5から6員の炭素環もしくは複素環であり、-G-R5は、-NR3SO2-R5であり、R5は、1つまたは複数のRGにより場合によって置換されている3から6員の炭素環もしくは複素環である。各RHは、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソもしくはシアノ;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、RH中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。各R1は、出現ごとに独立して水素またはRGから選択される。各RGは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC3-C6炭素環もしくは3から6員の複素環から選択される。各R3は、出現ごとに独立して、水素;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、R3中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、R3は水素である。この態様のさらに別の実施形態において、A-J-は、A-CO-またはA-O-CO-であり、Aは、1つまたは複数のRGによって場合によって置換されている5から6員のアリールもしくはヘテロアリールであり、-G-R5は、-NR3SO2-R5好ましくは-NHSO2-R5であり、R5は1つまたは複数のRGによって場合によって置換されている3から6員のシクロアルキル好ましくはシクロプロピルである。各R1は、出現ごとに独立して、水素またはRGから選択される。RGは、上で定義されているものと同じである。各R3は、出現ごとに独立して、水素;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、R3中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、R3は水素である。別の態様において、本発明は、式II-a:の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、式中、Jは、-CO-または-O-CO-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、R’は、H、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、Gは、-NR3SOp-であり、pは、0、1または2であり、R5は、場合によって置換されている炭素環であり、各R3は、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環;場合によって置換されている炭素環;または水素である。1つの実施形態において、R’は、それぞれが場合によって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである。別の実施形態において、R’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、である。別の実施形態において、Aは、それぞれが場合によって置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである。さらなる実施形態において、Aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、である。他の実施形態において、Gは、-NR3SOp-であり、そしてR5は、それぞれが場合によって置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。さらなる実施形態において、R5は、場合によって置換されているシクロプロピルである。この態様のさらに別の実施形態において、A-J-は、A-CO-またはA-O-CO-であり、Aは、それぞれが1つまたは複数のRHにより場合によって置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニルもしくはC2-C8アルキニルであり、またはAは、1つまたは複数のRGにより場合によって置換されている5から6員の炭素環もしくは複素環であり、-G-R5は、-NR3SO2-R5であり、R5は、1つまたは複数のRGにより場合によって置換されている3から6員の炭素環もしくは複素環である。各RHは、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソもしくはシアノ;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、RH中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。各R1は、出現ごとに独立して、水素またはRGから選択される。各RGは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC3-C6炭素環もしくは3から6員の複素環から選択される。各R3は、出現ごとに独立して、水素;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、R3中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、R3は水素である。この態様のさらに別の実施形態において、A-J-は、A-CO-またはA-O-CO-であり、Aは、1つまたは複数のRGによって場合によって置換されている5から6員のアリールもしくはヘテロアリールであり、-G-R5は、-NR3SO2-R5好ましくは-NHSO2-R5であり、R5は、1つまたは複数のRGによって場合によって置換されている3から6員のシクロアルキル好ましくはシクロプロピルである。各R1は、出現ごとに独立して水素またはRGから選択される。RGは、上で定義されているものと同じである。各R3は、出現ごとに独立して、水素;またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;または3から6員の炭素環もしくは複素環から選択され、R3中の各3から6員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニルもしくはC2-C6ハロアルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、R3は水素である。さらに別の態様において、本発明は、式IV:の化合物を提供し、式中、Zは、OCO、CO、COOまたはCONRxであり、RxはHまたはアルキルであり、kが、0、1または2であり、各R1は、iH、アリール;置換されているアリール;ヘテロアリール;置換されているヘテロアリール;iiヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル;およびiiiそれぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれがO、SおよびNから独立して選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、置換されている-C1-C8アルキル、置換されている-C2-C8アルケニルまたは置換されている-C2-C8アルキニル;-C3-C12炭素環、置換されている-C3-C12炭素環;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換されている-C3-C12シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、nは、0、1、2、3または4であり、R6は、アリール;置換されているアリール;ヘテロアリール;置換されているヘテロアリール;ヘテロシクリル、置換されているヘテロシクリル;-C1-C8アルキル、置換されている-C1-C8アルキル、-C3-C12炭素環および置換されている-C3-C12炭素環から選択され、Gは、-E-R5であり、Eは、-NR3SOp-、-NR3CO-または-NR3COSOp-であり、各pは、独立して0、1または2であり、R5は、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ra、Rb、RcおよびRdのそれぞれは、それぞれ独立してHまたはFであり、Ra、Rb、RcおよびRdの少なくとも2つはFであり、R3は、H、それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルもしくは場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;場合によって置換されている複素環もしくは場合によって置換されている炭素環である。別の実施形態において、本発明は、各R1が、1つ、2つ、3つまたは4つの独立したREにより置換されており、各REが、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-ORF、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NRFSO2-RF、-NRFSO2NRFRF、-NRFRF、-COORF、-CORF、-CONRFRFまたは-NRFCORFから独立して選択され、各RFは、独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである化合物を提供する。特定の実施形態において、Eは、-G-R5であり、そしてGは、-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-または-CONR3SOp-であり、各pは、独立して0、1または2である。さらなる実施形態において、Eは、-NR3SOp-である。さまざまな実施形態において、R5は、H、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである。さらなる実施形態において、R5は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-COOH、-CONH2または-COO-C1-C6アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルである。式IおよびI’の特定の実施形態において、は、炭素-炭素単結合を意味する。本発明の上記の態様のそれぞれのさらなる実施形態において、Ra、Rb、RcおよびRdの少なくとも2つはFである。1つの実施形態においては、RaおよびRbがFである。本発明の上記の態様のそれぞれの1つの実施形態においては、RcおよびRdがFである。本発明の上記の態様のそれぞれの1つの実施形態においては、RaおよびRcがFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態においては、Ra、Rb、RcおよびRdの3つがFである。本発明の上記の態様のそれぞれの1つの実施形態においては、Ra、RbおよびRcがFである。本発明の上記の態様のそれぞれの1つの実施形態においては、Ra、RcおよびRdがFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態においては、Ra、Rb、RcおよびRdの全てがFである。式IおよびI’の特定の実施形態において、は、炭素-炭素二重結合を意味する。本発明の上記の態様のそれぞれの特定の実施形態において、RaおよびRcはFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているヘテロアリールである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアリールである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つはそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアリールであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つはそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つはそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つはそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-であり、Aは、場合によって置換されているアリールであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つはそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-であり、Aは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つはそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-または-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルであり、Zは、OまたはC=Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRaおよびRbはFであり、RcおよびRdがHである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-または-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルであり、Zは、OまたはC=Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRaおよびRcはFであり、RbおよびRdがHである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-または-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルであり、Zは、OまたはC=Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRaおよびRbはHであり、RcおよびRdがFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-または-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアリールであり、Zは、OまたはC=Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRaおよびRbはFであり、RcおよびRdがHである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-または-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアリールであり、Zは、OまたはC=Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRaおよびRcはFであり、RbおよびRdがHである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-または-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアリールであり、Zは、OまたはC=Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRaおよびRbはHであり、RcおよびRdがFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-または-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、OまたはC=Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRaおよびRbはFであり、RcおよびRdがHである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-または-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、OまたはC=Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRaおよびRcはFであり、RbおよびRdがHである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、-C=OO-または-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、OまたはC=Oであり、環Xは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてRaおよびRbはHであり、RcおよびRdがFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Eは、-NHSO2-R5であり、R5は独立して、C1-C6アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Jは、-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つがそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Eは、-NHSO2-R5であり、R5は独立して、C1-C6アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Jは、-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているアリールであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つがそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Eは、-NHSO2-R5であり、R5は独立して、C1-C6アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Jは、-C=O-であり、Aは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つがそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Eは、-NHSO2-R5であり、R5は独立して、C1-C6アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Jは、-C=OO-であり、Aは、場合によって置換されているアルキルであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つがそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Eは、-NHSO2-R5であり、R5は独立して、C1-C6アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Jは、-C=OO-であり、Aは、場合によって置換されているアリールであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つがそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Eは、-NHSO2-R5であり、R5は独立して、C1-C6アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Jは、-C=OO-であり、Aは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Zは、Oであり、環Xは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてRa、Rb、RcおよびRdの任意の2つがそれぞれ独立してFである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Aは、場合によって置換されている窒素含有ヘテロアリールである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Aは、場合によって置換されているイソオキサゾリル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピリジニルまたは場合によって置換されているピリミジニルである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Aは、アルキル置換されているイソオキサゾリルである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Jは、例えば、-C=O-または-C=OO-であり得、そしてAは、次の基:から選択される。代表的な化合物としては、次の化合物:が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に包含されるその他の化合物としては、以下のもの:が挙げられる。好ましい可変の選択に関して以下で論じられる本発明の実施形態は、単独でまたは本発明の1つまたは複数のその他の実施形態または好ましい可変の選択と組み合わせてあたかもそれぞれの組合せが本明細書にはっきりと記載されているかのように解釈され得ることは当然である。その他の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物例えば、式Iまたは本明細書に記載されている任意の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、本明細書にまたは本明細書に記載されている実施形態または実施例に記載されている治療有効量の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、1つまたは複数のその他の抗HCV剤をさらに含有することができる。抗HCV剤の例としては、α-インターフェロン;β-インターフェロン;ペグ化されたインターフェロンα;ペグ化されたインターフェロンλ;リバビリン;ビラミジン;R-5158;ニタゾキサニド;アマンタジン;デビオ-025、NIM-811;HCVポリメラーゼ阻害剤例えばR7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728またはGL60667など;BMS-790052;BMS-791325;BMS-650032;HCV進入、ヘリカーゼまたは配列内リボソーム進入部位阻害剤;HCVNS5A阻害剤またはその他のHCV複製阻害剤例えばGS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836などが挙げられるがこれらに限定されない。さらなる詳細については、S.Tan、A.Pause、Y.Shi、N.Sonenberg、HepatitisCTherapeutics:CurrentStatusandEmergingStrategies、NatureRev.DrugDiscov.、1、867-8812002;WO00/599292000;WO99/077331999;WO00/095432000;WO99/502301999;US58612971999およびUS2002/00379982002を参照されたい。さらなる実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、別のHCVプロテアーゼ阻害剤例えばテラプレビル、ボセプレビル、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136またはIDX316などをさらに含有することができる。他の実施形態において、本発明は、ペグ化されたインターフェロン、別の抗ウイルス、抗菌、抗真菌もしくは抗癌剤、もしくは免疫モジュレーターおよび/またはチトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤もしくは薬学的に許容されるその塩をさらに含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、チトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤はリトナビルである。別の態様において、本発明は、ウイルス感染を予防または治療するための薬剤を製造するための本発明の化合物の用途を提供する。別の態様において、本発明は、C型肝炎ウイルス感染を予防または治療するための薬剤を製造するための本発明の化合物の用途を提供する。本発明はまたC型肝炎感染を予防または治療するための医薬組成物を製造するための本発明の化合物の溶媒和物例えば水和物の使用を企図している。本明細書で使用される溶媒和物とは、本発明の化合物の有機であってもまたは無機であっても1つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を指す。この物理的結合は、多くの場合水素結合を含む。いくつかの例において、この溶媒和物は、例えば1つまたは複数の溶媒和物分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合に単離することができる。別の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、リトナビルと共に、同時にまたは連続して投与される。特定の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、リトナビルと同じ組成物中で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、リトナビルとは異なる組成物中で投与される。さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、CD81、NS5A、サイクロフィリンおよび内部リボソーム進入部位IRESを含むがこれらに限定されないHCV生活環における他の標的の阻害剤複数可をさらに含むことができる。1つの態様において、本発明は、対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物例えば、本明細書に記載されている式IまたはI’の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ、またはこれを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態によれば、本発明は、抗HCVウイルス有効量または抑制量の本発明の化合物または医薬組成物を前記対象に投与することによって、治療を必要としている対象におけるC型肝炎感染を治療する方法を含む。別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を前記対象に投与することによって、治療を必要としている対象におけるC型肝炎感染を治療する方法を含む。この方法は、上文に記載されているような別の抗ウイルス剤または抗HCV剤を含めたさらなる治療薬の投与をさらに含むことができる。このさらなる薬剤は、本発明の化合物薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグまたは医薬組成物と共に共投与例えば、同時に投与または連続して投与され得る。このさらなる薬剤複数可および本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグは、同じ組成物中に配合することができ、または異なる組成物中であるが同時にまたは連続して共投与することができる。本明細書におけるこの方法は、対象がC型肝炎感染に対する治療が必要な状態であることを確認するステップをさらに含むことができる。この確認は、自覚的例えばヘルスケア提供者判定または他覚的例えば、診断テスト手段であり得る。1つの態様において、本発明は、C型肝炎ウイルスの複製を抑制する方法を提供し、この方法は、C型肝炎ウイルスを有効量の本発明の化合物または医薬組成物と接触させることを含む。別の実施形態において、本発明は、さらなる抗C型肝炎ウイルス剤を投与することをさらに含む上記のような方法を提供する。抗C型肝炎ウイルス剤の例としては、α-インターフェロン;β-インターフェロン;ペグ化されたインターフェロンα;ペグ化されたインターフェロンλ;リバビリン;ビラミジン;R-5158;ニタゾキサニド;アマンタジン;デビオ-025、NIM-811;HCVポリメラーゼ阻害剤例えばR7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728またはGL60667など;BMS-790052;BMS-791325;BMS-650032;HCV進入、ヘリカーゼまたは配列内リボソーム進入部位阻害剤;またはその他のHCV複製阻害剤例えばGS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836などが挙げられるがこれらに限定されない。さらなる詳細については、S.Tan、A.Pause、Y.Shi、N.Sonenberg、HepatitisCTherapeutics:CurrentStatusandEmergingStrategies、NatureRev.DrugDiscov.、1、867-8812002;WO00/599292000;WO99/077331999;WO00/095432000;WO99/502301999;US58612971999およびUS2002/00379982002を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物は、ペグ化されたインターフェロン例えば、ペグ化されたインターフェロンα-2aまたは2bおよびリバビリンと共投与され、またはそれらと組み合わせて使用される。リトナビルまたは別のチトクロームP450モノオキキゲナーゼ阻害剤は、本発明の化合物の薬物動態を高めるために使用することもできる。治療されている患者は、HCV遺伝子型1例えば、遺伝子型1aまたは1bにより、なるべくなら感染している。他のHCV遺伝子型、例えば、遺伝子型2、3、4、5または6に感染した患者も、同様に、本発明の化合物または医薬組成物により治療することができる。別の実施形態において、本発明は、別のHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤または内部リボソーム進入部位IRES阻害剤、例えばテラプレビル、ボセプレビル、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、ペグ化されたインターフェロン、別の抗ウイルス、抗菌、抗真菌もしくは抗癌剤、または免疫モジュレーターおよび/またはチトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することをさらに含む上記のような方法を提供する。特定の実施形態において、チトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤はリトナビルである。本発明のさらなる実施形態は、生体サンプルに本発明の化合物を接触させることによってその生体サンプルを治療する方法を含む。本発明のさらに別の態様は、本明細書に詳細に記載されている任意の合成手段を用いて本明細書に詳細に記載されている任意の化合物を製造する方法である。定義以下に記載されているのは本発明を説明するために使用されているさまざまな用語の定義である。これらの定義は、特定の場合に個別にまたはより大きなグループの一部として別に限定されない限り、それらがこの明細書および特許請求の範囲を通して使用されるときの用語に適合する。ヒドロカルビル置換基中の炭素原子の数は、xが置換基中の炭素原子の最小数でありyが最大数である接頭辞Cx-Cyによって示すことができる。同様に、Cx鎖は、x個の炭素原子を含むヒドロカルビル鎖を意味する。接頭辞ハロは、この接頭辞が付いている置換基が1つまたは複数の、独立して選択されたハロゲン基によって置換されていることを示す。例えば、C1-C8ハロアルキルは、少なくとも1つの水素基がハロゲン基により置き換えられているC1-C8アルキル置換基を意味する。描かれている構造中の連結元素が不在の場合は、描かれている構造中の左側の元素が描かれている構造中の右側の元素に直接結合している。例えば、化学構造がX-Ln-Yのように描かれていて、Lが不在またはnが0である場合は、化学構造はX-Yである。本明細書で使用される用語のアルキルは、1から8個の炭素原子を好ましくは含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指すC1-C8アルキル。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチル、オクチル基などが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用される用語のアルケニルは、1つまたは複数の二重結合を含有し、2から8個の炭素原子を好ましくは含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味するC2-C8アルケニル。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用される用語のアルキニルは、1つまたは複数の三重結合を含有し、2から8個の炭素原子を好ましくは含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味するC2-C8アルキニル。代表的なアルキニル基としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。用語のシクロアルキルは、単環式または多環式飽和炭素環化合物から誘導され、3から14個の炭素環原子を好ましくは含有する一価の基を意味するC3-C14シクロアルキル。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびビシクロ[2.2.2]オクチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。用語の炭素環または炭素環式のまたはカルボシクリルは、ヘテロ原子の環原子を含有せずそして3から14個の炭素環原子を好ましくは含有する飽和した例えばシクロアルキル、部分的に飽和した例えば、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルまたは完全に不飽和の例えばアリール環系を指すC3-C14カルボシクリル、例えばC3-C14シクロアルキルなど。カルボシクリルは、限定無しで、単環または2つ以上が縮合したもしくは共有結合している環または架橋環もしくはスピロ環であり得る。置換カルボシクリルは、シスまたはトランス配置のいずれか一方を有することができる。カルボシクリル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロ-ナフタレニル、オクタヒドロ-インデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル、インデニル、イソインデニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニルフェナレニルとしても知られる。、デカリニルおよびノルピナニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。カルボシクリル基は、この基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合され得る。用語のアリールは、6から14個までの炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを指す。アリールの非限定の例としては、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルおよびインデニルなどが挙げられる。アリール基は、この基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に連結され得る。用語のヘテロアリールは、5から14個までの環原子を一般的には含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。5員のヘテロアリールの非限定の例としては、イミダゾリル、フラニル、チオフェニルまたはチエニルもしくはチオフラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-および1,3,4-オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。6員のヘテロアリールの非限定の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルならびに1,3,5-、1,2,4-および1,2,3-トリアジニルが挙げられる。6/5員の縮合環ヘテロアリールの非限定の例としては、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルが挙げられる。6/6員の縮合環ヘテロアリールの非限定の例としては、キノリニル、イソキノリニルおよびベンゾオキサジニルシンノリニルおよびキナゾリニルを含むが挙げられる。用語のヘテロシクロアルキルは、環原子の少なくとも1つがヘテロ原子であり、i各5員環が0から1個の二重結合を有しており、各6員環が0から2個の二重結合を有しており、ii窒素および硫黄のヘテロ原子が場合によって酸化されていてもよく、iii窒素のヘテロ原子が場合によって四級化されていてもよく、そしてiv上記環のどれかがベンゼン環に縮合していてもよい、非芳香族の3員、4員、5員、6員もしくは7員の環または二環または三環の基の縮合系を指す。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルなどが挙げられるがこれらに限定されない。用語の複素環式または複素環またはヘテロシクリルは、飽和状態例えばヘテロシクロアルキルの、部分的に不飽和例えば、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキニルのまたは完全に不飽和例えばヘテロアリールの、3から14個の環原子を好ましくは含有している環系を指し、前記環原子の少なくとも1つがヘテロ原子すなわち、窒素、酸素または硫黄であり、残りの環原子が、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される。複素環式または複素環またはヘテロシクリルは、限定無しで、単環、または二環以上の縮合したもしくは共有結合した環、または架橋環もしくはスピロ環であり得る。ヘテロシクリル基は、その基の中の任意の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に、安定な分子が生じるならば、結合させることができる。ヘテロシクリルは、限定無しで単環であり得る。単環のヘテロシクリルの非限定の例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、イソキサジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、またはジアゼピニルが挙げられる。ヘテロシクリルには、限定無しで、2つ以上の環が縮合した、例えば、ナフチリジニル、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはピリドピリミジニルを含めることもできる。ヘテロシクリルは1つまたは複数の硫黄原子を環員として含むことができ、ある場合には、この硫黄原子複数可は、SOまたはSO2に酸化されている。ヘテロシクリル中の窒素へテロ原子複数可は、四級化することができるまたはできず、そしてN-酸化物に酸化することができるまたはできない。加えて、この窒素へテロ原子複数可は、N-保護することができるまたはできない。本明細書で使用されている用語の場合によって置換されている、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されている複素環および任意のその他の場合によって置換されている基は、それらの1つ、2つまたは3つ以上の水素原子の:-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、-NO2、-CN、CF3、N3、-NH2、保護されたアミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、-CO-アルキル、-CO-アルケニル、-CO-アルキニル、-CO-カルボシクリル、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロシクリル、-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボシクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクリル、-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボシクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクリル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボシクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクリル、-NHCO-アルキル、-NHCO-アルケニル、-NHCO-アルキニル、-NHCO-カルボシクリル、-NHCO-アリール、-NHCO-ヘテロアリール、-NHCO-ヘテロシクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボシクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクリル、-NHCONH2、-NHCONH-アルキル、-NHCONH-アルケニル、-NHCONH-アルケニル、-NHCONH-カルボシクリル、-NHCONH-アリール、-NHCONH-ヘテロアリール、-NHCONH-ヘテロシクリル、NHCSNH2、-NHCSNH-アルキル、-NHCSNH-アルケニル、-NHCSNH-アルキニル、-NHCSNH-カルボシクリル、-NHCSNH-アリール、-NHCSNH-ヘテロアリール、-NHCSNH-ヘテロシクリル、-NHCNHNH2、-NHCNHNH-アルキル、-NHCNHNH--アルケニル、-NHCNHNH-アルケニル、-NHCNHNH-カルボシクリル、-NHCNHNH-アリール、-NHCNHNH-ヘテロアリール、-NHCNHNH-ヘテロシクリル、-NHCNH-アルキル、-NHCNH-アルケニル、-NHCNH-アルケニル、-NHCNH-カルボシクリル、-NHCNH-アリール、-NHCNH-ヘテロアリール、-NHCNH-ヘテロシクリル、-CNHNH-アルキル、-CNHNH-アルケニル、-CNHNH-アルキニル、-CNHNH-カルボシクリル、-CNHNH-アリール、-CNHNH-ヘテロアリール、-CNHNH-ヘテロシクリル、-SO-アルキル、-SO-アルケニル、-SO-アルキニル、-SO-カルボシクリル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO-ヘテロシクリル-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボシクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクリル、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボシクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクリル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環、-複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボシクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクリル、またはメチルチオメチルを含むが、これらに限定されない一般的な置換基による独立した置き換えによって置換されているまたは置換されていない基を指す。アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキルなどは、さらに置換され得ることは当然である。本明細書で使用される用語のハロおよびハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。2つの他の基に連結する2つの点を有する二価の基はどちらの方向にも並べることができ、例えば、用語の-COO-は、-COO-および-OCO-の両方を含むものと解釈される。本明細書で使用される用語の対象は、哺乳動物を指す。対象は、それ故、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくはこの対象は、ヒトである。対象がヒトであるとき、この対象は患者または健康なヒトであり得る。本明細書で使用される用語の脱離基またはLGは、基の使用によって生じる化学反応の過程で脱離する任意の基を指し、例えば、ハロゲン、ブロシレート、メシレート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエート、ホスホネート基が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用される用語の保護されたヒドロキシは、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含めた上で定義されているヒドロキシ保護基により保護されているヒドロキシ基を指す。本明細書で使用される用語のヒドロキシ保護基は、合成手順の間にヒドロキシ基を望ましくない反応に対して保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順複数可の後、本明細書に記載されているこのヒドロキシ保護基は、選択的に除去され得る。当技術分野で知られているヒドロキシ保護基は、T.H.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第三版、JohnWileySons、ニューヨーク1999に包括的に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル-3-ブテニル、アリル、ベンジル、パラ-メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチルトリチル、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2,2,2-トリエーロロエトキシメチル、2-トリメチルシリルエトキシメチル、メタンスルホニル、パラ-トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。本発明に対して好ましいヒドロキシ保護基は、アセチルAcまたは-COCH3、ベンゾイルBzまたは-COC6H5およびトリメチルシリルTMSまたは-SiCH33である。本明細書で使用される用語のアミノ保護基は、合成手順の間にアミノ基を望ましくない反応に対して保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順複数可の後、本明細書に記載されているこのアミノ保護基は、選択的に除去され得る。当技術分野で知られているアミノ保護基は、T.H.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第三版、JohnWileySons、ニューヨーク1999に包括的に記載されている。アミノ保護基の例としては、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用される用語の保護されたアミノは、上で定義されているアミノ保護基により保護されているアミノ基を指す。用語のアルキルアミノは、構造-NRaRbを有しており、RaおよびRbが、独立してHまたはアルキルである基を指す。本明細書で使用されるとき、用語の薬学的に許容される塩とは、ヒトおよび下等動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに接触させて使用するのに適し、妥当なベネフィットリスク比と同一基準の正しい医学的判断の範囲内にある本発明の方法によって形成された化合物のそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野では周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.PharmaceuticalSciences、66:1-191977に薬学的に許容される塩について詳細に記載している。この塩は、本発明の化合物の最後の単離および精製の間に、または別に、遊離の塩基の官能基を適当な有機酸と反応させることによってインサイツで調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、毒性のない酸付加塩または無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などと共に形成される、または有機酸例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などと共に形成される、またはイオン交換等の当技術分野で使用されるその他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩が挙げられるがこれらに限定されない。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるがこれらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合は、対イオン例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、1から6個までの炭素原子を有するアルキルの硫酸塩およびアリール硫酸塩などを用いて形成された毒性のないアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語の薬学的に許容されるエステルとは、本発明の方法によって形成される化合物のエステルを指し、これはインビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基としては、例えば、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分が有利には6個を超えない炭素原子を有する薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものが挙げられる。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用される用語の薬学的に許容されるプロドラッグとは、ヒトおよび下等動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに接触させて使用するのに適し、適度なベネフィットリスク比と釣り合っており、そしてそれらの意図した用途ならびに、可能な場合は、本発明の化合物の両性イオンの形態に対して効果的である正しい医学的判断の範囲内にある本発明の方法によって形成された化合物のそれらのプロドラッグを指す。本明細書で使用されるプロドラッグとは、本発明の式によって表される任意の化合物を利用できるようにする代謝的手段によって例えば加水分解によってインビボで転換が可能な化合物を意味する。さまざまなプロドラッグの形態が、例えば、Bundgaard、編者、DesignofProdrugs、Elsevier1985;Widderら、編者、MethodsinEnzymology、vol.4、AcademicPress1985;Krogsgaard-Larsenら、編者、DesignandApplicationofProdrugs、TextbookofDrugDesignandDevelopment、第5章、113-1911991;Bundgaardら、JournalofDrugDeliverReviews、8:1-381992;Bundgaard,J.ofPharmaceuticalSciences、77:285以下参照、1988;HiguchiおよびStella編者、ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems、AmericanChemicalSociety1975;およびBernardTestaJoachimMayer、HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolism:Chemistry,BiochemistryAndEnzymology、JohnWileyandSons,Ltd.2002に論じられているように当技術分野では知られている。当発明は、また、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物およびこのプロドラッグを投与することによってウイルス感染を治療する方法も包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに転化させることができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または2つ以上例えば、2つ、3つまたは4つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合によって本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。このアミノ酸残基としては、非限定で、3文字の記号によって通常示される20の天然に存在するアミノ酸を含み、また4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離のヒドロキシ基は、AdvancedDrugDeliveryReviews、1996年、19、115に概要が説明されているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルとして含まれる。アシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能性を含むがこれらに限定されない基によって場合によって置換されているアルキルエステルであり得るまたはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルであるアシルオキシメチルおよびアシルオキシエチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J.Med.Chem.1996年、39、10に記載されている。遊離のアミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能性を含むがこれらに限定されない基を組み込むことができる。当発明により構想される置換基および可変部分の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される用語の安定なとは、製造を可能にする十分な安定性を保持しており、本明細書に列挙されている目的例えば、対象への治療のためまたは予防のための投与に有用である十分な時間にわたり状態を維持する化合物を指す。医薬組成物本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に配合された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用されるとき、用語の薬学的に許容される担体とは、毒性のない、不活性な、固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの製剤補助剤を意味する。当発明の医薬組成物は、ヒトおよびその他の動物に、経口で、直腸に、非経口で、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に粉剤、軟膏または点滴剤によるなど、頬側にまたは口腔スプレーもしくは点鼻薬として投与され得る。経口投与のための液体の剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性な化合物に加えて、この液体の剤形は、当技術分野では普通に使用される不活性な希釈剤、例えば、水、アルコールまたはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ポリソルベート、ジメチルホルムアミド、油類特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、モノまたはジグリセリド、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどおよびそれらの混合物を含むことができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、酸化防止剤、甘味、着香および芳香剤などを含めることもできる。この液体の剤形は、また、ゼラチンカプセル中に封入することもでき、その中で本発明の化合物は、例えば1つまたは複数の可溶化剤例えば、ポリソルベート80ならびにモノおよびジグリセリドおよびその他の適切な添加剤例えば、パルミチン酸アスコルビル等の酸化防止剤または甘味剤もしくは着香剤を含有する薬学的に許容される担体中に溶解状態にすることができる。注射用製剤、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤、湿潤剤および懸濁剤を用いる既知の技術に従って製剤することができる。この無菌の注射用製剤は、また、毒性のない非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで使用することができるのは、水、米国薬局方リンゲル液および等張食塩水である。加えて、無菌の不揮発性油類が、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤中で使用される。薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。これは、乏しい水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その薬物の吸収の速度は、そのとき、結晶の大きさおよび結晶形に依存し得るその溶解の速度に依存する。別法では、非経口で投与された剤形の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。即時型放出形態もまた本発明により意図されている。直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、当発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であり、それ故、直腸または膣の腔内では融解して活性化合物を放出する適当な非刺激性添加剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスと混合することによって調製することができる。同様のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖のような添加剤ならびに高分子量のポリエチレングルコールなどを用いて軟充填または硬充填したゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。活性化合物は、また、1つまたは複数の上記のような添加剤と共にマイクロカプセル化された形であり得る。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野においては周知のその他のコーティング等のコーティングおよびシェルと共に調製することができる。そのような固体の剤形においては、活性化合物は、少なくとも1つの不活性な希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混ぜることができる。そのような剤形は、通常の慣行の通り、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化用滑剤およびその他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを含むこともできる。カプセル、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤を含むこともできる。好ましくは、本発明の化合物は、この化合物が、薬学的に許容される親水性ポリマーを含む基質中に分子的に分散され得る固体分散体中に配合される。この基質は、また、薬学的に許容される界面活性剤を含むこともできる。本発明の化合物を配合するための適切な固体分散技術としては、溶融押出し、噴霧乾燥または溶媒気化が挙げられるがこれらに限定されない。当発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、無菌状態の下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存料または緩衝剤と必要に応じて混ぜられる。点眼用の製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も当発明の範囲内であるものと考えられる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、当発明の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物および植物脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛などまたはこれらの混合物を含むことができる。粉剤および噴霧剤は、当発明の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などまたはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤は、通例の噴射剤例えばクロロフルオロ炭化水素などをさらに含むことができる。経皮パッチは、身体に制御された化合物の送達を提供する付加された利点を有する。そのような剤形は、該化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによってつくることができる。吸収エンハンサーが化合物の皮膚を横切る流れを増すために同様に使用され得る。その速度は、速度調整膜を用意することによってまたは該化合物をポリマー基質中またはゲル中に分散させることによって調整することができる。本発明の治療の方法によれば、ウイルス感染は、ヒトまたはその他の動物のような対象において、その対象に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグを望ましい結果を得るために必要な量と時間をかけて投与することによって治療または予防される。本明細書で使用される用語の本発明の化合物の治療有効量とは、対象におけるウイルス量を減らすためおよび/または対象のHCV症状を減らすための化合物の十分な量を意味する。当発明の化合物の治療有効量は、医療分野において十分に理解されるような、どの薬物療法に対しても適用できる妥当なベネフィットリスク比にある。抗ウイルス活性本発明の化合物の抑制量または用量は、約0.1mg/Kgから約500mg/Kgまで、または約1から約50mg/Kgまでの範囲であり得る。抑制量または用量は、投与ルートならびに他の薬剤との共同使用の可能性によっても変化する。本発明の治療の方法によれば、ウイルス感染は、ヒトまたは下等哺乳動物のような対象において、その対象に抗C型肝炎ウイルス有効量または抑制量の本発明の化合物を、望ましい結果を得るために必要な量と時間をかけて投与することによって治療または予防される。本発明のさらなる方法は、望ましい結果を得るために必要な量と時間をかける本発明の組成物の化合物の抑制量による生体サンプルの治療である。本明細書で使用される用語の本発明の化合物の抗C型肝炎ウイルス有効量とは、生体サンプルにおけるまたは対象におけるウイルス量を減らすための十分な量の化合物を意味する。当発明の化合物の抗C型肝炎ウイルス有効量は、医療分野において十分に理解されるような、どの薬物療法に対しても適用できる妥当なベネフィットリスク比にある。用語の本発明の化合物の抑制量とは、生体サンプルまたは対象におけるC型肝炎ウイルス量を減らす十分な量を意味する。前記本発明の化合物の抑制量が対象に投与さるとき、それが医師によって決定されるどの薬物療法に対しても適用できる妥当なベネフィットリスク比にあることは当然である。本明細書で使用される用語の生体サンプル複数可とは、対象への投与のために向けようとすることができる生体起源の物質を意味する。生体サンプルの例としては、血液およびその成分、例えば、血漿、血小板、血液細胞の亜集団など;臓器、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺など;精子および卵子;骨髄およびその成分;または幹細胞が挙げられるがこれらに限定されない。従って、本発明のもう一つの実施形態は、生体サンプルを抑制量の本発明の化合物または医薬組成物と接触させることによって前記生体サンプルを治療する方法である。対象の状態の改善に向けて、当発明の化合物、組成物または組合せの維持量が必要な場合には投与され得る。その後、投与の用量もしくは頻度またはその両方は、症状が望ましいレベルまで軽減されて治療を停止すべきであるときは、症状への機能として、改良された状態が保持されるレベルまで減少させることができる。対象は、しかしながら、何らかの病徴の再発に対して長期的に間欠的な治療を必要とし得る。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の使用総量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは当然である。任意の特定の患者に対する具体的な抑制量は、治療される障害およびその障害の重症度;使用される具体的な化合物の活性;使用される具体的な組成;その患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食生活;使用される具体的な化合物の投与の時間、投与のルート、および排出の速度;治療の継続期間;使用される具体的な化合物と組み合わされてまたは同時に使用される薬物などの医療分野においては周知の因子を含めたさまざまな因子に依存する。単回用量でまたは分割用量で対象に投与される当発明の化合物の一日の合計抑制量は、例えば、体重1kg当たり0.01から50mgまで、またはより普通には体重1kg当たり0.1から25mgまでの量であり得る。単回用量の組成物は、一日量を構成する量またはその約数を含むことができる。1つの実施形態において、本発明による治療計画は、単回または複数回用量で一日当たり約10mgから約1000mgまでの当発明の化合物複数可を、治療を必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態において、この治療計画は、単回または複数回用量で一日当たり約25mgから約6000mgまでの当発明の化合物複数可を、治療を必要としている患者に、リトナビルのようなチトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤の有りまたは無しのいずれかで投与することを含む。共投与されるチトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤例えばリトナビルについての適切な一日量は、限定はされないが10から200mgまでの範囲であり得る。好ましくは本発明の化合物複数可または本発明の化合物複数可とリトナビルの組合せは、望ましい一日の投与量を達成するために一日一回または一日に二回投与される。例えば、リトナビル無しで使用されるとき、本発明の化合物は、一日に二回、4000、4200、4400、4600、4800または5000mgの合計の一日量で患者に投与することができる。別の例で、リトナビルと組み合わせて使用されるときは、本発明の化合物は、一日に一回または二回、200、400、600または800mgの合計の一日量で患者に投与することができ、ただし、リトナビルの量は一回の投与当たり25、50または100mgであり得る。合成方法本発明の化合物および方法は、本発明の化合物がそれによって調製され得る方法を説明する以下の合成例と関連づけてより良く理解されよう。本明細書でのスキームにおける構造中の可変部分の定義は、本明細書に描かれている式中の対応する位置のものに対応している。本明細書に記載されている化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含み、従って、アミノ酸についてはR-もしくはS-、またはD-もしくはL-のような絶対立体化学の用語で定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の立体異性体を生じる。本発明は、全ての可能性のある異性体ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含めることが意図されている。光学異性体は、それらのそれぞれの光学的に活性な前駆体から上記の手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって調製され得る。この分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによってまたは繰り返される結晶化によってまたは当業者には公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行うことができる。分割に関するさらなる詳細は、Jacquesら、Enantiomers,Racemates,andResolutionsJohnWileySons、1981に見出すことができる。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン二重結合またはその他の幾何学的非対称の中心を含む場合、そして別なふうに特定されていない限り、この化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に全ての互変異性型も含まれるように意図されている。本明細書に出現するどの炭素-炭素二重結合の配置も便宜上だけのために選択されており、特定の配置は本文がそのように記載していない限りは指し示すことが意図されておらず、従って、transとして本明細書に自由裁量で描かれている炭素-炭素二重結合は、cis、trans、またはその2つの任意の割合の混合物であり得る。合成された化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶等の方法によってさらに精製することができる。熟練した職人であれば正しく理解できるように、本明細書における式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかである。さらに、さまざまな合成ステップが、望ましい化合物を生じさせる代替順序または順番で実施され得る。加えて、本明細書に詳細に示されている溶媒、温度、反応持続時間などは、説明のためのみのものであり、当業者であれば、反応条件の変化によって本発明の望ましい架橋した大環状生成物を製造することができることを認める。本明細書に記載されている化合物を合成するのに有用な合成化学的変換および基を保護する方法論保護および脱保護は、当技術分野において知られており、例えば、R.Larock、ComprehensiveOrganicTransformations、VCHPublishers1989;T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第2版、JohnWileyandSons1991;L.FieserおよびM.Fieser、FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis、JohnWileyandSons1994;およびL.Paquette編、EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis、JohnWileyandSons1995、ならびにこれらのその後の版に記載されているようなものが挙げられる。当発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために本明細書に描写されている任意の合成手段によりさまざまな官能性を付け加えることによって修正することができる。当該修正は、当技術分野において知られており、所与の生体系例えば、血液、リンパ系、中枢神経系中への生物学的浸透を増し、経口有効性を増し、注射による投与を可能にする溶解性を増し、代謝を改めそして排せつ速度を改めるものを含む。本明細書における可変部分の任意の定義における化学基のリストの詳述は、任意の単一の基または列挙されている基の組合せとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書における可変部分に対する実施形態の詳述は、任意の単一の実施形態としてのまたは任意の他の実施形態またはその一部と組み合わせたその実施形態を含む。本発明の化合物および方法は、以下の実施例と結びつけることでよりよく理解されることとなるが、これらの実施例は説明のみが意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例は、上で記載されているようなスキームに従って、または以下に記載されているような合成ステップに従って調製することができる。開示されている実施形態に対するさまざまな変更および修正が当業者には明らかであり、化学構造、置換基、誘導体、製剤設計および/または本発明の方法に関するものを含むがこれらに限定されない変更および修正は、本発明の精神および添付されているクレームの範囲から逸脱することなく成され得る。本明細書中の化学構造は、特定の-NH-、-NH2アミノおよび-OHヒドロキシル基を含み、その対応する水素原子複数可が明確に現れないことがあり得るが、それらは場合によって-NH-、-NH2または-OHとして読まれなければならない。当業者であれば、本発明の化合物を試験するために利用される生物検定を承知している。[実施例1]tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート実施例1a.2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2.0g、4.1mmolの0°Cに冷却したジクロロメタン4.1ml中溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン2.83ml、16.2mmolおよび1-メチルイミダゾール0.097ml、1.2mmolを加え、続いて安息香酸無水物1.83g、8.10mmolを加えた。この溶液を室温で16時間撹拌し、DMAP9.3mg、0.076mmolを加え、この反応混合物を2.5時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル150mlで希釈し、HCl1N、50ml×2、水および塩水で洗浄した。有機層を脱水無水硫酸ナトリウムし、濃縮してシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=40/1により精製し、泡沫状の白色固体としての標題化合物2.06g、収率83を与えた。実施例1b.2S,6S,12S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2.06g、3.45mmolのテトラヒドロフラン34ml中溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体19ml、1M、19.00mmolを0°Cで一遍に加えた。この混合物を0°Cで20分間、次いで室温で20分間撹拌した。この反応混合物を、0°Cの水70mlを滴下方式で加えて失活させ、続いてペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物2.92g、19.0mmolを加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル300mlで希釈し、水50ml×2および塩水50mlで洗浄した。組み合わせた水層を酢酸エチル75ml×2で逆抽出した。有機層を脱水無水硫酸ナトリウムし、濃縮して白色の泡沫状の固体3.2gを生じさせた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=40/1、30/1と、その後に続く逆相HPLCアセトニトリル/水0.1TFA=30/70から100/0、15分による第二の精製とによって精製して、2S,6S,12S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート0.43g、0.70mmol、収率20を与えた。実施例1c.2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,12,16-トリオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート塩化オキサリル0.092ml、1.05mmolの-78°Cのジクロロメタン1.75ml中溶液に、滴下方式でDMSO0.149ml、2.10mmolを加えた。この反応混合物を10分間撹拌し、次にジクロロメタン4ml中の2S,6S,12S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例1b、0.43g、0.698mmolを滴下方式で加えた。この反応混合物を-78°Cで30分間撹拌し、トリエチルアミン0.730ml、5.24mmolを滴下方式で加えた。この反応混合物を-78°Cで15分間撹拌し、室温まで温め、1.5時間撹拌した。この反応混合物を水で失活させ、30分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=40/1により精製して、標題化合物の2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,12,16-トリオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート0.36g、0.59mmol、収率84を与えた。実施例1d.2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート。2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,12,16-トリオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例1c、307mg、0.500mmolに三フッ化モルホリノ硫黄2.44mL、20.0mmolを加えた。この混合物を超音波で分解して全ての固体を溶解させた。この溶液を室温で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、氷と炭酸ナトリウムの水溶液10、5mlとの混合物に滴下方式で加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した10ml×2。合わせた有機層を50塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて淡黄色油状物75mgを生じさせた。この材料を逆相HPLCアセトニトリル/水0.1TFA=50/50から100/0、15分によって精製し、標題化合物の2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート64.9mg、0.102mmol、収率20.4を与えた。実施例1e.2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート。2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例1d、94.75mg、0.149mmolの0°Cのエタノール0.414ml中溶液に、KOHの溶液0.25ml、0.250mmol、エタノール中1Nを滴下方式で加えた。この溶液を0°Cで50分間撹拌するとLC/MSは完了を示した。この反応混合物を、0°CのHClジオキサン/酢酸エチル中1N、0.25mlの滴下方式の添加によって失活させた。別部分の2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル2-ベンゾイルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート14.36mgを、同様の条件下で反応させた。これら2つの反応からの材料を合わせて逆相HPLCアセトニトリル/水0.1TFA=30/70から100/0、15分により精製して標題化合物の2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート91.3mgMSESI:m/z=532.2[MH]を与えた。実施例1f.2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2S,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例1e、19mg、0.036mmolに、2-ヒドロキシキノキサリン8.06mg、0.055mmolを、続いてテトラヒドロフラン357μlを加えた。トリフェニルホスフィン15.23mg、0.058mmolを加え、この溶液を0°Cまで冷却した。DIAD10.5μl、0.054mmolを滴下方式で加え、この混合物を0°Cで15分間、そして室温で20時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をprep-TLCジクロロメタン/酢酸エチル=3/2、2回により精製して標題化合物の2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート14.6mg、収率61.8を与えた。実施例1g.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例1h、14.6mg、0.022mmolのテトラヒドロフラン55.3μl、エタノール27.6μlおよび水27.6μl中溶液に、水酸化リチウム一水和物4.19mg、0.100mmolを加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈して0°Cに冷却した。この反応混合物をHClジオキサン中4N、25μl、酢酸エチルで希釈により中和し、室温で撹拌し、無水硫酸ナトリウムにより脱水した。この混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をprep-TLCジクロロメタン/メタノール=5/1で溶離により精製して標題化合物の2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸を与えた11.04mg、0.017mmol、収率79。実施例1.tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート。2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例1g、11.0mg、0.017mmolのジクロロエタン175μl中溶液に、分子篩3Åおよびカルボニルジイミダゾール4.65mg、0.029mmolを加えた。この反応混合物を40°Cで1.5時間撹拌し、室温まで冷却した。シクロプロパンスルホンアミド4.24mg、0.035mmolを加え、続いてDBU5.5μl、0.036mmolを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、0°Cまで冷却し、そしてHClジオキサン中4Nの23.5μlそして酢酸エチルで希釈されているで中和した。この混合物を濾過して分子篩を除き、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をprep-TLCジクロロメタン/メタノール=20/1により精製して白色固体を生じさせた12mg、収率100。この材料をprep-TLCジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール=1/1/0.02により再精製して標題化合物のtert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート10.3mg、0.014mmol、収率80MSESI:m/z=735.4[MH]を与えた。実施例1は、1a酵素アッセイにおいては>1.0nMのIC50を与え、1b酵素アッセイにおいては>1.0nMのIC50を与え、そして50-100μl/分/mgの間のHLM安定度を与えた。[実施例2]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド。実施例2a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドtert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート実施例1、8.81mg、0.012mmolに、酢酸エチル60μlを加え、続いてHClジオキサン中4N、60μl、0.240mmolを加えた。この溶液を室温で4時間撹拌すると固体が現れ、LC/MSは完了を示した。この反応混合物を濃縮して標題化合物の2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシアミド塩酸塩8.05mg、定量的収率を生じさせた。実施例2.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシアミド塩酸塩実施例2a、8.05mg、0.012mmolのDMF120μl中溶液に、ピリジン7μl、0.087mmolを加え、続いて5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸2.28mg、0.018mmolおよび次にHATU7.04mg、0.019mmolを加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈して0°Cまで冷却し、HClジオキサン中4N、22μl;酢酸エチルで希釈したで中和した。この混合物を濃縮し、そしてprep-TLC酢酸エチルにより精製して標題化合物のN-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-キノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド7.65mg、10.29μmol,収率86MSESI:m/z=744.3[MH]を与えた。実施例2は、1a酵素アッセイにおいては>1.0nMのIC50を与え、1b酵素アッセイにおいては>1.0nMのIC50を与え、<50μl/分/mgのHLM安定度を与え、1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては>5.0nMのEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては>5.0nMのEC50を与えた。[実施例3]Tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-2-3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート。実施例3a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例3aは、実施例1fの調製に対して利用した手順に従い、2-キノキサリノールを3-メチル-2-キノキサリノールと置き換えて調製した。実施例3b.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸。実施例3bは、実施例1gの調製に対して利用した手順に従い、実施例1fの生成物を実施例3aの生成物と置き換えて調製した。実施例3.tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-2-3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート実施例3は、実施例1の調製に対して利用した手順に従い、実施例1gの生成物を実施例3bの生成物と置き換えて調製した。MSESI:m/z=749.3[MH]。実施例3は、1a酵素アッセイにおいて0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え、そして1b酵素アッセイにおいて0.1nMと0.5nMの間のIC50を与えた。[実施例4]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-2-3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例4a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-2-3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩。実施例4aは、実施例2aの調製に対して利用した手順に従い、実施例1の生成物を実施例3の生成物と置き換えて調製した。実施例4.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-2-3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例4は、実施例2の調製に対して利用した手順に従い、実施例2aの生成物を実施例4aの生成物と置き換えて調製した。MSESI:m/z=758.3[MH]。実施例4は、1a酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え、1b酵素アッセイにおいては0.5nMと1.0nMの間のIC50を与え、<50μl/分/mgのHLM安定度を与え、1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては>5.0nMのEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては1.0nMと2.0nMの間のEC50を与えた。[実施例5]tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-3-フェニルキノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート実施例5a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-3-フェニルキノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例5aは、実施例1fの調製に対して利用した手順に従い、2-キノキサリノールを3-フェニル-2-キノキサリノールと置き換えて調製した。実施例5b.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-3-フェニルキノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸。実施例5bは、実施例1gの調製に対して利用した手順に従い、実施例1fの生成物を実施例5aの生成物と置き換えて調製した。実施例5.tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-3-フェニルキノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート実施例5は、1a酵素アッセイにおいて0.5nMと1.0nMの間のIC50を与え、そして1b酵素アッセイにおいて0.5nMと1.0nMの間のIC50を与えた。[実施例6]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-3-フェニルキノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例6a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-3-フェニルキノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド実施例6aは、実施例2aの調製に対して利用した手順に従い、実施例1の生成物を実施例5の生成物と置き換えて調製した。実施例6.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-3-フェニルキノキサリン-2-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例6は、実施例2の調製に対して利用した手順に従い、実施例2aの生成物を実施例6aの生成物と置き換えて調製した。MSESI:m/z=820.3[MH]。実施例6は、1a酵素アッセイにおいては<0.1nMのIC50を与え;1b酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え;<50μl/分/mgのHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては1.0nMと2.0nMの間のEC50を与えた。[実施例7]tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート。実施例7a.1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-ヒドロキシエチルシクロプロパンカルボキシレートテトラヒドロフラン25mL中に室温で溶解した1R,2S-エチル1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート10g、39.2mmolおよびBoc無水物22.73mL、98mmolに、分割方式でDMAP3.83g、31.3mmolを加え、この混合物を3時間撹拌した。この混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1NのHClで洗浄し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留油状物を5-15の酢酸エチル/へキサン勾配により溶離するシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィーによって精製して透明な油状物としての1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート13.2g、37.1mmol、収率95を与えた。MSESI:m/z=378.0[MNa]。1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート13.2g、37.1mmolの-15°Cのテトラヒドロフラン50mL中溶液に、1Nのボランテトラヒドロフラン錯体74.3mL、74.3mmolを滴下方式で加え、この混合物を-15°Cで2時間撹拌した。0°Cで撹拌している得られた混合物に、水100mLを滴下方式で加え、続いてペルオキシホウ酸ナトリウム四水和物11.43g、74.3mmolを加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分離して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー10-20アセトン/へキサンにより精製した。得られた不純な材料を、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー25-50の酢酸エチル/へキサン勾配で溶離により再精製して油状物としての1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-ヒドロキシエチルシクロプロパンカルボキシレート9.15g、24.50mmol、収率66.0を生じさせた。MSESI:m/z=396.0[MNa]。実施例7b.1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-ヒドロキシヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-ヒドロキシエチルシクロプロパンカルボキシレート8.65g、23.2mmolの25°Cのジクロロメタン116ml中溶液に、デスマーチンペルヨージナン13.8g、32.4mmolを加えた。この混合物を3時間撹拌し、1Nのチオ硫酸ナトリウム70mLおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液30mLで失活させ、1時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その材料をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー25酢酸エチル/ヘキサンにより溶離によって精製して油状物としての1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-オキソエチルシクロプロパンカルボキシレート7.05g、収率82を得た。MSESI:m/z=394.1[MNa]。-78°Cのテトラヒドロフラン60mL中の1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-オキソエチルシクロプロパンカルボキシレート7.05g、19.0mmolに、ブタ-3-エニルマグネシウムブロミド45.6mL、22.78mmolを加え、この反応混合物を30分間撹拌した。この混合物を次に塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残った油状物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー25へキサン/酢酸エチルによって精製し、油状物としての標題化合物を、回収した出発材料2.89g、41と共に与えた。MSESI:m/z=450.1[MNa]。実施例7c.1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-オキソヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-ヒドロキシヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート4.3g、10mmolの25°Cのジクロロメタン50ml中溶液に、デスマーチンペルヨージナン5.97g、14.1mmolを加えた。この反応混合物を3時間撹拌し、1Nのチオ硫酸ナトリウム水溶液50mLおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液15mLで失活させ、この反応混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー15酢酸エチル/ヘキサンによって精製して油状物としての1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-オキソヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート3.8g、収率88を与えた。MSESI:m/z=448.1[MNa]。実施例7d.1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2,2-ジフルオロヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2-オキソヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート3.78g、8.88mmolのDAST5.87ml、44.4mmol中溶液を、室温で3日間撹拌した。この反応混合物を-78°Cまで冷却し、50mLのジクロロメタンにより希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液200mLの0°Cの溶液に流し込んだ。この反応混合物を30分間撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その粗製材料をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー10-15の酢酸エチル/へキサン勾配によって精製し、油状物としての標題化合物1.95g、49を与えた。MSESI:m/z=470.1[MNa]。実施例7e.1R,2S-エチル1-アミノ-2-2,2-ジフルオロヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩1R,2S-エチル1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-2,2-ジフルオロヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート2.45g、5.47mmolの1,4-ジオキサン6mLおよび4NのHCl11.6mL、46.5mmol中溶液を室温で3時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、4-10のメタノール/ジクロロメタンによるシリカゲル50mLカラムにより溶離して、黄色油状物としての1R,2S-エチル1-アミノ-2-2,2-ジフルオロヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩1.4g、4.93mmol、収率90を生じさせた。MSESI:m/z=247.9[MH]。実施例7f.2S,4R-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタ-4-エノイル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタ-4-エン酸3.0g、13.9mmolおよび2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートV5.83g、15.3mmolのDMF15ml中混合物を、室温で5分間撹拌した。この混合物に2S,4R-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩2.78g、15.33mmolを加え、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン8.52ml、48.8mmolを滴下方式で加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、1Nの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて0.1NのHClで洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。後に残った油状物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー4メタノール/ジクロロメタンによって精製し、油状物としての標題化合物の2S,4R-メチル1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタ-4-エノイル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート3.0g、8.76mmol、収率62.9を与えた。MSESI:m/z=342.9[MH]。2S,4R-メチル1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタ-4-エノイル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート3.0g、8.76mmolの室温で撹拌中のテトラヒドロフラン29.2ml、水14.6mlおよびエタノール14.6ml中溶液に、水酸化リチウム一水和物2.39g、57.0mmolを加えた。この混合物を16時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水層をジクロロメタンで1回抽出した。この水層を氷浴中で冷却し、68mLの1NのHClで酸性とし、塩化ナトリウムを飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し無水硫酸ナトリウム、濾過し、そして蒸発させて、白色発泡体としての標題化合物を与えた2.83g、8.62mmol、収率98。MSESI:m/z=329.0[MH]。実施例7g.1R,2S-エチル1-2S,4R-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタ-4-エノイル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド-2-2,2-ジフルオロヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート2S,4R-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタ-4-エノイル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸1.78g、5.43mmol、1R,2S-エチル1-アミノ-2-2,2-ジフルオロへキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート1.4g、4.9mmolおよび2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートV2.06g、5.43mmolのジクロロメタン22mL中混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン3.02mL、17.3mmolを加え、この混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を1Nの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて1NのHClで洗浄し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー5のメタノール/ジクロロメタンによって精製した。標題化合物を含む部分を黄色油状物まで蒸発させ、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー40アセトン/へキサンによって再精製して発泡体としての標題化合物1R,2S-エチル1-2S,4R-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタ-4-エノイル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド-2-2,2-ジフルオロヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート2.31g、収率84を生じさせた。MSESI:m/z=558.3[MH]。実施例7h.2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,10,11,12,13,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート1R,2S-エチル1-2S,4R-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタ-4-エノイル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド-2-2,2-ジフルオロヘキサ-5-エニルシクロプロパンカルボキシレート1.95g、3.50mmolの窒素を45分間吹き込んで脱気したジクロロエタン583ml中溶液に、第二世代グラブス触媒66mg、0.03当量を加えた。この溶液を60°Cで2時間加熱した。触媒の別のアリコート22mg、0.01当量を加え、この反応混合物をさらに1.5時間加熱した。触媒の別のアリコート11mg、0.005当量を加え、この反応混合物をさらに1時間加熱した。この反応混合物を2-メルカプトニコチン酸390mg、0.74当量の添加によって失活させ、60°Cで45分間撹拌した。この反応混合物を0°Cまで冷却し、140mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液および280mLの水を加え、この反応混合物を45分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー5メタノール/ジクロロメタンによって精製し、白色固体としての2R,6S,13aS,14aR,16aS,E-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,10,11,12,13,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート0.94g、1.775mmol、収率50.8を与えた。MSESI:m/z=530.2[MH]。実施例7i.2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,13aS,14aR,16aS,E-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,10,11,12,13,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例7h、1.06g、2.002mmolの25°Cの酢酸エチル50ml中溶液に、10パラジウム/炭素0.170g、0.160mmolを加えた。この反応混合物を水素のバルーンの下で2日間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの小さいプラグにより濾過し、酢酸エチルにより、次いでメタノールにより溶離した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー40酢酸エチル/ジクロロメタン、次に酢酸エチルによって精製し、白色固体としての2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート1.01g、1.900mmol、収率95を与えた。MSESI:m/z=532.3[MH]。実施例7j.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例7i、900mg、1.693mmolに、テトラヒドロフラン5.6ml、メタノール2.80mlおよび水2.80mlを加えた。水酸化リチウム一水和物145.44mg、3.47mmolを室温で加え、この反応混合物を40°Cで16時間撹拌した。この反応混合物をCH3CNで希釈し、HCl2N、1.7mlで中和した。この混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルムと共沸させ、続いて酢酸エチルと共沸させ、減圧下で終夜乾燥させて標題化合物を与えた850mg、定量的収率。この材料をさらなる精製はしないでその後の反応に利用した。実施例7k.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例7j、87.4mg、0.174mmolに、2-クロロ-3-エチルキノキサリン47.7mg、0.247mmolおよびDMF868μlを加えた。この溶液にナトリウムtert-ペントキシド48.9mg、0.444mmolを室温で加えると、この混合物は濃い紫色に変化したわずかに発熱。この反応混合物を室温で17時間撹拌した。さらなる2-クロロ-3-エチルキノキサリン18.1mg、0.094mmolおよびナトリウムtert-ペントキシド24.2mg、0.202mmolを加え、この反応混合物を22時間撹拌した。この反応混合物をCH3CNで希釈し、HCl1N、0.7mlで中和し、減圧下で蒸発させた。残留物を逆相HPLCCH3CN/H2O0.1TFA、勾配=20/80-85/15により精製し、淡褐色固体としての標題化合物2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸66mg、収率57を与えた。実施例7.tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例7k、26.2mg、0.040mmolに分子篩4Åおよびジクロロエタン397μlを加えた。この混合物に、カルボニルジイミダゾール13.5mg、0.083mmolを加え、この反応混合物を40°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を次に室温まで冷却し、シクロプロパンスルホンアミド12.4mg、0.103mmolを加え、続いてDBU15μl、0.100mmolを加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、0°Cまで冷却した。この混合物をHClジオキサン中4N、67μlで中和し、この混合物を濾過して分子篩を除去した。溶離液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLCCH3CN/H2O0.1TFA勾配=45/55-85/15により精製して、淡黄色固体としてのtert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート25.8mg、収率85を与えた。MSESI:m/z=763.0[MH]、761.3[M-H]。実施例7は、1a酵素アッセイにおいては0.5nMと1.0nMの間のIC50を与え;1b酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え;>100μl/分/mgのHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては1.0nMと2.0nMの間のEC50を与えた。[実施例8]tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート。実施例8は、実施例7kからの実施例7の調製に対して利用された手順に従い、シクロプロパンスルホンアミドを1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドと置き換えて調製した。収率=67。MSESI:m/z=777.2[MH]、775.4[M-H]。実施例8は、1a酵素アッセイにおいては0.1nMから0.5nMまでの間のIC50を与え;1b酵素アッセイにおいては0.1nMから0.5nMまでの間のIC50を与え;>100μl/分/mgのHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては1.0nMと2.0nMの間のEC50を与えた。[実施例9]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド。実施例9a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩。実施例9aは、実施例2aの調製に対して利用された手順に従って、実施例1の生成物を実施例7の生成物に置き換えて調製した。実施例9.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド。実施例9は、実施例2の調製に対して利用された手順に従って、実施例2aの生成物を実施例9aの生成物に置き換えて調製した。収率=74。MSESI:m/z=772.3[MH]、770.4[M-H]。実施例9は、1a酵素アッセイにおいては0.5nMと1.0nMの間のIC50を与え;1b酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え;<50μl/分/mgのHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては1.0nMと2.0nMの間のEC50を与えた。[実施例10]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド。実施例10a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩。実施例10aは、実施例2aの調製に対して利用された手順に従って、実施例1の生成物を実施例8の生成物に置き換えて調製した。実施例10.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド。実施例10は、実施例2の調製に対して利用された手順に従って、実施例2aの生成物を実施例10aの生成物に置き換えて調製した。収率=83。MSESI:m/z=786.3[MH]、784.3[M-H]。実施例10は、<50μl/分/mgのHLM安定度を与え、1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては1.0nMと2.0nMの間のEC50を与えた。[実施例11]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド。実施例11は、実施例9の調製に対して利用された手順に従って、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸をイソオキサゾール-3-カルボン酸に置き換えて調製した。収率=74。MSESI:m/z=758.6[MH]、756.4[M-H]。実施例11は、1a酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え、1b酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え、<50μl/分/mgのHLM安定度を与え、1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては>5.0nMのEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与えた。[実施例12]2R,6S,13aS,14aR,16aS-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチルキノキサリン-2-イルオキシ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-6-ピバルアミドオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド。実施例12は、実施例9の調製に対して利用された手順に従って、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸をピバリン酸に置き換えて調製した。収率=85。MSESI:m/z=747.3[MH]、745.4[M-H]。実施例12は、1a酵素アッセイにおいては0.5nMと1.0nMの間のIC50を与え、1b酵素アッセイにおいては0.5nMと1.0nMの間のIC50を与え、<50μl/分/mgのHLM安定度を与え、1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては>5.0nMのEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては>5.0nMのEC50を与えた。[実施例13]tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート。実施例13a.エチル2-ベンゾ[d]チアゾール-2-イル-2-オキソアセテート塩化エチルオキサリル0.537ml、4.82mmolのジクロロメタン2.411ml中溶液に、ジクロロメタン2.4ml中の2-トリメチルシリルベンゾチアゾール0.945ml、4.82mmolの溶液を0°Cで撹拌しながらゆっくり加えた。この反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、16時間にわたって撹拌しながらゆっくり室温まで温めた。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン=8/1/1により精製して油状物としての標題化合物エチル2-ベンゾ[d]チアゾール-2-イル-2-オキソアセテート、116.2mg、収率10を与えた。実施例13b.3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-オールエチル2-ベンゾ[d]チアゾール-2-イル-2-オキソアセテート実施例13a、655mg、2.78mmolのEtOH5.6mL中溶液に、o-フェニレンジアミン300mg、2.78mmolを加えた。この反応混合物を撹拌しながら90°Cで1時間加熱し黄色/緑の固体が急速に現れた。、0°Cに冷却し、この固体を濾過して冷たいEtOHですすいだ。この固体を真空下で終夜乾燥させて黄緑の固体としての標題化合物3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-オール、313mg、収率40を与えた。実施例13c.2-3-クロロキノキサリン-2-イルベンゾ[d]チアゾール3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-オール251mg、0.900mmolのトルエン4500μl中懸濁液に、塩化チオニル131μl、1.800mmolを加え、続いてDMF69.7μl、0.900mmolを加えた。この緑色の混合物を110°Cで3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体をCHCl330-40mlで希釈し、不溶性の固体を濾過し、CHCl3ですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィークロロホルム、次いでジクロロメタンにより溶離によって精製し、淡黄色固体としての標題化合物を与えた。実施例13d.2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例13c、13mg、0.026mmolに、DMF129μlを加えた。ナトリウムtert-ペントキシド6.28mg、0.057mmolを室温で、一括で加え、この混合物を室温で45分間撹拌した。2-3-クロロキノキサリン-2-イルベンゾ[d]チアゾール9.13mg、0.031mmolを室温で加えた。得られた黄色の混合物を室温で22時間撹拌した。この反応混合物をCH3CNで希釈し、HCl2N、15μlで中和し、減圧下で蒸発させた。その固体をCH3CN/H2O0.1TFA/DMSOで希釈し、濾過して不溶性の黄色固体を除去した。濾液を逆相HPLCC18、CH3CN/H2O0.1TFA=30/70から100/0、15分により精製して標題化合物5.2mg、収率26を与えた。実施例13.tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例13d、6.22mg、8.13μmolの溶液に分子篩およびDCE81μlを加えた。CDI2.91mg、0.018mmolを加え、この混合物を40°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、シクロプロパンスルホンアミド2.4mg、0.020mmolを加え、続いてDBU3μl、0.020mmolを加えた。この混合物を室温で2.5時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、0°Cまで冷却した。この混合物をHCl14μl、ジオキサン中4N、酢酸エチルで希釈により中和して0°Cで5分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルprep-TLCジクロロメタン/酢酸エチル=1/1により精製し、黄色固体としての標題化合物を与えた5.2mg、収率74。MSESI:m/z=868.3[MH]、866.3[M-H]。[実施例14]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド。実施例14a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート実施例13、17.4mg、0.020mmolの酢酸エチル100μl中溶液に、HClジオキサン中4M、100μl、0.401mmolを室温で加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、さらなるHCl100μl、0.401mmolを加え、この反応混合物を6時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと共沸させて黄色固体としての標題化合物を与え、それはさらなる精製はしないで使用した。実施例14.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシアミド塩酸塩実施例14a、16.1mg、0.020mmolに、DMF200μlおよびジイソプロピルエチルアミン25μl、0.14mmolを加えた。この黄色の溶液に5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸3.85mg、0.030mmolを加え、続いてHATU13.89mg、0.037mmolを加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、0°Cまで冷却してHClジオキサン中4N、36μl、酢酸エチルで希釈で中和した。この溶液を減圧下で濃縮し、prep-TLCジクロロメタン/酢酸エチル=1/1、2回により精製し、標題化合物のN-2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド14.3mg、収率81を与えた。MSESI:m/z=877.1[MH]、875.2[M-H]。実施例14は、1a酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え、1b酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え、<50μl/分/mgのHLM安定度を与え、1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては1.0nMと2.0nMの間のEC50を与えた。[実施例15]tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾフラン-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート実施例15a.エチル2-ベンゾフラン-2-イル-2-オキソアセテート-100°CCO2、エーテル浴で撹拌しているテトラヒドロフラン12.5mL中のベンゾフラン0.250mL、2.32mmolの溶液に、n-BuLi1.377mL、2.203mmol、ヘキサン中1.6Mを加えた。この反応物を30分間撹拌し黄色、シュウ酸ジエチル0.314mL、2.32mmolの-100°Cで撹拌しているテトラヒドロフラン7mL中溶液にカニューレにより滴下方式で加えた。この反応混合物を1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液により失活させた。この混合物を室温まで温め、ジクロロメタンで希釈し、0.1NのHClで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィージクロロメタンで溶離により精製した。標題化合物を含む部分を集め、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー25アセトン/へキサンにより再精製し、標題化合物エチル2-ベンゾフラン-2-イル-2-オキソアセテート、237mg、収率47を与えた。実施例15b.3-ベンゾフラン-2-イルキノキサリン-2-オール2-ベンゾフラン-2-イル-2-オキソアセテート実施例15a、237mg、1.09mmolのEtOH2.7mL中溶液に、o-フェニレンジアミン117mg、1.09mmolを加えた。この反応混合物を90°Cで16時間撹拌した黄色い固体がすぐに現れた。。この混合物を0°Cまで冷却し、濾過し、そして固体を冷たいEtOHですすいだ。黄色の固体をCHCl3およびベンゼンで共沸し、乾燥させて標題化合物を与えた268mg、収率94。実施例15c.2-ベンゾフラン-2-イル-3-クロロキノキサリン3-ベンゾフラン-2-イルキノキサリン-2-オール実施例15b、268mg、1.02mmolのトルエン5.1mL中懸濁液に、塩化チオニル0.30mL、4.1mmolを加え、続いてDMF238μl、3.07mmolを加えた。この黄色の反応混合物を110°Cで2時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で蒸発させて黄色固体を生じさせた。この固体をジクロロメタン20ml中に懸濁させ、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィージクロロメタンにより精製して、黄色固体としての標題化合物、2-ベンゾフラン-2-イル-3-クロロキノキサリン297mg、定量的収率を生じさせた。実施例15d.2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾフラン-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸標題化合物は、実施例13dの調製に対して利用された手順に従って、実施例13cの生成物を実施例15cの生成物と置き換えて調製した。収率=66。実施例15.tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾフラン-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート標題化合物は、実施例13の調製に対して利用された手順に従って、実施例13dの生成物を実施例15dの生成物と置き換えて調製した。収率=91。MSESI:m/z=803.6[MH]。[実施例16]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾフラン-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例16a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-2-3-ベンゾフラン-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩標題化合物は、実施例14aの調製に対して利用された手順に従って、実施例13の生成物を実施例15の生成物と置き換えて調製した。定量的収率。実施例16.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾフラン-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド標題化合物は、実施例14の調製に対して利用された手順に従って、実施例14aの生成物を実施例16aの生成物と置き換えて調製した。収率68。MSESI:m/z=860.3[MH]、858.4[M-H]。実施例16は、1a酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え;1b酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え;50μl/分/mgと100μl/分/mgの間のHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては1.0nMと2.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては<1.0nMのEC50を与えた。[実施例17]2R,6S,13aS,14aR,16aS-2-3-ベンゾフラン-2-イルキノキサリン-2-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド実施例17.標題化合物は、実施例16の調製に対して利用された手順に従って、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸と置き換えて調製した。収率96。MSESI:m/z=859.0[MH]、857.4[M-H]。実施例17は、1a酵素アッセイにおいては0.1nMと0.5nMの間のIC50を与え;1b酵素アッセイにおいては<0.1nMのIC50を与え;<50μl/分/mgのHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては<1.0nMのEC50を与えた。[実施例18]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例18a.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル2-4-ブロモフェニルスルホニルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート9.00g、12.6mmolおよびフェナントリジン-65H-オン3.08g、15.8mmolにDMSO50mlを加えた。この混合物に炭酸セシウム6.17g、18.9mmolを加え、得られた混合物を75°Cで3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水400mLで希釈し、HCl2N、7.8mLで中和した。この混合物を濾過してその白色固体を水ですすいだ。この固体をジクロロメタン中にとり、濾過して不溶性のフェナントリジノンを除去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー4:6へキサン/酢酸エチルで精製し、淡黄色固体としての標題化合物2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを与えた5.07g、収率60。実施例18b.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-アミノ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート塩酸塩酢酸エチル50mlに溶解した2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例18a、6.25g、9.32mmolの溶液に、ジオキサン44.3ml、177mmol中の4Nの塩化水素を加え、この反応混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて白色固体を生じさせ、それを酢酸エチルですすいだ。濾過した固体を乾燥させて、2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-アミノ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート塩酸塩を生じた5.52g、収率98。実施例18c.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-アミノ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート塩酸塩実施例18b、5.00g、8.24mmol、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸1.15g、9.06mmolおよび2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートV3.44g、9.06mmolのジクロロメタン82ml中懸濁液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン5.03ml、28.8mmolを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム飽和水溶液により失活させた。有機層を1NのHClで洗浄し、分離し、濾過して無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて白色の発泡体を与えた。この材料をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー4:1ジクロロメタン/酢酸エチルで精製し、2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを生じさせた4.5g、収率80。実施例18d.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例18c、3.4g、5.0mmolのテトラヒドロフラン16.7ml、エタノール8.4mLおよび水8.4mL中溶液に、水酸化リチウム一水和物1.36g、32.5mmolを加えた。この混合物を50°Cで2時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで希釈し、そして1NのHClで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて白色固体としての2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸を生じさせた3.05g、収率94。実施例18e.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-tert-ブチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例18d、0.84g、1.3mmolの85°Cで加熱したトルエン3.8ml中溶液に、1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン0.927ml、3.87mmolを滴下方式で加え、この混合物を85°Cで16時間撹拌した。この反応は、わずか60が完了したに過ぎないことをLC/MSによって示され、さらに0.98mLの1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンを二分割して2時間にわたって加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー1:4ジクロロメタン/酢酸エチルにより精製し、白色固体としての2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-tert-ブチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを与えた720mg、1.02mmol、収率79。実施例18f.2R,6S,13aS,14aR,16aS-tert-ブチル12-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-tert-ブチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例18e、720mg、1.02mmolの0°Cで撹拌しているテトラヒドロフラン10mL中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン中1M、6.10mL、6.10mmolを加えた。添加が完了した後氷浴を除去し、この反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。この混合物を0°Cに冷却し、水酸化ナトリウム水溶液2.5M、6.10mL、15.26mmolを加え、続いて過酸化水素溶液2.494mL、24.41mmolを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を次に酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。溶媒蒸発後の固体の残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー5メタノール/ジクロロメタンにより精製し、486mgの生成物の混合物を生じさせた。この材料を、分取薄層クロマトグラフィー5メタノール/ジクロロメタンによって再精製し、標題化合物の2R,6S,13aS,14aR,16aS-tert-ブチル12-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート170mg、23をα-ヒドロキシ異性体と共に与えた200mg、収率27。実施例18g.2R,6S,13aS,14aR,16aS-tert-ブチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,12,16-トリオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート塩化オキサリル0.017ml、0.198mmolの-60°Cに冷却したジクロロメタン0.6ml中溶液に、DMSO0.030ml、0.419mmolを滴下方式で加えた。この混合物を15分間撹拌し、ジクロロメタン0.4ml中の化合物2R,6S,13aS,14aR,16aS-tert-ブチル12-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例18h、80mg、0.11mmolの溶液を滴下方式で加えた。この反応混合物を-60°Cで20分間撹拌し、トリエチルアミン0.123ml、0.882mmolを滴下方式で加えた。この混合物を-60°Cで5分間撹拌し、10分間撹拌しながら室温まで温めた。この反応混合物を水により失活させ、15分間撹拌し、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて泡沫状物質を生じさせた。この粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー5メタノール/ジクロロメタンによって精製し、標題化合物の2R,6S,13aS,14aR,16aS-tert-ブチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,12,16-トリオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを与えた47mg、収率59。実施例18h.2R,6S,13aS,14aR,16aS-tert-ブチル12,12-ジフルオロ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,13aS,14aR,16aS-tert-ブチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,12,16-トリオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例18g、47mg、0.065mmolのMorpho-DAST317μl、2.60mmol中溶液を、室温で40時間撹拌した。得られた混合物を1mLのジクロロメタン中に溶解し、冷却した炭酸ナトリウム飽和水溶液に滴下方式で加えた。この混合物を10分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムによリ脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その粗製材料を分取薄層クロマトグラフィー3メタノール/ジクロロメタンにより精製して白色固体としての標題化合物2R,6S,13aS,14aR,16aS-tert-ブチル12,12-ジフルオロ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを与えた20mg、収率41。実施例18i.2R,6S,13aS,14aR,16aS-12,12-ジフルオロ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS-tert-ブチル12,12-ジフルオロ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例18h、20mg、0.027mmolの室温で撹拌している酢酸エチル100μl中溶液に、ジオキサン中の4Nの塩化水素134μl、0.536mmolを加えた。この反応混合物を24時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー10メタノール/ジクロロメタンにより精製して標題化合物の2R,6S,13aS,14aR,16aS-12,12-ジフルオロ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸を与えた10.2mg、55。実施例18.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド2R,6S,13aS,14aR,16aS-12,12-ジフルオロ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例18i、21mg、0.030mmolおよびジ1H-イミダゾール-1-イルメタノン10.96mg、0.068mmolのジクロロエタン400μl中溶液を、42°Cで2時間撹拌した。この混合物に、メチルスルホニルシクロプロパン11.0mg、0.091mmolおよび2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン13.8μl、0.091mmolを加え、そしてこの反応混合物を42°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル7mLで希釈し、10mLの1NのHClで、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー3メタノール/ジクロロメタンによって精製した。得られた材料を逆相HPLC40アセトニトリル/0.1のTFAを含む水から100の水によってさらに精製して標題化合物のN-2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシアミドを与えた16mg、収率66.3。MSESI:m/z=793.1[MH]、791.0[M-H]。実施例18は、50μl/分/mgと100μl/分/mgの間のHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては<1.0nMのEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては<1.0nMのEC50を与えた。[実施例19]tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート実施例19a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例18a、3.2g、4.77mmolの水槽の中の室温のテトラヒドロフラン41.5ml中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン中1M、14.3ml、14.3mmolを滴下方式で加え、室温で1時間撹拌した。この混合物を0°Cまで冷却し、水酸化ナトリウム11.5ml、28.6mmolを滴下方式で加え、続いて過酸化水素4.0ml、43mmolを加え、この反応混合物を0°Cで1.5時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。得られた固体をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン中5のメタノールにより精製して、標題化合物の2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを与えた1.06g、1.539mmol、収率32.3。α-ヒドロキシ類似体の2R,6S,13R,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-13-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートも単離した0.7g、収率21。実施例19b.2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,12,16-トリオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート塩化オキサリル0.242ml、2.77mmolの-60°Cで撹拌しているジクロロメタン5.13ml中溶液に、DMSO0.415ml、5.85mmolを滴下方式で加えた。この混合物を20分間撹拌し、2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例19a、1.06g、1.54mmolのジクロロメタン5.13ml中溶液に滴下方式で加えた。この反応混合物を-60°Cで20分間撹拌し、トリエチルアミン1.716ml、12.31mmolを加えた。この混合物を-60°Cで10分間撹拌し、その後さらに20分間室温で撹拌した。この反応混合物を水で失活させ、15分間撹拌し、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて泡沫状物質を生じさせた。この粗生成物は、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー5メタノール/ジクロロメタンにより精製した。標題化合物を含む部分を集め、シリカゲルカラムに基づくクロマトグラフ65酢酸エチル/へキサンに再度かけて、白色固体としての標題化合物2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,12,16-トリオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを与えた。680mg、収率64.3実施例19c.2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,12,16-トリオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例19b、680mg、0.990mmolのMorpho-DAST2.4mL、20mmol中溶液を、室温で48時間撹拌した。この反応混合物を2mLのジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム飽和水溶液の冷却された溶液中に滴下方式で加え、10分間撹拌し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づく分取薄層クロマトグラフィー3メタノール/ジクロロメタンによって精製し、白色固体としての標題化合物2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを与えた320mg、収率45.6。実施例19d.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例19c、320mg、0.451mmolのテトラヒドロフラン1505μl、水752μlおよびエタノール752μl中溶液に、室温で、水酸化リチウム一水和物123mg、2.93mmolを加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで37°Cで6時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで10メタノール/ジクロロメタンと共にシリカゲルパッドにより溶離し、そして減圧下で蒸発させた。その粗製材料をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー10メタノール/ジクロロメタンにより精製して、白色固体としての標題化合物2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸を与えた215mg、収率70.0。実施例19.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例19d、215mg、0.316mmolおよびジ1H-イミダゾール-1-イルメタノン114mg、0.701mmolのジクロロエタン2mL中溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物に、シクロプロパンスルホンアミド115mg、0.948mmolおよび2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン0.143mL、0.948mmol、使用前に42°Cで2時間4Åの分子篩粉末と共に乾燥を加え、この溶液を2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル7mLで希釈し、10mLの0.1NのHClで洗浄し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて0.23gの粗製固体を残し、これをシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー3メタノール/ジクロロメタンにより精製して標題化合物のtert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメートを与えた195mg、0.249mmol、収率79。MSESI:m/z=784.1[MH]。実施例19は、1a酵素アッセイにおいては<0.1nMのIC50を与え;1b酵素アッセイにおいては<0.10nMのIC50を与え;>100μl/分/mgのHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては<1.0nMのEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては<1.0nMのEC50を与えた。[実施例20]2R,6S,13aS,14aR,16aS-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド実施例20a.2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドtert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート実施例19、195mg、0.249mmolの室温で撹拌している酢酸エチル1mL中溶液に、ジオキサン中の4Nの塩化水素1.24mL、5.0mmolを加えた。この反応混合物を4時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと共に粉砕し、生成物を白色固体として濾過した。この固体をメタノールに溶解し、そして溶媒を蒸発させて標題化合物の2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシアミド塩酸塩を与えた178mg、0.247mmol、収率99。実施例20.2R,6S,13aS,14aR,16aS-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシアミド塩酸塩実施例20a、12mg、0.017mmol、5-メチルピラジン-2-カルボン酸2.53mg、0.018mmolおよび2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートV7.0mg、0.018mmolのジクロロメタン167μl中混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン10.18μl、0.058mmolを加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。0.1NのHClを加え、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。溶媒蒸発後の残留物を10アセトン/ジクロロメタンを用いるシリカゲルにより溶離した。標題化合物を含む部分を一体化し、得られた粗製材料をシリカゲルに基づく分取薄層クロマトグラフィー20:1ジクロロメタン/メタノールにより精製し、白色固体としての標題化合物2R,6S,13aS,14aR,16aS-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキシアミド-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシアミドを与えた8mg、収率60。MSESI:m/z=804.1[MH]。実施例20は、<50μl/分/mgのHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては1.0nMと2.0nMの間のEC50を与えた。[実施例21]2R,6S,13aS,14aR,16aS-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド2R,6S,13aS,14aR,16aS-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシアミド塩酸塩実施例20a、12mg、0.017mmol、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.57mg、0.018mmolおよび2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートV7.0mg、0.018mmolのジクロロメタン167μl中混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン10.18μl、0.058mmolを加え、この混合物を室温で3時間撹拌した。0.1NのHClを加え、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させた後の残留物を10アセトン/ジクロロメタンによりシリカゲルを通して溶離した。標題化合物を含む部分を一体化し、得られた粗製材料をシリカゲルに基づく分取薄層クロマトグラフィー20:1ジクロロメタン/メタノールにより精製し、白色固体としての標題化合物2R,6S,13aS,14aR,16aS-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド-12,12-ジフルオロ-5,16-ジオキソ-2-フェナントリジン-6-イルオキシオクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシアミドを与えた8mg、収率60。MSESI:m/z=806.1[MH]。実施例21は、<50μl/分/mgのHLM安定度を与え;1a-H77バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては2.0nMと5.0nMの間のEC50を与え、そして1b-con1バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては<1.0nMのEC50を与えた。[実施例22]精製したNS3プロテアーゼ酵素による阻害の効力の測定遺伝子型1、2、3または4を表す単離菌から生じる組み換え型のHCVNS3プロテアーゼの活性は、次のペプチド基質の切断によって測定される:基質を蛍光および蛍光発光クエンチャーで標識する。開裂によりクエンチャーが放出され、蛍光発光が増加する。NS3プロテアーゼを、0.01ドデシルマルトシドと共にまたは無しで、150mMのNaCl、10グリセリン、5mMのDTT中、一連の希釈率での阻害剤と共に、30分間または300分間のいずれかでインキュベートする。基質を濃度5uMで加えて反応を開始し、蛍光発光を2分間隔で30分間測定する。酵素濃度は界面活性剤の不在下で10から100nMまでの範囲であり、または界面活性剤の存在下で10倍低い範囲である。基質ペプチドを、EDANSおよびDABCYL励起355nm、発光485nmまたはTAMRAおよびQSY励起544nm、発光590nmのいずれかで標識する。定型のIC50定量に対しては、初期濃度が100μM、200μMまたは2mMで開始する一連の3倍希釈を用いる。酵素濃度に近いまたはより低いKi値を有する化合物に対して、強束縛算出フォーマットは、0から100nMの阻害剤範囲に及ぶ24の希釈の阻害剤と共に使用される。Ki値は、以下の式に従う強束縛アッセイフォーマットを用いて計算される:V=A{[KI-E24KE]1/2-KI-E}、式中I=全阻害剤濃度、E=活性酵素濃度、K=見かけのKi値およびA=[kcat]S/2][Km=S]である。レプリコン細胞株2つのサブゲノムレプリコン細胞株、すなわち遺伝子型1aから誘導されたものおよび遺伝子型1bから誘導されたものを細胞培養における化合物特性化のために使用することができる。両レプリコン構造体は、Bartenschlagerおよび共同研究者Lohmannら、Science19992855424:110-113頁によって記載されているものと実質的に同様のビシストロンサブゲノムレプリコンである。遺伝子型1aレプリコン構造体は、HCVのH77系1a-H77から誘導されたNS3-NS5Bコード領域を含有するBlightら、JVirol2003775:3181-3190頁。この構造体の第1のシストロンは、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼNeo選択マーカーに融合されたHCV1a-H77コア遺伝子の第1の36のヌクレオチドからなる。このルシフェラーゼおよびNeoコード領域は、FMDV2aプロテアーゼによって分離される。第2のシストロンは、適応突然変異NS3中E1202G、NS4A中K1691RならびにNS5A中K2040RおよびS2204Iの付加により1a-H77から誘導されたNS3-NS5Bコード領域を含有する。1b-Con-1レプリコン構造体は、5’および3’NTRおよびNS3-NS5Bコード領域を1b-Con-1系から誘導することができBlightら、Science20002905498:1972-1974頁、適応突然変異が、NS3中E1202GおよびT1280IならびにNS5A中S2204Iである点を除いては、1a-H77レプリコンと同一である。レプリコン化合物の試験レプリコン細胞株は、100IU/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシンInvitrogen社、200mg/mlのG418Invitrogen社および10v/vのウシ胎児血清FBSを含むダルベッコ改変イーグル培地DMEM中に維持することができる。レプリコン含有細胞は、5のFBSを含む100μlのDMEM中1ウェル当たり5000個の細胞の密度で96ウェルプレートに播くことができる。翌日、この化合物は、最初にジメチルスルホキシドDMSO中に希釈して、一連の8つの半対数希釈率の阻害剤の200倍原液を生成することができる。その希釈系列は、次いで、5FBSを含む培地で100倍に希釈することができる。阻害剤を含む100マイクロリットルの培地を、100μlのDMEMを5FBSと共に既に含む終夜細胞培養プレートの各ウェルに添加することができる。阻害剤の効力に対するタンパク質結合の影響を評価するアッセイにおいて、終夜細胞培養プレートからの培地は、40のヒト血漿InnovativeResearch社5FBSならびに化合物を含む200μlのDMEMと取り換えることができる。細胞は組織培養インキュベータ中で4日間成長させることができる。レプリコンに対する化合物の阻害効果は、ルシフェラーゼまたはHCVRNAのレベルを測定することによって測定することができる。ルシフェラーゼアッセイは、ルシフェラーゼアッセイシステムキットPromega社を製造元の説明書に従って使用して実施することができる。簡潔に、細胞培地は除去され、ウェルは200μlのリン酸緩衝食塩水で洗浄される。各ウェルに受動的溶解バッファーPromega社、ウィスコンシン州が添加され、プレートを揺動させながら30分間インキュベートして、細胞を溶解させる。ルシフェラーゼ溶液50μl、Promega社を添加し、ルシフェラーゼ活性をビクターIIルミノメータPerkin-Elmer社で測定する。HCVRNAレベルを測定するために、RNA抽出を、CellsDirectキットInvitrogen社を使用して実施することができ、SuperScriptIIIプラチナワンステップqRT-PCRシステムInvitrogen社およびHCV5’の非翻訳領域に特異的なプライマーを使用してHCVRNAコピー数を測定することができる。細胞毒性は、以下のような3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物MTT比色アッセイによって測定することができる。レプリコン細胞は、96ウェルプレートに播き1ウェル当たり4000個の細胞、翌日、活性アッセイにおけるように化合物希釈物を添加し、細胞を阻害剤の存在下で4日間成長させる。このMTT溶液は、5FBSを含むDMEMで希釈し、この溶液の60μlを細胞に加える。4時間後、この細胞は、30μlのSDS0.02NのHCl中20を添加することによって可溶化させる。プレートを終夜インキュベートし、光学密度は570nmで測定できる。化合物のEC50およびTD50を測定するために、ルシフェラーゼ、RNA阻害およびMTTデータを、GraphPadプリズム4ソフトウェア等式:S字形投与量応答-変数勾配を用いて解析することができる。一過性レプリコンにおける突然変異株抵抗選択試験で検出される突然変異は、遺伝子型1a-H77および1b-Nに基づく野生型一過性レプリコン構造体中に導入することができる。両レプリコンは、上記のものと同様のホタルルシフェラーゼレポーターを含むビシストロンサブゲノム構造体であるが、それらは、Neo選択マーカーを含まず、それ故一過性複製アッセイにのみに適している。一過性アッセイのための1a-H77レプリコンは、第2のシストロン中にNS2からNS5Bを含むという点で、安定な細胞株におけるレプリコンとはさらに異なる。1b-N系レプリコンは、第2のシストロン中にNS3からNS5Bを含み、適応突然変異は、NS3中のE1202GおよびNS5A中のS2204Iである。突然変異誘発は、ストラタジーンQuikChangeXLII部位指向突然変異誘発キットを使用して行うことができる。突然変異株の配列を確認することができ、プラスミドをXbaI制限酵素で線形化し、そしてインビトロ転写反応のための鋳型として使用して、一過性形質移入のための突然変異レプリコンRNAを製造することができる。インビトロ転写は、T7メガスクリプトキットAmbion社により実施され得る。一過性レプリコン形質移入は、わずかな修正を加えて実質的にMoらAntimicrobAgentsChemother20054910:4305-4314頁によって記載されているようにして実施され得る。15マイクログラムの鋳型RNAを使用して、0.2cmキュベット中200μlの容量中の3×106個の細胞を電気穿孔することができる。一過性形質移入に使用される細胞は、レプリコン含有細胞をIFNと共に硬化することによって得られるHuh7細胞であり得るMoら、前出。電気穿孔は、2つのマニュアルパルスを使用する480Vおよび25μFでの遺伝子パルサーIIBio-Rad社、カリフォルニア州により行うことができる。形質移入細胞は、7.5×104個細胞/mlまで希釈し、5FBSおよび100IU/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマイシンInvitrogen社を含むDMEM中の1ウェル当たり7.5×103個細胞で96ウェルプレートに播くことができる。形質移入の4時間後に、1つのプレートをルシフェラーゼ測定のために収穫し、このプレートは、翻訳することができる入力RNAの量の、従って形質移入効率の基準を提供することができる。残りのプレートには試験化合物の一連のDMSO希釈物0.5のDMSO最終濃度を加えることができ、プレートは、4日間インキュベートされる。本発明の例示的な化合物は、それらの抗HCV活性について試験された。試験された化合物の多くは、さまざまなHCV遺伝子型を示すHCVプロテアーゼに対する生化学アッセイにおける優れた活性、40ヒト血漿の不在または存在下での1a-H77および1b-con1HCV系に対する活性を含む標準HCVレプリコンアッセイにおける優れた活性、および/またはいくつかの異なるHCV遺伝子バックグラウンドにおける薬物耐性突然変異株に対する一過性レプリコンアッセイにおいて優れた活性を含めた予想外の抗HCV活性を示した。本出願を通して引用されている全ての参考文献文献参照、交付済み特許、公開特許出願および同時係属特許出願を含むの内容は、これにより、参照によりそれら全体として本明細書に明確に組み込まれている。他に明らかにされていない限り、本明細書に用いられている全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に知られている意味と一致している。当業者は、ごく普通のものに過ぎない実験を用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの同等物を認識し、または解明することができる。同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。"