"以下の化学式1で表されるボリコナゾールの製造方法であって、以下の工程:1以下の化学式4で表される化合物と以下の化学式5で表される化合物とのReformatsky型カップリング反応を行い、以下の化学式3で表される化合物を得ること;2化学式3で表される化合物から置換基X1、X2およびOSO2Rを除去し、以下の化学式2で表されるラセミボリコナゾールを得ること、但しX1およびX2は、その両方がHを示す場合には除去されない;および3化学式2で表される化合物の異性体を光学活性な酸で分離すること:式中、X1およびX2は、独立してHまたはハロを示し;およびRは、C1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、C1~C4アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1種の置換基で置換されていてもよい、を含む、前記方法。工程1におけるReformatsky型カップリング反応が、-15°C~0°Cの温度範囲で行われる、請求項1に記載の方法。工程2が、Pd/C、ラネーニッケルまたは亜鉛を触媒として使用することによって行う、請求項1に記載の方法。Pd/Cが、化学式3で表される化合物の量に対して2~30重量の量で使用される、請求項3に記載の方法。工程2が、水素供与体として水素またはギ酸アンモニウムを使用することによって行われる、請求項1に記載の方法。工程2が、反応溶媒としてトルエン、ベンゼン、キシレンまたはそれらを2もしくは3以上含む混合物を使用することによって行われる、請求項1に記載の方法。化学式4で表される化合物が、塩基性条件下で、以下の化学式6で示される化合物を、以下の化学式7で示される化合物と反応させることによって得られる、請求項1に記載の方法:式中、X1およびX2は、独立してHまたはハロを示す。X1およびX2が、独立して臭素を示す、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。以下の化学式5:式中、Rは、C1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、C1~C4アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい、で示される化合物。RがC1~C4アルキルである、請求項9に記載の化合物。化学式5で表される化合物が6-1-ブロモエチル-5-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナートである、請求項9に記載の化合物。以下の化学式3:式中、X1およびX2は、独立してHまたはハロを示し;およびRは、C1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、C1~C4アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい、で示される化合物。RがC1~C4アルキルである、請求項12に記載の化合物。化学式3で表される化合物が、6-[2R,3S/2S,3R-4-3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-ヒドロキシブタン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナートである、請求項12に記載の化合物。本発明の課題は、化学式1で表されるボリコナゾールの製造方法を提供することであり、これは、効率的な反応経路を通じて高収率で導入されたスルホナート基を有する化学式5で表される新規ピリミジン誘導体を製造すること、およびピリミジン中間体と化学式4で表される新規ケトン誘導体とのReformatsky型カップリング反応を行い、3級アルコールを高光学活性および大量生産に適した高収率で得ることを含む。1つの一般的な側面において、以下の化学式1で表されるボリコナゾールの製造方法が提供され、本方法は以下を含む:1以下の化学式4で表される化合物と以下の化学式5で表される化合物とのReformatsky型カップリング反応を行い、以下の化学式3で表される化合物を得ること;2化学式3で表される化合物から置換基X1、X2およびOSO2Rを除去し、以下の化学式2で表されるラセミボリコナゾールを得ること、但しX1およびX2は、その両方がHを示す場合には除去されない;および3化学式2で表される化合物の異性体を光学活性な酸で分離すること:式中、X1およびX2は、独立してHまたはハロを示し;およびRは、C1~C4アルキルあるいは置換または非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、C1~C4アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1種の置換基で置換されていてもよい。化学式1で表されるボリコナゾールの製造方法の一態様によれば、工程1におけるReformatsky型カップリング反応は、-15°C~0°Cの温度範囲で行う。化学式1で表されるボリコナゾールの製造方法の別の態様によれば、工程2はPd/C、ラネーニッケルまたは亜鉛を触媒として使用することによって行う。ここで、Pd/Cは化学式3で表される化合物の量に対して2~30重量の量で使用する。化学式1で表されるボリコナゾールの製造方法のまた別の態様によれば、工程2を、水素供与体として水素またはギ酸アンモニウムを使用することによって行う。化学式1で表されるボリコナゾールの製造方法のまた別の態様によれば、工程2を、反応溶媒としてトルエン、ベンゼン、キシレンまたはそれらを2または3以上含む混合物を使用することによって行う。化学式1で表されるボリコナゾールの製造方法のさらに別の態様によれば、化学式4で表される化合物は、塩基性条件下で、以下の化学式6で示される化合物を、以下の化学式7で示される化合物と反応させることによって得られる:式中、X1およびX2は、独立してHまたはハロを示す。本発明によるボリコナゾールの製造方法において、X1およびX2が、独立してハロであるのが好ましく、臭素がより好ましい。別の一般的な側面において、以下の化学式5で示される化合物を提供する:式中、Rは、C1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、C1~C4アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1種の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、RはC1~C4アルキルである。好ましくは、化学式5で表される化合物は6-1-ブロモエチル-5-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナートである。または別の一般的な側面において、以下の化学式3で示される化合物を提供する:式中、X1およびX2は、独立してHまたはハロを示し;およびRは、C1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、C1~C4アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびオキソからなる群から選択される少なくとも1種の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、化学式3で表される化合物は、6-[2R,3S/2S,3R-4-3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-ヒドロキシブタン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナートである。本発明によれば、ボリコナゾールの合成に使用される化学式4および化学式5で表される新規の中間体化合物の効率的な製造、続く化学式4で表される化合物と化学式5で表される化合物とのReformatsky型カップリング反応を介して、化学式3で表される化合物を高純度および高収率で製造することができる。その後、得られた3級アルコール化合物中のトリアゾールおよびピリミジン構造上に存在する置換基を除去すること、および光学活性な酸で光学的分離を行うことによって、ボリコナゾールを大規模に、高純度および高収率で得ることができる。発明を実施するための最良の形態以下、本発明の態様を詳細に記載する。本発明のいくつかの態様によれば、新規の中間体は以下の反応スキーム6および7によって得ることができる。最終的に、ボリコナゾールは以下の反応スキーム8に従って得ることができる。反応スキーム6によって、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾールを出発材料として使用し、不純物の生成を最小にしながら、少なくとも99の純度で、少なくとも85の収率で新規の中間体を得る。また、エナンチオマ対2R,3S/2S,3Rが互いから容易に分離し得るようにReformatsky型カップリング反応後の結晶化を促進することができる。このように純度および収率を同時に向上することができる。しかしながら、本発明の範囲は反応スキーム6に記された構造に限定されるものではない。例えば、臭素以外のハロゲン原子で置換されているトリアゾールも使用し得る。ボリコナゾールの合成において、1つの重要な要因は、Reformatsky型カップリング反応に使用される別の主要な中間体である、ピリミジン誘導体を高純度および高収率で製造することである。これに関し、関連技術による方法は、過剰量で使用されるPOCl3をほとんど除去できず、および得られる生成物が80以下の低純度であるという問題を有する。かかる問題を解決するために、反応スキーム7に示されているように、置換塩化スルホニルを、1.1当量の量で、経済的なおよび温和な反応条件下で使用する。このように、不純物の生成を最小にしながら、化学式5で表される化合物を少なくとも90の純度でおよび少なくとも97の全収率で得ることができる。反応スキーム8に示すとおり、工程1において、化学式4および5R=メチルMeで示される新規化合物を、Reformatsky型カップリング反応させ、3級アルコール基を有する化学式3で表される化合物を提供する。この場合において、Reformatsky型カップリング反応から生成されたエナンチオマ対は10:12R,3S/2S,3R:2R,3R/2S,3Sの比で存在し、したがって有機溶媒における結晶化によって容易に分離される。このように、化学式3で表される化合物を、少なくとも99の純度で、少なくとも75の収率で得ることができる。また、工程2は、水素供与体として水素ガスまたはギ酸アンモニウムを使用することによって、パラジウム触媒の存在下で、化学式2で表されるラセミボリコナゾールを製造することを含む。前記反応生成物は少量の不純物しか生成しない。したがって、化学式2で表されるラセミボリコナゾールを少なくとも99の純度で、少なくとも90の収率で得ることができる。工程3は、化学式2で表される化合物を、適当な光学活性な酸と反応させ、化学式1で示されるボリコナゾールを得ることを含む。好ましくは、既知のR---10-ショウノウスルホン酸を光学活性な酸として使用する。上述したプロセスによって、少なくとも99.95の純度で、高収率でボリコナゾールを得ることができる。ここで例を記載する。以下の例および実験は例示のみを目的とするものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。例12-3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-1-2,4-ジフルオロフェニルエタン-1-オンの調製まず、3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール43.7gをテトラヒドロフランTHF200mLに導入し、得られた混合物を攪拌し、そこへさらに2-クロロ-2,4-ジフルオロアセトフェノン40.4gを導入する。次に、炭酸カリウム36.3gを反応混合物に導入し、得られた混合物を室温で7時間攪拌する。反応終了後、反応混合物をろ過し、テトラヒドロフランTHF100mLで洗浄し、室温で濃縮する。その後、精製水437mLを、結晶がスラリー化されるように導入し、続いてろ過する。ろ過した結晶をイソプロパノール175mLで再スラリー化し、再度ろ過する。結晶をイソプロパノール44mLで洗浄し、50°Cの熱風で乾燥し、白色固体として表題化合物63.8gを得る収率87、純度99.2、HPLC、256nmの波長で検出、18C4.6×250mm、移動相60ACN、流速1mL/min。例26-エチル-4-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナートの調製まず、6-エチル-5-フルオロピリミジン-4-オール100gを塩化メチレンMC1000mLに導入し、続いて攪拌する。次に、そこへトリエチルアミン196mLを室温で導入し、これにメタンスルホニルクロリド59.9mLを滴加する。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、反応混合物を5°Cに冷却し、そこへ酢酸126.75gを導入する。反応混合物を精製水1,000mLで2回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物153.4gを得る収率99、純度93.5、HPLC、256nmの波長で検出、18C4.6×250mm、移動相60ACN、流速1mL/分。例36-1-ブロモエチル-5-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナートの調製まず、6-エチル-4-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナート153.4gを、塩化メチレンMC100mLに溶解させる。次に、これにN-ブロモスクシンイミドNBS186gおよびアゾビスイソブチロニトリルAIBN5.7gを室温で導入する。反応混合物を45~50°Cまで加温し、12時間攪拌する。反応終了後、反応混合物に精製水1000mLを導入し、続いて洗浄する。その後、メタ重亜硫酸ナトリウム66.2gを精製水1000mLに導入し、完全に溶解して溶液を提供し、これを次に反応混合物に洗浄のために導入する。次いで、5重炭酸ナトリウム1000mLを導入し、反応混合物を洗浄する。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物218.3gを得る収率104.7、純度93.1、HPLC、256nmの波長で検出、18C4.6×250mm、移動相60ACN、流速1mL/分。例46-[2R,3S/2S,3R-4-3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-ヒドロキシブタン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナートの調製窒素雰囲気下、亜鉛粉末68.7gを乾燥したテトラヒドロフランTHF300mLに導入し、続いて撹拌する。次に、そこへ鉛粉5.4gを導入する。室温で、ヨウ素33.3gを導入し、得られた混合物を1時間撹拌する。反応混合物を-15°Cに冷却する。別の容器において、2-3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-1-2,4-ジフルオロフェニルエタン-1-オン100gおよび6-1-ブロモエチル-5-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナート102.1gを室温で、テトラヒドロフランTHF700mLに溶解させ、得られた溶液を反応混合物に1時間滴加する。得られた混合物をさらに-10°Cで1時間攪拌する。反応終了後、精製水500mLを導入し、反応混合物をさらに室温で1時間攪拌する。固体残渣を、セライトパッドを通してろ過し、続いて塩化メチレンMC2000mLで洗浄する。ろ過された有機層を1NのHCl1000mLで洗浄し、さらに生理食塩水1000mLで洗浄する。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。その後、そこへ酢酸エチルEA600mLを導入し、加熱することによって完全に溶解させる。次いで、これにn-ヘキサン1800mLをさらに導入し、混合物を60°Cで撹拌しながら、種結晶seedsを導入する。結晶が形成されたら、n-ヘキサン1200mLをさらに導入し、その後、室温で混合物を徐々に冷却し、ろ過する。得られた生成物を50°Cの熱風で乾燥させ、表題化合物118.5gを白色固体として得る収率75.1、純度99.2、HPLC、256nmの波長で検出、18C4.6×250mm、移動相60ACN、流速1mL/分。例52R,3S/2S,3R-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-5-フルオロピリミジン-4-イル-1-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルブタン-2-オールラセミボリコナゾールの調製まず、6-[2R,3S/2S,3R-4-3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-ヒドロキシブタン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-4-イルメタンスルホナート100gをトルエン1000mLに導入し、続いて撹拌する。次に、Pd/C50ウェット30gおよびギ酸アンモニウム105gを導入し、反応混合物を80°Cまで加温し、3時間撹拌する。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、そこへ精製水1000mLを導入し、続いてろ過する。得られた生成物をトルエン500mLで洗浄し、層分離を行い、さらにトルエン1000mLで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。その後、イソプロピルエーテル500mLを導入し、混合物を70°Cまで加温し、1時間撹拌し、さらに5°Cで1時間攪拌し、続いてろ過する。得られた生成物を50°Cの熱風で乾燥し、表題化合物53.7gを白色固体として得る収率92.5、純度99.5、HPLC、256nmの波長で検出、18C4.6×250mm、移動相ACN:MeOH:H2O=1:1:2、流速1.5mL/分。例6光学異性体の単離2R,3S-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-5-フルオロピリミジン-4-イル-1-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルブタン-2-オールR-カンシラートの調製まず、例5から得られた2R,3S/2S,3R-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-5-フルオロピリミジン-4-イル-1-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルブタン-2-オール10gをアセトン225mLに溶解させる。次に、そこへメタノール75mLに溶解させたR---10-ショウノウスルホン酸13.3gを添加する。反応混合物を1時間還流し、徐々に室温に冷却し、結晶化を行う。結晶が沈殿したら、反応混合物をさらに12時間攪拌し、ろ過し、アセトン10mLで洗浄し、50°Cの熱風で12時間乾燥させ、表題化合物6.7gを白色固体として得る収率40、光学純度99.9以上。例72R,3S-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-5-フルオロピリミジン-4-イル-1-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルブタン-2-オールボリコナゾールの調製ジクロロメタン500mL中に、例6から得られた2R,3S-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-5-フルオロピリミジン-4-イル-1-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルブタン-2-オールR-カンシラートを溶解させ、そこへ飽和炭酸水素ナトリウム500mLを導入し、続いて30分間撹拌する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム500mLで洗浄し、その後、精製水500mlで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた生成物をイソプロパノール50mLおよびイソプロピルエーテル250mLを用いる結晶化の対象とし、5°Cで2時間撹拌し、その後ろ過する。得られた生成物を減圧下、50°Cで12時間乾燥させ、表題化合物11.1gを白色固体として得る収率92、純度99.95以上。前記例1~7の結果を以下の表1にまとめる。比較例1窒素雰囲気下、亜鉛粉末9.35gおよび鉛0.47gを、乾燥したテトラヒドロフランTHF53mLに導入し、混合物を還流下で3時間攪拌する。反応混合物を25°Cに冷却し、16時間連続して攪拌する。別の容器において、ヨウ素7.42gを乾燥テトラヒドロフランTHF21mLに溶解し、得られた溶液を80分以上反応混合物に滴下する。次に、反応混合物を45°Cに加温し、その後0°Cに冷却する。室温で、1-2,4-ジフルオロフェニル-2-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルエタノン6.53gおよび6-1-ブロモエチル-4-クロロ-5-フルオロピリミジン7.01gを、テトラヒドロフランTHF53mLに溶解し、反応温度を5°C以下に維持しながら、得られた溶液を反応混合物に徐々に滴加する。反応混合物を25°Cに加温し、精製水84mLに溶解させた氷酢酸8.84gを反応混合物に滴加する。固体金属残渣をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で留去し、反応生成物を酢酸エチルEA84mLで2回抽出する。抽出物を精製水161mLに溶解させたエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物3.22gで洗浄し、さらに生理食塩水30mLで洗浄する。有機層を最終容量56mLに濃縮し、これにイソプロパノール6mL中塩酸1.2gを含有する溶液を25°Cで滴加する。得られた結晶をろ過し、EA5mLで洗浄し、減圧下、50°Cで12時間乾燥し、表題化合物5.99gを得る収率48.7、純度96.2、HPLC、256nmの波長で検出、18C4.6×250mm、移動相60ACN、流速1mL/分。比較例1の結果を以下の表2にまとめる。"