"式Iの化合物[式中、Aは、NおよびC-R13から選択され、XおよびYは、NおよびC-R12から独立に選択され、但し、XおよびYの少なくとも一方はNであり、R1、R2、R3、R4、R6、R12およびR13は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、R5は、ハロ、C1~C10アルキル、および-CF3から選択され、各R7、R8、R9およびR10は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、または各R7およびR8、またはR9およびR10は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせてカルボニル基を形成していてもよく、または各R7およびR9、またはR8およびR10は、前記R7および前記R9、または前記R8および前記R10がそれぞれ-CR14R15nC1~C10アルキルであるとき、合わせて5員または6員環を形成していてもよく、R11は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNRARB、-CR14R15nNRAORB、-CR14R15nNRACORB、-CR14R15nNRACOORB、-CR14R15nORA、-CR14R15nCORA、-CR14R15nCOORA、-CR14R15nSORA、-CR14R15nSO2RA、-CR14R15nSO2NRARB、-CR14R15nNRASO2RB、-CR14R15nCONRARB、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR14基で置換されており、またはR11およびR13は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせて、1個または複数のR14基で置換されている3~12員ヘテロシクリル基を形成していてもよく、RAおよびRBは、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nNR16OR17、-CR14R15nNR16COR17、-CR14R15nNR16COOR17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR14基で置換されており、各R14、R15、R16およびR17は、水素、-CR24R25nハロ、-CR24R25nCF3、-CR24R25nC1~C10アルキル、-CR24R25nC2~C6アルケニル、-CR24R25nC2~C6アルキニル、-CR24R25nOR18、-CR24R25nNR18R19、-CR24R25nCN、-CR24R25nSO2R18、-CR24R25nSO2NR18R19、-CR24R25nC3~C10シクロアルキル、-CR24R25n3~12員ヘテロシクリル、-CR24R25nC6~C10アリール、および-CR24R25n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR18基で置換されており、各R18、R19、R24およびR25は、水素、-CH2nC1~C10アルキル、-CH2nC3~C10シクロアルキル、-CH2n3~12員ヘテロシクリル、-CH2nC6~C10アリール、および-CH2n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、eは、1または2であり、fは、1または2であり、各nは、0、1、2、3、4、5および6から独立に選択される]または薬学的に許容できるその塩。R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から独立に選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。各R7、R8、R9およびR10が、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から独立に選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。各R7、R8、R9およびR10が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。eが2であり、fが2である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R5がハロである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがNであり、YがC-R12であり、R12が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがC-R12であり、YがNであり、R12が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、請求項1から7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがNであり、YがNである、請求項1から7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R11が、-CR14R15nCORA、-CR14R15nNRACORB、-CR14R15nSO2RA、-CR14R15nSO2NRARB、および-CR14R15nNRASO2RBから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。AがNである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R11が、-CORAおよび-SO2RAから選択される、請求項12に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R5がFまたはClであり、R11がCORAであり、RAが-CR14R15nSO2R16である、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。である、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。である、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。AがC-R13である、請求項1から11のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R13が水素である、請求項17に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R11が、-NRACORBおよび-NRASO2RBから選択される、請求項17または18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R11がNRASO2RBである、請求項19に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。RAが水素であり、R5がFまたはClである、請求項19または20に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。である、請求項21に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。式IIの化合物[式中、XおよびYは、NおよびC-R12から独立に選択され、但し、XおよびYの少なくとも一方はNであり、Zは、NR11bおよびCR13NR14R11bから選択され、R1、R2、R3、R4、R5b、R6、R12およびR13は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、各R20、R21、R22およびR23は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、または各R20およびR21、またはR22およびR23は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせてカルボニル基を形成していてもよく、または各R20およびR22、またはR21およびR23は、前記R20および前記R22、または前記R21および前記R23がそれぞれ-CR14R15nC1~C10アルキルであるとき、合わせて5員または6員環を形成していてもよく、R11bは、CORAおよびSO2RAから選択され、RAは、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nNR16OR17、-CR14R15nNR16COR17、-CR14R15nNR16COOR17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリール、-CR14R15mハロ、-CR14R15mCN、-CR14R15mOR16、-CR14R15mCOR16、-CR14R15mCOOR16、-CR14R15mSOR16、-CR14R15mSO2R16、および-CR14R15mSO2NR16R17から選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリールは、1個または複数のR14基でそれぞれ置換されており、各R14、R15、R16およびR17は、水素、-CR24R25nハロ、-CR24R25nCF3、-CR24R25nC1~C10アルキル、-CR24R25nC2~C6アルケニル、-CR24R25nC2~C6アルキニル、-CR24R25nOR18、-CR24R25nNR18R19、-CR24R25nCN、CR24R25nSO2R18、-CR24R25nSO2NR18R19、-CR24R25nC3~C10シクロアルキル、-CR24R25n3~12員ヘテロシクリル、-CR24R25nC6~C10アリール、および-CR24R25n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR18基で置換されており、各R18、R19、R24およびR25は、水素、-CH2nC1~C10アルキル、-CH2nC3~C10シクロアルキル、-CH2n3~12員ヘテロシクリル、-CH2nC6~C10アリール、および-CH2n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、eは2であり、fは2であり、各nは、0、1、2、3、4、5および6から独立に選択され、各mは、1、2、3、4、5および6から独立に選択される]または薬学的に許容できるその塩。R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から独立に選択される、請求項23に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、請求項24に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。各R20、R21、R22およびR23が、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から独立に選択される、請求項23から25のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。各R20、R21、R22およびR23が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、請求項26に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R5bが、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から選択される、請求項23から27のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R5bが、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、請求項28に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R5bが、水素、臭素、塩素、およびフッ素から選択される、請求項29に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがNであり、YがC-R12であり、R12が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、請求項23から30のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがC-R12であり、YがNであり、R12が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、請求項23から30のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがNであり、YがNである、請求項23から30のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。ZがCR13NR14R11bである、請求項23から33のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R13が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、請求項34に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。ZがNR11bである、請求項23から33のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R5bが、水素、塩素、およびフッ素から選択され、R11bがSO2RAであり、RAが、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15mOR16、および-CR14R15mCOR16から選択され、R16が、水素、-CF3、およびC1~C10アルキルから選択される、請求項36に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R5bが、水素、塩素、およびフッ素から選択され、R11bがCORAであり、RAが、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15mOR16、-CR14R15mCOR16、および-CR14R15mSO2R16である、請求項36に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。である、請求項38に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。前記異常細胞増殖ががんである、請求項41に記載の方法。前記がんが、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系CNSの新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、および下垂体腺腫、または前述のがんの1つまたは複数の組合せからなる群から選択される、請求項42に記載の方法。これらおよび他の化合物による進歩にもかかわらず、ヘッジホッグシグナル伝達経路の強力な阻害剤が依然として求められている。以下に記載する実施形態はそれぞれ、それを組み合わせる実施形態と相反しない、本明細書に記載の他のいずれの実施形態とも組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載の実施形態それぞれにおいて、その範囲内に、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩が構想される。したがって、または薬学的に許容できるその塩という表現は、本明細書に記載のすべての化合物についての記述に必然的に含まれる。本明細書に記載の一部の実施形態は、式Iの化合物[式中、Aは、NおよびC-R13から選択され、XおよびYは、NおよびC-R12から独立に選択され、但し、XおよびYの少なくとも一方はNであり、R1、R2、R3、R4、R6、R12およびR13は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、R5は、ハロ、C1~C10アルキル、および-CF3から選択され、各R7、R8、R9およびR10は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、または各R7およびR8、またはR9およびR10は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせてカルボニル基を形成していてもよく、または各R7およびR9、またはR8およびR10は、前記R7および前記R9、または前記R8および前記R10がそれぞれ-CR14R15nC1~C10アルキルであるとき、合わせて5員または6員環を形成していてもよく、R11は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNRARB、-CR14R15nNRAORB、-CR14R15nNRACORB、-CR14R15nNRACOORB、-CR14R15nORA、-CR14R15nCORA、-CR14R15nCOORA、-CR14R15nSORA、-CR14R15nSO2RA、-CR14R15nSO2NRARB、-CR14R15nNRASO2RB、-CR14R15nCONRARB、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR14基で置換されており、またはR11およびR13は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせて、1個または複数のR14基で置換されている3~12員ヘテロシクリル基を形成していてもよく、RAおよびRBは、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nNR16OR17、-CR14R15nNR16COR17、-CR14R15nNR16COOR17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR14基で置換されており、各R14、R15、R16およびR17は、水素、-CR24R25nハロ、-CR24R25nCF3、-CR24R25nC1~C10アルキル、-CR24R25nC2~C6アルケニル、-CR24R25nC2~C6アルキニル、-CR24R25nOR18、-CR24R25nNR18R19、-CR24R25nCN、-CR24R25nSO2R18、-CR24R25nSO2NR18R19、-CR24R25nC3~C10シクロアルキル、-CR24R25n3~12員ヘテロシクリル、-CR24R25nC6~C10アリール、および-CR24R25n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR18基で置換されており、各R18、R19、R24およびR25は、水素、-CH2nC1~C10アルキル、-CH2nC3~C10シクロアルキル、-CH2n3~12員ヘテロシクリル、-CH2nC6~C10アリール、および-CH2n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、eは、1または2であり、fは、1または2であり、各nは、0、1、2、3、4、5および6から独立に選択される]または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。別の実施形態は、各R7、R8、R9およびR10が、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、各R7、R8、R9およびR10が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。さらなる実施形態は、eが2であり、fが2である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R5がハロである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、XがNであり、YがC-R12であり、R12が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。別の実施形態は、XがC-R12であり、YがNであり、R12が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。さらなる実施形態は、XがNであり、YがNである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R11が、-CR14R15nCORA、-CR14R15nNRACORB、-CR14R15nSO2RA、-CR14R15nSO2NRARB、および-CR14R15nNRASO2RBから選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、AがNである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R11が、-CORAおよび-SO2RAから選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、R5がFまたはClであり、R11がCORAであり、RAが-CR14R15nSO2R16である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態では、式Iの化合物は、または薬学的に許容できるその塩である。他の実施形態では、式Iの化合物は、または薬学的に許容できるその塩である。追加の実施形態は、AがC-R13である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。別の実施形態は、R13が水素である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R11が、-NRACORBおよび-NRASO2RBから選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。さらなる実施形態は、R11がNRASO2RBである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、RAが水素であり、R5がFまたはClである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態では、式Iの化合物は、または薬学的に許容できるその塩である。本明細書に記載の一部の実施形態は、式IIの化合物[式中、XおよびYは、NおよびC-R12から独立に選択され、但し、XおよびYの少なくとも一方はNであり、Zは、NR11bおよびCR13NR14R11bから選択され、R1、R2、R3、R4、R5b、R6、R12およびR13は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、各R20、R21、R22およびR23は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、または各R20およびR21、またはR22およびR23は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせてカルボニル基を形成していてもよく、または各R20およびR22、またはR21およびR23は、前記R20および前記R22、または前記R21および前記R23がそれぞれ-CR14R15nC1~C10アルキルであるとき、合わせて5員または6員環を形成していてもよく、R11bは、CORAおよびSO2RAから選択され、RAは、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nNR16OR17、-CR14R15nNR16COR17、-CR14R15nNR16COOR17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリール、-CR14R15mハロ、-CR14R15mCN、-CR14R15mOR16、-CR14R15mCOR16、-CR14R15mCOOR16、-CR14R15mSOR16、-CR14R15mSO2R16、および-CR14R15mSO2NR16R17から選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリールは、1個または複数のR14基でそれぞれ置換されており、各R14、R15、R16およびR17は、水素、-CR24R25nハロ、-CR24R25nCF3、-CR24R25nC1~C10アルキル、-CR24R25nC2~C6アルケニル、-CR24R25nC2~C6アルキニル、-CR24R25nOR18、-CR24R25nNR18R19、-CR24R25nCN、CR24R25nSO2R18、-CR24R25nSO2NR18R19、-CR24R25nC3~C10シクロアルキル、-CR24R25n3~12員ヘテロシクリル、-CR24R25nC6~C10アリール、および-CR24R25n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR18基で置換されており、各R18、R19、R24およびR25は、水素、-CH2nC1~C10アルキル、-CH2nC3~C10シクロアルキル、-CH2n3~12員ヘテロシクリル、-CH2nC6~C10アリール、および-CH2n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、eは2であり、fは2であり、各nは、0、1、2、3、4、5および6から独立に選択され、各mは、1、2、3、4、5および6から独立に選択される]または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から独立に選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。さらなる実施形態は、各R20、R21、R22およびR23が、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から独立に選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。別の実施形態は、各R20、R21、R22およびR23が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。さらに追加の実施形態は、R5bが、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、および-CR14R15nOR16から選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R5bが、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R5bが、水素、臭素、塩素、およびフッ素から選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、XがNであり、YがC-R12であり、R12が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。別の実施形態は、XがC-R12であり、YがNであり、R12が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。さらなる実施形態は、XがNであり、YがNである、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、ZがCR13NR14R11bである、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。別の実施形態は、R13が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、ZがNR11bである、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R5bが、水素、塩素、およびフッ素から選択され、R11bがSO2RAであり、RAが、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15mOR16、および-CR14R15mCOR16から選択され、R16が、水素、-CF3、およびC1~C10アルキルから選択される、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R5bが、水素、塩素、およびフッ素から選択され、R11bがCORAであり、RAが、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15mOR16、-CR14R15mCOR16、および-CR14R15mSO2R16である、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態では、式IIの化合物は、または薬学的に許容できるその塩である。本明細書に記載の一部の実施形態は、式IIIの化合物[式中、R1、R2、R3、R4およびR6は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、R5は、ハロ、C1~C10アルキル、および-CF3から選択され、R11は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNRARB、-CR14R15nNRAORB、-CR14R15nNRACORB、-CR14R15nNRACOORB、-CR14R15nORA、-CR14R15nCORA、-CR14R15nCOORA、-CR14R15nSORA、-CR14R15nSO2RA、-CR14R15nSO2NRARB、-CR14R15nNRASO2RB、-CR14R15nCONRARB、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR14基で置換されており、またはR11およびR13が、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせて、1個または複数のR14基で置換されている3~12員ヘテロシクリル基を形成していてもよく、RAおよびRBは、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nNR16OR17、-CR14R15nNR16COR17、-CR14R15nNR16COOR17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR14基で置換されており、各R14、R15、R16およびR17は、水素、-CR24R25nハロ、-CR24R25nCF3、-CR24R25nC1~C10アルキル、-CR24R25nC2~C6アルケニル、-CR24R25nC2~C6アルキニル、-CR24R25nOR18、-CR24R25nNR18R19、-CR24R25nCN、-CR24R25nSO2R18、-CR24R25nSO2NR18R19、-CR24R25nC3~C10シクロアルキル、-CR24R25n3~12員ヘテロシクリル、-CR24R25nC6~C10アリール、および-CR24R25n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR18基で置換されており、各R18、R19、R24およびR25は、水素、-CH2nC1~C10アルキル、-CH2nC3~C10シクロアルキル、-CH2n3~12員ヘテロシクリル、-CH2nC6~C10アリール、および-CH2n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、各nは、0、1、2、3、4、5および6から独立に選択される]または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、R5がハロである、式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。さらなる実施形態は、R11が、-CR14R15nCORA、-CR14R15nNRACORB、-CR14R15nSO2RA、-CR14R15nSO2NRARB、および-CR14R15nNRASO2RBから選択される、式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R11が、-CORAおよび-SO2RAから選択される、式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R11がCORAである、式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。別の実施形態は、RAが-CR14R15nSO2R16である、式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、R5がFまたはClであり、R11がCORAであり、RAが-CR14R15nSO2R16である、式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。本明細書に記載の一部の実施形態は、式IVの化合物[式中、R1、R2、R3、R4およびR6は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、R5は、ハロ、C1~C10アルキル、および-CF3から選択され、R11は、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNRARB、-CR14R15nNRAORB、-CR14R15nNRACORB、-CR14R15nNRACOORB、-CR14R15nORA、-CR14R15nCORA、-CR14R15nCOORA、-CR14R15nSORA、-CR14R15nSO2RA、-CR14R15nSO2NRARB、-CR14R15nNRASO2RB、-CR14R15nCONRARB、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR14基で置換されており、またはR11およびR13が、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせて、1個または複数のR14基で置換されている3~12員ヘテロシクリル基を形成していてもよく、RAおよびRBは、水素、-CR14R15nハロ、-CR14R15nCN、-CR14R15nCF3、-CR14R15nC1~C10アルキル、-CR14R15nC2~C6アルケニル、-CR14R15nC2~C6アルキニル、-CR14R15nNR16R17、-CR14R15nNR16OR17、-CR14R15nNR16COR17、-CR14R15nNR16COOR17、-CR14R15nOR16、-CR14R15nCOR16、-CR14R15nCOOR16、-CR14R15nSOR16、-CR14R15nSO2R16、-CR14R15nSO2NR16R17、-CR14R15nNR16SO2R17、-CR14R15nC3~C10シクロアルキル、-CR14R15n3~12員ヘテロシクリル、-CR14R15nC6~C10アリール、および-CR14R15n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR14基で置換されており、各R14、R15、R16およびR17は、水素、-CR24R25nハロ、-CR24R25nCF3、-CR24R25nC1~C10アルキル、-CR24R25nC2~C6アルケニル、-CR24R25nC2~C6アルキニル、-CR24R25nOR18、-CR24R25nNR18R19、-CR24R25nCN、-CR24R25nSO2R18、-CR24R25nSO2NR18R19、-CR24R25nC3~C10シクロアルキル、-CR24R25n3~12員ヘテロシクリル、-CR24R25nC6~C10アリール、および-CR24R25n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、前記C3~C10シクロアルキル、前記3~12員ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、および前記5~12員ヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数のR18基で置換されており、各R18、R19、R24およびR25は、水素、-CH2nC1~C10アルキル、-CH2nC3~C10シクロアルキル、-CH2n3~12員ヘテロシクリル、-CH2nC6~C10アリール、および-CH2n5~12員ヘテロアリールから独立に選択され、各nは、0、1、2、3、4、5および6から独立に選択される]または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R1、R2、R3、R4およびR6が、水素、-ハロ、-CN、-CF3、および-C1~C10アルキルから独立に選択される、式IVの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、R5がハロである、式IVの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。さらなる実施形態は、R11が、-CR14R15nCORA、-CR14R15nNRACORB、-CR14R15nSO2RA、-CR14R15nSO2NRARB、および-CR14R15nNRASO2RBから選択される、式IVの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。ある実施形態は、R11が-SO2RAである、式IVの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、R5がClであり、R11が-SO2RAである、式IVの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。追加の実施形態は、式I、II、IIIもしくはIVの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。別の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療に有効な量の式I、II、IIIもしくはIVの化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、前記異常細胞増殖は、がんである。一部の実施形態では、前記がんは、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系CNSの新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍spinalaxistumor、脳幹神経膠腫、および下垂体腺腫、または前述のがんの1つまたは複数の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物は、N-[1-5’-クロロ-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-5-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-3,5’-ジクロロ-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5,5’-ジクロロ-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-3,5,5’-トリクロロ-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-{1-[5’-クロロ-5-トリフルオロメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル]ピペリジン-4-イル}メタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-3-クロロ-3’-メチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5,5’-ジクロロ-3-フルオロ-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-5-フルオロ-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;6-[4-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]ニコチノニトリル;8-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;8-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン;5’-クロロ-3-メチル-2’-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-2,4’-ビピリジン;2’-4-アセチルピペラジン-1-イル-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン;メチル4-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-カルボキシレート;2-[4-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-2-オキソエタノール;2-4-アセチルピペラジン-1-イル-5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イルピリミジン;N-[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-3-メトキシプロパンアミド;5’-クロロ-2’-[4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル]-3-メチル-2,4’-ビピリジン;5’-クロロ-2’-[4-3-メトキシプロパノイルピペラジン-1-イル]-3-メチル-2,4’-ビピリジン;1-[5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イルピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール;N-1-5’-クロロ-3-メチル-[2,4’-ビピリジン]-2’-イルピペリジン-4-イル-2-ジメチルアミノアセトアミド;メチル[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]カルバメート;5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]ピリミジン;N-{1-[5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イルピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]アセトアミド;メチル4-[5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イルピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;5’-クロロ-2’-{4-[2-メトキシエトキシメチル]ピペリジン-1-イル}-3-メチル-2,4’-ビピリジン;5’-クロロ-2’-4-イソブトキシピペリジン-1-イル-3-メチル-2,4’-ビピリジン;エチル4-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-カルボキシレート;2-{[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]オキシ}-N-プロピルアセトアミド;2-{[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]オキシ}-N,N-ジエチルアセトアミド;N-tert-ブチル-2-{[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]オキシ}アセトアミド;5’-クロロ-2’-[4-2,2-ジメチルプロパノイルピペラジン-1-イル]-3-メチル-2,4’-ビピリジン;5’-クロロ-2’-4-イソブチリルピペラジン-1-イル-3-メチル-2,4’-ビピリジン;N-[1-5-クロロ-4-ピリジン-2-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;2’-[4-5-ブロモピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル]-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン;4-[4-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-2-メチル-4-オキソブタン-2-オール;N-{[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メチル}メタンスルホンアミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[2-メチルスルホニルエチル]ピペリジン-4-アミン;N-{1-[4-3-メチルピリジン-2-イルピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタンスルホンアミド;5’-クロロ-3-メチル-2’-{4-[メチルスルホニルメチル]ピペリジン-1-イル}-2,4’-ビピリジン;N-1-5’-クロロ-3-メチル-[2,4’-ビピリジン]-2’-イルピペリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド3-クロロ-6-{4-[メチルスルホニルメチル]ピペリジン-1-イル}-2,2’-ビピリジン;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-1H-イミダゾール-2-イルメチルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-1-ピリジン-2-イルシクロプロピルピペリジン-4-カルボキサミド;N-1-{[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルピリジン-2-アミン;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[3R-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[1R,2S-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-5-メトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[3S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[2-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イルエチル]ピペリジン-4-カルボキサミド;5’-クロロ-2’-[4-{3-[シクロプロピルメチルスルホニル]アゼチジン-1-イル}カルボニルピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4’-ビピリジン;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[2R-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[1-ヒドロキシシクロブチルメチル]ピペリジン-4-カルボキサミド;5’-クロロ-2’-{4-[3-イソプロピル-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イルカルボニル]ピペリジン-1-イル}-3-メチル-2,4’-ビピリジン;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[1R,3R-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[2-メチルスルホニルエチル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[3S,4S-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[3S,4S-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル]-N-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[3S,4S-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル]-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-2-ヒドロキシシクロヘキシルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[2-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-{[4-シクロプロピルメチル-5-オキソモルホリン-2-イル]メチル}ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[6-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[1-ヒドロキシメチルシクロペンチル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-テトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-2-メトキシベンジルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[1R,2R-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ピペリジン-4-カルボキサミド;6-4-{[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルピリダジン-3-オール;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-9-メチル-1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカ-4-イルピペリジン-4-カルボキサミド;[2S-1-{[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-2-イル]メタノール;1-{[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]カルボニル}-2-ヒドロキシメチルピペリジン-3-オール;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[2-1H-イミダゾール-4-イルエチル]ピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イルピペリジン-4-カルボキサミド;1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-N-[trans-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]ピペリジン-4-カルボキサミド;4-[4-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペラジン-1-イル]-2-メチル-4-オキソブタン-2-オール;1-[1-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;5-クロロ-2-{4-[メチルスルホニルメチル]ピペリジン-1-イル}-4-ピリジン-2-イルピリミジン;5’-クロロ-3-メチル-2’-{4-[3-メチルスルホニルプロパノイル]ピペラジン-1-イル}-2,4’-ビピリジン;1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-オール;N-[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-3-メチルスルホニルプロパンアミド;N-{[1-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メチル}-2-メチルスルホニルエタンアミン;5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-{4-[メチルスルホニルメチル]ピペリジン-1-イル}ピリミジン;5’-クロロ-3,5-ジメチル-2’-{4-[メチルスルホニルメチル]ピペリジン-1-イル}-2,4’-ビピリジン;3-クロロ-6-{4-[3-メチルスルホニルプロパノイル]ピペラジン-1-イル}-2,2’-ビピリジン;2’-4-アセチルピペラジン-1-イル-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン;メチル4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-カルボキシレート;2-[4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-2-オキソエタノール;4-[4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-2-メチル-4-オキソブタン-2-オール;5’-クロロ-3,5-ジメチル-2’-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-2,4’-ビピリジン;2-[4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチル-2-オキソエタンアミン;3-[4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-3-オキソプロパン-1-オール;1-[1R,5S-8-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-1-オン;N-[1-5’-クロロ-5-フルオロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5,5’-ジクロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;5’-クロロ-2’-{4-[2-メトキシエチルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン;2-{[4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]スルホニル}エタノール;5’-クロロ-3,5-ジメチル-2’-{4-[2-メチルスルホニルエチル]ピペラジン-1-イル}-2,4’-ビピリジン;N-[1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド;N-1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-2’-イルピペリジン-4-イル-2-ジメチルアミノアセトアミド;N-[1-5’-メチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;5’-クロロ-3,5-ジメチル-2’-{4-[3-メチルスルホニルプロパノイル]ピペラジン-1-イル}-2,4’-ビピリジン;N-[1-3-クロロ-5’-メチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;1-[1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-{1-[5-クロロ-4-5-メチルピリジン-2-イルピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタンスルホンアミド;N-[1-3-ブロモ-5’-メチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-3-メチルスルホニルプロパンアミド;N-[1-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]-2-メトキシエタンスルホンアミド;N-[3-endo-8-5’-クロロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-5-シアノ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド;1N-[1-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]-3-メチルスルホニルプロパンアミド;N-1-3-クロロ-[2,2’-ビピリジン]-6-イルピペリジン-4-イル-2-ジメチルアミノアセトアミド;N-[1-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]-3-ヒドロキシプロパンアミド;N-[1-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド;N-[1-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド;N-[1-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド;15’-クロロ-3,5-ジメチル-2’-[4-メチルスルホニルピペリジン-1-イル]-2,4’-ビピリジン;N-[1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-2-メトキシアセトアミド;3-クロロ-6-{4-[2-メトキシエチルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-2,2’-ビピリジン;2-{[4-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペラジン-1-イル]スルホニル}エタノール;N-1-5’-クロロ-3’-フルオロ-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イルメタンスルホンアミド;N-1-5’-クロロ-3’-フルオロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル-3-メチルスルホニルプロパンアミド;N-[1-3-クロロ-3’,5’-ジメチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド;1-[4-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-3-メチルスルホニルプロパン-1-オン;1-[4-5’-フルオロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-3-メチルスルホニルプロパン-1-オン;N-[1-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;N-[1-5’-クロロ-5-フルオロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-3-メチルスルホニルプロパンアミド;N-[1-5’-クロロ-5-フルオロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミド;N-[1-5’-クロロ-5-フルオロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド;1-[4-3-クロロ-5’-メチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペラジン-1-イル]-3-メチルスルホニルプロパン-1-オン;1-[4-3-クロロ-5’-メチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペラジン-1-イル]-3-メチルスルホニルプロパン-1-オン;N-[1-5’-クロロ-5-フルオロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-2-ヒドロキシエタンスルホンアミド;2-{[4-5’-クロロ-5-フルオロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]スルホニル}エタノール;1-[4-5’-クロロ-5-フルオロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-3-メチルスルホニルプロパン-1-オン;1-{[4-5’-クロロ-5-フルオロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]スルホニル}-2-メチルプロパン-2-オール;N-[1-5’-クロロ-5-フルオロ-3-メチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-スルホンアミド;N-[1-3-クロロ-5’-フルオロ-3’-メチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]メタンスルホンアミド;2’-{4-[2-メトキシエチルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン;1-[4-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-2-[2R,6S-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]エタノン;および1-[4-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イルエタノン;またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される。定義本明細書で使用する用語C1~C10アルキルとは、直線状または分枝状の部分を有する、1個~10個の炭素原子を含んだ一価飽和炭化水素基をいう。本明細書で使用するとき、用語C3~C10シクロアルキルとは、3個~10個の炭素原子を含んだ単環式、縮合もしくは架橋二環式、または三環式の炭素環たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、およびビシクロ[5.2.0]ノナニル、ノルボルニル、アダマンタニルなどをいい、前記環は、1または2個の二重結合を場合により含んでいてもよい。用語シクロアルキルは、単一原子によって連結した多環系を含めて、スピロシクロアルキル基も包含する。本明細書で使用する用語炭素環、カルボシクリル、カルボシクロ、または炭素環式とは、3員~12員を有する脂肪族環系をいう。用語炭素環、カルボシクリル、カルボシクロ、または炭素環式は、飽和であろうと、または部分的に不飽和であろうと、場合により置換されている環も指す。用語炭素環、カルボシクリル、カルボシクロ、または炭素環式は、デカヒドロナフチルやテトラヒドロナフチルなどのように、1または複数の芳香環または非芳香環に縮合している脂肪族環で、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にあるものも包含する。単独でまたはより大きい部分の一部として使用される用語C2~C6アルケニルは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、2個~6個の炭素原子を含んだ直鎖および分枝鎖両方を包含するものとする。単独でまたはより大きい部分の一部として使用する用語C2~C6アルケニルは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する、2個~10個の炭素原子を含んだ直鎖および分枝鎖両方を包含するものとする。用語ハロは、本明細書では、用語ハロゲンと区別なく使用し、F、Cl、Br、またはIを意味する。好ましいハロ基は、F、Cl、およびBrである。用語ヘテロ原子とは、窒素、酸素、または硫黄を指し、いずれかの酸化形態の窒素および硫黄、ならびにいずれかの塩基性窒素の四級化形態を包含する。また、用語窒素は、ヘテロ環の置換可能な窒素も包含する。たとえば、酸素、硫黄、または窒素から選択される0~3個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルでのようにN、ピロリジニルでのようにNH、またはN-置換ピロリジニルでのようにNORになる場合がある。用語C6~C10アリールとは、本明細書で使用するとき、6~10個の炭素原子を含んだ芳香族炭化水素から導かれる基をいう。そのような基の例として、限定はしないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。用語Phおよびフェニルとは、本明細書で使用するとき、-C6H5基をいう。用語ベンジルとは、本明細書で使用するとき、-CH2C6H5基をいう。用語C6~C10アリールは、芳香環が1または複数の環に縮合している、縮合多環式芳香環系も包含する。例として、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラシル、および2-アントラシルが挙げられる。本明細書で使用するとき、用語C6~C10アリールの範囲内には、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチルなどの、芳香環が1または複数の非芳香環に縮合している基で、ラジカルまたは結合点が芳香環上にあるものも含まれる。用語C6~C10アリールは、場合により置換されている環も指す。単独で、またはヘテロアラルキルやヘテロアリールアルコキシのようにより大きい部分の一部として使用される、用語5~12員ヘテロアリールとは、その環中に合計5~12個の原子を有し、2~9個の炭素原子と、O、SおよびNからそれぞれ独立に選択される1個~4個のヘテロ原子とを含んでいる、芳香族ヘテロ環式基を指し、但し、前記基の環は、2個の近接するO原子または2個の近接するS原子を含んでいない。ヘテロ環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。芳香族ヘテロ環式基の例として、限定はしないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。本明細書で使用するとき、用語5~12員ヘテロアリールの範囲内には、ヘテロ原子環が1または複数の芳香環または非芳香環に縮合している基で、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にあるものも含まれる。例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[3,4-d]ピリミジニルが挙げられる。用語3~12員ヘテロシクリルヘテロ環またはヘテロ脂環式としても知られるとは、1~4個の環原子が、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、S原子は、1個または2個の酸素原子で場合により酸化されていてもよく、残りの環原子はCである、合計3~12個の環原子を有する非芳香族の単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式基を指し、但し、このような環系は、2個の近接するO原子または2個の近接するS原子を含んでいなくてもよい。ヘテロ環は、利用可能ないずれかのC原子において、オキソ=O基で置換されていてもよい。環は、1個または複数の二重結合を有するものでもよい。さらに、このような基は、可能であれば、本明細書で開示する実施形態の化合物の残部に、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して結合していてもよい。加えて、ヘテロ環は、ベンゾ縮合しており、結合点がヘテロ環上にあるものでもよい。適切な飽和ヘテロシクリル基の例として、限定はしないが、以下のものが挙げられる。適切な部分的不飽和ヘテロシクリル基の例として、限定はしないが、以下のものが挙げられる。用語3~12員ヘテロシクリルまたはヘテロ環は、以前に指摘したように、スピロ環の1または複数の環中に少なくとも1個のヘテロ原子を含んだスピロ環式部分ヘテロスピロ環式またはヘテロスピロ環としても知られるも包含する。このようなヘテロスピロ環式部分は、スピロ環複数可内のヘテロ原子複数可上での置換を含めて、いずれかの環位置において、場合により置換されていてもよい。スピロ環式部分の例として、限定はしないが、以下のものが挙げられる。用語治療するとは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1もしくは複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻害し、または予防することを意味する。用語治療とは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、治療するは、直前で定義したとおりである。本明細書で使用するとき、有効量とは、単独または他の薬剤もしくは物質との組合せにおいて、一用量として、または複数回投与体制に従って、疾患症状の重症度の低減、疾患無症状期の頻度および持続時間の増加、または罹患による機能障害もしくは能力障害の予防をもたらすのに十分な量である、物質、薬剤、化合物、または組成物の量をいう。当業者であれば、対象のサイズ、対象の症状の重症度、および選択した特定の組成物または投与経路などの要素に基づき、そのような量を決定することができる。対象は、ヒトでも、または非ヒト哺乳動物たとえば、ウサギ、ラット、マウス、サルまたはより低次の霊長類でもよい。本明細書で開示する実施形態は、1個または複数の原子が原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていること以外は、式Iまたは式IIにおいて挙げたものと同一である、同位体標識された化合物を包含する。本明細書で開示する実施形態の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、限定はしないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Clなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含んでいる本明細書に記載の化合物および前記化合物の薬学的に許容できる塩は、当実施形態の範囲内である。本明細書で開示する実施形態の特定の同位体標識化合物、たとえば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、およびカーボン14、すなわち14C同位体は、調製しやすく、検出性が高いので、特に好まれる。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある一定の治療上の利点、たとえば、invivo半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好まれることもある。本明細書で開示する実施形態の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることにより、以下でスキームおよび/または実施例および調製例において開示する手順を踏んで調製することができる。一部の実施形態はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んだ塩を形成するもの、たとえば、限定はしないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち、1,1’メチレンビス2ヒドロキシ3ナフトエート]である。追加の実施形態は、本明細書に記載の化合物の塩基付加塩に関する。本明細書に記載の化合物のうち性質が酸性である化合物の薬学的に許容できる塩基塩の調製に試薬として使用することのできる化学塩基は、そのような化合物と、非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基塩としては、限定はしないが、アルカリ金属カチオンたとえば、カリウムおよびナトリウムやアルカリ土類金属カチオンたとえば、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンから導かれるもの、N-メチルグルカミン-メグルミンや低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩複数可という表現は、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、本明細書に記載の化合物中に存在し得る酸性または塩基性の基の塩を包含する。性質が塩基性である本明細書に記載の化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。本明細書に記載のそのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、たとえば、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩[すなわち、1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート]を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本明細書に記載の化合物は、上で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸とも薬学的に許容できる塩を形成し得る。本明細書に記載の実施形態の化合物は、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体たとえば、シスおよびトランス異性体およびすべての光学異性体たとえば、RおよびS鏡像異性体、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、および他の混合物を包含する。すべての立体異性体が本発明者らの特許請求の範囲内に含まれるが、当業者には、特定の立体異性体が好まれる場合もあることは理解されよう。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、エノールおよびイミン型、ケトおよびエナミン型を始めとするいくつかの互変異性体型、ならびに幾何異性体およびその混合物として存在する場合がある。このようなすべての互変異性体型を、当実施形態の範囲内に含める。互変異性体は、溶液中に一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常は一方の互変異性体が優勢となる。一方の互変異性体について記載する場合があるとしても、当実施形態は、本化合物のすべての互変異性体を包含する。当実施形態は、本明細書に記載の化合物のアトロプ異性体も包含する。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分離し得る化合物をいう。別の実施形態は、本明細書に記載の化合物の生成に有用である中間体化合物の生成方法に関する。上で触れたように、一部の実施形態はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成したものである。適切な酸付加塩の非限定的な例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩xinofoateが挙げられる。適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成したものである。適切な塩基塩の非限定的な例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseWiley-VCH、2002を参照されたい。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩の生成方法は、当業者に知られている。本明細書に記載の化合物はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在してもよい。したがって、一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物の水和物および溶媒和物に関する。用語溶媒和物は、本明細書では、本明細書に記載の化合物と、1個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえば、エタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用する。1個または複数の不斉炭素原子を含んでいる本明細書に記載の化合物は、2種以上の立体異性体として存在し得る。本明細書に記載の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、シス/トランスまたはZ/E幾何異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性互変異性が起こり得る。この異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる本明細書に記載の化合物では、プロトン互変異性の形を、または芳香族部分を含んでいる化合物では、いわゆる原子価互変異性の形をとり得る。単一化合物が複数種類の異性を示す場合もある。当実施形態の範囲内には、複数種類の異性を示す化合物を含めた、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体型、ならびにその1種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、d-乳酸もしくはl-リシン、またはラセミ体、たとえば、dl-酒石酸もしくはdl-アルギン酸である、酸付加塩または塩基塩も含める。シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。個々の鏡像異性体を調製/単離する従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィーHPLCを使用してのラセミ体または塩もしくは誘導体のラセミ体の分割が挙げられる。別法として、ラセミ体またはラセミ前駆体は、適切な光学活性化合物、たとえばアルコール、または本明細書に記載の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合、1-フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な1または複数の鏡像異性体に変換することができる。別の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法に関する。追加の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。他の実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系CNSの新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述のがんの1つまたは複数の組合せからなる群から選択される。追加の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍の治療方法に関する。一部の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍の治療であって、前記がん固形腫瘍の治療において有効な量の本明細書に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む治療に関する。他の実施形態では、がん固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚黒色腫、内分泌線、子宮、精巣、または膀胱である。別の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質intercalatingantibiotic、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞傷害性物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。さらなる実施形態は、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。追加の実施形態は、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系CNSの新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述のがんの1つまたは複数の組合せを含めたがんである。一実施形態では、方法は、前記がん固形腫瘍の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む。好ましい一実施形態では、固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚黒色腫、内分泌線、子宮、精巣、または膀胱のがんである。前記方法の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、限定はしないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含めた良性増殖性疾患である。一部の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞傷害性物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。追加の実施形態は、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体とを含む、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常細胞増殖は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系CNSの新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述のがんの1つまたは複数の組合せを含めたがんである。前記医薬組成物の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、限定はしないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含めた良性増殖性疾患である。別の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞傷害性物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態は、異常細胞増殖の治療において有効である本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物と、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞傷害性物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される別の抗腫瘍剤とを含む、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を企図する。さらに別の実施形態は、ヒトを含めた哺乳動物において、血管新生と関連する障害を治療する方法であって、前記障害の治療において有効である量の上で定義したような本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、上で挙げた1種または複数の抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。そのような障害としては、黒色腫などのがん性腫瘍;加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、増殖性糖尿病網膜症からくる網膜新生血管などの、眼障害;リウマチ様関節炎;骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨への腫瘍転移からくる高カルシウム血症、糖質コルチコイド治療により誘発される骨粗鬆症などの、骨減少障害;冠動脈再狭窄;ならびに、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリアブルグドルフェリBorreliaburgdorferi、エルシニア属の種Yersiniaspp.、百日咳菌Bordetellapertussis、およびA群連鎖球菌Streptococcusから選択される微生物病原体と関連するものを含めた特定の微生物感染症が挙げられる。一部の実施形態は、一定量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、血管新生抑制薬、シグナル伝達阻害因子阻害剤signaltransductioninhibitorsinhibitorたとえば、細胞増殖、分化、および生存の基本的な過程を統治する調節分子の細胞内での伝達手段を阻害する、および増殖抑制薬から選択される一定量の1種または複数の物質と組み合わせたものを含み、その量が、総合して、前記異常細胞増殖の治療において有効である、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法およびそのための医薬組成物に関する。血管新生抑制薬、たとえば、MMP-2マトリックスメタロプロテイナーゼ2阻害剤、MMP-9マトリックスメタロプロテイナーゼ9阻害剤、およびCOX-IIシクロオキシゲナーゼII阻害剤は、本明細書に記載の方法および医薬組成物において、本明細書に記載の化合物と共に使用することができる。有用なCOX-II阻害剤の例としては、CELEBREX商標セレコキシブ、Bextraバルデコキシブ、パラコキシブparacoxib、Vioxxロフェコキシブ、およびArcoxiaエトリコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO96/331721996年10月24日公開、WO96/275831996年3月7日公開、欧州特許出願第97304971.1号1997年7月8日出願、欧州特許出願第99308617.2号1999年10月29日出願、WO98/076971998年2月26日公開、WO98/035161998年1月29日公開、WO98/349181998年8月13日公開、WO98/349151998年8月13日公開、WO98/337681998年8月6日公開、WO98/305661998年7月16日公開、欧州特許公開606,0461994年7月13日公開、欧州特許公開931,7881999年7月28日公開、WO90/057191990年5月331日公開、WO99/529101999年10月21日公開、WO99/528891999年10月21日公開、WO99/296671999年6月17日公開、PCT国際公開第PCT/IB98/01113号1998年7月21日出願、欧州特許出願第99302232.1号1999年3月25日出願、英国特許出願第9912961.1号1999年6月3日出願、米国仮出願第60/148,464号1999年8月12日出願、米国特許5,863,9491999年1月26日発行、米国特許5,861,5101999年1月19日発行、および欧州特許公開780,3861997年6月25日公開に記載されており、これらすべてを全体として参照により本明細書に援用する。好ましいMMP-2およびMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性をほとんどまたはまったくもたないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼすなわち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13に比べて、MMP-2および/またはMMP-9を選択的に阻害するものである。本明細書に記載の化合物と組み合わせるのに有用なMMP阻害剤の一部の詳細な例は、AG-3340、RO32-3555、RS13-0830、さらに、以下の化合物:3-[[4-4-フルオロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニル]-1-ヒドロキシカルバモイル-シクロペンチル-アミノ]-プロピオン酸;3-exo-3-[4-4-フルオロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;2R,3R1-[4-2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;4-[4-4-フルオロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド;3-[[4-4-フルオロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニル]-1-ヒドロキシカルバモイル-シクロブチル-アミノ]-プロピオン酸;4-[4-4-クロロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド;3-[4-4-クロロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;2R,3R1-[4-4-フルオロ-2-メチル-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;3-[[4-4-フルオロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニル]-1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル-アミノ]-プロピオン酸;3-[[4-4-フルオロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニル]-4-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミノ]-プロピオン酸;3-exo-3-[4-4-クロロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;3-endo-3-[4-4-フルオロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;および3-[4-4-フルオロ-フェノキシ-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。VEGF阻害剤、たとえば、SU-11248、SU-5416、およびSU-6668SugenInc.、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコも、本明細書に記載の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は、たとえば、WO99/244401999年5月20日公開、PCT国際出願PCT/IB99/007971999年5月3日出願、WO95/216131995年8月17日公開、WO99/614221999年12月2日公開、米国特許5,834,5041998年11月10日発行、WO98/503561998年11月12日公開、米国特許5,883,1131999年3月16日発行、米国特許5,886,0201999年3月23日発行、米国特許5,792,7831998年8月11日発行、米国特許第US6,653,308号2003年11月25日発行、WO99/103491999年3月4日公開、WO97/328561997年9月12日公開、WO97/225961997年6月26日公開、WO98/540931998年12月3日公開、WO98/024381998年1月22日公開、WO99/167551999年4月8日公開、およびWO98/024371998年1月22日公開に記載されており、これらすべてを全体として参照により本明細書に援用する。いくつかの詳細なVEGF阻害剤の他の例は、IM862CytranInc.、米国ワシントン州カークランド;Genentech,Inc.カリフォルニア州サウスサンフランシスコの抗VEGFモノクローナル抗体であるAvastin;ならびにRibozymeコロラド州BoulderおよびChironカリフォルニア州Emeryvilleの合成リボザイムであるアンジオザイムangiozymeである。GW-282974GlaxoWellcomeplcやモノクローナル抗体のAR-209AronexPharmaceuticalsInc.、米国テキサス州TheWoodlandsおよび2B-1ChironなどのerbB2受容体阻害剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与することができる。このようなerbB2阻害剤には、Herceptin、2C4、およびペルツズマブが含まれる。このようなerbB2阻害剤として、WO98/024341998年1月22日公開、WO99/351461999年7月15日公開、WO99/351321999年7月15日公開、WO98/024371998年1月22日公開、WO97/137601997年4月17日公開、WO95/199701995年7月27日公開、米国特許5,587,4581996年12月24日発行、および米国特許5,877,3051999年3月2日発行に記載されているものが挙げられ、これらのそれぞれを全体として参照により本明細書に援用する。本明細書に記載の実施形態において有用なerbB2受容体阻害剤は、1999年1月27日出願の米国仮出願第60/117,341号および1999年1月27日出願の米国仮出願第60/117,346号にも記載されており、これらの両方を全体として参照により本明細書に援用する。他のerbb2受容体阻害剤として、TAK-165武田およびGW-572016Glaxo-Wellcomeが挙げられる。スチレン誘導体などの他の様々な化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されており、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、erbB2受容体阻害剤であることが確認されている。より最近では、5件の欧州特許公開、すなわち、EP0566226A11993年10月20日公開、EP0602851A11994年6月22日公開、EP0635507A11995年1月25日公開、EP0635498A11995年1月25日公開、およびEP0520722A11992年12月30日公開が、ある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体について、そのチロシンキナーゼ阻害特性の結果として生じる抗がん特性を有するとしている。また、世界的特許出願WO92/206421992年11月26日公開は、異常細胞増殖の阻害において有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として、ある種のビス単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。世界的特許出願WO96/169601996年6月6日公開、WO96/092941996年3月6日公開、WO97/300341997年8月21日公開、WO98/024341998年1月22日公開、WO98/024371998年1月22日公開、およびWO98/024381998年1月22日公開は、同じ目的で有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体にも言及している。抗がん化合物に言及している他の特許出願は、世界的特許出願WO00/447282000年8月3日公開、EP1029853A12000年8月23日公開、およびWO01/982772001年12月12日公開であり、これらのすべてを全体として参照により本明細書に援用する。本明細書に記載の化合物と共に使用することのできる他の増殖抑制薬としては、酵素のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤が挙げられ、次の米国特許出願:09/2219461998年12月28日出願、09/4540581999年12月2日出願、09/5011632000年2月9日出願、09/5399302000年3月31日出願、09/2027961997年5月22日出願、09/3843391999年8月26日出願、および09/3837551999年8月26日出願において開示および特許請求がなされている化合物、ならびに次の米国仮特許出願:60/1682071999年11月30日出願、60/1701191999年12月10日出願、60/1777182000年1月21日出願、60/1682171999年11月30日出願、および60/2008342000年5月1日出願において開示および特許請求がなされている化合物が含まれる。前述の特許出願および仮特許出願のそれぞれを全体として参照により本明細書に援用する。本明細書に記載の化合物は、CTLA4細胞傷害性リンパ球抗原4抗体やCTLA4を妨害することのできる他の薬剤などの、抗腫瘍免疫反応を強化することのできる薬剤、および他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、たとえば、上記背景技術の部で引用した参照文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの増殖抑制薬を含めるがこれに限らない、異常細胞増殖またはがんの治療において有用な他の薬剤と共に使用することもできる。当実施形態において使用することのできる詳細なCTLA4抗体としては、米国仮出願60/113,6471998年12月23日出願に記載されているものが挙げられ、これを全体として参照により本明細書に援用する。本明細書に記載の化合物は、単独の療法として適用してもよいし、または1種または複数の他の抗腫瘍物質、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン;アルキル化剤、たとえばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド;代謝拮抗薬、たとえば5-フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、またはたとえば、N-5-[N-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル-N-メチルアミノ]-2-テノイル-L-グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号で開示されている好ましい代謝拮抗薬のうちの1種;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;インターカレート抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、たとえばインターフェロン;ならびに抗ホルモン、たとえば、Nolvadexタモキシフェンなどの抗エストロゲン薬、またはたとえば、Casodex4’-シアノ-3-4-フルオロフェニルスルホニル-2-ヒドロキシ-2-メチル-3’-トリフルオロメチルプロピオンアニリドなどの抗アンドロゲン薬から選択されるものを伴ってもよい。本明細書に記載の化合物は、単独で使用してもよいし、または様々な抗がん剤もしくは支持療法剤の1種または複数と組み合わせて使用してもよい。たとえば、本明細書に記載の化合物は、細胞傷害性薬物、たとえば、カンプトテシン、イリノテカンHClCamptosar、エドテカリン、SU-11248、エピルビシンEllence、ドセタキセルTaxotere、パクリタキセル、リツキシマブRituxanベバシズマブAvastin、メシル酸イマチニブGleevac、Erbitux、ゲフィチニブIressa、およびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数と共に使用することができる。一部の実施形態は、ホルモン療法、たとえば、エキセメスタンAromasin、Lupron、アナストロゾールArimidex、クエン酸タモキシフェンNolvadex、Trelstar、およびこれらの組合せと併せた本明細書に記載の化合物の使用も企図する。さらに、一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物を、単独で、または支持療法製品、たとえば、フィルグラスチムNeupogen、オンダンセトロンZofran、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emend、またはこれらの組合せからなる群から選択される製品の1種または複数と組み合わせて提供する。このような共同治療は、治療の個々の構成要素を同時、順次、または別途投与することにより実現することができる。本明細書に記載の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および/または生体応答修飾物質と共に使用してもよい。これに関して、以下では、本明細書に記載の化合物と共に使用することのできる二次的な薬剤の例を非限定的に列挙する。アルキル化剤としては、限定はしないが、ナイトロジェンマスタードN-オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、AMD-473、アルトレタミン、AP-5280、アパジコン、ブロスタリシンbrostallicin、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミドglufosfamide、イホスファミド、KW-2170、マホスファミド、およびミトラクトールが挙げられ、白金配位アルキル化化合物としては、限定はしないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチンeptaplatin、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、またはサトルプラチンsatrplatinが挙げられる。代謝拮抗薬としては、限定はしないが、メトトレキセート、6-メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた5-フルオロウラシル5-FU、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、エノシタビン、S-1、ゲムシタビン、フルダラビン、5-アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS-1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセドnolatrexed、オクホスフェート、二ナトリウムプレメトレキセドdisodiumpremetrexed、ペントスタチン、ペリトレキソールpelitrexol、ラルチトレキセド、トリアピンtriapine、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;またはたとえば、N-5-[N-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル-N-メチルアミノ]-2-テノイル-L-グルタミン酸などの、欧州特許出願第239362号に記載されている好ましい代謝拮抗薬のうちの1種が挙げられる。抗生物質としては、限定はしないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アンナマイシンannamycin、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシンelsamitrucin、エピルビシン、ガラルビシンgalarubicin、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシンnemorubicin、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、またはジノスタチンが挙げられる。ホルモン療法剤、たとえば、エキセメスタンAromasin、Lupron、アナストロゾールArimidex、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、抗エストロゲン薬、たとえば、クエン酸タモキシフェンNolvadexおよびフルベストラント、Trelstar、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾールFemara、または抗アンドロゲン薬、たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex登録商標4’-シアノ-3-4-フルオロフェニルスルホニル-2-ヒドロキシ-2-メチル-3’-トリフルオロメチルプロピオンアニリド、ならびにこれらの組合せ。植物由来抗腫瘍物質としては、たとえば、有糸分裂阻害剤から選択されるもの、たとえば、ビンブラスチン、ドセタキセルTaxotere、およびパクリタキセルが挙げられる。細胞傷害性物質トポイソメラーゼを阻害する薬剤としては、アクラルビシンaclarubicn、アモナフィド、ベロテカンbelotecan、カンプトテシン、10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンHClCamptosar、エドテカリン、エピルビシンEllence、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカンlurtotecan、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN-38、タフルポシドtafluposide、およびトポテカン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が挙げられる。免疫学的薬剤としては、インターフェロンおよび他の数多くの免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、またはインターフェロンγ-n1が含まれる。他の薬剤として、PF3512676、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、WF-10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM-002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチンCorixa、モルグラモスチム、OncoVAX-CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキンtecleukin、チマラシンthymalasin、トシツモマブ、Virulizin、Z-100、エピラツズマブ、ミツモマブmitumomab、オレゴボマブ、ペムツモマブpemtumomab、Provengeが挙げられる。生体応答修飾物質は、生存生物の防御機構、または組織細胞の残存、増殖、もしくは分化などの生物学的反応を修飾して、それらに抗腫瘍活性をもたせる薬剤である。このような薬剤として、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる。他の抗がん剤として、アリトレチノイン、アムプリゲンampligen、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、l-アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロトンtazarotne、TLK-286、Velcade、Tarceva、またはトレチノインが挙げられる。他の血管新生抑制化合物としては、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチドcilengtide、コンブレタスタチンA-4、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタットrebimastat、レモバブ、Revlimid、スクアラミン、ウクライン、およびVitaxinが挙げられる。白金配位化合物としては、限定はしないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが挙げられる。カンプトテシン誘導体としては、限定はしないが、カンプトテシン、10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN-38、エドテカリン、およびトポテカンが挙げられる。チロシンキナーゼ阻害剤としては、たとえば、IressaおよびSU5416が挙げられる。抗体としては、たとえば、Herceptin、Erbitux、Avastin、およびリツキシマブが挙げられる。インターフェロンとしては、たとえば、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、およびインターフェロンγ-n1が挙げられる。生体応答修飾物質には、生存生物の防御機構、または組織細胞の残存、増殖、もしくは分化などの生物学的反応を修飾して、それらに抗腫瘍活性をもたせる薬剤が含まれる。このような薬剤として、たとえば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、およびウベニメクスが挙げられる。他の抗腫瘍剤として、たとえば、ミトキサントロン、l-アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、およびトレチノインが挙げられる。異常細胞増殖とは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、正常な調節機構と無関係である細胞増殖たとえば、接触阻害の喪失を指す。これには、1突然変異したチロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞腫瘍、2異所性のチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、3受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、4異所性のセリン/スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、および5異所性のセリン/スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。本明細書に記載の化合物は、Smoの強力な阻害剤であり、したがって、すべて、哺乳動物、特にヒトにおける増殖抑制薬たとえば、抗がん性のもの、抗腫瘍剤たとえば、固形腫瘍に対して有効なもの、血管新生抑制薬たとえば、血管の増殖を阻止または防止するものとしての治療的な使用に適している。詳細には、本明細書に記載の化合物は、様々なヒト過剰増殖障害、たとえば、肝臓、腎臓、膀胱、乳房の悪性および良性腫瘍、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、肝臓の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、頭頸部、ならびに他の過形成状態、たとえば、皮膚の良性過形成たとえば、乾癬および前立腺の良性過形成たとえば、BPHの予防および治療において有用である。加えて、本明細書に記載の化合物は、一定範囲の白血病およびリンパ系悪性病変に対する活性をもち得ることも予想される。一実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、胃、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、婦人科、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、扁平細胞、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系CNSの新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳、下垂体腺腫、または前述のがんの1つまたは複数の組合せである。別の実施形態では、がんは、限定はしないが、乳房、肺、結腸、脳たとえば、神経膠芽腫、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚黒色腫、内分泌線、子宮、精巣、膀胱などの固形腫瘍から選択される。本明細書に記載の方法は、正常な細胞、組織、および臓器、ならびにptc機能喪失、ヘッジホッグ機能獲得、またはスムーズンド機能獲得の表現型を有するものを含めた、広い範囲の細胞、組織、および臓器の修復および/または機能遂行の調節における、Smoを阻害する低分子の使用を含む。たとえば、本件方法は、神経組織、骨、および軟骨の形成および修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝臓、および原腸から生じる他の臓器の調節、造血機能の調節、皮膚および毛髪成長の調節などの範囲の治療および美容用途を有する。さらに、本件方法は、培養物中に用意された細胞invitroでも、または完全な動物中の細胞invivoでも実施することができる。たとえば、PCT公開WO95/18856およびWO96/17924を参照されたい。一部の実施形態はまた、上で定義したとおりの式Iもしくは式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤、または担体と併せて含む医薬組成物に関する。別の実施形態は、上で定義したとおりの式Iもしくは式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤、もしくは担体と混合することを含む医薬組成物に関する。上述の治療的な使用について、投与する投与量は、当然のことながら、用いる化合物、投与方式、所望される治療、および示されている障害によって様々となる。式Iもしくは式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩の1日投与量は、1mg~1グラム、好ましくは1mg~250mg、より好ましくは10mg~100mgの範囲にすることができる。この実施形態は、持効性組成物も包含する。本明細書に記載の化合物以下では活性化合物複数可の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするいかなる方法で実施してもよい。そうした方法として、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含める、局所、および直腸投与が挙げられる。活性化合物は、単独の療法として適用してもよいし、または1種または複数の他の抗腫瘍物質、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン;アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド;代謝拮抗薬、たとえば5-フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、またはたとえば、N-5-[N-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル-N-メチルアミノ]-2-テノイル-L-グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号で開示されている好ましい代謝拮抗薬のうちの1種;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;インターカレート抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、たとえばインターフェロン;ならびに抗ホルモン、たとえば、Nolvadex登録商標タモキシフェンなどの抗エストロゲン薬、またはたとえば、Casodex登録商標4’-シアノ-3-4-フルオロフェニルスルホニル-2-ヒドロキシ-2-メチル-3’-トリフルオロメチルプロピオンアニリドなどの抗アンドロゲン薬から選択されるものを伴ってもよい。このような共同治療は、治療の個々の構成要素を同時、順次、または別途投与することにより実現することができる。医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持効性製剤、液剤、懸濁剤としての経口投与、滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤としての非経口注射、軟膏剤もしくはクリーム剤としての局所投与、または坐剤としての直腸投与に適する形にすることができる。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適する単位剤形にすることもできる。医薬組成物は、従来の医薬用担体または添加剤と、活性成分としての本明細書に記載の化合物とを含む。加えて、医薬組成物は、他の薬効物質または医薬物質、担体、アジュバントなども含んでよい。好例となる非経口投与形態としては、活性化合物を滅菌水溶液、たとえば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液に溶解または懸濁させた液剤または懸濁剤が挙げられる。このような剤形は、所望であれば適切に緩衝剤処理してもよい。適切な医薬用担体としては、不活性賦形剤または充填剤、水、および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、添加剤などの追加の原材料も含有してよい。すなわち、経口投与では、クエン酸などの種々の添加剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤、たとえば、デンプン、アルギン酸、特定の複合シリケート、および結合剤、たとえば、スクロース、ゼラチン、アカシアと一緒に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤も、多くの場合、打錠の目的で有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセル中にも用いることができる。したがって、好ましい材料として、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁剤またはエリキシル剤が所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または染料、および所望されるなら乳化剤または懸濁化剤、ならびに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの賦形剤と合わせたものでよい。以下に示す実施例および調製例によって、本明細書に記載の化合物およびそうした化合物の調製方法についてさらに説明および例示する。本明細書に記載の実施形態の範囲は、以下の実施例および調製例によって一切限定されない。以下の実施例において、単一キラル中心を有する分子は、別段注記しない限り、ラセミ混合物として存在する。2つ以上のキラル中心を有する分子は、別段注記しない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。一般に、本明細書に記載の化合物は、化学分野で知られている方法によって、特に、本明細書中に含まれる記述に照らして調製することができる。本明細書に記載の化合物の特定の製造工程を、実施形態のさらなる特色として提供し、以下に示す反応スキーム、および実験の部において説明する。本明細書では以下の略語を使用する場合がある。Et2Oジエチルエーテル、DMFN,N-ジメチルホルムアミド、THFテトラヒドロフラン、DCMジクロロメタン、DMAジメチルアセタール、DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、HATU2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム、LDAリチウムジイソプロピルアミド、DMSOジメチルスルホキシド、DIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミン、mCPBAmeta-クロロペルオキシ安息香酸、TFAトリフルオロ酢酸、N-BOCN-tert-ブトキシカルボニル、dppf1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン、TLC薄層クロマトグラフィー、HOBtヒドロキシベンゾトリアゾール、NMMN-メチルモルホリン、EDCI1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、HOAc酢酸、Ac2O無水酢酸、NCSN-クロロスクシンイミド、i-prイソプロピル、TMSトリメチルシリル、OTfトリフルオロメタンスルホネート、APCI大気圧化学イオン化、LRMS低分解能質量分析、DDQ2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン、Tolトルエン、MeOHメタノール、EtOHエタノール、EtOAc酢酸エチル、Acアセチル、Buブチル、Meメチル、Etエチル、MEM最少必須培地、PBSリン酸緩衝溶液、FBSウシ胎児血清、R.T.またはrt室温、min分、conc.濃、CVカラム体積、およびND測定せず。本明細書で使用するとき、記号~は、約または~約を指す。詳細な量の活性化合物で種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られており、または明白となる。たとえば、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCompanyペンシルヴェニア州Easter、第15版1975を参照されたい。本明細書に記載の化合物は、以下の一般法、および以下のとおり詳述する方法によって調製することができる。スキームA1で図示するとおり、ヘテロアリールボロン酸1を、遷移金属を媒介とする鈴木カップリングにおいて、ハロゲン化アリールもしくはヘテロアリールまたはトリフルオロメチルスルホン酸アリールもしくはヘテロアリール2で処理すると、クロロピリジン3を得ることができる。別法として、ハロゲン化またはトリフルオロメタンスルホン酸ヘテロアリール5を、遷移金属を触媒とする鈴木、スティル、または根岸カップリングにおいて、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸もしくはボロン酸エステル、アリールもしくはヘテロアリールスタナン、または亜鉛酸アリールもしくはヘテロアリール4と反応させて、3を得ることもできる。DMSOなどの適切な溶媒中にてフッ化セシウムなどの塩基の存在下、3を適切な保護または無保護アミン6~8で処理すると、生成物A-1~A-3を得ることができる。保護アミンの場合では、脱保護し、引き続いて、当業界で知られている標準条件下で活性化型カルボン酸や、塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート、および塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理すると、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドA-1およびA-2を得ることができる。A-1およびA-2の脱クロロdes-chloro類似体は、対応するA1およびA-2類似体を水素化することにより調製することができる。スキームA1において、R5は、Cl、F、Br、アルキル、またはORになる場合があり、R33は、BOR2、SnR3、またはZnXになる場合があり、LGは、Br、I、またはOTfになり場合があり、R32は、Br、I、またはOTfになる場合があり、R30およびR31は、これらが結合している窒素と一緒になって、式Iまたは式II中に示されるようなヘテロ環を形成していてもよい。実験1-4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル-3-メチルスルホニルプロパン-1-オン実施例A-116の調製ステップ1:2’,5’-ジクロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン2,5-ジクロロピリジン-4-イルボロン酸75.6g、0.4mol、2-ブロモ-3,5-ジメチルピリジン56.2g、0.3mol、PddppfCl213.5g、17mmol、およびK3PO4.3H2O162g、0.6molをジオキサン600mLおよびH2O120mL中に混ぜた混合物を、N2雰囲気中で還流させながら終夜撹拌した。TLC石油エーテル/EtOAc=10:1により、反応が完了したことが示された。室温に冷却した後、混合物を濾過した。次いで濾液に水500mLを加えた。混合物をジクロロメタン500mL×3で抽出した。有機層を合わせてブライン300mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc=50:1~30:1によって精製して、表題化合物20g、26を黄色の固体として得た。1HNMRδ854831768750241215C12H10Cl2N2のmz2531ステップ2:tert-ブチル4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-カルボキシレート2’,5’-ジクロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン4.5g、17.8mmolおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート4.0g、21.4mmolをDMSO80mLに溶かした溶液に、CsF5.4g、35.6mmolを加えた。次いで混合物を120°Cで18時間加熱した。TLC石油エーテル/EtOAc=2:1により、反応が完了したことが示された。これをEtOAc200mLで希釈し、H2O70mLおよびブライン70mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc=3:1によって精製して、表題化合物5.6g、78を白色の固体として得た。ステップ3:5’-クロロ-3,5-ジメチル-2’-ピペラジン-1-イル-2,4’-ビピリジンtert-ブチル4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-カルボキシレート5.6g、14mmolをCH2Cl250mLに溶かした溶液に、TFA25mLを加えた。次いで混合物を18時間撹拌した。TLCCH2Cl2/MeOH=10:1により、出発材料が完全に消費されたことが示された。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2180mLに溶解させ、3NNaOH水溶液でpH=11になるまで塩基性化し、ブライン40mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物4.1g、97を橙色の油状物として得た。ステップ4:1-4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル-3-メチルスルホニルプロパン-1-オン5’-クロロ-3,5-ジメチル-2’-ピペラジン-1-イル-2,4’-ビピリジン2.3g、15.1mmolおよびHOBT2.55g、18.9mmolをCH2Cl260mLに溶かした溶液に、NMM5.67g、56.7を加えた。室温で30分間撹拌した後、EDCI3.63g、18.9mmolおよび3-メチルスルホニルプロパン酸3.9g、12.6mmolを加え、混合物を30°Cで18時間撹拌した。TLCCH2Cl2/MeOH=10:1により、出発材料が完全に消費されたことが示された。真空中で溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2180mLに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液40mL、飽和NH4Cl水溶液40mL、およびブライン40mLで洗浄した。得られる材料をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物4.8g、90を白色の固体として得た。1HNMRδ828815736653369366358553348346341337294289286231210C20H25ClN4O3Sのmz43731-4-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル-3-メチルスルホニルプロパン-1-オン実施例A-141の調製1-[4-5’-クロロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペラジン-1-イル]-3-メチルスルホニルプロパン-1-オン44mg、0.10mmolに、MeOH/水6:15mL、0.02M、次いで10Pd/C25μL=基質に対して20w/wを加えた後、NH4OH1.0mL、5当量、0.5MMeOH溶液を加えた。混合物の反応液を、バルーンH2中にて25°Cの周囲温度で12時間撹拌した。触媒をセライトで濾別した後、粗生成物を濃縮したものをEtOAc25mLで希釈し、水10mL、次いでブライン10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーEtOAc/ヘプタン=1:3によって精製して、表題化合物36mg、90を黄色の固体として得た。1HNMRδppm836824829742679684375381358366347300293299237233C20H26N4O3Sのmz4031スキームA-2に示すとおり、2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-41H-オンを、水酸化ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルで処理すると、チオエーテル12が得られる。酢酸および無水酢酸中にて、12をN-クロロスクシンイミドで処理すると、13が得られ、これを塩化ホスホリルPOCl3に続いて、ヨウ化水素酸HI水溶液と反応させると、ヨウ化物15が得られる。根岸条件下、対応する2-ブロモピリジンを結合させると、チオエーテル16が得られる。このチオエーテルをペルオキシ一硫酸カリウムOxoneで酸化させると、スルホン17とスルホキシド18の混合物が得られ、これを、DMSOなどの適切な溶媒中にて、フッ化セシウムなどの塩基の存在下、種々のアミンで引き続いてアミノ化する際にそのまま使用して、アミン19を得ることができる。別法として、スキームA-3に示すように、2-クロロピリミジンを、n-ブチルリチウム存在下での2-ブロモピリジンに続いて、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノンDDQで処理して、クロロピリミジン20を得ることもできる。DMSOなどの適切な溶媒中にて、フッ化セシウムなどの塩基の存在下、20を種々の官能化アミンでアミノ化すると、アミン21が得られる。別法として、ピペラジンなどの非官能化アミンを、塩化物20に続いて、当業界で知られている標準条件下で活性化型カルボン酸や、塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート、および塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理しても、アミン21が得られる。アミン21をN-クロロスクシンイミドで塩素化すると、クロロピリミジン22が得られる。スキームA-2およびA-3において、R30およびR31は、これらが結合している窒素と一緒になって、式Iまたは式II中に示されるようなヘテロ環を形成していてもよい。5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-4-メチルスルホニルメチルピペリジン-1-イルピリミジン実施例A-97の調製ステップ1:2-メチルチオピリミジン-43H-オン2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-41H-オン66.7g、0.497molをNaOH水溶液365mLのH2O中に41.6gの固体に溶解させた。次いで混合物をCH3I100.1g、0.704molで処理し、室温で18時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc=4:1により、反応が完了したことが示された。得られる混合物をHOAc30mLでpH=5~約6に調整した。生成した固体を集め、真空乾燥させて、表題化合物40g、54を白色の固体として得た。ステップ2:5-クロロ-2-メチルチオピリミジン-43H-オンHOAc500mLとAc2O10mLの混合物に、化合物2-メチルチオピリミジン-43H-オン40g、0.28molを加えた。得られる混合物を80°Cで30分間加熱して、いかなる水分も除去した。次いでNCS49g、0.37molを50~約60°Cで加えた。得られる混合物を50~約60°Cで24時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、氷水500mL中に注いだ。生成した固体を集め、還流させながらMeOH100mLで処理した。次いで固体を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物24g、48を白色の固体として得た。ステップ3:4,5-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン5-クロロ-2-メチルチオピリミジン-43H-オン24g、0.136molのPOCl3200mL懸濁液を、2時間還流加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、余分なPOCl3を除去した。次いで残渣をH2O150mLで処理し、K2CO3水溶液でpH=7~約8に調整した。得られる混合物をCH2Cl250mL×4で抽出した。有機層を合わせてブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥させて、表題化合物23g、86を明るい褐色の固体として得た。ステップ4:5-クロロ-4-ヨード-2-メチルチオピリミジン4,5-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン23g、0.118molをHI水溶液250mLに加えた。得られる混合物を室温で24時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc=4:1により、反応が完了したことが示された。生成した固体を集め、H2O250mLで処理した。次いで混合物を固体K2CO3でpH=7~約8に調整し、CH2Cl2100mL×4で抽出した。有機層を合わせてブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥させて、表題化合物29g、86を明るい黄色の固体として得た。ステップ5:5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-メチルチオピリミジン5-クロロ-4-ヨード-2-メチルチオピリミジン5g、17.4mmolおよびPdPPh341g、0.87mmolを無水THF120mLに溶かした溶液を、N2中で3回脱気した。次いで、3-メチルピリジン-2-イル亜鉛IIブロミドのTHF溶液0.5M、53mL、26.3mmolを加えた。得られる混合物を終夜還流加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、EtOAc80mLおよびH2O100mLで処理した。層を分離し、水層をEtOAc50mL×3で抽出した。有機層を合わせてブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc=9:1によって精製して、表題化合物2.8g、64を黄色のシロップとして得た。ステップ6:5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-メチルスルホニルピリミジンおよび5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-メチルスルフィニルピリミジン5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-メチルチオピリミジン2.5g、9.9mmolのTHF/H2O1:1100mL溶液に、oxone9.18g、15mmolを加えた。得られる混合物を室温で3時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc=1:5により、反応が完了したことが示された。次いで混合物をEtOAc100mLおよびH2O100mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc50mL×5で抽出した。有機層を合わせて、NaHCO3水溶液50mLおよびブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物の混合物2.5g、93.98を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次の段階にそのまま使用した。ステップ7:5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-4-メチルスルホニルメチルピペリジン-1-イルピリミジン5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-メチルスルホニルピリミジンおよび5-クロロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-2-メチルスルフィニルピリミジン300mg、1.05mmolをDMSO15mL中に混ぜた混合物に、4-メチルスルホニルメチルピペリジン440mg、1.65mmolおよびCsF640mg、4.2mmolを加えた。得られる混合物を100°Cで30分間マイクロ波加熱した。TLCCH2Cl2:MeOH=10:1により、反応が完了したことが示された。次いで混合物をEtOAc50mLおよびH2O50mLで処理した。層を分離し、次いで水層をEtOAc30mL×3で抽出した。有機層を合わせてブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物183mg、46を白色の固体として得た。1HNMRδ847848828755756720724466469288292230234218194197126137C17H21ClN4O2Sのmz3814N-1-5-クロロ-4-ピリジン-2-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルメタンスルホンアミド実施例A-45の調製ステップ1:2-クロロ-4-ピリジン-2-イルピリミジン2-クロロピリミジン8.0g、50mmolをTHF100mLに溶かした-78°Cの溶液に、N2中でn-BuLi24mL、60mmolを滴下添加した。滴下添加後、反応溶液を30分間撹拌し、2-ブロモピリジン5.75g、50mmolのTHF50mL溶液を少量ずつ加えた。反応混合物を-30°Cで30分間、0°Cで45分間撹拌し、次いでAcOH5mLおよび水1mLで失活させた。DDQ16.3g、80mmolのTHF50mL溶液を少量ずつ加え、混合物を室温で45分間撹拌した。TLC石油:EtOAc=5:1により、反応が完了したことが示された。反応混合物を0°Cに冷却し、3NNaOH142mLを加え、30分間撹拌した。水層をEtOAc50mL×3で抽出した。抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル:EtOAc10:1~5:1を溶離液としたクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物4.8g、50を明るい黄色の固体として得た。ステップ2:N-1-4-ピリジン-2-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルメタンスルホンアミド2-クロロ-4-ピリジン-2-イルピリミジン0.576g、3mmol、N-ピペリジン-4-イルメタンスルホンアミド0.64g、3.6mmol、およびEt3N0.77mL、6mmolをCH3CN15mLに溶かした溶液を、2時間還流させ、TLC石油:EtOAc=5:1により、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2:MeOH10:1~5:1を溶離液としたクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.78g、78を黄色の油状物として得た。ステップ3:N-1-5-クロロ-4-ピリジン-2-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルメタンスルホンアミドN-1-4-ピリジン-2-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルメタンスルホンアミド180mg、2.36mmolのAcOH10mL溶液に、60°CでNCS370mg、2.83mmolを加え、反応溶液を2時間撹拌した。LC-MSにより、反応がほとんど完了したことが示された。反応溶液を濃縮し、CH2Cl2:MeOH6:1を溶離液としたクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、これを分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物251mg、29を黄色の固体として得た。1HNMRδ868870829775779770772731734460463418420353357294199202139149C15H18ClN5O2Sのmz3901スキームA-4で図示するとおり、2,5-ジクロロピリジンをオルトメタル化し、ヨウ素で失活させると、3,6-ジクロロ-2-ヨードピリジンが得られ、これをスティル条件下で2-トリブチルスタンニルピリジンと結合させると、3,6-ジクロロ-2,2’-ビピリジンが得られる。3,6-ジクロロ-2,2’-ビピリジンを、DMSOなどの適切な溶媒中にてフッ化セシウムなどの塩基の存在下、適切な保護または無保護アミンで処理すると、対応するアミンが得られる。保護アミンの場合では、脱保護し、引き続いて、当業界で知られている標準条件下で活性化型カルボン酸や、塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート、および塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理すると、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドを得ることができる。2-{[4-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペラジン-1-イル]スルホニル}エタノール実施例A-137の調製ステップ1:3,6-ジクロロ-2-ヨードピリジン2,5-ジクロロピリジン95g、0.64molを1Lの無水エーテルに溶かした溶液に、-65°Cでt-BuLi1.3M、500mL、0.65molを滴下添加した。滴下添加後、混合物を-65°Cで2時間撹拌し、次いで、混合物を、-60°Cで冷却したヨウ素180g、0.71molの無水エーテル700mL溶液中に注いだ。次いで混合物を-65°Cで1時間撹拌し、もう1時間かけて室温に温めた。混合物をH2O400mLで失活させ、次いでEtOAc200mLで抽出した。有機相を飽和Na2SO3250mL×3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮し、残渣をシリカゲルカラム石油エーテルで精製して、表題化合物57g、純度約77、収率25を明るい黄色の固体として得、これを次のステップでそのまま使用した。ステップ2:2-トリブチルスタンニルピリジン2-ブロモピリジン79g、0.5molに、N2中にて-78°Cで継続的に撹拌しながらn-BuLi200mL、0.5molを滴下添加した。この溶液を-78°Cで1時間撹拌し、反応溶液にBu3SnCl178.8g、0.55molを滴下添加した。滴下添加後、反応溶液を-78°Cで1時間、室温で1時間撹拌した。TLC石油:EtOAc=10:1により、反応が完了したことが示された。反応溶液を飽和NH4Clで失活させ、EtOAc350mL×3で抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、石油:EtOAc=10:1を溶離液としたクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物110g、60を黄色の液体として得た。ステップ3:3,6-ジクロロ-2,2’-ビピリジン3,6-ジクロロ-2-ヨードピリジン21g、純度77、58.8mmol、2-トリブチルスタンニルピリジン37g、純度80、80mmolをトルエン300mL中に混ぜた混合物を脱気し、次いでPdPPh34730mgを加え、混合物を再び脱気し、N2中にて還流させながら終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム石油エーテル:EtOAc=10:1~約5:1で精製して、表題化合物10g、76を灰色の固体として得た。1HNMRδ876875785775738731C10H6Cl2N2のmz2251ステップ4:3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-2,2’-ビピリジンクロロピリジン500mg、2.22mmolのDMSO11mL溶液に、ピペラジン1.53g、17.8mmolおよびCsF844mg、5.55mmolを加え、94°C油浴温度で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O75mLで希釈し、酢酸エチル5×75mLで抽出し、有機抽出物を合わせてブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、緑色がかったゴム質とした。未精製混合物をカラムクロマトグラフィー1~10の/MeOH/NH31/CH2Cl2によって精製して、表題化合物を無色のゴム質543mg、収率89として得た。1HNMRδppm864791765771743690340348275284LCMS27015ステップ5:3-クロロ-6-[4-ビニルスルホニルピペラジン-1-イル]-2,2’-ビピリジン3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-2,2’-ビピリジン197mg、0.717mmolのCH2Cl27mL溶液に、メタンスルホニルクロリド0.0820mL、0.789mmolに続いてトリエチルアミン0.110mL、0.789mmolを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2O30mLで希釈し、ジクロロメタン2×30mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製混合物をカラムクロマトグラフィー10~50の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物を白色の固体68mg、収率26として得た。LCMSMH:365.0。ステップ6:3-クロロ-6-{4-[2-メトキシエチルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-2,2’-ビピリジン3-クロロ-6-4-ビニルスルホニルピペラジン-1-イル-2,2’-ビピリジン68mg、0.190mLをメタノール1.8mLに溶かした0°Cの溶液に、ヘプタン中で洗浄したNa金属47.5mg、2.05mmolを加え、0°Cで15分間撹拌した。反応混合物を50°Cに加熱し、2時間撹拌し、室温に冷却し、H2O20mLで希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。有機層を合わせてブライン15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー30~75の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、純粋な生成物29mg、収率39を得た。1HNMRδppm865792775769744700357370335330322327LCMS3970ステップ7:2-{[4-3-クロロ-2,2’-ビピリジン-6-イルピペラジン-1-イル]スルホニル}エタノール3-クロロ-6-4-2-メトキシエチルスルホニルピペラジン-1-イル-2,2’-ビピリジン134mg、0.338mLを2mLに溶かした、冷却した-78°Cの溶液に、三臭化ホウ素0.139mL、0.737mmolを加えた。1時間後、反応混合物を0°Cに温め、さらに1時間撹拌した。炭酸水素塩飽和水溶液10mLを加え、CH2Cl22×10mLで抽出した。有機層を合わせてブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー60~100の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、純粋な生成物87mg、収率67を得た。1HNMRδppm865792775769744699502375359367324330321LCMS3830スキームA-4で挙げたものと類似したアミノピリジンへの別の手法を、スキームA-5で図示する。3,5-ジメチルピリジンをm-CPBAで処理すると、対応するピリジンN-オキシドが得られる。N-オキシドを脱プロトン化した後、ヨウ素化し、引き続いてN-オキシド部分を三臭化リンで還元すると、2-ヨード-3,5-ジメチルピリジンが得られる。このヨウ化物を、根岸カップリング条件下で2-ブロモ-6-クロロピリジンとクロスカップリングさせると、6’-クロロ-3,5-ジメチル-2,2’-ビピリジンが得られる。この2,2’-ビピリジンを、酢酸パラジウムおよびN-クロロスクシンイミドを使用して、パラジウムを触媒としてC-Hハロゲン化すると、3’,6’-ジクロロ-3,5-ジメチル-2,2’-ビピリジンが得られる。この二塩化物を、DMSOなどの適切な溶媒中にてフッ化セシウムなどの塩基の存在下、適切に保護したまたは無保護のアミンで処理すると、最終生成物を得ることができる。保護したアミンの場合では、脱保護し、引き続いて、当業界で知られている標準条件下で活性化型カルボン酸や、塩化アシルおよび塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理すると、アミドおよびスルホンアミドを得ることができる。N-[1-3-クロロ-3’,5’-ジメチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド実施例A-140の調製ステップ1:3,5-ジメチルピリジン1-オキシド3,5-ジメチルピリジン85g、0.8molのCHCl31500mL溶液に、0°Cでm-CPBA180g、0.88molを少量ずつ加えた。次いで混合物を室温で18時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc=1:1により、出発材料がほとんど消費されたことが示された。CH2Cl21200mLで希釈した後、溶液をNa2S2O3水溶液600mL、NaHCO3水溶液600mL、およびブライン600mLで洗浄した。得られる材料をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して未精製材料を得、これを、EtOAc:CH2Cl2=4:1を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、3,5-ジメチルピリジン1-オキシド92g、93を明るい黄色の固体として得た。ステップ2:2-ヨード-3,5-ジメチルピリジン1-オキシド3,5-ジメチルピリジン1-オキシド92g、0.75molのTHF1300mL溶液に、-72°Cでi-PrMgCl600mL、1.2molを滴下添加した。同じ温度で2時間撹拌した後、ヨウ素350g、1.38molのTHF500mL溶液を滴下添加した。1時間撹拌した後、TLC石油エーテル:EtOAc=1:4により、出発材料がほとんど消費されたことが示された。Na2S2O3水溶液400mLで失活させた後、真空中でTHFを除去し、残渣をEtOAc1500mLで希釈した。溶液を水400mLおよびブライン400mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。得られる材料を真空中で濃縮して未精製材料を得、これを、石油エーテル:EtOAc=1:4を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、2-ヨード-3,5-ジメチルピリジン1-オキシド68g、36.3を白色の固体として得た。ステップ3:2-ヨード-3,5-ジメチルピリジン3,5-ジメチルピリジン1-オキシド68g、0.272molのMeCN800mL溶液に、0°CでPBr3160mLを滴下添加した。次いで混合物を45°Cで6時間加熱した。TLC石油エーテル:EtOAc=2:1により、出発材料が約15存在したことが示された。0°CでPBr334mLを滴下添加し、45°Cで18時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc=2:1により、出発材料が完全に消費されたことが示された。これを氷/H2O混合物中に注ぎ、pH=11に塩基性化した。水層をEtOAc1000mL×3で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して未精製材料を得、これを、石油エーテル:EtOAc=10:1を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、2-ヨード-3,5-ジメチルピリジン36g、57を白色の固体として得た。ステップ4:6’-クロロ-3,5-ジメチル-2,2’-ビピリジンN2中にあるオーブン乾燥したフラスコに、TMS-CH2Li2.57mmol、1Mペンタン溶液を装入し、0°Cに冷却した。次いで、2-ヨード-3,5-ジメチルピリジン300mg、1.29mmolのヘプタン4.3mL溶液を滴下添加し、得られる混合物を0°Cで1時間撹拌した。溶液を-78°Cに冷却し、2mLのTHFを加えた。ZnBr2435mg、1.53mmolのTHF4.3mL、0°Cに冷却溶液を滴下添加した。得られる混合物を-78°Cで30分間激しく撹拌し、次いで1時間かけて0°Cに温めた。固体2-ブロモ-6-クロロピリジン371mg、1.93mmolおよびPdPPh3474mg、5molを加えた。反応フラスコを排気し、再びN2で満たし3回、次いで65°Cに加熱した。20時間後、反応液を熱源から移し、塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させた。二相性の混合物を分液漏斗に移し、EtOAcで抽出した3回。有機抽出物を合わせて1MNa2S2O3、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。0~20のEtOAc/ヘプタンを溶離液としながらBiotage40Sカラムで精製して、166mg59の表題化合物を橙色の油状物として得た。LCMSおよびNMRにより、純度95超の所望の生成物が示された。C12H11N2Clのmz219001HNMRδppm836795801788794758753247233ステップ5:3’,6’-ジクロロ-3,5-ジメチル-2,2’-ビピリジン6’-クロロ-3,5-ジメチル-2,2’-ビピリジン300mg、1.37mmol、NCS202mg、1.51mmol、およびPdOAc231.4mg、0.137mmolをAcOH9.15mL中に混ぜた混合物を、油浴を使用しながら、密閉したマイクロ波対応バイアルにおいて、120°Cに加熱した。20時間後、反応液を熱源から移し、濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、ガラス繊維フィルターで固体を濾別し、1:1のEtOAc/ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、0~25のEtOAc/ヘプタンを溶離液としながらBiotage25Sカラムで精製して、240mg69の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。C12H10N2Cl2のmz253001HNMRδppm833816766761234208ステップ6:tert-ブチル[1-3-クロロ-3’,5’-ジメチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]カルバメート3’,6’-ジクロロ-3,5-ジメチル-2,2’-ビピリジン560mg、2.21mmolおよび4-N-Boc-アミノピペリジン1.33g、6.64mmolをDMSO22mLに溶かした溶液に、CsF2.0g、13.3mmolを加えた。混合物を80°Cで3日間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水およびEtOAcを加えた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した3回。有機抽出物を合わせて水3回およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。1:19:80のNH4OH/EtOH/EtOAcのヘプタン溶液10~25を溶離液としながらBiotage25Sカラムで精製して、222mg24の表題化合物を白色の固体として得た。C22H29N4O2Clのmz417201HNMRδppm826766753691683414342356289232207174138126135ステップ7:1-3-クロロ-3’,5’-ジメチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-アミン塩酸塩tert-ブチル[1-3-クロロ-3’,5’-ジメチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]カルバメート220mg、0.528mmolのMeOH5.28mL懸濁液に、HCl2.64mL、4Mジオキサン溶液、2.64mmolを加えた。得られる黄色の溶液を室温で4時間撹拌し、濃縮して、242mg99の表題化合物を黄色の固体として得た。C17H21N4Clのmz317201HNMRδppm865830828784714429322334295248224196148160ステップ8:N-[1-3-クロロ-3’,5’-ジメチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド1-3-クロロ-3’,5’-ジメチル-2,2’-ビピリジン-6-イルピペリジン-4-アミン塩酸塩60mg、0.13mmolおよび2-ヒドロキシ酢酸14.8mg、0.20mmolをDMF1.3mL中に混ぜた混合物に、NMM105mg、1.0mmol、HOBT26.3mg、0.20mmol、およびEDCI38.5mg、0.20mmolをこの順序で加えた。得られる溶液を室温で3.5時間撹拌した。水を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。十分に破砕した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、23mg47の表題化合物を白色の固体として得た。C19H23N4O2Clのmz375101HNMRδppm826767762753693537418382394378291232208172141154スキームA-6に示すように、スキームA-1に記載の方法を使用して取得したアミノピリジン誘導体を、Selectfluor登録商標1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロボレートなどのフッ素化試薬で処理すると、アミノ置換基に対してオルト位にフッ素原子が導入される。その後脱保護し、引き続いて、当業界で知られている標準条件下で活性化型カルボン酸や、塩化アシルおよび塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理すると、対応するアミドおよびスルホンアミドを得ることができる。N-1-5’-クロロ-3’-フルオロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル-3-メチルスルホニルプロパンアミド実施例A-139の調製ステップ1:tert-ブチル1-5’-クロロ-3’-フルオロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イルカルバメートtert-ブチル1-5’-クロロ-3,5-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-2’-イルピペリジン-4-イルカルバメート550mg、1.32mmolのアセトニトリル13mL懸濁液を冷却し0°C、撹拌したものを、少量ずつのSelectfluor登録商標827mg、2.24mmolで処理した。明るい黄色の溶液が得られ、撹拌を2時間続けた。LC-MSにより、反応が約70完了したことが示された。この時点で反応を水で失活させて、より多くの副生物が生成するのを回避した。EtOAcを加え、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した2回。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを、12グラムカラムを用いたISCO分離システムで、0~40のEtOAcヘプタン溶液を使用しながら精製して、164mg29の白色の泡沫を得た。LRMS43511HNMRδ143150203214239290312369387408448746809840ステップ2:1-5’-クロロ-3’-フルオロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-アミンtert-ブチル1-5’-クロロ-3’-フルオロ-3,5-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-2’-イルピペリジン-4-イルカルバメート160mg、0.368mmolを4MHClジオキサン溶液3.0mL、12.0mmolおよびMeOH1.0mLに溶かした溶液を、室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残渣を真空中でさらに乾燥させて、150mg100の淡黄色の固体を2HCl塩として得た。LRMS33501HNMRδ150172194203210237289312320333392408662777812831844ステップ3:N-1-5’-クロロ-3’-フルオロ-3,5-ジメチル-2,4’-ビピリジン-2’-イルピペリジン-4-イル-3-メチルスルホニルプロパンアミド1-5’-クロロ-3’-フルオロ-3,5-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-2’-イルピペリジン-4-アミン81.5mg、0.20mmol、3-メチルスルホニルプロパン酸45.7mg、0.30mmol、およびNMM80.9mg、0.80mmolをDMF2mLに溶かした撹拌した溶液を、少量ずつのHATU91.3mg、0.24mmolで処理した。反応溶液を窒素中にて室温で2時間撹拌した。EtOAc30mLおよびブライン10mLを加え、層を分離した。有機層をブライン2回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。4グラムカラムを用いたISCO分離システムで、0~8のMeOHEtOAc溶液を使用して精製すると、無色のゴム質が得られ、これをヘプタン/EtOAc中で音波処理して固体を得た。溶媒を除去した後、56mg60の蝋様白色固体を得た。LRMS46911HNMRδ152202215239274296297312342389412563747810840以下の実施例は、上述の実施例と類似した方法において、重大でない方法変更により適切に代用して調製した。Smo放射リガンド競合結合アッセイHEK293FlpIn-TetR細胞Invitrogenにおいて、ヒトSmoのアミノ酸181~787をコードするcDNAをネズミIgkリーダー配列に融合させたものを含んでいるpSecTag-FRT/V5-Hisベクターの、Flpリコンビナーゼを媒介とした挿入を使用して作製した安定した細胞系から膜を調製して、細胞表面に発現されたSmo181~781タンパク質を生成した。ハイグロマイシン抵抗性クローンを取得し、LacZ発現について染色した発現しないことにより、融合cDNAの正確なノックインが示される。LacZ陰性細胞について、トリチウム標識Smoアンタゴニストを結合するか分析した。膜の調製については、9枚~15枚の245mm×245mm×22mmシャーレにおいて、Smo181~781を発現するHEK293細胞を増殖させて集密度90とし、ダルベッコPBSシャーレ1枚あたり15mLで洗浄し、10mLのDPBS中で掻き落として採取した。細胞を集め、4°Cで10分間、1500rpm400×gで遠心分離した。細胞ペレットを40mLの冷DPBSに再懸濁し、4°Cで10分間、2300rpm最大950×gで遠心分離して洗浄した。上清を吸引し、細胞ペレットをメタノール/ドライアイス浴で急速冷凍しsnapfrozen、-70°Cで貯蔵した。膜を調製するために、細胞ペレットを含んだ試験管に、15mLの膜調製緩衝液50mMのTris-HClpH7.5、Rocheコンプリートプロテアーゼカクテル錠を加えた250mMのスクロースを加え、次いで細胞をすばやく解凍し、氷水浴中で、6に設定したUltra-TurraxT8IKALabortechnikを使用して、5~6回、15秒間ホモジナイズした。このホモジネートを、膜調製緩衝液を使用して50mLにまで希釈し、BeckmanTi45ローター140,000×gにおいて4°Cで35分間、35,000rpmで遠心分離した後、上清を吸引し、ペレットを5mLのアッセイ緩衝液50mMのTris-HClpH7.5、100mMのNaCl、25mMのMgCl2、1mMのEDTA、および0.1のプロテアーゼ不使用ウシ血清アルブミンに再懸濁した。次いで、再懸濁したペレットをガラス製の組織グラインダーでホモジナイズした。再懸濁した膜を等分し0.5mLの分割量、急速冷凍し、-70°Cで貯蔵した。PierceBCAタンパク質アッセイPierceChemicalを使用して、膜調製物中の総タンパク質を定量した。結合競合アッセイについては、96ウェルGF/BフィルタープレートMilliporeMultiScreen-HTS-FBカタログ番号MSFBN6B50のすべてのウェルに、100μLのアッセイ緩衝液を10分間加えて、フィルターを予め湿らせてから、緩衝液を除去した8インチHgで8秒間。予め湿らせたウェルに、20μLのアッセイ緩衝液、10μLの希釈した試験薬剤、20μLのトリチウム標識Smoアンタゴニスト15nM保存液、および50μLの膜調製物ウェルあたり総タンパク質40μgを加える。プレートを密閉し、室温で5分間混合し、室温で2時間インキュベートし、次いで各100μLの洗浄緩衝液で5回洗浄し、8インチHgで8秒間真空乾燥させる。次いでプレートを60°Cのオーブンで1時間乾燥させてから、各ウェルに45μLのMicroscint20Packard、6013621を加え、室温で30分~1時間インキュベートする。プレートをTopCountシンチレーションカウンターPerkinElmerでカウントにかける。データ解析では、阻害にはExcel、IC50算出にはGraphpadPrismを使用する。全結合TB、阻害剤非存在下=トリチウム標識Smoアンタゴニスト3nMSmo膜40μg/ウェル約5000~7000CPMの平均。非特異的結合NSB=トリチウム標識Smoアンタゴニスト3nM非放射性Smoアンタゴニスト30μMSmo膜約600~1200CPMの平均。特異的結合SB=全結合-非特異的結合。阻害=[1-化合物の特異的結合/対照の特異的結合]×100。IC50は、データを4パラメータシグモイド用量反応曲線可変勾配Y=底部上部-底部/110^LogEC50-Xヒルスロープにフィットさせて算出する。Xは、阻害剤濃度の対数である。Yは、反応であり、Yは、シグモイド形状の底部から出発し、上部に移行する。Gli-Luc/MEFアッセイGli-Lucトランスジェニックマウスから取得したGli-Luc/MEF細胞は、Gli応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含んでいる。ソニックヘッジホッグリガンドで刺激したルシフェラーゼ活性をSmo阻害剤によって阻害し、引き続いてIC50を算出した。10熱非働化ウシ胎児血清FBS、Hyclone、2mMのL-グルタミンInvitrogen25030-80、および0.55mMのβ-メルカプトエタノールを補足したKnockoutDMEM培地Invitrogen10829-18において、Gli-Luc/MEF細胞を集密度90まで増殖させた。1日目に、細胞をトリプシン処理し、白色384ウェルプレートcorning3704中の、1の熱非働化FBSおよび1mMのピルビン酸ナトリウムを補足した20μL/ウェルのOptiMEM培地Invitrogen11058-021に、7,500細胞/ウェルの濃度で播いた。プレートを37°C、5CO2で終夜インキュベートした。2日目には、細胞に、試験化合物を、3倍連続希釈で最終濃度を3μM~50pMの範囲として投与した。細胞に化合物を投与した後直ちに、組換え型マウスソニックヘッジホッグShh、RDSystems464-SHを加えて、最終濃度を2μg/mLとした。細胞を、化合物およびShhと共に、37°C、5CO2で48時間インキュベートした。ルシフェラーゼアッセイは、4日目に、Bright-GloルシフェラーゼアッセイシステムPromegaE2620を使用して、Promegaのプロトコールに従って実施した。簡潔に述べると、Bright-Gloルシフェラーゼ試薬を作製し、25μLを、培地を含んだ384ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを5分間室温に保ち、次いでEnvision発光プレートリーダーPerkin-Elmerで読み取った。阻害のIC50は、GraphPadPrismを使用して算出した。試験した化合物についてのSmo放射リガンド競合結合アッセイSmo阻害inh.およびSmoIC50値およびGli-Luc/MEFアッセイGliIC50値の結果を表2に記載する。脳における、Smoの標的遺伝子Gli1のA-116による下方調節以下の研究により、原発性髄芽腫モデルにおいて、脳中SmoのA-116による阻害が実証された。この研究では、6週齢Ptch1/-p53-/-原発性髄芽腫マウス1群あたりn=3を、4日間にわたり1日1回、経口胃管栄養によって、30mg/kgのA-116または媒体0.5メチルセルロースMCで処置した。4日目、最後の投与から6時間後、マウスを安楽死させ、腫瘍を伴う小脳を切除した。RNeasyMiniKitQiagenを使用して、腫瘍組織ならびに小脳から全RNAを抽出した。引き続いて、HighCapacitycDNA逆転写キットAppliedBiosystemsを使用し、供給業者が提供するプロトコールに従って、RNAからcDNAを合成した。RT-PCRABIPrism7900配列検出システムAppliedBiosystemsを使用して、Smoの標的遺伝子Gli1発現レベルの定量的な実時間PCR分析を実施した。結果から、A-116処置群では、Gli1レベルが媒体対照の4.5±0.4に有意に低下したことが示された媒体処置群におけるGli1は、100に正規化される。この研究により、A-116が脳においてSmoをターゲットとし、Gli1の下方調節をもたらし得たことが実証された。ラットにおけるA-116の脳への浸透の評価以下の研究により、ラットにおけるA-116の脳への浸透が実証された。ラットでのinvivo研究を実施して、A-116の脳への浸透の程度を評価した。この研究では、およそ10週齢体重250グラムのウィスター系ラットに、10mg/kgのA-116を1回皮下投与した。投与から1時間、4時間、および7時間後に、1群あたり3匹のラットを安楽死させた。血漿、全脳、および脳脊髄液CSFを集め、HPLC-MS/MSを使用して組織中濃度を求めた。1時間、4時間、および7時間の時点で、それぞれの脳中濃度は、組織1gあたり201±52ng、224±231ng、および28ngであった。全血漿中濃度は、1時間、4時間、および7時間の時点でそれぞれ、2240±296ng/mL、2220±1780ng/mL、および287±75ng/mLであった。非結合型血漿中濃度を算出するために、全血漿中濃度に、予め決められた、ラット血漿タンパク質結合に対する非結合型の割合である0.067を掛けた。導かれる、非結合型血漿中濃度は、150±20ng/mL1時間、149±119ng/mL4時間、および19.2±5.0ng/mL7時間であった。投与後1時間、4時間、および7時間の時点で、それぞれのCSF中濃度は、64.4±12.0ng/mL、72.1±71.9ng/mL、および3.9±2.3ng/mLであった。A-116は、P-糖タンパク質基質ではないので、CSF中濃度を、脳中の非結合型濃度の代わりとして使用した。脳への浸透の程度を求めるため、CSF中濃度の非結合型血漿中濃度に対する比を算出した。1時間、4時間、および7時間の時点で、比は、それぞれ、0.43±0.03、0.44±0.1、および0.19±0.06であった。研究により、ラットにおいて、有意な量のA-116、すなわち、血漿中の非結合型A-116の約40が、投与後4時間以内に血液脳関門を通過し得たことが実証された。"