"神経因性疼痛及び/又は神経因性疼痛症候群の治療において使用するための化合物であって、前記化合物は、マロノニトリルアミドである化合物。請求項1に記載の化合物において、前記化合物は、化学式:を有する化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体である化合物。請求項1に記載の化合物において、前記化合物は、化学式:を有する化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体である化合物。請求項3に記載の化合物において、前記化合物の互変異性体は、ケト型又はエノール型、特にケト型の2-シアノ-3-オキソ-N-4-トリフルオロメチルフェニル-6-ヘプチンアミドである化合物。請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物において、前記化合物の立体異性体は、R鏡像異性体又はS鏡像異性体である化合物。請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物において、前記化合物は、末梢の及び/又は主に末梢の神経因性疼痛、又は、中枢の及び/又は主に中枢の神経因性疼痛の治療において使用される化合物。請求項6に記載の化合物において、前記主に末梢の神経因性疼痛は、以下の神経因性疼痛の種類から選ばれる種類であるか、及び/又は以下の病因群から選ばれる病因を有し、-例えば糖尿病性神経障害などの全身性疾患、-例えば化学療法に起因する神経障害などの薬物誘発性病変、-外傷性症候群及び絞扼性神経障害、-神経根及び後神経節における病変、-HIV感染後の神経障害、-ヘルペス感染後の神経痛、-神経根引き抜き損傷、-脳神経病変、-例えば三叉神経痛などの頭蓋神経痛、-神経因性癌疼痛、-幻肢痛、-末梢神経、神経叢及び神経根の圧迫、-腫瘍随伴性末梢神経障害及び神経節障害、-例えば化学療法、放射線療法及び外科的介入などの癌治療による合併症、-複合性局所疼痛症候群、-I型病変これまでは、反射性交感神経性ジストロフィーとして知られている、-II型病変灼熱痛にほぼ相当する、前記主に中枢の神経因性疼痛は、-主に視床の脳病変、-例えば視床梗塞又は脳幹梗塞などの梗塞、-視床や脳幹を圧迫する脳の腫瘍又は膿瘍、-多発性硬化症、-片頭痛や片頭痛の痛みのような中枢性疼痛メカニズムに起因する頭痛症候群、-例えば運動障害の場合の視床切除術などの脳手術、-脊髄障害、-脊髄損傷、-例えば前側方脊髄切断術などの脊髄手術、-虚血性病変、-前脊髄動脈症候群、-ワレンベルグ症候群、-脊髄空洞症、などの病因群から選ばれる病因を有するタイプのものである化合物。請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物において、前記神経因性疼痛症候群は、帯状疱疹後神経痛帯状疱疹に起因する、神経根引き抜き損傷、疼痛を伴う外傷性単神経障害、疼痛を伴う多発性神経障害特に、糖尿病に起因する、中枢性疼痛症候群潜在的に、神経系の任意のレベルにおけるほとんどすべての病変に起因する、術後痛症候群例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群反射性交感神経性ジストロフィー及び灼熱痛、及び/又は、片頭痛若しくは片頭痛の痛みである化合物。請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物において、前記神経因性疼痛は、脊髄損傷及び/又は脊髄挫傷に起因する中枢性疼痛症候群である化合物。請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物において、前記神経因性疼痛は、慢性神経因性疼痛である化合物。請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物において、前記化合物は、神経系の損傷後に始まって、1mg/body~10g/body、好ましくは5mg/body~5g/body、より好ましくは10mg/body~2g/bodyの1日投与量で投与される化合物。神経因性疼痛及び/又は神経因性疼痛症候群の治療において使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物を、遊離形態で又は薬学的に許容される塩若しくは生理機能性誘導体の形態で、薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含み、前記神経因性疼痛は、請求項6~10のいずれか1項に記載の神経因性疼痛及び/又は神経因性疼痛症候群である医薬組成物。請求項12に記載の医薬組成物において、前記化合物は、化学式:を有する化合物、又は、その類似物、同族体、エステル類、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは生理機能性誘導体である医薬組成物。患者における神経因性疼痛及び/又は神経因性疼痛症候群を治療する方法であって、前記方法は、治療的に有効量の請求項12又は13に記載の医薬組成物が投与されることを含む方法。請求項14に記載の方法において、前記患者はヒトである方法。請求項14又は15に記載の方法において、前記神経因性疼痛症候群は、帯状疱疹後神経痛帯状疱疹に起因する、神経根引き抜き損傷、疼痛を伴う外傷性単神経障害、疼痛を伴う多発性神経障害特に、糖尿病に起因する、中枢性疼痛症候群潜在的に、神経系の任意のレベルにおけるほとんどすべての病変に起因する、術後痛症候群例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群反射性交感神経性ジストロフィー及び灼熱痛、及び/又は、片頭痛若しくは片頭痛の痛みである方法。請求項14又は15に記載の方法において、前記神経因性疼痛は、脊髄損傷及び/又は脊髄挫傷に起因する中枢性疼痛症候群である方法。請求項14又は15に記載の方法において、前記神経因性疼痛の種類は、例えば糖尿病性神経障害などの全身性疾患、例えば化学療法に起因する神経障害などの薬物誘発性病変、外傷性症候群及び絞扼性神経障害、神経根及び後神経節における病変、HIV感染後の神経障害、ヘルペス感染後の神経痛、神経根引き抜き損傷、脳神経病変、例えば三叉神経痛などの頭蓋神経痛、神経因性癌疼痛、幻肢痛、末梢神経、神経叢及び神経根の圧迫、腫瘍随伴性末梢神経障害及び神経節障害、例えば化学療法、放射線療法及び外科的介入などの癌治療による合併症、複合性局所疼痛症候群、I型病変これまでは、反射性交感神経性ジストロフィーとして知られている、II型病変灼熱痛にほぼ相当する、片頭痛及び片頭痛の痛み、主に視床の脳病変、例えば視床梗塞又は脳幹梗塞などの梗塞、視床や脳幹を圧迫する脳の腫瘍又は膿瘍、多発性硬化症、例えば運動障害の場合の視床切除術などの脳手術、脊髄障害、脊髄損傷、例えば前側方脊髄切断術などの脊髄手術、虚血性病変、前脊髄動脈症候群、ワレンベルグ症候群、脊髄空洞症などの病因群から選ばれる病因を有する種類から選ばれる方法。請求項14~18のいずれか1項に記載の方法において、前記神経因性疼痛は、慢性神経因性疼痛である方法。請求項14~19のいずれか1項に記載の方法において、前記組成物は、神経系の損傷後に始まって、1mg/body~10g/body、好ましくは5mg/body~5g/body、より好ましくは10mg/body~2g/bodyの1日投与量で投与される方法。神経因性疼痛及び/又は神経因性疼痛症候群の治療に適した医療用キットであって、a神経系の損傷がある患者に化合物を投与するための印刷された説明書、b請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、又はc請求項12~13のいずれか1項に記載の医薬組成物、を含む医療用キット。神経因性疼痛のための最新治療法は、一般的に、ニューロン活動の抑制によって症状を軽減することを唯一の目的とする。従って、例えば、NSAIDS、抗鬱剤、抗痙攣剤、バクロフェン、神経調節療法、又はアヘン剤などの治療選択肢は、主として、特異的な病因を標的とするのではなく、ニューロン興奮性亢進を非特異的削減することによって症状を緩和することである。従って、神経因性疼痛を治療することができる効果的かつ改良された方法及び化合物は必要である。第1態様において、本開示の実施形態は、神経因性疼痛及び/又は神経因性疼痛症候群の治療における使用のための化合物を提供する。さらに他の態様において、本開示の実施形態は、本開示に係る化合物を含む、神経因性疼痛の治療における使用に適した、医薬組成物、単一単位剤形、及びキットを提供する。さらなる態様において、本開示の実施形態は、神経因性疼痛を治療及び予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に対して、治療的又は予防的に有効な量の本開示に係る化合物を投与することを含む方法に関する。さらに、本開示の実施形態は、神経因性疼痛の治療において使用するための、マロノニトリルアミド、又は、その誘導体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、クラスレート若しくはプロドラッグに関する。本明細書に開示されるのは、神経因性疼痛の治療のためのマロノニトリルアミドの使用である。本開示に係る神経因性疼痛は、神経系における原発巣や機能障害によって始まるか、又は生じた痛みである。例えば、神経因性疼痛症候群は、帯状疱疹後神経痛帯状疱疹に起因する、神経根引き抜き損傷、疼痛を伴う外傷性単神経障害、疼痛を伴う多発性神経障害特に、糖尿病に起因する、中枢性疼痛症候群潜在的に、神経系の任意のレベルにおけるほとんどすべての病変に起因する、術後痛症候群例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛、及び複合性局所疼痛症候群反射性交感神経性ジストロフィー及び灼熱痛を含む。本発明の有利な実施形態において、神経因性疼痛は、感覚異常重畳電撃成分に伴う自発性又は誘発性灼熱痛の場合が多いのような典型的な症状を有するが、疼痛は深くかつうずく可能性もある。知覚過敏、痛覚過敏、異痛非侵害性刺激による疼痛、及び痛感過敏特に不快な、過度の疼痛反応のような他の感覚は、発生する可能性もある。本開示に係る神経因性疼痛は、末梢の末梢神経系に由来すると中枢の脳又は脊髄に由来するに分けられることができる。有利な実施形態において、中枢神経因性疼痛は、以下の病因群から選ばれる病因を有するタイプのものである。-主に視床の脳病変、-例えば視床梗塞又は脳幹梗塞などの梗塞、-視床や脳幹を圧迫する脳の腫瘍又は膿瘍、-多発性硬化症、-例えば運動障害の場合の視床切除術などの脳手術、-脊髄障害、-脊髄損傷、-例えば前側方脊髄切断術などの脊髄手術、-虚血性病変、-前脊髄動脈症候群、-ワレンベルグ症候群、-脊髄空洞症。本開示に係る有利な実施形態において、神経因性疼痛は、中枢神経因性疼痛症候群である。いくつかの例では、中枢神経因性疼痛症候群は、脊髄損傷及び/又は脊髄挫傷によって引き起こされる実施例1~実施例3を参照。本開示のさらに有利な実施形態において、神経因性疼痛は、片頭痛や片頭痛の痛みのような中枢性疼痛メカニズムに起因する頭痛症候群である。さらに有利な実施形態において、神経因性疼痛は末梢神経因性疼痛である。いくつかの例では、末梢神経因性疼痛は、慢性絞扼性神経損傷又は坐骨神経の結紮によって引き起こされる実施例4及び実施例5を参照。本開示によると、主に末梢の神経因性疼痛は、以下の神経因性疼痛の種類から選ばれる種類を含むか、及び/又は以下の病因群から選ばれる病因を有する。-例えば糖尿病性神経障害などの全身性疾患、-例えば化学療法に起因する神経障害などの薬物誘発性病変、-外傷性症候群及び絞扼性神経障害、-神経根及び後神経節における病変、-HIV感染後の神経障害、-ヘルペス感染後の神経痛、-神経根引き抜き損傷、-脳神経病変、-例えば三叉神経痛などの頭蓋神経痛、-神経因性癌疼痛、-幻肢痛、-末梢神経、神経叢及び神経根の圧迫、-腫瘍随伴性末梢神経障害及び神経節障害、-例えば化学療法、放射線療法及び外科的介入などの癌治療による合併症、-複合性局所疼痛症候群、-I型病変これまでは、反射性交感神経性ジストロフィーとして知られている、-II型病変灼熱痛にほぼ相当する。有利な実施形態において、神経因性疼痛及び/又は神経因性疼痛症候群の治療のために使用される化合物は、マロノニトリルアミド、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体である。神経因性疼痛症候群の治療のために使用される化合物の具体例は、以下の構造化学式I~化学式IVを有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。IHR325IIFK778IIIMNA279IV5-3-ブチニル-N-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-イソオキサゾールカルボアミドさらに有利な実施形態において、化合物は、1-3-メチル-4-トリフルオロメチルフェニル-カルバモイル-2-シクロプロピル-2-オキソ-プロピオノニトリル、N-4-トリフルオロメチル-フェニル-2-シアノ-3-ヒドロキシ-ヘプト-2-エン-6-イン-カルボン酸アミド、5-3-ブチニル-N-4-トリフルオロメチルフェニル-4-イソオキサゾールカルボアミド、及び2-シアノ-3-シクロプロピル-3-オキソ-4-シアノフェニルプロピオンアミド、又は、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体からなる群より選ばれる。有利な実施形態において、化合物は、1-3-メチル-4-トリフルオロメチルフェニル-カルバモイル-2-シクロプロピル-2-オキソ-プロピオノニトリルである。他の有利な実施形態において、化合物は、N-4-トリフルオロメチル-フェニル-2-シアノ-3-ヒドロキシ-ヘプト-2-エン-6-イン-カルボン酸アミドである。さらに有利な実施形態において、化合物は、化学式II又はその薬学的に許容される塩による構造を有している。本開示の具体的な化合物は、米国特許第5,532,259号明細書、国際公開第91/717748号、及びKuoらKuoetal1996に記載のこのような誘導体であり、上記各文献を参照により本願に援用する。KuoらKuoetal1996において、本開示に係る化合物の製剤の例が示されており、これらの各々を参照することにより本願に援用する。さらに、本開示に係る化合物は、市販品として購入できるか、又は、本明細書に開示された刊行物、特許、又は、特許公開に記載の方法に従って製造することができる。さらに、光学的に純粋な組成物は、不斉合成され得るか、又は、公知の分割剤若しくはキラルカラムと他の標準有機合成化学技術とを用いて分離され得る。本開示において使用される化合物は、ラセミ化合物、立体異性体的に濃縮された化合物又は立体異性体的に純粋な化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグを含んでいてもよい。例えば、FK778は、米国特許第5,308,865号実施例14を参照に記載の方法に従って製造することができる。FK778は、配座異性体及び立体異性体Kobayashietalを参照を含んでもよい。本明細書において使用される場合、FK778を指定した場合、このような配座異性体及び異性体も本開示の範囲内に含まれることが理解されるべきである。また、FK778は、他の互変異性体の形態であってもよく、このような互変異性体の形態も本開示の範囲内に含まれる。例えば、Kobayashiらに示されるように、FK778は、そのケト型又はエノール型、すなわち2-シアノ-3-オキソ-N-4-トリフルオロメチルフェニル-6-ヘプチンアミドであってもよい。本開示に係る使用のために、FK778は、本開示の範囲内に含まれる溶媒和物であってもよい。溶媒和物は水和物及びエタノレートを含むことが好ましい。本開示に従って使用される好ましい化合物は、約1000g/mol未満の分子量を有する有機小分子であり、タンパク質、ペプチド類、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、又は他の高分子ではない。有利な実施形態において、本開示に係る神経因性疼痛の治療に用いられる化合物は、神経系損傷後の患者に投与される。好ましくは、HR325又はF778は、神経系損傷後の患者に投与される。驚くべきことに、本発明者らは、本開示に係る化合物、特にHR325又はF778の、神経因性疼痛のある哺乳動物への早期投与は、疼痛を最小限にし、かつ、鎮痛効果を化合物のさらなる投与なしに数週間~数カ月維持させる図1を参照ことを見出している。さらに、本発明者らは、本開示に係る化合物、特にHR325又はF778の投与は、また、すでに疼痛に罹患している場合慢性痛に、神経因性疼痛を最小限にすることを見出している。これらに結果は、図2及び図4に示される。本開示に係る神経障害性慢性痛は、例えば、少なくとも1カ月以上の長期間持続する痛みであってもよい。それは、長期にわたる病気又は長引く損傷の結果である場合もある。神経因性慢性疼痛のための適切な定義は、BogdukNMerskeyHClassificationofchronicpaindescriptionsofchronicpainsyndromesanddefinitionsofpaintermsSeattleIASPPressp212で掲載されており、その文献を参照により本願に援用する。さらに有利な実施形態において、本開示にかかる化合物は、第2活性薬剤無しで、神経因性疼痛の治療における唯一の物理的活性化合物として使用される。さらに他の有利な実施形態において、本開示は、神経因性疼痛を予防及び/又は治療するための、本開示に係る治療的に有効量の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合して含む医薬組成物に関する。有利な実施形態において、本開示に係る医薬組成物は、本開示に係る化合物を含み、その組成物には第2活性成分を含まない。高度な一実施形態において、ラフルニムスlaflunimusは、神経因性疼痛又は神経因性疼痛症候群の治療のための唯一の活性薬剤として使用される。高度な一実施形態において、ラフルニムスは、第2活性薬剤としての免疫調節化合物無しで、神経因性疼痛の治療のために使用される。有利な実施形態において、医薬組成物は、神経因性疼痛を予防及び/又は治療するために使用され、この場合、その組成物は、治療的に有効量のラフルニムス又はその生理機能性誘導体を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合して含む。有利な実施形態において、その医薬組成物は、1-3-メチル-4-トリフルオロメチルフェニル-カルバモイル-2-シクロプロピル-2-オキソ-プロピオノニトリル、N-4-トリフルオロメチル-フェニル-2-シアノ-3-ヒドロキシ-ヘプト-2-エン-6-イン-カルボン酸アミド、及び2-シアノ-3-シクロプロピル-3-オキソ-4-シアノフェニルプロピオンアミドからなる群より選ばれるマロノニトリルアミド、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を含む。本明細書において使用される場合、特記しない限り、薬学的に許容される塩という用語は、該用語が指す化合物の非毒性酸及び塩基付加塩を包含する。許容される非毒性酸付加塩は、当分野において公知の有機及び無機の酸又は塩基から誘導されるものを含み、それらの酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エナント酸などを含む。天然に酸性である化合物は、様々な薬学的に許容される塩基と塩を形成することができる。このような酸性化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製するために使用できる塩基は、非毒性塩基付加塩を形成するものであり、すなわち、薬理学的に許容されるカチオンを含有する塩、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩であり、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウムの塩などであるが、これらに限定されない。適切な有機塩基は、Ν,Ν-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマインN-メチルグルカミン、リジン、及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、特記しない限り、溶媒和物という用語は、非共有結合性の分子間力により結合された、化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本開示の化合物又はその塩を意味している。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。本明細書において使用される場合、特記しない限り、プロドラッグという用語は、生物学的条件下インビトロ又はインビボで加水分解、酸化、又はそれ以外の場合は反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味している。プロドラッグの例としては、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバミン酸塩、生物加水分解性炭酸塩、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスファート類似体などの生物加水分解性部分を含有する、本開示に係る化合物の誘導体を含むが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含む、本開示の免疫調節化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、例えば、Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery172178949982、及び、DesignofProdrugsに記載の周知の方法を用いて典型的には調製され得る。本明細書において使用される場合、特記しない限り、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバミン酸塩、生物加水分解性炭酸塩、生物加水分解性ウレイド、生物加水分解性ホスファートは、1化合物の生物活性を妨害しないが、摂取、作用の持続、作用の開始などのインビボでの有利な特性を該化合物に付与することができる、又は、2生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的活性体へ転換される、化合物のアミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、又はホスファートをそれぞれ意味している。生物加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシロキシアルキルエステル例えば、アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステル、ラクトニルエステル例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル、低級アルコキシアシロキシアルキルエステル例えば、メトキシカルボニル-オキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、並びにアシルアミノアルキルエステル例えば、アセトアミドメチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生物加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、[アルファ]-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生物加水分解性のカルバミン酸塩の例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素芳香族のアミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、特記しない限り、立体異性体という用語は、本開示における、鏡像異性体的に/立体異性体的に純粋な化合物、及び、鏡像異性体的に/立体異性体的に濃縮された化合物を全て包含している。本明細書において使用される場合、特記しない限り、立体異性体的に純粋又は鏡像異性体的に純粋という用語は、化合物が1つの立体異性体を含み、それに対応するもう1つの立体異性体又は鏡像異性体は実質的に含まない、ということを意味する。例えば、化合物が80、90、又は95以上の1つの立体異性体と、20、10、又は5未満の対応するもう1つの立体異性体とを含む場合、該化合物は、立体異性体的に又は鏡像異性体的に純粋であり、特定の場合には、本開示の化合物は、特定のキラル中心に対して約80ee鏡像異性体過剰率以上、好ましくは90ee以上であり、より好ましくは、特定のキラル中心に対して95eeである場合に、キラル中心に対して光学活性を有するか、又は、立体異性体的に/鏡像異性体的に純粋{すなわち、大体はR型、又は大体はS型であると考えられる。本明細書において使用される場合、特記しない限り、立体異性体的に濃縮された又は鏡像異性体的に濃縮されたという用語は、ラセミ混合物と、本開示の化合物の立体異性体の他の混合物例えば、R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35、及び70/30とを含む。本開示の様々な阻害化合物は、1つ以上のキラル中心を有し、鏡像異性体のラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在し得る。本開示は、このような化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、及びこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本開示の特定の阻害化合物の鏡像異性体を同じ又は異なる量で含む混合物は、本開示の方法及び組成物において使用されてもよい。これらの異性体は、不斉合成されてもよいし、又は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的方法を用いて分離されてもよい。例えば、JacquesJetalEnantiomersRacematesandResolutionsWilenSHetalTetrahedron332725ElielELStereochemistryofCarbonCompounds及びWilenSHTablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp268を参照する。本明細書において使用される場合、特記しない限り、互変異性体という用語は、互変異性化によって容易に相互転換される、本開示に係る化合物の異性体を意味する。この反応は、一般に、単結合と隣接した二重結合とのスイッチに伴う水素原子又はプロトンのホルマール移動を引き起こす。一般的な互変異性体対は、ケトン-エノール、ケテン-イノール、アミド-イミド酸、ラクタム-ラクチム、複素環におけるアミド-イミド酸の互変異性体対、エナミン-イミン、エナミン-エナミンであり、また、溶液における還元糖のアノマーは、中間体の開鎖の形を介して相互転換する。例えば、有利な実施形態において、化学式IIF778を有する化合物は、そのエノールF778又はケト形で、即ち2-シアノ-3-オキソ-N-4-トリフルオロメチルフェニル-6-ヘプチンアミドであってもよく、このような互変異性体形も本開示の範囲内に含まれる。なお、示された構造とその構造に与えられる名称との間に相違がある場合、示された構造がより重要なものと認めることに注目すべきである。また、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線により示されていない場合、その構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。本明細書において使用される生理機能性誘導体という用語は、それ自体が薬学的に活性されないが、体内で、すなわち、投与される対象者において、その薬学的な活性型に変換される化合物を指す。生理機能性誘導体の例は、本願において以下で説明されるようなプロドラッグである。本明細書において使用される誘導体という用語は、類似の化合物から誘導された化合物、又は、1つの原子が他の原子又は原子団によって置換される場合に他の化合物から生じると考えられ得る化合物を指す。本明細書において使用される誘導体という用語は、少なくとも理論上は、前駆体化合物から形成され得る化合物も指すを参照する。典型的な医薬組成物及び剤形は、1つ以上の賦形剤を含有している。適切な賦形剤は、薬学分野の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例が、本明細書において提供されている。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組み込みに適しているかどうかは、当技術分野において周知の様々な要因に依存している。これらの要因は、剤形を患者へ投与する方法を含むが、これに限定はされない。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使用には適していない賦形剤を含んでいてもよい。特定の賦形剤の適合性は、剤形における特定の活性薬剤にも依存していてもよい。例えば、いくつかの活性薬剤の分解は、乳糖などのいくつかの賦形剤によって、又は水に晒された時に加速されてもよい。第1級又は第2級アミンを含有する活性薬剤は、特に、このような加速分解の影響を受けやすい。従って、本開示は、乳糖又は他の単糖又は二糖を含んでいるとしてもその量が少量である医薬組成物及び剤形を包含している。本明細書において使用される場合乳糖を含まないという用語は、乳糖が存在するとしてもその量は活性成分の分解率を実質的に上昇させるには不十分なものである、ということを意味している。本開示の乳糖を含まない組成物は、当技術分野において周知の、例えば、USPharmacopeia25NF20に挙げられた賦形剤を含み得る。一般的に、乳糖を含まない組成物は、活性成分、結合剤/増量剤、及び潤滑剤を、薬学的に併用可能な、且つ、薬学的に許容される量で含んでいる。好ましい、乳糖を含まない剤形は、活性成分、微晶性セルロース、アルファー化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。水はいくつかの化合物の分解を促進することがあり得るので、本開示は、活性成分が含まれる無水の医薬組成物及び剤形をさらに包含する。水の添加例えば、5は、貯蔵寿命又は経過時間に亘る製剤の安定性などの特性を決定するために、長期保存のシミュレート手段として、薬学的な技術において広く受け入れられている。例えば、JensTCarstensenDrugStabilityPrinciplesPractice2dEdMarcelDekkerNYNY1995pp37980を参照する。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。従って、水分及び/又が湿気は製剤の製造、取扱い、包装、保管、送達、及び使用中に一般的に遭遇するものであるので、水の製剤に対する影響は、非常に重要であり得る。本開示の無水の医薬組成物及び剤形は、無水の又は低水分含有の成分、及び、低水分又は低湿気条件を用いて調製され得る。製造、包装及び/又は保管中に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予測されるならば、乳糖と、第1級又は第2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、無水であることが好ましい。無水の医薬組成物は、その無水の特性が維持されるように調製され、保管されるべきである。従って、無水の組成物は、適切な処方キットに含まれ得るように、水に対する曝露を防止することが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。適切な包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単回投与容器例えば、バイアル、ブリスター包装、及びストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。本開示は、さらに、活性成分の分解率を下げる1つ以上の化合物を含む、医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書において安定剤と称されるこのような化合物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されない。賦形剤の量及び種類と同様に、剤形における活性薬剤の量及び特定の種類は、要因によって異なっていてもよく、要因の例としては、患者に対する投与経路が挙げられるが、これに限定されない。しかしながら、本開示の典型的な剤形は、本開示に係る化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、約0.10mg~約150mgの量で含む。典型的な剤形は、本開示の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、約0.1mg、1mg、2mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、50mg、100mg、150mg又は200mgの量で含む。特定の一実施形態において、好ましい剤形は、4-アミノ-2-2,6-ジオキソ3-ピペリジル-イソインドリン-l,3-ジオンを、約1mg、2mg、5mg、10mg、25mg又は50mgの量で含む。特定の一実施形態において、好ましい剤形は、3-4-アミノ-l-オキソ-l,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-ピペリジン-2,6-ジオンを約5mg、10mg、25mg又は50mgの量で含む。経口投与に適した、本開示の医薬組成物の経口剤形は、錠剤例えば、咀嚼錠、カプレット、カプセル、及び液体例えば、味付きシロップなどの個別の剤形として提供され得るが、これらに限定されない。このような剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者に周知の薬剤学の方法により調製されてもよい。一般的に、Remington’sPharmaceuticalSciences18thedMackPublishingEastonPAを参照する。本開示の典型的な経口剤形は、従来の製薬の配合技術に従って、活性成分を緊密な混和物において少なくとも1つの賦形剤と組み合わせることにより調製される。賦形剤は、投与のために望ましい製剤の形態に応じて、様々な形態をとり得る。例えば、経口液体又はエアロゾル剤形において使用されるのに適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、防腐剤、及び着色料が挙げられるが、これらに限定されない。固体の経口剤形{例えば、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレットにおいて使用するのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤及びカプセルは、その投与が容易なので、最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体賦形剤が採用される。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆され得る。このような剤形は、製薬上の任意の方法により調製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、細かく分かれた固体担体、又はこれらの両方と均質に、且つ、完全に混和し、その後、その生成物を、必要に応じて所望の外形に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、圧縮又は成形により調製される。圧縮された錠剤は、活性成分を任意には賦形剤と混合して、適切な機械において散剤又は顆粒剤などの自由流動形態に圧縮することにより調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械において不活性液体希釈剤により湿らされた、粉末化した化合物の混合物を成形することにより形成され得る。本開示の経口剤形において使用し得る賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤の例としては、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの、天然及び合成のゴム、ナトリウムアルギン酸塩、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体{例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、{例えば、番号2208、2906、2910、微晶性セルロース、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。微晶性セルロースの適切な形態は、AVICELPH101、AVICELPH103、AVICELRC581、AVICELPH105及びIntroductiontoPharmaceuticalDosageForms4thedLeaFebigerPhiladelphiaを参照する。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、洗口剤又は経口ゲル剤として製剤され得る。本開示に含まれる局所剤形及び粘膜剤形を提供するために使用され得る適切な賦形剤{例えば、担体及び希釈剤及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織に依存している。この事実を考慮すると、典型的な賦形剤は、無毒性であって且つ薬学的に許容される、液剤、乳剤又はゲル剤を作成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミタート、鉱油、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。保湿剤又は湿潤剤も、所望であれば医薬組成物及び剤形に添加され得る。このような付加成分の例は、当分野において周知である。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences16thand18thedsMackPublishingEastonPAを参照する。医薬組成物又は剤形のpHも、1つ以上の活性成分の送達を向上するために調整されてもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調節して送達を向上することができる。ステアリン酸塩などの化合物は、医薬組成物又は剤形に添加されて、送達を向上するために1つ以上の活性成分の親水性又は疎水性を有利に変化させることができる。これに関し、ステアリン酸塩は、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び、送達を促進する薬剤又は浸透を促進する薬剤として機能することができる。活性成分の異なる塩、水和物、又は溶媒和物は、結果として生じる組成物の特性をさらに調節するために使用され得る。典型的には、本開示の活性成分は、同時又は同じ投与経路で患者に投与されないことが好ましい。従って、本開示は、開業医により使用される場合に、患者に対する適切な量の活性成分の投与を簡単化することができるキットを包含する。本開示の典型的なキットは、本開示の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、又はクラスレートの剤形を含む。本開示に含まれるキットは、追加の活性薬剤をさらに含み得る。追加の活性薬剤の例としては、本明細書に開示されたもの例えば、項目4.2を参照が挙げられるが、これらに限定されない。本開示のキットは、活性成分の投与に使用される装置をさらに含み得る。このような装置の例としては、シリンジ、点滴袋、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。有利な一実施形態において、本開示のキットは、レフルノミドを含み、追加の免疫調節化合物を含まない。本開示のキットは、移植のための細胞又は血液、並びに、1つ以上の活性成分を投与するために使用され得る薬学的に許容されるビヒクルをさらに含み得る。例えば、ある活性成分が、非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で提供されている場合、キットは、活性成分を溶解させて非経口投与に適した、微粒子を含まない無菌液を形成することができる適切なビヒクルの密封容器を含み得る。薬学的に許容されるビヒクルの例としては、注射用の水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウムの注射、及び乳酸加リンガー液などの水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水-混和性ビヒクル;並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及びベンジル安息香酸などの非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。神経因性疼痛の治療における使用のための、本開示に係る化合物の有利な例は、AHR325ラフルニムス1-3-メチル-4-トリフルオロメチルフェニル-カルバモイル-2-シクロプロピル-2-オキソ-プロピオノニトリル、BFK778N-4-トリフルオロメチル-フェニル-2-シアノ-3-ヒドロキシ-ヘプト-2-エン-6-イン-カルボン酸アミド、CMNA2792-シアノ-3-シクロプロピル-3-オキソ-4-シアノフェニルプロピオンアミド、D5-3-ブチニル-N-4-トリフルオロメチルフェニル-4-イソオキサゾールカルボアミド、である。以下の実施例及び方法は、単に説明のために提供されたものであり、決して本開示の範囲を限定することを目的とするものではない。[方法及び実施例]ヒト被検者における本開示に係る化合物の臨床評価を裏付けるために、一連の非臨床の薬理学及び毒性学の研究を行った。これらの研究は、研究設計についての国際的に認められたガイドラインに従って、且つ、特記しない限りは、医薬品最適研究基準GLPの要件を遵守して行われた。実施例1ラットにおける重度脊髄挫傷損傷後の機械的異痛の発生を抑制するためのラフルニムスHR325治療。<外科的方法>13週齢雌ルイスラットCharlesRiverSulzfeldGermanyを、12時間:12時間の暗/明措置の下に収容し、水及び餌は自由にとらせた。1週間の馴化の後、動物に、イソフルランと空気との混合物導入:5イソフルラン、維持:2.2イソフルオランによる全身麻酔を行った。硬膜を破裂させずにTh10椎弓切除術を行い、重度挫傷SCI25gemNYUMASCISIIimpactor{Gruner1992シャープ3}を誘発した。筋肉及び皮膚を縫合した後、5mlの乳酸リンゲル液の皮下sc注射を与えた。自発的排尿が戻るまで通常は1週間以内、1日に2回手作業で膀胱を空にした。病変重症度を、インパクタ棒の衝撃速度及び挫傷深度により検証した。衝撃速度誤差>5であった動物は、更なる分析から排除した。損傷の後、個々のラットを、治療群に無作為に割り当てた。以下のグループを使用した。グループ1:SCI7日間の強制投与によるビヒクル無菌水における1,5のCMC、DPO1~DPO7グループ2:SCI7日間の強制投与によるビヒクルにおけるHR32510mg/kg/day、DPO1~DPO7グループ3:SCI7日間の強制投与によるビヒクルにおけるHR32520mg/kg/day、DPO1~DPO7グループ4:SCI7日間の強制投与によるビヒクルにおけるHR32530mg/kg/day、DPO1~DPO7-機械的感度の評価-機械的な感度応答は、無拘束状態で足引っ込めを誘発するのに必要である直接圧刺激として測定した。すべてのテストは、午前中7:30~10:30amの間で行われ、行動試験の実施者が実験群の情報を知らないようにした。動物は、試験前に少なくとも20分間、試験装置に慣れた。各動物は、ChaplanChaplanetal1994によって記載されたUp-Downパラダイムを用いて、0.4g~15glogforce361、384、408、431、456、474、493及び518の一連のvonFreyフィラメントの刺激を受けた。選択されたvonFreyフィラメントは、後肢足底面に30°まで押し付けられ、後肢足底面を3秒間曲げた。足引っ込め応答は、陽性反応と見なされた。足引っ込めに必要である50閾値力は、各ラットの両後肢に対して計算され、両後肢の平均値は、この動物の機械的感度を表すのに用いられた。-結果-機械的感度機械的感度足引っ込めのための50閾値力で示されるは、vonFreyフィラメントを用いて、Up-Down法によって測定した。手術後第28日目はすべてのラットが足底の位置に後足で座り得る最初の時点であるため、すべてのラットは、手術前にベースライン検査され、手術後第28日目に再度検査された。ベースラインですべての動物は15gの最大の50閾値力に達し、結果として両群間で差は認められなかった。予想通り、ビヒクル投与動物もHR325投与動物も共にDPO28で機械的過敏症を示した。しかし、HR325治療の結果として、機械的過敏症は、DPO28ですべてのHR325治療用量群において著しく低下したonewayANOVA、F3531993、p0001、図1を参照。投与群とビヒクル対照群とのこの統計的有意差は、DPO63で実験終了まで維持したonewayANOVA、F3533534、p0001、図1を参照。従って、すべてのテストしたHR325投薬量すなわち、10mg/kg/d、20mg/kg/d、及び30mg/kg/dは、実験脊髄損傷後の機械的異痛の発生を抑制することができる図1を参照。実施例2HR325及びFK778治療はともに、ラットにおける重度脊髄挫傷損傷によって誘導された中枢神経因性疼痛を回復することができる。<外科的方法>外科的方法は、実施例1を参照する。。損傷の後、個々のラットを、治療群に無作為に割り当てた。以下のグループを使用した。グループ1:SCI7日間の強制投与によるビヒクル無菌水における1,5のCMC、DPO28~DPO35グループ2:SCI7日間の強制投与によるビヒクルにおけるHR32510mg/kg/day、DPO28~DPO35グループ3:SCI7日間の強制投与によるビヒクルにおけるFK77810mg/kg/day、DPO28~DPO35-機械的感度の評価-機械的感度の評価は、実施例1を参照する。-アセトン試験-DelaCalle及び同僚たちDelaCalleetal。2002による若干修正された方法は、寒冷化学的刺激に対する反応性を確定するために用いられた。ラットは、ラットの足へのアクセスを可能にするように、アクリルケージに入れられワイヤメッシュグリッドの上に置かれ、後肢足底面にアセトンを塗布した。これを行うため、100μlのアセトンを2.5ml注射器でグリッドの下方よりラット後肢の足底面に噴霧した。アセトンに60秒暴露された後の期間に床から脚を引っ込めるために使った時間を記録した。各テストの間に5分~10分の間隔で、両後肢を各動物でテストした。両脚間の平均反応時間は、さらなる分析のために採用された。反応が全くなかった場合に0が割り当てられた一方、1秒の最小値は高速又は活発な反応を伝えるために割り当てられた。このアセトン試験は、低温、化学的、可能な機械的刺激の構成として説明した。-結果-機械的感度機械的感度足引っ込めのための50閾値力で示されるは、vonFreyフィラメントを用いて、Up-Down法によって測定した。手術後第28日目はすべてのラットが足底の位置に後足で座り得る最初の時点であるため、すべてのラットは、手術前にベースライン検査され、手術後第28日目で再度検査された。ベースラインですべての動物は15gの最大の50閾値力に達し、結果として両群間で差は認められなかった。予想通り、すべての動物はDPO28で機械的過敏症を示し、引っ込め閾値は、ビヒクル対照動物、HR-325投与動物及びFK-778投与動物において、それぞれ、損傷前の15グラムから2.7グラム、3.0グラム及び3.1グラムに低下した。その後、我々は、DPO28~DPO35で、機械的過敏症に大きな影響を与えたHR-325、FK-778、又はビヒクルによる経口治療を開始した。DPO35で、引っ込め閾値は、ビヒクル対照動物と比較した場合、HR-325及びFK-778投与動物において著しく高かったonewayanova、f235126、p0001、図2を参照。投与群とビヒクル対照群とのこの統計的有意差は、DPO77で実験終了まで維持したonewayANOVA、F235242、p0001、図2を参照。従って、HR-325及びFK-778は、実験脊髄損傷後の機械的異痛を抑制することができる。-アセトン試験-アセトン試験は、寒冷化学的刺激に対する反応性を確定するために用いられた。得られた結果は、アセトンが後肢足底面に適用されたときに損傷の前に全く反応を引き起こさないことを明確に示した。しかし、DPO28で、すべての動物は、アセトン暴露に対する明確な反応を示した。次の7日に、DPO35まで、治療は、HR-325、FK-778、又はビヒクルから開始された。治療の結果として、治療群間の最初の有意差はDPO35で明らかになった。FK-778投与動物は、ビヒクル対象群に比べて、アセトン暴露に著しく短く応答したonewayANOVA、F23456、p001、図3を参照。3週間後、DPO56で、それらの群の間に顕著な差が依然として存在しておりonewayANOVA、F234210、pO001、図3を参照、Bonferroniposthocテストは、FK-778及びHR-325投与動物がビヒクル対象群に比べてアセトン暴露に著しく短く応答することを明らかにした。これらの差は、DPO70で、実験終了まで変わらなかったonewayANOVA、F234123、p001、図3を参照。従って、HR-325及びFK-778はともに、実験的脊髄損傷後の冷感異痛を回復することができる。実施例3HR325治療は、脊髄挫傷損傷後3カ月で慢性中枢神経因性疼痛を回復することができる。<外科的方法>外科的方法は、実施例1を参照する。損傷の後、個々のラットを、治療群に無作為に割り当てた。以下のグループを使用した。グループ1:SCI7日間の強制投与によるビヒクル無菌水における1,5のCMC、DPO84~DPO91グループ2:SCI7日間の強制投与によるビヒクルにおけるHR32510mg/kg/day、DPO84~DPO91-機械的感度の評価-機械的感度の評価は、実施例1を参照する。-アセトン試験-機械的感度の評価は、実施例2を参照する。-結果-機械的感度機械的感度足引っ込めのための50閾値力で示されるは、vonFreyフィラメントを用いて、Up-Down法によって測定した。手術後第28日目はすべてのラットが足底の位置に後足で座り得る最初の時点であるため、すべてのラットは、手術前にベースライン検査され、手術後第28日目に再度検査された。ベースラインですべての動物は15gの最大の50閾値力に達し、結果として両群間で差は認められなかった。予想通り、すべての動物はDPO28で機械的過敏症を示し、引っ込め閾値は、ビヒクル対照動物及びHR-325投与動物において、それぞれ、損傷前の15グラムから3.2グラム及び2.7グラムに低下した。その後、それから2カ月にわたって、50閾値力は、HR-325又はビヒクルによる経口治療が開始されたDPO84まで、安定に維持された。この7日間の治療の結果として、50閾値力は増加しており、DPO91で引っ込め閾値は、ビヒクル対照動物と比較した場合、HR-325投与動物において著しく高かったStudentT-テスト、T=5,33、p<0.001、図4を参照。それらの群間の同等な差は、DPO105で実験終了時に認められたStudentT-テスト、T=7,68、p<0.001、図4を参照。従って、HR-325は、持続的な3カ月を経ても、脊髄損傷による慢性の機械的異痛を回復することができる。-アセトン試験-アセトン試験は、寒冷化学的刺激に対する反応性を確定するために用いられた。得られた結果は、アセトンが後肢足底面に適用されたときに損傷の前に全く反応を引き起こさないことを明確に示した。しかし、DPO35で、すべての動物は、アセトン暴露に対する明確な反応を示した。次の2カ月に、DPO84まで、アセトン暴露に対する反応は変わらなかった。しかし、DPO84で、7日間の経口治療は、HR-325又はビヒクルから開始された。治療の結果として、その2つの群間の最初の有意差はDPO91で明らかになったStudentT-テスト、T=4,70、p<0.001、図5を参照。それらの群間の同等な差は、DPO105で実験終了時に認められたStudentT-テスト、T=3,54、p<0.01、図5を参照。従って、HR-325は、持続的な3カ月を経ても、脊髄損傷による慢性の冷感異痛を回復することができる。要するに、これらの実施例に示したデータは、HR-325治療すなわち、10mg/kg/d、20mg/kg/d及び30mg/kg/dが脊髄損傷後の機械的異痛の発生を抑制できることを明確に証明した。また、ラフルニムスHR-325及びFK-778治療は、脊髄損傷後の機械的異痛及び熱的異痛を回復することができる。最後に、HR-325治療は、3カ月間継続された脊髄損傷後の機械的異痛及び冷感異痛を回復することができる。実施例4HR325治療は、坐骨神経の慢性絞扼性神経損傷CCI後の末梢神経因性疼痛を和らげることができる。<外科的方法>手術は、Bennett及びXie1988.の方法に従って実施した。総坐骨神経は、大腿二頭筋を通して鈍的切開によって、大腿中部の位置で露出した。坐骨神経三枝分岐の近位側における約7mmの神経は、組織への付着から解放され、4つの結紮糸5.0クローミック腸線は、1mm間隔で神経周囲にゆるく結ばれた。神経の直径がほとんど収縮しないと見なされるように、細心の注意を結ぶために払った。神経のこの絞扼は、神経内浮腫、局所的虚血、及び軸索変性を引き起こった。結果として、このモデルは、冷感異痛及び機械的異痛、並びに、2カ月以上の期間持続する自発性疼痛のいくつかの症状をもたらすAttaletal1990BennettandXie1988。損傷後14日DPO14で、各ラットはすべて、DPO21まで連続7日間でHR-325によって毎日治療した。-機械的感度の評価-機械的な感度応答は、無拘束状態で足引っ込めを誘発するのに必要である直接圧刺激として測定した。動物は、試験前に少なくとも20分間、試験装置に慣れた。各動物は、Chaplanによって記載されたUp-Downパラダイムを用いて、1.0g~60gの一連のvonFreyフィラメントの刺激を受けた。選択されたvonFreyフィラメントは、後肢足底面に30°まで押し付けられ、後肢足底面を3秒間曲げた。足引っ込め応答は、陽性反応と見なされた。足引っ込めに必要である50閾値力は、各ラットの両後肢に対して計算された。-アセトン試験-DelaCalle及び同僚たちによる若干修正された方法は、寒冷化学的刺激に対する反応性を確定するために用いられた。ラットは、ラットの足へのアクセスを可能にするように、アクリルケージに入れられワイヤメッシュグリッドの上に置かれ、後肢足底面にアセトンを塗布した。これを行うため、100μlのアセトンを2.5ml注射器でグリッドの下方よりラット後肢の足底面に噴霧した。アセトンに60秒暴露された後の期間に床から脚を引っ込めるために使った時間を記録した。各テストの間に5分~10分の間隔で、両後肢を各動物でテストした。-結果-機械的感度機械的感度足引っ込めのための50閾値力で示されるは、vonFreyフィラメントを用いて、Up-Down法によって測定した。すべてのラットは、手術前にベースライン検査され、手術後第7日目及び第14日目で再度検査された。ベースラインですべての動物は、反対側足と同側足のいずれにおいても、60gの最大の50閾値の力に達した。予想通り、すべての動物は、DPO7及びDPO14で、同側足において重度機械的過敏症を示した。引っ込め閾値は、損傷前の60グラムから損傷後第14日目の10グラムに低下しており、この引っ込め閾値は、反対側足と比較した場合、著しく低かった。その後、DPO14からDPO21までの間に、HR-325による経口治療を施したブラックバー、図6。DPO21で、同側足における引っ込め閾値は、47グラムまで著しく増加しており、この引っ込め閾値は、反対側足の引っ込め閾値とは有意差がなかったT-test、ns図6を参照。1週間後、DPO28で、同側足における引っ込め閾値が依然として反対側足と同様であるので、HR-325の治療に与える影響は安定に維持された。-アセトン試験-アセトン試験は、寒冷化学的刺激に対する反応性を確定するために用いられた。得られた結果は、アセトンが後肢足底面に適用されたときに損傷の前に全く反応を引き起こさないことを明確に示した。しかし、ほとんどの動物は、DPO7及びDPO14で、同側足においてアセトン暴露に対する明確な反応、それぞれ16秒及び23秒の平均反応時間を示した。反対側足が全く反応しなかったので、両後肢の間で統計的有意差は見なされた。次の7日に、DPO21まで、動物を毎日10mg/kgのHR-325によって治療したブラックバー、図7。治療の結果として、アセトンに対する反応性は、同側足においてほぼ低下した。1週間後、DPO28で、アセトン暴露に対する反応性は、依然として非常に低いであって、反対側足における反応性と同様であるT-test、ns図7を参照。実施例5HR325治療は、坐骨神経の部分結紮後の末梢神経因性疼痛を和らげることができる。<外科的方法>手術は、Seltzerら1990の方法に従って実施した。坐骨神経背側は、後上腕二頭筋の半腱様筋の神経が総坐骨神経から枝分かれした分岐点より遠位にある転子に近づく部位で、周囲結合組織から注意深く解放された。神経は、神経を下部構造underlyingstructuresに押し付けないように注意しながら、その背側面における神経上膜をつまむことによって、その位置に固定された。8-0ポリアミド6縫合糸は、神経に挿入され、神経厚さの背側1/3~1/2を結紮糸に閉じ込めるようにきつく結紮された。損傷後14日DPO14で、各ラットはすべて、DPO21まで連続7日間でHR-325によって毎日治療した。-機械的感度の評価-機械的感度の評価は実施例4を参照する。-アセトン試験-機械的感度の評価は実施例4を参照する。-結果-機械的感度機械的感度足引っ込めのための50閾値力で示されるは、vonFreyフィラメントを用いて、Up-Down法によって測定した。すべてのラットは、手術前にベースライン検査され、手術後第7日目及び第14日目で再度検査された。ベースラインですべての動物は、反対側足と同側足のいずれにおいても、60gの最大の50閾値の力に達した。予想通り、すべての動物は、DPO7及びDPO14で、同側足において重度機械的過敏症を示した。引っ込め閾値は、損傷前の60グラムから損傷後第14日目の19グラムに低下しており、この引っ込め閾値は、反対側足と比較した場合、著しく低かった。その後、DPO14からDPO21までの間に、HR-325による経口治療を施したブラックバー、図8。DPO21で、同側足における引っ込め閾値は、54グラムまで著しく増加しており、この引っ込め閾値は、反対側足の引っ込め閾値とは有意差がなかったT-test、ns図8を参照。1週間後、DPO28で、同側足における引っ込め閾値が依然として反対側足と同様であるので、HR-325の治療に与える影響は安定に維持された。-アセトン試験-アセトン試験は、寒冷化学的刺激に対する反応性を確定するために用いられた。得られた結果は、アセトンが後肢足底面に適用されたときに損傷の前に全く反応を引き起こさないことを明確に示した。しかし、ほとんどの動物は、DPO7及びDPO14で、同側足においてアセトン暴露に対する明確な反応、それぞれ4秒及び8秒の平均反応時間を示した。反対側足が全く反応しなかったので、両後肢の間で統計的有意差は見なされた。次の7日に、DPO21まで、動物を毎日10mg/kgのHR-325によって治療したブラックバー、図9。治療の結果として、アセトンに対する反応性は、同側足において完全に低下した。1週間後、DPO28で、動物は依然としてアセトン暴露に対する反応性を示さなかった。従って、寒冷化学的刺激は、もう痛みをもたらさなかった図9を参照。その結果は、マロノニトリルアミドによって制御された薬物療法が神経因性疼痛及び神経因性疼痛症候群の治療に使用できることを示す。上記の本開示の実施形態は、単なる例示を意図するものであり、当業者は、特定の化合物、材料、及び手順の多数の均等物を認識する、又は、慣例実験のみで確認することができる。このような均等物は、本開示の範囲内にあるものとする。さらなる参照文献以下のさらなる刊行物を、参照により本願に援用する。AfridiSGoadsbyPJ2003NewonsetmigrainewithabrainstemcavernousangiomaJNeurolNeurosurgPsychiatry746802AttalNetal1990ThebidirectionaldosedependenteffectofsystemicnaloxoneisalsorelatedtotheintensityanddurationofpainrelateddisordersastudyinaratmodelofperipheralmononeuropathyBrainRes5251704BennettGJXieYK1988AperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninmanPain3387107CaoLDeLeoJA2008CNSinfiltratingCD4TlymphocytescontributetomurinespinalnervetransectioninducedneuropathicpainEurJImmunol3844858ChaplanSRetal1994QuantitativeassessmentoftactileallodyniaintheratpawJNeurosciMethods535563CostiganMetal2009TcellinfiltrationandsignalingintheadultdorsalspinalcordisamajorcontributortoneuropathicpainlikehypersensitivityJNeurosci291441522DavisJPetal1996TheimmunosuppressivemetaboliteofleflunomideisapotentinhibitorofhumandihydroorotatedehydrogenaseBiochemistry3512703DelaCalleJLetal2002IntrathecaltransplantationofneuroblastomacellsdecreasesheathyperalgesiaandcoldallodyniainaratmodelofneuropathicpainBrainResBull5920511GoadsbyPJ2002NeurovascularheadacheandamidbrainvascularmalformationevidenceforaroleofthebrainsteminchronicmigraineCephalalgia2210711GreeneSetal1995InhibitionofdihydroorotatedehydrogenasebytheimmunosuppressiveagentleflunomideBiochemPharmacol508617KuoEAetal1996Synthesisstructureactivityrelationshipsandpharmacokineticpropertiesofdihydroorotatedehydrogenaseinhibitors2cyano3cyclopropyl3hydroxyN3methyl4phenylpropenamideandrelatedcompoundsJMedChem39460821SeltzerZetal1990AnovelbehavioralmodelofneuropathicpaindisordersproducedinratsbypartialsciaticnerveinjuryPain4320518WilliamsonRAetal1995DihydroorotatedehydrogenaseisahighaffinitybindingproteinforA771726andmediatorofarangeofbiologicaleffectsoftheimmunomodulatorycompoundJBiolChem2702246772ZenonosGKimJEATcellorchestratedimmuneresponseintheadultdorsalspinalcordasacauseofneuropathicpainlikehypersensitivityafterperipheralnervedamageadoortonoveltherapiesNeurosurgery66N245ZielinskiTetal1995LeflunomideareversibleinhibitorofpyrimidinebiosynthesisInflammRes44Suppl2S2078要するに、本開示の例は、以下のことに関連する。-神経因性疼痛及び/又は神経因性疼痛症候群の治療において使用するための化合物であって、その化合物はマロノニトリルアミドである。-化学式I:Iを有する化合物、又は、その誘導体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体。-以下の、i1-3-メチル-4-トリフルオロメチルフェニル-カルバモイル-2-シクロプロピル-2-オキソ-プロピオノニトリル、iiN-4-トリフルオロメチル-フェニル-2-シアノ-3-ヒドロキシ-ヘプト-2-エン-6-イン-カルボン酸アミド、iii2-シアノ-3-シクロプロピル-3-オキソ-4-シアノフェニルプロピオンアミド、iv5-3-ブチニル-N-4-トリフルオロメチルフェニル-4-イソオキサゾールカルボアミド、からなる群より選ばれる誘導体、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体。-化学式II~化学式IV:IIIIIIVの化合物からなる群より選ばれる誘導体、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体。-R鏡像異性体又はS鏡像異性体である、本開示に係る化合物の立体異性体。-ケト型又はエノール型である、本開示に係る化合物の互変異性体。本開示にかかる神経因性疼痛症候群は、帯状疱疹後神経痛帯状疱疹に起因する、神経根引き抜き損傷、疼痛を伴う外傷性単神経障害、疼痛を伴う多発性神経障害特に、糖尿病に起因する、中枢性疼痛症候群潜在的に、神経系の任意のレベルにおけるほとんどすべての病変に起因する、術後痛症候群例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛、又は、複合性局所疼痛症候群反射性交感神経性ジストロフィー及び灼熱痛であってもよい。いくつかの実施形態において、神経因性疼痛は脊髄損傷に起因する中枢性疼痛症候群である。いくつかの実施形態において、神経因性疼痛は脊髄挫傷に起因する中枢性疼痛症候群である。また、本開示は、神経因性疼痛及び神経因性疼痛症候群の治療において使用するための医薬組成物に関し、その医薬組成物は、マロノニトリルアミドを、遊離形態で又は薬学的に許容される塩若しくは生理機能性誘導体の形態で、薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含む。さらに、本開示は、神経因性疼痛及び神経因性疼痛症候群の治療において使用するための医薬組成物に関し、その医薬組成物は、化学式IIの化合物を、遊離形態で又は薬学的に許容される塩若しくは生理機能性誘導体の形態で、薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含む。さらに、本開示は、神経因性疼痛及び神経因性疼痛症候群の治療において使用するための医薬組成物に関し、その医薬組成物は、化学式II~化学式Vの化合物のいずれか1つの化合物を、遊離形態で又は薬学的に許容される塩若しくは生理機能性誘導体の形態で、薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含む。さらに、本開示は、神経因性疼痛及び神経因性疼痛症候群の予防及び/又は治療のための医薬組成物に関し、その医薬組成物は、治療的に有効量のマロノニトリルアミド又はその生理機能性誘導体を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合して含む。さらに、本開示は、神経因性疼痛及び神経因性疼痛症候群の予防及び/又は治療のための医薬組成物に関し、その医薬組成物は、治療的に有効量の化学式IIの化合物又はその生理機能性誘導体を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合して含む。さらに、本開示は、神経因性疼痛及び神経因性疼痛症候群の予防及び/又は治療のための医薬組成物に関し、その医薬組成物は、治療的に有効量の、化学式II~化学式Vの化合物のいずれか1つの化合物又はその生理機能性誘導体を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合して含む。治療される神経因性疼痛症候群は、帯状疱疹後神経痛帯状疱疹に起因する、神経根引き抜き損傷、疼痛を伴う外傷性単神経障害、疼痛を伴う多発性神経障害特に、糖尿病に起因する、中枢性疼痛症候群潜在的に、神経系の任意のレベルにおけるほとんどすべての病変に起因する、術後痛症候群例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛、又は、複合性局所疼痛症候群反射性交感神経性ジストロフィー及び灼熱痛であってもよい。いくつかの実施形態において、神経因性疼痛は、脊髄損傷に起因する中枢性疼痛症候群である。いくつかの実施形態において、神経因性疼痛は、脊髄挫傷に起因する中枢性疼痛症候群である。"