"式I:の化合物またはその薬剤的に許容される塩であって、式中:Arはであり;XはCHまたはNであり;YはCHまたはNであり;R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルはそれぞれ任意で、ハロ、OH、CN、NR1aR2b、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、または4個の基により任意で置換され;各R1aおよびR2bは独立してHおよびC1-6アルキルから選択されるか;または任意のR1aおよびR2bはそれらが結合しているN原子と一緒になって4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これは任意で、C1-6アルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換され;R2は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-L-C1-6アルキル、-L-C1-6ハロアルキル、および-L-C1-4アルキレンn-Cy2および-C1-4アルキレンn-Cy2から選択され;ここで、前記C1-6アルキルおよび-L-C1-6アルキル中の前記C1-6アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基によって任意で置換され;Lは、O、NRB、S、SO、SO2、CO、CONRB、SONRB、SO2NRB、NRBCO、NRBSO、およびNRBSO2であり;RAおよびRBは、それぞれ独立して、HおよびC1-6アルキルから選択され;Cy2は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、p個の独立して選択されるR2a基で置換され;ここで、pは、0、1、2、3、または4であり;各R2aは、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択され;R3は、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-4アルキレンr-Cy3、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORb、NRfCORb、NRfCOORb、NRcCONRcRd、C=NReRb、C=NReNRcRd、NRcC=NReNRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRfSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルはそれぞれ任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基により置換され;Cy3は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;ただし、以下の1~3のうちの1つが真であることを条件とし:1R3は-C1-4アルキレンr-Cy3であるか;または2R2は、-L-C1-4アルキレンn-Cy2および-C1-4アルキレンn-Cy2から選択されるか;または3R3は-C1-4アルキレンr-Cy3であり;そしてR2は-L-C1-4アルキレンn-Cy2および-C1-4アルキレンn-Cy2から選択される;各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキル、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORb、NRcCONRcRd、C=NReRb、C=NReNRcRd、NRcC=NReNRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、およびSO2NRcRdから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、および5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキルは、それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;R4は、H、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから選択され;R5は、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルコキシから選択され;各Ra、Rc、およびRdは独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、および5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、および5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキルは、それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;各Rbは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、および5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキルから独立して選択され;それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され各Reは、H、C1-4アルキル、CN、OH、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジC1-4アルキルカルバミル、およびC1-4アルキルカルボニルから独立して選択され;各Rfは、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニルおよびC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択され;nは0または1であり;そしてrは0または1である、化合物またはその薬剤的に許容される塩。Arがである、請求項1記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。R4が、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択される、請求項1~2のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。R1がC1-3アルキルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。R1がメチルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。R2が、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-4アルキレンn-4~7員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり;ここで、前記フェニルが、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基により任意で置換される、請求項1~5のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。各R2aが独立してハロである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。R2がメトキシである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。RAがHである、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。R5が、Cl、F、メチルまたはCNである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。R3が、CN、NO2、Cy3、CONRcRd、NRfCOORb、NRfSO2Rb、およびNRcCORbである、請求項1~10のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。R3がCy3である、請求項1~10のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。Cy3が、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で任意で置換される、請求項1~12のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。Cy3は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン-2-オン環、1,3-オキサゾリジン-2-オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン-2-オン環から選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;各Ra、Rc、およびRdは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC2-7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;そして各Rbは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換される、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。Arがであり;R1がC1-6アルキルであり;RAがHであり;R2が、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-4アルキレンn-4~7員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり;ここで、前記フェニルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基により任意で置換され;Cy2が、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基で任意で置換され;R3が、CN、NO2、Cy3、CONRcRd、NRfCOORb、NRfSO2Rb、およびNRcCORbであり;Cy3が、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;R4が、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;そしてR5がハロであり;各R2aが、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノから独立して選択され;各R3aが、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ORa、CORb、CONRcRd、NRcRd、NRcCORb、およびSO2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;各Ra、Rc、およびRdが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC2-7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして各Rbは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される、請求項1記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。Arがであり;R1がメチルまたはエチルであり;RAがHであり;R2が、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-4アルキレンn-4~7員ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され;ここで、前記フェニルは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるハロ基により置換され;R3が、CN、NO2、Cy3、CONRcRd、NRfCOORb、NRfSO2Rb、およびNRcCORbから選択され;Cy3が、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン-2-オン環、1,3-オキサゾリジン-2-オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン-2-オン環から選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;R4が、H,ハロ、C1-3アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;R5が、C1-3アルキル、ハロ、およびCNから選択され;各R3aが、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、5~6員ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、CORb、COORa、CONRcRd、NRcRd、NRcCORb、およびSO2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、およびC3-7シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;各Ra、Rc、およびRdが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC2-7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立してOH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;各Rbが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして各Rfが、C1-4アルキルカルボニルおよびC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。式II:を有する請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。式IIa:を有する請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボニトリル;4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボキサミド;N-[1-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;4-クロロ-3-シアノメチル-3’-フルオロ-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボニトリル;1-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}ピロリジン-2-オン;1-{4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}ピロリジン-2-オン;3-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}アセトアミド;{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}イミド二炭酸ジメチル;N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド;N-{1-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;1-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピロリジン-2-オン;4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボキサミド;N-1-{5-クロロ-3-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;1-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピペリジン-4-オール;3’-クロロ-4-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-カルボキサミド;3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;1-{3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}カルボニルアゼチジン-3-カルボニトリル;N-{1-[4-クロロ-6-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリジン-4-イルビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-5-メトキシピリジン-3-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;4-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イルアセトニトリル;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-2-メトキシピリミジン-5-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}アセトアミド;N-[1-5-クロロ-3’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボニトリル;3’-クロロ-N-シクロプロピル-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-メチルスルホニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[3-2-アミノピリミジン-5-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-5-メトキシピリジン-3-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-3’,5-ジクロロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-5-クロロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3,3’-ジクロロ-6’-メトキシ-N,2’-ジメチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-4’-エトキシ-3’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-カルボニトリル;{3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}アセトニトリル;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4’-メトキシメチル-6-メチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-1H-ピラゾール-1-イルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3’-メトキシメチル-6-メチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシピリジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;{3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-イル}アセトニトリル;N-[1-3’,5,5’-トリクロロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-3-フルオロ-2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2’,5’-ジフルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-6-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-6-メトキシピリジン-3-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ニコチノニトリル;3-4-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-シアノメチルシクロブタンカルボニトリル;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-5-メチルピリジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[3-6-アミノピリジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-カルボニトリル;N-{1-[5-クロロ-3-6-イソプロポキシピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-N-エチル-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-N,N,2’-トリメチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-3’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-ピロリジン-1-イルカルボニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-モルホリン-4-イルカルボニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-N,2’-ジメチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;1-{3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}カルボニルピペリジン-4-オール;3’-クロロ-N-シクロブチル-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-3’,5-ジクロロ-5’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-5’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-モルホリン-4-イルビフェニル-3-本発明は、とりわけ、式I:の化合物およびその薬剤的に許容される塩を提供し;式中、変数は以下で定義するとおりである。本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および少なくとも1つの薬剤的に許容される担体を含んでなる組成物を提供する。本発明はまた、PI3Kキナーゼの活性を調節する方法であって、キナーゼを本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と接触させることを含む方法も提供する。本発明はさらに、患者において疾患を治療する方法であって、前記疾患がPI3Kキナーゼの異常な発現または活性と関連し、前記患者に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者において免疫系疾患を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、患者において癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。本発明はさらに、患者において肺疾患を治療するための方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、本明細書中で記載される方法のいずれかでの使用のための、本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩も提供する。本発明はさらに、本明細書中で記載される方法のいずれかで使用するための医薬の製造のための、化合物、またはその薬剤的に許容される塩の使用を提供する。本発明は、とりわけ、式I:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し;式中:Arはであり;XはCHまたはNであり;YはCHまたはNであり;R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルはそれぞれ任意で、ハロ、OH、CN、NR1aR2b、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、または4個の基によって置換され;各R1aおよびR2bは独立してHおよびC1-6アルキルから選択されるか;または任意のR1aおよびR2bはそれらが結合しているN原子と一緒になって4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これは任意で、C1-6アルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換され;R2は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-L-C1-6アルキル、-L-C1-6ハロアルキル、および-L-C1-4アルキレンn-Cy2および-C1-4アルキレンn-Cy2から選択され;ここで、前記C1-6アルキルおよび-L-C1-6アルキル中の前記C1-6アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基によって任意で置換され;Lは、O、NRB、S、SO、SO2、CO、CONRB、SONRB、SO2NRB、NRBCO、NRBSO、およびNRBSO2であり;RAおよびRBは、それぞれ独立して、HおよびC1-6アルキルから選択され;Cy2は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、p個の独立して選択されるR2a基で置換され;ここで、pは、0、1、2、3、または4であり;各R2aは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから選択され;R3は、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-4アルキレンr-Cy3、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORb、NRfCORb、NRfCOORb、NRcCONRcRd、C=NReRb、C=NReNRcRd、NRcC=NReNRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRfSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルはそれぞれ任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基により置換される;Cy3は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;ただし、以下のうちの1つが真であることを条件とする:1R3は-C1-4アルキレンr-Cy3であるか;または2R2は、-L-C1-4アルキレンn-Cy2および-C1-4アルキレンn-Cy2から選択されるか;または3R3は-C1-4アルキレンr-Cy3であり;そしてR2は-L-C1-4アルキレンn-Cy2および-C1-4アルキレンn-Cy2から選択される;各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキル、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORb、NRcCONRcRd、C=NReRb、C=NReNRcRd、NRcC=NReNRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、およびSO2NRcRdから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、および5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキルは、それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;R4は、H、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから選択され;R5は、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルコキシから選択され;各Ra、Rc、およびRdは独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、および5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、および5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキルはそれぞれ、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される;各Rbは、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、および5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキルから独立して選択され;それぞれ任意で、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;各Reは、H、C1-4アルキル、CN、OH、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジC1-4アルキルカルバミル、およびC1-4アルキルカルボニルから独立して選択され;各Rfは、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニルおよびC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択され;nは0または1であり;そしてrは0または1である。いくつかの実施形態において、Arはである。いくつかの実施形態において、Arはである。いくつかの実施形態において、Arはである。いくつかの実施形態において、Arはである。いくつかの実施形態において、Arはである。いくつかの実施形態において、XはNであり、YはCHであるか;またはXはCHであり、YはNである。いくつかの実施形態において、R4は、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから選択される。いくつかの実施形態において、R4は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R4は、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R4はC1-6アルキルである。いくつかの実施形態において、R4はHである。いくつかの実施形態において、R4はメチルである。いくつかの実施形態において、R4はFである。いくつかの実施形態において、R4はClである。いくつかの実施形態において、R4はCNである。いくつかの実施形態において、R1はC1-3アルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルである。いくつかの実施形態において、R1はエチルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、R2は、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-4アルキレンn-Cy2、または-Cy2であり;ここで、C1-6アルキルは任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基により置換される。いくつかの実施形態において、R2は、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-4アルキレンn-4~7員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり;ここで、前記フェニルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基により任意で置換される。いくつかの実施形態において、R2はメチルである。いくつかの実施形態において、R2はメトキシである。いくつかの実施形態において、R2はエトキシである。いくつかの実施形態において、R2はメトキシまたはエトキシである。いくつかの実施形態において、R2はCy2である。いくつかの実施形態において、R2はフェニルであり;ここで、フェニルは、ハロから独立して選択される1、2、3、または4個の基により任意で置換される。いくつかの実施形態において、各R2aは、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R2aは独立してハロである。いくつかの実施形態において、RAはHである。いくつかの実施形態において、R5はハロである。いくつかの実施形態において、R5はClである。いくつかの実施形態において、R5は、Cl、F、メチルまたはCNである。いくつかの実施形態において、R3は、CN、NO2、Cy3、CONRcRd、NRfCOORb、NRfSO2Rb、およびNRcCORbである。いくつかの実施形態において、R3はCy3である。いくつかの実施形態において、Cy3は、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で任意で置換される。いくつかの実施形態において、Cy3は、フェニル、ピペリジン環、1,3-オキサゾリジン-2-オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で任意で置換される。いくつかの実施形態において、Cy3は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン-2-オン環、1,3-オキサゾリジン-2-オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン-2-オン環から選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換される;いくつかの実施形態において、各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキル、ORa、CORb、CONRcRd、COORa、NRcRd、NRcCORb、SO2Rb、およびSO2NRcRdから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、および5~6員ヘテロアリール-C1-4アルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換される。いくつかの実施形態において、各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ORa、CORbCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、およびSO2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換される。いくつかの実施形態において:各Ra、Rc、およびRdは、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;そして各Rbは、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される。いくつかの実施形態において:各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、5~6員ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、CORb、COORa、CONRcRd、NRcRd、NRcCORb、およびSO2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、およびC3-7シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;各Ra、Rc、およびRdは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC2-7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;そして各Rbは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換される。いくつかの実施形態において:Cy3は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン-2-オン環、1,3-オキサゾリジン-2-オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン-2-オン環から選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;各Ra、Rc、およびRdは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC2-7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;そして各Rbは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換される。いくつかの実施形態において:Arはであり;R1はC1-6アルキルであり;RAはHであり;R2は-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-4アルキレンn-Cy2、または-Cy2であり;ここで、C1-6アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2aで任意で置換され;Cy2は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基で任意で置換され;R3は、CN、NO2、Cy3、CONRcRd、NRfCOORb、NRfSO2Rb、およびNRcCORbであり;Cy3は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;R4は、H、ハロ、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;そしてR5はハロである。いくつかの実施形態において:Arはであり;R1はC1-6アルキルであり;RAはHであり;R2は、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-4アルキレンn-Cy2、または-Cy2であり;ここで、C1-6アルキルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2aで任意で置換され;Cy2は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基で任意で置換され;R3は、CN、NO2、Cy3、CONRcRd、NRfCOORb、NRfSO2Rb、およびNRcCORbであり;Cy3は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;R4は、H、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;そしてR5はハロであり;各R2aは、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノから独立して選択され;各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ORa、CORbCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、およびSO2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;各Ra、Rc、およびRdは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC2-7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして各Rbは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される。いくつかの実施形態において:Arはであり;R1はC1-6アルキルであり;RAはHであり;R2は、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-4アルキレンn-4~7員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり;ここで、前記フェニルは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基により任意で置換され;Cy2は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、1、2、3、または4個の独立して選択されるR2a基で任意で置換され;R3は、CN、NO2、Cy3、CONRcRd、NRfCOORb、NRfSO2Rb、およびNRcCORbであり;Cy3は、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;R4は、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;そしてR5はハロであり;各R2aは、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノから独立して選択され;各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ORa、CORbCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、およびSO2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;各Ra、Rc、およびRdは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC2-7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして各Rbは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換される。いくつかの実施形態において:Arはであり;R1はメチルまたはエチルであり;RAはHであり;R2は、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-4アルキレンn-4~7員ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択され;ここで、前記フェニルは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるハロ基により置換され;R3は、CN、NO2、Cy3、CONRcRd、NRfCOORb、NRfSO2Rb、およびNRcCORbから選択され;Cy3は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン-2-オン環、1,3-オキサゾリジン-2-オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン-2-オン環から選択され;そのそれぞれは、任意で、1、2、3、または4個の独立して選択されるR3a基で置換され;R4は、H,ハロ、C1-3アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;R5は、C1-3アルキル、ハロ、およびCNから選択され;各R3aは、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、5~6員ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、CORb、COORa、CONRcRd、NRcRd、NRcCORb、およびSO2Rbから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、および4~7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、およびC3-7シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換され;各Ra、Rc、およびRdは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;ここで、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC2-7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換され;各Rbは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;そのそれぞれは、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で任意で置換され;そして各Rfは、C1-4アルキルカルボニルおよびC1-4アルコキシカルボニルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、化合物は式II:の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物は式IIa:の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式IIIもしくはIV:の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式VもしくはVI:の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式VIIもしくはVIII:の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式IIIもしくはIV:の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式IXa、式IXb、式IXc、式IXd、式IXe、もしくは式IXf:の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、化合物は:4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボニトリル;4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボキサミド;N-[1-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;4-クロロ-3-シアノメチル-3’-フルオロ-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボニトリル;1-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}ピロリジン-2-オン;1-{4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}ピロリジン-2-オン;3-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}アセトアミド;{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}イミド二炭酸ジメチル;N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド;N-{1-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;1-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピロリジン-2-オン;4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボキサミド;N-1-{5-クロロ-3-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;1-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピペリジン-4-オール;3’-クロロ-4-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-カルボキサミド;3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;1-{3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}カルボニルアゼチジン-3-カルボニトリル;N-{1-[4-クロロ-6-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリジン-4-イルビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-5-メトキシピリジン-3-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;4-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イルアセトニトリル;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-2-メトキシピリミジン-5-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}アセトアミド;N-[1-5-クロロ-3’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボニトリル;3’-クロロ-N-シクロプロピル-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-メチルスルホニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[3-2-アミノピリミジン-5-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-5-メトキシピリジン-3-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-3’,5-ジクロロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-5-クロロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3,3’-ジクロロ-6’-メトキシ-N,2’-ジメチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-4’-エトキシ-3’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-カルボニトリル;{3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}アセトニトリル;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4’-メトキシメチル-6-メチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-1H-ピラゾール-1-イルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3’-メトキシメチル-6-メチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシピリジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;{3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-イル}アセトニトリル;N-[1-3’,5,5’-トリクロロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-3-フルオロ-2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2’,5’-ジフルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-6-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-6-メトキシピリジン-3-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ニコチノニトリル;3-4-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-シアノメチルシクロブタンカルボニトリル;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-5-メチルピリジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[3-6-アミノピリジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-カルボニトリル;N-{1-[5-クロロ-3-6-イソプロポキシピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-N-エチル-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-N,N,2’-トリメチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-3’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-ピロリジン-1-イルカルボニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-モルホリン-4-イルカルボニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-N,2’-ジメチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;1-{3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}カルボニルピペリジン-4-オール;3’-クロロ-N-シクロブチル-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-3’,5-ジクロロ-5’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-5’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-モルホリン-4-イルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-3’,5-ジクロロ-4’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-トリフルオロメトキシビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-3’-エトキシ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-4’,5-ジクロロ-3’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-4’-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-4-フルオロ-6’-メトキシ-N,N,2’-トリメチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-カルボキサミド;N-[1-5-クロロ-4’-フルオロ-2,3’-ジメトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2,3’,4’-トリメトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-3’,5-ジクロロ-2,4’-ジメトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-2-クロロピリジン-4-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-4’,5-ジクロロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3’-ジメチルアミノ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2,4’-ジメトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2,4’-ジメトキシ-3’,6-ジメチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2,3’-ジメトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{3’-クロロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-イル}アセトアミド;N-[1-5-クロロ-3’,4’-ジフルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3’-クロロ-5-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-カルボキサミド;N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[5-モルホリン-4-イルカルボニルピリジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルアセトアミド;5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ニコチノニトリル;N-{1-[3-2-アミノピリミジン-5-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-メチルスルホニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5’-クロロ-6’-メチル-4-メチルスルホニル-1,1’:2’,1’’-ターフェニル-3’-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-1-{4-クロロ-6-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-5-メチルビフェニル-2-イル}エチル-9H-プリン-6-アミン;5’-クロロ-N-シクロプロピル-6’-メチル-3’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]-1,1’:2’,1’’-ターフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イル-4-クロロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;5’-クロロ-6’-メチル-3’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]-1,1’:2’,1’’-ターフェニル-4-カルボニトリル;N-{1-[4-クロロ-6-2-メトキシピリミジン-5-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{5’-クロロ-6’-メチル-3’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]-1,1’:2’,1’’-ターフェニル-4-イル}アセトアミド;N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-6-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリジン-3-イルビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;5’-クロロ-3’’,5’’-ジフルオロ-6’-メチル-3’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]-1,1’:2’,1’’-ターフェニル-4-カルボニトリル;N-{1-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリミジン-5-イルビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-6-2-メトキシピリミジン-5-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{5’-クロロ-3’’,5’’-ジフルオロ-6’-メチル-3’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]-1,1’:2’,1’’-ターフェニル-4-イル}アセトアミド;N-{1-[4-クロロ-6-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-メチルスルホニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-3’-エトキシ-5-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルビフェニル-3-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-シクロプロピル-3’-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[3-2-アミノピリミジン-5-イル-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-5-クロロピリジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシ-3-ピリジン-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2,4-ジメチル-3-ピリジン-4-イルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-6-メチル-4’-メチルスルホニル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-6-2-メトキシピリミジン-5-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{5’-クロロ-3’’,5’’-ジフルオロ-3’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]-1,1’:2’,1’’-ターフェニル-4-イル}アセトアミド;N-[1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-6-ピリジン-4-イルビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-6-ピリミジン-5-イルビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-3’,5’-ジフルオロビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5’-クロロ-3’’,5’’-ジフルオロ-4-メチルスルホニル-1,1’:2’,1’’-ターフェニル-3’-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-2-メトキシピリミジン-5-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{5’-クロロ-2’-メトキシ-3’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}アセトアミド;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2-メトキシ-3-ピリジン-4-イルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-[1-5-クロロ-2-メトキシ-3-ピリミジン-5-イルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4’-メチルスルホニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[3-2-アミノピリミジン-5-イル-5-クロロ-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3,5’-ジクロロ-2’-メトキシ-N-メチル-3’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-3-2-フルオロピリジン-4-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-6-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-6-メトキシピリジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[3-2-アミノピリミジン-5-イル-5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3’-メトキシ-6-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-5-クロロピリジン-3-イル-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-4-メチル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3’,4’-ジメトキシ-6-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3,3’-ジクロロ-N,2’-ジメチル-6’-2-モルホリン-4-イルエトキシ-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-4-メチル-3-[5-モルホリン-4-イルカルボニルピリジン-3-イル]-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-4-メチル-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-5-メトキシピリジン-3-イル-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-5-{3-クロロ-2-メチル-6-2-モルホリン-4-イルエトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルアセトアミド;3’-クロロ-5-フルオロ-2’-メチル-6’-2-モルホリン-4-イルエトキシ-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-2-メトキシピリミジン-5-イル-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;およびN-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は:N-[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ピリダジン-4-イルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1,3-チアゾール-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[3-1-アセチルアゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;3-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-カルボン酸メチル;3-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド;N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[1-メチルスルホニルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチルアゼチジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-4-フルオロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-エトキシ-4-メチル-3-1-メチルアゼチジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;4-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;6-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;6-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド;5-{3-クロロ-2-シアノ-6-エトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;6-クロロ-3-エトキシ-2-[6-1-ヒドロキシエチルピリジン-3-イル]-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリル;N-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロピル}-9H-プリン-6-アミン;N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}プロピル-9H-プリン-6-アミン;5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルメタノール;2-5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール;N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-3-[6-1-メトキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]-4-メチルフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;3-エトキシ-6-メチル-2-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリル;N-{1-[5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン塩酸塩;N-{1-[5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-モルホリン-4-イルメチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-3-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オン;1-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-2-モルホリン-4-イルエタノール;6-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-4-イソプロピルモルホリン-3-オン;4-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピロリジン-2-オン;4-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1-メチルピロリジン-2-オン;N-{1-[4,5-ジクロロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[3-1-アセチルアゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;2-3-{2,3-ジクロロ-6-メトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-イルエタノール;N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-テトラヒドロフラン-3-イルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-{1-[4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-1-メチルアゼチジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-2-メトキシエチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-{4,5-ジクロロ-3-[1-シクロプロピルメチルアゼチジン-3-イル]-2-メトキシフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-テトラヒドロフラン-3-イルメチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-4,4,4-トリフルオロブチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-1,3-チアゾール-4-イルメチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-3,3,3-トリフルオロプロピルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;3-{2,3-ジクロロ-6-メトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-イルアセトニトリル;N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;2-3-{2,3-ジクロロ-6-メトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-イルプロパン-1-オール;N-{1-[4,5-ジクロロ-3-1-シクロブチルアゼチジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン;N-1-{4,5-ジクロロ-3-[1-2,2-ジフルオロエチルアゼチジン-3-イル]-2-メトキシフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン;5-{3-シアノ-6-エトキシ-2-フルオロ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;4-エトキシ-2-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリル;6-クロロ-3-エトキシ-2-1-エチルアゼチジン-3-イル-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリル;および6-クロロ-3-エトキシ-2-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリル;または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩から選択される。前記種のそれぞれについてのいくつかの実施形態において、化合物はR1が結合している式I中の炭素原子でR-立体配置を有する。前記種のそれぞれについてのいくつかの実施形態において、化合物は、R1が結合している式I中の炭素原子でS-立体配置を有する。明快さのための別々の実施形態の文脈で記載される本発明のある特徴は、1つの実施形態で組み合わせて提供することもできると理解される。反対に、簡潔さのために本発明の文脈で1つの実施形態で記載される本発明の種々の特徴は、任意の好適な副組み合わせで提供することもできる。本明細書の様々な場所で、二価連結置換基が記載されている。特に各二価連結置換基が連結置換基の順方向および逆方向の両方を含むことが意図される。例えば、-NRCR’R’’n-は、-NRCR’R’’n-および-CR’R’’nNR-の両方を含む。構造が明らかに連結基を必要とする場合、基について列挙されるマーカッシュ変数は連結基であると理解される。n員という用語ここで、nは、整数であるは、典型的には、環形成原子の数がnである部分中の環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは6員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは5員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは6員ヘテロアリール環の一例であり、そして1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10員シクロアルキル基の一例である。定義全体を通して、Cn-mという用語は、C1-4、C1-6などを示すように参照され、ここで、nおよびmは整数であり、炭素の数を示し、ここで、n-mは、端点を含む範囲を示す。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルという用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、n~m個の炭素を有する直鎖または分枝であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個の炭素原子、1~4個の炭素原子、1~3個の炭素原子、または1~2個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチルなどの化学基;2-メチル-1-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピルなどの高級同族体が挙げられる。本明細書中で用いられる場合、アルキレンという用語は、二価アルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、限定されないが、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,3-ジイルなどが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルケニルは、1以上の炭素炭素二重結合を有し、そしてn~m個の炭素を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニルなどが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキニルは、1以上の炭素炭素三重結合を有し、そしてn~m個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルコキシという用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、式-O-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ、t-ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルアミノという用語は、式-NHアルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルコキシカルボニルという用語は、式-COO-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルカルボニルという用語は、式-CO-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルカルボニルアミノという用語は、式-NHCO-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルスルホニルアミノという用語は、式-NHSO2-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、アミノスルホニルという用語は、式-SO2NH2の基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルアミノスルホニルという用語は、式-SO2NHアルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、ジCn-mアルキルアミノスルホニルという用語は、式-SO2Nアルキル2の基を指し、ここで、各アルキル基は独立してn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、アミノスルホニルアミノという用語は式-NHSO2NH2の基を指す。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルアミノスルホニルアミノという用語は、式-NHSO2NHアルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、ジCn-mアルキルアミノスルホニルアミノという用語は、式-NHSO2Nアルキル2の基を指し、ここで、各アルキル基は独立してn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、アミノカルボニルアミノという用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、式-NHCONH2の基を指す。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルアミノカルボニルアミノという用語は、式-NHCONHアルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、ジCn-mアルキルアミノカルボニルアミノという用語は、式-NHCONアルキル2の基を指し、ここで、各アルキル基は独立してn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、独立して1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルカルバミルという用語は、式-CO-NHアルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、チオという用語は式-S-Hの基を指す。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルチオという用語は式-S-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルスルフィニルという用語は、式-SO-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mアルキルスルホニルという用語は、式-SO2-アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、アミノという用語は、式-NH2の基を指す。本明細書中で用いられる場合、カルバミルという用語は、式-CONH2の基を指す。本明細書中で用いられる場合、カルボニルという用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、-CO-基を指す。本明細書中で用いられる場合、カルボキシという用語は、式-COOHの基を指す。本明細書中で用いられる場合、ジCn-m-アルキルアミノという用語は、式-Nアルキル2の基を指し、ここで、2つのアルキル基はそれぞれ、独立して、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、ジCn-m-アルキルカルバミルという用語は、式-CONアルキル2の基を指し、ここで、2つのアルキル基はそれぞれ、独立して、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mハロアルコキシは、n~m個の炭素原子を有する式-O-ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の一例はOCF3である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基はフッ素化のみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、Cn-mハロアルキルという用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、1個のハロゲン原子から2s1個までの同一または異なっていてもよいハロゲン原子を有するアルキル基を指し、ここで、sはアルキル基中の炭素原子の数であり、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフッ素化のみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中で用いられる場合、フェニル-C1-4アルキルという用語は、式-C1-4アルキレン-フェニルの基を指す。本明細書中で用いられる場合、シクロアルキルは、環化アルキルおよび/またはアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式例えば、2、3または4縮合環を有する基ならびにスピロ環を含み得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドにより任意で置換され得る。シクロアルキル基は、シクロアルキリデンをも含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体などの、シクロアルキル環と縮合した即ち、共通の結合を有する1以上の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子により結合させることができる。本明細書中で用いられる場合、5~6員ヘテロアリールは、イオウ、酸素、または窒素などの少なくとも1つのヘテロ原子環員および5~6個の環員を有する単環式芳香族ヘテロ環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、1、2、3または4個のNヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分中の任意の環形成NはN-オキシドであり得る。5員環ヘテロアリールは、1以上例えば、1、2、または3の環原子がN、O、およびSから独立して選択される、5個の原子を有する環を有するヘテロアリールである。例となる5員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルである。6員環ヘテロアリールは、1以上例えば、1、2、または3の環原子は、N、O、およびSから独立して選択される、6個の環原子を有する環を有するヘテロアリールである。例となる6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。本明細書中で用いられる場合、ヘテロアリールアルキルという用語は、式-アルキレン-ヘテロアリールの基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルは、5~6員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は単環式であり、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子環員を有する。本明細書中で用いられる場合、4~7員ヘテロシクロアルキルは、O、N、またはSから選択される1以上の環形成ヘテロ原子を有し、そして4~7個の環員を有する非芳香族ヘテロ環を指す。ヘテロシクロアルキル基はスピロ環を含む。4~7員ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン2-オン、1,3-イソキサゾリジン-2-オン、ピラニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド例えば、CO、SO、CS、またはSO2などにより任意で置換することができる。ヘテロシクロアルキル基を環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子により結合させることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は0~3個の二重または三重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は0~2個の二重結合を含有する。本明細書中で用いられる場合、ヘテロシクロアルキルアルキルという用語は式アルキレン-ヘテロシクロアルキルの基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキルは4~7員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、ヘテロシクロアルキル部分は単環式であり、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子環員を有する。本明細書中で用いられる場合、シアノ-C1-6アルキルという用語は式-C1-6アルキレン-CNの基を指す。本明細書中で用いられる場合、HO-C1-6アルキルという用語は、式-C1-6アルキレン-OHの基を指す。本明細書中で用いられる場合、C1-4アルコキシ-C1-6アルキルという用語は、式-C1-6アルキレン-C1-4アルコキシの基を指す。本明細書中で記載される化合物は不斉であり得る例えば、1以上の立体中心を有する。別段の指示がない限り、全ての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。不斉置換された炭素原子を含有する本発明の化合物を光学活性またはラセミ形態で単離することができる。ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるなど、光学活性形態を光学不活性出発物質からどのように調製するかについての方法は、当該技術分野で公知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中で記載される化合物で存在することができ、すべてのそのような安定な異性体が本発明において想定される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体として、単離することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、R1に結合した炭素でR-立体配置を有する。いくつかの実施形態において、化合物は、R1に結合した炭素でS-立体配置を有する。化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で公知の任意の方法によって実施することができる。例となる方法は、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶を含む。分別再結晶方法のための好適な分割剤は、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のDおよびL形または様々な光学活性なカンファースルホン酸、例えばβ-カンファースルホン酸である。分別結晶化法に好適な他の分割剤としては、α-メチルベンジルアミンの立体異性体的に純粋な形態例えば、SおよびR形、またはジアステレオマー的に純粋な形態、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。ラセミ混合物の分割はさらに、光学活性な分割剤例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシンで充填されたカラム上での溶出によって実施することができる。好適な溶出溶媒組成は、当業者が決定することができる。本発明の化合物は互変異性型も含む。互変異性型は、単結合の隣接する二重結合での交換とあわせてプロトンの付随する移動から生じる。互変異性型は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としいては、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の2以上の位置を占め得る環状形態、例えば、1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H-および4H-1,2,4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドール、ならびに1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、適切な置換によって平衡状態にあるか、または1つの形態に立体的に固定され得る。例えば、プリンは9Hおよび7H互変異性型:を含む。本発明の化合物は、9Hおよび7H互変異性型の両方を含むことができる。本発明の化合物は、中間体または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体も含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、三重水素および重水素が含まれる。化合物という用語は、本明細書中で用いられる場合、表される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。名称または構造によって1つの特定の互変異性型と特定される本明細書中の化合物は、特に明記しないかぎり他の互変異性型を含むことが意図される。全ての化合物、およびそれらの薬剤的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質とともに見出すことができるか例えば、水和物および溶媒和物または単離することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはそれらの塩は実質的に単離される。実質的に単離されるとは、化合物が、それが形成されるかまたは検出される環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物で富化された組成物を含み得る。実質的な分離には、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約95、少なくとも約97、または少なくとも約99重量の本発明の化合物、またはそれらの塩を含有する組成物が含まれ得る。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は当該技術分野で慣例的である。薬剤的に許容されるという表現は、本明細書中では、健全な医学判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく人間や動物の組織と接触した使用に好適であり、妥当な便益リスク比に相応する化合物、物質、組成物、および/または投与形態を指すのに用いられる。周囲温度および室温という表現は、本明細書中で用いられる場合、当該技術分野で理解され、概して、おおよそ反応が実施される部屋の温度、例えば反応温度、例えば約20°C~約30°Cの温度を指す。本発明はさらに、本明細書中で記載される化合物の薬剤的に許容される塩も含む。本明細書中で用いられる場合、薬剤的に許容される塩は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変えることによって親化合物が修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬剤的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。本発明の薬剤的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬剤的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中、または二者の混合物中で反応させることによって調製することができ;溶媒は通常、エーテル、酢酸エチル、アルコール例えば、メタノール、エタノール、イソ-プロパノール、もしくはブタノールまたはアセトニトリルACNのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington’sPharmaceuticalSciences17thedMackPublishingCompanyEastonPa1985p1418およびJournalofPharmaceuticalScience662そのそれぞれは全体として参照することによって本明細書中に組み込まれるで見出される。合成本発明の化合物その塩を含むは、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかにしたがって合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点にまで及び得る温度で出発物質反応物質、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応は、1つの溶媒中または複数の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒は、当業者によって選択され得る。本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、TWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdWileySonsIncNewYorkその全体が参照することによって本明細書中に組み込まれるで見出すことができる。反応は、当該技術分野で公知の任意の好適な方法にしたがってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法例えば、1Hもしくは13C、赤外線分光学、分光光度法例えば、UV-可視、質量分析法などの分光学的手段、または高性能液体クロマトグラフィーHPLC、液体クロマトグラフィー-質量分析法LCMSもしくは薄層クロマトグラフィーTLCなどのクロマトグラフィー法などによってモニターすることができる。化合物は、高性能液体クロマトグラフィーHPLCPreparativeLC-MSPurificationImprovedCompoundSpecificMethodOptimizationKarlFBlomBrianGlassRichardSparksAndrewPCombsJCombiChem20046874-883その全体が参照することによって本明細書中に組み込まれるおよび順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法によって当業者により精製され得る。式Iの化合物は、スキームIで示されるようにして形成することができる。化合物iは、N-クロロスクシンアミド、N-ブロモスクシンアミドまたはN-ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、化合物ii式中、X=Cl、Br、またはIを得ることができる。iiのハロ基は、R3-M式中、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属例えば、R3-MはR3-BOH2またはR3-SnBu4であるであると、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えば、重炭酸塩もしくは炭素塩塩基の存在下でカップリングさせて、式iiiの誘導体を得ることができる。あるいは、R3-Mは、環状アミンここで、MはHであり、アミン窒素と結合しているであり得、化合物iiとのカップリングは、塩基中で、またはブッフバルド条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えば、アルコキシド塩基の存在下で加熱することによって実施され、ケトンiiiを得る。ケトンiiiの還元的アミノ化は、アミン中間体vを提供することができる。あるいは、ケトンiiiを還元してアルコールを得ることができ、これをメシレートに変え、アジ化ナトリウムと反応させて、アジド誘導体ivを得ることができる。化合物ivのアジドをトリメチルホスフィンまたはTMSIなどの適切な還元条件下でアミンvに変換することができる。アミンvを適切なアルキル化剤RAX例えば、MeIと反応させるか、または還元的アミノ化条件下で反応させて、化合物viを得ることができる。最後に、化合物viをヘテロアリールハライド化合物例えば、Ar-Xと反応させて、式Iの化合物を得ることができる。アミンvのRA-Xとの反応は省略することができ、式Iの化合物式中、RAはHであるを得る。別法として、式Iの化合物はスキームIIで示されるようにして形成することもできる。ケトン化合物iをN-クロロスクシンアミド、N-ブロモスクシンアミドまたはN-ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、化合物ii式中、X=Cl、Br、またはIを得ることができる。ケトンiiを還元して、アルコールiiiを得ることができ、これをメシレートに変換し、アジ化ナトリウムと反応させて、アジド誘導体ivを得ることができる。化合物ivのアジドをトリメチルホスフィンまたはTMSIなどの適切な還元条件下でアミンvに変換することができる。アミンvを例えば、Boc2Oと反応させることによって好適な保護基で保護し、キラルクロマトグラフィーによって精製して、アミン化合物vの単一のエナンチオマーを得ることができる。アミノ基を脱保護し例えば、P=Bocである場合、TFA、適切なアルキル化剤RAX例えば、MeIと反応させ、結果として得られる第2アミンをヘテロアリールハライド化合物例えば、Ar-Xと反応させて、化合物viを得ることができる。アミンvのRA-Xとの反応を省略することができ、化合物vi式中、RAはHであるを得る。最後に、viのハロ基をR3-M式中、Mはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属例えば、R3-MはR3-BOH2またはR3-SnBu4であると、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基の存在下でカップリングさせて、式viiの誘導体を得ることができる。別法として、R3-Mは環状アミン式中、MはHであり、アミン窒素に結合しているであり得、化合物viに対するカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えばアルコキシド塩基の存在下で加熱することによって実施され、式Iの化合物viiを得る。LがO、N、またはSである式Iの化合物は、スキームIIIで示されるようにして形成することができる。チオール、フェノールまたはアミンiは、ミツノブ条件例えば、R’OH、DEAD、Ph3Pまたは標準的アルキル化条件R’-Lg、Lg=脱離基を用いてアルキル化することができ、それぞれ、チオエーテル、エーテル、またはアルキルアミン誘導体iiを得る。iiのハロ基例えば、X=Br、IをR3-M式中、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属例えば、R3-MはR3-BOH2またはR3-SnBu4であると、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基の存在下でカップリングさせて、式iiiの誘導体を得ることができる。別法として、R3-Mは環状アミン式中、MはHであり、アミン窒素に結合しているであり得、化合物iiへのカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えばアルコキシド塩基の存在下で加熱することによって実施されて、式iiiの化合物を得る。ケトンiiiは、スキームIおよびIIで示されるのと類似した方法を用いて変換することができ、式Iの化合物ivを得る。あるいは、ハロ-ケトンiiは、スキームIおよびIIで示されるのと類似した方法を用いて変換することができ、ハロ中間体vを得る。スキームIおよびIIで記載された類似の方法によるR3-Mのハロ中間体vとのスズキ、スティル、ネギシまたはブッフバルドカップリングは式Iの化合物ivも提供することができる。式Iの化合物はスキームIVで示したようにして形成することができる。化合物iを好適なアシル化試薬例えば、R1-COClでアシル化してエステルを形成することができ、これをBF3/HOAc複合体などのルイス酸条件下で再配列させてケトンiiを得ることができる。NXS例えば、NXS=N-クロロスクシンアミド、N-ブロモスクシンアミドまたはN-ヨードスクシンアミドを使用したケトンiiのハロゲン化によって、化合物iii式中、X=Cl、Br、またはIを得ることができる。標準的条件例えば、Tf2Oを使用してフェノールをトリフレートivに変換することができる。ivのトリフレート基をR2-M式中、Mはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である例えば、R2-MはR2-BOH2またはR2-SnBu4であると、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基の存在下でカップリングさせて、式vの誘導体を得ることができる。あるいは、R2-Mは環状アミン式中、MはHであり、アミン窒素に結合しているであり得、化合物ivに対するカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えばアルコキシド塩基の存在下で加熱することによって実施され、ケトンvを得る。vのハロ基をR3-M式中、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である例えば、R3-MはR3-BOH2またはR3-SnBu4であると、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下例えばパラジウム0触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0および塩基例えば、重炭酸塩または炭素塩塩基の存在下でカップリングさせて、式viの誘導体を得ることができる。あるいは、R3-Mは環状アミン式中、MはHであり、アミン窒素に結合しているであり得、化合物ivに対するカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えば、アルコキシド塩基の存在下で加熱することによって実施され、ケトンviを得る。ケトンviを、スキームIおよびIIで示されるのと類似した方法を用いて変換して、式Iの化合物viiiを得ることができる。あるいは、ハロ-ケトンvを、スキームIおよびIIで示されるのと類似した方法を用いて変換して、ハロ中間体viiiを得ることができる。スキームIおよびIIで記載した類似の方法によるM-R3の化合物viiiとのスズキ、スティル、ネギシまたはブッフバルドカップリングによって式Iの化合物viiも得ることができる。スキームI、IIおよびIIIのプロセスにおいて使用することができるケトンは、以下のスキームVで示されるようにして形成することができる。カルボン酸iはカップリング剤例えば、HBTU、HATUまたはEDCで活性化し、次いでN,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、N-メトキシ-N-メチルカルボキサミド誘導体iiを得ることができる。アミドiiを次いで式R1-MgXX=ハロのグリニャール試薬と反応させて、ケトンiiiを得ることができる。スキームI、IIおよびIIIで示されるような類似の方法を使用してケトンiiiを変換して、式Iの化合物を得ることができる。スキームI、IIおよびIIIのプロセスで使用することができるケトンは、以下のスキームVIで示されるようにして形成することもできる。カルボン酸iをカップリング剤例えばHBTUまたはHATUで活性化することができ、次いでN,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、N-メトキシ-N-メチルカルボキサミドを得ることができる。チオール、フェノールまたはアミンは、ミツノブ条件例えば、R’OH、DEAD、Ph3Pまたは標準的アルキル化条件R’-Lg、Lg=脱離基を用いてアルキル化して、それぞれチオエーテル、エーテルまたはアルキルアミン誘導体iiを得ることができる。iiのハロ基例えば、X=BrまたはIをR3-M式中、Mは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属例えば、R3-Mは、R3-BOH2またはR3-SnBu4であると、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下例えば、パラジウム0触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0および塩基例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基の存在下でカップリングさせて、式iiiの誘導体を得ることができる。あるいは、R3-Mは環状アミンここで、MはHであり、アミン窒素に結合しているであり得、化合物iiに対するカップリングは塩基中またはブッフバルド条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えば、アルコキシド塩基の存在下で実施されて、式Iのアミドiiiを得る。化合物iiiと式R1-MgXX=ハロのグリニャール試薬との反応はケトンivを提供することができる。ケトンivを、スキームI、IIおよびIIIで示されるような類似の方法を用いて変換して、式Iの化合物を得ることができる。スキームI~IIIのプロセスで使用することができる化合物はさらに、スキームVIIで示されるようにして形成することもできる。ハロ-ケトンiは、標準的シアン化条件例えば、Pd0およびZnCN2を用いてシアノ-ケトンiiに変えることができる。iiのシアノ基の酸または塩基条件下での加水分解によって、カルボン酸を得ることができ、これはカップリング剤例えば、HATU、HBTU、EDCおよび適切なアミンHNRcRdを用いてアミンにカップリングさせて、アミドiiiを得ることができる。いくつかの実施形態において、RcおよびRdは、それらが結合している窒素原子とともに、任意で環化して、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成することができるそれによって、R3がCORbであり、Rbが4~7員ヘテロシクロアルキルである化合物を提供する。アミドiiiのケトンは、スキームI、IIおよびIIIで示されるような類似の方法を用いて変換して、式Iの化合物を得ることができる。スキームI~IIIのプロセスで使用することができるさらなる化合物を、スキームVIIIで示されるようにして形成することができる。ケトンiは、標準的ニトロ化条件例えば、HNO3を用いてニトロ-ケトンiiに変えることができる。iiのニトロ基の標準的条件下例えば、Fe、Zn、Pd/C上H2での還元によってアミノ化合物を得ることができ、これを適切なアシル化剤例えば、RC=OCl、ROC=OCl、SO2Cl、RRNC=Oでアシル化して、ケトンiiiを得ることができる。ケトンiiiは、スキームI、IIおよびIIIで示されるような類似の方法を用いて変換して、式Iの化合物を得ることができる。いくつかの実施形態において、RcおよびRdは、それらが結合している窒素原子とともに、任意で環化して、4~7員ヘテロシクロアルキル基を形成することができるそれによって、R3がCORbであり、Rbが4~7員ヘテロシクロアルキルである化合物を提供する。スキームI~IIIのプロセスで使用することができるさらなる化合物をスキームIXで示す様にして形成することができる。標準的ニトロ化条件例えば、BBr3を使用してエーテルiをフェノールiiに変換することができる。標準的シアン化条件例えば、CuCNまたはPd0およびZnCN2を使用してハロ-フェノールiiをシアノ-フェノールiiiに変換することができる。Tf2Oを使用して、フェノールiiiをトリフレートivに変換することができる。ivのトリフレート基をR2-M式中、Mはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である例えば、R2-MはR2-BOH2またはR2-SnBu4であると、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基の存在下でカップリングさせて、式vの誘導体を得ることができる。あるいは、R2-Mは環状アミン式中、MはHであり、アミン窒素に結合しているであり得、化合物ivに対するカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および塩基例えばアルコキシド塩基の存在下で加熱することによって実施され、ケトンvを得る。酸または塩基条件下でのvのシアノ基の加水分解によりカルボン酸を得ることができ、これを、カップリング剤例えば、HATU、HBTU、EDCおよび適切なアミンHNR1R2を用いてアミンにカップリングさせて、アミドviを得ることができる。アミドviのケトンを、スキームI、IIおよびIIIで示されるような類似の方法を用いて変換して、式Iの化合物を得ることができる。式Iの化合物をスキームXで示す様にして形成することができる。iのハロX1基をR3-M式中、Mは適切に置換された金属である例えば、R3-MはZnR32である;R3-Mを生成するための適切な非限定的出発物質をスキームXに示すと、標準的ネギシ条件下例えば、Pd2dba3またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒の存在下でカップリングさせて、式iiの保護されたアミノ誘導体を得ることができる。式ii中の窒素保護基Pg例えば、BocまたはCbzを様々な標準的条件下例えば、BocについてはTFAまたはHCl、CbzについてはPd/C上H2で除去して遊離アミンを得ることができ、これを様々なアルキル化、アリール化、アシル化、またはスルホニル化条件例えば、R3a-X2;式中、X2=ハロまたは他の脱離基、R3a=アルキル、アリール、アシル、スルホニルおよび塩基、例えばTEAでさらに反応させて、式iiiの化合物を得ることができる。式iiiの化合物を、スキームIで記載される条件を用いて式Iの化合物に変換することができる。あるいは、式Iの化合物をスキームXaで示す様にして形成することができ、ここで、保護されたアミノ誘導体iiをアルコールに還元することができ、これを脱離基例えば、Lg=メシレートまたはハロ、例えばClまたはブロモに変換して、式ivの化合物を得ることができる。化合物ivの脱離基をアジ化ナトリウムと置換してアジド誘導体を得ることができ、これを還元例えば、トリメチルホスフィンまたはPd/C上H2して、対応するアミノ誘導体vを得ることができる。アミノ誘導体の標準的条件下でのプリン化と、その後の窒素保護基例えば、BocまたはCbzの様々な標準的条件下例えば、BocについてはTFAまたはHCl、CbzについてはPd/C上H2での除去により、遊離アミンを得ることができ、これを様々なアルキル化、アリール化、アシル化、スルホニル化条件下例えば、R3a-X1;式中、X1=ハロおよびR3a=アルキル、アリール、アシル、スルホニルおよび塩基、例えばTEAでさらに反応させて、式viiの化合物を得ることができる。プリン保護基が存在する場合、除去して、式Iの化合物を得ることができる。式Iの化合物をスキームXIで示す様にして形成することができる。iのハロ基X1をアルケン例えば、アクリレートまたはアクリルアミドと標準的ヘック条件下例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウムII触媒の存在下でカップリングさせて、式iiのアルケンを得ることができる。アルケンiiをニトロメタンとのDBUの存在下で反応させて、ニトロ誘導体iiiを得ることができ、これを標準的条件下例えば、NiCl2/NaBH4で還元して、遊離アミンを得ることができ、これを閉じてラクタムivを形成する。ラクタムを標準的条件下R3a-X2;X2=TEAまたはNaHなどの塩基の存在下でハロでアルキル化して、N-アルキル-ラクタムvを得ることができる。式vの化合物およびラクタムvのLiAlH4などの好適な還元剤での還元から誘導されるピロリジンを、スキームIで記載する条件を用いて式Iの化合物に変換することができる。式Iの化合物はスキームXIIで示されるようにして形成することができる。iのハロ基X1をR3-M式中、Mは適切に置換された金属である例えば、R3-MはR3BOH2であり;R3-Mを生成するための適切な非限定的出発物質をスキームXIIに示すと標準的スズキ条件下例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒の存在下でカップリングさせて、式iiのアルケンを得ることができる。アルケンiiのmCPBAでのエポキシ化によってエポキシドiiiを得ることができ、これを第2級または第1級アミンアミン=NHRcRd;第1級アミンについてはRc=Hと反応させて、式ivのアミノ化合物を得ることができる。第2級または第3級アミン誘導体ivをカルボニルジアミダゾールまたはホスゲンとさらに反応させて、オキサゾリジノンvまたはアセチル-ハライド例えば、TEAなどの塩基の存在下でクロロ-アセチルクロリドを形成してN-アシル誘導体を得ることができ、これを塩基例えば、NaHでの処理によってモルホリノン誘導体viに変換することができる。式iv、v、およびviの化合物を、標準的条件例えば、Pg=THP、次いでTFAまたはHClなどの酸で処理するを用いて脱保護して、式Iの化合物を得ることができる。式Iの化合物をスキームXIIIで示されるようにして合成することができる。iのハロ基例えば、X1=Cl、Br、Iを標準的条件下でボロン酸エステルiiに変換することができる例えば、パラジウム0触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0の存在下でピナクルpinnacleボロネートエステル。ボロネートiiをアリールハライドまたはヘテロアリールハライド例えば、R3-X2とスズキ条件下例えば、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0などのパラジウム0触媒および例えばNa2CO3などの塩基の存在下で反応させて、式iiiの化合物を得ることができる。式iiiの化合物は、スキームIで記載される条件を使用して式Iの化合物に変換することができる。方法本発明の化合物は、例えば、ホスホイノシチド3-キナーゼPI3Kを含む1以上の様々なキナーゼの活性を調節することができる。調節するという用語は、PI3Kファミリーの1以上のメンバーの活性を増大または減少させる能力を指すことが意図される。したがって、本発明の化合物は、PI3Kを本明細書中で記載される化合物または組成物のいずれか1以上と接触させることによってPI3Kを調節する方法で使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、1以上のPI3Kの阻害剤として作用することができる。さらなる実施形態において、調節量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することによって、受容体の調節を必要とする個体においてPI3Kの活性を調節するために本発明の化合物を用いることができる。いくつかの実施形態において、調節は阻害である。癌細胞成長および生存が複数のシグナリング経路によって影響を受けることを考えると、本発明は、薬物耐性キナーゼ突然変異体によって特徴づけられる疾患状態を治療するために有用である。加えて、それらがその活性を調節するキナーゼにおいて異なる選好を示す異なるキナーゼ阻害剤を、組み合わせて用いることができる。このアプローチは、複数のシグナリング経路を標的とすることによって疾患状態の治療において非常に効率的であり、薬物耐性が細胞において生じる可能性を低減し、そして疾患の治療の毒性を低減すると判明し得る。本発明の化合物が結合および/または調節例えば、阻害するキナーゼには、PI3Kファミリーの任意のメンバーが含まれる。いくつかの実施形態において、PI3Kは、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、またはPI3Kδである。いくつかの実施形態において、PI3Kは、PI3KγまたはPI3Kδである。いくつかの実施形態において、PI3KはPI3Kγである。いくつかの実施形態において、PI3KはPI3Kδである。いくつかの実施形態において、PI3Kは突然変異を含む。突然変異は、1つのアミノ酸の別のアミノ酸での置換、または1以上アミノ酸の欠失であり得る。そのような実施形態では、突然変異はPI3Kのキナーゼドメインにおいて存在し得る。いくつかの実施形態において、複数の本発明の化合物を用いて1つのキナーゼ例えば、PI3KγまたはPI3Kδの活性を阻害する。いくつかの実施形態において、複数の本発明の化合物を使用して、複数のキナーゼ、例えば少なくとも2つのキナーゼ例えば、PI3KγおよびPI3Kδを阻害する。いくつかの実施形態において,1以上の化合物を別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、1つのキナーゼ例えば、PI3KγまたはPI3Kδの活性を阻害する。いくつかの実施形態において,1以上の化合物を別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、複数のキナーゼ例えば、PI3KγまたはPI3Kδ、例えば少なくとも2つのキナーゼの活性を阻害する。本発明の化合物は選択的であることができる。選択的とは、化合物が少なくとも1つ他のキナーゼよりもそれぞれ高い親和性または効力でキナーゼを結合または阻害することを意味する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、PI3Kαおよび/またはPI3KβよりもPI3KγまたはPI3Kδの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は例えば、PI3Kα、PI3KβおよびPI3KγよりもPI3Kδの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は例えば、PI3Kα、PI3KβおよびPI3KδよりもPI3Kγの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、選択性は、少なくとも約2倍、5倍、10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍または少なくとも約1000倍であり得る。選択性は、当該技術分野で慣例的な方法によって測定することができる。いくつかの実施形態において、選択性を各酵素のKmのATP濃度で試験することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の選択性は、特定のPI3Kキナーゼ活性と関連した細胞アッセイによって決定することができる。本発明の別の態様は、個体例えば、患者におけるキナーゼ例えば、PI3K関連疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に、治療有効量または用量の1以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによる方法に関する。PI3K関連疾患は、過剰発現および/または異常な活性レベルを含むPI3Kの発現または活性に直接的もしくは間接的に関連する任意の疾患、障害または状態を含み得る。いくつかの実施形態において、疾患は、Aktタンパク質キナーゼB、ラパマイシンのほ乳動物標的mTOR、またはホスホイノシチド依存性キナーゼ1PDK1と関連づけることができる。いくつかの実施形態において、mTOR関連疾患は、炎症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、骨障害、膵臓炎、脈管形成、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、免疫学的障害、腎臓疾患、または癌であり得る。PI3K関連疾患はまた、PI3K活性の調節によって、予防、改善、または治癒することができる任意の疾患、障害または状態も含み得る。いくつかの実施形態において、疾患はPI3Kの異常な活性により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、疾患は変異PI3Kによって特徴づけられる。そのような実施形態では、突然変異はPI3Kのキナーゼドメインで存在し得る。PI3K関連疾患の例としては、例えば、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、または前記のいずれかに関連する炎症をはじめとする系に関与する免疫系疾患が挙げられる。PI3K関連疾患のさらなる例としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、または血液癌などの癌が挙げられる。いくつかの実施形態において、血液癌は、急性骨髄芽球性白血病AMLもしくは慢性骨髄性白血病CML、またはB細胞リンパ腫である。PI3K関連疾患のさらなる例としては、肺疾患、例えば急性肺損傷ALIおよび成人呼吸窮迫症候群ARDSが挙げられる。PI3K関連疾患のさらなる例としては、骨関節炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、脈管形成、膵臓炎、腎臓疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群などが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、接触させるという用語は、インビトロ系またはインビボ系中の示された部分をくっつけることを指す。例えば、PI3Kを本発明の化合物と接触させるとこは、PI3Kを有するヒトなどの個体または患者への本発明の化合物の投与、ならびに、例えば、PI3Kを含有する細胞または精製された調製物を含有する試料に本発明の化合物を導入することを含む。本明細書中で用いられる場合、交換可能に使用される個体または患者という用語は、ほ乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、馬、または霊長類をはじめとする任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書中で用いられる場合、治療有効量という表現は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる生物学的または薬物応答を発揮する活性化合物または医薬品の量を指す。いくつかの実施形態において、患者または個体に投与される化合物、またはその薬剤的に許容される塩の投与量は、約1mg~約2g、または約50mg~約500mgである。本明細書中で用いられる場合、治療するまたは治療という用語は、1疾患の予防;例えば、疾患、状態または障害に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病状または症状をまだ経験もしくは呈示していない個体における疾患、状態または障害の予防;2疾患の阻害;例えば、疾患、状態もしくは障害の病状または症状を経験または呈示する個体における疾患、状態もしくは障害の阻害即ち、病状および/または症状のさらなる進行の停止;および3疾患の改善;例えば、疾患、状態または障害の病状または症状を経験または呈示する個体における疾患、状態または障害の改善即ち、病状および/または症状の逆転、例えば疾患の重篤度の低減の1以上を指す。併用療法1以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制薬、ならびにBcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF-1R、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、国際公開第2006/056399号で記載されているもの、または他の薬剤、例えば治療抗体を、PI3K関連疾患、障害または状態の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。1以上のさらなる医薬品を患者に対して同時または連続して投与することができる。併用療法での使用のための抗体の例としては、限定されないが、トラスツズマブ例えば、抗HER2、ラニビズマブ例えば、抗VEGF-A、ベバシズマブ商品名アバスチン、例えば抗VEGF、パニツムマブ例えば、抗EGFR、セツキシマブ例えば、抗EGFR、リツキサン抗CD20およびc-METに対する抗体が挙げられる。以下の薬剤の1以上を本発明の化合物と組み合わせて使用することができ、非限定的な一覧として提示する:細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスターcamptostar、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5-フルオロウラシル、メトキシトレキサートmethoxtrexate、テモゾロマイド、シクロホスファミド、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、Gleevec商標、イントロン、ara-C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリンleucovirin、ELOXATIN商標、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ,テニポシド17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセンchlorotrianisene、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイベルベンNavelbene、アナストラゾールAnastrazole、レトラゾールLetrazole、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンDroloxafine、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾールLerozole、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスファミド、リツキシマブ、C225、キャンパスCampath、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロンaphidicolon、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Sml1、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドクス、トリミドクス、アミドクス、3-AP、MDL-101,731、およびベンダムスチンTreanda。化学療法薬の例としては、プロテオソームproteosome阻害剤例えば、ボルテゾミブ、サリドマイド、レブリミド、およびDNA損傷剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられる。ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。Bcr-Abl阻害剤の例としては、米国特許第5,521,184号、国際公開第04/005281号、および米国特許出願第60/578,491号で開示される属および種の化合物、およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。好適なFlt-3阻害剤の例としては、国際公開第03/037347号、国際公開第03/099771号、および国際公開第04/046120号で開示されているような化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。好適なRAF阻害剤の例としては、国際公開第00/09495号および国際公開第05/028444号で開示されているような化合物、およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。好適なFAK阻害剤の例としては、国際公開第04/080980号、国際公開第04/056786号、国際公開第03/024967号、国際公開第01/064655号、国際公開第00/053595号、および国際公開第01/014402号で開示されているような化合物、およびそれら薬剤的に許容される塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、イマチニブをはじめとする1以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に対して耐性の患者を治療するために用いることができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を多発性骨髄腫などの癌の治療において化学療法薬と併用することができ、化学治療薬単独に対する応答と比較して、その毒性効果の悪化なしに治療応答を改善する可能性がある。多発性骨髄腫の治療で使用されるさらなる医薬品の例としては、例えば限定されないが、メルファラン、メルファランプレドニゾン[MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケードボルテゾミブを挙げることができる。多発性骨髄腫の治療で使用されるさらなる追加の薬剤としては、Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加効果または相乗効果は、本発明のPI3K阻害剤と追加の薬剤とを組み合わせた望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の、デキサメタゾンなどの薬剤に対する耐性は、本発明のPI3K阻害剤での治療に対して可逆的である可能性がある。薬剤は、単一もしくは連続投与形態で本発明の化合物と組み合わせることができるか、または別の投与形態として同時もしくは連続して投与することができる。いくつかの実施形態において、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドを患者に対して本発明の化合物と組み合わせて投与し、この場合、デキサメタゾンを連続的ではなく間欠的に投与する。いくつかのさらなる実施形態において、本発明の化合物と他の治療薬との組み合わせを、骨髄移植もしくは幹細胞移植の前、最中、および/または後の患者に投与することができる。製剤処方および投与形態医薬として用いられる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、調剤分野において周知の方法で調製することができ、局所または全身性治療のどちらが望ましいか、そして治療される場所に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所経皮、表皮、眼および粘膜へ、例えば鼻内、膣および直腸送達を含む、肺例えば、例えばネブライザーによるなどの、粉末またはエアゾルの吸入または吹送による;気管内もしくは鼻内、経口または非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは注入;あるいは頭蓋内、例えばクモ膜下または脳室内投与を含む。非経口投与は、単一ボーラス投与の形態であり得るか、または例えば連続潅流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および処方は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体および粉末を含み得る。通常の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要または望ましくあり得る。本発明は、活性成分として、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を、1以上の薬剤的に許容される担体賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物も含む。いくつかの実施形態において、組成物は局所投与に適している。本発明の組成物を作製する際、活性成分を典型的には賦形剤と混合する、賦形剤により希釈する、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器などの形態の担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合、固体、半固体、または液体材料である可能性があり、これは活性成分のビヒクル、担体または媒体としての働きをする。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアゾル固体としてまたは液体媒体中、例えば最大10重量の活性化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液、および無菌パッケージ化粉末の形態であり得る。処方を調製する際、活性化合物を粉砕して、適切な粒子サイズにした後、他の成分と組み合わせることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを200メッシュ未満の粒子サイズまで粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは、処方中で実質的に均一な分布を提供するように粉砕することによって、例えば約40メッシュに調節することができる。本発明の化合物は、湿式粉砕などの公知粉砕手順を用いて粉砕して、錠剤処方および他の処方タイプに適切な粒子サイズを得ることができる。本発明の化合物の微粉化ナノ粒子製剤は、当該技術分野で公知のプロセスによって調製することができる。例えば、国際公開第2002/000196号を参照のこと。好適な賦形剤の数例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。処方は:タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;安息香酸メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシなどの防腐剤;甘味料;および矯味矯臭剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いることによって患者に投与した後、活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するように処方することができる。組成物を単位投与形態に処方することができ、各投与量は、約5~約1000mg1g、さらに通常は約100~約500mgの活性成分を含有する。単位投与形態という用語は、ヒト対象および他のほ乳動物のための単位用量として好適な物理的に独立した単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された、あらかじめ決められた量の活性材料を好適な医薬賦形剤とあわせて含有する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約5~約50mgの活性成分を含有する。当業者はこれが、約5~約10、約10~約15、約15~約20、約20~約25、約25~約30、約30~約35、約35~約40、約40~約45、または約45~約50mgの活性成分を含有する組成物を具体化することを理解するであろう。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は約50~約500mgの活性成分を含有する。当業者はこれが約50~約100、約100~約150、約150~約200、約200~約250、約250~約300、約350~約400、または約450~約500mgの活性成分を含有する組成物を具体化することを理解するであろう。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は約500~約1000mgの活性成分を含有する。当業者はこれが約500~約550、約550~約600、約600~約650、約650~約700、約700~約750、約750~約800、約800~約850、約850~約900、約900~約950、または約950~約1000mgの活性成分を含有する組成物を具体化することを理解するであろう。本発明の方法および使用において類似した投与量の本明細書中で記載される化合物を用いることができる。活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であることができ、一般的に、薬剤的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、医師により、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況にしたがって決定されると理解される。錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物つを含有する固体プレ処方組成物を形成する。これらのプレ処方組成物を均一という場合、活性成分は典型的には組成物全体にわたって均一に分散され、したがって、組成物を錠剤、丸剤およびカプセルなどの等しく有効な単位投与形態に容易に細分することができる。この固体プレ処方を次いで、例えば、約0.1~約1000mgの本発明の活性成分を含有する前述の種類の単位投与形態に細分する。本発明の錠剤または丸剤は、コーティイングするか、または他の方法で組み合わせて、持続性作用の利点を提供する投与形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与量および外部投与量成分を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。2つの成分は、胃中での崩壊に抵抗し、内部成分を無傷で十二指腸に通過させるか、または放出を遅らせる働きをする腸溶層entericlayerによって分離することができる。そのような腸溶層またはコーティングのために様々な物質を使用することができ、そのような材料は、多数のポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。本発明の化合物および組成物を経口投与のために、または注射により組み入れることができる液体形態は、水溶液、好適にはフレーバー付シロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油などの食用油、ならびにエリキシルおよび類似の医薬ビヒクルとのフレーバー付エマルジョンを含む。吸入または吹送用組成物は、薬剤的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上述の好適な薬剤的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、局所または全身性効果のために組成物を経口または鼻呼吸器経路によって投与する。組成物を不活性気体の使用により組成物を霧状にすることができる。霧化溶液を霧化装置から直接吸い込むことができるか、または霧化装置をマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物を適切な方法で処方を送達する装置から経口または経鼻投与することができる。局所処方は1以上の従来の担体を含むことができる。いくつかの実施形態において、軟膏は、水および、例えば、液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される1以上の疎水性担体を含有することができる。クリームの担体組成物は、グリセロールおよび1以上の他の成分、例えばグリセリンモノステアレート、PEG-グリセリンモノステアレートおよびセチルステアリルアルコールと組み合わせた水に基づくことができる。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を、好適には例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と組み合わせて使用して処方することができる。いくつかの実施形態において、局所処方は、少なくとも約0.1、少なくとも約0.25、少なくとも約0.5、少なくとも約1、少なくとも約2、または少なくとも約5重量の本発明の化合物を含有する。局所処方は、好適には、例えば100gのチューブ中にパッケージ化することができ、これに任意で選定された適応症、例えば乾癬または他の皮膚状態の治療のための使用説明書が添付される。患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば予防もしくは治療、患者の状態、投与方法などに応じて変化するであろう。治療適用において、組成物をすでに疾患にかかっている患者に対して、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するために十分な量で投与することができる。有効量は治療される疾患状態ならびに担当臨床医の判断によって、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な状態などの因子に依存して変わる。患者に投与される組成物は、前述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物を通常の殺菌技術によって殺菌することができるか、または滅菌ろ過することができる。水溶液をそのまま使用するためにパッケージ化することができるか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥性剤を投与前に無菌水性単体と組み合わせる。化合物調製物のpHは、典型的には3~11、さらに好ましくは5~9、最も好ましくは7~8である。前記賦形剤、担体、または安定剤の使用の結果、薬剤塩が形成されると理解される。本発明の化合物の治療投与量は、例えば、治療が施される特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断にしたがって変わり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性例えば、疎水性、および投与経路をはじめとする多数の因子に応じて変わり得る。例えば、本発明の化合物は、約0.1~約10w/vの非経口投与化合物を含有する水性生理学的緩衝溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は1日につき約1μg/kg~約1g/kg体重である。いくつかの実施形態において、用量範囲は1日につき約0.01mg/kg~約100mg/kg体重である。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、およびその投与経路などの変数によって変わる可能性が高い。有効量はインビトロまたは動物モデル試験系から得られる用量-応答曲線から外挿することができる。本発明の組成物は、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制薬などの1以上のさらなる医薬品をさらに含むことができ、その例を本明細書中に列挙する。標識された化合物およびアッセイ法本発明の別の態様は、画像化技術だけだなく、ヒトを含む組織試料中のPI3Kを限局および定量化するため、および標識された化合物の結合の阻害によってPI3Kリガンドを特定するためのインビボおよびインビトロ両方でのアッセイでも有用な標識された本発明の化合物放射標識、蛍光標識などに関する。したがって、本発明は、そのような標識された化合物を含むPI3Kアッセイを含む。本発明は、同位体で標識された本発明の化合物をさらに含む。同位体でまたは放射標識された化合物は、1以上の原子が、自然で典型的に見出される天然に存在する原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えまたは置換される本発明の化合物である。本発明の化合物中に組み込むことができる好適な放射性核種としては、限定されないが、3H三重水素のTとも記載される、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。この放射標識された化合物中に組み込まれる放射性核種は、放射標識された化合物の具体的な適用によって変わるであろう。例えば、インビトロPI3K様式および競合アッセイに関して、3H、14C、82Br、125I、131I、35Sまたはを組み入れた化合物が一般的に最も有用であろう。放射性イメージング適用に関して、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般的に最も有用であろう。放射標識されたまたは標識された化合物は、少なくとも1つの放射性核種を組み入れた化合物であると理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、3H、14C、125I、35Sおよび82Brからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される任意の化合物の1以上のH原子はそれぞれ重水素原子によって置換される。本発明は、放射性同位体を本発明の化合物に組み入れるための合成法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み入れるための合成法は、当該技術分野で周知であり、当業者は本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。標識された本発明の化合物をスクリーニングアッセイで使用して、化合物を特定/評価することができる。例えば、標識された、新たに合成または特定された化合物即ち、試験化合物を、PI3Kと接触する場合のその濃度変化を、標識のトラッキングを通してモニターすることによってPI3Kと結合するその能力について評価することができる。例えば、標識された試験化合物を、PI3K即ち、標準化合物と結合することが知られている別の化合物の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、試験化合物がPI3Kとの結合について標準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接的に相関する。反対に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物を標識し、試験化合物を標識しない。このように、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度をモニターし、そして試験化合物の相対的結合親和性をこのように確認する。キット本発明はさらに、例えば、癌などのPI3K関連疾患または障害の治療または予防において有用な医薬キットも含み、これは、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する1以上の容器を含む。そのようなキットは、当業者には容易に明かであるように、所望により、例えば、1以上の薬剤的に許容される担体を有する容器、さらなる容器などの1以上の様々な通常の医薬キット構成要素をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す挿入物またはラベルとしてのいずれかの使用説明書もキット中に含めることができる。本発明を具体的な実施例によってさらに詳細に記載する。以下の実施例は、例示説明目的のために提供され、本発明を決して制限することを意図するものではない。当業者らは、本質的に同じ結果をもたらすように変更または改変することができる様々な重要性の低いパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書中で記載される少なくとも1つのアッセイによるとPI3K阻害剤であることが判明している。1つ以上のキラル中心を含む以下の実施例の化合物は、他に断りがない限り、ラセミ体形態、すなわち異性体混合物として得られた。実施例全体にわたる点に、R1に結合される炭素での立体化学は、現在理解されているように示されている。実施例14-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボニトリルステップ11-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン塩化メチレン20mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン1.0g、3.6mmolの混合物に塩化メチレン3.8mL、3.8mmol中の1.0Mの三臭化ホウ素を-78°Cで加えた。-78°Cで10分間撹拌した後に、反応物を0°Cまで温め、0°Cの水で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去し、1-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン0.91g、96を得た。1HNMRCDCl3、300MHzδ12.961H、s、7.721H、s、2.643H、s、2.593H、sppm。ステップ23-アセチル-5-クロロ-2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾニトリルN-メチルピロリジノン15mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン4.9g、18mmolおよびシアン化銅2.5g、28mmolの混合物を200°Cで1時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、その後、酢酸エチルおよび1NのHClで希釈した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、3-アセチル-5-クロロ-2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾニトリル3.7g、96を得た。C10H9ClNO2MHについてLCMS計算値:m/z=210.0;実測値:210.1。ステップ36-アセチル-4-クロロ-2-シアノ-3-メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート塩化メチレン70mL中の3-アセチル-5-クロロ-2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾニトリル3.7g、18mmolの混合物にトリエチルアミン7.4mL、53mmolおよびトリフルオロメタンスルホネート無水物4.4mL、26mmolを-78°Cで加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、その後室温で30分間撹拌した。混合物を水で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。得られた残渣を、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル0~40で溶出して精製し、所望の生成物を得た2.54g、3ステップについて単離収率42。C11H8ClF3NO4SMHについてLCMS計算値:m/z=342.0;実測値:342.1。ステップ46-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボニトリルトルエン70mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム70mL中の6-アセチル-4-クロロ-2-シアノ-3-メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート2.54g、7.4mmolおよび3-フルオロフェニルボロン酸1.6g、11mmolの二相溶液をN2で泡だたせ、脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.43g、0.37mmolを加えた後、混合物をさらに5分間N2で泡だたせ、その後80°Cで2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣はシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~40で溶出して精製し、所望の生成物2.1g、99を得た。C16H12ClFNOMHについてLCMS計算値:m/z=288.1;実測値:288.1。ステップ56-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボニトリルメタノール0.98mLおよびアセトニトリル0.99mL中の6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボニトリル50mg、0.2mmolおよび酢酸アンモニウム130mg、1.7mmolの混合物を、封管内に65°Cで30分間加熱した。混合物を冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム22mg、0.35mmolを加えた。反応物を65°Cでさらに4時間加熱し、その後室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣は次のステップに直接使用した。C16H15ClFN2MHについてLCMS計算値:m/z=289.1;実測値:289.1。ステップ64-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボニトリルイソプロピルアルコール0.7mL中の6-ブロモ-9H-プリン41mg、0.21mmol、6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボニトリル50mg、0.2mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.060mL、0.35mmolの混合物を、窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物を、RP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C21H17ClFN6MHについてLCMS計算値:m/z=407.1;実測値:407.1。実施例24-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボキサミドステップ16-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボキサミドエタノール4mL中の6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボニトリル0.87g、3.0mmolおよび水酸化カリウム0.34g、6.1mmolの混合物を2時間還流した。混合物を冷却し、1NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固し、粗生成物を得た。C16H14ClFNO2MHについてLCMS計算値:m/z=306.1;実測値:306.0。ステップ26-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボキサミドメタノール1.9mLおよびアセトニトリル2.0mL中の6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボキサミド110mg、0.34mmolおよび酢酸アンモニウム270mg、3.4mmolの混合物を、封管内に65°Cで30分間加熱した。混合物を冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム43mg、0.69mmolを加えた。反応物は65°Cでさらに4時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣は次のステップに直接使用した98mg、93。C16H17ClFN2OMHについてLCMS計算値:m/z=307.1;実測値:306.9。ステップ34-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボキサミド6-ブロモ-9H-プリン110mg、0.56mmol、6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボキサミド0.086g、0.28mmol、およびイソプロピルアルコール2mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.16mL、0.94mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た49mg、41。C21H19ClFN6OMHについてLCMS計算値:m/z=425.1;実測値:425.0。実施例3N-[1-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミンステップ11-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-ニトロフェニルエタノン塩化メチレン200mL中の1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ニトロフェニルエタノン8.9g、37mmol、Oakwood社の混合物に、塩化メチレン38.4mL、38.4mmol中の1.0Mの三臭化ホウ素を-78°Cで加えた。-78°Cで10分間撹拌した後、反応物を0°Cまで温め、0°Cの水で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で蒸発乾固した後、残渣は次のステップに直接使用した8.2g、98。C9H9ClNO4MHについてLCMS計算値:m/z=230.0;実測値:230.1。ステップ26-アセチル-4-クロロ-3-メチル-2-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート塩化メチレン200mL中の1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-ニトロフェニルエタノン8.6g、37mmolの混合物にトリエチルアミン16mL、110mmol、次にトリフルオロメタンスルホネート無水物9.4mL、56mmolを-78°Cで加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、室温で30分間撹拌した。混合物を水で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た11g、2ステップについて単離収率78。C10H8ClF3NO6SMHについてLCMS計算値:m/z=362.0;実測値:362.1。ステップ31-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエタノン6-アセチル-4-クロロ-3-メチル-2-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート3.0g、8.3mmol、トルエン80mL中の3-フルオロフェニルボロン酸1.7g、12mmolおよび水中の飽和炭酸水素ナトリウム80mLの二相溶液をN2で泡だたせ、脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.48g、0.42mmolを加えた後、混合物をさらに5分間N2で泡だたせ、80°Cで2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た2.35g、92。C15H12ClFNO3MHについてLCMS計算値:m/z=308.0;実測値:308.1。ステップ41-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエタンアミンメタノール1mLおよびアセトニトリル1mL中の1-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエタノン50mg、0.2mmolおよび酢酸アンモニウム130mg、1.7mmolの混合物を、封管内に65°Cで30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム22mg、0.35mmolを加えた。反応物を65°Cでさらに4時間加熱し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を次のステップに直接使用した。C15H15ClFN2O2MHについてLCMS計算値:m/z=309.1;実測値:309.1。ステップ5N-[1-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミン6-ブロモ-9H-プリン41mg、0.21mmol、1-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエタンアミン54mg、0.17mmol、およびイソプロピルアルコール0.7mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.06mL、0.35mmolの混合物を、窒素下で90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C20H17ClFN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=427.1;実測値:427.1。実施例44-クロロ-3-シアノメチル-3’-フルオロ-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボニトリルステップ11-[3-ブロモ-4-ブロモメチル-5-クロロ-2-メトキシフェニル]エタノン四塩化炭素50mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン3.3g、12mmol、N-ブロモスクシンイミド2.2g、13mmol、および過酸化ベンゾイル0.15g、0.60mmolの混合物を還流で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物は次のステップに直接使用した。C10H10Br2ClO2MHについてLCMS計算値:m/z=355.1;実測値:355.1。ステップ26-アセチル-4-クロロ-3-シアノメチル-3’-フルオロビフェニル-2-カルボニトリル水0.5mL中のシアン化ナトリウム100mg、2.0mmolの混合物に、硫酸0.95g、0.97mmolを0°Cで加え反応はシアン化水素を産生し、良好な換気と共にドラフトチャンバー内で実施しなければならない、次にアセトニトリル2mL中の6-アセチル-3-ブロモメチル-4-クロロ-3’-フルオロビフェニル-2-カルボニトリル70mg、0.2mmolの溶液を加えた。反応物を固体のシアン化ナトリウムを加えることによってpHを9に保ちながら、80°Cで1時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル0~40で溶出して精製した。C17H11ClFN2OMHについてLCMS計算値:m/z=313.1;実測値:313.1。ステップ36-1-アミノエチル-4-クロロ-3-シアノメチル-3’-フルオロビフェニル-2-カルボニトリルメタノール0.4mLおよびアセトニトリル0.4mL中の6-アセチル-4-クロロ-3-シアノメチル-3’-フルオロビフェニル-2-カルボニトリル0.020g、0.064mmolおよび酢酸アンモニウム49mg、0.64mmolの混合物を、封管内に65°Cで30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム8mg、0.13mmolを加えた。反応物を65°Cでさらに4時間加熱し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を次のステップに直接使用した20mg、100。C17H14ClFN3MHについてLCMS計算値:m/z=314.1;実測値:313.9。ステップ44-クロロ-3-シアノメチル-3’-フルオロ-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボニトリル6-ブロモ-9H-プリン22mg、0.11mmol、6-1-アミノエチル-4-クロロ-3-シアノメチル-3’-フルオロビフェニル-2-カルボニトリル17mg、0.054mmol、およびイソプロピルアルコール0.4mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.032mL、0.18mmol中の混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た8mg、30。C22H16ClFN7MHについてLCMS計算値:m/z=432.1;実測値:432.1。実施例51-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}ピロリジン-2-オンステップ11-6-アミノ-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノンメタノール80mL中の1-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエタノン4.4g、14mmolの混合物を、水素のバルーン圧下、Pt/C5443mgの存在下で一晩、水素添加した。触媒を濾過し、濾過物は減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た4.0g、100。C15H14ClFNOMHについてLCMS計算値:m/z=278.1;実測値:278.1。ステップ21-6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イルピロリジン-2-オンテトラヒドロフラン1mL中の1-6-アミノ-4-クロロ-3-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン100mg、0.4mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン52.8mg、0.432mmolの混合物に塩化4-クロロブタノイル0.044mL、0.40mmolを加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン0.79mL、0.79mmol中のカリウムtert-ブトキシド1.0Mを加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~50で溶出して精製し、生成物を得た40mg、30。C19H18ClFNO2MHについてLCMS計算値:m/z=346.1;実測値:346.1。ステップ31-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]ピロリジン-2-オンメタノール0.4mLおよびアセトニトリル0.4mL中の1-6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イルピロリジン-2-オン40mg、0.1mmolおよび酢酸アンモニウム89mg、1.2mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム15mg、0.23mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した34mg、80。C19H18ClFNOM-NH2についてLCMS計算値:m/z=330.1;実測値:330.0。ステップ41-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}ピロリジン-2-オン6-ブロモ-9H-プリン21mg、0.11mmol、1-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]ピロリジン-2-オン34mg、0.098mmol、およびイソプロピルアルコール0.4mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.034mL、0.20mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C24H23ClFN6OMHについてLCMS計算値:m/z=465.2;実測値:465.1。実施例61-{4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}ピロリジン-2-オントリフルオロアセタートステップ11-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ニトロビフェニル-2-イルエタノントルエン100mLおよび水100mL中の飽和炭酸水素ナトリウム中の6-アセチル-4-クロロ-3-メチル-2-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート9.6g、26mmolおよび3,5-ジフルオロフェニルボロン酸5.0g、32mmolの二相溶液をN2で泡だたせ、脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.22g、1.06mmolを加えた後、混合物をさらに5分間N2で泡だたせ、80°Cで2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た。C15H11ClF2NO3MHについてLCMS計算値:m/z=326.0;実測値:326.0。ステップ21-6-アミノ-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノンエタノール22mL中の鉄1.50g、26.9mmol<10μmの懸濁液がフラスコ内にあった。水中の6.0Mの塩化水素0.374mL、2.24mmolを加え、懸濁液は60°Cで2時間撹拌した。水中の5.0Mの塩化アンモニウム3.86mL、19.3mmolの溶液を加え、次にエタノール5.2mL中の1-[4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-6-ヒドロキシアミノ-5-メチルビフェニル-2-イル]エタノン1.4g、4.5mmolの溶液を加えた。得られた懸濁液を60°Cで1時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に溶解させ、2、3分撹拌した。層を分離し、酢酸エチルの層はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下に蒸発させ、所望の生成物を得た0.95g、72。C15H13ClF2NOMHについてLCMS計算値:m/z=296.1;実測値:296.0。ステップ31-6-アセチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-イルピロリジン-2-オン塩化メチレン2mL中の1-6-アミノ-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン0.10g、0.34mmolおよびピリジン0.041mL、0.51mmolの混合物に塩化4-クロロブタノイル0.042mL、0.37mmolを加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をテトラヒドロフラン2mL中、テトラヒドロフラン0.84mL、0.84mmol中の1.0Mのカリウムtert-ブトキシドで室温に2時間処理をした。反応物をNH4Cl水溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~40で溶出して精製し所望の生成物を得た15mg、12。C19H17ClF2NO2MHについてLCMS計算値:m/z=364.1;実測値:364.1。ステップ41-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]ピロリジン-2-オンメタノール0.1mL中、1-6-アセチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-イルピロリジン-2-オン0.015g、0.041mmol、酢酸アンモニウム0.032g、0.41mmol、テトラヒドロフラン0.10mL、0.10mmol中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびアセトニトリル0.1mLの混合物を65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。C19H17ClF2NOM-NH2についてLCMS計算値:m/z=348.1;実測値:348.0。ステップ51-{4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}ピロリジン-2-オントリフルオロアセタートエタノール0.2mL中の1-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]ピロリジン-2-オン0.014g、0.038mmol、6-ブロモ-9H-プリン0.011g、0.058mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.013mL、0.077mmolの混合物を、100°Cで一晩加熱した。混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中に、流速30mL/分で、アセトニトリル勾配で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C24H22ClF2N6OMHについてLCMS計算値:m/z=483.1;実測値:483.1。実施例73-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンステップ13-6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンテトラヒドロフラン1mL中の1-6-アミノ-4-クロロ-3-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン100mg、0.4mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン53mg、0.43mmolの混合物にクロリド炭酸2-クロロエチル0.041mL、0.40mmolを加えた。混合物を室温で一晩加熱した。テトラヒドロフラン0.79mL中の1.0Mのカリウムtert-ブトキシドを混合物に0°Cで加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。濾過物はヘキサン中の酢酸エチル0~60で溶出してシリカゲル上に供し、所望の生成物を得た14mg、10。C18H16ClFNO3MHについてLCMS計算値:m/z=348.1;実測値:348.0。ステップ23-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンメタノール0.1mLおよびアセトニトリル0.1mL中の3-6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン14mg、0.040mmolおよび酢酸アンモニウム31mg、0.40mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム5mg、0.08mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した10mg、70。C18H16ClFNO2M-NH2についてLCMS計算値:m/z=332.1;実測値:332.1。ステップ33-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン6-ブロモ-9H-プリン6.3mg、0.032mmol、3-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン10mg、0.03mmol、およびイソプロピルアルコール0.1mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.010mL、0.057mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C23H21ClFN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=467.1;実測値:467.1。実施例8N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ11-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]エタノン6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボニトリル100mg、0.3mmol、アジドトリメチルシラン0.092mL、0.69mmol、およびトルエン2.9mL中のジブチルオキソスタンナン13mg、0.052mmolは還流で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固し、シリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~50で溶出して精製し、所望の生成物を得た85mg、70。C16H13ClFN4OMHについてLCMS計算値:m/z=331.1;実測値:331.0。ステップ21-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]エタンアミンメタノール0.9mLおよびアセトニトリル0.9mL中の1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]エタノン85mg、0.26mmol、酢酸アンモニウム198mg、2.57mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム32mg、0.51mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した45mg、53。C16H13ClFN4M-NH2についてLCMS計算値:m/z=315.1;実測値:315.1。ステップ3N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンイソプロピルアルコール0.5mL中の6-ブロモ-9H-プリン30mg、0.15mmol、1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]エタンアミン45mg、0.14mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.047mL、0.27mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C21H18ClFN9MHについてLCMS計算値:m/z=450.1;実測値:450.1。実施例9N-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}アセトアミドステップ1N-アセチル-N-6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イルアセトアミド塩化メチレン2mL中の1-6-アミノ-4-クロロ-3-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン100mg、0.4mmolの混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.094mL、0.54mmolを加え、次に塩化アセチル0.038mL、0.53mmolを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~60で溶出して精製し、所望の生成物を得た57mg、40。C19H18ClFNO3MHについてLCMS計算値:m/z=362.1;実測値:362.0。ステップ2N-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]アセトアミドメタノール0.6mLおよびアセトニトリル0.6mL中のN-アセチル-N-6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イルアセトアミド57mg、0.16mmol、酢酸アンモニウム120mg、1.6mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム20mg、0.32mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した。C17H19ClFN2OMHについてLCMS計算値:m/z=321.1;実測値:321.0。ステップ3N-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}アセトアミド6-ブロモ-9H-プリン22mg、0.11mmol、N-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]アセトアミド32mg、0.10mmol、およびイソプロピルアルコール0.4mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.035mL、0.20mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C22H21ClFN6OMHについてLCMS計算値:m/z=439.1;実測値:439.3。実施例10ジメチル{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}イミド二炭酸ステップ1ジメチル6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イルイミド二炭酸塩化メチレン2mL中の1-6-アミノ-4-クロロ-3-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン100mg、0.4mmolの混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.094mL、0.54mmolを加え、次にクロロ蟻酸メチル0.033mL、0.43mmolを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に触媒量のDMAPおよびさらに1当量のクロロ蟻酸メチルを加えた。反応物を室温で週末にかけて撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~50で溶出して精製し、ビスアシル化された生成物を得た67mg、50。C19H18ClFNO5MHについてLCMS計算値:m/z=394.1;実測値:394.1。ステップ2ジメチル6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イルイミド二炭酸メタノール0.6mLおよびアセトニトリル0.6mL中のジメチル6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イルイミド二炭酸67mg、0.17mmol、酢酸アンモニウム131mg、1.70mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム21mg、0.34mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した67mg、100。C19H21ClFN2O4MHについてLCMS計算値:m/z=395.1;実測値:395.1。ステップ3ジメチル{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}イミド二炭酸6-ブロモ-9H-プリン36mg、0.18mmol、ジメチル[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]イミド二炭酸66mg、0.17mmol、およびイソプロピルアルコール0.6mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.058mL、0.33mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C24H23ClFN6O4MHについてLCMS計算値:m/z=513.1;実測値:513.2。実施例11N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ11-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エタノンピリジン2mL中の1-6-アミノ-4-クロロ-3-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノンの懸濁液0.10g、0.36mmolに1,2-ヒドラジンジカルボキサルデヒド0.095g、1.1mmol、次にクロロトリメチルシラン0.69mL、5.4mmolおよびトリエチルアミン0.35mL、2.5mmolを一滴ずつ加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。減圧での溶媒の蒸発によって固体を産生し、水で処理して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~50、その後ジクロロメタン中のメタノール0~10で溶出して精製し、所望の生成物を得た44mg、37。C17H14ClFN3OMHについてLCMS計算値:m/z=330.1;実測値:330.0。ステップ21-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エタンアミンメタノール0.5mLおよびアセトニトリル0.5mL中の1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エタノン44mg、0.13mmol、酢酸アンモニウム103mg、1.33mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム17mg、0.27mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した15mg、34。C17H17ClFN4MHについてLCMS計算値:m/z=331.1;実測値:331.1。ステップ3N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンイソプロピルアルコール0.2mL中の6-ブロモ-9H-プリン10mg、0.050mmol、1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エタンアミン15mg、0.045mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.016mL、0.091mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C22H19ClFN8MHについてLCMS計算値:m/z=449.1;実測値:449.1。実施例12N-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドステップ1N-6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド塩化メチレン1mL中の1-6-アミノ-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン50mg、0.2mmolの混合物に4-ジメチルアミノピリジン33mg、0.27mmol、次にメタンスルホニルクロリド0.017mL、0.22mmolを加えた。混合物を2時間撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~40で溶出して精製し、所望の生成物を得た25mg、30。C17H18ClFNO5S2MHについてLCMS計算値:m/z=434.0;実測値:434.1。ステップ2N-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドメタノール0.2mLおよびアセトニトリル0.2mL中のN-6-アセチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド25mg、0.058mmol、酢酸アンモニウム44mg、0.58mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム7mg、0.12mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した21mg、84。C17H18ClFNO4S2M-NH2についてLCMS計算値:m/z=418.0;実測値:418.0。ステップ3N-{4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-イル}-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドイソプロピルアルコール0.2mL中の6-ブロモ-9H-プリン10mg、0.053mmol、N-[6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’-フルオロ-3-メチルビフェニル-2-イル]-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド21mg、0.048mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.017mL、0.096mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C22H23ClFN6O4S2MHについてLCMS計算値:m/z=553.1;実測値:553.1。実施例13N-{1-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ11-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン酢酸100mL中の1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン10g、54mmol、Aldrich社を撹拌した溶液にN-ブロモスクシンイミド12g、65mmolを加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、濾過し、不溶性スクシンイミドを除去した。濾過物を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶化した11.4g、80。ステップ26-アセチル-2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート塩化メチレン200mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン11g、40mmolに-78°Cでトリエチルアミン17mL、120mmolを加え、次にトリフルオロメタンスルホネート無水物10mL、60mmolを加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、室温で30分間撹拌した。混合物を室温で減圧下に蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た13.6g、86。C10H8BrClF3O4SMHについてLCMS計算値:m/z=394.9;実測値:394.9。ステップ31-6-ブロモ-4-クロロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノントルエン30mL中の6-アセチル-2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート3.3g、8.3mmolおよびフェニルボロン酸1.2g、10mmol並びに水30mL中の飽和炭酸水素ナトリウムの二相溶液をN2で泡だたせ、脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.385g、0.333mmolを加えた後、混合物をさらに5分間N2で泡だたせ、80°Cで2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~20で溶出して精製し、所望の生成物を得た2.5g、93。C15H13BrClOMHについてLCMS計算値:m/z=323.0;実測値:323.0。ステップ41-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エタノン1,4-ジオキサン2.0mL中の1-6-ブロモ-4-クロロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン0.20g、0.62mmolおよび2,6-ジフルオロピリジン-4-イルボロン酸0.12g、0.74mmolおよび水中のNa2CO3100.98mL、0.93mmolの二相溶液をN2で泡だたせ、脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム029mg、0.025mmolを加えた後、混合物をさらに5分間N2で泡だたせ、100°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た60mg、30。C20H15ClF2NOMHについてLCMS計算値:m/z=358.1;実測値:358.0。ステップ51-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エタンアミンメタノール0.6mLおよびアセトニトリル0.6mL中の1-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エタノン60mg、0.2mmol、酢酸アンモニウム130mg、1.7mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム21mg、0.34mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した60mg、100。C20H15ClF2NM-NH2についてLCMS計算値:m/z=342.1;実測値:342.1。ステップ5N-{1-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンイソプロピルアルコール0.6mL中の6-ブロモ-9H-プリン36mg、0.18mmol、1-[4-クロロ-6-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-5-メチルビフェニル-2-イル]エタンアミン60mg、0.17mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.058mL、0.33mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C25H20ClF2N6MHについてLCMS計算値:m/z=477.1;実測値:477.1。実施例181-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピロリジン-2-オンステップ11-3-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ニトロフェニルエタノン5.0g、20mmolを、100mLのメタノール中、水素のバルーン圧下、Pt/C10の0.5gの存在下で一晩、水素添加した。触媒を濾過し、濾過物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した4.4g、100。C10H13ClNO2MHについてLCMS計算値:m/z=214.1;実測値:214.1。ステップ21-3-アセチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルピロリジン-2-オンテトラヒドロフラン1mL中の1-3-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン100mg、0.5mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン69mg、0.56mmolの混合物に塩化4-クロロブタノイル0.058mL、0.52mmolを加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン1.03mL、1.03mmol中の1.0Mのカリウムtert-ブトキシドを反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、水性塩化アンモニウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~50で溶出して精製し、所望の生成物を得た20mg、20。C14H17ClNO3MHについてLCMS計算値:m/z=282.1;実測値:282.1。ステップ31-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]ピロリジン-2-オンメタノール0.2mLおよびアセトニトリル0.2mL中の1-3-アセチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルピロリジン-2-オン20mg、0.07mmol、酢酸アンモニウム55mg、0.71mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム9.0mg、0.14mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した11mg、50。C14H20ClN2O2MHについてLCMS計算値:m/z=283.1;実測値:283.1。ステップ41-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピロリジン-2-オンイソプロピルアルコール0.1mL中の6-ブロモ-9H-プリン8.5mg、0.043mmol、1-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]ピロリジン-2-オン11mg、0.039mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.014mL、0.078mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C19H22ClN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=401.1;実測値:401.1。実施例194-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボキサミドステップ16-アセチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボニトリルトルエン50mL中の6-アセチル-4-クロロ-2-シアノ-3-メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート4.5g、13mmolおよび3,5-ジフルオロフェニルボロン酸2.5g、16mmol並びに水50mL中の飽和炭酸水素ナトリウムの二相溶液をN2で泡だたせ、脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.61g、0.53mmolを加えた後、混合物をさらに5分間N2で泡だたせ、80°Cで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た1.94g、48。C16H11ClF2NOMHについてLCMS計算値:m/z=306.0;実測値:306.0。ステップ26-アセチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボキサミドエタノール0.9mL中の6-アセチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボニトリル0.20g、0.65mmolおよび水酸化カリウム0.074g、1.3mmolの混合物を2時間還流した。冷却後、混合物を1NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~80で溶出して精製し、所望の生成物を得た61mg、29。C16H13ClF2NO2MHについてLCMS計算値:m/z=324.1;実測値:324.0。ステップ36-1-アミノエチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボキサミドメタノール0.7mLおよびアセトニトリル0.7mL中の6-アセチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボキサミド61mg、0.19mmol、酢酸アンモニウム150mg、1.9mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム24mg、0.38mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した61mg、99。C16H13ClF2NOMHについてLCMS計算値:m/z=308.1;実測値:308.0。ステップ44-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-6-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-2-カルボキサミドイソプロピルアルコール0.7mL中の6-ブロモ-9H-プリン41mg、0.21mmol、6-1-アミノエチル-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-2-カルボキサミド61mg、0.19mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.065mL、0.38mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物を、RP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C21H18ClF2N6OMHについてLCMS計算値:m/z=443.1;実測値:443.1。実施例20N-1-{5-クロロ-3-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミンステップ11-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノンアセトン200mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン10g、38mmol、ジメチル硫酸4.3mL、46mmolおよび炭酸カリウム11g、76mmolの混合物を還流で一晩加熱した。蒸発乾固した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~20で溶出して精製し、所望の生成物を得た8.8g、84。C10H11BrClO2MHについてLCMS計算値:m/z=277.0;実測値:277.0。ステップ21-{5-クロロ-3-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エタノン1,4-ジオキサン1.2mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン0.10g、0.36mmolおよびN,N-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-アミン0.11g、0.43mmol並びに水中の10の炭酸ナトリウム0.57mL、0.54mmolの二相溶液をN2で泡だたせ、脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム017mg、0.014mmolを加えた後、混合物を5分間N2で泡だたせ、100°Cで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~30で溶出して精製し、所望の生成物60mg、50を得た。C16H19ClN3O2MHについてLCMS計算値:m/z=320.1;実測値:320.1。ステップ35-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミンメタノール0.7mLおよびアセトニトリル0.7mL中の1-{5-クロロ-3-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エタノン60mg、0.2mmol、酢酸アンモニウム150mg、1.9mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム24mg、0.38mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した60mg、100。C16H22ClN4OMHについてLCMS計算値:m/z=321.1;実測値:321.1。ステップ4N-1-{5-クロロ-3-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミンイソプロピルアルコール0.7mL中の6-ブロモ-9H-プリン41mg、0.20mmol、5-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン60mg、0.2mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.065mL、0.37mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C21H24ClN8OMHについてLCMS計算値:m/z=439.2;実測値:439.1。1HNMRDMSO-d6、400MHzδ12.911H、brs、8.292H、s、8.201H、m、8.131H、s、8.101H、s、7.611H、s、5.731H、m、3.463H、s、3.166H、s、2.063H、s、1.473H、d、J=6.8Hzppm。実施例601-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピペリジン-4-オールステップ11-5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨード-4-メチルフェニルエタノン酢酸200mL中の1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン20g、110mmolを撹拌した溶液にN-ヨードスクシンイミド29g、130mmolを加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、不溶性スクシンイミドを濾去して、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサン25.8mg、77の混合物から再結晶化した。C9H9ClIO2MHについてLCMS計算値:m/z=311.0;実測値:311.0。ステップ21-5-クロロ-3-ヨード-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノンアセトン200mL中の1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨード-4-メチルフェニルエタノン10g、32mmol、ジメチル硫酸3.7mL、39mmolおよび炭酸カリウム8.9g、64mmolの混合物を還流で一晩加熱した。蒸発乾固した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~20で溶出して精製し、所望の生成物を得た8.99g、86。C10H11BrClO2MHについてLCMS計算値:m/z=324.9;実測値:324.9。ステップ31-[5-クロロ-3-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エタノンイソプロピルアルコール1mL中の1-5-クロロ-3-ヨード-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン150mg、0.46mmolおよび4-ヒドロキシピペリジン56mg、0.56mmolの混合物に1,2-エタンジオール0.052mL、0.92mmol、リン酸カリウム200mg、0.93mmol、およびヨウ化銅I5mg、0.02mmolを加えた。反応物を80°Cで一晩加熱し、次に室温まで冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機相はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~50で溶出して精製し、所望の生成物を得た15mg、11。C15H21ClNO3MHについてLCMS計算値:m/z=298.1;実測値:298.0。ステップ41-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]ピペリジン-4-オールメタノール0.2mLおよびアセトニトリル0.2mL中の1-[5-クロロ-3-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エタノン15mg、0.050mmol、酢酸アンモニウム39mg、0.50mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム6mg、0.1mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した7mg、50。C15H24ClN2O2MHについてLCMS計算値:m/z=299.1;実測値:299.1。ステップ51-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピペリジン-4-オールイソプロピルアルコール0.1mL中の6-ブロモ-9H-プリン5mg、0.03mmol、1-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]ピペリジン-4-オール7mg、0.02mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.0082mL、0.047mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C20H26ClN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=417.2;実測値:417.1。実施例613’-クロロ-4-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-カルボキサミドステップ1メチル3’-アセチル-5’-クロロ-4-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-3-カルボキシラート1,4-ジオキサン9.3mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン0.800g、2.88mmolおよび[4-フルオロ-3-メトキシカルボニルフェニル]ボロン酸0.684g、3.45mmol並びに水中の10の炭酸ナトリウム4.58mL、4.32mmolの二相溶液をN2で泡だたせ、脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0133mg、0.115mmolを加えた後、混合物をさらに5分間N2で泡だたせ、次に100°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、粗生成物に濃縮した。C18H17ClFO4MHについてLCMS計算値:m/z=351.1;実測値:351.1。ステップ23’-アセチル-5’-クロロ-4-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-3-カルボキサミドメタノール2.0mL、14mmol中のメチル3’-アセチル-5’-クロロ-4-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-3-カルボキシラート50mg、0.1mmolおよび7.0Mのアンモニアの混合物を、封管内に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発乾固した後、残渣を次のステップに直接使用した。C17H16ClFNO3MHについてLCMS計算値:m/z=336.1;実測値:336.0。ステップ33’-1-アミノエチル-5’-クロロ-4-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-3-カルボキサミドメタノール0.5mLおよびアセトニトリル0.5mL中の3’-アセチル-5’-クロロ-4-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-3-カルボキサミド50mg、0.1mmol、酢酸アンモニウム115mg、1.49mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム19mg、0.30mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物をその後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した36mg、70。C17H16ClFNO2MHについてLCMS計算値:m/z=320.1;実測値:320.1。ステップ43’-クロロ-4-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-3-カルボキサミドイソプロピルアルコール0.4mL中の6-ブロモ-9H-プリン23mg、0.12mmol、3’-1-アミノエチル-5’-クロロ-4-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-3-カルボキサミド36mg、0.11mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.037mL、0.21mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C22H21ClFN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=455.1;実測値:455.1。実施例623’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミドステップ1メチル3’-アセチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-カルボキシラート1,4-ジオキサン12mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン1.0g、3.6mmolおよび[3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニル]ボロン酸0.85g、4.3mmolおよび水中の10の炭酸ナトリウム5.73mL、5.40mmolの混合物をN2で泡だたせ、脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0166mg、0.144mmolを加えた後、混合物をさらに5分間N2で泡だたせ、次に100°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。ステップ23’-アセチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-カルボキサミドメタノール2.0mL、14mmol中のメチル3’-アセチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-カルボキシラート25mg、0.071mmolおよび7.0Mのアンモニアの混合物を、封管内に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発乾固した後、残渣を次のステップに直接使用した。C17H16ClFNO3MHについてLCMS計算値:m/z=336.1;実測値:336.0。ステップ33’-1-アミノエチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-カルボキサミドメタノール0.3mLおよびアセトニトリル0.3mL中の3’-アセチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-カルボキサミド25mg、0.074mmol、酢酸アンモニウム57mg、0.74mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム9mg、0.15mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗生成物を次のステップに直接使用した20mg、80。C17H16ClFNO2M-NH2についてLCMS計算値:m/z=320.1;実測値:320.1。ステップ43’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-カルボキサミドイソプロピルアルコール0.2mL中の6-ブロモ-9H-プリン13mg、0.065mmol、3’-1-アミノエチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-カルボキサミド20mg、0.06mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.021mL、0.12mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C22H21ClFN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=455.1;実測値:455.0。実施例631-{3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}カルボニルアゼチジン-3-カルボニトリルステップ13’-アセチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-カルボン酸メタノール10mL中、メチル3’-アセチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-カルボキシラート1.2g、3.4mmolおよび水中の3.75Mの水酸化ナトリウム10mL、38mmolの混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を次のステップに直接使用した704mg、61。C17H15ClFO4MHについてLCMS計算値:m/z=337.1;実測値:337.1。ステップ21-[3’-アセチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-イルカルボニル]アゼチジン-3-カルボニトリルN,N-ジメチルホルムアミド0.42mL中の3’-アセチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-カルボン酸70mg、0.2mmol、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩30mg、0.25mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩0.11g、0.25mmolの溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.08mL、0.46mmolを加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル0~60で溶出して精製し、所望の生成物を得た25mg、3ステップに30。C21H19ClFN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=401.1;実測値:401.1。ステップ31-{[3’-1-アミノエチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-イル]カルボニル}アゼチジン-3-カルボニトリルメタノール0.2mLおよびアセトニトリル0.2mL中の1-[3’-アセチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-イルカルボニル]アゼチジン-3-カルボニトリル25mg、0.062mmol、酢酸アンモニウム48mg、0.62mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム8mg、0.1mmolの混合物を、封管内に65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗生成物を次のステップに直接使用した21mg、84。C21H19ClFN2O2M-NH2についてLCMS計算値:m/z=385.1;実測値:385.1。ステップ41-{3’-クロロ-3-フルオロ-6’-メトキシ-2’-メチル-5’-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ビフェニル-4-イル}カルボニルアゼチジン-3-カルボニトリルイソプロピルアルコール0.2mL中の6-ブロモ-9H-プリン11mg、0.057mmol、1-{[3’-1-アミノエチル-5’-クロロ-3-フルオロ-2’-メトキシ-6’-メチルビフェニル-4-イル]カルボニル}アゼチジン-3-カルボニトリル21mg、0.052mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.018mL、0.10mmolの混合物を窒素下に90°Cで一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C26H24ClFN7O2MHについてLCMS計算値:m/z=520.2;実測値:520.1。実施例71N-{1-[4-クロロ-6-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセタートステップ11-6-ブロモ-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン水5mL中の炭酸水素ナトリウム0.21g、2.5mmolの溶液にトルエン5mL中の6-アセチル-2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート0.50g、1.3mmolの溶液を加え、次に3-フルオロフェニルボロン酸0.21g、1.5mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム075mg、0.065mmolを加えた。混合物をN2で5分間泡だたせ、80°Cで一晩加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~20で溶出して精製し、所望の生成物を得た0.40g、93。C15H12BrClFOMHについてLCMS計算値:m/z=341.0;実測値:341.0。ステップ21-[4-クロロ-6-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エタノン水1mL中の炭酸水素ナトリウム49mg、0.58mmolの溶液にトルエン1mL中の1-6-ブロモ-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン0.10g、0.29mmolの溶液を加え、次に3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール78mg、0.35mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム017mg、0.015mmolを加えた。反応混合物をN2で5分間泡だたせ、80°Cで一晩加熱した。有機層を濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~35で溶出してフラッシュし、所望の生成物40mg、38を得た。C20H18ClFNO2MHについてLCMS計算値:m/z=358.1;実測値:358.1。ステップ31-[4-クロロ-6-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エタンアミンメタノール0.6mLおよびアセトニトリル0.6mL中の1-[4-クロロ-6-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エタノン40mg、0.11mmol、酢酸アンモニウム86mg、1.1mmolおよびテトラヒドロフラン0.28mL、0.28mmol中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得た35mg、87。C20H21ClFN2OMHについてLCMS計算値:m/z=359.1;実測値:359.1。ステップ4N-{1-[4-クロロ-6-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセタートエタノール0.7mL中の1-[4-クロロ-6-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル]エタンアミン35mg、0.098mmol、6-ブロモ-9H-プリン29mg、0.15mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.034mL、0.20mmolの混合物を100°Cで2時間加熱した。残渣を濃縮し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中に、流速30mL/分で、アセトニトリル勾配で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C25H23ClFN6OMHについてLCMS計算値:m/z=477.2;実測値:477.1。実施例72N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセタートステップ11-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル}エタノン水1mL中の炭酸水素ナトリウム0.049g、0.58mmolの溶液にトルエン1mL中の1-6-ブロモ-4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン0.10g、0.29mmolの溶液を加え、次に1-1-エトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.093g、0.35mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.017g、0.015mmolを加えた。得られた混合物をN2で5分間泡だたせ、その後80°Cで週末にかけて加熱した。有機層を濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~30で溶出してフラッシュし、所望の生成物37mg、32を得た。C22H23ClFN2O2MHについてLCMS計算値:m/z=401.1;実測値:401.1。ステップ21-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル}エタンアミンメタノール0.5mLおよびアセトニトリル0.5mL中の1-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル}エタノン37mg、0.092mmol、酢酸アンモニウム71mg、0.92mmolおよびテトラヒドロフラン0.23mL、0.23mmol中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物35mgを得た。C22H26ClFN3OMHについてLCMS計算値:m/z=402.2;実測値:402.2。ステップ3N-{1-[4-クロロ-3’-フルオロ-5-メチル-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセタートエタノール0.6mL中の1-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’-フルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル}エタンアミン35mg、0.087mmol、6-ブロモ-9H-プリン26mg、0.13mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.030mL、0.17mmolの混合物を、100°Cで一晩加熱した。残渣を濃縮し、テトラヒドロフラン0.5mL中、水中の1.0Mの塩化水素0.50mL、0.50mmolで処理した。混合物をMeOHで希釈し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中に、流速30mL/分で、アセトニトリルに勾配で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C23H20ClFN7MHについてLCMS計算値:m/z=448.1;実測値:448.1。実施例76N-[1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリジン-4-イルビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートステップ11-6-ブロモ-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン水70mL中の炭酸水素ナトリウム2.8g、34mmolの溶液にトルエン70mL中の6-アセチル-2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート6.7g、17mmolの溶液を加え、次に3,5-ジフルオロフェニルボロン酸2.9g、19mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.98g、0.85mmolを加えた。混合物をN2で5分間泡だたせ、80°Cで一晩加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~15で溶出して精製し、所望の生成物を得た5.6g。C15H11BrClF2OMHについてLCMS計算値:m/z=359.0;実測値:359.0。ステップ21-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリジン-4-イルビフェニル-2-イルエタノン水2mL中の炭酸水素ナトリウム0.093g、1.1mmolの溶液に、トルエン2mL中の1-6-ブロモ-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン0.20g、0.56mmolを加え、次に4-ピリジニルボロン酸0.082g、0.67mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.033g、0.029mmolを加えた。混合物をN2で5分間泡だたせ、80°Cで一晩加熱した。有機層を濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~35で溶出してフラッシュし、所望の生成物13mg、6.5を得た。C20H15ClF2NOMHについてLCMS計算値:m/z=358.1;実測値:358.1。ステップ31-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリジン-4-イルビフェニル-2-イルエタンアミンメタノール0.1mLおよびアセトニトリル0.1mL中、1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリジン-4-イルビフェニル-2-イルエタノン0.013g、0.036mmol、酢酸アンモニウム0.028g、0.36mmolおよびテトラヒドロフラン中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.091mL、0.091mmolの混合物を65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し所望の生成物を得た。C20H18ClF2N2MHについてLCMS計算値:m/z=359.1;実測値:359.1。ステップ4N-[1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリジン-4-イルビフェニル-2-イルエチル]-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートエタノール0.3mL中の1-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-ピリジン-4-イルビフェニル-2-イルエタンアミン0.013g、0.036mmol、6-ブロモ-9H-プリン0.011g、0.054mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.013mL、0.072mmolの混合物を、100°Cで一晩加熱した。混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中に、流速30mL/分で、アセトニトリル勾配で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C25H20ClF2N6MHについてLCMS計算値:m/z=477.1;実測値:477.1。実施例106N-{1-[4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチル-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ11-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル}エタノン水2mL中の炭酸水素ナトリウム0.093g、1.1mmolの溶液にトルエン2mL中の1-6-ブロモ-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルエタノン0.20g、0.56mmolの溶液を加えて、次に1-1-エトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.18g、0.67mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.064g、0.056mmolを加えた。混合物をN2で5分間泡だたせ、その後90°Cで一晩加熱した。有機層を濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~20で溶出してフラッシュし、所望の生成物を得た94mg、40。C22H22ClF2N2O2MHについてLCMS計算値:m/z=419.1;実測値:419.1。ステップ21-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル}エタンアミンメタノール0.6mLおよびアセトニトリル0.6mL中、1-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル}エタノン0.094g、0.22mmol、酢酸アンモニウム0.17g、2.2mmolおよびテトラヒドロフラン中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合液0.56mL、0.56mmolを65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し所望の生成物を得た。C22H25ClF2N3OMHについてLCMS計算値:m/z=420.2;実測値:420.1。ステップ3N-{1-[4-クロロ-3,5-ジフルオロ-5-メチル-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンエタノール0.6mL中の1-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’,5’-ジフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イル}エタンアミン0.074g、0.18mmol、6-ブロモ-9H-プリン0.053g、0.26mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.061mL、0.35mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。残渣を濃縮し、テトラヒドロフラン1mL中、水中の1.0Mの塩化水素1.0mL、1.0mmolで一晩処理した。混合物をMeOHで希釈し、分取LCMSXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C23H19ClF2N7MHについてLCMS計算値:m/z=466.1;実測値:466.1。実施例108N-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ16-ブロモ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンクロロホルム100mL中の6-ブロモ-9H-プリン5.0g、25mmolおよびp-トルエンスルホネート一水和物0.48g、2.5mmolの溶液は0°Cで冷却し、ジヒドロピラン3.4mL、38mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~50で溶出して精製し、所望の生成物7.0g、98を得た。ステップ21-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノールメタノール200mL中1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン23g、83mmolの溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム5.0g、130mmolを0°Cで加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、水10mLで反応停止処理した。得られた混合物を約30mLまで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物を得た。C10H11BrClOM-OHについてLCMS計算値:m/z=261.0、263.0;実測値:261.0、263.0。ステップ31-1-アジドエチル-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルベンゼン塩化メチレン150mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノール13.4g、47.9mmolの溶液を0°Cで冷却し、当該溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン14mL、80mmolを加え、次にメタンスルホニルクロリド5.5mL、71mmolを加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌した。冷却中に水100mLを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗メシル酸塩をN,N-ジメチルホルムアミド140mL中に溶解し、アジ化ナトリウム6.2g、96mmolを加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル0~30で溶出して精製し、所望の生成物12.2g、82を得た。C10H11BrClOM-N3についてLCMS計算値:m/z=261.0、263.0;実測値:261.0、263.0。ステップ41-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタンアミンテトラヒドロフラン80mLおよび水20mL中の1-1-アジドエチル-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルベンゼン6-1-アジドエチル-2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェニルメチルエーテル5.6g、18mmolを撹拌した溶液にテトラヒドロフラン中の1.0Mのトリメチルホスフィン22mL、22mmolを室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得た5.0g、98。についてLCMS計算値:m/z=261.0、263.0;実測値:260.0、262.9。ステップ5N-[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミンエタノール100mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタンアミン5.0g、18mmol、6-ブロモ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン7.0g、25mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン9.4mL、54mmolの混合物を100oCで窒素でフラッシュして一晩加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~65で溶出して精製し、所望の生成物を得た。C20H24BrClN5O2MHについてLCMS計算値:m/z=480.1、482.1;実測値:480.0、482.1。ステップ6N-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンマイクロ波照射用の瓶の中にN-[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン0.046g、0.096mmol、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.020g、0.14mmol、10炭酸ナトリウム溶液0.23mL、0.23mmol、1,4-ジオキサン0.9mLおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.011g、0.0096mmolを加えた。混合物をN2で5分間泡だたせ、次に100°Cで2時間加熱した。冷却した反応物を、水中の6.0Mの塩化水素0.2mL、1mmolで、室温で約30分間直接処理した。混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分取LCMSXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C20H19ClFN6OMHについてLCMS計算値:m/z=413.1;実測値:413.1。実施例113N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-5-メトキシピリジン-3-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ1tert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマートジ-tert-ブチル二炭酸10g、47mmolをテトラヒドロフラン120mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタンアミン6.6g、24mmolおよびトリエチルアミン9.9mL、71mmolの混合物に加えた。2時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でジクロロメタン中のMeOH0~5で溶出して精製し、所望の生成物を得た6.0g、67。C10H11BrClOM-NHBocについてLCMS計算値:m/z=261.0、263.0;実測値:261.0、263.0。材料はキラルHPLCChiralPakAD-Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のEtOH2で15ml/分で溶出して、カラム負荷約60mg/注入上に分離し、2つの鏡像異性体を分離した。ステップ2N-[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミンtert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート0.84g、2.2mmolキラル分離から2番目のピークの混合物をジオキサン3.0mL、12mmol中の4.0Mの塩化水素で、室温で2時間処理した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタンアミンを得て、エタノール中6mLで6-ブロモ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.2mL、6.6mmolと合わせ、100°Cで一晩加熱した。反応混合物を、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチルの0~65で溶出して、所望の生成物を得た。C20H24BrClN5O2MHについてLCMS計算値:m/z=480.1、482.1;実測値:480.0、482.0。ステップ3N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-3-5-メトキシピリジン-3-イル-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンマイクロ波照射用の瓶の中に、ステップ2で単離されたN-[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン0.12g、0.25mmol、5-メトキシピリジン-3-イルボロン酸0.046g、0.30mmol、10の炭酸ナトリウム0.60mL、0.62mmol、1,4-ジオキサン1.5mLおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.017g、0.015mmolを加え、混合物をN2で5分間泡だたせ、次に100°Cで2時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、水中の6.0Mの塩化水素0.4mL、2mmolで約30分間直接処理した。混合物をMeOHで希釈し、濾過し、PrepLCMSXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出した上で精製し、所望の単一の鏡像異性体生成物を得た。C21H22ClN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=425.1;実測値:425.1。1HNMRDMSO-d6、300MHzδ8.27~7.996H、m、7.631H、s、5.711H、m、3.793H、s、3.403H、s、1.943H、s、1.443H、d、J=6.9Hzppm。実施例1174-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イルアセトニトリルトリフルオロアセタートステップ11-{5-クロロ-3-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エタノントルエン4mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン0.40g、1.4mmolおよび1-1-エトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.46g、1.7mmolおよび水中の10の炭酸ナトリウム3.0mL、2.9mmolの二相溶液をN2で脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム083mg、0.072mmolを加え、混合物をN2で5分間泡だたせ、100°Cで一晩加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、有機層をシリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル0~40で溶出して精製し、所望の生成物0.22g、45を得た。C17H22ClN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=337.1;実測値:337.1。ステップ21-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1H-ピラゾール-4-イルフェニル]エタノン1-{5-クロロ-3-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エタノン0.22g、0.65mmolをテトラヒドロフラン4mL中、水中の1.0Mの塩化水素3.9mL、3.9mmolで処理した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル0~60で溶出して精製し、所望の生成物を得た0.13g、75。C13H14ClN2O2MHについてLCMS計算値:m/z=265.1;実測値:265.0。ステップ3[4-3-アセチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトニトリルN,N-ジメチルホルムアミド2mL中の1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1H-ピラゾール-4-イルフェニル]エタノン0.13g、0.49mmolの溶液に水素化ナトリウム油中60、0.014g、0.59mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次にクロロアセトニトリル0.037mL、0.59mmolを0°Cで加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル0~40で溶出して精製し、所望の生成物を得た0.1g、67。C15H15ClN3O2MHについてLCMS計算値:m/z=304.1;実測値:304.1。ステップ4{4-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトニトリルメタノール0.9mLおよびアセトニトリル0.9mL中、[4-3-アセチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトニトリル0.10g、0.33mmol、酢酸アンモニウム0.254g、3.29mmolおよびテトラヒドロフラン中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.82mL、0.82mmolの混合物を65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。C15H15ClN3OM-NH2ついてLCMS計算値:m/z=288.1;実測値:288.0。ステップ54-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸エタノール1mL中の{4-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトニトリル0.12g、0.39mmol、6-ブロモ-9H-プリン0.12g、0.59mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.14mL、0.79mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中に、流速30mL/分で、アセトニトリル勾配で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C20H20ClN8OMHついてLCMS計算値:m/z=423.1;実測値:423.1。1HNMRDMSO-d6、300MHzδ9.061H、brs、8.442H、m、8.001H、s、7.701H、s、7.511H、s、5.731H、m、5.552H、s、3.423H、s、2.163H、s、1.533H、d、J=6.9Hzppm。合成した化合物以下の化合物についての実験手順を以下表1にまとめる。以下の化合物についての実験手順を表2にまとめる。分析データ上記実施例の化合物についての1HNMRデータVarianInova500分光計、Mercury400分光計、またはVarianまたはMercury300分光計およびLCMS質量スペクトルデータMSを表3に以下示す。実施例118N-{1-[5-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-メチルスルホニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ14-フルオロ-3-メチルフェニル酢酸4-フルオロ-3-メチルフェノール3.0g、23mmolおよび塩化メチレン96mLの溶液を氷浴に0°Cで冷却した。トリエチルアミン4.9mL、35mmolを溶液に導入し、次に塩化アセチル2.3mL、33mmolを滴下添加した。氷浴を取り除き、混合物を1時間撹拌した。混合物をその後、塩化メチレンで抽出し、0.5NHCl、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発し、4-フルオロ-3-メチルフェニル酢酸3.9g、定量を得た。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.00m、1H、6.87m、2H、2.29m、6H。ステップ21-5-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン三フッ化ホウ素酢酸複合体47mL、340mmol中の4-フルオロ-3-メチルフェニル酢酸3.9g、23mmolを155°Cで14時間加熱した。混合物をその後、氷浴に0°Cまで冷却し、氷を混合物に直接加えた。次に氷浴を取り除き、混合物に加えた氷が溶解するまで混合物を撹拌した。混合物をその後、冷水で希釈し、濾過した。単離した錆色の固体を冷水で洗浄し、空気中に乾燥させ、1-5-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン3.2g、81を得た。1HNMR400MHz、CDCl3:δ11.98s、1H、7.34m、1H、6.80m、1H、2.60s、3H、2.28s、3H。ステップ31-3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン1-5-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン2.2g、13mmolおよび酢酸20mL、400mmolの溶液に、N-ブロモスクシンイミド2.8g、16mmolを加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をその後、真空下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。シリカゲル上で酢酸エチル/ヘキサン0~50で精製して、1-3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン2.3g、71を得た。1HNMR400MHz、CDCl3:δ12.80s、1H、7.40m、1H、2.60s、3H、2.40s、3H。ステップ41-3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン1-3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン0.3g、1mmolおよび炭酸カリウム0.43g、3.1mmolの溶液に、撹拌しながらN,N-ジメチルホルムアミド1mLおよびヨウ化メチル0.17mL、2.7mmolを加えた。得られた混合物をその後、60°Cで1時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。単離した残渣を、シリカゲル上で酢酸エチル/ヘキサン0~20で溶出して精製し、1-3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン0.24g、80を得た。C10H11BrFO2MHについてLCMS計算値:m/z=261.0、263.0;実測値:260.9、262.9。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.35m、1H、3.82s、3H、2.61s、3H、2.39s、3H。ステップ51-3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタンアミントリフルオロアセタートアセトニトリル1.3mLおよびメタノール1.3mL中の1-3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン140mg、0.55mmolおよび酢酸アンモニウム640mg、8.3mmolの混合物を65°Cで1時間加熱した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム87mg、1.4mmolを加え、得られた混合物を65°Cで3時間加熱した。分取LCMSpH2RP-HPLCXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、1-3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタンアミントリフルオロアセタート150mg、70を得た。C10H11BrFOM-NH2についてLCMS計算値:m/z=245.0、247.0;実測値:244.9、246.9。ステップ6N-[1-3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン1-3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタンアミントリフルオロアセタート130mg、0.35mmol、6-ブロモ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.31mL、1.8mmolおよびエタノール2.0mLの混合物を、95°Cで1時間加熱した。得られた混合物をメタノールで希釈し、分取LCMSpH10RP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、N-[1-3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン40mg、47を得た。C20H24BrFN5O2MHについてLCMS計算値:m/z=464.0、466.0;実測値:464.1、466.1。ステップ7N-{1-[5-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-メチルスルホニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンN-[1-3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン21mg、0.044mmol、[4-メチルスルホニルフェニル]ボロン酸13mg、0.066mmol、炭酸カリウム15mg、0.11mmol、水0.2mL、および1,4-ジオキサン0.40mLをマイクロ波照射用の瓶に加えた。混合物を窒素下で5分間脱気した。テトラキスパラジウム5.1mg、4.4μmolを混合物に加え、その後、瓶を密封し、窒素下で5分間泡だたせた。混合物を80°Cで一晩加熱した。冷却した反応混合物をその後、水中の4.0Mの塩化水素0.5mL、2mmolで処理し、室温で30分間撹拌した。分取LCMSpH10RP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、N-{1-[5-フルオロ-2-メトキシ-6-メチル-4’-メチルスルホニルビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンを得た13mg、66。C22H23FN5O3SMHについてLCMS計算値:m/z=456.1;実測値:456.0。実施例118~123の化合物についての実験手順を以下表4にまとめる。分析データ実施例118~123の化合物についての1HNMRデータVarianInova500分光計、Mercury400分光計、またはVarianまたはMercury300分光計およびLCMS質量スペクトルデータMSを以下の表5に示す。実施例124N-{1-[4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップA2-アセチル-6-ブロモ-4-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸所望の化合物を、1-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルエタノンを出発物質として使用して、実施例1、ステップ3の手順に従って収率97で調製した。C9H6BrClF3O4SMHについてLCMS:m/z=380.9、382.9;実測値:380.8、382.9。ステップB1-6-ブロモ-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロビフェニル-2-イルエタノン水50mL中の炭酸水素ナトリウムの溶液2.0g、23mmolを、トルエン50mL中の2-アセチル-6-ブロモ-4-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸の溶液4.5g、12mmolで処理し、次に3,5-ジフルオロフェニルボロン酸2.0g、13mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.67g、0.58mmolで処理した。反応混合物を窒素で5分間脱気し、80°Cで一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル2x100mLで抽出した。1つにまとめた有機層を、炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル0~10を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た3.7g、82。C14H9BrClF2OMHについてLCMS:m/z=344.9、346.9;実測値:344.9、346.8。ステップC1-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’,5’-ジフルオロビフェニル-2-イル}エタノン1-6-ブロモ-4-クロロ-3’,5’-ジフルオロビフェニル-2-イルエタノン300mg、0.87mmol、1-1-エトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール250mg、0.96mmol、および1,4-ジオキサン3.0mL、38mmol中の炭酸ナトリウム280mg、2.6mmolの溶液を窒素で5分間脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0100mg、0.087mmolで処理し、さらに窒素で5分間脱気し、80°Cで一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル2x60mLで抽出した。1つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮した。分取LCMSXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.1を含むアセトニトリル/水勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物190mg、54を得た。ステップD1-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’,5’-ジフルオロビフェニル-2-イル}エタンアミン1-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’,5’-ジフルオロビフェニル-2-イル}エタノン190mg、0.47mmol、メタノール2mL中の酢酸アンモニウム360mg、4.7mmolの溶液、およびアセトニトリル2mLを、65°Cで3時間加熱した。反応混合物を酢酸約100μLで反応停止処理し、炭酸水素ナトリウム50mLに注いだ。混合物をジクロロメタン3x60mLで抽出し、1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮した。分取LCMSXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物60mg、32を得た。C21H23ClF2N3OMHについてLCMS:m/z=406.1;実測値:406.1。ステップEN-{1-[4-クロロ-3’,5’-ジフルオロ-6-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-2-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンエタノール2.8mL中の1-{4-クロロ-6-[1-1-エトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’,5’-ジフルオロビフェニル-2-イル}エタンアミン60mg、0.15mmol、6-ブロモ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン63mg、0.22mmol、実施例108、ステップ1より、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン77μL、0.44mmolの溶液を、マイクロ波中130°Cで30分間加熱した。代替として、当該反応物をベンチトップ上に90°Cで一晩加熱してもよい。反応混合物を室温まで冷却し、水中の6Mの塩化水素0.49mL、3.0mmolで処理し、30分間撹拌した。反応混合物をメタノールでわずかに希釈し、濾過し、分取LCMSXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.1を含むアセトニトリル/水勾配で、流速60mL/分で溶出したによって直接精製し、所望の生成物を得た29mg、43。C22H17ClF2N7MHについてLCMS:m/z=452.1;実測値:452.0。1HNMR300MHz、DMSO-d6:δ12.8brs、1H、8.32-8.23m、1H、8.11s、1H、8.06s、1H、7.65s、1H、7.46s、1H、7.36-7.23m、3H、7.09-7.01m、1H、6.96d、J=8.5Hz、1H、5.09-4.96m、1H、1.34d、J=6.7Hz、3H。実施例125N-{1-[5-クロロ-3-5-クロロピリジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップA1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシフェニルエタノンN,N-ジメチルホルムアミド40mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン5.0g、20mmolの溶液を炭酸カリウム5.5g、40mmolで処理し、次にヨウ化メチル1.9mL、30mmolで処理し、60°Cで一晩加熱した。反応混合物を水300mLで希釈し、酢酸エチル2x150mLで抽出した。有機層を水3x100mLおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗生成物に濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル0-5-25を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た5.1g、96。C9H9BrClO2MHについてLCMS:m/z=262.9、264.9;実測値:262.9、264.9。ステップB1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシフェニルエタンアミン所望の化合物を、1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシフェニルエタノンを出発物質として用いて、実施例124、ステップDの手順に従って収率56で調製した。C9H12BrClNOMHについてLCMS:m/z=264.0、266.0;実測値:263.9、265.9。ステップCN-[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミンエタノール69mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシフェニルエタンアミン2.2g、8.5mmolの溶液を6-ブロモ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン3.6g、13mmol、実施例108、ステップ1よりおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.4mL、25mmolで処理し、還流で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム150mLに注ぎ、酢酸エチル2x150mLで抽出した。1つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮した。ジクロロメタン中のアセトニトリル5~10、その後ヘキサン中の酢酸エチル60~100を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物3.9g、98を得た。C19H22BrClN5O2MHについてLCMS:m/z=466.1、468.1;実測値:466.0、468.0。ステップDN-{1-[5-クロロ-3-5-クロロピリジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン水0.5mL中のN-[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン45mg、0.096mmolおよび5-クロロピリジン-3-イルボロン酸23mg、0.15mmol並びに1,4-ジオキサン1mLを炭酸カリウム33mg、0.24mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム011mg、9.6μmolで処理した。反応混合物を窒素で5分間脱気し、80°Cで一晩加熱した。反応混合物を水中の6Mの塩化水素170μL、1.0mmolで直接処理しながら冷却し、室温で約30分間撹拌した。反応混合物をメタノールでわずかに希釈し、濾過し、分取LCMSXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.1を含むアセトニトリル/水勾配で、流速60mL/分で溶出したによって直接精製し、所望の生成物6mg、15を得た。C19H17Cl2N6OMHについてLCMS:m/z=415.1;実測値:415.0。1HNMR300MHz、DMSO-d6:δ8.72d、J=1.8Hz、1H、8.66d、J=2.3Hz、1H、8.20-8.09m、4H、7.65d、J=2.1Hz、1H、7.40d、J=2.6Hz、1H、5.91-5.71m、1H、3.52s、3H、1.51d、J=7.0Hz、3H。実施例126N-{1-[5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシ-3-ピリジン-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップA1-[3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エタノンテトラヒドロフラン0.38mL、4.6mmol中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン34mg、0.13mmol、トリフェニルホスフィン47mg、0.18mmol、および4-モルホリンエタノール23μL、0.19mmolをジイソプロピルアゾジカルボキシラート35μL、0.18mmolの滴下で-10°Cで処理し、-10°Cで15分間撹拌し、20°Cまで30分間温めた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル5mLで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、粗油に濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル0~60を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た15mg、31。C15H20BrClNO3MHについてLCMS:m/z=376.0、378.0;実測値:375.9、378.0。ステップB1-[5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシ-3-ピリジン-4-イルフェニル]エタノン所望の化合物を、1-[3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エタノンおよび炭酸セシウム炭酸ナトリウムの代わりにを出発物質として用いて、実施例124、ステップCの手順に従って収率62で調製した。C20H24ClN2O3MHについてLCMS:m/z=375.1;実測値:375.1。ステップC1-[5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシ-3-ピリジン-4-イルフェニル]エタンアミン所望の化合物を、1-[5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシ-3-ピリジン-4-イルフェニル]エタノンを出発物質として用いて、実施例124、ステップDの手順に従って収率98で調製した。C20H27ClN3O2MHについてLCMS:m/z=376.2;実測値:376.1。ステップDN-{1-[5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシ-3-ピリジン-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン所望の化合物を、1-[5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシ-3-ピリジン-4-イルフェニル]エタンアミンを出発物質として用いて、実施例124、ステップEの手順に従って収率12で調製した。C25H29ClN7O2MHについてLCMS:m/z=494.2;実測値:494.2。1HNMR300MHz、DMSO-d6:δ12.9s、1H、8.65d、J=5.0Hz、2H、8.26-8.15m、1H、8.12s、1H、8.06s、1H、7.68s、1H、7.47-7.29m、2H、5.86-5.72m、1H、4.08-4.00m、1H、3.41-3.37m、4H、2.31-2.28m、2H、2.21-2.14m、2H2.10-2.04m、2H、1.96s、3H、1.48d、J=7.0Hz、3H。実施例127N-[1-5-クロロ-2,4-ジメチル-3-ピリジン-4-イルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンステップA1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-ピリジン-4-イルフェニルエタノン1,2-ジメトキシエタン48mLおよび水24mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルエタノン2.6g、9.9mmol、4-ピリジニルボロン酸1.6g、13mmol、および炭酸カリウム5.5g、40mmolの溶液を窒素で脱気し、トリフェニルホスフィン260mg、0.99mmolおよび酢酸パラジウム0.22g、0.99mmolで処理した。反応混合物を窒素で5分間脱気し、90°Cで20分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、大部分のDMEを除去し、酢酸エチル200mlおよび水100mlで希釈し、セライトで濾過した。水層を分離し、酢酸エチル100mLで抽出した。1つにまとめた有機層をブライン100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、茶色の粗泡に濃縮した。ヘキサン0~60中の酢酸エチルを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た1.2g、45。C14H13ClNO2MHについてLCMS:m/z=262.1;実測値:262.0。ステップB6-アセチル-4-クロロ-3-メチル-2-ピリジン-4-イルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸所望の化合物を、1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチル-3-ピリジン-4-イルフェニルエタノンを出発物質として用いて、実施例1、ステップ3の手順に従って収率81で調製した。C15H12ClF3NO4SMHについてLCMS:m/z=394.0;実測値:393.9。ステップC1-5-クロロ-2,4-ジメチル-3-ピリジン-4-イルフェニルエタノン1,4-ジオキサン10mL、130mmol中の6-アセチル-4-クロロ-3-メチル-2-ピリジン-4-イルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸0.40g、1.0mmolの溶液を窒素で脱気し、ジクロロメタン1:1と複合した[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII41mg、0.051mmolで処理した。反応混合物を窒素で5分間脱気し、トルエン中の2.0Mのジメチル亜鉛0.76mL、1.5mmolで処理し、70°Cで1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトで濾過し、固体物を除去した。酢酸エチルの層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、茶色の粗ゴムに濃縮した。ヘキサン0~20中の酢酸エチルを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物0.18g、69を得た。C15H15ClNOMHについてLCMS:m/z=260.1;実測値:260.1。ステップD1-5-クロロ-2,4-ジメチル-3-ピリジン-4-イルフェニルエタンアミン所望の化合物を、1-5-クロロ-2,4-ジメチル-3-ピリジン-4-イルフェニルエタノンを出発物質として用いて、実施例124、ステップDの手順に従って収率40で調製した。C15H18ClN2MHについてLCMS:m/z=261.1;実測値:261.0。ステップEN-[1-5-クロロ-2,4-ジメチル-3-ピリジン-4-イルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン所望の化合物を、1-5-クロロ-2,4-ジメチル-3-ピリジン-4-イルフェニルエタンアミンを出発物質として用いて、実施例124、ステップEの手順に従って収率32で調製した。C20H20ClN6MHについてLCMS:m/z=379.1;実測値:379.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ12.9brs、1H、8.67-8.64m、2H、8.32-8.24m、1H、8.12s、2H、7.68s、1H、7.22d、J=5.1Hz、1H、7.21s、1H、5.69-5.60m、1H、2.04s、3H、1.89s、3H、1.47d、J=6.6Hz、3H。実施例128N-{1-[5-クロロ-6-メチル-4’-メチルスルホニル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップA1-[3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エタンアミン所望の化合物を、1-[3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エタノンを出発物質として用いて、実施例124、ステップDの手順に従って収率95で調製した。C15H23BrClN2O2MHについてLCMS:m/z=377.1、379.1;実測値:377.1、379.1。ステップBN-{1-[3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン所望の化合物を、1-[3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エタンアミンを出発物質として用いて、実施例125、ステップCの手順に従って収率50で調製した。C25H33BrClN6O3MHについてLCMS:m/z=579.1、581.1;実測値:579.2、581.2。ステップCN-{1-[5-クロロ-6-メチル-4-メチルスルホニル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシビフェニル-3-イル]エチル}-9H-プリン-6-アミン所望の化合物を、N-{1-[3-ブロモ-5-クロロ-4-メチル-2-2-モルホリン-4-イルエトキシフェニル]エチル}-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン、[4-メチルスルホニルフェニル]ボロン酸、および炭酸ナトリウム炭酸カリウムの代わりにを出発物質として用いて、実施例125、ステップDの手順に従って収率27で調製した。C27H32ClN6O4SMHについてLCMS:m/z=571.2;実測値:571.3。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ12.9s、1H、8.17-8.07m、3H、8.00d、J=7.9Hz、2H、7.67s、1H、7.64d、J=7.2Hz、1H、7.55d、J=7.4Hz、1H、5.80s、1H、4.15-3.84m、1H、3.42-3.37m、4H、3.28s、3H、2.32-2.25m、2H、2.17-2.12m、2H、2.08-2.00m、2H、1.98s、3H、1.50d、J=6.9Hz、3H。さらなる化合物について実験手順を以下表6にまとめる。さらなる化合物について実験手順を以下表7にまとめる。以下の化合物について実験手順を以下表8にまとめる。上の化合物についての1HNMRデータVarianInova500分光計、Mercury400分光計、またはVarianまたはMercury300分光計およびLCMS質量スペクトルデータMSを表9に以下示す。実施例163N-[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ピリダジン-4-イルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタート1,4-ジオキサン0.5mL中のN-[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン0.030g、0.062mmol、実施例113、ステップ2キラル中間体より、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリダジン0.015g、0.075mmol、MilestonePharmtech社、1Mの炭酸ナトリウム溶液0.15mL、0.16mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム04.3mg、0.0037mmolの混合物をN2で5分間泡だたせ、次いで90°Cで一晩加熱した。冷却した反応物を、水中の6.0Mの塩化水素0.1mL、0.6mmolで、室温で約30分間、直接処理した。混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C19H19ClN7OMHについてLCMS計算値:m/z=396.1;実測値:396.1。実施例164N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1,3-チアゾール-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセタートステップ11-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エタノン1,4-ジオキサン3.7mL中の1-5-クロロ-3-ヨード-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン2.0g、6.2mmol、実施例60、ステップ2より、ビス塩化パラジウム32mg、0.12mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6-ジメトキシ-1,1-ビフェニル0.20g、0.49mmolおよびトリエチルアミン2.6mL、18mmolの混合物に4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン2.2mL、15mmolをN2下に加え、その後、混合物をN2で脱気した。反応物をその後、100°Cで3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、シリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~20で溶出して精製し、所望の生成物1.3g、65を得た。C16H23BClO4MHについてLCMS計算値:m/z=325.1;実測値:325.1。ステップ21-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1,3-チアゾール-4-イルフェニル]エタノンマイクロ波照射用の瓶に1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エタノン0.040g、0.12mmol、4-ブロモ-1,3-チアゾール0.024g、0.15mmol、1Mの炭酸ナトリウム溶液0.30mL、0.31mmol、1,4-ジオキサン1mLおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム08.5mg、0.0074mmolを加えた。混合物をN2で5分間泡だたせ、その後95°Cで一晩加熱した。冷却した反応物をシリカゲルカラム上でヘキサン中のEtOAc0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た。C13H13ClNO2SMHについてLCMS計算値:m/z=282.0;実測値:282.0。ステップ31-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1,3-チアゾール-4-イルフェニル]エタンアミンメタノール0.05mL/アセトニトリル0.05mL中、1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1,3-チアゾール-4-イルフェニル]エタノン6.0mg、0.021mmol、酢酸アンモニウム20mg、0.2mmolおよびTHF中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.053mL、0.053mmolの混合物を65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、次のステップに直接使用した。C13H13ClNOSM-NH2についてLCMS計算値:m/z=266.1;実測値:266.0。ステップ4N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1,3-チアゾール-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセタートエタノール0.1mL中の1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1,3-チアゾール-4-イルフェニル]エタンアミン5.5mg、0.019mmol、6-ブロモ-9H-プリン5.8mg、0.029mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンDIPEA0.010mL、0.058mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。混合物をMeOHで希釈し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C18H18ClN6OSMHについてLCMS計算値:m/z=401.1;実測値:401.1。実施例165N-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートステップ1tert-ブチル3-3-アセチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート亜鉛0.227g、3.48mmolをN,N-ジメチルホルムアミドDMF中の1,2-ジブロモエタン0.0434g、0.231mmol4.1mLで懸濁した。混合物を70°Cで10分間加熱し、その後室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン0.029mL、0.23mmolを滴下添加し、1時間撹拌し続けた。その後、DMF3mL中のtert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラート0.82g、2.9mmol、Oakwood社の溶液を加え、混合物を40°Cで1時間加熱した後、DMF8mL中の1-5-クロロ-3-ヨード-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン0.987g、3.04mmol、実施例60、ステップ2より、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム00.052g、0.057mmolおよびトリ-2-フリルホスフィン0.027g、0.12mmolを加えた。反応混合物を70°Cまで温め、一晩撹拌した。混合物をその後、室温まで冷却し、EtOAcと飽和NH4Cl溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た0.57g、56。C18H24ClNO4NaMNaについてLCMS計算値:m/z=376.1;実測値:376.1。ステップ2tert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートメタノール4mL/アセトニトリル4mL中、tert-ブチル3-3-アセチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート0.56g、1.6mmol、酢酸アンモニウム1.0g、20mmolおよびTHF中の1.0Mのシアノ水素化ホウ素ナトリウム4.0mL、4.0mmolを65°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の粗生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C18H27ClN2O3NaMNaについてLCMS計算値:m/z=377.2;実測値:377.1。ステップ3N-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートエタノール6mL中のtert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート0.36g、1.0mmol、6-ブロモ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン0.43g、1.5mmol、実施例108、ステップ1よりおよびDIPEA0.53mL、3.0mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上でヘキサン中のEtOAc0~100で溶出して精製し、tert-ブチル3-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートを得た。C28H38ClN6O4MHについてLCMS計算値:m/z=557.3;実測値:557.3。単離されたBoc中間体を塩化メチレン5mL中のトリフルオロ酢酸0.8mL、10mmolで、室温に1時間処理した。混合物を乾燥させて取り除き、TFA塩として所望の生成物を得た。塩のうち4mgは分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C18H22ClN6OMHについてLCMS計算値:m/z=373.2;実測値:373.1。実施例166N-{1-[3-1-アセチルアゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセタート塩化メチレン0.5mL中のN-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタート8.5mg、0.014mmol、実施例165よりおよびDIPEA0.015mL、0.085mmolの溶液に無水酢酸2.0μL、0.021mmolを0°Cで加え、その後、反応物を室温で30分間撹拌した。粗混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C20H24ClN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=415.2;実測値:415.1。実施例167メチル3-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩化メチレン0.5mL中のN-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタート8.5mg、0.014mmol、実施例165よりおよびDIPEA0.015mL、0.085mmolの溶液にメチルクロロ炭酸塩1.6μL、0.021mmolを0°C加え、反応物をその後、室温で30分間撹拌した。粗混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C20H24ClN6O3MHについてLCMS計算値:m/z=431.2;実測値:431.1。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.301H、brs、8.182H、m、7.461H、s、5.681H、m、4.313H、m、4.141H、m、4.021H、m、3.753H、s、3.553H、s、2.163H、s、1.443H、d、J=6.9Hzppm。実施例1683-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミドトリフルオロアセタート塩化メチレン0.5mL中のN-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタート8.5mg、0.014mmol、実施例165よりおよびDIPEA0.015mL、0.085mmolの溶液にメチルイソチオシアナート1.3μL、0.021mmolを0°Cで加え、反応物をその後、室温で30分間撹拌した。粗混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C20H25ClN7O2MHについてLCMS計算値:m/z=430.2;実測値:430.2。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.321H、brs、8.182H、m、7.441H、s、6.311H、m、5.681H、m、4.203H、m、3.961H、m、3.821H、m、3.753H、s、2.523H、s、2.153H、s、1.443H、d、J=6.9Hzppm。実施例169N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[1-メチルスルホニルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセタート塩化メチレン0.5mL中のN-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタート8.5mg、0.014mmol、実施例165よりおよびDIPEA0.015mL、0.085mmolの溶液にメタンスルホニルクロリド1.6μL、0.021mmolを0°Cで加え、反応物をその後、室温で30分間撹拌した。粗混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C19H24ClN6O3SMHについてLCMS計算値:m/z=451.1;実測値:451.0。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.221H、brs、8.152H、m、7.481H、s、5.671H、m、4.213H、m、4.051H、m、3.961H、m、3.763H、s、2.963H、s、2.103H、s、1.453H、d、J=6.9Hzppm。実施例170N-{1-[5-クロロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートステップ1ベンジル3-3-アセチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート亜鉛1.15g、17.6mmolをDMF21mL中の1,2-ジブロモエタン0.101mL、1.17mmolで懸濁した。混合物を70°Cで10分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン0.149mL、1.17mmolを滴下添加し、1時間撹拌し続けた。その後、DMF20mL中の3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラートベンジル4.6g、15mmol、Pharmablock社の溶液を加え、混合物を40°Cで1時間加熱した後、DMF40mL中の1-5-クロロ-3-ヨード-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタノン5.0g、15mmol、実施例60、ステップ2より、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム00.27g、0.29mmolおよびトリ-2-フリルホスフィン0.14g、0.59mmolの混合物を加えた。反応混合物を70°Cで一晩温めた。混合物をその後、室温まで冷却し、エーテルと飽和NH4Cl溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~20で溶出して精製し、所望の生成物を得た2.5g、44。C21H23ClNO4MHについてLCMS計算値:m/z=338.1;実測値:388.1。ステップ2ベンジル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートエタノール16.1mL、32.2mmol中、2.0Mアンモニア中のベンジル3-3-アセチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート2.5g、6.4mmolの混合物にチタンテトラエタノラート2.70mL、12.9mmolを0°Cで加えた。溶液はN2下に60°Cで一晩撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム0.366g、9.67mmolを上述の混合物に0°Cで加え、溶液は室温でもう1時間撹拌した。反応混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、濾過した。固体はアセトニトリルに洗浄した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た2.47g、98。C21H26ClN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=389.2;実測値:389.1。ステップ3ベンジル3-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラートTHF32mL中のベンジル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート2.47g、6.35mmolおよびDIPEA3.3mL、19mmolの混合物にジ-tert-ブチル二炭酸2.8g、13mmolを加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た1.8g、58。C26H33ClN2O5NaMNaについてLCMS計算値:m/z=511.2;実測値:511.0。物質をキラルHPLCChiralPakAD-Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のEtOH20で15ml/分で溶出して、カラム負荷約20mg/注入上に供して、2つの鏡像異性体を分離した保持時間:7.08分および8.46分。ステップ4tert-ブチル[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマートベンジル3-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート720mg、1.5mmolおよび炭素100mg上のパラジウム5をメタノール40mL中に合わせ、水中の0.25MのHCl11mL、2.8mmolを加えた。懸濁液をH2のバルーン圧下に室温で1時間水素添加した。懸濁液をその後、濾過し、飽和NaHCO3溶液で中和し、濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た0.4g。C18H28ClN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=355.2;実測値:355.1。ステップ5tert-ブチル{1-[5-クロロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}カルバマートアセトニトリル0.2mL/メタノール0.2mL/THF0.2mL中のtert-ブチル[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート20mg、0.06mmolの混合物にアセトン48μL、0.65mmolを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム36mg、0.17mmolを加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。C21H34ClN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=397.2;実測値:397.2。ステップ6N-{1-[5-クロロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートtert-ブチル{1-[5-クロロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}カルバマート19mg、0.048mmolを塩化メチレン50μL中、ジオキサン中の4.0MのHCl60μL、0.24mmolで室温に2時間処理した。得られた混合物を濃縮乾固し、1-[5-クロロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エタンアミン二塩酸塩を得た。エタノール0.3mL中のHCl塩、6-ブロモ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン20mg、0.072mmol、実施例108、ステップ1よりおよびDIPEA42μL、0.24mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。混合物を水中の6.0MのHCl80μL、0.5mmolで室温に10分間処理し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C21H28ClN6OMHについてLCMS計算値:m/z=415.2;実測値:415.1。実施例171N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチルアゼチジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートステップ1ベンジル3-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-カルボキシラートベンジル3-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート0.45g、0.92mmol、実施例170、ステップ3より、キラル中間体を塩化メチレン6mL中、ジオキサン2mL、8mmol中の4.0MのHClで室温に2時間処理した。反応混合物を乾燥させて取り除き、HCl塩としてベンジル3-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル}アゼチジン-1-カルボキシラートを得た。C21H26ClN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=389.2;実測値:389.1。上述のHCl塩の混合物、6-ブロモ-9H-プリン0.20g、1.0mmolおよびエタノール9mL中のDIPEA0.80mL、4.6mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でジクロロメタン中のMeOH0~5で溶出して精製し、所望の生成物を得た2つのステップに0.25g、55。C26H28ClN6O3MHについてLCMS計算値:m/z=507.2;実測値:507.1。ステップ2N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチルアゼチジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートベンジル3-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-カルボキシラート255mg、0.503mmolとパラジウム5125mgをメタノール15mL中で合わせ、水中の0.25MのHCl5.0mL、1.2mmolを加えた。懸濁液をH2のバルーン圧下に室温で一晩水素添加した。懸濁液を濾過し、濃縮しN-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンを得た。C18H22ClN6OMHについてLCMS計算値:m/z=373.2;実測値:373.1。上述で作成したアゼチジン中間体はメタノール0.5mL/アセトニトリル0.5mL/THF0.5mL中のDIPEA0.26mL、1.5mmolで合わせ、次にホルムアルデヒド370.19mL、2.5mmolを加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.32g、1.5mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、MeOHで希釈し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C19H24ClN6OMHについてLCMS計算値:m/z=387.2;実測値:387.1。実施例172N-{1-[5-クロロ-4-フルオロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートステップ11-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン4-クロロ-3-フルオロフェノール20g、100mmol、Aldrich社に塩化アセチル14.1mL、199mmolをN2下に撹拌しながら加えた。得られた混合物は室温で半透明の溶液になり、60°Cで2時間加熱した。得られた混合物に三塩化アルミニウム25.0g、187mmolを分けて加え、混合物を180°Cで30分間加熱した。固体物は高温でゆっくりと溶解した。反応混合物をその後、固体がフラスコ内に薄い層を形成するように、渦をまくようにフラスコを注意深く振りながら室温まで冷却し、その後、氷浴に冷却し一晩撹拌しながら、1.0NのHCl300mLでゆっくりと反応停止処理した。黄色の沈殿物を水でよく洗浄し、真空下に乾燥させ、黄色の固体として所望の生成物23.8gを得て、精製をさらに行わずに次のステップに直接使用した。ステップ21-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニルエタノン酢酸100mL中の1-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン23.8g、126mmolをN-ヨードスクシンイミド34.1g、151mmolで処理し、70°Cで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で反応停止処理した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下に濃縮し、所望の生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。ステップ31-5-クロロ-4-フルオロ-3-ヨード-2-メトキシフェニルエタノン1-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニルエタノン13g、41mmolをDMF41.3mLに溶解した。ヨウ化メチル3.9mL、62mmolを加え、次に炭酸カリウム11g、83mmolを加えた。反応物を60°Cで1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~10で溶出して精製し、所望の生成物を得た10g、70。C9H8ClFIO2MHについてLCMS計算値:m/z=328.9;実測値:328.9。ステップ4tert-ブチル3-3-アセチル-5-クロロ-6-フルオロ-2-メトキシフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート亜鉛0.682g、10.4mmolをDMF12mL中の1,2-ジブロモエタン0.060mL、0.69mmolで懸濁した。混合物を70°Cで10分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン0.088mL、0.69mmolを滴下添加し、1時間撹拌し続けた。その後、DMF20mL中のtert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラート2.5g、8.7mmol、Oakwood社の溶液を加え、混合物を40°Cで1時間加熱した後、DMF20mL中の1-5-クロロ-4-フルオロ-3-ヨード-2-メトキシフェニルエタノン3.0g、9.1mmol、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム00.16g、0.17mmolおよびトリ-2-フリルホスフィン0.081g、0.35mmolを加えた。反応混合物を70°Cまで温め、一晩撹拌した。混合物をその後、室温まで冷却し、エーテルと飽和NH4Cl溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~25で溶出して精製し、所望の生成物を得た0.8g。C17H21ClFNO4NaMNaについてLCMS計算値:m/z=380.1;実測値:380.1。ステップ5tert-ブチル3-[3-クロロ-2-フルオロ-5-1-ヒドロキシエチル-6-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート0°Cで冷却したメタノール中のtert-ブチル3-3-アセチル-5-クロロ-6-フルオロ-2-メトキシフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート0.17g、0.48mmolの溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム0.022g、0.57mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た0.19g。C17H23ClFNO4NaMNaについてLCMS計算値:m/z=382.1;実測値:382.0。ステップ6tert-ブチル3-[3-クロロ-5-1-クロロエチル-2-フルオロ-6-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートDMF0.059mL、0.77mmolに塩化シアヌール140mg、0.78mmolを室温で加えた。白色の固体を形成後10分、塩化メチレン4mLを加え、次にtert-ブチル3-[3-クロロ-2-フルオロ-5-1-ヒドロキシエチル-6-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート197mg、0.547mmolを加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、得られた混合物をその後、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~30で溶出して精製し、所望の生成物を得た110mg、53。ステップ7tert-ブチル3-[3-1-アジドエチル-5-クロロ-6-フルオロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートDMF0.66mL中のtert-ブチル3-[3-クロロ-5-1-クロロエチル-2-フルオロ-6-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート0.070g、0.18mmolおよびアジ化ナトリウム0.036g、0.56mmolの混合物を室温で一晩撹拌した。エーテルで希釈した後、混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗アジ化物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C17H22ClFN4O3NaMNaについてLCMS計算値:m/z=407.1;実測値:407.0。ステップ8tert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-6-フルオロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートTHF1mL/水0.2mL中のtert-ブチル3-[3-1-アジドエチル-5-クロロ-6-フルオロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート0.084g、0.22mmolの撹拌した溶液にTHF中の1.0Mのトリメチルホスフィン0.33mL、0.33mmolを室温で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。ステップ9N-{1-[5-クロロ-4-フルオロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートエタノール1.0mL中のtert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-6-フルオロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート22.5mg、0.0627mmol、6-ブロモ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン24mg、0.085mmol、実施例108、ステップ1よりおよびDIPEA33μL、0.19mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、tert-ブチル3-[3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシ-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート34mgを得た。C27H35ClFN6O4MHについてLCMS計算値:m/z=561.2;実測値:561.2。上述で作成したカップリング生成物を、塩化メチレン0.2mL中、ジオキサン中の4.0MのHCl0.5mL、2mmolで室温に1時間処理した。反応混合物をその後、蒸発乾固し、N-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン二塩酸塩を得た。得られたHCl塩をメタノール0.2mL/アセトニトリル0.2mL/THF0.2mL中に溶解し、固体が溶解するまでDIPEA0.1mL、0.6mmolで処理した。アセトン0.05mL、0.6mmolを加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.066g、0.31mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C20H25ClFN6OMHについてLCMS計算値:m/z=419.2;実測値:419.1。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.96、8.41、8.23、8.20、7.53、5.69、4.52、4.26、4.12、3.77、2.08、1.46、1.11ppm。実施例173N-{1-[5-クロロ-2-エトキシ-4-メチル-3-1-メチルアゼチジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ11-5-クロロ-2-エトキシ-3-ヨード-4-メチルフェニルエタノン1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨード-4-メチルフェニルエタノン18.9g、60.9mmol、実施例60、ステップ1よりをDMF61mLに溶解した。ヨードエタン7.3mL、91mmolを加え、次に炭酸カリウム17.0g、120mmolを加えた。反応物を60°Cで1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~10で溶出して精製し、所望の生成物を得た18.9g、91.7。C11H13ClIO2MHについてLCMS計算値:m/z=339.0;実測値:339.0。ステップ2ベンジル3-3-アセチル-5-クロロ-2-エトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート亜鉛0.967g、14.8mmolをDMF17mL中の1,2-ジブロモエタン0.085mL、0.98mmolで懸濁した。混合物を70°Cで10分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン0.13mL、0.98mmolを滴下添加し、1時間撹拌し続けた。その後、DMF10mL中のベンジル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラート3.9g、12mmol、Pharmablock社の溶液を加え、混合物を40°Cで1時間加熱し、DMF30mL中の1-5-クロロ-2-エトキシ-3-ヨード-4-メチルフェニルエタノン4.4g、13mmol、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム00.22g、0.24mmolおよびトリ-2-フリルホスフィン0.12g、0.50mmolの混合物を加えた。反応混合物を70°Cで温め、一晩撹拌した。混合物をその後、室温まで冷却し、エーテルと飽和NH4Cl溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~20で溶出して精製し、所望の生成物を得た3.87g、78。C22H25ClNO4MHについてLCMS計算値:m/z=402.1;実測値:402.1。ステップ3ベンジル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-エトキシ-6-メチルフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートチタンテトラエタノラート3.3mL、16mmolをエタノール19.9mL、39.8mmol中、2.0Mのアンモニア中のベンジル3-3-アセチル-5-クロロ-2-エトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート3.2g、8.0mmolに0°Cで加えた。溶液はN2下に60°CでN2下に一晩撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム0.452g、11.9molを得られた混合物に0°Cで加え、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物2.99g、93を得た。C22H28ClN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=403.2;実測値:403.2。ステップ4ベンジル3-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-エトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラートジ-tert-ブチル二炭酸3.2g、15mmolをTHF37mL中のベンジル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-エトキシ-6-メチルフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート2.99g、7.42mmolおよびDIPEA3.9mL、22mmolの混合物に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中のEtOAc0~25で溶出して精製し、所望の生成物2.1g、56を得た。C27H35ClN2O5NaMNaについてLCMS計算値:m/z=525.2;実測値:525.2。物質をキラルHPLCChiralPakAD-Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のEtOH20で15ml/分で溶出して、カラム負荷~20mg/注入上に供し、2つの鏡像異性体を分離した保持時間:7.08分および8.46分。ステップ5ベンジル3-{3-クロロ-6-エトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-カルボキシラートベンジル3-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-エトキシ-6-メチルフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート65mg、0.13mmol、前のステップのキラル分離からの2番目のピークを、塩化メチレン0.4mL、6mmol中、ジオキサン0.4mL、2mmol中の4.0MのHClで室温に2時間処理した。反応混合物を蒸発乾固し、ベンジル3-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-2-エトキシ-6-メチルフェニル}アゼチジン-1-カルボキシラート塩酸塩を得た。C22H28ClN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=403.2;実測値:403.1。エタノール1mL中の上述のHCl塩、6-ブロモ-9H-プリン31mg、0.16mmolおよびDIPEA0.11mL、0.65mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た83mg。C27H30ClN6O3MHについてLCMS計算値:m/z=521.2;実測値:521.1。ステップ6N-{1-[5-クロロ-2-エトキシ-4-メチル-3-1-メチルアゼチジン-3-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンベンジル3-{3-クロロ-6-エトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-カルボキシラート83mg、0.16mmolおよびパラジウム574mgをメタノール5mL中で合わせ、水中の0.25MのHCl1.6mL、0.40mmolを加えた。懸濁液をH2のバルーン圧下に室温で一晩水素添加した。懸濁液を濾過し、濃縮してN-[1-3-アゼチジン-3-イル-5-クロロ-2-エトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミンを得た。C19H24ClN6OMHについてLCMS計算値:m/z=387.2;実測値:387.1。上述で作成したアゼチジンをメタノール0.5mL/アセトニトリル0.5mL/THF0.5mL中でDIPEA0.1mL、0.6mmolと合わせ、次にホルムアルデヒド370.1mL、2mmolを加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.17g、0.80mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、MeOHで希釈し、RP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物を得た。C20H26ClN6OMHについてLCMS計算値:m/z=401.2;実測値:401.1。実施例174N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミントリストリフルオロアセタートステップ1tert-ブチル4-{4-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートマイクロ波照射用の瓶の中にN-[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン0.032g、0.066mmol、実施例113、ステップ2より、キラル中間体、tert-ブチル4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート0.030g、0.080mmol、Combi-Blocks社、炭酸ナトリウム0.014g、0.13mmol、1,4-ジオキサン0.6mL/水0.2mLおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム04.6mg、0.0040mmolを加えた。混合物をN2で5分間脱気し、その後、120°Cで一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物0.040gを得て、次のステップに直接使用した。C33H44ClN8O4MHについてLCMS計算値:m/z=651.3;実測値:651.2。ステップ2N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミントリストリフルオロアセタートtert-ブチル4-{4-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート0.040gをCH2Cl20.4mLに溶解し、その後、TFA0.4mLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。蒸発乾固をした後、残渣をRP-HPLCXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.05を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物を得た。C23H28ClN8OMHについてLCMS計算値:m/z=467.2;実測値:467.2。実施例1754-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドステップ12-ベンジル1-tert-ブチル4-ヨード-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシラート2,2,2-トリクロロ-1-4-ヨード-1H-ピロール-2-イルエタノン15.0g、44.3mmol、RyanScientific社、ベンジルアルコール9.2mL、89mmol、およびトリエチルアミン8.0mL、58mmolの混合物を一晩撹拌しながら60°Cで加熱した。室温まで冷却した後、ジ-tert-ブチル二炭酸10.6g、48.8mmol、4-ジメチルアミノピリジン542mg、4.43mmolおよび塩化メチレン75.0mLを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をその後、EtOAcで希釈し、水、クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物はヘキサン中のEtOAc0~10で溶出して、クロマトグラフィーによって単離した。C17H18INO4NaMNaについてLCMS計算値:m/z=450.0;実測値:450.0。ステップ22-ベンジル1-tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシラート-78°Cで、THF120mL中の2-ベンジル1-tert-ブチル4-ヨード-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシラート10.0g、23.4mmol、および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン9.6mL、47mmolの溶液にヘキサン中の2.5Mのn-ブチルリチウム11.2mL、28.1mmolの溶液を撹拌しながら滴下添加した。添加が完了した後、混合物を当該温度で35分間撹拌し、その後、ヘキサン中の2.5Mのn-ブチルリチウム1.87mL、4.68mmolを加え、さらに30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で反応停止処理し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生成物はヘキサン中のEtOAc0~10で溶出して、クロマトグラフィーによって単離した。C19H23BNO6M-[tBu1]1についてLCMS計算値:m/z=372.2;実測値:372.2。ステップ3ベンジル1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロール-2-カルボキシラート2-ベンジル1-tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシラート0.5gをCH2Cl21mLに溶解し、その後、ジオキサン1mL中の4NのHClを加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をDMF4mLに再溶解させた。得られた溶液にNaH鉱油中に60の分散、0.08g、2.0mmolを0°Cで加えた。反応混合物を0°Cで10分間撹拌した。ヨウ化メチル0.11mL、2.0mmolを加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で反応停止処理し、その後、EtOAcで希釈した。層を分離した後、有機相は水2回およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、精製をさらに行わずに次のステップに使用した所望の粗生成物を得た。C19H25BNO4MHについてLCMS計算値:m/z=342.2;実測値:342.2。ステップ4ベンジル4-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシラートN-[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン0.032g、0.066mmol、実施例113、ステップ2より、キラル中間体、ベンジル1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロール-2-カルボキシラート0.027g、0.080mmol、炭酸ナトリウム0.16mL、0.17mmol、1,4-ジオキサン0.6mL/水0.2mLおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム04.6mg、0.0040mmolの混合物をN2で5分間脱気し、その後、95°Cで一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物20mg、50をCH2Cl2中のEtOAc0~40で溶出してクロマトグラフィーによって精製した。C33H36ClN6O4MHについてLCMS計算値:m/z=615.2;実測値:615.2。ステップ54-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メタノール2.0mL中のベンジル4-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシラート20mgの溶液にPd/C5、20mgを加え、反応物をH2のバルーン圧下に室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物に濃縮HCl30μLを加えた。混合物を0.5時間撹拌し、THP基を除去した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C21H22ClN6O3MH:m/zについてLCMS計算値:m/z=441.1;実測値:441.2。ステップ64-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドDMF0.8mL中の4-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸10.0mg、0.02mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩24mg、0.054mmolの溶液にTHF0.2mL、0.4mmol中の2.0Mのメチルアミンを室温で加え、次にトリエチルアミン33μL、0.24mmolを加えた。反応物を2時間撹拌した。混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C22H25ClN7O2MHについてLCMS計算値:m/z=454.2;実測値:454.2。実施例176N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ1ベンジル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]-カルバマート塩化メチレン5mL/水1mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエタンアミン塩酸塩0.50g、1.6mmol、実施例113、ステップ1より作成、キラル中間体、および炭酸ナトリウム670mg、6.3mmolの混合物にクロロ蟻酸ベンジル0.41mL、2.8mmolを0°Cで加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中EtOAc0~20で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た0.5g、76。C18H19BrClNO3NaMNaについてLCMS計算値:m/z=434.0;実測値:434.1。ステップ2tert-ブチル4-[3-1-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}エチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートアセトニトリル4.0mL/水1mL中のベンジル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート0.48g、1.2mmol、tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート0.40g、1.3mmol、Aldrich社、炭酸ナトリウム250mg、2.3mmolおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIの混合物を、ジクロロメタン1:1110mg、014mmolと複合して、真空下に置き、その後、N2を補充した。反応物を95°Cで3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中EtOAc0~20で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物0.55g、90を得た。C28H35ClN2O5NaMNaについてLCMS計算値:m/z=537.2;実測値:537.3。ステップ3tert-ブチル4-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル}-ピペリジン-1-カルボキシラート炭素上の白金10重量負荷乾燥量基準、活性炭素マトリックス、200mgをエタノール30mL/水中の0.25MのHCl3.9mL、0.97mmol中のtert-ブチル4-[3-1-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}エチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート200mg、0.388mmolの溶液に加え、その後、反応物を水素雰囲気の30psi下で室温に3日間撹拌した。混合物をアンモニアで塩基性pHに調節し、その後、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製をさらに行わずに次のステップで使用した所望の粗生成物を得た0.15g。C20H32ClN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=383.2;実測値:383.3。ステップ46-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン塩化メチレン30mL中の6-クロロプリン2.70g、17.5mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物0.14g、0.71mmolの溶液に、ジヒドロピラン2.39mL、26.2mmolを加えた。懸濁液を3時間撹拌した。反応混合物をNa2CO3溶液2.5100mL×2およびブライン50mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。油はヘキサン100mLで処理し、撹拌した。ヘキサンの層はデカントした。油を放置すると固化し、所望の生成物4.17g、98を得た。ステップ5tert-ブチル4-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート1-ブタノール4.7mL中のtert-ブチル4-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル}ピペリジン-1-カルボキシラート150mg、0.392mmol、6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン122mg、0.509mmol、および炭酸水素ナトリウム35mg、0.41mmolをN2で約5分間脱気した。混合物を窒素下に110°Cで3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2中EtOAc0~80で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物0.25gを得た。C30H42ClN6O4MHについてLCMS計算値:m/z=585.3;実測値:585.3。ステップ6N-[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ピペリジン-4-イルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン塩化メチレン1.0mL、16mmol中のtert-ブチル4-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート250mg、0.43mmolの溶液にジオキサン中の4.0MのHCl2.0mL、8mmolを加え、反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、精製をさらに行わずに次のステップで使用したHCl塩として所望の生成物を得た。C20H26ClN6OMHについてLCMS計算値:m/z=401.2;実測値:401.2。ステップ7N-{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチルピペリジン-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン塩化メチレン5mL中のN-[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ピペリジン-4-イルフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン200mg、0.5mmolおよびDIPEA0.35mL、2.0mmolの溶液に水中の12.0Mのホルムアルデヒド0.4mL、5mmolを0°Cで加えた。反応物を10分間撹拌し、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム160mg、0.75mmolを加えた。反応物を0°Cで1時間撹拌した。混合物をRP-HPLCXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.2を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速30mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物を得た。C21H28ClN6OMHについてLCMS計算値:m/z=415.2;実測値:415.3。1HNMRDMSO-d6、500MHzδ9.671H、brs、8.721H、brs、8.352H、s、7.511H、s、5.751H、m、3.883H、s、3.492H、m、3.341H、m、3.122H、m、2.811.5H、s、2.801.5H、s、2.44~2.312H、m、2.363H、s、1.792H、m、1.493H、d、J=6.5Hzppm。実施例1776-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドビス2,2,2-トリフルオロアセタートステップ1tert-ブチル{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エチル}カルバマートtert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート1.5g、4.0mmol、実施例113,ステップ1のピーク2よりを、酢酸カリウム1.2g、12mmolおよび4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]2.0g、7.9mmolと室温で、ジメチルスルホキシド15mL、210mmol中で合わせた。反応物を窒素で脱気し、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIをジクロロメタンと複合して1:10.3g、0.4mmol加えた。反応槽を密封し、油浴に95°Cまで加熱した。20時間加熱した後に、出発物質は消費された。反応物を放冷し、その後EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色の油として粗生成物を得た。その油をシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製して、半固体としてtert-ブチル{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エチル}カルバマート1.1g、65を得た。C16H24BClO3MHについてLCMS計算値:m/z=310.6;実測値:310.0。ステップ2メチル6-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルピリジン-2-カルボキシラートtert-ブチル{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エチル}カルバマート0.3g、0.7mmol、メチル6-ブロモピリジン-2-カルボキシラート0.38g、1.8mmol、ジクロロメタンと複合した[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII1:10.0575g、0.0705mmol、酢酸パラジウム0.008g、0.04mmol、塩化第一銅0.070g、0.70mmol、および炭酸セシウム0.46g、1.4mmolをDMF18mL中で合わせた。混合物を窒素ガスで5分間脱気し、封管内に100°Cで一晩加熱した。反応物を放冷し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色の油として粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、粘性の油としてメチル6-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルピリジン-2-カルボキシラート0.15g、50を得た。C22H28ClN2O5MHについてLCMS計算値:m/z=435.1;実測値:435.1。ステップ36-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルピリジン-2-カルボン酸メチル6-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルピリジン-2-カルボキシラート0.075g、0.17mmolをメタノール5.0mLに溶解し、水0.5mL中に溶解した水酸化リチウム一水和物0.022g、0.52mmolを加えた。反応物を室温で撹拌し、LC/MSでモニターした。18時間撹拌した後、反応が完了した。酢酸を加えてpH5に調節し、反応物を濃縮して半固体の残渣を得た。粗生成物をアセトニトリルで希釈し、3倍に濃縮し、残っている水を除去し、最終的に固体の粗残渣として6-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルピリジン-2-カルボン酸を得た。C17H18ClN2O5MHについてLCMS計算値:m/z=365.1;実測値:365.0。ステップ4tert-ブチル[1-5-クロロ-3-{6-[ジメチルアミノカルボニル]ピリジン-2-イル}-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート6-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルピリジン-2-カルボン酸0.07g、0.2mmolをDMF3.0mLおよびDIPEA0.14mL、0.83mmolと室温で合わせ、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.13g、0.33mmolを加えた。反応物を10分間撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩0.041g、0.50mmolを加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、LC/MSによって完了した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として所望の生成物0.06g、83を得た。C23H31ClN3O4MHについてLCMS計算値:m/z=448.2;実測値:448.1。ステップ56-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩tert-ブチル[1-5-クロロ-3-{6-[ジメチルアミノカルボニル]ピリジン-2-イル}-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート0.06gm、0.13mmolをジオキサン3mL中の4MのHClに溶解し、1時間撹拌した。反応は完了し、混合物を真空下に濃縮し、油として粗生成物を得た。C18H23ClN3O2MHについてLCMS計算値:m/z=348.1;実測値:348.1。ステップ66-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド6-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド0.025g、0.072mmolを2-メトキシエタノール1.0mL、13mmolおよびDIPEA0.037g、0.29mmol中の6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン0.022g、0.14mmol、実施例176、ステップ4よりと封管内で合わせた。反応物を油浴中に105°Cで18時間加熱した。反応は後処理することなく次のステップに進めた。ステップ76-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドビス2,2,2-トリフルオロアセタート6-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド0.04gm、0.072mmol、実施例177、ステップ6よりをジオキサン2mL中の4MのHClの溶液に溶解し、1時間撹拌した。反応混合物を後処理することなく、C-18カラム上で、TFApH2で緩衝された水:アセトニトリル勾配を溶出して、分取HPLCによって精製し、非晶質の白色固体として所望の化合物を得た。C23H25ClN7O2MHについてLCMS計算値:m/z=466.1;実測値:466.0。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.59s、1H、8.29m、2H、8.03t、J=7.8Hz、1H、7.64s、1H、7.57d、J=7.7Hz、1H、7.49d、J=7.7Hz、1H、5.72m、1H、3.41s、3H、2.99s、3H、2.91s、3H、1.96s、3H、1.52d、J=6.9Hz、3H。実施例1786-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミドビス2,2,2-トリフルオロアセタートステップ16-クロロピリダジン-4-塩化カルボニル6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸0.20g、1.4mmol、ArkPharm社カタログ番号AK-26372を窒素下で塩化ホスホリル8.0mL、86mmolおよびDMF0.080mLに溶解した。反応物を油浴に80°Cまで加熱し、LC/MSで監視した。3時間加熱した後、出発物質は消費された一定分量をメタノールに加えることによってメチルエステルについて監視した。反応混合物を室温まで放冷し、真空下に濃縮し、残りの塩化ホスホリルを除去した。粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。ステップ26-クロロ-N,N-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド6-クロロピリダジン-4-塩化カルボニル0.18g、1.04mmolを塩化メチレン12.0mLに溶解し、THF1.4mL中の2.0Mのジメチルアミンを室温で加えた。反応物を1時間撹拌し、完了した。反応物をEtOAcと水に分割した。有機層を1NのHCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、琥珀色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、無色の粘性の油として6-クロロ-N,N-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド0.16gm、60を得た。C7H9ClN3OMHについてLCMS計算値:m/z=186.0;実測値:185.9。ステップ36-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミドビス2,2,2-トリフルオロアセタート実施例177と類似した手順を用いるが、実施例178、ステップ2からの6-クロロ-N,N-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミドを用いて、掲題の化合物を調製し、C-18カラム上で、水:TFAでpH2まで緩衝したアセトントリル勾配で溶出して、分取HPLCによって精製し、非晶質の白色の固体として6-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド0.015g、20を得た。C22H24ClN8O2MHについてLCMS計算値:m/z=467.2;実測値:467.2。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.34d、J=2.0Hz、1H、8.70s、1H、8.32m、2H、7.86d、J=2.0Hz、1H、7.73s、1H、5.74m、1H、3.43s、3H、3.02s、3H、2.93s、3H、2.01s、3H、1.54d、J=6.9Hz、3H。実施例1795-{3-クロロ-2-シアノ-6-エトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドビス2,2,2-トリフルオロアセタートステップ14-アセチル-2-ブロモ-6-クロロ-3-エトキシベンゾニトリル1-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン3.0g、11mmol、実施例187、ステップ2よりをDMF24mLに溶解し、シアン化カリウム0.88g、13mmolを加えた。反応物を85°Cに加熱し、LC/MSによって監視した。18時間加熱した後、反応が完了した。反応物を室温まで放冷し、その後、炭酸カリウム3.1g、22mmolおよびヨードエタン1.3mL、17mmolを加えた。反応物を60°Cで一晩加熱した。18時間撹拌した後、反応が完了した。粗生成物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、油として4-アセチル-2-ブロモ-6-クロロ-3-エトキシベンゾニトリル2.1g、62を得、それは凝固した。C11H10BrClNO2MHについてLCMS計算値:m/z=301.9、303.9;実測値:301.6、303.6。ステップ24-1-アミノエチル-2-ブロモ-6-クロロ-3-エトキシベンゾニトリルチタンテトライソプロポキシド0.82mL、2.8mmolをエタノール5.78mL中の4-アセチル-2-ブロモ-6-クロロ-3-エトキシベンゾニトリル0.70g、2.3mmolおよび2.0Mのアンモニアの混合物に0°Cで加えた。反応物を加熱し、窒素下に60°Cで3時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、氷浴に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム0.131g、3.47mmolを加え、溶液を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、撹拌して、懸濁液が形成した。スラリーを濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。有機溶媒を真空下に除去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。有機相はその後、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し油として4-1-アミノエチル-2-ブロモ-6-クロロ-3-エトキシベンゾニトリル0.7g、100を得た。粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C11H13BrClN2OMHについてLCMS計算値:m/z=302.9、304.9;実測値:302.9、304.9。ステップ3tert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-4-シアノ-2-エトキシフェニルエチル]カルバマート4-1-アミノエチル-2-ブロモ-6-クロロ-3-エトキシベンゾニトリル0.7g、2.3mmolを1,4-ジオキサン13mLおよびDIPEA1.3mL、7.7mmolに溶解し、ジ-tert-ブチル二炭酸0.757g、3.47mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応はLC/MSによって完了し、反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、半固体としてtert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-4-シアノ-2-エトキシフェニルエチル]カルバマート0.85g、90を得た。C11H10BrClNOMHについてLCMS計算値:m/z=285.9、287.9;実測値:285.9、287.9。ラセミ体の物質をキラルカラムHPLC、ChiralPakOJ-H20×250mm、エタノール15:ヘキサン、15mL/分、25mg/mLを負荷し、分離した鏡像異性体を得たピーク1保持時間:5.25分、ピーク2保持時間:6.45分。ピーク2の鏡像異性体を合成にさらに使用した。ステップ45-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド5-ブロモピリジン-2-カルボン酸20g、100mmol、FrontierScientific社カタログ番号B1704を塩化メチレン30mL中に撹拌し、0°Cまで冷却した。塩化メチレン100mL中の2.0Mの塩化オキサリルをゆっくりと加え、次にDMF0.8mLを加えた。活発な脱気が認められた。混合物を0°Cで30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、塩化メチレン130mLに再溶解した。ジメチルアミン塩酸塩9.8g、120mmolを加え、混合物を0°Cまで冷却した。トリエチルアミン56.1mL、400mmolをゆっくりと5分以上加え、大きな発熱線が発生し、茶/オレンジ色の固体の懸濁液が認められた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル0~60を用いて精製し、所望の化合物を得た22.0g、100。C8H10BrN2OMHについてLCMS計算値:m/z=229.0、231.0;実測値:228.9、230.9。ステップ5{6-[ジメチルアミノカルボニル]ピリジン-3-イル}ボロン酸5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド23g、98mmol、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]27g、110mmol、ジクロロメタンと複合した1:14.8g、5.9mmol[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン3.3g、5.9mmol、1,4-ジオキサン600mL中の酢酸カリウム30g、300mmolの混合物を120°Cで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、飽和塩化アンモニウム溶液は破棄され、その後水1Lで洗浄した。洗浄に用いた水を蒸発させ、所望の化合物を得た10g、50。C8H12BN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=195.1;実測値:195.1。ステップ6tert-ブチル[1-5-クロロ-4-シアノ-3-{6-[ジメチルアミノカルボニル]ピリジン-3-イル}-2-エトキシフェニルエチル]カルバマートtert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-4-シアノ-2-エトキシフェニルエチル]カルバマート0.05g、0.1mmol、実施例179、ピーク2を1,4-ジオキサン3.0mLおよび水1.0mLに溶解した炭酸カリウム0.034g、0.25mmol中の{6-[ジメチルアミノカルボニル]ピリジン-3-イル}ボロン酸0.034g、0.17mmol、実施例179、ステップ5よりおよび水1.0mLに溶解した炭酸カリウム0.034g、0.25mmolと管内で合わせた。反応物を窒素で脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.03g、0.02mmolを加え、再度脱気した。管を密封し、油浴に90°Cまで加熱した。18時間加熱した後、反応が完了した。当該反応物を室温まで放冷し、EtOAcと水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、粘性の油としてtert-ブチル[1-5-クロロ-4-シアノ-3-{6-[ジメチルアミノカルボニル]ピリジン-3-イル}-2-エトキシフェニルエチル]カルバマート0.04g、66を得た。C24H30ClN4O4MHについてLCMS計算値:m/z=473.2;実測値:473.1。ステップ75-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-6-シアノ-2-エトキシフェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩上述のステップからのtert-ブチル[1-5-クロロ-4-シアノ-3-{6-[ジメチルアミノカルボニル]ピリジン-3-イル}-2-エトキシフェニルエチル]カルバマート0.04g、0.085mmolをジオキサン4mL中の4MのHClで処理し、室温で1時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、半固体の残渣として5-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-6-シアノ-2-エトキシフェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドを得た0.05g、100。C19H22ClN4O2MHについてLCMS計算値:m/z=373.1;実測値:373.1。ステップ85-{3-クロロ-2-シアノ-6-エトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドビス2,2,2-トリフルオロアセタート5-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-6-シアノ-2-エトキシフェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド0.05g、0.1mmolを2-メトキシエタノール3.0mLおよびDIPEA0.069mL、0.39mmol中の6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン0.047g、0.20mmol、実施例176、ステップ4よりと封管内に合わせ、105°Cまで加熱した。18時間加熱した後、反応が完了した。当該反応物を室温まで放冷し、ジオキサン3mL中の4MのHClを加えた。反応物を2時間撹拌し、反応が完了した。当該反応物を真空下に濃縮し、C-18カラム上で、水:アセトントリル勾配TFAでpH2まで緩衝したで溶出して、分取HPLCによって精製し、非晶質の白色固体として5-{3-クロロ-2-シアノ-6-エトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド0.020g、33を得た。C24H24ClN8O2MHについてLCMS計算値:m/z=491.1;実測値:491.1。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.75s、1H、8.53m、1H、8.33-8.05m、3H、7.92s、1H、7.73d、J=8.1Hz、1H、5.81m、1H、4.07-3.89m、1H、3.42m、1H、3.04s、3H、2.96s、3H、1.56d、J=6.9Hz、3H、1.00t、J=7.0Hz、3H。実施例1806-クロロ-3-エトキシ-2-[6-1-ヒドロキシエチルピリジン-3-イル]-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリルビス2,2,2-トリフルオロアセタートステップ1{6-1-ヒドロキシエチルピリジン-3-イル}ボロン酸THF0.4mL、0.4mmol中の1.0Mのメチルマグネシウム塩化物をTHF2mL中の5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-カルバルデヒド50mg、0.2mmol、FrontierScientific社、カタログ番号F2110に0°Cで滴下添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を1NのNH4Clで反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗製[6-1-ヒドロキシエチルピリジン-3-イル]ボロン酸を得た。当該生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。ステップ26-クロロ-3-エトキシ-2-[6-1-ヒドロキシエチルピリジン-3-イル]-4-[-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリルビス2,2,2-トリフルオロアセタート実施例179と類似の手順を用いるが、実施例179、ステップ4にある上述ステップ1からの[6-1-ヒドロキシエチルピリジン-3-イル]ボロン酸を用いて、掲題化合物を調製し、C-18カラム上で、水:TFAでpH2まで緩衝したアセトントリル勾配で溶出して、分取HPLCによって精製し、非晶質の白色の固体として6-クロロ-3-エトキシ-2-[6-1-ヒドロキシエチルピリジン-3-イル]-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリル0.011g、35を得た。C23H23ClN7O2MHについてLCMS計算値:m/z=464.1;実測値:464.0。1HNMR300MHz、CD3ODδ8.74d、J=1.8Hz、1H、8.38m2H、8.29-8.18m、2H、7.89d、J=8.2Hz、1H、7.76s、1H、5.86m、1H、5.05m、J=6.5Hz、1H、4.08-3.87m、1H、3.58-3.43m、1H、1.70d、J=6.9Hz、3H、1.57d、J=6.6Hz、3H、1.08t、J=7.0Hz、3H。実施例181N-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロピル}-9H-プリン-6-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセタートステップ11-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルプロパン-1-オン4-クロロ-3-メチル-フェノール2g、10mmolおよび塩化プロピオニル1.8mL、20.mmolを合わせ、混合物を60°Cで2時間加熱した。反応物を真空下に濃縮し、余剰な塩化プロピオニルを除去し、油を得た。当該油に三塩化アルミニウム2.7g、20.mmolを加え、混合物を180°Cで30分間加熱した。反応混合物をその後、室温まで冷却し、氷浴に冷却しながら1NのHClでゆっくりと反応停止処理した。反応物をEtOAcと水に分割した。有機層を1NのHCl、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、固体として1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルプロパン-1-オンを得た1.5g、60。C10H12ClO2MHについてLCMS計算値:m/z=199.0;実測値:198.9。ステップ21-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルプロパン-1-オン1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルプロパン-1-オン1.6g、8.0mmolを酢酸20.0mLに溶解し、N-ブロモスクシンイミド1.7g、9.7mmolを加えた。反応物を油浴に65°Cまで温め、LC/MSで監視した。3時間加熱した後、反応が完了した。当該反応物を室温まで放冷し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水2回、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、琥珀色の油として1-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニルプロパン-1-オンを得た。当該油をDMF10.0mLおよび炭酸カリウム3.3g、24mmolに溶解し、ヨウ化メチル0.75mL、12mmolを加えた。反応物を65°Cで18時間撹拌した。反応が完了し、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、油として1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルプロパン-1-オンを得た1.8g、81。C11H13BrClO2MHについてLCMS計算値:m/z=290.9、292.9;実測値:290.8、292.9。ステップ3tert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルプロピル]カルバマートエタノール21.4mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルプロパン-1-オン2.5g、8.6mmolおよび2.0Mのアンモニアの混合物にチタンテトライソプロポキシド3.0mL、10mmolを0°Cで加えた。反応物を加熱し、60°Cで窒素下に3時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、氷浴に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム0.486g、12.9mmolを加え、溶液を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、撹拌し、懸濁液を形成した。スラリーを濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、有機層を真空下に濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルプロパン-1-アミンを得た。当該油を1,4-ジオキサン48mLおよびDIPEA5.0mLで希釈し、ジ-tert-ブチル二炭酸2.81g、12.9mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をLC/MSにより完了し、反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、半固体としてtert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルプロピル]カルバマート2.0g、80を得た。C11H13BrClOMHについてLCMS計算値:m/z=274.9、276.9;実測値:274.9、276.8。ラセミ体の物質をキラルカラムHPLC、ChiralPakAD-H20×250mm、エタノール3:ヘキサン、18mL/分、10mg/mLを負荷し、分離して、鏡像異性体を得た。ピーク2tert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルプロピル]カルバマートを合成にさらに使用した。ステップ4tert-ブチル{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロピル}カルバマートtert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルプロピル]カルバマートピーク20.075g、0.19mmolを1,4-ジオキサン4.6mLおよび水1.5mL中の炭酸カリウム0.053g、0.38mmol中の3-フルオロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン0.081g、0.29mmol、FrontierScientific社、カタログ番号F2018と管内で合わせた。当該混合物を窒素で脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.02g、0.02mmolを加えた。反応物を窒素で脱気し、密封し、油浴に90°Cまで加熱した。反応は18時間後に完了し、反応混合物を放冷し、EtOAcと水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、粘性の油としてtert-ブチル{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロピル}カルバマートを得た0.05g、77。C21H27ClFN2O3MHについてLCMS計算値:m/z=409.1;実測値:409.1。ステップ51-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロパン-1-アミン二塩酸塩tert-ブチル{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロピル}カルバマート0.05g、0.12mmolをジオキサン4mL中の4MのHClで希釈し、室温で1時間撹拌した。反応が完了し、反応混合物を濃縮して、半固体として1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロパン-1-アミンを得た100。C16H16ClFNOMHについてLCMS計算値:m/z=292.0;実測値:292.0。ステップ6N-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロピル}-9H-プリン-6-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセタート1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロパン-1-アミン0.030g、0.097mmolを2-メトキシエタノール2.0mLおよびDIPEA0.051mL、0.29mmol中の6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン0.035g、0.14mmol、実施例176、ステップ4よりと封管内で合わせた。反応物を105°Cまで加熱した。一晩加熱した後、反応物を室温まで放冷し、ジオキサン3.0mL中の4MのHClで室温に処理した。2時間撹拌した後、反応物を真空下に濃縮し、残渣を得て、C-18カラム上で、水:TFAでpH2まで緩衝したアセトントリル勾配で溶出して分取HPLCによって精製し、非晶質の白色の固体としてN-{1-[5-クロロ-3-5-フルオロピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]プロピル}-9H-プリン-6-アミン0.012g、50を得た。C21H21ClFN6OMHについてLCMS計算値:m/z=427.1;実測値:427.1。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.90m、1H、8.65d、J=2.1Hz、1H、8.38m、3H、7.82d、J=26.1Hz、1H、7.67s、1H、5.57m、1H、3.39s、3H、2.03s、3H、1.99-1.76m、2H、0.95t、J=7.3Hz、3H。実施例182N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}プロピル-9H-プリン-6-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセタート掲題の化合物を、実施例181と類似の手順によるが、3-メチルスルホニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジンPeptech社、カタログ番号BE358を用いて調製した。生成物をC-18カラム上で、水:TFAでpH2まで緩衝したアセトニトリル勾配で溶出して分取HPLCによって精製し、非晶質の白色の固体としてN-1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}プロピル-9H-プリン-6-アミン0.012g、30を得た。C22H24ClN6O3SMHについてLCMS計算値:m/z=487.1;実測値:487.0。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.12s、1H、8.87m、2H、8.32m、3H、7.71s、1H、5.57m、1H、3.39s、6H、2.05s、3H、1.91m、2H、0.96t、J=7.3Hz、3H。実施例1835-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルメタノールビス2,2,2-トリフルオロアセタートステップ1tert-ブチル{1-[5-クロロ-3-6-ホルミルピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}カルバマート1,4-ジオキサン4mL中のtert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート200mg、0.5mmol、実施例113、ステップ1ピーク2および5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-カルバルデヒド150mg、0.63mmol、FrontierScientific社、カタログ番号F2110の混合物に水2mL中の炭酸カリウム200mg、2mmolを加えた。反応物をN2で脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム040mg、0.04mmolを加え、再度N2で脱気した。反応物を100°Cで一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、水とEtOAcに分割した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてtert-ブチル{1-[5-クロロ-3-6-ホルミルピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}カルバマート0.15g、70を得た。C21H26ClN2O4MHについてLCMS計算値:m/z=405.2;実測値:405.1。ステップ2tert-ブチル1-{5-クロロ-3-[6-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エチルカルバマートメタノール2mL中のtert-ブチル{1-[5-クロロ-3-6-ホルミルピリジン-3-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}カルバマート20mg、0.05mmolの混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム2.8mg、0.074mmolを0°Cで加えた。反応物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcに分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物を次のステップに使用した。ステップ35-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルメタノールビス2,2,2-トリフルオロアセタート掲題の化合物を、実施例177、ステップ5から始まる類似の手順によるが、上述のステップ2からのtert-ブチル1-{5-クロロ-3-[6-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エチルカルバマートを用いて調製し、粗生成物を得た。反応生成物をC-18カラム上で、TFAで緩衝した水:アセトニトリル勾配で溶出して分取HPLC上で精製し、非晶質の白色の固体として5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルメタノール0.005g、20を得た。C21H22ClN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=425.2;実測値:425.1。1HNMR500MHz、CD3ODδ8.54s、1H、8.37s、1H、8.27s、1H、8.09bs、1H、7.85d、J=8.1Hz、1H、7.62s、1H、5.86m、1H、4.91s、2H、3.48s、3H、2.18s、3H、1.70d、J=6.9Hz、3H。実施例1842-5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オールビス2,2,2-トリフルオロアセタートステップ15-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩1400mg、3.7mmol、DIPEA1000μL、7mmolおよびDMF10mL中の5-ブロモピリジン-2-カルボン酸500mg、2mmol、FrontierScientific社、カタログ番号B1704の混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩500mg、5mmolを室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、水とEtOAcに分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、半透明の油として5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド0.5g、60を得た。C8H10BrN2O2MHについてLCMS計算値:m/z=244.9、246.9;実測値:244.9、246.9。ステップ21-5-ブロモピリジン-2-イルエタノンTHF10mL中の5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド200mg、0.8mmolの混合物にTHF0.5mL中の3.0Mのメチルマグネシウム塩化物を0°Cで滴下添加した。1時間室温で撹拌した後、反応物を1NNH4Clで反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物0.15g、90を得た。当該粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C7H7BrNOMHについてLCMS計算値:m/z=199.9、201.9;実測値:199.9、201.9。ステップ32-5-ブロモピリジン-2-イルプロパン-2-オールTHF0.3mL中の3.0Mのメチルマグネシウム塩化物をTHF10mL中の1-5-ブロモピリジン-2-イルエタノン100mg、0.5mmolの混合物に滴下添加した。1時間室温で撹拌した後、反応物を1NNH4Clで反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物0.1g、100を得た。当該粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。C8H11BrNOMHについてLCMS計算値:m/z=215.9、217.9;実測値:215.8、217.8。ステップ42-5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オールビス2,2,2-トリフルオロアセタート掲題の化合物を、実施例177に類似の手順によるが、上述のステップ3からの2-5-ブロモピリジン-2-イルプロパン-2-オールを用いて調製して、粗生成物を得た。反応生成物をC-18カラム上で、TFAで緩衝した水:アセトニトリル勾配で溶出して分取HPLC上で精製し、非晶質の白色の固体として2-5-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール0.005g、20を得た。C23H26ClN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=453.1;実測値:453.0。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.85m、1H、8.42m、3H、7.86m、2H、7.64s、1H、5.75m、1H、3.36s、3H、2.03s、3H、1.55d、J=6.9Hz、3H、1.51s、6H。実施例185N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-3-[6-1-メトキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]-4-メチルフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセタートステップ15-ブロモ-2-1-メトキシ-1-メチルエチルピリジン2-5-ブロモピリジン-2-イルプロパン-2-オール50mg、0.2mmol、実施例184、ステップ3よりを鉱油10mg、0.5mmol中のNaHの混合物にDMF5mL中で加えた。反応物を30分間撹拌し、ヨウ化メチル30μL、0.5mmolを加え、2時間撹拌した。反応物をEtOAcと水に分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として粗生成物、5-ブロモ-2-1-メトキシ-1-メチルエチルピリジン0.05g、90を得た。C9H13BrNOMHについてLCMS計算値:m/z=230.0、232.0;実測値:230.0、231.8。ステップ2N-1-{5-クロロ-2-メトキシ-3-[6-1-メトキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]-4-メチルフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセタート掲題の化合物は、実施例177に類似の手順によるが、上述のステップ1からの5-ブロモ-2-1-メトキシ-1-メチルエチルピリジンを用いて調製して、粗生成物を得た。反応生成物をC-18カラム上で、TFAで緩衝した水:アセトニトリル勾配で溶出して分取HPLC上で精製し、非晶質の白色の固体としてN-1-{5-クロロ-2-メトキシ-3-[6-1-メトキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]-4-メチルフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン0.005g、30を得た。C24H28ClN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=467.2;実測値:467.1。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.30m、1H、8.50m、3H、7.84m、1H、7.68d、J=8.1Hz、1H、7.62s、1H、5.76m、1H、3.31s、3H、3.10s、3H、2.04s、3H、1.57d、J=6.8Hz、3H、1.52s、6H実施例1863-エトキシ-6-メチル-2-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリルビス2,2,2-トリフルオロアセタートステップ1tert-ブチル1-{5-クロロ-4-シアノ-2-エトキシ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマート1,4-ジオキサン4mL中のtert-ブチル[-1-3-ブロモ-5-クロロ-4-シアノ-2-エトキシフェニルエチル]カルバマート50mg、0.1mmol、実施例179、ステップ3および3-メチルスルホニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン30.mg、0.11mmol、Peptech社、カタログ番号BE358に水2mL中の炭酸カリウム30mg、0.2mmolを加えた。反応物をN2で脱気した。テトラキスパラジウム040mg、0.04mmolを加え、再度N2で脱気した。反応物を100°Cで一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、EtOAcと水に分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてtert-ブチル1-{5-クロロ-4-シアノ-2-エトキシ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマート0.030g、60を得た。C22H27ClN3O5SMHについてLCMS計算値:m/z=480.1;実測値:480.1。ステップ2tert-ブチル1-{4-シアノ-2-エトキシ-5-メチル-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマート1,4-ジオキサン4mL中のtert-ブチル1-{5-クロロ-4-シアノ-2-エトキシ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマート60mg、0.1mmolおよびメチルボロン酸6.4mg、0.11mmolに水2mL中の炭酸ナトリウム20mg、0.2mmolを加えた。反応物をN2で脱気した。ジクロロビス{ジ-tert-ブチル[4-ジメチルアミノフェニル]ホスホラニル}パラジウム4mg、0.005mmolを加え、再度N2で脱気した。反応物を90°Cで一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、EtOAcと水に分割した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン:EtOAc勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてtert-ブチル1-{4-シアノ-2-エトキシ-5-メチル-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマート0.030g、50を得た。C23H30N3O5SMHについてLCMS計算値:m/z=460.1;実測値:460.2。ステップ34--1-アミノエチル-3-エトキシ-6-メチル-2-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]ベンゾニトリル二塩酸塩tert-ブチル1-{4-シアノ-2-エトキシ-5-メチル-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマート0.030gm、0.065mmolをジオキサン2mL中の4.0MのHClに溶解し、1時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、半固体として4-1-アミノエチル-3-エトキシ-6-メチル-2-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]ベンゾニトリル0.035g、100を得た。C18H22N3O3SMHについてLCMS計算値:m/z=360.1;実測値:360.2。ステップ43-エトキシ-6-メチル-2-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-4-[1S-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリルビス2,2,2-トリフルオロアセタートエタノール2mL中の4-1-アミノエチル-3-エトキシ-6-メチル-2-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]ベンゾニトリルに6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン35mg、0.15mmol、実施例176、ステップ4およびDIPEA0.04mL、0.2mmolを加えた。反応物を120°Cで一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、真空下に濃縮し、固体の残渣として3-エトキシ-6-メチル-2-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-4-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルベンゾニトリルを得た。当該中間体をジオキサン1mL中の4.0MのHClに溶解し、10分間撹拌した。反応物をC-18カラム上で、TFAで緩衝した水:アセトニトリル勾配で溶出して分取HPLC上で精製し、白色の固体として3-エトキシ-6-メチル-2-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリル0.010g、16を得た。C23H24N7O3SMHについてLCMS計算値:m/z=478.1;実測値:478.1。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.18d、J=2.2Hz、1H、9.09d、J=2.0Hz、1H、8.75m、1H、8.54t、J=2.1Hz、1H、8.33m、2H、7.68s、1H、5.80m、1H、3.99-3.79m、1H、3.40s、3H、3.34m、1H、2.47s、3H、1.58d、J=6.9Hz、3H、0.98t、J=6.9Hz、3H。実施例187N-{1-[5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン塩酸塩ステップ11-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン塩化アセチル3.6mL、51mmolを4-クロロ-3-フルオロフェノール5.1g、35mmolに加え、得られた混合物を60°Cで2時間加熱した。三塩化アルミニウム7.0g、52mmolを加え、混合物を180°Cで30分間加熱した。混合物を室温まで冷却した。混合物を0°Cまで冷却し、1NのHCl溶液100mLを30分以上滴下添加した。沈殿物を水でよく洗浄し、真空下に乾燥させ、所望の化合物6.6g、100を得た。ステップ21-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン酢酸80mL中の1-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン8.0g、42mmolを撹拌した溶液にN-ブロモスクシンイミド9.0g、50mmolを加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0~20で溶出して精製し、所望の生成物10.5g、93を得た。C8H6BrClFO2MHについてLCMS計算値:m/z=266.9、268.9;実測値:267.1、269.1。ステップ31-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエタノンDMF10mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン4.8g、18mmol、炭酸カリウム6.5g、47mmolおよびヨウ化メチル2.5mL、40mmolの混合物を60°Cで1時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0~20で溶出して精製し、所望の化合物2.2g、44を得た。C9H8BrClFO2MHについてLCMS計算値:m/z=280.9、282.9;実測値:281.0、283.0。ステップ41-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエタノールメタノール30mL、800mmol中の1-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエタノン3.8g、14mmolの溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム0.83g、22mmolを0°Cで加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌した。水10mLを混合物に加えた。混合物を約30mLまで濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、所望の化合物3.9g、100を得た。C9H8BrClFOM-OHについてLCMS計算値:m/z=264.9、266.9;実測値:265.0、267.0。ステップ51-1-アジドエチル-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン0°Cで冷却した塩化メチレン42mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエタノール3.9g、14mmolの溶液にDIPEA4.0mL、23mmolを加え、次にメタンスルホニルクロリド1.6mL、20mmolを加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌した。水100mLを冷却中に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、1-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエチルメタンスルホン酸を得た。メシル酸塩をDMF41mLに溶解し、アジ化ナトリウム1.8g、27mmolを加えた。反応物を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0~30で溶出して精製し、所望の化合物3.3g、78を得た。C9H8BrClFOM-N3についてLCMS計算値:m/z=264.9、266.9;実測値:265.0、267.0。ステップ61-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエタンアミンTHF50mLおよび水10mL中の1-1-アジドエチル-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン3.3g、11mmolを撹拌した溶液にTHF13mL中の1.0Mのトリメチルホスフィンを室温で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、所望の化合物を得た2.9g、95。C9H8BrClFOM-NH2についてLCMS計算値:m/z=264.9、266.9;実測値:265.0、267.0.。ステップ7N-[1-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミンエタノール30mL中の1-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエタンアミン1.6g、5.7mmol、6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン2.0g、8.5mmol、実施例176、ステップ4よりおよびDIPEA3.0mL、17mmolの混合物を100°Cで一晩加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0~65で溶出して精製し、所望の化合物2.8g、100を得た。C19H21BrClFN5O2MHについてLCMS計算値:m/z=484.1、486.1;実測値:484.0、486.0。ステップ8tert-ブチル4-{3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートマイクロ波照射用の瓶の中にN-[1-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン85mg、0.17mmol、tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート65mg、0.21mmol、Aldrich社706531、炭酸ナトリウム420μL、0.44mmol、1,4-ジオキサン1mLおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012mg、0.010mmolを加えた。混合物を窒素で5分間泡だたせ、90°Cで一晩加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0~100で溶出して精製し、所望の化合物47mg、46を得た。C29H37ClFN6O4MHについてLCMS計算値:m/z=586.3;実測値:587.2。ステップ9N-{1-[5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン塩酸塩マイクロ波照射用の瓶の中に、tert-ブチル4-{3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート10.5mg、0.021mmolおよび1,4-ジオキサン1.0mL中の4.0MのHClを加えた。混合物を30分間撹拌し、蒸発させた。塩化メチレンおよびDIPEA15.6μL、0.090mmolを加え、次にメタンスルホニルクロリド4.8μL、0.063mmolを加えた。混合物を15分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。1N水酸化ナトリウム溶液1.0mLおよびメタノール1.0mLを加え、混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取LC/MSpH10によって精製し、所望の化合物4.0mg、40を得た。C20H23ClFN6O3SMHについてLCMS計算値:m/z=481.1;実測値:481.0。1HNMRDMSO-d6、500MHzδ12.881H、brs、8.182H,m、7.631H,m、5.911H,m、5.781H、brs、3.945H,m、3.402H,m、2.983H、s、2.552H,m、2.392H,m、1.423H,m。実施例188N-{1-[5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-モルホリン-4-イルメチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンステップ1N-[1-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-ビニルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン水0.21mL中のN-[1-3-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン50mg、0.10mmol、実施例187、ステップ7よりの溶液に1,2-ジメトキシエタン0.7mL、炭酸カリウム14mg、0.10mmol、ピリジン:トリビニルボロキシン1:126mg、0.10mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンPd05.2mg、0.0045mmolを加えた。混合物を窒素で5分間泡だたせ、80°Cで一晩加熱した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0~100で溶出して精製し、所望の化合物29mg、60を得た。C21H24ClFN5O2MHについてLCMS計算値:m/z=432.2;実測値:432.1。ステップ23-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシ-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルベンズアルデヒドN-[1-5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-ビニルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン240mg、0.56mmolをTHF10mLに溶解し、水700μL中の0.16Mの四酸化オスミウムを加えた。メタ過ヨウ素酸ナトリウム360mg、1.7mmolおよび水1mL、60mmolを加えた。反応物を60°Cで2時間撹拌した。試薬を2倍にした。水700μL中の0.16Mの四酸化オスミウムを加えた。メタ過ヨウ素酸ナトリウム360mg、1.7mmolおよび水1mLを加え、混合物を60°Cにさらに2時間温めた。混合物を蒸発させ、固体をジクロロメタンで抽出した。抽出物はシリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0~60で溶出して精製し、所望の化合物50mg、20を得た。C20H22ClFN5O3MHについてLCMS計算値:m/z=434.1;実測値:434.1。ステップ3N-{1-[5-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-モルホリン-4-イルメチルフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン3-クロロ-2-フルオロ-6-メトキシ-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルベンズアルデヒド10mg、0.023mmolをTHF0.95mL中で、40°Cで1時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム15mg、0.069mmolおよび酢酸50μL、0.88mmolを加え、混合物を40°Cで一晩撹拌した。モルホリン20μL、0.23mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム14mg、0.23mmolを加え、混合物を40°Cで1時間加熱した。溶媒を除去し、トリフルオロ酢酸/THF溶液1:1を数滴加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を水中の6.0MのHCl0.5mL、3mmolで30分間処理した。分取LCMSpH10によって精製し、所望の化合物3.4mg、35を得た。C19H23ClFN6O2MHについてLCMS計算値:m/z=421.2;実測値:421.1。1HNMRDMSO-d6、500MHzδ12.911H、brs、8.172H,m、7.721H,m、5.891H、brs、4.053H、s、3.507H,m、2.414H,m、1.423H,m。実施例1895-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-3-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オントリフルオロアセタートステップ1tert-ブチル[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ビニルフェニルエチル]カルバマート水0.44mL中のtert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート80mg、0.20mmol実施例113、ステップ1;キラル分離からピーク2の溶液に1,2-ジメトキシエタン1.0mL、炭酸カリウム29mg、0.21mmol、ピリジン:トリビニルボロキシン1:180mg、0.32mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム011mg、0.0092mmolを加えた。得られた懸濁液を80°Cで一晩加熱した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。水相はEtOAcで1回抽出した。1つにまとめた有機溶液はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0~100で溶出して精製し、所望の化合物68mg、100を得た。C12H14ClOM-NHBocについてLCMS計算値:m/z=209.1;実測値:209.0。ステップ2N-[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ビニルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミンtert-ブチル[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ビニルフェニルエチル]カルバマートを4NHCl1.0mL中で30分間撹拌し、蒸発させ、1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ビニルフェニルエタンアミン塩酸塩480mg、1.8mmolを得て、1-ブタノール86mL中でDIPEA1.6mL、9.1mmolおよび6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン650mg、2.7mmol、実施例176、ステップ4よりと共に撹拌した。反応混合物を120°Cで2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。シリカゲル上で、ヘキサン中のEtOAc0~50で溶出して精製し、所望の化合物780mg、100を得た。C22H27ClN5O2MHについてLCMS計算値:m/z=428.2;実測値:428.1。ステップ3N-[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-オキシラン-2-イルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミンN-[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ビニルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン740mg、1.7mmolを塩化メチレン5.7mL中で撹拌し、m-クロロ過安息香酸2.1g、8.7mmolを加えた。混合物を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、所望の化合物を得た。ステップ41-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]-2-イソプロピルアミノエタノールN-[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-オキシラン-2-イルフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン140.0mg、0.32mmolを塩化メチレン1.1mL中で撹拌した。イソプロピルアミン124μL、1.6mmolおよびDIPEA282μL、1.62mmolを加えた。混合物を80°Cで一晩撹拌した。メタノールを加え、分取LC/MSpH10によって精製し、所望の化合物12.9mg、8を得た。C25H36ClN6O3MHについてLCMS計算値:m/z=503.3;実測値:503.1。ステップ55-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-3-イソプロピル-1,3-オキサゾリジン-2-オントリフルオロアセタートTHF0.2mL、2mmol中の1-[3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-1S-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]-2-イスプロピルアミノエタノール7.0mg、0.014mmolの溶液にN,N-カルボニルジイミダゾール3.1mg、0.019mmolを加え、混合物を70°Cで1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。1,4-ジオキサン1.0mL中の4.0MのHClを加え、混合物を30分間撹拌した。蒸発させ、分取LC/MSpH2によって精製し、所望の化合物を得た2.0mg、37。C21H26ClN6O3MHについてLCMS計算値:m/z=445.2;実測値:445.1。実施例1901-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-2-モルホリン-4-イルエタノールビストリフルオロアセタートステップ1tert-ブチル[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-オキシラン-2-イルフェニルエチル]カルバマートtert-ブチル[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-ビニルフェニルエチル]カルバマート460mg、1.4mmol、実施例189、ステップ1を塩化メチレン4.6mL中に撹拌し、m-クロロ過安息香酸2.1g、8.5mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発させ、所望の化合物を得た。ステップ21-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]-2-モルホリン-4-イルエタノール塩酸塩tert-ブチル[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-オキシラン-2-イルフェニルエチル]カルバマート100.0mg、0.29mmolをモルホリン130mg、1.5mmolおよびDIPEA260μL、1.5mmolと共に、エタノール2.00mL、34mmol中で撹拌した。混合物を80°Cで週末にかけて撹拌した。分取LC/MSpH10によって精製し、Boc中間体を得た。C21H34ClN2O5M-NH2についてLCMS計算値:m/z=429.2;実測値:429.2。4NHCl3.0mLを加え、混合物を30分間撹拌した。蒸発させ、塩酸塩8.8mg、8として所望の化合物を得た。ステップ31-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-2-モルホリン-4-イルエタノールビストリフルオロアセタート1-ブタノール0.67mL中の1-{3-[1-アミノエチル]-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル}-2-モルホリン-4イルエタノール塩酸塩4.6mg、0.014mmolにDIPEA12μL、0.071mmolを加え、次に6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン5.1mg、0.021mmol、実施例176、ステップ4を加え、反応混合物を120°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1,4-ジオキサン0.34mL中の4.0MのHClを加えた。混合物を30分間撹拌した。分取LC/MSpH2によって精製し、所望の化合物を得た3.6mg、45。C21H28ClN6O3MHについてLCMS計算値:m/z=447.2;実測値:447.1。実施例1916-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-4-イソプロピルモルホリン-3-オントリフルオロアセタートステップ1tert-ブチル1-{5-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノエチル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エチルカルバマートtert-ブチル[1-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-オキシラン-2-イルフェニルエチル]カルバマート100mg、0.29mmol、実施例190、ステップ1よりをエタノール2.0mL、34mmol中に撹拌し、2-プロパンアミン120μL、1.5mmolおよびDIPEA260μL、1.5mmolを加えた。混合物を80°Cで週末にかけて撹拌した、分取LC/MSpH10によって精製し、所望の化合物を得た5.7mg、5。C20H34ClN2O4MHについてLCMS計算値:m/z=401.2;実測値:401.1。ステップ2tert-ブチル[1-5-クロロ-3-{2-[クロロアセチルイソプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート塩化メチレン0.5mL中のtert-ブチル1-{5-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノエチル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}エチルカルバマート17mg、0.041mmolの溶液にトリエチルアミン17μL、0.12mmolを加え、次に塩化クロロアセチル3.9μL、0.049mmolを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。分取LC/MSpH10によって精製し、所望の化合物を得た17mg、100。C22H34Cl2N2O5NaMNaについてLCMS計算値:m/z=499.2;実測値:499.2。ステップ3tert-ブチル{1-[5-クロロ-3-4-イソプロピル-5-オキソモルホリン-2-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}カルバマート0°Cに冷却したTHF1.0mL中のtert-ブチル[1-5-クロロ-3-{2-[クロロアセチルイソプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート22mg、0.047mmolの溶液に水素化ナトリウム3.6mg、0.094mmol;鉱油中の分散60を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を水で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた抽出物はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、所望の化合物を得た20mg、97。C22H33ClN2O5NaMNaについてLCMS計算値:m/z=463.2;実測値:463.1。ステップ46-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-4-イソプロピルモルホリン-3-オントリフルオロアセタートtert-ブチル{1-[5-クロロ-3-4-イソプロピル-5-オキソモルホリン-2-イル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]エチル}カルバマート20mg、0.045mmolに1,4-ジオキサン0.80mL中の4.0MのHClを加え、混合物を15分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、中間体を得た。残渣に1-ブタノール1.2mL、13mmol、DIPEA40μL、0.23mmolおよび6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン16mg、0.068mmol、実施例176、ステップ4よりを加え、反応混合物を120°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1,4-ジオキサン0.80mL中の4.0MのHClを加えた。混合物を30分間撹拌した。分取LC/MSpH2によって精製し、所望の化合物8.2mg、32を得た。C22H28ClN6O3MHについてLCMS計算値:m/z=459.2;実測値:459.2。1HNMRDMSO-d6、500MHzδ8.921H、brs、8.172H,m、7.601H、s、5.891H、brs、5.231H,m、4.631H,m、4.122H,m、3.953H,m、3.621H,m、3.201H,m、2.453H、s、1.433H,m、1.046H,m。実施例1924-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピロリジン-2-オンのジアステレオ異性体ステップ1メチル2E-3-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルアクリル酸DMF15mL中のtert-ブチル[1-3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシ-4-メチルフェニルエチル]カルバマート[実施例113、ステップ1、ピーク2]1.0g、2.6mmolの懸濁液を密封管内に入れ、窒素で脱気し、アクリル酸メチル0.83mL、9.2mmol、トリフェニルホスフィン97mg、0.37mmol,および酢酸パラジウム59mg、0.26mmolで処理した。最後に、トリエチルアミン1.1mL、7.9mmolを加え、反応混合物を130°Cで16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトで濾過し、セライトはEtOAc100mLで洗浄した。EtOAcを水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗泡に濃縮した。原材料は2:1のヘキサン/ジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し0~30、30分以上、白色の泡として所望の生成物0.68g、68を得た。C14H16ClO3M-NHBocについてLCMS計算値:m/z=267.1;実測値:266.9。ステップ2メチル3-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル-4-ニトロブタン酸0°Cのニトロメタン11mL中のメチル2E-3-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニルアクリル酸1.5g、3.9mmolの溶液を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.59mL、3.9mmolで処理し、室温まで温めた。反応混合物を60°Cで21時間加熱し、室温まで冷却し、水100mlに注ぎ、EtOAc2×75mLで抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、オレンジ色の泡に濃縮した、原材料はジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し0~30、30分以上、白色の泡として所望の生成物0.93g、53を得た。C20H29ClN2O7NaMNaについてLCMS計算値:m/z=467.2;実測値:467.1。ステップ3tert-ブチル{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-5-オキソピロリジン-3-イルフェニル]エチル}カルバマートのジアステレオ異性体メタノール15mL中のメチル3-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル-4-ニトロブタン酸0.92g、2.1mmolの溶液を塩化ニッケル六水和物0.99g、4.1mmolで処理し、5分間撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム0.84g、22mmolを4回に分けて処置した。氷浴を除去し、反応混合物を30分間撹拌し、60°Cで4.5時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム20mLおよびEtOAc50mLで希釈し、セライトで濾過した。セライトをEtOAcで洗浄し、濾過物を濃縮し、ラクタム炭素でジアステレオ異性体の混合物として所望の生成物を得た。ジアステレオ異性体の混合物をキラルHPLCChiralPakAD-Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のエタノール60で9ml/分で溶出して、カラム負荷~3mg/注入上に分離し、白色の固体としてピーク10.39g、49、保持時間:6.25分およびピーク20.32g、40,保持時間:9.34分を得た。ステップ44-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]ピロリジン-2-オンのジアステレオ異性体塩化メチレン1mL中、別個の反応フラスコ内のtert-ブチル{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-5-オキソピロリジン-3-イルフェニル]エチル}カルバマートの個別のジアステレオ異性体75mg、0.20mmol[ステップ3からピーク1];75mg、0.20mmol[ステップ3からピーク2]の溶液を各々、トリフルオロ酢酸1mLの液滴で個別に処理し、30分間撹拌した。反応混合物を残渣に個別に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで数回抽出し、無色の残渣としてピーク1からのジアステレオ異性体60mg、定量およびピーク2からのジアステレオ異性体55mg、定量を得て、精製をさらに行わずに、使用した。ピーク1:C14H17ClNO2M-NH2についてLCMS計算値:m/z=266.1;実測値:266.1。ピーク2:C14H20ClN2O2MHについてLCMS計算値:m/z=283.1;実測値:283.1。ステップ54-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピロリジン-2-オンのジアステレオ異性体1-ブタノール2.4mL中、別個の反応フラスコ内の4-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]ピロリジン-2-オンのジアステレオ異性体43mg、0.15mmol[ステップ4からのピーク1];43mg、0.15mmol[ステップ4からのピーク2]を各々、6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン54mg、0.23mmol、実施例176、ステップ4,およびDIPEA80mL、0.46mmolで個別に処理し、105°Cで20時間加熱した。反応混合物を個別に、回転蒸発装置で40°Cで濃縮し、1-ブタノールを除去し、THPを含有する中間体を得た。当該中間体をメタノール2mLおよび水中の6.0MのHCl0.25mL、1.5mmolで希釈し、30分間撹拌し、THP保護基を除去した。反応混合物をメタノールで個別に希釈し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出した上で精製した、LCMS画分を濃縮しアセトニトリルを除去し、固体の炭酸水素ナトリウムで処理し、EtOAcに抽出した。EtOAcを濃縮し、残渣をEtOAc/ヘプタンから再濃縮し、白色の固体物としてピーク1からのジアステレオ異性体43mg、70およびピーク2からのジアステレオ異性体42mg、69を得た。ピーク1:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.94brs、1H、8.25-8.16m、1H、8.15-8.08m、1H、7.88s、1H、7.52brs、1H、5.86-5.50m、1H、4.37-4.22m、1H、3.88s、3H、3.61dd、J=10.1、10.1Hz、1H、3.26-3.17m、1H、2.59dd、J=17.3、11.5Hz、1H、2.36dd、J=17.2、8.5Hz、1H、2.22s、3H、1.43d、J=6.9Hz、3H。C19H22ClN6O2MHについてLCMS:m/z=401.1;実測値:401.2。ピーク2:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.94brs、1H、8.26-8.16m、1H、8.13-8.04m、1H、7.88s、1H、7.53brs、1H、5.81-5.59m、1H、4.38-4.23m、1H、3.88s、3H、3.66dd、J=10.1、10.1Hz、1H、3.31-3.24m、1H、2.59-2.52m、1H、2.29dd、J=17.4、8.4Hz、1H、2.21s、3H、1.44d、J=6.9Hz、3H。C19H22ClN6O2MHについてLCMS:m/z=401.1;実測値:401.1。実施例1934-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1-メチルピロリジン-2-オンのジアステレオ異性体ステップ1tert-ブチル{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イルフェニル]エチル}カルバマートのジアステレオ異性体0°CのDMF4mL中の個別のtert-ブチル{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-5-オキソピロリジン-3-イルフェニル]エチル}カルバマートのジアステレオ異性体の溶液0.31g、0.80mmol[実施例192、ステップ3からのピーク1];0.31g、0.80mmol[実施例192、ステップ3からのピーク2]を各々、鉱油80mg、2.0mmol中に分散した水素化ナトリウムで個別に処理した。氷浴を除去し、反応混合物を30分間撹拌し、60°Cで30分間加熱した。反応混合物を0°Cまで冷却し、DMF2mL、26mmol中のヨウ化メチル0.060mL、0.96mmolで処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、分取LCMSXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.1を含むアセトニトリル/水勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製した粗油を得て、ピーク1からのジアステレオ異性体28mg、9、保持時間:2.52分およびピーク2からのジアステレオ異性体56mg、18,保持時間:2.51分を得た。ピーク1:C20H29ClN2O4NaMNaについてLCMS:m/z=419.2;実測値:419.1。ピーク2:C20H29ClN2O4NaMNaについてLCMS:m/z=419.2;実測値:419.1。ステップ24-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]-1-メチルピロリジン-2-オントリフルオロアセタートのジアステレオ異性体塩化メチレン1mL中、別個の反応フラスコ内のtert-ブチル{1-[5-クロロ-2-メトキシ-4-メチル-3-1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イルフェニル]エチル}カルバマートの個別のジアステレオ異性体の溶液28mg、0.070mmol[ステップ1からのピーク1];56mg、0.14mmol[ステップ1からのピーク2]を各々、トリフルオロ酢酸1mLを液下して個別に処理し、30分間撹拌した。反応混合物を個別に濃縮し、残渣としてピーク1からのジアステレオ異性体38mg、定量およびピーク2からのジアステレオ異性体65mg、定量を得て、精製をさらに行わずに使用した。ピーク1:C15H19ClNO2M-NH2についてLCMS:m/z=280.1;実測値:280.1。ピーク2:C15H22ClN2O2MHについてLCMS:m/z=297.1;実測値:297.1。ステップ34-{3-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-1-メチルピロリジン-2-オンのジアステレオ異性体所望のジアステレオ異性体を、4-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-2-メトキシ-6-メチルフェニル]-1-メチルピロリジン-2-オントリフルオロアセタートのジアステレオ異性体を出発物質として用いて、実施例192、ステップ5の手順に従って、収率48ピーク1および収率67で調製した。ピーク1:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.94brs、1H、8.31-7.96m、3H、7.51brs、1H、5.89-5.52m、1H、4.31-4.10m、1H、3.86s、3H、3.71dd、J=10.1、10.1Hz、1H、2.79s、3H、2.75-2.65m、1H、2.46-2.38m、1H、2.16s、3H、1.43d、J=6.4Hz、3H。C20H24ClN6O2MHについてLCMS:m/z=415.2;実測値:415.2。ピーク2:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.94brs、1H、8.29-8.17m、1H、8.16-8.07m、2H、7.54brs、1H、5.91-5.47m、1H、4.32-4.10m、1H、3.87s、3H、3.76dd、J=10.1、10.1Hz、1H、3.44-3.36m、1H、2.79s、3H、2.68dd、J=17.4、11.7Hz、1H、2.36dd、J=17.4、7.6Hz、1H、2.16s、3H、1.44d、J=6.9Hz、3H。C20H24ClN6O2MHについてLCMS:m/z=415.2;実測値:415.2。実施例194N-{1-[4,5-ジクロロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-ステップ11-4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン塩化アセチル19mL、270mmol中の3,4-ジクロロフェノール[AKScientific社]30g、18mmolの溶液を60°Cで2時間加熱した。反応混合物を20°Cまで冷却し、三塩化アルミニウム37g、280mmolで小分けして処理し、180°Cで30分間加熱した。反応混合物を20°Cまで冷却し、溶液を容易には分解できない固体のブロックに固化した。物質を0°Cまで冷却し、1MのHClで分けてゆっくりと反応停止処理した。物質の固体のブロックを十分な量のHClでゆっくりと分解し、不均一な混合物を20°Cで一晩撹拌し、均一性を確保した。固体を濾過し、大量の水で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄褐色の固体として所望の生成物38g、定量を得た。ステップ21-4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニルエタノン酢酸70mL中の1-4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルエタノンの溶液12g、59mmolをN-ヨードスクシンイミド16g、71mmolで処理し、90°Cで18時間撹拌した。反応混合物をさらなるN-ヨードスクシンイミド8g、36mmolで処理し、90°Cで4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、泡の発生が止まるまで飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。有機層を分離し、水相をEtOAcで再抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ、濃縮し、茶色の固体を得た。当該物質をメタノールから再結晶化し、黄褐色の固体として所望の生成物9.0g、46を得た。C8H6Cl2IO2MHについてLCMS:m/z=330.9、332.9;実測値:330.8、332.9。ステップ31-4,5-ジクロロ-3-ヨード-2-メトキシフェニルエタノンDMF40mL中の1-4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニルエタノン16g、47mmolおよび炭酸カリウム17g、120mmolの溶液をヨウ化メチル6.4mL、100mmolで処理し、60°Cで1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した2回。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製固体を得た。粗物質をヘキサン中のEtOAc5~30を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体として所望の生成物14g、84を得た。C9H8Cl2IO2MHについてLCMS:m/z=344.9、346.9;実測値:344.8、346.9。ステップ4tert-ブチル3-3-アセチル-5,6-ジクロロ-2-メトキシフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート亜鉛4.5g、69mmolをDMF54mL中の1,2-ジブロモエタン420μL、4.9mmolで懸濁した。混合物を70°Cで10分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン620μL、4.9mmolを滴下添加し、1時間撹拌し続けた。DMF30mL中のtert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラート17g、61mmolの溶液を次いで加え、混合物を40°Cで1時間加熱した後、1-4,5-ジクロロ-3-ヨード-2-メトキシフェニルエタノン14g、41mmol、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム0710mg、0.77mmolおよびDMF120mL中のトリ-2-フリルホスフィン360mg、1.6mmolを素早く加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、EtOAcと飽和塩化アンモニウム溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ヘキサン中のEtOAc0~25を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した粗製残渣に濃縮し、所望の生成物を得た12g、77。C17H21Cl2NO4NaMNaについてLCMS:m/z=396.1;実測値:396.0。ステップ5tert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5,6-ジクロロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート0°Cのエタノール13mL、27mmol中、2.0Mのアンモニア中のtert-ブチル3-3-アセチル-5,6-ジクロロ-2-メトキシフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート1.0g、2.7mmolの溶液をチタンテトライソプロポキシド1.6mL、5.3mmolで処理し、60°Cで一晩加熱した。反応混合物をテトラヒドロホウ酸ナトリウム0.15g、4.0mmolで0°Cで処理し、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を水中の2Mのアンモニアで反応停止処理し、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物1.0g、97を得、精製をさらに行わずに用いた。C13H14Cl2NO3M-[NH2]-[t-Bu]HについてLCMS:m/z=302.0、304.0;実測値:301.9、304.0。ステップ6tert-ブチル3-[3-1-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}エチル-5,6-ジクロロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート0°Cの塩化メチレン49mL中のtert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5,6-ジクロロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート4.1g、9.7mmolおよびDIPEA3.4mL、20mmol溶液をベンジルクロロホルマート1.8mL、13mmolで処理し、20°Cで1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮して、ヘキサン中のEtOAc5~40を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のラセミ体の生成物を得た4g、81。当該ラセミ体の物質はキラルHPLCChiralPakAD-Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のエタノール30で12ml/分で溶出して、カラム負荷~135mg/注入上で分離し、所望のピーク2異性体1.9g、38を得た。ピーク2異性体:C25H30Cl2N2O5NaMNaについてLCMS:m/z=531.2;実測値:531.2。ステップ7tert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5,6-ジクロロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートの単一鏡像異性体メタノール17mLおよび水中の0.25MのHCl5.7mL、1.4mmol中のtert-ブチル3-[3-1-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}エチル-5,6-ジクロロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート[ステップ6からのピーク2異性体]0.29g、0.57mmolの溶液を窒素で脱気し、Pt/C5Degussaタイプ73mg、25重量で処理し、水素のバルーン下で1時間撹拌した。反応混合物をPt/C5Degussaタイプ100mgでさらに処理し、水素のバルーン下でさらに1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物を濃縮し、メタノールを除去し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、無色の泡として所望の生成物0.21g、99を得、精製をさらに行わずに用いた。C13H14Cl2NO3M-[NH2]-[t-Bu]HについてLCMS:m/z=302.0、304.0;実測値:301.9、304.0。ステップ8N-[1-3-アゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン1-ブタノール2.8mL中のtert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5,6-ジクロロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート0.11g、0.28mmol、6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン0.10g、0.42mmol、実施例176、ステップ4より、およびDIPEA0.15mL、0.85mmolの溶液を105°Cで20時間加熱した。反応混合物を高圧下に40°Cで濃縮し、ブタノールを除去し、THPを含む中間体を得た。当該中間体をメタノール1.5mLおよび水中の6.0MのHCl0.94mL、5.7mmolで希釈し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Bocを含む中間体を得て、塩化メチレン1mLおよびトリフルオロ酢酸1mLに溶解して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を残渣に濃縮し、メタノールで希釈し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製した。LCMS画分を濃縮し、アセトニトリルを除去し、固体の炭酸水素ナトリウムで処理し、EtOAc内に抽出した。有機相は濃縮し、残渣をEtOAc/ヘプタンから再濃縮し、白色の固体として所望の生成物38mg、34を得た。C17H19Cl2N6OMHについてLCMS:m/z=393.1;実測値:393.0。ステップ9N-{1-[4,5-ジクロロ-3-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートメタノール1mL中のN-[1-3-アゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン18mg、0.045mmolをアセトン0.026mL、0.36mmolで処理し、30分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.028g、0.13mmolで処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物を得た16mg、54。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ10.16brs、1H、8.65brs、1H、8.36-8.15m、2H、7.76s、1H、5.87-5.54m、1H、4.58-4.41m、2H、4.40-4.30m、1H、4.28-4.15m、2H、3.84d、J=6.7Hz、3H、3.49-3.28m、1H、1.49d、J=6.9Hz、3H、1.25d、J=6.5Hz、0.5H、1.12dd、J=6.4、3.2Hz、5.5H。C20H25Cl2N6OMHについてLCMS:m/z=435.1;実測値:435.1。実施例195N-{1-[3-1-アセチルアゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンアセトニトリル0.3mL中のN-[1-3-アゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン25mg、0.064mmol、実施例194、ステップ8よりの溶液ををDIPEA28μL、0.16mmolで処理し、次に塩化アセチル5.4μL、0.076mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム200μLで処理し、ヒートガンで短時間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMSXBridgeC18カラム、水酸化アンモニウム0.1を含むアセトニトリル/水勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物6.3mg、23を得た。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.15-8.06m、2H、7.72s、1H、5.82-5.61m、1H、4.56-4.45m、1H、4.43-4.30m、1H、4.29-4.17m、1H、4.14-4.03m、0.5H、3.86s、3H、1.84-1.71m、5H、1.45d、J=6.8Hz、3H。C19H21Cl2N6O2MHについてLCMS:m/z=435.1;実測値:435.0。実施例1962-3-{2,3-ジクロロ-6-メトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-イルエタノールビストリフルオロアセタートメタノール1mL中のN-[1-3-アゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン25mg、0.064mmol、実施例194、ステップ8よりの溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム10mg、0.16mmolで処理し、次に{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}アセトアルデヒド36μL、0.19mmolで処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間シリルエーテルを得た。当該中間体をTHF1mLに溶解し、0°Cで冷却し、THF中の1.0Mテトラ-N-ブチルアンモニウムフッ化物0.64mL、0.64mmolで処置し、室温で3時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出した上で精製し、所望の生成物19mg、54を得た。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.96brs、1H、8.50brs、1H、8.31-8.15m、2H、7.76s、1H、5.85-5.59m、1H、4.64-4.17m、7H、3.88-3.77m、3H、3.76-3.65m、0.5H、3.63-3.54m、1H、3.52-3.43m、0.5H、3.32-3.09m、1H、1.48d、J=6.9Hz、3H。C19H23Cl2N6O2MHについてLCMS:m/z=437.1、439.1;実測値:437.1、439.1。実施例2063-{2,3-ジクロロ-6-メトキシ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}アゼチジン-1-イルアセトニトリルビストリフルオロアセタートアセトニトリル1mL中のN-[1-3-アゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン20mg、0.051mmol、実施例194、ステップ8よりをDIPEA22μL、0.13mmolで処理し、0°Cまで冷却し、ブロモアセトニトリル4.3μL、0.061mmolで処理し、0°Cで30分間撹拌した。反応混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物13mg、47を得た。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.95brs、1H、8.48-8.22m、2H、7.71s、1H、5.88-5.55m、1H、4.30brs、2H、4.13s、1H、4.01-3.84m、2H、3.80s、3H、1.50d、J=6.9Hz、3H。C19H20Cl2N7OMHについてLCMS:m/z=432.1、434.1;実測値:432.1、434.1。実施例207N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートステップ1ベンジル[1-3-アゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルエチル]カルバマート塩化メチレン10mL中のtert-ブチル3-[3-1-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}エチル-5,6-ジクロロ-2-メトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート200mg、0.39mmol、実施例194、ステップ6の溶液をトリフルオロ酢酸5mLで処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得て、メタノール約20mLに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液pH約8で処理した。メタノールはその後、真空下で除去し、EtOAcで希釈した水性の懸濁液を得た。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、濃縮して、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物180mg、98を得た。C20H23Cl2N2O3MHについてLCMS:m/z=409.1、411.1;実測値:409.1、411.1。ステップ2ベンジル1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマートTHF5.8mL中のベンジル[1-3-アゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルエチル]カルバマート170mg、0.43mmolの溶液をトリエチルアミン110μL、0.82mmolで処理し、0°Cまで冷却し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸150mg、0.64mmolで処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物190mg、92を得た。C22H24Cl2F3N2O3MHについてLCMS:m/z=491.1、493.1;実測値:491.1、493.1。ステップ31-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エタンアミン二塩酸塩メタノール11mL中のベンジル1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマート190mg、0.39mmolの溶液を、水中の0.25MのHCl3.9mL、0.98mmolで処理し、窒素で5分間脱気し、Pt/C5Degussaタイプ96mg、50重量で処理し、水素のバルーン下で1時間撹拌した。反応混合物をPTFEディスポーザブルフィルターで濾過した。濾過物を濃縮し、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物180mg、99を得た。C14H18Cl2F3N2OMHについてLCMS:m/z=357.1、359.1;実測値:357.0、359.0。ステップ4N-1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタート所望の化合物を、1-{4,5-ジクロロ-2-メトキシ-3-[1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イル]フェニル}エタンアミン二塩酸塩を出発物質として使用して、実施例194、ステップ8の手順に従って収率42調製した。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.91-8.72m、1H、8.55-8.16m、2H、7.69s、1H、6.00-5.50m、1H、4.51-4.18m、3H、4.13-3.50m、7H、1.50d、J=6.9Hz、3H。C19H20Cl2F3N6OMHについてLCMS:m/z=475.1、477.1;実測値:475.0、477.0。実施例210N-1-{4,5-ジクロロ-3-[1-2,2-ジフルオロエチルアゼチジン-3-イル]-2-メトキシフェニル}エチル-9H-プリン-6-アミンビストリフルオロアセタートDMF1mL中のN-[1-3-アゼチジン-3-イル-4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルエチル]-9H-プリン-6-アミン15mg、0.038mmol、実施例194、ステップ8よりの溶液をトリエチルアミン13μL、0.095mmolで処理し、0°Cまで冷却し、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸12mg、0.058mmolで処理し、0°Cで20分間撹拌した。反応混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物12mg、46を得た。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.61brs、1H、8.40-8.11m、2H、7.76s、1H、5.89-5.55m、1H、4.66-4.33m、7H、3.90-3.65m、4H、1.49d、J=6.1Hz、3H.C19H21Cl2F2N6OMHについてLCMS:m/z=457.1、459.1;実測値:457.1、459.1。実施例2115-{3-シアノ-6-エトキシ-2-フルオロ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドビストリフルオロアセタートステップ11-5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-ヨードフェニルエタノン所望の化合物を、出発物質としてヨウ化エチルを使用して、実施例172、ステップ3の手順に従って収率90で調製した。C10H10ClFIO2MHについてLCMS:m/z=342.9、344.9;実測値:342.9、344.8。ステップ21-5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-ヨードフェニルエタンアミン所望の化合物を、出発物質として1-5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-ヨードフェニルエタノンを使用して、実施例179、ステップ2の手順に従って収率22で調製した。C10H10ClFIOM-[NH2]についてLCMS:m/z=326.9;実測値:327.0。ステップ3tert-ブチル[1-5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-ヨードフェニルエチル]カルバマートの鏡像異性体所望のラセミ体化合物を、出発物質として1-5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-ヨードフェニルエタンアミンを使用して、実施例179、ステップ3の手順に従って収率80で調製した。ラセミ体の物質はキラルHPLCChiralcelAD-Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のエタノール30で12ml/分で溶出して、カラム負荷~30mg/注入上で分離し、所望のピーク2異性体を得た。C10H10ClFIOM-[NHBoc]についてLCMS:m/z=326.9;実測値:326.9。ステップ4N-[1-5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-ヨードフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン塩化メチレン48mL中のtert-ブチル[1-5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-ヨードフェニルエチル]カルバマート1.0g、2.3mmolをトリフルオロ酢酸24mLで処理し、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を残りのTFAを残らず除去するために、メタノール/トルエン2×50mLから再蒸発させ、所望のアミン中間体を得た。エタノール20mL中のアミン中間体の溶液をDIPEA1.2mL、6.8mmolで処理し、次に6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン0.81g、3.4mmol、実施例176、ステップ4で処理し、80°Cで一晩加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ヘキサン中のEtOAc0~65を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した粗製残渣に濃縮し、所望の生成物1.2g、94を得た。C20H23ClFIN5O2MHについてLCMS:m/z=546.1;実測値:546.0。ステップ5アセトニトリル1.5mLおよび水0.4mL中の5-[3-クロロ-6-エトキシ-2-フルオロ-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]ピリジン-2-カルボニトリルN-[1-5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-ヨードフェニルエチル]-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-アミン170mg、0.31mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-カルボニトリル86mg、0.37mmol、FrontierScientific社、Cat.No.C1628、炭酸ナトリウム66mg、0.62mmol、およびジクロロメタン1:131mg、0.037mmolと複合した1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウム-IIの溶液を窒素で10分間脱気し、95°Cで2時間撹拌した.反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗製残渣に濃縮して、ヘキサン中のEtOAc25~100を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物81mg、50を得た。C26H26ClFN7O2MHについてLCMS:m/z=522.2;実測値:522.2。ステップ65-{3-クロロ-6-エトキシ-2-フルオロ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸エタノール1.2mL中の5-[3-クロロ-6-エトキシ-2-フルオロ-5-1-{[9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]アミノ}エチルフェニル]ピリジン-2-カルボニトリル0.070g、0.13mmolの溶液を水中の3Mの水酸化ナトリウム0.6mL、2mmolで処理し、密封管内に90°Cで4時間撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、水中の12MのHCl0.1mL、2mmolで反応停止処理し、20°Cで30分間撹拌した。反応混合物をさらに水中の12MのHCl0.2mL、2mmolで処理し、20°Cで15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物61mg、定量を得た。C21H19ClFN6O3MHについてLCMS:m/z=457.1;実測値:457.1。ステップ75-{3-クロロ-6-エトキシ-2-フルオロ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドDMF1.4mL中の5-{3-クロロ-6-エトキシ-2-フルオロ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸61mg、0.13mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩0.11g、0.26mmolの溶液をTHF0.26mL、0.52mmol中の2.0Mのジメチルアミンで処理し、次にトリエチルアミン0.072mL、0.52mmolで処理し、20°Cで3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、粗油を得た。粗物質をヘキサン中のEtOAc0~70を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物4.7mg、7を得た。C23H24ClFN7O2MHについてLCMS:m/z=484.2;実測値:484.1。ステップ85-{3-シアノ-6-エトキシ-2-フルオロ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドビストリフルオロアセタートN,N-ジメチルアセトアミド10mLを窒素で10分間脱気し、その後、濃縮した硫酸27μLを加え50mMの溶液を産生し、その後、再度、窒素で10分間泡だたせた。当該50mMの硫酸/DMA溶液の2.0mLをマイクロ波照射用の瓶に移し、窒素で脱気した。酢酸パラジウム23mg、0.10mmolを加え、次にジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン96mg、0.20mmolを加えた。瓶は圧着キャップし、混合物を、再度、窒素を泡立たせてで10分間脱気し、その後、80°Cで30分間加熱し、均一な茶色の溶液を得た。当該触媒溶液をすぐに使用した。マイクロ波管内、N,N-ジメチルアセトアミド0.5mL、5.4mmol中の5-{3-クロロ-6-エトキシ-2-フルオロ-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド20mg、0.041mmol、亜鉛1.2mg、0.0179mmol、およびシアン化亜鉛5.3mg、0.045mmolの溶液を、溶液を通して窒素を泡立たせるさせることによって、10分間脱気した。上述のパラジウム触媒溶液150μLを加え、得られた混合物を再度、窒素で短時間脱気し、110°Cで1時間加熱した。反応混合物を分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物20mg、83を得た。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.85-8.79m、1H、8.77dd、J=2.2、0.8Hz、1H、8.37s、2H、8.10d、J=7.4Hz、1H、8.02dd、J=8.0、2.2Hz、1H、7.70d、J=8.0Hz、1H、5.94-5.59m、1H、3.91-3.73m、1H、3.66-3.44m、1H、3.03s、3H、2.96s、3H、1.56d、J=6.9Hz、3H、1.23s、1H、1.02t、J=6.9Hz、3H。C24H24FN8O2MHについてLCMS:m/z=475.2;実測値:475.2。実施例2124-エトキシ-2-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリルビストリフルオロアセタートステップ11-{5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エタノン所望の化合物を、出発物質として1-5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニルエタノン実施例172、ステップ2参照および3-メチルスルホニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジンPepTech社、Cat.No.BE358を使用して、実施例127、ステップAの手順に従って、収率87で調製した。C14H12ClFNO4SMHについてLCMS:m/z=344.0;実測値:343.9。ステップ21-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エタノンTHF32mL中の1-{5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エタノン1.3g、3.6mmolの溶液をエタノール0.28mL、4.73mmolおよびトリフェニルホスフィン1.3g、5.1mmolで処理した。反応混合物を0°Cまで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート1.1mL、5.5mmolを液下して処理し、20°Cで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、THFの大部分を除去し、EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗製残渣に濃縮し、ヘキサン中のEtOAc15~65を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物1.2g、87を得た。C16H16ClFNO4SMHについてLCMS:m/z=372.0;実測値:372.1。ステップ31-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エタンアミン所望の化合物を、出発物質として1-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エタノンを使用して、実施例194、ステップ5の手順に従って、収率92で調製した。C16H16ClFNO3SM-[NH2]についてLCMS:m/z=356.1;実測値:356.0。ステップ4tert-ブチル1-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマートの鏡像異性体所望のラセミ体化合物を、出発物質として1-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エタンアミンを使用して、実施例179、ステップ3の手順に従って調製した。当該ラセミ体の物質をキラルHPLCChiraPakAD-Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のエタノール10で12ml/分で溶出して上に分離し、所望のピーク1異性体を得た。C21H27ClFN2O5SMHについてLCMS:m/z=473.1;実測値:473.2。ステップ51-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エタンアミン二塩酸塩所望の化合物を、出発物質としてtert-ブチル1-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチルカルバマートを使用して、実施例179、ステップ5の手順に従って、定量収率で調製した。C16H19ClFN2O3SMHについてLCMS:m/z=373.1;実測値:373.1。ステップ6N-1-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミン所望の化合物を、出発物質として1-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エタンアミン二塩酸塩を使用して、実施例194、ステップ8の手順に従って、収率60で調製した。C21H21ClFN6O3SMHについてLCMS:m/z=491.1;実測値:491.1。ステップ74-エトキシ-2-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-5-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリルビストリフルオロアセタート所望のラセミ体化合物は、出発物質としてN-1-{5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-[5-メチルスルホニルピリジン-3-イル]フェニル}エチル-9H-プリン-6-アミンを使用して、実施例211、ステップ8の手順に従って、収率82で調製した。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.17d、J=2.2Hz、1H、9.09-9.05m、1H、8.82-8.67m、1H、8.57-8.52m、1H、8.38-8.31m、2H、8.17d、J=7.5Hz、1H、5.92-5.70m、1H、3.97-3.84m、1H、3.54-3.44m、1H、3.40s、3H、1.58d、J=6.9Hz、3H、1.04t、J=6.9Hz、3H。C22H21FN7O3SMHについてLCMS:m/z=482.1;実測値:482.2。実施例2136-クロロ-3-エトキシ-2-1-エチルアゼチジン-3-イル-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリルビストリフルオロアセタートステップ14-アセチル-6-クロロ-3-エトキシ-2-ヨードベンゾニトリルDMF11mL中の1-5-クロロ-2-エトキシ-4-フルオロ-3-ヨードフェニルエタノン1.0g、2.9mmol、実施例211、ステップ1よりおよびシアン化カリウム0.29g、4.4mmolの溶液を40°Cで3時間撹拌した。反応混合物を水100mLで希釈し、EtOAc2×75mLで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、オレンジ色の粗油に濃縮した。粗物質を1:1のヘキサン/ジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中のEtOAc0~30、30分以上を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物0.79g、77を得た。C11H10ClINO2MHについてLCMS:m/z=349.9;実測値:349.9。ステップ2tert-ブチル3-3-アセチル-5-クロロ-6-シアノ-2-エトキシフェニルアゼチジン-1-カルボキシラート所望の化合物を、出発物質として4-アセチル-6-クロロ-3-エトキシ-2-ヨードベンゾニトリルを使用して、実施例165、ステップ1の手順に従って、収率82で調製した。C19H23ClN2O4NaMNaについてLCMS:m/z=401.1;実測値:401.1。ステップ3tert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-6-シアノ-2-エトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラート所望の化合物を、出発物質としてtert-ブチル3-3-アセチル-5-クロロ-6-シアノ-2-エトキシフェニルアゼチジン-1-カルボキシラートを使用して、実施例179、ステップ2の手順に従って、定量収率で調製した。C19H26ClN3O3NaMNaについてLCMS:m/z=402.2;実測値:402.1。ステップ42-アゼチジン-3-イル-6-クロロ-3-エトキシ-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリル所望の化合物を、出発物質としてtert-ブチル3-[3-1-アミノエチル-5-クロロ-6-シアノ-2-エトキシフェニル]アゼチジン-1-カルボキシラートを使用して、実施例194、ステップ8の手順に従って、収率90で調製した。C19H21ClN7OMHについてLCMS:m/z=398.1;実測値:398.1。ステップ56-クロロ-3-エトキシ-2-1-エチルアゼチジン-3-イル-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリルビストリフルオロアセタートメタノール1.5mL中の2-アゼチジン-3-イル-6-クロロ-3-エトキシ-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリル45mg、0.11mmolの溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.022g、0.35mmolで処理し、次にアセトアルデヒド0.079mL、1.4mmolで処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMSXBridgeC18カラム、トリフルオロ酢酸0.1を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速60mL/分で溶出したによって精製し、所望の生成物27mg、40を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ10.02brs、1H、8.50brs、1H、8.26s、1H、8.19s、1H、7.79s、1H、5.80-5.61m、1H、4.69-4.47m、3H、4.42-4.31m、1H、4.30-4.15m、2H、3.95-3.84m、1H、3.21-3.07m、1H、1.49d、J=6.9Hz、3H、1.43t、J=6.9Hz、3H、1.23s、1H、1.08t、J=7.2Hz、3H。C21H25ClN7OMHについてLCMS:m/z=426.2;実測値:426.2。実施例2146-クロロ-3-エトキシ-2-1-イソプロピルアゼチジン-3-イル-4-[1-9H-プリン-6-イルアミノエチル]ベンゾニトリルビストリフルオロアセタート所望のラセミ体化合物を、出発物質としてアセトンを使用して、実施例213、ステップ5の手順に従って、収率37で調製した。当該ラセミ体の物質をキラルHPLCChiraPakAD-Hカラム、20x250mm、粒子の大きさ5マイクロン、ヘキサン中のエタノール30で12ml/分で溶出して上で分離し、所望のピーク1異性体保持時間:13.6分を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ10.16brs、1H、8.50brs、1H、8.26s、1H、8.20s、1H、7.80s、1H、5.86-5.58m、1H、4.60-4.46m、3H、4.45-4.37m、1H、4.35-4.17m、2H、3.95-3.87m、1H、3.50-3.31m、1H、1.49d、J=6.9Hz、3H、1.44t、J=6.9Hz、3H、1.24d、J=6.4Hz、2H、1.13dd、J=6.4、3.0Hz、3H。C22H27ClN7OMHについてLCMS:m/z=440.2;実測値:440.2。さらなる化合物についての実験手順を以下表10にまとめる。実施例API3Kδシンチレーション近接アッセイ材料:[γ-33P]ATP10mCi/mLをPerkin-Elmer社ウォルサム、マサチューセッツ州から購入した。脂質キナーゼ基質、D-myo-ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスファートPtdIns4,5P2D-sn-1、2-ジ-O-オクタノイルグリセリル、3-O-ホスホ結合PIP2、CAS204858-53-7をEchelonBiosciences社ソルトレークシティー、ユタ州から購入した。PI3Kδp110δ/p85αをMillipore社ベッドフォード、マサチューセッツ州から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPSおよびCHAPSをSigma-Aldrich社セントルイス、ミズーリ州から購入した。WheatGermAgglutininWGAYSiSPAシンチレーションビーズをGEhealthcarelifesciences社ピスカタウェイ、ニュージャージー州から購入した。アッセイ:キナーゼ反応は、最終質量が25μLであるThermoFisherScientific社製のポリスチレン384ウェルマトリックス白色プレートで実施した。阻害剤を最初にDMSO中に連続希釈し、プレートウェルに加えた後、他の反応要素を加えた。アッセイ中のDMSOの最終濃度は0.5であった。PI3Kアッセイを20mMのMOPS、pH6.7、10mMのMgCl2、5mMのDTTおよびCHAPS0.03中に室温で実施した。反応をATPの添加によって開始し、最終反応混合物は20μMのPIP2、20μMのATP、0.2μCi[γ-33P]ATP、4nMのPI3Kδから構成された。反応物を210分間インキュベートし、クエンチ緩衝液150mMのリン酸カリウムpH8.0、グリセロール20、25mMのEDTA、400μMのATPに懸濁したSPAビーズ40μLを加えることにより中断した。SPAビーズの最終濃度は1.0mg/mLであった。プレートを密封した後、プレートを室温で一晩振盪し、毎分1800回転で10分間遠心分離にかけ、生成物の放射能をTopcountPerkin-Elmer社上でシンチレーションカウントによって測定した。IC50の決定を、GraphPadPrism3.0ソフトウェアを用いて、対照の活性に対する百分率対阻害剤濃度の対数の曲線に当てはめることによって行った。表12に、本明細書に記載したある特定の化合物についてのPI3Kδシンチレーション近接アッセイのデータを示す。実施例BB細胞増殖アッセイB細胞を得るために、Ficoll-HypagueGEHealthcare社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州上で標準的な密度勾配遠心分離によって、正常な薬物を投与されていないドナーの末梢血からヒトPBMCを単離し、抗CD19マイクロビーズMiltenyiBiotech社、オーバーン、カリフォルニア州と共にインキュベートする。B細胞はその後、autoMacsMiltenyiBiotech社を用いて、製造者の指示に従って、正の免疫選別positiveimmunosortingによって精製する。精製されたB細胞2×105/ウエル/200μLを、RPMI1640、10のFBSおよびヤギFab’2抗ヒトIgM10μg/mlInvitrogen社、カールスバッド、カリフォルニア州中の96ウェル極低結合プレートに、様々な量の試験化合物の存在下で、3日間、培養する。B細胞培養物にその後、[3H]-チミジン1μCi/ウェルPerkinElmer社、ボストン、マサチューセッツ州をさらに12時間加え、組み入れられた放射能をGF/B濾過器PackardBioscience社、メリデン、コネチカット州によって水で濾過することによって分離し、TopCountPackardBioscience社で液体シンチレーションカウントによって測定する。実施例Cパイファー細胞増殖アッセイパイファー細胞株瀰漫性大型B細胞リンパ腫をATCCManassas社、バージニア州から購入し、推奨される培地RPMIおよびFBS10に維持した。化合物の抗増殖活性を測定するために、試験化合物の濃度域の存在または非存在下で、パイファー細胞を96ウェル極低結合プレートCorning社、コーニング、ニューヨーク州内に培地2x103細胞数/ウェル/200μlに蒔いた。3~4日後、PBS中の[3H]-チミジン1μCi/wellPerkinElmer社、ボストン、マサチューセッツ州をその後、細胞培地にさらに12時間加えた後、組み入れられた放射能をGF/B濾過器PackardBioscience社、メリデン、コネチカット州によって水で濾過することによって分離し、TopCountPackardBioscience社で液体シンチレーションカウントによって測定した。表13に、本明細書に記載の特定の化合物についてのパイファー細胞増殖のデータを示す。実施例DAktリン酸化アッセイRamos細胞バーキットリンパ腫からのBリンパ腫をATCCManassas社、バージニア州から得て、RPMI1640およびFBS10に維持する。細胞RPMI中の3×107細胞数/管/3mLを様々な量の試験化合物と共に、37°Cで2時間、インキュベートし、その後、ヤギFab’2抗ヒトIgM5μg/mLInvitrogen社で37°Cの水浴内で17分間、刺激する。刺激された細胞を遠心分離で、4°Cで遠心沈殿させ、細胞抽出物全体を溶解バッファCellSignalingTechnology社、ダンバース、マサチューセッツ州300μLを用いて調製する。得られた可溶化液を超音波処理し、浮遊物を回収する。浮遊物中のAktのリン酸化濃度をPathScanphospho-Akt1Ser473サンドイッチ法ELISAキットCellSignalingTechnology社を用いて製造者の指示に従って分析する。本明細書に記載内容に加えて本発明の様々な修正は、上の記述から当業者に明白であろう。このような修正もまた、添付の請求項の範囲にあることが意図される。全ての特許、特許出願、および出版物を含む本出願の中で引用される各々の参照文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。"