"以下:式中、R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、COOR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換されるからなる群から選択される化合物、そのN-オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。以下:からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは重水素化アナログ。有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。メタロプロテイナーゼ酵素を阻害する医薬として使用するための、以下:式中、R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、COOR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換されるからなる群から選択される化合物、そのN-オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。前記メタロプロテアーゼ酵素が、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12、およびMMP-13からなる群から選択される1つ以上の酵素を含む、請求項4に記載の使用。前記メタロプロテアーゼ酵素が、MMP-2、MMP-9、またはその両方である、請求項4に記載の使用。前記メタロプロテアーゼ酵素がMMP-2酵素である、請求項4に記載の使用。MMP媒介容態を処置するための医薬として使用するための、以下:式中、R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、COOR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換されるからなる群から選択される化合物、そのN-オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。前記容態が、疼痛に対する感受性の増強または悪化;急性疼痛;熱傷痛;非定型顔面痛;神経因性疼痛;背部痛;複合性局所疼痛症候群I型およびII型;関節痛;スポーツ損傷痛;ウイルス感染に関連する疼痛;幻肢痛;分娩陣痛;癌性疼痛;化学療法後疼痛;卒中後疼痛;術後疼痛;生理学的疼痛;炎症性疼痛;急性炎症状態;内臓痛;神経痛;有痛性糖尿病性ニューロパシー;外傷性神経損傷;脊髄損傷;麻痺;加齢;再灌流障害;外傷;組織に対する化学物質曝露または酸化的損傷;創傷治癒;皮膚の美化;嗜癖、ならびに/または嗜癖物質からの耐性および離脱からなる群から選択される、請求項8に記載の使用。前記疼痛に対する感受性の増強または悪化が、痛覚過敏、カウザルギー、および異痛症からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。前記ウイルス感染に関連する疼痛が、HIV痛、ポストポリオ症候群、および疱疹後神経痛からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群IBS、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。MMP媒介疾患を処置するための医薬として使用するための、以下:式中、R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、COOR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換されるからなる群から選択される化合物、そのN-オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、震え、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、認知症、心筋症、腎尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジア、色素異常、聴覚消失、炎症線維症候群、腸症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周疾患、ウイルス感染、アルコール依存症alcholism、薬物乱用、卒中、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、痔核、および疼痛を生じる疾患からなる群から選択される、請求項13に記載の使用。前記容態が神経因性疼痛である、請求項9に記載の使用。前記容態が変形性関節症痛である、請求項9に記載の使用。前記容態が炎症性疼痛である、請求項9に記載の使用。前記容態が物質嗜癖である、請求項9に記載の使用。前記嗜癖物質が、オピオイド、アンフェタミン、コカイン、モルヒネ、アルコール、タバコ、ニコチン、および大麻からなる群から選択される、請求項18に記載の容態。A有効量の以下:式中、R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、COOR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換されるからなる群から選択される化合物、そのN-オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体、B薬学的に許容され得るキャリア、およびCa疾患修飾性抗リウマチ薬;b非ステロイド性抗炎症薬;cCOX-2選択的インヒビター;dCOX-1インヒビター;e免疫抑制薬;fステロイド;g生物学的応答調節物質;hオピオイド;およびi炎症誘発性サイトカイン産生の低分子インヒビターからなる群から選択されるメンバーを含む薬学的組成物。有効量の少なくとも1つの請求項2に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。発明の概要本発明は、MMP媒介容態または疾患の処置のための医薬として使用するための化合物および薬学的組成物に関する。本発明の1つの実施形態は、MMP-2インヒビターおよび/またはMMP-9インヒビターを利用した、疼痛、薬物嗜癖を処置する、および/または物質乱用に起因する耐性および離脱の副作用を軽減する新規の方法に関する。MMP-2インヒビターおよび/またはMMP-9インヒビターを、一般式I~XIII:式中、前述の式I~XIII中の全変数は、本明細書中の以下に定義の通りである、そのN-オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、または立体異性体によって示す。R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、COOR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換される。本発明のMMP-2阻害化合物および/またはMMP-9阻害化合物を、他のメタロプロテアーゼ媒介疾患関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経学的疾患、精神疾患psychiatricdisease、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、震えtremor、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、加齢、認知症、心筋症、腎尿細管障害、糖尿病、精神病psychosis、ジスキネジア、色素異常、聴覚消失、炎症線維症候群inflammatoryandfibroticsyndrome、腸症候群intestinalbowelsyndrome、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染、卒中、心血管疾患、再灌流障害、外傷、組織に対する化学物質曝露または酸化的損傷、創傷治癒、痔核、皮膚の美化skinbeautifying、および疼痛などの処置で使用することもできる。特に、本発明のMMP-2阻害化合物および/またはMMP-9阻害化合物を、患者における物質乱用に起因する疼痛、薬物嗜癖および/または離脱副作用の処置で使用することができ、本方法は、有効量の本発明の化合物をキャリアと組み合わせて患者に投与する工程を含み、患者は、疼痛に対する感受性の増強または悪化痛覚過敏、カウザルギー、および異痛症など;急性疼痛;熱傷痛;非定型顔面痛;神経因性疼痛;背部痛;複合性局所疼痛症候群I型およびII型;関節痛;スポーツ損傷痛;ウイルス感染に関連する疼痛例えば、HIV、ポストポリオ症候群、および疱疹後神経痛;幻肢痛;分娩陣痛;癌性疼痛;化学療法後疼痛;卒中後疼痛;術後疼痛;生理学的疼痛;炎症性疼痛;急性炎症状態/内臓痛例えば、アンギナ、過敏性腸症候群IBS、および炎症性腸疾患;神経因性疼痛;神経痛;有痛性糖尿病性ニューロパシー;外傷性神経損傷;脊髄損傷;薬物嗜癖および/またはオピオイドもしくは他の嗜癖薬物に対する耐性またはこれらからの離脱を罹患している。本発明はまた、メタロプロテアーゼ特に、MMP-2および/またはMMP-9媒介疾患の処置または予防のための薬学的組成物中の有効成分として有用なMMP-2、MMP-9および/または他のメタロプロテアーゼ阻害化合物を提供する。本発明はまた、経口投与または非経口投与のための薬学的組成物中のかかる化合物1つ以上の本明細書中に開示のMMP-2阻害化合物および/またはMMP-9阻害化合物を含むの使用を意図する。本発明は、さらに、メタロプロテアーゼ特に、MMP-2から生じるか関連する疾患または症状の処置予防的および治療的処置が含まれるのための臨床で公知の標準的な方法によるヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害化合物を含む処方物経口、直腸、局所、髄腔内、静脈内、非経口筋肉内、静脈内が含まれるが、これらに限定されない、眼ocular眼ophthalmic、経皮、吸入肺、エアゾール吸入が含まれるが、これらに限定されない、鼻、舌下、皮下、または関節内用の処方物が含まれるが、これらに限定されないの投与によるMMP-2、MMP-9および/または他のメタロプロテアーゼを阻害する方法を提供する。にもかかわらず、任意の所与の場合における最も適切な経路は処置される容態の性質および重症度ならびに有効成分の性質に依存する。本発明由来の化合物は、単位投薬形態で都合よく存在し、薬学分野で周知の任意の方法によって調製される。本発明のMMP-2阻害化合物および/またはMMP-9阻害化合物を、疾患修飾性抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、COX-2選択的インヒビター、COX-1インヒビター、免疫抑制薬、ステロイド、生物学的応答調節物質、または他の抗炎症薬と組み合わせて使用することができる。発明の詳細な説明用語Dは、本明細書中で単独または化学構造もしくは基の一部として使用される場合、重水素を示す。用語重水素は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、質量数2の水素の安定な同位体を示す。用語重水素化は、本明細書中で単独または基の一部として使用される場合、任意選択的に置換された重水素原子を示す。用語重水素化アナログは、本明細書中でherin単独または基の一部として使用される場合、分子中および分子周囲の選択された位置で任意選択的に置換された重水素原子を示す。用語アルキルまたはアルクalkは、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、好ましくは直鎖内に1~10個の炭素、最も好ましくは低級アルキル基を有する任意選択的に置換された直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を示す。例示的な非置換のかかる基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルなどが含まれる。例示的な置換基には、1つ以上の以下の基が含まれ得るが、これらに限定されない:ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール例えば、ベンジル基を形成するため、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル-COOH、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイルNH2-CO-、置換カルバモイルR10R11N-CO-式中、R10またはR11は以下に定義の通りであるが、少なくとも1つのR10またはR11が水素ではないことを除く、アミノ、ヘテロシクロ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはチオール-SH。用語アルキルと交換可能に使用することができる用語ヘテロアルキルは、好ましくは直鎖内に1~10個の炭素、最も好ましくは低級アルキル基を有する任意選択的に置換された直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を示す。例示的な非置換のかかる基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルなどが含まれる。例示的な置換基には、1つ以上の以下の基が含まれ得るが、これらに限定されない:ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール例えば、ベンジル基を形成するため、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル-COOH、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイルNH2-CO-。用語低級アルクまたは低級アルキルは、本明細書中で使用される場合、直鎖内に1~4個の炭素原子を有するアルキルについて上記のかかる任意選択的に置換された基を示す。用語アルコキシは、酸素結合-O-を介して結合した上記のアルキル基を示す。用語アルケニルは、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、鎖内に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、好ましくは直鎖内に2~10個の炭素を有する任意選択的に置換された直鎖および分岐鎖炭化水素基を示す。例示的な非置換のかかる基には、エテニル、プロペニル、イソブテニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニルなどが含まれる。例示的な置換基には、1つ以上の以下の基が含まれ得るが、これらに限定されない:ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル-COOH、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイルNH2-CO-、置換カルバモイル。用語アルキニルは、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、鎖内に少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、好ましくは直鎖内に2~10個の炭素を有する任意選択的に置換された直鎖および分岐鎖炭化水素基を示す。例示的な非置換のかかる基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、およびデシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的な置換基には、1つ以上の以下の基が含まれ得るが、これらに限定されない:ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル-COOH、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイルNH2-CO-、置換カルバモイル。用語シクロアルキルは、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、望ましくは1~3個の環を含み、環あたり3~9個の炭素を含む任意選択的に置換された飽和環状炭化水素環系架橋環系が含まれるを示す。例示的な非置換のかかる基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な置換基には、1つ以上の上記アルキル基またはアルキル置換基としての上記の1つ以上の基が含まれるが、これらに限定されない。用語アルarまたはアリールは、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、好ましくは1または2個の環および6~12個の環炭素を含む任意選択的に置換された、同素環式芳香族基を示す。例示的な非置換のかかる基には、フェニル、ビフェニル、およびナフチルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な置換基には、1つ以上の、ニトロ基、上記のアルキル基、またはアルキル置換基としての上記の基が含まれるが、これらに限定されない。用語複素環または複素環系は、炭素原子ならびにN、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む本明細書中に記載のヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、またはヘテロアリール基任意の上記定義の複素環が1つ以上の複素環基、アリール基、またはシクロアルキル基に縮合した任意の二環基または三環基が含まれるを示す。窒素および硫黄ヘテロ原子を任意選択的に酸化することができる。複素環を、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合させて安定な構造を得ることができる。本明細書中に記載の複素環を、炭素原子上または窒素原子上で置換することができる。複素環の例には、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル4-piperidonyl、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニルazocinyl、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニルbenzimidazalonyl、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイルisatinoyl、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニルoxazolidinylperimidinyl、オキシインドリルoxindolyl、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニルphenarsazinyl、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニルphenoxathiinyl、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクレニルは、環系内の1つ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素例えば、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子であり、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含む約3~約10個の原子、望ましくは約4~約8個の原子の非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を示す。環系の環サイズは、5~6個の環原子を含むことができる。ヘテロシクレニルの前の接頭辞としてのアザ、オキサ、またはチアの表示は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在すると定義する。ヘテロシクレニルを、本明細書中に定義の1つ以上の置換基によって任意選択的に置換することができる。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子を、対応するN-オキシド、S-オキシド、またはS,S-ジオキシドに任意選択的に酸化することもできる。ヘテロシクレニルには、本明細書中で使用される場合、例としてPaquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin,NewYork,1968、特に第1、3、4、6、7、および9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,AseriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950~現在、特に、13、14、16、19、および28巻;およびJ.Am.Chem.Soc.,82:55661960その内容全体が本明細書中で参考として援用されるに記載のヘテロシクレニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な単環式アザヘテロシクレニル基には、1,2,3,4-テトラヒドロヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、および2-ピラゾリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的なオキサヘテロシクレニル基には、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、ジヒドロフラニル、およびフルオロジヒドロフラニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な多環式オキサヘテロシクレニル基は7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルである。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、環系内の1つ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素例えば、窒素、酸素、または硫黄である約3~約10個の炭素原子、望ましくは4~8個の炭素原子の非芳香族飽和単環式または多環式環系を示す。環系の環サイズは、5~6個の環原子を含むことができる。ヘテロシクリルの前の接頭辞としてのアザ、オキサ、またはチアの表示は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在すると定義する。ヘテロシクリルを、同一または異なっていてもよい本明細書中に定義の1つ以上の置換基によって任意選択的に置換することができる。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子を、対応するN-オキシド、S-オキシド、またはS,S-ジオキシドに任意選択的に酸化することもできる。ヘテロシクリルには、本明細書中で使用される場合、例としてPaquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin,NewYork,1968,特に第1、3、4、6、7、および9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,AseriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950~現在,特に、13、14、16、19、および28巻;およびJ.Am.Chem.Soc.,82:55661960に記載のヘテロシクレニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な単環式ヘテロシクリル環には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、環系内の1つ以上の原子が炭素以外のヘテロ元素例えば、窒素、酸素、または硫黄である約5~約10個の原子の芳香族の単環系または多環系を示す。環系の環サイズは、5~6個の環原子を含む。ヘテロアリールを、同一または異なっていてもよい本明細書中に定義の1つ以上の置換基によって置換することできる。ヘテロアリールの前の接頭辞としてのアザ、オキサ、またはチアの表示は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在すると定義する。ヘテロアリールの窒素原子を、対応するN-オキシドに任意選択的に酸化することができる。ヘテロアリールには、本明細書中で使用される場合、例としてPaquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin,NewYork,1968,特に第1、3、4、6、7、および9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,AseriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950~現在,特に、13、14、16、19、および28巻;およびJ.Am.Chem.Soc.,82:55661960に記載のヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されない。例示的なヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基には、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ジオキソリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニルoxazinyl、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、テトラジニルtetrazinyl、テトラゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、チアトリアゾリルthiatriazolyl、チアジニル、チアゾリル、チエニル、5-チオキソ-1,2,4-ジアゾリル、チオモルホリノ、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリル、およびトリアゾロニルtriazolonylが含まれるが、これらに限定されない。用語アミノは、水素原子の一方または両方を、任意選択的に置換された炭化水素基に置き換えることができるラジカル-NH2を示す。例示的なアミノ基には、n-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、メチルプロピルアミノ、およびエチルジメチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。用語シクロアルキルアルキルは、上記のシクロアルキルが上記定義のアルキルを介して結合したシクロアルキル-アルキル基を示す。シクロアルキルアルキル基は、低級アルキル部分を含むことができる。例示的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、およびシクロヘキシルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。用語アリールアルキルは、上記定義のアルキルを介して結合した上記のアリール基を示す。用語ヘテロアリールアルキルは、上記定義のアルキルを介して結合した上記のヘテロアリール基を示す。用語ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、上記定義のアルキルを介して結合した上記のヘテロシクリル基を示す。用語ハロゲンハロ、またはハルhalは、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を示す。用語ハロアルキルは、上記定義のアルキルを介して結合した上記のハロ基を示す。フルオロアルキルは、例示的な基である。用語アミノアルキルは、上記定義のアルキルを介して結合した上記定義のアミノ基を示す。句少なくとも1つの環が部分飽和した二環式縮合環系は、少なくとも1つの環が非芳香族である8~13員の縮合二環式環基を示す。環基は、炭素原子および任意選択的にN、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。例には、インダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリル、およびベンゾシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。句少なくとも1つの環が部分飽和した三環式縮合環系は、少なくとも1つの環が非芳香族である9~18員の縮合三環式環基を示す。環基は、炭素原子および任意選択的にN、O、およびSから独立して選択される1~7個のヘテロ原子を有する。例には、フルオレン、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、および2,2a,7,7a-テトラヒドロ-1H-シクロブタ[a]インデンが含まれるが、これらに限定されない。用語同位体濃縮は、所与の元素の同位体の相対存在量が変化し、それにより、1つの特定の同位体が濃縮され、他の同位体が枯渇された元素の形態が得られる過程をいう。用語薬学的に許容され得る塩は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩の作製によって改変された開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容され得る塩の例には、塩基性残基アミンなどの無機酸塩または有機酸塩および酸性残基カルボン酸などのアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性の塩には、無機酸塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などであるが、これらに限定されないから誘導された塩および有機酸酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などであるが、これらに限定されないから調製された塩が含まれる。用語多形は、特定の結晶配置の化学物質の形態をいう。一定の多形は、高い熱力学的安定性を示し得、他の多形形態よりも薬学的処方物中へ含めるのにより適切であり得る。重水素に置き換えられた水素を有する化合物は、その溶解性および/または生物学的利用能を強化することができる多形を形成することができる。用語重水素化アナログは、本明細書中で単独または基の一部として使用される場合、水素の代わりに任意選択的に置換された重水素原子を示す。KushnerらKushner,D.J.;Baker,A.;Dunstall,T.G.CanJ.PhysiolPharmacol,772,1999p.79-88は、薬物への重水素の組み込みによって代謝誘導性変換レベル特にシトクロムP450によって媒介された変換レベルをしばしば低下させることができるという方法例を示した。このシトクロムP450誘導性代謝の減少速度は、時折、生物学的利用能の増強に直接変換することができる。これについての理由は、薬物中の重水素による水素の原子置換によって非重水素化バージョンと同一の三次元表面を維持しながら薬物の炭素-重水素結合の強度が変化するという事実に起因する。水素の重水素への置換は、薬物の薬物動態学を変化させることができる同位体効果を生じ得る。C-H結合の切断が律速である反応では、C-Dアナログの同一の反応が減少する。例えば、SchneiderらScheneider,F.ら,BiRDSPharmaGmbH,ArzneimittelForschung2006,564,p.295-300は、COX-2インヒビターであるレフェコキシブ4-4-メチルスルホニルフェニル-3-フェニル-5H-フラン-2-オンの1つの芳香環周囲のいくつかの水素原子の重水素との置き換え2’,3’、4’,5’、および6’位がそのCOX-2選択性に影響を及ぼすこと無く薬物の経口生物学的利用能を増強させることが示されている。本発明の薬学的に許容され得る塩を、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩を、水もしくは有機溶媒または2種の混合物中でのこれらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸との反応によって調製することができる。有機溶媒には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩のリストは、Remington’sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1990,p.1445その開示が本明細書中で参考として援用されるに見出される。句薬学的に許容され得るは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク便益比benefitriskratioに相応の過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わないヒトおよび動物の組織と接触させた使用に適切な化合物、材料、組成物、および/または投薬形態を示す。用語N-オキシドは、公知の様式にて不活性溶媒ジクロロメタンなど中における約-10~80°C望ましくは、約0°Cでの窒素原子ピリジル基中などを含む本発明の化合物と、過酸化水素または過酸3-クロロペルオキシ安息香酸などとの反応によって得ることができる化合物を示す。置換は、示した原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物が得られる場合、置換を使用した表現で示した原子上の1つ以上の水素が、示した基から選択される基と置き換えられることを示すことを意図する。置換基がケトすなわち、=O基である場合、原子上の2つの水素が置き換えられる。本発明の化合物の部分を非置換と定義しない限り、化合物の部分を置換することができる。上記で提供した任意の置換基に加えて、本発明の化合物の部分を、以下から独立して選択される1つ以上の基に任意選択的に置換することができる。C1~C4アルキル;C2~C4アルケニル;C2~C4アルキニル;CF3;ハロ;OH;O-C1~C4アルキル;OCH2F;OCHF2;OCF3;OCO-C1~C4アルキル;OCO-C1~C4アルキル;OCONH-C1~C4アルキル;OCONC1~C4アルキル2;OCSNH-C1~C4アルキル;OCSNC1~C4アルキル2;SH;S-C1~C4アルキル;SO-C1~C4アルキル;SO2-C1~C4アルキル;SCO-C1~C4アルキル;SCOO-C1~C4アルキル;NH2;NH-C1~C4アルキル;NC1~C4アルキル2;NHCO-C1~C4アルキル;NCH3CO-C1~C4アルキル;NHCO-CF3;NCH3CO-CF3;NHCS-C1~C4アルキル;NCH3CS-C1~C4アルキル;NHSO2-C1~C4アルキル;NHCONH2;NHCONH-C1~C4アルキル;NCH3CONH-C1~C4アルキル;NHCONC1~C4アルキル2;NCH3CONC1~C4アルキル2;NHSO2NH2;NHSO2NH-C1~C4アルキル;NCH3SO2NH-C1~C4アルキル;NHSO2NC1~C4アルキル2;NCH3SO2NC1~C4アルキル2;NHCOO-C1~C4アルキル;NCH3COO-C1~C4アルキル;NHSO2O-C1~C4アルキル;NCH3SO2O-C1~C4アルキル;NCH3CSNH-C1~C4アルキル;NCH3CSNC1~C4アルキル2;NCH3CSO-C1~C4アルキル;NHCSNH2;NO2;CO2H;CO2-C1~C4アルキル;CONHOH;CONCH3OH:CONCH3OH;CONCH3O-C1~C4アルキル;CONH-C1~C4アルキル;CONC1~C4アルキル2;CSNH-C1~C4アルキル;CSNC1~C4アルキル2;CNHNH-C1~C4アルキル;CNHNC1~C4アルキル2;CNCH3NH-C1~C4アルキル;CNCH3NC1~C4アルキル2;CO-C1~C4アルキル;CNH-C1~C4アルキル;CNCH3-C1~C4アルキル;CNOH-C1~C4アルキル;CNOCH3-C1~C4アルキル;CN;CHO;CH2OH;CH2O-C1~C4アルキル;CH2NH2;CH2NH-C1~C4アルキル;CH2NC1~C4アルキル2;アリール;ヘテロアリール;シクロアルキル;およびヘテロシクリル。本発明の1つの実施形態では、メタロプロテアーゼ阻害化合物を、一般式I~XIII:式中、前述の式I~XIII中の全変数は、本明細書中の以下に定義の通りである、そのN-オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、互変異性体、ラセミ混合物、または立体異性体によって示すことができる。R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、COOR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換される。上記式によって示した本発明の化合物には全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびにラセミ混合物が含まれることが意図される。ラセミ混合物を、キラル塩分割またはキラルカラムHPLCクロマトグラフィによって分離することができる。上記のように、上記式によって示した本発明の化合物には、分子の1つ以上の水素が重水素原子に置き換えられた重水素化アナログが含まれる。より詳細には、式I~XIIIの化合物を、以下から選択することができるが、これらに限定されない。本発明はまた、上記の任意の本発明のMMP-2阻害化合物および/またはMMP-9阻害化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明によれば、本発明のいくつかの実施形態は、有効量の本発明のMMP-2阻害化合物および/またはMMP-9阻害化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含むことができる薬学的組成物を提供する。本発明はまた、MMP-2および/またはMMP-9を阻害する方法ならびにMMP-2酵素および/またはMMP-9酵素によって媒介される疾患または症状を処置する方法に関する。かかる方法は、本発明のMMP-2阻害化合物および/またはMMP-9阻害化合物上記定義の式I~XIIIの化合物、その重水素化アナログまたはN-オキシド、薬学的に許容され得る塩、多形、または立体異性体などを投与する工程を含む。MMP-2酵素および/またはMMP-9酵素によって媒介される疾患または症状の例には、疼痛に対する感受性の悪化痛覚過敏、カウザルギー、および異痛症など;急性疼痛;熱傷痛;機械的に誘導された疼痛;非定型顔面痛;神経因性疼痛;背部痛;複合性局所疼痛症候群I型およびII型;関節炎性関節痛;スポーツ損傷痛;ウイルス感染に関連する疼痛、および疱疹後神経痛;幻肢痛;分娩陣痛;癌性疼痛;化学療法後疼痛;卒中後疼痛;術後疼痛;生理学的疼痛;炎症性疼痛;急性炎症状態/内臓痛、アンギナ、過敏性腸症候群IBS、および炎症性腸疾患;神経因性疼痛;神経痛;有痛性糖尿病性ニューロパシー;外傷性神経損傷;脊髄損傷;薬物嗜癖およびオピオイド耐性またはオピオイドもしくは他の嗜癖化合物からの離脱が含まれるが、これらに限定されない。本発明のいくつかの実施形態では、上記定義のMMP-2阻害化合物および/またはMMP-9阻害化合物を、MMP-2および/またはMMP-9によって媒介される疾患の処置のための医薬の製造で使用する。いくつかの実施形態では、上記定義のMMP-2阻害化合物を、薬物、薬剤、または治療薬a疾患修飾性抗リウマチ薬;b非ステロイド性抗炎症薬;cCOX-2選択的インヒビター;dCOX-1インヒビター;e免疫抑制薬;fステロイド;g生物学的応答調節物質;hオピオイド、またはiケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症薬または治療薬などであるが、これらに限定されないと組み合わせて使用することができる。疾患修飾性抗リウマチ薬の例には、メトトレキサート、アザチオプトリンルフノミドazathioptrineluflunomide、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、およびシクロホスファミドが含まれるが、これらに限定されない。非ステロイド性抗炎症薬の例には、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンが含まれるが、これらに限定されない。COX-2選択的インヒビターの例には、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびバルデコキシブが含まれるが、これらに限定されない。COX-1インヒビターの例には、ピロキシカムが含まれるが、これに限定されない。免疫抑制薬の例には、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミドleflunimide、タクロリムス、ラパマイシン、およびスルファサラジンが含まれるが、これらに限定されない。ステロイドの例には、p-メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンが含まれるが、これらに限定されない。生物学的応答調節物質の例には、抗TNF抗体、TNF-αアンタゴニスト、IL-1アンタゴニスト、抗CD40、抗CD28、IL-10、および抗接着分子が含まれるが、これらに限定されない。抗炎症薬または治療薬の例には、p38キナーゼインヒビター、PDE4インヒビター、TACEインヒビター、ケモカイン受容体アンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエンインヒビター、および炎症誘発性サイトカイン産生の他の低分子インヒビターが含まれるが、これらに限定されない。本発明の別の実施形態によれば、薬学的組成物は、有効量の本発明の化合物、薬学的に許容され得るキャリア、およびa疾患修飾性抗リウマチ薬;b非ステロイド性抗炎症薬;cCOX-2選択的インヒビター;dCOX-1インヒビター;e免疫抑制薬;fステロイド;g生物学的応答調節物質;hオピオイド;またはhケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症薬または治療薬から選択される薬物、薬剤、または治療薬を含むことができる。本発明のMMP阻害化合物のMMP阻害活性を、当該分野で公知の任意の適切なアッセイを使用して測定することができる。MMP-2阻害活性についての標準的なinvitroアッセイを実施例130に記載し、MMP-9については実施例131に記載する。さらに、MMP-1、MMP-7、MMP-3、MMP-12、およびMMP-13の測定についての標準的なinvitroアッセイを実施例132~136に記載する。ヒトおよびマウスミクロソーム安定性の測定のための標準的なinvitroアッセイを実施例105に示す。本発明のMMP阻害化合物のinvivo疼痛阻害性を、当該分野で公知の任意の適切な動物モデルを使用して測定することができる。神経因性疼痛阻害測定のための標準的なinvivo試験を実施例110および111に記載し、炎症性疼痛測定のための試験を実施例120に記載する。最後に、モルヒネ耐性およびナロキソン誘発モルヒネ離脱の測定のための標準的なinvivo試験を実施例125に記載し、手掛かりによって開始される再発cueinitiatedrelapseの測定のための標準的なinvivo試験を実施例126に記載する。本発明のMMP阻害化合物は、約0.2nM~約20μM、典型的には約1nM~約2μMの範囲の阻害活性IC50MMP-2および/またはMMP-9を有し得る。本発明のMMP阻害化合物の合成およびその生物学的アッセイを、以下の実施例に記載し、実施例は、本発明を制限することを決して意図しない。実施例および方法全ての試薬および溶媒を、商業的供給元から入手し、さらに精製する事無く使用する。プロトン1Hスペクトルを、NMR分光計にて重水素化溶媒中で記録する。フラッシュクロマトグラフィを、特定の実施例に示すように適切な有機溶媒を使用したMerckシリカゲル、グレード60、70-230メッシュを使用して行う。薄層クロマトグラフィTLCを、UV検出を使用してシリカゲルプレートにて行う。実施例1工程AR-2-アミノ-3-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸20.23g、1.12mmolAlfa-Aesar,A-18426を含むアセトン3mLの懸濁液に、2M炭酸ナトリウム1mLを添加して室温で30分間撹拌した。この混合物にブロモスルホニルクロリド10.13g、0.5mmolAlfa-Aesar,A-14677を0°Cで添加し、15分間撹拌した。反応混合物を室温で1時間さらに撹拌した。水20mLに注いだ後、溶液をエーテル×3で洗浄した。水層を1MHClで酸性化後、酢酸エチル×3で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させてNa2SO4、粗R-2-5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニルアミノ-3-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸生成物30.16g、74を得た。LC-MSES429、431;ES-427、429。粗R-2-5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニルアミノ-3-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸生成物3の一部を、さらに精製することなく次の工程に使用した。実施例2工程A丸底フラスコ中に粗R-2-5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニルアミノ-3-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸360mg、0.14mmol、p-トリルアセチレン4480mg、0.41mmol、PdCl2PPPh3210mg、0.015mmol、ヨウ化銅I2mg、0.01mmol、およびトリエチルアミン0.025g、0.25mmolを添加し、次いで、窒素雰囲気下で乾燥DMF2mLに溶解した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下にて50°Cで2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaCl/NaHCO3/NH42CO3/水1:1:1:1から構成される溶液×3、水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムNa2SO4で乾燥させた。粗生成物をSAXカラムを使用して精製して、所望のR-3-1H-インドール-3-イル-2-5-p-トリルエチニル-チオフェン-2-スルホニルアミノ-プロピオン酸50.036g、55を得た。実施例2の反応Aを上記と同一スケールで繰り返し、次いで、前のバッチと合わせた。次いで、合わせた生成物を分取逆相HPLCを使用してさらに精製して、R-3-1H-インドール-3-イル-2-5-p-トリルエチニル-チオフェン-2-スルホニルアミノ-プロピオン酸5をHPLCによって純度95超で得た。LC-MSES465;ES-463;1HNMRδ2352862943083163964406937508671083。実施例3:4-ヨードトルエンIodotoluineD3,98出発物質の合成工程AGriessの古典的方法PracticalOrganicChemistry,RichardClaySons,page144,Preparation60,1900に従って、0.2グラム1.8mmolのトルイジンD3、98C/D/NIsotopesQuebec,Canadaから購入6を0.4mlのD2SO4CambridgeIsotopeLaboratories,Andover,MAから購入と合わせ、得られた混合物を、撹拌混合物の温度が0°Cに到達するまで冷却し、次いで、160mg2.32mmolの亜硝酸ナトリウムを、温度が確実に10°Cを超えないように10分間にわたって3回に分けてゆっくり添加した。亜硝酸ナトリウムの添加後、48mg2.9mmolのKIを含む1mlのD2OCambridgeIsotopeLaboratoriesから購入から構成される溶液を添加し、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いで、反応混合物をD2O10mLで希釈し、エーテル×2で抽出した。次いで、エーテル層を10Na2S2O3を含むD2O×2で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物7を、溶離液としてヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の純粋な4-ヨードトルエンD3、98生成物70.16g、40を得た。1HNMRδ693756。D2SO4をDClCambridgeIsotopeLaboratories,Andover,MAから購入に置き換えた場合、7の収率はたった20であった。実施例4工程A丸底フラスコ中に粗化合物R-2-5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニルアミノ-3-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸生成物30.25g、0.584mmol実施例1の工程Aで合成、市販のエチニルトリメチルシラン0.17g、1.73mmol、PdCl2PPPh320.041g、0.061mmol、ヨウ化銅I0.006g、0.0315mmol、およびトリエチルアミン0.177g、1.75mmolを添加し、窒素雰囲気下で乾燥DMF3mLに溶解し、混合物を50°Cで2時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl/NaHCO3/NH42CO3/水1:1:1:1から構成される溶液×3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させてNa2SO4、所望の粗R-3-1H-インドール-3-イル-2-5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-スルホニルアミノ-プロピオン酸8185mg、71を得た。LC-MSES447;ES-445。工程B粗R-3-1H-インドール-3-イル-2-5-トリメチルシラニルエチニル-チオフェン-2-スルホニルアミノ-プロピオン酸80.126g、0.282mmolのジクロロメタン/メタノール中混合物1:1、10mLの溶液に、K2CO30.047g、0.34mmolを添加し、60分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、残余物をジクロロメタン-メタノール混合物で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、次いで、SAXカラムを使用して精製して、R-2-5-エチニル-チオフェン-2-スルホニルアミノ-3-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸952mg、49を得た。LC-MSES375;ES-373。工程C丸底フラスコ中に、R-2-5-エチニル-チオフェン-2-スルホニルアミノ-3-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸90.052g、0.139mmol、ヨードトルエン-D3、9870.061g、0.28mmol実施例3で概説のザンドマイヤー反応によって市販の4-アミノトルエンD3、98から得た、PdCl2P[PPh3]20.01g、0.015mmol、ヨウ化銅I0.002g、0.0105mmol、およびトリエチルアミン0.025g、0.247mmolを添加し、乾燥DMF3mLに窒素雰囲気下で溶解し、混合物を50°Cで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaCl/NaHCO3/NH42CO3/水1:1:1:1から構成される溶液×3、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムNa2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗10を得た。これをSAXカラムクロマトグラフィによって精製して、精製100.025g、38を得た。生成物を分取逆相HPLCによってさらに精製して、所望の生成物10R-3-1H-インドール-3-イル-2-[5-4-トリジューテロメチル-フェニルエチニル-チオフェン-2-スルホニルアミノ]-プロピオン酸-D3、98をHPLCによって純度95超で得た。LC-MSES468;ES-466。;1HNMRδ317325432435560566705768104。実施例5N-1-エトキシメトキシメチル-3-ヒドロキシカルバモイル-ブチル-4-フェノキシ-ベンズアミド11ONO4817を、TocrisBiosciencesEllisville,Missouriから購入することができる。実施例6N-[4-3-チイラニルメタンスルホニル-フェノキシ-フェニル]-メタンスルホンアミドN4phenylmethanesulfonamide12Liptonら、WO2006/036928およびIkejiri,M.ら、JournalofBiologicalChem.,280,33992,2005を、EMDBiosciences,Inc.Gibbstown,NJから購入することができる。実施例72-3-フェノキシ-ベンゼンスルホニルメチル-チイラン13Liptonら、WO2006/036928およびKleifeld,O.ら、JournalofBiologicalChem.,276,17126,2001を、EMDBiosciences,Inc.Gibbstown,NJまたはBiomolPymouthMeeting,PAから購入することができる。実施例84-4’-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-オキソ-2-フェニルスルファニルメチル-酪酸14タノマスタットを、TorontoResearchChemicals,Inc.Ontario,CanadaまたはTexasBiochemicals,Inc.CollegeStation,TXから購入することができるか、文献に記載の手順KluenderH.ら、US58860221999によって合成することができる。実施例192-4’-ブロモ-ビフェニル-4-スルホニル-3-メチル-酪酸15[PD166793]]を、TocrisBiosciencesEllisville,Missouriから購入することができる。実施例102-[2-メルカプト-4-3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル-ブチリルアミノ]-4-メチル-ペンタン酸2,2-ジメチル-1-メチルカルバモイル-プロピル-アミド16[レビマスタットまたはBMS-2752991]France,S.;OrganicLetters,2005714,3009,2005を、FinechemiePharmaCo.,Ltd.Chongquing,ChinaまたはChinaCSPCPharmaceuticalGroupShijiazhuang,Chinaから購入することができるか、引用した文献に記載の手順France,S.;OrganicLetters,2005714,3009,2005によって合成することができる。実施例113,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド17Rudek,M.ら、J.ClinicalOncology,19,584-5922001を、Sigma-AldrichMilwaukee,Wisconsinから入手することができる。実施例124-ジメチルD6,98アミノ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド18を、TorontoResearchChemicals,Inc.Ontario,Canadaから入手することができる。実施例134-ジメチルアミノ-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボン酸アミド19Sancyclineを、TorontoResearchChemicals,Inc.Ontario,Canadaから入手することができる。実施例142-[2-4’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-オキソ-エチル]-5-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-ペンタン酸20を、文献に記載の手順KluenderH.ら、米国特許第5886022号1999;実施例189によって合成することができる。実施例152-{4’-[1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸21を、文献に記載の手順Levin,J.I.ら、米国特許第7420,001B2号2008によって合成することができる。実施例162-{4’-[5-メトキシ-ベンゾフラン-2-カルボニル-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸22を、文献に記載の手順Levin,J.I.ら、米国特許第7420,001B2号2008によって合成することができる。実施例172-{4’-[ベンゾフラン-2-カルボニル-アミノ]-ビフェニル-4-スルホニルアミノ}-3-メチル-酪酸23を、文献に記載の手順Levin,J.I.ら、米国特許第7420,001B2号2008によって合成することができる。実施例18ベンゾフラン-2-カルボン酸4’-1-カルボキシ-2-メチル-プロピルスルファモイル-ビフェニル-4-イルエステル24を、文献に記載の手順Levin,J.I.ら、米国特許第7420,001B2号2008によって合成することができる。実施例194-4’-ブロモ-ビフェニル-4-スルホニル-1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸25を、文献に記載の手順Chung,Y.J.ら、Bull.KoreanChem.Soc.,296,1103-11042008によって合成することができる。実施例203-1H-インドール-3-イル-2-[4-4-メトキシ-フェニルエチニル-ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオン酸26を、文献に記載の手順Tamura,Y.ら、J.Med.Chem.41,640-649,1998によって合成することができる。実施例213-[2-4’-シアノ-ビフェニル-4-イル-ピロール-1-イル]-N-2,2-ジメチル-1-メチルカルバモイル-プロピル-スクシンアミン酸succinamicacid27を、文献に記載の手順Whittaker,M.ら、Chem.Rev.99,2735-27761999およびその参考文献によって合成することができる。実施例22工程AGolubらGolub,L.M.ら.,JournalofDentalResearch,668,1310-1314,1987は、テトラサイクリンからのN,N-ジメチルアミン基の化学的除去によって分子から全ての抗菌活性が除去されることを見出した。市販のSigma-Aldrich,Milwaukee,WIテトラサイクリン28から開始し、次いで、ヨウ化メチルを添加して反応させた場合、ヨウ化トリアルキル中間体29が形成される。工程B次いで、中間体29を、水中の亜鉛および酢酸で処理して化学修飾されたテトラサイクリンCMT-130を得ることができる。実施例23工程AGreenandBoothの方法Green,A.;Booth,J.H.;JournaloftheAmericanChemicalSociety,8215,3950-3953,1960に従う場合、デジメチルテトラサイクリンアナログCMT-130を、水中の亜鉛および水酸化アンモニウムで12α-ヒドロキシル部分を還元的脱離に供して化学修飾されたテトラサイクリンCMT-731を得ることができる。実施例24工程Aトリアルキルアンモニウム基の除去に加えて、Golubらの方法Golub,L.M.ら.,JournalofDentalResearch,668,1310-1314,1987を使用して、位置選択的様式でテトラサイクリン分子のA環のC4位に重水素を組み込むこともできる。ヨウ化トリアルキル中間体29を、D2O中の亜鉛および重水素化酢酸で処理してデジメチルアミン,重水素化テトラサイクリンアナログ32を得ることができる。工程B重水素化溶媒を使用することができることを除いてGreenandBoothの方法Green,A.;Booth,J.H.;JournaloftheAmericanChemicalSociety,8215,3950-3953,1960に従う場合、デジメチルテトラサイクリンアナログ32を、D2O中の亜鉛および重水素化水酸化アンモニウムで12α-ヒドロキシル部分を還元的脱離に供して重水素化CMT33を得ることができる。実施例25工程ASajikiらの研究Sajiki,H.ら、SyntheticLetters,No.9,1385-1388,2005を使用する場合、CMT33を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理してCMT-7-d13を得ることができる。次いで、これをH2Oで処理してアミドおよびヒドロキシルhyroxyl水素に戻して所望のCMT-7-d735を得ることができる。実施例26工程AYoshidaらYoshida,T.ら、JournaloftheAmericanChemicalSociety,1018,2027-2038,1979の方法に従う場合、CMT-d832を重水中パラジウムトリス-トリエチルホスフィンで処理して重水素化CMT36を得ることができる。工程BCMT36を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理してCMT-4-d13を得ることができる。次いで、これをH2Oで処理してアミドおよびヒドロキシルhyroxyl水素に戻して所望のCMT-4-d637を得ることができる。実施例27工程AYoshidaらの方法Yoshida,T.ら、JournaloftheAmericanChemicalSociety,1018,2027-2038,1979に従う場合、テトラサイクリン28を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理し、加熱して、重水素化テトラサイクリンTetracylcine-d12を得ることができる。次いで、テトラサイクリンTetracylcine-d12をH2Oで処理して容易に交換可能なアミドおよびヒドロキシルhyroxyl水素に戻して所望のテトラサイクリンTetracylcine-d538を得ることができる。実施例28工程AYoshidaらの方法Yoshida,T.ら、JournaloftheAmericanChemicalSociety,1018,2027-2038,1979に従う場合、化合物17を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理し、加熱して重水素化テトラサイクリン-d12を得ることができる。次いで、テトラサイクリン-d12をH2Oで処理して容易に交換可能なアミドおよびヒドロキシルhyroxyl水素に戻して所望のテトラサイクリンTetracylcine-d639を得ることができる。実施例29N-ヒドロキシ-4-[4-[4-クロロフェノキシ]ベンゼンスルホニル]メチル-2,3,5,6-テトラヒドロピラン4-カルボキサミド40RO113-0830またはCTS-1027とも同定されているを、標準的な文献に記載の手順によって合成することができるFisher,LawrenceE.;Dvorak,Charles;Green,Keena;Janisse,Samantha;Prince,Anthony;Sarma,Keshab;McGrane,Paul;Moore,David;Campbell,Jeffrey;Baptista,Janel;Broka,Chris;Hendricks,Than;Walker,Keith;Yee,CalvinFromBenchtoPilotPlant.ACSSymposiumSeries,Vol.817,Chapter6,April19,2002,pages89-100およびその参考文献。実施例105ヒトのミクロソームおよびマウスのミクロソームにおける選択された化合物のミクロソーム安定性を決定するためのin-vitroアッセイヒトおよびマウスのミクロソーム安定性を、Houstonの方法Houston,JB;Biochem.Pharmacol.47,1994,1469に従って選択化合物について決定した。1μM濃度の化合物ならびに個別のヒトおよびマウスミクロソーム0.3mg/mL、BDbioscienceをin-vitroアッセイで使用した。化合物のミクロソーム分解のための適切なエネルギー供給を確実にするために、100mMリン酸カリウム、2mMNADPH、3mMMgCl2pH=7.4、およびミクロソームタンパク質から構成されるエネルギー再生系を各サンプルに添加し、得られた懸濁液をローターリーシェーカー中にて37°Cで60分間二連でインキュベートする。無NADPH分解を検出するためにNADPHを除いた各試験薬についてのコントロールを二連で行う。T=0およびT=60分で、アリコートを各実験反応およびコントロール反応から取り出し、同体積の氷冷停止液ハロペリドールおよびジクロフェナク内部標準としてを含む0.3酢酸のアセトニトリル溶液からなると混合する。次いで、反応停止物を-20°Cで少なくとも10分間インキュベートし、次いで、さらなる体積の水を添加する。次いで、サンプルを遠心分離して沈殿したタンパク質を除去し、次いで、上清をLC-MS/MSによって分析して、化合物の残存率を決定する。使用したLC-MS/MS系は、Agilent1200HPLCおよびCTCPAL冷却オートサンプラーをつないだAgilent6410質量分析計全てMassHunterソフトウェアAgilentによって制御またはAgilent1100HPLCおよびCTCPAL冷却オートサンプラーをつないだABI2000質量分析計全てAnalystソフトウェアABIによって制御であった。アセトニトリル-水勾配系を使用したC18逆相HPLCカラムAgilent、Watersまたは同等物による分離後、ピークを、MRMモードでのESIイオン化を使用した質量分析MSによって分析した。以下の表1および2は、ヒトのミクロソームおよびマウスのミクロソームの両方における選択化合物のミクロソーム安定性を示す。神経因性疼痛阻害の測定-SNL-マウス動物モデル:動物モデルの背景および説明本発明のMMPインヒビターの神経因性疼痛阻害効果を測定するために、脊髄神経結紮SNLマウスモデルを、選択した化合物について使用した。Bennetらの研究Bennet,G.J.ら、Pain,33,1988,87-107から開始し、KimおよびChungKim,S.H.;Chung,J.M.Pain,50,1992,355-363によって最適化されたこのモデルは、マウスにおいて最初に固定し、拡大下で横突起の1/3を除去し、同定し、次いで、切開して隣接するL4脊髄神経からL5脊髄神経を遊離させた。次いで、L5脊髄神経を、6.0絹糸縫合を使用して強く結紮する。神経損傷は痛覚過敏を誘導し、この痛覚過敏自体が機械的な熱刺激および/または冷却刺激に対する応答の増強を示す。この場合、機械的痛覚過敏を、種々の厚さおよび曲げ力のフィラメントをマウスの足底面に個別に印加するフォンフライvonFreyモノフィラメントによって試験する。神経手術後に足を引っ込めるのに必要な力の閾値が劇的に減少する。強力な疼痛インヒビターは、この影響を逆転させてげっ歯類の足を引っ込めさせるために必要な力をより大きくする。実施例110:SNL-疼痛マウスモデルにおけるMMPインヒビターの髄腔内i.t.投与。手術前のベースライン-2日目足閾値測定後、雄のFVBマウスをSNL損傷に供した-1日目。SNL手術の翌日0日目、これらの動物を機械的異痛症についての術後ベースライン閾値測定のために試験し、次いで、これらの動物を3つの処置群のうちの1つに無作為に割り付けた表3を参照のこと。一連の研究にわたり、これらの動物の足引き閾値pawwithdrawalthresholdを、フォンフライモノフィラメント試験を使用して機械的刺激に対する応答で測定した。MMPインヒビターの全身作用を回避するために、本発明のMMPインヒビターを、髄腔内i.t.投与によって腰仙脊髄周囲の脳脊髄液CSF腔に送達させたDRG、脊髄、および脊髄CSF中にMMPをターゲティングするため。次いで、髄腔内MMPインヒビター投与は、脊髄細胞だけでなくDRG細胞もターゲティングし得た。各髄腔内i.t.注射を、HyldenandWilcoxの技術HyldenJL,WilcoxGL.Eur.JPharmacol.,67,1980,313-6にしたがって行った。5.2mgの各MMPインヒビターを最初に140マイクロリットルのDMSOに溶解し、次いで、1260マイクロリットルの0.5ヒドロキシプロピルセルロースHPC水溶液に入れて化合物を含む10DMSO-0.5ヒドロキシプロピルセルロースから構成される微粒子懸濁液を作製した。10マイクロリットルの混合物を、腰椎5と6との間に挿入されたHamilton微量注射器の30ゲージ針を使用した10μl体積/マウスの腰椎穿刺によって雄のFVBマウスそれぞれ体重22~25グラム、JacksonLaboratories,BarHarbor,Meから入手の髄腔内腔に注射した。簡潔に述べれば、各動物の腰帯を片手で強く保持する一方で、L5またはL6棘突起の右側の組織に針を挿入した。針を前進させて棘突起と横突起との間の溝に滑らせ、約10°の角度で椎間腔にゆっくり前進させた。針が脊柱内に挿入されるにつれて約0.5cmテールフリックが認められ、次いで、溶液を注射した。表3は、種々の処置群および投与頻度をまとめている。接触性異痛症試験。機械的異痛症を、目盛り付きフォンフライフィラメントセムズ-ワインスタインモノフィラメント;Stoelting,WoodDale,IL,U.S.A.を使用して測定した。各動物の損傷した左足の足底面を、ChaplanらJournalofNeuroscienceMethods,53,1994,55-63に記載のように試験した。50足引き閾値応答を、Dixonの上げ下げ法AnnualReviewPharmacologyToxicology,20,1980,441-462に従って刺激強度を連続的に増減させることによって決定した。マウスについて、ほぼ等しく対数的に増加する曲げ力を有する8本のフォンフライフィラメントを使用したフォンフライ番号:1.65、2.36、2.44、2.83、3.22、3.61、3.84、4.08、および4.17;それぞれ0.005、0.02、0.03、0.07、0.17、0.41、0.69、1.20、および1.48gの力に等しい。試験前に、各動物を吊り下げられた底が金網の透明なプラスチック製のチャンバーに収容し、15分間馴化した。0.07gハンドル表示2.83にて罹患した後足の足底面に垂直に適用することによって試験を開始し、各フィラメントを曲げ効果を得るのに十分な圧力で適用した。6秒後に足の引き上げ/引っ込めが認められなかった場合に、より重いフィラメントを使用した。正の応答を示す足引きにより、より弱いフィラメントを使用した。最初の正の応答後すなわち、足引き、4回のさらなる測定のために試験を継続し、応答閾値を計算するために使用した。4つの連続する正の応答を0.001gのスコアとし、5つの連続する負の応答すなわち、足引きなしを1.5gのスコアとした。接触性異痛症試験の分析。50足引き閾値を、式:10Xfκδ/10,000式中、Xfは最後に使用したフォンフライフィラメント対数単位であり、κは応答パターンを分析する値Chaplanら、1994によって発表された表から取得であり,δは刺激間の平均差対数単位であるを使用して計算したPWT;LuoandCalcutt,J.PharmacologyExperimentalTherapeutics,3033,2002,1199-1205;Chaplanら,JournalofNeuroscienceMethods,53,1994,55-63。偏りの制御。研究結果の偏りを防止するために、技術スタッフは動物の行動反応を評価する一方で各動物の処置歴を承知しなかった。表4に示す行動試験の結果は、ビヒクルおよび化合物番号5と比較して化合物番号10による異痛症のほぼ完全な逆転を明確に示している。実施例111:SNL-疼痛マウスモデルにおけるMMPインヒビターの腹腔内i.p.投与本発明のMMP化合物を脊髄領域の外側に投与した場合の本発明のMMP化合物の生物学的利用能をさらに確認するために、SNL-マウスモデルに、化合物番号5および10の腹腔内投与を繰り返した。投与様式、マウス/群の数、ならびに投与した化合物の注射数および注射あたりの量を除いて、残りの研究手術ならびに接触性異痛症の試験および分析に関してを実験110と同一の様式で行った。3.2mgの各MMPインヒビター番号5および10を、320マイクロリットルのDMSOに溶解した。次いで、この溶液に、32マイクロリットルのTween80、その後に2850マイクロリットルのリン酸緩衝化食塩水PBSを添加した。これは、最終濃度10のDMSO、1のTween、および1mg/mlの化合物を与えた。次いで、ほぼ3.3mg/Kgの用量を与えるためにマウス1日あたり0.1mlのこの溶液を注射した連続して5日間。処置群を表5に概説する。行動試験の結果を、表6に認めることができる。化合物番号10が5日目までに機械的異痛症alodyniaの完全な逆転を示すことが明らかである。最後の注射4日目から48時間後6日目でさえも化合物番号10によって比較的長期の効果が発揮されることを示すことが興味深い。実施例120炎症性疼痛阻害の測定-ラットにおけるカラギーナンcarrageenaCARR誘発炎症。本発明のMMPインヒビターの炎症性疼痛阻害効果を測定する場合、LaBuda,C.J.,andFuchs,P.N.NeuroscienceLetters,304,2001,137-140に示すように神経因性疼痛測定のためのカラギーナンモデルを使用することができる。急性モデル:ラットの後足への皮下注射:軽いイソフルラン麻酔下での一方の後足の足底面への3λカラギーナン0.12mlの皮下注射によって急性炎症状態を得る。通常、同体積の食塩水を投与するさらなるコントロール群が存在する。次いで、動物にCARR注射の3時間半後に本発明のMMPインヒビターを投与する。次いで、実験110および111に概説の手順と同一の手順を使用して足引き動物モデルによる疼痛行動の定量化を行うことができる。慢性モデル:関節内注射。イソフルラン麻酔下での脛骨関節へのCARR0.1ml、3の関節内注射によって、より長く持続する炎症状態を得る。この投与経路によって注射後7日間まで持続し得る炎症状態が誘導され、関節炎の炎症性疼痛モデルが確立される。次いで、実験110および111に概説の手順と同一の手順を使用して疼痛行動の定量化を行うことができる。実施例125モルヒネ耐性およびナロキソン誘発モルヒネ離脱についてのマウス研究。モルヒネの痛覚脱失、耐性、および離脱のマウスモデルにおけるマトリックスメタロプロテイナーゼmatrixmetallorproteinaseMMPインヒビターの髄腔内i.t.投与または腹腔内intraparitoneali.p.投与の影響を測定することができる。その目的は、1マウスにおけるモルヒネ耐性の軽減および2マウスにおけるナロキソン誘発モルヒネ離脱における離脱行動に及ぼすMMPインヒビターの影響を測定することである。1960年代に開発され、1970年代初期に改良された動物モデルは、げっ歯類においてμ-オピオイド受容体を迅速に遮断して離脱行動を誘発するためにオピオイドアンタゴニストであるナロキソンを使用するZachariou,V.ら;EssentialroleforRGS9inopiateaction,PNAS,10023,p13656-13661,2003。Songらの研究TheJournalofNeuroscience,3022,2010,7613-7623に基づいて、雄および雌の成体CD-1マウスCharlesRiverLaboratoriesおよび野生型WTFVBマウスTheJacksonLaboratory体重24~28gで8~10週齢を使用した。Songらの研究によれば、疼痛閾値およびモルヒネ痛覚脱失/耐性試験のために熱板装置を使用した。組織損傷を回避するために、30秒のカットオフ時間を設定した。他のマウス系統に及ぼすマトリックスメタロプロテイナーゼ-2インヒビターおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ-9インヒビターの投与の行動的影響のさらなる確証として成体KunmingKMマウスも使用した。薬物投与およびモルヒネ離脱研究:マトリックスメタロプロテイナーゼMMPインヒビターを、リン酸緩衝化食塩水PBSおよびジメチルスルホキシドDMSOに溶解し、PBSで希釈した髄腔内投与のためのDMSOの最終濃度は10であった。最適には、MMPインヒビターを最初にDMSOに溶解し、次いで、PBSおよび1tweenで希釈してPBSバッファー中の最終濃度を10DMSO,1Tweenとした。MMPインヒビター5~10μgならびにビヒクルコントロールであるPBSおよびDMSOの投与を、25μlのHamiltonシリンジに取り付けたステンレススチール製の針30ゲージを使用した複数注射のためのL4-5およびL5-6の椎間腔での腰椎穿刺によって各モルヒネ注射後に約5分間の麻酔の短期吸入下でそれぞれ髄腔内ITそれぞれ10μlに注射することによって行った。Zachariouらの研究ZachariouV,GeorgescuD,SanchezN,RahmanZ,DiLeoneR,BertonO,NeveRL,Sim-SelleyLJ,SelleyDE,GoldSJ,NestlerEJProcNatlAcadSciUSA,Vol.1001003,p.13656-13661およびLiuらの研究LiuWT,LiHC,SongXS,HuangZJ,SongXJ,FASEBJ23,2009,p.90-98に基づいて、マウスに、漸増用量のモルヒネ20、40、60、80、100、および100mg/kgを8時間毎に2.5日間i.p.注射した研究プロトコールについては、表7を参照のこと。最後のモルヒネ注射の2時間後、ナロキソン1mg/kgをs.c.投与した。次いで、離脱行動を、ナロキソン注射の1時間後に30分間モニタリングした。ナロキソンは、マウスにおいてモルヒネの影響に拮抗し、モルヒネ離脱症状を開始させるために使用することができるμ-オピオイド受容体競合アンタゴニストである。モルヒネ離脱に及ぼすMMPインヒビターの影響。髄腔内MMPインヒビター投与後のモルヒネ離脱様行動的徴候を試験するために、離脱症状をナロキソン投与の1~2時間後に30分間モニタリングした。各離脱徴候の測定に加えて、総合アヘン剤離脱スコアを、SongらTheJournalofNeuroscience,3022,2010,7613-7623およびその他Zachariouら、2003;Liuら、2009aの研究から得た計算式後方歩行数×0.1下痢×2ジャンプ数×0.1足の震え×0.1下垂震え体重減少×5身震いwetdogshakeの数を使用して計算した。結果は、化合物10がコントロールおよびビヒクルと比較して全モルヒネ離脱行動を軽減することができることを示した図1のA~Jを参照のこと。任意のMMP-2および/またはMMP-9リバウンド効果の測定のためのゼラチンザイモグラフィ化合物10の投与前、投与中、および投与後のマウス脊髄分節L1~L6を含むにおけるMMP-2およびMMP-9のレベルを決定するために、ゼラチンザイモグラフィをSongらの方法TheJournalofNeuroscience,3022,2010,7613-7623に従って行った。本研究の目的は、ナロキソン誘発性離脱動物モデル中の化合物10の離脱に起因する任意のMMP-2および/またはMMP-9リバウンド効果が存在するかどうかを調査した。各群について6匹のマウスを含む研究において3つの群が存在したナイーブ、コントロール、および化合物10の群。結果は、ナロキソン誘発性離脱および化合物10投与の停止の0.5時間後および2時間後にMMP-2およびMMP-9レベルが同一に留まったか、コントロール化合物10を投与したが離脱を受けていなかったマウス群よりもわずかに低かったことを示した。化合物10の中断に起因するMMP-2および/またはMMP-9のリバウンド効果の証拠は認められなかった。モルヒネ疼痛遮断の軽減に及ぼすMMPインヒビターの影響。疼痛閾値およびモルヒネに対する鎮痛薬の初期応答に及ぼすMMPインヒビターの影響を試験するために、マウスを、55°Cの熱板装置上に配置し、足を舐めるまでの潜時を測定することができる。データを、可能な最大効果に対する割合MPEとして計算することができる。このMPEを、Songらの式TheJournalofNeuroscience,3022,2010,7613-7623以下の式:100×[薬物応答時間-基本応答時間/30秒-基本応答時間]=MPEの使用によって計算することができる。モルヒネ10mg/kg、s.c.、MMPインヒビター5~10μg、i.t.、ならびにコントロールビヒクルであるPBSおよびDMSO1、i.t.を、試験の30分前に投与することができる。プロトコールは、Songら、Zachariouら、およびLiuらのグループによって記載のプロトコールと同一である。モルヒネに対する物理的耐性を評価するために、各マウスを55°Cの熱板装置上に配置し、モルヒネの皮下注射後に足を舐めるまでの潜時を測定した。急性耐性の試験のために、足を舐めるまでの潜時を、100mg/kgのモルヒネ処置の24時間後に投与した10mg/kgの単回用量のモルヒネ投与の0.5、1、1.5、および2時間後に測定することができる。モルヒネ10mg/kgを毎日7日間投与する反復処置後に慢性耐性を試験し、各注射の30分後に鎮痛効果を測定することができる。実施例126嗜癖のための自己投与げっ歯類モデル手掛かりによって開始される再発の試験:嗜癖物質オピオイド、アンフェタミン、アルコール、ニコチン、またはコカインなどの自己投与に関連する手掛かりによって開始される再発に関するMMP-2およびMMP-9インヒビターの評価。この動物モデルは、嗜癖性薬物オピオイド、アンフェタミン、アルコール、ニコチン、またはコカインなど投与に以前に関連する手掛かりへの曝露が以前に嗜癖性薬物の自己投与歴を有する禁欲的ラットにおける嗜癖性の薬物探索行動の再発を誘発し得るという考えに基づくShelton,K.L.;Beardsley,P.M.;Effectsofdrug-pairedexteroceptivestimulspresentationsonmethamphetaminereinstatementinrats,ParmacologyBiochemistryBehavior,903,434-440,2008。この影響は、環境および麻薬道具への再曝露が物質嗜癖への再発を誘発するという臨床例に類似すると考えられる。この方法で嗜癖物質探索を復活し得る有効性を軽解する化学物質は、物質乱用者の再発防止のための潜在的な薬物として有望であると考えられる。12匹の雄ラットLong-Evansを使用して、経口投与で投与することができる各用量のMMP-2インヒビターおよび/またはMMP-9インヒビターまたはビヒクルを評価することができる。飼育器への馴化後、留置静脈カテーテルを、右外頸静脈に埋め込むことができる。次いで、自己投与訓練開始の少なくとも5日前に、ラットを手術から回復させた。0.1mg/kg/注入の嗜癖物質が利用可能な自己投与訓練セッションを1日2時間行う。嗜癖性薬物の自己投与セッションの開始時に、レバーを伸ばし、ハウスライトを照射する。訓練中に、右側のレバーのそれぞれの押し下げpressによって嗜癖性薬物が6秒間注入され、その後に14秒間のタイムアウト時間が生じる。注入開始時にハウスライトが消され、Sonalertが鳴り、各レバー上部のキューライトが周波数3Hzで光る。Sonalertおよびキューライトは、6秒間の注入中は作動したままである。注入開始の20秒後にハウスライトを再照射することができ、嗜癖性薬物の自己投与を行う機会が再度得られるすなわち、各嗜癖性薬物の注入を20秒間開始することができ、その間にレバーの押し下げを記録することができるが、計画された結果は得られず、さらに注入することができない。12匹のラットを使用して各経口用量のMMP-2インヒビターおよび/またはMMP-9インヒビターまたはビヒクルを評価することができる。嗜癖物質の自己投与に関与する他のげっ歯類モデル:各ラットを、オペラントチャンバー中で2つのレバーを等しく押し下げるように訓練する。訓練後、一方のレバーをアクティブレバーとして無作為に割りつけることができ、他方のレバーはインアクティブであり得る。嗜癖物質ニコチンまたはメタンフェタミンなどの自己投与試験を、頸静脈カテーテル埋め込みの約7日後から開始することができる。ニコチンの強化増強効果の研究のために、動物は、s.c.注射を介して送達されるニコチンの存在下または非存在下で無条件の非薬物強化因子例えば、光または音について反応することができる。他の行動パラダイムは、動物が同一セッションでニコチンすなわち、コカイン、メチルアンフェタミン、オピオイドなどおよび非薬物強化因子を獲得することができる同時選択手順を含み得るPalmatier,M.I.,F.F.Evans-Martin,ら2006.Dissociatingtheprimaryreinforcingandreinforcement-enhancingeffectsofnicotineorsomeotheraddictivesubstanceusingaratself-administrationparadigmwithconcurrentlyavailabledrugandenvironmentalreinforcers.PsychopharmacologyBerl1843-4:391-400.。条件付け場所嗜好性を使用して自己投与研究を補足しcompliment、嗜癖物質すなわち、ニコチン、アンフェタミン、コカイン、またはオピオイドに関連する状況刺激の欲求性がMMP-2インヒビターおよび/またはMMP-9インヒビターによって破壊されるかどうかを決定することもできる。最後に、運動活性化を、オープンフィールドチャンバーで測定することができる。全ての示唆した実験のために、複数回用量のMMP-2インヒビターおよび/またはMMP-9インヒビター、食塩水コントロール、およびポジティブコントロール例えば、ニコチン嗜癖を測定するために、ポジティブコントロールとしてバレニクリンまたはブプロピオンを使用するならびに群/条件あたり全部で15匹のげっ歯類を使用することを提案する。実施例130.MMP-2阻害決定のためのアッセイMMP-2インヒビター活性を、50mMTris-HClpH7.6、200mMNaCl、5mMCaCl2、および1μMZnSO4から構成されるアッセイバッファーを使用したKnightの方法Knight,C.G.らFEBSLETT.2963,1992,263-266によって行った。本発明のMMPインヒビターの濃度を、二連で試験した1マイクロモル濃度。MMP-2ヒト組換え酵素10ナノモル濃度の触媒ドメインを、化合物溶液に添加した。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37°Cで60分間インキュベートした。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2Kd約8マイクロモル濃度の添加によって開始した。次いで、蛍光生成物McaPLGを、自動プレートマルチリーダーによって37°Cにて励起波長355nmおよび発光波長405nmで測定した。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターGM6001を使用して個別に測定したMMP-2IC50=0.5ナノモル濃度。表7に阻害研究の結果をまとめている。実施例131.MMP-9阻害決定のためのアッセイMMP-9インヒビター活性を、50mMTris-HClpH7.6、200mMNaCl、5mMCaCl2、および1μMZnSO4から構成されるアッセイバッファーを使用したBickett、D.M.の方法Bickett,D.M.ら、AnalyticalBiochemistry212,1993,58-64によって行った。本発明のMMPインヒビターの濃度を、二連で試験した1マイクロモル濃度。MMP-9ヒト組換え酵素10ナノモル濃度の触媒ドメインを、化合物溶液に添加した。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37°Cで60分間インキュベートした。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質DNP-Pro-Cha-Gly-CysMe-His-Ala-LysN-Me-Abz-NH2[Cha=β-シクロヘキシルアラニル;Abz=2-アミノベンゾイルアントラニロイルKd約7マイクロモル濃度の添加によって開始した。次いで、蛍光生成物DnpPChaGを、自動プレートマルチリーダーによって37°Cにて励起波長365nmおよび発光波長450nmで測定した。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターGM6001を使用して個別に測定したMMP-9IC50=0.2ナノモル濃度。表8に阻害研究の結果をまとめている。実施例132.MMP-1阻害決定のためのアッセイ本発明のMMPインヒビターのMMP-1インヒビター活性の測定に関心がある場合、50mMTris-HClpH7.6、200mMNaCl、5mMCaCl2、および1μMZnSO4を含むアッセイバッファーを使用するKnightの方法Knight,C.G.ら,FEBSLETT.2963,1992,263-266を使用することができる。1つの濃度を二連で試験することができるすなわち、1マイクロモル濃度。次いで、MMP-1ヒト組換え酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37°Cで60分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質DNP-Pro-Cha-Gly-CysMe-His-Ala-LysN-Me-Abz-NH2[Cha=β-シクロヘキシルアラニル;Abz=2-アミノベンゾイルアントラニロイル]10μMの添加によって開始する。次いで、蛍光生成物DnpPChaGを、自動プレートマルチリーダーによって37°Cにて励起波長365nmおよび発光波長450nmで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるTyr-ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。実施例133.MMP-7阻害決定のためのアッセイ本発明のMMPインヒビターのMMP-7インヒビター活性の測定に関心がある場合、50mMTris-HClpH7.6、200mMNaCl、5mMCaCl2、および1μMZnSO4を含むアッセイバッファーを使用するKnightの方法Knight,C.G.ら,FEBSLETT.2963,1992,263-266を使用することができる。1つの濃度を二連で試験することができるすなわち、1マイクロモル濃度。次いで、MMP-7ヒト組換え酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37°Cで60分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物McaPLGを、自動プレートマルチリーダーによって37°Cにて励起波長355nmおよび発光波長405nmで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるTyr-ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。実施例134.MMP-3阻害決定のためのアッセイ本発明のMMPインヒビターのMMP-3インヒビター活性の測定に関心がある場合、50mMTris-HClpH7.6、200mMNaCl、5mMCaCl2、および1μMZnSO4を含むアッセイバッファーを使用するKnightの方法Knight,C.G.ら,FEBSLETT.2963,1992,263-266を使用することができる。1つの濃度を二連で試験することができるすなわち、1マイクロモル濃度。次いで、MMP-3ヒト組換え酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37°Cで60分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質McaRPKPVENvalWRKDnpNH2の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物McaRPKを、自動プレートマルチリーダーによって37°Cにて励起波長355nmおよび発光波長405nmで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるTyr-ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。実施例135.MMP-12阻害決定のためのアッセイMMP-12インヒビター活性を、電気泳動移動度シフトによる荷電によって切断基質および非切断基質を最初に分離し、その後に分離した生成物を蛍光測定し、生成物をコントロール反応物と比較して酵素活性阻害を決定することによって行うことができる。次いで、100mMHEPESpH7.5、0.01Brij-35、1.5mMNaCl、および2mMCaCl2から構成されるアッセイバッファーを使用したMMP-12アッセイを行うことができる。1つのインヒビター濃度を二連で試験することができるすなわち、1マイクロモル濃度。最初に基質を添加し、次いで、反応混合物を室温で1時間インキュベートすることによって反応を開始することができる。次いで、100mMHEPESpH7.5、30mMEDTA、0.015Brij-35、および5DMSOからなる停止バッファーの添加によって反応を停止させることができる。次いで、ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるGM6001を使用して個別に測定することができる。実施例136.MMP-13阻害決定のためのアッセイ本発明のMMPインヒビターのMMP-13インヒビター活性の測定に関心がある場合、50mMTris-HClpH7.6、200mMNaCl、5mMCaCl2、および1μMZnSO4を含むアッセイバッファーを使用するKnightの方法Knight,C.G.ら,FEBSLETT.2963,1992,263-266を使用することができる。1つの濃度を二連で試験することができるすなわち、1マイクロモル濃度。次いで、MMP-13ヒト組換え酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37°Cで60分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質Mca-P-L-G-L-Dpa-A-R-NH2の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物McaPLGを、自動プレートマルチリーダーによって37°Cにて励起波長355nmおよび発光波長405nmで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるTyr-ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。"