"エキセンジンリンカー複合体D-L[式中、Dは、エキセンジン部分を表し;そして-Lは、式I式中、点線は、アミド結合の形成によるエキセンジンのアミノ基の1つへの結合を示し;R1は、C14アルキルから選ばれ;R2、R2aは、H及びC14アルキルからなる群より独立して選ばれるによって表される生物活性のないリンカー部分-L1ここにおいて、L1は、1つのL2-Zで置換され、そして場合によりさらに置換されるが、但し、式I中のアスタリスクでマークされた水素は、置換基によって置き換えられず、そしてここにおいて、L2は、単化学結合又はスペーサーであり;そしてZは、ヒドロゲルであるである]を含むプロドラッグ又はその薬学的に許容しうる塩。L1がさらに置換されない、請求項1に記載のプロドラッグ。R1が-CH3である、請求項1又は2に記載のプロドラッグ。L2がC120アルキル鎖であり、これは、-O-;及びCONR3aaから独立して選ばれる1つ又はそれ以上の基によって場合により中断され;OH;及びCONR3aaR3aaaから独立して選ばれる1つ又はそれ以上の基で場合により置換され;そして、ここにおいてR3aa、R3aaaは、H;及びC14アルキルからなる群より独立して選ばれる、請求項1~3のいずれか1項に記載のプロドラッグ。L2がから選ばれる末端基を介してZに結合する、請求項1~4のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Lが式Ia式中、点線は、アミド結合の形成によるエキセンジンの窒素への結合を示し;そしてL2は、単化学結合又はスペーサーであり、Zは、ヒドロゲルであるによって表される、請求項1~5のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Lが式II式中、点線は、アミド結合の形成によるエキセンジンの窒素への結合を示し、そしてZはヒドロゲルであるによって表される、請求項1~6のいずれか1項に記載のプロドラッグ。ヒドロゲルが、骨格鎖部分で構成されるポリエチレングリコールPEGベースのヒドロゲルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロドラッグ。骨格鎖部分が、以下の式:式中、点線は骨格鎖部分の残りへの結合を示すの分枝コアを含む、請求項8に記載のプロドラッグ。骨格鎖部分が、以下の式:式中、nは5から50の整数であり、そして点線は分子の残りへの結合を示すの構造を含む、請求項8に記載のプロドラッグ。骨格鎖部分が、以下の式:式中、点線は残りの分子への結合を示し;そしてアスタリスクでマークされた炭素原子はS配置を示すの超分枝部分Hypを含む、請求項8~10のいずれか1項に記載のプロドラッグ。骨格鎖部分が、以下の式:式中、点線の1つは、超分枝部分Hypへの結合を示し、そして第2の点線は、分子の残りへの結合を示し;そしてmは2から4までの整数であるの少なくとも1つのスペーサーを含む、請求項8~11のいずれか1項に記載のプロドラッグ。骨格鎖部分が、以下の式:式中、アスタリスクでマークされた点線は、ヒドロゲルと請求項5のチオスクシンイミド基のNとの間の結合を示し、他の点線はHypへの結合を示し、そしてpは、0から10の整数であるの少なくとも1つのスペーサーを含む、請求項8~12のいずれか1項に記載のプロドラッグ。骨格鎖部分が、以下の構造式中、qは3から100の整数であるを含むクロスリンカー部分を通して一緒に連結される、請求項8~13のいずれか1項に記載のプロドラッグ。請求項1~14のいずれか1項に記載のプロドラッグ又はその薬学的に許容しうる塩を少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤と共に含んでなる薬学的組成物。薬剤として使用するための請求項1~14のいずれか1項に記載のプロドラッグ又は請求項15に記載の薬学的組成物。エキセンジンによって治療することができる疾患又は障害の治療又は予防方法に使用するための請求項1~14のいずれか1項に記載のプロドラッグ又は請求項15に記載の薬学的組成物。エキセンジン-リンカー試薬D-L[式中、Dは、エキセンジン部分を表し;そしてLは、式IV式中、点線は、アミド結合の形成によるエキセンジンのアミノ基の1つへの結合を示し;R1は、C14アルキルから選ばれ;R2、R2aは、H及びC14アルキルからなる群より独立して選ばれるによって表される生物活性のないリンカー試薬であり、ここにおいてLは、1つのL2で置換され、そして場合によりさらに置換されるが、但し、式IV中のアスタリスクでマークされた水素は、置換基によって置き換えられることはなく、そしてここにおいて、L2は、Lに連結したスペーサーであり、そしてヒドロゲルに複合するための化学官能基を含む]。エキセンジン-リンカー複合体中間体D-L[式中、Lが、式III式中、点線は、アミド結合の形成によるエキセンジンのアミノ基の1つへの結合を示すのものであり:Dは、エキセンジン部分を表す]。請求項1~14のいずれか1項に記載のプロドラッグの製造方法であって、aマレイミド官能化ヒドロゲル微粒子を含む水性懸濁液を、pH5.5~8の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で、L2の化学官能基がチオール基を含む請求項17のエキセンジン-リンカー試薬を含む溶液と接触させてエキセンジン-リンカー-ヒドロゲル複合体を生成させる工程;b場合により、工程aからのエキセンジン-リンカー-ヒドロゲル複合体を、pH5.5~8の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で34Da~500Daのチオール含有化合物により処理する工程;を含む、上記方法。請求項1~14のいずれか1項に記載のプロドラッグの製造方法であって、aチオール官能化ヒドロゲル微粒子を含む水性懸濁液を、pH5.5~8の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で、L2の化学官能基がマレイミド基を含む請求項18のエキセンジン-リンカー試薬を含む溶液と接触させてエキセンジン-リンカー-ヒドロゲル複合体を生成させる工程;b場合により、工程aからのエキセンジン-リンカー-ヒドロゲル複合体を、pH5.5~8の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で100~300Daのマレイミド含有化合物により処理する工程;を含む、上記方法。注射針で注射可能なプロドラッグの製造方法であって、a請求項1~14のいずれか1項に記載の微粒子形態のプロドラッグを製造する工程;b微粒子を篩分けする工程;cプロドラッグビーズ径25~80μmを有する画分を選別する工程;d工程cのビーズ画分を注射に適した水性緩衝液中に懸濁する工程;を含む、上記方法。それでも、より長い半減期を有する持効型エキセンジンプロドラッグを開発する必要性が残っている。従って、本発明の1つの目的は、より長い半減期を有するエキセンジンプロドラッグを提供することである。これは、式D-L[式中、Dは、エキセンジン部分を表し;そして-Lは、式I式中、点線は、アミド結合の形成によるエキセンジンのアミノ基の1つへの結合を示し;R1は、C14アルキル、好ましくはCH3から選ばれ;R2、R2aは、H及びC14アルキルからなる群より独立して選ばれるによって表される生物活性のないリンカー部分-L1ここにおいて、L1は、1つのL2-Zで置換され、そして場合によりさらに置換されるが、但し、式I中のアスタリスクでマークされた水素は、置換基によって置き換えられず、そしてここにおいて、L2は、単化学結合又はスペーサーであり;そしてZは、ヒドロゲルであるである]の共有結合性エキセンジンプロドラッグを含むプロドラッグ又はその薬学的に許容しうる塩によって達成される。式Iに示された立体化学に基づく、すなわちそのD型においてアミノ酸を有するプロドラッグリンカーは、そのL型のアミノ酸に基づくこのようなプロドラッグリンカーと比較して好都合な半減期を有することが見出された。さらに、このようなプロドラッグは、投与間の少なくとも2日の期間にわたって構造的に無傷の形態で皮下デポ剤subcutaneousdepotからのエキセンジン放出を提供することができる。さらなる利点として、エキセンジン分子の分子間接触を最小限にする十分に水和されたポリマーマトリックスによって、放出されたエキセンジンの構造的一体性structuralintegrityを提供することができ、そしてエキセンジンとポリマーマトリックスとの間の自己切断性プロドラッグリンカーによって持続放出が可能となりうる。従って、本発明のプロドラッグ形態のエキセンジンは、現在の持効型エキセンジンより少ない頻度で投与可能なはずである。さらなる利点は、小さなピーク対トラフ比peaktotroughratioであり、それにより悪心や胃腸合併症といったような有害事象のリスクが大いに低下するはずである。これは、エキセンジンの血漿レベル、そして結果的に血糖の最適制御を維持することができると同時に、患者の注射頻度を減らすのを助けることができる。エキセンジンという用語は、エキセンジンアゴニスト、エキセンジン類似体、エキセンジン誘導体、切断truncatedエキセンジン、切断エキセンジンアゴニスト、切断エキセンジン誘導体、切断エキセンジン類似体、延長extendedエキセンジン、延長エキセンジンアゴニスト、延長エキセンジン誘導体、延長エキセンジン類似体、GLP-1、GLP-1類似体、又はGLP-1誘導体、例えばアミド化、切断又は延長形態のGLP-1又はGLP-1類似体のことである。好ましくは、エキセンジンは、配列IDsequenceID1~ID21のエキセンジン又はエキセンジンアゴニスト以下参照であり、そしてより好ましくは、配列ID2を有するエキセンジン-3又は配列ID1を有するエキセンジン-4である。延長という用語は、そのN末端若しくはC末端でさらなるアミノ酸残基を有するか又は内部挿入物を有するペプチド又はタンパク質のことである。また、その用語は、例えば、GSTタンパク質、FLAGペプチド、hexahisペプチド、マルトース-結合タンパク質のような前記ペプチド又はタンパク質と他のペプチド又はタンパク質との融合のことでもある。本明細書に用いられるエキセンジンアゴニストの例は、i配列中の1つ又はそれ以上のアミノ酸残基が、N末端修飾を含む異なるアミノ酸残基によって置き換えられた、エキセンジン-4類似体及びアミド化エキセンジン-4類似体;iiエキセンジン-4の切断及び延長形態並びにアミド化された切断及び延長形態;iii配列中の1つ又はそれ以上のアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基によって置き換えられた、切断及び延長エキセンジン-4並びにアミド化された切断及び延長形態;ivGLP-1及びアミド化されたGLP-1;vN末端修飾を含む、配列中の1つ又はそれ以上のアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基によって置き換えられた、GLP-1-類似体及びアミド化されたGLP-1類似体;vi切断及び延長GLP-1並びにアミド化された切断及び延長形態;vii配列中の1つ又はそれ以上のアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基によって置き換えられた、切断GLP-1及びアミド化された切断形態;viiiすでに知られた物質AVE-0010/ZP-10/リキシセナチドSanofiAventisZealandPharma;配列ID21、BAY-73-7977Bayer、TH-0318、BIM-51077IpsenTejinRoche、NN2211NovoNordisk、LY315902;を含むが、それらに限定されるわけではないエキセンジン-3又はエキセンジン-4アゴニストである。上記のようにエキセンジンアゴニストの例は、エキセンジン-4の類似体が、H-desPro36-エキセンジン-4-Lys6-NH2、H-desPro3637-エキセンジン-4-Lys4-NH2及びH-desPro3637-エキセンジン-4-Lys5-NH2を含む群から選ばれるもの又はその薬理学的に許容しうる塩であってもよい。上記のようなエキセンジンアゴニストのさらなる例は、エキセンジン-4の類似体が、desPro36[Asp28]エキセンジン-41-39、desPro36[IsoAsp28]エキセンジン-41-39、desPro36[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39、desPro36[MetO14,IsoAsp28]エキセンジン-41-39、desPro36[TrpO225,Asp28]エキセンジン-21-39、desPro36[TrpO225,IsoAsp28]エキセンジン-21-39、desPro36[MetO14TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39及びdesPro36[MetO14TrpO225,IsoAsp28]エキセンジン-41-39を含む群から選ばれるもの又はその薬理学的に許容しうる塩であってもよい。前段落に記載されたエキセンジンアゴニストのさらなる例は、ペプチド-Lys6-NH2がエキセンジン-4の類似体のC末端に結合されたものあってもよい。上記のようにエキセンジンアゴニストのさらなる例は、エキセンジン-4の類似体が、H-Lys6-desPro36[Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2desAsp28Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン-41-39-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、H-Asn-Glu5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[TrpO225]エキセンジン-41-39-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36[MetO14Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、desMetO14Asp28Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン-41-39-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Asn-Glu5desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36[MetO14TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[MetO14,TrpO225]エキセンジン-41-39-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2を含む群から選ばれるもの又はその薬理学的に許容しうる塩であってもよい。上記のようなエキセンジンアゴニストのさらなる例は、Arg34,Lys26Nεγ-グルタミルNα-ヘキサデカノイルGLP-17-37[リラグルチド]又はその薬理学的に許容しうる塩である。エキセンジンアゴニストは、エキセンジン-3又はエキセンジン-4が、インスリン分泌促進物質として、そして真性糖尿病の治療において有益であるその作用を発揮する受容体を結合することによって、又はエキセンジンが効果を生じる受容体に結合して尿流においてエキセンジンの効果を模倣する、胃排出を遅らせる、満腹を誘導する、尿ナトリウム排泄を高める及び/又は尿カリウム濃度を低下させることによってエキセンジン-3又はエキセンジン-4の活性を模倣する。一実施態様において、配列ID番号SequenceIDNOs:1-22のエキセンジン又はエキセンジンアゴニストは、本発明の持効型ポリマー複合体の製造に用いることができる:[配列ID番号:1]エキセンジン-4HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2[配列ID番号:2]エキセンジン-3HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2[配列ID番号:3]HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGP[配列ID番号:4]HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGY[配列ID番号:5]HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG[配列ID番号:6]HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG-NH2[配列ID番号:7]HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN-NH2[配列ID番号:8]HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGGPSSGAPPPS-NH2[配列ID番号:9]HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN-NH2[配列ID番号:10]HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLAIEFLKN-NH2[配列ID番号:ll]HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2[配列ID番号:12]HGDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2[配列ID番号13]GLP-l7-36アミドHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2[配列ID番号14]HSEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2[配列ID番号15]GLP-l7-37HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG[配列ID番号16]HAXaaGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2Xaa=P、F、Y[配列ID番号17]HXaaEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2Xaa=T、a-アミノ酪酸、D-Ala、V、Gly、[配列ID番号18]HaEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGG[配列ID番号19]R-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2R=アセチル、ピログルタミル、N-2-ヒドロキシベンゾイル、N-トランス-3-ヘキサノイル[配列ID番号20]HXaaAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2Xaa=6-アミノ-ヘキサノイル。[配列ID番号21]AVE-0010/ZP-10/リキシセナチドHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2[配列ID番号22]Arg34,Lys26Nεγ-グルタミルNα-ヘキサデカノイルGLP-17-37[リラグルチド]HAEGTFTSDVSSYLEGQAAXaaEFIAWLVRGRGXaa=LysNεγ-グルタミルNα-ヘキサデカノイル好ましくは、エキセンジンは、配列ID1、ID13、ID15、ID21又はID22を有する。より好ましくは、エキセンジンは、配列ID1、ID13又はID21を有する。一実施態様において、エキセンジンは、配列ID1を有するエキセンジン-4である。別の実施態様では、エキセンジンは、配列ID13を有する類似体である。別の実施態様では、エキセンジンは、配列ID21を有する類似体である。本発明のエキセンジン及びエキセンジンアゴニスト誘導体は、親の非修飾分子によって示されるなんらかの及びすべての活性を発揮するだけでなく、持続作用を有する。生物活性のないリンカーに結合されたエキセンジンは、エキセンジン部分と称する。生物活性のないリンカーは、生物活性物質biologicallyactiveagentから誘導された薬物の薬理学的効果を示さないリンカーを意味する。保護基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために合成中に分子の化学官能基を一時的に保護する部分のことである。アルコールの保護基は、例えば、ベンジル及びトリチルであり、アミンの保護基は、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル及びベンジルであり、そしてチオールについて、保護基の例は、246-トリメトキシベンジル、フェニルチオメチル、アセトアミドメチル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、tert-ブチルチオ、トリフェニルメチル、3-ニトロ-2-ピリジルチオ、4-メチルトリチルである。保護された官能基は、保護基によって保護された化学官能基を意味する。アシル化剤は、場合により、酸塩化物、N-ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェノール及びパラ-ニトロフェノールのような脱離基に結合された、アシル化反応においてアシル基を供給する構造R-C=O-の部分を意味する。アルキルは、直鎖又は分枝炭素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、置換基によって置き換えられてもよい。アリールは、複素環式環、例えばフェニル、チオフェン、インドリル、ナフチル、ピリジルを含む、単環式又は多環式又は縮合芳香環から誘導されたあらゆる置換基のことであり、それらは場合によりさらに置換されてもよい。アシルは、構造R-C=O-の化学官能基を意味し、ここにおいて、Rはアルキル又はアリールである。C14アルキルは、1~4個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば分子の末端に存在する場合:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルtert-ブチル、又は例えば分子の2つの部分がアルキル基によって結合されている場合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CHCH3-、-CH2-CH2-CH2-、-CHC2H5-、-CCH32-を意味する。C14アルキル炭素の各水素は、置換基によって置き換えられてもよい。C16アルキルは、1~6個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば分子の末端に存在する場合:C14アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル;tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、又は例えば分子の2つの部分がアルキル基によって結合されている場合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CHCH3-、-CH2-CH2-CH2-、-CHC2H5-、-CCH32-を意味する。C16アルキル炭素の各水素は、置換基によって置き換えられてもよい。従って、C118アルキルは、1~18個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、そしてC818アルキルは、8~18個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。従って、C150アルキルは、1~50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。C250アルケニルは、2~50個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルケニル鎖、例えば分子の末端に存在する場合:-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CHCH=CH2、又は例えば分子の2つの部分がアルケニル基によって結合されている場合、-CH=CH-を意味する。C250アルケニル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられてもよい。従って、アルケニルという用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する炭素鎖のことである。場合により、1つ又はそれ以上の三重の結合が存在してもよい。C250アルキニルは、2~50個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキニル鎖、例えば分子の末端に存在する場合:-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3、又は例えば分子の2つの部分がアルキニル基によって結合されている場合、-C≡C-を意味する。C250アルキニル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられてもよい。従って、アルキニルという用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する炭素鎖のことである。場合により、1つ又はそれ以上の二重結合が存在してもよい。C37シクロアルキル又はC37シクロアルキル環は、少なくとも部分的に飽和された炭素-炭素二重結合を有しうる3~7個の炭素原子を有する環式アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は、置換基によって置き換えられてもよい。また、C37シクロアルキル又はC37シクロアルキル環という用語は、ノルボナン又はノルボネンの様な架橋されたビシクルを含む。従って、C35シクロアルキルは、3~5個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。従って、C310シクロアルキルは、3~10個の炭素原子を有する環式アルキル、例えばC37シクロアルキル;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルを意味する。また、C310シクロアルキルという用語は、少なくとも部分的に飽和したカルボモノ-及び-ビシクルを含む。ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。一般に、ハロゲンは、フルオロ又はクロロであることが好ましい。4~7員ヘテロシクリル又は4~7員複素環は、4個までの環原子のうちの少なくとも1個の環原子が硫黄-SO-、-SO2-を含む、酸素及び窒素=NO-を含むからなる群より選ばれるヘテロ原子によって置き換えられており、そして環が炭素又は窒素原子を介して残りの分子に結合されている、最大数までの二重結合を含んでもよい4、5、6又は7個の環原子を有する環完全飽和、部分飽和又は不飽和の芳香環又は非芳香環を意味する。4~7員複素環の例は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン又はホモピペラジンである。9~11員ヘテロビシクリル又は9~11員ヘテロビシクルは、6個までの環原子のうちの少なくとも1個の環原子が硫黄-SO-、-SO2-を含む、酸素及び窒素=NO-を含むからなる群より選ばれるヘテロ原子によって置き換えられており、そして環が炭素又は窒素原子を介して残りの分子に結合されている、少なくとも1つの環原子が両方の環によって共有されており、そして最大数までの二重結合を含んでもよい9~11個の環原子を有する2環の複素環式系完全飽和、部分飽和又は不飽和の芳香環又は非芳香環を意味する。9~11員ヘテロビシクルの例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン又はプテリジンである。また、9~11員ヘテロビシクルという用語は、14-ジオキサ-8-アザスピロ[45]デカンのような2環のスピロ構造又は8-アザ-ビシクロ[321]オクタンのような架橋された複素環も含む。また、式Iによる化合物を含むエキセンジンプロドラッグが1つ又はそれ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、その対応する薬学的に又は毒物学的に許容しうる塩、特にその薬学的に使用可能な塩を含む。従って、酸性基を含む式Iの化合物を含むエキセンジンプロドラッグは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として又はアンモニウム塩として本発明により用いることができる。このような塩のより詳しい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニア若しくは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸のような有機アミンとの塩が含まれる。1つ又はそれ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化できる基を含む式Iの化合物を含むエキセンジンプロドラッグは、無機又は有機酸とのその付加塩の形態において本発明により存在することができ、そして用いることができる。適した酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に知られている他の酸が含まれる。また、式Iの化合物を含むエキセンジンプロドラッグが分子中に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン両性イオンも含む。式Iを含むエキセンジンプロドラッグによるそれぞれの塩は、当業者に知られている慣用の方法によって、例えば、溶媒若しくは分散媒中でこれらを有機若しくは無機の酸若しくは塩基と接触させることによって、又は他の塩との陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって得ることができる。また、本発明は、低い生理学的適合性のため、医薬に使用するには直接適していないが、例えば、化学反応の中間体として又は薬学的に許容しうる塩を製造するために用いることができる、式Iの化合物を含むエキセンジンプロドラッグのすべての塩を含む。生体内でエキセンジンのような薬物の物理化学的又は薬物動態学的性質を強化するため、このような薬物を担体と結合させることができる。薬物が担体及び/又はリンカーに一時的に結合される場合、このような系を、一般に担体結合プロドラッグcarrierlinkedprodrugsと称する。IUPACによって提供された定義2009年7月22日にアクセスされたhttpwwwchemqmulacukiupacmedchem下に記載されたによれば、担体結合プロドラッグは、改善された物理化学的又は薬物動態学的性質をもたらし、そして、通常、加水分解によって生体内で容易に除去することができる、所定の活性物質と一過性担体基transientcarriergroupとの一時的な結合を含むプロドラッグである。このような担体結合プロドラッグに用いられるリンカーは、一過性transientであり、それは、例えば1時間から3ヵ月までの範囲の半減期を有し、生理学的条件pH7.4、37°Cの水性バッファー下で非酵素的加水分解により分解可能切断可能であることを意味している。ヒドロゲル担体は、適切な担体はポリマーであり、リンカーLに直接結合するか又はスペーサー、好ましくは切断されないスペーサーを介して結合することができる。エキセンジンヒドロゲルプロドラッグという用語は、エキセンジンの担体結合プロドラッグのことであり、ここにおいて、担体はヒドロゲルである。ヒドロゲルプロドラッグ及びヒドロゲル結合プロドラッグhydrogellinkedprodrugという用語は、ヒドロゲルに一時的に結合された生物活性物質biologicallyactiveagentsのプロドラッグのことであり、そして同義的に用いられる。ヒドロゲルは、大量の水を取り込むことができる三次元的な親水性又は両親媒性ポリマーネットワークと定義することができる。ネットワークは、ホモポリマー又はコポリマーで構成されており、共有結合性の化学的又は物理的イオン性、疎水性相互作用、エンタングルメントentanglements架橋の存在のため不溶性である。架橋は、ネットワーク構造及び物理的一体性physicalintegrityをもたらす。ヒドロゲルは、水性媒体中でそれを膨潤させる水との熱力学的適合性を示す。ネットワークの鎖は、孔が存在し、これらの孔の実質部分が1nm~1000nmの寸法であるような形態で結合されている。薬物の遊離形態とは、ポリマー複合体から放出された後のような、その改変されてない薬理活性形態の薬物のことである。また、エキセンジンの薬理活性形態が酸化された及び脱アミド化された薬物を含むことは理解される。薬物、生物活性分子biologicallyactivemolecule、生物活性部分biologicallyactivemoiety、生物活性物質biologicallyactiveagent、活性物質activeagentという用語は、同義的に用いられ、その結合又は遊離形態のいずれかのエキセンジンのことである。本明細書に用いられるエキセンジンの治療有効量は、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を治癒、緩和又は部分的に抑制するのに十分な量を意味する。これを達成するために適当な量は、治療有効量として定義される。それぞれの目的の有効量は、疾患又は損傷の重症度並びに被験者の体重及び全身状態に左右される。適当な用量の決定は、数値の行列matrixを構成し、そして行列中のさまざまなポイントを試験することによって常用実験を用いて達成してもよく、それはすべて熟練医師の通常のスキル内にあることが理解される。安定な及び安定性は、指示された保存時間内において、ヒドロゲル複合体が結合したままであり、実質的な程度まで加水分解しておらず、そしてエキセンジンに関して許容しうる不純物プロファイルを示すことを意味する。安定とみなすには、組成物は、その遊離形態の薬物を5より少なく含む。薬学的に許容しうるという用語は、動物、好ましくはヒトに使用するため、例えばEMEA欧州及び/又はFDA米国のような監督機関及び/又は任意の他国の監督機関によって承認されたことを意味する。薬学的組成物又は組成物は、1つ又はそれ以上の活性成分、及び1つ又はそれ以上の不活性成分、並びにいずれか2つ若しくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合体形成、若しくは凝集から、又は1つ若しくはそれ以上の成分の解離から、又は1つ若しくはそれ以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に生じるあらゆる生成物を意味する。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤薬学的に許容しうる担体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。乾燥組成物は、エキセンジンヒドロゲルプロドラッグ組成物が容器中に乾燥形態で提供されることを意味する。適した乾燥方法は、噴霧乾燥及び凍結乾燥フリーズドライである。エキセンジンヒドロゲルプロドラッグのこのような乾燥組成物は、最大10、好ましくは5未満、そしてより好ましくは2未満の残留水分含量を有するカールフィッシャーKarlFischerに従って決定。好ましい乾燥方法は、凍結乾燥である。凍結乾燥された組成物は、エンキセンディンヒドロゲルポリマープロドラッグ組成物が最初に凍結され、そして、その後、減圧による水分低下にかけられることを意味する。この用語は、組成物を最終容器に充填する前に製造過程で生じるさらなる乾燥工程を排除するわけではない。凍結乾燥フリーズドライは、組成物を凍結し、次いで周囲圧力を下げ、そして場合により加熱して組成物中の凍結した水を固相から気体に直接昇華させることを特徴とする脱水過程である。典型的に、昇華された水は、凝結によって集められる。再構成は、乾燥組成物に液体を添加してそれを液体又は懸濁液組成物の形態にすることを意味する。再構成という用語は、水の添加に限定されず、例えばバッファー又は他の水溶液を含むなんらかの液体の添加のことであると理解される。再構成溶液は、それを必要とする患者に投与する前にエキセンジンヒドロゲルプロドラッグの乾燥組成物を再構成するために用いられる液体のことである。容器は、その中にエキセンジンヒドロゲルプロドラッグ組成物を含み、そして再構成まで保存することができるあらゆる容器を意味する。バッファー又は緩衝剤は、所望の範囲にpHを維持する化学化合物のことである。生理学的に許容しうるバッファーは、例えば、ナトリウムのリン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、炭酸水素塩、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩である。MgOH2又はZnCO3のような酸中和剤を用いてもよい。緩衝能力は、pH安定性に最も感受性な条件に適合するよう調整することができる。賦形剤は、治療剤と共に投与される化合物、例えば、緩衝剤、等張性調整剤isotonicitymodifiers、防腐剤、安定剤、抗吸着剤、酸化防止剤、又は他の補助剤のことである。しかしながら、いくつかの場合、1つの賦形剤は、2つ又は3つの機能を有することがある。リオプロテクタントlyoprotectantは、興味のタンパク質と合わせたときに、一般に乾燥したときの、そして特に凍結乾燥及びその後の保存中のタンパク質の化学的及び/又は物理的不安定性を有意に防止する又は低下させる分子である。例となるリオプロテクタントとしては、糖、例えばスクロース又はトレハロース;アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、グルタメート又はヒスチジン;メチルアミン、例えばベタイン;リオトロピック塩lyotropicsalts、例えば硫酸マグネシウム;ポリオール、例えば3価の又はより高級な糖アルコール、例えばグリセリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、及びマンニトール;エチレングリコール;プロピレングリコール;ポリエチレングリコール;プルロニック;ヒドロキシアルキルデンプン、例えばヒドロキシエチルデンプンHES、並びにそれらの組み合わせが含まれる。界面活性剤は、液体の表面張力を低下させる湿潤剤のことである。等張性調整剤は、注射デポ剤の浸透圧の違いのため細胞損傷から生じることがありうる疼痛を最小限にする化合物のことである。安定剤という用語は、ポリマープロドラッグの安定化に用いられる化合物のことである。安定化は、タンパク質安定化力の強化、変性状態の不安定化、又はタンパク質への賦形剤の直接結合によって達成される。抗吸着剤は、組成物の容器の内表面をコートする又はそれに競合的に吸着するのに用いられる主にイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質又は可溶性ポリマーのことである。選択される賦形剤の濃度及びタイプは、回避すべき効果に左右されるが、典型的には、CMC値よりすぐ上の界面で界面活性剤の単層が形成される。酸化防止剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、エクトイン、グルタチオン、メチオニン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミンPEI、没食子酸プロピル、ビタミンE、キレート剤、例えばクエン酸、EDTA、六リン酸、チオグリコール酸のことである。抗菌剤は、細菌、真菌、酵母、原生動物のような微生物の殺す又は成長を阻害する及び/又はウイルスを撲滅する化学物質のことである。容器を密閉するとは、容器が気密性であり、外部と内部との間でガス交換することなく、そして内容物を無菌に保つように容器が閉じられていることを意味する。試薬又は前駆体という用語は、本発明のプロドラッグに至る製造過程に用いられる中間体又は出発物質のことである。化学官能基という用語は、カルボン酸及び活性化誘導体、アミノ、マレイミド、チオール及び誘導体、スルホン酸及び誘導体、カーボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸及び誘導体、ホスホン酸及び誘導体、ハロアセチル、アルキルハライド、アクリロイル及び他のアルファ-ベータ不飽和マイケル受容体、フッ化アリールのようなアリール化剤、ヒドロキシルアミン、ピリジルジスルフィドのようなジスルフィド、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、オキシラン、並びにアジリジンのことである。化学官能基が別の化学官能基に結合される場合、生成した化学構造を、結合linkageと称する。例えば、アミン基とカルボキシル基の反応は、アミド結合を生じる。反応性官能基は、骨格鎖部分backbonemoietyの化学官能基であり、これは超分枝部分hyperbranchedmoietyに結合されている。官能基は、反応性官能基、分解性相互結合官能基degradableinterconnectedfunctionalgroup、又は複合体官能基conjugatefunctionalgroupに用いられる集合名である。分解性相互結合官能基は、一方の側で骨格鎖部分に結合したスペーサー部分に結合しており、そしてもう一方の側で架橋部分に結合した生分解性結合biodegradablebondを含む結合である。分解性相互結合官能基、生分解性相互結合官能基biodegradableinterconnectedfunctionalgroup、相互結合生分解性官能基interconnectedbiodegradablefunctionalgroup及び相互結合官能基interconnectedfunctionalgroupという用語は、同義的に用いられる。ブロック基blockinggroup又はキャッピング基cappinggroupという用語は、同義的に用いられ、そして反応性官能基に不可逆的に結合してそれを、例えば化学官能基と反応できなくする部分のことである。保護基protectinggroup又は保護基protectivegroupという用語は、反応性官能基に可逆的に結合してそれを、例えば他の化学官能基と反応できないようにする部分のことである。相互結合性官能基interconnectablefunctionalgroupという用語は、ラジカル重合反応に参入し、そしてクロスリンカー試薬又は骨格鎖試薬の部分である化学官能基のことである。重合性官能基polymerizablefunctionalgroupという用語は、ライゲーション型重合反応ligationtypepolymerizationreactionに参入し、そしてクロスリンカー試薬及び骨格鎖試薬の部分である化学官能基のことである。骨格鎖部分は、一方の末端で骨格鎖部分に、そしてもう一方の側で架橋部分に結合されたスペーサー部分を含んでもよい。誘導体という用語は、保護基及び/又は活性化基で適切に置換された化学官能基又は当業者に知られている対応する化学官能基の活性化形態のことである。例えば、カルボキシル基の活性化形態には、スクシンイミジルエステル、ベンゾトリアジルエステル、ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、アザベンゾトリアジルエステル、アシルハロゲン化物、混合又は対称性無水物、アシルイミダゾールのような活性エステルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。非酵素的に切断可能なリンカーという用語は、酵素活性のない生理学的条件下で加水分解により分解可能であるリンカーのことである。生物活性のないリンカーnonbiologicallyactivelinkerは、生物活性部分から誘導された薬物D-Hの薬理学的効果を示さないリンカーを意味する。スペーサー、スペーサー基、スペーサー分子、及びスペーサー部分という用語は、同じ意味で用いられ、そして本発明のヒドロゲル担体中に存在する部分を記載するために用いられる場合、その断片が、-NH-、-NC1-4アルキル-、-O-、-S-、-CO-、-CONH-、-CONC14アルキル-、-O-CO-、-SO-、-SO2-、4~7員ヘテロシクリル、フェニル又はナフチルから選ばれる1つ又はそれ以上の基によって場合により中断された、C150アルキル、C250アルケニル又はC250アルキニルのような2つの部分を結合するのに適したあらゆる部分のことである。末端の、末端又は遠位端distalendという用語は、2つの部分の間の結合に隣接して若しくはその中に又はオリゴマー若しくはポリマー鎖の終端に位置することを特徴とする、分子又は部分内の官能基又は結合の位置のことであり、それによってこのような官能基は化学官能基となることができ、そして結合は分解可能な又は永続的結合となることができる。結合形態における又は部分という表現は、より大きな分子の部分である下部構造のことである。結合形態におけるという表現は、試薬、出発物質又は当分野でよく知られている仮定的な出発物質の命名又は列記によって部分への表示を簡略化するために用いられ、そして、それによって結合形態におけるは、例えば試薬又は出発物質中に存在する1つ若しくはそれ以上の水素基-H、又は1つ若しくはそれ以上の活性化若しくは保護基が部分中に存在しないことを意味する。ポリマー部分を含むすべての試薬及び部分は、分子量、鎖長若しくは重合度、又は官能基の数に関して多様性を示すことが知られている高分子単位のことであると理解される。従って、骨格鎖試薬、骨格鎖部分、クロスリンカー試薬及びクロスリンカー部分について示した構造は、ほんの代表例である。試薬又は部分は、線状又は分枝であってもよい。試薬又は部分が2つの末端基を有する場合、それを線状試薬又は部分と称する。試薬又は部分が2つを超える末端基を有する場合、それは分枝又は多官能性の試薬又は部分とみなされる。ポリエチレングリコールベースのポリマー鎖又はPEGベースの鎖という用語は、オリゴ-又はポリマー分子鎖のことである。好ましくは、このようなポリエチレングリコールベースのポリマー鎖は、分枝コアbranchingcoreに結合されており、それは、そのうちの一方の末端が分枝コアに、そしてもう一方が超分枝樹枝状部分に結合された線状ポリエチレングリコール鎖である。PEGベースの鎖は、ヘテロ原子及び化学官能基で場合により置換されたアルキル又はアリール基によって終結又は中断されてもよいことが理解される。ポリエチレングリコールベースのポリマー鎖という用語がクロスリンカー試薬に関して用いられる場合、それは、少なくとも20質量エチレングリコール部分を含むクロスリンカー部分又は鎖のことである。以下の段落では、本発明をさらに詳細に説明する。本発明は、式D-L[式中、Dは、エキセンジン部分を表し;そして-Lは、式I式中、点線は、アミド結合の形成によるエキセンジンのアミノ基の1つへの結合を示し;R1は、C14アルキル、好ましくはCH3から選ばれ;R2、R2aは、H及びC14アルキルからなる群より独立して選ばれるによって表される生物活性のないリンカー部分-L1ここにおいて、L1は、1つのL2-Zで置換され、そして場合によりさらに置換されるが、但し、式I中のアスタリスクでマークされた水素は、置換基によって置換されず、そしてここにおいて、L2は、単化学結合又はスペーサーであり;そしてZは、ヒドロゲルであるである]の共有結合性エキセンジンプロドラッグを含むプロドラッグ又はその薬学的に許容しうる塩に関する。好ましくは、式I中、R2はL2-Zによって置き換えられる。好ましくは、式I中、R1はCH2-L2-Zである。好ましくは、L1は、さらに置換されない。好ましくは、エキセンジン部分は、N末端窒素を通して又はエキセンジン部分のリシン側鎖の窒素を通してL1に結合されている。最も好ましくは、エキセンジン部分は、N末端窒素を通してL1に結合されている。本発明の好ましいプロドラッグは、インスリンリンカー複合体D-L、[式中、Lは、式Ia又はIb:{式中、D、R1、R2、R2a、L2、Zは、本明細書に記載された意味及び好ましい意味を有し、そしてL1は場合によりさらに置換されるが、但し、式Ia又はIb中のアスタリスクでマークされた水素は、置換基によって置き換えられないが、好ましくは、Lはさらに置換されない式Ia及びIbにすでに示された必須の置換基L2-Zは別にして}によって表される]を含む。例えば、式Ia又はIb中に示されたように、式IのL1の1つの水素は、基L2-Zによって置き換えられる。式I中のアスタリスクでマークされた水素の置き換えは別として、L2はあらゆる位置でL1に結合することができる。好ましくは、R1、R2、R2aによって表わされる水素の1つは、直接又はC14アルキル若しくはさらなる基の水素としてL2-Zによって置き換えられる。さらにまた、式IのL1は場合によりさらに置換されてもよい。一般に、原則が影響を受けない限り、あらゆる置換基を用いてもよい。しかしながら、L1はさらに置換されないことが好ましい。好ましくは、1つ又はそれ以上のさらなる場合による置換基は、ハロゲン;CN;COOR9;OR9;COR9;CONR9R9a;SO2NR9R9a;SONR9R9a;SO2R9;SOR9;NR9SO2NR9aR9b;SR9;NR9R9a;NO2;OCOR9;NR9COR9a;NR9SO2R9a;NR9SOR9a;NR9COOR9a;NR9CONR9aR9b;OCONR9R9a;T;C150アルキル;C250アルケニル;又はC250アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてT;C150アルキル;C250アルケニル;及びC250アルキニルは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のR10で場合により置換されており、そしてC150アルキル;C250アルケニル;及びC250アルキニルは、T、-COO-;-O-;-CO-;-CONR11-;-SO2NR11-;-SONR11-;-SO2-;-SO-;-NR11SO2NR11a-;-S-;-NR11-;-OCOR11-;-NR11CO-;-NR11SO2-;-NR11SO-;-NR11COO-;-NR11CONR11a-;及び-OCONR11R11a-からなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の基によって場合により中断されており;R9、R9a、R9bは、H;T;及びC150アルキル;C250アルケニル;又はC250アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてT;C150アルキル;C250アルケニル;及びC250アルキニルは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のR10で場合により置換されており、そしてC150アルキル;C250アルケニル;及びC250アルキニルは、T、-COO-;-O-;-CO-;-CONR11-;-SO2NR11-;-SONR11-;-SO2-;-SO-;-NR11SO2NR11a-;-S-;-NR11-;-OCOR11-;-NR11CO-;-NR11SO2-;-NR11SO-;-NR11COO-;-NR11CONR11a-;及び-OCONR11R11a-からなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の基によって場合により中断されており;Tは、フェニル;ナフチル;インデニル;インダニル;テトラリニル;C310シクロアルキル;4~7員ヘテロシクリル;又は9~11員ヘテロビシクリルからなる群より選ばれ、ここにおいて、Tは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のR10で場合により置換されており;R10は、ハロゲン;CN;オキソ=O;COOR12;OR12;COR12;CONR12R12a;SO2NR12R12a;SONR12R12a;SO2R12;SOR12;NR12SO2NR12aR12b;SR12;NR12R12a;NO2;OCOR12;NR12COR12a;NR12SO2R12a;NR12SOR12a;NR12COOR12a;NR12CONR12aR12b;OCONR12R12a;又はC16アルキルであり、ここにおいて、C16アルキルは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されており;R11、R11a、R12、R12a、R12bは、H;又はC16アルキルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、C16アルキルは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されている。中断されたという用語は、2個の炭素間に又は炭素と水素との間の炭素鎖の末端に基が挿入されることを意味する。L2は、単化学結合又はスペーサーである。L2がスペーサーである場合、上に定義された1つ又はそれ以上の場合による置換基として定義されることが好ましいが、但し、L2はZで置換される。従って、L2が単化学結合とは異なるとき、L2-Zは、COOR9;OR9;COR9;CONR9R9a;SO2NR9R9a;SONR9R9a;SO2R9;SOR9;NR9SO2NR9aR9b;SR9;NR9R9a;OCOR9;NR9COR9a;NR9SO2R9a;NR9SOR9a;NR9COOR9a;NR9CONR9aR9b;OCONR9R9a;T;C150アルキル;C250アルケニル;又はC250アルキニルであり、ここにおいてT;C150アルキル;C250アルケニル;及びC250アルキニルは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のR10で場合により置換されており、そしてC150アルキル;C250アルケニル;及びC250アルキニルは、-T-、-COO-;-O-;-CO-;-CONR11-;-SO2NR11-;-SONR11-;-SO2-;-SO-;-NR11SO2NR11a-;-S-;-NR11-;-OCOR11-;-NR11CO-;-NR11SO2-;-NR11SO-;-NR11COO-;-NR11CONR11a-;及び-OCONR11R11aからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の基によって場合により中断されており;R9、R9a、R9bは、H;Z;T;及びC150アルキル;C250アルケニル;又はC250アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてT;C150アルキル;C250アルケニル;及びC250アルキニルは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のR10で場合により置換されており、そしてC150アルキル;C250アルケニル;及びC250アルキニルは、T、-COO-;-O-;-CO-;-CONR11-;-SO2NR11-;-SONR11-;-SO2-;-SO-;-NR11SO2NR11a-;-S-;-NR11-;-OCOR11-;-NR11CO-;-NR11SO2-;-NR11SO-;-NR11COO-;-NR11CONR11a-;及び-OCONR11R11aからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の基によって場合により中断されており;Tは、フェニル;ナフチル;インデニル;インダニル;テトラリニル;C310シクロアルキル;4~7員ヘテロシクリル;又は9~11員ヘテロビシクリルからなる群より選ばれ、ここにおいてtは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のR10で場合により置換されており;R10は、Z;ハロゲン;CN;オキソ=O;COOR12;OR12;COR12;CONR12R12a;SO2NR12R12a;SONR12R12a;SO2R12;SOR12;NR12SO2NR12aR12b;SR12;NR12R12a;NO2;OCOR12;NR12COR12a;NR12SO2R12a;NR12SOR12a;NR12COOR12a;NR12CONR12aR12b;OCONR12R12a;又はC16アルキルであり、ここにおいてC16アルキルは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されており;R11、R11a、R12、R12a、R12bは、H;Z;又はC16アルキルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC16アルキルは、同一又は異なる1つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されており;但し、R9、R9a、R9b、R10、R11、R11a、R12、R12a、R12bの1つだけがZである。より好ましくは、L2は、C120アルキル鎖であり、これは、-O-;及びCONR3aaから独立して選ばれる1つ又はそれ以上の基によって場合により中断されており;OH;及びCONR3aaR3aaaから独立して選ばれる1つ又はそれ以上の基で場合により置換されており;そして、ここにおいてR3aa、R3aaaは、H;及びC14アルキルからなる群より独立して選ばれる。好ましくは、L2は14g/molから750g/molまでの範囲の分子量を有する。好ましくは、L2は、から選ばれる末端基を介してZに結合される。さらにまた、L2がこのような末端基を有する場合、L2がこのような末端基なしで算出された14g/molから500g/molまでの範囲の分子量を有することが好ましい。好ましくは、リンカーとヒドロゲルZとの間に形成された共有結合は、永続的結合である。好ましくは、ヒドロゲルZは、生分解性ポリエチレングリコールPEGベースの水不溶性ヒドロゲルである。本明細書において理解されるPEGベースのという用語は、ヒドロゲル中のPEG鎖の質量比がヒドロゲルの全質量に基づいて少なくとも10質量、好ましくは少なくとも25であることを意味する。残りは、他のスペーサー及び/又はオリゴマー又はポリマー、例えばオリゴ-又はポリリシンで構成することができる。さらに、水不溶性という用語は、ヒドロゲルを形成する膨潤可能な三次元的に架橋された分子ネットワークのことである。ヒドロゲルは、大過剰の水又は生理学的浸透圧の水性バッファー中に懸濁された場合、例えば質量基準当たり質量において10倍までの実質的な量の水を取り込み、そのため膨潤可能であるが、過剰の水を除去した後でも、ゲルの物理的安定性及び形状を保持している。このような形状は、あらゆる幾何学的形状であってもよく、そしてこのような独特のヒドロゲル物体は、各成分が化学結合を通してそれぞれ他の成分に結合された成分からなる単一分子とみなすべきであることが理解される。本発明によれば、ヒドロゲルは、加水分解により分解可能な結合によって相互結合された骨格鎖部分で構成することができる。好ましくは、PEGベースのヒドロゲルは、骨格鎖部分を含む。好ましくは、L2は骨格鎖部分に結合される。好ましくは、骨格鎖部分は、1kDaから20kDaまで、より好ましくは1kDaから15kDaまで、そしてさらにより好ましくは1kDaから10kDaまでの範囲の分子量を有する。また、骨格鎖部分は、1つ又はそれ以上のPEG鎖を含むPEGベースであることが好ましい。本発明によるエキセンジン-リンカー複合体を担持しているヒドロゲルにおいて、骨格鎖部分は、相互結合した生分解性官能基及びヒドロゲル結合薬物-リンカー複合体、並びに場合によりキャッピング基を含む多くの官能基を特徴とする。これは、骨格鎖部分が、多くのヒドロゲル結合薬物-リンカー複合体;生分解性相互結合官能基を含む官能基;及び場合によりキャッピング基を特徴とすることを意味する。好ましくは、相互結合生分解性官能基及び薬物-リンカー複合体及びキャッピング基の合計は、16~128個、好ましく20~100個、より好ましくは24~80個、そして最も好ましくは30~60個である。好ましくは、相互結合官能基及びヒドロゲル結合薬物-リンカー複合体及び骨格鎖部分のキャッピング基の合計は、分枝コアから延びたPEGベースのポリマー鎖の数によって等しく分割される。例えば、32個の相互結合官能基及びヒドロゲル結合薬物-リンカー複合体及びキャッピング基がある場合、8個の基は、核から延びた4本のPEGベースのポリマー鎖のそれぞれによって、好ましくは各PEGベースのポリマー鎖の末端に結合された樹枝状部分によって提供されてもよい。代わりに、4個の基が、核から延びた8本のPEGベースのポリマー鎖のそれぞれによって、又は2個の基が16本のPEGベースのポリマー鎖のそれぞれによって提供されてもよい。分枝コアから延びたPEGベースのポリマー鎖の数が等しく分配することができない場合、PEGベースのポリマー鎖当たりの相互結合官能基及びヒドロゲル結合薬物-リンカー複合体及びキャッピング基の合計の平均数からの偏差を最小に保つことが好ましい。本発明によるこのような担体結合プロドラッグでは、有意量の骨格鎖部分の放出<10が行われる前に、ほとんどすべての薬物放出>90が起こっていることが望ましい。これは、本発明によるヒドロゲルの分解速度に対する担体結合プロドラッグの半減期を調整することによって達成することができる。優先的に、骨格鎖部分は、少なくとも3本のPEGベースのポリマー鎖が延びた分枝コアを有することを特徴とする。従って、本発明の好ましい態様において、骨格鎖試薬は、少なくとも3本のPEGベースのポリマー鎖が延びた分枝コアを含む。このような分枝コアは、結合形態においてポリ-若しくはオリゴアルコール、好ましくはペンタエリスリトール、トリペンタエリスリトール、ヘキサグリセリン、スクロース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、グルコース、セルロース、アミロース、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ポリビニルアルコール、デキストラン、ヒアルロナンを含んでもよく、又は分枝コアは、結合形態においてポリ-若しくはオリゴアミン、例えばオルニチン、ジアミノ酪酸、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン又はオリゴリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルアミンを含んでもよい。好ましくは、分枝コアは、3~16本、より好ましくは4~8本のPEGベースのポリマー鎖を延ばしている。好ましい分枝コアは、結合形態においてペンタエリスリトール、オルニチン、ジアミノ酪酸、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン又はオリゴリシン、低分子量PEI、ヘキサグリセリン、トリペンタエリスリトールを含んでもよい。好ましくは、分枝コアは、3~16本、より好ましくは4~8本のPEGベースのポリマー鎖を延ばしている。好ましくは、PEGベースのポリマー鎖は、そのうちの一方の末端が分枝コア、そしてもう一方が超分枝樹枝状部分に結合している、線状ポリエチレングリコール鎖である。ポリマーPEGベースの鎖は、ヘテロ原子及び化学官能基で場合により置換されたアルキル又はアリール基によって終結又は中断されてもよいことが理解される。好ましくは、PEGベースのポリマー鎖は、適切に置換されたポリエチレングリコール誘導体PEGベースである。骨格鎖部分に含まれる分枝コアから延びた対応するPEGベースのポリマー鎖の好ましい構造は、例えば、JenKemTechnology、米国2009年7月28日にwwwjenkemusacomからダウンロードによってアクセスされたの製品リストに詳述されたようなマルチアームmultiarmPEG誘導体、4ARM-PEG誘導体ペンタエリスリトール核、8ARM-PEG誘導体ヘキサグリセリン核及び8ARM-PEG誘導体トリペンタエリスリトール核である。最も好ましいのは、4アームPEGアミンペンタエリスリトール核及び4アームPEGカルボキシルペンタエリスリトール核、8アームPEGアミンヘキサグリセリン核、8アームPEGカルボキシルヘキサグリセリン核、8アームPEGアミントリペンタエリスリトール核及び8アームPEGカルボキシルトリペンタエリスリトール核である。骨格鎖部分中のこのようなマルチアームPEG誘導体の好ましい分子量は、1kDa~20kDa、より好ましくは1kDa~15kDa、そしてさらにより好ましくは1kDa~10kDaである。上記のマルチアーム分子の末端アミン基は、骨格鎖部分に結合形態で存在し、骨格鎖部分のさらに相互結合された官能基及び反応性官能基を提供することが理解される。相互結合官能基及び骨格鎖部分の反応性官能基の合計は、分枝コアから延びたPEGベースのポリマー鎖の数によって等しく分割されることが好ましい。分枝コアから延びたPEGベースのポリマー鎖の数が等しく分配することができない場合、PEGベースのポリマー鎖当たりの相互結合官能基及び反応性官能基の合計の平均数からの偏差が最小に保たれることが好ましい。より好ましくは、骨格鎖部分の相互結合官能基及び反応性官能基の合計は、分枝コアから延びたPEGベースのポリマー鎖の数によって等しく分割される。例えば、32個の相互結合官能基及び反応性官能基がある場合、8個の基は、核から延びた4本のPEGベースのポリマー鎖のそれぞれによって、好ましくは各PEGベースのポリマー鎖の末端に結合された樹枝状部分によって提供されてもよい。代わりに、4個の基が、核から延びた8本のPEGベースのポリマー鎖のそれぞれによって、又は2個の基が16本のPEGベースのポリマー鎖のそれぞれによって提供されてもよい。このようなさらなる官能基は、樹枝状部分によって提供されてもよい。好ましくは、各樹枝状部分は、0.4kDaから4kDaまで、より好ましくは0.4kDa~2kDaの範囲の分子量を有する。好ましくは、各樹枝状部分は、少なくとも3個の分枝及び少なくとも4個の反応性官能基、そして多くとも63個の分枝及び64個の反応性官能基、好ましくは、少なくとも7個の分枝及び少なくとも8個の反応性官能基、そして多くとも31個の分枝及び32個の反応性官能基を有する。このような樹枝状部分の例には、結合形態においてトリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン、ヘキサデカリシン、ヘプタデカリシン、オクタデカリシン、ノナデカリシンが含まれる。このような好ましい樹枝状部分の例には、結合形態においてトリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、最も好ましくは、結合形態においてトリリシン、ペンタリシン又はヘプタリシン、オルニチン、ジアミノ酪酸が含まれる。最も好ましくは、本発明のヒドロゲル担体は、骨格鎖部分が式CA-Hyp4の第四級炭素を有し、ここにおいて各Aは、独立して永続的共有結合によって第四級炭素に末端結合されたポリエチレングリコールベースのポリマー鎖であり、そしてPEGベースのポリマー鎖の遠位末端は、樹枝状部分Hypに共有結合されており、各樹枝状部分Hypは、相互結合官能基及び反応性官能基を表す少なくとも4個の官能基を有することを特徴とする。好ましくは、各Aは、式-CH2n1OCH2CH2nX-から独立して選ばれ、ここにおいて、n1は1又は2であり;nは5から50までの範囲の整数であり;そしてXはA及びHypを共有結合している化学官能基である。好ましくは、A及びHypは、アミド結合によって共有結合される。好ましくは、樹枝状部分Hypは、超分枝ポリペプチドである。好ましくは、超分枝ポリペプチドは、結合形態においてリシンを含む。好ましくは、各樹枝状部分Hypは、0.4kDaから4kDaまでの範囲の分子量を有する。骨格鎖部分CA-Hyp4は、同一又は異なる樹枝状部分Hypからなることができ、そして各Hypは、独立して選ぶことができることが理解される。各部分Hypは、5~32個のリシン、好ましくは少なくとも7個のリシンからなり、すなわち、各部分Hypは、結合形態において5~32個のリシン、好ましくは結合形態において少なくとも7個のリシンを含む。最も好ましくは、Hypはヘプタリシニルを含む。重合性官能基と骨格鎖試薬との反応、より具体的にはHypとポリエチレングリオールベースのクロスリンカー試薬の重合性官能基との反応は、永続的アミド結合を生じる。好ましくは、CA-Hyp4は、1kDaから20kDaまで、より好ましくは1kDa~15kDa、そしてさらにより好ましくは1kDa~10kDaの反応の分子量を有する。1つの好ましい骨格鎖部分を以下:に示し、点線は、クロスリンカー部分への生分解性結合を相互結合していることを示し、そしてnは5から50の整数である。本発明によるヒドロゲルの生分解性は、加水分解により分解可能な結合の導入によって達成される。加水分解により分解可能な、生分解性のbiodegradable又は加水分解により切断可能な、自動切断可能なautocleavable、若しくは自己切断selfcleavage、自己切断可能な、一過性又は一時的なという用語は、本発明に関して、1時間から3ヵ月までの範囲の半減期を有し、生理学的条件pH7.4、37°Cの水性バッファー下で非酵素的加水分解により分解可能又は切断可能である結合bonds及び結合linkagesのことであり、アコニチル、アセタール、アミド、カルボン無水物、エステル、イミン、ヒドラゾン、マレアミド酸アミド、オルトエステル、ホスファミド、リン酸エステル、ホスホシリルエステル、シリルエステル、スルホンエステル、芳香族カルバメート、それらの組み合わせ、及び同様ものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明によるヒドロゲル中に分解可能な相互結合官能基として存在する場合、好ましい生分解性結合は、カルボン酸エステル、カーボネート、リン酸エステル及びスルホン酸エステルであり、そして最も好ましいのは、カルボン酸エステル又はカーボネートである。永続的結合は、例えば、アミドのように6カ月又はそれより長い半減期を有し、生理学的条件pH7.4、37°Cの水性バッファー下で非酵素的加水分解により分解可能である。加水分解により切断可能な結合を本発明のヒドロゲル担体に導入するために、骨格鎖部分を生分解性結合によって相互に直接結合することができる。一実施態様において、生分解性ヒドロゲル担体の骨格鎖部分は、直接、すなわちクロスリンカー部分なしで一緒に結合してもよい。このような生分解性ヒドロゲルの2つの骨格鎖部分の超分枝樹枝状部分は、いずれも、2つの超分枝樹枝状部分を結合する相互結合官能基を通して直接結合してもよい。代わりに、2つの異なる骨格鎖部分の2つの超分枝樹枝状部分は、骨格鎖部分に結合された2つのスペーサー部分を通して相互結合してもよく、そしてもう一方の側では、相互結合官能基によって隔てられた架橋部分に結合している。代わりに、骨格鎖部分がクロスリンカー部分を通して一緒に結合してもよく、各クロスリンカー部分は、少なくとも2つの加水分解により分解可能な結合によって終結される。終端の分解可能な結合に加えて、クロスリンカー部分は、さらに生分解性結合を含んでもよい。従って、骨格鎖部分に結合されたクロスリンカー部分の各末端は、加水分解により分解可能な結合を含み、そしてさらなる生分解性結合が場合によりクロスリンカー部分に存在してもよい。好ましくは、生分解性ヒドロゲル担体は、加水分解により分解可能な結合によって相互結合された骨格鎖部分で構成され、そして骨格鎖部分は、クロスリンカー部分を通して一緒に連結される。生分解性ヒドロゲル担体は、1つ又はそれ以上の異なるタイプの、好ましくは1つのクロスリンカー部分を含んでもよい。クロスリンカー部分は、線状又は分枝分子であってもよく、そして好ましくは線状分子である。本発明の好ましい実施態様において、クロスリンカー部分は、少なくとも2つの生分解性結合によって骨格鎖部分に結合される。好ましくは、クロスリンカー部分は、60daから5kDaまで、より好ましくは0.5kDaから4kDaまで、さらにより好ましくは1kDaから4kDaまで、さらにより好ましくは1kDaから3kDaまでの範囲の分子量を有する。一実施態様において、クロスリンカー部分は、ポリマーからなる。オリゴマー又はポリマー架橋部分に加えて、特に本発明による生分解性ヒドロゲルの形成のため親水性高分子量骨格鎖部分を用いるときは、低分子量架橋部分を用いてもよい。好ましくは、ポリエチレングリコールベースのクロスリンカー部分は、エチレングリコール単位を含み、場合によりさらなる化学官能基を含む炭化水素鎖であり、ここにおいて、ポリエチレングリコールベースのクロスリンカー部分は、少なくともそれぞれm個のエチレングリコール単位を含み、ここにおいて、mは3から100まで、好ましくは10から70までの範囲の整数である。好ましくは、ポリベースのエチレングリコールクロスリンカー部分は、0.5kDaから5kDaまでの範囲の分子量を有する。クロスリンカー部分又は分枝コアに結合されたPEGベースのポリマー鎖の表示に用いる場合、PEGベースのという用語は、少なくとも20質量のエチレングリコール部分を含むクロスリンカー部分又はPEGベースのポリマー鎖のことである。一実施態様において、ポリマークロスリンカー部分を構成するモノマーは、生分解性結合によって結合されている。このようなポリマークロスリンカー部分は、クロスリンカー部分の分子量及びモノマー単位の分子量に応じて100個までの又はそれ以上の生分解性結合を含んでもよい。このようなクロスリンカー部分の例は、ポリ乳酸又はポリグリコール酸ベースのポリマーである。このようなポリ乳酸又はポリグリコール酸鎖は、アルキル又はアリール基によって終結又は中断されてもよく、そしてそれらはヘテロ原子及び化学官能基で場合により置換されてもよいことが理解される。好ましくは、クロスリンカー部分はPEGベースであり、好ましくは、1つのPEGベースの分子鎖によってのみ表される。好ましくは、ポリベースのエチレングリコールクロスリンカー部分は、エチレングリコール単位を含み、場合によりさらなる化学官能基を含む炭化水素鎖であり、ここにおいて、ポリエチレングリコールベースのクロスリンカー部分は、少なくともそれぞれm個のエチレングリコール単位を含み、ここにおいて、mは、3から100まで、好ましくは10から70までの範囲の整数である。好ましくは、ポリエチレングリコールベースのクロスリンカー部分は、0.5kDaから5kDaまでの範囲の分子量を有する。本発明の好ましい実施態様において、クロスリンカー部分はPEGからなり、これは、永続的なアミド結合を通して超分枝樹枝状部分に結合された骨格鎖部分によって提供される2つのアルファ、オメガ-脂肪族ジカルボン酸スペーサーにエステル結合を介して対称的に結合されている。骨格鎖部分に及びもう一方の側に結合されたスペーサー部分のジカルボン酸は、3~12個の炭素原子、最も好ましくは5~8個の炭素原子からなり、そして1つ又はそれ以上の炭素原子において置換されてもよい架橋部分に結合されている。好ましい置換基は、アルキル基、ヒドロキシル基又はアミド基又は置換されたアミノ基である。脂肪族ジカルボン酸のメチレン基の1つ又はそれ以上は、O又はNH又はアルキル置換されたNによって場合により置換されてもよい。好ましいアルキルは、1~6個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキルである。好ましくは、超分枝樹枝状部分と骨格鎖部分とに結合されたスペーサー部分との間には永続的なアミド結合があり、そしてもう一方の側では架橋部分に結合されている。1つの好ましいクロスリンカー部分を以下:式中、nは5から50の整数であるに示し;点線は、骨格鎖部分に相互結合された生分解性結合を示す。好ましくは、ヒドロゲル担体は、加水分解により分解可能な結合によって相互結合された骨格鎖部分で構成される。より好ましくは、骨格鎖部分は、以下の式:式中、点線は骨格鎖部分の残りへの結合を示すの分枝コアを含む。より好ましくは、骨格鎖部分は、以下の式:式中、nは5から50の整数であり、そして点線は骨格鎖部分の残りへの結合を示すの構造を含む。好ましくは、骨格鎖部分は、超分枝部分Hypを含む。より好ましくは、骨格鎖部分は、以下の式:式中、点線は分子の残りへの結合を示し、そしてアスタリスクでマークされた炭素原子はS-配置を示すの超分枝部分Hypを含む。好ましくは、骨格鎖部分は、以下の式:式中、点線の1つは超分枝部分Hypへの結合を示し、そして第2の点線は残りの分子への結合を示し;そしてmは2から4の整数であるの少なくとも1つのスペーサーに結合している。好ましくは、骨格鎖部分は、以下の構造式中、qは3から100まで、好ましくは5から50の整数であるを有するクロスリンカー部分を通して一緒に連結される。本発明のヒドロゲルプロドラッグでは、骨格鎖部分とクロスリンカー部分との間の生分解性結合の加水分解速度は、PEG-エステルカルボキシ基に隣接して結合された原子の数及びタイプによって影響を受けるか又は決定される。例えば、PEGエステル形成に関してコハク酸、脂肪酸又はグルタル酸を選択することによって本発明による生分解性ヒドロゲル担体の分解半減期を変えることは可能である。好ましくは、L2は、オリゴエチレングリコール鎖のようなスペーサーを通してヒドロゲルの骨格鎖部分にさらに結合されたチオスクシンイミド基を通してZに結合されている。好ましくは、骨格鎖部分へのこのスペーサー鎖の結合は、永続的な結合、好ましくはアミド結合である。本発明によるヒドロゲルの生分解性は、加水分解により分解可能な結合の導入によって達成される。相互結合官能基について、加水分解により分解可能であるという用語は、本発明に関して、1時間から3ヵ月までの範囲の半減期を有し、生理学的条件pH7.4、37°Cの水性バッファー下で非酵素的加水分解により分解可能である結合のことであり、アコニチル、アセタール、カルボン無水物、エステル、イミン、ヒドラゾン、マレアミド酸アミド、オルトエステル、ホスファミド、リン酸エステル、ホスホシリルエステル、シリルエステル、スルホン酸エステル、芳香族カルバメート、それらの組み合わせ及び同様のものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。好ましい生分解性結合は、カルボン酸エステル、カーボネート、リン酸エステル及びスルホン酸エステルであり、そして最も好ましいのは、カルボン酸エステル又はカーボネートである。インビトロ研究では、例えば、pH9、37°C、水性バッファーのような加速条件を実際的に用いてもよいことが理解される。永続的な結合は、例えば、アミドのように、6カ月又はそれより長い半減期を有し、生理学的条件pH7.4、37°Cの水性バッファー下で非酵素的加水分解により分解可能である。本発明による生分解性ヒドロゲル担体の分解は、多数の分解可能な結合が切断されて水溶性又は水不溶性でありうる分解生成物を生じる多段階反応である。しかし、水不溶性分解生成物は、切断されて水溶性分解生成物が得られるように分解可能な結合をさらに含んでもよい。これらの水溶性分解生成物は、1つ又はそれ以上の骨格鎖部分を含んでもよい。放出された骨格鎖部分は、例えば、スペーサー又はブロック若しくはリンカー基又は親和性基affinitygroups及び/又はプロドラッグリンカー分解生成物に永続的に結合されてもよく、そしてまた、水溶性分解生成物は、分解可能な結合を含んでもよいことが理解される。分枝コア、PEGベースのポリマー鎖、超分枝樹枝状部分及び超分枝樹枝状部分に結合された部分の構造は、本発明のヒドロゲル担体を扱う段落に記載された対応する説明から推測することができる。分解物の構造は、分解を受ける本発明によるヒドロゲルのタイプに左右されることが理解される。骨格鎖部分の総量は、本発明によるヒドロゲルが完全に分解した後、そして分解中に溶液中で測定することができ、可溶性の骨格鎖分解生成物の画分は、本発明による不溶性ヒドロゲルから分離することができ、そして本発明によるヒドロゲルから放出された他の可溶性分解生成物からの干渉なしに定量化することができる。本発明によるヒドロゲル物体は、沈降又は遠心分離によって生理学的浸透圧のバッファーの過剰の水から分離してもよい。遠心分離は、上澄みが本発明による膨潤したヒドロゲルの体積の少なくとも10になるようなやり方で実施してもよい。可溶性のヒドロゲル分解生成物は、このような沈降又は遠心分離工程後に水性上澄み中に残り、そして1つ又はそれ以上の骨格鎖部分を含む水溶性分解生成物は、このような上澄みのアリコートを適切な分離及び/又は分析方法にかけることによって検出可能である。好ましくは、水溶性分解生成物は、0.45μmフィルターを通した濾過によって水不溶性分解生成物から分離してもよく、その後、水溶性分解生成物は、フロースルーflowthrough中に見出すことができる。また、水溶性分解生成物は、遠心分離及び濾過工程の組み合わせによって水不溶性分解生成物から分離してもよい。例えば骨格鎖部分は、他の分解生成物がUV吸収を示さない波長でUV吸収を示す基を担持してもよい。このような選択的UV吸収基は、アミド結合のような骨格鎖部分の構成成分であってもよく又はインドイル基のような芳香環系によってその反応性官能基に結合することによって骨格鎖に導入してもよい。本発明によるこのようなヒドロゲル結合エキセンジンプロドラッグにおいて、有意量の骨格鎖分解生成物<10の放出が起こる前に、ほとんどすべてのエキセンジン放出>90が起こることが望ましい。これは、ヒドロゲル分解速度に対してヒドロゲル結合エキセンジンプロドラッグの半減期を調整することによって達成することができる。好ましくは、エキセンジンプロドラッグD-Lは、Lが式II式中、点線は、アミド結合の形成によるエキセンジンの窒素、好ましくはN-末端窒素への結合を示し、そしてZはヒドロゲルであるによって表される構造を有する。好ましくは、式IIのヒドロゲルは、生分解性ポリエチレングリコールPEGベースの水不溶性ヒドロゲルである。好ましくは、式IIのヒドロゲルは、加水分解により分解可能な結合によって相互結合された骨格鎖部分で構成される。より好ましくは、骨格鎖部分は、以下の式:式中、点線は骨格鎖部分の残りへの結合を示すの分枝コアを含む。より好ましくは、骨格鎖部分は、以下の式:式中、nは5から50の整数であり、そして点線は分子の残りへの結合を示すの構造を含む。好ましくは、骨格鎖部分は、超分枝部分Hypを含む。より好ましくは、骨格鎖部分は、以下の式:式中、点線は残りの分子への結合を示し、そしてアスタリスクでマークされた炭素原子はS配置を示すの超分枝部分Hypを含む。好ましくは、骨格鎖部分は、以下の式:式中、点線の1つは、超分枝部分Hypへの結合を示し、そして第2の点線は、分子の残りへの結合を示し;そしてmは2から4の整数であるの少なくとも1つのスペーサーに結合している。好ましくは、骨格鎖部分は、以下の式:式中、アスタリスクでマークされた点線は、ヒドロゲルとチオスクシンイミド基のNとの間の結合を示し、他の点線はHypへの結合を示し、そしてpは、0から10の整数であるの少なくとも1つのスペーサーに結合している。好ましくは、骨格鎖部分は、以下の構造式中、qは3から100の整数であるを有するクロスリンカー部分を通して一緒に連結される。骨格鎖とクロスリンカー部分との間の生分解性結合の加水分解速度は、PEG-エステルカルボキシ基に隣接して結合された原子の数及びタイプによって決定される。例えばPEGエステル形成のためコハク酸、脂肪酸又はグルタル酸から選択することによってクロスリンカーの分解半減期を変えることが可能である。本発明のヒドロゲル結合したインスリンプロドラッグは、当分野で知られている都合のよい方法によって本発明のヒドロゲルから出発して製造することができる。いくつかの経路が存在することは、当業者には明らかである。例えば生物活性部分が共有結合された上記プロドラッグリンカーを、部分的に又は全体として活性部分を有する又はすでに担持している本発明のヒドロゲルの反応性官能基と反応させることができる。好ましい製造方法において、ヒドロゲルは、化学ライゲーション反応を通して生成される。ヒドロゲルは、縮合又は付加のような反応を受ける相補的な官能基を有する2つの巨大分子遊離体から形成してもよい。これらの出発物質の一方は、少なくとも2つの同一官能基を有するクロスリンカー試薬crosslinkerreagentであり、そしてもう一方の出発物質は、ホモ多官能性骨格鎖試薬homomultifunctionalbackbonereagentである。クロスリンカー試薬に存在する適切な官能基としては、末端アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド並びにビニルスルホンのような他のアルファ、ベータ不飽和マイケル受容体、チオール、ヒドロキシル基が含まれる。骨格鎖試薬中に存在する適切な官能基としては、アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド並びにビニルスルホンのような他のアルファ、ベータ不飽和マイケル受容体、チオール、ヒドロキシル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。クロスリンカー試薬反応性官能基が骨格鎖反応性官能基に関して化学量論量未満でsubstoichiometrically用いられる場合、生成したヒドロゲルは、骨格鎖構造に結合された遊離反応性官能基と反応性のヒドロゲルである。場合により、プロドラッグリンカーをエキセンジンに最初に結合してもよく、次いで生成したエキセンジン-プロドラッグリンカー複合体をヒドロゲルの反応性官能基と反応させてもよい。別法として、プロドラッグリンカーの官能基の1つを活性化した後、リンカー-ヒドロゲル複合体を第2の反応工程でエキセンジンと接触させてもよく、そしてヒドロゲル結合プロドラッグリンカーにエキセンジンを結合した後、過剰のエキセンジンを濾過によって除去してもよい。本発明によるプロドラッグの好ましい製造方法は、以下の通りである:骨格鎖試薬合成の好ましい出発物質は、4-アームPEGテトラアミン又は8-アームPEGオクタアミンであり、PEG試薬は、2000~10000ダルトン、最も好ましくは2000~5000Daの範囲の分子量を有する。このようなマルチアームPEG-誘導体に、リシン残基を逐次的にカップリングして超分枝骨格鎖試薬を形成する。リシンは、カップリング工程中に保護基によって部分的に又は完全に保護することができ、そしてまた、最終的な骨格鎖試薬は、保護基を含んでもよいことが理解される。好ましい構成ブロックは、ビス-bocリシンである。別法として、リシン残基の逐次付加の代わりに、樹枝状ポリリシン部分を最初に構成し、その後、4-アームPEGテトラアミン又は8-アームPEGオクタアミンにカップリングさせてもよい。32個のアミノ基を担持する骨格鎖試薬を得ることが望ましく、結果的に、7個のリシンを4-アームPEGの各アームに結合させるか、又は5個のリシンを8-アームPEGの各アームに結合させる。別の実施態様において、マルチアームPEG誘導体は、テトラ-又はオクタカルボキシPEGである。この場合、樹枝状部分は、グルタル又はアスパラギン酸から生成してもよく、そして生成した骨格鎖試薬は、32個のカルボキシ基を担持する。骨格鎖試薬の官能基のすべて又は一部は、塩として、遊離形態で存在するか、又は保護基に結合してもよいことが理解される。実際的な理由のため、PEG-アーム当たりリシンの骨格鎖試薬の数は、6~7個、より好ましくは約7個であることが理解される。好ましい骨格鎖試薬を以下に示す:クロスリンカー試薬の合成は、0.2~5kDa、より好ましくは0.6~2kDaの範囲の分子量を有する線状PEG鎖から開始され、これはアジピン酸又はグルタル酸のようなジカルボン酸の半エステルでエステル化されている。半エステル形成の好ましい保護基は、ベンジル基である。生成したビスジカルボン酸PEG半エステルをアシルクロリド又は活性エステルのようなより反応性のカルボキシ化合物、例えばペンタフルオロフェニル又はN-ヒドロキシスクシンイミドエステル、最も好ましくはN-ヒドロキシスクシンイミドエステルに転換し、そのうちの好ましい選ばれた構造を以下に示す。別法として、ビスジカルボン酸PEG半エステルをDCC又はHOBt又はPyBOPのようなカップリング剤の存在下で活性化してもよい。別の実施態様において、骨格鎖試薬は、カルボキシ基を担持し、そして対応するクロスリンカー試薬は、エステル含有アミノ末端PEG鎖から選ばれる。逆相乳化重合を用いて骨格鎖試薬及びクロスリンカー試薬を重合して本発明によるヒドロゲルを形成してもよい。骨格鎖とクロスリンカー官能基との間で所望の化学量論を選択した後、骨格鎖及びクロスリンカーをDMSO中に溶解し、そして適当に選ばれたHLB値を有する適切なエマルゲーターemulgator、好ましくはArlacelP135を用い、機械的撹拌機を用いて撹拌速度を制御して逆エマルションを形成する。重合は、適切な塩基、好ましくはN,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミンの添加によって開始する。適当な時間撹拌した後、酢酸のような酸及び水の添加によって反応をクエンチする。ビーズを集め、洗浄し、そして機械的篩分けによって粒径に従って分別する。場合により、この段階で保護基を除去してもよい。さらに、ヒドロゲルによって得られるのとは異なる反応性官能基を担持するスペーサーを用いて本発明によるこのようなヒドロゲルを官能化してもよい。例えば、Mal-PEG6-NHSのような適切なヘテロ二官能性スペーサーをヒドロゲルにカップリングすることによってマレイミド反応性官能基をヒドロゲルに導入してもよい。このような官能化ヒドロゲルを、リンカー部分に反応性チオール基を担持するエキセンジン-リンカー試薬にさらに結合して、本発明によるヒドロゲル結合エキセンジンプロドラッグを形成することができる。エキセンジン-リンカー複合体を官能化マレイミド基含有ヒドロゲルに装填した後、すべての残っている官能基をメルカプトエタノールのような適切なブロッキング試薬でキャップ形成して望ましくない副反応を防止する。本発明の別の好ましい実施態様では、リンカー部分に結合された遊離チオール基を担持するエキセンジン-リンカー複合体を、pH5.5~8、好ましくはpH6.5~7.5の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で、より好ましくは室温でマレイミド官能化ヒドロゲルと反応させる。その後、生成した薬物-リンカー-ヒドロゲル複合体をpH5.5~8、好ましくはpH6.5~7.5の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で、より好ましくは室温で、チオール基を含む低分子量の化合物、好ましくは34~500Daのチオール含有化合物、最も好ましくはメルカプトエタノールにより処理する。本発明の別の好ましい実施態様では、マレイミド基を担持するエキセンジン-リンカー複合体を、pH5.5~8、好ましくはpH6.5~7.5の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で、より好ましくは室温で、本発明によるチオール官能化ヒドロゲルと反応させる。その後、対応する生成した薬物-リンカー-ヒドロゲル複合体をpH5.5~8、好ましくはpH6.5~7.5の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で、より好ましくは室温で、マレイミド基を含む低分子量化合物、好ましくは100~300Daのマレイミド含有化合物、例えばN-エチル-マレイミドにより処理する。本発明の別の態様は、aマレイミド官能化ヒドロゲル微粒子を含む水性懸濁液を、pH5.5~8の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で、L2の化学官能基がチオール基を含む本発明のエキセンジン-リンカー試薬を含む溶液と接触させてエキセンジン-リンカー-ヒドロゲル複合体を生成させる工程;b場合により、工程aからのエキセンジン-リンカー-ヒドロゲル複合体をpH5.5~8の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で34Da~500Daのチオール含有化合物により処理する工程;を含む方法である。本発明の別の態様は、aチオール官能化ヒドロゲル微粒子を含む水性懸濁液を、pH5.5~8の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で、L2の化学官能基がマレイミド基を含む本発明のエキセンジン-リンカー試薬を含む溶液と接触させてエキセンジン-リンカー-ヒドロゲル複合体を生成させる工程;b場合により、工程aからのエキセンジン-リンカー-ヒドロゲル複合体をpH5.5~8の緩衝水溶液中、室温から4°Cの間の温度で100~300Daのマレイミド含有化合物により処理する工程;を含む方法である。本発明のプロドラッグの特に好ましい製造方法は、a式CA-X14式中、A-X1はHyp又はHypの前駆体に結合する前のAを表し、そしてX1は適切な官能基であるの化合物を、式Hyp-X2式中、Hyp-X2はAに結合する前のHyp又はHypの前駆体を表し、そしてX2はX1と反応する適切な官能基であるの化合物と反応させる工程;b場合により工程aから生成した化合物を1つ又はそれ以上のさらなる工程で反応させて少なくとも4つの官能基を有する式CA-Hyp4の化合物を得る工程;c工程bから生成した化合物の少なくとも4つの官能基をポリエチレングリオールベースのクロスリンカー前駆体と反応させ、ここにおいて、CA-Hyp4の反応性官能基の総数と比較してクロスリンカー前駆体の活性なエステル基を化学量論量未満の量で用いてヒドロゲルを得る工程;d工程cのヒドロゲル骨格鎖中に残っている未反応の官能基ヒドロゲル中に含まれる骨格鎖の反応性官能基を表すを生物活性部分及び一過性プロドラッグリンカーの共有結合性複合体と反応させるか又は最初に未反応の官能基を一過性プロドラッグリンカー、続いて生物活性部分と反応させる工程;e場合により残っている未反応の官能基にキャップ形成して本発明のプロドラッグを得る工程;を含む。具体的には、本発明のエキセンジンプロドラッグのヒドロゲルは、以下のように合成される:バルク重合では、骨格鎖試薬及びクロスリンカー試薬をアミン/活性エステル2:1~1.05:1の比率で混合する。骨格鎖試薬及びクロスリンカー試薬の両方をDMSO中に溶解して100mL当たり5~50g、好ましくは100ml当たり7.5~20g、そして最も好ましくは100ml当たり10~20gの濃度の溶液を得る。重合を実施するには、2~10体積のN,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミンTMEDAを、クロスリンカー試薬及び骨格鎖試薬を含むDMSO溶液に加え、そして混合物を1~20秒間振盪し、そして放置したままにする。混合物は1分未満のうちに凝固する。本発明によるこのようなヒドロゲルは、機械的方法、例えば撹拌、破砕、切断加圧成形、又はミル処理、及び場合により篩分けによって粉砕されるのが好ましい。乳化重合では、反応混合物は、分散相及び連続相を含む。分散相のため、骨格鎖試薬及びクロスリンカー試薬をアミン/活性エステル比2:1~1.05:1で混合し、そしてDMSO中に溶解して100mL当たり5~50g、好ましくは100ml当たり7.5~20g、そして最も好ましくは100ml当たり10~20gの濃度の溶液を得る。連続相は、DMSOと混和性でなく、塩基性でなく、非プロトン性であり、そして10Pasより低い粘度を示す任意の溶媒である。好ましくは、溶媒は、DMSOと混和性でなく、塩基性でなく、非プロトン性であり、2Pasより低い粘度を示し、そして非毒性である。より好ましくは、溶媒は5~10個の炭素原子を有する飽和線状又は分枝炭化水素である。最も好ましくは、溶媒はn-ヘプタンである。連続相中の分散相のエマルションを形成するには、分散相を加える前に乳化剤を連続相に加える。乳化剤の量は、分散相1mL当たり2~50mg、より好ましくは、分散相1mL当たり5~20mg、最も好ましくは、分散相1mL当たり10mgである。乳化剤は、HLB値3~8を有する。好ましくは、乳化剤は、ソルビトール及び脂肪酸のトリエステル又はポリヒドロキシル脂肪酸-ポリエチレングリコール複合体である。より好ましくは、乳化剤は、鎖の各末端において0.5kDaから5kDaまでの範囲の分子量の線状ポリエチレングリコール及び0.5kDaから3kDaの範囲の分子量のポリヒドロキシ-脂肪酸単位を有するポリヒドロキシ-脂肪酸-ポリエチレングリコール複合体である。最も好ましくは、乳化剤は、ポリエチレングリコールジポリヒドロキシステアレート、シトロールDPHSCithrolDPHSCithrolDPHS以前のアラセルP135ArlacelP135CrodaInternationalPlcである。分散相の液滴は、Isojet、Intermig、PropellerEKATORuhrundMischtechnikGmbHGermanyのような撹拌機に類似した、最も好ましくは反応器直径の50~90の直径を有するIsojetに類似した形状を有する軸流羽根車axialflowimpellerを用いた撹拌によって生成される。好ましくは、分散相を添加する前に撹拌を開始する。撹拌機の速度は、0.6~1.7m/秒に設定する。分散相を室温で加え、そして分散相の濃度は、全反応体積の2~70、好ましくは5~50、より好ましくは10~40、そして最も好ましくは20~35である。塩基を効果重合effectpolymerizationに加える前に、分散相、乳化剤及び連続相の混合物を5~60分間撹拌する。塩基5~10当量形成される各アミド結合に関してを分散及び連続相の混合物に加える。塩基は、分散相中で非プロトン性、非求核性及び可溶性である。好ましくは、塩基は、分散相及びDMSOの両方において非プロトン性、非求核性、十分に可溶性である。より好ましくは、塩基は、分散相及びDMSOの両方において非プロトン性、非求核性、十分に可溶性、アミン塩基、そして非毒性である。最も好ましくは、塩基は、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミンTMEDAである。塩基存在下での撹拌を、1~16時間継続する。撹拌中に、分散相の液滴が硬化して本発明による架橋されたヒドロゲルビーズになり、これを集め、そして75μm及び32μmデッキを有する振動連続篩分け装置においてサイズによる分別を実施して本発明によるヒドロゲル微粒子を得ることができる。本発明の別の態様は、エキセンジン-リンカー複合体中間体D-Lであり、ここにおいて、Lは、式III式中、点線は、アミド結合の形成によるエキセンジン部分のアミノ基の1つへの結合を示すである。本発明の別の態様は、エキセンジン-リンカー試薬D-L、{式中、Dは、エキセンジン部分を表し;そしてLは、式IV、式中、点線は、アミド結合の形成によるインスリンのアミノ基の1つへの結合を示し;R1は、C14アルキル、好ましくはCH3から選ばれ;R2、R2aは、H及びC14アルキルからなる群より独立して選ばれるによって表される生物活性のないリンカー試薬であり、Lは、1つのL2で置換されており、そして場合によりさらに置換されるが、但し、式IV中のアスタリスクでマークされた水素は、置換基によって置き換えられることはなく、そしてここにおいて、L2は、Lに結合されたスペーサーであり、そしてヒドロゲルに結合するための化学官能基を含む}である。好ましくは、式IV中のR2は、L2によって置き換えられる。好ましくは、式IV中のR1は、CH2-L2である。好ましくは、式IV中のLは、さらに置換されない。好ましくは、L2は、チオール基を含む。好ましくは、L2は、マレイミド基を含む。好ましくは、L2は、L2-Hである。本発明のプロドラッグのためのヒドロゲルは、メッシュ又はステント又は微粒子のような形状の物品の形態で製造方法から得ることができる。最も好ましくは、ヒドロゲルは、標準注射器によって皮下又は筋肉内注射として投与することができる微粒子ビーズに形成される。このような軟質ビーズは、1~500マイクロメートルの直径を有してもよい。好ましくは、微粒子は、等張性の水性製剤バッファー中に懸濁される場合、10~100マイクロメートルの直径、より好ましくは20~100マイクロメートルの直径、最も好ましくは25~80マイクロメートルの直径を有する。好ましくは、微粒子は、内径0.6mmより小さな針を通して、好ましくは、内径0.3mmより小さな針を通して、より好ましくは、内径0.225mmより小さな針を通して、さらにより好ましくは、内径0.175mmより小さな針を通して、そして最も好ましくは内径0.16mmより小さな針を通して注射によって投与することができる。注射によって投与することができる、注射可能な又は注射可能性injectabilityという用語は、一定濃度w/v及び一定温度の液体中で膨潤した本発明による生分解性ヒドロゲルを含む注射器のプランジャーにかかる一定の力、このような注射器の排出口につながれた所定の内径の針、並びに本発明による生分解性ヒドロゲルの一定体積を注射器から針まで押し出すのに必要な時間といったような要因の組み合わせのことであると理解される。注射可能性を得るためには、水中で少なくとも5w/v濃度に膨潤し、そして直径4.7mmのプランジャーを保持する注射器中に含まれた本発明によるエキセンジンプロドラッグ1mLの体積を、50ニュートン未満の力を適用することによって室温で10秒以内に押し出さなければならない。好ましくは、水中で約10w/vの濃度に膨潤した本発明によるエキセンジンプロドラッグについて注射可能性が達成される。本発明の別の態様は、a微粒子形態で本発明のエキセンジンヒドロゲルプロドラッグを製造する工程;b微粒子を篩にかける工程;c25~80μmのプロドラッグビーズ直径の画分を選ぶ工程;d工程cのビーズ画分を注射に適した水性緩衝溶液中で懸濁する工程;を含む、注射針で注射可能なプロドラッグの製造方法である。本発明の別の態様は、上記の方法から入手可能な注射針で注射可能なプロドラッグであって、注射針注射可能なプロドラッグが内径300μm未満の注射針を通して、好ましくは内径225μm未満の注射針を通して、そしてより好ましくは内径175μm未満の注射針を通して注射可能である、注射針で注射可能なプロドラッグである。本発明の別の態様は、本発明のプロドラッグ又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む薬学的組成物である。薬学的組成物を以下の段落でさらに説明する。エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの組成物は、懸濁液組成物として又は乾燥組成物として提供してもよい。好ましくは、エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの薬学的組成物は、乾燥組成物である。適切な乾燥方法は、例えば、噴霧乾燥及び凍結乾燥フリーズドライである。好ましくは、エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの薬学的組成物は、凍結乾燥によって乾燥される。好ましくは、エキセンジンヒドロゲルプロドラッグは、1回の適用で少なくとも3日間、治療有効量のエキセンジンを供給する組成物において十分に投薬される。より好ましくは、1週間に1回のエキセンジンヒドロゲルプロドラッグの適用で十分である。本発明によるエキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの薬学的組成物は、1つ又はそれ以上の賦形剤を含む。非経口組成物に用いられる賦形剤は、緩衝剤、等張性調整剤、防腐剤、安定剤、抗吸着剤、酸化防止剤、増粘剤viscosifiers/粘度増強剤viscosityenhancingagents、又は他の補助剤として分類してもよい。いくつかの場合、これらの成分は、二つ又は三つの機能を有してもよい。本発明によるエキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの組成物は、以下の群から選ばれる1つ又はそれ以上の賦形剤を含む:i緩衝剤:所望の範囲にpHを維持する生理学的に許容しうるバッファー、例えばナトリウムのリン酸塩、炭酸水素塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸。また、酸中和剤、例えばMgOH2又はZnCO3を用いてもよい。緩衝能力は、pH安定性に最も感受性の状態に合わせて調整してもよい。ii等張性調整剤:注射デポ剤での浸透圧の違いによる細胞損傷から生じることがある疼痛を最小限にするため。例として、グリセリン及び塩化ナトリウムがある。有効濃度は、血清について285~315mOsmol/kgの推定浸透圧を用いて浸透圧測定によって決定することができる。iii防腐剤及び/又は抗菌剤:反復投与の非経口製剤では、患者が注射時に感染するリスクを最小限にするために十分な濃度で防腐剤を添加する必要があり、そして対応する規制上の要件は確立されている。典型的な防腐剤としては、m-メタクレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロソールthimerosol、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール、及び塩化ベンザルコニウムが含まれる。iv安定剤:安定化は、タンパク質安定化力を強化することによって、変性したステーターstaterの不安定化によって、又は賦形剤をタンパク質に直接結合することによって達成される。安定剤は、アミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リシン、プロリン、糖、例えばグルコース、スクロース、トレハロース、ポリオール、例えばグリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩、例えばリン酸カリウム、硫酸ナトリウム、キレート剤、例えばEDTA、ヘキサホスフェート、リガンド、例えば二価金属イオン亜鉛、カルシウム、など、他の塩又は有機分子、例えばフェノール系誘導体であってもよい。さらに、オリゴマー又はポリマー、例えばシクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG又はPVP又はプロタミン又はHSAを用いてもよい。v抗吸着剤:主にイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質又は可溶性のポリマーを用いて組成物又は組成物の容器の内表面にコーティングする又は競合的に吸着させる。例えば、ポロキサマープルロニックPluronicF-68、PEGドデシルエーテルブリッジBrij35、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチン。賦形剤の濃度及びタイプの選択は、回避すべき効果により左右されるが、典型的にCMC値のすぐ上では界面に界面活性剤の単層が形成される。viリオプロテクタントlyoprotectants及び/又は凍結防止剤:凍結乾燥又は噴霧乾燥中に、賦形剤は、水素結合切断及び水除去によって生じる不安定化効果を打ち消しうる。この目的のため、糖及びポリオールを用いてもよいが、対応する陽性効果は、界面活性剤、アミノ酸、非水性溶媒、及び他のペプチドについても観察されている。トレハロースは、水分に誘発された凝集を低下させるのに特に有効であり、そしてまた、タンパク質の疎水基が水に曝露されることによって生じる可能性がある熱安定性を改善する。また、マンニトール及びスクロースは、単独のリオプロテクタント/凍結防止剤として又は相互の組み合わせのいずれかで用いてもよく、その際、より高い比率のマンニトール:スクロースは、凍結乾燥されたケークの物理的安定性を強化することが知られている。また、マンニトールをトレハロースと合わせてもよい。また、トレハロースをソルビトールと合わせてもよく、又はソルビトールは単独の保護剤として用いられる。また、デンプン又はデンプン誘導体を用いてもよい。vii酸化防止剤:抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミンPEI、没食子酸プロピル、ビタミンE、キレート剤、例えばクエン酸、EDTA、ヘキサホスフェート、チオグリコール酸viii増粘剤viscosifiers又は粘度増強剤viscosityenhancers:バイアル及び注射器中で粒子の沈降を遅らせ、そして粒子の混合及び再懸濁を促進するため、そして懸濁液を注射し易くするすなわち、注射器のプランジャーにおける力を弱めるために用いられる。適切な増粘剤又は粘度増強剤は、例えば、カルボポールCarbopol940、カルボポールウルトレッツCarbopolUltrez10のようなカルボマー増粘剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース、HPMC又はジエチルアミノエチルセルロースDEAE又はDEAE-Cのようなセルロース誘導体、コロイド状ケイ酸マグネシウムVeegum又はケイ酸ナトリウム、ヒドロキシアパタイトゲル、リン酸三カルシウムゲル、キサンタン、サチアガムSatiagumUTC30のようなカラゲナン、脂肪族ポリヒドロキシ酸、例えばポリD,L-又はL-乳酸PLA及びポリグリコール酸PGA並びにそれらのコポリマーPLGA、D,L-ラクチド、グリコリド及びカプロラクトンのターポリマー、ポロキサマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンのトリブロック例えばプルロニックRを構成するための親水性ポリオキシエチレンブロック及び疎水性ポリオキシプロピレンブロック、ポリエチルエステルコポリマー、例えばポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー、ショ糖酢酸イソ酪酸エステルSAIB、デキストラン又はその誘導体、デキストラン及びPEGの組み合わせ、ポリジメチルシロキサン、コラーゲン、キトサン、ポリビニルアルコールPVA及び誘導体、ポリアルキルイミド、ポリアクリルアミド-コ-ジアリルジメチルアンモニウムDADMA、ポリビニルピロリドンPVP、グリコサミノグリカンGAG、例えばデルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、疎水性Aブロック、例えばポリ乳酸PLA又はポリラクチド-コ-グリコリドPLGA、及び親水性Bブロック、例えばポリエチレングリコールPEG又はポリビニルピロリドンで構成されたABAトリブロック又はABブロックコポリマーである。上記のポロキサマーと同様にこのようなブロックコポリマーは、逆熱ゲル化reversethermalgelation挙動投与を容易にするため室温で流体状態、そして注射後に体温でゾル-ゲル転移温度より上のゲル状態を示すことがある。ix拡散spreading又は拡散剤diffusingagent:限定されるわけではないが、結合組織の細胞間隙に見出される多糖類、ヒアルロン酸のような組織間隙intrastitialspace中の細胞外マトリックス成分の加水分解を通して結合組織の透過性を改良する。ヒアルロニダーゼのような拡散剤は、一時的に、細胞外マトリックスの粘度を低下させ、そして注射された薬物の拡散を促進する。x他の補助剤:例えば湿潤剤、粘度調整剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼ。酸及び塩基、例えば塩酸及び水酸化ナトリウムは、製造中のpH調整に必要な補助剤である。好ましくは、エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの組成物は、1つ又はそれ以上の増粘剤及び/又は粘度調整剤を含む。賦形剤という用語は、好ましくは、治療剤と共に投与される希釈剤、佐剤adjuvant又は媒体vehicleのことである。このような薬学的賦形剤は、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油及び同様のものを含むが、それらに限定されるわけではない、石油、動物、植物又は合成由来のものを含む水及び油のような滅菌液であることができる。薬学的組成物を経口投与するとき、水は好ましい賦形剤である。生理食塩水及び水性デキストロースは、薬学的組成物を静脈内に投与するとき、好ましい賦形剤である。生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は、注射剤用の液体賦形剤として用いることが好ましい。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール及び同様のものが含まれる。組成物は、所望により、少量の湿潤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含むこともできる。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとることができる。組成物は、従来の結合剤及び賦形剤、例えばトリグリセリドを用いて坐剤として処方することができる。経口製剤は、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準賦形剤を含むことができる。適切な薬学的賦形剤の例は、EWMartinによってRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。このような組成物は、患者に適当な投与形態を提供するために治療有効量の治療剤を、好ましくは精製された形態で適切な量の賦形剤と共に含む。製剤は投与方法に適していなければならない。一般的な実施態様において、本発明の薬学的組成物は、乾燥形態で又は懸濁液として又は別の形態であるかどうかにかかわらず、単回又は反復投与組成物として提供されうる。本発明の一実施態様において、エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの乾燥組成物は、一回量として提供され、それを供給する容器が1回の薬学的用量を含むことを意味する。従って、本発明の別の態様において、組成物は単回投与組成物として提供される。好ましくは、懸濁液組成物は反復投与組成物であり、それは1回を超える治療用量を含むことを意味する。好ましくは、反復投与組成物は、少なくとも2用量を含む。エキセンジン-ヒドロゲルのこのような反復投与組成物は、それを必要とする異なる患者に用いるか又は1人の患者に用いることを意図するかいずれかであることができ、その際、初回投与を適用した後、残りの用量は、必要になるまで保存される。本発明の別の態様において、組成物は容器中に含まれる。好ましくは、容器はデュアルチャンバー型注射器dualchamberである。特に、本発明による乾燥組成物はデュアルチャンバー型注射器の第1のチャンバーに提供され、そして再構成溶液はデュアルチャンバー型注射器の第2のチャンバーに提供される。エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの乾燥組成物を、それを必要とする患者に適用する前に、乾燥組成物を再構成する。再構成は、バイアル、注射器、デュアルチャンバー型注射器、アンプル、及びカートリッジ中のようなエキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの乾燥組成物が提供される容器中で行うことができる。再構成は、所定量の再構成溶液を乾燥組成物に加えることによって行われる。再構成溶液は、水又はバッファーのような滅菌液であり、それは防腐剤及び/又は抗菌剤のようなさらなる添加剤を含んでもよい。エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグ組成物が一回量として提供される場合、再構成溶液は、1つ又はそれ以上の防腐剤及び/又は抗菌剤を含んでもよい。好ましくは、再構成溶液は滅菌水である。エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの組成物が反復投与組成物である場合、再構成溶液は、例えばベンジルアルコール及びクレゾールのような1つ又はそれ以上の防腐剤及び/又は抗菌剤を含むことが好ましい。本発明のさらなる態様は、再構成されたエキセンジンヒドロゲルプロドラッグ組成物の投与方法に関する。エキセンジンヒドロゲルプロドラッグ組成物は、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、及び腹腔内を含む注射又は注入方法によって投与することができる。さらなる態様は、治療有効量のエキセンジンヒドロゲルプロドラッグ、及び場合により1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤を含み、ここにおいて、エキセンジンがヒドロゲルに一時的に結合された、再構成された組成物の製造方法であって、本発明の組成物を再構成溶液と接触させる工程を含む前記方法である。別の態様は、治療有効量のエキセンジンヒドロゲルプロドラッグ、及び場合により1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤を含む再構成された組成物であって、ここにおいて、エキセンジンが上の方法によって入手可能なヒドロゲルに一時的に結合された前記組成物である。本発明の別の態様は、エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの乾燥組成物の製造方法である。一実施態様において、このような懸濁液組成物は、iエキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグを1つ又はそれ以上の賦形剤と混合し、ii単回又は反復投与に相当する量を適切な容器に移し、iii前記容器中の組成物を乾燥し、そしてiv容器を密閉することによって製造される。適切な容器は、バイアル、注射器、デュアルチャンバー型注射器、アンプル、及びカートリッジである。別の態様は、パーツのキットである。投与器具が単に皮下注射器であるとき、キットは、注射器、注射針並びに注射器に使用するための乾燥エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグ組成物を含む容器及び再構成溶液を含む第2の容器を含んでもよい。より好ましい実施態様において、注射器具は、単純な皮下注射器とは異なり、従って、再構成されたエキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグを有する別々の容器は、使用する際に容器中の液体組成物が、注射器具の排出口とつながった液体中にあるように注射器具と係合するよう構成されている。投与器具の例としては、皮下注射器及びペン型注入器具が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特に好ましい注射器具は、ペン型注入器具であり、その場合、容器はカートリッジ、好ましくは使い捨てのカートリッジである。好ましいパーツのキットは、注射針及び本発明による組成物を含み、そして場合によりさらに再構成溶液を含む容器を含み、容器は注射針用に合わせてある。好ましくは、容器はデュアルチャンバー型注射器である。別の態様において、本発明は、ペン型注入器具の使用について先に記載されたようにエキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの組成物を含むカートリッジを提供する。カートリッジは、一回量又は反復用量のエキセンジンを含んでもよい。本発明の一実施態様において、エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグの懸濁液組成物は、エキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグ及び1つ又は1つを超える賦形剤を含むだけでなく、また他の生物活性物質biologicallyactiveagentsを、その遊離形態で又はプロドラッグとしてのいずれかで含む。好ましくは、このようなさらなる1つ又はそれ以上の生物活性物質は、プロドラッグ、より好ましくはヒドロゲルプロドラッグである。このような生物活性物質には、以下の種類の化合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない:iスルホニル尿素、例えば、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及び同様のものなど;iiメグリチニド、例えば、レパグリニド、ナテグリニド又はミチグリニドなど;iiiグルカゴン様ペプチド-1GLP-1及びその模倣剤、グルコース-インスリン分泌性ペプチドGIP及びその模倣剤、エキセンジン及びその模倣剤、及びジペプチルプロテアーゼ阻害剤DipeptylProteaseInhibitorsDPPIV;ivビグアニド、例えば、メトホルミンなど;vチアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、イサグリタゾンisaglitazoneMCC-555として知られる、2-[2-[2R-4-ヘキシル-34-ジヒドロ-3-オキソ-2H-14-ベンゾオキサジン-2-イル]エトキシ]-ベンゼン酢酸、シグリタゾン、ロシグリタゾン、特に5-[[4-[34-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-24-チアゾリジンジオン及び同様のものなど;viGW2570、及び同様のもの、viiレチノイド-X受容体RXRモジュレーター、例えば、ターグレチン、9-シス-レチノイン酸、及び同様のものなど、viii他のインスリン抵抗性改善剤insulinsensitizingagents、例えば、INS-1、PTP-1B阻害剤、GSK3阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼa阻害剤、フルクトース-16-ビスホスファターゼ阻害剤、及び同様のものなど;ixレギュラーすなわち速効型、中間型、及び持効型インスリンを含むインスリン、吸入用インスリン並びにインスリン類似体、例えば天然アミノ酸配列において少しの違いを有するインスリン分子;xL-783281、TE-17411、及び同様のものを含むが、それらに限定されるわけではないインスリンの小分子模倣剤;xiナトリウム依存性グルコース輸送体1及び/又は2阻害剤SGLT1、SGLT2、例えばKGA-2727、T-1095、T-1095A、SGL-0010、AVE2268、SAR7226、SGL-5083、SGL-5085、SGL-5094、ISI-388626、セルグリフロジン、ダパグリフロジン又はレモグリフロジンエタボナート、カナグリフロジン、フロリジン、及び同様のもの;xiiプラムリンチド、及び同様のものを含むが、それらに限定されないアミリン作動剤;xiiiグルカゴン拮抗剤、例えばAY-279955、及び同様のもの。xiv腸ホルモン及び腸ホルモン活性のモジュレーター、例えばソマトスタチン、オキシントモジュリン、コレシストキニン、インクレチン、グレリン、PYY3-36、及び同様のもの。上記のようなインスリンは、ウシインスリン、ブタインスリン、及びヒトインスリンからなる群より独立して選ばれうる。より好ましくは、インスリンはヒトインスリンから独立して選ばれる。インスリンは、未修飾インスリンから、より詳しくはウシインスリン、ブタのインスリン、及びヒトインスリンから選ばれうる。インスリン誘導体は、天然に存在するインスリンの誘導体及び/又はインスリン類似体であり、それらは化学修飾によって得られる。化学修飾は、例えば、1つ又はそれ以上のアミノ酸上への1つ又はそれ以上の定義された化学基の付加からなってもよい。EP0214826、EP0375437、EP0678522、EP0885961、EP0419504、WO92/00321、ドイツ特許出願102008003568.8及び102008003566.1並びにEP-A0368187に記載されたインスリン類似体は、本発明の組み合わせの部分であってもよい。文献EP0214826、EP0375437、EP0678522、EP0419504、WO92/00321、及びEP-A0368187は、参照により本明細書に含まれる。1つの好ましいインスリン類似体は、GlyA21-ArgB31-ArgB32ヒトインスリンインスリングラルギン、ランタス;ArgA0-HisA8-GluA15-AspA18-GlyA21-ArgB31-ArgB32ヒトインスリンアミド、LysB3-GluB29ヒトインスリン;LysB28ProB29ヒトインスリンインスリンリスプロ、B28Aspヒトインスリンインスリンアスパルト、B28位のプロリンがAsp、Lys、Leu、Val又はAlaによって置換されており、そしてB29位のLysがProによって置換されてもよいヒトインスリン;AlaB26ヒトインスリン;desB28-B30ヒトインスリン;desB27ヒトインスリン又はB29Lysε-テトラデカノイル,desB30ヒトインスリンインスリンデテミルからなる群より選ばれうる。好ましいインスリン誘導体は、B29-N-ミリストイル-desB30ヒトインスリン、B29-N-パルミトイル-desB30ヒトインスリン、B29-N-ミリストイルヒトインスリン、B29-N-パルミトイルヒトインスリン、B28-N-ミリストイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B28-N-パルミトイル-LysB28ProB29ヒトインスリン、B30-N-ミリストイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B30-N-パルミトイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29-N-N-パルミトイル-Y-グルタミル-desB30ヒトインスリン、B29-N-N-リトコリル-Y-グルタミル-desB30ヒトインスリン、B29-N-ω-カルボキシヘプタデカノイル-desB30ヒトインスリン、及びB29-N-ω-カルボキシヘプタデカノイルヒトインスリンからなる群から選ばれうる。より高度に好ましいインスリン誘導体は、GlyA21-ArgB31-ArgB32ヒトインスリン、LysB28ProB29ヒトインスリンインスリンリスプロ、B28Aspヒトインスリンインスリンアスパルト、B29Lysε-テトラデカノイル,desB30ヒトインスリンインスリンデテミルからなる群より選ばれる。好ましくは、このようなさらなる1つ又はそれ以上の生物活性剤は、WO2011/012718、及びWO2011/012719に記載されたようなインスリンのヒドロゲルプロドラッグである。抗糖尿病剤に加えて、生物活性化合物には、肥満防止剤、例えばオーリスタット、脂肪の分解及び吸収を予防する膵リパーゼ阻害剤;又はシブトラミン、食欲抑制剤並びに脳内のセロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの再取り込み阻害剤、脂肪動員を増強する成長因子例えば、成長ホルモン、IGF-1、成長ホルモン放出因子、オキシントモジュリン及びグレリンモジュレーターであってもよい。他の潜在的生物活性肥満防止剤としては、アドレナリン作動性機構を通して作用する食欲抑制剤、例えば、ベンズフェタミン、フェンメトラジン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、シブトラミン、フェニルプロパノラミン又はエフェドリン;セロトニン作動性機構を通して作用する食欲抑制剤、例えばキパジン、フルオキセチン、サートラリン、フェンフルラミン、又はデクスフェンフルラミン;ドーパミン機構を通して作用する食欲抑制剤、例えば、アポモルヒネ;ヒスタミン作動性機構を通して作用する食欲抑制剤例えば、ヒスタミン模倣剤、H3受容体モジュレーター;エネルギー消費の促進剤、例えばベータ-3アドレナリン作動剤及び脱共役タンパク質機能の刺激剤;レプチン及びレプチン模倣剤例えば、メトレレプチン;ニューロペプチドY拮抗剤;メラノコルチン-1、3及び4受容体モジュレーター;コレシストキニン作動剤;グルカゴン様ペプチド-1GLP-1模倣剤及び類似体例えば、エキセンジン;アンドロゲン例えば、デヒドロエピアンドロステロン及び誘導体、例えばエチコランジオンetiocholandione、テストステロン、アナボリックステロイド例えば、オキサンドロロン、及びステロイド性ホルモン;ガラニン受容体拮抗剤;サイトカイン剤cytokineagent、例えば毛様体神経栄養因子;アミラーゼ阻害剤;エンテロスタチン作動剤/模倣剤;オレキシン/ヒポクレチン拮抗剤;ウロコルチン拮抗剤;ボンベシン作動剤;プロテインキナーゼAのモジュレーター;副腎皮質刺激ホルモン放出因子模倣剤;コカイン及びアンフェタミンで調節された転写物模倣剤cocaineandamphetamineregulatedtranscriptmimetics;カルシトニン遺伝子関連ペプチド模倣剤;並びに脂肪酸合成酵素阻害剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。別の実施態様において、最初にエキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグを、それを必要とする患者に投与し、その後、第2の化合物を投与するようなやり方で本発明によるエキセンジン-ヒドロゲルプロドラッグ組成物を、第2の生物活性化合物と組み合わせる。別法として、別の化合物を同じ患者に投与した後、エキセンジン-ヒドロゲル組成物を、それを必要とする患者に投与する。本発明のさらに別の態様は、薬剤として使用するための本発明のプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物である。本発明のさらに別の態様は、エキセンジンによって治療することができる疾患又は障害の治療又は予防方法に使用するための本発明のプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物である。前記組成物は、エキセンジン及びエキセンジン作動剤について知られている疾患又は障害の治療又は予防方法に使用するため、例えば、高血糖症の治療及び予防のため、そして任意のタイプの真性糖尿病、例えばインスリン依存性真性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、糖尿病前症、又は妊娠期真性糖尿病の治療及び予防のため、代謝症候群及び/又は肥満及び/又は摂食障害、インスリン抵抗性症候群、血漿脂質レベルの低下、心臓リスクの低下、食欲の低下、体重減少などの予防及び治療のためである。本発明に記載された持効型エキセンジン組成物による治療を必要とする患者は、共存症を発症する危険性が高い。従って、本持効型エキセンジンと適切な生物活性化合物との組み合わせを、例えば、高血圧症収縮期高血圧症及び家族性脂質異常性高血圧症を含むが、これらに限定されるわけではない、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、X症候群、月経前症候群、冠動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害impairedglucosemetabolism、耐糖能異常impairedglucosetoleranceの状態、空腹時血漿グルコース異常impairedfastingplasmaglucoseの状態、肥満、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、足潰瘍及び潰瘍性大腸炎、内皮機能不全及び血管コンプライアンス障害impairedvascularcomplianceからなる群より選ばれる疾患及び障害の予防、進行の遅延又は治療に用いてもよい。上の群から選ばれる疾患及び障害の予防、進行の遅延又は治療は、本発明の持効型エキセンジン組成物とAT1-受容体拮抗剤;アンギオテンシン変換酵素ACE阻害剤;レニン阻害剤;ベータアドレナリン受容体遮断剤;アルファアドレナリン受容体遮断剤;カルシウムチャネル遮断剤;アルドステロン合成酵素阻害剤;アルドステロン受容体拮抗剤;中性エンドペプチダーゼNEP阻害剤;二重アンギオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼACE/NEP阻害剤;エンドセリン受容体拮抗剤;利尿剤;スタチン;ニトラート;抗凝固剤;ナトリウム利尿ペプチド;ジギタリス化合物;PPARモジュレーターを含む、前記状態の治療に用いられる薬物種から選ばれる少なくとも1つの生物活性化合物との組み合わせによって達成することができる。また、生物活性物質;プロドラッグ、特にヒドロゲルプロドラッグが1つ又はそれ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する薬学的に又は毒物学的に許容しうる塩、特にそれらの薬学的に利用できる塩も含む。従って、酸性基を含むプロドラッグは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として又はアンモニウム塩として本発明に従って用いることができる。このような塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸などとの塩が含まれる。1つ又はそれ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化されうる基を含むプロドラッグは、存在することができ、そして無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で本発明により用いることができる。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に知られている他の酸が含まれる。また、プロドラッグが分子中に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて分子内塩又はベタイン両性イオンを含む。それぞれの塩は、当業者等に知られている慣用の方法によって、例えば、それらを溶媒若しくは分散媒中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と接触させることによって、又は他の塩を用いて陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって得ることができる。また、本発明は、低い生理学的適合性のため、薬剤に使用するには直接適してないが、例えば、化学反応の中間体として又は薬学的に許容しうる塩を製造するために用いることができるプロドラッグのすべての塩を含む。薬学的に許容しうるという用語は、動物、好ましくはヒトに使用するために監督機関、例えばEMEA欧州及び/又はFDA米国及び/又は任意の他国の監督機関によって認可されたことを意味する。本発明のさらに別の態様は、治療有効量の本発明のプロドラッグ又は本発明の薬学的組成物又はその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、1つ又はそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒトにおける治療、抑制、遅延又は予防方法である。物質及び方法Fmoc戦略によって合成された樹脂上のエキセンジン-4[配列ID番号SeqIDNo:1]約0.1mmol/g装填をCASLOLaboratoryApsLyngbyデンマークから入手した。Fmoc戦略によって合成された樹脂上のリキシセナチド[配列ID番号21]及びGLP-1[配列ID番号13]約0.1mmol/g装填をPeptideSpecialtyLaboratoriesHeidelbergドイツから入手した。ペプチドは、完全に側鎖が保護されており、そして遊離N末端を有した。アミノ4-アームPEG5kDaを、JenKemTechnologyBeijingPRChinaから入手した。N-3-マレイミドプロピル-21-アミノ-4710131619-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステルMal-PEG6-NHSをCelaresGmbHBerlinドイツから入手した。6-S-トリチルメルカプトヘキサン酸を、PolypeptideStrasbourgフランスから購入した。使用したアミノ酸は、特に明記しない限り、L配置であった。他のすべての化学物質は、SigmaALDRICHChemieGmbHTaufkirchenドイツからであった。Fmoc脱保護:Fmoc保護基除去のため、樹脂を、ピペリジン/DBU/DMF2/2/96v/v/v2回、それぞれ10分と共に撹拌し、そしてDMF10回で洗浄した。RP-HPLC精製:RP-HPLCは、特に明記しない限り、Waters600HPLCシステム及びWaters2487吸光度検出器に接続された100×20mm又は100×40mmC18ReproSilPur300ODS35μカラムDrMaischAmmerbuchGermanyにおいて実施した。溶液AH2O中の0.1TFA及び溶液Bアセトニトリル中の0.1TFAの線形勾配を用いた。生成物を含むHPLC画分を貯めて凍結乾燥した。フラッシュクロマトグラフィフラッシュクロマトグラフィ精製は、BiotageKPSilシリカカートリッジ並びに溶離液としてn-ヘプタン及び酢酸エチルを用いてBiotageABスウェーデンからのIsoleraOneシステムにおいて実施した。生成物は、254nmで検出された。ヒドロゲルビーズのため、ポリプロピレンフリットを備えた注射器を反応容器として又は洗浄工程に用いた。分析用超高性能analyticalultraperformanceLCUPLCは、ThermoScientificからのLTQOrbitrapDiscovery質量分析器に接続されたWatersBEH300C18カラム2.1×50mm,粒径1.7μmを備えたWatersAcquityシステムにおいて実施した。PEG生成物のMSは、PEG出発物質の多分散性のため一連のCH2CH2On部分を示した。解釈をより簡単にするため、単一の代表的m/zシグナルを1つだけ実施例中に示した。ヒドロゲルのペプチド含量:ペプチド含量は、ヒドロゲル総質量マレイミド官能化ヒドロゲル及びペプチドリンカーチオールの質量の合計に対するペプチド質量として表した。ヒドロゲル中のペプチドリンカーチオールの質量及び、従ってペプチド単独の質量は、マレイミド官能化ヒドロゲルとの結合反応中のペプチドリンカーチオールの消費によって決定した。ペプチドリンカーチオールの消費は、エルマン試験EllmanGLetalBiochemPharmacol196178895によって決定した。実施例1骨格鎖試薬1gの合成以下のスキームに従ってアミノ4-アームPEG50001aから骨格鎖試薬1gを合成した:化合物1bを合成するため、アミノ4-アームPEG50001aMW約5200g/mol,5.20g,1.00mmol,HCl塩をDMSO無水20mL中に溶解した。DMSO無水5mL中のBoc-LysBoc-OH2.17g,6.25mmol、EDCHCl1.15g,6.00mmol、HOBtH2O0.96g,6.25mmol、及びコリジン5.20mL,40mmolを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCM1200mLで希釈し、そして0.1NH2SO42×600mL、ブライン1×、0.1MNaOH2×、及びブライン/水1/1v/v4×で洗浄した。水層をDCM500mLで再抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて粗生成物1b6.3gを無色の油として得た。化合物1bをRP-HPLCによって精製した。収量3.85g59無色のガラス状生成物1bMS:m/z1294.4=[M5H]5[M5H]5のMW計算値=1294.6化合物1b3.40g0.521mmolをメタノール5mL及びジオキサン中の4NHCl9mL中、室温で15分間撹拌することによって化合物1cを得た。揮発性物質を真空で除去した。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:m/z1151.9=[M5H]5[M5H]5のMW計算値=1152.0化合物1dを合成するため、化合物1c3.26g0.54mmolをDMSO無水15mL中に溶解した。DMSO無水15mL中のBoc-LysBoc-OH2.99g8.64mmol、EDCHCl1.55g8.1mmol、HOBtH2O1.24g8.1mmol、及びコリジン5.62mL43mmolを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCM800mLで希釈し、そして0.1NH2SO4400mL2×、ブライン1×、0.1MNaOH2×、及びブライン/水1/1v/v4×で洗浄した。水層をDCM800mLで再抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させてガラス状の粗生成物を得た。生成物をDCM中に溶解し、そして冷却された-18°Cジエチルエーテルを用いて沈殿させた。この手順を2回繰り返し、そして沈殿を真空で乾燥した。収量:4.01g89無色のガラス状生成物1d、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:m/z1405.4=[M6H]6[M6H]6のMW計算値=1405.4メタノール7mL及びジオキサン中4NHCl20mL中の化合物1d3.96g,0.47mmolの溶液を室温で15分間撹拌することによって化合物1eを得た。揮発性物質を真空で除去した。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:m/z969.6=[M7H]7[M7H]7のMW計算値=969.7化合物1fを合成するため、化合物1e3.55g,0.48mmolをDMSO無水20mL中に溶解した。DMSO無水18.8mL中のBoc-LysBoc-OH5.32g,15.4mmol、EDCHCl2.76g,14.4mmol、HOBtH2O2.20g,14.4mmol、及びコリジン10.0mL76.8mmolを加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物をDCM800mLで希釈し、そして0.1NH2SO4400mL2×、ブライン1×、0.1MNaOH2×、及びブライン/水1/1v/v4×で洗浄した。水層をDCM800mLで再抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて無色の油として粗生成物1fを得た。生成物をDCM中に溶解し、そして冷却された-18°Cジエチルエーテルを用いて沈殿させた。この工程を2回繰り返し、そして沈殿を真空で乾燥した。収量4.72g82無色のガラス状生成物1f、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:m/z1505.3=[M8H]8[M8H]8のMW計算値=1505.4メタノール20mL及びジオキサン中の4NHCl40mL中の化合物1fMW約12035g/mol,4.72g,0.39mmolの溶液を室温で30分間撹拌することによって骨格鎖試薬1gを得た。揮発性物質を真空で除去した。収量3.91g100、ガラス状生成物骨格鎖試薬1gMS:m/z977.2=[M9H]9[M9H]9のMW計算値=977.41gの別の合成経路化合物1bを合成するため、iPrOH無水250mL中の4-アーム-PEG5000テトラアミン1a50.0g,10.0mmolの懸濁液にboc-Lysboc-OSu26.6g,60.0mmol及びDIEA20.9mL,120mmolを45°Cで加え、そして混合物を30分間撹拌した。続いて、n-プロピルアミン2.48mL,30.0mmolを加えた。5分後、溶液をMTBE1000mLで希釈し、そして撹拌することなく-20°Cで一夜保存した。上澄み約500mLをデカントして捨てた。冷MTBE300mLを加え、そして1分振盪した後、ガラスフィルターを通して濾過することによって生成物を集め、そして冷MTBE500mLで洗浄した。生成物を真空で16時間乾燥した。収量:65.6g74塊の多い白色固形物として1bMS:m/z937.4=[M7H]7[M7H]7のMW計算値=937.6前工程からの化合物1b48.8g,7.44mmolを2-プロパノール156mL中、40°Cで撹拌することによって化合物1cを得た。2-プロパノール196mL及びアセチルクロリド78.3mLの混合物を、撹拌下で1~2分以内に加えた。溶液を40°Cで30分間撹拌し、そして撹拌することなく-30°Cで一夜冷却した。冷MTBE100mLを加え、懸濁液を1分間振盪し、そして-30°Cに1時間冷却した。ガラスフィルターを通して濾過することによって生成物を集め、そして冷MTBE200mLで洗浄した。生成物を真空で16時間乾燥した。収量:38.9g86白色粉末として1cMS:m/z960.1=[M6H]6[M6H]6のMW計算値=960.2化合物1dを合成するため、2-プロパノール80ml中の前工程からの1c19.0g,3.14mmolの懸濁液にboc-Lysboc-OSu16.7g,37.7mmol及びDIEA13.1mL,75.4mmolを45°Cで加えた。その後、n-プロピルアミン1.56mL,18.9mmolを加えた。5分後、冷MTBE600mLを用いて溶液を沈殿させ、そして遠心分離した3000分1,1分。沈殿を真空で1時間乾燥し、そしてTHF400mL中に溶解した。ジエチルエーテル200mLを加え、そして撹拌することなく生成物を-30°Cに16時間冷却した。ガラスフィルターを通して懸濁液を濾過し、そして冷MTBE300mLで洗浄した。生成物を真空で16時間乾燥した。収量:21.0g80白色固形物として1dMS:m/z1405.4=[M6H]6[M6H]6のMW計算値=1405.4前工程からの化合物1d15.6g,1.86mmolをメタノール中の3NHCl81mL,243mmol中に溶解し、そして40°Cで90分間撹拌することによって化合物1eを得た。MeOH200mL及びiPrOH700mLを加え、そして混合物を-30°Cで2時間保存した。完全に結晶化させるため、MTBE100mLを加え、そして懸濁液を-30°Cで一夜保存した。冷MTBE250mLを加え、懸濁液を1分間振盪し、そしてガラスフィルターを通して濾過し、そして冷MTBE100mLで洗浄した。生成物を真空で乾燥した。収量:13.2g96白色粉末として1eMS:m/z679.1=[M10H]10[M10H]10のMW計算値=679.1化合物1fを合成するため、2-プロパノール165ml中の前工程からの1e8.22g,1.12mmolの懸濁液にboc-Lysboc-OSu11.9g,26.8mmol及びDIEA9.34mL,53.6mmolを45°Cで加え、そして混合物を30分間撹拌した。続いて、n-プロピルアミン1.47mL,17.9mmolを加えた。5分後、溶液を-18°Cに2時間冷却し、次いで冷MTBE165mLを加え、懸濁液を1分間振盪し、そしてガラスフィルターを通して濾過した。続いて、濾過ケークを冷MTBE/iPrOH4:1の4×200mL及び冷MTBE1×200mLで洗浄した。生成物を真空で16時間乾燥した。収量:12.8g、MW90淡黄色の塊の多い固形物として1fMS:m/z1505.3=[M8H]8[M8H]8のMW計算値=1505.44ArmPEG5kDa-LysLys2Lys4boc841f15.5g,1.29mmolをMeOH30mL中に溶解し、そして0°Cに冷却することによって骨格鎖試薬1gを得た。ジオキサン中の4NHCl120mL,480mmol,0°Cに冷却を3分以内に加え、そして氷浴をはずした。20分後、メタノール中の3NHCl200mL,600mmol,0°Cに冷却を15分以内に加え、そして溶液を室温で10分間撹拌した。冷MTBE480mLを用いて生成物溶液を沈殿させ、そして3000rpmで1分間遠心分離した。沈殿を真空で1時間乾燥し、そしてMeOH90mL中に再溶解し、冷MTBE240mLを用いて沈殿させ、そして懸濁液を3000rpmで1分間遠心分離した。生成物1gを真空で乾燥した。収量:11.5g89淡黄色フレークとしてMS:m/z1104.9=[M8H]8[M8H]8のMW計算値=1104.9実施例2クロスリンカー試薬2dの合成クロスリンカー試薬2dは、アジピン酸モノベンジルエステルEnglishArthurRetalJournalofMedicinalChemistry199033344347及びPEG2000から以下のスキームに従って製造した:DCM90.0mL中のPEG20002a11.0g,5.5mmol及びアジピン酸ベンジル半エステル4.8g,20.6mmolの溶液を0°Cに冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド4.47g,21.7mmol、続いて触媒量のDMAP5mgを加え、そして溶液を撹拌し、そして一夜かけて室温に到達するにまかせた12時間。フラスコを4°Cで5時間保存した。固形物を濾過し、そして真空で蒸留することによって溶媒を完全に除去した。残留物をジエチルエーテル/酢酸エチル1/1v/v1000mL中に溶解し、そして室温で2時間保存し、その間に少量の薄片状固形物が形成された。セライトRのパッドを通して濾過することによって固形物を除去した。結晶化が完了するまで、冷凍庫中、-30°Cで12時間きつく密閉したフラスコ中に溶液を保存した。ガラスフリットを通して結晶質生成物を濾過し、そして冷却されたジエチルエーテル-30°Cで洗浄した。濾過ケークを真空で乾燥した。収量:11.6g86無色の固形物として2b。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:m/z813.1=[M3H]3[M3H]3のMW計算値=813.3500mLのガラスオートクレーブ中、PEG2000-ビス-アジピン酸-ビス-ベンジルエステル2b13.3g,5.5mmolを酢酸エチル180mL中に溶解し、そして木炭上の10パラジウム0.4gを加えた。水素消費が終わるまで5~12時間、溶液を6bar40°Cで水素化した。セライトRのパッドを通して濾過することによって触媒を除去し、そして溶媒を真空で蒸発させた。収量:12.3g定量的黄色がかった油として2c。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:m/z753.1=[M3H]3計算値=753.2DCM無水75mL中のPEG2000-ビス-アジピン酸半エステル2c9.43g,4.18mmol、N-ヒドロキシスクシンイミド1.92g,16.7mmol及びジシクロヘキシルカルボジイミド3.44g,16.7mmolの溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、そして沈殿を濾過した。DCMを蒸発させ、そして残留物をTHFから再結晶させた。収量:8.73g85無色の固形物としてクロスリンカー試薬2dMS:m/z817.8=[M3H]3計算値=817.9g/mol実施例3遊離アミノ基を含むヒドロゲルビーズ3の製造DMSO28.6mL中の1g1200mg及び2d3840mgの溶液をヘプタン100mL中のArlacelP135CrodaInternationalPlc425mgの溶液に加えた。バッフルを備えた250ml反応器中、25°Cで10分間、プロペラ撹拌機を用いて650rpmで混合物を撹拌して懸濁液を形成した。TMEDA4.3mLを加えて重合を実施した。2時間後、撹拌機の速度を400rpmに下げ、そして混合物をさらに16時間撹拌した。酢酸6.6mLを加え、それから10分後、水50mL及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。5分後、撹拌機を停止し、そして水相を排出した。ビーズサイズ分別のため、水-ヒドロゲル懸濁液を75、50、40、32及び20μmメッシュのスチール篩上で湿式篩にかけたwetsieved。32、40及び50μmの篩上に残ったビーズ画分を貯め、そして水で3回、エタノールで10回洗浄し、そして0.1mbarで16時間乾燥して白色粉末として3を得た。ヒドロゲルのアミノ基含量は、GudeMJRyfetalLettersinPeptideScience9203206によって記載されたように、ヒドロゲル上の遊離アミノ基へのfmocアミノ酸の結合、そしてその後のfmoc測定によって決定した。異なるバッチについて、3のアミノ基含量は0.11~0.16mmol/gであると決定された。実施例4マレイミド官能化ヒドロゲルビーズ4の製造及びマレイミド置換の決定ヒドロゲルビーズ3をDMSO/DIEA99/1v/vで予め洗浄し、DMSOで洗浄し、そしてDMSO中のMal-PEG6-NHSヒドロゲル上のアミノ基の理論量に対して2.0当量の溶液を用いて45分間定温放置した。ビーズ4をDMSOで5回、そしてコハク酸塩pH3.020mM,1mMEDTA,0.01Tween-20で5回洗浄した。サンプルを、リン酸ナトリウムpH6.050mM,50mMエタノールアミン,0.01Tween-20で3回洗浄し、そして同じバッファー中、室温で1時間定温放置した。その後、ビーズをコハク酸ナトリウムpH3.020mM,1mMEDTA,0.01Tween-20で5時間洗浄した。マレイミド含量を決定するため、ヒドロゲルビーズ4のアリコートを、水及びエタノールでそれぞれ3回洗浄した。サンプルを凍結乾燥し、そして計量した。ヒドロゲルビーズ4の別のアリコートを、過剰のメルカプトエタノールと反応させ50mMリン酸ナトリウムバッファー中、室温で30分、そしてメルカプトエタノール消費を、エルマンEllman試験EllmanGLetalBiochemPharmacol196178895によって検出した。マレイミド含量は、0.10~0.13mmol/g乾燥ヒドロゲルであると決定された。実施例5リンカー試薬5cの合成リンカー試薬5cを、以下のスキームに従って合成した:リンカー試薬中間体5aの合成:4-メトキシトリチルクロリド3g,9.71mmolをDCM20mL中に溶解し、そしてDCM20mL中のエチレンジアミン6.5mL,97.1mmolの溶液を滴加した。2時間後、溶液をジエチルエーテル300mL中に注ぎ、そしてブライン/0.1MNaOH30/1v/v溶液で3回それぞれ50ml、そしてブライン50mLで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして揮発性物質を減圧下で除去してMmt-保護された中間体3.18g,9.56mmolを得た。Mmt-保護された中間体3.18g,9.56mmolを無水DCM30mL中に溶解した。6-トリチルメルカプト-ヘキサン酸4.48g,11.47mmol、PyBOP5.67g,11.47mmol及びDIEA5.0mL,28.68mmolを加え、そして混合物を室温で30分間撹拌した。溶液をジエチルエーテル250mLで希釈し、そしてブライン/0.1MNaOH30/1v/v溶液で3回それぞれ50mL、そしてブライン50mLで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。5aをフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量:5.69g8.09mmolMS:m/z705.4=[MH]MW計算値=705.0リンカー試薬中間体5bの合成:無水THF50mL中の5a3.19g,4.53mmolの溶液にBH3THF1M溶液,8.5mL,8.5mmolを加え、そして溶液を室温で16時間撹拌した。さらにBH3THF1M溶液,14mL,14mmolを加え、室温で16時間撹拌した。メタノール8.5mLを添加して反応をクエンチし、NN-ジメチル-エチレンジアミン3mL,27.2mmolを加え、そして溶液を還流に加熱し、そして3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、次いで酢酸エチル300mLで希釈し、飽和Na2CO3水溶液2×100mL、そして飽和NaHCO3水溶液2×100mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして揮発性物質を減圧で除去して粗アミン中間体3.22gを得た。アミン中間体をDCM5mL中に溶解した。DCM5mL及びDIEA3.95mL,22.65mmol中に溶解したBoc2O2.97g,13.69mmolを加え、そして混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してBoc-及びMmt-保護された粗中間体3gを得た。MS:m/z791.4=[MH],519.3=[M-MmtH]MW計算値=791.10.4M水性HCl48mLをアセトニトリル45mL中のBoc-及びMmt-保護された中間体の溶液に加えた。混合物をアセトニトリル10mLで希釈し、そして室温で1時間撹拌した。続いて、5MNaOH溶液を添加することによって反応混合物のpH値を5.5に調整した。アセトニトリルを減圧下で除去し、そして水溶液をDCM4×100mLで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。粗5bをさらに精製することなく次の工程に用いた。収量:2.52g3.19mmolMS:m/z519.3=[MH]MW計算値=518.8g/molリンカー試薬5cの合成:中間体5b985mg,1.9mmol及びp-ニトロフェニルクロロホルメート330mg,2.5mmolを無水THF10mL中に溶解した。DIPEA0.653mL,3.7mmolを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸1mLの添加によって溶液を酸性化した。5cをRP-HPLCによって精製した。収量:776mg1.13mmolMSm/z706.3=[MNa]MW計算値=706.3実施例6エキセンジンリンカー試薬6dの合成エキセンジンリンカー試薬6dを、以下のスキーム従って合成した:エキセンジンリンカー試薬中間体6aの合成:樹脂上の遊離N末端を有する、側鎖が完全に保護されたエキセンジン-42.00g,0.2mmol,約0.1mmol/g装填を、フィルターフリットを備えた20mL注射器に移した。無水DMF8mLを注射器に吸い込み、そして樹脂を予め膨潤させるため、注射器を15分間振盪600rpmさせた。溶媒を捨て、そして無水DMF4mL中のFmoc-D-アラニン-OH187mg,0.6mol、PyBOP312mg,0.6mmol、及びDIPEA174μL,1.0mmolの溶液を注射器に吸い込んだ。注射器を室温及び600rpmで60分間振盪させた。溶液を排出し、そして樹脂をDMFで10回洗浄した。MaterialsandMethodsに従ってFmoc-脱保護を実施した。エキセンジンリンカー試薬中間体6bの合成:無水DMF3mL中の5c137mg,0.4mmolの溶液、続いて無水DMF4.5mL中のDIPEA80μL,0.46mmolの溶液を樹脂6a0.2mmolに加え、そして反応混合物を22°Cで15時間振盪600rpmした。樹脂をDMFで10回、そしてDCMで10回洗浄し、そして真空で乾燥した。エキセンジンリンカー試薬中間体6cの合成:6b0.05mmol,0.5gを含む注射器に3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニルクロリド48mg,0.25mmolを入れた。無水DCM4mLを注射器に吸い込み、そして混合物を室温で振盪600rpmした。2時間後、溶液を捨て、そして樹脂をDCMで14回洗浄し、そして真空で乾燥した。エキセンジンリンカー試薬中間体6dの合成:丸底フラスコ中で、o-クレゾール1.5mL、チオアニソール1.5mL、DTT1.125g、TES1.125mL及び水1.5mLをTFA37.5mL中に溶解した。均一な懸濁液を得るため、室温で撹拌された250~350rpm溶液に6c0.15mmol,1.5gを加えた。撹拌を45分間続けた。濾過によって樹脂ビーズから溶液を分離し、ビーズをTFAで2回それぞれ2mL洗浄し、そして洗浄溶液を濾液と合わせた。窒素流れ中で、合わせた溶液からTFAを除去した。ジエチルエーテル30mLを加えて激しく振盪することによって濃縮溶液約10mLから粗物質6dを沈殿させた。遠心分離2分、5000rpm後、上澄みを捨て、そして沈殿をジエチルエーテルで2回各20mL洗浄した。乾燥した沈殿を、0.01TFAv/vを含むアセトニトリル/水1/19v/v30ml中のTCEP114mg,0.39mmolの溶液中に溶解した。混合物を、室温で15時間定温放置した。150×30mmWatersXBridgeTMBEH300C1810μmカラム及び40ml/分の流量を用いてMaterialsandMethodsに記載されたようにRP-HPLCによって6dを精製した。最大12mLの混合物をカラムに装填した。溶媒B5から30までの直線勾配5分、続いて溶媒B30から35までの直線勾配40分を用いて溶離を実施した。生成物6dを含む画分を貯めて凍結乾燥した。純度:86215nm収量:85.2mg19.2μmol,樹脂2.00gから出発MSm/z1486.7=[M3H]3,MW計算値=4460.0g/mol実施例7エキセンジンリンカー試薬7の合成Fmoc-D-アラニン-OHの代わりにFmoc-L-アラニン-OHを使用したことを除いて、遊離N末端を有する樹脂上で側鎖が完全に保護されたエキセンジン-4336mg,34molから出発して、エキセンジンリンカー試薬6a~6dについて記載されたようにエキセンジンリンカー試薬7を合成した。6a~6dで用いたのと同じ比率を得るため、それに応じて試薬を計量した。収量:13.4mgMS:m/z1487.4=[M3H]3MW計算値:4460.0実施例8エキセンジンリンカーヒドロゲル8の合成マレイミド官能化ヒドロゲル4マレイミド基25.0μmol242.5mgを、コハク酸バッファー20mM、1mMEDTA、0.01Tween-20pH3.0中の懸濁液として、フィルターフリットを備えた注射器に充填した。ヒドロゲルを、0.1TFAv/vを含むアセトニトリル/水1/1v/vで10回洗浄した。アセトニトリル/水1/1v/v0.1TFA3.7mL中のエキセンジンリンカー試薬6d122.7mg,27.5μmolの溶液を吸い込み、そして室温で2分間振盪させて平衡懸濁液を得た。リン酸バッファーpH7,4、0.5M334μLを加え、そして注射器を室温で15分間撹拌した600rpm。チオールの消費をエルマン試験によってモニターした。ヒドロゲルを、0.1TFAv/vを含むアセトニトリル/水1/1v/vで10回洗浄した。メルカプトエタノール47μLを、アセトニトリル/水1/1v/v0.1TFA3mL及びリン酸バッファー0.5mL,pH7.4,0.5M中に溶解した。溶液を注射器に吸い込み、そしてサンプルを室温で1時間撹拌600rpmした。溶液を捨て、そしてヒドロゲルをアセトニトリル/水1/1v/v0.1TFAで10回洗浄した。ヒドロゲルをコハク酸バッファー10mMコハク酸塩,46g/Lマンニトール,0.05Tween-20、TrisでpH5.0に調整したで10回洗浄した後、そして4°Cで保存した。エキセンジンリンカーヒドロゲルのエキセンジン含量を、MaterialsandMethodsに従って決定した。エキセンジン含量30質量を得た。実施例9invitro放出動態エキセンジンリンカーヒドロゲル80.5mgエキセンジンのアリコートを、フィルターフリットを備えた注射器に移し、そしてリン酸バッファー60mM,3mMEDTA,0.01Tween-20pH7.4で5回洗浄した。ヒドロゲルを同じバッファー中に懸濁し、そして37°Cで定温放置した。所定の時点でそれぞれ定温放置1~7日後、上澄みを交換し、そして遊離されたエキセンジンを215nmでRP-HPLCによって定量化した。遊離エキセンジンに関連するUV-シグナルを積分し、そして定温放置時間に対してプロットした。曲線適合ソフトウェアを適用して対応する放出半減期を算定した。半減期45日の一次放出動態を得た図1参照。実施例10エキセンジンリンカーヒドロゲル10の合成エキセンジンリンカーチオール6dの代わりにエキセンジンリンカーチオール7を使用したことを除いて、エキセンジンリンカーヒドロゲル8について記載されたように、エキセンジンリンカーヒドロゲル10を合成した。エキセンジンリンカーヒドロゲルのエキセンジン含量を、MaterialsandMethodsに従って決定した。エキセンジン含量30.5質量を得た。実施例11リキシセナチドリンカー試薬11dの合成合成スキーム:リキシセナチドリンカー試薬中間体11aの合成:遊離N末端を有する樹脂上で側鎖を完全に保護されたリキシセナチド300mg,約0.1mmol/g装填を、フィルターフリットを備えた5mL注射器に移した。無水DMF4mLを注射器に吸い込み、そして樹脂を予め膨潤させるため、注射器を15分間振盪600rpmさせた。溶媒を捨て、そして無水DMF2mL中のFmoc-D-アラニン-OH28mg,90μmol、PyBOP47mg,90μmol、及びDIPEA26μL,150μmolの溶液を注射器に吸い込んだ。注射器を室温及び600rpmで60分間振盪させた。溶液を排出し、そして樹脂をDMFで10回洗浄した。Fmoc-脱保護を、MaterialsandMethodsに従って実施した。リキシセナチドリンカー試薬中間体11bの合成:無水DMF1.5mL中の5c41mg,60μmolの溶液を、樹脂11a30μmolに加え、続いてDIPEA13μL,75μmolを加え、そして均質化された反応混合物を22°Cで22時間振盪600rpmした。樹脂をDMFで10回、そしてDCMで10回洗浄し、そして真空で乾燥した。リキシセナチドリンカー試薬中間体11cの合成:11bを含む、フィルターフリットを備えた注射器に、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニルクロリド38mg,0.20mmolを入れた。無水DCM2mLを注射器に吸い込み、そして混合物を室温で振盪600rpmした。3.5時間後、溶液を捨て、そして樹脂をDCMで15回洗浄し、そして真空で乾燥した。リキシセナチドリンカー試薬11dの合成:50mL-ファルコンチューブ中で、NBu4Br2.9mg、チオアニソール58.3μL、DTT170mg、TES170μL、及び水113.3μLをTFA5.83mL中に溶解した。均一な懸濁液を得るため、室温で撹拌200rpmされた溶液に11c30μmolを加えた。撹拌を1時間続けた。ビーズを濾過し、そしてTFAで2回各1mL洗浄した。洗浄溶液を濾液と合わせた。冷ジエチルエーテル-18°C,40mLを加えて激しく振盪することによって濾液約10mLから粗物質11dを沈殿させた。懸濁液を-18°Cでさらに15分間冷却し、そして遠心分離した2分,5000rpm。上澄みを捨て、そして沈殿をジエチルエーテルで2回各20mL洗浄し、そして減圧下で乾燥した。沈殿を、0.01TFAv/vを含むアセトニトリル/水1/1v/v2.5ml中のTCEP27mg,0.94μmolの溶液に溶解した。混合物を室温で15時間定温放置した。水20mLを加え、そして溶媒B5から305分の直線勾配、続いて溶媒B30から35まで40分の直線勾配を用いることにより2つのランでRP-HPLCによって11dを精製した。150×30mmWatersXBridgeTMBEH300C1810μmカラム及び40ml/分の流量を用いた。生成物11dを含む画分を貯め、そして凍結乾燥した。収量6.1mgMS:m/z1284.3=[M4H]4MW計算値=5131.9実施例12リキシセナチドリンカーヒドロゲル12の合成エキセンジンリンカーチオール6dの代わりにリキシセナチドリンカーチオール11dを使用したことを除いて、エキセンジンリンカーヒドロゲル8について記載されたように、リキシセナチドリンカーヒドロゲル12を合成した。リキシセナチドリンカーヒドロゲルのリキシセナチド含量を、MaterialsandMethodsに従って決定した。リキシセナチド含量32.4を得た。実施例13リキシセナチドリンカー試薬13の合成Fmoc-D-アラニン-OHの代わりにFmoc-L-アラニン-OHを使用したことを除いて、遊離N末端を有する樹脂上で側鎖を完全に保護されたリキシセナチド335mg,34μmolから出発して、リキシセナチドリンカー試薬11a~11dについて記載されたように、リキシセナチドリンカー試薬13を合成した。11a~11dで用いたのと同じ比率を得るためにそれに応じて試薬を計量した。収量7.3mgMS:m/z1283.9=[M4H]4MW計算値=5131.9実施例14リキシセナチドリンカーヒドロゲル14の合成エキセンジンリンカーチオール6dの代わりにリキシセナチドリンカーチオール13を使用したことを除いて、エキセンジンリンカーヒドロゲル8について記載されたように、リキシセナチドリンカーヒドロゲル14を合成した。リキシセナチドリンカーヒドロゲルのリキシセナチド含量を、MaterialsandMethodsに従って決定した。リキシセナチド含量34.5質量を得た。GLP-1リンカー試薬15の合成樹脂上のエキセンジンの代わりに、遊離N末端を有する樹脂上で側鎖を完全に保護されたGLP-1258mg,30μmolから出発したことを除いて、リキシセナチドリンカー試薬11a~11dについて記載されたように、GLP-1リンカー試薬15を合成した。11a~11dに用いたのと同じ比率を得るため、それに応じて試薬を計量した。収量5.0mgMS:m/z1191.4=[M3H]3MW計算値=3571.1実施例16GLP-1リンカーヒドロゲル16の合成エキセンジンリンカーチオール6dの代わりにGLP-1リンカーチオール15を使用したことを除いて、エキセンジンリンカーヒドロゲル8について記載されたように、GLP-1リンカーヒドロゲル16を合成した。GLP-1リンカーヒドロゲルのGLP-1含量をMaterialsandMethodsに従って決定した。GLP-1含量26.3質量を得た。実施例17invitro放出動態pH7.4、37°Cでの、ヒドロゲル10からエキセンジンの、ヒドロゲル12及び14からリキシセナチドの、並びにヒドロゲル16からGLP-1の放出半減期を実施例9に記載されたように決定した。化合物8、10、12、14及び16の放出動態を図1に示す。実施例18リンカー試薬18eの合成リンカー試薬18eを、以下のスキームに従って合成した:リンカー試薬中間体18bの合成は、窒素雰囲気下で実施した。THF乾燥、モレキュラーシーブmolsieve30mL中のアミン18a1.69g,4.5mmol,製造についてはWO-A2009/133137を参照のことの溶液を0°Cに冷却した。THF乾燥、モレキュラーシーブ3mL中のクロロギ酸ブチル630μl,4.95mmol及びDIPEA980μl,5.63mmolを加えた。混合物を0°Cで10分間撹拌し、冷却をはずし、そして混合物を室温でさらに20分間撹拌した。THF中の1MLiAlH49mL,9mmolを加え、そして混合物を1.5時間還流させた。メタノール11mL及び飽和Na/酒石酸カリウム溶液100mLをゆっくり加えることによって反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物18b1.97gをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS:m/z390.2=[MH]MW計算値=389.6アセトニトリル120mL中の粗生成物18b1.97g、N-ブロモエチル-フタルイミド1.43g,5.63mmol及びK2CO31.24g,9.0mmolの溶液を6時間還流させた。飽和NaHCO3溶液60mLを加え、そして混合物を酢酸エチルで3×抽出した。合わせた有機物を乾燥Na2SO4し、そして溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてヘプタン0.02NEt3を含む及び漸増量ascendingamountの酢酸エチル0.02NEt3を含むを用いることによりシリカ上でフタルイミド18cを精製した。収率:0.82g1.46mmolMS:m/z563.3=[MH]MW計算値=562.8フタルイミド18c819mg,1.46mmolをエタノール35mL中に溶解し、そしてヒドラジン水和物176μl,3.64mmolを加えた。混合物を3時間還流させた。沈殿を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン15mLで処理された。沈殿を濾過し、そしてジクロロメタンを減圧下で除去した。残留物をRPHPLCによって精製した。貯めたHPLC画分にNaHCO3を加えてpH7に調整し、そしてジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機物を乾燥Na2SO4し、そして溶媒を減圧下で除去してアミン18dを得た。収量:579mg1.34mmolMS:m/z433.3=[MH]MW計算値=432.7パラ-ニトロフェニルクロロホルメート483mg,2.40mmolをジクロロメタン乾燥、モレキュラーシーブ10mL中に溶解した。ジクロロメタン乾燥、モレキュラーシーブ5mL及び合成コリジン1.8mL中のアミン18d1.00g,2.31mmolの溶液を加え、そして混合物を室温で40分間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残留物を酢酸で酸性化し、そしてRP-HPLCにより精製してパラ-ニトロフェニルカルバメート18eを得た。収量:339mg0.57mmolMS:m/z598.3=[MH]MW計算値=597.8GLP-1リンカー試薬19の合成遊離N末端を有する樹脂上で側鎖を完全に保護されたGLP-1150mg,16.5μmolから出発して、リンカー試薬5cの代わりにリンカー試薬18eを使用したことを除いて、GLP-1リンカー試薬15について記載されたように、GLP-1リンカー試薬19を合成した。11a~11dに用いたのと同じ比率を得るため、それに応じて試薬を計量した。収量1.33mgMS:m/z1196.0=[M3H]3MW計算値=3585.1実施例20GLP-1リンカーヒドロゲル20の合成エキセンジンリンカーチオール6dの代わりにGLP-1リンカーチオール19を使用したことを除いて、エキセンジンリンカーヒドロゲル8について記載されたように、GLP-1リンカーヒドロゲル20を合成した。略語:AcOH酢酸AcOEt酢酸エチルBnベンジルBoct-ブチルオキシカルボニルDBU13-ジアザビシクロ[540]ウンデセンDCCNN-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンDIPEAジイソプロピルエチルアミンDMAPジメチルアミノ-ピリジンDMFNN-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDTTDLジチオトレイトールEDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDTAエチレンジアミン四酢酸eq化学量論的当量EtOHエタノールFmoc9-フルオレニルメトキシカルボニルHPLC高性能液体クロマトグラフィHOBtN-ヒドロキシベンゾトリアゾールiPrOH2-プロパノールLCMS質量分析連動液体クロマトグラフィーMal3-マレイミドプロピルMal-PEG6-NHSN-3-マレイミドプロピル-21-アミノ-4710131619-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステルMeメチルMeOHメタノールMmt4-メトキシトリチルMS質量スペクトル/質量分析MTBEメチルtert.-ブチルエーテルMW分子量NHSN-ヒドロキシスクシンイミドPEGポリエチレングリコールPyBOPベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPhthフタルイミドRP-HPLC逆相高性能液体クロマトグラフィーrpm1分当たりの回転RT室温SECサイズ排除クロマトグラフィーTCEPトリス2-カルボキシエチルホスフィン塩酸塩TESトリエチルシランTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTMEDAN,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミンTrisトリスヒドロキシメチルアミノメタンTrtトリフェニルメチル、トリチルUPLC超高性能液体クロマトグラフィーV体積"