"超音波照射によって媒体においてキャビテーションを誘発するナノ粒子であって、10~1000nmの範囲の直径と、深さが5~50nmの範囲の表面特性を有することを特徴とするナノ粒子。人体におけるがん治療用のナノ粒子であって、10~1000nmの範囲の直径と、深さが5~50nmの範囲の表面特性を有し、圧力波を照射されると人体においてキャビテーションを促進することを特徴とするナノ粒子。がん組織を治療するためのシステムであって、圧力波源と、該組織へ送達されるナノ粒子と、を有し、該ナノ粒子は10~1000nmの範囲の直径と、深さが5~50nmの範囲の表面特性を有しており、該ナノ粒子は該圧力波源から圧力波を照射されると該組織においてキャビテーションを促進することを特徴とするシステム。組織におけるキャビテーションを制御する方法であって、10~1000nmの範囲の直径と深さが5~50nmの範囲の表面特性を有するナノ粒子を該組織まで送達する工程と、該組織に圧力波を照射する工程と、により構成されることを特徴とする方法。対象物をイメージングする方法であって、10~1000nmの範囲の直径と深さが5~50nmの範囲の表面特性を有するナノ粒子を該組織まで送達する工程と、該ナノ粒子が該対象物においてキャビテーションを誘発するよう該対象物に圧力波を照射する工程と、検知器を用いて該キャビテーションによって生じる圧力波を検知する工程と、該検知器からの信号を処理して該対象物のイメージを生成する工程と、により構成されることを特徴とする方法。治療剤の組織への送達をモニターする方法であって、治療剤と、10~1000nmの範囲の直径と深さが5~50nmの範囲の表面特性を有するナノ粒子とを該組織まで送達する工程と、該ナノ粒子が該組織においてキャビテーションを誘発するよう該組織に圧力波を照射する工程と、検知器を用いて該キャビテーションによって生じる圧力波を検知する工程と、該検知器からの信号を処理して送達をモニターする工程と、により構成されることを特徴とする方法。治療剤を組織へ送達する方法であって、治療剤と、10~1000nmの範囲の直径と深さが5~50nmの範囲の表面特性を有するナノ粒子とを該組織まで送達する工程と、該ナノ粒子が該組織においてキャビテーションを誘発するよう該組織に圧力波を照射する工程と、により構成されることを特徴とする方法。該表面特性は、直径が5~50nmの球形あるいは一部球形、あるいは5~50nmの深さ、または5~50nmの幅を有する窪みによって形成されることを特徴とする、請求項1乃至7のいずれか一に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該ナノ粒子は疎水性であることを特徴とする、請求項1乃至8のいずれか一に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該ナノ粒子は薬剤を運搬することを特徴とする、請求項1乃至9のいずれか一に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該ナノ粒子は中空であり、ナノカプセルを形成することを特徴とする、請求項1乃至10のいずれか一に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該ナノ粒子はフリーズドライ、スプレーフリーズドライ、あるいはスプレードライされることを特徴とする、請求項1乃至11のいずれか一に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該ナノ粒子の各々は、内核と、該内核に外殻を設けて形成されることを特徴とする、請求項1乃至12のいずれか一に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該内核はポリスチレン製であることを特徴とする、請求項13に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該外殻は、少なくとも部分的に二酸化ケイ素あるいは二酸化チタンによって形成されることを特徴とする、請求項13または14に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該内核が取り出されて該外殻を中空にすることを特徴とする、請求項13乃至15のいずれか一に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該外殻は、該表面特性を有するよう、少なくとも部分的に5~50nmの範囲の直径を有する粒子によって形成されることを特徴とする、請求項13乃至16のいずれか一に記載のナノ粒子、システムまたは方法。該圧力波の周波数は少なくとも100kHzであることを特徴とする、請求項4乃至7のいずれか一に記載の方法、または請求項3に記載のシステム。該圧力波の周波数は少なくとも500kHzであることを特徴とする、請求項4乃至7、請求項18のいずれか一に記載の方法、または請求項3に記載のシステム。該圧力波の周波数は10MHz以下であることを特徴とする、請求項4乃至7、請求項18乃至19のいずれか一に記載の方法、または請求項3に記載のシステム。該圧力波の周波数は5MHz以下であることを特徴とする、請求項4乃至7、請求項18乃至20のいずれか一に記載の方法、または請求項3に記載のシステム。本発明は、何よりも、診断用あるいは治療用超音波に晒されると音響キャビテーションを容易に誘発することができる、表面の粗いナノ粒子の製造方法を提供する。主たる目的は、治療用超音波とナノ粒子とを組み合わせて所望の薬を送達することにある。音響キャビテーションある音場の影響のもとでガスと蒸気とで満ちている空包を非線形振動させることは、治療用超音波を利用する数々の場面において、主要な役割を果たしてきた。例えば所望の薬剤の放出送達する場面、血流から周辺の組織への治療剤を溢出する場面などである。しかしながら、体内には音響キャビテーションを促すような核ヌクレイがほとんど存在しない。結果、音響キャビテーションを引き起こすためにはかなり大きな圧力振幅が必要となる。本発明のいくつかの実施の形態は、生態適合性のある、腫瘍内に自然に蓄積されるのに適したサイズ10~1000nmのナノ粒子を製造することを目的とする。このナノ粒子の表面は、超音波励起によりキャビテーションを誘発しやすくするのに適切な特性疎水性、表面粗さを有する。この粒子は、キャビテーションが重要な役割を果たすことが分かっている治療用超音波を適用する場面、例えば、高密度焦点式超音波を使った非侵襲性アブレージョン、高周波数超音波併用血栓溶解療法ultrasoundenhancedthrombolysis、ソノポレーションsonoporation、ソノフォレシスsonophoresis、血液脳関門の開放、砕石術などにおいて単にキャビテーション閾値を下げるために使われてもよい。しかしながら、高感度超音波ナノ粒子を薬剤、ワクチン、その他の治療剤に添付したり、結合させたりしてキャビテーションを媒介として所望の薬剤を放出送達するために利用することもできる。所望の粒子は適切な方法で入手することができる。好ましくは、以下にあげる技術のうちの一つによってただしこれに限定されるものではない製造することができる。つまり、レイヤーバイレイヤーアセンブリーlayerbylayerassembly、スプレーフリーズドライングsprayfreezedrying、エマルション術シングルもしくはダブルエマルション術、エマルションディフュージョンemulsiondiffusion、ポリマーコアセルベーションpolymercoacervation、ナノプレシピテーションnanoprecipitation、スプレードライングspraydryingなどである。最終的な粒子の直径は動的光散乱、走査型電子顕微鏡、透過型電子顕微鏡、その他適切な分子サイズ決定方法で計測した場合10nm~1000nmである。粒子は単分散でも多分散の粒度分布でもよい。粒子の核は空芯でも実芯でもよい。粒子の表面は走査電子顕微鏡法で決められるところの粗い形態であり、気体吸着法、BETにより決められるところの理想的な球体より大きな表面積を有する。粒子はi自然そして合成の、生態適合性かつ/または生分解性のあるポリマー、ii無機物、を含むしかしこれに限られるものではない様々な物質からなる。iの例としては、例えばポリ乳酸、ポリ乳酸‐グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、iiの例としては、例えば金、シリコン、二酸化チタンなどが挙げられる。超音波を使って所望の薬剤を放出するためにナノサイズのキャリアを使うこともまた周知である。このようなキャリアとしては、現在リポゾームやミセルなどを利用することが多い。リポゾームキャリアは感熱性である、つまり、その外殻は加熱後に所定の温度になると漏れやすくなる性質がある。このようなキャリアがそのペイロードpayloadを放出するには、治療用超音波を使ってかなりのエネルギーを加えることが必要となる。その他リポゾームやミセルのキャリアは機械的な力を加えて破裂させてペイロードを放出させることもできるがイーベンティージェイ、ニールセンイーエー、ロンバルドソンエス、ブランドルエム、フォッシェムエスエル、超音波媒介による薬剤送達のためのジステアロイルエタノールアミンベースのリポゾーム、アージェイファームバイオファーム、2010年、753号、327-333ページ、キャリア自体はローカルキャビテーション閾値には全く影響を及ぼさないため、必要とされる圧力振幅はかなり高いことが知られているメガヘルツ周波数域において15MPa以上。本発明のいくつかの実施の形態においては、安定した頑丈なナノ粒子を利用して微小血管組織におけるキャビテーション閾値を局所的に変えることができる。キャビテーションはエネルギー主導というよりは圧力主導の現象であるため、封入されている薬剤を放出するにはキャビテーション閾値を超える短パルス超音波で十分足りる。したがって、超音波による低エネルギー放出メカニズムを提供することになる。本発明は、上述のような超音波治療の領域で広く適用されることが期待される。健康管理以外にも、音響波と組み合わせて、音響化学、化学工学、その他音響キャビテーションの誘発が重要な局面において用いられてもよい。本発明の根本にある技術は、負圧に晒された際のキャビテーション誘発を容易にするために、ナノ粒子の疎水性や表面粗さを適切に変化させて微小な量のガスを封じこめる方法を特定することにある。さらに、組織における音響キャビテーションに関する最新の実験的かつ数値的複合研究エスラブレー、シーシーキュソス、ジャーナルオブアコースティカルソサエティーオブアメリカ、2011年近刊によれば、組織中のキャビテーション核に見られる表面張力や粘弾性に関する特定の想定のもとで、特定のサイズの核は特定の励起周波数において特に慣性的に空洞化しやすいことが立証されている。この研究によれば、特に、負ピーク3MPa未満の圧力振幅でシングルサイクルの音響励起励振のキャビテーションを起こすためには、8nm以下の核で1.6MHz、11nm以下の核で1MHz、28nm以下の核で0.5MHZ必要となることが証明されている。本発明のある実施の形態は、表面が粗いナノ粒子上に特定のサイズの核ヌクレイを形成すれば、特定の励起周波数において好ましく反応することを利用するものである。したがって、本発明は更に、ナノ粒子の疎水性や表面粗さを適切に変化させて特定のサイズ範囲の微小な量のガスを封じこめる方法に関する。これにより、負圧に晒された場合に特定の超音波周波数でキャビテーションを誘発しやすくなる。本発明は更に、インソネーション時超音波に晒された時媒体においてキャビテーションを誘発するナノ粒子を提供する。このナノ粒子は1000nm以下オプションとして10~1000nmの範囲の直径を有し、50nm以下オプションとして5~50nmの範囲の深さの表面特性を有する。本発明は更に体内でのがん治療用のナノ粒子を提供する。このナノ粒子は1000nm以下オプションとして10~1000nmの範囲の直径を有し、50nm以下オプションとして5~50nmの範囲の深さの表面特性を有する。このナノ粒子は、体が圧力波に晒されると体内においてキャビテーションを促進するよう構成される。本発明は更にがん組織治療用システムを提供する。このシステムは、圧力波源と、組織への送達に使われるナノ粒子と、から成る。このナノ粒子は1000nm以下オプションとして10~1000nmの範囲の直径を有し、50nm以下オプションとして5~50nmの範囲の深さの表面特性を有する。このナノ粒子は、組織が圧力波源からの圧力波に晒された際、該組織においてキャビテーションを促進するよう構成される。本発明は更に組織においてキャビテーションを制御する方法を提供する。この方法は、ナノ粒子を組織まで送達する工程と、その組織を圧力波に晒す工程と、から成る。このナノ粒子は1000nm以下オプションとして10~1000nmの範囲の直径を有し、50nm以下オプションとして5~50nmの範囲の深さの表面特性を有する。本発明は更に対象物をイメージ化イメージングする方法を提供する。この方法は、ナノ粒子を対象物まで送達する工程と、その対象物内で該ナノ粒子がキャビテーションを誘発するよう対象物を圧力波に晒す工程と、検知器を用いてキャビテーションにより発生する圧力波を検知する工程と、検知器からの信号を処理して該対象物の画像かつ/あるいはキャビテーションの領域の画像を生成する工程と、から成る。このナノ粒子は1000nm以下オプションとして10~1000nmの範囲の直径を有し、50nm以下オプションとして5~50nmの範囲の深さの表面特性を有する。本発明は更に治療剤が組織まで送達されるのをモニターする方法を提供する。この方法は、治療剤とナノ粒子とを組織まで送達する工程と、その組織内でナノ粒子がキャビテーションを誘発するよう組織を圧力波に晒す工程と、検知器を用いてキャビテーションによって発生する圧力波を検知する工程と、検知器からの信号を処理して送達をモニターする工程と、から成る。このナノ粒子は1000nm以下オプションとして10~1000nmの範囲の直径を有し、50nm以下オプションとして5~50nmの範囲の深さの表面特性を有する。本発明は更に治療剤を組織へ送達する方法を提供する。この方法は、治療剤とナノ粒子とを組織まで送達する工程と、その組織を圧力波に晒す工程と、から成る。このナノ粒子は1000nm以下オプションとして10~1000nmの範囲の直径を有し、50nm以下オプションとして5~50nmの範囲の深さの表面特性を有する。本発明は更にナノ粒子の位置をマッピングし、治療剤を組織へ送達する方法を提供する。この方法は2つ以上の特徴的な長さスケールのキャビテーション核を有するナノ粒子を使用することで実現される。1つ目の長さスケールは、特定の励起周波数に反応してキャビテーションを誘発する核生成長さスケールnucleationlengthscaleであって、粒子の位置をイメージングするために用いられる。2つ目の長さスケールは、また別の励起周波数に反応する長さスケールlengthscaleであって、治療剤の送達を促進する慣性キャビテーション例えば、ナノ粒子を破裂させるを引き起こして内包された治療剤を送達する目的で用いられる。ある実施形態においては、2つのグループのナノ粒子からなる混合物を用い、各グループのナノ粒子がいずれか一方の長さスケールの表面特性をそれぞれ有していればよい。別の実施形態では、各粒子が両方の長さスケールの表面特性を有しているナノ粒子を使用してもよい。好ましい粒子の直径は生理学的要因によって決められる。1000nmまでの粒子は一般的な微小血管系に容易に取り込まれる例えば、脳への薬剤送達に用いられる。しかしながら、約600nm以下の粒子については、EPR効果EnhancedPermeabilityandRetentioneffectの影響で、脆くなっている腫瘍血管系に容易に留まる。100~300nmの直径の粒子は腫瘍血管系で取り込まれることが望ましい。したがって、上記のどの場合においても、粒子の直径は800nm以下、例えば50~800nmの範囲にあればよい。600nm以下の直径、例えば50~600nmの範囲の場合があってもよいし、300nm以下の直径、例えば50~300nmの範囲の場合があってもよい。また、直径が少なくとも100nmあること、例えば10~300nmの範囲にあることが好ましい場合もある。この直径は平均粒径例えば体積モーメント平均粒径D4,3volumemomentmeandiameterD43で計測されてもよい。粒子は表面特性を有しているが、球状でも部分的球状でもよい。粒子の直径は50nm以下、例えば5~50nmの範囲にあればよい。表面特性は50nm以下、例えば5~50nmの範囲の深さ、及び/あるいは50nm以下、例えば5~50nmの範囲の幅を有していてもよい。これは、ある特定の超音波励起周波数における音響キャビテーションに好ましい核サイズに合致させるためでる。上記すべての方法やシステムにおいて、超音波の周波数は少なくとも100kHzであるとよい。実際、各ケースにおける超音波の周波数は100kHzから10MHzまでの範囲にあってもよい。各ケースにおいて超音波周波数が少なくとも500kHzであってもよいし、500kHzから5MHzまでの範囲にあってもよい。ナノ粒子は疎水性であってもよい。この疎水性は、主に、そのナノ粒子の外層を構成する材料に何を選択するかによって決まる。したがって、こうした材料は高い接触角、理想的には60度以上の接触角を有する必要がある。接触角は以下に記載された方法のうちの一つによって計算される。つまり、静的液滴法staticsessiledropmethod、動的液滴法dynamicsessiledropmethod、ダイナミックウィルヘルミー法dynamicWilhelmymethod、シングルファイバーウィルヘルミー法singlefiberWilhelmymethod、そして粉体接触角法powdercontactanglemethodである。したがって、二酸化ケイ素と同等あるいはそれ以上の接触角を有する材料が好ましい。ナノ粒子は薬剤を運搬する。例えば、ナノ粒子は中空であり、薬剤を封入したナノカプセルとしてもよい。あるいは、薬剤がナノ粒子の構造に組み込まれていてもよい。ナノ粒子はフリーズドライしても、スプレーフリーズドライしても、スプレードライしてもよい。これは粒子中に薬剤を封入した後に行われる。これにより、要求されたスケール大きさの表面特性を形成することができる。あるいは、その他の表面改質法を用いて、要求されたスケールの表面特性が確実に形成されるようにしてもよい。各ナノ粒子は内核コアの周りに外殻シェルを形成することで構成されてもよい。内核としては、例えばポリスチレンが利用できる。外殻の少なくとも一部は二酸化ケイ素あるいは二酸化チタンで形成されてもよい。内核を取り除いて、中空の外殻を形成してもよい。要求された表面特性を形成するため、外殻は、少なくともその一部が5~50nmの範囲の直径を有する粒子によって形成されてもよい。以下、本発明の好適な実施の形態について、あくまでも例として、添付の図面を参照しつつ説明する。本発明において使用されるのに好適なナノ粒子は様々な方法で製造可能だが、そのうちのいくつかの例を以下に記載する。<レイヤーバイレイヤーアセンブリー>図1を参照して、本発明の一実施形態にかかるナノ粒子がレイヤーバイレイヤーアセンブリー法によって製造された。20~600nmのサイズ範囲の好適なナノ粒子例えば、ポリスチレン、金などがレイヤーバイレイヤー高分子電解質沈着用のテンプレートとして用意された。アニオン性テンプレート粒子をソニケーションしつつ溶液に懸濁した後、0.5M塩化ナトリウム溶液にカチオン性ポリマーポリジアリルジメチルアンモニウムクロライドPDADMACを入れたもので培養する。これにより、図1aに示されるように、テンプレートの表面にPDADMACが沈着する。この粒子を13,500xgで遠心分離機にかけてナノ粒子ペレットを形成し、再びソニケーションしながら脱イオン化水純水に懸濁する。粒子をこの状況下で更に2回洗浄し、過剰なPDADMACを除去する。これらの粒子を0.5M塩化ナトリウム溶液にアニオン性ポリスチレンスルホン酸ポリマーPSSを溶かした溶液中に懸濁し、培養する。これにより、図1bに示されるように、陽イオンでコーティングされた表面にPSSが沈着する。この溶液を再度13,500xgで遠心分離機にかけると、図1cに示されるようなナノ粒子ペレットが形成される。この粒子を更に2回洗浄し、余分なPSSを除去する。この粒子を、0.5M塩化ナトリウム溶液にアニオン性ポリマーPDADMACを溶かした溶液に再び懸濁し、更に3回脱イオン水で洗浄する。これにより、余分な高分子電解質が粒子から除去される。最後の懸濁は、0.1M塩化ナトリウム溶液にコロイド状シリカ登録商標LUDOXを40の濃度で溶かした溶液に対して行われる。培養して陽イオンでコーティングされた表面に二酸化ケイ素が沈着した後、図1dに示されるように、再び遠心分離再懸濁のステップを繰り返して粒子を洗浄し、粒子から余分な二酸化ケイ素を除去する。その後この粒子を洗浄し、フリーズドライすると、水分を飛ばし、粒子の表面に空気が閉じ込められることになる。上述のようにして製造された粒子は内核と外殻を有し、その表面には二酸化ケイ素の粒子が沈着して表面粗さが形成されるため、そのまま使用することができる。しかしながら、上述の内核と外殻とを有し表面が粗いナノ粒子を、焼成したり化学分解したりして核を取り除くと、無機の外殻二酸化ケイ素/二酸化チタンによる外殻を有する粒子を製造することもできる。ある実施の形態では、上述のフリーズドライ工程の前に、該表面が粗いナノ粒子の内核を焼成したり化学分解したりして中空にした。使用されたのは、乾燥だきファーナスドライングした後の粒子焼成、例えばポリスチレン核のナノ粒子、あるいはフリーズドライの前に脱イオン水もしくは高分子界面活性剤安定溶液polymericsurfactantstabilizersolutionに懸濁した粒子内核である粒子の化学分解である。上述した方法の一例として、300nmの粒子を用意するにあたって、150ulマイクロリットルの0.3umマイクロメートルポリスチレンラテックスを30mlのPDADMAC1mg/ml、0.5M塩化ナトリウム溶液で30分間回転させながら培養した。これにより、ポリスチレン核の表面にポリマーが確実に沈着する。サンプルを13,500xgで20分間遠心分離機にかけた後、超音波洗浄機中で脱イオン水に再分散し、その後さらに20分間13,500xgで遠心分離機にかけた。上記の遠心分離再懸濁という洗浄サイクルを計3回繰り返した後、30mlのPSS溶液0.5M塩化ナトリウム溶液中に1mg/mlに懸濁した。上述した遠心分離再懸濁という洗浄サイクルを3回繰り返して洗浄する前に、サンプルを20分間回転させながら培養した。洗浄後は30mlの第2PDADMAC溶液1mg/ml、0.5M塩化ナトリウム溶液中でさらに20分間再懸濁し、遠心分離再懸濁の洗浄サイクルをさらに3回繰り返して粒子を洗浄した。最後に、30mlのLUDOX登録商標溶液0.1M塩化ナトリウム溶液中に40v/vの溶液に再懸濁して20分間培養し、最後に3回遠心分離再懸濁の洗浄サイクルを行った。その後、残っている水分を除去し粒子の表面に空気を閉じ込めるため、ソニケーションしながら10mlの脱イオン水に粒子を懸濁した後、フリーズドライした。こうしてできた粒子が図2、3に示される。図2、3からわかるように、粒子は予測通り約300nmの直径を有していた。二酸化ケイ素の粒子は該ナノ粒子の表面に付着しており、その直径は約15~20nmであった。これにより、ナノ粒子の表面が5~20nmの範囲の深さの表面特性を有することになる。たとえば、比較的なめらかな球状のナノ粒子の表面に二酸化ケイ素で部分的に球状が形成されている場合、なめらかな表面上における上記の特徴の少なくとも一部は高さが2~20nmの範囲にある。二酸化ケイ素粒子が密接してナノ粒子の表面のほぼ全体を構成しているような場合、各二酸化ケイ素粒子が一つの表面特性を形成し、5~20nmの範囲の深さの深さを有する。各二酸化ケイ素粒子の表面自体も小規模な表面特性の表面粗さを有していることが好ましい。ナノ粒子は、例えば内核の形状における凹凸やレイヤーオンレイヤープロセスにおける不均一等により、より大きなスケールの凹凸を有していてもよい。しかしながら、5~20nmという範囲内の表面粗さがキャビテーションに対して与える影響を大きく変えるものであってはならない。異なるサイズの二酸化ケイ素粒子が使用された中でも、ナノ粒子はわずかに異なるスケール、例えば50nmまでの表面粗さを有していてもよい。上述した内核外殻を有する凹凸のあるナノ粒子からポリスチレンのテンプレートを焼成して、中空の無機二酸化ケイ素/酸化チタンの外殻を有するナノ粒子を用意する場合の例を示す。洗浄し、再懸濁して表面が粗い内核外殻を有する上述のナノ粒子5mlを大気環境で600°Cまで管理の下で加熱し、その温度のまま4時間維持することでポリスチレンの内核を完全に焼成した。こうして製造された粒子が図4に示される。この図からわかるように、ナノ粒子は中空であり、主に互いに密着した二酸化ケイ素の粒子からなる外殻を有する。この外殻の厚さは粒子2、3個分である。したがって、この場合、表面粗さは、各二酸化ケイ素の粒子の一部が一つの表面特性を形成し、かつ各二酸化ケイ素粒子の直径くらいまでの深さ、つまり、およそ20nmまでの深さの表面特性を有する。図5を参照して、様々な物質を1MHzの治療用超音波に晒し、キャビテーションによって生じた超音波を超音波検知器列で検知してキャビテーション確率を計測した。検証に使用された物質は、淡水、LUDOX登録商標を用いずにレイヤーバイレイヤー法によって製造された300nmの粒子を含む水、表面粗さを増すためにLUDOX登録商標を用いてレイヤーバイレイヤー法で製造された300nmの粒子を含む水、そして、LUDOXそのもの、である。これより、ナノ粒子が存在するとキャビテーション確率は上がるが、より表面が粗い粒子が更にキャビテーションを助長することがわかる。図6は、同じ実験において、キャビテーションノイズ放射をピーク圧の関数としてあらわしたものである。図7は図5と似ているが、LUDOX登録商標を用いて製造された直径が300nmと600nmのナノ粒子についてのものである。図8は、図6と同じように、同じ実験の結果がキャビテーション確率で表されている。これより、小さい粒子より大きい粒子の方がキャビテーションが増加していることがわかる。<エマルション法>本発明の実施の形態にかかるナノ粒子は、シングルエマルション法もしくはダブルエマルション法によって製造することもできる。シングルエマルション法を用いたあるケースの場合、適当な不水溶性ポリマー例えば、PLGA、PLAなどを水と混和しない有機溶媒例えば、水飽和したジクロロメタンあるいはクロロフォルムに溶解する。孔形成用物質例えば、ショウノウおよび/あるいは活性薬剤を追加してもよい。こうしたできた溶液を大容量の含水安定溶液中で乳化し、水中油滴O/W型エマルションを製造する。使用される安定剤はたいていポロキサマー、ポリビニルアルコールなどの界面活性ポリマー、あるいはポリソルベート20やポリソルベート80などのO/W型界面活性剤である。エマルションの均質化は、超音波ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、高せん断ホモジナイザーなどを用いて行うことが出来る。こうして、含水安定溶液に有機ポリマーのナノ液滴溶液が分散された、ナノエマルションが製造される。有機溶液と液体安定溶液との体積比は通常1:5から1:10の間であるが、これに限定されるものではない。次に、こうしてできたエマルションを大量の水、あるいは水混和性溶媒を水に溶かした低濃度の溶液例えば、2のイソプロパノール溶液に撹拌しながら注ぐ。すると、有機溶媒が内油相から外水相へ拡散され、粒子を固めることが出来る。その後、この粒子を洗浄、フリーズドライして水分を除去し、孔形成用物質を昇華する。ダブルエマルション法を用いるケースの場合、水と混和しない有機溶媒に不水溶性ポリマー例えば、PLA、PLGAなど加えた有機溶液に、少量の水を乳化する。こうして、油中水型W/O型エマルションを製造する。有機相は、W/O型界面活性剤例えば、ポリソルベート20やポリソルベート80、孔形成用物質例えば、ショウノウなどを付加的に含んでもよい。水と有機相の体積比は通常1:5から1:10の間だが、これに限定されるものではない。乳化は、超音波ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、高せん断ホモジナイザーなどを用いて行うことが出来る。こうして、有機溶液中に含水ナノ液滴が分散されたナノエマルションが製造される。次に、こうしてできた油中水型W/O型エマルションを含水安定溶液中に乳化して、水中油中水型W/O/W型ダブルエマルションを製造する。使用される安定剤はたいていポロキサマー、ポリビニルアルコールなどの界面活性ポリマー、あるいはポリソルベート20やポリソルベート80などのO/W型界面活性剤である。ダブルエマルションの均質化には、超音波ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、高せん断ホモジナイザーなどを用いることができる。こうして、ナノエマルションが製造される。一次エマルションと液体安定溶液の体積比は通常1:5から1:10の間だが、これに限定されるものではない。つぎに、製造されたダブルエマルションを大量の水、あるいは水混和性溶媒を水に溶かした低濃度の溶液例えば、2のイソプロパノール溶液に撹拌しながら注ぐ。すると、有機溶媒が内油相から外水相へ拡散され、粒子を固めることができる。この粒子を洗浄、フリーズドライして水分を除去し、孔形成用物質を昇華する。シングルエマルションの例まず、250mgのショウノウを100mlの塩化メチレンに溶解した。次に、2500mgのPLGAを100mlのショウノウ溶液に溶解し、最終油相を製造した。こうしてできたPLGA溶液20mlを4°Cで50mg/mlのPVA溶液100mlに加え、超音波ホモジナイザーソニケーター、タイプ7533Aを用いて4分間20Wで均質化した。得られたエマルションを2のイソプロパノール溶液500mlに注ぎ、300rpmでアイスバス上でさらに4時間撹拌して、塩化メチレンを蒸発させて、粒子を固めた。次にこれらのナノ粒子を15°Cで20分間、7500rpmで遠心分離機にかけて集めた。これらの粒子を脱イオン水で3回洗浄した後、再び脱イオン水に懸濁し、フリーズドライのため20mlの血清が入ったチューブ状のガラス薬瓶に注いだ。フリーズドライはまず-15°Cの一次乾燥温度で、次に25°Cの二次乾燥温度で行われた。乾燥中、真空状態を100mトールで一定に保持した。図9、10に、前述のシングルエマルション工程によって製造された粒子の例を示す。これより、前述のソニケーションでは正しいサイズの粒子が製造されたが、ソニケーションせずに製造すると粒子のサイズは大きくなることがわかる。製造された粒子の表面粗さは、上述したレイヤーバイレイヤー法で二酸化ケイ素粒子を沈着させることで増すことができる。ダブルエマルションの例まず、250mgのショウノウを100mlの塩化メチレンに溶解した。次に、2500mgのPLGAを100mlのショウノウ溶液に溶解し、最終油相を製造した。一次油中水型W/O型エマルションを製造するため、1mlの脱イオン水を20mlのポリマー溶液に加え、超音波ホモジナイザーを使って30秒間、20wで超音波を照射した。こうしてできた油中水型W/O型エマルションを5のPVA溶液100ml4°Cに注ぎ、超音波ホモジナイザーを使って20wで均質化して、水中油中水型W/O/W型ダブルエマルションを製造した。このダブルエマルションを次に2のイソプロパノール溶液500mlに注ぎ、アイスバス上でさらに4時間300rpmで撹拌して、塩化メチレンを蒸発させて、粒子を固めた。次にこれらのナノ粒子を15°Cで20分間、7500rpmで遠心分離機にかけて集めた。これらの粒子を脱イオン水で3回洗浄した後、再び脱イオン水に懸濁し、フリーズドライのため20mlの血清が入ったチューブ状のガラス薬瓶に注いだ。フリーズドライはまず-15°Cの一次乾燥温度で、次に25°Cの二次乾燥温度で行われた。乾燥中、真空状態を100mトールで一定に保持した。図11にダブルエマルション工程で製造された粒子の例を示す。やはり、ソニケーションでは必要なサイズの粒子が製造されたが、ソニケーションせずに製造すると粒子サイズは大きくなる傾向にあることがわかる。製造された粒子の表面粗さは、上述したレイヤーバイレイヤー法で二酸化ケイ素粒子を沈着させることで増すことができる。<ナノプレシピテーション溶媒置換>この方法においては、不水溶性ポリマー物質例えば、PLA、PLGAを水混和性の有機溶媒に溶解する。この有機溶媒にポリマーを溶解した溶液に、少量の、水混和性でも水不混和性でもよいが、別の有機溶媒例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなど、液体油、孔形成用物質例えば、ショウノウを付加的に入れてもよい。更に、疎水性の活性治療成分を溶液に加えることもできる。この有機溶液を大量の含水安定溶液に常時撹拌しながら通常1:10の体積比これには限定されないになるよう追加することで、粒子を製造することができる。ナノプレシピテーション溶媒置換メカニズムにより、ナノ粒子が自然発生的に製造される。安定剤としては、界面活性ポリマーが適している。例えば、0.5から5までの濃度のポリビニルアルコール、ポロキサマーなどである。表面が粗く、表面や内部にエアーポケットを有する粒子を製造するため、粒子をフリーズドライして水分を除去し、孔形成用物質を昇華する。ナノプレシピテーションの例125mgのポリD,L-ラクチドポリマーPLAをまずアセトン25mlに溶解した。0.5mlの安息香酸ベンジルあるいはベンジルアルコールと、12.5mgのショウノウとを次に該アセトン溶液に追加した。こうしてできた有機溶液を、ポロキサマー250mgを含む50mlの水に磁力撹拌しながら注いだ。次に、水相に拡散されたアセトンを環境気圧の下で、アイスバス中で4°Cで撹拌して取り除いた。15°Cで粒子を遠心分離し、上澄みを捨て、粒子を再び脱イオン水に懸濁して立体安定剤を取り除いた。この工程を3回繰り返した。最終的な粒子懸濁液をフリーズドライして、ドライナノカプセルを製造し、粒子製剤中に存在していたショウノウを昇華した。ショウノウを昇華すると、孔が形成され、フリーズドライ後の表面粗さが増加する。<スプレーフリーズドライング>この方法では、あらゆるスプレーフリーズドライング形式によって初期溶液イニシャルリキッドフィードからナノカプセルを形成する。この初期溶液は、0.01あるいはそれ以下から10の濃度の粒子成分複数も可を含む溶液、エマルション、あるいは懸濁液からなる。特に、この初期溶液は水溶液でも、懸濁液でも、有機溶剤でもよく、溶液であれ懸濁液であれ、薬理学的活性成分や必要な賦形剤あるいは安定剤などを含む粒子成分が含まれていてもよい。初期溶液はシングルエマルション、ダブルエマルション、マイクロエマルションなどのエマルションの類でもよい。エマルションには、適切な溶媒や分散媒を一つあるいは複数用いてもよい。該溶媒や分散媒には、pH、張度、粘度、表面張力などの初期溶液の特性調整のため、適当な物質が溶解されていてもよい。初期溶液からスプレーフリーズドライングした後、超音波均質化ソニケーション、圧縮、ミリングmilling、ろ過、スプレーコーティング、ナノカプセル化などの処理を更に行ってもよい。また、上述した技術を組み合わせて粒子を製造してもよい。スプレーフリーズドライングの例1低い濃度例えば1未満の生分解性ポリマー例えばPLGAを有機溶媒アセトニトリルなどに溶かした後、その溶液を適当なノズルシステム超音波アトマイザー、二流体ノズル、単分散液滴ジェネレーターなどを用いて適当な低温液体液体窒素などが入ったコンテナに噴霧化する。液滴が低温液体との衝突で瞬時に凍結したら、フリーズドライングシステムの事前に冷却されていた棚に運ぶ。フリーズドライングは低温で、かつ圧力をかけて、つまり、溶媒の溶融温度以下、製剤の崩壊温度以下で行われる。フリーズドライングの後、乾燥ナノ粒子はその後の処理なくそのまま使ってもよいし、あるいは、スプレーフリーズドライング後の生分解性パウダーを適切な分散媒に懸濁した後数分間超音波を照射して均質化することで更に粒子サイズを小さくしてもよい。後者の処理のあとは、更にフリーズドライングするなどの乾燥処理を適宜行って分散媒を除去すると、乾燥物が得られる。スプレーフリーズドライングの例220mgのPLAを、磁気撹拌器を使って常時撹拌しながら20gのp-キシレンに溶解する。当該溶液を、液体窒素で満たされたステンレス製のボウルに、60kHz超音波ノズル米国Sonotek社製を使って1ml/minの流量で噴霧し、スプレーフリージングを行った。ノズルのパワーは4ワットに設定した。スプレーフリージング工程の最後に、スプレーフリージングされた液滴が入ったステンレス製のボウルに液体窒素を注ぎ、実験室のフリーズドライングシステム米国、FTS社製、Lyostar1の事前に冷却されていた棚-40°Cに運んだ。フリーズドライングはまず-15°Cの初期乾燥温度で、次に25°Cの二次乾燥温度で行われた。フリーズドライング工程の最後に、最終的な乾燥パウダーは、湿度管理された20°Cで相対湿度0.5グローブボックス中で、ステンレス製のボウルから20mlの血清が入ったチューブ状のガラス薬瓶に移された。図12を参照して、上述した方法のいずれかに基づいて製造された所望のサイズと表面粗さを有する粒子は、超音波照射下で組織においてキャビテーションを誘発するのに使用することができる。キャビテーションはイメージング用に、あるいは治療剤を組織まできちんと送達するために利用される。図12はこれら両方の機能を実行する超音波システムを示す。この超音波システムは、超音波源としての超音波トランスデューサー10、それを制御するコントローラーとしてのコンピューター12から構成される。超音波検知器列14は超音波トランスデューサー10の中央に配置され、組織におけるキャビテーションによって放射される高周波の超音波を受動検知するよう構成されている。ディスプレイ画面16はコンピューター12に接続される。コンピューター12はメモリとプロセッサを有しており、超音波トランスデューサー10の操作を制御し、超音波検知器列14からの信号を処理し、ディスプレイ画面16上に表示するためのイメージを生成するよう構成される。超音波トランスデューサー10は超音波照射領域18を照射するよう構成されており、ナノ粒子源20は、超音波照射領域18内の所定の位置で、患者22、この例の場合は患者の肝臓にナノ粒子を点滴することできるようになっている。コンピューター12は超音波トランスデューサー10を制御して100kHz~10MHzまでの範囲のいかなる超音波をも発生させることができる構成になっている。ある実施の形態においては、ナノ粒子を患者の肝臓に点滴する。そのサイズのため、粒子は肝臓中のどんな癌腫瘍の血管系中にも入り込み、蓄積される。次にコンピューター12で超音波トランスデューサー10を制御して超音波照射領域18を超音波照射し、超音波検知器列14からの信号を処理する。ナノ粒子の表面粗さによりキャビテーションが誘発されるが、粒子が蓄積されている場所において集中して起こるため、キャビテーションはコンピューター12によって検知され、イメージ化される。ナノ粒子は上述したいずれの方法によっても製造できる。別の実施の形態においては、ナノ粒子は治療剤と混合される。治療剤は同等サイズのナノ粒子として形成されても、あるいは同等サイズのナノ粒子によって運搬されてもよいが、該ナノ粒子は、最適に摂取されるべく、50~800nm、好ましくは100~600nmのサイズを有する。治療剤はどんな種類の薬剤でもよいが、例えば、抗がん剤、SiRNA、アデノウィルスベクター、その他の小さな微粒子薬剤などが挙げられる。この場合の治療剤を運搬するナノ粒子はキャビテーションを誘発する必要はなく、表面粗さはそれほど重要ではない。混合体は患者に点滴され、高感度超音波ナノ粒子とナノ粒子を運搬する薬剤とは、ともに同じようなサイズであるため、互いに患者の同じ部分に蓄積する傾向がある。ゆえに、超音波トランスデューサー10による超音波照射がキャビテーションを誘発し、超音波検知器列14によってイメージ化されることで、該混合体に含まれる高感度超音波ナノ粒子の位置、ひいてはナノ粒子を運搬している薬剤の位置が示されることになる。イメージングはリアルタイムで行われるため、治療対象であるがん組織においてナノ粒子を運搬している薬剤が蓄積するのをリアルタイムでモニターすることができる。したがって、薬剤がターゲット領域に薬剤が届くのをリアルタイムでイメージングすることができる。この実施の形態では、高感度超音波ナノ粒子によって誘発されるキャビテーションが更に薬剤の対象領域への送達を促進することが望ましい。更なる実施の形態では、治療剤を高感度超音波ナノ粒子内に封入したり、高感度超音波ナノ粒子に運搬させたりすることで、ターゲットとなる場所へ送達する。この場合、ナノ粒子を運搬する薬剤自体が、その表面粗さのため、超音波を照射された際にキャビテーションを誘発する。ナノ粒子によって誘発されたキャビテーションをイメージングすることで、薬剤が送達されるのをモニターすることが可能となる。同時に、キャビテーションはターゲットとなる場所に薬剤を送達しやすくする。更なる実施の形態にかかる方法においては、ナノ粒子の場所のマッピング、および組織への薬剤の送達の助長/マッピングを行う。この場合、使用される薬剤を送達するナノ粒子は、それぞれが2種類の異なる深さの表面特性を有する。ナノ粒子が患者に点滴される間、2つのうち1つ目の特徴サイズ深さあるいはその他のスケールにマッチした超音波をナノ粒子に照射してキャビテーションを引き起こす。このキャビテーションを上述のようにイメージ化して、点滴の過程をモニターすることができる。次に、所望の位置にナノ粒子が蓄積されたら、2つ目の深さやスケールの表面特性に合った、2つ目の異なる周波数の超音波を照射する。これにより、最初の超音波照射インソネーション時とは異なる特性例えば異なるサイズのキャビテーションバブルが発生し、ナノ粒子の崩壊を引き起こす。図13を参照して、ナノ粒子は上述のレイヤーバイレイヤー法で製造され、粒子サイズは300nm、コーティング粒子は28nmである。この粒子を含む水、この粒子を含む血液、粒子を含まない血液、それぞれのサンプルに1MHzで超音波を照射した。結果は、粒子を含まない血液と比べると、粒子を含んだ血液および水において、キャビテーション閾値は大幅に低かった。これは、血漿タンパクでコーティングされた場合でも、ナノ粒子の疎水性や表面粗さは影響を受けないことを示唆している。図14aを参照して、同等の粒子内核サイズ300nm、コーティング粒子15nmを水に入れ、508kHz、1.067MHz、1.682MHz、3.46MHZで超音波を照射した。ピーク圧の増加に伴い、キャビテーションが誘発されたが、508kHzのピーク圧が最も低く、1.067MHzが次に若干高く、1.682MHzがより高く、3.46MHZがまた少し高かった。図14bを参照して、コーティング粒子のサイズが28nmである以外は同じ粒子を用いて同様の計測を行った。図からわかるように、限界圧力の減少は、特に1.682MHzでは、ほとんど見られなかった。図14cを参照して、コーティング粒子のサイズが7nmである以外は同じ粒子を用いて同様の計測を行った。図からわかるように、すべての周波数について限界圧力の減少が大きく見られた。3.46MHZにおける実験結果を300nm内核、7nmコーティングの場合と300nm内核28nmコーティングの場合とで比較すると、圧が低い場合、7nmコーティングの場合にキャビテーション確率が大幅に増加した。これは、同じテンプレート核粒子サイズの曲線においては、コーティング粒子が小さいほど、より小さな核ヌクレイを閉じ込めることができることを示唆している。核ヌクレイは、小さいほど、より高い周波数で慣性キャビテーションを引き起こすのに適している、図15aを参照して、同等の粒子今度は内核サイズが500nm、コーティング粒子が28nmを用意して水に入れ、508kHz、1.067MHz、1.682MHz、3.46MHZで超音波を照射した。図14aの結果と同じように、周波数が小さいほど限界圧力が大きく減少することがわかる。図15bを参照して、今度は内核サイズを600nmに変更したが、他のパラメータは同じである。周波数が高いほど限界圧力が更に大きく減少することがわかる。図15cを参照して、核サイズが800nmの場合、3.46MHZで限界圧力の更なる減少がみられる。15nmコーティングのすべての内核サイズについて、3.46MHZにおける結果をみると、テンプレート核サイズが300nmから500nm、800nmと大きくなるにつれて、より低い圧力においてキャビテーション確率が高くなるつまり、慣性キャビテーションがより容易に引き起こされる。これは、より大きなテンプレートに由来する減少曲線が、より小さな核ヌクレイ、つまり、小さいほど、より高い周波数で慣性キャビテーションを引き起こすのに適している核ヌクレイを閉じ込めることができることを強く示唆している。"