"哺乳動物の神経疾患または神経障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする該哺乳動物に治療有効量のプロテオソームベースの組成物を投与する工程を含む、方法。同一の処方物または個別の処方物のいずれかで前記プロテオソームベースの組成物と共に治療有効量の酢酸グラチラマーを投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。前記神経疾患または神経障害が、有害なタンパク質の凝集を含む、請求項1に記載の方法。前記神経疾患または神経障害が多発性硬化症である、請求項1に記載の方法。前記神経疾患または神経障害が、早発性アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、前駆症状性アルツハイマー病、血清アミロイドASAAアミロイドーシス、プリオン病、遺伝性アイスランド症候群、老化、および多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。前記神経疾患または神経障害の治療により、可溶性アミロイドβペプチドまたは不溶性アミロイドβペプチドが減少し、前記不溶性アミロイドβペプチドが線維性アミロイドβペプチドを含む、請求項3に記載の方法。前記アミロイドβペプチドが不溶性である、請求項6に記載の方法。前記神経疾患または神経障害がアミロイド疾患である、請求項1に記載の方法。前記アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項8に記載の方法。前記アミロイド疾患を治療する工程が、脳内のアミロイド負荷増加を防止する工程、現在の該アミロイド負荷を維持する工程、または該アミロイド負荷を減少する工程を含む、請求項9に記載の方法。前記アミロイドがβ-アミロイドである、請求項10に記載の方法。前記アミロイド負荷には、総アミロイド負荷および線維性負荷が含まれる、請求項10に記載の方法。前記プロテオソームベースの組成物が、内因性リポポリサッカリドを含むプロテオソームベースのアジュバントおよび外因性リポポリサッカリドを含むプロテオソームベースのアジュバントからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記プロテオソームおよび前記リポポリサッカリドを同一の細菌属から得る、請求項13に記載の方法。前記プロテオソームおよび前記リポポリサッカリドを異なる細菌属から得る、請求項13に記載の方法。前記プロテオソームがNeisseriameningitidesに由来し、前記リポポリサッカリドShigellaflexneriに由来する、請求項13に記載の方法。薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、安定剤、またはキャリアをさらに含む、請求項1に記載の方法。哺乳動物の神経疾患または神経障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする該哺乳動物に、治療有効量のサブミクロンのエマルジョンまたはナノエマルジョンの酢酸グラチラマーを投与する工程を含む、方法。前記神経疾患または神経障害が、細胞媒介性自己免疫疾患または細胞媒介性自己免疫障害である、請求項18に記載の方法。前記細胞媒介性自己免疫疾患または細胞媒介性自己免疫障害が、多発性硬化症である、請求項19に記載の方法。サブミクロンのエマルジョンまたはナノエマルジョンの酢酸グラチラマーを含む組成物。酢酸グラチラマーおよびプロテオソームベースの組成物を含む組成物。哺乳動物の神経疾患または神経障害を治療する方法であって、該哺乳動物における抗体独立性応答を誘発する、治療有効量の組成物を投与する工程を含み;該組成物が以下;プロテオソームベースの組成物;酢酸グラチラマー組成物と組み合わされるかまたは処方されたプロテオソームベースの組成物;サブミクロンのエマルジョンで処方された酢酸グラチラマー組成物;またはナノエマルジョンで処方された酢酸グラチラマー組成物のうちのいずれかを含む、方法。発明の要旨本発明は、治療を必要とする哺乳動物の神経疾患または神経障害を治療するための方法および組成物を提供する。神経疾患または神経障害は、タンパク質もしくはタンパク質性物質の全身もしくは局所的沈着例えば、アミロイドーシス、有害なタンパク質の凝集タンパク質の誤折り畳み、および/または神経変性自己免疫に関連し得る。アルツハイマー病および/または他の脳アミロイド形成疾患プリオン関連疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、および脳アミロイド血管症CAAが含まれるが特に興味深いRevesz,T.etal.2003J.Neuropathol.Exp.Neurol.629:885-98。前記アミロイド関連疾患の治療は、総アミロイド負荷可溶性および不溶性Aβまたは線維性Aβ-アミロイド負荷の決定によって測定される新規のアミロイド斑沈着の防止、現在のアミロイド斑レベルの維持、および/または既存のアミロイド斑量もしくは総脳アミロイドタンパク質量斑中に沈着し得るAβが含まれるの減少を含み得る。前記神経疾患または神経障害は、多発性硬化症などの細胞媒介性自己免疫疾患に関連し得る。前記自己免疫障害の治療は、自己反応性t細胞の形成の防止、既存の自己反応性T細胞濃度の維持、および/または自己反応性T細胞濃度の減少を含み得る。本発明は、哺乳動物の神経疾患または神経障害Aβ斑関連疾患またはAβ斑関連障害および細胞媒介性自己免疫疾患または自己免疫障害が含まれるを治療するための治療薬としての、任意選択的に、サブミクロンのエマルジョンまたはナノエマルジョン中でのプロテオソームベースの組成物および/またはGA組成物の種々の形成を主張し、使用する。発明実施の形態用語神経疾患は、神経系のニューロン細胞が関わる疾患または障害をいう。詳細には、以下が含まれる:プリオン病例えば、クロイツフェルト-ヤコブ病;発達中の脳の病変例えば、アミノ酸代謝の先天性欠損アルギニノコハク酸尿症、シスタチオニン尿症、高ヒスチジン血症、ホモシスチン尿症、高アンモニア血症、フェニルケトン尿症、チロシン血症、および脆弱X症候群など;成熟脳の病変例えば、神経線維腫症、ハンチントン病、うつ病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症;成人期に襲われる症状例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルト-ヤコブ病、レビー小体病、パーキンソン病、ピック病;および脳の他の病変例えば、脳の事故mishap、脳損傷、昏睡、種々因子による感染症、食事性欠乏症、脳卒中、多発性梗塞性痴呆、および心血管の事故。本発明の好ましい疾患または障害は、成熟脳に影響を及ぼす疾患多発性硬化症などおよび典型的には成人期に襲われる疾患アルツハイマー病などである。本明細書中でADと略される、用語アルツハイマー病は、中枢神経系の神経変性疾患をいう。大まかに言って、この疾患は、以下の2つのカテゴリーに分類される:老齢期典型的には、65歳より高齢に発症する遅発性および老年期以前例えば、35歳と60歳との間に発症する早発性。両疾患型では、病変は類似しているが、より早期に発症する場合、より重篤且つ広範囲にわたる傾向がある。ADは、海馬および皮質などの脳の一定の脆弱領域に集中した細胞外に局在化した脳アミロイド例えば、Aβペプチドの蓄積、アミロイド斑密集性または散在性にさらに区別することができる、および細胞外に局在化した神経原線維変化によって特徴づけられる。ADは、老人性痴呆に至る進行性疾患である。アミロイド斑は、脳組織切片の顕微鏡分析によって視覚可能な中心に細胞外アミロイド-βAβ沈着物を有する直径150mmまでの好中球に会合し得る非組織化神経原線維領域である。神経原線維変化は、2つ1組になって互いによじれた2つのフィラメントからなるτタンパク質しばしば、高リン酸化されているの細胞外沈着物である。ADは、アミロイド前駆体タンパク質APPのタンパク質分解性プロセシングの変化に起因するAβペプチドの異常な蓄積に関連する。Aβペプチドの異常な蓄積は、その後にγガンマまたはβベータセクレターゼのタンパク質分解活性に影響を与え、それにより、例えば、Aβ1-42のレベルが増加する種々の変異常染色体優性APP変異およびプレセニリン1PS1およびプレセニリン2PS2と呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子の変異などと相関している一方で、αアルファセクレターゼのタンパク質分解活性がおそらくAPPの正常なプロセシングに関連する。ADで種々の斑型が見出されており、異常な異栄養性神経突起に関連する老人斑が含まれるが、これらに限定されない。CNSにおける炎症反応の存在活性化小膠細胞および星状細胞が含まれるもこの疾患の特徴である。神経障害に関連する機能不全性タンパク質例えば、Aβおよびプリオンタンパク質の凝集体の蓄積は、一定の神経障害の発症に起因または寄与し、そうでなければ影響を与えると考えられるIngelsson,M.andHymanB.T.2002AnnalsofMed.34:259-271。有害なタンパク質凝集に関連する神経変性障害には、アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、プリオン病、ハンチントン病、および運動ニューロン障害が含まれるShastry,NeurochemistryInternational,2002,43:1-7。用語アミロイドは、タンパク質凝集体の細胞外例えば、Aβ、プリオン病、および多発性骨髄腫軽鎖疾患または細胞内例えば、ADにおけるτタンパク質の神経原線維変化およびパーキンソン病におけるα-シヌクレイン沈着をいうTrojanowskiJ.Q.andMathsonM.P.2003NeuromolecularMedicine4:1-5。アミロイド沈着は、AD患者およびダウン症候群患者の脳ならびに中枢神経系の動脈、細動脈、毛細管、および静脈中に見出すことができる。アミロイド沈着物を、コンゴレッドおよびチオフラビンSなどの色素に結合し、原線維交差したβ-プリーツシート高次構造が含まれるを形成する能力によって認識することができる。用語アミロイドーシスは、誤折り畳みタンパク質タンパク質凝集体が含まれるであり得る、通常は可溶性タンパク質の異常な不溶性沈着物によって特徴づけられる障害の広範な異質のheterogenous群をいう。アルツハイマー病AD、早発性アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、および前駆症状性アルツハイマー病に加えて、アミロイド沈着物によって特徴づけられる他の疾患は、例えば、血清アミロイドASAAアミロイドーシス、遺伝性アイスランド症候群、多発性骨髄腫、プリオン病など、または他の脳アミロイド形成疾患Revesz,T.etal.2003J.Neuropathol.Exp.Neurol.629:885-98を、本明細書中に記載の組成物および方法にしたがって治療することができる。動物における最も一般的なプリオン病は、ヒツジおよびヤギのスクレイピーならびにウシのウシ海綿状脳症BSEであるWilesmithandWells1991Curr.Top.Microbiol.Immunol.172:22-38。以下の4つのプリオン病がヒトで同定されている:iクールー、iiクロイツフェルト-ヤコブ病CJD、iiiゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病GSS、およびiv致死性家族性不眠症FFIGajdusek,D.C.1977Science1974307:943-60およびMedori,R.etal.,1992N.Engl.J.Med.3267:444-9。老人斑の主な構成要素は、Aβペプチドである。Aβペプチドは、前駆体タンパク質APPの39~43アミノ酸の内部フラグメントである。APPタンパク質内のいくつかの変異は、アルツハイマー病の存在と相関している例えば、Goate,A.etal.,1991Nature3496311:704-6,Murrell,M.etal.,1991Science2545028:97-9,Mullan,M.etal.,1992Nat.Genet.l5:345-7を参照のこと。本明細書中で使用される、用語β-アミロイド前駆体タンパク質APPを、第21染色体長腕上のヒトに局在した同名の遺伝子によってコードされ、且つ、そのカルボキシル側の1/3third内にAβを含むポリペプチドと定義する。APPは、多数の哺乳動物組織中の広範な種々の細胞で発現するグリコシル化された1回膜貫通タンパク質である。APP変異は、APPからAβへのタンパク質分解性プロセシング、特に、APPの増量したAβの長鎖形態すなわち、Aβ1-42およびAβ1-43へのプロセシングの増加または変化によってアルツハイマー病の発症に影響を与えると考えられる。プレセニリン遺伝子PS1およびPS2などの他の遺伝子の変異は、長鎖形態のAβ量を増加するためのAPPのタンパク質分解性プロセシングに間接的に影響を与えると考えられるHardy,J.1997TrendsNeurosci.204:154-9を参照のこと。これらの所見は、Aβ、特にその長鎖形態は、アルツハイマー病の原因成分であることを示す。本明細書中で使用される、用語APPフラグメントは、AβまたはAβフラグメントのみからなるもの以外のAPPのフラグメントをいう。すなわち、APPフラグメントには、インタクトなAβまたはAβのフラグメントを形成するアミノ酸配列に加えてAPPのアミノ酸配列が含まれる。用語ベータ-アミロイドペプチドは、β-アミロイドペプチド、βAP、βA、およびAβと同義である。これらの全用語は、アミロイド前駆体タンパク質のフラグメント由来の斑形成ペプチドをいう。本明細書中で使用される、用語線維性Aβおよび総Aβの定義を以下に示す。線維性Aβは、細胞外アミロイド沈着物中に含まれるAβペプチドであり、Aβ斑ともいうことができ、いくつかの場合、Aβ斑を、散在性または密集性にさらに区別することができる。総アミロイド負荷または総Aβ負荷は、可溶性および不溶性例えば、線維性Aβの和であり、そのほとんどが細胞外であると推定される。細胞外非線維性Aβが線維性アミロイドになり得るAβの供給源を示すことができる場合、可溶性Aβと不溶性Aβとの間に動的関係が存在することが認識される。本明細書中で使用される、用語実験的アレルギー性脳脊髄炎EAEは、MSの一次動物モデルである。適切なアジュバント中でのMBPによる免疫またはCD4MBP反応性T細胞の受動伝達によって小哺乳動物でEAEを容易に誘導することができるAlvordJr,E.C,etal.eds.inExperimentalAllergicEncephalomyelitisaUsefulModelforMultipleSclerosis,A.R.Liss,N.Y.,1984;Makhtarianetal.Nature309:3561984;Ben-Nunetal.J.Immunol.129:3031982。マウスおよびラットの両方でEAEを誘導するT細胞は、クラスII主要組織適合遺伝子複合体MHC分子上の抗原提示細胞によって提示されたMBPの免疫優性領域に対応するペプチドを認識する。本発明の1つの態様によれば、哺乳動物の神経疾患または神経障害を治療する方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、治療有効量のGAおよびプロテオソームベースの組成物を必要とする被験体へのその組成物の投与によって実施することができる。本発明のさらなる態様は、神経疾患または神経障害がアミロイド斑形成疾患またはアミロイド斑形成障害である場合である。本発明の1つの態様のGAおよびプロテオソームベースの組成物で処置した最も顕著な神経疾患または神経障害は、アルツハイマー病および多発性硬化症である。上記神経疾患または神経障害の治療のためのプロテオソームと組み合わせたGAの治療組成物に加えて、さらなる実施形態には、以下の治療組成物の使用が含まれるが、これらに限定されない:GA組成物を含まないプロテオソームベースの組成物、GAを含むサブミクロンのエマルジョン組成物、GAを含むナノエマルジョン組成物。前の実施形態はまた、任意の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、安定剤、またはキャリアも含むであろう。本発明のさらなる態様は、哺乳動物における神経疾患または神経障害の治療が、哺乳動物中で抗体独立応答を誘発する治療有効量のGAおよびプロテオソームベースの組成物を投与する工程を含むことである。本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病であり得るアミロイド疾患の治療方法からなる。例えば、脳内の線維性アミロイド負荷の増加の防止、総アミロイド負荷の増加の防止、既存の線維性アミロイド負荷および/または総アミロイド負荷の維持、または線維性アミロイド負荷および/または総アミロイド負荷の減少によってアミロイド疾患の治療を行うことができる。アミロイドタンパク質は全身に存在し得ることが公知であるので、本発明の実施形態は、脳アミロイドに制限されない。さらに、本発明は特にβ-アミロイドを考察しているが、血清アミロイドASAA、プリオン病、遺伝性アイスランド症候群、ハンチントン病、パーキンソン症候群、ダウン症候群、および脳アミロイド血管症などの他のアミロイドクラスが本発明の範囲内と見なされる。上記アミロイド疾患によれば、以下の治療組成物のうちの1つの投与によって治療することができる:治療有効量のGAおよびプロテオソームベースの組成物、GA組成物を含まないプロテオソームベースの組成物、GAを含むサブミクロンのエマルジョン組成物、および/またはGAを含むナノエマルジョン。前の実施形態はまた、任意の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、安定剤、またはキャリアを含むであろう。酢酸グラチラマー多発性硬化症MSの治療に有効なMBPの免疫学的アナログは、酢酸グラチラマーGAすなわち、コポリマー-1Cop-1である米国特許第3,849,550号、PCT出願WO/95/31990。GAは、その市販されている形態では、6.0:1.9:4.7:1.0のモル比でL-アラニン、L-グルタミン酸、L-リジン、およびL-チロシンから構成されるランダムな合成ポリペプチドの混合物である。これは、MBPの免疫化学的模倣物として最初に合成された。例えば、GAに対する一定のモノクローナル抗体は、MBPと交差反応するTeitelbaumetal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:92581991。また、GAは、MBPに特異的なT抑制細胞を誘導することが見出されているLandoetal.J.Immunol.123:21561979。マウス実験では、GAがEAEの中枢神経系組織の破壊に関与するMBP特異的T細胞も特異的に阻害することが示されておりTeitelbaumetal.Proc.Natl.Acad.USA85:97241995;およびAngelov,D.N.etal.PNAS1008:4790-47952003は、GAを使用して筋萎縮性側索硬化症を治療することができ、十分に調節された自己免疫応答の誘導が、GAの投与によって増強することができる抗自己T細胞応答の存在下での生存に影響を与えるようであることを示している。本発明によれば、GAを、当該分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、GAを、チロシン、アラニン、γ-グルタミン酸ベンジル、およびε-N-トリフルオロ-アセチルリジンのN-カルボキシアンヒドリドを、周囲温度にてインヒビターとしてジエチルアミンを使用して無水ジオキサン中で重合させる、米国特許第3,849,550号に開示の過程によって調製することができる。臭化水素を含む氷酢酸を使用してグルタミン酸のγ-カルボキシル基の脱ブロッキングを行い、その後、1Mピペリジンによってリジン残基からトリフルオロアセチル基を除去する。得られたポリペプチド混合物は、本質的に、約6:2:5:1のモル比のアラニン、グルタミン酸、リジン、およびチロシンからなる。GAはまた、TevaPharmaceuticals,Kfar-Saba,Israelから市販されている。GAを、その治療有用性を維持する任意の形態にて本発明で使用するために調製することができる。これらには、種々の分子量範囲のペプチドの混合物が含まれる。所望の分子量範囲を有するGAを、当該分野で公知の方法によって得ることができる。このような方法には、WO/95/31990に開示の高分子量種を除去するためのGAのゲル濾過高速液体クロマトグラフィが含まれる。1つの実施形態では、GAは、そのポリマー種の約75が約2KDa~約20KDaの分子量範囲内である。別の実施形態では、GAの平均分子量は、約4KDa~9KDaである。公知の方法にしたがって、従来のGAと長さが異なるか修飾されているポリマー種を含めるためにGAを酵素または他の分解に供することができると理解される。GAおよびプロテオソームプロテオソーム例えば、IVX-908またはプロトリンを配合したGAを、例えば、注射によるか鼻腔内に投与することができる。注射によって送達した場合、このような送達は、1回の注射組み合わせた同時投与であり得る。あるいは、GA組成物およびプロテオソームベースの組成物を、個別に送達させることができるか、第1の部位にGA組成物プロテオソームを含まないのみを投与し、第2の部位にプロテオソームベースの組成物すなわち、GAを含まないのみを投与する、同時または一過性に異なる時間で起こり得る複数の部位への注射によって送達させることができる。GAを注射によって投与し、それと同時または別に、プロテオソームベースの組成物を、例えば、鼻腔内投与することができることも意図される。したがって、本発明の1つの実施形態では、GA組成物を注射によって送達させ、個別に、プロテオソームベースの組成物を鼻腔内に送達させる。本発明のGAペプチドを、プロテオソームとの非共有結合を増強すると予想される疎水性アンカー配列部分を含むように調製することもできる。全身および粘膜両方の抗体応答を誘導するための非経口投与または特に粘膜投与消化管投与が含まれるのいずれかのためにデザインしたプロテオソーム両親媒性決定基ワクチンの産生および製造は、米国特許第6,476,201号で考察されている。両親媒性決定基は、プロテオソームを適切に配合した場合にプロテオソームと組み合わされて被験体における免疫応答を誘発する複合体を形成する疎水性領域および親水性領域を有する分子である。典型的な両親媒性決定基には、糖脂質、リポサッカリド解毒リポ多糖類が含まれる、リポペプチド、膜貫通ドメイン、エンベロープもしくはトキソイド化toxoidedタンパク質、または内因性疎水性アミノ酸アンカーのタンパク質もしくはペプチドが含まれる。乳濁液組成物それぞれ米国特許第5,961,970号または同第5,716,637号に記載のように、GAを含むサブミクロンのエマルジョンまたはナノエマルジョンを投与するか、GAをこれらに配合することができる。組成物は、水性連続相として約0.5~約50の油、約0.1~約10の乳化剤、約0.05~約5の非イオン性界面活性剤、および約0.00001~約1.0のGAを含む水中油滴型サブミクロンのエマルジョンを含む。サブミクロンのエマルジョンの平均液滴サイズは、約0.03μmと約0.5μm、好ましくは0.05μmと0.2μmとの間の範囲である。ナノエマルジョンアプローチにより、少なくとも1つのリン脂質二重層に囲まれた脂質コアを有する粒子のナノエマルジョンを含むワクチン組成物が得られる。粒子の平均直径は、重量に基づいて決定したところ、約10~約250nmの範囲であり、均質化過程前に内因的にか均質化過程後に外因的にGAを粒子中に組み込む。粒子を、典型的に、水性連続相に懸濁し、各脂質粒子は、脂質が約25°Cまたはそれを超える温度で大量に固体または液晶である脂質コアを含む。通常、GAの捕捉量は、約0.001~約5である。あるいは、GAを、プロテオソームに配合し、そして/またはナノエマルジョンは、生体接着性高分子または粘液接着性高分子をさらに含み得る。提案される機構本発明はまた、例えば、プロテオソームベースの組成物と共に処方したGAまたはGAを含まないプロテオソームベースの組成物で哺乳動物を免疫する工程と、前記ペプチド、そのフラグメント、または誘導体の減少または阻害が、抗体が生成されることなく起こることと、本明細書中でB細胞欠損μMTマウスを使用して証明したところ、抗体応答を誘発することができないこととを含む、アミロイド-βペプチド可溶性および/または不溶性、そのフラグメントまたは誘導体のレベルを阻害または減少させる方法を含む。理論に拘束されることを望まないが、好ましくは、アミロイド例えば、Aβアミロイドの阻害または減少は、脳または周辺部で見出すことができる脳局在化小膠細胞、好中球、および/またはマクロファージなどの免疫細胞の活性化を介し、これらの細胞の活性化は、任意の抗体または抗原に特異的な機構と無関係である。哺乳動物において実験的アレルギー性脳脊髄炎EAE髄膜脳炎が含まれるを発症することなく減少または阻害されることが最も好ましい。アミロイド負荷例えば、線維性斑を含むAβおよび斑に沈着しない非線維性Aβの減少は、アミロイド沈着および/またはAβ斑形成の減少に比例し、それにより、ADおよび関連する疾患またはアミロイド生成疾患もしくはアミロイド生成障害が治療される。本発明の種々の態様が任意の特定の理論または機構に制限されるべきではないが、活性化小膠細胞がアミロイド斑と同時局在化し、小膠細胞の活性化がアミロイド沈着の存在に依存し、沈着によって内因性小膠細胞の活性化が刺激されると考えられる。したがって、活性化小膠細胞は、アミロイド例えば、Aβ斑沈着に関与する。可能性のあるAD機構についてのさらなる情報は、Schenk,D.2002Nature3:824-828で見出される。Aβの沈着およびアミロイド斑の形成は、複雑な炎症および神経毒カスケードを伴うようである。したがって、抗炎症機構の治療が有利であると考えられる。このような抗炎症機構過程は、しばしば、抗炎症性IL-4/IL-10Th2およびTGF-βTh3免疫応答の発現と一致する。その結果として、プロテオソームが炎症誘発性免疫応答に関連するTh1型免疫サイトカイン応答の刺激に非常に関連し、Th2免疫応答と同等および特有であることが以前に提唱されたので、プロテオソームベースの組成物およびGAを含む本発明の処方物が、非抗体媒介性免疫応答を刺激してAβ-アミロイド含有斑を減少させるという驚くべきかつ予測外の所見が得られる。それにもかかわらず、Th1型サイトカインINF-γ75超が未処置による小膠細胞の食作用の増加も、CNSにおける炎症性浸潤のクリアランス加速のフィードバック機構が示唆され得るCha,A.et.al.2001GLIA331:87-1.095。さらに、INF-γ自体によってもβ-アミロイド前駆体タンパク質の転写が阻害され得るRingheeimG.E.etal.BiochemBiophysResCommun19962241:246-51。プロテオソームベースの組成物米国特許第6,476,201号および同第5,961,970号の主題は、多価サブユニットワクチン各成分に対する至適な免疫応答を刺激するために、どのようにして適切な成分を適切に関連させ、それぞれが免疫系の細胞によって有効に認識およびプロセシングされることができるような免疫系を利用することができるのかについて記載している。このような認識およびプロセシングには、例えば、鼻上皮内に存在する膜細胞M細胞による取り込みおよびその後の内在する宿主免疫系細胞への送達が含まれ得る。このような非共有結合によって複合体化したワクチンの主な例には、広範な種々の抗原ペプチド、リポペプチド、膜貫通タンパク質、トキソイド化タンパク質、ポリサッカリド、またはリポポリサッカリドLPSと非共有結合的に複合体化ナイセリア外膜タンパク質からなり得るプロテオソームベースのワクチンが含まれるさらなる概説については、以下の引例を参照のこと:米国特許第5,726,292号、ImmunogenicityandEfficacyofOralorIntranasalShigellaflexneri2aandShigellasonneiProteosome-LipopolysaccharideVaccinesinAnimalModels;Infect.Immun.61:2390;Mallett,C.P.,T.L.Hale,R.Kaminski,T.Larsen,N.Orr,D.Cohen,andG.H.Lowell.1995;Intranasalorintragastricimmunizationwithproteosome-ShigellalipopolysaccharidevaccinesprotectagainstlethalpneumoniainamurinemodelofshigellosisInfect.Immun.63:2382-2386;LowellGH,KaminskiRW,GrateSetal.1996;Intranasalandintramuscularproteosome-staphylococcalenterotoxinBSEBtoxoidvaccines:immunogenicityandefficacyagainstlethalSEBintoxicationinmiceInfec.Immun.64:1706-1713;Lowell,G.H.1990;Proteosomes,HydrophobicAnchors,IscomsandLiposomesforImprovedPresentationofPeptideandProteinVaccines,inNewGenerationVaccines:G.C.WoodrowandM.M.Levine,eds.MarcelDekker,NYChapter12pp.141-160;およびProteosome-lipopeptidevaccines:enhancementofimmunogenicityformalariaCSpeptides;Lowell,G.H.,W.R.Ballou,L.F.Smith,R.A.Wirtz,W.D.ZollingerandW.T.Hockmeyer1988Science240:800。本明細書中で使用される、プロテオソームベースの組成物は、細菌抗原またはウイルス抗原などの免疫原のためのキャリアまたはアジュバントとして有用なナイセリア属などのグラム陰性細菌由来の外膜タンパク質OMP、ポリンとしても公知の調製物をいう例えば、Lowelletal.,J.Exp.Med.167:658,1988;Lowelletal.,Science240:800,1988;Lynchetal.,Biophys.J.45:104,1984;Lowell,inNewGenerationVaccines2nded.,MarcelDekker,Inc.,NewYork,Basil,HongKong,pages193,1997;米国特許第5,726,292号;同第4,707,543号を参照のこと。上記のように調製したプロテオソームは、OMPポリンを産生するために使用された細菌例えば、ナイセリア属由来の内因性リポポリサッカリドLPSも含む。小胞または小胞様形態1つまたは複数のOMPの多分子膜構造または融解球形様OMP組成物が含まれるの外膜タンパク質成分が得られる任意の調製方法が、プロテオソームの定義の範囲内に含まれる。本明細書中で使用される、リポサッカリドは、グラム陰性細菌ShigellaflexneriもしくはPlesiomonasshigelloidesなどまたは他のグラム陰性細菌アルカリゲネス種Alcaligenes、バクテロイデス種Bacteroides、ボルデテラ種Bordetella、ブルセラ種Brucella、カンピロバクター種Campylobacter、クラミジア種Chlamydia、シトロバクター種Citrobacter、エドヴァルシエラ種Edwardsiella、エーリキア種Ehrlicha、エンテロバクター種Enterobacter、大腸菌種Escherichia、フランキセラ種Francisella、フゾバクテリウム種Fusobacterium、ガードネレラ種Gardnerella、ヘモフィルス種Hemophillus、ヘリコバクター種Helicobacter、クレブシエラ種Klebsiella、レジュネラ種Legionella、モラクセラ種Moraxella、モルガネラ種Morganella、ナイセリア種Neiserria、パスツレラ種Pasteurella、プロテウス種Proteus、プロビデンス種Providencia、他のプレシオモナス種Plesiomonas、ポルフィロモナス種Porphyromonas、プレボテラ種Prevotella、シュードモナス種Pseudomonas、リケッチア種Rickettsia、サルモネラ菌種Salmonella、霊菌種Serratia、他の赤痢菌種Shigella、スピリルム種Spirillum、ベーヨネラ種Veillonella、ビブリオ種Vibrio、またはエルシニア種Yersiniaが含まれる由来の天然または修飾されたリポポリサッカリドまたはリポオリゴサッカリド集合的に、LPSともいうをいう。本明細書中で使用されるLPSは解毒されていなくても解毒されていてもよいことに留意すべきである。他の実施形態では、プロテオソームを調製した同一または異なる細菌から単離した外因性LPSを混合することができ、1つのこのようなプロテオソームベースの組成物を、本明細書中でIVX-908というプロトリンともいうことができる。言い換えれば、IVX-908型のプロテオソームは、OMP-LPS組成物を得るために少なくとも1種類のリポサッカリドと混合したOMPの調製物免疫刺激組成物として機能することができるである。したがって、OMP-LPSIVX-908アジュバントは、以下の基本成分から構成され得る:1髄膜炎菌などのグラム陰性細菌から調製したプロテオソームの外膜タンパク質調製物および21つまたは複数のリポサッカリドの調製物。IVX-908の成分は、脂質、糖脂質、糖タンパク質、または小分子などであり得るかこれらを含み得ることも意図される。本明細書中に開示のプロテオソームベースの組成物は、少なくとも一部が宿主の免疫系を刺激する能力を有するアジュバントとして機能する1つまたは複数の成分を含み得る。このようなプロテオソーム成分には、グラム陰性細菌の外膜タンパク質OMP成分その融合タンパク質またはフラグメントおよび同一または異なるグラム陰性細菌のリポポリサッカリドLPS成分が含まれ得ると認識される。このような成分は、例えば、ワクチンレシピエントの1つまたは複数の宿主細胞によって産生された一定のレセプター例えば、Toll様レセプターとの相互作用によって宿主免疫応答を刺激するリガンドとして機能することができる。理論に拘束されることを望まないが、本明細書中に開示のワクチン処方物の1つまたは複数の成分は、ワクチンレシピエントの先天性免疫応答および/または適応的免疫応答に関連するToll様レセプターTLRと相互作用することができる。少なくとも10種のTLRが存在するTakedaet.al.,AnnuRevImmunology200321:335-76を参照のこと。TLR8およびTLR10以外の一定のTLRと相互作用し、その後に活性化する1つまたは複数のリガンドが同定されている。髄膜炎菌の外膜タンパク質例えば、OMP2PorBともいわれるはTLR2と相互作用する一方で、ほとんどであるが全てではないグラム陰性細菌のLPSはTLR4と相互作用する。したがって、本明細書中に記載のワクチン処方物が生物学的作用に寄与し得る1つの実施形態には、TLR2およびTLR4の一方または両方の活性化が含まれる。しかし、本発明の別の態様では、他のTLRTLR2およびTLR4以外の活性化が類似の機能を果たすか、発現したサイトカインの定性的および/または定量的プロフィールをさらに増強することができ、宿主Th1/Th2免疫応答に関連し得ることが同様に可能である。1つまたは複数のTLRの定性的および/または定量的活性化は、ヒト抗体応答が付随するか付随せずにTh1および/またはTh2免疫応答の相対的刺激均衡または不均衡を誘発するか影響を与えると予想される。TLR2およびTLR4以外のTLRと相互作用するリガンドを、本明細書中に記載のワクチン組成物で使用することもできる。本明細書中に記載のように、このようなワクチン成分を単独または組み合わせて使用して、アミロイド形成疾患の治療または防御に十分な宿主免疫応答の発生に影響を与えることができる。このようなTLRおよび関連リガンドには、リスト1に示すリガンドが含まれるが、これらに限定されない。同定されたTLRリスト1のいずれか1つまたは組み合わせを、本明細書中で意図されるワクチンのTLRリガンド成分のいずれか1つまたは組み合わせによって活性化することができる。TLRのいずれか1つまたは複数を投与経路例えば、鼻腔内、注射などに適切な濃度のTLRリガンドのいずれか1つまたは複数を使用して刺激することがさらに認識される。したがって、本発明によれば、ワクチン処方物は、外因的にリポポリサッカリド成分を含むか含まない、抗原ワクチン成分と組み合わせた任意選択的に、CD14レセプターを含むTLRリガンドのいずれか1つまたは複数組換えリガンドその融合タンパク質またはフラグメントが含まれるを含み得ると理解される。本発明の1つの態様では、TLRリガンドのいずれか1つまたは複数のTLR結合部分のみを、例えば、組換えDNAテクノロジーによって単離することができ、アルツハイマー病または類似の疾患もしくは障害の治療上の処置および/または予防としてGAを配合するか配合しない。このようなポリペプチドを、当業者に周知の1つまたは別の合成手順によって調製することもできる。理論に拘束されることを望まないが、1つのこのような単離結合ドメインを、TLR2への結合が疑われるポリンBと呼ばれる髄膜炎菌外膜タンパク質の一部から単離することができる。TLRの他のこのようなポリペプチドリガンド結合ドメインを、単独または1つまたは別の組み合わせにて類似の様式で使用することもできる。プロテオソーム-GA処方物の投与を必要とするか必要とせずにこのような処方物を使用することができるか、プロテオソーム-GA処方物の投与後に使用することができる。変異形がTLRに結合および活性化する能力を維持する限り、このようなTLRリガンドのTLR結合部分の変異形例えば、保存的アミノ酸置換を使用してTLRを活性化することができると認識される。本発明のさらなる態様では、このようなTLRリガンドのTLR結合部分を組換えDNAテクノロジーを使用して1回または複数回繰り返して、このような結合部分の複数のコピーを含むポリペプチドまたは同一もしくは異なるTLRリガンドの多結合ドメインを含む多価すなわち、ハイブリッドポリペプチドを調製することができる。一定のプロテオソームベースの組成物では、ワクチン処方物の1つまたは複数の構成部分はに共有結合的に複合体化される必要はないが、むしろ、プロテオソーム組成物例えば、IVX-908、プロトリンと混合することができる。プロジュバントProjuvantと呼ばれるプロテオソームベースの組成物は、少量の内因性LPSまたはリポオリゴサッカリドLOSのみを含む一方で、IVX-908/プロトリンプロテオソームベースの組成物は、OMP成分と同一であるか異なるグラム陰性細菌種に由来し得るさらなる外因性LPSを含むか、1つを超えるグラム陰性細菌由来のLPSの混合物であり得る。1つの実施形態では、総プロテオソームタンパク質の重量としての最終リポサッカリド含有量は、約1~約500の範囲、より好ましくは約20~約200の範囲、約30~約150の範囲、または約10~約100の範囲であり得る。本発明の好ましい実施形態は、プロテオソームベースの組成物を髄膜炎菌から調製し、最終リポサッカリド含有量が総プロテオソームタンパク質の50重量~150重量である免疫刺激組成物である。最終LPS含有量を、内因性LPS例えば、LOSと外因的に添加したLPSまたはLOSとの組み合わせと示すことができる。別の実施形態では、プロテオソームベースの組成物例えば、プロジュバントを、総OMPの約0.5から約5までの範囲の髄膜炎菌由来の内因性リポオリゴサッカリドLOS含有量を使用して調製する。本発明の別の実施形態により、総OMPの約12~約25の範囲、好ましい実施形態では約15と約20の間の範囲の内因性リポサッカリドを含むプロテオソームが得られる。本発明はまた、プロテオソーム供給源である同一のグラム陰性細菌種または異なる細菌種に由来し得る任意のグラム陰性細菌種由来のリポサッカリドを含む組成物を提供する。米国特許第6,476,201号は、全身血清および粘膜呼吸器および腸が含まれる抗体応答の両方を誘導するための非経口投与または粘膜投与のいずれかのためのプロテオソーム両親媒性決定基ワクチンの産生および製造に関する。粘膜投与が好ましく、呼吸器例えば、鼻腔内、咽頭内、および肺内が含まれる、胃腸管例えば、経口または直腸が含まれる、または局所例えば、結膜または耳への投与が含まれるが、これらに限定されない。両親媒性決定基は、プロテオソームを適切に配合した場合にプロテオソームと組み合わされて被験体における免疫応答を誘発する複合体を形成する疎水性領域および親水性領域を有する分子である。典型的な両親媒性決定基には、糖脂質、リポサッカリド解毒リポ多糖類が含まれる、リポペプチド、膜貫通タンパク質、エンベロープタンパク質、もしくはトキソイド化toxoidedタンパク質、または内因性疎水性アミノ酸アンカーのタンパク質もしくはペプチドが含まれる。これらの決定基材料を、グラム陰性細菌Escherichia、Klebsiella、Pseudomonas、Hemophilus、Brucella、Shigella、およびNeisseriaが含まれるから得ることができる。より詳細には、髄膜炎菌外膜タンパク質プロテオソーム調製物髄膜炎菌、淋菌N.gonorrhea、または他のナイセリア属の任意の株から調製されるが天然または解毒した赤痢菌属またはナイセリアのリポポリサッカリドまたはリポオリゴサッカリドと非共有結合的に複合体化してワクチンを形成するプロテオソームワクチンを、複合体のいずれかの構成成分を含むグラム陰性細菌髄膜炎菌または赤痢菌が含まれるに起因する疾患から防御するためにデザインする。より詳細には、プロテオソームワクチンは、Shigellaリポポリサッカリドの型特異的体細胞ポリサッカリドO抗原を認識する抗体応答を誘導し、それにより、細菌性赤痢に対する相同的保護を付与するLPSを含む。プロテオソームと複合体化した場合、リポポリサッカリドは、抗shigella防御免疫応答を誘導する。Shigellaflexneri2aまたは3aなど、S.boydii、S.sonneiなどに起因する細菌性赤痢に対する相同免疫を付与するための相同的または抗原的交差反応生物由来のLPSを使用して、プロテオソームワクチンを、Shigellasonnei疾患に対する免疫のためのShigelleasonneiまたはPlesiomonasshigelloides、Shigellaflexneri2a疾患に対する免疫のためのShigellaflexneri2aなどから調製および精製する。さらに、米国特許第6,476,201号は、Shigellaflexneri2aShigellaflexneri2a疾患用およびPlesiomonasshigelloidesまたはShigellasonneiShigellasonnei疾患用由来の赤痢菌LPS抗原を使用した独立して作製された2つのプロテオソームワクチンを共に投与し、それにより、2つの生物を認識する抗体が誘導され、それにより、2つの疾患型に対する防御が付与されるという点で多価であるプロテオソーム-赤痢菌ワクチンの投与を記載している。さらに、B群2b型髄膜炎菌由来のプロテオソームを、中空糸ダイアフィルトレーションテクノロジーを使用してPlesiomonasshigelloidesLPSと複合体化して粘膜呼吸器および/または胃腸管経路によって投与されるワクチンを産生し、S.sonneiの体細胞O抗原LPSを認識する抗体を誘導するプロテオソーム-赤痢菌LPSワクチンを使用して細菌性赤痢から防御する。例示であるが制限されない本発明のプロテオソームベースの組成物は、髄膜炎菌外膜タンパク質プロテオソームと外因的に添加したShigellaflexneriから調製したLPSとの非共有結合処方物であるプロテオソームベースの粘膜アジュバントIVX-908プロトリンである。処方物および投与以下に、交換可能に使用することができる、用語生理学的に許容可能なキャリアおよび薬学的に許容可能なキャリアは、生物が著しい炎症を引き起こすことがなく、且つ投与した化合物の生物活性および性質を排除しないキャリアまたは希釈剤をいう。本明細書中の用語、賦形剤は、有効成分の投与を容易にするために薬学的組成物に添加される不活性物質をいう。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖型およびデンプン型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。薬物の処方および投与技術を、Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pa.,latesteditionに見出すことができる。適切な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、経鼻、腸、または非経口の送達筋肉内、皮下、および脊髄内への注射が含まれる、髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または癌内への注射が含まれ得るが、プロテオソームの好ましい投与経路は鼻腔内である。サブミクロンのエマルジョンまたはナノエマルジョン中にプロテオソームベースの組成物を含むGA処方物を、非経口、経口、鼻腔内、または局所的に投与するか、本明細書中に示すように、任意のその組み合わせにおいて投与することができる。にもかかわらず、一定の実施形態では、非経口または粘膜に投与することが好ましい。二投与経路または多投与経路も本明細書中に含まれる。二投与経路には、例えば、プロテオソームベースの調製物を調製して鼻腔内に投与するが、GAとは別に投与し、GAはプロテオソームの鼻腔内投与と同時または異なる時間に注射によって投与することができることが含まれ得る。プロテオソームプロジュバントまたはプロテオソーム:LPSすなわち、IVX-908組成物GAは存在しないを、GAと同時または別の注射によって投与することができる。注射のために、本発明の有効成分を、生理学的に許容可能なキャリア、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水などの生理学的に適合する緩衝液中で処方することができる。経皮投与および場合によっては経粘膜投与のために、バリアを透過するのに適切な浸透剤を処方で使用することができる。このような浸透剤は、一般に、当該分野で公知である。経口投与のために、化合物を、当該分野で周知の薬学的に許容可能なキャリアとの活性化合物の組み合わせによって容易に処方することができる。このようなキャリアにより、本発明の化合物を、患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリーおよび、懸濁液などに処方することができる。経口用の薬学的調製物を、固体賦形剤を使用して任意選択的に得られた混合物の磨砕により作製し、所望ならば適切な助剤を添加後に粒子混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、糖ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれるなどの充填剤;セルロース調製物例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど;および/または生理学的に許容可能なポリマーポリビニルピロリドンなどである。所望ならば、崩壊剤架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩アルギン酸ナトリウムなどなどを添加することができる。鼻投与のために、本発明で使用される有効成分を、例えば、適切な噴射剤例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素を使用した加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で都合良く送達させることができる。加圧エアゾールの場合、投薬単位を、一定量を送達させるためのバルブを装着することによって決定することができる。例えば、調剤で使用するためのゼラチン製のカプセルおよび薬包を、化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含むように処方することができる。本明細書中に記載の調製物を、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために処方することができる。注射用処方物を、単位投薬形態例えば、任意選択的に防腐剤を添加したアンプルまたは複数回投与用コンテナに入れることができる。組成物は、油性または水性賦形剤を含む懸濁液、溶液、または乳濁液であってよく、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などの処方剤formulatoryagentを含み得る。本発明の薬学的組成物を、被験体の体内のいたるところ特に、脳内に存在するアミロイド例えば、Aβの産生および/またはその沈着に関連する疾患の予防および/または治療上の処置のために投与することができる。治療への適用では、薬学的組成物を、既に罹患しており、且つ治療を必要とする哺乳動物に投与する。薬学的組成物を、Aβの斑へのさらなる沈着および/または既に形成していることが明らかな斑を阻害または減少させ、そして/または既存のAβ凝集体の除去を刺激し、そして/または斑内に含まれないかもしれないAβの減少を刺激するのに十分な量で投与する。これを達成するための適量を、治療有効用量または治療有効量と定義する。予防への適用のために、本発明の薬学的組成物を、アミロイド関連疾患例えば、Aβ関連アルツハイマー病に感受性を示すが、このような疾患に依然として罹患していない哺乳動物に投与する。このような哺乳動物被験体を、医学論文例えば、Goate1991Nature349:704-706に記載の遺伝子検査および臨床分析によって同定することができる。薬学的組成物は、例えば、症状が初期段階、好ましくは、β-アミロイド関連疾患の初期段階でさえも、Aβの斑へのアミロイド沈着を阻害、防止、または減少させることができる。予防有効投薬量と呼ばれるこのような予防治療に必要な化合物の量は、一般に、治療上の処置のための上記量と同一であり得るが、必ずしもそうではない。本明細書および添付の特許請求の範囲のために、用語患者、被験体、およびレシピエントを、交換可能に使用する。これらには、予防、実験、または治療上の処置の対象物であるヒトおよび他の哺乳動物例えば、ウシおよび他のウシが含まれる。本明細書中で使用される、用語治療には、統計的に有意な様式での疾患の阻害、遅延、または進行の逆転、疾患の臨床症状の実質的な改善または疾患の臨床症状の出現の実質的な防止が含まれる。処置すべき容態の重症度および反応性に依存して、1つまたは複数の部位または送達手段で1回または複数回投与することができ、治療単位を数日から数週間または治癒するか病状の統計的に有意な縮小が達成されるまで継続する。投与すべき治療量は、勿論、治療を受ける被験体、苦痛の重症度、投与様式、主治医の判断などに依存する。統計的有意性の計算方法は、関連分野で公知である。MSの治療は、自己免疫攻撃の寛解および自己免疫組織の破壊の防止または遅延による、多発性硬化症の任意の発現、臨床的または準臨床的例えば、組織学的症状の防止または遅延のための治療、およびその発現後の症状の治療による抑制または緩和を含むことが意図される。自己免疫攻撃または自己免疫反応の寛解、抑制、または減少は、攻撃または反応の1つまたは複数の症状の部分的軽減または改善を含む。免疫反応の実質的に増加した抑制効果または寛解もしくは軽減は、MSの1つまたは複数のマーカーまたは組織学的もしくは臨床的指標の有意な減少を意味する。制限されない例は、四肢麻痺スコアの少なくとも1単位の減少である。MSの治療のために、GAを、一般に、0.01mg~1000mg/日の用量で投与する。1つの実施形態では、0.5~50mgの範囲の投薬量を使用する。しかし、本発明の1つの態様によれば、本明細書中に記載の1つまたは複数のアジュバントまたはその混合物を、GAを含む組成物に配合して使用することができ、それにより、GAのより低いまたはより高い用量または投与頻度での使用が可能になり、必ずしもGAの用量のみが影響を与えるとは限らないと予想される。有効投薬量範囲および至適量の確立は、この項で与えられた情報を考慮すれば十分に当業者の範囲内である。例えば、哺乳動物の投薬量特に、ヒトへの投薬量を、比較的低用量のGA例えば、1mg/日から開始して、段階的に増加させ例えば、対数的に、治療に対する生体反応を測定すること例えば、i調節細胞CD4および/またはCD8の誘導の測定Chen,Y.etal.,Science,255:12371994、ii循環T細胞上のクラスII表面マーカーの減少の測定、iiiTGF-β発現細胞数または検出可能なTGF-βの相対量の測定、iv血中の免疫攻撃T細胞の数および活性化の評価例えば、限界希釈分析および増殖能力による、またはv周知の採点法による疾患重症度の採点例えば、攻撃、関節の腫れ、握力、硬直、視力、投薬を減少または中断する能力によるによって至適化する。有効投薬量は、3つのマーカーのうちの1つを少なくとも統計的または臨床的に有意に軽減させる任意の用量、好ましくは、投与研究時のMSに特徴的な少なくとも1つの症状を軽減させる任意の用量である。MSの疾患重症度を、疾患型に依存した周知の方法にしたがって評価することができる。このような方法には、以下が含まれるが、これらに限定されない:長期にわたる攻撃の重症度および数;身体障害の進行性の蓄積例えば、拡大障害状態尺度によって測定することができる;脳内病変の数および範囲例えば、核磁気共鳴映像法によって明らかとなる;および自己反応性T細胞の頻度。ここに本発明を一般的に記載したが、以下の実施例を参照して本発明がより容易に理解され、実施例は例示を目的として記載し、明記しない限り、本発明を制限することを位としない。アミロイド前駆体タンパク質APPトランスジェニックマウスを、ミエリン希突起神経膠細胞糖タンパク質MOGペプチドアミノ酸35~55を含むフロイント完全アジュバントCFAで免疫し、その後に百日咳毒素PTを投与注射して、その非トランスジェニック同腹子と比較した実験的アレルギー性脳脊髄炎EAEに対する感受性を決定した。コントロールとして、動物を、ウシ血清アルブミンBSAまたはヒトβ-アミロイドペプチドAβアミノ酸1~40で免疫した。APPトランスジェニック動物Muckeetal.,AnnNYAcadSci77782-881996およびその非トランスジェニック同腹子で同一の程度にEAEが発症し、Aβ1-40またはBSAで免疫した動物ではEAEは認められなかった。しかし、神経病理学的に脳を試験した場合、EAEを発症した動物でのAβ染色は少なかった。チオフラビンSを使用した海馬に置けるAβ原線維の染色量の定量により、MOG免疫したマウスではコントロールと比較して92減少しp=0.001、Aβ1-40で免疫したマウスと比較して73減少したp=0.03表1、図1を参照のこと。ELISAによる総脳Aβ含有量の定量により、MOG免疫したマウスではコントロール群と比較して94減少しp<0.001、Aβ1-40で免疫したマウスと比較して86減少したp=0.03表1、図1を参照のこと。MOG誘導性EAEに対する効果が固有であるかどうかを決定するために、プロテオリピドタンパク質PLPペプチドアミノ酸139~151を含むCFAでEAEを誘導した。PLP誘導性EAE動物においてAβ原線維染色の76減少およびAβレベルの70減少が認められたp<0.02表2、図3Aを参照のこと。PLPでEAEを誘導するために、Hsiao,K.etal,Science2745284:99-1021996に記載のB6/SJLバックグラウンドを有するTg2576マウスを使用した。MOG-EAEを誘導するためのMuckeetal.,AnnNYAcadSci77782-881996に記載のTg2576マウスおよびJ20免疫したマウスで類似の結果が見出された表1を参照のこと。これらの結果は、所見がEAE誘導に使用した抗原、研究したADの動物モデル、動物の遺伝的背景、性別50雄/雌に関連しないことを証明している。BSAを含むCFAで免疫した動物に変化は認められなかった。16月齢を超えるTg2576マウスと比較した場合、13月齢を超えるJ20マウスにおける総Aβアミロイド負荷が相違しないことに注目すべきである。動物をCFA中に配合したAβペプチドで免疫したマウスADモデルの治療についての以前の免疫アプローチ研究では、抗凝集βアミロイド抗体は、アミロイド負荷の減少におけるインビトロでのSolomon,B.etal,ProcNatlAcadSci94:4109-121997に記載の役割およびインビボでのWeiner,H.L.etal.,AnnNeurol48,567-792000およびSchenk,D.etal.,Nature400,173-71999に記載の役割の両方を有することが認められ、その活性は、AβのN末端領域中の特定のエピトープに関連するFrenkel,D.etal.,Neuroimmunol88,85-901998およびFrenkel,D.etal.,ProcNatlAcadSciUSA97,11455-92000。MOGまたはPLPで免疫した動物におけるAβに対する抗体レベルを測定して、Aβで免疫した動物と比較してAβとの交差反応性およびAβ抗体の力価が存在するかどうかを決定した。表1および2に示すように、MOGまたはPLPで免疫した動物中に抗Aβ抗体は検出されなかった。抗体が役割を果たさないことを決定的に確立するために、μMTB細胞欠損マウスと交配した16月齢のJ20マウスを、MOG35~55を含むCFAで免疫し、その後に百日咳毒素を投与した。表1および図1に示すように、μMTB細胞欠損APPマウスは、ThS染色p<0.001または総脳アミロイドについてのELISAp<0.001のいずれかによって測定したところ、コントロールと比較してアミロイドが90減少した。これらの結果は、MOG免疫後のAβの減少が抗体と無関係の機構によって起こることを示す。以前の研究により、活性化小膠細胞はインビボでのAβのクリアランスで重要な役割を果たし得ることが示唆されているSchenk,D.etal.,Nature400,173-71999,Rogers,J.etal.,Glia40,260-92002,Mitrasinovic,O.M.etal.,NeurobiolAging24,807-152003,Webster,S.D.etal.,ExpNeurol161,127-382000,Bacskai,BJ.etal.,JNeurosci22,7873-82002,Nicoll,J.A.etal.,NatMed9,448-522003,Akiyama,H.McGeer,P.L.,NatMed10,117-8;authorreply118-92004。活性化小膠細胞または小膠細胞様細胞を、脳の外側すなわち、末梢に由来するか起源とすることに基づいてさらに区別することができる好中球およびマクロファージなど。脳由来小膠細胞を末梢好中球およびマクロファージに区別する手段は、当該分野で公知である。Aβクリアランスにおける小膠細胞活性化の潜在的役割を調査するために、MOG/CFAで免疫したAPPtgマウスの脳を、CD11b活性化小膠細胞のマーカーで染色した。図3Aおよび4ならびに表4に示すように、APPtgMOG免疫したマウスの免疫染色により、アミロイド斑と同時局在化した活性化小膠細胞数の増加が明らかとなった349±34.3細胞/海馬領域表4。BSA/CFAで免疫したコントロール動物での染色は最小でしかなかった76±17細胞/海馬領域表4。Aβ/CFAで免疫した動物では、中程度のレベルの小膠細胞活性化が認められた106±27細胞/海馬領域。さらに、μMTB細胞欠損マウスp<0.001およびPLPで免疫された動物p<0.001での小膠細胞活性化レベルの増加が認められた図3A、表4。直前に記載した第1の実験によれば、MOG/PLPCFAの投与その後の百日咳毒素の投与は、Aβの減少に関連するが、望ましくないEAEを同時に発症した。これらの実験では、百日咳毒素を使用して、脳へのCFA配合化合物の送達のために血液脳関門を開かせる。したがって、Aβの減少がEAEの誘導に直接関連するかどうかを評価するために、そしてMS関連EAEに関してMOG、PLP、およびGAを研究しているので、アラニン、リジン、グルタミン酸、およびチロシンのランダムなアミノ酸コポリマーであり、EAEの抑制に有効であり、且つMSの再発形態の治療のために承認されており、且つ広く使用されている治療薬であるTeitelbaum,D.etal.,J.NeuralTransmSuppl49,85-911997酢酸グラチラマーGAを使用したAPPマウスの免疫効果を評価した。最初に実施されたように、本明細書中に提供した一定の抗原/アジュバント混合物の投与後に百日咳毒素を投与注射したにもかかわらず、百日咳毒素を投与することなく本明細書中に記載の一定の他の組成物を投与することができることが完全に認識される。実際、百日咳毒素を投与することなく、GAを含むか含まないIVX-908などのプロテオソームベースの組成物を投与する。実際、本明細書中に記載の任意のプロテオソームベースの組成物の鼻送達のために、常に百日咳毒素を使用しなかった。したがって、マウスを、100μgGAを含むCFAで免疫し足蹠注射による、その直後および48時間後に150ngの百日咳毒素をi.p.注射した。免疫後50日目に、マウスを屠殺した。酢酸グラチラマーでの免疫により、未処置コントロールに対して海馬領域中のアミロイド原線維は92減少しp<0.01、総アミロイド負荷が70減少したp<0.01表1、図1を参照のこと。GA/CFA百日咳毒素で免疫した動物で臨床的EAEは認められなかった。CFAをヒト被験体に投与することができないので、CFA以外のアジュバントを使用したマウスADモデルにおける酢酸グラチラマーでの鼻ワクチン接種効果を調査した。動物に酢酸グラチラマーを単独か粘膜アジュバントと共に鼻に投与して処置した。ヒトFries,L.F.,etal.,InfectImmun69:4545-532001およびマウスPlante,M.etal.,Vaccine20,218-252001の両方で使用されている、髄膜炎菌外膜タンパク質プロテオソームおよびShigellaflexneri由来のLPSの非共有結合処方物から構成されるプロテオソームベースの粘膜アジュバントIVX-908プロトリンを調製した。第1週目にマウスをプロテオソームアジュバントで複数回処置し、その後の5週間毎週追加免疫し、その後に神経病理学的分析を行った。コントロールとして、動物の鼻をIVX-908BSA、IVX-908のみ、またはGAのみで処置した。予想外に、IVX-908を配合したGAの鼻投与により、海馬中のチオフラビン陽性線維性アミロイドが84減少しコントロールに対してp<0.001、IVX-908のみと比較して70減少したp<0.01表3。脳Aβレベルに関しては、酢酸グラチラマーを含むIVX-908の鼻投与後に73減少しコントロールに対してp<0.001、IVX-908のみを使用して45減少したp<0.002表3、図2。さらに、処置動物中のアミロイド斑周辺に活性化小膠細胞が検出された。GAのみの鼻投与はAβ原線維に影響を与えなかったが、脳内の総Aβレベルがわずかに減少したコントロールに対してp=0.044。BSAIVX-908またはIVX-908のみの鼻投与により、総アミロイド負荷が50減少したがコントロールに対してp=0.02、線維性Aβ染色に効果はなかった。CFA注射と対照的に、IVX-908のみまたはGAもしくはBSAとの処方物の鼻投与は、これらの実験でのいかなる動物においてもEAEを誘導しなかった。以下のいずれの免疫プロトコールにおいても、APP非トランスジェニックマウスの小膠細胞活性化は見出されなかった:CFA/PTGAの非経口投与、IVX-908GAの鼻投与図3Bを参照のこと、またはIVX-908のみの鼻投与。これらの結果により、IVX-908を配合したGAまたはIVX-908のみの投与免疫後の小膠細胞の活性化が、活性化のために内因性小膠細胞を準備刺激するのに役立ち得るアミロイド沈着の存在に依存し得ることが示唆される。GAとAβとの間の交差反応性が知られておらず、且つ、GA処置動物またはEAE動物のいずれにも抗Aβ抗体が認められないにもかかわらず、GAIVX-908での免疫によってAβ反応性T細胞を準備刺激することができることが可能である。Aβ1~40での脾臓T細胞の刺激によってGAIVX-908で毎週7週間処置した後にその時点で実験を終了する、T細胞増殖応答およびサイトカイン産生IL-2、IFN-γ、IL-6を測定した。増殖によって測定したところ、Aβ反応性T細胞の準備刺激は見出されなかった:以下についての1分間あたりのAβ数:未処置=3315±1682cpm;GAIVX-908=4516±1412cpmバックグラウンド数は、100~300であった。刺激指標GAIVX-908/未処置=1.37;2.5を超える最小刺激指標は、陽性と見なす。さらに、これらの培養物においてバックグラウンドを超えるIL-2、IFN-γ、IL-6の分泌は見出されなかった。抗体産生にはT細胞の補助が必要であるので、Aβに対するこのT細胞応答の欠如は、抗Aβ抗体が検出されなかったことと一致する。同様に、EAE動物におけるAβに対する準備刺激は見出されなかった。海馬以外の他の脳部位に対するGAIVX-908処置の効果を試験するために、嗅球および小脳を調査した。Aβ、CD11b、およびフィブリノゲンについて嗅球を染色し、海馬で認められた結果と類似の結果を得た図8。GAIVX-908の鼻投与後、コントロールと比較して活性化小膠細胞数が増加していることが見出された。EAE動物でも活性化されたが、フィブリノゲン染色によって測定したところ、血液脳関門BBBの漏れに関連していた。小脳を試験した場合、GAIVX-908処置動物において小膠細胞染色活性化の増加は見出されず、活性化の増加はAβ沈着領域に制限されることが示唆された。さらに、GAIVX-908後の非トランスジェニック同腹子の脳内のどこにも小膠細胞の活性化は認められず、活性化の増加がAβ沈着領域に制限されることがさらに証明された図3bを参照のこと。認められたクリアランス機構をより深く理解するために、脳小膠細胞とは対照的に末梢由来の活性化マクロファージ上で高度に発現されるCD68発現を染色した。図9に示すように、GAIVX-908で処置した動物と比較してEAE動物でCD68がより染色された。この染色パターンは、脈絡叢から脳実質小脳および皮質が含まれるへのマクロファージの移動を示す。GAIVX-908処置では、主に脈絡叢腔でCD68発現が増加する。これにより、EAE動物におけるAβクリアランスの担うCD11b細胞が末梢からCNSに移動して神経毒性に関連するのに対して、GAIVX-908処置動物におけるCD11b細胞は主に内因性小膠細胞であり、Aβクリアランスに関連するが、直接有毒である証拠はないことが示唆される。この解釈のさらなる裏付けとして、本発明者らは、EAE動物の小脳でCD68細胞の発現が増加するが、GAIVX-908処置動物または未処置動物では増加しないことを見出した示さず。さらに、GAIVX-908処置後に、アミロイドが蓄積された領域のみで活性化CD11b細胞が見出された。表4および図4に示すように、海馬中のAβ原線維の減少は、CD11b染色によって示されるように、両方の活性化小膠細胞数の増加と強く相関したr=-0.7CD11b対Aβ原線維およびIFN-γ対Aβ原線維。CD11b細胞とIFN-γ細胞との間の強い相関が存在し、コントロールと比較して処置動物でマクロファージコロニー刺激因子レセプターM-CSFRに免疫反応を示す小膠細胞数の増加が認められたp<0.02表4。海馬領域中のTGF-βおよびAβ原線維の減少が認められたr=0.91。コントロールとGAIVX-908処置動物との間でIL-10免疫反応細胞の有意な変化は認められなかったが、EAE動物のIL-10はコントロールより少なかった。GAIVX-908での処置によって神経細胞傷害性または他の潜在的な負の効果が誘導されるかどうかを評価するために、以下の実験を行った:iGFAPレベル神経細胞の損傷と一致する星状細胞増加症の基準の決定、iiSMI32レベル神経フィラメントのリン酸化のマーカーであって、神経細胞の損傷と共に増加することが知られているの測定、iiiアポトーシス性細胞死測定の基準としてのTUNELアッセイの実施、およびiviNOS神経細胞ストレス条件下でアップレギュレーションされることが示されている酵素レベルの決定。GFAPアッセイの結果は、未処置のコントロール動物で星状細胞増加症が起こることを示すGFAP細胞によって測定された海馬中の活性化星状細胞領域図5。GAIVX-908を鼻投与した場合に星状細胞増加症が軽減された3.1;p=0.039対コントロール。対照的に、EAE動物では星状細胞増加症は軽減されなかった。これらの結果は、EAEがAβ沈着物の減少にも関連するにもかかわらず、GAIVX-908での処置の結果としてのAβクリアランスが、EAE動物で見出されるAβクリアランスよりも毒性が低い星状細胞増加症に関連することを示す。SMI32を測定する実験の結果図6は、異常な卵形のSMI32陽性細胞が未処置コントロール動物の老人斑に関連することを示す。EAE動物は、老人斑が認められないが小脳が含まれる脳全体の異常な卵形のSMI32陽性細胞炎症に関連するの増加を示す。対照的に、GAIVX-908で処置した動物は、老人斑に関連するSMI32陽性細胞数が減少する。これらの実験により、SMI32によって測定したところ、GAIVX-908処置は毒性に関連しないことが示唆される。標準的なTUNELアッセイを使用したアポトーシス性細胞死を測定する実験の結果図6は、コントロール動物ではTUNEL染色は認められず、EAE動物の皮質ではTUNEL染色が増加することを示す。GAIVX-908処置動物ではTUNEL染色は認められなかった。さらに、iNOSを測定するアッセイは、iNOSはEAEマウスでアップレギュレーションされるが、GAIVX-908で処置した動物ではアップレギュレーションされないことを示す。GAIVX-908処置動物またはEAE動物のいずれにおいても血管構造の損傷は認められなかった。まとめると、これらのデータは、EAE動物およびGAIVX-908で処置した動物においてAβのクリアランスが認められたにもかかわらず、後者は神経細胞毒性に関連しないことを示す表4および図6。しかし、IVX-908のみでの免疫後の小膠細胞の活性化がAβ沈着物の存在に必要なようであるにもかかわらず、このような免疫によってこのようなAβ沈着物活性化小膠細胞によるは除去されず、むしろ、総アミロイド負荷量が優先的に減少した。このような結果により、活性化することができる2つの小膠細胞集団が存在する可能性、または小膠細胞を異なる程度に活性化することができるという別の可能性部分的または完全に、完全に活性化された小膠細胞が既存のAβ斑を除去することができ、部分的に活性化された小膠細胞が可溶性Aβペプチドの隔離sequestrationに関与するを示唆することができる。可溶性Aβが不溶性Aβ斑に凝集するという考えを考慮して、IVX-908のみでの処置により、Aβ斑の持続的形成を遅延または防止することができ、これは、罹患被験体に有利である。表4および図3Bは、海馬中のAβ原線維の減少が活性化小膠細胞数CD11b免疫組織学的染色によって示されるおよびIFN-γ分泌細胞数の増加に相関することを証明する。さらに、マクロファージコロニー刺激因子レセプターM-CSFR陽性小膠細胞数が増加した。マウスおよびヒトの小膠細胞上のM-CSFR発現の増加により、マクロファージスカベンジャーレセプターおよびFcRγレセプターの小膠細胞発現の増加の両方によって凝集アミロイドの食作用が促進されると報告されているMitrasinovic,O.M.Murphy,G.M.,Jr.,NeurobiolAging24,807-152003。しかし、μMTB細胞欠損マウス中のアミロイドのクリアランスにより、M-CSFR染色も増加し、それにより、認められた効果は、非Fc媒介機構を介するBacskai,BJ.etal,JNeurosci22,7873-82002。IFN-γの増加と関連して、TGF-β発現が減少し、TGF-βが可溶性Aβを斑に凝集する能力を幾らか調整すると示唆され、さらに、TGF-βがアミロイド沈着の増加に関連すると考えられるWyss-Coray,T.etal.,Nature389,603-61997。TGF-βの減少はまた、アミロイドクリアランスを促進し得る。IL-10発現の有意な変化は認められなかった。小膠細胞の活性化はT細胞数の増加に関連する可能性があり、T細胞数とIFN-γ分泌細胞数とが相関したので、小膠細胞活性化の促進で役割を果たすかもしれない。これらの実験で検出されたCD11b細胞は、活性化されたマクロファージまたは小膠細胞であるが、好中球ではないことを確認するために、サンプルを、F4/80活性化マクロファージおよび小膠細胞の表面上で検出することができるが、好中球多形核白血球上で検出することができない細胞表面構造を認識するモノクローナル抗体と共にインキュベートした。F4/80の発現は、マクロファージおよび小膠細胞の成熟とともに増加する。これらの実験の結果は、これらの実験で検出されたCD11b細胞もF4/80に対して陽性染色されることを示し示さず、それにより、これらのCD11b細胞は活性化されたマクロファージまたは小膠細胞であるが、好中球ではないことを示す。さらに、HE染色図4によってAβ斑と同時局在化したCD11b細胞は、単核形態を有し、好中球に特徴的な多形核形態ではない。さらに別の一連の実験では、CD3染色によって決定したところ、GAIVX-908の鼻投与後の小膠細胞の活性化は、T細胞数の増加に相関することを示した。これらの結果により、検出されたT細胞数とIFN-γ分泌細胞数の間に相関関係が存在するのでr=0.88表4、小膠細胞活性化の促進におけるT細胞の可能な役割が示唆される。さらに、TGF-βはAPPtg-マウスにおいてAβ原線維形成を増加または減少させることができると報告されているWyss-Coray,T.etalNature389,603-61997;Wyss-Corayetal.Nat.Med.7:612-82001。ここに報告されている実験では、コントロールと比較してMOGp<0.001およびGAIVX-908p<0.001処置マウスでTGF-β発現の減少が認められ表4、海馬領域中のTGF-βの減少とAβ原線維の比率との間に強い相関関係があったr=0.95。IL-10免疫反応性細胞では有意な変化は認められなかった示さず。IVX-908のみを鼻に投与した場合に総脳Aβレベルの減少が見出されたが表3未処置に対してp=0.02、GAを配合したIVX-908と異なり、IVX-908のみではチオフラビン陽性Aβ原線維のクリアランスに効果はなかった。IVX-908は、髄膜炎菌外膜タンパク質OPMおよび外因的に添加したリポポリサッカリドLPSから構成されるプロテオソームベースのアジュバントである。髄膜炎菌OMP2ポリンBおよびLPS/LOSは、先天性免疫系および/または養子免疫系に関連する一定の細胞型の表面上に提示されたTLRと相互作用することが公知である。本明細書中に記載のように、このような相互作用は、少なくとも部分的に、IVX-908および/またはIVX-908を配合したGAの活性が認められることが可能である。IVX-908を使用して認められた効果は、LPSの海馬への直接注射によって非原線維Aβ負荷を減少させることができるが、原線維Aβ沈着を減少させることはできないという報告と関連し得るDiCarlo,G.etal.,NeurobiolAging22,1007-122001。しかし、これらの実験における投与経路脳への直接注射は、本明細書中に記載のプロテオソームベースの処方物の送達のための鼻投与経路と非常に異なることに留意しなければならない。対照的に、他の報告は、腹腔内に投与したLPS炎症は小膠細胞の活性化を刺激することができ、総アミロイドの増加が認められ、LPS誘導性神経炎症がアミロイド前駆体タンパク質およびAβペプチドの細胞内蓄積を増大させることを示しているShengetal.,NeurobiologyofDisease14:133-1452003およびその参考文献。さらに、LPSの直接注射は有毒であると予想されることが認識されている。上記で考察した実験では、F4/80シグナルが存在しないことにより、CD11b細胞は、活性化された小膠細胞またはマクロファージであるが、好中球ではないことが示された。しかし、これらのCD11b細胞を活性化マクロファージと対立するものとして活性化小膠細胞としてさらに区別することができるかどうかを決定するために、サンプルを、CD68末梢由来の活性化マクロファージ上に高度に発現されるが、脳由来の小膠細胞表面上にはあまり発現されない細胞マーカーの存在について評価した。図8および9に示すように、GAIVX-908で処置した動物由来のサンプルと比較してEAE動物中のCD68マクロファージはCD11bおよびCD68であるがより染色され、これらのCD11bCD68細胞が、末梢くも膜下腔から脳実質小脳および皮質が含まれるに移動したマクロファージであることを示す。対照的に、GA-IVX-908での処置後、CD68発現マクロファージが増加したが、これらの細胞は主にくも膜下腔に局在したままである。これらの実験結果により、EAE動物中のAβクリアランスに関与するCD11b細胞が末梢からCNSに移動神経毒性に関連するのに対して、GA-IVX-908での処置後に検出されたCD11b細胞は主に内因性の小膠細胞であり、Aβクリアランスに関連するが、直接有毒である証拠はないことが示唆される。この解釈のさらなる裏付けとして、本発明者らは、EAE動物の小脳でCD68細胞の発現が増加するが、GA-IVX-908処置動物または未処置動物では増加しないことを見出したデータ示さず。さらに、GA-IVX-908処置後に、アミロイドが蓄積された領域のみで活性化CD11b細胞が見出された。本発明者らは、未処置動物と比較した場合、GAIVX-908を投与した動物の血清中のAβレベルの増加も見出し、これにより、GAIVX-908により脳領域からAβがクリアランスされ、このAβを末梢で見出すことができることが示唆された。しかし、EAEを有する動物でこのようなAβの再分布は認められず、上記のように、活性化CD11b細胞の供給源に関連し得る。さらに、GA-IVX-908を投与した動物における脳毛細血管の内側を覆うCD11bCD68活性化マクロファージおよび脈絡叢の数は、未処置動物と比較して増加した図9。これらの所見は、GA-IVX-908処置動物から得られた血清サンプルで検出されたAβレベルの増加と一致し、CD11b細胞に関してGA-IVX-908で処置した動物でアミロイド血管症の減少を伴う図8。予想外に、アミロイド例えば、Aβ斑クリアランスの最終の共通経路は活性化小膠細胞を介し得るようである。EAEでは、IFN-γTh1型ミエリン反応性T細胞は、MOGまたはPLPCFAでの免疫によって末梢で見かけ上活性化され、これらのT細胞が脳に移動してIFN-γTh1サイトカインを放出し、小膠細胞を活性化する。結果として、動物の脳脊髄炎および麻痺は、ミエリンおよびその下にある軸索への損傷によって引き起こされる。BSA特異的Th1型細胞は脳内に蓄積しないので、末梢におけるBSA/CFAでの免疫によってAβクリアランスは起こらない。酢酸グラチラマーを含むCFAでの末梢免疫によって、GA特異的T細胞が誘導させ、GAのMBPとの交差反応性によって脳内に蓄積される。この細胞は、IFN-γを分泌することができ、それにより、小膠細胞を活性化することができるが、MBPに対する親和性の変化およびそれに伴う抗炎症性サイトカインの分泌により、EAEを発症することができない。本発明者らは、小膠細胞活性化に関連するAβのクリアランスを証明した。小膠細胞の活性化は、正の効果および負の効果の両方を示すことができることを指摘すべきであるMonsonego,A.,andWeiner,H.L.,ImmunotherapeuticapproachestoAlzheimer’sdisease,Science302:834-8382003。小膠細胞は、タンパク質が凝集する天然の機構を示し、破片を脳から除去することができ、Aβ免疫または脳卒中後の小膠細胞の活性化によってAβをクリアランスすることができるという報告が存在するNicoll,J.A.,etal.,NeuropathologyofhumanAlzheimerdiseaseafterimmunizationwithamyloid-betapeptide:acasereport,NatMed.,9:448-4522003;Akiyama,H.,andMcGeer,P.L.,SpecificityofmechanismsforplaqueremovalafterAbetaimmunotherapyforAlzheimerDisease,NatMed.,10:117-118;authorreply118-1192004;およびWyss-Coray,T.,etal.,Prominentneurodegenerationandincreasedplaqueformationincomplement-inhibitedAlzheimer’smice.,ProcNatlAcadSci,99:10837-108422002を参照のこと。動物研究では、Wyss-Corayおよびその同僚は、同年齢の野生型ADマウスよりも小膠細胞があまり活性化しない補体阻害ADマウスモデルで顕著な神経変性および斑形成の減少が認められることを証明した。これは、ADマウスモデルにおいて、活性化小膠細胞が高い神経毒性を示すことのないアミロイド負荷の減少で有利な役割を果たすという概念を支持する。IVX-908は小膠細胞を活性化することができるので、IVX-908のみの鼻投与によってアミロイドを減少させ、GAを配合したIVX-908組成物ほど有効ではないが、さらに、T細胞を活性化することができる。非トランスジェニック動物において、CFAと共に末梢に投与するか、IVX-908と共に鼻腔内に投与したGAを使用して小膠細胞の活性化は認められなかった。Aβ沈着によってAβ斑を取り囲む小膠細胞がわずかに活性化され、この活性化は小膠細胞がIVX-908GAによってさらに活性化されるために必要なようであると報告されている。小膠細胞のわずかな活性化が、さらなる活性化のために小膠細胞を準備刺激するIFN-γまたはToll様レセプターの発現に関連する可能性があるSasaki,A.etal.,VirchowsArch.,4414:358-672002。これらの所見は、Aβ1-42を含むTh1型アジュバントQS21での免疫後にヒトで認められる斑除去の潜在的な機構に関連する。Nicoll,J.A.etal.,NatMed9,448-522003は、広範な髄膜脳炎を引き起こし、マクロファージが脳に浸潤し、そして新皮質中のアミロイド沈着物が減少するというアジュバントQS21と共に非経口投与したAβ1-42でワクチン接種したAD患者由来の所見を報告している。AkiyamaおよびMcGeerは、ADの場合に不完全な虚血が影響を及ぼした皮質領域中の老人斑の類似の減少を報告しており、その所見およびNicolletalによって報告された所見が抗体依存様式で高反応性小膠細胞によるアミロイドの食作用に関連し得ることを示唆する。さらに、TUNEL染色アポトーシス細胞のマーカーまたはNeUN免疫染色ニューロン生存のマーカーの使用により、未処置マウスと比較して、GAIVX-908またはIVX-908のみでの免疫が有毒である証拠はなかった。抗体と無関係であり、且つ活性化小膠細胞によって媒介されるアルツハイマー病治療のための新規の免疫治療アプローチを本明細書中に提供する。多発性硬化症の治療で使用される薬物と鼻アジュバントIVX-908との組み合わせにより、他の適用のために以前にヒトで使用されていた毒性のない2つの組成物GAおよびプロテオソームベースのアジュバントを使用して、小膠細胞は、透明なAβ-原線維斑に活性化され、総アミロイド負荷が減少されるようである。動物研究によってAβ斑の減少が認知の改善に関連することが証明されたと仮定すると、GAを配合したIVX-908での鼻ワクチン接種は、アルツハイマー病患者に有効な治療法である。表1:J20APPトランスジェニックマウスの脳内の総Aβおよび線維性Aβに対する皮下免疫の効果結果を、1:500IgGの力価でのODレベルとして示す。コントロールは、未処置n=5およびBSA/CFA処置n=3動物を組み合わせており、これは、これらの群の間で差異が認められなかったためである。総脳Aβについて、未処置=126.7±19.5;BSA/CFA123.7±33.2。チオフラビン陽性Aβ斑領域の:未処置:2.8±0.5;BSA/CFA=2.2±0.9。aコントロールに対してp<0.05。bコントロールに対してp<0.001;Aβに対してp<0.05cコントロールに対してp<0.01dコントロールに対してp<0.01;Aβに対してp=0.05。表2:Tg2576APPトランスジェニックマウスの脳内の総Aβおよび線維性Aβに対するPLP免疫の効果結果を、1:500IgGの力価でのOD450レベルとして示すaコントロールに対してp<0.02未処置マウスbコントロールに対してp<0.002。表3:J20APPトランスジェニックマウスの脳における総Aβおよび繊維状Aβに対する経鼻免疫の効果結果を、1:50IgGの力価でのOD450レベルとして示す。aコントロールに対してp<0.02、GAに対してp<0.02bコントロールおよびGAに対してp<0.001、IVX-908に対してp<0.04cコントロールに対してp<0.001、GAに対してp<0.002、IVX-908に対してp<0.002。表4:免疫した動物における海馬の免疫組織化学表4脚注データは、各処置についての3つの切片およびコントロールについての6つの切片3つの未処置表1のように処置した3つのBSA/CFAの定量を示す。ar=-0.7CD11b対Aβ原線維領域のbr=-0.65CD3対Aβ原線維領域の;r=0.74CD3対CD11bcr=-0.7M-CSFR対Aβ原線維領域の;r=0.92M-CSFR対CD11bdr=-0.8IFN-γ対Aβ原線維領域の;r=0.9IFN-γ対CD11b;r=0.85IFN-γ対CD3er=0.91TGF-β対Aβ原線維領域の;r=-0.77TGF-β対CD11b;r=-0.6TGF-β対CD3fr=0.67IL-10対Aβ原線維領域の;r=-0.4IL-10対CD11bgp=0.0007CD11b対GA;p<0.05IFN-γ対GA;p=0.0011TGF-β対GAiコントロールに対してp<0.05iiコントロールに対してp<0.02iiiコントロールに対してp<0.001ivコントロールに対してp<0.001。材料と方法マウス。B6XD2F1平均年齢は14月齢またはB6XSJLF1APPWTまたはμMT平均年齢は16月齢APPトランスジェニックマウスを、全ての適用可能なガイダンスにしたがって、BrighamandWoman’sHospitalの無発熱物質施設に収容し、使用した。材料。IVX-908プロトリンは、髄膜炎菌外膜タンパク質プロテオソームおよびヒトで安全に試験されたShigellaflexneri由来のLPSの非共有結合処方物であり、IDBiomedical,Montreal,Canadaから入手した。酢酸グラチラマーCopaxone登録商標は、MSの再発形態のための承認されており、且つ広く使用されているアラニン、リジン、グルタミン酸、およびチロシンの無作為なアミノ酸コポリマーであり、BrighamandWomen’sHospitalpharmacyから入手した。MOG35~55およびPLP139~151を、CenterforNeurologicDiseases,BrighamandWomen’sHospitalで合成した。APPマウスにおけるEAEの誘導および臨床評価。B6D2F1またはB6XSJLF1APPWTまたはB細胞欠損μMTおよび非tg同複子の後足蹠に、100μgのMOG35~55、PLP139~151、または100μgβ-アミロイドペプチド1~40を含むCFAで免疫した。その直後および48時間後に150ngの百日咳毒素を含む0.2mlPBSを、i.p.注射した。動物をEAEの症状についてモニタリングし、これを免疫後から7日目から開始し、以下のように記録した:0、疾患なし;1、尾の麻痺;2、後肢の衰弱;3、後肢の麻痺;4、後肢および前肢の麻痺;および5、瀕死状態。鼻ワクチン接種。酢酸グラチラマー:25μgを、最初の1週間は1日目、2日目、4日目、および5日目に投与し、その後の6週間は週に1回投与した。IVX-908:1μg/マウスを、最初の1週間は1日目および5日目に投与し、その後の6週間は週に1回投与した。BSAIVX-908:25μgのBSA1μgIVX-908を、最初の1週間は1日目および5日目に投与し、25μgのBSAのみを2日目および4日目に投与し、その後の6週間はBSAIVX-908の組み合わせで追加免疫した。GAIVX-908:25μgのGA1μgIVX-908を、最初の1週間は1日目および5日目に投与し、25μgのGAのみを2日目および4日目に投与し、その後の6週間はGAIVX-908の組み合わせで追加免疫した。アミロイドの定量。アミロイド負荷を定量するために、右半球を、5.0M塩酸グアニジンpH8中にて室温で3時間抽出した。希釈物を使用して、サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイELISAによって不溶性アミロイド関連Aβ40およびAβ42レベルを測定した。Aβ原線維を測定するために、左半球を、4Brainで一晩固定し、次いで4.5スクロースに4時間浸漬し、その後、4°Cで20スクロースに一晩浸漬した。脳を、OCTパラホルムアルデヒドの存在下で凍結させ、14μmの縦断面に切断し、免疫組織染色およびアミロイド原線維の定量のために使用した。十分に定義した海馬領域ブレグマ-1.34を、チオフラビン-S染色を使用した斑中のアミロイド原線維の定量のために選択した。これらの切片由来の画像20倍を、3CCDカラービデオカメラから回収し、適切なソフトウェアNIH;ImagingResearchを使用して分析した。アミロイド原線維量を、このソフトウェアによって測定した1mm2の海馬領域あたりの比率として示した。免疫組織学。以下のマーカーを使用して染色を行った:T細胞CD3;BDBiosciences:553057、小膠細胞/マクロファージCD11b;Serotec:MCA74G、C-MFR;CymbusBiotech:21080096、IFN-γPharmingen:559065、IL-10Pharmingen:559063、およびTGF-βRD:AB-20-PB。抗アミロイド抗体R1282は、DennisSelokeから譲渡された。脳切片を、ヘマトキシリン染色にさらに供した。切片を、盲検様式で評価し、コントロールは、前記のアイソタイプ適合mAbを使用した。各処置のために、3つの異なる脳切片の海馬領域を定量した同一領域、ブレグマ-1.34、ThS染色のために使用。結果を、各マーカーについて標識された細胞の平均として示す。神経病理学。神経毒性を試験するために、左半球を、4°Cで、4パラホルムアルデヒドで一晩固定し、その後に4.5スクロースに4時間浸漬し、その後に20スクロースに一晩浸漬した。脳を、OCTパラホルムアルデヒドの存在下で凍結させ、14μmの縦断面に切断し、免疫組織染色ために使用した。本発明者らは、神経ストレスおよび血液脳関門の完全性のために使用した以下の4つのマーカーを染色した:GFAPSigma;G9269、SMI32Serotec、TUNELRoche1684817、iNOSCHEMICON:AB5382、およびFibrinogenDako:A0080。星状細胞増加症を、星状細胞で被覆された1mm2の海馬細胞あたりの比率として示す。iNOS、SMI32、およびフィブリノゲンを、以前に記載のように染色した29。末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性dUTPニック末端標識TUNEL染色を、製造者Roche1684817の説明書にしたがって行った。計数した細胞の形態を同定するために、HE染色を行った。不偏立体解析学的アプローチにおけるNIHのImagingResearchsoftwareを使用した盲検様式で動物あたり2つの連続切片および群あたり4匹の動物を染色した。一次運動皮質ブレグマ側面の1.44mm由来の群あたりの染色を、図6に示す。データ分析。全ての連続順序および順序データを、平均±semと示す。2群を比較する場合はスチューデントt検定を使用してデータを比較し、3群またはそれ以上を分析する場合は一元配置のANOVA分析を行った。0.05未満の値を、統計的に有意と見なした。Excel統計プログラムを使用してr値を計算した。本明細書中に引用した全ての引用文献特許、特許出願、および刊行物が含まれるは、以前に具体的に援用されているかにかかわらず、その全体が本明細書中で参考として援用される。ここに本発明を完全に記載しているが、当業者は、本発明を、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、且つ過度の実験を行うことなく広範な等価のパラメーター、濃度、および条件を使用して本発明を実施することができることを認識している。本発明を特定の実施形態と組み合わせて記載しているが、本発明をさらに修正することができると理解される。本出願は、一般に、本発明の原理に従って本発明の任意の変形形態、使用、または適用を対象とし、本発明が属する分野内での公知または慣習的な作業の範囲内であり、前記の基本的な特徴に適用することができる場合、このような本開示からの逸脱を含むことを意図する。"