"式Iの化合物[式中、R1は、-L1-R1’、フェニル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記5から6員のヘテロアリールは、C4~C7シクロアルキル、C5~C6シクロアルケニル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、前記縮合していてもよいフェニルおよび前記縮合していてもよい5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキルNRxRy、-C0~C3アルキルNRxCORyおよび-C0~C3アルキルCONRxRyから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R1’は、フェニル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記5から6員のヘテロアリールは、C4~C7シクロアルキル、C5~C6シクロアルケニル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、前記縮合していてもよいフェニルおよび前記縮合していてもよい5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキルNRxRy、-C0~C3アルキルNRxCORyおよび-C0~C3アルキルCONRxRyから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、L1は、O、S、NH、NC1~C3アルキルまたはC1~C3アルキレンであり、各出現時のRaは、水素、C1~C3アルキルおよびハロゲンから独立に選択され、Z、Z1およびZ2は、それぞれ独立に、N、またはハロ、C1~C3アルコキシもしくはC1~C3アルキルで置換されていてもよいCHであり、Lは、直接結合、O、S、NH、NC1~C3アルキルまたはC1~C3アルキレンであり、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリルまたは5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキルNRxRy、-C0~C3アルキルNRxCORyおよび-C0~C3アルキルCONRxRyからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、但し、Lが、O、S、NHまたはNC1~C3アルキルである場合、R2はハロではなく、各出現時のnは、独立に、0、1または2であり、各出現時のRxおよびRyは、水素およびC1~C6アルキルから独立に選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、NH、NC1~C3アルキル、OおよびSから独立に選択される1または2個の基で遮断されていてもよく、1から4個のハロで置換されていてもよく、またはRxおよびRyは、一緒になって、NH、NC1~C3アルキル、OおよびSから独立に選択される1または2個の基で遮断されていてもよいC2~C6アルキレンである]または薬学的に許容できるその塩。R1が、フェニル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記5から6員のヘテロアリールは、C4~C7シクロアルキル、C5~C6シクロアルケニル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、前記縮合していてもよいフェニルおよび前記縮合していてもよい5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキル-NRxRy、-C0~C3アルキル-NRxCORyおよび-C0~C3アルキル-CONRxRyから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、各出現時のRaが、水素、C1~C3アルキルおよびハロゲンから独立に選択され、Z、Z1およびZ2が、それぞれ独立に、N、またはハロ、C1~C3アルコキシもしくはC1~C3アルキルで置換されていてもよいCHであり、Lが、直接結合、O、S、NH、NC1~C3アルキルまたはC1~C3アルキレンであり、R2が、水素、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、または5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキルNRxRy、-C0~C3アルキルNRxCORyおよび-C0~C3アルキルCONRxRyからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、但し、Lが、O、S、NHまたはNC1~C3アルキルである場合、R2はハロではなく、各出現時のnが、独立に、0、1または2であり、各出現時のRxおよびRyが、水素およびC1~C6アルキルから独立に選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、NH、NC1~C3アルキル、OおよびSから独立に選択される1または2個の基で遮断されていてもよく、1から4個のハロで置換されていてもよく、またはRxおよびRyは、一緒になって、NH、NC1~C3アルキル、OおよびSから独立に選択される1または2個の基で遮断されていてもよいC2~C6アルキレンである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R1が、フルオロ、クロロ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、-CONRxRyおよび-C0~C1アルキルNHCOCH3から独立に置換される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフラノ[3,2-b]ピリジニル、インドリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、1H-インダゾリル、ピリダジニル、オキサジアゾリルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジニルである、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R1が、メチル、メトキシ、シアノ、シクロプロピル、-CONH2および-NHCOCH3から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、1H-インダゾリル、ピリダジニル、オキサジアゾリルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジニルであり、各出現時のRaが水素であり、Z、Z1およびZ2がそれぞれCHである、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。Lが直接結合であり、R2が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、シアノまたは-CONH2から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、水素、フェニル、フェノキシ、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピラジニルである、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。式IAの、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R1が、フルオロ、クロロ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、-CONH2および-NHCOCH3から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフラノ[3,2-b]ピリジニル、インドリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、1H-インダゾリル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジニルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジニルである、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R2が、メチル、エチル、メトキシ、シアノまたは-CONH2から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピラジニルであり、Lが直接結合またはOである、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R2が、メチル、エチル、メトキシ、シアノまたは-CONH2から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはピラジニルであり、Lが直接結合である、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。5-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;5-[1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;5-{1-[7-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}ピラジン-2-カルボキサミド;6-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド;5-[1-{7-[5-シクロプロピルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;5-[1-{7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;6-[1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド;5-[1-{7-[5-エチルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;6-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ニコチンアミド;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;3-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチル-1H-インダゾール;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-2-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-5-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1,3-チアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-5-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メトキシピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2-メチルピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルイソニコチノニトリル;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メチルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メトキシピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メトキシピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-5-ピラジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-6-エチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-2-{2-[5-6-エチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-5-メトキシベンゾニトリル;6-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-1,3-オキサゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-シクロプロピルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1,3-オキサゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-7-{[4-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;5-メトキシ-2-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエトキシベンゾニトリル;2-[2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-シクロプロピルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;5-メトキシ-2-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルベンゾニトリル;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-5-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-2,6-ジメチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;6-[1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル;N-[5-メトキシ-2-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルフェニル]アセトアミド;7-[2,3-ジメチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[1-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;1-メチル-3-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン;1-エチル-3-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン;7-[1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-{[5-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]アセチル}-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;6-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;6-[1-{7-[5-シクロプロピルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;6-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;6-2-{2-[5-2-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1,3-チアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;N-[5-メトキシ-2-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルフェニル]アセトアミド;2-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン;6-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;6-2-{2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メトキシピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-メチル-2-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;4-[1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ベンズアミド;5-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボニトリル;4-[1-{7-[5-エチルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ベンズアミド;4-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ベンズアミド;4-{1-[7-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}ベンズアミド;7-[4-シクロプロピルフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-シクロプロピルフェニルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-エチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-エチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-メチルフェニルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-エチルフェニルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-2,6-ジメチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-{2-オキソ-2-[2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル]エ本発明は、グレリン逆アゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、したがって、そのような拮抗作用または逆作動作用によって媒介される疾患例えば、2型糖尿病に関連する疾患、ならびに糖尿病関連および肥満関連共存症の治療において使用され得る、式Iの化合物を提供する。本発明の一実施形態は、式Iの化合物[式中、R1は、-L1-R1’、フェニル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記5から6員のヘテロアリールは、C4~C7シクロアルキル、C5~C6シクロアルケニル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、前記縮合していてもよいフェニルおよび前記縮合していてもよい5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキルNRxRy、-C0~C3アルキルNRxCORyおよび-C0~C3アルキルCONRxRyから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R1’は、フェニル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記5から6員のヘテロアリールは、C4~C7シクロアルキル、C5~C6シクロアルケニル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、前記縮合していてもよいフェニルおよび前記縮合していてもよい5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキルNRxRy、-C0~C3アルキルNRxCORyおよび-C0~C3アルキルCONRxRyから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、L1は、O、S、NH、NC1~C3アルキルまたはC1~C3アルキレンであり、各出現時のRaは、水素、C1~C3アルキルおよびハロゲンから独立に選択され、Z、Z1およびZ2は、それぞれ独立に、N、またはハロ、C1~C3アルコキシもしくはC1~C3アルキルで置換されていてもよいCHであり、Lは、直接結合、O、S、NH、NC1~C3アルキルまたはC1~C3アルキレンであり、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、または5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキルNRxRy、-C0~C3アルキルNRxCORyおよび-C0~C3アルキルCONRxRyからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、但し、Lが、O、S、NHまたはNC1~C3アルキルである場合、R2はハロではなく、各出現時のnは、独立に、0、1または2であり、各出現時のRxおよびRyは、水素およびC1~C6アルキルから独立に選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、NH、NC1~C3アルキル、OおよびSから独立に選択される1または2個の基で遮断されていてもよく、1から4個のハロで置換されていてもよく、またはRxおよびRyは、一緒になって、NH、NC1~C3アルキル、OおよびSから独立に選択される1または2個の基で遮断されていてもよいC2~C6アルキレンである]または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、R1が、フェニル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記5から6員のヘテロアリールは、C4~C7シクロアルキル、C5~C6シクロアルケニル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、前記縮合していてもよいフェニルおよび前記縮合していてもよい5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキルNRxRy、-C0~C3アルキルNRxCORyおよび-C0~C3アルキルCONRxRyから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、各出現時のRaが、水素、C1~C3アルキルおよびハロゲンから独立に選択され、Z、Z1およびZ2が、それぞれ独立に、N、またはハロ、C1~C3アルコキシもしくはC1~C3アルキルで置換されていてもよいCHであり、Lが、直接結合、O、S、NH、NC1~C3アルキルまたはC1~C3アルキレンであり、R2が、水素、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、N、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、またはN、OもしくはSからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、飽和もしくは部分不飽和の5から6員のヘテロシクリル、または5から6員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1~C3アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ置換C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキル-SOn-、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、-C0~C3アルキルNRxRy、-C0~C3アルキルNRxCORyおよび-C0~C3アルキルCONRxRyからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、但し、Lが、O、S、NHまたはNC1~C3アルキルである場合、R2はハロではなく、各出現時のnが、独立に、0、1または2であり、各出現時のRxおよびRyが、水素およびC1~C6アルキルから独立に選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、NH、NC1~C3アルキル、OおよびSから独立に選択される1または2個の基で遮断されていてもよく、1から4個のハロで置換されていてもよく、またはRxおよびRyは、一緒になって、NH、NC1~C3アルキル、OおよびSから独立に選択される1または2個の基で遮断されていてもよいC2~C6アルキレンである、式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、R1が、フルオロ、クロロ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、-CONRxRyおよび-C0~C1アルキルNHCOCH3から独立に置換される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフラノ[3,2-b]ピリジニル、インドリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、1H-インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジニル、オキサジアゾリルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジニルである、式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、R1が、メチル、メトキシ、シアノ、シクロプロピル、-CONH2および-NHCOCH3から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、1H-インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジニル、オキサジアゾリルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジニルであり、各出現時のRaが水素であり、Z、Z1およびZ2がそれぞれCHである、式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらなる実施形態は、Lが直接結合であり、R2が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、シアノまたは-CONH2から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、水素、フェニル、フェノキシ、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピラジニルである、式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のまた別の実施形態は、式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2およびLは、本明細書において定義されている通りである]である。本発明のさらなる実施形態は、R1が、フルオロ、クロロ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、-CONH2および-NHCOCH3から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフラノ[3,2-b]ピリジニル、インドリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、1H-インダゾリル、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジニルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジニルである、式IAの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のまた別の実施形態は、R2が、メチル、エチル、メトキシ、シアノまたは-CONH2から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピラジニルであり、Lが直接結合またはOである、式IAの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらに別の実施形態は、R2が、メチル、エチル、メトキシ、シアノまたは-CONH2から独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはピラジニルであり、Lが直接結合である、式IAの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、5-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;5-[1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;5-{1-[7-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}ピラジン-2-カルボキサミド;6-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド;5-[1-{7-[5-シクロプロピルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;5-[1-{7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;6-[1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド;5-[1-{7-[5-エチルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;6-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ニコチンアミド;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;3-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチル-1H-インダゾール;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-2-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-5-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1,3-チアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-5-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メトキシピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2-メチルピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルイソニコチノニトリル;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メチルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メトキシピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メトキシピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-5-ピラジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-6-エチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-2-{2-[5-6-エチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-5-メトキシベンゾニトリル;6-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-1,3-オキサゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-シクロプロピルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1,3-オキサゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-7-{[4-トリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;5-メトキシ-2-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエトキシベンゾニトリル;2-[2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-シクロプロピルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;5-メトキシ-2-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルベンゾニトリル;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-5-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-2,6-ジメチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;6-[1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル;N-[5-メトキシ-2-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルフェニル]アセトアミド;7-[2,3-ジメチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[1-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;1-メチル-3-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン;1-エチル-3-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン;7-[1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-{[5-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]アセチル}-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;6-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;6-[1-{7-[5-シクロプロピルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;6-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;6-2-{2-[5-2-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1,3-チアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;N-[5-メトキシ-2-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルフェニル]アセトアミド;2-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン;6-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;6-2-{2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-6-メトキシピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-メチル-2-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;4-[1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ベンズアミド;5-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボニトリル;4-[1-{7-[5-エチルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ベンズアミド;4-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ベンズアミド;4-{1-[7-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}ベンズアミド;7-[4-シクロプロピルフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-シクロプロピルフェニルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-エチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-エチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-メチルフェニルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-エチルフェニルアセチル]-2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[5-2,6-ジメチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-{2-オキソ-2-[2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル]エチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン;2-{2-オキソ-2-[2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル]エチル}-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン;7-メチル-2-2-オキソ-2-{2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-エトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;N-[5-メトキシ-2-2-オキソ-2-{2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルフェニル]アセトアミド;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;5-メチル-2-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルベンズアミド;5-メトキシ-2-2-オキソ-2-{2-[5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルベンズアミド;5-メトキシ-2-2-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルベンズアミド;5-メトキシ-2-3-{2-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-3-オキソプロピルベンズアミド;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[5-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-1H-ピラゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;5-{1-[7-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルアセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}ピリジン-2-カルボキサミド;5-[1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;5-[1-{7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;5-[1-{7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;5-{1-[7-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}ピリジン-2-カルボキサミド;および5-[1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミドからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[1R-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[1R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[1R-5-1,3-チアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[1R-5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[1R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[1R-5-5-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-エチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[1R-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[1R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-[1R-5-2,6-ジメチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;6-2-{2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;5-{1R-1-[7-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルアセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}ピリジン-2-カルボキサミド;7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[1R-5-4-メチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;2-2-{2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン;7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン;5-メトキシ-2-2-オキソ-2-{2-[1R-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルベンズアミド;5-メトキシ-2-2-{2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチルベンズアミド;N-[5-メトキシ-2-2-オキソ-2-{2-[1R-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}エチルフェニル]アセトアミド;および6-2-{2-[1R-5-2-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジンからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の態様は、1本発明の化合物と、2薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含む。組成物は、少なくとも1つの追加の医薬品本明細書において記述されているも含有し得る。好ましい作用物質は、抗肥満剤および/または抗糖尿病剤本明細書において以下で記述するを含む。本発明のまた別の態様は、哺乳動物における、グレリン受容体によって、特に前記受容体の拮抗作用によって媒介される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法である。グレリン受容体によって媒介される疾患、障害または状態は、II型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症dyslididemia、高血圧症、高インスリン血症およびインスリン抵抗症候群を含むがこれらに限定されない。好ましい疾患、障害または状態は、II型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満およびインスリン抵抗症候群を含む。より好ましいのは、II型糖尿病、高血糖症および肥満である。最も好ましいのは、II型糖尿病である。本発明のまた別の態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて血中グルコースのレベルを低減させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法である。本発明の化合物は、他の医薬品特に、本明細書において以下で記述する抗肥満および抗糖尿病剤と組み合わせて投与され得る。併用療法は、a本発明の化合物、少なくとも1つの本明細書において記述されている追加の医薬品、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体を含む、単一の医薬組成物、またはbi本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体を含む第1の組成物と、ii少なくとも1つの本明細書において記述されている追加の医薬品および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体を含む第2の組成物とを含む、2つの別個の医薬組成物として投与され得る。医薬組成物は、同時にまたは順次に、任意の順序で投与され得る。定義本明細書において使用される場合、用語アルキルは、一般式CnH2n1の炭化水素基を指す。アルカン基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例えば、用語C1~C6アルキルは、1から6個の炭素原子を含有する一価、直鎖または分枝鎖脂肪族基例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチル等を指す。用語C0~C3アルキルは、C0である場合にはアルキル部分が存在しないこと、または最大3個の炭素を存在させ得ることを示している。同様に、アルコキシ、アシル例えばアルカノイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルおよびアルキルチオ基のアルキル部すなわちアルキル部分は、上記と同じ定義を有する。置換されていてもよいとして示されている場合、アルカン基またはアルキル部分は、非置換であるか、または置換されているの定義において以下に収載する置換基の群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基ペルクロロまたはペルフルオロアルキル等のハロゲン置換基の場合を除き、概して1から3個の置換基で置換されていてよい。ハロ置換アルキルは、1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル等を指す。C0と示されている場合、炭素は存在せず、故に直接結合を表す。用語シクロアルキルは、完全飽和である非芳香族炭素環式環を指し、単環、二環式環またはスピロ環として存在し得る。別段の規定がない限り、炭素環式環は概して3から8員環である。例えば、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル等の基を含む。用語シクロアルケニルは、完全飽和ではない非芳香族炭素環式環を指し、単環、二環式環またはスピロ環として存在し得る。別段の規定がない限り、炭素環式環は概して5から8員環である。例えば、シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル等の基を含む。用語ヘテロシクリルは、完全飽和または部分不飽和である非芳香族環であるが完全不飽和ヘテロ芳香族ではないを指し、単環、二環式環またはスピロ環として存在し得る。別段の規定がない限り、ヘテロ環式環は概して、硫黄、酸素および/または窒素から独立に選択される1から3個のヘテロ原子好ましくは1または2個のヘテロ原子を含有する3から6員環である。ヘテロ環式環は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、4H-ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド等の基を含む。用語1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールは、窒素、硫黄および酸素から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含有し得る5または6員のヘテロ芳香族環の基を指す。そのような基の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを含むがこれらに限定されない。1から4個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリールは、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のシクロアルキル、または飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の5から6員の複素環と縮合していてもよい。故に、この文脈において、縮合シクロアルキル基は、二重結合を含有し得、部分不飽和であってよい。例えば、縮合シクロアルキル基は、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等の飽和環から誘導され得る。縮合していてもよいシクロアルケンは、シクロペンテンまたはシクロヘキセン等の部分不飽和環であってよい。代替として、縮合していてもよい基はフェニル基であってよい。同様に、縮合ヘテロシクリル基は、ピロリジン等の飽和複素環、ジヒドロピロール等の部分不飽和の複素環から誘導され得る。縮合していてもよい基は、ピロール等の完全不飽和のヘテロアリール基であってもよい。句治療有効量は、i特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、ii特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状を軽減する、寛解させるもしくは解消する、またはiii本明細書において記述されている特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。用語動物は、ヒト男性または女性、コンパニオンアニマル例えば、イヌ、ネコおよびウマ、食物源動物、動物園の動物、海洋動物、鳥類および他の同様の動物種を指す。食用動物は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽等の食物源動物を指す。句薬学的に許容できるは、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および/またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的におよび/または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。用語治療すること、治療するまたは治療は、予防、すなわち防護prophylactic治療および緩和治療の両方を包含する。用語アンタゴニストは、完全アンタゴニストおよび部分アンタゴニスト、ならびに逆アゴニストの両方を含む。用語媒介されるまたは媒介することまたは媒介するは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、グレリン受容体においてアンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用することによる、特定の疾患、状態もしくは障害の治療もしくは予防、ii特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の軽減、寛解もしくは解消、またはiii本明細書において記述されている特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。用語本発明の化合物は別段の明確な同定がない限り、式IおよびIAの化合物、および該化合物の任意の薬学的に許容できる塩、ならびに、すべての立体異性体ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む、互変異性体、配座異性体、および同位体標識化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、本発明の組成物とみなされ、ここで、化合物は、それぞれ水または溶媒と会合している。本発明の化合物は、異なる命名法を使用して命名されることがあり、故に、同じ化合物について異なる同義語が存在し得ることを理解されたい。本発明の化合物は、化学技術分野において周知ものと類似するプロセスを含む合成経路によって、特に本明細書に含有される記述を踏まえて合成され得る。出発材料は、概して、AldrichChemicalsMilwaukee、WI等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される例えば、LouisF.FieserおよびMaryFieser、ReagentsforOrganicSynthesis、1~19巻、Wiley、NewYork1967~1999編、または付録を含むBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie、第4版、Springer-Verlag、BerlinBeilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能であるにおいて概して記述されている方法によって調製される。例証を目的として、以下で描写する反応スキームは、本発明の化合物および主要な中間体を合成するための潜在的経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、発明化合物を合成するために、他の合成経路を使用してよいことを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームにおいて描写され、以下で論じられるが、多様な誘導体および/または反応条件を提供するために、他の出発材料および試薬で簡単に代用することができる。加えて、以下に記述する方法によって調製された化合物の多くは、当業者に周知である従来の化学を使用し、本開示を踏まえてさらに修正され得る。本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基例えば、第一級または第二級アミンの保護が必要となり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製法の条件に応じて変動することになる。適切なアミノ保護基N-Pgは、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニルCbzおよび9-フルオレニルメチレンオキシカルボニルFmocを含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用についての概要は、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、NewYork、1991を参照されたい。以下に記述する反応スキームは、本発明の化合物の調製において用いられる方法論の概要を提供することが意図されている。本発明の化合物は、立体化学指定Rを持つ単一のキラル中心を含有する。下記のスキームにおいて、化合物の調製のための一般的方法を、ラセミまたはエナンチオ富化形態のいずれかで示す。材料がエナンチオ富化であろうとラセミであろうと、すべての合成転換が全く同様の様式で行われ得ることが当業者には明らかであろう。その上、所望の光学活性材料への分割は、本明細書および化学文献に記述されている等の周知の方法を使用して、シーケンス中の任意の所望のポイントで起こり得る。反応スキームIは、式Iを有する本発明の化合物を提供するために使用され得る一般的手順を概説するものである。中間体1aは、所望のアミノ保護基を2,7-ジアザスピロ[3.4]ノナンに組み込むことによって調製できる。好ましいアミノ保護基は、t-ブトキシカルボニルbutyoxycarbonylBOCまたはベンジルオキシカルボニルCbz等のカルバメート基である。中間体1bは、式R1CH2CO2Hのカルボン酸[式中、R1は上記した通りである]との反応により、中間体1aから作製できる。適切な条件は、酸およびアミンを、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCまたはN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドEDCI等のカルボジイミド試薬と、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、-10°Cから30°Cの間、好ましくは0°Cの温度で組み合わせることを含む。他の適切なカップリング剤は、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドDMF等の反応不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、-10°Cから30°Cの間、好ましくは周囲温度での、ベンゾトリアゾ-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムHATU、プロパンホスホン酸無水物T3Pまたは1,1’-カルボニルジイミダゾールCDIを含む。例えば、L.A.Paquette編、EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis、JohnWileyandSons、Chichester、England、1995において記述されているような、アミド結合を作成するための多くの他の試薬が当業者に周知である。中間体1cは、保護基の除去により、中間体1bから調製できる。保護基がt-ブトキシカルボニルBOCであれば、これは、塩化メチレン等の溶媒中、約0°Cから30°Cの間、典型的には周囲温度で、約10分間から3時間にわたってトリフルオロ酢酸で処理することによって除去され得る。代替として、BOC基は、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはジオキサン等の反応不活性溶媒中、約-78°Cから60°Cの間の温度で、約10分間から24時間にわたって塩化水素で処理することによって除去され得る。保護基がベンジルオキシカルボニルCbzである場合、Cbz基は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム等の適切な水素化触媒およびギ酸アンモニウムの存在下、酢酸エチル、メタノールまたはエタノール等の反応不活性溶媒中、20°Cから60°Cの間の温度で、約10分間から24時間にわたって移動水素化することによって除去され得る。式Iの化合物は、THF、塩化メチレン、ジオキサンまたはトルエン等の適切な溶媒中、所望のインダノン、および水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の適切な還元剤で還元的アミノ化することにより、中間体1cから調製できる。アミンが塩の形態である場合、1当量のトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基を添加して、遊離アミンをインシチュで生成することが有益である。反応は、20°Cから111°Cの間、好ましくは100°Cから111°Cの間の温度のトルエン中、4Å分子ふるい等の脱水剤によって容易になり得るイミンの形成、続いて溶媒の除去を介して進む。代替として、チタン化合物、好ましくはチタンテトライソプロポキシドを、好ましくはジクロロエタンまたはジクロロメタン等の反応不活性溶媒中、室温で用いてよい。次いで、イミンを、適切な極性溶媒、好ましくはエタノール中、適切な水素化物還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで、0°Cから80°Cの間、好ましくは20°Cから50°Cの間の温度にて還元する。代替として、式Iの化合物は、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、水、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒、およびトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、25°Cから120°Cの間、好ましくは25°Cから100°Cの間の温度での、アリールまたはヘテロアリール化合物R2-L-Lg式中、Lは典型的には直接結合であり、Lgは、Cl、Br、Iまたはトリフレート等の適切な脱離基であるとの鈴木反応により、中間体1eから調製できる。中間体1eは、上記した条件を使用して5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-インダン-1-オンで還元的アミノ化することにより、中間体1cから調製できる。代替として、中間体1eは、上記した条件を使用して5-ブロモ-インダン-1-オンでの中間体1cの還元的アミノ化を介して最初に中間体1dを形成することにより調製できる。ビスピナコラトジボラン4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]としても公知であるでの中間体1dのホウ素化は、典型的には、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル、好ましくはジオキサン等の反応不活性溶媒中、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒および酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、25°Cから120°Cの間、好ましくは25°Cから100°Cの間の温度で実現される。中間体1dは、上記した条件を使用して、式Iの化合物になり得る。代替として、式Iの化合物は、アリール化合物R2BOR2[式中、RはHである、または両方のOR基が一緒になって、ピナコール基を形成する]との鈴木反応により、中間体1dから調製できる。カップリングは、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、水、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒、およびトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、約25°Cから約120°Cの間、好ましくは100°Cから120°Cの間の温度で行われる。反応スキームIIは、式I’の式I内の化合物[式中、Lは直接結合であり、Z、Z1およびZ2はそれぞれCHであり、各Raは水素である]の合成を描写するものである。中間体2bは、所望のインダノンおよびスキームIにおいて上記したもの等の適切な還元剤で還元的アミノ化することにより、中間体2aから調製できる。代替として、中間体2bは、以下に記述する、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、水、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒、およびトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、約25°Cから約125°Cの間、好ましくは100°Cから125°Cの間の温度での、アリール化合物R2-L-Lg式中、Lgは脱離基であるとの鈴木反応により、中間体2cから調製できる。式I’の化合物は、2ステップシーケンスにより、中間体2bから調製できる。最初に、上記した条件を使用して保護基Pgを除去する。次いで、スキームIにおいて上記した条件を使用し、アミン中間体を式R1CO2Hのカルボン酸式中、R1は上記した通りであると反応させて、式Iの所望化合物を得る。代替として、式I’の化合物は、中間体2cを利用して調製できる。中間体2cは、スキームIにおいて上記した条件を使用し、5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-インダン-1-オンで還元的アミノ化することにより、中間体2aから調製できる。中間体2eは、2ステップシーケンスにより、中間体2cから調製できる。最初に保護基Pgを除去し、続いて、遊離アミンを式R1CO2Hのカルボン酸式中、R1は上記した通りであると反応させる。中間体2eは、反応スキームIにおいて上記した条件を使用して、式I’の化合物に変換され得る。中間体2cは、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル、好ましくはジオキサン等の反応不活性溶媒中、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒および酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、25°Cから120°Cの間、好ましくは100°Cから120°Cの間の温度にて、ビスピナコラトジボラン4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]としても公知であるでホウ素化することにより、中間体2dからも調製できる。中間体2dは、スキームIにおいて上記した条件を使用し、5-ブロモ-インダン-1-オンおよび適切な還元剤で還元的アミノ化することにより、中間体2aから調製できる。スキームIおよびIIにおいて、所望の場合、それぞれ中間体1aおよび2aを相互変換して、代替的かつ好ましい合成経路を提供することができる。これは、保護基が、tert-ブチルオキシカルボニルBocおよびベンジルオキシカルボニルCbz基等、独特かつ直交性である場合に実現できる。例えば、出発材料がBoc基を担持する場合、遊離アミンは、クロロギ酸ベンジルと、ジクロロメタン等の反応不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、-10°Cから30°Cの間の温度、好ましくは周囲温度で反応し得る。次いで、上記した通りの標準的な条件を使用してBoc基を除去することができる。代替として、出発材料がCbz基を担持する場合、遊離アミンは、ジtert-ブチルジカーボネートBoc無水物と、ジクロロメタン等の反応不活性溶媒中、-10°Cから30°Cの間の温度、好ましくは周囲温度で反応し得る。次いで、上記した通りの標準的な条件を使用してCbz基を除去することができる。以下の反応スキームIIIは、式I-Aの鏡像異性化合物Lが直接結合である式IAの化合物であるの形成のための具体的な経路を提供するものである。式I-Aの化合物は、中間体3bまたは3cのいずれかを使用して調製できる。中間体3cは、R-5-ブロモ-インダン-1-イルアミンSM-1:以下のスキームIVを参照と、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えたメタノールまたはエタノール等の適切な溶媒中、酢酸等の酸の存在下、約0°Cから約100°Cの間、好ましくは30°Cから80°Cの間の温度で反応させることにより、アルデヒド3aから調製できる。中間体3dは、2ステップシーケンスにより、中間体3cから調製できる。最初に保護基を除去し、遊離アミンを式R1CH2CO2Hのカルボン酸式中、R1は本明細書において記述されている通りであると反応させる。適切な条件は、上記のスキームIにおいて記述されている。中間体3eは、スキームIにおいて上記した反応条件を使用し、ビスピナコラトジボラン4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]としても公知であるでホウ素化することにより、中間体3dから調製できる。式1-Aの化合物は、スキームIにおいて上記した通りのアリール化合物R2-Lg式中、Lgは適切な脱離基であるとの鈴木反応により、中間体3eから調製できる。代替として、式1-Aの化合物は、中間体3bを使用して調製できる。中間体3bは、所望のインダン-1-イルアミンSM-2と、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えたメタノールまたはエタノール等の適切な溶媒中、酢酸等の酸の存在下、0°Cから100°Cの間、好ましくは30°Cから80°Cの間の温度で反応させることにより、アルデヒド3aから調製できる。代替として、中間体3bは、式R2BOR2のアリールボロン酸との鈴木反応により、中間体3cから調製できる。カップリングは概して、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、水、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒、およびトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、約25°Cから120°Cの間、好ましくは100°Cから120°Cの間の温度で行われる。代替として、中間体3bは、反応スキームIにおいて上記した反応条件を使用するビスピナコラトジボランでのインシチュホウ素化、続いて反応スキームIにおいて上記した反応条件を使用するアリール化合物R2-L式中、Lは、Cl、Br、Iまたはトリフレート等の脱離基であるとの鈴木反応により、中間体3cから調製できる。式I-Aの化合物は、最初に保護基を除去し、続いて反応スキームIにおいて記述されている条件を使用して式R1CH2CO2Hのカルボン酸式中、R1は本明細書において記述されている通りであると反応させることにより、中間体3bから調製できる。以下のスキームIVは、上記スキームIIIにおいて使用されるエナンチオ富化インダニルアミンの、市販の5-ブロモ-インダン-1-オンからの合成について記述するものである。出発材料SM-1およびSM-2上記反応スキームIIIからは、キラル中心における立体化学の反転が関与する一連の転換により、アルコール4aおよび4eからそれぞれ調製できる。1つの適切なシーケンスにおいて、アルコールを、ジクロロメタン、2-メチルテトラヒドロフランまたはトルエン等の反応不活性溶媒中、DBU等の塩基の存在下、約-10°Cから約30°Cの間、好ましくは周囲温度にてアジドリン酸ジフェニルDPPAで処理して、逆の立体化学のアジドインダン中間体を産生する。代替として、アジドは、アルコールから、メシレート、トシレートまたはトリフレート等の脱離基への変換、続いて、例えばL.A.Paquette編、EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis、JohnWileyandSons、Chichester、England、1995において記述されているような当業者に周知の手順を使用する、DMF、DMSO、アセトニトリルまたはアセトン等の反応不活性溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジドでの処理により、アルコール4aおよび4eから調製できる。次いで、アジドをトリフェニルホスフィンまたはトリメチルホスフィン等のホスフィンで処理することによって対応するアミンに還元し、続いて、約-10°Cから約30°Cの間の温度、好ましくは周囲温度で水溶液加水分解する。代替として、アジドを、メタノールもしくはトルエンまたはそれらの混合物等の反応不活性溶媒中、約20°Cから約60°Cの間、好ましくは約23°Cの温度で、約10分間から24時間にわたって塩化スズIIで処理することによって還元してもよい。代替として、アジドを、パラジウム炭素または水酸化パラジウム等の適切な水素化触媒の存在下、酢酸エチル、メタノールまたはエタノール等の反応不活性溶媒中、約20°Cから約60°Cの間の温度、好ましくは周囲温度で約10分間から24時間にわたって水素化することにより、還元してもよい。アルコール4aおよび4eは、エナンチオ選択的還元手順を使用する5-ブロモ-インダン-1-オンおよびケトン4dの還元によってそれぞれ調製できる。好ましい手順では、ボラン-メチルスルフィド錯体を、触媒R--2-メチル-CBS-オキサザボロリジン3aR-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールとしても公知であるの存在下、テトラヒドロフラン等の反応不活性溶媒中、-10°Cから0°Cの間の温度で使用する。式I-Bのある特定の化合物は、中間体5bまたは5cのいずれかを使用して調製できる。中間体5bは、反応スキームIにおいて上記した反応条件を使用する、カルバモイル-アリール-BOR2またはカルバモイル-ヘテロアリール-BOR2ここで、カルバモイル-アリールおよびカルバモイル-ヘテロアリールは、本明細書において提供されている通りのR2の定義内であるとの鈴木反応により、中間体3cから調製できる。代替として、中間体5bは、尿素-過酸化水素等の還元剤を加えた水等の適切な溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、0°Cから30°Cの間、好ましくは約23°Cの温度で、約10分間から24時間にわたってシアノ基を水和することにより、中間体5aから調製できる。中間体5cは、2ステップシーケンスにより、中間体5aから調製できる。最初に保護基を除去し、次いで、遊離アミンを式R1CH2CO2Hのカルボン酸式中、R1は本明細書において記述されている通りであると反応させる。適切な条件は、上記のスキームIにおいて記述されている。中間体5aは、シアノ-アリール-BOR2またはシアノ-ヘテロアリール-BOR2ここで、シアノ-アリールおよびシアノ-ヘテロアリールは、本明細書において提供されている通りのR2の定義内であるとの鈴木反応により、中間体3c上記スキームIIIから調製できる。代替として、中間体5aは、スキームIにおいて上記した反応条件を使用するビスピナコラトジボランでのインシチュホウ素化、続いて上記した反応条件を使用するシアノ-アリール-Lgまたはシアノ-ヘテロアリール-Lgここで、Lgは、Cl、Br、Iまたはトリフレート等の脱離基であり、シアノ-アリールおよびシアノ-ヘテロアリールは、上記の通り定義されるとの鈴木反応により、中間体3cから調製できる。式1-Bの化合物は、2ステップシーケンスにより、中間体5bから調製できる。最初に保護基を除去し、遊離アミンを式R1CH2CO2Hのカルボン酸式中、R1は上記した通りであると反応させる。適切な条件は、上記のスキームIにおいて記述されている。代替として、式1-Bの化合物は、上記した反応条件を使用するシアノ基の加水分解により、中間体5cから調製できる。式1-Cの化合物は、中間体5dを使用して調製できる。中間体5dは、中間体3bスキームIIIにおいて上記で調製された通りを、アセトニトリル等の適切な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、0°Cから80°Cの間、好ましくは23°Cの温度で、約10分間から24時間にわたって、置換されていてもよいイソクロマン-1,3-ジオン式中、Rは、R1の定義内で提供される通りの適切な置換基であるで処理することによって調製できる。式1-Cの化合物は、スキーム1において上記した条件を使用して、中間体5dを式RxNHRyのアミン式中、RxおよびRyは、R1の定義において提供されている通りの適切な基であるでアミノ分解することによって調製できる。中間体5dは、2ステップシーケンスにより、中間体3bから調製できる。最初に保護基を除去し、遊離アミンを、ホモフタリドhomophthalide誘導体式中、Rはメチルまたはメトキシルであると、アセトニトリル等の反応不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、0°Cから50°Cの間の温度、好ましくは室温で、約10分間から24時間にわたって反応させる。反応スキームVIは、式I内の化合物[式中、R1は-L1-R1’である]の調製を描写するさらなる反応スキームを提供するものである。式II-aの化合物は、2ステップシーケンスにより、中間体3bから調製できる。最初に保護基を除去し、次いで、遊離アミンを式R1’L1CH2CO2Hのカルボン酸式中、R1は上記した通りであると反応させる。適切な条件は、上記のスキームIにおいて記述されている。式II-Bの化合物は、主要な官能基の転換、例えばニトリルからアミドへの加水分解により、化合物IIaから調製できる。式II-bの化合物は、中間体6bを使用して調製できる。中間体6bは、中間体3bスキームIIIにおいて上記で調製された通りを、置換されていてもよい二酸6a式中、Rは、R1の定義内で提供される通りの適切な置換基であるで、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、1,1’-カルボニルジイミダゾール等のアミドカップリング試薬を使用して処理することによって調製できる。本発明の化合物は、単離され、それ自体、または可能な場合にはその薬学的に許容できる塩の形態で使用され得る。用語塩は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中に、または化合物を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって、インシチュで調製できる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、六フッ化リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩naphthylate、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩等を含む。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、および非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むがこれらに限定されないアミンカチオンを含み得る。例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.66、1~191977を参照されたい。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。別段の規定がない限り、本発明の化合物のすべての立体異性形態、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいれば、シスおよびトランス両方の形態ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって等、当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオ異性体に分離できる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリド等のキラル補助基との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する例えば加水分解することによって分離できる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体例えば置換ビアリールであってよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。代替として、特定の立体異性体は、光学活性出発材料を使用することによって、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により1つの立体異性体を他の立体異性体に変換することによって合成できる。本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在し得、そのような形態をすべて、本発明の範囲内に包含することも可能である。用語互変異性体または互変異性形態は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体プロトトロピック変異性体prototropictautomersとしても公知であるは、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例はイミダゾール部分であり、ここで、プロトンは2つの環窒素の間を移動し得る。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。本発明のある特定の化合物は、分離可能であってよい異なる安定な立体配座形態で存在し得る。例えば立体障害または環の歪みを原因とする、不斉単結合周囲での束縛回転によるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、1個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Cl等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体を含む。本発明のある特定の同位体標識化合物例えば、3Hおよび14Cで標識されたものは、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化すなわち3Hおよび炭素-14すなわち14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、重水素すなわち2H等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。15O、13N、11Cおよび18F等の陽電子放出同位体は、基質占有率を検査するための陽電子放出断層撮影PET研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、概して、本明細書においてスキームおよび/または以下の実施例において開示されているものと類似する下記手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で代用することによって調製できる。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態概して多形と称されるで存在し得る。多形は、例えば再結晶のための異なる溶媒もしくは溶媒混合物を使用する種々の条件下での結晶化;異なる温度での結晶化;および/または結晶化中の非常に高速から非常に低速の冷却に及ぶ種々の冷却モードによって調製できる。多形は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて段階的または急速冷却することによって取得することもできる。多形の存在は、固体プローブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱量測定、粉末X線回折、またはそのような他の技術によって決定することができる。本発明の化合物は、グレリン受容体の拮抗作用または逆作動作用によって媒介される疾患、状態および/または障害を治療するために有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物組成物およびその中で使用されるプロセスを含むは、本明細書において記述されている治療用途のための薬剤の製造においても使用され得る。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、賦形剤または添加剤とを混合することによって調製される。適切な担体、賦形剤および添加剤は当業者に周知であり、炭水化物、ロウ、水溶性および/または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的によって決まることになる。溶媒は、概して、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認識されているGRAS溶媒に基づいて選択される。概して、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒および水中で可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール例えば、PEG400、PEG300等およびそれらの混合物を含む。製剤は、1種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および整った造形の薬物すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物を提供するため、または医薬生成物すなわち薬剤の製造を支援するための、他の公知の添加物も含み得る。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製できる。例えば、原薬すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化形態例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体形成剤との錯体を、上記した添加剤の1つまたは複数の存在下、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化されて、容易に制御可能な投薬量の薬物を提供し、整っていて扱い易い製品を患者に届ける。医薬組成物は、式Iの化合物の溶媒和物および水和物も含む。用語溶媒和物は、式Iによって表される化合物薬学的に許容できるその塩を含むと1個または複数の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知である薬学分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコール等である。用語水和物は、該溶媒分子が水である場合の錯体を指す。溶媒和物および/または水和物は、好ましくは結晶形態で存在する。メタノール、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、S-プロピレングリコール、R-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオール等の他の溶媒を、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用してよい。塗布用の医薬組成物または製剤は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な手法で包装され得る。概して、散布用の物品は、適切な形態の医薬製剤をその中に堆積させた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ボトルプラスチックおよびガラス、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダー等の材料を含む。容器は、包装の内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリも含み得る。加えて、容器には、容器の内容物を記述するラベルがその上に貼り付けられている。ラベルは、適切な警告も含み得る。本発明は、動物におけるグレリン受容体の拮抗作用によって媒介される疾患、状態および/または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明の化合物、または、有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明の一態様は、肥満、および肥満関連障害例えば、過体重、体重増加または体重維持の治療である。肥満および過体重は、概してボディマス指数BMIによって定義され、該指数は、全体脂肪と相関し、疾患の相対リスクを推定するものである。BMIは、体重キログラムを高さ平方メートルで割るkg/m2ことによって算出される。過体重は、典型的には25~29.9kg/m2のBMIとして定義され、肥満は、典型的には30kg/m2のBMIとして定義される。例えば、NationalHeart,Lung,andBloodInstitute、ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults、TheEvidenceReport、Washington,DC:U.S.DepartmentofHealthandHumanServices、NIHpublicationno.98~40831998を参照されたい。本発明の別の態様は、糖尿病、または1型インスリン依存性真性糖尿病、IDDMとも称されるおよび2型非インスリン依存性真性糖尿病、NIDDMとも称される糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害および網膜症等を含む糖尿病関連障害の治療のため、またはその進行もしくは発症を遅延させるためのものである。本発明のまた別の態様は、代謝症候群等の糖尿病関連または肥満関連共存症の治療である。代謝症候群は、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病例えば2型糖尿病、体重増加、冠動脈疾患および心不全等の疾患、状態または障害を含む。代謝症候群についてのさらに詳細な情報は、例えば、Zimmet,P.Z.ら、TheMetabolicSyndrome:PerhapsanEtiologicMysterybutFarFromaMyth-WhereDoestheInternationalDiabetesFederationStand、DiabetesEndocrinology、72、2005;およびAlberti,K.G.ら、TheMetabolicSyndrome-ANewWorldwideDefinition、Lancet、366、1059~622005を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、C反応性タンパク質CRPおよび/またはコレステロールの低下等、少なくとも1つの心血管疾患危険因子における統計的に有意なp<0.05低減を提供する。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルにおける統計的に有意なp<0.05低減も提供し得る。本発明は、ヒトを含む哺乳動物における上記した状態を治療するための治療法にも関し、ここで、本発明の式Iの化合物は、療法の利益を取得するように設計された適切な投薬レジメンの一部として投与される。適切な投薬レジメン、投与される各薬物の量、および化合物の用量間隔は、使用されている本発明の式Iの化合物、使用されている医薬組成物の種類、治療されている対象の特徴および状態の重症度に応じて決まることになる。概して、本発明の化合物の有効投薬量は、単回または分割用量で、0.01mg/kg/日から30mg/kg/日、好ましくは0.01mg/kg/日から5mg/kg/日の範囲内の活性化合物である。しかしながら、治療されている対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与されている特定の化合物等に応じて、一般的な投薬量範囲における若干の変動性が必要となり得る。特定の患者のための投薬量範囲および最適投薬量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力内に十分入るものである。実務家であれば、kgがキログラムで計測された患者の体重を指すことを理解するであろう。本発明の化合物または組成物は、単回例えば1日1回もしくは複数回用量で、または持続注入を介して投与され得る。本発明の化合物を、単独で、または薬学的に許容できる担体、ビヒクルもしくは賦形剤と組み合わせて、単回または複数回用量のいずれかで投与してもよい。適切な医薬担体、ビヒクルおよび賦形剤は、不活性固体賦形剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む。本発明の化合物または組成物は、治療を必要とする対象に、経口的におよび非経口的に例えば、静脈内に、皮下にまたは髄内にを含む多様な従来の投与経路によって投与され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、坐剤として、またはフラッシュ製剤を使用して、すなわち、水を使用する必要なしに薬剤を口腔内で溶解させて、鼻腔内に投与され得る。本発明の化合物を、持続放出、制御放出および遅延放出製剤で使用することができ、これらの形態も当業者に周知であることにも留意されたい。本発明の化合物を、本明細書において記述されている疾患、状態および/または障害の治療のための他の医薬品と併せて使用してもよい。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与するステップを含む治療方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な医薬品は、抗肥満剤食欲抑制剤を含む、抗糖尿病剤、高血糖治療剤、脂質低下剤および降圧剤を含む。本発明の化合物と組み合わせてよい適切な脂質低下剤は、例えば、WO2011005611の30頁20行から31頁30行において記述されているものを含む。脂質低下剤は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素A-コレステロールアシルトランスフェラーゼACAT阻害剤、CETP阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、PPARαアゴニスト、FXR受容体モジュレーター、LXR受容体モジュレーター、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシンangiotensisn系阻害剤、PPARδ部分アゴニスト、胆汁酸再吸収阻害剤、PPARγアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド輸送阻害剤、転写モジュレーター、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低比重リポタンパク質受容体誘導剤、血小板凝集阻害剤、5-LOまたはFLAP阻害剤、ナイアシン結合クロム、および脂質組成に影響を及ぼす他の作用物質を含む。本発明の化合物と組み合わせてよい適切な降圧剤は、例えば、WO2011005611の31頁31行から32頁18行において記述されているものを含む。降圧剤は、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、血管拡張剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、α/βアドレナリン遮断薬、アルファ1遮断薬、アルファ2アゴニスト、アルドステロン阻害剤、ミネラルコルチコイドmineraocorticoid受容体阻害剤、レニン阻害剤およびアンジオポイエチン-2-結合剤を含む。適切な抗糖尿病剤は、WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555およびWO2008065508において記述されているもの等のアセチル-CoAカルボキシラーゼ-ACC阻害剤、WO09016462またはWO2010086820において記述されているもの等のジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ1DGAT-1阻害剤、AZD7687またはLCQ908、ジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ2DGAT-2阻害剤、モノアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE-10阻害剤、AMPK活性化因子、スルホニル尿素例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害剤例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびAL-3688、α-グルコシドglucosideヒドロラーゼ阻害剤例えば、アカルボース、α-グルコシダーゼ阻害剤例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン-Qおよびサルボスタチン、PPARγアゴニスト例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、PPARα/γアゴニスト例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767およびSB-219994、ビグアニド例えば、メトホルミン、アゴニスト例えば、エキセンディン-3およびエキセンディン-4等のグルカゴン様ペプチド1GLP-1モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチドByetta登録商標、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチドsemaglutide、NN-9924、TTP-054、タンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびZhang,S.ら、DrugDiscoveryToday、129/10、373~3812007によって開示されている化合物、SIRT-1阻害剤例えば、レスベラトロル、GSK2245840またはGSK184072、ジペプチジルペプチダーゼpeptideaseIVDPP-IV阻害剤例えば、WO2005116014におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン、インスリン分泌促進物質secreatagogue、脂肪酸酸化阻害剤、A2アンタゴニスト、c-junアミノ末端キナーゼJNK阻害剤、WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482において記述されているもの等のグルコキナーゼ活性化因子GKa、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658またはGKM-001、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤例えばGSK1362885、VPAC2受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、BI-10733、トフォグリフロジンCSG452、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626およびLX4211を含む、E.C.Chaoら、NatureReviewsDrugDiscovery9、551~5592010年7月において記述されているもの、ならびにWO2010023594において記述されているもの等のSGLT2阻害剤、Demong,D.E.ら、AnnualReportsinMedicinalChemistry2008、43、119~137において記述されているもの等のグルカゴン受容体モジュレーター、WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.ら、MedicinalChemistry2009、44、149~170において記述されているもの例えば、MBX-2982、GSK1292263、APD597およびPSN821等のGPR119モジュレーター、特にアゴニスト、Kharitonenkov,A.ら、CurrentOpinioninInvestigationalDrugs2009、104359~364において記述されているもの等のFGF21誘導体または類似体、Zhong,M.、CurrentTopicsinMedicinalChemistry、2010、104、386~396において記述されているものおよびINT777等のTGR5GPBAR1とも呼ばれる受容体モジュレーター、特にアゴニスト、TAK-875、GPR120モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体HM74A活性化因子を含むがこれらに限定されない、Medina,J.C.、AnnualReportsinMedicinalChemistry、2008、43、75~85において記述されているもの等のGPR40アゴニスト、ならびにGSK1614235等のSGLT1阻害剤を含む。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的な一覧は、例えば、WO2011005611の28頁35行から30頁19行において見ることができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびDPP-IV阻害剤例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチンである。他の抗糖尿病剤は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース1,6-ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、TORC2の阻害剤、CCR2および/またはCCR5の阻害剤、PKCアイソフォーム例えば、PKCα、PKCβ、PKCγの阻害剤、脂肪酸シンターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、レチノール結合タンパク質4、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチンsomatostain受容体例えば、SSTR1、SSTR2、SSTR3およびSSTR5のモジュレーター、PDHK2またはPDHK4の阻害剤またはモジュレーター、MAP4K4の阻害剤、IL1ベータを含むIL1ファミリーのモジュレーター、RXRアルファのモジュレーターを含み得る。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Carpino,P.A.、Goodwin,B.ExpertOpin.Ther.Pat、2010、2012、1627~51によって収載されている機序を含む。適切な抗肥満剤そのいくつかは、抗糖尿病剤としても作用し得るは、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-111β-HSD1型阻害剤、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1SCD-1阻害剤、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-ACCK-Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤シブトラミン等、交感神経様作用剤、β3アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニストブロモクリプチン等、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2cアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチンOBタンパク質、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット等、食欲低下剤ボンベシンアゴニスト等、ニューロペプチド-Yアンタゴニスト例えば、ベルネペリット等のNPYY5アンタゴニスト、PYY3-36その類似体を含む、BRS3モジュレーター、オピオイドopiod受容体亜型の混合アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト、毛様体神経栄養因子RegeneronPharmaceuticals,Inc.、Tarrytown、NYおよびProcterGambleCompany、Cincinnati、OHから入手可能なAxokine商標等、ヒトアグーチ関連タンパク質AGRP阻害剤、ヒスタミン3アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンUアゴニスト、MTP/ApoB阻害剤例えば、ジルロタピド、JTT130、ユシスタピド、SLx4090等の腸選択的MTP阻害剤、オピオイドアンタゴニスト、GSK1521498を含むがこれに限定されないミューオピオイド受容体モジュレーター、ZGN-433を含むがこれに限定されないMetAp2阻害剤、グルカゴンの2以上において混合調節活性を持つ作用物質、MAR-701またはZP2929等のGIPおよびGLP1受容体、ノルエピネフリン輸送体阻害剤、カンナビノイド-1-受容体アンタゴニスト/逆アゴニスト、グレリンアゴニスト/アンタゴニスト、オキシントモジュリンおよび類似体、テソフェンシンを含むがこれに限定されないモノアミン取り込み阻害剤、オレキシンアンタゴニスト、組合せ剤ブプロピオンとゾニサミド、プラムリンチドとメトレレプチン、ブプロピオンとナルトレキソン、フェンテルミンとトピラマート等等を含む。本発明の併用態様において使用するのに好ましい抗肥満剤は、腸選択的MTP阻害剤例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、R56918CAS番号403987およびCAS番号913541-47-6、CCKaアゴニスト例えば、PCT公開第WO2005/116034号または米国公開第2005-0267100A1号において記述されているN-ベンジル-2-[4-1H-インドール-3-イルメチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-2,3,6,10b-テトラアザ-ベンゾ[e]アズレン-6-イル]-N-イソプロピル-アセトアミド、5HT2cアゴニスト例えば、ロルカセリン、MCR4アゴニスト例えば、US6,818,658において記述されている化合物、リパーゼ阻害剤例えば、セチリスタット、PYY3-36本明細書において使用される場合、PYY3-36は、ペグ化peglatedPYY3-36、例えば、米国公開第2006/0178501号において記述されているもの等の類似体を含む、オピオイドアンタゴニスト例えば、ナルトレキソン、オレオイル-エストロンCAS番号180003-17-2、オビネピチドobinepitideTM30338、プラムリンチドSymlin登録商標、テソフェンシンNS2330、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、AOD-9604CAS番号221231-10-3およびシブトラミンを含む。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および健康的な食習慣と併せて投与される。本発明の実施形態を、下記の実施例によって例証する。しかしながら、本発明の実施形態は、他の変形形態が当業者に公知となる、または本開示を踏まえて明らかとなる通り、限定的に解釈されるべきでもなく、これらの実施形態の特定の詳細に限定されるべきでもないことを理解されたい。別段の規定がない限り、出発材料は概して、AldrichChemicalsCo.Milwaukee、WI、LancasterSynthesis,Inc.Windham、NH、AcrosOrganicsFairlawn、NJ、MaybridgeChemicalCompany,Ltd.Cornwall、England、TygerScientificPrinceton、NJおよびAstraZenecaPharmaceuticalsLondon、England等の商業的供給源から入手可能である。AcOH酢酸、AIBNアゾイソブチルニトリル、CDMT2-クロロ-4,6-ジメトキシdimethyoxy-1,3,5-トリアジン、DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、DCMジクロロメタン、DMAP4-ジメチルアミノピリジン、DMFジメチルホルムアミド、DMSOジメチルスルホキシド、Et2Oジエチルエーテル、EtOAc酢酸エチル、EtOHエタノール、IPAイソプロピルアルコール、HBTUO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート、KHMDSヘキサメチルジシラザンカリウム、MeOHメタノール、MTBEtert-ブチルメチルエーテル、NaBHOAc3トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、NaHMDSヘキサメチルジシラザンナトリウム、PyBOPベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、TFAトリフルオロ酢酸およびTHFテトラヒドロフランを含み得る、ある特定の一般的な略称および頭字語が用いられている。一般的な実験手順NMRスペクトルは、それぞれ400および500MHz1Hで、室温にてVarianUnity商標400VarianInc.、PaloAlto、CAから入手可能で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対するパーツパーミリオンδで表現する。ピーク形状は、下記の通りに表される:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;brs、広域一重線;vbrs、超広域一重線;brm、広域多重線。いくつかの事例では、代表的な1HNMRピークのみが記される。質量スペクトルは、正および負の大気圧化学イオン化APcIスキャンモードを使用する直接フロー分析によって記録した。Gilson215液体ハンドリングシステムを備えたWatersAPcI/MSモデルZMD質量分析計を使用して、実験を行った。質量分析は、クロマトグラフ分離のためのRP-HPLC勾配法によっても取得した。分子量同定は、正および負のエレクトロスプレーイオン化ESIスキャンモードによって記録した。Gilson215液体ハンドリングシステムGilson,Inc.、Middleton、IおよびHP1100DADHewlettPackardを備えたWaters/MicromassESI/MSモデルZMDまたはLCZ質量分析計WatersCorp.、Milford、MAを使用して、実験を行った。塩素または臭素含有イオンの強度を記述する場合、期待強度比35Cl/37Cl含有イオンについてはおよそ3:1、79Br/81Br含有イオンについては1:1を観察しておき、より低質量のイオンのみを記す。旋光度は、指示された温度にてナトリウムD線波長=589nmを使用してPerkinElmer商標241偏光計PerkinElmerInc.、Wellesley、MAから入手可能で決定したものを、下記の通りに報告する:[α]Dtemp、濃度c=g/100mLおよび溶媒。カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下、ガラスカラム中、Biotage商標カラムBiotage,Inc.、Charlottesville、USA中またはIscoコンビフラッシュ分離システムTeledyneIscoInc.、Lincoln、NEを使用して、Baker商標シリカゲル40μm、J.T.Baker、Phillipsburg、NJまたはシリカゲル50EMSciences商標、Gibbstown、NJのいずれかで実施され得る。選択された精製は、島津製作所分取液体クロマトグラフィーを使用して実施した。キラル分離は、キラルパックAD、S,S-Whelk-O1またはキラルセルODカラムを使用して為され得る。鏡像異性体1または鏡像異性体2への言及は、単に化合物がカラムから溶離する順序を指しているにすぎず、相対絶対立体化学を暗示するものではない。Celite登録商標は、JTBaker、Phillipsburg、NJから入手可能な珪藻土の一形態を表す登録商標である。出発材料および中間体の調製1R-5-ブロモインダン-1-アミンSM-1の調製:22Lの5つ口丸底フラスコに、5-ブロモ-1-インダノン1.0kg、4.72mol、無水THF8LおよびR-メチル-CBS-オキサザボロリジン730mL、0.73molを投入し、N2下で-10°Cに冷却した。温度を-5°C未満に維持しながら、ボラン-メチルスルフィド10.0M、650mL、6.5molを1時間かけて滴下添加した。混合物を-10°Cから0°Cで3時間撹拌し、反応温度を5°C未満に維持するような速度にて、水4Lでクエンチした。混合物をEtOAc3×3Lで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン2Lで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をショートシリカゲルカラムヘキサン中1Et3Nを詰めた3Lのシリカゲルに通過させ、EtOAc/ヘキサン1/3で溶離した。濾液を濃縮し、残留物をヘキサン中10EtOAcでスラリー化し、濾過し、乾燥させて、585gのオフホワイトの固体をS-5-ブロモ-インダン-1-オールとして得た。母液を再濃縮し、ヘキサン中10EtOAcでスラリー化し、濾過して、さらに200gの黄色固体をS-5-ブロモ-インダン-1-オールとして得た。合わせたロット785g、78をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。トルエン2L中のS-5-ブロモ-インダン-1-オール288g、1.35molの溶液を、N2下、氷浴中で冷却し、ジフェニルリン酸アジドDPPA、400mL、1.85molで一度に、続いてトルエン600mL中の1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン300mL、2.01molの溶液で処理した。3時間の添加中、反応温度を3から10°Cの間に保ち、混合物を3時間かけて15°Cに加温したTLCは出発材料を示さなかった。混合物をEtOAc1Lで希釈し、水3×2Lで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、516gの暗色油を得た。粗生成物をシリカゲルカラムヘキサン中1Et3Nを詰めたもの、ヘキサン溶離液によって精製して、R-1-アジド-5-ブロモ-インダン291g、90を油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。R-1-アジド-5-ブロモ-インダンの溶液154g、0.645molをメタノール2.4Lに溶解し、SnCl2.2H2O265g、1.18molを添加した。混合物を室温で終夜撹拌しTLCは出発材料を示さなかった、濃縮乾固した。得られた残留物を、2NNaOH水溶液2.5LおよびEtOAc1.5Lで処理した。混合物を1時間撹拌し、EtOAc3×250mlの助けにより、Celite登録商標に通して濾過した。有機溶液を分離し、水性層をEtOAc3×2Lで抽出した。合わせた有機抽出物を、1NHCl2×2L、続いて水2Lで洗浄した。合わせた水性層のpHを、冷飽和NaOH溶液で11に調整し、混合物をEtOAc3×2Lで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、87.5g、64.0の1R-5-ブロモインダン-1-アミンを暗黄色油として得、これを冷蔵すると凝固した。MS21391HNMRδ170175240245277282293297428433718723736741出発材料1R-5-ブロモインダン-1-アミンSM-1の代替的調製:丸底フラスコに、5-ブロモ-1-インダノン50.0g、0.24mol、無水THF500mLおよびR-メチル-CBS-オキサザボロリジン10.0g、0.04molを投入し、溶液をN2下で35°Cに加熱した。ボラン-メチルスルフィド10.0M、650mL、6.5molを1.5時間かけて滴下添加した。混合物を35°Cで1時間撹拌した。出発材料が消費されたらTLC分析、反応物を0°Cに冷却し、反応温度を5°C未満に維持するような速度にて、水200mLでクエンチした。混合物をEtOAc4×200mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。固体を熱CHCl3150mLおよびヘキサン300mLに溶解し、室温に冷却すると、固体が溶液から沈殿した。0°Cでさらに冷却後、固体を真空濾過によって収集して、S-5-ブロモ-インダン-1-オール22g、44を淡黄色固体として生じさせた。この材料を、さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。トルエン150mL中のS-5-ブロモ-インダン-1-オール15.0g、70.4mmolの溶液を、N2下、氷浴中で冷却し、ジフェニルリン酸アジドDPPA、22.0g、91.5mmolで一度に、続いて1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン15.0g、98.6mmolで処理した。3時間の添加中、反応温度を3から10°Cの間に保ち、混合物を次の1時間にわたって15°Cに加温したTLCは出発材料を示さなかった。混合物をEtOAc300mLで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色油を得た。粗生成物をシリカゲルカラムヘキサン中1Et3Nを詰めたもの、ヘキサン溶離液によって精製して、R-1-アジド-5-ブロモ-インダン14g、83を油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。R-1-アジド-5-ブロモ-インダンの溶液14.0g、58.8mmolをメタノール150mLに溶解し、SnCl2.2H2O23.0g、106mmolで処理した。混合物を室温で終夜撹拌しTLCは出発材料を示さなかった、濃縮乾固した。得られた残留物を2NNaOH水溶液300mLで処理し、EtOAc2×300mLで抽出した。合わせた有機抽出物を、1NHCl、続いて水2Lで洗浄した。合わせた水性層のpHを、冷飽和NaOH溶液で11に調整し、混合物をEtOAc2×300mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、10.0g80の1R-5-ブロモインダン-1-アミンを暗黄色油として得、これを冷蔵すると凝固した。MS21391HNMRδ1701752402452772822932974284337187237367415-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルインダン-1-オンSM-1aの調製:炉乾燥丸底フラスコに、5-ブロモ-1-インダノン9.75g、46.2mmol、ビスピナコラトジボロン12.9g、50.8mmol、酢酸カリウム13.6g、139mmolおよび150mLの無水ジオキサンを投入した。得られた混合物を窒素ガス流で15分間酸素のパージをした。PddppfCl21.89g、5molを添加し、窒素パージを追加で15分間続けた。反応物を、窒素雰囲気下で4時間加熱還流した95°Cのシリコーン油浴温度。反応混合物のLCMS分析は、完全反応を示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル150mLおよび水200mLで希釈した。黒に近い暗色の混合物が形成された。混合物を、酢酸エチルですすぎながらCelite登録商標のプラグに通して濾過した。混合物を分液漏斗に移した。有機相を分離し、水性層を酢酸エチル2×50mLで洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、加温しながら木炭で脱色した。濾過および溶媒除去により、14.5gの褐色粘性固体を生じさせた。この固体をジエチルエーテル/ヘプタン混合物で粉砕した。淡褐色粉末を濾過除去し、高真空で乾燥させた4.35g。濾液を濃縮乾固し、コンビフラッシュISCO精製システムTeledyneIscoInc.、Lincoln、NE上でのシリカクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチルによって精製して、さらに6.6gの生成物SM-1aを褐色/橙色固体11.0g、91として生じさせた。MS25931HNMRδ136269314775778793出発材料5-ピリミジン-2-イルインダン-1-オンSM-1bの調製:500mLの丸底フラスコに、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルインダン-1-オンSM-1a、12.9g、35.0mmol、2-クロロピリミジン4.00g、35.0mmolおよび400mLのジメトキシエタンを添加した。乾燥窒素ガスを溶液に10分間吹き込んで発泡させた。炭酸ナトリウム水溶液水中2M、140mmol、続いてPddppfCl2触媒100mg、0.12mmolを添加した。反応混合物をさらに15分間脱気した。反応物を95°Cに2時間加熱したシリコン油浴温度。第2のアリコートの2-クロロピリミジン1g、8.73mmolおよびPddppfCl2100mg、0.12mmolを反応物に添加し、加熱をさらに2時間続けた。反応物を室温に終夜冷却し、200mLの水を添加した。混合物をCelite登録商標パッドに通して濾過し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、13.2gの橙褐色固体を生じさせた。この材料をヘキサンで粉砕して、6.72gの淡褐色固体SM-1bを得た。濾液を濃縮し、コンビフラッシュISCO精製システムTeledyneIscoInc.、Lincoln、NE上でのシリカクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、さらに600mgの生成物7.32g、98を生じさせた。MS21121HNMRδ2773247287878488578875-2-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-オンSM-1cの調製:5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルインダン-1-オンSM-1a、600mg、2.32mmolを含有する50mLのフラスコに、2-メチル-6-クロロピリミジン298mg、2.32mmolおよび炭酸ナトリウム984mg、9.28mmolを添加した。混合物を、20mLの1,4-ジオキサンおよび2.2mLの水に溶解した。混合物を窒素で15分間パージした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン53.2mg、0.046mmolを添加し、溶液を追加で15分間脱気した。反応物を16時間加熱還流し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で2回およびブラインで1回洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、550mgの橙色固体を生じさせた。材料を必要最低限量の酢酸エチルに懸濁し、室温で3時間撹拌して、淡黄色固体SM-1c、253mg、49を生じさせた。MS22521HNMRδ2742782813237557868018048218725-5-メチル-ピリミジン-2-イル-インダン-1-オンSM-1dの調製:100mLの丸底フラスコに、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルインダン-1-オンSM-1a、1.50g、5.81mmol、2-クロロ-5-メチルピリミジン747mg、5.81mmol、炭酸ナトリウム2.47g、23.3mmol、27mLのジオキサンおよび3mLの水を添加した。混合物を窒素で15分間脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン356mg、0.31mmolを添加し、混合物を追加で15分間窒素で脱気した。反応物を終夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチル2×で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中20~35酢酸エチルで溶離するコンビフラッシュISCO精製システムTeledyneIscoInc.、Lincoln、NE上でのシリカクロマトグラフィーによって最終生成物を精製して、白色固体SM-1d、1.12g、86を提供した。MS22521HNMRδ2382742783237858448538685-4-メチル-ピリミジン-2-イル-インダン-1-オンSM-1eの調製:5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルインダン-1-オンSM-1a、50.0mg、0.19mmolを含有する25mLのフラスコに、2-ブロモ-4-メチルピリミジン33.6mg、0.16mmolおよび炭酸ナトリウム23mg、0.76mmolを添加した。混合物を、2mLのDMEおよび0.5mLの水に溶解した。混合物を窒素で15分間パージした。PddppfCl22.9mg、5molを添加し、溶液を追加で15分間脱気した。反応物を16時間加熱還流した。反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で2回およびブラインで1回洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中0~50酢酸エチルで溶離するコンビフラッシュISCO精製システムTeledyneCorp.、Lincoln、NE上でのシリカクロマトグラフィーによって最終生成物を精製した。生成物は、白色固体SM-1e、8.7mg、20として取得された。MS22521HNMRδ2612742783207157858538598755-1,3-チアゾール-2-イルインダン-1-オンSM-1fの調製:5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルインダン-1-オンSM-1a、350mg、0.95mmolおよび2-ブロモチアゾール156mg、0.95mmolをDME10mL中で合わせ、混合物を窒素で10分間パージした。炭酸ナトリウム水溶液2M、0.95mLおよびPddppfCl234mg、5molを添加した。溶液を窒素で10分間パージし、5時間加熱還流した。反応物を冷却し、終夜室温で保持した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、分離した。水性層を15mLの酢酸エチル2×で洗浄し、合わせた有機分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒除去により、粗生成物を褐色ペーストとして生じさせ、これを、ヘプタン/酢酸エチル勾配で溶離するコンビフラッシュISCO精製システムTeledyneCorp.、LincolnNE上でのシリカクロマトグラフィーによって精製した。最終生成物は、淡黄色鱗状固体SM-1f、195mg、95として取得された。MS21621HNMRδ2722753207427807927947978105-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イルインダン-1-オンSM-1gの調製:200mLのフラスコ内、2-クロロ-5-メチルチアゾール1.00g、7.48mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルインダン-1-オンSM-1a、1.93g、7.48mmolおよび炭酸ナトリウム3.18g、30mmolの混合物を、68mLのジオキサンおよび6.8mLの水に溶解した。溶液を窒素で15分間脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン174mg、0.15mmolを添加し、溶液を追加で15分間脱気した。反応物を16時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を、水で2回、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発により、粗生成物を橙色固体1.96gとして生じさせた。材料を必要最低限量の酢酸エチルに懸濁し、室温で16時間撹拌した。得られた固体を濾過除去し、乾燥させて、表題化合物を褐色固体609mg、35として生じさせた。MS23021HNMRδ2532712753187567577767797857898025-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルインダン-1-オンSM-1hの調製:20mLのDMF中の5-ブロモ-1-インダノン5.0g、24mmolおよび1H-トリアゾール4.90g、71.1mmolの溶液に、Feacac3838mg、2.37mmol、酸化銅II188mg、2.36mmolおよび炭酸カリウム3.27g、23.7mmolを添加した。反応混合物を窒素で10分間脱気した。混合物を、90°Cで6.5時間および80°Cで15時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。二相混合物を薄いCelite登録商標パッドに通過させ、これを酢酸エチルで徹底的に洗浄した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去により粗生成物を生じさせ、これを、0~40酢酸エチル/ヘプタン勾配で溶離するISCOTeledyneIscoInc.、LincolnNEカラムを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を薄黄色固体2.60g、55として得た。MS20011HNMRδ2853247837908158215-フェノキシ-インダン-1-オンSM-1iの調製:炉乾燥丸底フラスコ内、5-ヒドロキシ-1-インダノン112mg、0.76mmol、フェニルボロン酸170mg、1.51mmolおよび無水酸化銅II195mg、1.13mmolを2.5mLのジクロロメタン中で合わせた。無水ピリジン0.11mL、1.5mmolを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ISCOカラムクロマトグラフィーTeledyneIscoInc.、LincolnNE0~40酢酸エチル/ヘプタン勾配で精製して、所望の生成物SM-1i、170mg、97を透明油として得、これを静置すると凝固した。MS22531HNMRδ2482702873086787017037117157307327537705-メトキシピリジン-2-イル酢酸SM-1aaの調製:20mLの無水ジオキサン中のシアノ酢酸tert-ブチル3.75mL、26.2mmolの溶液を、窒素でパージした。溶液に、21.5mLのカリウムtert-ブトキシド21.5mmol、THF中1Mを添加した。5分間撹拌後、4mLのジオキサンに溶解した2-ブロモ-5-メトキシピリジン2g、10.7mmol、続いて1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド-CH2Cl21:1錯体239mg、0.29mmolを添加した。混合物を70°Cで終夜加熱し、その後、第2のアリコートの触媒120mg、0.15mmolを添加した。追加で3時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、2N酢酸80mLを添加した。混合物を濾過し、水2×で洗浄し、取得した粗生成物を気流中で乾燥させた1.22g。濾液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黒色油とし、これを上記の固体と合わせて、3.46gの粗材料を産出した。この材料を次のステップにおいて直接使用した。粗製のtert-ブチルシアノ5-メトキシピリジン-2-イルアセテート3.46gを、45mLの水および45mLの濃HClの混合物に懸濁した。混合物を、60°Cで1時間および還流で終夜加熱した。反応物を冷却し、真空下で水を除去した。油状固体残留物を必要最低限量の水約50~70mLに再溶解し、2NNaOHを添加して、pHをおよそ14に調整した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、2NHClでpH4に再酸性化し、濃縮乾固して、白色固体を得た。この固体を熱THF3×中で粉砕し、合わせた上清を氷浴中で冷却して、結晶化を開始した。20分後、固体をヘプタンで洗浄しながら濾過によって収集して、5-メトキシピリジン-2-イル酢酸1.25gを得た。生成物の第2の収穫物が濾液0.39gから沈殿した。濾液を濃縮し、材料を熱酢酸エチルおよびヘプタンで粉砕して、生成物の第3の収穫物を褐色固体0.11gの低純度のものとして提供した。SM-1aaの全収率は、1.75g98であった。MS16811HNMRδ3663817277337368185-メチルピリジン-2-イル酢酸SM-1abの調製:5-メチルピリジン-2-イル酢酸は、2-ブロモ-5-メトキシピリジンを2-ブロモ-5-メチルピリジンで代用し、5-メトキシピリジン-2-イル酢酸SM-1abの調製に使用したものと類似する手順を使用して調製した。注記:表題化合物は、塩基媒介性脱炭酸化を起こしやすいため、冷蔵庫refridgeratorに保存すべきである。該材料を扱う場合は注意が必要である。MS15211HNMRδ2212303677227527678295-エチルピリジン-2-イル酢酸SM-1acの調製:110mLの無水ジオキサン中のシアノ酢酸tert-ブチル11.6mL、81.2mmolの溶液を、窒素でパージした。溶液に、164mLのカリウムtert-ブトキシド164mmol、THF中1Mを添加した。5分間撹拌後、2,5-ジブロモピリジン19.4g、82.9mmol、続いてPddppf21.86g、2.27mmolを添加した。橙色混合物を70°Cで加熱すると、非常に濃厚になった。20分後、加熱浴を除去し、混合物を室温に冷却した。反応物を冷却浴に入れ、380mLの2NAcOHを添加した。混合物を10分間撹拌し、固体を濾過によって除去した。橙色の濾過ケーキ残留物を、水、続いてヘプタンで数回洗浄した。橙色固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、暗橙色固体20.1gを生じさせ、これを下記の手順において直接使用した。粗製の5-ブロモ-ピリジン-2-イル-シアノ-酢酸tert-ブチルエステル20.1gを無水THF300mLに溶解し、暗赤色溶液を氷水浴中で冷却した。窒素流中でパージした後、ジエチル亜鉛88.0mL、88.0mmol、ヘキサン中1Mを50分間かけてゆっくり添加した。内部温度を4°C未満に維持した。触媒1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド-CH2Cl21:1錯体1.61g、1.97mmolを添加し、混合物を50°Cで35分間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を10分間撹拌し、EtOAcを添加した。混合物を、EtOAcの助けにより、Celite登録商標に通して濾過した。濾液層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濃縮乾固し、残留物をISCOTeledyneIscoInc.、LincolnカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘプタン勾配によって精製して、シアノ-5-エチル-ピリジン-2-イル-酢酸tert-ブチルエステルを暗黄色固体7.31gとして得た。この材料を次のステップにおいて直接使用した。シアノ-5-エチル-ピリジン-2-イル-酢酸tert-ブチルエステル7.3gを、70mLの水および70mLの12NHClと混合し、104°Cで3時間加熱した後、揮発物を真空で除去した。水を添加して固体を溶解し、溶液のpHを2NNaOHで9~10に調整した。溶液を2-メチルTHF2×で洗浄した。水溶液を2NHClでpH4に調整し、真空下で濃縮して、油状固体とした。残留物を熱クロロホルムおよびヘプタンで粉砕して、5-エチルピリジン-2-イル酢酸SM-1acを黄褐色固体3.88g、31、3ステップとして生じさせた。MS16611HNMRδ11625736672275683112442-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル酢酸塩酸塩SM-1adの調製:酢酸750mL中の臭素436g、2.73molの溶液を、酢酸1000mL中の3-オキソブタン酸エチル355g、2.73molの溶液に添加した。混合物を室温で72時間撹拌し、減圧下、45°Cで濃縮して、酢酸を除去した。残留物を塩化メチレン400mLと水250mLとに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム2×300mL、水300mL、ブライン125mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、エチル4-ブロモ-3-オキソブタノエートを黄色油421gとして得た。アセトン1500mL中の2-アミノ-5-メチルチアゾール150g、1.31molの溶液に、エチル4-ブロモ-3-オキソブタノエート345g、1.65molをゆっくり添加した。反応混合物の温度を22~40°Cの間に維持した。混合物が濃厚なペーストになり、アセトン300mLを添加して撹拌を容易にした。室温で終夜撹拌後、混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄して、白色固体を提供した。固体をヘキサンで洗浄し、真空オーブン内40°Cで4時間乾燥させて、4-2-アミノ-5-メチル-チアゾール-3-オキソ酪酸エチルエステル臭化水素酸塩272gを得た。4-2-アミノ-5-メチル-チアゾール-3-オキソ酪酸エチルエステル臭化水素酸塩272g、0.84molに無水エタノール675mLを添加し、濃厚な混合物を90°Cで2時間加熱した。この時間の間に、固体は溶液になった。反応混合物を濃縮して褐色半固体を得、これをエタノールで粉砕して白色綿毛状固体を提供し、これを濾過によって収集した。固体をEt2Oで洗浄し、真空下40°Cで4時間乾燥させて、エチル2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセテート臭化水素酸塩226gを得た。エチル2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセテート臭化水素酸塩226g、0.74molを水350mLに溶解し、炭酸カリウム51.0g、0.37molの添加によって溶液をpH7に調整した。水溶液を塩化メチレン300mLで抽出し、有機相をブライン150mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセテートを褐色油151.3gとして得た。エチル2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセテート151.3g、0.67molを10HCl水溶液435mLに溶解し、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮して、黄色油を得た。エタノール100mLおよびジエチルエーテル200mLを添加し、得られた白色沈殿物を濾過によって収集し、真空オーブン内で終夜乾燥させて、144.3g93の最終生成物、2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル酢酸塩酸塩を得た。MS19711HNMRδ2483887817852-2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル酢酸SM-1aeの調製:100mLのクロロホルム中の3-オキソ-酪酸エチルエステル10.0g、78mmolの溶液に、臭素2.02mL、78mmolを滴下添加した。フラスコに蓋をしないで、溶液を室温で60時間撹拌した酸素を流した開放系にて室温で長時間撹拌することにより、C-2からC-4への臭素移動が容易になった。反応混合物をクロロホルムと水とに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濃縮して、4-ブロモ-3-オキソ-酪酸エチルエステル12.5g、45を提供した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミン300mg、2.6mmol、4-ブロモ-3-オキソ-酪酸エチルエステル908mg、2.6mmolおよび5mLのMeOHの混合物を密閉管内で合わせ、80°Cに3時間加熱した。反応物を冷却し、MeOHを真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液2×で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~100EtOAc/ヘプタンを使用するコンビフラッシュTeledyneISCO、Lincoln、NEクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。所望の生成物および2-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル-酢酸メチルエステル溶媒MeOHでのトランスエステル化によって形成されるの両方が、333mg54の全質量で取得された。粗混合物を次のステップにおいて直接使用した。5mLのMeOH中の2-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル-酢酸メチルエステル/エチルエステル600mg、2.84mmolにNaOH水溶液3M、2.8mLを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、pHが5に達するまでアンバーリスト15湿式イオン交換樹脂Aldrichを添加した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して表題化合物300mg、56SM-1aeを取得し、これはさらに精製する必要がなかった。MS19811HNMRδ26635378612312-2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル酢酸SM-1aeの代替的調製:5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミン10g、86.8mmol、4-クロロ-3-オキソ-酪酸エチルエステル42.9g、261mmolおよび50mLのEtOHの混合物を密閉管内で合わせ、90°Cに終夜加熱した。反応物を冷却し、EtOHを真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液2×で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~100EtOAc/ヘプタンを使用するコンビフラッシュTeledyneISCO、Lincoln、NEクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、4.1gの2-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル-酢酸エチルエステルを得た。30mLのEtOH中の2-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル-酢酸エチルエステル4.0g、17.76mmolにNaOH水溶液1M、19.5mLを添加し、混合物を、室温で1時間、またはLC-MSが出発材料の完全消費を示すまで、撹拌した。混合物に、pHが5に達するまでアンバーリスト15湿式イオン交換樹脂Aldrichを添加した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、1.7g50の表題化合物SM-1aeを取得した。水およびエチルエステルでの粉砕によってさらなる精製を実施して、白色固体を取得した。MS19811HNMRδ2663537861231ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル酢酸SM-1afの調製:上記化合物SM-1afは、StefanLober,S.;Hubner,H.;GmeinerB.;Biorg.Med.Chem.Lett.1217、23772002において記述されている手順に従って調製した。4-シクロプロピルフェニル酢酸SM-1agの調製:窒素下、25mLのトルエン中のメチル4-ヨードフェニルアセテート1.5g、5.4mmol、シクロプロピルボロン酸607mg、7.06mmol、リン酸カリウム4.04g、29.7mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン152mg、10molの溶液に、水1.25mLおよび酢酸パラジウム61mg、5molを添加した。混合物を100°Cに10時間加熱した。室温に冷却後、水および酢酸エチルを添加し、混合物をCelite登録商標パッドに通して濾過して、不溶性物質を除去した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒除去により1.5gの暗黄色ペーストを得、これを、勾配0/100から30/70酢酸エチル/ヘプタンで溶離するISCOTeledyneCorp.、ThousandOaks、CAカラム上でのシリカクロマトグラフィーによって精製して、メチル4-シクロプロピルフェニルアセテートを黄色半固体718mg、69として得た。メチル4-シクロプロピルフェニルアセテート710mg、3.73mmolを、5mLのTHF、5mLのMeOHおよび1NNaOH水溶液7.46mmolに溶解し、得られた混合物を45°Cで終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を真空濃縮し、残留物を水50mLで希釈した。水性材料を1NHClでpH約3に酸性化した。淡褐色沈殿物が形成され、これを濾過によって収集し、真空オーブン内で3日間乾燥させて、4-シクロプロピルフェニル酢酸SM-1ag、395mg、60を得た。MS17521HNMRδ05706108609118118834569770812202-2-シアノ-4-メトキシフェニル酢酸SM-1ahの調製:25mLのMeOH中の2-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-酢酸1.07g、4.37mmolの溶液に、2滴の濃H2SO4を添加し、反応物を加熱還流した。18時間後、溶媒を真空で除去して、920mgの2-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-酢酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。マイクロ波バイアルに、2-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-酢酸メチルエステル200mg、0.77mmol、シアン化銅I138mg、1.54mmol、撹拌子および1mLのN-メチル-ピロリジノンを添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器内、170°Cで15分間加熱した。得られた暗色溶液を、ジクロロメタン中0~20MeOH勾配を使用してISCOTeledyneIscoInc.、LincolnNE12gカラム上で直接精製した。所望の生成物を100ジクロロメタン中で溶離して、120mg76の2-シアノ-4-メトキシ-フェニル-酢酸メチルエステルを橙色油として得た。2-シアノ-4-メトキシ-フェニル-酢酸メチルエステル120mg、0.585mmolを10mLのTHFおよび2mLの水に溶解し、LiOH一水和物101mg、2.34mmolを添加した。混合物を55°Cで終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を30mLの水に溶解し、1NNaOH水溶液でpH約14に調整した。水性層を50mLの酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を廃棄し、水相を1NHCl水溶液で処理してpH約2~3とした。水溶液を75mLの酢酸エチルで洗浄し、有機溶液を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、86mg77の表題化合物SM-1ahを黄色固体として得た。MS19221HNMRδ38138470971373010222-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル-酢酸SM-1aiの調製:シアン酢酸エチル2.56mL、24.0mmolを、10mLのDMF中の959mgのNaH60、24.0mmolの懸濁液に滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。CsF61mg、0.4mmolおよび2mLのDMF中の4-クロロ-3-ニトロ-アニソール1.5g、8.0mmolの溶液を添加し、混合物を70°Cで終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、5mLの水の添加によってクエンチした。1NHCl水溶液5mLを添加してpHを3~4に調整し、混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空乾燥させた。40分間かけてヘプタン中0~40EtOAcで溶離するバイオタージBiotageInc.50gシリカカラム上で粗生成物を精製して、1.83g87のシアノ-4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル-酢酸エチルエステルを提供した。シアノ-4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル-酢酸エチルエステル945mg、3.58mmolに、30mLの炭酸ナトリウム水溶液の飽和溶液を添加した。混合物を55°Cで終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。ヘプタン中0~40EtOAcで溶離するバイオタージBiotageInc.10gシリカカラム上で粗生成物を精製して、258mg37の4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル-アセトニトリルを提供した。3mLの水中の4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル-アセトニトリル258mg、1.34mmolの懸濁液に、2mLの濃硫酸を添加した。20分後、反応混合物を氷で処理して、褐色固体の沈殿をもたらした。濾過後、149mgの4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル-酢酸を褐色固体として取得した。この酸をメタノール2mLに溶解し、塩化チオニル0.15mL、2.05mmolを添加した。混合物を終夜撹拌し、真空濃縮した。残留物を、50mLの酢酸エチルと10mLの飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して、154mg97の4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル-酢酸メチルエステルを生じさせた。3mLの酢酸中の4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル-酢酸メチルエステル154mg、0.68mmolの懸濁液に、無水酢酸3.0mL、30.0mmolおよび亜鉛ナノ粉末、220mg、3.36mmolを小分けにして0°Cで5分間かけて添加した。反応混合物を、0°Cで30分間、室温で1.5時間維持した。追加の亜鉛粉末110mg、1.68mmolを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、混合物を、50mLの酢酸エチルと10mLの飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。ヘプタン中0~40EtOAcで溶離するバイオタージBiotageInc.10gシリカカラム上で粗生成物を精製して、49mg68の2-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル-酢酸メチルエステルを提供した。1HNMRδ2233573733816667097571.5mLのメタノール中の2-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル-酢酸メチルエステル49mg、0.21mmolの溶液に、1NNaOH水溶液1.5mL、1.5mmolを添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、アンバーリスト15イオン交換樹脂の添加によってpHを約4に調整した。濾過後、濾液を濃縮して、46mg100の2-アセチルアミノ-4-メトキシ-フェニル-酢酸を得、これをさらに精製することなく使用した。2-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル酢酸SM-1ajの調製:0°Cの6-メチルピリジン-3-オール235g、2.75molおよび水5.28Lの混合物にNa2CO3440g、5.5molを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。水5.28L中のI2760g、3.85molおよびKI760g、5.83molの溶液を、1時間かけて反応物に滴下添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって収集して、2-ヨード-6-メチルピリジン-3-オール390g、77.0を黄色固体として生じさせ、これをさらに精製することなく使用した。2-ヨード-6-メチルピリジン-3-オール530g、2.25mol、Cs2CO3876g、2.7molおよびDMF2.5Lの撹拌混合物に、2-ブロモ-エタノール560g、4.51molを0°Cで滴下添加した。混合物を90°Cで終夜撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を水2Lで希釈し、水溶液をCH2Cl23×350mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×150mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-2-ヨード-6-メチルピリジン-3-イルオキシエタノール630gを褐色固体として生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。無水DMF3.5L中の2-2-ヨード-6-メチルピリジン-3-イルオキシエタノール350g、1.25molの撹拌溶液に、NaH60g、1.5mol、Cu33.7g、0.53molおよびCuSO4100g、0.63molを0°Cで添加した。添加後、混合物を100°Cで終夜撹拌した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物を水1.5Lで希釈した。水溶液をCH2Cl23×350mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/石油エーテル1:20によって精製して、6-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン30.0g、16を黄色油として産出した。無水CH2Cl2250mL中の6-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン19g、0.12molの0°C溶液に、m-CPBA32g、0.15molを小分けにして添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/石油エーテル1:1によって精製して、6-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン5-オキシド15.0g、72を白色固体として産出した。Ac2O500mL中の6-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン5-オキシド60g、0.36molの溶液を、5時間撹拌還流した。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去して、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチルアセテート75g、99を暗色油として産出し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MeOH500mL中の2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチルアセテート75.0g、0.36molの撹拌溶液に、NaOH水溶液2M、350mL、0.72molを0°Cで滴下添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水250mLで希釈した。水溶液をCH2Cl22×200mLで洗浄した。合わせた有機層をブライン2×100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメタノール48.0g、80を灰色固体として産出した。粗材料を次のステップにおいて直接使用した。無水CH2Cl2500mL中の2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメタノール24g、0.14molの撹拌溶液に、活性化MnO225.0g、0.28molを小分けにして0°Cで添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、別バッチの活性化MnO225.0g、0.28molを同一の方式で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をCelite登録商標パッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/石油エーテル1:15から1:10によって精製して、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド16.0g、67を黄色固体として産出した。MS16621HNMRδ440491737761965THF300mL中のジエチル1,3-ジチアン-2-イルホスホネート12.0g、46.8mmol、Saito,T.ら、J.Am.Chem.Soc.19981204511633~11644において記述されている通りに調製したものの0°C溶液に、n-BuLi20.0mL、49.9mmol、ヘキサン中2.5Mを滴下添加した。混合物を0°Cで10分間撹拌し、-78°Cに冷却した。THF50mL中の2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド5.15g、31.2mmolの溶液を、カニューレによってホスホン酸溶液に滴下添加した。混合物を4時間かけてゆっくり室温に加温した。飽和NH4Clを添加し、水溶液をEtOAcで洗浄した。有機溶液を乾燥させNa2SO4、真空濃縮して、粗製のケテンジチオアセタールを提供した。MeOH400mL中の粗製ケテンの溶液に、硝酸銀17.2g、101mmolを添加した。反応物を60°Cに終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、Celite登録商標に通して濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮して、メチル2-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルアセテート5.50gを生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。メタノール100mL中のメチル2-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルアセテート5.50g、25.1mmolに、1NNaOH水溶液50.2mmolを添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水200mLを添加した。水溶液を2-メチル-THF2×200mLで洗浄した。水性層をpH約5に調整し、濃縮した。得られた固体をクロロホルム200mLに懸濁し、混合物を撹拌しながら加熱還流した。混合物を10分間加熱還流し、熱いうちに濾過した。得られた濾液を真空で濃縮して、2-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル酢酸SM-1aj、2.5g、57を生じさせた。MS19621HNMRδ3234144306777084,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル-酢酸塩酸塩SM-1akの調製:StefanLober,S.;Hubner,H.;GmeinerB.;Biorg.Med.Chem.Lett.1217、23772002において記述されている手順に従って調製される通りのメチル2-2-メトキシ-2-オキソエチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート42.0mg、0.17mmolを、MeOH5mLに溶解し、H-Cube登録商標水素化装置上、40°Cで1時間、10Pd/Cで水素化した。メタノール溶液を真空で除去して、メチル2-2-メトキシ-2-オキソエチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート39mg、91を生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。粗製の2-2-メトキシ-2-オキソエチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート39mg、0.16mmolを濃HCl5mLに懸濁し、2時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空濃縮して、表題化合物30mg、88を生じさせた。この材料をさらに精製することなく直接使用した。MS1812保持時間:1.26分、XBridgeC184.6×50mm5um、5~100アセトニトリル:水0.1ギ酸。ベンジル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートSM-2aの調製:Tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート21.0g、92.8mmolおよびトリエチルアミン20mL、186mmolを、ジクロロメタン200mLに溶解した。反応物を0°Cに冷却し、ジクロロメタン25mL中のベンジル2,5-ジオキソピロリジン-1-イルカーボネート23.1g、92.8mmolの溶液を滴下添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で6時間撹拌した。反応物をジクロロメタン100mLで希釈し、10クエン酸水溶液100mL、水100mLおよびブライン100mLで洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、7-ベンジル2-tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2,7-ジカルボキシレート33.5g、100を無色油として生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。7-ベンジル2-tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2,7-ジカルボキシレート33.4g、92.8mmolを、TFA50mLおよびジクロロメタン200mLの溶液に溶解し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、残留物を飽和Na2CO3水溶液100mLで中和した。水溶液を酢酸エチル2×100mLで洗浄した。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して黄色油を得、ジクロロメタンと共蒸発させて、ベンジル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートSM-2aを白色固体17.6g、73として提供した。MS26141HNMRδ167189286318340364512730739tert-ブチル4-クロロメチル-4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートSM-3aの調製炉乾燥丸底フラスコ内、無水THF140mL中のジイソプロピルアミン22.6mL、159mmolの溶液に、n-BuLi65.4mL、163mmol、ヘキサン中2.50Mを0°Cで滴下添加した。溶液を45分間撹拌し、THF60mL中の1-tert-ブチル4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート20g、80mmolを0°Cで滴下添加し、混合物を0°Cで1時間撹拌した。クロロヨードメタン17.9mL、239mmolを滴下添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を250mLの飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、続いて酢酸エチル3×250mLで抽出した。合わせた有機層を洗浄しブライン、250mL、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して黄色油を得、これを、コンビフラッシュISCO精製システムTeledyneIscoInc.、Lincoln、NEシステムを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、1-tert-ブチル4-メチル4-クロロメチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート12g、52を得た。1HNMRδ143210217297356374383無水THF100mL中の1-tert-ブチル4-メチル4-クロロメチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート11.7g、40.2mmolの溶液を、0°Cに冷却した。水素化アルミニウムリチウムTHF中1N、44.3mL、44.3mmolをゆっくり添加し15~20分、溶液を0°Cで25分間撹拌した。水1.8mLを十分に注意を払って滴下添加することにより、混合物をクエンチした。1NNaOH水溶液1.8mLを滴下添加し、混合物を5分間撹拌した。冷却浴を除去し、固体を濾過除去し、ケーキをEt2O2×100mLで洗浄した。濾液を、水2×100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して、tert-ブチル4-クロロメチル-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシレートを固体9.96g、93.8として得た。1HNMRδ143148155336341357359炉乾燥丸底フラスコ内、ジクロロメタン100mL中の塩化オキサリル5.1mL、57mmolの-78°C溶液に、ジクロロメタン17mL中のジメチルスルホキシド8.2mL、114mmolを添加した。混合物を2分間撹拌し、ジクロロメタン50mL中のtert-ブチル4-クロロメチル-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシレート13.7g、52mmolを10分間かけて添加した。溶液を-78°Cで15分間撹拌し、トリエチルアミン36mL、260mmolを添加した。混合物を-78°Cで15分間撹拌し、室温に加温した。混合物を室温で15分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液200mLでクエンチした。水溶液をEt2O2×300mLで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して、表題化合物SM-3aを黄色油として得、これを、窒素雰囲気下室温で静置すると凝固した13.7g、99。1HNMRδ143148160200207307357369379955tert-ブチル7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートI-1aの調製:ジクロロメタン25mL中のp-メトキシフェニル酢酸1.26g、7.61mmolおよびtert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート2.00g、7.61mmolの溶液に、トリエチルアミン2.12mL、15.2mmolおよびHATU3.47g、9.12mmolを添加した。反応物を15時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとに分配し、水相をジクロロメタン2×20mLで洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒除去により粗生成物を生じさせ、これを、コンビフラッシュISCO精製システムTeledyneIscoInc.、Lincoln、NE上でのシリカクロマトグラフィー、100/0から50/50ヘプタン/酢酸エチル勾配によって精製した。最終生成物I-1aは透明油として取得され、これを周囲温度で静置すると凝固した2.75g、96。MS37541HNMRδ1411501653323523573643776837127-[4-メトキシフェニルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩I-1bの調製:15mLの無水ジオキサン中のtert-ブチル7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート2.75g、11.2mmolの溶液に、ジオキサン中4NHCl3.8mLを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール3mLを添加して固体を溶解し、混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、高真空で終夜乾燥させて、生成物を淡黄色泡状物2.31gとして提供した。MS27541HNMRδ158175339363370372382686708tert-ブチル7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート2-1aの調製:炉乾燥丸底フラスコ内、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート塩酸塩1.89g、7.18mmolを無水ジクロロメタン50mLに懸濁した。トリエチルアミン2mL、14.4mmol、続いて5-メトキシピリジン-2-イル酢酸SM-1aa、1.2g、7.18mmolを添加した。HATU3.28g、8.62mmolを添加し、得られた鮮黄色溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒除去により、粗材料を帯褐色油4.8gとして生じさせた。コンビフラッシュISCOTeledyneIscoInc.、Lincoln、NEシステムを使用するシリカクロマトグラフィーによって生成物を精製して、表題化合物2-1aを淡黄色泡状物2.57g、96として得た。MS37641HNMRδ1421571611651693473543583643833857157187237268187-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ-[3.5]ノナン二塩酸塩2-1bの調製:ジオキサン5mL中のtert-ブチル7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート2-1a、2.57g、6.85mmolの溶液に、ジオキサン中4NHCl1.72mLを添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、45°Cで終夜加熱した。淡黄色混合物を濃縮して、淡黄色粘性泡状物を得た。残留物を酢酸エチルに懸濁し、蒸発乾固3×して、表題化合物2-1b、1.86g、78を生じさせた。MS27641HNMRδ2172422483944134404514748348618648999017-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン2-1cの調製:7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩2-1b、1.8g、5.2mmolおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルインダン-1-オンSM-1a、2.0g、7.75mmolを、無水ジクロロエタン50mLに溶解した。トリエチルアミン2.88mL、20.6mmol、続いてチタンIVイソプロポキシド3.06mL、2.09gを溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.38g、20.7mmolを添加し、反応物を室温で15時間撹拌した。20mLの飽和重炭酸ナトリウムの添加によって反応物をクエンチした。水溶液を100mLのジクロロメタンで洗浄し、有機溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去により、粗生成物4.0gを褐色泡状物として生じさせた。CH2Cl2中1~10MeOHで溶離するアナロジックスシステムAnalogixInc.、Burlington、WI上でのシリカクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物2-1cを褐色ペースト1.1g、41として得た。MS51861HNMRδ127150165176185199210264276290298300313342377380385708712718722754758763814816tert-ブチル2--1R-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1aの調製方法A:乾燥した1Lのフラスコ内、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート6.53g、30.9mmolおよび5-ブロモインダノン7.00g、30.9mmolを200mLのジクロロエタン中で合わせた。チタンIVイソプロポキシド18.3mL、61.8mmolを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム26.2g、123.6mmolを添加し、反応物を追加で16時間室温で撹拌した。反応物を400mLの飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、15分間撹拌した。混合物をCelite登録商標の薄層に通過させ、透明な二相混合物をもたらした。2つの層を分離し、水性層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、17gの粗生成物を褐色油として生じさせた。この材料を、30分間かけて100:0→85:15ジクロロメタン/メタノールで溶離するアナロジックスAnalogixInc.、Burlington、WIクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物9.82g、76を褐色泡状物として生じさせた。鏡像異性体を分取キラルHPLCカラムキラルセルOJ-H、250mm×4.6mm、流速2.5ml/分、CO2/MeOH80/20/移動相に0.1イソプロピルアミンを加えたものによって分離して、所望の生成物3-1a、4.6g、36を生じさせた。MS42231HNMRδ144167184193207216272281295315331385712728735tert-ブチル2-[1R-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1aの調製方法B:無水メタノール24L中の1R-5-ブロモインダン-1-アミンSM-1、1835g、8.66molの溶液に、tert-ブチル4-クロロメチル-4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートSM-3a、2310g、8.83molを添加した。混合物を50°Cで16時間撹拌し、室温に冷却した。THF15L中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム1000g、15.9molを、シリンジポンプにより2時間かけて添加した。混合物を、漂白剤浴への通気孔による窒素下、60°Cで24時間撹拌した。反応物を20°Cに冷却し、カニューレによって、24Lの2.5M水酸化ナトリウムおよび30LのDCMを含有するベッセルに移した。層を分離し、水性層をDCM2×5Lで抽出した。水性層を処理して、残留シアノ水素化ホウ素ナトリウムを破壊した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮した。粗材料を、MTBE7L中、40°Cで1時間および室温で1時間撹拌することによってスラリー化した。固体を濾過し、MTBE2×500mLで洗浄し、真空オーブン下50°Cで乾燥させて、表題生成物を白色結晶3657g、90として得た。MS42231HNMRδ144167184193207216272281295315331385712728735αD20396°tert-ブチル2-[1R-5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1bの調製:炉乾燥丸底フラスコに、R-tert-ブチル-2-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1a、600mg、1.42mmol、ビスピナコラトジボロン398mg、1.71mmol、559mgの酢酸カリウム559mg、5.70mmolおよび無水ジオキサン20mLを添加した。得られた混合物を窒素3×でパージした。PddppfCl258.0mg、0.07mmolを添加し、反応混合物を窒素3×でパージした。反応物を窒素下110°Cで4時間加熱し、その時点で、LCMSは所望のボロネート中間体への変換を示した。PddppfCl2触媒58.0mg、0.07mmol、2-クロロ-5-エチルピリミジン224mg、1.57mmolおよびK2CO3水溶液添加前に窒素で15分間脱酸素化したもの、2M、5.0mLを反応混合物に添加した。反応物を窒素3×でパージし、110°Cで6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジオキサン溶媒を減圧下で除去した。残留物を、100mLの酢酸エチルと100mLの1NNaOH溶液とに分配した。有機層を100mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、粗生成物を暗褐色油として生じさせた。20分間かけてCH2Cl2中0~10MeOHで溶離するアナロジックスAnalogixInc.、Burlington、WI8gシリカカラム上で粗生成物を精製して、583mg92の所望の生成物3-1bを褐色泡状物として生じさせた。MS44951HNMRδ1231401561671831912072162592762852993133243313917277348178238562-[1R-5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1cの調製:tert-ブチル2-[1R-5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1b、583mg、1.39mmolを投入したフラスコに、8.0mLのジオキサン中4NHClを室温で添加した。添加直後に、黄色沈殿物が形成された。混合物を室温で40分間撹拌した。無水メタノール4mLを添加して、反応物を可溶化solublizeした。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒および過剰なHClを除去し、真空乾燥させて、630mg100の淡黄色固体3-1cを生じさせた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。MS34941HNMRδ140221228261293316334338351412429452456508512789793829833915919tert-ブチル2-[1R-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1dの調製:炉乾燥丸底フラスコに、tert-ブチル2-[1R-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1a、267mg、0.63mmol、無水ジオキサン9mL、ビスピナコラトジボロン177mg、0.69mmolおよび酢酸カリウム249mg、2.53mmolを添加した。得られた混合物を窒素で15分間パージした。PddppfCl215mg、0.02mmolを添加し、反応混合物を追加で15分間窒素でパージした。反応物を、窒素下110°Cで5時間加熱した。出発材料の消費後TLCによってモニターした際、反応物を室温に冷却し、2-クロロ-ピリミジン71.0mg、0.63mmol、PddppfCl215mg、0.02mmolおよびK2CO3水溶液2M、2.25mL、添加前に窒素で15分間脱酸素化したものを添加した。反応物を窒素3×でパージし、窒素下110°Cで20時間加熱した。反応物を室温に冷却し、メタノールで溶離するシリカゲルのショートプラグに通して濾過した。溶媒を真空で除去し、残留物を、50mLの酢酸エチルと50mLの1NNaOH溶液とに分配した。層を分離し、有機層を50mLのブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮して、粗生成物を黒色半固体として得た。CH2Cl2中0~10MeOHで溶離するコンビフラッシュISCO精製システムTeledyneIscoInc.、Lincoln、NEシステムを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物を黒色ガム状物208mg、78として得た。MS42121HNMRδ1391591691751942122762922953183193363927097338188268712-[1S-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1eの調製:tert-ブチル2-[1R-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1d、177mg、0.42mmolを含有する丸底フラスコに、5mLのジオキサン中4NHClを添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、2mLのメタノールを添加して、反応物を可溶化した。追加で1時間撹拌後、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体190mg、100として生じさせた。MS32141HNMRδ2142222583113193234124214454475075087517748348408942-[R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル3-1fの調製:R-tert-ブチル2-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1a、4.0g、9.49mmolを投入した50mLのフラスコに、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド0.17g、0.24mmol、酢酸カリウム3.73g、37.97mmol、ビスピナコラトジボロン2.65g、10.44mmolを添加し、続いて真空によって脱気し、次いで窒素で5回再充填した。脱酸素化した添加前に30分間窒素流トルエン40mLを混合物に添加し、反応物を100°Cで1.5時間加熱した。反応の完了をHPLCによってモニターした。ボロン酸エステル中間体が形成されたら、反応物を40°Cに冷却し、4M水酸化ナトリウムの脱気溶液11.87mL、47.46mmolを投入し、続いて4-クロロ-6-メチルピリミジン1.53g、11.87mmolを添加した。次いで、得られた混合物を90°Cに窒素下で5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水25mLを投入した。20分間撹拌後、混合物を濾過して黒色固体を除去した。1.5当量のHCl40mLを含有する水溶液に有機層を抽出した。有機層を除去し、得られた溶液を4gISOLUTE登録商標UltraPureSi-チオールシリカゲルで1.5時間処理し、濾過した。水溶液を4NNaOHでpH7.8に調整し、トルエン40mLで抽出した。真空下45°Cでトルエン層を濃縮しておよそ15mLとし、ヘプタン75mLをゆっくり添加し、混合物を20°Cで1時間撹拌した。生成物を濾過し、真空下45°Cで8時間乾燥させて、表題化合物3-1fを白色固体3.56g、86として生じさせた。MS43551HNMRδ1461701741902012132262592842933043213303383954027407567877959122-[5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1gの調製方法A:2-[R-5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル3-1f、72.6g、167mmolをメタノール363mLに懸濁し、1,4-ジオキサン中4MHCl251mLを添加した。2時間撹拌後、スラリーを濃縮乾固した。粗材料をMeOH500mLに再懸濁し、濃縮した3×。得られた固体を真空下45°Cでさらに乾燥させて、2-[5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-二塩酸塩3-1g、74.1g、99.9を生じさせた。MS33521HNMRδ2162232592782803123193243373494144234495117848308348469362-[5-6-メチルピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1gの調製方法B:メタノール100mLを含有するフラスコを、0°Cに冷却した。次いで、温度を10°Cに維持しながら、溶液に塩化アセチル16.38mL、230.11mmolを1時間かけて滴下投入した。得られた混合物に、メタノール50mL中の2-[R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル3-1f、10.0g、23.01mmolを投入した。得られた混合物を、20°Cに加温しながら18時間撹拌した。18時間後のHPLCは、出発材料の消失を示した。得られたスラリーを減圧下で濃縮して、全体積のおよそ半分を除去した。次いで、酢酸イソプロピル50mLを添加し、得られたスラリーを20°Cで1時間撹拌した。固体を濾過し、窒素下、酢酸イソプロピル20mLで洗浄した。固体を、窒素流による加圧濾過を使用して乾燥させ、続いて、真空下45°Cで乾燥させて、2-[5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-二塩酸塩3-1g、9.6g、98を生じさせた。MS33521HNMRδ2162232592782803123193243373494144234495117848308348469362-[5-2-メチルピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1hの調製R-tert-ブチル2-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1a、26.22g、62.22mmolを投入した50mLのフラスコに、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド1.09g、1.56mmol、酢酸カリウム24.43g、248.90mmol、ビスピナコラトジボロン17.38g、68.45mmolを添加し、続いて真空によって脱気し、次いで窒素で5回再充填した。脱酸素化した添加前に30分間窒素流トルエン262mLを混合物に添加し、反応物を100°Cで1.5時間加熱した。反応の完了をHPLCによってモニターした。ボロン酸エステル中間体が形成されたら、反応物を40°Cに冷却し、4M水酸化ナトリウムの脱気溶液62.22mL、248.90mmolを投入し、続いて2-メチル-4-クロロピリミジン10.00g、77.78mmolを添加した。次いで、得られた混合物を90°Cに窒素下で5時間、その後室温で18時間加熱した。水100mLを添加し、10分間撹拌後、混合物を濾過し、層を分離した。有機層に水200mLを投入し、層を1NHClでpH2.5に酸性化した。得られた混合物を濾過し、層を分離し、水性層を4NK2CO3でpH7.8に調整し、ジクロロメタンで抽出した。溶液を、ISOLUTE登録商標UltraPureSi-チオールシリカゲルで1時間処理し、続いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粘性油24.0gを得、これをさらに精製することなく下記のステップに持ち越した。メタノール20mLを含有するフラスコを、0°Cに冷却した。次いで、温度を10°C未満に維持しながら、溶液に塩化アセチル39.30mL、552.25mmolを20分間かけて滴下投入した。10分間撹拌後、得られた混合物に、温度を10°Cに保ちながら、上記の粗生成物24.0g、55.23mmolをメタノール中溶液240mLとして投入した。得られた混合物を、20°Cに加温しながら18時間撹拌した。得られたスラリーを減圧下で濃縮して、全体積のおよそ半分を除去した。酢酸エチル500mLを添加し、得られたスラリーをさらに濃縮して約150mLの体積とし、混合物を20°Cで2時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル75mLで洗浄して、表題化合物3-1hをオフホワイトの固体19.55g、87として生じさせた。MS35531HNMRδ2002052102222372472732913113403904004314975057798028138208849092-[R-5-4-カルバモイル-フェニル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル4-1aの調製:2-R-5-ブロモ-インダン-1-イル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル3-1a、500mg、1.19mmol、4-カルバモイルフェニルボロン酸587mg、3.56mmol、PdOAc214mg、0.06mmolおよびTPPTSリガンド3,3’,3-ホスフィニジントリス[ベンゼンスルホン酸]三ナトリウム塩、135mg、0.24mmolを、10mLの水および5mLのアセトニトリルに懸濁した。ジイソプロピルアミン291mg、2.85mmolを添加し、混合物を90°Cに2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル150mLで希釈した。有機溶液を水50mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、Celite登録商標に通して濾過し、濃縮して、499mg91の表題化合物を淡桃色粉末として得た。MS46211HNMRδ1421641741831962172302802933103243283313384066797397497537677737897944-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ベンズアミド塩酸塩4-1bの調製:EtOAc10mL中の2-[R-5-4-カルバモイル-フェニル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル4-1a、124mg、0.27mmolの溶液に、3mLのジオキサン中4NHClを添加し、固体の即時沈殿をもたらした。反応物を3時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル3×と共蒸発させて、4-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ベンズアミド塩酸塩を白色固体102mg、95として提供した。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS36251HNMRδ2122272512953033133243314084194435057517627647837897962-[R-5-6-シアノ-ピリジン-3-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル4-1cの調製:丸底フラスコ内で、2-R-5-ブロモ-インダン-1-イル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル3-1a、1.50g、3.56mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン-2-カルボニトリル819mg、3.56mmol、PdPPh34210mg、0.18mmolおよびK2CO31.12g、7.83mmolを合わせた。27mLの1,4-ジオキサンおよび3mLの水の混合物窒素流で20分間脱酸素化したものを添加し、反応物を95°Cに終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、200mLの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を50mLの水で洗浄し、乾燥させMgSO4、Celite登録商標に通して濾過し、濃縮して、2.7gの黄色油を得た。ヘプタン中0~100酢酸エチル勾配で溶離するISCOTeledyneIscoInc.、LincolnNEカラムクロマトグラフィーを使用して粗材料を精製した。表題化合物は、白色固体850mg、54として取得された。MS44511HNMRδ143164173186200209224287301310310319327336395733741742746772794889中間体5-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル二塩酸塩4-1dの調製:EtOAc10mL中の2-[R-5-6-シアノ-ピリジン-3-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル4-1c、75mg、0.17mmolの溶液に、3mLのジオキサン中4NHClを添加し、固体の即時沈殿をもたらした。反応物を3時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル3×と共蒸発させて、4-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ベンズアミド塩酸塩を白色固体70mg、82として提供した。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS3451保持時間:1.09分、OxbridgeC184.6×50mm5um、5~100アセトニトリル:水0.1ギ酸。tert-ブチル2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート5-1aの調製:窒素下、ジクロロメタン10mL中のtert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート塩酸塩850mg、3.23mmolおよび5-ピリミジン-2-イルインダン-1-オンSM-1b、680mg、3.23mmolの溶液に、トリエチルアミン2.5mL、17.9mmol、続いてチタンイソプロポキシド2.9mL、9.70mmolを添加した。反応物を室温で90分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.1g、9.9mmolを添加した。4日間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を50mLのジクロロメタンおよび50mLの水で希釈し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。水性層をジクロロメタン2×30mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して暗緑色/褐色ペーストを得、これを、ジクロロメタン/MeOH勾配を使用するコンビフラッシュISCO精製システムTeledyneCorp.、LincolnNE上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を淡褐色油785mg、57.7として生じさせた。MS42121HNMRδ1391591691751942122762922953183193363927097338188268712-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩5-1bの調製:tert-ブチル2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート5-1a、450mg、1.08mmolに、5mLのジオキサン中4NHCl溶液を添加した。メタノール3mLを添加して固体を可溶化し、反応物を50°Cで1時間加熱した。冷却後、反応物を濃縮した。易流動性白色固体が取得される320mg、76まで、残留物を酢酸エチル3×と共蒸発させた。MS32141HNMRδ214222258311319323412421446507508751774834840894tert-ブチル2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート6-1aの調製:ジクロロメタン50mL中のtert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート塩酸塩4.35g、16.6mmolおよび5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルインダン-1-オンSM-1h、3.3g、16.6mmolの溶液に、トリエチルアミン6.94mL、49.7mmol、続いてチタンIVイソプロポキシド9.81mL、33.1mmolを添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.21g、19.8mmolを添加した。4日間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を、50mLのジクロロメタンおよび50mLの水で希釈し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。水性層をジクロロメタン30mL×2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、EtOAc/ヘプタン勾配を使用するコンビフラッシュISCO精製システムTeledyneCorp.、Lincoln、NE上で粗材料をクロマトグラフィーにかけた。鏡像異性体を分取キラルHPLCキラルセルOD-H、250mm×30mm、流速-100g/分、65/35CO2/MeOH、0.1IPAを加えたものによって分離して、tert-ブチル2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート6-1a、1.58g、23を白色固体として生じさせた。MS41051HNMRδ142170173192202223227289292309314323330332336402405745787789793ベンジル2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート6-1bの調製:表題化合物ベンジル2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート6-1bは、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート塩酸塩を出発材料ベンジル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートSM-2aaで代用し、中間体tert-ブチル2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート6-1aと類似する方式で調製した。ラセミ混合物としての最終生成物は、暗褐色固体6-1b、2.33g、65として取得された。鏡像異性体を分取キラルHPLCキラルセルOD-H、250mm×30mm、流速-100g/分、65/35CO2/MeOH、0.1IPAを加えたものによって分離して、ベンジル2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート1.09gを白色固体として生じさせた。MS44451HNMRδ1301341701752052242902953213253263303393434054105117267377427447797857962-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン6-1cの調製:調製A-二塩酸塩:MeOH5mL中のtert-ブチル-2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート6-1a、660mg、1.61mmolの溶液に、5mLのジオキサン中4NHCl溶液を添加した。反応物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩が易流動性固体616mg、100として取得されるまで、残留物をジクロロメタン3×と共蒸発させた。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS31001HNMRδ212228256266304308319326329334413422444504774792808812調製B-遊離塩基:Parr登録商標シェーカーボトル内、MeOH30mL中のベンジル2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート6-1b、1.20g、2.7mmolの溶液を、10Pd/C安全のために50湿式、600mgで処理した。混合物を45psiで6時間水素化した。反応物をCelite登録商標のパッドに通して濾過し、濃縮して、2-R-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナンをガラス様固体690mg、82として生じさせた。MS31001HNMRδ0951271321881922262302973013133333514077507905-メチル-2-{2-オキソ-2-[2-R-5-ピリミジン-2-イル-インダン-1-イル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-7-イル]-エチル}-安息香酸7-1aの調製:マイクロ波反応ベッセル内の2-カルボキシメチル-5-メチル安息香酸100mg、0.52mmol、Tetrahedron、1975、3120、2607~2619において記述されている手順に従って調製したものに、塩化アセチル0.5mLを添加した。管を密閉し、130°Cで20分間撹拌しながら照射したBiotageInc.、マイクロ波。反応物を室温に冷却し、過剰な塩化アセチルを真空で除去した。ジクロロメタンを添加して過剰な塩化アセチルを共沸させ、粗製無水物を真空下で乾燥させた。粗製無水物をアセトニトリル2mLに溶解し、2-[1S-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1e、220mg、0.52mmol、続いてトリエチルアミン0.16mL、2.06mmolを添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーBiotageSNAP15g、水/CH3CN=95/5から50/50を使用して所望の生成物を精製して、176mg、69の5-メチル-2-{2-オキソ-2-[2-5-ピリミジン-2-イル-インダン-1-イル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-7-イル]-エチル}-安息香酸を生じさせた。MS49761HNMRδ1541581601642152382783023043243263523623664414457067277347577688318738792-[R-5-4-メチル-ピラゾール-1-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル8-1aの調製:密閉可能な反応管内で、2-R-5-ブロモ-インダン-1-イル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル3-1a、300mg、0.71mmol、4-メチル-1H-ピラゾール88mg、1.07mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム65mg、0.071mmol、5-ジ-tert-ブチル-ホスファニル-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1,4’]ビピラゾリル72mg、0.14mmol、炭酸セシウム377mg、1.07mmolおよび撹拌子を合わせた。無水1,4-ジオキサン3mLを添加し、混合物を窒素で10分間パージした。反応物を密閉し、100°Cで終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、開放し、150mLの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を100mLの水で洗浄し、乾燥させMgSO4、Celite登録商標のプラグに通して濾過し、真空濃縮して、黄色油を得た。ヘプタン中0~100酢酸エチル勾配で溶離するISCOTeledyneIscoInc.、LincolnNEシリカカラム上での精製により、239mg79の表題化合物8-1aを黄色固体として提供した。MS42301HNMRδ1421621701851962092162813023063153223353873917277397457517632-R-5-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩8-1bの調製:MeOH5mL中の2-[R-5-4-メチル-ピラゾール-1-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル8-1a、239mg、0.57mmolの溶液に、9mLのジオキサン中4NHCl溶液を添加した。反応物を3時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル3×と共蒸発させて、2-R-5-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩を白色固体8-1b、135mg、61として生じさせた。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS32291HNMRδ189220228248284314328346384403419433483498754766774779828中間体2-[R-5-6-カルバモイル-ピリジン-3-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル9-1aの調製:水150mLおよび過酸化尿素916mg、9.45mmolの溶液に、水酸化ナトリウム220mg、5.51mmolを添加し、反応物を室温で撹拌した。透明溶液が取得されたら、反応物を氷浴に入れ、添加漏斗を取り付けた。50mLのEtOH中の2-[R-5-6-シアノ-ピリジン-3-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル4-1c、700mg、1.58mmolの溶液を、漏斗によって30分間かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物白色懸濁液を濾過し、固体を50mLの水で洗浄し、風乾して、440mg60の表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。MS46311HNMRδ1391541621811912062762872943023103243867407557627688098128228895-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド二塩酸塩9-1bの調製1,4-ジオキサン10mL中の2-[R-5-6-カルバモイル-ピリジン-3-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル9-1a、440mg、0.95mmolの混合物に、5mLのジオキサン中4NHClを添加した。これは、固体の即時沈殿をもたらした。反応物を3時間撹拌した。反応物を濃縮し、5-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド二塩酸塩9-1b、414mg、100が白色固体として取得されるまで、残留物をジエチルエーテル3×と共蒸発させた。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS36311HNMRδ222226256266319322335363366415424447509785781829831845907tert-ブチル2-R-5-5-シアノピラジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート10-1aの調製:無水ジオキサン10mL中のtert-ブチル2-[1R-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート3-1a、700mg、1.66mmolの溶液に、ビスピナコラトジボロン473mg、1.86mmolおよび酢酸カリウム659mg、6.71mmolを添加した。混合物を窒素で15分間パージした。PddppfCl262mg、0.07mmolを添加し、反応混合物を追加で15分間窒素でパージした。反応物を、窒素下110°Cに5時間加熱した。TLCは、出発材料3-1aの完全消費を示した。反応物を室温に冷却し、5-クロロピラジン-2-カルボニトリル278mg、1.99mmol、PddppfCl262mg、0.07mmolおよび5.81mLの2MK2CO3水溶液添加前に窒素流で15分間脱酸素化したものを添加した。反応物を窒素3×でパージし、110°Cで20時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。残留物を、50mLの酢酸エチルと50mLの1NNaOH溶液とに分配した。有機層を50mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、粗生成物を黒色半固体として得た。0~100EtOAc:ヘプタンで溶離するコンビフラッシュISCO精製システムTeledyneCorp.、Lincoln、NEシステムを使用するシリカsilcaゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物を褐色固体440mg、59として得た。MS44631HNMRδ1391561641811922062772872923043123243283867417557627688098902-[R-5-5-カルバモイル-ピラジン-2-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル10-1bの調製:丸底フラスコに、水100mLおよび過酸化尿素495mg、5.11mmolを投入した。水酸化ナトリウム119mg、2.98mmolを添加し、反応物を室温で撹拌した。透明溶液が取得されたら、反応物を氷浴に入れ、添加漏斗を取り付けた。25mLのEtOH中のtert-ブチル2-R-5-5-シアノピラジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート10-1a、379mg、0.85mmolの溶液を、漏斗によって30分間かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。得られた白色懸濁液を真空濾過によって収集した。固体を50mLの水で洗浄し、風乾して、210mg53の表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。MS46441HNMRδ1381541611892082762802993113193223907457838018088239209245-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ピラジン-2-カルボン酸アミド二塩酸塩10-1cの調製:2-[R-5-5-カルバモイル-ピラジン-2-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル10-1b、150mg、0.32mmolに、5mLのジオキサン中4NHClを添加した。混合物を3時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体65mg、45として得た。MS36421HNMRδ2202242633153293384254485107798188249229302-[R-5-5-シアノ-ピリジン-2-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル11-1aの調製:表題化合物は、5-クロロピラジン-2-カルボニトリルを6-ブロモピリジン-3-カルボニトリルで代用し、中間体tert-ブチル2-R-5-5-シアノピラジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート10-1aと類似する方式で調製した。MS44511HNMRδ1381461631721901952162232792913013093093183263363957327417727847887958858926-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ニコチノニトリル二塩酸塩11-1bの調製:ジオキサン3mL中の2-[R-5-5-シアノ-ピリジン-2-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル11-1a、140mg、0.32mmolの混合物に、5mLのジオキサン中4NHClを添加した。混合物を3時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体65mg、48として得た。MS3451保持時間:1.26分XBridgeC184.6×50mm5um、5~100アセトニトリル:水0.1ギ酸。6-R-1-{7-[2-5-メトキシ-ピリジン-2-イル-アセチル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル}-インダン-5-イル-ニコチノニトリル11-1cの調製:ジクロロメタン5mL中の5-メトキシピリジン-2-イル酢酸SM-1aa、0.31mmol、52.0mgの混合物に、1,1’-カルボニルジイミダゾール53.0mg、0.31mmolを投入し、反応物を室温で2時間撹拌した。別個のフラスコ内、ジクロロメタン10mL中の6-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ニコチノニトリル二塩酸塩11-1b、108mg、0.31mmolの混合物にトリエチルアミン0.13mL、1.26mmolを投入した。このアミン溶液に活性酸の溶液を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を10mLの飽和NaHCO3でクエンチし、50mLのジクロロメタンで希釈した。有機層を収集し、飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。MS4940保持時間:1.91分XBridgeC184.6×50mm5um、5~100アセトニトリル:水0.1ギ酸。実施例17-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン1Aの調製:炉乾燥丸底フラスコに、7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩1-1b、600mg、1.93mmol、5-ピリミジン-2-イルインダン-1-オンSM-1b、427mg、1.93mmol、無水ジクロロエタン30mLおよびトリエチルアミン1.08mL、7.74mmolを投入した。反応混合物をチタンIVテトライソプロポキシド1.14mL、3.85mmolで処理し、反応物を室温で90分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.02g、4.81mmolを小分けにして添加し、反応物を16時間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物を、ジクロロメタンの助けにより、薄いCelite登録商標パッドに通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を暗褐色油1.12gとして得た。ジクロロメタン中0~10メタノールを溶離液として用いるコンビフラッシュISCO精製システムTeledyneIscoInc.、Lincoln、NE上でのシリカクロマトグラフィーによって生成物を精製して、生成物を褐色油770mg、85として得た。MS46951HNMRδ152158165172187195212221282290302315333352365378394397682687712717735824828878R-7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン1A-1の調製:上記で取得したラセミ混合物1Aを、キラルカラムキラルパックAS-H、1cm×25cm、流速10g/分、CO2/エタノール70/30移動相に0.1イソプロピルアミンを加えたもの上で分離して、表題化合物1-1Aを淡褐色油として生じさせ、これを静置すると凝固した260mg。MS46951HNMRδ152158165172187195212221282290302315333352365378394397682687712717735824828878αD20432°表1中の化合物式中、Lは直接結合であり、故にR2は示されている通り直接結合しているは、適切な出発材料を使用し、7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン1Aまたは1A-1の調製のための類似手順、続いて、エナンチオ富化生成物が示されている場合にはキラル分離を使用して調製した。エナンチオ富化と指定されている場合、立体化学は以下に示す通りのRである。実施例27-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メトキシピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン2Aの調製:脱酸素化したジオキサン15分間窒素流中の7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン2-1c、1.30g、2.50mmolの50mLの溶液を調製した。Na2CO3水溶液の2M溶液30mLを作製し、窒素流で15分間脱酸素化した。上記のピナコールボラン溶液2mL、0.1mmolを、適切なヘテロハライド、この事例では2-クロロ-5-メトキシピリジン14.3mg、0.1mmolを含有する24個のバイアルのプレートに添加した。PddppfCl2触媒8mg、0.009mmolを各バイアルに添加した。マルチピペットを使用して、Na2CO3溶液1mL、2Mを各バイアルに添加した。反応混合物を密閉し、5時間振とうしながら110°Cに加熱した。ジオキサンを真空下で除去した。酢酸エチル2mLを各バイアルに添加し、振とう後、水性層を廃棄した。酢酸エチル溶液を濃縮し、水/アセトニトリルで溶離する分取HPLCによって粗材料を直接精製した。MS49913保持時間:2.12分XBridgeC184.6×50mm5um、5~100アセトニトリル:水0.1ギ酸。以下の表2に収載されている化合物は、適切な出発材料を用い、7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-5-メトキシピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン2Aの調製について上記した手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表2中の化合物はすべてラセミである。実施例32-[1R-5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン3Aの調製:ジメチルホルムアミド5mL中の2-[1R-5-5-エチルピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1c、630mg、1.38mmolの溶液に、5-メトキシピリジン-2-イル酢酸SM-1aa、230mg、1.38mmol、HBTU523mg、1.38mmolおよびトリエチルアミン1.20mL、8.5mmolを添加した。溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留DMFをトルエンと共沸させた。残留物を、50mLの酢酸エチルと50mLの1NNaOH溶液とに分配した。有機層を収集し、飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をアナロジックスAnalogixInc.、Burlington、WI8gシリカカラム20分でCH2Cl2中1~10MeOH上で精製して、所望の生成物554mg、79.4をオフホワイトの泡状物として生じさせた。固体を50mLの還流ジイソプロピルエーテル中で6時間撹拌し、濾過して、淡灰色粉末490mg、71を生じさせた。MS49851HNMRδ128153177177201203222265276294295318330354369386388404714719726733813829860αD20400°7-[4-メトキシフェニルアセチル]-2-[1R-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン3Bの調製:5mLのDMF中の、2-[1R-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1e、600mg、1.40mmol、p-メトキシフェニル酢酸232mg、1.40mmol、HBTU529mg、1.40mmolおよびトリエチルアミン1.2mL、8.6mmolの混合物を、室温で20時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンと共沸させ、1NNaOH50mLと酢酸エチル50mLとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。粗生成物をアナロジックスAnalogixInc.、Burlington、WI24gシリカカラム30分でDCM中1~15MeOH上で精製して、生成物を淡色泡状物として得た。この固体をジエチルエーテル80mLとともに18時間撹拌し、濾過して、表題化合物を淡灰色固体540mg、82として得た。MS46951HNMRδ152158165172187195212221282290302315333352365378394397682687712717735824828878αD20432°7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン3Cの調製:ジクロロメタン225mL中の5-メトキシピリジン-2-イル酢酸SM-1aa、8.90g、53.2mmolの混合物に、1,1’-カルボニルジイミダゾール8.63g、53.2mmolを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。別個のフラスコ内、トリエチルアミン28.3mL、203mmolを、ジクロロメタン113mL中の2-[5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-二塩酸塩3-1g、22.5g、50.7mmolの混合物に添加した。このアミン溶液に活性酸を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液1N、80mLおよび100mLの水を添加し、混合物を10分間撹拌した。水性層を150mLのジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層をNH4Cl水溶液3×で洗浄して、残留アミン出発材料を除去した。有機溶液を濃縮して淡緑~琥珀色油とし、溶液が取得されるまで、EtOAc150mL中50°Cで撹拌した。溶液を撹拌しながら室温に冷却した。固体が形成され、濃厚なスラリーを、50mLのEtOAcおよび50mLのヘプタンで希釈した。スラリーを1時間撹拌し、窒素下で濾過して、2-5-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-{2-[R-5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-7-イル}-エタノン22g、89.7をオフホワイトの固体として生じさせた。MS48441HNMRδ174195199225236259289299311321334346351361383392417729738753788800806816902αD20550°6-2-{2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノン-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン3Dの調製10mLのジクロロメタン中の2-[R-5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1g、450mg、1.10mmolの懸濁液に、トリエチルアミン0.93mL、6.63mmolを添加した。混合物が均質溶液になったら、これを3mLのジクロロメタン中の2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-酢酸SM-1aj、2.87mg、1.24mmolの溶液に添加した。混合物を5分間撹拌し、2mLのDMF中のHBTU432mg、1.10mmolを添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。10mLのNaHCO3の添加によって反応混合物をクエンチし、50mLのジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。CH3CN中95~50水で溶離する逆相カラムバイオタージBiotageInc.上で粗生成物を精製して、310mg55の所望の生成物をオフホワイトの粉末として生じさせた。MS51201HNMRδ166177192218233256290304319325330331337348357373405409418426435446683720749785796802899αD20490°6-2-{2-[1R-5-2-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノン-7-イル}-2-オキソエチル-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン3Eの調製2-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル酢酸SM-1aj、27.27g、139.73mmol、ジクロロメタン495mLおよびトリエチルアミン67.74mL、468.03mmolの混合物に、1,1’-カルボニルジイミダゾール22.66g、139.73mmolを20°Cで添加し、得られた混合物を40°Cに加熱し、2時間撹拌した。反応物に、2-[R-5-2-メチルピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1h、49.50g、121.51mmolを投入した。アミン出発材料の消費についてHPLCによってモニターしながら、得られた混合物を40°Cで2時間撹拌した。反応温度を25°C未満に調整し、水1500mLを投入し、5分間撹拌した。層を分離し、有機層を濃縮乾固し、EtOAc1000mLで再充填し、さらに濃縮しておよそ300mLとした。得られた濃厚溶液を20°Cに冷却し、結晶が形成されるまで撹拌した。非常に濃厚な混合物をEtOAc1000mLで希釈し、5分間撹拌し、濾過し、真空下45°Cで乾燥させて、表題化合物21.8g、35を生じさせた。MS51251HNMRδ1641751902002142232812852943083203453573773984224284414466917157387487867968657-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン3Fの調製方法A10mLのジクロロメタン中の2-[R-5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1g、540mg、1.22mmolの懸濁液に、トリエチルアミン492mg、4.90mmolを添加した。混合物が均質溶液になったら、これを3mLのジクロロメタン中の2-メチル-7,7a-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル-酢酸SM-1ad、251mg、1.28mmolの溶液に添加した。混合物を5分間撹拌し、2mLのDMF中のHBTU462mg、1.22mmolを添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。10mLのNaHCO3の添加によって反応物をクエンチし、50mLのジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を5mLのCH3CNに溶解し、溶液を撹拌しながら100°Cに1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、得られた固体を真空濾過して、所望の生成物をオフホワイトの粉末428mg、69として生じさせた。MS51351HNMRδ170174188196227234240258286297311315331334352355378405409733755778779794803893αD20453°7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルアセチル]-2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン3Fの調製方法B2-メチル-7,7a-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル-酢酸SM-1ad、2.52g、12.85mmol、ジクロロメタン50mLおよびトリエチルアミン1.63mL、11.68mmolの混合物に、1,1’-カルボニルジイミダゾール2.08g、12.85mmolを20°Cで添加し、得られた混合物を40°Cに加熱し、2時間撹拌した。2時間後のHPLC分析は、所望中間体への98超の変換を示した。次いで、反応物にトリエチルアミン6.51mL、46.72mmol、続いて2-[R-5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1g、5.0g、11.68mmolを投入した。アミン出発材料の消費についてHPLCによってモニターしながら、得られた混合物を40°Cで2時間撹拌した。反応温度を25°C未満に調整し、水15mLを投入し、5分間撹拌した。層を分離し、有機層を水15mLで洗浄した。大気圧でおよそ70mLの体積までイソプロパノールと交換しながら、81°Cに到達するまで、有機層を濃縮してジクロロメタンを除去した。温度を50°Cに低下させ、結晶化のために保持した。固体が形成された後、温度を0.2°C/分で10°Cまで調整し2.5時間、1時間保持した。次いで、固体を濾過し、濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄し、生成物を真空下45°Cで8時間乾燥させて、所望の生成物3Fをオフホワイトの粉末4.73g、79として取得した。7-[2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イルアセチル]-2-[1R-5-6-メチルピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン3Zの調製ジクロロメタン8L中の、2-[R-5-6-メチル-ピリミジン-4-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン二塩酸塩3-1g、800g、1.87mol、2-2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル酢酸SM-1ae、406.4g、2.06molおよびトリエチルアミン1.31L、9.37molの混合物に、T3P2150g、3.37molを45分間かけて滴下添加し、温度を20から30°Cの間に維持しながら1時間撹拌した。水を滴下添加し4L、反応物を30°Cで15分間撹拌した。層を分離し、水性層を濃縮して、部分真空下20°Cで残留溶媒を除去した。水性層を活性炭20wtで処理し、30分間撹拌し、水で洗浄しながらCelite登録商標に通して濾過した。濾液を1NNaOHでpH7.5~8.0に調整した。得られたスラリーをジクロロメタン12Lで抽出し、室温で10分間撹拌した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮しておよそ4Lとした。酢酸イソプロピル12Lを添加し、溶液を減圧下78°Cで濃縮して8Lとした。溶液を4時間かけて20°Cにゆっくり冷却した。得られたスラリーを1時間撹拌し、濾過し、酢酸イソプロピル2.4Lで洗浄した。得られた固体を、真空下45°Cで8時間さらに乾燥させて、表題化合物3Zを白色結晶性固体883g、92として得た。MS51401HNMRδ169172188196211222257266282288303320349355377393397736753761784793910塩形成:機械的撹拌子、窒素ラインおよびコンデンサーを備えた5Lの反応器に、上述の材料200g、389.4mmol、続いてエタノール2Lを投入した。次いで、得られた混合物を70°Cに加熱し、少なくとも10分間撹拌した。別個のフラスコ内に、フマル酸51.97g、447.8mmol、続いてエタノール2Lを投入した。得られた混合物を溶解するまで撹拌し、ポット温度を65°C超に維持しながら、2つのエタノール溶液を混合した。次いで、得られた溶液を、撹拌しながら窒素下70°Cで1時間撹拌した。次いで、これを1分当たり0.2°Cで55°Cに冷却し、55°Cで少なくとも1時間保持し、その後0.2°C/分で5°Cに冷却し、5°Cで少なくとも12時間保持した。次いで、溶液を濾過し、エタノール400mLで順方向に洗浄し、窒素抽気しながら50°Cで終夜乾燥させた。表題化合物の所望のフマル酸塩208.4g、85収率がオフホワイト黄褐色固体として単離された。以下の表3に収載されている化合物は、適切な出発材料を用い、3A~3F、3Zの調製について上記したものと同様の手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表3中の下記の例の立体化学指定はRである。実施例44-[1R-1-{7-[7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ベンズアミド4Aの調製5mLのジクロロメタン中の4-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ベンズアミド塩酸塩4-1b、53mg、0.14mmolの混合物に、7-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸25mg、0.13mmol、トリエチルアミン53mg、0.52mmolおよびEDCI25mg、0.13mmolを添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、10mLの飽和NaHCO3の添加によってクエンチした。ジクロロメタン50mLを添加し、有機溶液を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCPhenomenexルナ2C1821.2×150mm、5H2O/95MeOH0.1ギ酸、10.0分、28mL/分によって粗生成物を精製して、所望の生成物6.6mg、9をガム状物として提供した。MS53411HNMRδ1311351761872092212392502963093163203553623843913964044146797267577647677677737907978248345-[1R-1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピリジン-2-カルボニトリル4Bの調製:ジクロロメタン5mL中の5-メトキシピリジン-2-イル酢酸SM-1aa、28mg、0.17mmolの混合物に、1,1’-カルボニルジイミダゾール28mg、0.17mmolを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。別個のフラスコ内、トリエチルアミン68mg、0.67mmolを、ジクロロメタン5mL中の5-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル二塩酸塩4-1d、58mg、0.17mmolの混合物に添加した。このアミン溶液に活性酸を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。10mLの飽和NaHCO3の添加によって反応混合物をクエンチし、50mLのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を収集し、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLCPhenomenexルナ2C1821.2×150mm、5H2O/95MeOH0.1ギ酸、10.0分、28mL/分による精製により、表題化合物7.5mg、9をガム状物として提供した。MS49411HNMRδ176187214226255300312318327354360381385386404418494722729731738763772775793813823897以下の表4に収載されている化合物は、適切な出発材料を使用し、4Aの調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表4中の下記の例の立体化学指定はRである。実施例57-[4-シクロプロピルフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン5Aの調製:トリエチルアミン0.1mLを、バイアル内、ジクロロメタン5mL中の2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩5-1b、80mg、0.2mmol、4-シクロプロピルフェニル酢酸SM-1ag、31mg、0.2mmolおよびHATU93mg、0.24mmolの溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン-メタノールを溶離液として用い、12gシリカカラムを使用するコンビフラッシュISCO精製システムTeledyneCorp.、Lincoln、NE上で残留物をクロマトグラフィーにかけた。最終生成物はオフホワイトの固体89mg、92として取得された。MS47861HNMRδ065069092097167171183190219222289318326331335351355366370401406700704710713717721741831879882R-7-[4-シクロプロピルフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン5A-1の調製:ラセミ混合物5Aを、キラルカラムキラルセルOD-H、250mm×30mm、流速-100g/分、65/35CO2/MeOH、0.1IPAを加えたもの上で分離して、表題化合物19mgを白色粉末として生じさせた。MS47861HNMRδ065069092097167172183190219222289318326331335351355366370401406700704710713717721741831879882αD20348°以下の表5に収載されている化合物は、適切な出発材料を使用し、R-7-[4-シクロプロピルフェニルアセチル]-2-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン5A-1の調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表5中の下記の例の立体化学指定はRである。実施例67-[5-メチルピリジン-2-イルアセチル]-2-[5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン6Aの調製:3mLのジメチルホルムアミド中の2-R-5-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-インダン-1-イル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン6-1c、200mg、0.65mmolの溶液に、5-メチル-ピリジン-2-イル-酢酸SM-1ab、98mg、0.65mmol、トリエチルアミン131mg、1.29mmol、EDCI130mg、0.68mmolおよび触媒量のDMAPを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。10mLの飽和NaHCO3の添加によって反応混合物をクエンチし、50mLのジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をアナロジックスAnalogixInc.、Burlington、WI4gシリカカラム酢酸エチル中0~20MeOH1トリエチルアミン上で精製して、表題化合物207mg、72.4を褐色ガム状物として提供した。MS44341HNMRδ158179194216220231231278298309316317332338357388399420721739751780789794797824838αD20472°表6に収載されている化合物は、適切な出発材料を用い、2-5-メチル-ピリジン-2-イル-1-[2-R-5-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-インダン-1-イル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-7-イル]-エタノン6Aの調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表6中の下記の例の立体化学指定はRである。実施例75-メチル-2-2-オキソ-2-{2-[1R-5-ピリミジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノン-7-イル}エチルベンズアミド7Aの調製:2mLのジメチルホルムアミド中の5-メチル-2-{2-オキソ-2-[2-R-5-ピリミジン-2-イル-インダン-1-イル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-7-イル]-エチル}-安息香酸7-1a、50mg、0.1mmolの溶液に、BOP50mg、0.11mmolを添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、アンモニア1.0mL、ジオキサン中0.5M、0.5mmolを添加した。反応物を、室温で3時間、40°Cで5時間撹拌し、濃縮した。40分間かけてアセトニトリル中95~50水で溶離するバイオタージBiotageInc.10g逆相カラム上で粗生成物を精製して、35mg70の所望の生成物を褐色固体として提供した。MS49651HNMRδ188192218230237260301314322330338357361397412425504715726735746772839842888以下の表7に収載されている化合物は、適切な出発材料を使用し、5-メチル-2-{2-オキソ-2-[2-R-5-ピリミジン-2-イル-インダン-1-イル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-7-イル]-エチル}-ベンズアミド7Aの調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表7中の下記の例の立体化学指定はRである。実施例87-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2-[1R-5-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン8Aの調製:ジクロロメタン5mL中の5-メトキシピリジン-2-イル酢酸SM-1aa、25.9mg、0.16mmolの混合物に、1,1’-カルボニルジイミダゾール25.9mg、0.16mmolを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。別個のフラスコ内、ジクロロメタン10mL中の2-R-5-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩8-1b、60.0mg、0.15mmolの混合物に、トリエチルアミン0.31mL、0.23mmolを添加した。次いで、このアミン溶液に活性酸を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル中50~100MeOH勾配で溶離するISCOTeledyneIscoInc.、LincolnNE12gシリカカラム上で精製して、26mg36の表題化合物8Aをガム状物として得た。MS47291HNMRδ162175185197213217231280292303315320327332348356384385403722728735738744744751755794813以下の表8に収載されている化合物は、適切な出発材料を用い、2-5-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-{2-[R-5-5-メチル-ピラゾール-1-イル-インダン-1-イル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-7-イル}-エタノン8Aの調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表8中の下記の例の立体化学指定はRである。実施例95-{1R-1-[7-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルアセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル}ピリジン-2-カルボキサミド9Aの調製:3mLのDMF中の5-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド二塩酸塩9-1b、45.3mg、0.13mmolおよび2-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル酢酸SM-1aj、29mg、0.13mmolの溶液に、DIEA0.12mL、0.63mmol、続いてBOP63mg、0.14mmolを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。25mLの飽和NaHCO3の添加によって反応物をクエンチし、100mLのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。水中0~50アセトニトリルで溶離するバイオタージBiotageInc.10g逆相カラム上で粗生成物を精製して、所望の生成物12mg、18を白色固体として得た。MS54001HNMRδ183187197201216220252266308312317326355359374410418432436449498684718738762778813822888以下の表9に収載されている化合物は、5-{R-1-[7-2-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-アセチル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル]-インダン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド9Aの調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表9中の下記の例の立体化学指定はRである。実施例105-[1R-1-{7-[5-メトキシピリジン-2-イルアセチル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド10Aの調製:3mLのDMF中の5-[R-1-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル-インダン-5-イル]-ピラジン-2-カルボン酸アミド10-1c、28mg、0.08mmolの溶液に、5-メトキシ-ピリジン-2-イル-酢酸SM-1aa、13.0mg、0.08mmol、HBTU33.0mg、0.09mmolおよびトリエチルアミン0.06mL、0.46mmolを添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物を、10mLのジクロロメタンと10mLの1NNaOH溶液とに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。アセトニトリル中100~60水を使用するバイオタージ逆相カラムクロマトグラフィーBiotage,Inc.によって粗生成物を精製して、所望の生成物12.0mg27を得た。MS51341HNMRδ156181181209211235293312320327331341343366369389406454481725734750797804813912922以下の表10に収載されている化合物は、適切な出発材料を使用し、5-R-1-{7-[2-5-メトキシ-ピリジン-2-イル-アセチル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル}-インダン-5-イル-ピラジン-2-カルボン酸アミド10Aの調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表10中の下記の例の立体化学指定はRである。実施例116-R-1-{7-[2-5-メトキシ-ピリジン-2-イル-アセチル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル}-インダン-5-イル-ニコチンアミド11Aの調製:水30mLおよび過酸化尿素165mg、1.70mmolの溶液に、水酸化ナトリウム39.8mg、0.99mmolを添加し、反応物を室温で撹拌した。透明溶液が取得されたら、反応物を氷浴に入れ、添加漏斗を取り付けた。1mLのEtOH中の6-R-1-{7-[2-5-メトキシ-ピリジン-2-イル-アセチル]-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノン-2-イル}-インダン-5-イル-ニコチノニトリル11-1c、379mg、0.85mmolの溶液を、漏斗によって30分間かけて滴下添加した。溶液が濁り、室温に加温しながら終夜撹拌した。18時間後、反応物を濃縮した。水中0~50アセトニトリルで溶離するバイオタージBiotageInc.10g逆相カラム上で粗生成物を精製して、表題化合物12mg8を得た。MS51201HNMRδ161175190224283294305317320327348356383385404721729730738746781788789795813827905薬理学的試験ヒトグレリン受容体GHSR1aの拮抗作用によって媒介される疾患の治療のための本発明の実践は、本明細書において以下で記述するプロトコールの少なくとも1つにおける活性によって証明され得る。下記の頭字語が以下のアッセイ記述において使用され、対応する定義を有する。GHSR:成長ホルモン分泌促進物質受容体SPA:シンチレーション近接アッセイDMSO:ジメチルスルホキシドIC50:活性を50減少させる阻害濃度Ki:Ki=IC50/1[リガンド]/KdHEK293:ヒト胎児腎臓293細胞GTP:グアノシン三リン酸GDP:グアノシン二リン酸GPCR:Gタンパク質共役受容体EC80:80の最大活性を実現する刺激濃度PEI:ポリエチレンイミン放射性リガンド結合アッセイ本発明における試験化合物の、グレリン受容体と結合する、したがってグレリン活性をモジュレートする潜在性を有する能力を計測するために、放射性リガンド置換アッセイを実施する。試験化合物のハイスループットスクリーニングにはSPAフォーマットを利用し、より包括的な結合特性化にはフィルター結合が役立った。両方のフォーマットにおいて、試験化合物の親和性は、所与の濃度の放射性リガンドにおける特定の膜バッチについて、[125I]グレリン結合を50減少させるために必要とされる化合物の濃度として定義されている、Ki値として表現される。ヒトグレリンSPA結合アッセイグレリンSPA結合アッセイは、0.5mgのSPAビーズコムギ胚芽凝集素コーティング、GEHealthcare、RPNQ0060とカップリングした250ngのヒトGHSR1aヒト成長分泌促進物質受容体1aを発現しているHEK293テトラサイクリン誘導性細胞株;膜として調製したものおよび50pM[125I]グレリンPerkinElmerLifeSciences、NEX-388を含有する90μlの最終体積で、さらに試験化合物またはビヒクルの濃度を変動させて実施する。手短に述べると、アッセイは、DMSO中2μlの試験化合物またはビヒクルとしてDMSOを含有する384ウェルプレートMatrix、4322内、室温で調製される。28μlのアッセイ緩衝液50mMのHEPES、10mMのMgCl2、0.2のBSA、EDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤-1錠/50ml緩衝液、pH7.4、いずれもアッセイ緩衝液中、30μlの8.3μg/mlhGHSR1a膜および30μlの150pM[125I]グレリンの添加によって、アッセイを開始する。混合物を8時間インキュベートして結合が平衡に達するようにし、1450マイクロベータトリラックスWallacを使用する液体シンチレーション計数によって受容体-リガンド複合体の量を決定する。ヒトグレリンフィルター結合アッセイグレリン結合アッセイは、100ngのヒトGHSR1aヒト成長分泌促進物質受容体1aを発現しているHEK293テトラサイクリン誘導性細胞株;膜として調製したものおよび50pM[125I]グレリンPerkinElmerLifeSciences、NEX-388を含有する100μlの最終体積で、さらに試験化合物またはビヒクルの濃度を変動させて実施する。手短に述べると、アッセイは、DMSO中2μlの試験化合物またはビヒクルとしてDMSOを含有する96ウェルプレートCostar、3357内、室温で調製される。23μlのアッセイ緩衝液50mMのHEPES、10mMのMgCl2、0.2のBSA、EDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤-1錠/50ml緩衝液、pH7.4、いずれもアッセイ緩衝液中、25μlの4μg/mlhGHSR1a膜および50μlの100pM[125I]グレリンの添加によって、アッセイを開始する。混合物を室温で90分間インキュベートし、続いて、0.3PEIで処理した96ウェルガラス繊維濾過プレートPerkinElmer、6005174に移す。混合物を真空で吸引乾燥させ、200μlの氷冷50mMトリスpH7.5で直ちに3回洗浄する。プレートを室温で終夜乾燥させ、30μlスーパーミックスシンチラントPerkinElmer、1200-439を各ウェルに添加する。1450マイクロベータトリラックスWallacを使用する液体シンチレーション計数によって受容体-リガンド複合体の量を決定する。イヌNM_001099945.1、サルXM_001084886.1、マウスNM_177330およびラットNM_032075のGHSR1aいずれも固有のHEK293テトラサイクリン誘導性細胞株において発現したものについて、使用される膜の最終量が下記の通りであることを除き、ヒトGHSR1aについて記述したのと同一の様式で、放射性リガンド結合濾過フォーマットアッセイを実施する:2μgのイヌGHSR、250ngのサルGHSR、200ngのマウスGHSR、または125ngのラットGHSR。ヒトグレリン機能アッセイ本発明における試験化合物の、ヒトGHSR1aの活性をモジュレートするアゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、逆アゴナイズする能力を計測するために、DELFIAGTP結合アッセイPerkinElmer、AD0260およびAD0261を実施する。アッセイでは、GDPとGTPとのリガンド依存性交換をモニターする。GPCR活性化は、受容体結合GDPがユーロピウム標識GTPによって置き換えられるため、蛍光の増加をもたらす。アンタゴニスト結合はGDP-GTP交換を防止するのに対し、逆アゴニストの結合は受容体をGDP固定不活性状態に押しやり、いずれも蛍光の減少をもたらす。グレリン機能アッセイは、720ngのヒトGHSR1aヒト成長分泌促進物質受容体1aを発現しているHEK293テトラサイクリン誘導性細胞株、膜として調製したもの、9nMのGTP-ユーロピウムを含有する39.5μlの最終体積で、試験化合物またはビヒクルの濃度を変動させて実施する。受容体拮抗作用について試験するために、EC80濃度のアゴニストグレリンAnaspec、24158、さらに試験化合物またはビヒクルの存在下で膜をインキュベートする。手短に述べると、試験化合物は、384ウェルプレートMatrix、4340内、室温で調製される。試験化合物を最初にDMSO中で希釈し、次いで、9nMのグレリンペプチドを加えておよび加えずに、15μlから10μlの基本緩衝液basalbuffer50mMのHEPESpH7.4、3.7mMのMgCl2、250μMのEGTA、125nMのGDPとして添加する。次いで、試料を6μlとして、基本緩衝液中30μlの24μg/mlhGHSR1a膜および0.35mg/mlのサポニンPerkinElmer、AD0261を含有する384ウェルフィルタープレートPall、5071に移す。混合物を、穏やかに振とうしながら室温で24時間インキュベートし、続いて、50mMのHEPES、pH7.4中3.5μlの100nMGTP-ユーロピウムを添加する。試料を光から遮蔽し、穏やかに振とうしながら室温でさらに90分間インキュベートする。反応物を真空で吸引乾燥させ、75μlの氷冷1xGTP洗浄液PerkinElmer、AD0261で3回洗浄し、励起フィルター320nmおよび発光フィルター615nmを使用するエンビジョン2101マルチラベルリーダーPerkinElmerで直ちに読み取る。ヒト分散島細胞アッセイ1日目:点滴ivバッグ内のヒト島細胞を取得する。ivバッグに連結器を接続することによって島細胞をデカントし、液体を50mLの円錐管内にデカントする。バッグを20mLの培地ですすぎ、プールする。細胞を毎分1000回転rpmで1分間スピンさせる。次いで、37°C、5CO2で細胞を終夜インキュベートする10cm2の懸濁培養用ディッシュsuspensiondish、10mLの培地/プレート。2日目:島細胞を50mLの円錐管に移し、カルシウムを含まないハンクス平衡塩緩衝液を添加して混合し、次いで、混合物を1000rpmで1分間スピンさせる。次いで、カルシウムを含まないハンクス平衡塩緩衝液で島を洗浄し、混合し、その後、1000rpmで1分間スピンさせる。次いで、15mLを除いてすべての緩衝液をピペットによって除去する。次いで、30μLの500mMEDTA[1mM]を添加し、その後、室温で8分間インキュベートする。次いで、これに75μLの0.25トリプシン-EDTAおよび15μlの2mg/mlDNAseI[2μg/ml]を添加する。混合物を60rpmで振とうしながら30°Cで10分間インキュベートする。1mLのピペットで50回粉砕することにより、凝塊を分散させる。50mLの培養培地を添加し、それぞれ63μMのナイロン膜に通過させる。混合物を1000rpmで1分間スピンさせ、次いで培地をピペットによって除去する。ペレットを再懸濁し、細胞をおよそ25mLの培養培地で再度洗浄し、1000rpmで1分間スピンさせる。上清を除去し、次いでペレットをおよそ5mLの培養培地で再懸濁し、細胞を計数する。V底プレートに、5000細胞/ウェル200μl/ウェルで播種する。プレートを1000rpmで5分間スピンさせ、細胞培養インキュベーションに入れる。カルシウムイメージングのために600,000個の細胞を取り出す。3日目:分散島アッセイ培養培地を、3mMのグルコースを含有する100μlのインキュベーション緩衝液と交換する。プレートを1000rpmで5分間スピンさせて、島を再ペレット化する。95O2/5CO2ガスが連続的に供給される37°Cの水浴内でプレートを45分間インキュベートする。プレインキュベーション緩衝液を、適切なグルコース濃度各試料につきn=4で種々の試験化合物を含有する50μlのインキュベーション緩衝液と交換する。プレートを1000rpmで5分間スピンさせて、細胞を再ペレット化する。95O2/5CO2ガスが連続的に供給される水浴にプレートを60分間戻す。40μlを別のプレートに移し、ELISAヒトインスリンアッセイALPCOヒトインスリンELISA;ALPCO、Salem、NewHampshire、USAから入手可能なカタログ番号80-INSHU-E10を使用し、インスリンについてアッセイする。薬理学的データ表1において提供する下記の薬理学的データは、本発明の化合物について取得されたものである。IC50およびKiデータは、ヒトグレリンSPA結合アッセイから取得したものであり、試験化合物の濃度がナノモルで報告されている。nと表されている欄は、化合物をアッセイした回数である。試験化合物の機能性は、示されている場合、ヒトグレリン機能アッセイを使用して決定したものである。列挙されているすべての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。"