"a1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程;b2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を過剰のクロロスルホン酸と反応させて2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を再結晶する工程;c2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとカップリングさせて2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成する工程;d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及びe場合により工程dの生成物を再結晶する工程;を含む、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法。工程aの還元的アミノ化が有機溶媒中、還元剤の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸、及び触媒を伴う水素からなる群より選ばれる、請求項2に記載の方法。工程bの反応が共溶媒の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。共溶媒がジクロロメタン、クロロホルム及び12-ジクロロエタンからなる群より選ばれる、請求項4に記載の方法。工程cが有機溶媒の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。有機溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、12-ジクロロエタン、メチルt-ブチルエーテル及びトルエンからなる群より選ばれる、請求項6に記載の方法。工程dにおいて形成される塩が薬学的に許容しうる塩である、請求項1に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項1に記載の方法。工程dにおける塩形成性酸が2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項1に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む請求項10に記載の方法。a1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、還元剤の存在下、そして有機溶媒中でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程;b2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により共溶媒の存在下で過剰のクロロスルホン酸と反応させて2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を再結晶する工程;c2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を、有機溶媒中で--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとカップリングさせて2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成する工程;、d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及びe場合により工程dの生成物を再結晶する工程;を含む、請求項1に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項12に記載の方法。工程dにおける塩形成性酸が2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項12に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項14に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによる2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩の製造方法。2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させる工程を含む、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法。反応が共溶媒の存在下で行なわれる、請求項17に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとカップリングさせることによる2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法。2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造された生成物。化合物2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩。従って、本発明は、高純度の2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド及びその塩を工業的スケールにおける使用に適した比較的高収量で製造する方法を提供する。本発明は、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド及びその塩の製造に有用である下に記載された合成中間体、例えば式IIの化合物、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHXに関する。式IIの化合物は、スルホニルクロリド置換基として同じ分子上に第三級アミンを含むため、この化合物は驚くほど安定である。発明の詳述定義及び略語上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される:EtOAc酢酸エチルgグラムkgキログラムLリットルmLミリリットルMTBEメチルi-ブチルエーテルNaBHOAc3ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解される:2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩という用語は、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンと過剰のクロロスルホン酸との反応から形成された2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドの塩のことである。2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩は、塩の混合物でもよい。計算上、当業者は、HX塩をHCI塩とみなしてもよい。薬学的に許容しうるという用語は、安全な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト又は他の哺乳動物との接触に適しており、妥当な便益/リスク比で相応したそれらの化合物、物質、組成物、担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤に関する。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の方法は、a1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程;b2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を過剰のクロロスルホン酸と反応させて2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を再結晶する工程;c2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとカップリングさせて2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成する工程;d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及びe場合により工程dの生成物を再結晶する工程;を含む。本発明の一態様において、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物並びにこのような化合物の製造に有用な中間体の製造方法をスキーム1に説明する:スキーム1:スキーム1に説明したように、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法は、a1234-テトラヒドロイソキノリンをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって式IIIの化合物、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン又はその塩を得;b式IIIの化合物をクロロスルホン酸と反応させて式IIの化合物、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により式IIの化合物を再結晶させ;c式IIの化合物を--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとカップリングさせて式Iの化合物、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成し;d場合により式Iの化合物を溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて式Iaの塩、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド酸付加塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及びe工程dの生成物を場合により再結晶させること;を含む。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の特定の方法は、a1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を還元剤の存在下、そして有機溶媒中でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得;b2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により共溶媒の存在下で過剰のクロロスルホン酸と反応させて2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を再結晶させ;c2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩を有機溶媒中で--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとカップリングさせて2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成し;d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及びe場合により工程dの生成物を再結晶させることを含む。スキーム1について:工程aは、メチルt-ブチルエーテル、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのような適した有機溶媒中、炭素上のパラジウムなどのような触媒と共にギ酸、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素のような還元剤の存在下で、1234-テトラヒドロイソキノリン及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを反応させることによる2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩の形成を伴う。この反応は、還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである場合、約8°Cと約25°Cの間の温度、そして還元剤がメチルt-ブチルエーテル中ギ酸である場合、約55°Cで実施するのが好ましい。一態様において、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンは、酸付加塩、例えば塩酸塩として単離される。2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩は、工程bにおいて、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により非プロトン性の酸に安定な溶媒のような共溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのようなハロゲン化溶媒の存在下;好ましくは約2°Cと約35°Cの間の温度で過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造される。この反応の生成物を場合により再結晶させて位置異性体を除去する。再結晶溶媒は、例えば、硫酸入りのアセトニトリルが含まれる。従って、本発明の一実施態様は、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによる2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩の製造方法である。本発明の別の実施態様は、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させる工程を含む、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法である。本発明の別の実施態様は、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンと過剰のクロロスルホン酸との間の反応生成物を場合により再結晶させることを含む。特定の実施態様は、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造される生成物である。工程cにおいて2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを製造するための2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHXと--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとのカップリングは、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、12-ジクロロエタン、メチルt-ブチルエーテル、及びトルエン中、そして約0°Cと約35°Cの間の温度で実施される。従って、本発明の一実施態様は、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX塩と--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとのカップリングによる2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法である。一態様において、カップリングは、有機溶媒中で実施される。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩並びにその水和物及び溶媒和物には、塩酸のような無機酸又は安息香酸、フマル酸、シュウ酸及びL-酒石酸のような有機酸のいずれかを用いて形成することができる2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの慣用の非毒性塩が含まれる。薬学的に許容しうる塩は、式Iの化合物を適した溶媒又はさまざまな溶媒の組み合わせ中で化学量論量の又は過剰の望ましい塩形成性酸と反応させるような当分野でよく知られた標準方法を用いて得ることができる。例えば、シュウ酸塩は、式Iの化合物をエタノール中に溶解し、そして約1.1当量のシュウ酸を加えて塩を形成させることによって製造することができる。本発明の一態様において、フマル酸塩が得られる。好ましい態様において、フマル酸塩は、ジフマレート一水和物塩である。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、場合により再結晶させる。適した再結晶溶媒としては、例えばトルエン又はアセトンのような貧溶媒の存在下のイソプロパノール又はエタノールが含まれる。本発明の別の態様は、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化する工程をさらに含む上記の方法。一態様において、方法は、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化する工程を含む。式IVの化合物、--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンは、スキーム2に説明したように製造してもよい。スキーム2スキーム2、工程1により、ラセミ体の2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンをエタノール、メタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール及び水との組み合わせを含むそれらの組み合わせ中で2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンをジ-p-トルオイル-D-酒石酸のようなキラル分割剤と合わせることによって分割する。好ましくは、溶媒は、エタノールと水の組み合わせである。反応は、好ましくは約0°Cと混合物の還流温度付近の間の温度、そしてより好ましくは約100°Cより下の温度で実施される。ラセミ体の2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン出発物質は、商業的に入手可能であるか例えば、AnichemLLCAmericanCustomChemicalsIncAcrosAldrichから又はそうでない場合、当業者によく知られた方法に従って製造してもよいTurnerSCEsbenshadeTABennaniYLHancockAABioorgMedChemLett20031321312135参照。工程2は、工程1の生成物、例えば、--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン、O,O’ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩を、濃HCl、HBr、H2SO4又はH3PO4のような強酸、及びt-ブチルメチルエーテル、酢酸イソプロピルなどのような無極性溶媒の二相混合物中、室温付近と約100°Cの間の温度で溶解することによる分割剤の除去を含む。所望の生成物は、t-ブチルメチルエーテル又はイソプロピルアセテートのような非極性溶媒を用いて酒石酸のような酸を除去することによって単離してもよい。一態様において、--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンは、塩として水溶液中で単離される。別の態様において、--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン塩の酸性溶液は、水酸化ナトリウムのような濃縮された強塩基の添加により塩基性にし、蒸留可能な遊離塩基として--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンを単離することができる。以下の実施例は、スキーム1及び2に記載されたような典型的な合成を示す。これらの実施例は、具体例でしかないことが理解され、そして本発明の範囲をどのようにも制限しようとするものではない。実施例1--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン、O,O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩の製造エタノール10370mL及び水2080mLを混合することによって水性エタノールの保存溶液を調製した。O,O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸1624g,4.203mol及び上記水性エタノール9050mLの保存溶液の一部の混合物を窒素雰囲気下、約65°Cで撹拌した。別途、ラセミ体の2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン700g,5.35molを水性エタノール保存溶液の一部3400mLに溶解した。次いで、温度を約65°Cに維持して添加中に固形物が形成されないようにアミン溶液を酒石酸溶液に滴加した。反応物を約65°Cで30分間保持した後、約0°Cに冷却した。沈殿を濾過によって集めた。水気がなくなるまで、集めた固形物に窒素流を通した。固形物をエタノール15950mL/水2457mLから再結晶させて無色の固形物として所望の生成物を得た:1322.4g44,鏡像体過剰率>99.5実施例2--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンの製造HCl296mL,3.55mol及び水517mLの溶液を--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン、O,O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩900g,1.75mol及びMTBE3.2L混合物に加えた。45分間撹拌した後、層を分離した。さらにMTBE1.6Lを水層に加えた。約10分間撹拌した後、層を分離した。撹拌しながら、50水性NaOH476mL,9.19molを約35分かけて酸性の水層に加えた。混合物を約35分間撹拌し、次いで10°Cに冷却した。有機層を分離し、そして減圧で蒸留して所望の--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン206g92を得た。実施例3式IIIの化合物:2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンHClの製造1234-テトラヒドロイソキノリン359.6g,Flukaから、NaBHOAc3686.7g、及びMTBE5.4Lの混合物を冷却し、そしてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド328.8g,Aldrichからを約30分間かけて加えながら撹拌し、添加中にわたって反応温度を約8.8°Cと21.1°Cの間に維持した。反応物を20°Cで約2時間撹拌した。冷却して温度を約20°Cで保持しながら50水性NaOH259gをH2Oで1.1Lに希釈して調製した溶液を加えた。さらなる水素放出が観察されなくなるまで、反応物を30分間撹拌した。層を分離し、そして有機層をH2O2×2Lで洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、そして乾燥剤を濾過によって除去した。撹拌し、そして温度を約20°Cに維持しながら、HClガス103gを溶液中にバブリングして塩酸塩の沈殿を生成させた。塩を濾過によって集め、MTBE4Lで洗浄し、そして乾燥して所望の生成物1637gを得た。実施例4式IIの化合物:2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHXの製造冷却により温度を-1.8°Cと2.8°Cの間に維持しながら、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリンHCl1.10kg及びCH2Cl25.5Lを含む反応器にクロロスルホン酸2.48Lを約1時間かけて加えた。クロロスルホン酸を添加した後、反応物を10°Cに温まるのにまかせ、ここでそれを約2.5時間保持した。反応物を2時間かけて35°Cまで温まるのにまかせ、それから35°Cで1時間保持した。次いで、反応物を20°Cで一夜維持した。ポット温度が65°Cに達するまでCH2Cl2を蒸留によって除去した。反応容器を室温で一夜維持した。混合物をMTBE16.5L及び2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX10gの種晶の懸濁液にゆっくり加え、温度を20~25°Cの間に保持した。約30分後、生成物を濾過によって集め、オフホワイトの固形物を得た。所望の生成物を単離するため、固形物をアセトニトリル6.5L及び濃H2SO432mLと混合し、そして混合物を70°Cに加熱した。生成した溶液をゆっくり冷却した。固形物を濾過によって単離し、アセトニトリル2Lですすぎ、そして乾燥して所望の生成物863.7gを得た。2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHXの種晶は、上記の方法を考慮して当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHXは、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。実施例5式Iの化合物:2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造2-シクロヘキシルメチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドHX477.7g及びCH2Cl24.78Lのスラリーを約5°Cに冷却した。温度が9°Cより下に保たれる速度でCH2Cl2370mL中の--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン185.1gの溶液を加えた。添加が終了したら、反応物を25°Cに温まるのにまかせた。約4時間後、溶媒を減圧で除去すると粘稠な油が残った。週末にかけて放置した後、4°Cの冷たい室中、N2雰囲気下で、油を水2.8L中のK2C03452gの溶液、続いてEtOAc6.5Lで処理した。二相混合物を30分間撹拌した後、水層を除去した。有機層を水3×3Lで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させると2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド488.5gが粘稠な油として残った。実施例6式Iaの化合物:2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物の製造SDA3Cエタノール1056mL中の2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド532g,1.27molの溶液を水624mL中のフマル酸302g,2.60molの懸濁液に加えた。生成した溶液をアセトン4Lで希釈してから冷却し、そして粉砕された2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物4.2gを用いて種添加した。種添加した後、混合物を撹拌して結晶を成長させてからさらにアセトン1990mLで希釈した。冷却した後、生成物を濾過によって集め、そしてアセトン1.500Lで洗浄した。アセトンをフィルター乾燥機に少しずつ装填することによって濾過を実施した。アセトン1.5Lの各部分を装填した後、撹拌を2.6rpmに変え、生成物とアセトンとの良好な接触を確保した。窒素パージして真空残留圧力400mbarにした40°Cの真空オーブン中で生成物を乾燥し、そして空気中、室温で再び水和させて2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物684.7g85.8を得た。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物の種晶は、当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物は、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。"