"a対象でのhENT1の発現レベルを検出し、該対象でのhENT1の発現レベルをhENT1発現の対照レベルと比較する工程、及びb低いhENT1の発現レベルを示している該対象の癌を緩和するために、20mg/kg~80mg/kgの範囲内の有効量のゲムシタビン-5’-エライデートを投与する工程を含む、癌の緩和方法。hENT1発現の対照レベルが、該対象以外の提供源から前もって決定されている、請求項1に記載の方法。hENT1発現の対照レベルが、該対象以外の提供源から同時に決定される、請求項1に記載の方法。該対照レベルが、該対象から第二の非癌性試料を得ることにより決定される、請求項1に記載の方法。該対照レベルが、別の対象の非癌性試料を得ることにより決定される、請求項1に記載の方法。該対照レベルが、複数の対照提供源のhENT1の発現レベルを用いて決定される、請求項1に記載の方法。該対照レベルが、hENT1レベルの統計分布を得ることにより決定される、請求項6に記載の方法。該対照レベルが、hENT1を発現するように改変した培養細胞から決定される、請求項1に記載の方法。該対照レベルが、hENT1を発現しないように改変した細胞から決定される、請求項1に記載の方法。該対照レベルが臨床上許容される参照レベルである、請求項1に記載の方法。該対象での該hENT1の発現レベルがH-スコアに従って、高、中、又は低に分類される、請求項1に記載の方法。該H-スコアが全H-スコアの中央値以下である場合に、該対象での該hENT1の発現レベルが低い試料であると分類される、請求項11に記載の方法。該有効量のゲムシタビン-5’-エライデートが単回投与として又は複数回投与として投与される、請求項1に記載の方法。該有効量が、毎日、3日に1回、3日に1回を4回繰り返して、3日に1回を5回繰り返して、1日1回連続して10日間、又は1週間に1回投与される、請求項1に記載の方法。該有効量が、i25mg/kgの用量で3日に1回投与される、ii60mg/kgの用量で3日に1回投与される、iii80mg/kgの用量で3日に1回投与される、iv40mg/kgが3日に1回、5回繰り返して投与される、v40mg/kgが1週間に1回投与される、vi40mg/kgが1週間に1回2回繰り返して投与される又は3日に1回5回繰り返して投与される、vii75mg/kgの用量で3日に1回4回繰り返して投与される、viii75mg/kgが単回投与される又は1日1回連続して10日間投与される、ix80mg/kgが腹腔内投与される、x20、22.5、30又は40mg/kgが3日に1回5回繰り返して、1日1回5回繰り返して又は1週間に1回2回繰り返して、経口投与される、及びその組み合わせ、から選択される計画に沿って投与される、請求項1に記載の方法。該有効量が、静脈内に、皮下に、経口的に又はその組み合わせで投与される、請求項1に記載の方法。該対象がヒトである、請求項1に記載の方法。該対象が、化学療法薬を用いた治療に対して反応しない、反応が弱い、又は化学療法薬を用いた治療への反応が停止している、請求項1に記載の方法。該化学療法薬がゲムシタビンである、請求項18に記載の方法。該癌が、腎細胞癌を含む腎臓癌、膠芽腫、脳腫瘍、慢性又は急性白血病であって、急性リンパ性白血病ALL、成人T細胞白血病T-ALL、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含むもの、リンパ腫ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫ALCL、皮膚T細胞リンパ腫、結節性小開裂細胞型リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、レンネルトリンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、T細胞白血病/リンパ腫ATLL、中心芽球性/中心細胞性cb/cc濾胞性リンパ腫癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ節症AILD様T細胞リンパ腫及びHIVに関連した体腔型リンパ腫を含む、胎児性癌腫、鼻咽頭での未分化癌例えばシュミンケ腫瘍、キャッスルマン病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症及びその他のB細胞リンパ腫、鼻咽頭癌、骨癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼球内の悪性黒色腫、子宮癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児期の固形腫瘍、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系CNS新生物、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮腫、扁平上皮癌、環境により誘発された癌であって、アスベストによって誘発された癌、例えば中皮腫を含むもの又は該癌の組み合わせである、請求項1に記載の方法。該癌が、非小細胞肺癌NSCLC、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、乳癌、膵癌、結腸腫瘍を含む結腸癌、神経膠腫、白血病、又は肝臓癌である、請求項1に記載の方法。該ゲムシタビン-5’-エライデートが、1種以上のさらなる化学療法薬又は細胞毒性薬と併せて投与される、請求項1に記載の方法。該ゲムシタビン-5’-エライデートが、20mg/kg~50mg/kgの該範囲内の有効量で投与される、請求項1に記載の方法。I.序論0117一側面において本発明は、癌患者の治療方法を提供する。この方法は、癌治療に対する患者ヒト癌患者を含むの反応を予測する工程を含む。予測される効果に基づいて特定の化学療法薬と特定の患者とを対応づける方法と、治療を指示し、患者及び医師に通知する方法もまた提供する。0118癌患者を治療するために、本発明は、以下の一般的な側面を教示する。まず、癌患者を同定する。この患者の腫瘍から試料を採取して解析し、1種以上のヌクレオシド輸送体の発現レベルを決定する。次にこの情報を用いて、利用可能な抗癌剤のいずれをこの患者が使用すべきかを決定する。例えば、ヌクレオシド輸送体を欠損している又はヌクレオシド輸送体のレベルが低い患者には、親水性のヌクレオシド系抗癌剤は癌細胞に簡単には侵入しないと考えられるため、これらの抗癌剤が効果的ではないと考えられることを通知する。そのような患者には、輸送体に依存せずに癌細胞に侵入するように修飾された、これら薬剤の誘導体を投与することができる。本発明の典型的な態様を図1に図示する。腫瘍を有する患者101を同定する。装置103を用いて試料105を患者から抽出する。この試料を分析器107で解析し、1種以上の輸送体の状態を決定する。この解析結果を用いて、腫瘍がある場合には、腫瘍を治療するためにどの治療薬109を患者に投与すべきかを決定する。II.患者の同定0119既知の診断方法のいずれかを用いて、本発明を実施するための患者を同定する。同定は医師が行ってもよい。患者の同定は、医師と、患者、健康管理会社、保険業者の面談によって、又は患者に関するデータを保管しているコンピューター上のデータベースから行うことができる。いくつかの態様では、患者の同定と試料試験を同時に実施する。いくつかの態様では、患者を同定した後に、試験を実施する。0120いくつかの態様では、用語患者は、個人又は対象と同義である。いくつかの態様では、患者は癌を患っていると疑われる。いくつかの態様では、患者は癌であると診断されている。いくつかの態様では、患者は癌であることが証明されている。0121いくつかの態様では、患者はヒトであるが、いくつかの態様では患者は非ヒト動物である。いくつかの態様において非ヒト動物は、癌に罹患している家畜である。0122いくつかの態様では、本明細書に記載した方法は、患者の癌を緩和するのに有効である。緩和には、対象の癌の治療、抑制及び/又は予防が含まれるがこれらには限定されない。0123本明細書に記載した方法は、様々な癌に関するものである。例えば、癌は転移性の癌であってもよい。本明細書に記載した方法に関する癌の例としては、非小細胞肺癌NSCLC、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、乳癌、膵癌、結腸癌結腸腫瘍など、神経膠腫、白血病、肝臓癌、結腸癌小腸癌を含む、肺癌、乳癌、膵癌、黒色腫例えば転移性悪性黒色腫、急性骨髄性白血病、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌例えば、腎細胞癌、膠芽腫、脳腫瘍、慢性若しくは急性白血病急性リンパ性白血病ALL、成人T細胞白血病T-ALL、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む、リンパ腫例えば、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫ALCL、皮膚T細胞リンパ腫、結節性小開裂細胞型リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、レンネルトリンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、T細胞白血病/リンパ腫ATLL、中心芽球性/中心細胞性cb/cc濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ節症AILD様T細胞リンパ腫及びHIVに関連した体腔型リンパ腫、胎児性癌腫、鼻咽頭での未分化癌例えば、シュミンケ腫瘍、キャッスルマン病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症及びその他のB細胞リンパ腫、鼻咽頭癌腫、骨癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚若しくは眼球内の悪性黒色腫、子宮癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児期の固形腫瘍、膀胱癌、腎臓若しくは尿管癌、腎盂癌腫、中枢神経系CNS新生物、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮腫、扁平上皮癌、又は環境により誘発された癌アスベストによって誘発された癌、例えば中皮腫、を含むが挙げられるがこれらには限定されない。いくつかの態様では、本明細書に記載した方法は、併発している2種以上の癌の治療に有用な場合がある。いくつかの態様では、この方法は、癌であると診断された個々の患者を治療するのに有用である。0124いくつかの態様では患者は、ある治療計画に沿って治療を受けている最中である。いくつかの態様では患者は、まだ治療を受けていない。いくつかの態様で患者は、癌細胞又は組織のhENT1又はhCNT1などの輸送体レベルを同定するために、受けている治療計画の間の診断試験を受ける。0125いくつかの態様では患者は、親水性ヌクレオシド薬を用いて治療する、癌以外の疾患を患っている。III.試料採取0126診断試験を実施するためには通常、治療を必要としている患者から試料を採取する。本発明では、患者が同定されれば、本発明が患者から試料を採取する方法を提供する。いくつかの側面では、試料は腫瘍試料である。いくつかの側面では、試料は癌細胞を含む。いくつかの側面では、試料は、患者の癌細胞中の輸送体レベルと関係していると考えられる細胞を含む。0127いくつかの態様では、組織、器官、細胞及び/又は腫瘍由来の試料中のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、血中循環腫瘍細胞のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、生検試料のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。A.血中循環腫瘍細胞CTC0128いくつかの態様では、体液試料のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、患者から体液試料を採取し、その体液試料からヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、体液試料から得た細胞集団のヌクレオシド輸送体のレベルを決定する。0129体液には、血液、リンパ液、唾液、精液、髄液、母乳、腹水、及び胸水が含まれるがこれらには限定されない。0130いくつかの態様では血液試料を採取し、ヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、血液試料から得た細胞集団のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。0131いくつかの態様では、患者からリンパ液試料を採取し、このリンパ液のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、リンパ液試料から得た細胞集団のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。0132いくつかの態様では、患者から唾液試料を採取し、この唾液のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、唾液試料から得た細胞集団のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。0133いくつかの態様では、患者から精液試料を採取し、この精液のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、精液試料から得た細胞集団のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。0134いくつかの態様では、患者から髄液CSF試料を採取し、このCSFのヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、CSF試料から得た細胞集団のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。0135いくつかの態様では、患者から母乳試料を採取し、この母乳のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、母乳試料から得た細胞集団のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。0136いくつかの態様では、患者から腹水試料を採取し、この腹水のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、腹水試料から得た細胞集団のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。0137いくつかの態様では、患者から胸水試料を採取し、この胸水のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、胸水試料から得た細胞集団のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。0138いくつかの態様では、原発巣から離れて体液中を循環している細胞である血中循環腫瘍細胞CTCのヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、原発巣から離れて血流中を循環している細胞である血中循環腫瘍細胞CTCのヌクレオシド輸送体レベルを決定する。CTCはその後、他の組織でさらなる腫瘍転移を成長させる種を構成している場合がある。0139特定の態様ではCTCを、米国特許第5,466,574号、同第5,512,332号、同第5,597,531号、同第5,698,271号、同第5,985,153号、同第5,993,665号、同第6,120,856号、同第6,136,182号、同第6,365,362号、同第6,551,843号、同第6,620,627号、同第6,623,982号、同第6,645,731号、同第6,660,159号、同第6,790,366号、同第6,861,259号、同第6,890,426号、同第7,011,794号、同第7,282,350号、同第7,332,288号、同第5,849,517号及び同第5,459,073号に記載された方法により、回収する。B.生検0140いくつかの態様では、生検試料のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、試料は細針吸引腫瘍細胞である。いくつかの態様では、試料は腹腔鏡検査で得た腫瘍細胞である。いくつかの態様では、試料は外科的に得た腫瘍細胞である。いくつかの態様では、生検試料を採取し、患者が癌を患っているかどうかを判断し、その後、試料として本発明に使用する。0141いくつかの態様では、生検試料のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。いくつかの態様では、試料は細針吸引した膵癌細胞である。いくつかの態様では、試料は腹腔鏡検査で得られた膵癌細胞である。0142いくつかの態様では、試料はホルマリン固定した生検試料である。いくつかの態様では、試料は凍結している。いくつかの態様では、試料は一定期間保存されていたものである。C.対照試料0143いくつかの態様では、対象のヌクレオシド輸送体の発現レベルを、対照試料のヌクレオシド輸送体の発現レベルと比較する。いくつかの態様では、対象のヌクレオシド輸送体の発現レベルを、複数の対照試料のヌクレオシド輸送体の発現レベルと比較する。いくつかの態様では、複数の対照試料を用いて、癌を患っている患者のヌクレオシド輸送体の発現レベルを分類するのに使用する統計を生成する。0144対照試料は、非対照試料と同じ提供源から、同じ方法により、得ることができる。0145いくつかの態様では、患者以外のヒトから対照試料を得る。いくつかの態様では、複数の対照試料を複数のヒトから得る。いくつかの態様では、患者以外のヒトとは、患者の血縁である。いくつかの態様では、患者以外のヒトは、患者と遺伝的に類似したグループから、例えばアシュケナージから選ばれる。0146いくつかの態様では、対象由来の試料のヌクレオシド輸送体の発現レベルを、別の患者由来の非癌性細胞のヌクレオシド輸送体の発現レベルと比較する。いくつかの態様では、患者の癌細胞由来の試料のヌクレオシド輸送体の発現レベルを、別の患者由来の非癌性細胞のヌクレオシド輸送体の発現レベルと比較する。いくつかの態様では、患者由来の試料のヌクレオシド輸送体の発現レベルを、別の患者由来の癌細胞のヌクレオシド輸送体の発現レベルと比較する。0147いくつかの態様において対照試料は、健常者由来の、組織、細胞、又は器官である。0148いくつかの態様において対照試料は、癌を患っている患者由来の組織、細胞、又は器官である。0149いくつかの態様では、複数の対照試料を用いて、特定の組織、器官、又は細胞集団のヌクレオシド輸送体の発現の範囲を決定する。いくつかの態様では、複数の対照試料は多数の異なる患者由来である。いくつかの態様では、対照試料が採取された多数の患者は、癌を患っていない。いくつかの態様では、対照試料が採取された多数の患者は癌を患っている。いくつかの態様では、対照試料が採取された多数の患者の内の何人かは癌を患っていて、何人かは患っていないため、陽性及び陰性両方の対照試料となる。0150場合によって対照試料は、試験を受ける患者以外から得られた試料である。場合によって対照試料は、それらを対照試料として使用する目的ではなく回収された。0151場合によっては、妊産婦が死亡した後に対照試料を回収する。0152いくつかの態様では、対照試料は治療を必要としている患者由来である。いくつかの態様では、対照試料は治療を必要としている、同じ患者由来の正常な組織である。0153いくつかの態様では対照試料は、対照として適切であることが判明している、培養組織又は培養細胞である。0154いくつかの態様で対照は、1種以上の輸送体遺伝子を発現していない細胞である陰性対照。そのような細胞は、当該分野で知られている方法、例えばRNAiにより、細胞の内生輸送体遺伝子をノックアウト又はノックダウンすることによって得る。いくつかの態様で陰性対照細胞は、hENT1及び/又はhCNT1のような輸送体遺伝子の発現をノックアウト又はノックダウンしたヒーラ細胞である。0155いくつかの態様で対照細胞は、個人由来の培養細胞である。いくつかの態様で対照細胞は、患者由来の培養細胞である。0156いくつかの態様で対照は、1種以上の輸送体遺伝子を発現している細胞である。大部分の細胞は輸送体遺伝子を発現しているため、陽性対照として使用することができる。0157いくつかの態様では、腫瘍試料中の発現レベルを決定するために、標準検査において正常レベルであると臨床的に許容された参照レベルを用いることができる。いくつかの態様では、患者以外の対照対象から得た対照試料を参照することにより、発現レベルが高いか或いは低いかを決定する。対照対象は、患者と類似する民族、年齢、及び性別の、健康であると見なされるヒトであってもよい。0158いくつかの態様では、対照試料について決定したヌクレオシド輸送体レベルとは、hENT1、hENT2、hENT3、hENT4、hCNT1、hCNT2、又はhCNT3のレベルである。いくつかの態様では、対照試料について、複数のヌクレオシド輸送体レベルを決定する。全て又は一群のヌクレオシド輸送体レベルを、癌を患っている患者由来の試料のレベルと比較することができる。0159いくつかの態様では、対照試料を用いて決定したヌクレオシド輸送体のレベル又は対照試料は、hENT1である。IV.試料の保存及び輸送0160いくつかの側面では、ヌクレオシド輸送体レベルを決定するのとは別の場所で試料を採取してもよい。そのような態様では試料を輸送する。いくつかの態様では、ヌクレオシド輸送体レベルの決定を行うのとは別の時点で試料を採取してもよい。そのような態様では試料を保存する。0161いくつかの態様では、患者由来の試料と比較する前に、対照試料は出荷され、販売され、又は輸送される。いくつかの態様では、対照細胞との比較を行う前に、癌患者由来の試料は出荷され、販売され、又は輸送される。0162いくつかの態様では、生体試料は固定された試料である。例えば、ホルマリン固定されパラフィンに包埋されたFFPE試料、又は凍結試料である。0163いくつかの態様では、試料の一部分のみが出荷される。出荷される部分の非限定的な例としては、選別した癌細胞又は単離した脂質膜が挙げられる。V.ヌクレオシド輸送体0164いくつかの側面で本発明は、ヌクレオシド輸送体の検出を含む。いくつかの態様では、特定のヌクレオシド輸送体のレベルを決定する。いくつかの態様では、複数のヌクレオシド輸送体のレベルを決定する。いくつかの態様では、hENT1のレベルを決定する。0165ヌクレオシド輸送体は、一群の膜内輸送タンパク質である。ヌクレオシド輸送体は、原形質膜を介して生理的なヌクレオシドを運ぶ。ヌクレオシド輸送体は、アデノシンなどのヌクレオシドの基質を、細胞及び/又は小胞の膜を横断して輸送する。ヌクレオシド輸送体はまた、ヌクレオシド系の抗癌剤及び抗ウイルス剤を、原形質膜を横断して運ぶことができる。0166ヒトの細胞及び組織に存在する主要な2群のヌクレオシド輸送体には、受動拡散型ヌクレオシド輸送体ENTと濃縮型ヌクレオシド輸送体CNTがある。0167SLC29としても知られている受動拡散型ヌクレオシド輸送体ENTファミリーは、アデノシンのようなヌクレオシドの基質を細胞内に輸送する、一群の原形質膜輸送体タンパク質である。4種類のENTが知られており、ENT1、ENT2、ENT3、及びENT4と命名されている。ENTは、ジピリダモールやジラゼプのような、アデノシン再取り込み阻害剤によって遮断される。0168SLC28としても知られている濃縮型ヌクレオシド輸送体CNTファミリーには、SLC28A1、SLC28A2及びSLC28A3の3つのメンバーがあり、CNT1、CNT2及びCNT3とも呼ばれている。0169図2は、それらを介して親水性ヌクレオシドが細胞中に侵入することができる、いくつかのヌクレオシド輸送体を図示している。これらの輸送体は、hENT1、hENT2、hENT3、hENT4、hCNT1、hCNT2、及びhCNT3を含んでいる。矢印は、いくつかの輸送体が原形質膜を横断して両方向に親水性ヌクレオシドを輸送することができることを示している。0170異なるヌクレオシド輸送体が原形質膜を通過して特定の化合物を運ぶ能力にはばらつきがある。例えばhENT2は、ヒポキサンチンや他のプリン核酸塩基をhENT1より輸送する。hENT1は、他の既知のヌクレオシド輸送体よりも効率的にゲムシタビンを輸送する。0171ヒト受動拡散型ヌクレオシド輸送体1hENT1は、SLC29A1遺伝子によりコードされているタンパク質である。この遺伝子は、受動拡散型ヌクレオシド輸送体ファミリーのメンバーである。この遺伝子は、血漿及びミトコンドリアの膜に局在している膜貫通型の糖タンパク質をコードし、周囲の環境から細胞がヌクレオシドを取り込むのを仲介している。タンパク質は、ニトロベンジルチオイノシンNBMPRによる阻害に感受性のある、受動拡散型濃縮型とは別の輸送体として分類されている。ヌクレオシド輸送体は、ヌクレオシドのデノボ合成経路を欠損している細胞でのヌクレオチド合成に必要であり、かつ、癌やウイルスへの化学療法に用いられた細胞毒性をもつヌクレオシド薬及びヌクレオシド類似体薬の取り込みにもまた必要である。0172hCNT1溶質担体ファミリー28ナトリウム結合型ヌクレオシド輸送体、メンバー1は、米国特許第6,153,740号に開示されている。VI.輸送体の発現レベルを決定するための検定0173さらに別の側面で本発明は、試料での1種以上のヌクレオシド輸送体のレベルを決定するための方法を提供する。いくつかの側面においてレベルとは、試料中のヌクレオシド輸送体の活性レベルであり、活性レベルは、細胞、試料、又は腫瘍中で、ヌクレオシド輸送体が膜を介して運ぶ親水性ヌクレオシドの総量の測定値である。いくつかの側面においてこのレベルは、活性レベルと関連する発現レベルである。いくつかの側面で発現レベルは、細胞、試料、又は腫瘍に含まれるタンパク質の測定値である。いくつかの側面で発現レベルは、細胞、試料、又は腫瘍に含まれる核酸の測定値である。0174いくつかの側面において本発明は、バイオマーカーの発現レベルを決定するための方法を提供する。バイオマーカーは、試料又は対照試料でのヌクレオシド輸送体の発現レベルの指標である。バイオマーカーの発現レベルを、癌状態の又は健康な患者のいずれかの対象由来の試料について、本明細書で提供した、または当該分野で知られている検定の内の1つを実施することによって決定する。対照試料についても、非対照試料と同じ方法を用いて検定を行うことができる。0175いくつかの態様でバイオマーカーは、ヌクレオシド輸送体タンパク質である。いくつかの態様でバイオマーカーは、ヌクレオシド輸送体をコードしているDNAである。いくつかの態様でバイオマーカーは、ヌクレオシド輸送体をコードしているmRNAである。いくつかの態様でバイオマーカーは、ヌクレオシド輸送体と相互作用するタンパク質をコードしているmRNAである。いくつかの態様でバイオマーカーは、ヌクレオシド輸送体の発現レベルと関連のある核酸である。いくつかの態様でバイオマーカーは、ヌクレオシド輸送体の発現レベルと関連のあるSNPである。0176いくつかの態様でバイオマーカーは、原形質膜を介して化学療法薬を運ぶヌクレオシド輸送体の能力を変化させる変異と関連のある、核酸である。0177いくつかの態様において本発明は、患者の輸送体レベルを決定するためのバイオマーカーを提供する。いくつかの態様において本発明は、患者由来の試料について、輸送体に関連のあるバイオマーカーのレベルを決定し、化学療法薬の投与が有効であるかどうかを決定するための方法を提供する。いくつかの態様において本発明は、患者由来の試料について、輸送体に関連のあるバイオマーカーのレベルを決定し、どの化学療法薬を投与すべきかどうかを決定するための方法を提供する。0178いくつかの側面では、問題となっている細胞、器官、腫瘍又は組織中の輸送体の発現は、患者間で差がある。いくつかの側面で発現の差とは、発現の欠損、発現の上昇又は、ある集団での多型領域の発現を含む。いくつかの側面で発現の差は、患者間のゲノムの差に基づいているか、或いは特定の患者、細胞、器官、腫瘍又は組織での特定の時点における遺伝子の発現制御に基づいている。A.核酸0179当該分野で一般的な方法によって試料から抽出したmRNAを用いて、遺伝子発現を評価することができる。mRNAの解析方法としては、ハイブリダイゼーション法例えばノザンブロット解析、及び増幅法例えばリアルタイムPCRが挙げられるがこれらには限定されない。2つ以上の試料を処理するためには、処理能力の高い系を用いることができる。0180いくつかの態様では、核酸プローブを用いてmRNAを検出する。核酸プローブとは、試料へのハイブリダイゼーションを検出することが可能な、1種以上の核酸断片の回収を含むことを意図している。プローブの標的又は試料への結合が検出できるように、プローブを標識しなくても又は標識してもよい。プローブは、ゲノム例えば1種以上のクローン、単離した全クロモソーム若しくはクロモソーム断片、又は回収したポリメラーゼ連鎖反応PCRによる増副産物の、1種以上の特定の予め選択した部分の核酸源から作成することができる。核酸プローブは、アレイに含まれるように、固体表面例えば、ニトロセルロース、ガラス、水晶、シリカ処理したスライドグラスに固定した、単離した核酸であってもよい。プローブは、核酸アレイのメンバーであってもよい。この目的のためには、高密度アレイを作成することができる技術もまた用いることができる例えば、FodorScience767773JohnstonCurrBiol8R171R174SchummerBiotechniques2310871092KernBiotechniques23120124;米国特許第5,143,854号を参照のこと。プローブの生成源となった同じ標的又は試料にプローブとして特異的に結合するすなわち特異的にハイブリダイズする能力を保持する限り、特定のプローブの正確な配列を、実質的に相同ではあるが、ある程度変更してもよいことを、当業者は分かっているであろう。用語核酸は、一本鎖又は二本鎖いずれかの形態の、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを指す。この用語は、核酸、すなわちオリゴヌクレオチド天然のヌクレオチドと同様な又は改良された結合特性を有する既知の類似体を含むを、必要な場合には参照核酸として、包含する。この用語は、天然に生じるヌクレオチドと同じ経路で代謝される、又は必要とされる目的のために代謝率を改善した核酸も含む。この用語はまた、合成骨格をもつ核酸様構造体を包含する。当業者は、試料中の癌細胞をスクリーニングするために核酸プローブをどのように使用するか分かっているであろう。0181増幅検定により、リアスタイムで遺伝子の発現レベルを検出することができる。一側面では、DNAに結合する蛍光試薬を用いて、増副産物を直接可視化することができる。蛍光試薬としては、DNA挿入剤及びDNA溝結合剤が挙げられるがこれらには限定されない。二本鎖DNA分子の組み込まれた挿入剤の量は、通常、増幅されたDNA産物の量に比例するので、当該分野で一般的な光学系を用い、挿入された色素の蛍光を定量することにより、増幅産物の量を簡単に決定することができる。この用途に適した、DNAに結合する色素としては、SYBRグリーン、SYBRブルー、DAPI、ヨウ化プロピジウム、Hoeste、SYBRゴールド、臭化エチジウム、アクリジン、プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリフラビン、フルオロクマニンfluorcoumanin、エリプチシン、ダウノマイシン、クロロキン、ジスタマイシンD、クロモマイシン、ホミジウム、ミトラマイシン、ルテニウムポリピリジン類、アントラマイシンなどが挙げられる。0182別の側面では、増副産物の検出と定量が容易になるように、配列特異的プローブのような他の蛍光標識を増幅反応に使用することができる。プローブを用いた定量的な増幅は、所望の増副産物の配列特異的な検出に依存している。これには、蛍光、すなわち特異性と感受性を向上させる標識特異的プローブ例えば、TaqMan登録商標プローブが使用される。プローブを用いた定量的増幅の実施方法は当該分野において十分に確立されており、かつ、米国特許第5,210,015号に教示されている。0183ハイブリダイゼーション検定を行っている間に形成された、プローブと標識の複合体を容易に検出するために、ヌクレオチドプローブを検出可能な標識と結合させることができる。本明細書に記載した方法及び組成物への使用に適している検出可能な標識には、光化学的、生化学的、分光器を用いた、免疫化学的、電気的、光学的、又は化学的な手段によって検出できる、いかなる組成物も含まれる。好適で多様な検出可能な標識が当該分野で知られており、これには、蛍光又は化学発光標識、放射性同位体標識、酵素的又は他のリガンドが含まれる。好ましい態様では、ジゴキシゲニン、β-ガラクトシダーゼ、ウレアーゼ、アルカリホスファターゼ又はペルオキシダーゼ、アビジン/ビオチン複合体のような、蛍光標識又は酵素タグを使用することが望ましいと考えられる。0184ハイブリダイゼーション強度を検出又は定量するために用いられる検出方法は、通常、そのために選択した標識に依存する。例えば、放射性標識は、写真用フィルム又はphosphoimagerを使用することで検出することができる。蛍光マーカーは、放射光を検出するための光検知器を用いることにより検出及び定量することができる。酵素標識は通常、酵素に基質に加え、基質に対する酵素の作用によって生成される反応産物を測定することにより、検出する。比色標識は、着色された標識を単に可視化することにより検出する。0185本明細書で提供した方法では、当業者に知られている、核酸の配列決定技術はいずれも用いることができる。DNA配列決定の技術としては、標識したターミネーター又はプライマーと平板状のゲル又はキャピラリーを用いた古典的なジデオキシ配列決定反応サンガー法、可逆的ターミネーターを用い、標識したヌクレオチドを合成することによる配列決定、パイロシークエンシング、454シークエンシング、標識したオリゴヌクレオチドプローブのライブラリーに対するアレル特異的ハイブリダイゼーション、ライブラリーに対するアレル特異的ハイブリダイゼーションにより標識したクローンを合成し、その後ライゲーションを行うことによる配列決定、重合化工程の間に取り込まれる標識されたヌクレオチドのリアルタイムモニタリング、ポロニーシークエンシング、及びSOLiDシークエンシングが挙げられる。近年、ポリメラーゼとリガーゼを用い、連続して又は一回、伸長反応を行うことによって、又はプローブライブラリーを用い、一回又は連続してディファレンシャルハイブリダイゼーションを行うことによって、ばらばらにした分子の配列を決定する方法が示されてきた。多数のクローン配列についてのこれらの反応は並行して行われ、現行の市販されているアプリケーションでは1億以上の配列を並行して反応させることができる。これらの配列決定法を、試料中の核酸配列を決定するために用いる。B.タンパク質0186本発明のいくつかの側面では、試料中のヌクレオシド輸送体発現レベルを決定するために、タンパク質レベルを決定する。0187タンパク質レベルの決定は通常、a癌細胞などの試料に含まれるタンパク質を、バイオマーカー特異的に結合する薬剤と接触させる工程バイオマーカーの例としては、hENT及びhCNTタンパク質が挙げられるがこれらには限定されない、及びb形成された、任意の薬剤とタンパク質の複合体を同定する工程、を含む。この態様の一側面では、癌関連タンパク質に特異的に結合する薬剤が抗体であり、かつ、タンパク質は、生検若しくは培養細胞に含まれているか又は対象の体内にある細胞上にある。0188薬剤とタンパク質の複合体は、薬剤とポリペプチド又は薬剤とペプチドの複合体であってもよい。0189薬剤とタンパク質の複合体の形成は、当該分野で一般的な方法に従って、直接又は間接的に検出することができる。直接検出する方法では、薬剤は検出可能な標識と共に供給され、反応しなかった薬剤は複合体から除去することができ、残った標識の量が形成された複合体の量を示す。そのような方法では、ストリンジェントな洗浄条件でも薬剤に結合したまま維持される標識を選択することが好ましい。好ましくは、標識は結合反応を干渉しない。一方間接的な検出方法では、薬剤が、化学的又は酵素的のいずれかで導入された標識を含むことが要求される。所望の標識は通常、得られる薬剤とタンパク質の複合体の結合又は安定性を干渉しない。しかしながら、標識は通常、効果的に結合するように、抗体に近づきやすくなるように設計されるため、検出可能なシグナルが生成される。0190タンパク質レベルの検出に好適な様々な標識が当該分野で知られている。非限定的な例としては、放射性同位元素、酵素、コロイド金属、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物が挙げられる。0191結合反応の間に形成された薬剤とタンパク質の複合体の量は、標準的な定量的検定により定量することができる。上述したように、薬剤とタンパク質の複合体の形成は、結合部位に維持される標識の量により、直接測定することができる。0192いくつかの態様では、特定の薬剤上の結合部位に対する、標識した類似体と競合する癌関連タンパク質の能力について試験する。この競合検定では、捕捉された標識の量は、試験試料中に含まれる癌関連タンパク質の量と反比例する。0193上で概要を示した一般的な原理に基づいている多数のタンパク質解析技術を使用することができる。それらには、放射免疫測定、ELISA酵素結合免疫吸着法、サンドイッチ免疫測定、免疫放射定量測定、その場免疫測定例えばコロイド金、酵素又は放射性同位元素標識を用いた、ウェスタンブロット解析、免疫沈降、免疫蛍光測定、及びSDS-PAGEが含まれるがこれらには限定されない。0194当該分野で知られている、自動化されたコンピューター支援型の画像解析システムは、腫瘍試料の可視化検査を増幅することができる。細胞又は組織を特定の生物学的マーカーに特異的な検出可能に標識された試薬に曝露し、その後、細胞の画像を、例えば電荷結合素子CCD又はテレビ用カメラなどのカメラから受診した画像をコンピューターで拡大することができる。そのようなシステムは例えば、試料中のhENT1の発現や活性化、又は任意の別の診断マーカーを検出及び測定するために用いることができる。従って本明細書に記載した方法は、より正確な癌診断、及び組織学的に同定された癌細胞中での遺伝子発現のより優れた特徴付け、特に腫瘍マーカー遺伝子若しくは特定の癌型やサブタイプで発現することが知られている遺伝子又は化学療法薬の効果を変えることが知られている遺伝子の発現に関する特徴付け、を提供することができる。この情報により、情報に基づいた、より有効な投与計画が可能になる。なぜならば、特定の腫瘍型又はサブタイプに臨床上効果のある薬剤を、そうであると同定された細胞を有する患者に投与することができるからである。0195ポリペプチドの発現パターンを、当該分野で知られている方法を用いて検出及び定量することができる。例えばポリペプチドの発現パターンを、そのポリペプチドに特異的な生物学的検出試薬を用いて検出することができる。生物学的検出試薬は例えば、抗体であってよい。用語抗体は、本明細書で使用する場合、組換え抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、ヒト化抗体、融合タンパク質、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、非ヒト抗体、完全なヒト抗体、及び抗体断片を含むがこれらには限定されない、全ての形態の抗体を含む。修飾語モノクローナルとは、その抗体が、実質的に均質な抗体集団から得られたという特徴を表しており、かつ、いかなる特定の方法による抗体生産を必要としているとは見なされない。本明細書に記載した方法に有用なモノクローナル抗体は例えば、Kohlerらによって最初に記載されたハイブリドーマ法Nature256495によって作出され、又は組換えDNA法例えば、米国特許第4,816,567号を参照のことから作出することができる。モノクローナル抗体はまた、ClacksonらNature352624628及びMarksらJMolBiol222581597によって記載された技術により、ファージ抗体ライブラリーから単離することができる。キメラ抗体には、重鎖及び/又は軽鎖の一部分が、特定の種由来の抗体中の対応する配列と同一又は相同であるか或いは、重鎖及び/又は軽鎖の一部分が、特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属しており、鎖の残りの部分が、別の種由来の抗体中の対応する配列と同一若しくは相同であるか或いは、別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、並びにそのような抗体の断片が、それらが所望の生物学的活性を示す限り含まれる米国特許第4,816,567号;及びMorrisonetalProcNatlAcadSciUSA8168516855。抗体断片には、完全な抗体の任意の一部分が含まれ、好ましくはその抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の非限定的な例としては、Fab、Fab’、Fab’2、及びFv断片;二重特異性抗体;直線状抗体;一本鎖抗体分子;及び抗体断片から形成した多重特異性抗体が挙げられる。非ヒト例えば齧歯類抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含むキメラ抗体である。大抵の場合ヒト化抗体は、受容側の超可変領域由来の残基が、非ヒト種提供側抗体、例えばマウス、ラット、ウサギ、鳥類、他の哺乳動物若しくは非哺乳動物又は、所望の特異性、親和性、及び結合能をもつ非ヒト霊長類、の超可変領域由来の残基に置き換えられている、ヒト免疫グロブリン受容者抗体である。場合により、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域FRの残基が、対応する非ヒト残基で置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、受容側抗体又は提供側抗体に含まれない残基を含んでもよい。抗体の精度をさらに高めるために、これらの変更を行うことができる。ヒト化抗体のさらなる詳細については、JonesetalNature321522525RiechmannetalNature332323329及びPrestaCurrOpStructBiol2593596を参照のこと。0196目的の抗原に対する抗体の作出方法は、当該分野では知られている。例えば、関連する抗原及びアジュバントを皮下sc又は腹腔内ip注入することにより、ポリクローナル抗体を動物中で産生することができる。関連する抗原を、免疫した種での免疫原性をもつタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン又はダイズトリプシン阻害剤と、二官能性物質又は誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステルシステイン残基を介して結合、N-ヒドロキシスクシンイミドリジン残基を介して、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2又はR1N=C=NRR及びR1は異なるアルキル基であるを用いて結合させることも有用な場合がある。例えば、100μg若しくは5μgのタンパク質又は複合体ウサギ又はマウスについてそれぞれと3倍量の完全フロイントアジュバントを混合し、その後この溶液を複数の部位に皮内注入することにより、抗原、免疫原性複合体、又は誘導体に対して、動物を免疫してもよい。一ヶ月後、最初に注入したペプチド又はコンジュゲートの完全フロイントアジュバント溶液の5分の1から10分の1量を、複数の部位に皮下注入することにより、動物に追加免疫を行う。7日から14日後、動物から採血し、血清の抗体力価を測定する。力価がプラトーに達するまで動物に追加免疫を行う。好ましくは、同じ抗原のコンジュゲートではあるが、異なるタンパク質に結合している及び/又は異なる架橋剤を介して結合しているコンジュゲートを用いて動物を追加免疫する。コンジュゲートは、組換え細胞培養中で融合タンパク質として作出することもできる。また免疫反応を増強するために、硫酸アルミニウムのような凝集剤を適宜使用する。0197モノクローナル抗体の産生方法は当該分野で知られており、例えばハイブリドーマ法が挙げられる。ハイブリドーマ法では、免疫に用いるタンパク質に特異的に結合する抗体を産生する又は産生することができるリンパ球を誘導するために、マウス又は他の適切な宿主動物、ハムスターやウサギなどを、上述したように免疫する。あるいは、インビトロでリンパ球を免疫することができる。その後、ポリエチレングリコールなどの適切な融合剤を用いてリンパ球と骨髄腫細胞とを融合させ、ハイブリドーマ細胞を作製するGodingMonoclonalAntibodiesPrinciplesandPracticepp59103。このように作製したハイブリドーマ細胞を、適切な培地、好ましくは融合していない、親骨髄腫細胞の成長と生存を阻害する1種以上の物質を含む培地に播種し、生育させる。例えば、親骨髄腫細胞が、酵素であるヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼHGPRT又はHPRT又は他の同様なマーカー遺伝子を欠損している場合、ハイブリドーマ用の培地は通常、HGPRT-欠損細胞の成長を阻害する物質である、ヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含むHAT培地。抗原に対するモノクローナル抗体の産生について、ハイブリドーマ細胞を生育させた培地を試験する。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって産生したモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降により又は、放射免疫測定RIA又は酵素結合免疫吸着法ELISAのようなインビトロでの結合試験によって決定する。所望の特異性、親和性及び/又は活性をもつ抗体を産生するハイブリドーマ細胞を同定した後、限界希釈法によってクローンをサブクローニングし、標準的な方法で生育させるGodingMonoclonalAntibodiesPrinciplesandPracticepp59103。サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体を、培地、腹水、又は血清から、標準的な抗体精製法、例えばプロテインA-セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、又はアフィニティクロマトグラフィーにより、適宜分離する。標準的な方法により例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いて、PCRなどの技術と共に、このモノクローナル抗体をコードしているDNAを容易に単離、配列決定する。ハイブリドーマ細胞は、そのようなDNAの好ましい提供源として役立つ。一旦単離したら、DNAを発現ベクター中に組み込み、そうしなければ抗体タンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞又は骨髄腫細胞のような宿主細胞に感染させ、組換え宿主細胞中でモノクローナル抗体を合成させることができる。配列修飾、キメラ化、ヒト化、構造モデリング、及び断片化に基づいた抗体のさらなる操作方法は、当該分野で知られている。0198ヒト化の代替えとして、ヒト抗体を生成することができる。例えば現在では、免疫した場合に、内生の免疫グロブリンを生産することなく、ヒト抗体の完全なレパートリーを生産することが可能な、トランスジェニック動物例えばマウスを作出することが可能である。例えば、キメラマウス及び生殖細胞系の変異マウスでの抗体重鎖連結領域JH遺伝子のホモ接合体欠失が、内生の抗体産生を完全に阻害することが記載された。ヒト生殖細胞系の免疫グロブリン遺伝子アレイを、そのような生殖細胞系に変異をもつマウスに導入すると、抗原投与した場合にヒト抗体が生産される。例えば、JakobovitsetalProcNatlAcadSciUSA902551JakobovitsetalNature362255258BruggermannetalYearinImmuno733;並びに米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号及び同第5,545,807号を参照のこと。あるいは、免疫していない提供源由来の免疫グロブリンの可変Vドメイン遺伝子のレパートリーから、ヒト抗体及び抗体断片をインビトロで生産するために、ファージディスプレイ法McCaffertyetalNature348552553を用いることができる。この技術では、抗体Vドメイン遺伝子を、M113又はfdなどの繊維状バクテリオファージのメジャー或いはマイナー外被タンパク質遺伝子のいずれかにインフレームでクローニングし、その後、ファージ粒子の表面上に、機能性抗体断片として提示させる。繊維状粒子がファージゲノムの一本鎖DNAのコピーを含むため、抗体を機能特性に基づいて選抜することは、それらの特性を示している抗体をコードしている遺伝子の選抜することにもなる。従ってファージは、B-細胞のいくつかの特徴を模倣する。ファージディスプレイは様々な形式で実施することができ、それらについては例えば、JohnsonKevinSandChiswellDavidJCurrentOpinioninStructuralBiology3564571を参照のこと。複数の提供源からのV-遺伝子セグメントをファージディスプレイに使用することができる。ClacksonらNature352624628は、免疫したマウスの脾臓由来の、V遺伝子の低分子無作為化コンビナトリアルライブラリーから、抗オキサゾロン抗体の様々なアレイを単離した。免疫化していないヒト提供者由来のV遺伝子のレパートリーを構築することができ、かつ、様々な抗原アレイに対する抗体自己抗原を含むを、MarksらJMolBiol222581597又はGriffithらEMBOJ12725734によって記載された方法に本質的に従って単離することができる。米国特許第5,565,332号及び同第5,573,905号も参照のこと。ヒト抗体は、B細胞を生体内で活性化させることによっても生成することができる米国特許第5,567,610号及び同第5,229,275号を参照のこと。01991種以上の抗原結合領域を含む抗体断片を生産するための様々な技術が開発されてきた。従来これらの断片は、完全な抗体をタンパク質分解することよって生成された例えば、MorimotoetalJournalofBiochemicalandBiophysicalMethods24107117;及びBrennanetalScience22981を参照のこと。しかしながら、これらの断片は現在では、組換え宿主細胞を用いて直接生産することができる。例えば抗体断片を、上で考察したような抗体ファージライブラリーから単離することができる。あるいは、Fab’-SH断片を大腸菌から直接回収し、Fab’2断片を形成するように化学的に結合させることができるCarteretalBioTechnology10163167。別の方法では、Fab’2断片を組換え宿主細胞培養から直接単離することができる。抗体断片を生産するための他の技術は当業者には明かであろう。その他の態様では、一本鎖Fv断片scFvが抗体として選択される。国際公開第93/16185号;米国特許第5,571,894号;及び米国特許第5,587,458号を参照のこと。抗体断片は、例えば米国特許第5,641,870号などに記載されているような直線状抗体であってもよい。そのような直線状抗体断片は単一特異性であっても二重特異性であってもよい。0200あるいは、生物学的な検出試薬はアプタマーであってもよい。アプタマーは、非核酸標的分子に結合する核酸又はペプチドである。従って、本明細書に記載した方法に適した結合剤には、アプタマーも含まれる。ヌクレオシド輸送体レベルを決定するためにアプタマーを標的に結合させる。これまでに知られている又はこれから見出されるいかなる手段によってアプタマーを選択してもよい。例えばアプタマーは、hENT1に対するその結合能によって選択することができる。0201アプタマーをSELEX、すなわちSystematicEvolutionofLigandsbyEXponentialenrichment過程によって選択することができる。本明細書で使用する場合、SELEXとは、特定の標的に対する結合親和性をもつアプタマーを選択する過程である。簡単に説明すると、この過程は通常、aアプタマーオリゴヌクレオチドの大きなライブラリーを生成する工程例えば、1015個程度の異なる配列を含む、bこのライブラリーを目的の標的に曝す工程、c標的に結合していないライブラリー中のメンバーを除去する工程、d標的に結合したライブラリー中のメンバーの増幅し、標的に結合したアプタマーを濃縮したライブラリーを構築する工程、e標的に最も強く結合するアプタマーを単離するために、工程bからdを15回以上繰り返して行う工程、を含む。本明細書で使用する場合、SELEX過程は、現在知られている様々な変更例えば、米国特許第5,472,841号、同第5,503,978号、同第5,567,588号、同第5,582,981号、同第5,637,459号、同第5,683,867号、同第5,705,337号、同第5,712,375号及び同第6,083,696号を参照のこと、或いは今後発見される様々な変更をも含む。選抜又はスクリーニングを繰り返す同様の過程を、ペプチド、ペプチド類似薬、タンパク質、低分子、及び抗体を含むがこれらには限定されない、他の潜在的な生物学的試薬を評価するために、同じように用いることができる。0202いくつかの態様では、バイオマーカーに対する適切な一次抗体を用いて直接、又は適切な二次抗体マウス一次抗体を用いた場合にはウサギ抗マウスIgGなど及び/又は第三のアビジン若しくはストレプトアビジンとビオチンとの複合体用いて検出するABC画像解析により、ポリペプチドを定量する。バイオマーカーとしてはhENT又はhCNTが挙げられるがこれらには限定されない。0203いくつかの態様では、hENT1に対する抗体は、アミノ酸配列GYTFTDYE配列番号1と少なくとも90、92、95、9798、99以上相同なアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域1VHCDR1;アミノ酸配列IDPETGAI配列番号2若しくはアミノ酸配列IDPETGKT配列番号3と少なくとも90、92、95、9798、99以上相同なアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域2VHCDR2、及びアミノ酸配列TREFTY配列番号4若しくはアミノ酸配列TRELTY配列番号5と少なくとも90、92、95、9798、99以上相同なアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域3VHCDR3を含む抗体である。0204いくつかの態様では、hENT1に対する抗体は、アミノ酸配列GYTFTDYE配列番号1を含む可変重鎖相補性決定領域1VHCDR1配列、アミノ酸配列IDPETGAI配列番号2又はアミノ酸配列IDPETGKT配列番号3を含む可変重鎖相補性決定領域2VHCDR2配列、及びアミノ酸配列TREFTY配列番号4又はアミノ酸配列TRELTY配列番号5を含む可変重鎖相補性決定領域3VHCDR3配列、を含む抗体である。0205いくつかの態様では、hENT1に対する抗体は、アミノ酸配列QSLLFSNGKTY配列番号6と少なくとも90、92、95、9798、99以上相同なアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域1VLCDR1配列、アミノ酸配列LVS配列番号7と少なくとも90、92、95、9798、99以上相同なアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域2VLCDR2配列、及びアミノ酸配列VQGTHFPWT配列番号8と少なくとも90、92、95、9798、99以上相同なアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域3VLCDR3配列、を含む抗体である。0206いくつかの態様では、hENT1に対する抗体は、アミノ酸配列QSLLFSNGKTY配列番号24を含む可変軽鎖相補性決定領域1VLCDR1配列、アミノ酸配列LVS配列番号25を含む可変軽鎖相補性決定領域2VLCDR2配列、及びアミノ酸配列VQGTHFPWT配列番号26を含む可変軽鎖相補性決定領域3VLCDR3配列、を含む抗体である。0207いくつかの態様では、hENT1に対する抗体は、以下に示す配列番号9又は配列番号10と少なくとも90、92、95、9798、99以上相同なアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む抗体である。いくつかの態様では、hENT1に対する抗体は、以下に示す配列番号11又は配列番号12と少なくとも90、92、95、9798、99以上相同なアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体である。0208いくつかの態様では、hENT1に対する抗体は、以下に示す配列番号9又は配列番号10アミノ酸配列を含む可変重鎖を含む抗体である。いくつかの態様では、hENT1に対する抗体は、以下に示す配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体である。0209標的タンパク質の量は、染色された抗原の光学密度の平均を測定することにより定量することができる。同時に、染色された組織面積の合計の割合すなわち百分率を、例えば上で染色した面積を二番目の画像での対照レベル抗体閾値レベルなどとして、容易に算出することができる。バイオマーカーを含む核を可視化した後、治療後の患者由来の組織におけるそのような細胞の百分率又は量を、未治療組織でのそのような細胞の百分率又は量と比較する。本明細書で使用する場合、ポリペプチドの発現パターンを決定するとは、広義に、すなわち直接検査又は間接的な形式のいずれかによって、例えば受託診断サービスによって、そのようなポリペプチドに関する情報を単に得ることを意味すると理解される。0210患者から採取した癌組織切片を、hENT又はhCNTのようなタンパク質の発現に対する免疫染色により解析することができる。いくつかの態様では、癌、腫瘍又は癌に冒されている若しくは腫瘍形成性であると予測されるいずれの組織も、hENT1発現に対する免疫組織化学で解析される。いくつかの態様では、癌、腫瘍又は癌に冒されている若しくは腫瘍形成性であると予測されるいずれの組織も、免疫組織化学によりhENT1の発現について解析する。これらの測定は例えば、組織マイクロアレイを用いることによって達成することができる。組織マイクロアレイは、複数の組織試料を均一な染色及び点数化条件下で迅速にスクリーニングするための十分に確立された方法であるHoosetal2001AmJPathol158124551。染色されたアレイの点数化は、観察される染色を正確に定量する自動化された系によって行うことができる。この解析の結果によりバイオマーカーレベルが同定され、治療、すなわちゲムシタビン又はゲムシタビン-5’-エライデート治療など、を行った後の患者に対する成果を予測するために利用することができる。VII.癌を分類し、治療するための方法0211本発明の別の側面は、ヌクレオシド輸送体の発現レベルに基づいて、試料を分類するために有用な方法を提供する。いくつかの態様では、この分類は、どの患者が本発明の特定の化合物が効果を示すかを決定するために有用である。いくつかの態様では、本明細書に記載した方法は、ゲムシタビンが効果を示す癌の同定に有用である。いくつかの態様では、ゲムシタビンが効き目を現さない癌を同定するために、本発明の方法を用いることができる。さらなる態様では、本明細書に記載した方法は、ゲムシタビンを用いた治療を受けるべきでない癌を患っている対象を同定するために有用である。いくつかの態様では、本明細書に記載した方法を、ゲムシタビン類似体を用いた治療を受けるべき癌を患っている対象を同定するために用いる。いくつかの態様では、本明細書に記載した方法は、ゲムシタビン-5’-エライデートを用いた治療を受けるべき癌を患っている対象を同定するために有用である。いくつかの態様では、本明細書に記載した方法はさらに、癌患者への投与計画を決定する工程を含む。0212いくつかの態様では、試料中のヌクレオシド輸送体レベルを決定し、分類する。試料の分類をその後、適切な治療と一致させる。この治療は、特定の投薬計画を含む。この投薬計画を患者に伝える。説明に従って、患者は適切な薬剤を摂取し、その結果、患者の癌の治療が成功する。A.輸送体の発現レベル0213数多くのヌクレオシド輸送体が存在し、それぞれが独自の動力学によって、膜を横断してヌクレオシド類似薬を運ぶと考えられる。ヌクレオシド輸送体レベルが低い癌細胞では、細胞中へのこれら薬剤の輸送が十分でないため、薬剤の効果が低くなると考えられる。例えば、hENT1レベルの低い腫瘍は、ゲムシタビンを用いた治療への感受性が低い。図6は、異種稙片マウスモデルでのhENT1のmRNAレベルとゲムシタビンへの感受性の相関を図示している。0214いくつかの態様において本発明は、ヌクレオシド輸送体の発現レベルに基づいて試料を分類する又はランク付けするための方法を提供する。いくつかの態様では、試料のヌクレオシド輸送体レベルを高い、正常又は低いとランク付けする。いくつかの態様では、分類又はランクは、対照の発現レベルの統計分布と関連している。いくつかの態様では、分類又はランクは、対象由来の対照試料と関連している。いくつかの態様では、hENT1の発現レベルを対照の発現レベルの統計分布と比較して分類又はランク付けする。いくつかの態様では、hENT1の発現レベルを対象から得た対照試料の発現レベルと比較して、分類又はランク付けする。0215ENTの異なるメンバー間での基質特異性が重複していることにより、いくつかの態様では、見込みのある患者を、hENT1以外のhENTファミリータンパク質のレベルが低いかについて試験してもよい。いくつかの態様では、1種以上のhENTファミリータンパク質について、患者を試験してもよい。hENTファミリータンパク質とその類似体の例としては、hENT2、hENT2、hENT3、及びhENT4が挙げられるがこれらには限定されない。02161種以上のhCNTの発現レベルが低いかについて、患者を試験してもよい。いくつかの態様では、CNT試験を、ENTレベルの測定と独立して又はENTレベルの測定に加えてのいずれかで実施する。hCNTとその類似体の例としては、hCNT1、hCNT2、及びhCNT3が挙げられるがこれらには限定されない。0217本明細書に記載した方法は、親水性ヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビンの取り込み率が低い対象に有用である。本明細書で開示した方法は、hENT又はhCNTのような既知のヌクレオシド輸送体に限らず、いずれか特定のヌクレオシド輸送体が、臨床上正常な発現レベルだと見なされるよりも低いことによって取り込み率が低くなっている見込みのある患者に適用可能である。0218いくつかの態様では、本明細書に記載した組成物を投与することが有効な患者を選択するために、薬剤の取り込みや代謝に影響を与えることが分かっている他の生物学的特徴を考慮する。他の生物学的特徴の非限定的な例としては、一塩基多型、鑑別血球計算を含む全血球計算、シトクロムp450イソ型の発現パターンと酵素活性、性別、人種、年齢、体重、家族歴又は前治療歴が挙げられる。0219いくつかの態様では、膜を横断するゲムシタビンの輸送が低いことに関連するヌクレオシド輸送体の多型又は遺伝的変異について、患者をスクリーニングする。0220いくつかの態様では、臨床試験で、腫瘍組織中のhENT1の発現を測定する。本明細書に記載した方法、対照試料、及び比較試料に基づいて、患者を、hENT1が高い群又はhENT1が低い群に分類する。臨床現場では、1膵臓腫瘍でのhENT1発現が低いことが、ゲムシタビン治療後の成果が低いことと関連しているか、及び2hENT1が低い患者では、ゲムシタビンと比較してゲムシタビン-5’-エライデートが優れた効果を有するか、を確認するために試験を実施する。0221いくつかの態様では、高い又は低いなどの呼称は、遺伝子の発現レベルを示すために用いられる。いくつかの態様では、遺伝子発現はmRNAレベルによって測定される。いくつかの態様では、患者試料、例えば腫瘍生検中の発現レベルが高いか或いは低いかの決定は、その患者から得た正常な組織試料を参照することにより行われる。いくつかの態様では、標準検査で正常なレベルであると臨床的に許容された参照レベルを、腫瘍試料での発現レベルを決定するために用いることができる。いくつかの態様では、発現レベルが高いか或いは低いかの決定は、患者以外の対照対象から得た対照試料を参照することにより行われる。対照対象は、患者と同様の人種、年齢、及び性別認識を共有する、健康であると思われる人物であってよい。いくつかの態様において低い発現とは、臨床上正常だと見なされるレベル又は対照組織から得た発現レベルの約1.1、1.2、1.3、1.5、1.7、2、2.2、2.5、2.7、3、5、7、10、20、50、70、100、200、500、1000倍未満又は1000倍未満のmRNAレベルである。0222いくつかの態様では、高い又は低いなどの呼称は、ヌクレオシド輸送体タンパク質の発現レベルを示すために用いられる。いくつかの態様では、タンパク質の発現を免疫組織化学により測定する。いくつかの態様では、患者試料、例えば腫瘍生検中の発現レベルが高いか或いは低いかの決定は、その患者から得た正常な組織試料を参照することにより行われる。いくつかの態様では、標準検査で正常なレベルであると臨床的に許容された参照レベルを、腫瘍試料の発現レベルを決定するために用いることができる。いくつかの態様では、発現レベルが高いか或いは低いかの決定は、患者以外の対照対象から得た対照試料を参照することにより行われる。対照対象は、患者と同様の人種、年齢、及び性別認識を共有する、健康であると思われる人物であってよい。いくつかの態様において低い発現とは、臨床上正常だと見なされるレベル又は対照組織から得た発現レベルの、約1.1、1.2、1.3、1.5、1.7、2、2.2、2.5、2.7、3、5、7、10、20、50、70、100、200、500、1000倍未満又は1000倍未満のmRNAレベルである。0223いくつかの態様では、低いか或いは高いかを決定する基準は、陽性に染色されている細胞の数及び/又は染色の強度に基づいており、染色は、ヌクレオシド輸送体タンパク質の指標である。いくつかの態様では、陽性に染色された細胞が50未満であった場合にスコアが低い。いくつかの態様では、陽性に染色された細胞が1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50未満であった場合にスコアが低い。いくつかの態様では、陽性対照の染色よりも染色の強度が1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50未満であった場合にスコアが低い。0224いくつかの態様では、低いか或いは高いかを決定する基準は、陽性に染色されている細胞の数及び/又は染色の強度に基づいており、染色は、ヌクレオシド輸送体タンパク質の指標である。いくつかの態様では、陽性に染色された細胞が50を越える場合にスコアが高い。いくつかの態様では、陽性に染色された細胞が1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50を越える場合にスコアが高い。いくつかの態様では、陽性に染色された細胞が40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、又は90を越える場合にスコアが高い。いくつかの態様では、染色強度が陽性対照の染色と同程度であった場合にスコアが高い。いくつかの態様では、染色強度が、陽性対照の染色の80、85、又は90であった場合にスコアが高い。0225いくつかの態様では、点数化はH-スコアに基づいている。H-スコアは式、3×強く染色された細胞の百分率2×中程度に染色された細胞の百分率弱く染色された細胞の百分率、から求め、0~300までの範囲となる。0226いくつかの側面では、当該分野で良く知られている記述である。いくつかの側面では、強い染色、中程度の染色、及び弱い染色とは校正した染色のレベルであって範囲は確立されており、かつ、染色強度はその範囲内の瓶に振り分けられる。いくつかの態様では、強い染色は、強度範囲の75パーセンタイルを越える染色であり、中程度の染色は強度範囲の25~75パーセンタイルの染色であり、低い染色は、強度範囲の25パーセンタイル未満の染色である。いくつかの側面では当業者、及び特定の染色技術に精通している技術者は、瓶の大きさを調整し、染色範囲を定義する。0227いくつかの態様では、染色した細胞の50より多くが強い反応を示した場合に、hENT1染色が高いという名前が割り当てられ、染色した細胞の50未満に染色が見られなかった場合にはhENT1染色無しという名前が割り当てられ、その他の場合全てにhENT1染色が低いという名前が割り当てられる。0228いくつかの態様では、試料や患者などでのhENT1の発現レベルの評価及び点数化は、1人以上の熟練した医師、すなわちhENT1の発現とhENT1の染色パターンを熟知している医師によって行われる。例えばいくつかの態様では、評価及び点数化を行う試料や患者などについての臨床的な特徴及び成果は、医師には知らされない。0229本出願及び本明細書に記載したヌクレオシド輸送体レベルの検出方法の使用は、患者又は患者の癌若しくは腫瘍の診断又は病期の分類に有用な1種以上の結果を生じることができる。いくつかの態様において腫瘍を分類する方法は、試料中のヌクレオシド輸送体の有無及び/又は濃度レベルに関するデータを精査する又は解析する工程を含む。B.発現レベルと適切な治療を一致させる工程0230本明細書では、ヒトである癌患者による反応を含む、癌治療に対する患者の反応を予測する方法を提供する。予測される効果に基づいて、特定の化学療法薬と特定の患者とを一致させる方法をさらに提供する。0231いくつかの態様では、低いhENT1レベルを示した対象、例えば正常な患者と比較して低いレベルを示した対象に、疎水性ゲムシタビン類似体を投与する。いくつかの態様では、低いhENT1レベルを示した対象に、ゲムシタビン類似体を投与する。いくつかの態様では、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルのようなゲムシタビン類似体を用いた治療の高い効果により、hENT1レベルが低い対象の癌が緩和される。0232いくつかの態様では、hENT1レベルが低いと分類された試料を提供した対象に、疎水性ゲムシタビン類似体を投与する。いくつかの態様では、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルのようなゲムシタビン類似体を用いた治療の高い効果により、その患者の癌が緩和される。0233いくつかの態様では、対象のhENT1レベルを測定し、その後治療上有効量のゲムシタビン類似体を対象に投与する方法により、対象の癌が大幅に緩和される。いくつかの態様では、患者に対するゲムシタビン類似体の効果を予測するために、対象のhENT1レベルを指標として用いる。いくつかの態様では、対象のhENT1レベルが低いかどうかの決定は、ゲムシタビン類似体を投与する前に行う。0234いくつかの態様では、保険会社又は介護者が、ヌクレオシド輸送体レベルに基づいた、許容可能な治療手順を決定する。0235いくつかの態様では、本明細書に記載した様々な癌でのhENT1以外のhCNT又はhENTを測定する。いずれかの低い発現レベルが検出された場合、次に、そこで発現レベルが低いことが同定された癌型と関連づける。いくつかの態様では、本明細書に記載した方法及び組成物が効果を示す可能性のある患者群や腫瘍群を同定するために、関連づけたデータセットを使用する。いくつかの態様では、ゲムシタビン治療に対する反応性が低く、かつ、1種以上のhCNTやhENTの発現レベルが低い患者群又は腫瘍群を同定するために、関連づけたデータとゲムシタビンに対する反応についての既知のデータに相互参照を付ける。0236いくつかの側面では、膵癌細胞でのhENT1の発現が低いことと、ゲムシタビン治療後の生存率が低いことを関連づける。さらに、hENT1を欠損している腫瘍細胞は生体内で、ピリミジンヌクレオシド類似体に対して耐性をもつ。例えば、hENT1のmRNAレベルは異種稙片マウスモデルのゲムシタビンに対する感受例と関連している。hENT1のmRNAの発現レベルがより高いことは、ゲムシタビンに対するより良い反応性と関連している。0237膵臓癌及び肺癌患者では、腫瘍中のhENT1の発現レベルが低いことと、ゲムシタビン治療後の生存転帰の低さが関係していることが示されてきた。膵癌患者では、hENT1の発現レベルが低いことと、ゲムシタビン治療の成果が低いことに関連があることが示されてきた。3分の2までの膵癌患者で、hENT1の発現が欠損していることにより、細胞によるゲムシタビンの取り込みが限られている可能性がある。およそ50の膵癌患者で、腫瘍中のhENT1の発現が低いことが分かっている。hENT1レベルはまた、ゲムシタビンを用いた化学療法で治療した肺癌患者における成果を予見する。C.ヌクレオシド輸送体レベルに関する情報の伝達0238いくつかの態様では、患者又は個人のヌクレオシド輸送体レベル関する情報を、試料を試験した会社から、患者又は個人に直接伝達する。いくつかの態様では、患者又は個人のヌクレオシド輸送体レベルに関する情報は、患者又は個人に医師から伝達される。いくつかの態様では、患者又は個人のヌクレオシド輸送体レベルに関する情報は、安全なウェブサイトを介して患者又は個人に伝達される。いくつかの態様では、試料の分類についてのみ、又は推奨される薬剤と用量についてのみの情報が、患者又は個人に伝えられる。いくつかの態様では、能力不全を理由に患者又は個人には情報を伝えない。そのような場合には、家族又は法的保護者に情報を伝える。0239いくつかの態様では、ヌクレオシド輸送体レベルの情報と合わせて、適切な薬剤と用量についての情報も患者に伝えられる。いくつかの態様では、患者のヌクレオシド輸送体レベルを前提とした正確な用量を示す説明となるように、化学療法薬が表示される。0240データの精査又は解析に基づいた結論を、患者、保護者又は介護者に提供することができる。いくつかの態様では、この結論は、疾患の診断に関するデータの精査又は解析に基づくものである。いくつかの態様では、この結論は、対象を治療するために使用する薬剤に関するデータの精査又は解析に基づくものである。いくつかの態様では、患者、保護者又は介護者への結論の提供には、ネットワークを介したデータの伝達が含まれることが想定される。いくつかの態様では、未加工のデータ又は部分的に解釈されたデータが、ネットワークを経由したそのデータの伝達を介して共有される。従って、本明細書に記載した走査型検知システム及び方法を用いたシステム及び方法を提供する。0241本発明の一側面は、試料に関するデータを生成するために、生物学的なヌクレオシド輸送体の有無について患者の試料をスクリーニングする工程、試料のデータを回収する工程、患者、保護者又は介護者にそのデータを提供し、腫瘍分類に関するデータの精査又は解析に基づいて結論を出す工程、を含む方法である。いくつかの態様では、患者、保護者又は介護者への結論の提供には、ネットワークを経由したデータの伝達が含まれる。0242図7は、本発明に関するデータの精査又は解析を達成することができる、論理装置の代表例を示すブロック図である。そのようなデータは、患者の疾患、障害又は状態に関するものであってもよい。図7は、コンピューターシステムデジタル素子800を示しており、これは装置820に接続されていて、走査型検知システム824と共に、例えば結果を生成するために使用する。コンピューターシステム800は、メディア811及び/又はネットワークポート805からの指示を読み取ることができる論理装置として理解することもでき、一定のメディア812を含むサーバー809と任意に接続することができる。図7に示すシステムには、CPU801、ディスクドライブ803、キーボード815及び/又はマウス816のような任意の入力装置及び任意のモニター807が含まれる。データを、指定された通信媒体を経由して、ローカル又は遠隔位置にあるサーバー809へ通信行することができる。通信媒体は、データを送信及び/又は受信できるいかなる手段も含み得る。通信媒体は例えば、ネットワーク接続、無線接続又はインターネット接続であってよい。そのような接続はワールドワイドウェブを経由した通信を提供することができる。本発明に関するデータがそのようなネットワーク又は接続を介して送信され、関係者822が受理及び/又は精査できることが想定される。受け取る関係者822は、患者、保護者又は介護者であってよいが、これらには限定されない。0243いくつかの態様では、コンピューターで読み取り可能なメディアには、環境試料又は生体試料の解析結果を伝達するのに適したメディアを含む。メディアには、本明細書に記載した方法により生成される、対象の病状又は病期に関する結果が含まれていてもよい。VIII.本発明の化合物0244ヌクレオシド輸送体レベルに基づいて癌を治療するための化合物を開示する。当業者は、本発明のいくつかの態様は、ヌクレオシド輸送体に依存して原形質膜を通過するいずれの化合物にも適用可能であることを理解するだろう。そのため、本発明のいくつかの態様は、患者への薬効に関する提案を含む。この場合、この薬剤がヌクレオシド輸送体を介して原形質膜を通過することが分かっており、かつ、前記ヌクレオシド輸送体のレベルが既に決定されている。0245いくつかの化学療法薬は、膜を通過する際の細胞輸送体への依存度が低くなるように改良されてきた。化学療法薬を、輸送体を介して関連する細胞膜を通過させる能力が低い患者には、輸送体を必要とする薬剤よりも、これらの改良された化学療法薬が有効である。0246化学療法薬の効果を向上させるために、輸送体を操作するための別の薬剤の使用方法をさらに開示する。A.親水性ヌクレオシド薬0247親水性ヌクレオシドは、特定のチャネル又はヌクレオシド輸送体を通って原形質膜を通過する。これらの薬剤は、ヌクレオシド輸送体、特に、特定の薬剤が膜を通過することを可能にしている輸送体を発現している癌の治療に最も有効である。親水性ヌクレオシド薬の例としては、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フルダラビン、及びゲムシタビンがある。0248いくつかの態様では、患者由来の試料中のヌクレオシド輸送体レベル例えば高いに基づき、患者はカペシタビンを使用するように助言される。いくつかの態様では、患者由来の試料中のヌクレオシド輸送体レベル例えば低いに基づき、患者はカペシタビンを使用しないように助言される。0249カペシタビン5’-デオキシ-5-N-ペントキシカルボニル]-シチジンは、ピリミジンヌクレオシドである。カペシタビンは経口投与された後、カルボキシルエステラーゼによって5’-デオキシ-5-フルオロシチジンに代謝されるプロドラッグ前駆薬である。5’-デオキシ-5-フルオロシチジンは、シチジンデアミナーゼによって5’-デオキシ-5-フルオロウリジンへと脱アミノ化される。hENT1は5’-デオキシ-5-フルオロウリジンの取り込みを仲介する。カペシタビンの代謝産物である5’-デオキシ-5-フルオロウリジン一リン酸はチミジル酸シンターゼを阻害し、5’-デオキシ-5-フルオロウリジン三リン酸はDNAに取り込まれる。5’-デオキシ-5-フルオロウリジンは5-フルオロウラシルへと変換される最終的な活性化工程はチミジンホスホリラーゼに触媒される。チミジンホスホリラーゼの腫瘍組織中での発現は高く、かつ、いくつかの胃腸腫瘍、具体的には結腸癌、での標準的な5-フルオロウラシル治療に対する抵抗性に関連している。カペシタビンは転移性結腸癌に対する活性を有し、これは5-フルオロウラシルとロイコボリンとの併用に匹敵する。カペシタビンは、ドセタキセル又はアントラサイクリンの後に進行した転移性乳癌に対する活性をもつ。0250いくつかの態様では、患者由来の試料中のヌクレオシド輸送体レベル例えば高いに基づき、患者はクラドリビンを使用するように助言される。いくつかの態様では、患者由来の試料中のヌクレオシド輸送体レベル例えば低いに基づき、患者はクラドリビンを使用しないように助言される。0251クラドリビン2-CdA、2-クロロ-2’-デオキシアデノシンは、アデニン部分の2位に塩素置換を有する。クラドリビンは、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化に対しての抵抗性を有する。クラドリビンはhENT1、hENT2及びhCNT3を介して細胞内に侵入し、その後、dCKと細胞内ヌクレオチドキナーゼの複合的な作用により、活性化形態の2-CdATPに変換される。クラドリビンはDNAの複製と修復、並びにリボヌクレオチド還元酵素を阻害し、それによってデオキシリボヌクレオチドの合成を減少させる。クラドリビンへの曝露は分裂途中の細胞にとって有害である。なぜならば、複製可能なDNA合成と、DNA修復過程の阻害とミトコンドリアの機能や保全の変化による細胞の休止が阻害されるからである。クラドリビンが、悪性度の低いリンパ腫、すなわち慢性リンパ性白血病や有毛細胞白血病対して活性を示すことが分かっている。0252いくつかの態様では、患者由来の試料中のヌクレオシド輸送体レベル例えば高いに基づき、患者はクロファラビンを使用するように助言される。いくつかの態様では、患者由来の試料中のヌクレオシド輸送体レベル例えば低いに基づき、患者はクロファラビンを使用しないように助言される。0253クロファラビンCl-FaraA、2-クロロ-9-2’-デオキシ-2’-フルオロ-β-d-アラビノフラノシルアデニンは、上皮の及び血液学的な悪性疾患の両方に対して活性をもつ。2位の塩基をハロゲンで置換すると、脱アミノ化に対して抵抗性となる。アラビノシル糖のフッ素を置換すると、細菌性ホスホリラーゼによる分解が阻害され、経口投与が可能になる。クロファラビンはhENT1、hENT2、hCNT2と、おそらくhCNT3をも介して細胞内に侵入する。クロファラビンは、dCK及びヌクレオチドキナーゼにより、一、二、及び三リン酸に代謝される。Cl-FaraATPは複製中のDNAに取り込まれて鎖の伸長を停止させ、リボヌクレオチド還元酵素を阻害することによって細胞内に蓄えられるデオキシヌクレオチドを減少させる。0254いくつかの態様では、患者由来の試料中のヌクレオシド輸送体レベル例えば高いに基づき、患者はゲムシタビンを使用するように助言される。いくつかの態様では、患者由来の試料中のヌクレオシド輸送体レベル例えば低いに基づき、患者はゲムシタビンを使用しないように助言される。0255ゲムシタビン2’2’-ジフルオロデオキシシチジン又はdFdCは、デオキシシチジン類似体である。ゲムシタビンはシタラビンの類似体であり、シタラビンの2つのフッ素原子のリボース環の2位が修飾されてゲムシタビンとなる。ゲムシタビンは親水性ヌクレオシド薬である。0256ゲムシタビンは細胞を死滅させることができる。ゲムシタビンは細胞周期特異性を示し、主に、DNA合成を行っているS期の細胞を殺し、また、G1/S期移行の進行を遮断する。ゲムシタビンの細胞毒性作用は、DNA合成の阻害を引き起こす二リン酸ヌクレオシドと三リン酸ヌクレオシドの2つの作用が組み合わさることに起因する。まず、ゲムシタビン二リン酸が、DNA合成に必要とされるデオキシヌクレオシド三リン酸の生成反応の触媒に関与するリボヌクレオチド還元酵素を阻害する。二リン酸ヌクレオシドによるこの酵素の阻害が、dCTPなどのデオキシヌクレオチドの濃度低下を生じる。次にゲムシタビン三リン酸が、DNAへの組み込みをめぐってdCTPと競合する。dCTPの細胞内濃度が低下すると二リン酸の作用によって、DNAへのゲムシタビン三リン酸の組み込みが増加する自己活性化。ゲムシタビンヌクレオチドがDNAに組み込まれた後、伸長しているDNA鎖に、別のヌクレオチドが1つだけ付加される。この付加が起こるとDNA合成が阻害される。DNAポリメラーゼεはゲムシタビンヌクレオチドの除去や伸長しているDNA鎖の修復を行うことはできないマスクされたDNA鎖終結。0257ゲムシタビンは親水性の分子である。ゲムシタビンの細胞、例えば腫瘍細胞への侵入は、膜内輸送タンパク質の発現、特にヒト受動拡散型ヌクレオシド輸送体1hENT1の発現に依存している。MackeyetalCancerResDamarajuetalNuclAcids。いくつかの態様では、患者由来の試料中のhENT1レベルを決定することが、ゲムシタビンを用いた患者の治療についての指示となる。0258ゲムシタビンは、進行した膵癌に対する現行の標準治療であり、かつ、卵巣癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌及び乳癌を含む他の癌の治療には、他の化学療法薬と併せて使用される。ゲムシタビンは転移性膀胱癌に対する活性を有し、転移性膀胱癌の治療にゲムシタビンは、シスプラチンと併用されてきた。0259いくつかの側面で本発明は、hENT1レベルが低くない患者へのゲムシタビンの投与を提供する。いくつかの側面で本発明は、hENT1レベルが低くない患者への、ゲムシタビン投与の推奨を提供する。いくつかの側面で本発明は、患者由来の試料中のhENT1レベルに基づいて、ゲムシタビンの用量に関する説明を患者に提供する。B.親油性ヌクレオシド類似体0260別の側面では、親油性ヌクレオシド類似体を目的とする。なぜならば、脂質膜を横断する促進核酸により、これらがヌクレオシド輸送体に依存せずに細胞内に侵入する場合があるからである。エステル化されたエライジン脂肪酸を5’位に有する親油性のゲムシタビン類似体ファミリーが製造された。ゲムシタビン誘導体のいくつかの態様は、以下に図示する式I、又は活性成分としてのその薬学上許容可能な塩である。I式中、R1、R2及びR3は、水素、並びにC18及びC20の飽和及び単不飽和アシル基から独立して選択されるが、R1、R2及びR3の全てが水素となることはない。さらなるゲムシタビン誘導体が米国特許第6,384,019号に開示されている。0261いくつかの態様において式Iのゲムシタビン誘導体におけるR1及びR3は水素であり、R2はC18又はC20飽和又は単飽和アシル基である。0262ゲムシタビンは、3つの誘導体化可能な官能基、すなわち5’ヒドロキシル基と3’ヒドロキシル基、及びN4アミノ基を有する。各基を選択的にエステル又はアミド誘導体に変換することができるが、同時に二付加物ジエステル又はエステルアミドや三付加物が生成される場合がある。二付加物や三付加物の例では、アシル置換基が同じである必要はない。0263いくつかの態様では、モノアシル誘導体、すなわちR1、R2及びR3のうちの2つが水素である誘導体が、本医薬組成物の活性成分として好ましい。アシル基による一置換が糖部分の3’-O又は5’-O位にあるものが特に好ましく、5’-O置換が最も好ましい。0264単不飽和アシル基の二重結合は、シス又はトランス配座のいずれであってもよいが、どちらの配座が用いられるかによって治療効果は変わり得る。0265単不飽和アシル基の二重結合の位置もまた活性に影響を及ぼすと考えられる。いくつかの態様では、ω-9位にその不飽和をもつエステル又はアミドを使用することが好ましい。ωシステムによる命名法では、単不飽和脂肪酸の二重結合のω位は、末端のメチル基から数える。そのため、例えば、エイコセン酸C20:1ω9は鎖中に20の炭素原子を含み、かつ、鎖のメチル末端から数えて9番目と10番目の炭素の間に1つの二重結合が形成されている。いくつかの態様では、オレイン酸C18:1ω9、シス、エライジン酸C18:1ω9、トランス、エイコセン酸C20:1ω9、シス及びC20:1ω9、トランスから誘導したエステル、エステルアミド及びアミドの使用が好ましく、アミドと5’エステルが現在の最も好ましい誘導体である。0266いくつかの例では、ステアリン酸C18:0及びエイコセン酸C20:0から誘導したゲムシタビンのエステル、エステルアミド及びアミドが有利に使用される。0267中でも、エライジン酸N4ゲムシタビン-アミド、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル及びゲムシタビン-3’-エライジン酸エステルが最も好ましい誘導体であり、本発明の好ましい態様では、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルが医薬組成物の活性成分である。0268いくつかの態様では、ゲムシタビン誘導体はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル本明細書ではゲムシタビン-5’-エライデート、CP-4055、CP-4126、及びCO-101とも呼ぶであり、式IIの構造を有する。II0269式Iの誘導体を先行技術で知られている方法に従って調製する。さらなる詳細については国際公開第98/32762号を参照のこと。国際公開第98/32762号には、式Iの化合物が癌の治療に有用であることも開示されている。0270細胞による親油性ヌクレオシド類似体の取り込みは、ヌクレオシド輸送体に依存せずに起こる。0271ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルは輸送体に依存しない方法で細胞内に侵入する。ゲムシタビン三リン酸dFdCTPは高い活性をもつゲムシタビンの代謝産物である。これは細胞内で、デオキシシチジンキナーゼによるゲムシタビン又はゲムシタビン-5’-エライデートのリン酸化によって生成される。図3は、ゲムシタビン-5’-エライデートを投与した場合dFdCTPが、輸送体に依存せずに細胞内に蓄積することを示している。図4は、輸送体を遮断しても、生体内でのゲムシタビン-5’-エライデートによる細胞死から細胞が保護されないことを示している。図5A及び5Bは、ゲムシタビン-5’-エライデートは生体内で、hENT1に依存せずに腫瘍細胞を殺すことを示している。0272輸送体に依存しないゲムシタビン類似体は、ゲムシタビンに対して反応性の良くないいくつかの腫瘍細胞に有効である。C.単剤治療0273本明細書で提供した方法は、癌や他の腫瘍性疾患の治療に有用である。用語治療は本明細書で使用する場合、予防的には望ましくない状態を予防又は抑制するため、また治療的には病状の程度又は症状を解消する又は低減させるためにゲムシタビン類似体の投与を包含することを意図している。治療には、望ましくない状態の再発を予防すること、望ましくない状態の進行を遅延させること、それに望ましくない状態の発症を予防又は遅らせることも含まれる。本発明の治療は、そのような治療の必要性を作り出す疾患又は状態を患っているヒト又は他の哺乳類に対して行われる。さらに、治療にはゲムシタビン類似体を生体内で細胞や器官に使用することも含まれる。治療は全身投与であっても局所投与であってもよい。0274有効量とは、活性成分、例えばゲムシタビン類似体が、単回投与又は複数回の投与で、所望の薬理学的効果を発揮するために必要な量である。熟練した施術者は、それぞれの患者又はそれぞれの状態を治療するための有効量を、熟練した医師には良く知られている慣習的な実験及び用量設定により、決定最適化することができる。組成物を他の薬剤と併用して投与するかどうかによって、或いは患者間での薬物動態、薬物の体内動態、及び代謝の違いにより、実際の用量及び投与計画は変わってもよい。同様に、生体内で使用する量は変わってもよい。必要以上の実験を行わずに特定の状況での必要性に従って用量を調整することは、当該分野の技術の範囲内である。本明細書で開示する場合の用量範囲は、特定の用途で認められるように、構成要素をより多く又は少なく使用することを排除しない。0275本明細書で提供する医薬組成物の記載には、ヒトへの投与に好適な医薬組成物が含まれる。本開示に基づけば、そのような組成物が通常、いかなる哺乳類又は他の動物への投与に適していることは、当業者には明らかであろう。様々な動物への投与に適している組成物の調製については十分に理解されており、獣医薬理学分野の当業者は、ヒトに投与するための医薬組成物に基づいて、慣習的な実験により、そのような変更を設計し、実施することができる。0276いくつかの態様では、開示した方法によってヌクレオシド輸送体の発現が低いと同定された対象に、単一のヌクレオシド類似体化学療法薬を単回で投与する。いくつかの態様では、対象由来の試料中の発現が低い。いくつかの態様では、癌細胞中の発現が低い。好ましい態様では、ヌクレオシド類似体化学療法薬はゲムシタビン-5’-エライデートである。0277いくつかの態様では、ヌクレオシド類似体化学療法薬を単回投与してもよい。いくつかの態様では、単回投与用の組成物を1週間に1回投与してもよい。いくつかの態様では、単回投与用の組成物を3日に1回投与してもよい。いくつかの態様では、単回投与用の組成物を1日1回、5日間投与してもよい。1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10週間、投与を繰り返すことができる。0278いくつかの態様では、ゲムシタビン-5’-エライデートを単回投与してもよい。いくつかの態様では、単回投与用の組成物を1週間に1回投与してもよい。いくつかの態様では、単回投与用の組成物を3日に1回投与してもよい。いくつかの態様では、単回投与用の組成物を1日1回、5日間投与してもよい。1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10週間、投与を繰り返すことができる。0279いくつかの態様では、25mg/kgのヌクレオシド類似体化学療法薬を投与する。いくつかの態様では、体重1kg当たり、約0.01~5mg、1~10mg、5~20mg、10~50mg、20~100mg、50~150mg、100~250mg、150~300mg、250~500mg、300~600mg又は500~1000mgのヌクレオシド類似体化学療法薬を投与する。いくつかの態様では、約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、又は50mgのヌクレオシド類似体化学療法薬を投与する。いくつかの態様では、約75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、又は160mgのヌクレオシド類似体化学療法薬を投与する。0280いくつかの態様では、25mg/kgのゲムシタビン-5’-エライデートを投与する。いくつかの態様では、体重1kg当たり、約0.01~5mg、1~10mg、5~20mg、10~50mg、20~100mg、50~150mg、100~250mg、150~300mg、250~500mg、300~600mg又は500~1000mgのゲムシタビン-5’-エライデートを投与する。いくつかの態様では、約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、又は50mgのゲムシタビン-5’-エライデートを投与する。いくつかの態様では、約75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、又は160mgのゲムシタビン-5’-エライデートを投与する。0281いくつかの態様において本発明の組成物は、1~80重量例えば1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5、75、75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、79、79.5、又は80の、ヌクレオシド類似体化学療法薬又はその薬学上許容可能な塩を含む。0282いくつかの態様において本発明の組成物は、1~80重量例えば1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5、75、75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、79、79.5、又は80の、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル又はその薬学上許容可能な塩を含む。D.併用療法0283いくつかの態様では、試料中のヌクレオシド輸送体の発現レベルから、2種以上の治療薬の投与が指示される場合がある。0284いくつかの態様では、化学療法薬であるヌクレオシド類似体、ゲムシタビン類似体、又はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを、治療計画の一部として別の治療薬と併用して投与してもよい。ヌクレオシド類似体、ゲムシタビン類似体、又はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル化学療法薬を投与する前、それらの投与と同時に、又は投与後に、別の治療薬を投与することができる。ヌクレオシド類似体、ゲムシタビン類似体、又はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル化学療法薬の投与中に投与する薬剤を単一の組成物として併用しても、別個の投与事象として、ほぼ同時に同じ方法によって投与してもよい。ゲムシタビン類似体の投与前後に投与する薬剤は、ゲムシタビン類似体投与前後の時間帯の内に投与することができ、この時間帯には、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、若しくは22時間未満又はそれ以上;約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日未満又はそれ以上;約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14週未満又はそれ以上;約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14ヶ月未満又はそれ以上;及び約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14年未満又はそれ以上が含まれるがこれらには限定されない。いくつかの態様では、ゲムシタビン類似体とオキサリプラチンを併用する。いくつかの態様では、別の治療薬をゲムシタビン類似体と結合させる。例えば、放射性同位元素、薬剤又は毒素の腫瘍部位に対する標的精度を上げ、それらの治療効果を向上させて副作用を最小限に抑えるために、放射性同位元素、薬剤、及び毒素を抗体又は抗体断片と結合させることが可能であることが分かっている。これらの薬剤及び方法の例は、WawrzynczakandThorpe、ImmunoconjugatesAntibodyConjugatesinRadioimagingandTherapyofCancer、DillmanRO、Pastanetal、Vitettaetal及びBradyetalに概説されている。癌に対する免疫抱合体の使用、及び他の治療形態の他の例は、特に、Goldenbergに付与された米国特許第4,331,647号、同第4,348,376号、同第4,361,544号、同第4,468,457号、同第4,444,744号、同第4,460,459号、同第4,460,561号及び同第4,624,846号、Rowlandに付与された米国特許第4,046,722号、Rodwellらに付与された米国特許第4,671,958号、並びにShihらに付与された米国特許第4,699,784号に開示されており、それらの全体は全て参照により本明細書に組み込まれる。0285いくつかの態様では、ゲムシタビン類似体を投与する前、その投与と同時に又は投与後に、輸送体遮断薬を投与する。輸送体遮断薬は、ゲムシタビン類似体が細胞中に侵入したにもかかわらず腫瘍細胞によってゲムシタビン類似体が排出されることを防ぐ。なぜならば、細胞内に侵入した後、ゲムシタビン類似体はhENT1やhCNT1などの1種以上の輸送体によって排出され得るゲムシタビンへと変換されるからである。0286いくつかの態様では、ゲムシタビンを投与する前、その投与と同時に又は投与後に、輸送体遮断薬を投与する。輸送体遮断薬は、ゲムシタビンが細胞中に侵入したとしても、腫瘍細胞によってゲムシタビンが排出されることを防ぐ。なぜならば、細胞内に侵入した後、ゲムシタビン類似体はhENT1やhCNT1などの1種以上の輸送体によって排出され得るゲムシタビンへと変換されるからである。0287いくつかの態様では、輸送体遮断薬は、アカデシン、酢酸、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、カルバマゼピン、カリソプロドール、シロスタゾール、シクロベンザプリン、ジラゼプ、ジピリダモール、エストラジオール、エタノール、フルマゼニル、ヘキソベンジン、ヒドロキシジン、インドメタシン、イノシン、KF24345、メプロバメート、ニトロベンジルチオグアノシン、ニトロベンジルチオイノシン、パパベリン、ペントキシフィリン、フェノチアジン、フェニトイン、プロゲステロン、プロペントフィリン、プロポフォール、ピューロマイシン、R75231、RE102BS、ソルフラジン、トヨカマイシン、トラカゾレート、及び三環系抗うつ薬からなる群より選択される。0288いくつかの態様では、ゲムシタビン又はゲムシタビン類似体を投与した20分後、30分後、1時間後、1.5時間後、2時間後、3時間後又はそれ以上後に輸送体遮断薬を投与する。0289いくつかの態様では、0.5~100mg/kgの用量の輸送体遮断薬を投与する。いくつかの態様では、1~5mg/kgの用量の輸送体遮断薬を投与する。0290いくつかの態様ではゲムシタビン類似体を、シクロパミン、GANT58及びGDC-0449からなる群より選択される、ヘッジホッグタンパク質阻害剤と併用する。0291いくつかの態様では、1種以上の化学療法薬を、腫瘍がそれ以上成長するのを低減させる又は予防することができる抗腫瘍薬又は抗癌剤と併用する。非限定的な例としては、化学療法薬、細胞毒性薬、及び非ペプチド低分子グリベック登録商標メシル酸イマチニブ、ベルケード登録商標ボルテゾミブ、カソデックスブカルタミド、イレッサ登録商標ゲフィチニブ及びアドリアマイシンなど、アルキル化剤チオテパ及びシクロホスファミドシトキサン商標など、スルホン酸アルキルブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなど、アジリジンベンゾドパbenzodopa、カルボコン、メツレドパmeturedopa及びウレドパuredopaなど、エチレンイミン及びメチルメラミンmethylamelaminesアルトレ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド及びトリメチロールメラミンなど、ナイトロジェンマスタードクロラムブシル、クロルナファジン、クロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど、ニトロソウレアカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど、抗生物質アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシンcarabicin、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス商標、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシンquelamycin、ロドルビシンrodorubicin、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど、代謝拮抗薬メトトレキサート及び5-フルオロウラシル5-FUなど、葉酸類似体デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど、プリン類似体フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど、ピリミジン類似体アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど、抗副腎皮質ステロイド剤アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど、葉酸補充薬フォリン酸など、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エダトレキサート、デホファミンdefofamine、デメコルシン、ジアジクオン、エルホミチンelfomithine、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK登録商標、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、2、2’、2’’-トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシドAra-C、シクロホスファミド、チオテパ、タキサン例えばパクリタキセルタキソール商標、BristolMyersSquibbOncology、プリンストン、ニュージャージー及びドセタキセルTAXOTERE商標、RhonePoulencRorer、アントニー、フランスレチノイン酸、エスペラマイシン、カペシタビン、並びに上記いずれかの薬学上許容可能な塩、酸又は誘導体がある。また適切な化学療法細胞調整剤としては、抗エストロゲン剤例えばタモキシフェン、ノルバデックス商標、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性45-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びトレミフェンフェアストンを含むや抗アンドロゲン剤フルタミド、ニルタミド、ブカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンなど、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、白金類似体シスプラチン及びカルボプラチンなど、ビンブラスチン、白金、エトポシドVP-16、イホスファミド、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、カンプトテシン-11CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチンDMFOなどの、腫瘍に及ぼすホルモンの作用を制御又は阻害する抗ホルモン剤がある。必要であれば、本明細書に記載した化合物又は医薬組成物を、一般に処方されている抗癌剤ハーセプチン登録商標、アバスチン登録商標、アービタックス登録商標、リツキサン登録商標、タキソール登録商標、アリミデックス登録商標、タキソテレ登録商標、ABVD、AVICINE、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサド、アデカツムマブ、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗CD22免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍活性をもつ植物、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW2992、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、CBV化学療法、カリクリン、細胞周期非依存性抗腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ICE化学療法、IT-101、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルートテカンLurtotecan、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、PAC-1、ポポーPawpaw、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、SN-38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフールウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス2-クロロエチルアミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ZD6126、及びゾスキダル、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドリアマイシン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシンAmbomycin、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、二メシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシンCirolemycin、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ズアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia、インターフェロンγ-Ib、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾ-ル、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、リシン-A、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、破傷風トキソイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、塩酸トポテカン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネジピン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、タキソール、チオセミカルバゾン誘導体、テロメラーゼ阻害剤、三酸化ヒ素、プラノマイシン、スリンダク硫化物、シクロパミン、プルモルファミン、γ-セクレターゼ阻害剤、CXCR4阻害剤、HHシグナル伝達阻害剤、Bmi-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、Notch-1阻害剤、DNAチェックポイントタンパク質阻害剤、ABC輸送体阻害剤、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期調節剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体反応調節剤、血管形成阻害剤、DNA修復阻害剤、及び低分子Gタンパク質阻害剤などと併用することができる。上に挙げた1種以上の薬剤と併用することができる。0292いくつかの側面では、低フルクトース食を摂取している対象に、ゲムシタビン又はゲムシタビン類似体を投与する。いくつかの態様では、低フルクトース食を摂取している対象に、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを投与する。いくつかの態様では、ヌクレオシド輸送体の発現が低く、低フルクトース食を摂取している対象に、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを投与する。0293いくつかの側面では、フルクトース代謝の阻害剤と併せて、ゲムシタビン又はゲムシタビン類似体を投与する。いくつかの態様では、フルクトース代謝の阻害剤と併せて、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを投与する。いくつかの態様では、ヌクレオシド輸送体の発現が低い対象に、フルクトース代謝の阻害剤と併せてゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを投与する。0294いくつかの態様では、膵癌と診断された患者に、ヌクレオシド化学療法薬と亜鉛を投与する。亜鉛は、1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、35μM、から100μMの濃度で投与することができる。いくつかの態様では、その患者のヌクレオシド輸送体の発現レベルは高いことが確認されている。いくつかの態様では、ヌクレオシド輸送体はhENT1である。0295いくつかの態様では、膵癌と診断された患者に、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルと亜鉛を投与する。亜鉛は、1μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、35μM、から100μMの濃度で投与することができる。いくつかの態様では、その患者のヌクレオシド輸送体の発現レベルは低いことが確認されている。いくつかの態様では、ヌクレオシド輸送体はhENT1である。E.医薬組成物0296いくつかの態様では、本明細書に記載したヌクレオシド類似体化学療法薬、すなわちゲムシタビン類似体又はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを、水性コロイド状懸濁液として処方する。懸濁液の濃度は、対象に注入するのに有用であることが知られているいかなる濃度であってもよく、例えば、1、2、3、4、5、10、15、20又は25mg/mLである。0297様々な送達系が知られており、本明細書に記載した生物学的に活性な薬剤の投与に用いることができる。それらの非限定的な例としては、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、組換え細胞による発現、受容体介在性エンドサイトーシス例えばWuandWuJBiolChem26244294432を参照のこと、レトロウイルス又は他のベクターの一部としての治療用核酸の構築、懸濁液、固形又は半固形組成物、アルミニウム沈降物などが挙げられる。いくつかの態様では、本明細書に記載した医薬組成物を治療が必要な部位に局所投与する。これは例えば、外科手術中の局所注入、点滴又はカテーテルを用いた方法により達成することができるが、方法はこれらには限定されない。特定の態様では薬剤を、癌組織を含んでいる対象の組織に送達する。0298選択された薬剤の投与は、単回投与、連続投与、又は治療経過中に断続的に投与することで行うことができる。最も有効な手段及び投与量を決定するための方法は当業者には十分知られており、治療に用いる組成物、治療目的、治療する標的細胞、及び治療を受ける対象によって変化する。治療を行う医師又は他の介護者が選択した投与量や計画に則って、単回又は複数回投与を行うことができる。病状の1つ以上の治療、診断、予後、又は治療と診断の両方theranosisを生じるように、投与を調整することができる。0299上述した要因により異なるが、一般的な一日当たりの用量範囲は例えば、約1μg/kg~100mg/kg以上、10mg/kg~100mg/kg、20mg/kg~80mg/kg、20mg/kg~50mg/kg、25mg/kg~40mg/kg、又は60mg/kg~80mg/kgとなってよい。数日又はそれ以上にわたる反復投与には、状態にもよるが、疾患の所望される改善が生じるまで治療を維持する。この治療の進行は、標準的な技術や検定により、容易に監視される。0300本明細書に記載したように、癌の治療には様々な投与計画が用いられる。有用な投与計画には、25mg/kgの用量で3日に1回投与する、60mg/kgを3日に1回投与する、80mg/kgを3日に1回皮下投与する、4mg/kgを連続して5日間投与し、その後2日間休薬するという様式で投与する、3日に1回の40mg/kg投与を5回繰り返す、40mg/kgを1週間に1回投与する、40mg/kg又は150mg/kgを1週間に1回2回繰り返して投与する又は3日に1回を5回繰り返して投与する、75mg/kg用量を3日に1回4回繰り返して投与する、5mg/kgの用量で1日1回5回繰り返して投与する、1mg/kg、4mg/kg若しくは75mg/kgを単回投与する又は1日1回連続して10日間投与する、80mg/kgを腹腔内投与する、7.5、15、20、22.5、30又は40mg/kgを3日に1回5回繰り返して、1日に1回を5回繰り返して、又は1週間に1回を2回繰り返して経口投与することが挙げられるがこれらには限定されない。0301別の側面において本明細書に記載した方法は、aヌクレオシド類似体化学療法薬、すなわちゲムシタビン類似体又はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル、b抗癌剤、及びc薬学上許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。結合剤及び抗癌剤の非限定的な例は上述した通りである。医薬組成物の調製は、医薬調整物を調製するために一般的に認可されている方法に従って行われる。例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyLippincottWilliamsWilkinsTwentyfirstEditionを参照のこと。使用目的や投与方法により、医薬組成物の調製中に、活性成分はさらに加工される。適切な加工には、適した非毒性成分や非干渉成分との混合、滅菌、単位用量への分割、及び送達装置中への封入が挙げられるがこれらには限定されない。0302活性成分は、例えば液滴形成技術や界面重合によって調製された、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリメタクリル酸メチルマイクロカプセルなどの微粒子それぞれに、コロイド状薬剤送達系例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセルとして又はマクロエマルションとして封入することができる。そのような技術は、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyLippincottWilliamsWilkinsTwentyfirstEditionに開示されている。0303経口、鼻腔内、又は局所投与用の医薬組成物は、固形、半固形又は液体の形状で供給することができ、それらには、錠剤、カプセル、粉末、液体及び懸濁液が含まれる。注入用組成物は、溶液や懸濁液として、乳液として、又は注入の前に溶解又は懸濁させるのに適した固体の形態で、供給することができる。経気道投与に適した組成物は、適切な噴霧装置と共に使用した場合に、固体、粉末、又はエアロゾルを提供するものである。0304例えば、本明細書で具体化したポリペプチドを、水、生理食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、又はエタノールなどの液体賦形剤に溶解又は分散させることによって、薬学上許容可能な液状組成物を調製することができる。この組成物はまた、他の薬剤、医薬品、佐剤、担体、及び湿潤剤や乳化剤のような補助物質、並びにpH緩衝剤を含んでいてもよい。0305いくつかの態様において組成物は、1種以上の賦形剤、増量剤、又は不活性成分を含む。いくつかの態様において組成物は、ゲムシタビン-5’-エライデートやその薬学上許容可能な塩の放出を補助する1種以上の賦形剤を含む。いくつかの態様において賦形剤は、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、コロイド状シリカ、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ケイ化微結晶セルロース例えば、ProsolveSMCCHD90、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンNF、微結晶セルロース例えば、AvicelPH200、又はそのような賦形剤の組み合わせであってよい。いくつかの態様においてワックスは、直鎖炭化水素を含む、ポリアルカレンpolyalkaleneワックスのような粉末ワックスである。いくつかの態様においてワックスは、セラックろう、微結晶ワックス、パラフィン型ワックス、ポリアルカレングリコールpolyalkaleneglycol、カルナバろう、鯨ろう、蜜ろう、カンデリラろう、ポリエチレンオキシド、水素化植物油、合成ポリエチレンワックス、及びその誘導体や混合物である。0306いくつかの態様では、経口、非経口、及び局所投与用の様々な剤形で、組成物を処方することができる。組成物はまた、短期間作用型、遅延放出型、持続放出性、徐放性、長時間作用型、パルス放出型、制御放出型、持続放出型、即効型、及び即時放出型、標的放出型、プログラム放出型並びに胃貯留剤形などの、放出調製製剤として処方することができる。これらの剤形は、既知の方法や技術に従って調製することができるRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacysupraModifiedReleaseDrugDeliveryTechnologyRathboneetalEdsDrugsandthePharmaceuticalScienceMarcelDekkerIncNewYorkNY2002Vol126、を参照のこと。これらの全体は、参照により本明細書に組み込まれる。0307当業者に十分知られている過程により、本明細書に記載した剤形を製造することができる。例えば錠剤を製造するためには、有効量のゲムシタビン-5’-エライデート又はその薬学上許容可能な塩を1種以上の賦形剤中に、例えば、高剪断造粒、低剪断造粒機、流動層造粒、又は混合して直接圧縮することによって、均一に分散させることができる。賦形剤としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、界面活性剤及び色素が挙げられる。希釈剤は増量剤とも呼ばれ、圧縮するための実用的な大きさになるように、錠剤全体の大きさを増すために用いることができる。希釈剤の非限定的な例としては、乳糖、セルロース、微結晶セルロース、マンニトール、乾燥デンプン、加水分解デンプン、粉末糖、タルク、塩化ナトリウム、二酸化ケイ素、酸化チタン、二水和リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルミナ及びカオリンがある。結合剤を使用することにより組成物を例えば錠剤としてまとめることができ、かつ、圧縮後に完全な形を維持するための補助として用いることができる。適した結合剤の非限定的な例としては、デンプントウモロコシデンプンやアルファデンプンなど、ゼラチン、糖類例えば、グルコース、デキストロース、ショ糖、乳糖及びソルビトール、セルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、天然及び合成ゴム例えば、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム及び合成重合体ポリメタクリル酸及びポリビニルピロリドンなどが挙げられる。滑沢剤もまた、錠剤の製造を容易にすることができ、その非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びポリエチレングリコールが挙げられる。崩壊剤は、投与後の錠剤の崩壊を促進することができ、その非限定的な例としては、デンプン、アルギン酸、架橋重合体例えば、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸カリウム若しくはデンプングリコール酸ナトリウム、粘土、セルロース、デンプン、ゴムなどが挙げられる。適した流動促進剤の非限定的な例には、二酸化ケイ素、タルクなどがある。安定剤は、薬剤の分解反応酸化反応などを阻害する又は遅らせることができる。界面活性剤を含んでいてもよく、界面活性剤は、陽イオン性、陰イオン性、両性、又は非イオン性であってよい。必要であれば、pH緩衝剤、保存剤、例えば、酸化防止剤、湿潤剤又は乳化剤、可溶化剤、被覆剤、香味剤などの、毒性をもたない補助物質もまた、錠剤に加えることができる。0308その他の態様では、本発明の組成物は適切な添加剤をさらに含んでもよく、適切な添加剤としては希釈剤、結合剤、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、被覆剤、可塑剤、着色剤、香味剤、又は薬学上不活性な材料が挙げられるがこれらには限定されない。希釈剤の例としては例えば、セルロース、セルロース誘導体例えば微結晶セルロースなど、デンプン、デンプン誘導体例えばトウモロコシデンプン、シクロデキストリンなど、糖、糖アルコール例えば乳糖、D-マンニトールなど、無機希釈剤例えば乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。0309結合剤の例としては例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルデンプン、ポリビニルアルコール、スカシアscacia、寒天、ゼラチン、トラガカントゴム、マクロゴールなどが挙げられる。0310界面活性剤の例としては例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、三オレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。0311滑沢剤の例としては例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられる。0312流動促進剤の例としては例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウムなどが挙げられる。0313被覆剤の例としては例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、マクロゴール6000、酸化チタンなどが挙げられる。可塑剤の例としては例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴール6000などが挙げられる。0314薬学上許容可能な塩には、金属塩例えばナトリウム塩、カリウム塩、及びリチウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機酸塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、有機酸塩例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など、スルホン酸塩例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など、及びアミノ酸塩例えばアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが含まれるがこれらには限定されない。0315さらなる薬学上許容可能な塩としては、酒石酸塩、酒石酸塩水和物、塩酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩五二水和物、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、粘液酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩二ナトリウム、リン酸塩一ナトリウム、酢酸塩三水和物、ビスヘプタフルオロ酪酸塩、ビスペンタフルオロプロピオン酸塩、ビスピリジンカルボン酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩五水和物、チオセミカルバゾン、p-ニトロフェニルヒドラゾン、o-メチルオキシム、セミカルバゾン、ビスメチルカルバミン酸塩、アムソナート4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩clavulariate、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フィウナラートfiunarate、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸、エインボナート、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸、スラマートsuramate、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩及び水和物が含まれる。0316非経口投与用には、ゲムシタビン類似体を薬学上許容可能な非経口媒体と共に注入可能な形態溶液、懸濁液、乳液の単位投与量として処方することができる。そのような媒体は本質的に非毒性であり、かつ、非治療用である。そのような媒体の例には、水、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、及び5ヒト血清アルブミンがある。固定油及びオレイン酸エチルのような非水媒体もまた使用できる。リポソームは単体として利用できる。媒体には、等張性や化学的な安定性を増強する物質などの添加剤、例えば緩衝液や保存剤を少量加えてもよい。そのような媒体には通常、約1mg/ml~10mg/mlの濃度の抗体を処方する。0317必要であれば、医薬組成物を遅延放出型又は持続放出型に処方することができ、それにより長期間にわたって活性化合物が比較的一定のレベルで提供される。持続放出型製剤の適切な例としては、抗体を含む固形の疎水性重合体から成形した半透性のマトリックスがあり、このマトリックスは例えばフィルムやマイクロカプセルのような形である。持続放出型マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、ポリメタクリル酸2-ヒドロキシエチル、又はポリビニルアルコール、ポリ乳酸米国特許第3,773,919号、L-グルタミン酸とγエチル-L-グルタミン酸塩の共重合体、非分解性のエチレン酢酸ビニル、分解性の乳酸-グリコール酸共重合体例えばLUPRONDEPOT登録商標、乳酸とグリコール酸の共重合体及び酢酸ロイプロリドを含む注入可能な微小球及びポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸がある。F.治療計画0318治療する特定の病状や対象により、治療期間及び治療計画は変わる場合がある。例えば、ヌクレオシド類似体化学療法薬、ゲムシタビン類似体、又はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを、少なくとも1、7、14、30、60、90日間、又は数ヶ月、数年の間、又は対象の生涯にわたって、対象方法により投与することができる。治療はまた、好適な陽性転帰を達成するために設計することができ、陽性転帰の非限定的な例としては、部分寛解、完全寛解、腫瘍の大きさの減少、腫瘍の大きさの安定、腫瘍の成長速度の低下、転移頻度の低下、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約9ヶ月又は少なくとも約12ヶ月を越える転移の予防、予測された平均余命の延長、癌の再発の予防、癌の再発に必要と予測された期間の延長、及び、疼痛、浮腫、など1つ以上の癌の続発症の頻度又は重篤度の低下、疾患の予防、が挙げられる。0319反復投与する場合には、上で挙げた非限定的な要因に基づいて当業者が決めることができる時間間隔で、ヌクレオシド類似体化学療法薬、すなわちゲムシタビン類似体又はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを投与することもできる。例えばゲムシタビン類似体を、1日に1回、2回、3回、4回若しくは5回、隔日で、3日に1回、4日に1回、5日に1回、1週間に2、3、4、5若しくは6日間、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、又は5週間毎に投与することができる。固定用量或いは予め決めた必要量を、例えば、疾患が進行するまで、有害事象が生じるまで、又は医師若しくは他の介護者が決定した他の時点まで継続して投与することができる。例えば、約2、3、又は4種から最大約20以上の固定用量を投与することができる。いくつかの態様では、1種以上の負荷用量の結合剤を投与し、その後1種以上の維持用量の結合剤を投与する。いくつかの態様では、複数の、同じ固定用量を対象に投与する。0320本明細書に記載した組成物の送達方法としては、動脈内、筋内、静脈内、鼻腔内、皮下、腹腔内、脳脊髄内、間接内、骨液嚢内、鞘内、腫瘍内、皮内、脳内、腫瘍周辺、経肛門、経膣、及び経口経路が挙げられるがこれらには限定されない。いくつかの態様では、本明細書に記載した組成物を腹腔内に投与する。いくつかの態様では、本明細書に記載した組成物を静脈内に投与する。いくつかの態様では、本明細書に記載した組成物を経口投与する。0321用語有効量、薬理学的有効量、生理学的有効量又は治療上有効量は本明細書で使用する場合、治療する疾患又は状態の1つ以上の症状をある程度緩和するのに十分な量の、投与する治療薬又は化合物を指す。その結果は、徴候、症状、若しくは疾患の原因、又は他の所望される生態系いずれかの変化の低減及び/又は緩和である。例えば、治療に用いられる有効量は、治療を受ける対象の血流中又は作用部位例えば、副鼻洞又は肺組織で所望されるレベルを提供するための、本明細書で必要とされる治療薬を含み、それによって病徴の臨床上有意な低下をもたらす量の組成物である。正確な量は多くの要因、例えば、特定の治療薬、治療薬の活性、使用する送達装置、治療薬の物理的特徴、対象による使用目的すなわち、1日当たりの投与回数、対象の留意事項などに依存し、かつ、本明細書で提供された情報に基づいて、当業者が容易に決定することができる。場合により、任意の個別の症例における適切な有効量は、用量漸増試験のような技術を用いて決定される。G.癌の標的治療0322生物学的有効量BED、すなわち、目的とする標的を最大限に阻害するが、それを越えて用量を増加させると利益ではなく毒性が強まると考えられる用量又は用量範囲の同定により、治療の改善が可能になる。さらに、多くの薬剤は、毒性が増すと耐容できなくなる可能性のある細胞毒性治療と併せて用いられるが、BEDに基づく用量によりさらに支持される。標的治療は、反応する可能性のある癌の存在を示し、それを同定することができる。0323ヌクレオシド輸送体タンパク質複合体の標的についての診断を成功させることにより、特定のゲムシタビン類似体により腫瘍成長或いは生存を緩和することができるか、どの投与計画が好ましいものであるか、また使用可能な併用療法が決定する。0324本明細書に記載した方法では、各患者に提示された治療薬又は併用薬についての予想される効果を、より正確に評価することができる。本明細書に記載した方法は、化学治療薬の投与計画の効果を評価するのに時間と費用の両面で有効であり、かつ、癌患者の心的外傷を最小限に抑えるという別の理由からも有用である。0325いくつかの態様においてゲムシタビン類似体の投与は、hENT1の発現が低い患者に腫瘍の緩解のような、高い治療効果をもたらす。IX.診断キット0326一側面では、本明細書は上述した方法で使用することができるキットを提供する。いくつかの態様では、キットは、1つ以上の容器に入れた、本明細書に記載した組成物を含む。いくつかの態様では、本明細書は、ゲムシタビン類似体を含むキットを提供する。結合剤は、上述したもののいずれでもよいが、これらには限定されない。結合剤を上述した製剤及び/又は用量、これらには限定されないが、のいずれにさらに加えてもよい。キットは、上述した薬剤のような別の薬剤、又はゲムシタビン類似体と併用する抗癌剤をさらに含んでもよい。薬剤はいかなる適した容器に入って提供されてもよく、適した容器としては、試験管、バイアル、フラスコ、瓶、アンプル、シリンジなどが挙げられるがこれらには限定されない。薬剤を、対象に直接投与する形態で提供しても、あるいは投与前の調整、例えば凍結乾燥した薬剤の再構成など、を必要とする形態で提供してもよい。薬剤を、少量ずつの単回投与用として、又はそこから複数回投与することができるストックとして提供することができる。0327本明細書で提供するキットは、哺乳類の腫瘍のゲムシタビン類似体治療への反応性を特徴付けるためのキットであり、このキットにはhENT1に結合する抗体が含まれる。さらにこのキットは、上述した抗体以外の別のさらなる成分を含む場合があり、それらには別の抗体が含まれるがこれには限定されない。そのようなキットは例えば、特定の患者、例えばゲムシタビン類似体を用いた標的治療を検討している癌患者にとって適切な治療を選択するための補助として、医師や有資格者が使用することができる。0328いくつかの態様では、患者の血縁者から得た又は血縁者の情報、例えばゲノム情報に基づいて、患者を治療する。いくつかの態様では、民族集団のデータに基づいて患者を治療する。いくつかの態様において本発明のキットは、家族からゲノム情報を回収する手段又は人種的な情報について質問するアンケートを含む。0329本明細書で引用した全ての出版物及び特許文献は、あたかもそのような出版物又は文献がそれぞれ具体的かつ個別に参照により組み込まれていることが示されるように、参照により本明細書に組み込まれる。出版物や特許文献の引用は、そのいずれかが関連する先行技術であることを認めることを意図するものではなく、その内容又は日付に関するいかなる承認をも構成しない。本発明を書面による明細を通して記述しているが、本発明を様々な態様で実施することができること、及び前述の詳細や以下の実施例は説明することを目的としたものであり、以下の請求項を限定する目的ではないことが当業者には明らかである。0330代替態様を示し、本明細書に記載するが、そのような態様は事例を提供するだけであり、本発明を限定するものとは見なされないことが当業者には明らかである。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更及び置換を行うことができる。当然のことながら、本明細書に記載した本発明の態様の様々な代替法も、本発明の実施に用いることができる。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、これら請求項の範囲内にある方法と構造、及びその均等物が請求項に包含されることを目的とする。実施例1TAX-II-1異種稙片における抗腫瘍活性のスケジュール依存0331ゲムシタビンの抗腫瘍活性はスケジュール依存性である。3日間隔での非臨床治療が、1日1回又は1週間に1回の注入計画よりも有効である。そのため試験により、そのようなスケジュール依存性がゲムシタビン類似体やゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを用いた医薬製剤にもあるのかどうかを決定する。0332ヒト腫瘍異種稙片であるTAX-II-1、すなわち悪性の繊維肉腫を、メスのBalb/Cマウスの皮下で成長させる。化合物を腹腔内投与する。主要な試験の前に、1日1回及び1週間に1回の計画での、ゲムシタビンとゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの最大耐量1投与群当たりマウス3匹を決定するための用量設定試験を行う。実施例22種のヒト膵臓腫瘍モデルにおける、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの抗腫瘍活性03331つのヒト膵臓癌細胞株MiaPaCa-2をBalb/Cヌードマウスの皮下に移植し、別のヒト膵臓癌細胞株Panc-1をメスのNCrヌードマウスに、それぞれ移植する。腫瘍の平均直径が6mmに達したら、治療を開始する。治療計画は、0、3、6、9、及び12日目に、120及び60mg/kg用量のゲムシタビン又は80及び40mg/kg用量のゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを腹腔内投与するというものである。実施例3皮下で成長したヒト神経膠腫U373に対するゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの抗腫瘍活性オスのNMRIマウスの皮下にヒト神経膠腫細胞U373を移植し0日、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル又はゲムシタビンを10~14、17~21、24~28、及び31~35日の間に1日1回腹腔内投与することにより治療する。シクロホスファミド腹腔内投与、10日目を陽性対照として使用する。実施例4脳内で成長したヒト神経膠腫U373に対するゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの抗腫瘍活性0334オスのNMRIマウスの脳に、ヒト神経膠腫細胞U373を播種する。注入部位の腫瘍脳表面と脳内腫瘍を評価する。1回の注入につき4mg/kgで活性を有するゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを、4~8、11~15、18~22、及び25~29日腹腔内投与する。腹腔内投与後、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルは脳内で活性を示す。実施例5ヒト神経膠腫異種稙片モデルU373におけるゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル及びゲムシタビンの抗腫瘍活性03350日目に、NCRマウスの皮下にヒト神経膠腫細胞U373を播種する。3日に1回又は1週間に1回の治療腹腔内投与を7日目に開始する。7日目と14日目に投与した場合、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの方がゲムシタビンよりも有効である。3日に1回の投与計画では、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルとゲムシタビンの効果は同等である。実施例6ヒト結腸異種稙片モデルCo5776及びCo6044に対するゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの抗腫瘍活性0336ヒト結腸癌Co5776及びCo6044の断片をメスのNCRマウスの皮下に移植する1群当たりマウス7~8匹。ゲムシタビン120mg/kg及びゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル40mg/kgを、3日に1回、5回繰り返して腹腔内に投与する。腫瘍の平均容積が100mm3に達する8日目に治療を開始する。ゲムシタビン又はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを用いた治療後、両群の結腸癌で有意な抗腫瘍効果が認められ、また、両化合物の活性は同等である。実施例7ヒト結腸癌異種稙片Co5776におけるゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルのスケジュール依存性0337メスのNCrマウスの皮下にヒト結腸癌Co5776の断片を移植し、腹腔内投与で治療する。1週間に1回を2回繰り返して11日目と18日目、又は3日に1回を5回繰り返して11日、14日、17日、20日、及び23日目という2種の異なる計画に沿ってゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを投与する。ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの抗腫瘍活性は、150mg/kgを1週間に1回2回繰り返しての投与と、40mg/kgを3日に1回5回繰り返しての投与で同等である。実施例8P388マウス白血病モデルでのゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの抗腫瘍活性0338メスのB6D2F1マウスにP388白血病細胞を腹腔内注入し、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル又はゲムシタビンを2種類の異なる計画に沿って腹腔内投与することにより治療する。化合物を、単回で、又は1日に1回連続して10日間でのいずれかで投与する。白血球WBC数と血小板数を4日目と11日目に測定する。4日目の対照動物のWBC数と血小板数は腫瘍モデルよりも比較的低い。試験した全ての用量と計画で、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルは有意な抗腫瘍活性を誘導する。実施例9Co-26肝臓転移モデルに対するゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの抗腫瘍活性0339脾臓に、マウスCo-26結腸癌細胞を注入したメスのBalb/Cマウス肝臓転移モデルを用い、単回投与によるゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル又はゲムシタビンの抗腫瘍効果を試験する。生理食塩水で処理した対照動物と比較して、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルは75mg/kgの用量で、平均生存期間日数と平均生存率治療/対照T/C、の両方を有意に向上させ、十分な抗腫瘍活性を示す。血液学的指標の中程度の低下が見られる。ゲムシタビンの活性も同様である。実施例10マウスルイス肺に対するゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの抗腫瘍活性0340マウスのルイス肺細胞をBDF1マウスの静脈内に注入する。この試験の評価項目は、72日目の平均生存と体重の変化、及び腫瘍を呈さなかった生存マウスである。シクロホスファミドCTXと1-β-D-アラビノフラノシルシトシンAra-Cを対照として使用する。治療は、1~4日と7~11日の間に1日1回腹腔内投与する。1日目に静脈内投与するCTXは活性が高く、かつ、毒性がない。実施例11ヒト結腸癌Co6044に対する抗腫瘍活性0341ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル及びゲムシタビンの経口投与が抗腫瘍活性を示す可能性について、NCr:nu/nuマウスを用いて試験する。治療は、3日に1回を5回繰り返して行う。追跡実験では、この結腸癌モデルCo6044を用いて経口投与と腹腔内投与の抗腫瘍活性を比較する。ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル及びゲムシタビンの経口治療の用量は、これまでの実験よりも低い20、30、又は40mg/kg。実施例12Co6044を有するマウスでのゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの経口活性とスケジュール依存性0342この実験では、3種類の異なる投与計画に沿って経口投与するゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの抗腫瘍活性を比較する。投与計画は、3日に1回を5回繰り返す、1日に1回を5回繰り返す、及び1週間に1回を2回繰り返す、である。1つの投与計画につき、3種類の用量を試験する。試験した全ての計画で、高い抗腫瘍活性が得られる。活性は用量依存的に認められる。実施例13経口投与したゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの、ヒト非小細胞肺癌MAKSAK及びEKVXに対する抗腫瘍活性0343ヒトNSCLC細胞系であるMAKSAKとEKVXの断片をメスのBalb/Cマウスに移植し経口によるゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの活性を決定する。2~3mmの腫瘍断片をマウスの各脇腹の皮下に移植する。腫瘍の平均直径が6mmに達した時点で0日、治療を開始する。最終投与量が0.1mL/10gになるように、0.9生理食塩水でゲムシタビン又はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを希釈する。ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル又はゲムシタビンを0、3、6、9、及び12日目に、又は0~4日の間に1日1回のいずれかで投与する。実施例14ヌクレオシド輸送体非依存性と細胞内での三リン酸レベル0344ジピリダモール、NBMPR、及びNBIを含む様々な薬剤を用いて、生体外でhENT1を阻害することができる。ゲムシタビン-5’-エライデートの細胞への侵入が、hENT1のようなヌクレオシド輸送体に依存していないかどうかを試験するために、ジピリダモールを使用してhENT1を遮断する。ジピリダモールDPを添加した又は添加しなかったCEM細胞中のdFdCTPの細胞内レベルを、dFdC又はゲムシタビン-5’-エライデートのいずれかに曝露して60分後に決定する。投与する化合物の濃度は10μMであり、三リン酸をHPLCにより決定する。テトラヒドロウリジンを用いて脱アミノ化を遮断する。DPを添加した場合、ゲムシタビンに曝露した後の三リン酸のレベルは検出限界以下である。DPを加えなかった場合、ゲムシタビンを曝露した後の三リン酸レベルは時間経過と共に減少する。ゲムシタビン-5’-エライデートに曝露後、測定した最後の時点でdFdCTP濃度の濃度は最大に達し、阻害剤DPを添加して得られたレベルは阻害無しで曝露した場合と比較しても尚高い。実施例15生体外でのゲムシタビン-5’-エライデートの併用試験0345併用のための指標や、細胞周期に対するゲムシタビン-5’-エライデートの効果を決定するために、ヒトNSCLC細胞株A549とヒト結腸癌WiDrを使用する。スルホローダミンB比色検定により、72時間後の成長阻害を決定する。MTT検定により、ペメトレキセドとの併用を試験する。ペメトレキセドとの併用はWiDr-LF細胞株でも試験し、この場合にはWiDr細胞を低葉酸条件で培養する。IC25値とIC50値それぞれ、25又は50を阻害する濃度を算出する。IC25値はオキサリプラチン又はドセタキセルの連続希釈と共に使用し、IC50値はペメトレキセドとの併用に使用する。半数影響解析を行う。0346ゲムシタビン-5’-エライデートとオキサリプラチンの併用は、両方の腫瘍細胞株で相乗的であり、一方、ドセタキセルとの併用は拮抗的である。ゲムシタビン-5’-エライデートとペメトレキセドの併用でも拮抗活性が認められるが、低葉酸条件により、拮抗活性は僅かに低下する。0347オキサリプラチン、又はオキサリプラチンとゲムシタビン-5’-エライデートの組み合わせ200μMのオキサリプラチンと0.004μMのゲムシタビン-5’-エライデートの組み合わせに曝露した後の、DNA中のDNA白金の蓄積に対する影響も決定する。WiDr細胞株では白金付加物の増加が認められたが、A549では見られなかった。0348フローサイトメトリーとヨウ化プロピジウム染色を併用することにより、曝露して72時間後の細胞周期に対する影響を決定する。細胞周期解析に用いた濃度範囲は、A549細胞株では0.0005μM~0.05μM、WiDr細胞株では0.001μM~0.1μMである。試験した濃度では、A549細胞株では細胞周期に対する影響は見られない。WiDr細胞株では、最も高い2種類の濃度のゲムシタビン-5’-エライデートがS期での停止を引き起こし、また、用量依存的なsub-G1の蓄積が生じる。細胞周期に対する影響は、ペメトレキセドとの併用でも認められる。A549細胞株では、G0/G1が8.8~14.1増加し、S期が23.1~28.5増加する。WiDr細胞株では、G2/M期の僅かな増加のみが観察される。実施例16進行性膵癌に罹患している患者での、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステル生体内試験0349膜内輸送体の発現により、腫瘍細胞による親水性ヌクレオシド類似体の取り込みを決定する。ゲムシタビンに対する臨床反応とヌクレオシド輸送体であるhENT1の発現には相関がある。ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルは、脂肪酸と結合しているため、輸送体に依存しない様式で細胞内に侵入することができる。この試験では、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルとゲムシタビンを比較し、活性と膵癌患者の腫瘍細胞でのhENT1発現とを関係づける。0350進行性又は転移性膵臓腺癌を患っている治療初回患者であって、ECOG全身状態が≦2、血液、腎臓及び肝臓の機能が十分な患者が適格である。試験を、患者全員がゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの投与を受ける第一段階と、その後、無作為化することによりゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルとゲムシタビンを比較する1:1、2段階を含むように設計する。薬剤は両方とも、4週間毎、1、8、15日目に静脈注入で30分かけて投与する。ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルとゲムシタビンの用量はそれぞれ、1250mg/m2/日又は1000mg/m2/日である。免疫組織化学により、腫瘍細胞でのhENT1発現原発巣又は転移巣由来の生検を決定する。患者は、1~6周期の範囲内で治療を受ける。固形癌臨床効果判定基準により、患者全員を評価する。実施例17ゲムシタビン-5’-エライデートはhENT1に依存せずに腫瘍細胞に侵入する0351薬剤:ゲムシタビン-5’-エライデートはClavisPharmaオスロ、ノルウェイから、テトラヒドロウリジンTHUはCalbiochemMerck、ダルムシュタット、ドイツから、ジピリダモールとara-CはSigmaAldrichセントルイス、ミズーリ、米国から、dFdCはEliLillyインディアナポリス、インディアナ、米国から提供された。塩基の5-C位がトリチウムで放射性標識された薬剤はMoravekブレア、カリフォルニア、米国から入手した。細胞に曝露するために、放射性標識した化合物と放射性標識していない化合物の混合物を作成した。dFdCとCP-4126は最終濃度8.9μMで使用し、比活性はそれぞれ、586と391mCi/mmolであった。0352細胞株:CCRF-CEMヒト白血病細胞株とそのdCK欠損変異体CEM/dCK-を実験に用いた。細胞株を10ウシ胎仔血清PAAlaboratoriesPasching、オーストリアとHEPES緩衝液BioWhittakerを添加したRPMI培地BioWhittaker、ヴェルヴィエ、ベルギー中で培養した。CEM細胞株は、ヌクレオシド輸送体のうち、受動拡散型ヌクレオシド輸送体hENTのみを発現し、濃縮型ヌクレオシド輸送体hCNTは発現していない。BeltetalAdvEnzymeRegul19933323552。hENTによる薬剤の流入を阻害するためにジピリダモールDPを使用した。明瞭な画像を取得するために、THUも添加してara-CとdFdCの脱アミノ化を阻害した。0353Insituトレース:この方法は、既に記載されている方法に基づくものである。PetersetalEurJCancerClinOncol198420142531。簡単に説明すると、細胞を回収し、5x106細胞/mlになるように新しい培地中に再懸濁した。この細胞懸濁液の内の100μlを各実験に用いた。CDAによる脱アミノ化を阻害するために、最終濃度が100μMになるようにTHUを加えた。YusaetalBiochemBiophysResCommun19952064869。dFdC/CP-4126の最終濃度が8.9μMに達するように、薬剤をそれぞれ添加した。細胞を、0、30及び60分間、37°Cでインキュベートした。薬剤滞留性を測定するために、60分後に薬剤を含んでいる培地を取り替えて、薬剤を含まない培地中で細胞を60分間インキュベートした。その後、遠心器を用いて細胞を沈殿させ3000g、2分、4°C、培地を細胞外画分として-20°Cで保存した。細胞を冷PBSで洗浄した12000g、1分、4°C。細胞のペレットを45μlの冷PBSに再懸濁し、5μlの過塩素酸5Mを加えて抽出し、その後20分間、氷上で冷却した。遠心器で沈殿させた後12000g、3分、4°C、沈殿した核酸を含む過塩素酸のペレットを200μlのNaOH1Mに再懸濁した。細胞質画分を含む上清を10μlのKH2PO45Mで中和し、細胞内画分としてとして-20°Cで保存した。0354細胞外画分と及び細胞内の細胞質試料の内の5μlを、プラスチック基板のシリカTLCプレートMerckKgaA、ダルムシュタット、ドイツにスポットした。クロロホルム/メタノール3:2を移動相としてクロマトグラフィーを行った。分離した後、UV光を用いてスポットを可視化し、切り取って個別のシンチレーション容器に入れ、その後一晩エタノール中でインキュベートすることにより放射性物質を溶出した。LSC測定器を用いて、この試料と過塩素酸ペレット試料を共に測定した。0355細胞内局在:ProteoExtract商標SubcellularProteomeExtractionKitCalbiochemを用いて、親油性類似体の細胞内局在を解析した。上述したように、8.9μMの放射性薬剤と共に細胞をインキュベートし、100μMのTHUにより、脱アミノ化を阻害した。試料を37°Cで60分間インキュベートした。インキュベートした後細胞を洗浄し、キットで提供された別々の試薬を加えた。試料を、細胞質、膜、核、及び細胞骨格画分の細胞内成分に分離した。0356三リン酸の蓄積:細胞を1及び10μMのdFdCで処理し、一方、親油性類似体については10及び100μMを用いた。細胞を60分間インキュベートし、三リン酸の滞留性を、薬剤を含まない培地でインキュベートした60分後と120分後に解析した。hENT輸送体による薬剤の流入を阻害するためにジピリダモールを添加した。インキュベートした後、細胞ペレットを氷冷したPBSで再懸濁し、40のトリクロロ酢酸を加えて、4°Cで20分間インキュベートした。遠心分離した後10,000g、10分、4°C上清を、2倍量を越えるトリオクチルアミン/1,1,2-トリクロロトリフルオロエタン1:4で処理し、遠心器で沈殿させ10,000g、1分、その後、既に記載のあるように、WhatmanPartisphereSAXcolumnGEhealthcare、ChalfontStGiles、英国を用いた勾配溶出dFdC-TPでのHPLC解析を行うまで、水相を-20°Cで保存した。NoordhuisetalLeukRes19962012734、RuizvanHaperenetalBiochemPharmacol199448132739。0357結果:過塩素酸の工程で、DNAに取り込まれたdFdCだけでなく、さらにCP-4126も沈殿したため、CP-4126の曝露後の、DNAへのdFdC取り込みを測定することが不可能になった。プロドラッグに由来する活性代謝物の形成についての理解を深めるために、三リン酸とdFdC-TPの蓄積を決定した。それぞれ、dFdCと共に60分間インキュベートした後には、CP-4126と共にインキュベートするよりも多くの三リン酸が形成された図5A。親化合物由来のdFdC-TPの濃度は、薬剤を洗浄した後には低下したが、CP-4126由来のdFdC-TP濃度は同程度のレベルに維持された。ジピリダモールは親化合物の侵入を完全に阻止し、dFdC-TPの蓄積が完全に阻害された。しかしながらジピリダモールは、薬剤を洗浄した後でさえも、プロドラッグ由来の三リン酸の濃度を上昇させた。実施例18ゲムシタビンの単剤治療を受けた膵臓患者の生存0358膵癌に罹患している患者に、ゲムシタビンの単剤治療を行う。患者の腫瘍の死後解析により、腫瘍でのhENT1の発現レベルを決定する。図8は、ゲムシタビンの単剤治療を受けた患者の生存についてのカプランマイヤープロットを図示している。hENT1の発現が高かった患者の面積破線は、腫瘍でのhENT1の発現が低かった患者の面積を上回っている。実施例19癌細胞でのhENT1レベルの決定に基づく、ゲムシタビン類似体を用いた膵癌患者の治療0359患者が膵癌であると診断する。患者は試料を提供する。この試料は患者の癌細胞を含むものである。試料は、腫瘍の生検由来、血中循環腫瘍細胞由来、又は別の提供源由来である。0360腫瘍を試験し、hENT1又は別のヌクレオシド輸送体の発現レベルを決定する。レベルを、免疫組織化学により、試料中のhENT1に関連するmRNA量を決定することにより、又は他の既知の手段によって決定する。0361試料の試験は、試験施設で行われる。医師やその助手が試料をこの施設に運搬する。運搬するために、試料を固定又は凍結する。運搬前に試料と抗体を混合し、施設に到着してから解析するか、或いは運搬の前に試料に抗体を添加せずに運搬する。0362ヌクレオシド輸送体のレベルを対照と比較する。対照は、患者由来の非癌性細胞か、或いは別の集団由来の試料である。対照試料を試料と同時に解析するか、又は、それまでに回収し、特徴付けを行った対照のデータに基づいて一定の規則に則って解析を行う場合には、解析はコンピューターに保存したデータに基づく。この比較により、試料のヌクレオシド輸送体レベルに基づいて、試料を高い、低い又は正常に分類することができる。0363患者のヌクレオシド輸送体レベルに関する情報を医師に伝達する。この伝達には、どのヌクレオシド類似体化学療法薬で患者を治療すべきかに関する提案が含まれていてもよい。hENT1の発現が低い患者は、ゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルのような疎水性ヌクレオシド類似体化学療法薬を使用するようにという提案を受ける。0364hENT1の発現が低い患者は、医師からゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルの処方箋を受け取る。そのゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルには、hENT1のレベルが低いことに基づいた、患者への用量の指示が含まれる。そのゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルには、hENT1のレベルが低いことに基づいた表示が含まれる。0365患者はゲムシタビン-5’-エライジン酸エステルを摂取し、治療に好ましく反応する。0366本発明の好ましい態様を示し、本明細書に記載してきたが、そのような態様は例として提供されただけであることが、当業者には明らかである。本発明から逸脱することなく、当業者は数々の修正、変更、及び置換を思いつくだろう。当然のことながら、本発明の実施には、本明細書に記載した本発明の態様の様々な代替法を用いてもよい。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、これら請求項の範囲内の方法及び構造、並びにその均等物も請求項に包含されることを目的とする。"