"約89μmと同等またはそれ以下の平均粒径を有する結晶形アピキサバン粒子および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む、組成物。約85μmと同等またはそれ以下の平均粒径を有する結晶形アピキサバン粒子および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む、組成物。前記組成物が、アピキサバンの形体N-1を含む、請求項1または2に記載の組成物。前記粒子が、89μmと同等またはそれ以下のD90を有する、請求項1に記載の組成物。前記粒子が、85μmと同等またはそれ以下のD90を有する、請求項2に記載の組成物。前記粒子が、50μmと同等またはそれ以下のD90を有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。前記粒子が、30μmと同等またはそれ以下のD90を有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。前記粒子が、25μmと同等またはそれ以下のD90を有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。アピキサバン平均粒径が89μmであることのみが異なる同等の製剤について実測される平均AUCおよび/またはCmaxの少なくとも80であるAUCおよび/またはCmaxを示す、請求項1に記載の組成物。アピキサバン平均粒径が85μmであることのみが異なる同等の製剤について実測される平均AUCおよび/またはCmaxの少なくとも80であるAUCおよび/またはCmaxを示す、請求項1に記載の組成物。1重量~2重量の界面活性剤をさらに含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項11に記載の組成物。血栓塞栓性疾患の治療に使用するための、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。血栓塞栓性疾患の治療における、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物の使用。血栓塞栓性疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物の使用。請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物を含むアピキサバン錠剤の製造方法であって、下記の工程:1造粒前に原料を混合し;2工程1からの原料を、湿式または乾式造粒法を用いて造粒し;3工程2で得られた造粒物を粒外の原料と混合し;4工程3からの混合物を錠剤に圧縮し;次いで5工程4からの錠剤にフィルムコーティングを施すことを特徴とする方法。請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物を含むアピキサバン錠剤の製造方法であって、下記の工程:1原料を、制御された粒径のアピキサバンと混合して混合物を形成させ;2結合剤、崩壊剤および少なくとも1つの充填剤の粒内部分を、工程1からの混合物に加えて混合物を形成させ;3工程2からの原料を、乾式造粒法または湿式造粒法を用いて造粒し、ここで、乾式造粒法は:粒内の滑沢剤を、ふるいまたは粉砕機を用いて粉々にし;前記粒内の滑沢剤を、工程2からの混合物に加え、混合して滑沢な混合物を形成させ;滑沢な混合物を、1.1から1.2g/ccの範囲の密度のリボン状物に圧縮し、圧縮させたリボン状物を、ローラーコンパクターを用いてサイズ処理することを特徴とし、ならびに湿式造粒法は:工程2からの混合物を、水を用いて目的エンドポイントに湿式造粒し、適宜、ふるいまたは粉砕機に通すことによって湿式造粒物をサイズ処理してもよく;対流式オーブンまたは流動層乾燥機中で乾燥させることによって、前記造粒物から水を取り除き;次いで乾燥させた造粒物を、ふるいまたは粉砕機に通すことによってサイズ処理することを特徴とするものであり;4工程3で得られた造粒物および粒外の崩壊剤を混合機中で混合し;5粒外の滑沢剤を、ふるいまたは粉砕機を用いて粉々にし、工程4からの造粒物と混合し;6工程5からの混合物を錠剤に圧縮し;次いで7工程6からの錠剤にフィルムコーティングを施す工程を特徴とする方法。乾式造粒法が用いられる、請求項17に記載のアピキサバン錠剤の製造方法。発明の詳細な説明上記に記載されるように、結晶化するいずれの形態のアピキサバンもまた、本発明で用いることができる。アピキサバンは、出典明示により本明細書に取り込まれる米国特許第6,967,208号および/または米国出願第20060069258A12005年9月26日に提出の米国出願番号第11/235,510号に基づくに記載の合成法により直接取得されうる。アピキサバンの形体N-1無溶媒および形体H2-2水和物は、表1に示される下記と実質的に同等な単位格子パラメータによって特徴付けられ得る。表1Z’は、非対称ユニットあたりの分子数である。T°Cは、結晶学的データのための温度である。Vm=V単位格子/ZZ’NIST適合の標準物質で校正した2θを用いてスピニングキャピラリーを備えた回折計CuKαで収集した高質パターンに基づく、室温での特性X線回折ピーク位置度2θ±0.1を下記の表2に示す。表2製造方法および造粒法に関する当業者は、アピキサバン固形製剤を生成するために用いることができる多くの公知の方法が存在することを理解している。しかしながら、本発明の特徴は、d90<89μmの溶解部位での主要な粒子を生成する能力を有するアピキサバン製剤を生成する方法である。このような方法の例には、低もしくは高剪断技術による乾式造粒法または湿式造粒法も含まれる。約89μmと同等またはそれ以下の平均粒径を有する結晶形アピキサバン粒子を生成する乾式造粒法は、新規であると考えられ、よって本発明のさらなる特徴として提供される。従って、本発明は、工程:1造粒前に必要とされる原料を混合し;2工程1からの原料を乾式もしくは湿式造粒法を用いて造粒し;3工程2からのサイズ処理したsized造粒物を粒外extragranularの原料と混合し;4工程3からの混合物を錠剤に圧縮し;次いで5工程4からの錠剤をフィルムコーティングを施すことを特徴とする製剤の製造方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、工程:1原料を、制御された粒径のアピキサバンと混合し;2工程1からの混合物中に、結合剤、崩壊剤および他の充填剤の粒内intragranular部分を含ませ;3工程2からの原料を、工程3aまたは3bを用いて造粒し:3a乾式造粒:粒内の滑沢剤を、適当なふるいまたは粉砕機を用いて粉々にする。前記滑沢剤を、工程2からの混合物に加え、混合する。滑沢した混合物を、1.0から1.2g/ccの範囲の密度のリボン状物に圧縮し、圧縮させたリボン状物を、ローラーコンパクターを用いてサイズ処理する;あるいは3b湿式造粒:工程2からの組成物を、水を用いて目的エンドポイントtargetendpointに湿式造粒し、適宜、ふるい/粉砕機に通すことによって湿式造粒物をサイズ処理してもよい。対流式オーブンまたは流動層乾燥機中で乾燥させることによって、前記造粒物から水を取り除く。乾燥させた造粒物を、ふるい/粉砕機に通すことによってサイズ処理する;4工程3からのサイズ処理した造粒物および粒外の崩壊剤を適当な混合機中で混合し;5粒外の滑沢剤を、適当なふるい/粉砕機を用いて粉々にし、工程4からの造粒物と混合し;6工程5からの混合物を錠剤に圧縮し;7工程6からの錠剤にフィルムコーティングを施すことを特徴とする製剤の製造方法を提供する。好ましい実施態様において、乾式造粒法が用いられる。好ましい実施態様において、組成物中の界面活性剤SLSは、本質的に疎水性であるアピキサバン原薬水との接触角度=54°を湿らすために供され、アピキサバン粒径を所望されるサイズまで減らすために用いられるエアジェット粉砕プロセスの一部としてさらに増量された。本発明の組成物を含有する錠剤、カプセル剤または他の製剤に含まれるアピキサバンの量は、通常、2.5から5mgの間であり、通常、1日2回経口投与されるが、この範囲外の量および異なる投与回数もまた、治療に使用するために実施可能である。上記に記載されるように、このような製剤は、とりわけ、米国特許第6,967,208号に開示されるように、血栓塞栓性疾患、例えば、深部静脈血栓症、急性冠症候群、脳卒中および肺塞栓症の予防および/または治療に有用である。上記に記載されるように、平均粒径は、レーザー光散乱技術であるマルヴァーン光散乱法によって決定することができる。下記の実施例において、アピキサバン原薬の粒径は、マルヴァーン粒径解析機を用いて測定した。測定完了後、試料セルを空にし、洗浄し、懸濁化媒体で再充填し、次いで試料の採取工程は、合計3回測定を繰り返した。溶解試験は、75rpmの回転速度でUSP装置2パドル法を用いて、37°Cで900mLの溶解媒体中で行う。試料は、試験開始から10、20、30、45および60分後に回収し、HPLCにより280nmでアピキサバンについて分析する。0.05SDS溶液を含有するpH6.8の0.1NHClまたは0.05Mリン酸ナトリウムを製剤開発中の溶解媒体として用いた。両者の方法は、適切な識別能を有する品質管理試験のために提供するが、IVIVRを定める場合、方法の信頼性の観点から後者の方法が好ましい。後者の溶解媒体中におけるSDS界面活性剤の役割は、アピキサバンの溶解性を増加させるためというよりむしろ、錠剤からの疎水性アピキサバンの溶解を容易にするために湿らすものとしてである。両試験からの溶解データが本発明の記録に含まれ、特に示されていない限り、示される結果は6個の錠剤からの平均であった。血液試料は、臨床試験プロトコールで特定されるような薬物投与後の予め定められた時点で採取する。試料濃度は、バリデーション済みの分析方法タンデム質量分析計を備えた液体クロマトグラフィーを用いて測定する。各対象の薬物動態パラメータ例えば、Cmax、AUC、T-HALFは、Kinetica登録商標ソフトウェアを用いて、時間-濃度プロファイルから非コンパートメント法により取得する。本発明は、以下の非限定的な例によってさらに例示され、開示される:表3は、生物学的同等性BE実験で評価した乾式造粒法を用いて調製したアピキサバン錠剤組成物を示す。表3表4は、BE試験で評価した湿式造粒法を用いて調製したアピキサバン錠剤組成物を示す。表4表5および表5aは、乾式造粒法で調製された錠剤が湿式造粒法で調製されたものと比べてより速く溶解することを示す溶解データを示す。表5に示されるように、乾式造粒法を用いて調製した20mgの錠剤は、30分で79のアピキサバンが溶解したのに対して、湿式造粒法を用いて調製した20mgの錠剤においては30分で62のアピキサバンが溶解した。01NHCl中の溶解試験においても、湿式造粒法を用いて調製した錠剤30分で45と比較して、乾式造粒法を用いて調製した錠剤30分で58からのより速い溶解の同様の結果が示された。表5表5a表6および表6aは、異なる製造方法湿式および乾式造粒法および原薬の異なる粒径で調製した錠剤からの溶解データを提供する。表6に示されるように、30分で77溶解し、または30分で86溶解したアピキサバン錠剤は両方とも、30分で89溶解した錠剤と比較した場合、生物学的同等性の基準を満たすAUC値80から125の間の信頼区間を示した。溶解速度の同様の順位は、01NHCl中で試験された場合のこれらの錠剤A、BおよびCについても実測した。表6相乗平均GeomeanCVは、CmaxおよびAUCINFについて表す。表6a相乗平均GeomeanCVは、CmaxおよびAUCINFについて表す。臨床試験の結果により、同様の溶解速度を有する錠剤0.05SLSを含有するpH6.8のリン酸緩衝液中で30分で89および86について、コーティングされていない第II相の錠剤Aと比較して、コーティングされた第III相の錠剤CのCmaxおよびAUCは、生物学的同等性の基準を満たすことが示された。異なる溶解速度を有する錠剤30分で77および86は、同様のAUCを有するが、Cmaxについて同様の基準を満たさなかった。相乗平均Cmaxの比率の90信頼区間の下限限界値が0.788であり、これは、Cmaxによって定義されるように、より遅延して溶解する錠剤について吸収速度がより低くなったことを示す30分で77。これらの錠剤からの経口バイオアベイラビリティが溶液からのものと同程度であることが示されていることから下記の図1および2を参照、この溶解速度30分で77を、一貫した露出を達成するための閾値として定義する。表3および4は、粒径が溶解性に影響を与える一方、粒径を89μm以下に制御することが一貫したインビボ露出を確実にする溶解速度を生じることを表す溶解データを示す。表3および4に示されるように、一貫した露出は、アピキサバン錠剤が30分で77以上のアピキサバンが溶解した場合に予想される。89μmを有する錠剤は、30分で77より多く溶解するため、これらの錠剤はまた、下記に示す10μm粒子を有する錠剤のようなより小さい粒子で調製した錠剤からの露出と同等の露出を示す。5mgのアピキサバン錠剤について、119μmのアピキサバン粒径での溶解速度が30分で77よりわずかに高いが図4、本発明の粒径の閾値は89μm以下である。このことは、溶解の結果の典型的な変動RSD=2から3を許容し、錠剤からの経口バイオアベイラビリティは溶液からのものに一貫して適合するものである。"