"式I:式中、m、n、p=1又は2;s=0又は1;R1は、水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はNH2であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、OH、NH2、CO2R、CONHR又はNHCOR5から選ばれ;そしてここにおいて、Rは、水素又はC1-C4アルキルであり;そしてR5は、C1-C4アルキルであるの化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。m、p、n及びsが1であり;R1がCH3であり;R2がCH3であり;そしてR3及びR4が水素である、請求項1に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。mが2であり;p及びsが1であり;nが0又は1であり;R1がCH3であり;R2が水素、F、CH3、OCH3又はNH2であり;R3が水素であり;そしてR4が水素、OH又はCO2Hである、請求項1に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;7-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[45]デカン-6-オン;8-ヒドロキシ-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-{2-アミノ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[45]デカン-8-カルボン酸;2-[2-アミノ-4-2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-フルオロ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-メトキシ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;及び8-ヒドロキシ-2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物又はその塩。式II:式中、R1、R2、R3、R4、m、n、p及びsは、請求項1に定義された通りであるを有する。式I:式中、m、n、p=1又は2;s=0又は1;R1は、水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はNH2であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、OH、NH2、CO2R、CONHR又はNHCOR5から選ばれ;そしてここにおいて、Rは、水素又はC1-C4アルキルであり;そしてR5は、C1-C4アルキルであるの化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを少なくとも1つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む薬学的組成物。化合物が、2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;7-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[45]デカン-6-オン;8-ヒドロキシ-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-{2-アミノ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[45]デカン-8-カルボン酸;2-[2-アミノ-4-2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-フルオロ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-メトキシ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;及び8-ヒドロキシ-2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項6に記載の組成物。化合物が式II:式中、R1、R2、R3、R4、m、n、p及びsは、請求項6に定義された通りであるを有する、請求項6に記載の組成物。患者における疾患の治療方法であって、該疾患が統合失調症に関連する認知障害CIAS、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症DAT、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に関連する認識疾患、睡眠関連障害、注意欠如多動性障害及びうつ病、並びに肥満からなる群より選ばれ、治療上有効量の式I:式中、m、n、p=1又は2;s=0又は1;R1は、水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はNH2であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、OH、NH2、CO2R、CONHR又はNHCOR5から選ばれ;そしてここにおいて、Rは、水素又はC1-C4アルキルであり;そしてR5は、C1-C4アルキルであるの化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを場合により1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて上記患者に投与することを含む、上記方法。睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選ばれる、請求項9に記載の方法。睡眠障害がナルコレプシーである、請求項10に記載の方法。疾患が統合失調症に関連する認知障害CIASである、請求項9に記載の方法。疾患がアルツハイマー型認知症DATである、請求項9に記載の方法。化合物が、2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;7-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[45]デカン-6-オン;8-ヒドロキシ-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-{2-アミノ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[45]デカン-8-カルボン酸;2-[2-アミノ-4-2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-フルオロ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-メトキシ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;及び8-ヒドロキシ-2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項9に記載の方法。化合物が式II:式中、R1、R2、R3、R4、m、n、p及びsは、請求項9に定義された通りであるを有する、請求項9に記載の組成物。さて、式Iの化合物は、H3受容体アンタゴニスト及び/又は逆アゴニストとして有用であることが見出された。従って、本発明の実施によれば、式I:式中、m、n、p=1又は2;s=0又は1;R1は、水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はNH2であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、OH、NH2、CO2R、CONHR又はNHCOR5から選ばれ;そしてここにおいて、Rは、水素又はC1-C4アルキルであり;そしてR5は、C1-C4アルキルであるの化合物が提供される。本発明は、式Iの化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式Iの化合物の種々の塩をさらに含む。また、本発明の別の態様において、1つ又はそれ以上の式Iの化合物を含む種々の薬学的組成物並びにH3受容体が部分的に及び/又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用を提供する。発明の詳述本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する:本明細書に使用されるように、C1-C4アルキルの語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル、及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルである。C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、又はヒドロキシC1-C4アルキルのような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。本明細書に使用されるように、C1-C6ペルフルオロアルキルの語句は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられることを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、C1-C6ペルフルオロアルコキシは、それに応じて解釈すべきである。ハロゲン又はハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。本明細書に使用されるように、患者は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、及びヒトのような霊長類を意味する。本明細書に使用されるように、薬学的に許容しうる担体の語句は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤、又は薬学的組成物、すなわち、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容しうる油である。本明細書に用いられる薬学的に許容しうる塩の用語は、本発明の化合物の塩が、薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、2-フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ、又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適した薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適した有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。立体異性体の語句は、空間におけるそれらの原子の配向性のみが異なる個別分子のすべての異性体に用いられる一般的な用語である。典型的に、通常、少なくとも1つの不斉中心のため形成される鏡像異性体エナンチオマーが含まれる。本発明による化合物が2つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個別分子は、幾何異性体シス/トランスとして存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある2つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト-エノール互変異性体、フェノール-ケト互変異性体、ニトロソ-オキシム互変異性体、イミン-エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこのような異性体及び任意の比率におけるそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。本明細書に用いられるように、R及びSは、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。Rレクタスという用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位最も高いものから二番目に低いものに対してが時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。Sシニスターという用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位最も高いものから二番目に低いものに対してが反時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は第1に原子番号に基づく原子番号が減少する順序。優先順位のリスト及び議論は、StereochemistryofOrganicCompoundsErnestLElielSamuelHWilenandLewisNMander編集者WileyInterscienceJohnWileySonsIncNewYork1994に含まれる。R-S系に加えて、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いD-L系も本明細書において用いることができる。この系では、主鎖の番号1の炭素が最上部になるようにフィッシャー投影式の向きを合わせる。接頭辞Dは、官能決定基がキラル中心において炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そしてLは、それが左にある異性体のそれを表わすために用いられる。広い意味で、置換されたという用語は、有機化合物のすべての許容されうる置換基を含むものとする。本明細書に開示された特定の実施態様のいくつかにおいて、置換されたという用語は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、-CO2H、エステル、アミド、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低級アルキル、及び-N低級アルキル2からなる群より独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基はいずれもこれらの実施態様に用いることができる。治療上有効量は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効である化合物の量を意味する。治療という用語は、以下のことである:i疾患、障害及び/又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること;ii疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること;そしてiii疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は状態を退縮させること。従って、本発明の実施によれば、式I:式中、m、n、p=1又は2;s=0又は1;R1は、水素、C1-C4アルキル又はCF3であり;R2は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はNH2であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、OH、NH2、CO2R、CONHR又はNHCOR5から選ばれ;そしてここにおいて、Rは、水素又はC1-C4アルキルであり;そしてR5は、C1-C4アルキルであるの化合物が提供される。本発明は、式Iの化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式Iの化合物の種々の塩をさらに含む。上に、そして下に具体例として示すように、薬学的に許容しうる塩を含む形成することができる全ての塩は、本発明の一部である。また、上に、そして下に示すように、式Iの化合物の考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態は、本発明の一部である。一実施態様において、m、p、n及びsが1であり;R1がCH3であり;R2がCH3であり;そしてR3及びR4が水素である、式Iの化合物が提供される。また、本発明の別の実施態様において、mが2であり;p及びsが1であり;nが0又は1であり;R1がCH3であり;R2が水素、F、CH3、OCH3又はNH2であり;R3が水素であり;そしてR4が水素、OH又はCO2Hである、式Iの化合物が提供される。また、上の実施態様のいずれにおいても、化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含む。本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式II:式中、R1、R2、R3、R4、m、n、p及びsは、上に定義された通りであるを有する。本発明のさらなる態様において、本発明の範囲によって包含される以下の化合物が列挙されうるが、なんら制限されるわけではない:2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;7-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[45]デカン-6-オン;8-ヒドロキシ-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-{2-アミノ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[45]デカン-8-カルボン酸;2-[2-アミノ-4-2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-フルオロ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;2-[2-メトキシ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン;及び8-ヒドロキシ-2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン。また、上の全ての化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含みうる。本発明の化合物の具体的な塩は、下に具体例によって列記されるが、なんら制限されるわけではない。本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的に、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかは、文献に報告された類似化合物を製造するために用いられる方法によって、そして本明細書にさらに記載されたように製造することができる。例えば、RCLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHpublishers1989を参照のこと。また、種々の有機反応において、反応における望ましくない参入を回避するため、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施方法に従って用いることができ、そして当業者に知られており、例えば、TWGreeneandPGMWutsinProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileyandSonsInc1991を参照のこと。例えば、適したアミン保護基としては、なんら制限されるわけではなく、スルホニル例えば、トシル、アシル例えば、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル及びアリールアルキル例えば、ベンジルが含まれ、それらは、必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適したアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル[-C=OCF3]、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した26-ジメトキシベンジル基エルマンリンカー又は酸接触加水分解によって、例えばTFAを用いて除去することができる26-ジメトキシ-4-[2-ポリスチリルメトキシエトキシ]ベンジルが含まれる。より具体的には、本明細書に開示された化合物及びそのために用いられる種々の前駆体は、スキーム1~5の以下の方法に従って合成することができ、ここにおいて、R1、R2、R3、R4、m、p、s及びnは、特に明記しない限り、式Iに定義された通りである。例えば、スキーム1は、商業的に入手可能なカルボン酸エステル、例えば式1のメチル又はエチルエステルから出発した式4の中間体の製造を説明する。スキーム1スキーム1、工程1では、式1の化合物をTHF中、HMPAの存在下で、LDAのような適した塩基、続いて式2のアルケニルハライドで処理して式3の中間体を形成する。この反応は、文献NagumoSMatobaAetalTetrahedron20025898719877StaffordJAHeathcockCHJOrgChem19905554335434に報告されたような当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。スキーム1、工程2では、プロパノール及び水中のOsO4及びNaIO4を用いることによって式3のアルケンを酸化して式4のアルデヒドを形成する。また、このような反応は、当分野で知られた他の方法のいずれかによって実施することもできる。例えば、当業者に知られたオゾン分解法に従って式3の化合物のオゾン分解により式4の化合物を導くことができる。スキーム2は、式9式中、R1は本明細書に定義された通りであるのピロリジニル-ピロリジン[13]のエナンチオマー的に純粋な異性体の製造を説明する。スキーム2、工程1では、式5の適切に保護された例えばbocピロリジン又はピペリジンアルコールをp-トルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリドで処理して式6の中間体を形成する。この反応は、例えば、適した有機溶媒中、トリエチルアミン及びDMAPのような適した塩基の存在下で反応を実施するような当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。適した溶媒には、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒が含まれる。一般に、反応は、周囲より低い又は周囲温度条件で実施されるが、しかし、特定の状況では周囲より高い温度条件を用いてもよい。スキーム2スキーム2、工程2では、式6の中間体を式7の望ましいピロリジン又はピペリジンと縮合させる。また、式8の中間体を得るために、このような縮合反応は、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトニトリル又はブタノンのような溶媒の存在下、周囲温度から周囲より高い温度条件で実施される。しかし、この反応工程においては、いずれか別の塩基又は場合により酸又はこのような縮合反応をもたらす別の試薬を用いることもできることに留意しなければならない。次いで、スキーム2、工程3では、式8の中間体を、ジオキサン又はTHFのような適した溶媒中、メタノール又はエタノールのような共溶媒と共に又はなしで塩酸のような酸と反応させて式9の中間体の所望の立体特異的異性体を形成する。ここで、式9の中間体は、本発明の方法に従って高エナンチオマー純度で容易に形成できることがわかり、その具体的な詳細を、さまざまな例として以下に提供する。一般に、エナンチオマー純度は、キラルHPLCによって測定することができる。スキーム3は、式12式中、m、p、R1及びR2は、本明細書に定義された通りであるのアミノ-フェニル-ピロリジニル-ピロリジン中間体の製造を説明する。スキーム3スキーム3、工程1では、式11の中間体を形成するために、式10式中、Zは、Cl、F、Br又はトリフラートOTfのような適した脱離基であるの適切に置換されたニトロベンゼンを式9の中間体と縮合させる。また、このような縮合反応は、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。例えば、このような縮合反応は、DMSOのような極性溶媒中、又はアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、周囲温度から周囲より高い温度条件で実施することができる。また、このような反応は、条件を最適化するために文献の方法から必要に応じて改良することができるPd0触媒化反応条件下で実施して本発明の所望の中間体を得ることができる例えばDWOldJPWolfeSLBuchwaldJAmChemSoc199812097229723JPWolfeHTomoriJPSadighiJYinandSLBuchwaldJOrgChem20006511581174を参照のこと。スキーム3、工程2では、水素化によって又は塩酸若しくは酢酸若しくはトリフルオロ酢酸中の二塩化スズを用いるような他の知られた化学的還元法によって式11の中間体を還元して鍵となる中間体12を形成する。スキーム4及び5は、所望の出発中間体12又は14の入手可能性に応じて、それぞれ方法A又は方法Bを用いた本発明の式Iの化合物の製造を説明する。スキーム4スキーム4、工程1では、知られている還元的アミノ化法のいずれかによって式4のアルデヒドを式12の望ましい中間体と縮合させて式13の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般に窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸によって触媒作用を及ぼされたトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施される。反応は、周囲より低い、周囲の又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧で、室温で実施される。次いで、当業者に知られた方法を用いて反応混合物を処理して式13の中間体を単離する。スキーム4、工程2において、環化反応は、工程1と同時に同じ反応容器中で実施するか又はTHFのような非プロトン性溶媒中で触媒量の塩基、例えばカリウムt-ブトキシドによって開始して式Iの化合物を形成することができる。スキーム5スキーム5は、本発明の式Iの化合物を製造するための別法を説明する。上のスキーム4、工程1に記載された条件によって、又は他の知られた還元的アミノ化法のいずれかによって式4のアルデヒドを式14の所望の商業的に入手可能な臭化物と縮合させて式15の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般に窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸によって触媒作用を及ぼされたトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施される。反応は、周囲より低い、周囲の又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧下で、室温で実施される。次いで、当業者に知られた方法を用いて反応混合物を処理して式15の中間体を単離する。スキーム5、工程2において、環化は、工程1と同時に同じ反応容器中で実施するか又はTHFのような非プロトン性溶媒中、触媒量の塩基、例えばカリウムt-ブトキシドによって開始して式16の化合物を形成することができる。スキーム5、工程3では、次いで、スキーム3、工程1に記載された方法に従って式16の中間体を式9のアミン中間体と縮合させて本発明の式Iの化合物を形成する。すでに上に記載したように、本発明の化合物は、容易に塩に変換することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ;そして実際には、塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用と本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を製造する際に中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基形態の供給源として有用である。この実施態様の別の態様において、本発明の化合物で予防及び/又は治療することができる特定の疾患、障害又は状態としては、以下:睡眠関連障害具体例としてナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、過眠症及び薬物副作用に起因する傾眠症、などが含まれるが、なんら制限されるわけではない、神経障害列挙されうる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経因性疼痛が含まれるが、なんら制限されるわけではない、神経心理学的及び認知障害いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら制限されるわけではないが含まれるが、なんら制限されるわけではない。また、特定の障害としては、統合失調症に関連する認知障害CIAS、不安障害、例えば全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害、並びに大うつ病性障害が含まれる。他の障害としては、アルツハイマー型認知症DAT、神経系疾患に関連する認知障害、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症及び他のあらゆる認知障害に関連する認識疾患が含まれる。具体例として以下に記載するように、式Iの化合物は、H3受容体と結合し、そしてH3機能活性に対して逆アゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、H3受容体リガンドにより改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性に拮抗することによってH3受容体の機能を調節するH3受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってもよいし、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであってもよい。また、さらに、本発明の化合物は、H3受容体を部分的に阻止する又は部分的に活性化する部分アゴニストであってもよいし、又は受容体を活性化するアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能出力functionaloutput、ヒスタミン状態histaminetone及び又は組織状況tissuecontextに応じてアンタゴニスト、逆アゴニスト及び/又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の特異的な活性により、上に具体的に列挙された複数の疾患状態を改善する有用性を得ることができる。従って、本発明の一態様において、式Iの化合物の治療上有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患の治療方法であって、前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠如多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる前記方法が提供される。本明細書に特別に記載された病理及び疾患状態は、制限するためではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明するためであることは、当業者によって容易に理解される。従って、本発明の化合物は、H3受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用されうることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、H3受容体のモジュレーターであり、そしてH3受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与されうる。本明細書に記載された本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法に使用される化合物は、H3受容体の効果を阻害し、それによって、H3の活性のために生じた効果及び/又は状態を緩和することができる。本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の別の実施態様において、本発明の式I若しくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーは、H3受容体の効果を阻害及び/又は調節し、それによってH3の活性のために生じる効果及び/又は疾患及び/又は状態の緩和に用いることができる薬剤及び/又は薬学的組成物の製造に用いることができる。特定の疾患及び/又は状態は、本明細書に具体的に列挙されたものである。従って、本発明の式I又はIIの化合物から製造された薬剤は、H3受容体の上記の効果のために生じたと考えられる疾患のいずれかにかかっている患者を治療するのに用いることができる。さらにより具体的には、本発明の式I又はIIの化合物は、本明細書に列挙されたさまざまな疾患状態を治療するために用いることができる。また、最終的に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式Iの化合物のエナンチオマー、立体異性体、及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む式Iの化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Iに示された一般構造を有する。本明細書に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、H3阻害活性を特徴としており、従って、患者においてH3の効果のために生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に開示された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に使用することができる。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアゾール剤又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤といったような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週1回又は月1回の投与に適した形態であってもよい;例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内投与のためのデポー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散されたことを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を本発明の活性成分01~約500mgを含む、上記タイプの単位剤形に細分する。風味付けされた単位剤形は、活性成分1~100mg、例えば1、2、5、10、25、50又は100mgを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別途、調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬成分及び外側投薬成分を含むことができ、後者は前者をおおう外皮の形態にある。2つの成分は、胃中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層によって分割することができ、そして内側成分は損傷を受けることなく十二指腸に入ることができ、すなわち放出を遅延することができる。このような腸溶層又はコーティングには、さまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。本発明の新規組成物を経口的に又は注射によって投与するために組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油で風味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルvehicleが含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。本発明の薬学的組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路による。経口又は鼻腔内経路によって薬学的組成物を投与するための知られている方法はいずれも本発明の組成物の投与に使用することができる。本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適した投薬レベルは、1日当たり約001~250mg/kg、好ましくは1日当たり約005~100mg/kg、そして特に1日当たり約005~20mg/kgである。化合物は、1日当たり1~4回のレジメンで投与することができる。本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは説明のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら制限することはない。実施例全般以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する:kgは、キログラムのことであり、gは、グラムのことであり、mgは、ミリグラムのことであり、μgは、マイクログラムのことであり、molは、モルのことであり、mmolは、ミリモルのことであり、μmoleは、マイクロモルのことであり、nmoleは、ナノモルのことであり、Lは、リットルのことであり、mL又はmlは、ミリリットルのことであり、μLは、マイクロリットルのことであり、galは、ガロンのことであり、°Cは、摂氏の温度差のことであり、Rfは、保持係数のことであり、mp又はmpは、融点のことであり、decは、分解のことであり、bp又はbpは、沸点のことであり、mmHgは、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、cmは、センチメートルのことであり、nmは、ナノメートルのことであり、absは、無水のことであり、concは、濃縮されたもののことであり、cは、g/mLにおける濃度のことであり、DMSOは、ジメチルスルホキシドのことであり、DMFは、NN-ジメチルホルムアミドのことであり、CDIは、11-カルボニルジイミダゾールのことであり、DCM又はCH2Cl2は、ジクロロメタンのことであり、DCEは、12-ジクロロエタンのことであり、HClは、塩酸のことであり、EtOAcは、酢酸エチルのことであり、PBSは、リン酸緩衝食塩水のことであり、PEGは、ポリエチレングリコールのことであり、MeOHは、メタノールのことであり、MeNH2は、メチルアミンのことであり、N2は、窒素ガスのことであり、iPrOHは、イソプロピルアルコールのことであり、Et2Oは、エチルエーテルのことであり、LAHは、水素化アルミニウムリチウムのことであり、ヘプタンは、n-ヘプタンのことであり、PdCl2dppf2は、11-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドDCM錯体のことであり、HBTUは、2-1H-ベンゾトリアゾール-1イル-1133-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、CASxxx-xx-xは、ChemicalAbstractService登録番号のことであり;BINAPは、22-ビスジフェニルホスフィノ-11-ビナフチルのことであり;LDAは、リチウムジイソプロピルアミドのことであり;DABCOは、14-ジアザビシクロ[222]オクタンのことであり;NaBHOAc3は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのことであり;DCEは、12-ジクロロエタンのことであり;DIBAL又はDIBAL-Hは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのことであり;DIEAは、NN-ジイソプロピルエチルアミンのことであり;DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンのことであり;eq.又はequiv.は、当量のことであり;Et3Nは、トリエチルアミンのことであり;HOBT又はHOBtは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり;EDCは、エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミドのことであり;TPTUは、[ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルオキシ-メチレン]-ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレートのことであり;HATUは、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1133-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウムのことであり;HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミドのことであり;HOAcは、酢酸のことであり;Pd2dba3は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムのことであり;PdPPh34は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0のことであり;SMは、出発物質のことであり;TBAFは、テトラブチルアンモニウムフルオリドのことであり;CsFは、フッ化セシウムのことであり、MeIは、ヨウ化メチルのことであり、AcN、MeCN又はCH3CNは、アセトニトリルのことであり、TFAは、トリフルオロ酢酸のことであり、THFは、テトラヒドロフランのことであり、NMPは、1-メチル-2-ピロリジノンのことであり、H2Oは、水のことであり、BOCは、t-ブチルオキシカルボニルのことであり、ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、Mは、モルのことであり、mMは、ミリモルのことであり、μMは、マイクロモルのことであり、nMは、ナノモルのことであり、Nは、正常のことであり、TLCは、薄層クロマトグラフィーのことであり、HPLCは、高性能液体クロマトグラフィーのことであり、HRMSは、高分解能質量スペクトルのことであり、μCiは、マイクロキュリーのことであり、ipは、腹腔内のことであり、ivは、静脈内のことであり、anhyd=無水;aq=水性;min=分;hr=時間;d=日;sat=飽和;s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重線の二重線;br=ブロード;LC=液体クロマトグラフィー;MS=質量分析器;ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量分析器;RT=保持時間;M=分子イオン、約~=約。反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器において真空下で蒸発させた。TLC分析は、EMScienceシリカゲル60F254プレートを用いてUV照射により可視化して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Alltechパック詰めのシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1HNMRスペクトルは、ASW5mmプローブを備えたGemini300又はVarianMercury300分光計において300MHzで実施し、そして特に明記しない限り、通常、D2O、DMSO-D6又はCDCl3のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシランTMSを基準にして100万分率ppmで示した。保持時間RT及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィー-質量分析LCMS実験は、以下の方法の1つを用いて実施した:質量スペクトルMSは、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、100から1000まで質量m/zを走査した。液体クロマトグラフィーは、HewlettPackard1100SeriesBinaryPumpDegasserにおいて実施した;使用した補助検出器は、以下の通りである:HewlettPackard1100SeriesUV検出器、波長=220nm、そしてSedereSEDEX75EvaporativeLightScattering検出器温度=46°C、N2圧=4bar。LCT:勾配AcN005TFA:H2O005TFA=5:950分~95:525分~95:53分。カラム:YMCJsphere33×24μM,1ml/分MUX:カラム:YMCJsphere33×2,1ml/分勾配AcN005TFA:H2O005TFA=5:950分~95:534分~95:544分LCT2:YMCJsphere33×24μM,AcN005TFA:H2O005TFA=5:950分~95:534分~95:544分QU:YMCJsphere33×21ml/分,AcN008ギ酸:H2O01ギ酸=5:950分~95:525分~95:530分以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用した方法を記載する。中間体中間体i1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサン-14-ジカルボン酸ジメチルエステル工程1:1-アリル-シクロヘキサン-14-ジカルボン酸ジメチルエステルジイソプロピルアミン4.55g,6.36mL,45mmolをTHF100mL中に溶解し、そして-78°Cに冷却した。この溶液に、ヘキサン中の2.5Mn-ブチルリチウム18mL,45mmolを加えた。溶液を15分間撹拌し、0°Cまで温まらせ、さらに20分間撹拌し、そして-78°Cに再冷却した。次いで、THF10mL中のジメチル14-シクロヘキサンジカルボキシレート7.5g,37.5mmolを加え、そして反応混合物を-78°Cで1時間撹拌するにまかせ、続いてヘキサメチル-ホスホルアミドHMPA5g,4.85mL,d=1.03及びヨウ化アリル8.19g,4.48mL,48.8mmolの混合物を加えた。この混合物を-78°Cで20分間撹拌した。次いで、乾燥氷浴を取り外し、そして撹拌を続けて1時間かけて反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mL中に注いだ。二層を分離し、そして水層をエーテル3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物9.23g97を得た。工程2:1-アリル-シクロヘキサン-14-ジカルボン酸ジメチルエステル45g,17.71mmolを2-プロパノール100mL及び水50mL中に溶解した。これに水50mL中のNaIO49.5g,44.3mmolの水溶液を加え、続いてOsO40.025g,結晶,ひとかたまりでを加えた。反応混合物を16時間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物を氷水50mL及び酢酸エチルEtOAc60mL中に注いだ。二層を分離し、そして水層をEtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、物質をヘプタン中の酢酸エチル0~60で溶離するシリカゲルカラムで精製して表題化合物3.09g72を得た。LCRT=2.500分,MSESI:243中間体ii1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル工程1:1-アリル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル-69°Cに予め冷却されたテトラヒドロフラン100mL中のジイソプロピルアミン10mL,72mmolの溶液にヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液29mL,72mmolを滴加した。添加後、反応混合物を0°Cに30分間温まらせてから-70°Cに再冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン30mL中のメチルシクロヘキサンカルボキシレート8.9mL,60mmolの溶液を滴加した。30分間撹拌した後、HMPA5mL中のヨウ化アリル7.2mL,78mmolの溶液を滴加した。冷浴を取り外し、混合物を20°Cに温まるにまかせた。1.5時間後、反応混合物をH2O200mL中に注いだ。二層を分離し、そして水層をEt2O100mLで抽出した。有機層を合わせ、そしてK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油として表題化合物11gを得た。工程2:イソプロパノール35mL中の1-アリル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル4g,21.5mmolの溶液にH2O35mL中の過ヨウ素酸ナトリウム10.1g,47.3mmolの溶液を加え、続いて四酸化オスミウム16mg,0.065mmolを加えた。さらにイソプロパノール30mL及びH2O35mLを加え、そして生成した懸濁液を24時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷/H2O200mL中に注ぎ、そしてEtOAc2×200mLで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー10~60EtOAc/ヘプタンによって精製して油として表題化合物1.24g2工程で収率31を得た。1HNMRδ972371264204157137中間体iii1-3-オキソプロピル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル工程1:1-ブタ-3-エニル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル-75°Cに予め冷却されたテトラヒドロフラン100mL中のジイソプロピルアミン10.5mL,75mmolの溶液にヘキサン中のn-ブチルリチウム2.5M溶液30mL,75mmolを滴加した。添加した後、反応混合物を30分間0°Cに温まらせてから-75°Cに再冷却した。混合物に、テトラヒドロフラン40mL中のメチルシクロペンタンカルボキシレート8g,62mmolの溶液を滴加した。30分間撹拌した後、HMPA6mL中の4-ブロモ-1-ブテン8.2mL,81mmolの溶液を滴加した。冷浴を取り外して混合物を20°Cに温まるにまかせた。1.5時間後、反応混合物を氷/H2O200mL中に注いだ。二層を分離し、そして水層をEt2O100mLで抽出した。有機溶液を合わせ、そしてK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油として表題化合物12.1gを得た。LCRT=3.57分,MSESI:183工程2:イソプロパノール35mL中の1-ブタ-3-エニル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル4g,21.5mmolの溶液にH2O35mL中の過ヨウ素酸ナトリウム10.1g,47.3mmolの溶液を加え、続いて四酸化オスミウム16mg,0.065mmolを加えた。さらにイソプロパノール30mL及びH2O35mLを加え、そして生成した懸濁液を24時間撹拌し、次いで氷/H2O200mL上に注ぎ、そしてEtOAc2×200mLで抽出した。有機溶液を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー10~60EtOAc/ヘプタンによって精製して油として表題化合物2.27g2工程で収率57を得た。1HNMRδ976367242213194166148中間体iv4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル工程1:4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルジクロロメタン200mL中のエチル4-シクロヘキサノールカルボキシレート5g,29.03mmolの溶液にイミダゾール4.97g,73mmol及びtert-ブチルクロロジフェニルシラン15.96g,15.2mL,58mmolを加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌するにまかせた。反応混合物を分液ロート中の水125mLに注ぎ、そして相を分離した。水相をジクロロメタン2×200mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製してヘプタン中の酢酸エチル0~10で溶離して表題化合物10.55g89を得た。工程2:1-アリル-4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルジイソプロピルアミン3.14g,4.38mL,31mmolをTHF100mL中に溶解し、そして-78°Cに冷却した。この溶液にヘキサン中の2.5Mn-ブチルリチウム12.4mL,31.0mmolを加え、そして15分間撹拌した。0°Cまで温まらせ、そしてさらに20分間撹拌してから-78°Cに再冷却した。次いで、THF15mL中の4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル10.5g,25.6mmolを加え、そして反応混合物を-78°Cで1時間撹拌するにまかせ、続いてヘキサメチル-ホスホルアミドHMPA7mL及びヨウ化アリル5.59g,33.3mmolの混合物を加えた。この混合物を-78°Cで20分間撹拌した。次いで、乾燥氷浴を取り外し、そして撹拌を続けて反応混合物を1時間かけて室温に温まるにまかせた。反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mL中に注いだ。二層に分離し;水層をエーテル3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物11.4g99を得た。LCRT=4.935分,MSESI:451工程3:1-アリル-4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル5g,11.1mmolを2-プロパノール100mL及び水50mL中に溶解した。これに水50mL中のNaIO45.94g,27.8mmolの水溶液を加え、続いてOsO40.025g,結晶,ひとかたまりでを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌するにまかせた。反応混合物を氷水50mL及び酢酸エチルEtOAc60mL中に注いだ。層を分離し、そして水層をEtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、物質をシリカゲルカラム上でヘプタン中の酢酸エチル0~60により精製して表題化合物4.45g87を得た。LCRT=4.551分,MSESI:453中間体vR-3-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル機械的撹拌ロッド及び250ml滴下ロートを備えた2L丸底フラスコにp-トシルクロリド58g,305mmol,1.5当量及び無水DCM600mlを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Et3N65ml及びDMAP2.65gを加えた。DCM200ml中のR-3---N-Boc-ヒドロキシピロリジン38g,203mmol,1当量の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌するにまかせた。TLCは反応完了を示した。生成物は、Rf値0.3を有したTLCは、DCM中で展開した。反応物を氷水浴によって冷却した。ポリマー担持されたトリスアミン32gを加え、そして30分間撹拌した。トリスアミンビーズを濾過し、そしてDCM300~400mLですすいだ。有機層を、H3PO41M溶液200mLで2回、続いて飽和NaHCO3溶液200mL及びブライン200mLで洗浄した。有機相をK2CO3で乾燥した。濃縮した後、粗生成物を750gシリカゲルカートリッジDCM~DCM中の5MeOHによって精製して淡褐色の油52g,75として表題化合物を得た。MS:363MNa;TLCDCMRf=0.31HNMRδ780735504345246205143中間体viS-3-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル丸底フラスコに無水DCM80mLを入れた。溶媒を排出し、そして窒素でパージした。この溶媒に3S-1-BOC-3-ピロリジノールAstatechから入手した16.32g,33.8mmol、DMAP0.4gを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。この冷たい溶液にDCM20mL中のp-トルエン-スルホニルクロリド9.67g,50.87mmol,1.5当量の溶液を加えた。氷水浴を取り外し、そして溶液を窒素下で一夜撹拌した。TLCSMについてはDCM中の5MeOH,I2可視化;生成物についてはDCM,UVは、反応の完了を示した。ポリマー担持されたアミン4.5gの添加によって反応をクエンチし、30分間撹拌し、DCM50mLを加え、そして濾過した。濾過パッドをDCMで洗浄した。有機物をH3PO41M,2×50mL、続いてNaHCO350mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥K2CO3し、濾過し、そして液体に濃縮した。DCM中の0~2MeOHを用いるAnalogix上の110gシリカゲルカラムにおいてこれを精製して純粋な生成物8.82g収率77を得た。TLCDCMRf=0.3,LC:Rt=3.55分,全イオンに基づいて100純粋,MS:363MNa;342、327、286基準1HNMRδ781737504345246144中間体vii2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトシラート、中間体vi、52g,0.15mol,1当量、2S-2-メチルピロリジン25.2g,0.3mol,2当量、無水CH3CN500ml及び乾燥K2CO3粉末50g,36mmol,2.4当量を、機械的撹拌機及び還流冷却器を備えた2L丸底フラスコに加えた。生成した懸濁液を75°Cで20時間撹拌した。加熱ブロックを88°Cに設定した。LC/MSは、m/z363で微量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水200mLとDCM400mLとの間で分配した。水層をDCM50mLで2回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和NaHCO3溶液150mL、ブライン150mLで洗浄し、そしてK2CO3で乾燥した。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、DCM中の5~10MeOHで溶離した。生成物は、254nm及び280nmで弱いUV吸収をなお有した。淡黄色の油を得た。収量:24.5g64LCMS:RT=1.27分,MS:255MH1HNMRδ31533297271247198196167146106中間体viii2R3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体vii、2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと実質的に同じやり方で、3-3R-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをR---2-メチルピペリンジンAdvancedAsymmetricsから入手したと縮合させることによって表題化合物を製造した。LCMS:RT=1.05分,MS:255MH1HNMRδ330314291275251207169146110中間体ix2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステルアセトニトリル44mL中の3-3S-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.51g,13.2mmol、S--2-メチルピロリジン1.35g,15.84mmol、及びK2CO34.01g,29.04mmolの懸濁液を80°Cに20時間加熱し、次いで、さらにS--2-メチルピロリジン834mg,9.79mmolを加え、そして加熱を20時間続けた。加熱装置から取り外し、そして濃縮して残留物を得、それをH2O100mLに溶解し、そしてCH2Cl22×100mLで抽出した。有機抽出物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して固形物として表題化合物2.51g収率75を得た。中間体x2R3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体vii、2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと実質的に同じやり方で、3-3S-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及びR---2-メチルピペリンジンAdvancedAsymmetricsから入手したを縮合させることによって表題化合物を製造した。LCMS:RT=1.09分,MS:255MH1HNMRδ31533297271247198196167146106中間体xi4-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0°Cに冷却されたCH2Cl245mL及びNN-ジメチルホルムアミド5mL中のp-トルエンスルホニルクロリド6.42g,33.69mmolの溶液に、トリエチルアミン7.2mL,51.66mmol、ジメチルアミノピリジン275mg,2.25mmolを加え、次いでCH2Cl245mL中のN-Boc-4-ヒドロキシピペリジン4.52g,22.46mmolを滴加した。生成した混合物を3日間撹拌し、次いで1MH3PO440mLを加え、層を分離し、そしてCH2Cl250mLで抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3水性40mL、ブライン40mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗固形物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー7~60EtOAc/ヘプタンによって精製して固形物として表題化合物6.21g収率78を得た。LCRT=3.54分MSESI:378MNa中間体xii4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルアセトニトリル76mL中の4-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル8.1g,22.8mmol、S--2-メチルピロリジン2.33g,27.36mmol、K2CO36.93g,50.16mmolの溶液を80°Cに20時間加熱し、次いで、さらにS--2-メチルピロリジン834mg,9.79mmolを加え、そして加熱を20時間続けた。加熱装置を取り外し、そして溶液を濃縮して残留物を得、それをH2O100mLに溶解し、そしてCH2Cl22×100mLで抽出した。有機層をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して固形物として表題化合物2.43g収率40を得た。中間体xiiiS-3-S-2-メチル-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体vii、2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと実質的に同じやり方で、3-3R-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5gをS-2-メチル-ピペリジンと縮合させることによって表題化合物を製造し、淡褐色の油として生成物1.5g収率38を得た。LC/MS:RT=1.95分MS:269中間体xiv2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩中間体ix2.51g,9.87mmolの溶液を、14-ジオキサン9mL中で0°Cに冷却し、次いでジオキサン6mL中の4NHClを加え、そして周囲温度で20時間撹拌するにまかせた。反応混合物を濃縮して油を得、それを高真空下で乾燥して表題化合物2.29gを得た。MS:155MH1HNMRδ116914123533312421241614中間体xv2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステル24.5gを乾燥14-ジオキサン30ml中に溶解した。HCl溶液85ml,ジオキサン中4Mを0°Cで加え、そして室温で撹拌するにまかせた。約20分後、茶色のゴムが現れた。4時間後、反応は完了した。撹拌しながらフラスコにN2を1時間通過させた。ガス排出口をKOH溶液に通過させてHClを吸収した。溶媒を真空除去し、吸湿性の淡褐色ゴム29gを得た。LCMS:RT=0.37分,MS:155MH1HNMRδ116914123533312421241614中間体xvi2R3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩中間体xvと実質的に同じやり方で、22R-メチル-[133S]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの酸加水分解によって表題化合物を製造した。MS:155MH1HNMRδ116914123533312421241614中間体xvii2R3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩中間体xvと実質的に同じやり方で、2-2R-メチル-[133R]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの酸加水分解によって表題化合物を製造した。MS:155MH1HNMRδ116914123533312421241614中間体xviii4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン14-ジオキサン9mL中の4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.43g,9.05mmolの溶液を0°Cに冷却し、次いでジオキサン6mL中の4NHClを加え、そして周囲温度で20時間撹拌するにまかせた。反応混合物を濃縮して油を得、それを高真空下で乾燥して表題化合物2.52gを得た。LC/MS:3.6分;MS:169.17MH1HNMRδ312288259202159159131105中間体xix2S3R-2-メチル-1-3-メチル-4-ニトロ-フェニル-[13]ビピロリジニル22S-メチル-[133R]ビピロリジニル0.23g,1.2mmolを、フラスコ中で無水DMSO5mL中に溶解した。この溶液に5-フルオロ-2-ニトロトルエン223mg,1.44mmol、続いて粉末状無水炭酸カリウム662mg,4.8mmolを加えた。懸濁液を油浴上で85°Cに4時間加熱したところ、TLC5MeOH/DCM及びLC/MSによって出発物質が消費されたことを示した。MS:290基準ピーク。懸濁液に水2mL及びDCM5mLを加えた。二層を分離し、そして水層をDCM10mL×2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム5mL及びブライン5mL×2で洗浄し、乾燥無水炭酸カリウムさせ、濾過し、そして真空で濃縮して粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM中の5MeOHで溶離して乾燥後に黄色固形物として表題化合物を得た。LCMS:RT=1.38分,MS:290MH1HNMRδ8106366283654337299284265256231211187108使用した分析キラルHPLC条件は、以下の通りであった:0.5IPAmine入り100イソプロパノール均一5ml/分排出口圧力150bar,200nM。得られた結果は以下の通りであった:RT=10.92分;鏡像体過剰率99中間体xx2-2S-メチル-1-3-メチル-4-ニトロ-フェニル-[133S]ビピロリジニル中間体xixと実質的に同じやり方で22S-メチル-[133S]ビピロリジニル及び5-フルオロ-2-ニトロトルエンを縮合することによって表題化合物を製造した。LCMS:RT=1.43分,MS:290MH1HNMRδ8106366283633300278279264256203198145108使用した分析キラルHPLC条件は、以下の通りであった:0.5IPAmine入り100イソプロパノール均一5ml/分排出口圧力150bar,200nM。RT=8.16分;鏡像体過剰率100中間体xxi2-2R-メチル-1-3-メチル-4-ニトロ-フェニル-[133S]ビピロリジニル中間体xixと実質的に同じやり方で、22R-メチル-[133S]ビピロリジニル及び5-フルオロ-2-ニトロトルエンを縮合させることによって表題化合物を製造した。LCMS:RT=1.41分,MS:290MH1HNMR六重線8106366283654337299284265256231211187108使用した分析キラルHPLC条件は、以下の通りであった:0.5IPAmine入り100イソプロパノール均一5ml/分排出口圧力150bar,200nM。RT=11.93分;鏡像体過剰率100中間体xxii2-2R-メチル-1-3-メチル-4-ニトロ-フェニル-[133R]ビピロリジニル中間体xixと実質的に同じやり方で、22R-メチル-[133R]ビピロリジニル及び5-フルオロ-2-ニトロトルエンを縮合させることによって表題化合物を製造した。LCMS:RT=1.43分,MS:290MH1HNMRδ8106366283633300278279264256203198145108使用した分析キラルHPLC条件は、以下の通りであった:0.5IPAmine入り100イソプロパノール均一5ml/分排出口圧力150bar,200nM。RT=8.95分;鏡像体過剰率100中間体xxiii3R-1-3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル-3-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピロリジンDMSO10.2mL中の2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩681mg,3mmolの溶液にK2CO31.66g,12mmol及び24-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン2.63mL,24mmolを加え、次いで90°Cに8時間加熱した。反応混合物に、撹拌しながらNaHCO3水性120mLを加えた。混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3水性70mL、H2O70mL、ブライン50mLで洗浄し、K2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残留物を得、それを、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して表題化合物850mg収率96を得た。LCRT=2.66分,MSESI:2941HNMRδ867820690360350345320295288277258244234223213190189167153141110中間体xxiv1-3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル-4-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピペリジンDMSO4.4mL中の4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン二塩酸塩316mg,1.88mmolの溶液にK2CO3724mg,5.24mmol及び24-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン1.15mL,10.48mmolを加え、次いで90°Cに8時間加熱した。水40mLを加え、そしてEtOAc2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3水性30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残留物を得、それを、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して表題化合物500mg収率87を得た。LCRT=2.34分,MSESI:3081HNMRδ870824711358346322288278268232209171161149114中間体xxv1-3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル-4-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピペリジンDMSO4.4mL中の4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン二塩酸塩316mg,1.88mmolの溶液にK2CO3724mg,5.24mmol及び5-フルオロ-2-ニトロトルエン0.22mL,1.97mmolを加え、次いで90°Cに8時間加熱した。水40mLを加え、そして溶液をEtOAc2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3水性30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残留物を得、それを、次いで、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して表題化合物272mg収率48を得た。LCRT=2.13分,MSESI:3041HNMRδ807669663396303284282270263262252200138107中間体xxvi2-メチル-4-2-2S-メチル-[133R]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミンMeOH40mL中の2-2S-メチル-1-3-メチル-4-ニトロ-フェニル-[133R]ビピロリジニル2.02g,6.98mmolの溶液を脱気し、そして窒素を入れた。この溶液にPd-C10,0.2gを加えた。この混合物をH2雰囲気下、室温で4時間撹拌した。TLCDCM中の10MeOH及びLC/MSは、反応が完了したことを示し、そして生成物はMSによって261で検出された。混合物をセライトパッドに通過させ、メタノールですすいだ。濾液を乾燥状態まで濃縮し、そしさらに乾燥して高真空下で乾燥後、赤褐色の液体として表題化合物1.81g100を得た。LC/MS:m/z=260,TLC10MeOH/DCM:Rf=0.3中間体xxvii2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミン250mLパールビンに5Pd/C0.225g、続いてエタノール60mL中の2S3S-2-メチル-1-3-メチル-4-ニトロ-フェニル-[13]ビピロリジニル0.75g,2.6mmolの溶液を加えた。反応混合物を水素雰囲気55psi下、室温で16時間振盪するにまかせた。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、メタノール50mLで洗浄し、そして生成した濾液を濃縮して表題化合物0.65g90を得た。中間体xxviii2-メチル-4-2-2R-メチル-[133S]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミン中間体xxviと実質的に同じやり方で、2-2R-メチル-1-3-メチル-4-ニトロ-フェニル-[133S]ビピロリジニルの水素化によって表題化合物を製造した。LC/MS:260,TLC10MeOH/DCM:Rf=0.3中間体xxix2-メチル-4-22R-メチル-[133R]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミン中間体xxviと実質的に同じやり方で、2-2R-メチル-1-3-メチル-4-ニトロ-フェニル-[133R]ビピロリジニルの水素化によって表題化合物を製造した。LC/MS:260,TLC10MeOH/DCM:Rf=0.3中間体xxx4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミン250mLパールビンに5Pd/C0.076g、続いてメタノール30mL中の2S3S-2-メチル-1-4-ニトロ-フェニル-[13]ビピロリジニル0.241g,0.876mmolの溶液を加えた。次いで、反応混合物を水素雰囲気55psi下、室温で3時間振盪するにまかせた。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して表題化合物0.203g94を得た。LC/MS:LCRT=0.17分MSESIm/z=246MH1HNMR300MHzδ667648362351349337335319308293282269227190188174172159131中間体xxxi2-フルオロ-4-[3R-3-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピロリジン-1-イル]アニリンエタノール30mL中の3R-1-3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル-3-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピロリジン850mg,2.9mmol及び10Pd/C100mgの混合物を50psiのH2下、パール振盪機上で3時間振盪した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して黒ずんだ油として表題化合物621mg収率81を得た。中間体xxxii2-フルオロ-4-[4-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]-1-ピペリジル]アニリンエタノール15mL中の1-3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル-4-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピペリジン500mg,1.63mmol及び10Pd/C60mgの混合物を、H2バルーン下で18時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して黒ずんだ残留物を得、それを、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2~MeOH/CH2Cl2中の57NNH3によって精製して油として表題化合物90mg収率20を得た。中間体xxxiii2-メチル-4-[4-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]-1-ピペリジル]アニリンエタノール15mL及びEtOAc3mL中の1-3-メチル-4-ニトロ-フェニル-4-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピペリジン272mg,0.9mmol及び10Pd/C60mgの混合物を、H2バルーン下で18時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して黄色の油として表題化合物211mg収率86を得た。LCRT=0.18分,MSESI:274中間体xxxiv2-4-ブロモ-2-メチル-フェニル-8-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン工程1:1-[2-4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ-エチル]-4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチル1-2ジクロロエタンDCE,60mL中の4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-2-オキソエチル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1.55g,3.43mmolの溶液に、4-ブロモ-2-メチルアニリン0.638g,3.43mmol、酢酸3.1当量を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌するにまかせた。次いで、NaBHOAc32.18g,10.3mmol,3当量をひとかたまりで加え、そして反応混合物を室温で2時間撹拌するにまかせた。反応物をDCM50mLで希釈し、水中の2MNH4OH5mLでクエンチした。層を分離し、そして水層をDCM30mL×2で抽出した。合わせた有機層を水性NaHCO330mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラム上の精製によりヘプタン中の酢酸エチル0~75で溶離して表題化合物1.28g62を得た。工程2:THF20mL中の1-[2-4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ-エチル]-4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチル1.28g,2.11mmolの溶液にカリウムt-ブトキシドTHF中1M2.4mLの溶液を加え、そして反応物を室温で2時間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水5mLでクエンチした。水層をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル0~75で溶離するシリカゲルカラム上の精製により表題化合物0.925g76を得た。LCRT=1.66分,MSESI:5761HNMR300MHzδ769743730698398356233219204185173152123108107中間体xxxv2-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン工程1:1-2ジクロロエタンDCE,10mL中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン0.32g,1.63mmolの溶液に、望ましい1-2-オキソエチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル0.31g,1.68、酢酸3.1当量を加え、そして室温で1時間撹拌するにまかせた。次いで、NaBHOAc33当量をひとかたまりで加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物をDCM10mLで希釈し、水中の2MNH4OHでクエンチした。水層をDCM10mL×2で抽出した。合わせた有機層を水性NaHCO330mL、ブライン30mLで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。工程2:THF15mL中の1-[2-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ-エチル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの溶液にカリウムt-ブトキシドTHF中1M3.5当量の溶液を加え、そして室温で16時間撹拌するにまかせた。反応混合物を酢酸エチル15mLで希釈し、ブライン2mLでクエンチした。水層を酢酸エチル2×15mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール0~10で溶離するシリカゲル上の精製により表題化合物0.157g29を得た。LCRT=1.11分,MSESI:3281HNMR300MHzδ737709375361214200182162161147143123中間体xxxvi2-4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オンの合成中間体xxxvの合成中の副生成物として表題化合物0.105gを単離した。LCRT=3.417分,MSESI:3381HNMR300MHzδ710706380360206182162159149143121実施例実施例12-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オントリフルオロ酢酸塩工程1:1-2-{2-メチル-4-[4-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルDCE1mL中の1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル84mg,0.19mmol及び2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミン52mg,0.19mmolの混合物に、AcOH33mL,0.57mmol、続いてNaBHOAc3121mg,0.57mmolを加え、次いで、周囲温度で18時間撹拌した。水を加え、そしてNH4OHによりpH10にして、層を分離し、そしてCH2Cl2で水層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗固形物65.3mgを得、それを精製することなく用いた。LCRT=2.3分,MSESI:442工程2:テトラヒドロフラン2mL中の1-2-{2-メチル-4-[4-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル65.3mg,0.15mmolの溶液にテトラヒドロフラン中のカリウム-tert-ブトキシドの1M溶液0.18mL,0.18mmolを加えた。生成した混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いでNaHCO3水性7mLを加え、EtOAc2×7mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン3mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗固形物を得、それを、次いでHPLC精製SunfirePrep19×150mm20~100CH3CN/H2O=0.1TFAによって精製して表題化合物22.5mg収率30を得た。LCRT=2.6分,MSESI:4101HNMRδ1104718390346336309239206205183182162162152149143131実施例27-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-7-アザ-スピロ[45]デカン-6-オントリフルオロ酢酸塩工程1:1-3-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-プロピル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル実施例1、工程1と本質的に同じやり方で、1-3-オキソプロピル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル35mg,0.19mmolを2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミン52mg,0.19mmolと縮合させることによって表題化合物を合成し、粗固形物70.5mgを得、それを精製することなく用いた。LCRT=2.33分,MSESI:442工程2:実施例1、工程2と本質的に同じやり方で、THF中の1Mカリウム-tert-ブトキシド0.49mL,0.49mmol及びTHF2mLを用いて、1-3-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-プロピル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル70.5mg,0.16mmolを環化することによって表題化合物を合成し、周囲温度で18時間撹拌し、そして80°Cに3時間加熱し、H2O7mLを加え、EtOAc2×7mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3mLで洗浄し、濃縮し、そして得られた粗固形生成物をHPLCSunfirePrep19×150mm20~100CH3CN/H2O=0.1TFAによって精製して表題化合物8.6mgを得た。LCRT=2.6分,MSESI:4101HNMRδ1146711387342343333327308240205203191190178174159150実施例38-ヒドロキシ-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン工程1:4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-エチル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル実施例1、工程1と本質的に同じやり方で、4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル中間体iv86mg,0.19mmolを2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミン52mg,0.19mmolと縮合させることによって表題化合物を合成し、粗固形物128.8mgを得、それを精製することなく用いた。LCRT=3.62分,MSESI:710工程2:実施例1、工程2と本質的に同じやり方で、THF中の1Mカリウム-tert-ブトキシド0.52mL,0.52mmol及びTHF2mLを用いて、4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-エチル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル128.8mg,0.18mmolを環化することによって表題化合物を合成し、周囲温度で18時間撹拌し、そして80°Cに3時間加熱し、H2O7mLを加え、EtOAc2×7mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3mLで洗浄し、濃縮し、そしてHPLCSunfirePrep19×150mm20~100CH3CN/H2O=0.1TFAによって精製して表題化合物80mgを得た。LCRT=3.75分,MSESI:6641HNMRδ1115768746732718711m3H400382365359349329308229221207184173154125工程3:テトラヒドロフラン2mL中の8-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン80mg,0.12mmolの溶液にテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液0.15mL,0.15mmolを加えた。生成した混合物を周囲温度で24時間撹拌し、次いで、さらにテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液0.15mL,0.15mmolを加えた。生成した混合物を70°Cに30時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却するにまかせた。水10mLを加え、そしてEtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗固形物を得、それを、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH/CH2Cl2中の57NNH3によって精製して固形物として表題化合物5mg収率10を得た。1HNMRδ697681674392371357297287279254215205200180180158151137280実施例42-{2-アミノ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オントリフルオロ酢酸塩工程1:1-2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル実施例1、工程1と本質的に同じやり方で、NaBHOAc3102mg,0.48mmol、AcOH28mL,0.48mmol、DCE2mLを用いて1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル29mg,0.16mmolを2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミン45mg,0.16mmolと縮合させることによって表題化合物を合成し、粗固形物生成物として表題化合物71mgを得、それを精製することなく用いた。LCRT=2.35分,MSESI:443工程2:実施例1、工程2と本質的に同じやり方で、1-2-{2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを環化することによって表題化合物を合成した。1HNMRδ11501109773737719426398367330329303293258210193179179161159145145115実施例52-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-1-オキソ-2-アザ-スピロ[45]デカン-8-カルボン酸工程1:1-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-エチル-シクロヘキサン-14-ジカルボン酸ジメチルエステル実施例1、工程1と本質的に同じやり方で、NaBHOAc3127mg,0.6mmol、AcOH34mL,0.6mmol、DCE2mLを用いて2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミン56mg,0.2mmolを1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサン-14-ジカルボン酸ジメチルエステル48mg,0.2mmolと縮合させることによって表題化合物を合成し、そして粗固形物として表題化合物78mgを得、それを精製することなく用いた。LCRT=0.63分,MSESI:=500工程2:実施例1、工程2と本質的に同じやり方で、1-2-{2-メチル-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミノ}-エチル-シクロヘキサン-14-ジカルボン酸ジメチルエステル78mg,0.16mmol、THF中の1Mカリウム-tert-ブトキシド0.24mL,0.24mmol、及びTHF1mLを環化することによって表題化合物を合成し、周囲温度で3時間撹拌し、Na2SO4を加え、EtOAcで希釈し、濾過し、そして濃縮して粗固形物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH/CH2Cl2中の5~1007NNH3によって精製して表題化合物70mgを得た。LCRT=2.6分,MSESI:454実施例62-[2-アミノ-4-2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オントリフルオロ酢酸塩工程1:1-{2-[2-フルオロ-4-2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル実施例1、工程1と本質的に同じやり方で、NaBHOAc3153mg,0.72mmol、AcOH14mL,0.72mmol、DCE1mLによる触媒作用により2-フルオロ-4-[4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-フェニルアミン62mg,0.24mmol及び1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル44mg,0.24mmolを縮合することによって表題化合物を合成し、粗固形物として表題化合物98mgを得、それを精製することなく用いた。工程2:実施例1、工程2と本質的に同じやり方で、1-{2-[2-フルオロ-4-2S3R-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル98mg,0.23mmol、THF中の1Mカリウム-tert-ブトキシド0.58mL,0.58mmol、及びTHF2mLを環化することによって表題化合物を合成し、周囲温度で18時間撹拌し、次いで、80°Cに3時間加熱した。次いで、水6mLを加え、そしてEtOAc2×6mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3mLで洗浄し、濃縮し、そしてHPLCSunfirePrep19×150mm20~100CH3CN/H2O=0.1TFAによって精製して表題化合物20mgを得た。LCRT=2.48分,MSESI:3971HNMRδ1138746719702396363358253240183180162160144142122実施例72-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン工程1:1-2ジクロロエタンDCE,5mL中の4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミン0.05g,0.204mmolの溶液にDCE2mL、酢酸3.1当量中の1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル0.045g,0.244mmolの溶液を加え、そして室温で1時間撹拌するにまかせた。次いで、NaBHOAc33.0当量をひとかたまりで加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌するにまかせた。反応混合物をジクロロメタンDCM,5mLで希釈し、水中の2MNH4OHでクエンチした。水層をDCM5mL×2で抽出した。合わせた有機層を水性NaHCO315mL、ブライン30mLで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール0~10で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して1-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル0.0843g100を得た。工程2:THF10mL中の1-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル0.0843g,0.204mmolの溶液にカリウムt-ブトキシドTHF中1M0.25mLの溶液を加え、そして室温で撹拌するにまかせた。5時間後、さらにカリウムt-ブトキシド0.3mLを加え、そして室温で16時間撹拌するにまかせた。反応混合物を酢酸エチル10mLで希釈し、水5mLでクエンチした。水層を酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3mLで洗浄し、そして真空下で濃縮した。添加剤として水酸化アンモニウム2入りのジクロロメタン中のメタノール0~10で溶離するシリカゲル上の精製により表題化合物0.0104g14を得た。LCRT=2.700分,MSESI:3821HNMR300MHzδ745653377364355346343316309296285272261247216194182166163146142121114実施例82-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン工程1:1-2ジクロロエタンDCE,6mL中の2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミン0.057g,0.219mmolの溶液にDCE2mL、酢酸3.1当量中の1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル0.04g,0.219mmolの溶液を加え、そして室温で1時間撹拌するにまかせた。次いで、NaBHOAc33当量をひとかたまりで加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物をDCM5mLで希釈し、水中の2MNH4OHでクエンチした。水層をDCM2×5.0mLで抽出した。合わせた有機層を水性NaHCO315mL、ブライン30mLで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して1-{2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得た。工程2:THF6mL中の1-{2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの溶液にカリウムt-ブトキシドTHF中1M1.5当量の溶液を加え、そして室温で撹拌するにまかせた。3時間後、さらにカリウムt-ブトキシド1当量を加え、そして反応混合物を16時間撹拌するにまかせた。さらにカリウムt-ブトキシド2当量を加え、そして反応混合物を50°Cに6時間加熱し、そして撹拌しながら室温に一夜冷却した。次いで、水素化ナトリウム1.0当量加え、そして反応混合物を50°Cに4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル10mLで希釈し、ブライン2mLでクエンチした。水層を10メタノールジクロロメタン2×10mLで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。添加剤として水酸化アンモニウム2入りのジクロロメタン中のメタノール0~10で溶離するシリカゲル上の精製により表題化合物0.0153g18を得た。LCRT=2.817分,MSESI:3961HNMR300MHzδ695640635363345343333332317309295285271260246214212205180161160151141131114実施例92-[2-フルオロ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン2-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン0.109g,0.334mmol、2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル0.103g,0.668mmol、R---BINAP0.016g,0.026mmol及び無水トルエン3mLの混合物において、脱気及びN2再充填を3回繰り返した。次いで、Pd2dba30.008g,0.0087mmol及びナトリウムt-ブトキシド0.048g,0.5mmolを混合物に加え、そして脱気及びN2再充填をさらに3回繰り返した。反応混合物を加熱し、そして90°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そして水1mLでクエンチした。水相をジクロロメタン3×10mLで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中のメタノール0~10で溶離して表題化合物0.024518を得た。LCRT=3.067分,MSESI:4001HNMR300MHzδ716703631621368356348340314305295281272259246210192184161158142141128112実施例102-[2-メトキシ-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン2-4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン0.052g,0.154mmol、2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル0.047g,0.307mmol、R---BINAP0.0072g,0.012mmol、及び無水トルエン3mLの混合物において、脱気及びN2再充填を3回繰り返した。次いで、Pd2dba30.0035g,0.0039mmol及びナトリウムt-ブトキシド0.022g,0.231mmolを混合物に加え、そして脱気及びN2再充填をさらに3回繰り返した。反応混合物を加熱し、そして90°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そして水1mLでクエンチした。水相をジクロロメタン3×10mLで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール0~10で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物0.036458を得た。LCRT=0.89分,MSESI:4121HNMR300MHzδ701611607378357351344321310298289275263250220192188161160145143121115実施例118-ヒドロキシ-2-[2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン工程1:2-4-ブロモ-2-メチル-フェニル-8-ヒドロキシ-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オンテトラヒドロフラン20mL中の2-4-ブロモ-2-メチル-フェニル-8-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-2-アザ-スピロ[45]デカン-1-オン0.85g,1.47mmolの溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン中1M溶液8mLを加え、そして50°Cで4時間、次いで室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル40mLで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中の酢酸エチル0~100で溶離して2つのジアステレオマーの1つとして、表題化合物0.44890を得た。ジアステレオマー1:LCMS:LCRT=0.96分,MS:m/z=3401HNMR300MHzδ741734699393360218217202199187178165152136また、第2のジアステレオマーも、この反応物から単離し、そして特徴づけた:ジアステレオマー2:LCMS:LCRT=0.96分,MS:m/z=3401HNMR300MHzδ741734698379366360216214207197185172161148132工程2:工程1からの中間体、ジアステレオマー10.075g,0.222mmol、2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル0.068g,0.444mmol、R---BINAP0.0104g,0.017mmol及び無水トルエン3mLにおいて、脱気及びN2再充填を3回繰り返した。次いで、Pd2dba30.0051g,0.0056mmol及びナトリウムt-ブトキシド0.032g,0.333mmolを混合物に加え、そして脱気及びN2再充填をさらに3回繰り返した。反応混合物を加熱し、そして90°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そして水1mLでクエンチした。水相をジクロロメタン3×10mLで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール0~10で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物0.0567g62を得た。LCRT=0.68分,MSESI:4121HNMR300MHz695641635392359346343318309298285274255221208207157156135115生物学的実施例実施例12本実施例は、H3受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザルMacaccaMulattaH3受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する[3H]-メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、1μM~<1nMの範囲のアカゲザルH3親和定数Kiを示す。さらに、また、本発明の化合物は、細胞膜中のアカゲザルH3構成的機能活性を阻害するGTPγS放射性リガンド結合アッセイによって試験することができる。基礎アカゲザルH3介在GTPγS放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとして有用性を見出されることを示していることになる。これらの化合物は、アカゲザルH3GTPγS放射性リガンド結合を基礎レベルよりも0~40ほど低下させると考えられる。アカゲザルH3膜は、アカゲザルMacaccaMulatta445アミノ酸H3受容体GenbankAY231164を含むpcDNA5FRTTOInvitrogenで安定にトランスフェクションされたFlpInTREx293細胞株Invitrogenから調製した。安定にトランスフェクションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅amplifyし、そして500ng/mlのテトラサイクリンCellgroに24時間暴露することによってアカゲザルH3の発現を誘発した。誘発後、CellStripperCellgroを用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し1K×g、5分間、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞10ml/1000cm2で5mMHEPESpH74,Invitrogen中に再懸濁した。細胞懸濁液を、18ゲージ針2~3x、続いて23ゲージ針2~3xを通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離40K×g、30分間した。細胞膜沈殿物を10mg/mlの最終タンパク質濃度で5mMHEPESpH74,Invitrogen中に再懸濁した。アカゲザルH3膜を液体窒素下で貯蔵した後、[3H]-メチルヒスタミン及びGTPγS放射性リガンド結合アッセイに使用した。アカゲザルH3放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルH3受容体膜上記のように調製した、[3H]-メチルヒスタミンPerkinElmer及びWGASPAビーズコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイビーズAmershamを用いて実施した。アッセイは、96ウェルOptiPlatesPackardで実施した。各反応は、アカゲザルH3膜総タンパク質20~30mg50μl、WGASPAビーズ01μg50μl及び83Ci/mmol[3H]-メチルヒスタミン最終濃度2nM50μl並びに試験化合物50μlを含む。本発明の化合物及び/又はビヒクルを、10mMDMSO保存液からの結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをTopSealPerkinElmerで密閉し、そして振盪機上で混合した25°C、1時間。TopCountシンチレーションカウンターPackard上でアッセイプレートを読み取った。結果をヒル変換によって分析し、そしてChengPrusoff式によってKi値を決定した。本発明の化合物について観察された結合データを表1にまとめた。実施例13本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。体重250±10gの雄SpragueDawleyラットCharlesRiverFranceをZOLETILR5060mg/kgipで麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極直径09mmの小さなステンレス鋼ネジ式電極を感覚運動皮質縫合線の中央に対して側方15mm、そして冠状縫合線の後方15mm、視覚による皮質縫合線の中央に対して側方15mm、そして頭頂後頭縫合線の前方15mm上、そして小脳参照電極上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクターWinchester,7リード線に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。手術後回復3週間後、動物をプレキシグラス円筒直径60cm中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定21±1°Cに保ち、そして午前7時から午後7時まで明かりをつけた。連続した3日:対照日D1、投薬日D2薬物及び投薬後の日D3の間、午前10時から午後4時までラットの記録をとった。記録の15分前に、ビヒクルD1及びD3又は薬物D2を投与した。小脳皮質上に配置した参照電極との比較により感覚運動及び視覚皮質における活性を記録した。3つの段階に区別された:低電位の速い皮質電気ECoG活性を特徴とする覚醒状態W;皮質電気活性における増加;睡眠紡錘波のいくつかのバーストを伴う高振幅徐波の出現を特徴とするNREM睡眠非急速眼球運動又は徐波睡眠:SWS;視覚野におけるシータ律動の過同期化hypersynchronizationを特徴とするREM睡眠急速眼球運動又は逆説睡眠:PS。ECoGシグナルの分析は、10秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピュータ化されたシステムDeltamedのソフトウェアCoherenceによって自動的に実施した。本発明の化合物は06MTCトゥイーン中に溶解し、そして経口経路poによって投与することができる。注射体積は、通常、約05ml/体重100gであった。2タイプの分析:1時間周期及び6時間周期分析を用いて睡眠-覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化することができる。結果は、分1時間周期分析で又は対照値100のパーセンテージとして表わした。対照値からの有意な変動を測定するため、対応のある値pairedvaluesについてのスチューデントt検定を用いてデータの統計分析を実施することができる。実施例14成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験Stressinducedultrasonicvocalizationstest本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。使用した方法は、VanDerPoelAMNoachEJKMiczekKATemporalpatterningofultrasonicdistresscallsintheadultrateffectsofmorphineandbenzodiazepinesPsychopharmacology971478によって記載された技術を応用することができる。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージMEDAssociatesIncStAlbansVT中にラットを入れた。4回の電気ショック08mA、3秒を7秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴UV,22kHzをUltravoxシステムNoldusWageningenTheNetherlandsにより2分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器Mini3batモデルを用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより10ミリ秒よりも長く持続したUVの各発作boutを記録した。UV持続時間>40秒に基づいてラットを選択し、そして訓練の4時間後、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。1回の電気ショック08mA、3秒を送り、続いてUltravoxシステムによりUV持続時間及び周波数を2分間記録した。試験60分前に、本発明の化合物を経口投与した。実施例15ラットにおける強制水泳試験この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法をさらに説明する。使用することができる方法は、PorsoltetalDepressionanewanimalmodelsensitivetoantidepressanttreatmentsNature2667302によって記載されたのを改良したものである。高さ30cmまで水21°Cが入った個別のガラス円筒高さ40cm、直径17cmにラットを入れた。2回の水泳セッションを行った訓練セッション15分、続いて24時間後、試験6分。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。6分の試験中に無動持続時間durationofimmobilityを測定した。本発明の化合物を2回経口投与することができる訓練セッションの15分後及び試験の60分前。本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって本発明が制限されると解釈すべきではなく;むしろ、本発明は、上記の一般的な範囲を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができる。"