"式I’:式中:各が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、2つの隣接する二重結合が存在せず;n=1または2であり;m=0、1であり、原子価が許容する場合、X1’、X2’、X3’およびX4’のそれぞれが、独立して、N、NR2’、O、S、およびCR2’から選択され、X1’、X2’、X3’およびX4’のうちの少なくとも1つが、NまたはNR2’のいずれかであり;A’が、フェニル、8~10員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、A’が、1つ以上のR1’置換基で任意に置換され;各R1’が、独立して、ハロゲンF、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRa2、-N3、または-L1-Rの群から選択され;各R2’が、独立して、-H、、ハロゲンF、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRa2、-N3、または-L1-Rから選択され;各WG’が、独立して、-H、-F、-CF3、-NO2、-CN、-COR3’、-COOR3’、-SOR3’、-SO2R3’、-CONR3’2および-CNOR3’R4’からなる群から選択され;各R3’およびR4’が、独立して、-L1-Rであり;各Rが、独立して、任意に置換されるC1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、ハロアルキル、フェニル、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、8~10員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環;窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環であり;または:同じ窒素上の2つのRが、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員の複素環を形成し、L1が、共有結合または任意に置換される二価C1~6炭化水素鎖であり、ここで、L1の1つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、-Cy-、-O-、-S-、-NRa-、-CO-、-CS-、-CONRa-、-NRaCONRa-、-NRaCO-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-SO-、-SO2-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-OCO-または-COO-で置換され;-Cy-が、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリーレン、8~10員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり;各Raが、独立して、-H、-Rまたは-CORであり;ただし、化合物が、VanNecketal.Bioorgan.Med.Chem.1620089487-9497に開示されるものではないの化合物またはその薬学的に許容できる塩。式II’:で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。A’が、1つ以上のR1’置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項2に記載の化合物。A’が、メタ位においてR1で置換されるフェニルであり、各WG’が、独立して、-CO2Et、-CO2CHCH32、-CO2CCH33または-CO2Phである、請求項3に記載の化合物。式III’またはIV’:で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。WG’が:-CO2Et、-CO2CHCH32、-CO2CCH33、CONH-フェニル、から選択される、請求項1に記載の化合物。R1が-Clである、請求項4に記載の化合物。WGがCO2CHCH32である、請求項7に記載の化合物。一方のWG’が水素であり、他方のWG’が、-CO2Et、-CO2CHCH32、-CO2CCH33、CONH-フェニル、である、請求項2に記載の化合物。式V’またはVI’:で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。以下のもの:からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。式I’の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む組成物であって:式中:各が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、2つの隣接する二重結合が存在せず;n=1または2であり;m=0、1であり、原子価が許容する場合、X1’、X2’、X3’およびX4’のそれぞれが、独立して、N、NR2’、O、S、およびCR2’から選択され、X1’、X2’、X3’およびX4’のうちの少なくとも1つが、NまたはNR2’のいずれかであり;A’が、フェニル、8~10員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、A’が、1つ以上のR1’置換基で任意に置換され;各R1’が、独立して、ハロゲンF、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRa2、-N3、または-L1-Rの群から選択され;各R2’が、独立して、-H、、ハロゲンF、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRa2、-N3、または-L1-Rから選択され;各WG’が、独立して、-H、-F、-CF3、-NO2、-CN、-COR3’、-COOR3’、-SOR3’、-SO2R3’、-CONR3’2および-CNOR3’R4’からなる群から選択され;各R3’およびR4’が、独立して、-L1-Rであり;各Rが、独立して、任意に置換されるC1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、ハロアルキル、フェニル、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、8~10員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環;窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環であり;または:同じ窒素上の2つのRが、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員の複素環を形成し、L1が、共有結合または任意に置換される二価C1~6炭化水素鎖であり、ここで、L1の1つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、-Cy-、-O-、-S-、-NRa-、-CO-、-CS-、-CONRa-、-NRaCONRa-、-NRaCO-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-SO-、-SO2-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-OCO-または-COO-で置換され;-Cy-が、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリーレン、8~10員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり;各Raが、独立して、-H、-Rまたは-CORである組成物。治療的に有効な量の請求項12に記載の組成物とCRM1を接触させる工程を含む、CRM1を調節する方法。CRM1に関連する疾患を治療、改善、および/または予防するための方法であって、治療的に有効な量の請求項12に記載の組成物を投与する工程を含む方法。前記疾患が、癌および他の腫瘍性疾患、炎症性疾患、心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、および他の腎障害を含む、異常な組織増殖の疾患および線維症、および急性および慢性の両方のウイルス感染から選択される、請求項14に記載の方法。本発明の化合物、およびその薬学的に許容できる組成物が、核輸送調節剤として有効であることが現在分かった。このような化合物は、一般式I:またはその薬学的に許容できる塩を有し、式中、各変数は、本明細書において定義され、記載されるとおりである。本発明の化合物、およびその薬学的に許容できる組成物は、不適切な核輸送によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する様々な疾病、疾患または病態を治療するのに有用である。このような疾病、疾患または病態としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的現象における核輸送調節の研究;このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新たな核輸送調節剤の比較評価にも有用である。1.本発明の化合物の概要特定の実施形態において、本発明は、式I:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中:各が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、2つの隣接する二重結合が存在せず;n=1または2であり;m=0、1であり、Aが、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Aが、1つ以上のR1置換基で任意に置換され;各R1が、独立して、ハロゲンBr、F、I、Cl、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキル-アルコキシ、アルキル-チオアルキル、アルキル-スルフィニルアルキル、アルキル-スルホニルアルキル、アルキル-チオアリール、アルキル-スルフィニルアリール、アルキル-スルホニルアリール、アルキル-チオヘテロアリール、アルキル-スルフィニルヘテロアリール、アルキル-スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ-ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール;アリールオキシ、アリール-チオアルキル、アリール-スルフィニルアルキル、アリール-スルホニルアルキル、アリール-チオアリール、アリール-スルフィニルアリール、アリール-スルホニルアリール、アリール-チオヘテロアリール、アリール-スルフィニルヘテロアリール、アリール-スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール-チオアルキル、ヘテロアリール-スルフィニルアルキル、ヘテロアリール-スルホニルアルキル、ヘテロアリール-チオアリール、ヘテロアリール-スルフィニルアリール、ヘテロアリール-スルホニルアリール、ヘテロアリール-チオヘテロアリール、ヘテロアリール-スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール-スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基の群から選択され;Hetが、1~4個の窒素を有する5員または6員のヘテロアリール環であり、原子価が許容する場合、X1、X2、X3およびX4のそれぞれが、独立して、N、NR2、O、S、CR2CR2から選択され;各R2が、独立して、H、、ハロゲンBr、F、、Cl、あるいはアルキル、アルキル-アルコキシ、アルキル-チオアルキル、アルキル-スルフィニルアルキル、アルキル-スルホニルアルキル、アルキル-アリール、アルキル-ヘテロアリール、アルキル-チオアリール、アルキル-スルフィニルアリール、アルキル-スルホニルアリール、アルキル-チオヘテロアリール、アルキル-スルフィニルヘテロアリール、アルキル-スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ-ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール;アリール-チオアルキル、アリール-スルフィニルアルキル、アリール-スルホニルアルキル、アリール-チオアリール、アリール-スルフィニルアリール、アリール-スルホニルアリール、アリール-チオヘテロアリール、アリール-スルフィニルヘテロアリール、アリール-スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール-チオアルキル、ヘテロアリール-スルフィニルアルキル、ヘテロアリール-スルホニルアルキル、ヘテロアリール-チオアリール、ヘテロアリール-スルフィニルアリール、ヘテロアリール-スルホニルアリール、ヘテロアリール-チオヘテロアリール、ヘテロアリール-スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール-スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基から選択され;各WGが、独立して、H、F、CF3、NO2、CN、COR3、COOR3、SO2R3、CONR3R4およびCNOR3R4からなる群から選択され;各R3およびR4が、独立して、アルキル、アルキル-アルコキシ、アルキル-チオアルキル、アルキル-スルフィニルアルキル、アルキル-スルホニルアルキル、アルキル-アリール、アルキル-ヘテロアリール、アルキル-チオアリール、アルキル-スルフィニルアリール、アルキル-スルホニルアリール、アルキル-チオヘテロアリール、アルキル-スルフィニルヘテロアリール、アルキル-スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ-ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール;アリール-チオアルキル、アリール-スルフィニルアルキル、アリール-スルホニルアルキル、アリール-チオアリール、アリール-スルフィニルアリール、アリール-スルホニルアリール、アリール-チオヘテロアリール、アリール-スルフィニルヘテロアリール、アリール-スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール-チオアルキル、ヘテロアリール-スルフィニルアルキル、ヘテロアリール-スルホニルアルキル、ヘテロアリール-チオアリール、ヘテロアリール-スルフィニルアリール、ヘテロアリール-スルホニルアリール、ヘテロアリール-チオヘテロアリール、ヘテロアリール-スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール-スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基である。特定の実施形態において、本発明は、式I’:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中:各が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、2つの隣接する二重結合が存在せず;n=1または2であり;m=0、1であり、原子価が許容する場合、X1’、X2’、X3’およびX4’のそれぞれが、独立して、N、NR2’、O、S、およびCR2’から選択され、X1’、X2’、X3’およびX4’のうちの少なくとも1つが、NまたはNR2’のいずれかであり;A’が、フェニル、8~10員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、A’が、1つ以上のR1’置換基で任意に置換され;各R1’が、独立して、ハロゲンF、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRa2、-N3、または-L1-Rの群から選択され;各R2’が、独立して、-H、、ハロゲンF、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRa2、-N3、または-L1-Rから選択され;各WG’が、独立して、-H、-F、-CF3、-NO2、-CN、-COR3’、-COOR3’、-SOR3’、-SO2R3’、-CONR3’2および-CNOR3’R4’からなる群から選択され;各R3’およびR4’が、独立して、-L1-Rであり;各Rが、独立して、任意に置換されるC1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、ハロアルキル、フェニル、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、8~10員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環;窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環であり;または:同じ窒素上の2つのRが、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員の複素環を形成し、L1が、共有結合または任意に置換される二価C1~6炭化水素鎖であり、ここで、L1の1つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、-Cy-、-O-、-S-、-NRa-、-CO-、-CS-、-CONRa-、-NRaCONRa-、-NRaCO-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-SO-、-SO2-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-OCO-または-COO-で置換され;-Cy-が、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリーレン、8~10員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり;各Raが、独立して、-H、-Rまたは-CORである。本発明の新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明を検討すれば当業者に明らかになるであろう。しかしながら、示される本発明の詳細な説明および具体例は、本発明の特定の実施形態を示しているが、本発明の趣旨および範囲内の様々な変形および変更が、本発明の詳細な説明および後続の特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろうため、例示目的のために示されているに過ぎないことを理解されたい。2.化合物および定義本発明の化合物は、上記に一般に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種類によってさらに示される。本明細書において使用される際、特に示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の趣旨では、化学元素は、thePeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,75thEdに準拠して特定される。さらに、有機化学の一般原則は、OrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999、およびMarch’sAdvancedOrganicChemistry,5thEd.,Ed.:Smith,M.B.andMarch,J.,JohnWileySons,NewYork:2001に記載されており、これらの全内容が、参照により本明細書に援用される。本明細書内に特に指定のない限り、本明細書において使用される命名は、一般に、NomenclatureofOrganicChemistry,SectionsA,B,C,D,E,F,andH,PergamonPress,Oxford,1979に記載される例および原則に準拠しており、これは、その例示的な化学構造名および化学構造の命名についての原則について参照により本明細書に援用される。任意に、化合物の名前は、化学物質命名プログラム:ACD/ChemSketch,Version5.09/September2001,AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,Canadaを用いて作成され得る。本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有し得例えば、E.L.ElielandS.H.Wilen,Stereo-chemistryofCarbonCompounds,JohnWileySons,NewYork,1994,pages1119-1190に記載されるように、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして出現し、光学異性体を含む、考えられるあらゆる異性体および混合物が、本発明に含まれる。一般に、水素またはHなどの特定の元素への言及は、必要に応じて、その元素の全ての同位体、例えば、水素については重水素および三重水素を含むことを意味する。本明細書において使用される際のアルキルという用語は、一態様において、1~8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し、これには、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。上述されるように、アルキルは、置換アルキルを包含する。置換アルキルには、例えば、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキルなどが含まれるが、これらに限定されない。これは、本明細書に記載されるいずれの基にも適用される。アルケニル、アルキニル、アリールなどの基は、置換アルケニル、アルキニル、アリールなどを包含する。本明細書において使用される際のアルケニルという用語は、一態様において、2~8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基を意味し、これには、例えば、エテニル、1-プロペニル、1-ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルケニルという用語は、シスおよびトランス配置、あるいはEおよびZ配置を有する基を包含する。本明細書において使用される際のアルキニルという用語は、一態様において、2~8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基を意味し、これには、例えば、1-プロピニルプロパルギル、1-ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される際のシクロアルキルという用語は、1つ以上の環を含有する炭素環系不飽和であり得るを意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。一態様において、環は、3~7個の炭素原子を有してもよく、環には、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される際のヘテロシクロアルキルという用語は、N、Sおよび/またはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、1つ以上の環を含有する複素環系不飽和であり得るを意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。一態様において、環は、3~7員の環式基を有してもよく、環には、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ原子という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の四級化形態または;複素環における置換可能な窒素、例えばN3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル中のような、NHピロリジニル中のようなまたはNRN-置換ピロリジニル中のようなを含むのうちの1つ以上を意味する。本明細書において使用される際の不飽和という用語は、ある部分が、1つ以上の不飽和単位を有することを意味する。本明細書において使用される際のアルコキシという用語は、一態様において、1~8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味し、これには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、t-ブトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される際のハロという用語は、ハロゲンを意味し、これには、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが、放射性形態および非放射性形態の両方として含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される際のアルキレンという用語は、一態様において、1~8個の炭素原子を有する二官能性の分枝鎖状または非分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、これには、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される際のアルケニレンという用語は、一態様において、2~8個の炭素原子を有し、少なくとも1つの二重結合を有する二官能性の分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味し、これには、例えば、エテニレン、n-プロペニレン、n-ブテニレンなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される際のアルキニレンという用語は、一態様において、2~8個の炭素原子を有し、少なくとも1つの三重結合を有する二官能性の分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味し、これには、例えば、エチニレン、n-プロピニレン、n-ブチニレンなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される際のアリールという用語は、単独でまたは組み合わせて、1つ以上の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。特定の実施形態において、アリールは、1つ、2つまたは3つの環である。一態様において、アリールは、5~12個の環原子を有する。アリールという用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルなどの芳香族基を包含する。アリール基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの1~4つの置換基を有し得る。本明細書において使用される際のヘテロアリールという用語は、単独でまたは組み合わせて、N、Sおよび/またはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、1つ以上の環を含有する芳香族系を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、1つ、2つまたは3つの環である。一態様において、ヘテロアリールは、5~12個の環原子を有する。ヘテロアリールという用語は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリルなどの複素環式芳香族基を包含する。ヘテロアリール基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの1~4つの置換基を有し得る。化学的に安定であり、かつ、当該技術分野で公知の技術、ならびに以下に記載される方法によって容易に合成され得る化合物を提供するために、本発明の化合物における置換基および置換パターンが、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が、2つ以上の基で置換される場合、これらの複数の基は、安定した構造が得られる限り、同じ炭素上にあってもまたは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。本明細書に記載される際、本発明の化合物は、任意に置換される部分を含有し得る。一般に、置換されるという用語は、任意にという用語が前に付くか否かにかかわらず、指定される部分における1個以上の水素が、好適な置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、任意に置換される基は、基におけるそれぞれの置換可能な位置において好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造中の2つ以上の位置が、指定の基から選択される2つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同じであってもまたは異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物を形成するものである。本明細書において使用される際の安定したという用語は、化合物が、その生成、検出、および、特定の実施形態において、その回収、精製、ならびに本明細書に開示される目的の1つ以上のための使用を可能にする条件に曝されたとき、実質的に変化されないことを意味する。任意に置換される基の置換可能な炭素原子における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン;-CH20~4R°;-CH20~4OR°;-OCH20-4Ro、-O-CH20~4COOR°;-CH20~4CHOR°2;-CH20~4SR°;R°で置換され得る-CH20~4Ph;R°で置換され得る-CH20~4OCH20~1Ph;R°で置換され得る-CH=CHPh;R°で置換され得る-CH20~4OCH20~1-ピリジル;-NO2;-CN;-N3;-CH20~4NR°2;-CH20~4NR°COR°;-NR°CSR°;-CH20~4NR°CONR°2;-NR°CSNR°2;-CH20~4NR°COOR°;-NR°NR°COR°;-NR°NR°CONR°2;-NR°NR°COOR°;-CH20~4COR°;-CSR°;-CH20~4COOR°;-CH20~4COSR°;-CH20~4COOSiR°3;-CH20~4OCOR°;-OCOCH20~4SR-、SCSSR°;-CH20~4SCOR°;-CH20~4CONR°2;-CSNR°2;-CSSR°;-SCSSR°、-CH20~4OCONR°2;-CONOR°R°;-COCOR°;-COCH2COR°;-CNOR°R°;-CH20~4SSR°;-CH20~4SO2R°;-CH20~4SO2OR°;-CH20~4OSO2R°;-SO2NR°2;-CH20~4SOR°;-NR°SO2NR°2;-NR°SO2R°;-NOR°R°;-CNHNR°2;-PO2R°;-POR°2;-OPOR°2;-OPOOR°2;SiR°3;-C1~4直鎖状または分枝鎖状アルキレンO-NR°2;または-C1~4直鎖状または分枝鎖状アルキレンCOO-NR°2であり、ここで、各R°は、後述されるように置換されてもよく、独立して、水素、C1~6脂肪族、-CH2Ph、-OCH20~1Ph、-CH2-5~6員のヘテロアリール環、または5~6員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有するアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、2つの独立して出現するR°は、その介在原子と一緒になって、3~12員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有するアリール単環式または二環式環を形成し、これは、後述されるように置換されてもよい。R°または2つの独立して出現するR°がその介在原子と一緒になって形成される環における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、-CH20~2Rl、-ハロRl、-CH20~2OH、-CH20~2ORl、-CH20~2CHORl2;-OハロRl、-CN、-N3、-CH20~2CORl、-CH20~2COOH、-CH20~2COORl、-CH20~2SRl、-CH20~2SH、-CH20~2NH2、-CH20~2NHRl、-CH20~2NRl2、-NO2、-SiRl3、-OSiRl3、-COSRl、-C1~4直鎖状または分枝鎖状アルキレンCOORl、または-SSRlであり、ここで、各Rlは、非置換であるかまたはハロが前に付く場合は1つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-OCH20~1Ph、または5~6員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。R°の飽和炭素原子における好適な二価の置換基としては、=Oおよび=Sが挙げられる。任意に置換される基の飽和炭素原子における好適な二価の置換基としては、以下のもの:=O、=S、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCOOR、=NNHSO2R、=NR、=NOR、-OCR22~3O-、または-SCR22~3S-が挙げられ、ここで、それぞれ独立して出現するRは、水素、後述されるように置換され得るC1~6脂肪族、または非置換の5~6員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。任意に置換される基の隣接する置換可能な炭素に結合される好適な二価の置換基としては:-OCR22~3O-が挙げられ、ここで、それぞれ独立して出現するRは、水素、後述されるように置換され得るC1~6脂肪族、または非置換の5~6員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。Rの脂肪族基における好適な置換基としては、ハロゲン、-Rl、-ハロRl、-OH、-ORl、-OハロRl、-CN、-COOH、-COORl、-NH2、-NHRl、-NRl2、または-NO2が挙げられ、ここで、各Rlは、非置換であるかまたはハロが前に付く場合は1つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-OCH20~1Ph、または5~6員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有するアリール環である。任意に置換される基の置換可能な窒素における好適な置換基としては、-R†、-NR†2、-COR†、-COOR†、-COCOR†、-COCH2COR†、-SO2R†、-SO2NR†2、-CSNR†2、-CNHNR†2、または-NR†SO2R†が挙げられ;ここで、各R†は、独立して、水素、後述されるように置換され得るC1~6脂肪族、非置換の-OPh、または非置換の5~6員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有するアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、2つの独立して出現するR†は、その介在原子と一緒になって、非置換の3~12員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有するアリール単環式または二環式環を形成する。R†の脂肪族基における好適な置換基は、独立して、ハロゲン、-Rl、-ハロRl、-OH、-ORl、-OハロRl、-CN、-COOH、-COORl、-NH2、-NHRl、-NRl2、または-NO2であり、ここで、各Rlは、非置換であるかまたはハロが前に付く場合は1つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-OCH20~1Ph、または5~6員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有するアリール環である。本明細書において使用される際の薬学的に許容できる塩という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ、危険度と受益度との割合が適度で釣り合いのとれた塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeetal.は、参照により本明細書に援用されるJ.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19において薬学的に許容できる塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩としては、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容できる、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いてあるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩cyclopentanepropionate、ジグルコン酸塩digluconate、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホネート、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩pectinate、過硫酸塩、3-フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、p-トルエンスルホネート、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびNC1~4アルキル4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、必要に応じて、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。特に記載されない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体または配座異性体;例えば、各不斉中心についてのRおよびS配置、ZおよびE二重結合異性体、およびZおよびE配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の1つの立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体または配座異性体混合物が、本発明の範囲内である。特に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体が、本発明の範囲内である。さらに、特に記載されない限り、本明細書に示される構造はまた、1つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、あるいは13C富化炭素または14C富化炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物が、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析手段として、生物学的検定法におけるプローブとして、または本発明に係る治療剤として有用である。薬学的に許容できる塩という用語は、患者の治療に適合する酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。ある実施形態において、好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ-、ジ-およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および2-ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸である。一酸塩または二酸塩のいずれかが形成可能であり、このような塩は、水和形態、溶媒和形態または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒中でより溶解しやすく、一般に、その遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。他の薬学的に許容できない塩、例えばシュウ酸塩が、例えば、実験用の式Iの化合物の単離の際、またはその後の薬学的に許容できる酸付加塩への転化のために、使用されることがある。薬学的に許容できる塩基付加塩は、式Iによって表される酸化合物またはその中間体のいずれかの任意の非毒性の有機または無機塩基付加塩である。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが挙げられる。エステル官能基が分子のどこかにある場合、それが加水分解されないように、適切な塩の選択は重要であり得る。適切な塩の選択基準は、当業者に公知であろう。式Iの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容できる酸から最も好適に形成され、これには、例えば、無機酸例えば塩酸、硫酸またはリン酸などならびに有機酸例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸で形成されるものが含まれる。他の薬学的に許容できない塩、例えばシュウ酸塩が、例えば、実験用の式Iの化合物の単離の際、またはその後の薬学的に許容できる酸付加塩への転化のために、使用されることがある。本発明の化合物の塩基付加塩ナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩など、溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。所与の化合物塩の、所望の化合物塩への転化は、当業者に周知の標準的な技術を適用することによって行われる。立体異性体という用語は、空間における原子の配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体の総称である。これには、鏡像異性体エナンチオマー、幾何異性体シス/トランスおよび互いに鏡像でない2つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体ジアステレオマーが含まれる。治療するまたは治療という用語は、症状を緩和し、症状の原因を一時的にまたは永久に取り除き、あるいは指定される疾患または病態の症状の発現を予防するかまたは遅らせることを意味する。治療的に有効な量という用語は、疾患または病態の1つ以上の症状の重症度を治療または軽減するのに有効な、化合物の量を意味する。薬学的に許容できる担体という用語は、医薬組成物、すなわち、患者に投与可能な剤形の形成を可能にするために、活性成分と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤または他の材料を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容できる油である。本明細書に開示される要素を導入するとき、冠詞a、an、the、および前記は、1つ以上の要素が存在することを意味することが意図される。含むcomprising、有するhaving、含むincludingという用語は、オープンエンドopen-endedであることが意図され、列挙される要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味する。3.例示的な化合物の説明一態様によれば、本発明は、式I、の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中:各が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、2つの隣接する二重結合が存在せず;n=1または2であり;m=0または1であり;Aが、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Aが、1つ以上のR1置換基で任意に置換され;各R1が、独立して、ハロゲンBr、F、I、Cl、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキル-アルコキシ、アルキル-チオアルキル、アルキル-スルフィニルアルキル、アルキル-スルホニルアルキル、アルキル-チオアリール、アルキル-スルフィニルアリール、アルキル-スルホニルアリール、アルキル-チオヘテロアリール、アルキル-スルフィニルヘテロアリール、アルキル-スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ-ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール;アリールオキシ、アリール-チオアルキル、アリール-スルフィニルアルキル、アリール-スルホニルアルキル、アリール-チオアリール、アリール-スルフィニルアリール、アリール-スルホニルアリール、アリール-チオヘテロアリール、アリール-スルフィニルヘテロアリール、アリール-スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール-チオアルキル、ヘテロアリール-スルフィニルアルキル、ヘテロアリール-スルホニルアルキル、ヘテロアリール-チオアリール、ヘテロアリール-スルフィニルアリール、ヘテロアリール-スルホニルアリール、ヘテロアリール-チオヘテロアリール、ヘテロアリール-スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール-スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基の群から選択され;Hetが、1~4個の窒素を有する5員または6員のヘテロアリール環であり、原子価が許容する場合、X1、X2、X3およびX4のそれぞれが、独立して、N、NR2、O、S、CR2CR2から選択され;各R2が、独立して、H、、ハロゲンBr、F、、Cl、あるいはアルキル、アルキル-アルコキシ、アルキル-チオアルキル、アルキル-スルフィニルアルキル、アルキル-スルホニルアルキル、アルキル-アリール、アルキル-ヘテロアリール、アルキル-チオアリール、アルキル-スルフィニルアリール、アルキル-スルホニルアリール、アルキル-チオヘテロアリール、アルキル-スルフィニルヘテロアリール、アルキル-スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ-ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール;アリール-チオアルキル、アリール-スルフィニルアルキル、アリール-スルホニルアルキル、アリール-チオアリール、アリール-スルフィニルアリール、アリール-スルホニルアリール、アリール-チオヘテロアリール、アリール-スルフィニルヘテロアリール、アリール-スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール-チオアルキル、ヘテロアリール-スルフィニルアルキル、ヘテロアリール-スルホニルアルキル、ヘテロアリール-チオアリール、ヘテロアリール-スルフィニルアリール、ヘテロアリール-スルホニルアリール、ヘテロアリール-チオヘテロアリール、ヘテロアリール-スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール-スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基から選択され;各WGが、独立して、H、F、CF3、NO2、CN、COR3、COOR3、SO2R3、CONR3R4およびCNOR3R4からなる群から選択され;各R3およびR4が、独立して、アルキル、アルキル-アルコキシ、アルキル-チオアルキル、アルキル-スルフィニルアルキル、アルキル-スルホニルアルキル、アルキル-アリール、アルキル-ヘテロアリール、アルキル-チオアリール、アルキル-スルフィニルアリール、アルキル-スルホニルアリール、アルキル-チオヘテロアリール、アルキル-スルフィニルヘテロアリール、アルキル-スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ-ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール;アリール-チオアルキル、アリール-スルフィニルアルキル、アリール-スルホニルアルキル、アリール-チオアリール、アリール-スルフィニルアリール、アリール-スルホニルアリール、アリール-チオヘテロアリール、アリール-スルフィニルヘテロアリール、アリール-スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール-チオアルキル、ヘテロアリール-スルフィニルアルキル、ヘテロアリール-スルホニルアルキル、ヘテロアリール-チオアリール、ヘテロアリール-スルフィニルアリール、ヘテロアリール-スルホニルアリール、ヘテロアリール-チオヘテロアリール、ヘテロアリール-スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール-スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基である。一実施形態において、任意の環式基が、1つ以上のR1で置換され、R1は、F、Cl、BrおよびIから選択される。ある実施形態において、式I中の環外二重結合が、トランスまたはシスのいすれかである。あるいは、それは、EまたはZと呼ばれ得る。ある実施形態において、式I中の環外二重結合は、E配置にある。他の実施形態において、式I中の環外二重結合は、Z配置にある。さらなる実施形態において、酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酸の金属塩、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸から形成される。ある実施形態において、化合物は、以下の構造:またはその薬学的に許容できる塩を有し、式中、AおよびWGのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、Aが、一置換のアリール例えば、一置換のフェニルである。他の実施形態において、Aが、1つまたは2つのR1基で置換されるフェニルである。ある実施形態において、各R1が、独立して、ハロゲン、-O-4-クロロフェニル、-ORo、または-NRo2である。特定の実施形態において、Aが、クロロ、-O-イソプロピル、-OCH3、または-NHCH3から選択される1つまたは2つの基で置換されるフェニルである。ある実施形態において、化合物は、以下の構造:またはその薬学的に許容できる塩を有し、式中、R1およびWGのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、R1がハロである。特定の実施形態において、R1がクロロである。ある実施形態において、一方のWGが水素であり、他方がCOOR2である。ある実施形態において、R2が、置換または非置換アルキル例えば、エチル、イソプロピルまたはtert-ブチルなどの非置換アルキルである。ある実施形態において、R2が、置換または非置換アリール例えば、フェニルである。ある実施形態において、一方のWGが水素であり、他方がCONR2R3である。ある実施形態において、R2およびR3の一方が水素であり、他方が、置換または非置換アリール例えば、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、R2およびR3の一方が、置換または非置換アルキル例えば、メチルであり、他方が、置換または非置換アリール例えば、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、化合物は、以下の構造を有する:ある実施形態において、R1がハロ例えば、クロロである。ある実施形態において、一方のWGが水素であり、他方がCOOR2である。ある実施形態において、R2が、置換または非置換アルキル例えば、エチル、イソプロピルまたはtert-ブチルなどの非置換アルキルである。ある実施形態において、R2が、置換または非置換アリール例えば、フェニルである。ある実施形態において、一方のWGが水素であり、他方がCONR2R3である。ある実施形態において、R2およびR3のうちの一方が水素であり、他方が、置換または非置換アリール例えば、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、R2およびR3の一方が、置換または非置換アルキル例えば、メチルであり、他方が、置換または非置換アリール例えば、置換または非置換フェニルである。特定の実施形態において、本発明は、式I’:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中:各が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、2つの隣接する二重結合が存在せず;n=1または2であり;m=0、1であり、原子価が許容する場合、X1’、X2’、X3’およびX4’のそれぞれが、独立して、N、NR2’、O、S、およびCR2’から選択され、X1’、X2’、X3’およびX4’のうちの少なくとも1つが、NまたはNR2’のいずれかであり;A’が、フェニル、8~10員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、A’が、1つ以上のR1’置換基で任意に置換され;各R1’が、独立して、ハロゲンF、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRa2、-N3、または-L1-Rの群から選択され;各R2’が、独立して、-H、、ハロゲンF、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRa2、-N3、または-L1-Rから選択され;各WG’が、独立して、-H、-F、-CF3、-NO2、-CN、-COR3’、-COOR3’、-SOR3’、-SO2R3’、-CONR3’2および-CNOR3’R4’からなる群から選択され;各R3’およびR4’が、独立して、-L1-Rであり;各Rが、独立して、任意に置換されるC1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、ハロアルキル、フェニル、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、8~10員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環;窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環であり;または:同じ窒素上の2つのRが、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員の複素環を形成し、L1が、共有結合または任意に置換される二価C1~6炭化水素鎖であり、ここで、L1の1つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、-Cy-、-O-、-S-、-NRa-、-CO-、-CS-、-CONRa-、-NRaCONRa-、-NRaCO-、-NRaCOO-、-OCONRa-、-SO-、-SO2-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-OCO-または-COO-で置換され;-Cy-が、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリーレン、8~10員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり;各Raが、独立して、-H、-Rまたは-CORである。式I’のある実施形態において、nが1である。式I’のある実施形態において、X1’、X2’、X3’およびX4’のうちの少なくとも1つがNである。式I’のある実施形態において、X1’、X2’、X3’およびX4’のうちの少なくとも2つがNである。式I’のある実施形態において、X1’およびX4’がNである。式I’のある実施形態において、X2’がCR2’である。式I’のある実施形態において、X2’がCHである。式I’のある実施形態において、X2’およびX3’のうちの少なくとも1つがNR2’である。式I’のある実施形態において、X2’またはX3’のうちの一方がNR2’であり、ここで、R2’が、である。式I’のある実施形態において、R2’が、である。式I’のある実施形態において、少なくとも1つのWG’が-COOR3’である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がC1~8アルキルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がC1~3アルキルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が-CH3である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が-CH2CH3である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が-CHCH32である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がC1~4アルキルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が-CCH33である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がC1~5アルキルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がC1~6アルキルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が、窒素、酸素、または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が、窒素、酸素、または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する4員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がテトラヒドロフラニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が、ジヒドロフラン-23H-オニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がテトラヒドロ-2H-ピラニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がオキセタニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がアゼチジニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が、3~7員の飽和シクロアルキル環である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がシクロブチルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がシクロペンチルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がシクロヘキシルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’が、1~3個の窒素原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリール環である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がピリジニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がフェニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がL1-Rであり、L1が-CH2-であり、Rがピロリジニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がL1-Rであり、L1が-CH2-であり、Rがイミダゾリルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-COOR3’であり、ここで、R3’がL1-Rであり、L1が-CH2-であり、Rがピリジニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CONR3’2である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CONHR3’である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CONHR3’であり、ここで、R3’が、3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CONHR3’であり、ここで、R3’が、3~7員の飽和シクロアルキル環である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CONHR3’であり、ここで、R3’がシクロペンチルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CONHR3’であり、ここで、R3’がフェニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CONCH3R3’であり、ここで、R3’がフェニルである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CONR3’であり、ここで、両方のR3’基が、一緒になって、4~7員の飽和複素環を形成する。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CONR3’であり、ここで、両方のR3’基が、一緒になって、4員の飽和複素環を形成する。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CNである。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-CF3である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-SOR3’である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-SOCH3である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-SO2R3’である。式I’のある実施形態において、一方のWG’が-Hであり、他方のWG’が-SO2CH3である。式I’のある実施形態において、R1’が、任意に置換されるC1~8アルキルである。式I’のある実施形態において、R1’が、任意に置換されるC1~3アルキルである。式I’のある実施形態において、R1’が-CH3である。式I’のある実施形態において、R1’が-CF3である。式I’のある実施形態において、R1’がハロゲンである。式I’のある実施形態において、R1’が-Fである。式I’のある実施形態において、R1’が-Clである。式I’のある実施形態において、R1’が-Brである。式I’のある実施形態において、R1’が-CNである。式I’のある実施形態において、R1’が-NRa2である。式I’のある実施形態において、R1’が-NH2である。式I’のある実施形態において、R1’が-NHCH3である。式I’のある実施形態において、R1’が-NCH32である。式I’のある実施形態において、R1’が-NHCHCH32である。式I’のある実施形態において、R1’が-ORaである。式I’のある実施形態において、R1’が-OHである。式I’のある実施形態において、R1’が-OC1~8アルキルである。式I’のある実施形態において、R1’が-OC1~3アルキルである。式I’のある実施形態において、R1’が-OCH3である。式I’のある実施形態において、R1’が-OCHCH32である。式I’のある実施形態において、R1’がL1-Rである。式I’のある実施形態において、L1-Rが-OC1~8アルキルである。式I’のある実施形態において、L1-Rが-OCH3である。式I’のある実施形態において、L1-Rが-OCF3である。式I’のある実施形態において、L1-Rが-OiPrである。式I’のある実施形態において、L1-Rが-NRaC1~8アルキルである。式I’のある実施形態において、L1-Rが-NRaCH3である。式I’のある実施形態において、L1-Rが-NHCH3である。式I’のある実施形態において、L1-Rが-NCH32である。式I’のある実施形態において、L1-Rが-NHCHCH32である。式I’のある実施形態において、L1-Rが-OPhである。式I’のある実施形態において、L1-Rが-OCH2CH2NCH3である。式I’のある実施形態において、L1-Rがフェニルである。ある実施形態において、A’が、任意に置換されるフェニルである。式I’のある実施形態において、A’が、1つ以上のR1’で任意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、A’が、窒素、酸素、または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する5員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、A’が、ピロリル、フラニルまたはチオフェニルである。ある実施形態において、A’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する5員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、A’が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはイソチアゾリルである。ある実施形態において、A’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される3個のヘテロ原子を有する5員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、A’が、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルである。ある実施形態において、A’が、1個の窒素を有する6員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、A’がピリジルである。ある実施形態において、A’が、2個の窒素を有する6員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、A’が、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。ある実施形態において、A’が、3個の窒素を有する6員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、A’がトリアジニルである。式I’のある実施形態において、L1が共有結合である。式I’のある実施形態において、L1が-O-である。式I’のある実施形態において、L1が-OCH2CH2-である。式I’のある実施形態において、L1が-OCH2CH2O-である。式I’のある実施形態において、L1が-OCH2CH2NRa-である。式I’のある実施形態において、L1が-OCH2CH2NCH3-である。式I’のある実施形態において、L1が-O-CH=CH-COO-である。式I’のある実施形態において、L1が-NRa-である。式I’のある実施形態において、L1が-NH-である。式I’のある実施形態において、L1が-S-である。式I’のある実施形態において、L1が-SO2-である。式I’のある実施形態において、Rが、C1~8アルキル、C1~8アルケニル、またはC1~8アルキニルである。式I’のある実施形態において、Rが、C1~8アルキル、C1~8アルケニル、またはC1~8アルキニルである。式I’のある実施形態において、RがC1~8アルキルである。式I’のある実施形態において、RがC1~3アルキルである。式I’のある実施形態において、Rがメチルである。式I’のある実施形態において、Rがエチルである。式I’のある実施形態において、Rがイソプロピルである。式I’のある実施形態において、Rが3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式I’のある実施形態において、Rが3~7員の飽和シクロアルキル環である。式I’のある実施形態において、Rがシクロブチル環である。式I’のある実施形態において、Rが任意に置換されるフェニルである。式I’のある実施形態において、Rが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環である。式I’のある実施形態において、Rが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環である。式I’のある実施形態において、Rが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する5員の飽和ヘテロシクロアルキレン環である。式I’のある実施形態において、Rがピロリジニルである。式I’のある実施形態において、A’が、1つ以上のR1’で任意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、A’が、1つ以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルである。あるこのような実施形態において、R1’が-Clである。ある実施形態において、A’が、1つ以上の-ORaで置換されるフェニルである。ある実施形態において、A’が、1つ以上の-ORaで置換されるフェニルであり、ここで、RaがC1~8アルキルである。ある実施形態において、A’が、1つ以上の-ORaで置換されるフェニルであり、ここで、RaがC1~3アルキルである。ある実施形態において、A’が、1つ以上の-OMeで置換されるフェニルである。ある実施形態において、A’が、1つ以上の-OCF3で置換されるフェニルである。ある実施形態において、A’が、1つ以上の-OiPrで置換されるフェニルである。ある実施形態において、A’が、1つ以上のL1-Rで置換されるフェニルである。ある実施形態において、A’が、L1-Rで置換されるフェニルであり、ここで、L1が共有結合である。ある実施形態において、A’が、L1-Rで置換されるフェニルであり、ここで、L1が共有結合であり、RがC1~8アルキルである。ある実施形態において、A’が、L1-Rで置換されるフェニルであり、ここで、L1が共有結合であり、Rが任意に置換されるC1~8アルキルである。ある実施形態において、A’が、L1-Rで置換されるフェニルであり、ここで、L1が共有結合であり、Rが任意に置換されるC1~3アルキルである。ある実施形態において、A’が、L1-Rで置換されるフェニルであり、ここで、L1が共有結合であり、Rが-CF3である。ある実施形態において、本発明は、式II’:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、A’およびWG’のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、本発明は、式III’またはIV’:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、A’およびR3’のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がC1~8アルキルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がC1~6アルキルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がC1~4アルキルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が-CCH33である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がC1~3アルキルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が-CHCH32である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が-CFCH32である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がC1~2アルキルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が-CH2CH3である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が-CH3である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が3~7員の飽和シクロアルキル環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がシクロプロピルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がシクロブチルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がシクロプロピルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がシクロペンチルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がシクロプロピルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がシクロヘキシルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が、窒素、酸素または硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和ヘテロシクロアルキル環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’が、窒素、酸素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する4~7員の飽和ヘテロシクロアルキル環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がテトラヒドロフラニル環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がジヒドロフラン-2-オニル環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がテトラヒドロピラニル環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がアゼチジニル環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がオキセパニルoxepanyl環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式複素環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員の単環式複素環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rがトリアゾリルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rがチアジアゾリルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員の単環式複素環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rが、1~2個の窒素を有する5員の単環式複素環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rがイミダゾリルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rがピロリジニルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rが、窒素、酸素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する5員の単環式複素環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rが、1~3個の窒素を有する6員の単環式複素環である。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CH2-であり、Rがピリジルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がL1-Rであり、ここで、L1が-CHCH3-であり、Rがピリジルである。式III’またはIV’のある実施形態において、R3’がフェニルである。ある実施形態において、本発明は、式V’またはVI’:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、A’およびRaのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。式V’またはVI’のある実施形態において、1つのRaが水素である。式V’またはVI’のある実施形態において、Raが3~7員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式V’またはVI’のある実施形態において、Raが3~7員の飽和シクロアルキル環である。式V’またはVI’のある実施形態において、Raがシクロプロピルである。式V’またはVI’のある実施形態において、Raがシクロブチルである。式V’またはVI’のある実施形態において、Raがシクロプロピルである。式V’またはVI’のある実施形態において、Raがシクロペンチルである。式V’またはVI’のある実施形態において、Raがシクロプロピルである。式V’またはVI’のある実施形態において、Raがシクロヘキシルである。式V’またはVI’のある実施形態において、一方のRaが水素であり、他方が任意に置換されるフェニルである。式V’またはVI’のある実施形態において、一方のRaがC1~8アルキルであり、他方がフェニルである。式V’またはVI’のある実施形態において、一方のRaが-CH3であり、他方がフェニルである。式V’またはVI’のある実施形態において、RaがC1~8アルキルである。式V’またはVI’のある実施形態において、一方のRaが-CH3であり、他方のRaが-CHCH32である。式V’またはVI’のある実施形態において、両方のRa基が、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員の複素環を形成する。式V’またはVI’のある実施形態において、両方のRa基が、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4員の複素環を形成する。式V’またはVI’のある実施形態において、両方のRa基が、その介在原子と一緒になって、1個の窒素原子を有する4員の複素環を形成する。式V’またはVI’のある実施形態において、2つのRa基によって形成される複素環が、である。式V’またはVI’のある実施形態において、2つのRa基によって形成される複素環が、である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、A’が、1つ以上のR1’基で置換されるフェニルである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’がハロゲンである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-Clである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-Fである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-CF3である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-C1~8アルキルである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-CH3である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-ORaである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-OCH3である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-OCHCH32である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-OCFCH32である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-OPhである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-OCF3である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-CNである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-NRa2である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-NH2である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-NHRaである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-NHCH3である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が-NHCHCH32である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’がフェニルである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式複素環である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員の単環式複素環である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’が、窒素、酸素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する5員の単環式複素環である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’がチオフェニルである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、R1’がチアゾリルである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、A’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式複素環である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、A’が、1~3個の窒素原子を有する6員の単環式複素環である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、A’がピリジニルである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、A’が8~10員の二環式アリール環である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、A’がナフチルである。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、A’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、A’が、窒素、酸素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環である。式III’、IV’、V’またはVI’のある実施形態において、A’がインドリルである。ある実施形態において、化合物は:またはその薬学的に許容できる塩から選択される。ある実施形態において、本発明は、式II:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、AおよびWGのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、本発明は、式III:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、AおよびWGのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、Aが一置換のアリール例えば、一置換のフェニルである。ある実施形態において、本発明は、式IV:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、R1およびWGのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、R1がハロ例えば、クロロである。ある実施形態において、一方のWGが水素であり、他方がCOOR2である。ある実施形態において、R2が置換または非置換アルキル例えば、イソプロピルなどの非置換アルキルである。ある実施形態において、本発明は、式V:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、R1およびWGのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、R1がハロ例えば、クロロである。ある実施形態において、一方のWGが水素であり、他方がCOOR2である。ある実施形態において、R2が置換または非置換アルキル例えば、イソプロピルなどの非置換アルキルである。ある実施形態において、本発明は、式VI:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、R1およびWGのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、本発明は、式VII:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、R1およびWGのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、本発明は、式VIIIまたは式IX:の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、AおよびWGのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、化合物は:またはその薬学的に許容できる塩である。ある実施形態において、提供される化合物は、VanNecketal.Bioorgan.Med.Chem.1620089487-9497に開示されるものではない。一態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩またはN-オキシドと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を特徴とする。別の態様において、本発明は、被験体の腫瘍性疾患または炎症性疾患またはウイルス性疾患を治療する方法であって、薬学的に有効な量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与する工程を含む方法を特徴とする。被験体におけるp53、p73、p21、pRB、p27、IκB、NFκB、c-Abl、FOXOタンパク質、Cox-2の発現または活性に関連する疾病を治療する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物を患者に投与する工程を含む方法も本明細書において提供される。例えば、血液悪性腫瘍白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性症候群および固形腫瘍前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌ならびに軟部組織肉腫および骨肉腫、および間質性腫瘍などの癌腫、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、脈管炎症候群小血管、中血管および大血管、アテローム性動脈硬化症、乾癬および他の皮膚炎症性疾患天疱瘡、類天疱瘡、アレルギー性皮膚炎など、およびじんましん症候群などの炎症性疾患を含む、特にヒト、イヌ、ネコ、および家畜を含む哺乳動物における様々な癌を治療する方法であって、式Iによって表される化合物を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。被験体におけるp53、p73、p21、pRB、p27、IκB、NFκB、c-Abl、FOXOタンパク質またはCox-2の発現または活性に関連する疾病の治療のための、治療法および/または薬剤の製造に使用するための式Iによって表される化合物も提供される。さらに別の態様において、化合物または組成物は、静脈内および/または腹腔内に投与可能である。ある実施形態において、本発明は:Z-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-アクリル酸エチルエステルE-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-アクリル酸エチルエステルZ-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-アクリル酸イソプロピルエステルE-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-アクリル酸イソプロピルエステルZ-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-アクリル酸tert-ブチルエステルZ-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-アクリル酸tert-ブチルエステルE-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-N-フェニル-アクリルアミドE-N-2-クロロ-フェニル-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-アクリルアミド4-{E-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-アクリロイルアミノ}-フェニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルE-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-N-4-メトキシ-フェニル-アクリルアミドE-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-N-メチル-N-フェニル-アクリルアミドE-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-N-メチル-N-フェニル-アクリルアミドE-N-4-アミノ-フェニル-3-[3-3-クロロ-フェニル-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]-アクリルアミドから選択される化合物および/またはその薬学的に許容できる塩を提供する。ある実施形態において、本発明は:から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。ある実施形態において、本発明は、以下の表Aに記載される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む薬学的に許容できる組成物を提供する。上記の表Aに記載される化合物は、VanNeck、etal.,Bioorg.Med.Chem.1620089487-9497VanNeckに記載されており、その全内容が、参照により本明細書に援用される。表Aの化合物は、VanNeckに開示されているが、このような化合物の付加塩あるいはこのような化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物についての開示は全く存在しないことが理解されよう。CRM1媒介性の疾患または病態を治療するための、患者へのこのような組成物の投与についての開示も全く存在しない。したがって、ある実施形態において、本発明は、表Aに記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む薬学的に許容できる組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、患者のCRM1媒介性の疾患または病態を治療するための方法であって、表Aに記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む薬学的に許容できる組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、生物試料または患者におけるCRM1を阻害する方法であって、表Aに記載される化合物の薬学的に許容できる塩またはその薬学的に許容できる組成物と生物試料を接触させるか、またはそれを患者に投与する工程を含む方法を提供する。5.使用、製剤化および投与薬学的に許容できる組成物別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物試料または患者におけるCRM1を適度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物試料または患者におけるCRM1を適度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。ある実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与、静脈内、皮下、腹腔内または皮膚への適用のために製剤化される。本明細書において使用される際の患者という用語は、動物を意味する。ある実施形態において、動物は哺乳動物である。特定の実施形態において、患者は、獣医学的患者すなわち、非ヒト哺乳動物患者である。ある実施形態において、患者はイヌである。他の実施形態において、患者はヒトである。薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体という用語は、それが一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、補助剤、または媒体を指す。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容できる担体、補助剤または媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的にまたは埋め込み型リザーバを介して投与され得る。本明細書において使用される際の非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口で、皮下に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容できる媒体および溶媒の中でも、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、合成モノ-またはジ-グリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が、注射物質の調製に有用であり、また、特にポリオキシエチル化された形態におけるオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容できる油も同様である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤あるいはカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁液を含む薬学的に許容できる剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤などの分散剤も含有し得る。Tweens、Spansおよび他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤あるいは薬学的に許容できる固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される生物学的利用能促進剤も製剤化の目的のために使用され得る。本発明の薬学的に許容できる組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態における経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、着香剤または着色剤も添加され得る。ある実施形態において、提供される経口製剤は、即時放出または持続放出/遅延放出用に製剤化される。経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種の不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および/またはaでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、b例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノンpolyvinylpyrrolidinone、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、cグリセロールなどの保湿剤、d寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、eパラフィンなどの溶解遅延剤、f第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤、g例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、hカオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。口腔または舌下投与に適した組成物としては、錠剤、口内錠およびトローチが挙げられ、ここで、活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体を用いて製剤化される。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび外殻を付けて調製することができる。それらは、乳白剤を任意に含有してもよく、また、腸管の特定の部分のみにおいてまたは優先的に、任意に、遅延して活性成分を放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いられ得る。提供される化合物はまた、上述した1種以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび外殻を付けて調製することができる。このような固体剤形において、提供される化合物は、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化潤滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。これらは、乳白剤を任意に含有してもよく、また、腸管の特定の部分のみにおいて、または優先的に、任意に、遅延して活性成分を放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。経口投与用の組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤における製剤の外側コーティングによって、消化管を通過する際の活性成分の分解を防ぐように設計され得る。別の実施形態において、提供される化合物は、徐放性または遅延または持続放出組成物に提供されるものである。この遅延放出組成物は、遅延放出成分と組み合わせて提供される化合物を含む。この組成物は、下部胃腸管;例えば小腸、大腸、結腸および/または直腸中への、提供される化合物の標的化された放出を可能にする。特定の実施形態において、提供される化合物を含む遅延放出組成物は、酢酸フタル酸セルロースおよび他のフタレート例えばポリ酢酸フタル酸ビニル、メタクリレートEudragitsなどの腸溶コーティングまたはpH依存性コーティングをさらに含む。あるいは、遅延放出組成物は、pH感受性メタクリレートコーティング、pH感受性高分子微小球、または加水分解によって分解されるポリマーの提供によって、小腸および/または結腸に制御放出を提供する。遅延放出組成物は、疎水性またはゲル化賦形剤またはコーティングを用いて製剤化され得る。結腸への送達は、アミロースまたはペクチンなどの細菌酵素によって消化されるコーティングによって、pH依存性ポリマーによって、時間とともに膨張するヒドロゲルプラグPulsincapによって、時間依存性ヒドロゲルコーティングによって、および/またはアゾ芳香族結合コーティングに連結されたアクリル酸によって、さらに提供され得る。特定の実施形態において、本発明の遅延放出組成物は、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、および潤滑剤を含む。提供される化合物と、ヒプロメロースと、微結晶性セルロースとの混合物は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤へと製剤化され得る。特定の実施形態において、混合物は、造粒され、プレス加工されて錠剤にされる。あるいは、本発明の薬学的に許容できる組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体であるため、直腸内で溶融して薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と上記物質とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の薬学的に許容できる組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾病を含む、局所適用によって容易に届く領域または器官を含む場合、局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。下部腸管用の局所適用は、肛門坐剤製剤上記を参照または好適なかん腸剤製剤として行われ得る。局所経皮貼布も使用され得る。局所適用の場合、提供される薬学的に許容できる組成物は、1種以上の担体中に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適な軟膏として製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水および浸透促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に許容できる組成物は、1種以上の薬学的に許容できる担体中に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適なローションまたはクリームとして製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。眼科用の場合、提供される薬学的に許容できる組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を用いてまたは用いずに、pH調整された等張無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、pH調整された等張無菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科用の場合、薬学的に許容できる組成物は、ワセリンなどの軟膏として製剤化され得る。本発明の薬学的に許容できる組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻孔吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および/または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、経口投与用に製剤化される。ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、腹腔内投与用に製剤化される。ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、局所投与用に製剤化される。単回剤形における組成物を生成するために担体材料と組み合わせられ得る本発明の化合物の量は、治療されるホスト、具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、提供される組成物は、0.01~100mg/kg体重/日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。任意の特定の患者のための特定の投与計画および治療計画が、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、排せつ速度、複合薬、および治療に当たる医師の判断および治療される具体的な疾病の重症度を含む、様々な要因に応じて決まることも理解されたい。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物における具体的な化合物に応じて決まる。薬学的にまたは薬理学的に許容できるには、必要に応じて、動物、またはヒトに投与されるとき、副作用、アレルギー反応または他の有害反応を生じない分子的実体および組成物が含まれる。ヒトへの投与の場合、製剤は、FDAOfficeofBiologicsstandardsによって義務付けられるように、無菌性、発熱性pyrogenicity、および一般的安全性および純度の基準を満たす必要がある。薬学的に許容できる担体または補助剤という用語は、本発明の化合物とともに患者に投与され得、その薬理学的活性を損なわず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときに非毒性である担体または補助剤を指す。本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容できる担体、補助剤および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬剤送達系SEDDS、Tweensまたは他の同様なポリマー送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される式の化合物の送達を促進するのに有利に使用され得る。本発明の医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的にまたは埋め込み型リザーバを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤または媒体を含有し得る。場合によっては、製剤のpHは、製剤化される化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容できる酸、塩基または緩衝液を用いて調整され得る。本明細書において使用される際の非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術が含まれる。医薬組成物は、滅菌した注射用製剤、例えば、滅菌した注射用の水性または油性懸濁液としての形態であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤例えば、Tween80などおよび懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容できる媒体および溶媒の中でも、マンニトール、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、合成モノ-またはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が、注射物質の調製に有用であり、また、特にポリオキシエチル化された形態におけるオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容できる油も同様である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは乳剤およびまたは懸濁液などの薬学的に許容できる剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤も含有し得る。TweensまたはSpansおよび/または他の同様の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤あるいは薬学的に許容できる固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に用いられる生物学的利用能促進剤も製剤化の目的のために使用され得る。本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散体および溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態における経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液および/または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、油性相中に懸濁または溶解されてもよく、乳化剤および/または懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料および/または着香剤および/または着色剤が添加され得る。本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であるため、直腸内で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と本発明の化合物とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易に届く領域または器官を含む場合に有用である。皮膚への局所適用の場合、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適な軟膏を用いて製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体中に懸濁または溶解される活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームを用いて製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水および浸透促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、肛門坐剤製剤によってまたは好適なかん腸剤製剤として下部腸管に局所適用され得る。局所経皮貼布も本発明に含まれる。本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻孔吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および/または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。本発明の組成物が、本明細書に記載される式の化合物と、1種以上のさらなる治療または予防薬との組合せを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方が、単剤療法計画で通常投与される投薬量の約1~100、より好ましくは約5~95の投薬量レベルで存在すべきである。さらなる薬剤は、本発明の化合物から、複数回投与計画の一部として、別々に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、1つの組成物における本発明の化合物とともに混合されて、単回剤形の一部であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、約0.5~約100mg/kg体重の投薬量、あるいは1mg~1000mg/用量の投薬量で、4~120時間ごとに、または特定の薬剤の要件にしたがって、静脈内に、動脈内、眼内、硝子体内、皮下または経口で、口腔に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、注射によって、点眼薬で、または吸入によって、投与され得る。本明細書の方法は、所望の効果または指定の効果を得るために有効な量の化合物または化合物の組成物の投与を想定している。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1~約6回あるいは、持続注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。単回剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび具体的な投与形態に応じて異なる。典型的な製剤は、約5~約95の活性化合物w/wを含有する。あるいは、このような製剤は、約20~約80の活性化合物を含有する。上に記載されるものより低用量または高用量が必要とされることがある。任意の特定の患者のための特定の投与計画および治療計画が、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、排せつ速度、複合薬、疾病の重症度および経過、病態または症状、疾病に対する患者の体内動態、病態または症状、および治療に当たる医師の判断を含む、様々な要因に応じて決まる。患者の病態を改善する際、維持量の、本発明の化合物、組成物または組合せが、必要に応じて投与され得る。その後、投与の投薬量または頻度、あるいは両方が、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときに改善された病態が保持されるレベルまで減少され得る。しかしながら、患者は、病徴が再発した際に間欠的治療を長期間必要とすることがある。化合物および薬学的に許容できる組成物の使用本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、CRM1の阻害に有用である。CRM1の阻害剤として本発明に用いられる化合物の活性は、インビトロ、インビボでまたは細胞株中で検定され得る。CRM1の阻害剤として本発明に用いられる化合物を検定するための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。本明細書に記載される化合物および組成物は、本明細書において以下に記載されるものを含む様々な疾患を治療、予防および/または診断するために、例えばインビトロすなわち生体外で培地中の細胞に、あるいは、例えばインビボで被験体に投与され得る。本明細書において使用される際の治療するまたは治療という用語は、被験体、例えば、患者への、化合物の、単独でまたは第2の化合物と組み合わせての適用または投与、あるいは、疾患、疾患の1つ以上の症状または疾患にかかりやすい傾向を治療、治癒、軽減、緩和、変化、是正、改善、向上するかまたはそれに作用する例えば、疾患の少なくとも1つの症状を予防するか、または疾患の少なくとも1つの症状の発現を遅らせる目的で、被験体、例えば、疾患例えば、本明細書に記載される疾患、疾患の症状、または疾患にかかりやすい傾向を有する患者から単離された組織または細胞、例えば、細胞株への化合物の適用または投与として定義される。本明細書において使用される際、疾患を治療するのに有効な化合物の量、または治療的に有効な量は、細胞を治療する際、あるいはこのような治療を用いない場合に予想される以上に、疾患に罹患した被験体を治療、軽減、緩和または向上する際、被験体に単回または複数回投与する際に有効な化合物の量を指す。本明細書において使用される際、疾患を予防するのに有効な化合物の量、または化合物の予防的に有効な量は、疾患または疾患の症状の発現または再発が起こるのを予防するかまたは遅らせる際、被験体に単回または複数回投与する際に有効な量を指す。本明細書において使用される際、被験体という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト被験体には、疾患、例えば、本明細書に記載される疾患に罹患したヒト患者または健常な被験体が含まれる。本発明の非ヒト動物という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物鳥類、両生類、は虫類などおよび非ヒト霊長類、家畜および/または農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタなどの哺乳動物、およびコンパニオンアニマルイヌ、ネコ、ウマなどが含まれる。提供される化合物は、CRM1の阻害剤であるため、CRM1の活性に関連する1つ以上の疾患を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態において、本発明は、CRM1媒介性の疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる組成物を投与する工程を含む方法を提供する。本明細書において使用される際のCRM1媒介性の疾患または病態という用語は、本明細書において使用される際、CRM1が関与することが知られているあらゆる疾病または他の有害な病態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、CRM1が関与することが知られている1つ以上の疾病の重症度を治療または軽減することに関する。特に、本発明は、増殖性疾患から選択される疾病または病態の重症度を治療または軽減する方法であって、それを必要とする患者に、本発明に係る化合物または組成物を投与する工程を含む方法に関する。このような疾患は、以下に詳細に記載される。腫瘍性疾患本明細書に記載される化合物または組成物は、腫瘍性疾患を治療するのに使用され得る。腫瘍性疾患は、自律的増殖または複製の能力を有する細胞を特徴とする疾病または疾患、例えば、増殖細胞成長を特徴とする異常状態または病態である。例示的な腫瘍性疾患としては:癌腫、肉腫、転移性疾患例えば、前立腺、脳、骨、結腸、肺、乳房、卵巣、および肝臓に由来して生じる腫瘍、造血腫瘍性疾患、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞疾患、および転移性腫瘍が挙げられる。一般的な癌としては:乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、および膵臓癌が挙げられる。化合物による治療は、腫瘍性疾患の少なくとも1つの症状の改善例えば、細胞増殖の減少、腫瘍量の減少などに有効な量で行われ得る。開示される方法は、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびその転移、ならびにリフラウメニ症候群、家族性乳癌-卵巣癌BRCA1またはBRAC2突然変異症候群、などの家族性癌症候群を含む癌の予防および治療に有用である。開示される方法は、非固形癌の治療にも有用である。例示的な固形腫瘍としては、肺、乳房、リンパ、消化管例えば、結腸、および泌尿生殖器例えば、腎臓、尿路上皮、または精巣腫瘍経路、咽頭、前立腺、および卵巣の腫瘍などの様々な器官系の悪性腫瘍例えば、肉腫、腺癌、および癌腫が挙げられる。例示的な腺癌としては、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌が挙げられる。米国立がん研究所NationalCancerInstituteによって説明される例示的な癌としては以下のものが挙げられる:急性リンパ性白血病成人型;急性リンパ性白血病小児型;急性骨髄性白血病成人型;副腎皮質癌;副腎皮質癌小児型;AIDS関連リンパ腫;AIDS関連悪性腫瘍;肛門癌;小脳星細胞腫小児型;大脳星細胞腫小児型;肝外胆管癌;膀胱癌;膀胱癌小児型;骨肉腫、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;脳幹グリオーマ小児型;脳腫瘍成人型;脳腫瘍、脳幹グリオーマ小児型;脳腫瘍、小脳星細胞腫小児型;脳腫瘍、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫小児型;脳腫瘍、上衣腫小児型;脳腫瘍、髄芽腫小児型;脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍小児型;脳腫瘍、視経路および視床下部膠腫小児型;脳腫瘍小児型その他;乳癌;妊娠中の乳癌;乳癌小児型;男性の乳癌;気管支腺腫/カルチノイド小児型;カルチノイド腫瘍小児型;消化管カルチノイド腫瘍;副腎皮質がん;島細胞癌;原発不明癌;原発性中枢神経系リンパ腫;小脳星細胞腫小児型;大脳星細胞腫/悪性神経膠腫小児型;子宮頸癌;小児癌;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性疾患;腱鞘の明細胞肉腫;結腸癌;結腸直腸癌小児型;皮膚T細胞性リンパ腫;子宮内膜癌;上衣腫小児型;上皮性卵巣癌;食道癌;食道癌小児型;ユーイング腫瘍;頭蓋外胚細胞腫瘍小児型;性腺外胚細胞腫瘍;肝外胆管癌;眼癌、眼内黒色腫;眼癌、網膜芽細胞腫;胆嚢癌;胃GastricStomach癌;胃癌小児型;消化管カルチノイド腫瘍;頭蓋外胚細胞腫瘍小児型;性腺外胚細胞腫瘍;卵巣胚細胞腫瘍;妊娠性絨毛腫瘍;小児脳幹グリオーマ;小児視経路および視床下部膠腫;有毛細胞白血病;頭頸部癌;成人肝細胞肝臓癌原発性;小児肝細胞肝臓癌原発性;ホジキンリンパ腫成人型;ホジキンリンパ腫小児型;妊娠中のホジキンリンパ腫;下咽頭癌;視床下部および視経路膠腫小児型;眼内黒色腫;島細胞癌膵内分泌癌;カポジ肉腫;腎癌;喉頭癌;喉頭癌小児型;急性リンパ芽球性白血病成人型;急性リンパ芽球性白血病小児型;急性骨髄性白血病成人型;急性骨髄性白血病小児型;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;有毛細胞白血病;口唇および口腔癌;成人肝臓癌原発性;小児肝臓癌原発性;非小細胞肺癌;小細胞肺癌;リンパ芽球性白血病成人型急性;リンパ芽球性白血病小児型急性;慢性リンパ球性白血病;AIDS関連リンパ腫;中枢神経系リンパ腫原発性;皮膚T細胞性リンパ腫;ホジキンリンパ腫成人型;ホジキンリンパ腫小児型;妊娠中のホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫成人型;非ホジキンリンパ腫小児型;妊娠中の非ホジキンリンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;ワルデンストレームマクログロブリン血症;男性の乳癌;悪性中皮腫成人型;悪性中皮腫小児型;悪性胸腺腫;髄芽腫小児型;黒色腫;眼内黒色腫;メルケル細胞癌;悪性中皮腫;原発不明の転移性頸部扁平上皮癌;多発性内分泌腫瘍症候群小児型;多発性骨髄腫/形質細胞腫;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;慢性骨髄性白血病;骨髄性白血病小児型急性;多発性骨髄腫;慢性骨髄増殖性疾患;鼻腔および副鼻腔癌;鼻咽腔癌;鼻咽腔癌小児型;神経芽細胞腫;非ホジキンリンパ腫成人型;非ホジキンリンパ腫小児型;妊娠中の非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺癌;口腔癌小児型;口腔および口唇癌;口腔咽頭癌;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;卵巣癌小児型;上皮性卵巣癌;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵臓癌;膵臓癌小児型;膵島細胞膵臓癌;副鼻腔および鼻腔癌;副甲状腺癌;陰茎癌;褐色細胞腫;松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍小児型;下垂体部腫瘍;形質細胞腫/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;妊娠中の乳癌;妊娠中のホジキンリンパ腫;妊娠中の非ホジキンリンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;原発性肝癌成人型;原発性肝癌小児型;前立腺癌;腎臓癌;腎細胞腎癌;腎細胞癌小児型;腎盂および尿管の移行細胞癌;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫小児型;唾液腺癌;唾液腺癌小児型;ユーイング肉腫;カポジ肉腫;肉腫骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;横紋筋肉腫小児型;軟部組織肉腫成人型;軟部組織肉腫小児型;セザリー症候群;皮膚癌;皮膚癌小児型;皮膚癌黒色腫;メルケル細胞皮膚癌;小細胞肺癌;小腸癌;軟部組織肉腫成人型;軟部組織肉腫小児型;原発不明の転移性頸部扁平上皮癌;胃癌;胃癌小児型;テント上原始神経外胚葉性腫瘍小児型;皮膚T細胞性リンパ腫;精巣癌;胸腺腫小児型;悪性胸腺腫;甲状腺癌;甲状腺癌小児型;腎盂および尿管の移行細胞癌;妊娠性絨毛腫瘍;小児の原発部位不明の癌;小児の珍しい癌UnusualCancer;尿管および腎盂の移行細胞癌;尿道癌;子宮肉腫;膣癌;視経路および視床下部膠腫小児型;外陰癌;ワルデンストレームマクログロブリン血症;およびウィルムス腫瘍。上記の癌の転移も、本明細書に記載される方法にしたがって治療または予防され得る。癌併用療法ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、さらなる癌治療とともに投与される。例示的な癌治療としては、例えば:化学療法、抗体療法などの標的療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、およびホルモン療法、および抗血管新生療法が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例が以下に提供される。本明細書において使用される際の、併用、併用されるという用語および関連用語は、本発明に係る治療剤の同時または連続投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で別の治療剤と同時にまたは連続してあるいは1つの単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、式Iの化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体を含む1つの単位剤形を提供する。単回剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物およびさらなる治療剤上述したさらなる治療剤を含む組成物中の両方の量は、治療されるホストおよび具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、本発明の組成物は、0.01~100mg/kg体重/日の投薬量の本発明が投与され得るように製剤化されるべきである。化学療法ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化学療法を用いて投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬剤による癌の治療である。化学療法は、通常、標的療法と対照的に、急速に分裂する細胞全体に作用する細胞毒性薬を指す。化学療法薬剤は、考えられる様々な方法で、例えば、DNAの複製または新たに形成される染色体の分離を用いて、細胞分裂を妨げる。化学療法のほとんどの形態は、全ての急速に分裂する細胞を標的にし、癌細胞に対して特異的ではないが、正常細胞がDNA損傷を修復できるのに対し、多くの癌細胞はDNA損傷を修復できないことから、ある程度の特異性が生じることがある。癌治療に使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体およびアルキル化剤例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性薬、トポイソメラーゼ阻害剤などが挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼCrisantaspase、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル5FU、ホテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルGliadelインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビンSapacitabine、セムスチン、シチマジーンセラデノベックSitimageneceradenovec、ストラタプラチンStrataplatin、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール-ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセルTesetaxel、テストラクトン、テトラナイトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載される他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬が挙げられる。いくつかの薬剤は、単独より組み合わせた方がよく作用するため、2種以上の薬剤が同時に与えられることが多い。多くの場合、2種以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。ある実施形態において、化学療法剤併用化学療法を含むが、本明細書に記載される化合物と併用され得る。標的療法ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的療法を用いて投与される。標的療法は、癌細胞の無秩序なタンパク質に特異的な薬剤の使用である。小分子標的療法薬剤は、一般に、癌細胞内の突然変異タンパク質、過剰発現タンパク質、または他の重要なタンパク質における酵素領域の阻害剤である。代表的な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、さらにまた、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面におけるタンパク質に特異的に結合する抗体である別の手法である。例としては、乳癌に典型的に使用される抗HER2/neu抗体トラスツズマブHerceptin登録商標および様々なB細胞悪性腫瘍に典型的に使用される抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフチトクスが挙げられる。ある実施形態において、標的療法は、本明細書に記載される化合物、例えばGleevecVignariandWang2001と併用され得る。標的療法はまた、細胞表面受容体または腫瘍の周囲の罹患細胞外基質に結合し得るホーミングデバイスhomingdeviceとしての低分子ペプチドを含み得る。これらのペプチド例えば、RGDに結合される放射性核種は、核種が細胞の近くで崩壊すると最終的に癌細胞を死滅させる。このような療法の一例としては、BEXXAR登録商標が挙げられる。血管新生本明細書に記載される化合物および方法は、血管新生に関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。血管新生に関連する疾病としては、癌、心血管疾患および黄斑変性症が挙げられる。血管新生は、既存の血管からの新生血管の増殖を含む生理学的過程である。血管新生は、増殖および発生、ならびに創傷治癒および肉芽組織における正常および重大な過程である。しかしながら、血管新生は、腫瘍が休眠状態から悪性の状態へと移行する基本的な工程でもある。血管新生は、脈管化の不全または異常な血管系のいずれかを特徴とする疾病に対処するための標的であり得る。身体における新生血管の生成を阻害または誘発し得る特定の化合物の適用は、このような疾病に対処するのに役立ち得る。存在すべきでない血管の存在は、組織の機械的特性に影響を与え、不具合の可能性を高めるおそれがある。修復組織または代謝的に活性な組織における血管が存在しないと、修復または他の重要な機能を阻害し得る。慢性虚血性創傷などのいくつかの疾病は、血管形成の不全または不十分な血管形成の結果であり、血管の局所展開により、新しい栄養をその部位に取り込み、修復を促進することによって治療され得る。加齢性黄斑変性症などの他の疾病は、血管の局所展開により、正常な生理学的過程が妨げられることによって生じることがある。血管内皮成長因子VEGFは、所与のネットワークにおける毛細血管の数を増加する血管新生の主要原因であることが実証されている。VEGFの上方制御は、生理学的反応が働く主要な要素であり、血管新生におけるその役割は、血管損傷の考え得る治療であると考えられている。インビボの研究により、VEGFが血管新生の強力な促進因子であることが明らかに示されており、その理由は、この増殖因子の存在下で、播種した内皮細胞が増殖し、移動し、最終的に毛細血管に類似した管構造を形成するためである。腫瘍は、様々な増殖因子例えばVEGFを分泌することによって血管増殖血管新生を誘発する。bFGFおよびVEGFなどの増殖因子は、毛細血管の増殖を誘発して腫瘍に変えることがあり、このため、一部の研究者は、必要な栄養の供給が、腫瘍の膨張を可能にするのではないかと考えている。血管新生は、心血管疾患の治療のための格好の治療標的である。血管新生は、我々の身体が重要な器官への血液供給の減少に応答する自然な方法すなわち、虚血性傷害を克服するための新たな側副血管の生成の根底にある強力な生理学的過程である。VEGFの過剰発現は、血管新生を促進するだけでなく、血管の透過性を増加させる。滲出型黄斑変性症において、VEGFが、網膜内への毛細血管を増殖させる。血管新生の増加は、浮腫も引き起こすため、血液および他の網膜流体が網膜内に漏れて、視力低下を引き起こす。抗脈管形成療法としては、スニチニブ、ソラフェニブなどの、血管内皮成長因子VEGFを標的にするキナーゼ阻害剤、あるいはベバシズマブもしくはVEGF-トラップを含む、VEGFまたはVEGF受容体に対するモノクローナル抗体または受容体デコイdecoy、あるいはサリドマイドまたはその類似体レナリドミド、ポマリドミドpomalidomide、あるいは線維芽細胞成長因子FGF、アンジオポエチンなどの非VEGF血管新生標的を標的にする薬剤、あるいはアンジオスタチンまたはエンドスタチンが挙げられる。エピジェネティクス本明細書に記載される化合物および方法は、エピジェネティクスに関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。エピジェネティクスは、元にあるDNA配列の変化以外の機構によって引き起こされる表現型または遺伝子発現の遺伝的変化の研究である。真核生物学における後成的変化の一例は、細胞分化の過程である。形態形成の際、幹細胞は、様々な胚細胞株になり、これが今度は完全に分化した細胞になる。言い換えると、1つの受精卵細胞が、それが分裂し続けるにしたがい、神経細胞、筋細胞、上皮、血管などを含む多くの細胞型に変化する。それは、ある遺伝子を活性化する一方、他の遺伝子を阻害することによって行われる。後成的変化は、細胞が分裂するときに保存される。ほとんどの後成的変化は、1つの個体の一生の内にのみ発生するが、DNAの突然変異が受精をもたらす精子または卵細胞において生じた場合、いくつかの後成的変化は、ある世代から次世代へと受け継がれる。具体的な後成的過程としては、疑似突然変異、ブックマーキングbookmarking、インプリンティング、遺伝子サイレンシング、X染色体の不活性化、位置効果、再プログラミング、トランスベクション、母性効果、癌発生の進行、催奇形因子の多くの効果、ヒストン修飾およびヘテロクロマチンの調節、ならびに単為生殖およびクローニングに影響を与える技術的な制限が挙げられる。エピジェネティクスに関連する例示的な疾病としては、ATR症候群、脆弱X症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダーウィリー症候群、BWS、レット症候群、α-地中海貧血、癌、白血病、ルビンスタインテイビ症候群およびコフィンローリー症候群が挙げられる。エピジェネティクスに関連付けられるヒトの一番の疾病は、癌であった。研究者は、結腸直腸癌の患者の病変組織では、同じ患者の正常な組織よりDNAのメチル化が少ないことを発見した。メチル化された遺伝子は、典型的に発現が抑制されるturnedoffため、DNAのメチル化の減少により、クロマチンの配置を変更することによって異常に高い遺伝子活性化が引き起こされ得る。一方、過度のメチル化は、保護腫瘍抑制遺伝子の機能を損ない得る。上述したように、DNAのメチル化は、CpG部位において発生し、CpGシトシンの大部分が、哺乳動物においてメチル化される。しかしながら、正常細胞におけるメチル化がない、より高濃度のCpG部位CpGアイランドとして知られているを有するプロモーター領域の近くにDNAの伸張が存在する。これらのCpGアイランドは、癌細胞において過度にメチル化状態になり、それによって、沈黙化されるsilencedべきでない遺伝子の発現が抑制される。この異常は、腫瘍において発生し、癌の発生の初期に起こる代表的な後成的変化である。CpGアイランドの過剰メチル化は、腫瘍抑制遺伝子を停止することによって腫瘍を引き起こし得る。実際、これらのタイプの変化は、DNA配列突然変異よりヒトの癌においてより一般的であり得る。さらに、後成的変化は、DNAの配列を変化させないが、突然変異を引き起こし得る。家族型または遺伝型の癌を引き起こす遺伝子の約半分が、メチル化によって発現を抑制される。これらの遺伝子のほとんどは、通常、腫瘍形成を抑制し、O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼMGMT、MLH1サイクリン依存性キナーゼ阻害剤2BCDKN2B、およびRASSF1Aを含むDNAの修復を助ける。例えば、MGMTのプロモーターの過剰メチル化により、GからAへの突然変異の数が増加される。過剰メチル化はまた、DNAの反復配列であるマイクロサテライトの不安定性を招き得る。マイクロサテライトは、健常な固体において一般的であり、通常、ジヌクレオチドCAの反復からなる。DNA修復遺伝子MLH1のプロモーターの過度のメチル化により、マイクロサテライトが不安定になり、長くなったりまたは短くなったりする。マイクロサテライトの不安定性は、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、および胃癌を含む多くの癌に関連付けられている。脆弱X症候群は、特に男性において、最も高い頻度で遺伝される精神障害である。両方の性別が、この病態に罹患し得るが、男性のみがあるX染色体を有するため、ある脆弱Xは、男性により深刻な影響を与える。実際、脆弱X症候群は、およそ4,000人に1人の男性および8,000人に1人の女性において発生する。この症候群に罹患した人々は、深刻な知的障害、言語発達の遅れ、および自閉症様の行動を有する。脆弱X症候群は、遺伝子異常を含むX染色体の一部が顕微鏡で見える様子からその名称が付けられ;X染色体が、通常、まるで糸によってぶらさがっていて、壊れやすいように見える図3。この症候群は、FMR1脆弱X精神遅滞1遺伝子の異常によって引き起こされる。脆弱X症候群に罹患していない人々は、自身のFMR1遺伝子中にトリヌクレオチドCGGの6~50の反復を有する。しかしながら、200を超える反復を有する個体は、完全突然変異を有し、通常、この症候群の症状を示す。過度のCGGにより、FMR1遺伝子のプロモーター領域におけるCpGアイランドがメチル化されるが;通常、それらはメチル化されない。このメチル化により、遺伝子の発現が抑制され、FMR1遺伝子が、脆弱X精神遅滞タンパク質と呼ばれる重要なタンパク質を生成するのを停止させる。この特定のタンパク質の減少が、脆弱X症候群を引き起こす。脆弱Xの原因としてのCGG伸長突然変異が大いに注目を集めているが、FMR1のメチル化に関連する後成的変化が症候群の真の原因である。脆弱X症候群は、後成的変化に関与する精神遅滞に関連する唯一の疾患ではない。他のこのような病態としては、ルビンスタインテイビ症候群、コフィンローリー症候群、プラダーウィリー症候群、アンジェルマン症候群、ベックウィズヴィードマン症候群、ATR-X症候群、およびレット症候群が挙げられる。エピジェネティック療法には、後成的修飾を制御する酵素、特にDNAメチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼの阻害剤これは、いくつかの悪性腫瘍に対する有望な抗腫瘍効果を示した、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびsiRNAが含まれる。免疫療法ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫療法を用いて投与される。癌の免疫療法は、患者自身の免疫系に腫瘍と闘わせるように設計された様々な治療手法を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法としては、表在性膀胱癌のための膀胱内BCG免疫療法、前立腺癌ワクチンProvenge、ならびに腎細胞癌および黒色腫患者の免疫応答を誘発するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。ドナーの免疫細胞が、移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃することが多いため、同種造血幹細胞移植が、免疫療法の形態と考えられ得る。ある実施形態において、免疫療法剤が、本明細書に記載される化合物と併用され得る。ホルモン療法ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ホルモン療法を用いて投与される。いくつかの癌の増殖は、特定のホルモンを提供または阻止することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、特定のレチノイド/レチノイン酸に応答する、ある種の乳癌および前立腺癌、ならびにある種の白血病が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または阻止は、多くの場合、重要なさらなる治療である。特定の癌において、プロゲストゲンなどのホルモン作動薬の投与は、治療に有益であり得る。ある実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載される化合物と併用され得る。炎症および自己免疫疾患本明細書に記載される化合物および方法は、ヒトならびに他の哺乳動物の炎症に関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。本明細書に記載される化合物は、炎症の発現の前、炎症の開始時、または炎症の開始の後に投与され得る。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、何らかの炎症反応または症状に先立って提供される。粒子の投与は、炎症反応または症状を予防または軽減し得る。例示的な炎症性疾患としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節症、他の血清反応陰性炎症性関節炎、リウマチ性多発筋痛、様々な血管炎例えば巨細胞性動脈炎、ANCA脈管炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病例えば、インスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病、生理痛、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、急性または慢性膵炎、多臓器損傷症候群例えば、敗血症または外傷に続発するもの、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再かん流傷害例えば、心肺バイパス法または腎臓透析による、急性糸球体腎炎、熱傷すなわち、日焼け、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連の症候群、および/またはシェーグレン症候群が挙げられる。例示的な皮膚の炎症性疾患としては、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんましん、強皮症、乾癬、および急性の炎症性要素を伴う皮膚病が挙げられる。別の実施形態において、本明細書に記載される粒子または方法は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、および何らかの慢性閉塞性肺疾患COPDを含むアレルギーおよび呼吸器疾患を治療または予防するのに使用され得る。粒子は、B型肝炎およびC型肝炎を含む慢性肝炎感染症を治療するのに使用され得る。さらに、本明細書に記載される粒子または方法は、臓器-組織自己免疫疾患例えば、レイノー症候群、強皮症、重症筋無力症、移植拒絶反応、内毒素性ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患多腺性自己免疫症候群としても知られている、およびグレーブス病などの自己免疫疾患に関連する自己免疫疾患および/または炎症を治療するのに使用され得る。併用療法特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独であるいは炎症を治療または予防するのに有用な他の化合物と組み合わせて投与され得る。例示的な抗炎症薬としては、例えば、ステロイド例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、6[α]-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン、非ステロイド系抗炎症薬NSAID例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリドが挙げられる。別の実施形態において、他の治療剤は、抗生物質例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾールrifampinmetronidazole、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシンである。別の実施形態において、他の治療剤は、PDE4阻害剤例えば、ロフルミラストまたはロリプラムである。別の実施形態において、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェニルヒドラミンである。別の実施形態において、他の治療剤は、抗マラリア剤例えば、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテスネート、リン酸クロロキン、メフロキン塩酸塩、ドキシサイクリン塩酸塩、プログアニル塩酸塩、アトバコンまたはハロファントリンである。一実施形態において、他の治療剤は、ドロトレコギンαである。抗炎症薬のさらなる例としては、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、e-アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、S-アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビスアセチルサリチレート、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、2-アミノ-4-ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン-17-バレレート、ベジトラミド、[α]-ビサボロール、ブロムフェナク、p-ブロモアセトアニリド、5-ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、チョウジ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン-21-イソニコチネート、ジオキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナマート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソンfluoresone、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコータル、ホスホサール、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメートhydrocortamate、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-リジネート、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、酢酸イソフルプレドン、イソラドールisoladol、イソメサドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、p-ラクトフェネチドp-lactophenetide、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル-モルファンlevophenacyl-morphan、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リジンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メサドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトネートsuleptnate、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィンmyrophine、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、1-ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、5’-ニトロ-2’-プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、オピウム、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラムpropiram、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サルアセトアミドsalacetamide、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサラート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾンthiazolinobutazone、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクが挙げられる。一実施形態において、本明細書に記載される粒子は、炎症を治療または予防するための選択的COX-2阻害剤とともに投与され得る。例示的な選択的COX-2阻害剤としては、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブが挙げられる。ある実施形態において、提供される化合物は、アントラサイクリンまたはTopoII阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ドキソルビシンDoxと組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ボルテゾミブより広義にはカーフィルゾミブを含むと組み合わせて投与される。Doxまたはボルテゾミブと組み合わせて提供される化合物が、相乗効果すなわち、相加作用以上の効果をもたらすことが意外にも分かった。ウイルス感染本明細書に記載される化合物および方法が、ヒトならびに他の哺乳動物のウイルス感染に関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。本明細書に記載される化合物は、ウイルス感染の発現の前、ウイルス感染の開始時、ウイルス感染の開始後に投与され得る。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、何らかのウイルス感染またはその症状に先立って提供される。例示的なウイルス性疾患としては、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、幼児胃腸炎、コクサッキーウイルス感染症、伝染性単核球症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、原発性HSV-1感染症例えば、小児における歯肉口内炎、成人における扁桃炎および咽頭炎、角結膜炎、潜伏HSV-1感染症例えば、口唇ヘルペスおよびヘルペス、原発性HSV-2感染症、潜伏HSV-2感染症、無菌性髄膜炎、伝染性単核球症、巨細胞封入体症、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出液リンパ腫、AIDS、インフルエンザ、ライ症候群、麻疹、感染後脳脊髄炎、おたふく風邪、増殖性上皮性病変例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、足底疣贅および肛門性器疣贅、喉頭乳頭腫、疣贅状表皮発育異常症、子宮頸癌、扁平上皮癌、クループ、肺炎、細気管支炎、風邪、ポリオウイルス感染症、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、ドイツ麻疹、先天性風疹、水痘、および帯状疱疹が挙げられる。例示的なウイルス性の病原菌としては、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、脳炎ウイルス、エプスタインバーウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス8型、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、風疹ウイルス、水痘-帯状疱疹ウイルス、ウエストナイルウイルス、デングウイルス、および黄熱病ウイルスが挙げられる。ウイルス性の病原菌には、耐性ウイルス感染を引き起こすウイルスも含まれる。抗ウイルス薬は、特にウイルス感染を治療するのに使用される薬剤の種類である。抗ウイルス作用は、一般に、次の3つの機構のうちの1つに分類される:ウイルスが標的細胞に浸潤する能力への干渉例えば、アマンタジン、リマンタジンおよびプレコナリル、ウイルスの合成の阻害例えば、ヌクレオシド類似体、例えば、アシクロビルおよびジドブジンAZT、およびウイルスの放出の阻害例えば、ザナミビルおよびオセルタミビル。眼科学本明細書に記載される化合物および方法は、眼疾患を治療または予防するのに使用され得る。例示的な眼疾患としては、黄斑浮腫糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫、滲出型および萎縮型の加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜炎、新生血管黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症または虚血に関連する眼疾患、未熟網膜症、増殖性糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜内血管腫様増殖、網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病高安病、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠度症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠損または白内障が挙げられる。神経変性疾患神経変性は、ニューロン死を含むニューロンの構造または機能の進行性消失の包括的用語である。パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病を含む多くの神経変性疾患は、神経変性過程の結果として発生する。研究が進むにしたがい、これらの疾病を細胞内レベルで互いに関連付ける多くの類似点が明らかになっている。これらの類似点の発見は、多くの疾病を同時に改善し得る治療法の進歩に希望を与えるものである。異型タンパク質集合ならびに誘発される細胞死を含め、様々な神経変性疾患の間には多くの類似点が存在する。アルツハイマー病は、大脳皮質および特定の皮質下領域におけるニューロンおよびシナプスの減少を特徴とする。この減少は、側頭葉および頭頂葉、ならびに前頭葉および帯状回の一部の変性を含む、罹患した領域の全体的な萎縮をもたらす。ハンチントン病は、アストログリオーシスおよび中型有棘ニューロンの減少を引き起こす。脳の領域は、脳が含むニューロンの構造およびタイプに応じて罹患され、脳が累積的に細胞を喪失するとサイズが縮小する。罹患される領域は、主に線条体内であるが、前頭葉および側頭葉も同様である。線条体の視床下核は、制御シグナルを淡蒼球に送り、それにより運動が開始および調節される。ここで、視床下核からのシグナルが弱いと、運動の開始および調節が減少し、この疾患に特有の運動を生じさせる。ハンチントン病の例示的な治療としては、テトラベナジン、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン、アマンタジン、レマセミド、バルプロ酸、選択的セロトニン再取り込み阻害剤SSRI、ミルタザピンおよび抗精神病薬が挙げられる。パーキンソン病の脳細胞が喪失される機構は、損傷した細胞におけるユビキチンに結合されたα-シヌクレインタンパク質の異常蓄積からなり得る。α-シヌクレイン-ユビキチン複合体は、プロテアソームに誘導されることができない。このタンパク質蓄積は、レビー小体と呼ばれるタンパク性細胞質内封入体を形成する。疾病の原因に関する最新の研究により、α-シヌクレインによるドーパミン作動性ニューロンの死は、2つの主要な細胞器官-小胞体ERとゴルジ体との間でタンパク質を輸送する機構の欠陥に起因することが示されている。Rab1のような特定のタンパク質は、動物モデルにおけるα-シヌクレインによって引き起こされるこの欠陥を阻止し得る。例示的なパーキンソン病の治療法としては、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィンおよびリスリドなどのドーパミン作動薬、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、セレギリンおよびラサギリンなどのMAO-B阻害剤、抗コリン作用薬およびアマンタジンが挙げられる。筋萎縮性側索硬化症ALS/ルーゲーリック病は、運動ニューロンが、変性について選択的に標的化される疾病である。例示的なALSの治療法としては、リルゾール、バクロフェン、ジアゼパム、トリヘキシフェニジルおよびアミトリプチリンが挙げられる。他の例示的な神経変性の治療法としては、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび幹細胞が挙げられる。他の疾患本明細書に記載される化合物および組成物は、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、および他の腎障害を含む、異常な組織増殖の疾患および線維症を治療するのにも使用され得る。上記の開示は、本発明を一般に説明する。以下の具体的な実施例を参照することによってより完全な理解が得られる。これらの実施例は、あくまでも例示目的で記載されており、本発明の範囲を限定することは意図されていない。状況が示唆するかまたは好都合であり得る場合、形態の変化および均等物の置き換えが考えられる。特定の用語が本明細書において用いられているが、このような用語は、限定する目的ではなく、説明的な意味で意図されている。例示略語:atm気圧aq.水溶液BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBoctert-ブトキシカルボニルCDIN,N’-カルボニルジイミダゾールDCCN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンDBUジアザ1,3ビシクロ[5.4.0]ウンデカンDEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDIBAL-H水素化ジイソブチルアルミニウムDICN,N’-ジイソプロピルカルボジイミドDMAPN,N-ジメチル-4-アミノピリジンDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDPPFジフェニルホスフィノフェロセンEA酢酸エチルEDCIN-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEt2OジエチルエーテルEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールEtIヨードエタンEtエチルFmoc9-フルオレニルメチルオキシカルボニルh時間HetArヘテロアリールHOBtN-ヒドロキシベンゾトリアゾールHBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC高性能液体クロマトグラフィーLAH水素化アルミニウムリチウムLCMSHPLC質量分析MCPBAm-クロロ安息香酸MeCNアセトニトリルMeOHメタノールmin分MeIヨードメタンMeMgClメチルマグネシウムクロリドMeメチルn-BuLi1-ブチルリチウムNaOAc酢酸ナトリウムNMR核磁気共鳴NMPN-メチルピロリジノンnBuLi1-ブチルリチウムo.n.一晩RT,rt,r.t.室温TEAトリエチルアミンTHFテトラヒドロフランnBu直鎖ブチルOMsメシレートまたはメタンスルホン酸エステルOTsトシレート、トルエンスルホネートまたは4-メチルベンゼンスルホン酸エステルPCCクロロクロム酸ピリジニウムPPTSp-トルエンスルホン酸ピリジニウムTBAFフッ化テトラブチルアンモニウムpTsOHp-トルエンスルホン酸SPE固相抽出通常、微量クロマトグラフィー用のシリカゲルを含有するsat.飽和GP保護基mins分このようなプロセスの以下の説明全体を通して、必要に応じて、好適な保護基が、有機合成の当業者によって容易に理解される方法で、様々な反応剤および中間体に加えられ、その後、様々な反応剤および中間体から除去されることが理解されるべきである。このような保護基を使用するための従来の手順ならびに好適な保護基の例は、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,NewYork,1999に記載されている。化学処理によるある基または置換基の、別の基または置換基への変換は、最終生成物への合成経路において任意の中間体または最終生成物において行うことができ、その際、変換の考えられるタイプは、変換に用いられる条件または試薬に対する、その段階で分子が保有する他の官能基の固有の不適合性のみによって制限されることも理解されるべきである。このような固有の不適合性、ならびに好適な順序で適切な変換および合成工程を行うことによるそれらの回避方法は、有機合成の当業者に容易に理解されよう。変換の例は以下に示され、記載される変換が、変換が例示される一般的な基または置換基のみに限定されないことが理解されるべきである。他の好適な変換についての参照および説明は、ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupPreparationsR.C.Larock,VHCPublishers,Inc.1989に示されている。他の好適な反応についての参照および説明は、有機化学のテキスト、例えば、AdvancedOrganicChemistry,March,4thed.McGrawHill1992または、OrganicSynthesis,Smith,McGrawHill,1994に記載されている。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば、カラムまたは回転板における順相および逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液-液または固-液抽出が挙げられ、これらは、当業者によって容易に理解されよう。置換基および基の定義は、別に定義される場合を除いて式Iと同様である。室温および周囲温度という用語は、特に指定のない限り、16~25°Cの温度を意味するものとする。還流という用語は、特に記載されない限り、用いられる溶媒に関連して、指定される溶媒の沸点と同じ温度またはそれより高い温度を意味するものとする。同様に、以下の化合物を合成した:A≦1uM;B=1~10uM;C≧10uM;NT=試験せず。一般的な合成方法式Iの化合物を調製するためのいくつかの一般的な方法が、以下のスキームおよび実施例に例示される。出発材料および必要な中間体は、場合によっては市販のものであり、あるいは文献の手順Bioorg.Med.Chem.16,2008、9487-9497;Bioorg.Med.Chem.16,2008,10031-10310;SyntheticComm.35、2005、761-764にしたがってまたは本明細書に例示されるように調製され得る。式I式中、基Aが、1つ以上の置換基で任意に置換されるアリールおよびヘテロアリールから選択され、Hetが、1個のNで置換された二重結合を有するトリアゾール基であり、一方のWGが水素である一方、他方が、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノなどのいずれかであるの特定のアゾール化合物は、一般的なスキーム1にしたがって調製され得る。生成物が二重結合のシス-およびトランス-異性体の混合物として得られた場合の工程において、純粋な異性体は、文献におけるクロマトグラフ法を用いて容易に分離され得る。以下のスキームに記載される化合物中に存在する官能基が、本発明に記載される所望の化合物を提供するために、必要に応じて、当業者に利用可能な標準的な官能基変換技術を用いてさらに操作され得ることが理解される。当業者に明らかな他の変形または変更が、本発明の範囲および教示の範囲内である。スキーム2において、式I式中、基Aが、1つ以上の置換基で任意に置換されるアリールおよびヘテロアリールから選択され、Hetが、1個のCで置換された二重結合を有するトリアゾール基であり、一方のWGが水素である一方、他方が、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノなどのいずれかであり、基-CH=CWG2がX1に結合されるの特定のアゾール化合物の調製のための一般的な方法が記載され、これらの化合物は、一般的なスキーム2およびスキーム3にしたがって調製され得る。スキーム2にしたがって、カルボン酸誘導体が、ジクロロメタン中の塩基としてのジイソプロピルエチルアミンDIEAの存在下でEDC[1-3-ジメチルアミノプロピル-3エチルカルボジイミド]などの好適なカルボジイミドの存在下でのHOBtヒドロキシベンゾトリアゾールを用いた活性化によって、カルバジン酸t-ブチルと連結されて、ヒドラジド中間体が得られるAdvanceOrg.Chem.5thed.,JohnWileySons,NewYork,pp.506-512,2001。スキーム3に示されるように、ヒドラジド中間体を使用して、1,2,4-トリアゾール核を構成した。ここで、二重結合の置換は、炭素原子を介して行われ、エステル、酸、アミドなどであり得る。生成物が二重結合のシス-およびトランス-異性体の混合物として得られた場合の工程において、純粋な異性体が、文献において当業者に公知のクロマトグラフ法を用いて容易に分離され得る。プロピオル酸イソプロピルの合成の一般的な手順:2Lの三口丸底フラスコ中で、プロピオル酸50g、0.713mmolをIPA400mL、8Volに溶解させ、BF3-エーテラート202.71g、1.427mmolを加え、反応混合物を90°Cで2時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視し、出発材料が存在しないことを、ブロモクレゾールグリーンを用いて観察した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー1Lに入れて急冷し、化合物をジクロロメタン500mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、30.5gの純粋化合物、収率61が得られた。実施例1中間体1の合成オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた2Lの三口丸底フラスコ中で、1LのDMF中の水硫化ナトリウム水和物90.9g、1.226mmolおよび塩化マグネシウム六水和物125.86g、0.620mmolのスラリーに、3-クロロベンゾニトリル85g、0.620mmolを一度に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡した。得られたグリーンスラリーを5000mLの水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集した。粗生成物を、1NのHCl中で再懸濁させ、45分間撹拌してから、ろ過し、水で洗浄して、中間体-163g、75を得た。質量/LCMS:180.0;NMRで確認した。中間体2の合成オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた2Lの三口丸底フラスコ中で、750mLのジエチルエーテル中の中間体-150.0g、0.292mmolの溶液を、ヨウ化メチル155.8g、1.1052mmolで処理した。反応物を24時間撹拌し、反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、中間体-241g、76が得られた。質量/LCMS:180.0;NMR:確認した。中間体3の合成水凝縮器を備えた1Lの三口丸底フラスコ中で、250mLのDMF中の中間体-225.0g、0.135mmolの溶液に、窒素雰囲気下でギ酸ヒドラジド16.21g、0.270mmolを加えた。反応混合物を16時間撹拌してから、90°Cで3時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。冷却された反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、中間体-319g、79が得られた。化合物をさらに精製せずにそのまま使用した。質量/LCMS:180.0;NMR:確認した。実施例3の合成250mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-310g、0.0556mmolをアセトニトリル100mL、10Volに溶解させ、窒素雰囲気下で冷却条件においてTEA5.62g、0.0556mmolおよびプロピオル酸イソプロピル9.36g、0.0835mmolを加えた。反応混合物を90°Cで一晩還流させ、反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。アセトニトリルを減圧下で除去したところ、粗生成物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。化合物をヘキサン中0.25の酢酸エチルで溶離させ、combiflashによってさらに精製したところ、2.5gの生成物が得られた;;1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72S,1H,7.39-8.16m,4H,7.27-7.29d,J=10.8Hz,1H,5.69-5.71d,J=10.8Hz,1H,5.10-5.19m,1H,1.28-1.34d,6H:C14H14ClN3O2に対するLCMS[M1]291.1実測値291.19atRT7.391minLCMS98.92.実施例2中間体1の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、4-クロロベンゾニトリル5.0、1当量を、ギ酸25mL、5Volおよびヒドラジン水和物25mL、5Volと混合し、反応混合物を12時間にわたって110°Cまで還流させた。90°Cに達すると反応物は透明の溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。12時間後、反応を完了し、後処理を行ったworkedup。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.5gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で35まで行った。化合物は30の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、35のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.430gの純粋化合物、収率6.6が得られた。質量/LCMS:180.0;NMR:確認した。トランス-異性体5;主異性体:1HNMR400MHz,CDCl3δ8.53s,1H,8.23s,1H,8.09-8.11m,1H,7.43-7.58m,2H,6.74-6.76d,J=13.8Hz,1H,5.10-5.19m,1H,1.28-1.34d,6H:C14H14ClN3O2に対するLCMS[M1]291.1実測値291.19atRT7.391minLCMS98.92.実施例3の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.4g、1.0当量を、DCM10mL、25Volに溶解させ、プロピオル酸イソプロピル0.35g、1.4当量およびTEA0.334g、1.5当量を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.6gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で20まで行った。化合物は11の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、15のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.021gの純粋化合物が得られた。HPLC/LCMS:99.58;質量/LCMS:292.2;1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.36s,1H,8.11s,1H,7.99-8.01d,J=8Hz,1H,7.44-7.46d,J=8Hz,2H,7.22-7.24d,J=8Hz,1H,6.23-6.25d,J=8、1H3.03s,3HLCMS:C11H10ClN3OSMHの計算値267.73:実測値267.84;保持時間2.836min95.23実施例4中間体1の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、4-ブロモ-2-フルオロビフェニル4.0、1当量を、シアン化第一銅4.3g、3当量、ヨウ化カリウム3.2g、1.2当量およびピリジン40mL、10Vと混合した。反応混合物を12時間にわたって140~150°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。12時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー150mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.0gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中1のEtOAcから開始して最大で10まで行った。化合物は6の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、10のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、1.0gの純粋化合物、収率31.8が得られた。NMR:確認した。中間体2の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-11.0、1当量を、ギ酸5.0mL、5Volおよびヒドラジン水和物5.0mL、5Volと混合し、反応混合物を12時間にわたって110°Cまで還流させた。90°Cに達すると反応物は透明の溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。12時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.2gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で35まで行った。化合物は30の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、35のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.135gの純粋化合物、収率11.2が得られた。質量/LCMS:86.96;NMR:確認した。実施例4の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.5g、1.0当量を、DCM12.5mL、25Volに溶解させ、プロピオル酸イソプロピル0.329g、1.4当量およびTEA0.319g、1.5当量を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.6gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で15まで行った。化合物は10の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、15のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.020gの純粋化合物、収率2.7が得られた。HPLC/LCMS:99.73;質量/LCMS:352.2;1HNMR400MHz,CDCl3δ9.75s,1H,7.94-8.01m,2H,7.28-7.64m,7H,5.70-5.72d,J=10.8Hz,1H,5.14-5.17t,J=12.4Hz,J’=6.4Hz,1H,1.33-1.35d,6H.LCMS-ESIC20H18FN3O2[M1]に対する計算値351.14;実測値352.23at6.13min.LCMS99.73.実施例5中間体1の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、トリフルオロメチルベンゾニトリル5.0、1当量を、ギ酸25mL、5Volおよびヒドラジン水和物25mL、5Volと混合し、反応混合物を12時間にわたって110°Cまで還流させた。90°Cに達すると反応物は透明な溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。12時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.6gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で35まで行った。化合物は28の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、35のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.6gの純粋化合物、収率9.6が得られた。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.6g、1.0当量を、DCM15mL、25Volに溶解させ、プロピオル酸イソプロピル0.442g、1.4当量およびTEA0.425g、1.5当量を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.6gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で20まで行った。化合物は15の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、20のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.025gの純粋化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.73s,1H,7.59-8.44m,4H,7.29-7.31d,J=10.4Hz,1H,5.71-5.74d,J=10.8Hz,1H,5.10-5.18m,1H,1.29-1.35d,6H.:C15H14F3N3O2に対するLCMS325.29実測値326.27at7.370minLCMS97.63.実施例6中間体1の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、トリフルオロメチルベンゾニトリル5.0、1当量を、ギ酸25mL、5Volおよびヒドラジン水和物25mL、5Volと混合し、反応混合物を12時間にわたって110°Cまで還流させた。90°Cに達すると反応物は透明な溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。12時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.6gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で35まで行った。化合物は28の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、35のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.650gの純粋化合物、収率10.5が得られた。HPLC/LCMS:85.99。実施例6の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.65g、1.0当量を、DCM16mL、25Volに溶解させ、プロピオル酸イソプロピル0.471g、1.4当量およびTEA0.455g、1.5当量を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.8gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で25まで行った。化合物は20の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、25のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.055gの純粋化合物、収率5.6が得られた。HPLC/LCMS:98.01;;1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.71s,1H,8.26-8.27d,J=2Hz,1H,7.97-8dd、1H,7.54-7.56d,J=8.4Hz,1H,7.25-7.28d,J=10.8Hz,1H,5.7-5.73d,J=10.8Hz,1H,5.11-5.17m,1H,1.27-1.34d,6H.:C14H13Cl2N3O2に対するLCMS[M]326.18実測値326.16at6.237min.実施例7中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、実施例11.0g、1当量を、THF-水1:120mL、20Vol.と混合し、LiOH0.288g、2.0当量を加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の完了を、純粋な酢酸エチルを移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー50mLに入れて急冷し、約5NのHClを用いて4PHまで酸性化した。化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出し、有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.7gの純粋化合物が得られた。収率81.8。質量/LCMS:250.0、確認した。NMR:確認した。実施例7の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.05g、1当量を、THF2.0mL、40Vol.を溶媒として用いて、3-ヒドロキシテトラヒドロフラン0.035g、2.0当量と混合した。H2SO4を上記の反応混合物に触媒量1~2滴で加えた。反応混合物を80°Cで3~4時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル25mL×3で抽出した。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中1のEtOAcから開始して、最大で10の酢酸エチルになるまで行った。化合物は、3の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、5のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、いくらかの脂肪族不純物を含む14mgの化合物が得られた。化合物を分取TLCによってさらに精製したところ、5mgの純粋な最終化合物が得られた。収率7.81。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.70s,1H,9.16S,1H,8.05-8.02d,J=10.4Hz,1H,7.44-7.42d,2H,7.34-7.31d,1H,5.75-5.72d,J=11.2Hz,1H,5.46-5.43m,1H,4.00-3.88m,4H,2.32-2.23m,1H,2.13-2.07m,1H:C15H14ClN3O3に対するLCMS[MH]319.7実測値320.22atRT6.461min.実施例8100mLの三口丸底フラスコ中で、実施例11.0g、1当量を、THF-水酸20mL、20Volと混合し、LiOH0.288g、2.0当量を加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の完了を、純粋な酢酸エチルを移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー50mLに入れて急冷し、約5NのHClを用いて4PHまで酸性化した。化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出し、有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.7gの純粋化合物、収率81.8が得られた。質量/LCMS:250.0、確認した。NMR:確認した。50mLの三口丸底フラスコにおいて、中間体10.1g、1当量をシクロブタノール0.058g、2.0当量と混合し、H2SO4を上記の反応混合物に触媒量1~2滴で加えた。反応混合物を80°Cで一晩還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー25mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル10mL×3で抽出した。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して、最大で10の酢酸エチルになるまで行った。化合物は、6の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、7のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、23mgの純粋な最終化合物が得られた。収率18.91HNMR、400MHz,CDCl3δ9.7s,1H,δ8.16s,1H,δ8.02-8.05t,1H,δ7.41-7.44d,2H,δ7.28-7.31d,J:11.2Hz,1H,5.69-5.72d,J:10.8Hz,1H,δ5.08-5.16m,1H,δ2.39-2.47qt,2H,δ2.12-2.21qt,2H,δ1.85-1.91m,2H.LCMSofC15H14ClN3O2M1:303.74実測値304.30at7.640minLCMS98.75.実施例9中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、実施例11.0g、1当量を、THF-水酸1:120mL、20Vol.と混合し、LiOH0.288g、2.0当量をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の完了を、純粋な酢酸エチルを移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー50mLに入れて急冷し、約5NのHClを用いてpH4まで酸性化した。化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出し、有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.7gの純粋化合物が得られた。収率81.8。質量/LCMS:250.0、確認した。NMR:確認した。実施例9の合成25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.15g、1当量を、DCM6mL、40Vol.に溶解させ、HATU0.251g、1.1当量およびDIPEA0.085g、1.1当量を加えた。反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー20mLに入れて急冷し、化合物をDCM10mL×3で抽出した。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で30まで行った。化合物は10の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、12のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.020gの純粋化合物が得られた。収率9.76;化合物はまた、従来の方法によってジオキサン-HClを用いてその塩酸塩に容易に転化され、これをNMRによって特性決定した。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.76s,1H,D2O交換可能,7.31-8.66m,8H,7.36-7.38d,J=10.8Hz,1H,5.84-5.87d,J=11.2Hz,1H,5.39s,2H:C17H13ClN4O2に対するLCMS340.76実測値341.18atR.T.6.185minLCMS純度-97.42。HCl塩のNMRスペクトル:1HNMR400MHz,CDCl3δ9.24s,1H,D2O交換可能,8.61-8.62d,1H,J=4Hz,7.84-7.95m,3H,7.43-7.6m,4H,6.11-6.14d,1H,J=12Hz,5.37s,2H,:C17H14Cl2N4O2に対するLCMS377.22実測値341.18LCMS純度-99.実施例10中間体1の合成マグネチックスターラーそ備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、DMF15mL中の水硫化ナトリウム水和物4.33g、2.0当量および塩化マグネシウム六水和物1.52g、1.0当量のスラリーを加えた。3-クロロ-5-メトキシベンゾニトリル1.25g、1.0当量を一度に加え、反応混合物を室温で1~2時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCによって追跡した。得られたグリーンスラリーを150mLの水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集した。粗生成物を1NのHCl中で再懸濁させ、45分間撹拌してから、ろ過し、水で洗浄して、中間体-11.2g、80を得た。質量/LCMS:202.0。中間体2の合成マグネチックスターラーを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、ジエチルエーテル24mL中の中間体-11.2g、1.0当量の溶液を、ヨウ化メチル3.36g、4.0当量で処理した。反応物を12時間撹拌し、その間に、白色の固体が分離された。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、中間体-21.0g、78.13が得られた。質量/LCMS:216.0。中間体3の合成水凝縮器を備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、DMF10mL中の中間体-21.0g、1.0当量を加えた。この反応物に、ギ酸ヒドラジド0.556g、2.0当量を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を3時間撹拌してから、90°Cで3時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。冷却された反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、中間体-30.2g、21.6が得られた。化合物をさらに精製せずにそのまま使用した。質量/LCMS:209.9。25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-30.2g、1.0当量を、DCM100mL、20Vol.に溶解させた。この反応混合物に、TEA0.096g、1.0当量およびプロピオル酸イソプロピル0.160g、1.5当量を、窒素雰囲気下で冷却条件において加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。DCMを減圧下で除去したところ、粗生成物が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、ヘキサン中5から開始して10の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して、最大で10の酢酸エチルになるまで行った。化合物は、5の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、7のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、12mgの純粋な最終化合物が得られた。収率3.9。Z-イソプロピル3-3-5-クロロ-2-メトキシフェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアクリレートVS-107:1HNMR400MHz,CDCl3δ9.78s,1H,6.97-8.03m,3H,7.33-7.36d,J=11.4Hz,1H,5.67-5.70d,J=11.4Hz,1H,5.13-5.16m,1H,3.96s,3H,1.32-1.34d,6H.:C15H16ClN3O3に対するLCMS321.76実測値322.17atR.T.5.052minLCMS95.81.実施例11中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3-クロロ-5-ヒドロキシベンゾニトリル5.0g、1.0当量を、アセトン50mLに溶解させた。CH3I9.27g、2.0当量およびK2CO36.68g、1.5当量をこの反応混合物に加えた。反応混合物を70°Cで3~4時間加熱した。反応の進行を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCによって追跡した。得られたスラリーを100mLの水に注ぎ、化合物を酢酸エチル25mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液25mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5gの粗化合物が得られた。収率92.08。質量/LCMS:確認した。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、ギ酸25mLおよびヒドラジン水和物25mL中の中間体-15.0g、0.0298mmolの溶液を、110°Cで12時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。90°Cに達すると反応物は透明の溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。12時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、6.43gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で35まで行った。化合物は30の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、35のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.9gの純粋化合物の収量が得られた。質量/LCMS:210。実施例11の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.4gを、DCM4mL、10Vol.に溶解させた。この反応混合物に、TEA0.269g、1.4当量およびプロピオル酸イソプロピル0.258g、1.2当量を室温反応において加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.5gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中1のEtOAcから開始して最大で10まで行った。化合物は6の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、10のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.020gの純粋化合物が得られた。収率3.25。1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.72s,1H,7.76s,1H,7.58s,1H7.26-7.28d,J=10.2Hz,1H,6.99s,1H,5.69-5.72d,J=10.8Hz,1H,5.11-5.17m,1H,3.89s,3H,1.32-1.34d,6H.LCMS:C15H16ClN3O3MHに対する計算値321.76実測値:322.3at5.666minLCMS95.07.実施例12中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3-クロロ-5-ヒドロキシベンゾニトリル1.0g、1.0当量を、10mlのDMFに溶解させ、2-ブロモプロパン2.0g、2.0当量およびK2CO31.35g、1.5当量を加えた。反応混合物を90°Cで3~4時間加熱した。反応の進行を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCによって追跡した。得られたスラリーを100mLの水に注ぎ、化合物を酢酸エチル25mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液25mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.1gの純粋化合物が得られた。収率86.61。中間体2の合成オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、DMF13.2mL中で作製された水硫化ナトリウム水和物0.630g、2.0当量および塩化マグネシウム六水和物1.14g、1.0当量のスラリーを加えた。中間体-11.1g、1.0当量を一度に加え、反応混合物を室温で1~2時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCによって追跡した。得られたグリーンスラリーを水130mLに注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集した。粗生成物を1NのHCl中で再懸濁させ、45分間撹拌し、固体をろ過し、過剰な水で洗浄して、中間体-21.0g、77.52を得た。質量/LCMS:230.0。中間体3の合成水凝縮器を備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、20mLのジエチルエーテル中の中間体-21.0g、1.0当量の溶液を加えた。ヨウ化メチル3.06g、5.0当量を、窒素雰囲気下で室温下で12時間にわたって加え、その間、白色の固体が反応混合物から分離された。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物をろ過し、減圧下で乾燥させたところ、中間体-31gが得られた。化合物をさらに精製せずにそのまま使用した。収率94.3。質量/LCMS:244.0。中間体4の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-31.6g、1.0当量の溶液を、DMF16mL、10Volに溶解させ、ギ酸ヒドラジド0.79g、2.0当量を、室温で一度にそれに加えた。反応物を、室温で1時間、次に90°Cで12時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、得られた白色の固体をろ過し、減圧下で乾燥させたところ、中間体-41.3g、83が得られた。質量/LCMS:238.0。実施例12の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-41.3gを、DCM15mL、10Vol.に溶解させた。この反応混合物に、TEA0.55g、1.0当量を室温で加えた。プロピオル酸イソプロピル0.92g、1.5当量を、窒素雰囲気下で室温で滴下してそれに加えた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。DCMを減圧下で除去したところ、粗生成物が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、ヘキサンで5から開始して10の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中5の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、50mgの純粋化合物、収率2.6が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.71s,1H,7.72s,1H,7.57s,1H,7.26-7.26d,J=9.2Hz,1H,6.96-6.97t,1H,5.68-5.71d,1H,5.11-5.17m,1H,4.61-4.68m,1H,0.89-1.39doubledoublet、6H:C17H20ClN3O3に対するLCMS[MH]349.81実測値350.38at8.337min.実施例13中間体1の合成250mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-35.0g、1.0当量を、DMF50mL、10V3.26g、2.0当量に溶解させ、NaSHおよびMgCl26.50g、1.1当量を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で4~5時間撹拌した。反応の進行を、40の酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.30かつ生成物のRf=0.20によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー300mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、高粘性の黄色の油として5.5gの粗化合物、収率90が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量:ES207.2M1。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体15.5g、1当量を、ジエチルエーテル32mL、10Volに溶解させ、ヨードメタン2.27mL、4.0当量を滴下して加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.30かつ生成物のRf=0.20によって追跡した。反応混合物を室温にし、固体をろ過し、エーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させたところ、5.0gの粗化合物、収率85.0が得られた。LCMS:確認した。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体25.0g、1当量およびギ酸ヒドラジド2.8g、2.0当量を、DMF50mL、10Volに溶解させ、反応混合物を140°Cで2時間加熱した。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.20かつ生成物のRf=0.35によって追跡した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、4.5gの粗化合物が得られた。得られた粗化合物4.5gをカラム精製にかけた。メタノール:DCMを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム2×10cmをDCM中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をDCM中1.5から開始して2.5のメタノールになるまで徐々にメタノールから溶離を開始した。化合物は、DCM中1.5のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物3.4g、収率69.95が得られた。質量:ES-213.81M-1。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体1a1.0g、1当量およびTEA0.85mL、1.3当量を、DCM10mL、10Volに溶解させ、プロピオル酸イソプロピル0.680g、1.3当量を加え、反応混合物を15°Cで30分間撹拌した。反応の進行を、20の酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.35かつ生成物のRf=0.15によって追跡した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物をDCM50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.0gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム2×10cmをDCM中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中5から開始して8の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中5の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、0.05gの純粋化合物が得られた。収率03.28。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72S,1H,7.43-8.05m,3H,7.25-7.28d,J=10.8、1H,5.71-5.74d,J=11.2Hz,1H,5.10-5.18m,1H,1.33-1.35d,6H;C14H13Cl2N3O2に対するLCMS[M-H]-326.2実測値325.84atRT6.592min純度98.73.実施例14中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3-クロロ-5-ヒドロキシベンゾニトリル3.5g、1当量を、アセトン70mL、20Vol.を溶媒として用いて、炭酸カリウム4.71g、1.5当量と混合した。この反応混合物に、ヨウ化メチル6.46g、2.0当量を室温で滴下して加え、反応物を室温で3~4時間さらに撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー150mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mol×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mol×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、3.5gの粗化合物、収率92.1が得られた。中間体2の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-13.5g、1当量を、DMF70mL、20Vol.に溶解させ、ギ酸18mL、5.1Vol.およびヒドラジン水和物18mL、5.1Vol.をこの反応混合物に加えた。反応混合物を12時間にわたって90°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。完了後、反応混合物を室温にし、氷水スラリー350mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、4.0gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で30のEtOAになるまで行った。化合物は25の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、30のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.7gの純粋化合物、収率16.2が得られた。実施例14の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.9g、1.0当量を、DCM18mL、20Vol.に溶解させ、TEA1.3g、3.0当量およびプロピオル酸イソプロピル0.722g、1.5当量を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、1.3gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で20まで行った。化合物は11の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、15のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.128gの純粋化合物が得られた。収率9.27。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.70S,1H,8.7.25-8.2m,3H,7.01-7.03d,J=8.4Hz,1H,5.66-5.68d,J=11.2Hz,1H,5.11-5.17m,1H,3.98S,3H,1.32-1.34d,6H:C15H16ClN3O3に対するLCMS[M1]321.1.実施例15中間体1の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-15.0g、1当量を、DMF10mL、10Vol.に溶解させ、ギ酸50mL、10Vol.およびヒドラジン水和物一水和物50mL、10Vol.をこの反応混合物に加えた。反応混合物を12時間にわたって90°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー500mLに入れて急冷した。化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.2gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で30まで行った。化合物は25の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、30のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.7gの純粋化合物、収率10.8が得られた。中間体1aの合成25mLの三口丸底フラスコ中で、プロピオル酸0.3g、1当量を、DCM5mL、20Vol.に溶解させ、DCC0.1.15g、1.1当量、DMAP0.052g、0.1当量およびシクロペンチルアミン0.546g、1.5当量を加えた。反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を蒸留して取り除いたところ、0.468gの粗化合物、収率79.75が得られた。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.05g、1当量を、DCM2.5mL、50Vol.に溶解させ、シクロペンチルエステル0.058g、1.5当量およびTEA0.042g、1.5当量を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.06gの粗化合物が得られ;シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で7まで行った。化合物は、5の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、7のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.008gの純粋化合物、収率9.09が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.39s,1H,8.14S,1H,8.04-8.01t,1H,7.44-7.39d,2H,7.09-7.06d,J=10.8Hz,1H,5.63-5.60d,J=10.8Hz,1H,4.35-4.29m,1H,2.10-2.07m,2H,1.73-1.66q,4H,1.65-1.59m,1H,1.50-1.46m,2H:C16H17ClN4Oに対するLCMS[MH]316.8実測値317.18atRT6.642min.実施例16中間体1の合成オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた2Lの三口丸底フラスコ中で、1.2LのDMF中の水硫化ナトリウム水和物107.58g、1.453mmolおよび塩化マグネシウム六水和物147.56g、0.726mmolのスラリーに、3-クロロベンゾニトリル100g、0.726mmolを一度に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCによって追跡した。得られたグリーンスラリーを6000mLの水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集した。粗生成物を、1NのHCl中で再懸濁させ、45分間撹拌してから、ろ過し、水で洗浄して、中間体-1120g、96を得た。質量:172.1。中間体2の合成オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた3Lの三口丸底フラスコ中で、1.5Lのジエチルエーテル中の中間体-1100.0g、0.584mmolの溶液を、ヨウ化メチル329.8g、2.339mmolで処理した。反応物を24時間撹拌し、反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、中間体-2100、92が得られた。質量:186.1。中間体3の合成水凝縮器を備えた3Lの三口丸底フラスコ中で、1LのDMF中の中間体-2100.0g、0.540mmolの溶液に、窒素雰囲気下でギ酸ヒドラジド64.86g、1.081mmolを加えた。反応混合物を3時間撹拌してから、90°Cで3時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。冷却された反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、中間体-390g、92が得られた。化合物をさらに精製せずにそのまま使用した。質量:180.1。中間体4の合成250mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-310g、0.0556mmolを、アセトニトリル100mL、10Volに溶解させ、窒素雰囲気下で冷却条件においてTEA5.62g、0.0556mmolおよびプロピオル酸イソプロピル9.36g、0.0835mmolを加えた。反応混合物を90°Cで一晩還流させ、反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。アセトニトリルを減圧下で除去したところ、粗生成物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。化合物をヘキサン中0.25の酢酸エチルで溶離させ、以下に添付されるファイルに記載される方法にしたがって、combflashによってそれをさらに精製したところ、500mgのKPT-0127が得られた。質量/LCMS:292.2、NMR:確認した。中間体5の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、KPT1271.1当量を、THF10mLおよび水10mLに溶解させ、LiOH0.28g、2当量を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了を、ジクロロメタン:MeOH9:1移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、希薄HClで酸性化し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.73gの粗化合物、収率86が得られた。質量:249.9。25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-50.1g、0.4mmolを、THF2.0mL、20V、4-ヒドロキシジヒドロフラン-23H-オン0.082g、0.8当量および触媒量のH2SO42~3滴に溶解させた。反応混合物を12時間還流させた。反応を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー5Lに注ぎ、化合物をDCM5mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.1gの粗化合物、収率61が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。化合物をヘキサン中0.25の酢酸エチルで溶離させ、combflashによってそれをさらに精製したところ、10mgのVS-086が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.67s,1H,8.16s,1H,8.04m,1H,7.44m,3H,5.74-5.72d,J=10.8Hz,1H,5.60m,1H,4.60m,1H,d,J=10.8Hz,1H,4.50-4.47d,J=11.2Hz,1H,2.99-2.97d,J=6.8Hz,1H,2.94-2.92d,J=6.8Hz,1H:C16H14ClN3O3に対するLCMS[MH]331.7510.554minでの実測値.実施例17中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で44-クロロフェノキシベンゾニトリル1.3g、1当量を、DMF26mL、20Volに溶解させ、NaSH0.837g、2.0当量、続いてMgCl21.13g、1.0当量を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン1:9を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水200mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液30mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.3gの粗化合物、収率87.24が得られた。質量:263.9。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-11.3g、1当量を、ジエチルエーテル13mL、10Volに溶解させ、反応混合物を0°Cまで冷却し、ヨウ化メチル3.49g、5.0当量を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン1:9を移動相として用いたTLCにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル3×20mLで洗浄した。化合物を減圧下で乾燥させたところ、1.20gの粗化合物、収率88.23が得られた。質量:278.1。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-21.2g、1当量を、DMF12mL、10Volに溶解させ、ギ酸ヒドラジド0.518g、2.0当量を加えた。反応混合物を2時間還流させ、反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水200mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を水50mL×3で再度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.3gの粗化合物が得られ、シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で18まで行った。化合物は17の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、18のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、35°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、1.0gの純粋化合物、収率85.47が得られた。質量:272.1。100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-31.4g、1当量を、DCM14mL、10Volに溶解させ、TEA0.667g、1.3当量を加えた。反応混合物を15~20°Cで冷却し、プロピオル酸イソプロピル0.750g、1.3当量を滴下して加えた。そして、反応混合物を15~20°Cで1時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン1:9移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水300mLに注ぎ、化合物をDCM100mL×3で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.2gの粗化合物が得られ;シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製をヘキサン中で開始し、最大で6まで行った。化合物は4の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、6のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、35°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.05gの純粋化合物、収率2.53が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72s,1H,7.00-8.13m,8H,7.27-7.30d,J=10.8Hz,1H,5.66-5.69d,J=10.8Hz,1H,5.11-5.17m,1H,1.32-1.34d,6H.:C20H18ClN3O3に対するLCMS383.8実測値384.51atR.T.6.254minLCMS99.47.実施例18中間体1の合成35mLのマイクロ波バイアル中で、3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル0.5g、1当量、メチルアミン0.2g、2.0当量、K2CO31.55g、3.5当量を、DMSO10mL、20Volと混合した。反応混合物を、マイクロ波中で、125°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。30分後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.5gの粗化合物が得られた。質量/LCMS:167.0、NMR:確認した。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.5g、1当量を、DMF5mL、13Vol.、MgCl26H2O0.610g、1.0当量およびナトリウムチオール0.445g、2.0当量と混合し、室温で2時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。2時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水100mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.5gの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率82.91。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体11.0g、1当量を、ジエチルエーテル15mL、8Vol.に溶解させ、反応混合物を0°Cで冷却し、ヨウ化メチル2.82g、4.0当量を滴下して反応混合物に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル3×50mLで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、0.720gの粗化合物、収率67.92が得られた。NMR:確認した。中間体4の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.72g、1当量およびギ酸ヒドラジド0.403g、2当量を、DMF10mL、12Vol.に溶解させ、反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:MDC1:9移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.9gの粗化合物が得られた。NMR:確認した。50mLの一口丸底フラスコ中で、中間体30.9g、1当量、TEA0.61g、1.4当量を、MDC10mL、10vol.に溶解させた。反応混合物を20°Cまで冷却し、およびプロピオン酸イソプロピル0.667g、1.4当量を滴下して加え、反応混合物を15~20°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を水50mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.9gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、0.040gの純粋化合物が得られた。収率2.9。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.12s,1H,7.43-7.46d,J=10Hz,1H,7.14-7.16dd,2H,6.61-6.62t,1H,6.28-6.30m,1H,5.92-5.94d,J=10Hz,1H,5.03-5.06m,1H,2.70-2.72d,3H,1.23-1.24d,6H.C15H17ClN4O2に対するLCMS.実施例19中間体1の合成25mLの三口丸底フラスコ中で、実施例1の酸2.0g、1当量を、DCM40mL、20Vol.に溶解させた。DCC0.1.81g、1.1当量、DMAP0.098g、1.1当量および中間体1a1.52g、1.1当量をこの反応混合物に加え、反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を蒸留して取り除いたところ、粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いて、粗化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で30まで行った。化合物は10の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、12のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、2.0gの純粋化合物、収率51.95が得られた。LCMS:確認した。中間体1aの合成50mLの三口丸底フラスコ中で、アゼチジンHCl5.0g、1当量を、DCM100mL、20Vol.に溶解させ、反応混合物を0°Cまで冷却した。TEA6.68g、1.5当量およびBoc無水物10.9g、1.1当量をこの反応混合物に加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物をDCM100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液150mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、7.0gの粗化合物、収率88.60が得られた。質量/LCMS:確認した。25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.5g、1当量を、1,4-ジオキサン5.0mL、10Vol.に溶解させ、1,4-ジオキサンHCl2.0mL、4Vol.を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了を、メタノール:DCM2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.5gの粗化合物が得られ、ジエチルエーテルを用いてそれを研和したところ、0.213gの化合物、収率50.23が得られた。1HNMR[400MHzDMSO-d6]δ9.24s,1H,8.22s,1H,7.97-8.00m,2H,7.60-7.63m,3H,6.01-6.06d,J=10,1H,5.34-5.38m,1H,4.32-4.33m,2H,4.29-4.30m,2H,:C14H14Cl2N4O2に対するLCMS[M1]341.2実測値304.88at2.60min.メシル酸塩:1HNMRδ9.23s,1H,8.99broads、D2O交換可能,1H,8.76broads、D2O交換可能,1H,7.54-7.97m,4H,7.59-7.62d,J=10.4Hz,1H,6.04-6.06d,J=10.0Hz,1H,5.34-5.38m,1H,4.32-4.36m,2H,4.07-4.10m,2H:C15H17ClN4O5Sに対するLCMS400.84.実施例20中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3,5-ジメトキシベンゾニトリル10.0g、1当量、NaSHH2O9.43g、2.0当量およびMgCl26H2O12.43g、1.0当量を、DMF100mL、10Vol.に溶解させた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.5gの粗化合物、収率20.68が得られた。質量/LCMS:197.0NMR:確認した。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体12.5g、1当量を、ジエチルエーテル25mL、10Vol.に溶解させ、ヨードメタン3.17mL、4.0当量を滴下して加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、固体をろ過し、エーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させたところ、2.4gの粗化合物が得られた。収率89.62。質量/LCMS:197.0NMR:確認した。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体22.38g、1当量およびギ酸ヒドラジド1.47g、2.0当量を、DMF24mL、20Volに溶解させ、反応混合物を140°Cで2時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.3gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物を、ヘキサン中10の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、0.184gの純粋化合物が得られた。収率07.36。質量/LCMS:197NMR:確認した。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体30.184g、1当量およびTEA0.18mL、1.5当量を、DCM5mL、25Volに溶解させ、プロピオル酸イソプロピル0.150g、1.5当量を滴下して加えた。反応混合物を15°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物をDCM50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.120gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物をヘキサン中4~5の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、0.039gの純粋化合物が得られた。収率13.73。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.72s,1H,7.33d,2H,7.25-7.30s,1H,6.56-6.57t,1H,5.67-5.69d,1H,5.11-5.17m,1H,3.86-3.89s,6H,1.58d,6H.C16H19N3O4に対するLCMS[MH]317.3実測値318.41at6.671minLCMS99.12.実施例21、実施例22、実施例23の一般的な方法:窒素下におけるアセトニトリル中の5-3-クロロフェニル-1,2,4-トリアゾール0.50g、3.4mmolと、それぞれのプロピオレート0.52ml、5.1mmolと、トリエチルアミン数滴との混合物を、室温で12~16時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去して残油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー3~5のEtOAc/ヘキサンによって精製したところ、シスおよびトランス異性体の両方が得られた。シス異性体が10~30で単離され、トランス異性体が30~50で単離され、全体の収率が50~80であった。実施例21シス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.58s,9H,5.64d,1H,7.22d,1H,7.43m,2H,8.0m,1H,9.62s,1H,8.22s,1H.MassESI:306.3MH.トランス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.59s,9H,6.61d,1H,7.41m,2H,7.89d,1H,8.05d,1H,8.15s,1H,8.31s,1H.MassESI:306.3MH.実施例22プロピオル酸シクロペンチルAの合成スキーム2:重要中間体Aの合成スキームプロピオル酸シクロペンチルA:シクロペンタノール8mL中のプロピオル酸4g、59.2mmolの溶液に、シリンジを介して、三フッ化ホウ素エーテラート8mL、304mmolを加えた。混合物溶液を1時間還流させ、室温で4時間さらに撹拌した。水50mLを加え、混合物をジクロロメタン150mLで抽出した。有機層を除去し、水性部分を3×100mLのジクロロメタンでさらに抽出した。組み合わされた有機層を、100mLの水および70mLの塩水で連続して洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。2の酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムによって、粗生成物を精製したところ、純粋なプロピオン酸シクロペンチルAが無色油2.5g、32として得られた。実施例22の合成窒素下におけるアセトニトリル10mL中の3-クロロ-フェニルトリアゾール1200mg、1.116mmolと、プロピオル酸シクロペンチルA254.6mg、1.670mmolと、トリエチルアミン0.23mLとの混合物を、還流しながら一晩加熱した約90°C。アセトニトリルを減圧下で除去したところ、暗黄色の油が残った。混合物を、カラムクロマトグラフィー溶離液として酢酸エチル/ヘキサン、25/75を用いたシリカゲルによって分離させた。このプロセスを3回繰り返したところ、75mgの実施例22および130mgのそのトランス異性体が純物質として得られた。実施例23Bの合成実施例24中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3-シアノチオフェン5.0g、1当量を、酢酸50mL、10Vol.に溶解させ、N-クロロスクシンアミド6.73g、1.1当量を加えた。反応混合物を還流温度で2~3時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン1:9を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー250mLに注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物をEtOAc100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×2で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.0gの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、化合物を精製したところ、2.4gの純粋化合物が得られた。収率36.5。質量/LCMS:177.0’NMR:確認した。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体12.4g、1当量を、DMF24mL、10Vol.、MgCl26H2O3.39g、1.0当量およびNaSHH2O2.47g、2.0当量と混合した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン3:7を移動相として用いたTLCにおいて監視した。2時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに注いだ。化合物をEtOAc100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×2で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.7gの粗化合物が得られた。粗化合物を、さらに精製せずに持ち越して使用した収率23.6。質量/LCMS:177.0、確認した。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.7g、1当量を、ジエチルエーテル14mL、20Vol.に溶解させた。この反応混合物に、ヨウ化メチル1.23mL、5当量を0°Cで滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン3:7を移動相として用いたTLCにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル3×10mLで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、0.5gの粗化合物、収率66.23が得られた。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。中間体4の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.5g、1当量およびギ酸ヒドラジド0.313g、2当量を、DMF10mL、20Vol.に溶解させ、反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応の完了を、MeOH:MDC1:9移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水50mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル25mL×3で抽出した。有機層を水25mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.4gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純粋生成物の重量0.230g。収率47.52。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。50mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-30.23g、1当量を、MDC5.75mL、25Vol.に溶解させた。TEA0.163g、1.3当量を反応混合物に加え、混合物を15~20°Cまで冷却した。プロピオル酸イソプロピル0.180g、1.3当量を滴下して加え、反応混合物を15~20°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.250gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、0.035gの純粋化合物が得られた。収率9.4。1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.69s,1H,7.79s,1H,7.50s,1H,7.22-7.25d,J=11.2Hz,1H,5.67-5.69d,J=11.2Hz,1H,5.12-5.17m,1H,1.32-1.34d,6H.LC-MS:C12H12N3ClO2S、M1に対する計算値297.76;実測値297.86atRT4.220minLCMS97.62実施例25中間体6の合成25mLの三口丸底フラスコ中で、実施例1の中間体50.25g、1当量を、DCM5mL、20Vol.に溶解させ、DCC0.226g、1.1当量、DMAP0.012g、1.1当量およびN-Bocプロリノール0.221g、1.1当量をこの反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を蒸留して取り除いたところ、粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いて、粗化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で30のEtOAになるまで行った。化合物は10の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、12のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.130gの純粋化合物が得られた。収率30。LCMS:確認した。NMR:確認した。25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-60.13g、1当量を、1,4-ジオキサン5.2mL、40Vol.に溶解させ、1,4-ジオキサンHCl0.5mL、5Vol.を滴下して加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌した。反応の完了を、メタノール:DCM2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視して、遊離塩基がないことを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させたところ、0.13gの粗化合物が得られ、ジエチルエーテルを用いてそれを研和したところ、0.04gの化合物、収率40.4が得られた。1HNMR400MHz,DMSOδ=9.54Broads、1H,D2O交換可能,9.30s,1H,9.06Broads、1HD2O交換可能,7.97-7.99m,2H,7.55-7.61m,2H,6.02-6.04d,2H,J=8Hz,4.32-4.46m,2H,3.78-3.79d,2H,3.12-3.19m,1H,1.81-2.09m,3H.LCMS:C16H17ClN4O2MHに対する計算値332.78実測値:332.86保持時間:2.658min96.64.実施例26中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3-メトキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル5.0g、1当量、NaSHH2O3.68g、2.0当量およびMgCl26H2O5.05g、1.0当量を、DMF50mL、10Volに溶解させ、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー500mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル150mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液150mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.5gの粗化合物、収率94.8が得られた。質量/LCMS:235.8。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体15.5g、1当量を、ジエチルエーテル55mL、10Volに溶解させ、ヨードメタン13.27、4.0当量を滴下して加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、固体をろ過し、エーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させたところ、5.2gの粗化合物、収率89.35が得られた。LCMS:61.3。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-25.5g、1当量およびギ酸ヒドラジド2.91g、2.0当量を、DMF55mL、10Volに溶解させ、反応混合物を90°Cで2時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー500mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル150mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液150mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.0gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物を、ヘキサン中10の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、3.4gの純粋化合物が得られた。収率63.43。LCMS:99.84。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体32.5g、1当量を、DCM25mL、10Volに溶解させ、TEA1.35g、1.3当量およびプロピオル酸イソプロピル1.49g、1.3当量を加え、反応混合物を15°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、2.6gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物をヘキサン中4~5の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、0.15gの純粋化合物が得られた。収率4.11。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72s,1H,8.02s,1H,7.86s,1H,7.30s,1H,7.28d,J=8.8Hz,1H,5.71-5.73d,J=10.8Hz,1H,5.12-5.18m,1H,3.94s,3H,1.34d,6H:C16H16F3N3O3に対するLCMS[M1]355.31実測値355.924.317minLCMS99.82.実施例27中間体1の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、3-クロロベンゾニトリル1.5g、1当量、4-クロロフェニルボロン酸1.53g、1当量および酢酸銅1.77g、1当量をTEA6.8mL、5当量と混合し、DCM45mL、30Vol.をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して褐色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。12時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、エマルジョンを、セライトパッドを通してろ過した。化合物をMDC50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、3.0gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサンから開始し、最大で5のEtOAcになるまで行った。化合物は1の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、5のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、1.7gの純粋化合物、収率28.24が得られた。質量/LCMS:確認せず、NMR:確認した。中間体2の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-11.7g、1当量、NaSHH2O0.952g、2.0当量およびMgCl26H2O1.3g、1.0当量を、DMF34mL、20Vol.に溶解させた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.5gの粗化合物、収率78.8が得られた。中間体3の合成50mLの一口丸底フラスコ中で、中間体22.5g、1当量を、ジエチルエーテル25mL、10Vol.に溶解させ、0°Cでヨードメタン2.6mL、5.0当量を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、1.9gの純粋化合物、収率72.8が得られた。質量/LCMS:この化合物の質量は確認しなかった、NMR:確認した。中間体4の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体31.9g、1当量およびギ酸水素化物Formichydride0.736g、2.0当量を、DMF19mL、10Vol.に溶解させた。反応混合物を2時間にわたって140°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.5gの粗化合物が得られ、生成物をcombiflashによって精製したところ、1.19gの純粋化合物、収率53.5が得られた。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。50mLの三口丸底フラスコ中で、TEA1.0g、1当量を、DCM20mL、20Vol.に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル0.440g、1.2当量を、10~15°Cで反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を10~15°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン0.5:9.5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物をDCM50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.0gの粗化合物が得られた。カラムクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、0.174gの純粋化合物、収率12.8が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.69s,1H,7.01-7.92m,7H,7.24-7.27d,J=10.8Hz,1H,5.69-5.72d,J=11.2Hz,1H,5.10-5.12m,1H,1.32-1.34d,6H.LC-MSC20H17Cl2N3O3[M1]に対する計算値418.3;実測値;417.7および419.7at4.670min.実施例28中間体2の合成250mLの三口丸底フラスコ中で、NaSH8.55g、2.0当量およびMgCl26H2O11.73g、1.0当量を、DMF120mLに溶解させた。反応混合物を10分間撹拌した。次に、2,6-ジクロロイソニコチノニトリル10g、1.0当量を上記の反応混合物に加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水1Lに入れた。分離された固体生成物をろ過し、減圧下で乾燥させた。水性層もいくらかの生成物を含有することが分かったので、それを酢酸エチル3×250mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗生成物が得られた。質量/LCMS:180.0、NMR確認した、HPLC:99.96。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-27.0g、1.0当量を、ジエチルエーテル70mL、10Vol.に溶解させた。反応混合物を0°Cで冷却し、ヨウ化メチル14.36mL、4.0当量を上記の反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水250mLに入れた。水層をジエチルエーテル3×250mLで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。中間体4の合成250mLの三口丸底フラスコ中で、中間体39.4g、1.0当量を、DMF100mL、10Vol.に溶解させ、ギ酸ヒドラジド5.10g、2.0当量を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を100°Cで3~4時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン8:2移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水250mLに入れた。水層を酢酸エチル3×250mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗生成物が得られた。濃縮されたろ液を、ヘキサン中8の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率:6.8650mLの三口丸底フラスコ中で、中間体41.0g、1.0当量を、DCM15mLに溶解させた。反応混合物を0°Cで冷却し、TEA0.84mL、1.3当量を反応混合物に滴下して加えた。プロピオル酸イソプロピルも、0°Cで上記の反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水50mLに入れた。水層をDCM3×50mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.75S,1H,8.00S,1H,7.26-7.29d,J=10.8Hz,1H,5.78-5.81d,J=10.8Hz,1H,5.12-5.18m,1H,1.33-1.35d,6H:C13H12Cl2N4O2に対するLCMS[M-1]-327.2実測値326.78at4.352min.実施例29中間体2の合成隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.400gを、THF15mLに溶解させた。N-メチルモルホリン0.227g、1.4当量を、0°Cで反応混合物に加えた。反応混合物を同じ温度でさらに5分間撹拌した。クロロギ酸イソブチル0.32mL、1.56当量を上記の反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応物を、さらに精製せずに持ち越して使用した。中間体3の合成隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体20.400gおよびTHF15mLを加えた。次に、NH3ガスを5分間にわたって上記の反応混合物に通した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水100mLに入れた。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。質量:確認した。凝縮器、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体30.569g、0.0023molおよびEDC10mLを加えた。次に、PCl50.524g、0.0025molを反応混合物に加えた。反応物を2~3時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水100mLに入れた。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.84s,1H,7.49-8.19m,4H,7.43-7.45d,J=8.14、1H,5.31-5.33d,J=9.6、1H,LCMS-ESIC11H7ClN4[MH]に対する計算値230.65;実測値230.93at3.77minLCMS70.21.実施例30中間体1の合成25mLの三口丸底フラスコ中で、3-3-クロロフェニル-1H-1,2,4-トリアゾール3.0g、1当量を、DMF40mL、13Vol.、水素化ナトリウム1.0g、1.5当量と混合し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物に、シス1,2-ジクロロエチレン1.5mL、1.2当量を滴下して加え、反応混合物を125°Cで12時間加熱した。反応物は、反応時間全体を通して黒色の溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン3:7を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応12時間が完了した後、反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、4.0gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、純粋なヘキサンから開始し、極性を最大で5の酢酸エチルになるまで増大させた。化合物は、5の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、生成物の溶離が完了するまで極性を維持した。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて減圧下で濃縮したところ、0.237gの純粋化合物、収率59が得られた。質量/LCMS:240.0、NMR:確認した。中間体2の合成25mLの一口丸底フラスコ中で、中間体10.187g、1当量を、HMPA32mL、27Vol.に溶解させ、ナトリウムチオメトキシド0.082g、1.5当量を滴下して加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.333gの粗化合物が得られた。NMR:確認した。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.333g、1当量を、酢酸3mL、9Volに溶解させ、H2O2を滴下して加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の完了を、エチルMeOH:MDC1:9移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.010gの粗化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.99s,1H,8.15s,1H,8.04-8.05d,J=7.2Hz,1H,7.37-7.47m,3H,6.24-6.26d,J=8、1H,3.30s,3H.LCMS:C11H10ClN3O2SMHの計算値283.73実測値:283.94at3.193min94.75.実施例3150mLの三口丸底フラスコ中で、中間体20.333g、1当量を、酢酸3mL、9Vol.を溶解させ、H2O22.0mL、6Vol.を滴下して加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の完了を、エチルMeOH:MDC1:9移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3でさらに洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.109gの粗化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.36s,1H,8.11s,1H,7.99-8.01d,J=8Hz,1H,7.44-7.46d,J=8Hz,2H,7.22-7.24d,J=8Hz,1H,6.23-6.25d,J=8、1H3.03s,3HLCMS:C11H10ClN3OSMHの計算値267.73:実測値267.84at2.836min95.23.実施例32250mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.300g、1.43mmolを、DCM9mL、10Vol.に溶解させた。次に、反応混合物を0°Cまで冷却し、TEA0.26mL、1.86mmolを上記の反応混合物に滴下して加えた。中間体-20.182g、1.86mmolを反応混合物に加えた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6を移動相として用いたTLCにおいて監視した。有機層を減圧下で濃縮した。4の酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、濃縮された粗材料を精製した。1HNMR[400MHzCDCl3]δ9.70-9.72s,1H,8.18s,1H,8.01-8.04s,1H,7.27-7.30s,1H,7.01-7.03d,J=8.8,1H,5.69-5.71d,J=10.8,1H,4.26-4.31m,2H,3.98s,3H,1.30m,3H:C14H14ClN3O3に対するLCMS[M1]307.7実測値307.8at3.90minLCMS98.71.実施例3325mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-10.271gを、DCM5mL、10Vol.に溶解させた。TEA0.23mL、1.3当量および中間体-20.141g、1.3当量を上記の反応混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水25mLに入れた。水層をDCM3×25mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。ヘキサン中4の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、濃縮されたろ液を精製した。収率:13.18。1HNMR[400MHzCDCl3]δ9.71s,1H,8.18s,1H,8.04-8.06d,J=8、,1H,7.28-7.31d,J=12,1H,7.01-7.03d,J=12,1H,5.70-5.73d,J=12,1H,3.98s,3H,3.83s,3H,:C13H12ClN3O3に対するLCMS[M1]293.7実測値293.86at3.71minLCMS97.79.実施例34中間体1の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、1H-ピラゾール-5-イルメタノール塩酸塩1.0、1当量を、DCM25mL、25Vol.に溶解させた。反応混合物を0~5°Cまで冷却した。この反応混合物に、TEA1.49g、2.0当量およびBoc無水物1.72g、1.1当量を滴下して加え、反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー50mLに入れて急冷し、化合物をDCM50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.5gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。化合物は25の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、35のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.50gの純粋化合物、収率34.01が得られた。NMR:確認した。中間体2の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.5g、1.0当量を、DCM10mL、20Vol.を溶媒として用いて中間体1a0.692g、1.1当量と混合した。反応混合物を0~5°Cまで冷却し、DCC0.578g、1.1当量を、触媒量のDMAP0.031g、0.1当量を用いて加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過して、ジシクロヘキシルウレアを除去した。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して、最大で25のEtOAcになるまで行った。化合物は22の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、25のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.2gの純粋化合物、収率18.45が得られた。質量/LCMS:87.17、NMR:記録した。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.12g、1.0当量を、1,4-ジオキサン2mL、17Vol.に溶解させ、HCl中の1,4-ジオキサン0.5mL、4.2Vol.を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、純粋な酢酸エチルを移動相として用いたTLCにおいて監視し、後処理を行った。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.13gの粗化合物が得られた。化合物を、エーテルを用いて研和し、減圧下で乾燥させたところ、純粋化合物が得られた。収率43。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ14.65broads、1H,D2O交換可能,9.24S,1H,9.10S,1H,7.96S,1H,7.31S,1H,7.93-7.90m,1H,7.77S,1H,7.60-7.56m,3H,6.04-6.02d,J=10.0Hz,1H,5.76s,1H:C15H13Cl2N5O2に対するLCMS[MH]365.2実測値329.8at5.872minLCMS92.06.実施例35中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、5-クロロ-3-シアノピリジン5.0g、1当量を、DMF50mL、10Vol.と混合し、水硫化ナトリウム5.34g、2当量および塩化マグネシウム8.03g、1.12当量を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。3時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー250mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.0gの粗化合物が得られた。中間体2の合成100mLの一口丸底フラスコ中で、15.0g、1当量を、ジエチルエーテル50mL、10Vol.に溶解させ、ヨウ化メチル7.3mL、4.0当量を滴下して加え、反応混合物を室温で42時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物をブフナー漏斗においてろ過し、20mLのジエチルエーテルで洗浄して、6gの化合物を得た。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体26.0g、1当量を、DMF30mL、5Vol.に溶解させ、ギ酸ヒドラジド3.85g、2.0当量をこれに加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから、3~4時間にわたって90°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー500mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.5gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で35まで行った。化合物は30の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、35のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、2gの粗化合物、収率34が得られた。100mLの一口丸底フラスコ中で、31.0g、1当量を、DCM40mL、4Vol.に溶解させ、TEA0.99g、1.3当量を加えた。反応混合物を20分間にわたって15°Cまで冷却し、プロピオル酸イソプロピル0.0795g、1.3当量を反応混合物に加えた。反応全体を通して窒素雰囲気を維持した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。有機層を減圧下で濃縮したところ、1gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で20まで行った。化合物は、20の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、25のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.130gの粗化合物、収率8.02が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.74s,1H,9.24s,1H,8.64s,1H,8.42s,1H,7.28d,J=10.8Hz,1H,5.76d,J=11.2Hz,1H,5.166m,1H,1.347d,6H:C13H13ClN4O2に対するLCMS[MH]292.72実測値at292.90at6.489minLCMS97.72.実施例3625mLの三口丸底フラスコ中で、実施例7の中間体10.05g、1当量を、DCM5mL、10Vol.に溶解させた。この反応混合物に、DIPEA0.031g、1.2当量、EDCHCl0.057g、1.5当量およびアゼチジン0.017g、1.5当量を、0°Cの温度で加えた後、HOBT0.036g、1.2当量を加えた。反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー20mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル10mL×3で抽出した。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で15のEtOAになるまで行った。化合物は10の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、12のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.012gの純粋化合物が得られた。収率20.75。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.77S,1H,8.16S,1H,8.02-8.05m,1H,7.38-7.43m,2H,7.15-7.18d,J=10.8Hz,1H,5.59-5.62d,J=10.8Hz,1H,4.23-4.27t,2H,4.15-4.19t,2H,2.32-2.40m,2H:C15H14ClN3Oに対するLCMS[MH]288.7実測値288.85at3.183minLCMS99.15.実施例37中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3-メチルベンゾニトリル4.0g、1当量を、DMF48mL、13Vol.、MgCl26H2O7.0g、1.0当量およびナトリウムチオール5.05g、2.0当量と混合した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。2時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水100mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.2gの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率95.0。質量/LCMS:152.0、確認した。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-15.2g、1当量を、ジエチルエーテル40mL、8Vol.に溶解させ、反応混合物を0°Cで冷却し、ヨウ化メチルを反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル3×50mLで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、9.2gの粗化合物が得られた。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体29.0g、1当量およびギ酸ヒドラジド6.5g、2当量を、DMF54mL、6Vol.に溶解させ、反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応の完了を、エチルMeOH:MDC1:9移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水100mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.0gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純粋生成物の重量1.3g。収率15.0。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。50mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-31.3g、1当量、TEA1.44mL、1.2当量を、MDC15mL、11Vol.に溶解させた。反応混合物を15~20°Cまで冷却し、プロピオル酸イソプロピル1.16g、1.2当量を滴下して加えた。反応混合物を15~20°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を水50mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.2gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、0.140gの純粋化合物が得られた。収率6.3。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72S,1H,7.98S,1H,7.94-7.96d,J=8.0Hz,1H,、7.35-7.39t,1H,7.28-7.26d,2H,5.66-5.68d,J=10.8Hz,1H,5.11-5.18m,1H,2.44d,6H,、1.32-1.34d,61H,:C15H17N3O2に対するLCMS[MH]271.3実測値271.98at4.102min.実施例38中間体1の合成窒素入口、およびゴム隔壁を備えた250mLの三口丸底フラスコ中で、3-クロロ-5-トリフルオロメトキシベンゾニトリル5.0g、1.0当量を、DMF100mL、20Vに溶解させ、NaSH3.33g、2.0当量およびMgCl25.04g、1.1当量を加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の進行を、40のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.5かつ生成物のRf=0.3によって追跡した。反応混合物を氷水500mLに注ぎ、EtOAc3×100mLで抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液3×100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、5.0gの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した収率86.8。質量:256.1。中間体2の合成窒素入口、およびゴム隔壁を備えた250mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-11.8g、1.0当量を、ジエチルエーテル50mL、10Vに溶解させ、ヨウ化メチル13.88g、5.0当量を滴下して加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行を、20のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.5かつ生成物のRf=0.3によって追跡した。反応混合物をろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、5.0gの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した収率94.87。質量:269.9。窒素入口、およびゴム隔壁を備えた250mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-25.0g、1.0当量を、DMF100mL、20Vに溶解させ、NH2NH2H2O25.0mL、5Vをそれに加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を90°Cで2~3時間還流させ、HCOOH25.0mL、5Vをこの反応混合物に加えた。反応の進行を、50の酢酸エチル-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.50かつ生成物のRf=0.3によって追跡した。反応混合物を氷水500mLに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液3×100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、4.0gの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した収率81.9。質量:264.1。窒素入口、およびゴム隔壁を備えた250mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-34.0g、1.0当量を、DCM80mL、20Vに溶解させ、TEA1.99g、1.3当量およびプロピオル酸イソプロピル2.21g、1.3当量を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行を、50の酢酸エチル-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.30かつ生成物のRf=0.5によって追跡した。反応混合物を回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、4.12gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをヘキサン中に入れたところ、分別捕集100mLの画分をヘキサン中5から開始して20の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中20の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.750mg、収率13.16が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72S,1H,8.11S,1H,7.92S,1H,7.31S,1H,7.26-7.28d,J=10.8Hz,1H,5.72-5.75d,J=10.8Hz,1H,5.11-5.16m,1H,1.34-1.36d,6H:C15H13ClF3N3O3に対するLCMS[MH]375.7実測値375.78atRT4.900minLCMS99.41.実施例39中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、イソプロピルアルコール2.0、1.2当量を、THF50mL、10Volに溶解させ、NaHを反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0°Cで冷却し、2,6-ジクロロイソニコチノニトリル5.0q、1.0当量を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を一晩還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー250mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5gの粗化合物、収率88.18が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量:214.9。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体15.0g、1当量を、トルエン50mL、10Volに溶解させ、SOCl25.54g、2.0当量を加え、反応混合物を90°Cで一晩還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー300mLに入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物をE.A100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、4.12gの粗化合物、収率89.76が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量/LCMS:この化合物の質量は確認しなかった。中間体3の合成100mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-24.12g、1.0当量を、DMF40mL、10Vに溶解させ、3.1g、2.0当量およびMgCl24.67g、1.1当量を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー250mLに入れて急冷し、化合物をE.A100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、3.8gの粗化合物、収率79.16が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量/LCMS:230.8。中間体4の合成100mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-33.8g、1当量を、ジエチルエーテル38mL、10Vに溶解させ、ヨウ化メチル11.6g、5.0当量を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物中で、黄色の固体材料が得られ、それをろ過し、ジエチルエーテル10mL×2で洗浄した。減圧下で乾燥させたところ、3.0gの粗化合物、収率75.0が得られた。この粗材料をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。質量/LCMS:244.9。中間体5の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体43.0g、1.0当量を、DMF30mL、10に溶解させ、ギ酸ヒドラジド1.47g、2.0当量を加え、反応混合物を3~4時間にわたって90°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー150mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、3.2gの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、0.700gの純粋化合物、収率23.97が得られた。質量/LCMS:238.8。25mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-50.6g、1.0当量を、DCM10mL、10vol.に溶解させ、TEA0.279g、11当量およびプロピオン酸イソプロピル0.309g、1.1当量を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.7gの粗化合物が得られ;酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、0.130gの純粋化合物、収率14.73が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72s,1H,7.59s,1H,7.33s,1H,7.25-7.28d,J=11.2Hz,1H,5.72-5.75d,J=10.8Hz,1H,5.31-5.72m,1H,5.11-5.17m,1H,1.37-1.39d,6H,1.32-1.34d,6H.LCMS-ESIC16H19ClN4O3[M1]に対する計算値350.80;実測値350.87at5.25minLCMS98.32.実施例40中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-A5.0g、1当量およびNaH0.737g、1.1当量を、DMF50mL、10Vol.と混合した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、4-ブロモクロトン酸エチル6.4mL、1.2当量を0°Cで反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌してから、80°Cで1時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応を完了した後、それに後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.5gの粗化合物が得られた。質量/LCMS:292.0、NMR:確認した。中間体2の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-12.15g、1当量およびLiOH0.622g、2当量を、THF6mLおよびH2O6mLに溶解させ、反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水に入れて急冷し、濃HCl2mLを用いてpHを2.0に調整し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.2gの粗化合物、収率57.8が得られた。NMR:確認した。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-22.2g、1当量をIPA10mL、5Vol.に溶解させ、BF3-エーテラート2.1mL、2.0当量を加え、反応混合物を3~4時間にわたって90°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷した。化合物をDCM50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、3.7gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中2のEtOAcから開始して最大で7まで行った。化合物は5の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、7のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.082gの純粋化合物、収率3.2が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.14-8.18d,2H,8.00-8.02t,1H,7.40-7.45t,2H,7.02-7.09m,1H,5.84-5.88d,1H,5.04-5.12m,1H,5.01-5.02d,2H,1.27-1.28d,8HLCMS-ESIC15H16ClN3O2[MH]に対する計算値305.76;実測値305.85at3.96min.93.76.実施例41中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-A5.0g、1当量およびNaH0.737g、1.1当量を、DMF50mL、10Vol.と混合した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、4-ブロモクロトン酸エチル6.4mL、1.2当量を0°Cで反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌してから、80°Cで1時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応を完了した後、反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.5gの粗化合物が得られた。質量/LCMS:292.0、NMR:確認した。中間体2の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-12.15g、1当量およびLiOH0.622g、2当量を、THF6mL:H2O6mL1:1に溶解させ、反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷し、濃HCl2mLを用いてpHを2.0に調整し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.2gの粗化合物、収率57.8が得られた。この化合物についてのNMR:確認した。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-22.2g、1当量をIPA10mL、5Vol.に溶解させ、BF3-エーテラート2.1mL、2.0当量を反応混合物に加え、反応混合物を3~4時間にわたって90°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷した。化合物をDCM50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、3.7gの粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:n-ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中2のEtOAcから開始して最大で7まで行った。化合物は5の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、7のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.082gの純粋化合物、収率3.2が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.16-8.23m,1H,8.02-8.05m,1H,7.98-7.41m,2H,7.00-7.04d,J=16.0,1H,6.48-6.55m,1H,5.05-5.11m,1H,3.23-3.25d,2H,1.29-1.30d,6HLCMS-ESIC15H16ClN3O2[MH]に対する計算値305.76;実測値305.85at4.15min.LCMS99.17.実施例42中間体2の合成隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.500gを、DCM10mLに溶解させ、PCl50.625g、1.5当量を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を同じ温度でさらに2~3時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応物を、さらに精製せずに持ち越して使用した。中間体3の合成隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体20.500gおよびDCM15mLを加えた。次に、NH3を5分間にわたって上記の反応混合物に通した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水50mLに入れた。水層を酢酸エチル3×25mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、0.25gの粗材料が得られた。収率54。質量:確認した。凝縮器、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体20.25g、1.0当量およびEDC10mLを加えた。次に、PCl50.314g、1.5当量を反応混合物に加えた。反応物を2~3時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン4:6を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水100mLに入れた。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物25mg、収率10.82が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.33s,1H,7.49-8.19m,4H,7.68-7.72d,J=14.0Hz,1H,6.28-6.31d,J=14.0Hz,1H,LCMS-ESIC11H7ClN4[M1]に対する計算値230.65;実測値230.93.LCMS98.実施例43窒素入口、およびゴム隔壁を装備した凝縮器を備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、実施例7の中間体50.49g、1.2当量を、THF5mLに溶解させ、触媒量のH2SO40.04g、0.1当量をこの反応混合物に加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、15~16時間還流させた。反応の進行を、30のEtOAc-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUV線による可視化によって追跡した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー50mLに入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物を酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.5gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分でヘキサン中5から開始して10の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中30の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物33mg、収率2.47が得られた。1HNMR400MHz,DMSOδ9.11s,1H,8.35-8.39d,J=14Hz,1H,8.4-8.07s,2H,7.59s,2H,6.55-6.58d,J=12Hz,1H,5m,1H,3.83-3.86t,2H,3.48-3.53t,2H,1.8-1.9t,2H,1.61-1.63t,2H.:C16H16ClN3O3に対するLCMS[M]333.77実測値333.88atR.T.3.987min実施例44中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、0°CにおけるDMF25mL、5V中のプロパン-2-オール1.6mL、1当量の溶液に、鉱油中60のNaH1.5g、3当量を加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌してから、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル5g、1.25当量を加え、反応物を60°Cで2時間加熱し、室温で12時間さらに撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、5.8gの表題の粗化合物、収率96が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチルベンズアミド5.8g、1当量を、トルエン58mL、10Vに溶解させ、塩化チオニル3.4mL、2当量を加え、反応混合物を2~3時間にわたって90°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、5.3gの表題の粗化合物、収率98.6が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量/LCMS:確認した。中間体3の合成100mLの一口丸底フラスコ中で、3-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル5.8g、1当量を、DMF53mL、10Vに溶解させ、反応混合物に硫化水素ナトリウム3.4g、2当量を加えた後、塩化マグネシウム六水和物5.2g、1.1当量を加えた。反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、6gの表題の粗化合物、収率98.5が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。LCMS:確認した。中間体4の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチルベンゾチオアミド6g、1当量を、ジエチルエーテル60mL、10Vに溶解させ、ヨードメタン5.7mL、4当量を滴下して加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、DCM50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、5gの表題の粗化合物、収率79.1が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。LCMS:確認した。中間体5の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、メチル3-イソプロポキシ-5-トリフルオロメチルベンズイミドチオエート5g、1当量およびホルミルヒドラジン2.2g、2.0当量を、DMF25mL、5Volに溶解させ、反応混合物を2時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、5.3gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中35の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、2.26gの表題の純粋化合物、収率46.2が得られた。LCMS:確認した。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体51.6mL、1.4当量を、DCM11mL、5Volに溶解させ、プロピオル酸イソプロピル1.3g、1.4当量を15°Cで加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー50mLに入れて急冷し、DCM20mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、3.0の粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中4の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、0.1gの表題の純粋化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.76s,1H,8s,1H,7.87s,1H,7.28d,J=12Hz,1H,7.20s,1H,5.74d,J=10.8Hz,1H,5.12-5.18m,1H,4.69-4.76m,1H,1.17-1.59doubledoublet,12H.:C18H20F3N3O3に対するLCMSMW383.36実測値229.99at4.767minLCMS91.05.実施例45中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、2-ジメチルアミノエタノール2.925、1.2当量を、THF50mL、10Volに溶解させ、NaHを-25°Cで反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を-25°Cで1時間撹拌した。3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル5.0g、1.0当量を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物をこの温度で2時間、次に室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、6.5gの粗化合物、収率89.18が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量:276.3。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体16.5g、1当量を、トルエン65mL、10Volに溶解させ、SOCl25.6g、2.0当量を加え、反応混合物を一晩90°Cまで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー300mLに入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物をE.A100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、6.0gの粗化合物、収率95.0が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量/LCMS:258.9。中間体3の合成100mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-26.0g、1.0当量を、DMF60mL、10Vに溶解させ、3.43g、2.0当量およびMgCl25.20g、1.1当量を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で6~8時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー250mLに入れて急冷し、化合物をE.A100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、6.0gの粗化合物、収率88.2が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量/LCMS:292.8。中間体4の合成100mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-36.0g、1当量を、ジエチルエーテル60mL、10Vに溶解させ、ヨウ化メチル14.5g、5.0当量を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物中で、黄色の固体材料が得られ、それをろ過し、ジエチルエーテル10mL×2で洗浄した。減圧下で乾燥させたところ、5.9gの粗化合物、収率90.0が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量/LCMS:306.9。中間体5の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体45.9g、1.0当量を、DMF30mL、10に溶解させ、ギ酸ヒドラジド2.31g、2.0当量を加え、反応混合物を12~15時間にわたって90°Cまで還流させた。反応の完了を、メタノール:DCM1:9移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー150mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、3.2gの粗化合物が得られた。メタノールおよびDCMを用いたカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、0.700gの純粋化合物、収率12.10が得られた。質量/LCMS:300.9。中間体6の合成25mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-50.175g、1.0当量を、DCM5mL、10vol.に溶解させ、TEA0.065g、11当量およびプロピオン酸イソプロピル0.071g、1.1当量を加えた。反応混合物を0°Cで2~3時間照明下で撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.250gの粗化合物が得られ;酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、0.008gの純粋化合物、収率3.3が得られた。LCMS:確認した、NMR:確認した。25mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-50.020g、1.0当量を、DMSO2mL、10vol.に溶解させ、ジオキサン/HCl0.1mL、15Vを15~20°Cで加え、一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.035gの粗化合物が得られた。ジエチルエーテルを用いた研和によって生成物を精製したところ、0.008gの純粋化合物が得られた。1HNMR400MHz,D2O交換:δ10.55Broads,1HD2O交換可能,9.13s,1H,7.85-7.88d,J=12Hz,2H,7.46s,2H,5.98-6.02d,J=9.6Hz,1H,5.01-5.03m,1H,4.48broads、2H,3.56-3.67t,2H,2.86-2.87d,6H,1.22s,6H:C19H24ClF3N4O3に対するLCMS[M1]448.87実測値413.05at3.015minLCMS96.95.実施例46実施例45のトランス異性体;1HNMR400MHz,D2O交換:δ10.33Broads,1HD2O交換可能,9.15s,1H,8.32-8.36d,J=14Hz,1H,7.47-8.22m,3H,6.59-6.56d,J=14Hz,1H,5.01-5.08m,1H,4.55broads、2H,3.55BroadS,2H,2.86-2.87d,6H,1.21s,6H:C19H24ClF3N4O3に対するLCMS[M1]448.87実測値413.05at3.016minLCMS90.実施例47実施例47の合成50mlの三口丸底フラスコ中で、実施例1の中間体30.340g、1当量を、MDC3.4ml、10Volに溶解させ、TEAを加えた0.362、2.0当量。次に、1,1,1-トリフルオロプロピンガスを、30~35°Cの温度で反応混合物にパージした。反応をTLCにおいて監視した。20mlのMDCを反応混合物に加えた。有機層を水50ml×3で洗浄した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.120gの粗化合物、収率35.29が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.5s,1H,8.03-8.05d,J=8.0Hz,1H,7.23-7.54m,3H,5.70-5.61m,,1H,-57.97-57.99d,J=8.0Hz,1H:LCMSC11H7ClF3N3273.64[M1]実測値273.85.実施例48中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、実施例260.7g、1.当量を、THF15mL:水15mLに溶解させ、LiOH0.32g、4当量を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了を、DCM:MeOH9:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、希薄HClを用いてそれを酸性化し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.65gの粗化合物、収率96が得られた;質量:314.1。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.65g、1当量を、DCM50mLに溶解させ、DMAP0.025g、0.1当量を加えた後、DCC0.55、1.3当量および3-OHアゼチジン0.46、1.3当量を、0°Cで2時間撹拌しながら-20°Cで加えた。反応の完了を、DCM:MeOH9:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.09gの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、0.06gの純粋化合物、収率7.85が得られた。1HNMR400MHz,D2O交換δ9.72s,1H,8.02s,1H,7.86s,1H,7.28d,1H,7.21s,1H,5.62-5.65d,J=10.8Hz,1H,4.75m,1H,4.39-4.44m,1H,3.94s,3H,1.27-1.42m,4H:C16H15F3N4O3に対するLCMS[M]368.31実測値368.76atR.T.3.02min.実施例49中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、実施例10.37、1.当量を、THF30mLおよび水30mL1:1に溶解させた。LiOH0.642g、2.0当量を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了を、DCM:MeOH9:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、希薄HClを用いて酸性化した。化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.05gの粗化合物、収率80.07が得られた。質量:250.1。25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.250g、1当量を、DCM7mL、28Vに溶解させ、DMAP0.012g、0.1当量、DCC0.227g、1.3当量およびオキセタン-3-オール0.096g、1.3当量を0°Cで加えた。反応混合物を室温で1~2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、0.44gの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、123mgの純粋化合物、収率40.19が得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.19S,1H,7.58-7.97m,4H,7.55-7.57d,J=10.2Hz,1H,6.05-6.08d,J=11.0Hz,1H,5.52-5.58m,1H,4.82-4.86d,2H,4.56-4.59d,2H:C14H12ClN3O3に対するLCMS[M1]305.72実測値306.54at3.62minLCMS98.17.実施例50中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3,5-ジブロモフェノール5g、1当量およびK2CO35.478g、2当量を、室温で30~40分間撹拌した。この反応混合物に、臭化イソプロピル2.2mL、1.2当量を滴下して加えた。得られた反応混合物を80~90°Cで撹拌し、反応物を、酢酸エチル:n-ヘキサン1:9を移動相として用いたTLCにおいて監視したところ、出発材料が5時間後に消費されたことが示された。反応物を氷水スラリーに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3によって抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗反応物の塊が得られた。粗化合物を、シリカ60/120を固定相として用い、酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、移動相としてのヘキサン中5の酢酸エチルにおいて溶離させた。化合物を含有する画分を、40°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、3.591g61.56が得られた。NMR:確認した。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-13.5g、1当量を、DMFに溶解させ、それを20~30分間脱気した。この反応混合物に、シアン化亜鉛1.72g、1.2当量およびテトラキス0.705g、0.05当量を加えた。得られた反応混合物を80~90°Cで撹拌し、反応を、酢酸エチル:ヘキサン1:9を移動相として用いたTLCによって監視したところ、出発材料が5時間後に消費されたことが示された。反応物を氷水スラリーに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3を用いて抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗材料を、シリカ60/120を固定相として用い、酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、ヘキサン中7の酢酸エチルにおいて溶離させた。化合物を含有する画分を、40°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、2.095g94.51が得られた。質量/LCMS:LC-MS純度92.36、NMR:確認した。中間体3の合成25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.2gを、硫酸水素ナトリウム0.06gm、0.0017当量および塩化マグネシウム0.24g、1.1当量と混合した。得られた反応混合物を室温で撹拌した。反応物を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCによって監視したところ、出発材料が20分後に消費されたことが示された。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル20mL×3によって抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料が得られた。得られた粗材料を、シリカ60/120を固定相として用い、酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたカラム精製にかけた。化合物を、ヘキサン中15の酢酸エチルにおいて溶離させた。化合物を含有する画分を、40°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.135g57.06が得られた。質量/LCMS:LCMS純度91.6。NMR:確認した。中間体4の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-31.25gを、ヨウ化メチル1.8mL、5当量を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌した。反応物を、酢酸エチル:ヘキサン1:9を移動相として用いたTLCによって監視したところ、出発材料が室温で15時間撹拌した後に消費されたことが示された。反応混合物をろ過して取り出し、ジエチルエーテルで洗浄し、それを乾燥させたところ、中間体-40.43g、収率32.34が得られた。質量/LCMS:質量分析は234.7M1を示す。LCMS純度93.24、NMR:確認した。中間体5の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-40.1g、1当量を、DMF1.5mL、15Volに溶解させ、この反応混合物に、ギ酸ヒドラジドを加え、得られた反応混合物を室温で5分間撹拌してから、それを80~90°Cで加熱した。反応物を、酢酸エチル:ヘキサン7:3を移動相として用いたTLCによって監視した。出発材料が5時間撹拌した後に消費された。反応混合物を氷水によって急冷し、酢酸エチル10mL×3によって抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料が得られ、この粗材料を、酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、ヘキサン中25の酢酸エチルにおいて溶離させた。化合物を含有する画分を、40°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.021g21.55が得られた。質量/LCMS:質量分析は228.7M1および226.8M-1ピークを示す。NMR:確認した。25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-50.13gおよびTEA0.08mL、1.0当量を混合し、得られた反応混合物を、室温で、光化学放射線下で10分間撹拌した。この反応混合物に、プロピオル酸イソプロピル1.5当量を加えた。得られた反応混合物を、室温で、光化学放射線下で20~30分間撹拌した。反応を、酢酸エチル:n-ヘキサン3:7を移動相として用いたTLCによって監視したところ、出発材料が消費されたことが示された。反応物を減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーにかけた後、combiflashにかけた。化合物を含有する画分を、40°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、0.012g6.22が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.73S,1H,8.01S,1H,7.90S,1H,7.26-7.28d,J=10.8Hz,1H,7.2S,1H,5.71-5.74d,J=11.2Hz,1H,5.11-5.18m,1H,4.65-4.71m,1H,1.27-1.41d,12H:C18H20N4O3に対するLCMS[M1]340.38実測値340.91at4.299min.実施例51中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、実施例280.37、1.当量を、THF10mLおよび水10mL1:1に溶解させ、LiOH0.18g、4当量を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了を、DCM:MeOH9:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、希薄HClを用いて酸性化し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.3gの粗化合物、収率93が得られた。質量:285.7。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.1g、1当量を、DCM20mLに溶解させ、DMAP0.004g、0.1当量、DCC0.093、1.3当量、続いて3-OHアゼチジン0.050、1.3当量を-20°Cで加えた。反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応の完了を、DCM:MeOH9:1を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷した。化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.09gの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、0.025gの純粋化合物、収率21.01が得られた。C13H11Cl2N5O2.340.16。1HNMR400MHz,DMSOδ9.5s,1H,8.s,,1H,7.35-7.38d,j=10.4,1H,5.99-6.02d,j=10.4,1H,5.8d,,1H4.48s,1H4.26-4.30m,1H.LCMSC13H11Cl2N5O2340.16339.79[M1]実測値331.85.実施例52中間体1の合成25mLのマイクロ波密閉バイアル中で、2,6-ジクロロイソニコチノニトリル2.5gおよびイソプロピルアミン0.94gを、n-BuOHに溶解させた。反応物に、130°Cで20分間、150ワットにおいてマイクロ波放射線を照射した。反応の完了を、10のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を減圧下で蒸留して、n-BuOHを除去した。粗反応物を酢酸エチルに溶解させ、有機層を水100mL×2で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発40°C、20mmHgによって濃縮したところ、2.8gの黄色の油が得られた。得られた粗化合物2.8gをカラム精製にかけた。酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中1から開始して3の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中2の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物1.5g、収率53が得られた。中間体2の合成マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、2-クロロ-6-イソプロピルアミノイソニコチノニトリル1.5g、NaSH0.85g、MgCl21.71gを、室温で15mLのDMFに溶解/懸濁させた。反応物を同じ温度で1時間撹拌した。反応の完了を、50のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、化合物を50×3酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発によって濃縮したところ、2.gの黄色の油が得られた。得られた粗化合物2.0gを、さらに精製せずに次の工程に持ち越して使用した。中間体3の合成マグネチックスターラー上に窒素バブラーが取り付けられた100mLの三口丸底フラスコ中で、2-クロロ-6-イソプロピルアミノピリジン-4-カルボチオアミド2g、CH3I6.17gを、室温で20mLのジエチルエーテルに溶解させた。反応物を15時間撹拌した。反応の完了を、50のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって監視した。中間体-3の沈殿物を、エーテルからろ過したところ、1.4gの化合物が得られ、それを次の工程に持ち越して使用した。中間体4の合成マグネチックスターラー上に窒素バブラー、還流冷却器を備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、メチル-2-クロロ-6-イソプロピルアミノピリジン-4-カルボイミドチオエート1.4gおよびギ酸ヒドラジド0.689gを、室温で14mLのDMFに溶解させ、撹拌を1時間続けて、非環化uncyclised形態の中間体-4を形成し、それを質量によって確認し、出発材料3と比較した際の極性スポットとしてTLCにおいて観察した。反応混合物を80°Cで6時間加熱したところ、非環化形態と比較した際の非極性スポットが得られた。反応の完了を、50のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、化合物を酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物1.5gが得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中5から開始して25の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中25の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.8g、収率58が得られた。マグネチックスターラー上に窒素バブラーが取り付けられた50mLの三口丸底フラスコ中で、6-クロロ-N-イソプロピル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-2-アミン0.5gおよびTEA0.276gを、室温で5mLのMDCに溶解させた。プロピオル酸イソプロピル0.306gを、MDC1mLで希釈し、反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応の完了を、移動相としての50の酢酸エチル/n-ヘキサン中のTLCにおいて確認した。反応により、2種の異性体化合物シス/トランス化合物が確認された。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、化合物をMDC3×25mLで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物1.1gが得られた。ヘキサン中30の酢酸エチルを移動相として用いた分取TLCによって、粗反応混合物を精製した。NMRに基づいて、上側スポットをシスとして確認し、それをcombiflashによって精製したところ、35mgの純粋化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72s,1H,8.12s,1H,7.26-7.28d,1H,7.03s,1H,5.7-5.76d,1H,J=10.8Hz,5.12-5.17m,1H,3.94-3.97m,1H,1.34-1.32d,6H,J=8,1.31-1.29d,6H,J=8Hz.C16H20ClN5O2に対するLCMS[M1]349.8実測値349.7at4.268minLCMS97.32.実施例53中間体1の合成25mLの三口丸底フラスコ中で、実施例44の出発酸0.150g、1.0当量を、N2雰囲気下で0°Cで5mLのTHFに溶解させ、4-メチルモルホリン0.067mL、1.4当量およびクロロギ酸イソブチル0.088mL、1.5当量をこれに加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.15かつ生成物のRf=0.40によって追跡した。反応物を1時間撹拌し、白色の固体を分離させ、化合物をろ過によって収集し、THF15mLで洗浄した。ろ液を、さらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。質量:ES442.40M1。中間体2の合成隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.193gを、THF10mLに溶解させた。NH3ガスを上記の反応混合物中に5分間パージした。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水100mLに入れた。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗化合物が得られた。質量:確認した。凝縮器、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体20.180g、0.00052molを、EDC7mLに溶解させた。PCl50.121g、0.00058molを反応混合物に加え、反応物を2~3時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン4:6を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を水100mLに入れた。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。1HNMR400MHz,DMSOδ9.04s,1H,7.98-8.00d,J=9.6Hz,1H,7.87s,1H,7.81s,1H,7.39s,,1H5.81-5.83d,J=9.6Hz,1H4.79-4.85q,1H1.34-1.32dd,6HLCMSC15H13F3N4O322.29[M]実測値322.86at4.10minLCMS99.68.実施例54中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、実施例2の酸2.0g、1当量を、DCM20mL、10Vol.に溶解させた。DCC2.14g、1.3当量、DMAP0.098g、1.1当量およびtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート1.52g、1.1当量をこの反応混合物に加え、反応混合物を0°Cで3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を蒸留して取り除いたところ、粗化合物が得られた。シリカ60/120および移動相としての酢酸エチル:ヘキサンを用いて、粗化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中5のEtOAcから開始して最大で30まで行った。化合物は10の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、12のEtOAcになるまで続いた。化合物を含有する画分を、45°C/250mmHgにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、1.87gの純粋化合物、収率57.7が得られた。質量:404.9。LCMS:確認した。中間体1aの合成50mLの三口丸底フラスコ中で、アゼチジン-3-オール5.0g、1当量を、DCM100mL、20Vol.に溶解させ、反応混合物を0°Cまで冷却した。TEA6.68g、1.5当量およびBoc無水物10.9g、1.1当量をこの反応混合物に加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー100mLに入れて急冷し、化合物をDCM100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液150mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、7.0gの粗化合物、収率88.60が得られた。質量/LCMS:確認した。50mLの三口丸底フラスコ中で、E-tert-ブチル3-3-3-3-クロロフェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアクリロイルオキシアゼチジン-1-カルボキシレート1.77g、1当量を、1,4-ジオキサン10.0mL、5Vol.に溶解させ、HCl中の1,4-ジオキサン5.0mL、3Vol.を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、1.14gの化合物が得られた。収率85.7。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.42broads、D2O交換可能,1H,9.15s,1H,7.58-8.54m,4H,8.28broads、D2O交換可能,1H,7.56-7.59d,J=14.4Hz,1H,6.58-6.63d,J=14.0Hz,1H,5.34-5.37m,1H,4.32-4.33m,2H,4.06-4.08m,2H:C14H14Cl2N4O2に対するLCMS341.19実測値304.88at2.668minLCMS78.28.実施例55中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、2-ピロリジン-1-イルエタノール6.7、1.1当量を、THF50mL、10Volに溶解させ、NaH2.55gを-25°Cで反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を-25°Cで1時間撹拌した。3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル10.0g、1.0当量を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物をこの温度で2時間、次に室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン3:7を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー250mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、14.0gの粗化合物、収率87.57が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量:303.1。中間体2の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体114.0g、1当量を、DMF140mL、10Volに溶解させ、SOCl211.01g、2.0当量を加え、反応混合物を4~5時間にわたって90°Cまで加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー140mLに入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物を酢酸エチル200mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、12.0gの粗化合物、収率91.15が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量:285.1。中間体3の合成100mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-212g、1.0当量を、DMF120mL、10Vに溶解させ、NaSH4.73g、2.0当量、続いてMgCl29.44g、1.1当量を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で6~8時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン4:6を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー250mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、10gの粗化合物、収率74.39が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量:317.9。中間体4および5の合成100mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-36.0g、1当量を、DMF120mL、10Vに溶解させ、ヒドラジン水和物3.30g、2.0当量を加え、反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。次に、ギ酸100mL、5Volを加え、10~12時間にわたって90°Cまで加熱した。反応の完了を、メタノール:DCM1:9を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー1000mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル200mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、11.5gの粗化合物が得られた。メタノール:DCMを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをDCM中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をDCM中0.5から開始して3.5のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、DCM中2.5のメタノールから溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物6.0g、収率58.54が得られた。質量:326.3。25mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-51.0g、1.0当量を、DCM10mL、10vol.に溶解させ、TEA0.400g、13当量を加え、プロピオン酸イソプロピル0.446g、1.3当量を加えた。反応混合物を、光化学100ワットランプの照射下で、0°Cで2~3時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、1.2gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中5から開始して10の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中5の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物200mg、収率14.88が得られた。さらに精製されたシス化合物を、25mLの一口丸底フラスコに取り、ジオキサン2mL、10vol.に溶解させ、ジオキサン/HCl1.0mL、5Volを15~20°Cで加え、2~3時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.175gの粗化合物が得られた。ジエチルエーテルを用いた研和によって生成物を精製したところ、140gの純粋化合物が得られた。トランス異性体:1HNMR400MHz,DMSOδ9.124s,1H,8.34-8.39d,1H,J=14,7.907-7.859d,2H,7.41S,1H,6.56-6.64d,1H,J=14Hz,5.02-5.08m,1H,4.24m,2H,2.84m,2H,2.54m,4H,1.69BroadS、4H,1.13-1.17d,6H.C21H25F3N4O3[M1]438.44実測値438.98at8.120minLCMS98.27.実施例56中間体1の合成500mLの三口丸底フラスコ中で、エチル2-アミノチアゾール4-カルボキシレート20.0g、1当量を、アセトニトリル300mL、15Vol.と混合し、塩化第二銅25.74g、1.3当量およびイソアミルニトリル23.4g、1.5当量を、反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して暗緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。1時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を水600mLに注ぎ、固体エマルジョンを、セライトを通してろ過した。化合物を酢酸エチル200mL×3で抽出した。有機層を水200mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、22.0gの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率98.9。質量/LCMS:192.0、確認した、NMR:確認した。中間体2の合成500mLの三口丸底フラスコ中で、中間体121.0g、1当量を、液体NH3300mL、15Volに溶解させ、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7を移動相として用いたTLCにおいて監視した。生成物をろ過し、水3×100mLで洗浄した。生成物を酢酸エチル500mLに溶解させた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、13.4gの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率74.0、NMR:確認した。中間体3の合成250mLの三口丸底フラスコ中で、中間体210.8g、1当量を、DMF100mL、10Volに溶解させ、反応混合物を0°Cまで冷却し、POCl324.3mL、4当量を、0°Cで反応混合物に滴下して加え、反応混合物を60°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水500mLに注ぎ、炭酸水素ナトリウムを用いてPH7に調整した。化合物を酢酸エチル200mL×3で抽出した。有機層を水200mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、9.0gの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純粋性生物の重量7.2g、収率75.7。質量/LCMS:確認せず、NMR:確認した、CMR:確認した。中間体4の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-33.7g、1当量を、DMF56mL、15Vol.、MgCl26H2O5.2g、1.0当量およびナトリウムチオール3.79g、2.0当量と混合し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、エチルMDC:ヘキサン8.5:1.5移動相を用いたTLCにおいて監視した。15分後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、水300mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水200mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.32gの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。純粋性生物の重量3.0g。収率64.37。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。中間体5の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-43.0g、1当量を、アセトン50mL、17Volに溶解させ、反応混合物を0°Cで冷却し、ヨウ化メチルを反応混合物に滴下して加え、反応混合物を1時間加熱還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル3×50mLで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、3.86gの粗化合物が得られた。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。中間体6の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体53.68g、1当量およびギ酸ヒドラジド2.3g、2当量を、DMF37mL、10Volに溶解させ、反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水100mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.0gの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製したところ、純粋生成物0.6g、収率16.83が得られた。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。50mLの一口丸底フラスコ中で、中間体60.400g、1当量およびTEA0.36mL、1.2当量を、MDC20mL、50vol.に溶解させ、反応混合物を15~20°Cまで冷却し、プロピオル酸イソプロピル0.288g、1.2当量を滴下して加え、反応混合物を15~20°Cで30分撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を水50mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.250gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、0.006gの純粋化合物が得られた。収率0.93。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.2S,1H,8.22S,1H,7.45-7.48d,J=10.4Hz,1H,5.94-5.96d,J=10.0Hz,1H,5.02-5.05m,1H,1.23-1.24d,6H:C11H11ClN4O2Sに対するLCMS[M1]298.03実測値298.79at3.552min.実施例57中間体1の合成500mLの三口丸底フラスコ中で、エチル2-アミノチアゾール4-カルボキシレート10.0g、1当量を、アセトニトリル100mL、10Vol.と混合し、臭化第二銅16.9g、1.3当量およびイソアミルニトリル11.7mL、1.5当量を反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。1時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を水600mLに注ぎ、固体エマルジョンを、セライトを通してろ過した。化合物を酢酸エチル200mL×3で抽出した。有機層を水200mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、8.0gの粗化合物が得られた。粗化合物を精製せずに次の工程に持ち越して使用した。収率58.6。質量/LCMS:236.0、確認した。中間体2の合成500mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-18.0g、1当量を、液体NH3120mL、15Volに溶解させ、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。生成物をろ過し、水3×100mLで洗浄した。生成物を酢酸エチル500mLに溶解させた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.0gの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率71.3。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体24.8g、1当量を、DMF20mL、5Volに溶解させ、反応混合物を0°Cで冷却し、POCl38.5mL、4当量を反応混合物に滴下して加え、反応混合物を60°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン3:7を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水500mLに注ぎ、炭酸水素ナトリウムを用いてPH7に調整した。化合物を酢酸エチル200mL×3で抽出した。有機層を水200mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、3.0gの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製したところ、2.88gの純粋化合物、収率65.74が得られた。中間体4の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体32.87g、1当量を、DMF43mL、15Vol.、MgCl26H2O2.25g、1.0当量およびナトリウムチオール3.08g、2.0当量と混合し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、エチルMDC:ヘキサン8.5:1.5移動相を用いたTLCにおいて監視した。15分後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、水300mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水200mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.32gの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製したところ、2.81gの純粋生成物、収率82.95が得られた。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。中間体5の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体41.2g、1当量を、アセトン50mL、42Volに溶解させ、反応混合物を0°Cで冷却し、ヨウ化メチルを滴下して反応混合物に加え、反応混合物を1時間加熱還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。化合物をろ過し、ジエチルエーテル3×50mLで洗浄した。化合物を減圧下で乾燥させたところ、1.38gの粗化合物が得られた。NMR:確認した。中間体6の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体51.38g、1当量およびギ酸ヒドラジド0.7g、2当量を、DMF15mL、10Volに溶解させ、反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水100mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、2.0gの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製したところ、0.303gの純粋生成物、収率22.3が得られた。質量/LCMS:確認した、NMR:確認した。50mLの一口丸底フラスコ中で、中間体60.300g、1当量およびTEA0.22mL、1.2当量を、MDC20mL、55vol.に溶解させ、反応混合物を15~20°Cで冷却し、プロピオル酸イソプロピル0.175g、1.2当量を滴下して加え、反応混合物を15~20°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を水50mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.25gの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、化合物を精製したところ、0.011gの純粋化合物が得られた。収率2.46。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.2S,1H,8.25S,1H,7.45-7.48d,J=10.4Hz,1H,5.94-5.96d,J=10.4Hz,1H,5.04-5.06m,1H,1.23-1.25d,6H:C11H11BrN4O2Sに対するLCMS[M1]343.2実測値344.71at3.587minLCMS87.20.実施例5825mLの一口丸底フラスコ中で、実施例55の中間体-51.0g、1.0当量を、DCM10mL、10vol.に溶解させ、TEA0.400g、13当量を加え、プロピオン酸イソプロピル0.446g、1.3当量を加えた。反応混合物を、光化学100ワットランプの照射下で、0°Cで2~3時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、1.2gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中5から開始して10の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中5の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物200mg、収率14.88が得られた。さらに精製されたシス化合物を、25mLの一口丸底フラスコに取り、ジオキサン2mL、10vol.に溶解させ、ジオキサン/HCl1.0mL、5Volを15~20°Cで加え、2~3時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.175gの粗化合物が得られた。ジエチルエーテルを用いた研和によって生成物を精製したところ、140mgの純粋化合物が得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.97broad1H,D2O交換可能,9.75S,1H,7.38-8.09m,3H,7.21-7.24d,J=11.6Hz,1H,5.73-5.75d,J=10.8Hz,1H,5.12-5.18m,1H,4.68-4.71t,2H,3.85-3.94t,2H,3.55-3.60t,2H,3.01-3.08t,2H,2.28-2.33m,2H,2.13-2.18m,2H,1.32-1.34d,6H:C21H25F3N4O3に対するLCMS[MH]438.4実測値438.88atRT6.491minLCMS96.実施例59中間体1の合成還流凝縮器を備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、DMF5mL、5V中の3-クロロ-5-ヒドロキシベンゾニトリル0.500g、1当量および炭酸カリウム0.677g、1.5当量の撹拌溶液に、1-ブロモ-2-メトキシエタン0.679g、1.5当量を室温で滴下して加えた。添加が完了したら、反応混合物の温度を、常に撹拌しながら、室温から還流温度までゆっくりと上昇させた。反応混合物を2時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー50mLに入れて急冷し、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、0.688gの粗化合物、収率99が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。中間体2の合成100mLの一口丸底フラスコ中で、中間体10.688g、1当量を、DMF6.8mL、10Vに溶解させ、硫化水素ナトリウム水和物0.365g、2当量および塩化マグネシウム六水和物0.727g、1.1当量を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー50mLに入れて急冷し、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、0.935gの表題の粗化合物が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量:[MH]245.7。中間体3の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体20.935g、1当量を、アセトン9.4mL、10Vに溶解させ、ヨードメタン2.7g、5当量を滴下して加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、1.1gの表題の粗化合物が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量:[MH]259.7。中間体4の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、メチル中間体31.1g、1当量およびホルミルヒドラジン0.508g、2.0当量を、DMF11mL、5Volに溶解させ、反応混合物を2時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー50mLに入れて急冷し、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mLで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、0.950gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中25の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、0.650gの表題の純粋化合物、収率60.5が得られた。質量:[MH]253.7。50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体40.650g、1当量およびトリエチルアミン0.389g、1.5当量を、DCM6.5mL、10Volに溶解させ、プロピオル酸イソプロピル0.430g、1.5当量を15°Cで加え、反応混合物を、15°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.980gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中4の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、0.012gの表題の純粋化合物、収率1.3が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.16s,1H,7.18-7.57m,4H,5.96-5.99d,J=10Hz,1H,5.02-5.05m,1H,4.18-4.20t,J=4Hz,J’=8.4Hz,2H,3.67-3.69t,J=4.4Hz,J’=8.8Hz,2H,3.33s,3H,1.23-1.28m,6H.LCMS-ESIC17H20ClN3O4[MH]に対する計算値365.81;実測値365.89at4.14minLCMS85.30.実施例60中間体1の合成250mLの三口丸底フラスコ中で、NaH1.39gを0°CでTHF100mLに懸濁させた。イソプロパノール4.36gを上記の反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌させ、THF80mL中の2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリル10gを0°Cで滴下して加えた。反応混合物を30分間0°Cに保った。反応の完了をTLCによって監視した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷した。化合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水100mL×2で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下40°C、20mmHgで濃縮したところ、8gの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。中間体2の合成マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた500mLの三口丸底フラスコ中で、2-イソプロポキシ-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリル7.5g、NaSH2.73gおよびMgCl29.92gを、DMF75mLに室温で溶解させた。反応物を3時間撹拌し、反応の完了を、20のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水に注ぎ、化合物を酢酸エチル50×3で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、7.5gの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越して使用した。中間体3の合成マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体27.5gおよびCH3I10.18を、アセトン75mLに室温で溶解させた。反応物を2時間還流させ、反応の進行を、20のアセトン-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られ、それを次の工程に持ち越して使用した。中間体4の合成マグネチックスターラー上に窒素バブラー、還流冷却器を備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体35g、ギ酸ヒドラジド0.431gを、DMF50mLに室温で20分間溶解させて、非環化形態の中間体-4を形成し、それを、質量によって、および出発材料3と比較した際の極性スポットとしてTLCにおいて確認した。反応混合物を80~90°Cで6時間加熱したところ、非環化形態と比較した際の小さい非極性スポットが得られた。反応の完了を、50のEtOAc-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、酢酸エチル200mL×3で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物5gが得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中5から開始して25の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中25の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物3.5gが得られた。マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体41gを、DMF10mLに室温で溶解させた。DMF1mL中のイソプロピルヨードアクリレート1.310gを反応混合物に滴下して加えた。この反応混合物に、NaOH0.291gを加え、反応混合物を0°Cで12時間撹拌した。反応の完了を、30の酢酸エチル/n-ヘキサンを移動相として用いたTLCにおいて確認した。反応により、2種の異性体化合物シス/トランスが得られた。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、化合物を酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物1.1gが得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中1から開始して5の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中5の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物500mgが得られた。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.79s,1H,8.46-8.44d,1H,J=8Hz,7.32-7.35m,1H,7.28s,1H,5.69-5.71d,1H,J=11.2Hz,5.47-5.53m,1H,5.11-5.17m,1H,1.46-1.49d,6H,J=12Hz,1.29-1.31d,6H,J=8C17H19F3N4O3384.35at7.90minLCMS99.48.実施例61中間体1の合成窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた25mLの三口丸底フラスコ中で、NaH0.112g、1.0当量、メタノール0.11mL、1.0当量を、N-メチルピロリジン5mLに懸濁させた。反応混合物を25~30°Cで30分間撹拌した。この反応混合物に、2,6-ジクロロ,4-シアノ-ピリジンを0~5°Cで加えた。反応の進行を、10のEtOAc-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡したところ、0~5°Cで2時間撹拌した後に完了を示した。反応物を水によって急冷したところ、沈殿物が観察され、それをろ過し、ヘキサンで洗浄して、所要の化合物0.51g、粗製を得た。反応物を、20分間水を用いて撹拌し、固体を分離させ、化合物をろ過によって収集し、ヘキサン30mLで洗浄した。収率:0.51g、粗製。中間体2の合成窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.25g、1.0当量、MgCl26H2O0.3616g、1.2当量、NaSH0.099gを、DMF3mLに溶解させた。反応混合物を25~30°Cで撹拌した。反応の進行を、30のEtOAc-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡したところ、出発材料が25~30°Cで30分間撹拌した後に消費されたことが示された。反応物を水に入れて急冷し、沈殿物をろ紙によってろ過し、ヘキサンで洗浄したところ、所要の化合物が得られた。反応物を、10分間水を用いて撹拌し、固体を分離させ、化合物を収集し、ヘキサン30mLで洗浄した。収率:0.180g60。質量:ES202.7M1、200.8M-1。中間体3の合成凝縮器、窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.58g、1.0当量およびヨウ化メチル0.89mL、5.0当量を、ジエチルエーテル60mLに溶解させ、得られた反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行を、20のアセトン:ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡したところ、出発材料が15時間後に消費されたことが示された。化合物を、以下のように、ろ過し、精製した。固体を分離させ、化合物をろ過によって収集し、ヘキサン100mLで洗浄した。収率:0.257g41.44LCMS:27.07[MH]217.92RT:4.216分。粗製。NMR:構造を確認した。中間体4の合成窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-32.2g、1.0当量、ホルミルヒドラジド1.22g、2.0当量を、DMF25mLに溶解させ、得られた反応混合物を25~30°Cで15~20分間撹拌し、80~90°Cで加熱した。反応の進行を、50のEtOAc-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡したところ、出発材料が5時間後に消費されたことが示された。反応物を水に入れて急冷した。固体材料を分離させ、それをろ過によって収集したところ、粗材料が得られた。固体化合物をヘキサンおよびエーテルで洗浄して、純粋化合物を得た。残りの量を、酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を、ヘキサン中15の酢酸エチルにおいて溶離させた。収率:0.32g14.96。LCMS:86.61[MH]210.9RT:2.821分。中間体5の合成窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-30.4g、1.0当量、イソプロピル3-ヨードアクリレート1.0285g、1.5当量およびNaOH0.2285g、3当量を、DMF4mLに溶解させ、得られた反応混合物を0~5°Cで撹拌した。反応の進行を、20のEtOAc-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡したところ、出発材料が3時間後に消費されたことが示された。反応物を水によって急冷し、酢酸エチル203mLによって抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料0.6gが得られた。粗材料を、酢酸エチルヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。粗材料を、酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、ヘキサン中4の酢酸エチルにおいて溶離させた。収率:0.38g61.99。LCMS:99.82[MH]322.84RT:4.269;1HNMRCDCl3,400Hzδ=9.73s,1H,7.65s,1H,7.40s,1H,7.26-7.29d,J=10.4Hz,1H,5.74-5.77d,J=10.8Hz,1H,5.12-5.18m,1H,4.01s,3H,1.32-1.34d,6H.LC-MS:C14H15ClN4O3M1に対する計算値322.7実測値322.87at4.371minLCMS98.01.実施例62中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、DMF25mL、25Vol中の3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェノール2g、1当量の撹拌溶液を脱気した。ZNCN20.68g、0.7当量およびPd[PPh3]41.9g、0.2当量を反応物に加え、90°Cで2時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー200mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.5gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中6の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、1.5gの純粋化合物が得られた。収率96.7。質量:187.9。中間体2の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.5g、1当量を、THF10mL、20Volに溶解させた。DIPEA0.38g、1.1当量およびクロロメチルメチルエーテル0.23g、1.1当量を0°Cで滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー200mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.5gの粗化合物が得られた。質量:231.4。NMR:確認した。中間体3の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、3-メトキシメトキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.5g、1当量、NaSHH2O0.32g、2.0当量およびMgCl26H2O0.43g、1.0当量を、DMF10mL、20Volに溶解させ、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン4:6を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー200mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.6gの粗化合物が得られた。質量:265.31。中間体4の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体30.6g、1当量を、ジエチルエーテル15mL、10Volに溶解させ、ヨウ化メチル1.58g、5.0当量を反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル3×50mLで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、0.6gの粗化合物が得られた。質量:281.41。中間体5の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体40.6g、1当量およびギ酸ヒドラジド0.25g、2当量を、DMF20mLlに溶解させ、反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水100mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.9gの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、0.25gmの純粋化合物が得られた。質量:273.4。50mLの三口丸底フラスコ中で、3-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-5-トリフルオロメチルフェノール1g、1当量を、DCM15mL、15Volに溶解させ、TEA0.574g、1.3当量を加え、プロピオル酸エステル0.636g、1.3当量を15°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、1.5gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物を、ヘキサン中8の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、0.06gの純粋化合物、収率3が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.38s,1H,8.28s,1H,8.07s,1H,7.98-8.01d,J=13.6Hz,1H,7.83-7.86d,J=12Hz,1H,7.42s,1H,6.70-6.74d,J=14Hz,1H,5.66-5.69d,J=12Hz,1H,5.11-5.20m,2H,1.18-1.40m,12H:C21H22F3N3O5に対するLCMSM.W.453.41実測値453.83at4.853min.実施例63中間体1の合成窒素入口、およびゴム隔壁を備えた250mLの三口丸底フラスコ中で、実施例600.75g、1.0当量を、THF:水7.5mL1:1に溶解させた。この反応混合物に、LiOH0.164gを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、50の酢酸エチル-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡した。反応混合物を氷水100mLに注ぎ、希薄HClを用いて酸性化した。白色の生成物が得られた。化合物を減圧下でろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、0.6gの純粋化合物が得られた。質量:342.27。窒素入口、およびゴム隔壁を備えた10mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.150g、1.0当量を、DCM2.5mL、25Vに溶解させた。反応混合物を0°Cで冷却した。この反応混合物に、DCC0.099g、1.1当量、4-DMAP0.0053g、0.1当量およびピリジン-2-メタノール0.052g、1.1当量を加えた。反応混合物を1~2時間0°Cに保った。反応の進行を、50の酢酸エチル-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、0.132gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中25から開始して30の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中30の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物25mg、収率13.22が得られた。1HNMR[400MHzDMSO-d6]δ9.27s,1H,8.51-8.52d,1H,8.42-8.44d,1H,7.70-7.72m,1H,7.57-7.60m,2H,7.35-7.37m,1H,7.28-7.31m,1H,6.09-6.12d,J=10,1H,5.33-5.37s,2H,5.29m,1H,1.34-1.35d,6H:C20H18F3N5O3に対するLCMS[M]433.4実測値433.83at4.00minLCMS94.実施例64中間体1の合成窒素入口、およびゴム隔壁を備えた250mLの三口丸底フラスコ中で、実施例4413.0g、1.0当量を、THF:水1:140mL:40mLに溶解させ、LiOH2.85g、2.0当量を加えた。反応混合物を室温で3~4時間撹拌した。反応の進行を、20の酢酸エチル-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.60かつ生成物のRf=0.1によって追跡した。反応混合物を水100mLに注ぎ、希薄HClを用いて酸性化した。白色の生成物が得られた。化合物を減圧下でろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、10.0gの純粋化合物が得られた。収率86.4。質量:341.9。窒素入口、およびゴム隔壁を備えた10mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-10.1g、1.0当量を、DCM2.5mL、25Vに溶解させた。反応混合物を0°Cまで冷却した。この反応混合物に、DIPEA0.042g、1.1当量、HATU0.122g、1.1当量およびピリジン-2-メタノール0.035g、1.1当量を加えた。反応混合物を1~2時間0°Cに保った。反応の進行を、50の酢酸エチル-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.20かつ生成物のRf=0.4によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって減圧下で濃縮したところ、0.132gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中25から開始して30の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中30の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物10mg、収率7.93が得られた。1HNMR[400MHzCDCl3]δ9.76s,1H,8.65-8.66d,1H,7.98s,1H,7.84s,1H,7.73-7.76m,1H,7.36-7.41m,2H,7.20s,1H,5.85-5.88d,J=11.2,1H,5.39s,2H,4.70-4.73m,1H,1.35-1.39m,6H:C21H19F3N4O3に対するLCMS[M1]432.4実測値432.96at4.21minLCMS90.実施例65中間体1の合成25mLの容量のマイクロ波密閉管中で、2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリル1gおよびイソプロピルアミン0.571gを、1滴の濃HClとともにn-ブタノール10mL溶解させた。反応混合物に、130°Cで30分間、150ワットにおいてマイクロ波放射線を照射した。反応の完了を、10のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷した。化合物を酢酸エチル100mL×2で抽出し、有機層を水100mL×2で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発40°C、20mmHgによって減圧下で濃縮したところ、8gの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、さらに精製せずにそのまま使用した。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中1から開始して3の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中2の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.8gが得られた。中間体2の合成窒素バブラーおよびマグネチックスターラーを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.750g、3.27mmol、NaSH0.275g、4.91mmol、MgCl20.996g、4.91mmolを、7.5mLのDMFに室温で溶解させた。反応混合物を3時間撹拌した。反応の完了を、20のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、化合物を酢酸エチル50×3で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発によって濃縮したところ、0.750gの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越して使用した。中間体3の合成窒素バブラーおよびマグネチックスターラーを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体20.750g、2.85mmol、CH3I2.02g、14.25mmolを、アセトン7.5mLに室温で溶解させた。反応混合物を2時間還流させた。反応の完了を、20のアセトン-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を蒸留し、粗化合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越して使用した。中間体4の合成窒素バブラー、還流冷却器およびマグネチックスターラーを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体30.5g、ギ酸ヒドラジド0.216を、DMF5mLに室温で20分間溶解させて、非環化形態の中間体-4を形成し、それを、質量によって、および出発材料と比較した際の極性スポットとしてTLCにおいて確認した。反応混合物を80~90°Cで6時間還流させ、これにより、非環化形態と比較した際の非極性スポットとしての環化の反応を促進する。反応の完了を、50のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、化合物を酢酸エチル3×200mLで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物0.5gが得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中5から開始して25の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中25の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.350gが得られた。窒素バブラー、およびマグネチックスターラーを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体40.250gを、4mLのDMFに室温で溶解させた。エチルヨードアクリレート0.331gをDMF1mLに溶解させ、反応混合物に滴下して加えた。次に、NaOH0.073gを加え、反応混合物を0°Cで6時間撹拌した。反応の完了を、移動相としての30の酢酸エチル/n-ヘキサン中のTLCにおいて確認した。反応により、2種の異性体化合物シス/トランスが予測したとおりに得られた。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、化合物を酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物0.3gが得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、1から開始して5になるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始し、画分を収集したそれぞれ25mL。化合物は、ヘキサン中5の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物シス80mgが得られた。化合物を必要に応じてcombiflashによってさらに精製して、わずかな脂肪族不純物を除去した。1HNMR[400MHzDMSO-d6]δ9.24s,1H,8.45-8.47d,1H,7.89-7.91d,1H,7.54-7.56d,J=10.4,1H,7.10-7.12d,1H,6.00-6.03d,J=10,1H,5.06-5.10m,1H,4.28-4.33m,1H,1.27-1.29d,6H,1.18-1.20d,6H:C17H20F3N5O2に対するLCMS[M1]383.37実測値383.83at8.44minLCMS99.89.実施例66中間体1の合成25mLのマイクロ波密閉管中で、2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリル1gおよびイソプロピルアミン0.517gを、n-ブタノール10mLに溶解させ、1滴の濃HClを加えた。反応混合物を130°Cで30分間マイクロ波に照射した。反応の完了を、10のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発40°C、20mmHgによって濃縮したところ、8gの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。粗反応混合物を、酢酸エチル:n-ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中1から開始して3の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中2の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.8gが得られた。中間体2の合成窒素バブラーおよびマグネチックスターラーを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.750g、NaSH0.260g、MgCl20.945gを、DMF7.5mLに室温で溶解させた。反応物を室温で3時間撹拌し、反応の完了を、20のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水に注ぎ、化合物を50×3酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、0.750gの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、全く分析せずに次の工程に持ち越して使用した。中間体3の合成窒素バブラーおよびマグネチックスターラーが取り付けられた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体20.75g、CH3I1.93gを、7.5mLのアセトンに室温で溶解させた。反応物を2時間還流させ、反応の完了を、20のアセトン-n-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって追跡した。反応混合物を蒸留し、粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。中間体4の合成窒素バブラー、還流冷却器およびマグネチックスターラーが取り付けられた50mLの容量の三口丸底フラスコ中で、中間体30.5g、ギ酸ヒドラジド0.207を、5mLのDMFに室温で20分以内に溶解させて、非環化形態の中間体-4を形成し、それを、質量によって、および出発材料3と比較した際の極性スポットとしてTLCにおいて確認した。反応混合物を80~90°Cで6時間加熱したところ、非環化形態と比較した際の非極性スポットが得られた。反応の完了を、50のEtOAc-ヘキサンを移動相として用いたTLCによって確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、化合物を酢酸エチル3×200mLで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗化合物0.5gが得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中5から開始して25の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中25の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.350gが得られた。マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体40.250gを、4mLのDMFに室温で溶解させた。エチルヨードアクリレート0.317gを、DMF1mLに溶解させ、上記の反応混合物に滴下して加えた。この反応混合物に、NaOH0.07gを加え、反応物を0°Cで6時間撹拌した。反応の完了を、移動相としての30の酢酸エチル/n-ヘキサン中のTLCにおいて確認した。反応により、2種の異性体化合物シス/トランスが得られた。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物0.30gが得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中1から開始して5の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中5の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物シス70mgが得られた。1HNMR[400MHzDMSO-d6]δ9.47s,1H,8.45-8.47d,1H,8.15-8.17d,1H,7.56-7.58d,J=10,1H,7.12-7.14d,1H,6.01-6.03d,J=10.4,1H,5.07-5.10m,1H,4.57-4.59m,1H,2.50-2.51m,2H,2.09-2.10m,2H,1.76-1.78m,2H,1.35-1.37m,6H:C18H20F3N5O2に対するLCMS[M1]395.4実測値395.9at8.62minLCMS98.61.実施例67中間体1の合成窒素入口、およびゴム隔壁を装備した100mLの均圧滴下漏斗を備えた500mLの三口丸底フラスコ中で、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル8.0g、1.0当量を、アセトン40mLに溶解させた。ナトリウムチオメトキシド3.42g、1.15当量を、水に溶解させて、21の水溶液を作製し、5°Cの温度で30分間滴下して加えた。反応の温度を室温までゆっくりと上昇させ、3時間撹拌した。次に、温度を50~60°Cまで上昇させ、さらに4~6時間保った。反応の進行を、10のMeOH-DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.40かつ生成物のRf=0.25によって追跡した。反応物を25°Cで3時間および50~60°Cで4~6時間撹拌したところ、反応混合物は透明であった。反応物の塊を水によって急冷し、酢酸エチル3×100mLによって抽出した。組み合わされた有機層を塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、buchi回転蒸発器で蒸発させた。得られた白色の粗化合物8gをさらなる工程にかけた。収率80.9。質量:ES235.94M1。中間体2の合成窒素入口、およびゴム隔壁を装備した100mLの均圧滴下漏斗を備えた500mLの三口丸底フラスコ中で、中間体18.0g、1.0当量を、アセトン70mLに溶解させた。オキソン36.5g、2当量を室温で加えた。反応物を12時間撹拌した。反応の進行を、30のEA-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.30かつ生成物のRf=0.20によって追跡した。反応物を12時間撹拌し、白色の固体オキソン塩を、ブフナー漏斗におけるろ過によって分離させ、アセトン100mLで洗浄した。組み合わされたアセトン層を、回転蒸発40°C、20mmHgによって濃縮したところ、7.0gのオフホワイトの固体が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物7gをさらなる工程にかけた。収率90.4。質量:ES267.89M1。中間体3の合成500mLの三口丸底フラスコ中で、中間体27g、1当量を、DMF70mL、10Volに溶解させ、塩化チオニル3.8mL、2.0当量を加え、反応混合物を90°Cで12時間還流させた。反応の進行を、30のEA-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.20かつ生成物のRf=0.35によって追跡した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー300mLに入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、5.0gの粗化合物、収率95.0が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×20cmをヘキサン中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をヘキサン中15から開始して20の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中15の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物4g、収率62が得られた。質量:ES-247.97M-1。中間体4の合成250mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-34.0g、1.0当量を、DMF40mL、10Vに溶解させ、1.80g、2.0当量およびMgCl23.58g、1.1当量を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で6~8時間撹拌した。反応の進行を、40の酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.30かつ生成物のRf=0.20によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー300mLに入れて急冷し、酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液100mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、4.0gの粗化合物、収率88が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量:ES-281.9M-1。中間体5の合成250mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-44.0g、1.0当量を、DMF40mL、10Vに溶解させ、ヒドラジン水和物1.60g、2.0当量を加え、反応混合物を3時間撹拌した。次に、ギ酸20mL、5volを加え、同じ温度で1時間撹拌した。次に、温度を90°Cまで上昇させ、10~12時間保った。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.30かつ生成物のRf=0.20によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー300mLに入れて急冷し、酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液100×3mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、3.0gの粗化合物が得られた。得られた粗化合物4.0gをカラム精製にかけた。メタノール:DCMを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをDCM中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をDCM中3から開始して5のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、DCM中3のメタノールから溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物3.0g、収率73.6が得られた。中間体6の合成25mLの一口丸底フラスコ中で、中間体-50.10g、1.0当量を、DCM5mL、50vol.に溶解させ、TEA0.052g、1.2当量およびプロピオン酸イソプロピル0.056g、1.2当量を加えた。反応混合物を0°Cで2~3時間撹拌した。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.20かつ生成物のRf=0.35によって追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.250gの粗化合物が得られた。得られた粗化合物0.250gをカラム精製にかけた。メタノール:DCMを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム2×10cmをDCM中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をDCM中1.5から開始して2.5のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、DCM中1.5のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.025g、収率18が得られた;1HNMR400MHz,CDCl3δ9.76S,1H,8.28-8.92m,3H,7.28-7.31d,J=10.8、1H,5.77-5.80d,J=10.8Hz,1H,5.13-5.19m,1H,3.17S,3H,1.34-1.41d,6H,:C16H16F3N3O4Sに対するLCMS[Mアセトニトリル]403.4実測値444.71at6.653min.実施例68中間体1の合成窒素入口、およびゴム隔壁を備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、3-フルオロ-5-トリフルオロベンゾニトリル1.25g、1.0当量を、DMSO25mLに溶解させた。イソプロピルアミン0.781g、2.0当量および炭酸カリウム3.18g、3.5当量をこの反応混合物に加えた。反応混合物を100°Cで4~5時間加熱した。反応の進行を、20の酢酸エチル-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.6かつ生成物のRf=0.4によって追跡した。反応混合物を氷水100mLに注ぎ、EtOAc3×50mLで抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液3×50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、1.0gの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した。収率66.7。質量:228.70。中間体2の合成窒素入口、およびゴム隔壁を備えた25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-11.0g、1.0当量を、DMF10mL、10Vに溶解させ、NaSH0.648g、2.0当量をこの反応混合物に加えた後、MgCl20.982g、1.1当量を加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の進行を、40のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.5かつ生成物のRf=0.3によって追跡した。反応混合物を氷水50mLに注ぎ、化合物をEtOAc3×25mLで抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液3×25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、1.0gの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した収率87.03。質量:262.4。窒素入口、およびゴム隔壁を備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-21.0g、1.0当量を、DMF20mL、20Vに溶解させ、NH2NH2H2O5.0mL、5Vを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物に、HCOOH5.0mL、5Vを加え、反応混合物を90°Cで2~3時間還流させた。反応の進行を、50の酢酸エチル-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.50かつ生成物のRf=0.3によって追跡した。反応混合物を氷水100mLに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をEtOAc3×50mLで抽出し、組み合わされた有機層を塩水溶液3×50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、0.5gの粗化合物が得られた。収率48.54。質量:270.40。窒素入口、およびゴム隔壁を備えた10mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-30.250g、1.0当量を、DCM5.0mL、20Vに溶解させ、TEA0.122g、1.3当量およびプロピオル酸イソプロピル0.134g、1.3当量を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行を、50の酢酸エチル-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料;Rf=0.30かつ生成物のRf=0.5によって追跡した。反応混合物を回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、0.3gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをヘキサン中に入れたところ、分別捕集50mLの画分をヘキサン中5から開始して20の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中20の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物10mg、収率2.86が得られた。1HNMR:400MHz,CDCl3δ9.70s,1H,δ7.69s,1H,δ7,51s,1H,δ7.27-7.29d:10.8Hz,1H,δ6.84s,1H,δ5.68-5.71d,J:10.8Hz,1H,δ5.11-5.18m,1H,δ3.57-3.64m,1H,δ1.33-1.34d,6H,δ1.26-1.28d,6H.LCMSofC18H21F3N4O2M1:382.38実測値:382.89at4.481minLCMS95.57.実施例69中間体1の合成中間体1の合成窒素入口およびゴム隔壁を備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、3-フルオロ-5-トリフルオロベンゾニトリル1.5g、1.0当量を、DMSO30mLに溶解させ、シクロブタンアミン1.128g、2.0当量および炭酸カリウム3.81g、3.5当量を加えた。反応混合物を100°Cで4~5時間加熱した。反応の進行を、20の酢酸エチル-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.6かつ生成物のRf=0.4によって追跡した。反応混合物を氷水150mLに注ぎ、EtOAc3×50mLで抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液3×50mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、1.8gの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した。収率94.7。質量:240.90。中間体2の合成窒素入口およびゴム隔壁を備えた50mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-11.8g、1.0当量を、DMF18mL、10Vに溶解させ、NaSH1.11g、2.0当量を、MgCl21.67g、1.1当量とともに加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の進行を、40のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.5かつ生成物のRf=0.3によって追跡した。反応混合物を氷水100mLに注ぎ、EtOAc3×50mLで抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液3×50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、2.0gの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した収率97.5。質量:274.82。窒素入口およびゴム隔壁を備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-22.0g、1.0当量を、DMF250mL、20Vに溶解させ、NH2NH2H2O10.0mL、5Vを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、HCOOH10.0mL、5Vを加えた。反応混合物を90°Cで2~3時間還流させた。反応の進行を、50の酢酸エチル-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.50かつ生成物のRf=0.3によって追跡した。反応混合物を氷水150mLに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液3×100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、1.9gの粗化合物、収率92.7が得られた。質量:282.92。窒素入口およびゴム隔壁を備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-312.5g、1.0当量を、DCM40mL、20Vに溶解させ、TEA0.932g、1.3当量を加えた。この反応混合物に、プロピオル酸イソプロピル1.03g、1.3当量を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応の進行を、50の酢酸エチル-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.30かつ生成物のRf=0.5によって追跡した。反応混合物を回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、2.0gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをヘキサン中に入れたところ、分別捕集50mLの画分をヘキサン中5から開始して20の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中20の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物50mg、収率1.79が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.71s,1H,7.71s,1H,7.47s,1H,7.27-7.30d,J=10.8Hz,1H,6.80s,1H,5.68-5.71d,J=10.8Hz,1H,5.11-5.18m,1H,4.17broads、D2O交換可能、1H,4.02-4.04m,1H,2.50-2.54m,2H,1.83-1.91m,4H,1.27-1.34d,6H.:C19H21F3N4O2に対するLCMS394.39実測値394.93atR.T.4.631minLCMS98.28.実施例70中間体1の合成窒素入口およびゴム隔壁を備えた25mLの三口丸底フラスコ中で、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル3.0g、1.0当量、MgCl26H2O3.87g、1.2当量、NaSH1.07gを、DMF30mLに溶解させた。反応混合物を25~30°Cで撹拌した。反応の進行を、20のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡したところ、出発材料が30分後に消費されたことが示された。反応物を氷冷水によって急冷したところ、沈殿物が観察され、それをブフナー漏斗でろ過し、ヘキサンで洗浄して、所要の化合物を得た。反応物を、氷冷水を用いて10分間撹拌し、固体を分離させ、化合物をろ過によって収集し、ヘキサン30mLで洗浄した。収率:4.08g粗製。中間体2の合成水凝縮器、窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、DMF40mLに溶解させた中間体-14.0g、1.0当量およびヒドラジン水和物4.4mL、5.0当量を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で15~20分間撹拌した。この反応混合物に、ギ酸3.4mL、5.0当量を滴下して加えた。反応混合物を85~90°Cで撹拌した。反応の進行を、50のEtOAc-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡したところ、出発材料が3時間後に消費されたことが示された。反応物を氷冷水に入れて急冷したところ、沈殿物が観察され、それをろ過し、ヘキサンで洗浄して、所要の化合物を得た。反応物を、氷冷水を用いて10分間撹拌し、固体を分離させ、化合物をブフナー漏斗におけるろ過によって収集し、ヘキサン100mLで洗浄した。収率:0.07g。LCMS:保持時間:3.122分、5.08、MH231.9.NMR:確認した。水凝縮器、窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-20.07g、1.0当量、イソプロピル-3-ヨードアクリレート0.109g、1.5当量およびNaOH0.036g、3当量を、DMF2mLに溶解させ、得られた反応混合物を0~5°Cで撹拌した。反応の進行を、20のEtOAc-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析によって追跡したところ、出発材料が3時間後に消費されたことが示された。反応物を氷冷水に入れて急冷し、酢酸エチル103mLによって抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料0.10gが得られ、粗化合物を、酢酸エチルヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。粗材料を、酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、ヘキサン中4の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、その純度が十分ではなかったため、続いてcombiflash精製を行った。収量:0.03g28.86。1HNMR:δ=9.19s,1H,8.10s,1H,8.02-8.04d,J=8Hz,1H,7.86-7.88d,J=8Hz,1H,7.47-7.50d,J=12Hz,1H,6.02-6.05d,J=12Hz,1H,5.00-5.07m,1H,1.23-1.25d,6H.LCMS:C15H13F4N3O2MHに対する計算値343.28実測値:343.85at4.451minLCMS96.77.実施例71中間体1の合成25mLの一口丸底フラスコ中で、実施例260.200g、1.0当量を、THF5mL、5vol.および水5mL、3.5Volに溶解させ、LiOH0.035g、1.5当量をそれに加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.35かつ生成物のRf=0.15によって追跡した。反応混合物を酸性の氷水スラリー30mLに入れて急冷し、酢酸エチル25mL×3で抽出した。有機層を希薄HCl溶液50mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、150mgの粗化合物が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物をさらなる工程に使用した。収率85.5。質量:ES313.9M1。25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.145g、1.0当量を、N2雰囲気下で0°Cで10mlのDCMに溶解させ、DIPEA0.075g、1.2当量およびEDCHCl0.138g、1.5当量および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩0.075g、1.2当量および最後にHOBt0.087g、1.2当量を加えた。反応混合物を0°Cで3~4時間撹拌した。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.15かつ生成物のRf=0.40によって追跡した。反応物を3~4時間撹拌し、黄色の反応混合物をロータリーエバポレータにおいて減圧下で蒸発させたところ、0.150gの粗化合物が得られた。メタノール:DCMを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム2×10cmをDCM中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をDCM中1.5から開始して2.5のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、DCM中1.5のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.060g、収率40.6が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.58S,1H,7.28-8.35m,3H,7.22-7.25d,J=11.2、1H,5.61-5.64d,J=10.8Hz,1H,4.45-4.58m,4H;C16H13F5N4O2に対するLCMS[MH]388.3実測値388.85atRT6.190min.実施例72中間体1の合成25mLの一口丸底フラスコ中で、実施例10.2g、1.0当量を、THF5mL、5vol.に溶解させ、水5mL、3.5Vol、続いてLiOH0.043g、1.5当量を加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.35かつ生成物のRf=0.15によって追跡した。反応混合物を酸性の氷水スラリー30mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル25mL×3で抽出した。有機層を希薄HCl溶液50mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、145mgの粗化合物が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物をさらなる工程に使用した。収率85。質量:ES-247.9M-1。25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.145g、1.0当量を、N2雰囲気下で0°Cで10mLのDCMに溶解させ、DIPEA0.089g、1.2当量、EDCHCl0.167g、1.5当量、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩0.075g、1.2当量およびHOBt0.105g、1.2当量を加えた。反応混合物を0°Cで3~4時間撹拌した。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.15かつ生成物のRf=0.40によって追跡した。反応物を3~4時間撹拌し、黄色の反応混合物をロータリーエバポレータにおいて減圧下で蒸発させたところ、0.2gの粗化合物が得られた。メタノール:DCMを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム2×10cmをDCM中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をDCM中1.5から開始して2.5のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、DCM中1.5のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.080g、収率42.4が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.55S,1H,7.38-8.15m,4H,7.21-7.24d,J=10.8、1H,5.60-5.63d,J=10.8Hz,1H,4.45-4.57m,4H;C14H11ClF2N4Oに対するLCMS[MH]324.7実測値324.77atRT5.899min.実施例73中間体1の合成25mLの一口丸底フラスコ中で、実施例440.190g、1.0当量を、THF5mL、5vol.に溶解させ、水5mL、3.5VolおよびLiOH0.035g、1.5当量を加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.35かつ生成物のRf=0.15によって追跡した。反応混合物を酸性の氷水スラリー30mLに入れて急冷し、酢酸エチル25mL×3で抽出した。有機層を希薄HCl溶液50mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、165mgの粗化合物が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物をさらなる工程に使用した。収率86.3。質量:ES341.9M1。25mLの三口丸底フラスコ中で、中間体10.145g、1.0当量を、N2雰囲気下で0°Cで10mLのDCMに溶解させ、DIPEA0.075g、1.2当量を加えた後、EDCHCl0.138g、1.5当量および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩0.075g、1.2当量およびHOBt0.087g、1.2当量を加えた。反応混合物を0°Cで3~4時間撹拌した。反応の進行を、10のメタノール:DCMを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析およびUVによる可視化出発材料のRf=0.15かつ生成物のRf=0.40によって追跡した。反応物を3~4時間撹拌し、黄色の反応混合物をロータリーエバポレータにおいて減圧下で蒸発させたところ、0.150gの粗化合物が得られた。メタノール:DCMを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム2×10cmをDCM中に入れたところ、分別捕集25mLの画分をDCM中1.5から開始して2.5のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、DCM中1.5のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物0.010g、収率5.6が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.57s,1H,7.97s,1H,7.83s,1H,7.22-7.25d,J=10.8Hz,1H,7.20s,1H,5.61-5.63d,J=10.8Hz,1H,4.68-4.74m,1H,4.45-4.57m,4H,1.30-1.32d,6H.:C18H17F5N4O2に対するLCMS416.3実測値416.83at6.884minLCMS96.82.実施例74実施例74中間体1の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、DMF25mL、25Vol中の3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェノール2g、1当量の撹拌溶液を脱気した。ZnCN20.68g、0.7当量およびPd[PPh3]41.9g、0.2当量を反応物に加え、90°Cで2時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー200mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、1.5gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中6の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、1.5gの純粋化合物が得られた。収率96.7。質量:187.9。中間体2の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.5g、1当量を、THF10mL、20Volに溶解させた。DIPEA0.38g、1.1当量およびクロロメチルメチルエーテル0.23g、1.1当量を0°Cで滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー200mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.5gの粗化合物が得られた。質量:231.4。中間体3の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.5g、1当量を、THF10mL、20Volに溶解させた。DIPEA0.38g、1.1当量およびクロロメチルメチルエーテル0.23g、1.1当量を0°Cで滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー200mLに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を塩水溶液50mL×3で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.5gの粗化合物が得られた。質量:231.4。NMR:確認した。中間体4の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、3-メトキシメトキシ-5-トリフルオロメチルベンゾチオアミド0.6g、1当量を、ジエチルエーテル15mL、10Volに溶解させ、ヨウ化メチル1.58g、5.0当量を反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル3×50mLで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、0.6gの粗化合物が得られた。質量:281.41。中間体5の合成100mLの三口丸底フラスコ中で、3-メトキシメトキシ-5-トリフルオロメチルフェニルメチルチオメタンアミン0.6g、1当量およびギ酸ヒドラジド0.25g、2当量を、DMF20mLに溶解させ、反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン5:5を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水100mLに注ぎ、化合物を酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機層を水100mL×3で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、0.9gの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、0.25gmの純粋化合物が得られた。質量:273.4。中間体6の合成50mLの三口丸底フラスコ中で、3-3-メトキシメトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル-1H-1,2,4-トリアゾール0.25g、1当量を、DCM15mLに溶解させ、TEA0.10g、1.1当量を加えた後、プロピオル酸イソプロピル0.13g、1.3当量を加えた。反応混合物を15°Cで30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:n-ヘキサン2:8を移動相として用いたTLCにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、0.5gの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物を、ヘキサン中4の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、0.05gの純粋化合物、収率8.0が得られた。LCMS:92、NMR:確認した。E-イソプロピル3-3-1-Z-3-イソプロポキシ-3-オキソプロパ-1-エニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-5-トリフルオロメチルフェノキシアクリレートの合成50mLの三口丸底フラスコ中で、Z-イソプロピル3-3-3-メトキシメトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアクリレート0.05g、1当量を、DCM5mLに溶解させ、活性化NaHSO4.SiO20.050gを加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル:ヘキサン3:7移動相を用いたTLCにおいて監視した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮したところ、0.02gの純粋化合物、収率45が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.5s,1H,D2O交換可能,9.14s,1H,7.703-7.707d,2H,7.45-7.48d,J=10Hz,1H,7.14s,1H,5.973-5.998d,J=10Hz,1H,5.02-5.08m,1H,δ1.22-1.24s,6H:C15H14F3N3O3に対するLCMSMW341.3実測値341.8at3.812minLCMS98.66.実施例75中間体1の合成窒素入口、およびゴム隔壁を備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、3,5-ビストリフルオロメチルベンゾニトリル5.0g、1.0当量を、DMF50mL、10Vに溶解させ、NaSH3.09g、2.0当量およびMgCl24.24g、1当量を加えた。反応混合物を室温で2~3時間撹拌した。反応の進行を、40のEtOAc-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.5かつ生成物のRf=0.3によって追跡した。反応混合物を氷水250mLに注ぎ、EtOAc3×100mLで抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液3×100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、5.0gの粗化合物が得られ、それを精製せずに次の工程に使用した。収率87.5。質量[M1]:273.8。中間体-2の合成窒素入口、およびゴム隔壁を備えた250mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-15.0g、1.0当量を、DMF50mL、10Vに溶解させ、NH2NH2H2O25.0mL、5Vを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物に、HCOOH25.0mL、5Vを加え、反応混合物を90°で2~3時間還流させた。反応の進行を、50の酢酸エチル-n-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.50かつ生成物のRf=0.3によって追跡した。反応混合物を氷水500mLに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液3×100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、4.6gの粗化合物、収率89.49が得られた。質量:279.6-veモード。窒素入口、およびゴム隔壁を備えた100mLの三口丸底フラスコ中で、中間体-24.5g、1.0当量を、DCM45mL、10Vに溶解させ、TEA2.10g、1.3当量およびプロピオル酸イソプロピル2.33g、1.3当量を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行を、50の酢酸エチル-ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるTLC分析出発材料のRf=0.30かつ生成物のRf=0.5によって追跡した。反応混合物を回転蒸発25°C、20mmHgによって濃縮したところ、5.8gの粗化合物が得られた。酢酸エチル:ヘキサンを移動相として用いたシリカ60/120を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム5×10cmをヘキサン中に入れたところ、分別捕集50mLの画分をヘキサン中5から開始して20の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中20の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなTLCプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物1.4g、収率22.26が得られた。1HNMR:CDCl3,400MHzδ9.74s,1H,δ8.63s,2H,δ7.95s,1H,δ7.28-7.31d,J:12.0Hz,1H,δ5.75-5.78d,J:11.2Hz,1Hδ5.14-5.17m,1H,δ1.27-1.35m,6H.LCMSofC16H13F6N3O2M1:393.28実測値393.77at4.707minLCMS99.25.実施例76、実施例77、実施例78、実施例79、実施例83の一般的な方法:窒素下におけるアセトニトリル中の5-3-クロロフェニル-1,2,4-トリアゾール0.50g、3.4mmolと、それぞれのプロピオレート0.52ml、5.1mmolと、トリエチルアミン数滴との混合物を、室温で12~16時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去して残油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー3~5のEtOAc/ヘキサンによって精製したところ、シスおよびトランス異性体の両方が得られた。シス異性体が10~30で単離され、トランス異性体が30~50で単離され、全体の収率が50~80であった。実施例76シス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.342d,6H,5.15m,1H,5.72d,1H,7.21d,1H,7.42m,2H,8.0m,1H,8.19s,1H,9.72s,1H.MassESI:291.90MH.実施例77実施例78実施例21の調製から:シス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.58s,9H,5.64d,1H,7.22d,1H,7.43m,2H,8.0m,1H,9.62s,1H,8.22s,1H.MassESI:306.3MH.トランス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.59s,9H,6.61d,1H,7.41m,2H,7.89d,1H,8.05d,1H,8.15s,1H,8.31s,1H.MassESI:306.3MH.実施例79シス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:5.27s,2H,5.85d,1H,7.28-7.42m,7H,8.05m,1H,8.19s,1H,9.72s,1H.MassESI:340.3MH.実施例80工程1。65Cで一晩、アセトン中のMeI871uLで11.6gを処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH3CNに加えた。形成された固体をろ過したところ、生成物2が得られた。工程2。21.2gを、無水MeOHに溶解させ、NH2NH2123mgで処理した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、純粋生成物3が得られた。工程3。DCM中の31.05gを、反応が完了するまでトリエチルアミンとともに室温で4346mgで処理したところ、粗化合物5が得られた。分取HPLCによって精製された生成物5706mgが得られた。工程4。HOAc2mL中の5600mg、3.23mmolを、120Cで10分間、マイクロ波において加熱した。混合物を室温まで冷まし、濃縮した後、残渣を分取HPLCによって精製したところ、生成物6520mgが得られた。工程5。DCE5mL中の6125mgとSOCl21mLとの混合物を、反応が完了するまで還流させた。混合物を室温まで冷まし、濃縮した。残渣をトルエンに加え、濃縮した。7の粗混合物を次の工程に使用した。工程6。DCM5mL中の7を、トリエチルアミン100uLの存在下で、室温で3時間、イソプロパノールで処理したところ、LC-MSによって監視された[M1]=292の質量を有する生成物が形成された。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、KPT-013255mgが得られた。LC-MS:[M1]=292。NMRCDCl38.141H,S,8.00-8.031H,m,7.37-7.392H,m,7.091H,d,J=12.9Hz,6.241H,d,J=12.9Hz,5.12-5.201H,m,1.356H,d=6.1Hz.実施例83シス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.31t,3H,4.26q,2H,5.70d,1H,7.11m,1H,72.4d,1H,7.41m,1H,7.79d,1H,78.3d,1H,9.68s,1H.MassESI:262.1MH.トランス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.34t,3H,4.25q,2H,6.63d,1H,7.36s,1H,7.90d,1H,7.99s,1H,8.27s,1H.MassESI:262.1MH.実施例84工程1。65Cで一晩、アセトン中のMeI871uLで10.6gを処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH3CNに加えた。形成された固体をろ過したところ、生成物2が得られた。工程2。20.98gを、無水MeOHに溶解させ、NH2NH290mgで処理した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、純粋生成物3が得られた。工程3。DCM30mL中の3664mgの溶液に、4196mgおよびEt3N545uLを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、生成物5798mgが得られた。工程4。化合物5798mgを、150Cで10分間、マイクロ波を用いて酸で処理した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、生成物6430mgが得られた。工程5。化合物6170mgを、80Cで30分間SOCl2で処理した。反応混合物を濃縮したところ、粗生成物7が得られ、それを精製せずに次の工程に使用した。工程6。DCM中の7の溶液に、イソプロパノール1mLおよびEt3N167uLを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、実施例8487mgが得られた。LC-MS:[M1]=326。1HNMRDMSO7.922H,S,7.691H,s,6.881H,d,J=11.4Hz,6.411H,d,J=11.4Hz,4.98-5.061H,m,1.226H,d=6.0Hz.実施例85工程1。65Cで一晩、アセトン中のMeI871uLで11.6gを処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH3CNに加えた。形成された固体をろ過したところ、生成物2が得られた。工程2。21.2gを、無水MeOHに溶解させ、NH2NH2123mgで処理した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、純粋生成物3が得られた。工程3。DCM10mL中の3200mgの溶液に、475mgおよびEt3N217uLを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、生成物5198mgが得られた。工程4。化合物5198mgを、150Cで10分間、マイクロ波を用いて酸で処理した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、生成物6126mgが得られた。工程5。化合物6100mg、HATU264mg、DIPEA242uLを、DMFに溶解させ、次にアニリン50uLを加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をH2Oに加え、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、実施例8564mgが得られた。LC-MS:[M1]=325。1HNMRCDCl3DMSO10.281H,s,7.93-8.063H,m,7.631H,d,J=8.1Hz,7.21-7.324H,m,7.081H,d,J=7.2Hz,6.861H,d,J=13.2Hz,6.411H,m.実施例86化合物5100mg、HATU264mg、DIPEA242uLを、DMFに溶解させ、次にN-メチルアニリン60uLを加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をH2Oに加え、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、実施例8668mgが得られた。LC-MS:[M1]=339。1HNMRCDCl38.00-8.142H,m,7.17-7.507H,d,J=8.1Hz,6.771H,d,J=12.9Hz,6.101H,d,J=12.9Hz,3.413H,s.実施例87工程1。65Cで一晩、アセトン中のMeI900uLで11.5gを処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH3CNに加えた。形成された固体をろ過したところ、生成物2が得られた。工程2。21gを無水MeOHに溶解させ、NH2NH2107mgで処理した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、純粋生成物3が得られた。工程3。DCM30mL中の3843mgの溶液に、4294mgおよびEt3N817uLを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、生成物51034mgが得られた。工程4。化合物51034mgを、150Cで10分間、マイクロ波を用いて酸で処理した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、生成物6600mgが得られた。工程5。化合物6233mgを、80Cで30分間SOCl2で処理した。反応混合物を濃縮したところ、粗生成物7が得られ、それを精製せずに次の工程に使用した。工程6。DCM中の7の溶液に、イソプロパノール1mLおよびEt3N408uLを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、実施例8770mgが得られた。LC-MS:[M1]=276。1HNMRCDCl37.921H,d,J=7.8Hz,7.841H,d,J=9.9Hz,7.38-7.451H,m,7.07-7.122H,m,7.251H,d,J=12.6Hz,5.14-5.201H,m,1.386H,d=6.1Hz.実施例88実施例84と同じ手順にしたがった。シス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.31t,3H,4.26q,2H,5.73d,1H,7.24m,3H,7.38s,1H,8.01s,1H,9.66s,1H.MassESI:312.1MH.トランス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.34t,3H,4.25q,2H,6.63d,1H,7.24m,3H,7.38s,1H,7.99s,1H,8.27s,1H.MassESI:312.1MH.実施例89実施例84と同じ手順にしたがった。シス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.34t,3H,4.29q,2H,5.72d,1H,6.85m,1H,7.24m,2H,7.63m,2H,9.67s,1H.MassESI:280.3MH.トランス-異性体:1HNMRCDCl3,300MHz:1.34t,3H,4.25q,2H,6.63d,1H,6.85m,1H,7.63m,2H,7.91d,1H,8.27s,1H.MassESI:280.3MH.核外輸送の阻害本発明の化合物のCrm1誘発性の核外輸送の阻害を測定し、表1に示す。Crm1タンパク質に対する化合物の親和性の評価を、RevGFPアッセイにおいて判定した。本発明の化合物は、10μM未満のIC50でRev-GFPアッセイにおいて活性であり、最も好ましい化合物は、IC50が1μM未満で活性を有する。実験プロトコル:Revは、ヒト免疫不全ウイルス1型HIV-1由来のタンパク質であり、そのC末端ドメインに核外輸送シグナルNESを含み、そのN末端ドメインに核内局在シグナルNLSを含む。Revタンパク質の核外輸送は、古典的なNES/Crm1経路に依存しているNevilleetal,1997。Revの核内蓄積は、LMBなどの、Crm1の特異的阻害剤によって処置された細胞において観察され得るKauetal,2003。このアッセイでは、実験の前日に、U2OS-RevGFP細胞を、透明底の黒色の384ウェルプレートに播種する。化合物を、DMEM中の別個の384ウェルプレートにおいて40μMから開始して1:2に連続希釈し、次に細胞に移した。細胞を、約1時間、化合物を用いてインキュベートしてから、3.7のホルムアルデヒドで固化させ、Hoechst33258で核を染色する。細胞核中のGFPの量を測定し、化合物のIC50を判定するKauetal,2003。MTT細胞増殖アッセイMTT細胞増殖アッセイを用いて、化合物の細胞毒性を調べた。RocheMolecularBiochemicalsによって記載される方法軽微な変更を加えたにしたがってアッセイを行った。アッセイは、電子-カップリング試薬の存在下におけるテトラゾリウム塩、MTTの開裂に基づくものである。生成される水不溶性のホルマザン塩を、さらなる工程で溶解させなければならない。96ウェル組織培養プレートにおいて増殖される細胞を、約4時間、MTT溶液を用いてインキュベートする。このインキュベーション期間の後、水不溶性のホルマザン染料を形成する。溶解の後、ホルマザン染料を、走査マルチウェル分光光度計ELISAリーダーを用いて定量する。示される吸光度は、細胞数と直接相関している。細胞を、200μLの新鮮な培養培地における96ウェルプレートの各ウェルにおいて1.5×104個の細胞で播種し、一晩付着させた。化合物の原液を細胞培養培地で希釈して、1nM~20μMの範囲の8つの濃度の各薬剤を得た。処置の72時間後、培地を吸引し、滅菌した1×PBSで1回洗浄した。各プレートには、試料、陰性対照およびブランクが含まれていた。1v/v未満のDMSOを陰性対照として使用した。ほとんどの場合、アッセイを3回行い、結果を陰性対照に対する平均阻害率±SEとして示した。以下の式を用いて、阻害率を計算した:阻害率=1-ODo/OD×100。腫瘍細胞を、薬剤/対照による処置がない場合またはある場合の生存率について検定し、生存細胞の割合を各薬剤の薬剤濃度と相関させることによって、複合薬の用量反応試験を、グラフを用いて分析した。ドキソルビシンとの併用試験2×106個の細胞/mL高密度で増殖されたヒト骨髄腫細胞株H929を、実施例1を用いておよび用いずに16時間、続いてドキソルビシン2umol/L;Sigmaで4時間、インキュベートし、抗カスパーゼ-3アッセイBDPharmingenによってアポトーシスについて検定した。このアッセイの結果を図1に示す。細胞毒性アッセイCellTiter96登録商標AQueousOneSolutionCellProliferationAssay細胞を96ウェルプレートに播種し、一晩のインキュベーションの後、指示される濃度の化合物を細胞に加えた。72時間後、増殖アッセイを以下の方法で行った:20マイクロリットルのCellTiter96登録商標AQueousOneSolutionReagentを各ウェルに加えた。加湿された、5のCO2雰囲気中で37°Cで1時間後、490nmの吸光度を、ELISAプレートリーダーを用いて記録した。試験化合物を、上記のアッセイプロトコルを用いて多くの癌細胞株において検定した。結果を図3に示す。Bibliography1.CronshawJMandMatunisMJ.2004.Thenuclearporecomplex:diseaseassociationsandfunctionalcorrelationsTRENDSEndocrinMetab.15:34-392.FaliniBetal.2006.Bothcarboxy-terminusNESmotifandmutatedtryptophansarecrucialforaberrantnuclearexportofnucleophosminleukemicmutantsinNPMcAMLBlood.107:4514-45233.CaiXandLiuX.2008.InhibitionofThr-55phosphorylationrestoresp53nuclearlocalizationandsensitizescancercellstoDNAdamage.PNAS.105:16958-16963.4.DaelemansD,AfoninaE,NilssonJ2002AsyntheticHIV-1RevinhibitorinterferingwiththeCRM1-mediatednuclearexport.ProcNatlAcadSciUSA9922:14440-5.98052-25175.DavisJRetal.2007.ControllingproteincompartmentalizationtoovercomediseasePharmaceutRes.24:17-276.FreundtE,YuL,ParkE,etal2009Moleculardeterminantsforsubcellularlocalizationofthesevereacuterespiratorysyndromecoronavirusopenreadingframe3bprotein.JVirol8313:6631-407.GhildyalR,HoA,DiasM,etal2009TherespiratorysyncytialvirusmatrixproteinpossessesaCrm1-mediatednuclearexportmechanism.JVirol8311:5353-628.GhoshCCetal2008AnalysisofnucleocytoplasmicshuttlingofNFkappaBproteinsinhumanleukocytes.MethodsMolBiol.457:279-92.9.GuptaNetal2008RetinaltaupathologyinhumanglaucomasCanJOphthalmol.2008Feb;431:53-6010.HoshinoLetal.2008.Combinedeffectsofp53genetherapyandleptomycinBinhumanesophagealsquamouscellcarcinoma.Oncology.75:113-119.11.LainSetal.1999aAninhibitorofnuclearexportactivatesthep53responseandinducesthelocalizationofHDM2andp53toU1A-positivenuclearbodiesassociatedwiththePODsExpCellRes.248:457-472.12.LainSetal.1999b.Accumulatingactivep53inthenucleusbyinhibitionofnuclearexport:anovelstrategytopromotethep53tumorsuppressorfunctionExpCellRes.253:315.13.MullerPAetal.2009Nuclear-cytosolictransportofCOMMD1regulatesNF-kappaBandHIF-1activity.Trafficon-linepublication14.MutkaS2007NuclearExportInhibitorsNEIsasnovelcancertherapiesAACRAnnualMeeting.Poster5609.15.MutkaS,YangW,DongS,etal.2009.Identificationofnuclearexportinhibitorswithpotentanticanceractivityinvivo.CancerRes.69:510-7.16.NakaharaJetal.2009.AbnormalexpressionofTIP30andarrestednucleocytoplasmictransportwithinoligodendrocyteprecursorcellsinmultiplesclerosisJClinInvest.119:169-18117.NoskeAetal.2008.Expressionofthenuclearexportproteinchromosomalregionmaintenance/exportin1/Xpo1isaprognosticfactorinhumanovariancancer18.Cancer.112:1733-174319.PollardVMalimM.1998TheHIV-1Revprotein52:491-532.20.RawlinsonS,PryorM,WrightP,JansD2009CRM1-mediatednuclearexportofdenguevirusRNApolymeraseNS5modulatesinterleukin-8inductionandvirusproductionJBiolChem28423:15589-9721.SanchezV,MahrJ,OrazioN,etal2007Nuclearexportofthehumancytomegalovirustegumentproteinpp65requirescyclin-dependentkinaseactivityandtheCrm1exporterJVirol8121:11730-6.22.SorokinAVetal.2007.NucleocytoplasmictransportofproteinsBiochemistry.72:1439-1457.23.TerryLJetal.2007.Crossingthenuclearenvelope:hierarchicalregulationofnucleocytoplasmictransportScience.318:1412-141624.VanderWattPJetal.2008.TheKaryopherinproteins,Crm1andKaryopherinbeta1,areoverexpressedincervicalcancerandarecriticalforcancercellsurvivalandproliferationIntJCanc.124:1829-184025.WalshMDetal.2008Exportin1inhibitionattenuatesnuclearfactor-kappaB-dependentgeneexpression.Shock29:160-16626.WilliamsP,VerhagenJ,ElliottG2008CharacterizationofaCRM1-dependentnuclearexportsignalintheCterminusofherpessimplexvirustype1tegumentproteinUL47JVirol8221:10946-52.27.YangW2007Anti-tumoractivityofnovelnuclearexportinhibitorsNEIsinmul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