"対象において睡眠の少なくとも1種類の障害またはパラメーターを処置する、または向上させる方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み:式中:Xはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し;Qは--CO--、--O--、--S--、--CHOR7--、--C=CH2--または--C=NR8--により表される基を表し、ここでR7は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、R8はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し;nは0から5までの整数を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し;Bは以下の基を表し:式中、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し;mは1または2を表す、前記方法。対象が統合失調症を患っていない、請求項1に記載の方法。対象が統合失調症を患っている、請求項2に記載の方法。対象において統合失調症の少なくとも1種類の症状を処置する、または減少させる方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み:式中:Xはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し;Qは--CO--、--O--、--S--、--CHOR7--、--C=CH2--または--C=NR8--により表される基を表し、ここでR7は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、R8はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し;nは0から5までの整数を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し;Bは以下の基を表し:式中、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し;mは1または2を表す、前記方法。化合物が以下:である、請求項4に記載の方法。少なくとも1種類の症状が統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、および統合失調症の一般症状からなるグループから選択される、請求項4に記載の方法。陽性症状が妄想、幻覚、活動亢進、誇大的態度、疑い深さ、および敵意からなるグループから選択される、請求項6に記載の方法。陰性症状が情動鈍麻、感情の撤退、乏しい疎通性、消極的引きこもり、抽象的思考における困難、自発性の欠如、型にはまった思考、睡眠の障害、およびマイナスに影響を受けた睡眠のパラメーターまたは側面からなるグループから選択される、請求項6に記載の方法。陰性症状が一次陰性症状および二次陰性症状からなるグループから選択される、請求項8に記載の方法。一般症状が、肉体的心配、不安、罪悪感、緊張、不自然な姿勢、衒奇、抑うつ、運動遅滞、非協力、異常な思考内容、失見当識、乏しい注意、判断の欠如、意欲の乱れ、乏しい衝動制御、没頭、および積極的な社会的逃避からなるグループから選択される、請求項6に記載の方法。対象が効率的シトクロムP4502D6代謝者である、請求項1に記載の方法。対象において統合失調症の少なくとも1種類の症状を処置する方法であって、それを必要とする対象に、以下:a療法上有効量の式Iの化合物ではない抗精神病化合物;およびb療法上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む組成物を投与することを含み、式中:Xはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し;Qは--CO--、--O--、--S--、--CHOR7--、--C=CH2--または--C=NR8--により表される基を表し、ここでR7は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、R8はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し;nは0から5までの整数を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し;Bは以下の基を表し:式中、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し;mは1または2を表す、前記方法。化合物が以下:である、請求項12に記載の方法。抗精神病薬が、典型的な抗精神病薬および非定型的な抗精神病薬、ならびにその溶媒和物からなるグループから選択される、請求項12に記載の方法。抗精神病薬がリスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、およびオランザピンからなるグループから選択される、請求項12に記載の方法。抗精神病薬が統合失調症の1種類以上の陽性症状への強い有効性を有する、請求項12に記載の方法。抗精神病薬が低いQT延長傾向を有する、請求項12に記載の方法。現在統合失調症の処置のための1種類以上の化合物を与えられている対象において統合失調症の処置を増強する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み:式中:Xはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し;Qは--CO--、--O--、--S--、--CHOR7--、--C=CH2--または--C=NR8--により表される基を表し、ここでR7は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、R8はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し;nは0から5までの整数を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し;Bは以下の基を表し:式中、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し;mは1または2を表し、ここでその対象の増強された処置の前に、その対象の処置が式Iの化合物の投与を含んでいなかった、前記方法。化合物が以下:である、請求項18に記載の方法。対象において睡眠の少なくとも1種類の障害またはパラメーターを処置する、または向上させる方法であって、それを必要とする対象に、以下:a療法上有効量の、式Iの化合物ではない抗精神病化合物;およびb療法上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む組成物を投与することを含み、式中:Xはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し;Qは--CO--、--O--、--S--、--CHOR7--、--C=CH2--または--C=NR8--により表される基を表し、ここでR7は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、R8はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し;nは0から5までの整数を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し;Bは以下の基を表し:式中、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し;mは1または2を表し、ここで、その式Iの化合物ではない抗精神病化合物の療法上有効量は、他の状況での式Iの化合物の非存在下における療法上有効量よりも低い、前記方法。前記の化合物が0.1mg~128mgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。前記の化合物が8mg~32mgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。前記の化合物が1日1回~1日4回投与される、請求項1に記載の方法。前記の化合物が1日2回投与される、請求項1に記載の方法。対象において統合失調症と関連する認知技能を処置する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み:式中:Xはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し;Qは--CO--、--O--、--S--、--CHOR7--、--C=CH2--または--C=NR8--により表される基を表し、ここでR7は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、R8はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し;nは0から5までの整数を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し;Bは以下の基を表し:式中、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し;mは1または2を表す、前記方法。対象において統合失調症を処置する、または統合失調症の少なくとも1種類の症状を処置する、もしくは減少させる方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み:式中:Xはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し;Qは--CO--、--O--、--S--、--CHOR7--、--C=CH2--または--C=NR8--により表される基を表し、ここでR7は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、R8はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し;nは0から5までの整数を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し;Bは以下の基を表し:式中、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し;mは1または2を表す、前記方法。0010脳のシグマ受容体/結合部位は、ドーパミンD2受容体に対して拮抗活性を有する伝統的な抗精神病薬の副作用のない、または低減した伝統的な抗精神病薬の副作用を有する抗精神病薬の開発のための重要な標的である。0011シグマ1結合部位は、ハロペリドール、ジ-o-トリルグアニジンDTGおよび-ベンゾモルファン類、例えば-ペンタゾシンに高い親和性を有することが特性づけられた。シグマ2結合部位は、ハロペリドールおよびDTGに高い親和性を有するが-ベンゾモルファンには低い親和性を有することが特性づけられている。0012シグマ1リガンドは胃腸管に作用する可能性がある。シグマ1部位はシグマリガンドによるムスカリン様アセチルコリン受容体/ホスホイノシチド応答に対する抑制を仲介している可能性がある。シグマ1結合部位は、脳においてだけでなく脾臓細胞上にも存在しており、そのようなシグマリガンドは免疫系を抑制する可能性がある。0013シグマ2結合部位は、肝臓、腎臓および心臓において豊富である。脳におけるシグマ2結合部位は、視床下部、小脳、脳橋の髄質および延髄に存在する。ラットの脳の海馬、前頭葉および後頭葉において、それはシグマ1結合部位よりも豊富に存在する。モルモットの海馬のシナプトソームにおいて、[3H]BIMUで選択的に標識されるシグマ2結合部位が存在する。シグマ2結合部位と皮質および辺縁系の間の関係は、精神疾患の処置のために用いられる化合物の有用性を支持する。シグマ2結合部位は運動機能、特にジストニアに関与していると信じられてきた;しかし、そのような作用を実証する証拠は錐体外路の機能障害の霊長類モデルにおいて見付かっていない。0014臨床で有効なドーパミン作動性抗精神病薬であるハロペリドールは、シグマ亜型1および2の両方に高い親和性を示す。しかし、中枢神経系に作用するハロペリドールの還元代謝産物は、ハロペリドールと比較してシグマ2受容体に関してドーパミンD2よりも高い親和性および選択性を有する。0015本明細書にそのまま援用する米国特許第7,166,617号は、シグマ2結合部位に高い親和性を有する環状アミド誘導体を開示している。この特許において開示されている特定の化合物は、シグマリガンド結合部位に関する高い親和性およびシグマ1および/またはシグマ2に関する低い阻害定数Ki、ならびに従来の既知の化合物の結合プロフィールとは完全に異なる選択的結合プロフィールも有する。そのような化合物は、シグマリガンドの神経制御機能により療法的におよび/または予防的に処置することができる疾患の処置に有用である可能性がある。しかし、特異的な誘導体の特性および特徴は米国特許第7,166,617号において開示されなかった。0016本発明において、式Iの化合物は統合失調症および/または統合失調症の1種類以上の症状を処置するのに有用な特性を有することが示されている。一観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置するのに有用であることが示されている。従って、本発明は統合失調症の様々な側面を処置するための方法および組成物を提供する。00170018本明細書において用いられる際、用語統合失調症は当業者に既知の統合失調性障害の全範囲を含む。これらには以下のものが含まれるが、それらに限定されない:緊張型、解体型、妄想型、残遺型および未分化型統合失調症;統合失調症様障害ならびに統合失調感情障害。0019用語受容体は、本明細書において用いられる際、膜結合型受容体および他の結合部位を意味する。例えば、少なくとも2種類のシグマ受容体亜型、すなわちシグマ1およびシグマ2の存在が既知であり、シグマ結合部位の分類が提案されてきた。0020用語対象は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類それらに限定されないが含まれるあらゆる動物を指す。0021用語処置することならびに対応する用語処置するおよび処置には、対象の対症的な、回復性restorativeの、および予防性preventativeの予防的prophylacticな処置が含まれる。用語対症的処置は、その病気を治療することなく対象における病気の作用または強さを和らげる、または低減する処置をさす。用語予防性処置および対応する用語予防的処置は、対象における病気の発生を防ぐ処置を指す。用語回復性処置治療的は、対象における病気の進行を止める、病気の病的徴候を低減する、または病気を完全に排除する処置を指す。処置は、組織、系または対象の生物学的または医薬的応答を引き出す療法上有効量の化合物、塩または組成物を用いて行うことができ、研究者、医師、獣医、または臨床家のような人がそれを求めている。0022PANSSは陽性陰性症状評価尺度PositiveandNegativeSyndromeScaleを意味する。0023BACSは統合失調症認知機能簡易評価BriefAssessmentofCognitioninSchizophrenia試験を意味する。0024HAMDはハミルトンうつ病評価尺度HamiltonDepressionRatingScaleを意味する。0025HAMAはハミルトン不安尺度HamiltonAnxietyScaleを意味する。0026ADASCOGはアルツハイマー病評価尺度-認知下位尺度および試験Alzheimer’sDiseaseAssessmentScalecognitivesubscaleandtestを意味する。0027MADRSはモンゴメリーアスベルグうつ病評価尺度MontgomeryAsbergDepressionRatingScaleを意味する。0028PSQIはピッツバーグ睡眠質指数PittsburghSleepQualityIndexを意味する。0029本発明の一観点において、式Iの化合物は統合失調症および/または統合失調症の1種類以上の症状を処置するのに有用な特性を有することが示されている。一観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置するのに有用である。別の観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の1種類以上の陽性症状に影響を及ぼさない。別の観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の1種類以上の陽性症状も処置する。別の観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の1種類以上の一般症状も処置する。さらに別の観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陽性症状を処置するのに有用である。0030別の観点において、式Iの化合物は、現在統合失調症の処置のための1種類以上の化合物を与えられている対象において統合失調症の処置を増強するのに有用である。さらに別の観点において、式Iの化合物は、1種類以上の追加の抗精神病化合物との組み合わせで統合失調症を処置するのに有用である。さらに別の観点において、式Iの化合物は、1種類以上の追加の抗精神病化合物との組み合わせで、その1種類以上の抗精神病化合物の療法上有効な投与量を減少させることにより、統合失調症を処置するのに有用である。一観点において、式Iの化合物は、1種類以上の追加の抗精神病化合物との組み合わせで、その1種類以上の抗精神病化合物の療法上有効な投与量を減少させることにより、統合失調症を処置するのに有用であり、ここでその式Iの化合物の投与量も減少する。0031一観点において、式Iの化合物は、現在統合失調症の処置のための1種類以上の化合物を与えられている対象において統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置することにより統合失調症の処置を増強するのに有用である。一態様において、式Iの化合物は、その対象において睡眠の少なくとも1つの側面および/またはパラメーターを向上させることにより、1種類以上の追加の抗精神病化合物との組み合わせで統合失調症を処置するのに有用である。0032一態様において、式Iの化合物には式IIにおいて示す化合物が含まれる:0033。00342-[[l-[2-4-フルオロフェニル-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]イソインドリン-l-オン。0035別の態様において、式Iの化合物は式IIIにおいて示す化合物である:0036。0037本発明の一態様において、式IIIの化合物は式IIの化合物に類似の特性および/または活性を有する。0038一観点において、本明細書で開示する式Iの化合物は、シグマ2受容体、5-HT2A受容体、およびα1アドレナリン受容体に関して優先的な結合を示す受容体結合プロフィールを有する。別の観点において、式Iの化合物は、シグマ2受容体への優先的な親和性を含む一方でシグマ1受容体にはほとんどまたは全く親和性を示さない受容体結合プロフィールを有する。さらに別の観点において、式Iの化合物は、シグマ1受容体に関してよりも優先的なシグマ2受容体への親和性を含む受容体結合プロフィールを有する。しかし、式Iの特定の化合物は同じ一団panelの受容体に関して優先的な結合を有しない可能性があり、一部の場合ではシグマ2、5-HT2A、およびα1アドレナリン受容体の全てよりも少ない種類を含む1種類以上の異なる受容体に関して優先的な結合を示す可能性があることは理解されるであろう。別の観点において、本明細書で開示する化合物は、ドーパミン作動性、ムスカリン性、コリン作動性またはヒスタミン作動性受容体にほとんどまたは全く親和性を有しない可能性があり、それらの受容体のあらゆる組み合わせに異なる親和性を有する可能性がある。一態様において、式IIの化合物は、ドーパミン作動性、ムスカリン性、コリン作動性またはヒスタミン作動性受容体にほとんどまたは全く親和性を有しない。0039本発明の一観点において、式Iの化合物は、5-HT2に関して5nmol/L未満、10nmol/L未満、15nmol/L未満、20nmol/L未満、25nmol/L未満、または50nmol/L未満のKi値;α1アドレナリン受容体に関して10nmol/L未満、15nmol/L未満、20nmol/L未満、25nmol/L未満、または30nmol/L未満のKi値;ならびにシグマ2受容体に関して5nmol/L未満、10nmol/L未満、15nmol/L未満、20nmol/L未満、および25nmol/L未満のKi値、またはそれらのあらゆる組み合わせを有する受容体結合プロフィールを有していてよい。当業者には理解されるであろうように、異なる生物または種からの同じ受容体に対してアッセイした場合、式Iの化合物に関する結合親和性において変動が存在する可能性がある。0040一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、対象において統合失調症を処置するための方法が提供され、ここでXはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し;Qは--CO--、--O--、--S--、--CHOR7--、--C=CH2--または--C=NR8--により表される基を表し、ここでR7は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、R8はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し;nは0から5までの整数を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表す。0041式Iにおいて、Bは以下の基を表す:0042。0043ここでR3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し;そしてmは1または2を表す。0044一観点において、式Iの化合物はシトクロムP4502D62D6阻害および/または調節活性を示さない。別の観点において、式Iの化合物は最小限の2D6阻害および/または調節活性を示し、従ってその化合物は、それがその意図される処置の有効性を著しく低下させない点で、なお有用である。統合失調症の陰性、陽性、一般および随伴症状0045一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも1種類の陰性症状を処置するための方法が提供される。一態様において、その化合物が式IIで示した化合物である方法が提供される。別の態様において、その化合物が式IIIで示した化合物である方法が提供される。0046一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも1種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも1種類の陰性症状が処置される。一態様において、少なくとも1種類の一次陰性症状が処置される。別の態様において、少なくとも1種類の二次陰性症状が処置される。一態様において、少なくとも1種類の睡眠の障害が処置される。別の態様において、患者において睡眠の少なくとも1つの側面またはパラメーターが向上する。一態様において、統合失調症の患者において睡眠が向上する。0047一観点において、その睡眠の少なくとも1種類の障害またはパラメーターの混乱は統合失調症と関係している。1態様において、その睡眠の少なくとも1種類の障害またはパラメーターの混乱は統合失調症の陰性症状である。別の態様において、その睡眠の少なくとも1種類の障害またはパラメーターの混乱は統合失調症の陽性または陰性症状のどちらでもなく、むしろそれは単に統合失調症と関係しているにすぎない。本開示は、睡眠の障害または影響を受けたパラメーターがどのように生じたのかに関わらず、睡眠の少なくとも1種類の障害またはパラメーターの処置を提供する。0048一態様において、統合失調症を有しない患者において睡眠が向上する。一観点において、睡眠の少なくとも1種類の障害またはパラメーターが処置される、および/または向上する。一観点において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、睡眠の少なくとも1つの側面を向上させるための方法が提供される。入眠潜在期間latency、持続的な睡眠への潜在期間、および睡眠期間にわたる徐波睡眠の分布、または睡眠期間の1個以上の区分が含まれるがそれらに限定されない睡眠の様々な側面を処置することができる。一観点において、総睡眠時間が減少する。一観点において、睡眠効率指数SEIが2.4減少する。一観点において、入眠後覚醒WASOの持続時間が増大する。一観点において、睡眠期間の最初の3分の1SPT1において徐波睡眠SWSが増大する。一観点において、睡眠期間の最後の3分の1SPT3においてSWSが減少する。0049一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、認知を処置する、または向上させる方法が提供される。本明細書における開示に基づいて理解されるであろうように、睡眠パラメーターの修正は認知を向上させ得る。限定的でない例として、SWSにおける向上および/または増大は認知を向上させる。一観点において、認知全般が向上する。別の観点において、とりわけ記憶固定、実行機能、言語記憶、および言語の流暢さが含まれる認知の1つ以上の側面が向上する。0050一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、睡眠の少なくとも1つの観点またはパラメーターを処置する、または向上させる方法が提供され、ここでその対象は統合失調症に冒されている。一観点において、睡眠の障害が処置される。0051統合失調症の陰性症状には、情動鈍麻例えば、顔の表情、感覚の調整、および伝達的ジェスチャーにおける低減を特徴とするような、減少した感情反応性、感情の撤退withdrawal例えば、人生の出来事への興味の欠如、人生の出来事とのかかわり合いの欠如、および人生の出来事への情動的参加の欠如、乏しい疎通性例えば個人間の共感の欠如、会話における素直さの欠如、親近感または興味の欠如、個人間で距離を置くこと、ならびに言語による、および言語によらないコミュニケーションの低減、消極的/無関心的引きこもり例えば、消極性、無関心、不応答、または意欲消失による社会的相互作用における興味およびイニシアチブの減少;個人間の関わり合いの低減および日常生活の活動の放置、抽象的思考における困難例えば、問題解決作業における分類、一般化の形成、および具体的または利己的思考を越えて進むことにおける困難により明示されるような、抽象的-象徴的思考方式の使用における欠陥、自発性および会話の流れの欠如例えば、無関心、意欲消失、防御性、または認知障害、言語的相互作用プロセスの流動性および生産性の減少と関係する、コミュニケーションの正常な流れにおける低減、型にはまった思考例えば、堅い、繰り返しの多い、または不毛な思考内容において明示されるような、思考の流動性、自発性、および柔軟性の減少が含まれるが、それらに限定されない。0052他の陰性症状およびその例は、例えば臨床で統合失調症における疾患の重さを評価するために用いられる手段であるPANSS尺度において見つけることができる。完全なPANSS尺度は、wwwtepouconzfileinformationprogrammepansspdf2010年6月14日にアクセスしたにおいて見つけることができる。0053一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも1種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも1種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症の少なくとも1種類の陽性症状は処置されない。別の態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも1種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも1種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症の少なくとも1種類の陽性症状も処置される。0054統合失調症の陽性症状には、妄想根拠のない、非現実的な、特異な信念、概念の分裂disorganization例えば、目標に向けた順序付けの混乱、例えば思考冗漫、脱線思考、緩い関連づけ、不合理な推論、著しい非論理性、または思案ブロックthoughtblockを特徴とする分裂した思考プロセス、幻覚例えば、外部刺激により生成されたのではない、聴覚的、視覚的、嗅覚的、または肉体的領域において生じる可能性のある知覚を示す、言葉での報告または行動、活動亢進および興奮例えば、速められた運動挙動、刺激に対する高められた反応性、過覚醒、または過剰な気分の易変性、誇大的態度非凡な能力、富、知識、名声、力、および道徳的正しさの妄想を含む、誇張された自己評価および非現実的な優越の確信、疑い深さ/迫害例えば、用心深さ、邪推深い態度、疑い深い過覚醒、または他人が自分に危害を加えようとしているという露骨な妄想において反映されるような、非現実的または誇張された迫害の観念、ならびに敵意例えば、嫌味、受動的-攻撃的行動、暴言、および攻撃性が含まれる、言語による、および言語によらない怒りおよび憤慨の表現が含まれるが、それらに限定されない。他の陽性症状およびその例は、例えば上記で参照したPANSS尺度において見つけることができる。0055一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも1種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも1種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症の一般症状は処置されない。一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも1種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも1種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症の少なくとも1種類の一般症状が処置される。0056統合失調症の一般症状には、肉体的心配例えば、身体的愁訴または体の疾患もしくは機能不全に関する信念、不安例えば、現在または将来に関する過度の心配からパニックの感覚までに及ぶ、神経質、苦悩、懸念、または情動不安の主観的経験、罪悪感例えば、過去の現実の、または想像した悪事に関する良心の呵責または自己批判の感覚、緊張例えば、恐れ、不安、および激越の明白な身体的発露、例えば硬直、震え、多汗、および情動不安、衒奇および不自然な姿勢posturing例えば、ぎこちない、大げさな、無秩序な、または異様な外観を特徴とする、不自然な動きまたは姿勢、抑うつ例えば、悲しみ、落胆、無力、および悲観の感覚、運動遅滞例えば、動きおよび発言の緩慢化または減少、刺激に対する応答性の減少、ならびにボディトーンbodytoneの低減において反映されるような、運動活動における低減、非協力例えば、面接者、病院のスタッフ、または家族が含まれる重要な他人の意志に従うことへの積極的な拒否であり、それは邪推、防御性、頑固さ、否定主義、権威の拒絶、敵意、または好戦性と関係している可能性がある、異常な思考内容例えば、奇異な、空想的な、または異様な考えを特徴とする思考であり、それはとても起こりそうにないremote考えまたは非定型的な考えから、歪んだ、不合理な、および明らかに馬鹿げた考えまでに及ぶ、失見当識例えば、人、場所、および時間が含まれる環境への自分の関係の自覚の不足であり、それは錯乱または撤退によるものである可能性がある、乏しい注意例えば、乏しい集中力、内部および外部刺激からの被転導性、ならびに集中の利用harnessing、維持、または新しい刺激への移動における困難により明示される、注意力の集中の不足、判断および洞察の欠如例えば、自分自身の精神医学的な状態および生活状況の自覚または理解の欠陥、意欲の乱れ例えば、自分の思考、行動、動き、および発言の意図的な開始、維持、および制御における乱れ、乏しい衝動制御例えば、結果に関する気づかい無しでの、突然の、調節されない、独断的な、または見当違いの緊張および感情の発散を結果としてもたらす、内部衝動への作用の調節および制御の障害、没頭例えば、内部で生じた思考および感覚に、ならびに自閉的経験に夢中になり、現実への適応および適応行動が害されること、ならびに積極的な社会的逃避例えば、正当性のない恐れ、敵意、または邪推と関係する、社会との関わり合いの減少が含まれるが、それらに限定されない。他の一般症状およびその例は、例えば上記で参照したPANSS尺度において見つけることができる。当業者には理解されるであろうように、そのPANSS尺度は統合失調症の一般、陽性および陰性症状を同定および/または測定するために用いることができる。剤形および量0057本発明に従う療法的投与に関して、式Iの化合物はその遊離塩基の形で用いることができるが、好ましくは医薬的に許容できる塩、典型的には塩酸塩の形で用いられる。0058式Iの化合物の、医薬的に許容できる酸との代替の塩類、例えば官能基の遊離塩基ならびにパルミチン酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸が含まれるがそれらに限定されない酸に由来する塩類も、療法的投与において利用することができる。0059本明細書で記述するような式Iの化合物またはその医薬的に許容できる誘導体の全ての溶媒和物ならびに代替の結晶形、非晶形および多形が含まれるがそれらに限定されない全ての代替の物理的形態も本発明の範囲内であり、本明細書における式Iの化合物への全ての言及には、その全ての医薬的に許容できる塩類、ならびに全ての溶媒和物および代替の物理的形態が含まれる。0060療法的投与のために、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、例えば式IIの化合物を純粋な形で投与することができるが、それは好ましくは体内でその有効成分の有効なレベルを提供するあらゆる適切な医薬的に許容できる、および有効な組成物の中に配合されるであろう。0061好ましい形態には、デポー配合物例えば、結晶、エマルジョン、筋肉内または皮下注射に適したデポー配合物、制御放出錠剤を含む制御放出形態、経皮系例えばパッチ、バッカル形態例えば薄膜、錠剤、発泡錠、および皮下トローチtrochyが含まれるが、それらに限定されない。一態様において、デポー配合物は式Iの化合物のパルミチン酸塩を含む。0062一観点において、式Iの化合物の投与の方法には、予め決められたレベルまでのその化合物の用量設定が含まれてよい。一態様において、化合物は明記されたレベル例えば、2mgb.i.d.、4mgb.i.d.、8mgb.i.d.、16mgb.i.d.で用いられる。1態様において、その化合物は予め決められた投与量まで上げて用量設定される例えば、16mgb.i.d.、32mgb.i.d.、64mgb.i.d.等まで上げる用量設定。0063本明細書で記述したようなあらゆる目的のための、本明細書で記述したあらゆる形態または組み合わせでの化合物の投与には、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、10ng~1g、100ng~750mg、500ng~500mg、10μg~200mg、15μg~190mg、25μg~180mg、50μg~170mg、75μg~160mg、100μg~150mg、250μg~140mg、400μg~130mg、500μg~128mg、600μg~100mg、750μg~75mg、900μg~50mgの用量で、または1mg~64mgの用量で投与することが含まれてよい。統合失調症の処置には、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、1g未満、500mg未満、200mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、40mg未満、30mg未満、20mg未満、10mg未満、9mg未満、8mg未満、7mg未満、6mg未満、5mg未満、4mg未満、3mg未満、2mg未満、1mg未満、0.5mg未満、0.25mg未満、0.1mg未満、0.05mg未満、または0.01mg未満、0.005mg未満、または0.001mg未満の用量で投与することが含まれてよい。その用量は、週1回の用量として、1日おきの用量として、単一の1日量として、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、またはより頻繁に投与されてよい。1態様において、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、1日2回8mg~32mgの用量で投与される。0064一態様において、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、あらゆる他の薬物療法から独立して投与される。0065一態様において、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、効率的2D6代謝者である対象に投与される。当業者には理解されるであろうように、効率的2D6代謝者は、平均的な2D6代謝活性を有する、または平均的な2D6代謝活性より大きい2D6代謝活性を有する対象である。化合物の同時投与0066別の態様において、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、1種類以上の他の薬物療法と合わせて投与される。そのような他の薬物療法は、当技術で既知の形態および投与量で、または代替策において、上記で式Iの化合物の投与に関して記述したように投与または同時投与されてよい。0067式Iの化合物、例えば式IIで示した化合物、またはどちらかの医薬的に許容できる塩は、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために、少なくとも1種類の神経遮断薬例えば、典型的または非定型的な抗精神病薬との組み合わせで好都合に投与されてよい。本発明の処置の組み合わせ、使用および方法は、十分に応答しない患者または他の既知の処置に抵抗性の患者の処置において利点を提供する可能性もある。00681態様において、式Iの化合物は、既に少なくとも1種類の神経遮断薬例えば、典型的または非定型的な抗精神病薬による処置を受けている患者に、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために投与されてよい。0069非定型的な抗精神病薬には、オランザピンolanzapine、クロザピンclozapine、リスペリドンrisperidone、パリペリドンpaliperidone、アリピプラゾールaripiprazole、クエチアピンquetiapine、イロペリドンiloperidone、ジプラシドンziprasidone、アセナピンasenapine、ルラシドンlurasidone、セルチンドールsertindole、アミスルピリドamisulpride、クロチアピンclotiapine、モサプラミンmosapramine、ペロスピロンperospirone、スルピリドsulpiride、およびゾテピンzotepineが含まれるが、それらに限定されない。典型的な抗精神病薬には、ハロペリドールhaloperidol、ベンペリドールbenperidol、ロクサピンloxapine、モリンドンmolindone、ピモジドpimozide、チオリダジンthioridazine、メソリダジンmesoridazine、チオチキセンthiothixene、クロルプロチキセンchlorprothixene、フルフェナジンfluphenazine、トリフルオペラジンtrifluoperazine、クロルプロマジンchlorpromazine、ペルフェナジンperphenazine、プロクロルペラジンprochlorperazine、ドロペリドールdroperidol、およびズクロペンチキソールzuclopenthixolが含まれるが、それらに限定されない。0070一観点において、式Iの化合物と同時投与される化合物は、2D6阻害および調節活性を全く示さない。別の観点において、式Iの化合物と同時投与される化合物は最小限の2D6阻害および/または調節活性を示し、従ってその化合物は、それがその意図される処置の有効性を著しく低下させない点で、なお有用である。症状および統合失調症の処置の増強0071一態様において、式Iの化合物は、患者に少なくとも1種類の神経遮断薬と合わせて、または既に少なくとも1種類の神経遮断薬を用いた処置を受けている患者に、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために投与されてよい。1態様において、式Iの化合物の投与はその神経遮断薬の療法上有効量を達成するのに必要なその神経遮断薬の濃度を低くする。一観点において、式Iの化合物はその神経遮断薬に相乗作用を提供する。0072一態様において、式Iの化合物は、患者に少なくとも1種類の神経遮断薬と合わせて、または既に少なくとも1種類の神経遮断薬を用いた処置を受けている患者に投与されてよく、ここでその神経遮断薬はQT間隔を延長しない。そのような神経遮断薬には、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、およびオランザピン、ならびにパルミチン酸塩類が含まれるがそれらに限定されないそれの医薬的に許容できる塩類が含まれるが、それらに限定されない。一観点において、式Iの化合物、例えば式IIで示した化合物は、低いQT延長傾向liabilityを有する1種類以上の抗精神病化合物と対にされるであろう。当業者には、特に本明細書で述べた手引きを考慮して、どのように抗精神病薬のQT延長傾向を選択、同定および/または特性付けするかは明らかであろう。0073一態様において、式Iの化合物は、患者に少なくとも1種類の神経遮断薬と合わせて、または既に少なくとも1種類の神経遮断薬を用いた処置を受けている患者に投与されてよく、ここでその式Iの化合物の投与は統合失調症の少なくとも1種類の陰性症状の処置をさらに増強する。別の態様において、式Iの化合物は、患者に少なくとも1種類の神経遮断薬と合わせて、または既に少なくとも1種類の神経遮断薬を用いた処置を受けている患者に投与されてよく、ここでその式Iの化合物の投与は統合失調症の少なくとも1種類の陰性症状、統合失調症の少なくとも1種類の陽性症状、統合失調症の少なくとも1種類の一般症状のあらゆる組み合わせ、または統合失調症自体の処置をさらに増強する。0074一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式Iの化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも1種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも1種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症と関連する認知が向上する。認知技能には、運動の速さ、言語記憶、および言語の流暢さが含まれるが、それらに限定されない。認知の向上は本明細書の他の箇所においてより詳細に記述される。0075実施例1:CYR-101の臨床試験統合失調症および統合失調症の症状の処置への有効性を調べるため、式IIの化合物を用いて試験を実施した。その試験は、DSM-IV統合失調症を有する患者における、多施設での、入院患者および通院患者の、2相の、二重盲検の、ランダム化された、プラセボを対照とした式IIの化合物の概念実証試験であった。その試験は3つの異なる国にわたって21の施設を用いた。その試験は、式IIの化合物の統合失調症の全ての面例えば、陽性、陰性、および一般症状、認知、睡眠、気分ならびに不安に対する療法的有効性を試験するように設計された。その試験は、式IIの化合物本明細書においてCYR-101とも呼ばれるの投与される用量の、心臓再分極すなわちQT間隔、体重変化、有害事象、プロラクチン、および錐体外路系症状を含む安全性も試験した。その試験は、3ヶ月の期間で実施された。この期間は、その化合物が、特に認知パラメーターに関する完全な療法的可能性を実証するのを可能にするのに十分であった。その試験の目的には、以下のことが含まれていた:。CYR-1018mg経口持続放出SR錠剤、1、2、または4個の錠剤8、16、32mgのCYR-101の経口投与を、食後の条件fedconditionで1日2回投与した。その用量調節期間の間、CYR-101を1日2回朝と晩に、16mgの1日量で2日間経口投与し、次いで2日ごとにそれぞれ32mgおよび64mgまで上げて用量設定した。固定用量期間の間、それぞれの患者に関して評価された最適に調節された用量または64mgの最大1日量のCYR-101を投与した。その試験の一観点において、化合物の投与量は32mgb.i.dまで上げて用量設定された。導入期間の間、1個のプラセボSR錠剤の経口投与を1日2回3日間実施した。用量調節および固定用量期間の間、1、2または4個のプラセボSR錠剤の経口投与を1日2回、試験製品に関して実施したように用いた。結果として得られたデータを、以下の3つの方法の内の1つで分析した:1安全性セット;2完全分析セット、有効性分析に含まれる処置の開始後の少なくとも1種類のPANSS評価を有するそれぞれの患者による。LOCF法を用いる;および3パープロトコルセット、ここで、特定の分析に関して3ヶ月間の処置を完了した全ての患者が含まれる。それぞれの時点におけるANCOVAおよびそれに続く対比分析を適用し、一部の場合において、ノンパラメトリックウィルコクソン検定を用いた。評価に関して用いた基準は以下の通りである:1.主要:処置の1ヵ月後のPANSS総スコアおよびサブスコア。2.二次的:処置の3ヵ月後のPANSS総スコアおよびサブスコア、CGI-Sスコア、DAI-10スコア、PSQIスコア、BACS試験スコア、MADRS総スコア、およびHAMA総スコア、退院準備質問票ReadinessofDischargeQuestionnaireRDQ。3.予備的Exploratory:患者の亜集団における、睡眠ポリグラフでのpolysomnographic睡眠の連続性および睡眠構成パラメーター。4.安全性:12誘導ECG、有害事象AEの記録、生命徴候、身体検査、体重および腹囲、安全性実験室試験、錐体外路系症状の評価シンプソンアンガス尺度により測定、ならびにプロラクチンレベル。5.薬物動態:血漿中のCYR-101、BFB-520、およびBFB-999レベル。用いた統計的方法は以下の通りである:1.主要有効性変数:完全分析セットFASに対する、処置の1ヶ月後の、PANSS総スコアおよびサブスコアに関するベースラインからの変化についての、処置および施設を固定効果、ならびにベースラインの値を共変数とした共分散分析ANCOVA。2.二次有効性変数:完全分析セットFASに対する、処置の3ヶ月の時点でのPANSS総スコアおよびサブスコアに関する同じ方法、BACS、DAI-10、MADRS、HAMA、およびPSQI。欠けたデータの補完imputationのために用いられた、前回の観測値の代入LastObservationCarriedForwardLOCF手順。14日目における、退院準備質問票RDQに関する分散分析ANOVA。CGI-Sに関するウィルコクソン順位和検定。FASにおけるベースラインからの変化についての記述統計学およびグラフ式表現。パープロトコルセットに対して追加で実施された有効性分析ANCOVA。欠けたデータの補完無しでの、FASに対する縦断的なlongitudinal、尤度に基づく、混合効果モデルを用いた、PANSSについての支持的予備的分析。患者の下位検査について、ベースラインからの変化について記述統計およびANCOVAを用いて分析された睡眠ポリグラフPSG記録パラメーター。3.安全性:安全性セットに対する、曝露の程度、有害事象の記録、安全性実験室試験、12誘導ECGパラメーター、生命徴候、ならびに身体検査、体重および腹囲、錐体外路系症状、プロラクチンレベルに関する記述統計。結果の要約その結果は、錐体外路系症状の出現または悪化に関して、CYR-101およびプラセボグループの間で有意な差を示さなかった。3件の統計的に重要な有害事象SAEがあり、その内の2件はプラセボグループにおいてであった。有効処置グループにおける1件のSAEは、患者の病歴に基づいて、CYR-101に関連するとは考えられなかった。陰性症状の改善はすぐに観察され、処置の過程を通して継続した。化合物のこの作用は驚くべきものであった。陽性症状は処置の最初の4週間の後まで改善されなかった。さらに、陽性および陰性症状両方における向上が12週間より長い間継続した。他の抗精神病薬は典型的には6週間の改善しか示さないため、これも驚くべきことである。さらに、CYR-101は統合失調症の患者における認知にプラスの作用を有することを特筆する。認知は患者のCYR-101による処置を開始すると急速に向上することが示された。BACSを用いて評価された認知能力は、FASにおいて、トークン運動課題を除き、プラセボグループおよびCYR-101グループの間で差を示していない。PPCでは、D84において、記述データはトークン運動課題、リスト学習課題に関して、および言語の流暢さに関して、ならびに処理速度に関して、プラセボグループと比較してCYR-101グループを支持するわずかな差を示している。これらの差は統計的に有意ではなかった。しかし、比較すると、ほとんどの他の抗精神病処置は認知に対して顕著なマイナスの作用を有することは特筆すべきである。CYR-101が32mgb.i.dまでの用量で投与された後、QT間隔における増大が観察された。しかし、その観察された増大は時間が経過しても安定なままであり、臨床的に許容できる限界例えば、10~15ミリ秒以下を越えなかった。要約すると、CYR-101は、陰性症状および統合失調症患者において乱される一部の認知機能への驚くべき、そして予想外の即時および持続性の作用を誘導した。CYR-101は陽性症状にもいくらかの作用を有するが、プラセボとの差を確かめるためにはより長い期間の処置を開始する必要がある。全ての上記で言及した作用は、気分、不安および睡眠のいくらかの向上を伴っており、これはCYR-101を最小限の副作用ならびに陰性症状および認知への好都合な即時の有益な作用で統合失調症および統合失調症の症状を処置するための療法のための望ましい基礎にする。詳細な結果処置の1ヵ月後のD28におけるPANSS総スコアにおけるベースラインからの変化は、有効性の主要な基準である。D28において、FASにおいて、PANSS総スコア、PANSS一般精神病理学サブスコアおよびPANSS陽性サブスコアは、両方のグループにおいて減少を示し、プラセボおよびCYR-101グループの間での処置による差はない。D28において、PPCにおいて、PANSS総スコア、PANSS一般精神病理学サブスコアおよびPANSS陽性サブスコアは、両方のグループに関して統計的に有意な減少を示し、プラセボおよびCYR-101グループの間での処置による差はない。FASのD28におけるPANSS陰性サブスコアの結果は、プラセボを上回るCYR-101の有望な傾向の優位を示しており、プラセボおよびCYR-101に関してそれぞれ-1.7p<0.05および-1.9p<0.01の統計的に有意な減少がある。FAS分析において示されたそのパターンは、PPCの結果において確証される。そのD28におけるPANSS陰性サブスコアは、プラセボを上回るCYR-101のより有望な優位を示しており、プラセボおよびCYR-101に関してそれぞれ-4.2p<0.0010および-4.7p<0.0010の統計的に有意な減少がある。処置の1ヵ月後の結果に類似して、D84において、FASにおいて、PANSS総スコア、PANSS一般精神病理学サブスコアおよびPANSS陽性サブスコアにおけるベースラインからの変化は、プラセボおよびCYR-101グループの間で有意な処置による差を示さなかった。FASにおける結果とは対照的に、PPCにおける結果は、PANSS総スコアに関してD56における、PANSS一般精神病理学サブスコアに関してD70における、およびPANSS陽性サブスコアにおいてD56とD70の間における明らかな転換により、プラセボを越えるCYR-101の有望な傾向を示した。FASのD84におけるPANSS陰性サブスコアの結果はプラセボを越えるCYR-101の有望な傾向を示し、CYR-101のみがプラセボに関して統計的に有意な減少を示し:プラセボおよびCYR-101に関してそれぞれ-1.2p=0.126および-2.3p<0.01の点推定減少がある。プラセボを越えるCYR-101の有望な傾向は、PPCのD84におけるPANSS陰性サブスコアの分析により強く支持される。その減少は両方のグループに関して統計的に有意であり、CYR-101に関してより明らかであり、プラセボおよびCYR-101に関してそれぞれ-3.4p=0.0077および-5.8p<0.001の向上がある。加えて、この優位は、CYR-101を支持するほぼ統計的に有意なp=0.0581処置による差を示している。CGI-Sスコアは、FASにおいて、D28およびD84においてCYR-101およびプラセボの間で有意な差を示していない。PPCにおいて、D56からD84までに、CGI-S平均差スコアにおいてCYR-101を支持する有意ではないが興味深い転換がある。ベースラインからD28およびD84までのDAI-10総スコアの変化は、FASおよびPPCにおいて、2つのグループの間で統計的に有意な差を示していない。PSQIの結果は、FASにおいて、睡眠の質が両方のグループに関してその試験の終了時によりよかったことを示している。この向上は、プラセボグループ-1.4ポイント±6.6と比較してCYR-101グループ-4ポイント±4.9においてより大きかった。FASの結果と同様に、PPCのデータは、睡眠の質が両方のグループに関してその試験の終了時によりよかったことを示している。この向上は、プラセボグループ-1.2ポイント±6.2と比較してCYR-101グループ-4.6ポイント±4.3においてより大きかった。BACSの平均により評価した認知能力は、FASにおいて、トークン運動課題を除き、プラセボグループおよびCYR-101グループの間で差を示していない。PPCでは、D84において、記述データはトークン運動課題、リスト学習課題に関して、および言語の流暢さに関して、プラセボグループと比較してCYR-101グループを支持するわずかな差を示している。これらの差は統計的に有意ではなかった。MADRS総変化スコアの低減が、FASおよびPPCにおいて、D28およびD84において、両方のグループで観察された。これらの差は統計的に有意ではなかった。D28およびD84において、FASにおいて、結果は両方のグループにおけるわずかなHAMA総スコアの低減を示しており、ベースラインからの統計的に有意な変化はない。PPCにおける時間経過パターンはD28において異なっており、両グループの間に統計的に有意な処置による差はないにもかかわらず、データはプラセボおよびCYR-101に関してそれぞれ-1.6p=0.1000および-1.0p=0.2920の有意な低減を示している。D84において、CYR-101を支持する転換がある。両方のグループが数値の低減を示し、それはCYR-101グループにおいてプラセボグループと比較してより大きい:-2.2p=0.1523および-2.9p=0.0642。睡眠ポリグラフPSG記録データは、睡眠維持パラメーターが有意な処置の作用を示さないことを示している。対比により、プラセボと比較して、CYR-101は総睡眠時間TSTを13.7分、睡眠効率指数SEIを2.4減少させ、入眠後覚醒WASOの持続時間を26.6分増大させたことが明らかになった。これらの差は統計的有意性に達していなかった。ステージ分布パラメーターの分析は、有意な処置の作用を示していない。対比により、プラセボと比較して、CYR-101は総覚醒時間TTA、徐波睡眠SWSおよびノンレム睡眠NREMを増大させ、一方でそれはステージ1ST1、ステージ2分でのST2およびレム睡眠REMを減少させたことが明らかになった。これらの差は、REMTSTに関する差p<0.05を除き、統計的有意性に達していなかった。2種類の有意な処置の作用p<0.05が、睡眠期間SPTの最初および最後の3分の1にわたる徐波睡眠の分布において見られる。有意な差異p<0.05は、プラセボと比較して、CYR-101はSPTの最初の3分の1におけるSWSSWS-SPT1を23.6増大させ、一方でそれは最後の3分の1の間のSWSSWS-SPT3を22.1減少させたことを明らかにした。レム睡眠は、SPTの最初の3分の1REM_SPT1においてわずかに1.4増大し、その後わずかに減少したSPT2において、およびSPT3において3.03ことが分かった。これらの結果は統計的に有意ではなかった。両方の有意ではない潜在期間の差異の結果は、CYR-101によりSWSがより早く現れ、レム睡眠がより遅く現れたことを示した。実施例2:CYR-101の特性本明細書にそのまま援用する米国特許第7,166,617号は、CYR-101のシグマ2受容体部位への優先的な結合を説明している。米国特許第7,166,617号の実施例1の試験化合物がCYR-101である。米国特許第7,166,617号の表3で説明されているように、CYR-101はシグマ2受容体に関して13nMの親和性を有する。このデータは、CYR-101はシグマ2に選択的な受容体結合を示すことを説明している。さらに、CYR-101は5-HT2A/シグマ2拮抗薬であり、ドーパミン結合特性を欠いていることが知られている。実施例3:CYR-101の睡眠への作用CYR-101の睡眠への作用の試験はCYR-101が統合失調症の患者において睡眠を改善すること示唆しており、それはより一般的に睡眠障害の処置に有用である可能性がある。睡眠ポリグラフ記録を患者の亜集団において実施した。順応夜habituationnightベースライン状態の後のD-1において、およびD14において、11:00pmから7:00amまで睡眠を記録した。睡眠の連続性、ステージの分布、およびステージのプロフィールのパラメーターに関する分析は予備的であった。これらの睡眠のパラメーターのそれぞれにおける処置による差を、D14の値を用いて、ANOVAおよびANCOVAにより、国および処置を主効果として、ベースラインを共変数として分析した。1日目の来診での導入においてatvisitlead-inday-1PSG記録を実施していた33人の患者の中で、19人はプラセボを与えられ、14人は試験処置を与えられた。これらの中で、7人の患者がベースラインおよび/または処置の夜の間に技術的な問題および/または不眠症を経験し、従ってその分析から除外された。最終的に、20人の患者がANOVAの分析セットに含められ、19人の患者がANCOVAの分析セットに含められ、SAPに従って、ANCOVAの結果のみを考慮し、さらに次の節において論じる。睡眠開始パラメーターに対して実施されたANCOVAの結果は、有意な処置の作用を示していない。しかし、入眠潜在期間において、および持続的な睡眠への潜在期間において向上の傾向を観察することができる。睡眠持続パラメーターに対して実施されたANCOVAの結果は、有意な処置の作用を示していない。対比により、プラセボと比較して、CYR-101は総睡眠時間TSTを13.7分および睡眠効率指数SE1を2.4減少させ、入眠後覚醒WASOの持続時間を26.6分増大させたことが明らかになった。これらの差は統計的有意性に達していなかった。ステージ分布パラメーターに対して実施されたANCOVAの結果は、有意な処置の作用を示していない。対比により、プラセボと比較して、CYR-101は総覚醒時間TTA、徐波睡眠SWSおよびノンレム睡眠NREMを増大させ、一方でそれはステージ1ST1、ステージ2分でのST2およびレム睡眠REMを減少させたことが明らかになった。これらの差は、REM-TSTに関する差p<0.05を除き、統計的有意性に達していなかった。睡眠プロフィールパラメーターに対して実施された混合モデルの結果は、睡眠期間SPTの最初および最後の3分の1にわたる徐波睡眠の分布への2種類の有意な処置の作用p<0.05を示している。有意な差異p<0.05は、プラセボと比較して、CYR-101はSPTの最初の3分の1におけるSWSSWS-SPT1を23.6増大させ、一方でそれは最後の3分の1の間のSWSSWS-SPT3を22.1減少させたことを明らかにした。レム睡眠は、SPTの最初の3分の1REM_SPT1においてわずかに1.4増大し、その後わずかに減少したSPT2において、およびSPT3において3.03ことが分かったが、これらの結果は統計的に有意ではなかった。両方の有意ではない潜在期間の差異の結果は、CYR-101によりSWSがより早く現れ、レム睡眠がより遅く現れたことを示した。本試験の結果は、CYR-101は徐波睡眠の分布を除いて睡眠EEGパラメーターへの有意な作用を有しなかったことを示している。CYR-101は徐波睡眠の分布を夜の終わりから開始時へと移動させた:それは夜の最初の3分の1における徐波睡眠を増大させ、夜の最後の3分の1における徐波睡眠を減少させた。結果は、CYR-101は、それが睡眠開始パラメーターを有意にではないが向上させたため、睡眠促進作用を有する可能性があることも示唆している。これらの結果は非常に少ない患者の標本N=19における平行グループ設計において得られ、その内で7人のみがCYR-101を与えられたことを特筆するのは重要である。さらに、統合失調症を有する患者における睡眠EEGパラメーターは、疾患の不均一性および/または同時の薬物療法のため高度な変動性を有する。この状況では、本試験において観察された差の一部は、より大きい標本サイズを用いれば統計的有意性に達していた可能性がある。本明細書における開示に基づいて、当業者はどのように睡眠障害を処置するか、またはどのように睡眠のパラメーターを向上させるかを理解するであろう。さらに、本明細書における開示に基づいて、当業者はどのように睡眠障害の有効な処置または睡眠のパラメーターの向上を測定および/または評価するかを理解するであろう。一般的な感覚で、あらゆる睡眠の質に対する増進もしくは睡眠の質における向上、または睡眠から得られる有益な作用における向上は、処置または向上と考えることができる。本発明は、本明細書において特定の好ましい態様への言及により記述された。しかし、それに対する個々の変更は本明細書で述べた開示に基づいて当業者に明らかになると考えられるため、本発明はそれに限定されると考えられるべきではない。どこかで引用された全ての特許、特許出願、および参考文献を、本明細書にそのまま援用する。"