"式Iの化合物式中、Lは、直鎖C1~C12-アルカンジイルを表し、これはメチルで4回まで置換されていてもよく、ここで、a2個の炭素原子が、互いに1,2-、1,3-または1,4-の関係で結合されていてもよく、必要であれば、両原子間に存在する炭素原子を含めてC3~C6-シクロアルキル環またはフェニル環を形成していてもよく、あるいはb互いに隣接していない3つまでのCH2基が-O-に代えて置換されていてもよく、R1は、水素またはメチルを表し、R2は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、1-フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H-イミダゾール-4-イルメチルまたは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、あるいはR1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式の2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基式中、は、該分子の他の部分との結合点に印をつけたものであるを形成しており、Tは、式-C=O-OR3、-C=O-NR4R5、-C=O-NH-NH-R6または-CH2-O-R7を有する基を表し、ここで、R3は、水素、C1~C6-アルキルまたはC3~C10-シクロアルキルを表し、該C1~C6-アルキルはフェニル、ナフチルまたはC3~C10-シクロアルキルで置換されていてもよく、R4は、水素またはC1~C6-アルキルを表し、R5は、水素、C1~C6-アルキルまたはC3~C10-シクロアルキルを表し、該C1~C6-アルキルはフェニルで置換されていてもよいか、あるいはR4とR5は、互いに結合され、これらが結合している窒素原子と一緒に5~7員の飽和アザ-複素環式化合物を形成しており該複素環式化合物は、>N-H、>N-CH3または-O-などのさらなる環へテロ原子を含んでいてもよい;該窒素原子に対して1,3-または1,4-のいずれかの位置に存在し、R6は、C1~C6-アルキル、C1~C6-アルキルカルボニル、フェニルまたはベンゾイルを表し、R7は、C1~C6-アルキルを表し、これはフェニルで置換されていてもよく、また、該フェニルもC1~C6-アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよいおよびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物。請求項1に記載のとおりの式Iの化合物であって、Lが、直鎖C1~C8-アルカンジイルを表し、ここで、a2個の炭素原子が互いに1,3-または1,4-の関係で連結され、両原子間に存在する1個または2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成しているか、あるいはb互いに隣接していない2つまでのCH2基が-O-に代えて置換されていてもよく、R1が、水素を表し、R2が、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、1-フェニルエチルまたは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、あるいはR1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式の2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基式中、は、該分子の他の部分との結合点に印をつけたものであるを形成しており、Tが、式-C=O-OR3、-C=O-NR4R5、-C=O-NH-NH-R6または-CH2-O-R7を有する基を表し、ここで、R3は、水素またはC1~C4-アルキルを表し、これはフェニル、ナフチルまたはC3~C10-シクロアルキルで置換されていてもよく、R4は、水素またはメチルを表し、R5は、水素またはC1~C4-アルキルを表し、これはフェニルで置換されていてもよいか、あるいはR4とR5は互いに結合され、これらが結合している窒素原子と一緒にピペリジン環またはモルホリン環を形成しており、R6は、C1~C4-アルキルカルボニルまたはベンゾイルを表し、R7は、C1~C4-アルキルまたはベンジルを表し、これは該フェニル基においてC1~C4-アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい、化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物。請求項1または請求項2に記載のとおりの式Iの化合物であって、Lが、直鎖C1~C6-アルカンジイルを表し、R1が、水素を表し、R2が、ベンジル、1-フェニルエチルまたは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、あるいはR1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式の1S,2R-2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基式中、1は、隣接している窒素原子との結合点に印をつけたものであり、2は、T基の結合点に印をつけたものであるを形成しており、Tが、式-C=O-OR3、-C=O-NR4R5、-C=O-NH-NH-R6または-CH2-O-R7を有する基を表し、ここで、R3は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルを表し、R4は、水素またはメチルを表し、R5は、水素、メチル、エチル、n-プロピルまたはベンジルを表し、R6は、ベンゾイルを表し、R7は、ベンジルを表し、これは、該フェニル基においてメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい、化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物。式I-Aを有する、請求項1、2および3に記載のとおりの化合物式中、L、R1、R2およびTは、請求項1、2または3に定義したとおりであり、ラジカルR1およびR2を担持しているCX-炭素原子は、該図示した立体配置を有するおよびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物。式IIの化合物式中、R1、R2およびTは、請求項1~4に記載の意味に従うを、不活性溶媒中で、[A]塩基誘導性アルキル化によって、式IIIの化合物式中、Lは、請求項1および4に示した意味を有し、E1は、水素、C1~C4-アルキルまたはベンジルを表し、Xは、クロリド、ブロミド、イオダイド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートなどの脱離基を表すとカップリングさせて式IVの化合物式中、E1、L、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるにし、このとき、E1がC1~C4-アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、IIIのE1が水素を表す場合と同様に、式Iの本発明によるカルボン酸式中、L、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるが保存されるようにするか、あるいは[B]式Vの化合物式中、E1は、水素、C1~C4-アルキルまたはベンジルを表し、LAは、請求項1~4に記載のLの意味に従うが、該アルキル鎖長はCH2単位1つ分短いで、適切な還元剤の存在下で処理することによって式VIの化合物式中、E1、LA、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるにし、このとき、E1がC1~C4-アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、VのE1が水素を表す場合と同様に、式I-Bの本発明に適合するカルボン酸式中、LA、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるが保存されるようにするか、のいずれかを行ない、得られた該式IおよびI-Bの化合物は、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離され得る、および/または適切なi溶媒および/またはii塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換され得ることを特徴とする、請求項1~4に記載の式Iの化合物を製造するための方法。疾患の処置および/または予防のための請求項1~4に記載の化合物。がんおよび腫瘍疾患を処置および/または予防するための手順における使用のための請求項1~4のうちの1項に記載の化合物。がんおよび腫瘍疾患を処置および/または予防するための薬物の作製のための請求項1~4のうちの1項に記載の化合物の使用。請求項1~4のうちの1項に記載の化合物を、1種類以上の不活性な無毒性の薬学的に適し得る賦形剤との組合せで含む薬物。請求項1~4のうちの1項に記載の化合物を1種類以上の物質との組合せで含む薬物。がんおよび腫瘍疾患の処置および/または予防のための請求項9または10に記載のとおりの薬物。有効量の少なくとも1種類の、請求項1~4のうちの1項に記載の化合物または請求項9~11のうちの1項に記載の薬物を使用する、ヒトまたは動物のがんおよび腫瘍疾患の処置および/または予防のための方法。したがって、本発明の意図は、有効性が中程度にすぎないモノメチルアウリスタチンFMMAFを出発物質として、一方において全細胞アッセイで有意に高い細胞傷害活性を示し、他方において輸送体タンパク質に対して低い基質特性を示す新しい結合体を同定すること、およびこのような結合体を、特にがん性疾患の治療に利用可能にすることであった。かかる物質は、抗増殖性イムノコンジュゲートを形成するためのタンパク質抗体などとの結合または場合によっては低分子量のリガンドとの結合のための坦毒体として特に好適であり得る。モノメチルアウリスタチンFMMAFおよびそのいくつかのエステルおよびアミド誘導体は、既に、WO2005/081711-A2に開示されている。C末端アミド置換フェニルアラニン単位を有するいくつかの他のアウリスタチン類似体が、WO01/18032-A2に記載されている。WO02/088172-A2およびWO2007/008603-A1には、フェニルアラニンの側鎖が改変されているMMAF類似体が記載されており、WO2007/008848-A2には、該フェニルアラニンのカルボキシル基が改変された類似体が記載されている。とりわけ、WO2004/010957-A2およびWO2009/117531-A1には、N末端またはC末端で結合したさらなるアウリスタチンコンジュゲートが記載されている[S.O.Doroninaら,BioconjugateChem.19,1960-19632008も参照のこと]。本発明の目的は、一般式Iの化合物、式中、Lは、直鎖C1~C12-アルカンジイルを表し、これはメチルで4回まで置換されていてもよく、a2個の炭素原子が、互いに1,2-、1,3-または1,4-の関係で結合されていてもよく、必要であれば、それらの間に存在する炭素原子を含めて、C3~C6-シクロアルキル環またはフェニル環を形成しているものでもよく、あるいはb互いに隣接していない3つまでのCH2基がOに代えて置換されていてもよく、R1は、水素またはメチルを表し、R2は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、1-フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H-イミダゾール-4-イルメチルまたは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、あるいはR1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式の2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基式中、は、その分子の他の部分との結合点に印をつけたものであるを形成しており、Tは、式-C=O-OR3、-C=O-NR4R5、-C=O-NH-NH-R6または-CH2-O-R7を有する基を表し、ここで、R3は、水素、C1~C6-アルキルまたはC3~C10-シクロアルキルを表し、該C1~C6-アルキルはフェニル、ナフチルまたはC3~C10-シクロアルキルで置換されていてもよく、R4は、水素またはC1~C6-アルキルを表し、R5は、水素、C1~C6-アルキルまたはC3~C10-シクロアルキルを表し、該C1~C6-アルキルはフェニルで置換されていてもよいか、あるいはR4とR5は、互いに結合し、これらが結合している窒素原子と一緒に5~7員の飽和アザ複素環式化合物を形成しており該複素環式化合物は、>N-H、>N-CH3または-O-などのさらなる環へテロ原子を含んでいてもよい;上記窒素原子に対して1,3-または1,4-のいずれかの位置に存在し、R6は、C1~C6-アルキル、C1~C6-アルキルカルボニル、フェニルまたはベンゾイルを表し、R7は、C1~C6-アルキルを表し、これはフェニルで置換されていてもよく、該フェニルもC1~C6-アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよいおよびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物である。本発明の化合物は、式Iの化合物およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物式Iを包含する、以下に挙げる式の化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物、また、以下において作業実施例として紹介する、式Iを包含する化合物およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物である以下に挙げる化合物は、既に塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物でないものと想定している。その構造によっては、本発明の化合物は、異なる立体異性体形態で、すなわち、立体配置異性体の形態で、あるいは適切な場合は、立体配座異性体エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーアトロプ異性体を含むの形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそのそれぞれの複合物を包含する。立体異性体的に均一な成分は、通常の様式で、かかるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの複合物から抽出され得る;好ましくは、これは、クロマトグラフィー法、特に、アキラル相またはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーを用いて行なわれる。本発明の化合物が互変異性体形態で存在する場合、本発明は、あらゆる互変異性体形態を包含する。本発明との関連において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に無害の塩である。また、薬学的用途に適していない塩も、これらが、本発明の化合物の単離または精製するために使用できるため、包含される。本発明の化合物の生理学的に無害の塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。また、本発明の化合物の生理学的に無害の塩としては、慣用的な塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩例えば、ナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびにアンモニアまたは1~16個のC原子を有する有機アミン、例えば好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシンおよび1,2-エチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩も挙げられる。本発明との関連において、溶媒分子との配位によって固体状態または液体状態のいずれかの複合体を形成する、本発明の化合物のそのような形態を溶媒和物と称する。水和物は、上記配位が水と行なわれる溶媒和物の特別な一形態である。本発明との関連において、水和物が溶媒和物として好ましい。また、さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語プロドラッグは、本明細書において、生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に存在している期間中に本発明の化合物に変換される例えば、代謝により、または加水分解によって化合物をいう。本発明との関連において、置換基は、特に指定していない限り、以下に定義するとおりである。C1~C6-アルキルおよびC1~C4-アルキルは、本明細書において、それぞれ、1~6および1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルラジカルを表す。1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルラジカルが本明細書において好ましい。一例としておよび優先的には、以下のものが挙げられる:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシルおよび3-ヘキシル。C1~C6-アルキルカルボニルおよびC1~C4-アルキルカルボニルは、本発明との関連において、カルボニル基[-C=O-]を介して結合される、それぞれ、1~6および1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルラジカルを表す。上記アルキルラジカルに1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルカルボニル基が本明細書において好ましい。一例としておよび優先的には、以下のものが挙げられる:アセチル、プロピオニル、n-ブチリル、イソ-ブチリル、n-ペンタノイル、ピバロイル、n-ヘキサノイルおよびn-ヘプタノイル。C1~C6-アルコキシおよびC1~C4-アルコキシは、本発明との関連において、それぞれ、1~6および1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシラジカルを表す。1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシラジカルが本明細書において好ましい。一例としておよび優先的には、以下のものが挙げられる:メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシ。C1~C6-アルコキシカルボニルおよびC1~C4-アルコキシカルボニルは、本発明との関連において、酸素原子を介してカルボニル基[-C=O-]によって結合される、それぞれ、1~6および1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシラジカルを表す。上記アルコキシラジカルに1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシカルボニル基が本明細書において好ましい。一例としておよび優先的には、以下のものが挙げられる:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニルおよびn-ヘキソキシカルボニル。C1~C12-アルカンジイル、C1~C8-アルカンジイルおよびC1~C6-アルカンジイルは、本明細書において、それぞれ、1~12、1~8および1~6個の炭素原子を有する直鎖α,ω-二価アルキルラジカルを表す。1~8、特に1~6個の炭素原子を有する直鎖アルカンジイル基が本明細書において好ましい。一例としておよび優先的には、以下のものが挙げられる:メチレン、エタン-1,2-ジイル1,2-エチレン、プロパン-1,3-ジイル1,3-プロピレン、ブタン-1,4-ジイル1,4-ブチレン、ペンタン-1,5-ジイル1,5-ペンチレン、ヘキサン-1,6-ジイル1,6-ヘキシレン、ヘプタン-1,7-ジイル1,7-ヘキシレン、オクタン-1,8-ジイル1,8-オクチレン、ノナン-1,9-ジイル1,9-ノニレン、デカン-1,10-ジイル1,10-デシレン、ウンデカン-1,11-ジイル1,11-ウンデシレンおよびドデカン-1,12-ジイル1,12-ドデシレン。C3~C6-シクロアルキルは、本発明との関連において、3~6個の炭素原子を有する単環式の飽和シクロアルキル基を表す。一例としておよび優先的には、以下のものが挙げられる:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。C3~C10-シクロアルキルは、本発明との関連において、3~10個の炭素原子を有する単環式または必要な場合は二環式もしくは三環式の飽和シクロアルキル基を表す。一例としておよび優先的には、以下のものが挙げられる:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ヘキサヒドロインダニル、デカリニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、ビシクロ[4.3.1]デシルおよびアダマンチル。本発明との関連において、5~7員のアザ複素環は全部で5~7個の環原子を有する単環式の飽和複素環を表し、該複素環は、1個の窒素環原子を含み、該窒素環原子で結合されており、さらに、上記窒素環原子に対して1,3-位または必要な場合は1,4-位に存在する以下の>N-H、>N-CH3または-O-からの別の環へテロ原子を含有していてもよい。一例としておよび優先的には、以下のものが挙げられる:ピロリジニル、1,3-オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N’-メチルピペラジニルおよびモルホリニル。本発明との関連において、複数回存在しているラジカルはすべて、互いに独立した意味を有する。本発明の化合物のラジカルが置換型である場合、該ラジカルは、特に指定していない限り、1回置換されていても複数回置換されていてもよい。1つもしくは2つの同一の置換基または異なる置換基での置換が好ましい。1つの置換基での置換が特に好ましい。本発明との関連において、式Iの化合物であって、Lが、直鎖C1~C8-アルカンジイルを表し、そこでは、a2個の炭素原子が互いに1,3-または1,4-の関係で連結され、両原子間に存在する1個または2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成しているか、あるいはb互いに隣接していない2つまでのCH2基が-O-に代えて置換されていてもよく、R1が、水素を表し、R2が、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、1-フェニルエチルまたは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、あるいはR1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式の2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基式中、は、その分子の他の部分との結合点の印をつけたものであるを形成しており、Tが、式-C=O-OR3、-C=O-NR4R5、-C=O-NH-NH-R6または-CH2-O-R7を有する基を表し、ここで、R3は、水素またはC1~C4-アルキルを表し、これはフェニル、ナフチルまたはC3~C10-シクロアルキルで置換されていてもよく、R4は、水素またはメチルを表し、R5は、水素またはC1~C4-アルキルを表し、これはフェニルで置換されていてもよいか、あるいはR4とR5は互いに結合され、これらが結合している窒素原子と一緒にピペリジン環またはモルホリン環を形成しており、R6は、C1~C4-アルキルカルボニルまたはベンゾイルを表し、R7は、C1~C4-アルキルまたはベンジルを表し、これはそのフェニル基においてC1~C4-アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい、化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物に対して優先的に選択される。本発明との関連において、式Iの化合物であって、Lが、直鎖C1~C6-アルカンジイルを表し、R1が、水素を表し、R2が、ベンジル、1-フェニルエチルまたは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、あるいはR1とR2は、これらがともに結合している炭素原子と一緒に、式の1S,2R-2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基式中、1は、隣接している窒素原子との結合点に印をつけたものであり、2は、T基の結合点に印をつけたものであるを形成しており、Tが、式-C=O-OR3、-C=O-NR4R5、-C=O-NH-NH-R6または-CH2-O-R7を有する基を表し、ここで、R3は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルを表し、R4は、水素またはメチルを表し、R5は、水素、メチル、エチル、n-プロピルまたはベンジルを表し、R6は、ベンゾイルを表し、R7は、ベンジルを表し、これは、そのフェニル基においてメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい、化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物も特に好ましい。本発明との関連において、式I-Aの化合物式中、L、R1、R2およびTは、上記に定義のとおりであり、該ラジカルR1およびR2を担持しているCX-炭素原子は、図示した立体配置を有するおよびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物も特に重要である。また、本発明との関連において、Lが、プロパン-1,3-ジイルを表す、式IおよびI-Aの化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物も特に重要である。示したそれぞれのラジカルの組合せとは独立して、それぞれのラジカルまたは好ましいラジカルの組合せで示した具体的なラジカルの定義はまた、他のラジカルの組合せの定義でも置き換えられる。特に、上記に示した好ましい範囲のうちの2つ以上が優先される。また、本発明は、式IIの化合物式中、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるを、不活性溶媒中で、[A]塩基誘導性アルキル化によって、式IIIの化合物式中、Lは、上記に定義のとおりであり、E1は、水素、C1~C4-アルキルまたはベンジルを表し、Xは、クロリド、ブロミド、イオダイド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートなどの脱離基を表すとカップリングさせて式IVの化合物式中、E1、L、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるにし、このとき、E1がC1~C4-アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、IIIのE1が水素を表す場合と同様に、本発明による式Iのカルボン酸式中、L、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるが保存されるようにするか、あるいは[B]適切な還元剤の存在下、式Vの化合物式中、E1は、水素、C1~C4-アルキルまたはベンジルを表し、LAは、上記でLについて定義のとおりであるが、そのアルキル鎖長はCH2単位1つ分短いでの処理により式VIの化合物式中、E1、LA、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるにし、このとき、E1がC1~C4-アルキルまたはベンジルを表す場合は、このエステルラジカルを一般的な方法を用いて切り離し、VのE1が水素を表す場合と同様に、式I-Bの本発明に適合するカルボン酸式中、LA、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるが保存されるようにするか、のいずれかを行ない、得られた式IおよびI-Bの化合物は、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離され得る、および/または適切なi溶媒および/またはii塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換され得ることを特徴とする、本発明の式Iの化合物を調製するプロセスを提供する。カップリング反応IIIII→IVに好適な不活性溶媒は、例えば、エーテルジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンもしくはビス-2-メトキシエチル-エーテルなど、炭化水素ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分など、または双極性非プロトン性溶媒アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、N,N’-ジメチルプロピレン尿素DMPU、N-メチルピロリジノンNMPもしくはピリジンなどである。また、これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。アセトンまたはN,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。アルキル化反応に好適な塩基は、特に、アルカリ水酸化物リチウム、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物など、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウムの炭酸塩などまたは通常の有機アミントリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-N,N-ジメチルアミノピリジンなどである。カリウムまたはセシウムの炭酸塩が好ましい。必要であれば、アルキル化触媒リチウムブロミドもしくはリチウムイオダイド、ナトリウムイオダイドもしくはカリウムイオダイド、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミドもしくはテトラ-n-ブチルアンモニウムイオダイドまたはベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどを添加することが好都合である。上記反応IIIII→IVは、通常、-20°C~100°C、好ましくは0°C~50°Cの温度範囲で行なわれる。上記反応は、大気圧で行なっても、高圧でも減圧でも例えば、0.5~5バール行なってもよい;通常、上記反応は大気圧で行なわれる。反応IIV→VIは、通常、還元アミノ化に標準的であり、かつその反応条件下で不活性な溶媒中で、必要であれば、触媒としての酸および/または脱水剤の添加により行なわれる。かかる溶媒は、例えば、アルコールメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールもしくはtert-ブタノールなど、エーテルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンもしくはビス-2-メトキシエチル-エーテルなど、または他の溶媒ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドもしくは水などである。また、これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。触媒としての酢酸または希塩酸の添加の下では、1,4-ジオキサン/水混合物が優先的に使用される。この反応に好適な還元剤は、特に、水素化ホウ素複合体水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはテトラ-n-ブチルアンモニウムボロヒドリドなどである。シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。上記反応IIV→VIは、通常、0°C~120°Cの温度範囲、好ましくは50°C~100°Cの範囲で行なわれる。上記反応は、大気圧で行なっても、高圧でも減圧でも例えば、0.5~5バール行なってもよい;通常、上記反応は大気圧で行なわれる。ステップIV→IおよびVI→I-BにおけるエステルラジカルE1[E1=C1~C4-アルキルまたはベンジル]の切断は、標準的な手順を用いて、エステルを酸または塩基で、不活性溶媒中で処理することにより、および生成するカルボン酸塩を酸で処理して遊離カルボン酸を生成させることにより後者の場合行なわれる。tert-ブチルエステルの場合、上記切断は酸によって行なわれる。ベンジルエステルの場合、上記切断は、適切なパラジウム触媒パラジウム活性炭などの存在下での水素化分解を用いてなされ得る。反応IIIおよびVで生成させるエステルラジカルE1は、その切断条件が、反応IVおよびVIでの対応するT基のものと適合するように選択される。エステル加水分解に好適な塩基は標準的な無機塩基である。このようなものとしては、特に、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムなど、またはアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどが挙げられる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。エステルの切断に好適な酸は、一般に、硫酸、塩化水素/塩酸、臭化水素/臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはその混合物であり、必要な場合は、水の添加を伴う。tert-ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸が、メチルエステルの場合は塩酸が好ましい。このような反応に好適な不活性溶媒は、水またはエステル切断に使用される標準的な有機溶媒である。好ましくは、このようなものとしては、低級アルコールメタノール、エタノール、n-プロパノールもしくはイソプロパノールなど、エーテルジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンもしくは1,2-ジメトキシエタンなど、または他の溶媒ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、N,N-ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどが挙げられる。また、これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水と1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよび/またはジメチルホルムアミドとの混合物が好ましい。トリフルオロ酢酸を用いた反応の場合は、ジクロロメタンが好ましく、塩化水素を用いた反応の場合は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンまたは水が好ましい。エステルの切断は、一般的に、-20°C~100°C、好ましくは0°C~50°Cの温度範囲で行なわれる。式IIの化合物は、例えば、標準的なペプチド化学手順を使用し、式VIIの化合物式中、PGは、アミノ保護基9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどを表すを、不活性溶媒中で、VIIのカルボキシル官能部の活性化の下、[C]まず、式VIIIの化合物式中、E2は、水素、C1~C4-アルキルまたはベンジルを表すまたはこの化合物の塩とカップリングさせて式IXの化合物式中、E2およびPGは上記に定義のとおりであるとし、このとき、E2がC1~C4-アルキルまたはベンジルを表す場合は、該エステルラジカルを標準的な手順を用いて切除し、次いで、得られた式Xのカルボン酸式中、PGは上記に定義のとおりを、不活性溶媒中で、該カルボキシル官能部を活性化させることによって、式XIの化合物式中、R1、R2およびTは上記に定義のとおりまたはこの化合物の塩とカップリングさせて式XIIの化合物式中、PG、R1、R2およびTは定義のとおりとするか、あるいは[D]式XIIIの化合物式中、R1、R2およびTは上記に定義のとおりまたはこの化合物の塩とカップリングさせて式XIIの化合物式中、PG、R1、R2およびTは上記に定義のとおりとし、次いで、式XIIの化合物を通常の様式で脱保護して式IIの化合物式中、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるとするかのいずれかにより作製され得る。上記のカップリング反応すなわち、それぞれ、アミン成分およびカルボン酸成分からのアミドの形成は、標準的なペプチド化学手順を用いて行なわれる[例えば、M.Bodanszky,PrinciplesofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,Berlin,1993;M.BodanszkyおよびA.Bodanszky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,Berlin,1984;H.D.JakubkeおよびH.Jeschkeit,Aminosaeuren,Peptide,Proteine,VerlagChemie,Weinheim,1982を参照のこと]。カップリング反応VIIVIII→IX、XXI→XIIおよびVIIXIII→XIIのための不活性溶媒は、例えば、エーテルジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンもしくはビス-2-メトキシエチル-エーテルなど、炭化水素ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分など、ハロゲン化炭化水素ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど、または双極性非プロトン性溶媒アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、N,N’-ジメチルプロピレン尿素DMPUもしくはN-メチルピロリジノンNMPなどである。また、これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。N,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。このようなカップリングに好適な活性化剤/縮合剤は、例えば、カルボジイミドN,N’-ジエチル-、N,N’-ジプロピル-、N,N’-ジイソプロピル-、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCもしくはN-3-ジメチルアミノイソプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCなど、ホスゲン誘導体N,N’-カルボニルジイミダゾールCDIもしくはクロロギ酸イソブチルなど、1,2-オキサゾリウム化合物2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム-3-スルフェートもしくは2-tert-ブチル-5-メチルイソオキサゾリウム-ペルクロレートなど、アシルアミノ-化合物2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン、α-クロレナミンα-chlorenamine1-クロロ-2-メチル-1-ジメチルアミノ-1-プロペンなど、ホスホル-化合物プロパンホスホン酸無水物、シアノホスホン酸ジエチルエステル、ビス-2-オキソ-3-オキサゾリジニル-ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェートPyBOPなどまたはウロニウム-化合物O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレートTBTU、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートHBTU、2-2-オキソ-1-2H-ピリジル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレートTPTU、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートHATUもしくはO-1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレートTCTUなどであり、必要であれば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtもしくはN-ヒドロキシスクシンイミドHOSu、あるいは塩基として、アルカリカーボネート例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは第三アミントリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-N,N-ジメチルアミノピリジンなどの補助と併用する。本発明との関連において、N-3-ジメチルアミノイソプロピル-N’-エチルカルボジイミド-塩酸塩EDCと1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンとの併用、またはO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートHATUとN,N-ジイソプロピルエチルアミンとの併用が、このようなカップリング反応に好ましい活性化剤/縮合剤である。カップリング反応VIIVIII→IX、XXI→XIIおよびVIIXIII→XIIは、一般的に、-20°C~60°C、好ましくは0°C~40°Cの温度範囲で行なわれる。上記反応は、大気圧で行なっても、高圧でも減圧でも例えば、0.5~5バール行なってもよい;通常、反応は大気圧で行なわれる。必要であれば、既に存在している官能基特にアミノ基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を、本明細書に記載のステップにおいて、機能し、または必要であれば、一時的に保護された形態で存在させてもよい。かかる保護基の導入および除去は、ペプチド化学の標準的な方法を用いて行なわれる[例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,ProtectivegroupsinOrganicSynthesis,Wiley,NewYork,1999;M.BodanszkyおよびA.Bodanszky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,Berlin,1984を参照のこと]。保護された基がいくつか存在する場合、これらは、ワンポット反応で同時に遊離させてもよく、別々の反応ステップで遊離させてもよい。好ましいアミノ保護基は、tert-ブトキシカルボニルBoc、ベンジルオキシカルボニルZまたは9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルFmocであり;ヒドロキシルまたはカルボキシル官能部には、tert-ブチルまたはベンジルが好ましい保護基である。tert-ブチル-またはtert-ブトキシカルボニル基の除去は、典型的には、不活性溶媒例えば、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸中での強酸塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などでの処理によって行なわれ:必要な場合は、この反応は、不活性溶媒の添加なしで行なわれ得る。上記保護基がベンジルまたはベンジルオキシカルボニルである場合、これらは、好ましくは、適切なパラジウム触媒パラジウム活性炭などの存在下での水素化分解によって除去される。9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル基は、通常、第二級アミン塩基ジエチルアミンまたはピペリジンなどを用いて除去される。化合物VIIIのエステルラジカルE2[E2=C1~C4-アルキルまたはベンジル]は、その切断条件が、化合物VIIの具体的な保護基と適合するように選択される。式VIIの化合物も同様の様式で、まず、式XIVのN-ベンジルオキシカルボニル-L-バリン式中、Zは、ベンジルオキシカルボニル保護基を表すを、縮合剤の補助により、式XVの化合物式中、E3はC1~C4-アルキルを表すまたはこの化合物の塩にカップリングさせて式XVIの化合物式中、E3およびZは上記に定義のとおりであるにし、上記Z-保護基を水素化分解で除去した後、これを、縮合剤の存在下で、式XVIIのN-保護N-メチル-L-バリン式中、PGは、アミノ保護基9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどを表すとカップリングさせて式XVIIIの化合物式中、E3およびPGは上記に定義のとおりであるにし、最後に、標準的な手順を用いて、XVIIIのエステル基-COO-E3を交換反応によって遊離カルボン酸VIIに変換させることにより、作製され得る。カップリング反応XIVXV→XVIおよびZ-脱保護XVIXVII→XVIIIは、ステップ[C]および[D]に記載のものと同様の反応条件下で行なわれる。ステップXVIII→VIIにおけるエステル基-COO-E3の加水分解は、エステルラジカルE1についてステップ[A]および[B]に記載したものと同様の様式で行なわれる。化合物XVのアルキル基E3は、本明細書において、その切断条件が、化合物XVIIの選択された保護基PGと適合するように選択される。式XIIIの化合物自体は、上記の化合物XIと化合物XIX式中、Bocは、tert-ブトキシカルボニル保護基を表すとのカップリングによって式XXの化合物式中、Boc、R1、R2およびTは上記に定義のとおりであるにし、その後、Boc保護基の切断を利用可能にすることによって、入手可能である。カップリング反応XIXIX→XXは、手順[C]および[D]の上記カップリングステップに関して記載したものと類似の条件下で行なわれる。式III、V、VIII、XI、XIV、XV、XVIIおよびXIXの化合物は、それぞれ、適切な場合は、市販のキラル形態もしくはジアステレオマー形態であるか、または文献にそのようなものとして記載されたものであるか、または当業者には標準的な様式で、文献に公開された方法と類似して作製され得るものである。数多くの包括的教示例えば、出発化合物の作製のための文献情報源が、出発化合物および中間体の作製に関するセクションの実験の部において見出すことができる。該当する異性体的に純粋な出発化合物が入手可能でない場合は、本発明による化合物を対応するエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに切断することを、II、IV、VI、XI、XII、XIIIおよびXXの化合物段階において行なうことができ、次いで、該化合物を、さらに、記載するような分離された形態で後続の反応工程において使用することができる。立体異性体の切断は、当業者によって標準的な方法を用いて行なわれ得る。アキラルならびにキラル分離相でのクロマトグラフィー法の使用が好ましく;中間体として遊離カルボキシル基の場合は、切断は、キラル塩基の補助によりジアステレオマー塩を介して行なわれ得る。本発明の化合物の作製は、以下のスキームを用いて視覚化することができる:スキーム1スキーム2スキーム3スキーム4本発明の化合物は有益な薬理学的特性を有するものであり、ヒトおよび動物の疾患の処置および予防のために使用され得る。よく知られた他のアウリスタチン誘導体と比較すると、本発明の化合物に含まれているN末端カルボキシアルキル基[式IのHOOCL]は、抗体タンパク質または他のリガンドとの潜在的結合のためのリンカーとしての機能を果たすだけでなく、驚くべきことにこの化合物に好都合な特性を有する構成的構造要素であることも示されている。例えば、モノメチルアウリスタチンFMMAFと比較すると、本発明の化合物は、明らかにより強力な細胞傷害活性を示すが、同時に細胞内輸送体タンパク質の基質として作用する可能性が低いことが示されるものでもある。したがって、本発明の化合物は、特に、ヒトおよび哺乳動物の過剰増殖性疾患全般の処置に適している。該化合物は、一方において細胞増殖および細胞分裂を阻害、阻止、減少または低減できるが、アポトーシスも増大させるものである。本発明の化合物で処置され得る過剰増殖性疾患は、特に、がん性障害および腫瘍障害である。本発明との関連において、このようなものとしては、とりわけ:乳癌および乳腺腫瘍腺管型および小葉型、また上皮内、呼吸道の腫瘍小細胞癌および非小細胞癌、気管支癌、脳腫瘍例えば、脳幹のもの、および視床下部のもの、星状細胞腫、脳室上衣腫、グリア芽腫、グリオーム、髄芽腫、髄膜腫、また、神経外胚葉性腫瘍および松果体部の腫瘍、消化器官食道、胃、胆嚢、小腸および大腸、直腸および肛門の腫瘍、肝臓の腫瘍肝細胞癌、胆管癌および肝細胞癌胆管癌混合型など、頭頚部領域の腫瘍喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇および口腔、口腔黒色腫、皮膚の腫瘍基底細胞腫、棘細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、非悪性皮膚がん、メルケル細胞癌、肥満細胞腫瘍、軟部組織の腫瘍軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫および横紋筋肉腫など、目の腫瘍眼内黒色腫および網膜芽腫など、内分泌腺および外分泌腺の腫瘍例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓ならびに唾液腺、腺癌、尿路の腫瘍膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管ならびに生殖器官の腫瘍女性の子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌ならびに男性の前立腺および精巣の癌が挙げられる。また、このようなものとしては、充実性形態の、および循環細胞としての血液、リンパ系および脊髄の増殖性疾患白血病、リンパ腫および骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリーセル白血病、また、AIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系のリンパ腫なども挙げられる。これらの充分に報告されたヒトの疾患は、他の哺乳動物においても、同等の病因で存在し得、その場合も本発明の化合物で処置することができる。本発明の化合物での上記のがんの処置は、充実性腫瘍だけでなく、転移型および循環型の処置も包含する。用語処置または処置するは、本明細書において慣用的な意味で用いており、疾患または健康異常に対処する、減少、低減させる、または緩和すること、およびがんの場合のように上記疾患によって冒された生活の質を改善することを目的とした患者の援助、ケアおよび管理を示す。したがって、本発明のさらなる要点は、疾患、特に、上記の疾患の処置および/または予防のための、本発明の化合物の適用である。本発明のさらなる要点は、疾患、特に、上記の疾患の処置および/または予防のための、医薬の開発のための、本発明の化合物の適用である。したがって、本発明のさらなる要点は、疾患、特に、上記の疾患の処置および/または予防のためのプロセスのための、該化合物の適用である。本発明のさらなる要点は、少なくとも1種類の本発明の化合物を有用な量で使用しながら、疾患、特に、上記の疾患の処置および/または予防のための工程における本発明の化合物の適用である。本発明の化合物は、単独で使用してもよく、必要な場合は、1種類以上の他の薬理学的に有用な物質とともに使用してもよいこの併用により、望ましくないそして許容され得ない副作用がもたらされない限り。したがって、本発明のさらなる要点は、特に、上記の疾患の処置および/または予防のための、少なくとも1種類の本発明の化合物および1種類以上の活性物質を含む医薬である。例えば、本発明の化合物は、がんの処置のための既知の抗過剰増殖性物質、細胞増殖抑制性物質または細胞傷害性物質と併用することができる。好適な併用薬剤は、例えば:アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメトanzmet、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾンベタメタゾンリン酸ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソームdaunoxome、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトックス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンα、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨルethyol、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5-フルオロウラシル5-FU、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリトロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン-α、インターフェロン-α-2、インターフェロン-α-2α、インターフェロン-α-2β、インターフェロン-α-n1、インターフェロン-α-n3、インターフェロン-β、インターフェロン-γ-1α、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックスmetvix、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム-186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム-89、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファンteosulfan、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルドzinecard、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン;ABI-007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、BAY43-9006ソラフェニブ、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンハイドロゲル埋没物、ホルミウム-166-DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン-PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ-TCS、オシデム、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-シス-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシン-α-1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、トランスMID-107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸およびこれらの組合せである。好ましい形態では、本発明の化合物は、以下のもののうちの1つであり得る抗過剰増殖剤と併用され得る。しかしながら、この列挙は排他的でない:アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシンアドリアマイシン、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリトロ-ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、5-フルオルデオキシウリジン、5-フルオルデオキシウリジンモノホスフェート、5-フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチルL-アルパルテートPALA、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。本発明の化合物は、抗体例えば、アバスチン、リツキサン、エルビタックス、ハーセプチンなどの生物学的治療薬と有望な様式で併用され得る。また、本発明の化合物により、血管新生に対して指向される治療、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レセンチン、レゴラフェニブ、ソラフェニブまたはスニチニブなどとの併用でプラスの効果が得られる。プロテアソームの阻害薬およびmTORの阻害薬との併用、ならびに抗ホルモンおよびステロイド系代謝酵素阻害薬との併用もまた、その好都合な副作用プロフィールのため特に好適である。一般的に、本発明の化合物を他の細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤と併用して使用する場合、以下の目的が追求され得る:単独薬物での処置と比べたときの腫瘍の成長の遅滞、腫瘍の大きさの縮小、さらには、腫瘍の完全な消失における有効性の増大;単独療法と比べてより少ない投薬量で化学療法剤を施与できる可能性;単独薬物投与と比べてより少ない副作用でより快適な治療ができる可能性より広範な腫瘍障害を処置できる可能性;より高い治療応答速度の達成;現在の標準的な治療と比べて患者の生存率の長期化。また、さらに、本発明の化合物は、放射線療法および/または外科的介入とともに使用してもよい。本発明のさらなる要点は、少なくとも1種類の本発明の化合物を、通常、1種類以上の不活性な無毒性の薬学的に適し得る賦形剤とともに含む医薬、および上記に挙げた目的のためのその使用である。本発明の化合物は、全身および/または局所で働き得るものである。これを達成するため、該化合物は、好適な様式で、例えば、経口で、非経口で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、口腔内も、直腸に、皮膚に、経皮で、経結膜で、または埋没物もしくはステントを介して適用され得る。このような適用方法のために、本発明の化合物は、適用方法に適した形態で施与され得る。経口適用のためには、本発明の化合物は、即時型および/または調節型施薬方法を用いて投与され得、該施薬方法は該化合物を、結晶性形態および/または非晶質化形態および/または可溶性形態、例えば、錠剤非コート型もしくはコート型、例えば、胃酸に抵抗性であるか、もしくは遅延様式で溶解するか、もしくは溶解せず、したがって、本発明の化合物の放出を制御するコーティングを有するもの、口内で速やかに溶解する錠剤もしくはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥製剤、カプセル剤例えば、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤または液剤で含んでもよい。非経口適用は、吸収工程を回避することにより例えば、静脈内、動脈内、心臓内もしくは腰椎内、または吸収を利用することにより例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内により行なわれ得る。非経口適用に適した適用形態は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤または滅菌粉末剤の形態の注射調製物および注入調製物である。他の適用方法として、例えば、吸入投薬粉末剤吸入器、ネブライザ、点鼻薬、液剤もしくはスプレー剤、舌に、舌下にもしくは口腔内に適用される錠剤、フィルム/オブラートもしくはカプセル剤、坐剤、耳用もしくは目用の調製物、膣カプセル剤、水性懸濁剤ローション剤、振る必要がある混合物、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム剤、経皮治療系例えば、硬膏剤、乳液剤、ペースト剤、フォーム剤、散布粉末剤、埋没物またはステントが使用され得る。経口および非経口適用、特に、経口および静脈内適用が好ましい。本発明の化合物は、上記の適用方法に変換させることができる。これは、不活性で無毒性の薬学的に適し得る賦形剤と混合することにより標準的な様式で行なわれ得る。このような賦形剤は、例えば、キャリア物質微晶質セルロース、ラクトース、マンニトールなど、溶媒液状ポリエチレングリコールなど、乳化剤および分散剤もしくは湿潤剤ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエートなど、結合剤ポリビニルピロリドンなど、合成および天然ポリマーアルブミンなど、安定剤例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤、着色剤例えば、酸化鉄などの無機顔料ならびに矯味剤および/または矯臭剤であり得る。一般的に、非経口適用を使用する場合、有効な成績を得るためには、およそ0.001から1mg/kgまで、好ましくは、およそ0.01から0.5mg/kg体重までの用量を投与することが好都合であることがわかった。経口適用では、上記用量は約0.01~100mg/kg体重、好ましくは、およそ0.01~20mg/kg体重、理想的には0.1~10mg/kg体重である。しかしながら、体重、適用方法、活性薬剤に対する個体の挙動、調製物の型および適用が行なわれる期間または間隔に応じて、上記の用量からの逸脱が必要な場合があり得る。一部の場合では、記載の最小用量より少量でも充分であるが、一部の場合では、記載の最大用量より多くの量が必要とされ得る可能性がある。多くの量の適用が必要とされる場合、この量を、1日を通して数回のより少ない用量に分配することが推奨され得る。以下の実施例に本発明の実例を示す。本発明は、これらの実施例に限定されない。以下の試験および実施例におけるパーセンテージの数字は、特に記載のない限り、体重パーセンテージを指し;部は重量部である。液体/液体溶液の溶媒の比率、希釈率および濃度のデータは容量を指す。A.実施例略号および頭文字:abs.無水Acアセチルaq.水性,水溶液Boctert-ブトキシカルボニルbr.ブロードNMRにおいてEx.実施例ca.およそcirca:およそCI化学イオン化MSにおいてd二重線NMRにおいてd日間TLC薄層クロマトグラフィーDCI直接化学イオン化MSにおいてdd二重線の二重線NMRにおいてDMAP4-N,N-ジメチルアミノピリジンDME1,2-ジメトキシエタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDPBSダルベッコリン酸緩衝塩溶液dt三重線の二重線NMRにおいてo.th.理論値化学収率についてEDCN’-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩EI電子衝撃イオン化MSにおいてeq.当量ESIエレクトロスプレーイオン化MSにおいてFCSウシ胎仔血清Fmoc9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルsat.飽和GTPグアノシン-5’-三リン酸h時間HATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHEPES4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-エタンスルホン酸HOAc酢酸HOBt1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物HOSuN-ヒドロキシスクシンイミドHPLC高圧,高速液体クロマトグラフィーconc.濃縮LC-MS液体クロマトグラフィー一体型質量分析m多重線NMRにおいてmin分MS質量分析MTT3-4,5-ジメチルチアゾル-2-イル-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミドNMMN-メチルモルホリンNMPN-メチル-2-ピロリジノンNMR核磁気共鳴分光分析PBSリン酸緩衝塩溶液Pd/Cパラジウム活性炭quant.定量的収率に関してquart四重線NMRにおいてquint五重線NMRにおいてRf保持指数DCにおいてRT室温Rt保持時間HPLCにおいてs一重線NMRにおいてt三重線NMRにおいてtert.第三TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランUV紫外分光分析v/v容量対容量比溶液のZベンジルオキシカルボニルtog.一緒にHPLCおよびLC-MS法:方法1LC-MS:機器:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50mm×1mm;溶離液A:1lの水0.25mlの99のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル0.25mlの99のギ酸;勾配:0.0分で90のA→1.2分で5のA→2.0分で5のA;流速:0.40ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210-400nm。方法2LC-MS:機器:WatersUPLCAcquityを備えたMicromassQuattroPremier;カラム:ThermoHypersilGOLD1.9μ50mm×1mm;溶離液A:1lの水0.5mlの50のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル0.5mlの50のギ酸;勾配:0.0分で90のA→0.1分で90のA→1.5分で10のA→2.2分で10のA;流速:0.33ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210nm。方法3LC-MS:機器:HPLCAgilentSeries1100を備えたMicromassQuattroMicroMS;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20mm×4mm;溶離液A:1lの水0.5mlの50のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル0.5mlの50のギ酸;勾配:0.0分で100のA→3.0分で10のA→4.0分で10のA→4.01分で100のA流速2.5ml/分→5.00分で100のA;オーブン:50°C;流速:2ml/分;UV検出:210nm。方法4LC-MS:MS機器の型:MicromassZQ;HPLC機器の型:HP1100Series;UVDAD;カラム:PhenomenexGemini3μ30mm×3.00mm;溶離液A:1lの水0.5mlの50のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル0.5mlの50のギ酸;勾配:0.0分で90のA→2.5分で30のA→3.0分で5のA→4.5分で5のA;流速:0.0分で1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分で2ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210nm。方法5HPLC:機器:HP1090SeriesII;カラム:MerckChromolithSpeedRODRP-18e,50mm×4.6mm;プレカラム:MerckChromolithGuardCartridgeKitRP-18e,5mm×4.6mm;インジェクション容量:5μl;溶離液A:70HClO4含有水4ml/リットル,溶離液B:アセトニトリル;勾配:0.00分で20のB→0.50分で20のB→3.00分で90のB→3.50分で90のB→3.51分で20のB→4.00分で20のB;流速:5ml/分;カラム温度:40°C。方法6HPLC:機器:DAD996を備えたWaters2695;カラム:MerckChromolithSpeedRODRP-18e,50mm×4.6mm;プレカラム:MerckChromolithGuardCartridgeKitRP-18e,5mm×4.6mm;溶離液A:70HClO4含有水4ml/リットル,溶離液B:アセトニトリル;勾配:0.00分で5のB→0.50分で5のB→3.00分で95のB→4.00分で95のB;流速:5ml/分。方法7LC-MS:MS機器の型:WatersZQ;HPLC機器の型:Agilent1100Series;UVDAD;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20mm×4mm;溶離液A:1lの水0.5mlの50のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル0.5mlの50のギ酸;勾配:0.0分で100のA→3.0分で10のA→4.0分で10のA→4.1分で100のA流速2.5ml/分;オーブン:55°C;流速:2ml/分;UV検出:210nm。方法8LC-MS:MS機器の型:WatersZQ;HPLC機器の型:Agilent1100Series;UVDAD;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20mm×4mm;溶離液A:1lの水0.5mlの50のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル0.5mlの50のギ酸;勾配:0.0分で100のA→2.0分で60のA→2.3分で40のA→3.0分で20のA→4.0分で10のA→4.2分で100のA流速2.5ml/分;オーブン:55°C;流速:2ml/分;UV検出:210nm。方法9LC-MS:機器:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50mm×1mm;溶離液A:1lの水0.25mlの99のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル0.25mlの99のギ酸;勾配:0.0分で95のA→6.0分で5のA→7.5分で5のA;オーブン:50°C;流速:0.35ml/分;UV検出:210-400nm。方法10HPLC:機器:Agilent1200Series;カラム:AgilentEclipseXDB-C185μ4.6mm×150mm;プレカラム:PhenomenexKrudKatcherDisposablePre-Column;インジェクション容量:5μl;溶離液A:1lの水0.01のトリフルオロ酢酸;溶離液B:1lのアセトニトリル0.01のトリフルオロ酢酸;勾配:0.00分で10のB→1.00分で10のB→1.50分で90のB→5.5分で10のB;流速:2ml/分;カラム温度:30°C。方法11LC-MS:機器:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST31.8μ30mm×2mm;溶離液A:1lの水0.25mlの99のギ酸,溶離液B:1lのアセトニトリル0.25mlの99のギ酸;勾配:0.0分で90のA→1.2分で5のA→2.0分で5のA;流速:0.60ml/分;オーブン:50°C;UV検出:208-400nm。合成を明白に記載しなかった反応体または試薬については、すべて、容易に入手可能な供給元から商業的に得たものであると想定してよい。合成を明白に記載しなかったが商業的に、または容易に入手可能でなかった反応体または試薬については、すべて、その調製が記載された文献を示している。出発化合物および中間体:出発化合物12R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸Boc-ドラプロインジシクロヘキシルアミン塩この化合物は、文献の参考資料、例えば、Pettitら,Synthesis1996,719;Shioiriら,TetrahedronLett.1991,32,931;Shioiriら,Tetrahedron1993,49,1913;Kogaら,TetrahedronLett.1991,32,2395;Vidalら,Tetrahedron2004,60,9715;Poncetら,Tetrahedron1994,50,5345に従ってさまざまな様式で作製され得る。ここでは、該化合物を、ShioiriらTetrahedronLett.1991,32,931による指示を用いて合成した。出発化合物2tert-ブチル-3R,4S,5S-3-メトキシ-5-メチル-4-メチルアミノヘプタノエート-塩酸塩ドライソロイシン-OtBuxHClこの化合物は、文献の参考資料、例えば、Pettitら,J.Org.Chem.1994,59,1796;Kogaら,TetrahedronLett.1991,32,2395;Shioiriら,TetrahedronLett.1991,32,931;Shioiriら,Tetrahedron1993,49,1913に従ってさまざまな様式で作製され得る。ここでは、該化合物を、KogaらTetrahedronLett.1991,32,2395による指示を用いて合成した。中間体1tert-ブチル-3R,4S,5S-4-[{N-[ベンジルオキシカルボニル]-L-バリル}メチルアミノ]-3-メトキシ-5-メチルヘプタノエート425mg1.7mmolのN-[ベンジルオキシカルボニル]-L-バリンを50mlのDMFに溶解させ、引き続き、500mg1.7mmolのtert-ブチル-3R,4S,5S-3-メトキシ-5-メチル-4-メチルアミノ-ヘプタノエート塩酸塩出発化合物2、356mg1.9mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、285mg1.9mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物および655mg5.1mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンと混合した。その混合物を室温で20時間撹拌した。さらに142mg0.5mmolのN-[ベンジルオキシカルボニル]-L-バリン、119mg0.6mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、95mg0.6mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物および218mg1.7mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その混合物を超音波で90分間処理した。次いで、その混合物を、半飽和水性塩化アンモニウムと酢酸エチルの溶液に注入した。有機相を分取し、引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。その残留物を、分取用HPLCを用いて精製した。329mg40理論値の標題化合物を無色の油状物として得た。HPLC方法5:Rt=2.5分;LC-MS方法1:Rt=1.45分;MSESIpos:m/z=493MH。中間体2tert-ブチル-3R,4S,5S-3-メトキシ-5-メチル-4-[メチルL-バリルアミノ]ヘプタノエート500mg1mmolのtert-ブチル-3R,4S,5S-4-[{N-[ベンジルオキシカルボニル]-L-バリル}メチルアミノ]-3-メトキシ-5-メチルヘプタノエート中間体1を50mlのメタノールに溶解させ、100mgの10パラジウム活性炭を添加後、大気圧下で室温にて1時間含水させた。次いでその触媒を濾別し、溶解剤を真空除去した。370mg定量的の標題化合物をほぼ無色の油状物で得た。HPLC方法5:Rt=1.59分;LC-MS方法1:Rt=0.74分;MSESIpos:m/z=359MH。中間体3N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-tert-ブトキシ-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド396mg1.1mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリンを20mlのDMFに溶解させ、365mg1mmolのtert-ブチル-3R,4S,5S-3-メトキシ-5-メチル-4-[メチルL-バリルアミノ]ヘプタノエート中間体2、234mg1.2mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および187mg1.2mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を引き続き添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を、半飽和水性塩化アンモニウムと酢酸エチルの溶液に注入した。有機相を分取し、引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣を、精製せずに次の工程に直接使用した。収量:660mg68理論値HPLC方法5:Rt=3.0分;LC-MS方法1:Rt=1.61分;MSESIpos:m/z=694MH。中間体4N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド650mg0.94mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-tert-ブトキシ-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体3を5mlのジクロロメタン中で吸収させ、5mlのトリフルオロ酢酸を添加し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を真空でエバポレートし、残留した残渣を、HPLCを用いて精製した。430mg72理論値の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=2.4分。LC-MS方法2:Rt=1.51分;MSESIpos:m/z=638MH。中間体5N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド51mg0.08mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を10mlのDMFに溶解させ、0.5mlのピペリジンを添加した。室温で10分間撹拌した後、その混合物を真空でエバポレートし、残渣をジエチルエーテルに溶解させた。不溶性成分を濾別し、ジエチルエーテルで数回洗浄した。濾過残渣を5mlのジオキサン/水1:1に添加し、1N水酸化ナトリウムを用いてその溶液をpH値11に調整した。超音波処理下で、349mg1.6mmolのジ-tert-ブチルジカルボネートを数段階で添加した。溶液のpH値11を維持した。反応終了後、上記ジオキサンをエバポレートし、水性液を、クエン酸を用いてpH値2~3に調整した。その後、各々50mlの酢酸エチルでの抽出を2回行なった。有機相を精製し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空でエバポレートした。その残渣をジエチルエーテル中で吸収させ、ペンタンを用いて生成物を析出させた。デカンテーションを用いて溶解剤を分離した。その残渣をペンタンで数回温浸させ、次いで、高真空にて乾燥させた。かくして、31mg93理論値の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=2.2分。LC-MS方法2:Rt=1.32分;MSESIpos:m/z=516MH。中間体6N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド315mg0.494mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を12mlのDMFに溶解させ、104mg0.543mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と83mg0.543mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を添加し、室温で90分間撹拌した。次いで、112μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンと149mg0.494mmol2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸塩これは、最初に出発化合物1から、トリフルオロ酢酸を用いたBoc保護基の切断によって合成しておいたを添加した。この組成物を室温で2時間撹拌し、次いで高真空でエバポレートした。次いで、残留した残渣を、分取用HPLCを用いて2回精製した。140mg35理論値の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=2.4分。LC-MS方法1:Rt=1.38分;MSESIpos:m/z=807MH。中間体7ベンジル-βS-N-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-β-メチル-L-フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩まず、2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸を、351mg0.75mmolのジシクロヘキシルアミン塩出発化合物1を酢酸エチル中で吸収させ、硫酸水素カリウム水溶液によって析出させることにより放出させた。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。次いで、その残渣を10mlのDMF中で吸収させ、373mg0.75mmolのベンジル-βS-β-メチル-L-フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩[市販のβS-N-tert-ブトキシカルボニル-β-メチル-L-フェニルアラニンを使用し、ベンジルアルコールでのEDC/DMAP補助エステル化およびその後のトリフルオロ酢酸の補助によるBoc保護基の切断によって合成]、428mg1.125mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートHATUおよび392μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを引き続き添加した。その混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、その混合物を、半飽和水性塩化アンモニウムと酢酸エチルの溶液に注入した。その有機相を分取し、炭酸水素ナトリウム溶液、次いで塩化ナトリウム溶液を用いて精製し、最後にエバポレートした。その残渣を、分取用HPLCを用いて精製した。かくして、230mg57d.Th.のBoc保護中間体ベンジル-βS-N-{2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパノイル}-β-メチル-L-フェニルアラニナートを得た。HPLC方法6:Rt=2.3分;LC-MS方法1:Rt=1.36分;MSESIpos:m/z=539MH。230mg0.42mmolのこの中間体を5mlのジクロロメタン中で吸収させ、次いで5mlのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で30分間撹拌した。次いで、これを真空でエバポレートした。残留した残渣をさらに真空にて乾燥させ、次いで、アセトニトリル/水から凍結乾燥させた。かくして、230mg定量的の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=1.6分。中間体8ベンジル-N-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-L-フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩中間体7の合成と同様にして、標題化合物を出発化合物1とベンジル-L-フェニルアラニナートから合成した。HPLC方法5:Rt=1.6分;LC-MS方法1:Rt=0.85分;MSESIpos:m/z=425MH。中間体9N-ベンジル-N-メチル-L-フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸塩1000mg3.77mmolのN-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニンを10mlのDMFに溶解させ、457mg3.77mmolのN-メチルベンジルアミン、2150mg5.65mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび657μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。このバッチを室温で30分間撹拌し、次いで真空でエバポレートした。その残渣をジクロロメタン中で吸収させ、水で3回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートした。その残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー溶媒として3:1の石油エーテル/酢酸エチルを使用を用いて精製した。その生成物画分をエバポレートし、その残渣を高真空にて乾燥させた。かくして、1110mg75理論値のBoc保護中間体N-ベンジル-Nα-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-フェニルアラニンアミドを得た。HPLC方法5:Rt=2.1分;LC-MS方法1:Rt=1.14分;MSESIpos:m/z=369MH。1108mg3,007mmolのこの中間体を30mlのジクロロメタン中で吸収させ、次いで10mlのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で30分間撹拌した。続いて、これを真空でエバポレートし、残留した残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶解剤を蒸留した。残渣をペンタンに2回溶解させ、そのたびに溶解剤をデカンテーションして除去し、最後に生成物を高真空にて乾燥させた。かくして、1075mg93理論値の樹脂形態の標題化合物を得た。HPLC方法5:Rt=1.6分;LC-MS方法1:Rt=0.6分;MSESIpos:m/z=269MH。中間体10N-ベンジル-Nα-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-N-メチル-L-フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸塩まず、2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸を、141mg0.491mmolのジシクロヘキシルアミン塩出発物質1を酢酸エチルに溶解させ、次いで、5水性硫酸を用いて析出させることにより放出させた。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。その残渣を10mlのDMF中で吸収させ、187.6mg0.49mmolのN-ベンジル-N-メチル-L-フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体9、190.3mg1.47mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートHATUおよび256μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。この組成物を室温で1時間撹拌した。次いで、このバッチをエバポレートし、残渣を酢酸エチル中で吸収させ、次いで、この溶液を、引き続き、飽和塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液および水を用いて手作業溶媒抽出に供した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートした。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー溶離液として30:1のアセトニトリル/水を使用を用いて精製した。生成物画分をエバポレートし、次いで残渣を高真空にて乾燥させた。かくして、168mg64理論値のBoc保護中間体tert-ブチル-2S-2-[1R,2R-3-{2S-1-[ベンジルメチルアミノ]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル}アミノ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。HPLC方法5:Rt=2.2分;LC-MS方法2:Rt=1.22分;MSESIpos:m/z=538MH。168mg0.312mmolのこの中間体を15mlのジクロロメタン中で吸収させ、次いで、3mlのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で30分間撹拌した。次いで、これを真空でエバポレートした。残留した残渣を、まずジクロロメタンに、次いでジエチルエーテルに溶解させ、そのたびに溶解剤を蒸留して除去した。高真空にて乾燥後、170mg99理論値の標題化合物を樹脂状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.7分;LC-MS方法1:Rt=0.73分;MSESIpos:m/z=438MH。中間体11メチル-N-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-L-フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩中間体10の合成と同様にして、標題化合物を、2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩出発物質1とメチル-L-フェニルアラニナート塩酸塩を用いて合成した。HPLC方法6:Rt=0.6分;LC-MS方法3:Rt=1.17分;MSESIpos:m/z=349MH。中間体12ベンジル-N-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-L-トリプトファナートトリフルオロ酢酸塩中間体10の合成と同様にして、標題化合物を、2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩出発物質1とベンジル-L-トリプトファナートを用いて合成した。HPLC方法5:Rt=2.0分;LC-MS方法1:Rt=0.8分;MSESIpos:m/z=464MH。中間体13ベンジル-1S,2R-1-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}アミノ-2-フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロ酢酸塩中間体10の合成と同様にして、標題化合物を、2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩出発物質1とベンジル-1S,2R-1-アミノ-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレートを用いて合成した。後者は、標準的な手順を使用し、市販の1S,2R-1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸のベンジルアルコールでのエステル化、続いてトリフルオロ酢酸を用いたBoc切断によって合成した。HPLC方法6:Rt=1.5分;LC-MS方法2:Rt=0.93分;MSESIpos:m/z=437MH。中間体14ベンジル-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸塩まず、2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸を1.82g3.88mmolのジシクロヘキシルアミン塩出発物質1から、150mlの酢酸エチル中への吸収および100mlの0.5水性硫酸での抽出によって放出させた。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。その残渣を10mlのジオキサンと10mlの水中で吸収させ、1517mg4.66mmolの炭酸セシウムを添加し、次いで、その混合物を超音波浴中で5分間処理した。次いで、これを真空でエバポレートし、その残渣をDMFと1回共蒸留した。次いで、その残渣を15mlのDMF中で吸収させ、1990mg11.64mmolの臭化ベンジルに添加した。その混合物を超音波浴中で15分間処理し、次いで真空でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルと水間に分配した。有機相を分取し、塩化ナトリウム溶液を用いて精製し、次いでエバポレートした。次いで、その残渣を、分取用HPLCを用いて精製した。かくして、1170mg80理論値のBoc保護中間体tert-ブチル-2S-2-[1R,2R-3-ベンジルオキシ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。この1170mgの中間体を、すぐに15mlのジクロロメタンに添加し、次いで、これを5mlのトリフルオロ酢酸に添加した。室温で15分間撹拌した後、その混合物を真空でエバポレートした後、ジオキサンを用いてその残渣を凍結乾燥させた。高真空にて乾燥後、1333mg84理論値の標題化合物を黄色油状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.5分;LC-MS方法1:Rt=0.59分;MSESIpos:m/z=278MH。中間体15N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド1200mg2.33mmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体5を、910.8mg2.33mmolのベンジル-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノエートトリフルオロ酢酸塩中間体14、1327mg3.49mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートと2027μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む50mlのDMFとを混合し、室温で5分間撹拌した。その後、その溶媒を真空下でエバポレートした。残留した残渣を酢酸エチル中で吸収させ、引き続き、5のレモン酸溶液中および飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で抽出した。有機相を分離し、エバポレートした。残渣を分取用HPLCによって精製した。その生成物画分を合わせ、エバポレートし、残渣を高真空にて乾燥させた。このようにして、1000mg55理論値のベンジルエステル-中間体N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-ベンジルオキシ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを樹脂状物として得た。LC-MS方法1:Rt=1.56分;MSESIpos:m/z=775MH。全量のこの中間体をメタノールとジクロロメタン20:1の25mlの組成物中で吸収させ、ベンジルエステル基を、常圧で10パラジウム活性炭触媒として下での水和によって除去した。室温で30分間撹拌した後、その触媒を濾別し、濾液を真空エバポレートした。その収量は803mg91理論値の標題化合物白色固形物質としてであった。HPLC方法5:Rt=2.1分;LC-MS方法1:Rt=1.24分;MSESIpos:m/z=685MH。中間体161S,2R-1-アミノ-2-フェニル-N-プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩標題化合物を、市販の1S,2R-1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸とn-プロピルアミンとのカップリングO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートHATUの存在下、続いて、トリフルオロ酢酸を用いたBocの切断によって作製した両段階での収率85理論値.HPLC方法5:Rt=1.2分;LC-MS方法1:Rt=0.52分;MSESIpos:m/z=219MH。中間体17エチル-1S,2R-1-アミノ-2-フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロ酢酸塩標題化合物を、標準的な手順を使用し、市販の1S,2R-1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸のエタノールでのエステル化、続いてトリフルオロ酢酸を用いたBoc切断によって合成した。LC-MS方法1:Rt=0.50分;MSESIpos:m/z=206MH。中間体181-ナフチルメチル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニナート1192mg6.2mmolのEDC、578μl4.1mmolのトリエチルアミン、345mg2.8mmolのDMAP、および328mg2.1mmolの1-ナフチルメタノールを室温で、500mg1.89mmolのN-Boc-L-フェニルアラニンを含む25mlのジクロロメタンの溶液に添加した。その反応組成物を一晩撹拌し、次いで50mlのジクロロメタンで希釈し、引き続き、10クエン酸水溶液、水および飽和生理食塩水中で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでエバポレートし、その残渣を、分取用HPLCを用いて精製した。その収量は501mg66理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.33分;m/z=406MH。中間体191-ナフチルメチル-L-フェニルアラニナート-塩酸塩500mg1.2mmolの1-ナフチルメチル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニナート中間体18を、20mlの4N塩酸溶液ジオキサン中で希釈中で撹拌し、室温で1時間撹拌した。次いで、その反応組成物をエバポレートし、残渣を真空乾燥させた。その収量は421.5mg定量的の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=0.80分;m/z=306MH。中間体20N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1-ナフチルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド15.3μl88μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、6.7mg44μmolのHOBtと6.7mg35μmolのEDCを、20mg29μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15を含む1mlのDMFの溶液に添加し、次いで、この組成物を30分間撹拌した。次いで、11mg32μmolの1-ナフチルメチル-L-フェニルアラニナート-塩酸塩中間体19を添加した。その反応組成物を一晩撹拌した後、その成分を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は26.1mg92理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.61分;m/z=973MH。中間体21N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1-ナフチルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩26mg27μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1-ナフチルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体20を1mlのジクロロメタンに溶解させ、0.2mlのTFAと混合した。その反応組成物を室温で30分間撹拌し、次いでエバポレートした。その収量は26.3mg99.7理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.02分;m/z=873MH。中間体22アダマンタン-1-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニナート1192mg6.2mmolのEDC、578μl4.1mmolのトリエチルアミン、345mg2.8mmolのDMAP、および316mg2.1mmolの1-アダマンタノールを室温で、500mg1.89mmolのN-Boc-L-フェニルアラニンを含む25mlのジクロロメタンの溶液に添加した。その反応組成物を一晩撹拌し、次いで50mlのジクロロメタンで希釈し、引き続き、10クエン酸水溶液、水および飽和生理食塩水中で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでエバポレートし、その残渣を、分取用HPLCを用いて精製した。その収量は336mg43理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.49分;m/z=400MH。中間体23アダマンタン-1-イル-L-フェニルアラニナート-塩酸塩336mg840μmolのアダマンタン-1-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニナート中間体22を12mlの4N塩酸溶液ジオキサン中で希釈に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次いで、その反応組成物をエバポレートし、残渣を分取用HPLCで精製したメタノール/水0.01TFAの勾配溶出。その収量は228mg81理論値の標題化合物であった。LC-MS方法2:Rt=1.03分;m/z=300MH。中間体24N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルオキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド15.3μl88μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、6.7mg44μmolのHOBt、および6.7mg35μmolのEDCを、20mg29μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15を含む1mlのDMFの溶液に添加し、次いでこの組成物を30分間撹拌した。次いで、9.6mg32μmolのアダマンタン-1-イル-L-フェニルアラニナート-塩酸塩中間体23を添加した。その反応組成物を一晩撹拌した後、その成分を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は15mg90純度,48理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.67分;m/z=967MH。中間体25N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルオキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩15mg16μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルオキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-プロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体24を1mlのジクロロメタンに溶解させ、0.2mlのTFAと混合した。その反応組成物を室温で30分間撹拌し、次いでエバポレートした。そのままの生成物を分取用HPLCで精製した。その収量は4.8mg32理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.10分;m/z=867MH。中間体26アダマンタン-1-イルメチル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニナート1192mg6.2mmolのEDC、578μl4.1mmolのトリエチルアミン、345mg2.8mmolのDMAP、および345mg2.1mmolの1-アダマンチルメタノールを室温で、500mg1.89mmolのN-Boc-L-フェニルアラニンを含む25mlのジクロロメタンの溶液に添加した。その反応組成物を一晩撹拌し、次いで50mlのジクロロメタンで希釈し、引き続き、10クエン酸水溶液、水および飽和生理食塩水中で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでエバポレートし、その残渣を、分取用HPLCを用いて精製した。その収量は769mg90理論値の標題化合物であった。LC-MS方法2:Rt=1.84分;m/z=414MH。中間体27アダマンタン-1-イルメチル-L-フェニルアラニナート-塩酸塩769mg1.86mmolのアダマンタン-1-イルメチル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニナート中間体26を25mlの4N塩酸溶液ジオキサン中で希釈に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次いで、その反応組成物をエバポレートし、その残渣を真空乾燥させた。その収量は619mg95理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=0.82分;m/z=314MH。中間体28N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド15.3μl88μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、6.7mg44μmolのHOBtおよび6.7mg35μmolのEDCを、20mg29μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15を含む1mlのDMFの溶液に添加し、次いでこの組成物を30分間撹拌した。次いで、10.1mg32μmolのアダマンタン-1-イル-L-フェニルアラニナート-塩酸塩中間体27を添加した。その反応組成物を一晩撹拌した後、その成分を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は27.5mg93理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.70分;m/z=980MH。中間体29N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩27.5mg28μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体28を1.8mlのジクロロメタンに溶解させ、361μlmlのTFAと混合した。その反応組成物を室温で30分間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣を水中で吸収させ、凍結乾燥させた。その収量は22.7mg81理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.14分;m/z=880MH。中間体30tert-ブチル-[2S-1-ベンジルオキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバメート500mg1.99mmolのN-Boc-L-フェニルアラニノールを5mlのDMFに溶解させ、アルゴン雰囲気下で0°Cまで冷却した。次いで、159mg3.98mmolの60水素化ナトリウム懸濁液を流動パラフィンに添加した。次いで、その反応組成物をガス形成の終了まで撹拌し、次いで、260μl2.19mmolの臭化ベンジルと混合した。冷却浴を外し、その反応組成物を室温で2時間撹拌した。その後、このバッチをエバポレートし、残渣を氷水中で吸収させ、その組成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートした。その残渣を分取用HPLCによって精製した。その収量は226mg33理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.28分;m/z=342MH。中間体312S-1-ベンジルオキシ-3-フェニルプロパン-2-アミン-塩酸塩220mg644μmolのtert-ブチル-[2S-1-ベンジルオキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバメート中間体30を11mlの4N塩酸溶液ジオキサン中で希釈に溶解させ、室温で1時間撹拌した。次いで、このバッチをエバポレートし、その残渣を真空乾燥させた。その収量は138mg77理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=0.65分;m/z=242MH。中間体32N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド15.3μl88μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、6.7mg44μmolのHOBt、および6.7mg35μmolのEDCを、20mg29μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15を含む1mlのDMFの溶液に添加し、次いでこの組成物を30分間撹拌した。次いで、7.8mg32μmolの2S-1-ベンジルオキシ-3-フェニルプロパン-2-アミン-塩酸塩中間体31を添加した。その反応組成物を一晩撹拌した後、その成分を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は26mg98理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.51分;m/z=909MH。中間体33N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩26mg29μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体32を1.8mlのジクロロメタンに溶解させ、370μlのTFAと混合した。その反応組成物を室温で30分間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣を水中で吸収させ、凍結乾燥させた。その収量は26.4mg定量的の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=0.97分;m/z=809MH。中間体34tert-ブチル-[2S-1-2-ベンゾイルヒドラジノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバメート200mg754μmolのN-Boc-L-フェニルアラニンを8mlのDMFに溶解させ、131μl754μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、346mg2261μmolのHOBt、434mg2261μmolのEDC、および411mg3015μmolのベンゾイルヒドラジンと混合した。その反応組成物を室温で一晩撹拌し、次いでエバポレートし、その残渣を分取用HPLCで精製した。その収量は313mg95純度,100理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=0.94分;m/z=384MH。中間体35N’-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロパノイル]ベンゾイルヒドラジノ-塩酸塩313mg818μmolのtert-ブチル-[2S-1-2-ベンゾイルヒドラジノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバメート中間体34を13mlの4N塩酸溶液ジオキサン中で希釈中で撹拌し、室温で1時間撹拌した。次いで、その反応組成物をエバポレートし、その残渣を真空乾燥させた。その収量は255mg92理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=0.44分;m/z=284MH。中間体36tert-ブチル-[2S-1-{[2S-1-{[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-2-ベンゾイルヒドラジノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]メチルアミノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]メチルカルバメート15.3μl88μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、6.7mg44μmolのHOBtと6.7mg35μmolのEDCを、20mg29μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15を含む1mlのDMFの溶液に添加し、次いでこの組成物を30分間撹拌した。次いで、9.1mg32μmolのN’-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロパノイル]ベンゾイルヒドラジノ-塩酸塩中間体35を添加した。その反応組成物を一晩撹拌した後、その成分を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は6.7mg24理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.32分;m/z=951MH。中間体372S-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-2-ベンゾイルヒドラジノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N,3-ジメチル-2-{[2S-3-メチル-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩6.7mg7μmolのtert-ブチル-[2S-1-{[2S-1-{[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-2-ベンゾイルヒドラジノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]メチルアミノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミノ}-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]メチルカルバメート中間体36を454μlのジクロロメタンに溶解させ、91μlのTFAと混合した。その反応組成物を室温で30分間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣を水中で吸収させ、凍結乾燥させた。その収量は6.8mg定量的の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=0.80分;m/z=851MH。中間体38ベンジル-1S,2R-1-アミノ-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩後者は、標準的な手順を使用し、市販の1S,2R-1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸のベンジルアルコールでのエステル化、続いてトリフルオロ酢酸を用いたBoc切断によって合成した。LC-MS方法1:Rt=0.72分;MSESIpos:m/z=268MH。中間体39N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S-1-カルボキシ-2-フェニルエチル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド383mg0.743mmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体5を、485mg0.743mmolのベンジル-N-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-L-フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩中間体8、424mg1.114mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート、および388μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む15mlのDMFと混合し、室温で10分間撹拌した。その後、その溶媒を真空下でエバポレートした。残留した残渣を酢酸エチル中で吸収させ、引き続き、5のレモン酸溶液中および飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で抽出した。有機相を単離し、残渣を分取用HPLCによって精製し:その生成物画分を合わせ、エバポレートし、その残渣を高真空にて乾燥させた。その収量は335mg48理論値のベンジルエステル中間体泡状物の形態であった。LC-MS方法1:Rt=1.49分;MSESIpos:m/z=922MH。100mg0.11mmolのこの中間体を15mlのメタノール中で吸収させ、ベンジルエステル基を、常圧下で10Pd/C触媒としてを用いる水和によって除去した。室温で1時間撹拌した後、その触媒を濾別し、濾液を真空エバポレートした。ジオキサンからの凍結乾燥後、その収量は85mg94理論値の標題化合物白色固形物質の形態であった。HPLC方法5:Rt=2.4分;LC-MS方法1:Rt=1.24分;MSESIpos:m/z=832MH。中間体40N-ベンジル-L-トリプトファンアミドトリフルオロ酢酸塩202mg0.5mmolの2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファナートと45mg0.42mmolのベンジルアミンを10mlのDMFに溶解させ、110μl630μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンと混合した。このバッチを室温で3時間撹拌した。次いで、これを真空下でエバポレートし、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したシリカゲルを吸着剤として使用溶離液:20:0.5:0.05のジクロロメタン/メタノール/17アンモニア水。その適切な画分を混合し、エバポレートした。これにより得られた残渣をジエチルエーテルで温浸させ、次いで高真空にて乾燥させた。これにより得られた残渣を、次いで、10mlのジクロロメタン中で吸収させ、3mlの無水トリフルオロ酢酸と混合した。室温で45分間撹拌した後、これをエバポレートし、その残渣を分取用HPLCによって精製した。高真空にて乾燥させた後、117mg両段階で57理論値の標題化合物を得た。HPLC方法5:Rt=1.6分;LC-MS方法1:Rt=0.66分;MSESIpos:m/z=294MH。中間体411S,2R-1-アミノ-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩50mg180μmolの市販の1S,2R-1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸を5mlのDMFに溶解させ、94μl541μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、31mg270μmolのN-ヒドロキシスクシンイミド、および41.5mg216μmolのEDCと混合し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、その反応組成物をエバポレートし、その残渣をジオキサン中で吸収させ、71mg901μmolの炭酸水素アンモニウムと混合し、そのバッチを室温で3日間放置した。次いでその反応組成物を、酢酸エチルと水の1:1の混合物中で希釈した。次いで、飽和生理食塩水を用いて有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートした。これにより得られた残渣を、次いで、3mlのジクロロメタン中で吸収させ、3mlの無水トリフルオロ酢酸と混合した。1時間の撹拌後、これをエバポレートした。その残渣をペンタンと混合し、吸引し、ジオキサンから凍結乾燥させた。このようにして、32mg両段階で62理論値の標題化合物を得た。HPLC方法5:Rt=0.38分;LC-MS方法1:Rt=0.20分;MSESIpos:m/z=177MH。中間体42Nα-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-L-トリプトファンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体7の合成と同様にして、標題化合物を出発化合物1とL-トリプトファンアミド-塩酸塩から合成した。HPLC方法5:Rt=1.4分;LC-MS方法1:Rt=0.92分;MSESIpos:m/z=473MH。中間体43tert-ブチル-4-ブロモメチルベンゾエート1000mg4.65mmolの4-ブロモメチル安息香酸を6mlのジクロロメタンに添加し、次いで、まず18μl0.23mmolのDMFを添加し、その後、811μl9.3mmolのシュウ酸ジクロリドを滴下して加えた。このバッチを、ガス形成が終了するまで15分間撹拌し、エバポレートした。その残渣を10mlのトルエン中で吸収させ、もう一度エバポレートした。次いで、かくして得られた安息香酸塩化物を30mlのジエチルエーテル中に懸濁させ、522mg4.65mmolのカリウム-tert-ブチレートを含む40mlのジエチルエーテルの懸濁液と複数回に分けて混合した。その反応組成物を室温で1時間撹拌し、次いでエバポレートした。濾液を水、飽和塩化アンモニウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で、各々3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、真空下でエバポレートした。得られたそのままの生成物を溶離液は10:1のシクロヘキサン/酢酸エチルシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。その収量は770mg51理論値の標題化合物であった。MSDCI:m/z=217M-54。中間体444-{[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]オキシ}メチル安息香酸トリフルオロ酢酸塩168.5mg0.67mmolのtert-ブチル-[2S-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバメートをアルゴン下で4.9mlのDMFに添加し、53.6mg1.3mmolの水素化ナトリウム流動パラフィン中60分散体としてと0°Cの温度で混合した。30分後、200mg0.74mmolのtert-ブチル-4-ブロモメチルベンゾエートを0°Cの温度で添加した。測定終了後、このバッチを室温で2時間撹拌した。その後、このバッチをロータリーエバポレーターでエバポレートし、残渣を氷水中で吸収させ、上記化合物を各々50mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和水素化ナトリウム溶液中で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空でエバポレートした。かくして得られたそのままの生成物を分取用HPLCによって精製する。50.2mg17理論値の中間体tert-ブチル-4-[{2S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-フェニルプロピル}オキシメチル]ベンゾエートを得た。HPLC方法10:Rt=4.06分;LC-MS方法1:Rt=1.45分;MSESIpos:m/z=442MH。50mg0.11mmolのこの中間体を室温で1.3mlのトリフルオロ酢酸と6.4mlのジクロロメタンに溶解させ、15分間撹拌した。次いで、このバッチをロータリーエバポレーターでエバポレートし、残渣を真空乾燥させた。その収量は51.2mg99理論値の標題化合物であった。HPLC方法10:Rt=2.40分;LC-MS方法1:Rt=0.53分;MSESIpos:m/z=286MH。中間体45メチル-4-{[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]オキシ}メチルベンゾエート塩酸塩51.2mg128μmolの4-{[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]オキシ}メチル安息香酸トリフルオロ酢酸塩を5mlのメタノールに添加し、2.4mg13μmolの4-トルエンスルホン酸一水和物と混合した。このバッチを還流下で一晩撹拌した。次いで、18.7μl256μmolの塩化チオニルを添加し、その組成物を還流下で6時間再度加熱した。次いで、その反応組成物をロータリーエバポレーターでエバポレートし、残渣を真空乾燥させた。かくして、42.3mg80純度,88理論値の標題化合物を得、これを、さらに精製せずに逐次反応に使用した。HPLC方法10:Rt=2.48分;LC-MS方法1:Rt=0.68分;MSESIpos:m/z=300MH。中間体46N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-3-{[2S-1-{[4-メトキシカルボニルベンジル]オキシ}-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩20mg29μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15を0.59mlのDMFに添加し、13.3mg35μmolのHATUおよび20μl117μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンと混合した。30分後、9.6mg32μmolのメチル-4-{[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]オキシ}メチルベンゾエート塩酸塩中間体45を添加した。その反応組成物を一晩撹拌し、次いで、さらに処理せずに直接、分取用HPLCによってその成分に分離した。収量15.2mg54理論値のBoc保護中間体N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-3-{[2S-1-{[4-メトキシカルボニルベンジル]オキシ}-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。LC-MS方法1:Rt=1.49分;MSESIpos:m/z=967MH。トリフルオロ酢酸を用いたBoc保護基の切断後、15.8mg99理論値の標題化合物を得た。LC-MS方法11:Rt=0.90分;MSESIpos:m/z=867MH。実施形態:実施例1N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1-ナフチルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド24mg24μmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1-ナフチルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体21と31.5μlの15水性コハク酸アルデヒド溶液49μmolを900μlの1:1-ジオキサン/水組成物に溶解させ、100°Cの温度で1時間加熱した。短時間の冷却期間後、1.7mg27μmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応組成物を、0.1N塩酸を加えてpH3にし、100°Cの温度で2時間加熱した。これに、同量のコハク酸アルデヒド溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび塩酸をもう一度添加した後、再度100°Cで2時間再加熱した。その後、その反応組成物を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は20.1mg86理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.06分;m/z=959MH。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=0.73-0.81m,3H,0.82-1.05m,15H,1.19-1.48m,3H,1.53-2.10m,4H,2.12-2.41m,5H,2.79d,2H,2.85-3.06m,3H,3.06-3.13m,3H,3.13-3.28m,6H,3.35-3.43m,1H,3.89-4.14m,1H,4.45-4.81m,3H,5.48-5.73m,2H,7.13-7.33m,5H,7.45-7.53m,1H,7.53-7.64m,3H,7.91-8.05m,3H,8.21-8.60m,1H,8.69-9.01m,1H,9.27-9.60m,1H[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル]。実施例2N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルオキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド4.8mg5μmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルオキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体25と6.3μlの15水性コハク酸アルデヒド溶液10μmolを180μlの1:1-ジオキサン/水組成物に溶解させ、100°Cの温度で1時間加熱した。短時間の冷却期間後、0.34mg5μmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応組成物を、0.1N塩酸を加えてpH3にし、100°Cの温度で2時間加熱した。これに、同量のコハク酸アルデヒド溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび塩酸をもう一度添加した後、再度100°Cで2時間再加熱した。その後、反応組成物を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は3.2mg69理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.14分;m/z=952MH。実施例3N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド26mg26μmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アダマンタン-1-イルメトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体29と33.9μlの15水性コハク酸アルデヒド溶液53μmolを957μlの1:1-ジオキサン/水組成物に溶解させ、100°Cの温度で1時間加熱した。短時間の冷却期間後、1.81mg29μmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応組成物を0.1N塩酸を加えてpH3にし、100°Cの温度で2時間加熱した。これに、同量のコハク酸アルデヒド溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび塩酸をもう一度添加した後、再度100°Cで2時間再加熱した。その後、その反応組成物を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は18.5mg73理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.17分;m/z=967MH。実施例4N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド24mg26μmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体33と33.7μlの15水性コハク酸アルデヒド溶液52μmolを953μlの1:1-ジオキサン/水組成物に溶解させ、100°Cの温度で1時間加熱した。短時間の冷却期間後、1.80mg29μmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応組成物を、0.1N塩酸を加えてpH3にし、100°Cの温度で2時間加熱した。これに、同量のコハク酸アルデヒド溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび塩酸をもう一度添加した後、再度100°Cで2時間再加熱した。その後、その反応組成物を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は15.2mg65理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=1.01分;m/z=895MH。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=0.72-0.81m,3H,0.81-1.00m,15H,1.03dd,3H,1.12-1.56m,3H,1.62-2.45m,10H,2.61-2.73m,1H,2.78br.s,2H,2.84-3.07m,3H,3.11br.s,2H,3.17s,1H,3.21d,3H,3.26s,3H,3.30-3.35m,2H,3.51-3.94m,4H,4.00br.s,1H,4.08-4.35m,1H,4.50s,1H,4.53s,1H,4.55-4.78m,2H,7.12-7.16m,1H,7.16-7.25m,4H,7.30d,1H,7.33-7.42m,4H,7.76および8.012d,1H,8.73-8.98m,1H[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル]。実施例5N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド53mg84μmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4と45mg84μmolのベンジル-N-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-L-フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩中間体8を2mlのDMF中で吸収させ、19μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、14mg92μmolのHOBt、および17.6mg92μmolのEDCと混合し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、その反応組成物をエバポレートし、その残渣を分取用HPLCによって精製した。このようにして、59mg68理論値のFmoc保護中間体N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。LC-MS方法1:Rt=1.55分;m/z=1044MH。57mg0.055mmolのこの中間体を、Fmoc保護基の脱離のために1.2mlのピペリジンを含む5mlのジクロロメタンで処理した。エバポレーションおよび精製HPLCの補助による後、39mg76理論値の遊離アミン中間体N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。HPLC方法5:Rt=1.9分;LC-MS方法1:Rt=1.01分;m/z=822MH。37mg0.045mmolのこの中間体を5mlのジオキサン/水1:1に溶解させ、実施例6の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて154-オキソ-酪酸水溶液で処理した。16mg39理論値の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=2.1分;LC-MS方法1:Rt=1.01分;MSESIpos:m/z=908MH。実施例6N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S,3S-1-ベンジルオキシ-1-オキソ-3-フェニルブタン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド初めに、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S,3S-1-ベンジルオキシ-1-オキソ-3-フェニルブタン2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを、実施例5に記載の合成と同様にして中間体4と7を基にして作製した。30mg0.032mmolのこの化合物を6mlのジオキサン/水1:1に溶解させ、41μl0.063mmolの15水性4-オキソ酪酸溶液と混合した。次いで、このバッチを100°Cで1時間撹拌した。その混合物を室温に冷却後、2.2mg0.035mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、およそ300μlの0.1N塩酸を添加することによりその組成物をpH値3に調整した。次いで、このバッチを100°Cで2時間撹拌した。冷却後、41μl0.063mmolの15水性4-オキソ酪酸溶液を再度添加し、そのバッチを100°Cで1時間、再度撹拌した。次いで、さらに2.2mg0.035mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、次いで、300μlの0.1N塩酸でpH値3に再度調整した。この場合も、バッチを100°Cで2時間撹拌した。その処理が不完全である場合、3回目のこの手順を繰り返した。最後にそのバッチをエバポレートし、そのままの生成物を分取用HPLCによって精製した。24mg82理論値の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.9分;LC-MS方法9:Rt=5.15分;MSESIpos:m/z=922MH。実施例7N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-3-{[2S-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド初めに、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-3-{[2S-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを、実施例5に記載の合成と同様にして中間体4と11を基にして作製した。7mg0.009mmolのこの化合物から2mg22理論値の標題化合物を得た実施例6の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて4-オキソ酪酸で処理して。HPLC方法5:Rt=1.9分;LC-MS方法2:Rt=1.06分;MSESIpos:m/z=832MH。実施例8N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド212mg411μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体5と237mg411μmolのベンジル-N-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-L-トリプトファナートトリフルオロ酢酸塩中間体12を30mlのDMF中で吸収させ、188mg493μmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートおよび215μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンと混合した。このバッチを室温で20時間撹拌し、次いで真空下でエバポレートし、その残渣を分取用HPLCによって精製した。その生成物画分を合わせ、エバポレートし、その残渣を高真空にて乾燥させた。収量315mg80理論値のBoc保護中間体N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを無色の泡状物として得た。LC-MS方法1:Rt=1.45分;m/z=961MH。50mg52μmolのこの中間体を、Boc保護基の切断のために1mlのピペリジンを含む9mlのジクロロメタンで処理した。エバポレーションおよび精製HPLCの補助による後、29mg57理論値の遊離アミン中間体N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルオキシ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。LC-MS方法1:Rt=0.99分;m/z=861MH。29mg0.03mmolのこの中間体を6mlのジオキサン/水1:1に溶解させ、39μl0.059mmolの15水性4-オキソ酪酸溶液と混合した。次いで、このバッチを100°Cで1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、2mg0.033mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、およそ300μlの0.1N塩酸を添加することによりその混合物をpH値3に調整した。次いで、このバッチを100°Cで2時間撹拌した。冷却後、39μl0.059mmolの15水性4-オキソ酪酸溶液を再度添加し、そのバッチを100°Cで1時間、再度撹拌した。次いで、さらに2mg0.033mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、次いで、300μlの0.1N塩酸でpH値3に再度調整した。次いで、この組成物を100°Cで2時間撹拌した。次いで、このバッチを、半飽和水性塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの1:1の混合物に注入した。有機相を分離し、飽和水素化ナトリウム溶液でスクラビングし、水素化ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。その残渣を水/アセトニトリルから凍結乾燥させた。27mg94理論値の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=2.2分;LC-MS方法9:Rt=5.04分;MSESIpos:m/z=947MH。実施例9N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{2S-1-[ベンジルメチルアミノ]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル}アミノ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド初めに、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{2S-1-[ベンジルメチルアミノ]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル}アミノ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを、実施例5に記載の合成と同様にして中間体4と10を基にして作製した。次いで、25mg0.026mmolのこの化合物から、13mg54理論値の標題化合物を得た実施例6の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での4-オキソ酪酸での処理によって。HPLC方法5:Rt=2.2分;LC-MS方法9:Rt=5.01分;MSESIpos:m/z=921MH。実施例10N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{1S,2R-1-[ベンジルオキシカルボニル]-2-フェニルシクロプロピル}アミノ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド50mg73μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15および28mg73μmolのベンジル-1S,2R-1-アミノ-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩中間体38を5mlのDMF中で吸収させ、42mg110μmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートおよび38μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンと混合した。このバッチを室温で5時間撹拌し、次いで真空下でエバポレートし、その残渣を分取用HPLCによって精製した。その生成物画分を混合し、エバポレートした。ジオキサン/水で凍結乾燥後、35mg51理論値のBoc保護中間体N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{1S,2R-1-[ベンジルオキシカルボニル]-2-フェニルシクロプロピル}アミノ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを無色の泡状物の形態で得た。LC-MS方法1:Rt=1.52分;m/z=934MH。35mgのこの中間体を、Boc保護基の切断のために1mlのトリフルオロ酢酸を含む5mlのジクロロメタンで処理した。エバポレーションおよびジオキサン/水での凍結乾燥後、34mg97理論値の遊離アミン中間体N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{1S,2R-1-[ベンジルオキシカルボニル]-2-フェニルシクロプロピル}アミノ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。LC-MS方法1:Rt=0.91分;m/z=834MH。11mg0.011mmolのこの中間体から2.5mg24理論値の標題化合物を無色の泡状物の形態で得た実施例6の作製と同様にして、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で4-オキソ酪酸での処理によって。HPLC方法5:Rt=2.2分;LC-MS方法9:Rt=5.1分;MSESIpos:m/z=920MH。実施例11N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-{[1S,2R-2-フェニル-1-プロピルカルバモイルシクロプロピル]アミノ}プロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-{[1S,2R-2-フェニル-1-プロピルカルバモイルシクロプロピル]アミノ}プロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として、実施例10に記載の合成と同様にして、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15と1S,2R-1-アミノ-2-フェニル-N-プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩中間体16とのカップリングO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートの存在下、続いて、トリフルオロ酢酸の補助によるBoc保護基の切断により作製した。14mg0.016mmolのこの化合物から11.3mg83理論値の標題化合物を得た実施例6の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で4-オキソ酪酸で処理して。HPLC方法5:Rt=1.9分;LC-MS方法2:Rt=1.27分;MSESIpos:m/z=871MH。実施例12N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S,2R-1-エトキシ-カルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S,2R-1-エトキシカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として、実施例10に記載の合成と同様にして、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15とエチル-1S,2R-1-アミノ-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩中間体17とのカップリングO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートの存在下、続いて、トリフルオロ酢酸の補助によるBoc保護基の切断により作製した。70mg0.079mmolのこの化合物から46mg68理論値の標題化合物を得た実施例6の作製と同様にして、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で4-オキソ酪酸での処理によって。HPLC方法5:Rt=1.9分;LC-MS方法2:Rt=1.28分;MSESIpos:m/z=858MH。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ=8.95および8.82m,1H,8.85および8.72s,1H,7.4-7.1m,5H,4.8および4.652m,1H,4.55m,1H,4.12-3.95m,2H,3.9-3.8m,1H,3.8-3.4m,5H,3.35,3.30,3.20,3.15,3.10,3.00,2.81and2.798s,12H,2.85-2.7m,2H,2.7-2.6m,1H,2.4-2.2m,3H,2.1-1.6m,9H,1.5-1.2m,3H,1.2-0.7m,24H[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル]。実施例13N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として、実施例10に記載の合成と同様にして、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15とL-フェニルアラニンアミド-塩酸塩とのカップリングO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートの存在下、続いて、トリフルオロ酢酸の補助によるBoc保護基の切断により作製した。47mg0.049mmolのこの化合物から39mg96理論値の標題化合物を得た実施例6の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で4-オキソ酪酸で処理して。HPLC方法5:Rt=1.7分;LC-MS方法9:Rt=4.44分;MSESIpos:m/z=817MH。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ=8.95および8.82m,1H,8.25および8.02d,1H,7.45,7.35および7.03s,幅広,2H,7.3-7.1m,5H,4.8-4.42m,3H,3.95m,1H,3.82m,1H,3.72d,1H,3.22,3.18,3.15,3.05および3.005s,9H,2.85-2.7m,4H,2.45-1.6m,12H,1.5-1.2m,3H,1.1-0.7m,21H[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル]。実施例143R,4S,7S,10S-3-2-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-2-ベンゾイルヒドラジノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル-4-[2S-ブタン-2-イル]-7,10-ジイソプロピル-5,11-ジメチル-6,9-ジオキソ-2-オキサ-5,8,11-トリアザペンタデカン-15-酸6.2mg6μmolの2S-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-2-ベンゾイルヒドラジノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N,3-ジメチル-2-{[2S-3-メチル-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体37と8.3μlの15水性コハク酸アルデヒド溶液13μmolを235μlの1:1-ジオキサン/水組成物に溶解させ、100°Cの温度で1時間加熱した。短い冷却期間後、0.5mg7μmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応組成物を、0.1N塩酸を加えてpH3にし、100°Cの温度で2時間加熱した。これに、同量のコハク酸アルデヒド溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび塩酸をもう一度添加した後、再度100°Cで2時間再加熱した。その後、その反応組成物を直接、分取用HPLCによって分離した。その収量は4.1mg68理論値の標題化合物であった。LC-MS方法1:Rt=0.86分;m/z=936MH。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=0.71-0.81m,3H,0.82-1.02m,15H,1.05d,2H,1.19-1.51m,3H,1.56-1.89m,3H,1.89-2.12m,2H,2.18-2.44m,5H,2.71-2.90m,3H,2.94-3.28m,10H,3.36-3.67m,3H,3.71-4.02m,1H,4.53-4.91m,3H,7.14-7.20m,1H,7.24dd,2H,7.31d,1H,7.35d,1H,7.52dd,2H,7.60dd,1H,7.92d,2H,8.24および8.462d,1H,10.2-10.3m,1H,10.44-10.52m,1H[溶媒のピークに隠れたさらなるシグナル。実施例15N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルアミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド36mg43μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S-1-カルボキシ-2-フェニルエチル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体39と4.6mg43μmolのベンジルアミンを5mlのDMF中で吸収させ、7.5μl88μmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、10mg65μmolのHOBtならびに10mg52μmolのEDCと混合し、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応組成物をエバポレートし、その残渣を分取用HPLCによって精製した。このようにして、29mg73理論値のBoc保護中間体N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルアミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。LC-MS方法1:Rt=1.43分;m/z=921MH。29mgのこの中間体を、Boc保護基の切断のために1mlのトリフルオロ酢酸を含む6mlのジクロロメタンで処理した。エバポレーションおよびジオキサン/水での凍結乾燥後、30mg定量的の遊離アミン中間体N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルアミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。LC-MS方法1:Rt=0.95分;m/z=821MH。17mg0.018mmolのこの中間体から13mg80理論値の標題化合物を無色の泡状物の形態で得た実施例6の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて4-オキソ酪酸で処理して。HPLC方法6:Rt=1.7分;LC-MS方法9:Rt=4.97分;MSESIpos:m/z=907MH。実施例16N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジル-アミノ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルアミノ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-プロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として、実施例10に記載の合成と同様にして、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15とN-ベンジル-L-トリプトファンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体40とのカップリングO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートの存在下、続いて、トリフルオロ酢酸の補助によるBoc保護基の切断により作製した。10mg0.01mmolのこの化合物から2.5mg26理論値の標題化合物を得た実施例6の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて4-オキソ酪酸で処理によって。HPLC方法6:Rt=1.7分;LC-MS方法2:Rt=1.13分;MSESIpos:m/z=946MH。実施例17N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S,2R-1-カルバモイル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S,2R-1-カルバモイル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として、実施例10に記載の合成と同様にして、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15と1S,2R-1-アミノ-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩中間体41とのカップリングO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートの存在下、続いて、トリフルオロ酢酸の補助によるBoc保護基の切断により作製した。15mg0.0175mmolのこの化合物から11mg76理論値の標題化合物を得た実施例6の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて4-オキソ酪酸で処理によって。HPLC方法5:Rt=1.7分;LC-MS方法9:Rt=4.66分;MSESIpos:m/z=829MH。実施例18N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アミノ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アミノ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを、トリフルオロ酢酸塩として、実施例5および10に記載の合成と同様にして、N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4とNα-{2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパノイル}-L-トリプトファンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体42とのカップリングO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートの存在下、続いて、ピペリジンの補助によるFmoc保護基の切断により作製した。78mg0.088mmolのこの化合物から68mg90理論値の標題化合物を得た実施例6の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて4-オキソ酪酸で処理によって。HPLC方法6:Rt=1.8分;LC-MS方法9:Rt=4.49分;MSESIpos:m/z=856MH。実施例19N-5-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アミノ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド標題化合物を、実施例18の合成と同様にして、20mg26μmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-アミノ-3-1H-インドール-3イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩と6-オキソヘキサン酸でシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて作製した。収量:5mg25理論値HPLC方法6:Rt=1.6分;LC-MS方法11:Rt=0.72分;MSESIpos:m/z=884MH。実施例20N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-tert-ブトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-tert-ブトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として、実施例16に記載の合成と同様にして、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15とtert-ブチル-L-フェニルアラニナート-塩酸塩とのカップリングO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートの存在下、続いて、トリフルオロ酢酸の補助によりBoc保護基を注意深く切断し、tert-ブチルエステル基を維持することこれを10のトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタンとともに室温で40分間撹拌により作製した。22mg0.02mmol,80純度のこの化合物から16mg94理論値の標題化合物を得た実施例1の作製と同様にしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて4-オキソ酪酸で処理して。HPLC方法5:Rt=2.0分;LC-MS方法9:Rt=5.05分;MSESIpos:m/z=874MH。実施例21N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-tert-ブトキシ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド標題化合物を3段階で、実施例20に記載の合成と同様にして、230mg336μmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15とtert-ブチル-L-トリプトファナート-塩酸塩を基にして作製した。収量:95mg3段階で31理論値HPLC方法5:Rt=2.0分;LC-MS方法9:Rt=5.05分;MSESIpos:m/z=913MH。実施例22N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S-1-カルボキシ-2-1H-インドール-3-イルエチル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド8mg9μmolの実施例21の化合物を、1mlのトリフルオロ酢酸を含む3mlのジクロロメタンとともに室温で4時間撹拌した。バッチを真空下でエバポレートした後、そのままの生成物を分取用HPLCによって精製した。収量:3mg37理論値LC-MS方法1:Rt=0.77分;MSESIpos:m/z=857MH。実施例23N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-モルホリン-4-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-モルホリン-4-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として、実施例15に記載の合成と同様にして、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S-1-カルボキシ-2-フェニルエチル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体39とモルホリンとのカップリングEDCとHOBtの存在下、続いて、トリフルオロ酢酸の補助によるBoc保護基の切断により作製した。30mg0.033mmolのこの化合物から、次いで、22mg76理論値の標題化合物を得た実施例1の作製と同様にして、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で4-オキソ酪酸での処理によって。HPLC方法6:Rt=1.6分;LC-MS方法9:Rt=4.58分;MSESIpos:m/z=887MH。実施例24N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S-1-カルボキシ-2-フェニルエチル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド0.4mg0.5μmolの実施例20の化合物を1mlのジクロロメタン中で吸収させ、1mlのトリフルオロ酢酸と混合した。室温で1時間の撹拌後、この混合物をエバポレートし、その残渣をジオキサン/水で凍結乾燥させた。0.37mg99理論値の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.6分;LC-MS方法1:Rt=0.8分;MSESIpos:m/z=818MH。実施例25N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S,3R-1-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、アミン化合物N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S,3R-1-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドをトリフルオロ酢酸塩として、実施例16に記載の合成と同様にして、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体15とN-ベンジル-L-トレオニンアミドトリフルオロ酢酸塩とのカップリングO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートの存在下、続いて、トリフルオロ酢酸の補助によるBoc保護基の切断により作製した。21mg0.024mmolのこの化合物から20mg97理論値の標題化合物を得た実施例1の作製と同様にして、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で4-オキソ酪酸での処理によって。HPLC方法5:Rt=1.5分;LC-MS方法9:Rt=4.49分;MSESIpos:m/z=861MH。実施例26N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-3-{[2S-1-{[4-メトキシカルボニルベンジル]オキシ}-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド11.5mg12μmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-3-{[2S-1-{[4-メトキシカルボニルベンジル]オキシ}-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩中間体46を0.7mlのジオキサン/水1:1に溶解させ、実施例1と同様にして、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で4-オキソ酪酸の15水溶液で処理した。ジオキサンからの凍結乾燥後、その収量は8.3mg74理論値の標題化合物白色固形物質の形態であった。LC-MS方法1:Rt=0.95分;MSESIpos:m/z=953MH。実施例27N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{2S-1-[4-カルボキシベンジルオキシ]-3-フェニルプロパン-2-イル}アミノ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド7.5mg8μmolのN-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-3-{[2S-1-{[4-メトキシカルボニルベンジル]オキシ}-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド実施例26を0.25mlのTHF/水1:1に溶解させた。0.8mg32μmolの水酸化リチウムを添加し、そのバッチを室温で3時間撹拌した。次いで、その反応組成物を1N塩酸で酸性化し、各々5mlの酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空でエバポレートした。ジオキサンからの凍結乾燥後、収量は2.3mg71純度,22理論値の標題化合物白色固形物質の形態であった。LC-MS方法1:Rt=0.91分;MSESIpos:m/z=939MH。実施例28N-5-カルボキシペンチル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルアミノ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド標題化合物を、実施例16の合成と同様にして、100mg103μmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-ベンジルアミノ-3-1H-インドール-3-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドトリフルオロ酢酸塩を6-オキソヘキサン酸で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて処理することによって作製した。収量:40mg40理論値HPLC方法5:Rt=1.9分;LC-MS方法1:Rt=0.92分;MSESIpos:m/z=974MH。B.生物学的有効性の評価本革新的化合物の生物学的活性は、平均的な専門技術者に知られたインビトロおよびインビボ試験によって実証することができる。例えば、本発明の化合物の薬理学的特性および薬物動態特性は、下記のアッセイによって測定することができる。B-1.腎細胞癌786-O細胞系の抗増殖効果の測定:定義の細胞数のヒト腎癌細胞系786-Oを、富栄養培地中の96ウェルマイクロタイタープレート内で培養し2500または7000細胞/ウェル、次いで、37°C/5CO2で一晩インキュベートした。18時間後、シード培地を無血清培地または2FCSを含む培地と交換した。種々の濃度10-5M~10-14Mのそれぞれの試験物質を測って分配することにより処理を開始した。48時間~96時間のインキュベーション時間を選択した。MTTアッセイATCC,Manassas,Virginia,USA,カタログ番号30-1010Kによって増殖を測定した。インキュベーション期間の終了後、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートした後、デタージェントを測って分配することにより溶解を一晩行なった。生じた染色を570nmで検出した。その他の細胞と同一に処理したが試験物質なしの細胞の増殖を100の値と定義した。この試験で得られたデータは三連の測定のものを表し、少なくとも2つの実験は互いに独立して行なった。このアッセイの代表的な実施形態のIC50値を以下の表1に示す。比較として、モノメチルアウリスタチンFMMAFは、この試験で260nMのIC50値を示す。B-2.HT29wt細胞系の抗増殖効果の測定:定義の細胞数のヒト結腸癌細胞系HT29wt野生型を、富栄養培地10FCS-RPMI中の96ウェルマイクロタイタープレート内で培養し2500細胞/ウェル、次いで、37°C/5CO2で一晩インキュベートした。18時間後、シード培地を、10のFCSを含む新鮮培地と交換した。それぞれの試験物質を測って分配することにより処理を開始した。10-5M~10-14M1:10の希釈度の濃度の試験対象物質の用量応答曲線を決定した。48時間~96時間のインキュベーション時間を選択した。MTTアッセイATCC,Manassas,Virginia,USA,カタログ番号30-1010Kによって増殖を検出した。選択したインキュベーション期間の終了後、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートした後、デタージェントを測って分配することにより溶解を一晩行なった。生じた染色を570nmで検出した。その他の細胞と同一に処理したが試験物質なしの細胞の増殖を100の値と定義した。この試験で得られたデータは三連の測定のものを表し、少なくとも2つの実験は互いに独立して行なった。このアッセイの代表的な実施形態のIC50値を以下の表2に示す。比較として、モノメチルアウリスタチンFMMAFは、この試験で10nMのIC50値を示す。B-3.チューブリンの重合に対する影響の測定:がん細胞は、非常に多くの場合、細胞分裂の増大によって腫瘍形成ももたらす変性細胞である。微小管は、紡錐体器官の紡錘糸を形成しており、細胞周期の必須成分である。微小管の構成と分解の調和により、娘核への染色体の正確な分布を可能とし連続的な動的プロセスを形成する。この動的周期の破壊により欠陥性の細胞分裂がもたらされ、最終的に細胞死に至る。また、がん細胞は、細胞分裂が増大すると、化学療法の不可欠部分である紡錘糸毒に対して特に感受性になる。パクリタキセルまたはエポチロンなどの紡錘糸毒は、微小管の重合速度を大きく増大させるが、ビンカアルカロイドまたはモノメチルアウリスタチンEMMAEもは、微小管の重合速度を有意に低減させる。どちらの場合も、必要な細胞周期のダイナミクスがかなり破壊される。本発明において試験した化合物は、微小管の重合速度の低減をもたらすものである。チューブリンの重合の試験には、Cytoskeleton社の蛍光系MicrotubulePolymerizationAssayKitDenver,Colorado,USA;注文番号:BK011を使用した。このアッセイでは、非重合チューブリンGTPを添加して自発重合を誘発させた。このアッセイは、フルオロフォアの4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドールDAPIのチューブリンに対する結合に基づいたものである。遊離型と結合型のDAPIは、発光スペクトルが異なるため識別することができる。DAPIは、非重合チューブリンとは対照的に重合チューブリンに対して有意により高い親和性を有するため、チューブリンの重合は、蛍光結合型DAPIフルオロフォアが増大するにつれて観察することができる。このアッセイを行なうため、DMSOに溶解させた試験物質を、初期濃度10mMから1μMまで水で希釈した。バッファー対照に加え、重合促進パクリタキセルを用いたアッセイ対照を実施し、他方では、重合抑制ビンブラスチンを用いた対照を行なった。測定には、96ウェル有孔プレートの床スペースの半分を使用した。37°Cの1時間の期間のチューブリン重合のキネティクスを、蛍光光度計を用いてモニタリングした。励起波長は355nmとし、発光は460nmで観察した。最初の10分以内の線形増大領域で、1分あたりの蛍光の変化ΔF/分これは、微小管の重合速度であるを計算した。試験物質の効力を、それぞれの重合速度の低減によって定量化した。B-4.インビトロでの血漿安定性の測定:方法A:1mgのそれぞれの試験物質を0.5mlのアセトニトリル/DMSO9:1に溶解させ、この溶液から20μlを抽出し、1mlのラット血漿およびヒト血漿にそれぞれ添加し、37°Cまで加熱したそれぞれ、Fa.HarlanWinkelmannのLi-ヘパリン加雄Wistarラットの血漿のおよび採血された全血由来の新鮮ヒト白血球枯渇血漿。充分に振っておいたこの血漿溶液から、試料の添加の直後に100μlのアリコートを参照としての基底値、次いで、各々、5、10、30、60、120、180および240分後、ならびに必要であれば24時間後に100μlのアリコートを抽出し、300μlのアセトニトリルに添加した。沈殿した血漿タンパク質を5000rpmで10分間遠心分離し、30μlの上清を、未変化の試験物質の濃度に関してHPLCによって解析した。定量化は、個々のピークの面積割合によって行なった。ラット血漿についてのHPLC法:機器:DAD、バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブンおよびサーモスタットを備えたAgilent1200、カラム:Kromasil100C18,250mm×4mm,5μm;カラム温度:45°C;溶離液A:5mlの過塩素酸/1Lの水,溶離液B:アセトニトリル;勾配:0~8分98のA,2のB;8~15分56のA,44のB;15~20分10のA,90のB;20~21分10のA,90のB;21~23分98のA,2のB;23~25分98のA,2のB;流速:2ml/分;UV検出:220nm。ヒト血漿についてのHPLC法:機器:DAD、バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブンおよびサーモスタットを備えたAgilent1100,カラム:Kromasil100C18,250mm×4mm,5μm;カラム温度:45°C;溶離液A:5mlの過塩素酸/1Lの水,溶離液B:アセトニトリル;勾配:0~3分98のA,2のB;3~10分65のA,35のB;10~15分40のA,60のB;15~21分10のA,90のB;21~22分10のA,90のB;22~24分98のA,2のB;24~26分98のA,2のB;流速:2ml/分;UV検出:220nm。方法B:対応する試験物質を、それぞれラット血漿およびヒト血漿中で、軽く撹拌しながら37°Cで5時間インキュベートした。種々の時間点0、2、5、10、20、30、60、120、180、および300分で、100μlのアリコートを抽出した。内部標準10μlの添加後、200μlのアセトニトリルを添加することによりタンパク質を沈殿させ、上記化合物を実験室用遠心分離機にて5分間遠心分離した。150μlの酢酸アンモニウムバッファー溶液pH3を150μlの上清に添加した後、未変化の試験物質の濃度をLC/MSMSによって解析した。B-5.細胞浸透性の測定:物質の細胞浸透性は、Caco-2細胞を用いたフラックスアッセイでのインビトロ試験によって解析することができる[M.D.TroutmanおよびD.R.Thakker,Pharm.Res.208,1210-12242003]。この解析のため、上記細胞を24メンブレンフィルタープレートで15~16日間培養した。浸透を調べるため、対象試験物質を上記細胞に対して頂端部AのHEPESバッファーまたは基底部BのHEPESバッファーのいずれかに施与し、2時間インキュベートした。試料を0時間後と2時間後に、シス区画およびトランス区画から採取した。上記試料をHPLCAgilent1200,Boeblingen,Germanyによって逆相カラムを用いて分離した。このHPLCシステムは、トリプル四重極質量分析計API4000AppliedBiosystemsApplera,Darmstadt,Germanyにターボイオンスプレーによって連結させた。上記浸透性をPapp値によって評価し、該値は、Schwabらによって公開された式の補助により計算した[D.Schwabら,J.Med.Chem.46、1716-17252003]。物質は、PappA-Bに対するPappB-Aの比が>2または<0.5である場合、活性であると分類した。BからAへの浸透性[PappB-A]は、細胞内で放出される坦毒体について特に重要である:浸透性が低いほど、細胞内放出後の細胞内でのその物質の滞留時間が長く、そのため、生化学的標的ここでは:チューブリンとの相互作用に利用可能な時間が長くなる。このアッセイの代表的な実施形態の浸透性データを以下の表3に示す。比較として、モノメチルアウリスタチンEMMAEおよびモノメチルアウリスタチンFMMAFは、この試験でそれぞれ89nm/sおよび73nm/sのPappB-A値を示す。B-6.P-糖タンパク質P-gpに対する基質特性の測定:多くの腫瘍細胞は薬物に対する輸送タンパク質を発現し、多くの場合、細胞増殖抑制薬に対する耐性の発達に関与する。したがって、例えばP-糖タンパク質P-gpまたはBCRPなどの輸送タンパク質の基質でない物質では、有効性の改善を示すことができる。P-gpABCB1に対する物質の基質特性を、P-gpを過剰発現するLLC-PK1細胞L-MDR1細胞を用いたフラックスアッセイによって決定した[A.H.Schinkelら,J.Clin.Invest.96,1698-17051995]。この解析のため、LLC-PK1細胞またはLMDR1細胞を96メンブレンフィルタープレートで3~4日間培養した。浸透を調べるため、適切な試験物質を単独またはインヒビター例えば、イベルメクチンもしくはベラパミルなどの存在下で、細胞に対して頂端部Aまたは基底部BのいずれかのHEPESバッファー溶液に添加し、2時間インキュベートした。試料を0時間後と2時間後に、シス区画およびトランス区画から採取した。その試料をHPLCによって逆相カラムを用いて分離した。このHPLCシステムは、トリプル四重極質量分析計API3000AppliedBiosystemsApplera,Darmstadt,Germanyにターボイオンスプレーによって連結させた。上記浸透性をPapp値によって評価し、該値は、Schwabらによって公開された式の補助により計算した[D.Schwabら,J.Med.Chem.46,1716-17252003]。物質は、流出比であるPappB-AとPappA-Bの比が>2である場合、P-gp基質であると分類した。P-gp基質特性のさらなる評価基準は、L-MDR1細胞とLLC-PK1細胞の流出比の比較、またはインヒビターの存在下もしくは非存在下での流出比の比較であり得る。これらの値が2倍より大きく異なる場合、その対象物質はP-gp基質である。C.薬学的化合物の実施形態本発明の化合物は以下のように変換され得る:錠剤:組成:100mgの本発明による化合物、50mgのラクトース一水和物、50mgのコーンスターチ天然、10mgのポリビニルピロリドンPVP25Fa.BASF,Ludwigshafen,Germanyおよび2mgのステアリン酸マグネシウム。錠剤の重量212mg.直径8mm,曲率半径12mm。作製:本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンからなる組成物を、PVPの5水溶液m/mを用いて造粒する。乾燥後、この顆粒材料をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、慣用的な錠剤用プレス機で打錠する上記のような錠剤の形態に。15kNのプレス力が打錠の指標値として使用される。経口懸濁剤:組成:1000mgの本発明による化合物、1000mgのエタノール96、400mgのRhodigel登録商標FMC社Pennsylvania,USAのキサンタンガムおよび99gの水。単回用量100mgの本発明による化合物が10mlの経口懸濁剤に相当する。作製:上記Rhodigelをエタノール中に懸濁させ、この懸濁液に本発明による化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。上記Rhodigelの浸軟が終了するまで撹拌をおよそ6時間継続する。経口液剤:組成:500mgの本発明による化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。単回用量100mgの本発明による化合物が20gの経口懸濁剤に相当する。作製:本発明による化合物をポリエチレングリコールとポリソルベートの組成物中で撹拌する。本発明による化合物が完全に溶解するまで撹拌を継続する。IV液剤:本発明による化合物を飽和溶解度より下の濃度で、生理学的に許容され得る溶媒例えば、等張性生理食塩水溶液、5グルコース溶液および/または30PEG400溶液に溶解させる。この溶液を濾過し、次いで、無菌でパイロジェンフリーの注射容器内に充填する。"