"式I:式中:各Rは、独立して、HまたはCOCH3であり;R1およびR2は、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピルおよび-CH2n-シクロブチルここで、nは、0、1、2、3または4であるからなる群より選択されるか;あるいはR1とR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよく、前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピル、-CH2n-シクロブチル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびイソオキサゾリジンは、1個から最大数までの置換基がフルオロ、ヒドロキシおよびメチルで置換されていてもよく;R3は、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C3~6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール各々は、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよいからなる群より選択され;R4は、H、F、C1~8アルキル、C2~8アルケニルおよびC2~8アルキニル水素以外は各々、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよいからなる群より選択されるか;あるいはR3とR4と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されてビニルまたは3~7員の炭素環式もしくは複素環式の環を形成していてもよく、前記3~7員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよく;R5は、H、F、OHおよびOCOCH3から選択される;ただし、R4がFのとき、R5はOHとOCOCH3以外であるものとする化合物またはその薬学的に許容され得る塩。R1およびR2が、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピルおよび-CH2n-シクロブチルここで、nは、0、1、2、3または4であるからなる群より選択されるか;あるいはR1とR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成していてもよく、前記C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピル、-CH2n-シクロブチル、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンは、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびメチルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。式Iaの請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。R1およびR2が、独立して、C1~4アルキルであり;R3がC1~6アルキルであり;R4が、HおよびC1~6アルキルからなる群より選択され;R5がOHである、請求項3に記載の化合物。R1およびR2が、独立して、メチルまたはエチルであり;R3が、メチルまたはエチルであり;R4が、H、メチルおよびエチルからなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。R3とR4と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されて3~7員の炭素環式または複素環式の環を形成していてもよく、前記3~7員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。R1およびR2が、独立して、H、C1~6アルキルおよびシクロプロピルメチルからなる群より選択されるか;あるいはR1とR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジンまたはピロリジンを形成していてもよく、前記C1~6アルキル、シクロプロピルメチル、アゼチジンまたはピロリジンは、フルオロおよびメチルから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R3が、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニルおよびC3~6シクロアルキル各々は、フルオロおよびOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよいからなる群より選択され;R4が、H、F、C1~8アルキル、C2~8アルケニルおよびC2~8アルキニル水素以外は各々、フルオロおよびOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよいからなる群より選択されるか;あるいはR3とR4と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されて、二重結合が含まれていてもよく、フルオロおよびOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい5員の炭素環式の環を形成していてもよい、請求項3に記載の化合物。R3がCF3であり、R5がOHである、請求項3に記載の化合物。以下の群:3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-エチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-エチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-5-1,1-ジフルオロエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシエチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシプロピル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシプロピル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-シクロプロピルヒドロキシメチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシピリジン-3-イルメチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシフェニルメチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシアリル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシアリル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシ-2-メチルアリル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシブト-3-エニル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシブト-3-エニル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-シクロプロピルヒドロキシメチル-2-エチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-ヒドロキシフェニルメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシ-2-メチルアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシブチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシブチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシペンチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシペンチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシアリル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシブチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシブチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシペンチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシペンチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-1-ヒドロキシプロピル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシブト-3-エニル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシブト-3-エニル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシエチル-2-メトキシメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-2-メトキシメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-シクロプロピルメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-シクロプロピルメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシプロピル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-1-ヒドロキシプロピル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-1-ヒドロキシアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシプロピル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシ-2-メチルアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシ-2-メチルアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシブチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシブチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシペンチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシペンチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシヘキシル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシヘプチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシヘプチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-R-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-S-1-ヒドロキシプロピル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-R-1-ヒドロキシアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-S-1-ヒドロキシアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-R-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-S-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-メチルプロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S;7R,7aR-5-1-ヒドロキシプロピル-2-メチルプロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-2-メチルプロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシアリル-2-メチルプロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシアリル-2-メチルプロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシブト-3-エニル-2-メチルプロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシブト-3-エニル-2-メチルプロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-ピロリジン-1-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-2-ピロリジン-1-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシプロピル-2-ピロリジン-1-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシプロピル-2-ピロリジン-1-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシアリル-2-ピロリジン-1-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-プロピルアミノ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-メトキシメチルアミノ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-プロピルアミノ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-メトキシメチルアミノ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-S-1-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシプロピル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシプロピル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-5-S-1-フルオロエチル-2-ピロリジン-1-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシブチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシブチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシペンチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシペンチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシヘキシル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシヘキシル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシエチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-シクロプロピルメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシ-2-メチルアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-シクロプロピルメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシプロピル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-シクロプロピルメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシプロピル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-シクロプロピルメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-シクロプロピルメチルアミノ-5-1-ヒドロキシブト-3-エニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-シクロプロピルメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシアリル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-2-シクロプロピルエチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-2-シクロプロピルエチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-2-2-シクロプロピルエチルアミノ-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシブチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシペンチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシヘキシル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシブチル-2-ピロリジン-1-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシペンチル-2-ピロリジン-1-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5S,6S,7R,7aR-5-1,1-ジフルオロエチル-2-メトキシメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-エチル-2-エチルメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-エチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アゼチジン-1-イル-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール;3aR,5R,6S,7R,7aR-5-エ本発明は、グリコシダーゼを選択的に阻害するための化合物、該化合物および該化合物を含む医薬組成物の使用、ならびにO-GlcNAcアーゼの欠乏もしくは過剰発現および/またはO-GlcNAcの蓄積もしくは欠乏に関連している疾患および障害の処置方法に関する。本発明は、式I式中:各Rは、独立して、HまたはCOCH3であり;R1およびR2は、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピルおよび-CH2n-シクロブチルここで、nは、0、1、2、3または4であるからなる群より選択されるか;あるいはR1とR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよく、前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピル、-CH2n-シクロブチル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびイソオキサゾリジンは、1個から最大数までの置換基がフルオロ、ヒドロキシおよびメチルで置換されていてもよく;R3は、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C3~6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール各々は、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよいからなる群より選択され;R4は、H、F、C1~8アルキル、C2~8アルケニルおよびC2~8アルキニル水素以外は各々、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよいからなる群より選択されるか;あるいはR3とR4と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されてビニルまたは3~7員の炭素環式もしくは複素環式の環を形成していてもよく、前記3~7員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよく;R5は、H、F、OHおよびOCOCH3から選択される;ただし、R4がFのとき、R5はOHとOCOCH3以外であるものとするの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。また、本発明は、式I式中:各Rは、独立して、HまたはCOCH3であり;R1およびR2が、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピルおよび-CH2n-シクロブチルここで、nは、0、1、2、3または4であるからなる群より選択されるか;あるいはR1とR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成していてもよく、前記C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピル、-CH2n-シクロブチル、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンは、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびメチルで置換されていてもよく;R3は、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C3~6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール各々は、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよいからなる群より選択され;R4は、H、F、C1~8アルキル、C2~8アルケニルおよびC2~8アルキニル水素以外は各々、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよいからなる群より選択されるか;あるいはR3とR4と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されてビニルまたは3~7員の炭素環式もしくは複素環式の環を形成していてもよく、前記3~7員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよく;R5は、H、FおよびOHから選択される;ただし、R4がFのとき、R5はOH以外であるものとする化合物またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。また、本発明は、式Ia式中:R1およびR2が、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピルおよび-CH2n-シクロブチルここで、nは、0、1、2、3または4であるからなる群より選択されるか;あるいはR1とR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成していてもよく、前記C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-CH2n-シクロプロピル、-CH2n-シクロブチル、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンは、1個から最大数までの置換基がフルオロまたはメチルで置換されていてもよく;R3は、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C3~6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール各々は、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよいからなる群より選択され;R4は、H、F、C1~8アルキル、C2~8アルケニルおよびC2~8アルキニル水素以外は各々、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよいからなる群より選択されるか;あるいはR3とR4と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されてビニルまたは3~7員の炭素環式もしくは複素環式の環を形成していてもよく、前記3~7員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよく;R5は、H、FおよびOHから選択される;ただし、R4がFのとき、R5はOH以外であるものとする化合物の一属またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。該属において、本発明は、R1およびR2が、独立して、C1~4アルキルであり;R3がC1~6アルキルであり;R4が、HおよびC1~6アルキルからなる群より選択され;R5がOHである、第1の下位属の式Iaの化合物を包含する。第1の下位属において、本発明は、さらに、R1およびR2が、独立して、メチルまたはエチルであり;R3が、メチルまたはエチルであり;R4が、H、メチルおよびエチルからなる群より選択される、式Iaの化合物を包含する。また、該属において、本発明は、R3とR4と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されて3~7員の炭素環式または複素環式の環を形成していてもよく、前記3~7員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、1個から最大数までの置換基がフルオロおよびOHで置換されていてもよい、第2の下位属の式Iaの化合物を包含する。また、該属において、本発明は、R1およびR2が、独立して、H、C1~6アルキルおよびシクロプロピルメチルからなる群より選択されるか;あるいはR1とR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジンまたはピロリジンを形成していてもよく、前記C1~6アルキル、シクロプロピルメチル、アゼチジンまたはピロリジンは、フルオロおよびメチルから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R3が、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニルおよびC3~6シクロアルキル各々は、フルオロおよびOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよいからなる群より選択され;R4が、H、F、C1~8アルキル、C2~8アルケニルおよびC2~8アルキニル水素以外は各々、フルオロおよびOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよいからなる群より選択されるか;あるいはR3とR4と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されて、二重結合が含まれていてもよく、フルオロおよびOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい3~6員の炭素環式の環を形成していてもよい、第3の下位属の式Iaの化合物を包含する。また、該属において、本発明は、R3がCF3であり、R5がOHである、第4の下位属の式Iaの化合物を包含する。また、本発明は、以下の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。本発明の一実施形態は、各RがHであり、R5がOHであり、R3がC1~6アルキルであり1個から最大数までの置換基がフルオロおよびヒドロキシで置換されていてもよい、R4がHである、式Iの化合物を包含する。本発明の一実施形態は、各RがHであり、R5がHであり、R3がC1~6アルキルであり1個から最大数までの置換基がフルオロおよびヒドロキシで置換されていてもよい、R4がHまたはC1~6アルキルである、式Iの化合物を包含する。本発明の一実施形態は、R1がC1~6アルキルであり1個から最大数までの置換基がヒドロキシで置換されていてもよい、R2がHである、式Iの化合物を包含する。本発明の一実施形態は、R1がC2~6アルケニルであり、R2がHである、式Iの化合物を包含する。本発明の一実施形態は、各RがHであり、R5がFである、式Iの化合物を包含する。また、本発明は、式IまたはIaの化合物を薬学的に許容され得る担体との組合せで含む医薬組成物を包含する。また、本発明は、被検体に有効量の式IもしくはIaの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、処置を必要とする被検体においてO-GlcNAcアーゼを選択的に阻害する方法を包含する。また、本発明は、被検体に有効量の式IもしくはIaの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、処置を必要とする被検体においてO-GlcNAcレベルを上昇させる方法を包含する。また、本発明は、被検体に有効量の式IもしくはIaの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、処置を必要とする被検体においてO-GlcNAcアーゼによってモジュレートされる病状を処置する方法を包含する。本発明の一態様は、該病状が、炎症性疾患、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化、間質性肺疾患ILD、特発性肺線維症、関節リウマチと関連しているILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の咬傷によるアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギヤン-バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性過敏性皮膚血管炎、好酸球性筋炎eosinphilicmyotis、好酸球性eosiniphilic筋膜炎、実質臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝臓移植拒絶、腎臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、腎臓同種移植片、肺同種移植片、癲癇、痛み、線維筋痛症、卒中、神経保護からなる群の1つ以上から選択されるこの方法を包含する。また、本発明は、被検体に有効量の式IもしくはIaの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、処置を必要とする被検体において神経変性疾患、タウオパチー、がんおよびストレスからなる群より選択される病状を処置する方法を包含する。本発明の一態様は、該病状が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症ALSci、嗜銀顆粒性痴呆、Bluit病、大脳皮質基底核変性症CBD、ボクサー痴呆、カルシウム沈着を伴うびまん性神経細線維もつれ、ダウン症候群、家族性英国型痴呆、家族性デンマーク型痴呆、第17染色体と連鎖しているパーキンソニズムを伴う前頭側頭型痴呆FTDP-17、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、グアダループ人パーキンソニズム、ハラーフォルデン-シュパッツ病脳内鉄分蓄積を伴う神経変性、1型、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマン-ピック病C型、淡蒼球脳橋黒質変性、グアムピック病の複合型パーキンソニズム-痴呆PiD、脳炎後パーキンソニズムPEP、プリオン病例えば、クロイツフェルト-ヤーコブ病CJD、異型クロイツフェルト-ヤーコブ病vCJD、致死性家族性不眠症およびクールー、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上麻痺PSP、リチャードソン症候群、亜急性硬化性汎脳炎、神経原線維型痴呆、ハンティングトン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害MCI、ニューロパシー例えば、末梢性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシー、または緑内障からなる群の1つ以上から選択されるこの方法を包含する。本発明の別の態様は、ストレスが心臓障害であるこの方法を包含する。別の態様では、心臓障害が、虚血;出血;循環血液量減少性ショック;心筋梗塞;介入的心臓病措置;心臓バイパス術;線溶療法;血管形成術;およびステント留置からなる群の1つ以上から選択される。本発明の化合物は、O-糖タンパク質2-アセトアミド-2-デオキシ-β-D-グルコピラノシダーゼO-GlcNAcアーゼを阻害し得るものである。一部の実施形態において、O-GlcNAcアーゼは、哺乳動物O-GlcNAcアーゼ、例えば、ラット、マウスまたはヒトのO-GlcNAcアーゼである。一部の実施形態において、β-ヘキソサミニダーゼは、哺乳動物β-ヘキソサミニダーゼ、例えば、ラット、マウスまたはヒトのβ-ヘキソサミニダーゼである。本発明の化合物は、哺乳動物β-ヘキソサミニダーゼよりも哺乳動物O-GlcNAcアーゼの活性を選択的に阻害するものである。O-GlcNAcアーゼを選択的に阻害する化合物は、O-GlcNAcアーゼの活性または生物学的機能を阻害するが、β-ヘキソサミニダーゼの活性または生物学的機能は実質的に阻害しない化合物である。例えば、一部の実施形態において、O-GlcNAcアーゼの選択的阻害薬は、ポリペプチドからの2-アセトアミド-2-デオキシ-β-D-グルコピラノシドO-GlcNAcの切断を選択的に阻害するものである。一部の実施形態において、O-GlcNAcアーゼの選択的阻害薬は、O-GlcNAcアーゼに選択的に結合するものである。一部の実施形態において、O-GlcNAcアーゼの選択的阻害薬は、タウタンパク質の過剰リン酸化を阻害するもの、および/またはNFTの形成を阻害するものである。阻害する、阻害または阻害することは、10~90の任意の値の分の減少、あるいは30~60、または100を超える、または1倍、2倍、5倍、10倍もしくはそれ以上の任意の整数値の分の減少を意味する。阻害は完全な阻害を必要とするものでないことを理解されたい。一部の実施形態において、O-GlcNAcアーゼの選択的阻害薬は、細胞、組織または器官例えば、脳、筋肉もしくは心臓heart/cardiac組織および動物において、O-GlcNAcレベル例えば、O-GlcNAc修飾ポリペプチドまたはタンパク質レベルを上昇または向上させるものである。上昇させることまたは向上させることとは、10~90の任意の値の分の増大、あるいは30~60、または100を超える任意の整数値の分の増大、あるいは1倍、2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、50倍、100倍またはそれ以上の増大を意味する。一部の実施形態において、O-GlcNAcアーゼの選択的阻害薬は、10~100000の範囲、または100~100000の範囲、または1000~100000の範囲、あるいは少なくとも10、20、50、100,200、500、1000、1500,2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、6000、7000、10,000、25,000、50,000、75,000、あるいは記載の範囲内またはほぼ記載の範囲の任意の値の選択性比本明細書に記載を示すものである。本発明の化合物は、O-GlcNAcアーゼ酵素との相互作用によって、O-GlcNAc修飾ポリペプチドまたはタンパク質におけるO-GlcNAcレベルをインビボで特異的に上昇させるものであり、O-GlcNAcアーゼ活性の阻害が必要とされる、または該阻害に応答する病状の処置に有効である。一部の実施形態において、本発明の化合物は、タウのリン酸化およびNFTの形成の低減をもたらす薬剤として有用である。したがって、一部の実施形態において、該化合物は、アルツハイマー病および関連タウオパチーを処置するために有用である。一部の実施形態において、したがって、該化合物は、タウのリン酸化を低下させ、タウO-GlcNAcレベルの増大の結果としてNFTの形成を低減させることにより、アルツハイマー病および関連タウオパチーを処置することが可能なものである。一部の実施形態において、該化合物は、O-GlcNAc修飾ポリペプチドまたはタンパク質に対するO-GlcNAc修飾レベルの増大をもたらすものであり、したがって、かかるO-GlcNAc修飾の増大に応答性の障害の処置に有用である。このような障害としては、限定されないが、神経変性疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および免疫調節疾患が挙げられる。また、一部の実施形態において、該化合物は自身のグリコシダーゼ酵素の活性を阻害する能力に関連する他の生物学的活性の結果として有用なものである。択一的な実施形態において、本発明の化合物は、細胞レベルおよび生物体レベルでのO-GlcNAcの生理学的役割の試験における有益なツールである。択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体獣医学的被検体およびヒト被検体などにおいてタンパク質のO-GlcNAc修飾レベルを向上または上昇させる方法を提供する。択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体獣医学的被検体およびヒト被検体などにおいてO-GlcNAcアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体獣医学的被検体およびヒト被検体などにおいてタウポリペプチドのリン酸化を阻害する方法、またはNFTの形成を阻害する方法を提供する。また、本発明は、本明細書に記載の疾患または病状の1つ以上を処置するための本発明の化合物の使用を包含する。また、本発明は、本明細書に記載の疾患または病状の1つ以上を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を包含する。当業者には認識されるように、上記の式Iは、択一的に以下のように表示してもよい。本明細書で用いる場合、単数形a、anおよびtheは、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の指示対象物を包含している。例えば、化合物acompoundはかかる化合物の1つ以上を示しており、一方酵素theenzymeは、特定の酵素ならびに他のファミリー構成員および当業者にわかるその均等物を包含している。本出願全体をとおして、用語化合物compoundまたはcompoundsは、本明細書において論考した化合物を示しており、該化合物の前駆体および誘導体、例えば、アシル保護誘導体、ならびに該化合物、前駆体および誘導体の薬学的に許容され得る塩を包含していることを想定している。また、本発明は、該化合物のプロドラッグ、該化合物と薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、および該化合物のプロドラッグと薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を包含している。一部の実施形態において、本発明の化合物はすべて、少なくとも1つのキラル中心を含むものである。一部の実施形態において、本発明による製剤、調製物および組成物化合物を含むは、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、およびエナンチオマー混合物、および多種類の立体異性体の混合物を包含している。一般に、該化合物は、任意の所望の度合いのキラル純度で供給され得る。アルキルは、炭素および水素原子のみからなり、不飽和が含まれておらず、例えば、1~10個の炭素原子1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子などを含み、分子の残部に単結合によって結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の基をいう。本明細書において具体的にそうでないと記載していない限り、アルキル基は、本明細書に記載の1個以上の置換基によって置換されていてもよい。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、置換はアルキル基の任意の炭素上で行われ得ると理解されたい。アルケニルは、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、例えば、2~10個の炭素原子2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子などを含み、分子の残部に単結合または二重結合によって結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の基をいう。本明細書において具体的にそうでないと記載していない限り、アルケニル基は、本明細書に記載の1個以上の置換基によって置換されていてもよい。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、置換はアルケニル基の任意の炭素上で行われ得ると理解されたい。アルキニルは、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、例えば、2~10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の基をいう。本明細書において具体的にそうでないと記載していない限り、アルケニル基は、本明細書に記載の1個以上の置換基によって置換されていてもよい。アリールは、炭素原子のみを含み、例えば6~14個の構成原子を含む単環式または二環式の芳香族環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、1,4-ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、用語アリールは、本明細書に記載の1個以上の置換基によって置換されていてもよいアリール基を包含していることを意図する。ヘテロアリールは、環内に1個以上のヘテロ原子例えば、N、O、Sを含み、例えば、5~14個の構成原子5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の構成原子などを含む単一の芳香族環基または縮合芳香族環基をいう。ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,3,5-トリアジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1H-インダゾール、プリン、4H-キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8-ナフトリジン、プテリジンが挙げられる。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、用語ヘテロアリールは、本明細書に記載の1個以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール基を包含していることを意図する。シクロアルキルは、炭素および水素原子のみからなり、例えば3~15個の炭素原子を有し、飽和型であり、分子の残部に単結合によって結合される安定な一価の単環式、二環式または三環式の炭化水素基をいう。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、用語シクロアルキルは、本明細書に記載のように置換されていてもよいシクロアルキル基を包含していることを意図する。用語3~7員の炭素環式または複素環式の環は、3~7個の原子の単環式monocylicの炭素環またはO、NおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子heterotaomを含む3~7個の原子の単環式環を意味する。~てもよいoptionalまたはoptionallyは、続いて記載する状況の事象が起こっていても起こっていなくてもよいこと、および該記載が、前記事象または状況が起こっている場合と起こっていない場合を包含していることを意味する。例えば、置換されていてもよいアルキルは、アルキル基が置換されていても置換されていなくてもよいこと、および該記載が、置換されているアルキル基と置換を有しないアルキル基の両方を包含していることを意味する。置換されていてもよいアルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピルなど、および例えば、シクロアルキルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどなどが挙げられ;置換されていてもよいアルケニル基の例としては、アリル、クロチル、2-ペンテニル、3-ヘキセニル、2-シクロペンテニル、2-シクロヘキセニル、2-シクロペンテニルメチル、2-シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。一部の実施形態において、置換されていてもよいアルキルおよびアルケニル基としては、C1~6アルキルまたはアルケニルが挙げられる。ハロは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードなどをいう。一部の実施形態において、好適なハロゲンとしては、フッ素または塩素が挙げられる。置換されていてもよいカルボニル基、またはスルホニル基の例としては、種々のヒドロカルビル、例えば、アルキル、アルケニルおよび5~6員の単環式芳香族基例えば、フェニル、ピリジルなどから本明細書に記載のようにして形成されるかかる基の置換されていてもよい形態が挙げられる。治療適応症本発明は、O-GlcNAcアーゼ酵素によって、またはO-GlcNAc修飾タンパク質レベルによって直接もしくは間接的にモジュレートされる病状、例えば、O-GlcNAcアーゼ酵素の阻害によって、またはO-GlcNAc修飾タンパク質レベルの上昇によって恩恵を受ける病状の処置方法を提供する。かかる病状としては、限定されないが、緑内障、統合失調症、タウオパチーアルツハイマー病など、神経変性疾患、心血管疾患、炎症と関連している疾患、免疫抑制と関連している疾患およびがんが挙げられる。また、本発明の化合物は、O-GlcNAcアーゼの欠乏もしくは過剰発現またはO-GlcNAcの蓄積もしくは枯渇と関連している疾患または障害、あるいはグリコシダーゼ阻害療法に応答性である任意の疾患または障害の処置にも有用である。かかる疾患および障害としては、限定されないが、緑内障、統合失調症、神経変性障害アルツハイマー病ADなど、またはがんが挙げられる。また、かかる疾患および障害としては、酵素OGTの蓄積または欠乏と関連している疾患または障害も挙げられ得る。また、O-GlcNAc残基によって修飾されたタンパク質を発現している標的細胞を保護または処置する方法も含む該修飾の調節異常によって疾患または病態がもたらされる。用語処置することは、本明細書で用いる場合、処置、予防および改善を包含している。択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体獣医学的被検体およびヒト被検体などにおいてタンパク質のO-GlcNAc修飾レベルを向上または上昇させる方法を提供する。このO-GlcNAcレベルの上昇は、アルツハイマー病の予防または処置;他の神経変性疾患例えば、パーキンソン病、ハンティングトン病の予防または処置;神経保護効果の提供;心臓組織に対する損傷の予防;および炎症または免疫抑制と関連している疾患の処置に有用であり得る。択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体獣医学的被検体およびヒト被検体などにおいてO-GlcNAcアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体獣医学的被検体およびヒト被検体などにおいてタウポリペプチドのリン酸化を阻害する方法、またはNFTの形成を阻害する方法を提供する。したがって、本発明の化合物は、ADおよび他のタウオパチーを試験または処置するために使用され得る。一般に、本発明の方法は、本発明による化合物を処置を必要とする被検体に投与すること、または細胞もしくは試料を本発明による化合物と、例えば、治療有効量の式IまたはIaによる化合物を含む医薬組成物と接触させることにより行われる。より詳しくは、該方法は、O-GlcNAcタンパク質の修飾の調節が関与している障害、または本明細書に記載の任意の病状の処置に有用である。対象の疾患状態としては、アルツハイマー病ADおよび微小管結合タンパク質タウの異常な過剰リン酸化が疾患の病因に関与している関連神経変性性タウオパチーが挙げられる。一部の実施形態において、該化合物は、タウに対して高レベルのO-GlcNAcを維持することによりタウの過剰リン酸化をブロックし、それにより治療有益性をもたらすために使用され得る。毒性タウ種の蓄積と関連している病態例えば、アルツハイマー病および他のタウオパチーの処置における該化合物の有効性は、確立された細胞モデル118-120および/またはトランスジェニック疾患動物モデル32,33において、該化合物が毒性タウ種の形成をブロックする能力を試験することにより確認され得る。本発明の化合物で処置され得るタウオパチーとしては:アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症ALSci、嗜銀顆粒性痴呆、Bluit病、大脳皮質基底核変性症CBD、ボクサー痴呆、カルシウム沈着を伴うびまん性神経細線維もつれ、ダウン症候群、家族性英国型痴呆、家族性デンマーク型痴呆、第17染色体と連鎖しているパーキンソニズムを伴う前頭側頭型痴呆FTDP-17、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、グアダループ人パーキンソニズム、ハラーフォルデン-シュパッツ病脳内鉄分蓄積を伴う神経変性、1型、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマン-ピック病C型、淡蒼球脳橋黒質変性、グアムピック病の複合型パーキンソニズム-痴呆PiD、脳炎後パーキンソニズムPEP、プリオン病例えば、クロイツフェルト-ヤーコブ病CJD、異型クロイツフェルト-ヤーコブ病vCJD、致死性家族性不眠症およびクールー、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上麻痺PSP、リチャードソン症候群、亜急性硬化性汎脳炎、神経原線維型痴呆、および緑内障が挙げられる。また、本発明の化合物は、組織損傷もしくはストレスと関連している病状の処置、細胞の刺激、または細胞の分化の促進にも有用である。したがって、一部の実施形態において、本発明の化合物は、心臓組織におけるストレスが関与するさまざまな病状または医療処置、例えば限定されないが:虚血;出血;循環血液量減少性ショック;心筋梗塞;介入的心臓病措置;心臓バイパス術;線溶療法;血管形成術;およびステント留置において治療有益性をもたらすために使用され得る。細胞ストレスと関連している病態例えば、虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、および他の心血管障害の処置における該化合物の有効性は、確立された細胞ストレスアッセイ105,116,117において細胞損傷を抑制する該化合物の能力を試験すること、ならびに虚血-再灌流70,114および外傷-出血72,112,115の動物モデルにおいて組織損傷を抑制して機能回復を促進する該化合物の能力を試験することにより確認され得る。O-GlcNAcアーゼ活性を選択的に阻害する化合物は、炎症と関連している疾患、例えば限定されないが、炎症性またはアレルギー性の疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化、間質性肺疾患ILD例えば、特発性肺線維症、もしくは関節リウマチと関連しているILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎;全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の咬傷によるアレルギー;自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギヤン-バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、例えば、同種移植片拒絶または対宿主性移植片病;炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎など;脊椎関節症;強皮症;乾癬例えば、T細胞媒介性乾癬および炎症性皮膚病皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹など;血管炎例えば、壊死性過敏性皮膚血管炎;好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎;ならびにがんの処置のために使用され得る。また、タンパク質のO-GlcNAc修飾レベルに影響を及ぼす化合物は、化学療法、放射線療法、創傷治癒の増進および火傷の処置、自己免疫疾患の治療もしくは他の薬物療法例えば、コルチコステロイド療法または自己免疫疾患および移植片/移植拒絶の処置に使用される免疫抑制を引き起こす従来の薬物の併用を受けている個体などにおける免疫抑制と関連している疾患;あるいは受容体機能の先天的欠損または他の原因による免疫抑制の処置のために使用され得る。本発明の化合物は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病およびハンティングトン病の処置に有用であり得る。処置され得る他の病状は、O-GlcNAc翻訳後タンパク質修飾によって誘発されるもの、影響されるもの、または任意の他の様式でそのレベルと相関しているものである。本発明の化合物は、かかる病状、特に、限定されないが、タンパク質におけるO-GlcNAcレベルとの関連が確立されている以下のもの:移植片拒絶、特に、限定されないが、実質臓器移植片、例えば、心臓、肺、肝臓、腎臓および膵臓移植片例えば、腎臓および肺の同種移植片;がん、特に、限定されないが、乳房、肺、前立腺、膵臓、結腸、直腸、膀胱、腎臓、卵巣のがん;ならびに非ホジキンリンパ腫および黒色腫;癲癇、痛み、線維筋痛症、または卒中例えば、卒中後の神経保護のための処置に有用であり得ることが予測される。医薬組成物および獣医学的組成物、投薬量および投与本発明による化合物または本発明による使用のための化合物を含む医薬組成物は、本発明の範囲に含まれると想定する。一部の実施形態において、有効量の式IまたはIaの化合物を含む医薬組成物を提供する。式IまたはIaの化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、溶媒和物および誘導体は、動物例えば、ヒトにおいて薬理活性を有するため有用である。一部の実施形態において、本発明による化合物は、被検体に投与した場合、血漿中で安定である。一部の実施形態において、本発明による化合物または本発明による使用のための化合物を任意の他の活性薬剤または医薬組成物と併用して提供してもよく、この場合、かかる併用療法は、O-GlcNAcアーゼ活性をモジュレートするため、例えば、神経変性疾患、炎症性疾患、心血管疾患もしくは免疫調節疾患、または本明細書に記載の任意の病状を処置するために有用なものである。一部の実施形態において、本発明による化合物または本発明による使用のための化合物は、アルツハイマー病の予防または処置に有用な1種類以上の薬剤と併用して提供され得る。かかる薬剤の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。-アセチルコリンエステラーゼ阻害薬AChEI、例えば、Aricept登録商標Donepezil、Exelon登録商標Rivastigmine、Razadyne登録商標RazadyneER登録商標、Reminyl登録商標、Nivalin登録商標、Galantamine、Cognex登録商標Tacrine、Dimebon、HuperzineA、Phenserine、Debio-9902SRZT-1SR、ZanapezilTAK0147、ガンスチグミン、NP7557など;-NMDA受容体拮抗薬、例えば、Namenda登録商標Axura登録商標、Akatinol登録商標、Ebixa登録商標、Memantine、Dimebon、SGS-742、Neramexane、Debio-9902SRZT-1SRなど;γ-セクレターゼ阻害薬および/または調節薬、例えば、Flurizan商標Tarenflurbil、MPC-7869、R-フルルビプロフェン、LY450139、MK0752、E2101、BMS-289948、BMS-299897、BMS-433796、LY-411575、GSI-136など;-β-セクレターゼ阻害薬、例えば、ATG-Z1、CTS-21166など;-α-セクレターゼ活性化薬、例えば、NGX267など;-アミロイド-β凝集および/または線維形成阻害薬、例えば、Alzhemed商標3APS、Tramiprosate、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸、AL-108、AL-208、AZD-103、PBT2、Cereact、ONO-2506PO、PPI-558など;-タウ凝集阻害薬、例えば、メチレンブルーなど;微小管安定化薬、例えば、AL-108、AL-208、パクリタキセルなど;-RAGE阻害薬、例えば、TTP488など;-5-HT1a受容体拮抗薬、例えば、Xaliproden、Lecozotanなど;-5-HT4受容体拮抗薬、例えば、PRX-03410など;-キナーゼ阻害薬、例えば、SRN-003-556、アムフリンダミドamfurindamide、LiCl、AZD1080、NP031112、SAR-502250など-ヒト化モノクローナル抗Aβ抗体、例えば、BapineuzumabAAB-001、LY2062430、RN1219、ACU-5A5など;-アミロイドワクチン、例えば、AN-1792、ACC-001-神経保護剤、例えば、Cerebrolysin、AL-108、AL-208、HuperzineAなど;-L型カルシウムチャネル拮抗薬、例えば、MEM-1003など;-ニコチン性受容体拮抗薬、例えば、AZD3480、GTS-21など;-ニコチン性受容体作動薬、例えば、MEM3454、Nefiracetamなど;-ペルオキシソーム増殖因子活性化型受容体PPARγ作動薬、例えば、Avandia登録商標Rosglitazoneなど;-ホスホジエステラーゼIVPDE4阻害薬、例えば、MK-0952など;-ホルモン補充療法薬、例えば、エストロゲンPremarinなど;-モノアミンオキシダーゼMAO阻害薬、例えば、NS2330、RasagilineAzilect登録商標、TVP-1012など;-AMPA受容体調節薬、例えば、AmpalexCX516など;神経増殖因子またはNGF増強剤、例えば、CERE-110AAV-NGF、T-588、T-817MAなど;-下垂体による黄体形成ホルモンLHの放出を抑制する薬剤、例えば、ロイプロリドVP-4896など;-GABA受容体調節薬、例えば、AC-3933、NGD97-1、CP-457920など;ベンゾジアゼピン受容体逆作動薬、例えば、SB-737552S-8510、AC-3933など;-ノルアドレナリン放出剤、例えば、T-588、T-817MAなど。本発明による化合物または本発明による使用のための化合物とアルツハイマー用薬剤との併用は、本明細書に記載の実施例に限定されず、アルツハイマー病の処置に有用な任意の薬剤との併用を包含していることを理解されたい。本発明による化合物または本発明による使用のための化合物と他のアルツハイマー用薬剤との併用は、別々に投与しても一緒に投与してもよい。一方の薬剤の投与は、他方の薬剤の投与の前であっても並行であっても後であってもよい。択一的な実施形態において、該化合物は、被検体への投与後に該化合物が放出されるプロドラッグまたは保護型形態として供給され得る。例えば、該化合物は、体液中例えば、血流中での加水分解によって分離され、したがって活性化合物が放出される保護基、または体液中で酸化もしくは還元されて該化合物が放出される保護基を担持しているものであり得る。したがって、プロドラッグは、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意図する。したがって、用語プロドラッグは、本発明の化合物の薬学的に許容され得る代謝性前駆体をいう。プロドラッグは、それを必要とする被検体に投与するときは不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換されるものである。プロドラッグは、典型的には、インビボで例えば、血中での加水分解によって速やかに変換されて本発明の親化合物をもたらすものである。プロドラッグ化合物は、多くの場合、被検体において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点をもたらす。また、用語プロドラッグは、かかるプロドラッグが被検体に投与されるとインビボで本発明の活性化合物を放出する共有結合された任意の担体を包含していることを意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって該修飾基が切断され、本発明の親化合物となるような様式で修飾することにより調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合された本発明の化合物であって、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると、該任意の基は切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基が形成される本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、アルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体、ならびに本発明の化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが挙げられる。プロドラッグの論考は、SmithandWilliams’IntroductiontothePrinciplesofDrugDesign,H.J.Smith,Wright,SecondEdition,London1988;Bundgard,H.,DesignofProdrugs1985,7~9頁,21~24頁Elsevier,Amsterdam;ThePracticeofMedicinalChemistry,CamilleG.Wermuthら,第31章,AcademicPress,1996;ATextbookofDrugDesignandDevelopment,P.Krogsgaard-LarsonおよびH.Bundgaard編集第5章,113191頁HarwoodAcademicPublishers,1991;Higuchi,T.ら,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.SymposiumSeries,第14巻;またはBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB編Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987これらはすべて、引用により完全に本明細書に組み込まれるを見るとよい。本発明による化合物または本発明による使用のための化合物は、単独または他の化合物と併用して、リポソーム、佐剤または任意の薬学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤の存在下で、被検体例えば、ヒト、ウシ、ヒツジなどの哺乳動物などへの投与に適した形態で提供され得る。所望であれば、本発明による化合物での処置を、本明細書に記載の治療適応症のためのより伝統的な既存の治療と組み合わせてもよい。本発明による化合物は、慢性的に提供しても間欠的に提供してもよい。慢性的投与は、初期の治療効果活性が長期間維持されるような、急性的様式とは反対の連続的様式での化合物の投与をいう。間欠的投与は、中断なしで連続して行うのではなく本質的に周期的である処置である。用語投与、投与可能なまたは投与することは、本明細書で用いる場合、処置を必要とする被検体に本発明の化合物を提供することを意味すると理解されたい。薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤としては、限定されないが、例えば米国食品医薬品局または他の行政機関によってヒトまたは飼育動物における使用に許容され得ると承認されている任意の佐剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素/着色料、フレーバー向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤が挙げられる。本発明の化合物を薬学的に許容され得る塩の形態で投与してもよい。かかる場合では、本発明による医薬組成物は、当該技術分野で知られたかかる化合物の塩、好ましくは生理学的許容され得る塩を含むものであり得る。一部の実施形態では、用語薬学的に許容され得る塩は、本明細書で用いる場合、その塩の形態で使用される式IまたはIaの化合物を構成する活性成分特に、その塩形態により、活性成分に対して、遊離形態の活性成分または他の先に開示した塩形態と比べて改善された薬物動態特性が付与される場合を意味する。薬学的に許容され得る塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が包含される。薬学的に許容され得る酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではなく、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などとともに形成される塩をいう。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性および生物学的特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩をいう。このような塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。したがって、用語薬学的に許容され得る塩は、許容され得るあらゆる塩、例えば限定されないが、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル亜硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、N-メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩エンボナート、エストレート、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラダミンhydradamine、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、可溶性または加水分解特性を改良するための投薬量として使用してもよく、徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用してもよい。また、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、カチオンナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などから形成されたもの、および塩基アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチル-アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどから形成されたものも挙げられ得る。医薬製剤には、典型的には、注射、吸入、経表面投与、洗浄、または選択された処置に適した他の様式によるものである調製物の投与様式に許容され得る1種類以上の担体が含まれている。好適な担体は、かかる投与様式における使用のための当該技術分野で知られたものである。好適な医薬組成物は、当該技術分野で知られた手段によって製剤化され得、その投与様式および用量は当業者によって決定され得る。非経口投与のためには、化合物は、非水溶性化合物の投与のために使用される滅菌された水または生理食塩水または薬学的に許容され得るビヒクルビタミンKに対して使用されるものなどに溶解させ得る。経腸投与のためには、該化合物は、錠剤、カプセル剤で、または液状形態に溶解させて投与され得る。錠剤tableまたはカプセル剤は、腸溶コーティングされていてもよく、徐放用製剤であってもよい。多くの好適な製剤が知られており、化合物を経表面または局所投与するため使用され得る放出対象化合物を封入している高分子またはタンパク質微粒子、軟膏、ゲル剤、ヒドロゲル剤または液剤が挙げられる。長期間にわたる放出をもたらすためには徐放貼付剤または埋入物が使用され得る。当業者に知られた多くの手法が、Remington:theSciencePracticeofPharmacybyAlfonsoGennaro,第20版,WilliamsWilkins,2000に記載されている。非経口投与のための製剤は、例えば、賦形剤、ポリアルキレングリコールポリエチレングリコールなど、植物起源の油、または水素化ナフタレンを含むものであり得る。生体適合性で生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドまたはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを化合物の放出の制御に使用してもよい。調節性化合物の他の潜在的に有用な非経口送達系としては、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋入可能な輸注システムおよびリポソームが挙げられる。吸入用の製剤は、賦形剤例えば、ラクトースを含むものであってもよく、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリコレートおよびデオキシコレートを含む水性液剤であってもよく、点鼻薬の形態での、またはゲル剤としての投与のための油性液剤であってもよい。本発明による化合物または医薬組成物は、経口または非経口で、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、大槽内注射または輸注、皮下注射、経皮または経粘膜経路で投与され得る。一部の実施形態において、本発明による、または本発明における使用のための化合物または医薬組成物は、医療用デバイスまたは器具例えば、埋入物、グラフト、プロテーゼ、ステントなどによって投与され得る。かかる化合物または組成物を内包し、放出することが意図された埋入物が考案され得る。一例は、化合物が長期間にわたって放出されるように適合された高分子材料で構成された埋入物であり得る。該化合物は、単独で投与してもよく、薬学的に許容され得る担体との混合物として投与してもよく、例えば、固形製剤例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など;液状製剤例えば、シロップ剤、注射剤など;注射、液剤、坐剤、ペッサリーとして投与され得る。一部の実施形態において、本発明による、または本発明における使用のための化合物または医薬組成物は、吸入スプレー剤、経鼻、経膣、経直腸、舌下または経表面経路によって投与され得、単独で、または一緒に、各投与経路に適切な慣用的な非毒性の薬学的に許容され得る担体、佐剤およびビヒクルを含む適当な単位投薬製剤に製剤化され得る。本発明の化合物は、動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルを処置するために使用され得る。しかしながら、本発明の化合物はまた、トリ種例えば、ニワトリなどの他の生物体にも使用され得る。また、本発明の化合物は、ヒトにおける使用にも有効であり得る。用語被検体あるいはまた本明細書において患者とも称するは、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを示すことを意図する。しかしながら、本発明の化合物、方法および医薬組成物は、動物の処置に使用され得る。したがって、本明細書で用いる場合、被検体は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであり得る。被検体は、O-GlcNAcアーゼ活性のモジュレーションが必要とされる病状を有することが疑われる被検体、または該病状を有するリスクのある被検体であってもよい。本発明による化合物の有効量は、治療有効量または予防有効量を包含する。治療有効量は、必要な投薬量および期間において、所望の治療成果、例えば、O-GlcNAcアーゼの阻害、O-GlcNAcレベルの上昇、タウのリン酸化または本明細書に記載の任意の病状の阻害が得られるのに有効な量をいう。化合物の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の応答を誘起する化合物の能力などの要素に応じて異なり得る。投薬レジメンは、至適治療応答がもたらされるように調整され得る。また、治療有効量は、化合物の任意の毒性または有害効果よりも治療上有益な効果が勝る量である。予防有効量は、必要な投薬量および期間において、所望の予防成果、例えば、O-GlcNAcアーゼの阻害、O-GlcNAcレベルの上昇、タウのリン酸化または本明細書に記載の任意の病状の阻害が得られるのに有効な量をいう。典型的には、予防用量は、予防有効量が治療有効量よりも少なくなり得るように、被検体において疾患の前または初期段階に使用される。化合物の治療有効量または予防有効量の好適な範囲は、0.1nM~0.1M、0.1nM~0.05M、0.05nM~15μMまたは0.01nM~10μMの任意の整数であり得る。択一的な実施形態において、O-GlcNAcアーゼ活性のモジュレーションが必要とされる病状の処置または予防における適切な投薬量レベルは、一般的に約0.01~500mg/kg被検体体重/日であり、単回用量または反復用量で投与され得る。一部の実施形態において、投薬量レベルは約0.1~約250mg/kg/日である。任意の具体的な患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は種々であり得、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物併用、具体的な病状の重症度または患者が受けている治療に依存することは理解されよう。投薬量の値は、緩和対象の病状の重症度に応じて異なり得ることに注意されたい。任意の具体的な被検体について、具体的な投薬レジメンは、個体の必要性および該組成物の投与を投与または管理する人の専門家としての判断に応じて経時的に調整され得る。本明細書において設定した投薬量範囲は例示にすぎず、医師によって選択され得る投薬量範囲を限定するものでない。組成物中の活性化合物の量は、被検体の疾患状態、年齢、性別および体重などの要素に応じて種々であり得る。投薬レジメンは、至適治療応答がもたらされるように調整され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、治療状況の要件に示されるとおりに用量を比例的に低減または増大させてもよい。容易な投与および均一な投薬量のために非経口組成物を単位投薬形態に製剤化することが好都合な場合があり得る。一般に、本発明の化合物は、実質的な毒性が引き起こされることなく使用されるはずであり、本明細書に記載のように、該化合物は、治療的使用に好適な安全性プロフィールを示すものである。本発明の化合物の毒性は、標準的な手法を用いて、例えば、細胞培養物または実験動物において試験し、治療指数、すなわち、LD50母集団の50が致死性の用量とLD100母集団の100が致死性の用量の比を求めることにより調べることができる。しかしながら、重度の疾患病状などの一部の状況では、かなり過剰の該組成物を投与することが必要な場合があり得る。一般式IまたはIaの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式IまたはIaの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素Hの異なる同位体形態としては、プロチウム1Hおよびジューテリウム2Hおよびとリチウム3Hが挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減などがもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。一般式IまたはIaに含まれる同位体富化された化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。他の使用およびアッセイ式IまたはIaの化合物は、グリコシダーゼ酵素、好ましくはO-GlcNAcアーゼ酵素の活性をモジュレートする化合物のスクリーニングアッセイにおいて使用してもよい。試験化合物がモデル基質からのO-GlcNAcのO-GlcNAcアーゼ依存性切断を阻害する能力は、本明細書に記載の、または当業者に知られた任意のアッセイを用いて測定され得る。例えば、当該技術分野で知られた蛍光またはUV系アッセイが使用され得る。試験化合物は、任意の天然に存在する、または人工的に誘導した化学物質の化合物である。試験化合物としては、限定されないが、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然に存在している有機分子、および核酸分子が挙げられ得る。試験化合物は、式IまたはIaの化合物などの既知化合物と、例えば、O-GlcNAcのO-GlcNAcアーゼ依存性切断の阻害に干渉することにより、または式IもしくはIaの化合物によって誘導される任意の生物学的応答に干渉することにより競合するものであり得る。一般的に、試験化合物は、式IもしくはIaの化合物または他の参照化合物と比較したとき、10~200または500を超える任意の値のモジュレーションを示すものであり得る。例えば、試験化合物は、10~200の少なくとも任意の正もしくは負の整数のモジュレーション、または30~150の少なくとも任意の正もしくは負の整数のモジュレーション、または60~100の少なくとも任意の正もしくは負の整数のモジュレーション、または100を超える任意の正もしくは負の整数のモジュレーションを示すものであり得る。負の調節薬である化合物は、一般的に既知化合物と比べてモジュレーションを減少させ、一方、正の調節薬である化合物は、一般的に既知化合物と比べてモジュレーションを増大させる。一般に、試験化合物は、天然産物または合成もしくは半合成抽出物の両方の大きなライブラリーまたは化学物質ライブラリーから、当該技術分野で知られた方法に従って特定される。創薬および薬物開発の技術分野の当業者には、試験抽出物または化合物の厳密な供給源は、本発明の方法1つまたは複数に重要でないことが理解されよう。したがって、事実上任意の数の化学物質抽出物または化合物が本明細書に記載の例示的な方法を用いてスクリーニングされ得る。かかる抽出物または化合物の例としては、限定されないが、植物系、真菌系、原核生物系または動物系の抽出物、発酵ブロスおよび合成化合物ならびに既存化合物の修飾体が挙げられる。また、数多くの方法が任意の数の化学物質の化合物例えば限定されないが、糖系、脂質系、ペプチド系および核酸系の化合物のランダム合成または指向的合成例えば、半合成または全合成をもたらすために利用可能である。合成化合物のライブラリーは市販されている。あるいはまた、細菌、真菌、植物および動物の抽出物の形態の天然化合物のライブラリーも、いくつかの供給元例えば、BioticsSussex,UK、XenovaSlough,UK、HarborBranchOceanographicInstituteFt.Pierce,FL,USA、およびPharmaMar,MA,USAから市販されている。また、天然物または合成作製ライブラリーは、所望により、当該技術分野で知られた方法に従って、例えば、標準抽出および分別法によって作製される。さらに、所望により、任意のライブラリーまたは化合物は、標準的な化学的、物理的または生化学的方法を用いて容易に修飾される。粗製抽出物が、O-GlcNAcのO-GlcNAcアーゼ依存性切断、または式IもしくはIaの化合物によって誘導される任意の生物学的応答の阻害をモジュレートするものであることがわかったら、観察された効果を担う構成要素化学物質を単離するために、正のリード抽出物のさらなる分別が必要である。したがって、抽出、分別および精製プロセスの目的はO-GlcNAcアーゼ-阻害活性を有する粗製抽出物の中からの化学的存在体の注意深い特性評価および同定である。化合物の混合物における活性の検出について本明細書に記載のものと同じアッセイが、活性成分の精製およびその誘導体の試験に使用され得る。かかる不均一な抽出物の分別および精製の方法は当該技術分野で知られている。所望により、処置に有用な薬剤であることが示された化合物を、当該技術分野で知られた方法に従って化学修飾する。治療的、予防的、診断的または他の価値があると特定された化合物は、続いて、適当な動物モデルを用いて、本明細書に記載のようにして、またはon当該技術分野で知られたようにして解析され得る。一部の実施形態において、該化合物は、O-GlcNAcアーゼの欠損、O-GlcNAcアーゼの過剰発現、O-GlcNAcの蓄積、O-GlcNAcの枯渇と関連している疾患または障害を試験するための、ならびにO-GlcNAcアーゼの欠乏もしくは過剰発現、またはO-GlcNAcの蓄積もしくは枯渇と関連している疾患および障害の処置を試験するための動物モデルの開発に有用である。かかる疾患および障害としては、神経変性疾患例えば、アルツハイマー病、およびがんが挙げられる。本発明の種々の択一的な実施形態および実施例を本明細書において記載する。これらの実施形態および実施例は実例を示したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。以下の実施例は、本発明の実施形態の実例を示すことを意図したものであり、限定的な様式での解釈を意図するものではない。略号AIBN2,2’-アゾビスイソブチロニトリルDASTジエチルアミノサルファートリフルオリドDCMジクロロメタンDIBAL-HジイソブチルアルミニウムヒドリドDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMPデスマーチンペルヨージナンDMSOジメチルスルホキシドEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩NBSN-ブロモスクシンイミドPMBBrパラ-メトキシベンジルブロミドTBABテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミドTBAFテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドTEAトリエチルアミンTEAFテトラエチルアンモニウムフルオリドTEMPO2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-オキシフリーラジカルTFA2,2,2-トリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフラン中間体5の合成1,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2-デオキシ-2-イソチオシアネート-β-D-グルコピラノース5スキームI2S,3R,4R,5S,6R-6-アセトキシメチル-3-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート塩酸塩4を化合物1から、刊行物:D.J.Silvaetc.J.Org.Chem.,1999,6416,5926-5929に従って調製した。2S,3R,4R,5S,6R-6-アセトキシメチル-3-イソチオシアナト-テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート5を化合物4から、刊行物:M.V.Gonzalezetc.CarbohydrateResearch,1986,154,49-62に従って調製した。実施例13aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームII工程13aR,5R,6S,7R,7aR-5-アセトキシメチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジイルジアセテート6:3R,4R,5S,6R-6-アセトキシメチル-3-イソチオシアナト-テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート2g,5.14mmolのジクロロメタン20mL溶液に、ジメチルアミン塩酸塩460mg,5.64mmolとトリエチルアミン675mg,6.68mmolを5~10°Cで添加した。3時間撹拌した後、反応混合物をTFA1.6g,14mmolで室温にて一晩処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1のMeOHを含むジクロロメタンで溶出、化合物6を黄色油状物として得た1.65g,85。ES,m/z:[MH]374.9;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.24-6.26d,J=6.6Hz,1H,5.31-5.43m,1H,4.94-4.99m,1H,4.34-4.38t,J=10.8Hz,1H,4.16-4.22m,2H,4.38-4.39m,1H,3.02s,6H,2.06-2.12m,9H。工程23aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール7:3aR,5R,6S,7R,7aR-5-アセトキシメチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジイルジアセテート1.65g,4.41mmolのメタノール20mL溶液に、炭酸カリウム25mg,0.18mmolを添加した。得られた混合物室温で一晩を撹拌し、固形物を得た。これを濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物7を淡黄色固形物として得た1.05g,94。ES,m/z:[MH]248.9;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.33-6.35d,J=6.3Hz,1H,4.29-4.33t,J=6.0Hz1H,4.16s,1H,3.76-3.89m,2H,3.70s,2H,3.03s,6H。工程33aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール8;3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール1g,4.03mmol、DMAP49.2mg,0,40mmolおよびトリエチルアミン611mg,6.05mmolを含むDMF50mLの溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン665mg,4.43mmolを添加した。50°Cで一晩撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し2から5までのMeOHを含むジクロロメタンで溶出、化合物8を黄色固形物として得た1.0g,65。ES,m/z:[MH]263.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.33-6.35d,J=6.3Hz,1H,4.35-4.39t,J=5.7Hz,1H,4.18-4.21t,J=4.5Hz,1H,3.81-3.84m,3H,3.62-3.67m,1H,3.05s,6H,0.93s,9H,0.11s,6H。工程43aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン9:3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール1g,2.76mmolのDMF20mL溶液に、水素化ナトリウム568mg,16.6mmol,70を15°Cで添加した後、1-ブロモメチル-4-メトキシベンゼン2.22g,11.0mmolを添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、冷水50mLの添加によってクエンチし、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から25までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、化合物9を黄色油状物として得た1.2g,64。ES,m/z[MH]603.1;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.22-7.35m,4H,6.84-6.92m.4H,6.27-6.29d,J=6.6Hz,1H,4.60-4.76m,4H,4.36-4.43m,2H,4.10-4.17m,2H,3.81s,6H,3.72m,1H,3.61m,1H,2.99s,6H,0.83s,9H,0.07s,6H。工程53aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルメタノール10:3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン9.5g,15.8mmolを含むTHF100mLをTBAF8.27g,31.6mmolで室温にて一晩処理した。得られた溶液をブライン200mLで希釈し、酢酸エチル2×200mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムによって精製し1から2.5までのMeOHを含むジクロロメタンで溶出、化合物10を黄色油状物として得た7.0g,86。ES,m/z:[MH]489.0;lHNMR300MHz,CDCl3δ7.32-7.62m,2H,7.22-7.28m,2H,6.85-6.91m,4H,6.26-6.28d,J=6.6Hz,1H,4.52-4.73m,4H,4.31-4.34d,J=11.4Hz,1H,4.23s,1H,3.81s,6H,3.53-3.76m,4H,3.01m,6H,1.78-1.82m,1H。工程63aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-5-カルボアルデヒド11:3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルメタノール500mg,1,0mmol、TBAB16.5mg,0.05mmol、KHCO3461mg,4.6mmolおよびTEMPO8mg,0.05mmolとジクロロメタン25mLおよびH2O5mLとの混合物に、NBS201mg,1.13mmolを15°Cで添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を飽和Na2SO35mLによってクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20から30までの酢酸エチルを含むジクロロメタンで溶出、化合物11を黄色シロップ状物として得た320mg,純度75。ES,m/z;[MH]487.0。lHNMR300MHz,CDCl3δ9.61s,1H,7.22-7.34m,4H,6.83-6.92m,4H,6.11-6.13d,J=6.0Hz,1H,4.17-4.67m,8H,3.83s,6H,3.00-3.04s,6H。工程71-3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール12:3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-5-カルボアルデヒド260mg,0.53mmolのTHF10mL溶液に、メチルマグネシウムブロミド0.3mL,THF中3Mを添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水性,20mLでクエンチし、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1から2までのMeOHを含むジクロロメタンで溶出、化合物12を黄色シロップ状物として得た250mg,74,2種類のジアステレオマー,高速で移動した方:低速で移動した方=1:5。ES,m/z:[MH]503.0;lHNMR300MHz,CDCl3δ7.26-7.35m,2H,7.22-7.28m,2H,6.85-6.91m,4H,6.29-6.31d,J=6.9Hz,1H,4.52-4.73m,4H,4.31-4.34d,J=11.4Hz,1H,4.23s,1H,3.81s,6H,3.53-3.76m,4H,3.01m,6H,1.19-1.21d,J=6.6Hz,3H。工程83aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール13aおよび3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール13,実施例1:1-3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール315mg,0.63mmol,2種類のジアステレオマーの1:5の混合物のジクロロメタン20mL溶液をTFA2mLで室温にて1時間処理した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を得、これを分取用HPLCによって以下の条件下[3-Agilent1200分取用HPLC:Column,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,UV220nm]で精製し、高速溶出異性体を白色固形物として13a,6.9mg,4.2:ES,m/z:[MH]262.9;lHNMR300MHz,CDCI3δ6.21-6.23d,J=6.6Hz,1H,4.12-4.16m,1H,3.92-3.99m,2H,3.48-3.59m,2H,2.9s,6H,1.07-1.10d,J=6.6Hz,3H;および低速溶出異性体を白色固形物として得た13,実施例1,52.8mg,32:ES,m/z:[MH]262.9;1HNMR低速溶出異性体,300MHz,CDCl3δ6.18-6.21d,J=6.6Hz,1H,4.13-4.16m,1H,3.95-3.98m,1H,3.84-3.88m,1H,3.58-3.63m,1H,3.21-3.26m,1H,2.89s,6H,1.11-1.13d,J=6.6Hz,3H。実施例23aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームIII工程13aR,5R,6S,7R,7aR-5-アセトキシメチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジイルジアセテート14:3R,4R,5S,6R-6-アセトキシメチル-3-イソチオシアナト-テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート59g,151mmolのジクロロメタン500mL溶液に、撹拌しながら0°Cで、プロパン-1-アミン9.4g,159mmolを滴下した。1時間撹拌した後、反応溶液をトリフルオロ酢酸130g,1.34molで室温にて一晩処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム300mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1のMeOH含有ジクロロメタンで溶出、化合物14を黄色油状物として得た50g,84。ES,m/z[MH]388.9;lHNMR300MHz,CDCl3δ6.14-6.16d,J=6.6Hz,1H,5.33-5.35m,1H,5.05-5.19m,1H,4.85-4.89m,1H,4.27-4.30m,1H,4.08s,2H,3.75-3.81m,1H,3.06-3.28m,2H,1.97-2.04m,9H,1.49-1.58m,2H,0.82-0.91m,3H。工程23aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール15:3aR,5R,6S,7R,7aR-5-アセトキシメチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジイルジアセテート100g,257mmolのメタノール800mL溶液に炭酸カリウム18g,130mmolを添加した。得られた溶液を40°Cで一晩撹拌し、次いで0°Cまで冷却し、固形物を得、これを濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物15を白色固形物として得た50g,74。ES,m/z:[MH]262.9;1HNMR300MHz,D2Oδ6.17-6.19d,J=6.3Hz,1H,4.07-4.10m,1H,3.93-3.96m,1H,3.71-3.76m,1H,3.45-3.69m,3H,3.04-3.13m,2H,1.39-1.51m,2H,0.82-0.91m,3H。工程3tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート16:3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール67.6g,258mmolのメタノール800mL溶液にBoc2O83g,384mmolを添加した。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1のMeOH含有ジクロロメタンで溶出、化合物16を黄色油状物として得た53g,46。ES,m/z:[MH]363.0。1HNMR300MHz,CDCl3δ6.11-6.14d,J=6.6Hz,1H,416-4.26m,2H,3.75-3.96m,6H,3.58-3.63m,1H,1.50-1.57m,12H,0.89-0.94m,3H。工程4tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート17:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート45g,124mmol、DMAP760mg,6mmolおよびトリエチルアミン25.1g,248mmolを含むジクロロメタン300mLの撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン22.4g,149mmolを添加した。室温で6時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、化合物17を黄色油状物として得た43g.65。ES,m/z[MH]477.1;lHNMR300MHz,CDCl3δ6.12-6.14d,J=6.3Hz,1H,4.40-4.45m,1H,3.84-3.96m,4H,3.64-3.71m,1H,3.13-3.30m,3H,1.67-1.74m,2H,1.53s,9H,0.93-0.98m,3H,0.92s,9H,0.12s,6H。工程5tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート18:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート20g,42mmolのDMF300mL溶液に、水素化ナトリウム10g,417mmolを15°Cで分割して添加した後、1-ブロモメチル-4-メトキシベンゼン33.8g,168mmolを添加した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌し、冷水100mLの添加によってクエンチし、ジクロロメタン5×100mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から25までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、化合物18を黄色油状物として得た20g,64.8。ES,m/z:[MH]717.1;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.32-7.35d,J=8.7Hz,2H,7.19-7.22d,J=8.7Hz,2H,6.83-6.92m.4H,6.05-6.07d,J=6.9Hz,1H,4.57-4.74m,3H,4.30-4.39m,2H,4.14-4.17t,J=4.2Hz,1H,3.68-3.84m,11H,3.41-3.45m,1H,1.67-1.74m,2H,1.53s,9H,0.89s,9H,0.84m,3H,0.08s,6H。工程6tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート19:tert-ブチル5R,6S,7R-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート19g,26.50mmolのテトラヒドロフラン100mL溶液をTBAF13.8g,53mmolで室温にて一晩処理した。得られた溶液をブライン200mLで希釈し、酢酸エチル2×200mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムによって精製し10から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、化合物19を黄色油状物として得た14.5g,91。ES,m/z:[MH]603.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.32-7.35d,J=8.7Hz,2H,7.17-7.20d,J=8.7Hz,2H,6.83-6.92m,4H,6.04-6.06d,J=6.9Hz,1H,4.64-4.66m,2H,4.40-4.48m,1H,4.17-4.38m,3H,3.72-3.83m,9H,3.45-3.60m,2H,3.43-3.45m,1H,1.58-1.63m,2H,1.53s,9H,0.78-0.83t,J=7.2Hz,3H。工程7tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-5-ホルミル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート20:tert-ブチル5R,6S,7R-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート2g,3.32mmol、KHCO31.49bg,15mmol、TBAB53mg,0.16mmolおよびTEMPO26mg,0.17mmolとジクロロメタン60mLおよびH2O12mLとの混合物に、NBS592mg,3.33mmolを15°Cで添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を飽和Na2SO310mLによってクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20から30までのAcOEtを含むジクロロメタンで溶出、化合物20を黄色シロップ状物として得た1.2g,純度60。ES,m/z:[MH]601.1。1HNMR300MHz,CDCl3δ9.61s,1H,7.23-7.28m,4H,6.82-6.86m,4H,6.19-6.21d,J=6.9Hz,1H,4.60-4.67m,2H,4.41-4.55m,3H,4.02-4.03m,1H,3.88-3.93m,1H,3.68-3.81m,9H,1.46-1.53m,11H,0.83-0.86t,J=7.5Hz,3H。工程8tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-1-ヒドロキシエチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7aテトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート21:tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5-ホルミル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート600mg,1.00mmol,60純度のテトラヒドロフラン20mL溶液に、メチルマグネシウムブロミド1mL,THF中3M,3mmolを添加した。室温で10分間撹拌した後、反応液を飽和NH4Cl水性,20mLでクエンチし、ジクロロメタン4×10mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し30のAcOEtを含むジクロロメタンで溶出、化合物21を黄色シロップ状物として得た300mg,81,2種類のジアステレオマー,高速で移動した方:低速で移動した方=1:3。ES,m/z:[MH]617.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.16-7.72m,5H,6.83-6.93m,4H,6.05-6.08m,1H,4.67s,2H,4.30-4.44m,2H,4.27-4.35m,2H,3.67-3.95m,10H,3.20-3.31m,1H,1.71-1.76m,1H,1.53-1.55m,14H,0.78-0.83m,3H。工程93aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール22:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート300mg,0.49mmol,2種類のジアステレオマーの混合物,高速で移動した方:低速で移動した方=1:3を含む20mLのジクロロメタンの溶液を2mLのTFAで処理した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮して粗製生成物を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件[Agilent1200detecl,カラム,19150mm;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,254nm220nm]で、化合物22実施例2を白色固形物として得たTFA塩,143.1mg,75。ES,m/z:[MH]277.0;1HNMR300MHz,D2O:δ6.49-6.45m,1H,4.14-4.69m,1H,3.86-3.99m,2H,3.59-3.66m,1H,3.32-3.36m,1H,3.24-3.30m,2H,1.47-1.59m,3H,1.10-1.13m,3H。実施例33aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームIV工程13aR,5R,6S,7R,7aR-5-アセトキシメチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジイルジアセテート23:3R,4R,5S,6R-2,4,5-トリアセトキシ-6-アセトキシメチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミニウムクロリド100g,261mmolのCH3CN1L溶液に、イソチオシアン酸メチル21g,287mmol、トリエチルアミン29g,287mmolを添加した。60°Cで12時間撹拌した後、得られた溶液をTFA110g,0.96molで室温にて一晩処理し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム1Lで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1のMeOH含有ジクロロメタンで溶出、化合物23を黄色油状物として得た150g,87。ES,m/z[MH]360.9;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.31-6.33d,J=6.6Hz,1H,5.41-5.48t,J=8.4Hz,1H,4.97-5.00m,1H,4.31-4.37t,J=5.7Hz,1H,4.21m,2H,3.97m,1H,2.99s,3H,2.00-2.20m,9H。工程23aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール24:3aR,5R,6S,7R,7aR-5-アセトキシメチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジイルジアセテート150g,417mmolのメタノール1L溶液を炭酸カリウム11.5g,83mmolで処理した。得られた混合物を室温で一晩を撹拌し、固形物を得た。これを濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物24を黄色固形物として得た85g,87。ES,m/z:[MH]235.1;1HNMR300MHz,D2Oδ6.14-6.16d,J=6.3Hz,1H,4.03-4.07m,1H,3.89-3.92m,1H,3.65-3.70m,1H,3.48-3.56m,2H,3.41-3.45m,1H,2.69s,3H。工程3tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート25:3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール85g,363mmolのメタノール600mL溶液をBoc2O117.7g,540mmolとトリエチルアミン73.3g,726mmolで処理した。得られた溶液を45°Cで一晩撹拌し、次いで真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し2.5のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、化合物25を黄色固形物として得た90g,74。ES,m/z:[MH]334.8;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.14-6.17d,J=6.9Hz,1H,4.19-4.23t,J=6.3Hz,1H,4.10-4.14t,J=5.4Hz,1H,3.79-3.84m,3H,3.60-3.64m,2H,3.14s,3H,1.55s,9H。工程4tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート26:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート30g,90mmol、DMAP550mg,4.5mmolおよびトリエチルアミン18.2g,180mmolとジクロロメタン200mLとの混合物に、tert-ブチルクロロジメチルシラン16.3g,108mmolを0°Cで添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、次いで真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、化合物26を白色固形物として得た20g,50。ES,m/z[MH]449.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.10-6.12d,J=6.9Hz,1H,4.15-4.24m,2H,3.83-3.97m,5H,3.60m,1H,2.58-2.66m,2H,1.55s,9H,1.18m,3H,0.91s,9H,0.09s,6H。工程5tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート27:3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート20g,45mmolのDMF150mL溶液に、水素化ナトリウム10.7g,446mmolを分割して0°Cで添加した後、1-ブロモメチル-4-メトキシベンゼン36g,179mmolを添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、冷水200mLでクエンチし、酢酸エチル3×500mLで抽出した。合わせた有機層をブライン5×200mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物27を黄色液状物として得た21g,68。ES,m/z:[MH]689.1。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.31-7.37m,2H,7.22-7.28m,2H,6.10-6.12d,J=6.9Hz,1H,4.60-4.74m,4H,4.20-4.47m,4H,3.82s,6H,3.69s,3H,3.33-3.37m,2H,1.56s,9H,0.89s,9H,0.05s,6H。工程6tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート28:3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート1.54g,2.24mmolのTHF30mL溶液をTBAF1.17g,4.5mmolで室温にて一晩処理した。得られた溶液をブライン20mLで希釈し、酢酸エチル2×50mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムによって精製し20の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物28を黄色固形物として得た0.8g,62。ES,m/z:[MH]575.2、1HNMR300MHz,CDCl3δ7.33-7.36d,J=7.8Hz,2H,7.20-7.22d,J=8.1Hz,2H,6.08-6.10d,J=6.3Hz,1H,4.27-4.71m,6H,3.82s,6H,3.48-3.70m,4H,3.33s,3H,1.76-1.80t,J=7.2Hz,1H,1.54s,9H。工程73aR,5S,6S,7R,7aR-2-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-5-カルボン酸29:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート1g,1.74mmol、KHCO3780mg,7.8mmol、TBAB28mg,0.09mmolおよびTEMPO14mg,0.09mmolとジクロロメタン30mLおよびH2O6mLとの混合物をNBS620mg,3.5mmolで室温にて一晩処理した。反応混合物を塩酸で酸性pHを3に調整し、次いでジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20から50までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、化合物29を白色固形物として得た600mg,58。ES,m/z:[MH]589.0、1HNMR300MHz,CDCl3δ7.25-7.32m,2H,6.85-6.90m,2H,6.08-6.10d,J=6.3Hz,1H,4.50-4.62m,5H,4.22-4.29m,2H,3.97m,1H,3.81s,6H,3.34s,3H,1.54s,9H。工程83aR,5S,6S,7R,7aR-メチル6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-tert-ブトキシカルボニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-5-カルボキシレート30:3aR,5S,6S,7R,7aR-2-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-5-カルボン酸600mg,1.02mmolのメタノール30mL溶液をEDC392mg,2.04mmolで室温にて2時間処理した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムによって精製し20の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物30を得た510mg,83。ES,m/z[MH]603.0、1HNMR300MHz,CDCl3δ7.22-7.29m,4H,6.83-6.91m,4H,6.07-6.09d,J=5.7Hz,1H,4.48-4.61m,4H,4.30-4.31m,1H,4.22-4.29m,2H,4.17-4.19t,J=4.8Hz,1H,3.82s,6H,3.67s,3H,3.30s,3H,1.54s,9H。工程9tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート31および2-3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルプロパン-2-オール31a:化合物30510mgTHF20mL中をメチルマグネシウムクロリド1mL,THF中3Mで室温にて2時間処理した。反応液をブライン20mLでクエンチし、ジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物31を黄色油状物として得た308mg,57。ES,m/z[MH]603.3;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.34-7.37d,J=8.4Hz,2H,7.19-7.22d,J=8.4Hz,2H,6.90-6.93dd,J=2.1Hz,1.8Hz,2H,6.83-6.86dd,J=2.1Hz,1.8Hz,2H,6.15-6.18d,J=7.2Hz,1H,4.68s,2H,4.35-4.48m,3H,4.23-4.26d,J=4.5Hz,1H,3.86s,6H,3.26s,3H,3.21d,J=8.1Hz,1H,1.54s,9H;次いで、1のMeOH含有ジクロロメタンで溶出し、31aを白色固形物として得た152mg,31。ES,m/z[MH]503.3;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.34m,4H,6.85-6.92m,4H,6.34-6.37d,J=7.2Hz,1H,4.49-4.68m,5H,4.25-4.29m,2H,3.76-3.86m,8H,3.34-3.37m,1H,3.90s,3H。工程103aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール32:tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート200mg,0.33mmolのDCM20mL溶液をトリフルオロ酢酸2mLで室温にて一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件[3-Agilent1200detect分取用HPLC:カラム,C18,19150mm,5um;移動相,0.03アンモニアおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,UV220nm]で、化合物32実施例3を白色固形物として得た67.9mg,78。ES,m/z:[MH]263.1;1HNMR300MHz,D2Oδ6.20-6.22d,J=6.3Hz,1H,4.31m,1H,4.28-4.30m,1H,3.68-3.71m,1H,3.14-3.17d,2H,2.71s,3H,1.10s,3H,1.07s,3H。実施例43aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームV工程11-3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノン33:1-3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール700mg,1.39mmol,ジアステレオマー混合物:高速で移動した方:低速で移動した方=1:5のジクロロメタン25mL溶液をDMP1.18g,2.78mmolで室温にて2時間処理した。反応混合物を飽和Na2S2O425mLと飽和NaHCCO325mLによってクエンチし、ジクロロメタン2×50mLで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10のAcOEt含有ジクロロメタンを使用、化合物33を黄色油状物として得た550mg,71。ES,m/z:[MH]500.9;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.24-7.30m,4H,6.83-6.90m,4H,6.27-6.29d,J=6.3Hz,1H,3.80-4.60m,14H,3.02s,6H,2.16s,3H。工程22-3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルプロパン-2-オール34:1-3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノン500mg,1.00mmolのTHF20mL溶液をメチルマグネシウムブロミド1mL,THF中3Mで室温にて1時間処理し、次いで、ブライン50mLによってクエンチし、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1のメタノール含有ジクロロメタンを使用、化合物34を黄色油状物として得た480mg,84。ES,m/z:[MH]516.9;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.33-7.36d,J=8.7Hz,2H,6.83-6.94m,4H,6.32-6.34d,J=6.9Hz,1H,4.47-4.71m,5H,4.28-4.36m,2H,3.82s,6H3.36-3.49m.1H,3.29s,6H,1.18s,6H。工程33aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール35そのTFA塩として:2-3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルプロパン-2-オール480mg,0.93mmolのジクロロメタン20mL溶液をTFA2mLで室温にて1時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件[3-Agiient1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,UV220nm]で、化合物35実施例4を白色固形物として得たTFA塩,238mg,92。ES,m/z:[MH]276.9、1HNMR300MHz,CDCl3δ6.46-6.48d,J=7.5Hz,1H,4.46-4.49m,1H,4.08-4.10m,1H,3.81-3.87m,1H,3.28-3.30d,J=8.4Hz,1H,3.18s,3H,3.12s,3H,1.07-1.20m,6H。実施例53aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームVI工程13aR,5R,6R,7R,7aR,E-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5-2-メトキシビニル-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン37:Ph3PCH2OCH3Br2.0g,5.90mmolのTHF30mL溶液をt-BuOK645mg,5.76mmolで-10°Cにて30分間処理した後、3aR、5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3、2-d]チアゾール-5-カルボアルデヒド700mg,1.37mmolを添加した。0°Cで3時間撹拌した後、得られた溶液を氷水20mLでクエンチし、酢酸エチル2×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から50までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、生成物37を黄色油状物として得た100mg,14。ES,m/z[MH]515.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.15-7.35m,4H,6.84-6.98m,4H,6.45d,J=7.8Hz,1H,6.28d,J=6.3Hz,1H,5.21m,1H,4.45-4.89m,4H,4.18t,J=5.7Hz,1H,3.94t,J=4.8Hz,1H,3.87-3.91m,1H,3.78s,6H,3.56-3.65m,1H,3.52s,3H,2.92s,6H。工程22-3aR,5R,6R,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール38:37100mg,0.18mmolのアセトニトリル20mL冷溶液-5°Cでに、HgOAc268mg,0.21mmolの水10mL溶液を滴下した。0°Cで4時間撹拌した後、反応混合物をヨウ化カリウム40mg,0.24mmol水1.6mL中で10分間処理した。反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタン40mLで抽出し、MgSO4で脱水した。溶媒の除去により、粗製2-3aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルアセトアルデヒドを得た。この粗製生成物の乾燥THF20mL溶液に、NaBH416mg,0.42mmolを0°Cで分割して添加した。0°Cで一晩撹拌した後、反応溶液を水25mLでクエンチし、酢酸エチル2×20mLで抽出した。合わせた有機相を飽和水性NH4Clで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し20から50までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、生成物38を淡黄色油状物として得た50mg,48。ES,m/z[MH]503.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.15-7.35m,4H,6.84-6.98m,4H,6.28d,J=6.3Hz,1H,4.45-4.89m,4H,4.18t,J=5.7Hz,1H,3.94t,J=4.8Hz,1H,3.87-3.91m,1H,3.78s,6H,3.56-3.65m,3H,2.92s,6H,1.89-1.98m,1H,1.62-1.73m,1H。工程33aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール39:2-3aR,5R,6R,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール100mg,0.18mmolのジクロロメタン20mL溶液をTFAで室温にて一晩処理した。溶媒の除去により残渣を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件:Agilent1200分取用HPLC:カラム,Sunfireprep.C18;移動相,0.03トリフルオロ酢酸およびCH3CN時間10で10から20までを含む水;検出器,220nmで、生成物39実施例5を白色固形物として得た5.0mg,11。ES,m/z[ME]263.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.29d,J=6.3Hz,1H,4.18t,J=5.7Hz,1H,3.98t,J=4.8Hz,1H,3.56-3.65m,3H,3.39-3.43m,1H,2.92s,6H,1.89-1.98m,1H,1.62-1.72m,1H。実施例6および73aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-エチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームVII工程13aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-N,N-ジメチル-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン40:メチルトリフェニルホスホニウムブロミド5.9g,16.5mmolのTHF70mL懸濁液をn-BuLi5.9ml,THF中2.5Mで、0°Cにて30分間処理した後、3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-5-カルボアルデヒド1,6g,3.29mmolのTHF10mLを添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水50mLでクエンチし、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し30の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物40を黄色油状物として得た520mg,純度57LC-MSによる。この物質を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ES,m/z:[MH]485.0。工程23aR,5R,6R,7R,7aR-5-エチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン41:上記の粗製化合物2300mg,純度57LC-MSによるの溶液をエタノール20mLに溶解させ、H2雰囲気下で室温にて一晩、ラネーNi200mgで処理した。濾過後、有機溶液を濃縮し、粗製化合物41260mg,純度54LC-MSによるを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ES,m/z:[MH]487.0。工程33aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-エチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール42:上記の粗製生成物41260mg,純度54LC-MSによるのジクロロメタン10mL溶液をTFA1mLで室温にて4時間処理した。この溶液をNH4OHでpH8に調整し、次いで濃縮し、粗製生成物を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03NH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,UV220nmで、化合物42実施例6を白色固形物として得た38mg。ES,m/z:[MH]247.0。1HNMR300MHz,D2Oδ6.18-6.21d,J=6.6Hz,1H,4.09-4.13t,J=6.0Hz,1H,3.91-3.94t,J=4.8Hz,1H,3.42-3.44m,2H,2.92s,6H,1.69-1.77m,1H,1.40-1.50m,1H,0.84-0.89t,J=7.5Hz,3H。3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール43:上記の粗製生成物40220mg,純度57LC-MSによるのジクロロメタン10mL溶液をTFA1mLで室温にて4時間処理した。この溶液をNH4OHでpH8に調整し、次いで濃縮し、粗製生成物を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,UV220nmで、化合物43実施例7を白色固形物として得た35.7mg。ES,m/z:[MH]245.0。1HNMR300MHz,D2Oδ6.20-6.22d,J=6.3Hz,1H,5.79-5.87m,1H,5.30-5.38m,2H,3.98-4.08m,2H,3.87-3.91t,J=6.0Hz,1H,3.46-3.52m,1H,2.93s,6H。実施例83aR,5R,6S,7R,7aR-5-エチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームVIII工程1tert-ブチル3aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート45:メチルトリフェニルホスホニウムブロミド1.85g,5.18mmolのテトラヒドロフラン35mL懸濁液をn-BuLi1.9ml,2.5Mで0°Cにて30分間処理した後、tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-5-ホルミル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート44化合物28から、10から11への変換について記載のものと同一の手順によって調製0.6g,1.05mmolのTHF5mLを添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水25mLによってクエンチし、ジクロロメタン3×25mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、粗製化合物45を黄色油状物として得た220mg,純度50LC-MSによる。ES,m/z[MH]571.0。工程2tert-ブチル3aR,5R,6R,7R,7aR-5-エチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート46:上記の粗製化合物45220mg,純度50の溶液をエタノール15mLに溶解させ、H2雰囲気で室温にて一晩、ラネーNi100mgで処理した。濾過後、有機溶液を濃縮し、粗製化合物46200mg,純度48LC-MSによるを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ES,m/z:[MH]573.0。工程33aR,5R,6S,7R,7aR-5-エチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール47:上記の粗製生成物46200mg,純度48LC-MSによるのジクロロメタン10mL溶液をTFA1mLで室温にて4時間処理した。この溶液をNH4OHでpH8に調整し、次いで濃縮し、粗製生成物を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,UV220nmで、標題化合物47実施例8を白色固形物として得た7.6mg。ES,m/z[MH]233.0。1HNMR300MHz,D2Oδ6.18-6.20d,J=6.3Hz,1H,4.09-4.13t,J=6.0Hz,1H,3.92-3.95t,J=4.8Hz,1H,3.36-3.45m,2H,2.75s,3H,1.65-1.75m,1H,1.38-1.48m,1H,0.81-0.86t,J=7.5Hz,3H。実施例93aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームIX工程11-3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノン33:1-3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール450mg,0.90mmol,ジアステレオマー混合物,高速溶出異性体:低速溶出異性体=1:5HPLCおよび1HNMRによるのジクロロメタン20mL溶液をデスマーチン試薬760mg,1.80mmolで室温にて2時間処理した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液20mLと飽和NaHCO3水溶液20mLによってクエンチし、ジクロロメタン2×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し2から3までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出、化合物33を黄色シロップ状物として得た400mg,88。ES,m/z[MH]501.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.25-7.30m,4H,6.83-6.90m,4H,6.29-6.31d,J=6.0Hz,1H,4.26-4.64m,6H,3.81-3.98m,8H,2.96-3.02m,6H,2.17s,3H。工程2R-1-3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール48およびS-1-3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール48a:1-3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノン400mg,0.80mmolのメタノール10mL溶液をNaBH4150mg,3.95mmolで室温にて1時間処理した。反応液を水10mLによってクエンチし、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをキラルHPLCによって精製し20のエタノール含有ヘキサンで溶出、化合物48を淡黄色油状物として得たキラルHPLCによる低速溶出異性体,270mg,67。ES,m/z:[MH]503.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.22-7.36m,4H,6.84-6.92m,4H,6.34broad,1H,4.53-4.71m,4H,4.25-4.35m,2H,3.76-3.94m,8H,3.45-3.49dd,J=4.2Hz,4.5Hz,1H,3.01s,6H,1.19-1.21d,J=6.0Hz,1H,1.11-1.13d,J=6.0Hz,3H;および化合物48aを淡黄色油状物としてキラルHPLCによる高速溶出異性体,113mg,28。ES,m/z:[MH]503.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.32-7.35d,J=8.4Hz,2H,7.24-7.27d,J=8.7Hz,2H,6.83-6.91m,4H,6.31-6.33d,J=6.6Hz,1H,4.60-4.71m,2H,4.53-4.57m,2H,4.25-4.35m,2H,3.85-3.87m,7H,3.73-3.75d,J=8.7Hz,1H,3.32-3.36dd,J=3.6Hz,3.3Hz,1H,3.01s,6H,1.92-1.94d,J=7.5Hz,1H,1.19-1.21d,J=6.3Hz,3H。工程33aR,5S,6S,7R,7aR-5-S-1-フルオロエチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン50:R-1-3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール280mg,0.56mmolのジクロロメタン10mL溶液をDAST900mg,5.59mmolで、-78°Cにて10分間および0°Cにて1時間処理した。反応液を飽和Na2CO3水溶液30mLによってクエンチし、ジクロロメタン2×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1から2までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出、化合物50を黄色シロップ状物として得た240mg,85。ES,m/z:[MH]505.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.22-7.43m,4H,6.83-6.94m,4H,6.38-6.50m,1H,4.58-4.78m,6H,3.75-3.90m,8H,3.46-3.50m,1H,3.05-3.18m,6H,1.27-1.36m,3H。工程43aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール51:3aR,5S,6S,7R,7aR-5-S-1-フルオロエチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン240mg,0.48mmolのジクロロメタン20mL溶液をTFA2mLで室温にて1時間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件下[Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,UV220nm]で、化合物51実施例9を白色固形物として得た30mg,24。ES,m/z:[MH]265.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.23-6.25d,J=6.0Hz,1H,4.93-4.99m,0.5H,4.77-4.84m,0.5H,4.17t,J=6.0Hz,1H,4.00t,J=6.0Hz,1H,3.71-3.74m,1H,3.36-3.49m,1H,2.94s,1H,1.25-1.35dd,J=6.6Hz,6.3Hz,3H。実施例10および113aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームX工程11-3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イル-2,2,2-トリフルオロエタノール52,2種類のジアステレオマーの混合物:TBAF107mg,0.41mmolおよび4ÅモレキュラーシーブスとTHF20mLとの撹拌混合物に、3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-5-カルボアルデヒド1400mg,0.82mmolとTMS-CF3230mg,1.64mmolを含むTHF5mLの溶液を0°Cで添加した。0°Cで4時間撹拌した後、反応液をブライン30mLによってクエンチし、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し2から3までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出、化合物52を黄色シロップ状物として得た300mg,65,ジアステレオマー混合物、高速溶出異性体:低速移動異性体=1:2キラルHPLCによる。ES,m/z:[MH]557.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.20-7.35m,4H,6.85-6.92m,4H,6.25-6.27t,J=6.6Hz,1H,4.56-4.69m,5H,4.30-4.36m,2H,3.82-3.83m,8H,2.99-3.00m,6H。工程23aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール53および3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール54:1-3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イル-2,2,2-トリフルオロエタノール52,先の工程の2種類のジアステレオマーの混合物400mg,0.72mmolのジクロロメタン20mL溶液をTFA2mLで室温にて1時間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件下[Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,UV220nm]で、化合物53実施例10を白色固形物として高速溶出異性体,62mg,27:ES,m/z:[MH]316.9;1HNMR300MHz,D2Oδ6.19-6.21d,J=6.6Hz,1H,4.22-4.27m,1H,4.04t,J=6.6Hz,1H,3.86-3.90m,1H,3.71-3.76m,1H,2.93s,6H;化合物54実施例11を白色固形物として得た低速溶出異性体,55mg,24。ES,m/z:[MH]316.9;1HNMR300MHz,D2Oδ6.25-6.27d,J=6.3Hz,1H,4.26-4.34m,1H,4.10t,J=6.0Hz,1H,3.94t,J=5.4Hz,1H,3.72-3.82m,1H,2.92s,6H。実施例123aR,5S,6S,7R,7aR-5-1,1-ジフルオロエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームXI工程1S-1-3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール55:1-3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノン280mg,0.56mmolのジクロロメタン10mL溶液を、ジエチルアミノサルファートリフルオリド451g,2.80molとエタノール5.2mg,0.11mmolで室温にて一晩処理した。次いで、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液50mLの添加によってクエンチし、ジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、粗製生成物55140mgを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ES,m/z[MH]523.0;1HNMR300MHz,CD3Clδ1HNMR300MHz,CDCl3δ7.24-7.30m,4H,6.84-6.95m,4H,6.30-6.32m,1H,4.57-4.62m,4H,4.27-4.35m,2H,3.81-3.91m,8H,2.99-3.01m,6H,1.56-1.62m,3H。工程21-3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノン56:粗製生成物2140mg,0.27mmol,1.00当量のジクロロメタン10mL溶液をTFA1mLで室温にて2時間処理し、次いで濃縮し、残渣を得、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件[Prep-HPLC:カラム,19150mm;移動相,0.03アンモニアおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で35までを含む水;検出器,220nm.]で、標題化合物56実施例12を白色固形物として得た76.3mg,40。ES,m/z[MH]282.9;1HNMR300MHz,D2Oδ6.23d,J=6.6Hz,1H,4.35t,J=5.1Hz,1H,4.14t,J=2.7Hz,1H,3.91-3.95m,1H,3.57-3.67m,1H,2.94s,6H,1.59t,J=19.8Hz,3H。以下の実施例を、上記に概要を示したスキームおよび実施例と同様の手順に従って合成した。実施例137および1383aR,5S,6S,7R,7aR-5-1-ヒドロキシシクロペンチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-5-1-ヒドロキシシクロペント-3-エニル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームXII工程14-3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルヘプタ-1,6-ジエン-4-オール。3aR,5S,6S,7R,7aR-メチル2-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-5-カルボキシレート1.0g,1.66mmolのTHF15mL溶液をアリルマグネシウムクロリド8.0mL,THF中0.5Mで室温にて1時間処理した。反応液を水性NH4Cl20mLによってクエンチし、酢酸エチル2×30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1のメタノール含有ジクロロメタンを使用、標題化合物を黄色油状物として得た0.75g,81。ES,m/z[MH]555.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.23-7.35m,4H,6.84-6.93m,4H,6.34-6.37d,J=6.9Hz,1H,5.86-5.92m,2H,5.06-5.11m,4H,4.65-4.66m,2H,4.50-4.54m,2H,4.26-4.33m,2H,3.96-3.99d,J=8.4Hz,1H,3.81-3.83m,6H,3.51-3.54d,J=8.4Hz,1H,2.92s,3H,2.22-2.31m,4H。工程21-3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルシクロペント-3-エノール。化合物570.60g,1.08mmolのジクロロメタン10mL溶液に、窒素雰囲気下でグラブス触媒0.19g,0.22mmolを添加した。室温で12時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し30から40までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、化合物58を灰色の油状物として得た0.35g,61。ES,m/z[MH]527.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.24-7.35m,4H,6.85-6.92m,4H,6.34-6.36d,J=6.9Hz,1H,5.66-5.67m,2H,4.49-4.65m,4H,4.28-4.31m,2H,3.90-3.93d,J=8.4Hz,1H,3.81-3.82m,6H,3.55-3.57d,J=8.4Hz,1H,2.92s,3H,2.58-2.78m,2H,2.23-2.34m,2H。工程31-3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルシクロペンタノール。化合物580.35g,0.67mmolおよびPd/C0.10gとメタノール20mLとの混合物を水素雰囲気下で室温にて20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し30から40までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、粗製化合物59を黄色油状物として得300mg、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。[MH]529.0。工程43aR,5S,6S,7R,7aR-5-1-ヒドロキシシクロペンチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:上記の化合物59100mgのジクロロメタン5mL溶液をTFA0.5mLで室温にて4時間処理した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製し以下の条件[Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含むH2O;検出器,UV220nm]で、化合物60実施例137を白色固形物として得た5.0mg。ES,m/z:[MH]289.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.22-6.24d,J=6.9Hz,1H,4.29-4.32m,1H,4.12-4.14m,1H,3.80-3.83m,1H,3.30-3.33d,J=8.4Hz,1H,2.74s,3H,1.51-1.66m,8H。工程53aR,5S,6S,7R,7aR-5-1-ヒドロキシシクロペント-3-エニル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:化合物58100mg,0.19mmolのジクロロメタン5mL溶液をTFA0.5mLで室温にて4時間処理した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製し以下の条件[Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含むH2O;検出器,UV220nm]で、化合物61実施例138を白色固形物として得た15.0mg,27。ES,m/z[MH]287.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.25-6.28d,J=6.9Hz,1H,5.62-5.64m,2H,4.31-4.37m,1H,4.13-4.15m,1H,3.76-3.81m,1H,3.44-3.47d,J=8.4Hz,1H,2.76s,3H,2.58-2.64m,2H,2.16-2.31m,2H。実施例139および1403aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-フルオロプロパン-2-イル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5R,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-プロプ-1-エン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール。スキームXIII工程13aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-フルオロプロパン-2-イル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-N-メチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミンおよび3aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-N-メチル-5-プロプ-1-エン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン。2-3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルプロパン-2-オール450.0mg,0.90mmolのジクロロメタン20mL溶液に、DAST720.0mg,4.47mmolを-78°Cで添加した。0°Cで1時間撹拌した後、反応液を水性炭酸カリウムによってクエンチし、ジクロロメタン2×50mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、62と63の混合物を黄色油状物として得400.0mg、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した:ES,m/z[MH]505.0およびES,m/z[MH]485,0。工程23aR,5S,6S,7R,7aR-5-2-フルオロプロパン-2-イル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5R,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-プロプ-1-エン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール。上記の粗製生成物400.0mgのジクロロメタン20mL溶液をトリフルオロ酢酸2mLで室温にて2時間処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件[Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のTFAおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含むH2O;検出器,UV220nm]で、化合物64実施例139をそのTFA塩として白色固形物として50.0mgES,m/z:[MH]265.0;1HNMR300MHz,CD3ODδ6.56-6.58d,J=7.2Hz,1H,4.48-4.49m,1H,4.12-4.14m,1H,3.92-3.94m,1H,3.44-3.51m,1H,3.07s,3H,1.45-1.47d,J=6.3Hz,3H,1.37-1.39d,J=6.6Hz,3H;および化合物65実施例140をそのTFA塩として白色固形物として得た17.8mg。ES,m/z:[MH]245.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.57-6.61m,1H,5.10-5.11m,2H,4.09-4.19m,2H,3,84-3.94m,1H,3.58-3.66m,1H,2.97s,3H,1.71s,3H。実施例1413aR,5R,6S,7R,7aR-2-2-フルオロエチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームXIV工程13aR,5R,6S,7R,7aR-5-アセトキシメチル-2-2-フルオロエチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジイルジアセテート66:2S,3R,4R,5S,6R-6-アセトキシメチル-3-イソチオシアナト-テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート30g,77mmolのジクロロメタン100mL溶液を、2-フルオロエチルアミン塩酸塩8.4g,84mmolとトリエチルアミン11.7mL,115mmolに添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮し、淡黄色泡状物を得、これをジクロロメタン100mLに溶解させ、2,2,2-トリフルオロ酢酸75.6g,663mmolで室温にて一晩処理した。反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウム500mLによってクエンチし、塩化ナトリウム3×50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し50の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物66を淡黄色油状物として得た24g,70。ES,m/z[MH]393.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.27-6.29d,J=6.60Hz,1H,5.42-5.44t,J=2.7Hz,1H,4.95-4.99dd,J=1.8Hz,9.5Hz,1H,4.70-4.73m,1H,4.54-4.65m,1H,4.37-4.39t,J=0.9Hz,1H,4.16-4.17m,2H,3.81-3.87m,1H,3.56-3.71m,2H,2.09s,3H,2.11s,3H,2.14s,3H。工程23aR,5R,6S,7R,7aR-2-2-フルオロエチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール67:3aR,5R,6S,7R,7aR-5-アセトキシメチル-2-2-フルオロエチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジイルジアセテート29g,74mmolのメタノール200mL溶液を、炭酸カリウム1g,7mmolで室温にて一晩処理した。固形物を濾過によって収集し、ジクロロメタン3×50mLで洗浄し、化合物67を白色固形物として得た18g,92。ES,m/z[MH]266.9;1HNMR300MHz,D2Oδ6.21-6.23d,J=6.3Hz,1H,4.55-4.59m,1H,4.40-4.44m,1H,4.10-4.14t,J=5.7Hz,1H,3.95-3.98t,J=5.4Hz,1H,3.70-3.75m,1H,3.40-3.62m,5H。工程3tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメートb68:3aR,5R,6S,7R,7aR-2-2-フルオロエチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール13.7g,51mmolのメタノール100mL溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル22g,102mmolとトリエチルアミン8.6mLを添加した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、化合物68を白色シロップ状物として得た16g,85。ES,m/z[MH]367.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.18-6.20d,J=6.3Hz,1H,4.70-4.76m,1H,4.55-4.60m,1H,4.43-4.48m,1H,4.27-4.30m,1H,3.86-3.98m,3H,3.71-3.79m,2H,3.49-3.62m,2H,1.57s,9H。工程4tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート69:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート16g,43.7mmolのジクロロメタン100mL溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン7.6g,50,7mmol、4-ジメチルアミノピリジン530mg,4.34mmolおよびトリエチルアミン6.6g,65mmolを添加した。室温で6時間撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20の石油含有酢酸エチルで溶出、化合物69を薄黄色油状物として得た10g,48。ES,m/z[MH]481.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.17-6.19d,J=6.3Hz,1H,4.42-4.74m,3H,3.52-4.26m,7H,1.56s,9H,0.92s,9H,0.10s,6H。工程5tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート70:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート2.0g,4.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド30mL溶液を、窒素雰囲気中で10°Cで10分間、水素化ナトリウム510mg,21mmolで処理した後、1-ブロモメチルベンゼン2.2g,13mmolを添加した。15分間撹拌した後、反応液を飽和水性NH4Clでクエンチし、ジクロロメタン3×30mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1.5から3までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、化合物70を黄色油状物として得た0.7g,25。ES,m/z[MH]660.8;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.43m,10H,6.11-6.13d,J=6.3Hz,1H,4.60-4.74m,4H,4.30-4.41m,6H,3.73-3.75m,3H,3.37-3.44m,1H,1.54s,9H,0.90s,9H,0.06s,6H。工程6tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート71:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート1.36g,2.06mmolのTHF30mL溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド1.1g,4.2mmolで室温にて2時間処理した。反応混合物をH2O10mLでクエンチし、酢酸エチル3×50mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、化合物71を薄黄色油状物として得た600mg,53。ES,m/z[MH]546.8;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.24-7.43m,10H,6.09-6.11d,J=4.2Hz,1H,4.60-4.66m,2H,4.50-4.54m,1H,4.46-4.47m,1H,4.40-4.45m,2H,4.27-4.39m,2H,4.12-4.22m,2H,3.72-3.79m,1H,3.67-3.71m,1H,3.55-3.63m,1H,3.40-3.45m,1H,1.54s,9H。工程7tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-ホルミル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート72:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート600mg,1.10mmol、KHCO3495mg,4.95mmol、TBAB18mg,0.06mmolおよびTEMPO9mg,0.06mmolとジクロロメタン17mLおよび水2mLとの混合物を、NBS215mg,1.21mmolで10~15°Cにて15分間処理した。反応混合物を飽和水性Na2SO35mLによってクエンチし、ジクロロメタン3×15mLで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物72を黄色シロップ状物として得た0.4g,67。ES,m/z[MH]545.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ9.64s,1H,7.23-7.39m,10H,6.09-6.11d,J=6.3Hz,1H,4.55-4.75m,5H,4.34-4.45m,2H,4.13-4.28m,3H,3.90-4.12m,2H,1.54s,9H。工程8tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート73:tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-ホルミル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート400mg,0.73mmolのTHF20mL溶液に、メチルマグネシウムクロリド1mL,THF中3Mを添加した。0~5°Cで3時間撹拌した後、得られた溶液を飽和水性NH4Cl10mLでクエンチし、酢酸エチル3×30mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物73を黄色油状物として得た0.37g,90,ジアステレオマーdiasteromerの比は1:4である。ES,m/z[MH]561.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.25-7.44m,10H,6.13-6.15d,J=6.9Hz,1H,4.73-4.78m,2H,4.54-4.68m,2H,4.28-4.49m,4H,4.07-4.25m,2H,3.75-3.97m,2H,3.12-3.17m,1H,1.54s,9H,1.22-1.24d,J=6.3Hz,3H。工程93aR,5R,6S,7R,7aR-2-2-フルオロエチルアミノ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール2,2,2-トリフルオロアセテート74:tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イル2-フルオロエチルカルバメート250mg,0.45mmolのジクロロメタン7mL溶液をBCl37mL,ジクロロメタン中1Mで-20~-10°Cにて2時間処理した。反応液をメタノールでクエンチし、真空濃縮し、粗製生成物0.25gを得、これを分取用HPLCによって精製しAgilent1200分取用HPLC;カラム,X-Bridge19150mm5um;移動相,0.05のトリフルオロ酢酸およびCH3CN時間10で10から20までを含む水;検出器,220nm.、化合物74実施例141を白色固形物として得た55.7mg,45。ES,m/z[MH]281.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.53-6.55d,J=6.9Hz,1H,4.61-4.78m,1H,4.47-4.52m,1H,4.22-4.30m,1H,3.93-4.04m,2H,3.58-3.73m,3H,3.38-3.42m,1H,1.15-1.17d,J=6.6Hz,3H。実施例1423aR,5R,6S,7R,7aR-2-3-フルオロプロピルアミノ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール標題化合物を実施例141と同様の手順に従って合成した。ES,m/z[MH]295.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.51-6.57m,1H,4.60-4.67m,1H,4.41-4.45m,1H,4.22-4.30m,1H,3.96-4.00m,2H,3.58-3.65m,4H,1.89-2.07m,2H,1.15-1.19m,3H。実施例1433aR,5R,6S,7R,7aR-5-3-ヒドロキシプロピル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームXV工程1E-エチル3-3aR,5R,6R,7R,7aR-2-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルアクリレート76:44420mg,0.51mmolのトルエン20mL溶液を、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン280mg,0.81mmolで80°Cにて一晩処理した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物76を淡黄色固形物として得た231mg,70。ES,m/z[MH]643.3;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.31-7.34d,J=8.4Hz,2H,7.20-7.22d,J=8.7Hz,2H,6.85-6.96m,5H,6.02-6.08m,2H,4.63-4.71m,2H,4.53-4.59m,1H,4.35-4.41m,1H,4.16-4.35m,4H,3.98-3.99m,1H,3.82s,6H,3.48-3.52m,1H,3.20s,3H,1.54s,9H,1.26-1.31t,J=6.9Hz,3H。工程2エチル3-3aR,5R,6R,7R,7aR-2-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルプロパノエート77:化合物76100mg,0.16mmolおよびラネーNi20mgとメタノール10mLと混合物を、水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。固形物の除去後、溶液を真空濃縮し、77を黄色油状物として得た80mg,76。ES,m/z[MH]645.3;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.34-7.35d,J=6.6Hz,2H,7.19-7.20d,J=6.6Hz,2H,6.84-6.93m,4H,6.02-6.04d,J=6.9Hz,1H,4.60-4.71m,2H,4.49-4.52d,J=8.1Hz,1H,4.37-4.40m,1H,4.27-4.30d,J=8.1Hz,1H,4.22-4.24m,1H,4.07-4.14m,2H,3.82s,6H,3.80-3.81m,1H,3.40-3.43m,1H,3.10s,3H,2.25-2.45m,2H,2.01-2.09m,1H,1.66-1.74m,1H1.54s,9H,1.22-1.29t,J=6.9Hz,3H。工程33aR,5R,6S,7R,7aR-5-3-ヒドロキシプロピル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール79:化合物77150mg,0.23mmolのTHF10mL溶液をLiAlH426.6mg,0.70mmolで室温にて3時間処理した。次いで、反応混合物を飽和水性NH4Cl20mLの添加によってクエンチし、ジクロロメタン3×30mLで抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾液を真空濃縮し、粗製化合物78を黄色油状物として得90mg、これをジクロロメタン10mLに溶解させ、TFA1mLで室温にて一晩処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件;[Agilent1200分取用HPLC:カラム,Sunfireprep.C18;移動相,0.03のトリフルオロ酢酸およびCH3CN時間10で10から20までを含む水;検出器,220nm.]で、標題化合物79実施例143を白色固形物として得た10.8mg,23。ES,m/z[MH263.1;1HNMR300MHz,D2Oδ6.18-6.20d,J=6.3Hz,1H,4.08-4.12m,1H,3.89-3.93m,1H,3.36-3.51m,4H,2.74-2.76m,3H,1.68-1.76m,1H,1.33-1.62m,3H。実施例1443aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-2-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームXVI工程1tert-ブチル3aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5-E-2-メトキシビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルエチルカルバメート81:Ph3PCH2OCH3Cl613mg,1.79mmolのTHF20mL溶液をカリウムt-ブトキシド191mg,1,71mmolで、窒素雰囲気中で0°Cにて30分間処理した後、80500mg,0.85mmolのTHF5mLを添加した。得られた溶液を25°Cで3時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl20mLによってクエンチし、ジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し30の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、化合物81を淡黄色固形物として得た200mg,38。ES,m/z[MH]615.3。工程23aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-2-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール化合物81200mg,0.33mmolを含むCH3CN10mLと水10mLの溶液をHgOAc2128mg,0.40mmolで-5°Cにて4時間処理した後、KI277mg,1.67mmolとNaBH450.67mg,1.33mmolを逐次添加した。得られた混合物を0°Cで一晩撹拌し、次いで飽和水性NH4Cl20mLによってクエンチし、ジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、粗製化合物82を黄色泡状物として得、これをジクロロメタン10mLに溶解させ、TFA1mLで室温にて一晩処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件[Prep-HPLC:カラム,19150mm;移動相,0.03のNH3H2OおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含む水;検出器,220nm.]で、標題化合物83実施例144を黄色固形物として得た8.1mg,28。ES,m/z[MH]263.1;1HNMR300MHz,D2Oδ6.18-6.20d,J=6.3Hz,1H,4.06-4.10t,J=5.4Hz,1H,3.87-3.91t,J=3.9Hz,1H,3.50-3.64m,3H,3.38-3.42m,1H,3.10-3.22m,2H,1.88-1.99s,1H,1.65-1.69m,1H,0.96-1.05t,J=6.9Hz,3H。以下の実施例145は実施例144と同様にして調製した。実施例145実施例1463aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-フルオロプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームXVII工程1S-1-3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール12:11600mg,1.23mmolのTHF10mL溶液をメチルマグネシウム塩素0.82mL,THF中3Mで室温にて2時間処理し、次いで飽和水性NH4Cl20mLでクエンチし、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1から2までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出、化合物12を黄色シロップ状物として得た500mg,81,ジアステレオマーの比は約1:4である。ES,m/z:[MH]503.0。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.23-7.35m,4H,6.85-6.92m,4H,6.30-6.32d,J=6.6Hz,1H,4.52-4.67m,4H,4.33-4.37m,2H,3.81-3.84m,8H,3.35-3.50m,1H,2.99-3.02m,6H,1.11-1.21m,3H。工程21-3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノン84:12450mg,0.90mmolのジクロロメタン20mL溶液をデスマーチン試薬760mg,1.80mmolで室温にて2時間処理し、次いで、飽和水性Na2S2O320mLと飽和水性NaHCO320mLによってクエンチし、ジクロロメタン2×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し2から3までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出、化合物84を黄色シロップ状物として得た400mg,88。ES,m/z:[MH]501.0.1HNMR300MHz,CDCl3δ7.25-7.30m,4H,6.83-6.90m,4H,6.29-6.31d,J=6.0Hz,1H,4.26-4.64m,6H,3.81-3.98m,8H,2.96-3.02m,6H,2.17s,3H。工程32-3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルプロパン-2-オール85:化合物84100mg,0.2mmolのTHF10mL溶液をメチルマグネシウム塩素0.5mL,THF中3Mで室温にて2時間処理し、次いで飽和水性NH4Cl20mLでクエンチし、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1から2までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出、化合物85を黄色シロップ状物として得た100mg,97。ES,m/z:[MH]517.0.1HNMR300MHz,CDCl3δ7.22-7.36m,4H,6.83-6.92m,4H,6.32-6.34d,J=6.9Hz,1H,4.25-4.70m,7H,3.81s,6H,3.33-3.36d,J=8.7Hz,1H,2.98s,6H,1.18s,6H。工程43aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-フルオロプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール87:85100mg,0.19mmolのジクロロメタン10mL溶液をDAST156mg,0.97mmolで-78°Cにて30分間処理した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させた。さらに30分間撹拌後、反応液を飽和水性Na2CO310mLでクエンチし、ジクロロメタン3×10mLで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で脱水し、減圧濃縮し、粗製化合物86を黄色油状物として得100mg、これをジクロロメタン10mLに溶解させ、TFA1mLで室温にて1時間処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件[Agilent1200DeteclPrep-HPLC:カラム,SunFirePrepC18;移動相,0.03のアンモニアおよびCH3CNを含む水;検出器,UV220nm]で、標題化合物87実施例146を白色固形物として得た34.8mg,65。ES,m/z:[MH]279.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.21-6.23d,J=6.6Hz,1H,4.33-4.36t,J=6.3Hz,1H,4.14-4.16t,J=2.7Hz,1H,3.78-3.81m,1H,3.30-3.39m,1H,2.91s,6H,1.34s,3H1.27s,3H。実施例1473aR,5S,6S,7R,7aR-5-1,1-ジフルオロエチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールスキームXVIII工程1tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-5-アセチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルプロピルカルバメート88:21450mg,0.72mmolのジクロロメタン10mL溶液をデスマーチン試薬780mg,1.83mmolで室温にて1時間処理し、次いで、飽和水性Na2S2O320mLと飽和水性NaHCO3水性20mLによってクエンチし、ジクロロメタン2×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これを30の酢酸エチル含有石油エーテルによって精製し、化合物88を淡黄色油状物として得た210mg,47。ES,m/z:[MH]615.0。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.21-7.31m,4H,6.84-6.92m,4H,6.05-6.07d,J=6.9Hz,1H,4.26-4.64m,6H,3.87-3.92m,2H,3.80s,6H,3.70-3.79m,2H,2.21s,3H,1.60-1.70m,2H,1.25-1.30t,J=7.5Hz,3H。工程23aR,5S,6S,7R,7aR-5-1,1-ジフルオロエチル-2-プロピルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール90:88200mg,0.33mmolのジクロロメタン10mL溶液をDAST262mg,1.63mmolで室温にて一晩処理し、次いで飽和水性Na2CO310mLによってクエンチし、ジクロロメタン3×10mLで抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、粗製化合物89を黄色泡状物として得100mg、これをジクロロメタン5mLに溶解させ、TFA0.5mLで室温にて3時間処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用HPLCによって精製し以下の条件[Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC18,1950mm5um;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10のCH3CNを10分間で45までを含むH2O;検出器,UV220nm]で、標題化合物90実施例147を黄色固形物として得た21.8mg,21.8。ES,m/z[MH]297.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.20-6.22d,J=6.6Hz,1H,4.33-4.36t,J=4.2Hz,1H,4.15-4.18t,J=3.0Hz,1H,3.93-3.97m,1H,3.56-3.66m,1H,3.10-3.14t,J=6.9Hz,2H,1.43-1.68m,5H,0.81-0.86t,J=7.5Hz,3H。以下の化合物を実施例147と同様の様式で調製した。実施例1483aR,5S,6S,7R,7aR-5-1,1-ジフルオロエチル-2-メチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例149および1503aR,5S,6S,7R,7aR-5-S-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例149および3aR,5S,6S,7R,7aR-5-R-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例150:スキームXIX工程1.3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-ベンジルオキシメチル-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン92:7100g,0.4molのDMF600mL溶液を、NaH110g,3.2mol,70鉱油で分散で0°Cにて30分間処理した後、BnBr410g,2.4molを滴下した。室温でさらに2時間維持した後、混合物を氷水1.5kgにゆっくり注入し、酢酸エチル3×500mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン3×300mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、92166g,80を黄色油状物として得た;ES,m/z[MH]519.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.26-7.48m,15H,6.40d,J=6.6Hz,1H,4.54-4.86m,6H,4.41d,J=4.8Hz,1H,4.17-4.18m,1H,3.60-3.79m,4H,3.12s,6H。工程2.3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルメタノール94:92166g,0.3molを含むAc2O1LとAcOH100mLの溶液に、無水ZnCl2353g,2.6molを0°Cで添加した。室温でさらに2時間維持した後、反応液を氷冷H2O1.5kgにゆっくり注入し、ジクロロメタン3×500mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン3×200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、揮発性物質を高真空によって留去し、粗製93160g,ES,m/z[MH]471.0を褐色油状物として得た。上記の粗製93のメタノール1L溶液をK2CO318g,0.13molで30°Cにて8時間処理し、濾過後、溶媒を真空下で留去すると残渣が得られ、これをシリカゲルカラムによって精製し20から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、標題化合物94108g,2工程で79を黄色シロップ状物として得た;ES,m/z[MH]429.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.26-7.43m,10H,6.29d,J=6.6Hz,1H,4.54-4.81m,4H,4.41d,J=4.8Hz,1H,4.17-4.18m,1H,3.57-3.79m,4H,3.02s,6H。工程3.3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-5-カルボアルデヒド95。DMSO14.6g,187mmolのジクロロメタン300mL溶液を二塩化オキサリル17.7g,140mmolで-78°Cにて1時間処理し、次いで、3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルメタノール10g,23mmolのジクロロメタン30mL溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を-20°Cで4時間維持した後、トリエチルアミン28.3g,280mmolを-78°Cで添加した。-50°Cでさらに1時間後、反応液を水300mLによってクエンチし、ジクロロメタン2×200mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20の酢酸エチル含有ジクロロメタンで溶出、化合物95を黄色シロップ状物として得た8.1g,80。ES,m/z:[MH]426.7;1HNMR300MHz,CDCl3δ9.62s,1H,7.28-7.39m,10H,6.27-6.34m,1H,4.41-4.84m,6H,4.10-4.17m,1H,3.86-3.94m,1H,3.02s,6H。工程4.R-3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イル1,3-ジチアン-2-イルメタノール96。1,3-ジチアン14.1g,117mmolのTHF100mL溶液をn-BuLi44.9mL,112mmol,ヘキサン中2.5Mで0°Cにて1時間処理した後、上記のアルデヒド95のTHF20mL溶液を-50°Cで添加した。0°Cでさらに1時間維持した後、反応液を飽和水性NH4Cl150mLによってクエンチし、酢酸エチル3×80mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20から50までの酢酸エチルを含む石油で溶出、標題化合物を黄色シロップ状物として得た6.4g,62,2種類のエピマーの比は1:1である1HNMRによる;ES,m/z[MH]547.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.44m,10H,6.33d,J=6.6Hz,1H,4.63-4.84m,4H,4.52-4.58m,1H,4.12-4.15m,1H,3.98-4.05m,3H,3.82-3.85m,1H,2.99s,6H,2.80-2.87m,1H,2.61-2.68m,3H,1.65-1.69m,2H。工程5.3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-R-ベンジルオキシ1,3-ジチアン-2-イルメチル-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン97。963.3g,6mmolのDMF40mL溶液を水素化ナトリウム830mg,24mmol,70鉱油に分散で室温にて30分間処理した後、ブロモメチルベンゼン2.1g,12mmolを添加した。室温でさらに1時間後、反応液を水100mLによってクエンチし、酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機層をブライン5×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、97を褐色シロップ状物として得た2.8g,73;ES,m/z[MH]637.1;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.24-7.41m,15H,6.32-6.34d,J=6.3Hz,1H,4.65-4.82m,5H,4.37-4.39m,3H,4.05-4.25m,3H,3.76-3.89m,1H,3.02s,6H,2.77-2.92m,4H,1.64-1.68m,2H。工程6.R-2-ベンジルオキシ-2-3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルアセトアルデヒド98。973g,4.7mmolを含むアセトン16mLと水4mLの溶液に、CaCO34.7g,47mmolとCH3I13.2g,94mmolを添加した。50°Cで20時間維持した後、得られた溶液をジクロロメタン30mLで希釈し、濾過し、ジクロロメタン2×30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、粗製98を得、これを直接、次の工程で使用した;ES,m/z[MH]547.0.工程7.3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-R-1-ベンジルオキシ-2,2-ジフルオロエチル-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン99。上記の粗製98のジクロロメタン20mL溶液に、DAST2.9g,18mmolを窒素雰囲気下で-78°Cにて添加した。0°Cでさらに2時間後、反応液を水10mLでクエンチし、飽和水性炭酸ナトリウムによって中和した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、合わせた有機層をブライン20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から50までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、99を黄色シロップ状物として得た1.1g,41;ES,m/z[MH]568.9;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.31-7.46m,15H,6.34d,J=6.6Hz,1H,5.61-5.95m,1H,4.64-4,79m,5H,4.64-4.79m,1H,4.09-4.23m,4H,3.74-3.82m,1H,3.02s,6H。工程8.3aR,5S,6S,7R,7aR-5-S-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例149および3aR,5S,6S,7R,7aR-5-R-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例150。99600mg,1mmolのジクロロメタン20mL溶液をBCl310mL,10mmol,ジクロロメタン中1Mで-78°Cにて1時間処理し、次いで、メタノール20mLでクエンチした。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH2ml,26水溶液で中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し10のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、2種類のエピマーの混合物を得た;この2種類のエピマーを分取用HPLCによって分離し以下の条件:AgilentPrep1200Detecl:カラム,SunFirePrepC18;移動相,0.05のアンモニアおよびCH3CN5のCH3CNから8分間で40までを含む水;検出器,220nmで、3aR,5S,6S,7R,7aR-5-S-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを淡黄色固形物14.4mg,5、高速溶出異性体として;ES,m/z[MH]299.0、1HNMR300MHz,D2Oδ6.19d,J=6.6Hz,1H,5.71-6.09m,1H,4.15t,J=6.0Hz,1H,3.89-3.99m,2H,3.78-3.82m,1H,3.37t,J=8.7Hz,1H,2.89s,6H;および3aR,5S,6S,7R,7aR-5-R-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを淡黄色固形物53.9mg,17.4、低速溶出異性体として得た;ES,m/z[MH]299.0、1HNMR300MHz,D2Oδ6.20d,J=6.3Hz,1H,5.62-6.00m,1H,4.07t,J=6.0Hz,1H,3.87-3.96m,2H,3.72-3.77m,1H,3.62-3.65m,1H,2.88s,6H。実施例151および1523aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1,2-ジヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例151および3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1,2-ジヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例152:スキームXX工程1S-2-ベンジルオキシ-2-3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール102:981.5g,2.7mmol実施例149および150,工程6の合成に従って調製の溶液をNaBH4504mg,13mmolで0°Cにて1時間処理した。得られた溶液をH2O60mLで希釈し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20から50までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、102を褐色シロップ状物として得た1.2g,80;ES,m/z:[MH]549.1;lHNMR300MHz,CDCl3δ7.22-7.45m,15H,6.35d,J=6.9Hz,1H,4.61-4.80m,4H,4.47-4.53m,2H,4.25-4.36m,1H,4.08-4.12m,1H,3.89-3.92m,1H,3.46-3.78m,4H,3.01s,6H。3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1,2-ジヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例152および3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1,2-ジヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例151:102500mg,0.9mmolのジクロロメタン20mL溶液をBCl39ml,9mmol,ジクロロメタン中1Mで、窒素下で-60°Cにて30分間処理した。次いで、反応液をメタノール20mLでクエンチした。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH2ml,26水溶液で中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し10のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、2種類のエピマーの混合物を得た;この2種類のエピマーを分取用HPLCによって分離し以下の条件:AgilentPrep1200Detecl:カラム,SunFirePrepC18;移動相,0.05のアンモニアおよびCH3CN5のCH3CNを8分間で60までを含む水;検出器,220nmで、3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1,2-ジヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物23.1mg,9、高速溶出異性体として;ES,m/z[MH]279.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.17d,J=6.3Hz,1H,4.13t,J=6.0Hz,1H,3.95t,J=4.5Hz,1H,3.78-3.83m,1H,3.61-3.71m,2H,3.50-3.54m,2H,2.88s,6H;および3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1,2-ジヒドロキシエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物37.5mg,13、低速溶出異性体として得た;ES,m/z:[MH]279.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.18d,J=6.3Hz,1H,4.05t,J=6.0Hz,1H,3.90t,J=5.1Hz,1H,3.75-3.81m,1H,3.65-3.69m,1H,3.44-3.53m,3H,2.87s,6H。実施例153および1543aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例153および3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例154:スキームXXI工程1S-2-ベンジルオキシ-2-3aR,SR,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエチルメタンスルホネート103:1021.2g,2.2mmol実施例151および152,工程1の合成に従って調製のジクロロメタン30mL溶液に、TEA664mg,6.6mmolとMsCl499mg,4.4mmolを0°Cで添加した。室温で2時間維持した後、反応液を水100mLによってクエンチし、ジクロロメタン3×30mLで抽出した。合わせた有機層をブライン20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、標題化合物1.1g,80を褐色シロップ状物として得た;ES,m/z:[MH]627.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.22-7.45m,15H,6.35d,J=6.3Hz,1H,5.03-5.15m,2H,4.61-4.80m,4H,4.47-4.53m,2H,4.25-4.36m,1H,4.08-4.12m,1H,3.89-3.92m,1H,3.46-3.78m,2H,3.06s,6H,3.01s,3H。工程23aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-R-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン104:1031g,1.6mmolのCH3CN20mL溶液をTEAF2.38g,16mmolで還流下にて20時間処理し、次いで室温まで冷却し、水100mLに注入し、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20から50までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、標題化合物400mg.46を淡黄色シロップ状物として得た;ES,m/z[MH]551.1;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.44m,15H,6.38d,J=6.3Hz,1H,4.61-4.80m,4H,4.47-4.53m,2H,4.27-4.37m,1H,4.08-4.12m,1H,3.91-3.95m,1H,3.52-3.78m,4H,3.12s,6H。工程33aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例153および3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例154:104400mg,0.7mmolのジクロロメタン15mL溶液をBCl37mL,7mmol,ジクロロメタン中1Mで-60°Cにて30分間処理し、次いでメタノール20mLでクエンチした。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH2ml,26水溶液で中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し10のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、2種類のエピマーの混合物を得た;この2種類のエピマーを分取用HPLCによって分離し以下の条件:AgilentPrep1200Detecl:カラム,SunFirePrepC18;移動相,0.05のアンモニアおよびCH3CN5のCH3CNから8分間で100までを含む水検出器,220nmで、3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物46.3mg,23、高速溶出異性体として;ES,m/z:[MH]281.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.17d,J=6.6Hz,1H,4.29-4.69m,2H,3.95-4.15m,3H,3.68-3.72m,1H,3.54-3.58m,1H,2.88s,3H,2.87s,3H;および3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物64mg,31、低速溶出異性体として得た;ES,m/z:[MH]281.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.17d,J=6.3Hz,1H,4.44-4.57m,1H,4.28-4.39m,1H,3.92-4.12m,3H,3.67-3.72m,1H,3.27-3.49m,1H,2.89s,3H,2.87s,3H。実施例1553aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXII工程13aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルメチルメタンスルホネート105。3aR,5R,6S,7R,7Ra-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルメタノール948g,18mmol実施例149,工程2の合成に従って調製のジクロロメタン50mL溶液に、塩化メタンスルホニル4.3g,37mmolとトリエチルアミン3.8g,37mmolを0°Cで添加した。25°Cで2時間維持した後、反応液を水50mLによってクエンチし、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、標題化合物を褐色シロップ状物として得た8.5g,90;ES,m/z[MH]507.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.48m,10H,6.38d,J=6.6Hz,1H,5.04-5.08m,1H,4.72-4.86m,4H,4.19-4.24m,3H,3.70-3.83m,1H,3.56-3.58m,1H,3.19s,3H,2.94s,6H。工程22-3aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルアセトニトリル106。1058.5g,17mmol、KCN2.7g,42mmolおよびKI282mg,1.7mmolとDMF80mLとの混合物を65°Cまで2時間加熱し、次いで、水200mLによってクエンチし、酢酸エチル5×40mLで抽出した。合わせた有機層をブライン4×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、標題化合物を黄色シロップ状物として得た4.3g,55;ES,m/z[MH]438.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.25-7.44m,10H,6.26d,J=6.6Hz,1H,4.57-4.84m,3H,4.54-4.56m,1H,4.35-4.39m,1H,4.23-4.26m,1H,3.70-3.82m,1H,3.54-3.55m,1H,3.01s,6H,2.49-2.66m,2H。工程32-3aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルエタノール107。106400mg,0.9mmolのトルエン20mL溶液をDIBAL-H2.3mL,2.3mmol,トルエン中1Mで-25°Cにて1時間処理した。次いで、反応液を氷水50mLでクエンチし、酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、粗製アルデヒドを得、これをメタノール20mLに溶解させ、NaBH4105mg,2.7mmolで25°Cにて1時間処理した。次いで、反応液を水50mLによってクエンチし、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し20から40までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、107を黄色シロップ状物として得た270mg,67;ES,m/z[MH]443.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.45m,10H,6.27d,J=6.3Hz,1H,4.65-4.81m,4H,4.29-4.37m,2H,3.66-3.75m,3H,3.51-3.55m,1H,3.01s,6H,1.93-1.99m,2H。工程43aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-2-フルオロエチル-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン108。107250mg,0.6mmolのジクロロメタン20mL溶液をDAST550mg,3.4mmolで0°Cにて2時間処理した。次いで、反応液を飽和水性NaHCO330mLによってクエンチし、水層をジクロロメタン2×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン20mLによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し3から5までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出、108を白色固形物として得た135mg,45;ES,m/z[MH]445.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.32-7.45m,10H,6.26d,J=6.9Hz,1H,4.57-4.82m,5H,4.40-4.56m,3H,3.64-3.71m,1H,3.47-3.49m,1H,3.01s,6H,2.06-2.25m,1H,1.70-1.82m,1H。工程53aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール。108300mg,0.7mmolのジクロロメタン20mL溶液をBCl37mL,7mmol,ジクロロメタン中1Mで-60°Cにて2時間処理し、次いで、メタノール10mLの添加によってクエンチした。揮発性物質を真空下で留去すると残渣が得られ、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH2ml,26水溶液によって中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し10のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、標題化合物を白色固形物として得た35mg,20;ES,m/z[MH]265.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.16d,J=6.3Hz,1H,4.60t,J=4.8Hz,1H,4.45t,J=4.8Hz,1H,4.10t,J=6.0Hz,1H,3.92t,J=4.8Hz,1H,3.62-3.66m,1H,3.42-3.60m,1H,2.90s,6H,2.06-2.20m,1H,1.67-1.88m,1H。実施例1563aR,5R,6S,7R,7aR-5-2,2-ジフルオロエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXIII工程13aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-2,2-ジフルオロエチル-N,N-ジメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン109。106400mg,0.9mmol実施例155,工程2の合成に従って調製のトルエン20mL溶液をDIBAL-H2.3mL,2.3mmol,トルエン中1Mで-25°Cにて1時間処理した。次いで、反応液を氷水50mLでクエンチし、酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、粗製アルデヒドを得、これをジクロロメタン20mLに溶解させ、DAST370mg,2.3mmolで、窒素下で-78°Cにて30分間処理した。0°Cでさらに2時間後、反応液を飽和水性炭酸ナトリウム10mLでクエンチし、水層をジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から40までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、標題化合物を黄色シロップ状物として得た110mg,48;ES,m/z[MH]463.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.43m,10H,6.25d,J=6.6Hz,1H,5.71-6.09m,1H,4.59-4.81m,4H,4.25-4.37m,2H,3.67-3.74m,1H,3.44-3.47m,1H,3.03s,6H,2.16-2.24m,1H,1.88-2.08m,1H。工程23aR,5R,6S,7R,7aR-5-2,2-ジフルオロエチル-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール。109270mg,0.6mmolのジクロロメタン20mL溶液をBCl36mL,6mmol,ジクロロメタン中1Mで-60°Cにて2時間処理し、次いで反応液をメタノール20mLでクエンチした。揮発性物質を真空下で留去すると残渣が得られ、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH2ml,26水溶液によって中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し10のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、標題化合物を白色固形物として得た41mg,25;ES,m/z[MH]283.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.17d,J=6.3Hz,1H,5.77-6.14m,1H,4.12t,J=6.0Hz,1H,3.93t,J=5.1Hz,1H,3.68-3.73m,1H,3.43-3.48m,1H,2.91s,6H,1.99-2.35m,2H。実施例1573aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2,2,2-トリフルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXIV工程1R-1-3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イル-2,2,2-トリフルオロエタノール110:アルデヒド953.0g,7mmol実施例149の工程3の合成に従って調製TBAF1.06g,3mmolおよび4Åモレキュラーシーブス2.0gとTHF60mLとの混合物を30分間撹拌した後、CF3SiMe35.8g,40mmolを-30°Cで添加した。混合物を室温で一晩維持し、さらなるTBAF20g,63mmolを添加した。さらに1時間撹拌した後、反応液をブライン40mLによってクエンチし、酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン3×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し5から25までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、110を淡黄色シロップ状物として得た1.7g,49。ES,m/z:[MH]497.7;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.31-7.40m,10H,6.29d,J=6.6Hz,1H,4.57-4.78m,4H,4.30-4.43m,2H,3.80-4.17m,4H,3.01s,6H。工程2O-R-1-3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-ジメチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イル-2,2,2-トリフルオロエチルS-メチルカルボノジチオエート111:化合物1101.5g,3mmol、CS28mLおよびCH3I8mLを含むテトラヒドロフラン50mLの溶液を水素化ナトリウム242mg,6mmol,60鉱油に分散で0~5°Cにて1.5時間処理し、次いで、反応液を水50mLの添加によってクエンチし、ジクロロメタン3×40mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン2×30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し15から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、化合物111を黄色シロップ状物として得た1.4g,79。ES,m/z:[MH]586.7;1HNMRCD3Cl,300MHzδ7.29-7.39m,10H,6.62-6.65m,0.5H,6.29-6.48m,0.5H,4.51-4.78m,4H,4.25-4.32m,2H,4.03-4.15m,2H,3.01s,6H,2.56s,3H。工程33aR,5R,6R,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-N,N-ジメチル-5-2,2,2-トリフルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-アミン112:化合物1111.4g,2mmolのトルエン40mL溶液に、トリブチルスタンナン3.5g,12mmolとAIBN20mg,0.1mmolを室温で添加した。得られた溶液を100°Cで1時間維持し、次いで室温まで冷却し、水50mLによってクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル2×30mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、化合物112を淡黄色シロップ状物として得た1.0g,87。ES,m/z:[MH]480.7;1HNMRCD3Cl,300MHzδ7.29-7.43m,10H,6.23d,J=6.6Hz,1H,4.55-4.83m,4H,4.25-4.36m,2H,3.80-3.84m,1H,3.39-3.42m,1H,3.02s,6H,2.35-2.40m,1H,2.13-2.21m,1H。工程43aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-2,2,2-トリフルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:化合物112300mg,0.6mmolのジクロロメタン10mL溶液をBCl33mL,3mmol,ジクロロメタン中1Mに-78°Cで添加した。得られた溶液を-20°Cで1時間維持し、次いで、メタノール10mLの添加によってクエンチした。揮発性物質を真空下で留去すると残渣が得られ、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH2ml,26水溶液によって中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し10のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、標題化合物を白色固形物として得た94.2mg,49。ES,m/z:[MH]300.9;1HNMRD2O,300MHzδ6.16d,J=6.3Hz,1H,4.11-4.15m,1H,3.93-3.97m,1H,3.77-3.83m,1H,3.44-3.48m.1H,2.91s,6H,2.52-2.68m,1H,2.37-2.49m,1H。実施例158および1593aR,5S,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXV工程1tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスアリルオキシ-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート114:2635g,78mmol実施例3,工程4の合成に従って調製のDMF250mL溶液をNaH70,8g,233mmolで5°Cにて30分間処理し、次いで、アリル-Br28g,233mmolをゆっくり添加した。15°Cで1.5時間撹拌後、反応液をH2O300mLによってクエンチし、酢酸エチル3×200mLで抽出した。有機層を収集し、ブライン5×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し5から10までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、標題化合物32g,78を黄色油状物として得た;ES,m/z[MH]529.1;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.07d,J=6.3Hz,1H,5.85-6.05m,2H,5.15-5.38m,4H,4.22-4.30m,4H,4.02-4.07m,2H,3.76-3.78m,2H,3.60-3.62m,1H,3.48-3.52m,1H,3.31s,3H,1.55s,9H,0.93s,9H,0.08s,6H。工程2tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスアリルオキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート115:114104g,197mmolのTHF700mL溶液をTBAF77g,296mmolで20°Cにて6時間処理し、次いで、反応液を水500mLによってクエンチし、酢酸エチル5×300mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン2×150mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し5から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、標題化合物72g,88を黄色油状物として得た;ES,m/z[MH]415.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.07d,J=6.9Hz,1H,5.94-6.01m,2H,5.17-5.38m,4H,4.02-4.45m,6H,3.74-3.85m,1H,3.51-3.71m,2H,3.55-3.68m,1H,3.33s,3H,1.55s,9H。工程3tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスアリルオキシ-5-ホルミル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート116:DMSO45g,580mmolのジクロロメタン450mL溶液を二塩化オキサリル55g,435mmolで-78°Cにて1時間処理し、次いで、11530g,72mmolのジクロロメタン100mL溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を-20°Cで4時間撹拌した後、トリエチルアミン73g,725mmolを-78°Cで添加した。-20°Cでさらに1時間撹拌後、反応液を水600mLによってクエンチし、ジクロロメタン2×300mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン2×150mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、粗製116を黄色シロップ状物として得、さらに精製せずに次の工程に使用した;ES,m/z[MH]413.0。工程4tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスアリルオキシ-5-S-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート117:粗製116の無水THF300mL溶液をメチルマグネシウム塩素48mL,THF中3M,145mmolで10°Cにて一晩処理し、次いで飽和水性NH4Cl300mLでクエンチし、酢酸エチル3×200mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン2×100mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し3から25までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、11718g,2工程で58を黄色シロップ状物として得た;[MH]429.1;1HNMR300MHz,CDCl3δ5.97-6.11m,1H,5.87-5.95m,2H,5.21-5.36m,4H,4.21-4.45m,4H,3.68-4.05m,3H,3.65-3.68m,1H,3.32d,J=4.2Hz,3H,3.21-3.22m,1H,1.54-1.56s,9H,1.27s,3H。工程5tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-5-アセチル-6,7-ビスアリルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート118:DMSO52g,672mmolのジクロロメタン500mL溶液を二塩化オキサリル64g,505mmolで-78°Cにて1時間処理し、次いで、11736g,84mmolのジクロロメタン150mL溶液を添加した。得られた溶液を-20°Cで4時間撹拌した後、トリエチルアミン85g,841mmolを-78°Cで添加した。-20°Cでさらに1時間撹拌後、反応液を水600mLでクエンチし、ジクロロメタン2×300mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン2×200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し3から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、11826g,73を黄色シロップ状物として得た;[MH]427.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.02d,J=6.3Hz,1H,5.82-5.99m,2H,5.17-5.35m,4H,4.20-4.29m,1H,4.03-4.29m,5H,3.71-3.77m,2H,3.25s,3H,2.14s,3H,1.52s,9H。工程6tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスアリルオキシ-5-S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルメチルカルバメート119:TBAF3.7g,14mmolおよび4ÅモレキュラーシーブスとTHF200mLとの混合物を0°Cで30分間撹拌した後、11815g,35mmolとTMS-CF320g,141mmolを含むTHF80mLの溶液を添加した。25°Cでさらに12時間撹拌後、さらなるTBAF14g,54mmolを添加し、混合物を1時間撹拌した。反応液をブライン200mLによってクエンチし、酢酸エチル3×150mLで抽出し、有機層を合わせ、ブライン3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し5から25までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、11912g,69を黄色油状物として得た;ES,m/z[MH]497.1。1HNMR300MHz,CDCl3δ6.12-6.18m,1H,5.86-6.00m,2H,5.19-5.37m,4H,4.02-4.45m,6H,3.92-3.96m,1H,3.62-3.64m,1H,3.25d,J=3.6Hz,3H,1.54-1.56m,9H,1.27-1.38m,3H。工程73aR,5S,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:1194.5g,9mmolの1,4-ジオキサン50mL溶液に、PdPPh342.1g,1.8mmol、Et3N2.3g,22.7mmolおよびHCOOH0.8g,18mmolを25°CにてN2雰囲気下で添加した。60°Cで20分後、さらなるHCOOH6.3g,136mmolを添加し、混合物を60°Cでさらに12時間撹拌し、次いで、H2O60mLによってクエンチし、ジクロロメタン2×40mLで抽出し、有機不純物を除去した。水性相のpH値を飽和水性NaHCO3によって7~8に調整し、次いで、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し2から10までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出、2種類のエピマーの混合物を得た。分取用HPLCによってさらに分離し[Agilent1200分取用HPLC:カラム,SunFirePrepC1850mm5um;移動相,CH3CN5のCH3CNから10分間で40までを含む水;検出器,UV,220nm]、3aR,5S,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物730mg,25.4、高速溶出異性体として得た。ES,m/z;317.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.27d,J=6.9Hz,1H,4.38-4.41m,1H,4.22-4.23m,1H,3.94-3.97d,J=8.4Hz,1H,3.56-3.60d,J=8.4Hz,1H,2.77s,3H,1.34s,3H;および3aR,5S,6S,7R,7aR-2-メチルアミノ-5-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物810mg,28.2、低速溶出異性体として。ES,m/z:317.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.26d,J=6.9Hz,1H,4.37-4.39m,1H,4.18-4.20m,1H,3.96-3.99m,1H,3.60-3.62d,J=8.4Hz,1H,2.77s,3H,1.33s,3H。実施例160および1613aR,5S,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXVI工程1~2tert-ブチルN-エチル-N-[1R,2R,6R,8R,9S-8-ヒドロキシメチル-11,12-ジメトキシ-11,12-ジメチル-7,10,13-トリオキサ-5-チア-3-アザトリシクロ[7.4.0.0[2,6]]トリデス-3-エン-4-イル]カルバメート123:D--10-カンフルスルホン酸112g,0.48molを、3aR,5R,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール121Yuzwaら,NatureChemicalBiology,2008,4,483および国際公開第2008/025170号パンフレット2008年3月6日発行参照100g,0.4mol、ビアセチル173g,2molおよびオルトギ酸トリメチル427g,4molを含む無水メタノール2Lの溶液に添加した。混合物を72時間還流加熱した後、トリエチルアミン53g,0.53molを室温で添加した。粗製122を含む混合物をBoc無水物170g,0.78molで処理し、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン1Lに溶解させ、ブライン5×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムによって精製し10から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、123を褐色シロップ状物として92g,492種類の異性体の1:1の混合物1HNMRに基づくとして得た。ES,m/z[MH]463.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.11m,2H,4.26-4.29m,1H,3.74-4.09m,15H,3.39s,3H,3.31s,3H,3.27s,3H,3.24s,3H,1.52s,9H,1.45s,3H,1.42s,3H,1.39s,3H,1.36s,3H,1.13-1.19m,6H。工程3tert-ブチルN-エチル-N-[1R,2R,6R,8S,9S-8-ホルミル-11,12-ジメトキシ-11,12-ジメチル-7,10,13-トリオキサ-5-チア-3-アザトリシクロ[7.4.0.0[2,6]]トリデス-3-エン-4-イル]カルバメート124:DMSO40g,0.52molの無水ジクロロメタン1.5L溶液を二塩化オキサリル49g,0.39molで-78°Cにて1時間処理した後、12330g,65mmolを添加した。得られた溶液を-30°Cで4時間撹拌し、次いで、再度-78°Cまで冷却し、この時点でトリエチルアミン86g,0.85molを添加した。-50°Cで1時間後、反応混合物をH2O500mLによってクエンチし、ブライン3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これを短いシリカゲルカラムによって精製し30の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出、124を褐色シロップ状物として得た18g,60。ES,m/z[MH]461.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ8.93s,1H,8.90s,1H,6.15-6.18m,2H,4.41-4.45m,1H,4.28-4.30m,1H,3.76-4.09m,13H,3.38s,3H,3.32s,3H,3.28s,3H,3.26s,3H,1.58s,9H,1.47s,3H,1.43s,3H,1.39s,3H,1.37s,3H,1.14-1.21m,6H。工程4~53aR,5S,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:12421g,45mmolおよびCF3TMS41g,290mmolを含むTHF100mLの溶液を、TBAF6.6g,25mmolおよび4ÅモレキュラーシーブスとTHF400mLとの混合物に0°Cで添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、さらなるTBAF26.4g,100mmolを添加した。さらに1時間後、濾過を行い、濾液を濃縮し、残渣を得、これをジクロロメタン500mLに溶解させ、ブライン3×100mLで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮し、粗製125を褐色シロップ状物として得TLCおよびLCMSに基づくと4種類の異性体、これをTFA100ml,ジクロロメタン中90,v/vで室温にて一晩処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール50mLに溶解させ、濃NH4OH10mLで中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し1から10のメタノールを含むジクロロメタンで溶出、実施例1603aR,5S,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物として得た2.41g,16,高速溶出異性体HPLCによる。ES,m/z:[MH]317.0;1HNMR300MHz,D2O6.18d,J=6.6Hz,1H,4.21-4.30m,2H,4.08t,J=3.6Hz,1H,3.88-3.93m,1H,3.69-3.74m,1H,3.13-3.21m,2H,1.07d,J=7.2Hz,3H;および実施例1613aR,5S,6S,7R,7aR-2-エチルアミノ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール2.48g,17,低速溶出異性体HPLCによる。ES,m/z[MH]317.0;lHNMR300MHz,D2O6.21d,J=6.3Hz,1H,4.23-4.31m,1H,4.09t,J=3.0Hz,1H,3.97-4.00m,1H,3.72-3.77m,2H,3.16q,J=7.2Hz,2H,1.05d,J=7.2Hz,3H。実施例162および1633aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシエチル-2-2-ヒドロキシエチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-2-2-ヒドロキシエチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXVII工程12-2-ヒドロキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン126:2-アミノエタノール41g,0.67molとイソベンゾフラン-1,3-ジオン100g,0.52molを含むトルエン300mLの溶液を12時間還流した。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをクロロホルム/ヘキサンv/v,1:6での再結晶によって精製し、126を白色固形物として得た110g,85。ES,m/z[MH]192.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.84-7.90m,2H,7.71-7.77m,2H,3.87-3.93m,4H,2.10br,1H。工程22-2-ベンジルオキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン127:1265g,26mmolのDMF50mL溶液を水素化ナトリウム1.1g,32mmol,70鉱油中に分散で室温にて30分間処理した後、BnBr6.7g,39mmolを添加した。さらに1時間後、反応液を水200mLによってクエンチし、酢酸エチル4×50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、127を白色固形物として得た4.8g,65。ES,m/z[MH]282.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.85-7.88m,2H,7.71-7.74m,2H,7.25-7.31m,5H,4.55s,2H,3.95t,J=6.0Hz,2H,3.74t,J=6.0Hz,2H。工程32-ベンジルオキシエタンアミン128:12710g,35mmolのエタノール200mL溶液を、還流下、ヒドラジン84g,71mmol,水中80で12時間処理した。濾過後、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し5のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、128を淡黄色油状物として得た4g,74。ES,m/z[MH]152.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.40m,5H,4.56s,2H,3.54t,J=5.4Hz,2H,2.94t,J=5.1Hz,2H。工程43aR,5R,6S,7R,7aR-5-アセトキシメチル-2-2-ベンジルオキシエチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジイルジアセテート129:2S,3R,4R,5S,6R-6-アセトキシメチル-3-イソチオシアナト-テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート9.8g,25mmolのジクロロメタン100mL溶液に、1284g,26mmolを0°Cで添加した。2時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸15.4g,159mmolを添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで氷水200mLでクエンチし、NaHCO326g,318mmolの添加によって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し10から50までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、129を白色シロップ状物として得た9.8g,77。ES,m/z[MH]481.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.31-7.38m,5H,6.24d,J=6.3Hz,1H,5.41-5.43m,1H,4.94-4.98m,1H,4.55s,2H,4.34-4.37m,1H,4.14-4.16m,3H,3.83-3.87m,1H,3.64t,J=5.4Hz,2H,3.53t,J=5.1Hz,2H,2.12s,3H,2.10s,3H,2.09s,3H。工程53aR,5R,6S,7R,7aR-2-2-ベンジルオキシエチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール130:1294.5g,9.4mmolのメタノール40mL溶液を炭酸カリウム260mg,2mmolで室温にて3時間処理し、次いで酢酸0.5mLの添加によって中和した。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これを酢酸エチルで固化させた。固形物を酢酸エチル3×20mLで洗浄し、130を淡黄色固形物として得た2.58g,80。ES,m/z[MH]355.0;1HNMR300MHz,D2Oδ7.27-7.37m,5H,6.17d,J=6.3Hz,1H,4.48s,2H,4.34-4.37m,1H,4.03-4.07m,1H,3.88-3.91m,1H,3.58-3.67m,2H,3.31-3.55m,5H。工程6tert-ブチル2-ベンジルオキシエチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート131:130のメタノール30mL溶液にBoc2O3.1g,14mmolとトリエチルアミン1.9g,19mmolを添加した。室温で5時間撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し1から5までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出、131を白色固形物として得た3.1g,73。ES,m/z[MH]455.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.39m,5H,6.18d,J=6.3Hz,1H,4.49s,2H,4.34-4.37m,1H,4.03-4.07m,1H,3.89-3.93m,1H,3.59-3.67m,2H,3.32-3.57m,5H,1.58s,9H。工程7tert-ブチル2-ベンジルオキシエチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート132:1312.8g,6.2mmol、DMAP150mg,1.2mmol、トリエチルアミン930g,9.2molおよびtert-ブチルクロロジメチルシラン1.1g,7.5mmolとジクロロメタン40mLとの混合物を室温で12時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液30mLでクエンチした。水層をジクロロメタン2×40mLで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し1から3のメタノール含有ジクロロメタンで溶出、132を白色固形物として得た2.6g,75。ES,m/z[MH]569.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.28-7.38m,5H,6.13d,J=6.3Hz,1H,4.49s,2H,4.34-4.36m,1H,4.06-4.08m,1H,3.83-3.90m,1H,3.59-3.67m,2H,3.30-3.55m,5H,1.58s,9H,0.98s,9H,0.15s,3H,0.08s,3H。工程8tert-ブチル2-ベンジルオキシエチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート133:13212g,21mmolのDMF60mL溶液を水素化ナトリウム2.9g,84mmol,70鉱油で分散で0°Cにて30分間処理した後、PMBBr25g,126mmolを添加した。15°Cでさらに1.5時間後、反応液を水200mLでクエンチし、ジクロロメタン3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し5から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、133を淡黄色油状物として得た8.5g,50。ES,m/z[MH]809.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.21-7.34m,9H,6.82-6.89m,4H,6.08d,J=6.3Hz,1H,4.52-4.57m,4H,4.50s,2H,4.33-4.35m,1H,4.05-4.06m,1H,3.84-3.91m,1H,3.81s,3H,3.80s,3H,3.58-3.66m,2H,3.31-3.54m,5H,1.56s,9H,0.96s,9H,0.14s,3H,0.07s,3H。工程9tert-ブチル-2-ベンジルオキシエチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート134:1337.5g,9.3mmolのTHF30mL溶液をTBAF4.9g,18,6mmolで室温にて3時間処理した。反応液を水100mLでクエンチし、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し3から10までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、134を淡黄色シロップ状物として得た5.8g,90。ES,m/z[MH]695.0;lHNMR300MHz,CDCl3δ7.21-7.36m,9H,6.80-6.85m,4H,6.09d,J=6.3Hz,1H。4.50-4.55m,4H,4.49s,2H,4.31-4.33m,1H,4.05-4.06m,1H,3.84-3.91m,1H,3.82s,3H,3.83s,3H,3.56-3.67m,2H,3.30-3.53m,5H,1.56s,9H。工程10tert-ブチル2-ベンジルオキシエチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート136:1341.5g,2.2mmol、KHCO3970mg,9.7mmol、TBAB70mg,0.2mmol、TEMPO31mg,0.2mmolを含むジクロロメタン50mLとH2O10mLの溶液に、NBS423mg,2.4mmolを0°Cで添加した。室温で30分間撹拌した後、反応液を水50mLで希釈し、水層をジクロロメタン2×30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、粗製135を得、これをTHF20mLに溶解させた。135のTHF溶液に、MeMgBr3mL,6mmol,THF中2Mを室温で添加した。1時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液10mLでクエンチし、酢酸エチル4×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムによって精製し10から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出、1360.95g,63,2種類のエピマー,比率は1:4であった1HNMRによって測定を淡黄色シロップ状物として得た。ES,m/z[MH]709.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.15-7.38m,9H,6.79-6.92m,4H,6.11m,1H,4.50-4.55m,4H,4.49s,2H,4.31-4.33m,1H,4.05-4.06m,1H,3.83-3.90m,1H,3.82s,3H,3.81s,3H,3.54-3.66m,2H,3.31-3.52m,3H,3.11-3.15m,1H1.54s,9H,1.12d,J=1.8Hz,3H。工程113aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシエチル-2-2-ヒドロキシエチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5R,6S,7R,7aR-5-S-1-ヒドロキシエチル-2-2-ヒドロキシエチルアミノ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:1361g,1.5mmolのジクロロメタン15mL溶液をBCl315mL,15mmol,ジクロロメタン中1Mで-78°Cにて3時間処理し、次いでメタノール10mLの添加によってクエンチした。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH2mLで中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し5から20のメタノールを含むジクロロメタンで溶出、上記の2種類の化合物の混合物を得た。分取用HPLCによって分離し以下の条件カラム,Sunfireprep.C18;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN時間10で10から45までを含む水;検出器,UV220nmで、実施例162を白色固形物として得た35mg,8.3,高速溶出異性体。ES,m/z:[MH]279.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.25d,J=7.2Hz,1H,4.16-4.17m,1H,3.97-3.99m,2H,3.55-3.59m,3H,3.51-3.52m,1H,3.28-3.29m,2H,1.08d,J=6.6Hz,1H;および実施例163200mg,47.7,低速溶出異性体。ES,m/z:[MH]279.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.24d,J=6.3Hz,1H,4.15t,J=5.7Hz,1H,3.97t,J=5.7Hz,1H,3.84-3.87m,1H,3.57-3.63m,3H,3.21-3.30m,3H,1.11d,J=6.6Hz,lH。実施例164および1653aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXVIII工程1tert-ブチルN-[3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-[[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]メチル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾル-2-イル]-N-プロプ-2-エン-1-イルカルバメート138:tert-ブチルN-[3aR,5R,6S,7R,7aR-5-[[tert-ブチルジメチルシリルオキシ]メチル]-6,7-ジヒドロキシ-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾル-2-イル]-N-プロプ-2-エン-1-イルカルバメート137工程1のプロピルイルアミンの代わりにアリルアミンを使用したこと以外は化合物17,実施例2の工程1~4と同様の様式で調製した9g,19mmolのDMF80mL溶液に、水素化ナトリウム3.1g,92mmol,70鉱油で分散を0°Cで添加した。さらに30分後、臭化ベンジル5.2mL,48mmolを添加した。得られた溶液を15°Cで1時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液200mLの添加によってクエンチし、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3×50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し1から5までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、138を淡黄色油状物として得た9.5g,77。ES,m/z:[MH]655.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.38-7.26m,10H,6.09d,J=6.6Hz,1H,5.89-5.75m,1H,5.14-5.00m,2H,4.80-4.56m,3H,4.45-4.32m,3H,4.16t,J=4.1Hz,1H,4.05-3.45m,5H,1.50s,9H,0.88s,9H,0.04s,6H。工程2tert-ブチルN-[3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾル-2-イル]-N-プロプ-2-エン-1-イルカルバメート139:13810g,15mmolのTHF50mL溶液をTBAF8.5g,32mmolで室温にて1.5時間処理した。次いで、反応液を水100mLの添加によってクエンチし、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し5から10までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、139を淡黄色シロップ状物として得た6g,73。ES,m/z:[MH]541.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.39-7.24m,10H,6.08d,J=6.9Hz,1H,5.92-5.75m,1H,5.13-4.99m,2H,4.76-4.64m,2H,4.55d,J=11.4Hz,1H,4.43-4.34m,3H,4.28-4.26m,1H,3.71-3.46m,5H,1.82t,J=6.5Hz,1H,1.51s,9H。工程33aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-2-[メチルプロプ-2-エン-1-イルアミノ]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-5-カルボアルデヒド140:DMSO4.1g,52mmolの乾燥ジクロロメタン70mL溶液を、COCl24.9g,40mmolで-78°Cにて30分間処理した後、1393g,6.6mmolジクロロメタン10mL中をゆっくり添加した。得られた溶液を-30°Cで3時間撹拌し、次いで、再度-78°Cまで冷却し、トリエチルアミン10g,90mmolを添加した。-50°Cでさらに30分後、得られた混合物を水50mLによってクエンチし、水層をジクロロメタン3×30mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、粗製標題化合物を淡黄色シロップ状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。工程4tert-ブチルN-[3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾル-2-イル]-N-プロプ-2-エン-1-イルカルバメート141:TBAF500mg,2mmolおよび4Åモレキュラーシーブス3gとTHF30mLとの混合物を0°Cで30分間撹拌した後、粗製140およびCF3TMS3.7g,26mmolとTHF30mLとの混合物を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した後、さらなるTBAF3g,11mmolを添加した。1時間後、次いで反応液を水20mLの添加によってクエンチした。濾過を行い、濾液を酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×20mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し10から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、標題化合物を淡黄色油状物として得た1.8g,53,2種類の異性体,比は1:1である1HNMRによって測定。ES,m/z:[MH]609.0;lHNMR300MHz,CDCl3δ7.38-7.22m,10H,6.11-6.08m,1H,5.80-5.75m,1H,5.13-5.00m,2H,4.76-4.56m,4H,4.56-4.28m,5H,3.82-3.64m,2H,1.51s,9H。工程5tert-ブチルN-[3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾル-2-イル]カルバメート142:1411.6g,2.6mmolの1,4-ジオキサン20mL溶液に、PdPPh34760mg,0.6mmol、トリエチルアミン664mg,6.5mmolおよびギ酸242mg,5.2mmolを、窒素雰囲気下で室温にて添加した。得られた混合物を60°Cまで20分間加熱した後、さらなるギ酸605mg,26mmolを添加した。60°Cで一晩撹拌した後、揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン50mLに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液30mLで中和した。水層をジクロロメタン3×30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し20から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、142を無色の油状物として得た1.1g,77。ES,m/z;[MH]569.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.34-7.23m,10H,6.17-6.13m,1H,4.62-4.46m,2H,4.43-4.00m,4H,3.91-3.73m,3H,1.52s,9H。工程63aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオール:1421g,1.7mmolのジクロロメタン30mL溶液をBCl317mL,17mmol,1Mジクロロメタンで-78°Cにて4時間処理した。反応液をメタノール10mLの添加によってクエンチした。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH2mLで中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し5から20のメタノールを含むジクロロメタンで溶出、上記の2種類の化合物の混合物を得た。分取用HPLCによって分離し以下の条件カラム,Sunfireprep.C18;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN10を10分間で45までを含む水;検出器,UV220nmで、3aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオール実施例164を淡黄色固形物として49mg,20,高速溶出異性体;ES,m/z:[MH]289.0;1HNMR400MHz,D2Oδ6.25d,J=6.8Hz,1H,4.29-4.26m,2H,4.07t,J=4.0Hz,1H,3.93dd,J=8.4,3.2Hz,1H,3.73dd,J=8.4,4.8Hz,1H;および3aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオールを淡黄色固形物として得た74mg,30,低速溶出異性体;ES,m/z:[MH]289.0;1HNMR400MHz,D2Oδ6.32d,J=6.4Hz,1H,4.31q,J=7.6Hz,1H,4.15t,J=6.0Hz,1H,4.00t,J=5.0Hz,1H,3.83-3.76m,2H。表に示した以下の化合物は、実質的に先の実施例について上記のとおりの方法によって調製した。表実施例175および1763aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[2S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[2R-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXIV工程1tert-ブチルN-[3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-1-ヒドロキシエチル-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾル-2-イル]-N-プロプ-2-エン-1-イルカルバメート143:DMSO9.2g,118mmolの乾燥ジクロロメタン70mL溶液をCOCl211.6g,92mmolで-78°Cにて30分間処理した後、tert-ブチルN-[3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾル-2-イル]-N-プロプ-2-エン-1-イルカルバメート8g,15mmolジクロロメタン15mL中をゆっくり添加した。得られた溶液を-30°Cで3時間撹拌し、次いで、再度-78°Cまで冷却した後、トリエチルアミン20g,180mmolを添加した。-50°Cでさらに30分後、得られた混合物を水50mLによってクエンチし、水層をジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、粗製140を淡黄色シロップ状物として得、これを無水THF100mLに溶解させた。この溶液をブロモメチルマグネシウム20ml,40mmol,THF中2Mで0°Cにて一晩処理した。次いで、反応液を飽和NH4Cl水溶液100mLでクエンチし、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し10から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、143を黄色シロップ状物として得た7g,87,2種類の異性体,比は1:3.8である1HNMRによって測定。ES,m/z:[MH]555.0;1HNMR300MHz,CDCl3:7.38-7.25m,10H,6.13-6.11m,1H,5.82-5.70m,1H,5.99-4.96m,2H,4.76-4.56m,2H,4.54-4.27m,6H,4.13-3.73m,3H,1.50s,9H,1.28-1.20m,3H。工程2tert-ブチルN-[3aR,5S,6S,7R,7aR-5-アセチル-6,7-ビスベンジルオキシ-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾル-2-イル]-N-プロプ-2-エン-1-イルカルバメート144:1436g,11mmolのジクロロメタン120mL溶液に、DMP6.9g,16mmolを添加した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液80mLによってクエンチし、ジクロロメタン3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し5から10までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、144を黄色シロップ状物として得た4g,67。ES,m/z:[MH]553.0;1HNMR300MHz,CDCl3:7.34-7.19m,10H,6.10d,J=6.9Hz,1H,5.85-5.76m,1H,5.10-4.94m,2H,4.69-4.25m,7H,4.15-4.10m,1H,3.97-3.83m,2H,2.19s,3H,1.50s,9H。工程3tert-ブチルN-[3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾル-2-イル]-N-プロプ-2-エン-1-イルカルバメート145:TBAF1.1,4.2mmolおよび4Åモレキュラーシーブス4gとTHF40mLとの混合物を0°Cで30分間撹拌した後、1444.6g,8.3mmolおよびCF3TMS5.9g,42mmolとTHF40mLとの混合物を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、さらなるTBAF6g,22mmolを添加した。1時間後、次いで反応液を水80mLの添加によってクエンチした。濾過を行い、濾液を酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し6から12までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、標題化合物を褐色シロップ状物として得た3.5g,68,2種類の異性体,比は1:1である1HNMRによって測定。ES,m/z:[MH]623.0;1HNMR300MHz,CDCl3:7.37-7.23m,10H,6.13-6.07m,1H,5.76-5.74m,1H,5.05-4.92m,2H,4.74-4.67m,2H,4.47-4.25m,7H,3.93-3.88m,1H,1.50s,9H,1.28-1.23m,3H。工程4tert-ブチル3aR,5S,6S,7R,7aR-6,7-ビスベンジルオキシ-5-S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート146:1451.7g,2.7mmolの1,4-ジオキサン50mL溶液に、PdPPh34643mg,0.5mmol、ギ酸260mg,5.6mmolおよびトリエチルアミン702mg,7.0mmolを窒素雰囲気下で室温にて添加した。得られた混合物を60°Cまで20分間加熱した後、さらなるギ酸1.3g,28mmolを添加した。60°Cで一晩撹拌した後、揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン50mLに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液30mLで中和した。水層をジクロロメタン3×30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し15から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、標題化合物を橙色シロップ状物として得た1.4g,86。ES,m/z:[MH]:583.0;1HNMR300MHz,CDCl3:7.71-7.23m,10H,6.20-6.14m,1H,4.71-4.66m,2H,4.63-4.38m,3H,4.21-4.10m,1H,3.93-3.92m,1H,3.79-3.66m,1H,1.50s,9H,1.38-1.08m,3H。工程53aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[2S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[2R-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオール:1460.9g,1.5mmolのジクロロメタン20mL溶液をBCl315mL,15mmol,1Mジクロロメタンで-78°Cにて4時間処理した。反応液をメタノール10mLの添加によってクエンチした。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH2mLで中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し5から20のメタノールを含むジクロロメタンで溶出、上記の2種類の化合物の混合物を得た。分取用HPLCによって分離し以下の条件カラム,Sunfireprep.C18;移動相,0.03のNH4OHおよびCH3CN20分間で15から30までを含む水;検出器,UV220nmで、3aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[2S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物として得た35.2mg,8,高速溶出異性体。ES,m/z:[MH]:303.0;1HNMR300MHz,D2O:6.27d,J=6.9Hz,1H,4.37-4.34m,1H,4.15-4.13m,1H,3.92d,J=8.4Hz,1H,3.56d,J=8.4Hz,1H,1.31s,3H;および3aR,5S,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-[2R-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3aH,5H,6H,7H,7aH-ピラノ[3,2-d][1,3]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物として35.1mg,8,低速溶出異性体。ES,m/z:[MH]:303.0;1HNMR300MHz,D2O:6.27d,J=6.9Hz,1H,4.38-4.35m,1H,4.16-4.14m,1H,3.96d,J=8.1Hz,1H,3.58d,J=8.4Hz,1H,1.32s,3H。実施例177および1783aR,5R,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-エチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXX工程1tert-ブチルアリル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート147:tert-ブチルアリル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート137工程1のプロピルイルアミンの代わりにアリルアミンを使用したこと以外は化合物17,実施例2の工程1~4と同様の様式で調製20g,42mmolのDMF300mL溶液を水素化ナトリウム5,8g,168mmol,70鉱油で分散で0°Cにて30分間処理した後、PMBBr34g,168mmolを添加した。15°Cでさらに1.5時間後、反応液を水300mLでクエンチし、酢酸エチル3×200mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3×150mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し5から20までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、標題化合物を淡黄色油状物として得た16g,53。ES,m/z:[MH]715.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.36-7.33m,2H,7.24-7.21m,2H,6.92-6.85m,4H,6.10d,J=6.6Hz,1H,6.80-5.95m,1H,5.21-5.03m,2H,4.71-4.66m,3H,4.53-4.44m,2H,4.43-4.34m,3H,4.15t,J=5.4Hz,1H,3.91-3.84m,1H,3.82s,3H,3.81s,3H,3.78-3.74m,2H,1.53s,9H,0.09s,9H,0.06s,6H。工程2tert-ブチルアリル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート148:14715g,21mmolのTHF100mL溶液をTBAF8.4g,32mmolで室温にて3時間処理した。反応液を水150mLでクエンチし、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し10から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、148を淡黄色シロップ状物として得た11.3g,90。ES,m/z:[MH]601.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.36-7.33m,2H,7.21-7.19m,2H,6.91-6.82m,4H,6.09d,J=6.6Hz,1H,5.92-5.80m,1H,5.19-5.00m,2H,4.70-4.58m,2H,4.55-4.36m,4H,4.32-4.24m,2H,3.82s,3H,3.83s,3H,3.75-3.68m,2H,3.64-3.52m,2H,1.56s,9H。工程3tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-ヒドロキシメチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート149:14810.5g,18mmolの1,4-ジオキサン100mL溶液に、PdPPh344.2g,3.6mmol、Et3N4.6g,45mmolおよびギ酸4.9g,107mmolをN2雰囲気下で室温にて添加した。60°Cで20分後、さらなるギ酸24.5g,535mmolを添加した。反応液を60°Cでさらに3時間撹拌した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン100mLに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液30mLで中和した。水層をジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し10から50までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、標題化合物を白色シロップ状物として得た。6.4g,65。ES,m/z:[MH]561.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.30-7.23m,4H,6.92-6.87m,4H,6.14d,J=6.9Hz,1H,4.56-4.52m,3H,4.36-4.32m,1H,4.25-4.19m,1H,4.13-4.07m,1H,3.82-3.80m,1H,3.79s,3H,3.78s,3H,3.76-3.51m,3H,1.54s,9H。工程4tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-R-1-ヒドロキシ-2-トリメチルシリルエチル-6,7-ビス4-メトキシベンジルオキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート51:32g,3.6mmol、KHCO31.6g,16mmol、TBAB105mg,0.4mmol、TEMPO62mg,0.4mmolおよびジクロロメタン50mLとH2O10mLとの混合物に、NBS695mg,3.9mmolを0°Cで添加した。室温で30分間撹拌した後、反応液を水50mLで希釈し、水層をジクロロメタン2×40mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、粗製アルデヒド150を得、これをTHF20mLに溶解させた。この溶液をトリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド7.2mL,7,2mmol,エーテル中1Mで処理した。10°Cで2時間後、反応液を飽和NH4Cl水溶液40mLでクエンチし、酢酸エチル4×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し5から30までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、151を淡黄色シロップ状物として得た1.1g,48,2種類のエピマー,比は1:3である1HNMRによって測定。ES,m/z:[MH]647.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ7.31-7.19m,4H,6.93-6.85m,4H,6.23-6.19m,1H,4.62-4.50m,4H,4.47-4.43m,3H,3.85-3.83m,1H,3.81s,3H,3.80s,3H,3.25-3.21m,1H,1.54s,9H,0.89-0.87m,1H,0.74-0.72m,1H,0.05s,3H,0.04s,3H,0.03s,3H。工程5tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-6,7-ジヒドロキシ-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート6:151900mg,1.4mmolのジクロロメタン20mL溶液をBF30.1mL,0.1mmol,エーテル中1Mで10°Cにて20分間処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン20mLに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液10mLで中和した。水層をジクロロメタン5×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し1から10までのメタノールを含むジクロロメタンを使用、152を淡黄色シロップ状物として得た240mg,55。ES,m/z:[MH]317.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.11d,J=6.6Hz,1H,5.77-5.63m,1H,5.24-5.16m,2H,4.08-4.02m,1H,3.76-3.61m,2H,3.55-3.46m,1H,1.53s,9H。工程6tert-ブチル3aR,5R,6S,7R,7aR-5-エチル-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-2-イルカルバメート7:152160mg,0.5mmolおよびPd/C16mg,10w/wとメタノール20mLとの混合物を、H2雰囲気1気圧下で室温にて3時間撹拌した。濾過後、溶媒を除去すると残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し2から10までのメタノールを含むジクロロメタンを使用、153を白色シロップ状物として得た130mg,81。ES,m/z:[MH]319.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.07d,J=6.3Hz,1H,4.40t,J=5.9Hz,1H,4.17t,J=6.6Hz,1H,3.65-3.59m,2H,1.84-1.72m,1H,1.62-1.45m,1H,1.53s,9H,0.84t,J=7.5Hz,3H。工程73aR,5R,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:15265mg,0.2mmolのジクロロメタン10mL溶液にTFA1mLを添加した。室温で2時間後、揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール3mLに溶解させ、濃NH4OH1mLで中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し5から30までのメタノールを含むジクロロメタンを使用、3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-ビニル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物として得た30mg,68。ES,m/z:[MH]217.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.24d,J=6.3Hz,1H,5.87-5.75m,1H,5.35-5.26m,2H,4.07t,J=6.3Hz,1H,3.98-3.88m,2H,3.50-3.24m,1H。工程83aR,5R,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-エチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:15370mg,0.2mmolのジクロロメタン10mL溶液にTFA1mLを添加した。室温で2時間後、揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール3mLに溶解させ、濃NH4OH1mLで中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し5から30までのメタノールを含むジクロロメタンを使用、3aR,5R,6S,7R,7aR-2-アミノ-5-エチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールを白色固形物として得た33mg,69。ES,m/z:[MH]219.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.18d,J=6.6Hz,1H,4.08t,J=5.7Hz,1H,3.89t,J=4.5Hz,1H,3.42-3.34m,2H,1.71-1.63m,1H,1.45-1.35m,1H,0.81t,J=7.5Hz,3H。実施例179および1803aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオールおよび3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:スキームXXXI工程13aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-6,7-ジヒドロキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾル-5-イルメチルベンゾエート154:3aR,5R,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール5g,20mmolのピリジン150mL溶液に、塩化ベンゾイル3.4g,24mmolのジクロロメタン10mL溶液を0°Cにて10分以内で添加し、次いで、氷/塩浴中で0°Cにて5時間撹拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液100mLの添加によってクエンチし、ジクロロメタン3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し2から5までのメタノールを含むジクロロメタンを使用、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た4.5g,63。ES,m/z:[MH]353.0;1HNMR300MHz,CD3ODδ8.07-8.01m,2H,7.99-7.40m,3H,6.43d,J=6.6Hz,1H,4.88-4.85m,1H,4.63-4.45m,1H,4.19-4.15m,1H,3.99-3.93m,2H,3.36-3.32m,1H,3.06s,6H。工程2[1R,2R,6R,8R,9S-4-ジメチルアミノ-11,11-ジメチル-7,10,12-トリオキサ-5-チア-3-アザトリシクロ[7.3.0.0{2,6}]ドデス-3-エン-8-イル]メチルベンゾエート155:1543.0g,8.5mmolのDMF20mL溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物3.2g,17mmolと2-メトキシプロプ-1-エン6.1g,85mmolを逐次添加した。得られた溶液を15分間室温で撹拌した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLの添加によってクエンチし、次いで、これをジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し1から10までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用、155をオフホワイト色固形物として得た1.6g,48。ES,m/zMH]393.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ8.08-8.05m,2H,7.63-7.45m,3H,6.32-6.30m,1H,4.60-4.52m,2H,4.41-4.31m,2H,3.97-3.91m,1H,3.70-3.63m,1H,3.55-3.50m,1H,3.39-3.30m,1H,3.10s,6H,1.50s,6H。工程3[1R,2R,6R,8R,9S-4-ジメチルアミノ-11,11-ジメチル-7,10,12-トリオキサ-5-チア-3-アザトリシクロ[7.3.0.0{2,6}]ドデス-3-エン-8-イル]メタノール156:1554.0g,10mmolのメタノール30mL溶液に、炭酸カリウム704mg,5.1mmolを添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、反応液を水20mLの添加によってクエンチし、次いで、これをジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し1から5までのメタノールを含むジクロロメタンを使用、標題化合物を白色固形物として得た2.6g,88。ES,m/z:[MH]289.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.34d,J=6.0Hz,1H,4.37-4.32m,1H,4.11-4.05m,1H,3.94-3.82m,2H,3.61-3.54m,1H,3.36-3.23m,1H,3.08s,6H,1.46s,6H。工程41R,2R,6R,8S,9S-4-ジメチルアミノ-11,11-ジメチル-7,10,12-トリオキサ-5-チア-3-アザトリシクロ[7.3.0.0{2,6}]ドデス-3-エン-8-カルボアルデヒド157:156500mg,1.7mmolを含むジクロロメタン20mLと水5mLの溶液に、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシooxy13mg,0.08mmol、テトラブチルアンモニウムブロミド27mg,0.08mmol、重炭酸カリウム788mg,7.9mmolおよびN-ブロモスクシンイミド342mg,1.9mmolを添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した後、反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液10mLの添加によってクエンチし、次いでこれをジクロロメタン2×10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し10の酢酸エチル含有ジクロロメタンを使用、157をオフホワイト色固形物として得た300mg,54。ES,m/z:[MH]287.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ9.82s,1H,6.34d,J=6.0Hz,1H,4.37-4.32m,1H,4.11-4.05m,1H,3.94-3.82m,1H,3.61-3.54m,1H,3.36-3.23m,1H,3.08s,6H,1.46s,6H。工程51S-1-[1R,2R,6R,8R,9S-4-ジメチルアミノ-11,11-ジメチル-7,10,12-トリオキサ-5-チア-3-アザトリシクロ[7.3.0.0{2,6}]ドデス-3-エン-8-イル]エタン-1-オール5および1R-1-[1R,2R,6R,8R,9S-4-ジメチルアミノ-11,11-ジメチル-7,10,12-トリオキサ-5-チア-3-アザトリシクロ[7.3.0.0{2,6}]ドデス-3-エン-8-イル]エタン-1-オール159:1571.0g,3.1mmolのTHF30mL撹拌溶液にMeMgCl4.6mL,4.6mmol,1MのTHF溶液を0°Cで添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、反応液を10NH4Cl水溶液10mLの添加によってクエンチし、次いで、これを酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をキラル分取用HPLCによって精製し以下の条件:ChiralpakICSFC225cm,5umChiral-PIC002S09IC00CJ-MI001,220nm,移動相:エタノール/ヘキサン=1/1,泳動14分間で、158をオフホワイト色固形物として得た230mg,23,低速溶出異性体。ES,m/z:[MH]303.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.16d,J=5.7Hz,1H,4.33-4.28m,1H,3.97-3.82m,2H,3.76-3.69m,1H,3.61-3.55m,1H,3.02s,6H,2.38s,1H,1.47s,6H,1.28d,J=3.6Hz,3H;および160をオフホワイト色固形物として270mg,30,高速溶出異性体。ES,m/z:[MH]303.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.32d,J=6.0Hz,1H,4.30-4.26m,1H,4.06-4.01m,1H,3.88-3.73m,2H,3.71-3.63m,1H,3.02s,6H,2.31s,1H,1.47s,6H,1.30-1.22m,3H。工程61R,2R,6R,8S,9S-8-[1R-1-フルオロエチル]-N,N,11,11-テトラメチル-7,10,12-トリオキサ-5-チア-3-アザトリシクロ[7.3.0.0{2,6}]ドデス-3-エン-4-アミン159:158230mg,1mmolのジクロロメタン10mL溶液をDAST0.6mL,5.0mmolで-20°Cにて1時間、室温でさらに1時間処理した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLでクエンチし、次いでこれをジクロロメタン2×10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し1から5までのメタノールを含むジクロロメタンを使用、標題化合物を白色固形物として得た160mg,34。ES,m/z:[MH]305.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.16d,J=5.7Hz,1H,5.04-4.85m,1H,4.37-4.33m,1H,3.93-3.81m,3H,3.03s,6H,1.49s,6H,1.41dd,J=6.6Hz,24.3Hz,3H。1R,2R,6R,8S,9S-8-[1S-1-フルオロエチル]-N,N,11,11-テトラメチル-7,10,12-トリオキサ-5-チア-3-アザトリシクロ[7.3.0.0{2,6}]ドデス-3-エン-4-アミン161:工程6と同じ手順を使用し、160を標題化合物に変換させた。化合物161160mg,30を白色固形物として得たES,m/z:[MH]305.0;1HNMR300MHz,CDCl3δ6.42d,J=6.6Hz,1H,4.95-4.76m,1H,4.62-4.56m,1H,4.11-4.00m,1H,3.89-3.85m,1H,3.15s,6H,1.49s,6H,1.43-1.41m,3H。工程73aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-R-1-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール:159150mg,0.16mmolのメタノール10mL溶液を水性濃HCl1mLで室温にて1時間処理し、次いで、得られた溶液を真空濃縮し、残渣を得、これをメタノール5mLに溶解させ、濃NH4OH1mLで中和した。溶媒をすべて除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し10のメタノール含有ジクロロメタンを使用、標題化合物を白色固形物として得た50.1mg,38。ES,m/z:[MH]265.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.23d,J=6.6Hz,1H,4.97-4.70m,1H,4.22-4.19m,1H,4.02-3.99m,1H,3.67-3.62m,2H,2.91s,6H,1.26dd,J=6.6Hz,26.1Hz,3H。3aR,5S,6S,7R,7aR-2-ジメチルアミノ-5-S-1-フルオロエチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-3aH-ピラノ[3,2-d]チアゾール-6,7-ジオール実施例180。化合物161を、工程7で上記のものと同じ手順を用いて標題化合物に変換させた。標題化合物を白色固形物として得た30mg,23。ES,m/z:[MH]265.0;1HNMR300MHz,D2Oδ6.22d,J=6.6Hz,1H,4.96-4.73m,1H,4.15-4.11m,1H,3.97-3.93m,1H,3.69-3.65m,1H,3.46-3.33m,1H,2.90s,6H,1.26dd,J=6.6Hz,26.1Hz,3H。生物学的活性O-GlcNAcアーゼ活性の阻害に関してKI値の測定のためのアッセイ速度論的解析のための実験手順酵素反応は、50mMNaH2PO4、100mMNaClおよび0.1BSApH7.0を含む反応液において、2mM4-メチルウンベリフェリルN-アセチル-β-D-グルコサミニド二水和物SigmaM2133ddH2Oに溶解させたものを基質として用いて行う。反応に使用した精製ヒトO-GlcNAcアーゼ酵素の量は0.7nMである。この酵素に種々の濃度の試験化合物を添加した後、反応を開始する。反応は、室温にて96ウェルプレート内で行い、基質の添加によって開始させる。蛍光生成物の生成を、60秒毎に45分間、TecanInfiniteM200プレートリーダーを用いて測定し、励起は355nM、発光の検出は460nMとし、標準曲線の作成には4-メチルウンベリフェロンSigmaM1381を使用する。試験した化合物の各濃度について生成物の生成の傾きを求め、シグモイド用量応答曲線に対する標準曲線フィッティングアルゴリズムを用いてプロットする。データの4パラメータロジスティック曲線フィットの値を求める。Ki値は、チェン-プルソフ式を用いて求める;基質に対するO-GlcNacaseのKmは0.2mMである。実施例1~218を上記のアッセイにおいて試験すると、O-GlcNAcアーゼの阻害に関して0.1nM~10μMの範囲のKI値が示された。β-ヘキソサミニダーゼ活性の阻害に関してKI値の測定のためのアッセイ速度論的解析のための実験手順酵素反応は、50mMNaH2PO4、100mMNaClおよび0.1BSApH7.0を含む反応液において、2mM4-メチルウンベリフェリルN-アセチル-β-D-グルコサミニド二水和物SigmaM2133ddH2Oに溶解させたものを基質として用いて行う。反応に使用した精製ヒトβヘキソサミニダーゼ酵素の量は24nMである。この酵素に種々の濃度の試験化合物を添加した後、反応を開始する。反応は、室温にて96ウェルプレート内で行い、基質の添加によって開始させる。蛍光生成物の生成を、60秒毎に45分間、TecanInfiniteM200プレートリーダーを用いて測定し、励起は355nM、発光の検出は460nMとし、標準曲線の作成には4-メチルウンベリフェロンSigmaM1381を使用する。試験した化合物の各濃度について生成物の生成の傾きを求め、シグモイド用量応答曲線に対する標準曲線フィッティングアルゴリズムを用いてプロットする。データの4パラメータロジスティック曲線フィットの値を求める。Ki値は、チェン-プルソフ式を用いて求める。このアッセイで試験した場合、本明細書に記載の化合物の多くは、β-ヘキソサミニダーゼの阻害に関して10nM~100μMより大きい範囲のKI値を示す。β-ヘキソサミニダーゼと比較したO-GlcNAcアーゼの阻害に関する選択性比は、本明細書において:KIβ-ヘキソサミニダーゼ/KIO-GlcNAcアーゼと規定する。一般に、本明細書に記載の化合物は約10~100000の選択性比を示す。したがって、多くの本発明の化合物は、β-ヘキソサミニダーゼよりもO-GlcNAcアーゼの阻害に対して高い選択性を示すものである。O-GlcNAcアーゼ活性を阻害する化合物に対する細胞内活性の測定のためのアッセイ細胞内タンパク質からO-GlcNAcを除去するO-GlcNAcアーゼを阻害すると、細胞内のO-GlcNAc付加タンパク質レベルの増大がもたらされる。O-GlcNAc付加タンパク質の増加は、O-GlcNAc付加タンパク質に結合する抗体RL-2などによって測定され得る。O-GlcNAc付加タンパク質:RL2抗体の相互作用は酵素免疫測定法ELISA手順によって測定され得る。内在性レベルのO-GlcNAcアーゼを発現しているさまざまな組織培養細胞株が使用され得る;例としては、ラットPC-12、およびヒトU-87、またはSK-N-SH細胞が挙げられる。細胞を96ウェルプレート内におよそ10,000細胞/ウェルでプレーティングする。試験対象の化合物を2または10mMいずれかのストック溶液のDMSOに溶解させ、次いで、2工程プロセスでTecanワークステーションを用いてDMSOと水で希釈する。細胞を希釈化合物で24時間処理し5.4μLを200μL1ウェル容量に、化合物濃度依存応答を調べるのに所望される阻害薬の終濃度に達するようにし、典型的には、10回の3倍希釈工程10μMで開始を用いて濃度応答曲線を作成する。細胞ライセートを調製するため、化合物処理細胞から培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水PBSで1回洗浄し、次いで、プロテアーゼ阻害薬およびPMSFを含む50μLのPhosphosafe試薬NovagenInc,Madison,WI中で室温にて5分間溶解させる。細胞ライセートを収集し、新たなプレートに移し、次いで、これを、アッセイプレートに直接コーティングするか、またはELISA手順で使用するまで-80°Cで凍結するかのいずれかにする。所望であれば、試料の総タンパク質濃度を、20μLの試料を用いてBCA法を用いて測定する。アッセイのELISA部分を、100μL/ウェルの細胞ライセートプロテアーゼ阻害薬、ホスファターゼ阻害薬およびPMSFを含むPBSでのライセートの1:10の希釈物で4°Cにて一晩コートした黒色Maxisorp96ウェルプレートにおいて行う。翌日、ウェルを300μL/ウェルの洗浄バッファー0.1のTween20を含むTris緩衝生理食塩水で3回洗浄する。ウェルを100μL/ウェルのブロックバッファー0.05のTween20および2.5のウシ血清アルブミンを含むTris緩衝生理食塩水でブロックする。次いで、各ウェルを300ul/ウェルの洗浄バッファーで2回洗浄する。抗O-GlcNAc抗体RL-2Abcam,Cambridge,MAブロックバッファー中で1:1000に希釈を100ul/ウェルで添加する。プレートを密封し、静かに振盪しながら37°Cで2時間インキュベートする。次いで、ウェルを300ul/ウェルの洗浄バッファーで3回洗浄する。結合されたRL-2の量を検出するため、ホースラディッシュペルオキシダーゼHRPコンジュゲートヤギ抗マウス二次抗体ブロックバッファー中で1:3000に希釈を100μL/ウェルで添加する。プレートを、静かに振盪しながら37°Cで60分間インキュベートする。次いで、各ウェルを300ul/ウェルの洗浄バッファーで3回洗浄する。検出試薬である100μL/ウェルのAmplexUltraRED試薬を添加する30μLの10mMAmplexUltraRedストック溶液を、18μLの3過酸化水素H2O2を含む10mlのPBSに添加することにより調製。検出反応液を室温で15分間インキュベートし、次いで、530nmでの励起および590nmでの発光により読み値を得る。ELISAアッセイによって検出されたO-GlcNAc付加タンパク質の量を、試験化合物の各濃度に対して、標準を用いてシグモイド用量応答曲線に対する標準曲線フィッティングアルゴリズムを用いてプロットする。データの4パラメータロジスティック曲線フィットの値を求め、該曲線の変曲点を試験化合物の効力値とする。上記の結合アッセイおよび細胞系アッセイの代表的なデータを以下の表に示す。本発明の一部の特定の化合物では、これらのアッセイの1つ以上において、国際公開第2006/092049号パンフレットおよび同第2008/025170号パンフレットに開示された化合物と比べて卓越した効力が示された。"