"患者の自律神経ターゲットに神経刺激治療を加えるための装置であって、自律神経ターゲットに神経刺激治療を加えるように構成された神経刺激器であって、前記神経刺激治療が複数の神経刺激バーストを含み、各神経刺激バーストが複数の神経刺激パルスを含み、連続する神経刺激バーストが神経刺激パルスのない時間によって分離される、神経刺激器と、前記神経刺激バーストに対する誘発反応を評価するために協働するように構成されたセンサ及び反応抽出器であって、前記センサが、前記神経刺激バーストに対する前記誘発反応を感知するように構成され、該誘発反応の感知が、該神経刺激バーストの影響を受けた少なくとも1つの生理的パラメータの感知を含み、前記反応抽出器が、前記感知した誘発反応を基線に対して比較し、該誘発反応が前記神経刺激バースト間に実質的に該基線に戻るかを判断するように構成される、センサ及び反応抽出器と、を含むことを特徴とする装置。前記誘発反応が実質的に前記基線に戻らない場合、前記神経刺激治療のための神経刺激パラメータを自動的に変えるように構成されることを特徴とする請求項1に記載の装置。メモリを更に含み、装置の前記メモリ内の前記比較の結果を記録するように構成される、ことを特徴とする請求項1または請求項2に記載の装置。前記センサは、心拍数を感知するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の装置。前記センサは、血圧を感知するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の装置。前記反応抽出器は、前記神経刺激バーストの開始から前記誘発反応が実質的に前記基線に戻るまでの該誘発反応の持続時間を判断するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の装置。前記反応抽出器は、前記誘発反応のパターンをテンプレートに対して比較するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の装置。感知したパラメータデータ点の時系列を提供し、該データ点をサンプリングして刺激前データサンプル及び刺激後データサンプルを提供し、該刺激前データサンプル及び該刺激後データサンプルの自己相関を実行して前記感知した誘発反応を前記基線に対して比較するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の装置。感知したパラメータデータ点の時系列を提供し、該データ点をサンプリングして固定持続時間の一連のサンプルを提供し、前記複数の神経刺激バーストに対する前記一連のサンプルの相互相関を実行して前記感知した誘発反応を前記基線に対して比較するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の装置。感知したパラメータデータ点の時系列を提供し、該データ点をサンプリングして刺激前データサンプル及び刺激後データサンプルを提供し、該刺激前データサンプルから平均刺激前データサンプルを作成し該刺激後データサンプルから平均刺激後データサンプルを作成し、該平均刺激前データサンプルに対する信号変動の刺激前範囲を判断し該平均刺激後データサンプルに対する信号変動の刺激後範囲を判断し、該刺激前範囲を該刺激後範囲に対して比較するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の装置。パラメータデータ点の時系列を提供し、該パラメータデータ点の時系列のフーリエ分解を実行して前記誘発反応を前記基線に対して比較するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の装置。基線レベルと前記誘発反応の間の誘発反応面積を測定して該誘発反応を前記基線に対して比較するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の装置。前記基線レベルと前記評価された神経刺激バーストに対する初期反応との間の初期反応面積を測定し、該基線レベルと該評価された神経刺激バーストに対する回復反応との間の回復反応面積を測定し、該回復反応面積を該初期反応面積に対して比較するように構成されることを特徴とする請求項12に記載の装置。前記初期反応面積に対する前記回復反応面積の前記比較に基づいて前記神経刺激治療の少なくとも1つのパラメータを調節し、該回復反応面積又は該初期反応面積のうちの少なくとも一方を変えるように構成されることを特徴とする請求項13に記載の装置。前記基線に対する前記誘発反応の前記比較に基づいて前記神経刺激治療の少なくとも1つのパラメータを調節するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項11のいずれか1項に記載の装置。前記少なくとも1つのパラメータを調節して、前記感知したパラメータに対する初期反応と回復反応の間で振動する振動反応を駆動するように構成されることを特徴とする請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の装置。前記神経刺激治療は、神経刺激パルスの前記バーストに対する約10秒のバースト持続時間と、約20Hzのパルス周波数と、約1分のバースト周期とを含むことを特徴とする請求項1から請求項16のいずれか1項に記載の装置。迷走神経を刺激するように構成された埋め込み型装置であることを特徴とする請求項1から請求項17のいずれか1項に記載の装置。前記埋め込み型装置は、前記迷走神経内の遠心路の有意な刺激なしに該迷走神経内の求心路を刺激し、又は該迷走神経内の求心路を有意に刺激することなく該迷走神経内の遠心路を刺激するように構成されることを特徴とする請求項18に記載の装置。前記埋め込み型装置は、前記迷走神経に沿って第1の位置又は異なる第2の位置で刺激するように選択し、活動電位が該迷走神経を通って移動する距離を制御するように構成されることを特徴とする請求項18に記載の装置。前記神経刺激器は、前記神経刺激治療がプログラムされたメモリと、前記メモリ及び前記神経刺激器と通信し、前記プログラマブルパラメータを使用して前記神経刺激治療を制御するように構成されたコントローラと、を含む、ことを特徴とする請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の装置。前記コントローラは、前記反応抽出器から前記抽出された誘発反応データを使用して前記神経刺激パラメータを調節するように構成されることを特徴とする請求項21に記載の装置。前記センサは、前記神経刺激に対する初期反応を示す少なくとも1つの生理的パラメータを感知するように構成され、前記反応抽出器は、初期反応データを抽出するように構成され、前記コントローラは、該抽出された初期反応データを使用して前記神経刺激パラメータを調節するように構成されることを特徴とする請求項21に記載の装置。前記反応抽出器は、複数の神経刺激バーストに対応する複数のイベントサンプルを処理し、前記誘発反応データを抽出するように前記イベントサンプルに対して信号加算平均処理を実行するように構成されることを特徴とする請求項21に記載の装置。前記反応抽出器は、複数の神経刺激バーストに対応する複数のイベントサンプルを処理し、前記誘発反応データを抽出するように該イベントサンプルに対して相関関数を実行して構成されることを特徴とする請求項21に記載の装置。前記センサは、前記神経刺激に対する初期反応及び回復反応を示す少なくとも1つの生理的パラメータを感知するように構成された少なくとも1つのセンサを含み、前記反応抽出器は、初期反応データ及び回復反応データを抽出するように構成され、前記コントローラは、前記基線レベルと前記評価された神経刺激バーストに対する初期反応との間の初期反応面積を判断し、該基線レベルと該評価された神経刺激バーストに対する回復反応との間の回復反応面積を判断し、該回復反応面積を該初期反応面積に対して比較するように構成されることを特徴とする請求項21に記載の装置。神経刺激治療を自律神経ターゲットに加えるように埋め込み型神経刺激器を作動するための様々な方法実施形態において、本方法は、神経刺激治療を自律神経ターゲットに加えるように埋め込み型神経刺激器を使用する段階と、神経刺激バーストに対する誘発反応を評価する段階とを含む。神経刺激治療は、各神経刺激バーストが複数の神経刺激パルスを含む複数の神経刺激バーストを含み、連続神経刺激バーストは、神経刺激パルスのない時間によって分離される。誘発反応を評価する段階は、神経刺激バーストに対する誘発反応を感知する段階を含み、誘発反応を感知する段階は、神経刺激バーストの影響を受けた少なくとも1つの生理的パラメータを感知する段階と、感知した誘発反応と基線とを比較する段階と、誘発反応が神経刺激バースト間に実質的に基線に戻るかを判断する段階とを含む。神経刺激治療を患者の自律神経ターゲットに加えるための様々な装置実施形態は、神経刺激器、メモリ、コントローラ、センサ、及び反応抽出器を含む。神経刺激器は、刺激エネルギを発生させて自律神経ターゲットを刺激するように構成される。メモリは、その中に格納されたプログラムされた神経刺激治療を有する。治療は、神経刺激治療の投与量を制御するのに使用するための複数のプログラマブル神経刺激パラメータを含む。神経刺激治療は、複数の神経刺激バーストを含み、各バーストは、複数の神経刺激パルスを含み、連続バーストは、神経刺激パルスのない時間によって分離される。コントローラは、メモリ及び神経刺激器と通信し、プログラマブルパラメータを使用して神経刺激治療を制御するように構成される。センサは、神経刺激治療に対する誘発反応を示す少なくとも1つの生理的パラメータを感知するようになっている。反応抽出器は、センサからパラメータデータの時系列を受け入れてパラメータデータの時系列から誘発反応データを抽出するように構成され、かつ誘発反応データが神経刺激バースト間に実質的に基線に戻るかを判断するように構成される。この発明の概要は、本出願の教示の一部の概観であり、本発明の主題の排他的又は網羅的取り扱いであるように意図していない。本発明の主題に関する更なる詳細は、詳細説明及び特許請求の範囲に見出される。本発明の範囲は、特許請求の範囲及びその均等物によって定められる。様々な実施形態を添付の図面の図に一例として示している。このような実施形態は、例示的であり、本発明の主題の網羅的又は排他的実施形態であるように意図していない。本発明の主題の以下の詳細説明は、本発明の主題を実施することができる特定的な態様及び実施形態を例示的に示す添付の図面を参照する。それらの実施形態は、当業者が本発明の主題を実施することを可能にするほど十分詳細に説明される。他の実施形態を利用することができ、構造的、論理的、及び電気的変化を本発明の主題の範囲から逸脱することなくもたらすことができる。本発明の開示における実施形態、一実施形態、又は様々な実施形態への言及は、必ずしもその実施形態に限ることなく、このような言及は、1つよりも多くの実施形態を考えている。以下の詳細説明は、従って、限定的な意味でとらえるべきではく、その範囲は、特許請求の範囲とそのような特許請求の範囲に権利が付与される法的均等物の全範囲とによってのみ定められる。本発明の主題は、自律神経系ANSの断続的神経刺激INSに言及し、INSによって直接的に及び反射的に引き起こされた過渡ANS反応を制御するシステム及び方法を更に言及する。本発明の主題の様々な実施形態は、オン期間中に直接及び反射反応を誘発し、オフ期間中に基線まで減少するすなわち、消耗する刺激のオン及びオフ期間のパターンとして断続的に神経を刺激する。INS期間と期間の間に消耗する反応は、過渡反応と呼ばれる。直接反応は、INSによって直接刺激されたANSターゲットの即時効果である。反射反応は、直接反応によって刺激されたANS反射回路の2次効果である。全体として、INSによって引き起こされる過渡的直接及び反射ANS反応は、誘発反応と呼ばれることになる。誘発反応は、治療効果と望ましくない効果を有する場合がある。直接及び反射ANS反応の組合せは、治療的とすることができる。過渡的な均衡の取れた効果を提供するためにそれらの直接及び反射反応を制御することは、現在望ましいと考えられている。一例としてかつ以下に限定されるものではないが、反射反応は、自律神経INS治療の刺激バースト間に基線に戻ると考えられている。更に、一定の治療に対して、心拍数及び血圧変化のような神経刺激の一部の直接生理的効果は、望ましくない場合があり、それらが、刺激間に基線に戻るように、それらの不要な効果を過渡するように制御することは望ましいと考えられている。本発明の主題は、ANSの過渡的に均衡の取れた効果を容易にする方法として及び/又はANSの望ましくない生理的効果の回避を容易にする方法として、断続的神経刺激パルスで加えられた自律神経調節治療に対するANS反応をモニタ又は測定するための手段を提供する。例えば、本発明の主題は、その後の刺激バーストを送出する前に過渡誘発反応及び基線への誘発反応の戻りを検出することができる。ANSの刺激は、神経刺激の直接及び反射効果が刺激周期間に実質的に基線に戻ることを可能にするように制御することができる。図1は、断続的神経刺激INSの描写を示している。図は、1つの刺激パルス又は集団刺激パルスすなわち、バーストのセットが送出される時にオンになっている刺激の間隔と、刺激パルスが送出されない時にオフになっている刺激の間隔を繰り返す神経刺激の時間的経過を示している。刺激オンの間隔の持続時間は、刺激持続時間又はバースト持続時間と呼ばれる場合がある。刺激オンの間隔の開始は、時間参照点NSイベントである。連続NSイベント間の時間間隔は、INS間隔であり、INS間隔は、刺激周期又はバースト周期と呼ばれる場合がある。神経刺激の印加が断続的になるようにするために、刺激周期すなわち、オン間隔は、神経刺激が加えられている時の刺激周期すなわち、INS間隔よりも短くすべきである。INSのオフ間隔の期間は、オン間隔とINS間隔の持続時間によって制御される。INS間隔に対するオン間隔の持続時間例えば、比率として表されるは、INSの負荷サイクルと呼ばれる場合がある。便宜上、ANS生理学及びINSによるANS調節に対する直接/反射反応の簡単な説明に続いて、断続的ANS刺激に対してANS反応をモニタする説明、並びに様々な装置及びシステム実施形態の説明が下に示されている。ANS生理学自律神経系ANSは、不随意器官を統制するが、随意骨格筋の収縮は、体性移動神経によって制御される。不随意器官の例は、呼吸及び消化器官を含み、血管及び心臓も含む。多くの場合、ANSは、例えば、腺を統制し、皮膚、目、胃、腸及び膀胱の筋肉を統制し、心筋及び血管の周囲の筋肉を統制する不随意反射方式で機能する。ANSは、交感神経系及び副交感神経系を含む。交感神経系は、緊急事態にストレス及び闘争又は逃走反応と密接な関係がある。他の効果の中でも、闘争又は逃走反応は、血圧及び心拍数を増加させて骨格筋血流を増加させ、消化を低下させて闘争又は逃避のためのエネルギを提供する。副交感神経系は、弛緩及び休息及び消化反応と密接な関係があり、副交感神経系は、他の効果の中でも、血圧及び心拍数を低減し、消化を増大させてエネルギを保存する。ANSは、正常な内部機能を維持し、体性神経系で作用する。心拍数及び力は、交感神経系が刺激される副交感神経系が抑制されると増加し、交感神経系が抑制される副交感神経系が刺激されると減少する。求心性神経は、神経中枢に向けてインパルスを伝達する。遠心性神経は、神経中枢から離れるようにインパルスを伝達する。交感神経及び副交感神経系を刺激することで、心拍数及び血圧以外の効果を有することができる。例えば、交感神経系を刺激することで、瞳孔を散大させ、唾液及び粘液生成を低下させ、気管筋を弛緩させ、胃の不随意収縮蠕動の連続波及び胃の移動性を低下させ、肝臓によるグリコーゲンからグルコースへの変換を増加させ、腎臓による尿分泌を低減し、膀胱の壁を弛緩させて括約筋を閉じる。副交感神経系を刺激すること交感神経系を抑制することで、瞳孔を収縮させ、唾液及び粘液生成を増加させ、気管筋を収縮させ、胃及び大腸の分泌及び移動性を増大させ、小腸の消化を増加させ、尿分泌を増加させ、膀胱の壁を収縮させて括約筋を弛緩させる。交感神経及び副交感神経系に関連付けられた機能は多くあり、互いに複雑に統合する可能性がある。上述のように、交感神経及び副交感神経系は、反対の影響を与える。ANS反射は、それらの効果を補償し、生理系を自律神経平衡に戻す。例えば、交感神経活動の増大及び/又は副交感神経活動の低下を引き起こすイベントは、交感神経緊張を増大させ、交感神経緊張は、ANS反射を引き起こし、イベント終了後に交感神経緊張を増大させるように副交感神経活動を増大させ及び/又は交感神経活動を低下させる傾向がある。同様に、交感神経活動の低下及び/又は副交感神経活動の増大を引き起こすイベントは、副交感神経緊張を増大させ、副交感神経緊張は、ANS反射を引き起こし、イベント終了後に副交感神経緊張を低下させるように副交感神経活動を低下させ及び/又は交感神経活動を増大させる傾向がある。ANS調節に対する直接反応及び反射反応図2A~図2Dは、ANSによって調節した生理的信号、例えば、心拍数の神経刺激に対する直接及び反射反応の描写を示している。生理的信号のこのような直接及び反射反応は、典型的には、ANSが、対向する副交感神経及び交感神経生理的効果の均衡を維持するように機能するので反対である。直接副交感神経反応及び交感神経反射反応は、例としてこの文書内に示されている。本発明の主題はまた、直接交感神経反応及び副交感神経反射反応に適用可能である。初期基線201の下の信号の部分は、副交感神経反応を引き出す神経刺激パルスNSパルスに対する直接反応202を表し、直線201の上の信号の部分は、直接反応202が終了した後の交感神経反射反応204を表している。様々な刺激パラメータは、望ましい直接及び反射反応するように選択することができる。図2Aは、5つの神経刺激オン期間NSが送出される時のINSの期間を示し、ここで、各NSは、直接反応202のみを誘発し、直接反応202は、連続NS間に初期基線201に戻らない。これは、INS中に過渡がない直接反応を示している。各NSにおいて、直接反応202は初期基線201より下のピークに達し、続いて回復203は基線201に向けて戻る。しかし、この回復は、次のNSの前には基線201に戻らない。連続NS間の不完全な直接反応回復のその結果、その後の信号基線205は、INSの各NS後に初期基線201を更に下回って漸次的に移動する。INS中に反復刺激にわたって累積する非過渡的直接反応の効果は、神経刺激の多くの臨床適用において望ましくない場合があると考えられている。図2Bは、刺激パラメータが、直接反応202を連続NS間に初期基線201に戻すように調節されていることを除いて、図2Aに類似するINSの期間を示している。これは、INS中に過渡的である直接反応を示している。図2Cは、各NSが直接反応202及び反射反応204を誘発するINSの期間を示し、反射反応204は、連続NS間に基線201に戻らない。これは、INS中の過渡的でない反射反応を示している。各NSにおいて、直接反応202は初期基線201より下のピークに達し、続いて反射反応204が基線201より上のピークに達し、続いて回復203が、基線201に向けて戻る。しかし、この回復は、次のNSの前に基線201に戻らない。連続NS間の不完全な反射反応回復のその結果、その後の信号基線206は、INSの各NS後に初期基線201を更に上回って漸次的に移動する。INS中に反復刺激にわたって累積する非過渡的反射反応の効果は、神経刺激の多くの臨床適用において望ましくない場合があると考えられている。図2Dは、刺激パラメータが、反射反応204を連続NS間に初期基線201に戻すように調節されていることを除いて、図2Cに類似するINSの期間を示している。これは、INS中に過渡的である反射反応を示している。調節することができるパラメータの一部は、以下に限定されるものではないが、刺激パルスのマグニチュード及び持続時間、刺激の位置、断続的に神経刺激バーストを送出する治療における神経刺激のバーストのタイミング及び持続時間を含む。一部の実施形態は、遠心性及び/又は求心性神経活動を調節する。望ましいパラメータは、実験データに基づいて又は神経刺激器装置の埋め込みの時に行われた神経刺激試験ルーチンに基づいて選択することができる。例えば、バーストの持続時間が約10秒であり、バーストが毎分1回繰り替えされ、電気パルスが、約1mAの電流及び約20Hzの周波数を有する頸部の迷走神経に神経カフ電極を使用して送出された神経刺激バーストは、望ましい過渡的直接及び反射反応を神経刺激に与えることを研究は示している。図3は、副交感神経を刺激するのに使用する一列の神経刺激バーストを示している。各バーストは、バースト内に複数のパルス図示せずを含む。図では、各バーストは、等しい持続時間例えば、10秒の程度を有し、バーストは、バースト周期例えば、1分の程度によって分離される。持続時間及び/又はバースト周期は、治療投与量及び過渡誘発反応を調節するように治療中に調節することができる。投与量及び過渡誘発反応は、バースト内の神経刺激パルスの振幅、パルス周波数、及び/又はパルス幅を変えることによって調節することができる。図4A、図4B、図5A、及び図5Bは、心拍数HR又は血圧BPに対するANS効果を引き出すような図3に示す神経刺激のターゲットへの印加を示している。図4B及び図5Bに示す立ち下がり波形は、副交感神経刺激から予想されたようなHR又はBPの減少を示すが、立ち上がり波形は、交感神経刺激から予想されたようなHR又はBPの増加を示している。図4A及び図4Bは、過渡的直接副交感神経効果を引き出すように調節された刺激パラメータを示している。図5A及び図5Bは、過渡的直接副交感神経及び過渡的反射交感神経効果を引き出すように調節された刺激パラメータを示している。図4Aは、遠心性副交感神経ターゲットを示し、図4Bは、図4Aに示すような遠心性副交感神経ターゲットにおいて図3に示すような副交感神経刺激パルス列への循環に対する直接反応例えば、心拍数又は血圧の低下を示している。求心性神経の活動電位は、中枢神経系CNSに向けて移動し、遠心性神経の活動電位は、CNSから離れるように移動する。図4Bに示すように、遠心路の選択的刺激に起因する直接反応407は、神経刺激パルスの時間的経過に従い、刺激バースト間に基線に戻るすなわち、それは過渡的である。この例の遠心性刺激は、刺激バーストの終了後に反応の基線へ即時復帰することによって示すように、測定可能な反射反応を引き出さないHR又はBPの小さい直接反応をもたらす。図5A及び図5Bは、信号をターゲットからCNSまで運ぶ遠心性副交感神経経路と、反射刺激をCNSからターゲットまで運ぶ遠心性交感神経経路とを有する遠心性副交感神経ターゲットを示している。図5Bは、図5Aに示すような遠心性副交感神経ターゲットにおいて図3に示すような副交感神経刺激パルス列への循環の直接及び反射反応例えば、心拍数減少次に増加、又は血圧増加次に減少を示している。図5Bに示すように、遠心路の選択的刺激は、直接反応507及び反射反応508する。この例では、遠心性刺激は、図5Aの圧受容器がHR又はBPの下降に反応する時に反射反応を引き出し、インパルスを図5Aに示す求心性神経のCNSに送り、それによって図5Aに示す交感神経遠心路のCNSから搬送されたインパルスを通じてHR及びBPを増加させる代償性交感神経反射を引き出す。図5Bに示すように、直接反応は、刺激バーストの終了後直ちに終了するのに対して、反射反応は、刺激バーストの終了後にある程度まで続き、直接及び反射反応の両方が、次の刺激バースト前に基線に戻るすなわち、それらは過渡的である。本発明の主題は、特定的な機構に限定されることなく、むしろ過渡的であるべき神経刺激の誘発された直接及び反射反応を検証し、一部の実施形態では制御するようにANS調節に対する反応をモニタする。例えば、本発明の主題は、均衡の取れた過渡的直接及び反射効果を容易にし、及び/又は望ましくない生理的効果の回避を容易にする方法としてINS反応をモニタ又は測定するための手段を提供する。例えば、本発明の主題は、直接及び反射反応のマグニチュードを測定し、その後の刺激の前にそれらの消耗を検出することができ、ANSは、神経刺激の直接及び反射反応を過渡的にすることを可能にするように刺激することができる。断続的NSバーストに対するANS反応のモニタリング図6A~図6Cは、断続的NSバーストに対する反応をモニタするための様々な実施形態を示している。複数のバーストは、様々な実施形態により解析することができる。各図は、プログラムされたNS治療の複数のINS刺激バーストの中の1つの神経刺激バーストを示している。NSバーストは、先行してNSパルスがない時間がその後に続く複数のNSパルスを含む。図6Aに示す一実施形態では、ANS信号は、時間と共にモニタされてNSイベントでマークを付けられ、NSイベントは、NSバーストの開始からの固定オフセットの時点である。NSバースト開始からのNSイベントオフセットは、様々な信号解析の実施形態に応じてゼロオフセット、負のオフセット、又は正のオフセットとすることができるが、ゼロオフセットが好ましい。NSイベントは、ANS信号をイベント前信号とイベント後信号に分ける。イベント前信号及びイベント後信号は、下で詳述するように、様々な信号解析の実施形態を使用して比較し、イベント後信号のどの位置がNSイベントと相関性があるかを判断することができる。一部の実施形態は、イベント後信号が、NS過渡に反応する次の断続的NSバースト前にNSイベントと相関性がないとして定められるようにINS治療パラメータを選択する。図6Bに示す一実施形態では、イベント前信号は、イベント前基線を含み、イベント後信号は、誘発反応及びイベント後基線を含む。この例では、INS治療パラメータは、イベント前信号が、イベント前基線中に直接先行するNSバーストによってある程度まで影響を受けない例えば、それと相関性がないように選択される。イベント前基線間隔は、イベント前信号が先行するNSの影響を受けないとNSイベント前にいつでも始めることができ、NSイベント前又はNSイベント時のいつでも終了することができる。誘発反応は、イベント前基線信号とはある程度まで異なるNSイベントと相関性があるイベント後信号である。この違いは、下で詳述するように判断することができる例えば、信号加算平均及びボックスカー試験。誘発反応間隔は、イベント後信号がある程度までイベント前基線信号から外れる時に始まり、誘発反応間隔は、信号が、ある程度までイベント前基線信号に類似する時に終了する。イベント後基線は、信号がイベント前基線信号に類似している時の誘発反応に続くイベント後信号の部分である。一部の実施形態は、各NSバースト過渡に対して誘発反応を行うイベント後基線を提供するようにINS治療パラメータを選択する。図6Cに示す一実施形態では、誘発反応は、NSに対する直接及び反射反応を表す構成要素を検出して測定するように解析される。この例では、誘発反応のピークは、誘発反応信号の1次導関数のゼロ交差によって検出される。初期反応ピークは、一般的に、NSに対する直接反応から生じる。誘発反応の開始から初期反応ピークまでの間隔は、初期反応であり、初期反応は、一般的にNSの直接反応を表している。反応ピーク後に、誘発反応は、基線に向けて回復し、基線レベルまで回復する前に上及び下の基線を振動させる可能性がある。測定可能な回復反応振動は、一般的に、NSに対する反射反応から生じる。初期反応の終了から誘発反応の終了までの間隔は、回復反応であり、回復反応は、一般的にNSの反射反応を表している。回復反応振動は、反射反応の発生及び性質を示している。一部の実施形態では、INS治療パラメータは、直接及び反射反応のマグニチュード及び/又は持続時間と均衡を取るように選択される。一部の実施形態では、パラメータは、直接及び反射反応のマグニチュード及び/又は持続時間のいずれか又は両方を最大又は最小にするように選択される。一部の実施形態は、直接反応を最大にして反射反応を最小にするが、他のものは、直接反応を最小にして反射反応を最大にする。一部の実施形態は、直接及び反射反応のパターンを誘発しようとする。図7は、断続的NS治療に対する反応をモニタするための様々な実施形態を示している。図は、上部トレースSTIMに描かれた複数の断続的NS刺激バーストを含むプログラムされたNS治療を示している。各NSバーストは、複数のNSパルス図示せずを含み、連続NSバーストは、NSパルスのない時間によって分離される。この図はまた、NSイベントマーカ1、2、及び3によってタグを付けた3つの連続NSバーストに対して下部トレースSIGNALに描かれたANS反応の評価を示し、それらの各々は、その対応するNSバーストの開始からの固定オフセットである。様々な実施形態は、治療において全てのNSバーストに対するANS反応を評価する。一部の実施形態は、装置指令例えば、スケジュールにより又は検出されたイベントに応答して又は医師からの指令に応答してNSバーストに対するANS反応を評価する。図7は、各評価されたNSイベントが、イベント前信号701及びイベント後信号702を含むことを示している。過渡反応を評価するために、イベント前信号701は、直接先行するNSバーストと相関性がある反応の終了後に開始するように選択され、イベント後信号702は、すぐ後に続くNSイベントマーカの前に終了するように選択される。図7に示すように、1つの評価されたNSイベントのイベント後信号702は、後に続く評価されたNSイベントのイベント前信号701と重なる可能性がある。NSイベントを評価するのに、一部の実施形態は、バーストのイベント後信号をモニタするに過ぎない。他の実施形態は、NSイベントの前にイベント前信号をモニタし、NSイベント後にイベント後信号をモニタする。様々な実施形態は、NSイベント前にイベント前信号を使用し、基線反応を提供する。NSイベントを評価するのに、一部の実施形態は、NSイベントの前にイベント前基線をモニタし、バーストに対する誘発反応をモニタする。様々な実施形態は、例えば、NS治療の過渡的な生理的効果の均衡を取るように、直接及び反射反応の特定のパターンを誘発しようとしてNSに対する直接及び反射反応に対応する誘発反応の構成要素を評価する。図8及び図9は、様々な実施形態により神経刺激治療を加えて断続的NSパルスに対する誘発反応を評価するための様々な方法を示している。図8に示す実施形態では、断続的NSバーストを送出する治療パラメータは、809において埋め込み型医療装置の中にプログラムされる。810において、プログラムされたNS治療は、ANSを調節するようにANSターゲットに加えられる。プログラムされた治療は、NSパルスのバーストを含む。811において、誘発反応が評価される。例えば、一部の実施形態は、誘発反応が、次のバーストの前に実質的に基線に戻るかを判断する。一部の実施形態では、各NSバーストから定められた時間オフセットを有するNSイベントと相関性があるイベント後信号が評価され、812において、NS治療パラメータは、相関信号が望ましくないような場合、例えば、相関信号が、本明細書で説明するように過渡的でないか又は均衡が取れていないか又はそうではければ受け入れられない場合に調節される。図9に示す実施形態では、断続的NSバーストを送出する治療パラメータは、909において埋め込み型医療装置の中にプログラムされる。910において、プログラムされたNS治療は、ANSを調節するようにANSターゲットに加えられる。プログラムされた治療は、NSパルスのバーストを含む。911において、各NSバーストから定められた時間オフセットを有するNSイベントと相関性があり、かつイベント前信号から外れたイベント後信号における誘発反応が評価され、912において、NS治療パラメータは、反応が望ましくないような場合、例えば、反応が、本明細書で説明するように過渡的でないか又は均衡が取れていないか又はそうではければ受け入れられない場合に調節される。図示の実施形態では、誘発反応911を評価する段階は、イベント前信号刺激前サンプルとも呼ばれる913中の1つ又はそれよりも多くのパラメータを感知する段階と、イベント後信号刺激後サンプルとも呼ばれる914中の1つ又はそれよりも多くのパラメータを感知する段階とを含む。915において、刺激前サンプル及び刺激後サンプルは、誘発反応を評価するために比較される。刺激に対するANS反応を特徴付けてモニタするのに使用することができるいくつかの方法がある。例えば、一部の実施形態は、誘発反応がその後の神経刺激バースト前に基線に戻る時に誘発反応が過渡的であることを確認し、一部の実施形態は、反応の持続時間を判断し、一部の実施形態は、反応曲線下の面積を判断し、一部の実施形態は、自動的に誘発反応ゴールを検索し、一部の実施形態は、他の装置からのセンサを使用して反応を確認し、一部の実施形態は、代償性反射媒介効果を最適化する。一部の誘発反応は、それらが、有効な治療成果に必要なレベルでのNSの不要な副作用例えば、徐脈、不快感、及び随伴筋肉刺激などであるので、過渡的であるように管理される。一部の誘発反応は、NS治療の有効性を最適化するか又はそうでなければ改善するように管理され、一部の実施形態は、副交感神経及び交感神経反応を振動させて、NS治療の有効性を最適化するか又はそうでなければ改善するように管理される。一部の実施形態は、信号加算平均を使用して、背景信号変動の存在下で誘発反応を検出する。反復INS刺激バーストからの信号は、定められたNSイベントに整列し、反復サンプルにわたって平均され、これは、相関性のない背景変動を最小にし、相関性がある誘発反応信号を抽出する。INS治療パラメータは、次に、誘発反応が過渡的であり、かつ受け入れ可能なパターンを有することを保証するように調節することができる。この技術の例は、以下に示されている。一部の実施形態は、フーリエ解析を使用して誘発反応を検出かつ測定する。信号データ時系列のフーリエ分解は、信号の周波数スペクトルを判断し、特定の周波数の振動が存在してそれらのパワーを測定すると検出することができる。それらの指標を使用して、過渡反応を最適化して制御することができる。一部の実施形態は、自己相関を使用して一過性の反応の持続時間を判断する。背景変動信号NSなしの自己相関は、何らかの基線値を有することになる。しかし、NSによって引き起こされた信号変動は、信号がNSの影響を受ける時の期間より高い異なる自己相関値を有することになる。NSイベントの前及び後に続く信号は、何らかのサンプル持続時間にわたって自己相関を受ける。刺激前及び過渡反応が背景まで後退した後の信号は、信号のランダム変化のみを反映した自己相関値を有するべきである。NSイベントから生じる信号変化は、刺激に先行する基線の自己相関と比較してより高い自己相関値を有することになる。NS過渡イベントの終了は、NSイベントに続く信号の自己相関がNS前基線値まで減少する時に検出される。一部の実施形態は、一過性の反応の持続時間を判断するのに相互相関を使用する。信号のランダム時間間隔期間は、信号変動がランダム可変ファクタによる時に信号の別のランダム時間間隔と相互相関する時に低相関を有する。しかし、各々がNSイベントの後に続く2つの時間間隔は、信号が、NS反応の一部と同様に変動すべきであるのでより高い相関値を有すると予想される。NSイベントの後に続く信号は、固定持続時間一過性の反応がどのくらい長く続くことになるかに関する予想により設定されている持続時間の一連の連続時間間隔例えば、i=1,2,...nに分けることができる。異なるNSイベント[例えば、E1,i、E2,i,...EN,i]後の対応する間隔の間の相互相関は、その間に実際にNS発生信号反応がある間隔に対して高い相関性があると予想され、間隔をNS反応が背景レベルまで低下した後に起こるものと比較すると相関性がないと予想される。有意な相関関係を示す最後の間隔は、過渡反応の終わりになると考えられる。信号は、事前濾過又は平均化され、相関前に非定常の変動を除去し、例えば、信号レベルの低速周波数ドリフトを除去ことができる。一部の実施形態は、テンプレート照合技術を使用して、誘発反応の特定的なパターンを検出して測定する。テンプレートは、埋め込み型神経刺激器のメモリ中に格納することができる。テンプレートは、全信号又は部分信号の集積に基づくことができる。テンプレートは、信号から抽出された特徴の特徴的なセット、例えば、ピーク値の相対時間、基線ゼロ交差の数、及び信号勾配などに基づくことができる。テンプレート照合は、当業技術で公知のあらゆる利用可能な方法を使用することができる。一例は、テンプレートと信号の相関関係である。信号は、テンプレート照合の前に濾過及び平均化などによって前処理することができる。一部の実施形態は、均衡の取れた又はそうでなければ望ましい反応がいつ得られるかを判断する方法として曲線下の面積を測定する。一部の実施形態は、時点が、累積面積がゼロ又は別の定められた値に近づくところで見出されるまで、NSイベントからNSイベントの後に続く各時点まで累積的に曲線下の面積を測定することによって過渡反応の終了すなわち、過渡反応の持続時間/期間を見出す。例えば、刺激強度/持続時間パラメータは、定められた過渡反応期間中に追跡された生理的変数例えば、BP又はHRに対する曲線下面積が、正味ゼロ又は何らかの他の定められた正味値に近づくまで調節される。一部の実施形態は、誘発反応ゴールに対して神経刺激パラメータの範囲にわたって自動検索を実施する。例えば、様々な実施形態は、定められたパラメータ範囲、定められた検索スケジュール、又は定められた成功/破壊基準にわたって単独又は組み合わせて指定されたパラメータのためにあるべき自動検索行動をプログラムして制約する。一部の例示的な検索方法は、パラメータランプ例えば、振幅ランプ、刺激持続時間ランプ、山登り技術、模擬焼きなまし、及び他のアルゴリズム検索技術である。例えば、NSバースト持続時間及びバースト間隔、及び/又は刺激パルス強度及びパルス周波数は、検索中に変更することができる。異なる刺激位置多重電極構成を有する及び刺激波形単電極又は多重電極構成を有するは、捕捉された軸索神経路セットを変えて、最適過渡反応に対して異なる神経路にわたって検索を可能にするように変更することができる。本発明の主題は、特定の過渡反応効果を回避又はそうでなければ制御しながら、長期臨床処置効果成果を達成するようにNSを構成することを可能にするように設計される。NS処置効果成果は、病態の標準的臨床指標によって測定することができる。例えば、心臓血管適用に対して、処置成功は、バイオマーカBNP、ANP、TNF、SERCA、心臓トロポニン、クレアチンキナーゼ、MMP、TIMP、インターロイキン、プラズマNE、C反応性蛋白質、その他、心機能測定最小、最大、及び平均HR、HR変動、放出率、弁統制、1回拍出量、収縮期及び拡張期BP、心室収縮期及び拡張期圧、収縮同期及びパターン、その他、心臓の構造測定拡張末期及び収縮末期容量、血管開通/閉塞、その他、臨床的測定患者体重、6ヶ月歩行距離、ピークVO2、入院頻度、MIイベント、生命の質のスコア、その他によって測定することができる。処置の成果のこれらの臨床的測定は、臨床的回復期間、典型的には数週間又は数ヶ月にわたって全て明らかになると予想される。臨床反応の測定は、NS誘発反応の測定から明らかであり、これは、本明細書で説明する様々な実施形態が、過渡的であるように能動的に管理する。様々な実施形態による神経刺激に対するモニタされた生理学的イベント反応のうちの1つは、神経刺激の直接効果の後に続く反対の代償性反射媒介効果に対応する振動反応である。一部の実施形態は、振動反応を改善又は最適化する。例えば、様々な実施形態は、直接NS反応、反射反応又は両方のピークを最適化する。様々な実施形態は、直接NS反応、反射反応又は両方の持続時間を最大にする。様々な実施形態は、直接NS反応、反射反応又は両方の持続時間を最小にする。様々な実施形態は、直接NS又は反応ピーク及び/又は持続時間を最大にして最小にする何らかの組合せを行う。一部の実施形態は、反応の1次導関数のゼロ交差を検出することにより、場合によっては高周波数の振動を除去するように濾過が行われた後に振動を測定する。反応を発生させ改善するか又は最適化するための一部の実施形態は、基線HR又は基線BP又は他の基線の生理学的測定に依存する刺激パラメータを選択する。例えば、基線HRが高い場合、神経ターゲットは、副交感神経緊張を増大させてHRを低減し、望ましい直接及び/又は間接HR反応するように選択される。基線HRが低い場合、神経ターゲットは、交感神経緊張を増大させてHRを増加させ、望ましい直接又は間接HR反応するように選択される。一部の実施形態は、HR又はBP又は他の生理的変数の誘発反応が閾値レベルよりも小さいように制御しながらNSを送出する。例えば、これは、過渡反応制御を受けたHR、BP、又は他のモニタされた生理的パラメータの変化がないか又は僅かに許容できるほど低い変化があることを保証しながら、NSが送出されることを許容する。治療的に有効なNSレベルは、刺激の有効レベルに関連していることが公知の特定の誘発反応を検出することによって判断することができる。例えば、喉頭部振動を誘発するように構成された迷走神経刺激は、最小の有効治療レベルすなわち、迷走神経のA繊維を刺激する最小の又はより低い範囲のレベルを示す場合があり、迷走神経刺激は、装置が最小効果レベルに設定されることをすなわち、装置が、より低い範囲の治療効果刺激を送出し続けることによって依然として働いていることを保証するように装置又は医師によって測定することができる。次に、装置は、モニタされた生理的変数の過渡反応を制御しながらすなわち、最適治療のために不要な一時的副作用を制御するか又は過渡反応を調節しながら、治療を最大にするように刺激のレベルを増大させることができる。誘発反応の制御の一例は、本明細書においてその全内容が引用により組み込まれている2009年6月18日に出願の迷走神経刺激を送出するためのシステム及び方法という名称の米国特許出願第12/487266号明細書に説明されている。装置及びシステム図10は、断続的神経刺激に対する検出された誘発反応に基づいて使用かつ修正することができるプログラマブルパラメータの一部の例を示している。プログラマブルパラメータは、振幅1016、周波数1017、パルス幅1018のような神経刺激治療の強度を調節するのに使用するパラメータを含むことができる。一部の実施形態は、神経刺激スケジュールを調節し、神経刺激強度を調節する。スケジュールパラメータの例は、治療持続時間1019例えば、何分でINS治療プロトコルを加えるか、開始/停止時間1020例えば、いつINS治療プロトコルを開始又は停止するか、刺激周期1021例えば、INS治療プロトコルのバースト間隔、刺激周期1022当たりの刺激列持続時間例えば、INS治療プロトコルのバースト持続時間、負荷サイクル1023例えば、INS治療プロトコルの刺激持続時間/刺激周期、及び刺激バーストの強度の増強及び/又は低下1024を含む。一部の実施形態は、全体を符号1025に示すような新経路に沿って異なる位置を刺激し、神経路に沿ってそれらの異なる位置において活動電位を開始するように、神経路の近くで複数の電極を作動的に位置決めする機能を考慮して設計される。一部の実施形態は、活動電位が反応を誘導する前に移動する必要がある距離を変えるように神経が刺激され、かつ従って直接反応又は反射反応の活動電位によって誘導された反応のタイミングを変える位置を変える。一部の実施形態は、全体を符号1026に示すように遠心路又は求心路が刺激されているか否かを制御する。負荷サイクル中に送出された神経刺激は、電気、超音波、熱、磁気、光又は機械的エネルギを使用する刺激のような様々な神経刺激技術を使用して送出することができる。電気神経刺激は、この文書では神経刺激の例として使用される。電気刺激では、例えば、神経刺激パルス電流又は電圧の列は、刺激の負荷サイクル中に送出することができる。刺激パルス波形は、正方形パルス又は他の形態とすることができる。更に、刺激パルスは、単相又は2相パルスとすることができる。様々な実施形態は、神経刺激を制御し、断続的神経刺激イベントに続いてHR、BP、及び他の生理活動の一時的変化を制御する。以下の例は、心拍数及び血圧信号及びターゲットを使用して示されている。心拍数及び血圧は、非網羅的例である。当業技術で公知のように、他の生理的パラメータは、ANS活動の影響を受ける。本発明の主題は、他の生理的信号及びターゲットを使用して実施することができる。図11は、抽出反応を使用して誘発反応及び制御刺激を抽出するように構成されたシステム実施形態を示している。様々な装置実施形態は、神経刺激送出システム1127神経刺激器とも呼ばれる、センサ例えば、HRセンサ1129及び/又はBPセンサ1130などからのフィードバックを提供することができる反応抽出器1128、及びコントローラ1131を含む。神経刺激器は、例えば、心拍数及び/又は血圧を直接又は反射的に調節するように構成される。反応抽出器は、心拍数及び/又は血圧反応が所定の断続的神経刺激器と如何に相関性があるかを判断することによって誘発反応の描写を抽出し、次に、全持続時間、直接及び反射反応持続時間及びマグニチュードなどのような反応のパラメータを判断する。コントローラは、神経刺激投与量及び/又は負荷サイクルを調節し、過渡的である誘発反応を提供し及び/又は所定の誘発反応パターンを達成するように構成される。従って、一部の実施形態は、性質上過渡的であるべき断続的NSによって誘発されたHR又はBPを制限し、ここで、HR又はBPは、次の刺激バーストが送出される前に基線に戻る。すなわち、HR及びBPは、平均して連続する断続的刺激間に刺激前レベルに戻ることになる。これは、HR又はBPの長期経過を排除することなく、HR又はBPが、長期的に加えるNSの治療ターゲットとすることができる。異なる点は、一時的変化が、断続的NS負荷サイクルの程度例えば、数分で起こることであるが、長期治療変化は、長期的な臨床的変化の程度例えば、数日又は数ヶ月で起こる。他の実施形態は、同様に他の生理的ターゲット及び信号を制御する。HRセンサを使用してHR時系列信号を記録することができ、BRセンサを使用してBR時系列信号を記録することができる。神経刺激器NSイベント例えば、所定の振幅、持続時間、位置、極性などの断続的バーストは、本明細書では誘発反応と呼ぶ予想可能かつ再現可能なパターン及び持続時間を有するHR又はBRの摂動を誘発することができる。時系列分解は、所定の投与量の断続的NSイベントに関連している誘発反応を抽出することができる。特に、誘発反応の持続時間は、NSイベントによる相関摂動が持続する時間の長さを判断することによって判断することができる。この誘発反応の持続時間は、NSイベントによるHR又はBPの変化が消耗し、すなわち、基線に戻るのに要する時間である。これが、所定のNS投与量に対する反応抽出器によって判断される時に、INS負荷サイクルは、断続的NSイベントによるHR又はBPのあらゆる変化が過渡的であることを保証するようにコントローラによって適合させることができる。これは、NS治療中にHR又はBPの持続的な有害な変化によって引き起こす例えば、心不全患者において過度の徐脈を引き起こす場合がある臨床的危険性を回避する。同じく誘発反応のパターンを解析し、直接及び反射反応成分を判断して測定することができる。例えば、図6Cに示すように、NSバーストに対する初期反応は、初期反応ピークによって検出することができ、初期反応ピークは、ほぼ直接反応に対応する。これは、初期反応が、直接又は1つ又はそれよりも多くの反応振動のいずれかにより基線まで回復する時に、これに続いて回復反応が起こる。回復反応における振動の存在は、反射反応を示している。直接及び反射反応のマグニチュードは、反応の1次導関数においてゼロ交差として検出されたそれらの対応する反応ピークによって推定することができ、それらの持続時間は、それらの反応ピークの両側の勾配変化に対応する1次導関数ピークの間の間隔によって推定することができる。コントローラは、刺激プロトコルの特徴を制御し、刺激に対する直接及び反射反応のマグニチュード、持続時間、及び他のパターンを制御することができる。HR又はBPに対する神経刺激の効果は、NS投与量によって制御され、NS投与量は、電極設計、刺激部位、パルス振幅、幅、及び位相、バルスバースト持続時間及びパターン、及び刺激タイミングなどを含む複合的な変数から構成される。NS投与量の選択は、装置の治療適用に依存する。一部の適用において、NS投与量は、HR又はBPを制御する神経路を直接刺激することによってHR又はBPを過渡的に減少又は増加させるように選択することができる。これは、次に、NSイベント終了後HR又はBPの代償性反射変化をもたらす場合がある。このような場合には、NSイベントは、数秒又は数分の間持続するHR又はBPの振動を引き起こす場合がある。それらは、振動誘発反応である。それらは、ANS活動における直接刺激及び反射変化の組合せを送出する装置の一部の適用においては好ましい場合がある。NS投与量を変更することにより、装置は、HR又はBP誘発反応のマグニチュード、パターン、及び持続時間を制御することができる。装置反応抽出器は、NS投与量に適合して好ましい又は最適誘発反応を達成するように、コントローラによって使用すべきそれらの誘発反応パラメータを測定することができる。HR及びBPセンサ1129及び1130は、HR及びBP信号データの連続した流れを反応抽出器1128に提供する。このデータの流れは、解析するためにデジタル化して離散的時系列にすることができる。反応抽出器1128は、NS送出システム1127から各断続的NSイベントを通知される。反応抽出器は、それらのイベントを使用して、イベントに続く信号において相関反応を検出するように信号時系列を処理する。多重NSイベントを解析し、背景相関性がない信号変動から相関反応を抽出する。抽出された相関反応は、次に、反応持続時間のような誘発反応データをコントローラに与えるように定量化される。コントローラ1131は、プログラムされたパラメータによりそれらのデータを使用して、神経刺激の負荷サイクル及び/又は投与量を制御する。例えば、コントローラは、INS間隔を調節して誘発反応の持続時間よりも大きく又はこれに等しくなるようにプログラムされ、従って、各NSイベントによって生じたHR又はBP反応が、次のNSが送出される前に背景レベルに戻ることを保証することができる。コントローラは、誘発反応が、最小又は最大持続時間又は最小又は最大反応レベル、又は多くの他の可能性のようなプログラムされた基準に適合するまでNS投与量を調節するようにプログラムすることができる。コントローラは、検索パラメータを反応抽出器に提供してその機能を制御する。例えば、コントローラは、抽出アルゴリズムのための検索基準又は検索窓を設定し、又は他の可能性の中でもどの誘発反応データを抽出すべきかを要求することができる。図12は、反応抽出器1228の実施形態を示している。HR又はBPからの連続アナログ信号は、信号デジタル化1229においてデジタル化時系列に変換される。それらは、次に、時系列を構文解析してイベントサンプルにする信号構文解析1230によって処理される。時系列は、構文解析されてNSイベントに整列した時間的サンプリング窓を有するイベントサンプルになり、NSイベントは、各NSバーストの開始から固定オフセット通常ゼロによって定められた時点である。サンプリング窓は、NSイベントの直前の指定された時間に開始され、NSイベントに続く指定された遅延で終了するように定めることができる。NS送出システム及びタイマ1232からのイベント信号1231は、サンプリング窓を設ける上で使用することができる。サンプリング窓の内側の単一データは、イベントサンプルを構成する。一適用では、サンプリング窓は、全誘発反応がサンプリングされることを保証するために、予想された誘発反応時間よりも幾分長くするように指定される。複数のイベントサンプルは、1233で処理される。例えば、一部の実施形態は、信号加算平均を使用し、一部の実施形態は、相関を使用する。例えば、イベントサンプルは、信号加算平均によって処理され、背景信号変動からイベント関連信号反応誘発反応を抽出する。各イベントサンプルは、NSイベントにおいて時間的に整列する例えば、各サンプル時系列の時間ベースは、時間ゼロがNSイベント時間において起こるように移動する。次に、各時点における全てのサンプルの信号値を平均する。このための方程式は、以下の通りである。Sサンプルのセットの各イベントサンプルE[s]における全てのデータ点tに対して、であり、式中EAvgは平均反応時系列である。この平均化は、NSイベントと相関性がある信号摂動から背景信号変動を差し引く。結果は、誘発反応を表す平均時系列である。誘発反応は、特徴抽出に対する反応解析1234に渡される。誘発反応は、一部の実施形態により反応持続時間を判断するために処理される。これは、例えば、基線ボックスカー検索で達成することができる。基線検索ボックスは、例えば、イベント前信号においてNSイベントに関連付けられた誘発反応の予想開始直前に、時間窓内の単一変動の範囲を判断することによって作り出される。すなわち、検索ボックスは、誘発反応の開始前の固定長期間中に全ての信号値を含むことになる。次に、誘発反応は、信号が検索ボックス持続時間全体に対して検索ボックス範囲に属する時に第1の時点に対して検索される。この検索に対するパラメータは、例えば、検索ボックスの持続時間、検索公差及び限界、検索開始点、及び多くの他の可能性を確立するようにコントローラによって設定することができる。図13は、第1のパネルが迷走神経刺激周期中の収縮期圧の測定値を示し、第2のパネルが信号データの30の1分サンプルの信号加算平均を示す信号加算平均測定値の例を示している。上部パネルは、神経刺激イベントがVSで表示した矢印において送出されるBP信号を記録する実時間である。NSイベントと相関性がある信号変化を隠す信号に背景振動がある。下パネルは、NSイベントVSに整列した信号データの30の1分サンプルの信号加算平均から生じる誘発反応である。信号の背景振動は、実質的に減少し、平均誘発反応を示している。この誘発反応は、BPの初期ピーク減少直接反応を表すに続いてBPの2つのピーク増加振動多重反射反応を表す及び次の刺激前約40秒記録されたの刺激前基線レベルまでの回復から構成される。図14は、神経刺激に対する誘発反応の終了を見出すようにボックスカー検索を使用する例を示している。基線検索ボックスは、神経刺激イベント及び推定誘発反応前に信号変動範囲を見出すことが決定される。この検索ボックスは、信号が全体の検索ボックス持続時間中にレンジマッチによって示すボックスにおいて検索ボックス範囲になるまで時間と共に信号を通して前方にスイープされる。これが起こる時点は、誘発反応の定められた最後である。図15は、様々な実施形態による断続的神経刺激治療を加えるようになった神経刺激器装置実施形態を示している。図示の装置1535は、埋め込み型装置又は外部装置とすることができる。図示の装置は、神経刺激信号を神経刺激電極又は変換器1537に送出し、神経刺激治療を加えるようになった神経刺激送出システム1536を含む。神経刺激電極の例は、神経カフ電極、血管内に設置した電極、及び経皮電極を含む。神経刺激変換器の例は、超音波、光、及び磁気エネルギ変換器を含む。一部の実施形態は、刺激に対する直接反応をモニタすることなく神経刺激を送出する。例えば、一部の実施形態は、各刺激バーストに対して心拍数の特定の変化を駆動しようとすることなく刺激を送出することができ、過渡的なるように変化を制限するに過ぎない。一部の実施形態は、本明細書では治療入力とも呼ばれる1つ又はそれよりも多くの生理的パラメータが、フィードバックとして感知されて使用され、神経刺激強度を制御してターゲット値又は値のターゲット範囲に対して1つ又はそれよりも多くの生理的パラメータを駆動する閉ループ制御システムを使用して治療を加える。コントローラ1538は、治療入力1539を受け入れ、治療入力1539を使用して神経刺激治療送出システム1536を適正に制御し、神経刺激の望ましい強度をもたらし、望ましい直接及び反射刺激をもたらす電極/変換器に適切な神経刺激信号を提供する。図示の装置は、プログラマブルパラメータ1540を格納するメモリを含む。コントローラ1538は、神経刺激治療送出システム1536の波形発生器1542を制御するようにプログラマブルパラメータを使用して神経刺激プロトコル1541を実施する。プログラマブルパラメータは、望ましい直接及び反射を神経刺激に提供するように選択することができる。コントローラ1538は、図11に示すように、プログラマブル治療投与量、負荷サイクル、及び検索パラメータにより治療を制御することができる。コントローラ1538は、全体を図12に示すような反応抽出器を含むことができる。図示の装置は、インプラント中にパラメータをプログラムするか又は長期的に治療を制御するかのいずれかで望ましい直接及び/又は反射反応を神経刺激に提供するのに使用することができるようなプロトコルフィードバック入力1543を含む。入力1543は、観察条件に基づいてプログラマブルパラメータを変えるのに医師又は患者が使用するために装置プログラマーからの通信を受信することができる。入力1543は、神経刺激列の始め及び/又は最終的に過渡反応をモニタするのに使用する生理的センサからフィードバックを受け入れることができる。過渡プロトコルに対してフィードバックするのに使用するこのようなセンサの例は、以下に限定されるものではないが、心拍数及び血圧センサを含む。患者管理システムは、生理的パラメータによって感知し、患者及び/又は医師に出力することができるような不要な過渡反応を補償するように患者及び/又は医師がパラメータを調節することを可能にするのに使用することができる。入力は、コンピュータ、プログラマー、携帯電話、及び携帯情報端末などによって提供することができる。患者は、通常電話、移動電話、又はインターネットを使用してコールセンターを呼ぶことができる。通信は、ボストンサイエンティフィックのLatitude患者管理システムで使用するものに類似するリピータを経由することができる。それに応じて、コールセンター例えば、コールセンターのサーバは、治療を調節又は漸増するように情報を装置に自動的に送ることができる。コールセンターは、患者の医師にイベントを知らせることができる。装置問い合わせは、自動的に始動することができる。装置問い合わせの結果は、過渡反応を改善するように治療を調節及び/又は漸増すべきか否か、かつどのように調節すべきかを判断するのに使用することができる。サーバは、装置問い合わせの結果を使用して自動的に治療を調節及び/又は漸増することができる。医療スタッフは、装置問い合わせの結果を精査し、望ましい治療調節及び/又は漸増を提供するように遠隔サーバを通して装置をプログラムすることができる。サーバは、装置問い合わせの結果を患者の医師に通信することができ、患者の医師は、治療を調節及び/又は漸増するために入力又は指示を与えることができる。図16は、本発明の主題の様々な実施形態による神経刺激器NS構成要素1645及び心臓律動管理CRM構成要素1646を有する埋め込み型医療装置IMD1644を示している。図示の装置は、コントローラ1647及びメモリ1648を含む。様々な実施形態により、コントローラは、神経刺激及びCRM機能を実施するようにハードウエア、ソフトウエア、ファームウエア、又はそれらの組合せを含む。例えば、本発明の開示で説明するプログラムされた治療適用は、メモリに組込み、プロセッサによって実行するコンピュータ可読の命令として格納することができる。例えば、治療スケジュール及びプログラマブルパラメータは、メモリに格納することができる。様々な実施形態により、コントローラは、神経刺激及びCRM機能を実施するようにメモリに組み込まれた命令を実行するプロセッサを含む。図示の神経刺激治療1649は、心室リモデリングのための治療のような様々な神経刺激治療を含むことができる。様々な実施形態は、徐脈ペーシングのようなCRM治療1650、ATP、除細動、及び心臓除細動のような抗頻脈治療、及び心臓再同期治療CRTを含む。図示の装置は、プログラマー又は別の外部又は内部装置と通信するのに使用するための送受信機1651及び関連回路を更に含む。様々な実施形態は、遠隔測定コイルを含む。CRM治療部分1646は、1つ又はそれよりも多くの電極を使用して心臓を刺激し及び/又は心臓信号を感知するためのコントローラの制御下の構成要素を含む。図示のCRM治療部分は、心臓を刺激する電極を通して電気信号を提供するのに使用するためのパルス発生器1652を含み、感知した心臓信号を検出して処理する感知回路1653を更に含む。コントローラ1647とパルス発生器1652との間で通信して回路1653を感知するのに使用するためのインタフェース1654が全体的に示されている。3つの電極は、CRM治療を提供するのに使用するための例として示されている。しかし、本発明の主題は、特定的な数の電極部位に限定されない。各電極は、それ自体のパルス発生器及び感知回路を含むことができる。しかし、本発明の主題は、そのように限定されるものではない。パルス発生及び感知機能は、多重電極で機能するように多重化することができる。NS治療部分1645は、神経刺激ターゲットを刺激し、及び/又は血圧、心拍数、及び呼吸のような神経活動又は神経活動の代用物に関連付けられたパラメータを感知するためのコントローラの制御下の構成要素を含む。神経刺激するのに使用するための3つのインタフェース1655が示されている。しかし、本発明の主題は、特定的な数のインタフェース又はあらゆる特定的な刺激又は感知機能に限定されない。パルス発生器1656は、神経刺激ターゲットを刺激するのに使用するために電気パルスを1つの変換器又は複数の変換器に提供するのに使用される。様々な実施形態により、パルス発生器は、刺激パルスの振幅、刺激パルスのパルス幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、及び方形波、正弦波、及び望ましい高調波成分を有する波のような形態を設定し、一部の実施形態ではそれらを変える回路を含む。感知回路1657は、神経活動、血圧、及び呼吸などのセンサのようなセンサからの信号を検出して処理するのに使用される。コントローラ1647とパルス発生器1656及び感知回路1657との間で通信するのに使用するためのインタフェース1655が全体的に示されている。各インタフェースは、例えば、個別のリードを制御するのに使用することができる。NS治療部分の様々な実施形態は、神経ターゲットを刺激するパルス発生器を含むに過ぎない。図示の装置は、クロック/タイマ1658を更に含み、クロック/タイマ1658は、プログラムされた刺激プロトコル及び/又はスケジュールによりプログラムされた治療を加えるのに使用することができる。図16に示すコントローラは、全体的には図12に示すような反応抽出器を含むことができる。図16に示すコントローラはまた、図11に示すようなプログラマブル治療投与量、負荷サイクル、及び検索パラメータにより治療を制御することができる。図17は、様々な実施形態によるマイクロプロセッサベース埋め込み型装置実施形態の系統図である。装置のコントローラは、双方向データバスを通じてメモリ1760と通信するマイクロプロセッサ1759である。コントローラは、状態機械タイプの設計を使用する他のタイプの論理回路例えば、離散的構成要素又はプログラマブル論理アレイによって実施することができる。本明細書で使用される場合、用語回路は、離散的論理回路又はマイクロプロセッサのプログラミングのいずれかを意味すると取るべきである。図に示されているのは、リング電極1761A~1761C及び先端電極1762A~1762Cを有する双極リードと、感知増幅器1763A~1763Cと、パルス発生器1764A~1764Cと、チャンネルインタフェース1765A~1765Cとを含むAからCで表す感知及びペーシングチャンネルの3つの例である。チャンネルは、従って、電極に接続されたパルス発生器で構成するペーシングチャンネル、及び電極に接続された感知増幅器で構成する感知チャンネルを含む。チャンネルインタフェース1765A~1765Cは、マイクロプロセッサ1759と双方向に通信し、各インタフェースは、ペーシングパルスを出力し、ペーシングパルス振幅を変え、かつ感知増幅器のための利得及び閾値を調節するためにマイクロプロセッサによって書き込むことができる感知増幅器及びレジスタからの感知信号入力をデジタル化するためのアナログデジタルコンバータを含むことができる。ペースメーカーの感知回路は、特定的なチャンネルによって発生する電位図信号すなわち、心臓電気活動を表す電極によって感知する電圧が指定された検出閾値を超えると、心房感覚又は心室感覚のいずれかである心室感覚を検出する。特定的なペーシングモードで使用するペーシングアルゴリズムは、このような感覚を使用し、ペーシングを始動又は抑制する。内因性心房及び/又は心室レートは、それぞれ心房及び心室感知の間の時間間隔を測定することによって測定し、心房及び心室頻脈性不整脈を検出するのに使用することができる。各双極リードの電極は、リード内の導体を通じてマイクロプロセッサによって制御するスイッチングネットワーク1766に接続される。スイッチングネットワークを使用して、電極は、内因性心臓活動を検出するために感知増幅器の入力に及びペーシングパルスを送出するためにパルス発生器の出力に切換えられる。スイッチングネットワークはまた、リードのリング及び先端電極の両方を使用する双極モードで又は装置ハウジング缶1767を有するリードの電極又は接地電極として作用する別のリード上の電極のうちの1つのみを使用する単極モードでのいずれかで装置が感知又はペーシングすることを可能にする。一部の実施形態は、ショックを受けやすい頻脈性不整脈が検出される時に、ショック電極1769及び1770を通じて除細動ショックを心房又は心室に送出するためにコントローラにインタフェースで接続されたショックパルス発生器1768を設ける。チャンネルD及びEとして識別された神経刺激チャンネルは、副交感神経及び/又は交感神経興奮及び/又は副交感神経及び/又は交感神経抑制を送出するために装置の中に組み込まれ、ここで、一方のチャンネルは、第1の電極1771D及び第2の電極1772D、パルス発生器1773D、及びチャンネルインタフェース1774Dを有する双極リード含み、他方のチャンネルは、第1の電極1771E及び第2の電極1772E、パルス発生器1773E、及びチャンネルインタフェース1774Eを有する双極リードを含む。他の実施形態は、単極リードを使用することができ、その場合には、神経刺激パルスは、缶又は別の電極を基準にする。他の実施形態は、三極又は多極リードを使用することができる。様々な実施形態では、各チャンネルのためのパルス発生器は、振幅、周波数、負荷サイクルなどに関してコントローラによって変更することができる神経刺激パルスの列を出力する。一部の実施形態では、神経刺激チャンネルの各々は、リードを使用し、リードは、適切な神経ターゲットの近くの血管内に配置することができる。他のタイプのリード及び/又は電極も、使用することができる。神経カフ電極は、神経刺激するように血管内に配置された電極の代わりとして使用することができる。一部の実施形態では、神経刺激電極のリードは、無線リンクによって置換される。この図は、マイクロプロセッサに接続された遠隔測定インタフェース1775を示し、マイクロプロセッサは、外部装置と通信するのに使用することができる。図示のマイクロプロセッサ1759は、神経刺激治療ルーチン及び心筋CRM刺激ルーチンを実施することができる。NS治療ルーチンの例は、以下に限定されるものではないが、健康状態を提供する治療及び心室リモデリング、高血圧症、睡眠呼吸障害を治療する治療、疼痛、片頭痛、摂食障害及び肥満、並びに移動障害のために高血圧症血圧、心臓律動管理、心筋梗塞及び虚血、心不全、てんかん、抑鬱症を治療するような血圧制御を含む。本発明の主題は、特定的な神経刺激治療に限定されない。心筋治療ルーチンの例は、以下に限定されるものではないが、徐脈ペーシング治療、心臓除細動又は除細動治療のような抗頻脈ショック治療、抗頻脈ペーシング治療ATP、及び心臓再同期治療CRTを含む。図18は、本発明の主題の様々な実施形態による埋め込み型医療装置IMD1877及び外部システム又は装置1878を含むシステム1876を示している。IMDの様々な実施形態は、NS機能を含み、又はNS及びCRM機能の組合せを含む。IMDはまた、生物学的薬品及び医薬品を送出することができる。外部システム及びIMDは、無線でデータ及び命令を伝えることができる。様々な実施形態では、例えば、外部システム及びIMDは、遠隔測定コイルを使用して無線でデータ及び命令を伝える。従って、プログラマーは、IMDによって提供されたプログラムされた治療を調節するのに使用することができ、IMDは、例えば、無線遠隔測定を使用して装置データバッテリ及びリード抵抗など及び治療データ感知及び刺激データなどをプログラマーに報告することができる。外部システムは、医師又は他の介護者又は患者のようなユーザがIMDの作動を制御し、IMDによって得られる情報を得ることを可能にする。一実施形態では、外部システムは、遠隔測定リンクを通じて双方向にIMDと通信するプログラマーを含む。別の実施形態では、外部システムは、遠隔通信網を通して遠隔装置と通信する外部装置を含む患者管理システムである。外部装置は、IMDの近く内にあり、遠隔測定リンクを通じて双方向にIMDと通信する。遠隔装置は、ユーザが遠く離れた位置から患者がモニタして処理することを可能にする。患者モニタリングシステムを更に以下に説明する。遠隔測定リンクは、埋め込み型医療装置から外部システムへのデータ伝送を行う。これは、例えば、IMDが取得したリアルタイムの生理的データを伝送する段階と、IMDが取得し、これに格納された生理的データを抽出する段階と、埋め込み型医療装置に格納された治療履歴データを抽出する段階と、IMDの作動ステータス例えば、バッテリステータス及びリードインピーダンスを示すデータを抽出する段階と含む。遠隔測定リンクはまた、外部システムからIMDへデータ伝送する。これは、例えば、生理的データを取得するようにIMDをプログラムする段階と、少なくとも1つの自己診断試験装置作動ステータスなどについてを実施するようにIMDをプログラムする段階と、少なくとも1つの治療を加えるようにIMDをプログラムする段階とを含む。図19は、本発明の主題の様々な実施形態による外部装置1978、埋め込み型神経刺激器NS装置1979、及び埋め込み型心臓調律管理CRM装置1980を含むシステム1976を示している。様々な態様は、NS装置とCRM装置又は他の心臓刺激器との間で通信する方法を含む。様々な実施形態では、この通信は、装置1967又は1968の一方が、他方の装置から受信したデータに基づいてより適切な治療すなわち、より適切なNS治療又はCRM治療を加えることを可能にする。更に、CRM装置からのセンサは、HR、BP、又は神経刺激に対する過渡反応のための別のパラメータをモニタすることができる。一部の実施形態は、オンデマンド通信を提供する。様々な実施形態では、この通信は、装置の各々が他の装置から受信したデータに基づいてより適切な治療すなわち、より適切なNS治療及びCRM治療を加えることを可能にする。図示のNS装置及びCRM装置は、互いに無線で通信することができ、外部システムは、NS及びCRM装置の少なくとも1つと無線で通信することができる。例えば、様々な実施形態は、遠隔測定コイルを使用して、データ及び命令を互いに無線で通信する。他の実施形態では、データ及び/又はエネルギの通信は、超音波手段による。NS及びCRM装置の間で無線通信するのではなく、様々な実施形態は、NS装置とCRM装置との間で通信するのに使用するために静脈内給送リードのような通信ケーブル又はワイヤを提供する。一部の実施形態では、外部システムは、NS及びCRM装置の間で通信ブリッジとして機能する。図20~図23は、迷走神経刺激を提供するようになったシステム実施形態を示し、左及び右迷走神経の両方を刺激することができる両側性システムとして示されている。当業者は、本発明の開示を読んで理解すると、システムを右迷走神経のみを刺激するように設計することができ、システムを左迷走神経のみを刺激するように設計することができ、システムを右及び迷走神経の両方を両側性に刺激するように設計することができることを理解するであろう。システムは、神経トラフィックを刺激する迷走神経が刺激される時に副交感神経が反応するように、又は神経トラフィックを抑制する迷走神経が抑制される時に交感神経が反応するように設計することができる。様々な実施形態は、神経内の神経繊維の一部の単方向刺激又は選択的刺激を送出する。図20は、システム実施形態を示し、そこで、IMD2081は、リード2082が迷走神経を刺激するよう位置決めされた患者の胸部に皮下に又は筋肉下に設けられる。様々な実施形態により、神経刺激リード2082は、神経ターゲットに対して皮下にトンネルで至り、神経ターゲットを刺激するように神経カフ電極を有することができる。一部の迷走神経刺激リード実施形態は、神経ターゲットに近接する血管の中に血管内給送され、血管内の電極を使用して、神経ターゲットを経血管的に刺激する。例えば、一部の実施形態は、内頚静脈内に位置決めされた電極を使用して迷走神経を刺激する。他の実施形態は、気管、内頚静脈の喉頭枝、及び鎖骨下静脈内から神経ターゲットに神経刺激を送出する。神経ターゲットは、超音波及び光エネルギ波形のような他のエネルギ波形を使用して刺激することができる。心臓神経及び心脂肪パッドのような他の神経ターゲットを刺激することができる。図示のシステムは、装置のハウジング上にリードなしのECG電極2083を含む。それらのECG電極は、例えば、心拍数を検出するのに使用することができる。図21は、少なくとも1つの神経ターゲットを刺激するように位置決めされたサテライト電極2184を有する埋め込み型医療装置IMD2181を含むシステム実施形態を示している。サテライト電極は、IMDに接続され、IMDは、無線リンクを通じてサテライトのためにプラネットとして機能する。刺激及び通信は、無線リンクを通して実施することができる。無線リンクの例は、RFリンク及び超音波リンクを含む。サテライト電極の例は、皮下電極、神経カフ電極、及び血管内電極を含む。様々な実施形態は、超音波及び光波形のような神経刺激波形を発生させるのに使用するサテライト神経刺激変換器を含む。図示のシステムは、装置のハウジング上にリードなしのECG電極を含む。それらのECG電極2183は、例えば、心拍数を検出するのに使用することができる。図22は、様々な実施形態により、リード2285が心臓にCRM治療を提供するように位置決めされ、リード2282が迷走神経のような神経ターゲットにおいて神経トラフィックを刺激及び/又は抑制するように位置決めされた患者の胸部に皮下に又は筋肉下に設けられたIMD2281を示している。様々な実施形態により、神経刺激リードは、神経ターゲットに対して皮下にトンネルで至り、神経ターゲットを刺激するように神経カフ電極を有することができる。一部のリード実施形態は、神経ターゲットに近接する血管の中に血管内給送され、血管内の変換器を使用して神経ターゲットを経血管的に刺激する。例えば、一部の実施形態は、内頚静脈内に位置決めされた電極を使用して迷走神経をターゲットにする。図23は、様々な実施形態により、リード2385が心臓にCRM治療を提供するように位置決めされ、サテライト変換器2384が迷走神経のような神経ターゲットを刺激/抑制するように位置決めされたIMD2381を示している。サテライト変換器は、IMDに接続され、IMDは、無線リンクを通じてサテライトのためにプラネットとして機能する。刺激及び通信は、無線リンクを通して実施することができる。無線リンクの例は、RFリンク及び超音波リンクを含む。図示していないが、一部の実施形態は、無線リンクを使用して心筋刺激を実施する。サテライト変換器の例は、皮下電極、神経カフ電極、及び血管内電極を含む。図24は、外部システム2486の実施形態を示すブロック図である。外部システムは、一部の実施形態ではプログラマーを含む。図示の実施形態では、外部システムは、患者管理システムを含む。図示のように、外部システム2486は、外部装置2487、遠隔通信網2488、及び遠隔装置2489を含む患者管理システムである。外部装置2487は、埋め込み型医療装置IMDの近く内に設けられ、IMDと通信するように外部遠隔測定システム2490を含む。遠隔装置2489は、1つ又はそれよりも多くの遠隔位置にあり、ネットワーク2488を通して外部装置2487と通信し、従って、医師又は他の介護者が遠く離れた位置から患者をモニタして処置することを可能にし、及び/又は1つ又はそれよりも多くの遠隔位置から様々な処置リソースへのアクセスを可能にする。図示の遠隔装置2489は、ユーザインタフェース2491を含む。様々な実施形態により、外部装置2487は、神経刺激器、プログラマー、又はコンピュータ、個人データ端末、又は電話のような他の装置を含む。様々な実施形態では、外部装置2487は、適切な通信チャンネル上で互いに通信するようになった2つの装置を含む。外部装置は、例えば、患者の不快感を示す副作用フィードバックを行うのに患者又は医師によって使用することができる。治療本発明の主題は、迷走神経刺激のような神経刺激するためのシステム、装置、及び方法に関し、刺激に対して望ましい過渡誘発反応するように決められた位置において刺激信号で神経刺激治療NST又は迷走神経調節VNMを加えることに更に関する。本発明の主題は、心不全、頻脈性不整脈、高血圧症、及びアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患を処置するのに使用する神経刺激治療に適用することができる。様々な実施形態は、外部又は内部のいずれかに神経刺激治療を提供する独立型装置を提供する。本発明の主題は、神経刺激のための心臓適用において又は神経刺激のための非心臓適用において実施することができ、ここで、様々な神経迷走神経などが刺激される。例えば、本発明の主題は、心筋梗塞後又は心不全治療の一部として神経刺激による抗リモデリング治療を加えることができる。様々な実施形態は、神経刺激を徐脈ペーシング、抗頻脈治療、及びリモデリング治療などのような1つ又はそれよりも多くの治療を統合するシステム又は装置を提供する。神経刺激治療神経刺激治療の例は、睡眠呼吸障害のような呼吸困難、高血圧症を処置するような血圧制御、心臓律動管理、心筋梗塞及び虚血、心不全、てんかん、抑鬱症、疼痛、片頭痛、摂食障害及び肥満、移動障害、心臓血管疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、及びアテローム性動脈硬化症のための神経刺激治療を含む。多くの提案された神経刺激治療は、迷走神経のような自律神経ターゲットの刺激を含む。他の神経刺激治療のこのリストは、網羅的リストであるように考えられているものではない。神経刺激は、電気、音、超音波、光、及び磁気治療を使用して提供することができる。電気神経刺激は、神経カフ、血管内給送リード、又は経皮的電極のどれを使用しても送出することができる。本発明の主題の様々な実施形態は、心不全、心筋梗塞後リモデリング、及び高血圧症を含む様々な心臓血管疾患を処置するのに迷走神経調節VNMを送出する。それらの条件を簡単に以下に説明する。心不全は、臨床症状を意味し、そこで、心臓機能は、末梢組織の代謝需要を満たすのに十分なレベルよりも小さい可能性がある正常以下の心拍出量を引き起こす。心不全は、随伴する静脈及び肺の鬱血による鬱血性心不全CHFとしてそれ自体存在する場合がある。心不全は、虚血性心疾患のような様々な病因による可能性がある。高血圧症は、心臓病及び他の関連の心臓合併症の原因である。高血圧症は、血管が収縮すると起こる。その結果、心臓は、より高い血圧において流れを維持するように作用するのがより困難であり、より高い血圧は心不全を発生させる可能性がある。高血圧症は、一般的に、心血管損傷又は他の有害な結果を誘導する可能性が高いレベルまでの全身動脈圧の一過性又は持続的上昇のような高血圧に関する。高血圧症は、収縮期血圧が140mmHgを超え又は拡張期血圧が90mmHgを超えると定義されている。制御不能高血圧症の結果は、以下に限定されるものではないが、網膜血管疾患及び発作、左心室肥大及び不全、心筋梗塞、解離性動脈瘤、及び腎血管疾患を含む。心臓リモデリングは、構造的、生化学的、神経ホルモン的、及び電気生理学的ファクタを含む心室の複合リモデリング過程を意味し、それらは、心筋梗塞MI又は心拍出量の減少の他の原因に続いて起こる可能性がある。心室リモデリングは、いわゆる後方不全により心拍出量を増加させるように作用する生理的代償性機構によって始動され、後方不全は、心室の拡張期充填圧を増加させ、それによっていわゆる前負荷すなわち、心室が拡張末期における心室中の血液量によって伸張する程度を増加させる。前負荷の増加は、フランクスターリングの法則として公知の現象である、収縮期中の1回拍出量の増加を引き起こす。しかし、心室がある期間にわたって前負荷の増加により伸張する時に、心室は拡張する。心室容積の増大は、所定の収縮期圧における心室壁応力の増加を引き起こす。心室が行う圧力容積作業の増加と共に、これは、心室心筋の肥大のための刺激として作用する。拡張の欠点は、正常な残留心筋に課せられる余分な作業負荷及び壁の張力の増加ラプラスの法則であり、それらは、肥大のための刺激を表している。肥大が、張力の増加に適合するほど十分でない場合、結果として悪循環が起こり、これは、更に別の及び漸次的拡張を引き起こす。心臓が拡張し始めると、求心性圧受容器及び心肺受容器信号は、血管移動性中枢神経系制御センターに送られ、血管移動性中枢神経系制御センターは、ホルモン分泌及び交感神経放電に反応する。血行動態、交感神経系及びホルモン変調の組合せアンジオテンシン変換酵素ACE活性の有無などは、心室リモデリングに伴う細胞構造の有害な変化のファクタになる。肥大を引き起こす持続的ストレスは、心臓筋肉細胞のアポトーシスすなわち、プログラムされた細胞死、及び心臓機能の更なる悪化を引き起こす最終的な壁の菲薄化をもたらす。従って、心室拡張及び肥大は、最初は代償的であり、心拍出量を増加させる場合があるが、この過程は、最終的に収縮不全及び拡張不全の両方をもたらす。心室リモデリングの程度は、心筋梗塞後及び心不全患者の死亡率の増加と正の相関性があるように示されている。交感神経活動は、HFにおいて病理学的に上昇し、時間と共に有害である。この状況は、心臓が過度の心筋梗塞MIから心臓自体を保護する時に、心筋アドレナリン受容体を下方制御するほどノルエピネフリンNEの過度の放出によって特徴付けられる。薬物戦略は、残りの心筋アドレナリン受容体を遮断することによってこの保護反応を増強する。しかし、副交感神経活動は、心不全HFにおいて能動的に低下し、この低下した副交感神経活動は、HF処置に対しては全体的に無視されている。特に、心臓におけるアセチルコリンACh放出は、アンギオテンシンIIによってシナプス前性に抑制され、アンギオテンシンIIは、HFで有意に上昇する。このACh不足に反応し、心筋ムスカリン受容体は、有意に上方制御されてAChの効果を高めようとする。同じく圧受容器反射のような副交感神経反射は、交感神経活動の増大によって抑制される。迷走神経は、埋め込まれた神経カフ電極がリードを通じて胸部の埋め込みパルス発生器に取り付けられた頸部において刺激することができる。前臨床研究に基づいて、このVNMは、犬において微小塞栓症によるHFの誘導に続いて3ヶ月間投与すると、左心室拡張を阻止してポンプ機能左放出率を改善することが見出されている。従って、VNMは、HF疾患及び症状に対する処置とすることができる。VNMは、HF中に起こる副交感神経レベルの低下と釣り合うことができると考えられる。HFの処置における前臨床研究で成功したVNMは、毎分1回約10秒刺激バーストの期間で提供されたものである。バースト中の刺激は、一連の電気パルス約1mA及び約20Hzであった。言い換えると、刺激プロトコルは、刺激の断続的バースト例えば、10秒バーストを含む。各バーストは、バースト中に例えば、10秒のバーストにわたってパルス周波数例えば、20Hzで送出された複数のパルスを含む。パルスのバーストはまた、1分のバースト刺激周期を使用する場合バースト周波数例えば、1バースト/60秒で送出することができる。VNMは、心拍数HR及び血圧BPに対するこの刺激の測定効果によって示すように、副交感神経心臓血管活動を調節することができる。図25~図27は、前臨床研究結果を示している。図25では、HRRR間隔及びBP収縮期圧記録は、上記VNMプロトコルで刺激した羊から示されている。この例は、断続的VNMが、平均HR及びBPを変化させることなくHR及びBPの周期的振動を引き出すことができることを示している。上部パネルは、50秒刺激なしで分離された迷走神経刺激VSの一連の5つの10秒バーストに対するHR及びBP反応を示している。下部パネルは、1分の断続的刺激周期に信号加算平均HR及びBP反応を示している。刺激の直接効果は、BPを低減し、BPは、次に、過渡的にHRを増加させるグラフ上に示すようなRR心臓拍動間隔を低減する反射反応を引き出す。直接刺激が終了すると、BPはリバウンドし、直接減少したBPに対する反射反応により基線を超えて増加する。それらのHR及びBP振動は、断続的刺激周期例えば、50秒刺激なしで分離された10秒刺激バーストにわたって心拍数又は血圧の有意な変化がないように、次の刺激の前に消耗することが許容される。それらのHR及びBP振動は、直接及び反射的にANS活動を調節した結果である。図26は、60秒毎に10秒バーストで迷走神経を刺激しながら30分間にわたってHRRR間隔及び収縮期BPの変化を示している。毎分、RR間隔は、ランダム変動平均値当たりの7bpm振動し、それに対応し、収縮期BPは、ランダム変動平均値当たりの約7mmHg振動する。HR及びBP平均値の変動は、断続的神経刺激と相関性がなく、むしろ刺激周期とは異なる時間スケールを有するHR及びBPに対して自然的影響を反映する。図27は、BP信号の高速フーリエ変換パワースペクトルを示し、BP信号は、信号が、毎分10秒バーストのVNM負荷サイクルに対応する1分間60秒間に1回で占められることを示している。神経刺激治療が、負荷サイクルの始めに治療強度を上げ、負荷サイクルの終わりに下げて加えられる時に、過渡が神経系において観察されている。例えば、副交感神経刺激強度の突然の変化は、交感神経緊張リバウンドをもたらす。例えば、副交感神経反応を引き出す刺激パルス列が終結すると、HRの増加及びBPの増加に反映される交感神経緊張リバウンドがある。観察したリバウンドに関連付けられた可能な機構は、圧反射及び/又は化学反射の活性化を含む場合がある。図25~図27に示す前臨床研究では、VNM装置及びプロトコルは、それがオンバースト中である10秒にわたって正比例して減少するBPであると考えられる。これは、BPが増加すべきであることを示す圧受容器信号を始動し、BPは、HRを増加させる反射性交感神経活性化を引き出す。直接NS反応が終った後に、交感神経活性化はまたBPを増加させる。圧受容器は、この場合も同様にここでBP増加に反応し、HR及びBPを低減し、基線に向けて戻す反射性副交感神経活性化を引き出す。HR及びBPの反射媒介振動は、次の刺激の前に消耗することが許容される。本発明の主題の様々な実施形態は、直接的及び反射的の両方で、かつ平均HR又はBPを変化させるか又は有意に変えることなく断続的に又は周期的にANS強心作用を刺激する。様々な実施形態は、副交感神経作用、又は交感神経作用、又は両種の作用のいずれかを直接に刺激することができる。一部の実施形態は、1つの迷走神経部位/リードで心臓血管の副交感神経路の直接及び反射例えば、圧受容器反射刺激を送出する。一実施形態は、この場合には、HR及び/又はBPに対して直接効果を有する迷走神経心臓遠心性移動ニューロン軸索を選択的に刺激する。一部の実施形態では、刺激バーストの持続時間及びマグニチュードは、等しいマグニチュードであるがHR及びBPに対して反対の効果を有する圧受容器反射を活性化するタイミングにする。別の実施形態は、BPを制御する中枢神経系ネットワークを直接活性化する迷走神経求心性軸索を選択的に刺激し、VNM刺激バースト中及びその後にBPを振動させ、BP振動に反射的に反応して間接的にHRを振動させる。治療実施形態は、心室リモデリングを阻止する段階及び/又は処置する段階を含む。自律神経系の活動は、少なくとも部分的に心室リモデリングに介入し、心室リモデリングは、MIの結果として又は心不全により起こる。リモデリングは、例えば、ACE阻害剤及びベータブロッカーの使用による薬理学的介入の影響を受ける可能性があることが明らかにされている。薬理学的処置は、それに副作用危険をもたらすが、正確に薬剤の効果を調節することも困難である。本発明の主題の実施形態は、抗リモデリング治療又はARTと呼ばれる自律神経活動を調節する電気刺激手段を使用する。リモデリング制御治療RCTとも呼ばれる心室再同期ペーシングと共に加えられる時に、自律神経活動のこのような調節は、心臓リモデリングを反転又は阻止するように相乗的に作用することができる。1つの神経刺激治療実施形態は、高血圧症を低下させるのに十分な持続的期間にわたって圧受容器を刺激することによって高血圧症を処置する段階を含む。圧受容器は、圧受容器又は求心性神経幹の刺激によって始動することができる反射である。圧受容器神経ターゲットは、内部から圧力の増加を生じる壁の伸張を感知し、その圧力を低減する傾向がある中枢性反射機構の受容体として機能する圧力変化のあらゆるセンサ例えば、圧受容器として機能するセンサ神経終末を含む。圧受容器神経ターゲットはまた、圧受容器から延びる神経路を含む。圧受容器神経ターゲットは、心耳、心臓脂肪パッド、大静脈、大動脈弓、及び頸動脈洞の壁に見出すことができる。圧受容器神経ターゲットとして機能することができる求心性神経幹の例は、迷走神経、大動脈及び頸動脈神経を含む。圧受容器を刺激することで、交感神経活動を抑制し副交感神経系を刺激する、末梢血管抵抗及び心収縮力を低下させることによって全身動脈圧を低減する。圧受容器は、内部圧力及び動脈壁の伸張によって自然に刺激される。化学刺激に反応する感覚神経細胞である化学受容器は、望ましい自律神経反射反応を刺激するように刺激することができる。本発明の主題の一部の態様は、神経系の無差別な刺激の不要な影響を低下させながら、望ましい反応例えば、高血圧症の低下を刺激しようとして求心性神経幹を刺激するのではなく、動脈壁の特定の神経終末を局所的に刺激する。例えば、一部の実施形態は、肺動脈の圧受容器部位を刺激する。本発明の主題の一部の実施形態は、大動脈、心室、心臓の脂肪パッドの圧受容器部位又は神経終末のいずれかを刺激する段階を含み、本発明の主題の一部の実施形態は、迷走神経、頸動脈神経、及び大動脈神経のような求心性神経幹を刺激する段階を含む。一部の実施形態は、カフ電極を使用して求心性又は遠心性神経幹を刺激し、一部の実施形態は、電気刺激が血管壁を通過して求心性神経幹を刺激するように、神経に近接する血管に位置決めされた血管内リードを使用して求心性神経幹を刺激する。神経刺激例えば、交感神経刺激及び/又は副交感神経抑制は、身体コンディショニングの効果を模倣することができる。身体活動及びフィットネスは、一般的に健康を改善して死亡率を低下させるということが受け入れられている。研究は、エアロビックトレーニングが、心臓自律神経調節を改善し、心拍数を低減し、心臓迷走神経流出の増加に関連していることを示している。より高い副交感神経活動の基線測定は、エアロビックフィットネスの改善に関連している。移動トレーニングは、断続的にシステムにストレスを加えて、ストレスを加えている間に交感神経活動を増大させる。しかし、移動セッションが終わり、ストレスが取り除かれると、身体は、基線副交感神経活動を増大させ、基線交感神経活動を低下させるというようにリバウンドする。身体コンディショニングは、時間と共に断続的に起こる反復高レベル移動になることを考慮することができる。身体コンディショニング治療は、心不全のための治療として適用することができる。他の身体コンディショニング治療の例は、移動をすることができない患者のための治療を含む。例えば、病院における寝たきりの術後患者のために交感神経刺激/副交感神経抑制を使用する身体コンディショニングは、患者が再び移動することができるような時まで患者が強度及び持久力を維持することを可能にすることができる。別の例として、病的肥満患者は、移動することができないが、依然として身体コンディショニング治療から恩典を受けることができる。更に、患者が患者の正常な身体活動を行うのを阻止する関節損傷のような損傷を有する患者は、身体コンディショニング治療から恩典を受けることができる。本明細書で説明する実施形態は、心拍数又は血圧の緊張低下に耐えられない患者において副交感神経レベル及び活動の低下に関連付けられた疾患を処置するのに使用することができる。副交感神経レベルの低下に関連付けられたこのような疾患の例は、HF、MI、頻脈性不整脈、高血圧症、アテローム性動脈硬化症を含む。平均HR及びBPは、HR及びBPにおける振動を駆動する刺激プロトコルを使用して有意に変えられないので、装置は、徐脈及び高血圧症を引き起こす可能性がある迷走神経刺激のために従来の装置及び方法の潜在的副作用を回避しながら、副交感神経緊張の増大の有益な結果をもたらす。例えば、実施形態は、平均HRを変化させることなく心拍変動HRV又は自律神経緊張の他の指標を増加させる。これは、既にHRを下げる薬物療法を受けてもいる進行性HF患者のようなHRVの低下を伴う患者において有益である場合がある。実施形態は、HFのような副交感神経レベルの低下に関連付けられた心臓血管疾患の処置のための埋め込み型迷走神経刺激器を含む。一部の実施形態は、平均HR又はBPを変化させるか又は有意に変えることなく周期的刺激中にHR及びBPを調節する方法で誘発された副交感神経反応の直接副交感神経刺激及び反射活性化によって副交感神経レベル及び活動を断続的に又は周期的に例えば、1分間当たり1回増加させる。すなわち、装置は、直接反応を提供するように刺激を遠心路に送出し、また反射反応を誘導するように刺激を求心路に送出する。一部の装置は、遠心性及び求心性刺激を独立して制御することができる。これは、迷走神経刺激から徐脈又は高血圧症の危険がある患者に対して安全である二重治療直接及び反射副交感神経活性化を提供する。実施形態は、約1分の時間スケールを超えて平均HR又は平均BPを有意に変えることなく周期的HR及びBP振動に関連付けられた断続的又は周期的例えば、10秒の程度で1分当たり1回調節刺激で副交感神経レベル及び活動を増大させるようになった埋め込み型迷走神経刺激器を含む。心筋刺激治療様々な迷走神経刺激治療は、様々な心筋刺激治療と統合することができる。治療の統合は、相乗効果を有することができる。治療は、互いに同期することができ、感知したデータは、治療間で共有することができる。心筋刺激治療は、心筋の電気刺激を使用して心臓治療する。心筋刺激治療の一部の例は、以下に示されている。ペースメーカーは、時間調節されたペーシングパルスで心臓をペーシングする、最も一般的には、心拍数が遅すぎる徐脈の処置のための装置である。適正に機能している場合、ペースメーカーは、心臓の無力を埋め合わせて、最小心拍数を高めることによって代謝需要を満たすために適切な律動でそれ自体をペーシングする。埋め込み型装置はまた、効率的な血液のポンピングを容易にするために心室が心臓サイクル中に収縮する方式及び程度に影響を与えることが明らかになっている。心臓は、心筋にわたって興奮すなわち、脱分極の急速伝導を可能にする心房及び心室の両方で特殊な伝導路によって通常もたらされる結果である心室が調整方式で収縮する時により有効にポンピングする。それらの経路は、興奮性インパルスを洞房結節から心房心筋へ、房室結節へ、そこから心室心筋へ伝導し、両心房及び両心室の調整収縮をもたらす。この両方は、各心室の筋繊維の収縮を同期させ、各心房又は心室の収縮を反対側の心房又は心室と同期させる。正常に機能する特殊な伝導路によって与えられた同期がないと、心臓のポンピング効率は、大幅に低下する。それらの伝導路及び他の心室間又は心室内伝導欠損の病変は、心機能の異常によって末梢組織の代謝需要を満たすのに十分なレベルを心拍出量が下回る臨床症状を意味する心不全における病因要素である可能性がある。それらの問題に対処するために、埋め込み型心臓装置は、心臓再同期治療CRTと呼ばれる心房及び/又は心室収縮の調整を改善しようとして1つ又はそれよりも多くの心室に適正に時間調節された電気刺激を提供することが明らかになっている。心室再同期は、心不全を処置するのに有用であるが、その理由は、直接変力性ではないが、再同期は、ポンピング効率の改善及び心拍出量の増加を伴う心室のより調整収縮をもたらすことができるからである。現在、CRTの一般的な形態は、同時か又は特殊な二心室オフセット間隔による個別かのいずれかでかつ内因性心房収縮の検出又は心房ペースの送出に対する特殊な房室遅延間隔の後で両心室に刺激パルスを印加する。CRTは、心筋梗塞後及び心不全患者で起こる可能性がある有害な心室リモデリングを低下させる上で有益である可能性がある。恐らく、これは、CRTが適用される時に心臓ポンピングサイクル中に心室が受け入れる壁応力の分布の変化の結果として起こる。心筋繊維が収縮する前に心筋繊維が伸張する程度は、前負荷と呼ばれ、筋繊維の最大緊張及び短縮速度は、前負荷の増加と共に増大する。心筋領域が他の領域に対して遅れて収縮すると、それらの対向する領域の収縮は、遅延収縮領域を伸張させて前負荷を増加させる。心筋繊維が収縮する時の心筋繊維に対する緊張又は応力の程度は、後負荷と呼ばれる。心室内の圧力は、血液が送り出されて大動脈及び肺動脈の中に入ると拡張期から収縮期の値に急速に上昇し、従って、最初に興奮性刺激パルスにより収縮する心室の一部は、後で収縮する心室の一部を収縮するよりも低い後負荷に対して収縮する。従って、他の領域よりも後で収縮する心筋領域は、増加した前負荷及び後負荷の両方を受ける。この状況は、心不全に関連付けられた心室伝導遅延及びMIによる心室機能不全によって生じることが多い。遅い活性化心筋領域に対する壁応力の増加は、心室リモデリングのためのトリガになる可能性が最も高い。より調整された収縮を引き起こすことができる方式で梗塞領域に近い心室の1つ又はそれよりも多くの部位をペーシングすることにより、CRTは、心筋領域の早期興奮をもたらし、この領域は、そうでなければ収縮期中に後で活性化され、壁応力の増加を受けると考えられる。他の領域に対するリモデリング領域の早期興奮は、領域を機械的応力から負荷除去し、リモデリングの反転又は阻止が起こることを可能にする。心臓除細動、すなわち、QRS群と同期して心臓に送出される電気ショック、及び除細動、すなわち、QRS群と同期することなく送出される電気ショックは、殆どの頻脈性不整脈を終了させるのに使用することができる。電気ショックは、同時に心筋を脱分極して心筋を不応性にすることによって頻脈性不整脈を終了させる。埋め込み型心臓除細動器ICDとして公知のCRM装置の部類は、装置が頻脈性不整脈を検出するとショックパルスを心臓に送出することによってこの種の治療を提供する。頻脈のための別のタイプの電気治療は、抗頻脈ペーシングATPである。心室ATPでは、心室は、頻脈を引き起こすリエントリー回路を中断しようとして1つ又はそれよりも多くのペーシングパルスによって競合的にペーシングされる。最新のICDは、典型的には、ATP機能を有し、頻脈性不整脈が検出される時にATP治療又はショックパルスを加える。一部の実施形態は、神経刺激の生理的反応を短期間及び長期間測定するためのセンサを有する他の埋め込み型装置と有線又は無線のいずれかで通信するように構成されたNS装置を提供する。それらの反応は、過渡反応を測定し、かつ臨床反応を測定するのに使用することができる。当業者は、本明細書に示して説明するモジュール及び他の回路をソフトウエア、ハードウエア、ファームウエア、及びそれらの組合せを使用して実施することができることを理解するであろう。上記詳細説明は、例示的であるように考えられおり、限定するものではない。他の実施形態は、上記説明を読んで理解すると当業者には明らかであろう。本発明の範囲は、従って、特許請求の範囲に関してかつそのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲と共に判断すべきである。"