必要とする対象に、少なくとも96重量のエイコサペンタエン酸エチル、約0.2重量~約0.5重量のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.05重量~約0.25重量のノナデカペンタエン酸エチル、約0.2重量~約0.45重量のアラキドン酸エチル、約0.3重量~約0.5重量のエイコサテトラエン酸エチル、約0.05~約0.32のヘネイコサペンタエン酸エチル、あるとしても0.05以下のエチル-DHAを含む医薬組成物を、対象の血漿及び/又は血清EPAレベルをベースラインと比較して少なくとも約200増加させるのに十分な量で毎日投与するステップを含む、対象において血漿及び/又は血清EPAを増加する方法。組成物が、対象の血漿及び/又は血清EPAレベルをベースラインと比較して少なくとも300増加させるのに十分な量で投与される、請求項1に記載の方法。組成物が、対象の血漿及び/又は血清EPAレベルをベースラインと比較して少なくとも400増加させるのに十分な量で投与される、請求項1に記載の方法。組成物が、対象に、少なくとも約6週間毎日投与される、請求項3に記載の方法。対象が、約50μg/ml以下のベースラインの血漿及び/又は血清EPAレベルを有する、請求項4に記載の方法。2gの組成物を、少なくとも約6週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して少なくとも200の血漿及び/又は血清EPAの増加を示す、請求項1に記載の方法。4gの組成物を、少なくとも約6週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して少なくとも300の血漿及び/又は血清EPAの増加を示す、請求項1に記載の方法。4gの組成物を、少なくとも約6週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して少なくとも400の血漿及び/又は血清EPAの増加を示す、請求項1に記載の方法。組成物を、対象に毎日投与するにあたり、対象が、血清及び/又は血漿DPAレベルの増加、並びに血清及び/又は血漿AA、DHA及び/又はDGLAレベルの減少を示す、請求項1に記載の方法。組成物を、少なくとも6週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して、血清及び/又は血漿DPAレベルの増加、並びに血清及び/又は血漿AA、DHA及び/又はDGLAレベルの減少を示す、請求項1に記載の方法。組成物を、少なくとも6週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して少なくとも16の血漿及び/又は血清DHAレベルの減少、ベースラインと比較して少なくとも31の血漿及び/又は血清DGLAレベルの減少、ベースラインと比較して少なくとも20の血漿及び/又は血清AAレベルの減少、並びに/或いはベースラインと比較して少なくとも130の血漿及び/又は血清DPAレベルの増加を示す、請求項1に記載の方法。組成物が、少なくとも96重量のエイコサペンタエン酸エチル、約0.22重量~約0.4重量のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.075重量~約0.20重量のノナデカペンタエン酸エチル、約0.25重量~約0.40重量のアラキドン酸エチル、約0.3重量~約0.4重量のエイコサテトラエン酸エチル、及び約0.075~約0.25のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、請求項1に記載の方法。組成物が、少なくとも98重量のエイコサペンタエン酸エチル、約0.25重量~約0.38重量のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.10重量~約0.15重量のノナデカペンタエン酸エチル、約0.25重量~約0.35重量のアラキドン酸エチル、約0.31重量~約0.38重量のエイコサテトラエン酸エチル、及び約0.08~約0.20のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、請求項1に記載の方法。組成物が、約0.1重量~約0.3重量の量のトコフェロールをさらに含む、請求項1に記載の方法。組成物が、カプセルシェルに存在する、請求項1に記載の方法。必要とする対象に、少なくとも96重量のエイコサペンタエン酸エチル、約0.2重量~約0.5重量のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.05重量~約0.25重量のノナデカペンタエン酸エチル、約0.2重量~約0.45重量のアラキドン酸エチル、約0.3重量~約0.5重量のエイコサテトラエン酸エチル、約0.05~約0.32のヘネイコサペンタエン酸エチル、0.05以下のエチル-DHAを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象において血漿及び/又は血清EPAを増加する方法であって、2gの組成物を対象に少なくとも約6週間毎日投与するにあたり、対象がベースラインと比較して少なくとも約200の血漿及び/又は血清EPAの増加を示す、方法。対象が、約50μg/ml以下のベースラインの血漿又は血清EPAレベルを有する、請求項15に記載の方法。必要とする対象に、少なくとも96重量のエイコサペンタエン酸エチル、約0.2重量~約0.5重量のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.05重量~約0.25重量のノナデカペンタエン酸エチル、約0.2重量~約0.45重量のアラキドン酸エチル、約0.3重量~約0.5重量のエイコサテトラエン酸エチル、約0.05~約0.32のヘネイコサペンタエン酸エチル、0.05以下のエチル-DHAを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象において血漿又は血清EPAを増加する方法であって、4gの組成物を対象に少なくとも約6週間毎日投与するにあたり、対象がベースラインと比較して少なくとも約300の血漿及び/又は血清EPAの増加を示す、方法。対象が、約50μg/ml以下のベースラインの血漿又は血清EPAレベルを有する、請求項18に記載の方法。安定スタチン治療を受けており、トリグリセリド低下治療を必要とする対象を同定するステップと、対象に1日あたり約1g~約4gの超高純度E-EPAを含む薬学的に許容される組成物を投与するステップとを含む、安定スタチン治療を受けており、トリグリセリド低下治療を必要とする対象においてLDL制御を維持する方法であって、組成物を対象に投与するにあたり、対象が、対照と比較して臨床的に有意な空腹時トリグリセリドの低下を示す、方法。安定スタチン治療を受けており、トリグリセリド低下治療を必要とする対象におけるLDL制御の維持に使用するための、約1g~約4gの超高純度E-EPAを含む医薬組成物であって、組成物を対象に投与するにあたり、対象が対照と比較して空腹時トリグリセリドの臨床的に有意な低下を示す、医薬組成物。0118以下の実施例は、例証のみを目的とし、いかなる点においても、本発明の範囲を制限するものとは解釈されない。実施例10119E-EPAの単一施設、二重盲検、無作為抽出、並行群間、プラセボ対照化、用量範囲探索試験を、年齢関連障害AAMIを有する対象に対して行った。第1の目的は、6週間にわたるコンピューター化テストバッテリーcomputerizedtestbatterの課題注意力による測定を行って、AAMIを有する対象の認知パフォーマンスに対するエチル-EPAのプラセボと比較した効果を調べることであった。第2の目的は、012016週間にわたる、コンピューター化認知バッテリー課題注意の継続性、作業記憶課題の質、エピソード記憶課題の質、課題注意の速度に対する、E-EPAのプラセボと比較した効果を調べること、01212日常的な臨床検査試験、有害事象AEの監視、及び生命徴候から、E-EPAのプラセボと比較した安全性及び忍容性を評価すること、及び01223血漿及び赤血球膜中の必須脂肪酸の測定によって、認知評価終点でのE-EPAの用量効果関係の可能性を評価することであった。94人の対象を、無作為抽出した。0123試験計画では、96人の対象を登録し、以下の6週間の間4つの考えられる処置群の1つに、均衡のとれたブロック計画1群あたり24人の対象で、無作為に割り当てた。1.1gのエチル-EPAを毎日2.2gのエチル-EPAを毎日3.4gのエチル-EPAを毎日4.プラセボパラフィン油を毎日0124エチル-EPAは、96を超える純度のエチル-EPA、0.25重量~0.38重量のオクタデカテトラエン酸エチル、0.075重量~0.15重量のノナデカペンタエン酸エチル、0.25重量~0.35重量のアラキドン酸エチル、0.3重量~0.4重量のエイコサテトラエン酸エチルETA-E、0.075~0.15のヘネイコサペンタエン酸エチル、及び酸化防止剤としての0.2dl-α-トコフェロールを含む500mgの軟質ゲルカプセルとして与えた。対応するプラセボのカプセルには、467gの液体パラフィンと0.2のdl-α-トコフェロールを含有させた。プラセボ群をさらに無作為抽出して、1g、2g又は4gのプラセボに、同数の対象8人を割り当てた。試験薬は、1日2回BIDの分割用量で例えば、用量1gの場合には、朝に500mgを投与し、さらに夕方に500mgを投与した、おやつ又は軽食とともに摂取させた。0125試験は、スクリーニング来院、訓練来院、及び4回の試験来院で構成した。スクリーニング来院では、対象の適格性を、認知検査言語的対連合学習[PAL]下位尺度、語彙下位検査、記憶評価臨床質問票[MAC-Q]、ミニメンタルステート検査[MMSE]及びMINI[精神疾患簡易構造化面接法;精神障害の診断と統計の手引きDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders、第4版、DSM-IVのセクション1及び2、加えて、胸腺不全]、血液検査、臨床化学検査、及び12誘導心電図ECGにより、判定した。訓練来院では、対象に、CDRコンピューター化システムの使用方法を示した。対象に、試験薬を6週間服用させ、0、14、28及び42日目にCDR認知テストバッテリーを受けさせた。0126組入基準1.書面によるインフォームドコンセントがあること、2.年齢が50~70歳の男性及び女性のボランティアであること、3.記憶喪失の日常の問題例えば、紹介後に個人の名前を思い出すことの困難、物体の置き違え、購入すべき複数の物品若しくは実施すべき複数の課題を思い出すことの困難、電話番号若しくは郵便番号を思い出すことの困難、及びMAC-Q調査票での25以上のスコアにより判定される、情報を迅速に思い起こすことの困難若しくは追随注意散漫に反映される自己申告による訴えがあること。記憶喪失の開始は、最近数ヶ月内の突然の悪化がない場合は、漸進的として記載した。4.主観的及び客観的な認識障害に関して、ウェクスラー記憶尺度のPAL下位項目の合計スコア13~20によって判定される年齢相応高齢者集団の平均より、少なくとも1標準偏差SD低いスコアを有していること、5.ウェクスラー成人知能検査WAISによる語彙の下位検査で、少なくとも9の換算スコア少なくとも32の未処理スコアにより判定される十分な知的機能があることの証拠、6.MMSEによるスコアで24以上と判定される認知症でないこと、7.非喫煙者、又は3ヶ月を超える禁煙者であること、8.試験期間の間、施設への移動が可能であること、及び試験責任医師によって移動を続けることが可能と判断されること、試験の合理的側面に適合すること、9.ボディマス指数BMIが29.5kg/m2未満であること。0127除外基準1.調査の医薬投与要件に適合しない可能性が高いこと又は適合不可能であること、2.MINI/DSM-IVテキスト改訂版TR基準により定義される大うつ病性障害、アルツハイマー病又は血管性認知症と診断されていること、3.認知機能に影響を与え得る神経学的又は精神医学的障害に関する過去又は現在の病歴があること、4.クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性胃腸疾患に関する過去又は現在の病歴があること、5.積極的処置を必要とする便秘であること、6.がん但し基底細胞癌の診断を除くに関して、現在又は先行の病歴があること、7.12誘導ECGにより測定される、臨床的に有意な心臓異常の病歴又は証拠があること、8.試験に参加するときに対象を危険な状態とする可能性があるか、試験の結果に影響を与える可能性があるか、又は試験に参加する対象の能力に影響を与える可能性があると試験責任医師が考える、任意の他の医学的状態又は十分に制御されていない併発疾患があること、9.試験に対する対象の適合性に影響を与えると試験責任医師が考える、本集団の正常な範囲外となるスクリーニング又は生命徴候に関する臨床的に有意な異常なスクリーニング検査結果血液検査、生化学検査があること、10.ベースライン来院の4週間以内に、医学的状態に関する処方医薬に何らかの変更があること、11.ベースライン来院の4週間以内又は試験処置期間中に、オメガ-3が補充されていること、12.抗凝固剤又は1日用量で325mgを超えるアスピリンを現在服用していること、13.ベースライン来院の2週間以内又は6週間の処置期間中に、アヘン剤又は抗ヒスタミン剤を含む、咳又は風邪インフルエンザに対する療法を受けていること、14.試験薬又はプラセボの任意の添加成分に対する既知のアレルギーがあること。0128対象の継続する試験の参加が対象にとって最善の利益とならない場合又は重篤若しくは予測できないAEを生じる場合には、対象又は保護監察者の要求により、若しくは試験責任医師の指示により、いずれの対象も任意の時点で試験から離脱可能とした。離脱に対しては、対象のアウトカムと理由を書面化するためのあらゆる合理的な努力を行った。進行中の有害事象は、事象が解決するか、安定化するか、又は別の方法で説明されるまで、いずれも追跡した。離脱した対象は入れ替えなかった。CatalentPharmaSolutionsによって作成され、薬物の包装に使用される判定前無作為割り付け表に従い、対象には、特有の個別の数字を割り当てた。0129試験薬は、1日2回の分割した用量で、6週間、食事とともに経口投与した。対象は、6つの考えられる処置群の1つに無作為に割り当てた表1。0130試験薬は、来院3、4及び5に分けて投与した。来院3と後続の各来院との間の最大期間は、以下のとおりであった。来院3から来院4来院3から2週間±2日来院3から来院5来院3から4週間±2日来院3から来院6来院3から6週間±2日0131試験の間、対象と試験責任医師にとって見分けができないように、全ての処置の包装物は、外見を同一とした。試験責任医師、後援者/臨床検査機関担当者と対象とは、本試験を通して、非開示とした。試験責任医師は、医学的に必要と考えられる場合に、個々の対象への開示が可能とした。開示するプロセスについて、下記に概要を示す。0132オメガ-3の補充は、ベースライン来院来院3の少なくとも4週間前に休止させた。アヘン剤又は抗ヒスタミン剤を含む、風邪及びインフルエンザに対する療法は、ベースライン来院来院3の2週間前に休止させ、試験期間中も認めなかった。0133服用中の医薬は、ベースライン来院来院3の4週間前に安定にさせ、試験期間中、用量を一定とした。用量の変化が絶対的に必要である場合は、電子式症例報告書eCRFに記載した。0134試験期間中に抗凝固剤の医薬を必要とする対象は、離脱させた。心理学的カウンセリング又は治療は、試験のアウトカムに影響を及ぼす可能性があるため、試験期間中、許可しなかった。未使用の試験薬は、試験場所に戻した。対象が処方された用量の80未満しか使用していない場合、不遵守とみなした。0135スクリーニングにおいて、認知検査及び試験に対する適性は、言語的対連合1ウェクスラー記憶尺度、WAISの語彙下位検査、MAC-Q、MMSE及びMINIDSM-IVのセクション1及び2、加えて胸腺不全を使用して評価した。0136CDRコンピューター化認知評価システムから選択した課題を、来院2訓練来院、来院3ベースライン、来院414日目、来院528日目及び来院642日目において、実施したプロトコルの付属8。並列形式の検査を、各検査の施行に際して行った。全ての課題はコンピューター管理し、情報は高解像度モニターで提示し、応答は2つのボタン1つがいいえを示し、他方がはいを示すを含む応答モデルを介して記録した。5つのCDR総合スコアを、第1/第2アウトカム変数として使用した。0137課題の表題は以下であった。単語提示即時単語想起絵画提示単純反応時間数字ビジランスDigitVigilance選択反応時間空間作業記憶数値作業記憶遅延単語想起単語認識絵画認識Bond-Lader視覚アナログ気分及び覚醒尺度Bond-LaderVisualAnalogueScalesofMoodandAlertnessスクリーン、コンピュータマウスの使用0138アプローチの一貫性を確保するために、認知検査及びCDR検査の全訓練一式を、試験場所の係員及び試験対象に学習させた。各変数の結果は、CDRにより開発された機械インターフェースを使用して自動的に記録した。0139AEは、医薬製品との関係が考えられるか否かにかかわらず、医薬製品の使用と時間的に関連する、医療上好ましくないあらゆる事象の発生と定義した。0140試験責任医師を、AEの検出と記録化の責任者とした。各来院時に、非誘導的な問いかけによって、AEについて対象に質問した。AEの記録は、対象が書面によるインフォームドコンセントを提供して参加適格を有すると認定された時点から、処置期間の完了まで行った。処置期間の終了時に進行中のAEは、解決するまで、ベースライン若しくは正常値に戻るまで、又は試験薬に関係しないと考えられるまで、追跡調査した。0141重篤有害事象SAEは、任意の用量での何等かのAEであって、死に至ったもの、生死にかかわったもの、入院又は現在の入院の延長を必要としたもの、身体障害又は身体不能に至ったもの、又は先天性異常/出生時障害に至ったものと定義した。0142他の事象が、対象を危険にさらす場合又は上記アウトカムの1つを予防するために医薬的若しくは手術的介入を必要とする場合、SAEとみなした。0143上記基準にかかわらず、後援者又は試験責任医師が重篤と考えるあらゆるAEを、直ちにSAEとして報告した。調査医薬製品の服用中又は最終投与から30日以内に生じるいかなる患者の死又は患者が経験するSAEも、迅速に事象を知ってから24時間以内に、医薬品安全性監視へ報告しなければならない。調査医薬製品の投与開始から最終投与後30日まで、全てのAESAEを含むは、対象のeCRFの有害事象の頁に正確に記載されることとする。0144表2に列挙した血液検査5mL血液試料及び臨床化学検査10mL血液試料に関して臨床検査で評価するための血液試料は、スクリーニング来院来院1で回収した。試料は、SimbecLaboratoriesLtd.により処理及び分析した。0145薬力学:必須脂肪酸EFA測定0146血液試料10mLは、来院1スクリーニング並びに来院4、5及び6で回収した。分析は、MSRLipidAnalysis、ScottishCropResearchInstitute、Dundee、UKによって行った。スクリーニング試料は、EFA測定に対するベースラインとして役立てた。0147脂質は、血漿、血清及びRBC懸濁液から抽出し、脂肪酸メチルエステルに変換させ、この脂肪酸メチルエステルをガスクロマトグラフィーにより分析して、試料1グラムあたりの脂肪酸マイクログラムμgFA/gとしての脂肪酸プロファイルと正規化面積とを得た。CDRコンピューター化システムを使用して、種々の臨床試験における認知機能に対する薬剤の効果を測定した。有効性は、CDRにより設計した認知テストバッテリーで評価した。安全性データは、Quanticateにより分析を行った。0148分析した集団には、以下を含めた:解析対象ITT集団:この集団には、ベースライン後に少なくとも1回の来院のあった対象を、実際の処置を受けたかどうかにかかわらず、全て無作為化して含めた。治験実施計画に適合した集団PP:プロトコルから著しく離脱した者を除いて、試験を完了した対象を全て無作為化して、安全性PP集団として定義した。有効性PP集団は、有効性試験完了者に基づくものとした。安全性PP集団と有効性PP集団の切片により、試験PP集団を定義した。安全性集団:少なくとも1用量の試験医薬を服用した対象を全て無作為化した。0149簡易統計により、ITT及び試験PP集団について、別個に、全ての総合スコア、主変数、及び補足的変数を得た。簡易統計は、未補正データ及びベースラインを差し引いたデータ即ち、0日目の投与前の評価に対応する時間点からの差の両方について行った。簡易統計は、処置ごと、日ごと、及び時間点ごとで計算した。簡易統計には、個数n、平均、中央値、SD、平均の標準誤差SEM、最小値、及び最大値を含めた。0150ベースラインデータからの各主変数の差異は、SAS登録商標PROCMIXEDバージョン8.2を使用して、共分散分析ANCOVAにより評価した。0151処置、日、時間点、日ごとの処置、時間点ごとの処置、日ごと時間点ごとの処置に対して固定効果を適合させた。処置中の対象は、連用ステートメントを使用した連用効果として適合させた。複合対称性共分散構造を使用した。対象の0日目の投与前評価に対応する時間を、分析において共変数として使用した。最小二乗平均LS平均を、日ごとの処置、時間点ごとの処置、及び日ごと時間点ごとの処置相互作用に対して計算した。この形式的分析は、ITT集団及び試験PP集団に対して個別に行った。0152安全性評価は、安全性集団に基づいて行った。安全性及び忍容性は、AE、生命徴候、12誘導ECG、臨床検査データ、病歴、及び試験薬服薬遵守の観点で評価した。安全性及び忍容性データは、処置群ごとに提示した。全ての安全性データは、対象ごとで個々に列挙した。0153RBC及び血漿EFAデータは、ベースライン、14日目、28日目、及び42日目に回収し、各処置群に対し、来院ごとにまとめた。ベースラインからの変化、及びベースラインからの変化もまとめた。エチル-EPA投与群とエチル-EPA対プラセボとのANCOVA比較を行った。0154試料の大きさの計算は、注意力に基づいた。神経型ニコチン性アセチルコリン受容体部分アゴニストであるイソプロニクリン50mgにより、AAMIを有する対象において、先の研究の繰り返し投与の21日目に、注意力に対して61msec50mg平均=-32.54、SD=61.22;プラセボ平均=28.25、SD=49.64の有益性が得られた。プールされたSDの使用により、61msecの差異を80の注意力、5の有意レベル多重検定に対する調整なしで検出するために、処置群あたり15人の対象の試料サイズが十分と考えられた。これらの認知手段を用いる化合物及び作用機構に関する先行する実験はないことから、処置群あたり24人の対象の試料サイズを、早期離脱を認めるのに十分なものとして選定した。0155試験の方針に変更はなかった。計画した分析において、以下の変更を行った。記憶の速度を計算するための式を、SPEEDMEM記憶の速度=SPMRT空間作業記憶速度NWMRT数値作業速度DRECRT単語認識速度DPICRT絵画認識速度に変更した。0日目の投与前評価に対応する対象の時間を、分析において共変数として使用した。0日目は、ANCOVA共変数値のリストにおける日数の値から除いた。共変数=ベースラインは、共変数=ANCOVA共変数値のリストにおいて0日目の投与前評価に対応する時間に変更した。時間点ごとの日を、ANCOVAモデルに対するSAS登録商標コードにおけるモデル効果のリストに追加した。F検定表と処置効果表を、ANCOVA要約表のリストに追加した。ANCOVA要約表は、ANCOVAの未処理の出力から生じるものに従って再度番号付けした。図には、ANCOVA最小二乗平均のための、処置、日ごとの処置、時間点ごとの処置、日ごと時間点ごとの処置の効果を含めた。図には、プラセボに対するANCOVA最小二乗平均の差95信頼区間[CI]を加えた。事後分析は、個々のプラセボ群1g、2g及び4gのパラフィン油を、プールしたプラセボ群に対してではなく、対応するエチル-EPA投与と比較して行った。015691人の対象について試験を完了し、3人の対象について試験を中断した。2人の対象は、エチル-EPA2gの処置群に由来し、このうち1人の対象は、試験薬とは無関係と考えられるSAEが原因であり、1人はプロトコルの不遵守が原因であった。1人の対象は、プラセボ2gの群に由来し、AEが原因であった。0157注意力に関して、日ごとの処置、時間点ごとの処置、又は日ごと時間点ごとの処置相互作用のいずれにおいても、処置による統計的に有意な効果は認められなかった。いずれの時間点においても、積極的処置とプラセボとの間に最小二乗平均の差異は認められなかった。選択反応時間に関して、28日目のエチル-EPA1g及び2gにおいて統計的に有意な有益性があり、42日目の1及び4gのエチル-EPAにおいて、プラセボに対して有益な傾向があったが、処置に関係する明確なパターンは観察されなかった。0158注意の継続性は、プラセボとエチル-EPAとの間で差異は見られなかったが、例外として、2gのエチル-EPAで、全体的な低下がITT集団においてのみ見られた。下位課題である数字ビジランス検出標的DigitVigilanceTargetsDetectedでは、プラセボに対する積極的処置において独立した低下が示されたが、処置に関連する明確なパターンはなかった。0159作業記憶の質では、総合的スコアのみが、F比における日ごとの処置相互作用で統計的な有意性を示した。但し、14日目と28日目にプラセボに対するエチル-EPAの1gと2gの孤立した統計的に有意な低下があるのみであり、これらの低下は偶然であって、処置に関連するものではない可能性が最も高かった。0160エピソード二次記憶の質では、種々の時間点で、プラセボに対するエチル-EPAにおいて統計的に有意な低下が示された。しかし、未補正データにより、処置群の間に予め差異が存在することが示され、最初の評価実施では0日目でその差異が最も顕著であったため、前記低下は、積極的処置の効果によるものではないようであった。ANCOVA分析の前に計算したベースラインデータからの差異では、もはや前記差異は現れなかった。このことは、ANCOVAモデルが、ベースラインの値と強い負の相関関係にあることを示唆している。これは、対象内の変動性が対象間の変動性と重複するときによく生じる。0161記憶の速度、下位課題である空間作業記憶及び数値作業記憶の速度、並びに単語認識速度及び絵画認識速度では、エチル-EPAとプラセボの間で、F比の統計における成績の差異は見られなかった。0162自己評定による覚醒度では、エチル-EPAとプラセボの間で、評定に明らかな差異はなかった。プラセボに対する積極的処置の評定において、化合物に関係するとは考えにくい孤立した低下があった。0163自己評定による満足感は、エチル-EPAの2gの28日目の複数の評定において統計的に有意な低下を示した。しかし、これらの低下は、個別には、統計的に有意でなかった。低下が示されたのは1日に限定され、他の用量レベルではいずれの日も同様のパターンが示されなかったことから、前記低下が処置に関連する効果であったとは考えにくい。自己評価による静穏度に関しては、積極的処置とプラセボとの間で評定に差異はなかった。0164各エチル-EPA投与の結果と対応するプラセボ投与の結果とを比較したとき事後分析、4gのエチル-EPAにおいて、注意課題注意力、単純反応時間及び選択反応時間における対象の反応時間が改善したと考えられた。この改善は、選択反応時間に関して最も明確に見られ、4gの日ごとの評価において漸進的改善のパターンが見られた。投与期間をより長くすることで、これらのパラメーターに対するエチル-EPAの効果が明確になると考えられる。0165EPA表3に示す、DPAn-3及びEPA/AA比率データは示さずの血漿及びRBC値は、ベースラインから42日目にかけて、AMR-101の1、2、及び4gの処置群において実質的に増加した。AA、DHA及びDGLAの値は、ベースラインから実質的に低下したデータは示さず。0166表3から分かるように、1日あたり2gのAMR101の用量では、ベースラインと比較して血漿EPAレベルが42日後に297増加し、1日あたり4gのAMR101の用量では、ベースラインと比較して血漿EPAレベルが417増加した。0167先に公開されているGrimsgaardらの文献には、ベースラインの血清リン脂質レベルと、1日あたり4gの90エチル-DHA、1日あたり4gの95エチル-EPA及び少量の存在するDHA、又はコーン油を7週間補充した後の血清リン脂質レベルとが記載されているAm.J.Clin.Nutr.1997、66、649-591997。これらの組成物に存在する更なる脂肪酸と構成成分の完全なプロファイルは明らかにされていない。7週間の補充後、対象が示した血清リン脂質EPAの増加はたった297である。これに対して、本発明の組成物では、上記のように417増加している。血漿/血清脂肪酸における他の変化の比較を、表4に示す。0168さらに、日本でのエイコサペンタエン酸EPA脂質介入試験JELISにおいて、Yokoyamaらは、18000人超の患者を、EPA組成物Epadel1800mgをスタチンと共に摂取するか、又はスタチンのみを摂取するかに無作為に割り当て、5年間の追跡調査を行ったことを報告しているLancet2007、369、1090-98。5年間の処置後、対象が示した血漿EPAの増加はたった70であったベースラインの93mg/Lから169mg/Lへ。0169図1及び2は、現行試験のAMR101処置により観察される血漿/血清EPAレベルの変化を、JELIS試験及びGrimsgaardにおける異なるEPA組成物で観察される血漿/血清EPAレベルの変化と比較して示している。気づくように、1日あたり約2gのAMR101により、ベースラインと比較した血漿EPAにおいて、たった6週間後に、JELIS試験で5年間の処置後に観察された増加2倍未満よりもはるかに大きい増加約4倍が達成された。さらに、1日あたり4gの用量のAMR101の6週間にわたる処置によって、Grimsgaardにより報告された7週間の処置後の値87.66μg/g血清よりもはるかに高い血漿EPAレベル>250μg/gが達成された。全体として、1日あたり4gの用量のAMR101では、血漿EPAにおいて、ベースラインに対して5倍を超える増加があった。一方、1日あたり4gの用量のGrimsgaard組成物では、血清EPAの増加が3倍未満であった。これらの結果は予想し得ないものであった。実施例201701g、1日2回の6ヶ月にわたるEPAによる、多施設、無作為抽出、二重盲検、プラセボ対照化試験を、北アメリカで実施し、ハンチントン病患者の運動パフォーマンスが改善するかどうかを判定した。事後分析を行って、EPAの非空腹時トリアシルグリセロールに対する効果を評価した。0171ハンチントン病の進行に対するエチル-EPAの効果についての試験では、カナダ及び米国における41箇所で試験参加者を登録した。先行する試験の結果に基づいて、試験の組入基準は、CAG繰り返しが45未満のハンチントン病罹患個体の参加を多くするように設計し、伸長の長さを研究参加者又は試験責任医師に明らかにさせる遺伝的検査は要求しなかった。試験に参加するために、個体はハンチントン病HDの臨床的特徴を有するか、確証のある家族歴があるか、若しくはCAG伸長を有することが既知でなければならなかった。適格基準には、年齢が少なくとも35歳以上であること、少なくとも7の全機能能力を有していること、ジストニアが最小であること体幹若しくは四肢のいずれかでUHDRSが2を超えないこと、運動緩慢度が最小であること運動緩慢に対するUHDRSが2を超えないこと、十分な受胎調節を行っていること、経口医薬の服用能力があること、並びに試験の要件を遵守する意思及び能力があることが含まれた。ベースライン来院から60日以内に、オメガ-3脂肪酸補充剤、テトラベナジン若しくはレセルピン、高用量又は可変量の経口抗精神病薬例えば、ハロペリドール、局所製剤以外のステロイド剤、高用量のセレニウム補充剤、リチウム、高用量のベンゾジアゼピン、抗凝固薬例えば、クマジン、高用量の1日あたり325mgを超えるアスピリン、不定用量のNMDA受容体アンタゴニスト例えば、メマンチン、又は不定用量の抗てんかん医薬を使用した場合、或いは他の調査性薬物試験に参加した場合は、個体は参加適格性を有しないとした。更なる除外基準は、ベースライン来院時から6ヶ月以内の持効性神経弛緩薬の使用、遅発性ジスキネジーの病歴、不安定な医学的又は精神的容態、大うつ病ベックうつ病特定尺度IIで20を超えるスコアで定義されるもの、自殺念慮、ベースライン来院から12ヶ月以内の臨床的に有意な物質乱用、妊娠中又は授乳中の女性、エチル-EPA又はプラセボに対する既知のアレルギー、又は、EPAの調査研究への以前の参加であった。0172本試験は、EPAの無作為抽出、二重盲検、プラセボ対照化、並行群間試験であった1g、1日2回。各参加場所における治験審査委員会で、研究計画と同意文書の承認を得た。適格な試験参加者には、書面による同意書を用意した。ベースライン来院では、参加者を、場所により層別化し、ロチェスター大学の生物統計センターにより作成されたブロック平衡計算機処理無作為化計画に従って無作為化した。AMR101の500mgの経口カプセル2個の形態での活性薬物を1日2回、6ヶ月間服用する群n=158、又は軽パラフィン油及び0.2dl-α-トコフェロールを含有する500mgの経口カプセル2個の形態でのプラセボを1日2回、6ヶ月間服用する群n=154のいずれかに、1:1の比率で個体を無作為化した。6ヶ月後、全てのTREND-HD参加者に、オープンラベル方式で6ヶ月間AMR101を処置した。最初の6ヶ月におけるデータのみを、AMR101の脂質に対する効果を評価するために使用した。0173この試験のアウトカム測定は、プラセボ服用者と比較したAMR101服用者の非空腹時トリアシルグリセロールTGレベルの変化であった。0174安全性は、全ての試験来院で評価し、評価には、有害事象及び重篤有害事象の審査及び評価、並びに臨床検査試験の再検査全血球計算、血清化学検査、及び尿妊娠検査を含めた。研究参加者の安全性は、後援者及びハンチントン試験群の両方からの医学的監視によって、盲検方式で監視した。さらに、処置評価の入手権限を有する独立した安全性監視委員会が、試験を通して、試験の実施に何等かの修正が必要かどうかを判断するために安全性を再検査した。0175脂質レベルの変化は、共分散分析ANCOVAを使用して、処置群を関心因子として、場所を層別化因子として、及びベースライン値を共変数として、比較した。試験医薬を服用した全ての個体を安全性分析に含めた。各種の有害事象に対して、フィッシャーの正確確率検定を使用して、少なくとも1事象の発生に関して処置群を比較した。安全性の継続的な評価、例えば、検査室での試験結果及び生命徴候は、上記に記載した主要変動アウトカム項目に対するものと同様の方法ANCOVAを使用して分析を行った。安全性データの審査において、多重比較のための補正は行わなかった。0176AMR101に関しては145人の対象帰属者の92及びプラセボに関しては141人の対象帰属者の92について、赤血球のEPA量を、ベースライン及び6ヶ月目で判定した。20:5n3EPAのベースライン赤血球量は、6ヶ月後、AMR101服用者では有意に増加したが平均で0.52から3.07へ、プラセボ服用者では減少した平均で0.61から0.55へp<0.0001。6ヶ月後、AMR101を服用した個体は、TGが、ベースラインの171mg/dLから26mg/dL低下したが、プラセボを服用した個体では、ベースラインの187mg/dLから11mg/dL低下したp=0.007。総コレステロールでは、AMR101を服用した個体におけるベースライン204mg/dLからの減少9.5mg/dLは、プラセボを服用した個体のベースライン208mg/dLからの減少2.5mg/dLよりも有意に大きかったp=0.009。脂質及び運動スコアMotorScoerデータを、表5及び6にそれぞれ示す。0177AMR101に対するこれらのデータと比較して、Grimsgaardの報告では、7週間の処置後のEPA群において、血清グリセリドの低下ベースラインからは12のみであった。さらに、JELIS試験における現行のスタチン治療にEpadelEPA組成物を加えた結果では、5年間の処置後に、トリグリセリドの低下は9のみであった。実施例30178Epadelカプセルの内容物を評価してAMR101カプセルと比較するための試験を行った。各組成物について6つのカプセルを選択し、ガスクロマログラフィーにより分析した。2つの組成物それぞれについて、6つのカプセルの平均を表7に示す。実施例40179フェーズIでは、単一施設で、健常男性ボランティアにおける複数回投与薬物動態試験を行った。24人の対象を、それぞれ12人の対象からなる2つの処置群に分けた群A及び群B。両方の群が受けたAMR101の1日合計用量は同じであったが、投与レジメンは異なっていた。全ての対象は、1日目に単独経口用量2gのAMR101を服用した。処置群Aは、28日間連続で1日1回、用量2gのAMR101を服用した。処置群Bは、27日間連続で1日2回、用量1gのAMR101を服用し、30日目に単独用量2gのAMR101を服用した。0180EPA及び他の必須脂肪酸のレベルは、血漿及び赤血球中で判定した。薬物動態分析のための血液試料は、処置群A及びBにおいて、以下の時間点で採取した。01811日目及び30日目:投与前、投与から1、2、3、4、5、6、8、20、12、24、36及び48時間後01829、16、23日目:朝の投与前018337、44、58日目:最終投与後0184最初の中間報告により、処置群Bについて、以下の薬物動態結果が提示される。0185血漿-1日目投与前、投与から1、2、3、4、5、6、8、20、12、24、36及び48時間後;0186赤血球-1日目投与前及び36時間、30日目投与から1時間後、37日目、44日目、58日目。0187各試料採取時の濃度から投与前の濃度を差し引いて補正した値を使用するとき、単独経口用量で2gのAMR101により、血漿脂質EPAの急激な上昇が示された。EPAレベルでは、最大値が投与後5時間目に観察され、投与後48時間までベースラインを上回っていた。血漿脂質からのEPAの消失半減期は、87±65時間ベースラインを差し引いていないもの及び42±31時間ベースラインを差し引いたものであった。薬物動態データの概要を表8に示す。0188治験実施計画に適合した集団においては、AMR101の経口投与により、RBCのEPAレベルが増加し、投与前1日目の平均値で190.4mg/gから30日目の最終投与1時間後の40.3mg/gとなった。