"式Iのベルバミン誘導体:式中、n=1~15;R1は、H、C1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、R2は、C1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びN-結合窒素含有ヘテロ環-カルボニルから選択され、X及びYは、存在しないか、CH、N又はSであり、ただしX及びYが同時に存在しないことはない、又は薬学的に許容されるその塩。nが1~10の整数である、請求項1に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。nが1~7の整数である、請求項1に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。nが3~5の整数である、請求項1に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R1が、H、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、請求項1~4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R1が、H、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル又はハロゲンである、請求項1~4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R1が、H、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、又はC5-C6シクロアルキルである、請求項1~4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R1が、H、メトキシ又はメチルである、請求項1~4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R1が、Hである、請求項1~4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R2が、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN-結合窒素含有ヘテロ環-カルボニルである、請求項1~9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R2が、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C5-C6シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C3アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN-結合窒素含有ヘテロ環-カルボニルである、請求項1~9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R2が、C1-C3アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN-結合窒素含有ヘテロ環-カルボニルである、請求項1~9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R2が、メトキシ、Cl及びFから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN-結合窒素含有ヘテロ環-カルボニルである、請求項1~9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。R2が、メトキシ、Cl及びFから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルカルバモイル、フェニルカルボニルアミノ又はモルホリン-4-イルカルボニルである、請求項1~9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。X=NかつY=CHである、請求項1~14のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。X=SかつYが存在しない、請求項1~14のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。X=CHかつY=Nである、請求項1~14のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。X=CHかつY=CHである、請求項1~14のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。以下の化合物から選択される、請求項1に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。式IIIの化合物と式IIの化合物のアミノ化反応を行って式Iの化合物を製造することを含む、式Iの化合物を調製する方法。式I、II及びIIIの化合物において、n、X、Y、R1及びR2は請求項1~18のいずれかと同じ定義である式IIの化合物が、式IVの化合物及び式Vの化合物、又は式IV’の化合物及び式V’の化合物の求核置換反応によって得られる、請求項20に記載の方法。式II、IV及びIV’の化合物におけるX、Y、R1及びR2は請求項1~18のいずれかと同じ定義である式Vの化合物がC1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールアミン、ヘテロアリールアミン、又は窒素含有ヘテロ環であり、式V’の化合物は、C1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールハロゲン化ホルミル、ヘテロアリールハロゲン化ホルミル、又はN-結合窒素含有ヘテロ環-ハロゲン化ホルミルである、請求項21に記載の方法。式Vの化合物が、オルト-又はパラ-ハロゲン置換アニリン、メタ-アルコキシ置換アニリン又はモルホリンであり、式V’の化合物が、オルト-又はパラ-ハロゲン置換又はC1-C6アルコキシ置換ハロゲン化ベンゾイルである、請求項21に記載の方法。式Vの化合物が、クロロ-又はフルオロ-置換アニリン、メトキシ置換アニリン又はモルホリンであり、式V’の化合物が、クロロ置換又はメトキシ置換塩化ベンゾイルである、請求項21に記載の方法。式IVの化合物が、カルボン酸VIと式VIIの化合物のカルボキシ基のヒドロキシ基のハロゲン置換反応によって得られる、請求項21に記載の方法。式VI及びIVの化合物におけるX、Y及びR1は、請求項1~18のいずれかと同じ定義である式VIIのハロゲン化剤が、オキシ塩化リンPOCl3、塩化スルホキシドSOCl2、又は塩化オキサリルCOCl2である、請求項25に記載の方法。請求項1~18のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、及び任意で薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。抗腫瘍薬の製造における、請求項1~18のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の使用。それを必要としている患者に、請求項1~18のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む、腫瘍を患っている前記患者を治療する方法。抗腫瘍剤としての、請求項1~18のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、子宮頸がん、神経膠腫、上咽頭がん、咽頭がん、食道がん、中耳腫瘍、メラノーマ及び前立腺がんから選択される、請求項28、29又は30に記載の使用、方法、又はベルバミン誘導体。本発明の1つの課題は、式Iの新規なベルバミン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。式中、n=1~15;R1は、H、C1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、R2は、C1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN-結合窒素含有複素環-カルボニルでありX及びYは、独立して存在しないか、CH、N又はSであり、ただしX及びYが同時に存在しないことはない。本発明の別の課題は、式Iの化合物を調製する方法を提供することである。式Iの標的化合物は、式IIの化合物と式IIIの化合物のアミノ化反応を行って調製され、式中、式II及び式IIIの化合物の、n、X、Y、R1及びR2は、上記式Iと同じ定義である。式IIの化合物は、式IV/の化合物と、式V/V’の化合物との求核置換反応を行って調製される。式中、式II、IV及びIV’の化合物のX、Y、R1及びR2は、上記式Iと同じ定義である。式Vの化合物は、好ましくはC1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ヒロドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールアミン、ヘテロアリールアミン、又は窒素含有複素環である。式V’の化合物は、C1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールハロゲン化ホルミル、ヘテロアリールハロゲン化ホルミル、又はN-結合窒素含有複素環-ハロゲン化ホルミルである。式IVの化合物は、式VIの化合物と式VIIの化合物のカルボキシ基のヒドロキシ基のハロゲン置換反応によって調製される。式中、式VI及びIVの化合物におけるX、Y及びR1は上記式Iと同じ定義である。式VIIのハロゲン化剤は、オキシ塩化リンPOCl3、塩化スルホキシドSOCl2、又は塩化オキサリルCOCl2であってもよいが、これに限定されない。本発明のさらに別の課題は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することであり、かかる医薬組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物及び任意で薬学的に許容される賦形剤を含む。本発明のさらに別の課題は、薬剤、特に抗腫瘍薬の製造における本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。したがって、本発明は、それを必要とする患者に少なくとも1つの本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、腫瘍を患っている患者を治療する方法を提供する。かかる腫瘍は特に、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、メラノーマ、前立腺がん等から選択される。本発明は、腫瘍を治療するための本発明の化合物にも関する。発明の詳細な説明本発明は、式Iのベルバミン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩に関する。式中、n=1~15;R1は、H、C1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、R2は、C1-C6アルコキシ、ハロゲン化C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン化C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、ハロゲン化C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン化C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びN-結合窒素含有複素環-カルボニルから選択され、X、Yは、存在しないか、CH、N又はSであり、ただしX及びYが同時に存在しないことはない。一実施態様において、本発明は、nが1~10の整数である、式Iの化合物である。一実施態様において、本発明は、nが1~7の整数である、式Iの化合物である。一実施態様において、本発明は、nが3~5の整数、例えばnが3、4又は5である、式Iの化合物である。一実施態様において、本発明は、式Iの化合物であり、式中R1は、H、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノである。一実施態様において、本発明は、式Iの化合物であり、式中R1は、H、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、又はハロゲンである。一実施態様において、本発明は、式Iの化合物であり、式中R1は、H、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、又はC5-C6シクロアルキルである。一実施態様において、本発明は、式Iの化合物であり、式中R1は、H、メトキシ又はメチルである。一実施態様において、本発明は、式Iの化合物であり、式中R1は、メチルである。一実施態様において、本発明は、式Iの化合物であり、式中R1は、Hである。一実施態様では、本発明は式Iの化合物であり、式中R2は、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN-結合窒素含有複素環-カルボニルである。一実施態様では、本発明は式Iの化合物であり、式中R2はC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C5-C6シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び1又は2のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN-結合窒素含有複素環-カルボニルである。一実施態様では、本発明は、式Iの化合物であり、式中R2は、C1-C3アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN-結合窒素含有複素環-カルボニルである。一実施態様では、本発明は、式Iの化合物であり、式中R2は、メトキシ、Cl及びFから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN-結合窒素含有複素環-カルボニルである。一実施態様では、本発明は、式Iの化合物であり、式中R2は、メトキシ、Cl及びFから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルカルバモイル、フェニルカルボニルアミノ又はモルホリン-4-イルカルボニルである。一実施態様では、本発明は、X=NかつY=CHである、式Iの化合物である。一実施態様では、本発明は、X=SかつYが存在しない、式Iの化合物である。一実施態様では、本発明は、X=CHかつY=Nである、式Iの化合物である。一実施態様では、本発明は、X=CHかつY=CHである、式Iの化合物である。本発明の様々な実施態様における様々な好ましい条件は、化学的に許容されるように任意で組み合わせることができる。別の実施態様において、本発明は特に好ましくは以下の式Iの化合物である。12-O-3-5-2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾイルアミノ-ピリミジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物1、12-O-3-5-2-クロロ-6-メチル-カルバニロイル-チアゾール-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物2、12-O-3-5-3-メトキシ-カルバニロイル-4-メチル-チアゾール-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物3、12-O-3-5-3-メトキシ-カルバニロイル-ピラジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物4、12-O-3-5-モルホリン-4-ホルミル-ピラジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物5、12-O-3-5-3-メトキシ-カルバニロイル-ピリジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物6、12-O-3-5-4-フルオロフェニル-カルバモイル-ピリジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物7。本発明は、塩、溶媒和物、水和物、付加物、複合体、多形体、又はそのプロドラッグの形の式Iの化合物である。本明細書中、C1-C6アルキルなる用語は、1~6の炭素原子を含む、直鎖又は分岐状の炭化水素基に関する。C1-C6アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルを含むが、これに限定されない。C1-C6アルコキシなる用語は、-O-C1-C6アルキルに関する。C1-C6アルキルチオなる用語は、-S-C1-C6アルキルに関する。C3-C7シクロアルキルなる用語は、3~7員の単環系の炭化水素基radicalである。C3-C7シクロアルキルの代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロへプチルであってもよい。ハロゲン、ハロhalo又はハロhalなる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。アリールなる用語は、6~20の炭素原子を有する一価univalentの芳香族ヒドロカルビルに関する。好ましくは、本発明のアリール基は、最大で18、17、16、15、14、13、12、11又は10の炭素原子を含む。アリール基は、上記R2の定義で定義された1又は2以上の置換基で任意で置換されてもよい。一実施態様において、アリール基の各環の0、1、2、3、4、5又は6の環原子は、置換基で置換される。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル等が含まれるが、これに限定されず、好ましくはフェニル又はナフチルである。ヘテロアリールなる用語は、1又は2以上の炭素原子、並びにN、O及びSから選択される1又は2以上のヘテロ原子を有する一価monovalentの芳香族基である。ヘテロアリールは、3~7員環を有し、2~6の炭素原子、並びにN、O及びSから選択される1又は2以上のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環基、或いは7~10員環を有し、4~9の炭素原子、並びにN、O及びSから選択される1~3のヘテロ原子を有する二環式芳香族複素環基であってもよい。ヘテロアリール基は、R2の定義で定義される1又は2以上の置換基で任意で置換されてもよい。一実施態様では、ヘテロアリール基の各環の0、1、2、3又は4環原子が置換されてもよい。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、1-オキソ-ピリジル、フラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ[2,3]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4]ピリミジニル及びベンゾbチエニル、3H-チアゾロ[2,3-c][1,2,4]チアジアゾリル、イミダゾ[1,2-d]-1,2,4-チアジアゾリル、イミダゾ[2,1-b]-1,3,4-チアジアゾリル、1H,2H-フロ[3,4-d]-1,2,3-チアジアゾリル、1H-ピラゾロ[5,1-c]-1,2,4-トリアゾリル、ピロロ[3,4-d]-1,2,3-トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、3H-ピロロ[3,4-c]イソキサゾリル、1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾリル、ピロロ[2,l-b]オキサゾリル等が含まれるが、これに限定されない。窒素含有複素環N-イルなる用語は、1又は2以上の炭素原子、1又は2以上の窒素原子、及び任意で1又は2以上のO又はS原子を有する、N-結合飽和又は非芳香族の不飽和単環式又は二環式基に関する。窒素含有複素環N-イルは、3~7員環を有し、2~6の炭素原子、並びにN、O及びSから選択される少なくとも1つはNである1~3のヘテロ原子を有するN-結合単環式複素環基、或いは7~10員環を有し、4~9の炭素原子、並びにN、O及びSから選択される少なくとも1つはNである1~3のヘテロ原子を有するN-結合二環式複素環基であってもよい。複素環基は、R2の定義で定義される1又は2以上の置換基で任意で置換されてもよい。一実施態様では、複素環基の各環の0、1、2、3又は4環原子が置換されてもよい。N-結合複素環基の例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリンの1位;1H-インダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位;モルホリンの4位、又はカルバゾール又はβ-カルボリンの9位に結合されたもの含むが、これに限定されない。さらにより典型的に、N-結合複素環基は、1-アジリジル、1-アゼチジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、1-ピペリジニル、及び4-モルホリニルである。置換されたsubstitutedなる用語は、1又は2以上の置換基同一でも異なってもよいがそれぞれH原子に代わることを意味する。本明細書において、式Iの化合物の薬学的に許容される塩なる用語は、薬学的に許容されるアニオンを産出する有機酸と形成される有機酸塩を意味する。例としては、トシレート、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、及びαグリセロリン酸塩が含まれるが、これに限定されない。適切な無機塩も形成されてもよく、例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、及びヨウ化水素酸塩hydriodatesalts等を含むが、これに限定されない。薬学的に許容される塩は、当該技術において周知の標準的な手段によっても得ることができる。例えば、十分な量の塩基性化合物を、薬学的に許容されるアニオンを提供する適切な酸と反応させることによって得られる。付加物及び複合体なる用語は、本発明の化合物と、別の小分子又は生物学的巨大分子との非化学的結合によって形成された薬学的に許容される物質である。本明細書において、多形体なる用語は、本発明の化合物又はその複合体の固体結晶形solidcrystallineformを意味する。1つの同一の化合物の様々な多形体は、異なる物理的、化学的及び/又は分光学的特性を示すことがある。異なる物理的特性には、安定性例えば、熱安定性又は光安定性、圧縮性及び密度製品の製剤化及び製造に重要及び溶出速度生物学的利用率に影響する可能性ありが含まれるが、これに限定されない。異なる安定性により、化学反応性例えば、差別酸化differentialoxidation、1つの多形体を含む剤形が他の多形体を含むものよりもより迅速に変色させる又は機械特性例えば、保管中、錠剤クランブルの動力学的に好ましい多形体が、より熱動力学的に安定の多形体に転換する又はその両方例えば、1つの多形体で構成されている錠剤は、高湿度での破壊に対する感受性が強いにおいて変化が生じる。様々な多形体の異なる物理的特性は、その処理に影響することがある。例えば、1つの多形体は他の多形体よりも、例えば粒子の形や粒度分布によって溶媒和物を形成しやすかったり、不純物を濾過によって除去又は洗浄によって除去することがより困難であったりすることがある。本明細書において、水和物なる用語は、非共有結合の分子間力を介して結びついた化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。本明細書において、プロドラッグなる用語は、他に指示のない限り、加水分解、酸化又はその他の反応によって、ある生物学的条件下インビトロ又はインビボで本発明の化合物を提供できる、本発明の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下の反応等によってのみ活性化されるか、或いは未反応の形で活性を有することができる。典型的に、プロドラッグは、例えばBurgersMedicinalChemistryandDrugDiscovery172178949982に記載されている周知の方法で調製することができる。本発明の化合物のベルバミン環部分は、構造式Iに示す立体化学的構造を有する。本明細書において使用される立体化学的な定義及び変換は、通常McGrawHillDictionaryofChemicalTermsSPParkerEdMcGrawHillBookCompanyNewYork1984及びElielEandWilenSStereochemistryofOrganicCompoundsTWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdJohnWileyandSonsLFieserandMFieserFieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyandSonsLPaquetteedEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyandSons及びそれらの改定版に記載されている。保護基は、活性部分例えば、ヒドロキシル又はアミノ基に結合attachedされると、その部分の後続の反応における干渉を回避し、反応後に従来の方法によって除去されることができる基に関する。ヒドロキシル保護基の例としては、アルキル、ベンジル、アリル、トリチルトリフェニルメチルとしても知られている、アシル例えば、ベンゾイル、アセチル、又はHOOC-X-CO-式中Xはアルキリデン、アルケニレン、シクロアルキレン、又はアリーレン、シリル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル及びアルキルメルカプトメチルを含むがこれに限定されない。アミノ保護基の例としては、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリール置換アルキル等を含むが、これに限定されない。ヒドロキシル及びアミノ保護基は、TWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2ndEdJohnWileyandSonsで言及されている。全てのヒドロキシル及びアミノ保護基は、反応後に従来の方法で除去することができる。本発明は、本発明の式Iの化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、少なくとも1つの上記に定義する本発明の式Iの化合物と任意で薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一定量の活性成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、周知であるか、この開示を考慮して当業者には明らかである。Remington’sPharmaceuticalSciencesMartinEWedMackPublishingCompany19thedに記載のように、かかる医薬組成物を調製する方法には、別の適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤等の取り込みが含まれる。本発明の医薬製剤は、通常の混合、溶解、又は凍結乾燥工程を含む、既知の方法によって製造される。本発明の化合物は、医薬組成物に製剤化され、例えば経口又は非経口静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路の選択された投与方法に適切な経路で患者に投与されてもよい。よって、本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等の薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば経口で、全身的に投与することができる。本発明の化合物は、硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルに封入されていてもよく、又は錠剤に圧縮されていてもよい。経口による治療的投与には、活性化合物は、1又は2以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形状で摂取することができる。かかる組成物及び製剤は、活性化合物を少なくとも0.1含有する必要がある。この組成物及び製剤の割合は、当然変動することもあり、所定の単位剤形の重量の約1から約99であってよい。活性化合物は、効果的な用量が達成される量で、治療的に有効な組成物内に存在する。錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤;第二リン酸カルシウム等の賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤;スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテーム等の甘味料;又はペパーミント、ウィンターグリーン油又はサクランボフレーバー等の香味剤も含んでもよい。単位剤形としてカプセルの場合、上記物質の種類に加えて、植物油又はポリエチレングリコール等の液体ビヒクルを含んでもよい。様々な他の物質もコーティング又は固体単位剤形の物理的形状を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラック、砂糖等でコーティングされていてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物、スクロース又はフルクトース等の甘味料、メチルパラベン又はプロピルパラベン等の保存料、染料、及び香味剤サクランボ若しくはオレンジフレーバー等を含んでもよい。当然、あらゆる単位剤形を調製するときに使用される全ての物質は、薬学的に許容され、使用される量では実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続放出性の製剤及び装置に組み込まれてもよい。活性化合物は、静脈内又は腹腔内に点滴又は注射によって投与されてもよい。活性化合物又はその塩の水性溶液が、任意で非毒性の界面活性剤と混合されて調製されてもよい。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びその混合物、並びにオイルの中で調製されてもよい。通常の保管及び使用条件下では、かかる調製物は微生物の増殖を防止するために保存料を含む。注射又は点滴に適切な薬学的剤形は、滅菌された注射可能又は注入可能な溶液又は分散液の即席調製剤に適合した活性成分任意でリポソームにカプセル化を含む滅菌水性溶液又は分散液、滅菌粉末を含んでもよい。いかなる場合でも、最終的な剤形は、製造及び保存条件下で、無菌、液体及び安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びその適切な混合物を含む、溶媒又は液体分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散する場合に要求される粒径の維持、又は界面活性剤の使用によって維持できる。微生物作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって達成できる。多くの場合、砂糖、緩衝剤又は塩化ナトリウム等の等張剤を含めるのが好ましいであろう。注入可能な組成物の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の組成物の使用によって得られる。滅菌された注射剤は、適切な溶媒中で要求される量の活性化合物と、必要に応じて上記の様々な成分とを組み合わせ、その後濾過滅菌して調製される。滅菌された注射剤を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、活性成分の粉末及び先に滅菌濾過された溶液に存在する所望の成分を産出する。有用な固形担体は、微粉化した固体タルク、クレー、微晶質セルロース、シリカ、アルミナ等を含む。有用な液体担体は、水、エタノール又はエチレングリコール、又は水-エタノール/エチレングリコール混合物を含み、任意で非毒性の界面活性剤を用いて、本発明の化合物が有効量でその中に溶解又は分散される。所定の用途での特性を最適化するためにアジュバントフレーバー等及び追加の抗菌剤を追加してもよい。増粘物質合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性ミネラル等を液体担体と使用して、ユーザーの皮膚に直接使用するためのスプレッド可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成してもよい。化合物、その活性塩、又は誘導体の治療に必要な量は、選択された特別な塩だけでなく、投与経路、治療すべき疾患の性質、患者の年齢及び状態によっても変動し、付き添いの医師又は臨床士の裁量で最終的に判断される。上記製剤は、ヒト又は他の哺乳動物に適切に投与される単位剤形を含む、物理的に個別の単位である単位剤形内に存在してもよい。単位剤形は、カプセル又は錠剤、又は複数のカプセル若しくは錠剤であってもよい。所望の特別な治療によって、単位剤形中の活性成分の量は、約0.1mg~約1000mg以上の範囲で変動、調節されてもよい。本発明は、薬剤、特に抗腫瘍薬の製造における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。したがって、本発明は、それを必要としている患者に少なくとも1つの本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、腫瘍を患っている患者を治療する方法を提供する。本発明のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩は、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、メラノーマ、ヒト子宮頸がん、神経膠腫、上咽頭がん、咽頭がん、食道がん、中耳腫瘍、前立腺がん、等の治療に使用することができる。下記の実施例において、本発明をより詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を説明することを意図しているものであり、本発明の範囲を限定するものではない。下記実施例において使用される原料の化学物質は、市販されているか或いは当該技術において周知の合成方法によって入手することができる。化合物8の合成撹拌しながら、二炭酸ジ-tert-ブチル23.79g,110mmolのクロロホルム溶液50mLを3-クロロプロピルアミン塩酸塩11.0g,110mmol及びトリエチルアミン18.42mL,130mmolのクロロホルム溶液50mLにゆっくりと添加した。一晩室温で撹拌後、茶色の油を粗生成物として得た。その後無色の固体として化合物8-222g,95を、48°C未満のクーゲルロール蒸留によって得た。ベルバミン二塩酸塩7.0g,10.28mmolをN,N-ジメチルホルムアミド150mLに溶解した。窒素雰囲気下で、溶液を0°Cに冷却した。NaH1.65g,60,41.12mmolを溶液に添加後、混合物を1時間撹拌し、その後化合物8-22.18g,11.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド30ml溶液をその中に15分かけて滴下した。0°Cで1時間撹拌後、混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した後80°Cで一晩加熱した。真空蒸発後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン3150mLで抽出した。組み合わせた有機相は、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。真空濃縮後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで精製したところ、化合物8-33.0g,38.1を得た。化合物8-33g,3.9mmolをジクロロメタン/メタノール50mL,10:1に溶解した。0°Cに冷却後、溶液を塩酸のジオキサン溶液4N,5mL,20mmolに10分かけて滴下した。その後、溶液を室温まで昇温し、一晩撹拌し、反応混合物を真空下で蒸発したところ、化合物82.8g,98.6を得た。化合物1の合成2-クロロ-5-メトキシ安息香酸4.0g,21.5mmol及び塩化スルホキシド2mL,27mmolのジクロロメタン溶液150mLを3時間、加熱還流した。反応混合物を濃縮し、生成物を得た。反応より得られた粗生成物は、さらに精製せずに、次のステップの反応に直接用いることができる。酢酸15mL,261mmol,8当量を、鉄粉11g,196mmol,6当量及び2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン5.3g,33.33mmol,1当量及びメタノール75mLを含む混合物にゆっくりと滴下した。3時間後、反応混合物は、酢酸エチル300mLで希釈し、セライトを用いて濾過した。有機相を飽和炭酸カリウム水溶液200mL及び飽和食塩水200mLで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ化合物1-22.0g,46.4を黄色い固体として得た。5-アミノ-2-クロロピリミジン1-22.7g,20.6mmol、2-クロロ-5-メトキシベンゾイルクロリド4.2g,20.6mmol及びトリエチルアミン7mLをジクロロメタン40mLに溶解した。その結果得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣を酢酸エチル及び水に流し込み、抽出分離した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ化合物1-35.7g,82.6を白い固体として得た。化合物8200mg,0.6mmol及び化合物1-3270mg,0.90mmolをN,N-ジイソプロピルエチルアミン2mLに溶解し、110°Cに加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又は薄い黄色の化合物116mg,2.9を得た。LCMSmzM19274100純度。1HNMRδ:8424773472737253721071927058704369026878676967536704668865886571646263396206590755555534413641123766368136223584353834113346329932263147305229722943288427162541249723212302218421332063化合物2の合成-10°Cで、3-エトキシアクリル酸エチル14.4g,0.1molの水/ジオキサン1:1100mL溶液をN-ブロモスクシンイミド19.6g,0.11molで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、チオ尿素7.6g,0.1molを添加し、反応混合物を80°Cで1時間加熱した。反応溶液を室温に冷却した後、アンモニア水20mLを添加した。生成されたペーストを室温で10分撹拌し、濾過した。得られた濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥したところ化合物2-112.1g,70を得た。23°Cで、2-アミノチアゾール-4-ギ酸エチル1.0g,6.35mmolのアセトニトリル10mL及びテトラヒドロフラン10mL溶液を、亜硝酸t-ブチル1.3mL,9.52mmol及び塩化第一銅1.0g,7.6mmolのアセトニトリル10mL及びヒドロフラン10mL溶液10mLに添加した。反応混合物は、薄層クロマトグラフィー40酢酸エチル-ヘキサンに示されるように、出発原料が完全に消化されるまで、65°Cで加熱する必要があった。その後、混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を真空下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、20酢酸エチル-ヘキサンで溶出したところ、2-クロロ-チアゾール-4-ギ酸エチル化合物2-20.49g,40を得た。2-クロロチアゾール-4-ギ酸エチル8.8g,45mmolをエタノール100mLに溶解し、水酸化ナトリウム2.13g,53.3mmol及び水50mLを添加した。室温で一晩撹拌後、エタノールを減圧下で除去し、反応混合物を水50mLで希釈した。エチルエーテル50mLで洗浄後、混合物のpHをHClで約2に調整した。得られた固体を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥したところ化合物2-35.12g,70を得た。0°Cで、塩化オキサリル2.52g,0.02molのジクロロメタン10mL溶液を2-クロロ-チアゾール-5-カルボン酸1.64g,0.01mol及びN,N-ジメチルホルムアミドDMF1滴のジクロロメタン10mLの懸濁液に滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、その後微量の塩化オキサリルを追加のジクロロメタン100mL共沸混合物で2回除去したところ、化合物2-41.82g,100を得た。0°Cで、ジクロロメタン20mLに溶解した化合物2-40.91g,5mmolを、2-クロロ-6-メチルアニリン0.79g,5mmol及びトリエチルアミン1.01g,10mmolのジクロロメタン100mL溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン及び水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ化合物2-50.86g,60を得た。化合物8200mg,0.3mmol及び化合物2-5129mg,0.45mmolをN,N-ジイソプロピルエチルアミン2mLに溶解し、溶液を110°Cで一晩加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又は薄い黄色の化合物268.6mg,24.9を得た。LCMSmz24586100純度。1HNMRδ:768772917258715771026909682167616666665165286401627759724240419638233805374636373578338633633300325631973158311430342767259125452400236122752237219721532010化合物3の合成2-ヒドロキシ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸10g,62.9mmolをオキシ塩化リン50mLに溶解した。反応混合物を一晩加熱還流した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させたところ、さらに精製せずに、次のステップの反応に直接用いることができる化合物3-2を得た。0°Cで、化合物3-2のジクロロメタン50mL溶液を3-メトキシアニリン9.3g,75.5mmolのジクロロメタン150mL溶液に30分かけて滴下し、その後反応混合物を一晩かけて室温へ加熱した。反応混合物をジクロロメタン250mLで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物3-318.5g,89.07を得た。化合物8200mg,0.3mmol及び化合物3-3129mg,0.45mmolをN,N-ジイソプロピルエチルアミン2mLに溶解し、溶液を110°Cで一晩加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又は薄い黄色の化合物380.9mg,24.9を得た。LCMSmzM19125100純度。1HNMRδ:93207184724770997148704271426963700167946851668767836540661164316352618262425888595940924183377038743729367236123653352432403460313429823066286329642829293325002449218520412123化合物4の合成0°Cで、塩化オキサリル2.52g,0.02molのジクロロメタン10mL溶液を5-クロロピラジン-2-カルボン酸1.56g,0.01mol及びN,N-ジメチルホルムアミド1滴のジクロロメタン100mLの懸濁液に滴下した。室温で一晩加熱後、反応混合物を真空下で蒸発させ、その後微量の塩化オキサリルを追加のジクロロメタン100mL共沸混合物で2回除去したところ、化合物4-21.77g,100を得た。0°Cで、化合物4-20.89g,5mmolのジクロロメタン20mL溶液を、3-メトキシアニリン0.62g,5mmol及びトリエチルアミン1.01g,10mmolのジクロロメタン100mL溶液に30分かけて添加し、反応混合物一晩かけて室温へ加熱した。反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物4-31.1g,80を得た。窒素雰囲気下で、Pd2dba32.4mg,0.005当量、パラジウム0.01当量に相当及びBippyphos5.1mg,0.02当量、リガンド及びパラジウムのモル比2:1に相当のtert-アミルアルコール5.0mLをフラスコに充填し、その後水0.10mLを均一系反応を維持するために添加した。濃い紫色の反応混合物を5~15分撹拌した後、水酸化カリウム87-89,粒子状47.8mg,1.5当量及び化合物8399.4mg,6.00mmol,1.2当量、その後化合物4-30.13g,0.50mmol,1.0当量を添加した。その結果得られた反応混合物はオレンジ色に変化し、100°Cに加熱した。3時間撹拌した後、反応を室温まで冷却し、メチルtert-ブチルエーテル100mL及び水10mLで希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又はオフホワイトの化合物455.7mg,12.5を得た。LCMSmz24472100純度。1HNMRδ:9320883588427595760575407548733073967207725871127185678165496628672864196507625163154194432037703794383337533562360336123180342031342942302628232924279928932587220221442210化合物5の合成0°Cで、塩化オキサリル2.52g,0.02molのジクロロメタン10mL溶液を5-クロロピラジン-2-カルボン酸1.56g,0.01mol及びN,N-ジメチルホルムアミド1滴のジクロロメタン100mL懸濁液に滴下した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を真空下で蒸発させ、微量の塩化オキサリルを追加のジクロロメタン100mL共沸混合物で2回除去したところ、化合物5-21.77g,100を得た。0°Cで、化合物5-20.89g,5mmolのジクロロメタン20mL溶液をモルホリン0.44g,5mmol及びトリエチルアミン1.01g,10mmolのジクロロメタン100mL溶液に30分かけて添加し、その後反応混合物一晩かけて室温へ加熱した。反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物5-30.83g,73.0を得た。窒素雰囲気下で、Pd2dba32.4mg,0.005当量、パラジウム0.01当量に相当及びBippyphos5.1mg,0.02当量、リガンド及びパラジウムのモル比2:1に相当のtert-アミルアルコール5mLをフラスコに充填し、その後水0.10mLを均一系反応を維持するために添加した。濃い紫色の反応混合物を5~15分撹拌した後、水酸化カリウム87-89,粒子状47.8mg,1.5当量及び化合物8399.4mg,6.00mmol,1.2当量を添加し、その後化合物5-30.13g,0.50mmol,1.0当量を添加した。その結果得られた反応混合物はオレンジ色に変化し、100°Cに加熱した。3時間撹拌した後、反応を室温まで冷却し、メチルtert-ブチルエーテル100mL及び水10mLで希釈した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、薄い黄色の化合物542.9mg,10.0を得た。LCMSmzM18583100純度。1HNMRδ:844084507620763073007330712071406780683066506670654075506389646062496303593860464196430238203834350038003752360236433609318034103128298230662863296427592883240026102584225421142198化合物6の合成6-クロロ-ニコチン酸5.0g,31.8mmolの塩化スルホキシド20mL混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で蒸発させたところ、さらに精製せずに次のステップの反応に直接用いることができる化合物6-2を得た。0°Cで、化合物6-2のジクロロメタン30mL溶液を3-メトキシアニリン5.5g,47.7mmolのジクロロメタン150mL溶液に30分かけて滴下し、反応混合物を室温に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン250mLで希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物6-37.5g,90.0を得た。化合物8200mg,0.3mmol及び化合物6-3118mg,0.45mmolをN,N-ジイソプロピルエチルアミン2mLに溶解し、溶液を110°Cで一晩加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又はオフホワイトの化合物613.0mg,4.9を得た。LCMSmzM18924100純度。1HNMRδ:84858584763276507540755073317345723172537146717870457060695070606739675566966712659666166460646563726264628262106215592260014110414437703794375836823562360335393140337030542942302628232924269928232502217820542138化合物7の合成6-クロロ-ニコチン酸5.0g,31.8mmolの塩化スルホキシド20mL混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で蒸発させたところ、さらに精製せずに次のステップの反応に直接用いることができる化合物7-2を得た。0°Cで、化合物7-2のジクロロメタン30mL溶液を、4-フルオロアニリン5.3g,47.7mmolのジクロロメタン150mL溶液に30分かけて滴下し、その後反応混合物を室温に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン250mLで希釈した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物7-37.0g,88.05を得た。化合物8200mg,0.3mmol及び化合物7-3118mg,0.45mmolをN,N-ジイソプロピルエチルアミン2mL溶液に溶解し、110°Cで加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又はオフホワイトの化合物710.3mg,3.9を得た。LCMSmzM18804100純度。1HNMRδ:855485647966769077127509753772837303709871126928701067596807664066596530648064306270631059806050417842103810383437413602364336093180341031192982306628632964273928632502223620942178本発明のベルバミン誘導体の抗白血病作用の評価1実験材料白血病細胞株:ヒトK562白血病細胞株慢性骨髄性白血病、CML、K562/adr薬剤耐性慢性骨髄性白血病、CML、NB4前骨髄球性白血病、AML、Kasumi-1急性骨髄性白血病M2型、AML-M2、Jurkat急性リンパ性白血病、ALL、H9急性リンパ性白血病、ALL試薬:標準ベルバミンBBMは、SichuanShifangPukangBiochemistryLimitedCompany、Sichuan、Chinaより購入した。本発明のベルバミン誘導体:12-O-3-5-2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾイルアミノ-ピリミジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物1、12-O-3-5-2-クロロ-6-メチル-フェニル-カルバモイル-チアゾール-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物2、12-O-3-5-3-メトキシ-フェニル-カルバモイル-4-メチル-チアゾール-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物3、12-O-3-5-3-メトキシ-フェニル-カルバモイル-ピラジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物4、12-O-3-5-モルホリン-4-ホルミル-ピラジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物5、12-O-3-5-3-メトキシ-フェニル-カルバモイル-ピリジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物6、12-O-3-5-4-フルオロフェニル-カルバモイル-ピリジン-2-アミノ-プロピル-ベルバミン化合物7主な装置:インキュベータ、及びマイクロプレートリーダー。2実験方法6000の順調に増殖したwell-growing白血病細胞を得て、96-ウェル培養プレートのウェルに播種する。培養媒体は、10ウシ胎仔血清を含む1640細胞培養培地である。異なる濃度のベルバミン誘導体を添加して均一に混合した後、プレートを二酸化炭素細胞インキュベータ5CO2に37°Cで配置し、72時間インキュベートした。その後、生存細胞濃度をMTT法で測定した。この実験において、コントロール群の細胞生存率どの化合物でも処理されていないは100に設定し、処理後の細胞生存率及び化合物の72時間後の白血病細胞増殖に対する50阻害濃度IC50値、72時間を計算した。3実験結果実験結果は表1に示す。表1は、本発明のベルバミン誘導体がヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ球性白血病細胞の死を誘導し、かかる白血病細胞の増殖を抑制できることを示している。ベルバミンそのものと比較すると、本発明のベルバミン誘導体は顕著に亢進した抗白血病細胞活性を示し、抗ヒトK562白血病細胞株慢性骨髄性白血病;CML、本発明のベルバミン誘導体、化合物3の抗ヒトK562白血病細胞株慢性骨髄性白血病;CML活性は8倍を超えて改善し、さらに化合物4の抗ジャーカット急性リンパ芽球性白血病活性を13倍を超えて改善した。本発明のベルバミン誘導体の抗ヒト多発性骨髄腫の抗ヒト多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞作用の評価1実験材料多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞株:U266多発性骨髄腫、RPMI8226多発性骨髄腫、及びDOHH2リンパ腫。試薬:実施例9と同じ。主な装置:インキュベータ、及びマイクロプレートリーダー。2実験方法6000の順調に増殖した前記腫瘍細胞を得て、96-ウェル培養プレートのウェルに播種する。培養媒体は、10ウシ胎仔血清を含む1640細胞培養培地である。異なる濃度のベルバミン誘導体を添加して均一に混合した後、プレートを二酸化炭素細胞インキュベータ5CO2に37°Cで配置し、72時間インキュベートした。その後、生存細胞濃度をMTT法で測定した。この実験において、コントロール群の細胞生存率どの化合物でも処理されていないは100に設定し、処理後の細胞生存率及び化合物の72時間後の白血病細胞増殖に対する50阻害濃度IC50値、72時間を計算した。3実験結果実験結果は表1に示す。表1は、本発明のベルバミン誘導体が、ヒト骨髄腫及びリンパ腫細胞の死を誘導し、かかる腫瘍細胞の増殖を抑制できることを示している。ベルバミンそのものと比較すると、本発明のベルバミン誘導体は、顕著に亢進した抗骨髄腫細胞活性及び抗リンパ腫細胞活性を示し、本発明のベルバミン誘導体化合物4は抗RPMI8226多発性骨髄腫細胞株活性を117倍を超えて改善した。本発明のベルバミン誘導体の抗ヒト固形腫瘍効果の評価1実験材料ヒト固形腫瘍細胞株:HepG2ヒト肝細胞がん、HCC、A549ヒト肺がん、MCF-7乳がん、PANC-1膵臓がん、PC-3前立腺がん、MG63骨肉腫、AGS胃がん、Huh7ヒト肝がん細胞、Becap37ヒト乳がん細胞、Helaヒト子宮頸がん細胞、RKOヒト結腸腺がん細胞、SW620ヒト結腸腺がん細胞、SW480ヒト大腸がん細胞、MGC803ヒト胃がん細胞。試薬:実施例9と同じ。主な装置:インキュベータ、及びマイクロプレートリーダー。2実験方法4000の順調に増殖したヒト固形腫瘍細胞を得て、96-ウェル培養プレートのウェルに播種する。培養媒体は、10ウシ胎仔血清を含むDMEM高グルコースDMEMhighGlucose細胞培養培地である。異なる濃度のベルバミン誘導体を添加して均一に混合した後、プレートを二酸化炭素細胞インキュベータ5CO2に37°Cで配置し、72時間インキュベートした。その後、生存細胞濃度をMTT法で測定した。この実験において、コントロール群の細胞生存率どの化合物でも処理されていないは100に設定し、処理後の細胞生存率及び化合物の72時間後の白血病細胞増殖に対する50阻害濃度IC50値、72時間を計算した。3実験結果実験結果は表2に示す。表2は、本発明のベルバミン誘導体がヒト固形腫瘍細胞の死を誘導し、かかる腫瘍細胞の増殖を抑制できることを示している。ベルバミンそのものと比較すると、本発明のベルバミン誘導体は、顕著に亢進した抗ヒト固形腫瘍細胞活性を示し、本発明のベルバミン誘導体、化合物4は、抗MCF-7乳がん細胞活性を26倍以上、抗HepG2ヒト肝細胞がん、HCC細胞活性を約9倍及び抗MGC803ヒト胃がん細胞細胞活性は8倍を超えて、抗SW480ヒト大腸がん細胞細胞活性を6倍を超えて改善した。本発明のベルバミン誘導体、化合物2は、抗MG63骨肉腫細胞活性は12倍を超えて、また本発明のベルバミン誘導体、化合物6は、抗A549ヒト肺がん細胞活性は14倍を超えて改善した。"