炎症性疾患の治療における使用のための、一般式I式中、nが、1~4の整数であり、kが、ベンジル環のC2、C3、C4、C5及び又はC6の置換基の数を表す0~5の整数であり、Xが、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ、及びハロゲンから成る群のいずれか1つから独立して選択される、ベンジル環の直鎖又は分枝の置換基であるの化合物、又はその医薬的に許容される塩。炎症性疾患の治療における使用のための、式I’式中、n、k及びXが、請求項1に定義される通りであるの化合物、又はその医薬的に許容される塩。炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、一般式I式中、nが、1~4の整数であり、kが、ベンジル環の置換基の数を表す0~5の整数であり、Xが、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ、及びハロゲンから成る群のいずれか1つから独立して選択される、ベンジル環の直鎖又は分枝の置換基であるの化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、式I’式中、n、k及びXが、請求項3に定義される通りであるの化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。一般式I式中、n、k及びXが、請求項1に定義される通りであり、但し、n3の場合、ベンジル環のC2C6の少なくとも1つは、ハロゲン、C1C7アルキル、又はC1C7ハロアルキル以外の基で置換され、n1、2又は3の場合、ベンジル環のC2又はC6が、水素又はフッ素以外である、又はベンジル環のC3が、水素、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、又はC1C6ハロアルキル以外である、又はベンジル環のC4が、水素、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキル以外である、又はベンジル環のC5が、水素又はハロゲン以外であるの化合物であって、但し、32カルボキシベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、及びR34メチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタムから成る群のいずれでもない化合物。式I’式中、n、k及びXが、請求項1又は5に定義される通りであるの化合物であって、但し、S34メチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34メチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、S34ブロモベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、及びS34クロロベンゼンスルホニルアミノカプロラクタムから成る群のいずれでもない化合物。活性成分として、請求項5又は6に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤及び又は担体を含む医薬組成物。n2である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、使用、又は組成物。n3である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、使用、又は組成物。Xが、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、使用、又は組成物。化合物が、S33フルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34フルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S32トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S33トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S324ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S325ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S326ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S334ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S335ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S2フルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド、S34エチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34ブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34オクチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34オクチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、及びそれらの医薬的に許容される塩、から成る群から選択される、請求項1、2又は5のいずれか1項に記載の化合物、或いは請求項3又は4に記載の使用。化合物が、R34エチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、R34tertブチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、R34オクチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、及びそれらの医薬的に許容される塩、から成る群から選択される、請求項1又は5に記載の化合物、或いは又は請求項3に記載の使用。化合物が、S33フルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34フルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S32トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S33トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S324ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S325ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S326ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S334ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S335ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S2フルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド、S34エチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34ブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34オクチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34オクチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、及びそれらの医薬的に許容される塩、から成る群から選択される、請求項6に記載の化合物。化合物が、S34メチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、又はその医薬的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の化合物、或いは請求項3又は4に記載の使用。化合物が、S34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、又はその医薬的に許容される塩である、請求項2又は6に記載の化合物、或いは請求項4に記載の使用。炎症性疾患が、自己免疫疾患、喘息、関節リウマチ、TNFαレベルの上昇を特徴とする疾患、乾癬、アレルギー、多発性硬化症、線維症糖尿病性腎症を含む、及び癒着の形成、から成る群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物、或いは請求項3又は4に記載の使用。炎症性疾患が癒着の形成である、請求項16に記載の化合物又は使用。化合物が局所的に投与される、請求項16又は17に記載の化合物又は使用。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、医薬組成物又は医薬の抗炎症量の患者への投与による、炎症性疾患の症状任意の薬剤に対する有害な炎症反応を含むの治療、寛解、又は予防方法。抗炎症活性の特定のアッセイにおいて、新規特性又は改善された特性に関する化合物のスクリーニングに有用なライブラリーであって、請求項1~18のいずれか1項に記載の式I又はI’の構造を有し、それにより抗炎症活性を有するエレメントから成るライブラリー。本発明は、芳香族尾部基をそれぞれ有する3アミノラクタム化合物の一連のスルホンアミド類似体、及び斯かる化合物を含む医薬組成物、及び例えば、炎症性疾患の治療等のための、斯かる化合物及び組成物の医学的使用を開示する。驚いたことに、以下に提示する化合物は全て実質的にBSCI活性2’3’不飽和アシル3アミノラクタム又はベンゾイルアミノグルタルイミド以上を有する。本発明の一態様において、炎症性疾患の治療における使用のための、一般式I式中、nが、1~4の整数であり、kが、ベンジル環のC2、C3、C4、C5及び又はC6を置換している基の数を表す0~5の整数であり、Xが、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ、及びハロゲンから成る群のいずれか1つから独立して選択される、ベンジル環を置換している直鎖又は分枝の基であるの化合物、又はその医薬的に許容される塩を供する。ラクタム環の3位の炭素原子は、不斉炭素であり、従って本発明の化合物は少なくとも2つの可能性のある鏡像異性形態を有し、それはR及びS配置である。本発明は、2つの鏡像異性形態のそれぞれ及びラセミRS混合物を含むこれらの形態の組み合わせの全てを含む。簡素化のため、構造式で非特異的配置を示す場合、2つの鏡像異性形態及びそれらの混合物をそれぞれ意味することと理解されたい。本発明は、炎症性疾患の治療における使用のための、式I’式中、n、k及びXが、上記のとおりであるの化合物、又はその医薬的に許容される塩、もまた供する。立体中心にS配置を有する化合物I’は、同一化合物のR鏡像異性体より、BSCIsとして5~100倍強力である。本発明はさらに、炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、一般式I式中、nが、1~4の整数であり、kが、ベンジル環のC2、C3、C4、C5及び又はC6の置換基の数を表す、0~5の整数であり、Xが、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ、及びハロゲンから成る群のいずれか1つから独立して選択される、ベンジル環の直鎖又は分枝の置換基であるの化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用を供する。本発明は、炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、式I’式中、n、k及びXが、上記一般式Iに関して定義される通りであるの化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用もまた供する。特定の化合物は、それ自体新規であることが分かった。よって、本発明の他の態様において、一般式I式中、n、k及びXが、上記Iに関して定義される通りであり、但し、n3の場合、ベンジル環のC2C6の少なくとも1つは、ハロゲン、C1C7アルキル、又はC1C7ハロアルキル以外の基で置換され、n1、2又は3の場合、ベンジル環のC2又はC6が、水素又はフッ素以外である、又はベンジル環のC3が、水素、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、又はC1C6ハロアルキル以外である、又はベンジル環のC4が、水素、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル又はアミノジアルキル以外である、又は、ベンジル環上のC5が、水素又はハロゲン以外であるの化合物であって、但し、32カルボキシベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、及びR34メチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタムから成る群のいずれでもない化合物を供する。誤解を避けるために、本発明によれば、一般式I化合物は、化合物34メチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、34クロロベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、34ブロモベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、R34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、34クロロベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、及び34メチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタムを含まないことに注意されたい。本発明は、式I’式中、n、k及びXが、上記一般式Iに関して定義される通りであるの化合物であって、但し、S34メチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34メチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、S34ブロモベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、及びS34クロロベンゼンスルホニルアミノカプロラクタムから成る群のいずれでもない化合物もまた含む。国際公開第WO2005042489号は、N置換ベンゼンスルホンアミドのスキーム3における調製のための中間体として、式9091ページのスルホンアミド化合物を教示し、それは認知障害の治療における使用用と言われている。これらの中間化合物との重複は、本明細書中で本発明から放棄する。米国特許出願第20070037789号は、フルオロ置換2オキソアゼパン誘導体をγセクレターゼ阻害剤として教示する。例えば、スキーム1段落[0085]を参照中の式IVの中間化合物は、それらの誘導体の合成において使用される。斯かる中間化合物との重複は、本明細書中で本発明から放棄する。国際公開第WO2006005486号は、アルツハイマー病又は一般的な癌の治療用スルホンアミド誘導体を教示する。例えば、式IV12ページを参照等中間化合物は、それらの誘導体の合成において使用される。斯かる中間化合物との重複は、本明細書中で本発明から放棄する。国際公開第WO20070038669号は、ジアリールアミン含有化合物及びckit受容体の修飾因子としてのその使用を教示する。様々な中間化合物がジアリールアミン含有化合物の合成において使用される。斯かる中間化合物のいずれの重複も、本明細書中で本発明から放棄する。先行技術はまた、特定の化合物、例えば、-32カルボキシベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンGombaretal1991QuantitativeStructureActivityRelationships10306332に開示-34メチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンGutRudinger1963CollectionofCzechoslovakChemicalCommunications2829532968に開示-S34メチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンMaguireetal1990JOrganicChem55948955に開示-34ブロモベンゼンスルホニルアミノカプロラクタムS及びR形態であり、不特定の立体化学を有する及びS34クロロベンゼンスルホニルアミノカプロラクタムParkeretal2007BioorganicMedicinalChemistryLetters1757905795に開示-34メチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム国際公開第WO2004033455号に開示及び-R34メチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム独国特許第4117507号に開示、を開示する。しかしながら、上記先行技術の化合物はいずれも、BSCI活性を有する、又は炎症性疾患の治療に有用であることが示されていない。結果として、本明細書中で言及する先行技術文献に開示の化合物は、本明細書中で定義されるアリール置換アミノラクタムのスルホンアミド類似体のクラスが、有用なBSCI活性を有するという我々の意外な発見を全く教示又は示唆しておらず、また先行技術の化合物は本明細書中で放棄する。本発明の他の態様において、活性成分として上記化合物、又はその医薬的に許容される塩、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤及び又は担体を含む医薬組成物を供する。医薬的に許容される塩とは、特に、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ジリン酸塩及び硝酸塩等の有機酸、又は、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、パルミチン酸及びステアリン酸等の有機酸の添加塩を意味する。また、それらを使用できる場合、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基から形成される塩は本発明の範囲内である。医薬的に許容される塩の他の例に関して、Saltselectionforbasicdrugs1986IntJPharm33201217を参照されたい。医薬組成物は、固体の形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬とすることができる。適した固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスとすることができる。他の適した医薬的に許容される賦形剤及び又は担体は、当業者に周知であろう。本発明の医薬組成物は、液体形態、例えば、溶液、エマルション、懸濁液又はシロップで表すことができる。適した液体担体は、例えば、水、有機溶媒例えば、グリセロール又はグリコール等、及び水中の様々な割合のそれらの混合物とすることができる。本発明の医学的使用のための、一般式I及び式I’の代表的な化合物は、S33フルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34フルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S32トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S33トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン[SN2オキソピペリジン3イル4トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、又はS34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン2オンとしても周知]、S324ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S325ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S326ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S334ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S335ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S2フルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド[S32フルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンとしても周知]、S34エチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34ブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34オクチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、及び、S34オクチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、及びそれらの医薬的に許容される塩、から成る群から選択できる。本発明の医学的使用のための、本発明の一般式I及び又は一般式I’の代表的な化合物は、R34エチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、R34tertブチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、R34オクチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、及びそれらの医薬的に許容される塩、から成る群から選択できる。一般式I及び式I’の本発明の代表的な化合物は、S33フルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34フルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S32トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S33トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S324ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S325ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S326ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S334ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S335ジフルオロベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S2フルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド、S34エチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34ブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、S34オクチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン、及びS34オクチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、及び、それらの医薬的に許容される塩、から成る群から選択できる。本発明の医学的使用のための一般式I又はI’の代表的な化合物は、S34メチルベンゼンスルホニルアミノカプロラクタム、又はその医薬的に許容される塩である。式I’の代表的な化合物それ自体又は医学的使用のためのその化合物は、S34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン、又はその医薬的に許容される塩である。本発明によれば、式I又はI’の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩又は活性成分としてそれらを含む医薬組成物又は医薬によって予防又は治療されることが意図される炎症性疾病本明細書中で炎症性疾患と互換的に使用されるは特に、-自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、ループス、過敏性腸症候群、クローン病等、-脳卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、アテローム性動脈硬化症を含む血管障害、又は、例えば、ベーチェット病、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグストラウス症候群血管炎、ヘノッホシェーンライン紫斑病及び川崎病等の血管炎、-喘息、例えば、アレルギー性鼻炎及びCOPD等の関連の呼吸器疾患、-例えば、腎移植患者における、臓器移植拒絶反応及び又は臓器移植後移植片又は臓器機能障害、-乾癬、-皮膚創傷及び肥厚性瘢痕ケロイド形成を含む他の線維性疾患、通常又は婦人科手術後の癒着形成、肺線維症、肝臓線維症アルコール性肝臓疾患を含む、又は特発性又は基礎疾患、例えば、糖尿病等の結果としての腎臓線維症糖尿病性腎症、又は-アレルギー、を含む。炎症性疾患は、自己免疫疾患、喘息、関節リウマチ、TNFαレベルの上昇を特徴とする疾患、乾癬、アレルギー、多発性硬化症、線維症糖尿病性腎症を含む、及び癒着の形成から成る群から選択できる。上記臨床徴候は、TNFαレベルの上昇を特徴とする炎症性疾病又は疾患の一般的定義に該当する。本発明の一態様において、任意の潜在的に矛盾する先行技術例えば、上記のものを単に回避するために、用語炎症性疾患とは、例えば、アルツハイマー病及び又は記憶喪失等の認知障害を除くことができる。式I又はI’の化合物は、局所送達に特に有用であり、また、局所送達のためのクリーム及び軟膏、吸入性送達のための粉末、エアロゾル又はエマルション、及びインジェクションのための溶液又はエマルションを含む局所送達のための医薬の調製にも特に有用である。よって、このような局所送達に適した1又は2以上の賦形剤を含む医薬組成物が想定され、特許請求される。本発明はまた、本明細書中で定義される化合物、医薬組成物又は医薬の抗炎症量の患者への投与による、炎症性疾患の症状任意の薬剤に対する有害な炎症反応を含むの治療、寛解又は予防方法もまた供する。本発明の化合物、組成物又は医薬の投与は、局所、経口、非経口経路、筋肉内投与等によって行うことができる。本発明の化合物、組成物又は医薬に想定される投与量は、使用される投与製剤及び投与経路によって01mg~10gで構成される。本発明はさらに、式I又はI’の構造を有し、それにより抗炎症活性を有するエレメントから成るライブラリーを含み、特定の抗炎症活性アッセイにおいて新規特性又は特性の改善のための化合物のスクリーニングに有用である。本発明は、上記の通り、化合物、組成物及びそれらの使用を含み、斯かる化合物は水和又は溶媒和形態である。他に規定しない限り、本発明の化合物は、互変異性体、分離型鏡像異性体、分離型ジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝物、それらの塩及び医薬的に許容される塩及びプロドラッグを含むプロドラッグを含む。上記式I又はI’の化合物のいずれかにおいてそれ自体及び又は医学的使用のため、nは2とすることができる。あるいは、nは3とすることができる。Xは、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルとすることができる。本発明のいずれかの態様の化合物それ自体及び又は医学的使用のための化合物の代表的な群は、Xがハロゲン又はハロアルキルであり、kが1~3である、式I又はI’の化合物から選択される。例えば、Xはフルオロ又はフルオロアルキル例えば、トリフルオロメチル等と、kは1~3とすることができる。特に、本明細書の式に関して、ベンジル環は、上記の基Xとの一置換すなわち、k1とすることができる。例えば、ベンジル環は、アルキル例えば、パラメチル以外、ハロアルキル例えば、トリフルオロメチル等、例えば、パラトリフルオロメチル[すなわち、4’トリフルオロメチル]との一置換とすることができる。ベンジル環は、ハロゲンとの一置換とすることができる。ベンジル環は、オルトカルボキシすなわち、2’カルボキシとの一置換とすることができる。一態様において、k1との上記特性は、n2の場合に適用される。本発明によれば、一般式I又はI’の化合物は、本明細書に記載の工程を使用して調製できる。定義用語約とは、考慮された値周囲の幅を意味する。本特許出願で使用される場合、約Xとは、Xの±10の幅、好ましくはXの±5の幅を意味する。斯かる記載における数的範囲の使用は、斯かる範囲の全ての個々の整数及び所定の範囲の最も広い範囲内の上下の数値のあらゆる組み合わせを本発明の範囲内に含むことを意図することは明らかである。よって、明確に例証さるか否かにかかわらず、例えば、とりわけ使用される本発明の化合物又は組成物の用量について特定される範囲01mg~10gは、01mg~10gのあらゆる用量及び上下の数の各組み合わせのあらゆる部分的範囲を含むことを意図する。本明細書において用語含むとは、含む及びから成る双方を含むことを意味する又は含むことと読むべきである。従って、本発明が活性成分として化合物を含む医薬組成物に関する場合、斯かる用語は、上記のように、他の活性成分が存在してよい組成物及び1つの活性成分のみから成る組成物の双方を網羅することを意図する。本明細書において用語アルキル又はアルキル基とは、飽和直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素基、例えば、1~20個の炭素原子、1~12個の炭素原子、1~6個の炭素原子、1~4個の炭素原子、又は他に本明細書中に規定する炭素原子の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチルMe、CH3、エチルEt、CH2CH3、1プロピルnPr、nプロピル、CH2CH2CH3、2プロピルiPr、iプロピル、CHCH32、1ブチルnBu、nブチル、CH2CH2CH2CH3、2メチル1プロピルiBu、iブチル、CH2CHCH32、2ブチルsBu、sブチル、CHCH3CH2CH3、2メチル2プロピルtBu、tブチル、CCH33、1ペンチルnペンチル、CH2CH2CH2CH2CH3、2ペンチルCHCH3CH2CH2CH3、3ペンチルCHCH2CH325、2メチル2ブチルCCHs2CH2CH3、3メチル2ブチルCHCH3CHCH32、3メチルlブチルCH2CH2CHCH32、2メチルlブチルCH2CHCH3CH2CH3、1ヘキシルCH2CH2CH2CH2CH2CH3、2ヘキシルCHCH3CH2CH2CH2CH3、3ヘキシルCHCH2CH3CH2CH2CH3、2メチル2ペンチルCCHs2CH2CH2CH3、3メチル2ペンチルCHCH3CHCH3CH2CH3、4メチル2ペンチルCHCH3CH2CHCH32、3メチル3ペンチルCCH3CH2CH32、2メチル3ペンチルCHCH2CH3CHCH32、23ジメチル2ブチルCCH32CHCH32、33ジメチル2ブチルCHCH3CCH33、1ヘプチル、及び1オクチル、を含むがそれらに限定されない。本明細書において用語ハロアルキル又はハロアルキル基とは、1又は2以上又は全てのアルキル基の水素がハロゲンで置換されることを除いて、アルキル基上記を意味する。斯かる置換は、末端を含むアルキル上の任意の部位とすることができる。斯かる例は、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F5CH2CHF2、CH2CF3、CHFCF3、CF2CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2CH2Cl、CH2CHCl2、CH2CCl3、CHClCCl3、及びCCl2CCl3を含むが、それらに限定されない。本明細書において用語ハロゲンハロと省略することができる又はハロゲン基とは、フッ素F、臭素Br、塩素Cl、及びヨウ素Iを含む。用語ヒドロキシ又はヒドロキシ基とは、OH基を意味する。本明細書において用語ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアルキル基とは、1又は2以上又は全てのアルキル基の水素が、ヒドロキシ基で置換されることを除いて、アルキル基上記を意味し、斯かる置換は末端を含むアルキルの任意の部位とすることができる。用語アルコキシ又はアルコキシ基とは、分子の残りの部分へ二価酸素原子を介して結合された上記のアルキル基を意味する。斯かる例は、メトキシOCH3、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、secブトキシ、tertブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、及び3メチルペントキシを含むがそれらに限定されない。用語アミノ又はアミノ基とは、NH2基を意味する。用語アミノアルキル又はアミノアルキル基とは、上記の水素原子の1つがアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。用語アミノジアルキル又はアミノジアルキル基とは、上記の、水素原子の双方がアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。窒素原子に結合されたアルキル基は、異なる又は同一とすることができる。用語カルボキシ又はカルボキシ基とは、COOH基を意味する。用語ベンジル環フェニル基としても周知とは、上記一般式I及びI’の化合物中の6炭素アリール基を意味する。本発明の一般式の目的に関して、ベンジル環内の炭素原子C2C6を位置付けるためのナンバリングは、3アミノラクタム基に結合されたC1から時計回り方向である。しかしながら、特定の化合物に関するベンジル環上の1又は2以上の置換基に関する環炭素のナンバリングは、時計回り又は反時計回り方向の第二の置換基を小さい位置番号とできるIUPAC法に従う。2又は3個以上の置換基が特定の化合物に存在する場合、IUPAC法はそれらをアルファベット順で記載する。環上の位置番号はIUPAC法に従って、時計回り又は反時計回り方向にカウントし、最も小さい数を有するように置換基に割り当てる3アミノラクタム基に結合されたC1から始める。当業者に理解されるように、一般式I及びI’の化合物中に、ベンジル環を置換している基が5個未満存在する場合、すなわち、k0、1、2、3又は4である場合、その非置換位置又は各非置換位置は水素原子で占有される。他に定義しない限り、本明細書中で使用される技術及び科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者に通常理解されるものと同一の意味を有する。同様に、本明細書中で言及する文献、特許出願、特許及び他の参考文献は全て、参照により組み込まれる法律上許容される場合。一般式I又はI’の化合物の調製典型的には、このような化合物は、適切に活性化された酸形態例えば、酸塩化物等の尾部基を、適した3アミノラクタムと結合させることによって産生される。特許請求する全化合物を含む、5、6、7及び8員環の3アミノラクタムの調製のための方法は、文献に広範囲に記載される。例えば、我々は、オルニチンからの6員環アミノラクタム国際公開第WO2009016390号を参照及びリジンからの7員環アミノラクタム国際公開第WO2005053702号を参照の調製のための適した方法、及び5及び8員環アミノラクタムに関する方法国際公開第WO2006134385号を参照を供している。我々は、特に6員環アミノラクタムへの詳細な様々な合成経路を記載しており、製造のKg量へのスケールアップに適した工程を含む国際公開第WO2009016390号。様々な環サイズの3アミノラクタムの合成のための様々な他の方法もまた、文献に記載され例えば、Pellegataetal1978Synthesis614616andBoyleetal1979JOrgChem4448414847を参照、任意のアミノラクタム頭部基の調製に適した方法が本発明の方法に従って採用できる。3アミノラクタム生成物は、第二の工程において、例えば、7員環アミノラクタムに関する上記の通り、適したスルホニルクロリドと反応させFoxetal2005JMedChem4886774、カルボン酸由来の酸塩化物RCOClの代わりにスルホニルクロリドRSO2Clを使用する。この反応は、例えば、クロロホルム又はジクロロメタン中で行うことができる。最も好適な反応溶媒はジクロロメタンであり、好ましくは塩基、例えば、Na2CO3又はトリエチルアミンの存在下で例えば、国際公開第WO2006005486号又はParkeretal2007BioorganicMedicinalChemistryLetters1757905795に記載の同様の方法によって行われる。上記反応は、環境温度約25°Cで、より通常は温度20~50°Cで行うことができる。2つの反応は、反応の間に3アミノラクタムの分離及び精製と共に独立して行うことができ、あるいは反応は、スルホニルクロリドでの誘導体化の前に単一の容器において3アミノラクタムの精製なく行うことができる。上記の通り国際公開第WO2009016390号を参照、鏡像異性的に純粋な3アミノラクタムのアシル化によって式I’の、鏡像異性的に純粋な化合物を調製する場合、アシル化反応中に注意が必要である。特に、反応のpHを終始pH90以下とするため、塩基、例えば、炭酸ナトリウム等を、反応容器のpHをモニタリングしながら徐々に継続的に添加しなければならない。例えば、炭酸ナトリウムの急な又は過剰の添加に起因する過塩基性は、3アミノラクタムのラセミ化を増大し、鏡像異性的に不純な生成物を得る。以下の実施例は、上記生成物を説明するために示し、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。以下の実施例において、1HNMR及び13CNMRスペクトルを、BrukerAvanceDRX400MHzフーリエ変換機器上で記録し、19FNMRスペクトルをBrukerAvanceDRX300上で記録した。ケミカルシフトはppmで供し、結合定数、Jは、単位Hzの最寄りの05間隔の値で供する。IRスペクトルを、Avatar320上で記録した。HRMSデータをEsquire2000を介して得た。[α]D値を598nmで光学活性AA1000旋光計セット上で記録したナトリウムD線。分光学的グレードMeOHを使用して、試料を作成した。参考例134’メチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オン塩酸塩10mmol、K2CO330mmol及び4メチルベンゼンスルホニルクロリド10mmolを、上記手順に従って反応させ、生成物を得た164g、69。νmaxcm13224、1658第二のCONH、ラクタム、1598、1494芳香環、1324、1161SO2N、814、802パラ二置換ベンゼン1HNMRδH400MHz、CDCl37772H、d、J85、オルトH、7292H、d、J80、メタH、5791H、brd、J10、C7H7SO2NH、5561H、brs、CONHCH2、3493421H、m、CHCO、3313242H、m、CH2NH、2532451H、m、ラクタムCH2、2403H、s、CH3、1971881H、m、ラクタムCH2、1881682H、m、ラクタムCH213CNMRδC100MHz、CDCl31722ラクタムCO、1422イプソC、1362パラC、1297芳香族CH、1273芳香族CH、533CHCO、420CH2NH、296ラクタムCH2、286ラクタムCH2、279ラクタムCH2、215CH3HRMSESIC12H16N2O3SNacalcd2910774found2910777参考例234’メチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オン3アミノアゼパン2オン塩酸塩10mmol、K2CO330mmol及び4メチルベンゼンスルホニルクロリド10mmolを、上記手順に従って反応させ、生成物を得た170g、67。νmaxcm13393、1658第二のCONH、ラクタム、1598、1496芳香環、1324、1164SO2N、818、802パラ二置換ベンゼン1HNMRδH400MHz、CDCl37702H、d、J85、オルトH、7252H、d、J80、メタH、6226032H、m、NH、3791H、ddd、J110、50、20、CHCO、3193101H、m、CH2NH、3082981H、m、CH2NH、2383H、s、CH3、2142081H、m、ラクタムCH2、2031931H、m、ラクタムCH2、1821711H、m、ラクタムCH2、1701542H、m、ラクタムCH2、1381251H、m、ラクタムCH213CNMRδC100MHz、CDCl31745ラクタムCO、1436イプソC、1372パラC、1299芳香族CH、1272芳香族CH、556CHCO、424CH2NH、336ラクタムCH2、289ラクタムCH2、282ラクタムCH2、217CH3HRMSESIC13H18N2O3SNacalcd30509303050938以下の実施例に関して、3スルホニルアミノ2オキソピペリジンの合成に関する基本手順は炭酸カリウム3mmol及びS3アミノ2オキソピペリジン塩酸塩15mmolを水中5mlに溶解し、溶液を0°Cまで冷却し、テトラヒドロフラン5mL中の置換ベンゼンスルホニルクロリド1mmolの溶液を添加した。混合物を16時間撹拌し、続いて反応物をジクロロメタン又はクロロホルムで抽出した。結合された有機層を硫酸ナトリウム中で乾燥させ、真空で還元し、固体を得た。この固体を最少量のジクロロメタンに再溶解し、40~60°Cの石油エーテルの添加によって結晶化した。固体生成物を濾過によって単離し、五酸化カリウム中で乾燥させた。実施例1S4フルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド0196g白色の微粉末48mp153156°C[α]24D3035c01、MeOHmaxcm11656、1650CO、アミド、1493NH、アミド、1329CF、1158SO2AnalC11H13FN2O3SC、H、NcalcdC4852、H481、N1029foundC4813、H474、N10181HNMRH1HNMRH7902H、dd、J9and5、ArH2andArH6、7172H、t、J85、ArH3andArH5、5822H、NHCHandNHCH2、3481H、dd、J11and6、CHNH、3313252H、m、CH2NH、2482411H、m、CH2CH、1991882H、m、CH2CH2NH、1871661H、m、CH2CH13CNMRC16974CHCONH、1651d、J255、ArC4、1352d、J3、CSO2、1301d、J9、ArC26、1164d、J23、ArC35、533CHNH、419CH2NH、286CH2CHNH、208CH2CH2NH19FNMRF1051HRMSESIC11H13FN2O3SNacalcd2950523found2950517実施例2S3フルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド0215gオフホワイトの微粉末53mp159160°C[α]24D2980c01、MeOHmaxcm11669、1644CO、アミド、1552NH、アミド、1303CF、1158SO2AnalC11H13FN2O3SC、H、NcalcdC4852、H481、N1029foundC4810、H471、N10051HNMRH7691H、dt、J8and1、ArH2、7601H、dt、J8and25、ArH5、7491H、td、J8and6、ArH4、7261H、tdd、J8、25and1、ArH6、5891H、s、NHCH、5691H、s、NHCH2、3521H、dd、J11and6、CHNH、3323272H、m、CH2NH、2512441H、m、CH2CH、1981892H、m、CH2CH2NH、1871671H、m、CH2CH13CNMRC1691CHCONH、1624d、J250、ArC3、1412d、J7、CSO2、1309ArC5、1230ArC6、1201d、J21、ArC4、1148d、J24、ArC2、534CHNH、419CH2NH、286CH2CHNH、207CH2CH2NH19FNMRF1094HRMSESIC11H13FN2O3SNacalcd2950523found2950535実施例3S2フルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド0197g白色粉末48mp180183°C[α]24D3580c01、MeOHmaxcm11659、1647CO、アミド、1474NH、アミド、1332CF、1157SO2AnalC11H13FN2O3S16H2OC、H、NcalcdC4799、H488、N1018foundC4794、H476、N10011HNMRH7871H、td、J75and2、ArH4、7561H、dddd、J8、7、5and2、ArH3、7212H、m、J75and1、ArH5andArH6、6051H、s、NHCH、5841H、s、NHCH2、3581H、dt、J105and6、CHNH、3293242H、m、CH2NH、2512431H、m、CH2CH、1981892H、m、CH2CH2NH、1881691H、m、CH2CH13CNMRC1696CHCONH、1592d、J256、ArC2、1352d、J9、ArC4、1306ArC5、1272d、J14、CSO2、1242d、J4、ArC6、1172d、J21、ArC3、537CHNH、419CH2NH、289CH2CHNH、209CH2CH2NH19FNMRF1085HRMSESIC11H13FN2O3SNacalcd2950523found2950516実施例4SN2オキソピペリジン3イル4トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド0222gオフホワイトの微粉末46mp181183°C[α]24D2115c01、MeOHmaxcm11669、1644CO、アミド、1552NH、アミド、1303CF、1158SO2AnalC12H13F3N2O3SC、H、NcalcdC4472、H407、N869foundC4439、H398、N8541HNMRH8032H、d、J8、ArH2andArH6、7762H、d、J8、ArH3andArH5、5991H、s、NHCH、5851H、s、NHCH2、3531H、dd、J11and6、CHNH、3313262H、m、CH2NH、2492421H、m、CH2CH、1991912H、m、CH2CH2NH、1891671H、m、CH2CH13CNMRC1695CHCONH、1429CSO2、1345q、J32、ArC4、1279ArC26、1263q、J4、ArC35、1233q、J270、CF3、534CHNH、419CH2NH、287CH2CHNH、208CH2CH2NH19FNMRF631HRMSESIC12H13F3N2O3SNacalcd3450491found3450478実施例5SN2オキソピペリジン3イル3トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド0156gオフホワイトの針状結晶32mp158160°C[α]24D2290c01、MeOHmaxcm11632、1614CO、アミド、1496NH、アミド、1362CF、1138SO2AnalC12H13F3N2O3SC、H、NcalcdC4472、H407、N869foundC4456、H393、N8631HNMRH1HNMRH8171H、s、ArH2、8091H、d、J8、ArH6、7821H、d、J8、ArH4、7661H、t、J75、ArH5、5971H、s、NHCH、5831H、s、NHCH2、3551H、dd、J105and6、CHNH、3323262H、m、CH2NH、2492411H、m、CH2CH、1981892H、m、CH2CH2NH、1871671H、m、CH2CH13CNMRC1696CHCONH、1407CSO2、1317q、J34、ArC3、1305ArC5、1299ArC6、1294q、J3、ArC2、1245q、J3、ArC4、1232q、J2725、CF3、534CHNH、419CH2NH、287CH2CHNH、208CH2CH2NH19FNMRF627HRMSESIC12H13F3N2O3SNacalcd3450491found3450480実施例6SN2オキソピペリジン3イル2トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド0191gオフホワイトの微粉末40mp161163°C[α]24D3670c01、MeOHmaxcm11669、1644CO、アミド、1552NH、アミド、1303CF、1158SO2AnalC12H13F3N2O3SC、H、NcalcdC4472、H407、N869foundC4451、H389、N8621HNMRH7741H、td、J9and35、ArH6、7421H、dt、J9and4、ArH3、7227152H、m、ArH4andArH5、6781H、d、J5、NHCH、6081H、s、NHCH2、4421H、dt、J11and6、CHNH、3352H、td、J6and2、CH2NH、2731H、dq、J13and6、CH2CH、1991912H、m、CH2CH2NH、1591H、dq、J12and8、CH2CH13CNMRC1699CHCONH、1381CSO2、1328ArC5、1322ArC6、1311ArC4、1287q、J6、ArC3、1281q、J34、ArC2、1229q、J273、CF3、537CHNH、419CH2NH、289CH2CHNH、209CH2CH2NH19FNMRF579HRMSESIC12H13F3N2O3SNacalcd3450491found3450502実施例7S24ジフルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド0193gオフホワイトの微粉末44mp162163°C[α]22D3155c01、MeOHmaxcm11679、1655CO、アミド、1475NH、アミド、1342CF、1160SO2AnalC11H12F2N2O3SC、H、NcalcdC4551、H417、N965foundC4537、H414、N9381HNMRH7941H、td、J85and6、ArH3、691H、m、ArH5andArH6、6091H、s、NHCH、6031H、s、NHCH2、3651H、dt、J11and55、CHNH、3353292H、m、CH2NH、2522451H、m、CH2CH、2031952H、m、CH2CH2NH、1921751H、m、CH2CH13CNMRC1697CHCONH、1659dd、J260and115、ArC2、1601dd、J258and13、ArC4、1319d、J105、ArC6、1239dd、J125and35、CSO2、1116dd、J22and4、ArC5、1058t、J20、ArC3、536CHNH、419CH2NH、289CH2CHNH、209CH2CH2NH19FNMRF1005d、J12、1033d、J12HRMSESIC11H12F2N2O3SNacalcd3130429found3130440実施例8S25ジフルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド0234g白色の微粉末54mp183185°C[α]22D2630c01、MeOHmaxcm11692、1635CO、アミド、1576NH、アミド、1352CF、1166SO2AnalC11H12F2N2O3SC、H、NcalcdC4551、H417、N965foundC4535、H411、N9421HNMRH7641H、ddd、J7、5and3、ArH6、7262H、tq、J8and4、ArH3andArH4、5912H、s、NHCHandNHCH2、3691H、dt、J115and6、CHNH、3363312H、m、CH2NH、2552471H、m、CH2CH、2041952H、m、CH2CH2NH、1941761H、m、CH2CH13CNMRC1713CHCONH、1695CCONH、1577dd、J248and2、ArC5、1553dd、J252and2、ArC2、1286dd、J26and6、CSO2、1215dd、J26and8、ArC3、1185dd、J235and85、ArC4、1170d、J28、ArC6、537CHNH、419CH2NH、289CH2CHNH、209CH2CH2NH19FNMRF1146d、J18、1159dJ19HRMSESIC11H12F2N2O3SNacalcd3130429found3130418実施例9S26ジフルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド0173g白色の粗い粉末40mp152153°C[α]22D1595c01、MeOHmaxcm11659、1621CO、アミド、1493NH、アミド、1326CF、1161SO2AnalC11H12F2N2O3SC、H、NcalcdC4551、H417、N965foundC4518、H410、N9201HNMRH7541H、qt、J85and6、ArH4、7062H、t、J85、ArH3andArH5、6251H、s、NHCH、5931H、s、NHCH2、3791H、dd、J115and6、CHNH、3363312H、m、CH2NH、2602551H、m、CH2CH、2041972H、m、CH2CH2NH、1871H、qd、J12and4、CH2CH13CNMRC1697CHCONH、1598dd、J260and4、ArC2andArC6、1345t、J11、ArC4、1174t、J16、CSO2、1130dd、J23and4、ArC3andArC5、538CHNH、418CH2NH、289CH2CHNH、209CH2CH2NH19FNMRF1075HRMSESIC11H12F2N2O3SNacalcd3130429found3130417実施例10S34ジフルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド0200g白色の微粉末46mp153155°C[α]22D2560c01、MeOHmaxcm11656、1603CO、アミド、1501NH、アミド、1331CF、1160SO2AnalC11H12F2N2O3SC、H、NcalcdC4551、H417、N965foundC4539、H411、N9491HNMRH7791H、dq、J7and2、ArH5、7731H、t、J85、ArH6、7341H、q、J85、ArH2、6002H、s、NHCHandNHCH2、3591H、dd、J11and6、CHNH、3363322H、m、CH2NH、2522451H、m、CH2CH、2031972H、m、CH2CH2NH、1831H、qd、J12and4、CH2CH13CNMRC1696CHCONH、1532dd、J256and11、ArC3、1501dd、J256and12、ArC4、1361t、J4、CSO2、1244q、J35、ArC6、1182d、J18、ArC5、1174d、J22、ArC2、534CHNH、419CH2NH、287CH2CHNH、208CH2CH2NH19FNMRF1293d、J18、1335dJ19HRMSESIC11H12F2N2O3SNacalcd3130429found3130417実施例11S35ジフルオロN2オキソピペリジン3イルベンゼンスルホンアミド0193gオフホワイトの微粉末44mp170174°C[α]22D2110c01、MeOHmaxcm11658、1604CO、アミド、1491NH、アミド、1332CF、1163SO2AnalC11H12F2N2O3SC、H、NcalcdC4551、H417、N965foundC4542、H412、N9411HNMRH7491H、ddt、J11、65and25、ArH4、7052H、tt、J85and2、ArH2andArH6、6092H、s、NHCHandNHCH2、3641H、dd、J115and6、CHNH、3363322H、m、CH2NH、2522451H、m、CH2CH、2041962H、m、CH2CH2NH、1841H、qd、J12and6、CH2CH13CNMRC1696CHCONH、1628dd、J252and13、ArC3andArC5、1428t、J85、CSO2、1109dd、J21and7、ArC2andArC6、1085t、J25、ArC4、535CHNH、419CH2NH、286CH2CHNH、208CH2CH2NH19FNMRF1054HRMSESIC11H12F2N2O3SNacalcd3130429found3130431実施例12S34エチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オンS3アミノアゼパン2オン塩酸塩055g、334mmolesを、H2O20mLに溶解し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン30mL中の4エチルベンゼンスルホニルクロリド5mmole、トリエチルアミン13mL、9mmolesを添加し、反応物を一晩撹拌した。ジクロロメタンで反応物を抽出し、pH2の緩衝剤3×20mLで洗浄し、真空で還元した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し石油エーテル酢酸エチル7525~0100、白色の固体017g19として生成物を得たδH400MHz、CDCl3772d、2H、J8、CHCEt、728d、2H、J8、CHCSO2、640brt、1H、J6、NHC1、618d、1H、J5、NHCH、383374m、1H、CHC4、319311m、1H、H1、303ddd、1H、J16、115、55、H1、208q、2H、J8、H5、215209m、1H、H4、20195m、1H、H2、180177m、1H、H3、166152m、2H、H3H4、137126m、1H、H2and123t、3H、J8、H6δC100MHz、CDCl31744CO、1495CEt、1372CSO2、1262CHフェニル、554CHNH、422C1、334C4、288C5、286C2、280C3and151C6ESImz100、3191MNaand58、6146M2NaHRESImzC114H20N2O3SNarequires3191087found3191085[α]25Dc0235、CHCl312879実施例13R34エチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンR3アミノγラクタム4mmolesをH2O20mLに溶解し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン25mL中の4エチルベンゼンスルホニルクロリド4mmoles、トリエチルアミン17mL、12mmolesを添加し、一晩反応を撹拌した。ジクロロメタンで反応物を抽出し、pH2の緩衝剤3×20mLで洗浄し、真空で還元した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル酢酸エチルメタノール75250~09010、白色の固体025g21として生成物を得たδC100MHz、CDCl31700CO、1497CEt、1362CSO2、1291、1286、1275CHフェニル、553CHNH、419C1、288C3、285C4、208C2and151C5ESImz100、3051MNaand56、5867M2NaHRESImzC13H18N2O3SHrequires2831111found2831114実施例14S34ブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オンS3アミノアゼパン2オン塩酸塩115g、7mmolesを、H2O20mLに溶解し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン30mL中の4ブチルベンゼンスルホニルクロリド7mmoles、トリエチルアミン295mL、21mmolesを添加し、反応を一晩撹拌した。ジクロロメタンで反応物を抽出し、pH2の緩衝剤3×20mLで洗浄し真空で還元した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル酢酸エチル7525~0100、白色の固体として生成物を得た。δH400MHz、CDCl3776d、2H、J8、CHCBu、731d、2H、J75、CHCSO2、676brt、1H、J6、NHC1、628d、1H、J5、NHCH、385ddd、1H、J11、5、2、CHC4、324316m、1H、H1、306ddd、1H、J15、12、5、H1、268t、2H、J8、H5、218211m、1H、H4、203193m、1H、H3、184173m、1H、H2、169155m、4H、H3、H4H6、138sextet、2H、J75、H7、136125m、1H、H2and095t、3H、J75、H8δC100MHz、CDCl31756CO、1483CBu、1371CSO2、1291、1270CHフェニル、553CHNH、421C1、355C4、333C5、331C3、286C6、280C7、223C2and139C8ESImz100、6706M2Na、86、3471MNaand43、3251MH実施例15S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オンS3アミノアゼパン2オン塩酸塩235g、918mmolesをH2O20mLに溶解し、0°Cまで冷却した。THF40mL中の4tブチルベンゼンスルホニルクロリド192g、825、トリエチルアミン35mL、25mmolesを添加し、反応物を一晩撹拌した。真空でTHFを除去し、生成物を酢酸エチルに溶解し、pH2の緩衝剤3×20mLで洗浄し、真空で還元した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル酢酸エチル50500~08020、白色の固体067g25として生成物を得たmp189190°CδH400MHz、CDCl3774d、2H、J85、CHCtBu、747d、2H、J85、CHCSO2、627brt、1H、J65、NHC1、619d、1H、J45、NHCH、388381m、1H、CHC4、321312m、1H、H1、305ddd、1H、J145、115、5、H1、219213m、1H、H4、202196m、1H、H3、181174m、1H、H2、171154m、2H、H3H4、133129m、1H、H2and131s、3H、CCH33δC100MHz、CDCl31755CO、1564CCCH33、1370CCO、1268、1261CHフェニル、554CHNH、423C1、352CCH33、335C4、311CCH33and287C2、280C3υmaxcm13219NHインドール、2968CH、1668アミドCO、1594芳香族、1361SO2and1159SO2ESImz100、3471MNaand26、6706M2NaHRESImzC16H24N2O3SHrequires3251580found3251580[α]23Dc0532、CHCl310968実施例16S34tertブチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンS3アミノγラクタム10mmolesを、H2O40mLに溶解し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン25mL中の4tブチルベンゼンスルホニルクロリド188g、808mmoles、トリエチルアミン35mL、25mmolesを添加し、反応物を一晩撹拌した。ジクロロメタン3×20mLで反応物を抽出し、有機層をpH2の緩衝剤3×20mLで洗浄し、真空で還元した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル酢酸エチルメタノール50500~08020、白色の固体076g30として生成物を得たmp155156°CδH400MHz、CDCl3779d、2H、J85、CHCtBu、747d、2H、J85、CHSO2、638brs、1H、NHC1、598d、1H、J35、NHCH、351346m、1H、CHC4、328322m、2H、H1、249242m、1H、H3、193187m、1H、H2、186167m、2H、H2H3and131s、9H、CCH33δC100MHz、CDCl31701COラクタム、1565CCCH33、1360CSO2、1271、1262CHフェニル、532CHNH、418C1、352CCH33、311CCH33、284C3and207C2ESImz100、3331MNaand44、6426M2Naυmaxcm13220NH、2946CH、1665、1596芳香族、1331SO2and1134SO2HRESImzC15H22N2O3SHrequires3111424found3111425[α]23Dc0525、CHCl312292実施例17R34tertブチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンR3アミノγラクタム25mmolesを、H2O30mLに溶解し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン25mL中の4tブチルベンゼンスルホニルクロリド061g、262mmoles、トリエチルアミン11mL、75mmolesを添加し、反応物を一晩撹拌した。ジクロロメタン3×20mLで反応物を抽出し、有機層をpH2の緩衝剤3×20mLで洗浄し、真空で還元した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル酢酸エチル7525~0100、白色の固体033g43として生成物を得たδH400MHz、CDCl3780d、2H、J85、CHCtBu、750d、2H、J85、CHSO2、599brs、1H、NHC1、590brd、1H、J2、NHCH、351346m、1H、CHC4、331326m、2H、H1、253243m、1H、H3、196189m、1H、H2、185169m、2H、H2H3and132s、9H、CCH33δC100MHz、CDCl31699COラクタム、1566CCCH33、1358CSO2、1272、1262CHフェニル、533CHNH、420C1、352CCH33、311CCH33、285C3and208C2ESImz37、6426M2NaHRESImzC15H22N2O3SHrequires3111424found3111427[α]25Dc0114、CHCl311652実施例18S34オクチルベンゼンスルホニルアミノアゼパン2オンS3アミノアゼパン2オン塩酸塩073g、445mmolesをH2O30mLに溶解し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン25mL中の4オクチルベンゼンスルホニルクロリド22mmoles、トリエチルアミン093mL、66mmolesを添加し、反応物を一晩撹拌した。ジクロロメタン3×20mLで反応物を抽出し、有機層をpH2の緩衝剤3×20mLで洗浄し、真空で還元した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル酢酸エチル505~0100、白色の固体049g59として生成物を得たδH400MHz、CDCl3771d、2H、J85、CHCOct、725d、2H、J85、CHCSO2、668dd、1H、J75、55NHC1、622d、1H、J5、NHCH、381ddd、1H、J2、5、11CHC4、3203311m、1H、H1、302ddd、1H、J16、115、5、H1、263t、2H、J8、H5、212207m、1H、H4、198193m、1H、H3、179172m、1H、H2、165155m、4H、H3、H4H5、133121m、11H、H2、H7、H8、H9、H10H11and086t、3H、J7、H12δC100MHz、CDCl31746COラクタム、1484COct、1372CSO2、1291、1288CHフェニル、1270CHフェニル、553CHNH、421C1、358C4、333C5、318C3、310C6、294C7、292C8、286C9、280C10、227C2、226C11and141C12ESImz100、4032MNaand40、3812MHHRESImzC20H32N2O3SHrequires3812206found3812205実施例19S34オクチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンS3アミノγラクタム25mmolesをH2O40mLに溶解し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン25mL中の4オクチルベンゼンスルホニルクロリド134mmoles、トリエチルアミン057mL、4mmolesを添加し、反応物を一晩撹拌した。ジクロロメタン3×20mLで反応物を抽出し、有機層をpH2の緩衝剤3×20mLで洗浄し、真空で還元した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル酢酸エチルメタノール50500~08020、白色の固体031g63として生成物を得たmp9899°CδH400MHz、CDCl3776d、2H、J、CHCOct、727d、2H、J8、CHCSO2、650brs、1H、NHC1、600d、1H、J25、NHCH、351345m、1H、CHC3、327331m、2H、H1、262t、2H、J7、H4、245236m、1H、H3、192185m、1H、H2、180167m、2H、H2H3、162155m、2H、H5、131120m、10H、H6、H7、H8、H9H10and085t、3H、J7、H11δC100MHz、CDCl31701COラクタム、1485COct、1363CSO2、1291CHフェニル、1273CHフェニル、532CHNH、418C1、359C4、318C5、310C3、294C6、293C7、292C8、284C9、227C10、207C2and141C11ESImz100、3892MNaand36、3672MHHRESImzC19H30N2O3SNarequires3891869found3891865υmaxcm13207NH、2920CH、1664、CO、1544芳香族、1310SO2and1188SO2[α]24Dc0515、CHCl39997実施例20R34オクチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンR3アミノγラクタム25mmolesをH2O30mLに溶解し、0°Cまで冷却した。ジクロロメタン25mL中の4オクチルベンゼンスルホニルクロリド134mmoles、トリエチルアミン057mL、4mmolesを添加し、反応物を一晩撹拌した。ジクロロメタン3×20mLで反応物を抽出し、有機層をpH2の緩衝剤3×20mLで洗浄し、真空で還元した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル酢酸エチル5050~0100、白色の固体022g45として生成物を得たδH400MHz、CDCl3776d、2H、J8、CHCOct、726d、2H、J8、CHCSO2、685brs、1H、NHC1、614d、1H、J3、NHCH、352346m、1H、CHC3、323316m、2H、H1、262t、2H、J7、H4、238231m、1H、H3、187181m、1H、H2、174165m、2H、H2H3、162154m、2H、H5、132120m、10H、H6、H7、H8、H9H10and084t、3H、J7、H11δC100MHz、CDCl31702COラクタム、1484COct、1365CSO2、1290CHフェニル、1273CHフェニル、532CHNH、415C1、358C4、320C5、318C3、294C6、293C7、291C8、255C9、227C10、207C2and141C11ESImz15、3892MNaHRESImzC19H30N2O3SNarequires3891869found3891872[α]25Dc0238、CHCl310294本発明の生成物の薬理試験A.MCP1誘発白血球遊走の抑制アッセイ原理本発明の化合物の生物活性は、インビトロinvitroでの白血球遊走の任意の広範囲の機能解析を使用して説明することができる。それは、Boydenチャンバー法及び関連のトランスウェル遊走アッセイ、アガロース下遊走アッセイ及び直接的可視化チャンバー法、例えば、DunnChamber等を含むがそれらに限定されない。例えば、ケモカイン他の化学誘引物質でないに応答した血球遊走の抑制を証明するために、NeuroprobeGaithersburgMDUSA由来の96ウェル型のマイクロトランスウェルアッセイシステムを使用した。原則として、このアッセイは、多孔質膜によって分離された2つのチャンバーから成る。化学誘引物質を、下部のコンパートメント中に置き、上部コンパートメントに細胞を置く。37°Cの所定期間のインキュベーション後、細胞は化学誘引物質の方へ移動し、下部のコンパートメント中の細胞の数は、化学誘引物質活性と比例する一連の対照に対して。このアッセイは、様々な異なる白血球群と使用できる。例えば、フレッシュに調製されたヒト末梢血白血球を使用できる。あるいは、当業者に周知の方法、例えば、密度勾配遠心分離又は磁性ビーズ分離法等を使用して、多形核細胞又はリンパ球又は単球を含む血球サブセットを調製できる。あるいは、単球のモデルとしてのTHP1細胞又は未処理T細胞のモデルとしてのJurkat細胞を含むがそれらに限定されない、ヒト末梢血白血球のモデルとして広範囲に確認されている不死細胞株を使用できる。ケモカイン誘発白血球遊走の抑制を証明するためにアッセイの様々な条件が許容されるが、本明細書中では特定の実施例を供する。材料トランスウェル遊走系をNeuroprobe、Gaithersburg、MD、USAによって製造する。使用するプレートは、ChemoTxプレートNeuroprobe1018及び30μlの透明プレートNeuroprobeMP30である。Geys’BalancedSalt溶液をSigmaSigmaG9779から購入する。脂肪酸不含有BSAを、SigmaSigmaA8806から購入する。MTT、すなわち、345ジメチルチアゾール2イル25ジフェニルテトラゾリウムブロミドを、SigmaSigmaM5655から購入する。フェノールレッド不含有のRPMI1640を、SigmaSigmaR8755から購入する。THP1細胞株EuropeanCellcultureCollectionを白血球細胞集団として使用した。試験プロトコールMCP1誘発白血球遊走に関して、本発明の化合物を試験するために、以下の手順を使用する。まず、上部コンパートメントに投入する細胞懸濁液を調製する。THP1細胞を、遠心分離770xg4minsによってペレット状にし、1mgmlBSAGBSSBSAと共にGeysBalancedSalt溶液で洗浄する。この洗浄を繰り返し、細胞を再度ペレット状とし、例えば、標準血球計算器を使用したカウントのため少容量のGBSSBSA中で再懸濁する。GBSSBSAの量は、続いて存在する細胞の数に基づいて調整し、細胞をGBSSBSA1mlあたり最終密度445x106細胞とする。これにより、プレートの上部チャンバーに注ぐ溶液の各25μlに100000THP1細胞の存在が保証される。MCP1誘発遊走を抑制する能力に関して単一化合物を試験するために、2ロットの細胞を調製する必要がある。445x106細胞mlのTHP1細胞の懸濁液を、2つのポットに分割する。第一のポットへ、適したビヒクル中で、適した最終濃度で試験用阻害剤を添加する例えば、1以下のDMSOの1μMで。第二のポットへ、同量のGBSSBSA及び適したビヒクル例えば、1以下のDMSOを、対照として添加する。次に、下部のコンパートメントに注ぐ化学誘引物質溶液を調製する。MCP1をGBSSBSA中で希釈し、最終濃度25ngmlとする。細胞懸濁液のため、これを2つのポットに分ける。第一のポットへ、試験化合物を、細胞懸濁液への添加と同一の最終濃度まで添加し、一方他のポットへ、同量のGBSSBSA及び適したビヒクル例えば、1以下のDMSOを添加する。下部のコンパートメントのための溶液中のMCP1の最終濃度、及び上部のコンパートメントの細胞の最終濃度を確立する場合に、次の化合物の添加を行うために添加に必要な液体の量を考慮する必要があることに留意されたい。下部のウェル用化学誘引物質溶液及び上部チャンバー用細胞溶液を調製したら即座に、遊走チャンバーを組み立てるべきである。適した化学誘引物質溶液を29μl、チャンバーの下部のウェル中に注ぐ。アッセイは、少なくとも3通りの条件測定で行うべきである。下部のチャンバー全てが充填されたら、製造者の指示に従って多孔膜をチャンバーに適用する。最後に、上部の各チャンバーに適した細胞溶液を25μl適用する。蒸発を防ぐためにプラスチック性の蓋をかぶせ、装置全体を覆う。組み立てたチャンバーを、37°C、5CO2で2時間インキュベートする。GBSSBSA中の細胞の懸濁液もまた、チューブ中で同一条件下でインキュベートし、これらの細胞は各条件下で下部のチャンバーへ遊走した細胞の数を測定するための検量線を作成するために使用できる。インキュベーションの終わりに、液体細胞懸濁液を上部チャンバーから穏やかに除去し、PBS中の20μlの氷冷の20mMEDTAを上部チャンバーに添加し、装置を4°Cで15分間インキュベートする。この手順により、任意の細胞の膜の下面への付着を生じ、下部チャンバーへ入る。このインキュベーション後に、フィルターにGBSSBSAを念入りに流し、EDTAを流し落とし、続いてフィルターを除去する。各条件下で下部のチャンバーへ遊走した細胞数を続いて、直接カウント、蛍光又は放射性マーカーで標識する方法又は生体色素の使用を介する方法、を含む多数の方法によって測定できる。典型的には、我々は生体色素MTTを利用する。3μlのストックMTT溶液を各ウェルに添加し、続いてプレートを37°Cで1~2時間インキュベートする。この間、細胞内の脱水素酵素は可溶性MTTを分光測定で定量化できる不溶性青ホルマザン生成物へ変換する。並行して、8ポイント検量線を設定する。各上部チャンバーへ添加した細胞の数100000から、GBSSBSA中の2倍の段階希釈で減少させ、細胞を3μlのMTTストック溶液を添加した25μl中のプレートへ添加する。検量線プレートを、遊走プレートのサイドに沿ってインキュベートする。このインキュベーションの終わりに、沈殿したホルマザン生成物をかき乱さないように注意しながら、液体を下部のチャンバーから丁寧に除去する。短時間の風乾後、20μlのDMSOを各下部チャンバーに添加し、青色色素を可溶化し、96ウェルプレートリーダーを使用して吸光度を595nmで測定する。続いて、各ウェルの吸光度を検量線へ補間し、各下部チャンバーの細胞数を評価する。MCP1が25ngmlで存在した下部のコンパートメントに達した細胞の平均数から、MCP1を添加しなかったウェルの下部のコンパートメントに達した細胞の平均数を減算することによって、MCP1刺激遊走を測定する。MCP1誘発遊走を比較することによって、様々な濃度の試験物質の存在下又は不存在下で生じた試験物質の影響を算出する。典型的には、化合物の存在によってブロックされた総MCP1誘発遊走の割合として、遊走の抑制を表す。大抵の化合物に関して、様々な異なる化合物濃度典型的には、活性の低い化合物の場合、1nM~1μMの範囲又はそれ以上で生じるMCP1誘発遊走の抑制を測定することによって、用量反応グラフを作成する。各化合物の阻害活性を続いて、50までのMCP1誘発遊走の減少に必要とされる化合物濃度として表すED50濃度。結果参考例1及び2の化合物を試験し、この試験で100nM以下のED50を有することが示された。B.インビトロinvivoでのアッセイ本発明の代表的な化合物の抗炎症効果を、マウス致死量以下の内毒血症モデルを使用して試験した。このモデルは、インビトロinvivoでの化合物の抗炎症性効果を示すために広く使用される例えば、Foxetal2009JMedChem521135913595。端的には、斯かる方法は次の通りである。メスCD1マウス28~30g、7週齢に、内毒素LPS誘発の1時間前に1用量10mlkgで経口経管栄養によって、無菌濾過した1CMC中のそれぞれの治療量を投与した。内毒素不含有PBS中のLPSの675000内毒素ユニット大腸菌株0111B4CodeL4130を含む内毒素誘発を、腹腔内経路によって注射した。マウスを2時間放置し、続いて局所麻酔下で放血し、血液を採取した。この末端血から血清を調製し、分注し20°Cで保存した。製造者RandDSystemsの説明書に沿ってELISAによって、血清TNFαレベルを測定した。各群8匹の動物に処理し、各群の最高及び最低TNFαレベルの動物のデータを除去し、平均値及び標準誤差を残りの6匹の動物について記録した。経口経管栄養によって投与したS34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オン実施例4のSN2オキソピペリジン3イル4トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドとしても周知の化合物を参照の単回用量は、毒素刺激TNFアルファレベルを60~70まで抑制した図2を参照。S34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンを使用した、インビトロinvivoでのTNFαレベルへの抗炎症効果は、正の対照化合物サリドマイドの最大有効用量と定量的に同様であった。サリドマイドは、ハンセン病の治療に関して抗炎症剤として臨床上使用され、TNFαのレベルを低下する。S34トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノテトラヒドロピリジン2オンのインビトロinvivoでの抗炎症効果は、前記ソマトタキシンsomatotaxinS3アダマンタン1カルボニルアミノカプロラクタムともまた同様であった国際公開第WO2006016152号を参照。これらのデータは、本発明の化合物が、炎症因子を伴う広範囲の疾患の治療のために使用される他の抗炎症剤に匹敵する、インビトロinvivoで臨床上有用な抗炎症活性を有することを示す。