"式Iの化合物:式中、AはC-R1又はNであり;R1及びR2は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SOnR7、アミノ、モノ-又はジ-C1~C6-アルキルアミノ、-NHCOR8、-NHC=ONHR9、-NHSO2R10、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、ヒドロキシル、C1~C6-アルコキシ又はC2~C6-アルケニルオキシから選択され、ここでC1~C6-アルキル及びC1~C6-アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1~C4-アルコキシからなる群より選択される1~3個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよく;nは0、1又は2であり;R4は水素であり;R3及びR5は独立して、水素、ハロゲン及びハロゲンでさらに置換されてもよいC1~C6-アルキルから選択され;R7は、C1~C6-アルキル、ヒドロキシ-C1~C6-アルキル、C1~C4-アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-C1~C4-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C3~C6-シクロアルキル、フェニ又はC2~C6-アルケニルから選択され;ここでC3~C6-シクロアルキルはC1~C4-アルキル、ヒドロキシル及びC1~C4-アルコキシの1つ以上でさらに置換されてもよく、フェニルはハロゲン、シアノ、C1~C4-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びC1~C4-アルコキシの1つ以上でさらに置換されてもよく;R8及びR9は独立して、水素及びC1~C6-アルキルから選択され、R10はC1~C6-アルキルであり;R6は-CO2R11、-CONR12R13又は-COR14であり;-X1-X2-は-CR15=N-又は-NR19-CO-であり;R12は水素又はC1~C6アルキルであり;R11、R13、R14は各々独立して、式-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-Zの基を表し、ここでp、q及びtは、p、q及びtが同時に0でないという条件で、独立して0又は1であり;Alk1及びAlk2は各々独立してC1~C6アルキレン基であり;Qは3~9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し;Zは、i5若しくは6員の単環式複素環又は7若しくは8員の架橋複素環系であって、当該環のヘテロ原子が窒素であり、前記単環式又は架橋環系が環炭素を介して分子の残りの部分と結合しており、その際環窒素はC1~C3アルキル又はベンジルで置換されることで四級化されてもよく、後者は任意にそのフェニル環において置換されている;又はii-NRARBであって、式中RA及びRBは独立して水素、又はC1~C6-アルキル、C3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニルC1~C6アルキル基であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5~7個の単環式複素環を形成する;又はiii-NRARBRCであって、式中RA、RB及びRcは独立してC1~C6-アルキル、C3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニルC1~C6アルキル基である;又はRAはC1~C6-アルキル、C3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニルC1~C6アルキル基であり、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5~7個の単環式複素環を形成する;又はRA、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、7若しくは8員の架橋複素環系を形成する;iv-NRAC=NRBNRCRDであって、式中RA、RB、Rc及びRDは独立して水素又はC1~C6-アルキルである;又はRA、RB、Rc及びRDのいずれか2つは独立して水素又はC1~C6-アルキルであり、他の2つは一緒になってC1~C6アルキレン基を表す;又はv-C=NRANRBRCであって、式中RA、RB及びRcは独立して水素又はC1~C6-アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1~C6-アルキルであり、他の2つは一緒になってC1~C6アルキレン基を表す;vi-NRAC=NRcRBであって、式中RA、RB及びRcは独立して水素又はC1~C6-アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1~C6-アルキルであり、他の2つは一緒になってC1~C6アルキレン基を表す;R19は水素、C1~C6アルキル、フェニル、5又は6個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、フェニルC1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、及びトリフルオロメチルから選択され;R15はフェニルC1~C6アルキル、ニトリル-CN、NH2-C1~C6アルキル、NHRE-C1~C6アルキル、NRERF-C1~C6アルキル、-COOH、-CORE、-SO2RE、-CONH2、-CONHRE、-SO2NHRE、-CONRERF、及び-SO2NRERFから選択され、式中RE及びRFは独立してC1~C6アルキル、フェニル又は5若しくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、又はRE及びRFは同じ窒素原子に結合した場合に環状アミノを形成する。R2が水素又は2-メタンスルホニルである、請求項1に記載の化合物。R5が水素であり、R3が3-トリフルオロメチル、3-クロロ又は3-ブロモである、請求項1~2のいずれか一項に記載の化合物。R11、R13及びR14が式-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-Zを有し、式中-[Alk1]p-[Q]t[Alk2]q-は構造IV及びVより選択され、ここでV1及びV2は各々独立して0、1、2、3又は4であり、Xは3~9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基であり、Zは構造VI~XVIより選択され、ここでRA、RB、Rc、及びRDは請求項1で定義された通りであり、V1、V2、及びV3は各々独立して0、1、2、3又は4であり、IVVVIVIIVIIIIXXXIXIIXIIIXIVその際アミン及びピリジン窒素原子は、基VI~XIV中に存在する場合、四級化されてもよい、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。-X1-X2-が-NR19-CO-であり、R19がメチルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。本明細書の実施例のいずれかの対象物である、請求項1に記載の化合物。請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。経口投与又は肺経路による投与に適合した請求項8に記載の医薬組成物。HNEが関与する疾患又は症状の治療のため、又はその治療に使用する薬物の製造に使用するのための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。HNEが関与する疾患又は症状の治療方法であって、かかる疾患に罹患した対象者に請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。前記疾患又は症状が、慢性閉塞性肺疾患COPD、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群ARDS、肺気腫、喫煙誘発性肺気腫又は嚢胞性線維症である、請求項10に記載の使用のための化合物又は請求項11に記載の治療方法。前記疾患又は症状が、喘息、鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は過敏性腸疾患である、請求項10に記載の使用のための化合物又は請求項11に記載の治療方法。本発明は、HNE阻害剤であって、HNE活性が関与する疾患又は症状の治療に有用である新規化合物を提供する。1つの実施形態において、本発明は式Iの化合物を提供する:式中、AはC-R1又はNであり;R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SOnR7、アミノ、モノ-又はジ-C1~C6-アルキルアミノ、-NHCOR8、-NHC=ONHR9、-NHSO2R10、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、ヒドロキシル、C1~C6-アルコキシ又はC2~C6-アルケニルオキシから選択され、ここでC1~C6-アルキル及びC1~C6-アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1~C4-アルコキシからなる群より選択される1~3個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよく;nは0、1又は2であり;R4は水素であり;R3及びR5は独立して、水素、ハロゲン及びハロゲンでさらに置換されてもよいC1~C6-アルキルから選択され;R7はC1~C6-アルキル、ヒドロキシ-C1~C6-アルキル、C1~C4-アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-C1~C4-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C3~C6-シクロアルキル、フェニル又はC2~C6-アルケニルであり;ここでC3~C6-シクロアルキルはC1~C4-アルキル、ヒドロキシル及びC1~C4-アルコキシの1つ以上でさらに置換されてもよく、フェニルはハロゲン、シアノ、C1~C4-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びC1~C4-アルコキシの1つ以上で置換されてもよく;R8及びR9は独立して、水素及びC1~C6-アルキルから選択され、R10はC1~C6-アルキルであり;R6は-CO2R11、-CONR12R13又は-COR14であり;-X1-X2-は-CR15=N-又は-NR19-CO-であり;R12は水素又はC1~C6アルキルであり;R11、R13、R14は各々独立して、式-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-Zの基を表し、ここでp、q及びtは、p、q及びtが同時に0でないという条件で、独立して0又は1であり;Alk1及びAlk2は各々独立してC1~C6アルキレン基を表し;Qは3~9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し;Zは、i5若しくは6員の単環式複素環又は7若しくは8員の架橋複素環系であって、該環のヘテロ原子が窒素であり、前記単環又は架橋環系が環炭素を介して分子の残りの部分と連結しており、その際環窒素はC1~C3アルキル又はベンジルで置換されることで四級化されてもよく、後者は任意にそのフェニル環において置換されている;又はii-NRARBであって、式中RA及びRBは独立して水素、又はC1~C6-アルキル、C3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニルC1~C6アルキル基であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5~7個の単環式複素環を形成する;又はiii-NRARBRCであって、式中RA、RB及びRcは独立してC1~C6-アルキル、C3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニルC1~C6アルキル基である;又はRAはC1~C6-アルキル、C3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニルC1~C6アルキル基であり、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5~7個の単環式複素環を形成する;又はRA、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、7若しくは8員の架橋複素環を形成する;iv-NRAC=NRBNRCRDであって、式中RA、RB、Rc及びRDは独立して水素又はC1~C6-アルキルである;又はRA、RB、Rc及びRDのいずれか2つは独立して水素又はC1~C6-アルキルであり、他の2つは一緒になってC1~C6アルキレン基を表す;又はv-C=NRANRBRCであって、式中RA、RB及びRcは独立して水素又はC1~C6-アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1~C6-アルキルであり、他の2つは一緒になってC1~C6アルキレン基を表す;vi-NRAC=NRcRBであって、式中RA、RB及びRcは独立して水素又はC1~C6-アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1~C6-アルキルであり、他の2つは一緒になってC1~C6アルキレン基を表す;R19は水素、C1~C6アルキル、フェニル、5又は6個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、フェニルC1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、及びトリフルオロメチルから選択され;R15はフェニルC1~C6アルキル、ニトリル-CN、NH2-C1~C6アルキル、NHRE-C1~C6アルキル、NRERF-C1~C6アルキル、-COOH、-CORE、-SO2RE、-CONH2、-CONHRE、-SO2NHRE、-CONRERF、及び-SO2NRERFから選択され、式中RE及びRFは独立してC1~C6アルキル、フェニル又は環原子が5若しくは6個の単環式ヘテロアリールであり、又はRE及びRFは同じ窒素原子に結合した場合に環状アミノを形成する。上記の式Iの化合物は、その塩、特に薬学的に許容可能な塩、N-オキシド、水和物及び溶媒和物の形態で調製されてもよい。本明細書の化合物に対するいかなる請求、又は本発明の化合物、本発明が関係する化合物、式Iの化合物などの言及も、塩、N-オキシド、水和物又は溶媒和物の形態であるか否かにかかわらず、かかる化合物を包含する。本発明の化合物は、HNEが関与する疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患COPD、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群ARDS、肺気腫、喫煙誘発性肺気腫、及び嚢胞性線維症の治療又は予防に使用できる。したがって、本発明の別の態様は、i本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物;及びiiHNEが関与する疾患又は症状の治療又は予防のための薬物の製造への本発明の化合物の使用である。用語本明細書で用いられるとき、用語Ca~Cb-アルキルここでa及びbは整数であるはa~b個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。したがって、例えばaが1でありbが6である場合、該用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを包含する。本明細書で用いられるとき、用語Ca~Cb-アルケニルここでa及びbは整数であるは、該当する場合にはE体又はZ体のいずれかの立体化学の二重結合を少なくとも1つ有し、a~b個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル部分を指す。したがって、例えばaが2でありbが6である場合、該用語は例えばビニル、アリル、1-及び2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを包含する。本明細書で用いられるとき、用語Ca~Cb-アルキニルここでa及びbは整数であるは、a~b個の炭素原子を有し、さらに1つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。したがって、例えばaが1でありbが6である場合、該用語は例えばエチニル-C≡CH、1-プロピニル、1-及び2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5-ヘキシニルを包含する。本明細書で用いられるとき、用語二価のCa~Cb-アルキレン基ここでa及びbは整数であるはa~b個の炭素原子及び2つの不飽和原子価を有する飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられるとき、用語二価のCa~Cb-アルケニレン基ここでa及びbは整数であるは、a~bの炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を有する二価の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられるとき、比限定的用語炭素環式は、そのすべてが炭素である最大で16個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式基又は架橋した単環式又は二環式基を指し、アリール及びシクロアルキルを包含する。架橋炭素環式基は2個の環原子がアルキレン架橋によって結合した単環又は二環を有し、例えばビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.1.1]へプタン及びアダマンタンの基である。本明細書で用いられるとき、比限定的用語シクロアルキルは、3~8個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環式基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル及びアダマンタニルを包含する。本明細書で用いられるとき、比限定的用語アリールは、単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族基を指し、共有結合によって直接連結する2つの単環式の炭素環式芳香族環を有する基を包含する。そのような基の例は、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。本明細書で用いられるとき、比限定的用語ヘテロアリールは、S、N及びOから選択されるヘテロ原子を1つ以上含有する単環式、二環式又は三環式の芳香族基であり、共有結合により直接連結される2つのこのような単環式環を含有する基、又は1つのこのような単環式環と1つの単環式アリール環とを含有する基を包含する。そのような基の例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル及びインダゾリルである。ヘテロアリール環がピリジン又はイミダゾールの場合のようにsp2窒素を含有する場合、当該窒素はピリジニウム又はイミダゾリウムの窒素のように第四級窒素であってもよい。本明細書で用いられるとき、比限定的用語ヘテロシクリル又は複素環式又はヘテロシクロアルキルは、上記で定義したヘテロアリールを包含し、非芳香族基の意味においてはS、N及びOから選択されるヘテロ原子を1つ以上含有する単環式、二環式若しくは三環式又は架橋単環式又は二環式非芳香族基、並びに別のかかる基又は単環式炭素環式基に共有結合するかかるヘテロ原子を1個以上含有する単環式非芳香族基からなる基に関係する。架橋複素環式基は、少なくとも1つのS、N又はO環原子を、アルキレン架橋によって結合する2個の原子例えば2個の環炭素、又は1個の環窒素と1個環炭素と共に含有する単環式又は二環式の環を有し、例えば1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンの基である。環窒素がこのように架橋している場合、当該窒素は第四級窒素中心としてさらに置換されてもよい。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミド、スクシンイミド及び1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタニル又は1メチル-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタニル基である。用語が使われている文脈で特に明記されていない限り、本明細書中のあらゆる部分で用いられる用語置換されたは、4つまでの共存可能な置換基で置換されていることを意味し、その各々は独立して、例えば、C1~C6-アルキル、シクロアルキル、C1~C6-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシル-C1~C6-アルキル、メルカプト、メルカプト-C1~C6-アルキル、C1~C6-アルキルチオ、フェニル、5若しくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、ハロフルオロ、ブロモ及びクロロを包含する、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル-CN、オキソ、-COOH、-COORG、-CORG、-SO2RG、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRG、-SO2NHRG、-CONRGRH、-SO2NRGRH、-NH2、-NHRG、-NRGRH、-OCONH2、-OCONHRG、-OCONRGRH、-NHCORG、-NHCOORG-NRHCOORG、-NHSO2ORG、-NRHSO2OH、-NRHSO2ORG、-NHCONH2、-NRGCONH2、-NHCONHRH-、NRGCONHRH、-NHCONRGRH、又は-NRGCONRGRHであり、ここでRG及びRHは独立してC1~C6-アルキル、C3~C6-シクロアルキル、フェニル又は5若しくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであるか、又はRG及びRHが同じ窒素原子に結合している場合にはピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルのような環状アミノを形成する。任意の置換基は上記の置換基のうちの1つであってもよい。本明細書で用いられるとき、用語塩は、塩基付加及び酸付加塩を包含する。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物例えば、水酸化ナトリウム及びカリウム;アルカリ土類金属水酸化物例えば、水酸化カルシウム、バリウム及びマグネシウムのような塩基;有機塩基例えば、N-メチル-D-グルカミン、コリントリスヒドロキシメチルアミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどと薬学的に許容可能な塩を包含する塩を形成することができる。塩基である本発明の化合物Iは、無機酸例えば、塩酸若しくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸など、及び有機酸例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、及びマンデル酸などと薬学的に許容可能な塩を包含する塩を形成することができる。第四級窒素を有する本発明の化合物Iは、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン-ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、キシナホ酸イオンなどの薬学的に許容可能な対イオンと第四級塩を形成することもできる。1つ以上の実質的又は潜在的なキラル中心を含有する本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するために、各キラル中心においてR体又はS体の立体化学を有する多数のジアオステレオ異性体として存在することができる。本発明はそのようなジアオステレオ異性体及びその混合物をすべて包含する。本発明の化合物Iでは、いかなる共存可能な組合せにおいても:Aを含有する環はフェニル又は3-ピリジル環である。R1及びR2は、式Iに関連して定義された置換基種のいずれかから選択され、水素、フルオロ及びクロロのようなハロゲン、ニトロ、シアノ、メタンスルホニルのようなSO2C1~C3アルキル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノのようなモノ-又はジ-C1~C6-アルキルアミノ、-NHCOCH3、-NHC=ONHCH3、-NHSO2CH3、メチル、エチル、又はn-若しくはイソ-プロピルのようなC1~C6-アルキル、ビニル又はアリルのようなC2~C6-アルケニル、CH≡C-のようなC2~C6-アルキニル、ヒドロキシル、メトキシ若しくはエトキシのようなC1~C6-アルコキシ、又はアリルオキシのようなC2~C6-アルケニルオキシを包含し、ここでC1~C6-アルキル及びC1~C6-アルコキシはフルオロのようなハロゲン、ヒドロキシ及びC1~C4-アルコキシからなる群より選択される1~3個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよい。本発明の組成物の1つの種類において、Aを含有する環はフェニルであり、R1は水素であり、R2は水素又は2-メタンスルホニルである。別の種類においては、Aを含有する環は3-ピリジルであり、R2は水素又は2-メタンスルホニルである。R3及びR5も式Iに関連して定義された置換基種のいずれかから選択されてもよく、例えば水素、フルオロ、クロロ又はブロモ、及びメチルのようなC1~C6-アルキルであり、前記C1~C6-アルキルはトリフルオロメチルの場合のようにハロゲンでさらに置換されてもよい。本発明の化合物の1つの種類において、R5は水素でありR3は3-トリフルオロメチル、3-クロロ又は3-ブロモである。R6は-CO2R11、-CONR12R13又は-COR14であり、ここでR11、R13、R14は各々独立して式-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-Zの基を表し、式中p、q及びtは、p、q及びtが同時に0でないという条件で、独立して0又は1であり;Alk1及びAlk2は各々独立して-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-のようなC1~C6アルキレン基を表し;Qは1,3-シクロペンチレン、1,4-シクロヘキシレン、1-4-フェニレン、2,5-ピリジニレン、1,4-ピペリジニレン、又は1,4-ピペラジニレン基のような3~9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し;Zはiピリジル又はイミダゾリル環のような5若しくは6員の単環式窒素複素環又は1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン環のような7若しくは8員の架橋窒素複素環系であり、前記単環式環又は架橋環系は環炭素を介して残りの分子と連結しており、その際環窒素はメチルのようなC1~C3アルキル、フェニル又はベンジルによる置換によって四級化されてもよく、後者はそのフェニル環において任意に置換されている;又はii-NRARBであって、式中RA及びRBは独立して水素、又はメチル、エチル又はn-若しくはイソプロピルのようなC1~C6-アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなC3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニルC1~C6アルキル基であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい環原子が5~7個の単環式複素環ピペリジン、ピペラジン若しくはモルホリン環のようなを形成する;又はiii-NRARBRCであって、式中RA、RB及びRcは独立して、メチル、エチル又はn-若しくはイソプロピルのようなC1~C6-アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなC3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニルC1~C6アルキル基である;又はRAは、メチル、エチル又はn-若しくはイソプロピルのようなC1~C6-アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなC3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニルC1~C6アルキル基であり、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい環原子が5~7個の単環式複素環ピペリジン、ピペラジン若しくはモルホリン環のようなを形成する;又はRA、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、7若しくは8員の架橋複素環を形成する;iv-NRAC=NRBNRCRDであって、式中RA、RB、Rc及びRDは独立して水素又はメチルのようなC1~C6-アルキルである;又はRA、RB、Rc及びRDのいずれか2つは独立して水素又はC1~C6-アルキルであり、他の2つは一緒になってCH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-のようなC1~C6アルキレン基を表す;又はv-C=NRANRBRCであって、式中RA、RB及びRcは独立して水素又はメチルのようなC1~C6-アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はメチルのようなC1~C6-アルキルであり、他の2つは一緒になってCH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-のようなC1~C6アルキレン基を表す;vi-NRAC=NRcRBであって、式中RA、RB及びRcは独立して水素又はメチルのようなC1~C6-アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はメチルのようなC1~C6-アルキルであり、他の2つは一緒になってCH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-のようなC1~C6アルキレン基を表す。より複雑なR6置換基は、-CO2R11、-CONR12R13又は-COR14によって表わされる置換基を包含し、ここでR11、R13及びR14は式-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-Zを有し、式中-[Alk1]p-[Q]t[Alk2]q-は構造IV及びVより選択され、ここでV1及びV2は各々独立して0、1、2、3又は4であり、Xは3~9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基、例えば1,4-シクロヘキシレン、1,3シクロペンチレン、1,4フェニレン、又は2,4ピリジニレンであり、Zは構造VI~XVIより選択され、ここでRA、RB、Rc、及びRDは式Iに関連して定義された通りであり、V1、V2、及びV3は各々独立して0、1、2、3又は4である。IVVVIVIIVIMIXXXIXIIXIIIXIVアミン及びピリジン窒素原子は、基VI~XIV中に存在する場合、任意に置換されたC1~C6-アルキル又はベンジル基で四級化されてもよい。本発明の化合物の1つの種類において、R6は式-CO2R11を有し、式中R11は式-Alk2-Zの基を表し、式中Alk2及びZは上記の定義による。例えばこの種類の化合物において、Alk2は-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-であり、Zは-NRARB又は-NRARBRCであり、ここでRA、RB及びRcは独立してメチル、エチル又はn-若しくはイソプロピルのようなC1~C6-アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなC3~C6-シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニルC1~C6アルキル基である。したがって、R6は-CO2CH2CH2NCH32又は-CO2CH2CH2NCH33であってもよい。-X1-X2-は-CR15=N-又は-NR19-CO-であって、式中R15及びR19は式Iに関連する上記の定義による。したがって、R19は、例えば水素、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、2-、3-又は4-ピリジル、2-又は3-チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンジル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、又はトリフルオロメチルであってもよく;R15は、例えばベンジル;ニトリル-CN;アミノメチル;2-アミノエチル;NHRE-C1~C6アルキル式中REはメチル又はエチルであり、C1~C6アルキルは-CH2-又は-CH2CH2-である;NRERF-C1~C6アルキル式中RE及びRFは独立してメチル又はエチルであり、C1~C6アルキルは-CH2-又は-CH2CH2-である;-COOH;又は-CORE、-SO2RE、-CONH2、-CONHRE、-SO2NHRE、-CONRERF、又は-SO2NRERF式中RE及びRFは独立してメチル又はエチルであるか、又はRE及びRFは同じ窒素原子に結合する場合に環状アミノを形成するであってもよい。具体的な基R1~R6の例としては、本明細書の実施例の化合物中に存在する基が挙げられる。本発明化合物の治療上の有用性は、ヒト好中球エラスターゼの作用が少なくとも部分的に介在することが知られているいかなる疾患にも関連する。例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患COPD、嚢胞性線維症CF、急性呼吸促迫症候群ARDS、肺気腫、肺炎、及び肺線維症の治療に有益である。本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む医薬製剤にも関する。肺の炎症性疾患の予防及び治療のために、他の化合物を本発明の化合物と組み合わせてもよい。したがって、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と1つ以上のその他の治療薬とを含む、肺の炎症性疾患を予防及び治療するための医薬組成物にも関する。本発明の化合物との併用療法に適した治療薬には、1コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン又はブデソニド、2β2-アドレナリン受容体作用薬、例えば、サルメテロール又はフォルメテロール、3ロイコトリエン調節薬、例えば、モンテルカスト又はプランルカスト、4抗コリン作用剤、例えば臭化チオトロピウムのような選択的ムスカリン-3M3受容体拮抗薬、5ホスホジエステラーゼ-IVPDE-IV阻害薬、例えば、ロフルミラスト又はシロミラスト、6鎮咳薬、例えば、コデイン又はデキストラモルファン、及び7非ステロイド性抗炎症薬NSAID、例えば、イブプロフェン又はケトプロフェンが包含される。第1及び第2の活性成分の重量比は、変動してもよく、各成分の有効用量に依存する。一般には、それぞれの有効用量を使用する。本発明化合物の予防又は治療上の投与量の大きさは、当然、治療すべき症状の重症度の性質、並びに個々の化合物及びその投与経路で異なり、一般的に薬学分野で必要とされる臨床試験によって決定されるであろう。また、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても異なる。一般に、1日あたり投与量の範囲は、1回又は分割投与で、哺乳類の体重1kgにつき約0.001mg~約100mg、好ましくは0.01mg~約50mg/kg、最も好ましくは0.1~10mg/kgの範囲内にある。一方、場合によっては、これらの限界を超えた投与量を用いることが必要な場合もある。本発明の別の態様は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。用語組成物は、医薬組成物の場合、活性成分と担体を構成する不活性成分薬学的に許容可能な賦形剤とを含む製品、並びに、いずれかの2つ以上の成分の組合せ、複合若しくは凝集から、又は1つ以上の成分の解離から、又は1つ以上の成分のその他の種類の反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に生じるいかなる製品も包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と、さらなる活性成分と、薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することによって作製されるいかなる組成物も包含する。本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含み、さらには薬学的に許容可能な担体及び任意にその他の治療用成分を含有してもよい。用語薬学的に許容可能な塩は、無機の塩基又は酸及び有機の塩基又は酸を包含する薬学的に許容可能な無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。哺乳類、特にヒトに対して有効な投与量の本発明の化合物を提供するために、いかなる適切な投与経路も用いてもよい。治療上の使用では、活性化合物をいずれかの都合のよい、適切な又は有効な経路で投与してもよい。適切な投与経路は、当業者に既知であり、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、眼内、鼻内、口腔内及び肺吸入によるを包含する。吸入での投与に適した組成物は、既知であり、このような組成物での使用が知られている担体及び/又は希釈剤を包含してもよい。当該組成物は、0.01~99重量の活性化合物を含有してもよい。好ましくは、単位用量は、1μg~10mgの量の活性化合物を含む。最も適切な投与量レベルは、当業者に既知であるいずれの好適な方法によって決定されてもよい。しかし、特定の患者に対する具体的な量は、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、食事、全身健康状態及び性別、投与時間、投与経路、排泄速度、他の薬剤の使用、治療中の疾患の重症度を包含する種々の要因によって決まることは理解されるであろう。吸入で送達する場合、活性化合物は、好ましくはミクロ粒子の形態である。ミクロ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥及び微粉化を包含する種々の技術で調製できる。例を挙げれば、本発明の組成物は、ネブライザーから送達するための懸濁液として、又は、例えば加圧定量投与吸入器PMDIで使用するための液体噴射剤中のエアロゾルとして調製されてもよい。PMDIでの使用に適した噴射剤は、当業者に既知であり、CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22CCl2F2及びHFA-152CH4F2及びイソブタンを包含する。本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器DPIを使用する送達のための乾燥粉末形態である。多くの種類のDPIが知られている。投与による送達のためのミクロ粒子は、送達及び放出を助ける賦形剤と共に製剤化されてもよい。例えば、乾燥粉末製剤で、ミクロ粒子は、DPIから肺への流れを助ける大きな担体粒子と共に製剤化されてもよい。好適な担体粒子は既知であり、乳糖粒子が挙げられる。該粒子は90μmを超える空気力学的質量中位径を有してもよい。エアロゾルをベースにした製剤の場合、好ましい組成は次の通りである。本発明の化合物24mg/缶レシチン、NF液状濃縮物1.2mg/缶トリクロロフルオロメタン、NF4.025g/缶ジクロロジフルオロメタン、NF12.15g/缶。本発明の化合物は、本発明化合物が有用である疾患又は症状の治療/予防/抑制又は改善で使用されるその他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。このようなその他の薬剤は、そのために通常的に使用される経路及び量で本発明の化合物と同時存在的に又は逐次的に投与されてもよい。本発明の化合物が1つ以上のその他の薬剤と同時存在的に使用される場合には、本発明の化合物に加えて、このようなその他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて1つ以上のその他の活性成分も含有する組成物を包含する。本発明の薬剤は、吸入形態で投与されてもよい。エアロゾルの発生は、例えば加圧式噴霧器又は超音波噴霧器を用いて行うことができ、噴射剤式定量エアロゾルの使用、又は例えば吸入カプセル若しくはその他の乾燥粉末送達システムから微細化された活性化合物を噴射剤なしで投与するのが好ましい。活性化合物は、用いられる吸入システムに応じて記載通りに投与される。活性化合物に加えて、投与形態は、例えば噴射剤定量エアロゾルの場合、例えばフリゲンFrigen、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、香料、充填剤例えば粉末吸入の場合、ラクトースのような賦形剤、又は適当な場合には他の活性化合物をさらに含有してもよい。吸入の目的で、患者に適した吸入技術を用いて、最適粒径のエアロゾルを発生及び投与できる多数のシステムを利用できる。定量エアロゾル用のアダプタースペーサー、エクスパンダー及び洋梨形の容器例えば、Nebulator登録商標、Volumatic登録商標並びに噴射スプレーを噴出する自動器具Autohaler登録商標の使用に加えて、特に粉末吸入の場合には、多数の技術的な解決方法が利用可能である例えば、Diskhaler登録商標、Rotadisk登録商標、Turbohaler登録商標又はEP-A-0505321に記載の吸入器。合成方法X1-X2が-CR15=N-である本発明の例は、スキーム1~4にしたがって調製できる。X1-X2が-NR19-CO-である本発明の化合物は、スキーム5~10にしたがって調製できる。基R11、基R13及び基R14は、式-[Y]m-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-Zの基又は後にそのように変換できる基である。X1-X2が-CR15=N-又は-NR19-CO-である化合物の場合、前記基は、限定するものではないが例えばスキーム11にしたがって組み込まれてもよい。スキーム1において、3-アミノ-1,2,4-トリアゾール、4-シアノベンズアルデヒドのようなアルデヒド及びβ電子求引性基E例えば、エステル、アミド又はケトンを有するケトンは反応して中間体1を生成し、前記中間体は続いて銅触媒下で3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸のような好適なアリールボロン酸でアリール化されてタイプ2の例を与えることができる。前記反応は、塩基例えば、ピリジン又はトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンのような溶媒の存在下又は不在下のいずれかで実施できる。反応はすべて、使用する試薬と共存可能な種々の溶媒中で実施され、種々の好適な温度一般的には使用する溶媒に応じて0~80°Cにて実施されてもよい。Et3N/DCM又はピリジンスキーム1ラセミ混合物1又は2の鏡像異性体を、キラルHPLCによって分離することができた。別の方法として、限定するものではないが、例えば対応するエステルの開裂によって、カルボン酸を構造1又は2に組み込むことができる場合、キラル塩基を用いた結晶化によって分離を実施できたスキーム2及び3。エステルiキラル塩基を用いた結晶化開裂iiHClR’=H又はArR’’=例えばアリル又はベンジル単一の鏡像異性体スキーム2エステルiキラル塩基を用いた結晶化開裂iiHClR’=H又はArR’’=アルキル又はアリール単一の鏡像異性体スキーム3スキーム1の3成分反応は、所望の立体異性体を排他的に又はその鏡像異性体よりも過剰に与えるキラルルイス酸を用いる立体特異的な方法でも実施できるスキーム4J.Am.Chem.Soc.,2005,127,16386-16387。ルイス酸キラル配位子スキーム4本発明のその他の実施例6は、スキーム5にしたがって調製できる。O-メチル尿素、アルデヒド、及びβ電子求引性基例えば、エステル、アミド又はケトンを有するケトンは、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で反応して中間体3を生成する。クロロギ酸4-ニトロフェニル又はクロロギ酸ペンタフルオロフェニルのような活性化されたクロロギ酸エステルとの反応は、4を生成する。その後、置換ヒドラジンを用いた閉環により、5を生成できる。5のアリール化は、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸のようなアリールボロン酸を用いて、銅触媒下、及び塩基例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在下で実施できる。前記反応は溶媒ありでもなしでも実施できる。基R’は好適な条件下で取り除かれ、R’=Hの場合、窒素原子は標準的な化学反応を用いてアルキル化又はアクリル化されてもよい。反応はすべて、使用する試薬と共存可能な種々の溶媒中で実施され、種々の好適な温度一般的には使用する溶媒に応じて0~80°Cにて実施されてもよい。ピリジン、DCMスキーム5Et3N/DCM又はピリジンラセミ混合物3、5又は6の鏡像異性体は、キラルHPLCによって分離されてもよい。スキーム6~9は、カルボン酸基をキラル中間体に組み込むことでキラル塩の結晶化による分離がいかにして可能になるかを示す。エステルiキラル塩基を用いた結晶化開裂iiHClR’=例えばアリル又はベンジル単一の鏡像異性体スキーム6エステルiキラル塩基を用いた結晶化開裂iiHClR’=H又はArR’’=例えばアリル又はベンジル単一の鏡像異性体スキーム7エステルiキラル塩基を用いた結晶化開裂iiHClR’=アルキル又はアリール単一の鏡像異性体スキーム8エステルiキラル塩基を用いた結晶化開裂iiHClR’=H又はArR’’=アルキル又はアリール単一の鏡像異性体スキーム9スキーム5の3成分反応は、より活性な鏡像異性体を排他的に又は鏡像異性体過剰に与える立体特異的な方法でも実施できるJ.Am.Chem.Soc.,2005,127,16386-16387。ルイス酸キラル配位子スキーム10スキーム1、3、4、5、8、9及び10において、基Eは種々の段階で標準的な化学的方法を用いて修飾されてもよい。スキーム11は、基Eがエステルである場合に、当業者が利用可能な化学反応を用いてこの官能基がいかに変換される可能性があるかを示す。エステル化例:HO-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-ZDIPEA、HATU、DMFエステル例:アリル又はベンジル開裂アミド化例:H2N-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-ZDIPEA、HATU、DMFスキーム11全般的な実験の詳細特記のない限り、反応は不活性雰囲気下で実施されなかった。分離がRediSep登録商標Siカートリッジを用いて実施された場合、自動化クロマトグラフィーシステムCombiFlash登録商標companionを平均粒径35~70μm230~240メッシュのプレパックドポリプロピレンRediSep登録商業カラムと共に使用した。Isolute登録商標PE-AXカートリッジは、化学結合した第四級アンモニウム官能基を有するシリカベースの吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。溶媒及び市販試薬は、すべて、受領したものをそのまま使用した。分取HPLCの条件HPLCシステム1C18-逆相エンドキャップカラム250×21.2mmのGeminiカラム、粒径5μm、A:水;B:アセトニトリル0.1ギ酸添加のグラジエントを用い、典型的に18ml/分の流量及びBが1/分で増加するグラジエントで溶出。254nmでUV検出。LC-MS分析条件LC-MS方法1C18-逆相カラム30×4.6mmのPhenomenexLuna、粒径3μmを備えたWatersPlatformLC、A:水0.1ギ酸;B:メタノール0.1ギ酸で溶出。グラジエント:検出-MS、ELS、UVMSイオン化法-エレクトロスプレー陽及び陰イオン。LC-MS方法2C18-逆相カラム100×2.1mmのAcquityBEH、粒径1.7μmを備えたWatersMicromassZQ2000を40°Cに保ち、A:水0.1ギ酸;B:アセトニトリル0.1ギ酸で溶出。グラジエント:検出-MS、UVPDAMSイオン化法-エレクトロスプレー陽/陰イオン。実験の節で使用される略語:DCMジクロロメタンDIPEAジ-イソプロピルエチルアミンDMFN,N-ジメチルホルムアミドHATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC高速液体クロマトグラフィーIPAイソプロピルアルコールRT室温Rt保持時間中間体17-4-シアノフェニル-5-メチル-4,7-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸アリルエステル3-アミノ-1,2,4-トリアゾール1.28mg、15.24mmol及びトリエチルアミン2.2ml、15.25mmolをIPA30ml中90°Cにて、固体の大部分が溶解するまで加熱した。4-シアノベンズアルデヒド2.0g、15.27mmol及びアセト酢酸アリル2.17g、15.28mmolを添加し、反応を90°Cにて一晩加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。固体物質を濾別し、酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄、乾燥Na2SO4して減量した。析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、先に得た固体と合わせた。淡黄色の生成物を40°Cで減圧乾燥した。収量:1.42g29LC-MS方法1:Rt=2.88分、m/z=322[MH]中間体27-4-シアノフェニル-5-メチル-4-3-トリフルオロメチルフェニル-4,7-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸アリルエステル中間体11.42g、4.42mmol、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.68g、8.85mmol、酢酸銅II1.08g、8.85mmol及びトリエチルアミン1.23ml、8.85mmolをDCM15mlに溶解し、当該反応を大気中で7日間攪拌した。さらなる量のボロン酸、トリエチルアミン及び酢酸銅IIを添加し、さらに7日間の後、当該混合物をDCM及び1MHClaqで希釈し、Celite登録商標にて濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4して、蒸発させた。粗生成物の茶色い油をメタノールに溶解し、メタノールでコンディショニングしたIsolute登録商標PE-AXカートリッジを通して溶出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をRediSep登録商標Siカートリッジ120gにて5~100酢酸エチル/ペンタンで溶出した。生成物は黄色の泡状物として得られた。収量:276mg13LC-MS方法1:Rt=3.90分、m/z=466[MH]中間体37-4-シアノフェニル-5-メチル-4-3-トリフルオロメチルフェニル-4,7-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸中間体2276mg、0.594mmol、モルホリン206mg、2.37mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム068mg、0.059mmolをDCM5mlに溶解し、当該溶液を室温で1時間静置した。前記反応混合物をDCMで希釈し、水を加えた。固体物質を濾別した。DCMを、分離、乾燥Na2SO4し、蒸発させた。残留物をアセトニトリルで倍散し、より多くの固体を得た。HPLCシステム1を用いることで、母液からさらなる量の生成物を得た。収量:183mg72LC-MS方法2:Rt=4.26分、m/z=426[MH]中間体44-4-シアノフェニル-2-メトキシ-6-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸アリルエステル4-シアノベンズアルデヒド13.1g、100mmolをDMF200mlに溶解し、重炭酸ナトリウム33.4g、400mmolを添加した後、O-メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩14.8g、120mmol及びアセト酢酸アリル15.06g、110mmolを添加した。前記混合物を窒素下、70°Cで一晩加熱した。室温まで放置冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られたオレンジ色の油を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4し、蒸発させた。粗生成物を、0~30酢酸エチル/DCMで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、純粋な中間体を黄色の泡状物として得た。収量:16.8g53LC-MS方法1:Rt=2.18分、m/z=312[MH]中間体55-4-シアノフェニル-2,7-ジメチル-3-オキソ-2,3,5,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-6-カルボン酸アリルエステル中間体42.15g、6.91mmol及びピリジン4.5mlをDCM20mlに溶解し、該溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸4-ニトロフェニル1.38g、6.91mmolを添加し、該反応を冷却しながら攪拌した。2時間後にメチルヒドラジン550μl、10.4mmolを添加し、10分後に反応をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥Na2SO4し、蒸発させた。微量のピリジンが共沸混合物としてトルエンと共に除去された。生成物を40~80酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するRediSep登録商標Siカラム120gで精製した。中間体5が黄色の固体として得られた。収量:1.22g50LC-MS方法1:Rt=2.79分、m/z=352[MH]中間体65-4-シアノフェニル-2,7-ジメチル-3-オキソ-8-3-トリフルオロメチルフェニル-2,3,5,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-6-カルボン酸アリルエステル中間体51.01g、2.88mmol、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.09g、5.74mmol、酢酸銅II525mg、4.27mmol及びピリジン455mg、5.76mmolをDCM15ml中、大気下、室温にて攪拌した。16時間後、トリエチルアミン1.16g、11.5mmolを添加し、反応をさらに3日間攪拌した。続いてピリジン10mlを添加し、反応を大気中、50°Cにて7日間加熱した。冷却後、ピリジンを蒸発させ、残留物をDCMと1MHCIaqとの間で分配した。当該二相混合物を、Celite登録商標で濾過し、有機層を分離、乾燥Na2SO4し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルとペンタンの1:1混合物で処理し、固体を濾別した。濾液を蒸発させ、粗生成物を20~100酢酸エチル/ペンタンで溶出するRediSep登録商標Siカートリッジ80gで精製した。中間体6がオレンジ色のガムとして得られた。収量:277mg19LC-MS方法1:Rt=3.81分、m/z=496[MH]中間体75-4-シアノフェニル-2,7-ジメチル-3-オキソ-8-3-トリフルオロメチルフェニル-2,3,5,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-6-カルボン酸中間体3についての記載と類似の方法を用いて、中間体7を中間体6から調製した。LC-MS方法1:Rt=3.20分、m/z=456[MH]7-4-シアノフェニル-5-メチル-4-3-トリフルオロメチルフェニル-4,7-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸2-ジメチルアミノエチルエステル中間体350mg、0.118mmol、N,N-ジメチルエタノールアミン209mg、2.35mmol及びHATU53mg、0.141mmolをDMF1mlに溶解し、当該溶液を室温で一晩静置した。溶媒を蒸発させ、生成物を、HPLCシステム1を用いて精製した。収量:10mg17LC-MS方法2:Rt=3.41分、m/z=497.18[MH]5-4-シアノフェニル-2,7-ジメチル-3-オキソ-8-3-トリフルオロメチルフェニル-2,3,5,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-6-カルボン酸2-ジメチルアミノエチルエステル実施例1の合成に用いた方法と類似の方法を用いて、実施例2を中間体7から調製した。LC-MS方法2:Rt=3.46分、m/z=527.31[MH]{2-[5-4-シアノフェニル-2,7-ジメチル-3-オキソ-8-3-トリフルオロメチルフェニル-2,3,5,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-6-カルボニルオキシ]エチル}トリメチルアンモニウムブロミド実施例226mg、0.05mmolをブロモメタンの30アセトニトリル溶液4mlに溶解した。反応を室温で一晩静置した。揮発性物質を蒸発させた。残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、実施例3を白色固体として得た。収量:31mg100LC-MS方法2:Rt=3.45分、m/z=541.31[MH]生物学的アッセイ実施例の化合物をHNE阻害活性について試験した。蛍光性ペプチド基質アッセイは、96ウェルプレート中、100μlのアッセイ総容積で実施した。酵素ヒト白血球エラスターゼ、シグマSigmaE8140の最終濃度は0.00036単位/ウェルであった。ペプチド基質MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-ValAMC、カルビオケムCalbiochem324745は、100μMの最終濃度で使用した。DMSOの最終濃度はアッセイ緩衝液0.05MトリスHCl、pH7.5、0.1MNaCl、0.1MCaCl2、0.0005brij-35中、1であった。酵素を添加することによって酵素反応を開始した。酵素反応は室温で実施し、30分後に50μlの大豆トリプシン阻害剤シグマSigmaT-9003を50μg/ウェルの最終濃度で添加することによって停止した。380nmの励起フィルター及び460nmの発光フィルターを使用したFLEXステーションモレキュラーデバイスMolecularDevicesで蛍光を読み取った。1000nM~0.051nMの範囲の10の濃度からなる濃度系列から、化合物の効力を測定した。結果は、それぞれ二重測定で実施した2つの独立した実験の平均値である。化合物は、1~200nMの範囲で活性を有した。"