50cps~50000cpsの粘性を有する、粘膜障害の処置または予防のための粘膜付着性の溶液または懸濁液。ゲルであると更に定義される、請求項1記載の溶液または懸濁液。粘性が粘膜付着性によりもたらされる、請求項1記載の溶液または懸濁液。粘性が粘性誘導剤により誘導または増大される、請求項1記載の溶液または懸濁液。粘膜付着剤が、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、硫酸デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、デルマタン硫酸、水溶性ビニル重合体、キトサン、グアールゴム、キサンタンガム、トラガカントゴム、またはペクチンである、請求項1記載の溶液または懸濁液。粘膜付着剤が、架橋されたポリアクリル酸である、請求項1記載の溶液または懸濁液。粘性で粘膜付着性のゲル、懸濁液、または溶液を粘膜皮膚領域に塗布する段階を含む、粘膜皮膚障害を処置または予防する方法であって、該ゲル、懸濁液、または溶液が、粘膜皮膚領域を実質的にコーティングするのに十分な滞流時間を有しかつ十分な量で存在する、方法。粘性の粘膜付着剤が約50cps~約50000cpsの粘性を有する、請求項7記載の方法。粘膜付着剤が、架橋されたポリアクリル酸である、請求項7記載の方法。粘膜表面上での粘膜付着剤の滞流時間を増大させるのに十分な粘性の、架橋されたポリアクリル酸を含む、粘膜表面のコーティングに適した粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲルであって、該ゲルが、粘膜を保護するために有用であり、症状の軽減を提供し、かつ化学療法または放射線療法によって誘導される紅斑および潰瘍形成を含む粘膜炎の徴候および症状の発生を遅延またはその重篤度を減少させる、粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。薬学的に活性な化合物を含むと更に定義される、請求項10記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。抗菌活性を有する保存剤もまた含む、請求項10または11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。水性であると、および薬学的に許容される水混和性のwatermiscible有機溶媒を約20未満含むと、更に定義される、請求項10または11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。粘膜表面が口腔由来である、請求項10記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。架橋されたポリアクリル酸がCarbopolまたはポリカルボフィルである、請求項10記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。粘性誘導剤もまた含む、請求項10記載の粘膜付着性で粘性の液体またはゲル。粘性誘導剤が、一価、二価、または三価のカチオンの無機塩である、請求項16記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。塩が、薬学的に許容される塩素、臭素、リン酸、ホウ酸、酒石酸、または安息香酸の対イオンを有するNa、K、Ca、Mg、Zn、またはAlである、請求項17記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。粘性誘導剤が、架橋されたポリアクリル酸の静電的架橋または水素結合架橋の形成に適した少なくとも2つのイオン化可能な基または水素結合基を含む、薬学的に許容される有機分子である、請求項10記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。誘導剤が、少なくとも一つのアミノ酸、ペプチド、ジアミン、アルコール、有機酸、脂肪酸、ポリオール、ポリビニルアルコール、エチレンオキサイドプロピレンオキサイドブロックコポリマー、または界面活性剤を含む、請求項19記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。保存剤がメチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、またはそれらの混合物である、請求項12記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。薬学的に活性な成分もまた含む、請求項10または11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。成分が、鎮痛剤、抗菌剤、抗酸化剤、抗炎症剤、またはフリーラジカルスカベンジャである、請求項22記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。50cps~50000cpsの粘性を有すると定義される、請求項10または11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。100cps~15000cpsの粘性を有すると定義される、請求項10または11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。完全低粘調化sheerthinning特性を示すと定義される、請求項10または11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。安定性、口当たり、外観、および風味を改善するためのその他の薬学的に許容される賦形剤を含むと更に定義される、請求項10または11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。賦形剤が保存剤、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、抗菌剤、可溶化剤、芳香剤、または甘味料である、請求項27記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。薬学的に活性な化合物の総量が5未満である、請求項11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。薬学的に活性な化合物の総量が1未満である、請求項11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。薬学的に活性な化合物の総量が01未満である、請求項11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。薬学的に活性な化合物の含量が1~5である、請求項11記載の粘膜付着性で粘性の液体または粘膜付着性のゲル。以下を含む、粘膜病変を処置または予防するための粘性で粘膜付着性の液体:9068重量の精製水;約46重量の10水酸化カリウム;150重量のベンジルアルコール;005重量のポリソルベート60;035重量のCarbopol登録商標971P;約57重量の05リン酸;005重量のクエン酸;040重量のサッカリンナトリウム;500重量のグリセリン;および005重量の天然オレンジ香料。粘膜病変の処置または予防のための、粘膜付着性のゲル:7080重量の50mMグリシンNaOH緩衝液;100重量のグリセリン;100重量のNoveonAA1;100重量のCarbopol登録商標971P;1000重量のエタノール;1520重量の2NNaOH;および100重量のフェノキシエタノール。好ましい態様の詳細な説明本発明は、ヒトおよび動物における粘膜の障害の予防および処置のための製剤を記載する。本発明の液体製剤またはゲル製剤は、広範囲の粘膜表面を冒す疾患および障害を処置するのに理想的に適しているが、これらはまた、特に口腔内の、離散性で局所性の病変を処置する機会も提供する。本特許に記載の組成物によって処置されうる粘膜は、口腔、鼻腔、消化管および気道、膣、ならびに膀胱内の粘膜を含むが、これらに限定されるものではない。本特許に記載の組成物の局所塗布によって処置できる、炎症性、びらん性、およびまたは潰瘍性の疾患には、アフタ性潰瘍、ベーチェット症候群、水疱性類天疱瘡、化学性または放射線誘発性膀胱炎、多形性紅斑、食道炎、間質性膀胱炎、粘膜炎、口腔扁平苔癬、天疱瘡、および放射線性直腸炎が含まれるが、これらに限定されるものではない。アフタ性潰瘍、化学性または放射線誘発性膀胱炎、粘膜炎、および放射線直腸炎などの状態において、例えば、アフタ性潰瘍の場合には前駆感覚によって、ならびに、癌の処置においては化学療法およびまたは放射線療法の開始によって炎症性、びらん性、およびまたは潰瘍性の状態の発生が予測できる場合、本発明の組成物を、病変形成の前にまたは処置の初めに塗布して、炎症性、びらん性、およびまたは潰瘍性の病変の発生を予防するかまたは遅延させることができる。粘膜保護剤は粘膜付着剤単独であってもよいが、薬学的薬剤が粘膜標的に選択的に送達されるように存在している場合には、粘性で粘膜付着性の液体または粘膜付着性のゲルが特に好ましい。実施例の項で後述するように、本発明の粘性で粘膜付着性の製剤の一つである、薬学的に許容される賦形剤で完全に構成されている粘性の液体が、臨床試験において驚くべき結果を実証した。本試験では、頭頚部癌に対する放射線療法を受けている患者における粘膜炎の程度を検討した。コンコンビナントconcombinantな化学療法を伴うまたは伴わない放射線療法の期間6週間~7週間中に本発明の粘性で粘膜付着性の溶液の一つで1日6回すすいだ患者に関する粘膜炎スコアの平均値および中央値は、このすすぎ液を使用しなかった患者に関するスコアよりもずっと低かった。さらに、同様に薬学的に許容される賦形剤で完全に構成されている本発明の粘膜付着性の液体ゲル製剤は、放射線誘導性粘膜炎ハムスターモデルにおいて驚くべき結果を示した。既知の薬学的有効成分を有さない本発明の粘性で粘膜付着性の液体およびゲルがなぜ患者にこのような恩典を提供するのかについての完璧な説明は、現在存在しない。以下は、熟考された現実的な可能性であるが、本発明は、これらの可能性のいずれか一つに限定されるとみなされるべきではない。粘性で粘膜付着性の溶液は粘膜表面上の層を長期間提供し、かつこれは、恩典的効果例えば加湿効果または障壁効果を有しうり、それによって、疾患により引き起こされる粘膜表面に対する損傷、または電離放射線およびもしくは化学療法剤に由来する創傷が制限される。したがって、非毒性で非刺激性の賦形剤と共に製剤化されて液体またはゲルどちらも粘性で粘膜付着性であるを提供している任意の水性製剤が、粘膜の疾患または障害を患う患者に恩典を提供することが期待されることが想定される。ポリアニオン性の炭水化物ポリマーおよびオリゴマーが粘膜障害の処置において恩典的効果を有しうることが知られている。例えば、ペントサン多硫酸塩pentosanpolysulfateおよびヒアルロン酸は、組織間腔interstital膀胱炎の患者に恩典を提供することが知られているMoralesAetalTreatmentofrefractoryinterstitialcystitisIntUrogynecolJPelvicFloorDysfunct1996721520。炭水化物であろうとなかろうと、天然起源のまたは合成のその他のポリアニオン性およびポリカチオン性の化合物が、同様に粘膜障害の予防および処置において恩典を提供しうる可能性が非常に高い。直鎖状のおよび部分的に架橋されたポリアニオン性ポリマーは、実施例に記載された粘膜炎臨床試験における恩典を実証している製品中で使用される製剤中に含まれる。単独で、または、互いとおよびもしくは製剤のその他賦形剤と組み合わせて、臨床試験において使用される、製剤のその他の成分ベンジルアルコール、クエン酸、グリセリン、ポリソルベート60、およびサッカリンは、恩典的効果を有しうる。薬学的液体製品の製剤中の、当技術分野において公知の、単独のまたは組み合わされたその他の保存剤、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、抗菌剤、可溶化剤、および他の賦形剤はまた、粘性で粘膜付着性の溶液を提供するために製剤化される場合に、粘膜表面上での恩典的特性を提供しうるか、または増大させうる。単独で、または、互いとおよびもしくは製剤のその他賦形剤と組み合わせて、粘膜炎ハムスターモデルにおいて使用される液体ゲル製剤のその他の成分フェノキシエタノール、グリシン、グリセロール、エタノールは、恩典的効果を有しうる。ゲル状薬学的製品の製剤中の、当技術分野において公知の、単独のまたは組み合わされたその他の保存剤、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、抗菌剤、可溶化剤、および他の賦形剤はまた、粘膜付着性ゲルを提供するために製剤化される場合に、粘膜表面に対する恩典的特性を提供しうるか、または増大させうる。粘膜の疾患および障害の予防および処置のための粘性で粘膜付着性の製剤は、さらに、薬学的に活性であることが公知の一つまたは複数の化合物と共に製剤化されうる。更なる薬学的に活性な化合物の追加により、粘膜障害の予防および処置中の患者に対してより大きな恩典を提供することができた。本発明の粘性で粘膜付着性の溶液に組み入れられ得る薬学的に活性な化合物の例は、本項において後述される。薬学的に活性な化合物の水溶液は、便利なドラッグデリバリー製剤として当技術分野において公知である。溶液が嚥下される場合にはこのような製剤は経口送達のために最も有用であり、薬物は、急速吸収に適した形状で胃および消化管に提供される。水溶液はまた、粘膜組織に薬物を送達するためにも使用される。一般に、薬物の送達に使用される水溶液は、非粘性で粘膜非付着性の傾向がある。この特性は、口腔および食道内に保持される薬物の量が最小化される一方で、胃および消化管に送達される薬物の量が最大化されるため、経口送達のためには、望ましくない。粘膜皮膚障害の処置のための好ましい薬物の1つは、アンレキサノクスである。粘膜の局所的処置に関しては、広範囲の粘膜を溶液で容易に覆うことができるという点で、薬学的に活性な化合物の水溶液は他の剤形に勝る利点を提供するが、これは、処置されるべき領域が単一の離散性領域でない場合に、有利である。また、薬学的に活性な化合物の水溶液および簡単な塗布方法を使用して、容易に接触可能でない粘膜を処置することもできる。しかし、粘膜非付着性で非粘性の製剤は、粘膜表面への薬物の送達のために理想的とは言えない。例えば、重力の影響下で液体が塗布部位から流動したり、かつまたは、粘膜の天然分泌物が塗布部位から溶液を運ぶので、このような溶液は、処置されている領域から急速に除去されると考えられる。本発明は、高粘性および高粘膜付着性のどちらも単独では理想的な特性を与えないという知見を含む。粘性であるが粘膜非付着性の液体は、粘膜表面上の所定の位置では保持されない。その代わりに、例えば、重力の影響下で、ならびにまたは、膜および周辺構造の自然な移動によって、ならびにまたは、天然分泌物の流動によって、粘膜非付着性溶液は塗布箇所から容易に失われると考えられる。粘膜付着性であるが低粘性の水性液体製剤において、粘膜に隣接する液体の薄層だけは所定の位置で保持される可能性があるが、液体の大半は、重力の影響下で塗布部位から急速に流動しうり、かつまたは粘膜の天然分泌物によって容易に除去されうる。粘膜付着性で粘性の液体製剤において、液体は粘膜に付着すると考えられるが、一方、液体の高粘性によって、塗布部位からの大半の液体の除去速度が低下すると考えられる。場合によっては、特に薬学的薬剤が必要でない場合には、低い粘性および粘膜付着性によって効果的処置が提供されうる。粘膜付着性薬剤は、それ自身が粘性誘導因子であってもよく、したがって2つの目的を果たしうる。粘性誘導という用語は、粘膜領域に付着する水性粘膜付着層の増大を意味する。大部分の液体に関しては、粘性は、広範囲のずり速度にわたって一定のままである。この現象はニュートンNewtonian粘性として公知であり、この特性を示す液体はニュートン液体と呼ばれている。ずり速度と共に粘性が変動する液体は、非ニュートンnonNewtonianと言われる。いくつかの既知の非ニュートンプロファイルが存在する。これらのプロファイルのうちの1つは擬塑性と呼ばれており、このカテゴリに分類される液体は、ずり速度の増加に伴って粘性の減少を示す。本発明の好ましい製剤は擬塑性であり、かつ、低いずり速度における粘性の減少を示す。剪断力の応用例えば、口の中で液体をクチュクチュするswishingにより粘性が低下され、それにより液体が流動してより容易に粘膜表面をコーティングできるという事実によって、擬塑性pseudoplasticityは、本発明の製剤の塗布に恩典を与える。一旦剪断動力が中断されると、粘膜付着性と共に粘膜表面への長期付着に必要な、液体の粘性は増大する。本発明の製剤は、粘性で、動作が自由自在なfreeflowing液体または流動的なゲルであり、これらはニュートンであるか擬塑性である。自由に流動する能力または自由に拡散される能力は、選択された領域または広範囲の冒された粘膜を容易にコーティングするために、および、単なる塗布では容易に接触できない粘膜をコーティングするために、有利である。本発明の溶液は、剪断力0において、100cP~20000cPの範囲の粘性を有すると考えられる。本発明の安定で粘性で粘膜付着性の液体製剤は、粘膜の障害または疾患の予防およびまたは処置のための薬学的に活性な化合物を粘膜へ送達するために、粘膜に塗布されうる。本液体は、例えば以下の粘膜表面に塗布されうる:口腔、鼻腔、消化管および気道、膣、ならびにまたは膀胱。本発明の製剤はまた、障害および疾患の予防および処置のために、その他の粘膜に塗布されうる。体区画への液体の送達のために、当技術分野において公知の多くの方法が使用されうる。口腔の障害および疾患の処置のために、本発明の安定で粘性で粘膜付着性の液体製剤を、口から摂取してもよく、かつ、クチュクチュする動作によって、または患者が頭部のゆっくりとした循環運動slowcirculatingmovementを取り入れることによって、口腔全体に分配してもよい。過剰な溶液は、嚥下してもよく、放出してもよい。口腔の障害および疾患の処置のために、本発明の安定で粘膜付着性のゲル製剤を、口から摂取してもよく、かつ、舌の動作によって、およびまたは綿棒もしくは同様の手段によって、口腔全体に分配してもよい。過剰なゲルは、嚥下してもよく、放出してもよい。食道の障害および疾患の処置のために、本発明の安定で粘膜付着性の液体製剤およびゲル製剤を、口腔との接触を最小限にして嚥下することができ、または、強制栄養によってもしくは喉への液体の噴霧によって、投与することができる。鼻腔の障害および疾患の処置のために、本発明の安定で粘膜付着性の液体製剤およびゲル製剤を、小滴として、または、鼻の中への液体の噴霧によって、送達することができる。膀胱の障害および疾患の処置のために、本発明の安定で粘膜付着性の液体製剤またはゲル製剤を、膀胱内投与によって送達することができる。直腸および下部消化管の障害および疾患の処置のために、本発明の安定で粘膜付着性の液体製剤またはゲル製剤を、カテーテルまたは浣腸器によって投与することができる。本発明の安定で粘性で粘膜付着性の液体製剤および安定で粘膜付着性のゲル製剤を粘膜組織に塗布するためのその他の方法は、当業者にとって公知である。粘膜の局所処置のために、本発明の安定で粘膜付着性の液体製剤およびゲル製剤と共に製剤化されうる薬学的に活性な化合物は、一つまたは複数の以下の種類の薬物を、単独でまたは組み合わせて含むことができる:抗アレルギー化合物、消炎鎮痛剤、ステロイド性および非ステロイド系の抗炎症剤、抗酸化化合物、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、殺菌剤および消毒剤、血管収縮剤、止血剤、抗生物質、角質溶解剤、腐食剤cauterizingagents、抗ウイルス薬、成長因子、補助食品、ならびに粘膜炎の処置のためのその他潜在的薬剤。その他の種類の薬学的に活性な薬剤もまた、本発明の安定で粘膜付着性の液体製剤およびゲル製剤と共に製剤化されうる。消炎鎮痛剤の例としては、アセトアミノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸モノグリコール、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、スリンダク、フェンクロフェナック、クリダナク、フルルビプロフェン、フェンチアザク、ブフェキサマク、ピロキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾシン、メピリゾール、塩酸チアラミドなどが挙げられる。ステロイド性抗炎症剤の例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニソロン、メチルプレドニソロン、酢酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルメタゾン、フルオロメトロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンなどが挙げられる。抗酸化剤化合物の例としては、アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、α‐トコフェロール、グルタチオン、βカロチン、アゼラスチン、NアセチルLシステイン、アロプリノール、フラバノイドなどが挙げられる。抗ヒスタミン剤の例としては、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸トリペレナミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジンなどが挙げられる。局所麻酔剤の例としては、塩酸ジブカイン、ジブカイン、塩酸リドカイン、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸pブチルアミノ安息香酸2ジエチルアミノエチルエステル、塩酸プロカイン、テトラカイン、塩酸テトラカイン、塩酸クロロプロカイン、塩酸オキシプロカイン、メピバカイン、塩酸コカイン、塩酸ピペロカイン、ジクロニン、塩酸ジクロニンなどが挙げられる。殺菌剤および消毒剤の例としては、フェノキシエタノール、トリクロサン、チメロサール、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ヨウ化ポビドン、塩化セチルピリジニウム、オイゲノール、臭化トリメチルアンモニウムなどが挙げられる。血管収縮剤の例としては、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドラゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸トラマゾリンなどが挙げられる。止血剤の例としては、トロンビン、フィトナジオン、硫酸プロタミン、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムcarbaxochromesodiumsulfanate、ルチン、ヘスペリジンなどが挙げられる。抗生物質の例としては、ペニシリン、メチシリン、オキサシリン、セファロチン、セファロリジン、エリスロマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、バシトラシン、シクロセリン、およびクリンダマイシンが挙げられる。角質溶解剤の例としては、サリチル酸、ポドフィルム脂、ポドリフォクスpodolifox、およびカンタリジンが挙げられる。腐食剤の例としては、クロル酢酸および硝酸銀が挙げられる。抗ウイルス薬の例としては、プロテアーゼ阻害剤、チミジンキナーゼ阻害剤、糖または糖タンパク質合成阻害剤、構造タンパク合成阻害剤、付着および吸着阻害剤、ならびに、例えばアシクロビル、ペンシクロビルpenciclovir、バラシクロビル、およびガンシクロビルなどのヌクレオシド類似体が挙げられる。抗アレルギー化合物の例としては、アロパタジン、アステミゾール、クロモリン、フェンピプラン、レピリナスト、トラニラスト、トラザノックスなどが挙げられる。粘膜炎の処置のための、成長因子、補助食品、およびその他の潜在的薬剤の例としては、ケラチノサイト成長因子、顆粒球コロニー刺激因子、形質転換成長因子β3、スクラルファート、Lグルタミン、アミノ酸、リソフィリンlisofylline、IL15、抗菌ペプチド、およびヒスタミンが挙げられる。使用される薬学的に活性な化合物の量は所望の処置の強さに依存するが、好ましくは、薬学的成分は、製剤の0001重量~30重量を、およびより好ましくは0005重量から20重量の間を構成する。上述の粘膜付着性および粘性の好ましい必要条件に加えて、粘膜の疾患および障害の予防および処置のための製剤の使用のためには、短期間高温または低温に供された場合であってさえ製剤の物理的または化学的な劣化を伴うことなく、数ヶ月間または数年間外界温度で貯蔵できるように、液体またはゲルが安定であることが、重要である。有機溶媒その存在によって、処置されている粘膜病変が刺激されうるを全く使用せずに製品を製剤化することが通常望ましいが、このような溶媒の組み込みが粘膜に対して損傷を与えず、かつ以下の恩典を提供する可能性があるという条件において、薬学的に許容可能な有機溶媒を含む液体製剤およびゲル製剤は、本発明の範囲に含まれる:例えば、消毒剤としての恩典、または、粘膜の溶媒化を支援してより急速な粘膜付着を提供するための恩典、または、塗布後に粘膜付着性およびもしくは粘性を増大させるための粘膜への塗布後の溶媒蒸発による賦形剤の濃縮に対する恩典。さらに、全ての主要な薬事規制当局pharmaceuticalregulatingauthorityによって安全であると認められた賦形剤のみを使用して、粘性で粘膜付着性の溶液を製剤化することが望ましい。以下の一覧は、本発明の安定で粘性で粘膜付着性の製剤の成分の例を提供するものである。粘膜付着性を提供することが既知であってもなくてもよい、直鎖状のまたは架橋されたポリアニオン性またはポリカチオン性のポリマー。このようなポリマーは、これらに制限されるわけではないが、直鎖状のポリアクリル酸、アクリル酸に基づく架橋されたホモポリマー、アクリル酸に基づく架橋されたコポリマー、直鎖状のメタクリル酸ホモポリマーおよびコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、硫酸デキストラン、デルマタン硫酸、ならびにヒアルロン酸を含む。その他の粘膜付着性ポリマーは、当業者には周知である。本発明の粘膜付着性製剤は、単一の粘膜付着性成分またはそれらの混合物を含むことができる。好ましい粘膜付着性ポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸に基づく架橋されたホモポリマーおよびコポリマーであり、特にCarbopol、および、BFGoodrichによって供給されるポリカルボフィルポリマー、および、RohmHaasによって供給されるEudragitポリマーである。Carbopol、NoveonAA1、およびEudragitL100が最も好ましい。粘性の増大は、寒天、ベントナイト、グリセリン、ポビドン、カオリンおよびもしくはトラガカント、およびアルギン酸ナトリウムと組み合わせたまたは単独の、一つまたは複数の上述した粘膜付着性ポリマーによって提供される。グリセリンと組み合わせたCarbopolが最も好ましい。溶液のpHは、薬学的に許容される任意の酸または塩基によって、所望の最終pHに調整される。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、リン酸、またはクエン酸が、最も好ましい。65から95の最終pHが好ましい。貯蔵の際の製剤中の微生物の成長を阻害するために、保存剤を含むことが望ましい。当技術分野において公知の保存剤には、ベンジルアルコール、安息香酸塩、フェノキシエタノール、メチルパラベン、およびプロピルパラベンが含まれる。フェノキシエタノールおよびベンジルアルコールが、最も好ましい保存剤である。湿潤剤は、経口塗布においてよい口あたりを提供するために望ましい。当技術分野において公知の湿潤剤には、コレステロール、脂肪酸、グリセリン、ラウリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ペンタエリスリトール、およびプロピレングリコールが含まれる。グリセリンが好ましい。例えば、全ての賦形剤特にベンジルアルコールなどの疎水成分の完全溶解を確実にするために、乳化剤が必要でありうる。多くの乳化剤が、当技術分野において公知である。好ましい乳化剤は、ポリソルベート60である。経口塗布のためには、薬学的に許容される芳香剤、着色剤、およびまたは甘味料を加えることが望ましい場合がある。サッカリン、グリセリン、単シロップ、およびソルビトールなどの化合物は、甘味料として中でも有用である。サッカリンが好ましい。その他の成分、例えば薬学的に許容される有機溶媒、緩衝剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャ、抗菌剤、およびまたは着色剤を含むことが望ましい場合がある。上記成分の正確な処方および製造方法は、当業者には明らかである。RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompanyCoEastonPAおよびPharmaceuticaldosageformsanddrugdeliveryAnseletal1995WilliamsandWilkinsMalvernPAを含む多くの出典が、薬学的製剤の設計および製造における補助となる。以下の実施例は、本発明の安定で粘膜付着性の液体およびゲルの恩典的効果を示すために提供される。人工粘膜表面上に拡張保持特性を有する液体のコーティングを提供するためには粘膜付着性および粘性の両方が望ましいことを示すために、実施例4が提供される。粘膜表面のこのインビトロモデルにおいて、粘膜表面全体への人工唾液の定常流により、液体コーティングを除去することが試みられる。疎水性薬剤であるアンレキサノクスは、フィルムの侵食および保持後者はモデル粘膜全体へのマーカーの送達によるのマーカーとして使用される。保持のために粘膜付着性および粘性の両方を液体が必要とすることが、本試験により明白に示される。実施例6は、頭頸部に放射線療法を受けている患者における標準的治療と比較した、本発明の安定で粘性で粘膜付着性のすすぎ製剤の臨床試験の分析を提示する。この分析により、許容される薬学的に活性な成分を含まない本発明の安定で粘性で粘膜付着性のすすぎ製剤は、粘膜炎のための標準的治療を受けている類似群の患者と比較して、これらの患者の粘膜炎スコアの平均値および中央値を減少させるという、驚くべき結果が提供された。実施例8は、口腔の放射線照射によって粘膜炎が誘導されたゴールデンハムスターにおける試験の結果を提示する。このモデルにおいて6つのゲル製剤が試験され、各処置群に対する粘膜炎の重篤度が、各群の動物がスコア3以上の粘膜炎を経験した平均日数として表される。スコア3は潰瘍形成の発生を表し、それを上回るスコアは、より重篤な粘膜炎を表す。本試験において試験された製剤は、実施例7において列挙されている。製剤のいずれも、許容される薬学的に活性な成分を含まない。本試験の結果により、以下が明らかに示される。a最も有効な製剤AおよびBは、2つの粘膜付着性ポリマーであるCarbopol971およびNoveonAA1の混合物を含む。b全ての系にわたり、粘性と共に有効性が一般的に増大するという傾向がある。このことは、粘膜炎の処置に使用される液体製剤およびゲル製剤の粘性の重要性の根拠を提供するものである。cEudragitL100が除去されることを除いてはAと同じである製剤Bは、Aに比べて類似しているもののわずかに低下した有効性を有するが、観察された小さな相違は統計的に有意でなく、かつ粘性によって説明することが可能であった。d製剤Cは、製剤Bからフェノキシエタノールを除去することによって得られる。フェノキシエタノールは、既知の防腐特性および殺菌特性を有する保存剤である。製剤Cは粘膜炎の重篤度の低下において明らかに有効であるが、防腐剤殺菌剤が存在する場合には、本製剤は明らかにより有効である。eグリシン緩衝液がホウ酸塩緩衝液と交換されていることを除いては、製剤DはBと同じである。製剤Dの粘性はBのそれよりわずかに低く、これが相違の一部を占めている可能性があるが、データはまた、アミノ酸によって提供される恩典が存在することを示している。fNoveonAA1が除去されていることを除いては、製剤EはBと同じである。粘性および粘膜付着性は、Carbopol971によってのみ提供される。架橋されたアクリレートの総濃度は、類似した粘性を提供するために増大されなければならない。この製剤の有効性が不十分であることは、主にその粘性の低さに起因する可能性がある。g全ての粘膜付着性ポリマーが粘膜非付着性の重合濃化剤thickeningagentと交換されていることを除いては、製剤FはBと同じである。この製剤の粘性はわずかにBより高いが、それでも、これは生理食塩水と比較して有効性を有さない。このことは、有効性にとっては、粘性と同様に粘膜付着性が重要であることを示す。実施例1粘性で粘膜付着性の水性組成物の調製透明溶液を得るために、適切な混合装置200rpm~300rpmで回転するハイリフトブレードhighliftbladeを備えたMasterServodyne登録商標ミキサーを使用して、水にCarbopol登録商標971PNFを加えることによって、粘性で粘膜付着性の水溶液を製剤化した。撹拌しながら水酸化カリウム水溶液を加えて、透明なゲルを得た。撹拌しながら、水酸化カリウム、クエン酸、サッカリンナトリウム、リン酸、およびグリセリンの水溶液を加えて、透明な溶液を得た。撹拌しながら、ベンジルアルコールおよびポリソルベート60の溶液を加えて、透明な溶液を得た。リン酸水溶液を用いて、pH70~78に調整した。得られた産物をさらに30分間混合した。産物の配合を、表1に示す。実施例2アンレキサノクスを含む粘性で粘膜付着性の水性組成物の調製実施例1において述べられた方法により、続いて、下記の配合の、粘性で粘膜付着性の水性組成物が提供された。実施例3アンレキサノクスに関する高速液体クロマトグラフィーアッセイ法アンレキサノクスに関するアッセイ法を実行する際に、以下のHPLCパラメータを使用した。PhenomenexProdigy5μmODS150mm×46mm移動相:25THF7510mMリン酸緩衝液、pH80h流速:10mLmin注入用量:10μLi検出器:UV244nm実施例4粘膜表面のインビトロモデルにおける、液体製剤からのドラッグデリバリーの実証図2を参照すると、図1に記載の装置は、1032フェルールferuleおよび大口径HPLC管を用いてLCポンプ23に取り付けられている。ポリカーボネートブロック7の片側半分は、SpectraPor4透析膜6全体にわたる人工唾液の連続流を提供しかつ10mLの容器8に溶出される、リザーバ1を有する。ポリカーボネートブロック7の反対側の半分は、透析膜6全体に常に再循環する人工唾液のリザーバ4を有するLCポンプ3へ連結されている。別々の実験において、粘膜付着性だが非粘性であるおよび粘性だが非粘膜付着性であるアンレキサノクスの水性製剤2つと実施例1の組成物を比較して、動作が自由自在な液体製剤の最適なドラッグデリバリーのためには両特性が必要であることが示された。アンレキサノクスの水性製剤29mL~31mLをインビトロ系の透析膜に塗布し、人工唾液の流動を速度10mLminで開始した。mL試料をリザーバ4および6から回収し、実施例3に記載のHPLCアッセイ法を用いて、アンレキサノクス含量に関して試料をアッセイした。本試験の結果を図3に示す。図3aにおいて示されるように、本発明の対象である粘性で粘膜付着性の溶液の場合には、他の2つの製剤と比べて、ずっと少ない量のアンレキサノクスが、唾液流動のシミュレーションにおいて洗い流される。その結果、本発明の対象である粘性で粘膜付着性の溶液の場合には、他の2つの製剤と比べて、ずっと多い量のアンレキサノクスデータは10倍の違いを示すが膜に送達され、受け容器receivervesselに輸送される。実施例5安定性試験実施例2の組成物を、安定性試験に供した。透明溶液を透明ガラス瓶に詰め、これを、テフロンライナーを取り付けた白色スクリューキャップで密閉した。瓶を、2群に分けた。第一群を、25°C相対湿度60に設定された安定性チャンバ内で保存し、一方、第二群を、40°C相対湿度75で保存した。物理的外観溶液の透明度、包装保全性packageintegrity、アンレキサノクスおよびベンジルアルコールの含量、pH、および粘性について、0ヵ月目、1ヵ月目、2ヵ月目、3ヵ月目、および6ヵ月目に瓶を検討した。全ての期間においておよび両方の状態の下で、物理的または化学的な変化は全く確認されなかった。実施例6臨床試験臨床試験は、頭頚部癌であると組織学的に資料で証明された診断を受け、かつKPSが少なくとも60である、18歳以上の患者において行われた。この患者は、少なくとも40の口腔粘膜を含むための照射野で、6週間~7週間にわたって少なくとも線量60Gyの放射線照射を受けた。並行化学療法を受けている患者もまた、試験に含めた。放射線療法6週間~7週間の期間中、実施例1において例証された溶液を用いて、1日6回毎回5mL、患者をすすいだ。これは、放射線療法の初日から開始した。粘膜炎の程度Cancer199985210313に記載のSonisスケールの客観的な測定は、試験期間中に、週3回行った。以下の表は、14日目、28日目、および39日目における患者の平均値スコアおよび中間値スコアを示す。これらのデータは12人の被験者において得られた。歴史的なデータ頭頚部癌に対する類似の処置を受けている類似の患者集団合計17人に関するSonisスケールの粘膜炎スコアを、比較用に提供する。実施例7粘膜付着性ゲル製剤6つのゲル製剤は、A100プロペラを有するスピードミキサーlightningmixerを同じように使用して調製された。Bと示された後述の試料については、354グラムの50mMグリシン水酸化ナトリウム緩衝液を600mlビーカーに加えて、200rpmで撹拌した。緩衝液は、02Mグリシン水溶液1リットルと、02N水酸化ナトリウム溶液176mlおよび脱イオン水2984mlとを混合することによって調製された。50グラムの95USPエタノールを次に加え、その後5グラムのグリセリンを加えた。撹拌速度を300rpmまで増大させて、5グラムのNoveonAA1をゆっくりと渦に加え、速度を700rpmまで徐々に増大させた。この溶液を1時間ホモジナイズした。50グラムのCarbopol登録商標971PNFをゆっくりと渦に加え、速度を1200rpmまで徐々に増大させた。材料をさらに30分間混合し、その後、75グラムの2N水酸化ナトリウムおよび5グラムのフェノキシエタノールを加えた。得られたゲルをさらに30分間混合し、pHを測定して、982であることを見出した。混合速度を1000rpmまで低下させ、64mlの1N塩酸を用いてpHを901に調整した。最終的なゲル産物は、透明で均質であって、ポリプロピレン容器に移された。上述の方法は、以下の配合を用いてゲル類を調製するために使用された。実施例8ハムスター粘膜炎試験56匹のハムスターに対して、0日目に、それらの口腔粘膜に向けて線量40Gyの急性放射線照射を行った。照射前日1日目から、照射後20日20日目まで継続して、被験材料上記の各製剤A~Fを局所的に塗布した。6日目から、その後一日おきに、28日目における本試験の終了まで、粘膜炎の等級を記録した。粘膜炎に対する各処置群の効果を、生理食塩水対照と比較した。各動物は粘膜炎スケール0~5に従って記録されたが、ここで、0は粘膜炎が無いことを示し、5は重篤な粘膜炎を示し、かつ、3以上のスコアは、潰瘍形成が観察されることを示している。各群の動物のスコアの平均を記録し、各群のハムスターが重篤な3のスコア粘膜炎を有する日数を算出した。対照に対して統計学的に有意に少ない、薬物処置群においてこのスコアを有するハムスターの数をχ2乗分析によって決定し、治療効果を定義した。図4において、実施例7に記載の製剤の比較結果がまとめられている。