式I:のシタラビン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、薬学的組成物であって、式中、R1およびR3が水素であり、かつR2が、C18またはC20飽和または一不飽和アシル基であり、有効成分が、1種または複数種のリン脂質を含む可溶化剤と、界面活性剤を含む可溶化助剤と、グリセロール、プロピレングリコール、糖、アミノ酸、タンパク質、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される等張剤とを含む製剤中に、溶解または分散されている、薬学的組成物。有効成分が、AraC5エライジン酸エステルである、請求項1記載の薬学的組成物。可溶化剤が、それぞれ、塩化または脱塩化、水素化または部分的水素化、天然、半合成、または合成形態を含む任意の形態の、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン1、リゾホスファチジルコリン2、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン、およびカルジオリピンの群より選択される1種または複数種のリン脂質を含む、請求項1記載の薬学的組成物。リン脂質が、鶏卵由来の天然不飽和リン脂質である、請求項1記載の薬学的組成物。可溶化助剤がオレイン酸ナトリウムである、請求項1記載の薬学的組成物。等張剤がグリセロールである、請求項1記載の薬学的組成物。製剤のpHが、60~80である、請求項1記載の薬学的組成物。製剤が、5~45nmの粒径を有する、請求項1記載の薬学的組成物。粒径が、9~25nmである、請求項8記載の薬学的組成物。製剤が、1:20~1:7の薬物:脂質のモル比を有する、請求項1記載の薬学的組成物。製剤が、1:13~1:8の薬物:脂質のモル比を有する、請求項1記載の薬学的組成物。製剤が、50~75mgmlの最終エラシタラビン濃度を有する、請求項1記載の薬学的組成物。a水と等張剤とを混合し、かつ該混合物を加熱する工程;b工程aの混合物に可溶化剤、可溶化助剤、および有効成分を加え、かつ高剪断によって混合する工程;c工程bの混合物を高圧に晒すことによって、該混合物をホモジナイズする工程、ならびにd結果として得られた生成物をろ過する工程を含む、請求項1記載の薬学的組成物を調製する方法。工程aの混合物が、45°C±5°Cで加熱される、請求項13記載の方法。工程bの高剪断での混合工程が、約57Hzで約1時間実施される、請求項13記載の方法。工程cにおいて高圧でホモジナイズする工程が、約25000psiで実施される、請求項13記載の方法。充実性腫瘍の処置方法における使用のための薬学的組成物であって、該処置方法が、投与の治療単位の間に2~3週間の休止期間を伴って、5日間にわたり200mgm2の用量で、該組成物を1日1回投与する工程を含む、請求項1~12のいずれか一項記載の薬学的組成物。血液腫瘍の処置方法における使用のための薬学的組成物であって、該処置方法が、単独療法として、投与の治療単位の間に2~3週間の休止期間を伴って、5日間にわたり2000mgm2の用量で、該組成物を1日1回投与する工程を含む、請求項1~12のいずれか一項記載の薬学的組成物。血液腫瘍の処置方法における使用のための薬学的組成物であって、該処置方法が、併用療法として、投与の治療単位の間に2~3週間の休止期間を伴って、5日間にわたり1000mgm2の用量で、該組成物を1日1回投与する工程を含む、請求項1~12のいずれか一項記載の薬学的組成物。本発明の詳細な説明有効成分として式のシタラビン誘導体を含む、非経口投与に好適な、天然リン脂質をベースとする薬学的組成物であって、治療有効用量の当該誘導体を収容し、癌の処置において、市販のシタラビン薬物製品と同等以上に有効な薬学的組成物を提供することが、本発明の主な目的である。本発明のこの目的および他の目的は、添付の特許請求の範囲に記載されるような、薬学的組成物およびその調製方法によって達成される。薬学的有効成分本発明の態様により、有効成分として、下記の式Iのシタラビン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される:式中、R1、R2、およびR3は、水素ならびにC18およびC20飽和および一不飽和アシル基から独立して選択され、ただし、R1、R2、およびR3が同時に水素となることはできず、当該有効成分がリン脂質中に溶解しているかまたは分散している。本発明の好ましい態様により、上記薬学的組成物のリン脂質は、中性電荷のリン脂質を、単独でまたは他のリン脂質との組み合わせにおいて含む。シタラビンは、4つの誘導体化可能な官能基、すなわち、5、3、および2ヒドロキシル基、ならびにN4アミノ基を有する。2ヒドロキシル基の反応性は本状況では限定され、考慮されないであろう。各基は、選択的に、エステルまたはアミド誘導体へと転換させることができるが、ジ付加体およびトリ付加体も形成することができる。ジ付加体およびトリ付加体の場合、アシル置換基は、必ずしも同じである必要はない。現在、モノアシル誘導体、すなわち、R1、R2、およびR3のうちの2つが水素である誘導体が、本薬学的組成物の有効成分としての使用にとって好ましい。アシル基による一置換は、糖部分の3Oまたは5O位置でなければならず、5O置換が最も好ましい。一不飽和アシル基の二重結合は、シスまたはトランス立体配置のいずれかであり得るが、治療効果は、使用される立体配置に応じて変わり得る。一不飽和アシル基における二重結合の位置も、活性に影響を及ぼすようである。現在、ω9位置に不飽和を有するエステルまたはアミドの使用が好ましい。ω系の命名法では、一不飽和脂肪酸の二重結合の位置ωは、末端のメチル基から数えられ、したがって、例えば、エイコセン酸は、鎖に20個の炭素原子を有し、単一の二重結合が、鎖の末端メチル基から数えて9番目と10番目の炭素の間に形成されている。オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸および由来のエステル、エステルアミド、およびアミドの使用が好ましく、現在のところ、アミドおよび5エステルが最も好ましい誘導体である。AraCエライジン酸アミド、AraC5エライジン酸エステル、およびAraC3エライジン酸エステルは、最も好ましい誘導体のうちの1つであり、本発明の好ましい態様により、エラシタラビン1βDアラビノフラノシルシトシンが、当該薬学的組成物の有効成分である。式の誘導体は、先行技術における公知の方法に従って調製する。APIの製剤化本発明の水性薬学的組成物を以下に説明する。通常、水性製剤は、APIのための可溶化剤、可溶化助剤、等張剤、およびpH調整を必要とする。本発明の好ましい態様により、当該薬学的組成物は、エラシタラビン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、リゾリン脂質、天然脂質、脂肪酸、オレイン酸ナトリウム、グリセロール、および水を含む。特に好ましい製剤を下記の表1に示す。表1エラシタラビン医薬品の組成1可溶化剤リン脂質は、細胞膜の天然構成成分であり、高い生体適合性を有しており、本発明者らは、それらが、本明細書において説明したエラシタラビンの製剤において有用であることを見出した。リン脂質は、両親媒性分子であり、水との接触において自然に二分子膜を形成し、さらに希釈すると、リポソームと呼ばれるミクロサイズおよびナノサイズの小胞性粒子へと変わる。リポソームは、二分子膜によって囲まれているそれらの水性コンパートメント内に薬物分子を封入することができ、または当該薬物分子を二分子膜構造中にインターカレートすることができる。薬物物質の物理化学的特性は、リポソーム粒子内での薬物の位置を決定する主な要因である。使用されるリン脂質のタイプおよび薬物の位置に応じて、リポソームは、2種類の明確に異なる送達系として機能し得る:1持続放出または制御放出が可能な先進的薬物送達系、または、2結果としてエマルションまたは懸濁液と同様の即時放出製剤を生じる、有効物質のための可溶化剤安定化剤。後者のメカニズムは特に、脂溶性および両親媒性分子の場合に関連しており、これらは基本的に、リン脂質の二分子膜中に位置し、粒子の表面近くに存在する。親油性または両親媒性化合物は、リポソームの構造を損なうことなく、ある特定のモル比まで二分子膜構造中にインターカレートすることができる。そのような製剤における最大薬物濃度は、リン脂質のタイプおよび濃度ならびに有効物質の物理化学的特性に依存する。そのような製剤中における薬物とリン脂質のよく使用されるモル比は、1:20の範囲内である。そのようなリポソーム構造物の薬物負荷能は、適切な共溶媒を使用することによって、好ましい方向に変えることができる。驚くべきことに、本発明者らは、本発明の製剤の場合、<25のグリセロールの添加が、88molのリン脂質におけるシタラビン誘導体の製剤を安定化するのに十分であるだけでなく、製造プロセスの適切な工程においてこの少量のグリセロールを添加することにより、リン脂質に対して13molという高い薬物負荷でも製剤を安定化させるであろうことを見出した。処理の適切な工程においてのグリセロールの添加は、より低いプロセス温度の使用も容易にし、結果として、有効物質およびリン脂質の両方の分解がより低く抑えられる。この少量のグリセロールは、既にわずかに高張性の生成物を作り出すため、グリセロール含有量、したがって浸透圧モル濃度を、さらに増加させないことが重要である。リポソームは、天然または合成リン脂質、主にホスファチジルコリンから調製され、関連する生理学的pHにおいて中性の電荷を有する。これらのコロイド状粒子の安定化のために、負に帯電したより少量の材料を組み入れてもよい。当該粒子の負電荷による静電反発力は、より大きな粒子の凝集および形成に対して効果的な障壁を提供する。当該粒子の負電荷は、リン脂質ベースの二分子膜構造にインターカレートすることができる任意の負に帯電した物質によって提供することができる。しかしながら、脂肪酸の塩、例えばオレイン酸ナトリウムなどの添加が、有利な微小環境を作り出すことにより、リン脂質の安定化に貢献するということが、文献において証明されている11041113。ホスファチジルコリンの加水分解速度は、pH65付近において最小変化量の疑一次である362366。この反応は、バルクpHを低下させかつ粒子の表面上の負電荷の大きさを増大させる遊離脂肪酸を発生する。Werlingおよび同僚は、リン脂質ベースの微粒子系への脂肪酸アニオンの添加が、正味の負電荷の導入により粒子を安定化するだけでなく、表面微小環境にも影響を及ぼし、加水分解速度を低下させ、懸濁液の物理化学的安定性の全体的増強に貢献するということを示唆した。しかしながら、彼らは、オレイン酸ナトリウムと卵リン脂質の1:4モル比を使用しているが、その一方で、予想外なことに、本発明の製剤では、1:23のモル比において同様の恩恵を生じている。エラシタラビンは、水性媒体中では、精製卵リン脂質によって形成された二分子膜との会合によって可溶化され得る両親媒性化合物である。精製卵リン脂質は、化合物の混合物である。精製卵リン脂質の主要な約90リン脂質成分を表2に示す。さらに、典型的な脂肪酸プロファイルとして、卵ホスファチジルコリンPCの分子における相対量および位置を表3に示す。すべてのリン脂質成分は、エラシタラビンに対していくらかの類似性を有する両親媒性化合物である極性頭部親油性尾部。これらの両親媒性の特徴が、エラシタラビンの製剤において利用される。表2精製卵リン脂質の主要成分表3卵リン脂質のPC部分における異なる脂肪酸の位置炭素原子の数、二重結合の数薬物物質の目標量をリン脂質二分子膜に組み入れるために、精製卵リン脂質の濃度を最適化した。精製卵リン脂質のリン脂質部分の平均分子量は764gmolである。脂質含有量は、約91±1wwである。これに基づき、表1に示すような製剤への100mgmLの精製卵リン脂質の添加は、約91±1mgmLの脂質含有量に相当する。したがって、それぞれ91mgmLおよび75mgmLの脂質濃度およびAPI濃度において、エラシタラビン製剤中における脂質とAPIのモル比は、約8:1である。当該製剤の脂質粒子は、これに限定されるわけではないが、以下のリン脂質を含んでもよく:ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、リゾリン脂質、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、これらは、可溶化剤、二分層形成性賦形剤、またはミセル形成性賦形剤として機能する。リン脂質は、塩化もしくは脱塩化、水素化もしくは部分的水素化、天然、半合成、もしくは合成形態を含む任意の形態であってよい。さらに、細網内皮系による急速な消失を避けるために、リン脂質へのポリエチレングリコールなどの親水性ポリマーの付加も可能である。好ましい態様において、鶏卵由来の天然の不飽和リン脂質は、単独でまたは組み合わせて使用される。本発明のさらなる別の態様において、当該天然の卵リン脂質は、6~8のpHにおいて中性である双性イオン性リン脂質、例えば卵ホスファチジルコリンなどを含む。2可溶化助剤一態様において、可溶化助剤が添加される。好ましい態様において、この可溶化助剤は、界面活性剤の群より選択される。より好ましい態様において、この可溶化助剤は、負電荷を導入することにより安定剤としての機能も有する。さらにより好ましい態様においては、アニオン性界面活性剤、例えば脂肪酸の塩などが選択される。さらにより好ましい態様において、この可溶化助剤はさらに、加水分解からリン脂質を保護する。最も好ましい態様において、この可溶化助剤は、オレイン酸ナトリウムである。3等張剤本発明の一態様において、薬学的組成物中に等張剤が含まれる。より好ましい態様において、この等張剤は、以下の一覧から選択される:グリセロール、プロピレングリコール、糖、アミノ酸もしくはタンパク質、塩、およびそれらの混合物。最も好ましい態様において、この等張剤はグリセロールである。エラシタラビン粒子の分散および脂質ナノ粒子中への薬物の導入を促進するために、共溶媒としてグリセロールを添加する。添加する量は、最終的な薬学的組成物の01~30wvであり、より好ましくは最終的な薬学的組成物の1~10wv、最も好ましくは2~5wvである。等張剤の量は、最終的な薬学的組成物の1~50、より好ましくは5~15、最も好ましくは7~10の間で変化してもよい。1~50の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。別の態様において、等張剤と総リン脂質のモル比は、10:1~1:5、より好ましくは5:1~1:1である。10:1~1:5の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。4pH調整さらなる別の態様において、pHを調節するため、および粒子の負電荷を強めるために、塩基が添加される。本明細書において使用される場合、塩基は、プロトンを受容する化学化合物を含む。塩基の例としては、これらに限定されるわけではないが、金属水酸化物、、炭酸塩系塩基、アミン系塩基、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい態様において、この塩基は水酸化ナトリウムである。水酸化ナトリウムは、例えば01~10Mの溶液として加えられ得る。当該量は、最終的な薬学的組成物においておよそpH7となるように調節される。結果として最終的にpH6~8を生じるすべての範囲の濃度が、本発明の一部として包含される。5製剤の製造本発明は、上記において言及したような薬学的組成物の調製のためのプロセスも提供する。本発明の好ましい一態様において、賦形剤の組成、薬物と脂質の比率、および製造方法は、リポソーム二分子膜構造に有利となるように選択される。別の態様において、当該パラメータは、ミセルナノ粒子、またはミセルとリポソームの組み合わせに有利となるように選択される。一態様において、水分散性成分、例えばグリセロールおよびオレイン酸ナトリウムなどを温水に添加し、次いで、水酸化ナトリウムおよびリン脂質を添加する。式の誘導体を添加し、可溶化するまで高剪断混合機を使用して分散させる。次いで、最終的な粒径が達成されるまで、数サイクルにおいてバルク製造物をホモジナイズし、次いで、無菌ろ過および無菌充填を行う。より好ましい態様では、グリセロールを温水に添加し、高剪断混合機を使用して式の誘導体をこの混合物に分散させる。残りの賦形剤を添加し、混合した後、上記で言及したように、バルク製造物をホモジナイズし、無菌ろ過する。好ましい製造プロセスのためのフローダイアグラムを図1に示す。具体的には、第一工程において、注入のための水がグリセロールと混合され、目標温度の45°Cまで加熱される。第二製造工程において、オレイン酸ナトリウム、エラシタラビンAPI、卵リン脂質、およびNaOHが段階的に加えられ、続いて45°Cの温度を維持しながら撹拌される。第三工程において、バルク製造物が、ローターステーター型ミキサーにより、45°Cで1時間混合される。第四工程において、十分な粒径を得るために、当該生成が、3サイクル以上において25000psiでホモジナイズされる。プロセス制御として、平均粒径、平均粒径分布プロファイル、および濁度を、各均質化サイクルの後に測定する。3回目のホモジナイズサイクルの後に濁度が600NTU未満であれば、次のプロセス工程の準備が整う。濁度が600NTUより高い場合、ホモジナイズサイクルをもう1回実施する。順守した濁度において、アッセイを測定する。アッセイ値が<1020の場合、補正は行わない。アッセイ値が≧1020の場合、100のアッセイ値を目標として、計算された量の注入用の水が加えられる。参考のために、pHを測定する。第5工程において、12μmおよび045μmのフィルターにより溶液を数回ろ過することにより、清澄ろ過が実施される。次に、バルク製造物が、022μmの2つの無菌フィルターにより無菌ろ過される。注入用の水を使用して、当該フィルターの完全性および泡立ち点が点検された後、フィルターは蒸気殺菌処理される。非無菌バルクに直接接する第一フィルターは、無菌ろ過の直前にバルク製造物を使用して完全性を試験される。ろ過後に、両方のフィルターの完全性および泡立ち点が試験される。最後のプロセス工程において、無菌ろ過した製造物が殺菌処理され、発熱物質除去されたガラス瓶に、連続的に無菌充填される。充填された瓶は、窒素でパージされ、すぐに、無菌ゴム栓およびアルミニウムキャップにより密封される。最終的な薬学的組成物の粒子は、リン脂質二分子膜によって囲まれたベシクルを意味するリポソーム様か、またはミセル様のいずれか、あるいは両方の組み合わせである。最終的な薬学的組成物の粒径は、5~45nmの範囲、好ましくは9~25nmの範囲、最も好ましくは10~20nmの範囲の平均粒径約15nmであり得る。本発明による薬学的組成物は、好ましくは液体形態であり、かつ個別の単位、例えばバイアル瓶、注入バッグなどにおいて提供され得る。最終組成物の剤形は、懸濁液または分散液、リポソーム様またはミセル様のナノ粒子のいずれかあるいは両方の組み合わせである。最終的な薬学的組成物中のリン脂質相の量は、約01~50、好ましくは1~15、より好ましくは5~12で変化してもよい。最も好ましい態様において、当該リン脂質相の量は、最終的な薬学的組成物の8~10であるが、これに限定されるわけではない。01~50の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。最終的な薬学的組成物中の式のエラシタラビン誘導体とリン脂質の総量とのモル比は、1:20~1:7で変化してもよい。最も好ましい範囲は、1:13~1:8である。1:20~1:7の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。好ましい態様において、最終的な製剤は、50mgml~75mgmlのエラシタラビン、最も好ましくは75mgmlのエラシタラビンを含有する。当該組成物中の卵ホスファチジルコリンと卵ホスファチジルエタノールアミンとのモル比は、1:1~99:1、好ましくは2:1~80:1で変化してもよく、最も好ましい比は、4:1~10:1の範囲である。1:1~99:1の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。6投薬本明細書において使用される場合、用語治療的有効量は、非経口投与用に製剤化された0001~80の式のシタラビン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩を含有する製剤における、1日あたり約0001~10グラムの式のシタラビン該誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、より好ましくは1日あたり約10mg~6グラムの式のシタラビン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩を意味する。本発明の薬学的組成物は、多種多様の癌の処置において有用である。卵巣癌、非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、または悪性黒色腫など充実性腫瘍癌に対しては、静脈内エラシタラビンのための好ましい投薬スケジュールは、投与による治療単位の間に、2~3週間の休止期間を伴って5日間にわたり200mgm2を1日に1回である。例えば白血病、具体的には急性骨髄白血病を含む血液腫瘍に対しては、好ましくは、唯一の療法または単独療法として投与される場合の静脈内エラシタラビンに対する推奨される1日あたりの用量は、2000mgm2である。このことは、18m2の表面積を有する平均的患者の場合、エラシタラビンの総1日用量が3600mgとなるであろうことを意味している。この態様において、本発明の静脈内エラシタラビン製剤のための好ましい投薬スケジュールは、投与による治療単位の間に、2~3週間の休止期間を伴う5日間にわたる2000mgm2の連続点滴である。例えば白血病、具体的には急性骨髄白血病を含む血液腫瘍の場合、好ましくは、併用療法として投与される場合の静脈内エラシタラビンに対する推奨される1日あたりの用量は、1000mgm2である。このことは、18m2の表面積を有する平均的患者の場合、エラシタラビンの総1日用量は1800mgとなるであろうことを意味している。この態様において、本発明の静脈内エラシタラビン製剤のための好ましい投薬スケジュールは、投与による治療単位の間に、2~3週間の休止期間を伴う5日間にわたる1000mgm2の連続点滴である。実施例によって本発明について、以下でさらに説明する。当該実施例は、例示を意図するのみであり、限定として見なされるべきではない。実施例1グリセロールおよびオレイン酸ナトリウムを75°Cの水に加えて撹拌した。7~8のpH値を達成するように、水酸化ナトリウムの1M溶液を加えた。10の精製卵リン脂質を加え、高剪断撹拌機によって分散させた。エラシタラビンを加えて撹拌した。十分な粒径が達成されるまで、当該生成物を、数サイクルにおいて50°Cでホモジナイズした。その後、当該製造物を無菌ろ過し、ガラス製のバイアル瓶に充填し、窒素ブランケット下において密封した。当該バイアル瓶を、光から保護しながら2~8°Cで貯蔵し、バッチの安定性を最高24ヶ月間までモニターした。この安定性試験の間に、エラシタラビンの含有量において25未満の減少が確認された。実施例2水中で222wwのグリセロール溶液を調製し、50°Cに加熱した。十分に分散されるまで激しく高剪断撹拌しながら、075wv濃度までエラシタラビンを加えた。オレイン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および卵リン脂質を、実施例1と同じ濃度で、一度に1つずつ加えて、十分に混合した。十分な粒径が達成されるまで、当該生成物を、数サイクルにおいて50°Cでホモジナイズし、滅菌ろ過し、ガラス製のバイアル瓶に充填して、窒素ブランケット下において密封した。別の態様において、エラシタラビンは、下記の表4におけるプロセスにより、75mgmlにおいて製剤化した。表4エラシタラビン薬物製品のプロセスおよび製造の詳細実施例3リン脂質の酸化度および加水分解リン脂質の酸化度および加水分解を、実施例1の製剤において試験した。脂肪酸の酸化を避けるため、低酸素の窒素ブランケット下で薬物製品を製造し、密封する前に、当該バイアル瓶を窒素でパージした。本発明者らは、薬物製品の選択された2つのバッチにおいて、脂肪酸の酸化度を特定および比較するために実験を実施し、分析プログラムの開始時において、一方のバッチは製造から16ヶ月後のものであり、もう一方は製造から3ヶ月後のものであった。指定されたバッチでの実験を並行して実施しており、これは、一方の新しいバッチともう一方のより古いバッチを、すべての実験において比較したことを意味する。両方の試料を、31PNMR、共役ジエンおよびトリエンの比率のためのUV分析、環状過酸化物の測定のための酸素含有量およびマロンジアルデヒドアッセイにより、過酸化物価、アニシジン価、リン脂質プロファイル、および総含有量について試験した。結果は、リン脂質の酸化度が取るに足らないことを裏付けていた。バッチは、40°Cにおいて酸素ブランケット下で圧力を加え、これにより、酸化を促進および測定することが可能であった。さらに、プラセボバッチを調製しておき、続いて、上記の観察を裏付けるために、薬物物質の不在下においても酸素圧力を加えた。これらの広範囲な研究の結果は、薬物製品の窒素ブランケット処理および2~8°Cでの貯蔵が、効果的な酸化予防措置であるということの十分な保証を提供する。リン脂質の別の重要な分解経路は加水分解である。製造物の安定性研究の間中、リゾホスファチジルコリンの量をモニタリングした。製造プロセスおよび2~8°Cでの24ヶ月貯蔵の間に、リゾ生成物へと加水分解されたホスファチジルコリンの合計が35mol未満であることが示された。このことは、リン脂質に対するオレイン酸ナトリウムの保護効果を裏付けている。実施例4当該製造物の貯蔵および出荷温度を確認するために、実施例1で説明した製剤の示差走査熱量測定による熱分析を実施した。おそらく水の過冷却のために、193°Cと低い凍結点が示された。融点はおよそ35°Cであった。このことは、2~8°Cの貯蔵および出荷温度は、リン脂質の溶融または凍結を生じないであろうこと、したがって、粒子の構造に対していかなる悪影響も引き起こさないであろうことを示していた。実施例5実施例1で説明した製剤を、急性骨髄白血病のための第二サルベージ療法として、単剤エラシタラビンの第II相研究において61人の患者に投与した。この研究データは、難治性の患者非常に芳しくない疾患予後の再発の患者において、統計的に有意な優れた効力を示した。奏効率は15であった。全生存期間の中央値は、過去の類似対照における15ヶ月に対して、53ヶ月であった。奏効者の生存期間の中央値は、135ヶ月であった。6ヶ月生存率は44であった。エラシタラビンの副作用は、予測可能であり、対処可能であった。当該製造物は、老齢患者に対しても、良好な忍容性を示した。図2に提示した薬物動態データは、シタラビンと比較して、少なくとも10倍の曝露量を示している。実施例6本発明者らは、エラシタラビンの静脈内投与製剤において、薬物とリン脂質の比率を増加させるいくつかの試みを実施した。臨床実験において使用される第一のエラシタラビン製剤は、10mgmlであり、実施例1において説明したのと全く同じ組成で、エラシタラビンの量のみが多い。この製造物は、製造後数ヶ月で沈殿し、臨床現場から回収された。その後の上清の分析では、リポソーム中に残留する薬物が7~75mgmlであることが示された。別の一連の製剤では、他のリン脂質併用と溶媒注入製剤に対する調製方法の変更の効果を実験した。実験の第一シリーズについて、表5にまとめる。当該プロセスは、リン脂質およびエラシタラビンをエタノールに溶解する工程と、続いてグリセロール/水の溶液への当該エタノール溶液の制御注入工程とからなった。結果として得られるバルク製造物を、最高7サイクルまでホモジナイズし、次いで、接線流ろ過によって目標体積まで濃縮し、過剰なエタノールを同じ方法によって除去した。表5薬物のより低い濃度:10、85、および75mgmlを用いて、卵PC卵PG製剤についてさらに調査した。結果は、それぞれ65、68、および57mgml含有量であった。さらなる調査は、当該薬物と脂質の比率がTFFろ過の際に劇的に減少したことを示していた。より重要なことに、エタノール注入法は、元来の製造法を必要とするかなり少ない手段と比較して、薬物と脂質のより高い比または製剤への任意の他の有利な効果を生じないようであった。