"a約200nm未満の平均直径を有すること、及び/又はb少なくとも、FassiFにおいて0.1mg/mL、及びFessiFにおいて0.4mg/mLの溶解性を有すること、及び/又はc非結晶質、結晶質、いずれかの多形質、又は共結晶性の結晶構造を有すること、及び/又はd水及び/又は生物学的関連媒体中における即時湿潤性及び再分散性により特徴付けられること、及び/又はe水及び/又は生物学的関連媒体にこれらを分散後、透明な濾液を有し、ここでナノ構造化合物の濾液が、長時間に亘り安定的であり、対照活性化合物での種付けが数日に亘り、結晶化を引き起こさないこと、及び/又はf少なくとも、FaSSIF条件において1106cm/s、及びFeSSIF条件において3106cm/sで人工膜を通るインビトロ透過性を有すること、及び/又はg対照活性化合物及び/又は市販の活性化合物のtmaxと、少なくとも等しい/生物学的に同等な、或いはより低いtmaxを有すること、及び/又はh対照活性化合物及び/又は市販の活性化合物のCmaxと、少なくとも等しい/生物学的に同等な、或いはより高いCmaxを有すること、及び/又はi対照活性化合物及び/又は市販の活性化合物と比較して、減少した摂食/絶食作用を有することを特徴とする、ナノ構造アプレピタント。連続流反応器、好ましくはマイクロ流体連続流反応器において制御されたナノ沈殿により調製される請求項1に記載のナノ構造アプレピタント、及び医薬的に許容される担体、好ましくは安定剤からなる医薬組成物。前記安定剤が、セルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンとグリコールとポリビニルカプロラクタムとポリビニル酢酸からなるグラフトポリマー例えばSoluplus登録商標、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、1-エテニル-2-ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマーPVP/VAコポリマー、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、尿素、クエン酸、酢酸ナトリウム、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコールPVA、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-1,1,3,3-テトラメチルブチル-フェノールポリマーチロキサポール、スペリオンsuperione及びトリトンとしても知られる、ポロキサマー例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、プロニックPluronics;ポロキサミン例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続付加に由来する四官能基性ブロックコポリマーである、ポロキサミンとしても知られているテトロニックTetronic、D-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリ2-エチル-2-オキサゾリン、ポリメチルビニルエーテル、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、例えばプラスドンPlasdone登録商標S630からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。前記安定剤が、好ましくは、ポリエチレンとグリコールとポリビニルカプロラクタムとポリビニル酢酸からなるグラフトコポリマー、及び/又はポロキサマー、及び/又はポリビニルピロリドン、及び/又はラウリル硫酸ナトリウムである、請求項2に記載の組成物。請求項1に記載のナノ構造アプレピタントの調製のための方法であって、連続流反応器、好ましくはマイクロ流体型連続流反応器において、逆溶媒、好ましくは任意で少なくとも一つの安定剤を含む水の添加により、ナノ構造アプレピタント及び請求項3に記載の少なくとも一つの安定剤を沈殿させることを含む、方法。医薬の調製のための、請求項2~4のいずれか一項に記載のナノ構造アプレピタント組成物の使用。化学療法により誘導される急性及び遅発性の悪心嘔吐の予防や術後性悪心嘔吐の予防のための、請求項1又は請求項2に記載のナノ構造アプレピタント組成物の使用。請求項1に記載の有効量のナノ構造アプレピタント又は請求項2若しくは3に記載の有効量の医薬組成物を対象に投与することにより、必要とする対象を治療する方法。生物学的関連媒体へのアプレピタントの難溶性、及び著しい摂食/絶食作用のために、従来のアプレピタント製剤に関連する問題を克服するための、絶食条件における生物学的利用性を増大させ/絶食条件における吸収を増加させ/作用の発現を早くし、そして投与量を減少させる必要性が存在する。これらの問題は、本発明に記載される対照活性化合物及び/又は市販薬と比較して、増加した溶解性/溶解速度、減少した摂食/絶食作用、生物学的同等性、又はより高いCmax、及びより早い作用の発現により特徴付けられる、アプレピタントの新規ナノ構造粒子形成により解決することができる。本発明はこの必要性を満たす。発明の詳細な説明本発明は、本発明に記載される対照活性化合物及び/又は市販薬と比較して増加した溶解性/溶解速度、減少した摂食/絶食作用、生物学的同等性又は高いCmax、及び早い作用の発現を有する、ナノ構造アプレピタント並びにその医薬組成物を記載する。本発明は、約200nm未満の平均粒子径を有する新規のナノ構造アプレピタント組成物を含む。本発明は、以下:a約200nm未満の平均粒子径を有するナノ構造アプレピタント;b少なくとも一つの安定剤;及びc任意で、立体安定化及び静電的安定化のための更なる安定剤を含む安定的なナノ構造アプレピタント組成物を含み、ここで、本発明の組成物は、好ましくは、連続流反応器、より好ましくはマイクロ流体型連続流反応器において調製される。本発明の組成物では、非晶相、半結晶相、半非晶相、共結晶、及びこれら混合から選択される相において用いることができる。下記の実施例において例証するように、安定剤の全ての組み合わせが、安定的なナノ構造粒子形成をもたらさない。アプレピタントの安定的なナノ構造粒子を、選択される安定剤を用いた連続流沈殿方法により作成できることを発見した。本発明の組成物の調製のために、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、イオン性ポリマー/界面活性剤、及び双性イオン性界面活性剤を含む安定剤を、用いることができる。2以上の安定剤の組み合わせを本発明に用いることができる。本発明に用いることのできる有用な安定剤としては、限定しないが、既知の有機及び無機の医薬賦形剤が挙げられる。斯かる賦形剤としては、様々なポリマー、低分子量のオリゴマー、天然産物、及び界面活性剤が挙げられる。安定剤の代表的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、グリコール、ポリビニルカプロラクタム及びポリビニル酢酸からなるグラフトポリマー;ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、1-エテニル-2-ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマーPVP/VAコポリマー、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、尿素、クエン酸、酢酸ナトリウム、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコールPVA、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの4-1,1,3,3-テトラメチルブチル-フェノールポリマーチロキサポール、スペリノンsuperione及びトリトンとしても知られる、ポロキサマー例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、プルロニックPluronics;ポロキサミン例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの連続付加に由来する四官能基性ブロックコポリマーである、ポロキサミンとしても知られているテトロニックTetronic、D-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリ2-エチル-2-オキサゾリン、ポリメチルビニルエーテル、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、例えばPlasdoneS630等が挙げられる。有用なイオン性安定剤の例としては、限定しないが、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、リン脂質、及び非ポリマー性化合物、例えば双性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリウル塩化ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミドPMMTMABr、塩化ベンザルコニウム、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミドHDMAB、及びポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェートが挙げられる。本発明の組成物の有利な点としては、限定しないが、1これは、対照薬及び/又は市販薬と比較して、生物学的に同等な薬物動態プロファイル、又は高いCmax、AUC生物学的利用性、及び低いtmaxを有し;2これは、同一の活性化合物の従来の形態と比較して、FassiF及びFessiF溶媒中への増加したアプレピタントの溶解性、及び3アプレピタントナノ構造粒子の増加した溶解速度を有し、4これは、有意に増加したインビトロ透過性、及び減少した摂食/絶食作用を有することが挙げられる。本発明の別の態様は、連続流反応器、好ましくはマイクロ流体連続流反応器において、アプレピタントの適切な溶媒と1以上の安定剤の溶液とを混合することを含む、ナノ構造アプレピタントの調製のための方法である。好ましくは、本発明の組成物の調製のための方法は、1適切な溶媒に、アプレピタント及び任意で1以上の安定剤を溶解し;2少なくとも一つの安定剤を含む溶液に、ステップ1からの製剤を添加し;そして3ステップ2からの製剤を沈殿させることにより行なう。好ましくは、本発明の組成物の調製のための方法は、1適切な溶媒に、アプレピタント及び1以上の安定剤を溶解し;2任意で1以上の安定剤を含む溶液に、ステップ1からの製剤を添加し;そして3ステップ2からの製剤を沈殿させること、により行なう。該方法は、a適用される安定剤が用いられる溶媒に溶解可能であるという条件とともに、アプレピタントがこれらの一つにのみに溶解可能である、互いに混和可能である二つの異なる溶媒を用いることにより行なう。斯かる溶媒は、好ましくは、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン及びピリジンでもよい。IHornyakBBorcsekandFDarvasによる公表物MicrofluidNanofluidDOI101007s1040400802579に記載される、連続流反応器、好ましくは、マイクロ流体型連続流反応器が、用いられる。ナノ構造アプレピタントの粒子径は、用いられる溶媒、流速、及びアプレピタント-安定剤比により影響を受け得る。本発明の別の態様は、生物学的関連媒体、例えば;生理食塩水、pH=2.5HCl溶液、FessiF及びFassiF媒体におけるアプレピタントの固体ナノ構造形態の優れた/即時の再分散性に関する。本発明の別の態様は、本発明による安定的なナノ構造アプレピタント、又はこれらの組成物、及び任意で医薬的に許容される補助剤を含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、a経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局部、頬、鼻、及び局所投与からなる群から選択される投与のために;b液体分散物、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセルからなる群から選択される剤形に;c放出制御製剤、即時溶解製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、及び即時放出製剤と放出制御製剤との混合された製剤からなる群から選択される剤形に;又はda、b、及びcの任意の組み合わせに製剤化することができる。固体、液体、局部粉末、軟膏、又は点滴薬における経口投与、又は局所投与等のために、該組成物を様々な種類の賦形剤を添加することにより製剤化することができる。本発明の好ましい剤形は、固体剤形であるが、任意の医薬的に許容される剤形を用いることができる。非経口的注射に好適な組成物としては、生理学的に許容される滅菌水性又は非水性溶液、分散剤、懸濁剤、又はエマルジョン、及び滅菌注射可能な溶液又は分散剤の再構成のための滅菌粉末が挙げられる。好適な水性及び非水性溶液担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等、これらの好適な混合物、植物油例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング剤、例えばレクチンの使用により、分散物の場合、要求される粒子径の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。経口投与のための固体剤形としては、限定しないが、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられる。斯かる固体剤形では、活性薬剤は、以下;a1以上の不活性賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム、又は第二リン酸カルシウム;b充填剤又は増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸;c結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、35ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア;d保湿剤、例えばグリセロール;e崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸錯体、及び炭酸ナトリウム;f溶液硬化遅延剤retarder、例えばパラフィン;g吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物;h湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート;i吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト;並びにj潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物、の少なくとも一つとともに混合される。剤形はまた、カプセル、錠剤、及び丸薬のために、緩衝剤を含んでもよい。該組成物は、斯かる不活性希釈剤の他に、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料を含み得る。本明細書で開示される本発明の医薬組成物は、増大した脂溶性/生物学的利用性、生物学的同等性、又は増加した吸収、及び増加した溶解性/溶解速度/減少した副作用/より早い作用の発現/減少した摂食/絶食作用を示す。本発明の組成物は、化学療法に誘導される急性及び遅発性の悪心嘔吐CINVの予防や術後の悪心嘔吐CINVの予防のために、減少した用量を用いることができる。A.本発明のアプレピタントナノ粒子の好ましい特徴ナノ構造アプレピタントの増加した溶解性及び溶解速度本発明のナノ構造アプレピタント組成物は、減少した粒子径及びナノ構造粒子形成に起因して、ナノ製剤がFeSSIF及びFaSSIF生物関連性のある媒体に再分散される場合に、インビトロPAMPA透過性の増大とともに増加した溶解性及び溶解プロファイル、並びに減少したPAMPA透過性の比を有する。実施例1.:ナノ構造アレピタントの即時湿潤性及び再分散性8.0mL蒸留水に4.0mg対照アプレピタント、4.0mgアプレピタントを含む24.0mgナノ構造アプレピタント粉末を再分散することにより、溶解試験を行なった。懸濁液を10分間撹拌した。ナノ構造アレピタント固体粉末の即時湿潤性及び再分散性に起因して、これはコロイド溶液を形成した一方で、対照アプレピタントの結晶は、湿潤せず、溶解しなかった図1。図1:対照アプレピタントとナノ構造アプレピタントとの比較溶解試験実施例2.:ナノ構造アプレピタントの再分散性試験蒸留水にナノ構造アプレピタント粉末を再分散することにより、再分散性試験を行なった。3.0mgの凍結乾燥ナノ構造アプレピタントを、激しい撹拌下で1.0mL蒸留水に再分散した。再分散されたサンプルの粒子径を、DLS法NanotracinstrumentMictrotracCoUSAにより測定した。再分散されたナノ構造アプレピタントの平均粒子径強度に基づいた平均は、d50=79nmであった一方で、d90値は、図2に示すように198nmであった。ナノ製剤により得ることのできる大きな利益は、本発明のアプレピタントナノ粒子を、同様の平均粒子径を有する乾燥固体製剤化手順後に、再分散することができることである。再分散後に同様の平均粒子径を有するので、剤形はナノ粒子構造により得られる利益を失わない。本発明に好適なナノサイズは、約200nm未満の平均粒子径である。図2:その分散前合成assynthesized及び後のアプレピタントナノ粒子のサイズ及びサイズ分布実施例3.:本発明のナノ構造アプレピタント組成物の結晶構造固体薬物の化学的安定性は、薬物の結晶状態に影響を受ける。多くの薬物物質は、多形性を示す。各結晶状態は、異なる化学的反応性を有する。非晶質状態の高い自由エネルギーレベルのために、これらの非晶質における薬物の安定性は、これらの結晶形態よりも一般的に低い。機械的ストレス、例えばすり砕くことによりもたらされる減少した固体薬物の化学的安定性は、結晶状態の変化である。固体薬物の化学的安定性はまた、表面積の違いを通じて、薬物の結晶状態に影響を受ける。薬物の固体表面上で進行する反応のために、表面積の増加は、反応に参加する薬物の量を増加し得る。アプレピタントナノ粒子の構造を、X線回折分析PhilipsPW10501870RTG粉末回折計により調査した。驚くべきことに、選択された安定剤の存在下でのアプレピタントの制御されたナノ沈殿物は、対照活性化合物及び/又は市販の活性化合物と比較して、増加した溶解性及び溶解速度により特徴付けられる安定的な非晶質ナノ構造アプレピタント粒子形成をもたらしたことを発見した。X線回折を、図3に示す。図3:対照アプレピタント及び本発明のナノ構造アプレピタントのX線回折実施例4.:Cmaxの測定対照活性化合物及び市販の形態の活性化合物と比較したナノ構造アプレピタントの溶解性を、室温での271nm波長におけるUV-VIS測定により、FassiF及びFessif媒体中で測定した。再分散されたサンプルを、100nm使い捨てシリンジフィルターを通して濾過した。ナノ構造アプレピタントの溶解性は、図4に示すように、FaSSIFとFeSSiFにおいてそれぞれ0.112mg/mL、及び0.409であり、これは、対照アプレピタントの溶解性よりもFaSSIFとFeSSiFにおいてそれぞれ242、及び8倍高く、市販の形態の溶解性よりもFaSSIFとFeSSiFにおいてそれぞれ1.6、及び2.1倍高かった。図4:ナノ製剤によるアプレピタントの溶解性の増大実施例5.:PAMPA透過性新規ナノ構造アプレピタントの改良された薬物動態特性を例証するために、PAMPA透過性測定を行なった。対照アプレピタント、市販の形態、及び固体ナノ構造アプレピタントを、FaSSIF又はFeSSIF生物学的関連媒体に再分散し、20大豆レシチンを含むドデカンからなる人工膜を通過する透過性を測定した。対照化合物を含むサンプルは、肉眼により視覚可能な結晶の分散であった一方で、他の二つのサンプルは、乳白色のコロイド溶液であった。受け取る側の区画は、1ラウリル硫酸ナトリウム及び5DMSOを含むリン酸緩衝生理食塩水であった。FaSSIF及びFeSSIFに分散した場合、対照化合物のPAMPA透過性は、それぞれ0.044106/-0.014106cm/s及び0.471106/-0.043106cm/sであった。FeSSSIFとFaSSIFについてのPAMPA透過性の比は、10.7であった。これらのインビトロの結果は、市販製剤の製造者wwwelandrugtechnologiescomにより以前より報告されている、絶食状態における低いインビボアプレピタント生物学的利用性、及び摂食状態における有意に高い生物学的利用性AUCFedFasted=5.1とよく一致した。市販の形態のPAMPA透過性は、FaSSIF及びFeSSIFに分散した場合、それぞれ、0.287106/-0.033106cm/s及び1.614106/-0.067106cm/sであった。FeSSSIFとFaSSIFについてのPAMPA透過性の比は、5.6であった。改良されたPAMPA透過性、及びFaSSIF及びFeSSIFを分散媒体に用いたPAMPA透過性の比の減少は、市販される製剤の製造者wwwelandrugtechnologiescomにより以前より報告されている、改良された吸収及び減少した食事の影響AUCFedFasted=1.2と十分一致した。FaSSIF及びFeSSIFに分散した場合、新規ナノ構造製剤のPAMPA透過性は、それぞれ、1.643106/-0.115106cm/s及び4.645106/-0.095106cm/sであった。FeSSSIFとFaSSIFについてのPAMPA透過性の比は、2.8であった。市販の形態と比較した場合のナノ構造アプレピタントの改良されたPAMPA透過性、及びPAMPA透過性と以前より報告されているインビボデータとの優れた相関性に基づいて、我々は、ナノ構造アプレピタントが市販の形態と比較した場合に最も優れた薬物動態特性高い生物学的利用性、早いtmax、高いCmax、低い摂食/絶食比を有することができると結論づけた。図5:ナノ製剤によるアプレピタントのPAMPA透過性の増大B.組成物本発明によるアプレピタントのナノ粒子及びその組成物は、約200nm未満の平均粒子径を有する。本発明の安定的なナノ構造粒子は、対照及び/又は市販の形態と比較して、増加した溶解性、溶解速度、及び生物学的利用性又は優れた生物学的性能、減少した摂食/絶食作用により特徴付けられる。安定剤は、好ましくは、アプレピタントと関連、或いは相互作用するが、この医薬的に許容される塩は、アプレピタント又はこれら自身と化学的に反応しない。本発明のアプレピタントのナノ粒子を、安定剤を用いた溶媒-逆溶媒ナノ沈殿法により調製することができる。ナノ構造アプレピタント粒子の粒子径本発明は、動的光散乱により測定された場合、約200nm未満の平均粒子径を有するアプレピタントナノ粒子を含む。約200nm未満の平均粒子径とは、少なくとも50のアプレピタント及びその医薬的に許容される塩が、上述の技術により測定された場合に数/強度により平均未満、即ち約200nmの粒子径を有することを意味する。実施例6:固体ナノ構造アプレピタント粒子を製造するための方法実験の間、アプレピタントナノ粒子を、マイクロ流体型連続流反応器において調製した。開始溶液として、1400mgのアプレピタント、700mgのドデシル硫酸ナトリウム、及び7000mgのSoluplus登録商標を100mlのエタノールに溶解した。調製された溶液を、供給ユニットを用いて、3.0mL/分の流速で反応器ユニットに送った。その一方で、第二の供給ユニットを用いて、蒸留水を40.0mL/分の流速で混合ユニットに送り、これを第一の反応器ユニットから来るアプレピタントを含む溶液と混合した。ナノ粒子を、混合ユニットに送られる水による化学的沈殿により、50°C、大気圧で連続的に製造した。第二の反応器ユニットを通り、動的光散乱ユニットNanotracに達した製造されたコロイド溶液は、デバイスに統合され、これは得られるナノ粒子の粒子径を連続的に検出することができる。ナノ粒子のサイズは、流速;圧力及び安定剤の種類を変更することにより、広範囲において制御することができる。アプレピタント粒子の平均粒子径は、最高の条件において、75nmであった図2。コロイド溶液を、ロータリーエバポレーター及び凍結乾燥を用いて固体製剤化した。固体粉末を、蒸留水中に再分散し、再分散したコロイド溶液の粒子径を、動的光散乱Nanotracを用いて測定した。アプレピタント粒子の平均粒子径は、79nmであった図2。"