"ビニルマグネシウムクロリドを、適切な溶媒中、塩化銅Iと塩化リチウムの混合物に加え、引き続いてプロピレンオキシドを加える工程を含んでなる、4-ペンテン-2-オールの製造方法。使用される量が、プロピレンオキシドに対して0.01モル当量の塩化銅I及び0.02モル当量の塩化リチウムである、請求項1に記載の方法。使用されるビニルマグネシウムクロリドの量が、プロピレンオキシドに対して1.0モル当量未満であるか、又は1.0モル当量に等しい、請求項1又は2に記載の方法。N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの製造方法であって、請求項3に記載の方法を行なう工程、引き続いて:4-ペンテン-2-オールをテトラヒドロフラン中のp-トルエンスルホニルクロリドの1.0モル当量プロピレンオキシドに対しての溶液に加える工程、生じたテトラヒドロフラン溶液中の4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートを40メチルアミン水溶液に加える工程、生じたN-メチル-4-ペンテン-2-アミン溶液を、メチルtert-ブチルエーテル中の二炭酸ジ-tert-ブチルの混合物と混合する工程、及びN,N-ジメチルエタンジアミンを、N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの反応混合物に加えて、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンとする工程、を含んでなる、上記製造方法。N-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸の製造方法であって、L---ベンゾイル-酒石酸N-メチル-4-ペンテン-2-アミンに対して0.5モル当量の溶液を、有機溶媒中のN-メチル-4-ペンテン-2-アミンの溶液に加える工程を含んでなる、上記製造方法。2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの製造方法であって、a窒素雰囲気下において、適した有機溶媒中、2S-N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン1モル当量及び5-ブロモ-3-アルコキシピリジン1.1モル当量を、パラジウム源0.01モル当量、ホスフィン配位子0.24モル当量及び塩基1.5モル当量と共に混合する工程;b水を加え、そしてこの混合物を90°Cに、15~25時間加熱するか、又はしかるべきレベルの変換が達成されるまで加熱する工程;cこの混合物を冷却し、そして水及び酸を加え、引き続いて0~70°Cで3~8時間撹拌する工程;d有機溶媒及び酸性水相を分離し、引き続いて有機溶媒で水相を洗浄する工程;e塩基を加えることによって水相のpHを調整する工程;及びf生成物を有機相に抽出し、引き続いてこの有機相を分離する工程;及び場合により、gこの有機相をメタルスキャベンジャー又はチャコールで処理する工程;を含んでなる、上記製造方法。請求項1~6のいずれか1項に記載のN-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンの製造方法であって、ここで、触媒及びトルエンを一連の連続的バッチ中で再使用し、それによってパラジウム含有トルエン相を、反応器中に保持し、窒素雰囲気下に置き、そしてこのサイクルを、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン1モル当量及び5-ブロモ-3-アルコキシピリジン5bromo3alkoxoxypyridine1.1モル当量及び塩基1.5モル当量を加え、引き続いて工程b~e、又は場合により工程b~gの処理をして、繰り返し行なう、上記製造方法。酸が塩酸である、請求項6又は7に記載の方法。塩基がアミンである、請求項6又は7に記載の方法。配位子がモノ又はビスホスフィンである、請求項7又は8に記載の方法。パラジウム源がPdII錯体又はPd0錯体である、請求項8又は9に記載の方法。化合物N-メチル-4-ペンテン-2-アミンヘミ-ジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩。発明の説明:2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び2S-4E-N-メチル-5-[3-5-メトキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンを製造する新規な方法が本明細書中に述べられている。いくつかの方法工程を改良することができ、この方法によっていくつかの工程の選択性、変換、及び収率が向上し、そして全体の方法の収率が増加することを現在見出した。また、いくつかの工程の反応時間が短縮され、そして不純物のレベルが減少した。更に、この新規な方法は、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び2S-4E-N-メチル-5-[3-5-メトキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの大規模な製造により適している。この新規な方法は、より大規模製造のためにスケールアップすることが可能であり、かつ再現性があり、そして経済的及び環境的見地からすればより有利であるものと想定される。また、適切な溶媒中、ビニルマグネシウムクロリドを塩化銅I及び塩化リチウムの混合物に加え、引き続いてプロピレンオキシドを加えることを含んでなる4-ペンテン-2-オールの製造方法が本明細書中で述べられている。一局面では、使用される量はプロピレンオキシドに対して、0.01モル当量moleequivalentの塩化銅I及び0.02モル当量の塩化リチウムである。別の局面では、使用されるビニルマグネシウムクロリドの量はプロピレンオキシドに対して、1.0モル当量未満か、又は1.0モル当量に等しい。4-ペンテン-2-オールを製造することと、4-ペンテン-2-オールをテトラヒドロフラン中のp-トルエンスルホニルクロリドの1.0モル当量プロピレンオキシドに対しての溶液に加えることと、テトラヒドロフラン溶液中の、その結果生じる4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナート4penten2ylptoluenesulfonateを40メチルアミン水溶液に加えることと、その結果生じるN-メチル-4-ペンテン-2-アミン溶液を、メチルtert-ブチルエーテル中の二炭酸ジ-tert-ブチルの混合物と混合することと、及びN,N-ジメチルエタンジアミンを、N-メチル-4-ペンテン-2-アミンのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンとの反応混合物に加えることを含んでなる、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの製造方法が本明細書中に述べられている。また、L---ベンゾイル-酒石酸N-メチル-4-ペンテン-2-アミンに対して0.5モル当量の溶液を、有機溶媒中、N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの溶液に加えることを含んでなる、N-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸Nmethyl4pentene2aminedibenzoylLtartaricacidの製造方法が本明細書中に述べられている。2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン又は2S-4E-N-メチル-5-[3-5-メトキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの製造方法であって、2S-N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン1モル当量及び5-ブロモ-3-アルコキシピリジン1.1モル当量を、窒素雰囲気下において、適切な有機溶媒中、パラジウム源0.01モル当量、ホスフィン配位子0.24モル当量及び塩基1.5モル当量と混和することと、水を加え、そしてこの混合物を90°Cに、15~25時間加熱するか、又はしかるべきレベルの変換が達成されるまで加熱することと、この混合物を冷却し、そして水及び酸を加え、引き続いて0~70°Cで3~8時間撹拌することと、有機溶媒及び酸性の水相を分離し、引き続いてこの水相を有機溶媒で洗浄することと、塩基を加えることによって水相のpHを調整することと、及びこの生成物を有機相に抽出し、引き続いてこの有機相を分離することと、及び場合によりこの有機相をメタルスキャベンジャーmetalscavenger又はチャコールcharcoalで処理することを含んでなる、前記方法が本明細書中で述べられている。触媒及びトルエンを一連の連続的バッチ中で再使用する、本明細書中に述べられている手順によるN-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンの製造方法であって、ここで、トルエン相を含むパラジウムを反応器中に保持し、窒素雰囲気下に置き、そしてこのサイクルをN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン1モル当量及び5-ブロモ-3-アルコキシピリジン5bromo3alkoxoxypyridine1.1モル当量及び塩基1.5モル当量を加え、引き続いて工程b~e、又は場合により工程b~gの処理をして、繰り返し行なう、前記N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンの更なる製造方法が本明細書中に述べられている。述べられている方法の一局面では、使用される酸は塩酸である。述べられている方法の別の局面では、使用される塩基はアミンである。述べられている方法の別の局面では、ホスフィン配位子はモノ又はジホスフィンである。述べられている方法の別の局面では、パラジウム源は、PdII錯体又はPd0錯体である。中間体化合物N-メチル-4-ペンテン-2-アミンヘミ-ジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩が本明細書中に述べられている。本発明の一局面は、スキーム1に示されている工程1~4aを用いる2S-N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの製造方法に関する。スキーム1の工程1:本発明の一実施態様は、適切な溶媒中、ビニルマグネシウムクロリドを、塩化銅Iと塩化リチウムの混合物に加え、その後プロピレンオキシドを加えることによる、4-ペンテン-2-オールの製造方法に関する。別の実施態様は、工程1によって使用される量が、プロピレンオキシドに対して、0.01モル当量の塩化銅I及び0.02モル当量の塩化リチウムである、工程1の製造方法に関する。更に別の実施態様では、ビニルマグネシウムクロリドの量は、プロピレンオキシドに対して1.0モル当量である。グリニャール反応を、ヨウ化銅IIの、塩化銅I及び塩化リチウムの混合物との交換によって改変した。使用される銅の量は、触媒量、プロピレンオキシドに対して、先の0.15モル当量から、0.01モル当量の塩化銅I及び0.02モル当量の塩化リチウムに減少した。塩化銅Iの量の減少によって、反応工程の間に発生する不純物がより少なくなり、そして不要な生成物がより少なくなり、すなわち、この方法の工程がより環境に優しくなり、そしてこの方法における作業数を減少させ、そして手間のかかるろ過処理を除去することにより製造をより適切にする。共触媒、塩化リチウムを添加することによって、この製造工程についての変換及び選択性が増大する。更に、使用されるビニルマグネシウムクロリドの量は、プロピレンオキシドに対して1.50モル当量~1.02モル当量に減少する。この結果として、工程2におけるp-トルエンスルホニルクロリドの必要量がより少ない。別の利点としては、この反応混合物は銅塩をろ去するような先の方法において述べられている後処理手順を用いることなく次の工程で直接使用することができるということがある。適切なエーテル溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル及び1,4-ジオキサンから成る群より選択されうる。一実施態様では、溶媒はテトラヒドロフランである。使用されうる他の銅塩の非限定的な例は、シアン化銅I、塩化リチウムと併用するシアン化銅I、臭化リチウムと併用するシアン化銅I、臭化銅、リチウム2-チエニルシアノクプラートlithium2thienylcyanocuprate及び臭化銅I-ジメチルスルフィドがある。また更なる局面では、前記工程1における温度は、-20°C~10°Cである。通例、反応温度は、約0°Cであり、その後プロピレンオキシドが加えられ、そして温度は-15°Cに低下される。一実施態様では、エナンチオマー、R-プロピレンオキシドが4-ペンテン-2R-オールを製造するのに使用される。別の実施態様では、エナンチオマー、S-プロピレンオキシドが4-ペンテン-2S-オールを製造するのに使用される。スキーム1の工程2:本発明の一局面は、4-ペンテン-2-オールのマグネシウム塩をテトラヒドロフラン中のp-トルエンスルホニルクロリドの溶液に加えることによる4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートの製造方法であって、その方法では、p-トルエンスルホニルクロリドの量は、プロピレンオキシドに対して1.0モル当量である、製造方法に関する。一実施態様では、次に得られた反応混合物を、水とメチルtert-ブチルエーテルの混合物に移し、引き続いて塩酸などの酸を酸性pHが得られるまで添加し、その後この相を分離し、そして有機相を洗浄し、そして蒸留する。使用されるp-トルエンスルホニルクロリドの量は、プロピレンオキシドに対して1.1モル当量~1.0モル当量に減少される。また、溶媒は、先の方法のピリジン及び乾燥ジクロロメタンからテトラヒドロフランに変更される。先の銅塩を除去するのに必要なろ過は、先の工程中で使用される銅がより低い量のため必要ない。後処理方法は、繰り返して有機相を洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥することから、酸水溶液とメチルtert-ブチルエーテルで混合物を分配しメチルtert-ブチルエーテルでの水相の1回の追加の抽出を含む、引き続いてブラインで洗浄し、そしてメチルtert-ブチルエーテルを蒸留することに変更される。全製造時間はより短くなった。また、硫酸ナトリウムの使用は、大規模な製造には適切ではない。更なる実施態様では、方法工程2は、-5~30°Cの温度で行なわれる。適切なエーテル溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサンから成る群より選択されうる。一実施態様では、溶媒はテトラヒドロフランである。更なる実施態様では、エナンチオマー、4-ペンテン-2R-オールが、R-4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートを製造するのに使用される。更に別の実施態様では、4-ペンテン-2S-オールが、S-4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートを製造するのに使用される。スキーム1の工程3:一局面は、N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの製造方法であって、テトラヒドロフラン中の4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートを、メチルアミン7.3モル当量プロピレンオキシドに対して及びテトラヒドロフランの40水溶液の還流溶液に徐々に加え、引き続いて有機層を分離及び洗浄することによる、前記製造方法に関する。一実施態様では、R-4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートが、S-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンを製造するのに使用される。別の実施態様では、S-4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートが、R-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンを製造するのに使用される。溶媒は、先の方法におけるN,N-ジメチルホルムアミドからテトラヒドロフランに変更される。後処理溶媒は、エーテルからメチルtert-ブチルエーテルに変更される。先の方法では、この混合物は、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸留して溶媒の量を減少させる必要がある。こうした工程は改良方法ではもはや必要ない。こうした変更の効果は、工程3の全反応時間を48時間から8時間に減少させたということである。反応温度を上昇させ還流する。適切なエーテル溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサンから成る群より選択されうる。スキーム1の工程4a:本発明の一局面は、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンを製造する方法工程4aであって、メチルtert-ブチルエーテル中の二炭酸ジ-tert-ブチルの混合物を、工程3で得られた反応混合物に加え、引き続いてN,N-ジメチルエタンジアミンを加えて、S-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンを完全に変換させる、前記方法に関する。更なる実施態様では、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンは、メチルtert-ブチルエーテル中の二炭酸ジ-tert-ブチルの混合物を加え、引き続いてN,N-ジメチルエタンジアミンを加えてS-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンを完全に変換させ、次に水及び塩酸をpH≦2まで加え、引き続いて有機相を分離及び洗浄し、蒸発及び蒸留させることによって製造される。反応時間は、二炭酸ジ-tert-ブチルの量を最適にし、そして充填の順番を二炭酸ジ-tert-ブチルをこの溶液に加えることから、この溶液をメチルtert-ブチルエーテル中の二炭酸ジ-tert-ブチルの溶液に加えることに変更することによって、16時間から1時間に減少される。N,N-ジメチルエタンジアミンをこの反応物に加えて、過剰の二炭酸ジ-tert-ブチルをクエンチする。一実施態様では、方法工程4aは室温で行なわれる。適切な溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル及び2-メチルテトラヒドロフランから成る群より選択されうる。一実施態様では、S-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンが、S-N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンを製造するのに使用される。別の実施態様では、R-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンが、R-N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンを製造するのに使用される。方法工程1~4aの全収率は、44から約50~55まで増加する。スキーム1に示されている方法は、2.5m3の体積を有している反応器中で使用されうる。保護されたペンテン-アミンの代替的製造方法は、スキーム2に示されているようなN-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩を製造する手段による。スキーム2の工程4b:一局面では、N-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩は、L---ベンゾイル-酒石酸N-メチル-4-ペンテン-2-アミンに対して0.5モル当量の溶液を、有機溶媒中のN-メチル-4-ペンテン-2-アミンの溶液に加えることによって製造される。ある実施態様では、N-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩は、L---ベンゾイル-酒石酸0.5モル当量の溶液を、有機溶媒中のN-メチル-4-ペンテン-2-アミンの溶液に加え、そしてメチルtert-ブチルエーテル及びイソオクタンの1:1の混合物を用いて洗浄し、そして真空下にて乾燥することによって製造される。一実施態様は、化合物、N-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩に関する。N-メチル-4-ペンテン-2-アミンを加えて沈殿させ、塩を生じさせるのに使用されうる酸には、ジ-ベンゾイル-L---酒石酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸、--ジ-p-トルオイル-L-酒石酸、ジ-ベンゾイル-D--酒石酸があるが、これらに限定されない。一実施態様では、この塩は、ジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩である。更なる実施態様では、方法工程4bは室温で行なわれる。適切な溶媒の非限定的な例は、メチルtert-ブチルエーテル、ジエチルエーテル及び2-メチルテトラヒドロフラン、2-プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソオクタン並びにアセトニトリルから成る群より選択されうる。別の実施態様では、溶媒は、メチルtert-ブチルエーテルである。一実施態様では、S-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンは、S-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩を製造するのに使用される。別の実施態様では、R-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンは、R-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩を製造するのに使用される。この方法は、先に述べられている方法と比較して工程が2つ少なく、油状物ではなくて固形物の塩として、中間体、N-メチル-4-ペンテン-2-アミンが生じる。この方法を使用しない場合には、この油状物N-メチル-4-ペンテン-2-アミンは以前の方法で述べられているように、アミン保護を行い、蒸留し、精製を行なう必要があった。こうした手間のかかる工程は本明細書中で述べられている方法ではもはや必要ない。本発明の一実施態様は、スキーム3及びスキーム4に示されている工程を含んでなる、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び2S-4E-N-メチル-5-[3-5-メトキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの製造方法に関する。スキーム3の工程1:適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、ビニルマグネシウムクロリドを、塩化銅Iと塩化リチウムの混合物に加え、引き続いてプロピレンオキシドを加えることによる4-ペンテン-2-オールの製造;スキーム3の工程2:4-ペンテン-2-オールのマグネシウム塩を、テトラヒドロフラン中のp-トルエンスルホニルクロリドの溶液に加え、次にこの混合物を水とメチルtert-ブチルエーテルの混合物に移し、引き続いて塩酸などの酸を酸性pHが得られるまで加え、有機相を分離し、洗浄し、そしてそれを蒸留することによる4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートの製造;スキーム3の工程3:テトラヒドロフラン中の4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートを、プロピレンオキシドに対して7.3モル当量の40のメチルアミン水溶液及びテトラヒドロフランの還流溶液に徐々に加え、引き続いて有機層を分離し、洗浄することによるN-メチル-4-ペンテン-2-アミンの製造;スキーム3の工程4a:メチルtert-ブチルエーテル中の二炭酸ジ-tert-ブチルの混合物を加え、引き続いてN,N-ジメチルエタンジアミンを加えて、S-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンを完全に変換させ、次に水及び塩酸をpH≦2まで加え、引き続いて有機相を分離し、洗浄し、蒸発させ、そして蒸留することによるN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの製造:スキーム3の工程4b:L---ベンゾイル-酒石酸の0.5モル当量の溶液を、有機溶媒中のN-メチル-4-ペンテン-2-アミン溶液に加え、そしてメチルtert-ブチルエーテルとイソオクタンの1:1の混合物を用いて洗浄し、そして真空下にて乾燥することによるN-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩の製造:工程4a又は4bの生成物は、スキーム3及びスキーム4の工程5、6、7及び8に述べられている方法を用いて最終のアリール置換オレフィン系アミンを製造するのに使用される。スキーム4中、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、s-ペンチル、n-ヘキシル又はi-ヘキシルなどのC16アルキルである。一実施態様では、O-Rはイソプロポキシである。別の実施態様では、O-Rはメトキシである。スキーム4の工程5及び6:本発明の一実施態様は、下記の工程を含んでなる、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び2S-4E-N-メチル-5-[3-5-メトキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン生成物などのアリール置換オレフィン系アミンIの製造のための方法工程5に関する;a窒素雰囲気下において、適切な有機溶媒中、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン1モル当量及び5-ブロモ-3-アルコキシピリジン1.1モル当量を、パラジウム源0.01モル当量、ホスフィン配位子0.24モル当量及び塩基1.5モル当量と共に混和する工程;b水を加え、そしてこの混合物を90°Cに、15~25時間加熱するか、又はしかるべきレベルの変換が達成されるまで加熱する工程;cこの混合物を冷却し、そして水及び、塩酸などの酸を加え、引き続いて0~70°Cで3~8時間撹拌する工程;d有機溶媒及び酸性生成物を含む水性相を分離し、引き続いて有機溶媒で水相を洗浄する工程;e塩基を加えることによって水相のpHを調整する工程、及び生成物を有機相に抽出し、引き続いてこの有機相を分離する工程;及び場合により、fこの有機相をメタルスキャベンジャー又はチャコールで処理する工程。本発明の一実施態様は、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び2S-4E-N-メチル-5-[3-5-メトキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンIの製造方法であって、下記の工程を含んでなる、前記製造方法に関する;方法工程5の別の非限定的な例は、窒素雰囲気下において、トルエン中でN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン1モル当量及び5-ブロモ-3-イソプロポキシピリジン1.1モル当量を、酢酸パラジウム0.01モル当量、トリ-o-トリルホスフィン0.25モル当量及びトリエチルアミン1.5モル当量と混和するN-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンの製造方法である。この混合物は不活性であり、少量の水を加え、そしてこの混合物を90°Cに加熱し、そしてこの温度で、20時間にわたって維持するか、あるいはガスクロマトグラフィー分析により決定して、しかるべきレベルの変換が達成されるまで維持する。この混合物を冷却し、そして水及び塩酸を加える。この反応混合物を0~70°C例えば、40°Cで5時間撹拌し、その後トルエン及び酸性の生成物を含む水相を分離する。この水相をトルエンで洗浄する。水相のpHを、水酸化ナトリウム水溶液を加えることによってアルカリ性のpHに調整し、そして生成物をトルエン中に抽出する。この相を分離し、そしてトルエン相のパラジウムの量がどうかを分析する。このパラジウム含有量が所定の範囲より低い場合には、この混合物を減圧下にて濃縮すると、生成物であるN-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンが生じる。パラジウムの含有量が所定の範囲20ppm以下より多い場合には、この混合物を、パラジウム含有量を減少させるためにメタルスキャベンジャーで処理し、次いで減圧下にて濃縮すると、生成物であるN-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンが生じる。N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンのこの新規な製造方法は、以前の方法WO2006/053082を上回るいくつかの利点を有しており、大規模製造により適している。特に、N,N-ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンではなく、トルエンを使用することによって、より安価であり、より環境的に優しく、その結果より望ましい方法が提供されるという利点を有している。トルエンは水に混和しないので、水及び塩酸を添加した後に2つの相系が得られる。99より多いパラジウムがトルエン相内に留まっており、一方、この生成物は酸性の水相内に存在し、そして簡便な相分離によって生成物から大部分のパラジウムが除去される。その後の溶媒の蒸発の間、生成物内の適切な水の含有量は、トルエンの望ましい共沸混合物によって直ちに得られる。他の溶媒の場合では、次の工程に必要な水の低い含有量に到達するために、溶媒の蒸留を繰り返し行なうことが必要でありうる。この新規な方法の別の利点は、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンが過剰に使用される先の方法とは対照的に、5-ブロモ-3-イソプロポキシピリジンが過剰に使用されることである。以前の方法では、装置の洗浄に関する問題を発生させることになりうる、パラジウムが反応の終期にPd0として沈殿した。過剰の5-ブロモ-3-イソプロポキシピリジンを用いることによって、パラジウム触媒が依然として反応の終期に安定なPdII錯体として残っており、Pd0の沈殿は全く存在しなかった。過剰の5-ブロモ-3-イソプロポキシピリジンを使用することによって、5-ブロモ-3-イソプロポキシピリジンが低コストであるため、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンが過剰に使用されている以前の方法と比較してより安価な方法が提供される。新規な方法の更に別の利点は、添加剤として水を使用することである。水を添加すると反応速度が増加し、そして適切な触媒活性化を確実にすることによってよりロバストrobustな方法が提供される。本発明の別の実施態様は、上記に説明されている方法に従ってN-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンを製造する方法であるが、触媒及びトルエンは、一連の連続的なバッチ内で再使用される、前記方法に関する。この方法によって、トルエン相を含むパラジウムを反応器内に維持し、そして窒素雰囲気下に置き、このサイクルを、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン1モル当量及び5-ブロモ-3-アルコキシピリジン5bromo3alkoxoxypyridine1.1モル当量及び塩基1.5モル当量を添加し、引き続いて加熱することなどの処理をして、繰り返し行なう。適切な品質の生成物を得ることできるという条件で、この一連の連続的サイクルを、何回でも所望による回数だけ繰り返して行うことができる。上記に述べられている一連の連続的バッチにおけるこのパラジウム触媒及びトルエンの再使用は、生成物の所与の量を製造するのに必要であるパラジウム及びトルエンの量がかなり少ないため、この方法のコスト及び環境的な影響の双方を顕著に減少させるという利点を有する。一実施態様では、工程5における溶媒は、エーテル、ケトン、芳香族炭化水素、エステル、N,N-ジアルキルアミド又はアルコールから選択される。溶媒の非限定的な例は、トルエン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、n-ブチルアセタート、イソプロピルアセタート、t-ブチルアセタート、n-ブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及び1-メチル-2-ピロリジノンから成る群より選択されうる。一実施態様では、溶媒はトルエンである。別の実施態様では、工程5における塩基はアミンである。アミンの非限定的な例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン及びトリエタノールアミンからなる群より選択されうる。一実施態様では、塩基はトリエチルアミンである。更なる実施態様では、工程5における塩基は無機塩基である。無機塩基の非限定的な例は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムでありうる。無機塩基の使用は、より安価であり、かつより環境的に優しい方法を提供する利点を有しうる。一実施態様では、工程5の塩基及び溶媒は、上記に列挙されている溶媒及び塩基のうちのいずれかの任意の組み合わせである。ホスフィン配位子の構造は、所望の生成物の収率に強い影響を及ぼす。この配位子は、ホスフィンphosphine、ホスファイトphosphite、ホスフィナイトphosphinite、又はホスホラミダイトphosphoramiditeがありうる。別の実施態様では、配位子は、モノ又はビスホスフィンである。配位子の非限定的な例は、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、トリ-p-メトキシホスフィン、トリ-p-フルオロフェニルホスフィン、ジフェニル-o-トリルホスフィン、ジフェニル-t-ブチルホスフィン、ジフェニルシクロヘキシルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル、2-ジ-t-ブチルホスフィノビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリ-2-フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-ジ-t-ブチルホスフィノフェロセン、ビス-ジフェニルホスフィノメタン、1,2-ビス-ジフェニルホスフィノエタン、1,3-ビス-ジフェニルホスフィノプロパン、1,2-ビス-ジシクロヘキシルホスフィノエタン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン、ビスジフェニルホスフィノ1,1’-ビナフチル、4,5-ビスジフェニルホスフィノ9,9-ジメチルキサンテン、1,2-ビスジフェニルホスフィノベンゼン、トリフェニルホスファイト、ジイソプロピルフェニルホスフィナイト、トリイソプロピルホスファイト、2,8,9-トリメチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、ビスジシクロヘキシルホスフィノメタン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル、トリス-3,5-ジメチル-4-メトキシフェニルホスフィン、1,1’-ビスジ-t-ブチルホスフィノフェロセン、及びトリス-4-メトキシフェニルホスフィンから成る群より選択されうる。一実施態様では、ホスフィン配位子は、トリ-o-トリルホスフィンである。一実施態様では、パラジウム源は、PdII錯体又はPd0錯体である。PdII錯体の非限定的な例は、PdOAc2、Cl2Pd[Po-tol3]2及びPdTFA2、[PdCl2t-ブチル2POH]2CombiPhosPOPd2、{PdCl[t-ブチル2PO][t-ブチル2POH]}2CombiPhosPOPd1から成る群より選択されうる。Pd0錯体の非限定的な例は、Pddba2、Pd2dba3及びPd[Po-tol3]2から成る群より選択されうる。一実施態様では、パラジウム源は、PdOAc2である。パラジウム源が更に、[PdCl2t-ブチル2POH]2、{PdCl[t-ブチル2PO][t-ブチル2POH]}2、Cl2Pd[Po-tol3]2、及びPd[Po-tol3]2などのホスフィン配位子を含む実施態様では、追加のホスフィン配位子は自由に選択できる。スキャベンジャーの非限定的な例は、SiliCycleSiliaBondThiol、ArgonautTMT、PolymerLabsTMT、JohnsonMattheySmopex234、ReaxaQuadraPureMPA、ReaxaQuadraPureIMDAZから成る群より選択されうる。スキーム4の工程7:一実施態様では、N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン4-ヒドロキシベンゾアートは、有機溶媒中、N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び4-ヒドロキシ安息香酸を加えることによって製造される。更なる実施態様では、N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン4-ヒドロキシベンゾアートは、有機溶媒中、N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び4-ヒドロキシ安息香酸を加え、引き続いて沈殿物を単離し、そして洗浄することによって製造される。別の実施態様では、有機溶媒はアセトンである。一実施態様では、方法工程7は、0°C~還流温度で行なわれる。一実施態様では、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンは、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン4-ヒドロキシベンゾアートを製造するのに使用される。別の実施態様では、2R-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンは、2R-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン4-ヒドロキシベンゾアートを製造するのに使用される。スキーム4の工程8:結晶化は、50°Cで4-ヒドロキシ安息香酸を加えることによって制御される。透明な溶液は、場合により、所望の結晶形を誘導するためにシーディングされる場合もありうる。結晶化方法は、反応を-15°Cへの冷却から0°Cへの冷却に変動させ、そして結晶を単離する。一実施態様は、スキーム3に示されている2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン4-ヒドロキシベンゾアートの製造方法に関する別の実施態様は、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び2S-4E-N-メチル-5-[3-5-メトキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン、並びにそのヒドロキシベンゾアート塩などのアリール置換オレフィン系アミンIの大規模製造に関する。更なる実施態様は、方法工程1~7を含んでなる、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び2S-4E-N-メチル-5-[3-5-メトキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンIの製造方法に関する。また、更なる実施態様は、スキーム3の方法工程1~8を含んでなる、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン及び2S-4E-N-メチル-5-[3-5-メトキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンIのヒドロキシベンゾアート塩の製造方法に関する。スキーム4中に示されている方法は、4m3の体積を有する反応器中で使用しうる。実施例本発明は、次の非限定的な実施例によってこれから説明されるが、該実施例において一般に下記の通りである:操作は室温、すなわち、16~25°Cの範囲で行なわれた;蒸発は真空下にてロータリーエバポレーターによって行なわれた;クロマトグラフィーGCは、Ultra2カラムを用いて行なわれた;有する場合、収量は、必ずしも達成できる最大値ではない;一般的に、最終生成物の構造は、核磁気共鳴NMR及び/又は質量スペクトルMS手法によって確認された;質量スペクトルデータは、WatersMicromassZQを用いて得られた;NMR化学シフト値は、デルタスケールによって測定された[400MHzのフィールド強度で作動するBrukerAvanceNMRspectrometerを用いて、プロトン磁気共鳴スペクトルが決定された];次の略語が用いられた;s,一重線;d,二重線;t,三重線;m,多重線;b,ブロード;dd,二重線の二重線;dt,三重線の二重線;中間体は必ずしも完全に精製したわけではないが、それらの構造及び純度は、GC及び/又はNMR分析によって判定された;融点は補正されていない、そしてDSC、PerkinElmerDSC7示差走査熱量計DifferentialScanningCalorimeterを用いて決定された。下記の略語が本明細書中で用いられる:BMAPS-N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-2-アミノ-ペンタ-4-エン、またS-N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンとも称されるBoc2O二炭酸ジ-tert-ブチルCy2NMeN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンDMACN,N-ジメチルアセトアミドDMAEAN,N-ジメチルアミノエチルアミンDMFN,N-ジメチルホルムアミドequivモル当量Et3NトリエチルアミンGCガスクロマトグラフィーMTBEメチルtert-ブチルエーテルNMMN-メチルモルホリンPdOAc2酢酸パラジウムi-Pr2NEtN,N-ジイソプロピルエチルアミンTHFテトラヒドロフランTsClp-トルエンスルホニルクロリドA工程1~4a工程4aS-N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンMTBE中のS-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの溶液を、MTBE110L中のBoc2O113kg,518molの溶液に、周囲温度で徐々に入れた。この混合物を、99.5を超えるS-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンが消費されるまでGCを用いる撹拌した。DMAEA11.5kg,130molを、周囲温度で徐々に加え、そしてこの混合物を、99.5を超えるBoc2Oが消費されるGCを用いるまで撹拌した。水370kgを加え、そして塩酸をpH≦2まで加えた。相分離の後、有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、溶媒を除去し、更に真空、加熱下にて蒸留、そして加熱すると、表題化合物が生じた125kg。工程1及び2出発物質として使用されるS-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンは、次のように製造された:塩化銅I645g,6.52mol及び塩化リチウム550g,12.9molをTHF140L中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ビニルマグネシウムクロリド349kg,633mol,16.5THF中を5°C未満の温度を維持しながら、ゆっくり加えた。この混合物を-15°Cに冷却した。THF900L中のR-プロピレンオキシド37.8kg,651molの冷却溶液を、-15°C未満に温度を維持しながら、ゆっくり加えた。この反応混合物を、98.5を超えるR-プロピレンオキシドが消費されるGCを用いるまで撹拌した。この混合物をTHF470L中のTsCl127kg,664molの冷却溶液にゆっくり加えた。この混合物を周囲温度に加熱し、そして98を超える4-ペンテン-2R-オールが消費されるGCを用いるまで撹拌した。この反応混合物を水630LとMTBE280Lの混合物に移した。塩酸をpH≦2.5まで加えた。相分離の後、水相をMTBEで洗浄した。有機相を集め、これを塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして有機相を蒸留し、MTBEを除去すると、THF溶液190L中のR-4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートが生じた。次いでTHF120Lをこの溶液に加えた。1HNMRδ127233245465502505561734780。13CNMRδ203CH3216CH3407CH2794CH1187CH21277CH1298CH1322CH1344C1446C。MSmz2401。工程3THF中のR-4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナート310Lの溶液を、メチルアミンの40水溶液369kg,11.9kmol及びTHF80Lの還流溶液に徐々に加えた。この反応混合物を、99を超えるR-4-ペンテン-2-イル-p-トルエンスルホナートが消費されるGCを用いるまで撹拌した。この混合物を冷却し、MTBE370Lを加えると、相分離した。水相をMTBEで2回洗浄し、そして有機相を集め、これを塩化ナトリウム水溶液20で2回洗浄した。MTBE中のS-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの溶液は、次の工程で使用した。1HNMRδ097204215229253503504580。13CNMRδ198CH3340CH3417CH2552CH1172CH21372CH。B工程1~4b工程4bS-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンジ-ベンゾイル-L---酒石酸塩MTBE1.37L中のL---ベンゾイル-酒石酸0.20kg,0.57molの溶液を、5時間にわたって周囲温度で、MTBE中のS-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン1.90kg,1.17mol,6.1の溶液に加えた。この混合物を周囲温度で6時間撹拌した。この混合物を6時間にわたって0°Cに冷却し、そして終夜撹拌した。この結果生じた固形物を単離し、MTBEとイソオクタンの1:1の混合物を用いて洗浄し、そして25°Cで真空下にて乾燥すると、表題化合物が生じた0.29kg。1HNMRδ110214233237290495498557563752763801959。13CNMRδ152CH3292CH3265CH2529CH756CH1183CH21284CH1293CH1309C1328CH1334CH1653C1702C。融点=149.4~149.6°C。工程1及び2出発物質として使用されるS-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンは次のように製造された:塩化銅I3.24g,32.4mmol及び塩化リチウム2.75g,64.8mmolを、THF0.64L中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ビニルマグネシウムクロリド1.87kg,3.56mol,16.5THF中を、5°C未満の温度を維持しながら、ゆっくり加えた。この混合物を-20°Cに冷却した。THF0.41L中のR-プロピレンオキシド0.19kg,3.24molの冷却溶液を、温度を-10°C未満に維持しながら、ゆっくり加えた。この反応混合物を、98.5を超えるエポキシドが消費されるGCを用いるまで撹拌した。この混合物をTHF1.72L中のTsCl0.67kg,3.43molの冷却溶液にゆっくり加えた。この混合物を周囲温度に加熱し、そして98を超える4-ペンテン-2R-オールが消費されるGCを用いるまで撹拌した。この反応混合物を、水2.28LとMTBE1.54Lの冷却した混合物に移した。塩酸65.5gを、わずかに酸性pHが得られるまで加えた。相分離の後、水相をMTBEで洗浄した。有機相を集め、これを塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして有機相を蒸留し、MTBEを除去すると、THF溶液中のR-4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートが生じた。1HNMRδ127233245465502505561734780。13CNMRδ203CH3216CH3407CH2794CH1187CH21277CH1298CH1322CH1344C1446C。MSmz2401。工程3THF中のR-4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナート1.80kgの溶液を、メチルアミン24.3mol,1.89kgの40水溶液の還流溶液に徐々に加えた。この反応混合物を、99を超えるR-4-ペンテン-2-イルp-トルエンスルホナートが消費されるGCを用いるまで撹拌した。この混合物を冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを14に調整した。MTBEを加えると、相分離した。水相をMTBEで2回洗浄し、そして有機相を集め、これを塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥すると、3.47kgのS-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンが生じた。1HNMRδ097204215229253503504580。13CNMRδ198CH3340CH3417CH2552CH1172CH21372CH。C工程5~8工程5及び62S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミントルエン430kg及びトリエチルアミン95kg,939molを、周囲温度で反応器に加えた。撹拌した溶液に、PdOAc21.41kg,6.28mol及びトリ-o-トリルホスフィン4.77kg,15.7molを加えた。数回の不活性化inertationsを行ない、そしてこの混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。BMAP125kg,627mol及び3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン149kg,690molを加え、引き続いて不活性化を繰り返した。水1.1kg,61.1molを加え、そして不活性化を繰り返し行なった。この混合物を90°Cに加熱し、そして97を超えるBMAPが消費されるGCを用いるまで撹拌した。水380kg及び塩酸185kg,1882molを、40°Cより低い温度で維持して徐々に加えた。この混合物を40°Cに加熱し、そして99.5を超える保護された生成物が消費されるガスクロマトグラフィーを用いるまで撹拌した。相分離の後、水相をトルエン220kgで洗浄した。トルエン330kg及び水酸化ナトリウム98kg水溶液を40°Cより低い温度で維持して、徐々に加えた。この混合物を20分間撹拌すると、相分離した。有機相を蒸留すると、表題化合物が生じた111kg,0.474kmol。1HNMRδ095120208225228255445606617625702796799800803。13CNMRδ1972153394035447031187128712991335137514021538。異なる溶媒及び塩基を用いる工程51.溶媒としてn-ブチルアセタート、塩基としてトリエチルアミン50mLの反応容器に窒素雰囲気下にて、PdOAc233.5mg,149μmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン104mg,343μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン3.70g,16.4mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン3.00g,14.9mmol、トリエチルアミン2.3g,22.4mmol及び9mLのn-ブチルアセタートを加えた。次いでこの混合物を90°Cで18時間撹拌した。この混合物を40°Cに冷却し、そして水9mL、引き続いて37塩酸水性3.7mL,44.7mmolを加えた。この混合物を40°Cで4時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水層をトルエン6mLで洗浄した。トルエン9mL及び50水酸化ナトリウム水性を加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、2.92gの生成物GCによる純度74が生じた。1HNMRスペクトルデータは、上記実施例工程5及び6の2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンに一致した。2.溶媒としてメチルイソブチルケトン、塩基としてトリエチルアミン50mLの反応容器に窒素雰囲気下にて、PdOAc233.5mg,149μmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン104mg,343μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン3.70g,16.4mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン3.00g,14.9mmol、トリエチルアミン2.3g,22.4mmol及び9mLのメチルイソブチルケトンを加えた。次いでこの混合物を90°Cで18時間撹拌した。この混合物を40°Cに冷却し、そして水9mL、引き続いて37塩酸水性3.7mL,44.7mmolを加えた。この混合物を40°Cで4時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水層をトルエン6mLで洗浄した。トルエン9mL及び50水酸化ナトリウム水性を加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、2.89gの生成物GCによる純度74が生じた。1HNMRスペクトルデータは、工程5及び6における実施例の2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンに一致した。3.溶媒としてイソプロピルアセタート、塩基としてトリエチルアミン50mLの反応容器に窒素雰囲気下にて、PdOAc233.5mg,149μmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン104mg,343μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン3.70g,16.4mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン3.00g,14.9mmol、トリエチルアミン2.3g,22.4mmol及び9mLのイソプロピルアセタートを加えた。次いでこの混合物を90°Cで18時間撹拌した。この混合物を40°Cに冷却し、そして水9mL、引き続いて37塩酸水性3.7mL,44.7mmolを加えた。この混合物を40°Cで4時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水層をトルエン6mLで洗浄した。トルエン9mL及び50水酸化ナトリウム水性を加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、2.95gの生成物GCによる純度75が生じた。1HNMRスペクトルデータは、工程5及び6における実施例の2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンに一致した。4.溶媒としてトルエン、塩基としてトリエタノールアミン50mLの反応容器に窒素雰囲気下にて、PdOAc233.5mg,149μmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン104mg,343μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン3.70g,16.4mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン3.00g,14.9mmol、トリエタノールアミン3.3g,22.4mmol及び9mLのトルエンを加えた。次いでこの混合物を90°Cで18時間撹拌した。この混合物を40°Cに冷却し、そして水9mL、引き続いて37塩酸水性3.7mL,44.7mmolを加えた。この混合物を40°Cで4時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン6mLで洗浄した。トルエン9mL及び50水酸化ナトリウム水性を加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、2.93gの生成物GCによる純度72が生じた。1HNMRスペクトルデータは、工程5及び6における実施例の2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンに一致した。5.溶媒としてn-ブチルアセタート、塩基としてトリエタノールアミン50mLの反応容器に窒素雰囲気下にて、PdOAc233.5mg,149μmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン104mg,343μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン3.70g,16.4mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン3.00g,14.9mmol、トリエタノールアミン3.3g,22.4mmol及び9mLのn-ブチルアセタートを加えた。次いでこの混合物を90°Cで18時間撹拌した。この混合物を40°Cに冷却し、そして水9mL、引き続いて37塩酸水性3.7mL,44.7mmolを加えた。この混合物を40°Cで4時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン6mLで洗浄した。トルエン9mL及び50水酸化ナトリウム水性を加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、2.91gの生成物GCによる純度70が生じた。1HNMRスペクトルデータは、工程5及び6における実施例の2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンに一致した。6.溶媒としてメチルイソブチルケトン、塩基としてトリエタノールアミン50mLの反応容器に窒素雰囲気下にて、PdOAc233.5mg,149μmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン104mg,343μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン3.70g,16.4mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン3.00g,14.9mmol、トリエタノールアミン3.3g,22.4mmol及び9mLのメチルイソブチルケトンを加えた。次いでこの混合物を90°Cで18時間撹拌した。この混合物を40°Cに冷却し、そして水9mL、引き続いて37塩酸水性3.7mL,44.7mmolを加えた。この混合物を40°Cで4時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン6mLで洗浄した。トルエン9mL及び50水酸化ナトリウム水性を加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、2.90gの生成物GCによる純度70が生じた。1HNMRスペクトルデータは、工程5及び6における実施例の2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンに一致した。7.溶媒としてトルエン、塩基として酢酸ナトリウム水溶液50mLの反応容器に窒素雰囲気下にて、PdOAc233.5mg,149μmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン104mg,343μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン3.70g,16.4mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン3.00g,14.9mmol、23酢酸ナトリウム水溶液9.3mL,29.8mmol及び9mLのトルエンを加えた。次いでこの混合物を90°Cで18時間撹拌した。この混合物を40°Cに冷却し、そして水9mL、引き続いて37塩酸水性3.7mL,44.7mmolを加えた。この混合物を40°Cで4時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン6mLで洗浄した。トルエン9mL及び50水酸化ナトリウム水性を加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、3.17gの生成物GCによる純度65が生じた。1HNMRスペクトルデータは、工程5及び6における実施例の2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンに一致した。8.溶媒としてトルエン、塩基として炭酸カリウム水溶液50mLの反応容器に窒素雰囲気下にて、PdOAc233.5mg,149μmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン104mg,343μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン3.70g,16.4mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン3.00g,14.9mmol、26炭酸カリウム水溶液9.0mL,22.4mmol及び9mLのトルエンを加えた。次いでこの混合物を90°Cで18時間撹拌した。この混合物を40°Cに冷却し、そして水9mL、引き続いて37塩酸水性3.7mL,44.7mmolを加えた。この混合物を40°Cで4時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン6mLで洗浄した。トルエン9mL及び50水酸化ナトリウム水性を加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、2.87gの生成物GCによる純度64が生じた。1HNMRスペクトルデータは、工程5及び6における実施例の2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンに一致した。工程5.触媒のリサイクルを伴うヘック反応サイクル1酢酸パラジウム111mg,496μmol、トリ-o-トリルホスフィン378mg,1.24mmol、トルエン30mL、トリエチルアミン10.3mL,75mmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン12.9g,54.6mmol及びN-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン10.0g,49.7mmolを、マグネティック撹拌バーを入れた250mLのシュレンクフラスコに加えた。このフラスコを排気し、そして窒素ガスを2回再充填し、引き続いて1分の窒素パージをおこない、次いで90°Cに加熱した。この混合物をこの温度で22時間撹拌すると、その時点で、GC分析によって、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの98変換、及びカップリング生成物N-boc-N-メチル-5-5-イソプロポキシ-3-ピリジニル-4-ペンテン-2-アミンの同時生成concorrentformationが示された。この混合物を室温に冷却した。水30mL及び37塩酸水溶液12mLを入れ、そしてこの混合物を40°Cで5時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移すと、相分離した。サイクル2トルエン層を含む触媒を、シュレンクフラスコに戻し、そしてトリエチルアミン10.3mL,75mmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン12.9g,54.6mmol及びN-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン10.0g,49.7mmolを加えた。このフラスコを排気し、そして窒素ガスを2回再充填し、引き続いて1分の窒素パージをおこない、次いで90°Cに加熱した。この混合物をこの温度で22時間撹拌すると、その時点で、GC分析によって、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの98変換、及びカップリング生成物N-boc-N-メチル-5-5-イソプロポキシ-3-ピリジニル-4-ペンテン-2-アミンの同時生成が示された。次いでこの混合物を室温に冷却した。水30mL及び37塩酸水溶液12mLを入れ、そしてこの混合物を40°Cで5時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移すと、相分離した。サイクル3トルエン層を含む触媒を、シュレンクフラスコに戻し、そしてトリエチルアミン10.3mL,75mmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン12.9g,54.6mmol及びN-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン10.0g,49.7mmolを加えた。このフラスコを排気し、そして窒素ガスを2回再充填し、引き続いて1分の窒素パージをおこない、次いで90°Cに加熱した。この混合物をこの温度で22時間撹拌すると、その時点で、GC分析によって、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミンの98変換、及びカップリング生成物N-boc-N-メチル-5-5-イソプロポキシ-3-ピリジニル-4-ペンテン-2-アミンの同時生成が示された。次いでこの混合物を室温に冷却した。水30mL及び37塩酸水溶液12mLを入れ、そしてこの混合物を40°Cで5時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移すと、相分離した。この手順を、GCによって判定して生成物収量又は反応速度の減少がない形で9回のサイクルが完結するまで繰り返した。工程5.ホスフィン配位子の選別各34個の4-mLバイアルに、表1による配位子モノホスフィンの場合に38μmol、ビスホスフィンの場合に20μmol及びPdOAc24.2mg,18.7μmolを加えた。次いで3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン200mg,0.926mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン221mg,1.1mmol、ナフタレン309mg及びジイソプロピルエチルアミン179mg,1.4mmolを含むDMAC中の1.5mLのストック溶液を加え、そしてこのバイアルを密封し、90°Cに加熱した。この反応を3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジンの完全な変換が達成されるまでモニタリングし、そしてこの混合物をGCによって分析し、そして所望の生成物/ナフタレンピーク面積areasを決定した。結果を表1に提示する。工程5.アミン塩基の選別各20個の4-mLバイアルに、表2による配位子モノホスフィンの場合に38μmol、ビスホスフィンの場合に20μmol、PdOAc24.2mg,18.7μmol及びアミン1.4mmolを加えた。次いで3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン200mg,0.926mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン221mg,1.1mmol及びナフタレン119mgを含むトルエン中の1.2mLのストック溶液を加え、そしてこのバイアルを密封し、90°Cに加熱した。この反応を3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジンの完全な変換が達成されるまでモニタリングし、そしてこの混合物をガスクロマトグラフィーによって分析し、そして所望の生成物/ナフタレンピーク面積を決定した。結果を表2に提示する。工程5.パラジウム源の選別5個の4-mLのそれぞれのバイアルに、表3による触媒25μmolを加えた。次いで、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン200mg,0.926mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン221mg,1.1mmol及びナフタレン119mgを含むトルエン中の1.2mLのストック溶液を加え、バイアルを密封し、そして7時間、90°Cに加熱し、次いでGCによって分析した。結果を表3に提示する。工程7及び82S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン4-ヒドロキシベンゾアート2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミン111kg,0.474kmolとアセトン1200kgの混合物を51°Cに加熱した。4-ヒドロキシ安息香酸81kg,0.586kmolを加え、そして透明な溶液を45°Cに冷却した。この溶液は、場合によりシーディングし0.45kg,1.21mol、そして0.5時間撹拌し、結晶化を開始させた。このスラリーを徐々に0°Cに冷却し、そして結晶を単離した。このケーキをアセトン840kgで洗浄した。アセトン930kgを湿った結晶に加え、そしてこのスラリーを55°Cに加熱した。水16kgを、透明な溶液が得られるまで加えた。この溶液を完全にろ過しclearfiltered、そして45°Cに冷却し、場合によりシーディングし0.90kg,2.42mol、そして0.5時間撹拌し、結晶化を開始させた。このスラリーを徐々に0°Cに冷却し、そして結晶を単離した。このケーキをアセトン840kgで洗浄し、そして真空下にて70°Cで乾燥すると、表題化合物141kgが生じた。1HNMRδ110126222235239243248288471644648672678742772778808814。13CNMRδ179317381538698114611811251128412971311133513761399153716051687。工程5におけるCombiPhos触媒使用についての実施例一連の実験において、工程5における2つのCombiPhos触媒POPd1及びPOPd2のどちらかの使用によって、酢酸パラジウムを用いて得られるものと匹敵する収量で、カップリング生成物、2S-4E-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンが提供され、しかし異性体副産物はより低いレベルであった。2つの代表的な手順をここに報告する。CombiPhosPOPd1の場合:窒素雰囲気下にて、50mLの反応容器に、{PdCl[t-ブチル2PO][t-ブチル2POH]}255mg,59μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン5.25g,24.3mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン6.20g,31.2mmol、炭酸カリウム5.0g,36mmol及びDMF20mLを加えた。次いでこの混合物を薄層クロマトグラフィーの表示で、カップリング反応が完結する約12時間まで140°Cで撹拌した。この混合物を25°Cに冷却し、そして水とジクロロメタンの間で分配した。ジクロロメタン層を濃縮することによって油状物とし、これを6M塩酸25mLと混合した。この混合物を撹拌し、そして薄層クロマトグラフィーの表示で、保護基の除去が完結する約1時間まで55°Cで加熱した。50水酸化ナトリウム水性を、この混合物が強塩基性pH>11になるまでゆっくり加え、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を濃縮すると、粘性のある油状物が得られた。ガスクロマトグラフィーによる分析質量分析検出によって、こうして製造された2S-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンが97の4E異性体であることが示された。CombiPhosPOPd2の場合:窒素雰囲気下にて、50mLの反応容器に、[PdCl2t-ブチル2POH]233mg,49μmol、3-ブロモ-5-イソプロポキシピリジン2.67g,12.4mmol、N-Boc-N-メチル-4-ペンテン-2-アミン3.50g,17.6mmol、炭酸カリウム4.0g,29mmol及びDMF15mLを加えた。次いでこの混合物を、薄層クロマトグラフィーの表示で、カップリング反応が完結する約4時間まで140°Cで撹拌した。この混合物を25°Cに冷却し、水で希釈し、そしてけいそう土に通してろ過した。ろ液及びフィルターケーキのジクロロメタンすすぎ液を一緒に振とうし、そしてジクロロメタン層を取り除き、そして濃縮した。この結果生じた油状物を6M塩酸40mLと混合し、そして薄層クロマトグラフィーの表示で、保護基の除去が完結する約3時間まで25°Cで撹拌した。50水酸化ナトリウム水性を、この混合物が強塩基性pH>11になるまでゆっくり加え、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を濃縮すると、粘性のある油状物が得られた。ガスクロマトグラフィーによる分析質量分析検出によって、こうして製造された2S-N-メチル-5-[3-5-イソプロポキシピリジンイル]-4-ペンテン-2-アミンが97の4E異性体であることが示された。"