"下記一般式I式中、R1a、R1b及びR1cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、置換されていて良いアルキル基、又は置換されていて良いアルコキシ基であり、nは、0~3の整数を示し、mは、0~3の整数を示し、Het1は、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、シクロアルキル基、ヘテロサイクル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、キナゾリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、シンノリル基、ピロロピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、又はイミダゾピリミジル基を示し、Het2は、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、あるいは、Het1は適宜Het2と一緒になって、縮合環を形成しても良く、R2a、R2b、R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロアリール基、OR4a、NR4aR4b、COR4a、COOR4a、NHCOR4a、SOR4a、SR4a、SO2R4a、CONR4aR4b、NHCONR4aR4b、NHCOOR4a、又はOCONR4aR4bであり式中、R4a及びR4bは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、若しくは置換されていて良いヘテロアリールであり、又は、R4aとR4bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。、iは、0~3の整数を示し、kは、0~2の整数を示し、Xは、N又はCR5であり、R5は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いヘテロアリール基、OR6a、NR6aR6b、COR6a、COOR6a、NCOR6a、SO2R6a、SR6a、SOR6a、CONR6aR6b、NCONR6aR6b、又はNCOOR6aであり式中、R6a、R6b及びR6cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基であり、又は、R6aとR6bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基である。、Y及びZは、それぞれ独立に選択される、N又はCR7式中、R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、又は置換されていて良いアルコキシ基を示す。であり、は、単結合又は二重結合を示し、Aは、炭素原子又はCR8であり、R8は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いヘテロアリール基、OR9a、NR9aR9b、COR9a、COOR9a、NR9cCOR9a、SO2R9a、SR9a、SOR9a、CONR9aR9b、NR9cCONR9aR9b、又はNR9cCOOR9aであり式中、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基又は置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基であり、又は、R9aとR9bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。、Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、R10は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アミノアルキル基、L1aR13式中、R13は、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、又は置換されていて良いヘテロアリール基を示す。、L1bOR14、L1bOCOR14、L1bOSiR14、L1aSO2R14、L1aSO2NR14R15、L1aSOR14、L1bSR14、L1bNR14R15、L1bNCOR14、L1aCOR14、L1aCOOR14、L1aCONR14R15、L1bNCOOR14、L1bOCONR14R15、又はL1bNCONR14R15であり式中、L1aは、結合、又は、j式中、jは14の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。であり、L1bは、j式中、j、RA及びRBは、前記と同義である。であり、R14、R15及びR16は、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、ヒドロキシアルキルオキシアルキル基、ハロアルキルオキシアルキル基、カルボキシルアルキル基、アルキルオキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミドアルキル基、アルキルアミドアルキル基、アルキルカルボニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキルスルホキシアルキル基、アルキルスルフィドアルキル基、置換されていて良いシクロアルキルオキシアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクルオキシアルキル基、置換されていて良いシクロアルキルアルコキシアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクルアルコキシアルキル基であり、又はR14とR15は適宜、一緒になって置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。、R11及びR12は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシルアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、L1aR13式中、R13は、前記と同義である。、L1aOR14、L1aOCOR14、L1aOSiR14、L1aOCONR14R15、L1aCOR14、L1aCOOR14、L1aCONR14R15、L1aSO2R14、L1aSO2NR14R15、L1aSOR14、L1aSR14、L1aNR14R15、L1aNCOR14、L1aNCOOR14、又はL1aNCONR14R15式中、L1a、L1b、R14、R15及びR16は、前記と同義である。であり、又はR11とR12は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。で表されるアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。Het1がチアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はインドリル基から選択される基である、請求項1に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。Y及びZがCR7である、請求項2に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。XがCR5である、請求項3に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。Het2がアリール基又はヘテロアリール基である、請求項4に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。一般式I中、が単結合を示し、AがCR8を示す、請求項5に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。一般式I中、が二重結合を示し、Aが炭素原子を示す、請求項5に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。下記群から選ばれる化合物若しくはこれらの薬理学的に許容される塩。N-{6-1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-メトキシメトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-メトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-1-5-イソプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-1-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-4-クロロフェニル-N-[6-1-シアノ-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-シアノ-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-シアノ-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-4-tert-ブチルフェニル-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-2-ヒドロキシエトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-8-シアノ-1-オキサスピロ4.5デカ-8-イルピリジン-3-イル-5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{1-シアノ-4-N-2,2-ジメチルプロパノイル-N-メチルアミノシクロヘキサン-1-イル}ピリジン-3-イル―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-1-シアノ-4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキサ-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-イソプロピル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-シアノ-4-エトキシシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;及びN-6-1-シアノ-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド。下記群から選ばれる化合物若しくはこれらの薬理学的に許容される塩。N-{6-r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-メトキシメトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-N-{6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-5-メチル-N-{6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;シス-N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;シス-N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;シス-N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-メトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル]-5-メチル-N-{5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;R-5-メチル-N-{5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;S-5-メチル-N-{5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチル-ピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-{5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}-1-5-イソプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-r-1-ヒドロキシ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-1-4-tert-ブチルフェニル-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-2-ヒドロキシエトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-4-フルオロフェニル-N-{6-[4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-N,N-ジメチルカルバモイルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-N-[6-4-N,N-ジメチルカルバモイルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;3-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3H-イミダゾール-4-カルボキサミド;N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-5-メチル-6-{4-N-メチル-N-2,2,2-トリフルオロアセチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル}ピリジン-3-イル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-c-8-シアノ-r-1-オキサスピロ4.5デカ-8-イルピリジン-3-イル-5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{r-1-シアノ-c-4-N-2,2-ジメチルプロパノイル-N-メチルアミノシクロヘキサン-1-イル}ピリジン-3-イル―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-r-1-シアノ-c-4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[4-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキサ-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-イソプロピル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-イソプロピル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-3-オキソモルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-r-1-シアノ-c-4-エトキシシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-フルオロ-4-オキソシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-c-1-フルオロ-r-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{4-N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-r-1-シアノ-4-エチル-c-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピラジン-2-イル}-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{5-シアノ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-2,2-ジメチルプロパノイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-プロパン-2-スルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-トリフルオロアセチルピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-1-ピロリジン-1-イルカルボニル-6-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-シクロプロパンスルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-ジメチルスルファモイルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-トリフルオロアセチルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-シアノ-1-トリフルオロメタンスルホニルピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-5-{4-N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル}ピラジン-2-イル-5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{4-N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メトキシピリジン-3-イル-5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{5-メトキシ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{4-N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-ジメチルスルファモイルピペリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{6-[1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;及び5-メチル-N-{6-[1-トリフルオロメタンスルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド。請求項1~請求項9のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、IL-17産生抑制薬。請求項1~請求項9のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、自己免疫疾患の予防薬及び/又は治療薬。請求項1~請求項9のいずれかに記載の化合物本発明は、IL-17産生に関与する疾患の予防又は治療に有用なアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、並びにIL-17産生抑制薬を提供することを課題とする。本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定のアミド誘導体が、T細胞からのIL-17の産生を抑制し、hERG阻害活性に代表されるような毒性を回避するなど、所望の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、下記のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、およびそれらの用途に関する。本発明は、医薬、特にインターロイキン17IL-17の産生を制御または抑制することによって自己免疫疾患および炎症/アレルギー疾患の予防または治療を可能にする有用なアミド化合物およびその医薬としての用途に関する。1下記一般式I式中、R1a、R1b及びR1cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、置換されていて良いアルキル基、又は置換されていて良いアルコキシ基であり、nは、0~3の整数を示し、mは、0~3の整数を示し、Het1は、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、シクロアルキル基、ヘテロサイクル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、キナゾリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、シンノリル基、ピロロピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、又はイミダゾピリミジル基を示し、Het2は、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロサイクル基、又はヘテロアリール基であり、あるいは、Het1は適宜Het2と一緒になって、縮合環を形成しても良く、R2a、R2b、R3a、R3b及びR3cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロアリール基、OR4a、NR4aR4b、COR4a、COOR4a、NHCOR4a、SOR4a、SR4a、SO2R4a、CONR4aR4b、NHCONR4aR4b、NHCOOR4a、又はOCONR4aR4bであり式中、R4a及びR4bは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、若しくは置換されていて良いヘテロアリールであり、又は、R4aとR4bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。、iは、0~3の整数を示し、kは、0~2の整数を示し、Xは、N又はCR5であり、R5は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いヘテロアリール基、OR6a、NR6aR6b、COR6a、COOR6a、NCOR6a、SO2R6a、SR6a、SOR6a、CONR6aR6b、NCONR6aR6b、又はNCOOR6aであり式中、R6a、R6b及びR6cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基であり、又は、R6aとR6bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基である。、Y及びZは、それぞれ独立に選択される、N又はCR7式中、R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、又は置換されていて良いアルコキシ基を示す。であり、は、単結合又は二重結合を示し、Aは、炭素原子又はCR8であり、R8は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いアルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いヘテロアリール基、OR9a、NR9aR9b、COR9a、COOR9a、NR9cCOR9a、SO2R9a、SR9a、SOR9a、CONR9aR9b、NR9cCONR9aR9b、又はNR9cCOOR9aであり式中、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基又は置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基であり、又は、R9aとR9bは適宜、一緒になって、置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。、Dは、下記一般式で表されるいずれかの基であり、R10は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アミノアルキル基、L1aR13式中、R13は、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、又は置換されていて良いヘテロアリール基を示す。、L1bOR14、L1bOCOR14、L1bOSiR14、L1aSO2R14、L1aSO2NR14R15、L1aSOR14、L1bSR14、L1bNR14R15、L1bNCOR14、L1aCOR14、L1aCOOR14、L1aCONR14R15、L1bNCOOR14、L1bOCONR14R15、又はL1bNCONR14R15であり式中、L1aは、結合、又は、j式中、jは14の整数であり、RA及びRBは、それぞれ独立に選択される、水素原子又はアルキル基を示す。であり、L1bは、j式中、j、RA及びRBは、前記と同義である。であり、R14、R15及びR16は、それぞれ独立に選択される、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、ヒドロキシアルキルオキシアルキル基、ハロアルキルオキシアルキル基、カルボキシルアルキル基、アルキルオキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アミドアルキル基、アルキルアミドアルキル基、アルキルカルボニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキルスルホキシアルキル基、アルキルスルフィドアルキル基、置換されていて良いシクロアルキルオキシアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクルオキシアルキル基、置換されていて良いシクロアルキルアルコキシアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクルアルコキシアルキル基であり、又はR14とR15は適宜、一緒になって置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。、R11及びR12は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシルアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、L1aR13式中、R13は、前記と同義である。、L1aOR14、L1aOCOR14、L1aOSiR14、L1aOCONR14R15、L1aCOR14、L1aCOOR14、L1aCONR14R15、L1aSO2R14、L1aSO2NR14R15、L1aSOR14、L1aSR14、L1aNR14R15、L1aNCOR14、L1aNCOOR14、又はL1aNCONR14R15式中、L1a、L1b、R14、R15及びR16は、前記と同義である。であり、又はR11とR12は適宜、一緒になって、置換されていて良いシクロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基を形成する基を示す。で表されるアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。2Het1がチアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はインドリル基から選択される基である、前記1に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。3Y及びZがCR7である、前記2に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。4XがCR5である、前記3に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。5Het2がアリール基又はヘテロアリール基である、前記4に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。6一般式I中、が単結合を示し、AがCR8を示す、前記5に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。7一般式I中、が二重結合を示し、Aが炭素原子を示す、前記5に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。8下記群から選ばれる化合物若しくはこれらの薬理学的に許容される塩。N-{6-[1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-メトキシメトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-メトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-5-イソプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-4-クロロフェニル-N-[6-1-シアノ-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-シアノ-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-シアノ-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-4-tert-ブチルフェニル-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-2-ヒドロキシエトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-8-シアノ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{1-シアノ-4-[N-2,2-ジメチルプロパノイル-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イル}ピリジン-3-イル―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサン-1-イル]ピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキサ-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-シアノ-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-イソプロピル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-シアノ-4-エトキシシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;及びN-[6-1-シアノ-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド。9下記群から選ばれる化合物若しくはこれらの薬理学的に許容される塩。N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-メトキシメトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;シス-N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;シス-N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;シス-N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-メトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル]-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;R-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;S-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチル-ピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-5-イソプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-ヒドロキシ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-1-4-tert-ブチルフェニル-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-2-ヒドロキシエトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-4-フルオロフェニル-N-{6-[4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-N,N-ジメチルカルバモイルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-N-[6-4-N,N-ジメチルカルバモイルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;3-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3H-イミダゾール-4-カルボキサミド;N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-5-メチル-6-{4-[N-メチル-N-2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}ピリジン-3-イル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-c-8-シアノ-r-1-オキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{r-1-シアノ-c-4-[N-2,2-ジメチルプロパノイル-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イル}ピリジン-3-イル―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサン-1-イル]ピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[4-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキサ-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-イソプロピル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-イソプロピル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-3-オキソモルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-r-1-シアノ-c-4-エトキシシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-1-フルオロ-4-オキソシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-c-1-フルオロ-r-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;トランス-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-r-1-シアノ-4-エチル-c-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピラジン-2-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{5-シアノ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-2,2-ジメチルプロパノイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-プロパン-2-スルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-トリフルオロアセチルピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-1-ピロリジン-1-イルカルボニル-6-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-シクロプロパンスルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[4-シアノ-1-ジメチルスルファモイルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-トリフルオロアセチルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-[6-4-シアノ-1-トリフルオロメタンスルホニルピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-5-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}ピラジン-2-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メトキシピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{5-メトキシ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;N-{6-[1-ジメチルスルファモイルピペリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;5-メチル-N-{6-[1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;及び5-メチル-N-{6-[1-トリフルオロメタンスルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド。10前記1~前記9のいずれかに記載のアミド誘導体又はこれらの薬理学的に許容される塩の溶媒和物。11前記1~前記10のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、IL-17産生抑制薬。12前記1~前記10のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患の予防薬及び/又は治療薬。13前記1~前記10のいずれかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、関節リウマチの予防薬及び/又は治療薬。本発明のアミド誘導体は、T細胞のサイトカイン産生抑制を示し、T細胞からのサイトカインの産生に関与する疾患の予防又は治療に有効な医薬となりうる。本発明のアミド誘導体は、例えばhERG阻害活性に代表される毒性を回避し、T細胞からのサイトカインの産生に関与する疾患の予防又は治療に有効な医薬となりうる。本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。本明細書において、アルキル基とは、好ましくは炭素数1~10で、より好ましくは炭素数1~6で、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基等が挙げられる。本明細書において、アルケニル基とは、好ましくは炭素数2~10で、より好ましくは炭素数が2~6で、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、少なくも一つの炭素二重結合を持ち、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基等が挙げられる。本明細書において、アルキニル基とは、好ましくは炭素数2~10で、より好ましくは炭素数2~6で、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、少なくも一つの炭素三重結合を持ち、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。本明細書において、ハロアルキル基とは、好ましくは炭素数1~6で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等が挙げられる。本明細書においてアルコキシ基とは、アルコール類のヒドロキシル基の水素原子が失われて生じる一価の基であり、好ましくは炭素数1~6で、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、ノルマルペンチルオキシ基、ノルマルヘキシルオキシ基等が挙げられる。本明細書においてアルコキシアルキル基とは、本明細書で定義したアルコキシ基がアルキル基を介して結合した一価の基であり、好ましくはアルコキシアルキル基の炭素数は2~10で、より好ましくは2~6であり、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよい。例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、tert-ブトキシメチル基等が挙げられる。本明細書においてヒドロキシアルキル基とは、本明細書で定義したアルキル基が水酸基で置換された一価の基であり、好ましくは炭素数1~6で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。本明細書においてアミノアルキル基とは、本明細書で定義したアルキル基がアミノ基で置換された一価の基であり、好ましくは炭素数1~6で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。本明細書におけるアルキルアミノ基とは、アミノ基の1又は2個の水素原子がアルキル基で置換されているものをいい、アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、アルキルアミノ基、若しくはジアルキルアミノ基である。アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基等が挙げられる。本明細書におけるヒドロキシアルキルオキシアルキル基とは、本明細書で定義したアルコキシアルキルが水酸基で置換された一価の基であり、好ましくは炭素数2~10で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、ヒドロキシメチルオキシエチル基である。本明細書におけるハロアルキルオキシアルキル基とは、本明細書で定義したアルコキシアルキルがハロゲンで置換された一価の基であり、好ましくは炭素数2~10で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、トリフルオロメチルオキシエチル基である。本明細書におけるカルボキシルアルキル基とは、本明細書で定義したアルキル基がカルボキシル基で置換された一価の基であり、好ましくは炭素数が2~6で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、カルボキシルエチル基である。本明細書におけるアルキルオキシカルボニルアルキル基は、好ましくは炭素数が2~10で、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、メチルオキシカルボニルエチル基である。本明細書におけるアルキルカルボニルアルキル基は、好ましくは炭素数2~10で、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、メチルカルボニルエチル基である。本明細書におけるアルキルアミノアルキル基とは、本明細書で定義したアミノアルキル基におけるアミノ基の1又は2個の水素原子がアルキル基で置換されているものをいい、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基である。本明細書におけるアミドアルキル基とは、本明細書で定義したアルキル基がアミド基で置換された一価の基であり、好ましくは炭素数が2~10、より好ましくは炭素数が2~6であり、アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、アミドエチル基である。本明細書におけるアルキルアミドアルキル基とは、本明細書で定義したアミドアルキル基におけるアミノ基の1又は2個の水素原子がアルキル基で置換されているものをいい、好ましくは炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6であり、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、メチルアミドエチル基である。本明細書のおけるアルキルカルボニルアミノアルキル基は、好ましくは炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6であり、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、メチルカルボニルアミノエチル基である。本明細書におけるアルキルスルホニルアルキル基は、好ましくは炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6であり、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチルスルホニルエチル基である。本明細書におけるアルキルスルホキシアルキル基は、好ましくは炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6であり、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチルスルホキシエチル基である。本明明細書におけるアルキルスルフィドアルキル基は、好ましくは炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6であり、各アルキル部は、好ましくは炭素数1~4で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチルスルフィドエチル基である。本明細書において、シクロアルキル基とは、全てが飽和構造の脂環式炭化水素環であり、単環式炭化水素環、縮合多環式炭化水素環、及び架橋式炭化水素環を含む。炭素数は、特に限定されないが、一般には3~11が好ましく、更に好ましくは、3~8である。シクロアルキル基上の炭素原子は、オキソ基又はチオキソ基により一部置換されていても良い。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、パーヒドロナフチル基、アダマンチル基等が挙げられる。本明細書におけるアリール基とは、単環式芳香族炭化水素環又は多環式芳香族炭化水素環の一価基を示し、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、インデニル基、フルオレニル基、アズレニル基等が挙げられる。また本明細書におけるアリール基とは、部分的に飽和化された芳香族炭化水素の一価基も示し、例えば1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、インダニル基等が挙げられる。本明細書においてヘテロアリール基とは、少なくも1個のヘテロ原子例えば、窒素、酸素または硫黄と炭素原子を有する芳香族性の環式化合物の一価基であり、5~6員環の単環式化合物、又は他のヘテロサイクル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールと、縮合若しくは融合した8~12員環の縮合環式化合物の一価基を含む。ヘテロアリール基を形成する環式化合物が縮合した環式化合物の場合は、一部が飽和化されている環式化合物を含む。ヘテロアリール基の例としては、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ピリダジニル基、インダゾリル基、イソインドリル基、インドリル基、インドリジニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナキゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キナゾリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ピロロピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基等が挙げられる本明細書においてヘテロサイクル基とは、少なくも1個のヘテロ原子例えば、窒素、酸素または硫黄と炭素原子を有する、飽和構造、若しくは一部に不飽和構造を持つ3~6員環の単環式化合物、又は他のヘテロサイクル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールと、縮合若しくは融合した8~12員環の縮合環式化合物の一価基を含む。本明細書のヘテロサイクル基上の炭素原子又はヘテロ原子は、オキソ基又はチオキソ基により一部置換されていても良い。ヘテロサイクル基の例として、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピリル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、オキシラニル基、アジリジニル基、ジヒドロピロリル基、1,3-ジオキソラニル基、2―オキソピロリジニル基、インデニル基、テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。本明細書におけるシクロアルキルアルキル基とは、本明細書で定義したアルキル基が、シクロアルキル基で置換された一価の基であり、アルキル部は、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、シクロアルキル基の部分は置換されていて良い。例えば、シクロプロピルエチル基である。本明細書におけるヘテロサイクルアルキル基とは、本明細書で定義したアルキル基が、ヘテロサイクル基で置換された一価の基であり、アルキル部は、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、ヘテロサイクル基の部分は置換されていて良い。例えば、ピロリジニルエチル基である。本明細書におけるシクロアルキルオキシアルキル基とは、本明細書で定義したヒドロキシアルキル基の水酸基の水素原子が、シクロアルキル基で置換された一価の基であり、アルキル部は、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、シクロアルキル基の部分は置換されていて良い。例えば、シクロプロピルオキシエチル基である。本明細書におけるヘテロサイクルオキシアルキル基とは、本明細書で定義したヒドロキシアルキル基の水酸基の水素原子が、ヘテロサイクル基で置換された一価の基であり、アルキル部は、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、ヘテロサイクル基の部分は置換されていて良い。例えば、ピロリジニルオキシエチル基である。本明細書におけるシクロアルキルアルコキシアルキル基とは、本明細書で定義したアルコキシアルキル基のアルキル部分が、シクロアルキル基で置換された一価の基であり、アルキル部は、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、シクロアルキル基の部分は置換されていて良い。例えば、シクロプロピルメトキシエチル基である。本明細書におけるヘテロサイクルアルコキシアルキル基とは、本明細書で定義したアルコキシアルキル基のアルキル部分が、ヘテロサイクル基で置換された一価の基であり、アルキル部は、好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、ヘテロサイクル基の部分は置換されていて良い。例えば、ピロリジニルメトキシエチル基である。Het1とHet2が一緒になって形成する縮合環とは、2以上のヘテロサイクル、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールが、同一または異なって、縮合若しくは融合した8~12員環の縮合環式化合物の一価基を含む。当該縮合環式化合物は、一部が飽和化されている縮合環式化合物を含む。好ましくは、少なくも1個のヘテロ原子例えば、窒素、酸素または硫黄と炭素原子を有する芳香族性の縮合環式化合物である。本縮合環式化合物の例として、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、ピリジノチオフェニル基、チエノピリジル基、インダゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、キナゾリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、シンノリル基、ピロロピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジル基等が挙げられる。R1a、R1b及びR1cの置換されていて良いアルキル基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基等が挙げられる。R1a、R1b及びR1cの置換されていて良いアルコキシ基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基等が挙げられる。R2a、R2b、R3a、R3b及びR3cの置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基及び置換されていて良いアルキニル基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、C1C6チオアルキル基、C1C6アルキルスルフィド基、C1C6アルキルスルホキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6アルキルアミノ基、C2C6アルキルカルボニル基、C2C6アルキルアミノカルボニル基、C2C6アルキルカルボニルアミノ基、C2C6アルキルオキシカルボニル基、C2C6アルキルカルボニルオキシ基等が挙げられる。R2a、R2b、R3a、R3b及びR3cの置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いアリール基及び置換されていて良いヘテロアリール基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、C1C6チオアルキル基、C1C6アルキルスルフィド基、C1C6アルキルスルホキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6アルキルアミノ基、C2C6アルキルカルボニル基、C2C6アルキルアミノカルボニル基、C2C6アルキルカルボニルアミノ基、C2C6アルキルオキシカルボニル基、C2C6アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。R4a及びR4bの置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基及び置換されていて良いヘテロアリール基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基等が挙げられる。R4aとR4bが一緒になって形成するヘテロサイクル基としては、好ましくは、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ジヒドロピリル基又は2-オキソピロリジニル基であり、R4aとR4bが一緒になって形成するヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、C1C3アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、シアノ基、C1C3ハロアルキル基又はC1C3アルコキシ基でさらに置換されていても良い。R5の置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基及び置換されていて良いアルキニル基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1C6チオアルキル基、C1C6アルキルスルフィド基、C1C6アルキルスルホキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキルカルボニル基、C2C6アルキルアミノカルボニル基、C2C6アルキルカルボニルアミノ基、C2C6アルキルオキシカルボニル基、C2C6アルキルカルボニルオキシ基等が挙げられる。R5の置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基及び置換されていて良いヘテロアリール基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、C2C6アルキルアミノカルボニル基、C1C6チオアルキル基、C1C6アルキルスルフィド基、C1C6アルキルスルホキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6アルキルアミノ基、C2C6アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。R6a、R6b及びR6cの置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基及び置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基等が挙げられる。R6aとR6bが一緒になって形成するヘテロサイクル基としては、好ましくは、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ジヒドロピリル基又は2-オキソピロリジニル基であり、R6aとR6bが一緒になって形成するヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、C1C3アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、シアノ基、C1C3ハロアルキル基又はC1C3アルコキシ基でさらに置換されていても良い。R7の置換されていて良いアルキル基及び置換されていて良いアルコキシ基の置換基として、ハロゲン原子、シアノ基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基等が挙げられる。R8の置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基及び置換されていて良いアルキニル基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、C1C6チオアルキル基、C1C6アルキルスルフィド基、C1C6アルキルスルホキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキルカルボニル基、C2C6アルキルアミノカルボニル基、C2C6アルキルカルボニルアミノ基、C2C6アルキルオキシカルボニル基、C2C6アルキルカルボニルオキシ基等が挙げられる。R8の置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基及び置換されていて良いヘテロアリール基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基等が挙げられる。R9a、R9b及びR9cの置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルアルキル基及び置換されていて良いヘテロサイクルアルキル基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基等が挙げられる。R9aとR9bが一緒になって形成するヘテロサイクル基としては、好ましくは、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ジヒドロピリル基又は2-オキソピロリジニル基であり、R9aとR9bが一緒になって形成するヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基等が挙げられる。R11とR12が一緒になって形成する置換されていて良いシクロアルキル基及び置換されていて良いヘテロサイクル基は、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピリル基、1,3-ジオキソラニル基、2-オキソピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、オキサゾリジノニル基、2-オキソピペリジニル基、ピペリジンジオニル基、2-オキソオキサゾリジニル基又は2-オキソイミダゾリジニル基であり、R11とR12が一緒になって形成するシクロアルキル基及びヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C2C6アルコキシアルキル基、C2C6アルキルアミノアルキル基、C2C6アルキルカルボニル基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6アルキルアミノ基、C2C6アルキルオキシカルボニル基等でさらに置換されていて良い。R13の置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基及び置換されていて良いヘテロアリール基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1C6チオアルキル基、C1C6アルキルスルフィド基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。R14、R15及びR16の置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、置換されていて良いシクロアルキルオキシアルキル基、置換されていて良いヘテロサイクルオキシアルキル基、置換されていて良いシクロアルキルアルコキシアルキル基及び置換されていて良いヘテロサイクルアルコキシアルキル基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1C6チオアルキル基、C1C6アルキルスルフィド基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6アルキルアミノ基、C2C6アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。R14とR15が一緒になって形成するヘテロサイクル基としては、好ましくは、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリノ基、モルホリニル基、ジヒドロピリル基、2-オキソピロリジニル基、2-オキソイミダゾリジニル基、2-オキソオキサゾリジニル基、2-オキソピペリジニル基又は2-オキソピペラジニル基であり、R14とR15が一緒になって形成するヘテロサイクル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基、C1C6アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1C6アルキルスルフィド基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6アルキルアミノ基、C2C6アルキルオキシカルボニル基等でさらに置換されていて良い。が単結合を示す場合には、AはCR8であり、が二重結合を示す場合には、Aは炭素原子を示す。RAとRBのアルキル基は、好ましくは炭素数1~6のアルキル基であり、より好ましくは1~3のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基又はノルマルプロピル基である。nは、好ましくは1~2の整数であり、より好ましくは1の整数である。Het1は、好ましくはチアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はインドリル基であり、より好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。R2aは、好ましくは、水素原子、置換されていて良いアルキル基、又は置換されていて良いシクロアルキル基であり、より好ましくは、水素原子又はアルキル基である。R2bは、好ましくは、水素原子、又はアルキル基である。kは、好ましくは、0~1の整数である。Het2は、好ましくは、アリール基又はヘテロアリール基であり、より好ましくは、下記一般式で表されるいずれかの基である。R3aは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、OR4a、COR4a、又はSO2R4aであり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、又はOR4aである。R3b及びR3cは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、置換されていて良いアルケニル基、置換されていて良いシクロアルキル基、OR4a、COR4a、又はSO2R4aであり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はOR4aである。R4a及びR4bは、好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロアリール基であり、より好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、又はハロアルキル基である。Het1とHet2とが適宜一緒になって形成する縮合環は、好ましくは、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、又はチエノピリジル基であり、より好ましくはインドリル基である。iは、好ましくは、0~1の整数である。kは、好ましくは、0~1の整数である。Xは、好ましくは、CR5である。R5は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、又はOR6aであり、より好ましくは、水素原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、又はOR6aである。R6a及びR6bは、好ましくは、水素原子又はアルキル基である。R7は、好ましくは、水素原子又はアルキル基である。R8は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていて良いアルキル基、OR9a又はCOOR9aであり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、又はCOOR9aである。R9aは、好ましくは、水素原子又はアルキル基である。Dは、好ましくは、下記一般式で表されるいずれかの基である。R10は、好ましくは、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、L1aR13、置換されていて良いヘテロサイクル基、L1aSO2R14、L1aSO2NR14R15、L1aSOR14、L1aCOR14、又はL1aCONR14R15であり、より好ましくは、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、L1aR13、置換されていて良いヘテロサイクル基、L1aSO2R14、L1aSO2NR14R15、L1aCOR14、又はL1aCONR14R15である。R11は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、L1aR13、L1aOR14、L1aOCOR14、L1aOSiR14、L1aCONR14R15、L1aNR14R15、L1aNCOR14、又はL1aNCOOR14であり、より好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、L1aR13、L1aOR14、L1aCONR14R15、L1aNR14R15、L1aNCOR14、又はL1aNCOOR14ある。R12は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、L1aR13、L1aOR14、L1aOCOR14、L1aOSiR14、L1aCONR14R15、L1aNR14R15、L1aNCOR14、又はL1aNCOOR14であり、より好ましくは水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、又はアルケニル基である。R11とR12が適宜一緒になって形成する基は、好ましくは、置換されていて良いヘテロサイクル基であり、より好ましくは、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、又は1,3-ジオキソラニル基である。R13は、好ましくは、置換されていて良いヘテロサイクル基であり、より好ましくは、置換されていて良いピロリジニル基、置換されていて良いモルホリノ基、置換されていて良いモルホリニル基、置換されていて良いテトラヒドロピリル基、又は置換されていて良いテトラヒドロフリル基である。R14は、好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、置換されていて良いシクロアルキル基、置換されていて良いアリール基、置換されていて良いヘテロサイクル基、カルボキシルアルキル基又は置換されていて良いヘテロサイクルオキシアルキル基であり、より好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、又は置換されていて良いヘテロサイクル基である。R15及びR16は、好ましくは、水素原子、又はアルキル基である。L1aは、好ましくは、結合、又はCH2であり、より好ましくは結合である。L1bは、好ましくは、CH2である。一般式Iで示される化合物またはその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適応して合成することができる。以下に一般式Iで示される縮環ピリダジン誘導体の製造方法について説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に変えておくことが製造技術上効果的な場合があり、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。製造方法本発明のアミド誘導体の合成方法方法1:本発明化合物Iは以下の方法により製造することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物II-aと化合物III-aの縮合反応は、以下の3つの方法により行うことができる。1化合物II-aからハロゲン化剤を用いた常法により対応する酸ハライドに変換した後、化合物III-aと反応させることにより対応する一般式Iで示される化合物が得られる。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中通常-20°Cから溶媒の還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分~24時間である。ハロゲン化剤としては例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。なお、本反応では用いる塩基を溶媒として使用することもできる。2化合物II-aと化合物III-aを縮合剤の存在下に縮合させることによって対応する一般式Iで示される化合物が得られる。その反応温度は、通常、0°C~100°Cであり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分~24時間である。縮合剤としては1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、4-4,6-ジメトキシ[1.3.5]トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドハイドレートDMT-MMなどが挙げられる。溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどが挙げられる。また、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtを添加することで反応が促進されることがある。化合物III-aで示される化合物が酸と塩を形成している場合、塩基を添加して中和することで反応が進行する。あるいはこの反応の縮合剤としては例えばシアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどが挙げられる。N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、塩基例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの存在下でこの反応は進行する。その反応温度は、通常、0°C~100°Cであり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分~24時間である。3化合物II-aをクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化ピバロイルなどとの混合酸無水物に変換した後、化合物III-aと溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として反応させることにより一般式Iで示される化合物が得られる。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエンなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0°C~100°Cであり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分~24時間である。方法2:化合物Iは、アミド化合物II-bと化合物III-bを用いて以下の方法により合成することができる。式中、Qaは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基を示し、他の記号は前記と同義である。化合物II-aを用いて方法1-1に示す方法により酸ハライドとした後、アンモニア水にて処理することにより得られる化合物II-bと化合物III-bを適当な溶媒中、窒素雰囲気下、塩基、銅触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する一般式Iで示される化合物が得られる。本反応に用いられる溶媒としては例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、キシレン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブタノールなどが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。銅触媒としてはヨウ化第1銅、臭化第1銅などが挙げられる。配位子としてはN,N’-ジメチルエチレンジアミン、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサンジアミン、トランス-1,2-シクロヘキサンジアミン1,10-フェナントロリンなどが挙げられる。また本反応は適当な溶媒中、窒素雰囲気下、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基を用いて加熱することでも進行する。本反応に用いられる溶媒としては例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、N-メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、キシレン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブタノールなどが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えば酢酸パラジウムII、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0などが挙げられる。配位子としては4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン、2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニルなどが挙げられる。その反応温度は、通常室温~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~72時間である。方法3:化合物Iは、化合物II-c及び化合物IV-aを用いて以下に示す方法により合成することができる。式中、Qbは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはp-トルエンスルホニルオキシ基を示し、Qcはホウ素原子を有する活性基を示し、例えばホウ素酸、ホウ素酸エステルなどが挙げられる。他の記号は前記と同義である。化合物と化合物IV-aを鈴木反応によってカップリングさせることで対応する一般式Iで示される化合物が得られる。その反応は窒素雰囲気下、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基を用いて、適当な溶媒中、加熱することで進行する。本反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えば酢酸パラジウムII、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0などが挙げられる。配位子としては2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成したものを用いても良く、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体、ジクロロビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウムII、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリド、ジクロロビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウムII、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常室温~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~24時間である。方法4:Het1が窒素を有しており、Het1の窒素を介してHet2と結合している化合物Iは、化合物II-d及び化合物IV-bを用いて以下に示す方法により合成することができる。式中、は、Het1で定義した基の内で、窒素原子を有している基であり、Qdは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ホウ酸またはホウ酸エステルを示し、Het1aは、Het1で定義した基の内で、窒素原子を有し、窒素原子を介してHet2と結合している基である。他の記号は前記と同義である。1Qdが臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子化合物の場合は、化合物II-d及び化合物IV-bを窒素雰囲気下、塩基、銅触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する一般式Iで示される化合物が得られる。本反応に用いられる溶媒としては例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、キシレン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブタノールなどが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。銅触媒としてはヨウ化第1銅、臭化第1銅などが挙げられる。配位子としてはN,N’-ジメチルエチレンジアミン,トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサンジアミン、トランス-1,2-シクロヘキサンジアミン1,10-フェナントロリンなどが挙げられる。2Qdがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合は、化合物II-d及び化合物IV-bを窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する一般式Iで示される化合物が得られる。本反応に用いられる溶媒としては例えばトルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えばトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0などが挙げられる。配位子としては2,2’-ビスジシクロヘキシルホスフィノ-1,1’-ビナフチル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニルなどが挙げられる。3Qdがホウ酸またはホウ酸エステルの場合は、化合物II-d及び化合物IV-bを窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する一般式Iで示される化合物が得られる。本反応に用いられる溶媒としては例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、キシレン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブタノールなどが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えば酢酸パラジウムII、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0などが挙げられる。配位子としては4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン、2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル、2-ジtert-ブチルホスフィノ3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニルなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成したものを用いても良く、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体、ジクロロビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウムII、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリド、ジクロロビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウムII、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常室温~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~72時間である。方法5:化合物II-aにおいて、Het1がピロールでかつHet2がそのピロールの1位に置換し、R2a及びR2bが水素でかつピロールの3位がカルボキシル基で置換された化合物II-a-1は、以下の方法により合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。1化合物V-aと化合物IV-cを適当な溶媒例えば、酢酸、水、メタノール又はその混合溶媒中、室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物VI-aが得られる。化合物VI-aを塩基水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下、酸化剤二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸化物過酸化水素、メタクロロ過安息香酸などなどにて酸化反応に付すことにより化合物II-a-1が得られる。2また、化合物II-a-1は以下の方法によっても得られる。化合物VI-aを適当な溶媒例えば、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒中、塩基酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなど存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させた後、酸無水物を作用させることにより化合物VI-bへと導いた後、適当な溶媒例えば、エタノール、水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒中、塩基水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどなどを加えて溶媒還流温度で反応することにより化合物II-a-1が得られる。方法6:化合物II-a-1は、以下の方法によっても合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物V-bと化合物IV-cを適当な溶媒例えば、酢酸、水、メタノール又はその混合溶媒中、室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物VI-cが得られる。化合物VI-cをビルスマイヤーVilsmeier反応を利用して、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはN-メチルホルムアニリドの存在下、オキシ塩化リンと室温から100°Cで1から24時間反応させることにより化合物VI-dが得られる。化合物VI-dを適当な溶媒塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど中、トリフルオロメタンスルホン酸と室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物VI-aを得ることができる。化合物VI-aを塩基水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下、酸化剤二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸化物過酸化水素、メタクロロ過安息香酸などなどにて酸化反応に付すことにより化合物II-a-1が得られる。方法7:化合物II-aにおいて、Het1がピロールでかつHet2がそのピロールの1位に結合し、ピロールの2位及び5位にメチル基を有しかつ3位がカルボキシル基で置換された化合物II-a-2は、以下の方法により合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物V-c及び化合物IV-cを適当な溶媒例えば、メタノール、エタノール、水又はこれらの混合溶媒中、酸の存在又は非存在下、室温から100°Cで1時間から24時間反応させることにより化合物II-a-2’へと誘導し、定法に従い加水分解を行うことにより化合物II-a-2を得ることができる。方法8:化合物II-aにおいて、Het1がピロールでかつHet2がそのピロールの1位に置換し、ピロールの3位がカルボキシル基で置換された化合物II-a-1は、以下の方法においても合成することができる。式中、Qdは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはホウ酸もしくはホウ酸エステルを示し、他の各記号は前記と同義である。アクリル酸tert-ブチルエステルV-dとp-トルエンスルホニルメチルイソシアニドV-eを適切な溶媒中、塩基存在下に反応させることで化合物VI-eを得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、室温~80°Cであり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分~12時間である。Qdが臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子である化合物の場合は化合物VI-eと化合物IV-bを窒素雰囲気下、塩基、銅触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物II-a-1’が得られる。この反応は方法4-1と同様に実施することにより進行する。Qdがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合は化合物VI-eと化合物IV-bを窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物II-a-1’が得られる。この反応は方法4-2と同様に実施することにより進行する。Qdがホウ酸またはホウ酸エステルの場合は化合物VI-eと化合物IV-bを窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物II-a-1’が得られる。この反応は方法4-3と同様に実施することにより進行する。得られた化合物II-a-1’を定法に従い加水分解を行うことにより、化合物II-a-1を得ることができる。方法9:化合物II-aは式VI-eで示されるカルボン酸エステルから以下の方法で得ることができる。式中、Qdはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはホウ酸もしくはホウ酸エステルを示し、Rはアルキルを示し、例えばメチル、エチルまたはtert-ブチルが挙げられる。他の各記号は前記と同義である。1Qdがフッ素原子、塩素原子または臭素原子の場合、適当な溶媒中、塩基の存在下に化合物VI-eを作用させた後に化合物IV-bと反応させることにより化合物II-a’が得られる。その後定法に従い加水分解を行うことにより化合物II-aを得ることができる。溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常0°C~溶媒の還流温度であり、反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~24時間である。2Qdが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子の場合は化合物VI-eと化合物IV-bを窒素雰囲気下、塩基、銅触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物II-a’が得られる。この反応は方法4-1と同様に実施することにより進行する。Qdがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合は化合物VI-eと化合物IV-bを窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物II-a’が得られる。この反応は方法4-2と同様に実施することにより進行する。Qdがホウ酸またはホウ酸エステルの場合、化合物VI-eと化合物IV-bを窒素雰囲気下、適当な溶媒中で塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させることにより、対応する化合物II-a’が得られる。この反応は方法4-3と同様に実施することにより進行する。得られた化合物II-a’を定法に従い加水分解を行うことにより、化合物II-aを得ることができる。方法10:化合物II-aは化合物VI-fと化合物IV-aとのカップリングによって得られる化合物II-a’を定法に従い加水分解を行うことにより得ることができる。式中、Qbは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはp-トルエンスルホニルオキシ基を示し、Qcはホウ素原子を有する活性基を示し、例えばホウ素酸、ホウ素酸エステルなどが挙げられる。Rはアルキルを示し、例えばメチル、エチルまたはtert-ブチルが挙げられる。他の各記号は前記と同義である。化合物VI-fと化合物IV-aを鈴木反応によってカップリングさせることで対応する化合物II-a’が得られる。この反応は方法3と同様に実施することにより進行する。得られた化合物II-a’を定法に従い加水分解を行うことにより、化合物II-aを得ることができる。方法11:化合物II-aにおいて、Het1がピラゾールでHet2がそのピラゾールの1位に結合し、ピラゾールの5位がアルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルで4位がカルボキシル基で置換された化合物II-a-3は、以下の方法により合成することができる。式中、R2aaは炭素数1~6のアルキル、炭素数1~6のハロアルキル又は炭素数3~6のシクロアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。化合物V-fと化合物IV-dを適当な溶媒例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸又はこれらの混合溶媒中、室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物II-a-3’を得ることができる。化合物II-a-3’を適当な溶媒例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合溶媒中、酸塩酸、硫酸など又は塩基水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物II-a-3を得ることができる。なお、化合物V-fは、ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.PerkinTransI、1875頁1988年に準じて製造することができる。方法12:化合物II-aにおいて、Het1がピラゾールでHet2がそのピラゾールの1位に結合し、ピラゾールの5位がアミノ基で4位がカルボキシル基で3位が水素、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルで置換された化合物II-a-4は、以下の方法により合成することができる。式中、R2abは水素、炭素数1~6のアルキル、炭素数1~6のハロアルキル又は炭素数3~6のシクロアルキルを示し、各記号は前記と同義である。化合物V-gと化合物IV-dを適当な溶媒例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸又はこれらの混合溶媒中、室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物II-a-4’を得ることができる。化合物II-a-4’を適当な溶媒例えば、水、メタノール、エタノール又はその混合溶媒中、酸塩酸、硫酸など又は塩基水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物II-a-4を得ることができる。なお、化合物V-gは、ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.PerkinTransI、1875頁1988年に準じて製造することができる。方法13:化合物II-aにおいて、Het1がピラゾールでHet2がそのピラゾールの1位に結合し、ピラゾールの3位が水素またはアルキルで5位が水素で4位がカルボキシル基で置換された化合物II-a-5は、以下の方法により合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物II-a-4’を適当な溶媒例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒中、次亜リン酸水溶液存在下および非存在下、亜硝酸イソアミル等を加えて0°Cから5°Cで1時間から3時間反応させて、次いで室温で4時間から12時間反応させることにより化合物II-a-5’を得ることができる。化合物II-a-5’を適当な溶媒例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合溶媒中、酸塩酸、硫酸など又はアルカリ水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物II-a-5を得ることができる。方法14:化合物II-aにおいて、Het1がピラゾール環を示し、かつその3位および5位にアルキル基が、4位にカルボキシル基が置換した化合物II-a-6は、以下の方法により製造することができる。式中、R2baは炭素数1~6のアルキル、炭素数1~6のハロアルキル又は炭素数3~6のシクロアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。各記号は前記と同義である。化合物V-hと化合物IV-dを適当な溶媒例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸又はこれらの混合溶媒中、-20°Cから溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物II-a-6’を得ることができる。化合物II-a-6’を適当な溶媒例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合溶媒中、酸塩酸、硫酸など又はアルカリ水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させることにより化合物II-a-6を得ることができる。方法15:化合物III-aは、以下の方法により合成できる。式中、各記号は前記と同義である。化合物III-a-1を有機合成化学の分野において通常用いられる還元法、例えば適当な溶媒水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール又はそれらの混合溶媒など中、鉄粉を触媒として希塩酸あるいは触媒量の塩化アンモニウムと処理する方法、あるいはニッケル、パラジウム、白金等の触媒の存在下、水素添加を行う接触還元法、化合物III-aが得られる。反応温度は通常室温から溶媒の還流温度であり、反応時間は通常1から24時間である。方法16:化合物III-aは、以下の方法により合成することもできる。式中、各記号は前記と同義である。化合物III-cをCurtius転位やSchmidt転位を利用して、適当な溶媒例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、第3級ブチルアルコール、エチレングリコール、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、好ましくはベンゼン中、アジド化ナトリウム及び強酸硫酸、トリフルオロ酢酸などと室温から溶媒の還流温度で1から24時間処理するか、又は適当な溶媒例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、第3級ブタノールなど、好ましくはtert-ブタノール中、トリエチルアミン及びジフェニルリン酸アジドと室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させた後、酸塩酸、硫酸などにて処理することにより、化合物III-aが得られる。方法17:化合物III-aは、以下の方法により合成することもできる。式中、Qfは臭素原子または塩素原子を示し、他の各記号は前記と同義である。オーガニックレターズOrganicLetters、第3巻、第2729頁2001年記載の方法に準じて、化合物III-b-1を適当な溶媒トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど中、触媒ジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウムなど、配位子トリフェニルホスフィン、トリス第三級ブチルフォスフィンなど及びリチウムビストリメチルシリルアミド存在下、-20°Cから溶媒の還流温度で反応を行い、次いでトリブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム等で処理することにより、化合物III-aが得られる。方法18:化合物III-aは、以下の方法により合成することもできる。式中、Qfは臭素原子または塩素原子を示し、他の各記号は前記と同義である。化合物III-b-1を適当な溶媒トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど中、触媒トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、酢酸パラジウムなど、配位子2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルトリフェニルホスフィンなど、ベンゾフェノンイミン、および塩基ナトリウムtert-ブトキシド、リン酸三カリウムなどを用いた条件で、室温から溶媒の還流温度で1から24時間反応させた後、適切な溶媒例えば、トルエン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど中、次いで1N塩酸水溶液などの酸を加えて処理することにより、化合物III-aが得られる。方法19:化合物III-aは、以下の方法により合成することもできる。式中、Qgは臭素原子またはヨウ素原子を示し、他の各記号は前記と同義である。アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション、第48巻、第337頁2009年記載の方法に準じて、化合物III-b-2を適当な溶媒N,N-ジメチルホルムアミドなど中、触媒ビスアセチルアセトネート銅IIなど、アセチルアセトン、アンモニア水および塩基として炭酸セシウム存在下、封管して60°Cから150°Cで3時間~60時間反応を行うことにより、化合物III-aが得られる。方法20:化合物III-b-4は以下の方法により合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物IV-eとn-BuLiとの反応を、トルエン中-60°C~-78°Cで30分から2時間行い、その後適切なケトン誘導体V-iを加えて同温で1時間~2時間その後室温で3~24時間後、水や炭酸ナトリウム水溶液などで適切な処理を行うことで化合物III-b-3が得られる。所望であれば通常のワークアップ手順を行う。次いで化合物III-b-3をピリジン中必要ならばジクロロメタン等を加えるでチオニルクロリドを加えて0°C~室温で30分~24時間反応を行うことにより化合物III-b-4が得られる。方法21:化合物III-b-4は以下の方法においても合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物III-b-3を例えばポリリン酸などの酸を加えて100°C~200°Cで30分~5時間反応を行うことにより化合物III-b-4が得られる。方法22:化合物III-a-1’は以下の方法において合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物IV-fと化合物V-jを鈴木反応によってカップリングさせることで対応する化合物III-a-1’が得られる。その反応は窒素雰囲気下、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基を用いて、適当な溶媒中、加熱することで進行する。本反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエン、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブタノール又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えば酢酸パラジウムII、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0などが挙げられる。配位子としては2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6-ジメトキシビフェニル、2-ジ-t-ブチルホスフィノビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニルなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成したものを用いても良く、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体、ジクロロビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウムII、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムジクロリド、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリドなどが挙げられる。その反応温度は、通常室温~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~24時間である。方法23:化合物V-jは以下の方法において合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物V-iを塩基存在下にトリフラート化剤を反応させることにより化合物V-kが得られる。その反応は窒素雰囲気下、適当な溶媒中塩基を用いてエノール化して、その後トリフラート化剤を加えることで進行する。本反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジクロロエタン、ジメチルエーテルなどが挙げられる。塩基としては例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、ピリジン、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。トリフラート化剤としては例えばN-フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。その反応温度は、通常-78°C~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~24時間である。次いで化合物V-kをパラジウム触媒存在下にボラン誘導体V-jに変換することができる。その反応は窒素雰囲気下、適当な溶媒中塩基を用いてパラジウム触媒とボラン化剤を加えて加熱することで進行する。本反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエン、1,4-ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、酢酸カリウム、フェノキシカリウム、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。ボラン化剤としては例えば4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランピナコールボラン、ビスピナコレートジボランなどが挙げられる。パラジウム触媒としては例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリドなどが挙げられ、必要に応じて添加する配位子としては例えばトリフェニルホスフィン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンなどが挙げられる。その反応温度は、通常室温~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~24時間である。方法24:化合物III-b-5は以下の方法において合成することができる。式中、Qeはエステルまたはシアノを示し、他の各記号は前記と同義である。化合物V-lを適当な溶媒中塩基を作用させた後、化合物IV-gを反応させることで化合物III-b-5を得ることができる。本反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては例えばリチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙げられる。その反応温度は、通常-20°C~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~24時間である。方法25:化合物III-c-1は以下の方法において合成することができる。式中、Qhは臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子を示し、他の各記号は前記と同義である。化合物III-c-2を酸で反応させることで化合物III-c-3を得ることができる。本反応に用いられる酸としてはトリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸-水、塩酸水溶液などが挙げられる。必要ならば溶媒として例えばテトラヒドロフランなどを加えてもよい。必要ならば通常のワークアップ手順を行う。その反応温度は、通常0°C~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~24時間である。次いで化合物III-c-3を適切な溶媒中、還元剤を加えることで反応が進行し化合物III-c-1を得ることができる。本反応に用いられる溶媒としては例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常-78°C~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常10分~24時間である。方法26:化合物III-c-4は以下の方法において合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物III-c-3を適切な溶媒中、対応するアミンを用いて還元的アミノ化を行うことで化合物III-c-4を得ることができる。本反応に用いられる溶媒として例えばジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常0°Cから~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~48時間である。方法27:化合物III-c-6は以下の方法において合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物III-c-5をピリジン中必要ならばジクロロメタン等を加えるで塩化チオニルを加えて0°C~室温で30分~24時間反応を行うことにより化合物III-c-6を得ることができる。またはポリリン酸などの酸を加えて100°C~200°Cで30分~5時間反応を行うことによっても化合物III-c-6が得られる。方法28:化合物III-c-8は以下の方法において合成することができる。式中、各記号は前記と同義である。化合物III-c-7を適切な溶媒中で接触水素添加による還元を行うことで化合物III-c-8を得ることができる。本反応に用いられる溶媒として例えばエタノール、メタノール、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、トルエン、酢酸またはその混合溶媒などが挙げられる。触媒としては例えばパラジウム炭素などが挙げられる。その反応温度は、通常室温から~溶媒の還流温度であり、水素圧は1から20気圧で反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~48時間である。また、オーガニックレターズOrganicLetters、第7巻、第5087頁2005年記載の方法に準じて、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水、またはそれらの混合溶媒などを用いてフッ化カリウムなどの存在下に触媒として酢酸パラジウムなどを用いてポリメチルヒドロシロキサンなどを加えることで還元反応が進行する。その反応温度は、通常0°Cから~溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~48時間である。本発明の化合物またはそれらの塩としては、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。本発明の化合物は、必要に応じて適当な溶媒中、無機酸、又は有機酸と常法により処理することで酸付加塩とすることができ、無機塩基又は有機塩基と常法により処理することで塩基付加塩とすることができる。また、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩等と常法により処理することで対応する金属塩とすることができる。さらに、水や含水溶媒又はその他の溶媒と常法により処理することで水和物又は溶媒和物とすることができる。また、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸などの酸化剤と常法により処理することでN-オキサイド化合物に変換することができる。以上のようにして得られた一般式Iの化合物及び各中間体は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー法などの有機合成化学分野における通常の化学操作や公知の方法によりにより単離精製される。前記、一般式Iの化合物の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。一般式Iの化合物の塩、またはこれらの溶媒和物は、一般式Iのアミド誘導体から公知の方法により製造することができる。一般式Iの化合物、又はその塩がラセミ体である場合や光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体に分離することができる。たとえば、光学活性な酸又は塩基との塩による分別結晶法により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料若しくは立体配置が既知の化合物を用いて、一般式Iの化合物、又はその塩の光学活性体を合成しても良い。本発明の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の1種又は2種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。本発明の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、T細胞からのサイトカインの産生例えば、IL17や他の炎症性サイトカインIFNγ等などの産生を抑制することから、自己免疫疾患又は炎症/アレルギー性疾患の予防又は治療に有用である。自己免疫疾患とは、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、喘息などが含まれる。本発明の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、場合によっては、他の免疫抑制剤、ステロイド剤、抗アレルギー剤などと組み合わせて用いることができる。本発明の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01~100重量用いればよい。本発明の化合物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤などに調整した後、その投与形態応じた適当な投与方法例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与などによって、ヒト又は動物に投与することができる。薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点滴剤、又は坐剤等を挙げることができる。経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることができる。また、本発明の化合物を治療の対象となる患者に対して投与する場合、対象疾患の治療のために適切な他剤と本発明の化合物とを併用してもよい。本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その1日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約0.1~1000mg/人/日、好ましくは1~500mg/人/日投与され、また経口的には約0.1~1000mg/人/日、好ましくは1~500mg/人/日投与されることが望ましい。以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。以下の実施例中の室温は10~30°Cを示す。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は容積比を示す。マススペクトルにはLCMS液体クロマトグラフ質量分析計を用いて以下の1、2または3の機器、および条件で測定した。MSの測定モードにはESIエレクトロスプレーイオン化法、又はAPCI法大気圧化学イオン法を用いて測定した。特に指定がない限り、各化合物はESI法にて測定した。特に指定がない限り、各化合物はESI法にて測定した。1機器は、LC-2010島津製作所製、カラムは、ChromolithSpeedRODRP-18e4.6mmφ×50mmメルク社製を用いた。測定条件として、流速は2.0ml/分、溶媒にはA液0.05トリフルオロ酢酸/水とB液0.05トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの混合溶媒を用い、A液:B液=95:5からA液:B液=0:100になるように4分間でグラジエント溶出を行った;2機器は、Acquity/ZQWaters社製もしくはSQD、カラムはAcquityUPLCBEHC182.1mmφ×50mmWaters社製を用いた。測定条件として、流速は0.6ml/分、溶媒にはA液0.05トリフルオロ酢酸/水とB液0.05トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの混合溶媒又はA液0.05ギ酸/水とB液0.05ギ酸/アセトニトリルの混合溶媒を用い、A液:B液=95:5からA液:B液=2:98になるように1分間でグラジエント溶出を行った。3機器は、LXQThermoFisherScientific社製を用い、測定条件として、流速は0.2ml/分、溶媒には80メタノール/水の混合溶媒を用い、カラム分離は行わず、LCの装置を使用してフローインジェクション法でサンプルをインジェクションした。1H-NMRプロトン核磁気共鳴スペクトルは400MHz、または300MHzで測定を行った。1H-NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシランTMSを用い、相対的なデルタδ値をppmで表した。sは単一線、dが二重線、tが三重線、qが四重線、mが多重線、broadが巾広い吸収ピークを意味し、brsが巾広い単一の吸収ピークbroadsingletを示す。なお本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。CDCl3:重クロロホルムDMSOd6:重ジメチルスルホキシドなお、化合物の命名については、置換基としてベンゾイミダゾールを有する場合等の場合、互変異性体が存在し得ることから、そのような場合は置換位置を例えば、-56-イルのような形で表記した。以下、本発明を参考例、実施例、製剤処方例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。参考例1:1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル28.63gのエタノール75ml溶液に4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩25gの1N塩酸水溶液75ml溶液を加え、還流温度で3時間攪拌した。エタノールを留去した後、残渣に水酸化ナトリウム12gを加え、還流温度で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、希塩酸を加えた後、生じた固体を酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物16.08gを得た。MSESIm/z:221MH.参考例2:1-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:239MH.参考例3:1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに4-クロロフェニルヒドラジン硫酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:237MH.参考例4:5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル16.67gのエタノール70mlおよび水70ml溶液に4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩14.2gを加え、還流温度で7.5時間攪拌した後、水酸化ナトリウム8.5gを加え、更に還流温度で1時間攪拌した。反応後溶媒を留去し、希塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をn-ヘキサンで洗浄することにより標記化合物11.17gを得た。MSESIm/z:217MH.参考例5:1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:233MH.参考例6:5-メチル-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに3-トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:271MH.参考例7:5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにフェニルヒドラジンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:203MH.参考例8:5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸12-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン25gおよび包水ヒドラジン100100mlをエタノール60mlに加え、100°Cで3時間攪拌した後、減圧下反応液を濃縮し残渣にクロロホルムおよび水を加え有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣に4N塩酸-エタノール溶液を加えることにより、5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルヒドラジン塩酸塩15.4gを得た。MSESIm/z:178MH.2次に、ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル6.1gおよび前述の5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルヒドラジン塩酸塩7.0gを水40mlおよびエタノール40mlの混合溶媒に加え、還流温度で3時間攪拌の後、反応液に水酸化ナトリウム2.6gを加え、更に1時間攪拌した。反応液を1N塩酸水溶液にて処理し、析出した固体を酢酸エチル-n-ヘキサン混合溶媒で精製することにより標記化合物6.5gを得た。MSESIm/z:272MH.参考例9:5-メチル-1-[6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例8において、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンの代わりに2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得たMSESIm/z:272MH.参考例10:5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例8において、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンの代わりに2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得たMSESIm/z:272MH.参考例11:1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに3,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSEIm/z:270M.参考例12:1-3,4-ジフルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに3,4-ジフルオロフェニルヒドラジンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:239MH.参考例13:1-4-ブロモフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに4-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:281,283MH.参考例14:5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸参考例8において、2-エトキシメチレンアセト酢酸エチルの代わりに2,4-ジオキソペンタン酸エチルを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:272MH.参考例15:3,5-ジメチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例8において、2-エトキシメチレンアセト酢酸エチルの代わりにジアセト酢酸エチルを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:286MH.参考例16:3-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例8に記載の5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルヒドラジン10gおよび2-シアノ-3-エトキシ-3-メチルアクリル酸エチル10.3gをエタノール40mlおよび1N塩酸水溶液40mlの混合溶媒に加え、還流温度で3時間攪拌した。反応液に水を加えることにより5-アミノ-3-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル9.6gを得た。続いて、この化合物をテトラヒドロフラン50mlに加え、更に亜硝酸イソアミル20gを加え、還流温度で5時間攪拌した後反応液を濃縮し、エタノール40mlおよび水40mlの混合溶媒および水酸化ナトリウム5gを加え、還流温度で2時間攪拌した。反応後、エタノールを留去し、希塩酸を加え、得られた固体をメタノール水溶液から再結晶することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:272MH.参考例17:1-4-tert-ブチルフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル13.92gのエタノール45ml溶液に4-tert-ブチルフェニルヒドラジン塩酸塩15.0gの水溶液45mlを加え、還流温度で4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、減圧下溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム5.9g、水45mlおよびエタノール45mlを加え、還流温度で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、トルエンで洗浄、水層に希塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチル-n-ヘキサン溶媒にて再精製することにより標記化合物4.50gを得た。MSESIm/z:259MH.参考例18:1-2,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:271MH.参考例19:1-2,3,4-トリフルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1濃塩酸125mlに2,3,4-トリフルオロアニリンを加え、氷冷下亜硝酸ナトリウム12.9gの水溶液20mlを滴下した。続いて、予め調製した塩化スズII114.6gの濃塩酸溶液50mlを反応液に滴下した。析出した固体を濾取し、得られた固体を水酸化ナトリウム水に加え、有機層をトルエンにて抽出し、2,3,4-トリフルオロフェニルヒドラジン9.3gを得た。22,3,4-トリフルオロフェニルヒドラジン9.3g、ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル10.7gを1N塩酸水溶液120mlおよびエタノール120mlの混合溶媒に加え、還流温度で3時間撹拌した。続いて、水酸化ナトリウム2.8gを加え、更に1時間撹拌した。減圧下エタノールを留去し、有機層をトルエンにて分離し、水層に塩酸を加え、析出した固体を濾過することによって、標記化合物10gを得た。MSESIm/z:257MH.参考例20:1-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例8において、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンの代わりに2,5-ジクロロピリジンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た.MSESIm/z:238MH.参考例21:1-5-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例8において、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンの代わりに2,5-ジフルオロピリジンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た.MSESIm/z:222MH.参考例22:1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸12,3,5-トリクロロピリジン25g,ヒドラジン一水和物109.8gをエタノール20mlに加え、100°Cで攪拌した後、室温まで放冷した。生じた固体を濾取することにより、3,5-ジクロロピリジン-2-イルヒドラジン24.07gを得た。2次に、ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル25.1gに1N塩酸水溶液135mlと前述の3,5-ジクロロピリジン-2-イルヒドラジン24.02gのエタノール135ml溶液を加え、還流温度で3時間攪拌の後室温まで放冷した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取、酢酸エチル-n-ヘキサン混合溶媒より精製することにより1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。31-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.0gに4N水酸化ナトリウム水溶液10mlおよび水10mlを加え、80°Cにて2.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層に1N塩酸水溶液を0°Cにて加えた。析出した固体を濾取、水にて洗浄することにより、標記化合物680mgを白色固体として得た。MSESIm/z:272MH.参考例23:5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例19において、2,3,4-トリフルオロアニリンの代わりに4-トリフルオロメチルアニリンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:271MH。参考例24:1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸15-ブロモ-2-フルオロピリジン2512gおよび包水ヒドラジン10091gをエタノール75mlに加え、還流下で4時間攪拌した後、水を加え、得られた固体を水で洗浄することにより、5-ブロモピリジン-2-イルヒドラジン25.3gを白色固体として得た。MSESIm/z:188、190MH。2次に、5-ブロモピリジン-2-イルヒドラジン25.3gとジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル26.3gを1N塩酸水溶液320mlおよびエタノール370mlの混合溶媒に加え、還流温度で4.5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、得られた固体を水で洗浄後、酢酸エチル-n-ヘキサン混合溶媒にて再結晶を行うことで1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル30.6gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:310、312MH。31-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル3.1gをエタノール20ml、水10mlおよび4N水酸化ナトリウム水溶液10mlに加え、80°Cにて5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に0°Cにて1N塩酸水溶液を加え、生じた固体を水で洗浄することにより、標記化合物1.78gを白色固体として得た。MSESIm/z:282、284MH。参考例1~24の構造式を以下に示す。参考例25:1-{5-[1E-3-メトキシ-1-プロペニル]ピリジン-2-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例242に記載の1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル620mg、酢酸パラジウムII45mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos82mg、3-メトキシ-1-プロペニルボロン酸ピナコールエステル594μlおよびリン酸三カリウム1.0gにテトラヒドロフラン4mlを加え、100°Cで4.5時間攪拌した。その後、反応液に水5ml、4N水酸化ナトリウム水溶液5mlおよびエタノール5mlを加え、80°Cにて2時間攪拌した。反応液に水、1N塩酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を水で洗浄することにより、標記化合物300mgを白色固体として得た。MSESIm/z:274MH。参考例26:1-4-シクロプロピルフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例13に記載の1-4-ブロモフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸20.50gにトルエン40mlおよび塩化チオニル8.0mlを加え還流下攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣にピリジン20mlおよびエタノール40mlを加え、再度還流下攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をn-ヘキサンで洗浄することにより、1-4-ブロモフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル15.83gを得た。MSESIm/z:309、311MH。2得られた1-4-ブロモフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.5g、酢酸パラジウムII108mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos198mg、シクロプロピルボロン酸582mgおよびリン酸三カリウム2.6gにテトラヒドロフラン10mlを加え、100°Cで8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製した。得られた油状物に4N水酸化ナトリウム水溶液4mlおよびエタノール10mlを加え、80°Cにて4時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸水溶液を0°Cにて加え、析出した固体をジエチルエーテルおよび水で洗浄することにより、標記化合物915mgを白色固体として得た。MSESIm/z:243MH。参考例27:1-4-エチルフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例261に記載の1-4-ブロモフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.5g、酢酸パラジウムII108mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos198mg、ビニルボロン酸ピナコールエステル1.04gおよびリン酸三カリウム2.6gにテトラヒドロフラン10mlを加え、100°Cで7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製した。得られた黄色油状物に4N水酸化ナトリウム水溶液4mlおよびエタノール10mlを加え、80°Cにて2時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸水溶液を0°Cにて加え、析出した固体をジエチルエーテルおよび水で洗浄することにより、5-メチル-1-4-ビニルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸508mgを得た。MSESIm/z:229MH。2得られた5-メチル-1-4-ビニルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸508mgをメタノール5ml、テトラヒドロフラン2mlに溶解させ、10パラジウム炭素約50水分含有、100mgを加え、水素雰囲気下室温で3.5時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、析出した固体をジエチルエーテルおよび水で洗浄することにより、標記化合物423mgを白色固体として得た。MSESIm/z:231MH。参考例28:1-5-エチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例242に記載の1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル3.1g、酢酸パラジウムII224mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos410mg、リン酸三カリウム5.3gおよびテトラヒドロフラン20mlにビニルボロン酸ピナコールエステル2.4mlを加え、100°Cで6.5時間攪拌した後、更に酢酸パラジウムII22.4mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos41mg、ビニルボロン酸ピナコールエステル240μlおよびリン酸三カリウム530mgを加え、100°Cで8.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製した。得られた黄色油状物に1,4-ジオキサン28mlおよび10パラジウム炭素約50水分含有、700mgを加え、水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製した。得られた油状物に4N水酸化ナトリウム水溶液5ml、水5mlおよびエタノール10mlを加え、80°Cにて4.5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に1N塩酸水溶液を0°Cにて加え、析出した固体を水で洗浄することにより、標記化合物1.16gを灰色固体として得た。MSESIm/z:232MH。参考例29:1-5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル参考例24の反応において、5-ブロモ-2-フルオロピリジンの代わりに5-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジンを用いて、1、2と同様に反応処理することにより、1-5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル9.6gを白色固体として得た。MSESIm/z:344、346MH。参考例30:1-5-イソプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例242に記載の1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル6.2g、酢酸パラジウムII448mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos820mg、リン酸三カリウム10.6gおよびテトラヒドロフラン20mlにイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル5.2mlを加え、100°Cで8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物に1,4-ジオキサン25mlおよび10パラジウム炭素約50水分含有、500mgを加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製した。得られた油状物に4N水酸化ナトリウム水溶液5ml、水5mlおよびエタノール10mlを加え、80°Cにて4時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に1N塩酸水溶液を0°Cにて加え、析出した固体を水で洗浄することにより、標記化合物1.56gを淡赤色固体として得た。MSESIm/z:246MH。参考例31:1-5-ヨード-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1参考例24において、5-ブロモ-2-フルオロピリジンの代わりに6-クロロ-2-メチル-3-ニトロピリジンを用いて1と同様の反応を室温にて行い、同様に処理することにより、1-6-メチル-5-ニトロピリジン-2-イルヒドラジンを得た。MSESIm/z:169MH。21-6-メチル-5-ニトロピリジン-2-イルヒドラジンを用いて、参考例242と同様の反応処理を行うことにより、5-メチル-1-6-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た。MSESIm/z:291MH。35-メチル-1-6-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル15gにメタノール50ml、1,4-ジオキサン200mlおよび10パラジウム炭素約50水分含有、5gを加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、生じた固体をn-ヘキサンで洗浄することにより、1-5-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル12.45gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:261MH。41-5-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル7.8gおよび水80mlに濃硫酸20mlを0°Cで加えた後、亜硝酸ナトリウム3.0gを数回に分けて加えた。0.5時間攪拌後、ヨウ化カリウム9.96gを数回に分けて加えた後、室温にて2.5時間攪拌した。反応液に0°Cにて飽和重曹水を数回に分けて加えた後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた固体を酢酸エチルおよびn-ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物7.76gを黄色固体として得た。MSESIm/z:372MH。参考例32:1-5-tert-ブチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1シアン化銅3.1gのテトラヒドロフラン35ml懸濁液に-78°Cにてtert-ブチルマグネシウムブロミド2Mテトラヒドロフラン溶液、35mlを加え、20分撹拌した後、参考例242に記載の1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル3.1gを加え、-78°Cにて2時間撹拌した。更に室温にて、16時間攪拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、1-5-tert-ブチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル320mgを黄色油状物として得た。MSESIm/z:288MH。2得られた1-5-tert-ブチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル320mgに、参考例243と同様の反応処理を行うことにより標記化合物270mgを白色固体として得た。MSESIm/z:260MH。参考例33:1-5-イソプロピルオキシピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例242に記載の1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル10g、酢酸パラジウムII217mg、ラセミ-2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1,1’-ビナフチル482mgおよび炭酸セシウム26.3gのトルエン65ml懸濁液にベンジルアルコール6.67mlを加え、80°Cで2.5時間攪拌した後、ベンジルアルコール3.34mlを加え、130°Cで1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣4N水酸化ナトリウム水溶液50ml、水50mlおよびエタノール100mlを加え、80°Cにて4.5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に1N塩酸水溶液を0°Cにて加え、析出した固体を水で洗浄することにより、1-5-ベンジルオキシピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸との混合物を黄色油状物として得た。MSESIm/z:204、310MH。2得られた混合物と炭酸カリウム13.3gにN,N-ジメチルホルムアミド107mlおよびヨウ化エチル3.8mlを加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を1,4-ジオキサン50ml、10パラジウム炭素約50水分含有、1.0gを加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、1-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル333mgを黄色油状物として得た。MSESIm/z:248MH。3得られた1-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル333mg、炭酸カリウム558mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド1.5mlの懸濁液にイソプロピルブロミド164μlを加え、80°Cで2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に参考例243と同様の反応処理を行うことにより、標記化合物152mgを白色固体として得た。MSESIm/z:262MH。参考例34:1-5-シクロプロピル-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例262において、1-4-ブロモフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの代わりに参考例31に記載の1-5-ヨード-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルを用いて同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。MSESIm/z:258MH。参考例35:1-5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例31の3に記載の1-5-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル260mgに水4ml、濃塩酸1mlを加えた後、亜硝酸ナトリウム83mgを0°Cで加えた。0.5時間攪拌後、再度亜硝酸ナトリウム83mgを加え、1時間攪拌した。その後塩化銅I485mgを加え、水温にて20分攪拌した。反応液を飽和重曹水に加えた後、セライトで濾過をした。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に参考例243と同様の反応処理を行うことにより、標記化合物112mgを茶色固体として得た。MSESIm/z:252MH。参考例36:1-5-エチル-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例28において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの代わりに参考例31に記載の1-5-ヨード-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルを用いて同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。MSESIm/z:246MH。参考例37:1-[4-メトキシメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例242において、5-ブロモピリジン-2-イルヒドラジンの代わりに4-ヒドラジノ安息香酸を用いて同様に反応処理することにより4-[4-エトキシカルボニル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]安息香酸を得た。24-[4-エトキシカルボニル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]安息香酸3.0gのテトラヒドロフラン50ml溶液に0°Cにてボランの0.93Mテトラヒドロフラン溶液18mlを滴下した後、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.93gを白色固体として得た。31-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル700mgのN,N-ジメチルホルムアミド13ml溶液に室温にて水素化ナトリウム129mgを加え、同温にて0.5時間攪拌した後、ヨウ化メチル0.3ml加え、80°Cにて2時間攪拌した。さらにヨウ化メチル0.2mlを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-[4-メトキシメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル401mgを白色固体として得た。41-[4-メトキシメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル401mgのエタノール14ml溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液7.0mlを加え、70°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、エタノールを留去し、水と1N塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物314mgを白色固体として得た。MSESIm/z:247MH。参考例38:1-[4-エトキシメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例37において、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:261MH。参考例39:1-4-エトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例5に記載の1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸5.0gのトルエン20ml溶液に室温にて塩化チオニル3.84gを加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた残渣にピリジン10mlおよびエタノール20mlを加え、40°Cにて0.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル5.2gを得た。21-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル3.0gのジクロロメタン12ml溶液に氷冷下にて三臭化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液35mlを加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応混液を氷冷下の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、pH7になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、1-4-ヒドロキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.33gを白色固体として得た。31-4-ヒドロキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.2gのN,N-ジメチルホルムアミド12ml溶液に室温にて水素化ナトリウム234mgを加え、同温にて30分攪拌した後、ヨウ化エチル0.8ml加え、80°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-4-エトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.32gを白色固体として得た。41-4-エトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.3gのエタノール24ml溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液4.8mlを加え、70°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、1N塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物1.12gを白色固体として得た。MSESIm/z:247MH。参考例40:1-[4-ジフルオロメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例372に記載の1-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.93gのジクロロメタン74ml溶液に0°Cにてデス-マーチン試薬3.77gを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過を行った後、得られた溶液をクロロホルムにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。2得られた残渣のジクロロメタン37ml溶液に-78°Cにてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド6.0gを加え、12時間かけて室温まで上昇させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-[4-ジフルオロメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.78gを無色油状物として得た。MSESIm/z:281MH。31-[4-ジフルオロメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.8gのエタノール32ml溶液に室温にて2N水酸化ナトリウム水溶液32mlを加え、同温にて12時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物1.46gを白色固体として得た。MSESIm/z:253MH。参考例41:1-[5-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸16-クロロニコチン酸20gのエタノール20ml溶液に室温にてヒドラジン一水和物101gを加え、還流下攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、エタノールを加え、濾取することで6-ヒドラジノニコチン酸13.8gを得た。26-ヒドラジノニコチン酸3.9gの4N塩酸水溶液35mlに120°CにてジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル5.0gのエタノール35ml溶液を加え、同温にて5時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濾取した後、得られた固体を水で洗浄した。3得られた残渣のテトラヒドロフラン50ml溶液に0°Cにてボランの0.93Mテトラヒドロフラン溶液123mlを滴下した後、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて4回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-[5-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.13gを白色固体として得た。41-[5-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.13gのジクロロメタン40ml溶液に0°Cにてデス-マーチン試薬4.15gを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過を行った後、得られた溶液をクロロホルムにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。5得られた残渣のジクロロメタン40ml溶液に-78°Cにてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド7.9gを加え、14時間かけて室温まで上昇させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-[5-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.68gを淡黄色固体として得た。61-[5-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.68gのエタノール30mlおよびテトラヒドロフラン15ml溶液に室温にて2N水酸化ナトリウム水溶液30mlを加え、40°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、6N塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物1.43gを白色固体として得た。MSESIm/z:254MH。参考例42:5-メチル-1-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例8において、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンの代わりに5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリジンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:272MH。参考例43:1-2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例29に記載の1-5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル3g,ビニルボロン酸ピナコールエステル2.01g,テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム504mgおよび2M炭酸ナトリウム水溶液15.2mlをテトラヒドロフラン75mlに加え、90°Cで4時間攪拌した後、0°Cに冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルによって精製し、1-2-クロロ-5-ビニルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.84gを得た。MSESIm/z:292MH。2次に、1-2-クロロ-5-ビニルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル0.902gをエタノール10mlおよび1,4-ジオキサン8mlの混合溶媒に加え、反応系を窒素置換した後に、10パラジウム炭素約50水分含有、0.20gを加え、水素雰囲気下室温で3時間反応させた後、セライト濾過によりパラジウム炭素を除去し、濾液を濃縮、残渣をカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルによって精製し、1-2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル0.639gを得た。MSESIm/z:294MH。31-2-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル0.639gおよび4N水酸化ナトリウム水溶液5mlをエタノール10mlおよび水5mlの混合溶媒に加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を0°Cに冷却して1N塩酸水溶液30mlを滴下し、析出した固体を濾取することにより標記化合物0.488gを得た。MSESIm/z:266MH。参考例44:1-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1100°Cに加熱攪拌されているヒドラジン一水和物50mlに5-ブロモ-23-ジクロロピリジン15.0gのエタノール25ml溶液を1時間かけて滴下したのち、同じ温度にて攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、水150mlを加えて室温で攪拌した。析出した固体を濾取することにより5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イルヒドラジン14.78gを白色固体として得た。25-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イルヒドラジン14.78gの水15mlおよび濃塩酸15ml懸濁液に、攪拌しながらジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチルのエタノール30ml溶液を加え、100°Cにて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水100mlで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にn-ヘキサン150mlを加え、80°Cにて酢酸エチルを少量ずつ加え、完全に溶解させた。溶液を室温まで冷却し、析出した固体を濾過した。母液を濃縮し、同様の操作を4回繰り返すことにより、1-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル15.93gを淡黄色固体として得た。31-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.00mgのエタノール14ml溶液に室温にて水7ml、4N水酸化ナトリウム水溶液7mlを加え、80°Cにて5時間攪拌した。反応終了後、0°Cまで冷却し、1N塩酸水溶液29mlを加えた。析出した固体を濾取することにより標記化合物723mgを淡褐色固体として得た。MSESIm/z:316,318MH。参考例45:1-4-イソプロピルフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例3に記載の1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸10.0gのN,N-ジメチルホルムアミド42ml溶液に室温で炭酸カリウム8.76gおよびヨウ化メチル3.15mlを加え、5時間攪拌した。炭酸カリウム4.08gおよびヨウ化メチル2.1mlを追加し、さらに3時間室温にて攪拌した。反応終了後、水200mlを加え、析出した固体を濾過することにより1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル10.5gを淡黄色固体として得た。21-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル2.50gのテトラヒドロフラン20ml溶液にリン酸三カリウム5.31g、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’,-ジメトキシビフェニルS-Phos420mg、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル2.44mlおよび酢酸パラジウムII227mgを加え、100°Cにて9時間加熱した。反応液を室温で15時間放置した後、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos414mg、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル2.44mlおよび酢酸パラジウムII216mgを追加し、100°Cにて8時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を再度テトラヒドロフラン20mlに溶解させ、リン酸三カリウム5.30g、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos206mg、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル1.22mlおよび酢酸パラジウムII114mgを加え、100°Cにて7時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-4-イソプロペニルフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル2.05gを白色固体として得た。31-4-イソプロペニルフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル2.05gの1,4-ジオキサン40ml溶液に10パラジウム炭素約50水分含有、1.00gを加え、水素雰囲気下室温にて7時間攪拌した。反応液をセライト濾過したのち、濾液を濃縮した。得られた残渣にエタノール40ml、水20mlおよび4N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、80°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、0°Cまで冷却し、1N塩酸水溶液80mlを加えた。析出した固体を濾取することにより標記化合物1.77gを白色固体として得た。MSESIm/z:245MH。参考例46:1-3-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例442に記載の1-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.03gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液15mlにシクロプロピルボロン酸269mg、リン酸三カリウム1.61gおよび塩化1,1’-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン錯体124mgを加え、100°Cにて6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈しセライト濾過を行い、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-3-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル240mgを淡黄色固体として得た。21-3-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル240mgのエタノール4ml溶液に室温にて水2mlおよび4N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、90°Cにて6時間攪拌した。反応終了後、0°Cまで冷却し、1N塩酸水溶液9mlを加えた。析出した固体を濾取することにより標記化合物157mgを淡褐色固体として得た。MSESIm/z:278MH。参考例47:1-3-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例442に記載の1-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.50gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液36mlにメチルボロン酸457mg、リン酸三カリウム3.40gおよび塩化1,1’-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン錯体296mgを加え、100°Cにて3時間攪拌した。メチルボロン酸154mgおよび塩化1,1’-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン錯体103mgを追加しさらに3時間攪拌した。メチルボロン酸153mgおよび塩化1,1’-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン錯体111mgを追加しさらに1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し16時間放置した後、メチルボロン酸153mgおよび塩化1,1’-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン錯体114mgを追加し、再度100°Cにて5時間攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、水で希釈した後酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水洗したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-3-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.03gを得た。21-3-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.03gのエタノール18ml溶液に室温にて水9ml、4N水酸化ナトリウム水溶液9mlを加え、80°Cにて3.5時間攪拌した。反応終了後、0°Cまで冷却し、1N塩酸水溶液38mlを加えた。析出した固体を濾取することにより標記化合物654mgを淡褐色固体として得た。MSESIm/z:252MH。参考例48:1-3-クロロ-5-エチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例442に記載の1-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.52gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液36mlにビニルボロン酸ピナコールエステル1.37ml、リン酸三カリウム3.85gおよび塩化1,1’-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン錯体301mgを加え、100°Cにて7時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈しセライト濾過を行い、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-3-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.67gを得た。21-3-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル567mgの1,4-ジオキサン溶液19mlに10パラジウム炭素約50水分含有、281mgを加え、水素雰囲気下室温にて1時間攪拌した。反応液をセライト濾過したのち、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-3-クロロ-5-エチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル459mgを得た。31-3-クロロ-5-エチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル454mgのエタノール8ml溶液に室温にて水4ml、4N水酸化ナトリウム水溶液4mlを加え、室温にて15時間攪拌した。反応終了後、0°Cまで冷却し、1N塩酸水溶液17mlを加えた。析出した固体を濾取することにより標記化合物314mgを白色固体として得た。MSESIm/z:266MH。参考例25~48の構造式を以下に示す。参考例49:1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸11H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.1gと2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン3.26gの1,4-ジオキサン150ml溶液にヨウ化銅I2.87g、リン酸三カリウム15.89gおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミン4.8mlを加え、120°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより、1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル544mgを白色固体として得た。21-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-ピラゾール-1H-4-カルボン酸エチルエステル544mgのエタノール10ml溶液に室温にて水5ml、4N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、80°Cにて3.5時間攪拌した。反応終了後、0°Cまで冷却し、1N塩酸水溶液21mlを加えた。析出した固体を濾取することにより標記化合物356mgを白色固体として得た。MSESIm/z:258MH。参考例50:1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル水素化ナトリウム3.9gのテトラヒドロフラン懸濁液200mlに70°Cにてアクリル酸tert-ブチルエステル10.5gおよびトルエンスルホニルイソシアネート16gのテトラヒドロフラン溶液210mlを0.5時間かけて滴下した後、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し,水を加えて酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン酢酸エチルにて精製後、再結晶n-ヘキサン酢酸エチルを行うことにより標記化合物5.27gを白色固体として得た。MSESIm/z:168MH。参考例51:1-[5-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピロール-3-カルボン酸16-ブロモニコチンアルデヒド10gのジクロロメタン100ml溶液に-78°Cにてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド50gを加え、15時間かけて室温まで上昇させた。反応終了後、4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、2-ブロモ-5-ジフルオロメチルピリジン8.12gを淡黄色固体として得た。2参考例50に記載の1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル804mgのN,N-ジメチルホルムアミド9.6ml溶液に室温にて水素化ナトリウム230mgを加え、同温にて0.5時間攪拌した後、2-ブロモ-5-ジフルオロメチルピリジン1.0gを加え、60°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、析出した固体をろ過した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-[5-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル1.01gを白色固体として得た。MSESIm/z:295MH。31-[5-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル1.01gのテトラヒドロフラン3.4ml溶液に室温にてトリフルオロ酢酸13.6mlを加えて、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物790mgを白色固体として得た。MSESIm/z:239MH。参考例52:5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸15-ブロモインドール10gのN,N-ジメチルホルムアミド50ml溶液に0°Cにて無水トリフルオロ酢酸8.5mlを加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した結晶をろ過した。得られた残渣のエタノール50ml溶液に室温にて水250mlおよび水酸化ナトリウム50gを加え、120°Cにて8時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、濃塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた残渣のエタノール250ml溶液に室温にて濃硫酸5.0mlを加え、90°Cにて3時間攪拌した。さらに濃硫酸5.0mlを加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、pH7になるまで4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、エタノールを留去した後、析出した固体を濾取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル5.40gを白色固体として得た。25-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル3.00gのN,N-ジメチルホルムアミド22ml溶液に室温にて水素化ナトリウム537mgを加え、同温にて0.5時間撹拌した後、ヨウ化メチル2.1mlを加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル3.10gを白色固体として得た。35-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル605mgのエタノール10ml溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、70°Cにて3時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水および1N塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物530mgを白色固体として得た。MSESIm/z:253,255MH。参考例53:5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸1参考例522に記載の5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル1.0gのテトラヒドロフラン14ml溶液に室温にてシクロプロピルボロン酸457mg、酢酸パラジウムII79.5mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos290mgおよびリン酸三カリウム1.88gを加え、75°Cにて5時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、セライトろ過を行った。得られた反応液を酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル802mgを黄色固体として得た。MSESIm/z:244MH。25-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル802mgのエタノール16ml溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液16mlを加え、70°Cにて12時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、pH1~2ぐらいまで1N塩酸水溶液を加えて、析出した固体を濾取することにより標記化合物615mgを茶色固体として得た。MSESIm/z:216MH。参考例54:6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸参考例521において、5-ブロモインドールの代わりに6-ブロモインドールを用いて、参考例521、2および参考例53と同様に反応処理することにより標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:216MH。参考例55:1-5-クロロピリジン-2-イルピロール-3-カルボン酸1参考例50に記載の1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル2.0g、ヨウ化銅I2.28g、リン酸三カリウム12.7gと2-ブロモ-5-クロロピリジン2.78gおよび1,4-ジオキサン120mlにN,N’-ジメチルエチレンジアミン1.9mlを加え、120°Cで4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にn-ヘキサンを加え、析出した固体をn-ヘキサンで洗浄することにより1-5-クロロピリジン-2-イルピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル3.0gを灰色固体として得た。MSESIm/z:279MH、223M-tertBuH。21-5-クロロピリジン-2-イルピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル1.0gのジクロロメタン10ml溶液にトリフルオロ酢酸3mlを加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を水で洗浄することにより標記化合物775mgを灰色固体として得た。MSESIm/z:223MH。参考例56:1-4-メトキシフェニルピロール-3-カルボン酸2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン-3-カルボアルデヒド731g及びp-アニシジン塩酸塩7.28gを水100mlに加え60°Cで3時間攪拌した。析出した黄褐色固体を同温度で濾過し、水50ml、飽和重曹水50ml、更に水50mlで洗浄し、1-4-メトキシフェニルピロール-3-カルボアルデヒドを取得した。次に、水酸化ナトリウムを含む水溶液100ml及び過マンガン酸カリウム865gを含むピリジン水溶液水100ml及びピリジン180mlに、20~30°Cで1-4-メトキシフェニルピロール-3-カルボアルデヒドを投入し、室温にて6時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトを用いて濾過し、濾液に塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチル-n-ヘキサン溶媒にて精製することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:218MH。参考例57:1-5-エチルピリジン-2-イルピロール-3-カルボン酸参考例551に記載の1-5-クロロピリジン-2-イルピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル1.0g、酢酸パラジウムII80mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos147mg、ビニルボロン酸ピナコールエステル860μlおよびリン酸三カリウム1.9gにテトラヒドロフラン7.2mlを加え、100°Cで8.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に1,4-ジオキサン15ml、10パラジウム炭素約50水分含有、200mgを加え、水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製した。得られた残渣にジクロロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸3mlを加え、室温で4.5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ4N水酸化ナトリウム水溶液で抽出、水層を1N塩酸水溶液にて酸性にした後酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物153mgを白色固体として得た。MSESIm/z:217MH。参考例58:2-ブロモ-5-イソプロピルオキシピリジン2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン1.0gおよび炭酸カリウム2.38gのN,N-ジメチルホルムアミド19ml懸濁液に、2-ブロモプロパン701μlを加え、80°Cで4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、標記化合物1.05gを黄色油状物として得た。MSESIm/z:216MH。参考例59:5-メチル-1-3-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに3-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:217MH。参考例60:1-4-メタンスルホニルフェニルピロール-3-カルボン酸2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン-3-カルボアルデヒド16.7gおよび4-メタンスルホニルアニリン塩酸塩21.67gを水110mlに加え60°Cで6時間攪拌した。析出した黄褐色固体を同温度で濾過し、水70ml、飽和重曹水50ml、更に水70mlで洗浄し1-4-メシルフェニルピロール-3-カルボアルデヒドを取得した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩7.95gを含むアセトニトリル溶液390mlに氷冷下トリエチルアミン11.58gを加えた。次に、先に得られた1-4-メシルフェニルピロール-3-カルボアルデヒド全量および無水フタル酸16.9gを加えた後、溶媒還流温度で3時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し、残渣にエチレングリコール130ml、水130mlおよび85水酸化カリウム27.5gを加え120°Cで6時間撹拌した。反応液に水500mlおよび活性炭2gを加え、20分室温にて撹拌した後反応液をセライトを用いて濾過し、濾液に酢酸エチル5mlを加え、更に撹拌下塩酸を加えて析出した固体を70°Cで8時間送風乾燥することにより標記化合物13.6gを得た。MSESIm/z:264M-H-.参考例61:3-メチル-1-4-メシルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例16において、[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]ヒドラジンの代わりに4-メシルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:281MH。参考例62:1-4-メチルフェニルピロール-3-カルボン酸参考例56において、p-アニシジン塩酸塩の代わりにp-トルイジン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:202MH。参考例63:1-2,4-ジメチルフェニルピロール-3-カルボン酸参考例60において、4-メシルアニリン塩酸塩の代わりに2,4-ジメチルアニリンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:216MH。参考例64:1-3-メチルフェニルピロール-3-カルボン酸参考例60において、4-メシルアニリン塩酸塩の代わりに3-メチルアニリンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:202MH。参考例65:1-2-メチルフェニルピロール-3-カルボン酸参考例60において、4-メシルアニリン塩酸塩の代わりに2-メチルアニリンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:202MH。参考例66:1-3,4-ジメチルフェニルピロール-3-カルボン酸参考例60において、4-メシルアニリン塩酸塩の代わりに3,4-ジメチルアニリンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:216MH。参考例67:1-4-フルオロフェニルピロール-3-カルボン酸14-フルオロアニリン117gおよび2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン139gを酢酸120mlに加え、還流温度で1時間攪拌した後、反応液を氷水1lに加えた。析出した固体を濾取し、メタノールに溶解させ、水を加えた。再度、析出した固体を濾取することにより1-4-フルオロフェニルピロール122.7gを得た。21-4-フルオロフェニルピロール136.5gを含むN,N-ジメチルホルムアミド250mlに氷冷下、オキシ塩化リン136.3gを反応液の温度が50°Cを超えないようゆっくり滴下した後、室温で一昼夜攪拌した。反応液を氷冷中炭酸カリウム水溶液に加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水にて洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣にn-ヘキサンを加え、析出した固体を濾取することにより、1-4-フルオロフェニル-2-ホルミルピロール152gを得た。31-4-フルオロフェニル-2-ホルミルピロール50.4gを含むジクロロエタン溶液680mlに室温にてトリフルオロメタンスルホン酸100gを滴下した後、還流温度で13時間攪拌した。反応液を氷水に加えた後、炭酸カリウムを加えアルカリ性にした。クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、1-4-フルオロフェニル-3-ホルミルピロール34.5gを得た。4過マンガン酸カリウム28.7gにN,N-ジメチルホルムアミド300mlおよび水100mlを加え、氷冷下1-4-フルオロフェニル-3-ホルミルピロール34.4gを添加した後、更に過マンガン酸カリウム14.4gを加え、室温まで昇温し2時間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液300mlを加え室温にて0.5時間攪拌した後、酢酸エチルで洗浄、塩酸にて中和し、酢酸エチルで抽出後溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物15.2gを得た。MSESIm/z:205MH。参考例68:1-4-クロロフェニルピロール-3-カルボン酸参考例67において、4-フルオロアニリンの代わりに4-クロロアニリン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:222MH。参考例69:1-4-クロロフェニル-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸13-シクロプロピル-3-オキソプロパン酸メチルエステル4.9gの酢酸エチル50ml溶液に室温にてN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール4.31gを加え75°Cにて3時間攪拌した。次いで室温まで冷却した後、4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩7.52gおよびトリエチルアミン7.0mlを加え、75°Cにて4時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水で2回洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製し、混合物7.7gを得た。2得られた混合物7.7gのメタノール45ml溶液に室温にて4N水酸化ナトリウム水溶液8.4mlを加え、1時間還流下攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水100mlおよび活性炭1gを加えた後、室温にて0.25時間攪拌した。反応終了後、ろ過を行い、得られた水層へ1N塩酸水溶液を加え約pH3になるまで、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒をある程度留去した。得られた溶液にn-ヘキサンを加え、0°Cにて攪拌後、ろ過を行うことにより、標記化合物5.8gを白色固体として得た。MSESIm/z:263MH。参考例70:6-イソプロピルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸国際公開パンフレットWO2002/12189号の原料合成例17に従い6-イソプロピルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸は合成できる。MSESIm/z:222MH。参考例71:5-メチル-1-4-トリフルオロメトキシフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩4.0gおよびジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル3.26gを水10mlおよびエタノール10mlからなる混合溶媒に加え、76°Cで2時間撹拌した後、反応液に水酸化ナトリウム1.40gを加え、更に1時間同温度にて撹拌した。減圧下エタノールを留去し、水層に1mol/L塩酸を加え、析出した固体を酢酸エチルより再結晶することにより標記化合物3.56gを得た。MSESIm/z:287MH。参考例72:1-4-メチルフェニル-インドール-3-カルボン酸インドール-3-カルボン酸メチルエステル2.50gと4-メチル-ヨードベンゼン3.72g、ヨウ化銅I136mg、N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン0.5mlおよび炭酸カリウム4.06gを120°Cで48時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノール10mlに溶かし、水酸化ナトリウム1.17gを加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液をエバポレーターにて濃縮後、水層を1N塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物184mgを茶褐色固体として得た。参考例49~72の構造式を以下に示す。参考例73:1-3,5-ジメチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.65gと5-ヨード-m-キシレン1.65g、ヨウ化銅I68mg、N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン222mgおよび炭酸カリウム2.06gのトルエン2ml溶液を110°Cで48時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノール10mlに溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液をエバポレーターにて濃縮後、水層を1N塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物438mgを茶褐色固体として得た。参考例74:1-5-ヨードピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.00gと5-ヨード-2-フルオロピリジン1.68g,ヨウ化銅I136mg,N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン5mlおよび炭酸カリウム4.06gを120°Cで48時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノール10mlに溶かし、水酸化ナトリウム568mgを加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液をエバポレーターにて濃縮後、水層を1N塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物207mgを茶褐色固体として得た。参考例75:6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン-3-アミン1テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル2.87gのテトラヒドロフラン40ml溶液に-78°Cにてリチウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液28mlを滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで5-ブロモ-2-フルオロピリジン3.5gのテトラヒドロフラン10mlの溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、4-5-ブロモピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル4.14gを無色油状物として得た。MSESIm/z:300,302MH。24-5-ブロモピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル3.43gのエタノール10ml溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液40mlを加え、80°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、1N塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取することにより白色固体を得た。3得られた白色個体のジメチルスルホキシド10ml溶液を150°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、析出した固体を濾取することにより5-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン1.97gを白色固体として得た。MSESIm/z:242,244MH。4窒素ガス気流下、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム067mgおよびトリtert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート118mgに70°Cにてリチウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mトルエン溶液9.8mlを加えた後、5-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン1.97gのトルエン8.2ml溶液を滴下し、同温にて0.5時間攪拌した。次いで、室温まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液7.0mlを加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物1.1gを白色固体として得た。MSESIm/z:179MH。参考例76:1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサノール12,5-ジブロモピリジン23.9gのトルエン420ml溶液に-78°Cにてn-ブチルリチウムの1.6Mn-ヘキサン溶液66mlを滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール15gのジクロロメタン60mlの溶液を滴下し、7時間かけて室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製し、再結晶n-ヘキサン/ジエチルエーテルを行った後、8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール16.2gを白色固体として得た。MSESIm/z:314,316MH。28-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール16.9gに室温にて3N塩酸水溶液100mlを加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。3得られた個体のジクロロメタン170ml溶液に室温にてモルホリン4.92gおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド14.4gを加え、同温にて3.5時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製し、再結晶n-ヘキサン/ジエチルエーテルを行った後、標記化合物7.88gを白色固体として得た。MSESIm/z:341,343MH。参考例77:4-[4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン参考例763に記載されている未精製固体3.69gのジクロロメタン30ml溶液に室温にてピリジン3.84mlを加えた後、塩化チオニル3.22gを滴下し同温にて1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製し、再結晶n-ヘキサン/ジエチルエーテルを行った後、標記化合物1.95gを白色固体として得た。MSESIm/z:323,325MH。参考例78:6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン参考例77に記載されている4-[4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン7.46gのトルエン51ml溶液に室温にて酢酸パラジウムII65mg、ベンゾフェノンイミン、±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル180mgおよびナトリウムtert-ブトキシド3.33gを加え、120°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、オイルバスから外した後、3N塩酸水溶液50mlを加え、室温にて2時間攪拌した。次いでセライトろ過を行い、ろ液を分液漏斗で有機層と水層を分離した。得られた水層を0°Cまで冷却した後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ過した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、標記化合物5.73gを白色固体として得た。MSESIm/z:260MH。参考例79:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサノール参考例78において、4-[4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリンの代わりに参考例76に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサノールを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を白色化合物として得た。MSESIm/z:278MH。参考例80A:シス-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-アミン参考例80B:トランス-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-アミン参考例78に記載されている6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン3.0gのテトラヒドロフラン115ml溶液に室温にて酢酸パラジウムII519mg、フッ化カリウム2.69gの水溶液23mlを加え、ポリメチルヒドロシロキサン2.8mlを滴下し、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルを加え、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。得られた溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、シス-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-アミン1.45gおよびトランス-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-アミン906mgをそれぞれ白色固体として得た。MSESIm/z:262MH。参考例81:8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル14-シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル25gのトルエン500ml溶液に室温にてエチレングリコール18.2gおよびp-トルエンスルホン酸一水和物2.37gを加え、10時間還流下攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、エーテルにて希釈後、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル23gを無色油状物として得た。2リチウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液39.8mlのテトラヒドロフラン32ml溶液に-78°Cにて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル6.09gのテトラヒドロフラン14ml溶液を滴下した後、同温にて1.5時間攪拌した。次いで5-ブロモ-2-フルオロピリジン5.0gのテトラヒドロフラン14ml溶液を滴下し、同温にて0.5時間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル6.9gを無色油状物として得た。3窒素ガス気流下、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム039mgおよびトリtert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート20mgに70°Cにてリチウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mトルエン溶液1.89mlを加えた後、8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル500mgのトルエン1.4ml溶液を滴下し、同温にて0.5時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド4.7mlを加え、同温にて1時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物312mgを黄色油状物として得た。MSESIm/z:307MH。参考例82:8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル11,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール16.6gの1,2-ジメトキシエタン133mlおよびエタノール13ml溶液に室温にてp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド27.0gを加えた。次いで氷冷下にてカリウムtert-ブトキシドを1時間かけて加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル12.8gを無色油状物として得た。21,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル2.5gをテトラヒドロフラン8mlに溶解させた後、0°Cにてリチウムビストリメチルシリルアミドの1Mのテトラヒドロフラン溶液15mlを加え、30分攪拌した。更に、5-ブロモ-2-フルオロピリジン2.64gを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製した。得られた固体をn-ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物3.32gを得た。MSESIm/z:323,325MH。参考例83:1-5-アミノピリジン-2-イルシクロヘキサンカルボニトリル1参考例822において、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリルの代わりにシクロヘキサンカルボニトリルを用いて同様に反応処理することにより1-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサンカルボニトリルを固体として得た。21-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサンカルボニトリル2.5gに、酢酸パラジウムII90mg、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル240mg、ナトリウムtert-ブトシキシド1.35g、トルエン20mlおよびp-メトキシベンジルアミン1.81gを加えて、100°Cにて2時間攪拌した後、反応液に水を加え、生じた沈殿物を濾別後、酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、1-5-[4-メトキシベンジルアミノ]ピリジン-2-イルシクロヘキサンカルボニトリル650mgを固体として得た。31-5-[4-メトキシベンジルアミノ]ピリジン-2-イルシクロヘキサンカルボニトリル632mgにトリフルオロ酢酸4mlおよびチオアニソール1.2mlを加え、40°Cにて1.5時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えpH10とした。酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、標記化合物360mgを固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δppm:1.241H,m、1.53-1.857H,m、2.042H,d,J=12.9Hz、5.402H,brs、6.941H,dd,J=3.0、8.4Hz、7.191H,d,J=8.4Hz、7.911H,d,J=3.0Hz。参考例84:5-メチル-1-5-n-プロピルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例28において、ビニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス-1-プロペン-1-イルボロン酸を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:246MH。参考例85:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-メトキシメトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例82に記載されている8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル3.4gに室温にてトリフルオロ酢酸4.1mlを加え、同温にて22時間攪拌した。反応終了後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル2.78gを白色固体として得た。21-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル1.8gのメタノール44mlおよびクロロホルム22ml溶液に-78°Cにて水素化ホウ素ナトリウム980mgを加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、水を加え、溶媒を留去した後、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.58gを白色固体として得た。31-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル2.0gのジクロロメタン14ml溶液に室温にてジイソプロピルエチルアミン5.0mlおよびクロロメチルメチルエーテル1.7mlを加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メトキシメトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル2.26gを無色油状物として得た。4窒素ガス気流下、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム0153mgおよびトリtert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート78mgに70°Cにてリチウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mトルエン溶液7.5mlを加えた後、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メトキシメトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.73gのトルエン5.3ml溶液を滴下し、同温にて0.5時間攪拌した。次いで、室温まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液16mlを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物1.1gを白色固体として得た。MSESIm/z:262MH。参考例86:8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル参考例75の4において、5-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジンの代わりに参考例82に記載の8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリルを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:260MH。参考例87:4-5-ブロモピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル参考例82において、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの代わりにテトラヒドロ-4H-ピラン-オンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。1H-NMRCDCl3δppm:2.00-2.062H,m,2.30-2.372H,m,3.84-3.912H,m,4.07-4.142H,m,7.491H,d,J=8.4Hz,7.881H,dd,J=8.4,2.3Hz,8.681H,d,J=2.3Hz.参考例88:シス-4-5-アミノピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル11-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリドン13gおよびp-トルエンスルホニルメチルイソシアネート16.6gを1,2-ジメトキシエタン90mlおよびエタノール10mlに加え,この溶液に氷冷下カリウムtert-ブトシキド8.3gを攪拌下加えた後、6.5時間室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル8.0gを固体として得た。24-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3.23gに0°Cにてナトリウムビストリメチルシリルアミドの1Mのテトラヒドロフラン溶液19mlを加え、50分攪拌後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン2.57gのテトラヒドロフラン5ml溶液を加え、室温にて7.5時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に2N塩酸-エタノール溶液30mlを加え、4.5時間攪拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、更にクロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄することにより、4-5-ブロモピリジン-2-イルピペリジン-4-カルボニトリル2.73gを淡オレンジ固体として得た。MSESIm/z:266,268MH。34-5-ブロモピリジン-2-イルピペリジン-4-カルボニトリル1.15gのトルエン14.4ml溶液に、2-メチルテトラヒドロフラン-3-オン526mgを加えた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1.37gを加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に0°Cにて水、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、シス-4-5-ブロモピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル1.05gを黄色固体として得た。MSESIm/z:350,352MH。4シス-4-5-ブロモピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル1.05g、酢酸パラジウムII17mg、ラセミ-2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1,1’-ビナフチル47mgおよびナトリウムtert-ブトキシド432mgのトルエン7.5ml懸濁液にベンゾフェノンイミン570mgを加え、120°Cで7時間攪拌した後、放冷しながら約60°C~80°Cで濃塩酸2mlと水6mlの混合溶液を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、水、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を酢酸エチルで洗浄した後、水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチル、n-ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。MSESIm/z:287MH。参考例89:4-5-アミノピリジン-2-イル-1-テトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル参考例88において、2-メチルテトラヒドロフラン-3-オンの代わりに3-オキソテトラヒドロフランを用いて1-3と同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:273MH。参考例90:4-5-ブロモピリジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-カルボニトリル参考例88において、2-メチルテトラヒドロフラン-3-オンの代わりにテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:350,352MH。参考例91A:5-メチル-1-[6-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例91B:5-メチル-1-[6-メチル-5-ペンタフルオロエチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例31に記載の1-5-ヨード-6-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.37g、フッ化カリウム1.07g、ヨウ化銅I3.51g、N,N-ジメチルホルムアミド3.7mlおよびN-メチルモルホリン3.7mlにトリフルオロメチルトリメチルシラン828μlを加え80°Cにて3時間半攪拌した後、更にトリフルオロメチルトリメチルシラン828μlを加え80°Cにて4時間半攪拌した。フッ化カリウム214mg、ヨウ化銅I702mgおよびトリフルオロメチルトリメチルシラン828μlを加え80°Cにて5時間攪拌した後、更にトリフルオロメチルトリメチルシラン497μlを加えて3時間攪拌した。反応液に水および飽和重曹水を加え、セライトを用いて濾過、酢酸エチルおよび水で洗浄後、濾液を酢酸エチルを用いて濾液を抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、5-メチル-1-[6-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル560mg,MSESIm/z:314MHと5-メチル-1-[6-メチル-5-ペンタフルオロエチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル95mg,MSESIm/z:364MHをそれぞれ白色固体として得た。25-メチル-1-[6-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルに参考例243と同様の反応処理を行うことにより、5-メチル-1-[6-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を白色固体として得た。MSESIm/z:286MH。3前記1の工程で合成した5-メチル-1-[6-メチル-5-ペンタフルオロエチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルを、参考例243と同様の反応処理を行うことにより、5-メチル-1-[6-メチル-5-ペンタフルオロエチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を白色固体として得た。MSESIm/z:336MH。参考例92:4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサン-1-オン参考例82に記載の8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル1gを濃塩酸5ml中にて100°Cで8時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物85mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δppm:1.87-1.982H,m,2.11-2.162H,m,2.27-2.302H,m,2.53-2.602H,m,3.19-3.301H,m,7.361H,d,J=8.4Hz,7.981H,dd,J=8.4,2.3Hz,8.621H,d,J=2.3Hz.参考例93:1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルナトリウムビストリメチルシリルアミドの1Mのテトラヒドロフラン溶液360mlに参考例821に記載の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル47.2gを加え、室温下30分攪拌の後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン38.2gを含むテトラヒドロフラン溶液100mlを加え、更に1時間攪拌した。反応液に6N塩酸水溶液40mlを加え,60°Cで1時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン540mlおよびモルホリン24,6gを加え、溶液を調製した。この溶液に、室温下ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド60gおよび酢酸1mlを加え6時間攪拌した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後,減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=2:1にて精製することにより標記化合物34gを得た。MSESIm/z:350,352MH。参考例94:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル窒素雰囲気下、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム02.8gおよびトリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート1.4gを含む1Mナトリウムビストリメチルシリルアミドのトルエン溶液100mlに70°Cで参考例93に記載の1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル34gを加え、更に3時間攪拌した。反応液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液にて処理し、反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧下溶媒を留去し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=95:5にて分離精製することにより標記化合物17.2gを得た。MSESIm/z:287MH。参考例73~94の構造式を以下に示す。参考例95:1-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例821に記載の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル11.0gに氷冷下1Mナトリウムビストリメチルシリルアミド77mlを加え30分撹拌の後氷冷下2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン15gを加え、30分撹拌した後、室温にて更に1時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し、残渣にトリルフルオロ酢酸20mlおよび水5mlを加えて、40°Cで2時間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=5:1にて分離精製することにより、1-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル17.1gを得た。MSESIm/z:293,295MH。21-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル3.7gおよびモルホリン1.3gをトルエン20mlに加え、撹拌下ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド3.2gを加え、80°Cで3時間撹拌した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=5:1にて分離精製することにより標記化合物1.13gを得た。MSESIm/z:364,366MH。参考例96:4-5-アミノピリジン-2-イル-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-カルボニトリル1参考例8824-5-ブロモピリジン-2-イルピペリジン-4-カルボニトリル3.4gおよび水35mlにモルホリン触媒量とイソブチレンオキサイド2.84gを加え100°Cにて4.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、生じた固体を水で洗浄することにより、4-5-ブロモピリジン-2-イル-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-カルボニトリル3.95gを薄茶固体として得た。MSESIm/z:348,340MH。24-5-ブロモピリジン-2-イル-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-カルボニトリル3.95g、酢酸パラジウムII328mg、ラセミ-2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1,1’-ビナフチル909mgおよびナトリウムtert-ブトキシド1.68gのトルエン29ml懸濁液にベンゾフェノンイミン2.22gを加え、120°Cで2.5時間攪拌した後、放冷しながら約60°C~80°Cで濃塩酸2mlと水6mlの混合溶液を加え、室温で攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより標記化合物2.6gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:275MH。参考例97:4-5-アミノピリジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-カルボニトリル参考例94において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例90に記載の4-5-ブロモピリジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-カルボニトリルを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:287MH。参考例98:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例852に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル600mgのN,N-ジメチルホルムアミド3ml溶液に氷冷下にて60水素化ナトリウム94mgを少量ずつ添加した後、室温にて30分攪拌した。その後、氷冷下にヨウ化メチル0.139mlを加えた後に室温で攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル410mgを白色固体として得た。MSESIm/z:295,297MH。2窒素雰囲気下、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム039.1mg、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート19.7mgおよびリチウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mトルエン溶液1.9mlを順次加えた溶液に1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル400mgのトルエン1.4ml溶液を滴下した。その後、85°Cで1.5時間攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液4.76ml加えて、室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、標記化合物114mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:232MH。参考例99:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ]-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例981においてヨウ化メチルの代わりに2-2-ブロモエトキシテトラヒドロ-2H-ピランを用いて同様に反応処理することにより1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ]-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルを無色油状物として得た。MSESIm/z:409,411MH。2参考例982において1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ]-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を褐色油状物として得た。MSESIm/z:346MH。参考例100:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-2-メトキシエトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例981においてヨウ化メチルの代わりにメタンスルホン酸2-メトキシエチルエステルを用いて同様に反応処理することにより1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-2-メトキシエトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルを無色油状物として得た。MSESIm/z:339,341MH。2参考例982において1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-2-メトキシエトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルを用いて同様に反応処理することにより褐色固体として表記化合物を得た。MSESIm/z:276MH。参考例101:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1シス/トランス混合物の4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸25g、濃硫酸0.8mlのエタノール300ml溶液をディーンスタークで水を除きながら11時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し得られた残渣をジエチルエーテルで希釈し、その有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し無色油状物27.1gを得た。2前記1で得られた無色油状物27gのN,N-ジメチルホルムアミド150ml溶液に氷冷下にて60水素化ナトリウム6.92gを少量づつ添加した後、室温にて30分攪拌した。その後、氷冷下にヨウ化メチル10.3mlを加えた後に室温で攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、無色油状物4.46gを得た。3窒素雰囲気下,前記2で得られた無色油状物4.45gのテトラヒドロフラン10ml溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液23.9mlを氷冷下に滴下し、同温にて1時間攪拌した。その後、6-クロロニコチン酸エチルエステル4.44gのテトラヒドロフラン10ml溶液を氷冷下に滴下した。滴下終了後徐々に室温に戻して攪拌した。反応終了後、氷冷し水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、シス/トランス混合物の1-5-エトキシカルボニルピリジン-2-イル-4-メトキシ-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1.3gを無色油状物として得た。MSESIm/z:336MH。4シス/トランス混合物の1-5-エトキシカルボニルピリジン-2-イル-4-メトキシ-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1.28gのメタノール20mlおよびテトラヒドロフラン20ml溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えて室温で攪拌した。反応終了後、有機溶媒を留去し、水層をジエチルエーテルにて抽出し水層を分取した。分取した水層を氷冷し濃塩酸を加えてpH4に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去してシス/トランス混合物の6-[4-メトキシ-1-メトキシカルボニルシクロヘキシル]ニコチン酸エチルエステル1.0gを無色油状物として得た。MSESIm/z:308MH。5シス/トランス混合物の6-[4-メトキシ-1-メトキシカルボニルシクロヘキシル]ニコチン酸エチルエステル1.0gのtert-ブタノール20ml溶液にジフェニルホスホリルアジド0.91mlおよびトリエチルアミン0.59mlを加えて80°Cで2時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]ピリジン-2-イル-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル533mgを無色油状物として得た。MSESIm/z:379MH。61-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]ピリジン-2-イル}-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル530mgに4N塩酸-酢酸エチル10mlを加えて室温にて攪拌した。反応終了後、氷冷下に1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物395mgを淡黄色油状物として得た。MSESIm/z:279MH。参考例102:6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピリジン-3-アミン1参考例812に記載されている8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル1.0gのメタノール10mlおよびテトラヒドロフラン10ml溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液5mlと水5mlを加えて80°Cで8時間攪拌した。反応終了後、有機溶媒を留去し、水層をジエチルエーテルにて抽出し水層を分取した。分取した水層を氷冷し濃塩酸を加えてpH4-5に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸864mgを無色固体として得た。MSESIm/z:342,344MH。28-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸776mgのジメチルスルホキシド3ml溶液を150°Cで攪拌1.5時間攪拌した。反応終了後室温まで放冷し水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水,飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後5-ブロモ-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピリジン646mgを無色油状物として得た。MSESIm/z:298,300MH。3参考例982において1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに5-ブロモ-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピリジンを用いて同様に反応処理することにより淡黄色固体として標記化合物を得た。MSESIm/z:235MH。参考例103:トランス-4-5-アミノピリジン-2-イルシクロへキサノール1参考例1022に記載されている5-ブロモ-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピリジン9.0gをトリフルオロ酢酸15mlに溶解させて室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えて4N水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去して4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロへキサノン7.9gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:254,256MH。24-5-ブロモピリジン-2-イルシクロへキサノン7.9gのエタノール120ml溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム4.58gを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて水を加え、有機溶媒を留去した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、トランス-4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロへキサノール4.94gを白色固体として,シス-4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロへキサノール1.16gを無色油状物として得た。MSESIm/z:256,258MH。3トランス-4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロへキサノール2.0gのジクロロメタン50ml溶液にtert-ブチルジメチルシリルクロリド2.35gおよびイミダゾール1.06gを加えて室温にて1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、トランス-5-ブロモ-2-[4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサ-1-イル]ピリジン2.84gを無色油状物として得た。4参考例982において1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにトランス-5-ブロモ-2-[4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサ-1-イル]ピリジン2.84gを用いて同様に反応処理することにより黄色固体として標記化合物193mgを得た。MSESIm/z:193MH。参考例104:1-[3-メトキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1包水ヒドラジン1003.54mlのエタノール150ml溶液に2,3-ジフルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン4.45gのエタノール溶液を室温下に滴下して2時間攪拌後、還流下で2時間攪拌した。反応終了後室温まで放冷し、水を加えて溶媒を減圧留去した。析出した固体を濾取し水で洗浄することにより白色固体を得た。2得られた白色固体とジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル4.52gを1N塩酸水溶液110mlおよびエタノール166mlの混合溶媒に加え、還流下で3時間攪拌した。反応終了後、放冷し、水を加えて析出した固体を濾取し水で洗浄後、60°Cで通風加熱乾燥することで1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル5.16gを白色固体として得た。MSESIm/z:318MH。31-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル3gのメタノール20mlおよびテトラヒドロフラン20ml溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液20mlおよび水20mlを加え、室温にて5時間攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水、ジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し60°Cで通風加熱乾燥することにより、標記化合物1.17gを白色固体として得た。MSESIm/z:302MH。参考例105:5-ブロモ-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-エン-8-イル-3-メチルピリジン1窒素雰囲気下、2,5-ジブロモ-3-ピコリン38.3gのトルエン300ml溶液に-78°Cにてn-ブチルリチウムの1.6Mn-ヘキサン溶液100mlを滴下し同温にて2時間攪拌した。次いで1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール25gのトルエン200mlの溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、同温にて1時間攪拌した。その後、攪拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水,飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル,水を加えて出た析出物を濾取し60°Cで通風加熱乾燥させて8-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール28gを淡褐色固体として得た。MSESIm/z:328,330MH。28-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール28gのジクロロメタン300ml溶液にピリジン42.7mlを加えた後、氷冷下にて塩化チオニル19mlを滴下し、その後室温に戻して1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、10炭酸ナトリウム水溶液に反応液を加えて撹拌して出た析出物を濾取し60°Cで通風加熱乾燥させて標記化合物13.1gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:310,312MH。参考例106:6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-エン-8-イル-5-メチルピリジン-3-アミン1窒素雰囲気下、参考例105の5-ブロモ-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-エン-8-イル-3-メチルピリジン2.78g,ビスジベンジリデンアセトンパラジウム0258mgおよびトリtert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート130mgのトルエン12ml溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mトルエン溶液13.4mlを室温下にて滴下した後、70°Cで2時間攪拌した。次いで室温まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液40.3mlを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物773mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:247MH。参考例107:4-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン1参考例1051に記載されている8-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール7.45gにトリフルオロ酢酸11mlおよび水1mlを加えて室温で攪拌した。反応終了後、水を加えて1N水酸化ナトリウム水溶液で中和しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサノン2.69gを白色固体として得た。MSESIm/z:284,286MH。24-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-ヒドロキシシクロヘキサノン2.69gとモルホリン0.87mlのテトラヒドロフラン80ml溶液に室温にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド4.01gを加え、同温にて攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去してトランス/シス混合物1-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-モルホリン-4-イル1-シクロヘキサノールを粗精製体として得た。MSESIm/z:355,357MH。3トランス/シス混合物1-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-モルホリン-4-イル1-シクロヘキサノールのピリジン30ml溶液に氷冷下にて塩化チオニル3.65mlを滴下し、その後室温に戻して1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下に水を加えた後クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物1.82gを黄色固体として得た。MSESIm/z:337,339MH。参考例108:5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン4-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン2g,カッパ-アセチルアセトネート466mgおよび炭酸セシウム3.86gのN,N-ジメチルホルムアミド12ml懸濁液にアセチルアセトン0.31mlおよび28アンモニア水溶液1.78mlを加えて窒素置換後封管し100°Cで20時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷し減圧濃縮し得られた残渣を水で希釈してクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物1.31gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:274MH。キラルHPLCカラムはChiralpakIC、移動相はn-ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン=50:50:0.1によって2つの鏡像異性体を分離した。キラルHPLC分析ChiralpakIC4.6×250mm、移動相はn-ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン=50:50:0.1、流速は0.5ml/minでR体RT23.8min、S体RT29.6min。参考例109:3-メチル-1’-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-2,4’-ビピリジン-5-アミン1窒素雰囲気下、2,5-ジブロモ-3-ピコリン25.1gのトルエン200ml溶液に-78°Cにてn-ブチルリチウムの1.6Mn-ヘキサン溶液65.6mlを滴下し同温にて2時間攪拌した。次いで1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン20.9gのトルエン200ml溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、同温にて1時間攪拌した。その後、攪拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後n-ヘキサンで析出させることにより4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル11.4gを白色固体として得た。MSESIm/z:371,373MH。24-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル11.4gのピリジン110ml溶液に氷冷下にて塩化チオニル9.04mlを滴下し、同温にて1時間攪拌した。その後室温に戻して1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下に4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより5-ブロモ-3-メチル-3’,6’-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-1’2H’-カルボン酸tert-ブチルエステル6.75gを無色油状物として得た。続いて5-ブロモ-3-メチル-3’,6’-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-1’2H’-カルボン酸tert-ブチルエステル6.75gのテトラヒドロフラン20ml溶液に濃塩酸5mlを加えて室温で攪拌した。反応終了後、氷冷下にて4N水酸化ナトリウム水溶液で中和してクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し5-ブロモ-3-メチル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-2,4’-ビピリジン5.23gを褐色油状物として得た。MSESIm/z:253,255MH。35-ブロモ-3-メチル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-2,4’-ビピリジン5.23gとテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン2.07gのテトラヒドロフラン50mlとn-ヘキサン20ml溶液に室温にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド5.25gを加え、同温にて攪拌した。反応終了後、氷冷し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、ジエチルエーテルとn-ヘキサンで懸洗して5-ブロモ-3-メチル-1’-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-2,4’-ビピリジン3.1gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:337,339MH。4参考例108において4-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリンの代わりに5-ブロモ-3-メチル-1’-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-2,4’-ビピリジンを用いて同様に反応処理することにより黄色固体として標記化合物を得た。MSESIm/z:274MH。参考例110:6-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-アミン1参考例1071に記載されている4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-ヒドロキシシクロヘキサノン7.8gのメタノール100ml溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム1.04gを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン150mlに溶解させてイミダゾール3.74gおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド5.4gを加えて室温にて1時間攪拌した。反応終了後、氷水で希釈し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をピリジン40mlに溶解し氷冷下にて塩化チオニル6.02mlを滴下し、その後室温に戻して2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下に10炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、4N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH>11にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより5-ブロモ-2-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキサ-1-エン-1-イル-3-メチルピリジン8.44gを無色油状物として得た。2参考例108において4-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリンの代わりに5-ブロモ-2-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-3-メチルピリジン8.4gを用いて同様に反応処理することにより褐色固体として表記化合物5.79gを得た。MSESIm/z:319MH。参考例111:4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-オール1参考例1101の5-ブロモ-2-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキサ-1-エン-1-イル-3-メチルピリジン5.59g,ベンゾフェノンイミン2.77g,酢酸パラジウム41mg,±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル114mgおよびナトリウムtert-ブトキシド2.1gのトルエン30ml懸濁液を加熱還流下に2時間攪拌した。反応終了後、放冷し濃塩酸20mlと水60mlを加え、室温にて2時間攪拌した。その後、ジエチルエーテルを加えて1N塩酸水溶液で抽出した。得られた水層を氷冷下に4N水酸化ナトリウム水溶液でpH>10にしてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物2.52gを黄色固体として得た。MSESIm/z:205MH。参考例112:1-5-アミノ-3-メチル-3’,6’-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-1’2H’-イル-2-メチルプロパン-2-オール1参考例1092に記載の5-ブロモ-3-メチル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-2,4’-ビピリジン3.4gおよび水12mlにモルホリン触媒量とイソブチレンオキサイド3.81gを封管して100°Cにて20時間攪拌した。放冷後、水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-5-ブロモ-3-メチル-3’,6’-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-1’2H’-イル-2-メチルプロパン-2-オールを褐色油状物として得た。MSESIm/z:325,327MH。2参考例108において4-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリンの代わりに1-5-ブロモ-3-メチル-3’,6’-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-1’2H’-イル-2-メチルプロパン-2-オール3.65gを用いて同様に反応処理することにより黄色固体として標記化合物1.59gを得た。MSESIm/z:262MH。参考例113:1-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール参考例112の1-5-アミノ-3-メチル-3’,6’-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-1’2H’-イル-2-メチルプロパン-2-オール500mg,酢酸パラジウム86mgおよびフッ化カリウム444mgをテトラヒドロフラン10mlおよび水4mlの溶液に室温下で攪拌しながらポリメチルヒドロシロキサンPMHS0.46mlをゆっくり滴下し、その後室温にて3時間撹拌した。反応終了後ジエチルエーテルで反応液を希釈してセライト濾過後、その濾液を半分量になるまで濃縮した。飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物457mgを淡黄色油状物として得た。MSESIm/z:264MH。参考例114:シス/トランス-6-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチルピリジン3-アミン参考例110の6-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-アミン1.5g,酢酸パラジウム211mgおよびフッ化カリウム1.09gをテトラヒドロフラン24mlおよび水10mlの溶液に室温下で攪拌しながらポリメチルヒドロシロキサンPMHS1.12mlをゆっくり滴下し、その後室温にて2時間撹拌した。反応終了後ジエチルエーテルで反応液を希釈してセライト濾過後、その濾液を半分量になるまで濃縮した。飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物1.35gを淡褐色固体として得た。MSESIm/z:321MH。参考例115A:シス-4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、および参考例115B:トランス-4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン1参考例1092に記載の5-ブロモ-3-メチル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-2,4’-ビピリジン2.26gおよび2-メチルテトラヒドロフラン-3-オン1.1mlのジクロロメタン25ml溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド2.77gを加え、室温にて6時間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、シス-4-5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン2.43gとトランス-4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン193mgをそれぞれ褐色油状物として得た。MSESIm/z:337,339MH。2参考例111において5-ブロモ-2-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキサ-1-エン-1-イル-3-メチルピリジンの代わりにシス-4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン2.43gとトランス-4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン193mgを用いて同様に反応処理することにより褐色固体として標記化合物をそれぞれシス-4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを991mg,トランス-4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-1-2-メチル-テトラヒドロフラン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを67mg得た。MSESIm/z:274MH。参考例116:シス-4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン1参考例113において1-5-アミノ-3-メチル-3’,6’-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-1’2H’-イル-2-メチルプロパン-2-オールの代わりに参考例1152のシス-4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン557mgを用いて同様に反応処理することにより褐色固体として標記化合物480mgを得た。MSESIm/z:276MH。参考例117:6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-5-メチルピリジン-3-アミン1参考例105の5-ブロモ-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-エン-8-イル-3-メチルピリジン22.5g,ベンゾフェノンイミン13.9g,酢酸パラジウム204mg,±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル567mgおよびナトリウムtert-ブトキシド10.5gのトルエン150ml懸濁液を加熱還流下に6時間攪拌した。反応終了後、放冷し氷水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-N-ジフェニルメチレン-5-メチルピリジン-3-アミン28gを褐色油状物として得た。MSESIm/z:411MH。26-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-N-ジフェニルメチレン-5-メチルピリジン-3-アミン2.87g,酢酸パラジウム314mgおよびフッ化カリウム1.63gをテトラヒドロフラン35mlおよび水16mlの溶液に室温下で攪拌しながらポリメチルヒドロシロキサンPMHS1.67mlをゆっくり滴下し、その後室温にて5時間撹拌した。途中ポリメチルヒドロシロキサンPMHS1.67mlを2度追加した。反応終了後水を加えてクロロホルムで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物1.28gを灰色固体として得た。MSESIm/z:249MH。参考例95~117の構造式を以下に示す。参考例118:1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例242の1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル18g,シクロプロピルボロン酸9.96g,ジクロロビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウムII2.14gおよびリン酸三カリウム49.2gの1,4-ジオキサン120ml懸濁液を110°Cで3時間攪拌した。反応終了後、放冷しクロロホルムを加えてセライト濾過後、その濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル14gを黄色固体として得た。MSESIm/z:272MH。21-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル14gのメタノール70mlおよびテトラヒドロフラン70ml溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液70mlおよび水50mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水、ジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し60°Cで通風加熱乾燥することにより、標記化合物12.4gを白色固体として得た。MSESIm/z:244MH。参考例119:5-メチル-1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例242の1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル4g,メチルボロン酸1.54g,1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセン306mg,酢酸パラジウム145mgおよびリン酸三カリウム11gの1,4-ジオキサン30ml懸濁液を還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより5-メチル-1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.81gを白色固体として得た。MSESIm/z:246MH。2参考例1182において1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの代わりに5-メチル-1-5-メチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.81gを用いて同様に反応処理することにより白色固体として標記化合物2.19gを得た。MSESIm/z:218MH。参考例120:5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸2.07gのジクロロメタン50ml溶液に室温にてオキサリルクロリド2.62mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にテトラヒドロフラン50mlを加えて氷冷し、次いで、28アンモニア水溶液30mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて析出した固体を濾取し60°Cで通風加熱乾燥することで標記化合物1.8gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:271MH。参考例121:1-2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例291の1-5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2g,シクロプロピルボロン酸724mg,テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0670mgおよび2M炭酸ナトリウム水溶液8.7mlにテトラヒドロフラン12mlを加えて還流しながら攪拌した。反応終了後、氷冷して飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより1-2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.13gを白色固体として得た。MSESIm/z:306MH。21-2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.13gのテトラヒドロフラン30ml溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液30mlおよび水20mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水およびジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し洗浄後60°Cで通風加熱乾燥することにより、標記化合物922mgを白色固体として得た。MSESIm/z:278MH。参考例122:1-5-シクロプロピルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸水素雰囲気下、参考例121の1-5-シクロプロピル-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸400mgおよびパラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体100mgのエタノール50ml混合溶液を室温下で攪拌した。反応終了後、セライト濾過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物184mgを白色固体として得た。MSESIm/z:244MH。参考例123:1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸12,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジン25gのエタノール75ml溶液に室温下で包水ヒドラジン10016.9ml加えて攪拌した。反応終了後、水を加えて有機溶媒を減圧留去し析出した固体を濾取して水で洗浄することにより、3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルヒドラジン24gを白色固体として得た。2次に、[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]ヒドラジン10gとジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル8.8gを1N塩酸水溶液150mlおよびエタノール150mlの混合溶媒に加え、還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し減圧下有機溶媒を留去した。その後酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル13.6gを淡褐色油状物として得た。MSESIm/z:334MH。3参考例1212において1-2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル代わりに1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル7.6gを用いて同様に反応処理することにより白色固体として標記化合物6.11gを得た。MSESIm/z:306MH。参考例124:1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸15-クロロ-3-フルオロ-2-ヒドラジニルピリジン5gとジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル5.76gを1N塩酸水溶液150mlおよびエタノール100mlの混合溶媒に加え、還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し減圧下有機溶媒を留去した。その後酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル6.95gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:284MH。21-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1gのテトラヒドロフラン5ml溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液5mlおよび水5mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水およびジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し60°Cで通風加熱乾燥することにより、標記化合物710mgを白色固体として得た。MSESIm/z:256MH。参考例125:1-5-シクロプロピル-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例1241の1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2g,シクロプロピルボロン酸911mg,1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセン167mg,酢酸パラジウム79mgおよびリン酸三カリウム4.49gの1,4-ジオキサン16ml懸濁液を還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより1-5-シクロプロピル-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.88gを淡褐色油状物として得た。MSESIm/z:290MH。2参考例1212において1-5-シクロプロピル-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル代わりに1-5-シクロプロピル-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.87gを用いて同様に反応処理することにより白色固体として標記化合物1.33gを得た。MSESIm/z:262MH。参考例126:5-メチル-1-[3-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例1232の1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル3g,メチルボロン酸807mg,2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル185mg,酢酸パラジウム101mgおよびリン酸三カリウム5.72gの1,4-ジオキサン20mlの懸濁液を120°Cで攪拌した。反応終了後室温まで放冷し4N水酸化ナトリウム水溶液30ml,水30ml,テトラヒドロフラン10mlおよびメタノール20mlを加えて室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧留去した後に水およびジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物697mgを褐色固体として得た。MSESIm/z:286MH。参考例127:1-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1100°Cに加熱攪拌されているヒドラジン一水和物400mlに、2-クロロ-5-フルオロピリジン25.0gのエタノール100ml溶液を2時間かけて滴下したのち、同じ温度にて攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に水100mlおよび濃塩酸30mlを加えて攪拌しながらジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル34.7gのエタノール100ml溶液を加え、100°Cにて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水100mlで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより1-6-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.81gを白色固体として得た。21-6-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.6g,シクロプロピルボロン酸776mg,2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル124mg,酢酸パラジウム67.6mgおよびリン酸三カリウム3.83gの1,4-ジオキサン13mlの懸濁液を還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより1-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル911mgを褐色油状物として得た。MSESIm/z:272MH。31-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル910mgのメタノール3mlおよびテトラヒドロフラン5ml溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液7mlおよび水3mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水、ジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルとn-ヘキサンを加えることにより析出した固体を濾取し酢酸エチル/n-ヘキサン溶液で洗浄し60°Cにて減圧加熱乾燥することにより、標記化合物321mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:244MH。参考例128:1-3,5-ジメチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例222の1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル4g,メチルボロン酸3.19g,1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセン315mg,酢酸パラジウム149mgおよびリン酸三カリウム22.6gの1,4-ジオキサン30ml懸濁液を還流しながら攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより1-3,5-ジメチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.45gを黄色油状物として得た。MSESIm/z:260MH。2参考例1182において1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの代わりに1-3,5-ジメチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.45gを用いて同様に反応処理することにより白色固体として標記化合物862mgを得た。MSESIm/z:232MH。参考例129:1-5-シクロプロピル-3-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1参考例222の1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.0g,メチルボロン酸419mg,1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセン631mg,酢酸パラジウム299mgおよびリン酸三カリウム2.97gの1,4-ジオキサン35ml懸濁液を還流しながら8時間攪拌した。反応終了後、放冷し氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより1-5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.07gを黄色固体として得た。MSESIm/z:230MH。21-5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル600mg,シクロプロピルボロン酸369mg,1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセン51mg,酢酸パラジウム24mgおよびリン酸三カリウム1.83gの1,4-ジオキサン5ml懸濁液を還流しながら6時間攪拌した。反応終了後、放冷しクロロホルムを加えてセライト濾過後し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより1-5-シクロプロピル-3-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル462mgを黄色固体として得た。MSESIm/z:286MH。3参考例1182において1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの代わりに1-5-シクロプロピル-3-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル460mgを用いて同様に反応処理することにより白色固体として標記化合物278mgを得た。MSESIm/z:258MH。参考例130:1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1包水ヒドラジン1003.45mlのエタノール150ml溶液に2,3-ジフルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン4.45gのエタノール50ml溶液を室温下に滴下して同温にて2時間攪拌した後、さらに80°Cで2時間攪拌した。その後放冷し、水を加えて有機溶媒を減圧留去した。析出した固体を濾取し、水で洗浄することにより3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルヒドラジンを白色固体として得た。23-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルヒドラジンのエタノール166ml溶液をにジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル4.52gおよび1N塩酸水溶液110mlを加えて還流しながら3時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて析出した固体を濾取し、水で洗浄後、60°Cで通風加熱乾燥することにより、1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル5.16gを白色固体として得た。MSESIm/z:318MH。31-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.17gのテトラヒドロフラン10ml溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水およびジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に1N塩酸水溶液を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し60°Cで通風加熱乾燥することにより、標記化合物1.7gを白色固体として得た。MSESIm/z:290MH。参考例131:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-メトキシメトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1参考例812に記載の8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル1.0gに室温にてトリフルオロ酢酸1.1mlを加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル803mgを無色油状物として得た。21-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル789mgのメタノール16mlおよびクロロホルム8.0ml溶液に-78°Cにて水素化ホウ素ナトリウム366mgを加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した後、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-r-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル614mgを無色油状物として得た。31-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-r-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル590mgのジクロロメタン9.0ml溶液に室温にてジイソプロピルエチルアミン0.9mlおよびクロロメチルメチルエーテル0.3mlを加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。4窒素ガス気流下、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム046mgおよびトリtert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート24mgに70°Cにてリチウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mトルエン溶液2.3mlを加えた後、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メトキシメトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル595mgのトルエン1.6ml溶液を滴下し、同温にて0.5時間攪拌した。次いで、室温まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液4.8mlを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物466mgを黄色油状物として得た。MSESIm/z:309MH。参考例132A:1-5-アミノピリジン-2-イル-t-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル参考例132B:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例821に記載の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル13.4gにナトリウムビストリメチルシリルアミドの1Mのテトラヒドロフラン溶液100mlを加え、0°Cにて攪拌の後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン12.8gを含むテトラヒドロフラン溶液20mlを加え、室温にて1時間攪拌した。テトラヒドロフラン20mlを加え、更に1時間攪拌した後、反応液に炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水10mlおよびトリフルオロ酢酸50mlを加え室温で6時間攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後,減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル13.08gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:279,281MH。21-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル4.0gのジクロロメタン溶液48mlに3-ピロリジノール1.3gを加えた後、0°Cにてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド3.95gおよび酢酸820μlを加え、室温にて6.5時間攪拌した。反応液に水、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.95g,MSESIm/z:350,352MHと1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル2.50g,MSESIm/z:350,352MHをそれぞれ白色固体として得た。31-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.95gのジクロロメタン30ml溶液にイミダゾール502mgおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド1.0gを加え室温にて2時間半攪拌した後、更にtert-ブチルジメチルシリルクロリド252mgを加え5時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-3-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.77gを白色固体として得た。MSESIm/z:464,466MH。41-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-3-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.77g、酢酸パラジウムII107mg、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1、1’-ビナフチル296mgおよびtert-ブトキシナトリウム549mgのトルエン9.5ml懸濁液にベンゾフェノンイミン725mgを加え、120°Cで4時間半攪拌した後、60°Cにて濃塩酸2mlと水5mlの混合溶液を加え、1時間攪拌した。その後、反応液にテトラブチルアンモニウムフルオリド5mlを加えて3時間攪拌した。0°Cにて反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出、更にジクロロメタンにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、標記化合物1-5-アミノピリジン-2-イル-t-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル520mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:287MH。5参考例1323において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルを用いて同様に反応処理することにより1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-3-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルを得た。MSESIm/z:464,466MH。6参考例1324において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-3-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-3-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルを用いて同様に反応処理することにより標記化合物1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルを得た。MSESIm/z:287MH。参考例133:1-4-tert-ブトキシエトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例392の1-4-ヒドロキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル500mg、2-tert-ブトキシエタノール480mgおよびトリフェニルホスフィン1.06gをテトラヒドロフラン20ml溶液に氷冷下40アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルトルエン溶液2.14mlを滴下し、その後室温で終夜攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより1-4-tert-ブトキシエトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル870mgを淡黄色油状物として得た。MSESIm/z:347MH。21-4-tert-ブトキシエトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル870mgのメタノール30ml溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水、ジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製し、イソプロピルエーテルを加えて析出させた固体を濾取して60°Cにて減圧加熱乾燥することにより、標記化合物363mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δppm:1.179H,s、2.453H,s、3.65-3.682H,m、4.09-4.122H,m、7.07-7.092H,m、7.40-7.442H,m、7.921H,s、12.41H,brs。参考例134:4-5-ブロモピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン参考例87に記載の4-5-ブロモピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル2gを濃塩酸10ml中にて100°Cで3日間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物を1.05g白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δppm:1.85-1.954H,m,2.88-2.961H,m,3.51-3.592H,m,4.07-4.152H,m,7.081H,d,J=8.4Hz,7.751H,dd,J=8.4,2.3Hz,8.661H,d,J=2.3Hz.参考例135:5-ブロモ-2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3-メチルピリジン1参考例1091において1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドンの代わりにテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン2.39gを用いて同様に反応処理することにより4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール2.95gを白色固体として得た。MSESIm/z:272,274MH。24-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール2.95g,トリエチルアミン3mlおよびトリメチルアミン1塩酸塩103mgをトルエン50mlに懸濁させて氷冷下にメシルクロリド1.26mlを加えて室温に戻して72時間攪拌した。反応終了後、水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物2.39gを白色固体として得た。MSESIm/z:254,256MH。参考例136:5-ブロモ-3-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリジン1テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル759mgのトルエン5ml溶液に氷冷下にてナトリウムビストリメチルシリルアミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液5.26mlを滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルピリジン1gのトルエン5mlの溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより、4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル753mgを淡黄色油状物として得た。MSESIm/z:314,316MH。24-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル745mgのテトラヒドロフラン5ml,メタノール5ml溶液に室温にて4N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加えて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶溶媒を留去し1N水酸化ナトリウム水溶液と水で希釈してジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷して濃塩酸を加えてpH4にしてクロロホルムにて抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸421mgを白色固体として得た。MSESIm/z:300,302MH。34-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸420mgのジメチルスルホキシド1ml溶液を150°Cにて1.5時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水,飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物316mgを白色固体として得た。MSESIm/z:256,258MH。参考例137:1-5-アセチルピリジン-2-イルピロール-3-カルボン酸1参考例50に記載の1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル700mg,1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン35mg,酢酸パラジウム9.4mg,炭酸セシウム1.64gおよび5-アセチル-2-ブロモピリジン921mgのトルエン10ml懸濁液を100°Cで8時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷し氷水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-5-アセチルピリジン-2-イルピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル380mgを白色固体として得た。21-5-アセチルピリジン-2-イルピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル380mgのジクロロメタン5ml溶液にトリフルオロ酢酸3mlおよび水0.3mlを加え、室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し残渣に水を加えて、氷冷下に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH10にしてジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えて析出した固体を濾取し60°Cで通風加熱乾燥することで標記化合物300mgを白色固体として得た。MSESIm/z:231MH。参考例138A:シス-5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-アミン参考例138B:トランス-5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-アミン参考例108に記載の5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イル]シクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-アミン9.5g、フッ化カリウム8.07g、酢酸パラジウムII1.56g、水35mlおよびテトラヒドロフラン81mlの混合液に水温にてポリメチルヒドロシロキサン6.4mlを加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、標記化合物シス-5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-アミン3.4g,MSESIm/z:276MHとトランス-5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-アミン2.4g,MSESIm/z:276MHをそれぞれ白色固体として得た。参考例118~138の構造式を以下に示す。参考例139:シス-6-[4-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-アミン1参考例1072および3において、モルホリンの代わりにシス-2,6-ジメチルモルホリン1.46gを用いて同様に反応処理することによりシス-4-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,6-ジメチルモルホリン1.62gを得た。MSESIm/z:365,367MH。2参考例78において、4-[4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリンの代わりにシス-4-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,6-ジメチルモルホリン1.6gを用いて同様に反応処理することにより標記化合物1.02gを白色固体として得た。MSESIm/z:302MH。参考例140:5-エチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸1参考例522に記載の5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル1.2gのテトラヒドロフラン14ml溶液に室温にて4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン983mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos349mg、酢酸パラジウム96mgおよびリン酸三カリウム2.26gを加え、75°Cにて4時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-メチル-5-ビニル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル934mgを黄色固体として得た。21-メチル-5-ビニル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル934mgのエタノール40ml溶液に室温にて、10パラジウム炭素約50水分含有95mgを加え、水素ガス気流下、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行った後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をエタノール20mlに溶解させ、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、70°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、セライトろ過を行った後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて抽出した。水層に1N塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取することにより標記化合物797mgを白色固体として得た。MSESIm/z:204MH。参考例141:6-エチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸参考例52の5-ブロモインドールの代わりに6-ブロモインドールを用いて、参考例52および参考例140と同様の反応処理を行うことにより標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:204MH。参考例142:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル14-シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル5.0gのジクロロメタン58ml溶液に室温にてモルホリン2.56gおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド7.47gを加え、同温にて3.5時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、10メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。2参考例812の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステルの代わりに得られた混合物7.09gを用いて同様の反応処理を行うことにより黄色油状物を得た。3参考例78の4-[4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリンの代わりに得られた黄色油状物4.99gを用いて同様の反応処理行うことにより標記化合物2.15gを白色固体として得た。MSESIm/z:334MH。参考例143:N-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルカルバモイル酸-tert-ブチルエステル1参考例1051に記載の8-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール23.2gに3N塩酸水溶液140mlを加え、室温にて16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した後、エタノールにて洗浄することにより4--4-ヒドロキシシクロヘキサノン18.3gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:284,286MH。24--4-ヒドロキシシクロヘキサノン18.3gのメタノール213ml溶液に室温にてギ酸アンモニウム40.6gおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド16.4gを加え、同温にて24時間攪拌した。反応終了後、メタノールを留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製した。3得られた化合物18.4gのテトラヒドロフラン128ml溶液に室温にてトリエチルアミン9.9mlおよびジ-tert-ブチルジカルボネート14.1gを加え、同温にて24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することによりN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル]-r-カルバモイル酸-tert-ブチルエステルおよびN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-t-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル]-r-カルバモイル酸-tert-ブチルエステルの混合物18.9gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:385,387MH。4N-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル]-r-カルバモイル酸-tert-ブチルエステルおよびN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-t-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イル]-r-カルバモイル酸-tert-ブチルエステルの混合物18.9gのピリジン100ml溶液に氷冷下にて塩化チオニル14.6gを加え、同温にて10分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した後、酢酸エチルにて洗浄することによりN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルバモイル酸-tert-ブチルエステル11.2gを白色固体として得た。MSESIm/z:367,369MH。5N-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルバモイル酸-tert-ブチルエステル11.2gのN,N-ジメチルホルムアミド90ml溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム1.46gを加え、同温にて0.5時間攪拌した。次いでヨウ化メチル5.7mlを加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取することによりN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルカルバモイル酸-tert-ブチルエステルを得た。6N-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルカルバモイル酸-tert-ブチルエステル1.25gのトルエン17ml溶液に室温にて酢酸パラジウム18mg、ベンゾフェノンイミン、±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル51mgおよびナトリウムtert-ブトキシド473mgを加え、120°Cにて0.5時間攪拌した。次いで室温まで冷却した後、ヒドロキシアミン一塩酸塩683mgおよび酢酸ナトリウム1.6gを加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物987mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:318MH。参考例144:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例852に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル5.04gのジクロロメタン溶液60mlに室温にてイミダゾール1.34gおよびtert-ブチルジメチルクロロシラン2.97gを加え、同温にて6時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル6.33gを白色固体として得た。21-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.50gのトルエン19ml溶液に室温にて酢酸パラジウム11mg、ベンゾフェノンイミン、±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル30mgおよびナトリウムtert-ブトキシド547mgを加え、120°Cにて1時間攪拌した。次いで室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。3得られた残渣のメタノール38ml溶液にヒドロキシアミン一塩酸塩475mgおよび酢酸ナトリウム747mgを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物1.06gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:332MH。参考例145:N-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,2,N-トリメチルプロピオン酸アミド1参考例1435に記載のN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルカルバモイル酸-tert-ブチルエステル11.6gのジクロロメタン30ml溶液に室温にてトリフルオロ酢酸10mlを加え、50°Cにて4時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10メタノール/クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムにて精製後、N-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルアミン8.13gを茶色油状物として得た。MSESIm/z:281,283MH。2N-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルアミン4.5gのピリジン32ml溶液に室温にてピバル酸無水物5.96gおよび4-ジメチルアミノピリジン391mgを加え、70°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することによりN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,2,N-トリメチルプロピオン酸アミド5.07gを白色固体として得た。MSESIm/z:365,367MH。3N-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,2,N-トリメチルプロピオン酸アミド5.07gのトルエン28ml溶液に室温にて酢酸パラジウム39mg、ベンゾフェノンイミン、±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル108mgおよびナトリウムtert-ブトキシド2.0gを加え、120°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。4得られた残渣のメタノール70ml溶液に室温にてヒドロキシアミン一塩酸塩2.31gおよび酢酸ナトリウム3.42gを加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物3.89gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:302MH。参考例146:N-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド1参考例1451に記載のN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルアミン1.5gのピリジン10ml溶液に室温にてトリフルオロ酢酸無水物1.50mlおよび4-ジメチルアミノピリジン130mgを加え、70°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水およびトリエチルアミンを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することによりN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド1.76gを白色固体として得た。MSESIm/z:377,379MH。2N-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド1.71gのトルエン22ml溶液に室温にて酢酸パラジウム13mg、ベンゾフェノンイミン、±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル36mgおよびナトリウムtert-ブトキシド653mgを加え、120°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。3得られた残渣のメタノール23ml溶液に室温にてヒドロキシアミン一塩酸塩756mgおよび酢酸ナトリウム1.12gを加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物1.05gを黄色固体として得た。MSESIm/z:314MH。参考例147:N-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルイソブチルアミド1参考例1451に記載のN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルアミン1.5gのピリジン10ml溶液に室温にて塩化イソブチリル1.13mlを加え、70°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水およびトリエチルアミンを加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することによりN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルイソブチルアミド1.5gを白色固体として得た。MSESIm/z:351,353MH。2N-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルイソブチルアミド1.47gのトルエン21ml溶液に室温にて酢酸パラジウム12mg、ベンゾフェノンイミン、±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル33mgおよびナトリウムtert-ブトキシド605mgを加え、120°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。3得られた残渣のメタノール21ml溶液に室温にてヒドロキシアミン一塩酸塩700mgおよび酢酸ナトリウム1.03gを加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物1.05gを黄色固体として得た。MSESIm/z:288MH。参考例148:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-4-メチル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例82の8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル20gのトルエン124ml溶液に室温にて酢酸パラジウム174mg、ベンゾフェノンイミン、±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル483mgおよびナトリウムtert-ブトキシド8.93gを加え、120°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。2得られた残渣のメタノール200ml溶液に室温にてヒドロキシアミン一塩酸塩7.75gおよび酢酸ナトリウム12.2gを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル14.5gを淡茶色固体として得た。MSESIm/z:260MH。38-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル14.5gのピリジン55ml溶液に室温にて無水酢酸5.0mlを加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した。4得られた固体のテトラヒドロフラン10ml溶液に室温にて3N塩酸水溶液110mlを加え、同温にて28時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルにて懸濁洗浄することでN-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミド8.89gを白色固体として得た。MSESIm/z:258MH。5N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミド2.0gのテトラヒドロフラン39ml懸濁液に室温にてメチルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液17.1mlを滴下した後、同温にて12時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製した。次いで、分取HPLC水:アセトニトリルにて精製することによりN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルピリジン-3-イル]アセトアミド454mgを白色固体として得た。MSESIm/z:274MH。またN-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルピリジン-3-イル]アセトアミド421mgも白色固体として得た。MSESIm/z:274MH。6N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミド454mgのメタノール25.5mlおよびテトラヒドロフラン8.5ml溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物3.48gおよび水17mlを加え、100°Cにて1時間攪拌した。さらに、室温にて水酸化リチウム一水和物1.74gを加え、100°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物277mgを白色固体として得た。MSESIm/z:232MH。参考例149:1-5-アミノピリジン-2-イル-t-4-ヒドロキシ-4-メチル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル参考例1486においてN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミドの代わりに参考例1485に記載のN-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミド421mgを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物303mgを白色固体として得た。MSESIm/z:232MH。参考例150:1-5-アミノピリジン-2-イル-t-4-ヒドロキシ-4-ビニル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例1484に記載のN-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミド2.0gのテトラヒドロフラン39ml懸濁液に室温にてビニルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液17.1mlを滴下した後、同温にて12時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製した。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することによりN-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミド474mgを白色固体として得た。MSESIm/z:286MH。またN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミド244mgも白色固体として得た。MSESIm/z:286MH。2N-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミド474mgのメタノール25.5mlおよびテトラヒドロフラン8.5ml溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物5.23gおよび水17mlを加え、100°Cにて1時間攪拌した。さらに、室温にて水酸化リチウム一水和物1.74gを加え、100°Cにて4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物210mgを白色固体として得た。MSESIm/z:244MH。参考例151:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-4-ビニル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル参考例1502においてN-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミドの代わりに参考例1501に記載のN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]アセトアミド244mgを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物174mgを白色固体として得た。MSESIm/z:244MH。参考例152:N-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸-tert-ブチルアミド12,5-ジブロモ-3-メチルピリジン22.4gのトルエン300ml溶液に-78°Cにてn-ブチルリチウムの1.6Mn-ヘキサン溶液64mlを滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで4-シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル14.5gのジクロロメタン42.5mlの溶液を滴下し、18時間かけて室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。2得られた化合物のピリジン170ml溶液に氷冷下にて塩化チオニル25.3gを滴下し同温にて10分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて2回精製することにより[4-シクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸エチルエステル15.3gを黄色油状物として得た。MSESIm/z:324,326MH。3[4-シクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸エチルエステル8.57gのエタノール26mlおよびテトラヒドロフラン26ml溶液に室温にて2N水酸化ナトリウム水溶液52mlを加え、70°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、ジエチルエーテルにて抽出した。氷冷下にて、得られた水層へ1N塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取することにより[4-シクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸5.37gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:296,298MH。4[4-シクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸3.5gのトルエン24ml溶液に室温にて塩化チオニル2.81gおよび触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰な塩化チオニルを留去した。得られた残渣のピリジン12ml溶液に室温にてtert-ブチルアミン6.26mlのピリジン12ml溶液を加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することによりN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸-tert-ブチルアミド3.46gを白色固体として得た。MSESIm/z:351,353MH。5参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸-tert-ブチルアミド1.40gを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物750mgを白色固体として得た。MSESIm/z:288MH。参考例153:8-5-アミノピリジン-2-イル-r-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-c-8-カルボニトリル1参考例851に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル3.0gのテトラヒドロフラン20ml溶液に-78°Cにてビニルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液25.8mlを滴下した後、同温にて3時間攪拌した。さらにビニルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液5.4mlを滴下した後、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-4-ビニル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.24gを白色固体として得た。MSESIm/z:307,309MH。21-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-4-ビニル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.96gのN,N-ジメチルホルムアミド21ml溶液に室温にて水素化ナトリウム306mgを加え、同温にて1時間攪拌した。次いで臭化アリル1.3mlを加え、80°Cにて8時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することでc-4-アリルオキシ-1-5-ブロモピリジン-2-イル-4-ビニル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.35gを白色固体として得た。MSESIm/z:347,349MH。3c-4-アリルオキシ-1-5-ブロモピリジン-2-イル-4-ビニル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.28gのジクロロメタン370ml溶液に室温にてグラブス第2世代触媒93.9mgを加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで8-5-ブロモピリジン-2-イル-r-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-c-8-カルボニトリル1.07gを白色固体として得た。MSESIm/z:319,321MH。4参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに8-5-ブロモピリジン-2-イル-r-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-c-8-カルボニトリル1.30gを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物502mgを黄色固体として得た。MSESIm/z:256MH。参考例154:5-フルオロ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン1参考例76において2,5-ジブロモピリジンの代わりに2,5-ジブロモ-3-フルオロピリジンを用いて、参考例76および77と同様の反応処理を行うことにより4-[4-5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリンを淡茶色固体として得た。MSESIm/z:341,343MH。2参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに4-[4-5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン2.28gを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物1.68gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:278MH。参考例155:N-[4-5-アミノピリジン-2-イル-t-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-2,2,N-トリメチルプロピオンアミド1参考例851に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル15.0gのメタノール270ml溶液に室温にてギ酸アンモニウム33.9gおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド13.7gを加え、同温にて18時間攪拌した。さらに、ギ酸アンモニウム10.2gおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド4.56gを加え、同温にて19時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン1:1混液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。2得られた残渣15.1gのジクロロメタン270ml溶液に室温にてジ-tert-ブチルジカルボネート11.7g、4-ジメチルアミノピリジン1.31gおよびトリエチルアミン7.50mlを加え、同温にて8時間攪拌した。続いて、55°Cにて8時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することでN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-カルバモイル酸tert-ブチルエステルおよびN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-カルバモイル酸tert-ブチルエステルの混合物6.53gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:380,382MH。3N-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-カルバモイル酸tert-ブチルエステルおよびN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-カルバモイル酸tert-ブチルエステルの混合物5.53gのN,N-ジメチルホルムアミド30ml溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム700mgを加え、同温にて0.5時間攪拌した。続いて、同温にてヨウ化メチル1.1mlを加え、4時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することでN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-N-メチルカルバモイル酸tert-ブチルエステル3.28gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:394,396MH。さらにN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-N-メチルカルバモイル酸tert-ブチルエステル2.01gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:394,396MH。4N-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-N-メチルカルバモイル酸tert-ブチルエステル2.32gの1,4-ジオキサン6.0ml溶液に室温にて3N塩酸水溶液6.0mlを加え、同温にて1時間攪拌した。続いて、60°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-メチルアミノシクロヘキサン-r-1-カルボニトリル1.63gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:294,296MH。51-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-メチルアミノシクロヘキサン-r-1-カルボニトリル1.63gのピリジン11ml溶液に室温にてピバル酸無水物2.06gおよび4-ジメチルアミノピリジン135mgを加え、70°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することでN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-2,2,N-トリメチルプロピオンアミド1.25gを白色固体として得た。MSESIm/z:378,380MH。6参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-2,2,N-トリメチルプロピオンアミド1.25gを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物865mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:315MH。参考例156:N-[4-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-2,2,N-トリメチルプロピオンアミド1参考例1553に記載されているN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-N-メチルカルバモイル酸tert-ブチルエステル3.90gを用いて、参考例1554と同様の反応処理を行うことにより1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メチルアミノシクロヘキサン-r-1-カルボニトリル2.44gを白色固体として得た。MSESIm/z:294,296MH。2参考例1555および6において1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-メチルアミノシクロヘキサン-r-1-カルボニトリルの代わりに1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メチルアミノシクロヘキサン-r-1-カルボニトリル1.20gを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物835mgを白色固体として得た。MSESIm/z:315MH。参考例157:N-[4-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-N-メチルイソブチルアミド1参考例1561に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-メチルアミノシクロヘキサン-r-1-カルボニトリル1.17gのピリジン8.0ml溶液に室温にてイソブチルカルボン酸クロリド0.84mlを加え、70°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することでN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-N-メチルイソブチルアミド995mgを白色固体として得た。MSESIm/z:364,366MH。2参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにN-[4-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-N-メチルイソブチルアミド995mgを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物688mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:301MH。参考例158:1-5-アミノピリジン-2-イル-t-4-エチル-4-ヒドロキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル参考例151に記載してある1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-4-ビニル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.3gのメタノール27ml溶液に室温にて10パラジウム炭素約50水分含有130mgを加え、同温にて水素ガス気流下、0.5時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行い、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することで標記化合物1.14gを白色固体として得た。MSESIm/z:246MH。参考例159:8-5-アミノピリジン-2-イル-r-1-オキサスピロ[4.5]デカン-c-8-カルボニトリル参考例158において1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-t-4-ビニル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例153に記載されている8-5-アミノピリジン-2-イル-r-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-c-8-カルボニトリル398mgを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物352mgを白色固体として得た。MSESIm/z:258MH。参考例160:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-r-1-オール1参考例761に記載されている8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール21.5gに室温にて3N塩酸水溶液140mlを加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取した。2得られた固体5.0gのメタノール60mlおよびクロロホルム30ml溶液に-78°Cにて水素化ホウ素ナトリウム2.8gをゆっくりと加え、攪拌しながら6時間かけて室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することで1-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサン-r-1,c-4-ジオール4.22gを白色固体として得た。MSESIm/z:272,274MH。31-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサン-r-1,c-4-ジオール4.21gのピリジン30ml溶液に室温にて無水酢酸15mlを加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、pH7ぐらいになるまで1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、さらに水を加えた後、析出した固体をろ取した。4得られた固体1.8gの1,4-ジオキサン28ml溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液28mlを加え、同温にて16時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣のジクロロメタン28mlおよび1,4-ジオキサン28ml溶液に室温にて、4-ジメチルアミノピリジン140mgおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド1.04gを加え、同温にて2時間攪拌した。さらに、4-ジメチルアミノピリジン700mgを加え、同温にて28時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-r-1-オール1.99gを白色固体として得た。5参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-r-1-オール1.98gを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物1.08gを白色固体として得た。MSESIm/z:323MH。参考例161:1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステルおよび1-5-アミノピリジン-2-イル-t-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステル1参考例1311に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル3.4gのメタノール36mlおよびクロロホルム18ml溶液に-78°Cにて水素化ホウ素ナトリウム1.58gをゆっくりと加え、同温にて6時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステルおよび1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-ヒドロキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステルの混合物3.31gを無色透明油状物として得た。MSESIm/z:328,330MH。21-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステルおよび1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-ヒドロキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステルの混合物3.31gのジクロロメタン40ml溶液に室温にて、4-ジメチルアミノピリジン247mgおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド1.82gを加え、同温にて4時間攪拌した。さらに、tert-ブチルジメチルシリルクロリド456mgを加え、50°Cにて1時間攪拌した。次いで4-ジメチルアミノピリジン1.23gを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステルおよび1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステルの混合物4.23gを無色透明油状物として得た。MSESIm/z:442,444MH。3参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステルおよび1-5-ブロモピリジン-2-イル-t-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-r-1-カルボン酸エチルエステルの混合物4.21gを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物2.32gを淡黄色油状物として得た。MSESIm/z:379MH。参考例162:トランス-6-[4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサ-1-イル]ピリジン-3-アミン参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例1033に記載されているトランス-5-ブロモ-2-[4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサ-1-イル]ピリジン1.54gを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物1.11gを白色固体として得た。MSESIm/z:307MH。参考例163:4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル12,5-ジブロモ-3-メチルピリジン3.88gのトルエン70ml溶液に-78°Cにてn-ブチルリチウムの1.6Mn-ヘキサン溶液10.6mlを滴下し同温にて1時間攪拌した。次いで、N-tert-ブトキシカルボニル-ヘキサヒドロアゼピン-4-オン3.0gのトルエン16ml溶液を滴下し、同温にて5時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.14gを無色透明油状物として得た。MSESIm/z:385,387MH。24-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.90gのピリジン20ml溶液に氷冷下にて塩化チオニル1.47gを加え、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-2,3,6,7-テトラヒドロアゼピン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-2,3,4,7-テトラヒドロアゼピン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物1.02gを無色透明油状物として得た。MSESIm/z:367,369MH。3参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-2,3,6,7-テトラヒドロアゼピン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-2,3,4,7-テトラヒドロアゼピン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物1.65gを用いて、同様の反応処理を行うことにより黄色油状物1.14gを得た。4得られた油状物1.14gの1,4-ジオキサン19ml溶液に10パラジウム炭素約50水分含有342mgを加え、水素ガス気流下にて2時間攪拌した。続いて、10パラジウム炭素約50水分含有798mgを加え、水素ガス気流下にて5.5時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行い、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで標記化合物768mgを茶色油状物として得た。MSESIm/z:306MH。参考例164:N-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸-N,N-ジメチルアミド1参考例1523に記載されている[4-シクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸1.2gのトルエン20ml溶液に塩化チオニル1.45gおよび触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰な塩化チオニルを留去した。得られた残渣のピリジン20ml溶液に室温にてジメチルアミンの2.0Mテトラヒドロフラン溶液20.2mlを加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することによりN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸-N,N-ジメチルアミド856mgを橙色油状物として得た。MSESIm/z:323,325MH。2参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりにN-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸-N,N-ジメチルアミド855mgを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物501mgを白色固体として得た。MSESIm/z:260MH。参考例165:8-5-アミノピリジン-2-イル―1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例761に記載されている8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール3.0gを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物1.28gを白色固体として得た。MSESIm/z:251MH。参考例166:4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン11,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール25.0g、モルホリン13.8ml、酢酸9.1mlのジクロロメタン320ml溶液に0°Cにてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド40.8gを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に、2.5N水酸化ナトリウム水溶液160mlを加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン300ml、7NHCl水溶液120mlを加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム1.5lを加え、酢酸エチル、ジクロロメタンで抽出、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより4-モルホリン-4-イルシクロヘキサノン14.85gを無色油状物として得た。MSESIm/z:184MH。24-モルホリン-4-イルシクロヘキサノン14.85gのテトラヒドロフラン270ml溶液に-78°Cにてリチウムビストリメチルシリルアミドの1Mのテトラヒドロフラン溶液97mlを滴下し、同温にて1時間攪拌した後、N-フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド30.6gを加え-78°Cで1時間、室温にて3.5時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することによりトリフルオロメタンスルホン酸4-モルホリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エン-1-イルエステル15.7gを淡黄色油状物として得た。MSESIm/z:316MH。3トリフルオロメタンスルホン酸[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]エステル10.48g、ビスピナコレートジボラン12.7g、酢酸カリウム9.8g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1.36gのN,N-ジメチルホルムアミド133ml懸濁液を85°Cにて4.5時間攪拌した。反応液にトルエンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣をセライト濾過後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物4.8gを白色固体として得た。MSESIm/z:294MH。参考例167:2,2,N-トリメチル-N-{4-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル}プロピオンアミド1参考例186の2,2,N-トリメチル-N-4-オキソシクロヘキサ-1-イルプロピオンアミド7.25gのテトラヒドロフラン170ml溶液に、-78°Cでリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液1M、40mlを滴下し、同温で1時間攪拌した。反応溶液にN-フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド13.0gを加え、10°Cまで昇温させ1時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、トリフルオロメタンスルホン酸{4-[2,2-ジメチルプロピオニルメチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}エステル9.14gを白色固体として得た。2トリフルオロメタンスルホン酸{4-[2,2-ジメチルプロピオニルメチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}エステル5.0gのジメチルホルムアミド73ml溶液に、ビスピナコレートジボロン5.55g、酢酸カリウム4.29g及び1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリド-ジクロロメタン錯体595mgを加え、100°Cで1時間攪拌した。反応終了後酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、n-ヘキサンを加えて不溶物をろ取し、標記化合物2.13gを白色固体として得た。MSESIm/z:322MH。参考例168:1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-エトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1参考例82に記載されている8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル3.4gに室温にてトリフルオロ酢酸4.1mlを加え、同温にて22時間攪拌した。反応終了後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル2.78gを白色固体として得た。MSESIm/z:279,281MH。21-5-ブロモピリジン-2-イル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル1.8gのメタノール44mlおよびクロロホルム22ml溶液に-78°Cにて水素化ホウ素ナトリウム980mgを加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、水を加え、溶媒を留去した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル1.58gを白色固体として得た。MSESIm/z:281,283MH。31-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-ヒドロキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル100mgのN,N-ジメチルホルムアミド4ml溶液に0°Cにて水素化ナトリウム21mgを加え、同温にて1.5時間攪拌した。さらにヨウ化エチル43μlを加え、室温にて2時間攪拌した。さらにヨウ化エチル86μlを加え、室温にて18時間攪拌した。さらにヨウ化エチル43μlを加え、室温にて2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルにて精製後、標記化合物67mgを白色固体として得た。MSESIm/z:309,311MH。参考例169:N-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例881に記載の4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6.24gのテトラヒドロフラン20ml溶液に0°Cにてナトリウムビストリメチルシリルアミドの1.9Mのテトラヒドロフラン溶液21.2mlを加え、45分攪拌後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン2.76gのテトラヒドロフラン10ml溶液を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に10炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、4-5-ブロモピリジン-2-イル-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7.1gを淡黄色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δppm:1.409H,s、1.92-2.002H,m,2.152H,J=12.3Hz,3.022H,brs,4.072H,J=12.8Hz,7.611H,d,J=8.2Hz,8.161H,dd,J=8.2,2.1Hz,8.761H,d,J=2.7Hz.24-5-ブロモピリジン-2-イル-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7.1g、酢酸パラジウムII554mg、±-2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1、1’-ビナフチル1.51g、tert-ブトキシナトリウム2.79gのトルエン48ml懸濁液にベンゾフェノンイミン3.42mlを加え、120°Cで7時間攪拌した後、室温にてエタノール48ml、ヒドロキシルアミン一水和物5.4g、酢酸ナトリウム9.54gを加え、3時間半攪拌した。反応液に水48mlを加え攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、4-5-アミノピリジン-2-イル-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.0gを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δppm:1.409H,s、1.82-1.892H,m,2.082H,J=12.8Hz,3.002H,brs,4.042H,J=12.8Hz,6.961H,dd,J=8.7,3.1Hz,7.211H,d,J=8.2Hz,7.921H,d,J=2.6Hz.3参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3.23gのトルエン30ml懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド触媒量および塩化チオニル2.2mlを加え、80°Cで5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン25ml溶液に4-5-アミノピリジン-2-イル-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3.0gのピリジン溶液25mlを加え、40°Cで1.5時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン7.0mlを加えた後、水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することによりN-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-シアノ-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド5.48gを得た。MSESIm/z:456M-BocH556MH。4N-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-シアノ-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド5.43gにジクロロメタン100ml、トリフルオロ酢酸20mlを加え、室温にて4時間撹拌した後、反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をエタノールと水で洗浄することにより標記化合物4.29gを得た。MSESIm/z:456MH。参考例170:5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド12,5-ジブロモ-3-メチルピリジン5.0g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.15g、N-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル6.16gに1,4-ジオキサン40mlと2M炭酸ナトリウム水溶液25mlを加え90°Cにて6時間攪拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0115mgを加え90°Cにて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.83gを淡黄色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δppm:1.439H,s、2.323H,s、2.40-2.432H,m、3.532H,m、3.992H,brs、5.881H,brs、7.931H,d,J=2.1Hz、8.471H,d,J=1.7Hz.24-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.83g、酢酸パラジウムII384mg、±-2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1、1’-ビナフチル1.06g、tert-ブトキシナトリウム1.97gのトルエン34ml懸濁液にベンゾフェノンイミン2.29mlを加え、120°Cで3時間半攪拌した後、室温にてエタノール34ml、水34ml、ヒドロキシルアミン一水和物4.0g、酢酸ナトリウム6.73gを加え室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.4gを黄色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δppm:1.439H,s、2.193H,s、2.382H,m,3.48-3.502H,m,3.952H,brs,5.212H,s、5.641H,brs,6.731H,d,J=2.6Hz,7.741H,d,J=2.6Hz.3参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸2.7gのトルエン33ml懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド0.25mlおよび塩化チオニル1.8mlを加え、80°Cで2時間半撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン15ml溶液に4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.4gのピリジン溶液15mlを加え、40°Cで3時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン5.8mlを加えた後、水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することによりN-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド3.56gを白色固体として得た。MSESIm/z:543MH。4N-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド3.4gにジクロロメタン63ml、トリフルオロ酢酸13mlを加え、室温にて2時間撹拌した後、反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をエタノールと水で洗浄することにより標記化合物2.6gを白色固体として得た。MSESIm/z:443MH。参考例171:5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド12-ブロモ-3-メチル-5-ニトロピリジン10.0g、炭酸セシウム42g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1.88g、N-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル15gに1,4-ジオキサン150ml、水50mlを110°Cにて2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をn-ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗浄することにより、4-3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル13.25gを赤色固体として得た。MSESIm/z:220M―BocH。24-3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5.0gに1,4-ジオキサン50ml、10パラジウム炭素約50水分含有、2.0gを加え、水素雰囲気下室温で9時間撹拌した後、更に10パラジウム炭素約50水分含有、1.5gを加え、水素雰囲気下40°Cで8時間半撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去することにより、4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.4gを黄色油状物として得た。MSESIm/z:292MH。34-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.4gのピリジン50ml溶液に、0°Cにて参考例180に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド5.16gを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン6.33mlを加えた後、水を加え、析出した固体を水と酢酸エチルで洗浄することによりN-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド7.0gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:545MH。4N-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド7.0gにジクロロメタン128ml、トリフルオロ酢酸26mlを加え、室温にて2時間撹拌した後、反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をn-ヘキサンと水で洗浄することにより得られた固体をクロロホルムに溶解させ水を加え、クロロホルム、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。析出した固体を酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物5.39gを白色固体として得た。MSESIm/z:445MH。参考例172:5-メチル-N-[6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸6.51gのトルエン67ml懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド0.50mlおよび塩化チオニル4.4mlを加え、80°Cで1時間半撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン30ml溶液に5-アミノ-2-ブロモピリジン3.46gのピリジン溶液30mlを加え、40°Cで3時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン14mlを加えた後、水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することによりN-6-ブロモピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド7.96gを灰色固体として得た。MSESIm/z:426,428MH。2N-6-ブロモピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド3.0g、炭酸セシウム6.4g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体287mg、N-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル2.28gに1,4-ジオキサン26ml、水7mlを加え、110°Cにて6.5時間攪拌した。反応液に水を加え、得られた固体をn-ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗浄することによりN-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド3.53gを茶色固体として得た。MSESIm/z:529MH。3N-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド3.53gにジクロロメタン70ml、トリフルオロ酢酸14mlを加え、室温にて4.5時間撹拌した。反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を塩基性シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物1.8gを黄色固体として得た。MSESIm/z:429MH。参考例173:5-メチル-N-[6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド12,5-ジブロモピリジン5.0g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.22g、N-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル8.16gに1,4-ジオキサン42mlと2M炭酸ナトリウム水溶液26mlを加え90°Cにて7時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、4-5-ブロモピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6.45gを淡黄色油状物として得た。MSESIm/z:339,341MH。24-5-ブロモピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6.45g、酢酸パラジウムII533mg、±-2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1、1’-ビナフチル1.48g、tert-ブトキシナトリウム2.74gのトルエン47ml懸濁液にベンゾフェノンイミン3.35mlを加え、120°Cで3時間攪拌した後、室温にてエタノール50ml、水50ml、ヒドロキシルアミン一水和物5.28g、酢酸ナトリウム9.35gを加え室温にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製することにより、4-5-アミノピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと4-5-ジフェニルアミノピリジン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物を得た。得られた混合物にエタノール100ml、水50ml、ヒドロキシルアミン一水和物2.64g、酢酸ナトリウム4.67gを加え室温にて6.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製した。得られた油状物に1,4-ジオキサン15ml、10パラジウム炭素約50水分含有、1.7gを加え、水素雰囲気下室温で3.5時間撹拌した後、40°Cで12時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、4-5-アミノピリジン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.8gを黄色油状物として得た。MSESIm/z:278MH。3参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3.0gのトルエン37ml懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド触媒量および塩化チオニル2.2mlを加え、80°Cで8時間半撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン20ml溶液に4-5-アミノピリジン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.8gのピリジン17ml溶液を加え、80°Cにて5時間撹拌した後、更に参考例180に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド980mgを加え80°Cにて2時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン4.2mlを加えた後、水を加え、析出した固体を水と酢酸エチルで洗浄することによりN-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド4.0gを黄色固体として得た。MSESIm/z:531MH。4N-[6-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド4.0gにジクロロメタン75ml、トリフルオロ酢酸15mlを加え、室温にて2.5時間撹拌した後、反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体を水及び酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物2.9gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:431MH。参考例174:5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸参考例24に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸30mgのN,N-ジメチルホルムアミド1ml溶液に室温にて10パラジウム炭素約50水分含有10mgを加え、水素雰囲気下同温にて30分攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、トルエン溶液にて共沸濃縮を行うことにより標記化合物23mgを白色固体として得た。MSESIm/z:204MH。参考例175:5-メチル-1-[4-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1包水ヒドラジン10012.7mlのエタノール600ml溶液に2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン16.5gのエタノール溶液を室温下に滴下して2時間攪拌した。反応終了後水500mlを加えて溶媒を減圧留去した。析出した固体を濾取し水で洗浄することにより黄色固体を得た。2得られた黄色固体とジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル17.8gを1N塩酸水溶液430ml、エタノール650mlの混合溶媒に加え、還流下で3時間攪拌した。反応終了後、放冷し、析出した固形物を濾取しエタノールで洗浄後、60°Cで減圧加熱乾燥することで5-メチル-1-4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル22.4gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:291MH。35-メチル-1-4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル22.3gのエタノール600ml、酢酸50ml溶液にパラジウム炭素1.0gを加えて水素雰囲気下1気圧にて室温で6時間攪拌した。反応終了後セライト濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を飽和重曹水,水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に少量のジエチルエーテルとn-ヘキサンを加えて析出した固形物を濾取し60°Cで減圧加熱乾燥させて1-5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル18.3gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:261MH。41-5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.0gを20v/v硫酸水溶液75mlに懸濁させて、氷冷下攪拌しながら亜硝酸ナトリウムを少量ずつ加え、その後氷冷下で40分撹拌した。次いでヨウ化カリウム1.27gを水12mlに溶解した水溶液を氷冷下に攪拌しながらゆっくり反応溶液に滴下した。滴下終了後、氷冷下で3時間撹拌しその後室温まで徐々に昇温した。反応液を10炭酸ナトリウム水溶液に注いで析出した固形物を濾取し酢酸エチルに溶解した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し1-5-ヨード-4-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.16gを茶色固体として得た。MSESIm/z:372MH。51-5-ヨード-4-メチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル395mg、ヨウ化銅I1.13g、トリエチルトリフルオロメチルシラン1.11ml、フッ化カリウム345mgをN,N-ジメチルホルムアミド6.2mlとN-メチルピロリドン6.2mlに懸濁させて70°Cで9時間攪拌した。反応終了後、放冷し酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を28アンモニア水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製し、5-メチル-1-[4-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル271mgを白色固体として得た。MSESIm/z:314MH。65-メチル-1-[4-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル270mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加えて80°Cで4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し60°Cで通風加熱乾燥することにより、標記化合物204mgを白色固体として得た。MSESIm/z:286MH。参考例176:5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸12-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン3.0gのジメチルスルホキシド80ml溶液に、室温にてアジ化ナトリウム1.61gを加え、70°Cで8.5時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し2-アジド-5-トリフルオロメチルピリジン2.22gを黄色固体として得た。22-アジド-5-トリフルオロメチルピリジン1.09gのエタノール15ml溶液に、室温にて3-オキソブタン酸エチルエステル754mg及びナトリウムエトキシド1.18gを加え、70°Cで40分攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルにて精製後、5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル692mgを白色固体として得た。35-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル681mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、80°Cで9時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液10mlを加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物396mgを褐色固体として得た。MSESIm/z:273MH。参考例177:3-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸12-ブロモ-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル800mgに4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.04g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0422mg及び溶媒としてテトラヒドロフラン9ml、飽和炭酸ナトリウム水3ml、水1.5mlを加え、マイクロウェーブ照射下120°Cで30分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、3-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル980mgを黄色固体として得た。23-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル962mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、80°Cで1.5時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液10mlを加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物788mgを灰色固体として得た。MSESIm/z:271MH。参考例178:2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル4-トリフルオロメチルチオベンズアミド5.24gのエタノール50ml溶液に90ブロモピルビン酸エチル5.53gを加え、80°Cで2.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水を加えた。不溶物をろ取した後乾燥させ、標記化合物7.56gを白色固体として得た。MSESIm/z:302MH。参考例179:2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸14-トリフルオロメチルベンゾニトリル10gのエタノール100ml溶液に50ヒドロキシルアミン水溶液11.6gを加え、80°Cで終夜攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水を加えた。不溶物をろ取した後乾燥させ、N-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルベンズアミジン12.6gを得た。2N-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルベンズアミジン3.0gのエタノール30ml溶液にアセチレンカルボン酸エチル1.44gを加え、80°Cで26時間攪拌した。溶媒を留去した後ジフェニルエーテル15mlを加え、さらに180°Cで5.5時間攪拌した。反応終了後室温まで放冷し、n-ヘキサンを加えた。不溶物をろ取し、n-ヘキサンで洗浄した後乾燥させ、2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.84gを得た。32-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル300mgのメタノール4ml溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液4mlを加え、80°Cで6.5時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液4mlを加え、溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗い、減圧乾燥後標記化合物141mgを薄褐色固体として得た。MSESIm/z:257MH。参考例180:5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸40.0gのトルエン147ml溶液に、室温にてN,N-ジメチルホルムアミド触媒量及び塩化チオニル52.6gを加え、80°Cにて4.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去し、トルエンで2回共沸を行った後減圧乾燥を行い、標記化合物を薄黄色固体として得た。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:3.003H、s、8.08-8.162H、m、8.201H、s、8.791H、s。参考例181:N-6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド5-アミノ-2-ブロモ-6-ピコリン701mgとトリエチルアミン1.57mlのテトラヒドロフラン20ml溶液に、氷冷下参考例180に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド1.34gを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、飽和重曹水を加えた。不溶物をろ取し、水で洗浄した後減圧乾燥を行い、標記化合物を薄黄色固体1.66gとして得た。MSESIm/z:440MH。参考例182:N-6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド5-アミノ-2-ブロモ-4-メチルピリジン1.02gから、参考例181と同様の方法で標記化合物を白色固体771mgとして得た。MSESIm/z:440MH。参考例183:N-6-クロロ-5-メトキシピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド5-アミノ-2-クロロ-3-メトキシピリジン500mgから、参考例181と同様の方法で標記化合物を白色固体851mgとして得た。MSESIm/z:412MH。参考例184:N-[6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド5-アミノ-2-クロロ-3-トリフルオロメチルピリジン1.17gから、参考例181と同様の方法で標記化合物を白色固体569mgとして得た。MSAPCIm/z:450MH。参考例185:N-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-8-イル-2,2,N-トリメチルプロピオンアミド11,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オン10.0gと酢酸4.4mlのジクロロメタン128ml溶液にメチルアミン塩酸塩5.19g及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド16.3gを加え、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、4N水酸化ナトリウム水溶液90mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-8-イルメチルアミンを橙色油状物11.0gとして得た。21,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-8-イルメチルアミン11.0gのピリジン64ml溶液に4-ジメチルアミノピリジン触媒量及びピバル酸無水物26.0mlを加え、90°Cで2時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、標記化合物12.9gを薄褐色油状物として得た。MSESIm/z:256MH。参考例186:2,2,N-トリメチル-N-4-オキソシクロヘキシルプロピオンアミドN-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-8-イル-2,2,N-トリメチルプロピオンアミド12.5gに6N塩酸水溶液50mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、12N水酸化ナトリウム水溶液25mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し乾燥後、標記化合物7.25gを白色固体として得た。MSESIm/z:212MH。参考例187:4-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン-3-オン1参考例105に記載されている5-ブロモ-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-エン-8-イル-3-メチルピリジン21.1gを濃塩酸64.5mlと水64.5mlに溶解させて室温にて攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷し10炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH8に調整することで析出した固形物を濾取し水で洗浄後、通風加熱乾燥した。得られた固体をエタノールに溶解させて溶媒を留去した。この操作を2回繰り返した後、得られた残渣にn-ヘキサンと少量の酢酸エチルを加えて洗浄し濾取し減圧加熱乾燥することで4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロへキサ-3-エン-1-オン8.26gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:266、268MH。24-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロへキサ-3-エン-1-オン2.06gのジクロロメタン50ml溶液を室温にて攪拌しながら2-アミノエタノール0.463mlを加えた。その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1.64gを加えて同温で攪拌した。反応終了後、反応溶液に10炭酸ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、少量のジエチルエーテルとn-ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄することで2-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]アミノエタノール860mgを淡褐色固体として得た。MSESIm/z:311,313MH。32-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-イル]アミノエタノール860mgとトリエチルアミン0.424mlのジクロロメタン10ml溶液を氷冷下に攪拌しながらクロロ酢酸クロリド0.242mlを加えた。同温で1時間攪拌した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロピルアルコール10mlに溶解させて、室温下で攪拌しながら水酸化カリウム129mgを加えた。同温で8時間撹拌した後、反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより標記化合物855mgを白色固体として得た。MSESIm/z:351,353MH。参考例188:1-[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル]ヒドラジン5gとジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスIJ.Chem.Soc.Perkintrans.I,1875頁1988年に記載の方法に準じて合成した2-エトキシメチレンアセト酢酸エチル3.8gを1N塩酸水溶液90ml、エタノール100mlの混合溶媒に加え、還流下で4時間攪拌した。反応終了後、放冷しエタノールを留去し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより1-[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル5.83gを黄色油状物として得た。MSESIm/z:367,369MH。21-[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル5.83gのテトラヒドロフラン20mlとメタノール20mlの溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液30mlを加えて室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し水層を氷冷下にて濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し60°Cで通風加熱乾燥することにより、標記化合物4.89gを白色固体として得た。MSESIm/z:339、341MH。参考例189:N-6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド12-ブロモ-3-メチル-5-ニトロピリジン10.01g、イソプロパノール130ml、水26mlおよび鉄12.9gの懸濁液に酢酸5.27mlを加え80°Cにて3.5時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム13.37gを加え、セライトで濾過後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。析出した固体を濾取することにより、5-アミノ-2-ブロモ-3-メチルピリジン6.66gを灰色固体として得た。MSESIm/z:187、189MH。2参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸6.51gのトルエン67ml懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド0.50mlおよび塩化チオニル4.4mlを加え、80°Cで2時間半撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン30ml溶液に5-アミノ-2-ブロモ-3-メチルピリジン3.74gのピリジン溶液30mlを加え、40°Cで3時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン14mlを加えた後、水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することにより、標記化合物5.76gを白色固体として得た。MSESIm/z:440,442MH。参考例139~189の構造式を以下に示す。実施例D1:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸0.5gのトルエン懸濁液3mlにジメチルホルミアミド0.05mlおよび塩化チオニル0.32gを加え、80°Cで1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に参考例94の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル0.63gのN-メチル-2-ピロリドン溶液5mlを加え、40°Cで2時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水20mlを加え、析出した固体をエタノールに懸濁させ、80°Cにて2N塩酸-エタノール溶液を加え、溶液とした後、濾過後氷冷することによって標記化合物0.43gを得た。MSESIm/z:540MH。実施例D2:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩実施例D1において、5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾールカルボン酸に代えて参考例4に記載の5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:485MH実施例D3:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-メトキシメトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例4に記載されている5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸473mgのトルエン3.0ml溶液に室温にて塩化チオニル416mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にN-メチルピペリドン3.6mlを加え、次いで、参考例85に記載されている1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-メトキシメトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル600mgのN-メチルピペリドン3.0ml溶液を加え、45°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン0.7mlおよび水を加え、10メタノール/クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製した。得られた精製物に水を加え、40°Cにて1時間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体を濾取することで、標記化合物781mgを白色固体として得た。MSESIm/z:460MH。実施例D4:8-[5-{[5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノピリジン-2-イル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル参考例4に記載されている5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸210mgのトルエン1.5ml溶液に室温にて塩化チオニル185mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物のピリジン1.5ml溶液を参考例81に記載されている8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル312mgのピリジン1.8ml溶液に加え、40°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、pH4~5になるまで1N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を1N塩酸水溶液10mlにて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することで、標記化合物400mgを白色固体として得た。MSESIm/z:505MH。実施例D5:1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメシル酸塩1参考例118に記載されている1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸206mgのトルエン4.5ml溶液に室温にて塩化チオニル275mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン4.5mlを加え、次いで、参考例78に記載されている6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン200mgのピリジン4.5ml溶液を加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン1.5mlおよび水を加え、析出した固体をろ過し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド322mgを桃色固体として得た。MSESIm/z:485MH。21-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド315mgのクロロホルム6.3mlおよびメタノール0.7ml溶液に室温にてメタンスルホン酸47μlを加え、同温にて12時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、析出した固体を濾取することで、標記化合物340mgを白色固体として得た。MSESIm/z:485MH。実施例D6:トランス-5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメシル酸塩1参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸228mgのトルエン8.5ml溶液に室温にて塩化チオニル273mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン4.0mlを加え、次いで、参考例80Bに記載されているトランス-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-アミン200mgのピリジン4.5ml溶液を加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン1.5mlおよび水を加え、析出した固体をろ過し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、トランス-5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド336mgを白色固体として得た。MSESIm/z:515MH。2トランス-5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド329mgのテトラヒドロフラン12mlおよびエタノール6.0ml溶液に室温にてメタンスルホン酸46μlを加え、同温にて5時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、析出した固体を濾取することで、標記化合物389mgを白色固体として得た。MSESIm/z:515MH。実施例D7:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩参考例22に記載の1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸140mgのトルエン2.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル54μlを加え80°Cにて3.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例94に記載の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イルr-1-シクロヘキサンカルボニトリル170mgを40°Cにて加え3時間攪拌した後、トリエチルアミン138μlと水を加え、析出した固体を濾取、エタノールにて洗浄した。得られた固体にエタノール10ml、2N塩酸-エタノール溶液4mlを加えて40°Cにて攪拌した。析出した固体をエタノールにて洗浄することにより、標記化合物120mgを白色固体として得た。MSESIm/z:540MH。実施例D8:シス-N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸240mgのトルエン2.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル184μlを加え80°Cにて4時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン3.0ml溶液に参考例88に記載のシス-4-5-アミノピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル240mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え2時間攪拌した後、トリエチルアミン585μlと水を加え、析出した固体を濾取、エタノールにて洗浄した。得られた固体にエタノール10ml、2N塩酸-エタノール溶液4mlを加えて40°Cにて攪拌し、析出した固体を濾取、エタノールにて洗浄した。得られた固体に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールにて洗浄することにより、標記化合物209mgを白色固体として得た。MSESIm/z:540MH。実施例D9:N-{6-[4-シアノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸243mgのトルエン2.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル164μlを加え80°Cにて1.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例96に記載の4-5-アミノピリジン-2-イル-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-カルボニトリル205mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え5時間攪拌した後、トリエチルアミン522μlと水を加えた。析出した固体を酢酸エチル、エタノールにて洗浄することにより、標記化合物343mgを白色固体として得た。MSESIm/z:528MH。実施例D10:シス-N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例118に記載の1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸145mgのトルエン2.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル109μlを加え80°Cにて4時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例88に記載のシス-4-5-アミノピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル143mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え3.5時間攪拌した後、トリエチルアミン350μlと水を加えた。析出した固体を酢酸エチルとn-ヘキサン1:2の混合溶媒にて洗浄することにより、標記化合物218mgを白色固体として得た。MSESIm/z:512MH。実施例D11:シス-N-{6-[4-シアノ-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例23に記載の5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸57mgのトルエン1.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル38μlを加え80°Cにて2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例88に記載のシス-4-5-アミノピリジン-2-イル-1-2-メチルテトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-カルボニトリル50mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え2.5時間攪拌した後、トリエチルアミン122μlと水を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物59mgを白色固体として得た。MSESIm/z:539MH。実施例D12:N-{6-[4-シアノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例118に記載の1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸143mgのトルエン2.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル109μlを加え80°Cにて3時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例96に記載の4-5-アミノピリジン-2-イル-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-4-カルボニトリル137mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え5時間攪拌した後、トリエチルアミン350μlと水を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物198mgを白色固体として得た。MSESIm/z:500MH。実施例D13:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸81mgのトルエン2.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル54μlを加え80°Cにて3.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例132Bに記載の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル72mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え3時間攪拌した後、トリエチルアミン175μlと水を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物18mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:540MH。実施例D14:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例130に記載の1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸87mgのトルエン1.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル54μlを加え80°Cにて3.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン1.5ml溶液に参考例94に記載の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル72mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え3時間攪拌した後、トリエチルアミン175μlと水を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物94mgを白色固体として得た。MSESIm/z:558MH。実施例D15:N-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-1-3,5-ジメチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例73に記載の1-3,5-ジメチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸438mgのトルエン溶液3mlに、氷冷下塩化チオニル362mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を滴下し50°Cにて1時間攪拌した。反応溶媒をエバポレーターにて留去後、残渣をN-メチルモルホリン2mlに溶解させ、参考例86に記載の8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル259mgのN-メチルモルホリン溶液1ml中に氷冷下滴下した。反応溶媒にトリエチルアミン1mlを加え、室温にて6時間反応させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物11.7mgを得た。MSESIm/z:458MH。実施例D16:N-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-1-5-ヨードピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例74に記載の1-5-ヨードピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸207mgのトルエン溶液3mlに、氷冷下塩化チオニル109mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を滴下し50°Cにて1時間攪拌した。反応溶媒をエバポレーターにて留去後、残渣をN-メチルモルホリン1mlに溶解させ、参考例86に記載の8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル259mgのN-メチルモルホリン溶液1ml中に氷冷下滴下した。反応溶媒にトリエチルアミン1mlを加え、室温にて6時間反応させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.6mgを得た。MSESIm/z:557MH。実施例D17:N-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-1-4-メチルフェニル-1H-インドール-3-カルボキサミド参考例72に記載の1-4-メチルフェニル-1H-インドール-3-カルボン酸184mgのトルエン溶液2mlに、氷冷下塩化チオニル115mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を滴下し50°Cにて1時間攪拌した。反応溶媒をエバポレーターにて留去後、残渣をN-メチルモルホリン2mlに溶解させ、参考例86に記載の8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル166mgのN-メチルモルホリン溶液2ml中に氷冷下滴下した。反応溶媒にトリエチルアミン1mlを加え、室温にて6時間反応させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物13.8mgを得た。MSESIm/z:493MH。実施例D18:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-メトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例4に記載されている1-4-メチルフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸126mgのジクロロメタン3.0ml溶液に室温にてオキサリルクロリド0.1mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にトルエン2.0mlを加え、次いで、参考例98に記載されている1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-メトキシメトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル112mgのピリジン2.0ml溶液を加え、45°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで、標記化合物165mgを白色固体として得た。MSESIm/z:430MH。実施例D19:1-[5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル]-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例124に記載されている1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸188mgのジクロロメタン10ml溶液に室温にてオキサリルクロリド0.25mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にトルエン10mlを加えて氷冷し、次いで、参考例108に記載されている2-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-3-メチル-5-アミノピリジン191mgのピリジン10ml溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製し、エタノールにて洗浄後得られた固体を濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥し、標記化合物184mgを白色固体として得た。MSESIm/z:511MH。実施例D20:5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメシル酸塩参考例120に記載の1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド2.2g,参考例107に記載の2-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-3-メチル-5-ブロモピリジン2.75g,4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルザンゼン152mg,酢酸パラジウム39mgおよび炭酸セシウム4.01gの1,4-ジオキサン30ml懸濁液を100°Cにて攪拌した。反応終了後、放冷し氷水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製し、エタノールにて洗浄後得られた固体を濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥し、白色固体を得た。得られた固体のクロロホルム200ml溶液にメタンスルホン酸0.326mlを加えて室温で3時間攪拌した。その後溶媒を留去しエタノールを加えて析出した固体を濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥して標記化合物2.9gを白色固体として得た。MSESIm/z:527MH。実施例D21:R-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸8.17gのトルエン150ml溶液に室温にてチオニルクロリド6.6mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のチオニルクロリドを留去した。得られた反応混合物にピリジン200mlを加えて次いで、参考例108の5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミンをキラルカラムにて光学分取した第1ピークフラクション由来のR-5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン7.5gのピリジン250ml溶液を加え、50°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、放冷しトリエチルアミン40mlと水を加えて析出物を濾過した。得られた固体を酢酸7.5ml,水7.5mlおよびエタノール750mlに溶解し活性炭を加えて40°Cで1時間攪拌した。セライト濾過後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH8にして析出物を濾取した。得られた固体を水で洗浄後60°Cにて通風加熱乾燥し、標記化合物11.4gを白色固体として得た。MSESIm/z:527MH。得られた白色固体379mgをエタノール120mlに溶解させてメタンスルホン酸0.051ml加えて室温にて2時間攪拌した。溶媒を留去してエタノールで洗浄した後に濾取し60°Cで減圧加熱乾燥し白色固体を得た。得られた固体の一部をアセニトリルから再結晶して結晶を得た。得られた結晶を用いた単結晶X線回折によって絶対配置をRと決定した。実施例D22:S-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸8.17gのトルエン150ml溶液に室温にてチオニルクロリド6.6mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のチオニルクロリドを留去した。得られた反応混合物にピリジン200mlを加えて次いで、参考例108の5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミンをキラル分取カラムにて光学分取した第2ピークフラクション由来のS-5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン7.5gのピリジン250ml溶液を加え、50°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、放冷しトリエチルアミン40mlと水を加えて析出物を濾過した。得られた固体を酢酸7.5ml,水7.5mlおよびエタノール750mlに溶解し活性炭を加えて40°Cで1時間攪拌した。セライト濾過後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH8にして析出物を濾取した。得られた固体を水で洗浄後60°Cにて通風加熱乾燥し、標記化合物11.3gを白色固体として得た。MSESIm/z:527MH。実施例D21の化合物がRと決定されたのでこの化合物はS体と決定した。実施例D23:N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチル-ピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸175mgのジクロロメタン10ml溶液に室温にてオキサリルクロリド0.20mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にトルエン10mlを加えて氷冷し、次いで、参考例111に記載されている4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-オール120mgのピリジン10ml溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製し、エタノールにて洗浄後得られた固体を濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥し、標記化合物146mgを白色固体として得た。MSESIm/z:458MH。実施例D24:1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメシル酸塩参考例130に記載されている1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸200mgのジクロロメタン10ml溶液に室温にてオキサリルクロリド0.07mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にトルエン10mlを加えて氷冷し、次いで、参考例108に記載されている2-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-3-メチル-5-アミノピリジン172mgのピリジン10ml溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製して白色固体を得た。得られた白色固体のエタノール5ml溶液にメタンスルホン酸0.03mlを加えて室温で2時間攪拌した。その後溶媒を留去し酢酸エチルと少量のエタノールを加えて析出した固体を濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥して標記化合物245mgを白色固体として得た。MSESIm/z:545MH。実施例D25:1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例130に記載されている1-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸120mgのジクロロメタン5ml溶液に室温にてオキサリルクロリド0.14mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にトルエン5mlを加えて氷冷し、次いで、参考例111に記載されている2-4-ヒドロキシ-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-3-メチル-5-アミノピリジン81mgのピリジン5ml溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製し、エタノールで洗浄後得られた固体を濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥し、標記化合物107mgを白色固体として得た。MSESIm/z:476MH。実施例D26:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-5-イソプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメシル酸塩参考例30に記載の1-5-イソプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸122mgのトルエン2.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル109μlを加え80°Cにて2.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例94に記載の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル157mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え1.5時間攪拌した後、トリエチルアミン209μlと水を加え、析出した固体を濾取、エタノールにて洗浄した。得られた固体93mgをメタノール5ml、ジクロロメタン3mlに溶解させ、メタンスルホン酸12μl加え、室温で攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。析出した固体を酢酸エチルにて洗浄することにより、標記化合物88mgを白色固体として得た。MSESIm/z:514MH。実施例D1~D26の合成と同様の方法で、対応する出発物質を用いて以下の化合物実施例D27~D170、D173~D214、D216、D217、D220、D222、D224~D229、D232~D264、D266~D277、D279~D287、D290、D291、D293~D295、D297~D299およびD302~D304を合成した。なお、実施例D171、D172、D215、D218、D219、D221、D223、D230、D231、D265、D278、D288、D289、D292、D296、D300およびD301は以下の方法で合成した。実施例D171:5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例29に記載の1-5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル500mgのメタノール3mlおよびテトラヒドロフラン3ml溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液3mlおよび水3mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去した後に水およびジエチルエーテルを加えて水層を分取した。その水層を氷冷下に濃塩酸を加えてpH5に調整し、析出した固体を濾取し洗浄後60°Cで通風加熱乾燥することにより、1-5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸MSESIm/z:316,318MHと1-5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、MSESIm/z:312,314MHの混合物353mgを白色固体として得た。21-5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と1-5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の混合物350mgのジクロロメタン30ml溶液に室温にてオキサリルクロリド0.38mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にトルエン30mlを加えて氷冷し、次いで、参考例108に記載されている5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-アミン290mgのピリジン30ml溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をHPLC分取カラムCapcellpakC18UG805μM0.05トリフルオロ酢酸/アセトニトリル:0.05トリフルオロ酢酸/水にて精製することにより、標記化合物49mgを白色固体として得た。MSESIm/z:567,569MH。実施例D172:5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例D171と同様に行い、標記化合物220mgを白色固体として得た。MSESIm/z:573MH。実施例D215:N-{6-[4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸0.155gのトルエン溶液5.7mlにN,N-ジメチルホルムアミド0.05mlおよび塩化チオニル0.185gを加え、80°Cで1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例147に記載されているN-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルイソブチルアミド0.15gのピリジン溶液6.5mlを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水100mlを加え、2時間攪拌した。析出した固体をろ取することによって標記化合物0.43gを得た。MSESIm/z:541MH。実施例D218:N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例174に記載されている5-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸0.148gのトルエン溶液7.3mlにN,N-ジメチルホルムアミド0.05mlおよび塩化チオニル0.235gを加え、80°Cで1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例145に記載されているN-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,2,N-トリメチルプロピオン酸アミド0.2gのピリジン溶液8.0mlを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水100mlを加え、1時間攪拌した。析出した固体をろ取することによって標記化合物0.108gを得た。MSESIm/z:487MH。実施例D219:1-4-フルオロフェニル-N-{6-[4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例1に記載されている1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸0.126gのトルエン溶液6.0mlにN,N-ジメチルホルムアミド0.05mlおよび塩化チオニル0.185gを加え、80°Cで1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例147に記載されているN-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-N-メチルイソブチルアミド0.15gのピリジン溶液6.0mlを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水100mlを加え、析出した固体をろ取することによって標記化合物0.161gを得た。MSESIm/z:490MH。実施例D221:N-[6-4-N,N-ジメチルカルバモイルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸0.172gのトルエン溶液6.0mlにN,N-ジメチルホルムアミド0.05mlおよび塩化チオニル0.206gを加え、80°Cで1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例164に記載されているN-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸-N,N-ジメチルアミド0.15gのピリジン溶液6.0mlを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水100mlを加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することによって標記化合物0.12gを得た。MSESIm/z:513MH。実施例D223:1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-N-[6-4-N,N-ジメチルカルバモイルシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例118に記載されている1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸0.155gのトルエン溶液6.0mlにN,N-ジメチルホルムアミド0.05mlおよび塩化チオニル0.206gを加え、80°Cで1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に参考例164に記載されているN-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルボン酸-N,N-ジメチルアミド0.15gのピリジン溶液6.0mlを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンにて処理し、更に水100mlを加え、析出した固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノールにて精製後、標記化合物0.041gを得た。MSESIm/z:485MH。実施例D230:3-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3H-イミダゾール-4-カルボキサミド参考例177に記載の3-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸100mgのトルエン2ml溶液に室温にてN,N-ジメチルホルムアミド触媒量及び塩化チオニル81.0μlを加え、80°Cにて80分間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物をジクロロメタン2mlに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン155μl及び参考例108に記載の5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン121mgを加え、室温にて45分間撹拌した。反応終了後飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル及びHPLC分取カラムCapcellpakC18UG8020mm×250mm0.05トリフルオロ酢酸/アセトニトリル:0.05トリフルオロ酢酸/水にて精製後、標記化合物48.8mgを白色固体として得た。MSESIm/z:526MH。実施例D231:N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-4-カルボキサミド参考例178に記載の2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル300mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、50°Cで4.5時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液2mlを加え、溶媒を留去し、トルエンで2回共沸した。得られた残渣に室温にてN,N-ジメチルホルムアミド触媒量及び塩化チオニル2mlを加え、80°Cにて1時間攪拌した後、過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物をジクロロメタン5mlに溶解させ、室温にてトリエチルアミン416μl及び参考例108に記載の5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン327mgを加え、室温にて20分間撹拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、標記化合物321mgを白色固体として得た。MSESIm/z:529MH。実施例D265:5-メチル-N-5-メチル-6-{4-[N-メチル-N-2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}ピリジン-3-イル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸96mgのトルエン4.0ml溶液に室温にて塩化チオニル114mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン2.0mlを加え、参考例146に記載されているN-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド100mgのピリジン2.0ml溶液を加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン1.0mlおよび水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物141mgを白色固体として得た。MSESIm/z:567MH。実施例D278:N-[6-c-8-シアノ-r-1-オキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸93mgのトルエン3.5ml溶液に室温にて塩化チオニル111mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン1.5mlを加え、参考例159に記載されている8-5-アミノピリジン-2-イル-r-1-オキサスピロ[4.5]デカン-c-8-カルボニトリル80mgのピリジン2.0ml溶液を加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン1.0mlおよび水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物128mgを白色固体として得た。MSESIm/z:511MH。実施例D288:N-6-{r-1-シアノ-c-4-[N-2,2-ジメチルプロパノイル-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イル}ピリジン-3-イル―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例180に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド101mgのピリジン4.0ml溶液に参考例156に記載されているN-[4-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-2,2,N-トリメチルプロピオンアミド100mgを加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取することにより標記化合物165mgを白色固体として得た。MSESIm/z:568MH。実施例D289:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-N-イソブチリル-N-メチルアミノシクロヘキサン-1-イル]ピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例180に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド106mgのピリジン4.0ml溶液に参考例157に記載されているN-[4-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-シアノシクロヘキサン-1-イル]-r-N-メチルイソブチルアミド100mgを加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取することにより標記化合物148mgを白色固体として得た。MSESIm/z:554MH。実施例D292:5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[4-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例D19において1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸のかわりに参考例175に記載されている5-メチル-1-[4-メチル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸80mgを用いて同様に反応処理することにより標記化合物62mgを白色固体として得た。MSESIm/z:541MH。実施例D296:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルシクロヘキサ-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例23に記載されている5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸306mg、トルエン3.0mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル206μlを加え80°Cにて3.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン5.0ml溶液に参考例132Bに記載の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル270mgのピリジン5.0ml溶液を40°Cにて加え3時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン650μlと水を加え析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物61mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:539MH。実施例D300:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-イソプロピル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド市販の5-イソプロピル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸180mg、トルエン2.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル109μlを加え80°Cで2.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例94の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル143mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え3時間攪拌した後、トリエチルアミン350μlと水を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物65mgを白色固体として得た。MSESIm/z:568MH。実施例D301::5-イソプロピル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド市販の5-イソプロピル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸90mg、トルエン1.3mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル54μlを加え80°Cで3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン1.3ml溶液に参考例108に記載されている5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン68mgのピリジン1.0ml溶液を40°Cにて加え3時間攪拌した後、トリエチルアミン275μlと水を加えた。析出した固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物45mgを白色固体として得た。MSESIm/z:555MH。実施例E1:5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドメシル酸塩1参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3.0gのトルエン55ml溶液に室温にて塩化チオニル3.95gおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にテトラヒドロフラン55mlを加え、氷冷下にて25アンモニア水溶液44mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取することで、5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド2.9gを白色固体として得た。MSESIm/z:271MH。25-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド250mgの1,4-ジオキサン9.3ml溶液に室温にて参考例77に記載されている4-[4-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン314mg、酢酸パラジウムII20.9mg、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン80.4mgおよび炭酸セシウム422mgを加え、130°Cにて1時間攪拌した。次いで、酢酸パラジウムII20.9mgおよび4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン80.4mgを加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、析出した固体をろ過した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製した後、エタノールにて懸洗することで5-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド252mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:513MH。35-メチル-N-{6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド245mgのクロロホルム9.0mlおよびメタノール1.0ml溶液に室温にてメタンスルホン酸35μlを加え、同温にて12時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、析出した固体を濾取することで、標記化合物265mgを白色固体として得た。MSESIm/z:513MH。実施例E2:N-{6-[r-1-ヒドロキシ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例E11に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド250mgの1,4-ジオキサン9.3ml溶液に室温にて参考例76に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサノール332mg、酢酸パラジウムII41.5mg、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン161mgおよび炭酸セシウム723mgを加え、130°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、10メタノール/クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、標記化合物227mgを黄色固体として得た。MSESIm/z:531MH。実施例E3:N-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1実施例E11と同様の反応により、5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸より、5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。25-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド786mgと参考例82に記載の8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル1.12g、ヨウ化銅I35mg、N,N-ジメチルエチルアミン33mgおよび炭酸カリウム1.01gの1,4-ジオキサン5ml溶液を100°Cで6時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物42mgを得た。MSESIm/z:458MH。実施例E1~E3の合成と同様の方法で、対応する出発物質を用いて以下の化合物実施例E4~E29を合成した。尚、メシル酸塩および塩酸塩への造塩は実施例D1、実施例D5等と同様の方法で行った。実施例E30:N-[6-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例23に記載されている5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3.0gのジクロロメタン50ml溶液に室温にてオキサリルクロリド3.8mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にテトラヒドロフラン50mlを加えて氷冷し、次いで、28アンモニア水溶液30mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を1N塩酸水溶液、4N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。その後無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド2.92gを淡褐色固体として得た。MSESIm/z:270MH。25-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド212mg、参考例135に記載されている5-ブロモ-2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3-メチルピリジン200mg,2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’、4’、6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル19mg,トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム07.2mgおよびリン酸三カリウム200mgのtert-ブタノール3ml懸濁液を110°Cにて攪拌した。反応終了後、放冷しクロロホルムにて希釈しセライト濾過した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製し、エタノールにて加熱下に洗浄後得られた固体を濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥し標記化合物202mgを白色固体として得た。MSESIm/z:443MH。実施例E31:5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-3-オキソモルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例187に記載の4-[4-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン-3-オン150mg、参考例120に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド115mg、酢酸パラジウムII3.8mg、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン14.8mgおよび炭酸セシウム195mgに1,4-ジオキサン2mlを加えて110°Cにて5時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製した後、エタノールにて懸濁洗浄することで標記化合物169mgを白色固体として得た。MSESIm/z:541MH。実施例E32:N-[6-r-1-シアノ-c-4-エトキシシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3.0gのトルエン溶液55mlに塩化チオニル2.42mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド3滴を加え、80°Cにて攪拌した。反応溶液を濃縮後、テトラヒドロフラン55mlを加えた。氷冷下にて28アンモニア水溶液44mlを加えて1時間攪拌した後に1NNaOH水溶液を滴下した。生成した固体をろ取し水で洗浄した後に、減圧条件下60°Cにて乾燥させることで、5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド478mgを得た。MSESIm/z:271MH。25-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド0.058gの1,4-ジオキサン溶液1.0mlに参考例168に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-エトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル0.066g、酢酸パラジウム0.001g、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン0.0037gおよび炭酸セシウム0.104gを加え80°Cで12時間撹拌した後に、さらに酢酸パラジウム0.001gおよび4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン0.0037gを加え110°Cで2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、標記化合物を得た18mg。MSESIm/z:499MH。実施例F1:4-ヒドロキシ-1-[5-{[5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノピリジン-2-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1実施例D4に記載されている8-[5-{[5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノピリジン-2-イル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル1.27gのジクロロメタン2.5ml溶液に室温にてトリフルオロ酢酸0.96mlを加え、同温にて6時間攪拌した後、同温にてトリフルオロ酢酸1.9mlを加え、同温にて18時間攪拌した。反応終了後、溶媒ならびにトリフルオロ酢酸を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することで、1-[5-{[5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノピリジン-2-イル]-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1.09gを白色固体として得た。MSESIm/z:461MH。21-[5-{[5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノピリジン-2-イル]-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル400mgのメタノール6.0mlおよびクロロホルム3.0ml溶液に-78°Cにて水素化ホウ素ナトリウム131mgを加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した後、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を再結晶n-ヘキサン/エタノールを行った後、標記化合物284mgを白色固体として得た。MSESIm/z:463MH。実施例F2:N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩1参考例D41に記載されているN-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾールカルボキサミド367mgに室温にてトリフルオロ酢酸7.0mlを加え、同温にて2時間攪拌した後、80°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ過した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド298mgを白色固体として得た。MSESIm/z:469MH。2N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド285mgの酢酸エチル60ml溶液に室温にて4N塩酸-酢酸エチル0.76mlを加え、70°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、エタノールを加え、70°Cにて0.5時間攪拌した後、析出した固体を濾取することにより標記化合物270mgを白色固体として得た。MSESIm/z:469MH。実施例F3:N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例E3のN-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド181mgの酢酸2ml、水0.5mlおよび1N塩酸水溶液0.5mlの混合溶液を100°Cで2時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物96mgを得た。MSESIm/z:414MH。実施例F2~F3の合成と同様の方法で、対応する出発物質を用いて以下の化合物実施例F4~F33およびF35を合成した。尚、塩酸塩への造塩はD1等と同様の方法で行った。なお、実施例F34、F36およびF37は以下の方法で合成した。実施例F34:1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例F21においてN-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾールカルボキサミドの代わりに実施例D196に記載されているN-[6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド274mgを用いて同様に反応処理することにより標記化合物237mgを白色固体として得た。MSESIm/z:476MH。実施例F36:1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例F21においてN-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾールカルボキサミドの代わりに実施例D198に記載されている1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド229mgを用いて同様に反応処理することにより標記化合物243mgを白色固体として得た。MSESIm/z:492MH。実施例F37:N-[6-1-フルオロ-4-オキソシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K65に記載されているN-[6-8-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド308mgのテトラヒドロフラン12ml溶液に室温にて3N塩酸水溶液12mlを加え、同温にて6時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、溶媒を留去した後、水を加え、析出した固体をろ取することで標記化合物257mgを白色固体として得た。MSESIm/z:462MH。実施例G1:1-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例F4に記載の1-4-クロロフェニル-N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド520mgおよびテトラヒドロフラン20ml混合液中に-40°Cにて水素化ホウ素リチウム63mgを加え0.5時間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え抽出、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製した。得られた固体430mgにエタノール4mlを加え、洗浄することにより、標記化合物360mgを得た。MSESIm/z:436MH。実施例G2:N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例1に記載の1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸0.34gのトルエン懸濁液5mlに塩化チオニル0.40gを加え、70°Cで1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に参考例86記載の8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル0.40gのピリジン溶液5mlを加え、40°Cで2時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出後、減圧下溶媒を留去し、残渣にトリフルオロ酢酸10mlおよび水2mlを加え、40°Cで1時間撹拌した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。氷冷下残渣に水素化ホウ素ナトリウム0.10gおよびエタノール1mlを加え、2時間撹拌した。反応液を水にて処理した後セライトを用いて濾過し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=2:1にて分離精製することにより標記化合物0.38gを得た。MSESIm/z:420MH。実施例G3:N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例F3のN-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド96mgのテトラヒドロフラン5ml溶液に水素化ホウ素リチウム12mgとメタノール1mlを加え、室温にて6時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物3mgを得た。MSESIm/z:416MH.実施例G4:トランス-1-4-tert-ブチルフェニル-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例17に記載されている1-4-tert-ブチルフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸222mgのジクロロメタン5ml溶液に室温にてオキサリルクロリド0.25mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にトルエン5mlを加えて氷冷し、次いで、参考例102に記載されている6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピリジン-3-アミン185mgのピリジン4ml溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製し、エタノール加えて1-4-tert-ブチルフェニル-N-[6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド242mgを白色固体として得た。MSESIm/z:475MH。21-4-tert-ブチルフェニル-N-[6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド219mg,トリフルオロ酢酸3mlおよび水触媒量を室温下で終夜攪拌した。反応終了後、水を加えて氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶液で中和しクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し1-4-tert-ブチルフェニル-5-メチル-N-[6-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを白色固体として得た。MSESIm/z:431MH。31-4-tert-ブチルフェニル-5-メチル-N-[6-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド136mgのエタノール5ml溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム48mgを加えて同温にて1時間攪拌した。反応終了後、水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製しエタノールで洗浄後得られた固体を濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥し、標記化合物29mgを白色固体として得た。MSESIm/z:433MH。実施例G5:N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例23に記載されている5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3.0gのジクロロメタン80ml溶液に室温にてオキサリルクロリド3.8mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にテトラヒドロフラン50mlを加えて氷冷し、次いで、28アンモニア水溶液50mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機溶媒を1N塩酸水溶液、4N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することで5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド2.92gを淡褐色固体として得た。MSESIm/z:270MH。25-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド538mg、参考例105に記載されている5-ブロモ-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-エン-8-イル-3-メチルピリジン620mg、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム018mg、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリ-イソプロピルビフェニル48mg,リン酸三カリウム509mgおよびtert-ブタノール10mlの懸濁液を110°Cで攪拌した。反応終了後、放冷し水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することによりN-[6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-エン-8-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド856mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:499MH。3N-[6-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-エン-8-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド823mg、トリフルオロ酢酸9mlおよび水触媒量を室温下で終夜攪拌した。反応終了後、水を加えてクロロホルムにて抽出し、氷冷下飽和重曹水で中和しクロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製しエタノールで洗浄後得られた固体を濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥し、N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド210mgを白色固体として得た。MSESIm/z:455MH。4N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド114mgのメタノール15ml溶液を氷冷し水素化ホウ素ナトリウム19mgを加えて同温にて30分攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて有有機溶媒を留去した。析出した固体を水で洗浄後濾取し60°Cにて通風加熱乾燥し、標記化合物110mgを白色固体として得た。MSESIm/z:457MH。実施例G1~G5の合成と同様の方法で、対応する出発物質を用いて以下の化合物実施例G6~G28、G30、G31およびG33を合成した。また、G29、G32およびG34は以下の方法で合成した。実施例G29:トランス-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例F34に記載されている1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド211mgのメタノール3ml溶液を氷冷し水素化ホウ素ナトリウム16.8mgを加えて同温にて30分攪拌した。反応終了後、水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をHPLC分取水―アセトニトリル:トリフルオロ酢酸0.05添加した。得られたフラクションを10炭酸ナトリウム水溶液で中和し、その析出物を濾取し60°Cにて通風加熱乾燥して標記化合物92mgを白色固体として得た。MSESIm/z:478MH。実施例G32:トランス-1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[6-1-ヒドロキシシクロヘキサン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例G29において1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに実施例F36に記載されている1-[3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-オキソシクロヘキサ-1-イルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド234mgを用いて同様に反応処理することにより標記化合物72mgを白色固体として得た。MSESIm/z:494MH。実施例G34:N-[6-c-1-フルオロ-r-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例F37に記載されているN-[6-1-フルオロ-4-オキソシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド312mgのテトラヒドロフラン36mlおよびメタノール6.0ml溶液に-78°Cにて水素化ホウ素ナトリウム102mgのメタノール2.7ml溶液をゆっくり加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することで標記化合物295mgを白色固体として得た。MSESIm/z:464MH。実施例H1:N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドメシル酸塩1参考例50に記載の1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル3.57gをテトラヒドロフラン71mlに溶解させ、0°Cにて水素化ナトリウム60、1.02mgを加え室温にて攪拌した後、p-トルエンスルホン酸クロリド4.47gを加え一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジクロロメタン30ml、トリフルオロ酢酸15mlを加えて室温にて4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、析出した固体を水で洗浄することにより、1-[4-メチルフェニルスルホニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸4.2gを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:266MH。21-[4-メチルフェニルスルホニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸1.7gにトルエン20ml、N,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル701μlを加え80°Cにて1.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン20mlとピリジン1ml溶液に参考例108に記載の5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン1.92gのピリジン20ml溶液を0°Cにて加え3.5時間攪拌した後、トリエチルアミン1.79mlと水を加えた。析出した固体をエタノールにて洗浄することによりN-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド2.20gを白色固体として得た。MSESIm/z:520MH。3N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド2.07g、メタノール20mlおよびテトラヒドロフラン30mlの懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応液に1N塩酸水溶液を0°Cにて加え、溶媒を減圧留去した。析出した固体をエタノールで洗浄することにより、N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド1.2gを白色固体として得た。MSESIm/z:367MH。4N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド200mgのN,N-ジメチルホルムアミド2.7ml懸濁液に水素化ナトリウム60、44mgを0°Cにて加えた後、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン120mgを加え室温にて3.5時間攪拌した。反応液に0°Cにて水を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄した。得られた固体276mgをメタノール8mlに溶解させ、メタンスルホン酸35μl加え、室温で攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール、酢酸エチルを加え析出した固体をエタノール、酢酸エチルにて洗浄することにより、標記化合物207mgを橙色固体として得た。MSESIm/z:512MH。実施例H1の合成と同様の方法で、対応する出発物質を用いて以下の化合物実施例H2~H17を合成した。尚、メシル酸塩および塩酸塩への造塩は実施例D1、実施例D5等と同様の方法で行った。実施例J1:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-4-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキサミド氷冷下、実施例F21のN-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキサミド100mgおよびモルホリン65mgのテトラヒドロフラン5ml溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド65mgを加え、室温にて6時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物93mgを得た。MSESIm/z:474MH。実施例J1の合成と同様の方法で、対応する出発物質を用いて以下の化合物実施例J2~J6を合成した。実施例J7:トランス-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキシル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸249mgのジクロロメタン10ml溶液に室温にてオキサリルクロリド0.32mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にトルエン10mlを加えて氷冷し、次いで、参考例114に記載されているシス/トランス-6-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチルピリジン3-アミン268mgのピリジン10ml溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷し1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製し、トランス-N-[6-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド41mgを白色固体として得た。MSESIm/z:574MH。2トランス-N-[6-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド41mgおよびテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドの1Mテトラヒドロフラン溶液0.2mlを加えて85°Cで6時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製した後エタノールを加えて析出した固体を水で洗浄して濾取し60°Cにて減圧加熱乾燥し、標記化合物29mgを白色固体として得た。MSESIm/z:460MH。実施例J1又はJ7の合成と同様の方法で、対応する出発物質を用いて以下の化合物実施例J8~J24を合成した。また、J25は以下の方法で合成した。実施例J25:トランス-N-[6-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]―5―メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例180に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド156mgのピリジン5.5ml溶液に参考例162に記載されているトランス-6-[4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサ-1-イル]ピリジン-3-アミン150mgを加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取することによりトランス-N-6-{4-[tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド263mgを白色固体として得た。MSESIm/z:560MH。2トランス-N-6-{4-[tert-ブチルジメチルシラニルオキシシクロヘキサン-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド263mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に室温にて3N塩酸水溶液4.8mlを加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄することで標記化合物191mgを白色固体として得た。MSESIm/z:446MH。実施例K1:1-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1実施例G1に記載の1-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド220mg、トリフェニルホスフィン133mg、テトラヒドロフラン10mlおよび酢酸33mg混合液中にアゾジカルボン酸ジイソプロピル40トルエン溶液、255mgを滴下し、室温にて攪拌した。反応が終了するまで、都度トリフェニルホスフィン、酢酸およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加えた。反応終了後、反応液に水を加え抽出、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、N-{6-[t-4-アセチルオキシシクロヘキシル]-r-1-シアノピリジン-3-イル}-1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド190mgを固体として得た。2N-{6-[t-4-アセチルオキシシクロヘキシル]-r-1-シアノピリジン-3-イル}-1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド185mgにエタノール4ml、テトラヒドロフラン4mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液0.8mlを加え、40°Cにて1時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、生じた固体を濾取した後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製した。得られた固体138mgにエタノール2mlを加え、洗浄することにより標記化合物127mgを得た。MSESIm/z:436MH。実施例K2:N-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K1において、1-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに実施例G6に記載のN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:470MH。実施例K3:4-{4-[5-{[1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノピリジン-2-イル]-4-シアノシクロヘキシル}オキシ-4-オキソブタン酸実施例G1で得た1-4-クロロフェニル-N-[6-1-シアノ-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド0.42g、無水コハク酸0.11gおよびp-トルエンスルホン酸1水和物5mgを1,2-ジクロベンゼン4mlに加え、150°Cで7時間撹拌した。反応液を水にて処理し、析出した固体を含水イソプロパノールより再結晶することにより標記化合物0.21gを得た。MSESIm/z:536MH。実施例K4:1-[5-{[1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノピリジン-2-イル]シクロヘキサンカルボン酸1シアノシクロヘキサン1.20gのテトラヒドロフラン溶液3mlに氷冷下リチウムビストリメチルシリルアミド1M,11mlを加え、1時間撹拌した後同温度で5-ブロモ-2-フルオロピリジン1.76gを加え、室温まで昇温後更に24時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧下溶媒を留去し、残渣に濃塩酸60mlを加え、100°Cで更に24時間撹拌した。減圧下水分を留去し、残渣にアセトンを加えて結晶化させた後、この結晶をトルエン5mlに懸濁させ、これに塩化チオニル0.94gを加えて70°Cで2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣にエタノール5mlを加え、更に1時間撹拌した。氷冷下反応液を濾過し、濾液を濃縮後1N水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより1-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル1.13gを得た。1H-NMRCDCl3δppm:1.203H,t,J=9.9Hz,1.27-1.362H,m,1.47-1.674H,m,1.872H,ddd,J=3.4,4.1,13.1Hz,2.372H,d,J=16.7Hz,4.142H,q,J=9.9Hz,7.231H,d,J=10.9Hz,7.741H,dd,J=2.8,9.9Hz,8.601H,d,J=2.8Hz.2実施例E11と同様の反応により、参考例3に記載の1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸より1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。31-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾールカルボキサミド0.43g、1-5-ブロモピリジン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル0.83g、ヨウ化銅I20mg、1,2-ジメチルエチレンジアミン0.13gおよび炭酸カリウム0.42gを1,4-ジオキサン5mlに加え、105°Cで6時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液5mlおよびエタノール5mlを加え、75°Cで7時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1にて分離精製することにより標記化合物20mgを得た。MSEIm/z:438M。実施例K5:4-[4-シアノ-4-{5-[{5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニルアミノ]ピリジン-2-イル}シクロヘキシルオキシ]-4-オキソブタン酸実施例G6に記載のN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド0.47g、無水コハク酸0.15gおよびp-トルエンスルホン酸0.05gを1,2-ジクロロベンゼン2.5mlに加え、140°Cで3時間撹拌した。反応液を水にて処理し、析出した固体を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル混合溶媒より再結晶することにより標記化合物0.43gを得た。MSESIm/z:570MH。実施例K6:N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例G2において1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の代わりに5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用いて同様な反応処理することにより標記化合物を得た。MSESIm/z:471MH。実施例K7:1-[5-エトキシメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例413に記載されている1-[5-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル935mgのN,N-ジメチルホルムアミド18ml溶液に室温にて水素化ナトリウム175mgを加え、同温にて0.5時間撹拌した後、ヨウ化エチル0.6mlを加え、80°Cにて2時間攪拌した。次いで、水素化ナトリウム175mgおよびヨウ化エチル0.6mlを加え、80°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて4回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、1-[5-エトキシメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル223mgを白色固体として得た。21-[5-エトキシメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル223mgのエタノール16ml溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液2.3mlを加え、70°Cにて1時間攪拌した。次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液4.6mlを加え、70°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、エタノールを留去し、pH1~2ぐらいまで1N塩酸水溶液を加えて、析出した固体を濾取することにより1-[5-エトキシメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸168mgを白色固体として得た。31-[5-エトキシメチルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸168mgのトルエン6.0ml溶液に室温にて塩化チオニル230mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン3.0mlを加え、次いで、参考例108に記載されている5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-アミン176mgのピリジン3.0ml溶液を加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン1.5mlおよび水を加え、析出した固体をろ過した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、標記化合物193mgを白色固体として得た。MSESIm/z:517MH。実施例K8:1-5-エトキシピリジン-2-イル-5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例242に記載されている1-5-ブロモピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル1.0gのトルエン6.5ml溶液に室温にて酢酸パラジウムII73mg、rac-2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1,1’-ビナフチル160mg、炭酸セシウム2.63gおよびエタノール1.0mlを加え、70°Cにて3時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。2得られた残渣のエタノール16ml溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液16mlを加え、70°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、エタノールを留去し、pH1~2ぐらいまで1N塩酸水溶液を加えて、析出した固体をろ過した。3得られた残渣546mgのN,N-ジメチルホルムアミド12ml溶液に室温にて参考例108に記載されている5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-アミン795mg、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩556mgおよび4-ジメチルアミノピリジン711mgを加え、80°Cにて24時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ過した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製した。次いで、分取HPLC水:アセトニトリルにて精製することにより標記化合物152mgを白色固体として得た。実施例K9:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-[5-3-メトキシプロピルピリジン-2-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩参考例25に記載の1-{5-[1E-3-メトキシ-1-プロペニル]ピリジン-2-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸157mgをエタノール10mlとメタノール5mlに溶解させ、10パラジウム炭素約50水分含有、90mgを加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応液をセライトで濾過、メタノールで洗浄後減圧下溶媒を留去した。析出した固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色固体140mg、トルエン2.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル54μlを加え80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例94に記載の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル170mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え1.5時間攪拌した後、トリエチルアミン138μlと水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を分取HPLC水:アセトニトリルにて精製した。得られた固体にエタノール4mlおよび2N塩酸-エタノール溶液1mlを加えて80°Cにて攪拌した。析出した固体をエタノールにて洗浄することにより、標記化合物65mgを白色固体として得た。MSESIm/z:544MH。実施例K10:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-4-シアノフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩1参考例1において、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに4-シアノフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて同様に反応処理することにより1-[4-アミノカルボニルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た。MSESIm/z:246MH。21-[4-アミノカルボニルフェニル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸123mgにトルエン2.5ml、N,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル108μlを加え80°Cにて2.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例94に記載の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル170mgを40°Cにて加え3時間攪拌した後、トリエチルアミン138μlと水を加え、析出した固体を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた固体にエタノール10mlおよび2N塩酸-エタノール溶液4mlを加えて80°Cにて攪拌した。析出した固体をエタノールにて洗浄することにより、標記化合物159mgを白色固体として得た。MSESIm/z:496MH。実施例K11:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-1H-ピロール-3-カルボキサミド塩酸塩1実施例H11-3において参考例108に記載の5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-アミンの代わりに参考例94に記載の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イルr-1-シクロヘキサンカルボニトリルを用いて同様に反応処理することによりN-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1H-ピロール-3-カルボキサミドを得た。MSESIm/z:380MH。2N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド600mg、1,4-ジオキサン12ml溶液にヨウ化銅I214g、リン酸三カリウム1.2g、N,N’-ジメチルエチレンジアミン360μlおよび2-ブロモ-5-クロロピリジン260mgを加え、120°Cにて8.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより1-5-クロロピリジン-2-イル-N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド270mgを茶色固体として得た。MSESIm/z:491MH。31-5-クロロピリジン-2-イル-N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド150mg、酢酸パラジウムII13.6mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos25mg、シクロプロピルボロン酸37mgおよびリン酸三カリウム162mgにテトラヒドロフラン610μlを加え、100°Cで8時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製した。得られた固体にエタノール6ml、2N塩酸-エタノール溶液2mlを加えて80°Cにて攪拌した。析出した固体をエタノールにて洗浄することにより、標記化合物93mgを白色固体として得た。MSESIm/z:497MH。実施例K12:1-5-シクロプロピルピリジン-2-イル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピロール-3-カルボキサミドメシル酸塩実施例D96の1-5-クロロピリジン-2-イル-N-{5-メチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド348mg、酢酸パラジウムII11mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos20mg、シクロプロピルボロン酸60mgおよびリン酸三カリウム264mgにテトラヒドロフラン1.5mlを加え、100°Cで9時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製した。得られた淡黄色固体76mgをメタノール4ml、ジクロロメタン1mlに溶解させ、メタンスルホン酸10μl加え、室温で攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をジエチルエーテルにて洗浄することにより、標記化合物62mgを白色固体として得た。MSESIm/z:484MH。実施例K13:N-{[6-r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル-5-メチルピリジン-3-イル]}-5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例23に記載の5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸より、実施例E11に記載の方法に従って合成した5-メチル-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-アミド0.43g、参考例95記載の1-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル-4-モルホリン-4-イルシクロヘキサンカルボニトリル0.52g、酢酸パラジウムII20mg、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンxantphos82mgおよび炭酸セシウム650mgを1,4-ジオキサン10mlに加え、窒素雰囲気下100°Cで6時間撹拌した。反応液を水にて処理し有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1にて分離精製することにより標記化合物120mgを得た。MSESIm/z:553MH。実施例K14:トランス-1-3-フルオロ-5-イソプロピルピリジン-2-イル-5-メチル-N-[5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩1実施例D7において、1-3,5-ジクロロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の代わりに参考例124に記載の1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イルr-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例138Bに記載のトランス-5-メチル-6-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルピリジン-3-アミンを用いて同様に反応処理することにより得られた淡黄色固体200mgに、酢酸パラジウムII8.7mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos16mg、リン酸三カリウム207mgおよびテトラヒドロフラン1.3mlを加え、次いでイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル102μlを加え、100°Cで3.5時間攪拌した。更に酢酸パラジウムII8.7mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルS-Phos16mg、リン酸三カリウム207mg、テトラヒドロフラン1.3mlおよびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル102μlを加え、100°Cで4.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-3-フルオロ-5-イソプロペニルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド160mgを黄色固体として得た。MSESIm/z:519MH。2N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-3-フルオロ-5-イソプロペニルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド160mgに1,4-ジオキサン10mlおよび10パラジウム炭素約50水分含有、150mgを加え、水素雰囲気下室温で4.5時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製した。得られた固体にエタノール5mlおよび2N塩酸-エタノール溶液2mlを加えて40°Cにて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をジエチルエーテル、エタノールにて洗浄することにより、標記化合物132mgを橙色固体として得た。MSESIm/z:521MH。実施例K15:N-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-4-フルオロフェニルニコチンアミド15-ブロモピリジン-3-カルボン酸2.02gのジクロロメタン溶液に、氷冷下オキサリルクロリド1.33mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を滴下し1時間攪拌した。反応溶媒をエバポレーターにて留去後、残渣のテトラヒドロフラン10ml溶液に氷冷下アンモニア水溶液28を1ml滴下し、室温にて0.5時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、5-ブロモピリジン-3-カルボキサミド734mgを得た。25-ブロモピリジン-3-カルボキサミド734mgと参考例82に記載の8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル1.18g,ヨウ化銅I35mg,N,N-ジメチルエチルアミン33mgおよび炭酸カリウム1.01gの1,4-ジオキサン5ml溶液を100°Cで6時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、5-ブロモ-N-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]ニコチンアミド213mgを得た。MSESIm/z:443MH。35-ブロモ-N-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]ニコチンアミド200mgと4-フルオロフェニルボロン酸63mg,ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド100mgおよび炭酸ナトリウム636mgのトルエン5ml,エタノール1mlおよび水1mlの混合溶液を100°Cで6時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物31mgを得た。MSESIm/z:459MH。実施例K16:N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-エチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例73において、5-ヨード-m-キシレンの代わりに4-エチル-ブロモベンゼンを用いて同様に反応処理することにより、1-4-エチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た。21-4-エチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸102mgのトルエン2ml溶液に、氷冷下塩化チオニル0.052mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を滴下し50°Cにて1時間攪拌した。反応溶媒をエバポレーターにて留去後、残渣をN-メチルピロリドン2mlに溶解させ、参考例86の8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリルのN-メチルピロリドン溶液2ml中に氷冷下滴下した。反応溶媒にトリエチルアミン1mlを加え、室温にて6時間反応させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣に酢酸8ml、水2mlおよび1N塩酸水溶液2mlを加え、その混合溶液を100°Cで2時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物11mgを得た。MSESIm/z:414MH。実施例K17:N-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-1-4-イソプロピルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例73において、5-ヨード-m-キシレンの代わりに4-イソプロピル-ヨードベンゼンを用いて同様に反応処理することにより、1-4-ヨードプロピルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た。21-4-ヨードプロピルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸230mgのトルエン溶液3mlに、氷冷下塩化チオニル0.11ml,N,N-ジメチルホルムアミド触媒量を滴下し50°Cにて1時間攪拌した。反応溶媒をエバポレーターにて留去後、残渣をN-メチルピロリドン2mlに溶解させ、参考例86の8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル254mgのN-メチルピロリドン溶液2ml中に氷冷下滴下した。反応溶媒にトリエチルアミン1mlを加え、室温にて6時間反応させた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物254mgを得た。MSESIm/z:472MH。実施例K18:N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-イソプロピルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K17のN-[6-8-シアノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-1-4-イソプロピルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド236mgの酢酸5ml、水1mlおよび1N塩酸水溶液1mlの混合溶液を100°Cで2時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物216mgを得た。MSESIm/z:428MH。実施例K19:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-2-ヒドロキシエトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例4に記載されている1-4-メチルフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸33mgのジクロロメタン2ml溶液に室温にてオキサリルクロリド0.05mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、室温にて2時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰のオキサリルクロリドを留去した。得られた反応混合物にトルエン5mlを加えて氷冷し、次いで、参考例99に記載されている1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ]-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル44mgのピリジン2ml溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、氷冷し水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製しN-6-{r-1-シアノ-c-4-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ]シクロヘキシル}ピリジン-3-イル-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド66mgを白色固体として得た。MSESIm/z:544MH。2N-6-{r-1-シアノ-c-4-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ]シクロヘキシル}ピリジン-3-イル-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド49mgのメタノール3ml溶液に1N塩酸水溶液3mlを加えて室温下で2時間攪拌した。反応終了後、水を加えて有機溶媒を留去し飽和重曹水で中和しクロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し標記化合物41mgを白色固体として得た。MSESIm/z:460MH。実施例K20A:5-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-2-フラミド実施例K20B:5-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-2-フラミド実施例F12の5-4-クロロフェニル-N-[6-1-シアノ-4-オキソシクロヘキシルピリジン-3-イル]-2-フラミド100mgのテトラヒドロフラン5ml溶液に水素化ホウ素リチウム13mgとメタノール1mlを加え、室温にて6時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物5-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-2-フラミド4mg,MSESIm/z:422MHと標記化合物5-4-クロロフェニル-N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-2-フラミド13mg,MSESIm/z:422MHを得た。実施例K21:N-{6-[r-1-シアノ-c-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-1-5-プロピルピリジン-2-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩1参考例28において、ビニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス-1-プロペン-1-イルボロン酸を用いて同様に反応処理することにより得られた白色固体120mgのトルエン5.0mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量の混合液に塩化チオニル97μlを加え80°Cにて3.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のピリジン2.5ml溶液に参考例94に記載の1-5-アミノピリジン-2-イル-c-4-モルホリン-4-イル-r-1-シクロヘキサンカルボニトリル157mgのピリジン2.5ml溶液を40°Cにて加え1.5時間攪拌した後、トリエチルアミン310μlと水を加え、析出した固体を濾取、水にて洗浄した。得られた固体にエタノール5ml、2N塩酸-エタノール溶液2mlを加えて40°Cにて攪拌した。析出した固体をエタノール、酢酸エチルにて洗浄することにより、標記化合物151mgを白色固体として得た。MSESIm/z:514MH。実施例K22:N-{6-[r-1-ヒドロキシメチル-c-4-メトキシシクロヘキシル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例D161に記載されている1-[5-{[5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノピリジン-2-イル]-c-4-メトキシ-r-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル30mgのテトラヒドロフラン3.0ml溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム8.2mgを加え、その後加熱還流下に2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて水を加え、有機溶媒を留去した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することで、標記化合物16mgを白色固体として得た。MSESIm/z:435MH。実施例K23:5-メチル-N-{5-メチル-6-[4-トリフルオロメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例189に記載されているN-6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド200mgの1,4-ジオキサン3.0ml溶液に室温にて4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-トリフルオロメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-[1,3,2]ジオキサボロラン163mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体37mg、炭酸ナトリウム144mgおよび水1.0mlを加え、マイクロウェーブ照射下、100°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、水および酢酸エチルを加え、セライトろ過を行った後、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物146mgを白色固体として得た。MSESIm/z:510MH。実施例K24:5-メチル-N-{3-メチル-[1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-5-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例171に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド250mgのジクロロメタン24ml溶液に室温にて3-オキセタノン121mgおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド143mgを加え、同温にて5時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物100mgを白色固体として得た。MSESIm/z:501MH。実施例K25:N-{6-[4-シアノ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例169に記載されているN-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド200mgのジクロロメタン20mlおよびテトラヒドロフラン20ml溶液に室温にて3-オキセタノン316mgおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド112mgを加え、同温にて8時間攪拌した。さらに、室温にて3-オキセタノン316mgおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド112mgを加え、同温にて6時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物100mgを白色固体として得た。MSESIm/z:512MH。実施例K26:5-メチル-N-[5-メチル-6-4-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例D249のN-メチル-{4-[3-メチル-5-{5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}アミノピリジン-2-イル]シクロヘキサ-3-エン-1-イル}カルバモイル酸tert-ブチルエステル1.47gのジクロロメタン25ml溶液に室温にてトリフルオロ酢酸5.0mlを加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、4N水酸化ナトリウム水溶液15mlを加え、溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール15mlおよび水を加え、室温にて30分攪拌した後、ろ取することにより標記化合物1.16gを白色固体として得た。MSESIm/z:471MH。実施例K27:N-{6-[4-N-アセチル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K26の5-メチル-N-[5-メチル-6-4-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド200mgのピリジン8.0ml溶液に室温にて無水酢酸0.5mlを加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物191mgを白色固体として得た。MSESIm/z:513MH。実施例K28:N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K26の5-メチル-N-[5-メチル-6-4-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド200mgのピリジン8.0ml溶液に室温にてピバル酸無水物0.5mlおよび4-ジメチルアミノピリジン16mgを加え、70°Cにて10時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物205mgを白色固体として得た。MSESIm/z:555MH。実施例K29:N-{6-[4-N-イソプロピル-N-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K26の5-メチル-N-[5-メチル-6-4-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド200mgのジクロロメタン8.0ml溶液に室温にてアセトン0.3mlおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド450mgを加え、同温にて8時間攪拌した。さらに、アセトン0.3mlおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド450mgを加え、40°Cにて4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加え、析出した固体をろ取することにより標記化合物198mgを白色固体として得た。MSESIm/z:513MH。実施例K30:N-6-{4-[N-3,3-ジメチルブチル―N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K26の5-メチル-N-[5-メチル-6-4-メチルアミノシクロヘキサ-1-エン-1-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド200mgのジクロロメタン8.0ml溶液に室温にて3,3-ジメチルブチルアルデヒド1.1mlおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド450mgを加え、同温にて6時間攪拌した後、40°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加え、析出した固体をろ取することにより標記化合物168mgを白色固体として得た。MSESIm/z:555MH。実施例K31:N-{6-[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに参考例1522に記載されている4-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチルエステル3.34gを用いて、同様の反応処理を行うことにより4-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチルエステル985mgを茶色油状物として得た。MSESIm/z:261MH。2参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1.13gのトルエン14ml溶液に室温にて塩化チオニル1.35gおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン7.0mlを加え、4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチルエステル985mgのピリジン7.0ml溶液を加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン1.5mlおよび水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより4-[3-メチル-5-{5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}アミノピリジン-2-イル]シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチルエステル1.49gを白色固体として得た。MSESIm/z:514MH。34-[3-メチル-5-{5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}アミノピリジン-2-イル]シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチルエステル580mgのテトラヒドロフラン12ml溶液に室温にてメチルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液4.6mlを加え、70°Cにて30分攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、10メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することで標記化合物281mgを白色固体として得た。MSESIm/z:500MH。実施例K32:N-{6-[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例1521において、2,5-ジブロモ-3-メチルピリジンの代わりに2,5-ジブロモピリジンを用いて、参考例1521、2および実施例K31と同様の反応処理を行うことにより標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:486MH。実施例K33:N-[6-r-1-シアノ-4-エチル-c-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例D258に記載されているN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド88.6mgのメタノール10ml溶液に室温にて5パラジウム炭素約50水分含有18mgを加え、同温にて水素ガス気流下、0.5時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過を行い、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することで標記化合物68.7mgを白色固体として得た。MSESIm/z:448MH。実施例K34:N-[6-r-1-シアノ-4-エチル-t-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K33において、N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに実施例D256に記載されているN-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド129mgを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物121mgを白色固体として得た。MSESIm/z:444MH。実施例K35:N-[6-r-1-シアノ-4-エチル-t-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K33において、N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに実施例D257に記載されているN-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド115mgを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物110mgを白色固体として得た。MSESIm/z:448MH。実施例K36:N-[6-r-1-シアノ-4-エチル-c-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K33において、N-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに実施例D259に記載されているN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド108mgを用いて、同様の反応処理を行うことにより標記化合物88.5mgを白色固体として得た。MSESIm/z:444MH。実施例K37:5-メチル-N-{5-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピラジン-2-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例8に記載されている5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸2.49gのトルエン18ml溶液に室温にて塩化チオニル3.28gおよびN,N-ジメチルホルムアミド触媒量を加え、80°Cにて1時間攪拌した後、溶媒ならびに過剰の塩化チオニルを留去した。得られた反応混合物にピリジン8.0mlを加え、2-アミノ-5-ブロモピラジン1.6gのピリジン10ml溶液を加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン1.5mlおよび水を加え、析出した固体をろ取することでN-5-ブロモピラジン-2-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド3.64gを茶色固体として得た。MSESIm/z:427,429MH。2N-5-ブロモピラジン-2-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド300mg、参考例166に記載されている4-[4-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン185mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム081mgおよび炭酸ナトリウム186mgの1,4-ジオキサン7.0mlおよび水0.9ml混液を90°Cにて4時間攪拌した。次いで、室温にてN,N-ジメチルホルムアミド7.0mlおよびビスジフェニルホスフィンフェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン付加体57mgを加え、90°Cにて5時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて2回精製後、標記化合物143mgを白色固体として得た。MSESIm/z:514MH。実施例K38:N-{5-シアノ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例180に記載されている5-メチル-1-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド200mgと5-アミノ-2-クロロ-3-シアノピリジン228mgをピリジン10mlに溶解させて室温にて攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて析出した固形物を濾取し通風加熱乾燥することでN-6-クロロ-5-シアノピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド550mgを淡褐色固体として得た。MSESIm/z:407MH。2N-6-クロロ-5-シアノピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド200mgと参考例166に記載の4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン159mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム57mgをテトラヒドロフラン1ml、2M炭酸ナトリウム水溶液0.54mlの混合溶液に溶解させて90°Cで攪拌した。反応終了後放冷し、反応液をセライト濾過しクロロホルムで洗浄後、その濾液を留去した。得られた残渣に水を加えて固形物を濾取した。得られた固体をエタノールで還流し溶解させた後放冷して析出させて、固形物を濾取し減圧乾燥することで標記化合物を淡黄色固体143mgとして得た。MSESIm/z:538MH。実施例K39:N-{6-[1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例170に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド300mgのピリジン3.4mlの混合液にアセチルクロリド50μlを加え40°Cにて6時間攪拌した後、アセチルクロリド50μlを加え2時間、更にアセチルクロリド50μlを加え6時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することにより、標記化合物283mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:485MH。実施例K40:N-{6-[1-ベンゾイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例170に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド221mgのピリジン2.5mlの混合液にベンゾイルクロリド75μlを加え40°Cにて6時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することにより、標記化合物218mgを白色固体として得た。MSESIm/z:547MH。実施例K41:N-{6-[1-2,2-ジメチルプロパノイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例170に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド330mg、4-ジメチルアミノピリジン16mgのピリジン2.3mlの混合液にピバル酸無水物179μlを加え80°Cにて6.5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄することにより、標記化合物290mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:527MH。実施例K42:N-[6-1-アセチルピペリジン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K39に記載のN-{6-[1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド180mgを1,4-ジオキサン2mlとエタノール2mlに溶解させ、10パラジウム炭素約50水分含有、90mgを加え、水素雰囲気下室温で8.5時間撹拌後、エタノール1mlを加え40°Cにて更に2日間攪拌した。反応液をセライトで濾過、クロロホルムとエタノールで洗浄後減圧下溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチルとエタノールで洗浄することにより、標記化合物98mgを白色固体として得た。MSESIm/z:487MH。実施例K43:N-[6-1-ベンゾイルピペリジン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K40に記載のN-{6-[1-ベンゾイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド110mgを1,4-ジオキサン5mlとエタノール5mlに溶解させ、10パラジウム炭素約50水分含有、90mgを加え、水素雰囲気下40°Cにて7時間撹拌した。反応液をセライトで濾過、クロロホルムとエタノールで洗浄後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物88mgを白色固体として得た。MSESIm/z:549MH。実施例K44:N-{6-[4-シアノ-1-3,3-ジメチル-2-オキソブチルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例169に記載されているN-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド227mg、炭酸カリウム138mgのN,N-ジメチルホルムアミド1.7mlの懸濁液に1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン88μlを加え室温にて8.5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を水、エタノールで洗浄することにより、標記化合物271mgを白色固体として得た。MSESIm/z:554MH。実施例K45:5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-プロパン-2-スルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例170に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド221mg、炭酸カリウム138mgのN,N-ジメチルホルムアミド1.7mlの懸濁液にイソプロピルスルホニルクロリド72μlを加え室温にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物62mgを白色固体として得た。MSESIm/z:540MH。実施例K46:N-{6-[1-3,3-ジメチル-2-オキソブチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K44において、N-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに、参考例170に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。MSESIm/z:541MH。実施例K47:5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-トリフルオロアセチルピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例170に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド330mg、4-ジメチルアミノピリジン16mgのピリジン2.3mlの混合液にトリフルオロ酢酸無水物136μlを加え80°Cにて1時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン285μlを加えた後、水、エタノールを加え、析出した固体をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物209mgを白色固体として得た。MSESIm/z:539MH。実施例K48:N-{6-[4-シアノ-1-1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例169に記載されているN-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド455mg、炭酸カリウム276mgのN,N-ジメチルホルムアミド3.3mlの懸濁液に2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチルエステル193μlを加え50°Cで12時間攪拌した後、2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチルエステル100μl、炭酸カリウム276mgを加え50°Cにて5時間、80°Cにて6時間攪拌し、更に2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチルエステル100μlを加えて80°Cにて3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、2-{4-シアノ-4-[5-{5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}アミノピリジン-2-イル]ピペリジン-1-イル}-2-メチルプロパン酸エチルエステル320mgを白色固体として得た。MSESIm/z:570MH。22-{4-シアノ-4-[5-{5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}アミノピリジン-2-イル]ピペリジン-1-イル}-2-メチルプロパン酸エチルエステル320mgのテトラヒドロフラン3.7ml溶液にリチウムボロヒドリド25mgを加え室温で1.5時間攪拌後、更にリチウムボロヒドリド25mgを加えて80°Cで2時間攪拌した。反応液にメタノール1.5ml、ナトリウムボロヒドリド85mgを加えて1時間室温にて攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物35mgを白色固体として得た。MSESIm/z:528MH実施例K49:N-{6-[1-ジメチルカルバモイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例170に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド100mg、ジクロロメタン4.6mlの混合液にトリエチルアミン33μl、ジメチルカルバモイルクロリド22μlを加え室温にて2時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン95μlと水、エタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。析出した固体を水、エタノールで洗浄することにより、標記化合物66mgを白色固体として得た。MSESIm/z:514MH。実施例K50:5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-4-モルホリンカルバモイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K49において、ジメチルカルバモイルクロリドの代わりに4-モルホリンカルバモイルクロリドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:556MH。実施例K51:N-{6-[4-シアノ-1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例169に記載されているN-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド227mg、炭酸カリウム138mgのN,N-ジメチルホルムアミド1.7mlの懸濁液にイソプロピルスルホニルクロリド72μlを加え室温にて6時間攪拌した後、更に炭酸カリウム276mgとイソプロピルスルホニルクロリド144μlを加え室温にて0.5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を水、エタノール、酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物151mgを白色固体として得た。MSESIm/z:562MH。実施例K52:5-メチル-N-{5-メチル-1-ピロリジン-1-イルカルボニル-6-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例170に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド100mg、ジクロロメタン4.6mlの混合液にトリエチルアミン38μl、1-ピロリジンカルボニルクロリド30μlを加え室温にて6時間攪拌した後、更にトリエチルアミン380μl、1-ピロリジンカルボニルクロリド300μlを加え室温にて一昼夜攪拌した。トリエチルアミン95μlと水を加え、ジクロロメタンを減圧下留去した後、析出した固体をエタノールで洗浄することにより、標記化合物99mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:540MH実施例K53:N-{6-[4-シアノ-1-トリフルオロアセチルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K47において、5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに、参考例169に記載されているN-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。MSESIm/z:552MH。実施例K54:N-{6-[1-2,2-ジメチルプロパノイル-5-メチルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K41において、5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに、参考例171に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:529MH。実施例K55:5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例171に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド222mg、炭酸カリウム138mgのN,N-ジメチルホルムアミド1.7mlの懸濁液にイソプロピルスルホニルクロリド72μlを加え室温にて1時間攪拌した後、更にイソプロピルスルホニルクロリド36μlを加え室温にて2時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン350μlと水を加え、析出した固体をエタノールと水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物103mgを白色固体として得た。MSESIm/z:551MH。実施例K56:N-{6-[4-シアノ-1-エタンスルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K51において、イソプロピルスルホニルクロリドの代わりに、エタンスルホニルクロリドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:548MH。実施例K57:N-{6-[4-シアノ-1-シクロプロパンスルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例169に記載されているN-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド227mg、炭酸カリウム207mgのN,N-ジメチルホルムアミド1.7mlの懸濁液にシクロプロパンスルホニルクロリド66μlを加え室温にて5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物242mgを白色固体として得た。MSESIm/z:560MH。実施例K58:N-{6-[4-シアノ-1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K51において、イソプロピルスルホニルクロリドの代わりに、メタンスルホニルクロリドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:534MH。実施例K59:N-{6-[4-シアノ-1-ジメチルスルファモイルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例169に記載されているN-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド150mg、ジクロロメタン6.6mlの混合液にトリエチルアミン48μl、ジメチルスルファモイルクロリド37μlを加え室温にて2日間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物135mgを白色固体として得た。MSESIm/z:463MH実施例K60:5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-トリフルオロアセチルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例171に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド222mg、4-ジメチルアミノピリジン12mgのピリジン1.7mlの混合液にトリフルオロ酢酸無水物91μlを加え80°Cにて6.5時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン350μlを加えた後、水、エタノールを加え、析出した固体をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物142mgを白色固体として得た。MSESIm/z:541MH。実施例K61:5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-2-メチルプロパノイルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例171に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド222mgとピリジン2.5mlの混合液に2-メチルプロパノイルクロリド79μlを加え40°Cにて5時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン350μlと水、エタノールを加え、析出した固体を水で洗浄することにより、標記化合物220mgを白色固体として得た。MSESIm/z:515MH。実施例K62:5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-2-メチルプロパノイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K61において、5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに、参考例170に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。MSESIm/z:513MH。実施例K63:N-[6-4-シアノ-1-トリフルオロメタンスルホニルピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例169に記載されているN-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド227mg、トリエチルアミン140μlのジクロロメタン4.0ml溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物110μlのジクロロメタン1ml溶液を滴下した後、室温にて7時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物73mgを白色固体として得た。MSESIm/z:588MH。実施例K64:N-5-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}ピラジン-2-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K371に記載されているN-5-ブロモピラジン-2-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド213mg、参考例167に記載されている2,2,N-トリメチル-N-[4-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]プロピオンアミド200mg、ビスジフェニルホスフィンフェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン付加体21mgおよび炭酸ナトリウム132mgの1,4-ジオキサン3.6mlおよび水1.2ml混液をマイクロウェーブ照射下120°Cにて20分間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、標記化合物121mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:542MH。実施例K65:N-[6-8-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例D290に記載のN-[6-8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド500mgのテトラヒドロフラン20ml溶液に-78°Cにてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド0.2mlを加え、2時間かけて0°Cまで昇温した。次いで、-78°Cまで冷却した後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド0.2mlを加え、1.5時間かけて0°Cまで昇温した。反応終了後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、標記化合物335mgを白色固体として得た。MSESIm/z:506MH。実施例K66:N-{6-[1-2,2-ジメチルプロパノイルアゼパン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1実施例D291に記載されている4-[3-メチル-5-{5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボニル}アミノピリジン-2-イル]アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.1gのジクロロメタン20ml溶液に室温にてトリフルオロ酢酸4.0mlを加え、同温にて4時間攪拌した。反応終了後、4N水酸化ナトリウム水溶液をpH11になるまで加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することでN-[6-アゼパン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを淡黄色油状物として得た。MSESIm/z:459MH。2N-[6-アゼパン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド250mgのピリジン5.5ml溶液に室温にてピバル酸無水物0.21mlおよび4-ジメチルアミノピリジン14mgを加え、60°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物174mgを白色固体として得た。MSESIm/z:543MH。実施例K67:N-[6-1-ジメチルスルファモイルアゼパン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K661に記載されているN-[6-アゼパン-4-イル-5-メチルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド250mgのテトラヒドロフラン5.5mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド5.5ml溶液に室温にてトリエチルアミン0.16mlおよびジメチルスルファモイルクロリド157mgを加え、60°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物133mgを白色固体として得た。MSESIm/z:566MH。実施例K68:N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-2-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例181に記載のN-6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド100mgに、参考例167に記載の2,2,N-トリメチル-N-{4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル}プロピオンアミド76.6mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム13.1mg、テトラヒドロフラン2ml、飽和炭酸ナトリウム水溶液1ml及び水0.5mlを加え、マイクロウェーブ照射下150°Cで15分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した後減圧乾燥を行い、標記化合物を白色固体80.4mgとして得た。MSESIm/z:555MH。実施例K69:N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メトキシピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例183に記載のN-2-クロロ-3-メトキシピリジン-5-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド100mgに、参考例167に記載の2,2,N-トリメチル-N-{4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル}プロピオンアミド81.9mg、1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリド-ジクロロメタン錯体2.0mg、炭酸セシウム237mg、1,4-ジオキサン2ml及び水1mlを加え、マイクロウェーブ照射下120°Cで15分間、150°Cで30分間攪拌した。反応終了後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製後、標記化合物18.9mgを白色固体として得た。MSAPCIm/z:571MH。実施例K70:N-{5-メトキシ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例183に記載のN-2-クロロ-3-メトキシピリジン-5-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド100mgに、参考例166に記載の4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]モルホリン74.8mg、1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリド-ジクロロメタン錯体9.9mg、炭酸セシウム237mg、1,4-ジオキサン2ml及び水1mlを加え、マイクロウェーブ照射下150°Cで30分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えた後に酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、標記化合物52.6mgを白色固体として得た。MSAPCIm/z:543MH。実施例K71:5-メチル-N-{5-トリフルオロメチル-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例184に記載のN-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド100mgから、実施例K70と同様の方法で標記化合物を白色固体50.2mgとして得た。MSAPCIm/z:581MH。実施例K72:N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-4-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例182に記載のN-6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド100mgに、参考例167に記載の2,2,N-トリメチル-N-{4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル}プロピオンアミド76.6mg、1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリド-ジクロロメタン錯体9.3mg、炭酸セシウム222mg、1,4-ジオキサン2ml及び水1mlを加え、マイクロウェーブ照射下120°Cで15分間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ取した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した後減圧乾燥を行い、標記化合物を黄色固体83.8mgとして得た。MSAPCIm/z:555MH。実施例K73:N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例184に記載のN-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド100mgから、実施例K72と同様の方法で標記化合物を白色固体70.7mgとして得た。MSAPCIm/z:609MH。実施例K74:5-メチル-N-{5-メチル-6-[1-トリフルオロメタンスルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K63において、N-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに、参考例171に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。MSESIm/z:577MH。実施例K75:5-メチル-N-{5-メチル-6-[1,2,3,6-テトラヒドロ-1-トリフルオロメタンスルホニルピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K63において、N-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに、参考例172に記載されている5-メチル-N-[6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:561MH。実施例K76:N-{6-[1-ジメチルスルファモイルピペリジン-4-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例171に記載されている5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド222mgおよびジクロロメタン10mlの混合液にトリエチルアミン73μlおよびジメチルスルファモイルクロリド56μlを加え室温にて6.5時間攪拌した後、トリエチルアミン146μl、ジメチルスルファモイルクロリド56μlを加え室温にて7.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。析出した固体を酢酸エチル、エタノールで洗浄することにより、標記化合物122mgを白色固体として得た。MSESIm/z:552MH。実施例K77:N-{6-[1-ジメチルスルファモイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K76において、5-メチル-N-[5-メチル-6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに、参考例172に記載されている5-メチル-N-[6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。MSESIm/z:536MH。実施例K78:5-メチル-N-{6-[1-プロパン-2-スルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例173に記載されている5-メチル-N-[6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド215mgおよび炭酸カリウム237mgのN,N-ジメチルホルムアミド1.7mlの懸濁液にイソプロピルスルホニルクロリド167μlを加え室温にて4.5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を分取HPLC水:アセトニトリルにて精製することにより標記化合物44mgを白色固体として得た。MSESIm/z:537MH。実施例K79:5-メチル-N-{6-[1-プロパン-2-スルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K78において、5-メチル-N-[6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに、参考例172に記載されている5-メチル-N-[6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。MSESIm/z:535MH。実施例K80:5-メチル-N-{6-[1-トリフルオロメタンスルホニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例173に記載されている5-メチル-N-[6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド215mgおよびトリエチルアミン140μlのジクロロメタン5.0ml溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物110μlのジクロロメタン1ml溶液を滴下した後、室温にて4時間攪拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物25μlを加え更に4.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物70mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:563MH。実施例K81:N-2-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-ピリミジン-5-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例180に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド500mgにトルエン5mlを加えて室温にて攪拌しながらピリジン5mlおよび5-アミノ-2-クロロピリミジン198mgを加え、80°Cで2時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製後、N-2-クロロピリミジン-5-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド410mgを白色固体として得た。MSESIm/z:383MH。2N-2-クロロピリミジン-5-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド100mg、参考例167に記載の2,2,N-トリメチル-N-[4-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]プロピオンアミド101mg、ビスジフェニルホスフィンフェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン付加体21.4mgおよび炭酸セシウム238mgの1,4-ジオキサン1.5mlおよび水0.5mlの懸濁液を窒素雰囲気下120°Cにて40分間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷後、反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製し、得られた固体をエタノールで洗浄することにより標記化合物116mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:542MH。実施例K82:N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}ピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド参考例172の1に記載のN-6-ブロモピリジン-3-イル-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド213mg、炭酸セシウム456mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体20mgおよび参考例167に記載の2,2,N-トリメチル-N-{4-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル}プロピオンアミド209mgに1,4-ジオキサン3mlおよび水1mlを加え、110°Cにて4時間攪拌した。反応液に水とエタノールを加え攪拌した後、得られた固体を酢酸エチルとメタノールで洗浄することにより標記化合物162mgを黄色固体として得た。MSESIm/z:541MH。実施例K83:5-クロロ-N-6-{4-[N-2,2-ジメチルプロピオン-1-イル-N-メチルアミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-5-メチルピリジン-3-イル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例81に記載の5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルヒドラジン塩酸塩7.0gと2-エトキシメチレンシアノ酢酸エチル5.54gに炭酸ナトリウム2.8g、水20mlおよびエタノール20mlを加え、還流温度で3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより5-アミノ-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル8.30gを得た。25-アミノ-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル300mgとN-クロロスクシンイミド200mgのジクロロメタン10ml溶液に、亜硝酸tert-ブチル154mgをゆっくり滴下したのち、室温にて3時間攪拌した。反応液を乾固しないよう濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサンで精製することにより、5-クロロ-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル140mgを白色固体として得た。MSESIm/z:320MH。35-クロロ-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル120mgに12N水酸化ナトリウム水溶液0.5ml、水2mlおよびエタノール4mlの混合液を加え、80°Cで4時間攪拌した。反応後、氷冷下1N塩酸水溶液を加え、析出した固体を酢酸エチルにて洗浄することにより5-クロロ-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸50mgを得た。MSESIm/z:292MH。45-クロロ-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸50mgのトルエン溶液0.86mlにN,N-ジメチルホルムアミド触媒量および塩化チオニル0.86mlを加え、80°Cで5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のピリジン0.86ml溶液に、参考例145に記載のN-[4-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-イル]-2,2,N-トリメチルプロピオン酸アミド67mgを加え、60°Cで4時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン0.12mlおよび水を加えた後、析出した固体をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、標記化合物60mgを淡黄色固体として得た。MSESIm/z:575MH。実施例K84:N-{6-[1-ジメチルスルファモイル-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K59において、N-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに参考例170に記載の5-メチル-N-[5-メチル-6-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:550MH。実施例K85:N-{6-[1-ジメチルスルファモイルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K59において、N-[6-4-シアノピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに参考例173に記載の5-メチル-N-[6-ピペリジン-4-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを用いて同様に反応処理を行うことにより、標記化合物を白色固体として得た。MSESIm/z:538MH。実施例K86:N-{6-[1-2-クロロプロパン-2-スルフィニルピペリジン-4-イル]ピリジン-3-イル}-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド実施例K80に記載の反応において、標記化合物21mgを白色固体として得た。MSESIm/z:555MH。実施例K87:N-[6-r-1-シアノ-t-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1実施例G2に記載のN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド400mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に室温にてトリフェニルホスフィン375mg、酢酸82μlおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの1.9Mトルエン溶液0.75mlを加え、同温にて6時間攪拌した。次いで、トリフェニルホスフィン375mg、酢酸82μlおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの1.9Mトルエン溶液0.75mlを加え、同温にて18時間攪拌した。さらに、トリフェニルホスフィン375mg、酢酸82μlおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの1.9Mトルエン溶液0.75mlを加え、同温にて20時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することによりr-4-シアノ-4-{[1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イルシクロヘキサン-t-1-酢酸エステル377mgを白色固体として得た。MSESIm/z:462MH。2r-4-シアノ-4-{[1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イルシクロヘキサン-t-1-酢酸エステル357mgのエタノール8.0mlおよびテトラヒドロフラン8.0ml溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、40°Cにて2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製することにより標記化合物251mgを白色固体として得た。MSESIm/z:420MH。実施例K88:4-{r-4-シアノ-4-5-{1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルアミノ}ピリジン-2-イルシクロヘキシル}-c-1-オキシ-4-オキソブタン酸実施例G2に記載のN-[6-r-1-シアノ-c-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル]-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1.0gの1,2-ジクロロベンゼン6.0ml懸濁液に室温にてp-トルエンスルホン酸一水和物41mgおよびコハク酸無水物358mgを加え、160°Cにて3時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにて精製した後、得られた固体を酢酸エチルにて懸濁洗浄することにより標記化合物609mgを白色固体として得た。MSESIm/z:462MH。実施例K89:N-[6-r-4-ヒドロキシ-c-1-メチルシクロヘキシルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド1参考例812に記載の8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル7.26gのテトラヒドロフラン100ml溶液に室温にて水素化ホウ素リチウム1.71gを加え、同温にて39時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素リチウム855mgを加え、同温にて24時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより[8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]メタノール5.17gを無色透明油状物として得た。MSESIm/z:328,330MH。2[8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]メタノール3.16gのテトラヒドロフラン32ml溶液に室温にてトリエチルアミン3.3mlおよびメタンスルホン酸クロリド1.32gを加え、同温にて18時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより[8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]-8-メタンスルホン酸エステル3.68gを無色透明油状物として得た。MSESIm/z:406,408MH。3参考例1442および3において、1-5-ブロモピリジン-2-イル-c-4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-r-1-シクロヘキサンカルボニトリルの代わりに[8-5-ブロモピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]-8-メタンスルホン酸エステル3.55gを用いて、同様の反応処理を行うことにより[8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]-8-メタンスルホン酸エステル978mgを白色固体として得た。MSESIm/z:343MH。4リチウムアルミニウムヒドリド233mgのテトラヒドロフラン20ml懸濁液に氷冷下にて[8-5-アミノピリジン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]-8-メタンスルホン酸エステル700mgのテトラヒドロフラン20ml溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下した後、酢酸エチルおよびセライトを加え、1時間攪拌した。次いで、ろ過を行った後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルにて精製することにより[6-8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]アミン362mgを無色透明油状物として得た。MSESIm/z:249MH。5参考例180に記載の5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸クロリド491mgのピリジン7.0ml溶液に[6-8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]アミン340mgを加え、50°Cにて1時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン1.5mlおよび水を加え、析出した固体をろ取することにより5-メチル-N-[6-8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド618mgを白色固体として得た。MSESIm/z:502MH。6実施例F37に記載のN-[6-8-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-5-メチル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに5-メチル-N-[6-8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド595mgを用いて、同様の反応処理を行うことにより5-メチル-N-[6-1-メチル-4-オキソシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド504mgを白色固体として得た。MSESIm/z:458MH。75-メチル-N-[6-1-メチル-4-オキソシクロヘキサン-1-イルピリジン-3-イル]-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド471mgのテトラヒドロフラン40mlおよびメタノール40mlの混合溶液に-78°Cにて水素化ホウ素ナトリウム156mgのメタノール4.0ml溶液を滴下し、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄した後、エタノールにて懸濁洗浄を行うことにより標記化合物229mgを白色固体として得た。MSESIm/z:460MH。試験例1:マウス脾細胞をリコンビナントマウスインターロイキン-23rm-IL-23で刺激した際に誘導されるIL-17産生に対する作用培地としては、RPMI1640培地シグマ-アルドリッチ社製を用い、50単位/mLペニシリンGカリウム/50μg/mLストレプトマイシンギブコ社製及び50μmol/L2-メルカプトエタノールシグマアルドリッチ社製を添加し、さらに、56°Cで30分間の非働化処理をしたウシ胎児血清FCS、セルカルチャーテクノロジー社製を10加えて試験に使用した。また、被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解させた後、10FCS含有RPMI1640培地で目的の濃度に希釈して使用した。6~7週齢の雄性DBA/1Jマウス日本チャールスリバー株式会社から脾臓を無菌的に摘出して、脾細胞の単一細胞浮遊溶液を調製した。0.83の塩化アンモニウム水溶液とpH7.65のTris-HCl緩衝液を9対1で混合した溶液を用いて、低張処理によって溶血させた。10FCS含有RPMI1640培地を使用して調製した細胞浮遊液を、2×105細胞/ウェルで、平底の96ウェルマイクロテストプレートコースター社製に添加した。さらに、最終濃度が1~1000nmol/Lになるように培地で希釈した被験化合物、および最終濃度が1nmol/Lになるように培地で希釈したrm-IL-23RDシステムズ社を添加し、37°C、5二酸化炭素、95空気の条件下で72時間培養した。培養終了後、培養上清を採取し、上清中のIL-17産生量をELISA法にて測定した。上清を採取した後、WST-8生化学工業を10μL/ウェル添加し、37°C、5二酸化炭素、95空気の条件下で4時間培養した後に、マイクロプレートリーダーで450nmの吸光度O.D.値を測定し、細胞の生存性の指標とした。各種濃度の被験化合物を添加したウェルのIL-17産生量及びO.D.値の平均値から下記の式により抑制率を算出した。抑制率=1-被験化合物添加時の平均値/被験化合物非添加時の平均値×100また、抑制率を縦軸に濃度を横軸にプロットすることによって得られた用量反応曲線をもとに、直線回帰によって被験化合物非添加時の50の値に抑制する化合物の濃度IC50nmol/Lを求めた。結果については、下表1に示した。試験例2:hERG電流に及ぼす影響媒体はジメチルスルホキシドを使用し、試験細胞はhERG導入HEK293Cytomyx社で一旦培養し小分けして液体窒素内にて凍結保存した。本試験では融解し継代培養している細胞で継代数30代までのものを使用した。細胞培養においては炭酸ガス培養器BNP-110Mタバイエスペック株式会社を使用し、温度37±1°C,炭酸ガス濃度5.0±0.5、培養液の組成は10牛胎児血清非働化済み、1mmol/Lピルビン酸ナトリウム、0.1mmol/L非必須アミノ酸およびペニシリン100U/mL/ストレプトマイシン100μg/mLを含むMEMMinimumEssentialMediumを基本とし、これに遺伝子発現細胞を選別するためのG418Sulphateインビトロジェンを400μg/mLの濃度になるよう加えたものを使用した。測定用に作製するディッシュ内には、上記培養液にG418Sulphateインビトロジェンを加えないものを使用した。培養液の試薬製造元はインビトロジェン株式会社である。測定用細胞の播種については、継代培養している細胞でコンフルエントになったものを1mmol/LEDTAを含む0.25wwトリプシン溶液インビトロジェン社にて処理し、細胞を剥離後、滅菌済みのコラーゲンコートカバーガラスIWAKI、AGCテクノグラスを敷いたディッシュに播種した。培地交換は測定当日を含め適宜行った。適用経路は灌流法で行った。所定の濃度になるよう被験物質を溶解させた細胞外液組成:塩化ナトリウム:137mmolL、塩化カリウム:4mmolL、HEPES:10mmolL、塩化カルシウム:1.8mmolL、塩化マグネシウム:1mmolL、グルコース:10mmol/L、水酸化ナトリウム溶液にてpH7.4±0.1に調整で細胞を灌流流速:約4mL/minすることにより行った。灌流時間については被験物質適用液に切り替え後4分経過した時点で作用が認められなければ、次の濃度を灌流した。作用が認められた場合は、その最大反応が得られるまで灌流した。ただし、作用が認められた場合でも、低濃度の最長灌流時間は10分間とした。適用例数は1例以上とし、細胞播種後、炭酸ガス培養器内で静置させ、カバーガラスに接着したものを使用した。測定方法はホールセルクランプ法にて行った。細胞は,細胞外液組成:塩化ナトリウム:137mmolL、塩化カリウム:4mmolL、HEPES:10mmolL、塩化カルシウム:1.8mmolL、塩化マグネシウム:1mmolL、グルコース:10mmol/L、水酸化ナトリウム溶液にてpH7.4±0.1に調整にて灌流した灌流速度:約4mL/min。ガラス電極は抵抗値2~6MΩのものを用い、電極内には、電極内液組成:塩化カリウム:130mmolL、塩化マグネシウム:1mmolL、EGTA:5mmolL、HEPES:10mmolL、ATP:5mmol/L、水酸化カリウム溶液にてpH7.2±0.1に調整を充填した。細胞は,電極下のパッチ膜を破ったのち,パッチクランプ用ソフトpCLAMP9AxonCNS、MolecularDevicesを介してパッチクランプ用アンプEPC8、HEKAにより-80mVに膜電位を固定した。下図のように20mV、持続時間1.5秒および、-40mV、持続時間1.5秒の試験パルスを15秒に1回持続的に与えた。テール電流のピーク値が500pA以上の安定した電流が得られたのち1分以上経過してから、被験物質を適用した。細胞および細胞を播種したカバーガラスは,適用毎に取り替えた。灌流槽内の灌流液温度は24±2°Cとした。<試験パルス>得られた電流はパッチクランプ用アンプを介してパッチクランプ用ソフトにてコンピュータ上に記録した。評価項目はテールピーク電流とした。テールピーク電流の解析は解析ソフトClampfit9[AxonCNS],MolecularDevicesを用いて行った。適用直前および各濃度の被験物質適用液による暴露終了時のそれぞれ2波形について解析を行い、テール電流のピーク値を求めた。いずれのデータも以下の式に従い抑制率を求めた。抑制率100-[適用後の電流値適用前の電流値]×100濃度が1μMにおける各被験物質の抑制率を下表1に示す。試験例3:DBA/1JマウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎に対する作用ウシII型コラーゲンコラーゲン技術研修会から購入100~200μgを結核死菌H37Raを含むフロイントの完全アジュバントシグマ-アルドリッチ社製と混合して作製したエマルジョンを、6~7週齢の雄性DBA/1Jマウス日本チャールスリバー株式会社の尾根部皮下に免疫し、3週間後にウシII型コラーゲンをフロイントの不完全アジュバントシグマ-アルドリッチ社製と混合して作製したエマルジョンを追加免疫することによって関節炎を発症させた。被験化合物を、05カルボキシメチルセルロースシグマ-アルドリッチ社製に懸濁または溶解させて、01~10mg/kg体重の用量で、経口ゾンデを用いて、追加免疫の当日から3週間、1日1回反復経口投与した。本モデルにおいて、四肢の関節炎の症状について、それぞれ以下の判断基準に基づいて0から4のスコアで評価した:0、変化なし;1、1つの関節のみの浮腫;2、2つ以上の関節の浮腫、あるいは足全体の軽度の浮腫;3、足全体の重度の浮腫;4、足全体の重度の浮腫と関節の強直、不動化。なお、それぞれのマウスの関節炎のスコアは、四肢のスコアの合計で表した最大:16点。最終投与の翌日に、軟X線撮影装置株式会社オーミックを使用してマウスの四肢の軟X線写真を撮影し、顕微鏡下での観察によって関節破壊を評価した。四肢のそれぞれの指において、関節破壊を認めない場合を0点、1ヵ所以上の関節破壊を認めた場合を1点として判定し、各マウスの関節破壊スコアを、四肢のそれぞれの指のスコアの合計最大:20点で表した。関節炎スコアおよび関節破壊スコアについて、各群n=6~8ごとに平均値および標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照として、ダネット多重比較法で統計解析し、p値が005以下の場合、有意であると判定した。代表的な化合物は表2に示した用量以上で有意な関節炎抑制作用を示した。"