式:式中、Xは、OまたはSであり;R1は、水素;シアノ;ハロゲン;アルキル;ハロゲン-アルキル;アルコキシ;ハロゲン-アルコキシ;アルキルチオ;ハロゲン-アルキルチオ;アルコキシ-アルキル;アルコキシ-アルコキシ;アルコキシ-アルキルチオ;アルキルチオ-アルキル;アルキルチオ-アルコキシ;アルキルチオ-アルキルチオ;アルケニル;またはアルキニルであり;R2は、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基G1であり、基G1は、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ-アルキル、アルキル-アミノ-アルキル、ジアルキル-アミノ-アルキル、ハロゲン、アルキル、ハロゲン-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、ハロゲン-アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン-アルキルチオ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルキルチオ、アルキルチオ-アルキル、アルキルチオ-アルコキシ、アルキルチオ-アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキシおよびシクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基G2からなる群から独立して選択される、1個、2個、3個または4個の置換基によって置換されており、ここで、基G2は、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、ハロゲン-アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン-アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン-アルキルチオ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルキルチオ、アルキルチオ-アルキル、アルキルチオ-アルコキシ、アルキルチオ-アルキルチオ、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個または4個の置換基によって置換されており;R3は、水素;シアノ;ハロゲン;アルキル;ハロゲン-アルキル;アルコキシ;ハロゲン-アルコキシ;アルキルチオ;ハロゲン-アルキルチオ;アルコキシ-アルキル;アルコキシ-アルコキシ;アルコキシ-アルキルチオ;アルキルチオ-アルキル;アルキルチオ-アルコキシ;アルキルチオ-アルキルチオ;アルケニル;またはアルキニルであり;R4は、水素;シアノ;ハロゲン;アルキル;ハロゲン-アルキル;アルコキシ;ハロゲン-アルコキシ;アルキルチオ;ハロゲン-アルキルチオ;アルコキシ-アルキル;アルコキシ-アルコキシ;アルコキシ-アルキルチオ;アルキルチオ-アルキル;アルキルチオ-アルコキシ;アルキルチオ-アルキルチオ;アルケニル;またはアルキニルであって、R5は、水素;シアノ;ハロゲン;アルキル;ハロゲン-アルキル;アルコキシ;ハロゲン-アルコキシ;アルキルチオ;ハロゲン-アルキルチオ;アルコキシ-アルキル;アルコキシ-アルコキシ;アルコキシ-アルキルチオ;アルキルチオ-アルキル;アルキルチオ-アルコキシ;アルキルチオ-アルキルチオ;アルケニル;またはアルキニルであるか;あるいはR4およびR5は、一体となって、-C=C-C=C-またはアルキレン基であり、ここで、アルキレン基の1個または2個の-CH2-環員は、所望により-N-、-Nアルキル-、-O-、-S-、-S-または-S2-からなる群から独立して選択されるヘテロ環員と置き換えられており;R6は、水素;アルキル;ハロゲン-アルキル;ヒドロキシ-アルキル;アルコキシ-アルキル;メルカプト-アルキル;アルキルチオ-アルキル;アミノ-アルキル;N-アルキルアミノ-アルキル;NN-ジ-アルキルアミノ部分において同一または異なる2個のアルキル部分を有するNN-ジ-アルキルアミノ-アルキル;アルケニル;またはアルキニルであり;E1は、-C-;または-C-C-であり;E2は、-C-;または-C-C-であり;R7およびR8はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン-アルキル、アルコキシ-アルキルおよびアルキルチオ-アルキルからなる群から独立して選択されるか;あるいはR7およびR8は、一体となって、オキソまたは-CH2-CH2-であり;R9およびR10はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン-アルキル、アルコキシ-アルキルおよびアルキルチオ-アルキルからなる群から独立して選択されるか;あるいはR9およびR10は、一体となって、オキソまたは-CH2-CH2-であり;R11およびR12はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン-アルキル、アルコキシ-アルキルおよびアルキルチオ-アルキルからなる群から独立して選択されるか;あるいはR11およびR12は、一体となって、オキソまたは-CH2-CH2-であり;R13およびR14はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン-アルキル、アルコキシ-アルキルおよびアルキルチオ-アルキルからなる群から独立して選択されるか;あるいはR13およびR14は、一体となって、オキソまたは-CH2-CH2-である。の化合物またはその薬学的に許容される塩。XがOである、請求項1に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。R1が水素である、請求項1または請求項2に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。R2が、ヘテロアリールまたはアリール基であり、該基が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ-アルキル、アルキル-アミノ-アルキル、ジアルキル-アミノ-アルキル、ハロゲン、アルキル、ハロゲン-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、ハロゲン-アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン-アルキルチオ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルキルチオ、アルキルチオ-アルキル、アルキルチオ-アルコキシ、アルキルチオ-アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルケンオキシおよびアルキンオキシからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個または4個の置換基によって置換されている、請求項1~3の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。R2が、1個、2個、3個または4個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、置換基の1つが、アミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置しており、そして置換基が、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ-アルキル、アルキル-アミノ-アルキル、ジアルキル-アミノ-アルキル、ハロゲン、アルキル、ハロゲン-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、ハロゲン-アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン-アルキルチオ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルキルチオ、アルキルチオ-アルキル、アルキルチオ-アルコキシ、アルキルチオ-アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルケンオキシおよびアルキンオキシからなる群から独立して選択されるものである、請求項1~3の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。R2が、1個、2個、3個または4個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、置換基の1つが、アミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置しており、そして置換基が、重水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ、ハロゲン-アルキルおよびアルキンオキシからなる群から独立して選択される、請求項1~3の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。R3が水素である、請求項1~6の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。R4が水素またはハロゲンである、請求項1~7の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。R5が水素またはハロゲンである、請求項1~8の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。R6がアルキル;またはハロゲン-アルキルである、請求項1~9の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。E1が-CH2-である、請求項1~10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。E2が、-C-であり、R11およびR12がそれぞれ、水素、アルキルおよびハロゲン-アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1~11の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。下記の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩:フラン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド;2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;イミダゾ12-aピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;3-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;25-ジメチル-オキサゾール-4-カルボン酸3--フェニル-アミド;2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸3--フェニル-アミド;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-カルボン酸3--フェニル-アミド;ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5--ピラジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5--ピラジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-メトキシ-ピラジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ヒドロキシ-ピラジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;4-ブロモ-フラン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボン酸3--フェニル-アミド;N-3--フェニル-4-ブロモ-ベンズアミド;5-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;N-3--フェニル-ニコチンアミド;5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド;5-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-クロロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド;5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド;5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド;25-ジメチル-オキサゾール-4-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド;2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;ピリジン-25-ジカルボン酸5-アミド2-3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド;5-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-シアノ-ピリミジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロ-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロ-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5--ピラジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸5--24-ジフルオロ-フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸5--24-ジフルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸5--24-ジフルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸5--24-ジフルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;35-ジクロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--3-アミノ-5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--3-アミノ-5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;N--4-フルオロフェニル-5-クロロピコリンアミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド;4-ブロモ-フラン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-カルボン酸3--フェニル-アミド;2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸3--フェニル-アミド;2-エチル-オキサゾール-4-カルボン酸3--フェニル-アミド;25-ジメチル-オキサゾール-4-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5--ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;5-ジフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド;35-ジクロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;35-ジフルオロ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-エトキシ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-クロロ-ピリミジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5-ジフルオロメチル-ピラジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;5--ピラジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド;実施例1:フラン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド塩酸塩a2-アミノ-2--プロピオニトリル1--エタノン、NH4ClおよびKCNの混合物を、アンモニアに溶解した。溶液を室温で3日間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物を得た。1HNMR784759748728175。b2-アミノ-2--プロピオン酸塩酸塩2-アミノ-2--プロピオニトリルを、濃塩酸に室温で加えた。混合物を一夜還流し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。これをEtOAcで洗浄し、純粋な表題化合物を得た。1HNMR762748182。c2-アミノ-2--プロパン-1-オールNaBH4を、室温で、乾燥THF中の2-アミノ-2--プロピオン酸塩酸塩のスラリーに加えた。0°Cで、BF3-O2を滴下した。混合物を室温まで温め、3日間撹拌し、1MNaOH水溶液でクエンチし、真空で濃縮してTHFを除去し、EtOAcで抽出した。有機相を、1MNaOH水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の反応工程に用いた。1HNMR761735721358142。dN-1--2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-2-クロロ-アセトアミド塩化2-クロロアセチルを、0°Cで、2-アミノ-2--プロパン-1-オール、K2CO3およびジクロロメタンの懸濁液に滴下した。混合物を約3時間かけて室温まで温め、1N塩酸で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させ、粗製の表題化合物を得た。1HNMR743723410403171。e5--5-メチル-モルホリン-3-オン粗製のN-1--2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-2-クロロ-アセトアミドを、tert-ブタノールに溶解した。少しずつのカリウムtert-ブトキシドで溶液を処理した。混合物を30分間還流し、冷却後、水でクエンチし、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、水で、そして塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、粗製の表題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、灰色固体の形態の表題化合物を得た。1HNMR866760748744734402392368138。f5--5-メチル-モルホリン-3-チオン乾燥THF中の5--5-メチル-モルホリン-3-オンの溶液を、ローソン試薬で一度に室温で処理した。混合物を2時間還流した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。1HNMR1108750735436400373151。g5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンMeOH/NH3中の5--5-メチル-モルホリン-3-チオンの溶液に、室温で、t-BuOOHおよびNH4OHを加えた。混合物を一夜撹拌し、Na2S2O3水溶液でクエンチし、真空で濃縮してメタノール溶液を除去し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物を得た。これを、分取HPLCによって精製しカラム=VenusilXBPC18250×212mm10μm;注入体積=10ml/注入;移動相=CH3CN/H2O10~35の濃度勾配15分95CH3CNで4分間洗浄10バランスに4分間で戻す、蟻酸塩の形態の表題化合物を得た。1HNMR999839765755747739446405385155。h5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンおよびジクロロメタンの混合物を、0°Cまで冷却し、2OおよびDIPEAで処理し、17時間室温で撹拌した。300mlの水を滴下し、相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を1MHCl水溶液で、そして水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。1HNMR958762740725450430375335145141MS369371。i5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、アジ化ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、ヨウ化銅および-NN-ジメチル-シクロヘキサン-12-ジアミンを、エタノールおよび水に溶解した。混合物を、N2下、90°Cで4時間撹拌し、1MKHCO3水溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1HNMR95773872471870450430375335141136MS332。j5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルEtOAc中の5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、リンドラー触媒を用いて水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色の固体の形態で得た。1HNMR957697655652645508440430375345147139MS306。k-アミノ-フェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、フラン-2-カルボン酸およびHOBTを、N2下で、0°Cで、ジクロロメタンに溶解した。DIPEAおよびEDCを加えた。混合物を0°Cで10分間撹拌し、室温まで温め、室温で17時間撹拌し、1MKHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の固体の形態で得た。1HNMR986927783769730715665440430375355152144MS400。lフラン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド塩酸塩ジクロロメタン中の-アミノ-フェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、ジオキサン中4MHClで処理した。混合物を40°Cで10時間温め、減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色の固体の形態で得た。1HNMR10651031914852795782777740718672459387164MS300。実施例2:5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド塩酸塩a-アミノ-フェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸およびHOBTを、N2下、0°Cで、ジクロロメタンに溶解した。DIPEAおよびEDCを加えた。混合物を0°Cで10分間撹拌し、室温まで温め、室温で17時間撹拌し、1MKHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の固体の形態で得た。1HNMR1032930881829808781733719440430375355153145MS489。b5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド塩酸塩ジクロロメタン中の-アミノ-フェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、ジオキサン中4MHClで処理した。混合物を40°Cで10時間温め、減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色の固体の形態で得た。1HNMR10701062914887852834811796743721459388165MS389。実施例3~30:表1に記載された化合物を、実施例1および2で用いられた方法と類似の方法によって製造した。表1ラセミの-アミノ-フェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、分取キラルHPLCによって、純粋なエナンチオマーに分離した。これらのエナンチオマーを、ジオキサン中4MHClで処理し、エナンチオマーとして純粋な化合物3および4を得た。実施例3:αD500°c0519。実施例4:αD581°c0498。実施例29および30は、同様の方法によって得られる。実施例31:5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミドa2--2-ニトロ-プロパン-13-ジオール1-ブロモ-3-ニトロメチル-ベンゼン、ホルマリンおよびEt3Nの混合物を、50°Cで1時間加熱し、水で希釈し、TBMEで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をTBME/ヘキサンから結晶化し、表題化合物を無色の固体の形態で得た。TLCRf02HPLCRtH23117分1HNMR761754739734440435MS298300。b2-アミノ-2--プロパン-13-ジオール100mlのEtOH中の2--2-ニトロ-プロパン-13-ジオールの溶液を、5gのラネイニッケルの存在下で水素化した。水素の取り込みが止まったとき、混合物をセライトで濾過し、濾液についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を無色の固体の形態で得た。TLCRf024HPLCRtH22354分1HNMR773750744729379372MS246248。cN-1--2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-アセトアミド2-アミノ-2--プロパン-13-ジオール、30mlのTHFおよび30mlの10Na2CO3水溶液の懸濁液に、撹拌しながら、塩化クロロアセチルを、0°Cで、10分間かけて滴下した。混合物を1時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を、1NNaOH水溶液、10Na2CO3水溶液で、そして塩水で洗浄した。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を無色の固体の形態で得た。TLCRf021HPLCRtH22926分1HNMR758744737729491407400MS322324326。d5--5-ヒドロキシメチル-モルホリン-3-オンN-1--2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-アセトアミドおよび35mlのt-BuOHの懸濁液を、カリウムtert-ブトキシドで処理した。混合物を1時間還流し、10mlの1NHClで中和した。水およびTBMEを加え、沈殿物を濾過して除去した。濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を無色の固体の形態で得た。TLCRf023HPLCRtH22839分1HNMR770753747735417408398391387MS287289。e5--5-フルオロメチル-モルホリン-3-オン5--5-ヒドロキシメチル-モルホリン-3-オンおよび120mlのジクロロメタンの懸濁液を0°Cまで冷却した。DASTを滴下した。混合物を一夜撹拌し、50mlの10Na2CO3水溶液および氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を無色の固体の形態で得た。TLCRf031HPLCRtH2313分1HNMR771756752738477420411395MS289291。f5--5-フルオロメチル-モルホリン-3-チオン21mlのTHF中の、5--5-フルオロメチル-モルホリン-3-オンおよびローソン試薬の混合物を、50°Cで1時間加熱し、蒸発させた。残渣についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を無色の泡状物質の形態で得た。TLCRf021HPLCRtH2349分1HNMR765758747739487463450402MS304306。g5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5mlの7MNH3/MeOH中の、5--5-フルオロメチル-モルホリン-3-チオンの溶液に、t-ブチルヒドロペルオキシドを、次いで17mlの25水性NH4OHを加えた。2時間後、混合物をNa2S2O3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンを、4mlのジクロロメタンに溶解した。溶液をDIPEAおよびBoc2Oで処理した。14時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、1NHClで、そして塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。TLCRf020HPLCRtH12380分1HNMR756698480360142MS387389。h5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、NaN3、CuI、アスコルビン酸ナトリウム、NN-ジメチル-シクロヘキサン-12-ジアミン、15mlのEtOHおよび06mlの水の懸濁液を、N2下、90°Cで1時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を無色の泡状物質の形態で得た。TLCRf033HPLCRtH12258分1HNMR740688475360142MS350。i-アミノ-フェニル-5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2mlのEtOAc中の5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、リンドラー触媒の存在下で、3時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。粗製の5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、2mlのジクロロメタンに溶かした。2mlのジクロロメタン中の、5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸、HOBTおよびEDCの混合物を加え、トリエチルアミンを添加した。混合物を4時間撹拌し、5NaHCO3水溶液で処理し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。TLCRf016HPLCRtH12763分1HNMR980860811798777773733715475365160142MS507509。j5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミドMeOH中2mlの3NHCl中の、-アミノ-フェニル-5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、40°Cで2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよび2~10MeOH/NH4OHの濃度勾配で精製し、表題化合物を無色の泡状物質の形態で得た。TLCRf028HPLCRtH12755分1HNMR8588107967767717317214554334133953654033MS407409。実施例32:表2に記載された化合物を、1-ブロモ-3-クロロ-5-ニトロメチル-ベンゼンから出発して、実施例31で用いられた方法と類似の方法によって製造した。表2実施例33:5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミドa-5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5mlのTHFおよび5mlのEtOH中の、740mgの5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、35mgの10Pd-Cの存在下、水素下で撹拌した。3時間後、混合物をセライトで濾過し、濃縮し、EtOAc/ヘキサンから結晶化し、ベージュ色の固体を得た。ラセミの生成物を、分取HPLCにより、ChiralpakADH250×46mmカラムで、ヘプタン/EtOH1:1を溶出液として用いて分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した-エナンチオマーであった。TLCRf015;HPLCRtH41764分ESIMSMH3241HNMR1057126696594840148b-5-3--アミノ-フェニル-5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0°Cで、3mlのDCM中の、105mgの-5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、72mgの5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸、57mgのHOAtおよび82mgのEt3Nの溶液に、撹拌しながら、81mgのEDCHClを加えた。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、水で、5水性NaHCO3で、そして塩水で洗浄した。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、望ましい生成物を無色の固体として得た。TLCRf031HPLCRtH42481分ESIMSMH5075091HNMR980861813787777773735715490420415375145。c5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド2mlのジオキサン中4NHCl中の、117mgの-5-3--アミノ-フェニル-5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、45°Cで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc/ヘキサンから結晶化し、表題化合物を無色の結晶として得た。Rf015HPLCRtH32786分ESIMSMH4074091HNMRδ10811078888865836810800748728489462410401。実施例34:5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド塩酸塩a1--22-ジフルオロ-エタノン1-ブロモ-3-ヨード-ベンゼンをTHFに溶解し、-78°Cまで冷却した。n-BuLiを15分かけて加え、反応物を-78°Cで30分間撹拌した。ジフルオロ酢酸エチルエステルを滴下し、3時間撹拌を続けた。完了後、329mlの2MHCl溶液を添加することによって、反応物をクエンチし、反応物を室温まで温めた。相を分離し、水相をEt2Oで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。1HNMR818802761721GCMS234。b1--22-ジフルオロ-エチリデン-カルバミン酸tert-ブチルエステル1--22-ジフルオロ-エタノンおよびN-boc-イミノホスホランを、トルエン中、N2下で75時間加熱した。完了後、揮発成分を減圧下で除去し、457mlのヘキサンを加えた。反応物を還流し、冷却し、形成した沈殿物を濾過して除去した。濾液を蒸発させ、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色の油状物を生成物として得た。1HNMR802785755720MS234。c1--1-ジフルオロメチル-アリル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1--22-ジフルオロ-エチリデン-カルバミン酸tert-ブチルエステルをトルエンに溶解し、N2下で-20°Cに冷却した。シリンジポンプを用いて臭化ビニルマグネシウムを加えた。125時間後、出発物質は残らなかった。218mlのNH4Clの半飽和溶液を反応物に加えた。生成物をTBMEで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を帯黄色の油状物として得た。1HNMR781752735648545515132MS362。d1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1--1-ジフルオロメチル-アリル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、218mlのジクロロメタンおよび73mlのメタノールに溶解した。NaHCO3を加え、反応混合物を-78°Cまで冷却した。溶液をO3で30分間処理した。ガスを止め、15分間撹拌を続けた。色が無くなるまで反応物に酸素および窒素を吹き付けた。NaBH4を3回に分けて加え、-78°Cで30分間撹拌を続けた。反応物を0°Cまで温め、435mlの1MHCl溶液に注いだ。生成物をTBMEで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を帯緑色の油状物として得た。1HNMR749738732637520395386132MS366。e2-アミノ-2--33-ジフルオロ-プロパン-1-オール塩酸塩1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、105mlのジオキサン中4NHClに溶解した。反応物を45分間撹拌した。完了後、揮発成分を減圧下で除去し、白色の固体を得た。1HNMR930785770760749663603405MS266。fN-1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-アセトアミド2-アミノ-2--33-ジフルオロ-プロパン-1-オール塩酸塩を、60mlの2MNa2CO3水溶液および60mlのジクロロメタンの層間に入れ、強く撹拌しながら0°Cまで冷却した。次いで8mlのジクロロメタン中に希釈した塩化クロロアセチルを、二相溶液に滴下した。添加完了後、反応物を室温で30分間撹拌した。完了後、10mlのMeOHを加え、10分間撹拌を続けた。次いでTBMEおよび水を加えた。相を分離し、水相をTBMEで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色の固体として得た。1HNMR872753735648539418310MS342。g5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-オンN-1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-アセトアミドおよびカリウムtert-ブトキシドを、118mlのtert-ブタノール中で、95°Cで30分間加熱した。完了後、水を加え、反応物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水の層間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色の固体として得た。1HNMR913778759742648428410392MS306。h5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-チオン5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-オンを、63mlの乾燥ピリジンに溶解し、P2S5を加えた。混合物を80°Cで2時間加熱した。完了後、混合物を、酢酸エチルおよび1NHCl溶液の層間に分配した。相を分離し、有機相を、1NHClで、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色の固体として得た。1HNMR860780735654445428412MS322。i5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-チオンを、36mlのメタノール中7NNH3に溶解し、室温で18時間撹拌した。完了後、揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を得た。1HNMR780752733625604415390372345MS305。j5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンを、N2下、0°Cで、100mlのACNに溶解した。Boc2O、DIPEAおよびDMAPを加え、氷浴を除いた。反応物を室温で90分間撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、1NHClで、飽和NaHCO3溶液で、水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を帯褐色の固体として得た。1HNMR997780755735617462441422375145MS405。k5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、アジ化ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、ヨウ化銅およびrac-trans-NN-ジメチル-シクロヘキサン-12-ジアミンを、エタノールおよび水に溶解した。混合物を、N2下、70°Cで30分間撹拌した。完了後、ヘキサン/酢酸エチル1/1を加え、反応混合物をシリカゲルで濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1HNMR742725707597480465425380155MS368。l5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル22mlのエタノールおよび12mlのTHF中の、5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、Pd/Cで水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR722692684670595492473432395153MS342。m-アミノ-フェニル-5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、および、5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸を、実施例51mに記載された手順に従ってカップリングした。1HNMR992873824810788745731592484465431396152MS525。n5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--フェニル-アミド塩酸塩-アミノ-フェニル-5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、実施例51に記載された手順に従って脱保護した。1HNMR10851025965890867835809799750730670463438405MS425。実施例35~41:表3に記載された化合物を、実施例34で用いられた方法と類似の方法によって製造した。表3実施例42:5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩a1--エタノン375mlのTHF中の1778mlのジイソプロピルアミンの溶液を、-78°Cに冷却した。ヘキサン中16MのBuLi溶液を滴下した。15分後、温度を-60°C未満に保ちながら、20gの4-ブロモ-1-フルオロベンゼンを滴下した。-70°Cで25時間撹拌した後、1322mlのジフルオロ酢酸エチルを加えた。混合物を-40°Cまで温め、混合物を1MHClに注ぐことによってクエンチする。混合物をリグロインで抽出し、MgSO4H2Oで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を黄色の液体として得た。1HNMR809782777717645。b1--1-ジフルオロメチル-アリル-カルバミン酸tert-ブチルエステル16gの1--エタノン、および、263gのN-tert-ブチルオキシカルボニル-トリフェニルイミノホスホランの混合物を、トルエン中、90°Cで18時間加熱した。混合物をヘキサンで磨砕し、濾過して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、1137gの望ましい生成物を、僅かに不純な黄色の油状物として得た。TLCRf065。生成物を100mlのTHFに溶解し、-78°Cに冷却した。反応物の温度が-60°Cを越えないようにしながら、臭化ビニルマグネシウムを滴下した。混合物を-70°Cで1時間撹拌した後、それを0°Cまで温めた。反応物を10水性塩化アンモニウムでクエンチし、TBMEで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、活性炭およびMgSO4H2Oで処理し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンから結晶化し、望ましい生成物を無色の結晶として得た。HPLCRtH13575分ESIMSMNa4024041HNMR757751745700649621559540525140。c1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル200mlのDCMおよび80mlのMeOH中の、1099gの1--1-ジフルオロメチル-アリル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、および、384gの炭酸水素ナトリウムの懸濁液を-78°Cまで冷却した。酸素ガス中のO3混合物を、青色が残るまで導入した。酸素ガスを10分間通気することによって、過剰なオゾンを除去した。NaBH4を固体として3回に分けて加えた。混合物を-78°Cで10分間撹拌し、0°Cに温めた。30分後、混合物を、氷冷した1NHClに注ぎ、TBMEで抽出した。有機相を、1NHClで、そして塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をヘキサンから結晶化し、望ましい生成物を無色の結晶として得た。TLCRf029HPLCRtH13000分ESIMSMNa4064081HNMR7607497427180649527390135。dN-1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-アセトアミド133mlのジオキサン中4NHCl中の、1022gの1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの懸濁液を、室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、2-アミノ-2--33-ジフルオロ-プロパン-1-オールの塩酸塩を得た。HPLCRtH32550分ESIMSMH284286。粗生成物を、63mlのDCMおよび63mlの10水性ソーダに溶かし、氷冷しながら激しく撹拌した。10mlのDCM中の334mlの塩化クロロアセチルの溶液を滴下した。氷浴を除き、1時間撹拌を続けた。混合物をTBMEおよび水で希釈した。有機相をMgSO4H2Oで乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を、僅かに不純な樹脂状物質として得た。HPLCRtH33336分ESIMSMH3603623641HNMR878762753719653543427402。e5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-オン134mlのt-ブタノール中の、959gのN-1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-アセトアミドの溶液を、358gのKOtBuで処理した。混合物を3時間還流した。冷却後、混合物を、EtOAcおよび1NHClで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を無色の結晶として得た。TLCRf029HPLCRtH32950分ESIMSMH3243261HNMR761755709680635437417。f5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-チオン73mlのTHF中の、734gの5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-オン、および、519gのローソン試薬の混合物を、1時間還流した。混合物を濃縮し、DCM/ヘキサンから結晶化し、EtOHから再結晶し、望ましい生成物を無色の結晶として得た。HPLCRtH33370分ESIMSMH3403421HNMR1140777770763737635450444429410。g5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン77mlの7MNH3/MeOH中の、614gの5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-チオンの溶液を、室温で6時間撹拌した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、望ましい生成物を帯黄色の樹脂状物質として得た。HPLCRtH32477分ESIMSMH3233251HNMR799762756722631612425405394375。h5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル100mlのTHF中の、638gの5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンの氷冷した溶液に、560gのBoc2O、および、517mlのDIPEAを加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をTBMEで希釈し、5水性NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4H2Oで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を無色の固体として得た。TLCRf027HPLCRtH13299分ESIMSMH4234251HNMR781750744700612483460437394152。i5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル237mlのEtOH中の、727gの5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、および、2443gのtrans-NN-ジメチルシクロヘキサン-12-ジアミンの溶液に、102mlの水中、893gのアジ化ナトリウム、および、1361gのアスコルビン酸ナトリウムの溶液を加えた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下とした。CuIを加え、混合物を70°Cで加熱した。当初形成された懸濁液は、均一な青色の溶液に変わった。混合物を室温まで冷却し、水およびTBMEで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を無色の固体として得た。HPLCRtH13173分ESIMSMH3861HNMR739744715706705698614480460439397152。j5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル64mlのEtOHおよび17mlのTHF中の、489gの5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、11gの10Pd-Cで処理し、出発物質が消費されるまで水素雰囲気下で撹拌した。混合物をDCMで希釈し、セライトで濾過した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を無色の泡状物質として得た。HPLCRtH32778分ESIMSMH3601HNMR71615049152。k-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5mlのDCM中の、325mgの5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、212mgの5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸、168mgのHOAt、および、034mlのEt3Nの溶液に、237mgのEDCHClを加えた。混合物を一夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で、1NHClで、塩水で、そして5水性NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4H2Oで乾燥させ、濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を、無色の泡状物質として得た。TLCRf035HPLCRtH13127分ESIMSMH5255271HNMR99087282380979478674773872859248746746445434400156。l5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド14mlのジオキサン中4NHCl中の、100mgの-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を50°Cで撹拌した。15分後、03mlのMeOH中3NHClを加え、均一な溶液を3時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOH/TBMEから結晶化し、表題化合物を得た。HPLCRtH32857分ESIMSMH4434451HNMRδ1093978889877835811806739679470464434417。実施例43~49:表4に記載された化合物を、実施例42に用いられた方法と類似の方法によって製造した。エナンチオマーとして純粋な化合物について、ラセミの前駆体5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、分取HPLCにより、ChiralpakADH250×46mmカラムで、超臨界CO2/EtOH9:1を溶出液として用いて分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した-エナンチオマーであった。エナンチオマー過剰率997αD1097°。表4実施例50:5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミドa2--2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-333-トリフルオロ-プロピオン酸エチルエステル25mlのTHF中の566gの1-ブロモ-3-ヨード-ベンゼンの溶液を-20°Cで撹拌した。THF中182Mの塩化イソプロピルマグネシウム溶液を加え、混合物を0°Cで1時間撹拌した。混合物を-78°Cまで冷却し、50mlのTHF中の538gの2--tert-ブトキシカルボニルイミノ-333-トリフルオロ-プロピオン酸エチルエステルを、2時間かけて加えた。20分後、混合物を5水性NH4Clでクエンチした。混合物をTBMEで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を無色の樹脂状物質として得た。TLCRf037HPLCRtH13704分ESIMSMNa4484501HNMR769757749731570437142130b1--222-トリフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-7°Cで、50mlのトルエン中の5gの2--2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-333-トリフルオロ-プロピオン酸エチルエステルの溶液に、撹拌しながら、587mlのトルエン中17MDibalH溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、酒石酸水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を無色の樹脂状物質として得た。TLCRf035HPLCRtH13155分ESIMSMNa4064081HNMR754745735723538428412138。c2--2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-333-トリフルオロ-プロポキシ-酢酸エチルエステルシリンジポンプの使用により、8mlのDCM中の187mlのジアゾ酢酸エチルの溶液を、34mlのDCM中の201gの1--222-トリフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび46mgのRh22の溶液に、撹拌しながら、35時間かけて加えた。30分後、混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、ジアゾエステルオリゴマーが混入した望ましい生成物を得た。HPLCRtH13752分ESIMSMNa4924941HNMR767751746728628605435410385140135d2-アミノ-2--333-トリフルオロ-プロポキシ-酢酸エチルエステル5mlのDCM中の、14gの2--2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-333-トリフルオロ-プロポキシ-酢酸エチルエステルの溶液を、374mlの4NHCl/ジオキサンで処理した。一夜放置した後、混合物を蒸発させ、EtOAcに溶かし、10水性NaHCO3で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を無色の樹脂状物質として得た。TLCRf030HPLCRtH12316分ESIMSMH3703721HNMR777751743719416405398379121。e5--5-トリフルオロメチル-モルホリン-3-オン54mlのトルエンおよび27mlのTFA中の、598mgの2-アミノ-2--333-トリフルオロ-プロポキシ-酢酸エチルエステルの溶液を、還流温度で5時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、EtOAcに溶かし、5水性NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、本質的に純粋な表題化合物を無色の固体として得た。TLCRf013HPLCRtH12099分ESIMSMH3243261HNMR768763748739670441438425395f5--5-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、42eから42jの変換について記載された方法によって得た。TLCRf016HPLCRtH42214分ESIMSMH3601HNMR700686678660452440403388。g-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1mlのDCM中の、56mgの5--5-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、27mgの5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸、276mgのHOAt、および、0054mlのEt3Nの溶液に、33mgのEDCHClを加えた。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、水で、1NHClで、塩水で、そして5水性NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4H2Oで乾燥させ、濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を無色の泡状物質として得た。TLCRf034HPLCRtH42871分ESIMSMNa5215231HNMR851819785780736725468457415403150。h5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド2mlのジオキサン中4NHCl中の、68mgの-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、40°Cで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc/ヘキサンから結晶化し、表題化合物を無色の結晶として得た。HPLCRtH32927分ESIMSMH3994011HNMRδ1060819814810787738733627412404394393。実施例51:5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド塩酸塩a1--エタノール3-ブロモ-5-ニトロ-ベンズアルデヒドを固体として添加したとき、THF中のTiCl4および臭化メチルマグネシウムの溶液を-30°Cで撹拌した。混合物を-30°Cで1時間撹拌した。反応が完了しないとき、反応物を-78°Cまで冷却し、065当量の臭化メチルマグネシウムおよび0625当量のTiCl4を加え、-30°Cで撹拌を続けた。この手順を繰り返して、再度、0325当量の臭化メチルマグネシウムおよび0313当量のTiCl4を添加した。変換完了後、反応物を-78°Cまで冷却し、500mlの冷水を添加することによってクエンチした。500mlのジクロロメタンを加え、反応物を室温まで温めた。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を帯黄色の油状物として得た。1HNMR820810778495145。b1--エタノン1--エタノールをジオキサンに溶解し、二酸化マンガンを加えた。反応物を17時間還流した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMR864858853270GCMS243。c2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1--エタ--イリデン-アミド1--エタノン、--tert-ブタンスルフィンアミドおよびTi4を、62mlのTHF中で混合し、25時間還流した。反応物を冷却し、氷水を添加することによって注意深くクエンチした。白色の沈殿物を濾過して除き、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。1HNMR858855843279124MS347αD545°。d2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸--シアノ-メチル-メチル-アミド前の工程から得たスルホキシイミンおよびCsFを、ヘキサンおよびTHFに溶解し、-50°Cまで冷却した。TMSCNを滴下し、反応物を0°Cで4時間撹拌した。反応物を-78°Cに冷却し、720mlの飽和NH4Cl溶液を添加することによってクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。1HNMR843813419205130MS374αD32°。e-2-アミノ-2--プロピオン酸塩酸塩2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸--シアノ-メチル-メチル-アミドを、濃塩酸に懸濁し、4時間還流した。トルエンを2回加え、揮発成分を減圧下で除去し、灰白色の固体を得た。1HNMR860844818205MS289。f-2-アミノ-2--プロパン-1-オール-2-アミノ-2--プロピオン酸を、無水THFに懸濁し、0°Cに冷却した。THF中のBH3を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を、NaHCO3、78gの氷および155mlの酢酸エチルに注ぎ、室温で20分間撹拌した。相を分離した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を褐色の油状物として得た。1HNMR840825818495355338133MS275。gN--1--2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-2-クロロ-アセトアミド-2-アミノ-2--プロパン-1-オールを、N2下で、DMFに溶解し、K2CO3およびDIPEAを加えた。混合物を0°Cに冷却し、塩化クロロアセチルを滴下した。反応物を0°Cで19時間撹拌した。完了後、反応物を、水およびトルエンの層間に分配した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。1HNMR851828812793525415362162MS351。h-5--5-メチル-モルホリン-3-オンN--1--2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-2-クロロ-アセトアミドおよびKOtBuを、N2下で、55mlのtert-ブタノールに懸濁し、100°Cで30分間加熱した。完了後、水を反応物に加え、tert-ブタノールを減圧下で除去した。生成物を残った水相から酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。1HNMR888835828814416406374150MS316。i-5--5-メチル-モルホリン-3-チオン-5--5-メチル-モルホリン-3-オンおよびローソン試薬を、80°Cで2時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、粗生成物混合物を、自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。1HNMR1128838822817444422381160MS331。j-5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン-5--5-メチル-モルホリン-3-チオンを、メタノール中7MNH3に溶解した。tert-ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムを加え、反応物を室温で2時間撹拌した。完了後、50mlの半飽和Na2S2O3溶液を反応物に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を帯黄色の固体として得た。1HNMR834825812585401380355138MS314。k-5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンを、N2下で、40mlのジクロロメタンに溶解し、0°Cに冷却した。Boc2OおよびDIPEAを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。100mlの水を反応物に加えた。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の泡状物質として得た。1HNMR976832827817460438394348144138MS414。l-5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、5mlのメタノールに溶解した。ラネイニッケルを加え、反応物を室温で15時間水素化した。反応物をセライトで濾過し、ジクロロメタン/メタノールで洗浄した。揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR960672664655540438365144MS384αD1729°。m-5-3-ブロモ-5--アミノ-フェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-5--5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボン酸およびHOBTを、N2下、0°Cで、ジクロロメタンに溶解した。DIPEAおよびEDCを加えた。混合物を、0°Cで10分間撹拌し、室温まで温め、室温で17時間撹拌し、1MKHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄褐色の泡状物質として得た。MS569。n5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-5-ブロモ-フェニル-アミド塩酸塩ジオキサン中4MHCl中の、-5-3-ブロモ-5--アミノ-フェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、密封反応バイアル中、40°Cで24時間温めた。完了後、揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を無色の固体の形態で得た。1HNMR11051061925919858826789744459391163MS470。実施例52~59:表5に記載された化合物を、実施例51で用いられた方法と類似の方法によって製造した。表5実施例60~65:表6に記載された化合物を、実施例51およびbおよび実施例1からlで用いられた方法と類似の方法によって製造した。3-ブロモ-5-ニトロ-ベンズアルデヒドの代わりに、5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドを用いた。表6実施例66:5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド塩酸塩a2-2--2-オキソ-エトキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルCH2Cl2中の333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルの溶液に、ロジウムトリフルオロアセテート二量体を加えた。0°Cに冷却した後、CH2Cl2に溶解した1--2-ジアゾ-エタノンの溶液を2時間かけて加えた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行った後、表題化合物を黄色の油状物として得た。TLCRf045HPLCRtH51352分1HNMRδ815794776740487389172ESIMS386388。b2-2--2-ヒドロキシ-プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルトルエン中の2-2--2-オキソ-エトキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルの溶液に、アルゴン下、-78°Cで、ヘプタン中2MのAlMe3溶液を加え、-78°Cで05時間撹拌した後、Et2O中16MのMeLiの溶液を40分間かけて加えた。-78°Cで05時間撹拌した後、反応混合物を冷NaH2PO4水溶液に加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物のジアステレオマー混合物を黄色の油状物として得た。TLCRf034および037HPLCRtH51359分1HNMRδ769743725386368343and333163and161158ESIMS402404。c2-2-アジド-2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルトルエン中の2-2--2-ヒドロキシ-プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルの溶液に、トリメチルシリルアジドを加え、0°CでBF3-Et2Oを加えた。反応混合物を、25°Cで2日間、40°Cでさらに1日間撹拌した。反応混合物を冷NH4OH水溶液にゆっくりと添加することによって、反応物を注意深くクエンチした。生成物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物のジアステレオマー混合物を明黄色の油状物として得た。TLCRf069HPLCRtH51560分1HNMRδ765748741727387and385376178and175165and161ESIMS427429。d2-2-アミノ-2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルTHF-H2O3:1中の、2-2-アジド-2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルの溶液に、インジウムを加え、4N水性HClを20分間かけて加え、25°Cで1時間撹拌した。反応混合物を10K2CO3水溶液に加え、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、NEt3不活性化シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物のジアステレオマー混合物を黄色の油状物として得た。TLCRf046HPLCRtH50999分1HNMRδ773747741724384and383359161and159152and151ESIMS384386。e-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-モルホリン-3-オンおよび-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-モルホリン-3-オンCH2Cl2中の2-2-アミノ-2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルの溶液に、アルゴン下、0~5°Cで、ヘプタン中2MのAlMe3溶液を加えた。25°Cで1時間撹拌した後、反応混合物を、冷1N水性HClにカニューレで加えた。生成物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を、5NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、-ジアステレオマーを白色の結晶として、そして-ジアステレオマーを白色の結晶として得た。-ジアステレオマーTLCRf034HPLCRtH51262分1HNMRδ755752732661404167158ESIMS352354。-ジアステレオマーTLCRf016HPLCRtH51230分1HNMRδ75775273773264541138317172ESIMS352354。f-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-モルホリン-3-チオントルエン中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-モルホリン-3-オンの溶液に、ヘキサメチルジシロキサンおよび五硫化二リンを加え、反応混合物を16時間還流した。冷却した反応混合物に、アセトンおよび20K2CO3水溶液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。生成物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、精製された表題化合物を白色の結晶として得た。TLCRf055HPLCRtH51408分1HNMRδ851753748734728407179171ESIMS368370。g-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンTHF中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-モルホリン-3-チオンの溶液に、濃水性NH4OHおよびH2O中80tert-ブチルヒドロペルオキシドを加え、反応混合物を25°Cで3時間撹拌した。さらに425mlのH2O中80tert-ブチルヒドロペルオキシドを添加した後、反応混合物を25°Cで一夜撹拌した。反応混合物を、0~10°Cで、濃メタ重亜硫酸ナトリウム溶液にゆっくりと加え、20K2CO3水溶液を添加した後、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の表題生成物をそのまま次の変換に用いた。少量をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Et2O中1NHClで塩酸塩に変換し、表題化合物を白色の固体として得た。TLCRf060HPLCRtH51024分1HNMRδ1155954774760751742415406175166ESIMS351353。h-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルアセトニトリル中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンの溶液に、Boc2OおよびNEt3を加え、反応混合物を25°Cで4時間撹拌した。反応混合物をNaH3PO4水溶液に加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。TLCRf057HPLCRtH51549分1HNMRδ750730404169164157ESIMS451453。i-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルEtOH-H2O2:1中の、-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、アルゴン下、NaN3、trans-NN-ジメチルシクロヘキサン-12-ジアミン、アスコルビン酸ナトリウムおよびCuIを加え、得られた反応混合物を70°Cで45分間加熱した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液に加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、5NaHCO3水溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の表題生成物を黄色の油状物として得た。これをそのまま次の変換に用いた。TLCRf053HPLCRtH51532分1HNMRδ744715706698404169163157ESIMS412414。j-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルEtOH中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、10Pd-Cの存在下、水素雰囲気下で、25°Cで15時間撹拌した。触媒をセライトで濾過して除き、蒸発させ、残渣油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の泡状物質として得た。TLCRf043HPLCRtH51082分1HNMRδ1094721674667666401378168165157ESIMS386388。k-5-3--アミノ-フェニル-25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMF中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸、EDC、HOAtおよびDIPEAを加え、反応混合物を25°Cで2時間撹拌した。DMFを蒸発させた後、残渣をNaH2PO4溶液に溶かし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、5NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物を白色の結晶性固体として得た。TLCRf061HPLCRtH51565分1HNMRδ1101992871821810787773746718410175167158ESIMS571573。l5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-フェニル-アミド塩酸塩-5-3--アミノ-フェニル-25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、THFおよび4NHClに溶解し、反応混合物を、25°Cで2時間、40°Cで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をEt2Oで磨砕し、表題化合物を白色の非晶質の固体として得た。TLCRf056HPLCRtH51147分1HNMRδ11451081974888834810801795746727413405181169ESIMS471473。実施例67:表7の化合物は、実施例66で用いられた方法と類似の方法によって製造され得る。表7実施例68~70:表8に記載された化合物は、実施例66で用いられた方法と類似の方法によって、塩化5-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾイルから出発して、製造され得る。表8実施例71:5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩a2--プロパン-2-オールTHF中のジイソプロピルアミンの溶液に、アルゴン下、ヘキサン中16Mのn-BuLi溶液を-50°C未満で加えた。-75°Cで30分間撹拌した後、温度を-70°C未満に保ちながら、4-ブロモ-1-フルオロベンゼンを加えた。-75°Cで2時間撹拌した後、アセトンを-65°C未満で加え、反応混合物を-75°Cで1時間撹拌し、-50°Cまで温め、10NH4Cl水溶液に注いだ。混合物を、TBMEで抽出し、有機相を、KHSO4水溶液で、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を白色の結晶として得た。TLCRf045HPLCRtH51045分1HNMRδ774736693204163。b4-ブロモ-1-フルオロ-2-イソプロペニル-ベンゼンCH2Cl2中の2--プロパン-2-オールの溶液に、ヒドロキノンおよび250mlの85H3PO4を加えた。得られた反応混合物を50°Cで35時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機相を、2N水性NaOHで、そして水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶解し、シリカゲルのプラグで濾過し、600mbarで濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。TLCRf052HPLCRtH51416分1HNMRδ743737694527213。c-2--プロパン-12-ジオールt-BuOH-H2O1:1中の、K3Fe6、K2CO3、2-PHALおよびK2OsO24の懸濁液に、4-ブロモ-1-フルオロ-2-イソプロペニル-ベンゼンを0°Cで加え、反応混合物を0°Cで14時間撹拌した。Na2S2O5を0~5°Cで注意深く添加した後、反応混合物を1時間撹拌した後、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、5NaS3O3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。TLCRf046HPLCRtH50767分ESIMS2662681HNMRδ771727683385362294201143。d-2--2-メチル-オキシランCH2Cl2中の、-2--プロパン-12-ジオールの溶液に、アルゴン下でNEt3を加え、塩化メシルを0~5°Cで滴下した。0~5°Cで05時間撹拌した後、反応混合物を冷1NHClに加え、CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を、1NHClで、H2Oで、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のメシレートを、TBMEおよび200mlの2N水性NaOHに溶解し、25°Cで2時間撹拌した後、混合物をTBMEで抽出した。合わせた抽出物を、NaH2PO4溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、-エナンチオマーを無色の油状物として得た。78eeTLCRf069HPLCRtH51186分1HNMRδ746730683288272159。e-1-アジド-2--プロパン-2-オールEtOH中の、-2--2-メチル-オキシランの溶液に、NaN3、NH4Clおよび18-クラウン-6を加え、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を濾過し、その体積が半量になるまで濃縮した。残渣油状物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。TLCRf070HPLCRtH31115分1HNMRδ772732685373351244150。f-1-アミノ-2--プロパン-2-オールTHF中のLiAlH4の懸濁液に、アルゴン下、0~5°Cで、THFに溶解した-1-アジド-2--プロパン-2-オールの溶液を、30分間かけて加えた。0~5°Cで1時間撹拌した後、水、4NNaOHおよび水を注意深く添加することによって反応物をクエンチし、再度25°Cで3時間撹拌した。白色の懸濁液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固化した生成物をTBME-ヘキサンから再結晶し、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。98eeTLCRf010HPLCRtH50558分ESIMS2482501HNMRδ776725682416319272144095。gN--2--2-ヒドロキシ-プロピル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドTHF中の-1-アミノ-2--プロパン-2-オールの溶液に、塩化2-ニトロ-ベンゼンスルホニルを、0~5°Cで加え、その後、1N水性NaOHを05時間かけて加えた。反応混合物を20°Cで2時間撹拌した。反応混合物をTBMEで希釈し、水で、NaH2PO4溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、TBME-ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。TLCRf051HPLCRtH51118分ESIMS4504521HNMRδ798781765759724679560416355344251151。h-2--2-メチル-1--アジリジンCH2Cl2中の、N--2--2-ヒドロキシ-プロピル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドの溶液に、0~5°Cで、PPh3およびアゾジカルボン酸ジエチルを加えた。反応混合物を25°Cで24時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した後、表題化合物を黄色の結晶として得た。TLCRf069HPLCRtH51308分1HNMRδ831728760742691324281206。i-2--2--2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルDMF中のNaHの懸濁液に、アルゴン下、-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを滴下し、20°Cで05時間撹拌した後、-2--2-メチル-1--アジリジンを加えた。反応物を25°Cで16時間保った。混合物を、冷2N水性HClに加え、生成物をTBMEで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣固体をTBME-ヘキサンから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得た。TLCRf059HPLCRtH51444分ESIMS6186201HNMRδ783761748727673660433384184157133。j-2--2--2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオンアミドMeOH中7NNH3中の、-2--2--2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの溶液を、50°Cで16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣固体をEt2Oから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得た。TLCRf035HPLCRtH51184分ESIMS5895911HNMRδ785764744741726668657619554424393179167。kN--1--2--1-シアノ-222-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1-メチル-エチル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドCH2Cl2中の、-2--2--2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオンアミドの溶液に、0~5°Cで、アルゴン下、NEt3および無水トリフルオロ酢酸を加えた。25°Cで4時間撹拌した後、反応混合物を冷NaHCO3溶液に加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を、冷01N水性HClで、水で、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。これをそのまま次の工程に用いた。TLCRf073HPLCRtH51364分ESIMS5715731HNMRδ789762757752729658619417181172。l-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンMeOH中の、N--1--2--1-シアノ-222-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1-メチル-エチル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドおよびN-アセチル-システインの溶液に、K2CO3を加え、反応混合物を80°Cで16時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した後、表題化合物を黄色の油状物として得た。TLCRf058HPLCRtH50843分ESIMS3693711HNMRδ766735691397153149。m-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンMeOH中の、-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンおよび酢酸ナトリウムの溶液を、10Pd-Cで、50°Cで6時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。TLCRf019HPLCRtH50777分ESIMS2911HNMRδ741726711705411394154149。n-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンH2SO4中の、-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンの溶液に、氷水で冷却しながら、KNO3を少しずつ加えた。反応混合物を25°Cで2時間撹拌し、水で希釈し、冷却しながらK2CO3で塩基性にした。生成物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。TLCRf050HPLCRtH50749分ESIMS3361HNMRδ848814715420404391154149。o-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルACN中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンの溶液に、Boc2OおよびNEt3を加え、混合物を25°Cで16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、Et2O-ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。TLCRf037HPLCRtH51355分ESIMS4361HNMRδ1104824730441411168151149。p-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルイソプロパノール-THF2:1中の、-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、5Pd-Cで、50°Cで4時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、TBME-ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。TLCRf042HPLCRtH50955分ESIMS4061HNMRδ682652430397306158148146。q-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMF中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸、EDCHCl、HOAtおよびDIPEAを加え、反応混合物を25°Cで16時間保った。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を明黄色の泡状物質として得た。HPLCRtH51297分ESIMS5905921HNMRδ1098971894789749712438404166156152。r5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩ジオキサン中4NHCl中の、-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、40~45°Cで6時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEt2Oから結晶化し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。HPLCRtH50837分ESIMS4904921HNMR11611114961926798790732431410172162。実施例72~74:表9に記載された化合物は、実施例71および72で用いられた方法と類似の方法によって製造され得る。表9実施例72の製造のより詳細な説明:5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩a-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMF中の、-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸酸、EDCHCl、HOAtおよびDIPEAを加え、反応混合物を25°Cで16時間保った。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を明黄色の泡状物質として得た。TLCRf081HPLCRtH51437分ESIMS5501HNMRδ1096995863788771754708434402277163147。b5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩CH2Cl2中の、-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、TFAを加え、反応混合物を25°Cで2時間保った。反応物を、冷10K2CO3水溶液に加え、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドを無色の泡状物質として得た。CH2Cl2中の遊離塩基を溶解し、1当量のEt2O中2NHClを添加し、乾固するまで蒸発させ、CH2Cl2-Et2Oから結晶化することによって、該化合物をその塩酸塩に変換し、表題化合物を白色の固体として得た。HPLCRtH50957分ESIMS4501HNMR110960904841796783733437411256173170。実施例72a:結晶性の5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドの製造a2--プロパン-2-オールTHF中のジイソプロピルアミンの溶液に、アルゴン下、ヘキサン中16MのnBuLiの溶液を、-50°C未満で加えた。-75°Cで30分間撹拌した後、温度を-70°C未満に保ちながら、4-ブロモ-1-フルオロベンゼンを加えた。-75°Cで2時間撹拌した後、アセトンを-65°C未満で加え、反応混合物を-75°Cで1時間撹拌し、-50°Cまで加温し、10NH4Cl水溶液に注いだ。混合物をTBMEで抽出し、有機相をKHSO4水溶液で、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンから結晶化し、表題化合物を白色の結晶として得た。TLCRf045UPLCRtH51045分1HNMRδ774736693204163。b4-ブロモ-1-フルオロ-2-イソプロペニル-ベンゼンCH2Cl2中の2--プロパン-2-オールの溶液に、ヒドロキノンおよび250mlの85H3PO4を加えた。得られた反応混合物を、50°Cで35時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機相を2N水性NaOHで、そして水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶解し、シリカゲルのプラグで濾過し、600mbarで濃縮した後、表題化合物を無色の油状物として得た。TLCRf052UPLCRtH51416分1HNMRδ743737694527213。c-2--プロパン-12-ジオールt-BuOH-H2O1:1中の、K3Fe6、K2CO3、2-PHALおよびK2OsO24の懸濁液に、4-ブロモ-1-フルオロ-2-イソプロペニル-ベンゼンを0°Cで加え、反応混合物を0°Cで14時間撹拌した。Na2S2O5を0~5°Cで注意深く添加した後、反応混合物を1時間撹拌し、その後に、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、5NaS3O3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。TLCRf046UPLCRtH50767分ESIMS2662681HNMRδ771727683385362294201143。d-2--2-メチル-オキシランCH2Cl2中の-2--プロパン-12-ジオールの溶液に、アルゴン下、NEt3を加え、塩化メシルを0~5°Cで滴下した。0~5°Cで05時間撹拌した後、反応混合物を冷1NHClに加え、CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を、1NHClで、H2Oで、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のメシレートをTBMEおよび200mlの2N水性NaOHに溶解し、25°Cで2時間撹拌した後、混合物をTBMEで抽出した。合わせた抽出物をNaH2PO4溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、-エナンチオマーを無色の油状物として得た。78eeTLCRf069UPLCRtH51186分1HNMRδ746730683288272159。e-1-アジド-2--プロパン-2-オールEtOH中の-2--2-メチル-オキシランの溶液に、NaN3、NH4Clおよび18-クラウン-6を加え、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を濾過し、その容量が半分になるまで濃縮した。残渣油状物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。TLCRf070UPLCRtH31115分1HNMRδ772732685373351244150。f-1-アミノ-2--プロパン-2-オールTHF中のLiAlH4の懸濁液に、アルゴン下、0~5°Cで、THFに溶解した-1-アジド-2--プロパン-2-オールの溶液を30分かけて加えた。0~5°Cで1時間撹拌した後、水、4NNaOHおよび水を注意深く添加することによって、反応物をクエンチした。25°Cで3時間撹拌した後、白色の懸濁液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固化した生成物を、TBME-ヘキサンから再結晶し、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。98eeTLCRf010UPLCRtH50558分ESIMS2482501HNMRδ776725682416319272144095。gN--2--2-ヒドロキシ-プロピル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドTHF中の-1-アミノ-2--プロパン-2-オールの溶液に、塩化2-ニトロ-ベンゼンスルホニルを、0~5°Cで加え、その後で、1N水性NaOHを05時間かけて加えた。反応混合物を20°Cで2時間撹拌した。反応混合物をTBMEで希釈し、水で、そしてNaH2PO4溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、TBME-ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。TLCRf051UPLCRtH51118分ESIMS4504521HNMRδ798781765759724679560416355344251151。h-2--2-メチル-1--アジリジンCH2Cl2中のN--2--2-ヒドロキシ-プロピル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドの溶液に、PPh3を0~5°Cで加え、ジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。反応混合物を25°Cで24時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した後、表題化合物を黄色の結晶として得た。TLCRf069UPLCRtH51308分1HNMRδ831728760742691324281206。i-2--2--2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルDMF中のNaHの懸濁液に、アルゴン下、-333-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを滴下し、20°Cで05時間撹拌した後、-2--2-メチル-1--アジリジンを加えた。反応物を25°Cで16時間保った。混合物を、冷2N水性HClに加え、生成物をTBMEで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣固体をTBME-ヘキサンから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得た。TLCRf059UPLCRtH51444分ESIMS6186201HNMRδ783761748727673660433384184157133。j-2--2--2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオンアミドMeOH中7NNH3中の、-2--2--2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの溶液を、50°Cで16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣固体をEt2Oから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得た。TLCRf035UPLCRtH51184分ESIMS5895911HNMRδ785764744741726668657619554424393179167。kN--1--2--1-シアノ-222-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1-メチル-エチル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドCH2Cl2中の-2--2--2--プロポキシ-333-トリフルオロ-2-メチル-プロピオンアミドの溶液に、アルゴン下、NEt3を加え、0~5°Cで、無水トリフルオロ酢酸を加えた。25°Cで4時間撹拌した後、反応混合物を冷NaHCO3溶液に加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を、冷01N水性HClで、水で、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。これをそのまま次の工程に用いた。TLCRf073UPLCRtH51364分ESIMS5715731HNMRδ789762757752729658619417181172。l-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンMeOH中の、N--1--2--1-シアノ-222-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1-メチル-エチル-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドおよびN-アセチル-システインの溶液に、K2CO3を加え、反応混合物を80°Cで16時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した後、表題化合物を黄色の油状物として得た。TLCRf058UPLCRtH50843分ESIMS3693711HNMRδ766735691397153149。m-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンMeOH中の、-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンおよび酢酸ナトリウムの溶液を、10Pd-Cで、50°Cで6時間水素化した。触媒をセライトで濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。TLCRf019UPLCRtH50777分ESIMS2911HNMRδ741726711705411394154149。n-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンH2SO4中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンの溶液に、氷水による冷却下、少しずつKNO3を加えた。反応混合物を25°Cで2時間撹拌し、水で希釈し、冷却下、K2CO3で塩基性にした。生成物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。TLCRf050UPLCRtH50749分ESIMS3361HNMRδ848814715420404391154149。o-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルACN中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンの溶液に、Boc2OおよびNEt3を加え、混合物を25°Cで16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、Et2O-ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。TLCRf037UPLCRtH51355分ESIMS4361HNMRδ1104824730441411168151149。p-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルイソプロパノール-THF2:1中の、-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、5Pd-Cで、50°Cで4時間水素化した。触媒をセライトで濾過して除き、濾液を濃縮し、TBME-ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。TLCRf042UPLCRtH50955分ESIMS4061HNMRδ682652430397306158148146。q-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMF中の-5--25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、0~5°Cで、5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸、EDC、HOAtを加え、反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。反応混合物を冷飽和NaHCO3溶液に加え、生成物をTBMEで抽出した。合わせたTBME層を、H2Oで、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、表題化合物を無色の結晶として得た。UPLCRtH51472分ESIMS5501HNMRδ11111011879801784768721449416176164162。r5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドCH2Cl2中の-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-25-ジメチル-2-トリフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、TFAを加え、反応混合物を25°Cで25時間撹拌した。反応混合物を10NaHCO3水溶液に加え、遊離塩基をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質を50~60°CでEtOHに溶解することによって、粗生成物を2回再結晶し、H2Oで飽和させた後、透明な溶液を一夜環境温度まで冷却し、濾過して乾燥させた後、表題化合物を、純度>99で、白色の結晶として得た。UPLCRtH50905分ESIMS4501HNMR1072897839778771715608391378252146141。実施例72b:結晶性5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドのXRPDおよびDSC分析結晶性5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドをXRPDによって分析し、10個の最も特徴的なピークを表95に示す。表95X線粉末回折分析を、BruckerD8Advancexraydiffractometerを用いて行った。約30kVおよび40mAで、下記の条件下で測定を行った。X線回折パターンを、全パターンの同定のためにCuKα放射と共に、2°および40°の間で記録した。また、結晶性5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-36-ジメチル-6-トリフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドを、Q1000DSCを用いて、示差走査熱量測定によって分析し、約94°Cで融解の開始が見られた。実施例75:5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩aN-1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-プロピオンアミド1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例42の工程cを、20mlのジオキサン中4molLHCl溶液に溶解し、室温で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、白色の固体を得た。これを直接15mlのジクロロメタンに溶かした。20mlのNa2CO3水溶液を加え、エマルジョンを0~5°Cまで冷却した。ラセミの塩化2-クロロ-プロピオニルを滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。30分後、層を分離し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムで、ヘプタン/EtOAc3/1から2/1で溶出することによって精製し、632mgの1番目に溶出するジアステレオマー、および、619mgの2番目に溶出するジアステレオマーを得た。1番目に溶出するジアステレオマーの分析データ:HPLCRtH12403分ESIMSMH3743761HNMR756746739706635464456440429421414407400186。2番目に溶出するジアステレオマーの分析データ:HPLCRtH12409分ESIMSMH3743761HNMR746738736731695623453444430420411403401395177。b5--5-ジフルオロメチル-2-メチル-モルホリン-3-オン44mlのアセトニトリル中のN-1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-プロピオンアミドの溶液を、水酸化カリウムで処理し、一夜撹拌した。さらに水酸化カリウムを加え、反応混合物をさらに一夜撹拌した。最後に、反応混合物を、1NHClとEtOAcの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をTBMEから結晶化し、251mgの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH12221分ESIMSMH3383401HNMR896782773765730659446423415389380133。c5--5-ジフルオロメチル-2-メチル-モルホリン-3-チオン66mlのピリジン中の、5--5-ジフルオロメチル-2-メチル-モルホリン-3-オンの溶液に、五硫化二リンを加え、混合物を80°Cで120分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、01NNaOHとEtOAcの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させ、704mgの表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。HPLCRtH12961分ESIMSMH354356RtH13007分ESIMSMH354356ジアステレオマー混合物の1HNMR1132and1126782771and759745733672and663462441and404395162and151。d5--5-ジフルオロメチル-2-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルこの化合物を、5--5-ジフルオロメチル-2-メチル-モルホリン-3-チオンから、実施例42の工程gからjに記載された方法と同様の方法によって、ジアステレオマー混合物として得た。HPLCRtH32793分ESIMSMH374Rf040047ジアステレオマー混合物の1HNMR1100and1196701789676662632466392370159156e-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-2-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2mlのDMF中の、5--5-ジフルオロメチル-2-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、5-シアノ-2-ピリジンカルボン酸およびHOATの溶液を、0~5°Cまで冷却した。EDCを加え、DIPEAを加えた。反応混合物を室温まで温めた。135分後、混合物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの層間に分配した。層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/EtOAc3/1から2/1で溶出することによって精製し、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。Rf036030HPLCRtH32870分ESIMSMH504ジアステレオマー混合物の1HNMR1114and1107993895and892850842826and824816797779774728712636472394167143。f5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩195mlのジクロロメタン中の-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-2-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、065mlのTFAを加えた。溶液を45分間撹拌した後、それを室温で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。層を分離し、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、CH2Cl2/05~3EtOH:NH39:1で溶出することによって精製し、1番目に溶出する異性体および2番目に溶出する異性体を得た。異性体をそれぞれ個別にTHFに溶解し、01mlのジエチルエーテル中1NHClを加えた。混合物を蒸発させ、358mgの1番目に溶出する異性体および435mgの2番目に溶出する異性体を、その対応する塩酸塩として得た。1番目に溶出する異性体である5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩の分析データ:HPLCRtH32774分ESIMSMH4041HNMR11061090957922885861830817813809804741681481446404157。実施例76:5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩195mlのジクロロメタン中の、-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-2-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例75の工程eの溶液に、065mlのTFAを加えた。溶液を45分間撹拌した後、それを室温で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。層を分離し、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、CH2Cl2/05~3EtOH:NH39:1で溶出することによって精製し、1番目に溶出する異性体および2番目に溶出する異性体を得た。異性体をそれぞれ個別にTHFに溶解し、01mlのジエチルエーテル中1NHClを加えた。混合物を蒸発させ、358mgの1番目に溶出する異性体および435mgの2番目に溶出する異性体を、対応する塩酸塩として得た。2番目に溶出する異性体である5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩の分析データ:HPLCRtH32746分ESIMSMH4041HNMR11171105971922892860831816810808802740677486434413150。実施例77:5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩a-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-2-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルこの化合物を、5--5-ジフルオロメチル-2-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例75の工程dから、実施例75の工程eに記載された方法と類似の方法で製造した。Rf026022HPLCRtH33137分ESIMSMH557559ジアステレオマー混合物の1HNMR1104and1097979863857813806803745716700624462386156134。b5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-2-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、ジオキサン中4molLのHCl溶液に溶解し、01mlのメタノール中3molLのHCl溶液を、共溶媒として加えた。密封した反応容器を50°Cで120分間加熱した。混合物を蒸発させ、その残渣をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。層を分離し、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、CH2Cl2/05~2EtOH:NH39:1で溶出することによって精製し、1番目に溶出する異性体および2番目に溶出する異性体を得た。異性体をそれぞれ個別にTHFに溶解し、01mlのジエチルエーテル中1NHClを加えた。混合物を蒸発させ、370mgの1番目に溶出する異性体および543mgの2番目に溶出する異性体を、対応する塩酸塩として得た。1番目に溶出する異性体である5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩の分析データ:HPLCRtH32910分ESIMSMH4574591HNMR10931091963894888835815804739681481448405158。実施例78:5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-2-メチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例77の工程aを、ジオキサン中4molLのHCl溶液に溶解し、01mlのメタノール中3molLのHCl溶液を共溶媒として加えた。密封した反応容器を50°Cで120分間加熱した。混合物を蒸発させ、その残渣をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。層を分離し、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、CH2Cl2/05~2EtOH:NH39:1で溶出することによって精製し、1番目に溶出する異性体および2番目に溶出する異性体を得た。異性体をそれぞれ個別にTHFに溶解し、01mlのジエチルエーテル中1NHClを加えた。混合物を蒸発させ、370mgの1番目に溶出する異性体および543mgの2番目に溶出する異性体を、対応する塩酸塩として得た。2番目に溶出する異性体である5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩の分析データ:HPLCRtH32916分ESIMSMH4574591HNMR1103970891888834813808804800738677486434413150。実施例79:5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミドa2--2-ジフルオロメチル-1--アジリジン2-アミノ-2--33-ジフルオロ-プロパン-1-オール実施例42の工程dを、261mlのアセトニトリルに溶解し、塩化2-ニトロベンゼンスルホニルおよび炭酸水素カリウムを加えた。混合物を80°Cに加熱し、一夜撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液とTBMEの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/ジクロロメタン2/1から1/2で溶出することによって精製し、771gの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH13309分ESIMSMNa4734751HNMR833826787778776760753705622342328。b2-2--33-ジフルオロ-2--プロポキシ-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル45mlのDMFおよび075mlのTHF中の、α-ヒドロキシイソ酪酸tert-ブチルの溶液に、水素化ナトリウムを室温で少しずつ加えた。反応混合物を15分間撹拌した後、2--2-ジフルオロメチル-1--アジリジンの溶液を加えた。反応混合物を室温で150分間撹拌し、NH4Cl水溶液でクエンチした。TBMEを加え、層を分離し、塩水で、そしてTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/EtOAc6/1から5/1で溶出することによって精製し、110gの表題化合物を薄黄色の樹脂状物質として得た。HPLCRtH73471分ESIMSMNa6336351HNMR794782768757749742737732690672402394158147145。c5--5-ジフルオロメチル-22-ジメチル-4--モルホリン-3-オン8mlのジクロロメタン中の、2-2--33-ジフルオロ-2--プロポキシ-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステルの溶液に、4mlのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌した後、それを蒸発させ、110gの白色の固体を得た。この固体を、10mlのジクロロメタンおよびN-メチルモルホリンの混合物に直接溶解し、クロロ蟻酸エチルを滴下した。反応混合物を室温で150分間撹拌した後、反応混合物をTBMEと飽和水性NaHCO3の層間に分配した。層を分離し、1NHClで、塩水で、そしてTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をTBME/ヘキサンから結晶化し、822mgの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH63087分ESIMSMH5375391HNMR815782770765761753718709449425156140。d5--5-ジフルオロメチル-22-ジメチル-モルホリン-3-オン63mlのDMF中の、5--5-ジフルオロメチル-22-ジメチル-4--モルホリン-3-オンおよびチオグリコール酸の溶液に、炭酸カリウムを加えた。反応混合物を60°Cに加熱した。120分後、さらにチオグリコール酸を加えた。30分後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcと水の層間に分配した。層を分離し、飽和水性NaHCO3で、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をTBME/ヘキサンから結晶化し、314gの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH12476分ESIMSMH3523541HNMR894776765732655420408137128。e5-ジフルオロメチル-5--22-ジメチル-モルホリン-3-オン5--5-ジフルオロメチル-22-ジメチル-モルホリン-3-オンおよび酢酸ナトリウムを、100mlのメタノールおよび10mlのTHFに懸濁した。最後に、10Pd/炭を加え、反応混合物を、水素で、室温で処理した。60分後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣を、Na2CO3水溶液とEtOAcの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させ、242gの表題化合物を白色の固体として得た。HPLCRtH33008分ESIMSMH2741HNMR887756753745736724654419409137127。f5-ジフルオロメチル-5--22-ジメチル-モルホリン-3-チオントルエン中の、5-ジフルオロメチル-5--22-ジメチル-モルホリン-3-オンおよびヘキサメチルジシロキサンの溶液に、五硫化二リンを加えた。反応混合物を100°Cに加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、23mlのアセトンおよび33mlのK2CO3水溶液を加えた。この混合物を90分間撹拌し、水とEtOAcの層間に分配した。層を分離し、01NNaOHで、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。有機層を合わせて、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をTBME/ヘキサンから結晶化し、228gの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH33503分ESIMSMH2901HNMR1113755742737728661419160148。g5-ジフルオロメチル-5--22-ジメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン5-ジフルオロメチル-5--22-ジメチル-モルホリン-3-チオンを、メタノール中7molLのNH3溶液に溶解した。密封した反応容器を80°Cで7時間加熱し、70°Cまで温度を低下させ、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのカラムで、CH2Cl2/1~4EtOH:NH39:1で溶出することによって精製し、209gの表題化合物を灰白色の固体として得た。HPLCRtH32575分ESIMSMH2731HNMR778741732726711614611411387139124。h5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミドこの化合物を、5-ジフルオロメチル-5--22-ジメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンから、実施例98の工程hからlに記載された方法と同様の方法によって得た。例外は、抽出した後、塩基を塩酸塩に変換しなかったことである。代わって、2-プロパノールから遊離塩基を結晶化して、表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH32818分ESIMSMH4181HNMR1084920858828814810785780718613613404387138126。実施例80:表10に記載された化合物は、実施例79で用いられた方法と類似の方法によって、最終工程でジオキサン中4NHClを用いて製造され得る。表10実施例81~84:表11に記載された化合物は、実施例34に記載された方法と類似の方法によって、15-ジブロモ-24-ジフルオロ-ベンゼンから出発して製造され得る。表11実施例85:5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩a4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロメチル-ベンゼン4-ブロモ-1-フルオロ-2-ブロモメチル-ベンゼンおよびAgNO2の混合物を、62mlのTBME中で、7時間撹拌した。暗色の混合物をセライトで濾過し、TBMEで洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。TLCRf03HPLCRtH42449分1HNMR764758712550。b2--2-ニトロ-プロパン-13-ジオール66mlのジオキサン中の、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロメチル-ベンゼン、ホルムアルデヒドおよびEt3Nの溶液を、3時間撹拌した。溶液を塩水で希釈し、TBMEで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。TLCRf024HPLCRtH42070分ESIMSMNa3163181HNMR765760755775550420。c2-アミノ-2--プロパン-13-ジオール35mlのAcOH中の、2--2-ニトロ-プロパン-13-ジオールの溶液を、40°Cより高い温度まで温度を上げないようにしながら、35mlのAcOH中の亜鉛の混合物に滴下した。混合物を1時間撹拌し、セライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させ、水で希釈し、TBMEで洗浄した。水層を2NNaOHおよびNH3で塩基性にして、NaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。TLCRf038HPLCRtH22332分ESIMSMH2462661HNMR782750742709471336220。dN-1--2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-アセトアミド10mlのACN中の塩化クロロアセチルの溶液を、35°Cより高い温度まで温度を上げないようにしながら、90mlのACN中の2-アミノ-2--プロパン-13-ジオールおよびK2CO3の混合物に滴下した。混合物を2時間撹拌した。MeOHを加え、5分間撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を、クエン酸溶液で酸性にして、一部蒸発させた。残った水相をEtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3溶液で、そして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。TLCRf023HPLCRtH41966分ESIMSMH3403421HNMR819747710500419398381。e5--5-ヒドロキシメチル-モルホリン-3-オン62mlのt-BuOH中の、N-1--2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル-2-クロロ-アセトアミドおよびカリウムtert-ブトキシドの混合物を30分間還流した。19mlの1NHClおよび水を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をHex/EtOAcで再結晶し、表題化合物を灰白色の固体として得た。TLCRf025HPLCRtH41885分ESIMSMH3043061HNMR849762756721525415402391379362。f5--5-フルオロメチル-モルホリン-3-オン30mlのTHF中の5--5-ヒドロキシメチル-モルホリン-3-オンの溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄を滴下し、2時間撹拌した。無色の溶液を、氷冷したNa2CO3溶液にゆっくりと加え、TBMEで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を僅かに黄色の固体として得た。TLCRf043HPLCRtH42136分ESIMSMH3063081HNMR750740695655486458422411407398。g5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルこの化合物を、5--5-フルオロメチル-モルホリン-3-オンから、実施例42の工程gからjに記載された方法と同様の方法によって得た。TLCRf038HPLCRtH22778分ESIMSMH3421HNMR979682670662651643492470438395381143。h-5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミの生成物である5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、分取HPLCにより、ChiralpakAD20μm5×50×100mmで分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した-エナンチオマーであった。純度:990eeαD140°。i-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸、HOAt、EDCおよびEt3Nを、CH2Cl2に溶解し、14時間撹拌した。溶液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。TLCRf046HPLCRtH12668分ESIMSMH4814831HNMR979850829790785781765755710700475445419391381146。j5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-フルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩CH2Cl2中の、-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、4NHCl/ジオキサンおよび3NHCl/MeOHの溶液を、室温で15時間、そして40°Cで2時間撹拌し、変換を完了させた。黄色の溶液を蒸発させ、MeOHに溶かした。TBMEを加え、白色の沈殿物を濾過して取り、表題化合物を得た。HPLCRtH23033分ESIMSMH3813831HNMR11901185950883880825815810801740732508497495482471460420410。実施例86~95:表12に記載された化合物は、実施例85で用いられた方法と類似の方法によって、ラセミの5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例85の工程gまたは-5--5-フルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例85の工程gを用いて製造され得る。表12実施例96:5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--3-アミノ-5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩a1--22-ジフルオロ-エタノン320mlのTHF中のジイソプロピルアミンの溶液を、-75°Cまで冷却し、N2雰囲気下とした。ヘキサン中16MのBuLi溶液を加えた。LDA溶液を再度冷却したとき、1-フルオロ-4-ブロモベンゼンを加えた。反応温度を-60°C未満に保った。25時間後、ジフルオロ酢酸エチルを素早く加え、15分後、反応混合物を-40°Cまで温めた。15分後、氷冷した1NHClに注ぐことによって、混合物をクエンチした。混合物を石油エーテルで抽出し、抽出物をMgSO4H2Oで乾燥させた。ヘキサン/TBME9/1から6/1で、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、221gの黄色の液体を得た。Rf0281HNMR809779717644。b1--22-ジフルオロ-エタ--イリデン-カルバミン酸tert-ブチルエステル12mlのトルエン中の、1--22-ジフルオロ-エタノンおよびN--カルバミン酸11-ジメチルエチルエステルの懸濁液を、100°Cで2日間撹拌した。懸濁液が透明になった。幾らか冷却した後、トリフェニルホスフィンオキシドの結晶化が始まるまでヘキサンを加えた。混合物を濾過し、濾液を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、ヘキサン/TBME1~5で精製し、1137gの表題化合物を黄色の液体として得た。Rf0651HNMR788771747688129。c1--1-ジフルオロメチル-ブタ-3-エニル-カルバミン酸tert-ブチルエステル114mlのTHF中の、1--22-ジフルオロ-エタ--イリデン-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、-75°Cで、THF中2molLの塩化アリルマグネシウム溶液を滴下した。反応物の温度が-60°Cを越えないようにした。10分後、反応物を10水性NH4Clでクエンチし、TBMEで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物に、1~5TBME/ヘキサンで、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、1039gの表題化合物を得た。HPLCRtH33449分ESIMSMNa4164181HNMR745735688628572560513512500300280132。d1--1-ジフルオロメチル-3-ヒドロキシ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル90mlのDCMおよび30mlのMeOH中の、1--1-ジフルオロメチル-ブタ-3-エニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよびNaHCO3の懸濁液を、-75°Cまで冷却した。酸素ガス中のO3の混合物を、青色が残るまで導入した。酸素ガスを10分間通気することによって、過剰のオゾンを除去した。NaBH4を固体として3回に分けて加えた。混合物を、-75°Cで10分間撹拌し、0°Cまで温めた。30分後、混合物を、氷冷した1NHClに注ぎ、TBMEで抽出した。有機相を、1NHClで、そして塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、475gの表題化合物を無色の樹脂状物質として得た。HPLCRtH62359分ESIMSMNa4204221HNMR768760754747720657477352334229136。eN-1--1-ジフルオロメチル-3-ヒドロキシ-プロピル-2-クロロ-アセトアミド1--1-ジフルオロメチル-3-ヒドロキシ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、89mlのジオキサン中4NHClに溶解した。混合物を1時間撹拌し、蒸発させ、42gの白色の固体を得た。固体を60mlのACNに懸濁し、K2CO3を加えた。撹拌しながら、懸濁液を0°Cまで冷却し、塩化クロロアセチルを滴下した。混合物を25°Cで一夜撹拌した。混合物をTBMEで希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させ、525gの粗製のジアシル化生成物を得た。この粗製の中間体を60mlのMeOHに溶解し、K2CO3を加えた。30分後、反応混合物を水とTBMEの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/EtOAc4/1~3/1~2/1で溶出することによって精製した。純粋なフラクションを合わせて、蒸発させ、381gの表題化合物を無色の樹脂状物質として得た。HPLCRtH33097分ESIMSMNa3743761HNMR856753749743699679414402388379245119。f5--5-ジフルオロメチル-14オキサゼパン-3-オン555mlのt-BuOH中の、カリウムtert-ブチレートの溶液に、還流しながら、45mlのTHF中の、N-1--1-ジフルオロメチル-3-ヒドロキシ-プロピル-2-クロロ-アセトアミドの溶液を40分かけて滴下した。反応混合物を冷却し、1NHClでクエンチした。EtOAcを加え、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をDCM/TBMEから結晶化し、表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH32989分ESIMSMH3383401HNMR838770763729620417404380373345334273256。g5--5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルこの化合物を、5--5-ジフルオロメチル-14オキサゼパン-3-オンから、実施例75の工程cおよび実施例42の工程gからjに記載された方法と同様の方法によって、無色の泡状物質として得た。HPLCRtH32410分ESIMSMHH2O392RtH32595分ESIMSMH3741HNMR1109696688671662611447425389380374355279269265250158。h-5--5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミの5--5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、ChiralpakAD20μm4×50×100カラム;溶出液=ヘプタン/エタノール70/30;流速=65ml分;UV検出220nmのVWRprepHPLCSystemにより分離した。結果として、754mgの望ましい表題化合物-異性体を、始めに溶出する異性体として得た。純度>995ee1HNMR1108696688671663611447426389381380356278270264251158αD1665°。i-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル06mlのDMF中の、-5--5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、5-シアノ-2-ピリジンカルボン酸およびHOATの溶液を、0~5°Cまで冷却した。EDCおよびDIPEAを加えた。得られた溶液を一夜かけて室温まで温めた。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの層間に分配した。層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/EtOAc3/1から15/1で溶出することによって精製し、677mgの表題化合物を無色の樹脂状物質として得た。HPLCRtH12492分ESIMSMH5041HNMR1110985886835828819814732725710608443415380371359342274265262247149。j5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸3--3-アミノ-5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、075mlのジクロロメタンおよび025mlのトリフルオロ酢酸に溶解した。溶液を45分間撹拌し、室温で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。層を、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をTHFに溶解し、02mlのジエチルエーテル中1molLのHCl溶液を加え、混合物を蒸発させた。残渣をエタノールおよびTBMEから結晶化し、48mgの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH32629分ESIMSMH40401HNMR11111020975922878860830812807801797735655477452389383350339279268。実施例97:表13に記載された化合物は、実施例96で用いられた方法と類似の方法によって、工程jにおいてジオキサン中4NHClを用いて製造され得る。表13実施例98:5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩a222-トリフルオロ-1--エタ--イリデン-カルバミン酸tert-ブチルエステル17mlのトルエン中の、1--222-トリフルオロ-エタノン、および、N--カルバミン酸11-ジメチルエチルエステルの懸濁液を、120°Cで18時間撹拌した。懸濁液は透明になった。冷却後、トリフェニルホスフィンオキシドの結晶化が始まるまでヘキサンを加えた。混合物を濾過し、濾液を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、1~5TBME/ヘキサンで精製し、1137gの黄色の液体を得た。Rf018HPLCRtH63168分ESIMSMNa3141HNMR759752742735730718131。b1--1-トリフルオロメチル-ブタ-3-エニル-カルバミン酸tert-ブチルエステル170mlのTHF中の222-トリフルオロ-1--エタ--イリデン-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、-75°Cで、THF中2molLの塩化アリルマグネシウム溶液を滴下した。反応温度が-60°Cを越えないようにした。30分後、反応物を10水性NH4Clでクエンチし、TBMEで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物についてヘキサン/TBME95/5でシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、1852gの表題化合物を得た。HPLCRtH33296分ESIMSMNa3561HNMR749741733719714706592578530519337318140。c1--3-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル168mlのDCMおよび56mlのMeOH中の、1--1-トリフルオロメチル-ブタ-3-エニル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、および、NaHCO3の懸濁液を、-75°Cに冷却した。酸素ガス中のO3の混合物を、青色が残るまで導入した。酸素ガスを10分間通気することによって、過剰のオゾンを除去した。固体のNaBH4を2回に分けて加えた。混合物を-75°Cで10分間撹拌し、0°Cまで温めた。30分後、混合物を氷冷した1NHClに注ぎ、TBMEで抽出した。有機相を、1NHClで、そして塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサンから結晶化し、783gの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH12738分ESIMSMNa3601HNMR782746735727717479351336248231132。d2-クロロ-N-1--3-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル-アセトアミド1--3-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、116mlのジオキサン中4NHClに溶解した。混合物を1時間撹拌し、蒸発させ、642gの白色の固体を得た。固体を65mlのジクロロメタンおよびピリジンに溶解した。溶液を-15°Cまで冷却し、塩化クロロアセチルを滴下した。温度を-5°C未満に保った。この後、混合物を室温まで温めた。40分後、反応混合物を、1NHClとTBMEの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルで、ヘキサン/EtOAc3/1から2/1で溶出することによって精製し、546gのジアシル化生成物およびO-アシル化生成物の混合物を得た。この混合物を、80mlのジクロロメタンに溶解した。DIPEAを加え、反応混合物を-75°Cに冷却し、塩化クロロアセチルを滴下した。その後、冷却浴なしで、混合物を15分間撹拌した。反応混合物を1NHClとTBMEの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/EtOAc3/1で溶出することによって精製し、371gのジアシル化化合物を得た。表題化合物を得るために、ジアシル化化合物を50mlのMeOHに溶解し、K2CO3を加えた。45分後、反応混合物を、水とTBMEの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/EtOAc3/1~2/1~15/1で溶出することによって精製し、177gの表題化合物を黄色の樹脂状物質として得た。HPLCRtH32889分ESIMSMH3141HNMR910748739727717477425354340272261258248。e5--5-トリフルオロメチル-14オキサゼパン-3-オン43mlのt-BuOH中のカリウムtert-ブチレートの溶液に、還流しながら、35mlのTHF中の2-クロロ-N-1--3-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル-アセトアミドの溶液を、60分かけて滴下した。反応混合物を冷却し、1NHClでクエンチした。EtOAcを加え、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/EtOAc3/1から25/1で溶出することによって精製し、119gの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH32943分ESIMSMH2781HNMR758751744733727718647416400391382372319311281268。f5--5-トリフルオロメチル-14オキサゼパン-3-チオン15mlのTHF中の5--5-トリフルオロメチル-14オキサゼパン-3-オンの溶液に、ローソン試薬を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を、Na2CO3水溶液とTBMEの層間に分配した。層を分離し、Na2CO3水溶液で、塩水で、そしてTBMEで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/EtOAc95/5から90/10で溶出することによって精製し、125gの表題化合物を黄色の樹脂状物質として得た。HPLCRtH32620分ESIMSMH2941HNMR842754745735727720454405397384374317308285273。g5--5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イルアミン5--5-トリフルオロメチル-14オキサゼパン-3-チオンを、メタノール中7molLのNH3の溶液に溶解した。密封した反応溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、TBMEに溶解し、1NHClで抽出した。層を分離し、水で、そしてTBMEで洗浄した。水層を合わせて、固体のK2CO3を添加することによって塩基性にし、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせたCH2Cl2層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させ、112gの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH32475分ESIMSMH2771HNMR750732723709704696462395376373363292284246234。h5--5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イルアミン12mlの濃硫酸中の、5--5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イルアミンの溶液に、硝酸カリウムを2回に分けて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、それを氷水に注ぎ、TBMEを加えた。層を分離し、水で、そしてTBMEで洗浄した。合わせた水層を固体のNa2CO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。EtOAc層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させ、129gの表題化合物を白色の固体として得た。HPLCRtH32433分ESIMSMH3221HNMR847839831758648423396393385355345285276261253。i5--5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル10mlのジクロロメタンおよび15mlのTHF中の、5--5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イルアミンの懸濁液に、DIPEAおよび二炭酸ジ-tert-ブチルを加えた。反応混合物を一夜撹拌し、40°Cで24時間加熱した。さらにDIPEAおよび二炭酸ジ-tert-ブチルを加えた。混合物を40°Cでさらに8時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/TBME9/1から7/1で溶出することによって精製し、169gの表題化合物を白色の泡状物質として得た。HPLCRtH13445分ESIMSMtBu3661HNMR841834830824739728512452390378305297271259153。j5--5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル10mlのエタノールおよび10mlのTHF中の、5--5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、窒素雰囲気下に置き、500mgの5Pd/炭を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、6時間撹拌した。次いで、それをセライトで濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン/TBMEから結晶化し、138gの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH33006分ESIMSMH3921HNMR701686676662496458431418403373369357313290270246158。k-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル05mlのDMF中の、5--5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、5-シアノ-2-ピリジンカルボン酸、および、HOATの溶液を、0~5°Cに冷却した。EDCおよびDIPEAを加えた。得られた溶液を室温まで一夜かけて温めた。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの層間に分配した。層を、飽和NaHCO3水溶液で、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン/EtOAc4/1から3/1で溶出することによって精製し、633mgの表題化合物を白色の固体として得た。HPLCRtH12426分ESIMSMH2O540RtH13177分ESIMSMH5221HNMR975883835814803795748739706494446419392363308285269243142。l5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-2567-テトラヒドロ-14オキサゼピン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、068mlのジクロロメタンおよび023mlのトリフルオロ酢酸に溶解した。溶液を45分間撹拌し、室温で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。層を、塩水で、そしてEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をTHFに溶解し、03mlのジエチルエーテル中1molLのHCl溶液を加え、混合物を蒸発させた。残渣を、含水エタノールおよびTBMEから結晶化し、524mgの表題化合物を白色の結晶として得た。HPLCRtH32814分ESIMSMH4221HNMR11151073995922895860829812806740476449398393369362299292。実施例99:表14に記載された化合物は、実施例98で用いられた方法と類似の方法によって、工程lのジオキサン中4NHClを使用して製造され得る。表14実施例100:N--4-フルオロフェニル-5-クロロピコリンアミドa3--22-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロパン酸エチル乾燥DMF中の5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドの氷冷した溶液に、インジウム粉末を加え、15分間撹拌した。乾燥DMF中のエチルブロモジフルオロアセテートを、得られた反応混合物に加え、反応混合物の温度を室温まで温めた。24時間撹拌を続けた。反応混合物のTLC分析により、生成物の形成が示された。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、水で、そして塩水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中4酢酸エチルを用いて精製し、表題化合物を無色の濃厚液体として得た。収量=120g。TLCRf021HNMRδ77576875274569855243729135b1--22-ジフルオロプロパン-13-ジオールMeOH中の3--22-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロパン酸エチルの溶液に、NaBH4を、0°Cで、30分間かけて少しずつ加えた。0°Cで1時間撹拌を続け、TLCにより反応をモニターした。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理した。粗製の反応物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、十分な純度で表題化合物を得た。収量=17g。TLCRf032LCMSRtH80665MH283028391HNMRδ77677075174269054241538130226。c1--3--22-ジフルオロプロパン-1-オール乾燥DCM中の、1--22-ジフルオロプロパン-13-ジオールの氷冷した溶液に、イミダゾールを0°Cで加え、15分間撹拌した。塩化tert-ブチルジメチルシリルを、得られた反応混合物に、30分間かけて少しずつ加え、2時間撹拌を続けた。TLC分析によって、反応をモニターした。反応混合物中で形成された固体を、濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中2酢酸エチルを溶出液として精製し、表題化合物を無色の液体として得た。収量=19g。TLCRf075LCMSRtH8209MH39901HNMRδ7777697487396965414138322093016。d1--3--22-ジフルオロプロパン-1-オンジクロロメタン中の、1--3--22-ジフルオロプロパン-1-オールおよび重クロム酸ピリジニウムの混合物を、一定した撹拌下に、16時間還流した。触媒をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、褐色の濃厚な塊を得た。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中1酢酸エチルで精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量=170g。TLCRf056LCMSRtH81917MH396739861HNMRδ79178577176270841208304。eN--3--22-ジフルオロプロピリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド乾燥THF中の1--3--22-ジフルオロプロパン-1-オンの溶液に、Ti4および2-メチル-2-プロパンスルホンアミドを加え、16時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、直接、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中3酢酸エチルで精製し、表題化合物を無色の液体として得た。収量=131g。TLCRf02LCMSRtH8229MH499950181HNMRδ74872969841012309605。fN--4--33-ジフルオロブタン-2-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドジエチルエーテル中の、N--3--22-ジフルオロ-プロピリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの溶液に、CH3MgBrを、-25°Cで加えた。反応混合物を0°Cとし、30分間維持した。反応混合物を、再度-35°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を滴下することによってクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の化合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中8酢酸エチルで精製し、表題化合物を無色の液体として得た。収量=88g。TLCRf033LCMSRtH82161MH516151901HNMRδ771762744738706844824053920612509011。g3-アミノ-3--22-ジフルオロブタン-1-オール乾燥MeOH中の、N--4--33-ジフルオロブタン-2-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの溶液に、乾燥HClガスを-22°Cで30分間パージした。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷却しながらNH4OH溶液で塩基性にした。生成物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の濃厚な液体として得た。収量=44g。TLCRf035LCMSRtH80118MH298029991HNMRδ7687597487396994136918。hN--33-ジフルオロ-4-ヒドロキシブタン-2-イル-2-クロロアセトアミドDCM中の、3-アミノ-3--22-ジフルオロブタン-1-オールの氷冷した溶液に、水性Na2CO3を加え、10分間撹拌した。次いで、塩化クロロアセチルを、得られた反応混合物に加え、0°Cで30分間撹拌を続けた。TLC分析によって新規生成物の形成が示された後、MeOH中のK2CO3を、反応混合物に加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、有機層を分離し、水で、そして塩水溶液で連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色のゴム状物質として得た。収量=33g。TLCRf055LCMSRtH91287MH374037591HNMRδ828753738692411378249208。i5--66-ジフルオロ-5-メチル-14-オキサゼパン-3-オンt-BuOH中のt-BuOKの溶液に、t-BuOH中のN--33-ジフルオロ-4-ヒドロキシブタン-2-イル-2-クロロアセトアミドを室温で加え、還流温度で1時間30分加熱した。TLC分析によって、反応混合物をモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、2NHClを用いてpHを~2に調節した。酢酸エチルを加えて、生成物を抽出し、有機層を、水で、そして塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を精製することなく次の工程を行った。LCMSRtH81616MH337833991482MH67516768。j5--66-ジフルオロ-5-メチル-14-オキサゼパン-3-チオンTHF中の5--66-ジフルオロ-5-メチル-14-オキサゼパン-3-オンの溶液に、ローソン試薬を室温で加え、還流温度で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、直接、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中4酢酸エチルを用いて精製し、表題化合物を無色のゴム状物質として得た。収量=10g。LCMSRtH8175MH354835571HNMRδ78675974170248145541395192。k5--66-ジフルオロ-5-メチル-14-オキサゼパン-3-イミン5--66-ジフルオロ-5-メチル-14-オキサゼパン-3-チオンおよび10NH3/MeOHの混合物を、密封管中、室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、クロロホルム中5MeOH、2NH3で精製し、表題化合物を薄褐色のゴム状物質として得た。収量=11g。LCMSRtH80146MH337033901HNMRδ787753745709608432411397383188。l5--66-ジフルオロ-5-メチル-14-オキサゼパン-3-イリデンカルバミン酸tert-ブチル乾燥THF中の5--66-ジフルオロ-5-メチル-14-オキサゼパン-3-イミンの溶液に、ジイソプロピルエチルアミンを0°Cで加え、15分間撹拌した。ピロ炭酸ジ-tert-ブチルを、反応混合物に加え、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中8酢酸エチルで精製した。収量=950mg。TLCRf075LCMSRtH81781MHBoc337033901HNMRδ109761739703695442421403381193151。m5--66-ジフルオロ-5-メチル-2567-テトラヒドロ-14-オキサゼピン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエタノール中の、5--66-ジフルオロ-5-メチル-14-オキサゼパン-3-イリデンカルバミン酸tert-ブチル、および、trans-NN-ジメチルシクロヘキサン-12-ジアミンの溶液に、水中の、NaN3、-ナトリウム-L-アスコルベートの溶液を加えた。反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。Cuを反応混合物に加え、70°Cで5分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の反応物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中8~40酢酸エチルで精製し、対応するアミンと共に、表題化合物を得た。収量=アミン;アジド。TLCRf05Rf04。アジドを、H2ガスで、バルーン圧力下、酢酸エチル中10Pd/Cの存在下で、室温で1時間水素化した。セライトの短いベッドを用いて触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、アミン生成物を無色のゴム状物質として得た。収量=575mg。アジド:LCMSRtH81683MH39991HNMRδ1089721695441422405380198125。アミン:LCMSRtH8038MHBoc374227421HNMRδ1062691683672667664659441415403385190149。n5--2-フルオロフェニル-66-ジフルオロ-5-メチル-2567-テトラヒドロ-14-オキサゼピン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル乾燥DMF中の5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸の溶液に、Et3N、EDCI、HOAtおよび5--66-ジフルオロ-5-メチル-2567-テトラヒドロ-14-オキサゼピン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルを加え、室温で24時間撹拌した。反応が完了した後、速く撹拌しながら、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を得た。収量=220mg。TLCRf04LCMSRtH8178MHBoc413041481HNMRδ108999186822790769711444421393418198149。oN--4-フルオロフェニル-5-クロロピコリンアミドジオキサン中10HCl中の、5--2-フルオロフェニル-66-ジフルオロ-5-メチル-2567-テトラヒドロ-14-オキサゼピン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルの溶液を、密封管中、55°Cで5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2メタノール性アンモニアで塩基性にして、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、MeOH/DCMで精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量=008g。TLCRf035融点190~193°CLCMSRtH8039MH412841501HNMRδ879823812807802785710598429408398385176。実施例101:表15に記載された化合物は、実施例100で用いられた方法と類似の方法によって製造され得る。表15実施例102~110:表16に記載された化合物を、実施例34で用いられた方法と類似の方法によって製造した。表16実施例111~151:表17に記載された化合物を、実施例42または112で用いられた方法と類似の方法によって製造した。エナンチオマーとして純粋な化合物について、ラセミの前駆体5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、分取HPLCにより、ChiralpakADH250×46mmカラムで、超臨界CO2/EtOH9:1を溶出液として分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した-エナンチオマーであった。エナンチオマー過剰率997αD1097°。表17実施例112の製造のより詳細な説明:5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩a5-ジフルオロメチル-5--モルホリン-3-オン5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-オン実施例42の工程eおよび酢酸ナトリウムを、1850mlのメタノールに懸濁した。10Pd/炭を加え、水素雰囲気において、室温で、パール装置中で、反応混合物を振盪した。60分後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣を2LのTBMEに溶解し、水性NaHCO3で、そして塩水で洗浄した。有機層をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させ、1432gの表題化合物を白色の固体として得た。HPLCRtH10792分ESIMSMH2461HNMR750743732727719662637434431422420。b5-ジフルオロメチル-5--モルホリン-3-チオン1400mlのTHF中の、5-ジフルオロメチル-5--モルホリン-3-オンおよびローソン試薬の混合物を、68°Cで1時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を1LのDCMに溶解し、10LのDCMを用いて2kgのシリカゲルで濾過し、161gの表題化合物を、帯緑色の樹脂状物質の形態で得た。これはゆっくりと結晶化した。この化合物をさらに精製することなく用いた。HPLCRtH11799分ESIMSMH2621HNMR742735728719711629457447421418。c5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン5-ジフルオロメチル-5--モルホリン-3-チオンを、24Lのメタノール中7molLNH3溶液に65時間溶解し、その後、一夜放置した。反応混合物を蒸発させ、2Lの1N水性HClおよび2LのTBMEに溶かした。水相をTBMEで洗浄し、300mlの30水性NaOHおよび幾らかの氷を添加することによって塩基性にした。混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。DCM/ヘプタンから結晶化することによって、表題化合物を得た。HPLCRtH32059分ESIMSMH2451HNMR777738730721709619451432418405396139124。d5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン硝酸カリウムを、600mlの硫酸に少しずつ加えた。この溶液を、氷浴で反応物の温度を<22°Cに保ちながら、600mlの硫酸中の5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンの溶液に滴下した。1時間撹拌した後、混合物を10kgの氷に注いだ。TBMEを加え、約5Lの30水性NaOHを添加することによって、pHを12~14に調節した。相を分離し、水相をTBMEで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、130gの黄色の固体を得た。これをさらに精製することなく用いた。HPLCRtH32063分ESIMSMH2901HNMR871813713599455433410397382。e5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2500mlのTHF中の、5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン、Boc無水物およびDIPEAの溶液を、室温で3日間撹拌した。その後、未だ出発物質が残っていた。Boc無水物を加え、混合物を60°Cに加熱し、反応が完了するまで10時間撹拌した。混合物を蒸発させ、TBMEに溶解し、氷冷した1N水性HClで、水で、10水性NaHCO3で、そして塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をDCM/ヘプタンから結晶化することによって精製した。収量1828g。白色の結晶。HPLCRtH13259分ESIMSMNa4121HNMR870827734725609485458449394。f5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび1761gのPd-C10を、1760mlのTHFに懸濁した。混合物を、パール装置中で、水素雰囲気において、室温で振盪した。6時間後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣をDCM/ヘプタンから結晶化し、1576gの表題化合物をベージュ色の結晶として得た。HPLCRtH32748分ESIMSMH3601HNMR回転異性体の複雑な混合物の存在により、スペクトルが解析不能。g-5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミの生成物5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、分取HPLCにより、ChiralpakADH20μmで、BayerSMBCC50装置で、SMB法を用いて、ヘプタン/EtOH/MeOH70:20:10を溶出液として分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した-エナンチオマーであった。7229gの表題化合物を無色の泡状物質として得た。ee993旋光度αD975°HPLCRtH32748分ESIMSMH3601HNMR回転異性体の複雑な混合物の存在により、スペクトルが解析不能。h-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸およびHOBt水和物を185mlのDMFに溶解し、氷冷しながら撹拌した。温度が0~5°Cに至ったら、EDCを滴下した。混合物を2時間撹拌した。氷浴を除き、2時間撹拌を続けた。混合物をEtOAcおよび水に溶かした。相を分離し、有機相を、5水性NaHCO3で、そして塩水で洗浄した。有機相をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。EtOAc/ヘキサンから結晶化し、表題化合物を無色の結晶として得た。収量4447g。HPLCRtH12888分ESIMSMNa5121HNMR8958488258088037847807377176184834604424443397153。i5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを450mlのDCMに溶解し、室温の水浴で穏やかに冷却した。TFAを加えた。反応は僅かに発熱反応であった。混合物を室温で15時間撹拌した。揮発成分を真空で室温で除去した。残渣をDCMに溶かし、2回手順を繰り返した。残渣を3LのEtOAcに溶かし、10水性Na2CO3で、そして塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、一部蒸発させた。iPrOHを加え、混合物を冷却した。表題化合物を純白の結晶として集めた。収量3056g。HPLCRtH32605分ESIMSMH3901HNMR1085922858827818814785780719616614412401392388。j5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロ-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩5mlのTHF中の、5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロ-メチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドの溶液を、09mlのEt2O中1MHClで磨砕した。混合物を一部蒸発させ、TBMEで希釈し、一部蒸発させ、最後に乾固するまで蒸発させた。塩酸塩は、かなりの量のTHFを含んだ。それをEtOHに溶かし、2回乾固するまで蒸発させた。生成物を、最後に15mlの水と共に凍結乾燥させた。261mgの白色の凍結乾燥させた物質を得た。1HNMR11051101975925873861810812807741679470465436418。実施例144の化合物の別の製造方法1:5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドa1--22-ジフルオロ-エタノンTHF中のジイソプロピルアミンの溶液に、反応温度を-55°C以下に保ちながら、n-BuLiを、-78°Cでゆっくりと加えた。添加後、混合物を-78°Cで15分間撹拌した。この時点で、THF中の4-ブロモ-1-フルオロベンゼンの溶液を-60°Cまで冷却した後、反応温度を-55°C以下に保ちながら、反応混合物に徐々に加え、得られた黄色の溶液を-78°Cで150分間撹拌した。ジフルオロ酢酸エチルを、反応混合物に15分かけて加え、次いで混合物を-78°Cで15分間撹拌した。1MHClを、撹拌しながら反応混合物に加えた。水層をTBMEで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた残渣を真空下で蒸留し、フラクションを54~62°Cで集め、表題化合物を無色の液体として得る。ESIMS2531HNMRδ806775713641。b2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1--22-ジフルオロ-エタ--イリデン-アミド1--22-ジフルオロ-エタノンおよび--tert-ブタンスルフィンアミドの混合物に、撹拌しながら、環境温度で、トルエンを加えた。5分後、チタンエトキシドを加え、混合物を50~55°Cに加熱した。混合物を50~55°Cで3時間撹拌し、環境温度まで冷却した後、真空で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次の化学的変換に直接用いた。ESIMS356。c-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-1--1-ジフルオロメチル-アリル-アミドビニルマグネシウムブロミドの溶液に、トルエンを加え、得られた混合物を-65°C未満に冷却した。混合物に、予め-60°C未満まで冷却したトルエン中の粗製の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1--22-ジフルオロ-エタ--イリデン-アミドの溶液を、反応温度を-65°C以下に保ちながら、20分以内で加えた。添加後、得られた混合物を-65~-72°Cで40分間撹拌した後、H2SO4水溶液でクエンチした。得られた混合物を撹拌しながら-20°Cまでゆっくりと温め、さらに少しずつのH2SO4水溶液を、シリンジを介して混合物にゆっくりと加え、得られた混合物を10~20°Cに温め、1時間撹拌した。2層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で、続いて塩水で洗浄した。有機層をセライトのパッドで濾過し、真空で濃縮し、粗製の表題化合物をジアステレオアイソマーの3:1混合物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ESIMS384。d2-メチルプロパン-2-スルフィン酸-1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチルエチル-アミドCH2Cl2およびMeOH中の-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-1--1-ジフルオロメチル-アリル-アミドの溶液に、酢酸カリウムを環境温度で加えた。撹拌混合物を-70°Cに冷却した。O2ガスを、撹拌しながら、ガスディスペンサーを介して、反応混合物の表面下で、1L/分の流速で、反応混合物に15分間通気した。O2をオゾンに置き換え、反応混合物が青色に変わるまで、撹拌しながら、-70°Cで通気した。この時点で、オゾンを止め、青色が消えるまで、O2を反応混合物に通気することによって置き換えた。水素化ホウ素ナトリウムを、反応混合物を<-60°Cに維持しながら、少しずつ加えた。混合物を、撹拌しながら、1時間かけて-20°Cまで温めた。QuantofixPeroxide25試験スティックを用いて、反応混合物中の過酸化物の痕跡を測定した。反応混合物中に過酸化物が存在しないことが、過酸化物試験スティックにより明らかとなったら、飽和NH4Cl水溶液を、撹拌しながら、H2ガスの発生が終了するまで、反応混合物にゆっくりと加えた。混合物を真空で濃縮し、揮発性有機物質を除去した。水性残渣を酢酸エチルとH2Oの層間に分配した。分離した有機層を真空で濃縮し、粗製の表題化合物をジアステレオアイソマーの3:1混合物として得た。油状の粗製表題化合物をTBMEに溶解し、溶液を50~55°Cに加熱した後、n-ヘプタンを50~55°Cで添加した。混合物を、20分かけて、40~45°Cまで徐々に冷却した。この時点で、純粋な表題化合物の種晶をフラスコに加え、反応混合物を、穏やかに撹拌しながら、2時間かけて、0~5°Cまで徐々に冷却し、0~5°Cでさらに8時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキを、冷混合溶媒で洗浄した。フィルターケーキを、真空オーブン中、40°Cで12時間乾燥させ、純粋な表題化合物を白色の結晶性固体として得た。ESIMS3881HNMRδ780762721651572523397118。e-2-アミノ-2--33-ジフルオロ-プロパン-1-オールDCM中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-1--22-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-アミドの溶液に、アルゴン下、IPA溶液中30HClを25°C未満で加えた。25°Cで30分間撹拌した後、-10°Cまで冷却し、濾過し、乾燥させ、表題化合物の塩酸塩を白色の結晶として得た。ESIMS2842861HNMRδ942784774735668403。f-5-ジフルオロメチル-5--モルホリン-3-オンIPAc中の-2-アミノ-2--33-ジフルオロ-プロパン-1-オール塩酸塩の懸濁液に、アルゴン下、5mlの水中のK2CO3の溶液を25°C未満で加えた。25°Cで30分間撹拌して二層の透明な溶液を得て-5°Cに冷却した後、IPAc中の塩化2-クロロアセチルの溶液を、10°C未満の温度でゆっくりと加えた。20°Cで30分間撹拌した後、有機相を集め、次の工程に直接用いた。THFを上記の溶液に加え、混合物を0°Cに冷却した。溶液に、アルゴン下で、KOtBuを10°C未満で加えた。20°Cで3時間撹拌した後、水を加えて反応物をクエンチした。有機相を、1NHCl水溶液で洗浄した。有機相を集めて、次の工程に直接用いた。上記の溶液に、水およびPd/Cを加え、混合物を、H2下、25°Cで3時間撹拌した。触媒を濾過して除いた。濾液を15NaCl水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、表題化合物を帯黄色の固体として得た。ESIMS2461HNMRδ90875774873078173065541。g-5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン硫酸塩CH2Cl2中の-5-ジフルオロメチル-5--モルホリン-3-オンの溶液に、P2S5を室温で加えた。得られた黄色の懸濁液を35時間還流した。反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、CH2Cl2で3回洗浄し、褐色の溶液を得た。溶媒を除去し、粗生成物を橙色の固体として得た。これをTHFに分散させ、25NH3水溶液を室温で加えた。27時間後、反応混合物をIPACで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、濃縮し、黄色の油状物を得た。粗生成物を、IPACおよびMeOHに溶解し、溶解しない幾らかの固体を、濾過によって除去した。濃硫酸を加え、白色の懸濁液を得た。懸濁液を室温で一夜撹拌し、濾過し、表題化合物を白色の固体として得た。ESIMS2451HNMRδ960882752735675465436414。h-5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン濃硫酸中の-5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン硫酸塩の溶液に、5~15°Cで、HNO3を加えた。添加後、反応混合物を、12NH3水溶液に10~20°Cでゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、表題化合物を黄色の固体として得た。ESIMS2901HNMRδ889814718610565457413388。i-5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2-Me-THF中の-5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンの懸濁液に、室温で、DIPEAおよび2Oを加えた。得られた混合物を60~65°Cで加熱し、この温度で17時間撹拌した。n-ヘプタンを反応混合物に加え、混合物を-20°Cまで冷却した。懸濁液を濾過し、表題化合物を黄色の固体として得た。ESIMS3901HNMRδ867823723606483455446391150。j-5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルMeOH中の-5-ジフルオロメチル-5--56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの懸濁液に、Pd2/Cを加えた。反応器内の雰囲気を水素に置き換え、反応混合物を20°Cで5時間撹拌し、微結晶セルロースで濾過し、濃縮した。粗生成物をMeOHおよび水から再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た。ESIMS36015211HNMRδ999683674650622495446403384142。k-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸の混合物に、THFを、N2雰囲気下、環境温度で加えた。撹拌しながら、混合物に、N-メチルモルホリンを加え、混合物を撹拌して均一な溶液を形成させた。反応溶液を0~5°Cに冷却した後、反応温度を10°C以下に保ちながら、クロロ蟻酸イソブチルを滴下漏斗を介して加えた。添加後、混合物を0~10°Cで1時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、得られた残渣をCH2Cl2およびメタノールの混合物に溶解した。混合物を、揮発成分がなくなるまで真空で400mbar/35°Cで濃縮し、スラリーを得た。スラリーを濾過し、フィルターケーキを、洗浄液が無色になるまでメタノールで洗浄した。湿ったケーキを、真空オーブン中、45°Cで24時間乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。ESIMS5041HNMRδ10721000898839792781724630456444412390255141。l5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドDCM中の-5-5--アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、アルゴン下で、TFAを25°C未満で加えた。25°Cで18時間撹拌した後、さらにTFAを加えた。25°Cでさらに6時間撹拌し、-5°Cまで冷却した後、125NH3水溶液によってクエンチした。DCM相を集め、水を加えた。2相溶液のDCMを除去し、帯黄色の懸濁液を得た。濾過し、乾燥させ、表題化合物を帯黄色の結晶として得た。ESIMS4041HNMR1072896838799781718617615398253。工程kで用いられた5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸を、下記の通り製造した:m5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルDMF中の5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、DMAPの薄黄色の溶液に、撹拌しながら、Boc無水物を環境温度で加えた。反応混合物を35~40°Cで2時間撹拌した後、さらなるBoc無水物を添加した。反応物を35~40°Cでさらに16時間撹拌し、表題化合物に完全に変換した。これをさらに精製することなく下記の工程に直接用いた。ESIMS272。n5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルDMF中の5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、N2雰囲気下で、Zn粉末、Pd23、トリ-tert-ブチルホスフィンを連続して加えた。混合物を撹拌しながら50~60°Cに加熱し、この時点で、Zn2を、混合物に、一度に加えた。反応混合物を、撹拌しながら、69°Cに加熱した。1時間後、反応混合物を30°C未満まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをDMFで洗浄した。濾液に、撹拌しながら、2-メチルテトラヒドロフランを加え、混合物を<20°Cまで冷却し、混合物に、撹拌しながら、3Nアンモニア水溶液をゆっくりと加え、混合物を20~30°Cで30分間激しく撹拌した後、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物を帯黄色の結晶性固体として得た。ESIMS2191HNMRδ879820249160。o5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸トルエン中の5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、撹拌しながら、H2Oを環境温度で加えた。混合物を撹拌しながら0~5°Cに冷却し、この時点で、反応温度を25~35°Cに維持しながらTFAを混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌しながら33°Cに加熱した。60分後、反応混合物にトルエンを加え、トルエンとの共沸によってTFAを除去するために、混合物を元の容積の約1/4になるまで真空で濃縮した。濃縮した混合物にトルエンを加え、混合物を、元の容積の約1/4になるまで、真空で蒸発させた。同じ蒸発操作を1回繰り返し、沈殿した生成物を濾過によって集めた。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、真空オーブン中、50°Cで8時間乾燥させ、表題化合物を薄黄色の結晶性固体として得た。ESIMS1631HNMRδ890835246。実施例144化合物の別の製造方法2:5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドa-5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミンCH2Cl2中の-5--5-ジフルオロメチル-モルホリン-3-オンの溶液に、P2S5を室温で加えた。得られた黄色の懸濁液を65時間還流した。反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、CH2Cl2で3回洗浄し、褐色の溶液を得た。溶媒を除去し、粗生成物を黄色の固体として得た。これをTHF中に分散させ、25NH3水溶液を室温で加えた。20時間後、反応混合物をIPACで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。ESIMS3231HNMRδ798754717632610424398373。b5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルDMF中の5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、DMAPの薄黄色の溶液に、撹拌しながら、Boc無水物を環境温度で加えた。反応混合物を35~40°Cで2時間撹拌した後、さらにBoc無水物を添加した。反応物を35~40°Cでさらに16時間撹拌し、表題化合物に完全に変換した。これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ESIMS272。c5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルDMF中の5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、N2雰囲気下で、Zn粉末、Pd23、トリ-tert-ブチルホスフィンを連続して加えた。混合物を、撹拌しながら、50~60°Cに加熱し、この時点で、Zn2を混合物に一度に加えた。反応混合物を、撹拌しながら、69°Cで加熱した。1時間後、反応混合物を30°C未満に冷却し、濾過した。フィルターケーキをDMFで洗浄した。濾液に、撹拌しながら、2-メチルテトラヒドロフランを加え、混合物を<20°Cまで冷却し、混合物に、撹拌しながら、3Nアンモニア水溶液をゆっくりと加え、混合物を20~30°Cで30分間激しく撹拌した後、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物を帯黄色の結晶性固体として得た。ESIMS2191HNMRδ879820249160。d5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸トルエン中の5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、撹拌しながら、H2Oを環境温度で加えた。混合物を撹拌しながら0~5°Cに冷却し、この時点で、反応温度を25~35°Cに維持しながら、TFAを混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌しながら33°Cに加熱した。60分後、反応混合物にトルエンを加え、トルエンとの共沸によってTFAを除去するために、混合物を元の容積の約1/4になるまで真空で濃縮した。濃縮した混合物にトルエンを加え、混合物を、元の容積の約1/4になるまで、真空で蒸発させた。同じ蒸発操作を1回繰り返し、濾過によって沈殿した生成物を集めた。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、真空オーブン中、50°Cで8時間乾燥させ、表題化合物を薄黄色の結晶性固体として得た。ESIMS1631HNMRδ890835246。e5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルメタノール中の5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸の溶液に、還流しながら、塩化チオニルを滴下した。混合物を撹拌しながら還流した。60分後、HPLC分析により、反応の完了が示された。反応混合物にトルエンを加え、混合物を真空で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ESIMS1771HNMRδ892839390246。f5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸アミドメタノール中の5-シアノ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの溶液に、アンモニアを加えた。混合物を、密封した試験管中で、撹拌しながら、50°Cに加熱した。60分後、HPLC分析により、反応の完了が示された。混合物を真空で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ESIMS1621HNMRδ887830809774250。g5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド50mgの-5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イルアミン、30mgの5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸アミド、30mgのCuIおよび65mgのK3PO4を、N2雰囲気下、反応容器に入れた。10mlのジオキサンを加えた。続いて30mgのN1N2-ジメチルエタン-12-ジアミンを加えた。得られた反応混合物を還流するまで加熱し、それを23時間維持した。23°Cまで冷却し、15mlのIPAcで希釈した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮して乾燥させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、30mgの白色の固体を得た。ESIMSMH40391HNMR1072896838799781718617615398253。実施例144a:5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩水和物の製造23gの5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドを、4ツ首フラスコに入れた。エルレンマイヤーフラスコに、92mlのアセトニトリルおよび46mlの水を加えた。混合物を数秒間振盪し、5616mgのHCl37を加えた。溶液を再度数秒間振盪し、それを4ツ首フラスコに数回に分けて加えた。混合物をパドルで撹拌し、それを水浴中で85°Cまで加熱した。85°Cで、全ての固体物質が完全に溶解し、僅かに黄色の透明な溶液を得た。溶液を、撹拌しながら室温まで冷却した。40°Cで沈殿が生じた。懸濁液を一夜撹拌し、16時間後、それをブフナー漏斗で濾過した。単離した物質を、オーブン中、室温で16時間乾燥させ、18545mgの白色の粉末を得た。実施例152:結晶性5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミド5-シアノ-ピリジン-2-カルボン酸3--5-アミノ-3-ジフルオロメチル-36-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル-アミドを、EtOAcに溶解し、イソプロパノールを加え、得られた溶液を減圧で濃縮した。大部分の生成物が結晶化するまで、この方法を繰り返した。得られた結晶性物質を、XRPDによって分析し、10個の最も特徴的なピークを表18で示した。表18X線粉末回折分析を、BruckerD8Advancexraydiffractometerを用いて行った。約30kVおよび40mAで、下記の条件下で測定を行った。X線回折パターンを、全パターンの同定のためにCuKα放射と共に、2°および40°の間で記録した。また、結晶性物質を、PerkinElmerDSC7を用いて、示差走査熱量測定によって分析し、約227°Cで融解の開始が見られた。実施例153:表19に記載された化合物は、実施例71および72で用いられた方法と類似の方法によって製造され得る。表19実施例154~156:表20に記載された化合物を、実施例100で用いられた方法と類似の方法によって製造した。表20を用いて行った。実施例157~185:表21に記載された化合物を、実施例42または実施例112で用いられた方法と類似の方法によって製造した。エナンチオマーとして純粋な化合物について、ラセミの前駆体5--5-ジフルオロメチル-56-ジヒドロ-2H-14オキサジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、分取HPLCにより、ChiralpakADH250×46mmカラムで、超臨界CO2/EtOH9:1を溶出液として用いて分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した-エナンチオマーであった。エナンチオマー過剰率997αD1097°。表21中間体の製造置換された酸構成成分は、市販されているか、あるいは、例えば国際公開第2005063738号、国際公開第2009091016号、国際公開第2010047372号、BioorgMedChem2001920612071に記載された通りに、またはそれらに記載された方法と類似の方法で製造され得るか、あるいは、下に記載された通りにまたは下に記載された方法と類似の方法で製造され得るかの何れかであった。酸:5-シアノ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸a5-ブロモ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸36mlのD2O中の、216gの5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸の懸濁液を、4mlのD2O中40のNaOD溶液で処理した。均一な溶液を、100mlのテフロン容器中でSynthos3000マイクロ波装置で加熱した。混合物を160°Cで5時間加熱し、冷却した。生成物の1H-NMRおよびMS分析により、ジューテリウム化がかなり進んだことが示された。少量のテトラジューテロ誘導体のみが存在した。反応混合物を2NHClでpH3まで酸性にして、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た。これはさらなる変換に十分な程純粋であった。HPLCRtH22829分ESIMSMH221223b5-ブロモ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル165gの5-ブロモ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸および2滴のDMFを、17mlのDCMに溶解した。塩化オキサリルを滴下した。ガスの発生がすぐに始まった。25°Cで2時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、トルエンに溶かし、再度蒸発させた。残渣の帯褐色の樹脂状物質を3mlのTHFに溶解し、撹拌しながら、24mlのt-BuOH中の14mlのBuLiの溶液に加えた。1時間後、混合得物を10水性NH4Clに注ぎ、TBMEで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4H2Oで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を無色の液体として得た。HPLCRtH13002分ESIMSMH2772791HNMR165。c5-シアノ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル141gの5-ブロモ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル、0418gのZn2、0033gのZn粉末および0265gのPd23CHCl3の混合物を、窒素雰囲気下で、14mlのDMFに懸濁した。ジオキサン中025MのtBu3Pの溶液を加え、混合物を60°Cで16時間撹拌した。冷却した後、混合物をTBMEで希釈し、セライトで濾過し、塩水で3回洗浄した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。HPLCRtH33275分ESIMSMNa2461HNMR168FtIR2231cm1。d5-シアノ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸51gの13-ジメトキシベンゼン中の、825mgの5-シアノ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、83mlのTFAを加え、65時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈して蒸発させた。残渣をトルエンに溶かして蒸発させた。生成物をTBME/ヘキサンから結晶化して、表題化合物を白色の粉末として得た。HPLCRtH22397分ESIMSMH1681HNMRジューテリウム化されていない不純物。酸:5-クロロ-46-ジジューテロ-3-トリジューテロメチル-ピリジン-2-カルボン酸表題化合物を、酸の工程aからbの方法と類似の方法によって製造した。HPLCRtH22820分ESIMSMH1771HNMRジューテリウム化されていない不純物。酸:5-シアノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸表題化合物を、酸の方法と類似の方法によって、ジューテリウム化誘導体酸の工程aの代わりに5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸で出発して製造した。Rf0281HNMR809779717644。酸:35-ジメトキシ-ピリジン-2-カルボン酸45mlのMeOHおよび65mlの30水性NaOH中の、35-ジメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリルの懸濁液を6時間還流した。MeOHを蒸発させることによって除去し、残渣をTBMEで洗浄した。濃塩酸でpHが3になるまで水相を酸性にした。混合物をEtOAcおよびTHFで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。褐色の固体をEtOHから結晶化し、表題化合物を薄褐色の結晶として得た。HPLCRtH22183分ESIMSMH1841HNMR1261393388。酸:5-ジフルオロメトキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸a5-ジフルオロメトキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボニトリルDMF中の、5-ヒドロキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムおよびK2CO3の溶液を、100°Cで05時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で、そして塩水で洗浄した。水層をEtOAcで再度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物を無色の油状物として得た。HPLCRtH10087分ESIMS1851HNMR840745664261。b5-ジフルオロメトキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸EtOH中の5-ジフルオロメトキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液に、1MNaOH水溶液を加えた。反応混合物を70°Cで7時間撹拌し、室温で9時間撹拌した。それをEt2Oで希釈し、水で2回抽出した。合わせた水層をEt2Oで再度抽出し、1M水性HClでpH2まで酸性にして、TBMEで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。HPLCRtH10061分ESIMS2041HNMR832761706264。酸:5-フルオロメトキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸a5-フルオロメトキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボニトリルDMF中の、5-ヒドロキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液に、DMF中の、トルエン-4-スルホン酸フルオロメチルエステルおよびCs2CO3の溶液を加えた。反応混合物を、100°Cで1時間、次いで70°Cで1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で、そして塩水で洗浄した。水層をEtOAcで再度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行った後、表題化合物を白色の固体として得た。HPLCRtH10077分ESIMS1671HNMR836734579259。b5-フルオロメトキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸EtOH中の、5-フルオロメトキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液に、1MNaOH水溶液を加えた。反応混合物を、70°Cで7時間、次いで室温で9時間撹拌した。それをTBMEで希釈し、水で2回洗浄した。合わせた水層をTBMEで再度抽出し、1M水性HClでpH2まで酸性にして、TBMEで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。HPLCRtH10050分ESIMS1861HNMR828755588266。酸:5--ピリジン-2-カルボン酸a5--ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルTHF中の、5-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルおよび2-メトキシエタノールの予め冷却した溶液に、0°Cで、トリフェニルホスフィンを加え、反応混合物を0°Cで10分間撹拌した。THF中のDIADの溶液を加え、混合物を室温で195時間撹拌した。EtOAcで希釈した後、粗製の混合物を、水で、そして塩水で抽出し、水層をEtOAcで再度抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行った後、表題化合物を得た。HPLCRtH10063分ESIMS2121HNMR847814735427424400382379347。b5--ピリジン-2-カルボン酸THF中の5--ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの溶液に、1M水性NaOHを加えた。反応混合物を室温で25時間撹拌し、濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、水で2回洗浄した。水層を1M水性HClで酸性にして、表題化合物を凍結乾燥によって単離した。HPLCRtH10042分ESIMS1981HNMR837801752428424371367331。酸:3-フルオロ-5--ピリジン-2-カルボン酸a2-クロロ-3-フルオロ-5--ピリジンTHF中の、6-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-オール、2-メトキシ-エタノールおよびトリフェニルホスフィンの溶液に、温度を0~5°Cに保ちながら、THF中のDIADの溶液を滴下した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、水および塩水を加え、混合物をEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、Et2Oで磨砕して濾過した後、表題化合物を白色の固体として得た。濾液から、分取NP-HPLCによって、AlltechGromSaphir65Si10μm250×50mmカラムを用いて精製した後、他のバッチの生成物を得た。HPLCRtH10086分ESIMS2061HNMR797712425408383368346。b3-フルオロ-5--ピリジン-2-カルボニトリル2-クロロ-3-フルオロ-5--ピリジンおよびZn2の溶液に、N2雰囲気下、Pd4を加えた。反応混合物を、120°Cで20分間、マイクロ波中で撹拌し、水およびTBMEで希釈した。不溶物を濾過し、相を分離し、水層をTBMEで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、分取NP-HPLCによって、AlltechGromSaphir65Si10μm250×50mmカラムを用いて精製し、表題化合物を薄褐色の油状物として得た。HPLCRtH10078分ESIMS1971HNMR827710434417387371345。c3-フルオロ-5--ピリジン-2-カルボン酸5mlの2M水性NaOH中の3-フルオロ-5--ピリジン-2-カルボニトリルの溶液を、マイクロ波中で、120°Cで20分間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、pHを1~15に調節した。混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製の表題化合物を得た。これを、分取RP-HPLCによって、WatersSunFireC18OBD5μm19×150mmカラムを用いて精製し、そのTFA塩を得た。HPLCRtH10050分ESIMS2161HNMR822715629438419389374347。TFA塩を、HCl/ジオキサンで磨砕し、蒸発させることによって、対応する塩酸塩に変換した。酸:5-メトキシ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸a3-メチル-4-オキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル40mlのCHCl3中の、20gの3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルの溶液に、324gのメタクロロペルオキシ安息香酸を加え、得られた混合物を15時間還流した。反応混合物を飽和水性NaHCO3で塩基性にして、CHCl3で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。HPLCRtH11040分ESIMSMH1691HNMR856848333。b5-クロロ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル68mlのDMF中の、575mgの3-メチル-4-オキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルの溶液に、1141mlの三塩化ホスホリルを加え、得られた混合物を120°Cで15分間加熱した。室温まで冷却した後、氷を加え、混合物をトルエンで抽出した。合わせた有機層を、半飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を、望ましくない6-クロロ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルとの~3:2混合物で、帯褐色の固体として得た。混合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。HPLCRtH10070分ESIMSMH18711HNMR874390271。c5-メトキシ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル0°Cで、58mgの油中60水素化ナトリウムを、少しずつ73mlのMeOHに加え、混合物を室温で30分間撹拌した。再度0°Cに冷却した後、272mgの前の工程の粗生成物を、17mlのMeOH中の懸濁液として加え、混合物を50°Cで1時間加熱した。0°Cで、半飽和水性NH4Clを加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を半飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を帯褐色の固体として得た。HPLCRtH10069分ESIMSMH18311HNMR821397384267。d5-メトキシ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸26mlのTHF中の、105mgの5-メトキシ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルの溶液を、0°Cに冷却し、0635mlの1N水酸化ナトリウムを滴下し、混合物を室温で15時間撹拌した。再度0°Cまで冷却した後、0635mlの1NHClおよび12mlのトルエンを加え、溶媒を蒸発させ、表題化合物を、塩化ナトリウムと共に、帯褐色の固体として得た。混合物を、さらに精製することなく、カップリング反応に用いた。HPLCRtH10050分ESIMSMH16911HNMR1304819396267。酸:5--3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸表題化合物を、酸の方法と類似の方法によって、メタノールの代わりに2-メトキシ-エタノール酸の工程cを用いて、製造した。HPLCRtH10054分ESIMSMH21311HNMR1304820454440380361330266。酸:5-ブタ-2-イニルオキシ-3-メチル-ピラジン-2-カルボン酸表題化合物を、酸の方法と類似の方法によって、メタノールの代わりにブタ-2-イン-1-オール酸の工程cを用いて製造した。HPLCRtH10078分ESIMSMH20701HNMR823506268187。酸:3-アミノ-5-メトキシ-ピラジン-2-カルボン酸a3-アミノ-5-メトキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル0°Cで、75mgの油中60水素化ナトリウムを、5mlのMeOHに少しずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌した。再度0°Cまで冷却した後、350mgの3-アミノ-5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルを加え、混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。飽和水性NH4Clを加え、混合物をDCMおよびEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の固体として得た。HPLCRtH10061分ESIMSMH18421HNMR752749391381。b3-アミノ-5-メトキシ-ピラジン-2-カルボン酸4mlのTHF中の、200mgの3-アミノ-5-メトキシ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルの溶液に、120mlの1N水酸化ナトリウムを加え、混合物を室温で29時間撹拌した。混合物に109mlの1NHClを加え、5分間撹拌した後、トルエンを加え、溶媒を蒸発させ、表題化合物を塩化ナトリウムと共に無色の固体として得た。混合物を、さらに精製することなく、カップリング反応に用いた。HPLCRtH11052分ESIMSMH17001HNMR1248757748388。酸:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸a5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル65mlのアセトニトリル中の、221mgの5-アミノ-2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステルの溶液に、0°Cで、0795mlのDIPEA、318mgのDMAPおよび709mgのBoc2Oを加え、混合物を45°Cで2日間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を、1NHClで、そして半飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を帯桃色の固体として得た。HPLCRtH10121分ESIMSMH2711。b5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸116mlのTHF中の、314mgの5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステルの溶液に、0°Cで、582mlの1N水酸化ナトリウムを加え、混合物を室温まで温め、6日間撹拌を続けた。0°Cで、582mlの1NHClを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに懸濁し、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を無色の固体として得た。HPLCRtH10062分ESIMSMH24101HNMR1280956235142。酸:3-クロロ-5-フルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボン酸a3-クロロ-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニトリル無水DMF中の、酢酸56-ジクロロ-ピリジン-3-イルエステルの溶液に、アルゴンで脱気した後、Zn粉末、Zn2およびDPPF-PdCl2を加え、反応混合物を、130°Cで6時間、そして150°Cで18時間加熱した。反応混合物をTBMEおよびH2Oで希釈し、セライトで濾過し、生成物をTBMEで抽出した。合わせた抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。EtOAc-ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の固体として得た。TLCRf022HPLCRtH50677分ESIMS153and1551HNMR819741。b3-クロロ-5-フルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリルDMF中の、3-クロロ-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液に、Cs2CO3およびトルエン-4-スルホン酸フルオロメチルエステルを加え、反応混合物を80°Cで24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をTBMEに溶かし、水で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を黄色の油状物として得て、シリカゲルのクロマトグラフィーを行った後、表題化合物を明黄色の油状物として得た。TLCRf062HPLCRtH50872分ESIMS185and1871HNMR835747572。c3-クロロ-5-フルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボン酸ジオキサン中の、3-クロロ-5-フルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液に、1NNaOHを加え、反応混合物を70°Cで30時間加熱した。反応混合物を4NHClでpH3まで酸性にして、乾固するまで蒸発させた。残渣をCH2Cl2-MeOH8:1に懸濁し、セライトで濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。HPLCRtH50549分ESIMS204and2061HNMR839776590。酸:3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボン酸a3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリルDMF中の、3-クロロ-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液に、K2CO3およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加え、反応混合物を100°Cで10分間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、TBMEで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を黄色の油状物として得て、シリカゲルのクロマトグラフィーを行った後、表題化合物を明黄色の油状物として得た。TLCRf054HPLCRtH50968分ESIMS203and2051HNMR841759661。b3-クロロ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボン酸ジオキサン中の、3-クロロ-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液に、1NNaOHを加え、反応混合物を70°Cで14時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水層を4NHClでpH3まで酸性にして、乾固するまで蒸発させた。残渣をCH2Cl2-MeOH10:1に懸濁し、セライトで濾過し、濃縮し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。HPLCRtH50667分ESIMS222and2241HNMR846787712。酸:3-クロロ-5-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸a3-クロロ-5-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボニトリルDMF中の23-ジクロロ-5-メトキシメチル-ピリジンの溶液に、アルゴンで脱気した後、Zn粉末、Zn2およびDPPF-PdCl2を加え、反応混合物を145°Cで2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、TBMEおよび5NaHCO3水溶液に再度溶解し、TBMEで抽出した。合わせた抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーを行った後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。TLCRf047HPLCRtH50854分ESIMS183and1851HNMR846780449341。b3-クロロ-5-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボン酸ジオキサン中の3-クロロ-5-メトキシメチル-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液に、2NNaOHを加え、反応混合物を75°Cで8時間加熱した。反応混合物を4NHClでpH3まで酸性にして、乾固するまで蒸発させた。残渣を、EtOH-THF1:1に懸濁し、濾過し、濃縮した。EtOH-TBMEから再結晶した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。HPLCRtH50480分ESIMS169and1701HNMR837781448339。実施例186:式の化合物の生物活性前記の実施例の化合物は、前記の試験1において、下記のIC50値を示す。表22前記の実施例の特定の化合物は、前記の試験4において、下記のIC50値を示す。表23