以下の化合物:17αスルホニルベンゾイルオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸6α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸6α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸または6α9αジフルオロ17αベンゾイルオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸。式で表される化合物23ジメチル1カルボニル1Hイミダゾール3イウムクロリド。溶媒和物の例として、水和物が含まれる。以下、本発明による化合物に言及するものには、式の化合物ならびにその塩および溶媒和物の両方が含まれる。本発明の範囲内に式の化合物のすべての立体異性体およびその混合物を含むものと理解されたい。好ましくは、その絶対立体化学構造は式の化合物の提示で示されるものとなる。好ましくは、XはOである。R1がC16アルキル基の場合の好ましい例として、22ジメチルプロピルが含まれる。R1がC38シクロアルキル基の場合の好ましい例として以下が含まれる:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルならびに以下のような置換された誘導体:メチルシクロプロピル、ジクロロジメチルシクロプロピルおよびテトラメチルシクロプロピル。R1がC38シクロアルキルメチル基の場合の好ましい例として、シクロペンチルメチルが含まれる。R1がC38シクロアルケニル基の場合の好ましい例として、シクロヘキセニルなどの1以上の二重結合を含有するアルケニル基が含まれる。いくつかの実施形態において、R1が置換アリール基であるものが好ましい。R1が置換アリール基の場合の好ましい例として、以下が含まれる:4スルホニルフェニル、26ジフルオロフェニル、4メトキシフェニル、3ジフルオロメチルチオフェニルおよび4シアノフェニル。R1がヘテロアリール基の場合の好ましい例としてキノリン2イルが含まれる。R1が置換ヘテロアリール基の場合の好ましい例として以下が含まれる:5クロロ4メトキシチオフェン3イル、2イソプロピル13チアゾール4イル、5トリフルオロメチルフラン2イル、5メチルスルホニルチオフェン2イル、5メチルチオチオフェン2イルおよび5エチルイソオキサゾール3イル。R1は、場合によって1個以上のメチルおよびまたはハロゲン基で置換されたC38シクロアルキルであるのが好ましい。特に、R1は、場合によって1個以上のメチルまたは塩素基で置換されたC38シクロアルキルであるのが好ましい。R1として最も好ましい基には以下が含まれる:テトラメチルシクロプロピル、ジクロロジメチルシクロプロピル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルメチル。特定すると2233テトラメチルシクロプロピルおよび22ジクロロ33ジメチルシクロプロピル。さらに特定すれば2233テトラメチルシクロプロピルである。R2がメチル、特にα配置のメチルである場合が好ましい。R3およびR4が、同一でも異なってもよく、それぞれが水素、メチル、フッ素または塩素、特に水素またはフッ素である、式の化合物が好ましい。特に好ましいのは、R3およびR4の両方がフッ素である化合物である。好ましくは、が二重結合である場合である。本発明は前記の特定した基および好ましい基のすべての組み合わせを網羅するものと理解されたい。好ましい式の化合物として以下が含まれる:6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル17αスルホニルベンゾイルオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル9αフルオロ11βヒドロキシ16βメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ4エン17βカルボン酸シアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステルおよび6α9αジフルオロ17αベンゾイルオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル。特に好ましい化合物は以下の物質である:6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル9αフルオロ11βヒドロキシ16βメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ17αベンゾイルオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステルおよび17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル。特に好ましいのは以下の物質である:17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステルおよび6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル。最も好ましいのは以下の物質である:6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル。式の化合物は、特に局所投与時に、潜在的に有益な抗炎症作用または抗アレルギー作用を持ち、例えばグルココルチコイド受容体に結合し、その受容体を介して応答を誘導する能力によって実証される。したがって、式の化合物は炎症性およびまたはアレルギー性障害の治療に有用である可能性がある。本発明の化合物が有用性を持つ疾病状態の例として以下が含まれる:皮膚の疾病、例えば湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および過敏性反応鼻、咽喉または肺の炎症性症状、例えば喘息、鼻炎、鼻ポリプ、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎および線維症炎症性大腸症状、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病ならびに自己免疫疾患、例えば関節リウマチ。本発明の化合物には、結膜および結膜炎の治療における用途もある。本明細書中での治療とは、確立された症状の治療と同様に予防まで拡張されることが、当業者には理解されるはずである。上記のように、式の化合物は、ヒト用医薬または動物用医薬において、特に抗炎症および抗アレルギー薬として有用であり得る。したがって、本発明の別の態様として、特に炎症性およびアレルギー症状を有する患者の治療での、ヒト用医薬または動物用医薬において使用するための式の化合物または生理学的に許容されるその溶媒和物が提供される。本発明の別の態様によれば、炎症性およびまたはアレルギー症状がある患者の治療用の医薬の製造のための、式の化合物または生理学的に許容されるその溶媒和物の使用が提供される。さらなるまたは代替の態様において、炎症およびまたはアレルギー症状があるヒトまたは動物被験体の治療方法であって、式の化合物または生理学的に許容されるその溶媒和物の有効量を前記ヒトまたは動物被験体に投与することを含む、方法が提供される。本発明の化合物は任意の好都合な方法で投与するために製剤化することができ、したがって本発明にはまたその範囲内に、式の化合物または生理学的に許容されるその溶媒和物を、所望により1種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物が含まれる。さらに、成分を混合することを含む、こうした医薬組成物の調製方法が提供される。本発明の化合物は、例えば経口、バッカル、舌下、非経口、局所または直腸投与、特に局所投与用に製剤化することができる。本明細書で使用する局所投与には、吹き入れおよび吸入による投与が含まれる。局所投与用の各種タイプの製剤の例として以下が含まれる:軟膏、ローション、クリーム、ジェル、フォーム、経皮パッチによる送達用の製剤、粉剤、スプレー剤、エアロゾル、カプセルまたは吸入器もしくはインサフレーターもしくは点滴剤で使用するためのカートリッジ、噴霧用の溶液懸濁液、坐剤、ペッサリー、停留浣腸剤および噛剤もしくは舐剤用の錠剤もしくはペレットまたはリポソームもしくはミクロカプセル製剤。軟膏、クリームおよびジェルは、例えば、好適な増粘剤およびまたはゲル化剤およびまたは溶媒を添加した水性または油性基剤を用いて製剤化される。こうした基剤として、例えば以下が含まれる:水およびまたは油、例えば液体パラフィンまたは植物油落花生油もしくはヒマシ油など、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒。基剤の性質に応じて使用することができる増粘剤およびゲル化剤には以下のものが含まれる:軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、およびまたはモノステアリン酸グリセリルおよびまたは非イオン性乳化剤。ローションは水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般的には1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含有する。外用粉剤はあらゆる好適な粉末基剤、例えばタルク、ラクトースまたはでんぷんとともに成形することができる。点滴剤は1種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤または保存剤をも含む水性または非水性基剤を用いて製剤化することができる。スプレー組成物は例えば水性溶液もしくは懸濁液として、または定量噴霧式吸入器などの加圧パックから好適な液化噴射剤とともに送達されるエアロゾルとして製剤化することができる。吸入のために好適なエアロゾル組成物は懸濁液または溶液のいずれかが可能であり、一般的には式の化合物と以下のような好適な噴射剤を含有する:フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、特に1112テトラフルオロエタン、1112333ヘプタフルオロnプロパンまたはその混合物。エアロゾル組成物は場合によってさらに当技術分野で周知の賦形剤、界面活性剤、例えばオレイン酸もしくはレシチンなど、および共溶媒、例えばエタノールを含有してもよい。有利には、本発明の製剤は好適な緩衝化剤を添加することによって緩衝化することができる。吸入器またはインサフレーターで使用するための、例えばゼラチン製のカプセルまたはカートリッジには、本発明の化合物と好適な粉末基剤、ラクトースまたはでんぷんなどとの吸入用の粉末ミックスを含有させて製剤化することができる。各カプセルまたはカートリッジは一般的に20μg~10mgの式の化合物を含有する。あるいは、本発明の化合物をラクトースなどの賦形剤を伴わないで提供することもできる。本発明による局所組成物中の式の活性化合物の割合は、調製する剤形の詳細なタイプに応じて決まるが、一般的には0001~10重量の範囲内となる。しかし一般的には、大部分のタイプの製剤について、使用する割合は0005~1、そして好ましくは001~05の範囲内が有利である。しかし、吸入または吹き入れ用の粉剤では、使用する割合は01~5の範囲内となる。エアロゾル製剤は好ましくは、エアロゾルの各既定量またはパフが式の化合物を20μg~2000μg、好ましくは約20μg~500μg含有するように設定される。投与は1日に1回または1日に数回、例えば2、3、4もしくは8回とし、各回について例えば1、2または3用量を与える。エアロゾルによる1日の合計用量は100μg~10mg、好ましくは200μg~2000μgの範囲内である。吸入器またはインサフレーター中のカプセルおよびカートリッジによって送達される1日の合計用量および既定用量は、一般的にエアロゾル製剤の2倍となる。局所製剤は1日に1回以上の適用によって患部に投与することができる。皮膚部位上の密封包帯を使用するのが好都合である。接着性貯留器システムによって、連続または長期送達を達成することができる。内用投与については、本発明の化合物を、例えば経口、非経口または直腸投与用の通常の様式で製剤化することができる。経口投与用の製剤としてシロップ、エリキシル、粉末、顆粒、錠剤およびカプセルが挙げられ、典型的には適宜以下のような通常の賦形剤を含有する:結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、バッファー塩類、香味剤、着色剤およびまたは甘味剤。しかし、以下に記載するような単位投与剤形が好ましい。好ましい内用投与用の製剤の剤形は、単位投与剤形、すなわち錠剤およびカプセルである。こうした単位投与剤形は本発明の化合物を01mg~20mg、好ましくは25~10mg含有する。本発明の化合物は一般的に、全身性副腎皮質療法が適応となる症例では、内用投与によって投与される。一般的に、内用投与用の製剤は、関与する製剤のタイプに応じて、活性成分を005~10含有する。1日の用量は治療する症状および所望の治療期間に応じて、01mg~60mg、例えば5~30mgで変更することができる。徐放または腸溶コーティング製剤は特に炎症性大腸疾患の治療に有益となる。本発明の化合物および医薬製剤を、例えば以下から選択される1種以上の他の治療薬と組み合わせて使用するか、これらを含ませることができる:抗炎症薬、抗コリン作動薬、β2アドレナリン受容体作動薬、抗感染薬、または抗ヒスタミン薬。こうして、本発明は、別の態様において、式の化合物または医薬として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性のその誘導体と、例えば以下から選択される1種以上の治療上活性な薬剤を含む組み合わせを提供する:抗炎症薬、抗コリン作動薬、β2アドレナリン受容体作動薬、抗感染薬、または抗ヒスタミン薬。好ましいのは、式の化合物または医薬として許容されるその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性のその誘導体と、β2アドレナリン受容体作動薬、およびまたは抗コリン作動薬およびまたはPDE4阻害薬を含む組み合わせである。好ましい組み合わせは1または2種の別の治療薬を含むものである。適切な場合には、その他の1種または複数種の治療成分を、塩、またはプロドラッグ、またはエステル、または溶媒和物の形態で使用して、その治療成分の活性およびまたは安定性およびまたは物理特性を最適化することは、当業者には明らかである。適切な場合には、治療成分を光学的に純粋な形態で使用することができることも、明らかである。本発明の化合物とβ2アドレナリン受容体作動薬をともに含む組み合わせが特に好ましい。β2アドレナリン受容体作動薬の例として、以下が含まれる:サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメフアモール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩。長時間作用性β2アドレナリン受容体作動薬、特にサルメテロールまたはフォルモテロールなどの24時間にわたって治療効果を持つものが好ましい。好ましい長時間作用性β2アドレナリン受容体作動薬として以下に記載されたものが含まれる:WO02066422WO02070490WO02076933WO03024439WO03072539WO03091204WO04016578WO04022547WO04037807WO04037773WO04037768WO04039762WO04039766WO0142193およびWO03042160。特に好ましい長時間作用性β2アドレナリン受容体作動薬として、式式中、mは2~8の整数でありnは3~11の整数であり、ただしmnは5~19であり、R21はXSO2NR26R27pまたはC26アルケニレンであるでありR26およびR27は独立して水素、C16アルキル、C37シクロアルキル、CNR28R29、フェニル、およびフェニルから選択されるか、またはR26およびR27は、これらが結合する窒素とともに、5、6、もしくは7員の窒素含有環を形成しており、かつR26およびR27のそれぞれは場合によってハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16アルコキシ、ヒドロキシで置換されたC16アルコキシ、CO2R28、SO2NR28R29、CONR28R29、NR28CR29、または56もしくは7員のヘテロ環から選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよくR28およびR29は独立して水素、C16アルキル、C36シクロアルキル、フェニル、およびフェニルから選択されそしてpは0~6、好ましくは0~4の整数でありR22およびR23は独立して水素、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロ、フェニル、およびC16ハロアルキルから選択されそしてR24およびR25は独立して水素およびC14アルキルから選択され、ただしR24およびR25内の炭素数の合計が4以下である。で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が含まれる。特に好ましい長時間作用性β2アドレナリン受容体作動薬は以下のものである32ヒドロキシ24ヒドロキシ3フェニルエチルアミノヘキシルオキシブチルベンゼンスルホンアミド32ヒドロキシ24ヒドロキシ3ヒドロキシメチルフェニルエチルアミノヘプチルオキシプロピルベンゼンスルホンアミド42オキシエトキシヘキシルアミノ1ヒドロキシエチル2フェノール42フェニルブトキシヘキシルアミノ1ヒドロキシエチル2フェノールN2ヒドロキシル51ヒドロキシ2242ヒドロキシ2フェニルエチルアミノフェニルエチルアミノエチルフェニルホルムアミド、およびN224アミノフェニルエチル2ヒドロキシ2キノリノン5イルエチルアミン。好適な抗炎症薬としてコルチコステロイドが含まれる。本発明の化合物と配合して使用することができる好適なコルチコステロイドは抗炎症活性を持つ経口および吸入用のコルチコステロイドならびにそれらのプロドラッグである。例として以下が含まれる:メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αプロピオニルオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sエステル、ベクロメタゾンエステル類、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル類、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニドシクロヘキシルメチレンビス11β21ジヒドロキシプレグナ14ジエン320ジオン、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR106541、およびST126。好ましいコルチコステロイドとして以下が含まれる:プロピオン酸フルチカゾン、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステルおよび6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル。さらに好ましくは6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステルである。転写活性化よりも転写抑制に選択性を持ち、併用療法に有用なグルココルチコイド作動性を有する非ステロイド化合物として、以下の特許中で保護されるものが含まれる:WO03082827WO0110143WO9854159WO04005229WO04009016WO04009017WO04018429WO03104195WO03082787WO03082280WO03059899WO03101932WO0202565WO0116128WO0066590WO03086294WO04026248WO03061651WO0308277。好適な抗炎症薬として、非ステロイド抗炎症薬が含まれる。好適なNSAIDとして以下が含まれる:クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、iNOS阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、ベータ2インテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体作動薬もしくは拮抗薬、サイトカイン拮抗薬またはサイトカイン合成阻害薬または5リポキシゲナーゼ阻害薬。好適なその他のβ2アドレナリン受容体作動薬として以下が含まれる:サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩。iNOSは好ましくは経口投与用とする。好適なiNOS阻害薬として以下に開示されているものが含まれる:WO9313055WO9830537WO0250021WO9534534およびWO9962875。好適なCCR3阻害薬としてWO0226722に開示されているものが含まれる。特に対象となるのは、ホスホジエステラーゼ4阻害薬と併用する式の化合物の使用で、特に吸入用に適応させた製剤の場合である。この発明の態様で有用なPDE4特異的阻害薬は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、PDE4阻害剤として作用することが見出されているどんな化合物でもよいが、それらはPDE4阻害剤に限られ、PDE3およびPDE5やPDE4などのその他のPDEファミリーのものを阻害する化合物ではない。対象の化合物として以下が含まれる:シス4シアノ4シクロヘキサン1カルボン酸、2カルボメトキシ4シアノ4シクロヘキサン1オンおよびシス4シアノ4シクロヘキサン1オール。また、シス4シアノ434メトキシフェニルシクロヘキサン1カルボン酸およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態であり、これは1996年9月03日発行の米国特許第5552438号に記載されている。この特許およびこれに開示された化合物の全部を参照として本明細書中に組み入れる。ElbionからのAWD122811998AbstP98CASreferenceNo24758402099ベンジルアデニン誘導体、名称NCS613ChiroscienceおよびScheringPloughからのD4418CI1018として同定され、Pfizerに帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害薬KyowaHakkoによってWO9916766aに開示されたベンゾジオキソール誘導体KyowaHakkoからのK34NappからのV11294A1998199812AbstP2393BykGuldenからのロフルミラストおよびプタラジノンPumafentrinep9エトキシ12344a10bヘキサヒドロ8メトキシ2メチルベンゾc16ナフチリジン6イルNNジイソプロピルベンズアミド、これは混合PDE3PDE4阻害薬であって、BykGulden、現在のAltanaが調製し、公開したものであるAlmirallProdesfarmaが開発中のアロフィリンVernalisからのVM554UM565またはT440162、およびT2585。別の対象の化合物が、公開された国際特許出願WO04024728、PCTEP2003014867およびPCTEP2004005494中に開示されている。好適な抗コリン作動薬とは、ムスカリン性受容体について拮抗体として作用する化合物、特にM1もしくはM3受容体の拮抗体、M1M3もしくはM2M3の二重拮抗体、M1M2M3受容体の受容体もしくは汎拮抗体である化合物である。吸入による投与のための代表的な化合物として以下が含まれる:イプラトロピウム、オキシトロピウムおよびチオトロピウム。また、対象となるのは、レバトロペートおよびWO0104118に開示されているLAS34273である。経口投与用の代表的な化合物として以下が含まれる:ピレンゼピン、ダリフェナシン、オキシブチニン、テロジリン、トルテロジン、オチロニウム、塩化トロスピウムおよびソリフェナシン。別の好適な抗コリン作動薬として式式中、トロパン環に結合しているアルキル鎖の好ましい配向はエンドでありR31およびR32は独立して以下で構成される基から選択され:好ましくは1~6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝低級アルキル基、5~6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、6~10個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、2チエニル、2ピリジル、フェニル、4個以下の炭素原子を有するアルキル基で置換されたフェニル、および4個以下の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されたフェニルXはN原子の陽電荷と会合している陰イオンである。Xは限定するわけではないが、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸である。で表される化合物が含まれ、例えば以下が含まれる388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタン4メチルベンゼンスルホン酸88ジメチル32フェニル2エテニル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミドおよびまたは88ジメチル32フェニル2エテニル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド。別の好適な抗コリン作動薬として式または式中指し示したH原子はexo位にありR41はN原子の陽電荷と会合している陰イオンであり、R41は限定するわけではないが、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸でありR42およびR43は独立して以下で構成される基から選択され:直鎖もしくは分枝低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、適宜に置換されたアリール、ヘテロアリール、および適宜に置換されたヘテロアリールR44は以下の基から選択され:アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、OR45、CH2OR45、CH2OH、CN、CF3、CH2OR46、CO2R47、CH2NH2、CH2NSO2R45、SO2N、CON、CH2NCO、CH2NSO2、CH2NCO2、CH2NCONHR45は以下の基から選択され:アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールR46は以下の基から選択され:アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールR47およびR48は独立して以下の基から選択される:H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリール。で表される化合物が含まれ、例えば以下を含む388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピオニトリル8メチル38アザビシクロ321オクタン38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピオンアミド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピオン酸388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロパン1オールNベンジル38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピオンアミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド1ベンジル338メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピル尿素1エチル338メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピル尿素N38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピルアセトアミドN38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピルベンズアミド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジチオフェン2イルプロピオニトリル388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージドN38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピルベンゼンスルホンアミド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピル尿素N38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピルメタンスルホンアミドおよびまたは322ジフェニル3アミノプロピル88ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド。本発明で有用なさらに好ましい化合物として以下が含まれる388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージドおよびまたは322ジフェニル3アミノプロピル88ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド。好適な抗ヒスタミン薬として、H1受容体を阻害し、かつヒトでの使用について安全であることが知られている膨大な数の拮抗薬のうちの任意の1種以上が含まれる。第1世代拮抗薬として以下が含まれる:エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンの誘導体、例えばジフェニルヒドラミン、ピリラミン、クレマスチン、クロロフェニラミン。非鎮静性の第2世代拮抗薬として以下が含まれる:ロラチジン、デスロラチジン、テルフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン、アゼラスチン、レボセチリジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン。好ましい抗ヒスタミン薬の例として、ロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジンが含まれる。こうして本発明は別の態様において、式の化合物、医薬として許容されるその塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体をPDE4阻害薬とともに含む組み合わせを提供する。こうして本発明は別の態様において、式の化合物、医薬として許容されるその塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体をβ2アドレナリン受容体作動薬とともに含む組み合わせを提供する。こうして本発明は別の態様において、式の化合物、医薬として許容されるその塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体を抗コリン作動薬とともに含む組み合わせを提供する。こうして本発明は別の態様において、式の化合物、医薬として許容されるその塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体を抗ヒスタミン薬とともに含む組み合わせを提供する。こうして本発明は別の態様において、式の化合物、医薬として許容されるその塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体をPDE4阻害薬およびβ2アドレナリン受容体作動薬とともに含む組み合わせを提供する。こうして本発明は別の態様において、式の化合物、医薬として許容されるその塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体を抗コリン作動薬およびPDE4阻害薬とともに含む組み合わせを提供する。上記の組み合わせは使用に好都合な医薬製剤の形態で提供することができ、したがって、上記定義の組み合わせを医薬として許容される希釈剤または担体とともに含む医薬製剤は、本発明の別の態様を提供する。こうした組み合わせの個々の化合物は順次、あるいは個別の医薬製剤または組み合わせた医薬製剤の形態で同時に投与することができる。好ましくはこうした組み合わせの個々の化合物を組み合わせた混合医薬として同時に投与する。既知の治療薬の適切な用量は、当業者が容易に理解できるものである。式の化合物およびその溶媒和物は、本明細書中で以後記載する方法によって調製することができ、これはこの発明の別の態様を構成するものである。式の化合物およびその溶媒和物は、本明細書中で以後記載する方法によって調製することができ、これはこの発明の別の態様を構成するものである。式の化合物を調製するための本発明の方法は、式:式中、R1、R2、R3、R4、Xおよびは、上記定義の通りであるのカルボン酸またはカルボチオ酸と、式LCH2CNの化合物との反応を含む。この方法において、式の化合物と、Lがハロゲン原子またはトシルもしくはメシル基などの脱離基である場合の式LCH2CNの化合物とを、標準的条件下で反応させることができる。例えばこの反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、の存在下、不活性極性有機溶媒、例えばNNジメチルホルムアミド中で実施することができる。式の化合物は結晶形態の塩で調製可能な場合にはこうした塩として、または溶媒和物として使用するのが好都合である。式LCH2CNの化合物は知られているし、または既知の方法によって調製することができる。式の化合物は、例えばGHPhillippsら、JournalofMedicinalChemistry3737173729に記載された方法を使用して、対応する式式中、R2、R3、R4、Xおよびは、上記定義の通りである。の17αヒドロキシル誘導体から調製することができる。そのステップは典型的には、弱塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でエステル化を実行してエステルとするのに好適な、以下のような試薬の添加を含む:式R1COOHの化合物または活性化されたその誘導体、例えば活性化されたそのエステル、無水物もしくはハロゲン化物、特に例えば酸塩化物などの酸ハロゲン化物など。イミダゾリウムエステルは、この反応での酸塩化物の好都合な代替物を提供する。例えば、12ジメチル1Hイミダゾリウムエステルは2233テトラメチルシクロプロパンカルボン酸の使い勝手がよい結晶状活性化誘導体である。一般的に、酸塩化物またはその他の活性化されたカルボン酸誘導体は、式の化合物に対して少なくとも2倍のモル量で使用される。第2のモル量の酸塩化物は式の化合物中のカルボン酸カルボチオ酸部分と反応する傾向があるので、ジエチルアミンまたは1メチルピペラジンなどのアミンとの反応によって除去する必要がある場合がある。本発明の別の態様において、式:式中、R1は2233テトラメチルシクロプロピルであり、R2、R3、R4、Xおよびは、上記定義の通りであるで表される化合物の調製方法であって、式:で表される2233テトラメチルシクロプロパンカルボン酸の12ジメチル1Hイミダゾリウムエステルと、対応する式:で表される17αヒドロキシル誘導体とを反応させることを含む方法が提供される。式の化合物は知られているが、あるいはGHPhillippsら、JournalofMedicinalChemistry3737173729に記載された操作法にしたがって調製することができる。以下の式の化合物は新規であり、本発明の1態様を形成する17αスルホニルベンゾイルオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸、6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸、17αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸、または6α9αジフルオロ17αベンゾイルオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸。式の化合物、3ジメチル1カルボニル1Hイミダゾール3イウムクロリドは新規であり、本発明の1態様を形成する。式の化合物は以下のステップを含む方法によっても調製することができるステップは式の化合物を含有する溶液の酸化によるそのカルボン酸の生成を含む。好ましくは、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチレングリゴールジメチルエーテルを含む溶媒の存在下で、ステップを実施する。例えば、収量および処理能力を強化するために、好ましい溶媒はメタノール、水またはテトラヒドロフランであり、さらに好ましくは水またはテトラヒドロフランであり、特に溶媒としての水とテトラヒドロフランである。ジオキサンおよびジエチレングリゴールジメチルエーテルも好ましい溶媒であり、これらは場合によって水と一緒に使用する。好ましくは、溶媒を出発物質の量に対して3~10倍の量、さらに好ましくは4~6倍量、特に5倍量存在させる。好ましくは酸化剤を出発物質の量に対して19モル当量存在させる。例えば過ヨウ素酸の50ww水性溶液を使用する場合、この酸化剤を出発物質の量に対して11~10重量、さらに好ましくは11~3重量、特に13重量存在させる。好ましくは、この酸化ステップは、化学的酸化剤の使用を含む。さらに好ましくは、酸化剤は過ヨウ素酸もしくはヨウ素酸またはそれらの塩である。最も好ましくは、酸化剤を過ヨウ素酸または過ヨウ素酸ナトリウム、特に過ヨウ素酸とする。あるいは、酸化ステップは好適な酸化反応、例えば空気およびまたは酸素を利用するもの、を含むものと理解されたい。酸化反応が空気およびまたは酸素を利用する場合、この反応で使用する溶媒は好ましくはメタノールである。好ましくは、ステップには、室温またはやや加温、例えば約25°Cで例えば2時間の試薬のインキュベートが関与する。式の化合物は反応混合物から貧溶媒の添加による再結晶化によって単離することができる。好適な式の化合物のための貧溶媒は水である。驚くべきことに、本発明者らは式の化合物が貧溶媒、例えば水の添加によって沈殿するように条件を制御することが極めて望ましいことを発見した。冷水を使用して再結晶化を実施した場合、より良い貧溶媒特性が期待されるにもかかわらず、生成する結晶産物が非常にかさ高で、柔らかいジェル状であって、ろ過するのが非常に困難であることがわかった。理論によって限定するわけではないが、この低密度生成物が結晶格子内に大量の溶媒和した溶媒を含有するものと考えられる。対照的に約10°Cまたはそれ以上の条件を使用した場合、非常に容易にろ過される砂様の粘稠度の顆粒生成物が生成する。こうした条件下で、結晶化は典型的には約1時間後に開始され、典型的には23時間以内に完了する。理論によって限定するわけではないが、この顆粒生成物は結晶格子内に溶媒和した溶媒をほとんどまたは全く含有しないものと考えられる。ステップは典型的には、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下、例えば硫化水素ガスを好適なカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾールとともに使用する、カルボン酸をカルボチオ酸に転換するために好適な試薬の添加を含む。生理学的に許容されない式の化合物の溶媒和物は式の化合物または生理学的に許容されるその溶媒和物の調製での中間体として有用となることもある。式の化合物およびまたはその塩もしくは溶媒和物は、グルココルチコイド受容体における作動性が実証されている。式の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、予測される薬物動態学的および薬力学的挙動をする、良好な抗炎症性特性を示しうる。またこれらは、例えばプロゲステロン受容体よりもグルココルチコイド受容体に対して選択性が増加しており、およびまたはグルココルチコイド受容体が媒介する転写活性よりも転写抑制に対する選択性が増加していることによって実証された、魅力的な副作用プロフィルを有するものであり、おそらくヒト患者にとって好都合な治療計画に適合するものと見られる。以下の限定するわけではない実施例で、本発明を説明する。一般法市販のVarian製充填済みBondElutシリカゲルカートリッジを使用するか、または充填済みBiotageシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、クロマトグラフィー精製を実施した。これらのカートリッジは使用前にジクロロメタンで前処理した。SupelcosilLCABZPLUSカラム上でLCMSを実施し、水中の01HCO2Hおよび001M酢酸アンモニウムならびにアセトニトリル中の005HCO2H5水で以下の溶離勾配を使用して溶離させた:007分0B0742分100B4253分0B5355分0B、流速3ml分。FisonsVGPlatform分光計でエレクトロスプレー陽性および陰性モードを使用して、マススペクトルを記録した。40013MHzおよび94Teslaで作動させたBrukerDPX400分光計で、内部標準として725ppmの残余のプロトン化溶媒からのシグナルを使用して、CDCl3中での1HNMRスペクトルを取得した。中間体中間体16α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸ジエチルホルムアミドを含有する無水ジクロロメタン中の2233テトラメチルシクロプロピルカルボン酸の撹拌冷溶液に、オキサリルクロリドを添加し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存する酸塩化物をジクロロメタンに再溶解させ、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中の6α9αジフルオロ11β17αジヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸JournalofMedicinalChemistry3737173729の撹拌冷溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、15時間後、水性炭酸水素ナトリウム、1M塩酸およびブラインで順次洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥し、蒸発させた。残存する固体をジオキサンに溶解し、1メチルピペラジンを添加し、混合物を4時間撹拌した。次に混合物を、激しく撹拌した2M塩酸および氷の混合物に徐々に添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥し、蒸発させた。この物質をジオキサンに溶解し、再び1メチルピペラジンで20時間処理した。混合物を、激しく撹拌した2M塩酸および氷の混合物に徐々に添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥し、蒸発させた。90gBiotageカートリッジで、当初シクロヘキサンを、そして最後にシクロヘキサン酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーでの精製によって、表記化合物が生成したLCMS保持時間399分。中間体217αスルホニルベンゾイルオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸ピリジン中の6α9αジフルオロ11β17αジヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸の撹拌溶液に、4スルホニルベンゾイルクロリドを添加し、混合物を窒素下で2時間撹拌した。さらに酸塩化物を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。次に6MHClを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機抽出物を2MHClで洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥し、蒸発させて、表記化合物を白色泡状物として取得したLCMS保持時間426分。中間体317αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸中間体2について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間406分。中間体46α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体1について記載したものと類似の方法を使用して、6α9αジフルオロ11β17αジヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸JournalofMedicinalChemistry3737173729から調製した:LCMS保持時間359分。中間体517αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸ピリジン中の6α9αジフルオロ11β17αジヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸の撹拌冷溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリドを添加し、混合物を2時間撹拌し、その後2MHCl中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、まとめた有機抽出物を2MHClおよびブラインで順次洗浄し、蒸発させて、表記化合物を取得したLCMS保持時間367分。中間体66α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間345分。中間体76α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間338分。中間体817αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間336分。中間体917αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間365分。中間体106α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間346分。中間体116α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間338分。中間体126α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間346分。中間体136α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間361分。中間体146α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間328分。中間体156α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間369分。中間体166α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間345分。中間体179αフルオロ11βヒドロキシ16βメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸11β17αジヒドロキシ9αフルオロ16βメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸JournalofMedicinalChemistry3737173729および2233テトラメチルシクロプロピルカルボニルクロリドから、中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間375分。中間体1817αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体5について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間359分。中間体1917αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸中間体1について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間358分。中間体2017αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸中間体1について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間410419分。中間体2117αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸中間体1について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間417分。中間体226α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸中間体1について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間410分。中間体236α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸中間体1について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間445分。中間体246α9αジフルオロ17αベンゾイルオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸中間体1について記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間423分。中間体2523ジメチル1カルボニル1Hイミダゾール3イウムクロリドジクロロメタン中の2233テトラメチルシクロプロパンカルボン酸の撹拌溶液に、34°Cで65分間にわたってオキサリルクロリドを添加した。次に溶液を30分間還流下で加熱した後、5°Cまで冷却した。ジクロロメタン中の12ジメチルイミダゾールの溶液を、内部温度を約5°Cに維持しながら45分間かけて添加した。生成した懸濁液を18°Cに加温し、内部温度を約18°Cに維持しながら45分間かけて、アセトンを添加した。スラリーを30分間で5°Cまで冷却し、5°Cで30分撹拌し、その後ろ過した。生成物をろ過によって回収し、アセトンジクロロメタンで洗浄し、吸引乾燥し、その後2530°Cの真空オーブンで10時間乾燥して、中間体25を白色固体として取得した:1HnmrδH845811421296221143133。実施例実施例16α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル窒素下でDMF中の中間体1および炭酸水素ナトリウムの撹拌冷溶液に、ブロモアセトニトリルを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。ジエチルアミンを添加し、混合物を15分間撹拌し、2MHCl、そして次に水およびジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥し、蒸発乾固させた。BonElutカートリッジ上での、当初シクロヘキサン、そして最後にシクロヘキサン酢酸エチル31を使用する精製によって、表記化合物を取得したLCMS保持時間382分、mz576MH。実施例217αスルホニルベンゾイルオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル実施例2は、中間体2から、実施例1に記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間362分、mz691MH。実施例317αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル実施例3は、中間体3から、実施例1に記載したものと類似の方法を使用して調製した:LCMS保持時間358分、mz626628MH。実施例46α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル方法A窒素下で、DMF中の中間体4および炭酸ナトリウムの撹拌冷溶液に、ブロモアセトニトリルを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。さらに炭酸ナトリウムを添加し、混合物をさらに18時間撹拌した。2MHClを1滴ずつ、その後水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機抽出物を水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥して、蒸発乾固させた。BonElutカートリッジ上で、当初シクロヘキサン、そして最後にシクロヘキサン酢酸エチル31を使用する精製によって、表記化合物を白色固体として取得したLCMS保持時間379分、mz560MH。方法B6α9αジフルオロ11β17αジヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸および中間体25を3ペンタノンに懸濁させた。この撹拌懸濁液に、内部温度を約19°Cに維持して、水中の12ジメチルイミダゾールの溶液を10分間かけて添加した。35分後、内部温度を約19°Cに維持して、1メチルピペラジンを10分間かけて添加した。混合物を30分撹拌し、その後2MHClおよび水で順次洗浄した。この溶液にジイソプロピルエチルアミンおよびブロモアセトニトリルを順次添加し、混合物を53°Cで13時間加熱した。溶液を34°Cに冷却し、1メチルピペラジンを添加した。混合物を約34°Cでさらに1時間撹拌し、25°Cに冷却し、2MHCl、水、2炭酸カリウム溶液および水で順次洗浄した。有機溶液を常圧蒸留によって39Lまで濃縮し、75°Cに冷却し、実施例4の結晶を析出させた。224トリメチルペンタンを75°Cで3時間かけて添加し、その後スラリーを2時間かけて10°Cに冷却し、さらに30分撹拌し、その後ろ過した。生成物を3ペンタノン224トリメチルペンタンで洗浄し、吸引乾燥し、最後に50°Cの真空オーブンで12時間乾燥して、方法Aを使用して取得した物質と同一の白色固体として、実施例4を取得した。実施例517αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体5から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例5を調製した:LCMS保持時間365分、mz546MH。実施例66α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体6から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例6を調製した:LCMS保持時間348分、mz576MH。実施例76α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体7から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例7を調製した:LCMS保持時間353分、mz570MH。実施例817αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体8から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例8を調製した:LCMS保持時間344分、mz565MH。実施例917αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体9から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して実施例9を調製した:LCMS保持時間369分、mz546MH。実施例106α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体10から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例10を調製した:LCMS保持時間360分、mz534MH。実施例116α9αジフルオロ11βヒドロキシ17αオキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体11から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例11を調製した:LCMS保持時間350分、mz589MH。実施例126α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体12から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例12を調製した:LCMS保持時間361分、mz591MH。実施例136α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体13から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例13を調製した:LCMS保持時間372分、mz598MH。実施例146α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体14から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例14を調製した:LCMS保持時間329分、mz624MH。実施例156α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体15から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例15を調製した:LCMS保持時間364分、mz592MH。実施例166α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体16から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例16を調製した:LCMS保持時間344分、mz559MH。実施例179αフルオロ11βヒドロキシ16βメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体17から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例17を調製した:LCMS保持時間377分、mz542MH。実施例186α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ4エン17βカルボン酸シアノメチルエステルトルエンおよび酢酸エチルの21混合物中の実施例4およびWilkinson触媒の溶液を5日間水素化した。1日後、触媒のバッチをさらに添加した。溶液を蒸発させ、残渣を100gシリカカートリッジ上で、最初に15分間かけたシクロヘキサン酢酸エチル030勾配を、その後シクロヘキサン酢酸エチル30を10分間使用して、クロマトグラフィーした。適切な画分をまとめて蒸発させることによって、表記化合物を白色固体として取得したLCMS保持時間373分、mz579MNH4。実施例1917αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体18から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例19を調製した:LCMS保持時間357分、mz610612MH。実施例2017αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボン酸シアノメチルエステル中間体19から、実施例4に記載したものと類似の方法を使用して、実施例20を調製した:LCMS保持時間362分、mz600602604MH。実施例2117αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル中間体20から、実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、実施例21を調製した:LCMS保持時間358分、mz616618620MH。実施例2217αオキシ6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル中間体21から、実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、実施例22を調製した:LCMS保持時間360分、mz562MH。実施例236α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル中間体22から、実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、実施例23を調製した:LCMS保持時間330分、mz640MH。実施例246α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル中間体23から、実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、実施例24を調製した:LCMS保持時間360分、mz614MH。実施例256α9αジフルオロ17αベンゾイルオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル中間体24から、実施例1に記載したものと類似の方法を使用して、実施例25を調製した:LCMS保持時間365分、mz638MH。薬理学的活性薬理学的活性を、グルココルチコイド作動薬活性のinvitro機能アッセイで評価した。KPRayら、BiochemJ328707715に記載されたものを基礎とする機能アッセイで、グルココルチコイド作動薬の転写抑制活性の指標が提供される。sPAPに連結したELAM遺伝子プロモーターからのNFΚB応答エレメントを含有するリポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトしたA549細胞を、適切な用量の試験化合物で、37°Cで1時間、処理する。次に、細胞を腫瘍壊死因子で16時間刺激し、この時点で、産生されたアルカリホスファターゼの量を標準的比色アッセイで測定する。用量応答曲線を構築し、これによってEC50値を評価することができる。実施例1~25の化合物についてのEC50値は100nMだった。明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈でそれ以外を要求している以外は、用語含む、ならびにその三人称および進行形などの変化形は、示された整数またはステップまたは整数の群の包含を意味するが、その他のあらゆる整数またはステップまたは整数もしくはステップの群の排除を意味するものではないと理解されたい。この発明の詳細な説明および特許請求の範囲が形成する本出願は、あらゆる後の出願について優先権の基礎として使用することができる。こうした後の出願の特許請求の範囲とは、本明細書に記載されたいずれかの特徴または特徴の組み合わせに関するものでありうる。それらは物、組成物、方法または用途クレームの形態をとり、例として、限定するわけではないが、以下の特許請求の範囲が含まれる。本出願中に記載した特許または特許出願は、本明細書中に参照として組み入れる。