"式:式中、mおよびnは、個別的に、1または2であり;pは、1、2、3または4であり;Xは、酸素またはNR’であり;Yは、酸素または硫黄であり;Zは、NR’、共有結合またはリンカー化学種、Aであり;Aは、基-CR’R-、-CR’R-CR’R-、-CR’=CR’-、および-C2-から選択され;ここで、Zが、共有結合またはAであるとき、Xは、窒素でなければならず;Arは、非置換または置換、炭素環式または複素環式、単環式または融合多環式のアリール基であり;Cyは、非置換または置換5または6員ヘテロ芳香族環であり;波線は、これらの部位では相対立体化学と絶対立体化学の両方が可変である例えば、シスまたはトランス、RまたはSことを示し;ならびに置換基は、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ例えば、F、Cl、BrまたはI、-OR’、-NR’R、-CF3、-CN、-NO2、-C2R’、-SR’、-N3、-C=ONR’R、-NR’C=OR、-C=OR’、-C=OOR’、-OC=OR’、-OCR’RrC=OR’、-OCR’RrNRC=OR’、-OCR’RrNRSO2R’、-C=ONR’R、-NR’C=OOR、-SO2R’、-SO2NR’R、および-NR’SO2Rから成る群より選択され;ここで、R’およびRは、個別的に、水素、直鎖または分枝鎖C1~C8アルキル、C3~8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキルであり、ならびにR’およびRは、一体になって環状官能基を形成することがあり;およびrは、1から6の整数である。の構造を有する化合物。Cyが、3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。XおよびYが、Oであり、Zが、NR’である、請求項1に記載の化合物。Xが、Nであり、Yが、Oである、請求項1に記載の化合物。前記アザビシクロ環が、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンである、請求項1に記載の化合物。前記アザビシクロ環が、1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンである、請求項1に記載の化合物。前記アザビシクロ環が、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンである、請求項1に記載の化合物。前記アザビシクロ環が、1-アザビシクロ[3.2.2]ノナンである、請求項1に記載の化合物。N-フェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-フルオロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-クロロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-ブロモフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-フルオロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-クロロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-ブロモフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-フルオロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-クロロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-ブロモフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3,4-ジクロロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-メチルフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-ビフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-メチルフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-ビフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-メチルフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-ビフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-シアノフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-シアノフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-シアノフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-トリフルオロメチルフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-ジメチルアミノフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-メトキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-フェノキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-メチルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-フェニルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-メトキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-フェノキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-メチルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-フェニルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-メトキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-フェノキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-メチルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-フェニルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2,4-ジメトキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-チエニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-チエニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-ベンゾチエニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-1-ナフチルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、およびN-2-ナフチルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルから成る群より選択される化合物。R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-フェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-フルオロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-クロロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-ブロモフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-フルオロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-クロロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-ブロモフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-フルオロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-クロロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-ブロモフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3,4-ジクロロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-メチルフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-ビフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-メチルフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-ビフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-メチルフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-ビフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-シアノフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-シアノフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-シアノフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-トリフルオロメチルフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-ジメチルアミノフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-メトキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-フェノキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-メチルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-フェニルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-メトキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-フェノキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-メチルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-フェニルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-メトキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-フェノキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-メチルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-フェニルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2,4-ジメトキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-チエニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-チエニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-ベンゾチエニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-1-ナフチル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、およびR,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-ナフチル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素から成る群より選択される化合物。R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-フルオロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-フルオロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-フルオロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-クロロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-クロロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-クロロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-ブロモベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-ブロモベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-ブロモベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3,4-ジクロロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-メチルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-メチルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-フェニルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-フェニルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-フェニルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-シアノベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-シアノベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-シアノベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-トリフルオロメチルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-ジメチルアミノベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-メトキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メトキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-メトキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-フェノキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-フェノキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-フェノキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-メチルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-メチルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-フェニルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-フェニルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-フェニルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2,4-ジメトキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-ブロモニコチンアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-クロロニコチンアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-フェニルニコチンアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルフラン-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-メチルチオチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-フェニルチオチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-クロロチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-2-ピリジニルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-アセチルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-エトキシチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メトキシチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-アセチル-3-メチル-5-メチルチオチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルチオフェン-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-メチルピロール-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルピロール-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルインドール-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルインドール-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-メチルインドール-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-ベンジルインドール-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-イソプロピル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-イソプロピル-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-ニトロベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-7-エトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチル-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-ブロモベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-アセチル-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-メチルベンゾフラン-4-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルナフト[2,1-b]フラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルナフタレン-1-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-アミノナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-アセトキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.一定の状態または疾患になりやすい、または苦しんでいる患者にニコチン性化合物を投与することによる、こうした状態または疾患の予防および治療に有用な方法を提供することは、望ましいことだろう。一定の疾患例えば、CNS障害に苦しんでいる個体に、例えば、CNSの機能化に基づく有益な作用をもたらすが、有意な関連副作用を一切もたらさない、ニコチン様薬理作用をもたらす活性成分を含有する医薬組成物を投与することにより、これらの疾患の症状の中断をもたらすことは、非常に有益であろう。nAChRと相互作用する化合物、例えば、CNSの機能化に影響を与える可能性を有する化合物が組み込まれている医薬組成物を提供することは、非常に望ましいことであろう。こうした化合物が、CNSの機能化に影響を与えるために充分な量で使用されたとき、望ましくない副作用例えば、心血管および骨格筋受容体部位での感知可能な活性を誘発する可能性を有するnAChRサブタイプに有意には影響を与えないことは、非常に望ましいであろう。加えて、ニコチン性受容体と相互作用するが、ムスカリン性受容体とはしない化合物が組み込まれている医薬組成物を提供することは、非常に望ましいことであろう。後ろの方の受容体は、副交感神経系の機能に関連した副作用、例えば、過流涎、発汗、振戦、心血管および胃腸障害を随伴するからであるCaulfield,Pharmacol.Ther.58:3191993およびBroadleyandKelly,Molecules6:1422001参照。さらに、一定の状態または疾患例えば、精神分裂病、認知障害および神経障害性疼痛の治療用、組織損傷の予防用、および治癒の促進用すなわち、神経保護および脈管形成制御用の、α7nAChRに選択的な医薬組成物を提供することは、非常に望ましいことであろう。本発明は、こうした化合物、組成物および方法を提供する。発明の要約本発明は、3-置換-2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカン、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製方法、および前記化合物を使用する治療方法に関する。より具体的には、本治療方法は、α7nAChRサブタイプにより媒介される疾患を治療または予防するための化合物を1つ以上投与することによる、α7nAChRの活性の調節を含む。前記アザビシクロアルカンは、一般にはアザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロノナンである。前記アリールアルキル部分におけるアリール基は、5または6員環ヘテロ芳香族、好ましくは3-ピリジニルおよび5-ピリミジニル部分であり、アルキル基は、典型的にはC1~4アルキルである。前記1-アザビシクロアルカンの3位の置換基は、カルボニル含有官能基、例えば、アミド、カルバメート、尿素、チオアミド、チオカルバメート、チオ尿素または類似の官能基である。本化合物は、一定のnAChRサブタイプでの選択的相互作用を必要とする治療用途に有益である。すなわち、本化合物は、一定のnAChRサブタイプ、特にα7nAChRサブタイプの活性を調節するが、ムスカリン性受容体に対する感知可能な活性は有さない。本化合物は、望ましくない副作用を誘発する可能性を有する受容体サブタイプには有意な影響を与えることなく例えば、神経節および骨格筋nAChR部位ならびにムスカリン性受容体において感知可能な活性を有すことなく、中枢神経系CNSの機能化に影響を与えるために充分な量で投与することができる。従って、本化合物は、感知可能な副作用を伴わず神経伝達に関与するリガンドの放出を調節するために有用である。本化合物は、正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を治療および/または予防するための治療薬として使用することができる。こうした疾患の例には、一定のCNSの状態および疾患が挙げられる。本化合物は、神経保護をもたらすこと、痙攣を起こしやすい患者を治療すること、うつ病、自閉症および一定の神経内分泌障害を治療すること、ならびに卒中患者の管理を助長することができる。本化合物は、高血圧、II型糖尿病および新形成の治療ならびに減量の遂行にも有用である。本化合物は、α7nAChRサブタイプに対して選択的であるので、一定の状態または疾患例えば、精神分裂病、認知障害、および神経障害性疼痛の治療、組織損傷の予防、および治癒の促進すなわち、神経保護の提供および脈管形成の制御に使用することができる。本医薬組成物は、こうした状態または疾患に苦しんでいる個体およびこうした状態または疾患の臨床症状を示している個体に治療の恩恵をもたらす。本医薬組成物とともに投与される本化合物は、iニコチン様薬理作用を示し、関連nAChR部位に影響を与える例えば、ニコチン性受容体において薬理学的作用薬として作用するために、ならびにii神経伝達物質の分泌を調節する、従って、これらの疾病に随伴する症状を予防および抑制するために有効な量で使用することができる。加えて、本化合物は、i患者の脳のnAChRの数を増加させる、ii神経保護作用を示す、およびiii有効量で使用されたとき、感知可能な有害副作用例えば、血圧および心拍数の有意な増加、胃腸管に対する有意なマイナス作用、ならびに骨格筋に対する有意な作用をもたらさない可能性を有する。本医薬組成物は、様々な状態または疾患の予防および治療に関して安全で有効であると考える。本発明の上記および他の側面は、下に記載する詳細な説明および実施例において詳細に説明する。発明の詳細な説明本明細書に記載の化合物は、式1および2によって表される構造を有する。式1および2において、mおよびnは、個別的に、1または2の値を有することができ、pは、1、2、3または4の値を有することができる。これらの式において、Xは、酸素または窒素すなわち、NR’のいずれかであり、Yは、酸素または硫黄のいずれかであり、Zは、窒素すなわち、NR’、共有結合またはリンカー化学種、Aのいずれかである。Aは、基-CR’R-、-CR’R-CR’R-、-CR’=CR’-、および-C2-これらの式中のR’およびRは、後で定義するとおりであるから選択される。Zが、共有結合またはAであるとき、Xは、窒素でなければなない。Arは、非置換であるか置換されている、炭素環式または複素環式いずれかの、単環式または融合多環式いずれかのアリール基であり;Cyは、非置換であるか、置換されている5または6員ヘテロ芳香族環である。波線は、これらの部位では相対立体化学と絶対立体化学の両方例えば、シスまたはトランス、RまたはSが可変的であることを示す。本発明は、さらに、これらの医薬適合性の塩を包含する。本化合物は、1個またはそれ以上の不斉炭素を有し、従って、ラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在することができる。加えて、本化合物の一部は、炭素-炭素二重結合についてのEおよびZ異性体として存在する。これらの個々の異性体化合物およびこれらの混合物もすべて、本発明の範囲に入ると考える。従って、本発明は、Arが、カルボニル基含有官能基、例えば、アミド、カルバメート、尿素、チオアミド、チオカルバメートまたはチオ尿素官能基によってアザビシクロ環に結合している化合物を包含する。加えて、アミドおよびチオアミド官能基の場合、Arは、カルボニルまたはチオカルボニル基に直接結合していてもよいし、またはリンカーAによってカルボニルまたはチオカルボニル基に結合していてもよい。さらに、本発明は、5、6または7員環を含有し、合計7、8または9個の環原子を有する1-アザビシクロ環例えば、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび1-アザビシクロ[3.2.2]ノナンを含有する化合物を包含する。ここで用いるアルコキシは、直鎖または分枝鎖形態の炭素原子1から8個のアルキル基を包含し、酸素原子に結合しているC3~8シクロアルキルも包含する。ここで用いるアルキルは、直鎖および分枝鎖C1~8アルキル、好ましくはC1~6アルキルを包含する。置換アルキルは、ArおよびCyに関連して下で定義するような置換基1から3個を有するアルキル置換基を定義するものである。ここで用いるアリールアルキルは、式1または2の化合物において示されている位置に結合しているアルキルに芳香族炭化水素が結合している、ベンジルなどの部分を指す。置換アリールアルキルは、ArおよびCyに関連して下で定義するような置換基1から3個を有するアリールアルキル置換基を定義するものである。ここで用いる芳香族炭化水素は、3から10員、好ましくは5および6員の芳香族およびヘテロ芳香族環、ならびに5および/または6員芳香族および/またはヘテロ芳香族環を含む多環式芳香族炭化水素を指す。ここで用いるアリールは、単環式、融合多環式、両方の炭素環式芳香族環と複素環式芳香族環の両方を包含し、この場合の芳香族環は、5または6員環であり得る。代表的な単環式アリール基には、フェニル、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。融合多環式アリール基は、融合環構造の中の1つ以上の環として5または6員芳香族またはヘテロ芳香族環を含む芳香族基である。代表的な融合多環式アリール基には、ナフタレン、アントラセン、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8-ナフチリジン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンおよびアズレンが挙げられる。ここで用いられるカルボニル基含有部分は、式-X-C=Y-Z-Arであり、この式中のX、C、Y、ZおよびArは、本明細書中で定義するとおりである。ここで用いるCy基は、5および6員環ヘテロ芳香族基である。代表的なCy基には、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどが挙げられる。個別的に、ArおよびCyは、非置換であってもよいし、またはアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ例えば、F、Cl、Br、又はI、-OR’、-NR’R、-CF3、-CN、-NO2、-C2R’、-SR’、-N3、-C=ONR’R、-NR’C=OR、-C=OR’、-C=OOR’、-OC=OR’、-OCR’RrC=OR’、-OCR’RrNRC=OR’、-OCR’RrNRSO2R’、-OC=ONR’R、-NR’C=OOR、-SO2R’、-SO2NR’R、及び-NR’SO2R、などの置換基1、2または3個で置換されていてもよい。この場合のR’およびRは、個別的に、水素、低級アルキル例えば、C1~C8、好ましくはC1~C5を含む直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチルもしくはイソプロピル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルベンジルなどであり、rは、1から6の整数である。R’およびRは、一体になって環状官能基を形成することがある。ここで用いるシクロアルキルラジカルは、炭素原子3から8個を含有する。適するシクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで用いるポリシクロアルキルラジカルは、アダマンチル、ボルナニル、ノルボルナニル、ボルネニルおよびノルボルネニルから選択される。ここで用いるハロゲンは、塩素、ヨウ素、フッ素または臭素である。ここで用いるヘテロアリールラジカルは、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1個またはそれ以上含む、3から10員、好ましくは5または6員を有する環である。適する5員環へテロアリール部分の例には、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。適する6員環へテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルが挙げられ、これらの中でもピリジニルおよびピリミジニルが好ましい。ここで用いる複素環式またはヘテロシクリルラジカルは、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1個またはそれ以上含む、3から10員の環を包含する。適する複素環式部分の例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。適する医薬適合性の塩の例には、無機酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩;有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびアルコルビン酸塩;アミノ酸との塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩;アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩;アンモニウム塩;有機塩基塩、例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびN,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩;ならびに塩基性アミノ酸との塩、リシン塩およびアルギニン塩が挙げられる。これらの塩は、場合により、水和物またはエタノール溶媒和物であることもある。代表的な塩は、Dullらの米国特許第5,597,919号、およびDullらの同第5,616,716号、およびRuecroftらの同第5,663,356号に記載されているように提供される。ここで用いる、本明細書に記載の化合物により放出が調節されるすなわち、化合物が作動薬として機能するか、不完全作動薬として機能するか、または拮抗薬として機能するかによって増加されるか、減少される神経伝達物質には、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタメートが挙げられるが、これらに限定されない。および本明細書に記載の化合物は、1つ以上のニコチン性受容体のモジュレータとして機能する。ここで用いる作動薬は、この結合パートナー、すなわち、典型的には受容体を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイに関連して定義され、または、当業者には理解されるように、文献において実質的に同様の状況のもとで特定の結合パートナーの作動薬としてまたは拮抗薬として認められている因子または物質と比較する本明細書中での考察からわかることもある。刺激は、結合パートナーとこの作動薬または不完全作動薬の相互作用によって誘発される、およびアロステリック効果を包含し得る、特定の作用または機能の増加を基準にして定義することができる。ここで用いる拮抗薬は、この結合パートナー、すなわち典型的には受容体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイに関連して定義され、または当業者には理解されるように、文献において実質的に同様の状況のもとでこの特定の結合パートナーの作動薬としてまたは拮抗薬として認められている因子または物質と比較する本明細書中での考察からわかることもある。阻害は、結合パートナーとこの拮抗薬の相互作用によって誘発される、およびアロステリック効果を包含し得る、特定の作用または機能の低下にを基準にして定義することができる。ここで用いる不完全作動薬は、全面的または完全な拮抗薬のものと作動薬活性に関するいずれかの公認基準によって定義された作動薬のものの中間のレベルの刺激をこの結合パートナーにもたらす物質である。刺激および従って阻害は、あらゆる物質について、または作動薬、拮抗薬もしくは不完全作動薬と定義することができる物質のカテゴリーについて、固有に定義されると理解されよう。ここで用いる固有活性または有効度は、結合パートナー複合体の生物学的有効性のなんらかの尺度に関する。受容体の薬理作用に関しては、固有活性または有効度を定義すべき状況は、結合パートナー例えば、受容体/リガンド複合体の状況、および特定の生物学的結果に関連した活性の問題に依存するであろう。例えば、環境によっては、固有活性が、含まれる特定の第二メッセンジャー系に依存して変化することもある。Hoyer,DandBoddeke,H.,TrendsPharmacolSci.147:270-51993参照。どのような場合にこうした状況特異的評価が妥当であるか、またいかにそれらが本発明の状況下で妥当であろうかは、当業者には明白であろう。一つの実施態様において、pの値は、1であり、Cyは、3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、XおよびYは、酸素であり、Zは、窒素であり、アザビシクロ環の2および3位の置換基の相対立体化学は、シスである。もう一つの実施態様において、pの値は、1であり、Cyは、3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、XおよびZは窒素であり、Yは、酸素であり、アザビシクロ環の2および3位の置換基の相対立体化学は、シスである。第三の実施態様において、pの値は、1であり、Cyは、3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、Xは、窒素であり、Yは、酸素であり、Zは、共有結合カルボニルとArの間であり、アザビシクロ環の2および3位の置換基の相対立体化学は、シスである。第四の実施態様において、pの値は、1であり、Cyは、3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであり、Xは、窒素であり、Yは、酸素であり、Zは、AカルボニルとArの間のリンカー化学種であり、アザビシクロ環の2および3位の置換基の相対立体化学は、シスである。本発明の代表化合物には、次のものが挙げられる:N-フェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-フルオロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-クロロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-ブロモフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-フルオロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-クロロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-ブロモフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-フルオロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-クロロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-ブロモフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3,4-ジクロロフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-メチルフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-ビフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-メチルフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-ビフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-メチルフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-ビフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-シアノフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-シアノフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-シアノフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-トリフルオロメチルフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-ジメチルアミノフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-メトキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-フェノキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-メチルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-フェニルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-メトキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-フェノキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-メチルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-フェニルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-メトキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-フェノキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-メチルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-4-フェニルチオフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2,4-ジメトキシフェニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-2-チエニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-チエニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-3-ベンゾチエニルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、N-1-ナフチルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル、およびN-2-ナフチルカルバミン酸R,R;R,S;S,R:およびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル。本発明を代表する他の化合物には、次のものが挙げられる:R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-フェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-フルオロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-クロロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-ブロモフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-フルオロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-クロロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-ブロモフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-フルオロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-クロロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-ブロモフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3,4-ジクロロフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-メチルフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-ビフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-メチルフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-ビフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-メチルフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-ビフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-シアノフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-シアノフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-シアノフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-トリフルオロメチルフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-ジメチルアミノフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-メトキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-フェノキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-メチルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-フェニルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-メトキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-フェノキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-メチルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-フェニルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-メトキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-フェノキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-メチルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-4-フェニルチオフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2,4-ジメトキシフェニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-チエニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-チエニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-3-ベンゾチエニル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-1-ナフチル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素、およびR,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-ナフチル-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素。本発明を代表する他の化合物には、次のものが挙げられる:R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-フルオロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-フルオロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-フルオロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-クロロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-クロロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-クロロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-ブロモベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-ブロモベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-ブロモベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3,4-ジクロロベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-メチルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-メチルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-フェニルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-フェニルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-フェニルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-シアノベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-シアノベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-シアノベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-トリフルオロメチルベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-ジメチルアミノベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-メトキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メトキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-メトキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-フェノキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-フェノキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-フェノキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-メチルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-メチルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-フェニルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-フェニルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-フェニルチオベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2,4-ジメトキシベンズアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-ブロモニコチンアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-クロロニコチンアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-フェニルニコチンアミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルフラン-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-メチルチオチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-フェニルチオチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-クロロチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-2-ピリジニルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-アセチルチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-エトキシチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メトキシチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-アセチル-3-メチル-5-メチルチオチオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルチオフェン-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-メチルピロール-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルピロール-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルインドール-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルインドール-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-メチルインドール-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-ベンジルインドール-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-イソプロピル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-イソプロピル-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-ニトロベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-7-エトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチル-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-ブロモベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-アセチル-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-メチルベンゾフラン-4-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルナフト[2,1-b]フラン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルナフタレン-1-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-アミノナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-6-アセトキシナフタレン-2-カルボキサミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-フェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3-フルオロフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-メトキシフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-メチル-3-フェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-2-フルオロフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3-メチルフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-フルオロフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-メチルフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-2-フリルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-2-メトキシフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3-ブロモフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3-メトキシフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3-ヒドロキシフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-ブロモフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-クロロフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-ヒドロキシフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-2-チエニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3-ピリジニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-ビフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-1-ナフチルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3-チエニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-イソプロピルフェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-メチル-3-フェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3-フリルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-2-エチル-3-フェニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-2-ピリジニルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3,4-ジメチルチエノ[2,3-b]チオフェン-2-イルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-3-メチルチエン-2-イルプロプ-2-エナミド、R,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-2-ナフチルプロプ-2-エナミド、およびR,R;R,S;S,R:およびS,S-N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-3-4-メチルチオフェニルプロプ-2-エナミド。前述の代表化合物のカルボニル基含有部分のいずれにおいても、NHをNCH3で置換した結果生じる化合物は、同じく本発明の代表化合物である。前述の代表化合物のいずれにおいても、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンまたは1-アザビシクロ[3.2.2]ノナンのいずれかで置換した結果生じる化合物は、同じく本発明の代表化合物である。より具体的には、式2の化合物は、下記一般式:の化合物を含む。これらの各化合物において、これらの個々の異性体、これらの混合物これらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー互変異性体を含む。、およびこれらの医薬適合性の塩は、本発明の範囲内であると考える。I.化合物の調製方法2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカンの調製式1および2の化合物は、3-置換2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカンである。本発明の化合物を調製することができる手法は、様々であり得るが、それらは、2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカンの合成中に生成する中間体ケトンおよびアルコールを使用して適便に調製され、このことを今から説明する。他の合成戦略は、当業者には明らかであろうが、2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカンは、アルデヒドおよび一定のアザ二環式ケトンから形成されるアルドール縮合生成物の還元によって製造することができる。従って、塩酸3-キヌクリジノンを水酸化カリウムメタノール溶液の存在下でピリジン-3-カルボキシアルデヒドAldrichChemicalCompanyから入手できると反応させると、2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンが結果として生じる。この共役エノン官能基の段階的還元を幾つかの異なる順序で遂行して、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを生じさせることができる。例えば、前記エノンの触媒水素化パラジウム触媒によって、この飽和ケトン、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン、本発明の化合物の合成における中間体が生成する置換-2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカンと題するセクションを参照のこと。ケトンからアルコールへの還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、アルミニウムイソプロポキシド、または同様の還元を行うための化学合成技術分野において公知である他の試薬を使用して、遂行することができる。このアルコール、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールは、シスジアステレオマーとトランスジアステレオマーの混合物前のものが主であり、本発明の化合物の合成における中間体でもある置換-2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカンと題するセクションを参照のこと。還元剤の選択は、このシス/トランス比に影響を及ぼす。次に、塩化チオニルまたは同様の試薬を使用して、このアルコールを3-クロロ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンに転化させることができる。次に、例えばラネーニッケルを使用して、この塩化物を2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンに還元することができる。前記クロロ中間体は、このアルカン、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-エンに転化させることもでき、次いで、触媒水素化により、これをこのアルカンに還元することができる。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンは、Wolkoff,J.Org.Chem.47:19441982の方法に従って、脱ハロゲン化水素反応に使用することができる。また、次いで、この2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、先ず、このケトン官能基を還元することにより、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンに転化させることができる。得られた不飽和アルコール、2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールを、塩化チオニルで処理してクロロ化合物を作り、続いてラネーニッケルで処理してこのクロロ部分を還元除去し、次いで、例えばパラジウム触媒を用いて水素化して二重結合を還元して、アルカンを得る。この後の方の経路を利用したときにアリル転位が観察されることは、注目に値する。例えば、このクロロ化合物のラネーニッケル還元の結果生じる材料は、環外アルカンと環内アルカンの混合物後のものが主である。この経路は、2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンと2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン、両方の入手手段となる。代替アプローチでは、アリール含有有機金属化合物をアザ二環式カルボニル化合物と反応させ、得られたアルコールを、次いで、上記の方法を使用してアルカンに還元することにより、2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカンを作ることができる。例えば、2-3-ピリジニルヒドロキシメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンは、3-ピリジニルリチウムをキノクリジン-2-カルボキシアルデヒドと反応させることによって生成させることができる。このアルコールを塩化チオニルと反応させて対応する塩化物を生成させ、次いで、ラネーニッケルで還元することにより、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンが得られるだろう。必要なキヌクリジン-2-カルボキシアルデヒドの合成は、RicciardiandDoukas,Heterocycles24:9711986により記載されており、この3-ピリジニルリチウムは、エーテルまたはトルエン中、低温で、n-ブチルリチウムを用いて処理することにより3-ブロモピリジンから生じさせることができるCaiら,TetrahedronLett.43:42852002。2-4-、5-および6-置換-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを合成することができる手法は、様々であり得る。例えば、5-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒドおよび塩酸3-キヌクリジノンAldrichから市販されているは、NeilsenandHoulihan,Org.React.16:11968に記載されているように、水酸化カリウムメタノール溶液の存在下で反応させることができる。次に、このアルドール縮合生成物、2-5-ブロモ-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを水素化ホウ素ナトリウムで処理して、このアルコール、2-5-ブロモ-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールを結晶質固体として生じさせることができる。この中間体を室温でニートの塩化チオニルと反応させて、二塩酸3-クロロ-2-5-ブロモ-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを純粋な結晶質固体として得る。Masamuneら,J.Am.Chem.Soc.95:64521973によって記載されているように、水素化トリメトキシアルミニウムリチウムおよびヨウ化銅を使用してこの塩素の還元除去を遂行して、所望の生成物、2-5-ブロモ-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを結晶質固体として得ることができる。次に、このメチレン中間体を、パラジウム触媒の存在下で水素化することにより、所望の生成物、2-5-ブロモ-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンに転化させることができる。この異性体化合物、2-4-ブロモ-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび2-6-ブロモ-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンは、上に与えた合成アプローチにおいて5-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒドの代わりに4-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒドまたは6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒドをそれぞれ用いることにより、同様の手法で調製することができる。必要なアルデヒド、5-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒドは、5-ブロモニコチン酸AldrichChemicalCompanyおよびLancasterSynthesis,Inc.から市販されているから調製することができる。Ashmoriら,Chem.Pharm.Bull.389:24461990により報告されているように、5-ブロモニコチン酸をクロロ蟻酸エチルで処理して、混合無水物を形成することができ、次いで、これを、例えばテトラヒドロフランTHF中、-78°Cで水素化アルミニウムリチウムで還元して、5-ブロモ-3-ヒドロキシメチルピリジンを生じさせることができる。また、Nutaitisら,Org.Prep.andProc.Int.24:1431992に報告されている技法に従って、5-ブロモニコチン酸を、例えば硫酸およびエタノールの存在下でエステル化し、この中間体エチルエステルを過剰な水素化ホウ素ナトリウムで還元して、5-ブロモ-3-ヒドロキシメチルピリジンを生じさせることができる。得られた5-ブロモ-3-ヒドロキシメチルピリジンは、次に、Stocksら,TetrahedronLett.3636:65551995およびMancusoら,J.Org.Chem.4423:41481979の方法に従って、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを使用するSwern酸化により5-ブロモ-3-ピリジンカルボキシアルデヒドに転化させることができる。このアルデヒド、4-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒドは、ChinらによりPCT国際公開公報第94/29893号に記載された方法論に従って、またはOjeaら,Synlett.6:6221995により記載された方法論によって合成することができる。6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒドは、WindschiefandVoegtle,Synthesis1:871994またはFeyらのドイツ特許第93/4320432号に記載されている手順に従って調製することができる。上記の方法は、常用の実験法以外一切使用せず、アルドール縮合のアルデヒド成分を変化させることにより、様々な2-アリールメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2-アリールメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび2-アリールメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-エンの調製に適用することができる。置換および非置換、両方の炭素環式および複素環式芳香族アルデヒドを使用することができる。有機合成技術分野の技術者には、一部の置換基は、使用する反応条件により転位し得るので、アルデヒドが有する置換基の反応性を注意深く評価しなければならないことは、理解されるだろう。反応条件下で潜在的に反応性である基の例は、-OH、-SH、-NH2、および-CO2Hである。当業者には公知であるように、そうしなければアルドール縮合または後続の反応段階中に転位することがある置換基については、こうした置換基に適する保護基またはシントンを使用することができる。これらの保護基は、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第2版,Wiley-IntersciencePub.1991により記載された方法に従って、選択し、導入し、切断することができる。適する合成シントンの例は、例えば、Hase,UmpoledSynthons:ASurveyofSourcesandUsesinSynthesis,Wiley,Europe1987に記載されている。これらの出版物の内容は、全体が本明細書に参照により組込まれる。リンカーの長さの変化本発明の化合物は、ヘテロ芳香族環官能基とアザビシクロ環官能基の間のリンカーに1個またはそれ以上の炭素を含むことができる。2-2-3-ピリジニルエチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2-3-3-ピリジニルプロピル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、および2-4-3-ピリジニルブチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンのような化合物を調製することができる手法は、様々であり得る。例えば、2-2-3-ピリジニルエチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンは、異なる方法によって調製することができる。一つのアプローチでは、3-ピリジンアセトアルデヒド2-3-ピリジニルエタナールとしても公知であるを、メタノール中の水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムまたはエタノール中のナトリウムエトキシドなどの塩基を使用して、直接アルドール反応で、塩酸3-キヌクリジノンAldrichChemicalCompanyから市販されていると縮合させることができる。様々なエノールエーテルを利用する手順を含む反応の変更を伴うアルデヒドとケトンの間の直接アルドール縮合は、SmithandMarch,AdvancedOrganicChemistry,Reactions,HechanismssandStructure,第5版,Wiley-InterscieIlcePubs.,pp.1220-12212001に記載されている。反応条件に依存して、縮合生成物が自発的に脱水してエノンを与えることもあり、またはそうでないこともある。従って、当業者には公知の様々な脱水プロトコルのいずれかのもとで、2-1-ヒドロキシ-2-3-ピリジニルエチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンなどの中間縮合生成物を処理して、この場合には2-2-3-ピリジニルエチリデン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを生じさせることが必要なことがある。この不飽和ケトンの炭素-炭素二重結合を水素化により還元して、ケトン、2-2-3-ピリジニルエチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを得ることができ、これを、Wolff-Kishner条件下でさらに還元して、2-2-3-ピリジニルエチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを生じさせることができる。Yaninaら,Khlim.-Farm.Zh.217:8081987により記載されたものに類似した方法を、後の方の還元に用いることができる。また、水素化ホウ素ナトリウムを使用してこのケトンをアルコールに還元し、次いで、このアルコールを、塩化チオニルを使用するクロロ中間体への転化、続くラネーニッケル還元により、アルカンに還元することができる。上の合成アプローチにおいて2-3-ピリジニルエタナールの代わりに3-3-ピリジニルプロパナールを用いることにより、2-3-3-ピリジニルプロピル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび対応する合成中間体が導びかれる。上の合成アプローチにおいて、2-3-ピリジニルエタナールの代わりに4-3-ピリジニルブタナールを用いることにより、2-4-3-ピリジニルブチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび対応する中間体が導かれる。すべての場合、この飽和ケトンおよびアルコール中間体は、本発明の化合物への合成アプローチとなる置換2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカンと題するセクションを参考のこと。上のアルドール縮合に必要なアルデヒドは、様々な方法により調製することができる。1つのアプローチでは、3-ピリジンアセトアルデヒド2-3-ピリジニルエタナールとしても公知であるを、3-ピリジニル酢酸塩酸塩AldrichChemicalCompanyおよびLancasterSynthesis,Inc.から市販されているから、エステルの中継を介して調製することができる。例えば、塩化トリメチルシリルおよびトリエチルアミンでの処理により、トリメチルシリルエステルが生じ、次いで、これを、Chandrasekharら,Tet.Lett.39:9091998の方法に従って水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することができる。また、Heyら,J.Cliem.Soc.PartII:16781950の方法を用いて、3-ピリジンアセトアルデヒドを3-3-ピリジニルアクリル酸AldrichChemicalCompanyおよびLancasterSynthesis,Inc.から市販されているから調製することができる。この方法では、3-3-ピリジニルアクリル酸を、塩化チオニルでの処理により、この酸塩化物に転化させることができる。Panizza,Helv.Cliint.Acta24:24E1941の方法に従ってこの酸塩化物をアンモニアで処理することにより、β-3-ピリジニルアクリルアミドが生じる。続くアミドを次亜塩素酸ナトリウムでの処理によりホフマン転位させることによって、2-3-ピリジニルビニルカルバミン酸メチルを生じさせ、これを、エタノール中3Mの硫酸を還流させながら加水分解して、3-ピリジンアセトアルデヒドを得ることができ、これを硫酸2,4-ジニトロフェニルヒドラゾンとして単離することができる。2-3-3-ピリジニルプロピル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび関連化合物の調製に使用することができるアルデヒド、3-3-ピリジニルプロパナールは、3-3-ピリジニルプロパノールAldrichChemicalCompanyおよびLancasterSynthesis,Inc.から市販されているから調製することができる。Ratcliffeら,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.18:17671985の方法に従って、後ろの方のアルコールを、例えばピリジン中の酢酸鉛で、酸化することによって、3-3-ピリジニルプロパナールが生じる。また、3-3-ピリジニルプロパナールは、Stocksら,Tet.Lett.3636:65551995およびMancusoら,J.Org.Chem.4423:41481979の方法に従って、ジメチルスルホキシドおよびジクロロメタン中の塩化オキサリルを使用する3-3-ピリジニルプロパノールのSwern酸化によって調製することができる。2-4-3-ピリジニルブチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび関連化合物の調製に必要なアルデヒド、4-3-ピリジニルブタナールは、Solladieら,Tetrahedron:Asymmetry85:8011997の方法に従って、3-3-ピリジニルプロパノールAldrichChemicalCompanyおよびLancasterSynthesis,Inc.から市販されているから同族体化法により調製することができる。3-3-ピリジニルプロパノールをトリブロモイミダゾールおよびトリフェニルホスフィンで処理することにより、1-ブロモ-3-3-ピリジニルプロパンを生じさせ、これを1,3-ジチアンのリチウム塩と縮合させることができる。得られた化合物のジチアニル基を塩化第二水銀水溶液および酸化水銀で加水分解することにより、4-3-ピリジニルブタナールが生じる。2-2-3-ピリジニルエチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンの合成へのさらにもう一つのアプローチでは、3-ピコリンを、Fraserら,J.Org.Chem.50:32321985により記載されたようにこのリチウム誘導体、3-リチオメチルピリジンに転化させ、キヌクリジン-2-カルボキシアルデヒドと反応させることができる。得られたアルコール、2-1-ヒドロキシ-2-3-ピリジニルエチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを、次いで、前に説明した順序の一つすなわち、脱水、触媒水素化、塩化物への転化、脱ハロゲン化水素、触媒水素化、塩化物への転化、ラネーニッケル還元により、2-2-3-ピリジニルエチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンに転化させることができる。キヌクリジン-2-カルボキシアルデヒドの合成は、RicciardiandDoukas,Heterocycles24:9711986によって記載されている。アザビシクロ環の変化本発明の化合物は、アザビシクロ環が、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンであるものを含む。2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを合成することができる手法は、様々であり得る。一つのアプローチでは、ピリジン-3-カルボキシアルデヒドをアルドール縮合で1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンと反応させることができる。次に、このアルドール縮合生成物、2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オンは、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンの場合について前に記載した反応順序を使用して、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンに転化させることができる。様々な非置換または置換、炭素環式または複素環式芳香族アルデヒドをこの順序に利用することができる。必要な1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オンは、例えば、Wadsworthら,米国特許第5,217,975号およびStreetら,J.Med.Chem.33:26901990の方法に従って合成することができる。本発明は、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンなどの、アザビシクロ環が、1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンである化合物を含む。2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの場合に関して記載したものに類似したアプローチを使用して、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを合成することができる。例えば、ピリジン-3-カルボキシアルデヒドと1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンのアルドール縮合Sternbachら.J.Am.Chem.Soc.74:22151952参照によって、異性体生成物、2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンおよび4-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンが生じるだろう。次に、これらをクロマトグラフで分離し、前に記載したように2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを処理して、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを生成させることができる。様々な非置換または置換、炭素環式または複素環式芳香族アルデヒドをこの順序で利用することができる。必要な1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンは、例えば、ThillandAaron,J.Org.Chem.33:43761969の方法に従って合成することができる。すべての場合において、この飽和ケトンおよびアルコール中間体は、本発明の化合物の合成アプローチとなる。置換2-アリールアルキル-1-アザビシクロアルカン記載した2-アリールアルキル-1-アザビシクロ環合成中に生じる中間体が、置換誘導体を合成する多くの機会をもたらすことは、当業者にはすぐにわかるだろう。例えば、2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンなどの共役エノンは、銅塩の存在下で有機リチウムおよび有機マグネシウム試薬にさらされると、1,4-付加反応を受けることが公知である。こうした化学は、Org.React.19:11972およびHouse,Acc.Chem.Res.9:591976により総説されている。場合によっては、共役1,4-付加は、銅塩が不在の状態でさえ観察される。例えば、2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを、-10°C、エーテル中で、臭化フェニルマグネシウムで処理することにより、主生成物として2-1-フェニル-1-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンが得られる。次に、このケトンを水素化ホウ素ナトリウムで処理して、このアルコール、2-1-フェニル-1-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールを生じさせることができる。次に、このアルコールを室温で、ニートの塩化チオニルで処理して、3-クロロ-2-1-フェニル-1-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを結晶質固体として得ることができる。この塩素を、Koning,Org.Prep.Proced.Int.7:311975が記載しているように、ラネーニッケルの存在下での水素化により除去して、2-1-フェニル-1-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを得ることができる。このアプローチの変形を用いて、多数のアルキルおよびアリール置換基を、ヘテロ芳香族例えばピリジン環とアザビシクロ例えば、キヌクリジン環の間のリンカー部分に取り付けることができる。2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンなどの飽和ケトン中間体も、誘導の機会をもたらす。一例は、アルケンを与える、リンイリドWittgおよびHorner-Emmons試薬との反応である。次に、これらのアルケンを触媒水素化によりアルカンに還元することができ、これは、このアザビシクロ環の3位にアルキルおよび置換アルキル置換基を有する2-ヘテロアリールアルキル-1-アザビシクロ環を生成させる手段となる。従って、例として、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンは、メチレントリフェニルホスホランと反応して、3-メチレン-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを与える。このアルカンの、例えば炭素担持パラジウム触媒での水素化によって、主としてシスジアステレオマーとして3-メチル-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンが生じる。飽和ケトン中間体の誘導のもう一つの説明は、アミンを与える還元アミノ化である。例えば、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンは、ギ酸アンモニウム、塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応して、3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを主としてシスジアステレオマーとして与える。同様に、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンとメチルアミンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの反応によって、3-メチルアミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンが生じる。これらのアミン誘導体は、それらを様々なアシル化試薬例えば、酸塩化物、酸無水物、活性エステル、およびカップリング試薬存在下でのカルボン酸およびイソシアネートと反応させて、この1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンの3位にアミドおよび尿素置換基を有する2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン両方種類とも本発明の化合物であるを生成させることによる、ライブラリー形成のためのテンプレートとして使用することができる。市販されていないイソシアネートは、対応するアミンと、トリエチルアミン存在下でのトリホスゲンとから、インサイチューで調製することができる。こうした誘導体は、3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび3メチルアミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンの単一のエナンチオマーを出発原料として使用して、単一のエナンチオマーとして生成させることができる。例えば、2R,3R-および2S,3S-3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンは、例えばジアステレオマーアミドを使用する、シス3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンの分割により生成させることができる。従って、このシスアミンを、ジフェニルクロロホスフェートなどの適するカップリング試薬を使用してS-N-t-ブトキシカルボニルプロリンなどのキラル酸と反応させると、逆相クロマトグラフィーによって分離可能な一対のジアステレオマーアミドが生成する。次に、この分離プロリンアミドを、例えばトリフルオロ酢酸で処理によって脱保護するt-ブトキシカルボニル保護基を除去することができ、次いで、このプロリンを、例えばEdman分解条件すなわち、フェニルイソチオシアネート、続いてトリフルオロ酢酸を使用して、所望のアミンから切断することができる。また、3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンなどのラセミ還元アミノ化生成物は、ジ-O-p-トルイル酒石酸塩の分画結晶化により、これらのエナンチオマーに分離することができる。この酸のDS,S異性体とLR,R異性体の両方が市販されているAldrichChemicalCompany。例えば、ラセミ体シス3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンと0.5モル当量のジ-O-p-トルイル酒石酸のいずれかのエナンチオマーを併せることにより、ジアステレオマー塩混合物が生じ、この混合物からの単一のジアステレオマーをメタノール溶液から沈殿させる。2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールなどの飽和アルコール中間体も、化合物ライブラリのためのテンプレートとして役立つ。例えば、これらのアルコールからエーテルを、例えばMitsunobu条件またはWilliamson条件のいずれかを使用して、生じさせることができる。従って、一例として、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールを、ジエチルアジドカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いるMitsunobuカップリングGuthrieら,J.Chem.Soc.PerkinTransI45:23281998により、フェノールと反応させると、3-フェノキシ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンが生じる。同様に、2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールを水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理すると、不飽和エーテル、3-メトキシ-2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンが形成される。これは、触媒水素化すると、飽和エーテル、3-メトキシ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン主としてシスを与える。これらの飽和アルコール中間体は、またアシル化剤例えば、酸塩化物および無水物も反応させて、エステルおよびカルバメートをそれぞれ生成させる。従って、例として、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールは、フェニルイソシアネートと反応して、3-N-フェニルカルバモイルオキシ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを生じさせる。こうしたカルバメート化合物は、本発明の化合物である。こうした誘導体は、2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールの単一のエナンチオマーを出発原料として使用して、単一のエナンチオマーとして生成させることができる。例えば、2R,3R-および2S,3S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールは、ジアステレオマーエステルを使用するシス2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールの分割により、生成させることができる。従って、シスアルコールをS-2-メトキシ-2-フェニル酢酸およびN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させると、逆相クロマトグラフィーによって分離可能な一対のジアステレオマーエステルが生成する。次に、この分離エステルを、例えば、メタノール中の水酸化カリウムを使用して、エナンチオマー的に純粋なアルコールに加水分解することができる。また、1S---カンファン酸塩化物を使用して、シス2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールのジアステレオマーカンファネートエステルを生成させることができる。次に、これらのエステルを、Swaimら,J.Med.Chem.38:47931995により記載された手順を使用して、分画結晶化する。ピリジン環の5位に置換基を有する多数の化合物を2-5-ブロモ-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンから調製することができ、この合成は、すでに記載している。例えば、5-アミノ置換化合物は、Zwartら,RecueilTrav.Chim.Pays-Bas74:10621955の一般法に従って、銅触媒の存在下でアンモニアを使用して、対応する5-ブロモ化合物から調製することができる。5-アルキルアミノ置換化合物は、同様の方法で調製することができる。5-アルコキシ置換類似体は、N,N-ジメチルホルムアミド中、ナトリウムアルコキシドとともに加熱することにより、またはCominsら,J.Org.Chem.55:691990およびdenHertogら,RecueilTrav.Chim.Pays-Bas74:11711955により記載された一般技法に従って銅触媒を使用することにより、対応する5-ブロモ化合物から調製することができる。5-エチニル置換化合物は、Cosford,J.Med.Chem.39:32351996により記載された一般技法に従って、2-メチル-3-ブチン-2-オールを使用するパラジウムを触媒としたカップリング、続く塩基水素化ナトリウムを触媒とした脱保護により、適切な5-ブロモ化合物から調製することができる。この5-エチニル類似体を、逐次的触媒水素化反応によって対応する5-エテニルに、続いて、対応する5-エチル類似体に転化させることができる。5-フェニル類似体は、フェニルボロン酸とのスズキカップリングにより、5-ブロモ化合物から調製することができる。置換フェニルボロン酸を使用することもできる。5-アジド置換類似体は、N,N-ジメチルホルムアミド中でのアジ化ナトリウムとの反応により、対応する5-ブロモ化合物から調製することができる。5-アルキルチオ置換類似体は、有機合成技術分野の技術者には公知の技法を使用して、ナトリウムの存在下で適切なアルキルメルカプタンと反応させることにより、対応する5-ブロモ化合物から調製することができる。前述の化合物の多数の5-置換類似体を、対応する5-アミノ化合物から、この5-ジアゾニウム塩中間体経由で合成することができる。5-ジアゾニウム塩中間体から生成させることができる他の5-置換類似体の中には、5-ヒドロキシ類似体、5-フルオロ類似体、5-クロロ類似体、5-ブロモ類似体、5-ヨード類似体、5-シアノ類似体および5-メルカプト類似体がある。これらの化合物は、Zwartら,RecueilTrav.Chim.Pays-Bas74:10621995に記載されている一般技法を使用して合成することができる。例えば、5-ヒドロキシ置換類似体は、対応する5-ジアゾニウム塩中間体と水の反応から調製することができる。5-フルオロ置換類似体は、この5-ジアゾニウム塩中間体とフルオロホウ酸の反応から調製することができる。5-クロロ置換類似体は、塩化銅の存在下での5-アミノ化合物と亜硝酸ナトリウムおよび塩酸との反応から調製することができる。5-シアノ置換類似体は、対応する5-ジアゾニウム塩中間体とシアン化カリウム銅との反応から調製することができる。5-アミノ置換類似体は、アミノピリジンをニトロピリジンに転化させるためのMorisawa,J.Med.Chem.20:1291977に記載されている一般技法に従って発煙硫酸と過酸化物を反応させることにより、対応する5-ニトロ類似体に転化させることもできる。適切な5-ジアゾニウム塩中間体を、Hoffmanら,J.Med.Chem.36:9531993に記載されている一般技法を使用するメルカプト置換類似体の合成に使用することもできる。次いで、今度はこの5-メルカプト置換類似体を、水素化ナトリウムおよび適切な臭化アルキルとの反応により、5-アルキルチオ置換類似体に転化させることができる。前述の化合物の5-アシルアミノ類似体は、有機合成技術分野の技術者には公知の技法を使用して、対応する5-アミノ化合物と適切な酸無水物または酸塩化物との反応により調製することができる。前述の化合物の5-ヒドロキシ置換類似体を使用して、適切な酸、酸塩化物または酸無水物との反応により、対応する5-アルカノイルオキシ置換化合物を調製することができる。同様に、この5-ヒドロキシ化合物は、電子不足の芳香族環例えば、4-フルオロベンゾニトリルおよび2,4-ジクロロピリジンでの求核芳香族置換による5-アリールオキシ類似体と5-ヘテロアリールオキシ類似体の両方の前駆体である。こうした化学は、有機合成技術分野の当業者には公知である。エーテル誘導体も、ハロゲン化アルキルおよび適する塩基でのアルキル化により、またはトリアルキル-もしくはトリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを一般に使用するMitsunobu化学により、5-ヒドロキシ化合物から調製することができる。典型的なMitunobu条件については、Hughes,Org.React.N.Y.42:3351992およびHughes,Org.Prep.Proced.Int.28:1271996を参照のこと。前述の化合物の5-シアノ置換類似体を加水分解して、対応する5-カルボキサミド置換化合物を生じさせることができる。さらなる加水分解により、対応する5-カルボン酸置換類似体が形成される。5-シアノ置換類似体の水素化アルミニウムリチウムでの還元により、対応する5-アミノメチル類似体が生じる。5-アシル置換類似体は、有機合成技術分野の技術者には公知の技法を使用して、適切なアルキルリチウム試薬との反応により対応する5-カルボン酸置換類似体から調製することができる。前述の化合物の5-カルボン酸置換類似体は、適切なアルコールと酸性触媒の反応により、対応するエステルに転化させることができる。5-ピリジニル位にエステルを有する化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムで還元して、対応する5-ヒドロキシメチル置換類似体を生成させることができる。および今度はこれらの類似体を、従来どおりの技法を使用して、例えば水素化ナトリウムおよび適切なハロゲン化アルキルと反応させることにより、5-ピリジニル位にアルコキシメチル部分を有する化合物に転化させることができる。また、この5-ヒドロキシメチル置換類似体を塩化トシルと反応させて、対応する5-トシルオキシメチル類似体を生じさせることができる。5-カルボン酸置換類似体は、塩化チオニルおよび適切なアルキルアミンで順次処理することにより、対応する5-アルキルアミノアシル類似体に転化させることもできる。これらのアミドのうちのいくつかは、容易に求核アシル置換を受けて、ケトンを形成することが公知である。例えば、いわゆるWeinrebアミドN-メトキシ-N-メチルアミドは、アリールリチウム試薬と反応して、対応するジアリールケトンを形成する。例えば、Selnickら,Tet.Lett.34:20431993を参照のこと。前述の化合物の5-トシルオキシメチル置換類似体は、水素化アルミニウムリチウムとの反応により、対応する5-メチル置換化合物に転化させることができる。前述の化合物の5-トシルオキシメチル置換類似体を使用して、アルキルリチウム塩との反応により5-アルキル置換化合物を生成させることもできる。前述の化合物の5-ヒドロキシ置換類似体を使用して、N-アルキルイソシアネートとの反応により5-N-アルキルカルバモイルオキシ置換化合物を調製することができる。有機合成技術分野の技術者には公知の技法を使用し、上述の化合物の5-アミノ置換類似体を使用して、クロロ蟻酸アルキルエステルとの反応により、5-N-アルコキシカルボキサミド置換化合物を調製することができる。本発明の化合物の5-置換類似体の調製について上に記載したものに類似した化学を2-、4-および6-置換類似体の合成に利用することができる。これらの変換のための出発原料には、前述の2-4-および6-ブロモ-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンならびに22-、4-および6-アミノ-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンが挙げられ、これらは、Chichibabin反応Lahtiら,J.Med.Chem.42:22271999により2-3-ピリジルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンから入手することができる。本化合物は、例えば、結晶化、クロマトグラフィーおよび/または抽出を含む、当業者には公知の方法を使用して、単離および精製することができる。式1および2の化合物は、通例の方法に従ってこれらのラセミ体を分離することにより、または光学的に純粋な出発原料を使用することにより、光学的に純粋な形態で得ることができる。式1および2の化合物は、無機酸または有機酸との付加塩に、場合により転換することができ、これは、適切な溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒などの有機溶媒中でのこうした酸の作用による。これらの塩も、本発明の一部を形成する。代表的な医薬適合性の塩には、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、マレイン酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビスβ-オキシナフトエ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエートpalmoate、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ヘミガラクタル酸塩およびガラクタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。イメージング剤本発明の一定の化合物例えば、3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンのアミド誘導体は、画像診断法の際に有用な放射性核種を組み込むように合成することができる。特に興味深いものは、11C、18F、76Br、123I、125Iなどの放射性同位体部分を含む化合物である。本化合物は、様々な位置のいずれにおいても放射性標識することができる。例えば、ハロゲン系列の放射性核種をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール部分または官能基の中に用いてもよいし、一方、11Cなどの放射性核種をアルキル例えばメチル部分または官能基とともに用いてもよい。例えば、WillstaetterandKahn,Chem.Ber.37:4061994により記載されたように、市販のp-ジメチルアミノ安息香酸Aldrichをメタノール中のヨードメタンでの処理によりp-トリメチルアンモニウム安息香酸塩に転換する。フッ化物によるこのトリメチルアンモニウム基の置換は、類似の化合物において数人の研究者により報告されている例えば、Machら,J.Med.Chem.36:37071993およびJalalianら,J.LabelledCompd.Radiopharm.43:5452000参照。一般に、これらの求核芳香族置換反応は、水補助溶媒を伴う、または伴わないジメチルスルホキシド中で行われ、KFまたはCsFをフッ化物イオン源として使用するKFを使用するときには、多くの場合、Kryptofix登録商標222が添加される。こうした置換において18Fを使用すると、p-18フルオロ安息香酸が生じる。当業者には公知の様々な技法これらのうちの一部は、前に記載したのいずれかを使用して、このカルボン酸を迅速に3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンとカップリングさせて、N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-18フルオロベンズアミドを生じさせ、これを使用して特異的にα7nAChRの画像を形成することができる。アミド官能基または尿素官能基を含む化合物すなわち、Xおよび/またはZ=NR’、R’=Hは、塩基の存在下、このアミドまたは尿素基を、放射性標識ハロアルカンでアルキル化することにより、容易に放射性標識するすなわち、R’が放射性標識低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルである置換化合物を形成することができる。こうした放射性標識ハロアルカンの一例は、11C標識ヨウ化メチルである。A.G.Hortiら,J.Med.Chem.41:4199-42061998により記載されたものに類似した方法を使用することができる。得られたN-[11C]メチル含有化合物は、半分取または分取HPLCにより精製し、再構成のために簡単に単離することができる。11C標識ヨウ化メチルは、B.Langstromら,J.Nucl.Med.286:1037-10401987により記載された一般法に従って調製することができる。例えば、窒素ガスを10MeVのプロトンで照射することにより、11C-二酸化炭素が生成する。4Åのモレキュラーシーブを使用して、この11C-二酸化炭素を捕捉し、次いで、これを鉛シールド内に保管する。この11C-二酸化炭素を~250°Cに加熱することにより、この4Åモレキュラーシーブから遊離させる。次に、この11C-二酸化炭素を窒素ガス流の中に持って行き、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを収容している容器内に捕捉する。加熱および窒素流によりこのテトラヒドロフランを除去し、次いで、ヨウ化水素酸での処理によりこの水素化アルミニウムリチウム錯体を加水分解することによって、11C標識ヨウ化メチルが生じる。この11C標識ヨウ化メチルは、メチル化すべき材料を収容している反応容器に、キャリアガスによって移送することができる。必要なアミド含有および尿素含有前駆化合物は、上に詳細に記載しており、得られた放射性標識化合物も、特異的にα7nAChRの画像を形成するために使用することができる。II.医薬組成物本明細書に記載する化合物は、医薬組成物に組み込むことができ、また一定の状態もしくは疾患を予防するためにこうした状態もしくは疾患になりやすい被験者において使用することができ、および/またはこの状態もしくは疾患に苦しんでいる被験者を治療するために使用することができる。本明細書に記載する医薬組成物は、式1および2の化合物の1つ以上ならびに/またはそれらの医薬適合性の塩を含む。キラル化合物をラセミ混合物として、または純粋なエナンチオマーとして利用することもできる。本化合物を投与する手法は、様々であり得る。本組成物は、好ましくは、例えば、水性もしくは非水性液などの溶媒中、または固体担体中の液体の形態で経口投与される。経口投与に好ましい組成物には、硬質ゼラチンカプセルおよび持効性カプセルを含む、ピル、錠剤、カプセル、カプレット、シロップおよび溶液が挙げられる。組成物は、単位用量形で、複数回量もしくは小単位量で調合することができる。好ましい組成物は、液体または半固体形態である。水などの液体医薬不活性担体または他の医薬適合性の液体もしくは半固体を含む組成物を使用することができる。こうした液体および半固体の使用は、当業者には公知である。本組成物は、注射により投与する、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、クモ膜下、および脳室内投与することもできる。静脈内投与は、好ましい注射方法である。注射に適する担体は、当業者によく知られており、5デキストロース溶液、生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。本化合物は、輸液または注射剤として例えば、医薬適合性の液体または液体の混合物中の懸濁液またはエマルジョンとして投与することもできる。これらの調合物は、他の手段を使用して投与する、例えば直腸内投与することもできる。座薬などの直腸内投与に有用な調合物は、当業者には公知である。本化合物は、例えば、経鼻的に、またはBrooksらの米国特許第4,922,901号この開示は、この全文、本明細書に参照により組込まれる。に記載されているタイプの送達物を使用して、エーロゾル形態で吸入により投与;例えば、ローション形態で局所投与;または経皮パッチを使用し、NovartisandAlzaCorporationからの工業的に利用可能な技術を使用して経皮投与することもできる。本化合物をバルク活性化学薬品の形態で投与することは可能であるが、効率的で有効な投与のために各化合物を医薬組成物または調合物の形態で提供するほうが好ましい。こうした化合物を投与するための方法の具体例は、熟練した技術者には明らかであろう。これらの調合物の有用性は、使用される個々の組成物および治療を受ける個々の被験者に依存する。これらの調合物は、油性であってもよく、水性であってもよく、乳化していてもよい液体担体を含有していてもよく、またはこの投与方式に適する溶媒を含有していてもよい。本組成物は、間欠的に、または漸進的、継続的、一定のもしくは制御された速度で、温血動物例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルに投与することができるが、有利には人間に投与する。加えて、本医薬調合物を投与する時刻および1日あたりの回数は、様々であり得る。好ましくは、投与し次第、活性成分は、この被験者体内の受容体部位と相互作用し、その結果、CNSの機能化に影響を与える。より具体的には、CNS障害を治療する際、好ましい投与は、CNSの機能化に対して効果がある関連ニコチン性アセチルコリン受容体nAChRサブタイプに対する作用を最適にする一方で、筋肉型受容体サブタイプに対する作用を最少するように設計する。本発明の化合物の他の適する投与方法は、Smithらの米国特許第5,604,231号に記載されている。前記特許の内容は、本明細書に参照により組込まれる。ある状況下において、ここに記載の化合物は、特定の疾患を予防または治療することを目的とした他の化合物とともに医薬組成物の一部として利用することができる。本明細書に記載の化合物の有効量に加えて、本医薬組成物は、様々な他の成分を添加剤または補助剤として含むこともできる。該当環境で利用することができる医薬適合性成分または補助剤の具体例には、酸化防止剤、遊離ラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、細菌発育阻止剤、免疫抑制剤、抗凝固薬、緩衝剤、抗炎症薬、解熱薬、時効性結合剤、麻酔薬、ステロイド、ビタミン、鉱物および副腎皮脂ホルモンが挙げられる。こうした成分は、追加の治療恩恵をもたらすことができ、医薬組成物の治療作用に影響を与えるように作用することができ、または医薬組成物の投与の結果として負わされることがあるあらゆる潜在的副作用を防止するように作用することができる。本化合物の適切な用量は、疾患の症状の発生を予防するために、または患者が苦しんでいる疾患の一部の症状を治療するために有効な量である。有効量、治療量又は有効用量とは、所望の薬理効果または治療効果を惹起する、従って、その結果としてこの疾患の有効な予防または治療をもたらすために充分な量を意味する。CNS障害を治療する場合、化合物の有効量は、被験者の血液脳関門を横断する、被験者の脳内の関連受容体部位に結合するために、および関連nAChRサブタイプの活性を調節する例えば、神経伝達物質を分泌させ、従って、結果としてこの疾患の有効な予防または治療をもたらすために充分な量である。疾患の予防は、この疾患の症状の発現を遅らせることにより顕在化する。疾患の治療は、この疾患に随伴する症状の減少またはこの疾患の症状の再発の改善によって顕在化する。好ましくは、有効量は、所望の結果を得るために充分であるが、感知可能な副作用をもたらすには不充分な量である。有効用量は、患者の状態、疾患の症状の重症度、および医薬組成物を投与する手法などの因子に依存して、様々であり得る。人間の患者については、典型的な化合物の有効用量には、神経伝達物質例えば、ドーパミンの放出を生じさせるように関連nAChRの活性を調節するために充分な量での化合物の投与が一般に必要であるが、この量は、如何なる有意な程度にも骨格筋および神経節に対する作用を誘発するには不充分でなければならない。化合物の有効用量は、勿論、患者によって異なるが、一般に、CNSへの作用または他の望ましい治療効果の発生を開始させるが筋肉への作用が観察される量より低い量を包含する。本化合物は、本明細書に記載する方法に従って有効量で利用した場合、一定の関連nAChRに対して選択的であり、望ましくない副作用に関連した受容体を、ドーパミンまたは他の神経伝達物質の放出を惹起するために必要なものより少なくとも高い濃度で有意に活性化しない。これは、CNS障害の予防および/または治療に有効な化合物の個々の量が、神経伝達物質の放出の調節に必要なものより5倍高い、好ましくは100倍高い、さらに好ましくは1,000倍高い濃度で、ある神経節型nAChRの活性化の惹起に本質的に有効でないことを意味する。心臓血管性副作用の原因である神経節型受容体に対する本明細書に記載の化合物のこの選択性は、これらの化合物が、ドーパミン放出の活性化に必要なものより高い濃度で副腎クロム親和性組織のニコチン様機能を活性化することができないことにより示される。本明細書に記載する化合物は、本明細書に記載する方法に従って有効量で利用した場合、CNS障害の進行をある程度予防する、CNS障害の症状を改善する、およびCNS障害の再発をある程度改善することができる。これらの化合物の有効量は、感知可能なあらゆる副作用、例えば、骨格筋に関連する作用を惹起するために必要な閾値濃度より一般に低い。本化合物は、一定のCNS障害を治療する、および一定の副作用を回避する治療枠で投与することができる。理想的には、本明細書に記載する化合物の有効用量は、CNSに対して望ましい作用をもたらすために有効であるが、望ましくない副作用をもたらすには不充分であるすなわち、充分高いレベルでない。好ましくは、本化合物は、CNS障害を治療するために充分な用量であるが、一定の副作用をあらゆる有意な程度に惹起するために必要な量の1/5未満、多くの場合1/10未満の用量で投与される。最も好ましくは、有効用量は、最大の効果の発生が最少の副作用とともに観察される、非常に低い濃度である。典型的に、こうした化合物の有効用量には、患者の体重のkgあたり5mg未満の量での化合物の投与が一般に必要である。多くの場合、本発明の化合物は、患者の体重のkgあたり約1mg未満、通常、患者の体重のkgあたり約100μg未満からの量であるが、多くの場合、患者の体重のkgあたり約10μgから100μg未満の間の量で投与される。低濃度で筋肉型ニコチン性受容体に対する作用を誘発しない化合物については、有効用量は、患者の体重のkgあたり5mg未満であり、多くの場合、こうした化合物は、患者の体重のkgあたり50μgから5mg未満の量で投与される。前述の有効用量は、1回分の用量として、または24時間の期間にわたって投与される1回以上分の用量として投与される量を一般に表す。人間の患者について典型的な化合物の有効用量には、患者1人につき24時間あたり少なくとも1mg、多くの場合少なくとも約10mg、しばしば少なくとも約100mgの量でのこの化合物の投与が一般に必要である。人間の患者について典型的な化合物の有効用量には、患者1人につき24時間あたり一般には約500mgを超えない、多くの場合約400mgを超えない、しばしば300mgを超えない化合物の投与が一般に必要である。加えて、本組成物は、患者の血漿中の化合物濃度が、通常は50ng/mLを超えない、多くの場合30ng/mLを超えない、しばしば10ng/mLを超えないような有効用量で有利には投与される。III.本化合物および/または医薬組成物の使用方法本化合物は、他のタイプのニコチン性化合物が治療薬として提案されているタイプの状態および疾患の治療に使用することができる。例えば、Williamsら,DrugNewsPerspec.74:2051994、Arnericら,CNSDrugRev.11:11995、Arnericら,Exp.Opin.Invest.Drugs51:791996、Bencherifら,J.Pharmacol.Exp.Ther.279:14131996、Lippielloら,JPharmacol.Exp.Ther.279:14221996、Damajら,J.Pharmacol.Exp.Layer.291:3901999、Chiariら,Anesthesiology91:14471999、Lavand’hommeandEisenbach,Anesthesiology91:14551999、Neuroscience1997,Holladayら,J.Med.Chem.4028:41691997、Bannonら,Science279:771998、PCT国際公開公報第94/08992号、同第96/31475号、ならびにBencherifらの米国特許第5,583,140号、Dullらの同第5,597,919号、およびSmithらの同第5,604,231号、参照。これらの各々の開示は、それら全文、本明細書に参照により組込まれる。より詳細には、本化合物は、α7nAChRサブタイプに対して選択性を有するニコチン性化合物が治療薬として提案されているタイプの状態および疾患の治療に使用することができる。例えば、Leonardら,SchizophreniaBulletin223:4311996、Freedmanら,BiologicalPsychiatry381:221995、Heeschenら,J.Clin.Invest.100:5272002、Utsugisawaら,MolecularBrainResearch1061-2:882002、米国特許出願第2002/0016371号、LevinandRezvani,CurrentDrugTargets:CNSandNeurologicalDisorders14:4232002、O’Neillら,CurrentDrugTargets:CNSandNeurologicalDisorders14:3992002、Jeyarasasingamら,Neuroscience1092:2752002、Xiaoら,Proc.Nat.Acad.Sci.US9912:83602002、PCT国際公開公報第99/62505号、同第99/03859号、同第97/30998号、同第01/36417号、同第02/15662号、同第02/16355号、同第02/16356号、同第02/16357号、同第02/16358号、同第02/17358号、Stevensら,Psychopharm.136:3201998、Dolleら,J.LabelledComp.Radiopharm.44:7852001およびMacorら,Bioorg.Med.Chem.Lett.11:3192001ならびにこれらの中の参考文献、参照。これらの各々の内容は、それら全文、本明細書に参照により組込まれる。本化合物は、前述のタイプの疾病および疾患の管理の際に、既存の治療薬と併用で補助治療薬として使用することもできる。こうした状況では、筋肉および神経節に関連するものなどのnAChRサブタイプに対する作用を最少にするような様式で活性成分を投与することが好ましい。これは、目標を定めた薬物送達により、および/または有意な副作用を達成するために求められる閾値投薬量を満たさず、望ましい効果が得られるように投薬量を調整することにより、達成することができる。本医薬組成物は、これらの状態、疾病および疾患に随伴するいずれかの症状を改善するために使用することができる。治療することができる疾患の代表的な種類は、下で詳細に論じる。CNS障害の治療治療することができる状態および疾患の例には、神経疾患および神経変性疾患、特に、CNS障害が挙げられる。CNS障害は、薬物誘発性であることがあり、遺伝的素因、感染もしくは外傷に帰するものであることがあり、または病因不明のものであることがある。CNS障害は、神経精神障害、神経病および精神病を構成し、神経変性病、行動障害、認知障害および認知情動障害を含む。臨床症状がCNS機能障害に帰するものとされたいくつかのCNS障害すなわち、不適切な神経伝達物質放出レベル、不適切な神経伝達物質受容体特性、および/または不適切な神経伝達物質-神経伝達物質受容体間相互作用に起因する障害がある。いくつかのCNS障害は、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニンの欠損に帰するものであり得る。本発明に従って治療することができるCNS障害の例には、初老期痴呆早発性アルツハイマー病、老年痴呆アルツハイマー型の痴呆、レヴィー小体痴呆、微小梗塞性痴呆、AIDS関連痴呆、HIV痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、進行性核上麻痺、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、うつ病、失語症、精神分裂病性うつ病、強迫性障害、ツレット症候群、軽度認知障害MCI、加齢性記憶障害AAMI、若年性健忘症、ならびに加齢性であるかアルコール中毒もしくは免疫不全症候群の結果である、また血管疾患に関連する、遺伝子交代例えば、トリソミー21に関連する、または注意不全もしくは学習不全、急性もしくは慢性神経変性状態、例えば筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢性神経栄養、および脳もしくは脊髄損傷に関連する認知障害が挙げられる。加えて、本化合物は、ニコチン嗜癖、および/または依存症につながる物質例えば、アルコール、コカイン、ヘロインおよびアヘン剤、精神刺激薬、ベンゾジアゼピンならびにバルビツレートに関連した他の行動障害を治療するために使用することができる。精神分裂病は、α7nAChRサブタイプを調節することによる治療に特に適するCNS障害の一例である。本化合物を投与して、認知を改善することおよび/または神経保護をもたらすこともでき、これらの用途も、α7nAChRサブタイプに特異的である化合物、例えば本発明の化合物での治療に特に適する。これらの疾患は、CNS障害の進行のある程度の予防をもたらすすなわち、保護作用をもたらす、前記障害の症状の改善をもたらす、および前記障害の再発の改善をもたらす化合物の有効な治療または予防量をこの治療または予防が必要な患者に投与することにより、治療および/または予防することができる。抗炎症用途過剰な炎症および腫瘍壊死因子の合成は、様々な疾病における罹患率の、および死亡率までもの原因となる。これらの疾病には、内毒素血症、敗血症、関節リウマチおよび過敏性腸疾患が挙げられるが、それらに限定されない。神経系は、主として迷走神経を通じて、マクロファージ腫瘍壊死因子TNFの放出を抑制することにより先天的免疫反応の大きさを調節することが公知である。この生理学的メカニズムは、コリン作用性抗炎症経路として公知である例えば、Tracey,炎症性反射Theinflammatoryreflex,Nature.420:853-92002参照。ニコチン性アセチルコリン受容体α7サブユニットは、マクロファージTNF放出のアセチルコリン抑制に必要であり、他のサイトカインの放出も抑制する。α7特異的受容体サブタイプでの作動薬または高投薬量での不完全作動薬は、TNF調節炎症反応を抑制することができる。従って、α7作動薬である本明細書に記載の化合物は、TNFの過剰合成によって特徴づけられる炎症性疾患を治療するために使用することができるWangら,ニコチン性アセチルコリン受容体α7サブユニットは、炎症の本質的調節因子であるNicotinicacetylcholinereceptorα7subunitisanessentialregulatorofinflammation,Nature,421:384-82003も参照。本明細書に記載する化合物を投与することにより治療または予防することができる炎症状態には、慢性および急性炎症、乾癬、痛風、急性偽性痛風、急性通風性関節炎、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、同種移植片拒絶反応、慢性移植片拒絶反応、喘息、アテローム性動脈硬化症、単核食細胞依存性肺損傷、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、鎌状赤血球症における急性胸部症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、腎炎、ループス腎炎、血栓症、ならびに移植片対宿主反応が挙げられるが、これらに限定されない。細菌および/またはウイルス感染に随伴する炎症反応の最小化多くの細菌および/またはウイルス感染は、毒素の形成、およびこの細菌もしくはウイルスおよび/または毒素に対する身体の自然反応によってもたらされるそれらに関する副作用を随伴する。こうした細菌感染の例には、炭疽、ボツリヌス中毒および敗血症が挙げられる。上で論じたように、感染に対する身体の反応は、多くの場合、有意な量のTNFおよび/または他のサイトカインの生成を含む。これらのサイトカインの過発現は、結果として、敗血症ショックこの細菌がセプシスである場合、内毒素性ショック、尿路性敗血症および毒性ショック症候群などの有意な害をもたらすことがある。サイトカインの発現は、α7nAChRによって媒介され、これらの受容体の作動薬または不完全作動薬の投与により抑制することができる。従って、これらの受容体の作動薬または不完全作動薬である、本明細書に記載する化合物を使用して、細菌感染ならびにウイルスおよび真菌感染に関連した炎症反応を最小にすることができる。本化合物のうちの幾つかは、それら自体、抗微生物特性を有することもある。これらの化合物は、抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌薬などの細菌、ウイルスおよび真菌感染を管理するための既存の治療薬と併用して補助治療薬として使用することもできる。抗毒素を使用して、感染因子により生じた毒素に結合させ、この結合した毒素が炎症反応を発生させることなく体内を通過できるようにすることもできる。抗毒素の例は、例えば、Bundleらの米国特許第6,310,043号に開示されている。前記特許は、本明細書に参照により組込まれる。細菌および他の毒素に対して有効な他の薬剤も、有効であり得、これらの治療効果は、本明細書に記載する化合物と共用投与することにより達成することができる。鎮痛用途本化合物は、神経痛、神経障害性疼痛および/または慢性疼痛を含む疼痛を治療および/または予防するために投与することができる。本明細書に記載する化合物の鎮痛活性は、米国公開特許出願第2001/0056084A1Allgeierらに記載されているように行われる持続性炎症性疼痛モデルおよび神経痛モデル例えば、炎症性疼痛の完全フロイトアジュバントラットモデルにおける機械的痛覚過敏および神経障害性疼痛のマウス坐骨神経一部結紮における機械的痛覚過敏で実証することができる。この鎮痛作用は、様々な起源および原因の疼痛を治療するために、特に、炎症性疼痛および関連痛覚過敏、神経障害性疼痛および関連痛覚過敏、慢性疼痛例えば、重症慢性疼痛、術後疼痛、ならびに癌、アンギナ、腎または胆石仙痛、月経、偏頭痛および痛風を含む、様々な状態に随伴する疼痛を治療する際に適する。炎症性疼痛は、関節炎およびリウマチ性疾患、腱鞘炎ならびに脈管炎を含む様々な起源のものであり得る。神経障害性疼痛には、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、腰痛および求心路遮断症候群、例えば腕神経叢捻除が挙げられる。新血管形成の抑制α7nAChRは、新血管形成にも関連する。例えばα7nAChRの拮抗薬または一定の投薬量での不完全作動薬の投与による新血管形成の抑制により、望ましくない新血管形成または脈管形成によって特徴づけられる状態を治療または予防することができる。こうした状態には、炎症性脈管形成および/または虚血誘発性脈管形成によって特徴付けられるものを挙げることができる。腫瘍成長に随伴する新血管形成も、α7nAChRの拮抗薬または不完全作動薬として機能する、本明細書に記載する化合物の投与によって抑制することができる。α7nAChR特異的活性の特定の拮抗薬は、炎症、虚血および新形成に対する脈管形成性反応を低下させる。本明細書に記載する化合物を評価するための適切な動物モデル系に関するガイダンスは、例えば、Heeschen,C.ら,非神経性ニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介される新規脈管形成経路Anovelangiogenicpathwaymediatedbynon-neuronalnicotinicacetylcholinereceptors,J.Clin.Invest.1104:527-362002において見出すことができる。前記論文は、脈管形成のα7特異的抑制、ならびに人間の疾病に関連した脈管形成活性の動物モデリング、特にルイス肺腫瘍モデルインビボ、マウスに関して-特に、529頁および532~533頁参照に関し、参照により本明細書に組込まれる。本明細書に記載する化合物を使用して治療することができる代表的な腫瘍タイプには、NSCLC;卵巣癌;膵臓癌;乳癌;結腸癌;直腸癌;肺癌;中咽頭癌;下咽頭癌;食道癌;胃癌;膵臓癌腫;肝臓癌;胆嚢癌;胆管癌;小腸癌;尿路癌;腎臓癌;膀胱癌;尿路上皮癌;女性生殖器管癌;子宮頚癌;子宮癌;卵巣癌;絨毛癌;妊娠性絨毛疾患;男性生殖器管癌;前立腺癌;精嚢癌;睾丸癌;胚細胞腫瘍;内分泌腺癌;甲状腺癌;副腎癌;下垂体癌;皮膚癌;血管腫;黒色腫;肉腫;骨および軟部組織肉腫;カポジ肉腫;脳の腫瘍;神経の腫瘍;眼部の腫瘍;髄膜の腫瘍;星状細胞腫;神経膠腫;グリア芽細胞腫;網膜芽細胞腫;神経腫;神経芽細胞腫;神経鞘腫;髄膜腫;造血性悪性疾患白血病、緑色腫、プラスマ細胞腫、ならびに菌状息肉腫および皮膚T細胞リンパ腫/白血病のプラークおよび腫瘍などから生じる充実腫瘍;ならびに白血病から生じる充実性腫瘍が挙げられる。本化合物は、他の形態の抗癌治療と併用で投与することもでき、これには、シス-プラチン、アドリアマイシンなどの抗新生物抗腫瘍薬、および/またはそれ自体当該技術分野において公知である抗VEGF血管内皮増殖因子薬との共用投与を含む。本化合物は、腫瘍部位をターゲットにするような様式で投与することができる。例えば、本化合物は、微粒子を腫瘍部位に向ける様々な抗体に抱合させたマイクロスフェア、微粒子またはリポソームで投与することができる。加えて、本化合物は、動脈および静脈を通過するが、腫瘍周囲の毛細血管床に留まり、本化合物を局所的に腫瘍に投与するために適切なサイズに作られるマイクロスフェア、微粒子またはリポソームの中に存在することができる。こうした薬物送達装置は、当該技術分野では既知である。他の疾患CNS障害、炎症性疾患および血管新生疾患の治療、ならびに疼痛反応の抑制に加えて、本化合物は、他のある状態、疾病および疾患を予防または治療するために使用することもできる。例には、狼瘡などの自己免疫疾患;サイトカイン放出関連疾患;感染に続発する例えば、AIDS、AIDS関連複合症および新形成の際に発生するような悪液質;ならびにPCT国際公開公報第98/25619号に記載の適応症が挙げられる。本化合物を投与して、癲癇の症候に基づくものなどの痙攣を治療する、ならびに梅毒およびクロイツフェルト-ヤコブ病などの状態を治療することもできる。診断用途本化合物は、特に、適切な標識を含むように修飾されているとき、プローブなどの診断用組成物に使用することができる。これらのプローブを使用して、例えば、特異的受容体、特にα7受容体サブタイプの相対数および/または機能を判定することができる。本発明の化合物は、最も好ましくは、前で論じたような11C、18F、76Br、123I、125Iなどの放射性同位体部分で標識する。投与された化合物は、使用された標識に適する公知の検出方法を使用して検出することができる。検出方法の例には、陽電子放射形断層撮影法PETおよび単一光子放射形コンピュータ断層撮影法SPECTが挙げられる。上に記載した放射性標識は、11Cについては約20.4分、18Fについては約109分、123Iについては約13時間および76Brについては約16時間の半減期での、PET例えば、11C、18Fまたは76BrおよびSPECT例えば、123Iイメージングの際に有用である。選択した受容体サブタイプを非飽和濃度で視覚化するためには、高い特異的活性が望まれる。投与する用量は、典型的には毒性範囲より下であり、ハイコントラストイメージをもたらす量である。本化合物は、非毒性レベルで投与できることが求められる。用量の決定は、放射性標識イメージング技術分野の技術者には公知の手法で行う。例えば、Londonらの米国特許第5,969,144号参照。本化合物は、公知の技法を使用して投与することできる。例えば、Londonらの米国特許第5,969,144号参照。本化合物は、診断用組成物を調合する際に有用であるタイプのものなどの他の成分が組み込まれている調合組成物で投与することができる。本発明の実施に従って有用な化合物は、最も好ましくは、高純度の形態で利用する。例えば、Elmalchらの米国特許第5,853,696号参照。本化合物を被験者例えば人間被験者に投与すると、被験者体内のこの化合物の存在を適切な技法により画像化し、定量して、選択ニコチン性コリン作動性受容体サブタイプの存在、量および官能基を示すことができる。人間に加えて、本化合物は、マウス、ラット、イヌおよびサルなどの動物にも投与することができる。SPECTおよびPETイメージングは、適切な技法および装置を使用して行うことができる。代表的なイメージング技法の開示については、Villemagneら,In:Arnericら編集,NeuronalNicotinicReceptors:PharmacologyandTherapeuticOpportunities,235-2501998、およびElmalchらの米国特許第5,853,696号を参照のこと。放射性標識化合物は、選択的nAChRサブタイプ例えば、α7に対して高親和性で結合し、好ましくは、他のニコチン性コリン作動性受容体サブタイプ例えば、筋肉および神経節に関連した受容体のサブタイプに対しては無視できるほどの非特異的結合を示す。従って、本化合物は、様々なCNS疾患および障害に関連した診断のための、被験者の体内、特に脳内のニコチン性コリン作動性受容体サブタイプの非侵襲的イメージング剤として使用することができる。一つの側面において、本診断用組成物は、人間患者などの被験者における疾病を診断するための方法に使用することができる。この方法は、本明細書に記載するような検出可能標識化合物を患者に投与すること、および選択ニコチン性受容体サブタイプ例えば、α7受容体サブタイプに対するこの化合物の結合を検出することを含む。PETおよびSPECTなどの診断ツールの使用に関する技術分野の技術者は、本明細書に記載する放射性標識化合物を使用して、中枢および自律神経系の機能不全に随伴する状態および疾患を含む、多種多様な状態および疾患を診断することができる。こうした疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病および精神分裂病を含む多種多様なCNS疾患および障害が挙げられる。評価することができるこれらおよび他の代表的な疾病および疾患には、Bencherifらの米国特許第5,952,339号に記載されているものが挙げられる。この特許の内容は、本明細書に参照により組込まれる。もう一つの側面において、本診断用組成物は、人間患者などの被験者の選択的ニコチン性受容体サブタイプをモニターするための方法に使用することができる。この方法は、本明細書に記載するような検出可能標識化合物をこの患者に投与すること、および選択ニコチン性受容体サブタイプ例えば、α7受容体サブタイプに対するこの化合物の結合を検出することを含む。以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供するものであり、本発明の制限とみなすべきではない。IV.合成例以下の合成例は、本発明を説明するために提供するものであり、本発明の範囲の制限とみなすべきではない。これらの例において、すべての部およびパーセントは、特に別様に言及しなければ、重量によるものである。反応収率は、モルパーセントで報告する。目的の化合物の合成の第一段階は、下に記載するような2-3-ピリミジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンの合成である:2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン水酸化カリウム56g、0.54molをメタノール420mLに溶解した。塩酸3-キヌクリジノン75g、0.49molを添加し、この混合物を30分間、周囲温度で攪拌した。3-ピリジンカルボキシアルデヒド58g、0.54molを添加し、この混合物を16時間、周囲温度で攪拌した。この反応混合物は、この期間に黄色になり、固体がフラスコの壁上にこびりついた。固体を壁からこすり落とし、これらのかたまりを粉砕した。急速攪拌しながら、水390mLを添加した。固体が溶解したら、この混合物を4°Cで一晩冷却した。結晶を濾過により回収して、水で洗浄し、空気乾燥させて、80gの黄色の固体を得た。濾液をこの以前の量の~10に濃縮し、4°Cで一晩冷却することにより、第二の収量8gを得た。両方の収量は、さらなる変換のために充分純粋であった88g、82。2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン2-3-ピリジニルメチレン-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン20g、93mmolをメタノール200mLに懸濁させ、46mLの6NHClで処理した。10パラジウム/炭素1.6gを添加し、この混合物を25psiの水素のもとで16時間振盪した。混合物をCeliteに通して濾過し、回転蒸発により濾液から溶媒を除去して、粗製塩酸2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを白色のゴム20gとして得た。これを2NのNaOH50mLおよびクロロホルム50mLで処理し、1時間攪拌した。クロロホルム層を分離し、水性相は、このpHを10に上げるために充分な約5mLの2NのNaOHと、NaCl飽和水溶液25mLとで処理した。これをクロロホルム3x10mLで抽出し、併せた抽出物を乾燥させMgSO4、回転蒸発により濃縮した。残留物18gを温エーテル320mLに溶解し、4°Cに冷却した。白色の固体を濾過して取り出し、少量の冷エーテルで洗浄して、空気乾燥させた。濾液をこの以前の量の~10に濃縮し、4°Cに冷却することにより、第二の収量を生じさせた。併せた収量16g79を得た。次に、この2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを使用して、残りの実施例を合成する骨格を生じさせることができる。3つの骨格の合成および個々のエナンチオマーへのこれらの分離は、以下の手順によって遂行した。骨格1:2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールWarawaら,J.Med.Chem.175:4971974により報告された手順に従って、250mLの三ツ口丸底フラスコにヴィグロウカラムおよび蒸留ヘッドを装着した。2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン3.00g、13.9mmol、イソプロパノール165mL、アルミニウムイソプロポキシド10.4g、50.9mmolおよび沸石4個をこのフラスコに添加した。この混合物を窒素下でゆっくりと蒸留し、留出物を3時間にわたって回収した。留出物が、2,4-ジニトロフェニルヒドラゾンの形成によるアセトンの存在をもはや示さなくなったら、蒸留を停止し、この反応混合物を周囲温度に冷却した。回転蒸発により揮発成分を除去し、ゲル状の残留物をNaCl飽和水溶液50mLおよび50NaOH水溶液10mLで希釈した。次に、この混合物をクロロホルム3x25mLで抽出し、抽出物を併せて、MgSO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。得られたコハク色の油は、高圧処理すると、クリーム色の固体3.02g、収率99.7になった。GCMS分析は、この生成物が、ジアステレオマーの93:7混合物であることを示した。2-[ピリジン-3-イルメチル]キヌクリジン-3-オールのシス相対立体配置が主ジアステレオマーであることは、この3-H化学シフトと、シス-およびトランス-2-アリールメチルキヌクリジン-3-オールの対応する化学シフトとの比較により示されたWarawaandChampbell,J.Org.Chem.3924:35111974。R,RおよびS,S-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールシス-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オール1.97g、9.04mmol、N,N-ジクロロヘキシルカルボジイミド3.73g、18.1mmol、4-ジメチルアミノピリジン55mg、0.40mmol、S-2-メトキシ-2-フェニル酢酸3.00g、18.1mmolおよび無水ジクロロメタン125mLの混合物を、窒素下、周囲温度で24時間攪拌した。沈殿したN,N-ジシクロヘキシル尿素をこの反応混合物から濾過し、濾液を水200mL、NaHCO3飽和水溶液200mLおよびNaCl飽和水溶液200mLで順次洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、濃橙色の油4.45gを得た。このジアステレオマー混合物の一部4.2gをアセトニトリル8.4mLに溶解し、溶離剤として90:10:0.1のアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸を使用する分取HPLCにより少しずつ分離した。これらのジアステレオマーは、3.8分と4.5分の保持時間を示した。様々な注入からの対応する画分を併せ、濃縮して、1.1g収率56および0.70g収率36それぞれを透明無色の油として得た。これらの溶媒非含有エステルのLCMS分析により、ジアステレオマー純度923.8分の画分についておよび954.5分の画分についてを示すこれらの分離効率を確認した。別々のフラスコで、前記ジアステレオマー各々の一部0.175g、0.477mmolをメタノール2.5mLに溶解し、メタノール3mL中のKOH0.20g、3.6mmolの溶液で処理した。これらの混合物を一晩、周囲温度で攪拌した。蒸発によりメタノールを除去し、残留物をNaCl飽和水溶液2mLと50NaOH1mLの混合物で希釈し、次いで、クロロホルム3x5mLで抽出した。前記加水分解各々について、有機層を併せ、乾燥させてMgSO4、濾過し、濃縮した。これによって、3.8分ピーク由来のエナンチオマー0.061g収率51および4.5分ピーク由来のエナンチオマー0.056g収率54を得た。両方とも透明無色の油であった。骨格2:3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン窒素下、乾燥メタノール20mL中の2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン3.00g、13.9mmolの攪拌溶液に、エーテル中のZnCl2の1M溶液2.78mL、2.78mmolを添加した。周囲温度で30分間攪拌した後、この混合物を固体ギ酸アンモニウム10.4g、167mmolで処理した。もう1時間、周囲温度で攪拌した後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.75g、27.8mmolを少しずつ添加した。次に、この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、水~5mLの添加により反応を停止させた。この反応停止反応混合物を5MのNaOH10mLとクロロホルム20mLで分配した。水性層をクロロホルム20mLで抽出し、併せた有機層を乾燥させてNa2SO4、濾過し、濃縮した。これによって、2.97gの黄色のゴムが残った。GC/MS分析は、この生成物が、微量の対応するアルコールを伴うシスアミンとトランスアミンの90:10混合物であることを示した質量回収率98。R,RおよびS,S-3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンジ-p-トルオイル-D-酒石酸5.33g、13.8mmolを、メタノール20mL中の粗製3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン6.00g、27.6mmol、9:1シス/トランスのものの攪拌溶液に添加した。完全に溶解したら、この透明な溶液を回転蒸発により固体の塊になるまで濃縮した。この固体を最少量の沸騰メタノール~5mLに溶解した。この溶液を、最初は周囲温度に1時間、次に~4時間にわたって5°Cに、および最後に一晩にわたって-5°Cに、ゆっくりと冷却した。沈殿した塩を吸引濾過により回収し、5mLのメタノールから再結晶させた。残った1.4gの白色固体を乾燥させ、これをクロロホルム5mLと2MのNaOH5mLとで分配した。クロロホルム層と、水性層のクロロホルム抽出物5mLを併せ、乾燥させNa2SO4、濃縮して、無色の油0.434gを得た。この遊離塩基のエナンチオマー純度は、一部をこのN-t-ブトキシカルボニル-L-プロリンアミドに転化させることにより決定し、次いで、LCMSを使用してこれをジアステレオマー純度について分析した98。最初の結晶化からの母液を2MのNaOHで塩基性~pH11にし、クロロホルム10mLで二回抽出した。これらのクロロホルム抽出物を乾燥させNa2SO4、濃縮して、油を得た。このアミン3.00g、13.8mmolをメタノール10mLに溶解し、ジ-p-トルオイル-L-酒石酸2.76g、6.90mmolで処理した。溶解を助長するためにこの混合物を温め、次いで、-5°Cにゆっくりと冷却し、そのまま一晩置いた。吸引濾過により沈殿を回収し、再結晶させ、乾燥させた。これによって、1.05gの白色の固体が残った。この塩を他の異性体について上で説明したように遊離塩基に転化させ収量=0.364g、上で説明したプロリンアミド法を使用してこのエナンチオマー純度を評定した97。骨格3:3-アミノメチル-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン2.16g、0.01mol、メチルアミン25mL、0.05molおよび塩化亜鉛5mL、0.005molを乾燥メタノール30mLに添加し、室温で30分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム30mL、THF中1.0Mを注意深く添加し、この混合物を室温で48時間攪拌した。2Nの水酸化カリウムを使用してこの混合物をpH10にし、次いで、回転蒸発により溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム3x50mLで抽出し、乾燥させてMgSO4、濾過し、回転蒸発により濃縮して、粗製の所望のアミンを淡黄色の油として得た2.40g、83。この生成物は、さらに精製せずに次の段階に持ち越した。次の実施例は、骨格1を基に作られる、様々なN-アリールカルバミン酸2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルの合成を説明するものである。表1は、合成したこの実施例の中の様々な化合物のリストを示すものである。N-アリールカルバミン酸2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル様々なアリールイソシアネート0.2mmolを、無水トルエン1mL中の2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オール0.2mmolと併せた。これらの反応混合物を100°Cで3時間加熱し、遠心蒸発により濃縮した。残留物をDMF0.5mLに溶解し、0.05トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、LCMSにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度90以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をNMR分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。N-4-ブロモフェニルカルバミン酸2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル塩酸塩化合物1のスケールアップ2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オール0.218g、1.00mmolおよびp-ブロモフェニルイソシアネート0.198g、1.00mmolを無水トルエン2mLに懸濁させ、180°Cで5分間加熱したマイクロ波反応器。揮発成分を回転蒸発によって除去し、最初にクロロホルム/ヘキサン/メタノール/アンモニア68:25:7:1、次にクロロホルム/メタノール/アンモニア90:10:1を溶離剤として使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。選択画分の濃縮により、0.260g収率62.5の無色の油を得、これを周囲温度で放置すると蝋様の白色固体になった。NMR分析により、この物質が主としてシスジアステレオマーであることを確認した。この物質をジオキサン中4MのHClに溶解し、濃縮乾固すると、吸湿性の白色固体が残った。次の実施例は、骨格2を基に作られる、様々なN-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルアリールカルボキサミドの合成を説明するものである。表2は、合成したこの実施例の中の様々な化合物のリストを示すものである。N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルアリールカルボキサミドジフェニルクロロホスフェート0.3mmolを、乾燥ジクロロメタン1mL中の様々なアリールカルボン酸0.3mmolおよびトリエチルアミン0.3mmolの溶液に一滴ずつ添加した。周囲温度で1時間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン0.5mL中の3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.3mmolおよびトリエチルアミン0.6mmolの溶液を前記混合無水溶液の各々に添加した。これらの反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、次いで、クロロホルム2mLで希釈して、5MのNaOH2mLで洗浄した。減圧下で有機層を濃縮し、残留物をメタノール0.5mLに溶解して、0.05トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、LCMSにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度90以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をNMR分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルベンゾフラン-2-カルボキサミド化合物9のスケールアップジフェニルクロロホスフェート0.35mL、0.46g、1.69mmolを、乾燥ジクロロメタン5mL中のアリールカルボン酸0.280g、1.73mmolおよびトリエチルアミン0.24mL、0.17g、1.7mmolの溶液に一滴ずつ添加した。周囲温度で30分間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン5mL中の3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.337g、1.55mmolおよびトリエチルアミン0.24mL、0.17g、1.7mmolの溶液を添加した。この反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、次いで、10NaOH1mLで処理した。この二相混合物を相濾過により分離し、有機層をGenevac遠心蒸発器で濃縮した。残留物をメタノール6mLに溶解して、0.05トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。選択画分の濃縮により、0.310g収率42の白色の粉末GCMSにより純度95を得た。次の実施例は、骨格2および3を基に作られる、様々なN-アリール-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素の合成を説明するものである。表3は、合成したこの実施例の中の様々な化合物のリストを示すものである。N-アリール-N’-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル尿素様々なアリールイソシアネート0.3mmolを周囲温度で48時間、クロロホルム溶液1mL中の3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.3mmolとともに攪拌した。これらの反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール0.5mLに溶解して、0.05トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、LCMSにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度90以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をNMR分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。次の実施例は、骨格2を基に作られる、様々なN-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルシンナムアミドの合成を説明するものである。表4は、合成したこの実施例の中の様々な化合物のリストを示すものである。N-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルシンナムアミド乾燥ジクロロメタン0.5mL中のトリエチルアミン25mLの攪拌溶液に、3-アミノ-2-3-ピリジニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.040g、0.18mmolを添加した。この混合物を0°Cに冷却し、30分間攪拌した。次に、様々な塩化シンナモイル0.18mmolを添加し、これらの混合物を0°Cで30分間攪拌させておき、次いで、室温に温めて、一晩攪拌した。これらの混合物をNaHCO3飽和溶液25mLとクロロホルム25mLとで分配した。有機層をブライン3x5mLで洗浄し、乾燥させてNa2SO4、回転蒸発により濃縮した。残留物をメタノール0.5mLに溶解し、0.05トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、LCMSにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度90以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をNMR分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。V.バイオアッセイCNSnAChRにおける放射リガンド結合α4β2nAChRサブタイプ体重150から250gのラット雌、Sprague-Dawleyを12時間の昼夜サイクルで維持し、水およびPMINutritionInternational,Inc.により供給された餌を自由に取れるようにした。動物たちを70CO2で麻酔して、断頭した。脳を除去し、氷冷プラットホーム上に置いた。大脳皮質を除去し、20容量重量:容量の氷冷分取バッファ137mMNaCl、10.7mMKCl、5.8mMKH2PO4、8mMNa2HPO4、20mMHEPES酸非含有、5mMヨードアセトアミド、1.6mMEDTA、pH7.4の中に置き、メタノールに溶解して最終濃度100μMにしたPMSFを添加して、この懸濁液をPolytronにより均質化した。このホモジネートを18,000xgで20分間、4°Cで遠心分離し、得られたペレットを20容量の氷冷水に再び懸濁させた。氷上で60分間インキュベートした後、18,000xgで20分間、4°Cでの遠心分離により、新たなペレットを回収した。この最終ペレットを10容積のバッファに再び懸濁させ、-20°Cで保管した。アッセイ当日、組織を解凍し、18,000xgで20分間遠心分離し、次いで、氷冷PBSダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、138mMNaCl、2.67mMKCl、1.47mMKH2PO4、8.1mMNa2HPO4、0.9mMCaCl2、0.5mMMgCl2、Invitrogen/Gibco、pH7.4に再び懸濁させて、蛋白質約4mg/mLの最終濃度にした。標準物質としてウシ血清アルブミンを使用し、Lowryら,J.Biol.Chem.193:2651951の方法により、蛋白質を測定した。Romanoら,Science210:6741980およびMarksら,Mol.Pharmacol.30:4271986の方法の変形を用いて、[3H]ニコチンの結合を測定した。この[3H]ニコチン比放射能=81.5Ci/mmolは、NENResearchProductsから入手した。[3H]ニコチンの結合は、4°Cでの3時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、48ウエルのマイクロタイタープレート内で行い、最終インキュベーション容量300μLで1ウエルあたり約400μgの蛋白質を収容していた。インキュベーションバッファはPBSであり、[3H]ニコチンの最終濃度は、5nMであった。結合反応は、4°CでBrandelTissueHarvesterを使用するガラス繊維フィルタGF/B、Brandelでの蛋白質含有結合リガンドの濾過によって停止させた。0.33ポリエチレンイミンを含有する脱イオン水にフィルタを浸漬して、非特異的結合を減少させた。各フィルタを氷冷バッファ3x1mLで洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに10μMの非放射性L-ニコチンAcrosOrganicsを含めることにより測定した。試験化合物による[3H]ニコチン結合の阻害は、選択ウエルに7つの異なる濃度の試験化合物を含めることにより判定した。各濃度は、三重に反復測定した。IC50値は、特異的[3H]ニコチン結合の50パーセントを阻害する化合物の濃度として概算した。nMで報告する阻害定数Ki値は、Chengら,Biochem.Pharmacol.22:30991973の方法を使用してIC50値から計算した。初期スクリーニングについては、単一濃度の試験化合物を、以下の変形を施した上記アッセイ形式で試験した。[3H]エピバチジンの結合を測定した。この[3H]エピバチジン非放射能=48Ci/mmolは、NENResearchProductsから入手した。[3H]エピバチジンの結合は、21°C室温での2時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、最終インキュベーション容積150μLで1ウエルあたり約200μg分の蛋白質を収容している96ウエルのMiliporeMultiscreenMAFBプレートで行った。インキュベーションバッファはPBSであり、[3H]エピバチジンの最終濃度は、0.3nMであった。結合反応は、Multiscreenプレートのガラス繊維フィルタベースでの蛋白質含有結合リガンドの濾過によって停止させた。0.33ポリエチレンイミンを含有する脱イオン水にフィルタを浸漬して、非特異的結合を減少させた。各フィルタを氷冷バッファ3x0.25mLで洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに10μMの非放射性L-ニコチンAcrosOrganicsを含めることにより判定した。前記試験化合物の単一濃度は、5μMであり、試験は、三重で行った。活性化合物は、競合物質不在の状態での[3H]エピバチジンの結合と比較して、受容体に対する[3H]エピバチジンの結合を少なくとも50阻害した化合物と定義した。単点スクリーニングにおいて活性であると判明した化合物についての阻害定数Ki値を、このセクションの前のパラグラフで説明したようにして測定した。α7nAChRサブタイプ体重150から250gのラット雌、Sprague-Dawleyを12時間の昼夜サイクルで維持し、水およびPMINutritionInternational,Inc.により供給された餌を自由に取れるようにした。動物たちを70CO2で麻酔して、断頭した。脳を除去し、氷冷プラットホーム上に置いた。海馬体を除去し、10容量重量:容量の氷冷分取バッファ137mMNaCl、10.7mMKCl、5.8mMKH2PO4、8mMNa2HPO4、20mMHEPES酸非含有、5mMヨードアセトアミド、1.6mMEDTA、pH7.4の中に置き、メタノールに溶解して最終濃度100μMにしたPMSFを添加して、この組織懸濁液をPolytronにより均質化した。このホモジネートを18,000xgで20分間、4°Cで遠心分離し、得られたペレットを10容量の氷冷水に再び懸濁させた。氷上で60分間インキュベートした後、18,000xgで20分間、4°Cでの遠心分離により、新たなペレットを回収した。この最終ペレットを10容積のバッファに再び懸濁させ、-20°Cで保管した。アッセイ当日、組織を解凍し、18,000xgで20分間遠心分離し、次いで、氷冷PBSダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、138mMNaCl、2.67mMKCl、1.47mMKH2PO4、8.1mMNa2HPO4、0.9mMCaCl2、0.5mMMgCl2、Invitrogen/Gibco、pH7.4に再び懸濁させて、蛋白質約2mg/mLの最終濃度にした。標準物質としてウシ血清アルブミンを使用し、Lowryら,J.Biol.Chem.193:2651951の方法により、蛋白質を測定した。Daviesら,Neuropharmcol.38:6791999の方法の変形を用いて、[3H]MLAの結合を測定した。この[3H]MLA比放射能=25から35Ci/mmolは、Tocrisから入手した。[3H]MLAの結合は、21°Cでの2時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、48ウエルのマイクロタイタープレート内で行い、最終インキュベーション容量300μLで1ウエルあたり約200μgの蛋白質を収容していた。インキュベーションバッファはPBSであり、[3H]MLAの最終濃度は、5nMであった。結合反応は、室温でBrandelTissueHarvesterを使用するガラス繊維フィルタGF/B、Brandelでの蛋白質含有結合リガンドの濾過によって停止させた。0.33ポリエチレンイミンを含有する脱イオン水にフィルタを浸漬して、非特異的結合を減少させた。各フィルタを室温のPBS3x1mLで洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに50μMの非放射性MLAを含めることにより測定した。試験化合物による[3H]MLA結合の阻害は、選択ウエルに7つの異なる濃度の試験化合物を含めることにより判定した。各濃度は、三重に反復測定した。IC50値は、特異的[3H]MLA結合の50パーセントを阻害する化合物の濃度として概算した。nMで報告する阻害定数Ki値は、Chengら,Biochem.Pharmacol.22:30991973の方法を使用してIC50値から計算した。初期スクリーニングについては、単一濃度の試験化合物を、以下の変形を施した上記アッセイ形式で試験した。インキュベーションは、最終インキュベーション容積150μLで96ウエルプレート内で行った。ガラス繊維フィルタでの濾過により結合反応を停止させたら、濾液を室温、約250μLのPBSで4回洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに10μMの非放射性MLAを含めることにより測定した。前記試験化合物の単一濃度は、5μMであり、試験は、三重で行った。活性化合物は、競合物質不在の状態での[3H]MLAの結合と比較して、受容体に対する[3H]MLAの結合を少なくとも50阻害した化合物と定義した。単点スクリーニングにおいて活性であると判明した化合物についての阻害定数Ki値を、このセクションの前のパラグラフで説明したようにして決定した。ドーパミン放出の測定ドーパミン放出は、ラットの脳から得た線条体シナプトソームを使用し、Rapierら,J.Neurochem.54:9731990により記載された手順に従って測定した。体重150から250gのラット雌、Sprague-Dawleyを12時間の昼夜サイクルで維持し、水およびPMINutritionInternational,Inc.により供給された餌を自由に取れるようにした。動物たちを70CO2で麻酔して、断頭した。脳を迅速に除去し、線条体を解剖した。2匹のラット各々からの線条体組織をプールし、ガラス/ガラスホモジナイザーを使用して、5mMHEPES、pH7.4を含有する0.32Mの氷冷スクロース5mL中で均質化した。次に、この組織を1,000xgで10分間、遠心分離した。このペレットは廃棄し、上清を12,000xgで20分間遠心分離した。得られたペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する潅流バッファ128mMNaCl、1.2mMKH2PO4、2.4mMKCl、3.2mMCaCl2、1.2mMMgCl2、25mMHEPES、1mMアスコルビン酸、0.02mM塩酸パルジリンおよび10mMグルコース、pH7.4に再び懸濁させ、15分間、25,000xgで遠心分離した。この最終ペレットを、早々使用するために潅流バッファ1.4mLに再び懸濁させた。このシナプトソーム懸濁液を10分間、37°Cでインキュベートして、代謝活性を回復させた。[3H]ドーパミン[3H]DA、非放射能=28.0Ci/mmol、NENResearchProductsを最終濃度0.1μMで添加し、この懸濁液を37°Cでもう10分間インキュベートした。組織のアリコート50μLおよび潅流バッファ100mLをBrandelSuprafusionSystemシリーズ2500、メリーランド州、ゲーサーズバーグのスプラフージョンチャンバに充填した。8分間の洗浄時間の間、潅流バッファ室温をこのチャンバに3mL/分の速度でポンプ移送した。次に、試験化合物10μMまたはニコチン10μMを40秒間、この潅流の流れにあてた。この実験を通して継続的に各チャンバから画分各12秒を回収して、基底放出および作動薬誘発ピーク放出を捕捉し、作動薬適用後に基線を再び設定した。潅流物をシンチレーションバイアルに直接回収し、それにシンチレーション液を添加した。[3H]DA放出は、シンチレーション計数法により定量した。各チャンバについて、ピークの積分面積を、この基線に対して正規化した。放出は、等濃度のL-ニコチンで得られた放出のパーセンテージとして表した。各アッセイの中で、2から3のチャンバを使用して各試験化合物を反復測定し、反復測定値を平均した。適する場合には、試験化合物の用量反応曲線を決定した。個々の化合物についての最大活性化Emaxは、L-ニコチンにより誘発された最大活性のパーセンテージとして決定した。特定のイオンフラックスの最大活性の半分が生じる化合物濃度EC50も定義した。末梢性nAChRに対する選択性ヒト筋肉nAChRサブタイプでの相互作用筋肉型nAChRの活性化は、胎児性横紋筋肉腫から誘導されるヒトクローン系統TE671/RDStrattonら,Carcinogen10:8991989を用いて確立した。これらの細胞は、筋肉型nAChRに類似した薬理学的プロフィールLukas,J.Pharmacol.Exp.Ther.251:1751989、電気生理学的プロフィールOswaldら,Neurosci.Lett.96:2071989および分子生物学的プロフィールLutherら,J.Neurosci.9:10821989を有する受容体を発現する。TE671/RD細胞は、常用のプロトコルBencherifら,Mol.Cell.Neurosci.2:521991およびBencherifら,J.Pharmacol.Exp.Ther.257:9461991に従って、増殖成長期で維持した。10ウシ血清Gibco/BRL5ウシ胎仔血清HyClone,ユタ州、ローガン、1mMピルビン酸ナトリウム、4mML-グルタミンおよび50,000単位のペニシリンストレプトマイシンIrvineScientificを含有するダルベッコの変性イーグル培地Gibco/BRLで細胞を培養した。細胞が、80集密になったら、6ウエルのポリスチレンプレートCostarにプレーティングした。これらの細胞が100集密に達したとき、実験を行った。ニコチン性アセチルコリン受容体nAChRの機能を、86Rb外向き流束を使用し、Lukasら,Anal.Biochem.175:2121988により記載された方法に従ってアッセイした。実験当日、増殖培地をウエルから穏やかに除去し、塩化86ルビジウム106μCi/mLを各ウエルに添加した。細胞を37°Cで最低3時間インキュベートした。このローディング期間の後、過剰な86Rbを除去し、細胞を侵害しないように注意しながら、細胞を無標識のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水138mMNaCl、2.67mMKCl、1.47mMKH2PO4、8.1mMNa2HPO4、0.9mMCaCl2、0.5mMMgCl2、Invitrogen/Gibco、pH7.4で2回洗浄した。次に、100μMの試験化合物、100μMのL-ニコチンAcrosOrganicsまたはバッファのみのいずれかに4分間暴露した。暴露期間の後、放出された86Rbを含有する上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を添加し、放出された放射能を液体シンチレーション計数法により測定した。各アッセイの中で、各ポイントは、2回反復測定し、それらを平均した。86Rbの放出量を、陽性対照100μMのL-ニコチンと陰性対照バッファのみの両方と比較して、L-ニコチンのものを基準とした放出率を決定した。適する場合には、試験化合物の用量反応曲線を決定した。個々の化合物についての最大活性化Emaxは、L-ニコチンにより誘発された最大活性のパーセンテージとして決定した。特定のイオンフラックスの最大活性の半分が生じる化合物濃度EC50も決定した。ラット神経節nAChRサブタイプでの相互作用ラット神経節nAChRの活性化は、ラット副腎髄質腫瘍から誘導される、神経堤由来の連続クローン細胞系統であるクロム親和性細胞腫クローン系統PC12を用いて確立した。これらの細胞は、神経節様nAChRを発現するWhitingら,Nature327:5151987;Lukas,J.Pharmacol.Exp.Ther.251:1751989;Whitingら,Mol.BrainRes.10:611990参照。ラットPC12細胞は、常用のプロトコルBencherifら,Mol.Cell.Neurosci.2:521991およびBencherifら,J.Pharmacol.Exp.Ther.257:9461991に従って、増殖成長期で維持した。10ウシ血清Gibco/BRL5ウシ胎仔血清HyClone,ユタ州、ローガン、1mMピルビン酸ナトリウム、4mML-グルタミンおよび50,000単位のペニシリンストレプトマイシンIrvineScientificを含有するダルベッコの変性イーグル培地Gibco/BRLで細胞を培養した。細胞が、80集密になったら、6ウエルのNuncプレートNunclonにプレーティングし、0.03ポリ-L-リシンSigma、100mMのホウ酸に溶解したもので覆った。これらの細胞が80集密に達したとき、実験を行った。ニコチン性アセチルコリン受容体nAChRの機能を、86Rb外向き流束を使用し、Lukasら,Anal.Biochem.175:2121988により記載された方法に従ってアッセイした。実験当日、増殖培地をウエルから穏やかに除去し、塩化86ルビジウム106μCi/mLを各ウエルに添加した。細胞を37°Cで最低3時間インキュベートした。このローディング期間の後、過剰な86Rbを除去し、細胞を侵害しないように注意しながら、細胞を無標識のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水138mMNaCl、2.67mMKCl、1.47mMKH2PO4、8.1mMNa2HPO4、0.9mMCaCl2、0.5mMMgCl2、Invitrogen/Gibco、pH7.4で2回洗浄した。次に、100μMの試験化合物、100μMのニコチンまたはバッファのみのいずれかに4分間暴露した。暴露期間の後、放出された86Rbを含有する上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を添加し、放出された放射能を液体シンチレーション計数法により測定した。各アッセイの中で、各ポイントは、2回反復測定し、それらを平均した。86Rbの放出量を、陽性対照100μMのニコチンと陰性対照バッファのみの両方と比較して、L-ニコチンのものを基準とした放出率を決定した。適する場合には、試験化合物の用量反応曲線を決定した。個々の化合物についての最大活性化Emaxは、L-ニコチンにより誘発された最大活性のパーセンテージとして決定した。特定のイオンフラックスの最大活性の半分が生じる化合物濃度EC50も決定した。ヒト神経節nAChRサブタイプでの相互作用細胞系統SH-SY5Yは、親細胞系統、SK-N-SH元はヒト末梢神経芽腫から得られたものの逐次サブクローニングにより誘導される連続系統である。SH-SY5Y細胞は、神経節様nAChRを発現するLukasら,Mol.Cell.Neurosci.4:11993。ヒトSH-SY5Y細胞は、常用のプロトコルBencherifら,Mol.Cell.Neurosci.2:521991およびBencherifら,J.Pharmacol.Exp.Ther.257:9461991に従って、増殖成長期で維持した。10ウシ血清Gibco/BRL5ウシ胎仔血清HyClone,ユタ州、ローガン、1mMピルビン酸ナトリウム、4mML-グルタミンおよび50,000単位のペニシリンストレプトマイシンIrvineScientificを含有するダルベッコの変性イーグル培地Gibco/BRLで細胞を培養した。細胞が、80集密になったら、6ウエルのポリスチレンプレートCostarにプレーティングした。これらの細胞が100集密に達したとき、実験を行った。ニコチン性アセチルコリン受容体nAChRの機能を、86Rb外向き流束を使用し、Lukasら,Anal.Biochem.175:2121988により記載された方法に従ってアッセイした。実験当日、増殖培地をウエルから穏やかに除去し、塩化86ルビジウム106μCi/mLを各ウエルに添加した。細胞を37°Cで最低3時間インキュベートした。このローディング期間の後、過剰な86Rbを除去し、細胞を侵害しないように注意しながら、細胞を無標識のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水138mMNaCl、2.67mMKCl、1.47mMKH2PO4、8.1mMNa2HPO4、0.9mMCaCl2、0.5mMMgCl2、Invitrogen/Gibco、pH7.4で2回洗浄した。次に、100μMの試験化合物、100μMのニコチンまたはバッファのみのいずれかに4分間暴露した。暴露期間の後、放出された86Rbを含有する上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を添加し、放出された放射能を液体シンチレーション計数法により測定した。各アッセイの中で、各ポイントは、2回反復測定し、それらを平均した。86Rbの放出量を、陽性対照100μMのニコチンと陰性対照バッファのみの両方と比較して、L-ニコチンのものを基準とした放出率を決定した。適する場合には、試験化合物の用量反応曲線を決定した。個々の化合物についての最大活性化Emaxは、L-ニコチンにより誘発された最大活性のパーセンテージとして決定した。特定のイオンフラックスの最大活性の半分が生じる化合物濃度EC50も決定した。非ニコチン性受容体ムスカリン性M3サブタイプでの結合の測定胎児性横紋筋肉腫から誘導されるヒトクローン系統TE671/RDStrattonら,Carcinogen10:8991989を使用して、ムスカリン性M3受容体サブタイプに対する結合を定義した。薬理学的研究Bencherifら,J.Pharmacol.Exp.Ther.257:9461991およびLukas,J.Pharmacol.Exp.Ther.251:1751989、電気生理学的研究Oswaldら,Neurosci.Lett.96:2071989および分子生物学的研究Lutherら,J.Neurosci.9:10821989により証明されているように、これらの細胞は、ムスカリン様ニコチン性受容体を発現する。TE671/RD細胞は、常用のプロトコルBencherifら,Mol.Cell.Neurosci.2:521991およびBencherifら,J.Pharmacol.Exp.Ther.257:9461991に従って、増殖成長期で維持した。それらを20から150mm組織培養処理プレートで集密になるまで増殖させた。次に、培地を除去し、80mLのPBSダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、138mMNaCl、2.67mMKCl、1.47mMKH2PO4、8.1mMNa2HPO4、0.9mMCaCl2、0.5mMMgCl2、Invitrogen/Gibco、pH7.4を使用して細胞をこすり落として、1000rpmで10分間遠心分離した。次に、上清を吸引除去し、ペレット複数を含むを使用時まで-20°Cで保管した。アッセイ当日、ペレットを解凍し、PBSで再び懸濁させて、18,000xgで20分間遠心分離し、次いで、PBSに再び懸濁させて、蛋白質約4mg/mLの最終濃度にし、Polytronにより均質化した。標準物質としてウシ血清アルブミンを使用し、Lowryら,J.Biol.Chem.193:2651951の方法により、蛋白質を測定した。Bencherifら,J.Pharmacol.Exp.Ther.257:9461991の方法の変形を用いて、[3H]QNBの結合を測定した。この[3H]QNB比放射能=30から60Ci/mmolは、NENResearchProductsから入手した。[3H]QNBの結合は、4°Cでの3時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、48ウエルのマイクロタイタープレート内で行い、最終インキュベーション容量300μLで1ウエルあたり約400μgの蛋白質を収容していた。インキュベーションバッファはPBSであり、[3H]QNBの最終濃度は、1nMであった。結合反応は、4°CでBrandelTissueHarvesterを使用するガラス繊維フィルタGF/B、Brandelでの蛋白質含有結合リガンドの濾過によって停止させた。0.33ポリエチレンイミンを含有する脱イオン水にフィルタを浸漬して、非特異的結合を減少させた。各フィルタを氷冷バッファ3x1mLで洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに10μMの非放射性アトロピンを含めることにより測定した。試験化合物による[3H]QNB結合の阻害は、選択ウエルに7つの異なる濃度の試験化合物を含めることにより測定した。各濃度は、三重に反復測定した。IC50値は、特異的[3H]QNB結合の50パーセントを阻害する化合物の濃度として概算した。nMで報告する阻害定数Ki値は、Chengら,Biochem.Pharmacol.22:30991973の方法を使用してIC50値から計算した。α7nAChRサブタイプでの活性の測定選択的α7作動薬は、市販の高処理能アッセイカリフォルニア州、サニーヴェールのMolecularDevicesCorporationであるFLIPRでの機能アッセイ例えば、PCT国際公開公報第00/73431号A2参照。前記特許の内容は、本明細書に参照により組込まれるを使用して見出すことができる。FLIPRは、96または384ウエルプレートの各ウエルからの蛍光シグナルを30分までの間、1秒に2回ほどの速さで読み取るように設計されている。このアッセイを用いて、α7nAChRおよび5HT3Rサブタイプの機能薬理を正確に測定することができる。薬物ターゲットとしてα7/5-HT3チャネルを使用して機能的形態のα7nAChRサブタイプを発現する細胞系統、および/または機能的5-HT3を発現する細胞系統を使用してこのアッセイを行う。両方の場合、リガンド依存性イオンチャネルが、SH-EP1細胞において発現される。両方のイオンチャネルが、FLIPRアッセイにおいて強いシグナルを生じさせることができる。FLIPRアッセイを使用して、本明細書に記載する化合物をα7nAChRサブタイプにおいて作動薬、不完全作動薬または拮抗薬として機能するこれらの能力について評価することができる。生物活性の要約化合物1から34は、0.5から60nMの平行定数Ki値で、ラット脳海馬体α7nAChRサブタイプに対する放射性標識MLAの結合を競合的に阻害した。これは、α7nAChRサブタイプに対して非常に高い親和性を有することを示している。高処理能スクリーニングは、如何なる有意な親和性Ki値>10μMでもα4β2nAChRサブタイプに結合する化合物がないことを示した。化合物1から34は、筋肉型受容体ヒトTE671/RDクローン細胞におけるα1β1γδサブタイプまたは神経節型受容体ラットクロム親和性細胞腫PC12細胞のShooterサブクローンにおける、およびヒトSHSY-5Yクローン細胞におけるα3β4サブタイプを有する機能的モデルにおいて、殆どまたは全く作動薬活性を示さず、これらのサブタイプにおいてニコチンの反応の1から12ヒト筋肉、1から19ラット神経節および1から15ヒト神経節しか生じなかった。これらのデータは、PNSnAChRに勝るCNSに対する選択性を示している。類似化合物はムスカリン様活性を示すと他の者が記載していた例えば、Sabbの米国特許第5,712,270号ならびにPCT国際公開公報第02/00652号および同第02/051841号参照ため、代表化合物1、2、4、9および11を、ヒトクローン系統TE671/RDにおけるムスカリン様部位で[3H]QNB結合を阻害するこれらの能力について評価した。[3H]QNB結合を阻害することができる化合物はなかった。これは、これらの化合物が、ヒトM3受容体に結合しないことを示している。従って、本発明の化合物は、これらの構造において1-アザビシクロ環の2位に3-ピリジニルメチル置換基を含めることにより、これらのインビトロでの薬理に関して参照化合物例えば、Sabbの米国特許第5,712,270号ならびにPCT国際公開公報第02/00652号および同第02/051841号参照とは区別される。この興味をそそる発見に関して追跡するために、α7nAChRの結合親和性の比較に取り組んで、この2-3-ピリジニルメチル置換基の作用を測定した。結果を表5に示す。この構造に2-3-ピリジニル-C1~4アルキル置換基、好ましくは2-3-ピリジニルメチル置換基を含めることにより、結合親和性が実質的に上昇することは、このデータから、明らかである。従って、本発明の化合物は、2-3-ピリジニルアルキル置換基、好ましくは2-3-ピリジニルメチル置換基が無い化合物より、α7nAChRサブタイプにおける大きな親和性とα7nAChRサブタイプに対する大きな選択性の両方を示す。このデータは、本発明の化合物が、α7nAChRサブタイプにおいて選択的に結合する強力なα7ニコチン性リガンドであることを示している。対照的に、本発明の化合物は、末梢神経系の特徴であるnAChRのサブタイプでは、およびM3ムスカリン性受容体では充分に結合しない。従って、本発明の化合物は、末梢神経系との相互作用に関連した副作用をもたらすことなく中枢神経系障害を治療する、治療の可能性を有する。α7nAChRサブタイプに対するこれらのリガンドの親和性は、多種多様なアリール式1におけるAr基およびそれらにある置換基に対して寛容である。さらに、この合成は、簡単であり、効率的であり、大規模並列プロトコルに適用できる。本発明の主題を開示したが、本発明についての多数の変更、置換および変型が、本発明に照らして可能であることは、はっきりと理解されるべきである。本発明は、具体的に記載した以外にも実施することができる。こうした変更、置換および変型は、本出願の範囲内であると考える。"