以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物:式中、Jは独立に、であり;Rは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIであり;Rはフェニル環のメタ位またはパラ位に位置する。以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物:式中、RAは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIであり、RAはフェニル環のメタ位またはパラ位に位置する。以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物:式中、RAは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIである。以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物:式中、RAは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIである。RAが独立に、H、Me、F、またはClである、請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物。RAが独立に、HまたはMeである、請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物。RAが独立にHである、請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物。RAが独立にMeである、請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物。RAが独立に、FまたはClである、請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物。RAが独立にFである、請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物。RAが独立にClである、請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物。以下の化合物すなわち、AA01ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物:以下の化合物すなわち、AA02ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物:以下の化合物すなわち、AA03ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物:以下の化合物すなわち、AA04ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物:以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物:式中、RBは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIであり、RBはフェニル環のメタ位またはパラ位に位置する。以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項16に記載の化合物:式中、RBは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIである。以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項16に記載の化合物:式中、RBは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIである。RBが独立に、H、Me、F、またはClである、請求項16~18のいずれか1項に記載の化合物。RBが独立に、HまたはMeである、請求項16~18のいずれか1項に記載の化合物。RBが独立にHである、請求項16~18のいずれか1項に記載の化合物。RBが独立にMeである、請求項16~18のいずれか1項に記載の化合物。RBが独立に、FまたはClである、請求項16~18のいずれか1項に記載の化合物。RBが独立に、Fである、請求項16~18のいずれか1項に記載の化合物。RBが独立にClである、請求項16~18のいずれか1項に記載の化合物。以下の化合物すなわち、BB01ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項16に記載の化合物:以下の化合物すなわち、BB02ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項16に記載の化合物:請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物。請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物の調製方法。療法によるヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物。癌の治療方法で使用するための、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物。突然変異型RAS癌の治療方法で使用するための、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物。以下の腫瘍の治療方法で使用するための、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物:膵臓癌;甲状腺癌例えば、濾胞腺癌;未分化乳頭癌;結腸直腸癌;精上皮腫;骨髄異形成症候群MDS;肺癌例えば、肺腺癌;肝臓癌;白血病例えば、急性骨髄性白血病AML;黒色腫;膀胱癌;腎臓癌;乳癌、卵巣癌、胆管癌、または神経膠腫。以下の腫瘍の治療方法で使用するための、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物:突然変異型RAS膵臓癌;突然変異型RAS甲状腺癌例えば、濾胞腺癌;未分化乳頭癌;突然変異型RAS結腸直腸癌;突然変異型RAS精上皮腫;突然変異型RAS骨髄異形成症候群MDS;突然変異型RAS肺癌例えば、肺腺癌;突然変異型RAS肝臓癌;突然変異型RAS白血病例えば、急性骨髄性白血病AML;突然変異型RAS黒色腫;突然変異型RAS膀胱癌;突然変異型RAS腎臓癌;突然変異型RAS乳癌、突然変異型RAS卵巣癌、突然変異型RAS胆管癌、または突然変異型RAS神経膠腫。癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物の使用。突然変異型RAS癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物の使用。以下の腫瘍の治療のための医薬品の製造における、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物の使用:膵臓癌;甲状腺癌例えば、濾胞腺癌;未分化乳頭癌;結腸直腸癌;精上皮腫;骨髄異形成症候群MDS;肺癌例えば、肺腺癌;肝臓癌;白血病例えば、急性骨髄性白血病AML;黒色腫;膀胱癌;腎臓癌;乳癌、卵巣癌、胆管癌、または神経膠腫。以下の腫瘍の治療のための医薬品の製造での、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物の使用:突然変異型RAS膵臓癌;突然変異型RAS甲状腺癌例えば、濾胞腺癌;未分化乳頭癌;突然変異型RAS結腸直腸癌;突然変異型RAS精上皮腫;突然変異型RAS骨髄異形成症候群MDS;突然変異型RAS肺癌例えば、肺腺癌;突然変異型RAS肝臓癌;突然変異型RAS白血病例えば、急性骨髄性白血病AML;突然変異型RAS黒色腫;突然変異型RAS膀胱癌;突然変異型RAS腎臓癌;突然変異型RAS乳癌、突然変異型RAS卵巣癌、突然変異型RAS胆管癌、または突然変異型RAS神経膠腫。治療上有効量の請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む治療方法であって、該治療が癌の治療である、上記方法。治療上有効量の請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む治療方法であって、該治療が突然変異型RAS癌の治療である、上記方法。治療上有効量の請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む治療方法であって、該治療が以下の腫瘍の治療である、上記方法:膵臓癌;甲状腺癌例えば、濾胞腺癌;未分化乳頭癌;結腸直腸癌;精上皮腫;骨髄異形成症候群MDS;肺癌例えば、肺腺癌;肝臓癌;白血病例えば、急性骨髄性白血病AML;黒色腫;膀胱癌;腎臓癌;乳癌、卵巣癌、胆管癌、または神経膠腫。治療上有効量の請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む治療方法であって、該治療が以下の腫瘍の治療である、上記方法:突然変異型RAS膵臓癌;突然変異型RAS甲状腺癌例えば、濾胞腺癌;未分化乳頭癌;突然変異型RAS結腸直腸癌;突然変異型RAS精上皮腫;突然変異型RAS骨髄異形成症候群MDS;突然変異型RAS肺癌例えば、肺腺癌;突然変異型RAS肝臓癌;突然変異型RAS白血病例えば、急性骨髄性白血病AML;突然変異型RAS黒色腫;突然変異型RAS膀胱癌;突然変異型RAS腎臓癌;突然変異型RAS乳癌、突然変異型RAS卵巣癌、突然変異型RAS胆管癌、または突然変異型RAS神経膠腫。本発明の一態様は、本明細書中に記載された特定の化合物便宜上、本明細書中ではIP化合物と総称されるに関する。本発明の別の態様は、本明細書中に記載されたIP化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物例えば、医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、本明細書中に記載されたIP化合物と製薬上許容される担体または希釈剤とを混合するステップを含む、組成物例えば、医薬組成物の調製方法に関する。本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態の本明細書中に記載された治療上有効量のIP化合物を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む、治療方法に関する。本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載されたIP化合物に関する。本発明の別の態様は、治療での使用のための医薬品の製造での、本明細書中に記載されたIP化合物に関する。一実施形態では、治療は癌の治療である。一実施形態では、癌は固形腫瘍癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌;甲状腺癌例えば、濾胞腺癌;未分化乳頭癌;結腸直腸癌;精上皮腫;骨髄異形成症候群MDS;肺癌例えば、肺腺癌;肝臓癌;白血病例えば、急性骨髄性白血病AML;黒色腫;膀胱癌;腎臓癌;乳癌、卵巣癌、胆管癌、または神経膠腫である。一実施形態では、癌は膵臓癌である。一実施形態では、癌は甲状腺癌である。一実施形態では、癌は結腸直腸癌である。一実施形態では、癌は精上皮腫である。一実施形態では、癌は骨髄異形成症候群MDSである。一実施形態では、癌は肺癌である。一実施形態では、癌は肺腺癌である。一実施形態では、癌は肝臓癌である。一実施形態では、癌は白血病である。一実施形態では、癌は急性骨髄性白血病AMLである。一実施形態では、癌は黒色腫である。一実施形態では、癌は膀胱癌である。一実施形態では、癌は腎臓癌である。一実施形態では、癌は乳癌である。一実施形態では、癌は卵巣癌である。一実施形態では、癌は胆管癌である。一実施形態では、癌は神経膠腫である。一実施形態では、癌は突然変異型RAS癌例えば、突然変異型RAS膵臓癌等である。一実施形態では、癌は、癌幹細胞を特徴とするか、癌幹細胞をさらに特徴とする。一実施形態では、治療は、1種以上の追加の治療剤または療法例えば、1種以上の追加の抗癌剤または抗癌療法を用いた治療をさらに含む。本発明の別の態様は、以下の要素を含むキットに関する:好ましくは医薬組成物として、好適な容器中に、かつまたは好適な包装を伴って提供される本明細書中に記載されたIP化合物;および使用説明書例えば、化合物を投与するやり方についての説明書面。本発明の別の態様は、本明細書中に記載された合成方法、または本明細書中に記載された合成方法を含む方法により得られるIP化合物に関する。本発明の別の態様は、本明細書中に記載された合成方法、または本明細書中に記載された合成方法を含む方法により得られたIP化合物に関する。本発明の別の態様は、本明細書中に記載された合成方法での使用に好適な、本明細書中に記載された新規中間体に関する。本発明の別の態様は、本明細書中に記載された合成方法での、本明細書中に記載されたそのような新規中間体の使用に関する。当業者には理解されるであろう通り、本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様にも関するであろう。化合物本発明は、以下の化合物に構造的に関連する特定の化合物に関する:公知の化合物とは対照的に、本発明の化合物は、構造的モチーフの特定の組み合わせを特徴とし、そのようなモチーフとは具体的には以下のものである:1メチル2オキソ23ジヒドロ1Hイミダゾ45bピリジン7イルオキシモチーフ:2フルオロフェン14ジイル連結部分またはナフト14ジイル連結モチーフ:1ウレイルureylモチーフ式中、フェニル基は任意によりメタまたはパラ置換基を有する:公知の化合物のいずれも、これらのモチーフのうち3種類すべては有しない。さらに、化合物公知の化合物を含むとの比較研究により、驚くべき予期せぬことに、3種類すべてのモチーフを有する化合物すなわち、特許請求された化合物が、これらのモチーフのうち1種以上を有しない比較化合物よりも、突然変異型RAS癌に対してかなり良好な活性を有することが実証されている。つまり、本発明の一態様は、以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物本明細書中ではIP化合物と総称されるに関する:式中、Jは独立に、であり;Rは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIであり;Rは、フェニル環のメタ位またはパラ位に位置する。一実施形態では、化合物は、以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択され、式中、RAは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIであり、RAは、フェニル環のメタ位またはパラ位に位置する:一実施形態では、化合物は、以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択され、式中、RAは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIである:一実施形態では、化合物は、以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択され、式中、RAは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIである:一実施形態では、RAは独立に、H、Me、F、またはClである。一実施形態では、RAは独立に、HまたはMeである。一実施形態では、RAは独立に、Hである。一実施形態では、RAは独立に、Meである。一実施形態では、RAは独立に、F、またはClである。一実施形態では、RAは独立に、Fである。一実施形態では、RAは独立に、Clである。一実施形態では、化合物は、以下の化合物すなわち、AA01、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される:一実施形態では、化合物は、以下の化合物すなわち、AA02、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される:一実施形態では、化合物は、以下の化合物すなわち、AA03、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される:一実施形態では、化合物は、以下の化合物すなわち、AA04、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される:一実施形態では、化合物は、以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択され、式中、RBは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIであり、RBは、フェニル環のメタ位またはパラ位に位置する:一実施形態では、化合物は、以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択され、式中、RBは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIである:一実施形態では、化合物は、以下の式の化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択され、式中、RBは独立に、H、Me、F、Cl、Br、またはIである:一実施形態では、RBは独立に、H、Me、F、またはClである。一実施形態では、RBは独立に、HまたはMeである。一実施形態では、RBは独立に、Hである。一実施形態では、RBは独立に、Meである。一実施形態では、RBは独立に、FまたはClである。一実施形態では、RBは独立に、Fである。一実施形態では、RBは独立に、Clである。一実施形態では、化合物は、以下の化合物すなわち、BB01、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される:一実施形態では、化合物は、以下の化合物すなわち、BB02、ならびに製薬上許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される:組み合わせ明確にするために別々の実施形態との関連で説明されている本発明の特定の特徴はまた、単独の実施形態において組み合わせで提供することもできることが理解される。逆に、簡潔にするために単独の実施形態との関連で説明されている本発明の種々の特徴はまた、別々に、またはいずれかの好適な下位組み合わせで提供することもできる。可変基例えば、J、R、RA、RB等により表される化学基に関する実施形態のすべての組み合わせは、本発明により具体的に包含され、そのような組み合わせが安定化合物すなわち、単離、特徴付け、および生物学的活性について試験することができる化合物である化合物を包含する程度までそれぞれすべての組み合わせが個別かつ明示的に開示されているのとまったく同様に、本明細書中に開示されている。また、そのような可変基を説明する実施形態に列挙された化学基のすべての下位組み合わせもまた、本発明に具体的に包含され、それぞれすべてのそのような化学基の下位組み合わせが本明細書中に個別かつ明示的に開示されているのとまったく同様に、本明細書中に開示されている。実質的に精製された形態本発明の一態様は、実質的に精製された形態の、かつまたは実質的に混入物を含まない形態の、本明細書中に記載されたIP化合物に関する。一実施形態では、化合物は、実質的に精製された形態であり、かつまたは実質的に混入物を含まない形態である。一実施形態では、化合物は、少なくとも50重量、例えば少なくとも60重量、例えば少なくとも70重量、例えば少なくとも80重量、例えば少なくとも90重量、例えば少なくとも95重量、例えば少なくとも97重量、例えば少なくとも98重量、例えば少なくとも99重量の純度を有する実質的に精製された形態である。指定しない限り、実質的に精製された形態とは、いずれかの立体異性体形態の化合物を意味する。例えば、一実施形態では、実質的に精製された形態とは、立体異性体の混合物、すなわち、他の化合物に関して精製されていることを意味する。一実施形態では、実質的に精製された形態とは、1種類の立体異性体を意味する。一実施形態では、化合物は、実質的に混入物を含まない形態であり、ここで、混入物は、50重量以下例えば、40重量以下、例えば、30重量以下、例えば、20重量以下、例えば、10重量以下、例えば、5重量以下、例えば、3重量以下、例えば、2重量以下、例えば、1重量以下を示す。指定しない限り、混入物とは、他の化合物、つまり、立体異性体以外の化合物を意味する。一実施形態では、混入物とは、他の化合物および他の立体異性体を意味する。異性体一部の化合物は、1種以上の特定の幾何異性体型、光学異性体型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型、エピマー型、アトロプ異性体型、立体異性体型、互変異性型、立体配座型、またはアノマー型で存在することができ、そのようなものとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:シス型およびトランス型;E型およびZ型;c型、t型およびr型;エンド型およびエキソ型;R型、S型およびメソ型;D型およびL型;d型およびl型;型および型;ケト型、エノール型、およびエノラート型;シン型およびアンチ型;向斜型および背斜型;α型およびβ型;軸型および赤道型;舟形、いす形、ねじれ形、封筒形、および半いす形;ならびにそれらの組み合わせ本明細書中、以下では、異性体または異性体形と総称される。本明細書中で用いる場合、異性体との用語から特別に排除されるのは、構造異性体structuralisomer、constitutionalisomerすなわち、単に空間内での原子の位置によるのではなく、原子同士の連結が異なる異性体であることに留意されたい。例えば、tertブチル基C3への言及は、その構造異性体であるイソブチルCH2CH2への言及であるとは解釈されない。同様に、パラクロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタクロロフェニルへの言及であるとは解釈されない。異性体との用語に特別に含まれるのは、1個以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2HD、および3HTをはじめとするいずれかの同位体型であり得;Cは、12C、13C、および14Cをはじめとするいずれかの同位体型であり得;Oは、16Oおよび18Oをはじめとするいずれかの同位体型であり得る、等。特に指定しない限り、特定の化合物への言及は、すべてのそのような異性体型それらの混合物を含むを含む。塩化合物の対応する塩例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製し、かつもしくは取り扱うことが、都合がよいかまたは望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、Bergeetal1977PharmaceuticallyAcceptableSaltsJPharmSciVol66pp119で考察されている。例えば、化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基を有する例えば、NHはNH2であり得る場合、好適なアニオンとの塩を形成させることができる。好適な無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸に由来するものが挙げられる:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。好適な有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸に由来するものが挙げられる:2アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー性有機アニオンとしては、限定するものではないが、以下のポリマー酸に由来するものが挙げられる:タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。特に指定しない限り、特定の化合物への言及はまた、その塩形態も含む。水和物および溶媒和物化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、かつもしくは取り扱うことが、都合がよいかまたは望ましい場合がある。溶媒和物との用語は、本明細書中では従来の意味で用いられ、溶質例えば、化合物、化合物の塩および溶媒の複合体を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜上水和物と称される場合がある例えば、一水和物、二水和物、三水和物等。特に指定しない限り、特定の化合物への言及はまた、その溶媒和物および水和物形態も含む。化学合成本発明の化合物の化学合成法は、本明細書中に説明されている。これらの方法およびまたは他の周知の方法は、本発明の範囲内に入る追加の化合物の合成を容易にするために、公知の方式で改変し、かつまたは適合させることができる。本明細書中に記載された化合物の調製に有用な一般的な実験室法および手順は、Vogel’sTextbookofPracticalOrganicChemistry5thEdition1989FurnissHannafordSmithandTatchell編LongmannUKより出版に記載されている。特に、ピリジン化合物の合成法は、HeterocyclicChemistry3rdEdition1998JouleMillsandSmith編ChapmanHallUKより出版に記載されている。本明細書中に記載されたIP化合物は、中間体を介して調製することができる。これらの中間体は市販の出発物質である2アミノ3ニトロ4クロロピリジン、および3フルオロ4アミノフェノールR1はHであり、R2はFであるまたは4アミノ1ナフトールR1およびR2は一緒に、CHCHであるから調製することができる。中間体を、次に、例えばBOCカルバミン酸エステルとしてアミノ基で選択的に保護して、中間体を得る。中間体はまた、2アミノ3ニトロ4クロロピリジンおよびNBOC保護3フルオロ4アミノフェノールまたはNBOC保護4アミノ1ナフトールから直接取得することもできる。保護された中間体のニトロ基を、PdCおよびギ酸アンモニウムもしくは水素を用いて、またはNiCl2およびNaBH4を用いてアミノ基に還元し、ジアミノ中間体を得ることができる。N3でアルキル化されたピリジン環に関して中間体は、中間体から調製することができる。中間体の比較的求核性の3アミノ基をカルバミン酸エチルに変換して、中間体を得、TFAを用いてBOC基を除去して中間体を得る。NaHを用いた酸性カルバミン酸プロトンの脱プロトン化によりアルキル化されたN3にアニオンをもたらし、中間体を得る。塩基の存在下での中間体の環化により、対応する中間体を得る。中間体を3tertブチル5イソシアナト1アリール1Hピラゾールと反応させて、対応する尿素を得る。それぞれのイソシアネートは、ホスゲン、トリホスゲンもしくはそれらの誘導体とのアミンの反応によるか、または例えばジフェニルホスホリルアジドを用いた対応するカルボン酸からアシルアジドへの変換と、それに続くクルチウス転位により、取得することができる。ピラゾールのアリール基は、例えば、未置換であるか、またはアルキル基例えば、Meもしくはハロゲン原子例えば、F、Cl、Br、Iで置換されている例えば、メタ置換またはパラ置換ことができる。組成物本発明の一態様は、本明細書中に記載されたIP化合物、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物例えば、医薬組成物に関する。一実施形態では、組成物は、本明細書中に記載された1種以上例えば、1、2、3、4種類の追加の治療剤をさらに含む。本発明の別の態様は、本明細書中に記載されたIP化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物例えば、医薬組成物の調製方法に関する。本発明の別の態様は、本明細書中に記載されたIP化合物と、本明細書中に記載された1種以上例えば、1、2、3、4種類の追加の治療剤と、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物例えば、医薬組成物の調製方法に関する。使用本明細書中に記載された化合物は、例えば、癌例えば、突然変異型RAS癌の治療において有用である。誤解を避けるために、突然変異型RAS癌との用語は、RAS遺伝子すなわち、HRAS、KRAS、およびNRASのうち1種での1ヵ所以上の突然変異例えば、機能獲得突然変異による、突然変異型RASを特徴とする例えば、突然変異型RASが引き金となる癌を意味するために、本明細書中で用いられる。本明細書中で議論した通り、最も一般的なRAS突然変異は、グリシン12G12、グリシン13G13およびグルタミン61Q61のうち1ヵ所以上についてのコドンを含む。治療方法での使用本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載されたIP化合物に関する。本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載された1種以上例えば、1、2、3、4種類の追加の治療剤との組み合わせでの、本明細書中に記載されたIP化合物に関する。医薬品の製造での使用本発明の別の態様は、治療での使用のための医薬品の製造における、本明細書中に記載されたIP化合物の使用に関する。一実施形態では、医薬品はIP化合物を含む。本発明の別の態様は、治療での使用のための医薬品の製造における、本明細書中に記載されたIP化合物および本明細書中に記載された1種以上例えば、1、2、3、4種類の追加の治療剤の使用に関する。一実施形態では、医薬品は、IP化合物および1種以上例えば、1、2、3、4種類の追加の治療剤を含む。治療方法本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態の本明細書中に記載された治療上有効量のIP化合物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、治療方法に関する。本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態の本明細書中に記載された治療上有効量のIP化合物、および好ましくは医薬組成物の形態の本明細書中に記載された1種以上例えば、1、2、3、4種類の追加の治療剤を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、治療方法に関する。治療対象の状態一実施形態では、治療は、癌の治療である。一実施形態では、癌は、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、消化器癌、胃癌、腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、腎細胞癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、神経膠腫、肉腫、骨肉腫、骨癌、鼻咽頭癌例えば、頭部癌、頸部癌、皮膚癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫、または白血病である。一実施形態では、癌は、以下のものである:癌、例えば、膀胱、乳房、結腸直腸例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌、腎臓、表皮、肝臓、肺例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓例えば、膵外分泌癌、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚例えば、扁平上皮癌の癌;リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、またはバーキットリンパ腫;骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病;間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫;中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫;黒色腫;精上皮腫;奇形癌;骨肉腫;色素性乾皮症xenoderomapigmentoum;角化棘細胞腫keratoctanthoma;甲状腺濾胞癌;またはカポジ肉腫。一実施形態では、癌は固形腫瘍癌である。一実施形態では、癌は膵臓癌;甲状腺癌例えば、濾胞腺癌;未分化乳頭癌;結腸直腸癌;精上皮腫;骨髄異形成症候群MDS;肺癌例えば、肺腺癌;肝臓癌;白血病例えば、急性骨髄性白血病AML;黒色腫;膀胱癌;腎臓癌;乳癌、卵巣癌、胆管癌、または神経膠腫である。一実施形態では、癌は膵臓癌である。一実施形態では、癌は甲状腺癌である。一実施形態では、癌は結腸直腸癌である。一実施形態では、癌は精上皮腫である。一実施形態では、癌は骨髄異形成症候群MDSである。一実施形態では、癌は肺癌である。一実施形態では、癌は肺腺癌である。一実施形態では、癌は肝臓癌である。一実施形態では、癌は白血病である。一実施形態では、癌は急性骨髄性白血病AMLである。一実施形態では、癌は黒色腫である。一実施形態では、癌は膀胱癌である。一実施形態では、癌は腎臓癌である。一実施形態では、癌は乳癌である。一実施形態では、癌は卵巣癌である。一実施形態では、癌は胆管癌である。一実施形態では、癌は神経膠腫である。一実施形態では、癌は突然変異型RAS癌例えば、突然変異型RAS膵臓癌等である。一実施形態では、癌は、癌幹細胞を特徴とするか、癌幹細胞をさらに特徴とする。抗癌作用は、1種以上のメカニズムを介して生じる場合があり、そのようなメカニズムとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、血管新生新規血管の形成の阻害、転移原発部位からの腫瘍の拡散の阻害、細胞移動身体の他の部位への癌細胞の拡散の阻害、浸潤隣接する正常構造への腫瘍細胞の拡散の阻害、またはアポトーシスプログラムされた細胞死の促進。本発明の化合物は、本明細書中で議論されたメカニズムとは無関係に、本明細書中に記載された癌の治療で用いることができる。治療状態を治療することの文脈において本明細書中で用いる場合、治療との用語は、一般的に、いくぶんかの所望の治療効果が達成される例えば、状態の進行の阻害、ヒトまたは動物例えば、獣医学での適用の場合の治療および療法に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の症状の軽減、状態の改善、および状態の治癒を含む。予防対策としての治療すなわち、予防もまた含まれる。例えば、まだ状態を発症していないが、状態を発症するリスクを有する患者との使用は、治療との用語に包含される。例えば、治療には、癌の予防、癌の発生率の低下、癌の重症度の低下、癌の症状の軽減などが含まれる。本明細書中で用いる場合、治療上有効量との用語は、所望の治療レジメンに従って投与した場合、妥当なリスク対効果比と釣り合ういくぶんかの所望の治療効果をもたらすのに有効な、化合物、または化合物を含む物質、組成物もしくは投与剤形の量に関する。併用療法治療との用語には、例えば、逐次的または同時に、2種以上の治療または療法が組み合わされる、併用治療および併用療法が含まれる。例えば、本明細書中に記載された化合物はまた、併用療法で、例えば、他の薬剤例えば、細胞毒性薬、抗癌剤等と組み合わせて用いることもできる。治療および療法の例としては、限定するものではないが、化学療法例えば、薬物、抗体例えば、免疫療法でのように、プロドラッグ例えば、光力学治療、GDEPT、ADEPT等でのようにをはじめとする活性薬剤の投与;手術;放射線療法;光力学治療;遺伝子治療;および食餌制限が挙げられる。例えば、本明細書中に記載された化合物を用いた治療を、異なるメカニズムを介して細胞増殖もしくは生存もしくは分化を調節する1種以上の他の例えば、1、2、3、4種類薬剤または療法と組み合わせて、癌発達の数種類の特性を治療するのが有益である場合がある。本発明の一態様は、以下で説明する1種以上の追加の治療剤との組み合わせでの、本明細書中に記載された化合物に関する。特定の組み合わせは、その一般常識を用いて投与量を選択し、当業者に公知の投与レジメンを選択するであろう医師の裁量に任されているであろう。薬剤すなわち、本明細書中に記載された化合物、および1種以上の他の薬剤は、同時または逐次的に投与することができ、個々に異なる投与スケジュールで、種々の経路を介して投与することができる。例えば、逐次的に投与する場合、薬剤同士は、狭い間隔で例えば、5~10分間にわたってまたはより長い間隔で例えば、1、2、3、4時間以上離して、または必要であればさらに長い間隔を空けて投与することができ、細かい投与レジメンは、治療剤の特性に適したものである。薬剤すなわち、本明細書中に記載された化合物、および1種以上の他の薬剤は、単一投与剤形に併せて製剤化することができ、あるいは、個々の薬剤を別々に製剤化して、任意によりそれらの使用説明書と共に、キットの形態で一緒に提示することができる。他の使用本明細書中に記載されたIP化合物はまた、例えば、候補宿主が対象となる化合物を用いた治療から恩恵を受ける可能性が高いか否かを決定するために、invitroアッセイの一部分として用いることもできる。本明細書中に記載されたIP化合物はまた、例えば、他の化合物、他の抗癌剤等を特定するために、アッセイ中で標準として用いることもできる。キット本発明の一態様は、以下の要素を含むキットに関する:例えば好ましくは、好適な容器中に、かつまたは好適な包装を伴って提供される本明細書中に記載されたIP化合物、または本明細書中に記載されたIP化合物を含む組成物;および使用説明書例えば、化合物または組成物を投与するやり方についての説明書面。一実施形態では、キットは、本明細書中に記載された1種以上例えば、1、2、3、4種類の追加の治療剤をさらに含む。説明書面はまた、有効成分が好適な治療である適応症のリストも含むことができる。投与経路IP化合物またはIP化合物を含む医薬組成物は、全身的末梢的または局所的すなわち、所望の作用部位にであるか否かにかかわらず、いずれかの便利な投与経路により被験体に投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:経口投与例えば、経口摂取;頬内投与;舌下投与;経皮投与例えば、パッチ剤、湿布剤によるものを含む;経粘膜投与例えば、パッチ剤、湿布剤によるものを含む;鼻内投与例えば、鼻内スプレー、点鼻薬により、または噴霧器もしくは乾燥粉末送達デバイスから;眼からの投与例えば、点眼薬による;経肺投与例えば、口もしくは鼻を介した、例えばエアゾールを用いた吸入または送気療法;直腸投与例えば、坐薬または浣腸による;膣内投与例えば、ペッサリーによる;非経口投与例えば、皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔、髄腔内、関節包内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨下intrasternalをはじめとする注入による;例えば、皮下または筋内へのデポー製剤またはリザーバーの埋め込みによるもの。被験体患者被験体患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物例えば、カンガルー、ウォンバット、げっ歯類例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ネズミ例えば、マウス、ウサギ目例えば、ウサギ、鳥類例えば、鳥、イヌ科例えば、イヌ、ネコ科例えば、ネコ、ウマ科例えば、ウマ、ブタporcine例えば、ブタpig、ヒツジovine例えば、ヒツジsheep、ウシbovine例えば、雌牛cow、霊長類、サルsimian例えば、サルmonkeyまたは類人猿ape、サルmonkey例えば、マーモセット、ヒヒ、類人猿ape例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、またはヒトであり得る。さらに、被験体患者は、その発生のいずれかの形態例えば、胎児であり得る。1つの好ましい実施形態では、被験体患者はヒトである。製剤IP化合物を単独で投与することが可能であるが、当業者に周知の1種以上の他の製薬上許容される成分と共に、本明細書中に記載された少なくとも1種のIP化合物を含む医薬製剤例えば、組成物、調製物、医薬品としてIP化合物を提示するのが好ましく、他の製薬上許容される成分としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、添加剤、充填剤、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、滑沢剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤例えば、湿潤化剤、マスキング剤、着色剤、香料、および甘味料。製剤は、他の活性薬剤例えば、他の治療剤または予防剤をさらに含むことができる。つまり、本発明は、上記で定義した医薬組成物、および当業者に周知の1種以上の他の製薬上許容される成分例えば、担体、希釈剤、賦形剤等と共に、本明細書中に記載された少なくとも1種のIP化合物を混合するステップを含む医薬組成物の製造方法をさらに提供する。分離した単位例えば、錠剤等として製剤化する場合、それぞれの単位は、所定量投与量の化合物を含有する。本明細書中で用いる場合、製薬上許容されるとの用語は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク対効果比と釣り合って、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有さずに、対象となる被験体例えば、ヒトの組織と接触させる用途に好適な、化合物、成分、物質、組成物、投与剤形等に関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤等もまた、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容されるものでなければならない。好適な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な調剤学の教科書例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences18theditionMackPublishingCompanyEastonPa1990andHandbookofPharmaceuticalExcipients5thedition2005に見出すことができる。製剤は、薬学分野で周知のいずれかの方法により調製することができる。そのような方法は、1種以上の補助的成分を構成する担体と化合物とを併せるステップを含む。一般的に、製剤は、化合物と担体例えば、液体担体、微粉化固体担体等とを均一かつ緊密に併せるステップ、および続いて必要であれば製品を成型するステップにより調製される。迅速放出または徐放;即時放出、遅延放出、持続放出timedrelease、sustainedrelease;あるいはそれらの組み合わせをもたらすために、製剤を調製することができる。製剤は、好適には、以下の剤形であり得る:液剤、溶液剤例えば、水性、非水性、懸濁液剤例えば、水性、非水性、エマルジョン剤例えば、水中油型、油中水型、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、滴下剤、錠剤例えば、コーティング錠剤を含む、顆粒剤、散剤、ロゼンジ錠、トローチ剤、カプセル剤例えば、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセルを含む、カシェー剤、丸剤、アンプル、ボーラス剤、坐薬、ペッサリー、チンキ剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、噴霧剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤。製剤は、好適には、1種以上の化合物および任意により1種以上の他の製薬上許容される成分例えば、浸透促進剤、透過促進剤、および吸収促進剤を含むが含浸されているパッチ剤、絆創膏、包帯剤bandage、dressingなどとして提供することができる。製剤はまた、好適には、デポー製剤またはリザーバーの形態で提供することができる。化合物は、1種以上の他の製薬上許容される成分に溶解するか、懸濁するか、またはそれと混合することができる。化合物は、例えば、血液成分または1以上の臓器に化合物を標的化するために設計されたリポソームその他の微粒子中に存在させることができる。経口投与例えば、経口摂取によるに好適な製剤としては、液剤、溶液剤例えば、水性、非水性、懸濁液剤例えば、水性、非水性、エマルジョン剤例えば、水中油型、油中水型、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェー剤、丸剤、アンプル、ボーラス剤が挙げられる。頬内投与に好適な製剤としては、洗口剤、ロゼンジ錠、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー製剤、およびリザーバーが挙げられる。ロゼンジ錠は、典型的には、風味づけされた基剤通常は、スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカント中に化合物を含む。トローチ剤は、典型的には、不活性マトリックスゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアゴムなど中に化合物を含む。洗口剤は、典型的には、好適な液体担体中に化合物を含む。舌下投与に好適な製剤としては、錠剤、ロゼンジ錠、トローチ剤、カプセル剤、および丸剤が挙げられる。経口経粘膜投与に好適な製剤としては、液剤、溶液剤例えば、水性、非水性、懸濁液剤例えば、水性、非水性、エマルジョン剤例えば、水中油型、油中水型、洗口剤、ロゼンジ錠、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー製剤、およびリザーバーが挙げられる。非経口経粘膜投与に好適な製剤としては、液剤、溶液剤例えば、水性、非水性、懸濁液剤例えば、水性、非水性、エマルジョン剤例えば、水中油型、油中水型、坐薬、ペッサリー、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー製剤、およびリザーバーが挙げられる。経皮投与に好適な製剤としては、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、および油剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、包帯剤bandage、dressing、デポー製剤、およびリザーバーが挙げられる。錠剤は、任意により1種以上の補助成分と共に、慣用の手段例えば、圧縮または成型により製造することができる。圧縮錠剤は、任意により以下の成分と混合して、自由流動状態粉末または顆粒などの化合物を好適な機械で圧縮することにより調製することができる:1種以上の結合剤例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシアゴム、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;充填剤または希釈剤例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム;滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ;崩壊剤例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム;界面活性剤または分散剤または湿潤化剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウム;保存料例えば、pヒドロキシ安息香酸メチル、pヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸;香味剤、香味添加剤、および甘味料。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、好適な機械で成型することにより製造することができる。錠剤は、任意によりコーティングまたは分割することができ、所望の放出特性を得るために、種々の割合で、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中に含まれる化合物の持続放出または制御放出をもたらすように製剤化することができる。錠剤は、任意により、例えば、放出に影響を与えるためのコーティング例えば、胃ではなく腸の部分での放出をもたらすための腸溶コーティングを施して提供することができる。軟膏剤は、典型的には、化合物およびパラフィン性または水混和性軟膏基剤から調製される。クリーム剤は、典型的には、化合物および水中油型クリーム基剤から調製される。所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約30wwの多価アルコールすなわち、2個以上のヒドロキシル基を有するアルコールプロピレングリコール、ブタン13ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などを含有することができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚もしくは他の罹患領域を通した化合物の吸収または浸透を強化する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。エマルジョン剤は、典型的には、化合物および油相から調製され、油相は、任意により単に乳化剤他には、利尿剤emulgentとして知られるを含むか、または少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として機能する親油性乳化剤と共に含有される。油と脂肪の両方を含有することも好ましい。総合すると、乳化剤安定化剤を含むかまたは含まないがいわゆる乳化性ワックスを構成し、ワックスは、油およびまたは脂肪と併せて、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、これが、クリーム製剤の油分散相を形成する。好適な利尿剤emulgentおよび乳化安定化剤としては、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。医薬用エマルジョン製剤でよく用いられるほとんどの油への化合物の溶解性は非常に低い場合があるので、製剤化のための好適な油または脂肪の選択は、所望の化粧品特性の達成に基づく。つまり、クリーム剤は、好ましくは、脂っぽくなく、染色性でなくかつ洗浄可能な製品であり、チューブその他の容器からの漏出を回避するために好適な稠度を有するべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2エチルヘキシルまたはCrodamolCAPとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖もしくは分岐鎖一塩基性または二塩基性アルキルエステルを用いることができ、最後の3種類が好ましいエステルである。必要な特性に応じて、これらは単独または組み合わせで用いることができる。あるいは、白色軟パラフィンおよびもしくは流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。担体が液体である、鼻内投与に好適な製剤としては、例えば、鼻内スプレー、点鼻薬、または化合物の水性もしくは油性溶液を含むネブライザーからのエアロゾル投与によるものが挙げられる。担体が固体である、鼻内投与に好適な製剤としては、例えば、嗅ぎタバコを嗅ぐように、すなわち、鼻に近づけた粉末容器からの鼻腔を通る迅速吸入により投与される、例えば約20~約500ミクロンの粒径を有する粗い粉末として提示されるものが挙げられる。経肺投与例えば、吸入または送気療法によるに好適な製剤としては、好適な噴射剤ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどを用いた加圧パックからのエアロゾルスプレーとして提示されるものが挙げられる。眼からの投与に好適な製剤としては、化合物が好適な担体に特に化合物のための水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬が挙げられる。直腸投与に好適な製剤としては、例えば、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半流動体もしくは液体ポリオール例えば、カカオバターまたはサリチル酸エステルを含む坐薬として、または浣腸による治療のための溶液剤もしくは懸濁液剤として提示することができる。膣内投与に好適な製剤としては、化合物に加えて、当技術分野で適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤またはスプレー剤として提示することができる。非経口投与例えば、注射によるに好適な製剤としては、化合物が溶解、懸濁、もしくはその他の方法で提供されている例えば、リポソームその他の微粒子、水性または非水性等張性パイロジェン不含無菌液剤例えば、溶液剤、懸濁液剤が挙げられる。そのような液体は、以下のものなどの製薬上許容される他の成分をさらに含有することができる:抗酸化剤、緩衝剤、保存料、安定化剤、静細菌剤、懸濁化剤、増粘剤、および製剤を所与のレシピエントの血液または他の対応する体液と等張にする溶質。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。そのような製剤での使用に好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注、リンゲル液、または乳酸加リンゲル液が挙げられる。典型的には、液体中の化合物の濃度は、約1ngmL~約10μgmL、例えば、約10ngmL~約1μgmLである。製剤は、単一用量または多用量密閉容器例えば、アンプルおよびバイアル中に入れることができ、使用直前に無菌液体担体例えば、注射用水を添加するだけでよい凍結乾燥freezedried、lyophilised状態で保存することができる。即席調合注射溶液剤および懸濁液剤は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。投与量IP化合物およびIP化合物を含む組成物の適切な投与量は患者毎に異なり得ることが、当業者には理解されるであろう。最適な投与量の決定は、一般的に、治療効果のレベルと、いずれかのリスクまたは有害副作用とのバランスを取ることを含むであろう。選択された投与量レベルは、限定するものではないが、以下のものをはじめとする種々の要因に依存するであろう:特定のIP化合物の活性、投与経路、投与時期、IP化合物の排出速度、治療の持続期間、組み合わせて用いる他の薬物、化合物およびまたは物質、状態の重症度、ならびに患者の生物種、性別、年齢、体重、状態、全般的健康状態、および既往歴。一般的に、投与量は、実質的に有害なharmful、deleterious副作用を引き起こさずに、所望の効果をもたらす作用部位での局所濃度を達成するために選択されるものであるが、IP化合物の量および投与経路は、最終的には医師、獣医、または臨床医の裁量の範囲内にあるであろう。投与は、一用量で、治療期間にわたって継続的または間欠的に例えば、適切な間隔で分割用量で行なうことができる。最も有効な投与手段および投与量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法のために用いる製剤、療法の目的、治療対象の標的細胞、および治療対象の被験体によって変わるであろう。単回投与または複数回投与は、治療を行なう医師、獣医、または臨床医が選択した用量レベルおよび投与パターンを用いて行なうことができる。一般的に、IP化合物の好適な用量は、約10μg~約250mgより典型的には、約100μg~約25mgkg被験体体重日である。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与する量は、親化合物に基づいて算出され、したがって用いる実際の重量は比例して増加する。以下の実施例は、もっぱら本発明を例示するためだけに提供されるものであり、本明細書中に記載された本発明の範囲を限定することを意図するものではない。化学合成反応のためのすべての出発物質、試薬および溶媒は、試薬グレードであり、購入したままで用いた。クロマトグラフィー溶媒は、HPLCグレードであり、さらなる精製を行なわずに用いた。反応は、Merckシリカゲル60F254薄層プレートを用いた薄層クロマトグラフィーTLC分析によりモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル600015~0040mmまたはディスポーザブルIsoluteFlashSiおよびSiIIシリカゲルカラムで行なった。分離用TLCは、MachereyNagel809023プレコーティングTLCプレートSILG25UV254またはAnaltech2015プレコーティング分離用TLCプレート2000μm、UV254のいずれかで行なった。LCMS分析は、以下の溶媒系を用いて、MicromassLCTWaters社Alliance2795HPLCシステムと、Discovery5μmC1850mm×46mmidカラムSupelco社で、22°Cの温度にて行なった:溶媒A:メタノール;溶媒B:01ギ酸水中、流速1mL分。勾配は、10A90B0~05分から出発し、続いて10A90Bから90A10B05分~65分、および90A10Bで10分まで維持した。10~105分で勾配を10A90Bに戻し、濃度を12分まで維持した。UV検出は254nmで行ない、イオン化は陽イオンまたは陰イオンエレクトロスプレーであった。分子量スキャン範囲は、50~1000であった。サンプルは、1mgmLDMSOまたはメタノール中で、部分ループフィルにて3μL注入した。NMRスペクトルは、DMSOd6においてBrukerAdvance500MHz分光計で記録した。合成12フルオロ4ヒドロキシフェニルカルバミン酸tertブチル4アミノ3フルオロフェノール1061g、835mmolを、Boc2O1829g、838mmolおよびInCl3188mg、085mmolの溶融混合物に35°Cで加えた。黒色混合物を35°Cで2時間撹拌すると、その間に粘性の黒色油状物に変わった。次に混合物をEtOAc200mLおよびH2O200mLで希釈し、10分間撹拌を続けた。層を分離し、有機層をH2O3×200mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、ろ過し、濃縮乾固した。得られた黒色油状物をCH2Cl250mLに再溶解し、シリカゲルカラムにロードした。5→7EtOAcCH2Cl2中を用いた溶出により、表題化合物が淡黄色結晶固体として得られた。収量167g1HNMRδJ142365065771172184596313CNMRδJ280786102711081171127215371555156119FNMRδ1216LCMSmzC11H14FNO3MC3についての算出値1720実測値1720。合成242フルオロフェニルカルバミン酸tertブチル3a乾燥DMSO20mLを、アルゴン下で丸底フラスコ中のNaH鉱油中60分散液1029g、257mmolに添加した。5分後、固体2フルオロ4ヒドロキシフェニルカルバミン酸tertブチル559g、246mmolを3回に分けて添加すると、暗色溶液が得られ、室温で15分間の撹拌後、これを4クロロ3ニトロピリジン2アミン423g、244mmolで直ちに処理した。暗赤色溶液を110°Cまで1時間加熱し、室温まで冷却させた。続いて、EtOAc150mLおよびH2O200mLを溶液に加え、有機層を単離した。水層をEtOAc3×100mLで抽出し、併せた有機層を飽和NaHCO3150mLで1回洗浄し、乾燥させMgSO4、ろ過し、濃縮乾固すると、明黄色固体が得られた。この物質をさらなる精製をせずに次のステップで用いた。収量868g1HNMRδJ146360870171872276780490319FNMRδ1207LCMSmzC16H17FN4O5MHについての算出値3650実測値3650。合成342フルオロフェニルアルバミン酸tertブチル4aPdC109gを、EtOAcEtOH90150mL中の42フルオロフェニルカルバミン酸tertブチル3a620g、170mmolの黄色溶液に添加し、黒色混合物を窒素雰囲気下で5時間撹拌し、セライトでろ過した。暗褐色のろ液を濃縮乾固し、CH2Cl220mLに再溶解し、シリカゲルカラムにロードした。生成物をEtOAcで溶出し、表題化合物を含有する画分を蒸発乾固した。橙色油状物をCH2Cl2に溶解し、等量のヘキサンを加えた。溶液を濃縮乾固すると、橙色の泡状物が得られた。収量430g1HNMRδJ145344756160967668772874788213CNMRδJ28079110441059113412031215126113571462150515311533155119FNMRδ1207LCMSmzC16H20FN4O3MHについての算出値3352実測値3353。合成44アミノ3フルオロフェノキシ2アミノピリジン3イルカルバミン酸エチル5a4アミノ3フルオロフェニルオキシ23ジアミノピリジン4a25g、75mmolを、撹拌しながら乾燥THF50mLに溶解し、ピリジン12mL、15mmolを添加し、溶液を0°Cで冷却した。クロロギ酸エチル077mL、80mmolを直ちに加えた。30分後、反応混合物を室温にし、さらに24時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと飽和水性Na2CO3とに分割した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると溶出液勾配DCM~EtOAc、表題化合物が泡状物として得られた。収量113g371HNMRδ117145402589598683696755773829939。合成542アミノピリジン3イルカルバミン酸エチル6a4アミノ3フルオロフェノキシ2アミノピリジン3イルカルバミン酸エチル5a113g、28mmolをTFA8mLに溶解し、数滴の水を添加して、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TFAを蒸発させ、残渣を水20mLに溶解し、飽和水性NaCO3を用いて中和し、DCM2×20mLで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させると、表題化合物が得られた。収量730mg861HNMRδ117405504571586664673682768823LCMSmz307。合成642アミノピリジン3イルメチルカルバミン酸エチル7a42アミノピリジン3イルカルバミン酸エチル6a480mg、16mmolを乾燥THF8mLに溶解し、0°Cで冷却した。水素化ナトリウム鉱油中60、80mg、20mmolを添加し、反応混合物を0°Cで40分間撹拌した。ヨウ化メチル130μL、18mmolを0°Cで加えた。氷浴をはずし、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと蒸留水とに分割した。有機層を乾燥および蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物が褐色固体として得られた。収量322mg631HNMRδ109300390410507587603663677681775。合成771Nメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン8a42アミノピリジン3イルメチルカルバミン酸エチル7a320mg、10mmolを、エタノール9mLにナトリウム480mg、21mmolを溶解することにより得られたEtONa溶液EtOH中4mLに懸濁した。懸濁液を、マイクロ波照射で1時間加熱した100°C、100W。混合物を室温で冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、AcOHを用いてpH4に酸性化した。形成された沈殿をろ過により回収すると、表題化合物が得られた。収量188mg671HNMRδ3465116356776826997761154。合成813フェニル尿素AA013tertブチル1フェニル1Hピラゾール5アミン550mg、18mmolをCH2Cl225mLに溶解し、等量の飽和NaHCO3水性を添加した。二相性混合物を撹拌し、氷水浴を用いて0°Cまで冷却した。10分後、2当量のホスゲン19M溶液トルエン中を加えた。混合物を10分間激しく撹拌し、有機層を単離し、H2Oで洗浄し、乾燥させMgSO4、約5mLまで濃縮した。この溶液を71Nメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン8a200mg、14mmolのTHF溶液に加えた。溶液を室温で15時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体残渣をEt2OおよびCH2Cl2を用いて洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。収量200mg531HNMRδ1283426396496997217407457507587818108808931163LCMSmz516HRMSmzC27H27N7O3についての算出値5162154実測値5162152。合成913フェニル尿素AA02AA01について記載されたのと同じ方法により、3tertブチル1pトリル1Hピラゾール5アミン458mg、2mmolおよび71Nメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン8a110mg、04mmolから表題化合物をオフホワイトの固体として調製した。収量150mg711HNMRδ1272383426376496967207347397818118748921161LCMSmz530。合成1011Hピラゾール5イル3フェニル尿素AA03AA01について記載されたのと同じ方法により、3tertブチル11Hピラゾール5アミン375mg、15mmolおよび71Nメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン8a150mg、055mmolから表題化合物をオフホワイトの固体として調製した。収量190mg631HNMRδ1283426396496967217577607818088808891163LCMSmz549。合成113tertブチル11Hピラゾール5カルボン酸丸底フラスコ炉乾燥中で、ボロン酸224mg、16mmol、3tブチルピラゾール5カルボン酸エチル320mg、16mmol、酢酸銅355mg、19mmolおよび乾燥ピリジン158μL、19mmolを、10mL乾燥DMF中にアルゴン雰囲気下、激しく撹拌しながら懸濁した。反応混合物に300mgの4A分子篩を添加し、懸濁液を室温で20時間撹拌した。懸濁液を20mLAcOEtを用いて希釈し、水2×20mL、次に20mLの濃NaHCO3溶液、および20mLブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空下で蒸発させた。粘性の油状物520mgが得られ、これを精製せずに次のステップで用いた。油状物を10mLEtOHに溶解し、3mLNaOH溶液2Mを撹拌しながら加え、反応混合物を30分間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をpH4に調整しAcOHを用いて、20mLAcOEtを用いて抽出した。有機層を水2×20mLで洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。固体が得られた457mg。固体をシクロヘキサン:AcOEt3:1を用いてBiotageで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。収量166mg1HNMRδ1306958597257327357477521322HRMSC14H15FN2O2についての算出値2621118実測値2621117。合成1211Hピラゾール5イル3フェニル尿素AA043tertブチル11Hピラゾール5カルボン酸393mg、15mmolを乾燥DMF8mLに溶解し、トリエチルアミン209μL、15mmolを添加した。溶液を0°Cで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド323μL、15mmolを加えた。反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、続いて室温で1時間撹拌した。71Nメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン8a140mg、05mmolを加え、反応混合物を110°Cで1時間加熱した。溶液を冷却し、AcOEt100mLを用いて希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層を乾燥および蒸発させ、残渣をDCMに回収した。残った固体をろ過により回収すると、表題化合物が得られた。収量25mg91HNMRδ1283416406496967027197267367447587818068838921164LCMSmz533。合成134ナフタレン1イルカルバミン酸tertブチル3b化合物3aについて記載されたのと同じ方法により、4ヒドロキシナフタレン1イルカルバミン酸tertブチルReganJetalJMedChem2002Vol45No14p299439g、15mmolから表題化合物を調製した。収量54g901HNMRδJ1523580726738758769786789793814817936。合成144ナフタレン1イルカルバミン酸tertブチル4b化合物4aについて記載されたのと同じ方法により、4ナフタレン1イルカルバミン酸tertブチル3b050g、126mmolから、表題化合物を褐色固体として調製した。収量038g1HNMRδJ1553463566592705724754760765807812922。合成1543Nアミノカルバモイルエチル2アミノピリジン5b423ジアミノピリジン4b500mg、14mmolおよびピリジン222μL、27mmolを、0°Cにて激しく撹拌しながら乾燥THF8mLに溶解した。この溶液に、クロロギ酸エチル136mL、15mmolを直ちに加えた。反応混合物を室温にして、さらに10時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcとNa2CO3溶液とに分割した。有機層を洗浄し20mLブライン、乾燥させMgSO4、蒸発させて、固体残渣を得た。LCIsoluteカラム、FlashSiII、50g170mL;溶出液:EtOAcによる精製後、所望の化合物が得られた。収量475mg751HNMRδ114121150404410566584715749760762798804807840922LCMSmz440100HRMSmzC23H27N4O5についての算出値4391981実測値4391979。合成1643Nアミノカルバモイルエチル2アミノピリジン6b43Nアミノカルバモイルエチル2アミノピリジン5b475mg、105mmolを、0°Cにて激しく撹拌しながら乾燥TFA10mLに溶解した。この溶液を室温にして、さらに2時間撹拌した。真空下でTFAを蒸発させ、油状残渣をEtOAcとNa2CO3溶液とに分割した。有機層を洗浄し20mLブライン、乾燥させMgSO4、蒸発させて、固体残渣を得た。収量346mg971HNMRδ119126407413557577666697737745755776786809812836LCMSmz339100HRMSmzC18H19N4O3100についての算出値3391457実測値3391459。合成1743NメチルNアミノカルバモイルエチル2アミノピリジン7b43Nアミノカルバモイルエチル2アミノピリジン6b350mg、104mmolを、0°Cにてアルゴン下で激しく撹拌しながら乾燥THF8mLに溶解した。この溶液に、NaH60、鉱油中に分散45mg、114mmolを加えた。40分後、MeI66mL、091mmolを0°Cで加えた。。反応混合物を室温にして、さらに10時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc20mLに再回収した。溶液をブラインで洗浄し2×20mL、乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をEt2Oを用いて粉砕し、ろ過すると、表題化合物が固体として得られた。収量238mg651HNMRδ112129314405416553575601666696737743757759764811815LCMSmz353HRMSmzC19H21N4O3についての算出値3531614実測値3531610。合成1871Nメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン8b230mg065mmolの43NメチルNアミノカルバモイルエチル2アミノピリジン7bを、10MのEtONa溶液EtOH中50mLに懸濁した。懸濁液を45分間、マイクロ波150W、100°Cにかけた。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、20mLのH2Oに再回収し、pHを45に調整しAcOH、表題化合物を沈殿させた。収量167mg841HNMRδ3615796106687107437487647747818128171157LCMSmz307HRMSmzC17H25N4O2についての算出値3071195実測値3071188。合成1913ナフタレン1イル尿素BB01AA01について記載されたのと同じ方法により、3tertブチル1フェニル1Hピラゾール5アミン018mmolおよび71Nメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン8b50mg、016mmolから、表題化合物をオフホワイトの固体として調製した。収量87mg981HNMRδ1293536296407247437547637667747868058108779071164LCMSRf825minmz5482HRMSmzC31H30N7O3についての算出値5482410実測値5482404。合成2013ナフタレン1イル尿素BB02AA01について記載されたのと同じ方法により、3tertブチル1pトリル1Hピラゾール5アミン35mg、015mmolおよび71Nメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン8b40mg、013mmolから、表題化合物をオフホワイトの固体として調製した。収量52mg711HNMRδ1282403536296397247367457607677747878078719061165LCMSRf523minmz5622HRMSmzC32H32N7O3についての算出値5622561実測値5622566。参考合成212フルオロ43ニトロピリジン4イルオキシフェニルカルバミン酸tertブチル2フルオロ4ヒドロキシフェニルカルバミン酸tertブチル325g、144mmolをDMSO25mLに溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で20分間撹拌した。水素化ナトリウム鉱油中60、580mg、144mmolを少しずつ加え、暗色溶液を室温で1時間撹拌した。DMSO5mLに溶解した4クロロNメチル3ニトロピリジン2アミン27g、144mmolを直ちに加え、赤色溶液を50°Cで2時間撹拌した。溶液を冷却し、砕いた氷200gに注ぎ、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、表題化合物が黄色固体として得られた。収量53g901HNMRδ147293608700722755766814904LCMSmz3783。参考合成224ピリジン4イルオキシ2フルオロフェニルカルバミン酸tertブチル2フルオロ43ニトロピリジン4イルオキシフェニルカルバミン酸tertブチル53mg、14mmolを無水エタノール600mLに溶解し、HCube装置を通して10PdCカートリッジで水素化すると、表題化合物が黄色固体として得られた。収量488g1HNMRδ144285451594610672685737744887LCMSmz3484。参考合成232フルオロ4フェニルカルバミン酸tertブチルアルゴン雰囲気下にてTHF150mLおよびピリジン10mL中の4ピリジン4イルオキシ2フルオロフェニルカルバミン酸tertブチル49g、14mmolの氷冷溶液に、THF75mL中のトリホスゲン445g、15mmolの溶液を滴下漏斗を介して2時間かけて加えた。溶液を0°Cで2時間撹拌し、続いて室温で4時間撹拌し、次に一晩還流した。冷却後、溶液をろ過し、蒸発させ、Biotage装置25Mカラム、溶出液DCMEtOAc11でクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が白色固体として得られた。収量205g401HNMRδ1473326536947157607898971146LCMSmz3751。参考合成2473メチル1Hイミダゾ45bピリジン2オンTHF41mL中1MTBAF中の2フルオロ4フェニルカルバミン酸tertブチル218g、58mmolの溶液を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。溶液を冷却し、蒸発させ、水20mLを加えると、沈殿が形成された。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。収量137g861HNMRδ3295176356746836997811144LCMSmz2751。参考合成25713ジメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オンアルゴン下、0°Cにて、THF4mL中の73メチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン100mg、0365mmolの溶液にNaH1677mg、0419mmolを一度に加えた。得られた溶液を20分間撹拌し、ヨードメタン0025mL、0401mmolを加えた。1時間後、水を加え、溶液を蒸発させ、DCM3×20mLで抽出すると、表題化合物が得られた。収量80mg0278mmol761HNMRδ351366640674683787LCMSRf260minmz2891。参考合成2613フェニル尿素XX02AA01について記載されたのと同じ方法により、3tertブチル1pトリル1Hピラゾール5アミン437mg、019mmolおよび71Nメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オンNiculescuDuvazDetalJMedChem2009Vol52No8p225540mg、016mmolを用いて、表題化合物を白色固体として調製した。収量62mg761HNMRδ1272373446356397117337397477788329081159LCMSRf514minmz511HRMSmzC28H30N7O3についての算出値5122405実測値5122405。参考合成27132フルオロフェニル尿素XX03AA01について記載されたのと同じ方法により、3tertブチル1フェニル1Hピラゾール5アミン130mg、060mmolおよび713ジメチル1Hイミダゾ45bピリジン2オン100mg、035mmolから、表題化合物を黄色粉末として調製した。収量15mg81HNMRδ139348359647649685689731742750792815LCMSRf278minmz530HRMSmzC28H29FN7O3についての算出値5302310実測値5302326。参考合成28134フェニル尿素XX01公知の方法例えば、Synthesis61NiculescuDuvazetal2006に示されているを用いて、表題化合物を得た。参考合成2915tertブチル22Hピラゾール3イル34フェニル尿素XX04公知の方法例えば、Synthesis79NiculescuDuvazetal2006に示されているを用いて、表題化合物を得た。生物学的方法生物学的方法アッセイADELFIAキナーゼアッセイ下記のプロトコールに従って行なったキナーゼアッセイにより、化合物を評価した。以下の試薬を調製した:DELFIAキナーゼバッファーDKB:MOPS=3Nモルホリノプロパンスルホン酸SigmaM3183EGTA=エチレングリコールビスNNN’N’四酢酸SigmaE3889。DKB1BRAFおよびMEKタンパク質を含むDKB:4950μLのDKBと50μLの25mgmLGSTMEKストックを併せる40μLあたり1mgのMEKとする。続いて、225μLのBRAFを加え、40μL当たり約02μLのBRAFとする。DKB2MEKタンパク質を含むDKB:4950μLのDKBと50μLの25mgmLGSTMEKストックを併せる40μLあたり1mgのMEKとする。ブローアウトBOおよび空ベクターEV対照のために、これを500μL用いる。ATP:100mMストック、500μMに希釈し、アッセイ中最終濃度100μMとする。阻害剤試験化合物:100mMストック、薬物プレートにおいてDMSO中10、3、1、03、01、003、001、0003、0001、00003、および00001mMに希釈し、アッセイ中100、30、10、3、1、03、01、003、001、0003、および0001μM濃度とする。一次抗体:リン酸化MEK12phosphoMEKCST9121S、DELFIAアッセイバッファーABにて1:1000希釈。使用前に、室温にて30分間、AB中で抗体をプレインキュベートする。二次抗体:抗ウサギEur標識二次抗体PerkinElmerAD0105、DELFIAアッセイバッファーABにて1:1000希釈。使用前に、室温にて30分間、AB中で抗体をプレインキュベートする。一次抗体と二次抗体とは一緒にインキュベートした。Tween:01Tween20水中。アッセイバッファー:DELFIAアッセイバッファーPerkinElmer40020010。増強溶液:DELFIA増強enhancement溶液PerkinElmer40010010。アッセイプレート:96ウェルグルタチオンコーティング黒色プレートPerbio15340。手順:15ミルクTBS中を用いて1時間、ウェルを予めブロッキングする2200μLTBSでウェルを3回洗浄する3すべての阻害剤試験化合物、DMSO対照、および任意により他の対照化合物に対して、40μLのDKB1を加える4BOウェルおよびEVウェルに、40μLのDKB2を加える5所望のプレート配置に従って、05μLウェルの阻害剤試験化合物を添加する6ビヒクル対照ウェルに、05μLDMSOを添加する7BOウェルおよびEVウェルに、2μLBRAFを添加する8振盪しながら室温で10分間、阻害剤試験化合物と共にプレインキュベートする9500μMATPストックDKB中を10μL加えて、100μMのアッセイ濃度とする10TopSealを用いてプレートを密閉し、振盪しながら45分間室温でインキュベートする11200μL01Tween20水でプレートを3回洗浄し、反応を終了させる1250μLウェルの抗体混合液を加え、振盪しながら室温で1時間インキュベートする13200μL01Tween20水でプレートを3回洗浄する141ウェル当たり100μLのDELFIA増強溶液を加え、ホイルで覆い、振盪しながら室温で30分間インキュベートする15ユーロピウム法を用いて、Victorで測定するブランク空ベクターについての値を、すべての値から減算する。DMSO対照を100活性に設定し、アッセイ点応答をDMSO対照に対する割合として算出する。GraphpadPrismソフトウェアを用いてデータをプロットし、以下の複合法面S字状用量反応式を用いて、非線形回帰直線を算出する:YBottomTopBottom110HillSlope式中、Xは濃度の対数であり、Yは応答である。この手順により導かれたIC50は、飽和とゼロ効果プラトーとの途中の対照蛍光値をもたらす薬物濃度である。通常は、3回の独立したアッセイを行ない、平均IC50を報告する。生物学的方法アッセイB細胞ベースリン酸化ERKアッセイ以下のプロトコールに従って行なった細胞ベースアッセイを用いて、化合物を評価した。第0日:96ウェルプレートで、99μLの培地に突然変異型BRAFWM2664細胞を16000細胞ウェル播種する。第1日:1細胞に1μLの阻害剤試験化合物を加える合計1μLの溶液237°Cで6時間、試験化合物と共に細胞をインキュベートする3すべてのウェルから溶液をアスピレートして除去する4ウェル当たり100μLの4ホルムアルデヒド025TritonX100PBSを用いて細胞を固定する5プレートを4°Cにて1時間インキュベートする6固定溶液をアスピレートして除去し、300μLTBSウェルを加える7プレートを4°Cにて一晩静置する第2日:1200μLPBSウェルでプレートを2回洗浄する2100μLの5乾燥ミルクTBS中でブロッキングする3プレートを37°Cにて20分間インキュベートする401TweenH2Oを用いてプレートを2回洗浄する550μLの3μgmL一次抗体pERKSigmaM81595ミルク粉末TBSで希釈を各ウェルに加える6プレートを37°Cにて2時間インキュベートする701TweenH2Oを用いてプレートを3回洗浄する850μLの045μgmLユーロピウム標識抗マウス二次抗体PerkinElmerを各ウェルに加える9プレートを37°Cにて1時間インキュベートする1001TweenH2Oを用いてプレートを3回洗浄する11100μLの増強溶液PerkinElmerを各ウェルに加える12プレートを室温で約10分間静置し、続いて穏やかに振盪する13Victor2を用いて、ユーロピウム時間分解蛍光を測定する1401TweenH2Oを用いてプレートを2回洗浄する15200μLウェルの溶液を添加することにより、BCASigmaを用いてタンパク質濃度を測定する16プレートを37°Cにて30分間インキュベートする17570nmでの吸光レベルをプレートリーダーで測定する吸光度でカウントを除算することにより、ユーロピウムカウントをタンパク質レベルについて標準化することに留意されたい。ブランク細胞なしについての値を、すべての値から減算する。DMSO対照を100活性として設定し、アッセイ点応答をDMSO対照に対する割合として算出する。GraphpadPrismソフトウェアを用いてデータをプロットし、以下の複合法面S字状用量反応式を用いて、非線形回帰直線を算出する:YBottomTopBottom110HillSlope式中、Xは濃度の対数であり、Yは応答である。この手順により導かれたIC50は、飽和とゼロ効果プラトーとの途中の対照蛍光値をもたらす薬物濃度である。通常は、3回の独立したアッセイを行ない、平均IC50を報告する。生物学的方法アッセイCSRB細胞増殖アッセイSRBGI50細胞株例えば、WM2664およびA375M黒色腫細胞株;SW620結腸直腸癌細胞株を、10ウシ胎児血清を添加したDMEMまたはRPMI1640中、10CO2水飽和雰囲気下で37°Cにて通常通りに培養する。コンフルエントに達する前に継代培養3~5日間隔することにより、培養を指数増殖相で維持する。5mLの市販のトリプシンEDTAを用いて80cm2組織培養フラスコから回収することにより、単一細胞懸濁液を調製する。5分後、剥がれた細胞を5mLの完全補充培養培地と混合し、遠心してペレットにする1000rpm、7分間。上清をアスピレートして除去した後、細胞ペレットを10mLの新たな培地に再懸濁し、19ゲージ注射針を通して全量を5回出し入れすることにより、細胞を完全にばらばらにする。血球計算盤を用いて、細胞濃度を測定する110希釈。細胞懸濁液を10000~40000細胞mLに希釈することにより、実施する試験の回数に対して少なくとも2倍過剰量を与える好適な体積典型的には100~200mLを調製し、プログラム可能な8連ペリスタポンプを用いて96ウェルプレートに100μLウェルを分注して、1000~4000細胞ウェルとし、第12列はブランクにする。プレートをインキュベーターに24時間戻し、細胞を再び接着させる。試験対象の化合物を、DMSO中10mMで準備する。アリコート24μLを12mLの培養培地で希釈して200μMとし、80μLを160μLに移すことにより10段階の3倍希釈系列を作製する。8連ピペッターを用いて各希釈のアリコート100μLをウェルに加えることで、最後にさらに2倍希釈を行ない、100μM~0005μMの用量とする。第11列には、通常の培養培地のみを入れる。各化合物を4回試験し、各回は4ウェルの平均とする。さらに5日間生育させた後、プレートの内容物を除去し、細胞を10トリクロロ酢酸で4°Cにて30分間固定する。水道水の流水で十分にすすいだ後、プレートを乾燥させ、50μLの01スルホローダミンB溶液1酢酸中を室温で10分間加えることにより、染色する。染色液を捨て、1酢酸を流して十分にすすいで、結合していない染料を除去し、乾燥させる。100μLのTrisバッファーpH8を加え、プレートシェーカー約500rpm上に10分間置くことにより、結合した染料を溶液中に回収する。プレートリーダーを用いて、各ウェルの540nmでの吸光度存在する細胞数に比例するを測定する。第12列のブランク値を平均し、これをすべての値から減算して、結果を未処理の値第11列に対する割合として表した。そのようにして導かれた10個の値4回測定を薬物濃度の対数に対してプロットして、4変数ロジスティック方程式に対する非線形回帰により解析する検査により示される場合には、拘束を設定する。この手順により導かれるGI50は、飽和とゼロ効果プラトーとの途中の対照A540をもたらす薬物濃度である。生物学的方法異種移植研究SW620ヒト結腸直腸癌細胞突然変異型RAS、7×107またはA375Mヒト黒色腫細胞突然変異型BRAF、107を、メスCrlCD1Foxn1nu無胸腺マウスの右脇腹に懸濁液02mLとして皮下接種する。腫瘍体積の階層化された割り当てallocationiに従って、群を治療に割り振った。試験化合物を用いた治療は、細胞投与後11~14日目に始めた。強制経口投与のために、懸濁液DMSO:水=1:19vv、10mLkgを投与した。対照動物には、同じ投与量のビヒクルDMSO:水=1:19vvを投与した。試験化合物を用いた治療は、1日1回24用量、継続した。生物学的データアッセイデータ数種類の本発明の化合物、ならびに数種類の比較化合物についてのデータを、下記の表にまとめる。低いIC50GI50値が、高い有効性を表す。invitroBRAF酵素アッセイアッセイAでは、本発明の化合物約02~23μMおよび比較化合物約01~11μMは、同様のBRAFIC50値を有した。invitropERK細胞ベースアッセイアッセイBでは、本発明の化合物約002~026μMおよび比較化合物約01~06μMは、同様のpERKIC50値を有した。突然変異型BRAF細胞株WM2664およびA375MについてのinvitroSRB細胞ベースアッセイアッセイCでは、本発明の化合物WM2664:約001~012μM;A375M:約005~014μMおよび比較化合物WM2664:約002~04μM;A375M:約025~11μMは、同様のGI50値を有した。特に、BB01は最も有効性が高く最低のGI50を有する:WM2664、0008μM;A375M、0052μM、XX01は最も有効性が低かった最も高いGI50を有する:WM2664、039μM;A375M、113μM。突然変異型RAS細胞株SW620についてのinvitroSRB細胞ベースアッセイアッセイCでは、本発明の化合物SW620:約017~16μMおよび比較化合物SW620:約045~7μMは、同様のGI50値を有した。しかしながら、invitro突然変異型RASデータに基づけば、invivo突然変異型RASSW620異種移植研究において、XX01およびXX02がBB02よりもよい治療有効性を有することが予測されるであろうことに留意されたい。同様に、invitro突然変異型RASデータに基づけば、invivo突然変異型RASSW620異種移植研究において、XX02がAA01と同様の治療有効性を有することが予測されるであろう。invitro突然変異型RASデータに基づけば、invivo突然変異型RASSW620異種移植研究において、特許請求された化合物特にAA01およびBB02が、比較化合物XX01、XX02、XX03、XX04よりも大幅に有効性が高いとは予測されないであろう。生物学的データBRAFRAS野生型選択性データ数種類の本発明の化合物、ならびに数種類の比較化合物についてのデータを、下記で説明した通りに図4~10に示す。データにより、突然変異型BRAF細胞株もしくは突然変異型RAS細胞株についての選択性または選択性の欠如が示される。図4は、化合物AA01に対する、一定範囲の細胞株のそれぞれについてのGI50とWM2664細胞株についてのGI50との比を示す棒グラフである。一定範囲の細胞株とは、以下の通りである:突然変異型BRAFmutBRAF細胞株のパネル:WM2664、A375M、UACC62;突然変異型RASmutRAS細胞株のパネル:SW620、HCT116、およびWM1361;ならびに野生型BRAFおよびRASwtBRAFTRAS細胞株のパネル:SKMEL23、KM12、およびBT474。図5は、化合物BB01に対する、一定範囲の細胞株のそれぞれについてのGI50とWM2664細胞株についてのGI50との比を示す棒グラフである。一定範囲の細胞株とは、図4についてと同じである。図6は、化合物BB02に対する、一定範囲の細胞株のそれぞれについてのGI50とWM2664細胞株についてのGI50との比を示す棒グラフである。一定範囲の細胞株とは、図4についてと同じである。図7は、比較化合物XX01に対する、一定範囲の細胞株のそれぞれについてのGI50とWM2664細胞株についてのGI50との比を示す棒グラフである。一定範囲の細胞株とは、図4についてと同じである。図8は、比較化合物XX02に対する、一定範囲の細胞株のそれぞれについてのGI50とWM2664細胞株についてのGI50との比を示す棒グラフである。一定範囲の細胞株とは、図4についてと同じである。図9は、比較化合物XX03に対する、一定範囲の細胞株のそれぞれについてのGI50とWM2664細胞株についてのGI50との比を示す棒グラフである。一定範囲の細胞株とは、図4についてと同じである。図10は、比較化合物XX04に対する、一定範囲の細胞株のそれぞれについてのGI50とWM2664細胞株についてのGI50との比を示す棒グラフである。一定範囲の細胞株とは、図4についてと同じである。これらのinvitroデータに基づけば、invivo突然変異型RASSW620異種移植研究において、特許請求された化合物特にAA01およびBB02が、比較化合物XX01、XX02、XX03、XX04よりも大幅に有効性が高いとは予測されないであろう。生物学的データ異種移植データ数種類の本発明の化合物、ならびに数種類の比較化合物についての異種移植データを、図11~19に示す。図11は、化合物AA01を用いた治療および対照についての、突然変異型RAS細胞株SW620のマウス異種移植片の相対的腫瘍体積時間日数の関数としてのグラフである。データは、この突然変異型RAS結腸直腸癌細胞株について、対照と比較して、研究の時間スケールにわたって化合物AA01が腫瘍体積を大幅に減少させたことを示している例えば、約3の係数。図12は、化合物BB02を用いた治療および対照についての、突然変異型RAS細胞株SW620のマウス異種移植片の相対的腫瘍体積時間日数の関数としてのグラフである。データは、この突然変異型RAS結腸直腸癌細胞株について、対照と比較して、研究の時間スケールにわたって化合物BB02が腫瘍体積を大幅に減少させたことを示している例えば、約15の係数。図13は、化合物AA01を用いた治療および対照についての、突然変異型BRAF細胞株A375のマウス異種移植片の相対的腫瘍体積時間日数の関数としてのグラフである。データは、この黒色腫細胞株について、対照と比較して、研究の時間スケールにわたって化合物AA01が腫瘍体積を大幅に減少させたことを示している例えば、約25の係数。図14は、化合物BB02を用いた治療および対照についての、突然変異型BRAF細胞株A375のマウス異種移植片の相対的腫瘍体積時間日数の関数としてのグラフである。データは、この突然変異型BRAF黒色腫細胞株について、対照と比較して、研究の時間スケールにわたって化合物BB02が腫瘍体積を大幅に減少させたことを示している例えば、約15の係数。図15は、比較化合物XX01を用いた治療および対照についての、突然変異型RAS細胞株SW620のマウス異種移植片の相対的腫瘍体積時間日数の関数としてのグラフである。データは、この突然変異型RAS結腸直腸癌細胞株について、対照と比較して、比較化合物XX01が比較的わずかな効果しか有しなかったことを示している。図16は、比較化合物XX02を用いた治療および対照についての、突然変異型RAS細胞株SW620のマウス異種移植片の相対的腫瘍体積時間日数の関数としてのグラフである。データは、この突然変異型RAS結腸直腸癌細胞株について、対照と比較して、比較化合物XX02が比較的わずかな効果しか有しなかったことを示している。図17は、比較化合物XX03を用いた治療および対照についての、突然変異型RAS細胞株SW620のマウス異種移植片の相対的腫瘍体積時間日数の関数としてのグラフである。データは、この突然変異型RAS結腸直腸癌細胞株について、対照と比較して、比較化合物XX03が比較的わずかな効果しか有しなかったことを示している。図18は、比較化合物XX04を用いた治療および対照についての、突然変異型RAS細胞株SW620のマウス異種移植片の相対的腫瘍体積時間日数の関数としてのグラフである。データは、この突然変異型RAS結腸直腸癌細胞株について、対照と比較して、比較化合物XX04が比較的わずかな効果しか有しなかったことを示している。図19は、比較化合物XX02を用いた治療および対照についての、突然変異型BRAF細胞株A375のマウス異種移植片の相対的腫瘍体積時間日数の関数としてのグラフである。データは、この突然変異型BRAF黒色腫細胞株について、対照と比較して、比較化合物XX02が少なくともある程度は有効であることを示している。突然変異型RASSW620異種移植片に関する腫瘍体積治療と腫瘍体積対照との比TCを、以下の表に示す。低いTCが、高い有効性を表す。比較化合物はすべて、有効性がほとんどないかまったくないことを示すTC比を有するが、特許請求された化合物AA01およびBB02は両方とも、統計学的に有意な有効性を示すTC比を有する。特許請求された化合物についてのデータにより、特許請求された化合物がBRAF阻害剤として、かつ突然変異型BRAF腫瘍例えば、突然変異型BRAF黒色腫細胞株A375Mの異種移植片;図13および14に対して有効であるだけでなく、驚くべき予期せぬことに、特許請求された化合物はまた、突然変異型RAS腫瘍例えば、突然変異型RAS結腸直腸癌細胞株SW620の異種移植片;図11および12に対しても有効であることが示されている。突然変異型RAS腫瘍に対する特許請求された化合物の驚くべき予期せぬ活性は、これらの既知のまたは予期されたBRAF阻害活性からは予測することができなかった。比較化合物についてのデータにより、比較化合物は突然変異型BRAF腫瘍例えば、突然変異型BRAF黒色腫細胞株A375Mの異種移植片;図19に対してある程度まで有効ではあるものの、突然変異型RAS腫瘍例えば、突然変異型RAS結腸直腸癌細胞株SW620の異種移植片;図15、16、17、および18に対しては比較的わずかな効果しか有しないことが示されている。上記で、本発明の原理、好ましい実施形態、および操作様式を説明してきた。しかしながら、本発明は、説明された特定の実施形態に限定されると解釈すべきではない。そうではなく、上述した実施形態は、制限的ではなく例示的なものとみなされるべきであり、本発明の範囲を逸脱することなく、当業者によってそれらの実施形態において変更を行なうことができることが理解されるべきである。参考文献本発明および本発明が関わる技術分野の技術水準を完全に説明ならびに開示するために、多数の特許および刊行物を本明細書中で引用している。これらの参考文献の完全な引用を、以下に提示する。これらの参考文献のそれぞれが、個々の参考文献が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、本明細書中の開示にその全体が参照により組み入れられる。Bos1989rasoncogenesinhumancancerareviewCancerResVol49pp46824689Downward2003TargetingRASsignallingpathwaysincancertherapyNatRevCancerVol3pp1122Garnettetal2004GuiltyaschargedBRAFisahumanoncogeneCancerCellVol6pp313319GraySchopferetal2007MelanomabiologyandnewtargetedtherapyNatureVol445pp851857NiculescuDuvazetal2006Imidazo45bpyridine2oneandoxazolo45bpyridine2onecompoundsandanalogesthereofastherapeuticcompounds国際公開第2006043090A1号2006年4月27日公開NiculescuDuvazetal2007Imidazo45bpyridine2oneandoxazolo45bpyridine2onecompoundsandanalogesthereofascancertherapeuticcompounds国際公開第2007125330A1号2007年11月8日公開NiculescuDuvazetal2009Arylquinolylcompoundsandtheiruse国際公開第2009130487A1号2009年10月29日公開Solitetal2006BRAFmutationpredictssensitivitytoMEKinhibitionNatureVol439pp358362Springeretal2009Pyrido23bpyrazine8substitutedcompoundsandtheiruse国際公開第2009077766A1号2009年6月25日公開Wellbrocketal2004TheRAFproteinstakecentrestageNatureReviewsMolecularCellBiologyVol5pp875885Youngetal2009RassignalingandtherapiesAdvCancerResVol102pp117