"経皮的送達デバイスであって、有効量のオピオイドアゴニストを包含した薬剤含有層及び当該薬剤含有層中に分散された複数のミクロスフェアを含んでおり、当該ミクロスフェアが、オピオイドアンタゴニストを含み且つ前記薬剤含有層中において視覚的に感知できないものである、前記デバイス。前記ミクロスフェアは、平均直径が約1μmから約500μmである、請求項1記載のデバイス。経皮的送達デバイスであって、有効量のオピオイドアゴニストを包含した薬剤含有層及び当該薬剤含有層中に分散された複数のミクロスフェアを含んでおり、当該ミクロスフェアは、オピオイドアンタゴニストを含み且つ平均直径が約1μmから約500μmである、前記デバイス。前記ミクロスフェアは、平均直径が約1μmから約300μmである、請求項3記載のデバイス。前記複数のミクロスフェアが、高分子マトリックス中に分散された前記オピオイドアンタゴニストを含む、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアが、さらに、ポリエステル、ポリエーテル、ポリオルトエステル、ポリサッカライド、シクロデキストリン、キトサン、ポリΣカプロラクトン、ポリ無水物、アルブミン、それらのブレンドblends及びコポリマー、ならびにそれらの混合物mixturesからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアが、本質的に、オピオイドアンタゴニストと、ポリエステル、ポリエーテル、ポリオルトエステル、ポリサッカライド、シクロデキストリン、キトサン、ポリΣカプロラクトン、ポリ無水物、アルブミン、それらの混合物及びコポリマーからなる群より選択されるポリマーとから構成されている、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアが、本質的に、高分子マトリックス中に分散された前記オピオイドアンタゴニストからなる、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアは、平均直径が約300ミクロンから約500ミクロンである、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアは、平均直径が約200ミクロンから約500ミクロンである、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアは、平均直径が約125ミクロンから約200ミクロンである、請求項1又は3記載のデバイス。前記経皮的送達デバイスが、咬まれ、浸漬され、穴を開けられ、裂かれ、又は前記ミクロスフェアの完全性を破壊する任意の他の処理が施された場合に、前記オピオイドアンタゴニストが放出可能となる、請求項1又は3記載のデバイス。前記送達デバイスが、咬まれ、潰され、もしくは溶媒中に溶解され、又は該ミクロスフェアの完全性を破壊する任意の他の処理が施され、且つ経口的に、鼻内に、非経口的に又は舌下的に投与された場合に、前記オピオイドアゴニストの効果が少なくとも部分的にブロックされる、請求項1又は3記載のデバイス。前記オピオイドアンタゴニストが安定した結晶性粒子の形態である、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアが前記薬剤層内に均一に分散されている、請求項1又は3記載のデバイス。前記オピオイドアゴニストが、フェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、それらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1又は3記載のデバイス。前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ジプレノルフィン、ナルメキソン、シプレノルフィン、アラゾシン、オキシロルファン、シクロファン、ナロルフィン、ナルブフィン、ブプレノルフィンブトルファノール、シクラゾシン、ペンタゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1、3又は16記載のデバイス。前記オピオイドアンタゴニストがナルトレキソン又はその薬学的に許容可能な付加塩である、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアは、平均直径が約50ミクロンから約100ミクロンである、請求項1又は3記載のデバイス。オピオイド鎮痛剤が、ヒト患者の皮膚に固着されたときに2日から8日の期間にわたって鎮痛をもたらすのに有効な量で含まれている、請求項1又は3記載のデバイス。前記薬剤含有層がマトリックス層である、請求項1又は3記載のデバイス。前記マトリックスが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコン、ゴム、ゴム様合成ホモ、コ又はブロックポリマー、ポリアクリル酸エステル及びそれらのコポリマー、ポリウレタン、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレートポリマーヒドロゲル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレンビニルオキシエタノールコポリマー、シリコン例えばシリコンコポリマー、例えばポリシロキサンポリメタクリレートコポリマーなど、セルロースポリマー例えばエチルセルロース及びセルロースエステル、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、及びそれらの混合物からなる群より選択される材料を含む、請求項21記載のデバイス。前記マトリックスが、シリコンコポリマー、架橋可能なシリコンコポリマー、架橋され得るジメチル及び/又はジメチルビニルシロキサン単位を有するコポリマー、スチレン及び1,3ジエンをベースとするブロックコポリマー、ポリイソブチレン、アクリレート及び/又はメタクリレートをベースとしたポリマーからなる群より選択される、請求項5記載のデバイス。さらに、接触した状態で前記マトリックス層に隣接し、治療学的活性物質に対して浸透性である粘着層を含む、請求項21記載のデバイス。前記薬剤含有層が粘着層である、請求項1又は3記載のデバイス。前記薬剤含有層が貯蔵層である、請求項1又は3記載のデバイス。さらに、前記貯蔵層上に重ね合わされ、前記貯蔵層と実質的に同一の広がりを持つ速度調節膜層を含む、請求項26記載のデバイス。さらに、接触した状態で前記膜層に隣接し、治療学的活性物質に対して浸透性である粘着層を含む、請求項27記載のデバイス。さらに、前記粘着層を覆った状態で前記粘着層に付着しており、前記経皮的送達デバイスを使用するために前記粘着層から取り外し可能な保護層を含む、請求項24記載のデバイス。前記経皮的送達デバイスが、経皮用パッチ剤、経皮用プラスター剤、経皮用ディスク剤及びイオントフォレーゼ経皮用デバイスからなる群より選択されるデバイスである、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアは、平均直径が約1ミクロンから約200ミクロンである、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアは、平均直径が約1ミクロンから約100ミクロンである、請求項1又は3記載のデバイス。前記ミクロスフェアは、平均直径が約100ミクロンから約500ミクロンである、請求項1又は3記載のデバイス。疼痛の軽減を必要とする患者の皮膚に請求項1又は3記載のデバイスを適用することを含む、疼痛の治療方法。請求項1又は3記載のデバイスを調製することを含む、経皮的オピオイドアゴニスト送達デバイスの乱用の防止方法。鎮痛を必要とする患者に鎮痛をもたらすための、請求項1~33のいずれかに記載の経皮用デバイスの使用。本発明の一つの目的は、オピオイド鎮痛剤を含有し、且つ、乱用される可能性を低減した、経皮的送達デバイスを提供することである。本発明の更なる目的は、乱用される可能性が低減されているオピオイドを含有した経皮的送達デバイスを用いて疼痛を治療する方法を提供することである。上述の目的および他の目的に従って、本発明は、一部において、オピオイド鎮痛剤を送達するための経皮的送達デバイスを提示しており、この送達デバイスは、鎮痛作用的に有効量のオピオイドアゴニストと、本経皮的送達デバイスが局所的にそのままの状態完全な状態intactで適用されたときには実質的に放出不可能な形態を成すオピオイドアンタゴニストとを含んでいる。特定の実施形態においては、本発明は、有効量のオピオイドアゴニストを包含した薬剤含有層およびその薬剤含有層中に分散された複数のミクロスフェアを含む経皮的送達デバイスを提示しており、当該ミクロスフェアは、オピオイドアンタゴニストを含んでおり、且つ、薬剤含有層中において視覚的に感知できない状態に成されている。特定の実施形態においては、本発明は、裏当て層;および上記裏当て層の一方の表面と接触している薬剤含有層;を含む経皮的送達デバイスを提示しており、上記薬剤含有層は、有効量のオピオイドアゴニストとこの薬剤含有層中に分散された複数のミクロスフェアとを含んでおり、当該ミクロスフェアは、オピオイドアンタゴニストと、ポリエステル、ポリエーテル、ポリオルトエステル、ポリサッカライド、シクロデキストリン、キトサン、ポリΣカプロラクトン、ポリ無水物、アルブミン、それらの混合物およびコポリマーからなる群より選択されるポリマーとを含んでおり、また、これらのミクロスフェアの平均サイズは約1μmから約500μmである。特定の実施形態においては、本発明は、さらに、裏当て層;および上記裏当て層の一方の表面と接触している薬剤含有層;を含む経皮的送達デバイスを提示しており、上記薬剤含有層は、有効量のオピオイドアゴニストとこの薬剤含有層中に分散された複数のミクロスフェアとを含んでおり、これらのミクロスフェアは、高分子マトリックス中に分散されたオピオイドアンタゴニストを含んでおり、また、これらのミクロスフェアの平均サイズは約1μmから約500μmである。特定の実施形態においては、本発明は、さらに、裏当て層;および上記裏当て層の一方の表面に接続されている薬剤含有層;を含む経皮的送達デバイスを提示しており、上記薬剤含有層は、有効量のオピオイドアゴニストとこの薬剤含有層中に分散された複数のミクロスフェアとを含んでおり、これらのミクロスフェアは、平均サイズが約1μmから約500μmであり、オピオイドアンタゴニストを含んでいる。このような実施形態においては、このサイズのアンタゴニスト含有ミクロスフェアは、この経皮用デバイスに含まれているオピオイドアゴニストを乱用しようとしている乱用者によって、オピオイドアゴニストから容易に分離されることはない。特定の実施形態においては、本発明は、裏当て層;および上記裏当て層の一方の表面と接触している薬剤含有層;を含む経皮的送達デバイスを提示しており、上記薬剤含有層は、有効量のオピオイドアゴニストとこの薬剤含有層中に分散された複数のミクロスフェアとを含んでおり、これらのミクロスフェアは、本質的に、オピオイドアンタゴニストと、ポリエステル、ポリエーテル、ポリオルトエステル、ポリサッカライド、シクロデキストリン、キトサン、ポリΣカプロラクトン、ポリ無水物、アルブミン、それらの混合物およびコポリマーからなる群より選択されるポリマーとから成っている。特定の実施形態においては、本発明は、さらに、裏当て層;および上記裏当て層の一方の表面と接触している薬剤含有層;を含む経皮的送達デバイスを提示しており、上記薬剤含有層は、有効量のオピオイドアゴニストとこの薬剤含有層中に分散された複数のミクロスフェアとを含んでおり、これらのミクロスフェアは、本質的に、高分子マトリックス中に分散されたオピオイドアンタゴニストからなる。特定の実施形態においては、オピオイドアゴニスト含有層は、粘着層、マトリックス層、貯蔵部、またはそれらの組合せから選択される。特定の実施形態においては、アンタゴニストは、本経皮的送達デバイスがヒト患者の皮膚に局所的にそのままの状態で適用されたときには、ミクロスフェアから放出不可能であり、または実質的に放出不可能である従って、本デバイスから放出されず、または実質的に放出されない。しかし、このアンタゴニストは、本経皮的送達デバイスに手が加えられたときには、例えば咬まれたり、浸されたり、穴を開けられたり、裂かれたり、または別な仕方でミクロスフェアの完全性を破壊する任意の他の処理が施されたときには、ミクロスフェアから放出可能である。特定の好適な実施形態においては、オピオイドアゴニストを含有するマトリックス層に分散されている本発明のミクロスフェアは、このマトリックス層の他の成分例えばオピオイドアゴニスト、一つまたは複数のポリマーなどと同様な視覚的外観を有しており、従って、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを目視検査によって容易に識別することができず、これにより、オピオイドアンタゴニストからのオピオイドアゴニストの分離の困難性が高められている。特定の好適な実施形態においては、マトリックス層の組成が、ヒト患者の皮膚への本デバイスのそのままの状態での局所的適用時におけるミクロスフェアの分解およびオピオイドアンタゴニストの放出を妨げている。本発明においては、手を加えられた例えば咬まれた、浸された、穴を開けられた、裂かれた、またはミクロスフェアの完全性を破壊する任意の他の処理が施された本発明の経皮的送達デバイスから放出されるアンタゴニストの量は、投与例えば経口的に、鼻内に、非経口的に、または舌下にされたときに、オピオイドアゴニストを少なくとも部分的にブロックするような量である。好適には、オピオイドアゴニストによる陶酔効果が減衰またはブロックされ、これにより、この剤形を悪用および乱用する傾向が低減される。ポリマーの物理化学的/化学的特徴を利用して、本発明の乱用抵抗性abuseresistanceをもたらすことができる。例えば、ポリオルトエステルの加水分解は酸により触媒される。従って、ポリオルトエステルおよびオピオイドアンタゴニストを含むミクロスフェアを含有する本経皮的送達デバイスのオピオイド含有部分の経口摂取による乱用は、胃の酸環境におけるポリマーの分解およびオピオイドアンタゴニストの放出をもたらす。加えて、ポリサッカライドおよびタンパク質を含むミクロスフェアの分解は、酵素的切断により触媒される。従って、デキストランを含むミクロスフェアの経皮的送達デバイスの経口摂取による乱用は、胃腸管内におけるポリマーの分解およびオピオイドアンタゴニストの放出をもたらす。さらに、乱用者は、ミクロスフェアを含有する経皮用製剤を、この製剤全体をジエチルエーテル中に浸漬することにより抽出しようとするかもしれない。本ミクロスフェアはエーテル中で溶解してアンタゴニストを放出し、この液体を乱用に適さない状態にする。一つの更なる実施形態では、経皮用剤形の口腔内乱用の設定において、唾液が経皮用製剤に浸透してミクロスフェアを溶解し、アンタゴニストを放出することにより、乱用者にとってのこの経皮用製剤の価値を低減させる。このような実施形態においては、ミクロスフェアは、唾液アミラーゼによって分解するデンプンなどの材料を含むことができる。特定の好適な実施形態においては、マトリックス層の裏当て層と接している側とは反対側でマトリックス層と接している別個の粘着層が含められてよい。他の好適な実施形態においては、オピオイドアゴニストとアンタゴニストのミクロスフェアとを含有するマトリックス層が、経皮用粘着剤としても作用する、薬学的に許容可能なポリマーを含んでおり、本経皮用デバイスを患者の皮膚に接着可能にするための付加的な粘着層は必要でない。特定の好適な実施形態においては、本経皮的送達デバイスを患者の皮膚に固着するために使用される粘着層は感圧性接着剤を含んでいる。特定の実施形態においては、本経皮的送達デバイスは、さらに、マトリックス層または粘着層と接触しており、本経皮的送達デバイスを皮膚に適用する前に取り除かれる、取り外し可能な保護層を含んでいる。好適な実施形態においては、本経皮的送達デバイスは、ヒト患者の皮膚に完全な状態で着けられたときに、2日から8日の期間、効果的な疼痛管理を提供する。特定の実施形態においては、本経皮的送達デバイスは、経皮用パッチ剤、経皮用プラスター剤、経皮用ディスク剤、イオントフォレーゼiontophoretic経皮用デバイスなどである。徐放性という用語は、本発明の目的上、少なくとも1日の間、例えば2日から8日の間、治療学的な範囲内ではあるが、毒性レベル以下の血液例えば血漿濃度レベルが達成および維持されるような速度で、経皮的送達デバイスからオピオイドアゴニストが放出されることとして定義される。本発明の目的上、オピオイドアゴニストという用語は、オピオイドまたはオピオイド鎮痛剤という用語と互換可能であり、オピオイドの塩基および薬学的に許容可能な塩を含む。また、本発明は、患者体内でinthepatientsdevice活性なアゴニストに変換される、オピオイドのプロドラッグ例えばエーテルまたはエステルを投与することも想定している。オピオイドアゴニストは、完全なアゴニスト、アゴニスト混合アンタゴニスト、または部分的なアゴニストであってよい。本発明の目的上、オピオイドアンタゴニストという用語は、アンタゴニストの塩基および薬学的に許容可能な塩を含む。また、本発明は、アンタゴニストのプロドラッグを投与することも想定している。オピオイドアンタゴニストの例は、例えばナロルフィン、ナロルフィンジニコチナート、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、ナルトレキソン、ナジド、シクラゾシン、アミフェナゾール、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらの混合物を含む。効果的な鎮痛という用語は、本発明の目的上、ヒト患者により決定された際の、または認知されている疼痛尺度の使用を通じて決定された際の、疼痛の満足のゆく低減または消失として定義される。一つの好適な実施形態においては、効果的な鎮痛は、ヒト患者により決定された際、何ら副作用を伴わず、または許容可能なレベルの副作用を伴う。本明細書で使用されるミクロスフェアという用語は、アンタゴニストを放出不可能または実質的に放出不可能にさせる働きをする生体適合性ポリマー中に分散された活性物質マトリックス型、または上記ポリマーで被覆された活性物質マイクロカプセルを含有する固体または半固体粒子を意味する。実質的に放出不可能という用語は、この剤形が意図通りに経皮的に投与されたときに、放出された量が鎮痛効力に影響を及ぼさない限り、または有意に影響を及ぼさない限り、少量のアンタゴニストが放出されてもよいことを意味する。流量fluxという用語は、個人の皮膚を通じる、化学物質、例えばオピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストなどの浸透速度を表す。本発明の目的上、エマルジョンという用語は、第二の不混和性液体中における第一の液体の安定した分散を意味する。エマルジョンに関して、連続相という用語は、内相である分散相に照らし、外相を意味する。例えば、エマルジョンが油中水w/o型のエマルジョンである場合には、油が連続相であり、一方、水中油o/w型のエマルジョンでは、水が連続相である。薬学的に許容可能な塩という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける治療学的特性を有するオピオイドアゴニストまたはアンタゴニストのあらゆる無毒の適切な塩を意味する。このような塩の調製は、製薬技術分野における当業者にとって既知である。オピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストの有用な塩の形態は、数ある中でもとりわけ、例えば塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸hydroiodide、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、パルメエート、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ナプシレート、トシル酸塩tosylate、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、ラウリン酸塩、吉草酸塩を含むことができる。特定の実施形態においては、本発明は、さらに、乱用される可能性が低減されたオピオイドアゴニストの経皮的送達デバイスを調製する方法を提示しており、この方法は、本明細書で開示されているオピオイドアンタゴニストを含む複数のミクロスフェアをオピオイドの経皮用デバイスに組み入れるステップを含む。特定の実施形態においては、本発明は、さらに、疼痛を治療する方法を提示しており、この方法は、このような治療法を必要とする患者に、本明細書で説明されている経皮的送達デバイスを適用するステップを含む。本発明により調製され、使用される特定のデバイスは、ミクロスフェア中に分散されたオピオイドアンタゴニストを含んでいる。特定の実施形態においては、ミクロスフェア中に組み入れられるオピオイドアンタゴニストの量は、ミクロスフェア活性物質activeを含むのうち、約1重量から約90重量、または約5重量から約70重量、または約30重量から約50重量の範囲である。本発明においては、オピオイドアンタゴニストは、アンタゴニストミクロスフェアを含むそのままの状態の経皮的送達デバイスを局所的に適用したときに、オピオイドアンタゴニストを放出不可能にすべく、または実質的に放出不可能にすべく、オピオイドの経皮的送達デバイスにおいて使用するためのミクロスフェアに組み入れられる。これらのミクロスフェアは、好適には、高分子物質を含む。オピオイド含有アンタゴニストミクロスフェアopioidcontainingantagonistmicrospheresを形成するために使用することができる適切なポリマーは、可溶性、不溶性、生物分解性、および非生物分解性のポリマーを含む。薬学的に許容可能な無毒のポリマーの使用が好適である。これらのポリマーの物理化学的特徴は、さらに本発明の乱用抵抗性をもたらすべく選択することができる。例えば、ポリオルトエステルの加水分解は酸により触媒される。従って、オピオイドアンタゴニストを含むポリオルトエステルのミクロスフェアを含有した経皮的送達デバイスのオピオイド含有部分を経口的に摂取することによる乱用は、胃の酸環境におけるこのポリマーの分解およびオピオイドアンタゴニストの放出をもたらす。ポリサッカライドおよびタンパク質を含むミクロスフェアの分解は酵素的切断により触媒される。従って、例えば、デキストランのミクロスフェアを含有した経皮的送達デバイスのオピオイド含有部分を経口的に摂取することによる乱用は、胃腸管内におけるこのポリマーの分解およびオピオイドアンタゴニストの放出をもたらす。本発明のオピオイドアンタゴニスト含有ミクロスフェアのために使用することができるポリマーは、一般的に、3つのタイプ、即ち、それらのポリマーの原料に基づき、天然ポリマー、半合成ポリマーおよび合成ポリマーに分類することができる。天然の生物分解性ポリマーは、さらに、タンパク質およびポリサッカライドに分類することができる。代表的な天然誘導ポリマーは、タンパク質、例えばゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、アルブミン、フェチュイン、オロソムコイド、グリコプロテイン、コラーゲン、合成ポリペプチドおよびエラスチンなどを含む。生物分解性の合成ポリペプチドは、例えばポリ-N-ヒドロキシアルキル-L-アスパラギン、ポリ-N-ヒドロキシアルキル-L-グルタミン、ならびにN-ヒドロキシアルキル-L-アスパラギンおよびN-ヒドロキシアルキル-L-グルタミンと他のアミノ酸、例えばL-アラニン、L-リジン、L-フェニルアラニン、L-バリン、L-チロシンなどとのコポリマーを含む。ポリサッカライド例えばセルロース、デキストラン、ポリヒアルロン酸、リポポリサッカライド、アクリル酸およびメタクリル酸エステル、ならびにアルギン酸のポリマーも使用することができる。合成により修飾された天然即ち、半合成のポリマーは、数ある中でもとりわけ、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステルおよびニトロセルロースを含む。半合成の生物分解性ポリマーは、物理化学的特性、例えば熱ゲル化特性、機械的強度および分解速度などが改変されたポリマーを生成すべく、天然ポリマーを修飾することにより製造される。本発明において使用するのに適した半合成の生物分解性ポリマーの例は、修飾キトサン複合体、硫酸コンドロイチン-Aキトサン複合体および水溶性のホスホリル化キトサンP-キトサン、ならびにそれらの組合せ、例えばアルギナート-キトサンなどを含む。免疫原性が無く、物理化学的特性を高度に再現可能であり、且つ、予測可能であることが、薬剤送達用途において、合成の生物分解性ポリマーを天然ポリマーよりも好ましいものにしている。これらのポリマーは、無毒であり、且つ、生物分解性であり得、送達デバイスはこれらのポリマーから調製されてきた。それ故、合成の生物分解性ポリマーは、本発明のミクロスフェアに特に適していると考えられる。合成の生物分解性ポリマーの非限定的な例は:ポリエステル、ポリエーテル、ポリオルトエステル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリラクチド、ポリウレタンおよびそれらのコポリマーを含む。ポリエステルの非限定的な例は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリe-カプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリエチレンテレフタレート、ポリリンゴ酸、ポリタルトロン酸、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、ポリ吉草酸、ポリブテル酸butericacid、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリ無水物、および上述のポリマーのうちのいずれかを合成するために使用されるモノマーのコポリマー、例えばポリ乳酸-コ-グリコール酸またはポリヒドロキシ酪酸とヒドロキシ吉草酸とのコポリマーZenecaによるBiopol登録商標を含む。乳酸とグリコール酸とのコポリマー、例えばポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGAは、薬剤送達デバイス、例えばミクロスフェアなどでの使用について幅広く研究されている。特定の実施形態においては、本ポリマー例えばPLGAは、約1KDから約100KDもしくはそれ以上、約5KDから約60KD、または約10KDから約40KDの分子量を有することができる。特定の実施形態においては、PLGAの一部例えば10から約90は20KD未満または15KD未満の分子量を有することができ、対応する残りの部分例えば90から10は25KD以上または35KD以上の分子量を有することができる。本発明で使用するためのミクロスフェアの調製において、ポリe-カプロラクトンを使用することができる。ポリe-カプロラクトンの分解速度は、ポリグリコール酸またはポリ乳酸-コ-グリコール酸のどちらの分解速度よりもずっと遅い。ポリe-カプロラクトンは、多くの他のポリマーと混合物を形成する格別の能力を有している。ポリe-カプロラクトンのコポリマーは、薬剤送達デバイスの浸透性および機械的特性を調節するために使用することができる。ポリエーテルおよびポリオルトエステルも、本発明で使用するためのミクロスフェアの調製において使用することができる。これらのポリマーは、多様な分解速度、機械的強度、多孔度、拡散性および固有粘度を有するブロックポリマーのためのマルチブロックに組み入れられてきた。ポリエーテルの例はポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを含む。マルチブロックコポリマーの一例はポリエーテルエステルアミドである。さらに、様々な含有量のポリエチレングリコールを含むポリオルトエステルのトリブロックコポリマーは、水/油w/o型エマルジョン中におけるそれらの安定性にとって有用であり、ミクロスフェアの調製において使用したときに、ポリオルトエステルよりも高い効力を有している。他の有用なブロックコポリマーは、ポリ乳酸-コ-グリコール酸およびポリエチレングリコールPEGのジブロックコポリマー、PEGPLGAPEGのトリブロックコポリマー、PLGAおよびポリリシンのコポリマー、ならびにポリエステルエーテルブロックコポリマーを含む。特定の実施形態においては、本発明を実施するのに有用なミクロスフェアは球形に形作られ、直径は、約1ミクロンから約500ミクロン、約1ミクロンから約300ミクロン、約1ミクロンから約200ミクロン、約1ミクロンから約100ミクロン、約300ミクロンから約500ミクロン、約200ミクロンから約500ミクロン、約100ミクロンから約500ミクロン、約125ミクロンから約200ミクロン、または約50ミクロンから約100ミクロンである。ミクロスフェアのサイズは、使用されるポリマーのタイプに依存性であり得る。特定の実施形態においては、球形であるよりむしろ、ミクロスフェアは不規則に形作られてよく、この場合、直径は、このミクロスフェアの最大断面であるとみなされる。特定の実施形態においては、本発明で使用されるミクロスフェアは、ミクロスフェア活性物質activeを含むのうち、約5重量から約70重量の量でオピオイドアンタゴニストを含む。特定の実施形態においては、オピオイドアンタゴニストは、マイクロカプセル化によりミクロスフェア中に取り込むloadedことができる。本発明により使用するためのマイクロカプセル化の技術は、米国特許第3,161,602号;第3,396,117号;第3,270,100号;第3,405,070号;第3,341,466号;第3,567,650号;第3,875,074号;第4,652,441号;第5,100,669号;第4,438,253号;第4,391,909号;第4,145,184号;第4,277,364号;第5,288,502号;および第5,665,428号に記載されている。さらに、ミクロスフェアは、例えばE.Mathiowitzらによる、JScanningMicroscopy4329;L.R.Beckらによる、FertilSteril31545;およびS.Benitaらによる、JPharmSci731721に記載の溶媒蒸発法;もしくは例えばE.Mathowitzらによる、ReactivePolymers6275に記載のホットメルトマイクロカプセル化法;または噴霧乾燥法のいずれかにより調製することもできる。ミクロスフェアは、これらに限定するものではないが、コアセルベーション法、相分離法、溶媒蒸発法、噴霧乾燥法、噴霧凝結法、パンコーティング法、流動床コーティング法などを含め、当該技術分野において周知のあらゆる方法により調製されてよい。本発明の目的上、マイクロカプセルは、内容物をフィルムで封入する小さな容器として機能的に説明される。当該フィルムは、上述のような合成、半合成または天然のポリマーで調製されていてよく、内容物の放出を調節するまたは放出させないことができる。マイクロカプセルからの内容物の放出速度は、主に、カプセルフィルムの化学的構造および厚み、ならびにマイクロカプセルのサイズによって決まる。マイクロカプセル製剤においては、オピオイドアンタゴニストの小さな固体粒子は、有機ポリマー、ヒドロコロイド、糖、ワックス、脂肪、金属または無機酸化物からなる被膜で被覆することができる。特定の実施形態においては、オピオイドアンタゴニストは、油/水o/w型エマルジョン、水/油w/o型エマルジョン、油/油o/o型エマルジョン、油/水/油o/w/o型エマルジョン、油/水/水o/w/w型エマルジョン、水/油/水w/o/w型エマルジョンまたは水/油/油w/o/o型エマルジョンなどを用いてミクロスフェアに組み入れられる。特定の実施形態においては、オピオイドアンタゴニストは、不揮発性油および水溶性オピオイドアンタゴニストの水溶液のマイクロエマルジョン化によりミクロスフェアに組み入れられる。このエマルジョンは油中水型である。エマルジョンが油中水型であるときには、水が連続相である水中油型デバイスとは反対に、油が連続相または外相であり、水が分散相または内相である。特定の好適な実施形態においては、オピオイドアンタゴニストは、w/o/wなどの多相乳化デバイスによりミクロスフェアに組み入れられてよい。オピオイドアンタゴニストは、多重エマルジョン溶媒蒸発法により調製された多相ミクロスフェアに組み入れられてよい。この技術においては、オピオイドアンタゴニストは、乳化プロセスにより、生物分解性の高分子ミクロスフェアに組み入れられる。このデバイスは、水溶性のオピオイドアンタゴニストおよび水に不溶性のオピオイドアンタゴニストのどちらにも適している。本発明のミクロスフェアは、オピオイドアンタゴニストが高分子マトリックス中における油性液滴として分散されている、多相の高分子ミクロスフェアであってよい。これらのミクロスフェアは、米国特許第5,288,502号に記載の多重エマルジョン溶媒蒸発法により調製することができる。この特許は多重エマルジョン溶媒法について開示しており、薬剤は、油性液滴内に保護されており、ポリマー、有機溶媒および他の潜在的な変性剤との接触が回避されている。多重エマルジョンは、油分散相の滴自体が水性連続相と同一の液体から成るより小さな水性分散液滴を含んでいるデバイスである。多重エマルジョンは、薬剤を封入し、且つ、封入された薬剤を保護する高い能力を有し、さらには、互いに相容れない物質を同じデバイス内に導入することができ、且つ、放出を延長させることができるエマルジョンである。数ある中でもとりわけ、ベニバナ油、ダイズ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油またはタラの肝油を含め、あらゆる様々な不揮発性油をミクロスフェアの調製において使用することができる。特定の好適な実施形態においては、ダイズ油、ゴマ油またはベニバナ油が使用される。この油相はイソへキサデカンまたは液体パラフィンからなるものであってよい。油分濃度はエマルジョンの安定性に影響を及ぼす。安定性は、油分百分率が、全エマルジョンのうち、好適には20~30w/wの範囲にあるときに最適になる。多重エマルジョンプロセスにおいて、有機相は、オピオイドアンタゴニストおよび高分子材料を含有するエマルジョンを調製することにより調製されてよい。好適には、オピオイドアンタゴニストは、塩化メチレンまたは酢酸エチルのいずれかにおける有機ポリマー溶液中に分散される。結果として生じる一次的なw/oエマルジョンは、この後、高分子マトリックス材料中のオピオイドアンタゴニストを含有するミクロスフェアを含む第二のエマルジョンを形成すべく、外部水性相中に分散される即ち、外相中への乳化。その後のプロセスステップは、o/w法の場合と同様である。薬剤を内部水性相中に溶解するステップは排除される。これに加え、内部薬剤相が、薬剤溶液ではなく、固体粒子のみから成っているため、理論上、より高度な薬剤の取込みが達成される。さらに別の実施形態においては、o/wエマルジョンプロセスを利用して、ミクロスフェアにオピオイドアンタゴニストを組み入れることができる。o/w分散法の場合、オピオイドアンタゴニストは、ポリマー相中に分散され、続いて、外部水性相中で乳化される。この後、これらのミクロスフェアは、湿式篩い分けwetsievingにより外部水性相から分離され、続いて、洗浄され、デシケーターで乾燥される。特定の実施形態においては、本発明は、液体または固体の物質をポリマーによってカプセル化できるようにするカプセル化法を利用する。特定の好適な実施形態においては、オピオイドアンタゴニストは結晶の形態を成している。これらの結晶性オピオイドアンタゴニスト粒子は、溶媒蒸気にさらすことによる固体結晶化法によって形成されてよい。結晶の形態は、調製物の含水量を低減することができ、従って、オピオイドアンタゴニストの安定性を保持することができる。この結晶を不揮発性油中にカプセル化し、分散油中におけるポリマーおよび溶媒の溶液と混合することができる。Savoirに付与された米国特許第6,287,693号は、ミクロスフェアの形態にされ、保存安定性を達成する、結晶性有機化合物の安定した形状の粒子を開示している。代替的に、有機化合物の結晶性粒子を生成するためのあらゆる適切な方法を用いることができる。エマルジョンデバイスの安定性および放出特性は、数多くの要因、例えばエマルジョンの組成、液滴のサイズ、粘度、相の体積およびpHなどにより影響される。オピオイドアンタゴニストのカプセル化の有効性は、カプセル化プロセス中の抽出媒質クエンチ溶液の体積、温度および化学的組成を変えることによってポリマーからの薬剤の移動を最小化することにより最適化することができる。クエンチ溶液の目的は、プロセッシング中に、ミクロスフェアから殆どの有機溶媒を取り除くことである。クエンチ液体は淡水、水溶液、または他の適切な液体であってよく、また、クエンチ液体の体積、量およびタイプはエマルジョン相中の溶媒に依存する。クエンチ液体の体積は、飽和体積の10倍のオーダーである即ち、エマルジョン中の溶媒の体積を完全に吸収するのに必要なクエンチ体積の10倍。クエンチ体積は、飽和体積の約2倍から約20倍の範囲で変わり得る。クエンチング後、ミクロスフェアは、例えばデカンテーションまたは篩いカラムを用いる濾過により、水性クエンチ溶液から分離される。様々な他の分離技術を用いることができる。ミクロスフェア中に残留した溶媒は分解プロセスを加速し、これにより貯蔵寿命を短縮させる。従って、好適には、ミクロスフェアは、残留した溶媒をさらに除去するため、好適には約0.2から約2.0またはそれ以下のレベルにまで除去するため、水、またはミクロスフェアと混和性の溶媒によって、洗浄される。脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびそれらのアイソマーなどが、洗浄溶液において使用するのに好適である。最も好適なものはエタノールである。代替的に、溶媒の除去は、蒸発により果たすこともできる。溶媒蒸発法が用いられる実施形態においては、ポリマーを揮発性有機溶媒中に溶解することができる。オピオイドアンタゴニストは、選定されたポリマーおよび塩化メチレンのような揮発性有機溶媒の溶液中に分散または溶解され、結果として生じた分散液または溶液は、表面活性剤、例えばポリビニルアルコールなどを含有する水溶液中に懸濁され、温度勾配を用いて溶媒が除去される。溶媒蒸発法は、共溶媒デバイス中にオピオイドアンタゴニストおよびポリマーを溶解することを含み得る。しかし、許容されない有機溶媒の組み込みを除外する代替的な方法を用いることもできる。結果として生じたエマルジョンは、固体のミクロスフェアを残して殆どの有機溶媒が蒸発するまで攪拌される。この溶液にオピオイドアンタゴニストを取り込み、1w/vのポリビニルアルコールを含有する200mlの激しく攪拌された蒸留水中に懸濁させることができる。4時間の攪拌後、ポリマーから有機溶媒が蒸発し、結果として生じたミクロスフェアを水で洗浄し、凍結乾燥器中で一晩乾燥させることができる。噴霧乾燥法が用いられる実施形態においては、ポリマーを塩化メチレン中に溶解することができる。既知量の薬剤がこのポリマー溶液中に懸濁されオピオイドアンタゴニストが不溶性の場合、または共溶解されるオピオイドアンタゴニストが可溶性の場合。次いで、この分散の溶液が噴霧乾燥される。この方法は、1~10ミクロンの間の小さなミクロスフェアに対して使用される。特定の実施形態においては、ホットメルトカプセル化法を用いることができる。この方法を用いる場合、ポリマーが先ず融かされ、この後、50ミクロン未満に篩い分けされた薬剤の固体粒子と混合される。この混合物が非混和性溶媒中に懸濁され、連続的に攪拌しながら、ポリマーの融点を5°C上回る温度にまで加熱する。エマルジョンが安定化された後、ポリマー粒子が固化するまで冷却する。結果として生じたミクロスフェアを、石油エーテルを用いるデカンテーションで洗浄することにより、自由流動性の粉末を得る。この技術は、高い融点および種々の異なる分子量を有するポリエステル、ポリ無水物およびポリマーに対して使用される。このプロセスにおけるミクロスフェアの典型的な収率は約80~90である。結果として生じるミクロスフェアはコア-シェル構造を有している。オピオイドアンタゴニストを含有するミクロスフェアを作製するため、有機または油性不連続相と水性相とを組み合わせることができる。これらの有機および水性相は、エマルジョンの連続相を構成している水性相とは大体または実質的に不混和性である。有機相は活性物質および壁形成ポリマー、即ち、高分子マトリックス材料を含む。有機相は、活性なオピオイドアンタゴニストを一つまたは複数の有機溶媒中に分散させることにより調製される。好適には、これらの有機および水性相は、混合手段の影響下において、好適には静的ミキサーの下で化合される。本発明に有用なオピオイドアンタゴニストは、これらに限定するものではないが、ナロルフィン、ナロルフィンジニコチナート、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、ナルトレキソン、ナジド、シクラゾシン、アミフェナゾール、およびそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらの混合物を含む。好適には、オピオイドアンタゴニストは、経口投与可能なアンタゴニスト、例えばナルトレキソンまたはナルトレキソンの薬学的に許容可能な塩である。体内に吸収され利用され得るアンタゴニストを使用することにより、本経皮用デバイスは、経口的な乱用と非経口的な乱用の両方を抑止する。オピオイドアンタゴニストを含有したミクロスフェアの形成後、これらのミクロスフェアは、オピオイドアゴニストを含有した経皮的送達デバイスに組み入れられる。好適には、ミクロスフェアは、オピオイドアゴニスト含有調製物のバルクbulkから実質的に識別できるような仕方で経皮的送達デバイスに含められる例えば、ミクロスフェアをマトリックス型送達デバイスのマトリックス中に埋め込むことができる。特定の実施形態においては、オピオイドアゴニストはヒト皮膚を通じて吸収され得る形態であり、即ち、このオピオイドアゴニストは経皮的な経路を介して効果的に投与することができる。幾つかの実施形態においては、経皮的な吸収を促進するため、吸収促進剤をさらに提供する必要があり得る。本発明の経皮的送達デバイスにおいては、オピオイドアゴニストは、無傷の皮膚表面における典型的には50nm未満の細孔を通過する吸収用に使用し、長期間にわたって持続的な治療学的レベルを提供することができる。本発明により調製された経皮的送達デバイスは、一次薬物速度論例えば、オピオイドアゴニストの血漿濃度が特定の期間にわたって増加する場合に従って、もしくはゼロ次薬物速度論例えば、血漿濃度が、特定の期間にわたり、比較的一定したレベルに維持される場合に従って、または一次およびゼロ次の両方の薬物速度論に従って、オピオイドアゴニストを放出してよい。本発明の経皮的送達デバイスにおいて使用するために選択され得るオピオイドアゴニストは、あらゆるオピオイドアゴニスト、混合アゴニスト-アンタゴニスト、または部分的なアゴニストを含み、これらに限定するものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの混合物などを含む。好適な実施形態においては、オピオイドアゴニストは、経皮的に投与可能な形態のフェンタニル、ブプレノルフィン、スフェンタニル、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、トラマドール、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される。少なくとも1日の間、例えば2日から8日の間にわたり、1つまたは複数の所望の薬物動態学的または薬力学的応答が得られる限り、あらゆるタイプの経皮的送達デバイスを本発明の方法により使用することができる。好適な経皮的送達デバイスは、例えば経皮用パッチ剤、経皮用プラスター剤、経皮用ディスク剤などを含む。好適な実施形態においては、本発明の経皮的薬剤送達デバイスはパッチ剤、典型的には約1から約30平方センチメートルの範囲のパッチ剤、好適には2から10平方センチメートルの範囲のパッチ剤である。本明細書で使用する場合、パッチ剤という用語は、裏当てメンバーと患者の皮膚への接着を可能にする感圧性粘着面表面とを有するあらゆる製品を含む。このような製品は、様々なサイズおよび形状、例えばテープ、包帯、シートなどの形状で提供することができる。本発明の経皮的送達デバイスにおいては、オピオイドアゴニストは、好適には、マトリックス例えばポリマーマトリックス全体にわたって分散される。このようなマトリックス型デバイスにおいては、オピオイドアゴニストの放出は、主に、ポリマーからのオピオイドアゴニストの拡散により、もしくはオピオイドアゴニストを放出するためのポリマーの浸食により、またはこれら二つのメカニズムの組合せにより調節することができる。オピオイドアゴニストの拡散がポリマーの浸食よりも速い場合、薬剤の放出は拡散により調節される。ポリマーの浸食がオピオイドアゴニストの拡散よりも速いときには、薬剤の放出はポリマーの浸食により調節される。本送達デバイスが表面浸食ポリマーを用いて調製される場合には、薬剤の放出は、本デバイスに取り込まれる薬剤の量を変えることにより及び/又は本送達デバイスの幾何学的寸法を変えることにより調節することができる。一般的に、本経皮的送達デバイスのポリマーマトリックスにおいて使用されるポリマーは、オピオイドアゴニストが制御された速度で通過できる薄壁または被膜を形成することができるポリマーである。ポリマーマトリックスの調製において使用するためのこのようなポリマーの例は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコン、ゴム、ゴム様合成ホモ、コまたはブロックポリマー、ポリアクリル酸エステルおよびポリアクリル酸エステルのコポリマー、ポリウレタン、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル-酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレートポリマーヒドロゲル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレンビニルオキシエタノールコポリマー、シリコンコポリマー、例えばポリシロキサンポリメタクリレートコポリマーなどを含むシリコン、セルロースポリマー例えばエチルセルロースおよびセルロースエステル、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、およびそれらの混合物を含む。ポリマーマトリックスの調製において使用するための好適な材料は、一般的なポリジメチルシロキサン構造のシリコンエラストマー例えばシリコンポリマーである。好適なシリコンポリマーは、架橋し、薬学的に許容可能なシリコンポリマーである。例えば、ポリマーマトリックス層の調製において使用するための好適な材料は、適切な過酸化物触媒を用いて架橋することができるジメチル及び/又はジメチルビニルシロキサン単位を有する架橋可能なコポリマーであるシリコンポリマーを含む。また、スチレンおよび1,3-ジエンをベースとしたブロックコポリマー特に、スチレンブタジエンブロックコポリマーの直鎖状スチレンイソプレンブロックコポリマーからなるポリマー、ポリイソブチレン、アクリレート及び/又はメタクリレートをベースとしたポリマーも好適である。特定の実施形態においては、ポリマーマトリックスは薬学的に許容可能な架橋剤を含む。適切な架橋剤は、数ある中でもとりわけ、例えばテトラプロポキシシランを含む。本発明の特定の実施形態は、オピオイドアンタゴニストの混合ミクロスフェアと共にオピオイドアゴニストを包含したポリマーマトリックス層を含む。好適には、オピオイドアンタゴニストが体内に吸収され利用され得るようになるためには、ミクロスフェアの完全性が破壊されなければならない。ポリマーマトリックスとミクロスフェアとの組合せは、そのままの状態のデバイスにおける、マトリックス内に埋め込まれたミクロスフェアからのオピオイドアンタゴニストの放出を防止する。ミクロスフェアからのオピオイドアンタゴニストの放出は、ミクロスフェア上のポリマーコーティングによりさらに防止することができる。好適には、本発明の経皮的送達デバイスは、オピオイドアゴニストに対して不浸透性の、薬学的に許容可能な材料でできた裏当て層を含む。この裏当て層は、好適には、オピオイドアゴニストに対する保護カバーとして機能し、また、支持機能も提供する。裏当て層を作るのに適した材料の例は、高密度および低密度のポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフタレートなどのポリエステルフィルム、金属ホイル、このような適切なポリマーフィルムの金属ホイルラミネート、および織物である。好適には、裏当て層に使用される材料は、このようなポリマーフィルムと金属ホイル、例えばアルミニウムホイルなどとのラミネートである。裏当て層は、望ましい保護機能および支持機能をもたらすあらゆる適切な厚みであってよい。適切な厚みは、例えば約10ミクロンから約200ミクロンである。特定の代替的実施形態においては、本発明の経皮的送達デバイスは、貯蔵部に収容されたミクロスフェアを含むことができる。このような貯蔵デバイスにおいては、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストのミクロスフェアは貯蔵部例えば液体またはゲルの貯蔵部中に分散されていて、速度制限用の生物分解性膜がこれらの薬剤の流路に設けられており、これにより、オピオイドアゴニストの皮膚への流量を制限することができる。このようなデバイスは、オピオイドアゴニストの一定した放出速度をもたらすが、オピオイドアンタゴニストの放出を防止する機能を果たすことができる。また、貯蔵デバイスを利用する経皮的送達デバイスは裏当て層および、場合によって、マトリックス型デバイスに関して上述のように、取り外し可能な保護層も有することができる。本発明の方法により使用される好適な経皮的送達デバイスは、好ましくは、さらに、所望の投与期間、例えば2日から8日の間、本送達デバイスを患者の皮膚に固着しておくための粘着層を含んでいる。この送達デバイスの粘着層が所望の期間にわたる適切に固着しない場合には、例えば本送達デバイスを患者の皮膚に粘着テープで、例えば外科手術用テープで固定することにより、本送達デバイスと皮膚との間の接触を維持することができる。本発明の目的上、必要な投与期間の間、本送達デバイスが患者の皮膚に付着されていることを条件として、患者の皮膚への本送達デバイスの固着が、本送達デバイスの粘着層のみで達成されるのか、または外部的な固着手段adhesivesource、例えば外科手術用テープなどを使用することにより達成されるのかは、重要でない。しかし、あらゆる場合において、固着は、治療を必要とする患者の皮膚に本パッチ剤をしっかりと付着させることができるが、このパッチ剤を取り外したときに患者に損傷を及ぼすほど強力に付着しているものであってはならない。粘着層は、本送達デバイスと薬学的に適合する、当技術分野において既知のあらゆる粘着剤から選択することができる。粘着剤は、好適には、低アレルゲン性である。粘着剤の例は、ポリアクリル酸粘着性ポリマー、アクリレートコポリマー例えばポリアクリレートまたはポリイソブチレン粘着性ポリマーを含む。他の有用な粘着剤は、シリコン、ポリイソアルキレン、ゴム、酢酸ビニル、ポリブタジエン、スチレンブタジエンまたはイソプレンスチレンブロックコポリマーゴム、アクリルゴムおよび天然ゴム;ビニルをベースとした高分子量物質、例えばポリビニルアルキルエーテル、ポリ酢酸ビニルなど;セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースなど;ポリサッカライド、例えばプルラン、デキストリンおよび寒天など;ならびにポリウレタンエラストマーおよびポリエステルエラストマーを含む。これらの粘着剤のうち、多くのものは互いに交換可能であるが、特定のオピオイド鎮痛剤と特定の粘着剤との幾つかの組合せは僅かに優れた特性をもたらし得る。幾つかの実施形態においては、この粘着剤は、好適には低アレルゲン性の、感圧性コンタクト接着剤である。特定の実施形態においては、この経皮的薬剤送達材料は、薬剤含有マトリックスと粘着剤との両方の機能を提供する。別個の粘着層を伴う特定の実施形態においては、薬剤は、複数の異なる層によりもたらされる種々の異なる環境に対する薬剤の相対的親和性により、すべての層裏当て層を例外としてに隈無く分配される。このマトリックス層は、送達特性を最適化すべく調節された複数の異なる層にオピオイドを取込み、オピオイドアンタゴニスト含有ミクロスフェアが全体に分散された状態の、一つより多くのサブ層から構成されていてよい。このような実施形態においては、薬剤を含有するマトリックスが皮膚と直接的に接触し、経皮的送達デバイスは、辺縁の粘着剤またはマトリックス自体により皮膚に保持される。特定の実施形態においては、本発明の経皮的送達デバイスは、場合によって、透過促進剤を含む。透過促進剤は、皮膚を介した患者の血流中へのオピオイドアゴニストの浸透及び/又は吸収を促進する化合物である。これらの透過促進剤の結果として、殆どのあらゆる薬剤を、ある程度まで、経皮的に投与することができる。透過促進剤は、一般的に、一価の分枝状もしくは非分枝状の脂肪族、脂環式または芳香族の4~12個の炭素原子のアルコール;脂環式もしくは芳香族の4~10個の炭素原子のアルデヒドまたはケトン、C1020炭素のシクロアルカノイルアミド、脂肪族、脂環式および芳香族のエステル、NNジ低級アルキルスルホキシド、不飽和油、テルペンおよびグリコールシリカートの群よりの化合物であることを特徴とする。透過促進剤の非限定的リストは、ポリエチレングリコール、界面活性剤などを含む。オピオイドアゴニストの浸透は、患者の望ましい部位への適用後、例えば密封包帯を用いて送達デバイスを塞ぐことによっても促進させることができる。また、浸透は、例えば刈り込み、剃り込み、または脱毛剤の使用により適用部位から毛を除去することによっても促進させることができる。浸透を促進させる別の手法は、固着されたパッチ剤の部位に熱を加えること、例えば赤外線ランプを用いるなどして熱を加えることによる方法である。オピオイドアゴニストの浸透を促進させる他の手法は、イオントフォレーゼ手段の使用を含む。特定の実施形態においては、本経皮的送達デバイスは、薬剤の吸収を促進させるべく固着部位における皮膚を改質modifyするための軟化剤を含む。適切な軟化剤は、高級アルコール、例えばドデカノール、ウンデカノール、オクタノール、カルボン酸のエステルなどを含み、ここで、このアルコール成分は、ポリエトキシル化アルコール、ジカルボン酸のジエステル、例えばジnブチルアジパートなど、およびトリグリセリド、特にカプリル酸/カプリン酸の中鎖トリグリセリドまたはヤシ油であってもよい。適切な軟化剤の更なる例は、多価アルコール、例えばレブリン酸、カプリル酸、グリセロールおよび1,2-プロパンジオールであり、また、これらの多価アルコールはポリエチレングリコールによりエーテル化されていてもよい。特定の実施形態においては、オピオイドアゴニスト用の溶媒が本発明の経皮的送達デバイスに含まれている。好適には、この溶媒はオピオイドアゴニストを充分な程度にまで溶解し、これにより、完全な塩の形成を回避することができる。適切な溶媒の非限定的なリストは、少なくとも一つの酸性基を有する溶媒を含む。ジカルボン酸のモノエステル、例えばモノメチルグルタレートおよびモノメチルアジパートなどが特に適している。本発明の経皮的送達デバイスに含まれ得る他の薬学的に許容可能な化合物は、粘度増強剤、例えばセルロース誘導体、天然または合成のゴム、例えばグアーガムなどを含む。本発明の特定の実施形態においては、経皮的送達デバイスは、さらに、取り外し可能な保護層を含む。この取り外し可能な保護層は、適用前に除去され、例えばシリコン処理により、取り外し可能にされることを条件として、上述の裏当て層の作成で使用された材料から成っていてよい。取り外し可能な保護層の他の例は、ポリテトラ-フルオロエチレン、表面加工紙、アロフェン、ポリ塩化ビニルなどである。一般的に、取り外し可能な保護層は粘着層と接しており、所望の適用時まで粘着層の完全性を維持する便利な手段を提供する。経皮的送達デバイスの技術分野においては、所望の投与期間にわたって望ましい流動速度fluxrateを維持するためには、所望の期間にわたって患者に送達すべき量よりも実質的に多い量における過多量の活性物質を経皮的送達デバイスに含める必要があることが広く理解されている。例えば、3日間望ましい流動速度を維持するためには、活性物質の3日分の用量の100となる量よりもずっと多い量を経皮的送達デバイスに含めることが必要であると考えられる。活性物質の余った量はこの経皮的送達デバイスに残る。経皮的送達デバイスから抜け出た一部の活性物質のみが皮膚内への吸収に利用できるようになる。過多量という用語は、本発明の目的上、患者へ送達されない、経皮的送達デバイスに含有されているオピオイド鎮痛剤の量を意味する。この過多量は、充分な濃度勾配を創出するために必要であり、この充分な濃度勾配により、活性物質は、充分な治療学的効果をもたらすべく、経皮的送達デバイスから患者の皮膚を通して移動する。好適には、本発明の経皮的送達デバイスは、ミクロスフェアに含有されているオピオイドアンタゴニストを放出不可能な状態または実質的に放出不可能な状態に留めたまま、長期間にわたり、患者に一定またはパルス的な仕方でオピオイドアゴニストを投与および放出するために使用される。オピオイドアゴニストと組み合わせて含められ得る非オピオイド鎮痛剤は、例えばアセトアミノフェン、フェナセチンおよび非ステロイド性抗炎症薬である。適切な非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジトメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカム、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物を含む。他の適切な非ステロイド性抗炎症薬は、cox-2阻害剤、例えばセレコキシブ、DUP-697、フロスリド、メロキシカム、6-MNA、L-745337、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、フロスリド、D-1367、SC-5766、PD-164387、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物などを含む。オピオイドアゴニストと組み合わせられ得る他の活性物質は、例えば制吐薬/抗めまい薬、例えばクロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジン、トリエチルペラジン、メトクロプロプラミド、シクリジン、メクリジン、スコポラミン、ジフェンヒドラミン、ブクリジン、ジメンヒドレートおよびトリメトベンズアミドなど;5-HT3受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロンおよびドラセトロンなど;抗不安薬、例えばメプロバメート、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、ヒドロキシジンおよびドキセピンなどであってよい。これまでに知られている経皮的送達デバイスが、そのようなデバイスの乱用の可能性を低減させるため、上述の通りのオピオイド-アンタゴニスト-含有ミクロスフェアをマトリックス層、貯蔵層及び/又は粘着層に含めることにより改変され得ることが想定されている。例えば、本発明に従って使用するための経皮的送達デバイスは、Hilleらに付与された米国特許第5,240,711号;Hidakaらに付与された米国特許第5,225,199号;Galeらに付与された米国特許第4,588,580号;Sharmaらに付与された米国特許第5,069,909号;Chienらに付与された米国特許第4,806,341号;Drustらに付与された米国特許第5,026,556号;およびMcQuinn,R.L.らによる、SustainedOralMucosalDeliveryinHumanVolunteersJControlledRelease1995に記載されている特定の態様を利用することができる。また、本発明は、活性物質の乱用を防止するため、種々の異なる活性物質/アンタゴニストの組合せ即ち、非オピオイドを使用する、本明細書で開示されている経皮用剤形も提示している。例えば、本発明の経皮用剤形における活性物質としてベンゾジアゼピンが使用されるときには、放出不可能なベンゾジアゼピンアンタゴニストを本経皮用剤形において調合することができる。本発明の経皮用剤形における活性物質としてバルビツレートが使用されるときには、放出不可能なバルビツレートアンタゴニストを本経皮用剤形において調合することができる。本発明の経皮用剤形における活性物質としてアンフェタミンが使用されるときには、放出不可能なアンフェタミンアンタゴニストを本経皮用剤形において調合することができる。ベンゾジアゼピンという用語は、ベンゾジアゼピンおよび、中枢神経系を抑制することができるベンゾジアゼピンの誘導体である薬剤を表す。ベンゾジアゼピンは、これらに限定するものではないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシードchlordiazepoxied、クロラゼパート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニダートおよびそれらの混合物を含む。本発明で使用することができるベンゾジアゼピンアンタゴニストは、これに限定するものではないが、フルマゼニルを含む。バルビツレートは、バルビツール酸246トリオキソヘキサヒドロピリミジンから誘導された鎮静-催眠薬を表す。バルビツレートは、これらに限定するものではないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびそれらの混合物を含む。本発明で使用することができるバルビツレートアンタゴニストは、これらに限定するものではないが、本明細書で説明されている通りのアンフェタミンを含む。興奮誘発剤は、中枢神経系を刺激する薬剤を表す。興奮誘発剤は、これらに限定するものではないが、アンフェタミン類、例えばアンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニダートおよびそれらの混合物などを含む。本発明で使用することができる興奮誘発剤アンタゴニストは、これらに限定するものではないが、本明細書で説明されている通りのベンゾジアゼピンを含む。また、本発明は、活性物質の乱用を防止するため、アンタゴニスト以外の逆作用adverse物質を利用する、本明細書で開示されている経皮用剤形も提示している。逆作用物質という用語は、放出可能な形態で投与されたときに不快な影響を創出することができるあらゆる物質を表す。アンタゴニスト以外の逆作用物質の例は、催吐剤、刺激剤および苦味剤を含む。催吐剤は、これらに限定するものではないが、トコンおよびアポモルフィンを含む。刺激剤は、これらに限定するものではないが、カプサイシン、カプサイシン類似体およびそれらの混合物を含む。カプサイシン類似体は、レジニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアヤシルアミド、他のイソブチルアミド類またはグアヤシルアミド類、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミドおよびそれらの混合物を含む。苦味剤は、これらに限定するものではないが、芳香油;香味芳香族化合物;含油樹脂;植物、葉、花から誘導された抽出物;果実風味剤;スクロース誘導体;クロロスクロース誘導体;硫酸キニーネ;デナトニウムベンゾエート;およびそれらの組合せを含む。以下の実施例は、いかなる仕方においても本発明を限定するものではない。この実施例に開示されている手順を用いて、様々な分子量のラクチド/グリコリド65:35ポリマー40KD、0.01の塩化カルシウムを含む40KD、40KDおよび低分子量約10KDの50:50混合物、ならびに11KDを使用し、多数バッチのナルトレキソン取込みミクロスフェアを調製した。ナルトレキソン取込みミクロスフェアは、水中油中水w/o/w型二重エマルジョン溶媒抽出/蒸発法を用いて製作された。このプロセスにおいて、ナルトレキソンを、乳化剤として0.05w/vのポリビニルアルコールPVAを含有するリン酸緩衝生理食塩水PBSpH7.4中に溶解し、ポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGAを含有する酢酸エチルと混合した。この乳化は、15秒間の超音波処理により実施された。結果として生じたエマルジョンを、さらに、二重w/o/wエマルジョンを生成すべく、乳化剤として0.05w/vのPVAを含有するPBSpH7.4中に注入した。次いで、この分散液を一定温度で30分間攪拌した。この第一エマルジョンから酢酸エチルを外相中に抽出するため、0.05w/vのPVAを含有する第二の緩衝溶液pH7.4を3ml/分の速度で連続的に加えた。この第二エマルジョンの温度は、低温循環器を用いて、溶媒抽出/蒸発段階を通して一定に維持された。結果として生じたナルトレキソン取込みミクロスフェアを真空濾過により回収し、PBSで3回洗浄した。この後、これらのミクロスフェアを一晩真空乾燥させ、4°Cにおいて保存した。ミクロスフェアへのナルトレキソンの取込み量を、以下の表1に示す。実施例1で調製されたミクロスフェアを、シミュレーション化された抽出条件にさらし、ミクロスフェアからのナルトレキソンのインビトロ放出の程度を定量した。この抽出は、0.5NのNaCl、pH6.5のリン酸緩衝液を用いて実施された。サンプルサイズは100mgのミクロスフェアであり、ナルトレキソンの放出を0.5時間、1時間および4時間の時点で測定した。その結果を表2および図5に示す。どのミクロスフェア製剤についても、それらから放出されたアンタゴニストの量に基づいて、不正に手が加えられた際に所望の放出量が得られるように、ミクロスフェアに取り込まれるアンタゴニストの量を調整することができる。仮定的Propheticミクロスフェアを以下のようにして調製する。ナルトレキソンを必要量のゼラチン、Tween80および水と混合し、加熱する。次いで、マイクロエマルジョンを形成すべく、この混合物を、アルミニウムモノステアレート、Span80およびダイズ油の混合物中に分散させる。マイクロエマルジョンをミクロフルイダイザーにより均質化する。その後、マイクロエマルジョンをPLGA-アセトニトリル溶液中に分散させる。次いで、大気圧下における蒸発によってこのエマルジョンからアセトニトリルを除去し、これにより、経皮的送達デバイスに組み入れるためのナルトレキソン含有ミクロスフェアを形成する。仮定的実施例1により調製されたナルトレキソン含有ミクロスフェアを用い、1996年7月4日に公表されたLTSGMBHのWO第96/19975号の開示に従って、経皮用パッチ剤を以下のようにして調製する。以下のものを均質化する:2-エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、アクリル酸を含有する自己架橋型アクリレートコポリマーを含む、1.139gの47.83w/wポリアクリレート溶液溶解剤:比が37:26:26:4:1である酢酸エチル:ヘプタン:イソプロパノール:トルオール:アセチルアセトネート、100gのレブリン酸、150gのオレイルオレエート、100gのポリビニルピロリドン、150gのエタノール、200gの酢酸エチル、および100gのブプレノルフィン塩基。この混合物を約2時間攪拌した後、視覚的に検査し、すべての固体物質が溶解されていることを確認する。蒸発による損失は、計量して戻し、必要に応じ、酢酸エチルを加えて溶媒を補う方法により調節する。その後、上記混合物を、実施例1で説明するように調製されたナルトレキソンミクロスフェアと混合する。次いで、この混合物を、幅420mmの透明なポリエステルホイルに移す。溶媒を、加熱空気を用いる乾燥により除去する。この後、この密封フィルムをポリエステルホイルでカバーする。適当な切断用具によって、表面が約16cm2となるように切断する。本発明の特定の好適な実施形態を参照しながら本発明を説明し、例示したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書において各種変更をし得ることが理解される。このような変更例は、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。"