"式II[式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基、及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。]で表される化合物又はその塩をフッ素供与体と反応させる工程を含む、式I[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物又はその塩を製造するための方法。R1及びR2が、それぞれ、水素原子である請求項1に記載の方法。R1が水素原子であり、且つR2が隣接する窒素原子と共にカルバメートを形成する置換されていてもよいカルボニル基である請求項1に記載の方法。R1が水素原子であり、且つR2が隣接する窒素原子と共にアミドを形成する置換されていてもよいカルボニル基である請求項1に記載の方法。R1及びR2が、それぞれ、隣接する窒素原子と共にアミドを形成する置換されていてもよいカルボニル基である請求項1に記載の方法。R1及びR2が、一緒になって、イソインドリン1,3-ジオンを形成している請求項5に記載の方法。R1及びR2が、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル、置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル、置換されていてもよいスルホニル及び置換されていてもよいホスホリルからなる群から選ばれる請求項1に記載の方法。R1及びR2が、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルカルボニル、ジフェノキシホスホリル及び4-メチルフェニルスルホニルからなる群から選ばれる請求項1に記載の方法。R1が水素原子であり、且つR2が置換されていてもよいフェニルで置換されているC1-6アルキル-カルボニルである請求項1に記載の方法。R1が水素原子であり、且つR2が水素原子ではない請求項7~9の何れかに記載の方法。上記フッ素供与体が1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロボラートである請求項1に記載の方法。上記フッ素供与体が1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロボラートである請求項1に記載の方法。式IIで表される化合物が、そのアルキルエステルの加水分解により製造される請求項1に記載の方法。上記アルキルエステルが、メチルエステルである請求項12に記載の方法。a式Iで表される化合物を形成する条件下で、式IIa[式中、R1a及びR2aは、同一又は異なって、それぞれ、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。]で表される化合物又はその塩をフッ素供与体と反応させる工程;及びb式Iのアミンを脱保護して、式IIIの化合物を製造する工程;を含む式IIIで表される化合物又はその塩を製造するための方法。NMRスペクトルは、DMSO-d6中、200MHzで測定した。HPLC法TKD-1アジレント11001200,ZorbaxSB-C8,46x100mm,35micron,35°Cカラム温度,254nm検出,120mLmin,C01TFAinCH3CN,D01TFAinH2O,フローは表1のとおりである。分子量は、ポジティブイオンモード走査範囲:100‐900amuで作動するABIイオンスプレイヤーIonSprayerエレクトロスプレーイオン化源ESIを備えたアプライドバイオシステムズAPI-150EX質量分析計を利用したHPLC-MSにより確認した。ShimadzuVPbinaryLC10ADpumps高圧混合グラジエントHPLCシステムは、二波長紫外‐可視光検出器SPD-10A、CTCリープテクノロジーズLeapTechnologiesHTCPALオートサンプラー、及びSedex75蒸発光散乱検出器ELSDを備えている。溶離液Aは0.1トリフルオロ酢酸-水HPLCグレード溶液であり、溶離液Bは0.1トリフルオロ酢酸-アセトニトリルHPLCグレード溶液である。流速1.5mL/minでの10分間の5Bから100Bへのリニアグラジエントを採用した。HPLCカラムは、PhenomenexOnyxmonolithicC1850x46mmPNCHO-7644である。調製例12-tert-ブトキシカルボニルアミノチアゾール-5-カルボン酸2-アミノ-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル40g,2528mmolをTHF100mLに懸濁した。ジ-tert-ブチルジカルボネート663g,3034mmolを反応容器に加え、混合物を激しく撹拌した。次に、トリエチルアミン705mL,5057mmol及び4-ジメチルアミノピリジン316mg,253mmolを反応液に加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応終了時に褐色沈殿が存在していた。反応混合物を真空下で濃縮し、真空オーブン内で乾燥し、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル65g,収率100を粗生成物として得て、次の反応で用いた。LCMS[MH]25892-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル65g,2528mmolを、THF150mL及びメタノール200mLに溶解し、60°Cの油浴に入れ、激しく撹拌した。水酸化ナトリウム51g,1275mmolを水40mLに溶解し、ゆっくりと反応容器に加えた。反応液を60°Cで16時間撹拌した。その後、反応混合物を元の容積のおよそ1/3まで真空下で濃縮した。水60mLを反応混合物に加え、その溶液を3MHClaqを用いてpH=1~2に酸性化し、生成物である2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸を白色沈殿物として得た。生成物を水で洗浄し、次の反応に用いた。LCMS[MH]2449調製例2メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール-5-カルボキシレートメチル2-アミノチアゾール-5-カルボキシレート100g,63mmolを、機械撹拌器を備えた50mLの3つ口丸底フラスコに加えた。テトラヒドロフラン15mLを加え、その後、ジイソプロピルエチルアミン17mL,15eq.を加えた。ベンジルクロロホルメート11mL,125eq.を加え、それにより温度が約45°Cに上昇した。一晩撹拌した後、10mLの水及び5mLのメタノールを加え、混合物を2時間周囲温度下で撹拌した。生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、続いて、水で洗浄した。風乾し、オフホワイト固体179g,97を得た。LCMS2932NMR122808745735527380HPLCRT983min100調製例32-ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール-5-カルボン酸メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール-5-カルボキシレート173g,59mmolを、15mLのメタノールと、機械撹拌器を備えた100mL三つ口丸底フラスコ内で混合した。90の水酸化カリウム11g,3eq.を5mLの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で3時間後、10mLの水を加え、希塩酸を加えることによりpHを10に調整し、混合物を塩化メチレンで二度洗浄した。混合物を15mLの水及び10mLのメタノールで希釈し、希塩酸を用いてpHを3に下げた。生じたスラリーを、周囲温度下で一晩撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水を用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、固体生成物119g,72を得た。LCMS2792NMR129799740527HPLCRT792min961調製例4メチル2-ジフェノキシホスホリルアミノチアゾール-5-カルボキシレートメチル2-アミノチアゾール-5-カルボキシレート10g,620mmolを4-メチルモルホリン20mLに溶解し、氷浴中で15分間冷却した。ジフェニルクロロホスフェイト4mL,186mmolを滴下した。氷浴を除去し、反応液を室温下で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレン50mLに溶解した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、1MHCl、及び飽和食塩水をそれぞれ用いて洗った。飽和食塩水で洗浄している間、有機層に沈殿物が形成し始めた。有機層を分離しその容積を半分に減らした。固体をろ別し、真空下で乾燥し、白色生成物16g,65を得た。LCMS3911NMR130801738721377HPLCRT964min987調製例52-ジフェノキシホスホリルアミノチアゾール-5-カルボン酸メチル2-ジフェノキシホスホリルアミノチアゾール-5-カルボキシレート155g,40mmolを、10mLのメタノールと、機械撹拌器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。90の水酸化カリウム074g,3eq.を5mLの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で一晩撹拌した後、10mLの水及び10mLのメタノールを加え、希塩酸を加えることによりpHを2に調整した。生じたスラリーを周囲温度下で2時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水にて洗浄し、周囲温度下にて高真空下で乾燥し、白色固体140g,94を得た。LCMS3769NMR789739719HPLCRT825min986調製例6メチル2-アセトアミドチアゾール-5-カルボキシレートメチル2-アミノチアゾール-5-カルボキシレート158g,10mmolを、機械撹拌器を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに加えた。テトラヒドロフラン15mLを加え、続いて、トリエチルアミン21mL,15eq.を加えた。無水酢酸13mL,14eq.を加えた。一晩撹拌した後、20mLの水及び5mLのメタノールを加え、混合物を周囲温度下で2時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノールで洗浄し、水で洗浄した。風乾し、オフホワイト固体181g,90を得た。LCMS2011NMR126815381219HPLCRT583min995調製例72-アセトアミドチアゾール-5-カルボン酸メチル2-アセトアミドチアゾール-5-カルボキシレート174g,87mmolを、8mLのメタノールと、機械撹拌器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。90の水酸化カリウム16g,3eq.を8mLの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で2時間後、溶液を20mLの塩化メチレンで洗浄した。希塩酸を加えることにより、水層のpHを3に調整した。生じたスラリーを周囲温度下で一晩撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水を用いて洗浄し、周囲温度下にて高真空下で乾燥し、白色固体155g,96を得た。LCMS1869NMR1311251805218HPLCRT399min945調製例8メチル2-4-メチルフェニルスルホンアミドチアゾール-5-カルボキシレートメチル2-アミノチアゾール-5-カルボキシレート100g,63mmolを機械撹拌器を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに加えた。テトラヒドロフラン10mLを加え、続いて、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド181g,15eq.を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン20mL,18eq.を加えた。4-ジメチルアミノピリジン008g,01eq.を加え、混合物を周囲温度下で五日間撹拌した。溶媒の大部分を周囲温度下で留去した後、20mLのメタノールを加え、続いて、15mLの水を加え、混合物を周囲温度下で1時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水で洗浄した。周囲温度下にて高真空下で乾燥し、オフホワイト固体082g,42を得た。LCMS3130NMR816772737379236HPLCRT838min990調製例92-4-メチルフェニルスルホンアミドチアゾール-5-カルボン酸メチル2-4-メチルフェニルスルホンアミドチアゾール-5-カルボキシレート079g,25mmolを、10mLのメタノールと、機械撹拌器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。90の水酸化カリウム047g,3eq.を5mLの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で2時間後、さらに016gのKOHを加え、混合物を50°Cにて2時間撹拌した。周囲温度まで冷却後、希塩酸を加えることにより、pHを2に調整した。生じたスラリーを周囲温度下30分間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水を用いて洗浄した。周囲温度下にて高真空下で乾燥し、淡褐色固体063g,84を得た。LCMS2991NMR801771736236HPLCRT670min996調製例10メチル2-2-メトキシカルボニルベンズアミドチアゾール-5-カルボキシレートメチル2-アミノチアゾール-5-カルボキシレート100g,63mmolを、機械撹拌器を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに加えた。テトラヒドロフラン15mLを加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン28mL,25eq.を加えた。o-フタロイルジクロリド11mL,12eq.を加え、それにより、約55°Cに温度が上昇した。周囲温度下で1時間撹拌した後、5mLのメタノール及び10mLの水を加え、混合物を1時間周囲温度下で撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノールで洗浄し、続いて水で洗浄した。第二生成物を母液から回収し母液からろ別し、水で洗浄した。合わせた固体を高真空下で乾燥し、136gのオフホワイト固体を得た。LCMSshowedtwopeaksmz3212and1629forthefirstand2932forthesecondNMR131822794770384376HPLCRT842min99調製例112-2-カルボキシベンズアミドチアゾール-5-カルボン酸メチル2-2-メトキシカルボニルベンズアミドチアゾール-5-カルボキシレート128g,4mmolを、15mLのメタノールと、機械撹拌器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。90の水酸化カリウム083g,33eq.を5mLの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で一晩撹拌し、さらに029gのKOHを加え、混合物を50°Cにて25時間した。混合物を冷却し、希塩酸を加えることにより、水層のpHを3に調整した。生じたスラリーを周囲温度下で30分間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水を用いて洗浄し、周囲温度下にて高真空下で乾燥し、白色固体109g,89を得た。LCMS14912751and2929NMR131130810793764HPLCRT541min992実施例15-フルオロ-チアゾール-2-イルアミンの合成2-アミノ-チアゾール-5-カルボン酸216g,15mmol及びKHCO3525g,525mmolを、水7mL、メタノール30mL、ジオキサン42mL及びトルエン42mLの混合液に懸濁させた。これを室温下で2時間撹拌した。次に、F-TEDA93g,2625mmolを反応容器に加えた。混合物を室温下で1時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、黒ずんだ残渣を得た。この物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィDCM:THF,82にて精製し、生成物である5-フルオロ-チアゾール-2-イルアミン560mg,316を得た。2-アミノ-チアゾール-5-カルボン酸432g,30mmol及びK2HPO420g,120mmolを、メタノール40mL、ジオキサン70mL及びトルエン70mLの混合液に懸濁させた。これを室温下で2時間撹拌した。次に、F-TEDA17g,691mmolを反応容器に加えた。この混合物を室温下で30分間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液をシリカゲルプラグに通し、塩化水素/ジオキサンで酸性にし、真空下で濃縮し、12時間凍結乾燥し、生成物である5-フルオロ-チアゾール-2-イルアミンの塩酸塩255g,55を得た。2-アミノ-チアゾール-5-カルボン酸864g,60mmol及びK3PO41304g,90mmolを、メタノール100mL、ジオキサン150mL及びトルエン150mLの混合液に懸濁させた。これを2時間室温下で撹拌した。次に、F-TEDA345g,97mmolを反応容器に加えた。この混合物を室温下で30分間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルプラグに通し、塩化水素/ジオキサンで酸性にし、真空下で濃縮し、12時間凍結乾燥し、生成物である5-フルオロ-チアゾール-2-イルアミンの塩酸塩642g,69を得た。実施例2tert-ブチル5-フルオロチアゾール-2-イルカルバメートの合成2-tert-ブトキシカルボニルアミノチアゾール-5-カルボン酸050g,20mmol及びF-TEDAN-クロロメチル-N’-フルオロトリエチレンジアンモニウムビステトラフルオロボレート116g,16eq.を、6mLのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器を備えた50mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物130g,28eq.を4mLの水に溶解し、この溶液を、反応液を2~5°Cに維持しながら、約15分かけて反応液に滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で3時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を10mLのメチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を15mLの希食塩水で洗浄し、周囲温度下で溶媒を留去し、褐色固体029g,66としてtert-ブチル5-フルオロチアゾール-2-イルカルバメートを得た。LCMS2193NMR1150717147HPLCRT960min968実施例3ベンジル5-フルオロチアゾール-2-イルカルバメートの合成2-ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール-5-カルボン酸058g,21mmol及びF-TEDA118g,16eq.を、10mLのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器を備えた50mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物135g,28eq.を6mLの水に溶解し、この溶液を、反応液を3~8°Cに維持しながら、反応液に約15分かけて滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で3時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を10mLのメチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を15mLの水で洗浄した。溶媒を留去し、オフホワイト固体045g,85としてベンジル5-フルオロチアゾール-2-イルカルバメートを得た。LCMS2532NMR1192742720522HPLCRT1002min954実施例4ジフェニル5-フルオロチアゾール-2-イルホスホルアミダートの合成2-ジフェノキシホスホリルアミノチアゾール-5-カルボン酸089g,24mmol及びF-TEDA134g,16eq.を、10mLのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器が装着された50mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物155g,28eq.を6mLの水に溶解し、この溶液を、反応液を2~5°Cに維持しながら、反応液に約15分かけて滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で4時間よく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、有機層を15mLの希食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、赤褐色発泡体066gとして目的物であるジフェニル5-フルオロチアゾール-2-イルホスホルアミダートを得た。実施例5N-5-フルオロチアゾール-2-イルアセトアミドの合成2-アセトアミドチアゾール-5-カルボン酸083g,45mmol及びF-TEDA253g,16eq.を、10mLのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器が装着された50mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物290g,28eq.を10mLの水に溶解し、この溶液を、反応液を3~8°Cに維持しながら、反応液に20分かけて滴下した。氷浴を除去し、周囲温度下で3時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を各々10mLのメチルテトラヒドロフランで二度抽出した。合わせた有機層を15mLの希食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、風乾し、オフホワイト固体035g,49としてN-5-フルオロチアゾール-2-イルアセトアミドを得た。LCMS1613NMR1215727212HPLCRT540min964実施例62-4-メチルフェニルスルホンアミドチアゾール-5-カルボン酸の合成2-4-メチルフェニルスルホンアミドチアゾール-5-カルボン酸066g,22mmol及びF-TEDA125g,16eq.を、10mLのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器を備えた50mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物142g,28eq.を6mLの水に溶解し、この溶液を、反応液を3~8°Cに維持しながら、反応液に15分かけて滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で4時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を10mLのメチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を15mLの水で洗浄した。溶媒を留去し、淡褐色発泡体049gを得た。HPLC分析により、3つの主要な生成物保持時間:818,833及び972分の存在が示された。LCMS分析により、これらの生成物の最初と最後ものが、予想される分子量272mz:2730及び2730の2-4-メチルフェニルスルホンアミドチアゾール-5-カルボン酸であることが示された。実施例72-5-フルオロチアゾール-2-イルイソインドリン-1,3-ジオンの合成2-2-カルボキシベンズアミドチアゾール-5-カルボン酸080g,29mmol及びF-TEDA165g,16eq.を、12mLのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器を備えた50mLの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物187g,28eq.を7mLの水に溶解し、この溶液を、反応液を2~5°Cに維持しながら、反応液に約15分かけて滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で4時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を15mLのメチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を15mLの希塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、赤褐色固体028g,39として目的物である2-5-フルオロチアゾール-2-イルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。"