"HR-HPVに感染している対象において、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するための方法であって、a前記対象のサンプル中のE1Cの遺伝子産物の存在又は不存在を決定するステップ、及びbi重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するステップを含み、ここで前記対象は統合された形態でHRHPVゲノムを含まない、方法。E1Cの遺伝子産物がE1のスプライスされた転写産物である、請求項1に記載の方法。HR-HPV及びE1の対応するスプライスされた転写産物が、aHPV18及び929^2779ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、bHPV33及び894^2702ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、cHPV35及び883^2649ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、dHPV52及び879^2696ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、又はeHPV58及び898^2706ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、である、請求項2に記載の方法。前記転写産物の存在又は不存在の決定が、前記転写産物を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドが存在する場合、前記転写産物を増幅し、及びこのようにして増幅された転写産物の量を決定するステップを含む、請求項2に記載の方法。E1Cの遺伝子産物が、E1のスプライスされた転写産物から細胞により翻訳されるポリペプチドである、請求項1に記載の方法。E1Cの遺伝子産物がポリペプチドである、請求項1に記載の方法。E1Cの遺伝子産物の存在が、重症型のHR-HPV感染を示す、請求項1に記載の方法。E1Cの遺伝子産物の不存在が、軽症型のHR-HPV感染を示す、請求項1に記載の方法。aHR-HPVが、HPV18であり、E1Cの遺伝子産物が929^2779ジャンクションを含む遺伝子産物である、bHR-HPVが、HPV33であり、E1Cの遺伝子産物が894^2702ジャンクションを含む遺伝子産物である、又はcHR-HPVが、HPV35であり、E1Cの遺伝子産物が883^2649ジャンクションを含む遺伝子産物である、請求項1に記載の方法。E1Cのスプライスされた転写産物の存在又は不存在を決定することが、前記E1Cのスプライスされた転写産物のPCR増幅を含む、請求項2に記載の方法。PCR増幅が、プライマーの混合物を使用する、請求項10に記載の方法。転写産物の存在が、前記転写産物を特異的に検出するオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより決定される、請求項2に記載の方法。前記対象の前記サンプルにおいてHR-HPVゲノムの統合状態を評価する更なるステップを含む、請求項1に記載の方法。HR-HPVに感染している対象において、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するための方法であって、a前記対象のサンプル中の第一の遺伝子産物の量を決定するステップであって、前記第一の遺伝子産物は、E1Cの遺伝子産物であるステップ、b前記サンプル中の第二の遺伝子産物の量を決定するステップ、cステップaで決定された前記第一の遺伝子産物の量と、ステップbで決定された前記第二の遺伝子産物の量との比を計算するステップ、dステップcで計算された比と参照比とを比較するステップ、及びei重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するステップを含む、方法。前記第二の遺伝子産物が、E6Iの遺伝子産物、E1^E4の遺伝子産物、Apm1の遺伝子産物、Ubcの遺伝子産物、U1Aの遺伝子産物、E1の遺伝子産物、E5の遺伝子産物、及びL1の遺伝子産物からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。第一の遺伝子産物がE1Cのスプライスされた転写産物であり、前記第二の遺伝子産物が、E6Iの転写産物、E1^E4の転写産物、Apm1の転写産物、Ubcの転写産物、U1Aの転写産物、E1の転写産物、E5の転写産物、及びL1の転写産物からなる群から選択される転写産物である、請求項15に記載の方法。HR-HPV及びE1Cの対応するスプライスされた転写産物が、aHPV18及び929^2779ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、bHPV33及び894^2702ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、cHPV35及び883^2649ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、dHPV52及び879^2696ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、又はeHPV58及び898^2706ジャンクションを含むスプライスされた転写産物である、請求項16に記載の方法。第一の遺伝子産物がE1Cのスプライスされた転写産物から翻訳される第一のポリペプチドであり、前記第二の遺伝子産物が、E6Iの転写産物、E1^E4の転写産物、Apm1の転写産物、Ubcの転写産物、U1Aの転写産物、E1の転写産物、E5の転写産物、及びL1の転写産物からなる群から選択される転写産物から翻訳される第二のポリペプチドであり、ここで第一のポリペプチドの量及び第二のポリペプチドの量が、前記第一、及び第二のポリペプチドをそれぞれ特異的に検出する抗体を用いることにより決定される、請求項15に記載の方法。前記第一の遺伝子産物の量と計算される前記第二の遺伝子産物の量との比が計算され、i参照比よりも大きい比が重症型のHR-HPV感染を示し、及び/又はii参照比よりも小さい比が軽症型のHR-HPV感染を示す、請求項14に記載の方法。前記対象の前記サンプルにおいてHR-HPVゲノムの統合状態を評価する更なるステップを含む、請求項14に記載の方法。オリゴヌクレオチドプローブ混合物を含む組成物であって、前記オリゴヌクレオチド混合物は少なくとも一つの請求項15に記載の第一の遺伝子産物を特異的に検出するオリゴヌクレオチドプローブ、及び請求項15に記載の第二の遺伝子産物を特異的に検出するオリゴヌクレオチドプローブを含む、組成物。HR-HPVに感染している対象においてi重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するためのデバイスであって、E1Cの遺伝子産物の存在及び/又は量を決定するための検出試薬、及び前記量と参照量とを比較するための手段を含み、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別することを可能にする、デバイス。HR-HPV及びE1Cの対応する転写産物が、aHPV18及び929^2779ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、bHPV33及び894^2702ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、cHPV35及び883^2649ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、dHPV52及び879^2696ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、又はeHPV58及び898^2706ジャンクションを含むスプライスされた転写産物である、請求項22に記載のデバイス。好ましくは、請求項1に記載の方法を実行するために適合されたキットであって、前記方法を実行するための取扱説明書、及びE1Cの遺伝子産物の存在及び/又は量を決定するための検出試薬、及び前記量と参照量とを比較するための手段を含み、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別することを可能にする、キット。スプライスジャンクションを含むHR-HPVゲノムの転写産物であって、HR-HPVとスプライスジャンクションの組み合わせが、aHPV18及び929^2779ジャンクション、bHPV33及び894^2702ジャンクション、cHPV35及び883^2649ジャンクション、dHPV52及び879^2696ジャンクション、並びにeHPV58及び898^2706ジャンクションからなるリストから選択される、転写産物。iE1C転写産物のスプライスジャンクションと特異的にハイブリダイズする少なくとも一つの第一のオリゴヌクレオチド、並びにiiE6Iの転写産物、E1^E4の転写産物、Apm1の転写産物、Ubcの転写産物、U1Aの転写産物、E1の転写産物、E5の転写産物、及びL1の転写産物からなる群から選択される転写産物と特異的にハイブリダイズする少なくとも一つの第二のオリゴヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドの混合物。第一のオリゴヌクレオチドが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号25、及び配列番号26からなるリストから選択される配列と特異的にハイブリダイズする、請求項26に記載の混合物。i前記スプライス部位の上流の請求項25に記載の転写産物の翻訳産物の連続的な少なくとも二つのアミノ酸、及びii前記スプライス部位の下流の請求項25に記載の転写産物の翻訳産物の少なくとも二つの連続的なアミノ酸、ここでi及びiiのアミノ酸が多くても一つのアミノ酸により分けられている、を含むペプチド配列を特異的に認識する抗体。抗体が、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号34、及び配列番号35からなるリストから選択されるペプチド配列を特異的に認識する、請求項27に記載の抗体。HR-HPVがHPV52であり、ここでE1Cの遺伝子産物が879^2696ジャンクションを含む転写産物である、請求項1に記載の方法。HR-HPVがHPV58であり、ここでE1Cの遺伝子産物が898^2706ジャンクションを含む転写産物である、請求項1に記載の方法。本発明の基礎をなす技術的な課題は、上述の欠点を有さずに、効率的及び確実に、高リスクHPV遺伝子型HR-HPVの感染の軽症度と重症型とを識別するための手段及び方法の提供として見なされてもよい。また、手段及び方法は、ゲノムに統合されたHPVゲノムを有さない対象の信頼できるリスク分類に要求される。技術的課題は、添付の特許請求の範囲及び以下の本明細書において特徴付けられる実施形態により解決される。従って、本発明は、HR-HPVに感染している対象においてi重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するための方法であってここで前記対象は、統合された形態のHR-HPVゲノムを含まない、a前記対象のサンプルにおいてE1Cの遺伝子産物の存在又は不存在を決定するステップ、及びbi重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するステップを含む方法、に関する。本発明の方法は、好ましくは、インビトロ方法である。さらに、それは、上記で明確に言及されたもの加えて、ステップを含んでもよい。例えば、更なるステップは、サンプル前処理、又は方法により得られる結果の評価に関連してもよい。本発明の方法は、好ましくは、HR-HPVに感染した対象において、HR-HPV感染の軽症型と重症型とを識別するために用いられる。しかしながら、本発明の方法はまた、前記対象のモニタリング、確認、及び下位分類のために用いられてもよい。本方法は、手動で行なわれてもよく、又は自動化により補助されてもよい。好ましくは、ステップa及び/又はbは、自動化により、例えばステップaの決定のための好適なロボット及びセンサー装置、又はステップbにおけるコンピュータに実装された計算又は比較のステップにより、全て又は一部において補助されてもよい。本明細書で用いられる用語識別するとは、i軽症型のHR-HPV感染とii重症型のHR-HPV感染を識別することを意味する。本明細書で用いられる前記用語は、好ましくは、HR-HPV感染の軽症型と重症型とを別個に診断/検出することを含む。当業者に理解されるように、前述の識別は、通常、分析される対象の100について正確であることを意図しない。前記用語は、しかしながら、評価は、分析される対象について統計学的に有意な割合については有効であることを要求する。割合が統計学的に有意であるかどうかは、様々な既知の統計学的評価手段、例えば信頼区間の決定、p値決定、スチューデントのt-検定、マンホイットニー検定等を用いて、当業者により余分な手間をかけることなく決定され得る。詳細は、DowdyandWearden,StatisticsforResearch,JohnWileySons,NewYork1983で見られる。好ましい信頼区間は、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも97、少なくとも98、又は少なくとも99である。p値は、好ましくは、0.1、0.05、0.01、0.005、又は0.001である。好ましくは、本発明により想定される確率は、識別が所定のコホートの対象の少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、又は少なくとも90について正確であることを可能にする。本明細書で用いられる用語対象とは、動物、好ましくは哺乳動物、及びより好ましくはヒトに関する。しかしながら、本発明の前述の方法に従って、対象がHR-HPVに感染していなければならないということが想定される。好ましくは、対象は、HPV18、HPV33、HPV35、HPV52、又はHOV58本明細書の他の場所を参照のことからなる群から選択されるHR-HPVで感染される。対象がHR-HPVに感染しているか否かを評価するための方法は、本技術分野においてよく知られている。例えば、HR-HPV感染は、サザン及びドットブロットハイブリダイゼーション、インサイチュハイブリダイゼーションによる、対象のサンプル中のHR-HPVDNA遺伝型解析、シグナル増幅アッセイ、又は様々なPCR手法により評価され得るMolijn,A.,B.Kleter,W.Quint,andL.J.vanDoom.2005.MoleculardiagnosisofhumanpapillomavirusHPVinfections.JClinVirol32Suppl1:S43-51。本明細書で用いられる用語統合された形態にHR-HPVゲノムを含まないnotcomprisingtheHR-HPVgenomeinanintegratedformとは、宿主細胞の染色体DNAに共有結合的に結合したHR-HPVDNAが存在しないことに関する。用語統合されたintegrated及びエピソームのepisomalとは、当業者により理解される。HR-HPVゲノムが対象のゲノムに統合される場合、前記対象の全ての細胞がそのゲノムに統合されたHR-HPVゲノムを有するわけではないことは、理解される。好ましくは、HR-HPVに感染した細胞のみが、統合された形態においてHR-HPVゲノムを含み得る。好ましくは、前記細胞は、前記対象の尿生殖器管又は口腔咽頭管に存在する。用語統合された形態integratedformとはまた、宿主細胞の染色体DNAへのHR-HPVの一部の統合を含むことは理解される。好ましくは、E6、E7の遺伝子及びE1N-末端の一部を含む、HR-HPVゲノムの初期領域は宿主ゲノムに統合される。HR-HPVゲノムのE4、E5及びL1遺伝子を含む後期領域はまた、宿主ゲノムに統合され得るが、最も好ましくは、ゲノム再編成による転写的に不活性であることは理解される。さらに、E2遺伝子は、通常、統合中に消失する、又は転写的に不活性になることが知られているPett,M.,andN.Coleman.2007.Integrationofhigh-riskhumanpapillomavirus:akeyeventincervicalcarcinogenesisJPathol212:356-67。HR-HPVゲノムは、好ましくは、前記ゲノムが、宿主細胞の染色体DNAに統合されないで前記宿主細胞において複製される場合、宿主細胞においてエピソーマル形態で存在するVinokurova,S.,N.Wentzensen,I.Kraus,R.Klaes,C.Driesch,P.Melsheimer,F.Kisseljov,M.Durst,A.Schneider,andM.vonKnebelDoeberitz.2008.Type-dependentIntegrationfrequencyofhumanpapillomavirusgenomesincervicallesions.CancerRes68:307-13。HPV16とは別に高リスクHPV型は、全ての子宮頸癌の約45に起因することはよく知られている。全ての高リスクHPV型の発癌において、統合は、重要な役割を担うことが示されている。しかしながら、高リスクHPV16型、及び系統学的に関連する31型、及び33型について、統合は、低い頻度で生じ、進行の第二のモード、例えば潜在的にE1Cに仲介されるLCRの上方調節、又はE1Cの翻訳終結後のE2翻訳の抑制によるE1C及びE2オープンリーディングフレームオーバーラップを提案する。しかし、これらのHPV型により引き起こされる多くの子宮頸癌について、及びHPV18、及び45を含む他の種類により引き起こされる大変多くの子宮頸癌について、統合は、未だ子宮頸がんの進行における重要なイベントであるVinokurova,S.,N.Wentzensen,I.Kraus,R.Klaes,C.Driesch,P.Melsheimer,F.Kisseljov,M.Durst,A.Schneider,andM.vonKnebelDoeberitz.2008.Type-dependentIntegrationfrequencyofhumanpapillomavirusgenomesincervicallesions.CancerRes68:307-13。HR-HPVゲノムの統合状態を評価する方法は、本技術分野においてよく知られている。好ましくは、統合状態は、対象のサンプルにおいて決定される。統合状態を決定するための好ましい方法は、iウイルス-宿主融合転写産物、特に、例えばパピローマウイルス癌遺伝子転写産物の増幅APOT-アッセイ、及びRNAインサイチュハイブリダイゼーションISHにより転写活性のあるウイルス組み込み体を検出する方法;及びiiその転写状態に関わらず、統合されたウイルスDNAを検出する方法、例えば、サザンブロッティング、定量リアルタイムPCR、制限部位PCR、及びDNAISHPert,M.,andN.Coleman.2007.Integrationofhigh-riskhumanpapillomavirus:akeyeventincervicalcarcinogenesisJPathol212:356-67である。一般的に、エピソーマル形態でHR-HPVゲノムを有する対象は、統合された形態でHPV16ゲノムを有する対象よりも、HSIL又は癌に罹患するリスクは低いと考えられる用語エピソーマル形態及び統合された形態の説明については、上記を参照のこと。しかしながら、エピソーマル形態でのみHPVゲノムを含む何人かの対象が、重症型のHPV感染に罹患する、又はそれらに罹患する上昇したリスクを有する証拠は存在するVinokurova,S.,N.Wentzensen,I.Kraus,R.Klaes,C.Driesch,P.Melsheimer,F.Kisseljov,M.Durst,A.Schneider,andM.vonKnebelDoeberitz.2008.Type-dependentIntegrationfrequencyofhumanpapillomavirusgenomesincervicallesions.CancerRes68:307-13,Pett,M.,andN.Coleman.2007.Integrationofhigh-riskhumanpapillomavirus:akeyeventincervicalcarcinogenesisJPathol212:356-67。用語ヒトパピローマウイルスhumanpapillomavirusとは、ヒトの皮膚及び粘膜に感染するウイルスのパピローマウイルスファミリーのDNAウイルスに関する。110を超えるHPV遺伝子型が、記載されているdeVilliers,E.M.,C.Fauquet,T.R.Broker,H.U.Bernard,andH.zurHausen.2004.Classificationofpapillomaviruses.Virology324:17-27。約50のHPV遺伝子型は、粘膜に感染することが知られている。これらの粘膜の遺伝子型は、それらの癌との疫学的関連性に基づいて3つの異なる群:低リスクヒトパピローマウイルスLR-HPV、高リスクヒトパピローマウイルスHR-HPV、及び推定上高リスクヒトパピローマウイルスpHR-HPVに分類される。好ましくは、HPVは、子宮頸癌の進行の主な要因である高リスクHPV遺伝子型HR-HPVであり、より好ましくは、HPVはHPV31、39、45、51、52、56、58、59、68、73、及び82であり、最も好ましくはHPV18GenbankAcc.No:NC001357.1,GI:9626069、HPV33GenbankAcc.No:M12732.1,GI:333049、HPV35GenbankAcc.No:M74117.1,GI:333050、HPV52GenbankAcc.No:X74481.1GI:397038、又はHPV58GenbankAcc.No:D90400.1GI:222386である。HR-HPVは、外陰部癌、肛門癌、膣癌、陰茎癌、及び口腔咽頭癌、並びに膣上皮内新生物、肛門上皮内新生物、外陰上皮内新生物、及び陰茎上皮内新生物を引き起こし得ることが知られている。HPVゲノムは、通常、二重鎖で閉環状のDNAの単一分子である。例えば、HPV16ゲノムは、約7,906塩基対を有する、二重鎖で閉環状のDNAの単一分子からなる例えばMyers,G.,H.Delius,J.Icenogle,H.U.Bernard,M.Favre,M.vanRanst,andC.M.Wheeler.1997.humanpapillomaviruses1997:acompilationandanalysisofnucleicacidandaminoacidsequences.TheoreticalBiologyandBiophysics,LosAlamosNationalLaboratory,LosAlamos,N.Mex.を参照のこと。3つのオープンリーディングフレームORFは、一本鎖上に位置する。3つの機能領域、長調節領域LCR、並びに初期及び後期転写領域は規定されている。LCRは、DNA複製及び転写の調節に関与する、850bp長のノンコーディング上流領域である。それは、ウイルスE2及び他の細胞性転写因子のためのいくつかの結合部位、並びにウイルスE1複製タンパク質のための結合部位を含む。さらに、それは、サイレンサー及びエンハンサー配列を含み、E6ORF付近にp97コアプロモーターを有し;それはウイルスゲノムの変化の程度が最も高い領域である。初期領域は、ORFE1、E2、E4、E5、E6、及びE7からなり、それはウイルス複製及び細胞形質転換に関与する。後期領域は、ウイルスのキャプシドを形成するL1及びL2構造タンパク質をコードする。初期タンパク質の中でも、悪性疾患について2つの最も重要なHPVタンパク質は、E6及びE7であり、それは相乗的に作用し、細胞を正常状態から不死状態に形質転換する。HPVトランスクリプトームが、少なくとも11個の異なるスプライスジャンクションをもたらす例えばHPV16R参照ゲノムの位置226、880、1302、及び3632のヌクレオチドにおけるいくつかのスプライスドナー部位、及び例えばHPV16R参照ゲノムの位置409、526、742、2582、2709、3358、及び5639のヌクレオチドにおけるスプライスアクセプター部位を示すことは本技術分野において知られているBaker,C,andC.Calef.1996.MapsofpapillomavirusmRNAtranscripts.LosAlamosNationalLaboratories,LosAlamos,NM,USA.;Zheng,Z.M.,andC.C.Baker.2006.Papillomavirusgenomestructure,expression,andpost-transcriptionalregulation.FrontBiosci11:2286-302.。スプライシング産物は、産物を生成するために用いられるスプライスドナー及びアクセプター部位に基づいて、本明細書で特徴付けられる。それぞれのスプライスドナーとアクセプターとは、^により区切られる。HR-HPVの感染が、様々な兆候に下位分類され得ることは、本技術分野において知られている。子宮頸癌は、子宮頸部上皮内新生物1~3CIN1~CIN3として組織学的に分類される明確に定義された一連のステージを経て、持続したHR-HPV感染の領域から進行する。HR-HPVの進行のステージはまた、軽度及び重度の扁平上皮内病変LSIL及びHSILとして細胞学的に知られている。LSILは、CIN1に相当するのに対し、CIN2及びCIN3は、好ましくはHSILに相当する。HPV16の初期の感染は、上皮の下部三分の一におけるわずかな分化の阻害により現われるCIN1の進行を導く。これらの病変の大部分は、免疫が保たれている個人において、細胞性免疫によりおそらく仲介され、自発的に退行する。しかしながら、一部の人では、例えば、遺伝性、又は誘導性免疫不全症により、HR-HPVの感染が持続する、及びCIN1病変がCIN2病変に進行するリスクが存在する。CIN2病変はまた、高い退行速度を示すが、CIN2病変はまた、癌上皮内癌、又はさらには浸潤癌に進行し得る重度疾患CIN3に進行し得る。本明細書で意味する軽症型のHR-HPV感染は、好ましくは、正常な子宮頸部組織、又はCIN1ごく小さい、又は軽症の子宮頸部異形成として組織学的に分類される、又はNIL/M上皮内病変又は悪性腫瘍について陰性又はLSIL軽度の扁平上皮内病変として細胞学的に分類されるHR-HPV感染の形態を意味する。従って、軽症型のHR-HPV感染は、好ましくは子宮頸部病変、従って軽度のHR-HPV病変を含む概説については、Smith,J.H.2002.Bethesda2001.Cytopathology13:4-10を参照のこと。本明細書で意味する重症型のHR-HPV感染は、好ましくは、CIN2軽度の子宮頸部上皮異形成又はCIN3重度の子宮頸部異形成、又は癌上皮内癌、又はさらには浸潤癌として組織学的に分類される、HR-HPV感染の形態を意味する。従って、用語重症型のHR-HPV感染重症型のHR-HPV感染とは、好ましくは、HSIL又は癌として細胞学的に分類されるHR-HPV感染の形態を意味する。従って、重症型のHR-HPV感染は、好ましくは、悪性子宮頸部病変、従って重度のHR-HPV病変を含む概説についてはSmith,J.H.2002.Bethesda2001.Cytopathology13:4-10を参照のこと。サンプルは、よく知られている技術により得られ、本明細書で言及される遺伝子産物を発現若しくは産生するそれらの細胞、組織、又は臓器からのサンプルを含み得る。好ましくは、サンプルは、尿生殖器管又は口腔咽頭管からスクラップされ、又は生検を行なわれる。斯かるサンプルは、ブラシ、綿スワブ、スパチュラ、リンス/洗浄液体、パンチ生検デバイス、ニードル又は外科用器具を用いた空洞穿刺の使用により得られ得る。好ましくは、スクラップは、粘膜細胞を含む。より好ましくは、サンプルは、子宮頸部スメア又はパップスメアである。分離された細胞は、分離技術、例えば濾過、遠心分離、又は細胞ソーティングにより、体液又は組織若しくは臓器から得られてもよい。さらに、サンプルは、本明細書で言及される遺伝子産物を更に濃縮及び/又は精製するために、よく知られて方法により、更に加工される。遺伝子産物の更なる加工は、好ましくは、遺伝子産物の性質、即ち、遺伝子産物がポリペプチドであるか、RNA分子であるかに依存する。好ましくは、遺伝子産物がポリペプチドである場合、その後、ポリペプチドは、当業者によく知られている方法により濃縮及び/又は精製される。好ましくは、遺伝子産物がmRNA分子である場合、前記mRNA分子は、本技術分野においてよく知られている方法により濃縮及び/又は精製されてもよい。本明細書で用いられる用語遺伝子産物とは、好ましくは、転写産物、及び従ってmRNA、又はポリペプチドに関する。E1Cの遺伝子産物は、好ましくは、重症型のHR-HPV感染に感染した個人から単離されたE1遺伝子からの転写産物であり、それはスプライスされ、HPVゲノムの位置800~1000、好ましくは位置850~950にスプライスドナー部位と、HPVゲノムの位置2400~2900、好ましくは位置2500~2800にスプライスアクセプター部位を有するスプライスジャンクションを含む。好ましくは、E1Cの前記産物は、E1遺伝子からの転写産物であり、それはスプライスされ、E1遺伝子の5’部分の1500~2100、好ましくは1600~2000、又はより好ましくは1700~1900ヌクレオチド、より好ましくは上記の部位の間に欠失を含む。より好ましくは、遺伝子産物は、HPV18の929^2779ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、HPV33の894^2702ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、HPV35の883^2649ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、HPV52の879^2696ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、又はHPV58の898^2706ジャンクションを含むスプライスされた転写産物である。最も好ましくは、遺伝子産物は、配列番号1に示される配列に含まれるHPV18の929^2779ジャンクションを含む、配列番号2に示される配列に含まれるHPV33の894^2702ジャンクションを含む、配列番号3に示される配列に含まれるHPV35の883^2649ジャンクションを含む、配列番号25に示される配列に含まれるHPV52の879^2696ジャンクションを含む、又は配列番号26に示される配列に含まれるHPV58の898^2706ジャンクションを含むスプライスされた転写産物である表1。表1:HPV18、HPV33、及びHPV35についての、E1Cスプライスジャンクション、タンパク質、並びに好ましいプローブ全ての配列は、それらが配列決定により得られるのでDNA配列として示される。それにもかかわらず、スプライスドナー及びスプライスアクセプター配列、並びにスプライスジャンクションを含む配列は、細胞中のRNAに含まれる。当業者は、DNA配列からRNA配列に転写する方法を知っている。しかしながら、E1Cの遺伝子産物は、E1遺伝子の前記スプライスされた転写産物から翻訳されたポリペプチドであることはまた、意図される。好ましくは、E1Cの遺伝子産物は、HPV18についてmadpeghgpd配列番号22、HPV33についてmadpegrgan配列番号23、HPV35についてmadpagrgad配列番号24、HPV52についてmedpegrgan配列番号34、又はHPV58についてmddpegrgan配列番号35のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。より好ましくは、E1Cの遺伝子産物は、HPV18についてmadpeghgpd配列番号22、HPV33についてmadpegrgan配列番号23、HPV35についてmadpagrgad配列番号24、HPV52についてmedpegrgan配列番号34、又はHPV58についてmddpegrgan配列番号35のアミノ酸配列を含むペプチドである。本明細書で用いられる用語量amountとは、遺伝子産物の絶対量、前記遺伝子産物の相対量若しくは濃度、並びにそれらに相関する又はそれらに由来する任意の値若しくはパラメータを含む。斯かる値又はパラメータは、直接測定による前記遺伝子産物から得られる全ての特定の物理的又は化学的特性からの強度シグナル値を含む。さらに、本明細書の他の場所で特定される、直接測定により得られる全ての値又はパラメータは、含まれる。例えば、ポリペプチドについては、応答レベルは、ペプチドに応答する生物学的読み出しシステム、又は特異的に結合したリガンドから得られる強度シグナルから決定され得る。前述の量又はパラメータに相関する値はまた、全ての標準的な数学的操作により得られ得ることは理解される。好ましくは、本発明で言及されるポリヌクレオチド又は増幅産物の量を決定することは、好ましくは、半定量的に、又は定量的に、量又は濃度を測定することに関する。好ましくは、決定は、転写産物の定量化のための標準化ステップを含む。典型的に、この標準化プロセスは、NASBA標的増幅法について簡潔に記載される。標準化及び定量化は、好ましくは、増幅混合物に規定量の較正用RNAQ-RNAを添加することにより達成される。前記較正用RNAは、好ましくは、分析される転写産物を特異的に増幅し得る同一のオリゴヌクレオチドにより増幅され得るインビトロで転写されたRNAであるべきである。しかしながら、前記Q-RNAは、オリゴヌクレオチドプローブについて特異的な標的配列即ち、分析される転写産物に含まれない標的領域を含むべきである。前記の特異的な標的領域は、分析される転写産物の増幅産物とQ-RNAの増幅産物とを識別することが可能でなければならない。標準化の原理は、同一のオリゴヌクレオチド対で分析されるQ-RNAと、mRNAの競合的な共増幅であるvanGemenetal.1993:QuantificationofHIV-1RNAinplasmausingNASBAduringHIV-1primaryinfection.JVirolMethods43:177-87。Q-RNAの量は、好ましくは、本発明との関連において、分析される各mRNAについて用量決定される必要がある。定量化のために、発現レベルは、インビトロで転写されたmRNA、又は好適な参照材料を用いた標準曲線と比較され得る。これは、当業者により余分な手間をかけることなくなされ得る。用語遺伝子産物の存在又は不存在を決定することdeterminingthepresenceorabsenceofageneproductとは、当業者により理解される。本明細書で用いられる前記用語は、好ましくは遺伝子産物がサンプル中に存在するか、不存在であるかを評価することに関する。好ましくは、対象からのサンプル中のE1Cの遺伝子産物の存在は、前記対象が重症型のHR-HPV感染に罹患していることを示す。好ましくは、対象からのサンプル中のE1Cの遺伝子産物の不存在は、前記対象が、軽症型のHPV感染に罹患していることを示す。遺伝子産物がサンプル中に存在する又は存在しないかどうかを評価することは、よく知られている方法により行なわれ得る。例えば、遺伝子産物の分子の数が、検出限界未満である場合には、遺伝子産物は存在しないと結論づけられ;前記分子の数が検出限界を超える場合には、遺伝子産物はサンプル中に存在すると結論づけられる。検出限界が用いられる検出システムの種類に依存し得ること;例えば、PCR型アッセイでは、転写産物の1分子が検出され得るのに対し、ELISAアッセイでは、いくつかのポリペプチド分子が、検出可能なシグナルを提供するために必要と得ることは理解される。当業者は、適切な管理の介在を含む、最大感度、及び信頼性のために用いられる検出システムを調節する方法を知っている。遺伝子産物の量の決定のために用いられる方法は、遺伝子産物の性質、即ち、遺伝子産物が転写産物であるか、ポリペプチドであるかに依存する。サンプル中の遺伝子産物の存在又は不存在を決定することはまた、前記サンプル中の遺伝子産物の量を決定すること、このようにして決定された量と参照量を比較することにより行なわれ得る。対象のサンプル中の転写産物の量、従ってmRNAの量の決定は、適切であるとみなされた任意の方法により行なわれ得る。好ましくは、転写産物の量は、分析される転写産物を特異的に検出するオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより決定される。転写産物の量を決定するための全ての方法はまた、上述のように遺伝子産物の存在又は不存在を決定するために用いられ得る。特異的なオリゴヌクレオチドプローブによる転写産物又はそれらの増幅産物の量の決定は、好ましくは、転写産物又はそれらの増幅産物増幅産物の説明については、下記を参照のことと、転写産物又はそれらの増幅産物と特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブとをハイブリダイズさせるステップを含む。本発明との関連において、オリゴヌクレオチドプローブは、好ましくは、前記転写産物又はそれらの増幅産物に特異的である一本鎖核酸分子である。当業者は、オリゴヌクレオチドプローブが、標的と特異的にハイブリダイズし、従って標的ポリヌクレオチドに相補的であるヌクレオチドのストレッチを含むことを知っている。ヌクレオチドの前記ストレッチは、標的ポリヌクレオチドにより含まれる配列領域と、好ましくは85、90、95、99、又はより好ましくは100の同一である。転写産物又はそれらの増幅産物の特異的な検出を可能にするために、オリゴヌクレオチドプローブは、好ましくは、検出される転写産物又は増幅産物と特異的に結合するが、前記サンプルに含まれる他のポリヌクレオチドとは結合しない。好適なオリゴヌクレオチドプローブを選択する方法は、本技術分野において知られている。スプライスジャンクションを検出するためのオリゴヌクレオチドプローブに好適に含まれる配列の例は、表1に示されるプローブ配列、配列番号:10、11、12、及び31。好適に含まれる前記配列は、HPV33及びHPV52と同一であることは理解され;当業者は、所定の配列と特異的にハイブリダイズする、例えば、HPV33のE1C転写産物とHPV52のE1C転写産物との識別が望まれる場合、HPV33のE1C転写産物、又はHPV52のE1C転写産物のいずれかと特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブを得るために、オリゴヌクレオチドプローブに伸長物を付加する方法を知っている。E1C転写産物を検出するためのオリゴヌクレオチドプローブの特異性の増加は、5’及び/又は3’側、好ましくは両側にプローブ配列を伸長することにより得られた。最も好ましくは、前記プローブ配列は、E1C転写産物を検出するためのオリゴヌクレオチドプローブの中央に、又は中央近くに位置する。当業者は、所定の配列と特異的にハイブリダイズするリゴヌクレオチドプローブを得るために、プローブ配列に新長物を付加する方法を知っている。本発明のオリゴヌクレオチドプローブは、標識されてもよく、又はそれらの転写産物又は増幅産物の量の決定を可能にする酵素を含む他の修飾を含んでもよい。標識は、本技術分野においてよく知られている様々な技術により行なわれ得、用いられる標識に依存する。好ましい標識は、本明細書の他の場所で記載される。オリゴヌクレオチドプローブは、固体表面と結合しても、液相に存在してもよい。例として、オリゴヌクレオチドプローブは、固体表面を提供する担体と結合する。好ましくは、前記担体は、小粒子又はビーズである。小粒子又はビーズの外形寸法は、好ましくは、マイクロメーター又はナノメーター範囲でもよい。前記ビーズ及び粒子は、特定の染料、より好ましくは、特定の蛍光染料を用いて、着色されてもよい。好ましくは、様々な担体を様々な染料を用いて着色することにより、担体が互いに識別され得る。特定のオリゴヌクレオチドプローブについて特定の染料を含む担体従って、特定の配列の増幅されたポリヌクレオチドを標的とする核酸を用いることにより、前記担体は、様々な染料を含む他の担体から識別される。一つの好ましい実施形態では、市販されているLuminexマイクロスフェアLuminexCorp.,Austin,Texas,USAが用いられる。従って、転写産物又はそれらの増幅産物の検出のために、プローブは、蛍光標識されたポリスチレンビーズLuminexsuspensionarraytechnologyと結合し、それは好適な、好ましくはストリンジェントな条件下で、増幅産物とハイブリダイズする。さらに、増幅産物は、マイクロアレイ、逆ラインブロットReverse-LineBlotsRLB、ドットブロット、又は好適な担体と結合した特異的なオリゴヌクレオチドを含む同様の技術により同定されてもよい。液相に存在するオリゴヌクレオチドプローブは、固定化された標的核酸分子、又は増幅されたポリヌクレオチドと結合してもよい。当業者により知られている特異的な標識又は修飾は、標的検出又はシグナル増幅を可能にし得る。加えて、増幅産物は、サイズ分離、例えばゲル又はキャピラリー電気泳動により、例えば核磁気共鳴を用いたヌクレオチド組成物により、又は本明細書の他の場所で記載されるようなリアルタイム及びシグナル増幅方法により検出されてもよい。当業者は、好適なオリゴヌクレオチドプローブを選択することができる。スプライスされた転写産物の決定について、スプライスジャンクションをフランキングするflankingヌクレオチドと特異的に結合する、従って、それぞれ特異的なスプライスドナー及びスプライアクセプターヌクレオチドと結合することにより生成される核酸配列と結合するオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより、前記の代わりにスプライスされたmRNAの量を決定することが、特に意図される。好ましくは、転写産物の量の決定は、前記転写産物を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドを用いて前記転写産物を増幅し、及びこのようにして増幅された転写産物の量を決定するステップを含む。従って、転写産物の量の決定のために、本明細書の他の場所で記載される好適な方法により転写産物を増幅すること、及びその結果増幅産物の量を決定することは、特に好ましい。或いは、転写産物の量の決定は、前記転写産物が特異的に結合し、直線的なシグナル増幅、続く増幅されたシグナルの決定を可能にするオリゴヌクレオチドプローブを用いたシグナル増幅方法により達成される。本発明との関連において、転写産物の増幅のためのオリゴヌクレオチドは、標的ポリヌクレオチドの配列ストレッチと特異的に結合するのに十分な多数のヌクレオチドを含むべきである。好ましくは、本明細書で意味するオリゴヌクレオチドは、15~40ヌクレオチド長、より好ましくは18~30ヌクレオチド長、及び最も好ましくは20~27ヌクレオチド長を有する。本発明との関連において、オリゴヌクレオチドプローブは、本明細書で言及されるような転写産物及び/又は前記転写産物の増幅産物の検出を可能にする本明細書の他の場所を参照のこと。転写産物又はそれらの増幅産物を検出するために、特異的な転写産物の量は、HPV16に感染した対象のサンプルにおいて評価され得る。転写産物若しくはそれらの増幅産物の特異的な検出を可能にするために、オリゴヌクレオチドプローブは、転写産物若しくはそれらの増幅産物と、又は前記転写産物若しくは前記増幅産物の一部と十分に相補的でなければならない。特に好ましいオリゴヌクレオチドは、特異的な配列、及び/又は本明細書で言及される特性を有する。具体的には、増幅産物とストレプトアビジン表面又は蛍光コンジュゲートとの結合を可能にするために、オリゴヌクレオチドはビオチン化されてもよい。さらに、本発明との関連において、用いられる標識は、これらに限定されないが、とりわけ蛍光色素、例えばR-フィコエリトリン、Cy3、Cy5、フルオレセイン、ローダミン、Alexa、又はTexasRedを含む蛍光標識でもよい。しかしながら、標識はまた、酵素又は抗体でもよい。標識として用いられる酵素は、基質と反応することにより検出可能なシグナルを生成することが想定される。好適な酵素、基質、及び技術は、本技術分野においてよく知られている。標識として用いられる抗体は、直接的に例えばそれ自身が蛍光性である標的分子又は間接的に例えば検出可能なシグナルを生成する標的分子、例えば酵素検出され得る標的分子を特異的に認識してもよい。さらに、オリゴヌクレオチドは、相補的な検出プローブとハイブリダイゼーションによる検出を可能にするジェネリックgeneric配列を含み、それは任意の前述の標識又は修飾を含んでもよい。本発明のオリゴヌクレオチドはまた、5’制限部位、固定された核酸分子LNA、又はペプチド核酸分子PNAの一部を含んでもよい。斯かるPNAは、原則的に例えば抗体によりペプチド部分を介して検出され得る。転写産物を増幅する方法は、本技術分野においてよく知られている。転写産物の増幅は、好ましくは、初期量と比較して、対応する核酸分子の量の増加をもたらす、鋳型依存的なプロセスである。増幅産物は、好ましくは核酸、DNA、又はRNAである。転写産物の増幅は、更なるステップ、例えば、よく知られている方法による転写産物の逆転写を含んでもよいことは、理解される。標的シグナルを増幅する方法は、本技術分野においてよく知られている。シグナルの増幅は、好ましくは、初期量と比較してレポーターシグナルの量の増加をもたらす鋳型依存的なプロセスである。レポーターシグナルは、好ましくは、可視光、蛍光、化学発光、及び発光である。シグナル増幅のための方法は、本技術分野においてよく知られており、チラミドシグナル増幅、分岐DNA増幅、Dendrimer登録商標増幅、錠型プローブ及びローリングサークル増幅、Invader登録商標シグナル増幅、及び他のシグナル増幅方法に基づいてもよい。対象の転写産物の増幅は、よく知られている方法、好ましくはポリメラーゼ連鎖反応PCR、逆転写酵素RTPCR、リアルタイムPCR、核酸配列型増幅NASBA、転写仲介増幅TMA、及び酵素、及びプライマーとして特異的なオリゴヌクレオチドを用いる他の等温増幅法により行なわれてもよい。PCR法は、本技術分野においてよく知られている。好ましくは、増幅は、好適なオリゴヌクレオチド対を用いることによる。本発明は、任意の前述の技術に制限されない。転写産物の増幅のための典型的な方法として、NASBA技術は、簡潔に要約される。NASBAは、一つの鋳型における核酸の増幅のためのオリゴヌクレオチド依存的技術である。増幅される転写産物を含むサンプルは、前記転写産物の増幅のための少なくとも二つの転写産物特異的なオリゴヌクレオチドを含む反応混合物に添加される。T7RNAプロモーター配列を含む第一のオリゴヌクレオチドは、鋳型の3’末端における標的部位と結合する。逆転写によりRNA/DNAハイブリッドは生成される。酵素RNAseHは、RNA部分を分解する。RNA鋳型の分解後、第二のオリゴヌクレオチドは、一本鎖cDNAの3’末端と結合し、無傷のT7RNAプロモーターを含む二本鎖DNAは生成される。その後、酵素T7RNAポリメラーゼは、アンチセンスRNAを直線的に生成する。それぞれの新しく合成されたアンチセンスRNA分子は、それ自体第二のプライマーを含む鋳型として作用することができ、機能的なT7プロモーターを含むDNA中間体に変換される。しかしながら、この場合、新しく生成されたRNA分子は、元の標的の逆の向きであり、得られるDNA中間体は、部分的にのみ二重鎖であるので、オリゴヌクレオチドプライマーは、逆の順序にアニールされる。このように、多くのRNAコピーは、等温条件下でRNA生成物の直線的合成をもたらす反応に再入する各RNA標的から生成される。約106~109倍の増幅が90分以内で得られるCompton,J.1991.Nucleicacidsequence-basedamplification.Nature350:91-2。本明細書で言及されたように、スプライスされたmRNAを特異的に増幅するために、転写産物の増幅のためのオリゴヌクレオチド対は、好ましくは、それぞれスプライスされたジャンクションを含む核酸領域を特異的に増幅することができる。それ故、増幅のためのオリゴヌクレオチドは、スプライシングジャンクションからの5’及び3’一つの3’プライマー、一つの5’プライマー転写産物又はそれらの相補鎖、特に本明細書の他の場所で記載される手法により生成される相補的なDNA又はRNA鎖と特異的に結合する。前述のオリゴヌクレオチドを用いることにより生成される増幅産物は、それぞれのスプライスジャンクションを含む。しかしながら、前記E1C転写産物がサンプル中に存在する場合のみ、特異的な結合、従って増幅が生じるように、オリゴヌクレオチド対の一つのオリゴヌクレオチドが、スプライシングジャンクションを含むE1C転写産物の領域と特異的に結合することはまた、本発明により意図される。斯かる場合、予期される長さの転写産物が無いことは、前記転写産物が無いこと、及び従って軽症型のHR-HPV感染がないことの診断である。本明細書で言及されたポリペプチドの量を決定することは、好ましくは半定量的に、又は定量的に量又は濃度を測定することに関する。測定は、直接的又は間接的に行なわれ得る。直接測定することは、ペプチド又はポリペプチドそれ自身から得られるシグナルに基づくペプチド又はポリペプチドの量又は濃度を測定することに関し、その強度はサンプル中に存在するペプチドの分子の数と直接相関する。斯かるシグナル本明細書で強度シグナルとも称されるは、例えばペプチド又はポリペプチドの特異的な物理的又は化学的特性の強度値を測定することにより、得られてもよい。間接的に測定することは、二次的な成分即ち、ペプチド又はポリペプチドそれ自身でない成分、又は生物学的読み出しシステム、例えば測定可能な細胞応答、リガンド、標識、又は酵素反応生成物から得られるシグナルを測定することを含む。本発明に従って、ポリペプチドの量を決定することは、サンプル中のペプチドの量を決定するための全ての知られた手段により達成され得る。前記手段は、イムノアッセイデバイス、及び様々なサンドイッチ、競合、又は他のアッセイフォーマットにおいて標識された分子を用い得る方法を含む。前記アッセイは、ペプチド又はポリペプチドの存在又は不存在を示すシグナルを生じる。さらに、シグナル強度は、好ましくは、サンプル中に存在するポリペプチドの量に直接的又は間接的例えば反比例に相関する。さらに好適な方法は、ペプチド又はポリペプチドに特異的な物理的又は化学的な特性、例えばその正確な分子量又はNMRスペクトルを測定することを含む。前記方法は、好ましくは、バイオセンサー、イムノアッセイと連結した光学デバイス、バイオチップ、分析的デバイス、例えば質量分析計、NMR分析器、又はクロマトグラフィーデバイスを含む。さらに、方法は、マイクロプレートELISA型方法、完全に自動化された、又はロボットによるイムノアッセイ例えばElecsys商標分析器で可能である、CBA酵素コバルト結合アッセイenzymaticCobaltBindingAssay、例えばRoche-Hitachi商標分析器である、及びラテックス凝集アッセイ例えばRoche-Hitachi商標分析器であるを含む。ポリペプチドの量の決定は、好ましくは、決定されるポリペプチドと特異的に結合する抗体の使用を含む。好ましくは、決定されるポリペプチドが特異的にスプライスされたHR-HPV転写産物の翻訳に由来する場合、その結果抗体は、特異的にスプライスジャンクションをフランキングする核酸によりコードされるポリペプチドの領域と結合すべきである。好ましい抗体は、本明細書の他の場所で記載される。用語参照量referenceamountとは、HR-HPV感染が重症型の感染であるか、軽症型の感染であるかを決定するために用いられる閾値である。サンプル中の決定されるE1Cの遺伝子産物の量が参照量を超える場合、HR-HPV感染は重症であり;サンプル中の決定されるE1Cの遺伝子産物の量が参照量と等しい、又は参照量よりも低い場合、HR-HPV感染は軽症である。当業者は、例えば、重症型のHR-HPV感染が評価例えばパップ試験されたサンプルの代表的なセット中のE1Cの遺伝子産物の量を決定すること、及び参照量を決定するために得られる結果の統計学的分析を用いることによる、参照量を決定する方法を知っている。参照量がゼロであり得ることは理解される。上記でされた定義は、必要な変更を加えて以下に適用される:更なる実施形態では、本発明は、HR-HPVに感染している対象においてi重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するための方法であって、a前記対象のサンプル中の第一の遺伝子産物の量を決定するステップ前記第一の遺伝子産物は、E1Cの遺伝子産物である、b前記サンプル中の第二の遺伝子産物の量を決定するステップ、cステップaで決定された前記第一の遺伝子産物の量と、ステップbで決定された前記第二の遺伝子産物の量との比を計算するステップ、dステップcで計算された比を参照比と比較するステップ、及びei重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するステップを含む方法、に関する。好ましくは、前述の方法は、E1Cの遺伝子産物の量と参照量との比の計算を含む。本発明の参照量は、第二の遺伝子産物の量であり、ここで前記第二の遺伝子産物の量は、それが例えば細胞のハウスキーピング遺伝子、又は例えばE1^E4、L1、又はE5の遺伝子産物であるの場合、その発現は、重症のHR-HPV感染において一定又は減少するので、重症のHR-HPV感染の場合、増加しないことが知られている。本明細書の上記で説明されるように、E1Cの遺伝子産物又は前記スプライスされたmRNAによりコードされるポリペプチドの量の決定は、HR-HPV感染の軽症型と重症型とを識別するために、特に有利である。本発明の前述の方法との関連において、第二の遺伝子産物は、好ましくは、E1^E4の遺伝子産物、Apm1の遺伝子産物、Ubcの遺伝子産物、U1Aの遺伝子産物、E1の遺伝子産物、E5の遺伝子産物、L1の遺伝子産物、E6Iの遺伝子産物からなる群から選択される。E1^E4の及びE6Iの遺伝子産物は、好ましくは、HR-HPVの代わりにスプライスされたmRNA、又は前記の代わりにスプライスされたmRNAによりコードされるポリペプチドである。前記の代わりにスプライスされたmRNAのスプライス部位は、表2に要約される。表2:HPV18、33、35、52、及び58のE1^E4及びE6Iの転写産物についてのスプライスジャンクション。E1^E4のスプライスジャンクションの正確な位置は、参考文献に記載される方法に従って、決定される。参考文献:-SotlarK,StubnerA,DiemerD,etal.Detectionofhigh-riskhumanpapillomavirusE6andE7oncogenetranscriptsincervicalscrapesbynestedRT-polymerasechainreaction.Journalofmedicalvirology2004;74:107-16.-PirnD,MassimiP,BanksL.AlternativelysplicedHPV-18E6proteininhibitsE6mediateddegradationofp53andsuppressestransformedcellgrowth.Oncogene1997;15:257-64.-MeyersC,MayerTJ,OzbunMA.Synthesisofinfectioushumanpapillomavirustype18indifferentiatingepitheliumtransfectedwithviralDNA.JVirol1997;71:7381-6.-SnijdersPJ,vandenBruleAJ,SchrijnemakersHP,RaaphorstPM,MeijerCJ,WalboomersJM.humanpapillomavirustype33inatonsillarcarcinomageneratesitsputativeE7mRNAviatwoE6transcriptspecieswhichareterminatedatdifferentearlyregionpolyAsites.JVirol1992;66:3172-8.本明細書で用いられる用語E1^E4の遺伝子産物geneproductofE1^E4とは、好ましくはHPV16の880^3358でスプライスされたmRNAに対応するRNA、好ましくはHPV18の929^3434スプライスジャンクションを含む転写産物、若しくはHPV33の894^3351スプライスジャンクションを含む転写産物を意味し;又は前記用語は、HPV16の880^3358でスプライスされたmRNAに対応する前記転写産物によりコードされるポリペプチド前記ポリペプチドは、好ましくはHPVのN-末端のE1ポリペプチドとE4ポリペプチドとの融合ポリペプチドであるに関する。前記ポリペプチドは、ウイルス生活環の後期に発現する。それらは、棘及び顆粒細胞層で検出され、HPVの感染の後期にいくつかの機能を有する。本明細書で用いられる用語E6Iの遺伝子産物geneproductofE6Iとは、好ましくはHPV16の226^409でスプライスされたmRNAに対応するmRNA、好ましくはHPV18の233^416スプライスジャンクションを含む転写産物、HPV33の231^509スプライスジャンクションを含む転写産物、若しくはHPV33の232^415スプライスジャンクションを含む転写産物を意味し;又は前記用語は、HPV16の226^409でスプライスされたmRNAに対応する前記転写産物によりコードされるポリペプチドに関する。E6Iポリペプチドは、ウイルスLCRを転写活性化し得ることが提案されているAlloul,N.,andL.Sherman.1999.Transcription-modulatoryactivitiesofdifferentiallysplicedcDNAsencodingtheE2proteinofhumanpapillomavirustype16.JGenVirol80Pt9:2461-70.。Ubc、U1A、及びApm1は宿主細胞のゲノムにより含まれる遺伝子である。従って、前記遺伝子は、HPV16のゲノムによりコードされない。本発明との関連において、宿主特異的である遺伝子はまた、細胞性遺伝子と称される。Ubc、U1A、及びApm1の遺伝子産物は、好ましくは、mRNA、及び前記遺伝子によりコードされるポリペプチドである。本発明の方法は、従って、Ubc、U1A、及びApm1mRNAs、又はUbc、U1A、及びApm1ポリペプチドの量の決定を意図する。本明細書で用いられる用語Ubcとは、好ましくは、ユビキチンC、好ましくはヒトユビキチンCを意味する。ヒトUbc1の核酸配列及びアミノ酸配列は、本技術分野においてよく知られており、例えばGenBankAccessionNo:NM_021009.4核酸配列、配列番号16、及びGenBankAccessionNo:NP_066289.2アミノ酸配列、配列番号17に示される。本明細書で意味する用語U1Aとは、好ましくは、U1小核のリボヌクレオタンパク質ポリペプチドA、好ましくはヒトU1小核のリボヌクレオタンパク質ポリペプチドAを意味する。ヒトU1Aの核酸配列及びアミノ酸配列は、本技術分野においてよく知られており、例えばGenBankAccessionNo:NM_004596.3核酸配列、配列番号18、及びGenBankAccessionNo:NP_004587.1アミノ酸配列、配列番号19に示される。本明細書で意味する用語Apm1とは、好ましくは、ME180細胞においてパピローマウイルスDNA統合により感染された又はジンクフィンガー及び7Cを含むBTBドメインZBTB7Cを意味する。ヒトApm1の核酸配列及びアミノ酸配列は、本技術分野においてよく知られており、例えばGenBankAccessionNo:NM__001039360.1核酸配列、配列番号20、及びGenBankAccessionNo:NP_001034449.1アミノ酸配列、配列番号21に示される。本発明の方法はまた、E1転写産物を含むポリヌクレオチドの量の決定、又はE1ポリペプチドの量の決定を意図する。前記ポリヌクレオチド及び前記ポリペプチドは、HR-HPVゲノムによりコードされる。E1ポリペプチドは、スプライスされてないE1ORFオープンリーディングフレームを含む転写産物によりコード化される。E1はウイルス複製に必須であり、SV40ラージ腫瘍抗原と構造的類似性を共有する。E1は、ATPase、ヘリカーゼ、及びヌクレオチド結合活性を示し、細胞性DNAポリメラーゼαと相互作用し、細胞複製開始機構をLCRの複製のウイルス起源に動員する。本発明の方法はまた、E5転写産物を含むポリヌクレオチドの量の決定、又はE5ポリペプチドの量の決定を意図する。前記ポリヌクレオチド及び前記ポリペプチドは、HR-HPVゲノムによりコード化される。E5ポリペプチドは、スプライスされていないE2/E5転写産物から発現されるが、E1^E4/E5転写産物から発現されない。HPVゲノムの宿主ゲノムへの統合の場合、E5ポリペプチド及び転写産物発現は、E2領域の妨害のために中断される。E5は、細胞内膜及び細胞膜で発見される疎水性膜タンパク質である。E5ダイマーは、それが増殖因子受容体、EGF-又はPDGF受容体と相互作用し、それらのリガンドと独立したダイマー化、続く細胞質チロシン残基のトランスリン酸化、及び細胞内シグナル変換タンパク質の動員を引き起こすので、感染の初期の過程において重要であると考えられている。本発明の方法はまた、L1転写産物を含むポリヌクレオチドの量の決定、又はL1ポリペプチドの量の決定を意図する。前記ポリヌクレオチド及び前記ポリペプチドは、HR-HPVゲノムによりコードされる。上記で説明されるように、HPVのL1ポリペプチドは、キャプシドタンパク質である。増殖感染の後期の間、主なキャプシドタンパク質であるL1ポリペプチドは、上皮の一番上に近い分化した細胞において発現され、HPV16のL2ポリペプチドとともに顆粒層においてウイルスキャプシドを形成する。本明細書で用いられる用語比較することcomparingとは、本発明の方法のステップaで決定された第一の遺伝子産物の量と、本発明の方法のステップbで決定された第二の遺伝子産物の量との比を計算することにより決定される値と、本明細書の他の場所に規定された好適な参照源とを比較することを含む。本明細書で用いられる、比較することとは、値の比較を意味することは理解される。本発明の方法のステップdで言及される比較は、手動で又はコンピュータを用いて行なわれてもよい。コンピュータを用いた比較のために、決定された量の値は、コンピュータプログラムによるデータベースに保存される好適な参照に対応する値と比較されてもよい。コンピュータプログラムは、比較の結果を更に評価してもよく、即ち好適なアウトプットフォーマットにおいて所望の評価を自動的に提供してもよい。本発明の方法のステップcで計算される比と参照比との比較に基づいて、HR-HPVに感染している対象において、HR-HPVの軽症型の感染と、HR-HPVの重症型の感染に識別することは可能である。それ故、参照比は、比較される値における相違性又は類似性が、HPV16の軽症型感染とHPVの重症型感染とを識別することを可能にするように、選択される。従って、本明細書で用いられる用語参照比referenceratioは、好ましくは、軽症型と重症型のHR-HPV感染とを識別することを可能にする値を意味する。従って、参照は、本発明の方法のステップa及びbを行い、本発明の方法のステップaで決定されるようなHR-HPV感染に罹患した対象のサンプル中の第一の遺伝子産物の量と、本発明の方法のステップbで決定されるような前記第二の遺伝子産物の量の比を計算すること前記対象は、重症型のHR-HPV感染、例えばHSIL又は子宮頸癌に罹患していることが知られているに由来してもよい。また、参照は、本発明の方法のステップa及びbを行い、本発明の方法のステップaで決定されるようなHR-HPV感染に罹患した対象のサンプル中の第一の遺伝子産物の量と、本発明の方法のステップbで決定されるような対象におけるHR-HPVに感染している対象のサンプル中の前記第二の遺伝子産物の量の比を計算すること前記対象は、軽症型のHR-HPV感染例えばLSILとして分類される形態を示すことが知られているに由来してもよい。好適な参照比又は閾値は、試験サンプルと一緒に、即ち、同時に、又はその後に分析される参照サンプルから本発明の方法により決定されてもよい。参照比又は閾値の値は、遺伝子産物転写産物又はポリペプチドの性質に応じて、及び遺伝子産物の量がサンプル中で決定される方法に応じて変更されてもよいことは理解される。例えば、第一及び第二の遺伝子産物の量の決定がPCRによる遺伝子産物の増幅を含む場合、決定された遺伝子産物の量は、特異的な遺伝子産物の増幅のための様々なオリゴヌクレオチド対の増幅効率は変化するので、例えば、PCR反応に用いられるオリゴヌクレオチドに依存し得る。しかしながら、当業者は、参照を計算する場合、これを考慮する。特に、当業者は、好ましくは、参照サンプル及び試験サンプルにおいて、同一の手段及び方法が特異的な遺伝子産物の量を決定するために用いられなければならないことを知っている。本明細書で説明されるように、マーカーについての参照量、又は本発明との関連における参照比は、容易に確立され得る。さらに、試験サンプル中のマーカーの量、又は対象からの試験サンプル中の二つのマーカーの比は、それぞれ参照比及び参照量と単純に比較され得る。診断試験の感度及び特異性は、単に試験の分析的質に依存するのではなく、それらはまた、異常な結果を構成するものの定義に依存する。実際には、受信者動作特性ReceiverOperatingCharacteristic曲線、又はROC曲線は、典型的に、変数の値に対して軽症型のHPV感染に罹患した集団及び重型のHPV感染に罹患した集団におけるその相対頻度をプロットすることにより計算される。任意の特定のマーカー又はマーカーの比について、マーカーレベルの分布又は対象についてのマーカーの比は、重なり得る。斯かる条件下で、試験は、軽症型のHPV感染に罹患した患者と重症型のHPV感染に罹患した患者とを100の正確性をもって完全に識別することはできず、重複の面積は、試験が軽症型のHPV感染の患者と重症型のHPV感染の患者とを識別できない場合を示す。閾値は選択され、閾値を上回る場合には、試験が重症型を示すと考えられ、閾値を下回る場合には、試験は線維症を示すと考えられる。ROC曲線の下の面積は、感知された測定が対象の正確な診断を可能にする可能性の評価基準である。これらの方法は、本技術分野においてよく知られている。例えば、Hanleyetal,Radiology143:29-361982を参照のこと。特定の実施形態では、選択される参照量/比は、少なくとも約70の特異性、より好ましくは少なくとも約80の特異性、より一層好ましくは少なくとも約85の特異性、さらにより好ましくは少なくとも約90の特異性、及び最も好ましくは少なくとも約95の特異性と合わせて、少なくとも約70の感度、より好ましくは少なくとも約80の感度、より一層好ましくは少なくとも約85の感度、更により好ましくは少なくとも約90の感度、及び最も好ましくは少なくとも約95の感度を示すために、選択された。特に好ましい実施形態では、感度及び特異性の双方は、少なくとも約75、より好ましくは少なくとも約80、より一層好ましくは少なくとも約85、更により好ましくは少なくとも約90、及び最も好ましくは少なくとも約95である。上記で説明されるように、参照は、好ましくは、重症型のHPV感染に罹患している対象、又は軽症型のHPV感染に罹患していることが知られている対象のサンプルから得られてもよい。参照はまた、斯かるサンプルの群から得られる平均average又は平均meanであり得る。参照の結果は、本発明の方法を適用することにより得られてもよい。集団の前記個人のバイオマーカー単数又は複数の絶対又は相対量は、本明細書の他の場所で特定されるように決定され得る。好適な参照値又は比、好ましくは平均又は中央値を計算する方法は、本技術分野においてよく知られている。前述の対象の集団は、複数の対象、好ましくは少なくとも5、10、50、100、1,000、10,000人の対象を含むべきである。本発明の方法により評価される対象、及び前記複数の対象の対象は、同じ種類の中であることは理解される。参照referenceが、参照対象の群、即ち重症型のHPV感染に罹患していることが知られている対象の群、又は軽症型のHPV感染に罹患していることが知られている対象の群におけるバイオマーカーの量、又は二つのバイオマーカーの比を決定し、本明細書の他の場所で言及されるもの、例えば中央値、平均、変位置、PLS-DA、ロジスティック回帰法、ランダムフォレスト分類、又は所定の閾値を与える他のものを含む、適切な統計学的な測定による参照を計算することにより得られることは更に意図される。閾値は、試験の感度及び特異性の所望の臨床背景を考慮に入れるべきである。対象が重症型のHPV感染に罹患しているか、軽症型のHPV感染に罹患しているかどうかの評価は、試験サンプルから得られる試験と前述の参照結果との同一性又は類似性の程度、即ち、バイオマーカーに関して同一又は類似の量に基づいて実行され得ることはまた、想定される。例えば、参照サンプルが軽症型のHPV感染に罹患する対象から得られた場合、及びバイオマーカーの量又は試験サンプルにおける比が前記バイオマーカーの量又は参照サンプルにおける比と同一又は類似である場合、その結果軽症型のHPV感染の存在は診断され得る。特性についての値、及び定量的決定の場合に強度値が同一である場合、試験サンプルの結果及び参照結果が同一である。特性の値/比が同一であるが強度値/比が異なる場合、前記結果は類似である。斯かる差は、好ましくは著しくなく、強度についての値が、参照値の少なくとも1~99パーセンタイル、5~95パーセンタイル、10~90パーセンタイル、20~80パーセンタイル、30~70パーセンタイル、40~60パーセンタイルの間であり、参照値の50パーセンタイル、60パーセンタイル、70パーセンタイル、80パーセンタイル、90パーセンタイル、又は95パーセンタイルであることを特徴とすべきである。評価は、試験サンプルから得られる試験結果と前述の参照結果との差に基づいてもよいことはまた、本発明の方法との関連において意図される。上記で特定されたような計算された参照が用いられる場合、それは適用される。差は、好ましくは、本明細書で説明されるような比について、又は本発明の診断マーカーの絶対量又は相対量についての増加又は減少であるべきである。好ましくは、絶対量又は相対量の増加又は減少は著しく、即ち参照値の45~55パーセンタイル、40~60パーセンタイル、30~70パーセンタイル、20~80パーセンタイル、10~90パーセンタイル、5~95パーセンタイル、1~99パーセンタイルの間の外である。閾値として役割を果たす好ましい参照比は、正常の上限ULN、即ち、対象の集団例えば、臨床試験に参加した患者にみられる生理学的な量の上限に由来する。対象の所定の集団についてのULNは、様々なよく知られている技術により決定され得る。好ましくは、本発明との関連において、計算される比は、第一の遺伝子産物の量と第二の遺伝子産物の量との比である。第二の遺伝子産物の量と第一の遺伝子産物の量との比もまた、計算され得ることは理解される。第一の遺伝子産物の量と第二の遺伝子産物の量との比が計算される場合、好ましくは以下が適用される:好ましくは、参照比よりも大きい試験サンプルの計算された比は、重症型のHR-HPV感染を示す。より好ましくは、参照比よりも著しく大きい試験サンプルの計算された比は、重症型のHR-HPV感染を示す。最も好ましくは、参照比よりもよりも統計学的に有意に大きい試験サンプルの計算された比は、重症型のHR-HPV感染を示す。好ましくは、参照比よりも小さい試験サンプルの計算された比は、軽症型のHR-HPV感染を示す。より好ましくは、参照比よりも著しく小さい試験サンプルの計算された比は、軽症型のHR-HPV感染を示す。最も好ましくは、参照比よりもよりも統計学的に有意に小さい試験サンプルの計算された比は、軽症型のHR-HPV感染を示す。具体的には、参照比よりも著しく大きい若しくは小さい、又は統計学的に有意に大きい若しくは小さい比は、本明細書で言及される識別のために重要であると考えられる大きさの比である。用語大きいlarger、著しく大きいsignificantlylarger、及び統計学的に有意に大きいstatisticallysignificantlylarger、小さいlower、著しく小さいsignificantlylower、及び統計学的に有意に小さいstatisticallysignificantlylowerは、当業者により知られている。従って、比が大きい若しくは小さい、著しく大きい若しくは小さい、又は統計学的に有意に大きい若しくは小さいかどうかは、よく知られている統計学的な評価手段を用いて、当業者により余分な手間をかけることなく決定され得る。更なる実施形態では、本発明は、HR-HPVに感染している対象において、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するためのデバイスであって、E1Cの遺伝子産物の存在及び/又は量を決定するための手段、及び前記量と参照量とを比較するための手段を含み、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別することを可能にするデバイスに関する。さらに、本発明は、HR-HPVに感染している対象において、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するためのデバイスであって、E1Cの遺伝子産物の存在及び/又は量を決定するための検出試薬を含み、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別することを可能にするデバイスに関する。好ましくは、前記デバイスは、E1Cの遺伝子産物の量と参照量とを比較するための手段を更に含む。発明はまた、HR-HPVに罹患した対象において、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別するためのデバイスであって、前記対象のサンプル中の第一の遺伝子産物の量を決定するための検出試薬前記第一の遺伝子産物はE1Cの遺伝子産物である、前記サンプル中の第二の遺伝子産物の量を決定するための検出試薬、前記第一の遺伝子産物の量と前記第二の遺伝子産物の量の比を計算するための手段、前記比と参照比を比較するための手段、及びi重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別する手段を含むデバイスを想定する。更に、本発明は、上記で開示された本発明の方法を実行するために適合されたデバイスであって、以下:aE1Cの遺伝子産物の量及び/又は存在を決定するために適合される、E1Cの遺伝子産物と特異的に結合する検出試薬を含む分析するユニット、及び好ましくは、b前記量と参照量を比較するための評価ユニット、それによって、HR-HPVに罹患した対象においてi重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別し得、前記ユニットは、軽症型のHR-HPV感染に罹患した対象由来、又は重症型のHR-HPV感染に罹患した対象由来の少なくとも一つの参照比を含むデータベース、及び比較を実行するためのコンピュータにより実装されるアルゴリズムを含む、を含むデバイスを想定する。本発明はまた、上記で開示された本発明の方法を実行するために適合されたデバイスであって、以下:a第一の遺伝子産物の量を決定するために適合された、第一の遺伝子産物と特異的に結合する検出試薬前記第一の遺伝子産物はE1Cの遺伝子産物である、と好ましくは、第二の遺伝子産物の量を決定するために適合された、前記第二の遺伝子産物と特異的に結合する検出試薬を比較する分析ユニット;並びにb前記第一及び前記第二の遺伝子産物の量の比を計算するための、及び前記比と参照比を比較するための評価ユニット、それによってHR-HPVに罹患した対象においてi重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別し得、前記ユニットは、軽症型のHR-HPV感染に罹患した対象由来、又は重症型のHR-HPV感染に罹患した対象由来の少なくとも一つの参照比を含むデータベース、及び比較を実行するためのコンピュータにより実装されるアルゴリズムを含む、を含むデバイスに関する。好ましいE1Cの遺伝子産物及び第二の遺伝子産物は、本明細書の他の場所で特定される。好ましくは、HR-HPV及び対応するE1Cの遺伝子産物は、aHPV18及び929^2779ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、bHPV33及び894^2702ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、cHPV35及び883^2649ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、dHPV52及び879^2696ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、又はeHPV58及び898^2706ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、である。本明細書に用いられる用語デバイスdeviceは、本発明の方法に従って、診断又はモニタリングを可能にする互いに動作可能なように連結された前述のユニットを含むシステムに関する。本明細書に用いられる用語検出試薬detectionagentは、サンプル中に存在する遺伝子産物を特異的に認識及び結合し得る試薬を意味する。好ましい検出試薬例えばプローブ又は抗体、転写産物を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドは、本明細書の他の場所で詳細に開示される。遺伝子産物の決定される量及び/又は存在若しくは不存在は、評価ユニットに送られ得る。前記評価ユニットは、データ処理構成要素、例えば、決定される量と好適な参照との比較を実行するための実装されたアルゴリズムを有するコンピュータを含む。好適な参照は、他の場所で記載されるように、軽症型のHR-HPV感染に罹患した対象、又は重症型のHR-HPV感染に罹患した対象に由来する。結果は、パラメータの診断の生データのアウトプットとして、好ましくは絶対量、又はより好ましくは相対量として得られてもよい。これらのデータは、臨床医による解釈を必要とすることは理解される。しかしながら、アウトプットが、その解釈に専門分野の臨床医を必要としない加工された診断の生データを含む、エキスパートシステムデバイスはまた想定される。好ましくは、本発明を実行するために適合されたキットであって、前記方法を実行するための取扱説明書を含み、前記キットは更に、E1Cの遺伝子産物の存在及び/又は量を決定するための検出試薬、及び好ましくは前記量と参照量とを比較するための手段を含み、i重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別することを可能にするキットは、本発明により更に含まれる。本発明はまた、好ましくは、本発明の方法を実行するために適合されたキットであって、前記方法を実行するための取扱説明書を含み、前記キットは、更に、前記対象のサンプル中の第一の遺伝子産物の量を決定するための検出試薬前記第一の遺伝子産物はE1Cの遺伝子産物である、前記サンプル中の第二の遺伝子産物の量を決定するための検出試薬、前記第一の遺伝子産物の量と前記第二の遺伝子産物の量との比を計算するための手段、前記比と参照比とを比較するための手段、及びi重症型のHR-HPV感染とii軽症型のHR-HPV感染とを識別する手段を含むキットに関する。好ましいE1Cの遺伝子産物及び第二の遺伝子産物は、本明細書の他の場所で特定される。好ましくは、HR-HPV及び対応するE1Cの遺伝子産物は、aHPV18及び929^2779ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、bHPV33及び894^2702ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、cHPV35及び883^2649ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、dHPV52及び879^2696ジャンクションを含むスプライスされた転写産物、又はeHPV58及び898^2706ジャンクションを含むスプライスされた転写産物である。本明細書で用いられる用語キットkitは、好ましくは、分離して、又は一つの容器内に提供される前述の構成要素の集合物を意味する。容器はまた、本発明の方法を実行するための取扱説明書を含む。これらの取扱説明書は、冊子の形態でもよく、コンピュータプログラムコードにより提供されてもよく、それは本発明の方法において言及される比較を実行することを可能にし、コンピュータ又はデータ処理デバイスに実装される場合、適宜診断を確立する。コンピュータプログラムコードは、データ記憶媒体若しくはデバイス、例えば光学式記憶媒体例えばコンパクトディスク上で、又はコンピュータ若しくはデータ処理デバイス上に直接提供されてもよい。更に好ましい実施形態では、本発明は、スプライスジャンクションを含むHR-HPVゲノムの転写産物に関し、ここでHR-HPVとスプライスジャンクションの組み合わせは、aHPV18及び929^2779ジャンクション、bHPV33及び894^2702ジャンクション、cHPV35及び883^2649ジャンクション、dHPV52及び879^2696ジャンクション、並びにeHPV58及び898^2706ジャンクションからなるリストから選択される。更に、本発明は、iE1C転写産物のスプライスジャンクションと特異的にハイブリダイズする少なくとも一つの第一のオリゴヌクレオチド、並びにiiE6Iの転写産物、E1^E4の転写産物、Apm1の転写産物、Ubcの転写産物、U1Aの転写産物、E1の転写産物、E5の転写産物、及びL1の転写産物からなる群から選択される転写産物と特異的にハイブリダイズする少なくとも一つの第二のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドの混合物に関する。更に、本発明は、配列番号22、23、24、34、又は35に示されるような配列を有するペプチドを特異的に認識する抗体に関する。好ましくは、前記抗体は、配列番号22、23、24、34、又は35に示されるような配列を有するペプチドの少なくとも5、6、7又は8個の連続するアミノ酸を特異的に認識する。本発明のポリペプチドに対する抗体は、抗原として本発明の精製されたポリペプチドの好適なフラグメントから調製され得る。斯かるフラグメントは、タンパク質分解により本発明のポリペプチドから得られてもよく、また合成ペプチドでもよい。好ましくは、本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、一本鎖抗体、ヒト又はヒト化抗体、又は霊長類化されたprimatized、キメラ化された抗体、又はそれらのフラグメントである。本発明による抗体はまた、二重特異性抗体、合成抗体、抗体フラグメント、例えばFab、Fv、若しくはscFvフラグメント等、又は化学的に修飾されたそれらの任意の誘導体を含む。本発明の抗体は、本発明のポリペプチドと特異的に結合する即ち、他のポリペプチド又はペプチドと交差反応しないべきである。特異的な結合は、様々なよく知られている技術により試験される。抗体又はそれらのフラグメントは、例えば、HarlowandLaneAntibodies,ALaboratoryManual,CSHPress,ColdSpringHarbor,1988に記載される方法を用いることにより得られ得る。モノクローナル抗体は、KohlerandMilstein,Nature2561975,495,andGalfre,Meth.Enzymol.731981,3に最初に記載される技術により調製され得、それはマウス骨髄腫細胞と免疫付与された哺乳動物由来の脾臓細胞との融合を含む。抗体は、例えば、本発明の様々なポリペプチドの免疫沈降及び免疫学的局在決定のために、並びに前記ポリペプチドの量の存在を観察するために、並びに本発明のタンパク質と相互作用する化合物を同定するために用いられ得る。例えば、BIAcoreシステムで用いられるような表面プラズモン共鳴は、本発明のタンパク質のエピトープと結合するファージ抗体の効率を増加させるために用いられ得るSchier,HumanAntibodiesHybridomas71996,97-105;Malmborg,J.Immunol.Methods1831995,7-13。本明細書に引用される全ての参照は、それらの開示内容全体に関して参照により本明細書に援用され、開示内容は本明細書で特に言及される。以下の実施例は、本発明を単に説明するものとする。それは、何であれ本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。実施例1HR-HPV18、33、35、52、及び58におけるHPV16アナログE1C転写産物の同定軽度~重度の病変又はCxCaに罹患する患者からの子宮頸部の剥離された細胞は、PreservCyt商標培地ThinPrepサンプリングデバイスで保存され、先のHPV18、33、35、52、及び58遺伝子型データに基づいてRNA単離のために選択された。激しいホモジナイゼーションの後、3~12mlの細胞懸濁液は15mlのファルコンチューブに移され、10°Cで10分間、4000rpm300xgで遠心分離された。上清は取り除かれ、細胞ペレットは、チューブをフリッキングすることにより、残留量に再懸濁された。無水エタノール2.5mlは添加され、混合物は、ピペッティングによりよくホモジナイズされた。1.5mlの懸濁液は、2mlのエッペンドルフチューブEZlRNAキットで提供されないに移され、遠心分離され、上清は廃棄され、-80°Cで保存された。RNA単離は、DNase処理を除いて、製造者の取扱説明書に従って行なわれた。QiagenワンステップRT-PCRキットを用いて、E7及びE2遺伝子中にアリーリングするフォワード及びバックワードプライマーはそれぞれ新しく設計され、重度の病変又はCxCaを有する患者からの全RNAにおいてのみ検出される切断型PCR産物を増幅した。クローニング及び配列決定することにより、それぞれのスプライスジャンクションは、配列決定により同定され得た。"