"N-メチルイミノ二酢酸MIDAボロネートを溶液から精製する方法であって、溶液をヘキサンで希釈し、それによってMIDAボロネートを選択的に沈殿させるステップと、沈殿したMIDAボロネートを単離するステップと、を含む、方法。単離が、沈殿したMIDAボロネートをろ過することを含む、請求項1記載の方法。沈殿したMIDAボロネートをテトラヒドロフランTHF中に溶解させるステップをさらに含む、請求項1記載の方法。MIDAボロネートを含む溶液がTHF溶液である、請求項1記載の方法。MIDAボロネートを含む溶液をヘキサンに滴加する、請求項1記載の方法。ヘキサンの体積が溶液の体積の約2倍~約4倍である、請求項1記載の方法。ヘキサンの体積が溶液の体積の約3倍である、請求項1記載の方法。MIDAボロネートを含む溶液が化学反応から得られる粗生成物混合物である、請求項1記載の方法。化学反応が、スズキミヤウラカップリング、酸化、スワーン酸化、ジョーンズ試薬酸化、還元、エヴァンスアルドール反応、HWEオレフィン化、タカイオレフィン化、アルコールシリル化、脱シリル化、p-メトキシベンジル化、ヨウ素化、ネギシクロスカップリング、ヘックカップリング、ミヤウラボリル化、スティルカップリング、およびソノガシラカップリングからなる群から選択される、請求項8記載の方法。化学反応が、MIDAボロネートを試薬と接触させるステップを含み、MIDAボロネートがsp3混成を有するホウ素、ホウ素に結合したMIDA保護基、およびホウ素-炭素結合によってホウ素に結合した有機基を含み、有機基が化学的に変換され、ホウ素が化学的に変換されない、請求項8記載の方法。MIDAボロネートがによって表され、R10が有機基を表し、Bがsp3混成を有するホウ素を表し、R20はメチルであり、R21、R22、R23およびR24は独立して、水素および有機基からなる群から選択される、請求項1記載の方法。R21、R22、R23およびR24が水素である、請求項11記載の方法。N-メチルイミノ二酢酸MIDAボロネートを溶液から精製する方法であって、シリカプラグに前記溶液を通過させるステップと、前記シリカプラグに第1液体を通過させるステップと、前記シリカプラグに第2液体を通過させ、それによって前記MIDAボロネートを第2液体中に溶出させるステップと、を含み、第1液体がジエチルエーテルを含有するか、または第1液体の極性が、98.5:1.5v/vEt2O:MeOHの混合物の極性よりも低いかもしくはほぼ等しく、第2液体の極性がテトラヒドロフランTHFの極性よりも高いかもしくはほぼ等しい、方法。第1液体がジエチルエーテルを含む、請求項13記載の方法。第1液体がジエチルエーテルである、請求項13記載の方法。第1液体がジエチルエーテルとメタノールとの混合物である、請求項13記載の方法。第1液体がジエチルエーテルとメタノールとの混合物であり、ジエチルエーテル対メタノールの比が98.5:1.5v/vである、請求項13記載の方法。第2液体が、THF、MeCN、酢酸エチルもしくはアセトン、または類似した極性の溶媒である、請求項13記載の方法。第2液体が、THF、MeCN、酢酸エチルまたはアセトンである、請求項13記載の方法。第2液体がTHFである、請求項13記載の方法。溶液が化学反応から得られる粗生成物混合物である、請求項13記載の方法。化学反応が、スズキミヤウラカップリング、酸化、スワーン酸化、ジョーンズ試薬酸化、還元、エヴァンスアルドール反応、HWEオレフィン化、タカイオレフィン化、アルコールシリル化、脱シリル化、p-メトキシベンジル化、ヨウ素化、ネギシクロスカップリング、ヘックカップリング、ミヤウラボリル化、スティルカップリング、およびソノガシラカップリングからなる群から選択される、請求項21記載の方法。化学反応がMIDAボロネートを試薬と接触させるステップを含み、MIDAボロネートがsp3混成を有するホウ素、ホウ素に結合したMIDA保護基、およびホウ素-炭素結合によってホウ素に結合した有機基を含み、有機基が化学的に変換され、ホウ素が化学的に変換されない、請求項21記載の方法。MIDAボロネートがによって表され、R10が有機基を表し、Bがsp3混成を有するホウ素を表し、R20がメチルであり、R21、R22、R23およびR24が独立して、水素および有機基からなる群から選択される、請求項13記載の方法。R21、R22、R23およびR24が水素である、請求項24記載の方法。N-メチルイミノ二酢酸MIDAボロネートを溶液から精製する方法であって、前記溶液をヘキサンで希釈し、それによってMIDAボロネートを選択的に沈殿させるステップと、シリカプラグに希釈された溶液を通過させ、それによって沈殿したMIDAボロネートをシリカプラグ上に堆積させるステップと、シリカプラグに第1溶液を通過させるステップと、シリカプラグに第2液体を通過させ、それによってMIDAボロネートを第2液体中に溶出させるステップと、を含み、第1液体がジエチルエーテルを含むか、または第1液体の極性が、98.5:1.5v/vEt2O:MeOHの混合物の極性よりも低いかもしくはほぼ等しく、第2液体の極性がテトラヒドロフランTHFの極性よりも高いかもしくはほぼ等しい、方法。第1液体がジエチルエーテルを含む、請求項26記載の方法。第1液体がジエチルエーテルである、請求項26記載の方法。第1液体がジエチルエーテルとメタノールとの混合物である、請求項26記載の方法。第1液体がジエチルエーテルとメタノールとの混合物であり、ジエチルエーテル対メタノールの比が98.5:1.5v/vである、請求項26記載の方法。第2液体が、THF、MeCN、酢酸エチルもしくはアセトン、または類似しているかもしくはそれ以上の極性を有する溶媒である、請求項26記載の方法。第2液体がTHF、MeCN、酢酸エチルまたはアセトンである、請求項26記載の方法。第2液体がTHFである、請求項26記載の方法。溶液が化学反応から得られる粗生成物混合物である、請求項26記載の方法。化学反応が、スズキミヤウラカップリング、酸化、スワーン酸化、ジョーンズ試薬酸化、還元、エヴァンスアルドール反応、HWEオレフィン化、タカイオレフィン化、アルコールシリル化、脱シリル化、p-メトキシベンジル化、ヨウ素化、ネギシクロスカップリング、ヘックカップリング、ミヤウラボリル化、スティルカップリング、およびソノガシラカップリングからなる群から選択される、請求項34記載の方法。化学反応がMIDAボロネートを試薬と接触させるステップを含み、MIDAボロネートがsp3混成を有するホウ素、ホウ素に結合したMIDA保護基、およびホウ素-炭素結合によってホウ素に結合した有機基を含み、有機基が化学的に変換され、ホウ素が化学的に変換されない、請求項34記載の方法。MIDAボロネートがによって表され、R10が有機基を表し、Bがsp3混成を有するホウ素を表し、R20はメチルであり、R21、R22、R23およびR24は独立して、水素および有機基からなる群から選択される、請求項26記載の方法。R21、R22、R23およびR24が水素である、請求項37記載の方法。N-メチルイミノ二酢酸MIDAボロネートを脱保護する方法であって、MIDAボロネートおよび溶媒を含む溶液を固体で支持された水酸化アンモニウム試薬と接触させ、それによってMIDAボロネートを脱保護し、ボロン酸およびMIDAを形成するステップを含む、方法。溶媒がTHFを含む、請求項39記載の方法。固体で支持された水酸化アンモニウム試薬がMIDAと結合する、請求項39記載の方法。溶媒をろ過によって除去するステップと、ボロン酸およびMIDAリガンドが固体で支持された水酸化アンモニウム試薬の内部にトラップされて残るステップと、さらなる溶媒を添加するステップと、をさらに含む、請求項39記載の方法。さらなる溶媒がTHFである、請求項42記載の方法。固体で支持された水酸化アンモニウム試薬を、有機溶媒および酸を固体で支持された水酸化アンモニウム試薬を中和するために必要であるよりも多い量で含む有機溶液で洗浄し、それによってボロン酸を溶出させることをさらに含む、請求項39記載の方法。有機溶媒がTHFである、請求項44記載の方法。酸が酢酸である、請求項45記載の方法。溶出されたボロン酸を塩基で処理して、酢酸を中和することをさらに含む、請求項46記載の方法。塩基が炭酸カリウムである、請求項47記載の方法。固体で支持された水酸化アンモニウム試薬を、塩酸を含む1,4-ジオキサン溶液で洗浄し、それによってボロン酸を溶出させることをさらに含む、請求項39記載の方法。固体で支持された水酸化アンモニウム試薬が強塩基アニオン交換樹脂である、請求項39記載の方法。固体で支持された水酸化アンモニウム試薬が、第4アンモニウム基を含有する架橋したスチレンジビニルベンゼンコポリマーベースの強塩基1型アニオン性巨大網状ポリマー樹脂である、請求項39記載の方法。N-メチルイミノ二酢酸MIDAボロネートを脱保護する方法であって、MIDAボロネートおよび溶媒を含む溶液をNaOHの水溶液と接触させ、それによってMIDAボロネートを脱保護し、ボロン酸よび遊離MIDAリガンドを形成するステップを含む、方法。溶媒がテトラヒドロフランTHFを含む、請求項52記載の方法。ジエチルエーテルを添加し、それによって脱保護されたMIDAボロネートを含む有機相および水性相を含む二相混合物を生成するステップと、ボロン酸および遊離MIDAリガンドを含む有機相を前記水性相から単離するステップと、をさらに含む、請求項52記載の方法。有機相を、硫酸マグネシウム、珪藻土、およびモレキュラーシーブからなる群から選択される1以上の乾燥剤と接触させ、それによってボロン酸および遊離MIDAリガンドを含む有機相を乾燥するステップをさらに含む、請求項54記載の方法。ボロン酸および遊離MIDAリガンドを含む乾燥有機相を脱酸素化することをさらに含む、請求項55記載の方法。ボロン酸および遊離MIDAリガンドを含む有機相に乾燥無酸素ガスを吹き込むことを含む、請求項56記載の方法。無酸素ガスがアルゴンである、請求項57記載の方法。自動化小分子合成機であって、d精製モジュールと流体的に連通する、c反応モジュールと流体的に連通する、b乾燥および脱気モジュールと流体的に連通する、a脱保護モジュールと、e1つのモジュールから別のモジュールへと液体を移動させることができる少なくとも1つのポンプと、fソフトウェアを備えたコンピュータと、を含み、モジュールが全てコンピュータの制御下にある、自動化小分子合成機。脱保護モジュールが固体で支持された水酸化アンモニウム試薬を含む、請求項59記載の自動化小分子合成機。脱保護モジュールが水性脱保護モジュールである、請求項59記載の自動化小分子合成機。複数の脱保護モジュールと、複数の乾燥および脱気モジュールと、複数の反応モジュールと、複数の精製モジュールと、1つのモジュールから別のモジュールへと液体を移動させることができる少なくとも1つのポンプと、ソフトウェアを備えたコンピュータと、を含み、モジュールがすべてコンピュータの制御下にある、請求項59記載の自動化小分子合成機。したがって、この分野での研究は、依然として合成に大きな重きを置いている。多くの小分子を、科学、工学、および医療における広範囲にわたる適用に非常に適するようなものとするそれらの特別な特性を考慮すると、素人に入手可能な非常に一般的で自動化された合成プラットフォームによるこれらの化合物へのアクセスの増加が非常に効果的である。最終的に、そのようなプロセスは、主な焦点が小分子の合成から重要な小分子機能の発見や理解に移行するのを促す可能性があった。本発明のある態様は、炭素-炭素結合形成反応を繰り返して利用して、広範囲にわたる小分子を既製のビルディングブロックから作製する装置、およびそれを使用するための方法に関する。ある実施形態において、好適に保護されたアミノ酸からのペプチドの自動調製と同様に、自動化プロセスは、対応するN-メチルイミノ二酢酸MIDAボロネートとして保護された二官能性ハロボロン酸ビルディングブロックの制御された反復アセンブリを含む。ある実施形態において、固体支持体に対する共有結合の必要性を排除して、中間体の精製は、MIDAボロネートの2つの非常に一般的な物理的特性:シリカゲルを用いたキャッチアンドリリースクロマトグラフィーの能力;およびそれらのヘキサン中の不溶性を利用することによって達成される。本発明のさらなる態様、実施形態、および利点を詳細に後述する。本発明のある態様は、小分子の自動合成のための装置および方法に関する。ある実施形態において、小分子は、必要とされる官能基、酸化状態、およびプレインストールされた立体化学の全てを有する二官能性ビルディングブロックのコレクションを結合させるために単一反応を繰り返し用いることによって調製される。二官能性MIDAで保護されたハロボロン酸小分子の自動合成のための装置および方法の開発の鍵は、スズキミヤウラ反応を使用して、二官能性ハロボロン酸の反復クロスカップリングICCを達成することであった図1A。しかし、効率的な自動化可能な手順を得るために、各ハロボロン酸の一端を可逆的に減弱してランダムオリゴマー化を回避するための穏やかで選択的な方法の開発が必要であった。このように、本明細書中で記載される装置および方法は、三価リガンドN-メチルイミノ二酢酸MIDAが、非常に穏やかな条件下でボロン酸の反応性をオフおよびオンにするスイッチとして作用することができるという知見を利用するその全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる、EPGillisMDBurkeJAmChemSoc200712967166717および米国特許出願公開第2009/0030238号。MIDAボロネートのこの特性は、MIDAボロネート脱保護、選択的クロスカップリング、および精製を含む反復サイクルによって種々の天然生成物を調製することを可能にした図1B;SJLeeKCGrayJSPaekMDBurkeJAmChemSoc2008130466468EPGillisMDBurkeJAmChemSoc20081301408414085およびEMWoerlyAHCherneyEKDavisMDBurkeJAmChemSoc201013269416943。さらにビルディングブロックとしてのそれらの一般的な有用性を可能にするために、MIDAボロネートは、広範囲にわたる一般的な合成試薬およびシリカゲルクロマトグラフィーと十分に適合性である、均一に空気中で安定する高結晶質モノマー自由流動性固体である。加えて、MIDAボロネートビルディングブロックを調製するための方法における最近の進歩、およびスローリリースクロスカップリングのためのそれらの能力の発見は、本明細書中に記載される合成プラットフォームの有用性を実質的に拡大したその全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる、GRDickDMKnappEPGillisOrgLett20101223142317DMKnappEPGillisJAmChemSoc200913169616963および米国特許出願公開第2010/0121062号。実際、天然生成物および医薬で一般的で見られる下部構造の多くを示すMIDAボロネートの急速に成長するコレクションは、現在、商業的に入手可能である。Csp3-Csp3型カップリングをますます含むスズキミヤウラ反応の拡大する範囲。さらに、広く知られ、用いられるボロン酸は、様々な安定性を示しビニルボロン酸、アルキルボロン酸、およびアルキニルボロン酸はあまり安定でない、それらの精製は簡単ではない。さらに、単離されたボロン酸は、一般的に多量の無水物またはボロキシンを含有し、その結果、それらの化学量論を決定するための問題が生じる。ボロン酸を精製するためのアプローチが数多く開発されているが、すべてそれらの普遍性において制限されている。ほとんどの基本的アプローチは、ボロン酸を、典型的には水溶液から再結晶することである。しかし、このアプローチは、試料がすでに比較的純粋である場合、そして水中でのボロン酸の温度依存的な溶解性が有利である場合にのみ有効である。非極性再結晶溶媒を使用する場合、ボロン酸の顕著な脱水が起こり、ボロキシンが生じる可能性がある。別のアプローチは、相スイッチング液体/液体分配である。このアプローチでは、ボロン酸を強塩基pH10中でアニオン性ボロン酸塩種に変換し、非アニオン性有機物を洗い流し、次いで溶液を酸性化pH1~5して、ボロン酸を再生する。この方法は、酸性官能基、塩基性官能基、またはボロン酸官能基をはじめとする酸もしくは塩基感受性である任意の官能基を含有するボロン酸と適合性でない。ジエタノールアミンベースの固体に支持されたボロン酸のスカベンジャーDEAM-PSと略記も報告されている。しかし、この方法は費用がかかり、実際的またはスケーラブルな溶液ではない。ボロン酸は、ボロン酸代用物によって2ステッププロセスで精製することができる。例えば、ボロン酸は、対応するトリフルオロホウ酸塩に変換することができ、これを結晶化させることができる。しかし、このアプローチの制約は、結晶化条件が基質特異的であり、多量のフッ化物が使用され、いくつかの不純物が生成物と同時結晶化し、そしてボロン酸をトリフルオロホウ酸塩から再生することが効率的でないという事実を含む。あるいは、ボロン酸をジオール多くの場合、ピナコールの存在下で脱水して、対応するボロン酸エステルを形成することができる。いくつかのアリールボロン酸エステルは、対応するボロン酸よりも有利なクロマトグラフィー、抽出、および結晶化特性を有する。しかし、他のクラスのボロン酸エステルヘテロアリール、アルケニル、アルキル、アルキニルなどは、非常に様々な特色を有する傾向がある。さらに、ボロン酸エステルがその精製特性を改善するために十分安定になるにつれ、ボロン酸を再生するために必要な条件はより厳しくなる。例えば、ピナコールボロン酸エステルを対応するボロン酸に変換することは、典型的には水性酸および酸化剤多くの場合、NaIO4を必要とし、このことは、このアプローチの一般性を制限する。最後に、不安定なボロン酸は、特に難しい問題を提示する。前述のアプローチはどれも、ビニルボロン酸などの不安定なボロン酸を精製するために使用することができない。注目すべきことに、ビニルボロン酸は、95より高い純度でビニルMIDAボロネートから生成させることができる。上述の問題のいくつかに対処するために、本明細書中で開示されるのは、MIDAボロネート加水分解のために開発された、キャッチアンドセレクティブリリース型の方法である。特に、MIDAボロネートのTHF溶液反応性=OFFを固体で支持された水酸化アンモニウム試薬例えば、AmberlystA26OH;TMMorwickJCombChem20068649651を参照のことと混合して、MIDA加水分解を促進する。この点で、切断されたMIDAリガンドMIDA2-Na2の形態である可能性が高いおよびボロン酸対応するアニオン性ボロン酸エステル複合体の形態である可能性が高い;DGHallJTailorMGravelAngewChemIntEd19993830643067を参照のことはどちらも樹脂中にトラップされたままであるキャッチ。AcOHのTHF溶液でのその後の処理である、前記方法のいずれか1つに関する。本発明の1つの態様は、MIDAボロネートを脱保護する方法であって、MIDAボロネートおよび溶媒を含む溶液をNaOHの水溶液と接触させ、それによってMIDAボロネートを脱保護し、ボロン酸および遊離MIDAリガンドを形成するステップを含む方法に関する。この方法は、酸感受性基質ボロン酸に関連して特に有用である。なぜなら、固体支持体からの溶出のために酸へ曝露することを含まないからである。水はその後のステップで除去されるので、システムに導入される水性成分NaOHの溶液の体積を比較的少量、例えばMIDAボロネートを含む溶液およびその溶媒の体積の約25~33パーセントに制限することが一般的に望ましい。ある実施形態において、本発明は、溶媒がTHFを含む、前記方法に関する。ある実施形態において、本発明は、溶媒がTHFである前記方法に関する。1つの実施形態では、THFは乾燥かつ脱酸素化されている。ある実施形態において、本発明は、ジエチルエーテルを添加し、それによってボロン酸および遊離MIDAリガンドを含む有機相と、水性相とを含む二相混合物を精製するステップ;およびボロン酸および遊離MIDAリガンドを含む有機相を水性相から分離するステップをさらに含む、前記方法に関する。ジエチルエーテルを添加するステップは、場合によって、反応をクエンチするために有効な試薬を添加することを含む。1つの実施形態では、反応をクエンチするために有効な試薬はリン酸塩緩衝液である。ここでも、水がその後のステップで除去されるので、システムに導入される水の総量を比較的少量、例えばMIDAボロネート、その有機溶媒、およびNaOHの水溶液を含む複合溶液の体積の約25~33パーセントに制限することが一般的に望ましい。1つの実施形態では、リン酸塩緩衝液を、NaOHの水溶液の体積とほぼ等しい量で添加する。ある実施形態において、本発明は、有機相を、硫酸マグネシウム、珪藻土、およびモレキュラーシーブからなる群から選択される1以上の乾燥剤と接触させ、それによって、ボロン酸および遊離MIDAリガンドを含む有機相を乾燥するステップをさらに含む、前記方法のいずれか1つに関する。珪藻土は、例えば、Celite登録商標であり得る。ある実施形態において、本発明は、ボロン酸および遊離MIDAリガンドを含む乾燥された有機相を脱酸素化するステップをさらに含む、前記方法のいずれか1つに関する。1つの実施形態では、脱酸素化は、ボロン酸および遊離MIDAリガンドを含む有機相に乾燥無酸素ガスを吹き込むことによって達成される。1つの実施形態では、無酸素ガスはアルゴンである。自動化小分子合成機MIDAボロネートの精製および脱保護のための強固で一般的な方法を使用して、ICCによる小分子を全自動合成する能力を有する装置図1Dを設計し、構築した。ある実施形態において、この装置は、図1Bで図示されるICCスキームを実施するために必要な脱保護D、クロスカップリングCC、または精製Pステップを促進するために設計された3つのモジュールから構成される。ある実施形態において、全材料は、一組のスイッチで切り替え可能なバルブJKEMScientificと連係した一連の主シリンジポンプ例えば、8個によって操作される溶液としてモジュール間で輸送される。ある実施形態において、シリンジポンプは全て、特別注文のソフトウェアプログラムを実行するコンピュータによって運転される。機械の1つの実施形態を図1Dに示す;この機械に関する更なる詳細は、以下の実例で提供する。反応系設計。ある実施形態において、クロスカップリング反応をLuknovaから購入したポリプロピレン管商品番号FC003012中で実施する。管の寸法は、21mm×120mmID×長さである。管の底部には、21mm直径×4mm高さのフリットが取り付けられている。フリットの上に金属ワイヤによって13mm直径×4mm高さのフリットが固定されている。フリットの上に、希土類磁石を含有する大きな撹拌棒が配置されている。管の底部にはオスルアーチップが挿入され、一方、管の頭頂部は、メスルアーポートを含む気密性ねじぶたで密封されている。管は、25mLまでの溶媒体積を保持する。管を、特別注文のアルミニウム加熱ブロック中に入れる。加熱ブロックは9個までの反応管を保持する。管は撹拌プレートの表面から3cm上に保持され、この場合、管の底部4cmは加熱ブロックによって覆われる。反応管の底部に接近するためのチュービングは、底部付近のブロックの側面の穴を通過する。ポリプロピレン管の使用は、反応管の設計の簡素化に重要であるように思われる。特に、材料は、加熱ブロックによって覆われた部分のみが熱くなるように、良好な絶縁体である。加熱ブロックが60°Cまで加熱されると、反応溶液は数分以内に60°Cに到達する。しかし、管のジャケットに覆われていない部分は室温にとどまり、冷却器としての役割を果たし、したがって、溶媒の上の蒸気は室温にとどまる。他の材料、例えばガラスを使用した場合、加熱ブロックの上の管の部分は熱くなり、溶液は急速に蒸発した。したがって、ガラスがポリプロピレンの代わりに使用されるとしたら、溶液が漏出を避けるために、さらなる冷却素子が必要である。システムのある実施形態において、反応ブロック中の管は、管の内部に溶液があるかどうかにかかわらず、一定して撹拌される。これによりシステムは簡単に保たれる。なぜなら、撹拌プレートはオンまたはオフにする必要が無く、さらに、ブロック内の反応の開始および停止時間は連係させる必要がないからである。しかし、長時間にわたる撹拌の間に、管中の撹拌棒が乳鉢としての役割をし、そしてフリットは乳棒としての役割をするので、塩基はフリットの孔中に微粉砕されるようになる。さらに、撹拌棒は塩基がない場合でも、フリットの上部に損害を与える可能性がある。これらの状況では、フリットから溶液を抜き取ることはほぼ不可能になる。なぜなら、フリットの上部が詰まる、および/または損傷を受けるからである。この限界を克服するために、反応管を、異なるサイズの2つのフリットを含むように設計された図8。このように、撹拌棒は小さい方の一番上のフリットと接触するだけであり、たとえこのフリットの上部が損傷を受けるかまたは詰まったとしても、溶液を、小さなフリットの側面から、または大きい方のフリットに対してのみ開かれた空間を通して抜き取ることができる。反応中に横向きに回転して、大きな方のフリットに対して垂直にならないように、一番上のフリットを固定するためにワイヤが必要である。ある実施形態において、単一のフリットを、複合フリットに類似した形状を有するように組み立てることができる。精製システム設計。簡単な精製アプローチを可能にするMIDAボロネートのクロマトグラフィー特性は前述されている。システムの設計がどのようにキャッチアンドリリースクロマトグラフィーおよび沈殿に基づく精製を支持するかを以下に記載する。粗THF反応溶液のヘキサンでの希釈は、MIDAボロネート生成物が直ちに沈殿する原因となるので、沈殿した生成物を保持するために十分な体積の容器中でTHFおよびヘキサンの混合が起こらなければならない。溶媒はまた、溶液が均一になるように、十分に混合されなければならない。最終的に、ヘキサンのTHF溶液への添加はまた、反応副生成物が不溶性になる原因となる。場合によっては、これらの副生成物は粘着性であるか、またはフリットを詰まらせる可能性がある非常に微細な沈殿を形成する。ある実施形態において、粗THF溶液およびヘキサンを混合するための注文設計された沈殿チャンバーを使用することができる図9。ある実施形態において、沈殿チャンバーは、沈殿する粘着性不純物を除去するCelite登録商標を含み、この物質がフリットを詰まらせないようにCelite登録商標全体にわたって分布した状態に保つ。ある実施形態において、チャンバー中の撹拌棒は、適切な混合を確実にする。しかし、撹拌棒が連続して数時間撹拌する場合、管中のCelite登録商標が非常に微細になり、したがってフリットを通過して、下流プロセスを妨害する可能性があることが観察された。この問題を解決するために、沈殿チャンバーを溶媒で満たし、混合した後、撹拌棒が乾燥Celite登録商標中に埋まり、撹拌しなくなる様に、溶媒を抜き取る。言い換えると、撹拌棒は、必要とされる場合に、即ち、沈殿チャンバー中に溶媒がある場合にのみ、撹拌するようにすることができ、したがって、このプロセスは、撹拌プレートをオン/オフにするか、または同じ撹拌プレートを使用する他のプロセスの撹拌と連係させる必要がない。ある実施形態において、3-アミノプロピル官能化シリカゲルを沈殿チャンバー中に入れて、粗反応溶液からパラジウムを除去する。ある実施形態において、沈殿チャンバーをまず補助ポンプによってヘキサンで満たすこのようにして、プロセスにおいてSiO2カラムをヘキサンで湿らせる。次いで、THF反応溶液を頭頂部から添加する。主ポンプはヘキサンおよびTHF溶液の両方を扱わない。なぜなら、シリンジ中に残存するヘキサンがMIDAボロネート生成物をシリンジ中で析出させる可能性があるからである。さらに、主ポンプは、廃棄物THF:ヘキサン溶液をこの理由のために、そして汚染を低減するために抜きとらない。したがって、いったん溶媒を沈殿チャンバー中で混合したら、溶液を、補助ポンプによってSiO2カラムを通して抜き取り、次いで廃棄する。次に、Et2OとMeOHを沈殿チャンバーに添加し、混合し、次いでSiO2カラムを通して抜き取り、廃棄する。このプロセスを、Et2Oを用いて繰り返す。この段階で、純粋なMIDAボロネート生成物は、沈殿チャンバー中で沈殿として残存するか、またはSiO2カラムの一番上にある。補助ポンプは次いで、THFをSiO2カラムの底部から注入し、頭頂部から外へ、沈殿チャンバーへと送達する。したがって、MIDAボロネート生成物が最初にSiO2カラム中にあるか、または沈殿チャンバー中にあるかは重要ではない。なぜなら、MIDAボロネート生成物はいずれの位置でもTHF中に溶解されるからである。このシステムは、生成物を溶出/溶解させるために用いられるTHFの量を減少させ、溶液をさらに濃縮することなく次の反応で使用されることを可能にする。THFを沈殿チャンバー中で約30分間混合した後、SiO2カラムを再度通過することなく、主ポンプによって三方継ぎ手を通して抜き取られる。このセットアップのいくつかの重要な特色は次のとおりである:沈殿事象は混合チャンバー中で起こる;混合チャンバーは、スカベンジャーCelite登録商標および官能化シリカゲルを含む;撹拌は簡単な方法で制御することができる;沈殿チャンバーおよびSiO2カラムは空間的に分離される;そしてポンプの構成は、プロセス全体にわたって種々の接合部で溶媒が添加され、抜き取られることを可能にする。ソフトウェア。機械を制御するソフトウェアは、3つのレベル:基本レベル、機能レベル、および発展ベルの複雑さを有すると記載することができる。基本レベルは、本質的に1と0との組み合わせであり、これを装具に送って、シリンジポンプやバルブを動かすことができる。機能レベルは、コンピュータコードを検討する人が理解することができる、装具を動かすための最も簡単なコマンドである。発展ベルは、合成が実施される方法を修正するために素人が使用できる、自動合成機械にあわせて特に調整されたソフトウェアである。基本レベルは、Kloehnによって製造される装具に固有である。機能レベルは、装具を購入した場合、J-KEMによって提供されるソースコードに由来した。機能レベルは、基本レベルのコマンドを、容易に実行されるサブルーチンにパッケージするVB.NETによって書かれたソースコードである。発展ベルは、機能レベルで提供されるソースコードに基づいてVB.NETで注文設計され、書かれた。さらに詳細には、機械は、KloehnからのOEMパーツである多くのシリンジポンプおよびバルブから構成される。シリンジポンプおよびバルブはパッケージし直され、J-KEMによってハードウェアのカスタムピースとして販売された。装具は、Kloehnパーツに特有の機械語で書かれた簡単なテキスト文字列コマンドを送受信するRS-485シリアルポートによって制御される。したがって、最も簡単なレベルで、機械は、/xRなどの簡単なテキスト文字列を送ることによって制御することができるが、これらのコマンドは、その装具を使用する誰にも理解できない。J-KEMから出荷された装具は、シリンジポンプを特定の位置に移動させ、バルブを特定の位置に変化させ、シリンジが移動する速度を制御し、そしてソレノイドバルブを開/閉するサブルーチンを提供する、VB.NETで書かれたソースコードを装備していた。開発されたコードは、J-KEMによって提供されるコードからのサブルーチンを使用する。J-KEMからのソースコードは、除去することができ、ソフトウェアは、機能を失うことなく装具と直接連通することができた。しかし、J-KEMからのソースコードは、それ自体で自動合成を実行するには十分でない。したがって、自動合成機械の開発を可能にするためのソフトウェアを作成することが必要であった。ソフトウェアのある実施形態に関する詳細は、実例で見出すことができる。自動合成機。本発明の1つの態様は:d精製モジュールと流体的に連通するc反応モジュールと流体的に連通するb乾燥および脱気モジュールと流体的に連通するa脱保護モジュール;1つのモジュールから別のモジュールへと液体を移動させることができる少なくとも1つのポンプ;およびソフトウェアを備えたコンピュータを含む自動化小分子合成機に関し;ここで、モジュールはすべてコンピュータの制御下にある。1つの実施形態では、脱保護モジュールは、本明細書中で記載されるように、固定または固体で支持された塩基、例えば、NaOHを含む。1つの実施形態では、脱保護モジュールは、本明細書中で記載されるように、水性塩基、例えば、水性NaOHで脱保護を実施するように構築および配置される。1つの実施形態では、精製モジュールは、組み合わされたまたはハイブリッド沈殿およびキャッチアンドリリースモジュールを含む。ある実施形態において、本発明は、脱保護モジュールが、チャンバーの頭頂部で第1開口部、チャンバーの底部で第2開口部、第2開口部を覆う第1フリット、および固体で支持された水酸化アンモニウム試薬を含む脱保護チャンバーを含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱保護チャンバーが円柱管を含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱保護チャンバーの円柱管がポリプロピレン円柱管である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱保護チャンバーの円柱管が約100mm~140mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱保護チャンバーの円柱管が約120mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱保護チャンバーの円柱管が約18mm~約24mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱保護チャンバーの円柱管が21mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱保護チャンバーの円柱管が約25mLの体積を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、固体で支持された水酸化アンモニウム試薬が強塩基アニオン交換樹脂、例えばAmberliteIRA-400OH-形、AmberliteIRA420OH-形、AmberliteIRA410OH-形、AmberliteIRN-150、AmberliteIRA900OH-形、AmberliteIRA904OH-形、AmberliteIRA910OH-形、AmberliteA5836、AmberlystA26OH-形、Ambersep900、Dowex-1OH-形、Dowex-3OH-形、Dowex1-X4OH-形、Dowex1-I9880、Dowex1-I0131、Dowex550AOH-形、またはAmberjet4400である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、固体で支持された水酸化アンモニウム試薬が、第4アンモニウム基を含有する架橋したスチレンジビニルベンゼンコポリマーベースの強塩基1型アニオン性巨大網状ポリマー樹脂、例えばAmberlystA26OH-形である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱保護モジュールが、ガス源をさらに含み;そのガス源を脱保護チャンバーと流体的に連通して配置することができる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥および脱気モジュールが組み合わされた乾燥および脱気チャンバーを含み、このチャンバーは、その組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの最上部に第1開口部、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの底部に第2開口部、第2開口部を覆う第1フリット、およびプランジャーを含み;そして乾燥および脱気モジュールが脱保護モジュールと流体的に連通する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥および脱気チャンバーが珪藻土、例えばCelite登録商標をさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーが活性化モレキュラーシーブをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、モレキュラーシーブが4オングストローム、8~12メッシュである、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーが炭酸カリウムをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、流体連通が、脱保護チャンバーの第2開口部を、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの第2開口部に連結した結果である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーが円柱管を含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの円柱管がポリプロピレン円柱管である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの円柱管が約100mm~140mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの円柱管が約120mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの円柱管が約18mm~約24mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの円柱管が21mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの円柱管が約25mLの体積を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、アルゴン源をさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの内容物を散布するために、アルゴンを組み合わされた乾燥および脱気チャンバーと流体的に連通して配置することができ;そしてプランジャーは、固体が散布中に持ち上がるのを防止する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの第1開口部が、油入バブラーを通したベントによって大気圧付近に維持された不活性ガス雰囲気にベントされる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、アルゴンを、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの管の第2開口部を通して組み合わされた乾燥および脱気チャンバーと流体的に連通して配置することができ、一方、組み合わされた乾燥および脱気チャンバーの管の第1開口部は不活性ガス雰囲気にベントされる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥および脱気モジュールが乾燥チャンバーおよび脱気チャンバーを含み;乾燥チャンバーが、乾燥チャンバーの頭頂部で第1開口部、乾燥チャンバーの底部で第2開口部、第2開口部を覆う第1フリット、およびプランジャーを含み;脱気チャンバーが、脱気チャンバーの頭頂部で第1開口部および脱気チャンバーの底部で第2開口部を含み;乾燥チャンバーが脱気チャンバーと流体的に連通し;そして脱気チャンバーが脱保護モジュールと流体的に連通する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーが、珪藻土、例えばCelite登録商標をさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーが活性化モレキュラーシーブをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、モレキュラーシーブが4オングストローム、8~12メッシュである、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーが炭酸カリウムをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーと脱気チャンバーとの間の流体連通が、乾燥チャンバーの第2開口部を脱気チャンバーの第2開口部に連結した結果である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥および脱気モジュールと脱気チャンバーとの間の流体連通が、脱気チャンバーの第2開口部を脱保護モジュールに連結した結果である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーが円柱管を含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーの円柱管がポリプロピレン円柱管である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーの円柱管が約100mm~140mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーの円柱管が約120mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーの円柱管が約18mm~約24mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーの円柱管が21mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、乾燥チャンバーの円柱管が約25mLの体積を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱気チャンバーが円柱管を含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱気チャンバーの円柱管がポリプロピレン円柱管である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱気チャンバーの円柱管が約100mm~140mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱気チャンバーの円柱管が約120mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱気チャンバーの円柱管が約18mm~約24mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱気チャンバーの円柱管が21mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱気チャンバーの円柱管が約25mLの体積を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、アルゴン源をさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱気チャンバーの内容物を散布するために、アルゴンを脱気チャンバーと流体的に連通して配置することができる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、脱気チャンバーの第1開口部が、油入バブラーによるベントによって大気圧付近に維持された不活性ガス雰囲気にベントされる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、アルゴンを、脱気チャンバーの管の第2開口部を通して脱気チャンバーと流体的に連通して配置することができ、一方、脱気チャンバーの管の第1開口部は、不活性ガス雰囲気にベントされる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応モジュールが、反応チャンバーの頭頂部で第1開口部、反応チャンバーの底部で第2開口部、第2開口部を覆う第1フリット、および撹拌棒を含む反応チャンバーを含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関し;ここで、反応モジュールは、乾燥および脱気モジュールと流体的に連通する。ある実施形態において、本発明は、反応モジュールが、反応チャンバーの頭頂部で第3開口部を含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関し、この第3開口部を通して、反応チャンバーの側壁または底部に接触することなく液体を反応チャンバーに添加することができる。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの第1開口部が不活性雰囲気にベントされる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、微細固体が反応チャンバーから漏れるのを防止するために反応チャンバーの第1開口部にフリット管が取り付けられている、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの第1開口部が、油入バブラーによるベントによって大気圧付近に維持された不活性雰囲気にベントされる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの第2開口部および第3開口部がどちらも、乾燥および脱気チャンバーの第2開口部と同時に流体的に連通する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーが円柱管を含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの円柱管がポリプロピレン円柱管である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの円柱管が約100mm~140mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの円柱管が約120mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの円柱管が約18mm~約24mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの円柱管が21mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの円柱管が約25mLの体積を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーが撹拌棒と第1フリットとの間に第2フリットをさらに含み;第2フリットが第1フリットよりも小さい、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、第2フリットおよび第1フリットがワイヤで一緒に結合されて、第2フリットが第1フリットに対して垂直になるのを防止する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、第1フリットがディスク状であり;第1フリットが約18mm~約24mmの直径を有し;そして第1フリットが約2mm~約6mmの高さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、第1フリットがディスク状であり;第1フリットが約21mmの直径を有し;そして第1フリットが約4mmの高さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、第2フリットがディスク状であり;第2フリットが約16mm~約10mmの直径を有し;そして第2フリットが約2mm~約6mmの高さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、第2フリットがディスク状であり;第2フリットが約13mmの直径を有し;そして第2フリットが約4mmの高さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、第1フリットの形状が、第2ディスクの上の第1ディスクの形状であり;第1ディスクの直径が第2ディスクの直径よりも小さい、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、第1フリットの形状が、固体が反応チャンバーの第2開口部を通過するのを防止する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応モジュールが、撹拌棒を回転させる撹拌プレートをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応モジュールが加熱ブロックをさらに含み、この加熱ブロックは反応チャンバーの内容物を加熱することができる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーの少なくとも一部が加熱ブロックによって覆われている、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーが遷移金属塩をさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、遷移金属塩が固体上に吸着されている、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、遷移金属塩が酢酸パラジウムである、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、遷移金属塩が吸着された固体が炭酸セシウムである、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーがホスフィンリガンドをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、ホスフィンリガンドが固体上に吸着される、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、ホスフィンリガンドがS-Phos2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルである、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、触媒が空気中で安定するパラジウムプレ触媒由来である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、ホスフィンリガンドが吸着される固体が炭酸セシウムである、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバーが塩基をさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバー中の塩基が水酸化カリウムである、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバー中で実施される反応がクロスカップリング反応である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバー中で実施される反応が、スズキミヤウラカップリング、酸化、スワーン酸化、ジョーンズ試薬酸化、還元、エヴァンスアルドール反応、HWEオレフィン化、タカイオレフィン化、アルコールシリル化、脱シリル化、p-メトキシベンジル化、ヨウ素化、ネギシクロスカップリング、ヘックカップリング、ミヤウラボリル化、スティルカップリング、およびソノガシラカップリングからなる群から選択される、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバー中で実施される反応がスズキミヤウラカップリングである、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、反応チャンバー中で実施される化学反応が、MIDAボロネートを試薬と接触させるステップを含み、MIDAボロネートがsp3混成を有するホウ素、ホウ素に結合したMIDA保護基、およびホウ素-炭素結合によってホウ素に結合した有機基を含み;有機基が化学的に変換され、そしてホウ素が化学的に変換されない、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、MIDAボロネートがによって表され;R10が有機基を表し;Bがsp3混成を有するホウ素を表し;R20はメチルであり;R21、R22、R23およびR24が独立して、水素基および有機基からなる群から選択される、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、R21、R22、R23およびR24が水素である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、精製モジュールが沈殿チャンバーおよびシリカカラムを含み;沈殿チャンバーが、沈殿チャンバーの頭頂部で第1開口部と、沈殿チャンバーの底部で第2開口部と、第2開口部を覆う第1フリットと、撹拌棒と、珪藻土例えばCelite登録商標とを含み;そしてシリカカラムが、カラムの最上部で第1開口部と、カラムの底部で第2開口部と、カラムの頭頂開口部を覆う第2フリットと、カラムの底部開口部を覆う第3フリットと、シリカとを含み;精製モジュールが反応モジュールと流体的に連通する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーが円柱管を含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーの円柱管がポリプロピレン円柱管である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーの円柱管が約100mm~140mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーの円柱管が約120mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーの円柱管が約18mm~約24mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーの円柱管が21mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーの円柱管が約25mLの体積を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーが金属を除去する樹脂をさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーが、活性炭をさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、精製モジュールが、撹拌棒を回転させる撹拌プレートをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバー中の珪藻土例えば、Celite登録商標が、沈殿チャンバー中に溶媒が無いならば撹拌棒が回転するのを防止する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーの第1フリットが珪藻土を沈殿チャンバー中に保持する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、シリカカラムが円柱管である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、シリカカラムの円柱管がポリプロピレン円柱管である、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、シリカカラムの円柱管が約100mm~140mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、シリカカラムの円柱管が約120mmの長さを有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、シリカカラムの円柱管が約18mm~約24mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、シリカカラムの円柱管が21mmの内径を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、シリカカラムの円柱管が約25mLの体積を有する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、シリカカラムの第2フリットおよびシリカカラムの第3フリットがシリカをシリカカラム中に保持する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、シリカがアミノ基で官能化される、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、精製モジュールが補助ポンプをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、ヘキサンを含有する溶媒レザバーをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、精製モジュールがヘキサンのレザバーと流体的に連通し;補助ポンプが、ヘキサンを、シリカカラムの第2開口部を通ってシリカカラム中へ、シリカカラムの第1開口部を通ってシリカカラムから外へ、そして沈殿チャンバーの第2開口部を通って沈殿チャンバー中へと送ることによって、レザバーからのヘキサンを沈殿チャンバーへ提供する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、補助ポンプが、シリカカラムの第1開口部を通って沈殿チャンバーの第2開口部中へ、そしてシリカカラムの第2開口部から外へとヘキサンを通過させることによって、ヘキサンを除去することができる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、ジエチルエーテルを含有する溶媒レザバーをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、精製モジュールがジエチルエーテルのレザバーに流体的に連通し;そしてジエチルエーテルを、シリカカラムの第2開口部を通ってシリカカラム中へ、シリカカラムの第1開口部を通ってシリカカラムから外へ、そして沈殿チャンバーの第2開口部を通って沈殿チャンバー中へと通過させることによって、補助ポンプがジエチルエーテルをレザバーから沈殿チャンバーへ提供する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、補助ポンプが、ジエチルエーテルを、シリカカラムの第1開口部を通って沈殿チャンバーの第2開口部中へ、そしてシリカカラムの第2開口部から外へと通過させることによって、ジエチルエーテルを除去することができる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、1.5体積のメタノールを含有するジエチルエーテルを含む溶媒レザバーをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、精製モジュールが、1.5体積のメタノールを含有するジエチルエーテルのレザバーに流体的に連通し;そしてジエチルエーテルを、シリカカラムの第2開口部を通ってシリカカラム中へ、シリカカラムの第1開口部を通ってシリカカラムから外へ、そして沈殿チャンバーの第2開口部を通って沈殿チャンバー中へと通過させることによって、補助ポンプが、1.5体積のメタノールを含有するジエチルエーテルをレザバーから沈殿チャンバーへ提供する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、補助ポンプが、1.5体積のメタノールを含有するジエチルエーテルを沈殿チャンバーの第2開口部中へ、シリカカラムの第1開口部を通って、そしてシリカカラムの第2開口部から外へ通過させることによって、1.5体積のメタノールを含有するジエチルエーテルを除去することができる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、廃棄物容器をさらに含み;シリカカラムの第2開口部が廃棄物容器と流体的に連通する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、THFを含有する溶媒レザバーをさらに含む、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、精製モジュールがTHFのレザバーと流体的に連通し;そして補助ポンプがTHFを、シリカカラムの第2開口部を通ってシリカカラム中に、シリカカラムの第1開口部を通ってシリカカラムから外に、そして沈殿チャンバーの第2開口部を通って沈殿チャンバー中に通過させることによって、THFをレザバーから沈殿チャンバー中へ提供する、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。ある実施形態において、本発明は、沈殿チャンバーの第2開口部を三方バルブによってシリカカラムの第1開口部に流体的に連通して配置することができ;バルブ上の第1ポートが沈殿チャンバーの第2開口部に連結され、バルブ上の第2ポートがシリカカラムの第1開口部に連結され、そしてシリカカラムに溶液を通過させることなく、バルブ上の第3ポートを用いて溶液を沈殿チャンバーから抜き取ることができる、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。本発明の別の態様は:1以上の脱保護モジュール;1以上の乾燥および脱気モジュール;1以上の反応モジュール;1以上の精製モジュール;1つのモジュールから別のモジュールへと液体を移動させることができる少なくとも1つのポンプ;およびソフトウェアを備えたコンピュータを含み;モジュールがすべてコンピュータの制御下にある、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。本発明の別の態様は、複数の脱保護モジュール;複数の乾燥および脱気モジュール;複数の反応モジュール;複数の精製モジュール;1つのモジュールから別のモジュールへと液体を移動させることができる少なくとも1つのポンプ;およびソフトウェアを備えたコンピュータを含み;モジュールがすべてコンピュータの制御下にある、前記自動化小分子合成機のいずれか1つに関する。水性脱保護モジュールを使用する別の実施形態。水性脱保護モジュールは、クロスカップリングの準備において、液相水性塩基で媒介されたMIDAボロネート脱保護、結果として得られた二相混合物の分離、有機層の前乾燥および乾燥例えば、ボロン酸のエーテル性溶液、ならびに乾燥された有機層の脱酸素化/濃縮を完了するために必要な装具から構成される。特に、2つのシリンジポンプおよびアルゴンソレノイドが新規脱保護モジュールで使用される図9。全シーケンス中で液体取り扱いのほとんどに用いられる主シリンジポンプは、有機溶媒および溶液を取り扱う。専用の水性シリンジポンプを用いて、全水性試薬水、0.5M、pH=6、リン酸カリウム緩衝液、および50飽和塩化ナトリウムを取り扱う。水溶液の専用のシリンジポンプへのこの単離は、機械の残り全体にわたる水汚染を最小限に抑える。アルゴンソレノイドを用いて、脱保護を撹拌するため、そしてボロン酸の最終溶液の濃縮および脱酸素化のために、乾燥アルゴンの流れを送達する。例えば、多ステップシーケンスの最初の脱保護は、12gLuknovaカートリッジ中固体MIDAボロネート1ミリモル、1当量および固体水酸化ナトリウム3ミリモル、3当量で始める。主ポンプは、乾燥脱酸素化THF10mL、0.1Mを送達して、MIDAボロネートを溶解させる。水性ポンプは、次いで脱イオン水3mL、0.33Mを送達し、二相混合物を形成して、水酸化ナトリウムを溶解させる。乾燥アルゴンの流れを次いで管の底部から送達し短い0.5~2秒パルスで、二相混合物に吹き込み、10分間撹拌し、その時点で脱保護が完了する。次いで、同時に水性ポンプはリン酸塩緩衝液3mLを送達して、反応をクエンチし、そして主ポンプはジエチルエーテル5mLを送達して、分離のための準備をする。水性ポンプは次いで、大気を数回注入して、クエンチされた反応を撹拌する。水性ポンプは次に二相反応混合物を吸引し、中断して完全に分離させ、そして残りの有機層を脱保護管に戻す。水性層を廃棄物に注入し、水性ポンプは50飽和塩化ナトリウム3mLを脱保護管に送達し、そして空気を数回注入して混合物を撹拌する。再度、水性ポンプは二相混合物を吸引し、中断して完全に分離させ、そして有機層を脱保護管に戻す。水性層を廃棄物に注入する。この分離は、水性層体積の製造において再現可能であることが示されている。1ミリモルスケールで、第1水性層は6.0mL±0.1mLである。0.66ミリモルスケールで、第1水性層は6.2mL±0.1mLである。0.33ミリモルスケールで、第1水性層は6.4mL±0.1mLである。水性塩体積は反応スケールに関係なく3.8mL±0.1mLであることが示された。その後の脱保護は、THF中溶液としての精製されたMIDAボロネート自動精製から得られるを、水酸化ナトリウムを含有する新規脱保護管中に注入して開始する。脱保護の残りは、前述の様に進行する。これらの下流脱保護について、実験セットアップにおける唯一の相違は、使用される水酸化ナトリウムの量である化学量論はMIDAボロネートに関して常に3当量である。溶媒および試薬体積は同じままであり、上記で概要を記載したとおりである。分離体積はスケール依存性を示し、上記で概要を記載したとおりである。残りの操作前乾燥、乾燥、ならびに脱酸素化および濃縮は後述のように進行する。溶媒および試薬の相対的体積および量は、反応スケールと無関係である。依然として湿っている有機層ボロン酸のエーテル性溶液の前乾燥は、残存する水の大半を除去する。1つの実施形態では、前乾燥管は、Celite登録商標800mgおよび無水硫酸マグネシウム2.1gの混合物を含む12gLuknovaカートリッジである。5mLポリプロピレンシリンジプランジャーを固体混合物の上に置く。2つの固体をよく混合して、硫酸マグネシウムクラスレートの凝集を防止する。さらに、シリンジプランジャーは、液体が注入された際の管に固体が上方向へ動くのを防止する。前乾燥ステップを開始するために、主ポンプは5mLの乾燥脱酸素化THFを前乾燥管へ送達する。固体はこのプロセスの間に約5mLのTHFを吸着し、したがって、固体を清浄なTHFで湿らせることは、体積の損失を防止することが示された。次に、主ポンプは、有機層を脱保護管から前乾燥管へと移す。溶液を、主ポンプによる反復吸引/注入速度=15mL/分によって、固体混合物上を通過させる。合計して、溶液はこの方法で20回撹拌される。この時点で、バルク水がボロン酸の溶液から除去された。エーテル性ボロン酸溶液の乾燥は、残存する残留水を除去するために必要とされる。1つの実施形態では、乾燥管は、活性化モレキュラーシーブ4Å、-325メッシュ、3.6gでふたをしたCelite登録商標の層300mgを含有する12gLuknovaカートリッジである。5mLポリプロピレンシリンジプランジャーをこれらの固体の上に置く。Celite登録商標の底層は、微細なモレキュラーシーブによる管フリットの目詰まりを防止する。シリンジプランジャーは、前述のような固体の動きを防止する。乾燥ステップを開始するために、主ポンプは5mLの乾燥脱酸素化THFを前乾燥管へ送達する。前述のように、これによって体積の損失が防止される。次に、主ポンプは、ボロン酸の前乾燥された溶液を前乾燥管から乾燥管へと移す。前述の撹拌方法と同様に、主ポンプによる反復吸引/注入速度=5mL/分によって、溶液に固体上を通過させる。全体で、溶液をこの方法で12回撹拌する。乾燥ステップ中の吸引速度は、適切な吸引を達成し、それによって完全な撹拌を達成する。特に、約5mL/分のゆっくりした吸引速度は、モレキュラーシーブの層を通してボロン酸溶液を効率的に吸引する。さらに速い速度は真空のビルドアップをもたらし、これは溶媒吸引よりはむしろ溶媒蒸発によって消滅する;ボロン酸溶液は、モレキュラーシーブ上を効率的に通過せず、湿ったままである。この時点で、ボロン酸溶液は十分に乾燥された。ボロン酸溶液の脱酸素化は、クロスカップリング反応の準備に必要とされる。特に、溶液は、カップリングが生産的に進行するために脱酸素化される必要がある。さらに、溶液の濃縮は、脱保護仕上げ処理から依然として存在するジエチルエーテルを除去するために、ならびにクロスカップリング反応のために実行可能な体積を維持するために、有用である。カップリング反応のための実行可能な相対的体積は、反応スケールに関係なく、全てのカップリングについて9mLのボロン酸溶液であると決定されている。例外として、シーケンスの最終反応は、2mLのボロン酸溶液を必要とする。1つの実施形態では、濃縮管は空の12gLuknovaカートリッジである。脱酸素化/濃縮ステップを開始するために、主ポンプは乾燥ボロン酸溶液を濃縮管へ移す。次いで、乾燥アルゴンを溶液に吹き込み、同時に脱酸素化し、濃縮する。アルゴン流れは、短い0.5秒パルスで開始し、これらのパルスは3分にわたって次第に長くなり、この時点で、アルゴン流れは連続してとどまる。この濃縮プロセスは、0.1mL/分のおよその速度で、体積を減じることが示された。濃縮前に、体積は18mLであり、したがって、約90分のアルゴン流れは、体積を9mLまで減じる。結果として得られたボロン酸の乾燥脱酸素化濃縮溶液は、無水クロスカップリング反応への添加に好適である。水性脱保護モジュールは、MIDAボロネート脱保護反応の確固とした予測可能な自動化のための方法である。これらの種類の水性条件は、非自動合成に関連して多くの感受性ボロン酸について作用することが知られ、したがって、この自動化脱保護は、広範囲にわたる感受性基質について確実に作用することが予想される。この水性脱保護モジュール、しかしながら、以前に報告されているMIDAボロネート脱保護法とはいくつかの点で異なる。公開された液相反応で用いられる手順に対して自動化プロセスで用いられる変更には、アルゴン流撹拌およびアルゴン散布脱酸素化/濃縮、3ステップ乾燥法、溶媒比体積の最小化および使用、ならびに液体取り扱いのための制御された低速吸引が含まれる。非自動化MIDAボロネート脱保護では、二相反応の撹拌は、通常の撹拌磁気撹拌棒および撹拌プレートで達成される。本発明の水性脱保護モジュールは、アルゴンガス流れを利用して脱保護反応を撹拌する。アルゴンが脱保護管のフリットを通過する際に、結果として生じる気泡が二相系の非常に効率的な撹拌を提供する。撹拌は、撹拌プレートを使用せずに非自動化条件と同様に室温にて10分で完全変換を達成するために十分である。さらに、水性脱保護モジュールは、アルゴン流れを使用して、ボロン酸溶液を散布し、濃縮する。安定なボロン酸での非自動化合成では、酸を典型的には固体として単離し、脱酸素化された溶媒の存在下でクロスカップリングに供する。不安定なボロン酸の場合、酸は典型的には単離されないが、脱酸素化された溶媒からの反復的濃縮によってある小体積まで濃縮される。アルゴン散布およびガス流れ濃縮を自動化システムにおいて同時に使用することで、ボロン酸溶液を脱酸素化し、濃縮する。これによって、潜在的に不安定なボロン酸を単離する必要がなく、カップリングにすぐ使えるボロン酸溶液が提供される。非自動合成のためのボロン酸溶液の乾燥は、典型的には、無水乾燥試薬上での乾燥、Celite登録商標を通したろ過、およびその後の乾燥試薬の洗浄を含む。過剰の乾燥試薬の使用は、完全な乾燥を保証することができ、そして大量の溶媒体積の使用は、定量的な回収を保証することができる。この増大した溶媒体積は、自動化に関連した課題をもたらす。すなわち、自動化プロセスで蓄積した過剰の体積はすべて、下流で濃縮する必要がある。乾燥プロセスに密接に関連する溶媒の蓄積を最小限に抑えるために、自動化システムは、協同的3ステップ乾燥法および溶媒比体積を利用する。3ステップの1番目は、脱保護反応の有機相の50飽和塩化ナトリウム抽出である。これは、有機相から若干のバルク水を除去し、そして、前述のように、再現可能な比体積でそのようにする。3ステップの2番目は、無水硫酸マグネシウム上でのボロン酸溶液の前乾燥であり、これは溶液からさらに多くのバルク水を除去する。最終ステップはモレキュラーシーブ上での乾燥であり、これは残存する残留水を除去する。前述のように、各ステップは、特定のあらかじめ決められた溶媒体積を使用して、最小限に抑えられているが、再現可能な溶媒蓄積を維持する。このプロセスは、あらかじめ決められた使用と組み合わせて、乾燥剤の量を最小限にし、溶媒蓄積を最小限に抑えつつ、乾燥および基質回収を最大にする。非自動化合成のための以前に報告されている方法と、本発明の自動化システムとの間の別の重大な相違は、液体取り扱いのために制御された低速吸引を使用することである。乾燥ステップ中の減少した吸引速度は、前述のように、液体の効率的な取り扱いを可能にした。特に、乾燥ステップの間の2mL/分を超える吸引速度は、主シリンジポンプ中の真空のビルドアップの原因となる。真空はその後、溶媒の蒸発によって解放される。結果として、ボロン酸溶液は完全に吸引されず、モレキュラーシーブ上で効率的に乾燥されない。減少した吸引速度を使用することによって、真空のビルドアップを最小限に抑え、ボロン酸溶液の完全な吸引を可能にする。この低速吸引アプローチも、粗クロスカップリング反応混合物の吸引のために適用されてきた。前記開示の特定の体積および量は、もちろん、それぞれ、より大きなまたはより小さな全体的スケール自動化機械に適合するように拡大または縮小することができる。ただし、拡大縮小された体積および拡大縮小された量は互いに比例したままであるとする。例示的な自動化カップリングサイクル。自動化カップリングの1つの全サイクルの一例は以下のように進行する。ステップ1.脱保護モジュールにおいて、MIDAボロネートのキャッチアンドセレクティブリリースに基づく加水分解によって、新しく調製されたボロン酸をTHF中溶液として得る。この例では、MIDAで保護された有機ボロン酸の固体で支持された水酸化アンモニウム試薬による脱保護は、添加されたバルク水を使用することなく進行し、それによって、その後の無水反応例えば、クロスカップリングの前にバルク水を除去する必要が回避される。自動合成に関連した様々な水性脱保護条件を試みたが、以下の問題が見出された:ボロン酸生成物を抽出するために必要な溶媒の量は、ボロン酸の素性に依存した。極性ボロン酸ははるかに多くの溶媒を必要とした。いくつかのボロン酸は極性が高すぎたので効率的に抽出されなかった。抽出ステップで使用される溶媒の量は、妥当な濃度を得るためにさらなる蒸発ステップを必要とする。有機相中の大量の水の除去は、非常に大量の乾燥試薬を必要とし、非実用的になった。脱保護ステップで導入された水を機械から完全に除去することは、技術的観点から非常に困難であった。残留水はチュービングやシリンジ中に残留した。固体KOHおよび無水THFで脱保護反応の実施は進行しなかった。固体KOHおよび1のTHF中水での脱保護反応の実施は一般的な解決策ではなかった。なぜなら、脱保護反応の2つの生成物であるN-メチルイミノ二酢酸ビスカリウム塩およびボロン酸塩ボロン酸はKOHと反応して、アニオン性ボロン酸塩種を生成するは、どちらもTHF中に不溶性であり、凝集して、水およびTHFを分離させ、KOHを隔離させ、かくして反応を失速させるからである。AmberlystA26OH樹脂の使用は、これらの問題の全てを解決した。この樹脂は無水でない。なぜなら、水中で調製され、湿った状態で出荷されるからであり;樹脂を洗浄するために用いられる有機溶媒の体積を基準として存在する水の量を制御できる。したがって、脱保護反応を進行させるだけの水を含有し、結果として得られた反応溶液が少量のモレキュラーシーブで容易に乾燥できないほどの多くの水を含有しない、自由流動性樹脂を製造することが可能である。さらに、バルク水が反応に添加されないので、残留水は装具を汚染しない。脱保護反応で生成するN-メチルイミノ二酢酸ビスカリウム塩は樹脂の孔内にトラップされるようになり、未反応KOHまたは水と凝集しないので、凝集の問題は解決される。多くの場合、脱保護反応で生成するボロン酸塩も、樹脂の孔内にトラップされるようになる。樹脂中にトラップされたボロン酸塩は凝集せず、反応を失速させない。さらに、このプロトコルは撹拌を必要としないMIDAボロネートの唯一の脱保護条件である。AmberlystA26OHでの反応は、周期的にエアバブリングして混合物を混合しながら進行して60分以内に完全に変換され、かくして多数の脱保護反応が簡単な装具で平行して実施されるのを可能にする。混合物樹脂およびTHFを次いで希酢酸で処理して、ボロン酸塩をボロン酸に変換する。このプロセスで生成した、非常に微細な非常に極性の高いN-メチルイミノ二酢酸は、Amberlyst樹脂中にトラップされたままであり、これは混合物のろ過を大幅に容易にする。N-メチルイミノ二酢酸を隔離するAmberlyst樹脂なしでは、その後のろ過ステップは信頼できないことが判明した。ステップ2。このボロン酸溶液を次いでクロスカップリングモジュールに移し、ここで、次のハロゲンを有するビルディングブロック、パラジウム触媒、および固体無機塩基を含有する撹拌された反応混合物にゆっくりと添加する。aハロゲン化物1当量に対して過剰のボロン酸約3当量の使用;bクロスカップリング反応中のそのインサイツ分解を回避する助けになるボロン酸の低速添加または低速放出の使用;およびcクロスカップリング条件の一般性、効率および穏やかな性質を最大化するためのバックウォルドの非常に効率的で空気中で安定するSPhosPd触媒の使用によって、各ハロゲン化物ビルディングブロックの変換は最大化される。ステップ3。結果として得られた粗反応混合物の可溶性成分を精製モジュールに移し、ここで、MIDAボロネート生成物を前記のようなタンデム式沈殿およびキャッチアンドリリースプロセスによって精製する。自動化システムでは、THF:ヘキサン溶液、Et2Oと1.5MeOHv/vの溶液およびEt2O溶液をSiO2カラムの頭頂部から真空下で底部まで通す。このアプローチは、圧力下でカラムの頭頂部から溶液を押し込む標準的クロマトグラフィーとは異なる。また、MIDAボロネートの独特の溶出特性はこの修飾下で持続し、そしてこの修飾は精製ステップの作業を大幅に簡素化する。自動化システムでは、THFをカラムの底部に注入し、陽圧下で頭頂部から流出する。このように、カラムの頭頂部付近で固定されたMIDAボロネートは、THF中で輸送される距離が最小であり最小カラム体積を有し、このように、MIDAボロネートを溶出させるために用いられるTHFの量を最小限に抑えることができる。溶媒を同じカラムで別々の時間に反対方向に流すことは、標準的クロマトグラフィーの実施ではないと考えられる。脱保護、クロスカップリング、および精製のこの3ステップサイクルを、最終ビルディングブロックカップリングステップに到達するまで繰り返す。効率を最大にするために、各シーケンスにおける最終カップリング反応は、水性塩基性条件下での最終MIDAボロネートのインサイツ加水分解によって実施される。これに関連したスローリリースクロスカップリングは、この最終カップリング反応の収率を最大にするのを助ける可能性がある。ペプチド、オリゴヌクレオチド、およびオリゴ糖カップリングで用いられるアプローチと同様に、個々のビルディングブロックが他の種類の保護基を含有するならば、これらは、最終生成物の自動クロマトグラフィー精製の前に手動で実施される脱保護反応を用いてまとめて除去される図1B。小分子天然生成物の調製この新規卓上小分子合成装置を用いて、完全に自動化された方法で、ポリテルペン、脂肪酸、および酸化的カップリングを含む種々の生合成クラスから誘導された、一連の小分子天然生成物の調製によって、その能力を試験した図2。選択された反応の詳細を以下の実例のセクションで提供する。理想化されたICCアプローチでは、そのような小分子は、立体特異的クロスカップリング反応のみを用いて構築され、適切な酸化状態でプレインストールされた必要とされる官能性の全てを有し、必要とされる立体化学的関係を有するビルディングブロックのコレクションを反復してアセンブルするこれらの合成に必要とされるビルディングブロックのいくつかは商業的に入手可能である。全ての脊椎動物における視覚のための発色団、集光性バクテリオロドプシン複合体、およびほ乳動物の生理学において重要なビタミンの誘導体として、ポリテルピン由来の天然生成物レチナールは、化学、生物学、物理学、および医療における広範囲の調査の焦点である。したがって、この天然生成物およびその誘導体の多くの全自動合成手段は、これらの研究分野の全てに対して広範囲の影響を及ぼす。この天然生成物を、ビルディングブロックBB4、商業的に利用可能なBB5、およびBB6を結合させる2つのカップリングサイクルを用いて自動的に合成した図2A。蛍光脂質であるβ-パリナリン酸は、脂肪酸生合成から誘導され、脂質二重層膜の広範囲にわたる構造的および機能的研究で非常に有用であることが判明した。小分子で存在するモジュール性が生合成クラス間で交雑さえすることを証明して、同じ商業的に入手可能なビルディングブロックBB5をβ-パリナリン酸の自動調製において2回使用した。特に、3回繰り返されるカップリングサイクルは、ビルディングブロックBB7、BB5、BB5、およびBB8の自動アセンブリに至り、この小分子標的が効率的に調製される図2B。別の例で、ネオリグナンラタニンは、一般的なビルディングブロックの酸化的カップリングから誘導されるモジュール式天然生成物であり、この場合、フェニルアラニン由来のフェニルプロパノイドビルディングブロックである。他の誘導体のように、このビルディングブロックベースの生合成方策の結果、実質的なモジュール性が得られる。例えば、MIDAボロネートBB9中に存在するプロペニルフラグメントは、広範囲にわたる天然生成物で見られ、このビルディングブロックは現在、商業的に入手可能である。ラタニンを、BB9、BB10、BB11、およびBB12の逐次カップリングによって自動的に合成し、続いてメトキシメチルMOMエーテルの最終的な全体的脱保護をおこなった。この種類の全体的な脱保護は、自動的に合成されたペプチド、オリゴヌクレオチド、およびオリゴ糖を脱保護するために用いられるものと類似している。図2Cを参照のこと。図2Dで示されるように、興味深いPK/NRPS由来の天然生成物クロカインCは、商業的に入手可能なMIDAボロネートBB1から出発して自動的にアセンブルされる。BB2およびBB3での自動カップリングの2サイクルで天然生成物が産生されると予想される。自動化ICCの簡単で柔軟な性質は、その機能の基本的研究をおこなうための可能性を有する特定の小分子の誘導体の迅速な調製を可能にする可能性があることも提案される。特に、前述のように、広範囲の科学分野にわたるその例外的な重要性のために、レチナールは、化学者、生物学者、生物物理学者、および分子工学者によって熱心に研究されてきた。二重結合立体化学は、この天然生成物の機能と密接に関連し、これらの関係の調査は、化学的に純粋な形態でこれらの立体異性体に効率的利用法を必要とする。さらに、13C原子で部位選択的に標識されたレチナール誘導体は、NMR分光法が介在する生物物理学的研究に非常に価値がある。ICCアプローチは、単に、前述の自動合成シーケンスに所望の立体化学を有する別のMIDAボロネートビルディングブロックおよびプレインストールされた部位特異的13C標識を組み入れることによって、これらの合成課題の両方に潜在的に取り組むことができると認められる図3A。特に、ビルディングブロックBB4、E-BB5、Z-BB5、E-13C2-BB5、Z-13C2-BB5、BB6、および13C2-BB6の種々の組み合わせの全自動反復的カップリングは、2つの可能な立体異性体であり、それぞれ3つの異なるパターンで13C標識されている、レチナールの6つの異なる誘導体を産生することが予想される図3B。自動化ICCはまた、医学的応用のためのそれらの可能性を改善することを目的として、生物学的に活性な小分子天然生成物の多くの誘導体の調製を実質的に加速する理論的能力も有する。具体例として、ラタニンは、ネオリグナン天然生成物の非常に大きなファミリーのただ1つのメンバーである。これらの天然生成物の多くは、興味深い抗真菌、抗レーシュマニア、抗血管新生、抗リウマチ、抗腫瘍、および/または脂質低下特性を示し、いくつかは新規医薬開発のための主導化合物として用いられてきた。天然生成物のこのファミリーの構造的アナログを調製するための自動化ICCの可能性を調査するために、これらの化合物の多くで一般的に見られる種々の下部構造を示す4組のビルディングブロックがプレアセンブルされた。全自動化ICCを用いて全ての可能な組み合わせでこれらのビルディングブロックを連結させて、保護された形態で、4つのネオリグナン天然生成物および20の新規ネオリグナンアナログを生成することができることが予想される図4B。ヒドロキシル保護基の除去および自動HPLC精製後、これらの天然生成物および天然生成物誘導体の全ては、生物学的アッセイに適した量で生成されることが予想される。小分子合成のための全自動化ICCプラットフォームの開発は、小分子を実験室で調製することができる効率および柔軟性を増大させる重要なステップである。ある種類の小分子例えば、多くのCsp2-Csp2結合を有するものは現在、他のものよりもこのアプローチに反応しやすいが、Csp3カップリングパートナーを次第に多く含むスズキミヤウラ反応の急速に拡大する範囲は、このアプローチの潜在的な一般性が実質的であることを示唆する。この合成装置は、小分子合成の権限を化学者以外まで拡大するために有効であり、最終的に小分子科学における律速段階が合成の達成から機能の理解までシフトするのを助ける。小分子の機能的能力が、現在理解されているかまたは利用されているものをはるかに超える可能性が高いことを想定すれば、本明細書中に記載される開発は、科学と医療とのどちらにおいても広範囲の影響を及ぼすのに有効である。定義冠詞aおよびanは、本明細書中で用いられる場合、1以上すなわち、少なくとも1つの、冠詞の文法上の目的語を指す。例として、anelementは、1つの要素または1より多い要素を意味する。および/またはという表現は、本明細書および特許請求の範囲で用いられる場合、そのように連結された要素のどちらかまたは両方とも、すなわち、ある場合では結合して存在し、そして他の場合では結合せずに存在する要素を意味すると理解されるべきである。および/またはを用いて列挙される複数の要素は、同じように、すなわちそのように連結された1以上の要素と解釈されるべきである。および/または節によって具体的に特定された要素以外の他の要素が場合によって存在し得る。したがって、非限定的例として、Aおよび/またはBに対する言及は、含むcomprisingなどの制限のない言語に関連して使用される場合、1つの実施形態では、Aのみ場合によってB以外の要素を含む;別の実施形態では、Bのみ場合によってはA以外の要素を含む;さらに別の実施形態では、AおよびBの両方場合によって、他の要素を含む;などを指す可能性がある。明細書および請求項で用いられる場合、またはorは、前記定義のおよび/またはと同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リストの項目を区切る場合、またはまたはおよび/またはは、包括的である、すなわち、多くの要素または要素のリストの少なくとも1つを含むが、1より多い要素も含み、場合によって、さらなる列挙されていない項目も含むと解釈されるべきである。例えば1つだけまたはちょうど1つ、または請求項で用いられる場合、~からなるなどの明らかに逆に記載されている用語だけは、多くの要素または要素のリストのちょうど1つの要素を含むことを意味する。一般的に、本明細書中で用いられるまたはという用語は、例えばいずれかeither、1つ、1つだけ、またはちょうど1つなどの排他的な用語が先行する場合、排他的な選択肢すなわち、1つまたはその他であるが、両方ではないを示すと単に解釈されるべきである。本質的に~からなるconsistingessentiallyofとは、請求項で用いられる場合、特許法の分野で用いられる通常の意味を有するものとする。明細書および請求項で用いられる場合、1以上の要素のリストに関する少なくとも1つという語句は、そのリストの要素の任意の1以上から選択される少なくとも1つの要素を意味するが、必ずしも要素のリスト内に具体的に列挙された全要素の少なくとも1つを含む必要はなく、要素のリスト中の要素の組み合わせを除外しないと理解されるべきである。この定義はまた、具体的に特定された要素に関連するかまたは関連しないかに関わらず、少なくとも1つという表現が意味する要素のリスト内で具体的に特定された要素以外の要素が場合によって存在し得ることも許容する。したがって、非限定的例として、AおよびBの少なくとも1つまたは同等に、AもしくはBの少なくとも1つ、または同等に、Aおよび/もしくはBの少なくとも1つは、1つの実施形態では、場合によって1より多いAを含み、Bは存在しない、少なくとも1つそして場合によってB以外の要素を含む;別の実施形態では、場合によって1より多いBを含み、Aは存在しない、少なくとも1つそして場合によってA以外の要素を含む;さらに別の実施形態では、場合によって1より多いAを含む、少なくとも1つ、および場合によって1より多いBを含む少なくとも1つおよび場合によって他の要素を含む;などを指す可能性がある。明らかに別段の記載がない限り、1より多いステップまたは作用を含む本明細書中で請求される任意の方法において、方法のステップまたは作用の順序は、必ずしも、その方法のステップまたは作用が記載される順序に限定されるとは限らないことも理解されるべきである。請求項、ならびに前記明細書において、例えば含むcomprising、包含するincluding、持つcarrying、有するhaving、含有するcontaining、含むinvolving、保持するholding、~から構成されるcomposedofなどのすべての移行句は、制限がない、すなわち、含むが限定されないと理解されるべきである。~からなるconsistingofおよび本質的に~からなるconsistingessentiallyofという移行句だけは、米国特許庁特許審査基準第2111.03節に記載されているように、それぞれ、排他的または半排他的移行句である。実例本発明を一般的に記載してきたが、本発明のある態様および実施形態を例示する目的のみで含まれ、本発明を制限することを意図しない、以下を参照することによってさらに容易に理解されるであろう。実施例1一般的装置設計主体自動化小分子合成機の一例を図1D写真および図5概略図に示す。この注文設計された装置は、8つの小分子の全自動合成を同時に実行することができる。各合成は、1~3の反復的カップリングシーケンスから構成され、この場合、各カップリングシーケンスは、脱保護ステップ、クロスカップリングステップおよび精製ステップを含む可能性がある。装置の機構は8つの主シリンジポンプに集中している。各8つの主シリンジポンプは1つだけの合成に専用である。これらの8つの主シリンジポンプは独立して作動して、反復的カップリングシーケンスを平行して実行する。各合成のためのリソースは、以下の例外:全ての溶媒および全ての生成物アウトプットポートは、主シリンジポンプの全てによって共有されることを除いては、別の主シリンジポンプのリソースにアクセスしないように区分される。さらに、補助シリンジポンプは精製ステップのための共有リソースとして用いられる。別の補助シリンジポンプは、全ての水溶液を取り扱うための共有リソースとして用いられる。機械を操作する注文設計されたソフトウェアは共有リソースが分配される方法を支配する。標準的バルブ。バルブモジュールをJKEMScientificから購入し部品番号Syr-CS4、USB連結部へのRS485を介して制御コンピュータに連結する。各バルブモジュールは、4つの8ポート流れ選択バルブJ-KEM、部品番号SPDV-CS8を備えている。各バルブはインプット流れに連結し、これは、バルブの中央を通って、8つの可能なアウトプット流れポートA~Hのうちの1つに侵入する。標準的バルブの位置を図5に示す。シリンジポンプバルブ。各シリンジポンプに、8ポート流れ選択バルブJ-KEM、部品番号SPDV8を取り付け、この場合、インプット流れは、ポートEの直前に連結されたシリンジから侵入する。ポートEは、シリンジによって部分的にブロックされ、アウトプット流れと連結するために、フラッシュネットフィッティングIDEXHealthandScience、部品番号F-358を必要とする。シリンジポンプバルブの位置を図5に示す。シリンジポンプ。シリンジポンプをJKEMScientificから購入しP1-P8については部品番号SYR1400-8、P9およびP10については部品番号SYR-1400PC、USB連結部へのRS485を介して制御コンピュータに連結する。各シリンジポンプに、8ポート流れ選択バルブJ-KEM、部品番号SPDV8およびTeflonプランジャーを備えた10mLガラスシリンジJ-KEM、部品番号SPGS-10000を取り付けた。シリンジポンプは、0.0029mLの段階で、0.0mL/分から70.0mL/分までの速度で抜き取り、注入する。シリンジポンプの位置を図5に示す。反応管。二次汚染を最小限に抑え、合成の迅速なセットアップを可能にするために、全ての化学的操作はLuknovaから購入した使い捨てポリプロピレン管商品番号FC003012中で実施する。管の寸法は21mm×120mmID×長さである。管の底部に、21mm直径×5mm高さのフリットを取り付ける。管の底部にオスルアーチップが挿入され、一方、管の頭頂部を、メスルアーポートを含む気密性ねじぶたで密封する。管は25mLまでの溶媒体積を保持する。反応管の例を図6および8に示す。チュービングおよびフィッティング。すべてのチュービングおよびフィッティングは、IDEXHealthandScienceから購入した。機械で用いられるチュービングは、0.030インチID×1/16インチODTeflonFEPチュービング部品番号1520xLである。すべてのチュービング連結部は、1/16インチのETFEフランジレスフェルール部品番号P-200xおよび1/4-28アセタールフィッティング部品番号P-202xで作製した。オスルアーフィッティング部品番号P-625およびメスルアーフィッティング部品番号P-658は、それぞれETFEおよびPEEKである。管およびフィッティングの例を図6に示す。実施例2-装置のコンピュータ制御一般的プログラミングデザイン主体。全ての装置装具は、MicrosoftVisualBasic2008ExpressEditionを用いたVB.NETで書かれた特別注文のプログラムによって制御される。装置は、Windowsを置いた。プランジャーは、脱気ステップ中に固体が持ち上がるのを防止する。管にふたをし、次いで機械上に置き、この場合、底部ルアーチップは脱気テーブルに連結し、頭頂部ルアーポートはガスマニホルドに連結される。反応管。少量のPdOAc2およびS-Phosの移動を助けるために、これらの試薬を以下のようにしてCs2CO3上に吸着させた。40mLガラスバイアルに、PdOAc222mgおよびCs2CO32.723gを添加した。バイアルにTHF10mLを添加し、懸濁液を真空で濃縮して、淡黄色粉末であるPd混合物を得た。40mLガラスバイアルに、S-Phos76mgおよびCs2CO32.667gを添加した。バイアルにTHF10mLを添加し、懸濁液を真空で濃縮して、白色粉末であるSPhos混合物を得た。ポリプロピレン管に、撹拌棒BigScienceIncSBM1508REH、ハロゲン化物0.333ミリモル、Pd混合物488mg、5PdおよびSPhos混合物488mg、10S-Phosを添加した。水性カップリングのために、管に、KOHペレット75mg、1.7ミリモルを添加した。管に修飾されたふた詳細を参照をして、加熱ブロック中に入れた。管の底部を反応テーブルに連結し、管の頭頂部は、ガスマニホルドに対してベントされ、上から2番目のインプットを、ボロン酸の添加のために反応テーブルに連結する。以前に公開されたスリーリリースクロスカップリングの報告に基づいて、ボロン酸をシリンジポンプによってゆっくりと添加して、インサイツ分解を最小限に抑え、それによって収率を最大にした。自動化。自動化シーケンスにおける各カップリングを次の全自動スクリプトにしたがって実施した:脱保護1THF5mLを脱保護管に添加する2混合物をガスバブリングによって60分間撹拌する3THF中AcOH4.0M、1.0gのAmberlyst樹脂あたり5.0ミリモルを添加する4混合物をガスバブリングによって15分間撹拌する5溶液を乾燥管に移し、樹脂をTHF5×1.0mLで洗浄する6混合物にArガスを15分間散布する7反応管にArガスを15分間散布する間、2分ごとのガスバブリングによってTHF混合物を撹拌するクロスカップリング8THF3mLを反応管に添加し、混合物を10分間撹拌する。9ボロン酸溶液を乾燥管から反応管へと120分にわたって移し、固体をTHFで洗浄する3×1.0mL10反応混合物を150rpmで22時間撹拌する。精製11ヘキサン12mLをppt.チャンバーに添加し、次いで反応溶液の一部3mLをppt.チャンバーに添加する。12ppt.チャンバー中の溶液をSiO2プラグから抜き取り、廃棄する13反応溶液のすべてが移されるまでステップ11および12を繰り返す14Et2Ow/MeOH1.5v/v7.5mLをppt.チャンバーに添加し、溶液をSiO2プラグから抜き取り、廃棄する。さらに4回繰り返す。15Et2O7.5mLをppt.チャンバーに添加し、溶液をSiO2プラグから抜き取り、廃棄する。さらに2回繰り返す。16SiO2プラグを通してArガスを3分間流して、残留溶媒を蒸発させる。17THF6.8mLをppt.チャンバーに添加する18SiO2プラグからTHF溶液を抜き取り、次いで溶液をppt.チャンバーへ注入して戻す。さらに2回繰り返す。19SiO2プラグからTHF溶液を抜き取り、溶液を次の反応で使用する脱保護管に注入する。次の反応はステップ1から開始する。直接リリース/水性カップリング修飾典型的には自動合成の最後のステップとして実施。このシーケンスは、一般的な自動化スクリプト上述からのステップ19の後に開始する。1先のクロスカップリングの精製から誘導されるTHF溶液にArガスを15分間散布する。2THF溶液を反応管に一度に移す。3混合物を5分間撹拌する。4脱気したH2O2mLを反応管に添加する5反応混合物を室温で12時間撹拌する。6水性NH4Cl2.5mLを添加し、5分間混合し、次いで混合物の全体を抜き取り、それを生成物試験管に移す。β-パリナリン酸。全てのステップは一般的手順にしたがって実施した。機械は以下のような試薬管を備えていた。ステップ1。機械は、Amberlyst樹脂2.0gおよびMIDAボロネート1211mg、1.0ミリモルを装填した脱保護管;モレキュラーシーブ2.0g、K2CO32.0gおよびCelite登録商標0.2gを装填した乾燥管;ならびにPd混合物488mg、SPhos混合物488mgおよびボロン酸塩2103mg、0.333ミリモルを装填した反応管を備えていた。ステップ2。機械は、Amberlyst樹脂1.0gを装填した脱保護管;モレキュラーシーブ1.0g、K2CO31.0gおよびCelite登録商標0.1gを装填した乾燥管;ならびにPd混合物244mg、SPhos混合物244mg、およびボロン酸塩234mg、0.11ミリモルを装填した反応管を備えていた。ステップ3。機械は、脱保護管空であるが、MIDAボロネート溶液の散布に使用ならびにPd混合物60mg、SPhos混合物60mg、KOH75mg、1.7ミリモルおよびハロゲン化物311mg、0.037ミリモルを装填した反応管を備えていた。自動化。合成を完全に自動化された方法で、オペレータの介入なしに実施した。ステップ1およびステップ2は標準的スクリプトにしたがって実施し、ステップ3は標準的スクリプトの直接リリース/水性カップリング修飾にしたがって実施した。機械から出力された水性混合物を次のようにして手動で精製した:混合物を60mLの分液漏斗に移し、飽和水性NH4Cl10mLで希釈した。混合物をEt2O20mLで2回抽出し、組み合わされた有機物を塩水20mLで洗浄し;MgSO4上で乾燥し;ろ過し、次いで真空で濃縮した。黄色残留物をSiO2クロマトグラフィーによって精製して、β-パリナリン酸を白色固体として得た収量は測定せず。合成された生成物の1H-NMRCDCl3スペクトルは文献データと完全に一致した。各ステップの効率を特性化し、全ての中間体を特性化するために、ステップ1を繰り返し、標準的スクリプトのライン19で生成したMIDAボロネート溶液を試験管に移し、次いで濃縮して、純粋な中間体4を無色固体40mg、52として得た。1HNMRδ65361158255442040129821009913CNMRδ1961143713781326622472261137ステップ1およびステップ2を繰り返し、第2カップリング標準的スクリプトのライン19中に生成したMIDAボロネート溶液を試験管に移し、次いで濃縮して、純粋な中間体5を無色固体22mg、76として得た。1HNMRδ65862862061158256442140329921209913CNMRδ169014351383134813351303622473264138全トランスレチナール。全てのステップは一般的手順にしたがって実施した。機械は以下のような試薬管を備えていた。ステップ1。機械は、Amberlyst樹脂1.0gを装填した脱保護管およびMIDAボロネート6173mg、0.500ミリモル;モレキュラーシーブ1.0g、K2CO31.0gおよびCelite登録商標0.1gを装填した乾燥管;ならびにPd混合物244mg、SPhos混合物244mgおよびボロン酸塩252mg、0.111ミリモルを装填した反応管を備えていた。ステップ2.機械は、Amberlyst樹脂0.5gを装填した脱保護管;モレキュラーシーブ0.5g、K2CO30.5gおよびCelite登録商標50mgを装填した乾燥管;ならびにPd混合物82mg、SPhos混合物82mgを装填した反応管を備えていた。別のポリプロピレン管にハロゲン化物70.056ミリモルの脱気したTHF3mL中溶液を入れた。自動化。合成をオペレータの介入なしに完全に自動化された方法で実施した。ステップ1を標準的スクリプトにしたがって実施した。ステップ2を、標準的直接リリース/水性カップリング修飾スクリプトにしたがい、標準的スクリプトのライン8で使用したTHFがハロゲン化物7を含有する溶液全体であるというさらなる修飾を加えて実施した。さらに、ステップ2のスクリプトをライン10の後で停止させ、反応溶液を試験管から出した。生成物を次のようにして手動で精製した:反応溶液を真空で濃縮し、固体黄色残留物を、Isco-TeledyneCombiFlashシステムを使用したSiO2クロマトグラフィーによって精製して、全トランスレチナールを黄色固体として得た3.3mg、20。生成物の1H-NMRCDCl3スペクトルは文献データと完全に一致した。実施例4精製プラットフォームの一般性新規精製プラットフォームの一般性を確立するために、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、アルケニル、およびアルキル誘導体を含む多様な構造を表す一連のMIDAボロネートを精製するその能力を試験した。簡単には、各MIDAボロネート1当量表1をトリル-ボロン酸1当量およびTHF中パラジウム触媒0.1当量と混合することによって、擬粗反応混合物を調製した。これらの混合物のそれぞれを、次いで、本明細書中で詳細に記載されるハイブリッド沈殿/キャッチアンドリリースプラットフォームによる全自動精製に付した。このプロセスの終了後、これらのMIDAボロネートの全ては、1HNMRによって判定されるように90を超える純度で得られ図11~26を参照のこと、そして回収されたMIDAボロネートの収率は良好ないし極めて優れていた表1。手順の詳細は次のとおりである。触媒溶液の予備活性化:実施される精製につき酢酸パラジウムII0.001875ミリモル、2.5モルおよびSPhos0.00375ミリモル、5モルを、PTFEでコーティングされた磁気撹拌棒を備えた8mLのシンチレーションバイアル中で組み合わせ、アルゴン雰囲気下に置いた。THFを添加して、0.01Mの触媒ストック溶液酢酸パラジウムIIに関してを生成させ、それを30分間室温で激しく撹拌して、橙色、黄色または透明溶液を生成させた。この活性化プロセスの後、1mLの触媒ストック溶液を、シミュレーションされた反応混合物を含有するポリプロピレンカートリッジ中の溶液に添加した。反応チャンバーの調製およびインストール:新しいフリット付12gLuknovaポリプロピレンカートリッジに、MIDAボロネート0.075ミリモル、1当量、4-メチルベンゼンボロン酸0.075ミリモル、1当量、およびTHF10mLを添加した。予備活性化された触媒溶液の添加後、カートリッジを、自動合成機の反応ブロック中のルアーフィッティングにインストールした。全カートリッジが所定の位置になったら、コンピュータインターフェースを使用して自動精製ルーチンを実施した。試料をTHF溶液として、風袋を測定した40mLのシンチレーションバイアル中に集めた。精製から回収された物質の濃縮、共沸乾燥、および分析:THF溶液を減圧下、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで残留物をジクロロメタン3×5mLと共沸させて残留溶媒を除去した。これらの残留物を次いで真空下に12~36時間置き、その後、アセトン-d6中の1HNMRを、所望のMIDAボロネートの標準的試料と、そしてシミュレーションされた反応混合物の試料と比較することによって、収率および純度を測定した。自動化精製の詳細なプロトコル1バックグラウンドで、補助ポンプは6mLのヘキサンを吸引し、これを沈殿チャンバーの底部へ、シリカゲルカラムを通して送達する。このプロセスを合計12mLのヘキサンについて1回繰り返す。2主ポンプは9mLの反応混合物を反応チャンバー底部から吸引し、そして6mLを底部から戻して、3mLだけが沈殿チャンバーに送達されることを確実にする。3主ポンプは、3mLの反応混合物を、12mLのヘキサンを含む沈殿チャンバーの頭頂部へ送達する。これにより、THF溶液からMIDAボロネート沈殿が誘発される。主ポンプは次いで乾燥窒素の2つの10mLプラグを沈殿チャンバーの底部に送達シリカゲルカラムを迂回するして、撹拌棒を除去する。4沈殿チャンバー中の懸濁液を補助ポンプによって底部からシリカゲルカラムを通って吸引する。溶離液を廃棄する。5ステップ1~4をさらに3回繰り返して、反応混合物の全てを沈殿チャンバーに送る。6主ポンプは1.5mLのTHFを吸引し、それを反応チャンバーの頭頂部へリンス液として送達する。ステップ1~3を繰り返す。7主ポンプは1.5mLのTHFを吸引し、それを反応チャンバーの頭頂部へリンス液として送達する。ステップ2~3を繰り返す。8ステップ4を繰り返す。9ステップ1~4を繰り返す。10ステップ4を繰り返す。11主ポンプは6.5mLのEt2O中1.5v/vMeOHを吸引し、それを沈殿チャンバーの頭頂部へ送達する。このプロセスを13mLの溶媒の全送達のために1回繰り返す。12主ポンプは乾燥窒素の2つの10mLプラグを沈殿チャンバーの底部へ送達シリカゲルカラムを迂回して、撹拌棒を除去する。13ステップ4を繰り返す。14ステップ11~13を繰り返す。ステップ4を再度繰り返す。15ステップ11~13を、Et2O中1.5v/vMeOHのかわりにEt2Oを用いて2回繰り返す。ステップ4をさらに2回繰り返して、シリカゲルカラムを完全に乾燥させる。16補助ポンプを2×1mLのTHFでリンスして、残存するMeOHを洗い流す。洗浄THFを廃棄する。17補助ポンプは6mLのTHFを吸引し、沈殿チャンバーの底部へシリカゲルカラムを通してゆっくりと送達する。このプロセスを、合計で12mLのTHFについて1回繰り返す。18主ポンプは5mLの乾燥窒素を吸引し、それを沈殿チャンバーの底部へ送達シリカゲルカラムを迂回して、懸濁液を撹拌し、かくして、MIDAボロネート溶液の混合を促進する。このプロセスを40回実施する。19MIDAボロネートのTHF溶液を主ポンプによって沈殿チャンバーの底部から吸引するシリカゲルカラムを迂回。溶液を捕集管に送達する。この吸引/送達をさらに5回繰り返して、完全な移動を確実にする。20補助ポンプは、シリカゲルカラム中の残留THFを沈殿チャンバーの底部中へリンス液として押し込む。21主ポンプは5mLの乾燥窒素を吸引し、それを沈殿チャンバーの底部シリカゲルカラムを迂回へ送達して、懸濁液を撹拌し、かくしてMIDAボロネート溶液の混合を促進する。このプロセスを5回実施する。22THFリンスを主ポンプによって沈殿チャンバーの底部から吸い出すシリカゲルカラムを迂回。溶液を捕集管に送達する。広範囲にわたる構造的に多様なMIDAボロネートのこの研究から得られた結果は、ハイブリッド沈殿/キャッチアンドリリース精製法が著しく一般的であることを示す。実施例5水性脱保護モジュールフェニルMIDAボロネート、トリエニルMIDAボロネート、およびブテニルMIDAボロネートの自動化された水性脱保護を、前述の水性脱保護法およびモジュールを用いて実施した。フェニルMIDAボロネートの自動化された水性脱保護によってフェニルボロン酸を得た。その後のヨウ化ビニル二官能性ビルディングブロックとの自動クロスカップリングによって、所望のカップリングされた生成物を手作業の精製後に77の収率で得た。図28Aを参照のこと。トリエニルMIDAボロネートの自動化された水性脱保護によってトリエニルボロン酸を得た。その後のヨウ化ビニル二官能性ビルディングブロックとの自動クロスカップリングによって、所望のカップリングされた生成物を手作業の精製後に66の収率で得た。図28Bを参照のこと。ブテニルMIDAボロネートの自動化された水性脱保護によって、ブテニルボロン酸を得た。その後のジエニルヨウ化ビニル二官能性ビルディングブロックとの自動化されたクロスカップリングによって、75の収率の予想される異性体トリエニルカップリング生成物を、自動化精製後に75収率で得た。図28Cを参照のこと。実施例6水性脱保護モジュールを用いた全トランスレチナールの全自動合成第1脱保護管を次のようにして調製した:新しいフリット付12gカートリッジLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003012に、トリエニルMIDAボロネート345.2mg、1ミリモル、9当量を添加した。これに、水酸化ナトリウム120.0mg、3ミリモル、27当量を添加した。カートリッジに、そのメスルアーポートねじぶたでふたをした。このルアーポートに、プランジャーを除去しておいた5mLのポリプロピレンシリンジバレルHenkeSassWolfGmbHTuttlingenGermany78532、部品番号A5に取り付けた。この第1脱保護管にアルミ箔を巻き付けた。第2脱保護管を次のようにして調製した:新しいフリット付12gカートリッジLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003012に、水酸化ナトリウム40.0mg、1ミリモル、9当量を添加した。水酸化ナトリウムペレットを清浄なカミソリの刃でそり落として適切な質量にし、迅速にまとめて、大気中の水分の吸着を最小限に抑えた。カートリッジにそのメスルアーポートねじぶたでふたをした。このルアーポートに、プランジャーを除去しておいた5mLのポリプロピレンシリンジバレルHenkeSassWolfGmbHTuttlingenGermany78532、部品番号A5を取り付けた。この第2脱保護管にアルミ箔を巻き付けた。第1および第2前乾燥管を次のようにして調製した:新しいフリット付12gカートリッジLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003012に、Celite登録商標545ろ過助剤800mg、酸洗浄せず、AcrosOrganics、製品番号349670025、ロット番号A0287832を添加した。これに、無水硫酸マグネシウム2.1g、ReagentPlus登録商標、≧99.5、SigmaAldrich、製品番号M7506、ロット番号080M0246Vを添加した。これらの2つの固体を視覚的に均一になるまでスパチュラで混合した。固体混合物の上に5mLのポリプロピレンシリンジプランジャーHenkeSassWolfGmbHTuttlingenGermany78532、部品番号A5を置き、手作業で約6.5cmの長さに切断した。カートリッジにそのメスルアーポートねじぶたでふたをした。ルアーポートを小さな正方形約1cm×1cmのアルミ箔でしっかりと覆った。各前乾燥管にアルミ箔を巻き付けた。第1および第2乾燥管を次のようにして調製した:新しいフリット付12gカートリッジLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003012に、Celite登録商標545ろ過助剤300mg、酸洗浄せず、AcrosOrganics、製品番号349670025、ロット番号A0287832を添加した。これに、活性化モレキュラーシーブ3.6g、4Å、-325メッシュ、SigmaAldrich、製品番号688363、ロット番号MKBF4010Vを添加した。モレキュラーシーブを300°C、周囲圧力で24時間活性化し、乾燥アルゴン下、Drierite上、真空デシケーター中で冷却/保管した。これらの2つの固体を混合しなかった。層状固体の上に、5mLのポリプロピレンシリンジプランジャーHenkeSassWolfGmbHTuttlingenGermany78532、部品番号A5を置き、手作業で約5.5cmの長さに切断した。カートリッジにそのメスルアーポートねじぶたでふたをした。各乾燥管にアルミ箔を巻き付けた。第1および第2脱酸素および濃縮管を次のようにして調製した:新しいフリット付12gカートリッジLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003012をそのルアーポートメスねじぶたで蓋をした。各脱酸素および濃縮管にアルミ箔を巻き付けた。第1反応管を次のようにして調製した:新しいフリット付12gカートリッジLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003012に4gフリットLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003004を添加した。このフリットを12gカートリッジフリットに、26GChromelAワイヤで、12gフリットを貫通して同心円状に固定した。この反応管に、無水リン酸カリウム1.39g、3ミリモル750mg、27当量750mg、97、AlfaAesar、製品番号L15168、ロット番号L02U015、酢酸パラジウムII1.9mg、0.0083ミリモル、2.5モル、≧99.9、SigmaAldrich、製品番号520764、ロット番号1000824996、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメチオキシ-1,1’-ビフェニルSphos、6.8mg、0.017ミリモル、5モル、98、StremChemicals、製品番号15-1143、ロット番号18526300、ヨウ化ビニルMIDAボロネート103.0mg、0.33ミリモル、3当量、およびPTFEでコーティングされた希土類磁気撹拌棒を順々に添加した。リン酸カリウムを新しく100°Cの乳鉢および乳棒で粉砕した。カートリッジにそのカスタマイズされたメスルアーポートねじぶたでふたをした。カスタマイズされたふたは、ふたを貫通して差し込まれた屈曲した約45°、1.5インチ、18G、使い捨て針を有する標準的メスルアーポートふたと、ルアーポートに挿入されたキムワイプの小球とから構成される。芯のポリプロピレンプラグをインストール後に針の内部から除去することが重要である。ふたに、フリット付4gカートリッジLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003004でふたをした。沈殿管を次のようにして調製した:PTFEでコーティングされた磁気撹拌棒を備えた新しいフリット付12gカートリッジLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003012に、Celite登録商標545ろ過助剤150mg、酸洗浄せず、AcrosOrganics、製品番号349670025、ロット番号A0287832および3-アミノプロピル官能化シリカゲル250mg、40-63μm、約1ミリモル/gNH2、SigmaAldrich、製品番号364258、ロット番号79096HMを添加した。カートリッジにそのメスルアーポートねじぶたでふたをした。カートリッジに、ヘキサン5mL、試薬等級を添加し、結果として得られた懸濁液を激しく撹拌して、固体を混合した。混合された懸濁液を5秒間沈殿させ、次いでシリンジによってカートリッジの頭頂部から周囲空気のプラグを押し込むことによって溶媒を流出させた。このプロセスは、撹拌棒を固体中にしっかりと埋め込んで、沈殿管が利用されるまで撹拌を防止する。この沈殿管にアルミ箔を巻き付けた。シリカゲルクロマトグラフィーカラムを次のようにして調製した:シリカゲルクロマトグラフィーカラムを特別注文のPTFEフィッティングから、非官能化シリカゲルを用いて新たに調製した。カートリッジは、4gカートリッジLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003004を手本にしたが、ポリプロピレンの代わりにPTFEから作製した。透明なフリット付カラムにシリカゲルを添加した。これは、底部オスルアーチップフィッティングを通して真空吸引することによって実施した。このプロセスは、シリカゲルプラグのタイトで均一なパッキングを保証した。過剰のシリカゲルは、スパチュラを用いて手作業で除去し、4gフリットLuknovaMansfieldMA02048、部品番号FC003004をシリカプラグの頭頂部に配置した。この二重フリット付カートリッジに、PTFEテープを用いてそのメスルアーポートねじぶたでふたをして、気密性シールを保証した。第2反応容器を次のようにして調製した:PTFEでコーティングされた磁気撹拌棒を備えた7mL非火力乾燥ガラスバイアルに、酢酸パラジウムII1.2mg、0.0056ミリモル、5モル、≧99.9、SigmaAldrich、製品番号520764、ロット番号1000824996、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメチオキシ-1,1’-ビフェニルSphos、4.6mg、0.011ミリモル、10モル、98、StremChemicals、製品番号15-1143、ロット番号18526300、および無水リン酸カリウム212mg、1ミリモル、9当量、97、AlfaAesar、製品番号L15168、ロット番号L02U015を添加した。リン酸カリウムを100°Cの乳鉢および乳棒で新しく粉砕した。このバイアルを、PTFEで裏打ちされた隔壁ねじぶたで密封した。隔壁を通して、乾燥アルゴンガスラインに連結された1.5インチ、20G、使い捨て針を添加した。次いで、隔壁を通して、1.5インチ、20G、使い捨て針を添加して、ベントとしての役割をさせた。反応バイアルを次いで乾燥アルゴンで約7分間フラッシュした。ベント針、次いでアルゴン針を隔壁から除去した。前述の管、容器およびカラムを次のようにして使用した:反応スキームについては図29を参照のこと。両脱保護管アルミ箔でくるむを機械にしっかりとインストールした。管のオスルアーチップを機械の適切なメスルアーポートに入れることによって管をインストールし、しっかりと下方向に力を加え、そして少し4分の1回転未満時計回りに回転させて固定した。両前乾燥管アルミ箔を巻き付け、ふたをするを機械にしっかりとインストールした。両乾燥管アルミ箔でくるむを機械にしっかりとインストールした。パッチラインを機械のガスマニホルドおよび管の頭頂部ルアーポートに取り付けることによって、各乾燥管を不活性ガスマニホルドに連結した。パッチラインは、両端にオスルアーチップフィッティングを有する約12インチの長さのチュービングである。脱酸素および濃縮管の両方アルミ箔でくるむを機械にしっかりとインストールした。ベント型パッチラインを機械のガスマニホルドおよび管の頭頂部ルアーポートに取り付けることによって、各脱酸素および濃縮管を不活性ガスマニホルドに連結した。ベント型パッチラインは、機械側にオスルアーチップフィッティングおよび管側にYコネクター1つのポートはラインに連結され、1つのポートはオスルアーチップフィッティングに連結され、そして1つのポートはあいたままであるを有する約12インチの長さのチュービングである。第1反応管を機械40°Cに予熱した加熱ブロック中にしっかりとインストールし、反応通気管路を管の頭頂部ルアーポートに取り付けることによって、不活性ガスマニホルドに連結した。反応管を次いでアルミ箔で覆い、600rpmでの撹拌を始めた。シリカゲルカラムを機械にしっかりとインストールし、溶離液ラインをカラムの頭頂部ルアーポートに取り付けることによって、精製モジュールに連結した。沈殿管アルミ箔でくるむを機械にしっかりとインストールし、溶離液ライン1.5インチ、18G、使い捨て針で固定を、管の頭頂部ルアーポートを通して配置することによって精製モジュールに連結した。実験のあらかじめ組み立てられたコードを次いでロードし、実行して、自動化シーケンスを開始した。第1水性MIDAボロネート脱保護を直ちに開始した。第1脱保護室温、10分を実施した後、機械は、結果として得られたボロン酸溶液をクエンチし、仕上げ処理し、次いでそれを乾燥し、脱酸素化し、そして濃縮した。機械は次に、第1の低速添加、クロスカップリング反応40°C、合計8時間を実施し、そして結果として得られたカップリングされた生成物を精製した。機械は次に第2水性MIDAボロネート脱保護室温、10分を実施し、続いて結果として得られたボロン酸溶液をクエンチし、仕上げ処理し、乾燥し、脱酸素化し、そして濃縮した。第2クロスカップリングが始まる約5分前に、第2反応容器を撹拌プレート上のアルミニウムブロック室温にて中に配置した。不活性ガス通気管路1.5インチ、20G、使い捨て針で固定を、隔壁を通って連結した。反応管を次いでアルミ箔で覆い、600rpmでの撹拌を始めた。別に、1.5-mLの非火力乾燥ガラスバイアル中に、アルデヒド16.6mg、0.11ミリモル、1当量を添加した。バイアルを隔壁ねじぶたで密封し、これに、100μLの気密性固定針ガラスシリンジから100μLの脱酸素化乾燥THFを添加した。バイアルを手動でやさしく撹拌して、アルデヒドを溶解させ、次いで反応バイアルに同じシリンジで添加した。残存する残留アルデヒドを、同じシリンジを用いて、2×50μLの脱酸素化乾燥THFとともに反応バイアルに定量的に移した。機械が反応添加ライン1.5インチ、22G、使い捨て針で固定を自動的に脱酸素化する際、これを、隔壁を貫通して反応容器に連結した。機械は次に、第2の高速添加、クロスカップリング反応を実施した室温、3時間。3時間の最後に、反応バイアルを機械から取り出し、粗反応混合物を、ピペット中に充填されたCelite登録商標の1cmパッドを通してろ過した。反応バイアルを3×2mLの乾燥THFで洗浄し、これらの洗浄液を、Celite登録商標パッドを通してろ過した。パッドを次いで3×2mLの乾燥THFで洗浄した。結果として得られた透明暗黄色ろ液を真空で濃縮し室温、80Torr、3×5mLのジクロロメタンで共沸させ室温、80Torr、そして残存する溶媒を高真空で除去して30分、200mTorr、暗黄/橙色粘着性固体を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって手作業で精製して、全トランスレチナール:13シスレチナールの1:0.55の比の混合物を全収率30で得た。引用本明細書中で言及される全ての刊行物および特許は、その全体において、個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に示されているかのように参照することによって本明細書中に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書中の定義を含む本出願が支配する。同等物対象の発明の特定の実施形態を考察してきたが、前記明細書は例示的であって、限定的ではない。本発明の多くの変動は、本明細書の再検討によって当業者には明らかになるであろう。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態および変動を請求することを意図せず、本発明の全範囲は、請求の範囲をそれらの同等物の全範囲とともに、および明細書をそのような変形とともに参照することによって決定されるべきである。"