次の一般式またはその塩の化合物:[式中、R1は、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、S2OH、S2C16アルキルおよびMここで、Mは1価または2価のカチオンを表すから選択され;R2は、CXR1部分と同じ環B原子に結合し、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、tC37シクロアルキル、tアリール、tヘテロサイクリル、tヘテロアリール、NH2、NH、N2、CN、OH、C16アルコキシ、SO2H、SO2C16アルキル、SH、SC16アルキル、ハロ、ハロC16アルキル、NHOC16アルキル、NHOC3から選択されるか、ここで、それぞれの場合におけるC13アルキル、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C37シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは、任意に、特に、NH2、NH、N2、CN、OH、C16アルコキシ、SO2H、SO2C16アルキル、SH、SC16アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよく、またはR2は、隣接のB環原子と結合し、任意にさらに置換される縮合炭素環もしくは複素環を形成する3もしくは4個の炭素原子または炭素とヘテロ原子の鎖であり;環Aは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールから選択され;環Bは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式812員ヘテロサイクリル、C610アリール、510員ヘテロアリールおよびスピロ2環式812員複素環系から選択されるか;または環Aおよび環Bは、一緒に結合し、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリルおよびスピロ2環式812員複素環系を形成してもよく;Zはそれぞれ独立して、CH、CC13アルキル、COH、COC13アルキル、Cハロ、CハロC13アルキル、CCN、NまたはCnR3ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルキル、C26アルケニル、C26アルケニル、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールであり、R3はそれぞれ任意に置換されていてもよいから選択される、ただし、1個のZは環Aで置換されたCであり;XはO、NHまたはNであり;m、nおよびtはそれぞれ独立して整数0または1であり;X1は、mが0のとき共有結合、スピロ環中心または縮合環結合であり、mが1のとき、任意に置換されたC13アルキレン、任意に置換されたC23アルケニレンおよび任意に置換されたC23アルキニレンであり、ここで、C13アルキレンにおけるそれぞれの炭素原子は、酸素もしくは窒素のヘテロ原子またはCで任意に置き換えられてもよく;X2は、nが0のとき共有結合であるか、またはnが1のとき、任意に置換されたC14アルキレン、任意に置換されたC23アルケニレンおよび任意に置換されたC23アルキニレンから選択され、ここで、C13アルキレンおよびC23アルケニレンにおけるそれぞれの炭素原子は、酸素もしくは窒素のヘテロ原子ここで、窒素原子はHまたはC13アルキルで置換されてもよいまたはCで任意に置き換えられてもよく;Y1およびY2は、それぞれ独立して、C、N、OまたはSから選択され;Y3はCまたはNから選択され;は、場合によって、2重結合または単結合を示し;Alkは、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C36シクロアルキルである]。式Iの請求項1に記載の化合物またはその塩:[式中、Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、COH、COC13アルキル、Cハロ、CハロC13アルキル、CCN、NまたはCnR3ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルキル、C26アルケニル、C26アルケニル、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールであり、ここで、R3はそれぞれ任意に置換されていてもよいから選択され;R1、R2、環A、環B、X、Y1、Y2、Y3、m、およびAlkは、請求項1中の前で定義されたとおりである]。式Iaの請求項2に記載の化合物またはその塩:式中、R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、Y1、Y2、環A、環B、Alk、mおよびnは、請求項2で定義されたとおりである。式Iaの請求項3に記載の化合物またはその塩:式中、D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、CC13アルコキシ、CハロおよびNから選択され;部分は、それぞれ、C13アルキル、C13アルコキシ、ハロ、ハロC13アルコキシ、ハロC13アルキル、OHおよびOから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;qおよびrは、それぞれ、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6である;R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、請求項2または請求項3で定義されたとおりである。式Iaの請求項4に記載の化合物およびその塩:式中、R2、R3、Z1、Z2、X2、n、D1およびD2は、請求項4で定義されたとおりである。式Iaの請求項3に記載の化合物またはその塩:式中、D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、C13アルコキシ、CハロおよびNから選択され;部分は、それぞれ、C13アルキル、C13アルコキシ、ハロ、ハロC13アルコキシ、ハロC13アルキル、OHおよびOから選択される1以上の置換基で任意に置換され;qおよびrは、それぞれ、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6である;R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、請求項2で定義されたとおりである。式Iaの請求項3に記載の化合物およびその塩:式中、D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、C13アルコキシ、CハロおよびNから選択され;R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、請求項2で定義されたとおりである。式Ibの請求項2に記載の化合物およびその塩:式中、R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、Y1、Y2、環A、環B、Alk、mおよびnは、請求項2で定義されたとおりである。次の化合物からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその塩:1152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;2152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル2メチルピペリジン2カルボン酸;3152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4ヒドロキシ3メチルピペリジン3カルボン酸;4152713ベンゾチアゾール5イル2ピリジル4メチルピペリジン4カルボン酸;5152713ベンゾチアゾール5イル3メチル2ピリジル4メチルピペリジン4カルボン酸;6152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;7157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;8152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;9152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル34ジメチルピペリジン4カルボン酸;10152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;111527ピラジン2イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;12152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;13157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;14157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;15152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;16157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;17152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;18152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;191527オキサゾール2イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;201527チアゾール5イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;211527チアゾール4イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;221527ヘキシ1イニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;23152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;24152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;25152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;261527ヒドロキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;2715274チアゾール2イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;281527エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;291527ピラゾール1イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;30152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;31152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;32157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;331527イミダゾール1イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;34152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;35152752ピリジル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;36152713ベンゾチアゾール5イル3フルオロ2ピリジル4メチルピペリジン4カルボン酸;37157エチル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;381527メチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;39157シクロヘキシル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;40152713ベンゾチアゾール5イルピラジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;41152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;42152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;43152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;44157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;45152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;4615213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;471527テトラヒドロピラン4イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;48152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;49152762メチルピリミジン4イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;50152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;51152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;52152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;53152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;54157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;55152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;56152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;57152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;58157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;59152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;60152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;61152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;62157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;63157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;64152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;65157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;66152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;671527ピリミジン4イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;68157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;69157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;701527フロ32cピリジン4イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;711573シアノ42ピリジル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;721527メトキシイミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;73157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;74157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;751572チアゾール5イル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;76152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;77152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;78157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;79152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;80152716オキソピリミジン4イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;81152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;8215752ピリジル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;83152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;84152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;85152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;86152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;87157シクロプロピル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;881527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;89152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;90157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;911527エチルカルバモイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;92157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;93152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;941527CメチルNカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;951527NヒドロキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;96157NエトキシCメチルカルボンイミドイル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;97157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;984エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;994エチル1527ピラジン2イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;100157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボン酸;1014エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;1024エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;1034エチル152713ベンゾチアゾール5イル2ピリジルピペリジン4カルボン酸;104157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボン酸;105157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボン酸;1064エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;107157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボン酸;1084エチル152713ベンゾチアゾール5イルピラジン2イルピペリジン4カルボン酸;1094エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;1104エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;1114エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;1124エチル152713ベンゾチアゾール5イルピラジン2イルピペリジン4カルボン酸;1134エチル15213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;1144エチル1527モルホリノ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;1154エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;1164エチル1527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;117152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;1181527ピラジン2イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;119157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;120152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;121152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;122152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;123157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;124157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;125152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;126157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;127152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4プロピルピペリジン4カルボン酸;1284アミノ152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;129152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4フェニルピペリジン4カルボン酸;1304シアノ152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;131152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4ヒドロキシピペリジン4カルボン酸;132152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メトキシピペリジン4カルボン酸;133152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルスルホニルピペリジン4カルボン酸;1344ベンジル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;135152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4フルオロピペリジン4カルボン酸;1364アリル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;137152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4イソプロピルピペリジン4カルボン酸;138152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルスルファニルピペリジン4カルボン酸;1394アリル1527ピラジン2イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;140152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4ピペリジン4カルボン酸;141152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4ピペリジン4カルボン酸;142152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4ピペリジン4カルボン酸;1434シクロプロピル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;14415272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;145152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;146152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;1471527メチルアミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;14815272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;149152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;150157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;15115272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;15215272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;15315272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;154152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;155152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;156152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;157152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;158152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;159152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;160152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルメチル4メチルピペリジン4カルボン酸;1611524フルオロ713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸;162152エチルカしかしながら、抗生物質耐性の継続的出現は、新規なクラスの抗生物質が開発され続けることおよび細菌のトポイソメラーゼを阻害する代替化合物が必要とされることを要求する。WO2007148093およびWO2009074812は、細菌のジャイレース活性を阻害する化合物を記載している。本出願人は、今、α置換カルボキシレートまたはアミドを含む炭素環または複素環を含む、一つのクラスの関連化合物を確認した。このクラスの化合物は、生理的に許容なpHでの高められた溶解性、特に、静脈内投与に対する有利な溶解性および/または有利な薬物動態特性を含む、多くの利点を有するように思われる。要旨第一の観点によれば、次の一般式またはその塩が提供される:[式中、R1は、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、S2OH、S2C16アルキルおよびMここで、Mは1価または2価のカチオンを表すから選択され;R2は、CXR1部分と同じ環B原子に結合し、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、tC37シクロアルキル、tアリール、tヘテロサイクリル、tヘテロアリール、NH2、NH、N2、CN、OH、C16アルコキシ、SO2H、SO2C16アルキル、SH、SC16アルキル、ハロ、ハロC16アルキル、NHOC16アルキル、NHOC3から選択されるか、ここで、それぞれの場合におけるC13アルキル、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C37シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは、任意に、特に、NH2、NH、N2、CN、OH、C16アルコキシ、SO2H、SO2C16アルキル、SH、SC16アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよく、またはR2は、隣接のB環原子と結合し、任意にさらに置換される縮合炭素環もしくは複素環を形成する3もしくは4個の炭素原子または炭素とヘテロ原子の鎖であり;環Aは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールから選択され;環Bは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式812員ヘテロサイクリル、C610アリール、510員ヘテロアリールおよびスピロ2環式812員複素環系から選択されるか;または環Aおよび環Bは、一緒に結合し、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリルおよびスピロ2環式812員複素環系を形成してもよく;Zはそれぞれ独立して、CH、CC13アルキル、COH、COC13アルキル、Cハロ、CハロC13アルキル、CCN、NまたはCnR3ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルキル、C26アルケニル、C26アルケニル、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールであり、R3はそれぞれ任意に置換されていてもよいから選択される、ただし、1個のZは環Aで置換されたCであり;XはO、NHまたはNであり;m、nおよびtはそれぞれ独立して整数0または1であり;X1は、mが0のとき共有結合、スピロ環中心または縮合環結合であり、mが1のとき、任意に置換されたC13アルキレン、任意に置換されたC23アルケニレンおよび任意に置換されたC23アルキニレンであり、ここで、C13アルキレンにおけるそれぞれの炭素原子は、酸素もしくは窒素のヘテロ原子またはCで任意に置き換えられてもよく;X2は、nが0のとき共有結合であるか、またはnが1のとき、任意に置換されたC14アルキレン、任意に置換されたC23アルケニレンおよび任意に置換されたC23アルキニレンから選択され、ここで、C13アルキレンおよびC23アルケニレンにおけるそれぞれの炭素原子は、酸素もしくは窒素のヘテロ原子ここで、窒素原子はHまたはC13アルキルで置換されてもよいまたはCで任意に置き換えられてもよく;Y1およびY2は、それぞれ独立して、C、N、OまたはSから選択され;Y3はCまたはNから選択され;は、場合によって、2重結合または単結合を示し;Alkは、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C36シクロアルキルである]。一つの態様において、本化合物は式Iの化合物またはその塩である:[式中、Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、COH、COC13アルキル、Cハロ、CハロC13アルキル、CCN、NまたはCnR3ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルキル、C26アルケニル、C26アルケニル、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールであり、ここで、R3はそれぞれ任意に置換されていてもよいから選択され;R1、R2、環A、環B、X、Y1、Y2、Y3、m、およびAlkは、一般式により前で定義されたとおりである]。第二の観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩の投与を、細菌感染症に罹患している対象に投与することを含む、該感染症の治療方法が提供される。好ましい態様において、投与は、静脈内投与、経口投与またはそれらの組合せである。第三の観点によれば、菌感染症の治療に使用のための、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩が提供される。第四の観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩を含む抗菌剤が提供される。第五の観点によれば、式Iの化合物またはその塩を含む組成物が提供される。一つの態様において、前記組成物は医薬組成物であり、前記塩は医薬的に許容な塩である。第六の観点によれば、ジャイレース阻害剤として使用のための、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩が提供される。第七の観点によれば、式IIaの中間体:とLnR3前駆体部分をカップリングして、式Iの化合物を形成する工程を含むか、あるいは式IIbの中間体:を一般式の前駆体部分:とカップリングして、式Iの化合物を形成する工程を含む、式Iの化合物の製造方法が提供される;ここで、R1、X、R2、m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、nおよびR3は、式Iに対して定義されたとおりであり、Lは適当な反応基である。一つの態様において、本方法は、その塩を形成する工程をさらに含む。第八の観点によれば、式IIIaの前駆体を式IVaのボロン酸中間体:とカップリングして、式Iの化合物を形成する工程を含むか、あるいは式IVbのボロン酸中間体:をハロnR3前駆体部分とカップリングして、式Iの化合物を形成する工程を含む、式Iの化合物の製造方法が提供される;ここで、R1、X、R2、m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、nおよびR3は、式Iに対して定義されたとおりであり、B2はボロン酸2またはピナコールボランである。一つの態様において、本方法は、その塩を形成する工程をさらに含む。第九の観点において、細菌の増殖を阻害するのに十分な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩を、基体の細菌汚染部位に適用することを含む、基体の細菌汚染を処置する方法が提供される。図1~8において、X軸は時間時間を意味し、Y軸は血漿濃度ngmLを意味する。詳細な説明本発明は、1以上の有利な医薬的性質を示す新しいクラスの化合物の発見に基づいている。具体的には、このクラスの化合物は、標的ジャイレース酵素活性を示した。従って、一つの態様において、式Iの化合物は、ジャイレースの活性の調節、具体的にはジャイレース阻害剤として役立つ。このクラスの化合物は、抗菌活性、具体的には、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌およびヘモフィリ、例えば黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌、化膿連鎖球菌およびインフルエンザ菌のようなグラム陽性および/またはグラム陰性のクラスの菌株に対して抗菌活性も示す。それゆえ、本発明に関与する化合物は、細菌感染症または細菌汚染の処置、例えば、とりわけグラム陽性感染症および市中肺炎の処置に役立つ。したがって、一つの態様において、式の化合物は、グラム陽性菌種によって引き起こされる細菌感染症の治療に役立つ。もう一つの態様において、式の化合物は、グラム陰性菌種によって引き起こされる細菌感染症の治療に役立つ。抗菌耐性の発現は、特に、病院環境で一般的である。それゆえ、入院患者は、特に、細菌の耐性菌による感染の危険性がある。病院環境において、抗菌剤のIV投与が、しばしば、好ましいか、または要求される投与の形態である。従って、抗菌剤において化合物の溶解度が、IV投与のための抗菌剤の開発で特に重要である。抗菌剤の立証された良好な生物学的利用能および薬物動態プロファイルは、例えばIVから経口に変更するような、投与の代替方法を容易にするために、その他のものの中で考慮すべき重要なことでもある。それゆえ、同じようなIVおよび経口のPKプロファイルを示す化合物は、活性成分の同じ用量を、両方の投与経路で投与することができるという点で有利である。このタイプのPKプロファイルは、患者が最初の13日間そこらで細菌感染を抑えるIV投薬、続いて治療の進行を完結するための経口投薬からの恩恵をうけることを可能にする、IV経口変更治療に対して理想的である。式Iの化合物が、高い~非常に高い溶解度を示すことが見出された。このことは、α置換カルボキシレートまたはアミド、具体的には、α置換カルボン酸の特長を有しない化合物との比較で非常に顕著である。式の化合物は、良好な生物学的利用能と有利な薬物動態プロファイルも示した。本明細書で用いられるとき、ハロまたはハロゲンの用語は、フッ素フルオロ、塩素クロロ、臭素ブロモまたはヨウ素ヨードを意味する。本明細書で用いられるとき、単独またはNHまたはN2のように化合物の用語の中のいずれかで用いられるアルキルの用語は、必要に応じて、1~3、1~6または1~10個の炭素原子を有する、1価の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。例えば、好適なアルキル基は、次のものに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、nブチル、secブチル、tertブチル、ペンチル、2メチルブチル、3メチルブチル、nヘキシル、2、3もしくは4メチルペンチル、2エチルブチル、nヘキシルまたは2、3、4もしくは5メチルペンチルを含む。ハロアルキルの用語は、1以上のハロ置換基を有するアルキル基を意味する。1、2または3個のハロ置換基が特に好ましい。例えば、CF3は、CHF2と同様にハロアルキル基である。アルコキシの用語は、C16アルコキシを含み、化合物の残基にアルキル基を結合させるかあるいは炭化水素鎖に沿って位置する酸素原子を有するアルキル基を意味する。カルボキシレートの用語は、カルボン酸およびカルボン酸エステルを含み、ここで、エステルの用語は、例えば、C16アルキル、アリールまたはアルクアリール基で水素が置き換えられたカルボン酸を意味する。本明細書で用いられるとき、アルケニルの用語は、C26アルケニルを含み、炭素原子間に1以上の2重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。好適なアルケニル基は、次のものに限定されないが、エテニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含む。本明細書で用いられるとき、アルキニルの用語は、C26アルキニルを含み、1以上の3重結合を含む直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。好適なアルキニル基は、次のものに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含む。本明細書で用いられるとき、シクロアルキル、炭素環式および炭素環式基は、環状炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキル基は、次のものに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。本明細書で用いられるとき、アリールの用語は、C6C10芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。アルキルアリールの用語は、例えばベンジルを含む。単独または複合語中で用いられるとき、複素環、複素環式およびヘテロサイクリルの用語は、非芳香族残基を与えるように、1以上の炭素原子および必要に応じてそれに結合した水素原子がヘテロ原子に置き換えられる、単環、多環、縮合もしくは共役した炭化水素残基を含む。原子間の結合は飽和または不飽和であってもよい。好適なヘテロ原子はO、NおよびSを含む。2以上の炭素原子が置き換えられる場合、2以上の同じヘテロ原子または異なるヘテロ原子によってであってもよい。複素環式基の好適な例は、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジル、ピぺラジニル、アゼパン、モルホリノ、キノリニル、イソキノリニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、22ジメチル13ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、スルタムのような環状スルホンアミド等を含みうる。ヘテロアリールの用語は、次のものに限定されないが、O、NおよびSから選択される1以上のヘテロ原子を含む、5または6員のヘテロ芳香族環を含む。ヘテロアリール基の好適な例は、フラニル、チオフェニル、テトラゾリル、123トリアゾリル、124トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チオジアゾリル等を含む。前記ヘテロ芳香族環は、5または6員の芳香族またはヘテロ芳香族環と縮合し、9または10員の2環式芳香環系、例えば、ベンゾフラン、ピロロピリミジン、フロピリジン等を形成してもよい。特に指定のない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、C1C3アルキル、C23アルケニル、C23アルキニル、C3C6シクロアルキル、C6アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1C3アルキルヘテロサイクリル、C1C3アルキルヘテロアリール、C1C3アルキルOH、アルキルアリール、OH、OC1C3アルキル、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2C1C3アルキル、CONH2、CONH、CN2、CF3およびCHF2のようなハロC13アルキル、OCHCF2およびOCF3のようなハロC13アルコキシ、O、CC13アルキル、CハロC13アルキル、NH2、NHまたはN2の1以上で任意に置換されていてもよい。例えば、任意に置換されたアリール基は、4メチルフェニルまたは4ヒドロキシフェニル基でありえ、任意に置換されたアルキル基は、2ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルでありうる。任意のアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロサイクリルまたはへテロアリール置換基のそれぞれは、任意に置換もされうる。例えば、窒素ヘテロ原子を含むヘテロサイクリルおよびヘテロアリール基は、C13アルキルのようなアルキル基で任意に置換されるとき、該アルキル基は、あらゆる利用可能な炭素原子および/または窒素環原子上に存在しうる。任意の置換基の例は、適当な酸素および窒素保護基も含むProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraGreeneandPeterWuts第3版WileyInterscience1999参照。態様が、今、記載される。本化合物の一つの態様は、式の化合物またはその塩:式中、R1、R2、環A、環B、X、X1、X2、Y1、Y2、Y3、m、n、t、およびAlkは、一般式により前で定義されたとおりであり;Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、COH、COC13アルキル、Cハロ、CハロC13アルキル、CCN、NまたはCnR3ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルキル、C26アルケニル、C26アルケニル、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールであり、ここで、R3はそれぞれ任意に置換されうるから選択される。一つの態様において、Mは、医薬的に許容なカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、トリエチルアミンから形成される塩のようなアルキルアンモニウム、エタノールアミンを用いて形成されるもののようなアルコキシアンモニウムおよびエチレンジアミン、コリンまたはアルギニン、リシンもしくはヒスチジンのようなアミノ酸から形成される塩を含む。一つの態様において、R1は、Hまたはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択されるC13アルキル、好ましくはHである。もう一つの態様において、R2は、C16アルキルまたはC37シクロアルキル、好ましくはC13アルキルまたはシクロプロピル、より好ましくはメチル、エチル、nプロピルおよびイソプロピル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。一つの態様において、XはOである。もう一つの態様において、XはNHである。好ましくは、XはOである。一つの態様において、Y1およびY2は、それぞれ独立して、NまたはSであり、好ましくは、一方がNで、他方がSであり、より好ましくは、Y1がNであり、Y2がSである。もう一つの態様において、Y1およびY2は、それぞれ独立して、NまたはOであり、好ましくは、一方がNで、他方がOであり、より好ましくは、Y1がNであり、Y2がOである。もう一つの態様において、Y1およびY2は、それぞれ独立してNである。さらにもう一つの態様において、Y1はNであり、Y2はCHである。一つの態様において、Y3はCである。代替の態様において、Y3はNである。好ましくは、Y3はCである。さらにもう一つの態様において、Alkは、C16アルキル、好ましくはC13アルキル、最も好ましくはエチルである。さらにもう一つの態様において、mは0であり、X1は共有結合または縮合環結合である。好ましい態様において、mが0のとき、X1は共有結合である。さらなる態様において、X1が共有結合であるとき、環Bは、好ましくは窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された5または6員の複素環式基もしくはヘテロアリール基であり、5または6員の複素環式基の場合、好ましくは窒素ヘテロ原子がX1への結合点である。もう一つの態様において、mは1であり、X1は、CNHもしくはNHC、NH、CH2NH、NHCH2、N、CH2N、NCH2、メチレン、エチレン、プロピレンおよびCOからなる群から選択される。好ましくは、X1は、メチレン、NH、NおよびCから選択される。X1が、NHまたはN、最も好ましくはNHであるとき、環Bは、好ましくは、任意に置換されたC37シクロアルキルまたは任意に置換されたC6アリール、好ましくは任意に置換されたシクロヘキシルである。一つの態様において、Z1、Z2およびZ3の一つ、好ましくはZ2および/またはZ3、最も好ましくはZ3はCnR3である。さらなる態様において、CnR3はCHでない。一つの態様において、nは0であり、X2は共有結合である。もう一つの態様において、nは1であり、X2は、O、C、C16アルキレン、好ましくはC13アルキレン、最も好ましくはCH2、C16アルキルO、好ましくはC13アルキルO、最も好ましくはCH2O、C16アルキルNH、好ましくはC13アルキルNH、最も好ましくはCH2NH、C16アルキルN、好ましくはC13アルキルN、最も好ましくはCH2N、C26アルケニレン、好ましくはC23アルケニレン、C26アルキニレン、好ましくはC23アルキニレン、CH2N、NH、N、好ましくはN、CNH、CN、好ましくはCN、NHC、CNONOまたはCNOおよびCHNOから選択される。一つの態様において、R3は、任意に置換されたC37シクロアルキル、好ましくはC36シクロアルキル、任意に置換された56員複素環、任意に置換された56員ヘテロアリールおよび任意に置換された9員複素環からなる群から選択される。好ましい、任意に置換されたC36シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。好ましい、任意に置換された56員複素環は、テトラヒドロピラン、ピペリジニル、モルホリニルおよびジヒドロイソオキサゾリルを含む。好ましい、任意に置換された56員ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含む。好ましい、任意に置換された9員複素環はピロロピリミジンおよびフロピリジンを含む。特に好ましい態様において、R3は任意に置換された56員ヘテロアリールである。なおさらに好ましい態様において、R3は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される、任意に置換された6員ヘテロアリールである。任意に置換された2または4ピリミジニルが最も好ましい。もう一つの態様において、R3は、H、ハロ、OH、CN、任意に置換されたC16アルコキシ、任意に置換されたC16アルキルおよびC13ハロアルキル、好ましくはCF3およびCHF2を含むC12ハロアルキルから選択される。一つの態様において、X2は、CNONOまたはCNOまたはCHNOであり、R3は、Hまたは任意に置換されたC16アルキルである。もう一つの態様において、nは0であり、X2が存在しない。さらにもう一つの態様において、R3は、1以上、好ましくは1または2の独立して選択される任意の置換基で任意に置換されうる。R3上の好適な任意の置換基は、次のものに限定されないが、C16アルキル、ハロ、C16ハロアルキル、CN、OH、C16アルコキシ、アミノ基およびN2を含む、フェニル、O、CO2H、CO2C13アルキル、NHCOC13アルキル、OSO2C13アルキル、56員ヘテロアリールおよび56員ヘテロサイクリルを含み、ここで、それぞれの任意の置換基は、さらに任意に置換されうる。もう一つの態様において、R3は無置換である。一つの態様において、環Aは、任意に置換された6員アリール、または任意に置換された5もしくは6員のヘテロアリール基である。さらなる態様において、環Aは、好ましくは窒素を含む、任意に置換された5または6員ヘテロアリール基であり、さらに具体的には、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。特に好ましい態様において、環Aは、任意に置換されたピリジル、ピリミジニルおよびピラジニル、より好ましくはピリジルおよびピリミジニル、最も好ましくはピリミジニルである。もう一つの態様において、環Bは、任意に置換されたC37シクロアルキル、または任意に置換された4、5、6もしくは7員の複素環式基、好ましくは任意に置換されたC56シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、または任意に置換された5もしくは6員の複素環式基、好ましくは6員の複素環式基である。さらなる態様において、環Bは、窒素および/または酸素を含む複素環式基であり、ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパン、イソオキサゾリルおよびモルホリニルを含み、さらに具体的には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパン、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択される。ピペリジニルが特に好ましい。一つの態様において、環Aおよび/または環Bは、C13アルキル、OH、O、ハロおよびC13アルコキシ、好ましくはメトキシから独立して選択される、1以上、好ましくは1または2の任意の置換基で任意に置換されうる。一つの態様において、環Bは、パラ位においてR1XCR2部分で置換される。特定の態様において、基R2環Bm環Aは、式:の基である。好ましい態様において、XはOであり、R1はHであり、R2はC16アルキル、好ましくは、メチル、エチル、nプロピルおよびイソプロピルから選択されるC13アルキル、最も好ましくはメチルである。一つの態様において、式Iaの化合物またはその塩が提供される:式中、R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、Y1、Y2、環A、環B、Alk、mおよびnは、式Iで定義されたとおりである。さらなる態様において、式Iaの化合物およびその塩が提供され、ここで、R1は、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニルおよびMから選択され、より好ましくは、R1は、H、C13アルキル、C23アルケニルおよびMから選択され、最も好ましくは、R1はHであり;環Aは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、環Aは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、C6アリールおよび56員ヘテロアリールから選択され;環Bは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、環Bは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、C6アリールおよび56員ヘテロアリールから選択されるか;または環Aおよび環Bは一緒に結合して、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキルまたは飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリルを形成しもよくZ1およびZ2は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、COC13アルキル、Cハロ、CハロC13アルキル、CCNまたはNから選択され、より好ましくは、Z1およびZ2は、それぞれ独立して、CH、Cハロ、COCH3またはNから選択されY1およびY2は、それぞれ独立して、N、OまたはS、より好ましくはNまたはSから選択され、最も好ましくは、Y1はNであり、Y2はSであり;mは0であり、X1は、共有結合もしくは縮合環結合、好ましくは共有結合であるか、またはmが1のとき、好ましくは、X1はCH2、C、NHまたはNから選択され;Alkは、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルケニル、好ましくはC16アルキル、より好ましくはC13アルキル、最も好ましくはエチルであり;nR3は前で定義されたとおりである。一つの態様において、式Iaの化合物が提供され、ここで、X2は、CH2Nアルキル、C23アルキニレン、NH、N、CNH、NHC、CNONOおよびCHNOから選択される。一つの態様において、式Iaの化合物が提供され、ここで、R3は、任意に置換されたC36シクロアルキル、任意に置換された56員複素環、任意に置換された56員ヘテロアリールおよび任意に置換された9員複素環からなる群から選択される。もう一つの態様において、式Iaの化合物が提供され、ここで、R3は、H、C12アルキルおよびC12ハロアルキルから選択される。さらなる態様において、式Iaの化合物またはその塩が提供される:式中、D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、CC13アルコキシ、CハロおよびNから選択され;部分は、それぞれ、C13アルキル、C13アルコキシ、ハロ、ハロC13アルコキシ、ハロC13アルキル、OHおよびOから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;qおよびrは、それぞれ、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6である;R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、式IまたはIaで定義されたとおりである。さらにもう一つの態様において、式Iaの化合物またはその塩が提供される:式中、D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、C13アルコキシ、CハロおよびNから選択され;部分は、それぞれ、C13アルキル、C13アルコキシ、ハロ、ハロC13アルコキシ、ハロC13アルキル、OHおよびOから選択される1以上の置換基で任意に置換され;qおよびrは、それぞれ、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6である;R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、式IまたはIaで定義されたとおりである。さらにもう一つの態様において、式Iaの化合物またはその塩が提供される:式中、D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、C13アルコキシ、CハロおよびNから選択され;R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、式IまたはIaで定義されたとおりである。さらにもう一つの態様において、式Iaの化合物またはその塩が提供される:式中、R2、R3、Z1、Z2、X2、n、D1およびD2は、前で定義されたとおりである。好ましい態様において、D1およびD2は、独立してNまたはCHであり、好ましくは、D1またはD2の少なくとも1つがNであるか、またはD1およびD2の両方がNである。もう一つの態様において、R2はC13アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。一つの態様において、式Ia、Ia、Ia、Ia、Iaの化合物またはそれらの塩が提供され、ここで、R1は、HまたはC16アルキル、好ましくはC13アルキルであり、最も好ましくは、R1はHであり;R2は、C16アルキル、好ましくはC13アルキル、最も好ましくはメチル;C26アルケニル、好ましくはC3アルケニル;tC37シクロアルキル、好ましくはtC36シクロアルキル;tアリール、好ましくはtアリール、より好ましくはtフェニル;tヘテロサイクリル、好ましくはtヘテロサイクリル;NH2;NH、好ましくはNH;N2、好ましくはN2;CN;OH;C16アルコキシ、好ましくはC13アルコキシ;SO2H;SO2C16アルキル、好ましくはSO2C13アルキル;SH;SC16アルキル、好ましくはSC13アルキル;ハロ;ハロC16アルキル、好ましくはハロC13アルキル、より好ましくはハロC12アルキルから選択され;ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは、それぞれ、NH2、NH、N2、CN、OH、C16アルコキシ、SO2H、SO2C16アルキル、SH、SC16アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基で、さらに任意に置換され;R3は、任意に置換された飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、R3は、任意に置換された飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、C6アリールおよび56員ヘテロアリールから選択され、最も好ましくは、R3は、任意に置換された56員ヘテロアリールであり;D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、CHまたはNから選択され、好ましくは、D1、D2、D3およびD4のいずれかの1つまたは2つはNであり、残りはCHであり、より好ましくは、式Ia、IaおよびIaの化合物の場合、D1および/またはD3は、好ましくはNであり、式Iaの化合物の場合、D1および/D4は、好ましくはNであり;qおよびrは、それぞれ、0、1、2、3、4または5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて、3、4または5であり、好ましくは、qおよびrは合わせて4であり;mは0であり、X1は共有結合であるか、またはmは1であり、X1は、CNHもしくはNHC、NH、CH2NH、NHCH2、N、CH2N、NCH2、メチレン、エチレン、プロピレンおよびCOからなる群から選択され;好ましくは、X1はメチレン、NH、NおよびCから選択され;nは0であり、X2は共有結合であるか、nは1であり、X2は、O、C、C16アルキレン、好ましくはC13アルキレン、最も好ましくはCH2、C16アルキルO、好ましくはC13アルキルO、最も好ましくはCH2O、C16アルキルNH、好ましくはC13アルキルNH、最も好ましくはCH2NH、C16アルキルN、好ましくはC13アルキルN、最も好ましくはCH2N、C26アルケニレン、好ましくはC23アルケニレン、C26アルキニレン、好ましくはC23アルキニレン、CH2N、NH、N、好ましくはN、CNH、CN、好ましくはCN、NHC、CNONOまたはCNOおよびCHNOから選択され;好ましくは、X2は、CNONOまたはCNOまたはCHNOであり、R3は、Hまたは任意に置換されたC16アルキルである。一つの態様において、Z1およびZ2は、CHおよびNから独立して選択される。もう一つの態様において、Z1およびZ2はそれぞれCHである。さらにもう一つの態様において、Z1またはZ2の一方はNであり、他方はCHである。さらにもう一つの態様において、Z1およびZ2は、それぞれ独立して、CH、CハロおよびCC13アルコキシから選択され、より好ましくは、Z1またはZ2の一方はCHであり、他方はCハロ、より好ましくはCFまたはCC13アルコキシ、好ましくはメトキシである。もう一つの態様において、式Ibの化合物およびその塩が提供される:式中、R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、Y1、Y2、環A、環B、Alk、mおよびnは、式Iで定義されたとおりである。さらなる態様において、式Ibおよびその塩が提供される、ここで、R1は、H;C16アルキル、好ましくはC13アルキル;S2OHまたはS2C16アルキル、好ましくはS2C13アルキルから選択され;環Aは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、環Aは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、C6アリールおよび56員ヘテロアリールから選択され;環Bは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールから選択され、さらに好ましくは、環Bは、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、C6アリールおよび56員ヘテロアリールから選択されるか;または環Aおよび環Bは、一緒に結合し、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキルまたは飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリルを形成してもよく;Z1およびZ2は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、COC13アルキル、Cハロ、CハロC13アルキル、CCNまたはNから選択され、より好ましくは、Z1およびZ2は、それぞれ独立して、CH、CハロまたはNから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、N、OまたはS、より好ましくはNまたはSから選択され;mは0であり、X1は共有結合または縮合環結合であり;Alkは、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルケニル、好ましくはC16アルキル、より好ましくはC13アルキル、最も好ましくはエチルである。一つの態様において、式Ibの化合物が提供される、ここで、X2は、CH2Nアルキル、C23アルキニレン、NH、N、CNH、NHC、CNONOまたはCHNOである。一つの態様において、式Ibの化合物が提供される、ここで、R3は、任意に置換されたC56シクロアルキル、任意に置換された56員複素環テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルを含む、任意に置換された56員ヘテロアリールピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含むおよび任意に置換された9員複素環ピロロピリミジンおよびフロピリジンを含むからなる群から選択される。もう一つの態様において、式Ibの化合物が提供される、ここで、R3は、H、C12アルキル、C12ハロアルキルから選択される。もう一つの態様において、式Ibの化合物またはその塩が提供される:式中、D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、CH、CC13アルキル、CハロまたはNから選択され;部分は、それぞれ、C13アルキル、C13アルコキシ、ハロ、ハロC13アルコキシおよびハロC13アルキル、OHならびにOから選択される1以上の置換基で任意に置換され;qおよびrは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6であり;R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、式IまたはIbに対して定義されたとおりである。もう一つの態様において、式Ibの化合物が提供される、ここで、R1は、H;C16アルキル、好ましくはC13アルキル;S2OHまたはS2C16アルキル、好ましくはS2C13アルキルであり;R2は、C16アルキル、好ましくはC13アルキル;C26アルケニル、好ましくはC3アルケニル;tC37シクロアルキル、好ましくはtC36シクロアルキル;tアリール、好ましくはtアリール、より好ましくはtフェニル;tヘテロサイクリル、好ましくはtヘテロサイクリル;NH2;NH、好ましくはNH;N2、好ましくはN2;CN;OH;C16アルコキシ、好ましくはC13アルコキシ;SO2H;SO2C16アルキル、好ましくはSO2C13アルキル;SH;SC16アルキル、好ましくはSC13アルキル;ハロ;ハロC16アルキル、好ましくはハロC13アルキル、より好ましくはハロC12アルキルから選択され、ここで、tは整数0または1であり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは、それぞれ、NH2、NH、N2、CN、OH、C16アルコキシ、SO2H、SO2C16アルキル、SH、SC16アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基でさらに任意に置換され;R3は、任意に置換された、飽和もしくは不飽和の単環式C37シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C810シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式810員ヘテロサイクリル、C610アリールおよび510員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、R3は、任意に置換された、飽和もしくは不飽和の単環式37員複素環、C6アリールおよび56員ヘテロアリールから選択され、最も好ましくは、R3は任意に置換された56員ヘテロアリールであり;D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、CHまたはNから選択され、好ましは、D1、D2、D3およびD4のいずれかの1つまたは2つはNであり、残りはCHであり;qおよびrは、0、1、2、3、4または5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて3、4または5であり、好ましくはqおよびrは合わせて4であり;mは0であり、X1は共有結合であり;nは0であり、X2は共有結合である。一つの態様において、Z1およびZ2はCHおよびNから選択される。もう一つの態様において、Z1およびZ2はそれぞれCHである。さらに、もう一つの態様において、Z1またはZ2の一方はNであり、他方はCHである。さらに、もう一つの態様において、Z1およびZ2は、CHおよびCハロから選択され、好ましくは、Z1またはZ2の一方はCHであり、他方はCハロ、好ましくはCFである。式I、Ia、Ia、Ia、Ia、Ia、IbおよびIbのいずれか一つの化合物のもう一つの態様において、nR3は、56員のN含有ヘテロアリールまたはオキシム基NOおよびCHNOから選択され、nは1であるであり、ここで、ヘテロアリール基またはオキシム基の少なくとも1つの窒素は、6員環との連結点に隣接している。例えば、nR3がピリジンであれば、ピリジンの窒素は、6員環への連結炭素に対してオルトにある。もう一つの態様において、式Iの化合物は、実施例1~234の化合物のいずれかからなる群から選択される化合物またはその塩である。もう一つの態様において、式Iの化合物は、生理的pH74で、高い~非常に高い溶解度を含む、増大された溶解度を示す。特に好ましい態様において、本化合物の溶解度は、生理的pH74で非常に高い。本発明の実例化合物の溶解度を次の表に示す。比較目的のため、本発明者らは、最も活性な化合物、すなわち、前に出願された出願人の関連出願、WO2007148093およびWO2009074812において、Aの範囲の活性Eフェカーリスに対するMIC活性<025μgmLを示す化合物の溶解度を測定した。いずれの場合にも、これらの化合物は、次の表に示されるように、pH74で低い~中程度の溶解度を示しただけだった。本発明の選択された化合物は、pH4~pH9の生理学的に許容なpHの範囲での最大溶解度を測定するための試験もされた。それぞれの化合物の溶解度が、pH4、74および9で測定され、その最大溶解度を、その溶解度を示したpHと共に表に示す。理論で拘束されることを望まず、環B上のα置換カルボキシレートまたはアミド部分が、増大された溶解度および/または有利な薬物動態プロファイルを有する化合物を提供するということが考えられる。非α置換比較化合物AおよびB図1を含んで、選択された実例化合物の薬物動態静注および経口プロファイルが、動物モデルマウスおよび/またはラットアッセイで測定された。図2~8に示されるように、式のα置換化合物は、それらの増大した生物学的利用能および減少したクリアランス速度で示されるように有利な薬物動態プロファイルを示す。本化合物は、IVと経口で同じような薬物動態プロファイルも示し、そのことにより、有効なIV経口投薬の可能性を提示する。したがって、一つの態様において、本化合物は、静脈内もしくは経口でまたはそれらの組合せで投与される。もう一つの態様において、本化合物は、静脈内投与のために製剤化される。さらに、もう一つの態様において、本化合物は、経口投与のために製剤化される。もう一つの態様において、式Iの化合物は、医薬的に許容な塩を含む塩の形態であってもよい。塩の形態の実例が次の表で提供される。好ましくは、式Iの化合物の塩は、医薬的に許容な塩であるが、非医薬的に許容な塩も、それらが医薬的に許容な塩の製造における中間体として役立つので、本発明の範囲の中にあると理解されるであろう。好適な医薬的に許容な塩は、次のものに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸のような医薬的に許容な無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸のような医薬的に許容な有機酸の塩を含む。塩基塩は、次のものに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムのような医薬的に許容なカチオンと一緒に形成される塩、トリエチルアミンから形成される塩ようなアルキルアンモニウム、エタノールアミンと一緒に形成される塩のようなアルコキシアンモニウムおよびエチレンジアミン、コリンまたはアルギニン、リシンもしくはヒスチジンのようなアミノ酸から形成される塩を含む。医薬的に許容な塩のタイプおよびそれらの形成に関する一般的情報は、当業者に公知であり、HandbookofPharmaceuticalsaltsPHStahlCGWermuth第1版2002WileyVCHのような一般的教科書に記載されている。塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイドのような低級アルキルハライド;ジメチルおよびジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸等のような作用剤で4級化されうる。ヒドロキシ基は、酢酸および22ジメチルプロピオン酸のような低級アルキルカルボン酸を含む群と一緒にエステル化、またはメチルスルホン酸のようなアルキルスルホン酸を含む群と一緒にスルホン化されうる。式Iの化合物は、不斉中心を有しうる、それゆえ、1以上の立体異性体の形態で存在することができることが認識されるであろう。したがって、本発明は、1以上の不斉中心での実質的に純粋な異性体の化合物、例えば、約95または97eeのような約90eeより大きい、または99eeより大きい化合物、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いる不斉合成、またはキラル分割により製造されうる。この発明は、式Iの化合物のプロドラッグも含む。遊離のアミン、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに変換されうる。プロドラッグは、アミノ酸残基または2以上例えば、2、3または4のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボン酸基と共有的に結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、3文字記号により一般的に示される20の天然に存在するアミノ酸を含み、4ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通じて式Iの前記の置換基に共有的に結合しているカーボネート、カーバメート、アミドおよびアルキルエステルの化合物も含む。プロドラッグは、式Iの化合物の遊離のヒドロキシにリン酸素結合によって結合した、酸、酸の塩またはエステルのような式Iの化合物のホスフェート誘導体も含む。本発明は、細菌感染症に罹患している対象への、式Iの化合物または医薬的に許容なその塩の投与を含む、細菌感染症の治療方法を提供する。本発明の化合物は、あらゆる好適な手段、例えば経口的、皮下、静脈内、筋肉内もしくは嚢内注入によるような非経口的、または注入法例えば、無菌注射可能な水もしくは非水溶液または懸濁液としてにより投与されうる。好ましい態様において、投与は、静脈内投与、経口投与またはそれらの組合せである。本発明は、細菌感染症の治療における使用のための、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩も提供する。式Iの化合物またはその塩を含む組成物も提供される。好ましくは、前記組成物は、医薬的に許容な担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む。本発明の組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られた技術により、例えば、慣用の固体もしくは液体のビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与様式に適したタイプの医薬的添加剤例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、着香剤等を用いて製剤化される。医薬製剤は、経口、直腸、鼻、頬側および舌下を含む局所、膣または筋肉内、皮下、静脈内を含む非経口投与用または吸入もしくは吹込による投与に適した形態の製剤を含む。したがって、本発明の化合物は、慣用の補助剤、担体または希釈剤と共に、医薬組成物およびその投薬単位の形態中に入れられ、そのような形態で、あらゆる経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセル剤のような固体として、または溶液、懸濁液、乳液、エリキシルもしくはそれらを充填されたカプセル剤としての液体として、直腸投与用の坐剤の形態;または皮下を含む非経口使用のための無菌注射溶液の形態で用いられうる。ヒトのような霊長類に加えて、その他の種々の哺乳動物が本発明の方法により治療されうる。例えば、次のものに限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたはその他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯動物もしくはマウス種を含む哺乳動物が、治療されうる。しかしながら、本方法は、鳥類例えばニワトリのようなその他の種にも実施されうる。前記方法で処置される対象は、次のものに限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたはその他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯動物もしくはマウス種を含む哺乳動物で、好ましくはヒト、男性または女性である。有効量の用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こすであろう対象組成物の量を意味する。本明細書中で用いられる組成物の用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定量での特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を含むことが意図される。医薬的に許容なによって、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と共存できなければならないこと、およびその受容者に有害であってはならないことが意味される。~の投与およびまたは~を投与することの用語は、処置の必要な個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解されるべきである。この発明の化合物の投与のための医薬組成物は、都合よく単位投与形態で提示され、薬学の技術分野でよく知られたいずれかの方法により製造されうる。全ての方法は、活性成分を1以上の付属の成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分を液体の担体もしくは微粉化した固体の担体または両方と均一にかつ密接に会合させ、必要なら、次いで該生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾病の過程または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で用いられる組成物の用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定量での特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を含むことが意図される。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる、前記で挙げられた公知の技術により製剤化されうる。無菌の注射可能な製剤は、例えば13ブタンジオールの溶液のような、非毒性の非経口で許容な希釈剤または溶媒の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容なビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンガー溶液および等張食塩液がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、無菌の固定油が慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性の固定油が用いられうる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の製造において役立つことを見出す。細菌感染症の治療または予防において、適当な投与量レベルは、一般的に、1日当たり、患者の体重1kg当たり約001~500mgであり、それは単回または複数回の用量で投与できる。経口投与に対して、好ましくは、本組成物は、10~1000ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬の回数は、変化しうるし、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病状の重篤度、ならびに治療を受ける受容者を含む種々の因子に依存するであろうことが理解されるであろう。本発明の化合物は、一般的に、式Iの化合物を形成するために、式IIaの中間体をLnR3前駆体部分とカップリングすることにより製造されうるか:あるいは、式Iの化合物を形成するために、式IIbの中間体:を一般式:の前駆体部分とカップリングすることにより製造できる;ここで、R1、X、R2、m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、nおよびR3は、式Iに対して定義されたとおりであり、Lは反応基である。当業者は、好適なカップリング条件およびL部分の選択に精通しているだろうけれども、特に好適なカップリング条件は、スズキおよびスティルのカップリング条件を含む。XR1がOHであるを有する式Iの化合物は、エステル保護された中間体、すなわちXR1がOアルキルまたはその他の好適な保護基および続く脱保護により形成されうることも理解されるであろう。本発明の化合物は、一般的に、式Iの化合物を形成するために、好適なカップリング条件下、式IIIaの前駆体を式IVaのボロン酸中間体とカップリングすることによっても製造することができる:あるいは、式Iの化合物を形成するために、式IVbのボロン酸中間体をハロnR3前駆体部分とカップリングする工程を含むことによっても製造することができる:ここで、R1、X、R2、m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、nおよびR3は、式Iに対して定義されたとおりであり、B2はボロン酸2またはピナコールボランである。好適なカップリング条件および反応基Lは、スズキカップリングおよびスティルカップリングの条件を含みうるが、それらは当業者によく知られている。スズキカップリング条件下で好適な反応基Lは、ボロン酸B2およびピナコールボランのようなボロン酸部分B2を含む。スティルカップリング条件下で好適な反応基Lは、Sn3のようなスタンニル化された部分を含む。熟練した受取人は、ハロ部分は、詳細に記載されたカップリング条件で、脱離基として働くこと、および、それゆえ、トリフレートのような代替の好適な脱離基で置き換えることができることを理解するであろう。熟練した受取人は、ハロのような脱離基および反応基Lは、前駆体あるいは中間体のいずれかに存在しうることも理解するであろう。すなわち、中間体がハロのような脱離基を含むとき、反応基は、中間体がカップリングされようとする前駆体部分に存在するであろうし、別の方法では、前駆体が脱離基を含むとき、前駆体と中間体が、前記のような好適な条件下でカップリングすることができるように、反応基は中間体上に存在するであろう。一つの態様において、式IIa、IIb、IvaおよびIVbから選択される中間体が提供される。一つの態様において、式IIIaの前駆体または一般式:の前駆体が提供される。もう一つの態様において、式Iの化合物は、カップリング条件下、前駆体実施例1~32のいずれかからなる群から選択される前駆体を、中間体実施例1~17のいずれかからなる群から選択される中間体とカップリングすることによって形成される。さらにもう一つの態様において、中間体実施例1~17のいずれかからなる群から選択される中間体が提供される。さらにもう一つの態様において、前駆体実施例1~32のいずれかからなる群から選択される前駆体が提供される。本明細書に記載された発明は、具体的に記載されたもの以外の変化および修飾を起こしやすいことを、当業者は理解するであろう。本発明は、限定なしに、次の実施例を参照することにより、今、記載される。化合物合成1HNMRスペクトルは、BrukerAvanceDRX400AC200またはAM300分光計のいずれかで記録された。スペクトルは、対照として残留溶媒ピークを用いて、重水素化溶媒中で記録された。ケミカルシフトは、多重度を同定するための次の規約:s、d、t、q、pmおよび前に付けられたbrを用いて、百万分の一で、δスケールで示される。マススペクトルは、MicromassPlatformQMSまたはThermoFinniganLCQAdvantage分光計のいずれかで記録された。フラッシュクロマトグラフィーは、4063μmシリカゲル60で行った。自動フラッシュクロマトグラフィーは、CombiFlashシリカゲルカラムを用いるCombiFlash精製システムまたはGraceResolvシリカゲルカートリッジ、GraceRevelerisC18逆相シリカゲルカートリッジもしくはBiotageSNAPC18逆相シリカゲルカートリッジのいずれかを用いるBiotageSP4精製システムのいずれかで行った。分取HPLCは、Gilson215リキッドハンドラーおよびHP1100PDA検出器を有するGilson322ポンプまたはVarianXRsC18100×212mmカラムを用いるAgilent1200Seriesマス検出分取LCMSのいずれかを用いて行われた。特別の定めのない限り、HPLCシステムは、アセトニトリルもしくは水中の006TFAを含むアセトニトリルのいずれか、01TFAを含む水または01ギ酸を含む水を用いる、PhenomenexC8カラムを用いた。反応の間、多くの部分は保護される必要がありうる。好適な保護基は、産業界でよく知られており、ProtectingGroupsinOrganicSynthesisGreeneTWWileyInterscienceNewYork1981のような多くの参考書に記載されている。別に示されていなければ、実施例で用いられる略語は次のとおりである:AcアセチルACNアセトニトリルAIBN2アゾ2メチルプロパンニトリルCEMCEMコーポレーションconc濃縮された濃DCMジクロロメタンDIPEANNジイソプロピルエチルアミンDIEANNジイソプロピルエチルアミンDMAPNNジメチルピリジン4アミンDMFNNジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEtOAc酢酸エチルEt2OジエチルエーテルEtOHエタノールESI電子スプレーイオン化h時間HATU21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC高速液体クロマトグラフィーIPAプロパン2オールLCMS液体クロマトグラフィー連結質量分析LDAリチウムジイソプロピルアミドLHMDSリチウムビスアミドmin分MeCNメチルシアニドMeIヨウ化メチルMeOHメタノールMS質量分析NBSNブロモスクシンイミドNMR核磁気共鳴NOE核オーバーハウザー効果PTFEポリs秒rt室温THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーTMEDANNNNテトラメチレンジアミン中間体の製造中間体12713ベンゾチアゾール5イルボロン酸2アミノ3ブロモ5ニトロフェノール:ACN中の2アミノ5ニトロフェノールの溶液に、撹拌下、30分間かけて臭素を滴下した。得られた混合物を3035°Cで1時間撹拌した。反応の終了後、乾固するまで溶媒を蒸発させた。ヘキサンを加え、痕跡溶媒を除去するために、混合物を蒸発させた。残渣にヘキサンを再度加え、混合物を1時間撹拌し、次いで濾過した。得られる固体をヘキサンで洗浄した。氷冷した水に該残渣を加え、続いてチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下、4045°Cで濃縮し、所望の生成物を得た。3ブロモ5ニトロフェノール:EtOH中の2アミノ3ブロモ5ニトロフェノールの冷却溶液に、10~2°Cで、濃H2SO4を35分間かけて加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで5055°Cに加熱し、続いて30分でNaNO2を少しずつ加え、次いで3時間還流で加熱した。反応の終了後、混合物を3Lまで濃縮し、0°Cに冷却し、続いて冷水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した、半固体の残渣を得た。該残渣を25エーテルヘキサン混合物で処理し、1時間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、所望の生成物を得た。1ベンジルオキシ3ブロモ5ニトロベンゼン:アセトン中の3ブロモ5ニトロフェノールの溶液に、室温で、粉末K2CO3を一回で加え、続いてベンジルブロマイドを30分間かけて加えた。得られた反応混合物を15分間撹拌し、次いで3時間還流で加熱した。反応の終了後、反応混合物をセライトにより濾過し、アセトンを溜去した。そのようにして得られた粗製の残渣を、EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲルで精製し、所望の生成物を得た。3ベンジルオキシ5ブロモアニリン:THF中の1ベンジルオキシ3ブロモ5ニトロベンゼンの溶液に、室温で、SnCl22H2Oを一回で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応の終了後、反応混合物を05°Cに冷却し、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗液体生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程に進めた。Nカルバモチオイルベンズアミド:アセトン中の3ベンジルオキシ5ブロモアニリンの溶液に、室温で、ベンゾイルイソチオシアネートを加えた。反応混合物を15分間撹拌後、固体が析出し、室温で30分間撹拌を続けた。反応の終了後、アセトンを溜去した。ヘキサンを加え、再度濃縮した。濃縮された固体にヘキサンを加え、撹拌下、30分間40°Cに加熱しし、固体を濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、所望の生成物を得た。チオウレア:THF中のNカルバモチオイルベンズアミドの溶液に、室温で、NaOH溶液を加えた。反応混合物を69~70°Cまでで終夜加熱した。反応の終了後、THF層をデカントし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣をEt2Oとヘキサンの混合物で処理し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥し、所望の生成物を得た。5ベンジルオキシ7ブロモ13ベンゾチアゾール2アミン:アセトニトリル中のチオウレアの氷冷懸濁液に、臭素の溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物を05°Cで30分間撹拌し、次いで室温にゆっくりと達するままにし、それにより固体が析出した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応の終了後、固体を濾別し、ヘキサンで広範に洗浄した。固体残渣を氷水に採取し、水性NH3で塩基性にし、510°Cで30分間撹拌した。生じた固体を濾別し、水で洗浄し、高真空中で乾燥し、所望の生成物を得た。1HNMRδ512692698730745および769.LCMS33479MH.13エチルウレア:14ジオキサン中の5ベンジルオキシ7ブロモ13ベンゾチアゾール2アミンの懸濁液に、エチルイソシアネートを加えた。反応混合物を終夜8085°Cに加熱した。反応の終了後、14ジオキサンを溜去し、残渣をヘキサンと一緒に同時蒸発した。残渣を7880°Cで35時間、水で処理した。生じた固体を濾別し、熱水で再度洗浄し、高真空中で乾燥し、灰白色の固体を得、それをヘキサンで洗浄し、所望の生成物を得た。1HNMRδ108318517671715726731747および1082.LCMS40590MH.15ベンジルオキシ713ベンゾチアゾール2イル3エチルウレア:DMF中の撹拌した13エチルウレアに、2トリブチルスタンニルピリジンを加えた。得られた溶液をN2で1520分間パージし、続いてテトラキスパラジウムを加えた。次いで、得られた混合物を、N2雰囲気下、1516時間100°Cに加熱した。反応生成物を4045°Cに冷却し、セライトにより濾過した。セライトベッドをDMFおよび熱いEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を減圧下、6070°Cで濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製し、所望の生成物を得た。1HNMRδ108319526684732743751769795825878および1046.LCMS40530MH.1エチル35ヒドロキシ713ベンゾチアゾール2イルウレア:DCM中の15ベンジルオキシ713ベンゾチアゾール2イル3エチルウレアの撹拌溶液に、メタンスルホン酸を30分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の終了後、反応生成物を減圧下に濃縮した。残渣にEtOAcを加え、該溶液を砕いた氷に注意深く注いだ。飽和NaHCO3溶液を加えることにより、溶液のpHを89に維持し、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。そのようにして得られた残渣をEt2O中、室温で1時間撹拌し、濾過して、所望の生成物を得た。1HNMRδ10832068670746796810876959および1041.LCMS31506MH.2713ベンゾチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネート:DMF中の1エチル35ヒドロキシ713ベンゾトリアゾール2イルウレアの撹拌溶液に、NフェニルビスおよびDIPEAを加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物を減圧下、6070°Cで濃縮した。残渣にEt2Oを加え、蒸発乾固した。そのようにして得られた残渣をEt2Oと一緒に1時間撹拌し、濾過して、所望の生成物を得た。1HNMRδ111320681750778801812835884および1077.LCMS44698MH.2713ベンゾチアゾール5イルボロン酸DMSO中の2713ベンゾチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネートの撹拌溶液に、ビスジボロンおよび酢酸カリウムを室温で加えた。得られた反応混合物を、1520分間N2をパージすることにより脱気し、11ビスフェロセンジクロロパラジウムDCM付加物を加えた。反応混合物をN2で1520分間、再度パージし、次いで90分間、80°Cに加熱した。反応の終了後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥した。固体ケーキを2NNaOH中に採取し、室温で45分間撹拌した。溶液を濾過し、濾液をpH56まで酸性にした。このようにして得られた固体を濾過し、乾燥して、所望の生成物を得た。1HNMRδ110320684741801812825840879および1057.MS34325MH.中間体213エチルウレア2ブロモ46ジニトロアニリン水および酢酸の撹拌混合物に、室温で、24ジニトロアニリンを加え、続いて臭素を30分かけて滴下した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで2時間、100°Cに加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷した水に注ぎ、アンモニア水で塩基性にした。このようにして得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空中で乾燥した。得られた固体をnペンタンで洗浄し、所望の生成物を得た。12ジブロモ35ジニトロベンゼンACN中の2ブロモ46ジニトロアニリンの撹拌溶液に、室温で、亜硝酸tertブチルおよび臭化第二銅を加えた。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、1時間、70°Cに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1NHCl溶液で酸性にし、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。チオシアネート:MeOH中の12ジブロモ35ジニトロベンゼンの撹拌溶液に、室温で、チオシアン酸カリウムを加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下、16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下、3033°Cで濃縮した。このようにして得られた残渣をシリカゲルで精製し、所望の生成物を得た。7ブロモベンゾチアゾール25ジアミン:EtOHおよび水の撹拌混合物に、室温で、チオシアネートを加え、続いてFe粉末を加え、HClを30分かけて滴下した。得られる反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで45分間、80°Cに加熱した。反応の終了後、反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水を加え、pH810に塩基性とした。得られた溶液をセライトベッドに通し、EtOAで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に蒸発した。得られた残渣に水を加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。1HNMRδ516650653および744.LCMS24386MH.7ブロモ5ヨードベンゾチアゾール2アミンN2雰囲気下、78°Cで、THFに、BF3エーテレート708mL281molを加え、続いてTHF中の7ブロモベンゾチアゾール25ジアミンの溶液を20分かけてゆっくりと加えた。次いで、前記溶液に、亜硝酸tertブチルを78°Cで加えた。反応混合物を同温度で40分間撹拌し、次いで50°Cに温めた。Et2Oを加え、同温度で20分間撹拌を続けた。析出した固体を濾過し、次いで0°Cでアセトンに採取し、続いてヨウ化カリウムおよびヨウ素を逐次加え、0°Cで30分間撹拌した。反応の終了後、混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、45°Cで減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を塩基性アルミナで精製し、淡褐色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ750763および791.LCMS35490MH.13エチルウレア14ジオキサン中の7ブロモ5ヨードベンゾチアゾール2アミンの撹拌溶液に、室温で、エチルイソシアネートを加えた。得られる反応混合物を、N2雰囲気下、1012時間、80°Cに加熱した。反応の終了後、溶媒を蒸発し、次いでnヘキサンを加え、蒸発手段を繰り返した。得られた残渣を熱水中、6065°Cで3040分間撹拌し、次いで濾過した。このようにして得られた残渣をEt2Oおよびnペンタンの混液で処理し、濾過して、所望の生成物を得た。1HNMRδ108320673772796および1107.MS4260MH.中間体3エチル14メチルピペリジン4カルボキシレートO1tertブチルO4エチル4メチルピペリジン14ジカルボキシレートTHF中のO1tertブチルO4エチルピペリジン14ジカルボキシレートの溶液を、78°Cに冷却し、続いてLDAを78°Cで滴下した。得られた混合物を同温度で45分間撹拌し、続いて78°CでMeIを滴下した。反応混合物の温度を、室温までゆっくりと上げ、室温で6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液の滴下でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2EtOAc:ヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、液体として所望の生成物を得た。エチル4メチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩:14ジオキサン中のO1tertブチルO4エチル4メチルピペリジン14ジカルボキシレートの氷冷溶液に、HCl14ジオキサン溶液を加えた。該混合物を室温で30分間撹拌した。反応の終了後、溶媒を蒸発させ、褐色の固体物質を得、それを精製しないで次の工程へ進めた。MS17216MH.エチル14メチルピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル4メチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩の溶液に、室温でDIPEAを加えた。得られる混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。混合物を1時間、70°Cまでで加熱した。反応の終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を15EtOAc:ヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体化合物として所望の生成物を得た。1HNMRδ117121140200324411415843.MS32808MH.中間体4エチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートエチル4メチル1ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート14ジオキサン中のエチル14メチルピペリジン4ルボキシレートの溶液に、室温で、酢酸カリウムおよびビスジボロンを加えた。得られた混合物を、1520分間、N2をパージすることにより脱気し、続いてトリスジパラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンを加えた。反応混合物を別の1520分間、再度脱気し、次いで3時間、80°Cまでで加熱した。反応の終了後、反応混合物を室温に冷却し、500mLのEtOAcで希釈した。混合物をセライトに通し、濾液を蒸発させ、粗物質を得、それを精製しないで次の工程で用いた。MS37630MH.エチル1ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート14ジオキサン:MeOH中の13エチルウレアおよびエチル4メチル1ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートの溶液に、室温でリン酸カリウムを加えた。得られた混合物を1520分間、N2をパージすることにより脱気し、続いてテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を別の1520分間、再度脱気し、次いで5時間、80°Cまでで加熱した。反応の終了後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトに通した。濾液を蒸発させ、粗製の残渣を、150MeOH:DCMを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ109120145203316330412425675769786875および1091.MS54711MH.中間体5157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸DMSO中のエチル1ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートの氷冷溶液に、カリウムtertブトキシドを加えた。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応の終了後、水を加え、続いてEtOAcで抽出した。有機層を廃棄し、水層のpHを45までに調整し、次いで熱いEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ1091181412023203334296807707878761095および1246.MS51919MH.中間体615713ベンゾチアゾール2イル3エチルウレアDMF中の5ブロモ2クロロピリミジンの溶液に、52713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルボロン酸およびK3PO4の水溶液を加えた。15分間、N2をパージすることにより、反応混合物を脱気し、続いてビスパラジウムクロライドを加えた。反応混合物を1015分間再度脱気し、次いで2時間、80°Cまでで加熱した。反応の終了後、溶媒を減圧下に蒸発させ、50mLの水を加え、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、5MeOH:DCMを用いる60120Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体化合物を得、それをエーテルで摩砕した。抽出を繰り返すことによってさらなる生成物を得、合わせた全生成物の収量60gを得た。1HNMRδ11232068374680817840850882935および1061.MS41116MH.中間体713エチルウレアNピバルアミドDCM中の2ブロモ5フルオロアニリン氷冷溶液に、トリエチルアミンを加えた。得られた混合物を0°Cで10分間撹拌し、続いてピバロイルクロライドを加え、次いで、室温で3時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を10EtOAc:ヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として生成物を得た。Nフェニルピバルアミド14ジオキサン中のNピバルアミドの溶液に、室温で、酢酸カリウムおよびビスピナコラートジボロンを加えた。得られた混合物を、1520分間、N2をパージすることによって脱気し、続いてフェロセンジクロロパラジウムDCM付加物を加えた。反応混合物を1520分間、再度脱気し、次いで2時間、100°Cまでで加熱した。反応の終了後、反応混合物を室温に冷却し、500mLEtOAcで希釈した。得られる溶液をセライトに通した。濾液を蒸発させ、粗物質を得、それをさらに精製しないで次の工程へ進めた。MS32224MH.Nフェニルピバルアミドアセトニトリル中のNフェニルピバルアミド溶液に、2ブロモピリジンおよびK2CO3の水溶液を加えた。反応混合物を、15分間、N2をパージすることによって脱気し、続いてテトラキスパラジウムを添加した。混合物を、1015分間、再度脱気し、次いで8時間、80°Cまでで加熱した。反応の終了後、混合物を100mLの氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、20EtOAc:ヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、無色の液体として所望の生成物を得た。Nフェニルピバルアミド酢酸中のNフェニルピバルアミドの溶液に、0°CでNBSを加えた。得られる混合物を50°Cで1時間撹拌した。反応の終了後、混合物を100mLの粉砕した氷に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、2EtOAc:ヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。Nフェニルピバルアミド濃H2SO4中のNフェニルピバルアミドの氷冷溶液に、発煙HNO3を滴下した。得られた混合物を010°Cで1時間撹拌した。反応の終了後、混合物を500mLの粉砕した氷に注ぎ、30分間撹拌し、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗生成物をEt2Oで摩砕し、黄色の固体として所望の生成物を得た。MS39623MH.4ブロモ3フルオロ2ニトロ6アニリンH2SO4の70水溶液中のNフェニルピバルアミドの溶液を、30分間、80°Cまでで加熱した。反応の終了後、混合物を100mLの粉砕した氷に注ぎ、20NaOH溶液でpH6~7まで塩基性にした。析出した固体を濾過し、真空中で乾燥し、黄色の固体として所望の生成物を得た。2ピリジンクロロホルム中の4ブロモ3フルオロ2ニトロ6アニリンの氷冷溶液に、ヨウ素を加え、得られた混合物を0°Cで10分間撹拌し、続いてイソアミルニトリルを加えた。次いで、混合物を5時間、65°Cまでで加熱した。反応の終了後、反応混合物を10重亜硫酸ナトリウムで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、20EtOAc:ヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。3ブロモ2フルオロ6ヨード5アニリンMeOH中の2ピリジン溶液に、0°CでFe粉末を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、続いてNH4Clの水溶液を加えた。次いで、混合物を2時間、80°Cまでで加熱した。反応の終了後、混合物を100mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、6EtOAc:ヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、白色の固体として所望の生成物を得た。Nベンズアミドアセトン中の3ブロモ2フルオロ6ヨード5アニリンの溶液に、ベンゾイルイソチオシアネートを室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応の終了後、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をヘキサンで摩砕し、黄色の固体として所望の生成物を得、それをさらに精製しないで次の工程で用いた。MS42807MH.5ブロモ4フルオロ7ベンゾチアゾール2アミンMeOH中のNベンズアミドの溶液に、NaOHの2N水溶液を0°Cで加えた。反応混合物を80°Cまでで16時間加熱した。反応の終了後、反応混合物を100mLの氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色の固体として所望の生成物を得た。13エチルウレア14ジオキサン中の5ブロモ4フルオロ7ベンゾチアゾール2アミンの溶液に、エチルイソシアネートを室温で加えた。反応混合物を80°Cまでで6時間加熱した。反応の終了後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣に20mLの水を加え、熱いEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色の固体化合物を得、それをエーテルで摩砕し、所望の生成物を得た。中間体813エチルウレア26ジブロモピリジン1オキシドトリフルオロ酢酸中の26ジブロモピリジンの氷冷溶液に、30H2O2溶液を1時間かけて滴下した。反応混合物を洗浄し、16時間、100°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、150Lの水に注ぎ、沈殿物を濾過した。このようにして得られた固体は出発物質であった。濾液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を050MK2CO3溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサンで処理し、次いで濾過し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。26ジブロモ4ニトロピリジン1オキシド硫酸中の26ジブロモピリジン1オキシドの溶液を05°Cに冷却し、続いて硝酸を加えた。反応混合物を同温度で1015分間撹拌し、20時間、6065°Cに加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷した水に注ぎ、アンモニア水溶液で中性にした。得られた溶液を05°Cで10分間撹拌し、次いで濾過し、乾燥して、淡黄色の固体として所望の生成物を得た。26ジブロモピリジン4アミン酢酸中の26ジブロモ4ニトロピリジン1オキシドの溶液に、室温でFe粉末を加えた。得られた反応混合物を1時間、100°Cに加熱した。反応の終了後、減圧下に酢酸を溜去し、残渣をアンモニア水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られる残渣をエーテルおよびヘキサンで処理し、濾過し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。NベンズアミドTHF中の26ジブロモピリジン4アミンの溶液に、ベンゾイルイソチオシアネートを加え、得られた反応混合物を16時間、70°Cに加熱した。反応を終了させるために、さらなる150mLのベンゾイルイソチオシアネートを加え、反応混合物を70°Cで16時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下に蒸留し、残渣を10MeOHエーテル溶液で処理し、次いで濾過し、黄色の固体として所望の生成物を得た。1チオウレアTHFおよびMeOHの混合物中のNベンズアミドの溶液に、200mLの水に溶解したNaOHの溶液を加えた。該混合物を1622時間、70°Cに加熱した。反応後、溶媒を減圧下に蒸留し、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を20EtOAcヘキサンで処理し、最後に濾過し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。46ジブロモチアゾロ54cピリジン2アミンTHF中の1チオウレアの溶液を78°Cに冷却し、続いて、THF中の臭素の溶液を30分かけて滴下した。反応混合物を室温に温まるままにし、20時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、アンモニア水で塩基性にし、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を中性アルミナで精製し、所望の生成物を得、それを最後にヘキサンで摩砕した。1HNMRδ730および859.13エチルウレア14ジオキサン中の46ジブロモチアゾロ54cピリジン2アミンの溶液に、エチルイソシアネートを加え、得られた反応混合物を16時間、80°Cに加熱した。減圧下に溶媒を溜去し、残渣をヘキサンと一緒に同時蒸留した。このようにして得られた固体を熱水中、80°Cで30分間撹拌し、次いで濾過した。該固体物質をシリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。中間体9エチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートエチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをEtOHに懸濁した。該撹拌懸濁液に、NMM、含水ホルムアルデヒドおよびメチルアミン溶液を加えた。次いで、反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。該沈殿物をEtOH、Et2Oで洗浄し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。mz60209および60402MH中間体1017ベンゾdチアゾール2イル3エチルウレア35ジブロモピリダジンPOBr3中の5クロロピリダジン3オンの溶液を4時間90°Cまでで加熱した。反応の終了後、飽和NaHCO3溶液をpH910まで加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ914および79417ベンゾdチアゾール2イル3エチルウレアDMF中の35ジブロモピリダジンの溶液に、27ベンゾチアゾール5イルボロン酸およびK3PO4の水溶液を加えた。反応混合物を、15分間、N2をパージすることにより脱気し、続いてビスパラジウムクロライドを加えた。反応混合物を1015分間、再度脱気し、次いで、80°Cまでで23時間加熱した。反応終了後、混合物を砕いた氷に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、3MeOHDCMを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ1071994882855838821802746717322および111中間体1113エチルウレア1エチル3ウレア6メトキシ13ベンゾチアゾール2アミンを、無水DMSOおよびトリエチルアミン、続いてエチルイソシアネートに溶解した。N2下、該混合物を室温で4時間撹拌し、水でクエンチし、1時間撹拌した。形成した白色の固体を濾過により集め、水で洗い、次いでアセトンで洗浄し、濾液を水性濾液とは別に集めた。固体はアセトンに一部溶けたので、濾液を減圧下に濃縮乾固し、濾過により集めた固体と合わせ、白色の固体として所望の化合物、627gを得た。mz25196MH13エチルウレア1エチル3ウレアをDCMおよびMeOHに懸濁した。臭素を加え、混合物を室温で撹拌した。混合物を合計15時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮乾固した。オレンジ色の固体として所望の化合物、217gを得、さらに精製しないでさらなる反応に、66重量の純度で用いた。mz3299433191MH中間体1252ピリミジン5イル213ベンゾチアゾール7イルボロン酸エチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートエチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをEtOHに懸濁した。Nメチルモルホリン、含水ホルムアルデヒドおよびメチルアミン溶液を加え、反応混合物を室温で16時間、続いて80°Cでさらに4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物を濾過した。沈殿物をEtOH、Et2Oで洗浄し、真空オーブンを用いて乾燥し、所望の生成物を得た。1HNMRδ859778755519443434420352342336328265222212152142129126120mzMH6020604052ピリミジン5イル213ベンゾチアゾール7イルボロン酸エチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、ビスジボロン、PdCl2DCM、酢酸カリウムおよびトルエンを、アルゴン下、マイクロウエーブ反応バイアル中に密封し、130°Cで40分間加熱した。反応混合物をnヘキサンで希釈した後、微粒子のパラジウム残渣を除いた。濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。1HNMRδ863791782520444434421350342333328265221213169138133119mzMH5681中間体1327プロピオニルベンゾdチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネート17プロピオニルベンゾdチアゾール2イル3エチルウレアエチルマグネシウムブロマイドの溶液に、17シアノベンゾdチアゾール2イル3エチルウレアを室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を0°Cで加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。1HNMRδ1062768756750739743732736678521316321105122LCMS38429MH1エチル3ウレアジクロロメタン中の17プロピオニルベンゾdチアゾール2イル3エチルウレアの溶液に、メタンスルホン酸を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、0°Cで氷冷した水を加え、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ10959807437256803153203083014107114LCMS29420MH27プロピオニルベンゾdチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネートDMF中の1エチル3ウレアの溶液に、0°CでDIPEAを加え、混合物を0°Cで15分間撹拌した。Nフェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを0°Cで加え、混合物をゆっくりと室温に温め、次いで終夜撹拌した。反応混合物を水の添加でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をエーテル洗浄により精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ1095810811802803682317332113116108112LCMS42427MH中間体1413エチルウレア35ジブロモ4メトキシアニリン4アミノ26ジブロモフェノールをアセトンに溶解し、暗褐色の溶液を得た。炭酸カリウム、続いてヨードメタンを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下にアセトンを除去し、残渣をEtOAcと水の間で分配した。層の分離を助けるためにメタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩水を加えた。混合物をEtOAc中に抽出した。合わせた有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。放置しておくと結晶化する暗褐色の油状物を得た。該混合物を、クロマトグラフィー、BiotageSP4330gSiカートリッジ、シクロヘキサン中の20EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、褐色の固体として所望の化合物、1131gを得た。mz280032820028402MH235トリブロモ4メトキシアニリン35ジブロモ4メトキシアニリンをDCMに溶解し、DCM中の臭素溶液を滴下した。たくさんのベージュ色の沈殿物が形成した。45分後、混合物をNaHCO3溶液でpH9にクエンチし、層を分離し、水層をDCM中に抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、褐色の固体を得た。混合物をクロマトグラフィー、BiotageSP42×120gSiカートリッジ連続で、シクロヘキサン中の1050EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、いくらかの2356テトラブロモ4メトキシアニリンで汚染された235トリブロモ4メトキシアニリンを得た。カラムクロマトグラフィーをさらに溶出し、出発物質の35ジブロモ4メトキシアニリンを回収した。回収された出発物質の35ジブロモ4メトキシアニリンをDCMに溶解し、DCM中の臭素の溶液を滴下した。該混合物を室温で25時間撹拌した。該混合物をNaHCO3溶液でpH9にクエンチし、層を分離し、水層をDCM中に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。この物質を不純な235トリブロモ4メトキシアニリンと合わせ、クロマトグラフィー、BiotageSP4330gSiカートリッジ、シクロヘキサン中の10EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、オレンジ色の油状物として所望の化合物、995gを得た。mz35793359893619036384MHエチルNカルバモチオイルカーバメート235トリブロモ4メトキシアニリンをアセトンに溶解し、エトキシカルボニルイソチオシアネートを加えた。該溶液を40°Cに加熱した。20分後、淡黄色の沈殿物が形成した。粘稠な混合物を室温に冷却し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣にシクロヘキサンを加え、懸濁液を超音波処理した。PTFEフィルターによる濾過により固体を集め、灰白色のフワフワした固体を得、それを真空オーブン中で乾燥し、灰白色の固体として、所望の化合物、600gを得た。mz48878490804927549480MHチオウレアエチルNカルバモチオイルカーバメートをエチルアミン溶液に溶解し、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮乾固し、灰白色の固体として、所望の化合物を得た。該混合物をさらに精製しないで次の工程で用いた。mz41683418844208342283MH57ジブロモ6メトキシ13ベンゾチアゾール2アミン無水DMSOを、エチルNカルバモチオイルカーバメート、CuOおよび炭酸カリウムの混合物に加えた。該混合物を超音波処理し、次いで、予熱加熱ブロック中、外気下で90°Cに加熱した。55分後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をEtOAc中に抽出し、合わせた有機層を水、次いで塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、混合物をPTFEフィルターにより濾過し、銅塩を除去し、次いで、濾液を減圧下に濃縮乾固した。灰白色の固体として、所望の化合物、208mgを得た。mz337013390134097MH13エチルウレア57ジブロモ6メトキシ13ベンゾチアゾール2アミンを無水DMSOおよびトリエチルアミン、続いてエチルイソシアネートに溶解した。混合物室温で撹拌した。3時間後に、さらなる量のエチルイソシアネートを加えた。375時間後、混合物を水で希釈し、EtOAc中に抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。淡黄色の固体として、所望の化合物、234mgを得た。該物質をさらに精製しないで次の工程で用いた。mz407834098341181MH中間体1557ジクロロ124トリアゾロ15aピリジン2アミンエチルカルバモチオイルカーバメートエトキシカルボニルイソチオシアネートを、14ジオキサン中の46ジクロロピリジン2アミンの溶液に加え、室温で18時間撹拌した。LCMSは所望の生成物を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで共沸し、クリーム色の固体を得、それをEtOAcで摩砕し、白色の固体として、所望の生成物を得た。1HNMRδ12311177886766425128mzMH2938857ジクロロ124トリアゾロ15aピリジン2アミンMeOHEtOH中のヒドロキシルアミン塩酸およびDIEAの撹拌懸濁液に、エチルカルバモチオイルカーバメートを固体として少しずつ加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで80°Cで18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を水で処理し、クリーム色の固体を得、それを濾過し、真空中、40°Cで18時間乾燥し、所望の生成物を得た。1HNMRδ758735644mzMH20315中間体16エチル7ブロモ5クロロイミダゾ12aピリジン2カルボキシレートエチル5アミノ7ブロモイミダゾ12aピリジン2カルボキシレート4ブロモピリジン26ジアミンをEtOHに溶解した。エチルブロモピルベートグレードを加えた。混合物を5時間、還流で加熱した。溶媒を減圧下に蒸発し、暗黄褐色の泡状物質を得、それを200mLの飽和NaHCO3で終夜摩砕した。固体を濾過し、2×10mLの飽和NaHCO3で洗浄し、次いでEtOAcで2回摩砕し、濾過し、空気乾燥し、重量315gの黄褐色の粉末として、所望の生成物を得た。エチル7ブロモ5クロロイミダゾ12aピリジン2カルボキシレート5アミノ7ブロモイミダゾ12aピリジン2カルボキシレートを4MHClに懸濁し、終夜激しく撹拌し、HCl塩を形成した。次いで、この物質を氷/MeOH浴で冷却し、亜硝酸ナトリウムで処理した。該混合物を1時間撹拌し、次いで、~5°Cに温まるままにし、ここで、さらに30分間、撹拌を維持した。ウレアを加え、室温に温めながらさらに1時間撹拌した。混合物を塩基性にするため、固体のNaHCO3をゆっくりと加え、次いで、それをEtOAcで抽出し、濃縮し、充填した。より速く溶出する物質をゴム状物まで濃縮した。LCMSmzM13049中間体1713エチルウレアDMSOおよびジオキサン中の57ジブロモ13ベンズオキサゾール2アミン1の溶液に、トリエチルアミンおよびエチルイソシアネートで処理した。反応混合物を60°Cで24時間撹拌した。その時間後、追加のバッチのエチルイソシアネートおよびトリエチルアミンを加え、混合物を60oCでさらに24時間撹拌した。次いで、水を加え、形成した固体を濾過し、水で洗浄し、次いでEtOAcで摩砕し、灰白色の固体として、所望の生成物を得た。1HNMRδ1125816810809791330322113ESIMImzMH29311JPharmSciVol53p538544に記載された方法により製造。カップリング前駆体の製造前駆体112メチルピペリジン2カルボン酸エチル1ピペリジン2カルボキシレートDMF中のエチルピペリジン2カルボキシレート塩酸塩の溶液に、室温で炭酸カリウムを加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。反応混合物を80°Cまでで3時間加熱した。反応終了後、混合物を100mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発した。粗製の残渣を、150EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として、所望の生成物を得た。MS31408MH12メチルピペリジン2カルボン酸THF中のエチル1ピペリジン2カルボキシレートの氷冷溶液に、NaHを少しずつ加えた。混合物を同温度で45分間撹拌し、続いて0°CでMeIを加えた。反応の温度をゆっくりと室温まで上げ、16時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、氷冷した水を滴下してクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として、所望の生成物を得た。MS30009MH前駆体2メチル14ヒドロキシ3メチルピペリジン3カルボキシレートO1tertブチルO3メチル4オキソピペリジン13ジカルボキシレートDCM中のメチル4オキソピペリジン3カルボキシレート塩酸塩の氷冷溶液に、DMAPを加え、続いてBoc無水物を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、DCMを加え、有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、10EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、粘稠な液体として生成物を得た。MS25832MHO1tertブチルO3メチル3メチル4オキソピペリジン13ジカルボキシレートDMF中のO1tertブチルO3メチル4オキソピペリジン13ジカルボキシレートの溶液を0°Cに冷却し、続いてNaHを少しずつ加えた。得られる混合物を同温度で15分間撹拌し、続いてMeIを0°Cで加え、次いで室温で44時間撹拌した。反応終了後、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、黄色の油状物として生成物を得た。MS27212MHO1tertブチルO3メチル4ヒドロキシ3メチルピペリジン13ジカルボキシレートMeOH中のO1tertブチルO3メチル3メチル4オキソピペリジン13ジカルボキシレートの氷冷溶液に、酢酸を加え、続いてナトリウムシアノボロハイドライドを少しずつ加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了後、水を加え、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、粘稠な液体として生成物を得た。MS27413MHメチル4ヒドロキシ3メチルピペリジン3カルボキシレート塩酸塩14ジオキサン中のO1tertブチルO3メチル4ヒドロキシ3メチルピペリジン13ジカルボキシレートの氷冷溶液に、HClジオキサン溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発し、固体として所望の生成物を得た。MS17413MHメチル14ヒドロキシ3メチルピペリジン3カルボキシレートEtOH中のメチル4ヒドロキシ3メチルピペリジン3カルボキシレート塩酸塩の溶液に、室温でDIPEAを加えた。得られる混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発し、粗製の残渣を25EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として生成物を得た。MS33012MH前駆体3エチル134ジメチルピペリジン4カルボキシレート工程1DMF中の1ベンジル3メチルピペリジン4オンの溶液を0°Cに冷却し、続いてカリウムtertブトキシドを滴下した。得られた混合物を同温度で15分間撹拌し、続いてpトルエンスルホニルメチルイソシアニドおよびEtOHを0°Cで加えた。混合物を50°Cで1時間撹拌し、反応終了後、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、10EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、所望の生成物を得た。MS21515MH工程21ベンジル3メチルピペリジン4カルボニトリルおよび濃HClの溶液を110°Cまでで加熱し、同温度で48時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し、10mLの水を加え、水層のpHを56に調整し、次いで熱いEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発し、粘着性の固体として所望の生成物を得た。MS23416MH工程3EtOH中の1ベンジル3メチルピペリジン4カルボン酸の撹拌溶液に、濃H2SO4を0°Cで加えた。得られた混合物80°Cまでで2時間加熱した。反応終了後、溶媒を濃縮し、反応生成物に10mLの水を加え、水層のpHをNaHCO3を用いて中和し、続いて熱いEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、5EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の油状化合物を得た。MS26225MH工程4THF中のメチル1ベンジル3メチルピペリジン4カルボキシレートの溶液を78°Cに冷却し、続いてLDAを滴下した。得られる混合物を同温度で45分間撹拌し、続いてMeIを78°Cで加えた。反応の温度を室温までゆっくりと上げ、6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液を滴下してクエンチした。次いで、反応混合物をEtOAで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、5EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体化合物を得た。MS27622MH工程5MeOH中のエチル1ベンジル34ジメチルピペリジン4カルボキシレートの撹拌溶液に、水酸化パラジウムを室温で加えた。H2雰囲気下、混合物を室温で6時間撹拌した。反応終了後、混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣を、さらに精製しないで次に進めた。MS18619MHエチル134ジメチルピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル34ジメチルピペリジン4カルボキシレートの溶液に、DIPEAを室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加え、次いで70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発し、粗製の残渣を、10EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。MS34103MH前駆体4エチル14メチルピペリジン4カルボキシレートDMSO中の4メチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩の溶液に、Cs2CO3を室温で加えた。得られる混合物を室温で10分間撹拌し、続いて35ジブロモピリジンを加えた。反応混合物を150°Cで48時間加熱した。終了後、反応混合物を100mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発した。粗製の残渣を、200EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、粘稠な液体生成物を得た。MS32708MH前駆体5エチル35メチル4Hイソオキサゾール5カルボキシレート5ブロモピリジン2カルバルデヒドオキシムMeOH中の5ブロモピリジン2カルバルデヒドの溶液に0°Cで水を加えた。混合物を同温度で10分間撹拌し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩およびNa2CO3の水溶液を加えた。次いで、反応混合物を60°Cまでで1時間加熱した。終了後、混合物を25mLの氷冷した水に注いだ。このようにして沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥し、白色の固体として生成物を得た。MS20112MH5ブロモNヒドロキシピリジン2カルボキシイミドイルクロライドDMF中の5ブロモピリジン2カルバルデヒドオキシムの溶液に、NCSを0°Cで加えた。混合物を同温度で10分間撹拌し、次いで乾燥HClを0°Cで20分間パージした。次いで、反応混合物を25mLの氷冷した水に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥し、白色の固体生成物を得た。MS23493MHエチル35メチル4Hイソオキサゾール5カルボキシレートEtOAc中の5ブロモNヒドロキシピリジン2カルボキシイミドイルクロライドの溶液に、エチルメタクリレートを0°Cで加えた。混合物を同温度で10分間撹拌し、続いてトリエチルアミンを加え、次いで0°Cで1時間撹拌した。終了後、残渣を100mLの氷冷した水に注ぎ、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機物を食塩で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、50EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、白色の固体生成物を得た。1HNMRδ119160341386416787814および879前駆体614フェニルピペリジン4カルボン酸14フェニルピペリジン4カルボニトリルEtOH中の4フェニルピペリジン4カルボニトリルの溶液にDIPEAを室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、10EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として生成物を得た。MS34309MH14フェニルピペリジン4カルボキシアミドHBr酢酸中の14フェニルピペリジン4カルボニトリルの溶液を16時間還流した。反応終了後、混合物を100mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色の固体として所望の生成物を得た。MS36115MH14フェニルピペリジン4カルボン酸6NHCl中の14フェニルピペリジン4カルボキシアミドの溶液を、マイクロウエーブ照射下、20分間、150°Cに加熱した。次いで、反応混合物を100mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ178244316442724to740844および1278前駆体7エチル14シアノピペリジン4カルボキシレートO1tertブチルO4エチル4シアノピペリジン14ジカルボキシレートTHF中のtertブチル4シアノピペリジン1カルボキシレートの溶液を78°Cに冷却し、続いてLDAを滴下し、同温度で45時間撹拌し、続いてエチルクロロホルメートを加えた。反応の温度をゆっくりと室温に上げ、6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液を滴下しクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、7EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物を得た。MS28314MHエチル4シアノピペリジン4カルボキシレート塩酸塩14ジオキサン中のO1tertブチルO4エチル4シアノピペリジン14ジカルボキシレートの氷冷溶液にHClジオキサン溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、固体として生成物を得た。MS18327MHエチル14シアノピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル4シアノピペリジン4カルボキシレート塩酸塩の溶液に、DIPEAを室温で加え、室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を10EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として生成物を得た。1HNMRδ120204222322415432および850前駆体814ヒドロキシピペリジン4カルボン酸1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボン酸6NHCl中の1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボニトリルの溶液を、マイクロウエーブ照射下、120°Cで30分間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下に濃縮し、所望の生成物を得た。MS23616MHメチル4ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートMeOH中の1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボン酸の撹拌溶液に、水酸化パラジウムを加え、得られる混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトに通し、濾液を減圧下に蒸発させ、所望の生成物を得た。MS16018MHメチル14ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートEtOH中のメチル4ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートの溶液に、DIPEAを加え、得られた溶液を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。次いで、反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、10EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として生成物を得た。1HNMRδ164182320364427560および844前駆体914メトキシピペリジン4カルボン酸1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボン酸6NHCl中の1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボニトリルの溶液を、マイクロウエーブ照射下、120°Cで30分間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下に濃縮し、所望の生成物を得た。MS23616MHメチル4ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートMeOH中の1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボン酸撹拌溶液に、水酸化パラジウムを加え、得られた混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間撹拌した。終了後、混合物をセライトに通し、濾液を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、さらに精製しないで次の工程に進めた。MS16018MHメチル14ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートEtOH中のメチル4ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートの溶液に、DIPEAを加え、該溶液を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。次いで、混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、10EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ164182320364427560および84414メトキシピペリジン4カルボン酸DMF中のメチル14ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートの溶液を0°Cに冷却し、続いてNaHを少しずつ加え、該混合物を0°Cで45分間撹拌し、続いてMeIを加えた。反応の温度をゆっくりと室温に上げ、4時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液の滴下によりクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、3EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として生成物を得た。MS33018MH前駆体10エチル14メチルスルホニルピペリジン4カルボキシレート1tertブチル4エチル4ピペリジン14ジカルボキシレートTHF中の1tertブチル4エチルピペリジン14ジカルボキシレート溶液を78°Cに冷却し、続いてLDAを滴下し、同温度で45分間撹拌し、続いてメタンスルホニルクロライドを78°Cで加えた。反応の温度をゆっくりと室温に上げ、6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液の滴下によりクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、30EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物を得た。MS33618MHエチル4ピペリジン4カルボキシレート塩酸塩14ジオキサン中の1tertブチル4エチル4ピペリジン14ジカルボキシレートの氷冷溶液に、HClジオキサン溶液を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、茶色がかった固体物質を得、それをさらに精製しないで次の工程に進めた。MS23611MHエチル14メチルスルホニルピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル4ピペリジン4カルボキシレート塩酸塩の溶液に、DIPEAを室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。次いで、反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、15EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ120162207269369462486および846前駆体11エチル4ベンジル1ピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル4ベンジルピペリジン4カルボキシレートの溶液に、DIPEAを室温で加え、それを室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、4EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ116147200280297408440702to727および843前駆体12エチル14フルオロピペリジン4カルボキシレート1tertブチル4エチル4フルオロピペリジン14ジカルボキシレートTHF中の1tertブチル4エチルピペリジン14ジカルボキシレートの溶液を78°Cに冷却し、続いてLDAを滴下し、該混合物を同温度で45分間撹拌し、続いてNフルオロベンゼンスルホンイミドを78°Cで加えた。反応温度をゆっくりと室温に上げ、56時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液を滴下してクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物を得た。MS27627MHエチル4フルオロピペリジン4カルボキシレート塩酸塩14ジオキサン中の1tertブチル4エチル4フルオロピペリジン14ジカルボキシレートの氷冷溶液に、HClジオキサン溶液を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、茶色がかった固体物質を得、それを精製しないで次の工程へ進めた。MS17620MHエチル14フルオロピペリジン4カルボキシレートEtOH中の4フルオロピペリジン4カルボキシレート塩酸塩の溶液に、DIPEAを室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。次いで、反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、30EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。MS33212MH前駆体13エチル4アリル1ピペリジン4カルボキシレート1tertブチル4エチル4アリルピペリジン14ジカルボキシレートTHF中の1tertブチル4エチルピペリジン14ジカルボキシレートの溶液を78°Cに冷却し、続いてLDA溶液を滴下し、同温度で45分間撹拌し、続いてアリルブロマイドを78°Cで加えた。反応温度をゆっくりと室温に上げ、56時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液を滴下してクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、1EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物を得た。MS29819MHエチル4アリルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩14ジオキサン中の1tertブチル4エチル4アリルピペリジン14ジカルボキシレートの氷冷溶液に、HClジオキサン溶液を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、茶色がかった固体物質を得、それをさらに精製しないで次の工程へ進めた。MS19828MHエチル4アリル1ピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル4アリルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩の溶液にDIPEAを加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。次いで、反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、20EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ119144202227310413429506566および843前駆体14メチル2134566aヘキサヒドロシクロペンタcピロール3aカルボキシレートメチル2ベンジルオクタヒドロシクロペンタcピロール3aカルボキシレートDCM中のメチルシクロペンテ1エンカルボキシレート撹拌溶液に、メチルアミノメチルメタンスルホネートを室温で加え、該混合物を0°Cで15分間撹拌し、続いてトリフルオロ酢酸を滴下した。次いで、該混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、水を加え、続いてEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発した。粗製の残渣を、7EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、単黄色の液体として生成物を得た。MS26016MHメチルオクタヒドロシクロペンタcピロール3aカルボキシレートMeOH中のメチル2ベンジルオクタヒドロシクロペンタcピロール3aカルボキシレートの撹拌溶液に水酸化パラジウムを加え、H2雰囲気下、該混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣をさらに精製しないで次の工程へ進めた。MS17018MHメチル2オクタヒドロシクロペンタcピロール3aカルボキシレートEtOH中のメチルオクタヒドロシクロペンタcピロール3aカルボキシレートの溶液に、DIPEAを室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。反応混合物を70°Cまでで2時間加熱した。終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、70EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、白色の固体として所望の生成物を得た。MS32619MH前駆体15エチル14メチルスルファニルピペリジン4カルボキシレートO1tertブチルO4エチル4メチルスルファニルピペリジン14ジカルボキシレートTHF中の1tertブチル4エチルピペリジン14ジカルボキシレートの溶液を78°Cに冷却し、続いてLDAを滴下し、該混合物を同温度で45分間撹拌し、続いてジメチルジスルフィドを78°Cで加えた。反応温度をゆっくりと室温に上げ、6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液を滴下してクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、5EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物を得た。MS30419MHエチル4メチルスルファニルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩14ジオキサン中のO1tertブチルO4エチル4メチルスルファニルピペリジン14ジカルボキシレートの氷冷溶液に、HClジオキサン溶液を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発し、茶色がかった固体物質を得、それをさらに精製しないで次の工程へ進めた。MS20410MHエチル14メチルスルファニルピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル4ピペリジン4カルボキシレート塩酸塩の溶液に、DIPEAを室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発し、粗製の残渣を、30EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ118170204214350400420および846前駆体16メチル13ピロリジン3カルボキシレートメチル3ピロリジン3カルボキシレート塩酸塩MeOH中の3ピロリジン3カルボン酸の氷冷溶液に、乾燥HClを10分間パージした。該混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、茶色がかった固体物質を得、それを精製しないで次の工程へ進めた。MS19815MHメチル13ピロリジン3カルボキシレートEtOH中のメチル3ピロリジン3カルボキシレート塩酸塩の溶液に、DIPEAを室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、100EtOAcヘキサンを用いる60120Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。MS35402MH前駆体17エチル1メチル4メチルピペリジン4カルボキシレート5ブロモ2ピリミジンCCl4中の5ブロモ2メチルピリミジンの氷冷溶液にAIBNを加え、続いてNBSを少しずつ加え、該混合物を70°Cで30時間撹拌した。反応終了後、DCMを加え、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、所望の生成物を得た。1HNMRδ468および903エチル1メチル4メチルピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル4メチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩の溶液に、DIPEAを室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5ブロモ2ピリミジンを加えた。反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、20EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ109113145200312332362408および894前駆体18メチル14メチルピペリジン4カルボキシレート5ブロモ2クロロ3フルオロピリジン、エチル4メチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩、エチルジイソプロピルアミンおよび1メチルピロリジン2オンをマイクロウエーブ反応バイアルに移入した。該バイアルを封印し、210°Cで15分間加熱した。さらなる量のエチル4メチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩を加え、反応混合物を210°Cでさらに15分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、1MHClを用いてpHを3に調整した後、DCMで抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥し、真空中で濃縮し、茶色の粗油状物を得た。nヘキサン中のDCMで溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより不純な混合物を得、それをnヘキサン中の04EtOAc濃度勾配、4定組成、次いで410EtOAcで溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、所望の生成物を得た。1HNMRδ805760417383375316307219211160150125122mz34503469MH前駆体19エチル14メチルピペリジン4カルボキシレート無水THF中の4ブロモ2フルオロピリジンおよびメチルピペリジンエチルエステルの懸濁液を、トリエチルアミンで処理し、次いでマイクロウエーブ中、150°Cで10分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣をDCMに懸濁し、ヘキサン中の020EtOAcで溶出する、シリカゲルの順相クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油状物として所望の生成物を得た。mz327329MH前駆体20エチル4シクロプロピルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩1tertブチル4エチル4シクロプロピルピペリジン14ジカルボキシレート無水THF中の1tertブチル4エチルピペリジン14ジカルボキシレートの78°Cの溶液に、LHMDSを加え、その間不活性雰囲気下で、反応混合物を30分かけて0°Cに温めた。この溶液を、オーブン乾燥したフラスコ中の無水THF中のアリルパラジウムクロライドダイマー、TMEDAの溶液に、不活性雰囲気下、60°Cで滴下した。一酸化炭素のバルーンを付け、反応混合物を25時間、0°Cで撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物をEt2Oで抽出し、有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。順相クロマトグラフィーにより油状物として所望の生成物を単離した。1HNMRδ416408384272199143133116091041026エチル4シクロプロピルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩1tertブチル4エチル4シクロプロピルピペリジン14ジカルボキシレートを、ジオキサン中の4M塩化水素中、室温で35分間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を高真空中で乾燥し、結晶性固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ422338299282223174129111096050043043036前駆体2114メチルピペリジン4カルボン酸エチル14メチルピペリジン4カルボキシレートをジオキサン中で撹拌し、濃塩酸を加えた。反応混合物を封管中、100°Cで5時間撹拌した。LCMSは酸への90変換を示した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、pHを~5に調整し、この時点で固体が沈殿した。該固体を濾過により集め、乾燥し、黄色の固体として所望の生成物を得た。前駆体22エチル4アリル1ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート14ジオキサン中のエチル4アリル1ピペリジン4カルボキシレートの溶液に、酢酸カリウムおよびビスピナコラートジボロンを室温で加え、該混合物を、1520分間、N2をパージして脱気し、続いてトリスジパラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンを加えた。反応混合物を別の1520分間、再度脱気し、次いで3時間、80°Cまでで加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、500mLのEtOAcで希釈した。混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発し、粗物質を得、それをさらに精製しないで次の工程へ進めた。MS40231MH前駆体23エチル4ピペリジン4カルボキシレート塩酸塩1tertブチル4エチル4ピペリジン14ジカルボキシレートTHF中の1tertブチル4エチルピペリジン14ジカルボキシレートの溶液を78°Cに冷却し、続いてLDAを滴下し、該混合物を同温度で45分間撹拌し、続いてSジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネートを78°Cで加えた。反応温度をゆっくりと室温に上げ、6時間撹拌した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液を加えてクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として生成物を得た。MS32615MHエチル4ピペリジン4カルボキシレート塩酸塩14ジオキサン中の1tertブチル4エチル4ピペリジン14ジカルボキシレートの氷冷溶液に、HCl14ジオキサン溶液を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発し、茶色がかった固体物質を得、それを精製しないで次の工程に進めた。MS22612MH前駆体24エチル7ブロモ2メチル3オキソ34ジヒドロ2Hピリド32b14オキサジン2カルボキシレートDMF中の2アミノ5ブロモピリジン3オールの氷冷溶液にKFを加え、続いてジエチル2ブロモ2メチルマロネートを加え、該混合物を60°Cまでで4時間加熱した。終了後、反応混合物を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。前駆体25エチル14エチルピペリジン4カルボキシレートDMF中のエチル4エチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩および24ジブロモチアゾールの溶液に、トリエチルアミンを室温で加え、該混合物を100°Cに加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでEtOAcおよびMeOHで希釈し、減圧下に蒸発乾固した。粗製の残渣を、EtOAcシクロヘキサンを用いるシリカゲルで精製し、放置で固化する粘稠な油状物として所望の生成物得た。MS3470334901MH前駆体26エチル14エチルピペリジン4カルボキシレートDMF中のエチル4エチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩および25ジブロモチアゾールの溶液にトリエチルアミンを室温で加え、該混合物を100°Cに加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcおよびMeOHで希釈し、次いで減圧下に蒸発乾固した。粗製の残渣を、EtOAcシクロヘキサンを用いる12gのシリカゲルで精製し、粘稠な油状物として所望の生成物を得た。MS3470334901MH前駆体27エチル14エチルピペリジン4カルボキシレート35ジクロロ124チアジアゾールを、THF中のエチル4エチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩およびトリエチルアミンの溶液に加え、室温で1時間撹拌し、懸濁液を得、それを濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色の油状物としてエチル14エチルピペリジン4カルボキシレートを得た。ESIMImz3042MH前駆体28エチル14メチルピペリジン4カルボキシレートDCM中の5ブロモピリミジン2カルボン酸およびDMFの溶液に、オキサリルクロライドを不活性雰囲気下、0°Cで滴下し、該混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を、不活性雰囲気下、減圧下に蒸発させ、残渣をTHFに採取し、続いてDIPEAおよびエチル4メチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩を0°Cで加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、混合物を氷冷した水に注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗製の残渣を、ヘキサン中の40EtOAcで溶出するシリカゲルで精製し、灰白色の半固体として所望の生成物を得た。MS35801MH前駆体29エチル4アミノ1メチルシクロヘキサンカルボキシレートエチル4アミノシクロヘキサンカルボキシレートエタノール中の4アミノシクロヘキサンカルボン酸の氷冷溶液にチオニルクロライドを加え、該混合物を80°Cまでで23時間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下に蒸発し、定量的な収率で所望の生成物を得た。エチル4シクロヘキサンカルボキシレートトルエン中のエチル4アミノシクロヘキサンカルボキシレートの溶液に、Et3Nおよび無水フタル酸を加え、該混合物を、ディーンスターク装置を用いて68時間還流し、水を除去する。反応終了後、溶媒を減圧下に蒸発し、水を加え、室温で30分間撹拌した。このようにして得られた固体物質を真空中の濾過により集め、乾燥し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ784419371271206190169160および123エチル41メチルシクロヘキサンカルボキシレートTHF中のエチル4シクロヘキサンカルボキシレートの溶液を78°Cに冷却し、続いてLDAを78°Cで滴下した。混合物を同温度で30分間撹拌し、続いてMeIを78°Cで加えた。反応温度ゆっくりと室温に上げ、終夜撹拌放置した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液を滴下してクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、粘稠な液体として所望の生成物を得た。MS31612MHエチル4アミノ1メチルシクロヘキサンカルボキシレートEtOH中のエチル41メチルシクロヘキサンカルボキシレートの氷冷溶液に、ヒドラジン水和物を加え、得られた混合物を80°Cまでで23時間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下に蒸発させ、水を加え、EtOAcで抽出し、合わせた有機物塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、粘稠な液体として所望の生成物を得た。MS18620MHエチル4アミノ1メチルシクロヘキサンカルボキシレートEtOH中のエチル4アミノ1メチルシクロヘキサンカルボキシレートの氷冷溶液にDIPEAを加え、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。混合物を80°Cまでで68時間加熱後、室温に冷却し、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、4EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、所望の生成物を得た。MS34201MH前駆体30エチル4アミノ1メチルシクロヘキサンカルボキシレートTHF中のエチル41メチルシクロヘキサンカルボキシレートの氷冷溶液に、NaHを少しずつ加え、該混合物を0°Cで10分間撹拌し、続いてMeIを滴下した。混合物を65°Cまでで68時間加熱した。終了後、反応混合物を0°Cまでに冷却し、氷水でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗製の残渣を、2EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の液体として所望の生成物を得た。1HNMRδ842451415285215152136129および121前駆体31エチル14エトキシピペリジン4カルボキシレート1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボン酸6NHCl中の1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボニトリルの溶液を、マイクロウエーブ照射下、100°Cまでで2時間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下に濃縮し、粗製の残渣をさらに精製しないで次の工程に進めた。MS23616MH4ヒドロキシピペリジン4カルボン酸EtOH中の1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボン酸の溶液に、水酸化パラジウムを室温で加え、H2雰囲気下、混合物を室温で20時間撹拌した。反応終了後、混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣を、さらに精製しないで次の工程に進めた。MS14599MHエチル4ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートEtOH中の4ヒドロキシピペリジン4カルボン酸の溶液に、濃HClを室温で加え、該混合物を80°Cまでで23時間加熱した。終了後、溶媒を減圧下に蒸発させ、所望の生成物を得、それをさらに精製しないで次の工程に進めた。1HNMRδ420328222191および122エチル14ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル4ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートの氷冷溶液にDIPEAを加え、続いて5ブロモ2クロロピリミジンを加えた。反応混合物を3時間80°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、20EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ844558427410328181166および118エチル14エトキシピペリジン4カルボキシレートDMF中のエチル14ヒドロキシピペリジン4カルボキシレートの氷冷溶液に、NaHを少しずつ加え、該混合物を0°Cで10分間撹拌し、続いてヨウ化エチルを滴下した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗製の残渣を、10EtOAcヘキサンを用いる100200Mシリカゲルで精製し黄色の液体として所望の生成物を得た。1HNMRδ827431422344196および128前駆体32エチル5アミノ2メチル13ジオキサン2カルボキシレートエチル5アミノ2メチル13ジオキサン2カルボキシレート5ブロモ2クロロピリミジン、2アミノプロパン13ジオール、トリエチルアミンおよびDMSOを混合し、100°Cで3時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、得られる沈殿物を濾過し、所望の生成物を得た。1HNMRδ825403398375366mzMH24802500エチル5アミノ2メチル13ジオキサン2カルボキシレート2アミノプロパン13ジオール、エチルピルベートおよびアセトニトリルを室温で混合した。分割量のボロントリフルオライドエーテレートを反応混合物に加え、室温で24時間撹拌を続けた。別の量のボロントリフルオライドエーテレートを反応混合物に加え、それを室温でさらに24時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーのカラムに直接装填し、ヘプタン中の0100EtOAc濃度勾配で溶出し、所望の生成物を得た。mz34593479MH化合物1152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートEtOH中のエチル14メチルピペリジン4カルボキシレートの溶液に、2713ベンゾチアゾール5イルボロン酸およびNa2CO3の20M水溶液を加えた。反応混合物を、15分間、N2をパージすることにより脱気し、続いてテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を1015分間、再度脱気し、次いで80°Cまでで2時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣を、150MeOHDCMを用いる100200Mシリカゲルで精製し、最後にエーテルで摩砕し、灰白色の固体として生成物を得た。1HNMRδ115120145206254321415432686744799823847880892および1055MS54612MH152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸DMSO中のエチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートの氷冷溶液に、カリウムtertブトキシドを加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を加え、続いてEtOAcで抽出し、有機層を廃棄し、水層のpHを45までに調整し、次いで熱いEtOAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣を、エーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ1101191402043223394306877447927998188428788851054および1245MS51827MH次の化合物は、中間体1と適当なアリールハライドとのカップリングにより、それらのそれぞれの前駆体から同様に製造された。アリールハライドは、中間体3の合成に対して記載された方法を用いて作ることができる。化合物6:152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:DMSO中のエチル1ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートの溶液に、ビスジボロンおよび酢酸カリウムを加えた。この反応混合物を15分間N2をパージすることにより脱気し、続いてジクロロフェロセンパラジウムを加え、1015分間再度脱気し、次いで80°Cまでで2時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、続いて2クロロ4メチルピリジンおよびCs2CO3の水溶液を加えた。この反応混合物を、15分間N2をパージすることにより脱気し、続いてテトラキスパラジウムを加え、1015分間再度脱気し、次いで80°Cまでで16時間加熱した。反応終了後、100mLの氷水を加え、次いでEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発した。粗製の残渣を、150MeOH:DCMを用いる100200Mシリカゲルで精製し、ベージュ色の固体を得、それを分取HPLCによりさらに精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:THF中のエチル17ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートの氷冷溶液に、水性LiOHを加え、該混合物を65°Cまでで3時間加熱した。反応終了後、溶媒を濃縮し、10mLの水を加え、EtOAcで洗浄した。有機層を廃棄し、水層のpHを45までに調整し、次いで、熱いEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発した。このようにして得られる残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMR:δ111119141207245317324432693727794823835865891および1060MS:53021MH以下の化合物を同様に製造した。化合物23:152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:無水DMF中のエチル1ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、テトラキスパラジウムおよび2メトキシ4チアゾールの撹拌混合物を、20分間N2でパージした。反応容器を封管し、110°Cで10時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、それを塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、イソヘキサン中の0~100EtOAcで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、灰白色のゴム状物質として99mgの所望の生成物を得た。152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:最小のDMSO中の152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸撹拌溶液を、氷浴中で冷却し、カリウムtertブトキシドで処理した。添加終了後、混合物を室温に達するままにし、1時間撹拌し、その時点でLCMSは反応の終了を示した。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水性部分を、希塩酸を加えて酸性にし、真空中で少量まで濃縮した。残渣をDMSOに溶解し、分取HPLCで精製した。淡黄色の固体として化合物23を得た。1HNMRδ:888802787696432425338324206142122114MS5540MH以下の化合物を同様に製造した。化合物26:1527ヒドロキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸52ピリミジン5イル213ベンゾチアゾール7イルボロン酸:無水DMF中のエチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、ビスグリコレートジボロン、酢酸カリウムおよび11ビスフェロセンパラジウムクロリドの撹拌混合物を、N2で15分間パージし、封管し、80°Cで16時間加熱し、その時点で、HPLCは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、水、続いて塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、イソヘキサン中の0~100EtOAcで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1527ヒドロキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:NaOH水溶液中の52ピリミジン5イル213ベンゾチアゾール7イルボロン酸の撹拌懸濁液を、過剰の過酸化水素で処理し、室温で3日間保ち、その時点で、LCMSは反応の終了を示した。得られた混合物をで希釈し、少量の濃硫酸を加えて酸性にした。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中で乾燥し、白色の固体として化合物26を得た。1HNMR:δ1037867737685677430336322204142122113mz:457MH化合物371{57エチル2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸1{527ビニルベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステル:1{57ブロモ2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステル、4455テトラメチル2ビニル132ジオキサボロラン、PdCl2DCM、フッ化カリウム、14ジオキサンおよび水を、052mLのマイクロウエーブバイアル中で混合し、脱気し、予熱油浴中、90°Cで終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc中に抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、BiotageSiクロマトグラフィー、12gGraceカートリッジ、DCM中の45MeOHにより精製した。該当するフラクションを合わせ固体を得、それを、BiotageSiクロマトグラフィー、12gGraceカートリッジ、DCM中の2MeOH定組成により再度精製した。該当するフラクションを合わせ、淡オレンジ色の固体として所望の生成物を得た。mz:495MH1{57エチル2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステル:1{527ビニルベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステルを、EtOH、THFおよび酢酸に溶解し、10パラジウム炭素およびギ酸アンモニウムを加えた。フラスコを真空にし、N2でパージし、60°Cで4日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、PTFEフィルターにより濾過した。フィルターをEtOHDCMで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。次いで、残渣をEtOAc中に採取し、Na2CO3で洗浄した。水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー、Biotage、12gGraceカートリッジ、DCM~DCM中の4MeOHにより精製し、該当するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として所望の生成物を得た。mz:497MH1{57エチル2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸:157エチル2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステルをEtOHに溶解し、1M水性NaOHを加えた。混合物を70°Cで終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、1MHClでpH3まで酸性にし、次いで真空中で濃縮し、残渣をDCM中の~10MeOH中に懸濁した。混合物をシリンジフィルターにより濾過し、濾液を真空中で濃縮した。クリーム色の固体を得、分取HPLCにより精製した。該当するフラクションを合わせ、わずかに真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥し、白色の固体として化合物37を得た。1HNMR:δ121125135145217285332341431714754854854mz:469MH化合物381{527メチルベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸7メチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸1{527メチルベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステル:25mLのマイクロウエーブバイアル中、1{57ブロモ2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステル、246トリメチルシクロトリボロキサンおよびPdCl2DCMを、14ジオキサンに溶解し、水中のフッ化カリウムの溶液を加えた。混合物を脱気し、マイクロウエーブ中、130°Cで20分間加熱した。LCMSは約50の生成物への変換を示した。混合物を水で希釈し、EtOAc中に抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。混合物を、クロマトグラフィーSi12gGraceカートリッジ、DCM~DCM中の75EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、クリーム色の固体を得、それは、CDCl3微量のMeOD中の1HNMRで、出発物質と生成物の約1:1の混合物であることを示した。該混合物をさらに精製しないで用いた。mz:483MH1{527メチルベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸:1{527メチルベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステルをEtOHに溶解し、1M水性NaOHを加えた。混合物を70°Cで終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、1MHClでpH3まで酸性にした。混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeCNに懸濁し、再度濃縮乾固した。得られた白色の固体をDCM中の~10MeOH中で超音波処理し、セライトにより濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、クリーム色の固体を得た。該混合物をMeOH微量の水中で懸濁し、濾過し、濾液を分取HPLCにより精製した。該当するフラクションを合わせ、凍結乾燥し、白色の固体として化合物38を得た。1HNMR:δ119126146214249333345423707750850mz:455MH化合物391{57シクロヘキシル2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル157シクロヘキシル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:LiClおよびEt2O中の1M塩化亜鉛のTHFに、Et2O中のシクロヘキシルマグネシウムクロライドを室温で加え、その後すぐに、灰色の沈殿物が形成した。室温で15分間撹拌後、1{57ブロモ2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステルのTHF溶液およびPdCl2DCMを加え、室温で30分間撹拌した。続いて還流で加熱し、所望の生成物の最小形成および等モル量の水素化脱臭素した出発物質を得た。反応混合物をマイクロウエーブ容器に移し、110°Cで30分間加熱した。反応混合物1MHClでクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し、真空中で濃縮し、逆相のHPLCMeOHに付し、白色の固体の27mgを得た。1{57シクロヘキシル2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸:続いて、前記の工程からえられる物質を、32EtOH1MNaOHに溶解し、マイクロウエーブ反応器中で120°Cで30分間照射した。反応混合物を水EtOHで希釈し、1MHClで酸性にし、EtOAcで抽出し、有機フラクションを飽和塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、2mgの収量の化合物39を得た。1HNMRδ857753717411382348340272230080MS:5662MH化合物41152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:ACN中のアニリンを0°Cに冷却し、亜硝酸tブチルを滴下し、反応混合物を5分間撹拌し、次いでトリメチルシリルアジドを一回で加え、該混合物を室温に温まるままにし、2時間撹拌した。エチル1527エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートおよびアスコルビン酸ナトリウム、続いて01mLの水中の硫酸銅を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、珪藻土のパッドにより濾過し、溶媒を真空下で除去し、褐色のゴム状物質を得た。この粗物質を分取HPLCにより精製し、灰白色の固体として生成物28mg、226収率を得た。152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:化合物9に対して記載した条件と同様の条件を用いて加水分解を実施し、灰白色の固体として化合物41、79mg、29収率を得た。1HNMR:δ12501082968892812803797772760697434340326206143123116MS:584MH化合物461{52ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸1{57ブロモ2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸:1{57ブロモ2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステルを、THFに溶解し、1M水性NaOHを加えた。混合物を70°Cに終夜加熱した。LCMSは約50の生成物への変換を示した。EtOHを加え、さらに6時間加熱を続けた。混合物を1MHClでpH3まで酸性にし、減圧下に濃縮した。混合物をDCM中の~10MeOHに懸濁し、シリンジフィルターにより濾過した。濾液を真空中で濃縮し、灰白色の固体として所望の生成物を得、それをさらに精製しないで次の工程で用いた。mz:519521MH1{52ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸:1{57ブロモ2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸を、EtOH、THFおよびAcOHに溶解し、10パラジウム炭素、続いてギ酸アンモニウムを加えた。混合物を脱気し、60°Cで4日間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をシリンジフィルターにより濾過し、濾液を真空中で濃縮した。該物質を分取HPLCにより精製した。該当するフラクションを合わせ、終夜凍結乾燥し、白色の固体として化合物46を得た。1HNMR2SO:δ1091131292033174142374376783788871115mz:441MH化合物471527テトラヒドロピラン4イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸ブロモ亜鉛:2頸の丸底フラスコ中の亜鉛末および塩化リチウムを、高真空下、ヒートガンを用いて15分間加熱し、周囲温度に冷めるままにした。反応容器をアルゴンで詰め戻し、真空を3回し、次いでゴム隔膜によりTHFを導入した。LiClZn懸濁物をトリメチルシリルクロライドおよびジブロモエタンの添加により活性化した。4ブロモテトラヒドロピランを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。この時間後、得られた有機亜鉛種を、文献手順、792に従いヨウ素還元滴定し、概して06508Mであると決定した。1{527ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸エチルエステル:THF中のアリールブロマイド、CuIおよびPdCl2の撹拌溶液に、二級アルキル亜鉛ブロマイドのTHF溶液を室温で加えた。この反応混合物を75°Cに加熱し、この温度を終夜維持した。THF中の前記アルキル亜鉛ブロマイド溶液の追加の32当量を加え、75°Cで2時間撹拌放置した。反応混合物を冷却し、1MHClでクエンチし、EtOAc、続いて飽和NaHCO3および飽和塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の蝋状物質497mgを得た。これを逆相のHPLCを有するにより精製し、白色の固体として122mgの化合物47を得た。1HNMRδ857758719411378356350336298223194155138126MS:5252MH化合物74157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸を同様に製造した。δ854758713485417397374363343320295266228219216202187170154137128MS5662MH化合物50152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル15271トリアゾール4イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:DMF2mL中のエチル1527エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、トリメチルシラン、ヨウ化銅、NエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で24時間撹拌した。この反応混合物を水10mLで希釈し、濾過し、水洗し、次いで乾燥してベージュ色の固体として所望の化合物95mgを収率655で得た。エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:THF1mL中のエチル15271トリアゾール4イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートを0°Cに冷却した。水を加え、続いてテトラブチルアンモニウムフルオライドを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、新たにテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液02mLを加え、さらに24時間撹拌した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、真空下に溶媒を除去して褐色のゴム状物質を得た。この粗物質を分取HPLCにより精製し褐色のゴム状物質63mgを収率75で得た。152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:化合物9で記載した条件と同様の条件を用いて加水分解を実施し、灰白色の固体として化合物50225mgを収率38で得た。1HNMR:δ1096887888797789715433421345332324206142122115MS:522MH化合物72:17メチルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸7メトキシイミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸17シアノベンゾdチアゾール2イル3エチルウレア:反応チューブ内の脱気したDMFおよび水中の17ブロモベンゾdチアゾール2イル3エチルウレア、シアン化亜鉛、11ビスフェロセン、酢酸亜鉛および亜鉛末を撹拌した。トリスジパラジウムを加え、反応混合物をN2でパージし、封管し、撹拌しながら100°Cに18時間加熱した。LCMSは所望物質への混じりけがない変換を示した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を水で摩砕し、固体をろ取し、真空オーブン中で乾燥、淡白色の固体として所望の物質44gを得た。この物質を、さらに精製せずに次の工程で直接用いた。17ホルミルベンゾdチアゾール2イル3エチルウレア:17シアノベンゾdチアゾール2イル3エチルウレアをギ酸および水中で撹拌した。アルミニウムニッケル合金を加え、N2下に反応混合物を95°Cで5時間撹拌した。LCMSは所望のアルデヒドへの60変換を示した。反応混合物を冷却し、次いで揮発性物質を減圧下に除去した。得られた濃縮液を、2M水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9に中和し、次いでEtOAcで抽出し、合わせた抽出液を濃縮し、得られた残渣を石油エーテル中のEtOAc50~100で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体としてアルデヒドを得た。17メチルベンゾdチアゾール2イル3エチルウレア:17ホルミルベンゾdチアゾール2イル3エチルウレア、メトキシアミン塩酸塩およびNNジイソプロプルエチルアミンをN2で脱気したDMF中で撹拌した。反応混合物をN2でパージし、封管し、105°Cに18時間加熱した。LCMSが出発物質の完全な消費を示した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をシリカに吸着させ、石油エーテル中の0~100EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物325mgを得、それを次の工程で直接用いた。1エチル3メチルベンゾdチアゾール2イルウレア:17メチルベンゾdチアゾール2イル3エチルウレアをDCM中で撹拌し、メタンスルホン酸を加えた。乾燥管を備える丸底フラスコ中で反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSが生成物と出発物質の混合物を示し、反応混合物をさらに1時間撹拌したら、LCMSはもはや反応を示さなかった。メタンスルホン酸を加え、反応混合物を18時間撹拌し、DCMで希釈し、水で抽出した。LCMSによりDCM層は主に出発物質および不純物を含んでいた。水性部分を合わせ、固形の炭酸水素ナトリウムを用いて~pH10に調整し、次いでDCMEt2O1:1混液で抽出した。合わせた有機抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮して黄色の固体を得、それを次の工程で直接用いた。27メチルベンゾdチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネート:1エチル3メチルベンゾdチアゾール2イルウレア、トリエチルアミンおよびNフェニルビスをDMF中で撹拌した。反応混合物を室温で撹拌し、25時間後にLCMSは出発物質の完全な消費を示した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をEtOAcおよび水の間で分配した。層を分離し、水性部分をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して粗製の残渣225mgを得、それを次の工程で直接用いた。17メチルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:無水DMF中の27メチルベンゾdチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネート、ビスグリコレートジボロンおよび酢酸カリウムの撹拌溶液をN2で15分間パージした。11ビスフェロセンパラジウムクロリドを加え、反応容器を封管し、80°Cで2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、14メチルピペリジン4カルボン酸続いて炭酸セシウム水溶液で処理した。反応混合物をN2で5分間でパージし、11ビスフェロセンパラジウムクロリドで処理し、封管し、80°Cで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取用HPLCにより精製して褐色の固体として化合物72を得た。1HNMR:δ867840786753442411345332221149130126MS:498MH次の以下の化合物を同様に製造した。化合物87:1{57シクロプロピル2ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボン酸13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、K3PO4およびPdCl2DCMを、3:1のトルエン水中の不均一混合物として懸濁した。不溶物の溶解を補助するためにこの反応混合物を一時的に超音波処理し、120°Cで30分間マイクロウエーブ照射し、その後出発物質の定量的な消費がLCMS分析により見出されたし、真空中で濃縮して橙黄色の不定形固体を得た。これをMeCNで摩砕し、真空濾過で捕集してベージュ色の固体65mgを得た。これを超音波処理して3:1のEtOH:1MNaOHに溶かし、マイクロウエーブ反応器中100°Cで30分間照射した。反応混合物を水で希釈し、揮発性成分を真空中で除去し、生じた水相をEtOAcで洗浄した。アルカリ性の水相を1MHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、有機フラクションを合わせて飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して凍結乾燥後に化合物8729mgを得た。1HNMRδ855753700422408373348336222205160149137127105084MS:4811MH化合物88:1527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートおよびトリブチルスタンナンをDMFに溶かし、20分間溶液を通してN2をバブリングすることにより混合物を脱酸素した。Pd4を加え、反応混合物を、N2雰囲気下に100°Cに4時間加熱し、終点時にLCMSはビニルエーテルの完全な形成を示した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して所望の化合物を得た。エチル157アセチル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをTHFおよび水に溶かした。スルホン酸樹脂MPを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その反応時間後LCMSがケトンへの完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して固体を得、それをEt2Oで摩砕し、黄色の固体として所望の生成物を得た。エチル1527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:Oメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、DMF中のエチル157アセチル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートに加えた。反応混合物を60°Cに4時間加熱し、その反応時間後LCMSが所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物を次の工程で用いた。1527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:tBuOKを、エチル1527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートのDMSO溶液に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その反応時間後LCMSが酸への完全な変換を示した。混合物を綿栓濾過し、固体微粒子を除去して分取HPLCにより精製し、白色の固体として化合物88を得た。1HNMR:δ1089885795776716432409338323242205141121114MS:512MH次の化合物を同様に製造した。化合物97:157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸35メトキシ安息香酸:ベンゾイルイソチオシアネートを、3アミノ5メトキシ安息香酸のアセトン溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌し、10分後にたくさんの沈殿物が形成した。LCMSは出発物質の完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去し、粗物質をイソヘキサンで摩砕し、減圧下に乾燥し、次の工程で直接使用した。35メトキシ安息香酸:ナトリウムメトキシドを、工程1からの35メトキシ安息香酸のMeOH溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後LCMSは出発物質の完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去し、粗製物を水およびDCMの間で分配し、有機層を分離し、水層を濃HClでpH5に酸性化し、たくさんの沈殿物を得た。沈殿物をEtOAc中に抽出し、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。灰白色の固体として生成物248mgを収率92で得た。2アミノ5メトキシ13ベンゾチアゾール7カルボン酸:臭素を、35メトキシ安息香酸のクロロホルム懸濁液に加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌し、生じた固体物質のたくさんの細粒をスパーテルで微粉化した。クロロホルムをピペットで除き、残った固体をジクロロメタンで摩砕し、淡黄色の固体として生成物200mgを収率81で得た。2アミノNエチル5メトキシ13ベンゾチアゾール7カルボキシアミド:エチルアミンを、2アミノ5メトキシ13ベンゾチアゾール7カルボン酸、ジイソプロピルエチルアミンおよびHATUのDMF溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗物質をDCMでの摩砕により精製し、灰白色の固体として生成物178mgを収率53で得た。Nエチル25メトキシ13ベンゾチアゾール7カルボキシアミド:エチルイソシアネートを、ジオキサン中の2アミノNエチル5メトキシ13ベンゾチアゾール7カルボキサミドおよび二酢酸ジブチルすずの懸濁液に加えた。反応混合物を60°Cに8時間加熱し、その後LCMSは所望の生成物への完全な変換を示した。反応溶媒を真空中で除去し、粗物質を次の工程で直接使用した。Nエチル25ヒドロキシ13ベンゾチアゾール7カルボキシアミド:三臭化ホウ素を、ジクロロメタン中のNエチル25メトキシ13ベンゾチアゾール7カルボキサミド懸濁液に加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。この粗物質を、DCM:MeOH95:5を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体として、生成物212mgを収率31で得た。7213ベンゾチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネート:Nフェニルビスを、Nエチル25ヒドロキシ13ベンゾチアゾール7カルボキサミドおよびトリエチルアミンのDMF溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌し、その反応時間後LCMSが所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。この生成物を精製せずに次の工程で使用した。エチル157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:7213ベンゾチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネート、ビスジボロンおよび酢酸カリウムを、カイマックスチューブ中に秤量した。DMFを加え、N2を15分間通してバブリングすることにより混合物を脱気した。PdCl2を加えて反応混合物を封管し、80°Cで3時間加熱し、その反応終了時にLCMSは完全なボロネート形成を示した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、次いで、14エチルピペリジン4カルボン酸エチルエステル、炭酸セシウム溶液およびPdCl2を加え、反応混合物を封管し、90°Cに3時間加熱し、その反応終了時にLCMSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた粗物質を、DCM:MeOH96:4を溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。淡褐色の固体として生成物78mgを収率42で得た。157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:カリウムtertブトキシドを、エチル157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートのDMSO溶液に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後LCMSは酸への完全な変換を示した。混合物を綿栓濾過して固体微粒子を除去し、分取HPLCにより精製した。白色の固体として、化合物9744mgを収率75で得た。1HNMR:δ1086888882812805714432324320327206141124122121114MS:512MH化合物159:152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸を同様に製造した。LCMSMH554化合物114:4エチル1527モルホリノ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸157ホウ素化213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボン酸をDCM5mlに入れ、酢酸銅47mg、トリエチルアミン122mg、モレキュラーシーブス4Aおよびモルホリン17mgを加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。LCMSは、かなりの所望の生成物が形成され、7H不純物が近接して続くことを示した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して暗色のゴム状物質を得、それをフェニルヘキシルカラムを用い、6575ACNで溶出する分取HPLCにより精製し、灰白色の固体として、化合物114を得た。1HNMRδ852738684450442389385335329321317222214161154145135119086MS:54013MHこの反応において、化合物113も単離された。4エチル15213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸1HNMRδ855776769732453445338331321221165156148138124118088MS:45507MH化合物116:4エチル1527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸15ベンジルオキシ713ベンゾチアゾール2イル3エチルウレア:13エチルウレアおよびトリブチルスタンナンをDMFに溶かし、溶液を通すN2のバブリングにより混合物を20分間脱酸素した。Pd4を加え、N2雰囲気下に反応混合物を100°Cに4時間加熱し、終点時にLCMSはビニルエーテルの完全な形成を示した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して所望の化合物を得た。13エチルウレア:15ベンジルオキシ713ベンゾチアゾール2イル3エチルウレアをTHFに溶かし、2M塩酸水溶液を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌し、その反応時間後LCMSがケトンへの完全な変換を示した。反応溶媒を真空中で除去して所望の化合物を得た。15ベンジルオキシ7NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール2イル3エチルウレア:Oメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、DMF中の13エチルウレアに加えた。反応混合物を60°Cに2時間加熱し、その後LCMSが所望の生成物への完全な変換を示した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して灰白色の固体の所望の化合物550mgを78収率で得た。1エチル35ヒドロキシ7NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール2イルウレア:メタンスルホン酸のDCM溶液を15ベンジルオキシ7NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール2イル3エチルウレアに加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後LCMSが所望の生成物への完全な変換を示した。この反応混合物をDCMで希釈し、水洗し、水層を飽和Na2CO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗物質を、MeOH:DCM3:97を溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体として所望の化合物300mgを54収率で得た。27NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネート:Nフェニルビスを、1エチル35ヒドロキシ7NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール2イルウレアおよびトリエチルアミンのDMF溶液に加えた。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して灰白色の固体として、所望の化合物220mgを50収率で得た。エチル4エチル1527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:27NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネート、ビスジボロンおよび酢酸カリウムをカイマックスチューブ内に秤量した。DMFを加え、N2を通してバブリングすることにより混合物を15分間脱気した。PdCl2を加え、反応混合物を封管し、80°Cに3時間加熱し、その反応終了時にLCMSは完全なボロネート形成を示した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで2分割して反応チューブ内に入れた。そのチューブの1つに14エチルピペリジン4カルボン酸エチルエステル、炭酸セシウム溶液およびPdCl2を加え、反応混合物を封管し、90°Cに3時間加熱し、その反応終了時にLCMSは所望の生成物形成を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた粗物質を、ガソリンEtOAc0~100の濃度勾配を溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体として所望の化合物87mgを32収率で得た。4エチル1527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸:カリウムtブトキシドを、エチル4エチル1527NメトキシCメチルカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートのDMSO溶液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、LCMSが酸への完全な変換を示した。混合物を綿栓濾過し、固体微粒子を除去し、分取HPLCにより精製して白色の固体として化合物116の27mgを25収率で得た。1HNMR:δ12491066885795776694449410330315242210157138114085MS:526MH化合物128:4アミノ152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸1ベンジル4メチル4アミノピペリジン14ジカルボキシレート:1カルボニル4アミノピペリジン4カルボン酸の氷冷したACN溶液に、Cs2CO3を加え、得られた反応混合物を同温度で10分間撹拌し、続いてMeIを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、混合物をセライトに通し、溶媒を減圧下に蒸発させて白色の固体の化合物を得た。MS:39331MHメチル4アミノピペリジン4カルボキシレート:1ベンジル4メチル4アミノピペリジン14ジカルボキシレートのMeOH溶液にパラジウム炭素を室温で加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。終了後、残渣をセライトに通し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色の固体の化合物を得た。MS:25922MHメチル14アミノピペリジン4カルボキシレート:メチル4アミノピペリジン4カルボキシレートのEtOH溶液に5ブロモ2クロロピリミジンを室温で加え、反応混合物を70°Cまでで1時間加熱した。終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を20EtOAc:ヘキサンを用いる100~200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。MS:41517MH14アミノピペリジン4カルボン酸:メチル14アミノピペリジン4カルボキシレートの氷冷したTHF溶液に水性LiOHを加えた。生じた混合物を65°Cまでで5~6時間加熱した。終了後、溶媒を濃縮し、水10mLを加え、水層をEtOAcで洗浄、有機層を廃棄した。水層をpH4~5に調整し、次いで熱いEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。MS:40116MH4アミノ17ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸:14アミノピペリジン4カルボン酸のDMF溶液に27ベンゾチアゾール5イルボロン酸およびK3PO4の水溶液を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてビスパラジウムクロリドを加えた。反応混合物を再び10~15分間脱気し、次いで80°Cまでで2時間加熱した。反応終了後、混合物を氷冷した水100mL中に注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をMeOH:DCM:NH36:92:2の割合で用いる100~200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体を得、最終的にエーテルで摩砕した。1HNMR:δ111140183205319333434688743796801819849881892および1054MS:61899MH4アミノ17ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸塩酸塩:4アミノ17ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸の氷冷した14ジオキサン溶液にHClジオキサン溶液を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌放置した。終了後、溶媒を蒸発させ茶色がかった固体物質を得、最終的にエーテルで摩砕し、塩酸塩として化合物128を得た。1HNMR:δ111187211319340393412699745795825849862880897および1065LCMS:51930MH化合物139:4アリル1527ピラジン2イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸エチル4アリル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:13エチルウレアおよびエチル4アリル1ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートの14ジオキサン:MeOH溶液に、リン酸カリウムを室温で加え、N2パージにより混合物を15~20分間脱気し、続いてテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物をさらに15~20分間再度脱気し、次いで80°Cまでで5時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈してセライトに通した。濾液を蒸発させ、粗製の残渣を150MeOH:DCMを用いる100~200Mシリカゲルで精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物を得た。1HNMR:δ109121147205229318321417446505572674769787877および1090エチル4アリル1527ピラジン2イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:4アリル1ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートのDMSO溶液にビスジボロンおよび酢酸カリウムを加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてジクロロフェロセンパラジウムを加えた。反応混合物を再び10~15分間脱気し、次いで80°Cまでで2時間加熱した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、続いて2クロロピラジンおよびCs2CO3の水溶液を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を10~15分間脱気し、次いで80°Cまでで16時間加熱した。反応完了後、混合物を氷冷した水100mL中に注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。粗製の残渣を150MeOH:DCMを用いる100~200Mシリカゲルで精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物を得た。1HNMR:δ109121147205229318321417446505572680804840869887894977および10644アリル1527ピラジン2イル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸:エチル4アリル17ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートの氷冷したDMSO溶液にカリウムtertブトキシドを加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を加え、続いてEtOAcで抽出した。有機層を廃棄し、水層をpH4~5に調整し、次いで熱いEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕してベージュ色の固体として化合物139を得た。1HNMR:δ1091442052293173224435075716908038408698878949771071および1269MS:54526MH化合物142:152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4ピペリジン4カルボン酸エチル17ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4ピペリジン4カルボキシレート:エチル4ピペリジン4カルボキシレート塩酸塩のDMA溶液にDIPEAを室温で加え、混合物を室温で10分間撹拌し、続いて17ベンゾチアゾール2イル3エチルウレアを加えた。反応混合物を80°Cまでで16時間加熱し、完了後、混合物を氷冷水50mL中に注ぎEtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を150MeOH:DCMを用いる100~200Mシリカゲルで精製して灰白色の固体を得た。1HNMR:δ115120145206254321415432686744799823847880892および1056152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4ピペリジン4カルボン酸:エチル17ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4ピペリジン4カルボキシレートの氷冷したDMSO溶液にカリウムtertブトキシドを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を加え、続いてEtOAcで抽出して有機層を廃棄した。水層をpH4~5に調整し、次いで熱いEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕して灰白色の固体として化合物142を得た。1HNMR:δ1091652313013204756877437998238488808921057および1406MS:57210MH次の化合物を、それらのそれぞれの前駆体から同様に製造した。化合物144:15272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル15272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートエチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、ヨウ化銅および5エチニル1メチル1HイミダゾールをトリエチルアミンおよびDMFに溶かし、溶液を通すN2バブリングにより混合物を20分間脱酸素した。Pd2Cl2を加え、反応混合物をN2雰囲気下に80°Cに4時間加熱し、反応終了時にLCMSは生成物の形成を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して所望の化合物を得た。15272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:カリウムtブトキシドを、エチル15272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートのDMSO溶液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その反応後LCMSは酸への完全な変換を示した。混合物を綿栓濾過し、固体微粒子を除去し、分取HPLCにより精製し、白色の固体として化合物144の43mgを2工程29収率で得た。1HNMRδ:881795789773745727432383337323206141121113MS:545MH次の化合物を同様に製造した。化合物145152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル12ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル1ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートおよび2アミノチアゾールをDMF中で撹拌しトリエチルアミンを加えた。一酸化炭素を混合物を通して10分間バブルした。キサントホスおよび酢酸パラジウムを加え、反応混合物を一酸化炭素でパージし、封管し、次いで90°Cに18時間加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を水で摩砕し、生じた固体を沈殿させ、それを濾過により単離し、真空オーブン中で乾燥後に標的物質を得た。この物質を、さらに精製せずに次の工程で直接用いた。12ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル17ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートを、撹拌しながらDMSOに溶かし、カリウムtブトキシドを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製し、固体として化合物145を得た。1HNMR:δ900895863819765737693434341325206144123115MS:567MH化合物911527エチルカルバモイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸を同様に製造した:1HNMR:δ880796751717431337322303205140121113MS:526MH化合物146:152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル157アミノ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、ピリミジン2カルボン酸およびジイソプロピルエチルアミンをDMFに溶かした。反応混合物をN2でパージし、次いでHATUを加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。DMFを減圧下に除去し、得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。後処理間に沈殿した固体を濾取し、真空オーブン中で乾燥し、粗生成物を得た。152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートを、撹拌しながらDMSOに溶かし、カリウムtブトキシドを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製し、固体として化合物146を得た。1HNMR:δ1101912877783782767701432322205142122113MS:562MH化合物1471527メチルアミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートを、スターラーを備えるマイクロウエーブ管内のメチルアミンの7MTHF溶液中で撹拌した。この反応混合物を、撹拌しながらCEMマイクロウエーブエクスプローラー中、80°Cで1時間照射した。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を無水MeOH中に溶かし、この反応混合物を塩化カルシウム乾燥管を備える丸底フラスコに移した。水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この後LCMSは所望の物質への70変換を示した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し、ガラス質の褐色灰色の固体として粗生成物130mgを得た。エチル1527メチルアミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、NNジイソプロプルエチルアミンおよび2クロロピリミジンを、スターラーを備えるマイクロウエーブ管内のイソプロパノールと合わせた。その管をN2でパージし、封管し、撹拌しながらCEMマイクロウエーブエクスプローラー内で110°Cに1時間照射した。しかしながら、LCMSは出発物質だけが存在することを示し、反応混合物をイソプロパノールおよびNNジイソプロピルエチルアミンで希釈し、次いでN2でパージし、封管し、次いで撹拌しながらCEMエクスプローラー内で110°Cに1時間照射した。LCMSは対応するイソプロピルエステルおよび出発物質とともに所望の生成物への変換を示した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をEtOAcおよび水の間で分配して層を分離した。水性部分をEtOAcで抽出し、合わせた有機性部分を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この物質を石油エーテル中の0~50EtOAc次いでDCM中の0~10MeOHで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、標的物質を得た。1527メチルアミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:撹拌したエチル1527メチルアミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをDMSOに撹拌しながら溶かし、カリウムtブトキシドを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製し、固体として化合物174を得た。1HNMR:δ874800779748742716659655470459320314192154112MS:562MH化合物14917ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル1ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル1ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、transNNビスメチル12シクロヘキサン、アジ化ナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウムをDMSO水1:1中で撹拌し、N2で脱気した。CuIを加え、管をN2でパージし、封管して110°Cに2時間加熱した。混合物が黒くなりガスの発生が観察された。この後LCMSは所望のアミンへの34変換と出発物質が残っていることを示した。さらに全試薬を等量加え、反応混合物を110°Cにさらに2時間加熱した。この後LCMSは所望の物質への75変換を示した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を水で摩砕した。生じた固体を濾過により単離し、乾燥して粗生成物を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。エチル17ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル1ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをピリジンに溶かし、次いで撹拌しながらピコリノイルクロリド塩酸塩を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残渣を水で摩砕した。得られた固体を濾取し、乾燥し、粗生成物100mgを得た。この物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。17ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル17ベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートを撹拌しながらDMSOに溶かし、カリウムtブトキシドを加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製し、固体として化合物149を得た。1HNMR:δ1087884878825815781777773686432322205143122113MS:561MH化合物152:15272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートのDMF溶液に、トリメチルシリルアセチレンおよびトリエチルアミンを加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてCuIおよびテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を再度10~15分間脱気し、次いで80°Cまでで4時間加熱した。反応終了後、混合物を氷冷した水100mLに注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、30EtOAc:ヘキサンを用いる100~200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体化合物として生成物を得た。1HNMR:δ029109120142204319333413425674758790876および1086MS:56526MHエチル1527エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートの氷冷したEtOH溶液に粉末のKOHを加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に蒸発させ、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水および水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、淡黄色の固体として生成物を得た。1HNMR:δ111121142204320333413425467680761794878および1086MS:49312MH1527エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル1527エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートの氷冷したDMSO溶液にカリウムtertブトキシドを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、続いてEtOAcで抽出し、次いで有機層を廃棄した。水層をpH4~5に調整し、熱いEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMR:δ1141211422043203334254676807617948861078および124615272エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:1527エチニル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸のDMF溶液に、2ブロモ6メトキシピリジンおよびDIPEAを加えた。反応混合物塊をN2パージにより15分間脱気し、続いてCuIおよびテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を再度10~15分間脱気し、次いでマイクロウエーブ照射下に80°Cまでで30分間加熱した。次いで混合物を氷冷した水100mLに注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を30EtOAc:ヘキサンを用いる100~200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として化合物152を得た。1HNMR:δ1091191412023193303904306776937347667827978811091および1246MS:57205MH次の化合物を同様に製造した。化合物158152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸、カリウムメチルトリフルオロボレート、Xphosおよび炭酸セシウムを、N2で脱気したTHF水の混液中で撹拌した。酢酸パラジウムを加え、混合物をN2でパージし、封管し、90°Cまでで18時間加熱した。LCMSは所望の物質への3変換を示した。更に2等量のボレート塩、Xphos10molおよび酢酸パラジウム5molを加え、混合物をN2でパージし、封管し、90°Cまでで18時間加熱した。LCMSは所望の物質への30変換を示した。この反応混合物を冷却し、濾過し、次いで分取HPLCで精製して固体として化合物158を得た。1HNMR:δ1081876779739709431374366323245205139120113MS:540MH化合物161:1524フルオロ713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル14フルオロ74メチルピペリジン4カルボキシレート:13エチルウレアのDMF溶液に、ボロネートエステルおよびK3PO4水溶液を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてビスパラジウムクロリドを加えた。反応混合物を再度10分間脱気し、次いで80°Cまでで2時間加熱した。反応終了後、混合物を氷冷した水25mL中に注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を150MeOH:DCMを用いる100~200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得、最終的にエーテルで摩砕した。1HNMR:δ110120145206320333416429674744797812840874880および108814フルオロ7ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル14フルオロ74メチルピペリジン4カルボキシレートの氷冷したDMSO溶液にカリウムtertブトキシドを加え、混合物を室温で20分間撹拌した。反応終了後、水を加え、続いてEtOAcで抽出して有機層を廃棄した。水層をpH4~5に調整し、次いで熱いEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として化合物161を得た。1HNMR:δ1111201442013213374306757447978118418738801086および1250MS:53637MH化合物162:1524チアゾロ54cピリジン6イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸1チアゾロ54cピリジン2イル3エチルウレア:13エチルウレアおよび2ピリジンのDMF溶液をN2で15分間パージし、続いてテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を再度N2パージにより15分間脱気し、次いで80°Cに16時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸留し、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、所望の生成物を得、最終的にエーテルで摩砕した。位置化学はNOE実験により解明された。エチル14チアゾロ54cピリジン6イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:1チアゾロ54cピリジン2イル3エチルウレアのDMFH2O溶液に、ボロネートエステルおよびリン酸カリウムを加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてビスパラジウムクロリドを加えた。反応混合物を再度N2パージにより15分間脱気し、次いで80°Cまでで16時間加熱した。この反応混合物を次いで減圧下に蒸留し、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、所望の生成物を得、最終的にエーテルで摩砕した。1HNMR:δ110122146203321338416434685756805816878884926および1093LCMS:54718MH14チアゾロ54cピリジン6イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル14チアゾロ54cピリジン6イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートのDMSO溶液に、室温でカリウムtertブトキシドを加え、混合物を室温で15~20分間撹拌した。反応終了後、水を加え、続いてEtOAcで抽出し、有機層を廃棄した。水層をpH4~5に調整し、熱いEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕して化合物162を得た。1HNMR:δ1101201442043223374356867538058168808849261093および1245MS:51928MH次の化合物を同様に製造した:化合物19072713ベンゾチアゾール5イル2メチル3オキソ4Hピリド32b14オキサジン2カルボン酸エチル2メチル3オキソ734ジヒドロ2Hピリド32b14オキサジン2カルボキシレート:エチル7ブロモ2メチル3オキソ34ジヒドロ2Hピリド32b14オキサジン2カルボキシレートの14ジオキサン溶液に、酢酸カリウムおよびビスピナコレートジボロンを室温で加え、混合物をN2パージにより15~20分間脱気し、続いてトリスジパラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンを加えた。この反応混合物をさらに15~20分間脱気し、次いで80°Cに3時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc500mLで希釈してセライトに通し、濾液を蒸発させ粗物質を得、それをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS:36325MHエチル77ベンゾチアゾール5イル2メチル3オキソ34ジヒドロ2Hピリド32b14オキサジン2カルボキシレート:27ベンゾチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネートおよびエチル2メチル3オキソ734ジヒドロ2Hピリド32b14オキサジン2カルボキシレートの14ジオキサン:MeOH溶液に、リン酸カリウムを室温で加え、混合物をN2パージにより15~20分間脱気し、続いてジクロロパラジウムを加えた。この反応混合物をさらに15~20分間脱気し、次いで80°Cに5時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通し、濾液を減圧下に濃縮し、粗製の残渣を溶離液23MeOH:DCMを用いる100~200Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMR:δ1061131773214146877457978038098298558801062および1173MS:53324MH72713ベンゾチアゾール5イル2メチル3オキソ4Hピリド32b14オキサジン2カルボン酸:エチル77ベンゾチアゾール5イル2メチル3オキソ34ジヒドロ2Hピリド32b14オキサジン2カルボキシレートの氷冷したTHF溶液に、LiOHを加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して水10mLを反応混合物に加えた。水層をEtOAcで洗浄して有機層を廃棄した。水層をpH4~5に調整し、熱いEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として化合物190を得た。1HNMR:δ1111743216867447978068288508568811063および1157MS:50529MH次の化合物を、一般的な方法を用いおよびまたは明細書中に記載の実施例と同様に製造した。化合物193:157カルバモイル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボン酸エチル4エチル1527メトキシイミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート100を、MeOHおよびNaOH中で懸濁し、マイクロウエーブ容器中で封管し、85°Cで1時間照射し、続いて通常に65°Cで終夜加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。HClを用いる水相の酸性化およびEtOAcを用いる逆抽出は、ろう状の固体を生じ、それを逆相クロマトグラフィーに直接付し、アルドオキシムへの副生成物として化合物193の25mgを得た。1HNMRδ884833811803771687446318206154135111081MS:4982MH化合物199:4エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸エチル4エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:中圧反応容器に以下の試薬および溶媒を充填した:DMF中のエチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレート、酢酸パラジウム、PdCl2CH2Cl2、3ジフェニルホスファニルプロピルホスファン、トリエチルシラン、トリエチルアミン。混合物を一酸化炭素で100psiに加圧し、75°Cで終夜加熱した。反応混合物を濾紙を通して濾過し、DMFの大部分を真空中で除去した。粗製の混合物をDCMとの間で分配し、水次いで飽和塩水で洗浄し、MgSO4での乾燥および揮発性物質の除去により、暗赤色のシロップを得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー80g、0~10DCMMeOHに付し、黄色の固体として生成物185gを得た。1HNMRδ1020865811786458423357341328310226161152139131091084MS:5110MH4エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸:エチル4エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートをTHFおよびMeOHに溶かし、KOHの水溶液を導入し、終夜還流した。この後、混合物を水で希釈し、Et2OEtOAcで洗浄し、水性残渣をpH1に酸性化し、EtOAcで逆抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー後に淡黄色の固体として生成物105gを得た。1HNMR:δ1016856795781451339332326315220159148134121087MS:4831MH化合物202152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをDMFに溶かした。トリエチルアミン、13ビスプロパン、トリエチルシラン、Pd2およびPdCl2DCMを加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下、75°Cで32時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固して固体残渣を、0~20MeOHCH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して褐色の固体を得た。この固体をEtOAcで洗浄し、灰白色の固体として所望の化合物を得た。MS:55208MHエチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートを1:1EtOHCH2Cl2に溶かし、0°Cに冷却した。NaBH4を加え、混合物を2時間撹拌しながら室温に戻した。混合物をEtOAcで希釈し、水洗し、塩水で洗浄して分離した。有機フラクションを乾燥し、減圧下に濃縮し、白色の固体として所望の化合物を得た。MS:55412MHエチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:イミダゾール、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素をCH2Cl2に溶かし、室温で5分間撹拌した。次いでエチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートのCH2Cl2溶液を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルに予め吸着させ、25100EtOAcヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の泡状物質として所望の化合物を得た。MS:66402MHエチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートおよび2メトキシエタノールをTHFに溶かした。水素化ナトリウムを少しずつ加え、混合物をアルゴン下に室温で1時間撹拌した。混合物を次いでEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水で注意深くクエンチし、水洗し、塩水で洗浄して分離した。有機フラクションを乾燥し、減圧下に濃縮し、生じた固形残渣を、50~100EtOAcヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の樹脂として所望の化合物を得た。MS:61216MH152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをEtOHに溶かし、2MNaOH水溶液を加えた。次いでこの反応混合物を70°Cで2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、2MHClを加え、混合物を1時間撹拌した。次いで混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機フラクションを塩水で洗浄し、分離し、乾燥し、減圧下に濃縮し、灰白色の固体として化合物202を得た。1HNMR:δ12401076875782741684468428339330335325317205200139120112MS:52916MH次の化合物を同様にして製造した。1HNMR:δ878785749745745475430361354334333329330311210200139120111MS:48512MH化合物195:174メチルピペリジン4カルボン酸713ベンゾチアゾール5イルピリダジン3イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル17ベンゾdチアゾール5イルピリダジン3イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:17ベンゾチアゾール2イル3エチルウレアのDMF溶液にEt3Nを加え、続いてエチル4メチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩を加え、混合物を90°Cに20時間加熱し、次いで室温に冷却し、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を3MeOH:DCMを用いる100~200Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た。MS:54640MH17ベンゾチアゾール5イルピリダジン3イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル17ベンゾdチアゾール5イルピリダジン3イル4メチルピペリジン4カルボキシレートの氷冷したDMSO溶液にカリウムtertブトキシドを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を加え、続いてEtOAcで抽出して有機層を廃棄した。水層をpH4~5に調整し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として化合物195を得た。1HNMR:δ915882855838821802790764746717420319324210143122および101MS:51829MH化合物197157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボン酸エチル4エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:エチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレート、PdCl22およびトリフェニルホスフィンを10~20mLのマイクロウエーブバイアルに入れ、無水DMFを加え、直ちにトリエチルアミンおよびプロパルギルアルコールを加えた。この溶液をアルゴンで~3分間バブルし、次いでCuIを加えた。そのバイアルにキャップをし、混合物を脱気し、次いでマイクロウエーブ中、100°Cで30分間加熱した。さらにPdCl22およびプロパルギルアルコールを加え、混合物にアルゴンを通してバブルし、次いでCuIを加えた。そのバイアルにキャップをし、混合物を脱気し、次いでマイクロウエーブ中、再度100°Cで15分間加熱した。粗製の反応混合物をPTFEフィルターを通して濾過した。そのフィルターをEtOAc次いで水で洗浄した。濾液を水で希釈し、EtOAc中に抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固して褐色の固体を得た。その混合物を、クロマトグラフィー、BiotageSP4、40gSiカートリッジ、シクロヘキサン中の50~80EtOAcにより精製し、該当するフラクションを合わせ、灰白色の固体として所望の生成物247mgを得た。MS:59213MHエチル4エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:エチル4エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートを、アルゴン下に無水DCMに溶かし、溶液を0°Cに冷却した。トリエチルアミン続けてメタンスルホニルクロライドを加え、混合物を室温に戻して45分間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM中に抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。黄色の油状物質として所望の化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS:67009MHエチル1573オキシプロピ1イニル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレート:エチル4エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート、Nヒドロキシフタルイミド、ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムを、アルゴン下に無水DMFに溶かし、60°Cに3時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、EtOAc中に抽出し、有機相を水次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して減圧下に濃縮乾固した。黄色の固体を得、この混合物をクロマトグラフィー、BiotageSP4、40gSiカートリッジ、シクロヘキサン中の50~80EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、淡黄色の油状物質として所望の化合物233mgを得た。MS:73713MH157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボン酸:エチル1573オキシプロピ1イニル213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレートをEtOH中に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液を加え、淡黄色の溶液を得た。この溶液を100°Cで加熱し、次いで48時間後に室温に冷却した。この混合物を減圧下に濃縮乾固し、残った水をMeCNで共沸させた。生じた黄色の残渣を、超音波処理しながらMeOH中に懸濁させ、温め次いでPTFEフィルターカップを通して濾過した。白色固体を得、黄色の濾液を得た。その黄色の濾液を減圧下に濃縮乾固して黄色の固体を得、それを水中に懸濁させ、超音波処理し、DCMを加え、その混合物をPTFEフィルターカップを通して濾過し、淡黄色の固体が残った。この固体をMeOHに溶かし、フィルターカップを通し、溶液を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色の固体を得、それをクロマトグラフィー、BiotageSP4、40gSiカートリッジ、DCM中の0~5MeOHにより精製した。該当するフラクションを合わせ淡黄色の固体として化合物197の9mgを得た。1HNMR:δ867785751457457360336324222164145124093MS:52414MH化合物191エチル1526メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート;および化合物1981526メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル1526メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:13エチルウレア、エチル4メチル15ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートおよびPdCl2DCMを、マイクロウエーブバイアル中のジオキサンに溶かし、炭酸セシウムの水溶液を加えた。そのバイアルにキャップをし、混合物を脱気し、マイクロウエーブ中110°Cで30分間加熱した。その混合物を水中に注ぎ、EtOAc中に抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空中で濃縮乾固した。黄色固体を得、この混合物をクロマトグラフィー、BiotageSP4、12gSiカートリッジ、DCM中の0~5MeOHにより精製した。該当するフラクションを合わせ褐色の固体を得、それを、クロマトグラフィー、BiotageSP4、12gSiカートリッジ、ヘキサン中の50EtOAc、次いでEtOAcでフラッシュしたカラムによりさらに精製した。該当するフラクションを合わせ、白色の固体として化合物191の110mgを得た。1HNMR:δ119126129149214332387420437616751761855877MS:49912MH1526メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル1526メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをエタノール中に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液を加え、淡黄色の溶液を得、この混合物を60°Cに1時間40分加熱し、次いで室温に終夜冷却した。混合物をHCl水溶液でpH3に酸性化して水で希釈した。DCMを加えたが、物質が溶解しなかったので、混合物を減圧下に濃縮してDCMを除去し、次いでPTFEフィルターを通して濾過し、水で洗浄した。白色の固体を得、真空オーブン中、40°Cで乾燥し、化合物198、75mgを得た。1HNMR:δ11112114020232033338342867175676585310561244MS:47113MH化合物200:1527メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル1527ヒドロキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:52ピリミジン5イル213ベンゾチアゾール7イルボロン酸をアセトンに溶かし、0°Cに冷却した。オキソンを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かして反応混合物に滴加し、暗赤色の溶液を得た。滴加後、1MHClを加える前に、混合物を0°Cで5分間撹拌し、反応混合物を~pH2にした。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。有機層を除去し、水層をEtOAcで2回以上抽出した。有機フラクションを乾燥し、真空中で濃縮して暗褐色の固体を得た。nヘプタン中の0~100EtOAcの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで所望の生成物を得た。1HNMRδ861741684521447436428420353344335325267219156146136121MS:MH5381エチル1527メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル1527ヒドロキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、炭酸二セシウムおよびNNジメチルホルムアミドの溶液に、0°CでMeIを加え、1時間撹拌する前に、反応混合物を室温に戻した。さらなる量のMeIを加え、混合物を室温でさらに18時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をさらにEtOAcのさらなる量で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し、真空中で濃縮し粗生成物混合物を得、続いてnヘプタン中0~100EtOAcの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、所望の生成物を得た。1HNMRδ863751682523442435425404356350343334270225158148138124MS:5541MH1527メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル1527メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートを、NaOHおよびTHFの混液に溶かし、混合物を室温で3時間撹拌した。さらなる量のNaOHを加え室温でさらに1時間撹拌を継続した。この反応混合物を60°Cで16時間、次いで100°Cで2時間、次いでさらなる量のNaOHと共に4時間加熱した。5MNaOH溶液を加え室温で終夜撹拌し、続いて60°Cで2時間撹拌を継続した。反応混合物を凍結乾燥により濃縮し、次いで水中の20~60ACNの濃度勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物200を得た。1HNMRδ863743694445435405346335223216153142128124MH4711化合物2034エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸エチル4エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:14MBuLiを、90°CでTHF中のエチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレートに加え、DMFを加える前に反応混合物を10分間撹拌し、この混合物をさらに20分間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEtOAcで抽出する前に室温に戻した。合わせたEtOAc抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをEtOAcシクロヘキサン0~03CV、0~10020CV、100~1005CVの濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー12gSiO2により精製し、所望の生成物を得た。1HNMRδ1022863806783521456433423351323313267225161145130125086エチル157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレート:エチル4エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートをMeOH中に懸濁させ、濃H2SO4で処理した。この反応混合物を50°Cに15時間加熱し、次いでDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をさらにDCMで抽出した後、合わせたDCM抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。MS:55716MHエチル4エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:エチル157213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレートをDCMに溶かし、0°Cに冷却し、Et3SiHおよびBF3:OEt2で連続して処理し、混合物を10分間撹拌し、次いで室温に戻した。40分後さらにEt3SiHを室温で加え、続いてBF3:OEt2を加え、混合物を25時間撹拌し、その後反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をEtOAcシクロヘキサン0~03CV、0~10030CV、100~1005CVの濃度勾配を用いる12gSiO2で精製して所望の化合物を得た。1HNMRδ859779725466453422351340338322307223159148143129085MS:52715MH4エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸:エチル4エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートをEtOHに溶かし、2MNaOH水溶液を加えた。さらに2MNaOHを加える前に、反応混合物を70°Cで15分間撹拌し、反応を15時間継続させ、次いで温度を100°Cに上げ、反応を4時間継続し、その後反応混合物室温に終夜冷却した。この後LCMSは出発物質の少量がまだ存在することを示し、100°Cにさらに2時間加熱することにより反応を終了させ、その後反応混合物を室温に冷却し、水で希釈してDCMで抽出した。水層を10HCl水溶液で酸性化した後、EtOAcで抽出し、合わせたEtOAc抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させて化合物203を得た。1HNMRδ854766728468448335328322311220213160144134121089MS:49912MH化合物207:4エチル17プロピオニルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸7プロパノイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸エチル4エチル17プロピオニルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:27プロピオニルベンゾdチアゾール5イルトリフルオロメタンスルホネートの14ジオキサン:MeOH溶液に、エチル4メチル1ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートおよびリン酸カリウムを、N2雰囲気下に室温で加えた。反応混合物をN2で15分間脱気し、続いてテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物をさらにN2で15分間脱気し、次いで80°Cで2時間撹拌した。反応終了後、水を加え、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を水洗し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMR:δ1070887823814680447417333312322209156139122116110および075MS:53952MH4エチル17プロピオニルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸:エチル4エチル17プロピオニルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートのEtOH溶液に、NaOH水溶液を加え、混合物を80°Cで終夜撹拌した。反応完了後、EtOHを減圧下に蒸発させて水を加え、EtOAcで抽出して有機層を廃棄した。水層を1NHClでpH4~5に酸性化してEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し、白色の固体として化合物207を得た。1HNMR:δ1082886823814695446336313324208151153132116110および081MS:51124MH化合物223:4エチル17プロピルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸エチル4エチル17プロピルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:エチル4エチル17プロピオニルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートの無水DMF溶液に、N2雰囲気下に室温でOメトキシアミン塩酸塩を加え、混合物を80°Cで2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷冷した水の添加によりクエンチし、続いてEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水洗し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して減圧下に濃縮した。残渣をエーテル洗浄により精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物を得た。1HNMR:δ10568817927716804464144194058318323309315290295208154157136141m2H122109114および075MS:5682MH4エチル17プロピルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸:エチル4エチル17プロピルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートのEtOH溶液に、NaOHの水溶液を加え、混合物を80°Cで終夜撹拌した。反応終了後、EtOHを減圧下に蒸発させ、水を加え、EtOAcで抽出して合わせた有機層を廃棄した。水層を1NHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体として化合物223を得た。1HNMR:δ1066882792772688445405316318205152154133137122123107114080LCMS:54029MH化合物224:4エチル17プロピルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸7CエチルNメトキシカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;および化合物211:4エチル17プロピルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸7CエチルNメトキシカルボンイミドイル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸4エチル17プロピルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸を分取HPLC方法:カラム:XSelectfluorophneylmm、5μ移動相:A5mM酢酸アンモニウムBメタノール流量:15mL分モード:濃度勾配溶離液:ACNMeOH混液、DMFおよび水混液:により精製し、4エチル17プロピルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸1HNMR:δ881792772681446405311321293205152154134136104114081MS:54033MH;および4エチル17プロピルベンゾdチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸1HNMR:δ876786740678444447375313316261262204153127132109098081MS:54032MH;を得た。化合物189:4エチル1527メトキシイミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸;および化合物225:4エチル1527メトキシイミノメチル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸Oメチルヒドロキシアミン塩酸塩を、4エチル1527ホルミル13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸およびジイソプロピルエチルアミンのDMF溶液に加え、70°Cに35時間加熱し、その後LCMS分析で出発アルデヒドの定量的消費を確認した。DMFを真空中で濃縮し、粗製の残渣をDCM中に採取し、飽和NaHCO3水溶液次いで飽和塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色の固体860mgを得た。逆相クロマトグラフィーによる精製で白色の固体として化合物189を得た。混合フラクションの分取逆相HPLCで化合物225を得た。化合物189:1HNMRδ1061876850795773684445400325310205153143126110081MS:mz5121MH化合物225:1HNMRδ1061872794789775694450439397324310205153133110081MS:mz5121MH化合物208157ブロモ26メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル157ブロモ26メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:13エチルウレア、エチル4メチル15ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートおよびPdCl2DCMを、10~20mLマイクロウエーブバイアル内のジオキサンに溶かし、炭酸セシウムの水溶液を加えた。そのバイアルにキャップをし、脱気し、マイクロウエーブ中110°Cで30分間加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAc中に抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空中で濃縮乾固した。混合物を、クロマトグラフィー、BiotageSP4、40gSiカートリッジ、ヘプタン中の10~100EtOAcにより精製した。LCMSにより同一の質量イオンおよび保持時間で2つの化合物が検出されたが、TLCにより区別されたので、2つの位置異性体と見なされた。該当するフラクションを合わせ、淡黄色の油状物質として所望の化合物47mgを得た。MS:5770457907MH157ブロモ26メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル157ブロモ26メトキシ13ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをEtOHに溶かし、NaOH水溶液を加え、淡黄色の溶液を得た。混合物を60°Cに終夜加熱し、次いで室温に冷却し、EtOHを減圧下に除去し、残渣をHCl水溶液でpH3に酸性化した。混合物をEtOAc中に抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。混合物を、クロマトグラフィー、BiotageSP4、4gSiカートリッジ、ヘプタン中の50~100EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、灰白色の固体として化合物208の8mgを得た。1HNMR:δ1311421612273473643844154272748862MS:5490755106MH化合物209:4エチル142713ベンゾチアゾール5イルチアゾール2イルピペリジン4カルボン酸エチル4エチル142713ベンゾチアゾール5イルチアゾール2イルピペリジン4カルボキシレート:エチル14エチルピペリジン4カルボキシレート、2713ベンゾチアゾール5イルボロン酸および炭酸セシウムを、5mLマイクロウエーブ容器内のDMF中に懸濁させた。生じた混合物をArで5分間脱気した。11ビスフェロセンジクロロパラジウムのジクロロメタンとの錯体を混合物に加え、次いで容器を封管し、マイクロウエーブ中120°Cで60分間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで蒸発乾固させ、粗製の残渣を精製し、MeOH:DCM濃度勾配で溶出する12gシリカゲルカラムで精製し、粘稠な油状物質として生成物を得た。MS:56513MH4エチル142713ベンゾチアゾール5イルチアゾール2イルピペリジン4カルボン酸:エチル4エチル142713ベンゾチアゾール5イルチアゾール2イルピペリジン4カルボキシレートのEtOH溶液にNaOH水溶液を加えた。その溶液を70°Cに22時間加熱し、次いで室温に冷却し、溶液のpHを4~5に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた。残渣をシリカプラグ05gに吸着させ、次いでシリカカラム4gおよびMeOH:DCM溶出濃度勾配を用いて精製した。灰白色の固体として化合物209を単離した。1HNMRδ875838822818797791737716395336325224170153124092MS:53712MH化合物213152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸エチル157シアノ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル157ブロモ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート、シアン化亜鉛およびPd4をDMF中に懸濁させ、Arで脱気パージした。次いで反応混合物をマイクロウエーブ照射下に100°Cで40分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水洗し、塩水で洗浄して分離した。有機フラクションを乾燥し、減圧下に濃縮し、生じた固体を0~10MeOHCH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をMeOHで洗浄し、灰白色の固体として所望の化合物を得た。MS:49414MHエチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル157シアノ213ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートおよびヒドロキシルアミン塩酸塩をピリジン中に懸濁させ、混合物を80°Cで4時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、アセチルクロリドを加え、次いで80°Cで9時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、希HClと塩水で洗浄して分離した。有機フラクションを乾燥し、減圧下に濃縮して油状の残渣を50~100EtOAcヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として所望の化合物を得た。MS:55113MH152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル152713ベンゾチアゾール5イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをEtOHに溶かし、2MNaOH水溶液を加えた。反応混合物を70°Cで2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、2MHClを加えた。混合物を熱いEtOAcで抽出し、水相をNaClで飽和にし、さらにEtOAcで抽出し、合わせた有機フラクションを塩水で洗浄し、分離し、乾燥して減圧下に濃縮した。固体の残渣をMeCN、次いでEt2Oで洗浄し、淡黄色の固体として化合物213を得た。1HNMR:δ1098881811810706431337326319276209202143121113MS:52313MH化合物221:4エチル152713ベンゾチアゾール5イルチアゾール2イルピペリジン4カルボン酸エチル4エチル152713ベンゾチアゾール5イルチアゾール2イルピペリジン4カルボキシレート:エチル14エチルピペリジン4カルボキシレート、2713ベンゾチアゾール5イルボロン酸および炭酸セシウムを、5mLマイクロウエーブ容器内のDMF中に懸濁させ、混合物をArで5分間脱気した。11ビスフェロセンジクロロパラジウムのDCMとの錯体を混合物に加え、次いで容器を封管し、マイクロウエーブ中120°Cで60分間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで蒸発乾固させ粗製の残渣を、MeOH:DCM溶出濃度勾配を用いる12gシリカゲルカラムで精製し、粘稠な油状物質として生成物を得た。MS:56517MH4エチル152713ベンゾチアゾール5イルチアゾール2イルピペリジン4カルボン酸:エチル4エチル152713ベンゾチアゾール5イルチアゾール2イルピペリジン4カルボキシレートのEtOH溶液にNaOH水溶液を加えた。溶液を70°Cに22時間加熱し、次いで室温に冷却し溶液のpHを4~5に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた。残渣をシリカプラグ05gに吸着させ、次いでMeOH:DCM溶出濃度勾配を用いるシリカカラム4gを用いて精製した。灰白色の固体として化合物221を得た。1HNMRδ875820800797790773759738387339332325223164161152123092MS:53713MH化合物229:4エチル171Hベンゾイミダゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸71Hベンズイミダゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸4ニトロベンジルカルバミミドチオエート臭化水素酸塩:チオウレアのアセトン溶液に、14ニトロベンゼンのアセトン溶液を加え、混合物を白色の沈殿物が形成されるまで室温で2時間撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、固体をEtOAcおよびアセトンでそれぞれ洗浄し、灰白色の固体として所望の生成物を得た。1HNMR:δ917824770and466MS:21208MHNNジエチルウレア22チオプソイドウレア:4ニトロベンジルカルバミミドチオエート臭化水素酸塩のDMF溶液に、酢酸アンモニウム緩衝液を加え、続いてエチルイソシアネートを室温で加え、混合物を室温で48時間撹拌した。反応終了後、水を加え白色沈殿物を形成させた。反応混合物を濾過し、固体を水洗し、白色の固体として所望の生成物を得た。MS:35418MHエチル4エチル1ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:エチル14エチルピペリジン4カルボキシレートの14ジオキサン溶液に、ビスジボロンおよびKOAcを加えた。混合物をN2パージにより15分間脱気し、次いでトリスジパラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンを加えた。混合物を再度10分間脱気し、次いで80°Cまでで2時間加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。エチル1ピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレート:4ブロモ2ニトロアニリンの14ジオキサンおよびMeOH溶液に、エチル4エチル1ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートおよびリン酸カリウムを加え、混合物をN2パージにより15分間脱気した。次いで11ビスフェロセンパラジウムジクロリドを反応混合物に加え、再度10分間脱気した。この反応混合物を80°Cまでで16時間加熱した。終了後、溶媒を蒸発させ、水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、20EtOAc:ヘキサンを用いることによる100~200Mシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として生成物を得た。1HNMR:δ849823748688611452419311222156158140142129および083MS:40025MHエチル1ピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレート:エチル1ピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレートの酢酸溶液に、臭素を室温で滴加し、次いで室温で16時間撹拌した。反応終了後、混合物を氷冷した水100mL中に注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、10EtOAc:ヘキサンを用いる100~200Mシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として生成物を得た。1HNMR:δ866818721439443413418306311204208150152138139121および075MS:47811MH81エチル1フェニルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレート:エチル1ピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレートのDMF溶液に、2ピリジンを加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を再度10分間脱気し、次いで120°Cまでで5時間加熱した。反応終了後、氷冷した水100mLを加え、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を氷冷した水、塩水でそれぞれ洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、15EtOAc:ヘキサンを用いる中性アルミナで精製し、所望の生成物を得た。1HNMR:δ868869863838789784769734736465467420422321325230234158160144146130および086MS:47744MHエチル1フェニルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレート:エチル1フェニルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレートのEtOAc溶液にPdCを加え、混合物を水素下に室温で16時間撹拌した。反応終了後、混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Et2Oで摩砕して所望の生成物を得た。1HNMR:δ861862858786788728730711684616478438442413418304310204208155157137139119および083MS:44735MHエチル4エチル171Hベンゾdイミダゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:酢酸ナトリウムの水溶液に、pH~35まで濃硫酸を滴加し、続いてエチル1フェニルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレートを加え、黄色の懸濁液を得た。NNジエチルウレア22チオプソイドウレアのDME溶液を生じた混合物に加えた。その均一な混合物を撹拌し、80°Cに5時間加熱した。反応終了後、その混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を水、EtOAcおよびEt2Oでそれぞれ摩砕し、生成物を得た。1HNMR:991986947927896557543509484462359276283244232および1984エチル171Hベンゾイミダゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸:エチル4エチル171Hベンゾdイミダゾール5イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートの氷冷したDMSO溶液にカリウムtertブトキシドを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、水を加え、続いてEtOAcで抽出して有機層を廃棄した。水層をpH4~5に調整し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をnペンタンで摩砕し、黄色の固体として化合物229を得た。1HNMR:δ87883879580769739444322313206151134111および080LCMS:51519MH化合物2271アミノ5124トリアゾロ15aピリジン7イル}ピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸5ピラゾール1イル124トリアゾロ15aピリジン7イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸7クロロ5124トリアゾロ15aピリジン2アミン:57ジクロロ124トリアゾロ15aピリジン2アミン、炭酸セシウムおよびピラゾールをDMF中に懸濁させ、70°Cで2時間撹拌し、その時間後、LCMSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をセライトにより濾過し、さらなるDMFで洗浄し、得られた緑色褐色の溶液を真空中で濃縮し、褐色の残渣を得、それを10IPADCMおよび水の間で分配し、有機層を分離し、水層をさらなる10IPADCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色の固体として所望の生成物を得た。1HNMRδ916799754736672646MS:23512MHエチル1{52アミノ5124トリアゾロ15aピリジン7イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチル4メチル15ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート、7クロロ5124トリアゾロ15aピリジン2アミン、炭酸セシウムおよびPd2Cl2の14ジオキサンおよび水懸濁液を、マイクロウエーブバイアルに加え、N2で脱気した。次いでバイアルをマイクロウエーブ反応器中、110°Cで60分間加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびにより精製し、クリーム色の固体として所望の生成物を得た。MS:44827MHエチル1アミノ5124トリアゾロ15aピリジン7イル}ピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:エチルイソシアネートを、エチル1{52アミノ5124トリアゾロ15aピリジン7イルピリミジン2イル}4メチルピペリジン4カルボキシレートの14ジオキサン溶液に加え、80°Cで22時間撹拌した。LCMSは所望の生成物の形成を示した。得られた黒色反応混合物を真空中濃縮し、褐色のタール状固体を得、それをEtOAcで摩砕し、灰色固体として所望の生成物を得た。MS:51923MH1アミノ5124トリアゾロ15aピリジン7イル}ピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:NaOHの2N水溶液を、エチル1アミノ5124トリアゾロ15aピリジン7イル}ピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレートのEtOH溶液に室温で加え、70°Cに加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で~13容積まで濃縮した。水を加え、得られた溶液をEtOAcで抽出した。次いで水層をpH12に酸性化し、10IPADCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、灰白色の固体を得、それをセミ分取HPLCにより精製し、クリーム色の固体として化合物227を得た。1HNMRδ1001900894816806801781677673435325205138125119114MS:4911MH化合物2304エチル1525ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン7イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸エチル7ブロモ5ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン2カルボキシレート:7ブロモ5クロロイミダゾ12aピリジン2カルボキシレートとピラゾールの混合物をDMFに溶かした。炭酸セシウムを加え、混合物を室温で撹拌した。16時間後、TLCはきれいだが不完全な反応を示したので、撹拌を週末にかけて継続した。飽和NH4Cl水溶液を加え、発泡およびゼラチン状の沈殿物が生じ、次いでそれを崩壊し、水を加え、固体を真空中で濾過した。この物質を水洗し、吸引し尽くし、黄褐色のペーストを得た。濾液をEtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄し、保存した。前記黄褐色のペーストをEtOAcに溶かし、前記濾液と合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、放置により結晶化する褐色の残渣を得た。EtOAcおよびヘプタンで摩砕し、黄色の粉末、0363gを得た。MS:335337MH7ブロモ5ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン2カルボヒドラジン:エチル7ブロモ5ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン2カルボキシレートのEtOH懸濁液に、ヒドラジン水和物を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。3日後、反応はLCMSによりほとんど終了していたので、撹拌をもう1晩維持した。混合物をEtOHで希釈し、濾過し、固体をEtOH、EtOAcおよびヘプタンで洗浄し、その後空気乾燥した。収量は356gであった。LCMSMS:3210132298MHtertブチルNカーバメート:7ブロモ5ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン2カルボヒドラジドを1MHCl中に懸濁させ、終夜撹拌した。この反応混合物を氷水浴中で冷却し、水中の亜硝酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を25時間撹拌した。1MNaOHおよび飽和NaHCO3を注意深く加え、混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させ、灰白色の固体を得、それをDCMで摩砕し、濾過し、106gの結晶物質を得た。TLCは、出発物質の完全な消費を示した。水層と固形物が保持され、さらなる濾過で別の25グラムの固体を得、それを水で洗浄し、空気乾燥し、DCMおよびへプタンで摩砕し、アジドの追加の収量を得た。106gのアジドをジオキサンとtブタノール中に懸濁させ、80°Cで3時間、次いで90°Cで5時間加熱した。LCMSは、所望のBoc保護アミンへの変換を示した。次いで、該溶液を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を冷たいMeOH中で摩砕し、次いで濾過し、重量650mgの灰色の固体を得た。エチル1525ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン7イルピリミジン2イル4エチルピペリジン4カルボキシレート:14エチルピペリジン4カルボキシレート、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンのジオキサン溶液を、N2で10分間脱気した。Pd23を導入し、反応混合物を95°Cに2時間加熱した。TLCは出発物質の完全な消費を示した。該溶液をセライトにより濾過し、固体を10mLのジオキサンで洗浄し、合わせた濾液を、ジオキサンおよび水中のNカーバメートおよびK3PO4を含む別のフラスコに加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次いでPdCl22を加えた。混合物をN2下、85°Cに3時間加熱し、次いで冷却し、EtOAcで希釈した。懸濁液を濾過し、必須の分子イオンを有する、わずかに緑色がかった白色の固体を得た。該粗製物をEtOAc中に懸濁させ、それにDCMおよびMeOHを加え、一部溶解するまで加熱し、終夜冷却した。もう一度固体を濾過し、少量のEtOAc、次いでヘプタンで洗浄し、乾燥し、0530gの生成物を得、それをさらに精製しないで次の工程で直接使用した。エチル4エチル1525ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン7イルピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレート:前記工程からの物質をCH2Cl2中に懸濁させ、室温で60分間、4MHClジオキサンで処理した。次いでCH2Cl2を加え、混合物を激しく撹拌し、次いでヘプタンで希釈した。該混合物を終夜撹拌し、濾過し、1:1CH2Cl2ヘプタン、次いでヘプタンで洗浄し、空気乾燥し、0550gの生成物を得た。MS:4613MH。該アミン塩を、ジオキサン中、過剰のエチルイソシアネートおよびトリエチルアミンで2日間処理した。該混合物を蒸発乾固し、DCM中で摩砕し、濾過し、灰白色の固体を得た。MS:53219MH4エチル1525ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン7イルピリミジン2イルピペリジン4カルボン酸:前記工程からの物質をEtOH中に懸濁させ、NaOHを加え、該混合物を70°Cで3日間加熱した。反応速度を増加するためにMeOHを加え、加熱をさらに2日間継続した。該混合物を濃縮し、1MHClでpH3に酸性化し、濾過し、残渣をMeOHで洗浄し、不溶性の黄色の固体を得、それを濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製し、146mgの化合物230を得た。1HNMR:δ906892850804787783748672670448315207153133107082MS:50414MH化合物2311525ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン7イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸13エチルウレア:tertブチルNカーバメートのDCM溶液に、4MHClジオキサンを加え、該混合物を室温で60分間撹拌した。追加のHClジオキサン5mLを加え、終夜撹拌を継続した。24時間後、エーテルを加え、暗褐色の固体を濾過した。該固体をエーテルおよびヘプタンで洗浄し、103gのアミン塩を得た。この物質をジオキサン中に懸濁させ、エチルイソシアネートで処理し、混合物が均質でなかったのでトリエチルアミンを加えた。撹拌を室温で36時間維持した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、灰色がかった固体をEtOAc、ヘプタンで洗浄し、乾燥した。さらにTHFおよびEtOAcで洗浄し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥し、生成物0833gを得た。MS:3489、3509MHエチル1525ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン7イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:14エチルピペリジン4カルボキシレート、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンをジオキサンに溶かし、N2で10分間脱気した。Pd23を加え、反応混合物を90°Cに2時間加熱した。追加の21mgのトリシクロヘキシルホスフィンおよび34mgのPd23を加え、加熱をさらに4時間維持した。該溶液をセライトにより濾過し、固体を2×10mLのジオキサンで洗浄し、次の反応のために母液を集めた。Nカーバメート、K3PO4および水を含む別のフラスコに前記ボロネートの溶液を加えた。PdCl22を加え、混合物をN2下、85°Cで3時間加熱した。追加の92mgのPdCl22を加え、混合物を80°Cで終夜加熱した。該溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、懸濁液を濾過し、暗褐色の固体を得、それを水洗し、DCMに溶かし、シリカに詰め込んで通した。生成物含有フラクションを濃縮し、次いで冷たいEtOAc中に懸濁させ、濾過し、緑色がかった粉末としてカップリングしたエステル501mgを得た。MS:5186MH1525ピラゾール1イルイミダゾ12aピリジン7イルピリミジン2イル4メチルピペリジン4カルボン酸:前記工程からのエステルをMeOHに溶かし、55°Cで終夜、1MNaOHで処理した。完全な変換をもたらすのに72時間を要した。MeOHを加え、混合物を濾過し、次いで濃縮し、オレンジ色の固体を得、それを水に溶かし、1MHClでpH3に酸性化し、濾過し、固体を短いプラグのシリカゲルで精製し、化合物231を得た。1HNMR:δ877831799785768736670443329210147132120MS:49015MH化合物2324エチル1アミノ713ベンゾチアゾール5イル}124チアジアゾール5イルピペリジン4カルボン酸エチル4エチル1アミノ713ベンゾチアゾール5イル}124チアジアゾール5イルピペリジン4カルボキシレート:エチル14エチルピペリジン4カルボキシレート、炭酸セシウム、Pd2Cl2および{2アミノ713ベンゾチアゾール5イル}ボロン酸をTHFと水との混液中に懸濁させ、マイクロウエーブ中、110°Cで50分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を10IPADCMおよび水の間で分配した。有機層を分離し、水層をさらなる10IPADCMで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して黒色の固体を得、それをシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として所望の化合物を得た。MS:56611MH4エチル1アミノ713ベンゾチアゾール5イル}124チアジアゾール5イルピペリジン4カルボン酸:エチル4エチル1アミノ713ベンゾチアゾール5イル}124チアジアゾール5イルピペリジン4カルボキシレートを、EtOHおよび2M水性NaOHに溶かし、90°Cで18時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、~15容積まで濃縮した。水およびDCMを加え、水層を分離し、有機層を廃棄し、水層をpH~2に酸性化し、DCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色の固体を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色の固体として化合物232を得た。1HNMRδ870862844809778722383339329222170140119086MS:53808MH化合物2331アミノ713ベンゾチアゾール5イル}124チアジアゾール3イル4メチルピペリジン4カルボン酸15713ベンゾチアゾール2イル3エチルウレア:35ジクロロ124チアジアゾール、炭酸セシウム、Pd2Cl2および{2アミノ713ベンゾチアゾール5イル}ボロン酸を、THFおよび水の混液中に懸濁させ、マイクロウエーブ中、110°Cで50分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を10IPADCMと水の間で分配した。有機層を分離し、水層をさらなる10IPADCMで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として15713ベンゾチアゾール2イル3エチルウレアを得た。MS:41692MHエチル1アミノ713ベンゾチアゾール5イル}124チアジアゾール3イル4メチルピペリジン4カルボキシレート:15713ベンゾチアゾール2イル3エチルウレアおよびトリエチルアミンのDMF溶液に、エチル4エチルピペリジン4カルボキシレート塩酸塩を加え、該混合物を室温で1時間撹拌し懸濁液を得た。LCMSがSMのみを示したので、反応混合物を90°Cで3日間加熱し、その時間後、LCMSは大きい生成物ピークを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、オレンジ色のゴム状物質を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色の固体として所望の生成物を得た。MS:55211MH1アミノ713ベンゾチアゾール5イル}124チアジアゾール3イル4メチルピペリジン4カルボン酸:エチル1アミノ713ベンゾチアゾール5イル124チアジアゾール3イル4メチルピペリジン4カルボキシレートをEtOHに溶かし、2M水性NaOHを加え、混合物を90°Cで18時間撹拌し、室温に冷却し、~15容積まで濃縮し、水およびDCMを加えた。水層を分離し、有機層を廃棄した。得られた水層をpH~2酸性化し、DCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色の固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色の固体として化合物233を得た。1HNMRδ870862844809778722383339329222170140119086MS:52406MH化合物234ジエチル11アミノ13ベンゾオキサゾール57ジイル}ジピリミジン52ジイルビス反応混合物を平等に4つのマイクロウエーブ容器に分割し、後処理で再度合わせた。それぞれの容器中で、エチル4エチル15ピリミジン2イルピペリジン4カルボキシレートを、14ジオキサン114mL中の13エチルウレアと混合した。マイクロウェーブ容器を凍結乾燥し、真空度低下しArで詰め戻した。次いで混合物を室温に戻し、触媒11ビスフェロセンジクロロパラジウムを加えた。次いで混合物を凍結乾燥し、真空度低下しArで詰め戻し、次いでマイクロウェーブ中、110°Cで30分間加熱した。次いで再度合わせた反応混合物をセライトで濾過し、セライトパッドを14ジオキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、EtOAcに溶かし、混合物を水で洗浄した。有機物を真空中で濃縮して残渣を得、それをバイオタージSP4を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。大量の2つの出発物質を回収した。生成物を含むフラクションを集め、真空中で濃縮し、分取LCMSを用いて精製した。化合物234を単離した。1HNMRδ1111834827815765752441429415330324310298205153136121115077MS:72833MH溶解度データ比濁法アッセイ:溶解度の測定化合物の溶解度は比濁法を用いて測定された。化合物の一連の2倍希釈が純粋なジメチルスルホキシド中で調製された。マイクロタイタープレート中、5μの試料を、100mMクエン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水または炭酸重炭酸緩衝液の95μl容積中で20倍に希釈し、室温で24時間平衡に達するようにした。プレートのそれぞれのウエル内の吸光度は、分光光度法で、620nmの波長で読み取られた。最大の水溶解度レベルが達せられると沈殿が形成する。引用される値は、化合物が溶液状態にある、すなわち測定可能な沈殿が存在しない最大の濃度である。L低い溶解度<125μgmL;M中程度の溶解度≧125μgmL~<400μgmL;H高い溶解度>400μgmL~<800μgmL;およびVH非常に高い溶解度≧800μgmL。ND決定されない。生物学的データ標的酵素アッセイ:ジャイレースATPアーゼ活性の測定ジャイレースはATPをADPと無機リン酸塩に変換する。放出されたリン酸塩は、マラカイトグリーン溶液の添加で検出することができ、600nmでの吸光度の増加をモニターすることによって測定することができる。ATPアーゼアッセイは、2mUμlジャイレース酵素、008mgml二本鎖DNA、8mMHEPESKOHpH76、100mMKグルタメート、2mMMgアセテート、2mMDTT、001mgmlBSAを含む緩衝液および阻害剤を含む5DMSO溶液で行われる。あるいは、ATPアーゼアッセイは、48μgmLジャイレース酵素、008μgmLssDNA、35mMTrispH75、24mMKCl、2mMMgCl2、65グリセロール、2mMDTT、18mMスペルミジン、05mgmLBSAを含む緩衝液および阻害剤を含む5DMSO溶液中で行われる。反応は、1mMの最終濃度にATPを加えることにより開始され、30°Cで60分間インキュベートされる。反応は、200μlのマラカイトグリーン溶液を加えることによって停止される。色を5分間展開させ、600nmでの吸光度を分光光度法で測定する。化合物無しおよび酵素無しのコントロールを用いた吸光度測定値からIC50値を決定する。一般的に、本発明の化合物は、03μgmL以下の活性を示す化合物18、22、26、39、44、91、146、159、178、05μgmLの活性を示す化合物232、06μgmLの活性を示す化合物179および>1μgmLの活性を示す化合物234と共に01μgmL以下のジャイレースATPアーゼ活性値を示した。細菌アッセイ:抗菌活性の測定本発明の化合物は、液体または固体培地での感受性試験によって抗菌活性試験が行われた。それぞれの菌株に対する化合物のMICが、臨床検査標準協議会、昔は米国臨床検査標準委員会のガイドラインによる微量液体希釈法または寒天希釈法によって測定された。試験されたグラム陽性細菌株は、Saureus、EfaecalisおよびSpyogenesを含む。試験されたグラム陰性細菌株は、Hinfluenzaeを含む。薬物動態アッセイ:PKプロファイルの測定化合物の薬物動態プロファイルは、3mgkgの用量で化合物を単回静注または経口投与後のLCMSMSによる血漿中の化合物濃度を測定することにより決定した。記載された濃度は、各時間での3匹の動物からの平均血漿濃度である。静注投与製剤は、尾部静脈を通して単回注射として投与された。経口投与製剤は、経口強制ニードルにより動物に投与された。両方の場合、投与容積は50mLkgであった。内頸静脈カテーテルを用いてラットおよび眼窩後方の集網に導入されたキャピラリーにより麻酔されたマウスから血液が集められた。集められた血液は、血漿を得るために遠心分離され、化合物は、LCMSMSにより化合物濃度を測定する前にメタノール中に抽出された。本発明の選択された化合物に対する結果が、図2~8に示され、ここでX軸は、時間を意味し、Y軸は血漿濃度を意味する。Cmax経口、AUC静注、AUC経口およびF値は、次の表に示され、ここで、Cmax経口は経口最大濃度であり、AUCは静注および経口に対する曲線下面積であり、FはAUC経口AUC静注×100により計算される化合物の生物学的利用能を表す。この明細書および以下の特許請求の範囲を通して、文脈がそれ以外のことを要求していない限り、単語~を含むならびに~を含むおよび~を含んでいるのような変形は、規定された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含し、いかなるその他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外するわけではないことを意味することを理解されたい。本明細書中のあらゆる先行文献もしくはそれから誘導される情報または公知のあらゆる事項についての言及は、その先行文献もしくはそれから誘導される情報または公知の事項が、本明細書が関係する努力傾注分野における共通の一般的知識の一部を形成するという、認識または承認またはあらゆる形態の示唆と見なされないし、見なされるべきでない。