"式I[式中、R1およびR2は、独立して、水素、フルオロ、シアノ、C1-3アルキル、モノ-およびポリハロ-C1-3アルキルおよびC3-6シクロアルキルから成る群より選択されるか、或はR1とR2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンジイル環を形成していてもよく、R3は、水素、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、モノ-およびポリハロ-C1-3アルキル、ホモアリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、X1、X2、X3、X4は、独立して、CR4またはNであるが、但しNを表すのはそれらの中の2つ以下であることを条件とし、各R4は、水素、ハロ、C1-3アルキル、モノ-およびポリハロ-C1-3アルキル、シアノ、C1-3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1-3アルキルオキシから成る群より選択され、Lは、結合または-NR5CO-であり、かつR5は水素またはC1-3アルキルであり、R6は、水素またはトリフルオロメチルであり、Arは、ホモアリールまたはヘテロアリールであり、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1-3アルキルおよびモノ-およびポリハロ-C1-3アルキルオキシから成る群より選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、ヘテロアリールは、各々が場合によりハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1-3アルキルおよびモノ-およびポリハロ-C1-3アルキルオキシから成る群より選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルから成る群より選択される]で表される化合物またはこれの互変異性体もしくは立体異性形態物、またはこれの付加塩もしくは溶媒和物。R1およびR2が独立して水素およびC1-3アルキルから選択され、X1、X2、X3、X4が独立してCR4でありかつ各R4が水素およびハロから選択され、Lが結合または-NR5CO-であり、かつR5が水素であり、Arがホモアリールまたはヘテロアリールであり、ホモアリールがフェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、ヘテロアリールが各々が場合によりハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジルおよびピラジルから成る群より選択される、請求項1記載の化合物またはこれの付加塩もしくは溶媒和物。R1およびR2が水素であり、X1、X2、X3、X4がCHであり、Lが結合または-NR5CO-であり、かつR5が水素であり、Arがホモアリールまたはヘテロアリールであり、ホモアリールがクロロで置換されているフェニルであり、ヘテロアリールが各々が場合によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジルおよびピリミジルから成る群より選択される、請求項1記載の化合物またはこれの付加塩もしくは溶媒和物。R3で置換されている炭素原子がR配置を有する請求項1記載の化合物。製薬学的に許容される担体および請求項1から4のいずれか1項記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。請求項5記載の製薬学的組成物の製造方法であって、製薬学的に許容される担体を治療的に有効な量の請求項1から4のいずれか1項記載の化合物と密に混合することを特徴とする方法。アルツハイマー病AD、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体認知症、ダウン症候群、卒中に関連した認知症、パーキンソン病に関連した認知症またはベータアミロイドに関連した認知症の治療、防止または予防で用いるための請求項1から4のいずれか1項記載の化合物。アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体認知症、ダウン症候群、卒中に関連した認知症、パーキンソン病に関連した認知症およびベータアミロイドに関連した認知症から成る群より選択される障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項1から4のいずれか1項記載の化合物または請求項5記載の製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。発明の詳細な説明本発明は、本明細書の上で定義した如き式Iで表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩および溶媒和物に向けたものである。前記式Iで表される化合物はベータ-セクレターゼ酵素またベータ-サイト開裂酵素、BACE、BACE1、Asp2またはメマプシン2としても知られるの阻害剤であり、アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、卒中に関連した認知症、レビー小体認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連した認知症またはベータアミロイドに関連した認知症、好適にはアルツハイマー病、軽度認知障害または認知症、より好適にはアルツハイマー病の治療で用いるに有用である。本発明の1つの態様またはこれの付加塩もしくは溶媒和物では、R1およびR2が独立して水素およびC1-3アルキルから選択され、X1、X2、X3、X4が独立してCR4でありかつ各R4が水素およびハロから選択され、Lが結合または-NR5CO-であり、かつR5が水素であり、Arがホモアリールまたはヘテロアリールであり、ホモアリールがフェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、ヘテロアリールが各々が場合によりハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジルおよびピラジルから成る群より選択される。本発明の別の態様またはこれの付加塩もしくは溶媒和物では、R1およびR2が水素であり、X1、X2、X3、X4がCHであり、Lが結合または-NR5CO-であり、かつR5が水素であり、Arがホモアリールまたはヘテロアリールであり、ホモアリールがクロロで置換されているフェニルであり、ヘテロアリールが各々が場合によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジルおよびピリミジルから成る群より選択される。別の態様では、R3で置換されている炭素原子がR配置を有する。本発明の別の態様またはこれの付加塩もしくは溶媒和物では、R1およびR2が水素であり、X1がCHまたはCFでありそしてX2、X3、X4がCHであり、Lが-NR5CO-であり、かつR5が水素であり、Arが1または2個のハロ原子で置換されているピリジニルまたはメトキシで置換されているピラジニルである。定義ハロはフルオロ、クロロおよびブロモを表し、C1-3アルキルは炭素原子数が1、2または3の直鎖もしくは分枝飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルなどを表し、C1-3アルキルオキシはC1-3アルキルがこの上で定義した通りであるエーテル基を表し、モノ-およびポリハロC1-3アルキルは1、2、3または可能ならばそれ以上のハロ原子この上で定義した如きで置換されているこの上で定義した如きC1-3アルキルを表し、モノ-およびポリハロC1-3アルキルオキシはモノ-およびポリハロC1-3アルキルがこの上で定義した通りであるエーテル基を表し、C3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表し、C3-6シクロアルカンジイルはシクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルなどの如き二価基を表す。本明細書で用いる如き用語被験体は、治療、観察または実験の対象であるか或はであった動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。本明細書で用いる如き用語治療的に有効な量は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している組織、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含を引き出す活性化合物もしくは薬剤の量を意味する。本明細書で用いる如き用語組成物は、特定材料を特定量で含有して成る製品ばかりでなく特定材料を特定量で組み合わせることによって直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含することを意図する。式Iに従う化合物およびこれらの付加塩、水和物および溶媒和物のいくつかはキラリティーの中心を1個以上含有していることで立体異性形態物として存在する可能性があることは理解されるであろう。本明細書の上または以下で用いる如き用語立体異性形態物は、式Iに従う化合物およびこれらの付加塩が取り得る可能な立体異性形態物の全部を定義するものである。別の方法で記述もしくは表示しない限り、化合物の化学的表示はあらゆる可能な立体化学的異性形態物の混合物[前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する]ばかりでなく他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の含有量が10未満、好適には5未満、特に2未満、最も好適には1未満の式Iに従う個々の異性形態物の各々およびこれらの塩、溶媒和物を表す。本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも1個有する場合、相当して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を2個以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。そのような異性体およびこれらの混合物の全部が本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。本化合物が鏡像異性体として存在する場合、その鏡像異性体は好適には鏡像異性体過剰度が約80に等しいか或はそれ以上、より好適には鏡像異性体過剰度が約90に等しいか或はそれ以上、更により好適には鏡像異性体過剰度が約95に等しいか或はそれ以上、更により好適には鏡像異性体過剰度が約98に等しいか或はそれ以上、最も好適には鏡像異性体過剰度が約99に等しいか或はそれ以上の状態で存在する。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、そのジアステレオマーはジアステレオマー過剰度が約80に等しいか或はそれ以上、より好適にはジアステレオマー過剰度が約90に等しいか或はそれ以上、更により好適にはジアステレオマー過剰度が約95に等しいか或はそれ以上、更により好適にはジアステレオマー過剰度が約98に等しいか或はそれ以上、最も好適にはジアステレオマー過剰度が約99に等しいか或はそれ以上の状態で存在する。更に、本発明の化合物が示す結晶形態のいくつかは多形体としても存在する可能性があり、このように、それらを本発明に包含させることを意図する。加うるに、本発明の化合物のいくつかは水と一緒に溶媒和物即ち水和物または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を生じる可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に含めることを意図する。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、それは無毒の製薬学的に許容される塩を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩を製造しようとする時には他の塩も有用であり得る。本化合物の適切な製薬学的に許容される塩には、例えば本化合物の溶液と製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液を混合することなどで生じ得る酸付加塩が含まれる。更に、本発明の化合物が酸部分を持つ場合、それの適切な製薬学的に許容される塩にはアルカリ金属の塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩など、アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など、および適切な有機配位子を用いて生じさせた塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。製薬学的に許容される塩を生じさせようとする時に使用可能な代表的な酸には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる:酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、-樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルコロン酸、L-グルタミン酸、ベータ-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸。製薬学的に許容される塩を生じさせようとする時に使用可能な代表的な塩基には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる:アンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛。本発明の化合物の化学名はChemicalAbstractsServiceが同意する命名規則に従って生じさせたものである。式Iに従う化合物はまた互変異性形態としても存在し得る。そのような形態をこの上に示した式に明確には示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。A.最終的化合物の調製実験手順1式Iに従う最終的化合物の調製は、式IIで表される中間体化合物と適切なアンモニア源、例えば塩化アンモニウムまたはアンモニア水溶液などを反応スキーム1に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えば水またはメタノールなど中で熱条件、例えば反応混合物を60°Cに例えば6時間加熱することなどで実施する。反応スキーム1に示す変項は全部式Iで定義した通りである。実験手順2Lが-NR5CO-である式I-aに従う最終的化合物の調製は、式III-aで表される中間体化合物と式IVで表される中間体を反応スキーム2に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミドなど中で適切な塩基、例えばK3PO4など、銅触媒、例えばCuIなどおよびジアミン、例えば1R,2R---1,2-ジアミノシクロヘキサンなどを存在させて熱条件、例えば反応混合物をマイクロ波照射下で180°Cに例えば135分間加熱することなどで実施する。反応スキーム2に示す変項は全部式Iで定義した通りでありそしてWはハロである。実験手順3加うるに、式I-aに従う最終的化合物の調製は、式III-bで表される中間体化合物と式Vで表される中間体を反応スキーム3に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど中で適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどを存在させ、縮合剤、例えばヘキサフルオロ燐酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム[HATU、CAS148893-10-1]などを存在させて熱条件、例えば反応混合物を25°Cに例えば2時間加熱することなどで実施する。反応スキーム3に示す変項は全部式Iで定義した通りである。実験手順4加うるに、式I-aに従う最終的化合物の調製は、式III-bで表される中間体化合物と式VIで表される中間体を反応スキーム4に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど中で適切な塩基、例えばピリジンなどを存在させて熱条件、例えば反応混合物を25°Cに例えば2時間加熱することなどで実施する。反応スキーム4に示す変項は全部式Iで定義した通りでありそしてYはハロである。実験手順5Lが結合である式I-bに従う最終的化合物の調製は、式III-aで表される中間体化合物と式VIIで表される中間体を反応スキーム5に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な適切な溶媒、例えば不活性溶媒の混合物、例えば1,4-ジオキサン/エタノールなど中で適切な塩基、例えばK3CO3水溶液など、Pd錯体触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0[CAS14221-01-3]などを存在させて熱条件、例えば反応混合物を80°Cに例えば20時間加熱するか或は例えば反応混合物をマイクロ波照射下で150°Cに10分から30分間加熱することなどで実施する。反応スキーム5に示す変項は全部式Iで定義した通りでありそしてWはハロである。R7およびR8は水素またはアルキルであってもよいか或は一緒になって例えば式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-または-CCH32CCH32-などで表される二価基を形成していてもよい。この上の調製に示した数多くの中間体および出発材料は公知化合物これらの調製は当該技術で公知の前記もしくは同様な化合物の調製方法に従って実施可能であるであり、そしていくつかの中間体は新規である。そのような数多くの調製方法を本明細書の以下により詳細に記述する。B.中間体化合物の調製実験手順6式IIに従う中間体の調製は、式VIIIで表される中間体化合物とチオアミドの合成に適した硫黄供与反応体、例えば五硫化燐または2,4-ビス-4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジフォスフェタン2,4-ジスルフィド[Lawesson試薬、CAS19172-47-5]などを反応スキーム6に従って反応させることで実施可能であり、反応を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトルエンなど中で適切な塩基、例えばピリジンなどを存在させて熱条件、例えば反応混合物を90°Cに例えば18時間加熱することなどで実施する。反応スキーム6に示す変項は全部式Iで定義した通りである。実験手順7Lが結合である式VIIIに従う中間体の調製は、式IX-aで表される中間体化合物と式VIIで表される中間体を反応スキーム7に従って反応させることで実施可能であり、反応を不活性な溶媒の適切な混合物、例えば1,4-ジオキサン/水など中で適切な塩基、例えばNa2CO3水溶液など、Pd錯体触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0[CAS14221-01-3]などを存在させて熱条件、例えば反応混合物を80°Cに例えば20時間加熱するか或は例えば反応混合物をマイクロ波照射下で150°Cに15分間加熱することなどで実施する。反応スキーム7に示す変項は全部式Iで定義した通りでありそしてWはハロである。R7およびR8は水素またはアルキルであってもよいか或は一緒になって例えば式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-または-CCH32CCH32-などで表される二価基を形成していてもよい。実験手順8式III-bに従う中間体の調製は、式III-aで表される相当する中間体化合物を用いて反応スキーム8に従って当該技術分野で公知のBuchwald-Hartwig型カップリング手順に従うことで実施可能である。前記カップリングは式III-aで表される中間体化合物に式Xで表される中間体を用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えばエタノールまたは不活性溶媒の混合物、例えばエタノールまたは不活性溶媒の混合物、例えば1,2-ジメトキシエタン/水/エタノールなど中で適切な塩基、例えばK3PO4水溶液またはCs2CO3など、Pd錯体触媒、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-ジクロロパラジウムII[CAS72287-26-4]または二酢酸トランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム[DAPCy、CAS628339-96-8]などを存在させて熱条件、例えば反応混合物を80°Cに例えば20時間加熱するか或は例えば反応混合物をマイクロ波照射下で130°Cに例えば10時間加熱することなどで実施可能である。反応スキーム8に示す変項は全部式Iで定義した通りでありそしてWはハロである。R5は水素またはC1-3アルキルである。実験手順9加うるに、R5が水素である式III-bに従う中間体の調製は、式III-cで表される相当する中間体を用いて反応スキーム9に従って当該技術分野で公知のニトロからアミノを生じさせる還元手順に従うことで実施可能である。前記還元は便利に当該技術分野で公知の接触水添手順に従って実施可能である。例えば、前記還元は反応体を水素雰囲気下で適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウム、炭に担持されている白金、ラネーニッケルなどの触媒を存在させて撹拌することで実施可能である。適切な溶媒は、例えば水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなどである。前記還元反応速度を速めようとする場合には、反応混合物の温度を高くしそして/または圧力を高くするのが有利であり得る。反応体および反応生成物が有する特定の官能基の好ましくないさらなる水添を防止しようとする場合には、触媒毒、例えばチオフェンなどを反応混合物に添加することでそれを行うことができる。反応スキーム9に示す変項は全部式Iで定義した通りである。実験手順10式III-aおよびIII-cで表される中間体化合物の調製は一般に以下の反応スキーム10、11、12および13に示す反応段階に従って実施可能である。反応スキーム10に示す式III-aおよびIII-cで表されるアミジン誘導体の調製は便利に式XI-aおよびXI-cで表される相当するチオアミド誘導体を用いて当該技術分野で公知のチオアミドからアミジンを生じさせる変換手順反応段階Aに従うことで実施可能である。前記変換は便利に式XI-aおよびXI-cで表される中間体化合物にアンモニア源、例えば塩化アンモニウムまたはアンモニア水溶液などを用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えば水またはメタノールなど中で熱条件、例えば反応混合物を60°Cに例えば6時間加熱することなどで受けさせることで実施可能である。反応スキーム10に示す式XI-aおよびXI-cで表されるチオアミド誘導体の調製は、式IX-aおよびIX-cで表されるアミド誘導体を用いて当該技術分野で公知のチオン化手順反応段階Bに従うことで実施可能である。前記変換は便利に式IX-aおよびIX-cで表される中間体化合物にチオン化剤、例えば五硫化燐または2,4-ビス-4-メトキシ-フェニル-1,3-ジチア-2,4-ジフォスフェタン2,4-ジスルフィド[Lawesson試薬、CAS19172-47-5]などを用いた処理を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサンなど中で熱条件、例えば反応混合物を50°Cに例えば50分間加熱することなどで受けさせることで実施可能である。反応スキーム10に示す式IX-aおよびIX-cで表されるアミド誘導体の調製は、式XII-aおよびXII-cで表される相当する中間体化合物を用いて当該技術分野で公知の環化手順反応段階Cに従うことで実施可能である。前記環化は便利に式XII-aおよびXII-cで表される中間体化合物に適切な塩基、例えば水素化ナトリウムなどを用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で-80°Cから100°C、好適には-15°Cから25°Cで30分から100時間、好適には1時間から24時間受けさせることで実施可能である。前記反応スキーム10に示す式XII-aおよびXII-cで表される中間体化合物の調製は、式XIII-aおよびXIII-cで表される相当する中間体化合物を用いて当該技術分野で公知のN-アシル化手順反応段階Dに従うことで実施可能である。前記N-アシル化は便利に式XIII-aおよびXIII-cで表される中間体化合物に式XIVで表される中間体化合物を用いた処理を塩基、例えば重炭酸ナトリウムなど、または塩基混合物、例えば重炭酸ナトリウム/N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて反応に不活性な適切な溶媒、例えばエタノールまたは不活性溶媒混合物、例えばエタノール/ジクロロメタンなど中で-80°Cから100°C、好適には-15°Cから25°Cで30分から100時間、好適には1時間から24時間受けさせることで実施可能である。反応スキーム11に示す式XIII-aおよびXIII-cに従う中間体の調製は、Z1がピラゾール系の適切な保護基、例えばジメチルスルファモイル基などでありそしてZ2がアミンの適切な保護基、例えばt-ブタンスルフィニル基などである式XV-aおよびXV-cで表される相当する中間体化合物を用いて当該技術分野で公知のN-脱保護手順反応段階Eに従うことで実施可能である。前記N-脱保護は便利に式XV-aおよびXV-cで表される相当する中間体化合物に適切な酸性作用剤、例えば塩酸などを用いた処理を適切な不活性溶媒、例えば1,4-ジオキサンなど中で中程度に高い温度、例えば25°Cなどで例えば1時間受けさせることで実施可能である。反応スキーム11に示す式XV-aおよびXV-cに従う中間体の調製は、式XVII-aおよびXVII-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のイミンからアルキルアミンへの変換手順反応段階Fに従って起こさせることで実施可能である。前記変換は便利に式XVII-aおよびXVII-cで表される相当する中間体化合物にYがハロである式XVIで表される中間体化合物を用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で低温、例えば0°Cなどで例えば2時間受けさせることで実施可能である。前記反応スキーム11に示す式XVII-aおよびXVII-cに従う中間体の調製は、式XIX-aおよびXIX-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のケトンからイミンへの変換手順反応段階Gに従って起こさせることで実施可能である。前記変換は便利に式XIX-aおよびXIX-cで表される相当する中間体化合物にZ2がアルキルスルフィニル基、例えばt-ブタンスルフィニル基などである式XVIIIで表される中間体化合物を用いた処理を適切なルイス酸触媒、例えばチタンIVイソプロポキサイドなどを存在させて反応に不活性な適切な溶媒、例えばトルエンなど中で熱条件、例えば反応混合物を110°Cに例えば24時間加熱することなどで受けさせることで実施可能である。前記反応スキーム11に示す式XIX-aおよびXIX-cに従う中間体の調製は、式XX-aおよびXX-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のアルコールからカルボニルへの酸化手順反応段階Hに従って起こさせることで実施可能である。前記酸化は便利に式XX-aおよびXX-cで表される相当する中間体化合物に酸化剤、例えばDess-Martinペリオジナン[CAS:87413-09-0]を用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど中で低温、例えば0°Cなどで例えば10分間に続いて中程度に高い温度、例えば25°Cなどで例えば1時間受けさせることで実施可能である。前記反応スキーム11に示す式XX-aおよびXX-cに従う中間体の調製は、式XXII-aおよびXXII-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のオルト-リチオ化-アルキル化手順反応段階Iに従って起こさせることで実施可能である。前記変換は便利に式XXII-aおよびXXII-cで表される相当する中間体化合物に適切な有機リチウム反応体、例えばn-ブチルリチウムなどを用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で低温、例えば-78°Cで例えば45分間受けさせた後に式XXI-aおよびXXI-cで表される中間体化合物を用いた処理を低温、例えば-78°Cで例えば45分間受けさせることで実施可能である。Z1がピラゾール系の適切な保護基、例えばジメチルスルファモイル基などである式XXII-aおよびXXII-cで表される中間体化合物の調製は一般に文献に記述されている当該技術分野で公知のN-保護型の手順に従って実施可能である。加うるに、前記反応スキーム12に示すR6が水素である式XIX-aおよびXIX-cに従う中間体の調製は、式XXIV-aおよびXXIV-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のWeinrebアミドからケトンへの変換手順反応段階Jに従って起こさせることで実施可能である。前記変換は便利に式XXIV-aおよびXXIV-cで表される相当する中間体化合物にYがハロである式XXIII-aおよびXXIII-cで表される中間体化合物を用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で低温、例えば-78°Cで例えば1時間に続いて中程度に高い温度、例えば25°Cで例えば5時間受けさせることで実施可能である。前記反応スキーム12に示す式XXIV-aおよびXXIV-cに従う中間体の調製は、式XXV-aおよびXXV-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のWeinrebアミド生成手順反応段階Kに従って起こさせることで実施可能である。前記変換は便利に式XXV-aおよびXXV-cで表される相当する中間体化合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミンを用いた処理を適切な塩基、例えばイソプロピルマグネシウムクロライドなどを存在させて反応に不活性な適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど中で低温、例えば-78°Cなどで例えば1時間に続いて中程度に高い温度、例えば25°Cなどで例えば24時間受けさせることで実施可能である。Z1がピラゾール系の適切な保護基、例えばジメチルスルファモイル基などである式XXV-aおよびXXV-cで表される中間体化合物は商業的に入手可能である。加うるに、前記反応スキーム13に示すR6が水素である式XIII-aおよびXIII-cに従う中間体の調製は、Z3がアミンの保護基、例えばt-ブトキシカルボニル基などである式XXVI-aおよびXXVI-cで表される相当する中間体化合物反応段階Eを用いて当該技術分野で公知のN-脱保護手順、例えば反応スキーム11に記述した手順と同じ手順などに従うことで実施可能である反応段階E。前記反応スキーム13に示す式XXVI-aおよびXXVI-cに従う中間体の調製は、式XXVII-aおよびXXVII-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のピラゾール環形成手順反応段階Lに従って起こさせることで実施可能である。前記ピラゾール環形成は便利に式XXVII-aおよびXXVII-cで表される相当する中間体化合物に処理を適切な不活性溶媒、例えばエタノールなど中でヒドラジンを存在させて中程度に高い温度、例えば25°Cで例えば1時間受けさせることで実施可能である。前記反応スキーム13に示す式XXVII-aおよびXXVII-cに従う中間体の調製は、式XXVIII-aおよびXXVIII-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のアルコールからカルボニルへの酸化手順、例えば反応スキーム11に記述した手順などに従って起こさせることで実施可能である反応段階H。前記反応スキーム13に示す式XXVIII-aおよびXXVIII-cに従う中間体の調製は、式XXIX-aおよびXXIX-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のアルデヒドからヒドロキシアルキニルへの変換手順反応段階Mに従って起こさせることで実施可能である。前記変換は便利に式XXIX-aおよびXXIX-cで表される相当する中間体化合物に適切なマグネシウム反応体、例えばエチニルマグネシウムブロマイドなどを用いた処理を反応に不活性な適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で低温、例えば0°Cで例えば10分間に続いて中程度に高い温度、例えば25°Cで例えば30分間受けさせることで実施可能である。前記反応スキーム13に示す式XXIX-aおよびXXIX-cに従う中間体の調製は、式XXX-aおよびXXX-cで表される中間体化合物の反応を当該技術分野で公知のアルコールからカルボニルへの酸化手順、例えば反応スキーム11に記述した手順などに従って起こさせることで実施可能である反応段階H。Z3がアミンの保護基、例えばt-ブトキシカルボニル基などである式XXX-aおよびXXX-cで表される中間体化合物の調製は一般に文献に記述されている当該技術分野で公知のStrecker型手順に従って実施可能である。製薬学的組成物本発明は、また、ベータ-セルレターゼの阻害が有益である病気、例えばアルツハイマー病AD、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体認知症、ダウン症候群、卒中に関連した認知症、パーキンソン病に関連した認知症およびベータアミロイドに関連した認知症などを予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は治療的に有効な量の式Iに従う化合物および製薬学的に許容される担体または希釈剤を含有して成る。本有効成分を単独で投与することも可能ではあるが、それを製薬学的組成物として存在させる方が好適である。従って、本発明は、更に、本発明に従う化合物を製薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含有して成る製薬学的組成物も提供する。そのような担体または希釈剤は本組成物に含める他の材料と適合しかつそれの受益者にとって有害ではない意味で許容されるべきである。本発明の製薬学的組成物の調製は薬学的技術で良く知られている方法のいずれかを用いて実施可能である。治療的に有効な量の個々の化合物を有効成分として塩基形態または付加塩形態で製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を好ましくは単位投薬形態物、好適には全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどの形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透促進剤および/または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして/または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオンspot-on、軟膏などとして投与可能である。上述した製薬学的組成物を投薬単位形態に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書および本明細書の請求項で用いる如き投薬単位形態物は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ1杯、テーブルスプーン1杯など、そしてそれらを複数に分割したものである。投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式Iで表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、1日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして/または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。本製薬学的組成物の有効成分含有量を投与様式に応じて0.05から99重量、好適には0.1から70重量、より好適には0.1から50重量にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を1から99.95重量、好適には30から99.9重量、より好適には50から99.9重量にするパーセントは全部当該組成物の総重量を基準。本化合物は全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどで使用可能である。本化合物を好適には経口投与する。投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式Iに従う個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、1日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして/または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。単一の投薬形態物を生じさせる目的で担体材料と一緒にすることが可能な式Iで表される化合物の量は、治療すべき病気、哺乳動物種および個々の投与様式に応じて変わるであろう。しかしながら、一般的指針として、本発明の化合物の適切な単位用量に含める活性化合物の量は好適には例えば0.1mgから約1000mgであり得る。好適な1単位用量は1mgから約500mgの範囲である。より好適な1単位用量は1mgから約300mgの範囲である。更により好適な1単位用量は1mgから約100mgの範囲である。そのような単位用量を日に2回以上、例えば日に2、3、4、5または6回、好適には日に1または2回投与することで70kgの成人の総投薬量が被験者の体重1kg当たり投与毎に0.001から約15mgの範囲内になるようにしてもよい。好適な投薬量は被験者の体重1kg当たり投与毎に0.01から約1.5mgであり、そのような治療を数週間または数カ月、ある場合には数年延長してもよい。しかしながら、個々の患者いずれかに特定の投与量は様々な要因に依存すると理解し、そのような要因には、当該分野の技術者が充分に理解するように、用いる具体的化合物が示す活性、治療すべき個人の年齢、体重、一般的健康状態、性および食事、投与時間および経路、排泄率、以前に投与されていた他の薬剤、および治療を行う個々の病気のひどさが含まれる。当業者に明らかであろうように、ある場合には前記範囲外の投薬量を用いる必要もあり得る。その上、臨床医または治療を行う医者は個々の患者の反応に関連させて治療を開始、中断、調整または終える方法および時を認識するであろうことを特記する。以下に示す実施例は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。実験部分本明細書の以下に示すm.p.は融点を意味し、aq.は水溶液を意味し、r.m.は反応混合物を意味し、r.t.は室温を意味し、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを意味し、DIPEはジイソプロピルエーテルを意味し、Et2Oはジエチルエーテルを意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、DMFはジメチルホルムアミドを意味し、DCMはジクロロメタンを意味し、AcOEtは酢酸エチルを意味し、AcOHは酢酸を意味し、MeOHはメタノールを意味し、EtOHはエタノールを意味し、racはラセミを意味し、sat.は飽和を意味し、SFCは超臨界液クロを意味し、SFC-MSは超臨界液クロ/質量分析を意味し、LCMSは液クロ/質量分析を意味し、HPLCは高性能液クロを意味し、DMTMMは4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロライドを意味し、HATUはヘキサフルオロ燐酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニイウムを意味する。A.中間体の製造実施例A1中間体1:ラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモフェニル-プロパンニトリルの製造3-ブロモアセトフェノン20g、100ミリモルとNH4Cl11g、200ミリモルをNH3/MeOH400mLに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにトリメチルシリルシアニド20g、200ミリモルを加えた。その混合物を室温で4日間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をAcOEt100mLで取り上げた。固体を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることでラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモフェニル-プロパンニトリル20g、86の収率を得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A2中間体2:ラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモフェニルプロピオン酸メチルの製造ラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモフェニル-プロピオニトリル20g、88.9ミリモルをHCl/MeOH500mLに溶解させた後、その混合物を4日間還流させた。室温に冷却した後、AcOEt100mLおよび水100mLを加えて、その混合物にAcOEt2x100mLを用いた抽出を受けさせた。その水層を一緒にしてアンモニア水溶液でpHが8になるまで塩基性にした後、AcOEt5x100mLを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥Na2SO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることでラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル10.6g、46の収率を油として得た。実施例A3中間体3:ラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモフェニルプロパン-1-オールの製造ラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル7.5g、29.1ミリモルをTHF200mLに入れることで生じさせた溶液を-15°Cで撹拌しながらこれに水素化リチウムアルミニウムTHF中1M、22mL、22ミリモルを滴下した。その混合物を放置して1時間かけてゆっくりと0°Cになるまで温めた。次に、更にTHF150mLを加えた後、飽和Na2SO4を水素がそれ以上生じなくなるまで滴下した。次に、無水Na2SO4を加えた後、室温で一晩撹拌したままにした。その混合物の濾過をケイソウ土を用いて行い、THFで濯いだ後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をDCMに0/100から3/97で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモフェニルプロパン-1-オール5.70g、85の収率を油として得た。実施例A4中間体4:R-2-アミノ-2-3-ブロモフェニルプロパン-1-オールの製造ラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモフェニルプロパン-1-オールのサンプル15.4gを調製用SFC[Chiralpak商標DaicelADx250mmを使用、可動相CO2、iPrNH2が0.2のMeOH]で相当する鏡像異性体に分離することでR-2-アミノ-2-3-ブロモフェニルプロパン-1-オール7.21g、40の収率を得た。αD:-14.9 ゚589nm、c0.2946重量/体積、MeOH、20°C実施例A5中間体5:ラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバミン酸t-ブチルの製造ラセミ-2-アミノ-2-3-ブロモフェニルプロパン-1-オール1.7g、7.39ミリモルを飽和NaHCO315mLとTHF15mLの混合物に入れることで生じさせた溶液を0°Cで撹拌しながらこれにジ-t-ブチルジカーボネート4.84g、22.16ミリモルを分割して加えた。その混合物を0°Cで10分間そして室温で15時間撹拌した。その混合物を氷水浴で冷却しそして撹拌しながらKHSO4でpHが1-2になるまで酸性にした。有機層を分離した後、水層にさらなる抽出をAcOEtを用いて受けさせた。その有機層を一緒にして分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtをDCMに0/100から20/80で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバミン酸t-ブチルエステル2.36g、93の収率を無色の油として得た。実施例A6中間体6:ラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバミン酸t-ブチルの製造ラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバミン酸t-ブチルエステル2.3g、6.97ミリモルを無水DCM45mLに入れることで生じさせた0°Cの溶液にDess-Martinペリオジナン3.55g、8.36ミリモルを分割して5分かけて加えた。その混合物を0°Cで10分間そして室温で1時間撹拌した。その反応混合物の反応をNaHCO3飽和水溶液に続いてNaHSO3飽和水溶液で消滅させた。次に、Et2Oを加えた後の混合物を室温で30分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらなる抽出をEt2Oを用いて受けさせた。その有機層を一緒にして分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMで精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-[1-3-ブロモフェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバミン酸t-ブチルエステル2g、88の収率を無色の油として得た。実施例A7中間体7:ラセミ-[1-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-ブト-3-イニル]カルバミン酸t-ブチルの製造ラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバミン酸t-ブチルエステル1.96g、5.97ミリモルをTHF60mLに入れることで生じさせた0°Cの溶液に窒素下でTHF中0.5Mのエチニルマグネシウムブロマイド23.89mL、11.94ミリモルを滴下した。その混合物を0°Cで15分間そして室温で30分間撹拌した。その混合物にNH4Cl飽和水溶液を用いた希釈そしてDCMを用いた抽出を受けさせた。有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることでラセミ-[1-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-ブト-3-イニル]カルバミン酸t-ブチルエステル2.11g、99の収率を油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A8中間体8:ラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-1-メチル-2-オキソ-ブト-3-イニル]カルバミン酸t-ブチルの製造ラセミ-[1-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-ブト-3-イニル]カルバミン酸t-ブチルエステル2.12g、5.97ミリモルを無水DCM20mLに入れることで生じさせた0°Cの溶液にDess-Martinペリオジナン3.04g、7.16ミリモルを分割して5分かけて加えた。その混合物を0°Cで10分間そして室温で1時間撹拌した。その反応混合物の反応をNaHCO3飽和水溶液に続いてNaHSO3飽和水溶液で消滅させた。次に、Et2Oを加えた後の混合物を室温で30分間撹拌した。有機層を分離した後、水層にさらなる抽出をEt2Oを用いて受けさせた。その有機層を一緒にして分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMで精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-[1-3-ブロモフェニル-1-メチル-2-オキソ-ブト-3-イニル]カルバミン酸t-ブチルエステル1.89g、90の収率を油として得た。実施例A9中間体9:ラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチル]カルバミン酸t-ブチルの製造ラセミ-[1-3-ブロモフェニル-1-メチル-2-オキソ-ブト-3-イニル]カルバミン酸t-ブチルエステル1.8g、5.11ミリモルをEtOH30mLに入れることで生じさせた溶液に水加ヒドラジン2.48g、51.10ミリモルを加えた後、その混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、その残留物をDCMに溶解させた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から50/50で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-[1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチル]カルバミン酸t-ブチルエステル1.62g、87の収率を白色の固体として得た。実施例A10中間体10:ラセミ-1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエタンアミンの製造ラセミ-[1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチル]カルバミン酸t-ブチルエステル1.65g、4.51ミリモルに室温でジオキサン中4Mの塩酸7.88mL、31.54ミリモルを加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をDCMに入れて懸濁させた後、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることでラセミ-1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチルアミン1.2g、100の収率を白色の固体として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A11中間体11:ラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチル]2-クロロ-アセトアミドの製造ラセミ-1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチルアミン1.2g、4.51ミリモルをDCM20mLに入れることで生じさせた溶液にDIPEA1.18mL、6.77ミリモルを加えた後、その混合物を氷浴で冷却した。次に、クロロアセチルクロライド0.40mL、4.96ミリモルを加えた後の混合物を0°Cで3時間撹拌した。その混合物にNH4Cl飽和水溶液を用いた希釈そしてDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から20/80で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮した。その残留物をEtOH10mLとNaHCO3飽和水溶液1mLに溶解させた後、その混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物を水で希釈した後、生成物をDCMで抽出した。その有機層を一緒にして真空下で濃縮することでラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチル]2-クロロ-アセトアミド1.22g、79の収率を無水の油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A12中間体12:ラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オンの製造水素化ナトリウム0.28g、7.12ミリモルをTHF40mLに入れることで生じさせた0°Cの懸濁液に窒素下でラセミ-N-[1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチル]2-クロロ-アセトアミド1.22g、3.56ミリモルをTHF40mLに入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を0°Cで1時間撹拌した。その混合物を水で希釈した後、生成物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに50/50から100/0で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オン0.7g、64の収率を白色の固体として得た。実施例A13中間体13:ラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオンの製造ラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オン0.7g、2.29ミリモルをピリジン10mLに入れることで生じさせた溶液に五硫化燐1.02g、4.57ミリモルを加えた後、その混合物を95°Cに18時間加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から100/0で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオン0.45g、61の収率を白色の固体として得た。実施例A14中間体14:ラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造ラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオン0.45g、1.40ミリモルをEtOH50mLに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにNH4Cl0.15g、2.79ミリモルを加えた後、その混合物を80°Cに28時間加熱した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をDCMに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をAcOEtに0/100から20/80で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イルアミン0.42g、99の収率を黄色の固体として得た。実施例A15中間体15:ラセミ-4-[3-ベンゾヒドリリデンアミノ-フェニル]-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造窒素下の密封型管内でラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イルアミン0.39g、1.28ミリモルとトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.12g、0.13ミリモルとラセミ-2、2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.24g、0.38ミリモルとナトリウムt-ブトキサド0.22g、2.3ミリモルの混合物に室温でトルエン10mLを加えた。その混合物を窒素で数分間フラッシュ洗浄した後、ベンゾフェノンイミン0.43mL、2.56ミリモルを加えて、その混合物を100°Cで2時間撹拌した。その混合物を冷却した後、水で希釈しそしてDCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;メタノール中7Mのアンモニア溶液をDCMに0/100から3/97で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-[3-ベンゾヒドリリデンアミノ-フェニル]-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イルアミン0.37g、70の収率を黄色の発泡体として得た。実施例A16中間体16:ラセミ-4-3-アミノフェニル-4-メチル-4,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造ラセミ-4-[3-ベンゾヒドリリデンアミノ-フェニル]-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イルアミン0.37g、0.9ミリモルをイソプロパノール10mLに入れることで生じさせた溶液にH2O中37の塩酸0.14mLを加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した。Et2Oを加えた後の混合物を15分間撹拌した。沈澱してきた固体を濾過で取り出し、Et2Oで洗浄した後、真空下で乾燥させた。その残留物をDCMに入れて懸濁させた後、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで白色の固体0.21g、97の収率として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A17中間体17:1H-ピラゾール-3-カルボン酸の製造3-メチルピラゾール4.2g、5.15ミリモルを水100mLに入れることで生じさせた溶液に過マンガン酸カリウム16.17g、102.31ミリモルを水150mLに入れることで生じさせた溶液を加えた後、その混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、不溶な物質を濾過で除去した。その濾液を濃縮して30mLにした後、2NのHClを固体が沈澱するまで加えた。その固体を濾過で取り出し、冷水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで1H-ピラゾール-3-カルボン酸3.1g、54の収率を白色の固体として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A18中間体18:1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルの製造1H-ピラゾール-3-カルボン酸1g、8.92ミリモルをMeOH65mLに入れることで生じさせた溶液を0°Cで撹拌しながらこれに硫酸5.8mLを滴下した。この滴下が終了した後の混合物を室温に温めて18時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した後、その残留物を水に溶解させそしてNaHCO3飽和水溶液で塩基性にした。その混合物にAcOEtを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル0.7g、62の収率を白色の固体として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A19中間体19:1-ジメチルスルファモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルの製造1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル3.45g、27.36ミリモルをTHF20mLに入れることで生じさせた0°Cの溶液に水素化ナトリウム1.57g、41.03ミリモルを加えた。その混合物を0°Cで30分間撹拌した。次に、塩化ジメチルスルファモイル4.41mL、41.03ミリモルを加えた後の混合物を室温に温めて18時間撹拌した。その混合物を水で希釈した後、生成物をAcOEtで抽出した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から10/90で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで1-ジメチルスルファモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル4.8g、75の収率を無色の油として得た。実施例A20中間体20:1-ジメチルスルファモイル-N-メトキシ-N-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの製造1-ジメチルスルファモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル4g、17.15ミリモルと塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミン2.18g、22.29ミリモルをDCM20mLに入れて撹拌した。その混合物を窒素でフラッシュ洗浄した後、-78°Cに冷却した。次に、イソプロピルマグネシウムクロライドの溶液THF中2M24.01mL、48.02ミリモルを滴下した。この滴下が終了した後の混合物を室温に温めて一晩撹拌した。その混合物の反応をNH4Cl飽和水溶液で消滅させた後、生成物をAcOEtで抽出した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から100/0で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで1-ジメチルスルファモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド3.2g、71の収率を淡黄色の油として得た。実施例A21中間体21:3-3-クロロフェニルカルボニル]-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造1-ジメチルスルファモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド1.60g、6.11ミリモルをTHF20mLに入れることで生じさせた-78°Cの溶液に窒素下で3-クロロフェニルマグネシウムブロマイドの溶液THF中0.5M15.89mL、7.95ミリモルを加えた。その混合物を-78°Cで1時間撹拌した後、更に室温で5時間撹拌した。その混合物の反応をNH4Cl飽和水溶液で消滅させた後、生成物をAcOEtで抽出した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から10/90で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで3-3-クロロ-ベンゾイル-1H-ピラゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド1.68g、88の収率を淡黄色の固体として得た。実施例A22中間体22:3-{[t-ブチルスルフィニルイミノ]3-クロロフェニルメチル}-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造3-3-クロロ-ベンゾイル-1H-ピラゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド1.68g、5.35ミリモルと2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.71g、5.89ミリモルをトルエン32mLに入れることで生じさせた混合物に窒素下でチタンIVイソプロポキサイド3.22mL、10.71ミリモルを加えた。その混合物を110°Cで24時間撹拌した。その混合物を冷却した後、食塩水を急速撹拌しながらこれに注ぎ込んだ。その混合物の濾過をケイソウ土に通して行った後、その濾過ケーキをAcOEtで洗浄した。その濾液を分液漏斗に移して、有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から10/90で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで3-[3-クロロ-フェニル-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ-メチル]-ピラゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド2.17g、97の収率を黄色の油として得た。実施例A23中間体23:3-[1-t-ブチルスルフィニルアミノ-1-3-クロロフェニルエチル]-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造3-[3-クロロ-フェニル-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ-メチル]-ピラゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド2.2g、5.28ミリモルをTHF25mLに入れることで生じさせた0°Cの溶液に窒素下でメチルマグネシウムブロマイド15.08mL、21.11ミリモルを加えた。その混合物を0°Cで2時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液で反応を消滅させた後、生成物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から100/0で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで3-[1-3-クロロ-フェニル-1-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ-エチル]-ピラゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド2.28g、99の収率を無色の油として得たが、これを放置すると固化した。実施例A24中間体24:ラセミ-1-3-クロロフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエタンアミンの製造3-[1-3-クロロ-フェニル-1-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ-エチル]-ピラゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド2.29g、5.28ミリモルをMeOH5mLに入れることで生じさせた溶液にジオキサン中4Mの塩酸19.79mL、79.15ミリモルを加えた後、その混合物を密封型管に入れて80°Cで18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をNaHCO3飽和水溶液の中に注ぎ込んだ後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることでラセミ-1-3-クロロフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチルアミン1g、86の収率を淡黄色の固体として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A25中間体25:ラセミ-2-クロロ-N-[1-3-クロロフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチル]-アセトアミドの製造中間体25の合成を実施例A11に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体241g、4.51ミリモルを用いて出発することで中間体25を白色の固体として得た0.73g、54の収率。実施例A26中間体26:ラセミ-4-3-クロロフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オンの製造中間体26の合成を実施例A12に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体250.73g、2.43ミリモルを用いて出発することで中間体26を白色の固体として得た0.45g、71の収率。実施例A27中間体27:ラセミ-4-メチル-4-3-ピリミジン-5-イルフェニル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オンの製造ラセミ-4-3-クロロフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オン0.13g、0.50ミリモルとピリミジン-5-ボロン酸0.19g、1.49ミリモルと2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル0.061g、0.149ミリモルと燐酸カリウム0.21g、0.99ミリモルをトルエン5mLとEtOH0.5mLに入れることで生じさせた懸濁液を室温で撹拌しながらこれに窒素下で酢酸ジパラジウムII0.017g、0.075ミリモルを加えた。その混合物をマイクロ波照射下において150°Cで30分間撹拌した。次に、その混合物をケイソウ土に通して濾過した後、AcOEtで洗浄した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtで精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-メチル-4-3-ピリミジン-5-イルフェニル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オン0.09g、59の収率を白色の固体として得た。実施例A28中間体28:ラセミ-4-メチル-4-3-ピリミジン-5-イルフェニル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオンの製造ラセミ-4-メチル-4-3-ピリミジン-5-イルフェニル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオン0.09g、0.30ミリモルをピリジン2mLに入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにLawesson試薬0.14g、0.35ミリモルを加えた。その混合物を95°Cで18時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から20/80で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-メチル-4-3-ピリミジン-5-イルフェニル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオン0.02g、21の収率を白色の固体として得た。実施例A29中間体29:ラセミ-4-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オンの製造ラセミ-4-3-クロロ-フェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オン0.17g、0.65ミリモルと5-メトキシピリジン-3-ボロン酸0.15g、0.97ミリモルと2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル0.080g、0.195ミリモルと燐酸カリウム0.28g、1.30ミリモルをトルエン2mLとEtOH0.2mLに入れることで生じさせた懸濁液を室温で撹拌しながらこれに窒素下で酢酸ジパラジウムII0.022g、0.097ミリモルを加えた。その混合物をマイクロ波照射下において150°Cで30分間撹拌した。次に、その混合物をケイソウ土に通して濾過した後、AcOEtで洗浄した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtで精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オン0.11g、51の収率を白色の固体として得た。実施例A30中間体30:ラセミ-4-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオンの製造ラセミ-4-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オン0.11g、0.31ミリモルと五硫化燐0.07g、0.31ミリモルの混合物にピリジン3mLを加えた後、その混合物を80°Cに5時間加熱した。次に、更に五硫化燐0.07g、0.31ミリモルを加えた後の混合物を100°Cに18時間加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOHをDCMに0/100から3/97で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオン0.1g、93の収率を白色の固体として得た。実施例A31中間体31:ラセミ-4-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオンの製造ラセミ-4-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オン3g、8.77ミリモル[中間体ラセミ-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オンに関してこの上で記述した手順と同じ手順に従って調製]をピリジン30mLに入れることで生じさせた溶液に五硫化燐2.53g、11.40ミリモルを加えた後、その混合物を95°Cに18時間加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から40/60で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオン2.4g、76の収率を白色の固体として得た。実施例A32中間体32:ラセミ-4-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造ラセミ-4-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオン2.4g、6.7ミリモルをEtOH中2Mのアンモニア67mLに入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにNH4Cl0.72g、13.4ミリモルを加えた後、その混合物を85°Cに18時間加熱した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をDCMに入れて懸濁させそして水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をAcOEtに0/100から20/80で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでラセミ-4-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イルアミン1.8g、78の収率を黄色の固体として得た。実施例A33中間体33:R-N-[1-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバミン酸t-ブチルの製造中間体33の合成を実施例A5に記述した方策と同じ方策に従って実施した。R-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オール4.7g、20.43ミリモルを用いて出発することで中間体33を無色の油6.4g、95の収率として得たが、これは放置すると固化した。実施例A34中間体34:R-N-[1-3-ブロモフェニル-1-メチル-2-オキソ-エチル]カルバミン酸t-ブチルの製造中間体34の合成を実施例A6に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体336.4g、19.38ミリモルを用いて出発することで中間体34を無色の油5.7g、90の収率として得たが、これは放置すると固化した。実施例A35中間体35:1R,2Rと1R,2S-N-[1-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-ブト-3-ニイル]カルバミン酸t-ブチルのジアステレオ異性体混合物の製造中間体35の合成を実施例A7に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体345.7g、17.38ミリモルを用いて出発することで中間体35をジアステレオ異性体混合物5.4g、88の収率として油の状態で得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A36中間体36:R-N-[1-3-ブロモフェニル-1-メチル-2-オキソ-ブト-3-イニル]カルバミン酸t-ブチルの製造中間体36の合成を実施例A8に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体355.4g、15.24ミリモルを用いて出発することで中間体36を淡黄色の油5.3g、99の収率として得た。実施例A37中間体37:R-N-[1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエチル]カルバミン酸t-ブチルの製造中間体37の合成を実施例A9に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体365.3g、15.05ミリモルを用いて出発することで中間体37を発泡体5g、91の収率として得た。実施例A38中間体38:R-1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イルエタンアミンの製造中間体38の合成を実施例A10に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体375g、13.65ミリモルを用いて出発することで中間体38を白色の固体3.5g、96の収率として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A39中間体39:R-N-[1-3-ブロモフェニル-1-1H-ピラゾール-3-イル-エチル]-2-クロロ-アセトアミドの製造中間体39の合成を実施例A11に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体383.5g、13.15ミリモルを用いて出発することで中間体39を無色の油3.5g、78の収率として得た。実施例A40中間体40:R-4-3-ブロモフェニル-4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オンの製造中間体40の合成を実施例A12に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体393.5g、10.22ミリモルを用いて出発することで中間体40を白色の固体2.15g、69の収率として得た。実施例A41中間体41:R-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオンの製造中間体41の合成を実施例A13に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体402.1g、6.86ミリモルを用いて出発することで中間体41を発泡体1.8g、81の収率として得た。実施例A42中間体42:R-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造R-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオン1.8g、5.59ミリモルをメタノール中7Nのアンモニア溶液11.97mL、83.79ミリモルに入れることで生じさせた混合物を密封型管内で撹拌しながらこれに32のアンモニア水溶液11.9mL、201.1ミリモルを加えた。その混合物を60°Cで90分間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を水およびNa2CO3飽和水溶液で希釈した後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥Na2SO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をDCMに0/100から2/98から3/97から10/90で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することでR-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミン1.4g、82の収率を黄色の固体として得た。実施例A43中間体43:N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造3-トリフルオロメチルピラゾール5.5g、40.42ミリモルをアセトニトリル50mLに入れることで生じさせた0°Cの溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン5.44g、48.5ミリモルおよびジメチルスルファモイルクロライド4.76mL、44.46ミリモルを加えた。その混合物を室温に温めて18時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した後、その残留物を水で希釈した。生成物をAcOEtで抽出した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMで精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体439.4g、95の収率を無色の油として得た。実施例A44中間体44:5-[3-ブロモフェニルヒドロキシルメチル]-N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造中間体438.4g、34.54ミリモルをTHF125mLに入れることで生じさせた-78°Cの溶液に窒素下でブチルリチウムの溶液ヘキサン中2.5M15.2mL、37.9ミリモルを加えた。その混合物を-78°Cで45分間撹拌した後、2-ブロモベンズアルデヒド6mL、51.8ミリモルを滴下した。その反応混合物を-78°Cで30分間撹拌した後、室温に温めて1時間撹拌した。その混合物の反応をNH4Cl飽和水溶液で消滅させた後、生成物をAcOEtで抽出した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMをヘプタンに0/100から10/90で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体4413.2g、89の収率を無色の油として得た。実施例A45中間体45:5-[3-ブロモフェニルカルボニル]-N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造中間体4414.5g、33.86ミリモルを1,4-ジオキサン150mLに入れることで生じさせた溶液に二酸化マンガン15.4g、169.3ミリモルを加えた。その混合物を120°Cで3時間撹拌した。その反応混合物を40°Cに冷却した後、ケイソウ土に通して濾過した。溶媒を真空下で蒸発させることで中間体4525.6g、97の収率を白色の固体として得て、これをそのまま次の段階で用いた。実施例A46中間体46:5-[3-ブロモフェニル[t-ブチルスルフィニルイミノ]メチル]-N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造中間体4510g、23.46ミリモルと2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド3.128g、25.81ミリモルをトルエン140mLに入れることで生じさせた混合物に窒素下でチタンIVイソプロポキサイド11.35mL、46.9ミリモルを加えた。その混合物を110°Cで8時間撹拌した。その混合物を冷却した後、食塩水に急速撹拌しながら注ぎ込んだ。その混合物をケイソウ土に通して濾過した後、濾過ケーキをAcOEtで洗浄した。その濾液を分液漏斗に移し、その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から10/90で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体464g、32の収率を黄色の油として得た。実施例A47中間体47:ラセミ-5-[1-3-ブロモフェニル-1-[t-ブチルスルフィニルアミノ]エチル]-N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造中間体464g、7.56ミリモルをTHF56mLに入れることで生じさせた-78°Cの溶液に窒素下でメチルマグネシウムブロマイドジエチルエーテル中3M、6.3mL、18.89ミリモルを加えた。その混合物を-78°Cで30分間撹拌した後、室温に温めて18時間撹拌した。その反応混合物の反応をNH4Cl飽和水溶液で消滅させた後、生成物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から100/0で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体473.6g、87の収率を無色の油として得たが、これは放置すると固化した。実施例A48中間体48:ラセミ-5-[1-アミノ-1-3-ブロモフェニルエチル]-N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造中間体473.6g、6.6ミリモルをMeOH5mLに入れることで生じさせた溶液にジオキサン中4Mの塩酸24.7mL、99ミリモルを加えた後、その混合物を密封型管に入れて80°Cで18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をNaHCO3飽和水溶液の中に注ぎ込んだ後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノールをDCMに0/100から2/98で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体481.5g、54の収率を淡黄色の固体として得た。実施例A49中間体49:ラセミ-N-{1-3-ブロモフェニル-1-[3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]エチル}-2-クロロアセトアミドの製造中間体481.5g、4.49ミリモルをDCM20mLに入れることで生じさせた溶液にDIPEA1.9mL、11.2ミリモルを加えた後、その混合物を氷浴で冷却した。次に、クロロアセチルクロライド0.429mL、5.38ミリモルを加えた後の混合物を0°Cで3時間撹拌した。その混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈した後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から30/70で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体491.1g、60の収率を淡黄色の固体として得た。実施例A50中間体50:ラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オンの製造水素化ナトリウム0.214g、5.36ミリモルをTHF40mLに入れることで生じさせた0°Cの懸濁液に窒素下で中間体491.1g、2.68ミリモルをTHF40mLに入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を0°Cで1時間撹拌した。その混合物を水で希釈した後、生成物をDCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から20/80で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体500.92g、92の収率を白色の固体として得た。実施例A51中間体51:ラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオンの製造中間体500.92g、2.46ミリモルをピリジン10mLに入れることで生じさせた溶液に五硫化燐0.82g、3.69ミリモルを加えた後、その混合物を90°Cに18時間加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮した後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;AcOEtをDCMに0/100から100/0で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体510.27g、28の収率を淡黄色の固体として得た。実施例A52中間体52:ラセミ-4-3-ブロモフェニル-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体510.27g、0.69ミリモルをEtOH中2Mのアンモニア6mLに入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにNH4Cl0.148g、2.77ミリモルを加えた後、その混合物を80°Cに18時間加熱した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をDCMに入れて懸濁させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をDCMに0/100から2/98で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体520.195g、75の収率をベージュ色の固体として得た。実施例A53中間体53:ラセミ-5-[5-ブロモ-2-フルオロフェニルヒドロキシメチル]-N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造中間体53の合成を実施例A44に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体4317g、69.9ミリモルを用いて出発することで中間体53を無色の油28g、76の収率として得た。実施例A54中間体54:ラセミ-5-[5-ブロモ-2-フルオロフェニルカルボニル]-N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造中間体54の合成を実施例A45に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体5328g、53.3ミリモルを用いて出発することで中間体54を白色の固体25.6g、97の収率として得て、これをそのまま次の段階で用いた。実施例A55中間体55:ラセミ-5-[5-ブロモ-2-フルオロフェニル[t-ブチルスルフィニルイミノ]メチル]-N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造中間体55の合成を実施例A46に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体5425.6g、57.6ミリモルを用いて出発することで中間体55を淡黄色の固体21g、67の収率として得た。実施例A56中間体56:ラセミ-5-[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-[t-ブチルスルフィニルアミノ]エチル]-N,N-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造中間体56の合成を実施例A47に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体5521g、38.36ミリモルを用いて出発することで中間体56を無色の油19g、88の収率として得たが、これは放置すると固化した。実施例A57中間体57:ラセミ-1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-[3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]エタンアミンの製造中間体5618.7g、33.2ミリモルにメタノール中1.25Mの塩酸159mL、199ミリモルを加えた後、その混合物を密封型管に入れて60°Cで3時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をNaHCO3飽和水溶液の中に注ぎ込んだ後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで中間体5711.5g、98の収率を淡黄色の固体として得て、これをさらなる精製なしにそのまま次の段階で用いた。実施例A58中間体58:ラセミ-N-{1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-[3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]エチル}-2-クロロアセトアミドの製造中間体58の合成を実施例A49に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体5711.5g、32.66ミリモルを用いて出発することで中間体58を淡黄色の固体6.6g、47の収率として得た。実施例A59中間体59:ラセミ-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オンの製造中間体59の合成を実施例A50に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体586.6g、15.4ミリモルを用いて出発することで中間体59を白色の固体6g、99の収率として得た。実施例A60中間体60:ラセミ-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオンの製造中間体594g、10.2ミリモルをジオキサン80mLに入れることで生じさせた溶液に五硫化燐2.27g、10.2ミリモルを加えた後、その混合物を80°Cに18時間加熱した。その反応混合物をケイソウ土に通して濾過した。次に、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMで精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体602.3g、55の収率を淡黄色の固体として得た。実施例A61中間体61:ラセミ-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体61の合成を実施例A52に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体602g、4.9ミリモルを用いて出発することで中間体61を白色の固体1.5g、78の収率として得た。実施例A62中間体62:ラセミ-4-[5-ベンズヒドリリデンアミノ-2-フルオロフェニル]-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体62の合成を実施例A15に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体610.67g、1.59ミリモルを用いて出発することで中間体62を淡黄色の固体0.53g、67の収率として得た。実施例A63中間体63:ラセミ-4-5-アミノ-2-フルオロフェニル-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体63の合成を実施例A16に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体620.525g、1.07ミリモルを用いて出発することで中間体63を淡黄色の固体0.225g、64の収率として得た。実施例A64中間体64:5-ブロモ-2-フルオロフェニルオキソ酢酸の製造5’-ブロモ-2’-フルオロアセトフェノン[CAS198477-89-3、70g、322ミリモルおよび二酸化セレン71.6g、645ミリモルをピリジン520mLに溶解させた。その反応混合物を100°Cで2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、1NのHCl水溶液を加えた。その水層にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥Mg2SO4させ、濾過した後、真空下で濃縮することで中間体6462g、78の収率を得て、これをそのまま次の反応で用いた。実施例A65中間体65:5-ブロモ-2-フルオロフェニルオキソ酢酸t-ブチルの製造中間体6450g、202ミリモルをトルエン500mLに入れることで生じさせた溶液を0°Cで撹拌しながらこれに塩化チオニル72g、607ミリモルを滴下した。その混合物を60°Cで1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。DCMを加えた後の混合物を再び真空下で濃縮した。粗生成物をDCM100mLに溶解させた。t-ブタノール30g、404ミリモル、ピリジン16mL、202ミリモルおよび無水DCM100mLを注意深く加えた。その混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMで精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体6545.5g、74の収率を得た。実施例A66中間体66:S-5-ブロモ-2-フルオロフェニル[t-ブチルスルフィニルイミノ]酢酸1-メチルエチルの製造中間体6543g、142ミリモルとS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド25.8g、212ミリモルをn-ヘプタン1000mLに入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにチタンIVイソプロポキサイド85mL、283ミリモルを加えた。その混合物を80°Cで18時間撹拌した。その混合物に濃縮を真空下である程度受けさせた後、EtOAcによる希釈を受けさせた。その混合物を室温に冷却した後、水を加えた。その結果として得た混合物の濾過をケイソウ土の詰め物を用いて行った後、EtOAcそして水で濯いだ。有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶離剤:n-ヘプタン/EtOAcを90/10から80/20で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体6644g、79の収率を得た。実施例A67中間体67:2R-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-[[S-t-ブチルスルフィニル]アミノ]-2-シクロプロピル酢酸イソプロピルの製造中間体66をDCM388mLに入れることで生じさせた溶液を-78°Cで撹拌しながらこれにシクロプロピルマグネシウムブロマイド0.5M、174mL、87ミリモルを滴下した。その混合物を前記温度で30分間撹拌した後、飽和NH4Cl溶液に続いて水を添加することで反応を消滅させた。その混合物にDCMを用いた抽出を受けさせた。有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで中間体6726.4g、98の収率を黄色がかった油として得て、それをそのまま次の段階で用いた。実施例A68中間体68:2R-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-シクロプロピル酢酸イソプロピルの製造中間体6723.9g、55ミリモルをジオキサン中4MのHCl溶液27mLに入れることで生じさせた溶液を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶解させた後、飽和NaHCO3を加えた。その混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、真空下で濃縮することで中間体6816.6g、91の収率を黄色がかった油として得て、それをそのまま次の段階で用いた。実施例A69中間体69:2R-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-シクロプロピル-エタノールの製造中間体6816.6g、50.2ミリモルをTHF346mLに入れることで生じさせた溶液を-15°Cで撹拌しながらこれに水素化リチウムアルミニウムTHF中1M、38mL、38ミリモルを滴下した。その混合物を1時間撹拌しながらゆっくりと0°Cに温めた。この混合物に固体状のNa2SO4十水化物を気体の発生がそれ以上観察されなくなるまで加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物の濾過をケイソウ土の詰め物を用いて行った後、THFで濯いだ。有機層を集めて真空下で蒸発乾固させた後、その結果として得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH中7MのNH3/DCMを0/100から3/97で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体6913.7g、定量的収率を黄色の油として得た。実施例A70中間体70:[1R-1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル]カルバミン酸t-ブチルの製造中間体70の合成を実施例A5に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体694.35g、6.03ミリモルを用いて出発することで中間体70を黄色の油3.29gとして得たが、これは放置すると固化した。実施例A71中間体71:[1R-1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-シクロプロピル-2-オキソエチル]カルバミン酸t-ブチルの製造中間体71の合成を実施例A6に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体704.52g、12.08ミリモルを用いて出発することで中間体71を淡黄色の油4g、89の収率として得た。実施例A72中間体72:[1R-1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシブト-3-イン-1-イル]カルバミン酸t-ブチルの製造中間体72の合成を実施例A7に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体714g、10.75ミリモルを用いて出発することで中間体72をジアステレオ異性体混合物3.9g、91の収率として油の状態で得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A73中間体73:[1R-1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-シクロプロピル-2-オキソブト-3-イン-1-イル]カルバミン酸t-ブチルの製造中間体73の合成を実施例A8に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体723.9g、9.8ミリモルを用いて出発することで中間体73を黄色の油3.4g、88の収率として得た。実施例A74中間体74:N-[R-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルメチル]カルバミン酸t-ブチルの製造中間体74の合成を実施例A9に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体733.4g、8.58ミリモルを用いて出発することで中間体74を発泡体3.45g、98の収率として得た。実施例A75中間体75:R-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルメタンアミンの製造中間体75の合成を実施例A10に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体743.45g、8.41ミリモルを用いて出発することで中間体75を黄色の発泡体2.85gとして得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。実施例A76中間体76:N-[R-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルメチル]-2-クロロ-アセトアミドの製造中間体76の合成を実施例A11に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体752.8g、9.03ミリモルを用いて出発することで中間体76を固体1.03g、30の収率として得た。実施例A77中間体77:R-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-シクロプロピル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-オンの製造中間体77の合成を実施例A12に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体760.765g、1.98ミリモルを用いて出発することで中間体77を白色の固体0.52g、75の収率として得た。実施例A78中間体78:R-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-シクロプロピル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-チオンの製造中間体78の合成を実施例A13に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体770.62g、1.77ミリモルを用いて出発することで中間体78を淡赤色の固体0.46g、70の収率として得た。実施例A79中間体79:R-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-シクロプロピル-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体780.46g、1.26ミリモルをメタノール中7Nのアンモニア溶液7mL、49ミリモルに入れることで生じさせた混合物を密封型管内で撹拌しながらこれに32のアンモニア水溶液3mL、50.7ミリモルを加えた。その混合物を70°Cで8時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を水およびNa2CO3飽和水溶液で希釈した後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥Na2SO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をDCMに0/100から2/98から3/97から10/90で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで中間体790.34g、78の収率を黄色の発泡体として得た。実施例A80中間体80:R-4-[5-ベンズヒドリリデンアミノ-2-フルオロフェニル]-4-シクロプロピル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体80の合成を実施例A15に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体790.34g、0.974ミリモルを用いて出発することで中間体80を黄色の固体0.38g、61の収率として得た。実施例A81中間体81:R-4-5-アミノ-2-フルオロフェニル-4-シクロプロピル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体81の合成を実施例A16に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体800.38g、0.845ミリモルを用いて出発することで中間体81を淡黄色の固体0.16g、66の収率として得た。最終的化合物の製造実施例B1化合物1:ラセミ-4-メチル-4-3-ピリミジン-5-イルフェニル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体280.026g、0.081ミリモルをEtOH3mLに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにNH4Cl0.007g、0.121ミリモルを加えた後、その混合物を75°Cに18時間加熱した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をDCMに溶解させて、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をAcOEtに0/100から20/80で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで化合物10.02g、81の収率を淡黄色の固体として得た。実施例B2化合物2:ラセミ-4-[3-5-メトキシピリジン-3-イル-フェニル]-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造化合物2の合成を実施例B1に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体300.1g、0.285ミリモルを用いて出発することで化合物2を白色の固体0.06g、63の収率として得た。実施例B3化合物3:ラセミ-N-[3-6-アミノ-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イルフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの製造5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸0.15g、0.96ミリモルとHATU0.40g、1.04ミリモルをDCM15mLに入れることで生じさせた懸濁液にN,N-ジメチルアニリン0.24mL、1.92ミリモルを加えた。その混合物を室温で10分間撹拌した。次に、中間体160.21g、0.87ミリモルを加えた後の混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈した後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をDCMに0/100から5/95で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで化合物30.070g、21の収率を白色の固体として得た。実施例B4化合物4:ラセミ-4-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体320.15g、0.44ミリモルとピリミジン-5-ボロン酸0.16g、1.32ミリモルと炭酸カリウム0.18g、1.32ミリモルを1,4-ジオキサン4mLとエタノール0.4mLに入れることで生じさせた懸濁液を室温で撹拌しながらこれに窒素下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.025g、0.02ミリモルを加えた。その混合物をマイクロ波照射下において150°Cで30分間撹拌した。次に、その混合物を水で希釈した後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をDCMに0/100から3/97で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで化合物40.081g、54の収率を白色の固体として得た。実施例B5化合物7:R-4-3’-メトキシビフェニル-3-イル-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体420.15g、0.49ミリモルと5-メトキシピリジン-3-ボロン酸0.23g、1.48ミリモルと炭酸カリウム0.20g、1.48ミリモルを1,4-ジオキサン4mLとエタノール0.4mLに入れることで生じさせた懸濁液を室温で撹拌しながらこれに窒素下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.028g、0.025ミリモルを加えた。その混合物をマイクロ波照射下において150°Cで30分間撹拌した。次に、その混合物を水で希釈した後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をDCMに0/100から3/97で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮することで化合物70.12g、73の収率を白色の固体として得た。実施例B6化合物10:S-N-[3-6-アミノ-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドと化合物11:R-N-[3-6-アミノ-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル-4-フルオロフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドアミンの製造ラセミ-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-4-メチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミドのサンプル0.182gにChiralpak商標ADDaicelカラム10μm、4.6x250mm使用調製用SFCによる分離を35°Cで流量を3.0ml/分にして受けさせることで相当する鏡像異性体を得た。可動相をCO2、50のエタノール、50のEtOHiPrNH2を0.3含有にして7分間保持することで化合物110.07g、38の収率と化合物100.06g、33の収率を得た。実施例B7化合物21:ラセミ-4-[3-5-メトキシピリジン-3-イル-フェニル]-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンと化合物22:R-4-[3-5-メトキシピリジン-3-イル-フェニル]-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンと化合物23:S-4-[3-5-メトキシピリジン-3-イル-フェニル]-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造中間体520.2g、0.54ミリモルと5-メトキシピリジン-3-ボロン酸0.163g、1.07ミリモルと炭酸カリウム0.222g、1.61ミリモルを1,4-ジオキサン6mLとエタノール0.6mLに入れることで生じさせた懸濁液を室温で撹拌しながらこれに窒素下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.031g、0.027ミリモルを加えた。その混合物を80°Cで24時間撹拌した。次に、その混合物を水で希釈した後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液をDCMに0/100から3/97で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮した。その残留物をジエチルエーテルと一緒にしてすり潰し、音波処理し、濾過した後、真空下50°Cで乾燥させることで化合物210.13g、60の収率を白色の固体として得た。次に、このラセミ化合物に精製をChiralpak商標AD-Hカラム20x250mm使用調製用SFCで可動相CO2、iPrNH2が0.3のiPrOHを用いて受けさせることで化合物220.047g、22の収率と化合物230.051g、24の収率を高純度の鏡像異性体両方とも固体状化合物として得た。実施例B8化合物24:ラセミ-4-[5-5-クロロピリジン-3-イル-フルオロフェニル]-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンと化合物25:R-4-[5-5-クロロピリジン-3-イル-フルオロフェニル]-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンと化合物26:S-4-[5-5-クロロピリジン-3-イル-フルオロフェニル]-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-アミンの製造化合物24の合成を実施例B7に記述した方策と同じ方策に従って実施した。中間体610.3g、0.77ミリモルを用いて出発することで化合物24を白色の固体0.21g、64の収率として得た。次に、このラセミ化合物に精製をChiralpak商標AD-Hカラム20x250mm使用調製用SFCで可動相CO2、iPrNH2が0.3のiPrOHを用いて受けさせることで化合物250.089g、27の収率と化合物260.092g、28の収率を高純度の鏡像異性体両方とも固体状化合物として得た。実施例B9化合物27:ラセミ-N-{3-[6-アミノ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-4-フルオロフェニル}-3,5-ジクロロピリジン-2-カルボキサミドと化合物28:R-N-{3-[6-アミノ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-4-フルオロフェニル}-3,5-ジクロロピリジン-2-カルボキサミドと化合物29:S-N-{3-[6-アミノ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-4-フルオロフェニル}-3,5-ジクロロピリジン-2-カルボキサミドの製造3,5-ジクロロ-2-ピリジンカルボン酸0.54g、0.81ミリモルをMeOH4mLに溶解させた後、DMTMM0.223g、0.81ミリモルを加えた。その混合物を5分間撹拌した後、中間体630.22g、0.67ミリモルをMeOH4mLに入れることで生じさせた溶液を0°Cで加えて、その混合物を更に4時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液/DCMを0/100から5/95で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮した。その残留物をDIPEから結晶化させることで化合物270.124g、37の収率を白色の固体として得た。次に、このラセミ化合物に精製をChiralpak商標AD-Hカラム20x250mm使用調製用SFCで可動相CO2、iPrNH2が0.3のiPrOHを用いて受けさせることで化合物280.038g、11の収率と化合物290.036g、11の収率を高純度の鏡像異性体両方とも固体状化合物として得た。実施例B10化合物33:R-N-{3-[6-アミノ-4-シクロプロピル-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-4-フルオロフェニル}-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの製造5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸0.052g、0.26ミリモルをMeOH1.5mLに溶解させた後、DMTMM0.086g、0.31ミリモルを加えた。その混合物を5分間撹拌した後、中間体810.074g、0.26ミリモルをMeOH1.5mLに入れることで生じさせた溶液を0°Cで加えて、その混合物を更に24時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中7Mのアンモニア溶液/DCMを0/100から5/95で精製した。所望画分を集めた後、真空下で濃縮した。その残留物を真空下で乾燥させることで化合物330.084g、73の収率を白色の固体として得た。C.分析部分LCMS本発明の化合物が示すLCMS特徴付けに関しては下記の方法を用いた。一般的手順A脱気装置付きポンプ4式または2式、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよび個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るHP1100AgilentTechnologies装置を用いてHPLC測定を実施した。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。源の温度を140°Cまたは100°Cのいずれかに維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をMassLynx-OpenlynxソフトウエアWatersを用いて実施した。一般的手順Bサンプラーオーガナイザー、脱気装置付き2式ポンプ、4個のカラム用のオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよび個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るAcquityUPLCWaters装置を用いてUPLC超性能液クロ測定を実施した。MS検出器にはESCI二重イオン化源大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレーが備わっていた。窒素をネブライザーガスとして用いた。源の温度を140°Cに維持した。データの取得をMassLynx-OpenlynxソフトウエアWatersを用いて実施した。一般的手順C脱気装置付き2式ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器DADおよび以下の個々の方法に指定する如きカラムカラムを40°Cの温度に保持を含有して成るUPLC超性能液クロAcquityWaters装置を用いてLC測定を実施した。カラムから出てきた流れをMS検出器に送った。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。毛細管針の電圧を3kVにしそしてQuattroWatersの三連四重極質量分析計の源の温度を130°Cに維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をMassLynx-OpenlynxソフトウエアWatersを用いて実施した。方法1:一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをAgilentのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1x30mmを用いて流量を1.0ml/分にして60°Cで実施した。用いた勾配条件は下記である:A0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液5のアセトニトリルが95でBアセトニトリルが5から5.0分かけてBが100にして5.15分間維持しそして5.3分の時に初期条件に平衡状態にして7.0分間置く。注入体積2μl。0.3秒の滞留時間を用いて100から750まで0.5秒で走査することによって高解像度質量スペクトル飛行時間、TOF検出器を取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には2.5kVにしそして負イオン化モードの場合には2.9kVにした。コーン電圧を正および負両方のイオン化モードで20Vにした。ロイシン-エンケファリンがロック質量校正で用いた標準物質であった。方法2:方法1と同じHPLC勾配0.1秒の滞留時間を用いて100から750まで0.5秒で走査することによって高解像度質量スペクトル飛行時間、TOF検出器を正イオン化モードでのみ取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には2.5kVにしそしてコーン電圧を20Vにした。ロイシン-エンケファリンがロック質量校正で用いた標準物質であった。方法3:一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをAgilentのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1x30mmを用いて流量を1.0ml/分にして60°Cで実施したが、MS検出器への分割を行わなかった。用いた勾配条件は下記である:A0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液5のアセトニトリルが95でBアセトニトリル/メタノールが1/1の混合物が5を2分間維持し、3.0分かけてBが100にして3.15分間維持しそして3.30分の時に初期条件に平衡状態にして5.0分間置く。注入体積2μl。0.08秒のチャンネル間遅延を用いて100から1000まで0.1秒で走査することによって低解像度質量スペクトル単一四重極、SQD検出器を取得した。毛細管針の電圧を3kVにした。コーン電圧を正イオン化モードの場合には20Vと50Vにしそして負イオン化モードの場合には30Vにした。方法4:一般的手順Bに加えて、逆相UPLCをAgilentのRRHDEclipsePlus-C18カラム1.8μm、2.1x50mmを用いて流量を1.0ml/分にして50°Cで実施したが、MS検出器への分割を行わなかった。用いた勾配条件は下記である:A0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液5のアセトニトリルが95でBアセトニトリルが5を3.8分かけてAが40でBが60にし、4.6分かけてAが5でBが95にして5分間維持した。注入体積2μl。0.08秒のチャンネル間遅延を用いて100から1000まで0.1秒で走査することによって低解像度質量スペクトル単一四重極、SQD検出器を取得した。毛細管針の電圧を3kVにした。コーン電圧を正イオン化モードの場合には25Vにしそして負イオン化モードの場合には30Vにした。方法5:方法4と同じ勾配、使用カラム:AgilentのRRHDEclipsePlus-C181.8μm、2.1x50mm。方法6:一般的手順Cに加えて、逆相UPLCをWatersAcquityBEH橋状エチルシロキサン/シリカハイブリッドPhenyl-Hexylカラム1.7μm、2.1x100mmを用いて流量を0.343ml/分にして実施した。2種類の可動相可動相A:7mMの酢酸アンモニウムが95/アセトニトリルが5;可動相B:アセトニトリルが100を用いてAが84.2でBが15.80.49分間維持から2.18分かけてAが10.5でBが89.5にして1.94分間維持しそして0.73分かけて初期条件に戻して0.73分間維持する勾配条件で流した。2mlの注入体積を用いた。コーン電圧を正および負イオン化モードで20Vにした。0.1秒の走査間遅延を用いて100から1000まで0.2秒で走査することで質量スペクトルを取得した。方法7:一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをAgilentのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1x30mmを用いて流量を1.0ml/分にして60°Cで実施したが、MS検出器への分割を行わなかった。用いた勾配条件は下記である:A0.5g/lの酢酸アンモニウム溶液5のアセトニトリルが95でBアセトニトリル/メタノールが1/1の混合物が5から5.0分かけてBが100にして5.15分間維持しそして5.30分の時に初期条件に平衡状態にして7.0分間置く。注入体積2μl。0.08秒のチャンネル間遅延を用いて100から1000まで0.1秒で走査することによって低解像度質量スペクトル単一四重極、SQD検出器を取得した。毛細管針の電圧を3kVにした。コーン電圧を正イオン化モードの場合には20Vにしそして負イオン化モードの場合には30Vにした。融点値はピーク値または溶融範囲のいずれかであり、そして得る値はこの分析方法に通常関連した実験不確かさを伴う。MettlerFP81HT/FP90装置表3中にFP90で示すいろいろな化合物が示す融点の測定をMettlerFP81HT/FP90装置に備わっている開放毛細管内で実施した。融点の測定を1、3、5または10°C/分の温度勾配で実施した。最大温度を300°Cにした。融点をデジタルディスプレーで読み取った。旋光旋光の測定をナトリウムランプが備わっているPerkin-Elmer341偏光計を用いて実施した。SFCMS-方法:SFC-MS方法の一般的手順SFC測定をBergerInstrumentsNewark、DE、USAのAnalyticalSFC装置を用いて実施したが、それには、二酸化炭素CO2および修飾剤を送るためのFCM-12002式ポンプ流体制御モジュール、CTCAnalytics自動液体サンプラー、カラムを室温から80°Cにまで加熱するためのTCM-20000熱制御モジュールが備わっていた。400バールまで耐える高圧フローセルが備わっているAgilent1100UV光ダイオードアレー検出器を用いた。カラムから出る流れを分割してMS分光計に送った。MS検出器には大気圧イオン化源が備わっていた。WatersZQ質量分光光度計では下記のイオン化パラメーターを用いる:コロナ:9μa、源の温度:140°C、コーン:30V、プローブの温度:450°C、抽出器:3V、脱溶媒和ガス:400L/時、コーンガス:70L/時。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて実施した。方法1:一般的手順に加えて、SFCにおけるキラル分離をCHIRALPAKADDAICELカラム10μm、4.6x250mmを用いて流量を3.0ml/分にして35°Cで実施した。可動相はCO2であり、エタノールが50でEtOHiPrNH2を0.3含有が50を7分間保持。方法2:一般的手順Aに加えて、SFCにおけるキラル分離をCHIRALPAKADDAICELカラム10μm、4.6x250mmを用いて流量を3.0ml/分にして35°Cで実施した。可動相はCO2であり、メタノールiPrNH2を0.3含有が20を7分間保持。方法3:一般的手順Aに加えて、SFCにおけるキラル分離をCHIRALPAKADDAICELカラム10μm、4.6x250mmを用いて流量を3.0ml/分にして35°Cで実施した。可動相はCO2であり、イソプロパノールiPrNH2を0.3含有が25を7分間保持。方法4:一般的手順Aに加えて、SFCにおけるキラル分離をCHIRALPAKADDAICELカラム10μm、4.6x250mmを用いて流量を3.0ml/分にして35°Cで実施した。可動相はCO2であり、エタノールiPrNH2を0.3含有が30を7分間保持。薬理学的実施例本発明に示す化合物はβ-サイトAPP開裂酵素1BACE1の阻害剤である。BACE1、即ちアスパラギン酸プロテアーゼの阻害はアルツハイマー病ADの治療に関係していると考えている。β-アミロイド前駆体蛋白質APPからβ-アミロイドペプチドAβが生成して蓄積すると、それはADの発症および進行で鍵となる役割を果たすと考えている。アミロイド前駆体蛋白質APPのAβドメインのN末端およびC末端のそれぞれがβ-セクレターゼおよびγ-セクレターゼによって逐次的に開裂するとAβが生じる。式Iで表される化合物はその酵素の活性を阻害する能力を有するお陰で実質的にBACE1に影響を与えると予測している。生化学的蛍光共鳴エネルギー移動FRETが基になった検定およびSKNBE2細胞を用いた細胞αlisa検定[以下に記述しかつそのような化合物、より特別には式Iに従う化合物の同定で用いるに適切である]を用いてそのような阻害剤を試験した時の挙動を表1に示す。生化学的FRETが基になった検定この検定は蛍光共鳴エネルギー移動検定FRETが基になった検定である。この検定用の基質はAPPから誘導された13個のアミノ酸から成るペプチドであり、これはアミロイド前駆体蛋白質APPβ-セクレターゼ開裂部位のSwedishLys-Met/Asn-Leu変異を含有する。この基質はまた2個の蛍光団:7-メトキシクマリン-4-イル酢酸Mca[これは励起波長が320nmで発光波長が405nmの蛍光ドナーである]および2,4-ジニトロフェニルDnp[これは特許で守られたクエンチャーアクセプターである]を含有する。これらの2つの基の間の距離を光で励起させた時にドナーの蛍光エネルギーが共鳴エネルギー移動でアクセプターによって有意に消光されるように選択した。蛍光団McaはBACE1で開裂を受けると消光基Dnpから分離することで、そのドナーの完全な蛍光収率が回復する。蛍光の増大は蛋白分解速度と直線関係にあるKoikeH他、JBiochem.1999、126、235-42。簡単に述べると、384穴フォーマットに組換え型BACE1蛋白質を1μg/mlの最終濃度になるように入れて、それを10μmの基質と一緒にして、インキュベーション用緩衝液40mMのクエン酸塩緩衝剤、pH5.0、0.04のPEG、4のDMSO中で化合物の存在有り無しで室温で120分間インキュベートする。次に、T=0およびT=120の時の蛋白分解の量を蛍光測定320nmで励起させて405nmで発光で直接測定する。結果をT120とT0の間の差としてRFUで表す。最小二乗和方法を用いて最良適合曲線を化合物の濃度と対比させたControlminのプロットに適合させる。これを用いてIC50値活性の50阻害を引き起こす阻害濃度を得ることができる。LC=低対照値の中央値=低対照:酵素なし反応HC=高対照値の中央値=高対照:酵素あり反応効果=100-[サンプル-LC/HC-LC100]対照=サンプル/HC100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC100以下の例示化合物に試験を本質的に上述したようにして受けさせた結果、それらは下記の活性を示した。SKNBE2細胞を用いた細胞αlisa検定2つのαlisa検定で、生じてヒト神経芽細胞腫SKNBE2細胞の培地の中に分泌されるAβtotalおよびAβ42の濃度を量化する。この検定は、野生型アミロイド前駆体蛋白質hAPP695を発現するヒト神経芽細胞腫SKNBE2が基になっている。当該化合物を希釈し、前記細胞に加え、18時間インキュベートした後、Aβ42およびAβtotalの測定値を得る。AβtotalおよびAβ42の測定をサンドイッチαlisaで実施する。αlisaはストレプトアビジン被覆ビードに結合させておいたビオチニル化抗体AbN/25およびそれぞれAβtotalおよびAβ42を検出するための抗体Ab4G8またはAb42/26と接合させておいた受容体ビードを用いたサンドイッチ検定である。AβtotalまたはAβ42を存在させると前記ビードが近くに寄ってくる。ドナービードを励起させると一重項酸素分子の放出が誘発され、それが受容体ビード内で起こるエネルギー移動のカスケードの引き金になり、その結果として発光が起こる。インキュベーションを1時間行った後に発光を測定する650nmで励起させて615nmで発光。最小二乗和方法を用いて最良適合曲線を化合物の濃度と対比させたControlminのプロットに適合させる。これを用いてIC50値活性の50阻害を引き起こす阻害濃度を得ることができる。LC=低対照値の中央値=低対照:αlisaで化合物もビオチニル化Abも用いないで予備インキュベートした細胞HC=高対照値の中央値=高対照:化合物なしに予備インキュベートした細胞効果=100-[サンプル-LC/HC-LC100]対照=サンプル/HC100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC100以下の例示化合物に試験を本質的に上述したようにして受けさせた結果、それらは下記の活性を示した。インビボ効力の立証本発明のAβペプチド減少剤を用いて哺乳動物、例えばヒトにおけるADを治療することができるか或はヒトモデル、例えばこれらに限定するものでないが、マウス、ラットまたはモルモットなどにおける効力を立証することができる。その哺乳動物がADにかかっていると診断することは不可能であり、またその哺乳動物にADの遺伝的素因を持たせることも不可能であるが、ADに感染したヒトに見られる様式と同様な様式でAβが過剰に生成して最終的に沈着するように遺伝子導入することは可能である。Aβペプチド減少剤を標準的方法のいずれかを用いて標準的形態のいずれかで投与することができる。例えば、これらに限定するものでないが、Aβペプチド減少剤の形態を経口または注射で投与する液体、錠剤またはカプセルの形態にしてもよい。Aβペプチド減少剤を血液、血漿、血清、脳髄液CSFまたは脳内のAβペプチドの濃度が有意に減少するに充分ないずれかの量で投与してもよい。Aβ42ペプチド減少剤を急性投与した時にインビボでAβペプチド濃度が減少するか否かを測定する目的で、遺伝子導入をしていない齧歯類、例えばマウスまたはラットなどを用いた。Aβペプチド減少剤で処置した動物を検査して、未処置または媒体で処置した動物と比較して、可溶Aβ42および総Aβの脳内濃度を標準的技術、例えばELISAなどを用いて量化した。処置時間は数時間時から数日間に及んで多様であり、効果開始時間経過が確立できた時点でAβ42減少の結果を基にして処置時間を調整した。Aβ42の減少をインビボで測定する典型的なプロトコルを示すが、それは、検出可能Aβの濃度を最適にする目的で使用可能な数多くの変法のほんの1つである。例えばAβペプチド減少用化合物を20のヒドロキシプロピルβシクロデキストリンに配合してもよい。一晩絶食させておいた動物にAβペプチド減少剤を1回分の経口投与p.o.または1回分の皮下投与s.c.として投与した。一定の時間が経過、通常は2または4時間表19に示すように経過した後、その動物を屠殺してAβ42濃度を分析した。断頭術およびEDTAで処理しておいた採取用管を用いた放血によって血液を採取した。血液を1900gの遠心分離に4°Cで10分間かけることで血漿を回収した後、後で分析する目的で瞬間凍結した。頭蓋および後脳から脳を取り出した。小脳を取り出した後、左脳半球と右脳半球を分離した。左脳半球を試験化合物濃度の定量的分析の目的で-18°Cで保存した。右脳半球を燐酸塩緩衝食塩水PBS緩衝液で濯いだ後、直ちにドライアイスで凍結して、生化学的検定の目的で均一化を行うまで-80°Cで保存した。遺伝子導入をしていない動物から取り出したマウス脳を8倍体積の0.4DEAジエチルアミン/50mMのNaCl[プロテアーゼ阻害剤Roche-11873580001または04693159001を入れておいた]に入れて懸濁させた[例えば0.158gの脳の場合には組織1グラム当たりに0.4DEAを1.264ml加えた]。あらゆるサンプルに均一化をFastPrep-24装置MPBiomedicals内で溶解用マトリクスDMPBio6913-100を用いて6m/秒で20秒間受けさせた。ホモジネートを221.300xgの遠心分離に50分間かけた。次に、その結果として得た高速上澄み液を新鮮なエッペンドルフ管に移した。9部の上澄み液を1部の0.5MTris-HClpH6.8で中和した後、それを用いてAβtotalおよびAβ42の量化を実施した。脳ホモジネートの可溶画分に入っているAβtotalおよびAβ42の量を量化する目的で酵素免疫測定法を用いた。簡単に述べると、標準[合成Aβ1-40およびAβ1-42Bachemの希釈液]の調製を1.5mlのエッペンドルフ管内でUltracultureを用いて最終濃度が10000から0.3pg/mlの範囲になるように実施した。サンプルおよび標準をAβ42検出の場合にはHRPO標識N末端抗体と一緒にインキュベートしそしてAβtotal検出の場合にはビオチニル化中間ドメイン抗体4G8と一緒にインキュベートした。次に、抗体被覆プレートに接合体/サンプルまたは接合体/標準混合物を50μl加えた[捕捉用抗体は選択的にAβ42のC末端Aβ42検出の場合には抗体JRF/cAβ42/26およびAβのN末端Aβtotal検出の場合には抗体JRF/rAβ/2を認識する]。抗体-アミロイド複合体が生じるように前記プレートを4°Cで一晩インキュベートした。このインキュベーションに続く洗浄段階の後にQuantaBlu蛍光性ペルオキシダーゼ基質を製造業者PierceCorp.、Rockford、Ilの指示に従って添加することでAβ42量化のためのELISAを終了した。10から15分後に読み取りを実施した励起320nm/発光420nm。Aβtotalの検出では、ストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ接合体を添加し、60分後に追加的洗浄段階そしてQuantaBlu蛍光性ペルオキシダーゼ基質の添加を製造業者PierceCorp.、Rockford、Ilの指示に従って実施した。10から15分後に読み取りを実施した励起320nm/発光420nm。このモデルでAβ42が未処置動物に比べて少なくとも20減少するならば、それは有利なことである。以下の例示化合物に試験を本質的に上述したようにして受けさせた結果、それらは下記の活性を示した。"