"次式を有する化合物[式中、L1は、結合、-COO-C0~6アルキレン、C1~6アルキレンおよびC1~6ヘテロアルキレンからなる群から選択され、R1は、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OR1a、NR1cR1dおよび-CONR1cR1dからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシおよびC1~6アルコキシで必要に応じて置換されており、各R1aは、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキルC3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1~6アルキルアリール、ヘテロアリールおよびC1~6アルキルへテロアリールからなる群から選択され、R1cおよびR1dは、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1cおよびR1dは、組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成し、前記C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、それぞれ独立に水素、C1~6アルキル、ヒドロキシおよびC1~6アルコキシからなる群から選択される1~3個の基で必要に応じて置換されており、環Jは、5~6環員と、それぞれ独立にN、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であり、少なくとも1つのヘテロ原子は、Nであり、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、R4は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R2は、R3またはR4と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成し、前記C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、1~3個のR2a基で必要に応じて置換されており、各R2aは、独立に、水素、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、添字nは、0または1であり、各R5aは、独立に、水素、ハロゲン、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-SO2NR5a2R5a3、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、R5a1、R5a2およびR5a3は、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、R4が水素である場合、添字nは1である]ならびにその塩および異性体。次式を有する、請求項1に記載の化合物[式中、R2およびR3は、それぞれ独立に、HおよびC1~6アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R2は、R3と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成し、前記C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、1~3個のR2a基で必要に応じて置換されており、各R2aは、独立に、水素、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、R5aは、ハロゲンである]。L1が、-COO-、-COO-C1~6アルキレンおよびC1~6アルキレンからなる群から選択され、R1が、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび-OR1aからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基が、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシおよびC1~6アルコキシで必要に応じて置換されており、各R1aが、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキルC3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1~6アルキルアリール、ヘテロアリールおよびC1~6アルキルへテロアリールからなる群から選択される、請求項1~2のいずれかに記載の化合物。前記基L1-R1が、-CH2R1、-CH2OR1a、-COOR1および-COO-CH2-R1からなる群から選択される、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。前記基L1-R1が、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルメトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-ヒドロキシエトキシメチル、オキサゾール-2-イルメトキシメチル、イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル、5-メチルイソオキサゾール-3-イルメトキシメチル、3-メチルオキセタン-3-イルメトキシメチル、オキセタン-3-イルメトキシメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、N-2-ヒドロキシエチル-N-メチル-アミノメチル、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、シクロプロピルカルボキシレート、シクロブチルカルボキシレート、シクロプロピルメチルカルボキシレート、シクロブチルメチルカルボキシレート、3-ヒドロキシシクロブチルメチルカルボキシレート、3-メチルオキセタン-3-イルメチルカルボキシレート、2-ヒドロキシエチルカルボキシレート、2-ジメチルアミノエチルカルボキシレート、および5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルカルボキシレートからなる群から選択される、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。前記基L1-R1が、メトキシメチル、エトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-ヒドロキシエトキシメチル、オキサゾール-2-イルメトキシメチル、5-メチルイソオキサゾール-3-イルメトキシメチル、N-2-ヒドロキシエチル-N-メチル-アミノメチル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、シクロブチルカルボキシレート、シクロプロピルメチルカルボキシレート、シクロブチルメチルカルボキシレート、3-ヒドロキシシクロブチルメチルカルボキシレート、3-メチルオキセタン-3-イルメチルカルボキシレート、2-ヒドロキシエチルカルボキシレート、2-ジメチルアミノエチルカルボキシレート、および5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルカルボキシレートからなる群から選択される、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。環Jが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンからなる群から選択される、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。環Jが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンからなる群から選択される、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。環Jが、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンからなる群から選択される、請求項1~8のいずれかに記載の化合物。環Jが、ピリド-2-イル、ピリド-3-イルおよびピリド-4-イルからなる群から選択される、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。次式を有する、請求項1~10のいずれかに記載の化合物。R2が、R3と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成し、前記C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にNおよびOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を有し、かつ、1~3個のR2a基で必要に応じて置換されており、各R2aが、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシおよびC1~6ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項1~11のいずれかに記載の化合物。R2が、R3と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成し、前記C3~8ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される1個のR2a基でそれぞれ必要に応じて置換されている、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ホモピペラジン、アザシクロオクタン、キヌクリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群から選択される、請求項1~12のいずれかに記載の化合物。R2が、R3と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成し、前記C3~8ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イルおよび2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルからなる群から選択され、前記アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イルおよびピペリジン-1-イルが、Fおよびヒドロキシからなる群から選択される1個のR2a基でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項1~13のいずれかに記載の化合物。R2が、R3と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成し、前記C3~8ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン-1-イル、3-フルオロ-アゼチジン-1-イル、3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、モルホリン-1-イルおよび2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルからなる群から選択される、請求項1~14のいずれかに記載の化合物。R5aがFである、請求項1~15のいずれかに記載の化合物。からなる群から選択される式を有する、請求項1~16のいずれかに記載の化合物。次式を有する、請求項1~17のいずれかに記載の化合物。次式を有する、請求項1~18のいずれかに記載の化合物。次式を有する、請求項1~18のいずれかに記載の化合物。次式を有する、請求項1、3~10および12~16のいずれかに記載の化合物。次式を有する、請求項1、3~10、12~16および21のいずれかに記載の化合物。添字nが0である、請求項1、3~10、12~16、21および22のいずれかに記載の化合物。R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル、[R-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イル]メタノール、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[2H-ピリド[3.2-b]-1,4-オキサジン-7-イル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-1-ピロリジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-ピロリジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-[[6-1-アゼチジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-メチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-[[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-メチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-[[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-[[6-1-アゼチジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-5-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-5-アゼチジン-1-イルピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-ジフルオロメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-オキサゾール-2-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-スルホニル-4a-ジフルオロメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-4-メチルピペラジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[1S,4S-6-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルピリジン-3-スルホニル]-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-6-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-R-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-{5-[R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{5-[R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-6-[6-3-フルオロアゼチン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、1-{5-[R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-アゼチジン-3-オール、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-2-メトキシエトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、2-{R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメトキシ}エタノール、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-3-イル}-アゼチジン-3-オール、R-6-[5-3-フルオロアゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-オール、R-1-4-フルオロフェニル-6-[5-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-6-[5-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-4-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-{4-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{4-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、2-{[S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-メチル-アミノ}-エタノール、S-1-{S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-オール-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル}-ピロリジン-3-オール、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸エチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸イソプロピルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-ヒドロキシシクロブチルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-メチルオキセタン-3-イルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸2-ジメチルアミノエチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-メトキシピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-ヒドロキシシクロブチルメチルエステル、S-1-[S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-ピロリジン-3-オール、R-1-[S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-ピロリジン-3-オール、またはR-1-4-フルオロ-フェニル-4a-2-メトキシ-エトキシメチル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンからなる群から選択される、請求項1~23のいずれかに記載の化合物。請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。グルココルチコイド受容体をモジュレートする方法であって、それを必要としている被験体に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。グルココルチコイド受容体をモジュレートすることを介して障害または状態を処置する方法であって、それを必要としている被験体に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることを介して障害または状態を処置する方法であって、それを必要としている被験体に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。発明の簡単な概要第1の実施形態では、本発明は、次式を有する化合物を提供する。式Iでは、L1は、結合、-COO-C0~6アルキレン、C1~6アルキレンまたはC1~6ヘテロアルキレンであり得る。式IのR1は、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OR1a、NR1cR1dおよび-CONR1cR1dであり得、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシおよびC1~6アルコキシで必要に応じて置換されている。各R1aは、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキルC3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1~6アルキルアリール、ヘテロアリールまたはC1~6アルキルへテロアリールであり得る。R1cおよびR1dは、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、R1cおよびR1dは、組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、それぞれ独立に水素、C1~6アルキル、ヒドロキシまたはC1~6アルコキシである1~3個の基で必要に応じて置換されている。環Jは、5~6環員と、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であり、少なくとも1つのヘテロ原子は、Nである。R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式Iでは、R4は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、R2は、R3またはR4と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、1~3個のR2a基で必要に応じて置換され、各R2aは、独立に、水素、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。式Iの添字nは、0または1である。各R5aは、独立に、水素、ハロゲン、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-SO2NR5a2R5a3、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。R5a1、R5a2およびR5a3は、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。R4が水素である場合の式Iの化合物では、添字nは1である。本発明では、式Iの化合物の塩および異性体もまた提供される。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をモジュレートする方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をモジュレートすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。発明の詳細な説明I.全般本発明は、ピリジル-アミン縮合アザデカリン化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体をモジュレートし、グルココルチコイド受容体をモジュレートまたはアンタゴナイズすることを介して障害または状態を処置するのに有用である。II.定義本明細書で使用される略語は、化学および生物学分野におけるそれらの従来の意味を有する。置換基が、それらの従来の化学式によって左から右に記載されて特定されている場合、その置換基は、右から左に構造を記載することによって得られるはずの化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば-CH2O-は、-OCH2-に等しい。本明細書で使用される場合、用語アルキルは、示された数の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖状の飽和脂肪族基を指す。例えば、C1~C6アルキルには、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が含まれる。本明細書で使用される場合、用語アルキレンは、1~7個の炭素原子の直鎖または有枝鎖状アルキレン、すなわち1~7個の炭素原子の二価の炭化水素基を指し、例えば、直鎖アルキレンは、式-CH2n-nは、1、2、3、4、5、6または7であるの二価の基である。好ましくは、アルキレンは、1~4個の炭素原子の直鎖アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖、あるいはC1~C3-アルキル好ましくは、メチルによって一置換されているか、または同じもしくは異なる炭素原子上でC1~C3-アルキル好ましくは、メチルによって二置換されているメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖を表し、炭素原子の総数は、7以下である。当業者は、アルキレンの単一の炭素が、-CHCH2nCH3-式中n=0~5におけるように二価であり得ることを理解する。アルキレン基は、同じ原子に結合しても、異なる原子に結合してもよい。本明細書で使用される場合、用語ヘテロアルキルは、N、OおよびSなどの1~3個のヘテロ原子を有するアルキル基を指す。それに限定されるものではないが、B、Al、SiおよびPを含む追加のヘテロ原子も、有用であり得る。ヘテロ原子はまた、酸化されていてもよく、例えば、-SO-および-SO2-などであるが、これらに限定されるものではない。例えば、ヘテロアルキルには、エーテル、チオエーテル、アルキル-アミンおよびアルキル-チオールが含まれ得る。本明細書で使用される場合、用語ヘテロアルキレンは、少なくとも2つの他の基を結合する、先に定義したヘテロアルキル基を指す。ヘテロアルキレンに結合されている2つの部分は、ヘテロアルキレンの同じ原子に結合しても、異なる原子に結合してもよい。本明細書で使用される場合、用語アルケニルは、少なくとも1つの二重結合を有する2~6個の炭素原子の直鎖または有枝鎖状炭化水素を指す。アルケニル基の例には、それに限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニルまたはヘキサジエニルが含まれる。本明細書で使用される場合、用語アルキニルは、少なくとも1つの三重結合を有する2~6個の炭素原子の直鎖または有枝鎖状炭化水素を指す。アルキニル基の例には、それに限定されるものではないが、アセチレニル、プロピニルまたはブチニルが含まれる。本明細書で使用される場合、用語シクロアルキルは、3~12個の環原子または示された数の原子を含有する、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環の集合体を指す。例えば、C3~8シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキルには、ノルボルニルおよびアダマンチルも含まれる。本明細書で使用される場合、用語ヘテロシクロアルキルおよび複素環式は、3環員~約20環員と、N、OおよびSなどの1~約5個のヘテロ原子とを有する環系を指す。例えば、複素環には、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、インドリニル、キヌクリジニルおよび1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イルが含まれる。本明細書で使用される場合、用語アルコキシは、酸素原子を含むアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ等を指す。本明細書で使用される場合、用語ハロまたはハロゲンは、それら自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。本明細書で使用される場合、用語ハロアルキルは、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換されている、先に定義したアルキルを指す。ハロゲンハロは、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモであってもヨードであってもよい。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチル等が含まれる。用語パーフルオロは、少なくとも2つの利用可能な水素がフッ素で置換されている化合物または基を定義する。例えば、パーフルオロメタンは、1,1,1-トリフルオロメチルを指し、パーフルオロメトキシは、1,1,1-トリフルオロメトキシを指す。本明細書で使用される場合、用語アリールは、単環式、または縮合二環式、三環式もしくは四環式以上の、6~16個の環炭素原子を含有する芳香環集合体を指す。例えば、アリールは、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはフェナントレニル、好ましくはフェニルであり得る。アリーレンは、アリール基由来の二価の基を意味する。アリール基は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノ-アルキル、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシおよびオキシ-C2~C3-アルキレンから選択される1個、2個または3個の基によって一置換、二置換または三置換され得る。本明細書で使用される場合、用語ヘテロアリールは、5~16個の環原子を含有する単環式、または縮合二環式もしくは三環式芳香環集合体を指し、環原子の1~4個は、それぞれN、OまたはSのヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または例えばアルキル、ニトロもしくはハロゲンによって置換されている、特に一置換または二置換されている任意の他の基が含まれる。ピリジルは、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルを表す。チエニルは、2-チエニルまたは3-チエニルを表す。キノリニルは、好ましくは、2-キノリニル、3-キノリニルまたは4-キノリニルを表す。イソキノリニルは、好ましくは、1-イソキノリニル、3-イソキノリニルまたは4-イソキノリニルを表す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、好ましくは、それぞれ3-ベンゾピラニルまたは3-ベンゾチオピラニルを表す。チアゾリルは、好ましくは、2-チアゾリルまたは4-チアゾリルを表し、最も好ましくは4-チアゾリルを表す。トリアゾリルは、好ましくは、1-1,2,4-トリアゾリル、2-1,2,4-トリアゾリルまたは5-1,2,4-トリアゾリルである。テトラゾリルは、好ましくは、5-テトラゾリルである。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、インダゾリル、または置換されている、特に一置換もしくは二置換されているこれらの基のいずれかである。アリールおよびヘテロアリール基の置換基は変えられ、0から芳香環系上の開放原子価の総数までの範囲の数で、-ハロゲン、-OR’、-OCOR’、-NR’R、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R、-COR’、-OCONR’R、-NRCOR’、-NRCO2R’、-NR’-CONRR’、-NH-CNH2=NH、-NR’CNH2=NH、-NH-CNH2=NR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R、-N3、-CHPh2、ペルフルオロC1-C4アルコキシ、およびペルフルオロC1-C4アルキルから選択され、R’、R’’およびR’’’は、独立に、水素、C1~C8アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、非置換アリール-C1~C4アルキル、ならびに非置換アリールオキシ-C1~C4アルキルから選択される。本明細書で使用される場合、用語アリールアルキルおよびアルキルアリールは、アルキル基に直接結合しているアリール基を指す。同様に、用語アリールアルケニルおよびアリールオキシアルキルは、それぞれ、アルケニル基に直接結合しているアリール基、またはアルキル基に結合している酸素に直接結合しているアリール基を指す。用語アリールオキシは、共有結合によって別の基に結合することができる酸素置換基も担持する、前述のアリール基を指す例えば、フェノキシ、ナフチルオキシおよびピリジルオキシなど。本明細書で使用される場合、用語アルキルヘテロアリールは、アルキル基に直接結合しているヘテロアリール基を指す。本明細書で使用される場合、本明細書で使用される用語オキソは、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。先の用語のそれぞれ例えば、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、示した基の置換形態および非置換形態の両方を含むことが意図される。アルキルおよびヘテロアルキル基しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含むの置換基は、それに限定されるものではないが、0から2m’1までの範囲の数で、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R、-SR’、-ハロゲン、-SiR’RR’、-OCOR’、-COR’、-CO2R’、-CONR’R、-OCONR’R、-NRCOR’、-NR’-CONRR’、-NRCO2R’、-NR-CNR’RR’=NR、-NR-CNR’R=NR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R、-NRSO2R’、-CNおよび-NO2から選択される様々な基の1つまたは複数であり得るm’は、かかる基の炭素原子の総数である。R’、R’’、R’’’およびR’’’’は、それぞれ独立に、水素、C1~C8アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、非置換アリール-C1~C4アルキル、ならびに非置換アリールオキシ-C1~C4アルキルから選択される。本発明の化合物が1個より多くのR基を含む場合、例えば、R’、R’’、R’’’およびR’’’’基が1個より多く存在する場合にR’、R’’、R’’’およびR’’’’基のそれぞれが独立に選択されるのと同様に、R基もそれぞれ独立に選択される。R’およびR’’が、同じ窒素原子に結合している場合、R’およびR’’は、窒素原子と組み合わさって、4員、5員、6員または7員環を形成することができる。例えば、-NR’R’’は、それに限定されるものではないが、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことが意図される。置換基の先の論述から、用語アルキルは、ハロアルキル例えば、-CF3および-CH2CF3およびアシル例えば、-COCH3、-COCF3、-COCH2OCH3等などの、水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことが意図されることを、当業者は理解する。本明細書で使用される場合、用語塩は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩の説明的な例は、鉱酸塩酸、臭化水素酸、リン酸等塩、有機酸酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等塩、第四級アンモニウムヨウ化メチル、ヨウ化エチル等塩である。薬学的に許容される塩は、非毒性であることを理解されたい。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、参考として本明細書に援用されるRemington’sPharmaceuticalSciences、第17版、MackPublishingCompany、Easton、Pa.、1985年に見ることができる。本明細書で使用される場合、用語水和物は、少なくとも1つの水分子と錯体を形成している化合物を指す。本発明の化合物は、1~10個の水分子と錯体を形成することができる。2つの置換基が、必要に応じて一緒になって結合して環を形成する場合、2つの置換基は、これらの2つの置換基が結合する1つまたは複数の原子と一緒になって、共有結合によって結合して、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。本明細書で使用される場合、用語コルチゾールは、ヒドロコルチゾンとも呼ばれる組成物のファミリー、およびそれらの任意の合成または天然類似体を指す。本明細書で使用される場合、用語グルココルチコイド受容体GRは、コルチゾール受容体とも呼ばれる細胞内受容体のファミリーを指し、これらの受容体は、コルチゾールおよび/またはコルチゾール類似体例えば、デキサメタゾンに特異的に結合する。この用語は、GRのアイソフォーム、組換えGRおよび変異GRを含む。本明細書で使用される場合、用語グルココルチコイド受容体拮抗剤は、合成または天然のコルチゾールまたはコルチゾール類似体などのグルココルチコイド受容体GR作動剤がGRに結合するのを部分的または完全に阻害するアンタゴナイズする任意の組成物または化合物を指す。特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、GRと作動剤の結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物を指す。本発明者らは、特異的なによって、ミネラルコルチコイド受容体MRまたはプロゲステロン受容体PRなどの他の核内受容体よりも優先的にGRに結合する薬物を企図する。本明細書で使用される場合、用語薬学的に許容される添加剤および薬学的に許容される担体は、被験体への活性剤の投与および被験体による吸収を助け、患者に対して著しく有害な毒性作用を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される添加剤の非限定的な例には、水、NaCl、生理食塩液、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味剤、フレーバーおよび着色剤等が含まれる。当業者は、他の薬学的な添加剤も、本発明において有用であることを認識する。本明細書で使用される場合、用語グルココルチコイド受容体をモジュレートするは、グルココルチコイド、グルココルチコイド拮抗剤、作動剤および部分作動剤に対するグルココルチコイド受容体の応答を調整する方法を指す。該方法は、グルココルチコイド受容体を、有効量の拮抗剤、作動剤または部分作動剤と接触させ、GR活性の変化を検出することを含む。本明細書で使用される場合、用語異性体は、同じ化学式を有するが、構造上区別できる化合物を指す。本明細書で使用される場合、用語互変異性体は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される2つ以上の構造異性体の1つを指す。本明細書で使用される場合、用語患者またはそれを必要としている被験体は、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって処置され得る状態に罹患しているまたは罹患しやすい生物を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物および他の非哺乳動物が含まれる。本明細書で使用される場合、用語治療有効量は、同定された疾患もしくは状態を処置もしくは緩和するか、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示すのに有用な、複合体化したconjugated機能性剤または医薬組成物の量を指す。この効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。GRをモジュレートすることを介して疾患を処置するのに十分なGRモジュレーターの量は、治療上有効な用量と定義される。この使用に有効な投与スケジュールおよび量、すなわち投与レジメンは、疾患または状態のステージ、疾患または状態の重症度、患者の全般的な健康状態、患者の身体状態、年齢等を含む様々な因子に依存する。患者に合った投与レジメンの算定では、投与方法も考慮される。本明細書で使用される場合、用語処置する、処置することおよび処置は、軽減;寛解;症状を減少すること、または傷害、病理もしくは状態を、患者にとってより容認されるものにすること;変性または減退の速度を緩徐すること;変性の最終点の衰弱をより少なくすること;患者の身体または精神の健康を改善することなどの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病理または状態の処置または緩和が成功する任意の兆候を指す。症状の処置または緩和は、身体検査、精神神経系試験および/または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づいていてもよい。本明細書で使用される場合、用語障害または状態は、本発明のグルココルチコイド受容体モジュレーターを用いて処置され得る患者または被験体の身体状態または健康状態を指す。本明細書で使用される場合、用語共投与するは、1種より多くの活性剤を投与して、一方の活性剤の生理作用の期間が、第2の活性剤の生理作用と重複するようにすることを意味する。本明細書で使用される場合、用語1つのa、1つのanまたは1つのanは、本明細書で置換基の一群または置換基に言及して使用される場合、少なくとも1つであることを意味する。例えば、化合物が1つのanアルキルまたはアリールで置換されている場合、その化合物は、少なくとも1つのアルキルおよび/または少なくとも1つのアリールで必要に応じて置換されており、各アルキルおよび/または各アリールは、必要に応じて異なっている。別の例では、化合物が1つのa置換基で置換されている場合、その化合物は、少なくとも1つの置換基で置換されており、各置換基は、必要に応じて異なっている。本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原則によって制限される。したがって、ある基が、いくつかの置換基の1つまたは複数によって置換され得る場合、かかる置換は、化学結合の原則に従うように選択され、本来的に不安定ではなく、かつ/または水性、中性もしくは生理条件などの周囲条件で不安定になる可能性が高いことが当業者に公知であると思われる化合物を生成するように選択される。III.化合物第1の実施形態では、本発明は、次式を有する化合物を提供する。破線bは、必要に応じて結合である。環Aは、C3~8ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり得、これらはそれぞれ5~6環員を有し、水素、またはC1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールこれらはそれぞれ1~4個のR5a基で置換されているであり得る1~4個のR5基で、それぞれ独立に置換されている。R5aおよび他の基は、次式Iについて定義されている通りである。他の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を提供する。式Iでは、L1は、結合、-COO-C0~6アルキレン、C1~6アルキレンまたはC1~6ヘテロアルキレンであり得る。式IのR1は、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OR1a、NR1cR1dおよび-CONR1cR1dであり得、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシおよびC1~6アルコキシで必要に応じて置換されている。各R1aは、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキルC3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1~6アルキルアリール、ヘテロアリールまたはC1~6アルキルへテロアリールであり得る。R1cおよびR1dは、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、R1cおよびR1dは、組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、それぞれ独立に水素、C1~6アルキル、ヒドロキシまたはC1~6アルコキシである1~3個の基で必要に応じて置換されている。環Jは、5~6環員と、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であり、少なくとも1つのヘテロ原子は、Nである。R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式Iでは、R4は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、R2は、R3またはR4と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、1~3個のR2a基で必要に応じて置換され、各R2aは、独立に、水素、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。式Iの添字nは、0または1である。各R5aは、独立に、水素、ハロゲン、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-SO2NR5a2R5a3、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。R5a1、R5a2およびR5a3は、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。R4が水素である場合の式Iの化合物では、添字nは1である。また本発明では、式Iの化合物の塩および異性体が提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、次式を有する。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、次式。を有する。R2およびR3は、それぞれ独立に、HまたはC1~6アルキルである。あるいは、R2は、R3と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、1~3個のR2a基で必要に応じて置換され、各R2aは、独立に、水素、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。さらに、R5aは、ハロゲンであり得る。いくつかの実施形態では、L1は、-COO-、-COO-C1~6アルキレンまたはC1~6アルキレンであり得る。式IのR1は、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは-OR1aであり得、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシまたはC1~6アルコキシで必要に応じて置換されている。さらに、式Iの各R1aは、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキルC3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1~6アルキルアリール、ヘテロアリールまたはC1~6アルキルへテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、L1およびR1は、結合して基L1-R1を形成し、この基L1-R1は、-CH2R1、-CH2OR1a、-COOR1または-COO-CH2-R1であり得る。他の実施形態では、基L1-R1は、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルメトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-ヒドロキシエトキシメチル、オキサゾール-2-イルメトキシメチル、イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル、5-メチルイソオキサゾール-3-イルメトキシメチル、3-メチルオキセタン-3-イルメトキシメチル、オキセタン-3-イルメトキシメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、N-2-ヒドロキシエチル-N-メチル-アミノメチル、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、シクロプロピルカルボキシレート、シクロブチルカルボキシレート、シクロプロピルメチルカルボキシレート、シクロブチルメチルカルボキシレート、3-ヒドロキシシクロブチルメチルカルボキシレート、3-メチルオキセタン-3-イルメチルカルボキシレート、2-ヒドロキシエチルカルボキシレート、2-ジメチルアミノエチルカルボキシレート、または5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルカルボキシレートであり得る。いくつかの他の実施形態では、基L1-R1は、メトキシメチル、エトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-ヒドロキシエトキシメチル、オキサゾール-2-イルメトキシメチル、5-メチルイソオキサゾール-3-イルメトキシメチル、N-2-ヒドロキシエチル-N-メチル-アミノメチル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、シクロブチルカルボキシレート、シクロプロピルメチルカルボキシレート、シクロブチルメチルカルボキシレート、3-ヒドロキシシクロブチルメチルカルボキシレート、3-メチルオキセタン-3-イルメチルカルボキシレート、2-ヒドロキシエチルカルボキシレート、2-ジメチルアミノエチルカルボキシレート、または5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルカルボキシレートであり得る。環Jは、5~6環員と、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子とを有する任意の適切なヘテロアリール環であり得、少なくとも1つのヘテロ原子は、Nである。いくつかの実施形態では、環Jは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり得る。他の実施形態では、環Jは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり得る。いくつかの他の実施形態では、環Jは、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンであり得る。さらなる他の実施形態では、環Jは、ピリド-2-イル、ピリド-3-イルまたはピリド-4-イルであり得る。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、次式を有する。いくつかの実施形態では、R2は、R3と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にNまたはOである1~2個のヘテロ原子を有し、かつ、1~3個のR2a基で必要に応じて置換され、各R2aは、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシまたはC1~6ハロアルコキシであり得る。基R2およびR3は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなどの任意の適切な基であり得る。あるいは、R2は、R3と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、1~3個のR2a基で必要に応じて置換され、各R2aは、独立に、水素、C1~6アルキル、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、R2およびR3は、組み合わされない。他の実施形態では、R2は、R3と組み合わさって、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ホモピペラジン、アザシクロオクタン、キヌクリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンまたは2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどこれらは、ハロゲンまたはヒドロキシなどの1個のR2a基でそれぞれ必要に応じて置換されているのC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができる。他の実施形態では、R2は、R3と組み合わさって、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イルまたは2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルなどのC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イルおよびピペリジン-1-イルは、Fおよびヒドロキシなどの1個のR2a基でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの他の実施形態では、R2は、R3と組み合わさって、アゼチジン-1-イル、3-フルオロ-アゼチジン-1-イル、3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、3-フルオロ-ピロリジン-1-イル、モルホリン-1-イルまたは2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルなどのC3~8ヘテロシクロアルキルを形成することができる。式Iでは、R4は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなどの任意の適切な基であり得る。いくつかの実施形態では、R4は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシまたはC1~6ハロアルコキシであり得る。他の実施形態では、R4は、水素、C1~6ハロアルキルまたはC1~6アルコキシであり得る。いくつかの他の実施形態では、R4は、水素、CF3またはOCH3であり得る。式Iの基R5aは、水素、ハロゲン、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-SO2NR5a2R5a3、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなどの任意の適切な基であり得る。R5a1、R5a2およびR5a3は、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、R5aは、F、Cl、BrまたはIなどのハロゲンであり得る。他の実施形態では、R5aは、Fであり得る。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、次式のいずれかを有することができる。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、次式を有する。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、次式のいずれかを有することができる。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、次式を有することができる。いくつかの実施形態では、L1は、結合、C1~6アルキレンまたはC1~6ヘテロアルキレンであり得る。式IのR1は、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OR1a、NR1cR1d、-CONR1cR1dまたは-COOR1aであり得る。式IのR1aは、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキルC3~8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1~6アルキルアリール、ヘテロアリールまたはC1~6アルキルへテロアリールであり得る。式IのR1cおよびR1dは、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。環Jは、5~6環員と、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であり、少なくとも1つのヘテロ原子は、Nである。式IのR2およびR3は、それぞれ独立に、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式IのR4は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、式IのR2は、R3またはR4と組み合わさってC3~8ヘテロシクロアルキルを形成し、該C3~8ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にN、OまたはSである1~3個のヘテロ原子を有し、かつ、それぞれ独立に水素またはC1~6アルキルである1~3個の基で必要に応じて置換されている。式Iの添字nは、0または1である。式Iの各R5aは、独立に、水素、ハロゲン、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-SO2NR5a2R5a3、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式IのR5a1、R5a2およびR5a3は、それぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式Iの化合物は、その塩および異性体も含む。いくつかの他の実施形態では、R1は、-OR1aまたは-COOR1aである。いくつかの他の実施形態では、環Jのヘテロ原子は、Nである。環Jとして有用な窒素含有環には、それに限定されるものではないが、ピロリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、ピラゾリル、3-ピラゾリル、イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、1,2-ジアジルdiazylとしても公知のピリダジル、1,3-ジアジルとしても公知のピリミジル、1,4-ジアザベンジル、1,2,3-トリアジルtriazyl、1,2,4-トリアジルおよび1,3,5-トリアジルが含まれる。いくつかの他の実施形態では、式Iの化合物は、次式を有する。他の実施形態では、式Iの化合物は、次式を有する。上記ピリジル環は、2、3または4位を介してスルホニル基に結合することができる。他の実施形態では、R1aは、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたはC1~6アルキルへテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、R1aは、メチル、エチル、-CHF2またはであり得る。いくつかの他の実施形態では、式Iの化合物は、次式のいずれかを有する。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、次式を有する。他の実施形態では、R2およびR4は、組み合わさって、5~6環員を有する複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、次式を有する。いくつかの実施形態では、R2およびR3は、独立に、HまたはC1~6アルキルである。他の実施形態では、R2およびR3は、組み合わさって、4~6環員を有する複素環式環を形成する。例示的な環には、それに限定されるものではないが、アゼチジン、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、インドリニルが含まれる。いくつかの他の実施形態では、R2およびR3は、組み合わさって、アゼチジン、ピロリジンまたはモルホリンを形成する。いくつかの他の実施形態では、式Iの化合物は、次式を有する。いくつかの他の実施形態では、添字nは、0である。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、表1の化合物のいずれか1つであり得る。他の実施形態では、式の化合物は、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル、[R-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イル]メタノール、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[2H-ピリド[3.2-b]-1,4-オキサジン-7-イル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-1-ピロリジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-ピロリジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-[[6-1-アゼチジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-メチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-[[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-メチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-[[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-[[6-1-アゼチジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-5-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-5-アゼチジン-1-イルピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-ジフルオロメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-オキサゾール-2-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-6-6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-スルホニル-4a-ジフルオロメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-4-メチルピペラジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[1S,4S-6-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルピリジン-3-スルホニル]-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-6-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-R-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-{5-[R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{5-[R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-6-[6-3-フルオロアゼチン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、1-{5-[R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-アゼチジン-3-オール、R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-2-メトキシエトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、2-{R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメトキシ}エタノール、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-3-イル}-アゼチジン-3-オール、R-6-[5-3-フルオロアゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-オール、R-1-4-フルオロフェニル-6-[5-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-6-[5-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-4-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、R-1-{4-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{4-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール、2-{[S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-メチル-アミノ}-エタノール、S-1-{S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-オール-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル}-ピロリジン-3-オール、S-1-{S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル}-ピロリジン-3-オール、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸エチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸イソプロピルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-ヒドロキシシクロブチルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-メチルオキセタン-3-イルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸2-ジメチルアミノエチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-メトキシピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルエステル、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-ヒドロキシシクロブチルメチルエステル、S-1-[S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-ピロリジン-3-オール、R-1-[S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-ピロリジン-3-オール、またはR-1-4-フルオロ-フェニル-4a-2-メトキシ-エトキシメチル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンであり得る。本発明の特定の化合物は、互変異性体の形態で存在することができ、化合物のすべてのかかる互変異性体の形態は、本発明の範囲内であることが、当業者には明らかであろう。別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、構造のすべての立体化学的形態、すなわち各不斉中心についてRおよびS立体配置を含むことが意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびに鏡像異性体混合物とジアステレオマー混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、同位体が富化された1種または複数種の原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置き換えること、炭素を13C-もしくは14C-富化炭素で置き換えること、またはヨウ素を125Iで置き換えることを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物のすべての同位体的変化形態は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内である。本発明の化合物はまた、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ形態を含む。本発明の化合物はまた、式Iに記載の化合物の異性体および代謝産物を含む。塩には、それに限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、ホスホン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩gentisinate、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩すなわち、1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩が含まれる。他の塩には、それに限定されるものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;ならびにアンモニウム塩を含む無機塩基との塩が含まれる。有機塩基との他の塩には、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミンおよびN,N’-ジベンジルエチレンジアミンとの塩が含まれる。本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基を用いて形成された塩、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム、トリメチル-アンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス-ヒドロキシメチル-メチル-アンモニウム塩などのアンモニウム塩などのカチオン塩である。同様に、ピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構成するという条件で、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの酸付加塩も可能である。中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方式で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性が、様々な塩の形態とは異なるが、それ以外では、本発明の目的で、塩は化合物の親形態と等しい。本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等しく、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。一般に、本発明によって企図される使用では、あらゆる物理的形状が同等であり、それらの形状は本発明の範囲に含まれるものとする。本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子光学中心または二重結合を有し、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体stereoisomericformこれは、絶対立体化学についてはR-もしくはS-として、またはアミノ酸ではD-もしくはL-として定義され得る、個々の異性体は、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、不安定過ぎて合成および/または単離できないことが当技術分野で公知である化合物を含まない。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図される。光学的に活性なR-およびS-、またはD-およびL-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来技術を使用して分解することができる。本発明はまた、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で、化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的な試薬と共に経皮パッチリザーバー内に置かれる場合、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。本発明の化合物は、当業者に公知の様々な方法によってComprehensiveOrganicTransformationsRichardC.Larock、1989年参照または一般に周知の合成法の適切な組合せによって合成され得る。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者には明らかであり、かつ、容易に利用可能である。以下の論述は、本発明の化合物の構築に使用するのに利用可能な、多様な方法のいくつかを例示するために提供される。しかしこの論述は、本発明の化合物の調製に有用な反応範囲または反応順を規定するものではない。当業者は、本発明では、化合物を生成する他の方法も有用であることを理解する。図1、図2および表1のいくつかの化合物は、相対的な立体化学を示し得るが、化合物は、ラセミ混合物として、または鏡像異性体としてのいずれかで存在することもできる。本発明の化合物は、一般に周知の合成法の適切な組合せによって合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者には明らかであり、かつ、容易に利用可能である。以下の論述は、本発明の化合物の構築に使用するのに利用可能な、多様な方法のいくつかを例示するために提供される。しかしこの論述は、本発明の化合物の調製に有用な反応範囲または反応順を規定するものではない。本発明の化合物は、図1に示した通り調製することができる。出発材料は、市販の供給源、公知の合成法、および参考として本明細書に援用される米国特許第7,928,237号に記載の方法によって得ることができる。エステルIは、DIBAL-H、LiAlH4またはRED-ALなどの還元剤、好ましくはDIBAL-Hを用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエンなどの不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で処理することによって、アルコールIIに変換される。アルコールIIは、塩基例えば、水素化ナトリウムを用いて、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で処理し、その後、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキルハライドまたはメタンスルホネートを添加することによって、エーテル誘導体IIIに変換される。tert-ブトキシカルボニル保護基は、HCl、HBr、p-トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸などの酸、好ましくはHClを用いて、ジオキサン、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、好ましくはジオキサン中、無水または水性条件下で処理することによって、IIIから除去される。アミンIVは、二置換アミノ-5-クロロスルホニルピリジンVなどのアミノ置換ピリジルスルホニルハライドを用いて、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で処理することによって、対象化合物VIに変換される。対象化合物VIはまた、連続する2ステップにより、アミンIVを2-クロロ-5-クロロスルホニルピリジンVIIなどのクロロまたはブロモ置換ピリジンスルホニルクロリドと反応させることから開始して、VIIIで例示されるハロ置換ピリジンスルホンアミド誘導体を得ることによって調製することができる。テトラヒドロフラン、トルエンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、必要に応じてパラジウム触媒例えば、BINAP/Pd2dba3および塩基例えば、ナトリウムtert-ブトキシドまたはカリウムtert-ブトキシドの存在下で、必要に応じてマイクロ波条件下でVIIIをアミンで処理すると、対象化合物VIが得られる。本発明の化合物は、図2に示した通り調製することもできる。tert-ブトキシカルボニル保護基は、HCl、HBr、p-トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸などの酸、好ましくはHClを用いて、ジオキサン、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、好ましくはジオキサン中、無水または水性条件下で処理することによってIから除去されて、アミンIXを生じる。アミンIXは、二置換アミノ-5-クロロスルホニルピリジンVなどのアミノ置換ピリジルスルホニルハライドを用いて、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で処理することによって、ピリジンスルホンアミドXに変換される。DIBAL-H、LiAlH4またはRED-ALなどの還元剤、好ましくはDIBAL-Hを用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエンなどの不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で処理することによって、Xのエステル基を還元することにより、アルコールXIが得られる。アルコールXIは、塩基例えば、水素化ナトリウムを用いて、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で処理し、その後置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキルハライドまたはメタンスルホネートを添加することによって、対象化合物VIに変換される。R=CHF2である化合物VIの調製では、アルキル化試薬は、CuIの存在下でのFSO2CF2CO2Hであり得る。本発明の化合物は、図3に示した通り調製することもできる。水酸化リチウムなどの塩基を用いて、テトラヒドロフラン水溶液中で処理することによってエステルXを加水分解すると、酸XIIが得られ、この酸は、例えばジクロロメタン中塩化オキサリルと反応させることにより酸塩化物へ変換され、その後、ジクロロメタン中必須のアルコールを用いて、トリエチルアミンの存在下で処理されることによって、エステルに変換することができる。あるいは酸XIIを、適切なアルキルハライドを用いて、相移動条件ヨウ化テトラブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム水溶液、テトラヒドロフラン下で、または塩基としての炭酸セシウムと共にN,N-ジメチルホルムアミド中でアルキル化して、エステルXIIIを形成することができる。本発明の化合物は、図4に示した通り調製することもできる。エステルIの加水分解によって調製された酸XIVは、図3でエステルXIIIの調製について記載した通り、エステルXVに変換される。対象化合物XIIIへのエステルXVの変換は、tert-ブトキシカルボニル保護基をXVから除去することから開始して、図1で対象化合物VIおよびVIIIの調製について記載した通り行われる。次に、得られたアミンXVIは、アミノ置換ピリジルスルホニルハライドVとの反応によって、生成物XIIIに変換される。あるいは、エステル-アミンXVIを、ハロ置換ピリジンスルホニルクロリドVIIと反応させて、ハロ置換ピリジンスルホンアミド誘導体XVIIを得、次にこれをアミンで処理すると、生成物XIIIが得られる。本発明の化合物は、図5に示した通り調製することもできる。アルコールIIは、スワーン反応ジクロロメタン中、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミンを使用して、アルデヒドXVIIIに酸化することができる。必須のアミンによる還元的アミノ化を、ジクロロメタン中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて行なうと、置換アミンXIXが得られる。tert-ブトキシカルボニル基を、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて除去することによって、ジアミンXXが得られ、このジアミンは、tert-ブトキシカルボニル保護基をXIXから除去することから開始して、図1で対象化合物VIおよびVIIIの調製について記載した通り、対象化合物XXIIに変換される。次に、得られたアミンXXは、アミノ置換ピリジルスルホニルハライドVとの反応によって、生成物XXIに変換される。あるいは、アミンXXを、ハロ置換ピリジンスルホニルクロリドVIIと反応させると、ハロ置換ピリジンスルホンアミド誘導体XXIIが得られ、次にこれをアミンで処理すると、生成物XXIが得られる。本発明の化合物は、図6に示した通り調製することもできる。アルデヒドXVIIIを、有機リチウム誘導体R5Liまたはグリニャール試薬R5MgClもしくはR5MgBrなどの有機金属試薬を用いて、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な不活性溶媒中で処理すると、アルコールXXIIIが得られる。ケトンXXIVへの酸化は、デス-マーチンペルヨージナンperiiodinane試薬を用いて実施される。次に、例えば、ジオキサン中塩酸水溶液を用いる標準の脱保護によって、アミンXXVが得られ、このアミンは、tert-ブトキシカルボニル保護基をXXIVから除去することから開始して、図1で対象化合物VIおよびVIIIの調製について記載した通り、対象化合物XXVIに変換される。次に、得られたアミンXXVは、アミノ置換ピリジルスルホニルハライドVとの反応によって、生成物XXVIに変換される。あるいは、アミンXXVを、ハロ置換ピリジンスルホニルクロリドVIIと反応させると、ハロ置換ピリジンスルホンアミド誘導体XXVIIが得られ、次にアミンで処理すると、生成物XXVIが得られる。図1~6のピリジンスルホニルクロリドVおよびVIIを、適切に置換されたヘテロアリールスルホニルハライドで置換することによって、発明の概要で記載した通り、式Iのさらなる化合物が得られることが理解される。IV.グルココルチコイド受容体活性をモジュレートするためのアッセイおよび方法本発明の化合物は、それらの抗グルココルチコイド特性について試験することができる。グルココルチコイド受容体活性をモジュレートすることができる化合物のアッセイ法は、本明細書に提示される。一般に、本発明の化合物は、GRに選択的に結合することによって、またはGRリガンドがGRに結合するのを防止することによって、グルココルチコイド受容体活性をモジュレートすることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、細胞傷害作用をほとんど示さないか、または全く示さない。したがって、本明細書に開示の例示的なアッセイは、1GRに結合し、2GRに選択的に結合し、3GRリガンドがGRに結合するのを防止し、4細胞系におけるGRの活性をモジュレートし、かつ/または5細胞傷害作用を示さない化合物の能力を試験することができる。結合アッセイいくつかの実施形態では、GRモジュレーターは、デキサメタゾンなどのGRのリガンドと競合する分子をスクリーニングすることによって同定される。当業者は、競合的結合アッセイを実施するためのいくつかの方法が存在することを認識する。いくつかの実施形態では、GRを、標識化GRリガンドとともに予めインキュベートし、次に、試験化合物と接触させる。このタイプの競合結合アッセイは、本明細書では、結合置換アッセイと呼ぶこともできる。GRに結合したリガンドの量の変化例えば、減少は、その分子が、潜在的なGRモジュレーターであることを示す。あるいは、GRとの試験化合物の結合は、標識化した試験化合物を用いて直接測定することができる。この後者のタイプのアッセイは、直接結合アッセイと呼ばれる。直接結合アッセイと競合的結合アッセイの両方を、様々な異なるフォーマットで使用することができる。フォーマットは、免疫測定法および受容体結合アッセイで使用されるフォーマットと類似していてもよい。競合的結合アッセイおよび直接結合アッセイを含む結合アッセイに関する異なるフォーマットの説明については、それぞれが参考として本明細書に援用されるBasicandClinicalImmunology第7版D.StitesおよびA.Terr編1991年;EnzymeImmunoassay、E.T.Maggio編、CRCPress、BocaRaton、Florida1980年;およびPracticeandTheoryofEnzymeImmunoassays、P.Tijssen、LaboratoryTechniquesinBiochemistryandMolecularBiology、ElsevierSciencePublishersB.V.Amsterdam1985年を参照されたい。固相競合的結合アッセイでは、例えば、試料化合物は、固体表面に結合した結合剤上の特異的結合部位を、標識化分析物と競合することができる。このタイプのフォーマットでは、標識化分析物は、GRリガンドであってよく、結合剤は、固相に結合したGRであってよい。あるいは、標識化分析物は、標識化GRであってよく、結合剤は、固相GRリガンドであってよい。捕捉剤に結合した標識化分析物の濃度は、結合アッセイにおける試験化合物の競合能に反比例する。あるいは、競合結合アッセイは、液相内で実施することができ、当技術分野で公知の様々な技術のいずれかを使用して、結合した標識化タンパク質を、結合していない標識化タンパク質と分離することができる。例えば、結合したリガンドと、過剰の結合したリガンドを区別するか、または結合した試験化合物と、過剰の結合していない試験化合物を区別するためのいくつかの手順が、開発されている。これらの手順は、スクロース勾配における沈殿、ゲル電気泳動法またはゲル等電点電気泳動法によって、結合した複合体を同定すること、硫酸プロタミンを用いて受容体-リガンド複合体を沈降させるか、またはヒドロキシルアパタイト上に吸着させること、および結合していない化合物またはリガンドを、デキストランでコーティングした木炭DCC上に吸着させるか、または固定化抗体に結合させることによって除去することが含まれる。分離後、結合したリガンドまたは試験化合物の量を決定する。あるいは、分離ステップを必要としない均一結合アッセイを実施することができる。例えば、GR上の標識は、GRのリガンドまたは試験化合物とのGRの結合によって変わり得る。標識化GRのこの変化によって、標識が放つシグナルが減少または増大し、その結果、結合アッセイの最後における標識の測定により、結合状態のGRの検出または定量化が可能になる。多種多様な標識を使用することができる。成分は、いくつかの方法のいずれか1つによって標識化することができる。有用な放射性標識には、3H、125I、35S、14Cまたは32Pを組み込んでいるものが含まれる。有用な非放射性標識には、フルオロフォア、化学発光剤、リン光剤、電気化学発光剤等を組み込んでいるものが含まれる。蛍光剤は、特に、蛍光異方性および/または蛍光偏光などのタンパク質構造の変化を検出するために使用される分析技術において有用である。標識の選択は、必要とされる感受性、化合物との複合体化の容易さ、安定性の要件、および利用可能な計測手段に依存する。使用することができる様々な標識系またはシグナル生成系の概要については、その全体があらゆる目的で参考として本明細書に援用される米国特許第4,391,904号を参照されたい。標識は、当技術分野で周知の方法に従って、アッセイの所望の成分に直接的または間接的に結合することができる。競合的結合アッセイでは、阻害量は、本明細書に開示の技術を使用して決定することができる。試験化合物によるリガンド結合の阻害量は、アッセイ条件、ならびに使用されるリガンド、標識化分析物および試験化合物の濃度に依存する。例示的な一実施形態では、化合物は、実施例65に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数Kiが5μM未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてGRとのGRリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例65に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数Kiが1μM未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてGRとのGRリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例65に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数Kiが100nM未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてGRとのGRリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例65に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数Kiが10nM未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてGRとのGRリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例65に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数Kiが1nM未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてGRとのGRリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例65に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数Kiが100pM未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてGRとのGRリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例65に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数Kiが10pM未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてGRとのGRリガンドの結合を阻害できると言われる。多数の潜在的なモジュレーター化合物をアッセイするために、ハイスループットスクリーニング法を使用することができる。次に、かかる化合物ライブラリーを、本明細書に記載の通り、1つまたは複数のアッセイでスクリーニングして、所望の特徴的な活性を示すライブラリーメンバー特定の化学種またはサブクラスを同定する。化学的ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である。化学的ライブラリーを調製するための装置は、市販されている例えば、357MPS、390MPS、AdvancedChemTech、LouisvilleKY、Symphony、Rainin、Woburn、MA、433AAppliedBiosystems、FosterCity、CA、9050Plus、Millipore、Bedford、MA参照。細胞系アッセイ細胞系アッセイは、本発明の化合物によってGRの結合または活性のモジュレーションをアッセイするために、GRを含有する全細胞または細胞画分を含む。本発明の方法に従って使用され得る例示的な細胞型には、例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞などの白血球、ならびにT細胞およびB細胞などのリンパ球、白血病、バーキットリンパ腫、腫瘍細胞マウス乳房腫瘍ウイルス細胞を含む、内皮細胞、線維芽細胞、心臓細胞、筋細胞、乳房腫瘍細胞、卵巣癌上皮性悪性腫瘍、頸部上皮性悪性腫瘍、神経膠芽腫、肝細胞、腎細胞および神経細胞、ならびに酵母を含む真菌細胞を含む、任意の哺乳動物細胞が含まれる。細胞は、初代細胞または腫瘍細胞または不死細胞株の他の種類であり得る。当然のことながら、GRは、GRの内因性型を発現しない細胞において発現され得る。ある場合には、GR断片ならびにタンパク質融合を、スクリーニングのために使用することができる。結合についてGRリガンドと競合する分子が望ましい場合、使用されるGR断片は、そのリガンド例えば、デキサメタゾンに結合し得る断片である。あるいは、GRに結合する分子を同定するための標的として、GRの任意の断片を使用することができる。GR断片は、例えば、少なくとも20、30、40、50個のアミノ酸から、GRの1個のアミノ酸以外すべてを含有するタンパク質までの任意の断片を含むことができる。一般に、リガンド結合断片は、リガンド結合ドメインおよび/またはN-末端調節ドメイン、DNA結合ドメイン、ヒンジ領域ドメイン、ならびにC-末端ドメインであるGRドメインを含む。いくつかの実施形態では、GRモジュレーターを同定するために、GR活性化によって誘起されるシグナル伝達が使用される。GRのシグナル伝達活性は、多くの方法で決定することができる。例えば、下流の分子的事象をモニターして、シグナル伝達活性を決定することができる。下流事象には、GR受容体の刺激の結果として生じる活性または顕在化が含まれる。未変化細胞における転写活性化および拮抗作用の機能的評価において有用な、例示的な下流事象には、いくつかのグルココルチコイド応答エレメントGRE依存性遺伝子PEPCK、チロシンアミノトランスフェラーゼ、アロマターゼの上方制御が含まれる。さらに、グルココルチコイドによって下方制御される骨芽細胞におけるオステオカルシン発現;PEPCKおよびグルコース-6-リン酸glucose-6-phospahteG-6-Paseのグルココルチコイド媒介性上方制御を示す初代培養肝細胞などの、GR活性化を受けやすい特異的な細胞型を使用することができる。GRE媒介性遺伝子発現は、周知のGRE制御配列例えば、レポーター遺伝子構築物の上流にトランスフェクトされたマウス乳房腫瘍ウイルスプロモーターMMTVを使用するトランスフェクト細胞株においても実証されている。有用なレポーター遺伝子構築物の例には、ルシフェラーゼluc、アルカリホスファターゼALPおよびクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼCATが含まれる。転写抑制の機能的評価は、単球またはヒト皮膚線維芽細胞などの細胞株において実施することができる。有用な機能アッセイには、IL-1ベータによって刺激されるIL-6発現;コラゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ-2および様々なケモカインMCP-1、RANTESの下方制御;またはトランスフェクトされた細胞株におけるNFkBもしくはAP-1転写因子によって制御される遺伝子発現を測定するアッセイが含まれる。遺伝子の転写を測定する細胞系アッセイの一例は、実施例66に提示されている。V.グルココルチコイド受容体モジュレーターの医薬組成物別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口および局所剤形で調製し、投与することができる。経口調製物には、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ロゼンジ、カシェ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等が含まれる。本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与することもできる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与することができる。本発明のGRモジュレーターは、坐剤、吹送法、散剤およびエアロゾル製剤を含む眼内、腟内および直腸内経路によって投与することもできるステロイド吸入剤の例については、Rohatagi、J.Clin.Pharmacol.35巻:1187~1193頁、1995年;Tjwa、Ann.AllergyAsthmaImmunol.75巻:107~111頁、1995年を参照されたい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または添加剤と、式Iの化合物または式Iの化合物の薬学的に許容される塩のいずれかとを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、賦形剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る1つまたは複数の物質であり得る。製剤および投与に関する技術の詳細については、科学文献および特許文献において十分に記載されており、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences、MaackPublishingCo、EastonPARemington’sの最新版を参照されたい。散剤では、担体は、微粉化固体であり、これは、微粉化された活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは活性化合物を、5または10から70まで含有する。適切な固体添加剤には、それに限定されるものではないが、炭酸マグネシウム;ステアリン酸マグネシウム;タルク;ペクチン;デキストリン;デンプン;トラガント;低融点ワックス;カカオバター;炭水化物;それに限定されるものではないが、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖類、またはトウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモもしくは他の植物由来のデンプン;メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース;ならびにアラビアゴムおよびトラガントゴムを含むゴム;ならびにそれに限定されるものではないが、ゼラチンおよびコラーゲンを含むタンパク質が含まれる。所望に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩例えば、アルギン酸ナトリウムなどなどの、崩壊剤または可溶化剤を添加することができる。糖衣錠コアには、濃縮糖液などの適切なコーティングが提供され、このコーティングは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することもできる。製品を識別するか、または活性化合物の量すなわち投与量を特徴付けるために、染料または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。本発明の医薬調製物は、例えば、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチン製の封止ソフトカプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングを使用して、経口使用することもできる。押し込み式カプセルは、ラクトースまたはデンプンなどの充填剤または結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合されたGRモジュレーターを含有することができる。ソフトカプセルでは、GRモジュレーター化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に、安定剤と共に、または安定剤なしに溶解または懸濁させてもよい。坐剤を調製するために、まず、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを溶融し、その中に活性成分を撹拌などによって均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を、好都合なサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。液体形態の調製物には、溶液、懸濁液およびエマルション、例えば、水溶液または水/プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射では、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液として、溶液で製剤することができる。経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望に応じて適切な着色剤、フレーバー、安定剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの粘性材料、ならびに天然に存在するホスファチド例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散剤または湿潤剤と共に水に分散させることによって、生成することができる。水性懸濁液は、1種または複数種の保存剤例えば、エチルp-ヒドロキシベンゾエートまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエートなど、1種または複数種の着色剤、1種または複数種の香味剤、および1種または複数種の甘味剤例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどを含有することもできる。製剤は、容量オスモル濃度に合わせて調整することができる。使用直前に、経口投与のために液体形態の調製物に変換することが企図される、固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工甘味剤および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物にGRモジュレーターを懸濁させることによって製剤され得る。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。味の良い経口調製物を提供するために、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を添加することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの一例としては、Minto、J.Pharmacol.Exp.Ther.281巻:93~102頁、1997年を参照されたい。本発明の医薬製剤は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、前述の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、大豆レシチンなどの天然に存在するホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、これらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物が含まれる。エマルションは、シロップ製剤およびエリキシル製剤の場合と同様に、甘味剤および香味剤を含有することもできる。かかる製剤は、粘滑薬、保存剤または着色剤を含有することもできる。VI.投与本発明のGRモジュレーターは、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末およびエアロゾルとして製剤して、局所経路によって経皮的に送達することができる。本発明のGRモジュレーターは、体内で持続放出させるために、ミクロスフェアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下でゆっくり放出する薬物含有ミクロスフェアを皮下注射することによってRao、J.BiomaterSci.Polym.Ed.7巻:623~645頁、1995年参照、生分解性の注射可能なゲル製剤として例えば、GaoPharm.Res.12巻:857~863頁、1995年参照、または経口投与のためのミクロスフェアとして例えば、Eyles、J.Pharm.Pharmacol.49巻:669~674頁、1997年参照投与することができる。経皮および皮内経路の両方によって、数週または数カ月にわたって一定の送達が得られる。本発明のGRモジュレーター医薬製剤は、塩として提供することができ、それに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含む多くの酸を用いて形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン性溶媒への可溶性がより高い傾向がある。他の場合には、調製物は、4.5~5.5のpH範囲で、1mM~50mMのヒスチジン、0.1~2のスクロース、2~7のマンニトール中で凍結乾燥させた粉末であってよく、この粉末は、使用前に緩衝液と組み合わされる。別の実施形態では、本発明のGRモジュレーター製剤は、静脈内IV投与、または身体腔もしくは器官内腔への投与などの、非経口投与に有用である。投与製剤は、一般に、薬学的に許容される担体に溶解させたGRモジュレーター溶液を含む。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水およびリンガー溶液、等張塩化ナトリウムがある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣例的に使用されてもよい。この目的に合った、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射可能な調製物において同様に使用することができる。これらの溶液は、滅菌されており、全般的に望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。製剤は、pH調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの、生理的条件に近い条件に必要な薬学的に許容される補助物質を含有することができる。これらの製剤におけるGRモジュレーターの濃度は、幅広く変わり得、選択される特定の投与方法および患者の必要に応じて、流体体積、粘度、体重に主に基づいて選択されることになる。IV投与では、製剤は、注入可能な滅菌水性懸濁液または滅菌油性懸濁液などの注入可能な滅菌調製物であってよい。この懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤することができる。注入可能な滅菌調製物は、1,3-ブタンジオール溶液などの非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中の、注入可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。別の実施形態では、本発明のGRモジュレーター製剤は、細胞膜と融合するか、または形質膜陥入されるリポソームを使用することによって、すなわちリポソームに結合しているか、またはオリゴヌクレオチドに直接結合し、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスをもたらすリガンドを用いることによって送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを担持するか、またはそうでなければ特異的器官に優先的に向かう場合、GRモジュレーターの送達を、インビボで標的細胞に集中させることができる例えば、Al-Muhammed、J.Microencapsul.13巻:293~306頁、1996年;Chonn、Curr.Opin.Biotechnol.6:698~708頁、1995年;Ostro、Am.J.Hosp.Pharm.46巻:1576~1587頁、1989年参照。医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割される。単位剤形は、パックされた錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル内の散剤などの、パッケージされた調製物であってよく、そのパッケージは、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェもしくはロゼンジ自体であってよく、または適切な数のこれらのパッケージされた形態のいずれかであってよい。単位用量の調製物における活性成分の量は、特定の適用および活性成分の効力に従って、0.1mg~10000mg、より一般には1.0mg~1000mg、最も一般には10mg~500mgに変わり得、または調整し得る。組成物は、所望に応じて、他の相溶性のある治療剤を含有することもできる。本明細書に記載の化合物複数種は、互いに組み合わせて、または、グルココルチコイド受容体をモジュレートするのに有用であることが公知の他の活性剤と組み合わせて、または単独では有効でなくともよいが、活性剤の効率に寄与することができる助剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、共投与は、第1の活性剤を投与して0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20または24時間以内に、第2の活性剤を投与することを含む。共投与は、2種類の活性剤を同時に、ほぼ同様に例えば、互いに約1、5、10、15、20または30分以内、または任意の順序で逐次的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、共投与は、併用製剤co-formulationによって、すなわち両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成され得る。他の実施形態では、活性剤は、別個に製剤され得る。別の実施形態では、活性剤および/または助剤は、互いに連結させても複合体化させてもよい。VII.方法別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体活性をモジュレートする方法を提供する。例示的な一実施形態では、該方法は、GRを有効量の式Iの化合物などの本発明の化合物と接触させ、GR活性の変化を検出することを含む。例示的な一実施形態では、GRモジュレーターは、GR活性の拮抗剤である本明細書では、グルココルチコイド受容体拮抗剤とも呼ばれる。グルココルチコイド受容体拮抗剤は、本明細書で使用される場合、グルココルチコイド受容体GR作動剤例えば、コルチゾールおよび合成または天然コルチゾール類似体がGRに結合するのを部分的または完全に阻害拮抗し、それによってGRと作動剤の結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物を指す。関連の一実施形態では、GRモジュレーターは、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤である。本明細書で使用される場合、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、別の核内受容体NRよりも優先的にGRに結合することによって、GRと作動剤の結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する組成物または化合物を指す。核内受容体の例には、プロゲステロン受容体およびミネラルコルチコイド受容体が含まれる。いくつかの実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、ミネラルコルチコイド受容体MRまたはプロゲステロン受容体PRよりも優先的にGRに結合する。例示的な一実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、ミネラルコルチコイド受容体MRよりも優先的にGRに結合する。別の例示的な実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、プロゲステロン受容体PRよりも優先的にGRに結合する。関連の一実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、NRに対する会合定数Kdより少なくとも10分の1未満のKdでGRに結合する。別の実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、NRに対する会合定数Kdより少なくとも100分の1未満のKdでGRに結合する。別の実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、NRに対する会合定数Kdより少なくとも1000分の1未満のKdでGRに結合する。いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をモジュレートする方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をモジュレートすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。本発明のグルココルチコイド受容体モジュレーターを用いて、様々な病状を処置することができる。例示的な病状には、精神病性大うつ病、軽度認知障害、精神病、認知症、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬によって誘発される重量増加、せん妄、うつ病患者における認知機能障害、ダウン症候群の個体における認知衰退、インターフェロン-アルファ療法に関連する精神病、慢性疼痛例えば、胃食道逆流症に関連する疼痛、産後精神病、産後うつ病、早産児における神経障害、片頭痛、肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧、シンドロームX、うつ病、不安症、緑内障、ヒト免疫不全ウイルスHIVまたは後天性免疫不全症候群AIDS、神経変性例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病、認知亢進、クッシング症候群、アジソン病、骨粗しょう症osteoperosis、虚弱、炎症性疾患例えば、変形性関節症、関節リウマチ、喘息および鼻炎、副腎機能に関係する病気、ウイルス感染症、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、術後骨折、医学的異化作用、ならびに筋肉虚弱が含まれる。処置方法は、かかる処置を必要としている患者に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。したがって、例示的な一実施形態では、本発明は、GRをモジュレートすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、かかる処置を必要としている被験体に、有効量の式Iの化合物などの本発明の化合物を投与するステップを含む。GRをモジュレートすることを介して疾患を処置するのに十分なGRモジュレーターの量は、治療上有効な用量と定義される。この使用に有効な投与スケジュールおよび量、すなわち投与レジメンには、疾患または状態のステージ、疾患または状態の重症度、患者の全般的な健康状態、患者の身体状態、年齢等を含む様々な因子に依存する。患者に合った投与レジメンの算定では、投与方法も考慮される。投与レジメンでは、当技術分野で周知の薬物動態パラメータ、すなわち、吸収速度、生体利用能、代謝、クリアランス等も考慮される例えば、Hidalgo-Aragones1996年J.SteroidBiochem.Mol.Biol.58巻:611~617頁;Groning1996年Pharmazie51巻:337~341頁;Fotherby1996年Contraception54巻:59~69頁;Johnson1995年J.Pharm.Sci.84巻:1144~1146頁;Rohatagi1995年Pharmazie50巻:610~613頁;Brophy1983年Eur.J.Clin.Pharmacol.24巻:103~108頁;Remington’s最新版、上記参照。最新技術によって、臨床医は、個別の各患者、GRモジュレーターおよび処置を施す疾患または状態に合わせて投与レジメンを決定することができる。GRモジュレーター製剤の単回または複数回投与は、患者に必要とされかつ許容される投与量および頻度に応じて投与することができる。製剤は、病状を有効に処置するのに十分な量の活性剤を提供するべきである。したがって、一実施形態では、GRモジュレーターの経口投与の医薬製剤は、1日につき体重1キログラム当たり約0.5~約20mgの1日1回の量で投与される。代替の一実施形態では、患者1人当たり1日につき、体重1kg当たり約1mg~約4mgの投与量が使用される。特に薬物が、経口投与、血流、身体腔、または器官内腔への投与とは対照的に、大脳髄液CSF空間などの解剖学的に隔離された部位に投与される場合、より低い投与量を使用することができる。実質的により高い投与量を、局所投与で使用することができる。非経口投与することができるGRモジュレーター製剤を調製するための実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであり、上記のRemington’sなどの刊行物により詳細に記載されている。Nieman、ReceptorMediatedAntisteroidAction、Agarwalら編、DeGruyter、NewYork1987年も参照されたい。本発明のGRモジュレーターを含む医薬組成物は、許容される担体中で製剤された後、適当な容器に入れ、適応がある状態の処置についてラベルを付すことができる。GRモジュレーターの投与では、かかるラベルは、例えば投与の量、頻度および方法に関する指示を含む。一実施形態では、本発明は、GRモジュレーター、ならびに適応症、GRモジュレーターの投与量および投与スケジュールを教示する指示材料を含む、ヒトにおけるせん妄を処置するためのキットを提供する。本明細書で使用される用語および表現は、説明のために使用されており、限定的ではなく、示され記載されている特徴またはその一部の等価物を排除するような用語および表現の使用を企図するものではなく、特許請求される本発明の範囲内で、様々な改変が可能であることを認識されたい。さらに、本発明の任意の実施形態の任意の1つまたは複数の特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の任意の他の実施形態の任意の1つまたは複数の他の特徴と組み合わせることができる。例えば、GRモジュレーター化合物の特徴は、本明細書に記載の病状の処置方法および/または医薬組成物に等しく適用することができる。本明細書に引用したすべての刊行物、特許文書および特許出願は、その全体があらゆる目的で参考として本明細書に援用される。表1では、0.5nM未満のKi値を有するGR結合化合物は、と表され、0.5nM~1.0nMのKi値を有する化合物は、と表され、1.0nM超のKi値を有する化合物は、と表される。10nM未満のKi値を有するGR機能性化合物は、と表され、10nM~50nMのKi値を有する化合物は、と表され、50nM超のKi値を有する化合物は、と表される。VIII.実施例1HNMRスペクトルは、1H、13Cおよび31Pの検出のための5mm逆検出三重共鳴プローブを備えたVarianUnityInova分光計400MHz、または5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを備えたBrukerAvanceDRX分光計400MHzを使用して、周囲温度で記録した。保持時間および関連の質量イオンを決定するための質量分析LCMS実験を、以下の方法を使用して実施した。方法A:陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたWatersQuattroMicroトリプル四重極質量分析計ならびにELS/ダイオードアレイ検出器を使用し、HigginsClipeus5ミクロンC18100×3.0mmカラムを流速1mL/分で使用して実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の1分間では、0.1ギ酸を含有する85水溶媒Aおよび0.1ギ酸を含有する15メタノール溶媒Bであり、その後、次の12分にわたって5溶媒Aおよび95溶媒Bまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに7分間、一定に維持した。方法B:陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたWatersPlatformLC四重極質量分析計ならびにELS/ダイオードアレイ検出器を使用し、PhenomenexLuna3ミクロンC18230×4.6mmカラムを流速2mL/分で使用して、実験を実施した。溶媒系は、最初の50秒間では、0.1ギ酸を含有する95水溶媒Aおよび0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bであり、その後、次の4分間にわたって5溶媒Aおよび95溶媒Bまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに1分間、一定に維持した。方法C:陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたWatersMicromassZQ2000四重極質量分析計ならびにELS/ダイオードアレイ検出器を使用し、HigginsClipeus5ミクロンC18100×3.0mmカラムを流速1mL/分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の1分間では、0.1ギ酸を含有する95水溶媒Aおよび0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bであり、その後、次の14分間にわたって5溶媒Aおよび95溶媒Bまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに5分間、一定に維持した。方法D:陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたWatersZMD四重極質量分析計ならびにELS/ダイオードアレイ検出器を使用し、Luna3ミクロンC18230×4.6mmカラムを流速2mL/分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の50秒間では、0.1ギ酸を含有する95水溶媒Aおよび0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bであり、その後、次の4分間にわたって5溶媒Aおよび95溶媒Bまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに1分間、一定に維持した。方法E:陽イオンエレクトロスプレーを備えたFinniganAQAシングル四重極質量分析計およびELS/ダイオードアレイ検出器を使用し、Luna3ミクロンC18230×4.6mmカラムを流速2mL/分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の50秒間では、0.1ギ酸を含有する95水溶媒Aおよび0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bであり、その後、次の4分間にわたって5溶媒Aおよび95溶媒Bまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに1分間、一定に維持した。方法F:陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたWatersZQ質量分析計ならびにダイオードアレイ検出器を使用し、AcquityUPLCBEHC18100×2.1mmカラムを流速0.4ml/分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の0.4分間では、0.1ギ酸を含有する95水溶媒Aおよび0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bであり、その後、次の5.6分間にわたって5溶媒Aおよび95溶媒Bまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに0.8分間、一定に維持した。方法G:陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたWatersZMD質量分析計ならびにダイオードアレイ検出器を使用し、PhenomenexLunaC1823μ、30×4.6mmを流速2.0ml/分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の0.5分間では、0.1ギ酸を含有する95水溶媒Aおよび0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bであり、その後、次の4.0分間にわたって5溶媒Aおよび95溶媒Bまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに1.0分間、一定に維持した。実施例1R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン調製物1a.R-7-[1-ヒドロキシメタ-Z-イリデン]-6-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-イソキノリン-2,8a-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル8a-メチルエステル。ジイソプロピルアミン4.0mLのジエチルエーテル70mL溶液を、窒素下で-40°Cにて、n-ブチルリチウムの1.6M溶液16mLで処理し、得られた溶液を-78°Cに冷却し、R-6-オキソ-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ナフタレン-2,8a-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル8a-メチルエステル5.0gのジエチルエーテル25mL溶液で処理した。得られた溶液を-78°Cで15分間撹拌し、ギ酸トリフルオロエチル6.0mLで処理した。-78°Cでさらに1.5時間経過した後、溶液を2.0M塩酸水溶液20mLで希釈した。各相を分離し、有機相を水で洗浄し、炭酸カリウム水溶液で抽出した。炭酸カリウム水溶液相を、1.0M塩酸水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物をオレンジ色の油状物として得た3.8g。1HNMRCDCl3:δ13.84-13.52bs,1H,7.58-7.51s,1H,6.09-6.06s,1H,4.69-4.59d,1H,J=13Hz,4.41-4.05m,1H,3.67s,3H,2.95-2.66m,4H,2.49-2.34m,2H,1.45s,9H。調製物1b.R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル4a-メチルエステル。R-7-[1-ヒドロキシメタ-Z-イリデン]-6-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-イソキノリン-2,8a-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル8a-メチルエステル3.8g、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩2.7g、酢酸ナトリウム1.4gおよび酢酸30mLの混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルと2.0M塩酸水溶液に分配した。有機相を、水、炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シクロヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物と共に摩砕して、標題化合物を黄色固体として得た3.7g。1HNMRCDCl3:δ7.48-7.39m,3H,7.21-7.12m,2H,6.45-6.41s,1H,4.69-4.55d,1H,J=13Hz,4.32-3.98m,1H,3.64s,3H,3.51-3.33m,1H,3.00-2.71m,3H,2.59-2.51d,1H,J=16Hz,2.48-2.34m,1H,1,46s,9H。調製物1c.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル。R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル4a-メチルエステル16gのメタノール50mL溶液を、ジオキサン中塩酸の4.0M溶液50mLで処理し、得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに懸濁させ、0°Cに冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン33mLおよび6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニルクロリド10gで逐次的に処理した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルと2.0M塩酸水溶液に分配した。有機相を、飽和炭酸カリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を摩砕して、標題化合物をクリーム色の固体として得た15g。摩砕時の液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物体積で1:20~1:10で溶出して精製して、標題化合物を得た2.6g。1HNMRCDCl3:δ8.54-8.51d,1H,J=2.6Hz,7.79-7.74dd,1H,J=9.0,2.5Hz,7.45-7.39m,2H,7.38-7.37s,1H,7.19-7.13m,2H,6.64-6.59d,1H,J=9.2Hz,6.43-6.39s,1H,4.38-4.32dd,1H,J=11,1.9Hz,3.89-3.83m,1H,3.82-3.77m,4H,3.71s,3H,3.68-3.63m,4H,3.33-3.26d,1H,J=16Hz,2.96-2.84m,1H,2.62-2.54d,1H,J=16Hz,2.51-2.37m,3H。調製物1d.[R-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イル]メタノール。R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル17gのジクロロメタン300mL溶液を、窒素下で-78°Cにて、トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0M溶液123mLで処理した。-78°Cで1時間経過した後、溶液を水で希釈し、各相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、標題化合物を白色固体として得た16.7g。1HNMRCDCl3:δ8.56-8.53d,1H,J=2.4Hz,7.81-7.77dd,1H,J=9.0,2.4Hz,7.44-7.38m,3H,7.19-7.12m,3H,6.65-6.60d,1H,J=9.0Hz,6.31-6.28d,1H,J=2.5Hz,4.08-4.03dd,1H,J=12,2.4Hz,3.99-3.92m,1H,3.84-3.79m,4H,3.69-3.64m,4H,3.37-3.30m,1H,3.14-3.08d,1H,J=16Hz,2.82-2.70m,1H,2.58-2.48m,1H,2.42-3.34m,1H,2.28-2.16m,3H。調製物1e.R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]-スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン。テトラヒドロフラン20mL中の水素化ナトリウム1.5gの懸濁液を、室温で、[R-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ-a[b]ナフタレン-4a-イル]メタノール8.0gのテトラヒドロフラン60mL溶液およびヨードエタン3.7mLで逐次的に処理し、得られた混合物を、50°Cで1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと1.0M塩酸水溶液に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物体積で1:20~1:10で溶出して精製して、クリーム色の泡状物質を得た7.5g。クリーム色の泡状物質を、工業用変性アルコールから結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た6.3g。LCMS方法A:552MH、保持時間5.0分。1HNMRCDCl3:δ8.53-8.49d,1H,J=2.4Hz,7.79-7.73dd,1H,J=9.2,2.5Hz,7.41-7.33m,3H,7.15-7.07t,2H,J=8.0Hz,6.62-6.55d,1H,J=9.0Hz,6.25-6.21d,1H,J=2.3Hz,4.15-4.08dd,1H,J=12,2.3Hz,3.89-3.80m,1H,3.80-3.73m,4H,3.67-3.59m,4H,3.52-3.35m,3H,3.14-3.02m,2H,2.74-2.61m,1H,2.41-2.29m,2H,2.20-2.04dd,2H,J=34,16Hz,1.19-1.11t,3H,J=7.0Hz。実施例2R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン調製物2a.R-1-4-フルオロフェニル-4a-ヒドロキシメチル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。標題化合物を、調製物1dの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル4a-メチルエステルを使用して調製した。LCMS方法B:400MH、保持時間3.8分。調製物2b.R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。R-1-4-フルオロフェニル-4a-ヒドロキシメチル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル0.25gのテトラヒドロフラン2.5mL溶液を、アルゴン下で室温にて、水素化ナトリウム0.072g、鉱油中60分散液およびヨードエタン0.15mLで逐次的に処理し、得られた混合物を、50°Cで2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物体積で9:1で溶出して精製して、標題化合物を琥珀色のゴム状物質として得た0.21g。LCMS方法E:428MH、保持時間4.7分。調製物2c.R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよびピリジン-3-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法C:469MH、保持時間11.1分。実施例3R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[2H-ピリド[3.2-b]-1,4-オキサジン-7-イル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法C:540MH、保持時間11.9分。実施例4R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-1-ピロリジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン調製物4a.R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法B:503MH、保持時間4.1分。調製物4b.R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-1-ピロリジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン。R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン0.013gおよびピロリジン0.025mLのアセトニトリル溶液を、マイクロ波反応器中、100°Cで10分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物体積で5:1で溶出して精製して、標題化合物を、透明色のゴム状物質として得た0.0080g。LCMS方法B:538MH、保持時間4.0分。実施例5R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-ピロリジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン調製物5a.R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。標題化合物を、調製物2bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-4a-ヒドロキシメチル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよびヨードメタンを使用して調製した。LCMS方法D:414MH、保持時間4.3分。調製物5b.R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物2bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法B:489MH、保持時間3.9分。調製物5c.R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-ピロリジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびピロリジンを使用して調製した。LCMS方法C:524MH、保持時間11.6分。実施例6R-6-[[6-1-アゼチジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびアゼチジンを使用して調製した。LCMS方法C:524MH、保持時間11.6分。実施例7R-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-メチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびメチルアミンを使用して調製した。LCMS方法B:498MH、保持時間3.6分。実施例8R-6-[[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-エトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびジメチルアミンを使用して調製した。LCMS方法C:512MH、保持時間12.1分。実施例9R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-メチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびメチルアミンを使用して調製した。LCMS方法C:484MH、保持時間9.8分。実施例10R-6-[[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびジメチルアミンを使用して調製した。LCMS方法C:498MH、保持時間11.4分。実施例11R-6-[[6-1-アゼチジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびアゼチジンを使用して調製した。LCMS方法C:510MH、保持時間10.9分。実施例12R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-5-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン調製物12a.R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。標題化合物を、調製物2bの方法によって、R-1-4-フルオロ-フェニル-4a-ヒドロキシメチル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよびヨードメタンを使用して調製した。1HNMRCDCl3:δ7.47-7.40m,3H,7.19-7.12m,2H,6.32-6.29d,1H,J=2.2Hz,4.45-4.30d,1H,J=14Hz,4.27-3.92bs,1H,3.29s,3H,3.19-3.13d,1H,J=9.1Hz,3.09-2.97d,2H,J=16Hz,2.92-2.65m,2H,2.59-2.46m,1H,2.40-2.20m,2H,1.49s,9H。調製物12b.R-6-5-ブロモピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび5-ブロモピリジン-3-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法D:533MH、保持時間4.1分。調製物12c.R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-5-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン。R-6-5-ブロモピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン0.15g、±-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.035g、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.026g、ナトリウムtert-ブトキシド0.049g、モルホリンおよびテトラヒドロフランの混合物を、マイクロ波反応器中、100°Cで30分間加熱した。混合物を、セライトを通す濾過をし、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物体積で4:1で溶出して精製して、黄色油状物を得た。黄色油状物を、分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するメタノールおよび水の混合物体積で9:20~4:3で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た0.097g。LCMS方法C:540MH、保持時間10.6分。実施例13R-6-5-アゼチジン-1-イルピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物12cの方法によって、R-6-5-ブロモピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびアゼチジンを使用して調製した。LCMS方法C:510MH、保持時間11.3分。実施例14R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン方法A.テトラヒドロフラン20mL中の水素化ナトリウム1.5g、鉱油中60分散液の懸濁液を、室温にて、[R-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イル]メタノール8.0gのテトラヒドロフラン60mL溶液およびヨードメタン2.9mLで逐次的に処理し、得られた混合物を、50°Cで1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと1.0M塩酸水溶液に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物体積で1:19~1:9で溶出して精製し、次に工業用変性アルコールから結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た6.7g。1HNMRCDCl3:δ8.53-8.49d,1H,J=2.3Hz,7.79-7.74dd,1H,J=9.2,2.5Hz,7.40-7.34m,3H,7.15-7.08m,2H,6.61-6.57d,1H,J=9.3Hz,6.26-6.23d,1H,J=2.1Hz,4.11-4.06dd,1H,J=12,2.1Hz,3.89-3.82m,1H,3.79-3.73m,4H,3.65-3.59m,4H,3.39-3.34d,1H,J=8.9Hz,3.32s,3H,3.11-3.02m,2H,2.73-2.61m,1H,2.41-2.30m,2H,2.20-2.21dd,2H,J=33,16Hz。方法B.アセトニトリル880mL中のR-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン174.0g、356mmol、炭酸カリウム240.0gおよびモルホリン156.0g、1735mmolの混合物を、3時間70°Cに加熱した。混合物を20~25°Cに冷却し、ジクロロメタン1.5Lで希釈し、水1.0Lでクエンチした。層を分離し、有機層を水2×1.0Lで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、油状物265gを得た。エタノール1.5Lを添加し、得られた溶液を濃縮して、高粘度のスラリーを得、それを濾過し、エタノールで洗浄した。酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して、標題化合物106gを得た:mp174°C。実施例15R-4a-ジフルオロメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン[R-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イル]メタノール0.21g、ヨウ化銅0.0080gおよびアセトニトリルの混合物を、アルゴン下にて、2-フルオロスルホニルジフルオロ酢酸0.062mLで処理し、得られた混合物を50°Cで30時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物体積で1:0~1:1で溶出して精製し、次に分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物体積で1:1~7:3で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た0.021g。LCMS方法C:576MH、保持時間11.6分。実施例16R-6-6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-オキサゾール-2-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン調製物16a.R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル。標題化合物を、調製物2bの方法によって、R-1-4-フルオロ-フェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル4a-メチルエステルを使用して調製した。LCMS方法B:503MH、保持時間3.8分。調製物16b.R-6-6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル。標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステルおよびアゼチジンを使用して調製した。LCMS方法B:524MH、保持時間3.5分。調製物16c.[R-6-6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イル]メタノール。標題化合物を、調製物1dの方法によって、R-6-6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステルを使用して調製した。LCMS方法D:496MH、保持時間3.2分。調製物16d.R-6-6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-オキサゾール-2-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物2bの方法によって、[R-6-6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イル]メタノールおよび2-クロロメチルオキサゾールを使用して調製した。LCMS方法C:577MH、保持時間10.2分。実施例17R-6-6-アゼチジン-1-イルピリジン-3-スルホニル-4a-ジフルオロメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物15aの方法によって、[R-6-6-アゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イル]メタノールを使用して調製した。LCMS方法D:546MH、保持時間3.8分。実施例18R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびピペラジンを使用して調製した。LCMS方法C:539MH、保持時間7.4分。実施例19R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[[6-1-4-メチルピペラジニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよび4-メチルピペラジンを使用して調製した。LCMS方法C:553MH、保持時間7.4分。実施例20R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンR-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-メトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン0.098g、ジイソプロピルエチルアミン0.194gおよびR-3-フルオロピロリジン塩酸塩のアセトニトリル溶液を、マイクロ波反応器中、130°Cで45分間加熱した。溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、その後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン体積で0~3:2で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た0.089g。LCMS方法F:542MH、保持時間5.0分。実施例21R-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-メトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよびR-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:540MH、保持時間4.3分。実施例22S-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-メトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよびR-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:540MH、保持時間4.3分。実施例23R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-[1S,4S-6-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルピリジン-3-スルホニル]-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-メトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:552MH、保持時間4.7分。実施例24R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-6-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-4a-メトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび6-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法F:523MH、保持時間5.4分。実施例25R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン調製物25a.R-1-4-フルオロフェニル-4a-ヒドロキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-カルボン酸-6-tert-ブチルエステル-4a-メチルエステル5.2gのジクロロメタン150mL溶液を、窒素下で-78°Cにて、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0Mジクロロメタン溶液48.8mLで処理した。-78°Cで1時間経過した後、溶液を水で希釈し、室温に温めた。固体重炭酸ナトリウムを添加し、懸濁液を10分間撹拌した。固体硫酸ナトリウムを添加し、懸濁液を20分間撹拌した。粒状の固体を、濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール100mLに4°Cで溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム0.92gで1時間処理すると同時に、温度を上昇させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンと共に摩砕して、標題化合物を白色固体として得た2.95g。LCMS方法G:400.1MH、保持時間3.68分。調製物25b.R-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。R-1-4-フルオロフェニル-4a-ヒドロキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル0.49gのテトラヒドロフラン10mL溶液を、50w/v水酸化ナトリウム水溶液5mL、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.21g、ヨウ化テトラブチルアンモニウム0.91gおよび臭化シクロプロピルメチル0.33gで40°Cにて6時間処理した。さらなる硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.21g、ヨウ化テトラブチルアンモニウム0.91gおよび臭化シクロプロピルメチル0.33gを添加し、反応混合物を40°Cで16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、各相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン体積で0~1:4で溶出して精製して、静置すると標題化合物が不透明なガラス状物質として得られた0.42g。LCMS方法G:454.2MH、保持時間4.46分。調製物25c.R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-クロロピリジル-5-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法G:529.3/531.2塩素の同位体パターンMH、保持時間4.23分。調製物25d.R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンおよびピロリジンを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.53d,1H,7.73dd,1H,7.45-7.35m,3H,7.14t,2H,6.36d,1H,6.26s,1H,4.15d,1H,3.87t,1H,3.59-3.43m,4H,3.30dd,2H,3.22-3.12m,2H,2.72-2.63m,1H,2.40-2.29m,2H,2.18d,1H,2.09-1.99m,4H,1.02d,1H,0.50-0.45m,2H,0.21-0.19m,2H。実施例26R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-R-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよびR-3-フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:582MH、保持時間5.5分。実施例27R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよびS-3-フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:582MH、保持時間5.5分。実施例28R-1-{5-[R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよびR-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。標題化合物を、分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物体積で9:11~3:1で溶出して精製した。LCMS方法F:580MH、保持時間4.8分。実施例29S-1-{5-[R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよびS-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。標題化合物を、分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物体積で9:11~3:1で溶出して精製した。LCMS方法F:580MH、保持時間4.8分。実施例30R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-6-[6-3-フルオロアゼチン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび3-フルオロアゼチジン塩酸塩を使用して調製した。標題化合物を、分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物体積で3:5~9:1で溶出して精製した。LCMS方法F:568MH、保持時間5.4分。実施例311-{5-[R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-アゼチジン-3-オール標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-4a-シクロプロピルメトキシオキシメチル-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を使用して調製した。標題化合物を、分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物体積で3:2~9:1で溶出して精製した。LCMS方法F:566MH、保持時間4.7分。実施例32R-4a-シクロプロピルメトキシメチル-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物25bの方法によって、[R-1-4-フルオロフェニル-6-[[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]スルホニル]-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イル]メタノールおよび臭化シクロプロピルメチルを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.54d,1H,7.80dd,1H,7.51-7.39m,3H,7.14t,2H,6.62d,1H,4.17dd,1H,3.80t,4H,3.65t,4H,3.45d,1H,3.30dd,2H,3.27-3.14m,2H,2.75-2.65m,1H,2.43-2.33m,2H,2.21-2.10m,1H,2.10d,1H,1.12-1.01m,1H,0.49dd,2H,0.26-0.15m,2H。実施例33R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-2-メトキシエトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン調製物33a.R-1-4-フルオロフェニル-4a-2-メトキシエトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。標題化合物を、調製物2bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-4a-ヒドロキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび1-ヨード-2-メトキシエタンを使用して調製した。LCMS方法G:458.2MH、保持時間4.10分。調製物33b.R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-2-メトキシエトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-4a-2-メトキシエトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-クロロピリジル-5-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法G:533.3MH、保持時間3.69分。調製物33c.R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-2-メトキシエトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-2-メトキシエトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンおよびR-3-フルオロピロリジンを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.55-8.44m,1H,7.50-7.39m,3H,7.19-7.11m,2H,6.41d,1H,6.27d,1H,5.46s,1H,5.33s,1H,4.15dd,1H,3.87dd,2H,3.73d,1H,3.68-3.55m,7H,3.38s,3H,3.25d,1H,3.14d,1H,2.80-2.69m,1H,2.39-2.25m,3H,2.17-2.03m,3H。実施例342-{R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメトキシ}エタノール調製物34a.R-4a-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシメチル]-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。標題化合物を、調製物1eの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-ブロモ-エトキシ-tert-ブチルジメチルシランを使用して調製した。LCMS方法G:558.3MH、保持時間5.38分。調製物34b.2-[R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメトキシ]-エタノール。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-4a-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシメチル]-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-クロロピリジル-5-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法G:519.2MH、保持時間3.47分。調製物34c.2-{R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメトキシ}-エタノール。標題化合物を、実施例20の方法によって、2-[R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメトキシ]-エタノールおよびR-3-フルオロピロリジンを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.55d,1H,7.78dd,1H,7.51-7.40m,3H,7.15t,2H,6.41d,1H,6.28s,1H,5.40d,1H,4.26d,1H,3.91s,2H,3.74-3.61m,6H,3.55d,1H,3.48d,1H,3.21d,1H,3.13d,1H,2.49-2.38m,2H,2.21d,1H,2.07d,1H。実施例35R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン調製物35a.R-1-4-フルオロフェニル-4a-5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。標題化合物を、調製物1eの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび3-ブロモメチル-5-メチルイソオキサゾールを使用して調製した。LCMS方法G:495MH、保持時間4.02分。調製物35b.R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-4a-5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-クロロピリジル-5-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法G:570.1MH、保持時間3.82分。調製物35c.R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンおよびR-3-フルオロピロリジンを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.55d,1H,7.77dd,1H,7.49-7.37m,3H,7.14t,2H,6.41d,1H,6.35-6.20m,2H,5.40d,1H,4.62-4.48m,2H,4.19dd,1H,3.78-3.70m,3H,3.51d,1H,3.18-3.10m,2H,2.69-2.60m,1H,2.42d,3H,2.21d,1H,2.10d,1H。実施例361-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-3-イル}-アゼチジン-3-オール標題化合物を、調製物12cの方法によって、R-6-5-ブロモピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよび3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:526MH、保持時間4.2分。実施例37R-6-[5-3-フルオロアゼチジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物12cの方法によって、R-6-5-ブロモピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよび3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:528MH、保持時間4.9分。実施例38R-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-オール標題化合物を、調製物12cの方法によって、R-6-5-ブロモピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびR-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:540MH、保持時間4.2分。実施例39S-1-{5-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-オール標題化合物を、調製物12cの方法によって、R-6-5-ブロモピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびS-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:540MH、保持時間4.2分。実施例40R-1-4-フルオロフェニル-6-[5-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物12cの方法によって、R-6-5-ブロモピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびR-3-フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:542MH、保持時間4.9分。実施例41R-1-4-フルオロフェニル-6-[5-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物12cの方法によって、R-6-5-ブロモピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレンおよびS-3-フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:542MH、保持時間4.9分。実施例42R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-4-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン調製物42a.2-クロロピリジン-4-スルホニルクロリド。トリフルオロ酢酸10mLおよび濃塩酸5mL中の4-アミノ-2-クロロピリジン1.29gの溶液を、4°Cにて亜硝酸ナトリウム2.07gの水7.5mL溶液で処理し、0°Cで1時間撹拌すると、いくらかの沈降物が生じた。沈降物を濾過によって除去して、予冷した-15°C丸底フラスコに入れた。冷却した濾液を、二酸化硫黄を溶解し含有する酢酸60mL室温にて氷酢酸中で二酸化硫黄ガスを泡にして30分間通すことによって調製した。約28gの二酸化硫黄が、氷酢酸100gに溶解する中の塩化銅I0.1gおよび塩化銅II0.67gの予冷した0°C懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、0°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、氷水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、黄褐色油状物を得た。得られた材料を、さらなる精製なしにすぐに使用した。調製物42b.R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。標題化合物を、調製物2bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-4a-ヒドロキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよびヨードメタンを使用して調製した。LCMS方法G:414.2MH、保持時間4.12分。調製物42c.R-6-2-クロロピリジン-4-スルホニル-1-4-フルオロフェニル--4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-クロロピリジン-4-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法G:490.1MH、保持時間3.90分。調製物42d.R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-6-2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-4-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン。標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-2-クロロピリジン-4-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンおよびピロリジンを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.30d,1H,7.44-7.36m,3H,7.15t,2H,6.76dd,1H,6.65s,1H,6.29d,1H,4.24-4.13m,1H,3.91dd,1H,3.49t,4H,3.36s,4H,3.16-3.07m,2H,2.78-2.68m,1H,2.59-2.51m,1H,2.38d,1H,2.28-2.20m,2H,2.05t,4H。実施例43R-1-{4-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-2-クロロピリジン-4-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンおよびピロリジンシクロペンタ[b]ナフタレンおよびR-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:540MH、保持時間4.0分。実施例44S-1-{4-[R-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-スルホニル]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-オール標題化合物を、調製物4bの方法によって、R-6-2-クロロピリジン-4-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-メトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンおよびピロリジンシクロペンタ[b]ナフタレンおよびR-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法F:540MH、保持時間4.0分。実施例452-{[S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-メチル-アミノ}-エタノール標題化合物を、調製物62の方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルバルデヒドおよび2-メチルアミノエタノールを使用して調製した。LCMS方法F:583MH、保持時間3.2分。実施例46S-1-{S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-オール-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル}-ピロリジン-3-オール調製物46a.R-1-4-フルオロフェニル-4a-ホルミル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。塩化オキサリル0.28gのジクロロメタン溶液を、-70°Cにて、ジクロロメタン3mL中のジメチルスルホキシド0.37gで15分間処理した。反応混合物を、-18°Cに温め、次にR-1-4-フルオロフェニル-4a-ヒドロキシメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル0.51gのジクロロメタン5mL溶液で処理した。反応混合物を-18°Cで45分間撹拌した。トリエチルアミン0.51gを添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン体積で0~1で溶出して精製して、標題化合物を得た0.42g1HNMR300MHz,CHCl3-d:δ9.47s,1H,7.54-7.43m,3H,7.18t,2H,6.51s,1H,3.21d,1H,2.87s,3H,2.64d,2H,2.48s,1H,1.45d,9H。調製物46b.S-1-4-フルオロフェニル-4a-S-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル。標題化合物を、調製物62の方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-4a-ホルミル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよびS-ピロリジン-3-オールを使用して調製した。LCMS方法G:468.1MH、保持時間2.5分。調製物46c.S-1-[S-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-ピロリジン-3-オール。標題化合物を、調製物1cの方法によって、S-1-4-フルオロフェニル-4a-S-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル-1,4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-クロロピリジル-5-スルホニルクロリドを使用して調製した。LCMS方法G:544.1MH、保持時間2.42分。調製物46d.S-1-{S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-オール-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル}-ピロリジン-3-オール。標題化合物を、実施例20の方法によって、S-1-[S-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-ピロリジン-3-オールおよびR-3-ピロリジノールを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.52d,1H,8.33s,1H,7.75dd,1H,7.54-7.42m,2H,7.16t,2H,6.40d,1H,6.30d,1H,4.64s,1H,4.50s,4H,4.42s,1H,4.27d,1H,3.90t,1H,3.65s,3H,3.40q,1H,3.32d,1H,3.17-3.03m,3H,2.88-2.70m,1H,2.69-2.59m,2H,2.45-2.30m,3H,2.22-2.10m,3H,1.98-1.90m,1H。実施例47S-1-{S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル}-ピロリジン-3-オール標題化合物を、実施例20の方法によって、S-1-[S-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-ピロリジン-3-オールおよびR-3-フルオロピロリジンを使用して調製した。LCMS方法G:597MH、保持時間3.30分。実施例48R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸エチルエステル調製物48a.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸。テトラヒドロフラン10mLおよび水10mL中のR-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル0.3gの溶液を、水酸化リチウム一水和物0.11gで60°Cにて16時間処理した。冷却した混合物を、酢酸エチルおよび1.0M塩酸水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を泡状物質として得た0.3g。LCMS方法G:540.4MH、保持時間3.16分。調製物48b.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボニルクロリド。R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸0.29gの乾燥ジクロロメタン9mL溶液を、塩化オキサリル0.21gで30分間処理した。一滴のN,N-ジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をさらなる精製なしに使用した。調製物48c.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸エチルエステル。R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボニルクロリド0.1gの乾燥ジクロロメタン5mL溶液を、無水エタノール0.2gおよびトリエチルアミン0.1gで16時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン体積で1:4~2:3で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た0.057g。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.53d,1H,7.77dd,1H,7.48-7.36m,3H,7.19-7.11m,2H,6.61d,1H,6.40d,1H,4.37d,1H,4.17qd,2H,3.80t,5H,3.66t,4H,3.29d,1H,2.95-2.86m,1H,2.57d,1H,2.44-2.34m,3H,1.25t,3H。実施例49R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸イソプロピルエステル。標題化合物を、調製物48cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボニルクロリドおよびプロパン-2-オールを使用して調製した。LCMS方法F:582MH、保持時間5.1分。実施例50R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルエステル。調製物50a.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルエステル。R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボニルクロリド0.12g、トリエチルアミン0.11gおよびシクロブタノール0.24gを、マイクロ波装置中、110°Cで3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むジクロロメタン体積で1:4~2:3で溶出して精製し、その後、分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物体積で1:1~4:1で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た0.023g。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.53d,1H,7.78dd,1H,7.47-7.35m,3H,7.19-7.11m,2H,6.62d,1H,6.40d,1H,4.95t,1H,4.38dd,1H,3.81t,5H,3.66t,4H,3.29d,1H,2.99-2.90m,1H,2.57d,1H,2.48-2.28m,5H,2.16-2.05m,2H,1.87-1.77m,1H,1.66-1.52m,1H。実施例51R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル調製物51a.R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル。標題化合物を、調製物48aの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル4a-メチルエステルを使用して調製した。LCMS方法G:414.2MH、保持時間3.4分。調製物51b.R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル4a-シクロプロピルメチルエステル。R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル0.1gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を、炭酸セシウム0.16gおよび臭化シクロプロピルメチル0.16gで、室温にて16時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むジクロロメタン体積で1:19:1:9で溶出して精製して、標題化合物を得た0.1g。LCMS方法G:468.6MH、保持時間4.5分。調製物51c.R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル4a-シクロプロピルメチルエステルおよび2-クロロピリジル-5-スルホニルクロリドを使用して調製して、標題化合物を得た0.11g。LCMS方法G:543.0MH、保持時間4.0分。調製物51d.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル。標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロプロピルメチルエステルおよびモルホリンを使用して調製して、標題化合物を得た0.063g。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.53d,1H,7.78dd,1H,7.49-7.40m,3H,7.16t,2H,6.61d,1H,6.41d,1H,4.40dd,1H,3.95-3.85m,2H,3.81t,5H,3.66t,4H,3.31d,1H,2.95-2.87m,1H,2.58d,1H,2.49-2.41m,3H,1.20-1.10m,1H,0.57-0.48m,2H,0.33-0.22m,2H。実施例52R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルメチルエステル標題化合物を、調製物48cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボニルクロリドおよびシクロブタノールを使用して調製した。LCMS方法F:608MH、保持時間5.4分。実施例53R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-ヒドロキシシクロブチルメチルエステル調製物53a.3-ベンジルオキシ-シクロブチル-メタノール。乾燥テトラヒドロフラン100mL中の3-ベンジルオキシ-シクロブタンカルボン酸1.67gを、ボラン-ジメチルスルフィド錯体1.3mLで、50°Cにて16時間処理した。水4mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム3mLを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン体積で0~1:1で溶出して精製して、標題化合物を得た1.46g。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ7.29d,5H,4.36d,2H,4.08t,1H,3.91-3.82m,1H,3.53t,2H,2.39-2.30m,1H,2.33-2.22m,1H,2.10-2.02m,2H,1.72-1.63m,1H。調製物53b.3-ベンジルオキシ-シクロブチルメトキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン。N,N-ジメチルホルムアミド中の3-ベンジルオキシ-シクロブチル-メタノール1.46gを、0°Cにて、イミダゾール1.55gおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド1.37gで処理し、16時間かけて室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン体積で0~1:9で溶出して精製して、標題化合物を得た2.24g。調製物53c.3-tert-ブチルジメチルシラノキシメチル-シクロブタノール。10パラジウム担持炭素を含有するテトラヒドロフラン78mL中の3-ベンジルオキシ-シクロブチルメトキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン2.13gを、水素雰囲気下で2時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た1.56g。調製物53d.tert-ブチルジメチル-[3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-シクロブチルメトキシ]-シラン。乾燥ジクロロメタン中の3-tert-ブチルジメチルシラノキシメチル-シクロブタノール1.46gを、ジヒドロピラン1.7gおよびトルエンスルホン酸0.01gで3時間処理した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン体積で0~1:9で溶出して精製して、標題化合物を得た1.62g。調製物53e.[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-シクロブチル]-メタノール。tert-ブチルジメチル-[3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-シクロブチルメトキシ]-シラン1.62gを、テトラヒドロフラン11mLに溶解させ、1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液8.08mLで2時間処理した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン体積で0~2:3で溶出して精製して、標題化合物を得た0.84g。1HNMR300MHz,CHCl3-d:δ4.62-4.54m,1H,4.29-4.20m,1H,3.88d,1H,3.68-3.60m,2H,3.53-3.42m,1H,2.30-2.20m,2H,2.19-2.08m,2H,1.86-1.72m,3H,1.58-1.47m,4H,1.34s,1H。調製物53f.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-テトラヒドロピラン-2イルオキシ-シクロブチルメチルエステル。標題化合物を、調製物48cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボニルクロリドおよび[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-シクロブチル]-メタノールを使用して調製した。LCMS方法G:624.1MH、保持時間4.06分。調製物53g.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-ヒドロキシシクロブチルメチルエステル。R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-テトラヒドロピラン-2イルオキシ-シクロブチルメチルエステルのテトラヒドロフラン0.6mL溶液を、ジオキサン中の4.0M塩化水素1.0mLで30分間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を2.0M炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物体積で2:3~85:15で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た0.007g。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.52d,1H,7.77dd,1H,7.40-7.30m,3H,7.18-7.10m,2H,6.62d,1H,6.42d,1H,4.38-4.30m,2H,4.11dd,2H,3.80t,5H,3.66t,4H,3.27d,1H,2.88-2.80m,1H,2.58d,1H,2.48-2.34m,4H,2.18-2.06m,4H。実施例54R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-メチルオキセタン-3-イルメチルエステル調製物54a.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸。標題化合物を、調製物48aの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステルを使用して調製した。LCMS方法G:540.2MH、保持時間3.10分。調製物54b.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-メチルオキセタン-3-イルメチルエステル。R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸0.09gのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液を、炭酸セシウム0.16gおよび3-メチル-3-メチルブロモ-オキセタン0.14gで、室温にて30分間処理した。反応混合物を水で希釈し、沈降物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥した。固体を、分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するメタノールおよび水の混合物体積で3:2~4:1で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た0.02g。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.53d,1H,7.78dd,1H,7.49-7.41m,3H,7.16t,2H,6.62d,1H,6.45s,1H,4.49-4.38m,3H,4.34dd,2H,4.15s,2H,3.81t,4H,3.67t,4H,3.32d,1H,2.91d,1H,2.62d,1H,2.52d,1H,2.40d,2H,1.28s,3H。実施例55R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル調製物55aR-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸-6-tert-ブチルエステル-4a-[3-tert-ブチル-ジメチルシラノキシ-エチルエステル。標題化合物を、調製物51bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステルおよび2-ブロモ-エトキシ-tert-ブチルジメチルシランを使用して調製して、標題化合物を黄色のゴム状物質として得た0.09g。LCMS方法G:572.3MH、保持時間5.11分。調製物55b.R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-ジカルボン酸-2-ヒドロキシエチルエステル。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸-6-tert-ブチルエステル-4a-[3-tert-ブチル-ジメチルシラノキシ-エチルエステルおよび2-クロロピリジル-5-スルホニルクロリドを使用して調製して、標題化合物を得た。LCMS方法G:533MH、保持時間3.33分。調製物55c.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸-2-ヒドロキシエチルエステル。標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル0.057gおよびモルホリン0.1gを使用して調製して、標題化合物を得た0.049g。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.52d,1H,7.76dd,1H,7.48-7.37m,3H,7.16t,2H,6.62d,1H,6.43d,1H,4.59dt,1H,4.46dd,1H,4.05dt,1H,3.89-3.78m,6H,3.67t,4H,3.31d,1H,3.15s,1H,2.90-2.82m,1H,2.65-2.58m,1H,2.44-2.36m,3H。実施例56R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸2-ジメチルアミノエチルエステル標題化合物を、調製物48cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボニルクロリドおよび2-ジメチルアミノエタノールを使用して調製した。LCMS方法F:610MH、保持時間3.4分。実施例57R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルエステル標題化合物を、調製物54bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸および3-クロロメチル-5-メチルイソオキサゾールを使用して調製した。LCMS方法F:635MH、保持時間4.90分。実施例58R-1-4-フルオロフェニル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル4a-シクロプロピルメチルエステルおよび6-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホニルクロリドを使用して調製し、標題化合物を得た。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ9.10d,1H,8.29dd,1H,7.87d,1H,7.41-7.30m,3H,7.16t,2H,6.45d,1H,4.49dd,1H,3.99-3.91m,3H,3.32d,1H,2.94-2.86m,1H,2.58-2.51m,4H,1.09-1.02m,1H,0.52dd,2H,0.21dd,2H。実施例59R-1-4-フルオロフェニル-6-6-メトキシピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルメチルエステル調製物59a.R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル。標題化合物を、調製物1cの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-1,4,7,8-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a,6-ジカルボン酸6-tert-ブチルエステル4a-メチルエステルを使用して調製した。LCMS方法G:503.1MH、保持時間3.65分。調製物59b.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-メトキシピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル。R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル0.3gのメタノール10mL溶液を、炭酸セシウム0.98gおよび水0.5mLで20時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣を減圧下で濃縮して、白色泡状物質を得た0.28g。LCMS方法G:499.1MH、保持時間3.77分。調製物59c.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-メトキシピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸。標題化合物を、調製物48aの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-メトキシピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステルを使用して調製した。LCMS方法G:485.2MH、保持時間3.26分。調製物59d.R-1-4-フルオロフェニル-6-6-メトキシピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸シクロブチルメチルエステル。標題化合物を、調製物54bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-6-メトキシピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸および臭化シクロブチルメチルを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.59d,1H,7.89dd,1H,7.45-7.37m,3H,7.16t,2H,6.84d,1H,6.42d,1H,4.40dd,1H,4.06dd,2H,4.01s,3H,3.89-3.81m,1H,3.28d,1H,2.88-2.81m,1H,2.58-2.51m,4H,2.03-1.92m,2H,1.79-1.70m,4H。実施例60R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルエステル.調製物60a.R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステル。標題化合物を、実施例20の方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステルおよびR-3-フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS方法G:556.2MH、保持時間3.4分。調製物60b.R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸。標題化合物を、調製物48aの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸メチルエステルを使用して調製した。LCMS方法F:542MH、保持時間3.4分。調製物60c.R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルエステル。標題化合物を、調製物54bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸および3-クロロメチル-5-メチルイソオキサゾールを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.53d,1H,7.74dd,1H,7.38-7.32m,3H,7.15t,2H,6.49-6.40m,2H,5.94d,1H,5.46s,1H,5.33s,1H,5.17s,2H,4.39dd,1H,3.91-3.58m,3H,3.31d,1H,2.96-2.88m,1H,2.59d,1H,2.50-2.35d,7H,2.30-2.10m,2H。実施例61R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-ヒドロキシシクロブチルメチルエステル調製物61a.R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボニルクロリド。標題化合物を、調製物48bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸を使用して調製した。調製物61b.R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸-3-テトラヒドロ-ピラン-2イルオキシ-シクロブチルメチルエステル。標題化合物を、調製物48bの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボニルクロリドおよび[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-シクロブチル]-メタノールを使用して調製した。LCMS方法G:626.6MH、保持時間4.10分。調製物61c.R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸3-ヒドロキシシクロブチルメチルエステル。標題化合物を、調製物53gの方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-R-3-フルオロピロリジン-1-イル-ピリジン-3-スルホニル]-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルボン酸-3-テトラヒドロ-ピラン-2イルオキシ-シクロブチルメチルエステルを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.53d,1H,7.75dd,1H,7.51-7.40m,3H,7.16td,2H,6.41d,2H,5.40d,1H,4.39-4.22m,2H,4.12-3.97m,2H,3.9-3.80m,2H,3.73d,1H,3.65-3.58m,2H,3.29dd,1H,2.93-2.82m,1H,2.60dd,1H,2.48d,2H,2.48-2.37m,3H,2.17-2.04m,3H,1.84-1.70m,2H。実施例62S-1-[S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-ピロリジン-3-オールR-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルバルデヒド0.074gの乾燥ジクロロエタン2.8mL溶液を、S-ピロリジン-3-オール0.062gおよび4A粉末モレキュラーシーブ0.14gで4時間処理した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.045gを添加し、反応混合物を20時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取逆相HPLCによって、0.1ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物体積で1:19~7:3で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た0.025g。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.54d,1H,8.24s,1H,7.81dd,1H,7.43-7.32m,3H,7.16t,2H,6.63d,1H,6.28d,1H,4.40s,1H,4.30d,1H,3.90d,1H,3.81t,4H,3.67t,4H,3.36-3.23m,2H,3.13-3.01m,3H,2.78-2.63m,2H,2.54d,1H,2.44-2.25m,3H,2.24-2.13m,2H,1.90dt,1H。実施例63R-1-[S-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-イルメチル]-ピロリジン-3-オール標題化合物を、調製物62の方法によって、R-1-4-フルオロフェニル-6-[6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-4a-カルバルデヒドおよびR-ピロリジン-3-オールを使用して調製した。LCMS方法F:595MH、保持時間3.2分。実施例64R-1-4-フルオロ-フェニル-4a-2-メトキシ-エトキシメチル-6-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-スルホニル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン標題化合物を、調製物20aの方法によって、R-6-6-クロロピリジン-3-スルホニル-1-4-フルオロフェニル-4a-2-メトキシエトキシメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,6-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレンおよびモルホリンを使用して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.54d,1H,7.80dd,1H,7.41-7.39m,3H,7.15t,2H,6.62d,1H,6.27d,1H,4.17-4.15m,1H,3.81t,5H,3.60-3.57m,8H,3.38s,3H,3.25d,1H,3.14d,1H,2.76-2.63m,1H,2.43-2.33m,2H,2.21s,1H,2.10d,1H,1.26t,1H。実施例65グルココルチコイド受容体結合アッセイ以下では、ヒト組換えグルココルチコイド受容体のデキサメタゾンへの結合の阻害を決定するためのアッセイを説明する。結合プロトコル:化合物を、結合置換アッセイにおいて、ヒト組換えグルココルチコイド受容体を、リガンドとしての3H-デキサメタゾンと共に使用して試験した。受容体の供給源は、組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞であった。このGRは、ヒートショックタンパク質および他の内因性タンパク質に関連する可能性が高い全長ステロイドホルモン受容体であった。アッセイを、v字底96ウェルポリプロピレンプレートにおいて、適切な体積のアッセイ緩衝液中、試験化合物、試験化合物ビヒクル完全な結合のためまたは過剰のデキサメタゾン20μM、非特異的結合を決定するための存在下で、0.5nMGR溶液、2.5nM3H-デキサメタゾンAmershamTRK645を含有する最終体積200μlで実施した。一次スクリーニングのために、試験化合物を1μMで、二連で試験した。これらの化合物を、100DMSOで、10mMの原液から希釈した。100μMに希釈した後、5μlを、アッセイ緩衝液245μlに添加して、2μM化合物および2DMSOを得た。IC50を決定するために、試験化合物を6種類の濃度で、二連で試験した濃度範囲は、一次スクリーニングで得られた結合阻害に応じて決まる。試験化合物を、100DMSOで、10mMの原液から希釈した。試験した溶液を、2DMSO/アッセイ緩衝液中、2×最終アッセイ濃度で調製した。試薬を添加する間、すべての試薬およびアッセイプレートを氷上に維持した。試薬を、以下の順序でv字底ポリプロピレンプレートのウェルに添加した:50μlの10nM3H-デキサメタゾン溶液、100μlのTB/NSB/化合物溶液および50μlの2nMGR溶液。添加後、インキュベーション混合物を混合し、4°Cで2.5時間インキュベートした。2.5時間インキュベートした後、デキストランでコーティングした木炭DCCを用いて非結合カウントを以下の通り除去した:25μlのDCC溶液アッセイ緩衝液中10DCCを、すべてのウェルに添加し、混合した全体積225μl。プレートを、4°Cで10分間、4000rpmで遠心分離機にかけた。上清75μlすなわち全体積の1/3を、ピペットによりオプチプレートoptiplateに注意深く入れた。200μlのシンチレーションカクテルMicroscint-40、PackardBioscience.B.V.を添加した。プレートを、約10分間激しく振とうし、Topcountで計数した。IC50を決定するために、結果を、結合した[3H]-デキサメタゾンの阻害として算出し、S字型曲線にフィットさせて100および0に固定した、IC50値結合したカウントの50を置き換える化合物濃度を得た。IC50値を、Cheng-Prusoff式を使用して、Ki阻害定数に変換した。試験結果を、表1に提示する。0.5nM未満のKi値を有する化合物を、と表し、0.5~1.0nMのKi値を有する化合物を、と表し、1.0nM超のKi値を有する化合物を、と表す。試薬:アッセイ緩衝液:5mMDTT、10mMモリブデン酸ナトリウム、100μMEDTAおよび0.1BSAを含有する10mMリン酸カリウム緩衝液、pH7.6。実施例66SW1353/MMTV-5細胞を使用するGR機能アッセイSW1353/MMTV-5は、内因性グルココルチコイド受容体を含有する接着性ヒト軟骨肉腫細胞株である。この細胞株に、ウイルスプロモーターマウス乳房腫瘍ウイルスの長末端反復由来のグルココルチコイド反応性エレメントGREの後に配置されたホタルルシフェラーゼをコードするプラスミドpMAMneo-Lucをトランスフェクトした。安定な細胞株SW1353/MMTV-5を、このプラスミドを維持するのに必要なジェネテシンにより選択した。したがって、この細胞株は、グルココルチコイドデキサメタゾンに感受性であり、ルシフェラーゼの発現をもたらしたEC50dex10nM。このデキサメタゾン誘発性応答は、経時的に徐々に喪失し、より初期の継代から冷凍保存した一定分量から3カ月毎に新しい培養を開始した。GR拮抗剤について試験するために、SW1353/MMTV-5細胞を、5×EC50dex50nMの存在下、化合物のいくつかの希釈物とともにインキュベートし、誘導されるルシフェラーゼの発現の阻害を、TopcounterPerkinElmer製のLucLiteキットによる発光を使用して測定した。各アッセイについて、試験した各化合物のIC50からKiを算出するのに必要なEC50dexを決定するために、デキサメタゾンについて用量反応曲線を準備した。選択した本発明の化合物について、試験結果を表1に提示する。10nM未満のKi値を有するGR機能性化合物は、と表され、10nM~50nMのKi値を有する化合物は、と表され、50nM超のKi値を有する化合物は、と表される。SW1353/MMTV-5細胞を、96ウェルプレートに分配し、培地ジェネテシンを含まない中で24時間インキュベートしたCO2は存在しない。培地における化合物の希釈物と、50nMデキサメタゾンを添加し、プレートをまたさらに24時間インキュベートし、その後、ルシフェラーゼ発現を測定した。これまでに、本発明を、明瞭な理解を目的として例示および実施例によっていくらか詳細に説明してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更および改変を加え得ることを理解する。さらに、本明細書に提示の各参考文献は、あたかも各参考文献が参考として個別に援用されるのと同程度に、その全体が参考として援用される。本願と本明細書に提示の参考文献の間に矛盾がある場合、本願が優先されるものとする。"