"式Iの化合物またはその薬学上許容される塩:[式中、R1は、独立に、H、CF3またはMeであり;R2は、独立に、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1-4アルキル、CF3またはCF2Hであり;R3は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;あるいは、R3は、NC1-6アルキル2であり、ここで、C1-6アルキルは非置換であっても、OHまたは-OCH3で置換されていてもよく;R4は、CF3、ハロ、OMe、またはC1-3アルキルであり;R5は、ハロ、シアノ、CF3、C1-5アルキル、C2-4アルケニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピリミジニル、OH、O-C1-4アルキル-OR6、OCF3、OCH2CF3、OCH2CN、OR6、またはCH2R9であり;ここで、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、またはピリミジニルは非置換であっても、1個または2個のハロ、OH、OR6、またはR6で置換されていてもよく;R6は、独立に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキルであり;R7は、独立に、ハロ、メチル、またはOMeであり;R8は、独立に、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1-4アルキル、CF3、またはCF2Hであり;R9は、独立に、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり;R10は、独立に、H、CF3、またはMeであり;nは、独立に、0、1、または2であり;Xは、NまたはCであり;yは、1または2である]。R1が、独立に、CF3またはMeであり;R2が、独立に、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1-4アルキル、CF3、またはCF2Hであり;R3が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;あるいは、R3が、NC1-6アルキル2であり、ここで、C1-6アルキルは非置換であっても、OHまたは-OCH3で置換されていてもよく;R4が、CF3またはハロであり;R5が、ハロ、シアノ、CF3、C1-5アルキル、C2-4アルケニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピリミジニル、OH、O-C1-4アルキル-OR6、OCF3、OCH2CF3、OCH2CN、OR6、またはCH2R9であり;ここで、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、またはピリミジニルは非置換であっても、1個または2個のOR6またはR6で置換されていてもよく;R6が、独立に、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;R7が、独立に、ハロ、メチル、またはOMeであり;R8が、独立に、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1-4アルキル、CF3またはCF2Hであり;R9が、独立に、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり;R10が、Hであり;nが、独立に、0または1であり;Xが、NまたはCであり;かつyが、1または2である、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩。R1が、独立に、CF3またはMeであり;R2が、独立に、C1-4アルキル、CF3、またはCF2Hであり;R3が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;あるいは、R3が、NC1-6アルキル2であり、ここで、C1-6アルキルは非置換であっても、OHまたは-OCH3で置換されていてもよく;R4が、CF3またはハロであり;R5が、ハロ、シアノ、CF3、C1-5アルキル、C2-4アルケニル、OH、O-C1-4アルキル-OR6、OCF3、OCH2CF3、OCH2CN、またはOR6であり;R6が、独立に、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;R7が、独立に、ハロ、メチル、またはOMeであり;R8が、独立に、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1-4アルキル、CF3、またはCF2Hであり;R10が、Hであり;nが、独立に、0または1であり;Xが、Nであり;かつyが、1または2である、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩。R1が、独立に、CF3またはMeであり;R2が、独立に、C1-4アルキルであり;R3が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;R4が、CF3またはハロであり;R5が、ハロ、シアノ、CF3、C1-5アルキル、C2-4アルケニル、OH、O-C1-4アルキル-OR6、OCF3、OCH2CF3、OCH2CN、またはOR6であり;R6が、独立に、C1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;R7に関しては、Nが、0であり;R8が、独立に、OH、C1-4アルキル、F、CF3、またはCF2Hであり;R10が、Hであり;nが、独立に、0または1であり;Xが、Nであり;かつyが、1または2である、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩。3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-[1-メチルエチルオキシ]-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-[1-メチルエチルオキシ]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-エチルスルホニル-7-[1-メチルエチルオキシ]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;6-エチルスルホニル-7-[1-メチルエチルオキシ]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-エチルスルホニル-7-[1-メチルエチルオキシ]-N-[1S-1-フェニルエチル]-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;6-エチルスルホニル-7-[1-メチルエチルオキシ]-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[3-メチル-4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[3-メチル-4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-[3’-メチル-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル]-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-エチルスルホニル-N-1-メチル-1-フェニルエチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-エチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-エチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-クロロ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-クロロ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-クロロ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-クロロ-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-クロロ-6-エチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-クロロ-6-エチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-クロロ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;7-クロロ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-クロロ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-クロロ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;7-クロロ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;727-クロロ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{4-[3S-3-フルオロ-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{4-[3S-3-フルオロ-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}メチル-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-[4,4-ジフルオロ-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル]-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-[4,4-ジフルオロ-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル]-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{[3S-3-ヒドロキシ-1,4’-ビピペリジン-1’-イル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{[3S-3-ヒドロキシ-1,4’-ビピペリジン-1’-イル]メチル}-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{[3R-3-ヒドロキシ-1,4’-ビピペリジン-1’-イル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{[3R-3-ヒドロキシ-1,4’-ビピペリジン-1’-イル]メチル}-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-3-{4-[2-トリフルオロメチル-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}メチル-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-3-{4-[2-トリフルオロメチル-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}メチル-4-キノリンカルボキサミド;3-{[3-メチルオキシ-1,4’-ビピペリジン-1’-イル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-[4-フルオロ-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル]-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{[4-ジエチルアミノ-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-2-[4-メチルオキシフェニル]-6-メチルスルホニル-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;2-3,4-ジクロロフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;2-3,4-ジクロロフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-2-3,4-ジクロロフェニル-6-メチルスルホニル-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-2-3,4-ジクロロフェニル-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;2-3,4-ジクロロフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;2-3,4-ジクロロフェニル-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{4-[3R-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-{4-[3S-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;2-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;6-[1-メチルエチルスルホニル]-N-[1S-1-フェニルエチル]-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド;2-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-2-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-2-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド;2-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロ以下の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物を製造および使用するため、ならびに本発明の方法を使用するための指針を当業者に提供することを意図したものである。本発明の特定の実施形態について記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行うことができることが分かるであろう。これら実施例では、化学シフトは百万分率ppmの単位で表す。カップリング定数JはヘルツHzの単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、s一重項、d二重項、t三重項、q四重項、dd二重の二重項、dt二重の三重項、m多重項、brブロードと称される。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行った。使用した命名プログラムはACDNamePro6.02またはChemDrawである。以下の略語および用語は、示されている意味を一貫して有するものとした。中間体製法15-メチルチオ-1H-インドール-2,3-ジオン酢酸50mL中、4-メチルチオアニリン13.92g、100mmolおよびエタン二酸ジエチル17.42g、100mmolの混合物を90°Cで8時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、一晩静置したところ、生成物が結晶化していた。これらの結晶を濾取し、最小限の酢酸で洗浄した。これらの結晶を5水酸化ナトリウム150mLに溶かし、溶液を90°Cに加熱した。この溶液に絶えず曝気を行ったところ黄色の溶液となった。8時間後、この溶液を冷却し、濃HClで酸性化した。沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて5-メチルチオ-1H-インドール-2,3-ジオンを得た1.9g、収率10。MS1940中間体製法26-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2,3-ジオンN-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシイミノエタンアミド水150mLおよび2NHCl100mL中、2,2,2-トリクロロ-1-エトキシエタノール23.21g、120mmolおよび硫酸ナトリウム128g、900mmolの懸濁液に、水50mL中、塩酸ヒドロキシルアミン22.24g、320mmolを加えた。この混合物を60°Cで20分間撹拌した。2NHCl100mL中、3-クロロ-4-フルオロアニリン14.56g、100mmolを加え、この混合物を2時間、90°Cに加熱した。この混合物を室温まで冷却した。固体を濾取し、水で洗浄し、風乾してN-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシイミノエタンアミドを得た19.45g、収率90。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2,3-ジオン65°Cの濃H2SO4100mlに、N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシイミノエタンアミド19.45g、90mmolを少量ずつ加えた。この混合物を90°Cで1.5時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、10分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、風乾し、6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2,3-ジオンおよび4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2,3-ジオンを位置異性体の混合物として得た15.5g、収率86。この材料をそれ以上精製せずに用いた。中間体製法33-エチルチオアニリンN,N-ジメチルホルムアミド50mL中、3-アミノベンゼンチオール5.0g、39.9mmolの溶液に、炭酸カリウム6.62g、47.9mmolおよびヨードエタン3.19mL、39.9mmolを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~30酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、3-エチルチオアニリンを得た5.12g、収率84。MS1541中間体製法44-フルオロ-1,4’-ビピペリジン4-ヒドロキシ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボン酸1,1-ジメチルエチル塩化メチレン30mL中、4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル3.15g、15.8mmol、4-ピペリジノール1.0g、9.88mmolおよび酢酸0.8mLの混合物を室温で3時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.35g、15.8mmolを加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶かし、1NHClで洗浄した。水相をエーテルで抽出し3×10mL、1NNaOHでpH9~10に調整した。この塩基性水性混合物を塩化メチレンで抽出した3×10mL。合わせた有機抽出液を真空濃縮して4-ヒドロキシ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボン酸1,1-ジメチルエチルを得た1.1g、収率39。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。4-フルオロ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボン酸1,1-ジメチルエチル-78°Cにて、4-ヒドロキシ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボン酸1,1-ジメチルエチル0.500g、1.76mmolの溶液にDeoxo-Fluor登録商標を滴下した。この混合物を30分間-78°Cで維持した後、室温まで温め、2時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー1:200メタノール/塩化メチレンにより精製し、4-フルオロ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボン酸1,1-ジメチルエチル0.300g、収率60を無色の油状物として得た。4-フルオロ-1,4’-ビピペリジン10mLの4NHCl/ジオキサン中、4-フルオロ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボン酸1,1-ジメチルエチル0.300g、1.047mmolの混合物を室温で18時間撹拌した。この固体材料を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて4-フルオロ-1,4’-ビピペリジンを得た0.261g、収率96。MS187中間体製法43S-1-4-ピペリジニル-3-ピロリジノール4-[3S-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル1,2-ジクロロエタン14.29mL中、4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル1g、4.29mmolおよび3S-3-ピロリジノール0.411g、4.72mmolの溶液を、空気中、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.363g、6.43mmolおよび氷酢酸0.245mL、4.29mmolで処理した。16時間後、この混合物を1NNaOH75mLで希釈し、塩化メチレンで抽出した3×75mL。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し1×75mL、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して4-[3S-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチルを得た1.35g、収率98。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS30503S-1-4-ピペリジニル-3-ピロリジノール4-[3S-3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル]-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル1.33g、4.37mmolをメタノール11.65mlに溶かし、1,4-シクロヘキサジエン2.91mlを加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、パラジウム/炭素100.023g、0.218mmolを加えた。この反応混合物を80°Cの油浴中、還流下で1時間加熱した。この混合物をセライト登録商標で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮して3S-1-4-ピペリジニル-3-ピロリジノールを得た0.670g、収率81。MS1710以下のジアミンは、中間体製法4に記載したものと類似の手順を用い、4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチルおよび示されているピロリジンまたはピペリジンを出発材料として用いて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。中間体製法51R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミンイソプロパノール400mL中、2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン40g、228.57mmolの溶液にL-酒石酸36g、240.0mmolを加えた。この溶液を30分間加熱還流した。この混合物を冷却し、固体を濾取した。この材料をNa2CO3/H2Oで希釈し、水性混合物を塩化メチレンで抽出した3×100mL。合わせた有機抽出液をK2CO3で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン12.5g、収率31を白色固体として得た。中間体製法63-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル6-ブロモ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸機械的撹拌機と内部温度探針を備えた6Lの円錐型ジャケット付きラボリアクターにて、5-ブロモイサチン198g、788mmolをエタノール1.2Lに溶かした。水0.480L中、KOH265g、4730mmolの溶液を添加漏斗を通じ、容器温度が20°Cに維持されるように、およそ1時間かけてゆっくり加えた。1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1-プロパノン159g、788mmolを一度に加え、反応槽を1時間加熱還流した。反応混合物を20°Cまで冷却し、450mLの濃HClを添加することでpH約2に酸性化した。さらに1.5Lの50EtOH/H2Oを加えて濾過を補助した。このスラリーを濾過し、濾過ケーキを各1Lの50EtOH/水で2回すすいだ。固体を真空乾燥させ、6-ブロモ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸281.7g、収率87を高純度の灰白色固体として得た。MS41276-ブロモ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン700mL中、6-ブロモ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸50g、122mmolの溶液を0°Cに冷却し、DMF1.416mL、18.28mmolを加えた。この冷却溶液に、塩化オキサリル16.01mL、183mmolを滴下しゆっくり、この混合物を0°Cで1時間撹拌した。メタノールを加え、2時間後にこの混合物を一晩室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水200mLおよび飽和NaHCO3水溶液300mLで処理し、塩化メチレン500mLで抽出した。水相を塩化メチレン300mLで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を別の実験からの材料51gと合わせ、この材料を400~500mLのアセトニトリルに懸濁させた。この混合物を、固体が完全に溶解するまで75°Cに加熱した。この混合物を冷却し、得られた沈殿を濾取し、乾燥させた。濾液を濃縮し、再結晶化の手順を繰り返してさらなる生成物を得た。両バッチを合わせて6-ブロモ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル79g、全体の収率73を得た。MS42603-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2Lの丸底フラスコにて、6-ブロモ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル50g、118mmolをヨウ化銅I44.9g、236mmolおよびメチルスルフィン酸ナトリウム24.07g、236mmolと合わせ、この容器をN2でパージした3回。これらの固体をジメチルスルホキシド400mLに懸濁させ、大気を窒素と交換しVac/N2パージ3回、この反応を一晩120°Cに加熱した。この反応物を50°Cに冷却し、ヨードメタン50.2g、354mmolを加えた。この反応物を50°Cで2時間撹拌し、室温に冷却した。この粗反応混合物を1Lの水に撹拌しながら30分かけてゆっくり加えた。得られた黄色スラリーをブフナー漏斗で濾過した。濾過ケーキを3×500mLの水で洗浄し、一晩乾燥させた。これらの固体を625mLのCH2Cl2に懸濁させ、この懸濁液をおよそ30分間撹拌した。これらの固体を、100CH2Cl2→40EtOAc/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分をMeOHで摩砕することによりさらに精製した。混合した画分を、同じ条件を用いて再び精製し、先に単離された固体を合わせ、31.9g64の生成物を白色固体として得た。MS4237中間体製法73-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2E-N-[4-ブロモ-3-メチルオキシフェニル]-2-ヒドロキシイミノエタンアミドH2O500mL中、4-ブロモ-3-メチルオキシアニリン50g、247mmol、HCl100mLおよびジオキサン150mLの混合物を50°Cで撹拌した。この混合物に2,2,2-トリクロロ-1,1-エタンジオール81.7g、494mmol、Na2SO4526g、3705mmolおよびH2O1Lを加えた後、NH2OH.HCl103g、100mLのH2O中1482mmolを加えた。この混合物を80°Cで1時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、H2Oで洗浄し、2E-N-[4-ブロモ-3-メチルオキシフェニル]-2-ヒドロキシイミノエタンアミド75gを黄色固体として得た。MS2735-ブロモ-6-メチルオキシ-1H-インドール-2,3-ジオン濃H2SO4400mLを50°Cまで温め、内部温度を70°Cより低く維持しながら、2E-N-[4-ブロモ-3-メチルオキシフェニル]-2-ヒドロキシイミノエタンアミド75g、275mmolを何回かに分けて加えた。添加が完了した後、この混合物を1時間80°Cに加熱し、次いで、氷に注ぎ、濾過し、H2Oで洗浄し、赤色固体の5-ブロモ-6-メチルオキシ-1H-インドール-2,3-ジオン75gを得た。MS25796-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸EtOH500mLおよびH2O150mL中、5-ブロモ-6-メチルオキシ-1H-インドール-2,3-ジオン75g、293mmol、KOH98.5g、1760mmolの溶液を撹拌した後、1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1-プロパノン59g、293mmolを一度に加えた。16時間還流した後、この混合物を蒸発させてEtOHを除去し、2NHClでpHを3に調整した。濾過して粗生成物を得た後、この材料をEtOH1L中で1時間還流させ、濾過し、乾燥させ、6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸57g、44収率を灰白色固体として得た。MS4406-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2Lのフラスコに、6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸82.5g、187mmol、DMSO1249mL、炭酸セシウム67.2g、206mmolおよびヨウ化メチル23.44ml、375mmolを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。得られたスラリーに水500mLを加えた。この混合物は温かくなったので氷/水浴で冷却した。さらに30分間撹拌を続けた後、濾過し、H2O2Lで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させた後、トルエンとともに2回共沸させ、6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル72.3g、収率85を黄褐色固体として得た。MS4563-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジメチルスルホキシド1057mL中、6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル72g、159mmolの溶液に、ヨウ化銅I60.4g、317mmolおよびイソプロピルスルフィン酸ナトリウム塩41.3g、317mmolを加えた。この混合物に排気とN2パージを3回行った後、120°Cで6時間加熱し、次いで65°Cに冷却した。65°Cで一晩撹拌を続けた後、室温まで冷却し、MeI39.6mL、634mmolを加えた。1時間撹拌した後、この混合物をDCM750mLおよび水1Lで希釈し、その後、30分間激しく撹拌した。次に、この混合物をセライトで濾過し、DCMで洗浄した。二層に分け、水層をDCMで2回抽出した。これらのDCM抽出液をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な暗色の残渣を得た。この残渣にMeOH500mLを加え、沈殿が形成されるまで溶媒を減圧下で除去した。次に、この溶液を撹拌しながら加熱還流し、その後、一晩ゆっくり放冷した。翌日、この混合物を濾過し、MeOH100mLで洗浄し、44gの灰白色固体を得た。濾液を濃縮し、このプロセスを繰り返してさらに20gを得た。得られた灰白色固体は、生成物、生成物の酸およびいくらかの未反応出発材料の混合物であった。44gの生成物をDCM500mLに溶かし、2NNaOH400mLで洗浄した。DCMを分離し、水層をDCM100mlで2回抽出した。合わせたDCM抽出液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の残渣を得た。20gの生成物で同じ手順を繰り返した。このプロセスにより、混合物から酸を除去した。最初の残渣をDCM100mLに溶かし、この混合物を加熱還流し、ヘキサン500mLを加えた。この混合物を再び加熱還流し、すべての材料が確実に溶液中にあるようにした。この溶液を冷却器のない還流下で撹拌した。これにより溶液中のDCMの量が減り、生成物の結晶化が可能となった。溶液中で固体材料が現れ始めたところで溶液を室温までゆっくり放冷した後、濾過し、ヘキサンで洗浄した。他の残渣でも同じ手順を繰り返した。1Lのフラスコで2つの固体を合わせ、DCM/Hex手順を繰り返した。濾過ケーキを1Lのフラスコに移し、減圧下で乾燥させ、3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル53g、収率69を白色固体として得た。1HNMRδ824799805792776784409383237121120MS4821実施例13-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド経路1:3-メチル-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール25mL中、5-メチルチオ-1H-インドール-2,3-ジオン1.9g、9.83mmolの懸濁液に、水10mL中の水酸化カリウム3.31g、59.0mmolをゆっくり加えた。1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1-プロパノン1.99g、9.83mmolを加え、この混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、この水性混合物をエーテルで洗浄した3回。水相を冷却し、濃HClでpH3に酸性化した。この固体材料を濾取し、水で洗浄し、風乾して3-メチル-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た2.5g、収率67。MS37803-メチル-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン100mL中、3-メチル-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸2.1g、5.56mmolの懸濁液に、DMF5滴を加えた。塩化オキサリル0.731mL、8.35mmolをゆっくり加え、この混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール50mLに再び溶かし、トリエチルアミン1.55mL、11.13mmolをゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~30酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、3-メチル-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.5g、収率69。1HNMRδ795804788769781741408262235MS39213-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン50mL中、3-メチル-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.5g、3.83mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸1.46g、8.43mmolの溶液を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および硫酸ナトリウムを加え、この混合物を30分間撹拌した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、10~40酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.22g、収率75。1HNMRδ831839826831800808793780412340242MS42403-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素50mL中、3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.22g、2.88mmol、NBS0.667g、3.75mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.070g、0.288mmolを100°Cに加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS50203-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル10mL中、3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.45g、2.88mmolおよび1,4’-ビピペリジン0.630g、3.74mmolの懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCにより精製したBiotage、0~50MeCN/H2O0.1TFA含有。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.47g、収率87。1HNMRδ843837827833800789796776782404366339254271231247182153145121140MS59023-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール30mL中、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.47g、2.493mmolの溶液に、水10mL中、水酸化カリウム0.699g、12.46mmolを加えた。この混合物を5時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を2NHClでpH5~6に酸性化し、この混合物を一晩室温で静置した。溶媒を濾取し、水で洗浄し、ベンゼンとの共沸により乾燥させ、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た0.69g、収率48。1HNMRδ857809815791780769351328248233204184143129138095111MS57623-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドN,N-ジメチルホルムアミド2mLおよびテトラヒドロフラン2mL中、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.100g、0.174mmol、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン0.046g、0.261mmol、EDC133mg、0.695mmol、HOBT26.6mg、0.174mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.303mL、1.737mmolの混合物を50°Cで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC水Waters、20~60MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.040g、収率30。1HNMRδ1022875831823777784765772754760746626360378315266238218212153164137146MS7333ヒトTRPV4FLIPRpIC50=8.5経路2:あるいは、3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルは、実施例1の経路1に記載されている5-メチルチオ-1H-インドール-2,3-ジオンの代わりに、中間体製法6に記載されている5-ブロモイサチンを用いて製造した。3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルは次に、実施例1の経路1に記載されているものと類似の臭素化、アミン置換、加水分解およびアミドカップリング手順により、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドへ変換した。以下の化合物は、実施例1に記載されているものと類似の手順を用い、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミンを1S-1-フェニルエタンアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例33-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール200mL中、4-フルオロ-3-メチルオキシアニリン11.29g、80mmolおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド13.93g、80mmolの溶液を1時間加熱還流した。2-オキソブタン酸8.17g、80mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに3時間還流下で撹拌し、室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た16.05g、収率53。1HNMRδ1435793800785791774781768773754403238MS38016-エチルチオ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジメチルスルホキシド50mL中、6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸8.0g、21.09mmolの懸濁液に、水素化ナトリウム1.27g、31.6mmolを少量ずつ加えた。この混合物を20分間撹拌した。ナトリウムエタンチオレート2.168g、23.20mmolを加え、得られた混合物を100°Cで1時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン3.96mL、63.3mmolを加え、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、330gシリカ、0~10酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、6-エチルチオ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た7.05g、収率77、純度約70。MS43616-エチルスルホニル-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン50mL中、6-エチルチオ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル7.05g、11.33mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸5.11g、22.78mmolの溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~15酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、6-エチルスルホニル-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た3.4g、収率64。1HNMRδ824798805792776785410409354237115MS46813-ブロモメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素60mL中、6-エチルスルホニル-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸塩3.4g、7.27mmol、NBS1.683g、9.46mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.176g、0.727mmolの混合物を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3-ブロモメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS54803-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル30mL中、3-ブロモメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.983g、3.63mmolおよび1,4’-ビピペリジン0.794g、4.72mmolの懸濁液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOに溶かし、HPLCBiotageRP、0~50MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.1g、収率91。1HNMRδ837798790774783410401361354263230243201213180139160122139115MS63433-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール60mLおよび水20mL中、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2.1g、3.31mmolの溶液に、水酸化カリウム1.86g、33.1mmolを加えた。この混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを真空下で除去した。固体沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、風乾して3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸2.0g、収率92をカリウム塩として得た。1HNMRδ852811791779767755404342352233203182139148130139112097109MS62023-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド0°Cにて、ジクロロメタン2mL中、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.200g、0.304mmol、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン0.069g、0.395mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン10.60μL、0.061mmolの溶液に、T3P2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド、酢酸エチル中50溶液0.253mL、0.425mmolを加えた。この混合物を0°Cで2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCWaters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20~60MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.160g、収率65。1HNMRδ1005850797787780771778765742751622410340361312327205244158182103152077100MS7772ヒトTRPV4FLIPRpIC50=8.2以下の化合物は、実施例3に記載されているものと類似の手順を用い、適当なチオレートを用い、1,4’-ビピペリジンを4-モルホリノピペリジンに置き換え、必要であれば1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例126-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール200mL中、4-フルオロ-3-メチルオキシアニリン11.29g、80mmolおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド13.93g、80mmolの溶液を1時間加熱還流した。2-オキソブタン酸8.17g、80mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た16.05g、収率53。1HNMRδ1435793800785791774781768773754403238MS38016-エチルチオ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジメチルスルホキシド50mL中、6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸8.0g、21.09mmolの懸濁液に、水素化ナトリウム1.27g、31.6mmolを少量ずつ加えた。この混合物を20分間撹拌した。ナトリウムエタンチオレート2.168g、23.20mmolを加え、得られた混合物を100°Cで1時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン3.96mL、63.3mmolを加え、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、330gシリカ、0~10酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、6-エチルチオ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た7.05g、収率77、純度約70。MS43616-エチルスルホニル-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン50mL中、6-エチルチオ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル7.05g、11.33mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸5.11g、22.78mmolの溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加えた。この混合物を30分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~15酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、6-エチルスルホニル-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た3.4g、収率64。1HNMRδ824798805792776785410409354237115MS46813-ブロモメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素60mL中、6-エチルスルホニル-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸塩3.4g、7.27mmol、NBS1.683g、9.46mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.176g、0.727mmolの混合物を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3-ブロモメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS54806-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル30mL中、3-ブロモメチル-6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.983g、3.63mmolおよび4-4-ピペリジニルモルホリン0.803g、4.72mmolの懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、逆相HPLCBiotageRP、0~50MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.0g、収率87。1HNMRδ838798790775784410401361350358263238193208181161122130115MS63626-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール60mLおよび水20mL中、6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2.0g、3.15mmolの溶液に水酸化カリウムを加え、この反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去した。固体を濾取し、冷水で洗浄し、風乾して6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸2.0g、収率96をカリウム塩として得た。1HNMRδ853813792779768755404349355343349253257233238193204184152112095108MS62226-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン2mL中、6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.200g、0.303mmol、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン0.069g、0.393mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン10.57μL、0.061mmolおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド0.252mL、酢酸エチル中50溶液として、0.424mmolの溶液を0°Cで2時間撹拌した後、一晩室温まで温めた。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCWaters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20~60MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.166g、収率67。1HNMRδ979878781776780765769760753759742749620631411365371354365347259271238246217228204149165132MS7792実施例137-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール200mL中、4-フルオロ-3-メチルオキシアニリン11.29g、80mmolおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド13.93g、80mmolの溶液を1時間加熱還流した。2-オキソブタン酸8.17g、80mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに3時間還流下で撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た16.05g、収率53。1HNMRδ794798788774780771754403238MS38013-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジメチルスルホキシド50mL中、6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸6.0g、15.82mmolの懸濁液に、水素化ナトリウム0.949g、23.73mmolを少量ずつ加えた。20分後、ナトリウムチオメトキシド1.44g、17.40mmolを加えた。この反応混合物を2時間100°Cに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン4.95mL、79mmolを加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、エーテルで希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、330gシリカ、0~15酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、3-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た5.48g、収率82。1HNMRδ794801787777749724407401253234MS42213-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン50mL中、3-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル4.5g、8.54mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸3.85g、17.17mmolの溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、得られた混合物を30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~15酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、3-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.74g、収率71。1HNMRδ825799806792782776782411409341238MS45417-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸酢酸30mL中、3-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル4.95g、10.92mmolおよび臭化水素酸30mL、552mmolの溶液を5日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、風乾して7-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た4.22g、収率91。1HNMRδ14511177832795800790778754341236MS42607-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0°Cにて、ジクロロメタン120mL中、7-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸6.92g、16.27mmolの懸濁液にDMF5滴を加えた。塩化オキサリル2.14mL、24.40mmolをゆっくり加えた。0°Cで1時間後、この混合物を室温まで温め、塩化オキサリル2.14mL、24.40mmolを追加した。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。メタノール30mLを加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、この水性混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理した。この混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た6.0g、収率84。1HNMRδ1185818795802791778755407341232MS44007-エチルオキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸室温にて、N,N-ジメチルホルムアミド30mL中、7-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル3.0g、6.83mmolおよびCs2CO36.67g、20.48mmolの混合物に、ヨードエタン1.10mL、13.65mLをゆっくり加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、飽和NH4Clで急冷し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、120gシリカ、0~20酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、7-エチルオキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た2.92g、収率91。1HNMRδ825798806792776783440409237147MS46813-ブロモメチル-7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素30mL中、7-エチルオキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2.92g、6.25mmol、NBS1.445g、8.12mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.151g、0.625mmolの懸濁液を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、3-ブロモメチル-7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS54807-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル30mL中、3-ブロモメチル-7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.705g、3.12mmolおよび-4-ピペリジニルモルホリン0.691g、4.06mmolの懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOに溶かし、HPLCBiotageRP、0~50MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.54g、収率78。1HNMRδ840798787794776781440401361353342262238193205181162147118130MS63627-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール60mLおよび水20mL中、7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.54g、2.423mmolの溶液に、水酸化カリウム1.36g、2.42mmolを加えた。この反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、真空濃縮してメタノールを除去した。固体沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、乾燥させて7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸1.6g、収率>99をカリウム塩として得た。1HNMRδ814792779768752434349355344317253231238193202185152146094107MS62227-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン2mL中、7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.200g、0.303mmol、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン0.069g、0.393mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン10.57μL、0.061mmolおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド酢酸エチル中50溶液0.252mL、0.424mmolを0°Cで2時間撹拌した。この溶液を一晩室温まで温めた。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCWaters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20~60MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、CH2Cl2で抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7-エチルオキシ-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.086g、収率35。1HNMRδ988879781778764769753760743748625436366371353365333264238246220204156166MS7793以下の化合物は、実施例13に記載されているものと類似の手順を用い、適当なヨウ化アルキルを用い、4-モルホリノピペリジンを1,4’-ビピペリジンに置き換え、必要であれば1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例207-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール200mL中、4-フルオロ-3-メチルオキシアニリン11.29g、80mmolおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド13.93g、80mmolの溶液を1時間加熱還流した。2-オキソブタン酸8.17g、80mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに3時間還流下で撹拌し、一晩室温まで冷却した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た16.05g、収率53。1HNMRδ794798788774780771754403238MS38013-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジメチルスルホキシド50mL中、6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸6.0g、15.82mmolの懸濁液に、水素化ナトリウム0.949g、23.73mmolを少量ずつ加えた。20分後、ナトリウムチオメトキシド1.44g、17.40mmolを加えた。この反応混合物を2時間100°Cに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン4.95mL、79mmolを加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、エーテルで希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、330gシリカ、0~15酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、3-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た5.48g、収率82。1HNMRδ794801787777749724407401253234MS42213-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン50mL中、3-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル4.5g、8.54mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸3.85g、17.17mmolの溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、得られた混合物を30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~15酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、3-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.74g、収率71。1HNMRδ825799806792782776782411409341238MS45417-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸酢酸30mL中、3-メチル-7-メチルオキシ-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル4.95g、10.92mmolおよび臭化水素酸30mL、552mmolの溶液を5日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、風乾して7-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た4.22g、収率91。1HNMRδ14511177832795800790778754341236MS42607-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0°Cにて、ジクロロメタン120mL中、7-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸6.92g、16.27mmolの懸濁液にDMF5滴を加えた。塩化オキサリル2.14mL、24.40mmolをゆっくり加えた。0°Cで1時間後、この混合物を室温まで温め、塩化オキサリル2.14mL、24.40mmolを追加した。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。メタノール30mLを加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、この水性混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理した。この混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た6.0g、収率84。1HNMRδ1185818795802791778755407341232MS44003-メチル-7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルN,N-ジメチルホルムアミド30mL中、7-ヒドロキシ-3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルメチル3.0g、6.83mmolおよびCs2CO36.67g、20.48mmolの混合物に2-ヨードプロパン2.32g、13.65mmolを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、120gシリカ、0~20酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、3-メチル-7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.97g、収率90。1HNMRδ825797805792775784511405411341236142145142MS48213-ブロモメチル-7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素30mL中、3-メチル-7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2.97g、6.17mmol、NBS1.427g、8.02mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.149g、0.617mmolの混合物を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、3-ブロモメチル-7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS56207-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル30mL中、3-ブロモメチル-7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.732g、3.09mmolおよび4-4-ピペリジニルモルホリン0.684g、4.02mmolの懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をHPLCBiotageRP、0~50MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.6g、収率80。1HNMRδ840798787793775783511400361351356341262238195205181162143141120129MS65027-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール60mLおよび水20mL中、7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.6g、2.463mmolの溶液、水酸化カリウム1.38g、24.63mmolを加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去した。残った混合物を2NHClでpH6に酸性化し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た1.5g、収率96。1HNMRδ882803791779770508411356338299253259242234178143141122139MS63627-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン2mL中、7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.200mg、0.315mmol、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン0.072g、0.409mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン10.99μL、0.063mmolおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド酢酸エチル中50溶液0.262mL、0.440mmolの溶液を0°Cで2時間撹拌した。この溶液を一晩室温まで温め、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をHPLCWaters、Sunfire30×100mm、25~60CH3CN/H2O0.1TFA含有により精製し、7-[1-メチルエチルオキシ]-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.137g、収率52。1HNMRδ985879781775780764769752759742748625491365372352365331264238245220203166159154153MS7933ヒトTRPV4FLIPRpIC50=8.2実施例213-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール200mL中、4-フルオロ-3-メチルオキシアニリン13.6g、96mmolおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド16.78g、96mmolの溶液を1時間加熱還流した。2-オキソブタン酸9.84g、96mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た17.9g、収率49。1HNMRTM1434793798788777771754403238MS38013-メチル-6-[1-メチルエチルチオ]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジメチルスルホキシド50mL中、6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸8.0g、21.09mmolの懸濁液に水素化ナトリウム1.265g、31.6mmolを加え、この混合物を20分間撹拌した。ナトリウム2-プロパンチオレート2.53g、23.20mmolを加え、得られた混合物を100°Cで一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NaH鉱油中60分散物1.27g、31.6mmolおよびナトリウム2-プロパンチオレート2.53g、23.20mmolで処理し、さらに4時間100°Cで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。ヨードメタン3.96mL、63.3mmolを加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、330gシリカ、0~10酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、3-メチル-6-[1-メチルエチルチオ]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た5.5g、収率58。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS45013-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン50mL中、3-メチル-6-[1-メチルエチルチオ]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル5.5g、4.04mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸1.819g、8.12mmolの溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~15酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.76g、収率91。1HNMRδ824799805792776784409383237121120MS48213-ブロモメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素60mL中、3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.76g、3.66mmol、NBS0.846g、4.75mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.089g、0.366mmolの混合物を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3-ブロモメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS56203-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル10mL中、3-ブロモメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.025g、1.83mmolおよび1,4’-ビピペリジン0.400g、2.379mmolの懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCBiotageRP、0~50MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た0.94g、収率79。1HNMRδ837798787794782775781409402383361265231244207176191165175141161124139122121MS64823-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール60mLおよび水中、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0.94g、1.451mmolの溶液に、水酸化カリウム0.814g、14.51mmolを加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をpH6に酸性化し、この混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た0.73g、収率79。1HNMRδ867813802787775763405377355302279205176196140155123130120118MS63423-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン4mL中、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.330g、0.521mmol、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン0.143g、0.677mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.018mL、0.104mmol、および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド50酢酸エチル溶液0.434mL、0.729mmolの溶液を0°Cで2時間撹拌した。この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCWaters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20~60MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.341g、79収率。1HNMRδ1003880775782764768759753758742747621631409376385360369352360267240217227214150171142132139115128MS7913ヒトTRPV4FLIPRpIC50=8.4実施例226-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド経路1:6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール200mL中、4-フルオロ-3-メチルオキシアニリン13.6g、96mmolおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド16.78g、96mmolの溶液を1時間加熱還流した。2-オキソブタン酸9.84g、96mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た17.9g、収率49。1HNMRδ1434793798788777771754403238MS38013-メチル-6-[1-メチルエチルチオ]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジメチルスルホキシド50mL中、6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸8.0g、21.09mmolの懸濁液に、水素化ナトリウム1.265g、31.6mmolを加え、この混合物を20分間撹拌した。ナトリウム2-プロパンチオレート2.53g、23.20mmolを加え、得られた混合物を100°Cで一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、追加のNaH鉱油中60分散物1.27g、31.6mmolおよびナトリウム2-プロパンチオレート2.53g、23.20mmolで処理し、さらに4時間100°Cで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。ヨードメタン3.96mL、63.3mmolを加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、330gシリカ、0~10酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、3-メチル-6-[1-メチルエチルチオ]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た5.5g、収率58。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS4501。3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン50mL中、3-メチル-6-[1-メチルエチルチオ]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル5.5g、4.04mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸1.819g、8.12mmolの溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~15酢酸エチル/塩化メチレンにより精製し、3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.76g、収率91。1HNMRδ824799805792776784409383237121120MS48213-ブロモメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素60mL中、3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.76g、3.66mmol、NBS0.846g、4.75mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.089g、0.366mmol混合物を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、3-ブロモメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。MS56206-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル10mL中、3-ブロモメチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.025g、1.83mmolおよび4-4-ピペリジニルモルホリン0.405g、2.379mmolの懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOに溶かし、HPLCBiotageRP、0~50MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た0.77g、収率65。1HNMRδ837798787794781779409401383361353259269238200177186162124130122121MS65026-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール60mLおよび水20mL中、6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0.77g、1.185mmolの溶液に、水酸化カリウム0.665g、11.85mmolを加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を2NHClで約pH6に酸性化し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た0.67g、収率89。1HNMRδ881803791776782770405412381357301241249231240178124141122120MS63626-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン4mL中、6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.220g、0.346mmol、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン0.095g、0.450mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.012mL、0.069mmolおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド酢酸エチル中50溶液0.288mL、0.485mmolのジクロロメタン4mL中溶液を0°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCWaters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20~60MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.218g、収率75。1HNMRδ971877782777763769759753758742747619629408380364371353364262238246216227203156171147156136134122132108122MS7932ヒトTRPV4FLIPRpIC50=8.2経路2:あるいは、3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルは、4-ブロモ-3-メチルオキシアニリン中間体製法7の合成に記載の手順を用いて製造した。その後、3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを、実施例22の経路1に記載されているものと類似の臭素化、アミン置換、加水分解およびアミドカップリング法によって、6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドに変換した。実施例237-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール300mL中、4-ブロモ-3-メチルオキシアニリン25g、124mmolの溶液に、3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド21.54g、124mmolを滴下した。この混合物を還流下で1時間撹拌し、2-オキソブタン酸12.63g、124mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。この混合物を濾過して沈殿を集め、この固体をエタノールで洗浄し、乾燥させて6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た42.6g、収率78。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS44206-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0°Cにて、ジクロロメタン500mL中、6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸42.6g、97mmolの懸濁液にDMF5滴を加えた。塩化オキサリル12.71mL、145mmolをゆっくり加えた。この混合物を0°C1で1時間撹拌した。MeOH30mLを加え、得られた混合物を0°Cで2時間撹拌し、一晩室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーISCO、330gシリカ、40~100塩化メチレン/ヘキサンにより精製して6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た29.8g、収率68。1HNMRδ805796801789777765408403234MS45503-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジメチルスルホキシド200mL中、6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル10.0g、22.01mmolの溶液に、ヨウ化銅I8.39g、44.0mmolおよびイソプロパンスルフィン酸ナトリウム5.73g、44.0mmolを加えた。この混合物に排気とN2パージを3回行い、120°Cで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン4.13mL、66.0mmolで処理し、1時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン150mLおよび水150mLで希釈し、30分間撹拌し、セライト登録商標で濾過した。濾液を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この材料をカラムクロマトグラフィーISCO、0~30酢酸エチル/塩化メチレンにより精製して3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た9.55g、収率90。1HNMRδ824799805791776784409383237121120MS48217-ヒドロキシ-3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸酢酸30mL中、3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル14.13g、29.3mmolの溶液に、臭化水素酸80mL、1467mmolをゆっくり加えた。この混合物を5日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。これらの固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて7-ヒドロキシ-3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た12.5g、収率94。1HNMRδ1173831794800791779754391235122121MS45417-ヒドロキシ-3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン120mL中、7-ヒドロキシ-3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸12.5g、27.6mmolの懸濁液にDMF5滴を加えた。塩化オキサリル3.62mL、41.4mmolをゆっくり加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール30mLを加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して7-ヒドロキシ-3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS46817-エチルオキシ-3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル室温にて、ジメチルスルホキシド150mL中、7-ヒドロキシ-3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル12.90g、27.6mmolおよび炭酸セシウム27.0g、83mmolの混合物に、ヨードエタン3.35mL、41.4mmolをゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーISCO、330gシリカ、0~20酢酸エチル/塩化メチレンにより精製して固体残渣を得、これをメタノールで摩砕し7-エチルオキシ-3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た11.39g、収率83。1HNMRδ824798804791776782439409385236144123121MS49613-ブロモメチル-7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素100mL中、7-エチルオキシ-3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル9.5g、19.17mmol、N-ブロモスクシンイミド4.09g、23.01mmol、および過酸化ベンゾイル0.464g、1.917mmolの懸濁液を一晩加熱還流した100°C。この反応混合物を真空濃縮して3-ブロモメチル-7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS57607-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル50mL中、3-ブロモメチル-7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル3.5g、6.09mmol、4-4-ピペリジニルモルホリン1.778g、7.31mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.13mL、12.19mmolの溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を10炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとで分液した。有機相を分離し、Na2CO3で洗浄した。有機相を2NHClで抽出した3回。水性抽出液を氷浴中で冷却し、6NNaOHでpH12に調整した。沈殿した固体を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.3g、収率31を黄色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS66427-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール15mLおよび水3.75mL中、7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.3g、1.959mmolおよび水酸化カリウム0.879g、15.67mmolの撹拌懸濁液を20時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油状物を水と塩化メチレンとで分液し、氷浴中で冷却した。pHを2NHClで5/6に調整し、有機相を分離した。水相を塩化メチレンでさらに2回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸1.3g、収率97を黄色固体として得た。1HNMRδ881801786794775782767437410384356302252263244233179144126139123121MS65027-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン10mL中、7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸1g、1.539mmol、[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミン0.391g、1.847mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.538mL、3.08mmolの撹拌溶液に、酢酸エチル中T3P50溶液1.273mL、2.001mmolを加えた。この反応混合物を16時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~5メタノール/塩化メチレンにより精製して7-エチルオキシ-6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド0.450g、収率34を淡黄色固体として得た。1HNMRδ1000848797786771778760768742747620439372386350344318239233226211168153144112137074099MS8072ヒトTRPV4FLIPRpIC50=8.2以下の化合物は、実施例23に記載されているものと類似の手順を用い、必要であれば4-モルホリノピペリジンを1,4’-ビピペリジンまたは4-1-ピロリジニルピペリジンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例267-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール300mL中、4-フルオロ-3-メチルオキシアニリン25.0g、177mmolの溶液に、3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド30.8g、177mmolを滴下した。この混合物を還流下で1時間撹拌し、2-オキソブタン酸18.08g、177mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た29.1g、収率43。1HNMRδ1434794798788777771754403238MS38016-フルオロ-7-ヒドロキシ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸酢酸50mL中、6-フルオロ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸19.5g、51.4mmolの溶液に、臭化水素酸140mL、2.57molをゆっくり加えた。得られた混合物を5日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、風乾して6-フルオロ-7-ヒドロキシ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た18.57g、収率99。1HNMRδ14271104790795787776750747234MS36606-フルオロ-7-ヒドロキシ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0°Cにて、ジクロロメタン120mL中、6-フルオロ-7-ヒドロキシ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸9.0g、24.64mmolの懸濁液に、5滴のDMFを加えた。塩化オキサリル3.24mL、37.0mmolをゆっくり加えた。この混合物を0°Cで1時間撹拌した。この混合物を室温まで温め、塩化オキサリル3.24mL、37.0mmolを追加した。この反応混合物を一晩撹拌した。メタノール50mLを加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して6-フルオロ-7-ヒドロキシ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS38017-エチルオキシ-6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル室温にて、N,N-ジメチルホルムアミド100mL中、6-フルオロ-7-ヒドロキシ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル9.35g、24.64mmolおよびCs2CO324.08g、73.9mmolの混合物に、ヨードエタン3.98mL、49.3mmolをゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーISCO、120gシリカ、0~20酢酸エチル/塩化メチレンにより精製して7-エチルオキシ-6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た9.35g、収率93。1HNMRδ793799788776769763430406233144MS40817-エチルオキシ-6-エチルチオ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジメチルスルホキシド150mL中、7-エチルオキシ-6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル9.35g、22.95mmolの溶液に、ナトリウムエタンチオレート6.44g、68.9mmolを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ヨードメタン7.18mL、115mmolを加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7-エチルオキシ-6-エチルチオ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS45017-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルテトラヒドロフラン150mL中、7-エチルオキシ-6-エチルチオ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル10.32g、22.95mmolの溶液に、水75mL中、オキソン35.3g、57.4mmolを加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~15酢酸エチル/塩化メチレンにより精製して7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た9.11g、収率82。1HNMRδ824798805792776782439409356236145114MS48213-ブロモメチル-7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素100mL中、7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル9.11g、18.92mmol、N-ブロモスクシンイミド4.38g、24.60mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.458g、1.892mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3-ブロモメチル-7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS56207-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル30mL中、3-ブロモメチル-7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル3.54g、6.31mmolおよび4-4-ピペリジニルモルホリン1.397g、8.20mmolの懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をNaHCO3で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMFに溶かし、HPLCBiotageRP、0~50MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.09g、収率51。1HNMRδ837797790776781439401350364263238195205181161145119130115MS65027-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール60mLおよび水20mL中、7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2.09g、3.22mmolの溶液に、水酸化カリウム1.805g、32.2mmolを加えた。この混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、残った水溶液をpH6に酸性化し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た1.82g、収率89。1HNMRTM880803788794776782767437408350362299231259179145123141114MS63627-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド0°Cにて、ジクロロメタン4mL中、7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.200g、0.315mmol、1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミン0.087g、0.409mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン10.99μL、0.063mmolの溶液に、T3P2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド、酢酸エチル中50溶液0.262mL、0.440mmolを加えた。この混合物を0°Cで2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCWaters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20~60MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7-エチルオキシ-6-エチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.165g、収率63。1HNMRδ975877781774779762770752759740750625429439364371353364348263237246222197209167158150131108124MS7932ヒトTRPV4FLIPRpIC50=8以下の化合物は、実施例26に記載されているものと類似の手順を用い、適当なヨウ化アルキルを用い、4-モルホリノピペリジンを1,4’-ビピペリジンまたは4-1-ピロリジニルピペリジンに置き換え、必要であれば1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタンアミンを1S-1-フェニルエタンアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例386-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[3-メチル-4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸5-フルオロイサチン61.3g、371mmolをエタノール564mLに溶かして暗赤色の溶液を得た。KOH125g、2226mmolを水226mLに溶かし、この溶液を前記のイサチン溶液にゆっくり加えた。1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1-プロパノン75g、371mmolを加え、この溶液を1時間加熱還流した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、濃HCl208mL、2597mmolで中和した。沈殿を濾取し、水100mLで洗浄し、風乾した。この固体材料を砕き、1:1エタノール/水800mLに再懸濁させた。このスラリーを30分間還流させた。固体を濾取し、1:1エタノール/水100mLで洗浄し、乾燥させた。この固体材料を砕き、1:1エタノール/水800mLに再懸濁させた。このスラリーを30分間還流させた。固体を濾取し、1:1エタノール/水100mLで洗浄し、真空炉にて50°Cで6時間乾燥させて6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸118.3g、収率91を灰白色固体として得た。1HNMRδ1441819794800789772781753241MS35013-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸90g、258mmolを水中、KOH14.48g、258mmolで処理した。この溶液を濃縮し、トルエンとともに共沸させた3回。得られた固体をジメチルスルホキシド1Lに溶かし、ナトリウム2-プロパンチオレート57.0g、581mmolを加えた。この混合物を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、MeI0.048L、774mmolを加えた。1時間撹拌した後、水500mLを撹拌しながらゆっくり加えた。固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。濾過ケーキをテトラヒドロフラン1.5Lに溶かし、氷浴中で冷却した。オキソン317g、516mmolを水1.5L中の溶液として加えた。氷浴を外し、撹拌を2時間続けた。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した3回。THF抽出液と塩化メチレン抽出液を合わせ、濃縮しておよそ1Lとし、塩化メチレン500mLで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮して褐色残渣を得た。メタノールを加え、この溶液を撹拌しながら加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル114g、収率97を灰白色固体として得た。1HNMRδ829836817797791785776413347245130128MS45216-[1-メチルエチルスルホニル]-3-[3-メチル-4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素27ml中、3-メチル-6-[1-メチルエチルスルホニル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.25g、2.77mmol、N-ブロモスクシンイミド0.641g、3.60mmol、および過酸化ベンゾイル0.067g、0.277mmolの懸濁液を19時間100°Cに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル20mLに懸濁させ、3-メチル-ピペリジン-4-オンヒドロクロリド0.497g、3.32mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.209mL、6.92mmolを加えた。この混合物を室温で22時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を10Na2CO3で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した2×25mL。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をフロリジルにのせ、シリカゲルクロマトグラフィーISCO、12gシリカ、5~40酢酸エチル/ヘキサン、12gシリカを用いて精製し、6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-[3-メチル-4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.24g、収率76。1HNMRδ835841822803793775782408382365287222247206192201123121077MS56316-[1-メチルエチルスルホニル]-3-[3-メチル-4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール11.02mLおよびテトラヒドロフラン11.02mL中、6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-[3-メチル-4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.24g、2.204mmolの黄色溶液に、水酸化ナトリウム2M溶液11.02mL、22.04mmolを加えた。この混合物を50°Cで20時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し5mL、固体沈殿を濾取し、水で洗浄し2×1mL、40°Cの真空炉で乾燥させて6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-[3-メチル-4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た0.95g、収率72。1HNMRδ853810818796805783772371349268278208232192203122120070MS54926-[1-メチルエチルスルホニル]-3-[3-メチル-4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド0°Cにて、ジクロロメタン14.02mL中、6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-[3-メチル-4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.5g、0.911mmolの懸濁液に、T3P無水プロピルホスホン酸酢酸エチル中50溶液0.698mL、1.185mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.478mL、2.73mmol、および[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミン0.251g、1.185mmolを加えた。90分後、T3P無水プロピルホスホン酸、酢酸エチル中50溶液0.349mL、0.593mmolを加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を塩化メチレン30mLで希釈し、この溶液を10Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフロリジルにのせ、カラムクロマトグラフィーISCO、12gシリカ、5~40酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-[3-メチル-4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド0.431g、収率67を得た。MS70636-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[3-メチル-4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン1.5mL中、6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-[3-メチル-4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド0.080g、0.113mmolの懸濁液に、酢酸9.73μL、0.170mmol、モルホリン0.030g、0.340mmol、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.048g、0.227mmolを加えた。この混合物を室温で3日間撹拌した。この溶液を水および塩化メチレン5mLで希釈し3mL、疎水性のフリットに注ぎ、相に分けた。有機相を濃縮し、残渣をHPLCWaters、SunfireC18、30×100mm、35~69CH3CN/H2O0.1TFA含有により精製し、6-[1-メチルエチルスルホニル]-3-{[3-メチル-4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド0.040g、収率45をジアステレオマー混合物として得た。1HNMRδ10125dJ4Hz05H1004583881479778477376374562435031724020519507504100295MS7773ヒトTRPV4FLIPRpIC50=8以下の化合物は、実施例38に記載されているものと類似の手順を用い、必要であればピロリジンまたはピペリジンをモルホリンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例413-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド3-メチル-7-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール30mL中、3-メチルチオアニリン1.392g、10.0mmolおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド1.741g、10.0mmolの溶液を1時間還流下で撹拌した。2-オキソブタン酸1.021g、10.0mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、この固体材料を集め、3-メチル-7-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た0.62g、収率16。MS37803-メチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル3-メチル-7-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸1.67g、4.43mmolを塩化メチレン50mLに懸濁させた。DMF3滴、次いで塩化オキサリル0.581mL、6.64mmolを加えた。この混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール50mLに再び溶かし、トリエチルアミン1.23mL、8.85mmolをゆっくり加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、この水性混合物を酢酸エチルで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-メチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.75g。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS39213-メチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン50mL中、3-メチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.75g、4.47mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸1.697g、9.84mmolの溶液に室温で4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、10~40酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、3-メチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.20g、収率63。MS42413-ブロモメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素20mL中、3-メチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.20g、2.83mmol、NBS0.656g、3.68mmol、および無水ジフェニルペルオキシ0.069g、0.283mmolの混合物を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3-ブロモメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。MS50403-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル25mL中、3-ブロモメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0.713g、1.42mmolおよび1,4’-ビピペリジン0.311g、1.846mmolの懸濁液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、この混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、0~10MeOH0.1NH3/CH2Cl2含有により精製し、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た0.730g、収率87。MS59023-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール15mL中、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0.730g、1.24mmolの溶液に、水5mL中、水酸化カリウム347mg、6.19mmolを加えた。この混合物を5時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を2NHClでpH5~6に酸性化し、室温で一晩静置した。固体を濾取し、水で洗浄し、ベンゼンとの共沸により乾燥させて3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た0.650g、収率91。MS57623-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミドN,N-ジメチルホルムアミド2mLおよび1,2-ジクロロエタン2mL中、3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.100g、0.174mmol、1S-1-フェニルエタンアミン0.032g、0.261mmol、EDC0.167g、0.869mmol、HOBT0.027g、0.174mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.303mL、1.74mmolの混合物を室温で一晩撹拌した後、4時間50°Cに加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCWaters、30~80MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。この固体材料を濾取し、水で洗浄し、風乾して3-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメチル-7-メチルスルホニル-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.086g、収率73。MS6793以下の化合物は、実施例41に記載されているものと類似の手順を用い、適当なアニリンで出発し、1,4’-ビピペリジンを4-モルホリノピペリジンに置き換え、必要であれば1S-1-フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例506-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミド6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール100mL中、5-フルオロ-1H-インドール-2,3-ジオン10.0g、60.6mmolの懸濁液に、水40mL中、水酸化カリウム20.39g、363mmolをゆっくり加えた。1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1-プロパノン12.24g、60.6mmolを加え、この混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、この混合物をエーテルで洗浄した3回。この水性混合物を冷却し、濃HClでpHを約3に調整した。固体を濾取し、水で洗浄し、風乾して6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た21.2g、収率>99。MS35016-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0°Cにて、ジクロロメタン120mL中、6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸11.2g、32.1mmolの懸濁液に、DMF5滴を加えた。塩化オキサリル4.21mL、48.1mmolをゆっくり加えた。この混合物を0°Cで1時間撹拌した。この混合物にメタノール30mLを加え、この混合物を0°Cで2時間撹拌し、一晩室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩基性となるまで飽和NaHCO3水溶液で処理した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機相をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、120gシリカ、0~30酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た9.6g、収率82。MS36413-メチル-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルN,N-ジメチルホルムアミド40mL中、6-フルオロ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2.4g、6.61mmolおよびナトリウムチオメトキシド1.158g、16.52mmolの懸濁液を100°Cで一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NaH0.264mg、6.61mmolで処理し、20分間撹拌した。ヨウ化メチル1.5g、9.92mmolを加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、120gシリカ、0~30酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、3-メチル-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.54g、収率95。MS39213-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルジクロロメタン50mL中、3-メチル-6-メチルチオ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2.45g、6.26mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸2.376g、13.77mmolの溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、10~60酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.59g、収率98。MS42413-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素30mL中、3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸塩2.59g、6.12mmol、NBS1.42g、7.95mmol、および無水ジフェニルペルオキシ0.148g、0.612mmolの懸濁液を一晩100°Cに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS50406-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル10mL中、3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル3.07g、6.12mmolおよび4-4-ピペリジニルモルホリン1.36g、7.96mmolの懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、逆相HPLCBiotageRP、0~50MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た3.0g、収率83。MS59226-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール60mLおよび水20mL中、6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル3.0g、5.07mmolの溶液に、水酸化カリウム1.42g、25.4mmolを加え、得られた混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を2NHClでpH約5~6に調整し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た2.73g、収率81。MS57826-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミドN,N-ジメチルホルムアミド2mLおよびテトラヒドロフラン2mL中、6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.200g、0.346mmol、1S-1-フェニルエタンアミン0.063g、0.519mmol、EDC0.266g、1.39mmol、HOBT0.053g、0.346mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.605mL、3.46mmolの混合物を一晩50°Cに加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOに溶かし、HPLCWaters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20~60MeCN/H2O0.1TFA含有により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し2回、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1S-1-フェニルエチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.116g、収率47。MS6813以下の化合物は、実施例50に記載されているもの類似の手順を用い、第1工程で適当な5-フルオロ-1H-インドール-2,3-ジオンを用い、第3工程で適当なチオレートを用い、第6工程で4-モルホリノピペリジンを1,4’-ビピペリジンに置き換え、必要であれば、最終工程で1S-1-フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。以下の化合物は、実施例50に記載されているものと類似の手順を用い、第1工程で適当な5-フルオロ-1H-インドール-2,3-ジオンを置換し、第3工程で適当なチオレートを選択し、第6工程で4-モルホリノピペリジンを1,4’-ビピペリジンで置き換え、実施例26の最終工程で用いたT3P法を最終工程においてEDC/HOBT法で置き換え、必要であれば最終工程で1S-1-フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンで置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例736-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素53.1mL中、3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル4.5g、10.63mmolの懸濁液に、N-ブロモスクシンイミド2.459g、13.82mmolおよび過酸化ベンゾイル0.257g、1.063mmolを加えた。この混合物を100°Cで20時間加熱し、さらなるN-ブロモスクシンイミド0.3当量、0.568g、3.19mmolおよび過酸化ベンゾイル0.257g、1.063mmolを追加し、この反応混合物を100°Cで5時間より長く加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS50396-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル14.17ml中、3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.068g、2.126mmolおよび4-1-ピロリジニルピペリジン0.492g、3.19mmolの橙色懸濁液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣ををフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーISCO、12gシリカ、5~10メタノール/ジクロロメタンにより精製し、6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.14g、収率88。MS57626-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール19.63mLおよび水6.54mL中、6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.13g、1.963mmolの橙色懸濁液に、水酸化カリウム0.551g、9.82mmolを加えた。この混合物を65°Cに加熱した。メタノール10mLを追加し、この混合物を一晩22時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この混合物を2NHClでpH4~5に酸性化した。固体を濾取し、乾燥させて6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た0.700g。濾液を濃縮しておよそ3mLの容量とし、この固体沈殿を濾取してさらなる6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た0.153g;合計0.853g、合わせた収率73。MS56226-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン3.42mL中、6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.125g、0.223mmol、[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミン0.061g、0.289mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.117mL、0.668mmol、およびT3P無水プロピルホスホン酸、酢酸エチル中50w/v溶液0.170mL、0.289mmolの懸濁液を室温で20時間撹拌した。さらなる[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミン0.031g、0.145mmolおよびT3P無水プロピルホスホン酸、酢酸エチル中50w/v溶液0.085mL、0.145mmolを加え、この混合物を2時間撹拌した。水2mLを加え、この混合物を疎水性フリットに注いだ。単離された有機相をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーISCO、4gシリカ、1~6メタノール/塩化メチレンにより精製し、6-メチルスルホニル-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.048g、収率28。MS7192次の化合物は、実施例73に記載されているものと類似の手順を用い、第3工程で適当なスルフィンサン塩を用い、場合により4-1-ピロリジニルピペリジンを適当な第二級アミンで置き換え、必要であれば第5工程でアミン塩基Et3NまたはDIPEAを用い、必要であれば最終工程で[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例886-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-ブロモ-3-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール63.1mL中、5-ブロモ-1H-インドール-2,3-ジオン9.76g、38.9mmolの溶液に、水25.2mL中、水酸化カリウム13.08g、233mmolの溶液をゆっくり加えた。1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1-プロパノン8.64g、42.7mmolを加え、この混合物を1時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を水に溶かし、この混合物をEt2Oで3回洗浄した。この水性混合物を冷却し、この溶液がpH3となるまで濃HClを加えた。固体を濾取し、水で洗浄、100°Cの水浴中、減圧下で乾燥させた。生成物は淡褐色粉末として得られた15.6g、98。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS41206-ブロモ-3-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル6-ブロモ-3-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸15.6g、38.0mmol、ジメチルスルホキシドDMSO190ml、ヨウ化メチル4.76mL、76mmolおよび炭酸セシウム12.39g、38.0mmolを500mLのフラスコに加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。得られたスラリーに水200mLを加え、この混合物を10分間撹拌し、固体を濾取し、濾過ケーキを500mLの水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させて目的生成物を黄褐色固体として得た15.75g、98。MS42603-メチル-6-メチルスルホニル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル6-ブロモ-3-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル5.1g、12.02mmolをジメチルスルホキシド60mLに溶かし、ヨウ化銅I4.58g、24.04mmolおよびメエタンスルフィン酸ナトリウム塩2.455g、24.04mmolを加えた。反応容器に排気とN2でのフラッシュを3回行い、120°Cで一晩加熱した。この反応混合物をCH2Cl2およびH2Oで希釈し、30分間撹拌し、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0~20EtOAc/CH2Cl2により精製し、目的生成物を灰白色固体として得た3.3g、65。MS42406-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.11g、2.62mmolをフラスコに加え、ベンゼンとともに共沸して残留する水を除去した。NBS0.513g、2.88mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.064g、0.262mmolを加え、これらの固体を四塩化炭素42mLに懸濁させた。これらの溶液を24時間加熱還流し、室温まで冷却し、最少容量まで濃縮して淡黄色のスラリーを得た。このスラリーをアセトニトリル42.0mLに再び溶かし、4-4-ピペリジニルモルホリン0.669g、3.93mmolを加えた。この溶液を一晩撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を2NHClに溶かし、CH2Cl2で抽出した。相を分離し、有機相をHClで洗浄した。合わせた水性抽出液をNaOH2Nで塩基性とし、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出液を相分離器に通し、濃縮して黄色残渣を得た。この残渣をメタノール120ml、水21mlおよびKOH1.471g、26.2mmolに溶かし、この混合物を一晩還流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、水を追加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この固体沈殿を濾取して目的生成物を灰白色固体として得た1.1g、68。MS57826-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸100mg、0.162mmol、ジクロロメタン1621μL、DIEA31.2μL、0.178mmol、および[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミン37.7mg、0.178mmolを丸底フラスコで合わせた。この混合物を0°Cに冷却し、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド145μL、0.243mmolEtOAc中50を滴下した。この混合物を0°Cで2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。翌日、0.1mLの水および2mLのCH3CNを加え、この溶液を濃縮して黄色残渣を得た。この残渣をMeOH/DMSOに溶かし、逆相HPLCにより精製して標題化合物を白色固体として得た32mg、27。MS7353以下の化合物は、実施例88に記載されているものと類似の手順を用い、第1工程で適当なケトンを用い、第5工程で4-1-ピロリジニルピペリジンを適当な第二級アミンに置き換え、必要であれば最終工程で[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例1023-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-ブロモ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール172mL中、5-ブロモイサチン20g、88mmolの橙色懸濁液に、水49.2mL中、水酸化カリウム29.8g、531mmolを加えた。1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1-プロパノン19.68g、97mmolを加え、この混合物を3時間85°Cに加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水400mLで希釈し、一晩撹拌した。水性混合物を0°Cに冷却し、濃HClでpH約3に調整した。固体を濾取し、真空炉にて70°Cで3日間乾燥させて6-ブロモ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た42g、収率>99。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS41183-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸ジメチルスルホキシド146mL中、6-ブロモ-3-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸10g、21.94mmolの懸濁液に、ヨウ化銅I8.36g、43.9mmolおよびメタンスルフィン酸ナトリウム5.27g、43.9mmolを加えた。この反応混合物を排気と窒素でのパージを交互に3回行い、18時間120°Cに加熱した。ヨウ化銅I8.36g、43.9mmolおよびメタンスルフィン酸ナトリウム5.27g、43.9mmolを加え、この混合物をさらに22時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。この混合物を2NHClでpH2~3に酸性化し、セライト登録商標で濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸4.07g、収率30を橙色固体として得た。MS41003-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0°Cにて、3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸4.07g、9.94mmolの懸濁液に、塩化オキサリル1.305mL、14.91mmolおよbN,N-ジメチルホルムアミド0.1mLを加えた。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌した。メタノール5mLを加え、この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーISCO、5~100酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た2.665g、収率60。MS42403-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素41.9mL中、3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2.66g、6.28mmolの懸濁液に、N-ブロモスクシンイミド1.454g、8.17mmolおよび過酸化ベンゾイル0.152g、0.628mmolを加えた。得られた混合物を100°Cで18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。3-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル13.94mL中、3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1.05g、2.090mmolの懸濁液に、4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルピペリジン0.517g、2.72mmolを加えた。15時間後、4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニルピペリジン0.188g、0.988mmol、0.47当量を追加した。この混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーISCO0.5~3メタノール/塩化メチレンにより精製し、3-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0.976g、収率73を黄色泡沫として得た。MS61223-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール15.86mL中、3-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0.970g、1.586mmolの溶液に、水5.29mLおよび水酸化カリウム0.445g、7.93mmolを加えた。この混合物を15時間65°Cに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を2NHClでpH4~5に酸性化した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し2×1mL、真空炉35°Cで一晩乾燥させて3-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.718g、収率72を黄色固体として得た。MS59813-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン2.57mL中、3-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.100g、0.167mmol、[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミン0.046g、0.218mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.088mL、0.502mmol、および無水プロピルホスホン酸酢酸エチル中50溶液0.128mL、0.218mmolの懸濁液を室温で30分間撹拌した。水2mLを加え、この混合物を疎水性フリットに注いで相に分けた。有機相を真空濃縮し、残渣をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーISCO、4gシリカ、0~10メタノール/塩化メチレンにより精製して3-{[4-3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.110g、収率83。MS7552以下の化合物は、実施例102に記載されているものと類似の手順を用い、4-1-ピロリジニルピペリジンを適当な第二級アミンに置き換え、必要であれば[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例1062-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド2-3-ブロモフェニル-6-フルオロ-3-メチル-4-キノリンカルボン酸エタノール96mL中、5-フルオロ-1H-インドール-2,3-ジオン10g、59.4mmolの懸濁液に、水酸化カリウム19.98g、356mmolを加えた。1-3-ブロモフェニル-1-プロパノン13.91g、65.3mmolを加え、この混合物を1時間加熱還流した。この応混合物を室温まで冷却し、濃HClでpH3に酸性化した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて2-3-ブロモフェニル-6-フルオロ-3-メチル-4-キノリンカルボン酸を得た20.9g、収率98。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS36002-3-ブロモフェニル-3-メチル-6-メチルスルホニル-4-キノリンカルボン酸メチル2-3-ブロモフェニル-6-フルオロ-3-メチル-4-キノリンカルボン酸8.5g、23.60mmolに、水中の水酸化カリウム1.32g、23.60mmolを加えた。この溶液を濃縮した後、トルエンとともに3回共沸した。得られた固体をジメチルスルホキシド120mLに溶かし、ナトリウムチオメトキシド4.96g、70.8mmolを加えた。この混合物を65°Cに加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、MeI4.43mL、70.8mmolを加え、この混合物を1時間撹拌した。固体を濾取し、乾燥させた。この固体材料をテトラヒドロフラン400mLに溶かし、水300mL中、オキソン43.5g、70.8mmolを加えた。この溶液を室温で2時間撹拌し、この混合物を水と塩化メチレンとで分液した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーISCO、330gカラム、0~20酢酸エチル/塩化メチレンにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、加熱還流し、得られた混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、乾燥させて2-3-ブロモフェニル-3-メチル-6-メチルスルホニル-4-キノリンカルボン酸メチル5.78g、収率75を白色粉末として得た。MS43602-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-4-キノリンカルボン酸2-3-ブロモフェニル-3-メチル-6-メチルスルホニル-4-キノリンカルボン酸メチル1.92g、4.42mmolをベンゼンとともに共沸乾燥させて残留する水を除去した。NBS0.984g、5.53mmolおよび無水ジフェニルペルオキシ0.107g、0.442mmol、次いで四塩化炭素150mLを加えた。得られた溶液を加熱還流した。NBS8.84mmolを追加し、この反応混合物を一晩還流下で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル16mLに溶かし、4-4-ピペリジニルモルホリン1.23g、6.63mmolを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を2NHClと塩化メチレンとで分液した。有機層を除去し、2NHClで抽出した。合わせた水性抽出液を2NNaOHで中和し、塩化メチレンで抽出した5回。合わせた有機抽出液を相分離器に通し、濃縮して黄色残渣を得た。この残渣をメタノール100mLおよび水21mLに溶かし、KOH2.480g、44.2mmolを加えた。この混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、室温で1時間撹拌した。この固体沈殿を濾取して2-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-4-キノリンカルボン酸をカリウム塩として得た1.8g、収率65。MS59012-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン3.98mL中、2-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-4-キノリンカルボン酸0.250g、0.398mmol、[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミン0.093g、0.438mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン77μL、0.438mmolの混合物を0°Cに冷却し、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド酢酸エチル中50溶液0.356mL、0.597mmolを滴下した。この混合物を0°Cで2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し2mL、飽和NaHCO3水溶液1mLを加えた。30分間撹拌した後、有機相を除去し、相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶かし、混合物に曇りが出るまで水をゆっくり加えた。この固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて2-3-ブロモフェニル-6-メチルスルホニル-3-{[4-4-モルホリニル-1-ピペリジニル]メチル}-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.260g、収率88。MS7471以下の化合物は、実施例106に記載されているものと類似の手順を用い、第1工程で適当なケトンを用いて出発し、適当なチオレートを用い、4-モルホリノピペリジンを4-1-ピロリジニルピペリジンまたは1,4’-ビピペリジンのいずれかで置き換え、必要であれば[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミンを適当なベンジルアミンで置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。以下の化合物は、実施例106にに記載されているものと類似の手順を用い、1-3-ブロモフェニル-1-プロパノンの代わりに1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1-プロパノンで出発し、実施例50に記載されている手順に従ってオキソンの代わりに酸化剤としてm-CPBAを用い、4-モルホリノピペリジンを1,4’-ビピペリジンに置き換え、[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミンを[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例1153-{4-[2R-2-メチル-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル3-メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2g、4.72mmol、過酸化ベンゾイル0.114g、0.472mmolおよびNBS1.093g、6.14mmolの混合物を四塩化炭素31.5mLに懸濁させ、4時間加熱還流した。過酸化ベンゾイル0.571g、2.36mmolを追加し、混合物を100°Cで24時間撹拌した。過酸化ベンゾイル0.571g、2.36mmolを追加し、この混合物を3時間撹拌した。過酸化ベンゾイル0.571g、2.36mmolおよびNBS0.250g、1.42mmolを追加し、この混合物を2.5時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル塩を得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS50206-メチルスルホニル-3-[4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルアセトニトリル13.27mL中、3-ブロモメチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2g、3.98mmol、4-ピペリドンHCl塩0.648g、4.78mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.53mL、8.76mmolを一晩50°Cに加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をNa2CO3で希釈し、塩化メチレンで抽出した4回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、40gシリカ、5~100酢酸エチル/ヘキサンにより精製して6-メチルスルホニル-3-[4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.051g、収率51。MS52106-メチルスルホニル-3-[4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸6-メチルスルホニル-3-[4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0.796g、1.529mmolおよび3NNaOH5.097mL、15.29mmolをテトラヒドロフラン5.097mLおよびメタノール5.097mLに懸濁させ、20時間50°Cに加熱した。テトラヒドロフランおよびメタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。この混合物をOasisSPEカートリッジにより精製して6-メチルスルホニル-3-[4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た0.977g。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS50726-メチルスルホニル-3-[4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン19.29mL中、6-メチルスルホニル-3-[4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.977g、1.929mmol、[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミン0.449g、2.12mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.404mL、2.315mmol、および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン2,4,6-トリオキシド酢酸エチル中50溶液1.705mL、2.89mmolの混合物を0°Cで2時間撹拌し、室温まで温め、室温で一晩撹拌した。この混合物を10Na2CO3で希釈し、塩化メチレンで抽出した4回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、40gシリカ、5~100酢酸エチルヘキサンにより精製して6-メチルスルホニル-3-[4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.570g、収率31。MS66413-{4-[2R-2-メチル-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-メチルスルホニル-3-[4-オキソ-1-ピペリジニルメチル]-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド0.093g、0.140mmolをジクロロメタン1.4mLおよび酢酸0.012mL、0.210mmolに溶かした。S-2-メチルピロリジン0.036g、0.420mmol、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム59.4mg、0.280mmolを加えた。この混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をHPLCWaters、Sunfire30×100mm、26~60CH3CN/H2O0.1TFA含有により精製して3-{4-[2R-2-メチル-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}メチル-6-メチルスルホニル-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを得た0.035g、収率32。MS7333以下の化合物は、実施例115に記載されているものと類似の手順を用い、S-2-メチルピロリジンを適当なアミンで置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。実施例1296-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミド6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸エタノール300mL中、4-ブロモ-3-メチルオキシアニリン25g、124mmolおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド21.54g、124mmolの溶液を還流下で1時間撹拌した。2-オキソブタン酸12.63g、124mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この固体沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸を得た42.6g、収率78。MS44106-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0°Cにて、ジクロロメタン500mL中、6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸42.6g、97mmolの懸濁液に、DMF5滴を加えた。塩化オキサリル12.71mL、145mmolをゆっくり加え、この混合物を0°Cで1時間撹拌した。メタノール30mLを加え、得られた混合物を0°Cで2時間撹拌し、室温で一晩温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーISCO、330gシリカ、40~100塩化メチレン/ヘキサンにより精製して6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た29.8g、収率68。MS45506-エチルスルホニル-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルN-メチル-2-ピロリドン15mLおよびDMSO30mL中、6-ブロモ-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル2g、4.40mmolの溶液に、ヨウ化銅I2.52g、13.21mmol、次いでエタンスルフィン酸ナトリウム塩1.534g、13.21mmolを加えた。この混合物に排気とN2パージを3回行い、120°Cで16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン1.377mL、22.01mmolを加えた。90分後、ヨードメタン1.377mL、22.01mmolを追加し、この混合物をさらに1時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンおよび水で希釈し、この二相溶液をセライト登録商標で濾過した。相を分離し、水相を塩化メチレン50mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し3×50mL、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残渣をフロリジルにのせ、カラムクロマトグラフィーISCO、40gシリカ、5~55酢酸エチル/ヘキサンにより精製して6-エチルスルホニル-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た1.95g、収率76。MS46806-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル四塩化炭素20mL中、6-エチルスルホニル-3-メチル-7-メチルオキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル1g、2.139mmol、N-ブロモスクシンイミド0.495g、2.78mmolおよび過酸化ベンゾイル0.052g、0.214mmolの懸濁液を16時間100°Cに加熱した。N-ブロモスクシンイミド0.65当量、0.248g、1.39mmolおよび過酸化ベンゾイル0.052g、0.214mmolを追加し、加熱を続けた。1時間後にさらなるN-ブロモスクシンイミド0.65当量、0.248g、1.39mmolおよび過酸化ベンゾイル0.052g、0.214mmolを再び追加した。1時間後、さらなるN-ブロモスクシンイミド0.248g、1.39mmolおよび過酸化ベンゾイル0.052g、0.214mmolを追加した。この混合物をさらに1時間撹拌し、室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル15mLに溶かし、4-1-ピロリジニルピペリジン0.429g、2.78mmolを加えた。この混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を10Na2CO315mLおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー50~100酢酸エチル/ヘキサン、5~10メタノール/ジクロロメタンにより精製して6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチルを得た0.812g、収率58。MS62026-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メタノール12.99mLおよび水4.33mL中、6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸メチル0.805g、1.299mmolの懸濁液に、水酸化カリウム0.364g、6.50mmolを加えた。この混合物を3日間65°Cに加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、水5mLで希釈し、2NHClでpH4~5に酸性化した。得られた沈殿を濾取し、乾燥させて6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.487g、収率59を黄褐色固体として得た。MS60626-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドジクロロメタン2.54mL中、6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4-キノリンカルボン酸0.100g、0.165mmolの懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.087mL、0.495mmol、[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミン0.045g、0.215mmol、および無水プロピルホスホン酸酢酸エチル中50溶液0.126mL、0.215mmolを加えた。この混合物を15時間撹拌し、10Na2CO32mLおよび塩化メチレン5mLで希釈し、疎水性フリットに注ぎ、相を分離した。有機相をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーISCO、1~10メタノール/塩化メチレンにより精製した。この材料を塩化メチレンに溶かし、有機相を10Na2CO32×10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6-エチルスルホニル-7-メチルオキシ-3-{[4-1-ピロリジニル-1-ピペリジニル]メチル}-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]-4-キノリンカルボキサミドを淡橙色の固体として得た0.068g、収率51。MS7632以下の化合物は、実施例129に記載されているものと類似の手順を用い、4-1-ピロリジニルピペリジンを4-フルオロ-1,4’-ビピペリジンに置き換え、必要であれば[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル]アミンを1S-1-フェニルエタンアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。"