式[式中、各Q1およびQ2は、CX1およびNからなる群から選択されここで、Q1またはQ2のうちの少なくとも1つはCX1であり各X1は、独立して、水素、C18アルキル、ハロゲン、シアノ、およびアミノカルボニルからなる群から選択されX2は、HまたはハロゲンでありD1は、アリールヘテロアリールおよび、ヘテロシクリルからなる群から選択され各R1は、独立して、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18アルコキシ、C18アルキルチオ、アミノカルボニル、C18アルコキシカルボニルC18アルキレン、C18アルコキシカルボニルC18アルコキシ、C18アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロC18アルキル、ハロC18アルコキシ、アミノスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアミノ、ヒドロキシル、C18アリールアルキレン、フェニル、アミノC18アルキル、アミノC38シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルC18アルキレンおよびヒドロキシC18アルキレンからなる群から選択されD2は、式R3aは、H、C18アルキル、C18アルケニル、C18アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、チオ、ハロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C18アルコキシ、ハロC18アルコキシ、C18アルキルアミノ、ジC18アルキルアミノ、シアノ、C18アルキルチオ、C18アルキルスルホニル、アミノカルボニル、C18アルコキシカルボニルアミノ、C18アルキルC38シクロアルキル、C38シクロアルキル、C38シクロアルキルオキシ、C38シクロアルキルアミノ、C38シクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択されここで、該アリールは、適宜、ヒドロキシル、C18アルキル、C18アルコキシ、ハロ、ハロC18アルキル、C18アルキルスルホニルまたはヘテロアリールによって置換されておりR3bは、HおよびC18アルキルからなる群から選択されるかあるいは、R3aと一緒になって、3~8員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよくR3cは、H、C18アルキルおよびC38シクロアルキルからなる群から選択されるかあるいは、R3dおよびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成しR3dは、H、C18アルキルおよびC38シクロアルキルからなる群から選択されL2は、結合およびC18アルキレンからなる群から選択される式R4aは、独立して、H、C18アルキル、ヒドロキシC18アルキル、C18ハロアルキル、アミノ、C18アルキルアミノ、C18アルコキシカルボニルアミノC18アルキレン、C38シクロアルキル、ヘテロアリール、C18アルキルC38シクロアルキル、C18アルキルチオC18アルキル、C18アルキルスルホニルC18アルキレン、アミノカルボニル、C18アルコキシC18アルキル、C18アルコキシC18アルコキシ、ハロC18アルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されここで、該アリールは、適宜、ヒドロキシル、C18アルコキシ、ハロまたはハロC18アルキルによって置換されているかあるいは、R4bおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C38シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しR4bは、H、C18アルキル、C18アルキルアミノ、アミノ、アミノC18アルキル、カルボキシ、C18アルキルアミノC18アルキル、C18アルコキシC18アルキル、ヒドロキシC18アルキルカルボキシC18アルキル、C38シクロアルキルC18アルキル、アリールオキシC18アルキル、アリールC18アルキル、ヘテロアリールC18アルキル、およびヒドロキシC18アルコキシからなる群から選択されるかあるいは、R4aまたはR4cおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C38シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成しR4cは、Hまたはアルキルであるか、あるいは、R4bおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C38シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成しているC38シクロアルキル適宜、C18アルキル、C18アルコキシC18アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C18アルコキシおよびC18アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基、R6aで置換されているヘテロシクロアルキル適宜、C18アルキル、C18アルコキシC18アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C18アルコキシおよびC18アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基、R6aで置換されているならびに、アリールアルキレン適宜、C18アルキル、C18アルコキシC18アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C18アルコキシおよびC18アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基、R6aで置換されているからなる群から選択され各R2は、独立して、HおよびC18アルキルからなる群から選択され下付き文字nは、0、1、2、3または4でありそして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す]によって示される化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。式によって示される請求項1に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。式もしくはによって示される請求項1に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。式によって示される請求項1に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。式によって示される請求項1に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。X1がH、C18アルキル、ハロ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。X1がFである、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。D1がアリールである、請求項1~7のいずれか1つに記載の化合物。D1がフェニルまたはナフチルである、請求項1~7のいずれか1つに記載の化合物。D1がヘテロアリールである、請求項1~7のいずれか1つに記載の化合物。D1がヘテロシクリルである、請求項1~7のいずれか1つに記載の化合物。D1が、式からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。nが2である、請求項1~12のいずれか1つに記載の化合物。nが1である、請求項1~12のいずれか1つに記載の化合物。nが0である、請求項1~12のいずれか1つに記載の化合物。各R1が、独立して、C18アルキル、C18アルコキシ、C18アルコキシC18アルキル、C18アルコキシC18アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリール基は式からなる群から選択される、請求項1~14のいずれか1つに記載の化合物。該ヘテロシクリル基が、式からなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。D2が、式である、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。D2が、式である、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。D2がシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。D2がシクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。D2がシクロペンチルである、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式その各々は、適宜、C18アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、C18アルコキシ、ヒドロキシC18アルキル、アミノC18アルキル、C18アルキルカルボニル、ハロC18アルキル、C38シクロアルキル、C18アミノシクロアルキル、アミノC18アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンカルボニル、C18アルコキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルコキシカルボニル、C18アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC18アルコキシカルボニルアミノ、C18アルキルスルホニル、アミノC18アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンスルホニル、C18アルコキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、およびC18アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で置換されているからなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式その各々は、適宜、C18アルキル、C18アルキルカルボニル、C18アミノシクロアルキル、アミノC18アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンカルボニル、C18アルコキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C18アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC18アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C18アルコキシ、C18アルキルスルホニル、アミノC18アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンスルホニル、C18アルコキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロ、フェニルおよびC18アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1~3個のR7置換基で置換されておりそして、該波線は、該分子の残部への結合点を示すからなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。D2がヘテロシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。D2がアリールアルキレンである、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。R2がHおよびC18アルキルからなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。部分が、式式中、Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択されるである、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。部分が、式[式中、各R8aおよびR8bは、独立して、H、ヒドロキシル、CO2H、CO2R、CONR1R2、ハロであるか、あるいは、隣接する炭素原子上である場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し各R9aおよびR9bは、独立して、H、ヒドロキシル、ハロであるか、あるいは、隣接する炭素原子上である場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成しそして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す]からなる群から選択される、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。部分が、式[式中、各R8aおよびR8bは、独立して、H、CO2H、CO2R、CONR1R2であるか、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成してもよくそして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す]である、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。式式中、各Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択されるによって示される、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。式式中、各R9aおよびR8bは、各々、HまたはFであるによって示される、請求項1に記載の化合物。D1が、式からなる群から選択されそして、R1がアルキル、アルコキシまたはハロである、請求項32に記載の化合物。式式中、各Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択されるによって示される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項32に記載の化合物。R1がメチルまたはフルオロから選択される、請求項32に記載の化合物。式によって示される、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。式によって示される、請求項45に記載の化合物。式からなる群から選択される式によって示される、請求項45に記載の化合物。R3aが、C18アルキル、C38シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項47に記載の化合物。R3aが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、エチル、4フルオロフェニルメチル、3フルオロフェニルメチル、4ピリジニルメチル、3ピリジニルメチル、4ヒドロキシフェニルメチル、および4メトキシフェニルメチルからなる群から選択される、請求項47に記載の化合物。部分が、式からなる群から選択される、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。部分が、式からなる群から選択される、請求項1~17のいずれか1つに記載の化合物。42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド2フェニルアミノ42アミノシクロヘキシルアミノベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ2ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42フルオロ6ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ベンズアミド42ベンズアミド43フルオロ2ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド4プロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド4プロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド2フェニルアミノ65フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ65フルオロニコチンアミド65フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド625フルオロニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド6フェニルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドtertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメートtertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメート62ニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド65シアノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド65シアノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノピリジン35ジカルボキサミド262アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ25シアノニコチンアミド625シアノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミド65シアノ2ニコチンアミド625シアノニコチンアミド625シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド265シアノニコチンアミド65シアノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2フェニルアミノニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド62フェニルアミノニコチンアミド62ニコチンアミド64ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド46ピペリジン1イルフェニルアミノニコチンアミド63メチルフェニルアミノ4ニコチンアミドおよび、46ピペリジン1イルフェニルアミノニコチンアミドからなる群から選択される、化合物。6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6ピリジン3イルアミノ4ニコチンアミド6ピリジン3イルアミノ4ニコチンアミド6ピリジン3イルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド46フェニルアミノニコチンアミド46フェニルアミノニコチンアミド46フェニルアミノニコチンアミド46フェニルアミノニコチンアミド46ニコチンアミド46ニコチンアミド46ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4Nメチルニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド46フェニルアミノNNジメチ当分野において進展が成されてきた一方で、Sykキナーゼを阻害する化合物、ならびに患者における該阻害から恩恵を受ける症状、例えば、再狭窄、およびまたは炎症を処置する方法が、当分野において依然として必要とされている。さらに、他のキナーゼに比べてこれらのキナーゼのうちの1つを選択的に阻害する化合物が入手可能であることが望まれる。本発明は、これおよび他のニーズを満たす。本発明の概要本発明は、Syk活性の阻害剤として活性を有する新規化合物、ならびに、それらの製造および使用方法、およびそれらを含む医薬組成物を提供する。該化合物は、以下の構造を有する。一態様において、本発明は、式式中、D1、R1、D2、R2、Q1、Q2、X2およびnは、以下に記載の通りであるによって示される化合物、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。本発明はまた、治療上有効な量の式Iの化合物、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体およびまたは希釈剤を含有する医薬粗製物を提供する。本発明の化合物は、広い範囲の治療的適用にわたって有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに哺乳動物全般において、少なくとも一部はSyk活性により媒介される様々な症状を処置するために用いてもよい。例えば、該症状としては、限定はされないが、循環器疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患に関連したものが挙げられる。より具体的には、本発明の化合物は、症状もしくは障害限定はされないが再狭窄、炎症、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症、急性冠症候群、アレルギー、喘息、関節リウマチ、B細胞媒介疾患例えば、非ホジキンリンパ腫、クローン病、抗リン脂質抗体症候群antiphospholipidsyndrome、ループス、乾癬、多発性硬化症、および慢性リンパ性白血病を含むを処置するのに有用である。従って、一実施態様において、有効な量の式の化合物を、典型的には医薬組成物の形態で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を開示する。本発明はまた、血液サンプルのSyk活性を阻害する方法であって、該サンプルと本発明の化合物を接触させることを含む、該方法を提供する。本発明は、さらに、精製された形態の化合物、ならびに化学的中間体を提供する。本発明の、これらおよび他の態様、目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および図を参照することにより明らかとなるであろう。この目的のために、より詳細な背景情報、方法、化合物およびまたは組成物を記載する様々な文献を本明細書に記載し、各々、引用によりそれらの全般が本明細書に援用される。発明の詳細な説明本明細書において用いられる、以下の用語は、他に特別の定めのない限り、以下の意味を有する。1略語および定義本明細書において用いられる略語は、他に定義されない限り、従来通りである。以下の略語が用いられるAcOH酢酸、AIBNアゾビスイソブチロニトリル、aq水性もしくは水溶液、Boctブチルカルボキシ、Bzベンジル、BOPベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、BPO過酸化ベンゾイル、nBuOHnブタノール、CBr4テトラブロモメタン、mCPBAmクロロ過安息香酸、CH2Cl2もしくはDCMジクロロメタン、Cs2CO3炭酸セシウム、CuCl2塩化銅DIBAL水素化ジイソブチルアルミニウム、DIEAヒューニッヒ塩基もしくはジイソプロピルエチルアミン、DMEジメトキシエタン、DMFジメチルホルムアミド、DMSOジメチルスルホキシド、DPPAジフェニルホスホリルアジド、Et3Nトリエチルアミン、EtOAc酢酸エチル、gグラム、HATU21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、H2水素H2O水HBr臭化水素HCl塩化水素、HIVヒト免疫不全ウイルス、HPLC高圧液体クロマトグラフィー、h時間、IgE免疫グロブリンE、IC50invitroにおいて酵素を50阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度、IPAイソプロピルアルコール、kgキログラム、KCNシアン化カリウム、KOH水酸化カリウム、K2PO4リン酸カリウム、LDAリチウムジイソプロピルアミド、LiAlH4水素化リチウムアルミニウムLiOH水酸化リチウムMeCNアセトニトリルMS質量分析、mz質量電荷比、MHzメガヘルツ、MeOHメタノール、μMマイクロモル濃度、μLマイクロリットル、mgミリグラム、mmミリメートル、mMミリモル濃度、mmolミリモル、mLミリリットル、mODminミリ光学密度単位/分、min分、Mモル、Na2CO3炭酸ナトリウム、ngナノグラム、NaHCO3炭酸水素ナトリウムNaNO2亜硝酸ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNa2S2O3チオ硫酸ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムNBSNブロモスクシンイミドNH4Cl塩化アンモニウムNH4OAc酢酸アンモニウムNaSMeナトリウムメチルチオレート、NBSNブロモスクシンイミドbromosuccinamide、nBuLinブチルリチウム、nmナノメートル、nMナノモル濃度、N規定、NMPNメチルピロリジン、NMR核磁気共鳴、PdCパラジウム炭素、Pd4テトラキスパラジウム、pMピコモル、Pinピナコラート、PEGポリエチレングリコール、PPh3もしくはPh3Pトリフェニルホスフィン、RLVラウシャー白血病ウイルス、RaNiラネーニッケル、SOCl2塩化チオニル、RT室温、TEAトリエチルアミン、THFテトラヒドロフラン、TFAトリフルオロ酢酸、TLC薄層クロマトグラフィー、TMSトリメチルシリル、Tfトリフルオロメチルスルホニル、およびTSCクエン酸三ナトリウム。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形a、anおよびtheは、文脈において他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。アルキルは、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載のない限り、示された炭素原子の数を有する、直鎖もしくは分枝鎖の完全に飽和した脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、C18アルキルは、親アルカンの1つの炭素原子から1つの水素原子を除去することによって得られる、1~8個の炭素原子を含有する、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルを言う。該フレーズ無置換アルキルとは、完全に飽和した脂肪族炭化水素ラジカル以外の基を含まないアルキル基を言う。従って、該フレーズには、直鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。該フレーズにはまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体、例えば、イソプロピル、tブチル、イソブチル、secブチルなどが含まれる。代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられる。さらなる代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられる。アルキレンは、それ自体または別の置換基の一部として、アルカン由来の二価のラジカル例えば、CH2CH2CH2CH2を意味する。典型的には、アルキレン基は、1、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有し、親アルキルの1つの炭素原子から1つの水素原子を除去することによって得られる。シクロアルキルもしくは炭素環は、それら自体または他の用語と組み合わせて、他に記載のない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの環状形態を意味し、その中の全ての環内原子は炭素である。シクロアルキルもしくは炭素環は、単環式もしくは多環式基を言う。シクロアルキル置換基に関連して用いられる場合、該用語多環式は、本明細書において、縮合および非縮合アルキル環状構造を言う。シクロアルキルもしくは炭素環は、架橋環もしくはスピロ環を形成してもよい。該シクロアルキル基は、1つ以上の二重もしくは三重結合を有してもよい。該用語シクロアルケニルは、環の頂点の間に少なくとも1つのアルケニル不飽和部位を有する、シクロアルキル基を言う。該用語シクロアルキニルは、環の頂点の間に少なくとも1つのアルキニル不飽和部位を有する、シクロアルキル基を言う。C38シクロアルキルC38アルキレンのように、シクロアルキルをアルキルと組み合わせて用いる場合、該シクロアルキル部分は定められた数の炭素原子を有するように意図される一方、該アルキレン部分は1~8個の炭素原子を有する。典型的なシクロアルキル置換基は、3~8個の環内原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1シクロヘキセニル、3シクロヘキセニル、シクロヘプチル、などが挙げられる。アリールは、それ自体または別の置換基の一部として、6~14個の炭素原子を含む多価不飽和の芳香族炭化水素基を言い、単環または多環共に縮合しているかまたは共有結合しているであることができる。従って、該フレーズには、限定はされないが、例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフチルなどの基が含まれる。不飽和アリール基の非限定的な例としては、フェニル、1ナフチル、2ナフチルおよび4ビフェニルが挙げられる。置換アリール基としては、例えば、CH2OHおよびCH2SHが挙げられる。該用語ヘテロアルキレンは、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の二価のラジカルを意味する例えば、CH2CH2SCH2CH2およびCH2SCH2CH2NHCH2など。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子がまた、鎖の末端のいずれかもしくは両方を占有することもできる。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基については、結合基の配向は問わないことを意味する。該用語ヘテロ環、ヘテロシクリルもしくはヘテロ環状heterocyclicは、少なくとも1個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の非芳香族環状基を言う。本明細書で用いる用語ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄およびケイ素を含むことを意図している。各ヘテロ環は、いずれの可能な環炭素もしくはヘテロ原子にて結合することができる。各ヘテロ環は1つ以上の環を有していてもよい。複数の環が存在する場合、それらは、共に縮合しているか、あるいは共有結合していることができる。各ヘテロ環は、典型的には、1、2、3、4もしくは5個の、独立して選択されたヘテロ原子を含む。好ましくは、これらの基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の炭素原子、0、1、2、3、4もしくは5個の窒素原子、0、1もしくは2個の硫黄原子、および0、1もしくは2個の酸素原子を含む。より好ましくは、これらの基は、1、2もしくは3個の窒素原子、0~1個の硫黄原子、および0~1個の酸素原子を含む。ヘテロ環基の非限定的な例としては、モルホリン3オン、ピペラジン2オン、ピペラジン1オキシド、ピリジン2オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾール5オン、ピロリジン25ジオン、イミダゾリジン24ジオン、ピロリジン、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾオキセピンなどが挙げられる。ヘテロアリールは、N、O、もしくはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む環式もしくは多環式芳香族ラジカルを言い、ここで、該窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されており、該窒素原子は、適宜、四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介してかまたは炭素原子を介して、該分子の残りの部分に結合することができ、5~10個の炭素原子を含むことができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、1ピロリル、2ピロリル、3ピロリル、1ピラゾリル、3ピラゾリル、2イミダゾリル、4イミダゾリル、ピラジニル、2オキサゾリル、4オキサゾリル、5オキサゾリル、3イソオキサゾリル、4イソオキサゾリル、5イソオキサゾリル、2チアゾリル、4チアゾリル、5チアゾリル、2フリル、3フリル、2チエニル、3チエニル、2ピリジル、3ピリジル、4ピリジル、2ピリミジルおよび4ピリミジルが挙げられる。具体的な記載がない場合は、上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、本明細書に記載の許容される置換基の群から選択される。置換ヘテロアリールは、上記の無置換のヘテロアリール基その中の1つ以上の環メンバーは水素でない原子例えば、置換アルキル基および置換アリール基に関して上記したものに結合しているをいう。代表的な置換基としては、直鎖および分枝鎖アルキル基、CH3、C2H5、CH2OH、OH、OCH3、OC2H5、OCF3、OCCH3、OCNH2、OCN2、CN、NO2、CCH3、CO2H、CO2CH3、CONH2、NH2、N2、NHSO2CH3、NHCOCH3、NHCOCH3、NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2およびハロが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、N、O、もしくはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む二環式芳香族ラジカルを言い、ここで、該窒素および硫黄原子は、適宜酸化され、窒素原子は、適宜四級化されている。二環式ヘテロアリール基は、ヘテロ原子もしくは炭素原子を介して該分子の残りの部分に結合することができ、そして、5~10個の炭素原子を含むことができる。二環式ヘテロアリール基の非限定的な例としては、5ベンゾチアゾリル、プリニル、2ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、5インドリル、アザインドール、1イソキノリル、5イソキノリル、2キノキサリニル、5キノキサリニル、3キノリル、および6キノリルが挙げられる。具体的な記載がない場合、上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、本明細書に記載の許容される置換基の群から選択される。原子の数を示す上記の実施態様の各々において、例えば、C18は、1つ少ない原子を有する全ての可能な実施態様を含むことを意図している。非限定的な例としては、C17、C28、C27、C38、C37などが挙げられる。本明細書中の用語の各々は、他に指示のない限り、示されたラジカルの無置換および適宜置換された形態の両方を含むことを意図している。他に指示のない限り、典型的には、各ラジカルは、0、1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されている。各種ラジカルに対する置換基の例を以下に記載する。置換されたとは、本明細書に記載の基について言及され、その中の1つ以上の炭素もしくは水素への結合が、水素でない原子および炭素でない原子置換基例えば、限定はされないが、F、Cl、Br、およびIなどのハロゲン原子ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびアシルオキシ基などの基中の酸素原子チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、Nオキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子ならびに、様々な他の基中の他のヘテロ原子への結合により置換されている。置換基はまた、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合が、ヘテロ原子例えば、オキソ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素イミド、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基中の窒素への高次結合により置換されている基も含まれる。置換基には、さらに、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基への結合により置換されている基が含まれる。とりわけ、代表的な置換基としては、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合がフルオロ、クロロ、もしくはブロモ基への1つ以上の結合により置換されている基が挙げられる。別の代表的な置換基は、トリフルオロメチル基、ならびにトリフルオロメチル基を含む他の基である。他の代表的な置換基としては、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合が酸素原子への結合により置換されているものが挙げられ、置換されたアルキル基としては、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはアリールオキシ基を含むものが挙げられる。他の代表的な置換基としては、アミンを有するアルキル基、または、置換もしくは無置換の、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、アミン、もしくはアミン基が挙げられる。さらに他の代表的な置換基としては、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基への結合により置換されているものが挙げられる。本明細書に記載の基は、さらなるよく認識された置換基を作り出すように、当分野で通常用いられる接頭辞およびまたは接尾辞を含んでもよい。例として、アルキルアミノは、式NRaRbの基を言う。他に記載のない限り、Ra、Rb、Rc、RdおよびReを含む以下の基についてRa、およびRbは、各々、独立して、H、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、適宜、それらが結合している原子と一緒になって、環式基を形成する。RaおよびRbが同一の窒素原子に結合する場合、それらは該窒素原子と一緒になって、5、6もしくは7員環を形成することができる。例えば、NRaRbは、1ピロリジニルおよび4モルホリニルを含むことを意図している。Rc、Rd、ReおよびRfは、各々、独立して、本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアルキレンアリールから選択される。典型的には、特定のラジカルは、0、1、2もしくは3個の置換基を有し、本発明においては2個以下の置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、ラジカルは無置換もしくはモノ置換でありうる。最も好ましくは、ラジカルは無置換である。アルキルおよびヘテロアルキルラジカルに対する置換基はORa、O、NRa、NORa、NRaRb、SRa、ハロゲン、SiRaRbRc、OCRa、CRa、CO2Ra、CONRaRb、OCNRaRb、NRbCRa、NRaCNRbRc、NRaSO2NRbRc、NRbCO2Ra、NHCNH、NRaCNH、NHCNRa、SRa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRbSO2R、CNもしくはNO2から、0~3個の範囲の数で選択される様々な基であることができ、0、1もしくは2個の置換基を有する基が特に好ましい。いくつかの実施態様において、アルキルおよびヘテロアルキルラジカルに対する置換基はORa、O、NRaRb、SRa、ハロゲン、SiRaRbRc、OCRa、CRa、CO2Ra、CONRaRb、OCNRaRb、NRbCRa、NRbCO2Ra、NRaSO2NRbRc、SRa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRcSO2R、CNまたはNO2から選択され、ここで、RaおよびRbは、上記の通りである。いくつかの実施態様において、置換基はORa、O、NRaRb、ハロゲン、OCRa、CO2Ra、CONRaRb、OCNRaRb、NRbCRa、NRbCO2Ra、NRaSO2NRbRc、SO2Ra、SO2NRaRb、NRSO2R、CNまたはNO2から選択される。置換されたアルキルの例は3NH2、3NH、3NH2、CH2CCH2NH2、CH2CCH2NH2、CH2S2CH3、CH2OCH2NH2、CO2Hである。置換されたアルキルの置換基の例はCH2OH、OH、OCH3、OC2H5、OCF3、OCCH3、OCNH2、OCN2、CN、NO2、CCH3、CO2H、CO2CH3、CONH2、NH2、N2、NHSO2CH3、NHCOCH3、NHCOCH3、NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、およびハロである。同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する置換基は様々であってハロゲン、ORa、OCRa、NRaRb、SRa、Ra、CN、NO2、CO2Ra、CONRaRb、CRa、OCNRaRb、NRbCRa、NRbC2Ra、NRaCNRbRc、NHCNH、NRaCNH、NHCNRa、SRa、S2Ra、S2NRaRb、N3、CH2、ペルフルオロC18アルコキシ、またはペルフルオロC18アルキルから、0から芳香族環系上の空の原子価openvalenceの総数の範囲の数で、選択されそして、ここで、Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、C16アルキルもしくはヘテロアルキル、無置換アリールもしくはヘテロアリール、C18アルキル、またはオキシC18アルキルから選択される。アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち2つは、適宜、式TCqU式中、TおよびUは、独立して、NH、O、CH2もしくは単結合であって、qは0、1もしくは2であるの置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち2つは、適宜、置換基式ArB式中、AおよびBは、独立して、CH2、O、NH、S、S、S2、S2NRaもしくは単結合であって、rは1、2もしくは3であるで置換されていてよい。そのようにして得られた新しい環の単結合のうちの1つ新しい環の単結合のうちの1つは、適宜、二重結合で置き換えられていてよい。あるいは、アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、適宜、式sXt式中、sおよびtは、独立して、0~3の整数であって、Xは、O、NRa、S、S、S2、もしくはS2NRaであるの置換基で置換されていてよい。NRaおよびS2NRa中の置換基Raは、水素または無置換C16アルキルから選択される。その他、Rは上に定義される通りである。他に指示のない限り、本明細書において明確に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名した後、結合部分に向かって隣接する官能基を命名することによってなされる。例えば、置換基アリールアルキルオキシカルボニルは、基OCを言う。用語アシルは、基CRc式中、Rcはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるを言う。アシルには、アセチル基CCH3が含まれる。アシルアミノとは、基NRaCRc式中、Rcは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるを言う。アシルオキシは、OCRc式中、Rcはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるを言う。アルコキシは、ORd式中、Rdは、本明細書に定義されるアルキルであるを言う。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、tブトキシ、トリフルオロメトキシ、などが挙げられる。アルコキシアミノは、基NHORd式中、Rdはアルキルであるを言う。アルコキシアルキレンアミノは、基NRaアルキレンORd式中、Rdはアルキルであって、NRaはアミノに定義されるを言う。アルコキシカルボニルは、CORd式中、Rdはアルキルであるを言う。代表的なアルコキシカルボニル基としては、例えば、以下に示されるものが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、有機化学および医薬品化学の分野の当業者には明らかなように、本明細書の開示と組み合わせて、さらに置換され得る。アルコキシカルボニルアルキレンは、基アルキレンCORd式中、Rdはアルキルであるを言う。アルコキシカルボニルアミノは、NRaCORd式中、Rdはアルキルであるを言う。アルコキシカルボニルアミノアルキレンは、アルキレンNRaCORd式中、Rdはアルキルであるを言う。アルコキシカルボニルアルキレンアミノスルホニルは、SO2NRaアルキレンCORd式中、Rdはアルキルであるを言う。アルコキシスルホニルアミノは、基NRaS2ORd式中、Rdはアルキルであるを言う。アルキルカルボニルは、基CRc式中、Rcはアルキルであるを言う。アルキルカルボニルオキシは、OCRc式中、Rcはアルキルであるを言う。アルキルカルボニルアミノは、NRaCRc式中、Rcはアルキルであるを言う。代表的なアルキルカルボニルアミノ基としては、例えば、NHCCH3、NHCCH2CH3、NHCCH2NH、NHCCH2N2、またはNHC3OHが挙げられる。アルキルヘテロシクリルは、基ヘテロシクリルRd式中、Rdはアルキルであるを言う。アルキルヘテロシクリルアルキレンは、基アルキレンヘテロシクリルRd式中、Rdはアルキルであるを言う。アルキルスルファニル、アルキルチオもしくはチオアルコキシは、基SRd式中、Rdはアルキルであるを言う。アルキルスルフィニルは、SRe式中、Reはアルキルであるを言う。本発明の化合物で用いられるアルキルスルホニル基は、典型的には、C16アルキルスルフィニル基である。アルキルスルホニルは、S2Re式中、Reはアルキルであるを言う。本発明の化合物で用いられるアルキルスルホニル基は、典型的には、C16アルキルスルホニル基である。アルキルスルホニルアルキレンは、アルキレンS2Re式中、Reはアルキルであるを言う。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニル基は、典型的には、C16アルキルスルホニル基である。アルキルスルホニルアミノは、NRaS2Re式中、Reはアルキルであるを言う。アルキニルオキシは、基Oアルキニル式中、アルキニルは本明細書に定義される通りであるを言う。アルキニルオキシとしては、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが挙げられる。アミジノは、基CNRbRc式中、RbおよびRcは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環heterocyclicからなる群から選択され、RbおよびRcは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成するを言う。Raは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、NNNアルキル、NSO2アルキル、NNNアルキル、アシルおよびSO2アルキルからなる群から選択される。アミノは、1価のラジカルNRaRbもしくは2価のラジカルNRaを言う。該用語は、基NRaRb式中、Raはアルキルであって、RbはHもしくはアルキルであるを言うアルキルアミノを含む。また、用語アリールアミノには、基NRaRb式中、少なくとも1つのRaもしくはRbはアリールであるを言う、アリールアミノが含まれる。該用語は、また、基NRaRb式中、Raはアルキルであって、Rbはアリールであるを言うアミノを含む。加えて、ジアルキルアミノ基について、該アルキル部分は同一であっても異なっていてもよく、また、各々が結合している窒素原子とともに組み合わされて、3~7員環を形成することができる。従って、NRaRbで表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むように意図されている。アミノアルコキシは、OアルキレンNRaRbを言う。アミノアルキレンは、アルキレンNRaRbを言う。アミノアルキレンカルボニルは、CアルキレンNRaRbを言う。アミノアルキレンアミノカルボニルは、CNRaアルキレンNRaRbを言う。アミノアリールは、アリールNRaRbを言う。アミノカルボニルもしくはアミノアシルは、アミドCNRaRbを言う。用語アルキルアミノカルボニルは、本明細書において、基CNRaRb式中、Raはアルキルであって、RbはHもしくはアルキルであるを言う。用語アリールアミノカルボニルは、本明細書において基CNRaRb式中、RaもしくはRbはアリールであるを言う。代表的なアミノカルボニル基としては、例えば、以下に示されるものが含まれる。これらのアミノカルボニル基は、有機化学および医薬品化学の分野の当業者には明らかなように、本明細書の開示と組み合わせて、さらに置換され得る。アミノカルボニルアルコキシは、OアルキレンCNRaRb式中、Raは、水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、そして、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成するを言う。アミノカルボニルアルキレンは、アルキレンCNRaRb式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、からなる群から選択され、そして、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成するを言う。アミノカルボニルアルキレンアミノスルホニは、S2NRaアルキレンCNRaRb式中、各Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、アミノ基のRaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成するを言う。アミノカルボニルアミノは、基NRaCNRaRb式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成するを言う。アミノカルボニルアミノアルキレンは、基アルキレンNRaCNRaRb式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成するを言う。アミノカルボキシアルキレンは、基アルキレンOCNRaRb式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成するを言う。アミノスルホニルは、S2NRaRb式中、Rは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成し、そして、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書に定義される通りであるを言う。アミノスルホニルアルキレンは、アルキレンS2NRaRb式中、Rは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成し、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書に定義される通りであるを言う。用語アルキルアミノスルホニルは、本明細書において、基S2NRaRb式中、Raはアルキルであって、RbはHもしくはアルキルであるを言う。用語アルキルアリールスルホニルは、本明細書において、基S2NRaRb式中、RaまたはRbはアルキルアリールであるを言う。アミノスルホニルオキシは、基OSO2NRaRb式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択されRaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成するを言う。アミノスルホニルアミノは、基NRaSO2NRbRc式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RbおよびRcは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、RbおよびRcは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成し、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書に定義される通りであるを言う。アミノチオカルボニルは、基CNRaRb式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成し、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書に定義される通りであるを言う。アミノチオカルボニルアミノは、基NRaCNRaRb式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RbおよびRcは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成するを言う。アリールアルコキシカルボニルアミノは、基NRaCOアルキレンRc式中、Rcはアリールであるを言う。アリールカルボニルは、基CRc式中、Rcはアリールであるを言う。アリールカルボニルアミノは、NRaCRc式中、Rcはアリールであるを言う。アリールカルボニルオキシは、OCRc式中、Rcはアリールであるを言う。アリールオキシは、ORd式中、Rdはアリールであるを言う。アリールオキシ基の代表的な例としては、フェノキシ、ナフトキシ、などが挙げられる。アリールオキシカルボニルは、CORd式中、Rdはアリールであるを言う。アリールオキシカルボニルアミノは、NRaCORd式中、Rdはアリールであるを言う。アリールスルファニル、アリールチオ、もしくはチオアリールオキシは、基SRd式中、Rdはアリールであるを言う。アリールスルホニルは、S2Re式中、Reはアリールであるを言う。アリールスルホニルアミノは、NRaS2Re式中、Reはアリールであるを言う。アリールチオは、基Sアリール式中、アリールは本明細書に定義されるとおりであるを言う。他の実施態様において、硫黄は、SもしくはSO2部分へ酸化されていてもよい。スルホキシドは、1つ以上の立体異性体として存在してもよい。結合は、マーカッシュ群における要素として用いられる場合、対応する基は存在せず、両側の基が直接結合していることを意味する。カルボニルは、二価の基Cを言う。カルボキシもしくはカルボキシルは、基CO2Hを言う。カルボキシアルキレンは、基アルキレンCO2Hを言う。カルボキシアルキレンスルホニルアミノは、基NRaSO2アルキレンCO2Hを言う。カルボキシルエステル、カルボニルアルコキシもしくはカルボキシエステルは、基CORcを言う。シクロアルキルアルキレンは、ラジカルRxRy式中、Rxは本明細書において定義されるアルキレン基であって、Ryは本明細書において定義されるシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキセニルプロピル、3シクロヘキシル2メチルプロピル、などであるを言う。エステルは、CORd式中、Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるを言う。ハロもしくはハロゲンは、それら自体のみかもしくは別の置換基の一部として、他に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子を意味する。加えて、例えばハロアルキルなどの用語は、アルキルその中の1つ以上の水素はハロゲン原子それは同一でも異なっていてもよく、0~許容されるハロゲンの最大数までの範囲、例えば、アルキルについてはここで、mは該アルキル基中の炭素原子の総数であるで置換されているを含むことを意図している。例えば、用語ハロC18アルキルは、トリフルオロメチル、222トリフルオロエチル、4クロロブチル、3ブロモプロピル、などを含むことを意図している。用語ペルハロアルキルは、他に記載のない限り、個のハロゲン原子mは該アルキル基中の炭素原子の総数であるで置換されたアルキルを意味する。例えば、用語ペルハロC18アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、111トリフルオロ2ブロモ2クロロエチル、などを含むことを意図している。加えて、用語ハロアルコキシは、1個以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを言う。ヘテロシクリルカルボニルは、CRc式中、Rcはヘテロシクリルであるを言う。ヒドロキシもしくはヒドロキシルは、基OHを言う。ヒドロキシアルキレンは、基アルキレンOHを言う。ヒドロキシアルキレンアミノは、基NRaアルキレンOHを言う。ヒドロキシアルキレンアミノカルボニルは、基CNRaアルキレンOHを言う。ヒドロキシアルキレンアミノスルホニルは、基SO2NRaアルキレンOHを言う。ヒドロキシアミノは、基NHOHを言う。ヒドロキシアルキレンカルボニルアミノは、基NRaCアルキレンOHを言う。イミノは、基NRaを言う。ニトロは、NO2を言う。ニトロソは、基NOを言う。本明細書全体を通して用いられる用語適宜のもしくは適宜には、その後に記載される事象もしくは状況が生じてもよいが生じる必要はないことを意味し、該記載は、該事象もしくは状況が生じる場合および生じない場合を包含する。例えば、アルキル基で、適宜、一置換もしくは二置換されたヘテロシクロ基は、アルキルが存在していてもよいが存在する必要はないことを意味し、該記載は、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換もしくは二置換されている場合、およびヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない場合を包含する。適宜、置換されたとは、適宜、置換基で独立して置換されている環を意味する。無置換である基の部位は、水素で置換されていてもよい。オキソは、二価の基Oを言う。スルファニルは、基SRf式中、Rfは本明細書に定義される通りであるを言う。スルフィニルは、基SRe式中、Reは本明細書に定義される通りであるを言う。スルホン酸は、基S2OHを言う。スルホニルは、基S2Re式中、Reは本明細書に定義される通りであるを言う。スルホニルアミノは、NRaS2Re式中、Raは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、Reは本明細書に定義される通りであるを言う。スルホニルオキシは、基OSO2Rcを言う。同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物を、異性体という。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体を立体異性体という。立体異性体および立体異性体は、1つ以上の不斉中心もしくは二重結合または非対称置換を有する場合、異なる立体異性体形態で存在する化合物を言い、従って、個々の立体異性体もしくは混合物として製造され得る。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。お互いの鏡像でない立体異性体をジアステレオマーといい、ならびに、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体をエナンチオマーをいう。化合物が、不斉中心有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーの対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によってキャラクタライズされ得て、CahnおよびPrelogのRおよびS順序付けルールによってか、またはその中で分子が偏光面を回転させる方法によって記載され、そして右旋性もしくは左旋性としてもしくは異性体として命名される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーか、またはそれらの混合物として存在することができる。同等の割合のエナンチオマーを含む混合物を、ラセミ混合物と称する。他に示されない限り、該記載は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むことを意図する。立体化学の決定、および1つ以上の立体中心のキラリティーが異なる立体異性体の分離の方法は、当分野において周知である。チオアシルは、基RaCを言う。チオールは、基SHを言う。互変異性体は、プロトンの位置が異なる別の形態の分子、例えば、エノールケトおよびイミンエナミン互変異性体、あるいは、NCNH環内原子配置を含むヘテロアリール基例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールの互変異性体形態、を言う。当業者であれば他の互変異性の環内原子配置が可能であることを認識するであろう。上に定義した全ての置換された基において、それらに対するさらなる置換基を有する置換基を定義することにより達成されるポリマーは、本明細書に含むことを意図していない。そのような場合において、該置換の最大数は3である。例えば、置換されたアリール基の連続した置換は、置換されたアリール置換されたアリールに限られる。保護基は、分子の反応性官能基に結合した場合に、該官能基の反応性を、マスクするか、低下させるか、もしくは妨げる原子団groupofatomsを言う。典型的には、保護基は、合成の過程で必要に応じて選択的に除去されてよい。保護基の例は、GreeneandWutsProtectiveGroupsinOrganicChemistry3rdEd1999JohnWileySonsNYandHarrisonetalCompendiumofSyntheticOrganicMethodsVols1819711996JohnWileySonsNYに見いだすことができる。代表的なアミノ保護基としては、限定はされないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、トリメチルシリル、2トリメチルシリルエタンスルホニル、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、9フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニルなどが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、限定はされないが、該ヒドロキシ基がアシル化もしくはアルキル化されているもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。用語医薬的に許容される塩は、活性化合物の塩を含むことを意図しており、それは本明細書に記載の化合物で見られる特定の置換基に応じて比較的無毒の酸もしくは塩基とともに製造される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態の該化合物を十分な量の望ましい塩基と無溶媒かもしくは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、得ることができる。医薬的に許容される無機塩基由来の塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄ferric、二価鉄ferrous、リチウム、マグネシウム、第二マンガンmanganic、第一マンガンmanganous、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基由来の塩としては、一級、二級、および三級アミン置換されたアミン、環状アミン、天然アミンnaturallyoccurringamineなどを含むの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、NNジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2ジエチルアミノエタノール、2ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Nエチルモルホリン、Nエチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、該化合物の中性形態を十分な量の望ましい酸と無溶媒かもしくは適切な不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩化水素、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素酸monohydrogencarbonic、リン酸、リン酸水素酸monohydrogenphosphoric、リン酸二水素酸dihydrogenphosphoric、硫酸、硫酸水素酸monohydrogensulfuric、ヨウ化水素酸、もしくは亜リン酸などのような無機酸由来の塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、pトリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、などのような比較的無毒の有機酸由来の塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩例えば、アルギネートなど、およびグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基の両方を含み、化合物は塩基付加塩もしくは酸付加塩のいずれかに変換され得る。中性形態の化合物は、該塩を塩基もしくは酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって、再生されうる。親形態の化合物は、ある特定の物理的性質例えば、極性溶媒における溶解性においては、様々な塩形態とは異なるが、その他においては、該塩は本発明の目的において親形態の化合物と同等である。塩形態に加えて、本発明はプロドラッグエステル形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下において容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外環境において、化学的もしくは生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素もしくは化学試薬とともに経皮パッチリザーバー中に入れられると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、活性な薬剤に変換されるまでは薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもその必要はない。プロドラッグは、典型的には、プロ基progroupとの活性に一部は必要であると考えられている該薬剤中の官能基をマスクすることにより得られ、プロ部分promoietyを形成し、それは特定の使用条件下において変換例えば開裂cleavageされ、官能基を解放し、従って、活性な薬剤となる。プロ部分の開裂は、例えば、加水分解反応によって、自発的に進行しうるか、あるいは、別の作用因子によって例えば、酵素によってか、光によってか、酸もしくは塩基によってか、または温度変化などの物理的もしくは環境パラメータの変化もしくは曝露触媒されるかまたは誘導されうる。該作用因子は、使用条件に対して内因性であってもよい例えば、プロドラッグが投与される細胞に存在する酵素または胃の酸性条件などか、あるいは、外因的に供給されてもよい。プロ基は、活性薬剤中の官能基をマスクしてプロ部分を形成するために用いられる場合に、該薬剤をプロドラッグに変換するタイプの保護基を言う。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下において開裂され得る結合を介して薬剤の官能基に結合されている。従って、プロ基は、特定の使用条件下において開裂して官能基を解放するプロ部分の一部である。具体的な例として、式NHCCH3であるアミドプロ部分は、プロ基CCH3を含有する。プロドラッグを得るための活性Syk選択的阻害化合物において官能基をマスクするために適切な、様々なプロ基ならびに得られるプロ部分が、当分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルもしくはカーボネートプロ部分としてマスクされてもよく、それはinvivoで加水分解されて、ヒドロキシル基を提供しうる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、ウレア、ホスフェニル、ホスホリルもしくはスルフェニルプロ部分としてマスクされてもよく、それはinvivoで加水分解されてアミノ基を提供しうる。カルボキシル基はエステル、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされてもよく、それはinvivoで加水分解されてカルボキシル基を提供しうる。本発明は、徐放性もしくはプロドラッグ製剤として使用するために、溶解性もしくは加水分解特性を改変するための、当分野で公知のエステルおよびアシル基を含む。適切なプロ基およびそれらの各々のプロ部分の他の特定の実施例は、当業者に明らかであろう。本発明の特定の化合物は、非溶媒和unsolvated形態ならびに溶媒和形態で存在することができる水和形態を含む。溶媒和物は、溶媒分子と溶質の分子もしくはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を言う。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であることができる。溶媒のいくつかの例としては、限定はされないが、メタノール、NNジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であって、本発明の範囲内に包含されるように意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶もしくはアモルファス形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は本発明により意図される使用に対応しているものであって、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子または二重結合を有しラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体は、全て、本発明の範囲内に包含されると意図される。これらの異性体は、異性体を光学的に純粋すなわち、実質的にその他の異性体が存在しないにするための従来の方法を用いて、分解もしくは不斉合成され得る。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成によってか、またはキラル補助基による誘導によって製造されてもよく、その後、得られたジアステレオマー混合物は分離され、該補助基が開裂されて、純粋な目的のエナンチオマーが得られる。別法として、該分子が塩基性官能基例えばアミノまたは酸性官能基例えばカルボキシルを有する場合、適切な光学活性な酸もしくは塩基を用いてジアステレオマー塩が形成され、次いで、そのように形成されたジアステレオマーを当分野で周知の分別結晶もしくはクロマトグラフィー法により分離し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。本発明の化合物はまた、該化合物を構成する原子うちの1個以上にて、天然と異なる割合の原子同位体を有してもよい。例えば、該化合物は、放射性同位元素例えば、トリチウム、ヨウ素125または炭素14などで放射標識されていてよい。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。用語投与することは、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所接触topicalcontact、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、もしくは皮下投与、または、徐放デバイス例えば、小型の浸透圧ポンプの埋め込みを言う。投与は、非経口および経粘膜を含む、いずれの経路によるものである。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内intraarteriole、皮内、皮下、腹腔内、心室内intraventricular、および脳内が挙げられる。他の送達方法としては、限定はされないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどがあげられる。アゴニストまたは活性化因子、本発明の受容体に結合し、刺激し、増大させるか、開口させるか、活性化させるか、促進させるか、活性化もしくは酵素活性を増強させるか、増感させるか、あるいは、本発明の受容体の活性を上方制御する、剤もしくは分子を言う。アンタゴニストまたは阻害剤は、本発明の受容体を阻害するかまたは本発明の受容体に結合し、刺激もしくは活性を部分的にもしくは完全に遮断し、活性もしくは酵素活性を減少させ、終了させclose、阻止し、遅延させ、本発明の受容体の活性を不活化させるか、減感させるか、または下方制御する、剤または分子を言う。本明細書で用いるアンタゴニストはまた、リバースもしくはインバースアゴニストも含む。本明細書で用いる用語Sykの調節に応答する症状もしくは障害ならびに関連用語およびフレーズは、不適切な例えば、正常状態より少ないかもしくは大きいSykの活性に関連しており、Sykの調節に少なくとも部分的に応答性であるか、もしくはSykの調節により影響を受ける例えば、Sykアンタゴニストもしくはアゴニストにより、患者においていくらかの改善少なくともいくらかの患者において満足のいく状態がもたらされる症状もしくは疾患を言う。通常は該受容体を発現しない細胞におけるSykの発現の結果として、Sykの不適切な機能活性が生じうるSykの正常な産生より大きいか、正常な代謝性不活性化またはSykもしくはその活性代謝物の排出eliminationよりも遅延させること、Sykの発現もしくは細胞内活性化の程度の増大またはSykの発現の低下。Sykに関連した症状もしくは障害には、Syk介在性の症状もしくは障害が含まれうる。本明細書で用いるフレーズSykキナーゼ活性により少なくとも一部は媒介される症状もしくは障害ならびに関連フレーズおよび用語は、不適切な例えば、正常より大きいSyk活性により特徴付けられる症状もしくは障害を言う。不適切なSyk機能活性は、通常はSykを発現しない細胞におけるSyk発現か、またはSyk発現もしくは細胞内活性化の程度の増大をもたらす。少なくとも一部はSykもしくはJAKキナーゼ活性により媒介される症状もしくは障害は、不適切なSyk機能活性により完全にもしくは部分的に媒介されうる。しかしながら、Sykキナーゼ活性により少なくとも一部は媒介される症状もしくは障害は、その中でSykの調節によって根底にある症状もしくは障害におけるいくらかの効果がもたらされるものを言う。本明細書で用いる用語炎症は、再狭窄について処置された領域への白血球細胞の浸潤を言う。用語インターベンションは、効果をもたらすか、または疾患プロセスの経過を変化させることを意図している作用を言う。例えば、血管インターベンションは、血管内処置例えば、血管形成術、または閉塞した血管を広げるためのステントの使用を言う。用語血管内デバイスは、閉塞した血管において血流を回復させる血管再開通方法に用いられるデバイスを言う。血管内デバイスの例としては、限定されることなく、ステント、バルーンカテーテル、自家静脈動脈グラフト、人工静脈動脈グラフト、血管カテーテル、および血管シャントが挙げられる。本明細書で用いる用語JAKは、Janusキナーゼもしくはそれらの変異体invitroもしくはinvivoでの遺伝子発現を媒介することができるを言う。JAK変異体には、天然のJAKと実質的に相同であるタンパク質、すなわち、1つ以上の天然もしくは非天然のアミノ酸の欠失、挿入、もしくは置換を有するタンパク質が含まれる。JAK変異体のアミノ酸配列は、天然のJAKと、好ましくは少なくとも約80同一であり、より好ましくは少なくとも約90同一であり、そして、最も好ましくは少なくとも約95同一である。用語白血球は、核および細胞質を有し、全血を遠心分離する場合に薄い白色の層の中へと分離され、ならびに、感染および疾患から身体を保護するのを助ける、様々な血液細胞のいずれかを言う。白血球の例としては、限定はされないが、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、および単球が挙げられる。用語ほ乳動物には、限定はされないが、ヒト、飼育動物、家畜、サル、ウサギ、マウス、および実験動物が含まれる。用語調節する、調節などは、化合物が有する、Sykの機能およびまたは発現を増大または減少させる能力を言い、ここで、該機能には、転写制御活性およびまたはタンパク質結合が含まれうる。調節は、invitroもしくはinvivoで生じうる。本明細書に記載の調節には、Sykに関連した機能もしくは特性の直接的かもしくは間接的な阻害、アンタゴニズム、部分的アンタゴニズム、活性化、アゴニズム、または部分的アゴニズム、ならびにあるいは、Sykの発現の直接的かもしくは間接的な上方制御もしくは下方制御が含まれる。好ましい実施態様において、該調節は直接的である。阻害剤もしくはアンタゴニストは、例えば、結合して、刺激を部分的もしくは完全にブロックし、シグナル伝達を、低下させるか、阻止するか、阻害するか、活性化を遅延させるか、不活性化するか、減感させるか、または下方制御する化合物である。活性化剤もしくはアゴニストは、例えば、結合して、刺激し、シグナル伝達を、開始させるか、活性化するか、促進するか、活性化を増強させるか、シグナル伝達を活性化するか、増感させるか、または上方制御する化合物である。化合物のSykの機能の阻害能は、生化学的アッセイ例えば、結合アッセイ、または細胞アッセイcellbasedassay例えば、一過性トランスフェクションアッセイにおいて示され得る。活性の調節剤は、活性のinvitroおよびinvivoアッセイを用いて同定されたリガンド、アンタゴニストおよびアゴニストならびにそれらのホモログおよび模倣体を指すのに用いられる。調節剤としては、天然および合成のリガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、分子などが挙げられる。アンタゴニストおよびアゴニストを同定するためのアッセイとしては、例えば、本発明の受容体の存在下もしくは非存在下において、推定される調節剤化合物を細胞に適用し、その後、本発明の受容体の活性における機能的効果を決定すること、が挙げられる。有望な活性化剤、阻害剤、もしくは調節剤で処理されている本発明の受容体を含むサンプルもしくはアッセイを、阻害剤、活性化剤、もしくは調節剤なしのコントロールサンプルを比較して、効果の程度を調べた。コントロールサンプルを、100の相対的活性値とした。コントロールに対する本発明の受容体の活性値が約80、適宜、50もしくは25~1である場合に、阻害される。コントロールに対する本発明の受容体の活性値が110、適宜150、適宜200~500、もしくは1000~3000以上である場合に、活性化される。患者は、ヒトおよびヒト以外の動物、とりわけ哺乳動物を言う。患者の例としては、限定はされないが、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギが挙げられる。次に本発明の組成物について、用語医薬的に許容される担体もしくは賦形剤は、一般的に安全であって、無毒性であって、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでなく、医薬組成物の製造において有用である、担体もしくは賦形剤を意味し、これには、獣医学的な使用ならびにヒトの医薬での使用において許容される担体もしくは賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において用いる医薬的に許容される担体もしくは賦形剤には、1個および1個以上の両方の、該担体もしくは賦形剤が含まれる。用語医薬的に有効な量、治療上有効な量もしくは治療上有効な用量は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床家により求められている、組織、系system、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を引き出しうる、対象の化合物の量を言う。用語治療上有効な量には、投与する場合に、処置される症状もしくは障害の症候のちの1つ以上の発生を予防し、ある程度軽減するのに十分である化合物の量が含まれる。治療上有効な量は、該化合物、処置される哺乳動物の障害または症状ならびにその重篤性および年齢、体重、などに依存して変化されうる。用語血小板は、哺乳動物の血漿中の、微小な無核の円盤状の細胞を言い、血液凝固を促進するように機能する。本明細書で用いる用語予防する、予防すること、予防およびそれらの文法的変化形は、障害もしくは症状およびまたはその不随する症候のうちの1つ以上の発症または再発を部分的にもしくは完全に遅延させるかもしくは防止するか、あるいは対象が障害もしくは症状を獲得もしくは再獲得するのを阻止するか、または障害もしくは症状またはその不随する症候のうちの1つ以上を獲得もしくは再獲得する対象のリスクを低下させる方法を言う。用語再疎通は、身体における例えば、血管、流動の修復、または遮断された経路channelの再結合のプロセスを言う。用語再狭窄は、処置例えば、血管形成術もしくはステント術が施されたのと同一の部位において、動脈が再び狭くなることまたは閉塞されることを言う。フレーズ選択的にもしくは特異的には、受容体への結合について言及する場合、受容体および他の生物製剤の不均一な集団中においてしばしば、受容体の存在を限定するものである結合反応を言う。従って、示される条件下において、該化合物は、バックグラウンドの少なくとも2倍、より典型的には、バックグラウンドの10~100倍以上で、特定の受容体に結合する。該条件下における化合物の特異的結合は、特定の受容体への特異性によって選択される化合物を必要とする。例えば、小さな有機分子をスクリーニングして、他の受容体もしくはタンパク質ではなく選択された受容体に特異的もしくは選択的に結合する化合物のみを得ることができる。様々なアッセイ形式を用いて、特定の受容体に対して選択性である化合物を選択してもよい。例えば、ハイスループットスクリーニングアッセイが、特定の受容体に対して選択性である化合物を選択するために日常的に用いられる。本明細書で用いる用語鎌状赤血球貧血は、両方のヘモグロビン対立遺伝子が鎌状ヘモグロビンタンパク質すなわち、SS遺伝子型をコードしている、赤血球の遺伝性の疾患を言う。異常なヘモグロビンの存在により、異常な形状の細胞血液循環中に通常の時間生存できないの産生がもたらされる。従って、貧血が生じる。貧血は、血液中における赤血球およびまたはヘモグロビンの数の減少を言う。用語鎌状赤血球症は、1つのヘモグロビン対立遺伝子が鎌状ヘモグロビンタンパク質をコードし、他の対立遺伝子が別の異常なヘモグロビンタンパク質例えば、ヘモグロビン、、、、およびをコードしている、赤血球の遺伝性の疾患を言う。鎌状赤血球症の遺伝子型の例としては、限定はされないが、SS、SC、SD、SE、およびSβThal遺伝子型が挙げられる。最も一般的なタイプの鎌状赤血球症としては、鎌状赤血球貧血、鎌状ヘモグロビンC病、鎌状βサラセミアsicklebetaplusthalassemia、および鎌状β0サラセミアsicklebetazerothalassemiaが挙げられる。対象は、本明細書において、動物、例えば、哺乳動物限定はされないが、霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むを含むように定義される。好ましい実施態様において、該対象はヒトである。本明細書で用いる用語Sykは、膵臓チロシンキナーゼもしくはそれらの変異体を言い、それはinvitroもしくはinvivoでT細胞受容体に対する細胞応答を媒介することができる。Syk変異体には、実質的に相同であるタンパク質Syk、すなわち、1つ以上の天然もしくは非天然のアミノ酸欠失、挿入、もしくは置換を有するタンパク質が含まれる。Syk変異体のアミノ酸配列は、天然のSykに対して、好ましくは少なくとも約80同一であり、より好ましくは少なくとも約90同一であり、最も好ましくは少なくとも約95同一である。用語Syk阻害剤は、膵臓チロシンキナーゼの触媒作用を阻害するいずれの剤を言う。本明細書で用いる用語処置する、処置すること、処置およびそれらの文法的変化形には、1つ以上の障害もしくは症状の不随する症候の強さを、部分的にもしくは完全に遅延させるか、軽減するか、緩和するか、もしくは低下させること、ならびにあるいは、障害もしくは症状の1つ以上の原因を軽減するか、緩和するか、もしくは妨害することが含まれる。本発明による処置は、妨害的preventively、予防的prophylactically、対症的もしくは治療的に適用されうる。用語管vesselは、体液fluidを運搬するためのあらゆる経路channel例えば、動脈または静脈を言う。例えば、血管は、体内ではそれを通って血液が循環するあらゆる管を言う。血管内腔は、血管の内部の空間もしくは空洞を言う。2本発明の実施態様a化合物一実施態様において、本発明は、式[式中、各Q1およびQ2は、CX1およびNからなる群から選択されここで、Q1またはQ2のうちの少なくとも1つはCX1であり各X1は、独立して、水素、C18アルキル、ハロゲン、シアノ、およびアミノカルボニルからなる群から選択されX2は、HまたはハロゲンでありD1は、アリールヘテロアリールおよび、ヘテロシクリルからなる群から選択され各R1は、独立して、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18アルコキシ、C18アルキルチオ、アミノカルボニル、C18アルコキシカルボニルC18アルキレン、C18アルコキシカルボニルC18アルコキシ、C18アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロC18アルキル、ハロC18アルコキシ、アミノスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアミノ、ヒドロキシル、C18アリールアルキレン、フェニル、アミノC18アルキル、アミノC38シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルC18アルキレンおよびヒドロキシC18アルキレンからなる群から選択されD2は、式R3aは、H、C18アルキル、C18アルケニル、C18アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、チオ、ハロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C18アルコキシ、ハロC18アルコキシ、C18アルキルアミノ、ジC18アルキルアミノ、シアノ、C18アルキルチオ、C18アルキルスルホニル、アミノカルボニル、C18アルコキシカルボニルアミノ、C18アルキルC38シクロアルキル、C38シクロアルキル、C38シクロアルキルオキシ、C38シクロアルキルアミノ、C38シクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択されここで、該アリールは、適宜、ヒドロキシル、C18アルキル、C18アルコキシ、ハロ、ハロC18アルキル、C18アルキルスルホニルまたはヘテロアリールにより置換されておりR3bは、HおよびC18アルキルからなる群から選択されるかあるいは、R3aと一緒になって、3~8員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよくR3cは、H、C18アルキルおよびC38シクロアルキルからなる群から選択されるかあるいは、R3dおよびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成しR3dは、H、C18アルキルおよびC38シクロアルキルからなる群から選択されL2は、結合およびC18アルキレンからなる群から選択される式R4aは、独立して、H、C18アルキル、ヒドロキシC18アルキル、C18ハロアルキル、アミノ、C18アルキルアミノ、C18アルコキシカルボニルアミノC18アルキレン、C38シクロアルキル、ヘテロアリール、C18アルキルC38シクロアルキル、C18アルキルチオC18アルキル、C18アルキルスルホニルC18アルキレン、アミノカルボニル、C18アルコキシC18アルキル、C18アルコキシC18アルコキシ、ハロC18アルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されここで、該アリールは、適宜、ヒドロキシル、C18アルコキシ、ハロまたはハロC18アルキルにより置換されているかあるいは、R4bおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C38シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しR4bは、H、C18アルキル、C18アルキルアミノ、アミノ、アミノC18アルキル、カルボキシ、C18アルキルアミノC18アルキル、C18アルコキシC18アルキル、ヒドロキシC18アルキルカルボキシC18アルキル、C38シクロアルキルC18アルキル、アリールオキシC18アルキル、アリールC18アルキル、ヘテロアリールC18アルキル、およびヒドロキシC18アルコキシからなる群から選択されるかあるいは、R4aまたはR4cおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C38シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成しR4cは、Hまたはアルキルであるか、あるいは、R4bおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C38シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成しているC38シクロアルキル適宜、C18アルキル、C18アルコキシC18アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C18アルコキシおよびC18アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基R6aで置換されているヘテロシクロアルキル適宜、C18アルキル、C18アルコキシC18アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C18アルコキシおよびC18アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基R6aで置換されているならびに、アリールアルキレン適宜、C18アルキル、C18アルコキシC18アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C18アルコキシおよびC18アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される、1~3個の置換基R6aで置換されているからなる群から選択され各R2は、独立して、HおよびC18アルキルからなる群から選択され該下付き文字nは、0、1、2、3もしくは4でありそして、該波線は、分子の残部への結合点を示す]によって示される化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。本発明は、式によって示される化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式もしくはによって示される化合物またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、X1がH、ハロ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、X1がFである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がHである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がアリールである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がフェニルまたはナフチルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がシクロアルキルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がシクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がヘテロアリールである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式からなる群から選択される化合物を提供しその各々は、適宜、C18アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、C18アルコキシ、ヒドロキシC18アルキル、アミノC18アルキル、C18アルキルカルボニル、ハロC18アルキル、C38シクロアルキル、C18アミノシクロアルキル、アミノC18アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンカルボニル、C18アルコキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルコキシカルボニル、C18アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC18アルコキシカルボニルアミノ、C18アルキルスルホニル、アミノC18アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンスルホニル、C18アルコキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、およびC18アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で置換されている。本発明は、別の実施態様の群において、単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式からなる群から選択される化合物を提供し、これらは、適宜、C18アルキル、C18アルキルカルボニル、C18アミノシクロアルキル、アミノC18アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンカルボニル、C18アルコキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C18アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC18アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C18アルコキシ、C18アルキルスルホニル、アミノC18アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンスルホニル、C18アルコキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロ、フェニルおよびC18アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1~3個のR7置換基で置換されておりそして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す。本発明は、別の実施態様の群において、D1が、式からなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がヘテロシクリルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、nが2である化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、nが1である化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、nが0である化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、各R1が、独立して、C18アルキル、C18アルコキシ、C18アルコキシC18アルキル、C18アルコキシC18アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される化合物を提供し、ここで、該ヘテロアリール基は、式からなる群から選択される。本発明は、別の実施態様の群において、ヘテロシクリル基が、式からなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D2が、式である化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D2が、式である化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D2がシクロアルキルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D2が、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D2がシクロペンチルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式からなる群から選択される化合物を提供しその各々は、適宜、C18アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、C18アルコキシ、ヒドロキシC18アルキル、アミノC18アルキル、C18アルキルカルボニル、ハロC18アルキル、C38シクロアルキル、C18アミノシクロアルキル、アミノC18アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンカルボニル、C18アルコキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルコキシカルボニル、C18アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC18アルコキシカルボニルアミノ、C18アルキルスルホニル、アミノC18アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンスルホニル、C18アルコキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、およびC18アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1~2個の置換基で置換されている。本発明は、別の実施態様の群において、単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式からなる群から選択される化合物を提供しその各々は、適宜、C18アルキル、C18アルキルカルボニル、C18アミノシクロアルキル、アミノC18アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンカルボニル、C18アルコキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルキレンカルボニル、ヒドロキシC18アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C18アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC18アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C18アルコキシ、C18アルキルスルホニル、アミノC18アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C18アルキレンアミノC18アルキレンスルホニル、C18アルコキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルキレンスルホニル、ヒドロキシC18アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロ、フェニルおよびC18アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1~3個のR7置換基で置換されておりそして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す。本発明は、別の実施態様の群において、D2がヘテロシクロアルキルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D2がアリールアルキレンである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、R2がHおよびC18アルキルからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、部分が、式式中、Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択されるである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、部分が、式[式中、各R8aおよびR8bは、独立して、H、ヒドロキシル、CO2H、CO2R、CONR1R2、ハロであるか、あるいは、隣接する炭素原子上である場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し各R9aおよびR9bは、独立して、H、ヒドロキシル、CO2H、CO2R、CONR1R2、ハロであるか、あるいは、隣接する炭素原子上である場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成しそして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す]からなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、部分が、式[式中、各R8aおよびR8bは、独立して、H、CO2H、CO2R、CONR1R2であるか、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成しそして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す]である化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式式中、各Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択されるによって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式式中、各R9aおよびR8bは、独立して、HまたはFであるによって示される化合物を提供する。ある一つの実施態様の群において、R8bはHである。別の実施態様の群において、R8bはFである。ある一つの実施態様の群において、R9aはHである。別の実施態様の群において、R9aはFである。本発明は、別の実施態様の群において、D1が、式からなる群から選択されそして、R1がアルキル、アルコキシもしくはハロである化合物を提供する。ある一つの実施態様の群において、R1はメチルである。ある一つの実施態様の群において、R1はメトキシである。ある一つの実施態様の群において、R1はフルオロである。本発明は、別の実施態様の群において、式式中、各Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択されるによって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、R1が、C18アルコキシ、C18アルコキシC18アルコキシ、からなる群から選択される化合物を提供する。別の実施態様の群において、R1はメチルである。別の実施態様の群において、R1はメトキシである。別の実施態様の群において、R1はフルオロである。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式からなる群から選択される式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、R3aが、C18アルキル、C38シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、R3aがメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、エチル、4フルオロフェニルメチル、3フルオロフェニルメチル、4ピリジニルメチル、3ピリジニルメチル、4ヒドロキシフェニルメチルおよび4メトキシフェニルメチルからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、部分が、式からなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、部分が、式からなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、式によって示される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド2フェニルアミノ42アミノシクロヘキシルアミノベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ2ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42フルオロ6ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド42アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ベンズアミド42ベンズアミド43フルオロ2ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド42ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド41オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド4プロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド4プロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド45フルオロ2ベンズアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド2フェニルアミノ65フルオロニコチンアミド2フェニルアミノ65フルオロニコチンアミド65フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド625フルオロニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド6フェニルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドtertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメートtertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメート62ニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド65シアノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド65シアノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノピリジン35ジカルボキサミド262アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ25シアノニコチンアミド625シアノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミド65シアノ2ニコチンアミド625シアノニコチンアミド625シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド2フェニルアミノ65シアノニコチンアミド265シアノニコチンアミド65シアノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2フェニルアミノニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2フェニルアミノニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド62フェニルアミノニコチンアミド62ニコチンアミド64ニコチンアミド6フェニルアミノ4ニコチンアミド46ピペリジン1イルフェニルアミノニコチンアミド63メチルフェニルアミノ4ニコチンアミド46ピペリジン1イルフェニルアミノニコチンアミドからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において43カルバモイル5フルオロピリジン2イルアミノフェニル1メチルピペリジン1オキシド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、2フェニルアミノ66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド、2フェニルアミノ66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド、66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド、66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド、66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド、45フルオロ2ベンズアミド、65フルオロ2ニコチンアミド、65フルオロ2ニコチンアミド、65フルオロ2ニコチンアミド、65フルオロ2ニコチンアミド、65フルオロ2ニコチンアミド、265フルオロニコチンアミド、265フルオロニコチンアミド、および65フルオロ2ニコチンアミドからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ25フルオロニコチンアミド63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ25フルオロニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミド32アミノシクロヘキシルアミノ3カルバモイル5フルオロピリジン2イルアミノ5フルオロピリジン1オキシド262オキソオクタヒドロベンゾdイミダゾール1イルニコチンアミド262オキソオクタヒドロベンゾdイミダゾール1イルニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ2フェニルアミノニコチンアミド2フェニルアミノ66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノニコチンアミド66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ4ニコチンアミド62アミノシクロヘキシルアミノ4ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド65フルオロ2ニコチンアミド62ニコチンアミドおよび、6シクロプロピルアミノ2ニコチンアミドからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、実施例の化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、表中のいずれか1つの化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、図中のいずれか1つの化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、WO2010058846に記載の化合物を含まない。別の実施態様の群において、上記の実施態様のうちのいずれかを本明細書に記載の他の実施態様と組み合わせて、本発明の他の実施態様を形成させてもよいことが理解される。同様に、他の実施態様において、群のリストには、それらの群の要素のうちの1つ以上を含まない実施態様が含まれることが理解される。b合成方法本発明の化合物は、公知の有機合成法実施例においてより詳細に記載されている方法を含むによって、製造されてもよい。当業者であれば、構造の特定の実施態様において、D1、R1、D2もしくはR2が末端のヘテロ原子を有する場合、基を保護する方法が有利でありうることを認識するであろう。該保護基を当業者に公知の方法を用いて除去して、構造の化合物を得ることができる。本発明の化合物は、通常、遊離塩基として用いられうる。あるいは、本発明の化合物は、以下に記載の通り、酸付加塩の形態で用いられうる。cSykキナーゼの阻害Sykキナーゼの阻害剤としての、特定の化合物の活性を、vitroまたはinvivoで評価してよい。いくつかの実施態様において、特定の化合物の活性を、細胞アッセイで試験することができる。選択性についてはまた、単離したキナーゼを用いた生化学アッセイにおいて確認することもできる。このタイプのアッセイの例を、実施例においてさらに詳細に記載する。d組成物および投与方法本発明はさらに、1つ以上の式の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する組成物を提供する。本発明において、式の化合物を官能基にて誘導体化して、invivoで親化合物へと逆に変換され得るプロドラッグ誘導体を得てもよいことが明らかであろう。該プロドラッグの例には、生理学的に許容され、代謝性のエステル誘導体例えば、該化合物のヒドロキシル基由来のメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、もしくはピバロイルオキシメチルエステル、または該化合物のアミノ基由来のカルバモイル部分が含まれる。加えて、式の化合物のいずれの生理学的に許容される等価体代謝性のエステルもしくはカルバメートと類似しており、invivoで式の親化合物を産生することができるも本発明の範囲内である。本明細書で用いる用語医薬的に許容される塩は、医薬的な用量の塩において、対イオンが患者に対して無毒である、いずれの酸もしくは塩基付加塩を言う。医薬的に許容される塩のホストは、医薬の分野において周知である。本発明の化合物の医薬的に許容される塩がこれらの組成物において用いられる場合、それらの塩は、好ましくは、無機または有機の酸および塩基由来である。該酸性塩には、以下が含まれる酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩lucoheptanoate、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩pectinate、過硫酸塩、3フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、ヒドロハライド、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレンビスbヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジpトルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、など。医薬的に許容される塩基付加塩には、限定はされないが、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩基または従来の有機塩基由来のもの例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、モルホリンNメチルモルホリン、アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えば、ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、NメチルDグルカミン、ならびにアミノ酸との塩例えば、アルギニン、リジンなどが挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物ジアルキル硫酸塩例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩、長鎖ハライド例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物アラルキルハライド例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物、ならびにその他のような剤を用いて、四級化されてもよい。それにより、水もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。本発明の組成物および方法に用いられる化合物を、また、適切な官能性を付加することにより修飾して、選択的な生物学的特性を増強させてもよい。そのような修飾は、当分野で公知であり、生体系への生物学的透過を増大させること、経口での有効性を増大させること、注入による投与を可能にするために溶解性を増大させること、代謝を変化させること、ならびに排出速度を変化させることが挙げられる。本発明の医薬組成物は、当分野で周知の方法例えば、とりわけ、従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化方法により製造され得る。組成物は、顆粒剤、沈殿物、もしくは粒子、粉末剤凍結乾燥粉末剤、回転式乾燥粉末剤もしくは噴霧乾燥粉末剤を含む、アモルファス粉末剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤を含む、様々な形態で製造されてもよい。製剤は、適宜、安定剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、およびこれらの組み合わせを含んでよい。用語単位剤形は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として適切な物理的に別個の単位を言う各単位は、望ましい作用発現、耐用性、およびまたは治療効果が得られるように計算された所定の量の薬剤、および適切な医薬的賦形剤を含む。加えて、より濃縮された組成物を製造してもよく、次いで、より薄い単位用量組成物を該組成物から製造してもよい。従って、より濃縮された組成物は、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍以上の量の、1つ以上のSyk阻害剤を、実質的に含みうる。そのような剤形を製造する方法は当業者に公知であるを参照。加えて、本発明のSyk阻害剤の医薬的に許容される塩を、有機合成化学の分野の当業者に公知の標準的な方法、および、例えば、JMarchAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanismsandStructure4thEdにより記載された方法を用いて、製造し、そして該組成物に含ませてもよい。該組成物は、通常、従来の医薬的な担体もしくは賦形剤を含み、さらに、他の薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、組織浸透促進剤、可溶化剤、などを含んでよい。好ましくは、該組成物は、約001重量~約90重量、好ましくは約01重量~約75重量、より好ましくは約01重量~50重量、さらに好ましくは約01重量~10重量の1つ以上のSyk阻害剤を含み、残りは適切な医薬担体およびまたは賦形剤で構成されうる。適切な賦形剤を、当分野で周知の方法例えば、上記のREMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCESによって、特定の組成物および投与経路に適合させることができる。これらの組成物に用いてもよい医薬的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カルシウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロールナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。適切な賦形剤の例としては、限定はされないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩水、シロップ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリアクリル酸例えばカーボポールが挙げられる。該組成物は、さらに、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油湿潤剤乳化剤懸濁化剤保存剤、例えば、メチル、エチル、およびプロピルヒドロキシベンゾエートpH調節剤、例えば、無機および有機の酸および塩基甘味剤ならびに、香味剤を含むことができる。好都合に1つ以上の適切な医薬的賦形剤とともに1つ以上のSyk阻害剤を含有する組成物の投与は、許容された投与様式のいずれかを介して行われ得る。従って、投与は、例えば、経口、局所、静脈内、皮下、経皮transcutaneous、経皮、筋肉内、関節内、非経口、細動脈内、皮内、心室内intraventricular、頭蓋内intracranial、腹腔内、病巣内、鼻腔内、直腸内、膣内、吸入によるもの、または埋め込みリザーバーを介するものであり得る。本明細書で用いる用語非経口には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内intrathecal、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注入もしくは点滴技法が含まれる。好ましくは、該組成物は、経口もしくは静脈内投与される。本発明の製剤は、短時間作用型、迅速放出型fastreleasing、または長時間作用型として設計されうる。さらに、化合物は、全身的な手段よりむしろ局所的手段、例えば徐放性製剤としての投与で投与され得る。代表的な実施態様によると、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬的投与のために製剤化される。1つ以上のSyk阻害剤を含む本発明の組成物は、例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8回以上、繰り返して投与され得るか、あるいは、該組成物は、持続注入により投与されてもよい。適切な投与部位としては、限定はされないが、皮膚、気管支、胃腸、肛門、膣、眼、および耳が挙げられる。該製剤は、個体、半個体、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、停留浣腸剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、エアロゾル剤、などの形態であってよく、好ましくは、的確な用量の簡易なsimple投与に適切な単位剤形であってよい。本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、乳剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、噴霧剤、ボーラス投与剤、トローチ剤lozenge、粉末剤、顆粒剤および徐放性の製剤を含む、いずれの経口的に許容される剤形であってよい。経口投与に適切な賦形剤としては、医薬品グレードの、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、などが挙げられる。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用される担体としては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた、通常、加えられる。カプセル形態について、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために、水性懸濁剤が必要とされる場合、該活性成分は乳化および懸濁化剤と組み合わせられる。必要に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤もしくは着色剤もまた、加えられうる。いくつかの実施態様において、該組成物は、丸剤錠剤、またはカプセル剤の形態をとるので、該組成物は、1つ以上のSyk阻害剤とともに、希釈剤、例えば、乳糖、スクロース、リン酸水素カルシウムなど崩壊剤、例えば、デンプンまたはその誘導体滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどならびにあるいは、結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、およびそれらの誘導体を含み得る。錠剤は、当業者に公知のいずれかの圧縮もしくは成形プロセスによって製造され得る。圧縮錠剤は、適宜、補助成分accessoryingredient例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、もしくは分散剤と混合された、流動性freeflowingの形態例えば、粉末もしくは顆粒であるSyk阻害剤を、適切な機械において圧縮することによって、製造されうる。成形molded錠剤は、Syk阻害剤の粉末といずれの適切な担体との混合物を、適切な機械において成形することにより製造され得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは、該剤を適切な非刺激性の賦形剤室温では個体であるが直腸温度では液体であるため、直腸で融解して、薬物を放出すると混合することにより製造されうる。そのような物質としては、カカオバター、蜜ロウ、ポリエチレングリコール、硬質脂肪hardfat、およびまたは水素化ココグリセリドが挙げられる。直腸投与に適切な組成物はまた、1つ以上のSyk阻害剤および医薬的に許容されるビヒクルを含む直腸浣腸ユニットrectalenemaunitも含有し、それは直腸およびまたは結腸と生理学的に適合しうる。該直腸浣腸ユニットは、不活性カバーinertcoverにより保護されており、好ましくはポリエチレンから成り、滑沢剤例えば白色ワセリンで潤滑されており、そして、好ましくは、分注された製剤の逆流を防ぐための一方向弁により保護されている、アプリケーターチップを有する。該直腸浣腸ユニットはまた、肛門を介して結腸へと挿入するのに十分な長さ、好ましくは2インチである。液体組成物は、例えば、生理食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール、などの担体中において、1つ以上のSyk阻害剤、および適宜、1つ以上の医薬的に許容されるアジュバントを溶解させるかもしくは分散させることによって製造することができ、そして、例えば、経口、局所、もしくは静脈内投与用の液剤もしくは懸濁剤を得ることができる。医薬製剤は、無菌の液体、例えば、油、水、アルコール、およびそれらの組み合わせを用いて、液体懸濁剤もしくは液剤として製造されうる。経口もしくは非経口投与のために、医薬的に適切な界面活性剤、懸濁化剤、もしくは乳化剤を加えてもよい。懸濁剤は、油、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油を含んでよい。懸濁剤suspensionpreparationはまた、脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含んでもよい。懸濁剤suspensionformulationはまた、アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含んでもよい。エーテル、例えばポリ、石油炭化水素、例えば、鉱物油およびペトロラタム、ならびに、水を、懸濁剤中に用いてもよい。本発明の医薬組成物はまた、とりわけ治療標的に局所適用によって容易に到達できる領域もしくは器官が含まれる場合眼、皮膚、もしくは下部腸管の疾患を含む、局所用形態であってよい。適切な局所用製剤が、これらの領域もしくは器官の各々のために容易に製造される。局所投与において、1つ以上のSyk阻害剤を含む組成物は、乳剤、ローション剤、ゲル剤、フォーム剤、クリーム剤、ゼリー剤、液剤、懸濁剤、軟膏剤、および経皮パッチの形態であることができる。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤または適切な浣腸製剤において、達成される。また、局所的な経皮パッチを用いてもよい。局所適用において、医薬組成物は、1つ以上の担体に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定はされないが鉱物油、液体ペトロラタムliquidpetrolatum、白色ペトロラタムwhitepetrolatum、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、該医薬組成物は、1つ以上の医薬的に許容される担体中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む、適切なローション剤もしくはクリーム剤中に製剤化されてもよい。適切な担体としては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、2オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があげられる。本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。吸入による送達において、該組成物は、乾燥粉末としてかまたは液体の形態で、ネブライザーを介して、送達され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野で公知の技法に従って製造され、そして、ベンジルアルコール、あるいは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよびまたは他の従来の可溶化もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として、製造されてもよい。眼部使用において、該医薬組成物は、保存剤例えばベンジルアルコニウムbenzylalkoniumクロリドとともにもしくは伴わずに、等張の、pHを調整した無菌の生理食塩水中の微粒子化懸濁液としてか、または、好ましくは、等張の、pHを調整した無菌の生理食塩水中の溶液として、製剤化されてよい。あるいは、眼部使用においては、該医薬組成物は、軟膏剤例えばペトロラタムに製剤化されてもよい。非経口投与において、該組成物は、無菌の注射剤および無菌パッケージされた粉末剤の形態であり得る。好ましくは、注射剤は、約45~約75のpHに製剤化される。本発明の組成物の無菌の注射剤は、水性もしくは油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技法に従って製剤化されてよい。無菌の注射剤はまた、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の、無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液例えば、13ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いてもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および生理食塩水がある。加えて、溶媒もしくは懸濁化媒質として、無菌の固定油が通常用いられる。この目的のために、いずれの無刺激の固定油合成モノまたはジグリセリドを含むを用いてもよい。脂肪酸例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の医薬的に許容される油例えば、オリーブ油もしくはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化体version中であるので、注射剤の製造において有用である。これらの油性液剤もしくは懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または医薬的に許容される剤形乳剤および懸濁剤を含むの製剤化で一般的に用いられる類似の分散剤を含んでよい。他の一般的に用いられる界面活性剤、例えば、Tween、Span、および他の乳化剤、または医薬的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般的に用いられるバイオアベイラビリティ増強剤enhancerもまた、製剤目的で用いられうる。化合物は、注入例えば、ボーラス注入または持続注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注入のための単位用量形態は、アンプルまたは複数用量multidose容器であってよい。本発明の組成物はまた、凍結乾燥形態で提供され得る。そのような組成物は、投与前に再構成するための緩衝剤例えば、炭酸水素塩を含んでよいか、あるいは、例えば水を用いた再構成のために、該緩衝剤が該凍結乾燥組成物に含まれていてよい。該凍結乾燥組成物はさらに、適切な血管収縮剤、例えば、エピネフリンを含有してよい。該凍結乾燥組成物を、適宜、再構成のための緩衝剤と組み合わせてパッケージ化されたシリンジで提供することができ、該再構成された組成物を患者にすぐに投与することができる。有効量を含む上記の剤形のいずれも、通常の試験および本発明の範囲内である。治療上有効な用量は、投与経路および剤形に依存して変わりうる。本発明の代表的な化合物は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は、毒性と治療効果の用量比であり、LD50とED50間の比として表すことができる。LD50は個体群の50を死に至らしめる量であり、該ED50は個体群の50において治療効果がある量である。該LD50およびED50は、動物細胞培養物もしくは実験動物における標準的な医薬的な方法により決定される。上記の代表的な剤形の他にも、医薬的に許容される賦形剤および担体および剤形は、一般的に当業者に知られており、本発明に包含される。いずれの特定の患者についての特定の用量および治療レジメンは、用いられた特定の化合物活性、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食事、ならびに投与回数、排出速度、薬物の組み合わせ、処置にあたる医師の判断、および処置する特定の疾患の重篤度を含む、様々な因子に依存するであろうことが理解されるべきである。活性成分の量もまた、該組成物中に特定の化合物および他の治療薬が存在する場合、それらに依存しうる。e使用方法本発明は、Syk活性の阻害もしくは低下、ならびに、それが必要な患者においてにおいて、Sykが関連した状態、症候、症状、障害もしくは疾患を処置もしくは寛解させる方法を提供する。一実施態様において、Sykが関連した状態、症候、症状、障害もしくは疾患は、少なくとも部分的にSykキナーゼ活性により媒介される。さらに特定の実施態様において、本発明は、少なくとも部分的にSykキナーゼ活性によって媒介される症状もしくは障害、例えば、循環器疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法を提供する。一実施態様において、本発明は、哺乳動物における少なくとも部分的にsyk活性により媒介される症状を予防もしくは処置する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、該方法を提供する。そのような症状としては、限定はされないが、再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後もしくは冠動脈形成術後に生じる閉塞性冠動脈血栓症、血栓介在性脳血管症候群、閉塞性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症に関連した血栓性疾患、体外循環に関連した血栓性合併症、器具使用例えば、心臓もしくは他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンパンピング、冠動脈ステントもしくは心臓弁に関連した血栓性合併症、人工デバイスの装着を必要とする症状、などが挙げられる。さらなる実施態様において、本発明は、血栓症、免疫性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症または急性冠症候群を処置するための方法を提供する。別の実施態様において、本発明はまた、アレルギー、喘息、関節リウマチ、B細胞媒介疾患例えば非ホジキンリンパ腫、抗リン脂質抗体症候群、ループス、乾癬、多発性硬化症、末期腎疾患、または慢性リンパ性白血病を処置するための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、溶血性貧血または免疫性血小板減少性紫斑病を処置するための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血管炎限定はされないが大型血管炎、例えば、巨細胞性動脈炎および高安動脈炎中型血管炎、例えば、結節性多発動脈炎および川崎病小型血管炎、例えば、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグストラウス症候群、顕微鏡的多発血管炎、ヘノッホシェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、および皮膚白血球破砕性血管炎を含むを処置するための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、自己免疫性水疱症Autoimmuneblisteringskindisease限定はされないが天疱瘡、例えば、増殖性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、およびIgA天疱瘡を含むおよび、表皮下自己免疫性水疱症例えば、水疱性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、リニアIgA皮膚症LinearIgAdermatosis、粘膜類天疱瘡、扁平苔癬類天疱瘡、抗ラミニンg1p200類天疱瘡、後天性表皮水疱症およびヘルペス状皮膚炎を処置するための方法を提供する。本明細書に記載の化合物を用いた療法は、単独で適用され得るか、あるいは他の通常の免疫抑制療法、例えば、以下メルカプトプリンコルチコステロイド、例えばプレドニゾンメチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンアルキル化剤、例えばシクロホスファミドカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、シロリムス、およびタクロリムスイノシン一リン酸脱水素酵素の阻害剤、例えばミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、およびアザチオプリンならびにレシピエントの体液性免疫応答を損なうことなく細胞性免疫を抑制することを目的とした作用因子様々な抗体、抗胸腺細胞グロブリン、モノクローナル抗T細胞抗体、および照射を含むと組み合わせてかもしくは補助的に適用され得る。これらの様々な剤は、市販の薬剤に添付されている処方情報その開示は、引用によって本明細書に援用されるに定められるそれらの標準的もしくは通常の用量に従って、用いられ得る。アザチオプリンは現在、商品名AZASANのもとで、SalixPharmaceuticalsIncから入手可能でありメルカプトプリンは現在、商品名PURINETHOLのもとで、GatePharmaceuticalsIncから入手可能でありプレドニゾンおよびプレドニゾロンは現在、RoxaneLaboratoriesIncから入手可能でありメチルプレドニゾロンは現在、Pfizerから入手可能でありシロリムスは現在、商品名RAPAMUNEのもとで、WyethAyerstから入手可能でありタクロリムスは現在、商品名PROGRAFのもとで、Fujisawaから入手可能でありシクロスポリンは現在、商品名SANDIMMUNEのもとでNovartisから、および商品名GENGRAFのもとでAbbottから入手可能でありIMPDH阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸は現在、商品名CELLCEPTのもとでRocheから、および商品名MYFORTICのもとでNovartisから入手可能でありアザチオプリンは現在、商品名IMURANのもとで、GlaxoSmithKlineから入手可能でありそして、抗体は現在、商品名ORTHOCLONEでOrthoBiotechから、商品名SIMULECTのもとでNovartisから、および商品名ZENAPAXのもとでRocheから入手可能である。別の実施態様において、該化合物は、Sykキナーゼの阻害剤と組み合わせてかもしくは補助としてのいずれかで投与されうる。Sykキナーゼは、Fcγ受容体シグナル伝達、ならびに他のシグナル伝達カスケード例えば、B細胞受容体シグナル伝達ImmunologyToday21148154ならびに好中球中のインテグリンβ、β、およびβImmunity16547558に関与するものにおいて重要な役割を果たことが知られているチロシンキナーゼである。例えば、Sykキナーゼは、肥満細胞における高親和性IgE受容体シグナル伝達において中心的役割を果たしており、活性化に続いて複数の化学伝達物質の放出を導いて、アレルギー反応allergicattackを誘発する。しかしながら、JAKキナーゼ遅延型もしくは細胞媒介性IV型アレルギー反応に関与する経路の制御を補助するとは異なって、Sykキナーゼは、即時型IgE媒介性I型アレルギー反応に関与する経路の制御を補助する。Syk経路に影響を及ぼす特定の化合物はまた、JAK経路に影響を及ぼしても及ぼさなくてもよい。適切なSyk阻害化合物は、例えば、2003年1月31日に出願された第10355543号WO030637942003年1月29日に出願された第10631029号WO20040143822004年1月30日に出願された第10903263号2004年1月30日に出願されたPCTUS2004247162004年1月30日に出願された第10903870号2004年1月30日に出願されたPCTUS200424920に記載されており、その開示は引用により本明細書に援用される。本明細書に記載の化合物およびSyk阻害化合物は、上記のように、単独で、または1つ以上の従来の移植片拒絶の治療と組み合わせて用いられ得る。特定の実施態様において、該化合物を、Syk阻害化合物を用いた治療もしくは特定の疾患のための他の現在の治療のうちの1つ以上に対して、最初から非応答性であるか、または非応答性になるかのいずれかである、患者におけるこれらの疾患を処置もしくは予防するために用いることができる。該化合物はまた、Syk化合物抵抗性もしくは非応答性である、患者において、Syk阻害化合物と組み合わせて用いられ得る。該化合物とともに投与することができる適切なSyk阻害化合物を、以下に記載する。別の実施態様において、本発明は、T細胞媒介性自己免疫疾患の処置方法であって、そのような自己免疫疾患に罹患している患者に、該自己免疫疾患を処置するのに有用な量の化合物を投与することを含む該方法を提供し、ここで、本明細書に記載のとおり、該化合物は本発明の化合物から選択され、そして該化合物は、少なくとも10μMの範囲のIC50でSykキナーゼを阻害する化合物と組み合わせてまたは補助的に投与される。そのような疾患を処置もしくは予防するために用いる場合、該化合物は、単独で、1つ以上の化合物の混合物として、あるいはそのような疾患およびまたはそのような疾患に関連した症候を処置するのに有用な他の剤との混合物または組み合わせとして、投与され得る。該化合物はまた、他の障害もしくは疾患を処置するために有用な剤、例えば、数例挙げるとすると、ステロイド剤、膜安定化剤、5リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチもしくはIgE合成の阻害剤、IgGアイソタイプスイッチもしくはIgG合成の阻害剤、βアゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、メトトレキセート、抗TNF薬、抗CD20抗体、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤、および抗ヒスタミン剤、との混合物または組み合わせとして投与されてよい。該化合物は、それ自体をプロドラッグの形態か、または活性化合物もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物として投与され得る。本発明の活性化合物は、典型的には、SykおよびまたはJAKStat経路を阻害する。Sykキナーゼの阻害剤としての特定の化合物の活性はinvitroもしくはinvivoで評価され得る。いくつかの実施態様において、特定の化合物の活性は、細胞アッセイで試験され得る。細胞増殖性障害は、細胞の異常な増殖により特徴付けられる障害を言う。増殖性障害は、細胞増殖の速度の観点においていかなる制限も示さないが、増殖および細胞分裂に影響を及ぼす正常な制御の欠如を単に示唆する。従って、いくつかの実施態様において、増殖性障害の細胞は、正常な細胞と同一の細胞分裂速度を有し得るが、そのような増殖を制限するシグナルに応答しない。細胞増殖性障害の範囲内には、組織の異常な増殖である、新生物もしくは腫瘍が含まれる。癌は、細胞の増殖により特徴付けられる様々な悪性新生物のいずれかを言い、それは、周囲の組織に浸潤し、そしてまたは新たなコロニー形成部位に転移する能力を有する。一般に、本明細書に記載の化合物を用いて治療可能な細胞増殖性障害は、異常な細胞増殖により特徴付けられるいずれの障害に関する。これらには、良性もしくは悪性の、転移性もしくは非転移性の、様々な腫瘍および癌が含まれる。癌の具体的な性質例えば、組織侵襲性もしくは転移を、本明細書に記載の方法を用いて標的とすることができる。細胞増殖性障害としては、とりわけ、卵巣癌、腎癌renalcancer、胃腸癌、腎臓癌kidneycancer、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌を含む、様々な癌が挙げられる。いくつかの実施態様において、処置される細胞増殖性障害は、造血系細胞の異常増殖である造血器新生物である。造血器悪性腫瘍は、造血に関与する、多能性幹細胞、多能性前駆細胞、寡能性関連前駆細胞oligopotentcommittedprogenitorcell、前駆細胞、および最終分化細胞を起源とし得る。いくつかの血液悪性腫瘍は、自己複製能を有する造血幹細胞から生じると考えられている。例えば、移植において急性骨髄性白血病の特定のサブタイプを発症させ得る細胞は造血幹細胞の細胞表面マーカーを発現し、このことは造血幹細胞が白血病細胞の源であることを意味づけている。造血幹細胞に特有の細胞マーカーを有しない芽細胞は、移植において腫瘍を形成することができないと思われる。また、ある特定の血液悪性腫瘍の起源である幹細胞は、特定のタイプの白血病に関連した特定の染色体異常が造血系の正常細胞ならびに白血病芽細胞で認められ得ることが、所見において裏付けられている。例えば、約95の慢性骨髄性白血病に関連している相互転座tは、骨髄、赤血球、およびリンパ系の細胞中に存在すると思われ、これにより染色体異常は造血幹細胞において生じることが示唆される。ある特定のタイプのCMLにおける細胞のサブグループは、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。造血器新生物は、多くの場合、発生系譜の幹細胞、前駆細胞committedprogenitorcellまたはもっと最終段階まで分化した細胞から生じるけれども、いくつかの白血病の原因でもあり得る。例えば、通常の骨髄前駆細胞もしくは顆粒球マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質BcrAblの強制発現は、白血病様症状をもたらす。さらに、サブタイプの白血病に関連するいくつかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型である細胞集団には認められないが、造血経路のより分化した段階のマーカーを示す細胞集団において認められる。従って、前駆細胞およびおよび他の分化した細胞細胞分裂について制限された能力のみを有しうるが、白血球細胞は無制限に増殖する能力を獲得し、場合によっては造血幹細胞の自己複製特性を模倣しうる。いくつかの実施態様において、処置される造血器新生物はリンパ系新生物であり、ここで、該異常細胞は、リンパ系の細胞由来であって、およびあるいは、リンパ系の細胞の特徴的な表現型を示す。リンパ系新生物は、B細胞旋性物、TおよびNK細胞新生物、およびホジキンリンパ腫に細分化され得る。B細胞新生物は、前駆B細胞新生物および成熟末梢B細胞新生物にさらに細分化され得る。B細胞新生物の例は前駆Bリンパ性白血病リンパ腫であり、一方、成熟末梢B細胞新生物の例はB細胞慢性リンパ性白血病小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病、形質細胞性骨髄腫形質細胞腫、MALT型節外濾胞辺縁層B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫バーキット細胞白血病である。T細胞およびNk細胞新生物は、前駆T細胞新生物および成熟T細胞新生物にさらに細分化される。前駆T細胞新生物の例は、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫白血病であり、一方、成熟T細胞新生物の例は、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫白血病、節外性NKT細胞リンパ腫鼻型、腸症型T細胞リンパ腫、脾臓γδT細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉症セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫Tヌル細胞皮膚原発型、末梢T細胞リンパ腫他に特徴付けられないもの、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫Tヌル細胞全身原発型である。リンパ系新生物の3つ目のメンバーは、ホジキンリンパ腫ホジキン病とも称されるである。該化合物を用いて処置できるこの類いの診断結果の例としては、とりわけ、とりわけ、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、ならびに、様々な古典的形態のホジキン病、結節硬化型ホジキンリンパ腫である代表的なメンバー、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫が挙げられる。様々な実施態様において、異常なSyk活性に関連しているリンパ系新生物のいずれかは、Syk阻害化合物で処置することができる。いくつかの実施態様において、処置される造血器新生物は骨髄系新生物である。この群には、骨髄系の細胞の特徴的な表現型に関与もしくは示す、大きな類の細胞増殖性障害が含まれる。骨髄系新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病に細分化され得る。骨髄増殖性疾患の例は、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症である。骨髄異形成骨髄増殖性疾患の例は、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病である。骨髄異形成症候群の例は、不応性貧血環状鉄芽球を伴うものおよび伴わないもの、多血球系異形成multilineagedysplasiaを伴う不応性毛球減少症、過剰な芽球を伴う不応性貧血、5q症候群、および骨髄異形成症候群である。様々な実施態様において、異常なSyk活性に関連する骨髄系新生物のいずれかは、Syk阻害化合物で処置することができる。いくつかの実施態様において、該化合物は、急性骨髄性白血病大きな類いの骨髄系新生物その下位分類の障害を含むを意味するを処置するために用いられ得る。これらの下位分類としては、とりわけ、再現性のある染色体転座を伴うAML、多血球系異形成を伴うAML、および他のAML他に分類されないものが挙げられる。再現性のある染色体転座を伴うAMLの例としては、とりわけ、tAML1ETOを伴うAML、急性前骨髄球性白血病および変異体PMLRARαを伴うAML、異常な骨髄好酸球もしくはtCBFbMYH11Xを伴うAML、および11q23異常を伴うAMLが挙げられる。多血球系異形成を伴うAMLの例は、前段階として骨髄異形成症候群が関連するものもしくは関連しないものである。いずれの限定的な群にも分類されない他の急性骨髄性白血病としては、最未分化型AML、未分化型AML、分化型AML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が挙げられる。本発明における処置することは、障害もしくは疾患に関連する症候の軽減、それら症候のさらなる進行もしくは悪化の停止、または該疾患もしくは障害の阻止もしくは予防を意味する。用語哺乳動物には、SykおよびまたはJAKを発現する生命体が含まれる。哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコ、および、好ましくはヒトが挙げられる。Sykを発現するトランスジェニック生物もこの定義に含まれる。本発明の方法は、有効な量の本明細書に記載の化合物または組成物を、哺乳動物かまたはヒトでない動物に投与することを含む。本明細書で用いる有効な量の本発明の化合物または組成物には、SykおよびまたはJAKに拮抗するかまたは阻害する量が含まれる。Sykに拮抗もしくは阻害する量は、例えば、Syk活性を測定することができるいずれのアッセイ実例となる試験方法として、以下に記載されるものを含むによって検出可能である。有効な量はまた、SykおよびまたはJAKを阻害することによって処置可能なSyk関連障害の症候を緩和する量を含んでいてもよい。従って、SykのアンタゴニストまたはJAKのアンタゴニストには、各々、SykもしくはJAKと相互作用して、調節する例えば、第2の化合物例えば、各々、該SykもしくはJAKと相互作用する別のSykもしくはJAKリガンドの能力を阻害もしくは低下させる化合物が含まれる。SykまたはJAK結合化合物は、好ましくは、各々、SykもしくはJAKのアンタゴニストである。用語Syk結合化合物およびJAK結合化合物には、SykもしくはJAKと相互作用し、その結果、各々、SykもしくはJAKの活性の調節をもたらす化合物を含が含まれる。Syk結合化合物は、invitroまたはinvivoの方法を用いて同定されうる。invitro方法の説明を以下に記載する。本明細書に記載の方法および組成物中に存在する化合物の量は、実施例中に記載のアッセイのいずれかによる測定として、障害の重症度の検出可能な低下をもたらすのに十分なものであるべきである。必要なSyk調節剤の量は、所定の細胞のタイプに対する調節剤の有効性、および障害を処置するのに必要な時間の長さに依存するであろう。ある特定の実施態様において、本発明の組成物は、別の治療薬をさらに含有してよい。第2の剤が用いられる場合、該第2の剤は、別個の剤形としてか、または本発明の化合物もしくは組成物との単一の剤形の一部として、投与されてよい。1つ以上の本発明の化合物は、障害、疾患もしくは症候を処置するために、単独療法の適用において用いることができる一方、それらはまた組み合わせ療法で用いてもよく、その中で、本発明の化合物もしくは組成物は同一およびまたは他のタイプの障害、症候および疾患を処置するための1つ以上の他の治療薬の使用と組み合わされる。組み合わせ療法には、2つ以上の治療薬を同時もしくは連続して投与することが含まれる。該剤は、いずれの順でも投与されうる。別法として、複数の治療薬を組み合わせて単一の組成物を得て、それを患者に投与することができる。例えば、単一の医薬組成物は、式Iによる化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ、別の治療薬またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および医薬的に許容される賦形剤もしくは担体を含有しうる。本発明は、式Iによって示される化合物、本発明の化合物を製造する方法、少なくとも1個の本発明の化合物および少なくとも1つの医薬的に許容される担体もしくは賦形剤から医薬組成物を製造する方法、ならびに1つ以上の本発明の化合物を用いて様々な障害、症候および疾患を処置する方法を包含する。ある特定の実施態様の群において、該炎症性疾患および自己免疫疾患は、臓器移植、変形性関節症、過敏性腸疾患irritableboweldisease、喘息、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、I型糖尿病、結膜炎、ぶどう膜炎および乾癬からなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該炎症性疾患は、アレルギー、喘息、関節リウマチ、B細胞媒介疾患例えば非ホジキンリンパ腫、抗リン脂質抗体症候群、ループス、乾癬、多発性硬化症および末期腎疾患からなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該循環器疾患は、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血およびヘパリン起因性血小板減少症からなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該炎症性疾患は関節リウマチである。ある特定の実施態様の群において、該鎌状赤血球症は、鎌状赤血球貧血、鎌状ヘモグロビンC病、鎌状βサラセミア、および鎌状β0サラセミアからなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該自己免疫疾患は、臓器移植、慢性閉塞性肺疾患、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、I型糖尿病、関節リウマチ、ループスを含む、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性水疱症autoimmuneblisteringdisease、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症および乾癬からなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該細胞増殖性障害は、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、血液悪性腫瘍、または慢性特発性骨髄線維症である。ある特定の実施態様の群において、該障害は、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫である。本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびにあるいは中性の組成物は、医薬的に許容される賦形剤もしくは担体と一緒に製剤化されてよく、該得られた組成物を、様々な障害、症候および疾患を処置するために、invivoで動物例えば男性、女性、および動物に投与してもよい。さらに、該本発明の化合物は、様々な障害、症候および疾患を処置するために有用である薬剤を製造するために用いられ得る。本発明の化合物の全て、Sykキナーゼの強力な阻害剤であり、各々のアッセイにおいて、5μM未満ほとんどはナノモルであって、いくつかはナノモル以下の範囲であるの範囲のIC50を示す。fキット本発明のさらに別の態様は、単一のパッケージ中に別個の容器を含むキットを提供し、ここで、該本発明の医薬化合物、組成物およびまたはその塩は、医薬的に許容される担体と組み合わされて、Sykが一因となっている状態、障害、症候および疾患を処置するために用いられる。以下の実施例を、説明のために提供するが、特許請求の範囲に記載された発明を限定するものではない。これらの化合物の製造において用いる出発物質および試薬は、一般的に、市販されている例えば、AldrichChemicalCoか、あるいは参考文献例えば、FieserandFiesersReagentsforOrganicSynthesisWileySonsNewYork19672004Volumes122RoddsChemistryofCarbonCompoundsElsevierSciencePublishers1989Volumes15andSupplementalsおよび、OrganicReactionsWileySonsNewYork2005Volumes165に記載の方法に従って、当業者に公知の方法により、製造される。合成反応スキームの出発物質および中間体を、従来の技法限定はされないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、などを含むを用いて、単離し、必要に応じて精製することができる。該物質は、従来の手段物理定数およびスペクトルデータを含むを用いてキャラクタライズされ得る。別段の記載のない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下において、大気圧で、約78°C~約150°C、より好ましくは約0°C~約125°C、最も好ましくて簡便には、おおよそ室温、例えば、約20°C~約75°Cの範囲の反応温度にて、実施される。以下の実施例に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法、または当業者に周知である他の方法を用いて、合成される。化合物およびまたは中間体は、高速液体クロマトグラフィー2695セパレーションモジュールを用いたWatersAllianceクロマトグラフィーシステムを用いるによりキャラクタライズされうる。分析カラムは、MerckKGaA社製のC18SpeedRODRP18EColumnであってよい。別法として、WatersAcquityUPLCBEHC1821mmx15mmcolumnを用いた、WatersUnityシステムを用いて、キャラクタリゼーションを実施してもよい。グラジエント溶出を用いてもよく、通常は、5アセトニトリル95水で開始し、Allianceシステムで5分間およびAcquityシステムで1分間にわたって、95アセトニトリルまで進める。全ての溶媒は01トリフルオロ酢酸を含んでいてよい。化合物は、220nmもしくは254nmでの紫外線吸収により検出されうる。HPLC溶媒は、EMDChemicalsIncから入手してよい。場合によって、薄層クロマトグラフィーglassbackedシリカゲルplatを用いる、例えば、EMDシリカゲル6025cmx75cmプレートにより、純度を評価してもよい。TLC結果は、紫外線下においてか、あるいは周知のヨウ素蒸気および他の様々な染色法を用いることによって、視覚的に容易に検出されうる。質量分析を、2つのAgilent1100シリーズLCMS装置のうちの1つにおいて、移動相としてアセトニトリル水を用いて、実施してもよい。ある1つの系は、モディファイヤーとしてTFAを用いて、陽イオンモードMH、もしくはと記載されるで測定してよく、それ以外は、ギ酸もしくは酢酸アンモニウムのいずれかを用いて、陽MH、もしくはと記載されるおよび陰M、もしくはと記載されるイオンモードの両方で測定してよい。核磁気共鳴分析を、Varian400MHzNMRを用いて、化合物のいくつかで実施してよい。スペクトルの参照は、TMSかまたは公知の溶媒の化学シフトのいずれかであってよい。本発明の化合物のうちのいくつかの純度は、元素分析により評価されうる。融点は、LaboratoryDevicesMelTemp装置において決定されうる。プレパラティブ分離は、必要に応じて、Sq16xか、あるいはSg100cクロマトグラフィーシステムおよび予め同梱されたシリカゲルカラムTeledyneIscoから全て購入のいずれかを用いて、実施されうる。別法として、化合物および中間体は、シリカゲル充填剤を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによってか、またはC18逆相カラムを用いたHPLCによって、精製されうる。Iscoシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー用に用いられる通常の溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミン水溶液およびトリエチルアミンであってよい。逆相HPLC用に用いられる通常の溶媒は、様々な濃度のアセトニトリルおよび水01トリフルオロ酢酸含有であってよい。一般的方法以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる説明であって、これらの合成反応スキームに対する様々な改変が可能であり、本願に記載された開示を参照することで当業者に示唆されうる。実施例142アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミドスキーム1DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、tertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートおよびDIEAの溶液を、100°Cで18時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、次いで5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル2シクロヘキシルカルバメートをオフホワイト色の固形物として得た。トルエン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、mトルイジン、BINAP、Pd2およびCs2CO3の混合液を、Arで脱気した後、100°Cで3時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを残渣として得た。該残渣をDMSOに溶解させ、K2CO3を加えた次いで、H2O2を滴下した。該混合液を100°Cで15分間撹拌した。水を加えた。該生成物をnBuOHで抽出した。該nBuOH抽出物を減圧濃縮した。残渣をTFAに溶解させた。16時間撹拌した後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3392UV20582754nm実施例242アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミドスキーム2ジオキサン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、1メチル1Hインドール4アミン、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、100°Cで16時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、次いで5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム1040EtOAc/ヘキサンで溶出により精製して、tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを油状物として得た。tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメート/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。該混合液を100°Cで10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFAに溶解させた。10分静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3783UV22472915nm実施例342アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミドスキーム3ジオキサン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、4フルオロアニリン、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、100°Cで16時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、次いで5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを粗残渣として得た。該粗残渣をDMSOに溶解させ、K2CO3およびH2O2を加えた。該混合液を100°Cで10分間撹拌した。さらなるH2O2を加え、100°Cでさらに5分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFAに溶解させた。16時間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3434UV20102792nm実施例442アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミドスキーム4ジオキサン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、35ジメチルアニリン、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、100°Cで4時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、次いで5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを粗残渣として得た。該粗残渣をDMSOに溶解させ、K2CO3およびH2O2を加えた。該混合液を100°Cで10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFAに溶解させた。16時間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3535UV20292835nm実施例52フェニルアミノ42アミノシクロヘキシルアミノベンズアミドスキーム5ジオキサン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、3アニリン、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液をArで脱気した後、100°Cで4時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、次いで5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル2フェニルアミノ4シアノフェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを粗残渣として得た。該粗残渣をDMSOに溶解させ、K2CO3およびH2O2を加えた。該混合液を100°Cで10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFAに溶解させた。16時間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3925UV20292768nm実施例642アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミドスキーム6ジオキサン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを粗残渣として得た。該粗残渣をDMSOに溶解させ、K2CO3およびH2O2を加えた。該混合液を100°Cで10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFAに溶解させた。10分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3464UV20532995nm実施例742アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミドスキーム7ジオキサン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、5アミノ3フェニルイソオキサゾール、ナトリウムフェノキシド三水和物、XantphosおよびPd23の混合液を、Arで脱気した後、マイクロ波によって170°Cで30間加熱した。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを得た。tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメート/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。100°Cで10分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを得た。化合物tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートをTFAに溶解させた。10分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3924UV20292940nm実施例842アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミドスキーム8DMF中の4ニトロ1Hピラゾールおよびヨードメタンの溶液に、NaHを加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、1メチル4ニトロ1Hピラゾールを固形物として得た。EtOAc中の1メチル4ニトロ1HピラゾールおよびPdCの混合液を、H2のバルーン下において18時間水素化した。セライトによって濾過した後、該濾液を減圧濃縮した。残渣を1NHClに溶解させた後、ヘキサンで洗浄し、減圧濃縮して、1メチル1Hピラゾール4アミン二塩酸塩を固形物として得た。ジオキサン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、1メチル1Hピラゾール4アミン二塩酸塩、ナトリウムフェノキシド三水和物、XantphosおよびPd23の混合液を、Arで脱気した後、マイクロ波によって170°Cで30分間加熱した。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを得た。tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメート/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。該混合液を100°Cで10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFAに溶解させた。10分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3294UV2053258428053279nm実施例942ベンズアミドスキーム9DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、Dロイシンアミド塩酸塩およびDIEAの溶液を100°Cで18時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離しNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム最初に30EtOAc/ヘキサンで、次いで80EtOAcで溶出により精製して、24メチルペンタンアミドを得た。ジオキサン中の24メチルペンタンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ4メチルペンタンアミドを得た。2フェニルアミノ4メチルペンタンアミド/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。100°Cで5時間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3624UV226627553032nm実施例1042ベンズアミドスキーム10DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、Dアラニンアミド塩酸塩およびDIEAの溶液を、100°Cで18時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム最初に30EtOAc/ヘキサンで、次いで100EtOAcで溶出により精製して、2プロパンアミドを得た。ジオキサン中の2プロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°C18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、2フェニルアミノプロパンアミドを得た。2フェニルアミノプロパンアミド/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。100°Cで5分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3203UV20532946nm実施例1142ベンズアミド実施例9における42ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。MS3483UV20593008nm実施例1242ベンズアミドスキーム11ジオキサン中の24メチルペンタンアミド、3アミノ5メチルイソオキサゾール、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ4メチルペンタンアミドを得た。2フェニルアミノ4メチルペンタンアミド/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。90°Cで5分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3463UV203527002934nm実施例1342ベンズアミドスキーム12ジオキサン中の24メチルペンタンアミド、5アミノ3メチルイソオキサゾール、ナトリウムフェノキシド三水和物、XantphosおよびPd23の混合液を、Arで脱気した後、マイクロ波によって170°Cで15分間加熱した。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ4メチルペンタンアミドを得た。2フェニルアミノ4メチルペンタンアミド/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。90°Cで5分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3463UV20222792nm実施例1442ベンズアミドスキーム13DMF中のNCbzDフェニルアラニンおよびHOBt水和物の溶液に、EDCを加えた。該混合液を40分間撹拌した。次いで、濃NH4OHを加えた。それを72時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、ベンジル1アミノ1オキソ3フェニルプロパン2イルカルバメートを固形物として得た。MeOH中のベンジル1アミノ1オキソ3フェニルプロパン2イルカルバメートおよびPdCの混合液を、H2のバルーン下において16時間水素化した。それをセライトによって濾過した。該濾液を減圧濃縮してDフェニルアラニンアミドを白色の固形物として得た。DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、DフェニルアラニンアミドおよびDIEAの溶液を100°Cで18時間撹拌した。その後、該混合液をHPLCにより精製して、23フェニルプロパンアミドを得た。ジオキサン中の23フェニルプロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、有機相を分離し、1NHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2フェニルアミノ3フェニルプロパンアミドを粗残渣として得た。該粗残渣/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。90°Cで5分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3964UV20042958nm実施例1541オキソプロパン2イルアミノ2ベンズアミドスキーム14DMF中のNBocOベンジルDセリンおよびHOBt水和物の溶液に、EDCを加えた。該混合液を60分間撹拌した。次いで、濃NH4OHを加えた。それを18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1アミノ31オキソプロパン2イルカルバメートを得た。化合物tertブチル1アミノ31オキソプロパン2イルカルバメートをTFAに溶解させた。20分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣に、nBuOHおよび5NaHCO3水溶液を加えた。nBuOH相を分離し、減圧濃縮して、OベンジルDセリンアミドを得た。DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、OベンジルDセリンアミドおよびDIEAの溶液を、100°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム060EtOAc/ヘキサンで溶出により精製して、32プロパンアミドを得た。ジオキサン中の32プロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、32フェニルアミノプロパンアミドを粗残渣として得た。32フェニルアミノプロパンアミド/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。90°Cで15分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4263UV20042934nm実施例1642ベンズアミドスキーム1541オキソプロパン2イルアミノ2ベンズアミド/CH2Cl2懸濁液に、BBr3を加えた。1時間撹拌および旋回させた後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3363UV20292946nm実施例1742ベンズアミドスキーム16DMF中のNBocβシクロヘキシルDアラニンおよびHOBt水和物の溶液に、EDCを加えた。該混合液を60分間撹拌した。次いで、濃NH4OHを加えた。それを18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1アミノ3シクロヘキシル1オキソプロパン2イルカルバメートを白色の固形物として得た。該白色の固形物をTFAに溶解させた。2時間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣に、nBuOHおよび5NaHCO3水溶液を加えた。nBuOH相を分離し、水で洗浄し、減圧濃縮して、2アミノ3シクロヘキシルプロパンアミドを得た。DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、2アミノ3シクロヘキシルプロパンアミドおよびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム070EtOAc/ヘキサンで溶出により精製して、23シクロヘキシルプロパンアミドを得た。ジオキサン中の23シクロヘキシルプロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、有機相を分離し、1NHClで洗浄し、次いで5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2フェニルアミノ3シクロヘキシルプロパンアミドを固形物として得た。2フェニルアミノ3シクロヘキシルプロパンアミド/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。90°Cで10分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4024UV20472983nm実施例1842ベンズアミドスキーム17DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩およびDIEAの溶液を、100°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、1NHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム035EtOAc/ヘキサンで溶出により精製して、メチル22フェニルアセテートを得た。メチル22フェニルアセテート/THF溶液に、1NNaOH水溶液を加えた。18時間撹拌した後、該溶液を、1NHClを用いてpH12まで酸性化した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、22フェニル酢酸を得た。DMF中の22フェニル酢酸およびHOBt水和物の溶液に、EDCを加えた。該混合液を60分間撹拌した。次いで、濃NH4OHを加えた。それを18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、22フェニルアセトアミドを得た。ジオキサン中の22フェニルアセトアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2フェニルアミノ2フェニルアセトアミドを粗残渣として得た。EtOHおよびDMSO中の該粗残渣の溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAcを用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3823UV20833020nm実施例1942フルオロ6ベンズアミドスキーム18246トリフルオロベンゾニトリル/DMSO溶液に、DMSO中のDロイシンアミド塩酸塩およびDIEAの溶液を加えた。室温で18時間撹拌した後、水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム2080EtOAc/ヘキサンで溶出により精製して、24メチルペンタンアミドを得た。DMSO中の24メチルペンタンアミドおよび5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩の溶液に、NaHを加えた。H2ガスが発生した。該混合液を130°Cで1時間撹拌した。HOAcを用いて酸性化した後、該混合液をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ4メチルペンタンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の2フェニルアミノ4メチルペンタンアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAcを用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3803UV221128292977nm実施例2045フルオロ2ベンズアミドスキーム19DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、Dロイシンアミド塩酸塩およびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム050EtOAc/ヘキサンで溶出により精製して、24メチルペンタンアミドを得た。ジオキサン中の24メチルペンタンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、該濾過物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2フェニルアミノ4メチルペンタンアミドを粗残渣として得た。EtOHおよびDMSO中の粗残渣の溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAcを用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3803UV219327803026nm実施例2142アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ベンズアミドスキーム20DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、tertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートおよびDIEAの溶液を、100°Cで18時間撹拌した。水を加えて沈殿を誘導した。該沈殿物を集め、減圧乾燥させて、tertブチル2シクロヘキシルカルバメートを固形物として得た。ジオキサン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。該混合液を濾過した後、該濾液を減圧濃縮した。EtOHおよびDMSO中の該残渣の溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2を加えた。室温で3時間撹拌した後、水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFAに溶解させた。30分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3644UV20472928nm実施例2242ベンズアミド実施例17における42ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。MS3884UV20223002nm実施例2343フルオロ2ベンズアミドスキーム21フラスコ中の234トリフルオロベンゾニトリルに、DMSO中のDロイシンアミド塩酸塩およびDIEAの溶液を加えた。室温で68時間撹拌した後、水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム070EtOAc/ヘキサンで溶出により精製して、24メチルペンタンアミドを得た。DMSO中の24メチルペンタンアミドおよび5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩の溶液に、NaHを加えた。H2ガスが発生した。該混合液を130°Cで30分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。EtOHおよびDMSO中の該残渣の溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2を加えた。室温で30分間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAcを用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3804UV20222805nm実施例2445フルオロ2ベンズアミドスキーム22DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、DフェニルアラニンアミドおよびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、23フェニルプロパンアミドを得た。ジオキサン中の23フェニルプロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。さらなるPd2を加えた。該混合液を120°Cでさらに18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、該濾過物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2フェニルアミノ3フェニルプロパンアミドを粗残渣として得た。EtOHおよびDMSO中の該粗残渣の溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAcを用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4143UV20152933nm実施例2545フルオロ2ベンズアミドスキーム23DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、2アミノ3シクロプロピルプロパンアミドおよびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、23シクロプロピルプロパンアミドを得た。ジオキサン中の23フェニルプロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP、Pd2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。さらなるPd2を加えた。該混合液を120°Cでさらに18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、該濾過物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2フェニルアミノ3シクロプロピルプロパンアミドを粗残渣として得た。EtOHおよびDMSO中の該粗残渣の溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAcを用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3783UV20002927nm実施例2645フルオロ2ベンズアミド実施例25における45フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。MS3524UV20712928nm実施例2741オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド実施例24における45フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。MS4322UV20712952nm実施例2841オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド実施例24における45フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。MS4303UV224128053026nm実施例2942ベンズアミド工程2ブロモ4フルオロベンゾニトリル/DMSO溶液に、tertブチル1アミノ3メトキシプロパン2イルカルバメートおよびDIPEAを加えた。該混合液を100°Cで15時間加熱し、EtOAcで希釈し、1NHClおよび飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtertブチル13メトキシプロパン2イルカルバメートを得た。工程2pジオキサン中のtertブチル13メトキシプロパン2イルカルバメート、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、BINAP2およびK2CO3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで15時間加熱した。該混合液を濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、tertブチル1フェニルアミノ3メトキシプロパン2イルカルバメートを粗油状物として得た。工程3上述の工程2からの粗油状物をDMSOに溶解させ、K2CO3を加えた次いで、H2O2を滴下した。該混合液を80°Cで15分間撹拌し、冷却し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、減圧乾燥させて、tertブチル1フェニルアミノ3メトキシプロパン2イルカルバメートを固形物として得た。工程4上記の工程3からの生成物にTFA/DCMを加え、30分後、該溶液を減圧濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、42ベンズアミドをTFA塩として得た。MS3362UV2938nm実施例3042ベンズアミド標題の化合物を、tertブチル1アミノ3メトキシプロパン2イルカルバメートをtertブチル1アミノブタン2イルカルバメートで置き換えて用いて、実施例29と同様に製造した。MS3202UV2939nm実施例3142ベンズアミド標題の化合物を、tertブチル1アミノ3メトキシプロパン2イルカルバメートをtertブチル1アミノプロパン2イルカルバメートで置き換えて用いて、実施例29と同様に製造した。MS3062UV2949nm実施例3242ベンズアミド標題の化合物を、tertブチル1アミノ3メトキシプロパン2イルカルバメートをtertブチル1アミノ4メチルペンタン2イルカルバメートで置き換えて用いて、実施例29と同様に製造した。MS3482UV2842nm実施例3342ベンズアミド標題の化合物を、Dロイシンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩で置き換えて用いて、実施例9と同様に製造した。MS3341UV2957nm実施例3442ベンズアミド2アミノ2シクロプロピルアセトアミド塩酸塩の合成22シクロプロピル酢酸/DMF溶液に、EDCおよびHOBtH2Oを室温にて加え、20分後、それにアンモニア/MeOHを室温にて加えた。30分間撹拌した後、それを水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、tertブチル2アミノ1シクロプロピル2オキソエチルカルバメートを粗油状物として得て、それを4NHCl/ジオキサンで処理した。30分後、それを濃縮して、2アミノ2シクロプロピルアセトアミド塩酸塩を得た。標題の化合物を、Dロイシンアミド塩酸塩を2アミノ2シクロプロピルアセトアミド塩酸塩で置き換えて用いて、実施例9と同様に製造した。MS3462UV2957nm実施例3542ベンズアミド2アミノ3シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩の合成エタノールおよび水中の2アミノ3シクロプロピルプロパン酸の溶液に、THF中の1NNaOHおよびジtertブチルカーボネートを加えた。室温で15時間撹拌した後、該溶液を水で希釈し、エーテルで抽出し、水層を分離し、濃HClを用いてpH2まで酸性化し、該水層をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、23シクロプロピルプロパン酸を得た。上述の23シクロプロピルプロパン酸/DMF溶液に、EDCおよびHOBtH2Oを室温にて加え、20分後、それにアンモニア/MeOHを室温にて加えた。30分間撹拌した後、それを水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、tertブチル1アミノ3シクロプロピル1オキソプロパン2イルカルバメートを粗油状物として得て、それを4NHCl/ジオキサンで処理した。30分後、それを濃縮して、2アミノ2シクロプロピルアセトアミド塩酸塩を得た。標題の化合物を、Dロイシンアミド塩酸塩2アミノ3シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩で置き換えて用いて、実施例9と同様に製造した。MS3602UV2914nm実施例3641オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド実施例24における45フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。MH実測値4442UV22412952nm実施例3741オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド実施例24における45フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。MH実測値2322UV21202977nm実施例384プロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド実施例24における45フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。MH実測値4151UV216825352952nm実施例394プロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド実施例24における45フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。MH実測値4151UV216827803026nm実施例4045フルオロ2ベンズアミドスキーム24DMF中のNBocOメチルDセリン、HOBt一水和物およびEDCの溶液を、室温で2時間撹拌し、濃NH4OHを加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1アミノ3メトキシ1オキソプロパン2イルカルバメートを得た。水相を、nBuOHでさらに抽出した。該nBuOH溶液を5NaHCO3で洗浄した後、減圧濃縮して、さらなる部のtertブチル1アミノ3メトキシ1オキソプロパン2イルカルバメートを得た。4NHCl/ジオキサン中のtertブチル1アミノ3メトキシ1オキソプロパン2イルカルバメートの溶液を室温で18時間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、2アミノ3メトキシプロパンアミド塩酸塩を得た。DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、2アミノ3メトキシプロパンアミド塩酸塩およびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム070EtOAc/ヘキサンで溶出したにより精製して、23メトキシプロパンアミドを得た。ジオキサン中の23メトキシプロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、K2CO3、BINAPおよびPd2の混合液を、アルゴンで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ3メトキシプロパンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の2フェニルアミノ3メトキシプロパンアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で20分間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3682UV219328293026nm実施例412フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造スキーム25工程1500mLフラスコにおいて、26ジクロロ5フルオロ3ピリジンカルボニトリルを50mLNMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ様固形物の形態の化合物J22アミノシクロヘキシルカルバメート269g125mmolを複数回にわけて加えた。次いで、数分後に、DIEAを加えた。該混合液を、80°Cまで徐々に加熱し、この温度で2時間撹拌した。該混合液を、室温まで冷却した。次いで、該フラスコに400mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物2シクロヘキシルカルバメート化合物J3がクラッシュアウトしたcrashedout。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した。該固形物を、室温にて2終夜、真空オーブンで乾燥させた。他の精製は必要なかった。収率は90以上であった。工程2きれいな500mLフラスコに、以下の試薬を加えた化合物J3、3アニリン、微粉末の炭酸セシウム、QPhosフェロセンおよびPd2パラジウム。次いで、該混合液に30mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器空冷冷却器を有する110°Cの浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターrotovapで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、300mLのEtOAcおよび100mLの水を加えた。1530分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、015EtOAc/DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物化合物J5を単離した。工程3上記で製造した化合物J5に、6mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80°Cの浴に入れ、30分間撹拌した。その後、それを室温まで冷却した。そこに、10mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLCで2回の注入で処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。収量141mg42工程2および工程3の全体の収量UV268306nmC20H23FN8OMH実測値4114NMR886796779768741716470381188151ppm実施例422フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV237307nmC20H23FN8OMH実測値4114NMR913858823780745737727461379185155ppm実施例432フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV259306nmC20H23FN8OMH実測値4114NMR888858794780747733722471383184150ppm実施例442フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV238262306nmC19H22FN9OMH実測値4124NMR982882780751738732473379186155ppm実施例452フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV262306nmC21H24FN7OMH実測値4104NMR858824778777739727713656456378181146ppm実施例462フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV265306nmC21H24FN7OMH実測値4105NMR940808794788781776756727438381187150ppm実施例4762アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV265307nmC22H29FN6OMH実測値4134NMR776755732700675441381355218184161ppm実施例4862アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV263308nmC22H29FN6O2MH実測値4294NMR778774740734702445401382348186161ppm実施例492フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV268325nmC20H23FN8OMH実測値4115NMR798788777772442393190164ppm実施例502フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV268316nmC20H23FN8OMH実測値4114NMR901815778777772442392189164ppm実施例512フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV268316nmC21H24FN7OMH実測値4104NMR927798785781770764446392194165ppm実施例522フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV273316nmC21H24FN7OMH実測値4105NMR814777770764652440391189163ppm実施例5362アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV263306nmC22H29FN6OMH実測値4135NMR780730438384369224189163ppm実施例5462アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV265308nmC22H29FN6O2MH実測値4295NMR777759726433396385335185163ppm実施例5562アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造スキーム26200mLのジオキサンおよび100mLの水中の3アミノフェニルボロン酸、2ブロモピリミジン、Pd2Cl2および炭酸カリウムの混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いで、それを85°Cにてアルゴン雰囲気において5時間撹拌した。それを減圧濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣に200mLの水を加え、該混合液を、クロロホルムを用いて3回抽出した。該抽出物を合わせて、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム13EtOAcDCMを用いるを用いて精製して、アニリンJ6を得た。アニリンJ6とともに、標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV263301nmC22H24FN7OMH実測値4224NMR888880803778749744741458377188148実施例5662アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例55に示される同一の化学を用いて製造した。UV278301nmC22H29FN6O2MH実測値4225NMR924883858805776774761749451377185147ppm実施例5762アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例55に示される同一の化学を用いて製造した。UV245265303nmC22H29FN6O2MH実測値4224NMR917909806777761748733438374183146ppm実施例5862アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例55に示される同一の化学を用いて製造した。UV268nmC22H29FN6O2MH実測値4225NMR882833778775733447398195166ppm実施例5962アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例55に示される同一の化学を用いて製造した。UV268nmC22H29FN6O2MH実測値4225NMR919876825813783781449398196167ppm実施例6062アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV258325nmC19H21FN6OSMH実測値4004NMR910849796778757441389188163ppm実施例6162アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV295nmC19H22FN7OMH実測値3844NMR931813796795786784455380190162ppm実施例6262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV240282nmC19H22FN7OMH実測値3844NMR853838790789776736468389199164ppm実施例6362アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV282nmC21H25FN6OMH実測値3974NMR771771734717714639419381367181154ppm実施例6462アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV325nmC21H25FN6OMH実測値3974NMR778775718708655433384381184159ppm実施例6562アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV282nmC20H24FN7OMH実測値3985NMR813801777728703436422394188162ppm実施例6662アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV266303330nmC21H23FN6OMH実測値3954NMR891888864819812793787465388200166ppm実施例6762アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV217258335nmC21H23FN6OMH実測値3954NMR928859831826802794790466392199171ppm実施例6862アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV264325nmC21H23FN6OMH実測値3954NMR94986891HdJ20Hz837833829819787464388199165ppm実施例6962アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV264297nmC21H23FN6OMH実測値3954NMR889878843809789788765476391192161ppm実施例7062アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV225244297327nmC21H23FN6OMH実測値3954NMR938895808805787783776455376192162ppm実施例7162アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV221nmC21H23FN6OMH実測値3955NMR962922850842821802796460382194166ppm実施例7262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV263325nmC21H23FN6OMH実測値3954NMR899881856810802791460393202170ppm実施例7362アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV239273nmC21H23FN6OMH実測値3954NMR917908863805794790779427374189156ppm実施例7462アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV249nmC21H23FN6OMH実測値3954NMR96188685684680579691Htd80Hz788427373187154ppm実施例7562アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV273nmC21H23FN6OMH実測値3954NMR965867850830813790782427374190154ppm実施例7662アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV263292nmC20H22FN7OMH実測値3964NMR879877868797785771463400216167ppm実施例7762アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。UV301nmC19H21FN8OMH実測値3974NMR904900888879785458399186169ppm実施例7862アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造スキーム27工程1きれいな200mLフラスコに、以下の化学試薬を加えた化合物J3、14ベンゾジオキサン6アミン、微粉末炭酸セシウム、QPhosフェロセンおよびPd2パラジウム。次いで、該混合液に15mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110°Cの浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、150mLのEtOAcおよび100mLの水を加えた。1530分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、010EtOAc/DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物化合物J8を単離した。工程2上記で製造した化合物J8を2mLのDMSOに溶解させた。そこに、1mLの50H2O2、次いで粉末炭酸カリウムを加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。そこに、150mLのEtOAcおよび50mLの水を注ぎ入れた。有機相を分離し、食塩水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな化合物J9を得た。次いで、化合物J9を、室温にて30分間、11のDCMおよびTFAで処理した。該混合液を濃縮し、プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV294nmC20H24FN5O3MH実測値4024NMR770730675428420392191160ppm実施例7962アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例78に示される同一の化学を用いて製造した。UV246306nmC21H28FN5O3MH実測値4185NMR773751718688658436411394375343204160ppm実施例8062アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造スキーム2815mLのDMF中の3ニトロフェノール、4ブロモテトラヒドロピランおよびCs2CO3の混合液を、密閉チューブにおいて100°Cで終夜撹拌した。HPLCにより、目的の化合物J12と出発物質J10の比は113であることが分かった。該混合液を室温まで冷却し、そこに200mLのEtOAcを注ぎ入れた。それを、飽和Na2CO3で2回、および食塩水で2回洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカフラッシュカラム13のEtOAcおよびDCMを用いるを用いて精製して、J12を得た。化合物J12を、200mLのEtOAcに溶解させた。そこに10PdCを加えた。該混合液を、水素バルーン下において終夜撹拌した。その後、該混合液をセライトによって濾過した。該セライト層をメタノールで十分に洗浄した。該濾液を減圧濃縮し、011MeOH/DCMを用いてシリカフラッシュカラムで処理して、目的のアニリン化合物J13を単離した。標題の化合物を、実施例78に示される同一の化学を用いて、アニリンJ7をアニリンJ13で置き換えて、製造した。UV306nmC23H30FN5O3MH実測値4445NMR763733707683651446425388383349198151ppm実施例8162アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例80に示される同一の化学を用いて製造した。UV297nmC23H30FN5O3MH実測値4445NMR770740693451424399393383359205155ppm実施例8262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造スキーム29工程115mLのトルエン中の化合物J3、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、ナトリウムtertブトキシド、QPhosフェロセンおよびPd2パラジウムの混合液を、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。次いで、それを上部に空冷冷却器を有する110°Cの浴に入れ、アルゴン下において7時間撹拌した。その後、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、150mLのEtOAcおよび100mLの水を加えた。1530分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、目的の生成物化合物J15を単離した。工程2上記で製造した化合物J15に、5mLのTFAを室温で加えた。3分間撹拌した後、1mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80°Cの浴に入れ、20分間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに10mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。収量10mg10工程1および工程2について全体の収率UV244273340nmC16H21FN6OSMH実測値3653NMR798688473392251206170ppm実施例8362アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を1メチル1Hピラゾール4イルアミン二塩酸塩で置き換えて、製造した。UV281nmC16H22FN7OMH実測値3484NMR771771761439388387186164ppm実施例8462アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を4アミノピリダジンで置き換えて、製造した。UV249320nmC16H20FN7OMH実測値3464NMR931903852798452384198166ppm実施例8562アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を4アミノ2メチルピリジンで置き換えて、製造した。UV273nmC18H23FN6OMH実測値3594NMR832800793781453385265198165ppm実施例8662アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を4アミノ26ジメチルピリジンで置き換えて、製造した。UV273330nmC19H25FN6OMH実測値3734NMR792772455382261199164ppm実施例8762アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を3アミノ5メチルピリジンで置き換えて、製造した。UV230263nmC18H23FN6OMH実測値3594NMR923829822788454377253194165ppm実施例8862アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を3アミノ5メトキシピリジンで置き換えて、製造した。UV278nmC18H23FN6O2MH実測値3754NMR882810806786448401378194164ppm実施例8962アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造工程12500mLフラスコにおいて、6ジクロロ5フルオロ3ピリジンカルボニトリルを50mLのNMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ状固形物の形態のtertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートを複数回にわけて加えた。次いで、DIEAを数分後に加えた。該混合液を、80°Cまで徐々に加熱し、この温度で2時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却した。その後、該フラスコに400mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物2シクロヘキシルカルバメートがクラッシュアウトした。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した。該固形物を、室温にて2終夜、真空オーブンで乾燥させた。他の精製は必要なかった。収率は90以上であった。工程2きれいな100mLフラスコに、以下の試薬を加えた2シクロヘキシルカルバメート、3アミノ5フルオロピリジン、微粉末炭酸セシウム、QPhosフェロセンおよびPd2パラジウム。次いで、該混合液に15mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110°Cの浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、300mLのEtOAcおよび100mLの水を加えた。1530分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、035EtOAc/DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物tertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメートを単離した。それに4mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80°Cの浴に入れ、90分間撹拌した。その後、室温まで冷却した。そこに10mLの水を加えた。該混合液を、10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLCで2回の注入で処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。収量58mg59工程2についての収率UV258330nmC17H20F2N6OMH実測値3633NMR856820806782442386193163ppm実施例902フェニルアミノ65フルオロニコチンアミドの製造スキーム30工程12アミノブタンアミド塩酸塩を、100mLのジオキサンに溶解させた。そこに、30mLの水、炭酸ナトリウムおよびクロロギ酸ベンジルを加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。そこに500mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を、水で洗浄し、そして食塩水で2回洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮した。固体の残渣に、400mLのヘキサンおよび50mLのDCMを加えた。該スラリーを、ロータリーエバポレーターで、室温にて2時間、ゆっくりと回転させた。該スラリー中の固形物を、ブフナー漏斗を用いて単離し、ヘキサンで3回洗浄した。白色の固形物非常に純粋な化合物J17を、減圧乾燥させた。工程2上記で製造した化合物J17を200mLのTHFに溶解させた。そこにBH3Me2Sを室温で加えた。次いで、撹拌した混合液を、アルゴン下において5時間、穏やかに還流して、化合物J18を得た。それを室温まで冷却した。そこに、200mLの水を非常にゆっくりと加えた。その後、得られた混合液を室温で1時間撹拌した。そこに炭酸カリウムおよびBoc2Oを加えた。該混合液を室温で終夜撹拌して、J19を得た。そこに500mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を食塩水で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、J19を単離した。工程3上記で製造したJ19を、250mLのEtOAcに溶解させた。そこに、20g10PdCを加えた。該混合液をパールシェーカーParrshakerに移し、35psi圧にて終夜、水素化させた。該混合液をセライトによって濾過した。セライト層をメタノールで十分洗浄した。該濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J20を濃い油状物として単離した。工程4200mLフラスコにおいて、26ジクロロ5フルオロ3ピリジンカルボニトリルを20mLのNMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、上記で製造した化合物J20およびDIEAを加えた。該混合液を80°Cまで徐々に加熱し、この温度で90分間撹拌した。該混合液を室温まで冷却した。次いで、該フラスコに200mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物がクラッシュアウトした。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した。該固形物を真空オーブンにおいて、40°Cにて終夜、乾燥させた。他の精製は必要なかった。収量185g71工程5きれいな150mLのフラスコに、以下の試薬を加えた化合物J21、3アニリン、微粉末炭酸セシウム、QPhosフェロセンおよびPd2パラジウム。次いで、該混合液に20mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110°Cの浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、150mLのEtOAcおよび50mLの水を加えた。1530分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、010EtOAc/DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物化合物J22を単離した。工程6上記で製造した化合物J22に、4mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80°Cの浴に入れ、45分間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに10mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。収量71mg63工程5および工程6についての全体の収率UV263301nmC18H21FN8OMH実測値3854NMR906795778765740715480333309177103ppm実施例912フェニルアミノ65フルオロニコチンアミドの製造スキーム31化合物J23231プロパノールChemImpex1624120g60mmolを、100mLの乾燥DCMに溶解させた。そこに、プロトンスポンジナフタレン321g15mmolを加えた。3分後、Me3OBF4を少しずつ加えた。該混合液を室温で3日間撹拌したHPLCによると、J24とJ23の比は最終的に101であった。そこに、50mLの飽和炭酸ナトリウム溶液および200mLのクロロホルムを加えた。該混合液を撹拌し、有機相を分離した。それを食塩水で2回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して、純粋な化合物J24を得た。標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて、J19をCbzが脱保護されたJ24で置き換えて、製造した。UV268306nmC18H21FN8O2MH実測値4015NMR897795780765740718497372345339329ppm実施例9265フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4をアニリンJ6で置き換えて、製造した。UV268306nmC20H22FN7OMH実測値3964NMR899886802777744738470328306174103ppm実施例93625フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて製造した。UV259325nmC17H19FN6OSMH実測値3753NMR906846795776761441326309176109ppm実施例9465フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて製造した。UV268297nmC19H21FN6OMH実測値3694NMR885875862813808783782457335316182108ppm実施例9565フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて製造した。UV263330nmC16H21FN6OMH実測値3333NMR937820785448326311252173101ppm実施例9665フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて製造した。UV272282nmC16H21FN6O2MH実測値3493NMR904806796784447400326311171101ppm実施例9765フルオロ2ニコチンアミドの製造スキーム32工程140mLNMP中の2アミノブタンアミド塩酸塩および26ジクロロ5フルオロ3ピリジンカルボニトリルの混合液に、DIEAを加えた。次いで、該混合液を100°Cに移し、1時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、300mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を食塩水で4回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラムを用いて精製して、化合物J25を単離した。工程230mLのジオキサン中の化合物J25、7アミノキノリン、Pd2、ラセミ体BINAPおよび微粉末炭酸セシウムの混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いでそれを、アルゴン雰囲気において100°Cで終夜撹拌した。化合物J27とJ25の比は、HPLCにより181であることが分かった。該混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、200mLのEtOAcおよび50mLの水に入れた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラムを用いて精製して、化合物J27を得た。工程3上記で製造した化合物J27を4mLのDMSOに溶解させた。そこに、2mLの50H2O2、次いで粉末炭酸カリウムを加えた。該混合液を、室温で30分間撹拌した。それを4mLの1NHClで希釈した。該混合液を逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV263294nmC19H19FN6O2MH実測値3833NMR927895884809790770760439209116ppm実施例9865フルオロ2ニコチンアミドの製造スキーム33工程120mLのトルエン中の化合物J25、7アミノイソキノリン、微粉末炭酸セシウム、QPhosフェロセンおよびPd2の混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いでそれを、アルゴン雰囲気において110°Cで終夜撹拌した。化合物J29とJ25の比は、HPLCにより、151であることがわかった。該混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、200mLのEtOAcおよび50mLの水に入れた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラムを用いて精製して、化合物J29を得た。工程2上記で製造した化合物J29を4mLのDMSOに溶解させた。そこに、2mLの50H2O2、次いで粉末炭酸カリウムを加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。それを4mLの1NHClで希釈した。該混合液を逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV262nmC19H19FN6O2MH実測値3835NMR979923832826813789786437207115ppm実施例9965フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例98に示される同一の化学を用いて製造した。UV257282334nmC19H19FN6O2MH実測値3834NMR925890841826822788772443209114ppm実施例10065フルオロ2ニコチンアミドの製造工程140mLのNMP中の2アミノブタンアミド塩酸塩および26ジクロロ5フルオロ3ピリジンカルボニトリルの混合液に、DIEAを加えた。次いで、該混合液を100°Cに移し、1時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、そこに300mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を食塩水で4回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラムを用いて精製して、2ブタンアミドを単離した。工程230mLのジオキサン中の2ブタンアミド、6アミノキノリン、Pd2、ラセミ体BINAPおよび微粉末炭酸セシウムの混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いでそれを、アルゴン雰囲気において100°Cで終夜撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、200mLのEtOAcおよび50mLの水に入れた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラムを用いて精製して、2ピリジン2イルアミノブタンアミドを得た。それを4mLのDMSOに溶解させた。そこに、2mLの50H2O2、次いで粉末炭酸カリウムを加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。それを4mLの1NHClで希釈した。該混合液を逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV268297330nmC19H19FN6O2MH実測値3834NMR912890882803792785782439209116ppm実施例101固相化学における、Syk阻害剤としてのピリジンアナログの合成固体担体上の26ジクロロニコチンアミド反応容器中のRinkamideAMresinに、DCM中の26ジクロロニコチン酸、NNジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加えた。2日間振盪させた後、該樹脂をDCM、アセトニトリルおよびDCMで洗浄した。固体担体上の26クロロニコチンアミド該樹脂1に、NMP中のmトルイジン、DIEAを加えた。100°Cで4日間振盪させた後、該樹脂をDCM、アセトニトリルおよびDCMで洗浄した。固体担体上の26ニコチンアミド該樹脂2に、NMP中のシスシクロヘキサン12ジアミン、DIEAを加えた。90°Cで2日間振盪させた後、該樹脂をDCM、アセトニトリルおよびDCMで洗浄し、次いで、TFADCMで30分間処理した。該TFADCM溶液を合わせて、濃縮した。PrepHPLCで精製した後、目的の生成物を得た。MS3403UVλ20162792nm実施例10262アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドスキーム34工程1ジクロロカルボン酸X1を各10mLの14ジオキサンおよびメタノールで希釈した後、20MTMSCHN2/ジエチルエーテル溶液で処理して、その結果、激しい気体が発生し、薄緑色の溶液が得られた。終夜撹拌した後、該反応液をUPLCにより確認すると、目的の生成物への完全な変換が示された。該反応液をほぼ乾固するまで濃縮した後、水で希釈し、激しく撹拌した。次いで、得られた粒状の沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、目的のメチルエステルを薄ベージュ色の固形物として得た。MSC7H5Cl2NO2実測値20602080UVλ276工程2ジクロロエステルX2を、20mLのアセトニトリルで希釈した後、ジイソプロピルエチルアミンで処理し、続いて、メタトルイジンにより処理した。次いで、該反応液を50°Cの温度で2日間撹拌し、その間に沈殿物が生じた。UPLCにより進行度を確認すると、該反応は50のみ完了し、2アミノ:6アミノ異性体の比は41であることがわかった。該固形物を濾過により取って、040gの目的の生成物を得た。その後、該濾過物を、100mLの総容積まで水で希釈して、さらに050gの目的の生成物を得た。MSC11H13ClN2O2実測値24102430UVλ263288工程3メチルエステルX3を10mLの14ジオキサンに溶解させた後、10MLiOHで処理し、室温で2時間撹拌した。該反応液を、約30mLの水で希釈し、10M塩酸を用いてpH2まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて濃縮し、目的のカルボン酸を得て、それをすぐに次の工程に用いた。工程4前の工程からのカルボン酸X4を、10mLのNNジメチルホルムアミドに溶解させた後、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびEDCで処理した。該反応液を、全ての固形物が溶解するまで撹拌した後、05Mアンモニア/ジオキサンで処理し、蓋をして、終夜撹拌した。翌朝、該反応液をUPLCにより確認すると、出発物質が消費され、2つの新たなピークが形成されていた。該反応液を水で希釈し、固形物を濾過により単離して、目的の生成物を薄ベージュ色の固形物として得た。UVλ207265工程5クロロピリジンX5を、Nメチルピロリジノンmethylpyrroldinone中の4当量のBoc保護シクロヘキサンジアミンおよび4当量のジイソプロピルエチルアミンで処理した。次いで、該反応液を、蓋をして150°Cまで3日間加熱した。該反応をHPLCにより確認すると、30の完了が認められた。その後、それを水で希釈し、プレパラティブHPLCにより精製して、凍結乾燥させた後、目的の生成物を白色の固形物として得た。MSC24H33N5O3実測値4405UVλ203282その後、Boc保護基を4MHCl/ジオキサンを用いて除去し、最終生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を薄茶色の固形物として得た。C19H25N5O3404UVλ2102813011HNMRδ779738732721686610438363236150189実施例10326ニコチンアミド標題の化合物を、シクロヘキサンジアミンの代わりにBoc保護3メトキシプロパン12ジアミンを用いて、実施例102と同様の方法で製造した。C17H23N5O23304UVλ2013011HNMRδ779744723719682602369350337238実施例10426ニコチンアミド標題の化合物を、シクロヘキサンジアミンの代わりにアラニンアミドを用いて、実施例102と同様の方法で製造した。C16H19N5O23143UVλ2013011HNMRδ791741730714692600441238143実施例10562ニコチンアミド標題の化合物を、シクロヘキサンジアミンの代わりにロイシンアミドを用いて、実施例102と同様の方法で製造した。C19H25N5O23564UVλ2082791HNMRδ791742735718692600441238161183098093実施例1062フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミドの製造スキーム35工程1ナトリウムに、無水エタノールを加え、該混合液を80°Cで1時間加熱したところで、全てのナトリウムが消費された。その後、該溶液に、2シアノアセトアミドQ1および2マロン酸ジエチルQ2、次いでエタノールを加え、該混合液を15時間還流加熱し、得られた懸濁液を濾過により集め、該濾過ケーキをエーテルおよびヘキサンでトリチュレートし、濾過により集め、乾燥させて、5シアノ26ジヒドロキシニコチン酸エチルQ3を得た。工程25シアノ26ジヒドロキシニコチン酸エチルQ3/POCl3溶液に、NNジエチルアニリンを加えた。該混合液を100°Cで8時間加熱し、氷水にゆっくりと移し、得られた暗赤色の沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、5シアノ26ジクロロニコチン酸エチルQ4を得た。工程35シアノ26ジクロロニコチン酸エチルQ4/ACN溶液に、3アニリンQ5およびDIPEAを加えた。該混合液を周囲温度で15時間撹拌し、水で希釈し得られた沈殿物を濾過により集め、中間体を得て、それにTHFおよびLiOH/水溶液を加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、THFを濃縮により除去し、残渣をpH2まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過により集めて、2フェニルアミノ6クロロ5シアノニコチン酸Q6を得た。工程42フェニルアミノ6クロロ5シアノニコチン酸Q6/DMF懸濁液に、EDCおよびHOBt一水和物を周囲温度にて加え、30分間撹拌した後、該混合液にアンモニア/ジオキサンを加えた。10分間撹拌した後、ジオキサンを除去し、残渣を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、62フェニルアミノ5シアノニコチンアミドQ7を得た。工程562フェニルアミノ5シアノニコチンアミドQ7/ACN溶液に、tertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートおよびDIPEAを加えた。75°Cで1時間加熱した後、該混合液を冷却し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、中間体2フェニルアミノ62tertブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミドを得て、それをDCMで希釈し、そこにTFAを加えた。30分間撹拌した後、該混合液を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミドを得た。MSC21H23N9OMH実測値4184λ26413116実施例10762アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりにmトリルアミンを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC20H24N6OMH実測値3654λ26053140nm実施例1082フェニルアミノ65シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、tertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチル1アミノプロパン2イルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC18H19N9OMH実測値3784λ26413104nm実施例1092フェニルアミノ65シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、tertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチル2アミノプロピルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC18H19N9OMH実測値3784λ26413140nm実施例1102フェニルアミノ65シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、tertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチル2アミノ4メチルペンチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC21H25N9OMH実測値4204λ26533116nm実施例1112フェニルアミノ65シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、tertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチル2アミノ1シクロプロピルエチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC20H21N9OMH実測値4044λ26413116nm実施例11265シアノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、tertブチル3アニリンQ5の代わりに2メチル2Hインダゾール4アミン、および2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチル2アミノプロピルカルバメーを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC18H20N8OMH実測値3653λ24992759nm実施例11362アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに6アミノキノリンを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC22H23N7OMH実測値4024λ27053007nm実施例11465シアノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに6アミノキノリン、およびtertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチル2アミノプロピルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC19H19N7OMH実測値3624λ27003009nm実施例11562アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに2メチル2Hインダゾール4アミンを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC21H24N8OMH実測値4054λ25112759nm実施例1162フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノピリジン35ジカルボキサミドの製造2フェニルアミノ62tertブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミド/DMSO溶液に、K2CO3およびH2O2を、周囲温度にて加えた。5分間撹拌した後、それに水を加えて、得られた沈殿物を濾過により集め、TFA/DCMで処理し、10分後、該溶液を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノピリジン35ジカルボキサミドを得た。MSC26H33N9O4MH実測値4364λ26763128nm実施例117262アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに5アミノインダゾールを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC20H22N8OMH実測値3914λ25343056nm実施例11862アミノシクロヘキシルアミノ25シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに6アミノベンゾチアゾールを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC20H21N7OSMH実測値4084λ2523nm実施例119625シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに6アミノベンゾチアゾール、およびtertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチル2アミノ1シクロプロピルエチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC19H19N7OSMH実測値3944λ2511nm実施例12062アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに1メチル1Hインダゾール4アミンを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC21H24N8OMH実測値4054λ26413104nm実施例1212フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに4アニリンを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC22H24N8OMH実測値4174λ2676nm実施例12265シアノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに6アミノキノリン、およびtertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチル2アミノ4メチルペンチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC22H25N7OMH実測値4044λ27123009nm実施例123625シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに6アミノベンゾチアゾール、およびtertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチル2アミノ4メチルペンチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC20H23N7OSMH実測値4103λ2523nm実施例124625シアノニコチンアミドの製造化合物Q8を、3アニリンQ5の代わりに6アミノキノリンを用いて、化合物Q7と同様に製造した。Q8/NMP溶液に、Dロイシンアミド塩酸塩、次いでDIPEAを加えた。該混合液を100°Cで2時間加熱し、プレパラティブHPLCで処理して、625シアノニコチンアミドをTFA塩として得た。MSC22H23N7O2MH実測値4184λ27123009nm実施例1252フェニルアミノ65シアノニコチンアミドの製造標題の化合物を、化合物Q8の代わりに化合物Q5を用いて、実施例124と同様に製造した。MSC21H23N9O2MH実測値4344λ26533128nm実施例1262フェニルアミノ65シアノニコチンアミドの製造Q5/NMP溶液に、Dバリンアミド塩酸塩、次いでDIPEAを加えた。該混合液を100°Cで2時間加熱し、プレパラティブHPLCで処理して、2フェニルアミノ65シアノニコチンアミドをTFA塩として得たMSC20H21N9O2MH実測値4204λ26503136nm実施例127265シアノニコチンアミドの製造化合物Q9を、3アニリンQ5の代わりに5アミノインダゾールを用いて、化合物Q7と同様に製造した。Q9/NMP溶液に、Dロイシンアミド塩酸塩、次いでDIPEAを加えた。該混合液を100°Cで2時間加熱し、プレパラティブHPLCで処理して、265シアノニコチンアミドをTFA塩として得た。MSC20H22N8O2MH実測値4074λ25683115nm実施例12865シアノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、tertブチル2アミノ4メチルペンチルカルバメートの代わりにtertブチル2アミノ3メチルブチルカルバメートを用いて、実施例122と同様に製造した。MSC21H23N7OMH実測値3904λ27123009nm実施例12962アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに3アミノキノリンを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC22H23N7OMH実測値4024λ2988nm実施例13062アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに3アニリンを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC23H24N8OMH実測値4294λ25583104nm実施例13162アミノシクロヘキシルアミノ5シアノ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、3アニリンQ5の代わりに3アニリンを用いて、実施例106と同様に製造した。MSC24H25N7OMH実測値4283λ24283056nm実施例1322フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、スキーム36に従って製造した。スキーム36~100mLのDMF中の26ジクロロピリジン3カルボニトリルの溶液に、~2mlのDIEAおよび215gのtertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートを加えた。該反応混合液を80°Cで3時間撹拌した。冷却した後、~200のH2Oを加えた。該混合液をEtOAcで抽出した。有機物を合わせて、H2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得た。該粗製物をCH2Cl2に溶解させ、順相カラムを以下の通りランした。~10EtOAにて生成物を溶出させた。溶出物を濃縮して、230gの22シクロヘキシルカルバメートを得た。66収率130mgの2、118mgの3アニリン、107mgのNaOtBu、85mgのPd2、および53mgのQPhosに、~5mL乾燥トルエンを加えた。該反応混合液をArで10分間脱気した後、アルゴン下において110°Cで3時間還流し。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、31のTFAH2SO4混合液に溶解させた。該混合液を、80°Cで1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。約10mLのH2Oを該混合液に加え、得られた溶液を逆相プレパラティブHPLCで処理した。生成物を、移動相溶媒Aとして01TFA/水および溶媒Bとして01TFA/アセトニトリルを用いて、そして、10分にわたって15~50B混合液で溶出することにより、単離した。収量23mgUV265306nmC20H24N8OMH実測値3933NMR896796782767742717618478365190145ppm実施例1332フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、中間体23アニリンおよびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。UV261302337nmC22H25N7OMH実測値4043NMR891887805802782746736617468359190140ppm実施例134262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、中間体26アミノキノリンおよびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。UV268299327nmC21H24N6OMH実測値3773NMR886878868818807790782628462376205150ppm実施例135262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、中間体26アミノイソキノリンおよびスキーム35に示される同様の化学を用いることにより、製造した。UV216261285326nmC21H24N6OMH実測値3772NMR931875831825805798793638465378205156ppm実施例136262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、フルオロアナログの中間体24アミノ1メチル1Hインダゾール、およびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。UV263338nmC20H24FN7OMH実測値3983NMR806790781740736715440405392194153ppm実施例137262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、中間体27アミノイソキノリンおよびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。UV268336nmC21H24N6OMH実測値3773NMR940876836826820813789629462375206155ppm実施例1382フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、中間体23アニリンおよびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。UV237262307nmC20H24N8OMH実測値3933NMR912867824782744737729725619468369190145ppm実施例139262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、フルオロアナログの中間体25アミノ1メチル1Hインダゾール、およびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。UV243288nmC20H24FN7OMH実測値3983NMR800793774751743430404379194153ppm実施例14062フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、スキーム37に従って製造した。スキーム37~5mLのNMP中のシス12ジアミノシクロヘキサン、2フェニルアミノ6クロロニコチンアミド、DIEAの撹拌溶液を、150°Cで18時間加熱した。該反応混合液を冷却し、H2OTFA混合液を加えた。プレパラティブrpHPLCを行った移動相溶媒Aとして01TFA/水および溶媒Bとして01TFA/アセトニトリルを用いて、10分にわたって10~50B混合液で溶出する。UV276312nmC21H25N7OMH実測値3923NMR814780773763652613440376192153ppm実施例14162ニコチンアミドの製造標題の化合物を、スキーム37に示される同様の化学を用いて、5および26クロロニコチンアミドフェニルアミノ6クロロニコチンアミドの代わりを反応させることにより、製造した。UV277nmC19H23N7OMH実測値3662NMR802797781753742609430360191148ppm実施例14264ニコチンアミドの製造標題の化合物を、以下のスキーム38に従って、中間体を用いて製造した。スキーム38~5mLのNMP中のシス12ジアミノシクロヘキサン、、およびDIEAの溶液を、150°Cで80時間加熱した。該反応混合液を冷却し、H2OTFA混合液を加えた。得られた溶液を、プレパラティブrpHPLCにより精製した。生成物を、移動相溶媒Aとして01TFA/水および溶媒Bとして01TFA/アセトニトリルを用いて、10分にわたって5~40B混合液で溶出することにより、単離した。UV254nmC19H25N5OMH実測値3403NMR828736717708624405356239191152ppm実施例1435フルオロ62ニコチンアミドの製造実施例90に記載の方法により、標題の化合物を製造することができる。しかしながら、tertブチル3アミノピペリジン1カルボキシレート塩酸塩をJ20の代わりに用いることができ、3アニリンの代わりに6アミノキノリンを用いることができる。実施例14464ニコチンアミド以下のスキーム40に従って、標題の化合物を製造した。スキーム4014の単離に加えて、スキーム39での第1のプレパラティブrpHPLCランにより、15その位置異性体と混合されたが単離される。続いて、スキーム38に記載されるような同様の化学を用いることにより、該位置異性体の混合物をそれらの対応するアミドに変換する。化合物16を、プレパラティブrpHPLC移動相溶媒Aとして01TFA/水および溶媒Bとして01TFA/アセトニトリルを用いて、10分にわたって5~35B混合液で溶出によってその位置異性体から分離した。16を含む画分を減圧濃縮して、122mgを得て、それを6mLNMPに溶解させた。この~20mgmLのストック溶液stocksolutionから、2mLをその後の反応に用いた。2当量のシクロペンチルアミンおよびDIEAの両方を加えた。該反応混合液を150°Cで18時間撹拌した後、190°Cでさらに24時間撹拌した。該反応混合液を冷却し、H2OTFA混合液を加えた。得られた溶液を、プレパラティブrpHPLC移動相溶媒Aとして01TFA/水および溶媒Bとして01TFA/アセトニトリルを用いて、10分にわたって10~45B混合液で溶出で処理した。UV257nmC21H27N5O2MH実測値3824NMR814718706591386380318203193178150ppm実施例14546ニコチンアミド標題の化合物を、以下のスキーム41に従って製造した。スキーム41中間体18を、スキーム40における8の合成について記載された同様の化学を用いて、製造した。化合物18を、スキーム41に記載のとおりペンチルアミンと反応させた。最終的に、スキーム40に最初に記載されるとおり、同様の化学を用いて、19を標題の化合物に変換した。UV250nmC18H21N5O2MH実測値3404NMR819797740628390384210196183154ppm実施例14642アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ベンズアミドスキーム42ジオキサン中のtertブチル2シクロヘキシルカルバメート、5アミノ3フェニルイソオキサゾール、ナトリウムフェノキシド三水和物、XantphosおよびPd23の混合液を、Arで脱気した後、マイクロ波により170°Cで30分間加熱した。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートを得た。化合物tertブチル2フェニルアミノシクロヘキシルカルバメートをTFAに溶解させた。20分後、TFAを減圧除去して、42アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ベンゾニトリルを得た。EtOHおよびDMSO中の42アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ベンゾニトリルの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAcを用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4103UV204724612878nm実施例14742アミノシクロヘキシルアミノ2ベンズアミド標題の化合物を、42アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、同様に合成した。MS3303UV20472780nm実施例14842アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ベンズアミド標題の化合物を、42アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、同様に合成した。MS3482UV20222805nm実施例14941オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド標題の化合物を、実施例24における45フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に従って、同様に合成した。MS4322UV20472928nm実施例150262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造スキーム43工程1500mLフラスコにおいて、26ジクロロ5フルオロ3ピリジンカルボニトリルを50mLのNMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ状固形物の形態の化合物J22アミノシクロヘキシルカルバメート269g125mmolを、複数回にわけて加えた。次いで、DIEAを数分後に加えた。該混合液を80°Cまで徐々に加熱し、この温度で2時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却した。その後、該フラスコに400mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物2シクロヘキシルカルバメート化合物J3がクラッシュアウトした。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した。該固形物を、室温にて2終夜、真空オーブンで乾燥させた。他の精製は必要なかった。収率は90以上であった。工程2きれいな500mLフラスコに、以下の試薬を加えた化合物J3、18ナフチリジン3アミン、微粉末炭酸セシウム、QPhosフェロセンおよびPd2パラジウム。次いで、該混合液に、15mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110°Cの浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、200mLのEtOAcおよび70mLの水を加えた。1530分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、080EtOAc/DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物化合物J31を単離した。工程3上記で製造した化合物J31に、5mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80°C浴に入れ、45分間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに10mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として得た。収量49mg46工程2および工程3についての全体の収率UV263301325nmC20H22FN7OMH実測値3962NMR940902891888795789461384195166ppm実施例151262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、J30の代わりに18ナフチリジン4アミンを用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。UV254273320nmC20H22FN7OMH実測値3963NMR913892888803787460393202168ppm実施例15262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、J30の代わりに5アミノピリミジンを用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。UV263306nmC16H20FN7OMH実測値3463NMR918881785444379195161ppm実施例15362アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、J30の代わりに1メチル1Hベンゾdイミダゾール5アミンを用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。UV235263292nmC20H24FN7OMH実測値3983NMR815781780771447409384192162ppm実施例1542ピリジン3イルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造スキーム4420mLのジオキサンおよび5mLのDMSO中の5ヨードピリジン3イルアミン、123トリアゾール、K3PO4、CuIおよびエチレンジアミンの混合液を、密閉チューブにおいて120°Cで3日間撹拌した。J32とJ33の11の混合物が認められた。該混合液を室温まで冷却し、200mLのEtOAcで希釈し、シリカのショートプラグによって濾過した。該固体のケーキを300mLのEtOAcで十分に洗浄した。全ての濾液を減圧濃縮し、シリカフラッシュカラム015MeOH/DCMを用いるで処理して、化合物J33を単離した。NMR876807783765394ppmNMRofJ32831814801787749402ppm標題の化合物を、上記で製造した化合物J33を用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。UV263330nmC19H22FN9OMH実測値4123NMR926884852806784472378192157ppm実施例1552ピリジン3イルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造スキーム4520mLのジオキサンおよび5mLのDMSO中の5ヨードピリジン3イルアミン、ピラゾール、K3PO4、CuIおよびエチレンジアミンの混合液を、密閉チューブにおいて120°Cで24時間撹拌した。該反応はクリーンであり、完了していた。該混合液を室温まで冷却し、200mLのEtOAcで希釈し、シリカのショートプラグにより濾過した。固体のケーキを、300mLのEtOAcで十分に洗浄した。全ての濾液を減圧濃縮し、シリカフラッシュカラム010MeOH/DCMを用いるで処理して、化合物J34を単離した。標題の化合物を、上記で製造した化合物J34を用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。UV254330nmC20H23FN8OMH実測値4113NMR929873872847789788666467375188154ppm実施例15662アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ピリジン3イルアミノニコチンアミドの製造スキーム4640mLのジオキサンおよび20mLの水中の2ブロモピリミジン、5アミノピリジン3ボロン酸塩酸塩、Pd2Cl2、K2CO3の混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いで該混合液を、アルゴン雰囲気において85°Cの浴に移し、25時間撹拌した。該混合液をロータリーエバポレーターで乾固するまで濃縮した。残渣を、200mLのEtOAcで3回トリチュレートした。EtOAcデカントdecantを、シリカのショートプラグに押し通した。濾液を減圧濃縮し、シリカフラッシュカラム010MeOH/DCMを用いるで処理した。化合物J35を40の収率で得た。J35のNMR904880819799798723383ppm標題の化合物を、上記で製造した化合物J35を用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。UV254330nmC21H23FN8OMH実測値4233NMR951919898896788753470377190156ppm実施例15762アミノシクロヘキシルアミノ2ピリジン3イルアミノニコチンアミドの製造スキーム47工程1500mLフラスコにおいて、26ジクロロ3ピリジンカルボニトリルを30mLのDMFに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ状固形物の形態の化合物J22アミノシクロヘキシルカルバメート231g108mmolを複数回に分けて加えた。次いで、DIEAを数分後に加えた。該混合液を80°Cまで徐々に加熱し、この温度で終夜撹拌した。J37およびJ38の混合物を得た。該混合液を室温まで冷却し、高真空下で濃縮して、DMFを除去した。残渣に、300mLのEtOAcを注いだ。有機溶液を食塩水で3回洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラムで処理して、主要な生成物J37を単離した。工程2きれいな200mLフラスコに、以下の試薬を加えた化合物J37、化合物J35、微粉末炭酸セシウム、QPhosフェロセンおよびPd2パラジウム。次いで、該混合液に、15mLのトルエンおよび5mLのジオキサンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110°Cの浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、200mLのEtOAcおよび70mLの水を加えた。1530分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。次いで、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、080EtOAc/DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物化合物J39を単離した。工程3上記で製造した化合物J39に、5mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1mLの濃H2SO4を加えた。次いで該混合液を、予熱した80°Cの浴に入れ、45分間撹拌した。それを室温まで冷却した。それに10mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。収量65mg39工程2および工程3についての全体の収率UV254330nmC21H24N8OMH実測値4233NMR956918905897896789752632475365190152ppm実施例1582ピリジン3イルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例154に示される化合物J33を用いて、実施例156および157に示される同一の化学を用いて製造した。UV263325nmC19H23N9OMH実測値3943NMR951887864809788631480367188155ppm実施例1592ピリジン3イルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例154に示される化合物J34を用いて、実施例156に示される同一の化学を用いて製造した。UV259325nmC20H24N8OMH実測値3933NMR915861859841787785662627468366188154ppm実施例1602ピリジン3イルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例155に示される同一の化学を用いて製造した。UV263330nmC20H23FN8OMH実測値4114NMR965951866843823789449377192157ppm実施例1612ピリジン3イルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV268325nmC20H24N8OMH実測値3933NMR960950856834819791786630446367190152ppm実施例16262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ピリジン3イルアミノニコチンアミドの製造5ピリジン3アミンの製造50mLのトルエン中の2トリブチルスタンニルチアゾール、5ヨードピリジン3イルアミンおよびPd4の混合液を、Arを用いて脱気した。次いで、該混合液をAr下において115°Cで3時間撹拌した。該混合液を濃縮し、フラッシュカラムで処理して、5ピリジン3アミンを単離した。標題の化合物を、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。UV268325nmC20H22FN7OSMH実測値4281NMR939897884808791788468377190165ppm実施例16362アミノシクロヘキシルアミノ2ピリジン3イルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV273315nmC20H23N7OSMH実測値4102NMR930889876805790782632468366186152ppm実施例16462アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157において記載される化学を用いて製造した。ここで、J35の代わりに3アミノ5メトキシピリジンを用いたことに留意すべきである。ニトリルからアミドへの変換およびBoc脱保護は、スキーム36に示されるとおりに行った。UV223324nmC18H24N6O2MH実測値3573NMR898810804788630455445398370360195151ppm実施例165262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV263297325nmC20H23N7OMH実測値3783NMR943902888796792635456373188162ppm実施例16662アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。UV297nmC17H22FN7O2MH実測値3762NMR876776428399372186161ppm実施例167173他に記載のない限り、標題の化合物を、上記のスキームにおいて示される同一の化学を用いて製造した。実施例17462アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造工程1500mLフラスコにおいて、26ジクロロ5フルオロ3ピリジンカルボニトリルを、50mLのNMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ状固形物の形態のtertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートを複数回に分けて加えた。次いで、DIEAを数分後に加えた。該混合液を80°Cまで徐々に加熱し、この温度で2時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却した。その後、該フラスコに、400mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物2シクロヘキシルカルバメートがクラッシュアウトした。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した。該固形物を、室温にて2終夜、真空オーブンで乾燥させた。他の精製は必要なかった。収率は90以上であった。工程2きれいな100mLフラスコに、以下の試薬を加えた2シクロヘキシルカルバメート、3アミノピリジン、微粉末炭酸セシウム、QPhosフェロセンおよびPd2パラジウム。次いで、該混合液に15mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110°Cの浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、300mLのEtOAcおよび100mLの水を加えた。1530分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。次いで、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、040EtOAc/DCMを用いてフラッシュカラムで精製して、目的の生成物tertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメートを単離した。それに5mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1mLの濃H2SO4を加えた。その後、該混合液を予熱した80°Cの浴に入れ、60分間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却した。そこに10mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLCで2回の注入で処理して、標題の化合物をHCl塩として得た。収量62mg67工程2についての収率UV259325nmC17H21FN6OMH実測値3453NMR932843833790782452379193164ppm実施例17562アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。UV273325nmC17H21FN6OMH実測値3453NMR841801792451386193167ppm実施例17662アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ピリジン3イルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。UV263325nmC18H20F4N6OMH実測値4133NMR905813783773447383190166ppm実施例17762アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。UV282311nmC15H19FN6OSMH実測値3512NMR901781775478372186144ppm実施例17862アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。UV273311nmC15H19FN6OSMH実測値3513NMR866859776443382186164ppm実施例17962アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV235263320nmC17H21FN6OMH実測値3452NMR876840815786628443374192160ppm実施例18062アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV235263297nmC17H22N6OMH実測値3272NMR952844833792784633451365190158ppm実施例18162アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV282316nmC17H22N6OMH実測値3273NMR851841821795655448375200160ppm実施例18262アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV244278320nmC16H22N6OSMH実測値3472NMR800693645464379253198164ppm実施例183262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造15ナフチリジン3アミンの製造市販の3ブロモ15ナフチリジンを50mLのジオキサンに溶解させた。そこにtブチルカルバメート、炭酸セシウム、Pd23およびXantPhosを加えた。該混合液をAr気流で脱気し、Ar下において、85°Cの浴中で5時間撹拌した。該混合液を濃縮し、400mLのEtOAcおよび200mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、tertブチル15ナフチリジン3イルカルバメートを得た。この化合物を、50mLの4NHCl/ジオキサンで終夜処理した。該懸濁液にジエチルエーテル300mLを注ぎ入れた。該懸濁液を激しく撹拌した。該固体生成物を、15ナフチリジン3アミン二塩酸塩として、濾過により集めた。標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。UV254311nmC20H22FN7OMH実測値3963NMR918898889872790784474390200164ppm実施例184262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV259320nmC20H23N7OMH実測値3783NMR905893855792773634466376200156ppm実施例18562アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV226249301332nmC21H24N6OMH実測値3772NMR962910813810791788781634457366199157ppm実施例18662アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV268297nmC21H24N6OMH実測値3772NMR888886881809791778767638464378193157ppm実施例1872フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。UV259306nmC22H25FN6OMH実測値4092NMR817776734717712705630426379182114ppm実施例1882フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例17450に示される同一の化学を用いて製造した。UV311nmC22H25FN6OMH実測値4092NMR775761740711626435389189162ppm実施例18962アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造3アニリンの製造50mLのトルエン中の2トリブチルスタンニルチアゾール、3ヨードアニリンおよびPd4の混合液を、Arを用いて脱気した。次いで、該混合液を、Ar下において115°Cで3時間撹拌した。該混合液を濃縮し、フラッシュカラムで処理して、3アニリンを単離した。標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。UV301nmC21H23FN6OSMH実測値4271NMR863792780765752744737458381179156ppm実施例1902ピリジン4イルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造2ピリジン4アミンの製造市販の4ブロモ2ピリジンを30mLのジオキサンに溶解させた。そこに、tブチルカルバメート、炭酸セシウム、Pd23およびXantPhosを加えた。該混合液を、Ar気流を用いて脱気し、Ar下において、85°Cの浴中で終夜撹拌した。該混合液を濃縮し、200mLのEtOAcおよび100mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、tertブチル2ピリジン4イルカルバメートを得た。この化合物を、21DCMTFA混合液で室温にて2時間処理した。該混合液を乾固するまでポンピングして、2ピリジン4アミンジTFA塩を得た。標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。UV273325nmC20H23FN8OMH実測値4112NMR875857820789787725663480384191158ppm実施例1912ピリジン3イルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造6ピリジン3アミンの製造市販の6フルオロピリジン3アミンを、20mLの乾燥NMPに溶解させた。そこに、ピラゾールおよび炭酸セシウムを加えた。該混合液を、密閉チューブにおいて、120°Cで週末にかけて撹拌した。該混合液をクロロホルムで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、6ピリジン3アミンを単離した。標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。UV273325nmC20H23FN8OMH実測値4112NMR866849815785779773652440386189163ppm実施例1922フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV263306nmC21H25N7OMH実測値3922NMR863825785777742731715656620462366181146ppm実施例19362アミノシクロヘキシルアミノ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。UV306nmC21H24N6OSMH実測値4091NMR872791783764752741734618464365180147ppm実施例1944フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造スキーム4846ジクロロニコチノニトリルnicotinitrileを、30mLの乾燥DMFに溶解させた。そこに、BOC保護シクロヘキサンジアミンおよびDIEAを加えた。該混合液を80°Cで5時間撹拌して、J40およびJ41の混合液を得た。該混合液をEtOAcで希釈し、食塩水で3回洗浄し、乾燥させ、フラッシュカラムで処理した。J40とJ41の間の分離は行わなかった。J40とJ41の比は、プロトンNMRに基づいて、121であった。30mLのトルエンおよび10mLのジオキサン中のJ40とJ41、トリアゾリルアニリン、炭酸セシウム、Qphos、Pd2の混合液を、Arで脱気し、110°Cで終夜撹拌して、261の比HPLCによりでJ42およびJ43を得た。該混合液を濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、J42およびJ43を分離した。化合物J42を、5mLのTFAおよび1mLの濃硫酸で、80°Cにて35分間処理した。そこに、10mLの水を加えた。該混合液を濃縮し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物を単離した。UV259nmC20H24N8OMH実測値3932NMR834808803795765736642407356185152ppm実施例19562アミノシクロヘキシルアミノ4ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例194に示される同一の化学を用いて製造した。UV259316nmC16H22N6OSMH実測値3472NMR841697662432359244191160ppm実施例19665フルオロ2ニコチンアミドの製造スキーム4926ジクロロ5フルオロニコチノニトリルを15mLの乾燥DMFに溶解させた。そこにDシクロプロピルグリシンアミド塩酸塩およびDIEAを加えた。該混合液を80°Cで2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、そのままフラッシュカラムで処理して、化合物J50を単離した。15mLのジオキサン中の化合物J50、3アミノキノリン、炭酸セシウム、BINAPおよびPd2の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105°Cで終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J51を単離した。次いで、化合物J51を4mLのDMSOに溶解させた。そこに、100mgの粉末K2CO3および2mLの30H2O2/水を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した。そこに4mLの水を加え、該混合液を激しく撹拌し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物を単離した。UV244297nmC20H19FN6O2MH実測値3952NMR959912831809794782369135075046ppm実施例19765フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。UV268292330nmC20H19FN6O2MH実測値3952NMR915887881802792783383137076045ppm実施例19865フルオロ2ニコチンアミドの製造26ジクロロ5フルオロニコチノニトリルを、15mLの乾燥DMFに溶解させた。そこに、Dシクロプロピルグリシンアミド塩酸塩およびDIEAを加えた。該混合液を80°Cで2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をそのまま、フラッシュカラムで処理して、22シクロプロピルアセトアミドを単離した。15mLのジオキサン中の22シクロプロピルアセトアミド、3メチルイソチアゾール塩酸塩、炭酸セシウム、BINAPおよびPd2の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105°Cで終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、2ピリジン2イルアミノ2シクロプロピルアセトアミドを単離した。次いで、それを4mLのDMSOに溶解させた。そこに、100mgの粉末K2CO3および2mLの30H2O2/水を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌した。そこに、4mLの水を加え、該混合液を激しく撹拌し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物を単離した。UV244273330nmC15H17FN6O2SMH実測値3651NMR797689426252140078049ppm実施例19965フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。UV244297nmC20H21FN6O2MH実測値3973NMR947919830806790779440196157100ppm実施例20065フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。UV266298330nmC20H21FN6O2MH実測値3973NMR925897886806797792785449196156098ppm実施例20165フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。UV263297nmC20H21FN6O2MH実測値3973NMR930897888811790773761442199160100ppm実施例20265フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。UV244273325nmC15H19FN6O2SMH実測値3672NMR795685481249200153100ppm実施例20362ニコチンアミドの製造スキーム5026ジクロロニコチノニトリルを30mLの乾燥DMFに溶解させた。そこに、2アミノブタンアミド塩酸塩およびDIEAを加えた。該混合液を80°Cで3時間撹拌して、生成物J52およびJ53を281の比で得た。該混合液を、減圧濃縮して、DMFを除去した。EtOAcを注ぎ入れた。有機相を食塩水で2回洗浄し、乾燥させ、乾固するまで濃縮した。該固形物を、50mLのDCMでトリチュレートした。該固形物を濾過により集めたそれは、93純粋なJ527のJ53を有するであった。20mLのジオキサン中の化合物J52、3アミノキノリン、炭酸セシウム、BINAPおよびPd2の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105°Cで終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J54を単離した。次いで、化合物J54を4mLのDMSOに溶解させた。そこに、100mgの粉末K2CO3および2mLの50H2O2/水を加えた。該混合液を室温で15時間撹拌した。そこに4mLの水を加え、該混合液を激しく撹拌し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物を単離した。UV226249301nmC19H20N6O2MH実測値3652NMR953918828805791778628423195113ppm実施例20462ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV263297nmC19H20N6O2MH実測値3652NMR943895887810792772758638425202118ppm実施例20562ニコチンアミドの製造20mLのジオキサン中の2ブタンアミド、6アミノキノリン、炭酸セシウム、BINAPおよびPd2の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105°Cで終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、2ピリジン2イルアミノブタンアミドを単離した。次いで、それを4mLのDMSOに溶解させた。そこに、100mgの粉末K2CO3および2mLの50H2O2/水を加えた。該混合液を室温で1UV267299330nmC19H20N6O2MH実測値3652NMR925904885806799792788628431200114ppm実施例20662ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV260334nmC17H18N6O2SMH実測値3711NMR920865800791753611426192107ppm実施例20762ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV273305336nmC17H18N6O2SMH実測値3712NMR930863799787756610445192104ppm実施例20862ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV278nmC19H22N6O2MH実測値3673NMR823761757732713654598412388182094ppm実施例20962ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV297nmC19H22N6O2MH実測値3673NMR809742725642604422386184097ppm実施例21062ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV244278330nmC14H18N6O2SMH実測値3351NMR801695639445255200111ppm実施例21162ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV244278330nmC16H20N6O2SMH実測値3611NMR780673617443232175153073029002ppm実施例21262ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV254300nmC21H22N6O2MH実測値3912NMR954921828806791786780629439194170099051021ppm実施例21362ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV268297330nmC21H22N6O2MH実測値3912NMR926906886807802793790629447195173100051020ppm実施例21462ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。UV263297nmC21H22N6O2MH実測値3912NMR924877869791774754739621420180160088036005ppm実施例21545フルオロ2ベンズアミドスキーム51DMF中のNBocDシクロプロピルグリシン、HOBt一水和物およびEDCの溶液を、室温で4時間撹拌し、濃NH4OHを加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル2アミノ1シクロプロピル2オキソエチルカルバメートを得た。4NHCl/ジオキサン中のtertブチル2アミノ1シクロプロピル2オキソエチルカルバメートの溶液を、室温で20分間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、2アミノ2シクロプロピルアセトアミド塩酸塩を得た。DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、2アミノ2シクロプロピルアセトアミド塩酸塩およびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、22シクロプロピルアセトアミドを得た。ジオキサン中の22シクロプロピルアセトアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、K2CO3、BINAPおよびPd2の混合液を、アルゴンで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ2シクロプロピルアセトアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の2フェニルアミノ2シクロプロピルアセトアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で20分間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3642UV219328053026nm実施例21624ベンズアミドスキーム52DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、DLαアミノεカプロラクタム塩酸塩およびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。該2層の間に固形物が見られ、それを濾過により集めて、2ブロモ4ベンゾニトリルを得た。ジオキサン中の2ブロモ4ベンゾニトリル、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、K2CO3、BINAPおよびPd2の混合液を、アルゴンで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、24ベンゾニトリルを得た。EtOHおよびDMSO中の24ベンゾニトリルに、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌した。HOAcを加えた。その後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3603UV20213007nm実施例21741オキソプロパン2イルアミノ2ベンズアミドスキーム53DMF中のNBocDトリプトファン、HOBt一水和物およびEDCの溶液を、室温で2時間撹拌し、濃NH4OHを加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1アミノ31オキソプロパン2イルカルバメートを得た。4NHCl/ジオキサン中のtertブチル1アミノ31オキソプロパン2イルカルバメートの溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣をnBuOHおよび5NaHCO3水溶液間に分配した。nBuOH相を分離し、水で洗浄し、減圧濃縮して、2アミノ3プロパンアミドを遊離塩基として得た。DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、2アミノ3プロパンアミドおよびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム080EtOAc/ヘキサンを用いて溶出したにより精製して、23プロパンアミドを得た。ジオキサン中の23プロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、K2CO3、BINAPおよびPd2の混合液を、アルゴンで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2フェニルアミノ3プロパンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の2フェニルアミノ3プロパンアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4352UV22172928nm実施例2184プロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドスキーム54DMF中のNBocD2ピリジルアラニン、HOBt一水和物および濃NH4OHの溶液に、EDCを加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。水およびnBuOHを加えた。nBuOH相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、tertブチル1アミノ1オキソ3プロパン2イルカルバメートを得た。6NHCl水溶液中のtertブチル1アミノ1オキソ3プロパン2イルカルバメートの溶液を、室温で2時間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、2アミノ3プロパンアミド塩酸塩を得た。DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、2アミノ3プロパンアミド塩酸塩およびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、23プロパンアミドを得た。ジオキサン中の23プロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、K2CO3、BINAPおよびPd2の混合液を、アルゴンで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ3プロパンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の2フェニルアミノ3プロパンアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で15分間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4151UV214427803026nm実施例21945フルオロ2ベンズアミドスキーム551NNaOH水溶液中の2アミノ444トリフルオロ酪酸の溶液に、クロロギ酸ベンジル/ジオキサン溶液を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。次いで、それをEtOAcで洗浄した。該水溶液を、6NHClを用いてpH12まで酸性化した。該生成物をEtOAcで抽出した。EtOAc相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2444トリフルオロブタン酸を得た。DMF中の2444トリフルオロブタン酸、HOBt一水和物およびEDCの溶液を、室温で15分間撹拌し、濃NH4OHを加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、ベンジル1アミノ444トリフルオロ1オキソブタン2イルカルバメートを得た。MeOH中のベンジル1アミノ444トリフルオロ1オキソブタン2イルカルバメートおよびPdCの溶液を、水素のバルーン下において2時間水素化した。該混合液を、セライトによって濾過した。該濾液を減圧濃縮して、2アミノ444トリフルオロブタンアミドを得た。DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、2アミノ444トリフルオロブタンアミドおよびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム070EtOAc/ヘキサンを用いて溶出したにより精製して、2444トリフルオロブタンアミドを得た。ジオキサン中の2444トリフルオロブタンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、K2CO3、BINAPおよびPd2の混合液を、アルゴンで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2フェニルアミノ444トリフルオロブタンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の2フェニルアミノ444トリフルオロブタンアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4061UV20472878nm実施例2204プロパン2イルアミノ2ベンズアミドスキーム56DMF中のNBocβDアラニン、HOBt一水和物およびEDCの溶液を、室温で1時間撹拌し、濃NH4OHを加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1アミノ1オキソ3プロパン2イルカルバメートを得た。TFAおよびCH2Cl2中のtertブチル1アミノ1オキソ3プロパン2イルカルバメートの溶液を、室温で3時間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣をEtOAcおよび5NaHCO3水溶液間に分配した。EtOAc相を分離し、水で洗浄し、減圧濃縮して、2アミノ3プロパンアミドを得た。DMSO中の2ブロモ4フルオロベンゾニトリル、2アミノ3プロパンアミドおよびDIEAの溶液を、120°Cで4日間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム080EtOAc/ヘキサンを用いて溶出したにより精製して、23プロパンアミドを得た。ジオキサン中の23プロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、ナトリウムフェノキシド三水和物、XantphosおよびPd2dba3の混合液を、アルゴンで脱気した後、マイクロ波により170°Cで30分間加熱した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ3プロパンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の2フェニルアミノ3プロパンアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4021UV22413026nm実施例2214フェニルプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドスキーム57ジオキサン中のNBocDヨードフェニルアラニン、ピリジン4ボロン酸およびPd2Cl2の混合液に、Na2CO3水溶液/水を加えた。該混合液を100°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、6NHCl水溶液もまた加えて、pHを34にした。水相を分離し、減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、23フェニルプロパン酸を得た。DMF中の23フェニルプロパン酸、HOBt一水和物およびEDCの溶液を、室温で45分間撹拌し、濃NH4OHを加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1アミノ1オキソ3フェニルプロパン2イルカルバメートを得た。tertブチル1アミノ1オキソ3フェニルプロパン2イルカルバメート/TFA溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、MPcarbonateレジンを加えた。2時間、撹拌および静置させた後、該レジンを濾過した除いた。該濾液を減圧濃縮して、tertブチル1アミノ1オキソ3フェニルプロパン2イルカルバメートを遊離塩基として得た。DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、tertブチル1アミノ1オキソ3フェニルプロパン2イルカルバメートおよびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液をHPLCにより精製して、23フェニルプロパンアミドを得た。ジオキサンおよび水中の23フェニルプロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、K2CO3、BINAPおよびPd2の混合液を、アルゴンで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。該混合液をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ3フェニルプロパンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の2フェニルアミノ3フェニルプロパンアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4911UV216827803125nm実施例2224フェニル1アミノ1オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドスキーム58DMF中のNBocDヨードフェニルアラニン、HOBt一水和物およびEDCの溶液を、室温で40分間撹拌し、濃NH4OHを加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1アミノ31オキソプロパン2イルカルバメートを得た。DMSO中のtertブチル1アミノ31オキソプロパン2イルカルバメート、イミダゾール、8ヒドロキシキノリン、K2CO3およびCuIの混合液を、アルゴンで脱気した後、130°Cで18時間撹拌した。該混合液をHPLCにより精製して、tertブチル3フェニル1アミノ1オキソプロパン2イルカルバメートを得た。4MHCl/ジオキサンおよび6NHCl中のtertブチル3フェニル1アミノ1オキソプロパン2イルカルバメートの溶液を、室温で30分間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、MPcarbonateレジンを加えた。2時間、撹拌および静置させた後、該レジンを濾過して除いた。該濾液を減圧濃縮して、3フェニル2アミノプロパンアミドを遊離塩基として得た。DMSO中の2ブロモ45ジフルオロベンゾニトリル、3フェニル2アミノプロパンアミドおよびDIEAの溶液を、120°Cで18時間撹拌した。該混合液をHPLCにより精製して、3フェニル2プロパンアミドを得た。ジオキサンおよびDMSO中の3フェニル2プロパンアミド、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩、K2CO3、BINAPおよびPd2の混合液を、アルゴンで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。該混合液をHPLCにより精製して、3フェニル2フェニルアミノプロパンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の3フェニル2フェニルアミノプロパンアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4803UV20472928nm実施例2234イルフェニルプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドスキーム59標題の化合物を、実施例284223化合物4フェニル1アミノ1オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法により、同様に合成した。MS5073UV20952977nm実施例2244フェニル1オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドスキーム60DMSO中のtertブチル1アミノ31オキソプロパン2イルカルバメート、メタンスルフィン酸ナトリウム、CuOTfヘミトルエン錯体およびNNジメチルエチレンジアミンの混合液を、115°Cで3時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1アミノ3フェニル1オキソプロパン2イルカルバメートを得た。以降の手順は、実施例284223において4フェニル1アミノ1オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に同様に従って、標題の化合物を得た。MS4922UV22172928nm実施例2254フェニルプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミド標題の化合物を、実施例において4フェニルプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法により、ピリジン4ボロン酸の代わりにピリジン3ボロン酸を用いて、同様に合成した。MS4915UV205224422994nm実施例2264フェニルプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドスキーム61DMF中のtertブチル1アミノ31オキソプロパン2イルカルバメート、ピリジン2ボロン酸ピナコールエステル、dppf、Cs2CO3、Pd2およびCuClの混合液をアルゴンで脱気した後、100°Cで18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム20100EtOAc/ヘキサンを用いて溶出したにより精製して、tertブチル1アミノ1オキソ3フェニルプロパン2イルカルバメートを得た。以降の手順は、実施例222において4フェニル1アミノ1オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ベンズアミドについて記載された方法に同様に従って、標題の化合物を得た。MS4915UV205224422994nm実施例22765フルオロ2ニコチンアミドの製造工程140mLのNMP中の2アミノブタンアミド塩酸塩および26ジクロロ5フルオロ3ピリジンカルボニトリルの混合液に、DIEAを加えた。次いで、該混合液を100°Cに移し、1時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、それに300mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を食塩水で4回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラムを用いて精製して、2ブタンアミドを単離した。工程220mLのジオキサン中の2ブタンアミド、3アミノキノリン、Pd2、ラセミ体BINAPおよび微粉末炭酸セシウムの混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いでそれを、アルゴン雰囲気において、100°Cで終夜撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、200mLのEtOAcおよび50mLの水に溶解させた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラムを用いて精製して、2ピリジン2イルアミノブタンアミドを得た。それを4mLのDMSOに溶解させた。そこに、2mLの50H2O2、次いで粉末炭酸カリウムを加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。それを4mLの1NHClで希釈した。該混合液を、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV224243296326nmC19H19FN6O2MH実測値3833NMR954919831808794781434430211191113ppm実施例22865フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノ18ナフチリジンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV258291326nmC18H18FN7O2MH実測値3843NMR935928907905900897801796786437433216194114ppm実施例22965フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、イミダゾ12aピリジン6アミンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV297nmC17H18FN7O2MH実測値3723NMR1185969839792760720710430423214192114ppm実施例23065フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、Hイミダゾ12aピリジン7アミンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV240288nmC17H18FN7O2MH実測値3723NMR1240858847791785776724717440432216193115ppm実施例23165フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3メトキシアニリンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV248305nmC17H20FN5O3MH実測値3623NMR769725713655651456205184105ppm実施例23265フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノ5メトキシピリジンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV222281333nmC16H19FN6O3MH実測値3633NMR918809791785432425208189112ppm実施例23365フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、2アミノナフタレンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV245281315nmC20H20FN5O2MH実測値3823NMR828788777769754748741735730725464458216188114ppm実施例23465フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、6アミノベンゾチアゾールを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV259330nmC17H17FN6O2SMH実測値3892NMR926872792775751442436216188114ppm実施例23565フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノ5メチルピリジンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV230260330nmC16H19FN6O2MH実測値3473NMR930925825815790780430420350205192114ppm実施例23665フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノ15ナフチリジンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV252310nmC18H18FN7O2MH実測値3843NMR945908898891798786435425212198115ppm実施例23765フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、34メチレンジオキシアニリンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV297nmC17H18FN5O4MH実測値3763NMR767719693673590448441206180105ppm実施例23865フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5アミノベンゾチアゾールを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV243305nmC17H17FN6O2MH実測値3892NMR971883801781776754460452214189109ppm実施例23965フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩を7アミノキノリンの代わりに用いた。UV243305nmC14H17FN6O2SMH実測値3892NMR801696466458256225191112ppm実施例24065フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4アミノ1メチル1Hインダゾールを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV264333nmC18H20FN7O2MH実測値3865NMR1240812795780754740726715709695445438196178095ppm実施例24165フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4アミノ1メチル1Hインダゾールを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV243295nmC18H20FN7O2MH実測値3865NMR1160823794785770751745728718681440430196178095ppm実施例24265フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV228264326nmC19H19FN6O2MH実測値3835NMR895879838831816803794786765761715681440430199182101ppm実施例24365フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4アミノ1メチル1Hインドールを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV225326nmC19H21FN6O2MH実測値3855NMR1195804782768745717708708692674642443435199182094ppm実施例24465フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5アミノ1メチル1Hインドールを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV284nmC19H21FN6O2MH実測値3854NMR1142791782765741728722704670638443435197176094ppm実施例24565フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV240275nmC19H19FN6O2MH実測値3835NMR926907880807795786771433428206184107ppm実施例24665フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、ロイシンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV262293nmC21H23FN6O2MH実測値4115NMR126790989487817805795785776753747739455446188165091086ppm実施例24765フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用い、ロイシンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV224243296326nmC21H23FN6O2MH実測値4115NMR1226917903821800780768762739732715450441188165091081ppm実施例24865フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、6アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用い、ロイシンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV265297330nmC21H23FN6O2MH実測値4115NMR1235915903880821805800783745730717450441188165091081ppm実施例24965フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5アミノ1メチル1Hインドールを7アミノキノリンの代わりに用い、ロイシンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV284nmC21H25FN6O2MH実測値4133NMR1137787775758720717707697687628452444182154090078ppm実施例25065フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、2アミノ3シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV217262293nmC21H21FN6O2MH実測値4095NMR1268899888874811800792774767749735720463457195186169150089080036024017004ppm実施例25165フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用い、2アミノ3シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV224243296327nmC21H21FN6O2MH実測値4095NMR1219903897812795789782763753740734719712446439194185163153082074038024014007005003ppm実施例25265フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、6アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用い、2アミノ3シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV265297330nmC21H21FN6O2MH実測値4095NMR1232905893881811798783747739729712444436199190163156086081040030017012008001ppm実施例25365フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5アミノ3メチルイソチアゾール塩酸塩を7アミノキノリンの代わりに用い、2アミノ3シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV243273335nmC16H19FN6O2SMH実測値3794NMR1261792783749736714705666486478222190181165156075064033021012004ppm実施例25462アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。ニトリルからアミドへの変換およびBoc脱保護を、スキーム36に詳述されるとおりに行った。UV281nmC20H25N5O3MH実測値3843NMR778726681677606432420379372190148ppm実施例25562アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。ニトリルからアミドへの変換およびBoc脱保護を、スキーム36に詳述されるとおりに行った。UV282nmC19H23N5O3MH実測値3703NMR777729679606594435425378370190150実施例25662アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。ニトリルからアミドへの変換およびBoc脱保護を、スキーム36に詳述されるとおりに行った。UV237264322nmC18H24N6OMH実測値3413NMR934929820815792788620452444364355190150ppm実施例2572フェニルアミノ65フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アニリンを7アミノキノリンの代わりに用い、tertブチル1アミノプロパン2イルカルバメートを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。加えて、実施例29によるBoc脱保護を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。UV267305nmC17H19FN8OMH実測値3714NMR884793777768763740723718392374363121ppm実施例2582フェニルアミノ65フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アニリンを7アミノキノリンの代わりに用い、tertブチル1アミノプロパン2イルカルバメートを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。加えて、実施例29によるBoc脱保護を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。UV263303nmC19H20FN7OMH実測値3824NMR885882799774751746743736393372354115ppm実施例2592フェニルアミノ65フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アニリンを7アミノキノリンの代わりに用い、tertブチル1アミノプロパン2イルカルバメートを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。加えて、実施例29によるBoc脱保護を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。UV259306nmC18H20FN7OMH実測値3704NMR856822778774738724714656654386362120ppm実施例260265フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノ5メチルピリジンを7アミノキノリンの代わりに用い、tertブチル1アミノプロパン2イルカルバメートを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。加えて、スキーム42によるBoc脱保護を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。UV229261330nmC15H19FN6OMH実測値3194NMR937821818785384362255117ppm実施例261265フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノ5フルオロピリジンを7アミノキノリンの代わりに用い、tertブチル1アミノプロパン2イルカルバメートを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。加えて、スキーム42によるBoc脱保護を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。UV229259328nmC14H16F2N6OMH実測値3233NMR867818813807781383352137ppm実施例262265フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノ5フルオロピリジンを7アミノキノリンの代わりに用い、tertブチル1アミノプロパン2イルカルバメートを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。加えて、スキーム42によるBoc脱保護を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。UV225259328nmC14H17FN6OMH実測値3054NMR946844840833789783386361137ppm実施例26365フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アニリンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV268305nmC17H17F4N5O3MH実測値3854NMR778764743729685674454445216182102ppm実施例26465フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アニリンを7アミノキノリンの代わりに用いた。UV269309nmC17H18F3N5O3MH実測値3854NMR772750745740728688671665453445208184108ppm実施例26565フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3クロロアニリンを7アミノキノリンの代わりに用い、ロイシンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV269306nmC18H21ClFN5O2MH実測値3944NMR1175787776762755726719713703691452444182156094084ppm実施例26665フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3クロロ4フルオロアニリンを7アミノキノリンの代わりに用い、ロイシンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV299nmC18H20ClF2N5O2MH実測値4124NMR1164786777772757726720713701446438183156090078ppm実施例26765フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4クロロアニリンを7アミノキノリンの代わりに用い、ロイシンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV307nmC18H21ClFN5O2MH実測値3944NMR1168784775764758739726720709704454445182165162153092083ppm実施例26865フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用い、1アミノシクロプロピルカルボキサミドを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。1アミノシクロプロピルカルボキサミドを、実施例14に記載の方法に従って、同様に製造した。UV223243295326nmC19H17FN6O2MH実測値3814NMR956945828805791778172121ppm実施例26961オキソプロパン2イルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、3アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに、そして2アミノ3プロパンアミドを2アミノブタンアミド塩酸塩のかわりに用いることができる。スキーム62化合物PB1を、MoldesetalFarmaco56609613により記載される方法に従って合成することができる。HuetalTetLett49901902による、12ビス25ジエチルホスホラノベンゼンロジウムトリフルオロメタンスルホネートを用いた不斉還元により、PB2を得ることができる。メチルエステルのけん化、続いてアミド形成により、PB4を得ることができる。カルボベンジルオキシ保護アミンの脱保護を、PdC、H2/EtOAcを用いて行って、PB5を得ることができる。実施例27065フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、3アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに、そして2アミノ44ジフルオロブタンアミドを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。2アミノ44ジフルオロブタンアミドの合成は、スキーム62に記載の同様の化学HuetalTetLett49901902に記載のような軽微な改変を有するを用いることにより達成され得る。他に記載のない限り、実施例271307を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。ジアミンを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることに留意すべきである。加えて、実施例97の工程3の後、11のDCMとTFAの混合液もしくはTFAH2SO4混合液を用いることにより、Boc脱保護を実施する実施することができる。これにより生成物が得られて、それをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーにより精製する/精製することができる。実施例27163アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド上記の実施例を、J86および3アミノピリジンを用いることにより合成することができる。実施例27263アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ2ニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86および3アミノピリジンを用いて、合成することができる。実施例27363アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド上記の実施例を、J86および3アミノ5フルオロピリジンを用いることにより、合成することができる。実施例27463アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ2ニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86および3アミノ5フルオロピリジンを用いて、合成することができる。実施例27563アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例279に記載される方法と同様の方法を用いて合成する。MSC20H21FN6O2実測値3973UVλ224295325nm1HNMRδ945899814810790780454411384376371362212194ppm実施例27663アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ2ニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86および6アミノキノリンを用いて、合成することができる。実施例27763アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例279に記載される方法と同様の方法を用いて合成する。MSC20H21FN6O2実測値3973UVλ263297330nm1HNMRδ902896856830817801788464414395391377368214197ppm実施例27863アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ2ニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86および3アミノキノリンを用いて、合成することができる。実施例2792フェニルアミノ63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造スキーム634ブロモテトラヒドロピランを、40mLの水中の水酸化ナトリウムの溶液に加えた。該二相の混合液を、冷却器を伴って、90°Cにおいて1日間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、小型の分液漏斗に移し入れた。有機相を注意深く分離した。それは、アルケンJ79および残った4ブロモテトラヒドロピランの混合物であった。この混合物を100mLのクロロホルムに溶解した。そこに、MCPBAを少しずつ加えた。該混合液を、室温で終夜、激しく撹拌した。濃いthick懸濁液を氷浴において冷却し、セライトによって濾過した。固体のケーキを、氷冷したクロロホルム500mLで3回洗浄した。全ての濾液および洗液を、大型の分液漏斗に移し入れた。それを飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。次いで、有機相を無水Na2SO3で乾燥させた。該混合液を濾過し、該濾液を、氷浴において回転装置rotaryinstrumentで濃縮して、クロロホルムを除去した。薄い液状物いくらかの残留メタクロロ安息香酸固体を有するを得た。この混合液を100mLのイソプロパノールに溶解させた。そこに、αメチルベンジルアミンを加えた。初めにゲル状の混合物が得られた。該混合物を、70°Cまでゆっくりと加熱し、撹拌した。次に、澄明な溶液が得られた。該澄明な溶液を70°Cで2日間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣を500mLのEtAOcに溶解させ、飽和Na2CO3溶液で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、目的の生成物J81をクリーム色の固形物として単離した。UV259nmC13H19NO2MH実測値2222NMR732725718489386363345337319266222192174135122ppm化合物J81を、150mLのMeOHおよび150mLのEtOAcに溶解させた。そこに、20gの水酸化パラジウムを加えた。該混合液を、パールシェーカーにおいて終夜、50psiの水素で処理した。該混合液をセライト層によって濾過した。固体のケーキをEtOAcおよびMeOHで十分に洗浄した。該濾液を減圧濃縮して、ロウ状の白色の固形物J82を得た。それを、50mLのMeOH、50mLのジオキサンおよび100mLのTHFの混合液に溶解させた。そこに、トリエチルアミンおよびBOC無水物を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J83を白色の固形物として単離した。化合物J83を、60mLのDCMに溶解させた。そこにトリエチルアミンを加えた。該溶液を氷浴において撹拌した。そこに、6mLのDCM中のMsClの溶液を注意深く滴下した。該混合液を2時間撹拌した。それを300mLのクロロホルムで希釈し、水で3回洗浄し、乾燥させ、シリカのショートプラグにより濾過した。該濾液を減圧濃縮して、白色の固形物J84を得た。この固形物を35mLのDMFに溶解させた。そこに、NaN3およびNaOAcを加えた。該混合液を100°Cで2時間撹拌した。それを室温まで冷却し、300mLのEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J85を濃い油状物として単離した。それを300mLのEtOAcに溶解させた。そこに、10gの10PdCを加えた。該混合液を、水素のバルーン下において、室温で終夜撹拌した。該混合液をセライトによって濾過し、該ケーキをEtOAcで十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮して、濃い油状物J86を得た。化合物J86を18mLのNMPに溶解させた。そこに、DIEAおよび26ジクロロ5フルオロニコチノニトリルを加えた。該混合液を80°Cで4時間撹拌した。それを200mLのEtOAcで希釈し、食塩水で3回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J87を単離した。UV278C16H20ClFN4O3MH実測値371220mLのトルエン中の化合物J87、アニリンJ77、炭酸セシウム、QPhos、Pd2の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、アルゴン雰囲気下において、105°Cの浴中で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を150mLのEtOAcおよび50mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、カップリング生成物を単離した。このカップリング生成物を10mLのMeOHに溶解させた。そこに、1mLのDMSO、100mgのK2CO3および1mLの50H2O2を加えた。該混合液を室温で45分間撹拌した。それを10mLのMeCNで希釈し、減圧濃縮した。次いで残渣を、室温で1時間、TFAを用いて処理した。逆相プレパラティブHPLCを用いて、この混合液から標題の化合物をHCl塩として単離した。UV266304346nmC19H21FN8O2MH実測値4133NMR869798780770742718459405390371347205192ppm実施例2802フェニルアミノ63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86および3アニリンを用いて、合成することができる。実施例28163アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド上記の実施例を、J86および3アニリンを用いることによって、合成することができる。実施例28263アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ2フェニルアミノニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86および3アニリンを用いて、合成することができる。実施例2832フェニルアミノ63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例279に記載の方法と同様の方法を用いて合成した。MSC20H22FN7O2実測値4123UVλ261305347nm1HNMRδ845827778777739729714657447400385363352311203187ppm実施例2842フェニルアミノ63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86および3アニリンを用いて、合成することができる。実施例28562アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド上記の実施例を、実施例291に記載のように、J69および6アミノキノリンの代わりに3アミノピリジンを用いることにより、合成することができる。実施例28662アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68および3アミノピリジンを用いて、合成することができる。Boc脱保護は必要ないことに留意すべきである。実施例28762アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド上記の実施例を、実施例291に記載のように、J69および6アミノキノリンの代わりに3アミノ5フルオロピリジンを用いることにより、合成することができる。実施例28862アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68および3アミノ5フルオロピリジンを用いて、製造することができる。Boc脱保護は必要ないことに留意すべきである。実施例28962アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例291に示される同一の化学を用いて製造した。UV297nmC21H21F3N6OMH実測値4314NMR927885803801791777770490416222184ppm実施例29062アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド上記の実施例の合成については、実施例416に詳述されている。実施例29162アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造スキーム647オキサビシクロ410ヘプタン2オンを40mLの乾燥DCMに溶解させ、氷浴において撹拌した。そこに、DeoxoFluorを滴下した。該混合液を室温まで昇温させ、終夜撹拌して、化合物J59といくらかの残留エポキシケトンの混合液を得た。該混合液を20°Cまで冷却し、5mLの水を滴下することにより慎重にクエンチした。該混合液を、600mLのDCMおよび200mLの水で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、シリカのショートプラグにより濾過し、減圧濃縮した。次いで、残渣を150mLのDCMに溶解させた。50mLのDCM中のαメチルベンジルアミンの溶液を調製し、氷浴において撹拌した。そこに、トリメチルアルミニウム/ヘキサン溶液を加えた。該混合液を1時間撹拌した。次いでそこに、前工程からの150mLのDCM溶液を加えた。該混合液を、室温で週末にかけて撹拌して、約11の比のJ60およびJ61の混合液を得た。次いで、該混合液を氷浴において冷却した。粉末のNaFを加えた。その後、混合液をチップアイスicechipでゆっくりと処理した。そこに500mLのDCMを注ぎ入れた。該混合液を室温で2時間撹拌した。それをセライトによって濾過した。濾液を減圧濃縮し、025MeOH/DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、化合物J60および化合物J61を単離した。J60NMR739725400353304274211179163144140111ppmJ61NMR736723395348244241209172155138131112ppm化合物J60を、200mLのEtOAcおよび200mLのメタノールに溶解させた。該溶液に、20重量水酸化パラジウム炭素を加えた。該混合液を、終夜、50psiの水素下においてパールシェーカーで振盪させた。該混合液をセライトによって濾過した。該濾液を減圧濃縮して、化合物J62を得た。それを200mLのTHFに溶解させた。そこに、トリエチルアミンおよびBOC無水物を加えた。該混合液を終夜撹拌し、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J63を単離した。化合物J63を50mLの乾燥DCMに溶解させた。そこに、15mLの乾燥ピリジンを加えた。該混合液を氷浴において撹拌した。そこに、Tf2Oを加えた。15分間反応させ、水でクエンチした。それを、100mLの水および500mLのDCMでさらに希釈した。有機相を分離し、水で3回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、乾固するまでポンピングして、クルードな化合物J64を得た。それを30mLのNMPに溶解させた。そこに、アジ化ナトリウムを加えた。該混合液を100°Cで3時間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに、500mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を、水で3回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、主要な生成物J65および少量の生成物J66を単離した。J65NMR477397387197186172163145136ppmJ66NMR481391328221211186179178164148143139ppm化合物J65を250mLのEtOAcに溶解させた。そこに、20gの10PdCを加えた。水素バルーンを反応フラスコに取り付けた。該混合液を終夜撹拌した。それをセライトによって濾過した。セライトケーキをEtOAcおよびメタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮し、乾固するまでポンピングして、白色の固形物J67を得た。その後、それを40mLの4NHCl/ジオキサンで室温にて15時間処理して、濃いthickゲル状物を得た。それを濃縮し、終夜ポンピングして、化合物J68を薄茶色の固形物として得た。20mLのDMF中のJ68、26ジクロロ5フルオロニコチノニトリルおよびDIEAの混合液を、80°Cで2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J69を単離した。15mLのジオキサン中の化合物J69、6アミノキノリン、炭酸セシウム、BINAP、Pd2の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、アルゴン雰囲気下において105°Cの浴中で終夜、撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を300mLのEtOAcおよび100mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、減圧濃縮した。それを、5mLのTFAおよび1mLの濃H2SO4で、80°Cにて45分間処理した。該混合液を冷却し、そこに5mLの水を加えた。該混合液を濾過し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として得た。UV263297nmC21H21F3N6OMH実測値4314NMR886877855815808790782491425216187ppm実施例29262アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミド上記の実施例の合成については、実施例416に詳述されている。実施例2932フェニルアミノ62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例291に示される同一の化学を用いて製造した。UV263301nmC20H21F3N8OMH実測値4474NMR885797784767741725520410227180ppm実施例2942フェニルアミノ62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68および3アニリンを用いて、合成することができる。Boc脱保護は必要ないことに留意すべきである。実施例29562アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミド上記の実施例を、実施例291に記載のように、J69および6アミノキノリンの代わりに3アニリンを用いることにより、合成することができる。実施例29662アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2フェニルアミノニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68および3アニリンを用いて、合成することができる。Boc脱保護は必要ないことに留意すべきである。実施例2972フェニルアミノ62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド上記の実施例を、実施例291に記載のように、J69および6アミノキノリンの代わりに3アニリンを用いることにより、合成することができる。実施例2982フェニルアミノ62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノニコチンアミド上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68および3アニリンを用いて、合成することができる。Boc脱保護は必要ないことに留意すべきである。実施例29965フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用い、2アミノプロパンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV224243296326nmC18H17FN6O2MH実測値3694953914829807789784779444160ppm実施例30065フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用い、2アミノ3メチルブタンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV224243297326nmC20H21FN6O2MH実測値3975NMR967919833810794781423226113ppm実施例30165フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、3アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用いることができ、2アミノ444トリフルオロブタンアミドを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。実施例30265フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、6アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用い、2アミノプロパンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いた。UV265297328nmC18H17lFN6O2MH実測値3693927895886806799790784453163ppm実施例30365フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、6アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用いることができ、Dバリンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。実施例30465フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、6アミノキノリンを7アミノキノリンの代わりに用いることができ、2アミノ444トリフルオロブタンアミドを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。実施例30565フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、Dアラニンアミドを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。実施例30665フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、Dバリンアミド塩酸塩を2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。実施例30765フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、2アミノ444トリフルオロブタンアミドを2アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。実施例30843カルバモイル5フルオロピリジン2イルアミノフェニル1メチルピペリジン1オキシドの製造スキーム6520mLのジオキサン中の化合物J55、アニリンJ56、炭酸セシウム、BINAPおよびPd2の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105°Cで終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまで減圧濃縮した。次いで、この残渣を4mLのDMSOに溶解させた。そこに、100mg粉末K2CO3および2mLの30H2O2/水を加えた。該混合液を室温で25時間撹拌した。そこに4mLの水を加え、該混合液を激しく撹拌し、逆相プレパラティブHPLCで処理して標題の化合物を単離した。UV306nmC22H29FN6O3MH実測値4454NMR771759721443384375356286233206200186106ppm実施例30962アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造スキーム6615mLのトルエンおよび8mLのジオキサン中の化合物J57、アニリンJ56、炭酸セシウム、QPhosおよびPd2の混合液を、アルゴンで脱気した。該混合液をAr下において105°Cで終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J58を単離した。次いで、この化合物を、6mLのTFAおよび1mLの濃H2SO4において、80°Cにて2時間処理した。該混合液を室温まで冷却した。それを5mLの水で希釈した。該混合液を撹拌し、濾過し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV301nmC24H33FN6OMH実測値4414NMR774753722434389361330315211199188161ppm実施例31062アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例309に示される同一の化学を用いて製造した。UV306nmC19H21FN6OSMH実測値4013NMR927868796780740449390188160ppm実施例31162アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例309に示される同一の化学を用いて製造した。UV244268306334nmC19H21FN6OSMH実測値4013NMR925799782781757412363177152ppm実施例31262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造スキーム6710mLのトルエン中の化合物J57、アニリン、炭酸セシウム、QPhosおよびPd2の混合液を、Arで脱気した。該混合液をAr下において、105°Cで3時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、100mLのEtOAcで希釈し、しっかりと撹拌した。該スラリーを、シリカのショートプラグによって濾過した。該濾液を乾固するまで減圧濃縮した。この残渣を10mLのメタノールに溶解させた。そこに、1mLのDMSO、100mg粉末K2CO3、次いでmLの50重量H2O2を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、30mLのアセトニトリルで希釈し、乾固するまで減圧濃縮した。残渣を、室温で1時間、無溶媒のTFAを用いて処理した。該混合液を減圧濃縮し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物を単離した。UV302349nmC18H22FN5OMH実測値3444NMR773752730700433387184161ppm実施例31362アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV304349nmC19H24FN5OMH実測値3584NMR786775723717699415372228181155ppm実施例31462アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV303350nmC19H24FN5OMH実測値3584NMR773738729718683436382185159ppm実施例31562アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV301351nmC19H24FN5OMH実測値3584NMR772739712429384183160ppm実施例31662アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV268305346nmC18H21F2N5OMH実測値3624NMR777773726707669437393193183161ppm実施例31762アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV268305346nmC18H21ClFN5OMH実測値3783NMR788767718710687643432377182178153ppm実施例31862アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV306347nmC18H21ClFN5OMH実測値3783NMR775754728433387189181162ppm実施例31962アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV278349nmC20H26FN5OMH実測値3724NMR773750708696402359232219176154ppm実施例32062アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV304351nmC20H26FN5OMH実測値3724NMR773715668441375230187157ppm実施例32162アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV305347nmC19H23F2N5OMH実測値3763NMR767749676644430382222183176153ppm実施例32262アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV296349nmC19H23F2N5OMH実測値3763NMR773736731697431378226186174161ppm実施例32362アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV305349nmC19H23F2N5OMH実測値3764NMR766755702688427382211182176152ppm実施例32462アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV262303346nmC18H20F3N5OMH実測値3803NMR779728650439393195187162ppm実施例32562アミノシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV262306nmC18H20ClF2N5OMH実測値3963NMR779750740676441389195187162ppm実施例32662アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV303346nmC19H23F2N5O2MH実測値3924NMR776717685632437395378195186162ppm実施例32762アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。UV237274334nmC21H21F3N6OMH実測値4314NMR931915870808803795781457409214191172ppm実施例32862アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造。標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。UV259325nmC19H19F3N6OSMH実測値4373NMR913839796783766482422216194181ppm実施例32962アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。UV242265304334nmC19H19F3N6OSMH実測値4374NMR925809787778754456408210186171ppm実施例33062アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造20mLのジオキサン中の62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2クロロ5フルオロニコチノニトリル、Nメチルインドール4アミン、炭酸セシウム、BINAP、Pd2の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、105°Cの浴中でアルゴン雰囲気下において終夜撹拌した。該混合液を100mLのEtOAcで希釈し、シリカの非常に短いプラグによって濾過した。濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチノニトリルを単離した。それを20mLのMeOHに溶解させた。そこに、2mLのDMSO、100mgKOH、次いで1mLの50重量H2O2を加えた。該混合液を室温で90分間撹拌し、20mLのアセトニトリルで希釈した。該混合液を減圧濃縮し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV325nmC21H23F3N6OMH実測値4334NMR785781715712706656475420379212192177ppm実施例33162アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。UV282nmC21H23F3N6OMH実測値4334実施例33262アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。UV230259320nmC18H21F3N6OMH実測値3953NMR922834824792480417253220197184ppm実施例33362アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。UV241270334nmC16H19F3N6OSMH実測値4013NMR799679517430243231186ppm実施例33462アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造スキーム6815mLのジオキサン中の化合物J69、pトルイジン、炭酸セシウム、BINAP、Pd2の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、105°Cの浴中でアルゴン雰囲気下において終夜撹拌した。該混合液を100mLのEtOAcで希釈し、シリカの非常に短いプラグによって濾過した。該濾液を乾固するまで減圧濃縮した。それを10mLのMeOHに溶解させた。そこに、1mLのDMSO、100mg炭酸カリウム粉末、次いで1mLの50重量H2O2を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、20mLのアセトニトリルで希釈した。該混合液を減圧濃縮し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV302352nmC19H22F3N5OMH実測値3944NMR777741710469422228212191178ppm実施例33562アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。UV301nmC19H22F3N5OMH実測値3943NMR777744726716681477417232216191179ppm実施例33662アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。UV265305346nmC18H19ClF3N5OMH実測値4143NMR781778740724695477416223183ppm実施例33762アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。UV258303346nmC18H18F5N5OMH実測値4164NMR774714640475410214172ppm実施例33862アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。UV303346nmC19H21F4N5O2MH実測値4284NMR781716677631485420378222181ppm実施例33962アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。UV267304347nmC19H21F4N5OMH実測値4124NMR771733685643475410222220171ppm実施例3402フェニルアミノ66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造スキーム69化合物J61を、200mLのエタノールおよび200mLのメタノールに溶解させた。該溶液に、20重量水酸化パラジウム炭素を加えた。該混合液を、パールシェーカーで40psiの水素下において終夜振盪させた。該混合液をセライトによって濾過した。該濾液を減圧濃縮して、化合物J70を得た。それを200mLのTHFに溶解させた。そこに、トリエチルアミンおよびBOC無水物を加えた。該混合液を終夜撹拌し、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J71を単離した。化合物J71を100mLの乾燥DCMに溶解させた。そこに30mLの乾燥ピリジンを加えた。該混合液を氷浴において撹拌した。そこにTf2Oを加えた。10分間反応させ、水でクエンチした。それを、100mLの水および500mLのDCMでさらに希釈した。有機相を分離し、水で3回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、乾固するまでポンピングして、クルードな化合物J72を得た。それを36mLのNMPに希釈した。そこに、アジ化ナトリウムを加えた。該混合液を100°Cで3時間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに500mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を、水で3回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、主要な生成物J73および少量の生成物J74を単離した。J65NMR492391377185180164153136136127ppmJ74NMR483391328220210184169147147142ppm化合物J73を250mLのEtOAcに溶解させた。そこに05gの10PdCを加えた。水素バルーンを該反応フラスコに取り付けた。該混合液を終夜撹拌した。それをセライトによって濾過した。セライトケーキを、EtOAcおよびメタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮し、乾固するまでポンピングして、白色の固形物J75を得た。30mLのNMP中のJ75、26ジクロロ5フルオロニコチノニトリルおよびDIEAの混合液を、100°Cで終夜撹拌した。該混合液を減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J76を単離した。15mLのトルエンおよび8mLのジオキサン中の化合物J76、アニリンJ77、炭酸セシウム、QPhos、Pd2の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、105°Cの浴中でアルゴン雰囲気下において終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を、150mLのEtOAcおよび50mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、減圧濃縮した。それを、5mLのTFAおよび1mLの濃H2SO4を用いて、80°Cで45分間処理した。該混合液を冷却し、そこに5mLの水を加えた。該混合液を濾過し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV263301nmC20H21F3N8OMH実測値4474NMR878795788769743723532385228207203172ppm実施例3412フェニルアミノ66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。UV259301347nmC21H22F3N7OMH実測値4464NMR847824787776740729718655522380226202190180169ppm実施例34266アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。UV263301348nmC22H22F3N7OMH実測値4585NMR889874804787755748741527373223200169ppm実施例34366アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。UV263297nmC21H21F3N6OMH実測値4314NMR889880876809804795787542373246217203194175ppm実施例34466アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。UV292325nmC21H21F3N6OMH実測値4314NMR925922809807797785778528371229214201193173ppm実施例34566アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。UV258325nmC19H19F3N6OSMH実測値4373NMR910854795787753525372227212198186174ppm実施例34666アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造スキーム7015mLのトルエン中の化合物J76、pトルイジン、炭酸セシウム、QPhos、Pd2の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、105°Cの浴中でアルゴン雰囲気下において終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を150mLのEtOAcおよび50mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、減圧濃縮した。それを10mLのMeOHに溶解させた。そこに、1mLのDMSO、100mgK2CO3および1mLの50H2O2を加えた。該混合液を、室温で2時間撹拌した。それを10mLのMeCNで希釈し、減圧濃縮した。次いで残渣を、TFAを用いて室温で30分間処理した。この混合液から、逆相プレパラティブHPLCを用いて、標題の化合物をHCl塩として単離した。UV244300352nmC19H22F3N5OMH実測値3944NMR780739711512372230225208189175ppm実施例34766アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例346に示される同一の化学を用いて製造した。UV255304327nmC17H19F3N6OMH実測値3813NMR928861837798793518376226212199174ppm実施例34866アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例346に示される同一の化学を用いて製造した。UV255327nmC17H18F4N6OMH実測値3993NMR873853829796519376227212196174ppm実施例34963アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例279に示される同一の化学を用いて製造した。UV300351nmC18H22FN5O2MH実測値3603NMR772736712430408390365204186ppm実施例35062ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132のスキーム36に示される同一の化学を用いて製造することができる。実施例3515フルオロ62ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例90に記載される方法により製造することができる。しかしながら、tertブチル3アミノピロリジン1カルボキシレート塩酸塩をJ20の代わりに用いることができ、6アミノキノリンを3アニリンの代わりに用いることができる。実施例352366標題の化合物を、他に記載のない限り、上記の実施例279に示される同一の化学を用いて製造した。実施例36862アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例291に示される同一の化学を用いて製造した。実施例3696プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドスキーム71Iベンジル1シクロプロピルカルバメートの合成工程1DMF中のZシクロプロピルカルボン酸およびNOジメチルアミン塩酸塩の溶液に、HATUおよびDIPEAを加えた。室温で2時間撹拌した後、該混合液をEtOAcで希釈し、1NNaOHに注ぎ入れ、水層を分離し、EtOAcで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル1カルバモイルシクロプロピルカルバメートを得た。工程2ベンジル1カルバモイルシクロプロピルカルバメート/THF溶液に、0°Cにて、LiAlH4を加えた。0°Cで30分間撹拌した後、それをKHSO4/水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ベンジル1ホルミルシクロプロピルカルバメートを得た。工程3ベンジル1ホルミルシクロプロピルカルバメート/THF溶液に、2メチルプロパン2スルフィンアミドおよびTi4を加えた。室温で4時間撹拌した後、該混合液に食塩水を加え、沈殿物を濾過して除き、濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾過物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル1メチルシクロプロピルカルバメートを得た。0°Cで30分間撹拌した後、それをDCMで希釈し、飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得て、それをプレパラティブHPLCにより精製して、ベンジル1111ジメチルエチルスルフィンアミドプロピルシクロプロピルカルバメートを得た。工程51111ジメチルエチルスルフィンアミドプロピルシクロプロピルカルバメート/MeOH溶液に、HClを加えた。室温で1時間撹拌した後、それを濃縮して、ベンジル1シクロプロピルカルバメートをHCl塩として得た。II6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの合成工程126ジクロロ5フルオロニコチンアミド/NMP溶液に、ベンジル1シクロプロピルカルバメート塩酸塩およびDIPEAを加えた。70°Cで4時間加熱した後、該混合液をEtOAcで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ベンジル1プロピルシクロプロピルカルバメートを得た。工程2ベンジル1プロピルシクロプロピルカルバメート/ジオキサン溶液に、mトルイジン、BINAP、Pd2およびCs2CO3を加えた。アルゴンで脱気した後、該混合液を80°Cで15時間加熱した。該混合液をジオキサンで希釈し、沈殿物を濾過して除き、濾過ケーキをACNで洗浄し、濾液を濃縮し、カラムにより精製して、ベンジル1ピリジン2イルアミノプロピルシクロプロピルカルバメートを得た。工程3ベンジル1ピリジン2イルアミノプロピルシクロプロピルカルバメート/MeOH溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。室温で2時間撹拌した後、それをEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1ピリジン2イルアミノプロピルシクロプロピルカルバメートを得て、それをMeOHおよびTHFで希釈し、PdCを加え、H2で充填した。1時間撹拌した後、PdCを濾過して除き、濾液を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドを得た。MSC19H24FN5O実測値3585λ3021実施例3706プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、スキーム71における実施例352と同様に、mトルイジンの代わりにpトルイジンを用いて合成した。MSC19H24FN5O実測値3585λ2985実施例3716プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、スキーム71における実施例352と同様に、mトルイジンの代わりに3アミノピリジンを用いて、合成した。MSC17H21FN6O実測値3455λ26053283実施例3726プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドスキーム72Iベンジル1シクロプロピルカルバメートの合成工程1ベンジル1ホルミルシクロプロピルカルバメート/THF溶液に、2メチルプロパン2スルフィンアミドおよびTi4を加えた。室温で4時間撹拌した後、該混合液に食塩水を加え、沈殿物を濾過して除き、濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾過物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル1メチルシクロプロピルカルバメートを得た。工程2ベンジル1メチルシクロプロピルカルバメート/DCM溶液に、0°Cにて、EtMgBrを加えた。0°Cで30分間撹拌した後、それをDCMで希釈し、飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得て、それをプレパラティブHPLCにより精製して、ベンジル1111ジメチルエチルスルフィンアミドプロピルシクロプロピルカルバメートを得た。室温で1時間撹拌した後、それを濃縮して、ベンジル1シクロプロピルカルバメートをHCl塩として得た。II6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの合成工程126ジクロロ5フルオロニコチンアミド/NMP溶液に、ベンジル1シクロプロピルカルバメート塩酸塩およびDIPEAを加えた。80°Cで4時間加熱した後、該混合液をEtOAcで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ベンジル1プロピルシクロプロピルカルバメートを得た。工程2ベンジル1プロピルシクロプロピルカルバメート/ジオキサン溶液に、pトルイジン、BINAP、Pd2およびCs2CO3を加えた。アルゴンで脱気した後、該混合液を80°Cで5時間加熱した。該混合液をジオキサンで希釈し、沈殿物を濾過して除き、濾過ケーキをACNで洗浄し、濾液を濃縮し、カラムにより精製して、ベンジル1ピリジン2イルアミノプロピルシクロプロピルカルバメートを得た。工程3ベンジル1ピリジン2イルアミノプロピルシクロプロピルカルバメート/MeOH溶液に、K2CO3およびH2O2を加えた。室温で2時間撹拌した後、それをEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1ピリジン2イルアミノプロピルシクロプロピルカルバメートを得て、それをMeOHおよびTHFで希釈し、PdCを加え、H2で充填した。1時間撹拌した後、PdCを濾過して除き、濾液を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、6プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドを得た。MSC19H24FN5O実測値3585λ3001実施例3726プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、スキーム72における実施例355と同様に、pトルイジンの代わりにmトルイジンを用いて合成した。MSC19H24FN5O実測値3585λ3032実施例3736プロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、スキーム72における実施例355と同様に、pトルイジンの代わりに3アミノ5フルオロピリジンを用いて合成した。MSC17H21FN6O実測値3635λ26053271実施例37462アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドスキーム73水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードなtertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメートを得た。EtOHおよびDMSO中の該クルードなtertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメートの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で15分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードなtertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメートを得て、次いで、それをTFAに溶解させた。10分後、過剰量のTFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS3493UV2010259029583335nmt0450分実施例37545フルオロ2ベンズアミドスキーム74ジオキサン中の23シクロプロピルプロパンアミド、5アミノ3フェニルイソオキサゾール、ナトリウムフェノキシド三水和物、XantphosおよびPd2dba3の混合液を、Arで脱気した後、120°Cで18時間撹拌した。HOAcを加えた。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、2フェニルアミノ3シクロプロピルプロパンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中の2フェニルアミノ3シクロプロピルプロパンアミドの溶液に、室温にて、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を室温で15分間撹拌した。HOAcを加えた。減圧濃縮した後、残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4244UV201024492891nmt0668分実施例37665フルオロ2ニコチンアミドスキーム75DMF中のNBoc1アミノ1シクロペンタンカルボン酸およびHOBt水和物の溶液に、EDCを加えた。室温で1時間撹拌した後、濃NH4OHを加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1カルバモイルシクロペンチルカルバメートを得た。4NHCl/ジオキサンおよび6NHCl水溶液中のtertブチル1カルバモイルシクロペンチルカルバメートの溶液を、室温で3時間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、1アミノシクロペンタンカルボキサミド塩酸塩を固形物として得た。DMSO中の26ジクロロ3シアノ5フルオロピリジン、1アミノシクロペンタンカルボキサミド塩酸塩およびDIEAの溶液を、95°Cで4時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム50100EtOAc/ヘキサンで溶出により精製して、1シクロペンタンカルボキサミドを得た。ジオキサン中の1シクロペンタンカルボキサミド、3アミノキノリン、ナトリウムフェノキシド三水和物、XantphosおよびPd2dba3の混合液を、Arで脱気した後、110°Cで4時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を1NNaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな1ピリジン2イルアミノシクロペンタンカルボキサミドを得た。EtOHおよびDMSO中のクルードな1ピリジン2イルアミノシクロペンタンカルボキサミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を1時間撹拌した。HOAcを加えた。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4094UV2241243730263248nmt0495分実施例37765フルオロ2ニコチンアミドスキーム761NNaOH水溶液中の2アミノ444トリフルオロ酪酸の溶液に、Boc2O/ジオキサン溶液を加えた。該混合液を18時間撹拌した。さらなるBoc2O/ジオキサンを加えた。3時間撹拌した後、水を加えた。該水溶液をEt2Oで2回洗浄した後、1NHClを用いてpH12まで酸性化した。該生成物をEtOAcで2回抽出した。EtOAc溶液を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2444トリフルオロブタン酸を固形物として得た。DMF中の2444トリフルオロブタン酸およびHOBt水和物の溶液に、EDCを加えた。室温で1時間撹拌した後、濃NH4OHを加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を5NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tertブチル1アミノ444トリフルオロ1オキソブタン2イルカルバメートを固形物として得た。ジオキサンおよび6NHCl水溶液中の固体のtertブチル1アミノ444トリフルオロ1オキソブタン2イルカルバメートの溶液を、室温で1時間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、2アミノ444トリフルオロブタンアミド塩酸塩を固形物として得た。DMSO中の26ジクロロ3シアノ5フルオロピリジン、2アミノ444トリフルオロブタンアミド塩酸塩およびDIEAの溶液を、95°Cで3時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな2444トリフルオロブタンアミドを得た。ジオキサン中のクルードな2444トリフルオロブタンアミド、3アミノキノリン、ナトリウムフェノキシド三水和物、XantphosおよびPd2dba3の混合液を、Arで脱気した後、105°Cで3時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を、1NNaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな2ピリジン2イルアミノ444トリフルオロブタンアミドを得た。EtOHおよびDMSO中のクルードな2ピリジン2イルアミノ444トリフルオロブタンアミドの溶液に、1NNaOH水溶液およびH2O2水溶液を加えた。該混合液を20分間撹拌した。HOAcを加えた。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物を得た。MS4373UV202222412952nmt0482分実施例37865フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、実施例である65フルオロ2ニコチンアミドにおいて記載された方法に従って、同様に合成した。実施例37965フルオロ2ニコチンアミド標題の化合物を、実施例である65フルオロ2ニコチンアミドにおいて記載された方法に従って、同様に合成した。実施例380265フルオロニコチンアミドの製造実施例380を、スキーム77および78に示されるとおりに、合成した。工程1~120mLのTHF中の102gのNホスホノグリシントリメチルエステルに、78°Cにて、425mLの1133テトラメチルグアニジンを加えた。該反応液を78°Cで20分間撹拌した後、~15mLのTHF中の427gの1エトキシ22ジフルオロエタノールを滴下した。該反応液を78°Cで30分間撹拌した後、室温まで昇温させた。THFを減圧除去した後、得られた残渣をEtOAcに溶解させた。有機層を冷H2Oで洗浄し、水層をEtOAcでさらに抽出した。有機物を合わせて、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、順相シリカクロマトグラフィー10EtOAc/ヘキサンで開始し、20EtOAc/ヘキサンで終了するグラジエントで溶出で処理した。生成物B51Aを、EおよびZ異性体の混合物として単離した。CDCl3でのNMRは、Huetalにより報告されたスペクトルと一致した。工程2125mLのMeOH中の477gのB51Aに、146mgの12ビス25ジエチルホスホラノベンゼンロジウムトリフルオロメタンスルホネートを加えた。得られた溶液をArで5分間脱気した後、12時間、150psiにてH2で処理した。MeOHを除去して、481gのクルードなB51Bを得て、それをシリカのショートカラム30EtOAc/ヘキサンを使用に通した。単離した生成物を集めると、472gであった。工程3~50mLTHF中の472gのB51Bに、0°Cにて、LiBH4を加えた。該反応液を室温まで昇温させ、さらに30分間撹拌した。該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcを加えて、生成物を抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、濃縮して、423gのB51Cを得て、それを、さらなる精製を行わずに用いた。工程4および5B51Cからメシレートへの変換、次いでアジドへの変換を、実施例279に記載の化学を用いることにより、達成した。工程6~40mLのTHF中の416gのB51Eに、572gのPPh3および6mLのH2Oを加えた。該反応液を60°Cで3時間撹拌した後、揮発性物質を除去して、104gの粗製物を得た。該粗反応混合物を順相シリカクロマトグラフィー0~20のMeOH/DCMのグラジエントを用いてで処理して、307gの純粋なB51Fを得た。スキーム77以下のスキーム78に示されるとおり、実施例97において前述した化学を用いて、アミンを26ジクロロ5フルオロ3ピリジンカルボニトリルと反応させた。最終工程において、BBr3/ジクロロメタンを用いて、0°Cにて、カルボベンジルオキシ保護アミンの脱保護を行って、標題の化合物を得て、それをrpHPLCにより精製した。スキーム78UV302nmC17H20F3N5OMH実測値3685NMR775743724716687597381357234231210ppm実施例381265フルオロニコチンアミドの製造実施例381を、実施例380の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、スキーム78において、pトルイジンをmトルイジンの代わりに用いた。UV299nmC17H20F3N5OMH実測値3685NMR774734715593381372357348231229210ppm実施例38265フルオロ2ニコチンアミドの製造実施例382を、実施例364の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、スキーム78において、3アミノ5フルオロピリジンをmトルイジンの代わりに用いた。UV299nmC15H16F4N6OMH実測値3735NMR870808799785782613387381372364242217ppm実施例38362ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132のスキーム36において示される同一の化学を用いて製造することができる。実施例38463アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例279に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC18H19FN6O2S実測値4032UVλ258325nm1HNMRδ910845798780756446416390385370364207190ppm実施例38563アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例279に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC18H22FN5O2実測値3603UVλ303349nm1HNMRδ774741720717684462433408392389366360233205188ppm実施例38663アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例279に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC17H19ClFN5O2実測値3803UVλ266305347nm1HNMRδ796778726717698443410397387384366208190ppm実施例38762アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例291に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC20H22F3N7O実測値4343UVλ261335nm1HNMRδ807794786735713474424404216193178ppm実施例38866アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例340に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC18H19ClF3N5O実測値4143UVλ303347nm1HNMRδ775775719712687507367216198186168ppm実施例38966アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例340に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC20H22F3N7O実測値4343UVλ261281332nm1HNMRδ806790789738716520405377228209190177ppm実施例39062アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ25フルオロニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例291に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC22H25F3N6O実測値4473UVλ325nm1HNMRδ788781719714706659476423420213193178143ppm実施例39162アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例291に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC23H27F3N6O実測値4613UVλ325nm1HNMRδ791780731711710663475472416213191177152ppm実施例39262アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例291に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC24H29F3N6O実測値4754UVλ325nm1HNMRδ790781715711705659476421395223211193179091ppm実施例39362アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例78に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H21FN6OS実測値4013UVλ226266347nm1HNMRδ859823785785752438382185161ppm実施例39462アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例78に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H21FN6OS実測値4013UVλ216240282344nm1HNMRδ916853836810789445379187162ppm実施例39562アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、62アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造の間の、主要な副生成物として見いだし、単離した。MSC21H23F3N6O2実測値4493UVλ244301347nm1HNMRδ791780725665469423347320215191178ppm実施例39662アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC21H26N6O実測値3794UVλ283335nm1HNMRδ801761726722651621428407355193152ppm実施例39762アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC21H26N6O実測値3793UVλ278354nm1HNMRδ766749726719717649616422388348179150ppm実施例39862アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC20H25N7O実測値3803UVλ276335nm1HNMRδ808794786740716617440405376183161ppm実施例39962アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC20H25N7O実測値3803UVλ278349nm1HNMRδ808796765745424410355181158ppm実施例40062アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H22N6OS実測値3833UVλ268301nm1HNMRδ925874797785741617451377190165ppm実施例40162アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H22N6OS実測値3833UVλ244268330nm1HNMRδ925805786782758617416354174151ppm実施例40262アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H22N6OS実測値3833UVλ230263332nm1HNMRδ864834799790760621444369184156ppm実施例40362アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H22N6OS実測値3833UVλ259332nm1HNMRδ918852802790762619438372182158ppm実施例40462アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、62アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造の間に少量の副生成物として見いだし、単離した。MSC19H22N6O2S実測値3993UVλ281347nm1HNMRδ790773720709611417353170145ppm実施例40562アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例291に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H19F3N6OS実測値4373UVλ226263347nm1HNMRδ858824790789751481424217179ppm実施例406262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC20H23N7O実測値3784UVλ266332nm1HNMRδ977954923862838792637459374192160ppm実施例407262アミノシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H23N7O実測値3664UVλ282325nm1HNMRδ910872804793692631443361185163ppm実施例40832アミノシクロヘキシルアミノ3カルバモイル5フルオロピリジン2イルアミノ5フルオロピリジン1オキシドの製造化合物tertブチル2ピリジン2イルアミノシクロヘキシルカルバメートを、実施例41に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。この化合物を、10mLのMeOHおよび2mLのDMSOに溶解させた。そこに、100mgKOH、次いで1mLのH2O2を加えた。該混合液を室温で40分間撹拌し、アセトニトリルでクエンチした。それを、EtOAcで希釈し、食塩水で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、乾固するまで減圧濃縮した。それを8mLのDMFに溶解させた。そこに、MCPBAを加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。それをEtOAcで希釈し、1NNaOH溶液で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮した。その後、残渣を、21DCMTFAで室温で15分間処理した。該混合液を減圧濃縮し、逆相HPLCで処理して、標題の化合物を単離した。MSC17H20F2N6O2実測値3793UVλ263306332nm1HNMRδ915807786446383208163ppm実施例41162アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、スキームB2に記載される方法と同様の方法を用いて合成した。スキームB2市販の4クロロ1メチル1Hピロロ23bピリジンを、実施例183に記載されるとおり、B22に変換した。40MHCl/ジオキサンを用いてBoc脱保護を行って、B23を得て、それをスキーム43に記載の2つ2、QPhosと反応させた。その後、ニトリルの水和およびBoc脱保護によって粗生成物を得て、それを逆相HPLCにより精製した。MSC20H24FN7O実測値3983UVλ205263284351nm1HNMRδ848824796742685481474395390205164ppm実施例41266アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。中間体J75を、DIEA/DMFを用いて、26ジクロロピリジン3カルボニトリルと反応させた。ワークアップ後、得られた混合液を順相クロマトグラフィーにより精製した。適切な位置異性体生成物を3アミノチエノ23bピリジンと、スキーム43に記載の方法2およびQPhosでカップリングさせた。その後、Boc脱保護、次いでニトリルの水和によって、粗生成物を得て、それを逆相HPLCによって精製した。MSC19H20F2N6SO実測値4193UVλ226263331nm1HNMRδ858823798794751628507500379372228175ppm実施例41366アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ2フェニルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。中間体J75を、DIEA/DMFを用いて、26ジクロロピリジン3カルボニトリルと反応させた。ワークアップ後、得られた混合液を順相クロマトグラフィーによって精製した。適切な位置異性体生成物を、スキーム43に記載の方法2およびQPhosで、3アニリンとカップリングさせた。その後、Boc脱保護、次いでニトリルの水和によって、粗生成物を得て、それを逆相HPLCによって精製した。MSC21H22F2N6SO実測値4453UVλ302nm1HNMRδ865790788764754749743739626520510378370238165ppm実施例4142フェニルアミノ66アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。中間体J75を、DIEA/DMFを用いて、26ジクロロピリジン3カルボニトリルと反応させた。ワークアップ後、得られた混合液を順相クロマトグラフィーにより精製した。適切な位置異性体生成物を、スキーム43に記載の方法2およびQPhosで、3アニリンをカップリングさせた。その後、Boc脱保護、次いでニトリルの水和によって、粗生成物を得て、それを逆相HPLCによって精製した。MSC20H22F2N8O実測値4293UVλ264305nm1HNMRδ891795790771765743727722627532526382374230170ppm実施例41566アミノ22ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。中間体J75を、DIEA/DMFを用いて、26ジクロロピリジン3カルボニトリルと反応させた。ワークアップ後得られた混合液を、順相クロマトグラフィーにより精製した。適切な位置異性体生成物を、スキーム43に記載の方法2およびQPhosで、6アミノキノリンとカップリングさせた。その後、Boc脱保護、次いでニトリルの水和によって、粗生成物を得て、それを逆相HPLCによって精製した。MSC21H22F2N6O実測値4133UVλ263296325nm1HNMRδ882876862808798795775636536529375368225171ppm実施例41662アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。中間体J68を、DIEA/DMFを用いて、26ジクロロピリジン3カルボニトリルと反応させた。ワークアップ後、得られた混合液を順相クロマトグラフィーにより精製した。適切な位置異性体生成物を、スキーム43に記載の方法2およびQPhosで、6アミノキノリンとカップリングさせた。その後、ニトリルの水和により、粗生成物を得て、それを逆相HPLCにより精製した。MSC21H22F2N6O実測値4132UVλ265297328nm1HNMRδ889886879862822809792789783615501495428420238180ppm実施例41762アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。中間体J68を、DIEA/DMFを用いて、26ジクロロピリジン3カルボニトリルと反応させた。ワークアップ後、得られた混合液を順相クロマトグラフィーにより精製した。適切な位置異性体生成物を、スキーム43に記載の方法2およびQPhosで、7アミノキノリンとカップリングさせた。その後、ニトリルの水和により、粗生成物を得て、それを逆相HPLCにより精製した。MSC21H22F2N6O実測値4133UVλ263294nm1HNMRδ872829822809781734609465459451443358348220202195163ppm実施例41862アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。中間体J68を、DIEA/DMFを用いて、26ジクロロピリジン3カルボニトリルと反応させた。ワークアップ後、得られた混合液を順相クロマトグラフィーによって精製した。適切な位置異性体生成物を、スキーム43に記載の方法2およびQPhosで、4アミノNメチルインドールとカップリングさせた。その後、ニトリルの水和によって、粗生成物を得て、それを逆相HPLCにより精製した。MSC21H24F2N6O実測値4154UVλ220278327nm1HNMRδ790779723710658612418407380220176ppm実施例41962アミノシクロヘキシルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例157に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H23N7O実測値3664UVλ278349nm1HNMRδ857815759732700627416347177152ppm実施例42062アミノ33ジフルオロシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例291に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H20F3N7O実測値4203UVλ278347nm1HNMRδ844820780752721690446392206180165ppm実施例42162アミノシクロヘキシルアミノ4ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例194に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H23N7O実測値3664UVλ226244nm1HNMRδ858833806751732700593404346179152ppm実施例42262アミノシクロヘキシルアミノ4ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例194に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC19H22N6OS実測値3833UVλ249nm1HNMRδ865838812781751623408349182154ppm実施例42365フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC17H17FN6O2S実測値3893UVλ227281347nm1HNMRδ868845811782768446203193109ppm実施例42465フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC17H18FN7O2実測値3723UVλ283349nm1HNMRδ852838780770760728691437193179097ppm実施例42562ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例97に記載される方法と同様の方法を用いて、合成した。MSC17H18N6O2S実測値3713UVλ231278332nm1HNMRδ863837816788760614433198185109ppm実施例4266シクロプロピルアミノ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例132に従って、tertブチル2アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりにtertブチルメチルカルバメート、および3アニリンの代わりに6アミノキノリンを用いて、合成することができる。実施例42762アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミドの製造標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。UV281nmC18H26FN7OMH実測値3764NMR782765763447430341182152149ppm本実施例は、本発明の化合物を評価するための方法、ならびに該アッセイについて得られた結果について説明する。本発明の化合物のinvitroおよびinvivoヒトSyk活性を、当分野で公知の様々な方法例えば、ヒト血漿Sykの活性を阻害するそれらの能力についての試験により測定することができる。本発明の化合物が示すヒトSyk阻害に対する強力な親和性は、IC50値により評価され得る。IC50値は、ヒトSykのタンパク質分解活性を50阻害するために必要な化合物の濃度である。IC50値か小さいほど、Syk活性の阻害においてより活性な化合物である。Sykに対する阻害活性を検出および測定するためのinvitroアッセイは以下の通りである。Sykチロシンリン酸化活性の阻害Sykチロシンリン酸化活性の阻害についての候補分子の効力は、Syk特異的基質のSyk媒介チロシンリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定することにより、評価される。SYKチロシンリン酸化活性は、PerkinElmerLifeandAnalyticalSciencesにより開発されたLANCE商標技術を用いて測定される。LANCE商標は、例えば時間分解蛍光共鳴エネルギー移動アッセイなどの技法を用いた、ホモジニアス時間分解蛍光アプリケーションを言う。該アッセイの原理は、リン酸化特異的ユーロピウム標識抗体から、受容体としてのストレプトアビジンアロフィコシアニンへのエネルギー移動を用いた、リン酸化された基質の検出に関する。SYKチロシンリン酸化活性を阻害する候補分子の能力を試験するために、分子を30DMSO中で再構成し、13で連続希釈する最終希釈物にはDMSO中に候補分子が存在しない。アッセイにおける最終DMSO濃度は3である。キナーゼアッセイは、二部の反応として実施される。第一の反応は、キナーゼ反応であり、それは候補分子、全長活性リコンビナントSYK酵素fulllengthactiverecombinantSYKenzymeおよびビオチン標識SYK特異的基質であるビオチンDEEDYESPOHで構成される。第二の反応は、該キナーゼ反応を終了させると同時に、検出試薬ユーロピウム標識抗ホスホチロシン試薬およびストレプトアビジンアロフィコシアニン検出試薬を添加するものである。該キナーゼ反応は、黒色のU底96ウェルマイクロタイタープレートで実施される。最終反応液量は50μLであって、バッファー50mMTrispH755mMMgCl2および1mMDTTを含む中に希釈された、最終濃度として1nMの活性SYK酵素、550nMのSYK基質、および100μMのATPを含む。該反応を、室温で1時間進行させる。クエンチバッファーは、100mMTrispH75300mMNaCl2、20mMEDTA、002Brij35、および05BSAを含む。検出試薬を、該反応混合液に、以下の希釈EuW1024PY100については1500、そしてSAAPCについては1250で加えた。キナーゼ反応を、検出試薬を含む50μLのクエンチバッファーを加えることによって、終了させる。該反応を、室温で1時間進行させる。阻害剤の存在下および非存在下におけるリン酸化基質の検出を、TRFRET機器AnalystHTにおいて測定し、測定条件は、CriterionHostRelease20を用いて設定する。用いた設定は以下の通りである励起360nm、発光66575nm、ビームスプリッター350nm5050、フラッシュ100パルス、遅延delay60us、積分integration400us、z高さ2mm。SYKチロシンキナーゼ活性の阻害は、阻害剤の存在下において観察される最大応答を、阻害剤の非存在下におけるものと比較して、算出される。IC50は、非線形回帰分析により得られた。細胞内リン酸化フローサイトメトリーを用いて、非ホジキンリンパ腫細胞株RamosにおけるSyk活性の阻害について化合物を試験した。対数期増殖における1x106個の細胞を等分しB細胞受容体に特異的な3μgmlの抗体とともに細胞を10分間インキュベートすることにより、Sykキナーゼを活性化させる。その後そのまま、細胞を1パラホルムアルデヒドにおいて室温で5分間固定し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、次いで、氷冷したメタノールにおいて2時間インキュベートすることにより透過処理する。細胞を、リン酸緩衝食塩水において再び洗浄した後、リン酸化ErkSykキナーゼ活性の指標であるに特異的な抗体とともに30分間インキュベートした。用いた全ての抗体は、BDPharmingenから購入される。抗体とともにインキュベートした後、細胞を再び洗浄し、フローサイトメトリーで処理する。また、非ホジキンリンパ腫B細胞株、SUDHL4、SUDHL6、およびToledoにおける、化合物の抗増殖効果も評価した。SUDHL4およびSUDHL6は、増殖および生存にB細胞受容体シグナル伝達を必要し、一方、Toledo細胞株は必要としなかった。細胞を、96ウェルプレートの各ウェルに等分し、化合物の濃度を増加させながら72時間、インキュベートし、その後、MTTアッセイを用いて、製造者により提供されるプロトコールに従って、細胞の生存および増殖を決定した。データは、本明細書の表および図において、5もしくは6個の独立した実験から得られたIC50値±標準偏差として詳述する。非ホジキンリンパ腫B細胞株SUDHL4、SUDHL6、およびToledoにおけるアポトーシスの阻害を、アポトーシスマーカーカスパーゼ3を測定することによって評価した。細胞を、1、3、もしくは10μMの化合物とともに、24、48、および72時間インキュベートした。各時間ポイントの終わりに、細胞を、モノクローナルウサギ抗活性カスパーゼ3抗体キットおよび関連プロトコールを用いて、フローサイトメトリー解析で処理した。2つの独立した実験からのデータを、表1に示しており、それは示される条件下において化合物とともにインキュベートした後でアポトーシスを起こした総細胞数の割合を表している。Syk活性は、示されるようにB細胞シグナル伝達、増殖、および生存に必要とされるだけでなく、B細胞受容体の架橋結合での細胞活性化において決定的なものでもある。B細胞活性化によって、細胞シグナル伝達、抗原提示、および接着に関与するいくつかのタンパク質の細胞表面発現の増大がもたらされる。これらのうち、通常、CD80、CD86、およびCD69をB細胞活性化状態の決定のために測定する。従って、脾臓から単離された初代マウスB細胞を等分し、化合物の濃度を増加させながら、ヤギ抗マウスIgDの存在下において20時間インキュベートしてB細胞受容体と架橋結合させた。その後、細胞を洗浄し、CD80、CD86、およびCD69のB細胞活性化マーカーに特異的な抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。B細胞マーカーCD45ROを用いて染色することにより、プールした集団からB細胞を同定した。すべての抗体はBDPharmingenから購入した。表1は、これらの化合物がマウス初代B細胞の活性化を誘導するB細胞受容体を阻害した、IC50範囲を示す。以下の表において、Sykアッセイにおける活性を以下の通り示すIC50<00010μM00010μM<IC50<0010μM0010μM<IC50<010μM010μM<IC50<1μMIC50>1μM表1実施例426MilliporeUpstateKinaseProfiler商標スクリーニングこのアッセイは、JAK3の触媒活性における化合物の効力の直接測定である。精製ヒトJAK3配列を昆虫細胞から得た。ATPの触媒的加水分解を、放射性フィルター結合法radiometricfilterbindingmethodを用いて測定する。33PATPおよび基質とともにキナーゼをインキュベートすることにより、基質への33Pの取り込みが引き起こされ、次いでそれを、濾過により他の反応成分から分離することができる。アッセイを、1、03、もしくは01μMの化合物の非存在もしくは存在下において、10μMATPを用いて実施した。活性は、lコントロールの阻害のとして表される。実施例376IL4アッセイIL4誘導リン酸化STAT6形成の阻害を、05x106個のRamosBリンパ球と5μlのの化合物もしくはDMSOビヒクルとを、37°C5CO2にて1時間、プレインキュベートすることにより、測定した。細胞を、1ngmlfIL4を37°C5CO2にて10分間加えることにより活性化し、次いで、16fPFAを加えることにより固定した。PBS洗浄工程、ならびに100メタノールを用いて透過処理した後、細胞を、ALEXA結合抗リン酸化STAT6抗体とともにインキュベートした。細胞結合性の蛍光の程度をフローサイトメトリーにより決定し、データは平均蛍光強度として表す。その後、IL4誘導シグナルの阻害の程度を算出した。実施例427キナーゼアッセイプロトコールJAKおよびTYK2チロシンリン酸化活性を、InvitrogenCorporationによって開発されたZLYTE商標Technologyを用いて測定する。JAK1、JAK2およびJAK3については、ZLYTE商標キナーゼアッセイキットTyr6ペプチドを用いた。TYK2については、ZLYTE商標キナーゼアッセイキットTyr6ペプチドを用いた。該ZLYTE商標生化学アッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動共役酵素形式を用い、タンパク質切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性差differentialsensitivityに基づいている。該アッセイは、供与体フルオロフォアおよび受容体フルオロフォアで標識されており、FRET対を構成する、合成ペプチド基質を用いる。第一の反応において、該キナーゼはATPのγホスフェートを基質上の単独のチロシン残基に移し、第一の反応におけるキナーゼ阻害剤の存在はリン酸化を抑制する。第二の反応において、部位特異的プロテアーゼを加える。展開バッファーによりキナーゼ反応がクエンチされ、その一方で該プロテアーゼが、非リン酸化ZLYTE商標ペプチド基質を認識および切断する。切断により、非リン酸化基質上の供与体および受容体フルオロフォアの間のFRETが破壊され、一方で、切断されていない、リン酸化基質がFRETを維持する。JAKチロシンリン酸化活性を阻害する候補分子の能力を試験するために、分子を100DMSO中に再構成し、ポリプロピレンv底マイクロタイタープレートに110で連続希釈した。次いで、候補分子をキナーゼバッファー中に125に希釈し、25μlを384ウェル低容量黒色マイクロタイターアッセイプレートの二組のウェルに移し入れた。アッセイ中の最終的なDMSO濃度は1である。該キナーゼ反応には、25μlの候補分子、5μlの触媒ドメインリコンビナントキナーゼ酵素Tyrペプチド基質および25μlのATPが含まれる。該キナーゼ反応を室温で1時間進めた。該プロテアーゼ反応を、5μlの展開試薬を加えることにより開始させる。室温で1時間インキュベートした後、蛍光を、FlexStationプレートリーダーを用いて測定する。用いたリーダー設定は以下の通りである蛍光モード、エンドポイント、トップリード、励起400nm、発光445nmおよび520nm、自動カットオフ435nmおよび515nm、PMT感度高、6測定/ウェル。JAK活性の阻害を、阻害剤の非存在下における基質のリン酸化のパーセントと比較した阻害剤の存在下における基質のリン酸化のパーセントとして算出する。IC50を、Xlfit43、4つのパラメーターロジスティックモデル205を用いて、得たYD。IL4誘導リン酸化STAT6の形成の阻害を、05x106個のRamosBリンパ腫を5μlの化合物もしくはDMSOビヒクルとともに、37°C5CO2にて1時間プレインキュベートすることにより測定した。細胞を、1ngmlfIL4を37°C5CO2にて10分間加えることにより活性化させた後、16fPFAを加えることにより固定した。PBS洗浄工程および100メタノールを用いた透過処理の後、細胞をALEXA結合抗リン酸化STAT6抗体とともにインキュベートした。細胞結合性の蛍光の程度をフローサイトメトリーにより決定し、データは平均蛍光強度として表す。その後、IL4誘導シグナルの阻害の程度を算出した。実施例428SYKキナーゼスクリーニングアッセイ精製SYKキナーゼによるペプチド基質のリン酸化を、FRET法を用いて測定した。30DMSO中に希釈した後、最終濃度が50mMTrispH755mMMgCl247nMsyk酵素、100μMDDT、100μMATP、および545nMビオチンDEEDYESPOH基質であるように、5μlの化合物を45ulの反応ミックスに加えた。プレートを、室温で1時間インキュベートし、50μlの検出バッファー、46nMSureLightアロフィコシアニンストレプトアビジン、および21nMLANCEEuW1024抗リン酸化チロシンを加えた。プレートを室温でさらに1時間インキュベートし、Ex360、Em665、60μ秒遅延delayの設定でAnalystを用いて、リン酸化された基質を測定した。実施例429RamosB細胞SYKスクリーニングSYKの下流のpERKの形成を、フローサイトメトリーを用いて測定した。20DMSO中に希釈した後、5μlの化合物を、RPMI1940培地、10FBS、1ペニシリンストレプトマイシン中の195μlの細胞に加え、37°Cで1時間インキュベートした。細胞を、3μgmlロバ抗ヒトIgM抗体とともに37°Cで10分間インキュベートすることにより、B細胞受容体を介して刺激した。反応を、16のPFAを加えることにより終了させ、細胞を室温で10分間インキュベートした。2mlの冷PBSを加えた後、細胞を遠心分離して、上清を除去した。細胞を2mlの50メタノールPBSに再懸濁させ、4°Cで1時間インキュベートした。メタノールで処理した細胞を2mlのPBSを加えることにより希釈し、遠心分離により沈渣させた。細胞を、2mlPBS1BSAでもう1回洗浄し、100ulの1100希釈のウサギ抗リン酸化ERK12に再懸濁させた。室温で30分間インキュベートした後、細胞を2mlPBS1BSAで洗浄し、100ulの1100希釈のPBS1BSA中のAPC結合ヤギ抗ウサギIgGに再懸濁させた。細胞を、遮光して室温で30分間インキュベートし、2mlPBS1BSAで洗浄し、300μlPBSに再懸濁させた。APC発光集団の幾何平均を、FacsCaliburを用いて測定した。本明細書に詳述される通り、実験に基づいて、SykはB細胞の発生、増殖、および生存に関与している。さらに、Sykは癌遺伝子として関与している。マウスにおいて、適合性移植骨髄細胞における恒常的に活性なSykの発現は白血病を誘発し、Sykの過剰な活性はヒトにおける様々なリンパ腫に関連している。B細胞生物学におけるSykの役割を考慮すると、その選択的阻害は、他のオフターゲットキナーゼの抑制に起因して生じうる毒性を低減しながら、B細胞増殖性障害における臨床的利点をもたらすのに十分でありうる。本発明は、多く実施態様を提供する。該実施例を改変して本発明の他の実施態様を提供し得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例として示されている特定の実施態様よりもむしろ添付の特許請求の範囲よって定義されることが明白であろう。本明細書において言及されている、およびまたは出願データシートに記載されている、全ての上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許出願および非特許文献は、引用によりその全般が本明細書に援用される。上記から、本明細書において本発明の特定の実施態様が例示目的で記載されているけれども、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変を行ってもよいことが明らかであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除いて、制限されるものではない。