"個体に、PTU、PTC、安息香酸デナトニウム、グリチルリチン酸アンモニウム塩、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、塩化ベルベリン、塩化コプチシン、硫化アリルメチル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、エンベリンおよび/またはそれらの誘導体から選択される1つ以上のGI苦味受容体リガンドを、個体において1つ以上のGI苦味受容体リガンドの1つ以上のGI苦味受容体との結合を可能にする有効量で投与し、該結合が代謝ホルモンGLP-1、PYYおよび/またはCCKの放出の調節をもたらすステップを含む、個体において代謝ホルモンの放出を調節する方法。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドがPTU、PTC、安息香酸デナトニウム、グリチルリチン酸アンモニウム塩、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、塩化ベルベリン、塩化コプチシン、硫化アリルメチル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、およびエンベリンならびに/またはそれらのアゴニスト誘導体を含み、前記結合がGLP-1、PYYおよび/またはCCKの放出の増加をもたらす、請求項1に記載の方法。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドが安息香酸デナトニウムまたはそのアゴニスト誘導体を含み、前記結合がCCKの放出の増加をもたらす、請求項1または2に記載の方法。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドが、前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドの全身吸収および放出に干渉するように構成される補完分子と組み合わせて投与される、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドの少なくとも1つが前記補完分子と結合し、苦味物質受容体との結合に対して活性な部分を提供するように構成される苦味物質作用剤をもたらす、請求項4に記載の方法。前記補完分子がセルロース、PEG、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、および/またはペプチドである、請求項4または5に記載の方法。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドの前記投与が、前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドのGI上皮にわたる全身吸収を最小化するように製剤される組成物で行われる、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。前記投与が経腸投与により行われる、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。PTU、PTC、安息香酸デナトニウム、グリチルリチン酸アンモニウム塩、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、塩化ベルベリン、塩化コプチシン、硫化アリルメチル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、エンベリンおよび/またはそれら誘導体から選択される1つ以上のGI苦味受容体リガンドを適切な媒体とともに含む、個体において代謝ホルモンの放出を調節する組成物。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドが前記1つ以上の苦味受容体リガンドの全身吸収および放出に干渉するように構成される補完分子との組み合わせで含まれる、請求項9に記載の組成物。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドの少なくとも1つが前記補完分子と結合し、苦味物質受容体との結合に対して活性な部分を提供するように構成される苦味物質作用剤をもたらす、請求項10に記載の組成物。前記1つ以上GI苦味受容体リガンドが約1マイクロモル~約1.25マイクロモルの量で含まれる、請求項9~11のいずれか1項に記載の組成物。前記組成物が医薬組成物であり、前記適切な媒体が医薬的に許容可能な媒体である、請求項9~12のいずれか1項に記載の組成物。請求項1~8のいずれか1項に記載の方法において同時に、組み合わせて、または連続して用いる1つ以上の標的GI苦味受容体を調節することができる少なくとも2つの苦味受容体リガンドを含む、個体において代謝ホルモンの放出を調節するシステム。苦味受容体リガンドの全身吸収および放出に干渉するように構成される補完分子と結合した苦味受容体リガンドを含む、標的苦味物質受容体を調節する苦味物質作用剤において、該苦味物質受容体リガンドは第1部分および第2部分を含み、該第1部分は該苦味受容体リガンドの該苦味受容体との結合に対して活性であり、該第2部分は該苦味受容体リガンドの該苦味受容体との結合に対して不活性であり、該補完分子は該苦味受容体リガンドの該第2部分に付着し、該苦味受容体との結合のための該苦味受容体リガンドの該第1部分を提供するように構成される該苦味物質作用剤をもたらす、作用剤。前記苦味受容体リガンドがPTU、PTC、安息香酸デナトニウム、グリチルリチン酸アンモニウム塩、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、塩化ベルベリン、塩化コプチシン、硫化アリルメチル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、エンベリンおよびそれらの誘導体から選択される、請求項15に記載の苦味物質作用剤。前記補完分子がセルロース、PEG、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、および/またはペプチドである、請求項15または16に記載の苦味物質作用剤。補完分子と結合した苦味物質受容体リガンドを含む苦味物質作用剤であって、該補完分子が該苦味物質受容体リガンドの全身放出に干渉するように構成される、作用剤。個体に有効量の請求項18に記載の1つ以上の苦味物質作用剤を投与するステップを含む、個体において標的苦味受容体を活性化する方法。請求項18に記載の1つ以上の苦味物質作用剤および適切な媒体を含む、個体において標的苦味受容体を活性化する組成物。1つ以上の苦味受容体リガンドおよび該1つ以上の苦味受容体リガンドの全身放出に干渉するように構成される少なくとも1つの補完分子を含む、苦味物質作用剤をもたらすシステムにおいて、該1つ以上の苦味受容体リガンドは該少なくとも1つの補完分子と結合し、請求項18に記載の苦味物質作用剤をもたらすことができる、システム。個体に有効量の1つ以上の作用剤を投与し、個体において1つ以上の苦味受容体を活性化するステップを含む、個体において代謝ホルモンの放出およびその関連する生物学的プロセスを調節する方法。細胞をPTU、PTC、安息香酸デナトニウム、グリチルリチン酸アンモニウム塩、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、塩化ベルベリン、塩化コプチシン、硫化アリルメチル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、エンベリンおよびそれらの誘導体から選択される1つ以上の苦味物質受容体リガンドと接触させ、該苦味物質受容体リガンドの苦味物質受容体との結合を可能にするステップ;ならびに該接触後、細胞中の生物学的応答を検出するステップを含む、細胞中の苦味物質受容体の活性化に関連する生物学的応答を同定する方法。検出される生物学的応答を対照生物学的応答と比較し、該生物学的応答を特徴づけるステップをさらに含む、請求項23に記載の方法。GI系における標的細胞中に発現するGI苦味受容体を同定するステップ;該GI苦味物質受容体の構造を予測するステップ;予測されるGI苦味物質受容体構造に基づき該GI苦味物質受容体と結合する候補リガンドを同定するステップ;同定される候補リガンドを苦味受容体活性化アッセイにおいて試験するステップ;およびGI系に関連する代謝ホルモンの少なくとも1つの調節に対する該候補リガンドの効果を試験するステップを含む、GI系に関連する代謝ホルモンの放出を調節することができるGI苦味受容体リガンドを同定する方法。前記候補リガンドが前記GI苦味受容体のモデリングによって同定される、請求項25に記載の方法。前記モデリングが相同性モデリングである、請求項26に記載の方法。前記モデリングがヘリックス間水素結合の構造を予測するステップを含む、請求項26または27に記載の方法。GI苦味受容体リガンドを結合させてGI苦味物質受容体を特定配座に誘導するステップであって、該特定配座が該GI苦味物質受容体の複数の活性配座の少なくとも1つである、ステップ;該誘導後、細胞からのホルモン放出の増加または減少を検出するステップ;および該増加または減少を該GI苦味受容体リガンドの作用によって調節するステップを含む、細胞からのホルモン放出を調節する方法。前記誘導ステップ前に、請求項25に記載の方法による前記GI苦味受容体リガンドを同定するステップが行われる、請求項29に記載の方法。個体に、PTU、PTC、安息香酸デナトニウム、グリチルリチン酸アンモニウム塩、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、塩化ベルベリン、塩化コプチシン、硫化アリルメチル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、エンベリンおよびそれらの誘導体から選択される1つ以上のGI苦味受容体リガンドを、代謝ホルモンGLP-1、PYYおよび/またはCCKを調節する治療有効量で投与するステップを含む、個体において代謝ホルモンに関連する症状を治療または予防する方法。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドが、前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドの全身吸収および放出に干渉するように構成される補完分子と組み合わせて投与される、請求項31に記載の方法。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドの少なくとも1つが前記補完分子と結合し、前記苦味物質受容体との結合に対して活性な部分を提供するように構成される苦味物質作用剤をもたらす、請求項32に記載の方法。前記補完分子がセルロース、PEG、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、および/またはペプチドである請求項32または33に記載の方法。前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドの前記投与が、前記1つ以上のGI苦味受容体リガンドのGI上皮による全身吸収を最小化するように製剤される組成物で行われる、請求項31~34のいずれか1項に記載の方法。前記投与が経腸投与により行われる、請求項31~35のいずれか1項に記載の方法。前記治療有効量が約1マイクロモル~約1.25ミリモルである、請求項31~36のいずれか1項に記載の方法。前記症状が肥満、糖尿病、肝臓疾患および/または心血管疾患である、請求項31~37のいずれか1項に記載の方法。請求項31~38のいずれか1項に記載の方法において同時に、組み合わせて、または連続して用いるPTU、PTC、安息香酸デナトニウム、グリチルリチン酸アンモニウム塩、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、塩化ベルベリン、塩化コプチシン、硫化アリルメチル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、エンベリンおよびそれらの誘導体から選択される少なくとも2つの苦味受容体リガンドを含む、個体において代謝ホルモンに関連する症状を治療または予防するシステム。本明細書は、代謝ホルモンの放出、関連する代謝症状、および個体における代謝疾患の治療を含む、他の関連する生物学的プロセスの調節方法、システムおよび組成物について記載する。本明細書において細胞膜受容体の活性および/またはホルモンの放出のような定量化できる生物学的事象に対して用いる調節するまたは調節の語は、活性または生物学的事象に干渉するプロセスを指す。干渉とは、例えば、活性および/または定量化できる事象の増加、減少または維持を含む。例えば、GPCRのような細胞受容体の活性は、GPCRの活性を増加することに調節することができる。ここで、GPCRの活性は、例えばリガンドがGPCRと相互作用した後に、またはGPCRにおいて単一変異が生じた後であっても、GPCRを活性配座の1つに変換することで、増加させることができる。同様に、活性の維持または減少はGPCRを不活性配位に維持または変換することによりそれぞれ行うことができ、これはリガンドの相互作用またはGPCRの各種変異によっても行うことができる。同様に、生物学的ホルモンの放出のような生物学的事象の増加、減少または維持は、GPCRの活性化により得られる各種細胞間および/または細胞内経路の活性化または不活性化により行うことができ、これはGPCR活性に作用することにより行うことができる。調節活性の検出は、例えば基礎活性および/または定量化できる基礎事象、例えば調節する活性および/または事象に関連する生物および/または化学指標における変化の検出によって行うことができる。当業者であれば、当業者に知られる、および/または本開示を読めば識別可能な技術および方法を用いる好ましい事象に関連する適切な生物および/または化学指標を識別することができる。本明細書において用いるホルモンの語は、一般的には生物の一部分において細胞または腺により放出され、生物の他の部分に対して化学伝達物質として作用するメディエーターとして同定されることが多い化学物質を指す。例となるホルモンは、血流中に直接放出される内分泌ホルモン、ならびに脈管中に、および脈管から直接分泌され、パラ分泌シグナル伝達として知られるプロセスでの分散により血流中に、または細胞から細胞へ流入する外分泌ホルモンまたはエクトホルモンを含む。ホルモンは各種多細胞生物、とくに脊椎動物により生成される。とくに、脊椎ホルモンは、3つの化学クラス:ペプチドホルモン、脂質およびリン脂質誘導ホルモンならびにモノアミンに分類することができる。ペプチドホルモンはアミノ酸の連鎖で構成される。ペプチドホルモンの例としてはインシュリンおよび成長ホルモンが挙げられる。脂質およびリン脂質誘導ホルモンは、リノール酸およびアラキドン酸のような脂質ならびにリン脂質から誘導される。主なクラスは、コレステロールから誘導されるステロイドホルモンおよびエイコサノイドである。ステロイドホルモンの例はテストステロンおよびコルチゾールである。モノアミンは、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ酵素の作用により、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンのような芳香族から誘導される。モノアミンの例はチロキシンおよびアドレナリンである。本出願の目的のため、ホルモンは、膵臓を含む消化管の内分泌細胞から放出されるペプチド、脂質およびリン脂質誘導ホルモンならびにモノアミンとする。本明細書において用いる代謝ホルモンの語は、個体において細胞および臓器の代謝ネットワークを調節する内分泌系により放出されるホルモンを指す。とくに、代謝ホルモンは、個体において細胞および/または臓器の代謝ネットワークに影響を及ぼし、これを制御するペプチド系ホルモンとすることができる。例となる代謝ホルモンは、コレシストニキンCCK、グルカゴン様ペプチド-1GLP-1およびペプチドチロシンチロシンPYYを含む。実施形態では、個体における代謝ホルモンの放出の調節およびその関連する生物学的プロセスは、有効量の個体において1つ以上の標的GI苦味受容体の配座変化に影響を及ぼすことができる1つ以上のリガンドを個体に投与することにより行うことができる。苦味受容体または苦味物質受容体の語は、苦味の感覚を検出し、他のGPCRに対していずれの相同性も共有しないGタンパク質共役受容体GPCRの異なるサブファミリーを含む哺乳類味覚受容体のファミリーを指す。とくに、ヒト苦味受容体ファミリーTAS2Rは、~25の苦味受容体を含む。GPCRとしては、これらの受容体は、1つ以上の細胞内経路の上方調節または下方調節のような、異なる生物学的応答にそれぞれ関連する複数の配座を示す。配座の同定は、本明細書の実施例1~3に記載する方法ならびに当業者が識別可能な他の方法および技術のような方法および技術で行うことができる。活性または不活性配座のTAS2Rの検出は、インシリコ法および活性または不活性配座のいずれか1つに関連することが知られる生物学的応答の検出を含む、当業者が識別可能な方法で行うことができる。例えば、苦味物質受容体の活性化の検出は、TAS2Rの活性配座への変換後のヘテロ三量体Gタンパク質から放出されるガストデューシン、および/またはトランスデューシンの測定により行うことができる[Wong、1995年]。TAS2Rの活性配座への変換または維持に関連する別の例となる生物学的応答は、Ca2が検出される細胞における、一般的には活性配座のTAS2R受容体とともに見られる細胞内Ca2濃度の増加によりもたらされる。ガストデューシン/トランスデューシンの検出は、細胞をガストデューシン/トランスデューシンの抗体で免疫染色することにより、またはこれに関連する生物学的プロセスのいずれかの検出により行うことができる。生物内Ca2濃度の変化の検出は、GPCRの標準アッセイおよび細胞内Ca2測定により行うことができる[Tsien、2003年;Zacharias、2000年;Zhang、2002年]。当業者であれば本開示を読めば理解するように、活性配座のTAS2Rに関連する追加の生物学的応答は:iホスホジエステラーゼの活性化[Keravis、2010年];iiカリウムイオンチャネル活性の変更[Scanziani、2009年;Schultz、1998年];iii細胞の電気的変化[Scanziani、2009年];ivホルモンもしくは神経伝達物質放出、および/または追加の応答を含む。本明細書において用いるGI苦味受容体またはGI苦味物質受容体の語は、個体の消化管GI管にある苦味受容体を指す。消化管は、固体の消化管全体および別々のまたはいずれかの組み合わせの、胃、小腸、十二指腸、空腸、回腸、大腸のような、そのいずれかの部分を含むことができる。一般的には、GI苦味受容体は、GI管の上皮;および膵臓のランゲルハンス島にある内分泌細胞の管腔表面上にある。異なるサブセットの苦味受容体は異なるタイプのGI細胞中にあることが予想される。苦味物質受容体を示すことが知られる、または予想される例となるGI細胞のリストを実施例13に示す。とくに、あるタイプのGI細胞は、特定のタイプの細胞により決定される特定のTAS2Rの配座例えば1つ以上の活性配座および不活性配座に関連する生物学的応答をもたらすことが知られる、または予想される。本明細書において用いるリガンドの語は、特定の受容体により認識され、受容体を1つ以上の結合部位で結合する分子である。リガンドの例としては、これらに限定されないが、細胞膜受容体のアゴニストおよびアンタゴニスト、毒素および毒液、ウィルスエピトープ、ホルモン、ホルモン受容体ペプチド、酵素、酵素基質、補因子、薬剤例えばオピエート、ステロイド、等、レクチン、糖、ポリヌクレオチド、核酸、オリゴ糖、タンパク質、およびモノクロナール抗体が挙げられる。本明細書において用いるリガンド受容体対の形成は、当業者に知られるさまざまなリガンド受容体結合アッセイにより検出することができる複合体を形成する、分子認識によるリガンドおよび受容体分子の組み合わせを示す[Lefkowitz、1970年;deJong、2005年]。一般的には、リガンドにおいて、2つの部分:リガンドの対応する受容体との結合に対して活性である第1部分ならびに前記結合および対応するリガンド受容体対の形成に対して不活性である第2部分を同定することができる。とくに、当業者であれば、結合に関与し、受容体の対応する結合部位と相互作用する、または相互作用を引き起こすリガンドの活性部分、およびあるいは関与せず、前記結合および対応するリガンド受容体対の形成には影響を及ぼさない不活性部分を理解し、同定することができるだろう。本明細書に記載するいくつかの実施形態では、リガンド受容体対の形成は苦味受容体の配座に影響を及ぼし、とくに既存配座を維持、または既存配座を新規配座に変換する。例えば、それらの実施形態のいくつかでは、リガンドは受容体のアンタゴニストであり、リガンド受容体複合体の形成は不活性配座の維持をもたらす。他の実施形態では、リガンドは受容体のアゴニストであり、リガンド対受容体複合体の形成は受容体の不活性形態の1つ以上の活性形態への変換をもたらす。TAS2R受容体形態は、ひいては少なくとも1つの細胞内経路の活性化または不活性化と関連し、1つ以上の検出可能な化学的または生物学的応答をもたらす。いくつかの実施形態では、苦味物質受容体の活性配座の少なくとも1つは、標的受容体がある内分泌細胞による代謝ホルモンの放出の調節をもたらす。とくに、苦味受容体リガンドBTRLは、複数の細胞内経路のいずれかの活性化を引き起こす、またはホルモン放出の対応する調節をもたらすそれらの細胞内経路のいずれかの活性化を防止することができる。対象の特定のホルモンまたは神経伝達物質の放出に対するその効果とともに、苦味GPCRの調節の検出は、当業者により試験管内でまたは生体内で、対象のホルモンもしくは神経伝達物質のその細胞内部位から試験管内測定の場合細胞外部への、もしくは生体内測定の場合血液中への移動を測定することより、または本明細書に記載する別の生物学的応答の検出により、行うことができる。特定のホルモンの放出の検出は、当業者が識別可能な技術を用いて細胞外環境および体液、とくに血液においてホルモンの放出を検出することにより行うこともできる。例えば、血液における検出は、個体のサンプル血液を血漿、血清および血液細胞画分に分離することにより行うことができる。標準的な放射免疫アッセイRIAまたは酵素結合免疫吸着アッセイELISA技術を用い、特定のホルモンは血清または血漿分画のいずれかにおいて測定される。一般的には、RIAおよびELISAの両方は、測定する各ホルモンの特定の抗体を必要とする。各ホルモンに適した抗体は商業供給源および学術センターから入手できる。いくつかの実施形態では、細胞内経路の活性化または不活性化は、当業者であれば理解するように、苦味感覚ととくに関連づけることができる。それらの実施形態では、苦味受容体の配座に影響を及ぼすことができるリガンドは一般的には1つ以上の苦味物質を含む。本明細書において用いる苦味物質の語は、苦味受容体により認識され、苦味の感覚を誘導する物質を指す。苦味の感覚はキノンのような対照化合物を用いて検出することができる。従って、キニンによる苦味の刺激についての閾値は平均0.000008Mである。他の苦味物質の味覚閾値はキニンに対して評価される。本開示による例となる苦味物質としては、これらに限定されないが、6-n-プロピルチオウラシルPTU、フェニルチオカルバミドPTC、安息香酸デナトニウムおよびそれらのいくつかの誘導体が挙げられる。PTCおよびPTUPROPとも称されるの化学構造を以下に示す。他の実施形態では、リガンドおよびTAS2R受容体の関連する活性または不活性構造の結合は、苦味感覚に関連する1つ以上の細胞経路の活性化または不活性化に関与しない。いくつかの実施形態では、リガンドは既存リガンドの誘導体とすることができる。本明細書において第1化合物例えばPTUに関して用いる誘導体の語は、第1化合物と構造的に関連し、第1化合物の機能的特性を保持しながら第1化合物中に存在しない特徴を導入する修飾により第1化合物から誘導可能な第2化合物を指す。従って、PTUの誘導体化合物は通常、もとの化合物中に存在しない追加機能に関連するかにかかわらず、化学式の修飾によりもとの化合物とは異なる。PTUの誘導体化合物は、しかしながら、PTUの苦味物質受容体と結合する能力に関連する化合物に関して本明細書に記載する1つ以上の機能活性を保持する。従って、PTUまたは他のBTRLの誘導体はいずれかの味物質の化学修飾形態を含むが、ただし、誘導体は対応する味覚受容体を1つ以上の活性配座に変換するTAS2R38を結合する能力を保持する。PTUまたは他のBTRLの誘導体は、TAS2R38を結合する能力を保持するが、TAS2R38の不活性配座を修飾する能力を保持しない、いずれかの化学修飾形態も含む。誘導体が標的受容体の配座に影響を及ぼす能力を維持する実施形態では、化学修飾はリガンドの不活性部分において行うことができる。誘導体がTAS2R38の不活性配座を修飾する能力を保持しない実施形態では、化学修飾はリガンドの活性および不活性部分について行うことができる。修飾してアンタゴニストを誘導する特定の残基は、特定の受容体をモデリングし、TAS2R38を結合することができるリガンドを同定することにより、同定することができる。リガンドの生物学的応答を試験し、リガンドがTAS2R38受容体を活性化することができないことを識別し、TAS2R38のアンタゴニストを選択する。アンタゴニスト結合部位のキャビティ分析を行い、TAS2R38についてのアンタゴニスト活性に関連するPTU系誘導体結合残基を同定する。当業者であれば、PTUを修飾し、PTU系誘導体アンタゴニストの同じ結合部位を保持することにより、PTUのさらなるアンタゴニスト誘導体を同定することができるだろう。化学修飾は、苦味受容体中の味物質結合部位のモデリングに基づいて決定される例えば追加の相互作用を生成するリガンド上の官能基の置換。TAS2R38の配座を活性化する能力に影響を及ぼさない本開示による味物質の例となる化学修飾はPTUPROP分子中のプロピル鎖の修飾を含むが、これはこの基が予測結合部位に基づき苦味受容体と相互作用しないためである。従って、さまざまな場合において、味物質の予測結合部位に基づき、アゴニスト誘導体のコア構造は、苦味受容体と相互作用し、よって修飾すべきでない部分として定義することができる。これはそれぞれの異なるリガンドによって異なる。誘導体の性質および機能については後述する。有効量は、受容体結合複合体の形成およびホルモン放出を可能にする細胞レベルでの濃度のリガンドをもたらす量である。いくつかの実施形態では、例えば、有効量は約1マイクロモル~約1.25ミリモルの濃度の活性剤を含む。本明細書に記載するPTC、PTU、安息香酸デナトニウムおよび他のリガンドについて有効であると知られる、または予想される追加量は、約0.5μM~約1μM、約1μM~約2.5μM、約2.5μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約100μM、約100μM~約500μM、約500μM~約1000μM、約1mM~約1.25mM、約1.25mM~約2.5mM、約2.5mM~約5mM、約5mM~約10mMを含む。有効であると知られる、または予想される追加の有効量は、約1~2.5μM、約2.6μM~約10μM、約11μM~約100μM;約101μM~約1000μM;約1.25mM~約10mMを含む。とくに、いくつかの実施形態において、有効量は約2.5μMであると知られる、または予想される。有効量は、単独のまたは組み合わせた、本明細書に記載する各種リガンド、とくにPTC、PTU、安息香酸デナトニウム、塩化コプチシン、硫化アリル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、エンベリン、および実施例に記載するすべての他のリガンドについて知られる、または予想される。各種実施形態では、GI苦味受容体リガンド、とくに苦味物質、および関連する作用剤の投与は、望ましいGI管へ確実に直接送達する投与のいずれかの経路によって、例えば経口投与経路または他の投与経路によって行うことができる。とくにいくつかの実施形態では、作用剤はGI管の管腔に送達され、GI管の上皮にわたる管腔から作用剤の全部または一部が全身移動することを最小化し、血液に入るように構成される。それらの実施形態のいくつかでは、GI管の管腔からの全身移動の最小化は作用特異性をもたらし、悪影響を減少させる。実施形態では、GI苦味受容体リガンド、関連する作用剤およびこれを含む組成物は、GIまたは腸中に送達することができる。とくに、各種実施形態では、GIとはGI系全体を指す。本開示の意味でのGI管は、口から肛門までのGI系のすべての部分ならびに付随する膵臓および肝臓を含むことができる。GI系から放出されるホルモンの効果は、ひいては完全な有益な応答にとって望ましい膵臓および肝臓に対する二次効果を有する、またはそう予想されている。とくに、いくつかの実施形態では、GI苦味受容体は胃の上流のGI管部分にある。本明細書において用いる上流の語は口または食道の部分を指す。いくつかの実施形態では、苦味受容体は胃にある、すなわち、胃にあるいずれかのタイプの苦味受容体である。いくつかの実施形態では、苦味受容体は腸苦味受容体である、すなわち、腸大腸および小腸にあるいずれかのタイプの苦味受容体である。異なる苦味受容体のGI系における分布が予想される。GI系におけるこれらの受容体の位置は、当業者であれば本開示を読めば理解するように、投与する作用剤の選択に影響を及ぼすだろう。とくに、TAS2Rおよび標的となるTAS2Rを提供する細胞は、調節する特定のホルモンおよび望ましい調節効果に基づき選択することができる。選択される細胞のGI管上の位置を同定することができる。選択される細胞において望ましい調節効果を得ることができるリガンドは、従って、選択される細胞があるGI管に、選択される管における送達を確保する適切な量および形態で投与することができる。例えば、GLP-1の増加は、小腸および大腸にある細胞中のTAS2R38を活性化することにより行うことができる。L細胞中のTAS2R38を活性化するのに適したリガンドはPTUである。当業者であれば、有効量のPTUは腸に直接送達し、L細胞から血液中へのGLP-1生成放出の望ましい増加を得ることができることを理解するだろう。当業者であれば、PTUの化学性質およびGI上皮により全身吸収される関連する能力のため、PTUは望ましくは補完分子と結合し、吸収を最小化し、腸における半減期を最大化することができることも理解するだろう。1つの実施形態では、GIおよび腸苦味受容体は、TAS2R38およびTAS2R47のような、GI管の管腔表面上にある内分泌細胞にある苦味受容体を含む。それらの実施形態のいくつかでは、GI苦味受容体の活性化は、前記内分泌細胞GI管または腸内から活性化させ、ホルモンを血液中に放出することができるからのまたはこれにより媒介される放出を含む、代謝ホルモンのホルモン放出細胞からの放出、およびその後の全身分布をもたらす。苦味物質受容体リガンド、組み合わせおよびその組成物のGI管または腸への送達は、介在、補完、および代替ステップおよびプロセスによって、前記放出に影響を及ぼすことも予想される。いくつかの実施形態では、方法は、個体に1つ以上のGI苦味受容体リガンドおよび/または個体において1つ以上の標的GI苦味受容体を活性化することができる関連する作用剤を有効量で投与し、個体において1つ以上の代謝ホルモンの放出を調節するステップを含む。1つの実施形態では、本明細書に記載するGI苦味受容体リガンド、および作用剤は、GI管に送達し、CCK含有I細胞ならびにGLP-1およびPYY含有L細胞のような、GI管の内分泌細胞からの代謝ホルモンの放出を調節することができる。別の実施形態では、本明細書に記載するリガンドおよび作用剤は、GI管の神経末端上に存在する苦味受容体に対して有効であり、神経応答を調節し、ひいてはGI管における内分泌細胞からのホルモン放出を調節すると予想される。1つの実施形態では、GI苦味受容体リガンド、関連する作用剤、組成物、方法および系は、GLP-1を調節するのに適している。これらの実施形態のいくつかでは、リガンドはPTC、PTU、グリチルリチン酸アンモニウム塩、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、塩化ベルベリン、塩化コプチシン、硫化アリルメチル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、エンベリン、および/またはそれらのアゴニスト誘導体とすることができる。とくに、GLP-1およびPYY含有L細胞を放出するホルモンの管腔表面に単独でまたは組み合わせて用いるPTCおよびPTU、または他のリガンドのいずれかは、L細胞の管腔表面上のTAS2R38受容体の活性化をもたらし、ホルモンGLP-1およびPYYのホルモン含有細胞から血液中への放出をもたらす。とくに、苦味受容体リガンド、関連する作用剤およびそれらの組み合わせは、とくにGI管におけるGLP-1およびPYY含有L細胞上のTAS2R38受容体の位置の特定の部位への送達を可能にするシステムに関して、GI管の管腔表面に、約1μM~約2.5μM、約2.6μM~約10μM、約11μM~約100μM;約101μM~約1000μM;約1.25mM~約10mMの濃度範囲で用いることができる。とくにGI管におけるGLP-1およびPYY含有L細胞上のTAS2R38受容体の位置の特定の部位への送達を可能にするシステムに関して、GI管の管腔表面に、約1μM~約2.5μM、約2.6μM~約10μM、約11μM~約100μM;約101μM~約1000μM;約1.25mM~約10mMの濃度範囲で用いられるTAS2R38受容体を活性化することができる他のリガンドも、GLP-1およびPYYのホルモン含有細胞から血液中への放出をもたらすと予想される。1つの実施形態では、GI苦味受容体リガンド、関連する作用剤、組成物、方法およびシステムは、CCKの血液中への放出を調節するのに適している。これらの実施形態のいくつかでは、リガンドは安息香酸デナトニウムまたはそれらのアゴニスト誘導体である。ホルモン放出CCK含有I細胞の管腔表面に単独でまたは組み合わせて用いられるこれらの作用剤は、ホルモンCCKのホルモン含有細胞から血液中への放出をもたらすI細胞の管腔表面上にあるTAS2R47受容体の活性化をもたらすだろう。とくに、いくつかの実施形態では、作動剤は、GI管におけるCCK含有I細胞上のTAS2R47受容体の位置の特定の部位への送達を可能にするシステムにおいて、GI管の管腔表面に、約1~2.5μM、約2.6μM~約10μM、約11μM~約100μM;約101μM~約1000μM;約1.25mM~約10mMの濃度範囲で用いられる。とくにGI管におけるCCK含有I細胞上のTAS2R47受容体の位置の特定の部位への送達を可能にするシステムに関して、GI管の管腔表面に、約1μM~約2.5μM、約2.6μM~約10μM、約11μM~約100μM;約101μM~約1000μM;約1.25mM~約10mMの濃度で用いられるTAS2R47受容体を活性化することができる他のリガンドも、CCKのホルモン含有細胞から血液中への放出をもたらすだろう。1つの実施形態では、GI苦味受容体リガンド、組成物、方法およびシステムは、PYYを調節するのに適している。それらの実施形態のいくつかでは、PYYはL細胞により放出されると予想されるので、GLP-1を調節することができる作用剤もPYYを調節すると予想される、または知られる。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的GI苦味受容体はTAS2R38を含み、1つ以上の代謝ホルモンはGLP-1およびPYYを含む。他の実施形態では、1つ以上の標的GI苦味受容体はTAS2R47を含み、1つ以上の代謝ホルモンはCCKを含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の作用剤は苦味物質を含む。とくに、いくつかの実施形態では、苦味物質はPTU、PTC、安息香酸デナトニウム、それらの誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。とくに、TAS2R47を活性化するリガンドおよび作用剤例えばDBの両方ならびにTAS2R38を活性化するリガンドおよび作用剤例えばPTUおよびPTCは、単独でまたは組み合わせて、GI管の管腔表面に、約1μM~約2.5μM、約2.6μM~約10μM、約11μM~約100μM;約101μM~約1000μM;約1.25mM~約10mMの濃度で用いることができる。それぞれTAS2R47受容体またはTAS2R38の特定の部位への送達を可能にするシステムにおいて行われるそれらの実施形態のいくつかでは、投与はホルモンの血液中への放出をもたらすことが知られる、または予想される。いくつかの実施形態では、TAS2R47を活性化するリガンドおよび作用剤は、腸の上部にあるI細胞から血液中へのホルモンCCKの放出をもたらすことが知られる、または予想される。1つの実施形態では、TAS2R38を活性化する作用剤またはリガンドは、腸の下部にあるL細胞から血液中へのホルモンGLP-1およびPYYの放出をもたらすことが知られる、または予想される。さらにとくに、いくつかの実施形態では、苦味物質は、PTU、PTC、それらの誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、1つ以上の代謝ホルモンはGLP-1およびPYYを含む。他の実施形態では、苦味物質は、安息香酸デナトニウム、その誘導体およびその組み合わせからなる群から選択され、1つ以上の代謝ホルモンはCCKを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせはとくに腸管腔を離れない形態で送達することができる。この場合、それぞれ腸における適当な位置に送達されるだろう。とくに、これらの実施形態のいくつかでは、組み合わせは食事の前およびその間に投与することができる。移動の動力学のため、I細胞のリガンドはL細胞のリガンドがL細胞に到達する前にI細胞に到達するだろう。従って、主に胃排出を遅らせるというCCKの効果は初期に起こることが予想される。例えば、1つの場合、作用剤の投与後約30分~約2時間で、L細胞のリガンドは標的細胞に到達し、CCKのように胃排出に対して効果を有するGLP-1およびPYYの放出を開始するが、飽満およびインシュリン放出も促進すると予想される。効果の組み合わせは、減量および糖尿病の両方ならびにこれらの障害の結果にとって有益であると予想される。いくつかの実施形態では、長い時間例えば数か月間の持続的効果は、すべての食事前およびそれとともに投与されるリガンドおよび/または作用剤の組み合わせで期待される。いくつかの実施形態では、1つ以上の作用剤は苦味物質を含み、1つ以上の標的GI苦味受容体はI細胞上にあるTAS2R47およびL細胞上にあるTAS2R38を含み、1つ以上のホルモンはCCK、GLP-1およびPYYを含む。とくに、いくつかの実施形態では、1つ以上の作用剤が苦味物質を含む場合、1つ以上の標的GI苦味受容体はL細胞上にあるTAS2R38を含み、1つ以上のホルモンはL細胞にあるPYYおよびGLP-1を含む。他の実施形態では、1つ以上の作用剤が苦味物質を含む場合、1つ以上の標的GI苦味受容体はI細胞上にあるTAS2R47を含み、1つ以上のホルモンはI細胞にあるCCKを含む。さらにとくに、いくつかの実施形態では、苦味物質はPTU、PTC、安息香酸デナトニウム、それらの誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、1つ以上の標的GI苦味受容体はL細胞上にあるTAS2R38を含み、1つ以上のホルモンはPYYおよびGLP-1を含む。他の実施形態では、苦味物質はPTU、PTC、安息香酸デナトニウム、それらの誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、1つ以上の標的GI苦味受容体はI細胞上にあるTAS2R47を含み、1つ以上のホルモンはCCKを含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の作用剤は1つ以上の苦味物質を含む組成物である。とくに、いくつかの実施形態では、1つ以上の苦味物質はPTU、PTC、それらの誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、1つ以上の代謝ホルモンはGLP-1およびPYYを含む。他の実施形態では、1つ以上の苦味物質は安息香酸デナトニウム、その誘導体およびその組み合わせからなる群から選択され、1つ以上の代謝ホルモンはCKKを含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の作用剤は、1つ以上の苦味物質を含む組成物を含む。とくに、いくつかの実施形態では、1つ以上の苦味物質は、PTU、PTC、安息香酸デナトニウム、それらの誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。1つ以上の標的苦味受容体はL細胞上にあるTAS2R38を含み、1つ以上のホルモンはPYYおよびGLP-1を含む。他の実施形態では、1つ以上の苦味物質は、PTU、PTC、デナトニウム、それらの誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。1つ以上の標的苦味受容体はL細胞上にあるTAS2R47を含み、1つ以上のホルモンはCKKを含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の作用剤は苦味物質を含み、投与は1つ以上の作用剤を個体のGI管中に経口投与することにより行われ、1つ以上の標的GI苦味受容体はTAS2R38およびTAS2R47を含み、1つ以上の代謝ホルモンはPYY、GLP-1およびCCKを含み、その苦味物質はGI管への経口投与に適し、とくに、苦味物質もその代謝物質もGI管にわたる吸収および全身分布を最小化するシステムにおいてもたらされる悪影響を引き起こさない。とくに、いくつかの実施形態では、1つ以上の標的GI苦味受容体はTAS2R38を含み、1つ以上の代謝ホルモンはPYYおよびGLP-1を含む。他の実施形態では、1つ以上の標的GI苦味受容体はTAS2R47を含み、1つ以上の代謝ホルモンはCCKを含む。いくつかの実施形態では、作用剤は、経口または他の投与後、GI管または腸の一部もしくは全部へ、およびこれを通って伝達することができる苦味物質を含む。投与が経口経路、直腸経路またはリガンドを腸の望ましい管に送達するのに適した他の経路により行われる実施形態では、リガンドまたはそれらの組み合わせは、リガンドが分解、付加反応、消化酵素もしくは他のプロセス、代謝もしくは細菌プロセスよって、またはそうでなければリガンドを送達することを意図する苦味受容体が属するGI管または腸の部分への送達前または後に、その機能性を失わない製剤とすることができる。いくつかの実施形態では、リガンドは、経口または他の投与経路後、GI管または腸の一部または全部におよびそれを通して送達することができる。他の実施形態では、リガンドは当然、GI管による最小限の吸収を有する、またはGI管にわたる吸収を最小化するように修飾される。いくつかの実施形態では、腸におけるリガンドの半減期を延ばすため、リガンドは非分解性であり、少なくともいくつかの場合では消化酵素または他の化学物質ならびに胃および腸の作用による分解に抵抗するまたは鈍感であると予想される。テザーは、存在する場合、作用剤の作用剤の機能/結合に干渉しない/これを阻害しない方法および/または点で作用剤と結合すべきである。いくつかの実施形態では、リガンドは、作用剤としてまたはそれに用いるために組み合わせて、またはそうでなければ修飾されて提供される組成物中に含むことができる。とくに、いくつかの実施形態では、リガンドは、GI管にわたるリガンドの吸収を最小化するように製剤される組成物中に含まれる。いくつかの実施形態では、リガンド、作用剤またはそれらの組み合わせは、作用剤をとくに細胞の近くもしくは腸の一部に、または特定の細胞に直接送達する組成物中に含むことができる。とくに、いくつかの実施形態では送達はカプセル化ミセルカプセル化を含むにより、他の実施形態では細胞または環境を標的とした後、当業者が識別可能な技術および方法により作用剤/リガンドペイロードを放出または活性化する複数部ブロックコポリマーの鎖との結合により行うことができる。いくつかの実施形態では、リガンドは、苦味物質の全身吸収に干渉するように構成される補完分子と組み合わせて投与することができる。本明細書において用いる補完分子の語は、少なくとも1つのBTRLの分布を修正し、リガンドの対応するTAS2Rを結合する能力を実質的に変えることなく、GI管による吸収を最小化するように構成される分子を指す。本開示による補完分子の例となるタイプとしては、核酸、タンパク質、PEG、単糖およびオリゴ糖例えばセルロースのようなポリマーが挙げられる。これらの分子は、GI系におけるBTRLの吸収を防止し、ホルモン放出に対するそれらの効果を延ばすと知られる、または予想される。例となる補完分子は、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、ペプチド、およびセルロースまたはPEGのようなポリマーが挙げられる。本明細書において用いる単糖の語は、生物学的に重要な炭化水素のもっとも基本的な単位を指す。一般的には、単糖は化学式CxH2Oyを有し、式中、xは少なくとも3である。単糖は、それらが含有する炭素原子の数xによりに分類することができる:ジオース2、トリオース3、テトロース4、ペントース5、ヘキソース6、ヘプトース7、等。単糖は直鎖単糖、開鎖立体異性体、および環状異性体に分類することができる。単糖の例としては、グルコースデキストロース、フルクトースレブロース、ガラクトース、キシロースおよびリボースが挙げられる。単糖はスクロースのような二糖および多糖例えばセルロースおよびデンプンのビルディングブロックである。さらに、ヒドロキシル基を支持する各炭素原子最初と最後以外はキラルであり、すべて同じ化学式を有する多数の異性体形態をもたらす。例えば、ガラクトースおよびグルコースはともにアルドヘキソースであるが、異なる化学および物理特性を有する。本明細書において用いるオリゴ糖の語は、単純な糖単糖としても知られる、小さな数一般的には2~10の構成糖を含有する糖ポリマーを指す。オリゴ糖は多くの機能を有することができる;例えば、それらは一般的には細胞間認識において役割を果たすことができる動物細胞の血漿膜上に見られる。一般に、それらはタンパク質中の適合アミノ酸側鎖または脂質部分グリカン参照にOまたはN結合することが見出される。本明細書において用いるアミノ酸、アミノ酸モノマー、またはアミノ酸残基の語は、20個の天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および人工アミノ酸のいずれかを指し、DおよびL光学異性体の両方を含む。とくに、非天然アミノ酸としては天然アミノ酸のD立体異性体酵素分解されにくいので有用なリガンドビルディングブロックを含むものが挙げられる。人工アミノ酸の語は、標準的なアミノ酸結合反応を用いて容易に結合することができるが、天然アミノ酸には似ていない分子構造を有する分子を指す。アミノ酸類似体の語は、1つ以上の個別原子が異なる原子、同位体、または異なる官能基で置き換えられたアミノ酸を指すが、そうでなければ類似体が誘導されるもとのアミノ酸と同じである。これらのアミノ酸のすべては、標準的なアミノ酸結合反応を用いてペプチドまたはポリペプチド中に合成的に組み入れることができる。本明細書において用いるポリペプチドの語は、1つ以上のモノマーを含むポリマー、またはアミノ酸モノマー以外のビルディングブロックを含む。モノマー、サブユニット、またはビルディングブロックの語は、適当な条件下で同じまたは異なる化学的性質の別のモノマーと化学的に結合し、ポリマーを形成することができる化学化合物を指す。ポリペプチドの語は、アミドまたはペプチド結合以外の化学結合により1つ以上のビルディングブロックが別のブロックと共有結合しているポリマーを含むことをさらに意図している。本明細書において用いるセルロースの語は、式C6H10O5nを有する有機化合物、数百~1万個以上のβ1→4結合D-グルコース単位の直鎖からなる多糖を指す。セルロースは地球上でもっとも一般的な有機化合物である。すべての植物物質の約33はセルロースである綿のセルロース含有量は90であり、木のそれは40~50である。組成物、とくに個体のための医薬組成物で投与するセルロースの合成および使用方法および技術は、当業者であれば識別可能である。本明細書において用いるポリエチレングリコールまたはPEGの語はポリエーテル化合物を指す。例となるPEG分子は、酸化エチレンのオリゴマーまたはポリマーを指すPEG、PEO、またはPOEを含む。3つの名称は化学的に同義であるが、従来よりPEGは20,000g/molより小さい分子量を有するオリゴマーおよびポリマー、PEOは20,000g/molより大きい分子量を有するポリマー、ならびにPOEはいずれかの分子量のポリマーを指す傾向があった。PEGおよびPEOは、それらの分子量に応じて、液体または低沸点固体である。PEGは酸化エチレンの重合により調製され、300g/mol~10,000,000g/molの幅広い範囲の分子量で一般的に入手可能である。いくつかの実施形態では、補完分子として用いるのに適したPEGはPEG10,000である[Kerckhoffs、2010年]。1つの実施形態では、リガンドは、GI系におけるリガンドの吸収を最小化するように構成される補完分子とともに組成物中に含むことができる。1つの実施形態では、組成物は2つ以上の作用剤および/またはリガンドならびに適切な媒体または添加剤を含むことができる。例となる組成物はPTU-セルロースまたはPTU-PEGを含む。当業者であれば、GI管にわたって吸収可能でなく、結合またはカプセル化し、基準を満たすのに適した補完分子を同定することができる。いくつかの実施形態では、苦味物質受容体リガンドは補完分子と結合することができる。本明細書において用いる結合するまたは結合の語は、共有結合による少なくとも2つの分子の複合体への結合を指す。本明細書において用いる共有結合の語は、共有結合として知られる原子間の電子の対の共有により特徴づけられる化学結合の形成のプロセスを指す。共有結合は、原子がそれらの電子を共有する場合、原子間の引力および斥力の安定なバランスを示し、σ-結合、π-結合、金属間結合、アゴスティック相互作用、および三中心二電子結合を含む、多くの種類の相互作用を含む。いくつかの実施形態では、結合基は、ほとんどのタイプの補完分子の付着を促進する、図13に示すカルボン酸およびアジドのような反応性基であると予想される。とくに、いくつかの実施形態では、結合は、苦味受容体リガンドの補完分子との直接付着により行うことができる。いくつかの実施形態では、補完分子は、苦味受容体リガンドが1つ以上の追加分子例えばリガンドの補完分子との付着を可能にする、または促進する結合剤によって補完分子に共有結合される、間接付着により結合することができる。とくに、結合は、補完分子と結合したリガンドを含む得られる作用剤中の苦味受容体リガンドが対応するGI苦味受容体との結合のために提供されるように行われる。本明細書において化合物または官能基に関して用いる提供するの語は、付着すると化合物または官能基の化学反応性を維持するように行われる付着を指す。従って、リガンド上に提供される官能基は、適当な条件下で、官能基を化学的に特徴づける1つ以上の化学反応を行うことができる。本明細書において用いる付着するまたは付着されるの語は2つ以上の成分をまとめるための接着、結合、力または接合による連結または合体を指し、直接または間接いずれかの付着を含み、例えば、第1分子が第2分子もしくは材料と直接結合される、または1つ以上の中間分子が第1分子と第2分子もしくは材料との間に配置される。本明細書において用いる官能基の語は、その構造の特徴的な化学反応の原因となる分子構造内の原子の特定の基を指す。例となる官能基としては、すべて当業者であれば同定可能な、炭化水素、ハロゲンを含有する基、酸素を含有する基、窒素を含有する基ならびにリンおよび硫黄を含有する基が挙げられる。とくに、本開示の意味での官能基としては、カルボン酸、アミン、トリアリールホスフィン、アジド、アセチレン、スルホニルアジド、チオ酸およびアルデヒドが挙げられる。とくに、例えば、第1官能基および第2官能基は、以下の結合パートナー:カルボン酸基とアミン基、アジドとアセチレン基、アジドとトリアリールホスフィン基、スルホニルアジドとチオ酸、およびアルデヒドと第1級アミンを含むように選択することができる。追加の官能基は、本開示を読めば当業者であれば同定することができる。本明細書において用いる対応する官能基の語は、別の官能基と反応することができる官能基を指す。よって、互いに反応することができる官能基は、対応する官能基と称することができる。いくつかの実施形態では、結合苦味物質または組成物はPTUを含む。それらの実施形態のいくつかでは、PTUは補完分子と共有結合している。とくに、いくつかの実施形態では、図11に示すようにPTUの単一水素原子は、PTUおよび補完分子の両方により共有される、これと結合される、この中に組み入れられる、またはこれにより組み入れられるOH官能基により置き換えられる。とくに、いくつかの実施形態では、補完分子は核酸である。いくつかの実施形態では、補完分子はタンパク質である。いくつかの実施形態では、補完分子は単糖である。いくつかの実施形態では、補完分子はオリゴ糖である。いくつかの実施形態では、組成物はPTUおよび少なくとも2つの補完分子を含み、少なくとも1つの補完分子はPTUと共有結合し、少なくとも1つの他の補完分子はリガンドと共有結合していない。とくに、いくつかの実施形態では、少なくとも1つの補完分子とPTUとの間の共有結合は、PTUおよび補完分子の両方により共有される、これと結合される、この中に組み入れられる、またはこれにより組み入れられる、カルボキシルまたはアジド官能基図13による、図11に示すようなPTUの単一水素原子の置換による。いくつかの実施形態では、PTUは、GI管もしくは腸への送達に用いるため、またはGIもしくは腸苦味受容体の調節のため、とくにGIもしくは腸苦味受容体TAS2R38または他のGIもしくは腸苦味受容体を活性化もしくは調節するため、修飾、配合、カプセル化、または製剤することができる。1つの実施形態では、個体における標的苦味物質受容体の活性化について記載する。方法は、個体に、有効量のPTU、PTC、デナトニウム、それらの誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の作用剤を投与するステップを含む。システムは同じ群から選択される少なくとも2つの作用剤を含む。組成物は同じ群から選択される1つ以上の作用剤を含む。いくつかの実施形態では、結合苦味物質作用剤は、塩化ベルベリン、塩化シアニジン、塩化コプチシン、それらのいずれかの官能性誘導体およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の化合物を含む。いくつかの実施形態では、内分泌細胞はI細胞である。他の実施形態では、内分泌細胞はL細胞である。いくつかの実施形態では、塩化ベルベリン、塩化シアニジン、塩化コプチシン、それらのいずれかの官能性誘導体およびそれらのいずれかの組み合わせは、本明細書に記載する方法、組成物およびシステムにおいて単純なリガンドとして提供することもできる。それらの実施形態のいくつかでは、リガンドおよび関連する作用剤は栄養補助用途に用いることができる。1つの実施形態では、苦味物質受容体リガンドおよび関連する組成物の使用、ならびにGIおよび腸苦味受容体の調節は、これらに限定されないが、代謝疾患、関連疾患および症状、ならびに前述に関する生物学的プロセスを調節する代謝ホルモンを含む、GLP-1、PYY、CCKおよび他の代謝ホルモンの放出を調節することを目的とすることができる。GLP-1、PYY、CCK、および他の代謝ホルモンは、GI管の管腔における消化器の構成要素により血液中に放出されることが知られ、胃排出、飽満、インシュリン分泌、脂質代謝、および他の代謝関連プロセスのような機能を調節することが知られる。本明細書において用いる症状の語は、個体の完全な肉体的、精神的および社会的健康状態に関連する標準的な肉体的状態と一致しない、個体の身体の肉体的状態全体としてまたはその部分の1つ以上としてを指す。本明細書に記載する症状としては、これらに限定されないが、障害および疾患が挙げられ、障害の語は身体のまたはその部分のいずれかの機能異常に関連する生きた個体の症状を指し、疾患の語は身体のまたはその部分のいずれかの正常機能を与え、一般的には兆候および症状により識別される、生きた個体の症状を指す。本明細書において2つの項目について用いる関連するの語は、第1項目の発生が第2項目の発生により達成される、これらに限定されないが、因果関係および兆候/症状-疾患関係を含む、2つの項目の間の関係を指す。従って、本明細書において用いる代謝症状、代謝疾患または代謝関連症状の語は、代謝ホルモンの放出の調節によって治療可能な症状または疾患を含む、1つ以上の代謝プロセスおよび/または機能障害に関する症状または疾患を指す。本開示による例となる代謝症状または疾患としては、これらに限定されないが、肥満、糖尿病、肝臓疾患および心血管疾患が挙げられる。肥満および糖尿病はいくつかの癌のリスク増加に関連するので、肥満および糖尿病の治療は、これらの癌および代謝症候群に対して有益な効果を有するだろう。本明細書において上述した代謝症状または疾患に関連する生物学的プロセスの意味で用いる生物学的プロセスの語は、これらに限定されないが、胃排出、飽満、インシュリン分泌、脂質代謝を含む、上述した代謝症状または疾患に影響を及ぼす、および/またはこれを引き起こす生物学的プロセスを指す。いくつかの実施形態によると、苦味受容体リガンド、ならびに関連する組成物、方法およびシステムは、本明細書では個体において代謝ホルモンに関連する症状を治療または予防すると説明される。本明細書において用いる治療の語は、医療の一部であり、症状を医学的にまたは外科的に処置するいずれかの活動を指す。本明細書において用いる予防の語は、個体における症状の死亡率または罹患率のリスクを低減する、いずれかの活動を指す。これは一次、二次および三次予防レベルで行われ、a一次予防は疾患の進行を回避し、b二次予防は早期疾患治療を目的とし、これにより干渉の機会を増加し、疾患の進行および症状の発現を予防し、c三次予防は機能を復元し、疾患関連合併症を低減することにより、すでに発症した疾患の悪影響を低減する。本明細書において作用剤を投与するという意味で用いる個体の語は、これらに限定されないが、動物、とくに高等動物、およびとくに哺乳類、とくに人間のような脊椎動物を含む、単一の生物学的生物を含む。単独のまたは組み合わせた苦味受容体リガンドまたは作用剤の有効量、とくに治療有効量は、約1マイクロモル~約1.25ミリモルを含む。本明細書に記載するPTC、PTU、安息香酸デナトニウムおよび他のリガンドについて有効であると知られる、または予想される追加量は、約0.5μM~約1μM、約1μM~約2.5μM、約2.5μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約100μM、約100μM~約500μM、約500μM~約1000μM、約1mM~約1.25mM、約1.25mM~約2.5mM、約2.5mM~約5mM、約5mM~約10mMを含む。有効であると知られる、または予測される追加の有効量は、約1~2.5μM、約2.6μM~約10μM、約11μM~約100μM;約101μM~約1000μM;約1.25mM~約10mMを含む。1つの実施形態では、GLP-1、PYY、CCKまたは他の代謝ホルモンの放出または放出の調節によって治療または予防することができる疾患および症状としては、これらに限定されないが、肥満;糖尿病;他の代謝症状および疾患;肝臓疾患ならびに心血管疾患が挙げられる。肥満および糖尿病はいくつかの癌のリスク増加に関連するので、肥満および糖尿病の治療は、これらの癌に対して有益な効果を有することが予想される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する苦味受容体リガンド、とくに苦味物質、および/または作用剤は、適切な媒体とともに組成物中に含むことができる。本明細書において用いる媒体の語は、通常は活性成分として組成物中に含まれる苦味受容体リガンドの溶媒、担体、結合剤または希釈剤として機能する各種媒体のいずれかを指す。例となる組成物は、PTU、PTC、安息香酸デナトニウム、グリチルリチン酸アンモニウム塩、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、塩化ベルベリン、塩化コプチシン、硫化アリルメチル、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸、エンベリン、それらの誘導体およびそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は全身放出のために製剤される。いくつかの実施形態では、リガンドまたは関連する作用剤、組み合わせまたは組成物は経腸投与により投与される。経腸投与は、物質が消化管によってもたらされる投与の全身経路であり、これらに限定されないが、経口投与、経胃栄養チューブによる投与、経十二指腸栄養チューブによる投与、胃瘻、経腸栄養、および直腸投与を含む。とくに、いくつかの実施形態では、これらの化合物に適した投与は、固体または液体製剤での経口投与である。いくつかの実施形態では、組成物を個体に投与する場合、組成物は医薬組成物とすることができ、苦味受容体リガンドおよび医薬的に許容可能な媒体を含む。いくつかの実施形態では、リガンドは、賦形剤または希釈剤とともに医薬組成物中に含むことができる。とくに、いくつかの実施形態では、リガンドを1つ以上の相溶可能および医薬的に許容可能な媒体、とくに医薬的に許容可能な希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物が開示される。本明細書において用いる賦形剤の語は、薬剤の活性成分の担体として用いられる不活性物質を指す。本明細書に開示する医薬組成物の適切な賦形剤としては、個体の身体のリガンドを吸収する能力を向上させるいずれかの物質が挙げられる。適切な賦形剤としては、リガンドで製剤をかさ上げし、便利で正確な投与を可能にするのに用いることができるいずれかの物質も挙げられる。単一投与でのそれらの使用に加えて、賦形剤は製造プロセスにおいて用い、リガンドの取扱を補助することができる。投与の経路、および薬剤の形態に応じて、異なる賦形剤を用いてもよい。例となる賦形剤としては、これらに限定されないが、抗接着剤、結合剤、コーティング分解剤、充填剤、香味料例えば甘味料および着色料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤が挙げられる。本明細書において用いる希釈剤の語は、組成物の活性成分を希釈する、または担持するのに用いられる希釈剤を指す。適切な希釈剤としては、医薬製剤の粘度を減少させることができる、いずれかの物質が挙げられる。経腸投与の例となる組成物としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、ドロップ剤および坐剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、リガンドは別のものとおよび/または他の分子と組み合わせて投与し、1つ以上のホルモンを調節することができる。有効であると予想されるいくつかのタイプの組み合わせがある。例えば、TAS2R38およびTAS2R47の両方の調節をもたらす組み合わせは、当業者であれば本開示を読めば理解するように、CCKおよびPYY/GLP-1の両方の放出をもたらすと予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせは単一細胞への投与より大きな効果を有すると予想される。とくに、複数のリガンド、とくに苦味物質の組み合わせを用い、ホルモン、とくに代謝ホルモンに関連するいくつかの症状を処理することができることが予想される。例えば、DBおよびPTUPEGは、それらの投与がそれぞれ飽満を処理するCCKおよびPYYの両方の放出をもたらすと予想されるので、肥満を治療するのに適していること予想される。これは、TAS2R含有ホルモン分泌細胞上のTAS2R受容体を活性化するT2Rリガンドによる活性化に応じて、他のGI粘膜細胞から放出される他のホルモンで起こると予想される。1つの実施形態では、リガンドの組み合わせは、個別の内分泌細胞タイプで有益な追加効果をもたらすと予想される。例えば、細胞タイプは、L細胞のTAS2R38またはI細胞のTAS2R47に加えて、別のタイプの苦味GPCRを含むことができる。他のタイプの味覚受容体の例は、塩化ベルベリン、塩化シアニジン、塩化コプチシンに応答する受容体を含むと予想される。問題の方法に有効であると知られる、または予想される投与の適切なスケジュールは、当業者であれば本開示を読めば理解するように、食事の前およびその間の作用剤の送達を含む。本開示の実施例セクションは、本明細書に記載する組成物および方法の例、ならびにリガンド/作用剤、それらの組みあわせおよび苦味受容体の機能的および物理的相互作用を調査するため出願者が行う研究を例示する。本開示のさらなる利点および特徴は、実験セクションを参照しながら実施例において例示としてのみ提供する以下の詳細な開示から、以下でより明らかとなる。本明細書に開示する活性剤、方法、システムおよび組成物について、例示として提供され、限定することを意図しない、以下の実施例においてさらに説明する。<BTRの3D構造の予測方法およびシステム>GEnSeMBLEおよびGenDock法およびシステムを用い、苦味物質受容体の3D構造の予測を行った。アラインメントおよび相同化TAS2R38受容体の配列に図1に示すシチメンチョウβ1アドレナリン受容体thβ1ARとのアラインメントを行った。次にhβ1ARの残基をTAS2R38受容体のアラインメントを行った配列に変異させ、TAS2R38受容体の初期3D構造を生成した。へリックスの最適化タンパク質の予測TMドメインを抽出し、7つの単一へリックスを形成し、dreiding力場[Mayo、1990年]を用いて最小化した後、合わせてテンプレートと一致する7つのへリックスのバンドルを形成した。テンプレート構造の構成7つのTMドメインのそれぞれを表す最適へリックスを、x線テンプレートを用い、7へリックスバンドルに配置する。各実験テンプレートは42の自由度:7つのTMへリックスそれぞれのx、y、z、θ、φおよびη値合計6×7=42を有する。疎水中心は脂質二重層の中心を通る面として定義されるz=0の残基である。これはタンパク質の疎水プロファイルから、または相同性により計算される。最適化された自由度はヘリックスの傾斜角度θ、へリックスの掃引角度φ、およびヘリックスのヘリックス軸まわりの回転角度ηである。BiHelixへリックスの最小化後、構成されたすべての考えられる7ヘリックスバンドルを、7つのへリックスのそれぞれにそれらの軸のまわり12方位30°間隔を取らせることにより考慮し、GPCRの7つのへリックスの127=35,000,000パッキングをもたらした。BiHelix法[Goddard、2010年]は、12セットの最近接二重へリックス相互作用、TM1-TM2、TM1-TM7、TM2-TM3、TM2-TM4、TM2-TM7、TM3-TM4、TM3-TM5、TM3-TM6、TM3-TM7、TM4-TM5、T5-TM6およびTM6-TM7を考慮することにより構成される平均場を用い、これら3500万パッキングのエネルギーを推定する。ここでSCREAMを用い、各例について側鎖を最適化した[Kam、2008年]。CombiHelix次に、7へリックスバンドルをBiHelixからのもっとも良好な1000個の結果の中に構築し、SCREAMを用いて側鎖を再度最適化した。各バンドルを非明示的な膜に浸漬させ、荷電残基を脂質に曝露するヘリックス回転に不利となり得る膜溶媒和効果を計算する。この膜溶媒和については[Goddard、2010年]に記載されている。SuperBiHelixステップEからの回転角ηの最適セットについて、ここで傾斜θ、φの範囲をηと同時にサンプリングし、最適な7へリックスバンドルを得た。同様に、12対の強く相互作用するヘリックスを考慮し、傾斜の効果を説明する。7へリックスバンドルを、図1に示すように、3つの四重へリックスバンドルに分割する。各四重へリックスについてもっとも低いエネルギーを有する2000個の構造を、エネルギーを増加させることにより選択する。最後に、各個別ヘリックス配座リストから、各ヘリックスにとってもっとも良好な36個の配座を用い、367≒8×1010のバンドル全体のエネルギーを計算し、この方法からもっとも低いエネルギーを有すると推定される1000個の組み合わせを得る。SuperComBiHelixSuperBiHelixからのこれらの上位1000個のヘリックスバンドルを7ヘリックスバンドル中に構築し、側鎖を再度最適化する。次に、構造を10ステップ最小化する。この方法は、低位のバンドルのアンサンブルをもたらす。低位構造の試験はどのヘリックスが柔軟であるかを示し、活性化に対する洞察をもたらすことができる。細胞外ECおよび細胞内ICループ構造の予測苦味受容体のMD解析に用いる3つのECおよびICループの初期構造を提供するため、苦味受容体のtβ1ARとのアラインメントを用い、これらのループを結晶構造に相同性スレッディングした。次に、最小化および動力学を、固定ヘリックスバンドル原子を用いたループで行った。これらのループはかなり柔軟であり、前ステップにおいて非明示的にのみ処理された溶媒により強く影響されると予想された。<BTRリガンド結合部位の同定方法およびシステム>以下の方法およびシステムを用い、ドッキングリガンドおよび予測タンパク質構造を同定した。同定されるもっとも大きな合計エネルギーを有する上位10個のBTRの構造をSuperBiHelixステップから選択し、それぞれアゴニストPTCおよびPTUをドッキングするのに用いた。PTCおよびPTUの構造および荷電は量子力学B3LYPと6-311Gの基本セットを用いて計算した。2つのPTC配座異性体および4つのPTU配座異性体をドッキングに用いた。ドッキングにはGenDockの一般的な方法を用いた。GenDock法を用い、リガンド結合配座を選択し、それらの結合エネルギーを計算した。タンパク質全体を32領域それぞれ10Åの面を有するに分割し、走査し、仮想結合領域アラニン化alanizeした6つの疎水性残基、I、L、V、F、YおよびWを有するを見出した。ScanBindSite法はDOCK4.0[Kuntz、1982年]を用い、これらの仮想領域のそれぞれにおいて1000個の配座を生成し、埋没burialスコアおよび結合エネルギーの組み合わせに基づいて最適領域を選択した。これらの最適領域を組み合わせ、DOCK4.0を用いて10,000個のポーズを生成し、DREIDING2FF[Mayo、1990年]を用いてスコアを付けた。上位1000個エネルギーによるを脱アラニンdealanizeし、SCREAMを行った後、DREIDING3FFを用いて最小化した。次に、結合部位複合体のさらなる最小化のため、上位110個を10個の結合ポーズのいずれかの4Å以内のすべての残基を含む統合結合部位を用いて選択した。タンパク質およびリガンドを次に、プロトンを適当に塩橋に移動させ、露出した側鎖をプロトン化または脱プロトン化することにより中和したこれはより信頼できるエネルギー比較をもたらす[Bray、2008年]。次に、もっとも良好な結合エネルギーを有する最終的な連結構造を選択した。分子動力学シミュレーションBiHelixにおける脂質および水は脂質二重層の不十分な層で非明示的であるので、苦味受容体の予測構造の分子動力学MDシミュレーションは、リガンドの有無にかかわらず10ns間、明示的な脂質二重層および水において行った。明示的な水および周期的に無限の脂質を含むNAMD[Phillips、2005年]を用いるMDシミュレーションを行い、タンパク質の脂質および水との相互作用を測定した。予測タンパク質構造を脂質分子から取り出し、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリンPOPCの周期構造に挿入した。このプロセスでは、脂質分子はタンパク質の5Å以内で除去した。次に、これを水分子のボックスに挿入し、水を脂質およびタンパク質の5Å以内で除去した。塩化物イオンを添加し、系の荷電を中和した。膜および水分子を固定化タンパク質で最小化した後、NPTシミュレーションにおいて500ps間平衡化した。最後に、系全体を最小化した後、10nsのNPTシミュレーションを行った。すべてのNPTシミュレーションは、1ps-1の減衰係数および310Kの浴温でランジュバン動力学を用いて行った。圧力は、1atmの標的圧力ならびに200fsのバロスタット振動および減衰時間で、能勢フーバーランジュバンのピストン圧力制御により一定に維持した。ステップサイズは、周期境界条件を適用して、1fsだった。完全系図3は、周期的な細胞1個当たり合計41570個の原子について、予測タンパク質、101個の脂質分子、7528個の水分子、および19個の塩化物イオンを含有する。ボックスサイズは75Å×75Å×85Åである。NAMDプログラムを次に用い、310Kの浴温で10nsのNPTMDを行った。<ヒトにおけるhTAS2R38苦味受容体の構造予測>出願人は、ヒトPAVおよびAVITAS2R38受容体の構造予測を行った。図21は、ヒトおよびラットにおけるこの受容体の経膜TM領域の予測結果を示す。出願人はこれらのTM領域を用い、最適ヘリックスを生成したTM5、6、および7はそれらのプロリンの近くに湾曲を示す。PAVおよびAVIヒトT2R38タンパク質の構造を予測する際、出願人は、AVIのTM7をPAVのそれまで30度回転させ、よりかさ高い残基、Iをタンパク質の外部へより方向付けることを見出した。すべての他のTMは同じ回転を示す。PAVタンパク質は4つのヘリックス間水素結合により安定させる:a.TM1のT32とTM2のH682.01Ang.;TM2のQ77とTM3のQ1041.85Ang.;b.TM2のQ77とTM3のW1082.01Ang.;TM3のR138とTM4のH1261.64Ang.。AVIタンパク質は2つのヘリックス間水素結合により安定させる:a.TM2のQ77とTM3のQ1041.86Ang.;TM2のQ77とTM3のW1082.02Ang.。PTCのPAVおよびAVIの両方に対する予備的ドッキングシミュレーションは、~1.6kcal/molによるPAVとのより強いPTC結合をもたらす。PTCは、AVIではなくPAVのTM1中のE25と1.84Ang水素結合を形成する。<TAS2R38苦味受容体の3D構造のモデリング、およびTAS2R38苦味受容体の各種ポリモルフィズムの3D構造の比較>出願人は、相同性方法に基づいてテンプレートとしてシチメンチョウβ1アドレナリン受容体tβ1ARを用い、TAS2R38苦味受容体4つのハプロタイプhTAS2R38PAV、hTAS2R38AVI、hTAS2R38AAIおよびhTAS2R38PVVの構造モデルを作成した。出願人はtβ1ARTMを短くまたは長くし、相同化技術により得られたTM予測と一致させた。最小化後、tβ1ARからの7つのTMセグメントを組み合わせる初期構造ループおよび第8ヘリックスなしを構築する。異なるヘリックス回転角度η、傾斜角度θおよび掃引角度φを有する数千個の配座のアンサンブルは、[Goddard、2010年]に記載されるBihelixおよびSuperBihelix技術に基づいて生成された。図1は、相同性モデリングにより3D構造を構築するのに用いられるhTAS2R38PAV、hTAS2R38AVI、hTAS2R38AAI、hTAS2R38PVVおよびhβ1AR間の経膜TM配列アラインメントを示す。表1に示すように、BiHelix結果は、4つの変異体のヘリックスがヘリックス6を除き同一の回転角を有することを示す。[β1アドレナリン受容体テンプレートにおける苦味受容体のComBiHelix結果]hTAS2R38苦味受容体、クラスCのGPCRは、クラスAのGPCRに存在するよく保存されたモチーフのいくつかを欠いている。よって、TAS2R38苦味受容体はhβ1ARからの安定化ヘッリクス間水素結合の異なるセットを有し得ると予想することができる。TAS2R38苦味受容体の4つの変異体の予測3D構造を図4に示し、ヘリックス間H結合を形成する残基を強調表示する。出願人は、hTAS2R38PAVタンパク質中のY1995とW1083との間、およびY1995とA2626との間にヘリックス間水素結合を見出す。W1083とAV2626との間のヘリックス間結合はhTAS2R38AAIおよびhTAS2R38PVVタンパク質の両方に存在する。これらのヘリックス間結合はhTAS2R38AVIタンパク質には存在しない。これらの4つの変異体の3D構造を処理するため、出願人は、hTAS2R38PAVおよびhTAS2R38AVIタンパク質構造について10nsの分子動力学シミュレーションを行った。図5は、脂質および水を有する、10nsのMD後のhTAS2R38PAVおよびhTAS2R38AVIタンパク質の3D構造を示す。hTAS2R38PAVタンパク質中の水素結合は破壊され、hTAS2R38AAIおよびhTAS2R38PVVタンパク質中のものと同じである2つの新規水素結合がY1995とW1083との間、およびW1083とA2626との間に形成される。我々は、hTAS2R38AVIタンパク質中のW1083とA2616との間、およびY1995とA2666との間の2つの新規ヘリックス間水素結合も見出す。図6はこれらの新規H結合が10nsのMD中ですべて維持されることを示す。図7は、10nsのMD中のヘリックスセグメントの二乗平均平方根偏差rmsd時間発展を示す。ここでrmsdは10nsの移動軌跡の最終フレームに関する。移動軌跡における初期から最終予測構造までの総rmsd範囲は、hTAS2R38PAV中で、およびhTAS2R38AVI中でである。最後の2nsに注目すると、これらの変動は、に達するhTAS2R38PAV中のTM2を除き、の範囲内である。<アゴニストPTCおよびPTUのTAS2R38苦味受容体の結合部位のモデリング>出願人はGenDOCK技術を用い、TAS2R38苦味受容体の4つの予測もっとも低エネルギーの構造に対するアゴニストの結合部位を予測した。hTAS2R38PAVおよびhTAS2R38AVIタンパク質中のアゴニストPTCおよびPTUの予測結合部位を図8に示す。PTCおよびPTUはTM3、5および6ヘリックスの間にあった。もっとも重要な残基キャビティ分析を以下に記載する括弧内にリガンドとの相互作用エネルギーを含む:a.XxhTAS2R38PAVとPTC:ALA262-5.336、TYR199-5.209、CYS112-2.68、TRP108-2.579、LEU109-2.564、ILE265-1.235、PRO204-1.106、SER266-0.976b.hTAS2R38PAVとPTU:ALA262-4.085、TYR199-2.975、TRP108-2.127、CYS112-1.746、VAL203-1.699、LEU109-1.655、ALA263-1.155、PRO204-1.056c.-hTAS2R38AVIとPTC:ALA105-4.637、TRP108-3.035、CYS198-2.410、ILE265-1.982、LEU109-1.937、VAL262-1.525、SER202-1.289、SER266-0.999d.hTAS2R38AVIとPTU:SER266-4.047、GLN104-3.994、CYS198-3.075、TRP108-3.072、ILE265-2.243、VAL262-2.032、LEU109-1.965、ALA105-1.149。図9に示すように、hTAS2R38PAV中のPTCとALA262との間に2つの強い水素結合、およびhTAS2R38PAV中のPTCとTYR199との間にπ-π相互作用がある。hTAS2R38PAV中のPTUとALA262との間に水素結合がある。hTAS2R38AVIでは、PTCはH結合によりALA105と相互作用するが、PTUはH結合によりSER266およびGLN104と相互作用する。さらに、PTCおよびPTUを他のテイスターhTAS2R38AAIおよびhTAS2R38PVVにドッキングした。これらの結果は、残基262が苦味を知覚するのに非常に重要であり、これが[Bufe、2005年]により報告される実験データと一致することを示す。予測hTAS2R38PAV/PTCおよびhTAS2R38AVI/PTC複合体を無限脂質膜中に挿入し、セクション2.3に記載する方法を用いて水で完全に溶媒和した後、出願人は10nsのMDを行った。図9aは、10nsの分子動力学後のhTAS2R38PAV/PTC複合体の構造を初期予測構造と比較する。もとの予測構造の水素結合は10nsの動力学中に安定したままであると見出された。しかしながら、1つの追加の水素結合がPTCの-NH2基とhTAS2R38PAV中のY1995との間に形成される。図10は、PTCとhTAS2R38PAVとの間の水素結合距離の時間発展を示す。i.-NH-A2626:水素結合距離は、初期10psの間の4.9Åまでの一時的拡張を除き、ほとんど1.7~3.0Åを維持する。ii.-NH2-Y1995:初期距離は6.6Åであるが、すぐに3.0Åまで縮まった後、ほとんど2.0Åと4.0Åとの間で変動し、最後は~2.5Åまで戻る。このように、出願人は、PTCがhTAS2R38PAV構造中のTM5およびTM6の両方との強い相互作用を形成すると結論づける。TM5とTM6との間のリガンドの結合は、TM3とTM6との間およびTM3とTM5との間の強い結合を破壊する。図9bに示すように、10nsの分子動力学後のhTAS2R38AVI/PTC複合体の構造中のリガンドは、初期予測構造のそれと比べて上に移動する。よって、リガンドとA105との間の初期H結合は破壊され、水分子は結合部位へ移動し、リガンドとH結合を形成する。hTAS2R38AVIタンパク質におけるリガンドの挿入は、Y1995とA2666との間のそれではなく、W1083とA2616との間のヘリックス間水素結合を破壊する。<TAS2R38苦味受容体の活性化>タンパク質構造予測およびMDシミュレーション結果は、W1083とAまたはV2626との間のH結合がテイスターhTAS2R38PAV、hTAS2R38AAIおよびhTAS2R38PVVを安定させると予想され、W1083とA2616との間のH結合が非テイスターhTAS2R38AVIを安定させると予想されることを示す。出願人はさらに、PTCおよびPTUの両方が水素結合によりテイスターhTAS2R38PAV、hTAS2R38AAIおよびhTAS2R38PVV中のAまたはV262と相互作用することができるが、リガンドと非テイスターhTAS2R38AVIとの間にはH結合がまったくないことを見出す。出願人はここで、アゴニスト結合テイスターとアゴニスト結合非テイスターとの間の違いを概説する。主な違いは苦味受容体中の位置262を含む。残基262はTM3-TM6相互作用だけでなく、アゴニストの受容体との結合にも関与する。活性化中のロドプシンについての蛍光実験は、TM3-TM6相互作用がGPCR活性化に関与することを示す[Farrens、1996年]。変異実験は、位置262がTAS2R38苦味受容体について苦味を知覚するのに重要であることを示す[Bufe、2005年]。従って、結果は、テイスター中のW1083とAまたはV2626との間およびアゴニストとAまたはV2626との間のH結合がGPCR活性化および苦味において重要な役割を果たし、これが実験データ[Bufe、2005年]と一致することを示す。表1に示すように、加えて、A262VおよびV296Iの変異は、hTAS2R38AVI中のTM5より大きな回転角をもたらし、Y199をTM6により近づけ、Y199とA266との間の水素結合の形成はW108とV262ではなくA261との間のH結合の形成をもたらすことができる。A262Vの変異はhTAS2R38PVVに存在するが、TM5のより小さい回転角はTM5-TM6水素結合相互作用の形成をもたらすことができない。よって、TM3とTM6との間の水素結合相互作用はシグナルを細胞間に送り、受容体を活性化することができる。重要なことには、PTCおよびPTUの両方は、非テイスターhTAS2R38AVIのそれとではなく、テイスターhTAS2R38PAV、hTAS2R38AAIおよびhTAS2R38PVVの残基262とのH結合を有する。MDシミュレーション結果は、PTCはhTAS2R38PAV構造のTM5中のY199およびTM6中のA262との安定なH結合を形成するが、hTAS2R38AVI中のPTCはV262から離すのが好ましいことを示す。よって、PTCと苦味テイスター構造との間の相互作用に関与する残基262は、苦味化合物を知覚するのに非常に重要であり、これは文献[Bufe、2005年]と一致する。苦味受容体を理解するため、TAS2R38Gタンパク質共役受容体GPCRの4つのハプロタイプの3D構造を予測した。出願人はhTAS2R38PAVテイスター中のW1083とA2626との間およびhTAS2R38AVI非テイスター中のW1083とA2616との間のH結合の形成がタンパク質構造を安定させることができることを見出す。これらの構造をさらに確認するため、出願人はGenDock法を用い、それぞれhTAS2R38PAV、hTAS2R38AVI、hTAS2R38AAIおよびhTAS2R38PVVと結合したPTCおよびPTUの結合部位および3D構造を予測した。予測結合部位は、PTCおよびPTUをTM3、TM5およびTM6の間の領域にある。PTCおよびPTUは、非テイスターhTAS2R38AVI中のそれとではなく、テイスターhTAS2R38PAV、hTAS2R38AAIおよびhTAS2R38PVV中の残基262とのH結合を形成することができる。hTAS2R38PAV中のPTCとA2626との間およびPTCとY199との間のH結合は安定である。しかしながら、hTAS2R38AVI中のPTCは10nsのMDの間にV2626から離れて上に移動する。それゆえ、結果は、TM3とTM6との間の水素結合相互作用がシグナルを細胞間に送り、受容体を活性化することができ、アゴニストとテイスター中の残基262との間のH結合が苦味知覚に関与し、これが実験結果Bufe他、2005年と一致することを示す。<ヒトTAS2R47hTAS2R47苦味受容体のモデリング>出願人は、[Pronin、2004年]による研究において試験したリガンドのファミリーと複合させたhTAS2R47の予備3-D構造を得た。これらの結果を、方法の妥当性確認をもたらす別のGPCRヒトプロスタグランジンDPの構造予想結果とともに、以下に示す。出願人は、Membstrukを用いてhTAS2R47の3-D構造を得、MSCDockを用いて4つのリガンドのhTAS2R47との結合部位を予測した:デナトニウムDD、DD2デナトニウム誘導体、4-ニトロサッカリン4NS、および6-ニトロサッカリン6NS。これらのリガンドは[Pronin、2004年]によって用いられ、hTAS2R47、43、および44の活性化が研究された。図19は、4つのリガンドをドッキングするのに用いられる予測結合領域とともに、hTAS2R47の予測TMヘリックスドメインおよび予測TMヘリックスバンドル構造を示す。TM7ヘリックス中の目に見える湾曲がTM7配列中の真ん中のプロリンの位置で起こる。図20は4つのリガンドの予測結合部位を示す。Pronin他[Pronin、2004年]は、hTAS2R47がデナトニウムによりもっとも強く活性化されたが、DD2および6NSが受容体をより弱く活性化し、4NSが非常に弱い逆アゴニストのように機能したことを観察した。出願人は、デナトニウムがもっとも大きな予測結合エネルギーをもたらすが、他のリガンドDD2、4NS、6NSがデナトニウムと比較して少なくとも25弱い結合エネルギーで結合することを見出す。これらの結果はPronin他[Pronin、2004年]のそれと一貫しており、実験の活性化速度と計算される結合エネルギーとの間に相関性があると考えられる。DDのAsp150TM4との予測相互作用は変異原性研究と整合している。予測リガンド:hTAS2R47複合体は、異なるリガンドの複数の結合部位および複数の結合モードを示す。<プロスタグランジンDP受容体の構造およびアンタゴニスト結合部位>出願人は前世代のMembStruk方法を用い、DPプロスタグランジン受容体の構造を予測した後、この予測構造をHierDockで用い、リガンドの4つのファミリーの結合部位を予測した。以下に要約するこの実験は、予測GPCR構造が薬剤開発に用いるのに十分に正確であることを示す。リード化合物の予測結合モードを図22に示し、これはリガンドの受容体との重要な相互作用の説明を提供する:iベンゼン環A上のメトキシ基はR3107と相互作用する、iiベンゼン環Aおよびピリミジン環はL261、K762、F1153、S3167、L3127、およびI3157を含む、疎水性キャビティにある、iii保存されたシグネチャー残基D722はリガンドのHN-CH2-CCH32部分のプロトンとH結合を形成する、ivベンゼン環BはTM127中にあり、N341、L682、T622、およびD3197と相互作用する、vベンゼン環B上のO-メチルはT622とHBを形成する。予測結合モードに基づき、出願人は、多くの修飾化合物の結合エネルギーを予測した。図23に示すこれらの例の8つを実験的に試験し、予測相対結合エネルギーと相対結合定数[Li、2007年]との間には完全な一致があった。化合物bは環B上に修飾を有し、出願人が予測した、S3167およびD3197とのより良好な相互作用をもたらす結合剤HN-CH2-CCH32は、結合エネルギーを1.4kcal/molで増加させる。実際、Sanofi-Aventis社は、bについてIC50=104nM、8倍の増加を測定した。化合物cおよびdは環B上に修飾を含む。化合物dは、反発ファンデールワールス接触のため、結合からCH2を除去し、予測結合を1.7kcal/molだけ減少させる。これはIC50の1073nMまでの増加とともに実験的に確認された。化合物cはベンゼンをチオフェンで置き換え、3kcal/molの予測増加および78倍のIC50の測定増加をもたらす。化合物e~iは環A上に修飾を有する。カルボン酸または他の同様の基での置換は、R3107との好ましい相互作用のため、結合に大幅な向上をもたらすと予測された。これらの化合物は、図23に示すように、結合親和性IC50が向上したことも実験的に見出された。実際に、理論からもっとも良好な化合物iは、IC50=0.8nMで、出発化合物aよりも1000倍良好な、もっとも良好に観察された結合を有する。また、2番目に良好、3番目に良好、等であると予測される化合物は実験とまったく同じ配列である。<例となるPTU誘導体>GI系における苦味受容体の持続的活性化について、苦味受容体リガンド例えば、PTU誘導体はGI系に残り、吸収されないことが望ましい。これは吸収、分布、代謝、排泄および毒性のような薬物動力学特性を変えたリガンドを必要とする。hTAS2R38PAV中のPTU結合部位図8に基づき、プロピル基が露出し、受容体と相互作用しないことが観察された。これは、アミノ酸、ペプチド、ポリエチレングリコールPEG、または糖のような補完分子に付着させるのに、この官能基を可能性として用いることができることを示す。図11にはPTUの化学式C7H10N2OSを示し、7つの炭素原子は1~7の数字で表す。硫黄、窒素および酸素原子はそれぞれS、N、およびOで表す。炭素原子1、2、および3は炭素原子4に付着する鎖を形成する。炭素原子2および3はそれぞれ2つの水素原子を有し、炭素原子1は3つの水素原子を有する。これらの3つの水素原子の1つはOH官能基により置き換えることができ、プロピル基はカルボン酸またはアジド基で官能基化し、アミノ酸、ペプチド、PEG、単糖、オリゴ糖または他の適切な補完分子との共有結合を形成することができる。図12には任意のR官能基を長さnのリンカーによって付着させたPTUを示し、nは1~20の範囲内の値をとることができる。この付着は実際には、まずPTUをカルボン酸およびアジドのような反応性基で官能基化することにより促進される図13。これらの反応性基は、セルロースおよびPEGのような大きな分子をPTCと付着させ図14、望ましい薬物動力学特性を有するPTU誘導体を生成することができる。PEGの腸透過性はそれらの分子量に大いに依存することが示されている[Kerckhoffs、2010年]。これはPEGの分子量について10,000の下限をもたらし、これは消化管における苦味受容体の長期活性化のため、GI系において例えばこのPEGと結合したPTUを維持し、ホルモン放出の持続性調節をもたらすだろう。<補完分子と結合した活性剤:PTU-セルロースの調製>適切な補完分子と結合した活性剤は、既知の方法を用いて調製することができる。以下の実施例における適切な補完分子との結合の例となる反応スキームは、PTU-セルロースの化学合成を示す。スキーム:PTU-セルロース結合体の合成経路PTUの薬物動力学特性の1つ分布をセルロースとの結合によって修飾した。これおよび他の修飾はPTUの完全な薬物動力学プロファイル吸収、分布、代謝、排泄、および毒性を修飾することができる。<PTC投与はPYYの放出の増加をもたらす>出願人は、5mlの食塩水または5mlの食塩水中の5mMのPTCを、空腹で意識のあるオスのスプラーグ-ドーリーラット重さ250~300gmの胃の中に、標準的な経胃強制給餌により投与した。ラットを次に45分後に安楽死させ、心臓内穿刺によって血液を取り出し、CURE抗体9153を用いる最近修正された放射免疫アッセイカリフォルニア大学ロサンゼルス校、JReeve氏より寄贈により血液中のPYYを測定した。結果は以下のようにPYYレベルの倍化を示す:食塩水を強制給餌したラットn=571/-35pM、PTCを強制給餌したラットn=5154/-44pM。ラットの死亡時の興味深い観察は、PTC処理ラットの胃に残った液体の体積は1~2mlの範囲内だったが、食塩水処理ラットの胃には0.5ml未満しかなかったことだった。この観察は、PTCがTAS2R38との相互作用によって胃排出を調節することを示す。<PTC投与は内分泌細胞におけるGLP-1放出をもたらす>特定の苦味受容体のリガンドの選択性を調査するための細胞ベースのシステムの実現可能性を決定するため、出願人は、STC-5細胞を選択し、これらの細胞からGLP-1に対するPTCの効果を測定した。出願人は、STC-5細胞がいくつかの他の苦味受容体の中でもTAS2R38を有することを示した。GLP-1放出実験では、各種考えられるリガンドにより誘導されるGLP-1の放出を試験するため、STC-5細胞またはNCI-H716細胞の選択される内分泌細胞系列を用いた。内分泌細胞を、特定の培養時間、媒体0.01DMSOおよび特定の濃度の候補リガンドを含有する無血清DME/F12培地において培養した。培養後、培地における分泌活性GLP-1をGLP-1RIAキットLincoResearch登録商標、米国ミズーリ州で測定した。とくに、STC-5細胞を30分間、媒体0.01DMSOおよび指定濃度のPTCを含有する無血清DME/F12培地において培養した。培地における活性GLP-1の分泌をGLP-1RIAキットLincoResearch、米国ミズーリ州で測定した。実験をすべての群について繰り返し行った。図24Aおよび24Bに示す結果は、PTCはこれらの細胞からのGLP-1放出に対して大きな効果を有するが、媒体負の制御またはPTC濃度0はそうでないことを示す。これは、GLP-1のような苦味リガンドをGLP-1の放出に効果的に用いることができることを示す。<NCI-H716細胞の内分泌細胞系列からのグルカゴン様ペプチド-1GLP-1放出>考えられる各種リガンドにより誘導されるGLP-1の放出を試験するのにNCI-H716細胞の内分泌細胞系列を用いた。NCI-H716細胞を、媒体0.01DMSOを指定濃度の候補リガンドとともに含有する無血清DME/F12培地において培養した。培地における分泌活性GLP-1をGLP-1RIAキットLincoResearch、米国ミズーリ州で測定した。結果を表2にまとめた。実験をすべての群について繰り返し行った。[各種リガンドにより誘導されるNCI-H716細胞によるGLP-1放出]PTRU、エピガロカテキンおよび塩化ベルベリンは、苦味物質でもある例となる苦味物質受容体リガンドである。Hopsteinerは苦味物質の組み合わせをもたらすリガンドの例となる組み合わせである。ニンジンは、多くの異なる成分を含む、苦味物質受容体リガンドの例となる組み合わせである。残ったリガンドは苦味物質ではない。表2に示す結果は、PTC、酪酸塩、グリチルリチン酸、没食子酸エピガロカテキン、ハイパーフォリン、ベルベリン、コプチシン、硫化アリル、ホップHopsteinerBetaBio45組成物中のB酸、ロットレリン、エラグ酸およびエンベリンがそれぞれNCI-H716細胞、L細胞を表すモデル細胞系列からのGLP-1の放出を増加させることを示す。<苦味物質受容体を提供する内分泌細胞および関連ホルモン>苦味物質受容体リガンドを提供することが予想される、または知られる例となる内分泌細胞を、それらの異なるGI細胞のそれぞれに関連する特定の代謝ホルモンとともに、以下の表3に挙げる。[腸内分泌細胞のタイプおよびそれらの分泌物]略語:CCK、コレシストキニン;GIP、胃抑制ポリペプチド;GLP、グルカゴン様ペプチド;PYY、ペプチドYYField,B.C.T.etal.Bowelscontrolbrain:guthormonesandobesityNat.Rev.Endocrinal,2010;6;444-453から。<特定のリガンドのための補完分子の選択>所定のリガンドと結合する適当な補完分子を選択するため、リガンドは既存文献を参照して決められる最小分子量を有するサイズの分子と結合することができると予想される。当業者であれば、特定の分子量のPEGは腸の管腔を離れる可能性が低いだろうことを知っている、または見出すことができるだろう。よって、それら特定の分子量のPEGおよびより大きい分子量のPEGは、GI苦味受容体に結合し、腸の管腔にわたって吸収されないことを目的としたリガンドと結合する補完分子に用いるものである。1つの態様では、当業者であれば、400、1500、4000および10,000の分子量Mサブrを試験し、特定の条件下で小研究対象集団の7~33において分子量10,000のPEGが腸から移動した尿中に存在することを示すIBS患者の健康な患者と比較する研究Kerckhoffsを調べることができる。分子量10,000のPEGが非IBS患者において失われることは明らかではなく、その集合にとって低分子量が十分であり得ることを示すが、IBSおよび非IBS群の両方にとって、より大きな分子量の補完PEGが好ましい可能性が高いだろう。従って、作用剤を腸に維持することを目的とした分子の分子量は、ここでは10,000以上の範囲であることが予想される。この場合、PEGか他のものかにかかわらず、結合分子、およびテザーは、ともに消化酵素または他の化学物質による分解ならびに胃および腸の作用に抵抗するものまたは耐えるものでなくてはならないと予想される。テザーは、作用剤の官能基化/結合に干渉しない/これを阻害しないように、作用剤と結合しなくてはならないだろう。セルロースまたはPEGと付着することによる修飾はこの効果を達成すると予想される。要約すると、いくつかの実施形態では、個体のGI管の細胞からの試験管内または生体内の代謝ホルモンの放出を調節するための苦味受容体リガンド、関連する作用剤、組み合わせ、組成物、方法およびシステムについて本明細書に記載する。上述した実施例は、当業者に、本開示の装置、デバイス、リガンド、作用剤、組成物、システムおよび方法の実施形態をどのように作成し、使用するかの完全な開示および説明を与えるために提供され、発明者らがそれらの開示とみなすものの範囲を限定することは意図しない。背景技術、概要、詳細な説明、および実施例に引用する各文献特許、特許出願、雑誌記事、要約、実験室マニュアル、書籍、または他の開示を含むの開示全体は、これにより本明細書に参照により組み入れる。本開示に引用するすべての参照文献は、各参照がその全開示を個別に参照により組み入れたように、参照により組み入れる。しかしながら、引用文献と本開示との間にいずれかの不一致が発生する場合、本開示を優先する。本明細書に用いる語および表現は、限定ではなく説明の語として用いられ、こうした語および表現の使用には、図示および説明される特徴のいずれの同等物またはその一部も除外するという意図はなく、請求される本開示の範囲内での各種変更が可能であることが認識される。よって、本開示は好適な実施形態、例となる実施形態および任意の特徴により具体的に開示したが、当業者は本明細書に開示した概念の変更および変形を行うことができ、こうした変更および変形は添付の特許請求の範囲により定義される本開示の範囲内であるとみなされることを理解すべきである。本明細書に用いる用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのみのものであり、限定することを意図しないことも理解すべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲に用いるように、単数形a、anおよびtheは、内容に明らかな別の規定がない限り、複数指示物を含む。複数の語は、内容に明らかな別の規定がない限り、2つ以上の指示物を含む。別に定義されない限り、本明細書に用いるすべての技術的および科学的用語は、本開示の属する技術分野の通常の技術者の一人により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここでマーカッシュ群または他の群化を用いる場合、群のすべての個別要素ならびに群のすべての組み合わせおよび考えられる部分組み合わせは、本開示に個別に含まれることを意図する。別の指示がない限り、本明細書において説明または例示される成分または材料のすべての組み合わせを用い、本開示を実施することができる。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、本開示の実施に、具体的に例示したもの以外の方法、デバイス要素、および材料を用いることができることを理解するだろう。いずれかのこうした方法、デバイス要素、および材料のすべての周知の機能的同等物は本開示に含まれることを意図する。本明細書において範囲、例えば、温度範囲、周波数範囲、時間範囲、または組成範囲が与えられる場合、与えられる範囲に含まれるすべての中間範囲およびすべての部分範囲、ならびにすべての個別値は本開示に含まれることを意図する。本明細書に開示する範囲または群のいずれかの1つ以上の個別要素は、本開示の特許請求の範囲から除外することができる。本明細書に説明的に記載する本開示は適切には、本明細書に具体的に開示されていない、いずれの要素、限定もなしで実施することができる。本開示の多数の実施形態を記載した。本明細書に提供する特定の実施形態は本開示の有用な実施形態の例であり、本開示を本明細書に記載するデバイス、デバイス部品、方法ステップの多数の変形を用いて行うことができることは、当業者にとって明らかとなるだろう。当業者にとって明白となるように、方法および方法にとって有用なデバイスは、多数の任意の組成物ならびにプロセス要素およびステップを含むことができる。とくに、本開示の精神および範囲を逸脱することなく、各種変更を行うことができることが理解されるだろう。従って、他の実施形態は以下の特許請求の範囲内である。参照文献BrayJKandGoddardWA2008.Thestructureofhumanserotonin2cGprotein-coupledreceptorboundtoagonistsandantagonists,JMolGraphModel27:66-81BufeBetal.2005.TheMolecularBasisofIndividualDifferencesinPhenylthiocarbamideandPropylthiouracilBitternessPerception,CurrBiol15:322-7deJongLAetal.2005.Receptor-ligandbindingassays:technologiesandapplications,JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci829:1-25FarrensDetal.1996.Requirementofrigid-bodymotionoftransmembranehelicesforlightactivationofrhodopsin,Science274:768-70FieldBCTetal.2010.Bowelscontrolbrain:guthormonesandobesity,NatureRevEndocrin6:444-53GoddardWAetal.2010.Predicted3Dstructuresforadenosinereceptorsboundtoligands:Comparisontothecrystalstructure,JStrucBiol170:10-20KamVWTandGoddardWA2008.Flat-bottomstrategyforimprovedaccuracyinproteinside-chainplacements,JChemTheorComput4:2160-9KenakinTandMillerLJ2010.SevenTransmembraneReceptorsasShapeshiftingProteins:TheImpactofAllostericModulationandFunctionalSelectivityonNewDrugDiscovery,PharmacolRev62:265-304KeravisTandLugnierC2010.CyclicnucleotidephosphodiesterasesPDEandpeptidemotif,CurrPharmDes16:1114-25KerckhoffsAPetal.2010.Intestinalpermeabilityinirritablebowelsyndromepatients:effectsofNSAIDs,DigDisSci55:716-23KuntzIDetal.1982.Ageometricapproachtomacromolecule-ligandinteractions,JMolBiol161:269-288LefkowitzRJetal.1970.Radioreceptorassayofadrenocorticotropichormone:newapproachtoassayofpolypeptidehormonesinplasma,Science170:633-5LiYetal.2007.Predictionofthe3DstructureanddynamicsofhumanDPG-proteincoupledreceptorboundtoanagonistandanantagonist,JAmChemSoc129:10720-31LimKTetal.1997.Moleculardynamicsforverylargesystemsonmassivelyparallelcomputers:TheMPSimprogram,JComputChem18:501-521MayoSLetal.1990.DREIDING:agenericforcefieldformolecularsimulations,JPhysChem94:8897-909PhillipsJCetal.2005.ScalablemoleculardynamicswithNAMD,JComputChem26:1781-1802ProninANetal.2004.IdentificationofLigandsfortwohumanbitterT2Rreceptors,ChemSenses29:583-93ScanzianiMandHausserM2009.Electrophysiologyintheageoflight,Nature461:930-9SchultzSG1998.Acenturyofepithelialtransportphysiology:fromvitalismtomolecularcloning.AmJPhysiolCellPhysiol274:C13-23TsienRY2003.Imaginingimaging’sfuture,NatRevMolCellBiolSupplS:SS16-21WongGTetal.1996.Transductionofbitterandsweettastebygustducin,Nature381:796-800ZachariasDAetal.2000.Recentadvancesintechnologyformeasuringandmanipulatingcellsignals,CurrOpinNeurobiol10:416-21ZhangJetal.2002,Creatingnewfluorescentprobesforcellbiology,NatRevMolCellBiol3:906-18"