"明細書に記載の発明。β2アドレナリン作動性受容体作動薬とムスカリン受容体拮抗薬の両方を含有する組成物は知られているが、同じ分子の中にβ2アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有する化合物を生じさせることは、非常に望ましいことであろう。β2アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有する化合物は、そうした二官能性化合物が、単一分子の薬物動態を有しながら2つの独立した作用方式により気管支拡張を生じさせるであろうということから、治療薬として特に有用であると予想される。発明の要旨本発明は、β2アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有することが判明した新規化合物を提供する。こうした化合物は、肺障害を治療するための治療薬として有用であると予想される。本発明の一定の化合物は、ドーパミンD2受容体に対して親和性を有することも判明した。従って、その組成物の側面のうちの1つの側面において、本発明は、式I:式中、G1およびG2の一方は、NHを表し、他方は、S、NH、OまたはCH2を表し;Wは、OまたはNWaを表し;この場合、Waは、水素または1-4Cアルキルであり;各R1は、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから独立して選択され;この場合、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、独立して、水素、1-4Cアルキルまたはフェニル-1-4Cアルキルであり;各R2は、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから独立して選択され;この場合、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、独立して、水素、1-4Cアルキルまたはフェニル-1-4Cアルキルであり;各R3は、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gから独立して選択され;または2個のR3基が、連結して1-3Cアルキレン、2-3Cアルケニレンまたはオキシラン-2,3-ジイルを形成し;この場合、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、独立して、水素または1-4Cアルキルであり;R4は、4から28個の炭素原子を含有し、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1から10個のヘテロ原子を場合によっては含有する二価炭化水素基を表すが、但し、R4が結合している2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、4から16の範囲内であることを条件とし;R5は、水素または1-4Cアルキルを表し;R6は、水素またはヒドロキシルを表し;各R7aおよびR7bは、水素、1-4Cアルキル、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択され;aは、0であるか、1から3の整数であり;bは、0であるか、1から3の整数であり;cは、0であるか、1から4の整数であり;dは、0であるか、1から5の整数であり;およびmは、0であるか、1から3の整数であるの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関する。式Iの化合物の中で、特に興味深い化合物は、約100nM未満のM3ムスカリン受容体についての阻害定数Kiおよび約100nM未満のβ2アドレナリン作動性受容体における作動作用についての50有効濃度EC50を有するものである。特に、とりわけ興味深い化合物は、M3ムスカリン受容体についての阻害定数Ki対β2アドレナリン作動性受容体の作動作用についてのEC50の比が、約30:1から約1:30の範囲であるものである。その組成物の側面うちのもう1つの側面において、本発明は、式Ia:の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関し、この式中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、G1、G2、W、a、bおよびcは、本明細書あらゆる特定のまたは好ましい実施形態を含むにおいて定義するとおりである。その組成物の側面のうちのもう1つの側面において、本発明は、式Ib:の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関し、この式中のR1、R2、R3、R4、W、a、bおよびcは、本明細書あらゆる特定のまたは好ましい実施形態を含むにおいて定義するとおりである。その組成物の側面うちのもう1つの側面において、本発明は、式Ic:の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関し、この式中のR1、R2、R3、R4、W、a、bおよびcは、本明細書あらゆる特定のまたは好ましい実施形態を含むにおいて定義するとおりである。その組成物の側面うちのさらにもう1つの側面において、本発明は、式Id:の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関し、この式中のR4は、本明細書あらゆる特定のまたは好ましい実施形態を含むにおいて定義するとおりである。その組成物の側面のうちのもう1つの側面において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む薬学的組成物に関する。こうした薬学的組成物は、場合によっては他の治療薬を含有することがある。従って、1つの実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体;ならびに治療有効量のステロイド性抗炎症薬、例えばコルチコステロイド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む、薬学的組成物に関する。もう1つの実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体;ならびに治療有効量のホスホジエステラーゼ-4PDE4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む、薬学的組成物に関する。本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有する。従って、本発明の化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの肺障害の治療に有用であると予想される。従って、その方法の側面のうちの1つの側面において、本発明は、肺障害を治療するための方法に関し、この方法は、治療が必要な患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。加えて、その方法の側面のうちのもう1つの側面において、本発明は、患者において気管支拡張を生じさせる方法に関し、この方法は、気管支拡張を生じさせる量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与することを含む。本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法にも関し、この方法は、治療が必要な患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を製造するために有用なプロセスおよび新規中間体にも関する。従って、その方法の側面のうちのもう1つの側面において、本発明は、式Iの化合物を製造するプロセスに関し、このプロセスは、a式1の化合物またはその塩を式2の化合物と反応させる段階;b式3の化合物またはその塩を式4の化合物と反応させる段階;c式5の化合物を式6の化合物と結合させる段階;dR5が水素原子を表す式Iの化合物については、還元剤の存在下で式3の化合物を式7aもしくは7bまたはその水和物と反応させる段階;e還元剤の存在下で式1の化合物を式8の化合物またはその水和物と反応させる段階;f還元剤の存在下で式9の化合物を式10の化合物と反応させる段階;またはg還元剤の存在下で式11の化合物またはその水和物を式10の化合物と反応させる段階;ならびにその後、一切の保護基を除去して、式Iの化合物を形成する段階を含み、この場合、式1~11の化合物は、そこで定義するとおりである。1つの実施形態において、上記プロセスは、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を形成する段階をさらに含む。他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の他のプロセスに関し、ならびに本明細書に記載のいずれかのプロセスによって製造される製品に関する。本発明は、治療においてまたは医薬品として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体にも関する。加えて、本発明は、医薬品の製造、特に肺障害の治療用の医薬品の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用に関する。例えば、本発明は以下の項目を提供する。項目1式I:式中、G1およびG2の一方は、NHを表し、他方は、S、NH、OまたはCH2を表し;Wは、OまたはNWaを表し;この場合、Waは、水素または1-4Cアルキルであり;各R1は、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから独立して選択され;この場合、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、独立して、水素、1-4Cアルキルまたはフェニル-1-4Cアルキルであり;各R2は、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから独立して選択され;この場合、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、独立して、水素、1-4Cアルキルまたはフェニル-1-4Cアルキルであり;各R3は、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gから独立して選択され;または2個のR3基が、連結して1-3Cアルキレン、2-3Cアルケニレンまたはオキシラン-2,3-ジイルを形成し;この場合、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、独立して、水素または1-4Cアルキルであり;R4は、4から28個の炭素原子を含有し、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1から10個のヘテロ原子を場合によっては含有する二価炭化水素基を表すが、但し、R4が結合している2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、4から16の範囲内であることを条件とし;R5は、水素または1-4Cアルキルを表し;R6は、水素またはヒドロキシルを表し;各R7aおよびR7bは、水素、1-4Cアルキル、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択され;aは、0であるか、1から3の整数であり;bは、0であるか、1から3の整数であり;cは、0であるか、1から4の整数であり;dは、0であるか、1から5の整数であり;およびmは、0であるか、1から3の整数であるの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。項目2Wが、Oを表す、項目1に記載の化合物。項目3a、bおよびcが、各々0であり、R5が、水素である、項目1に記載の化合物。項目4dが、0である、項目1に記載の化合物。項目5dが、1であり;ならびにR7aおよびR7bが、両方とも水素である、項目1に記載の化合物。項目6mが、2である、項目1に記載の化合物。項目7G1が、Sであり、G2が、NHである、項目1に記載の化合物。項目8R6が、水素である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。項目9R6が、ヒドロキシである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。項目10R4が、式:式中、d、e、f、g、hおよびiは、各々、独立して、0および1から選択され;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々、独立して、1-10Cアルキレン、2-10Cアルケニレンおよび2-10Cアルキニレンから選択され、この場合、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、1-4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1-4Cアルキルから独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;A1およびA2は、各々、独立して、3-7Cシクロアルキレン、6-10Cアリーレン、-O-6-10Cアリーレン、6-10Cアリーレン-O-、2-9Cへテロアリーレン、-O-2-9Cへテロアリーレン、2-9Cへテロアリーレン-O-および3-6Cヘテロシクレンから選択され、この場合、各シクロアルキレンは、非置換であるか、1-4Cアルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、ハロ、1-4Cアルキル、1-4Cアルコキシ、-S-1-4Cアルキル、-SO-1-4Cアルキル、-SO2-1-4Cアルキル、-COO1-4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-、-NQjCOO-および-NQkから選択され;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、各々、独立して、水素、1-6Cアルキル、A3および1-4Cアルキレン-A4から選択され、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシおよび1-4Cアルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;または窒素原子およびそれらが結合している基R4bもしくはR4cと一緒に、4~6員アザシクロアルキレン基を形成し;A3およびA4は、各々、独立して、3-6Cシクロアルキル、6-10Cアリール、2-9Cヘテロアリールおよび3-6Cヘテロシクリルから選択され、この場合、各シクロアルキルは、非置換であるか、1-4Cアルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロ、1-4Cアルキルおよび1-4Cアルコキシから独立して選択される1から4個の置換基で置換されているの二価の基である、項目1に記載の化合物。項目11R4が、式:-R4ad-この式中、R4aは、4-10Cアルキレンであるの二価の基である、項目10に記載の化合物。項目12R4が、-CH24-、-CH25-、-CH26-、-CH27-、-CH28-、-CH29-、および-CH210-である、項目11に記載の化合物。項目13R4が、式:式中、R4aは、1-10Cアルキレンであり;A2は、6-10Cアリーレンまたは2-9Cへテロアリーレンであり;およびR4dは、1-10Cアルキレンであるの二価の基である、項目10に記載の化合物。項目14R4が、式:式中、Qは、-O-または-NQk-であり:Qkは、水素または1-3Cアルキルであり;R4aは、1-10Cアルキレンであり;A2は、6-10Cアリーレンまたは2-9Cへテロアリーレンであり;およびR4dは、1-10Cアルキレンであるの二価の基である、項目10に記載の化合物。項目15Qが、-NQaCO-または-CONQb-である、項目10に記載の化合物。項目16約100nM未満のM3ムスカリン受容体についての阻害定数Kiおよび約100nM未満のβ2アドレナリン作動性受容体における作動作用についての50有効濃度EC50を有する、項目1に記載の化合物。項目17約30:1から約1:30の範囲であるM3ムスカリン受容体についての阻害定数Ki対β2アドレナリン作動性受容体の作動作用についてのEC50の比を有する、項目1に記載の化合物。項目18D2ドーパミン作動薬活性をさらに有する、項目16または17に記載の化合物。項目19式Ia:を有する、項目1に記載の化合物。項目20aが、0であるか、1から3の整数であり;各R1が、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gからなる群より独立して選択され;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々が、独立して、水素または1-4Cアルキルであり;bが、0であるか、1から3の整数であり;各R2が、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gからなる群より独立して選択され;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々が、独立して、水素または1-4Cアルキルであり;Wが、そのピペリジン環の窒素原子を基準にして3または4位に結合しており、およびOまたはNWaを表し;Waが、水素または1-4Cアルキルであり;cが、0であるか、1から4の整数であり;各R3が、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gからなる群より独立して選択される炭素上の置換基であり;R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々が、独立して、水素または1-4Cアルキルであり;R4が、式:の二価の基であり、この式中、d、e、f、g、hおよびiは、各々、独立して、0および1から選択され;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々、独立して、1-10Cアルキレン、2-10Cアルケニレンおよび2-10Cアルキニレンからなる群より選択され、この場合、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、1-4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル1-4C-アルキルからなる群より独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;A1およびA2は、各々、独立して、3-7Cシクロアルキレン、6-10Cアリーレン、2-9Cヘテロアリーレンおよび3-6Cへテロシクレンから選択され、この場合、各シクロアルキレンは、非置換であるか、1-4Cアルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、および各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、ハロゲン、1-4Cアルキルおよび1-4Cアルコキシからなる群より独立して選択される1から4個の置換基で置換されており;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-、-NQjCOO-および-NQk-からなる群より選択され;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、各々、独立して、水素、1-6Cアルキル、A3および1-4Cアルキレン-A4からなる群より選択され、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシおよび1-4Cアルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;または窒素原子およびそれらが結合している基R4bもしくはR4cと一緒に、4~6員アザシクロアルキレン基を形成し;A3およびA4は、各々、独立して、3-6Cシクロアルキル、6-10Cアリール、2-9Cヘテロアリールおよび3-6Cヘテロシクリルから選択され、この場合、各シクロアルキルは、非置換であるか、1-4Cアルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、1-4Cアルキルおよび1-4Cアルコキシからなる群より独立して選択される1から4個の置換基で置換されているが、但し、R4が結合している2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、4から14の範囲内であることを条件とし;R5が、水素または1-4Cアルキルを表し;R6が、水素またはヒドロキシルを表し;ならびにG1およびG2の一方が、NHを表し、他方が、S、NH、OまたはCH2を表す、項目19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。項目21式Ib:を有する、項目1に記載の化合物。項目22式Ic:を有する、項目1に記載の化合物。項目23Wが、Oを表す、項目19、21または22に記載の化合物。項目24a、bおよびcが、0である、項目19、21または22に記載の化合物。項目25式Id:を有する、項目1に記載の化合物。項目26R4が、-CH27-;-CH28-;-CH29-;-CH210-;-CH211-;-CH22CONHCH25-;-CH22NCH3COCH25-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH25-;-CH23NHCONHCH25-;-CH22CONHCH2シクロヘクス-1,3-イレンCH2-;-CH22NHCOシクロペント-1,3-イレン-;-CH22NHCONHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22CO]ピペリジン-4-イルCH22-;-CH22NHCONHトランス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペント-1,3-イレン-;-CH22NHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22NHCO]ピペリジン-4-イルCH22-;-CH2フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHCH2フェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONHCH2ピリド-2,6-イレンCH2-;-CH22CONHシス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHトランス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペント-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COトランス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3-S-異性体;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3-R-異性体;2-[S--CH2-]ピロリジン-1-イルCOCH24-;2-[S--CH2-]ピロリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH4-クロロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH4-メチルフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH6-クロロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2,6-ジクロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH2フェン-1,3-イレンCH2-;4-[-CH2-]ピペリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHCH2CH3フェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH22NHCO]ピペリジン-4-イル-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22NCH3CO3-ニトロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3COトランス-シクロヘクス-1,4-イレン-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イル-;5-[-CH22NHCO]ピリド-2-イルCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンCH22-;-CH23チエン-2,5-イレンCH23-;-CH22フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH2フェン-1,2-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH22CONH3-クロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-CF3O-フェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22SO2NHCH25-;-CH2フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2-ヨードフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロ-5-メトキシフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロ-6-メチルフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3SO2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-ブロモフェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フェン-1,2-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH23-;-CH22CONH2-メトキシフェン-1,4-イレンCH2-;-CH25NHフェン-1,4-イレンCH22-;4-[-CH22-]ピペリジン-1-イルフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3CH2-;-CH22-トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2-フルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2,5-ジフルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH2ピリド-2,6-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH23NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHナフト-1,4-イレンCH22-;-CH23Oフェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH23]ピペリジン-4-イルCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,4-イレンNHCOCH22-;-CH23Oフェン-1,4-イレンCH22-;2-[-CH22]ベンズイミダゾール-5-イルCH2-;-CH22-トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH22-;-CH22-トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH24-;-CH22-トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH25-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH22-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3CH22シス-シクロヘクス-1,4-イレン-;-CH22CONH2,3,5,6-テトラフルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2,6-ジヨードフェン-1,4-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH23-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH24-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH25-;-CH22CONHCH2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-メチルフェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH23Oフェン-1,4-イレンCH22]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH22CONHCH2フェン-1,3-イレンCH22-;-CH22Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3COCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COフル-2,5-イレンCH2-;-CH22NCH3COチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22Oフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOフル-2,5-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOチエン-2,5-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOフル-2,5-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフル-2,5-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOフェン-1,3-イレンCH2-;-CH23Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH2CHOHCH2NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH24NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2NHCOCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH22NHCOCH2-;-CH22CONHCH2トランス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOCH25-;-CH22Oフェン-1,3-イレンOCH22-;-CH22Oフェン-1,2-イレンOCH22-;-CH2フェン-1,2-イレンOフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22CONHCH26-;-CH23フェン-1,4-イレンCH23-;-CH23フェン-1,4-イレンCH22-;-CH24フェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フラン-2,5-イレンCH23-;-CH22NCH3CONHフェン-1,4-イレンCH22-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCONHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フェン-1,3-イレンCH23-;-CH23テトラヒドロフラン-2,5-イレンCH23-;および-CH22Oフェン-1,4-イレンCOCH22-から選択される、項目19、21、22または25に記載の化合物。項目27ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イル-エチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イル-エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステル;3-[4-3-ビフェニル-2-イルウレイドピペリジン-1-イル]-N-4-{[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イル-エチルアミノ]メチル}-フェニルプロピオンアミド;およびビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イル-エチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステルから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。項目28薬学的に許容される担体および治療有効量の項目1、19、20、21、22、25または27のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。項目29治療有効量のステロイド性抗炎症薬をさらに含む、項目28に記載の薬学的組成物。項目30治療有効量のホスホジエステラーゼ-4阻害剤をさらに含む、項目28に記載の薬学的組成物。項目31治療が必要な患者に治療有効量の項目1、19、20、21、22、25または27のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、肺障害を治療するための方法。項目32気管支拡張を生じさせる量の項目1、19、20、21、22、25または27のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者において気管支拡張を生じさせる方法。項目33治療が必要な患者に治療有効量の項目1、19、20、21、22、25または27のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法。項目34ムスカリン受容体もしくはβ2アドレナリン作動性受容体またはそれらの組合せを含む生体組織またはサンプルを試験する方法であって、a生体組織またはサンプルを項目1に記載の化合物と接触させる段階;およびbその化合物に対するその生体組織またはサンプルの反応を測定する段階を含む方法。項目35a式1:の化合物またはその塩を式2:式中、X1は、脱離基を表し、R6aは、水素またはOP1を表し、ならびにP1およびP2は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表すの化合物と反応させる段階;b式3:の化合物またはその塩を式4:式中、X2は、脱離基を表し、R6bは、水素またはOP3を表し、ならびにP3およびP4は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表すの化合物と反応させる段階;c式5:の化合物を式6:式中、XQaおよびXQbは、各々、独立して、基Qを形成するように結合する官能基を表し、P5aは、水素原子またはアミノ保護基を表し、R6cは、水素またはOP5bを表し、ならびにP5bおよびP6は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表すの化合物と結合させる段階;dR5が水素原子を表す式Iの化合物については、還元剤の存在下、式3の化合物を式7aもしくは7b:式中、P7は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表すの化合物またはその水和物例えば、グリオキサールと反応させる段階;e還元剤の存在下、式1の化合物を式8:式中、R6dは、水素またはOP8を表し、P8およびP9は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、P10は、水素原子またはアミノ保護基を表し、ならびにR4’は、それが結合している炭素原子と一緒に、反応完了時には基R4を生じさせる残基を表すの化合物と反応させる段階;f式9:式中、X3は、脱離基であるの化合物を式10:式中、R6eは、水素またはOP11を表し、P11およびP12は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、ならびにP13は、水素原子またはアミノ保護基を表すと反応させる段階;またはg還元剤の存在下、式11:式中、R4’は、それが結合している炭素原子と一緒に、反応完了時には基R4を生じさせる残基を表すの化合物またはその水和物を式10の化合物と反応させる段階;およびその後、一切の保護基P1、P2、P3、P4、P5a、P5b、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12またはP13を除去して、式Iの化合物を生じさせる段階を含む、項目1に記載の化合物を製造するためのプロセス。項目36h式25:の化合物を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化水素酸および塩酸から選択される試薬と接触させて、式Iの化合物またはその塩もしくは立体異性体を形成する段階を含む、項目1に記載の化合物を製造するためのプロセス。項目37式Iの化合物の薬学的に許容される塩を形成する段階をさらに含む、項目35または36に記載のプロセス。項目38式25:式中、G1およびG2の一方は、NHを表し、他方は、S、NH、OまたはCH2を表し;Wは、OまたはNWaを表し;この場合、Waは、水素または1-4Cアルキルであり;各R1は、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから独立して選択され;この場合、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、独立して、水素、1-4Cアルキルまたはフェニル-1-4Cアルキルであり;各R2は、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから独立して選択され;この場合、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、独立して、水素、1-4Cアルキルまたはフェニル-1-4Cアルキルであり;各R3は、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gから独立して選択され;または2個のR3基が、連結して1-3Cアルキレン、2-3Cアルケニレンまたはオキシラン-2,3-ジイルを形成し;この場合、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、独立して、水素または1-4Cアルキルであり;R4は、4から28個の炭素原子を含有し、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1から10個のヘテロ原子を場合によっては含有する二価炭化水素基を表すが、但し、R4が結合している2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、4から16の範囲内であることを条件とし;R5は、水素または1-4Cアルキルを表し;R6は、水素またはヒドロキシルを表し;各R7aおよびR7bは、水素、1-4Cアルキル、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択され;aは、0であるか、1から3の整数であり;bは、0であるか、1から3の整数であり;cは、0であるか、1から4の整数であり;dは、0であるか、1から5の整数であり;およびmは、0であるか、1から3の整数であるの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。項目39治療においてまたは医薬品として使用するための、項目1から27のいずれか一項に記載の化合物。項目40肺障害の治療において使用するための、項目1から27のいずれか一項に記載の化合物。項目41項目1から27のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬品。項目42医薬品製造のための、項目1から27のいずれか一項に記載の化合物の使用。項目43医薬品が、肺障害の治療用のものである、項目42に記載の使用。発明の詳細な説明その組成物の側面のうちの1つの側面において、本発明は、式Iの新規化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関する。これらの化合物は、1つまたはそれ以上のキラル中心を含むことがあり、従って、そうしたキラル中心が存在する場合、本発明は、他に指示がない限り、ラセミ混合物;純粋な立体異性体すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー;立体異性体富化混合物などに関する。特定の立体異性体が、本明細書において示されていない場合、他に指示がなければ、本発明の組成物中に少量の他の立体異性体が存在し得る但し、全体としてのその組成物の使用効果が、そうした他の異性体の存在により消去されないことを条件とすることは、当業者には理解されるであろう。詳細には、R6が、ヒドロキシル基を表す式Iの化合物は、次の式:中の記号によって示される炭素原子の位置にキラル中心を有する。本発明の1つの実施形態において、記号によって識別される炭素原子は、R配置を有する。この実施形態では、式Iの化合物が、記号によって識別される炭素原子においてR配置を有すること、またはこの炭素原子においてR配置を有する立体異性形が富化されていることが、好ましい。本発明のもう1つの実施形態において、記号によって識別される炭素原子は、S配置を有する。この実施形態では、式Iの化合物が、記号によって識別される炭素原子においてS配置を有すること、またはこの炭素原子においてS配置を有する立体異性形が富化されていることが、好ましい。場合によっては、本発明の化合物のβ2アドレナリン作動薬活性を最適化するために、記号によって識別される炭素原子がR配置を有することが、好ましい。本発明の化合物は、幾つかの塩基性の基例えば、アミノ基を含有することもあり、従って、そうした化合物は、遊離塩基としてまたは様々な塩形態で存在し得る。そうしたすべての塩形態が、本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。加えて、その他の指定がない限り、適切な場合には、本発明の化合物のすべてのシス-トランスまたはE/Z異性体幾何異性体、互変異性形および位置異性形topoisomericformsが、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物およびそれらの中間体を命名するために本明細書において用いる命名法は、一般に、市販のAutoNomsoftwareカリフォルニア州、サンリアンドロ、MDLを使用して導出されたものである。例えば、WがOである式Iの化合物は、一般に、ビフェニル-2-イルカルバミン酸のエステル誘導体として命名され、ならびにWがNWaである式Iの化合物は、尿素誘導体として命名されている。代表的実施形態以下の置換基および値は、本発明の様々な側面および実施形態の代表例を提供するためのものである。これらの代表値は、そうした側面および実施形態をさらに定義および説明するためのものであり、他の実施形態を排除するためのものではなく、本発明の範囲を限定するためのものでもない。これに関連して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に他の指定がない限り、いかなる点においても本発明から他の値または置換基を排除するためのものではない。式Iの化合物の特定の実施形態において、aおよびbは、独立して、0または1をはじめとする0、1または2である。1つの実施形態において、aおよびbは、両方とも0である。存在する場合には、各R1は、それが結合しているフェニル環の2、3、4、5または6位にあり得る。1つの実施形態において、各R1は、1-4Cアルキル、ハロ、-OR1aおよび-NR1fR1g、例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどから独立して選択される。R1についての特別な値は、フルオロまたはクロロである。存在する場合には、各R2は、それが結合しているフェニレン環の3、4、5または6位にあり得る窒素原子に結合しているフェニレン環上で炭素原子が、1位にある場合。1つの実施形態において、各R2は、1-4Cアルキル、ハロ、-OR2aおよび-NR2fR2g、例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどから独立して選択される。R2についての特別な値は、フルオロまたはクロロである。R1およびR2、それぞれに関して用いている各R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gならびにR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gは、独立して、水素、1-4Cアルキルまたはフェニル-1-4Cアルキル、例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチルおよびベンジルである。1つの実施形態において、これらの基は、独立して、水素または1-3Cアルキルである。もう1つの実施形態において、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。本発明の1つの実施形態において、Wは、Oである。もう1つの実施形態において、Wは、NWaである。一般に、WがOを表す化合物は、ムスカリン受容体およびβ2アドレナリン作動性受容体に対して特に高い親和性を示すことが判明した。従って、本発明の特定の実施形態において、Wは、好ましくはOを表す。Wが、NWaである場合、Waは、水素または1-4Cアルキル、例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルである。1つの実施形態において、Waは、水素または1-3Cアルキルである。もう1つの実施形態において、Waは、水素、メチルまたはエチル、例えば水素またはメチルである。さらにもう1つの実施形態において、Waは、水素であり、NWaは、NHである。bが、0であり、mが、2である例えば、Wが、ピペリジン環に結合している場合、興味深い特定の実施形態は、Wが、ピペリジン環に、そのピペリジン環の窒素原子を基準にして4位の位置で結合している化合物である。式Iの化合物の特定の実施形態において、cは、0または1をはじめとする0、1または2である。1つの実施形態において、cは、0である。式Iの化合物の特定の実施形態において、dは、0または1をはじめとする0、1または2である。1つの実施形態において、dは、0である。もう1つの実施形態において、dは、1である。1つの実施形態において、R7aおよびR7bは、水素、メチルまたはエチルから独立して選択される。R7aおよびR7bについての特定の値は、水素である。式Iの化合物の特定の実施形態において、mは、1または2をはじめとする0、1または2である。1つの実施形態において、mは、2である。mが、1である場合、得られる環は、ピロリジン環であり、mが、2である場合、得られる環は、ピペリジン環である。式Iの化合物の特定の実施形態において、cは、0または1をはじめとする0、1または2である。1つの実施形態において、cは、0である。特定の実施形態において、各R3は、1-4Cアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルから独立して選択される。もう1つの実施形態において、各R3は、独立してメチルまたはエチルである。1つの実施形態においてmが2である場合、各R3は、ピペリジン環の3、4または5位にあるこの場合、そのピペリジン環の窒素原子が1位である。もう1つの実施形態において、R3は、ピペリジン環の4位にある。さらにもう1つの実施形態において、各R3は、ピペリジン環の2または6位にある。もう1つの実施形態において、R3は、ピペリジン環の1位、すなわち、ピペリジン環の窒素原子上にあり、従って、第4級アミン塩を形成する。この実施形態の特定の側面において、各R3は、1-4Cアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルから独立して選択される。もう1つの実施形態において、各R3は、独立してメチルまたはエチルである。さらにもう1つの実施形態において、2個のR3基が連結して、1-3Cアルキレンまたは2-3Cアルケニレン基を形成する。例えば、ピペリジン環の2および6位の2個のR3基が連結して、エチレン架橋を形成することができすなわち、ピペリジン環とR3基が、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する;またはピペリジン環の1および4位の2個のR3基が連結して、エチレン架橋を形成することができすなわち、ピペリジン環およびR3基が、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン環を形成する;またはピペリジン環の2および6位の2個のR3基が連結してエチレン架橋を形成することができるすなわち、ピペリジン環とR3基が、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン環を形成する。この実施形態では、本明細書で定義するような他のR3基も存在することがある。さらにもう1つの実施形態では、2個のR3基が連結して、オキシラン-2,3-ジイル基を形成する。例えば、ピペリジン環の2および6位の2個のR3基が連結して、3-オキサトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン環を形成することができる。この実施形態では、本明細書で定義するような他のR3基も存在することがある。R3に関して用いている各R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gは、独立して、水素または1-4Cアルキル、例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルである。1つの実施形態において、これらの基は、独立して、水素または1-3Cアルキルである。もう1つの実施形態において、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。式Iの化合物の1つの実施形態において、R5は、水素または1-4Cアルキル、例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルである。もう1つの実施形態において、R5は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。特定の実施形態において、R5は、水素である。本発明の1つの実施形態において、R6は、水素である。もう1つの実施形態において、R6は、ヒドロキシルである。別個の実施形態において、G1およびG2は、以下から選択される:G1が、NHであり、G2が、Sである;G1が、NHであり、G2が、NHである;G1が、NHであり、G2が、Oである;G1が、NHであり、G2が、CH2である;G1が、Sであり、G2が、NHである;G1が、Oであり、G2が、NHである;およびG1が、CH2であり、G2が、NHである。本発明の二価炭化水素基、R4は、4から28個の炭素原子を含有し、ならびにハロ、酸素、窒素および硫黄からから独立して選択される1から10個のヘテロ原子を場合によっては含有するが、但し、R4が結合している2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数は、4から16の範囲内であることを条件とする。1つの実施形態において、この基は、6から20個の炭素原子、例えば8から18個の炭素原子をはじめとする4から24個の炭素原子を含有し;ならびに1から6個のヘテロ原子をはじめとする1から8個のヘテロ原子を場合によっては含有する。この二価炭化水素は、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクレン基またはこれらの組合せを含むあらゆる原子配置を含有し得る。この炭化水素基に1つもしくはそれ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子と炭素原子の組合せが割り込んで、様々な官能基、例えばエーテル、チオエーテル、アミン、アミド、エステル、カルバメート、尿素、スルホン、スルホキシド、スルホンアミドなどを形成していることもある。二価炭化水素基が結合している2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数を決定するとき、その鎖の各隣接原子は、その二価炭化水素基中の最初の原子、すなわち式Iの中のアザシクロアルキル基すなわち、mが2の場合はピペリジニル基の窒素原子に隣接している原子、から出発し、その二価炭化水素基中の最後の原子、すなわち、式Iの中の-NHCHR5-基の窒素原子に隣接している原子、で終わるように、逐次的に数える。2つまたはそれ以上の鎖が可能である場合には、最短鎖を用いて隣接原子数を決定する。下記に示すように、例えば、二価炭化水素基が、-CH22-NHCO-CH2-フェン-1,4-イレン-CH2-である場合、下記に示すように、その最短鎖内には10個の隣接原子がある:本発明の特定の側面において、本発明の化合物の二価炭化水素基例えば、式I中のR4は、式:式中、d、e、f、g、hおよびiは、各々、独立して、0および1から選択され;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々、独立して、1-10Cアルキレン、2-10Cアルケニレンおよび2-10Cアルキニレンから選択され、この場合、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、非置換であるか、1-4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル1-4C-アルキルから独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;A1およびA2は、各々、独立して、3-7Cシクロアルキレン、6-10Cアリーレン、-O-6-10Cアリーレン、6-10Cアリーレン-O-、2-9Cヘテロアリーレン、-O-2-9Cへテロアリーレン、2-9Cヘテロアリーレン-O-および3-6Cへテロシクレンから選択され、この場合、各シクロアルキレンは、非置換であるか、1-4Cアルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、および各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、ハロ、1-4Cアルキル、1-4Cアルコキシ、-S-1-4Cアルキル、-SO-1-4Cアルキル、-SO2-1-4Cアルキル、-COO1-4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており;Qは、結合、からなる群より選択され;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、各々、独立して、水素、1-6Cアルキル、A3および1-4Cアルキレン-A4からなる群より選択され、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシおよび1-4Cアルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;または窒素原子およびそれらが結合している基R4bもしくはR4cと一緒に、4~6員アザシクロアルキレン基を形成し;A3およびA4は、各々、独立して、3-6Cシクロアルキル、6-10Cアリール、2-9Cヘテロアリールおよび3-6Cヘテロシクリルから選択され、この場合、各シクロアルキルは、非置換であるか、1-4Cアルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロ、1-4Cアルキルおよび1-4Cアルコキシから独立して選択される1から4個の置換基で置換されているの二価の基である。この実施形態において、成分R4a、A1、R4b、Q、R4c、A2およびR4dの各々の値は、二価炭化水素基が結合している2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が、8、9、10、11、12、13または14、例えば8、9、10もしくは11、または9もしくは10をはじめとする4から16具体的には、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16の範囲内であるように選択される。各可変項の値を選択する際、化学的に安定な基が形成されるようにそれらの基を選択しなければならないことは、当業者には理解されるであろう。1つの実施形態において、R4aは、1-10Cアルキレン、2-10Cアルケニレンおよび2-10Cアルキニレンから選択され、この場合、アルキレン基は、非置換であるか、1-4Cアルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されている。R4aについての特定の値の代表例は、-CH22-、-CH23-、-CH24-、-CH25-、-CH26-、-CH27-、-CH28-、-CH29-、-CH210-、-CH2CHCH3-、-CH2CCH23-、および-CH22Cフェニル2-である。もう1つの側面において、R4aは、-CH2C=CH2-である。1つの実施形態において、dは、1である。1つの実施形態において、A1は、シクロヘキシレン基、例えばシクロヘクス-1,4-イレンおよびシクロヘクス-1,3-イレン、ならびにシクロペンチレン基、例えばシクロペント-1,3-イレンをはじめとする、場合によっては置換されている3-7Cシクロアルキレン基である。もう1つの実施形態において、A1は、フェニレン基、例えばフェン-1,4-イレン、フェン-1,3-イレンおよびフェン-1,2-イレン、ならびにナフチレン基、例えばナフト-1,4-イレンおよびナフト-1,5-イレンをはじめとする、場合によっては置換されている6-10Cアリーレン基である。さらにもう1つの実施形態において、A1は、ピリジレン基、例えばピリド-1,4-イレン、フリレン基、例えばフル-2,5-イレンおよびフル-2,4-イレン、チエニレン基、例えばチエン-2,5-イレンおよびチエン-2,4-イレン、ならびにピロリレン、例えばピロール-2,5-イレンおよびピロール-2,4-イレンをはじめとする、場合によっては置換されている2-9Cヘテロアリーレン基である。さらにもう1つの実施形態において、A1は、ピペリジニレン基、例えばピペリジン-1,4-イレン、およびピロリジニレン基、例えばピロリジン-2,5-イレンをはじめとする、場合によっては置換されている3-6Cヘテロシクレン基である。特定の実施形態において、A1は、場合によっては置換されているフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。1つの実施形態において、eは、0である。特定の実施形態において、R4bは、1-5Cアルキレンである。R4bについての特定の値の代表例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンをはじめとする、-CH2-、-CH22-、-CH23-、-CH24-、-CH25-である。1つの実施形態において、fは、0である。特定の実施形態において、Qは、結合、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-OCONQi-、-NQjCOO-または-NQkから選択され;例えば、Qは、結合、-NQaCO-、または-CONQb-である。Qについての特定の値の代表例は、結合、O、NH、-CONH-、-CONCH3-、-NHCO-、-NCH3CO-、-SO2NH-、-SO2NCH3-、-NHSO2-、-NCH3SO2-、および-NHCONH-である。R4cを伴うQの値もう1つの例は、-COピペリジン-1,4-イレンである。1つの実施形態において、Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、各々、独立して、水素、1-6Cアルキルから独立して選択され、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシおよび1-4Cアルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。例えば、Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、水素、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルをはじめとする、水素および1-3Cアルキルから独立して選択される。Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkの各々の価の一例は、水素である。もう1つの実施形態において、Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、窒素原子およびそれらが結合している基R4bまたはR4cと一緒に、4~6員アザシクロアルキレン基を形成する。例えば、QaおよびQbは、窒素原子およびそれらが結合している基R4bまたはR4cと一緒に、ピペリジン-4-イレン基を形成する。実例として、Qが、-NQaCO-を表し、Qaが、窒素原子およびそれが結合している基R4bと一緒に、ピペリジン-4-イレン基を形成する場合、R4は、式:の基である。同様に、Qが、-CONQb-を表し、Qbが、窒素原子およびそれが結合している基R4cと一緒に、ピペリジン-4-イレン基を形成する場合、R4は、式:の基である。特定の実施形態において、R4cは、1-5Cアルキレンである。R4cの特定の値の代表例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンをはじめとする、-CH2-、-CH22-、-CH23-、-CH24-、-CH25-である。1つの実施形態において、A2は、シクロヘキシレン基、例えばシクロヘクス-1,4-イレンおよびシクロヘクス-1,3-イレン、ならびにシクロペンチレン基、例えばシクロペント-1,3-イレンをはじめとする、場合によっては置換されている3-7Cシクロアルキレン基である。もう1つの実施形態において、A2は、フェニレン基、例えばフェン-1,4-イレン、フェン-1,3-イレンおよびフェン-1,2-イレン、ならびにナフチレン基、例えばナフト-1,4-イレンおよびナフト-1,5-イレンをはじめとする、場合によっては置換されている6-10Cアリーレン基である。さらにもう1つの実施形態において、A2は、ピリジレン基、例えばピリド-1,4-イレン、フリレン基、例えばフル-2,5-イレンおよびフル-2,4-イレン、チエニレン基、例えばチエン-2,5-イレンおよびチエン-2,4-イレン、ならびにピロリレン、例えばピロール-2,5-イレンおよびピロール-2,4-イレンをはじめとする、場合によっては置換されている2-9Cヘテロアリーレン基である。さらにもう1つの実施形態において、A2は、ピペリジニレン基、例えばピペリジン-1,4-イレン、およびピロリジニレン基、例えばピロリジン-2,5-イレンをはじめとする、場合によっては置換されている3-6Cヘテロシクレン基である。特定の実施形態において、A2は、場合によっては置換されているフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。実例として、A1もしくはA2のいずれか、またはこれらの両方が、フェニレン、例えばフェン-1,4-イレンまたはフェン-1,3-イレンであることができ、この場合のフェニレン基は、非置換であるか、ハロ、1-4Cアルキル、1-4Cアルコキシ、-S-1-4Cアルキル、-SO-1-4Cアルキル、-SO2-1-4Cアルキル、-COO1-4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。代表例には、フェン-1,3-イレン、フェン-1,4-イレン、4-クロロフェン-1,3-イレン、6-クロロフェン-1,3-イレン、4-メチルフェン-1,3-イレン、2-フルオロフェン-1,4-イレン、2-クロロフェン-1,4-イレン、2-ブロモフェン-1,4-イレン、2-ヨードフェン-1,4-イレン、2-メチルフェン-1,4-イレン、2-メトキシフェン-1,4-イレン、2-トリフルオロメトキシフェン-1,4-イレン、3-ニトロフェン-1,4-イレン、3-クロロフェン-1,4-イレン、2,5-ジフルオロフェン-1,4-イレン、2,6-ジクロロフェン-1,4-イレン、2,6-ジヨードフェン-1,4-イレン、2-クロロ-6-メチルフェン-1,4-イレン、2-クロロ-5-メトキシフェン-1,4-イレン、2,3,5,6-テトラフルオロフェン-1,4-イレンが挙げられる。あるいは、A1もしくはA2またはこれら両方が、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンであることができ、この場合のシクロペンチレンまたはシクロヘキシレン基は、非置換であるか、1-4Cアルキルで置換されている。代表例には、シス-シクロペント-1,3-イレン、トランス-シクロペント-1,3-イレン、シス-シクロヘクス-1,4-イレンおよびトランス-シクロヘクス-1,4-イレンが挙げられる。A1もしくはA2またはこれら両方が、場合によっては置換されているチエニレンまたはピペリジニレン、例えば、チエン-2,5-イレンまたはピペリジン-1,4-イレンであってもよい。1つの実施形態において、R4dは、1-10Cアルキレン、2-10Cアルケニレンおよび2-10Cアルキニレンから選択され、この場合のアルキレンは、非置換であるか、1-4Cアルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されている。R4dの特定の値の代表例は、-CH2-、-CH22-、-CH23-、-CH24-、-CH25-、-CH26-、-CH27-、-CH28-、-CH29-、-CH210-、および-CH2CHCH3-CH2CCH32-CH22-である。特定の実施形態において、二価炭化水素基は、式:-R4ad-式中、R4aは、4-10Cアルキレンであるの二価の基である。この実施形態の1つの側面において、二価炭化水素基は、式:-CH2j-式中、jは、8、9または10であるの二価の基である。この実施形態における二価炭化水素基の特定の値の例は、-CH28-、-CH29-、および-CH210-をはじめとする、-CH24-、-CH25-、-CH26-、-CH27-、-CH28-、-CH29-、および-CH210-である。もう1つの特定実施形態において、二価炭化水素基は、式:式中、R4aは、1-10Cアルキレン、例えば-CH2-、-CH22-、-CH23であり;A2は、6-10Cアリーレン、例えばフェン-1,4-イレンもしくははフェン-1,3-イレン、または2-9Cヘテロアリーレン、例えばチエン-2,5-イレンもしくはチエン-2,4-イレンであり;ならびにR4dは、1-10Cアルキレン、例えば-CH2-、-CH22-、-CH23-であるの二価の基である。この実施形態における二価炭化水素基の特定の値の例は、-CH2-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH2-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH2-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH22-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH22-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH22-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH23-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH23-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH23-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH24-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH24-フェン-1,4-イレン-CH22-および-CH24-フェン-1,4-イレン-CH23-である。さらにもう1つの特定の実施形態において、二価炭化水素基は、式:式中、Qは、-O-または-NQk-であり;Qkは、水素または1-3Cアルキル、例えばメチルまたはエチルであり;R4aは、1-10Cアルキレン、例えば、-CH2-、-CH22-、-CH23であり;A2は、6-10Cアリーレン、例えばフェン-1,4-イレンもしくはフェン-1,3-イレン、または2-9Cヘテロアリーレン、例えばチエン-2,5-イレンもしくはチエン-2,4-イレンであり;ならびにR4dは、1-10Cアルキレン、例えば-CH2-、-CH22-、-CH23-であるの二価の基である。この実施形態における二価炭化水素基の特定の値の例は、-CH22-O-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH22-O-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH22-O-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH23-O-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH23-O-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH23-O-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH22-NH-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH22-NH-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH22-NH-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH23-NH-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH23-NH-フェン-1,4-イレン-CH22-および-CH23-NH-フェン-1,4-イレン-CH23-である。さらにもう1つの実施形態において、二価炭化水素基は、式:式中、Qは、-NQaCO-または-CONQb-であるの二価の基である。この実施形態の二価炭化水素基の特定の値は、式:式中、mは、2から10の整数であり;nは、2から10の整数であるが、但し、mnが、4から12の整数であることを条件とするである。R4についてのこの式において、dおよびgは、1であり、e、f、hおよびiは、0であり;ならびにR4aは、-CH2m-であり、R4cは、-CH2n-であり、Qは、-CONH-である。mの特定の値は、2または3であり、nの特定の値は、4、5または6である。二価炭化水素基のもう1つの特定の値は、式:式中、oは、2から7の整数であり;およびpは、1から6の整数であるが、但し、opが、3から8の整数であることを条件とするである。R4についてのこの式において、d、hおよびiは、1であり、e、fおよびgは、0であり;ならびにR4aは、-CH2o-であり、A2は、フェン-1,4-イレンであり、R4dは、-CH2p-であり、Qは、-CONH-である。oの特定の値は、2または3であり、pの特定の値は、1または2である。この実施形態において、フェン-1,4-イレン基は、本明細書においてA2について定義するとおり、場合によっては置換されていてもよい。二価炭化水素基のもう1つの特定の値は、式:式中、qは、2から6の整数であり;rは、1から5の整数であり;sは、1から5の整数であるが、但し、qrsが、4から8の整数であることを条件とするである。R4についてのこの式において、d、g、hおよびiは、1であり、eおよびfは、0であり;ならびにR4aは、-CH2q-であり、R4cは、-CH2r-であり、A2は、1,4-フェニレンであり、R4dは、-CH2s-であり、Qは、-CONH-である。qの特定の値は、2または3であり、rの特定の値は、1または2であり、sの特定の値は、1または2である。この実施形態において、フェン-1,4-イレン基は、本明細書においてA2について定義するとおり、場合によっては置換されていてもよい。二価炭化水素基のもう1つの特定の値は、式:式中、tは、2から10の整数であり;uは、2から10の整数であるが、但し、tuが、4から12の整数であることを条件とするである。R4についてのこの式において、dおよびgは、1であり、e、f、hおよびiは、0であり;ならびにR4aは、-CH2t-であり、R4cは、-CH2u-であり、Qは、-NHCO-である。tの特定の値は、2または3であり、uの特定の値は、4、5または6である。二価炭化水素基のもう1つの特定の値は、式:式中、vは、2から7の整数であり;wは、1から6の整数であるが、但し、vwが、3から8の整数であることを条件とするである。R4についてのこの式において、d、hおよびiは、1であり、e、fおよびgは、0であり;ならびにR4aは、-CH2v-であり、A2は、1,4-フェニレンであり、R4dは、-CH2w-であり、Qは、-NHCO-である。vの特定の値は、2または3であり、wの特定の値は、1または2である。この実施形態において、フェン-1,4-イレン基は、本明細書においてA2について定義するとおり、場合によっては置換されていてもよい。二価炭化水素基のもう1つの特定の値は、式:式中、xは、2から6の整数であり;yは、1から5の整数であり;zは、1から5の整数であるが、但し、xyzが、4から8の整数であることを条件とするである。R4についてのこの式において、d、g、hおよびiは、1であり、eおよびfは、0であり;ならびにR4aは、-CH2x-であり、R4cは、-CH2y-であり、A2は、1,4-フェニレンであり、R4dは、-CH2z-であり、Qは、-NHCO-である。xの特定の値は、2または3であり、yの特定の値は、1または2であり、zの特定の値は、1または2である。この実施形態において、フェン-1,4-イレン基は、本明細書においてA2について定義するとおり、場合によっては置換されていてもよい。さらなる実例として、二価炭化水素基は、以下から選択される基であり得る:-CH27-;-CH28-;-CH29-;-CH210-;-CH211-;-CH22CONHCH25-;-CH22NCH3COCH25-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHCONHCH25-;-CH23NHCONHCH25-;-CH22CONHCH2シクロヘクス-1,3-イレンCH2-;-CH22NHCOシクロペント-1,3-イレン-;-CH22NHCONHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22CO]ピペリジン-4-イルCH22-;-CH22NHCONHトランス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペント-1,3-イレン-;-CH22NHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22NHCO]ピペリジン-4-イルCH22-;-CH2フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH2-;CH22CONHCH2フェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONHCH2ピリド-2,6-イレンCH2-;-CH22CONHシス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHトランス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペント-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COトランス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3-S-異性体;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3-R-異性体;2-[S--CH2-]ピロリジン-1-イルCOCH24-;2-[S--CH2-]ピロリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH4-クロロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH4-メチルフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH6-クロロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2,6-ジクロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH2フェン-1,3-イレンCH2-;4-[-CH2-]ピペリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHCH2CH3フェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH22NHCO]ピペリジン-4-イル-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22NCH3CO3-ニトロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3COトランス-シクロヘクス-1,4-イレン-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イル-;5-[-CH22NHCO]ピリド-2-イルCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンCH22-;-CH23チエン-2,5-イレンCH23-;-CH22フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH2フェン-1,2-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH22CONH3-クロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-CF3O-フェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22SO2NHCH25-;-CH2フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2-ヨードフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロ-5-メトキシフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロ-6-メチルフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3SO2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-ブロモフェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フェン-1,2-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH23-;-CH22CONH2-メトキシフェン-1,4-イレンCH2-;-CH25NHフェン-1,4-イレンCH22-;4-[-CH22-]ピペリジン-1-イルフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3CH2-;-CH22-トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2-フルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2,5-ジフルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH2ピリド-2,6-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH23NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHナフト-1,4-イレンCH22-;-CH23Oフェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH23]ピペリジン-4-イルCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,4-イレンNHCOCH22-;-CH23Oフェン-1,4-イレンCH22-;2-[-CH22]ベンズイミダゾール-5-イルCH2-;-CH22-トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH22-;-CH22-トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH24-;-CH22-トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH25-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH22-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3CH22シス-シクロヘクス-1,4-イレン-;-CH22CONH2,3,5,6-テトラフルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2,6-ジヨードフェン-1,4-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH23-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH24-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH25-;-CH22CONHCH2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-メチルフェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH23Oフェン-1,4-イレンCH22]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH22CONHCH2フェン-1,3-イレンCH22-;-CH22Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3COCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COフル-2,5-イレンCH2-;-CH22NCH3COチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22Oフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOフル-2,5-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOチエン-2,5-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOフル-2,5-イレンCH2-;4-[CH22]ピペリジン-1-イルCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフル-2,5-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘクス-1,4-イレンNHCOフェン-1,3-イレンCH2-;-CH23Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH2CHOHCH2NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH24NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2NHCOCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH22NHCOCH2-;-CH22CONHCH2トランス-シクロヘクス-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOCH25-;-CH22Oフェン-1,3-イレンOCH22-;-CH22Oフェン-1,2-イレンOCH22-;-CH2フェン-1,2-イレンOフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22CONHCH26-;-CH23フェン-1,4-イレンCH23-;-CH23フェン-1,4-イレンCH22-;-CH24フェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フラン-2,5-イレンCH23-;-CH22NCH3CONHフェン-1,4-イレンCH22-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCONHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フェン-1,3-イレンCH23-;-CH23テトラヒドロフラン-2,5-イレンCH23-;および-CH22Oフェン-1,4-イレンCOCH22-。代表的な亜属の群以下の亜属の式および群は、本発明の様々な側面および実施形態の代表例を提供するためのものであり、故に、他に指示がない限り、他の実施形態を排除するためのものではなく、本発明の範囲を限定するためのものでもない。式Iの化合物の特定の群は、2003年11月21日出願の米国特許仮出願第60/524,234号に開示されているものである。この群は、aが、0であるか、1から3の整数であり;各R1が、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから独立して選択され;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々が、独立して、水素または1-4Cアルキルであり;bが、0であるか、1から3の整数であり;各R2が、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから独立して選択され;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々が、独立して、水素または1-4Cアルキルであり;Wが、そのピペリジン環の窒素原子を基準にして3または4位に結合しており、およびOまたはNWaを表し;Waが、水素または1-4Cアルキルであり;cが、0であるか、1から4の整数であり;各R3が、1-4Cアルキル、2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、3-6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gからなる群より独立して選択される炭素上の置換基であり;R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々が、独立して、水素または1-4Cアルキルであり;R4が、式:の二価の基であり、この式中、d、e、f、g、hおよびiは、各々、独立して、0および1から選択され;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々、独立して、1-10Cアルキレン、2-10Cアルケニレンおよび2-10Cアルキニレンからなる群より選択され、この場合、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、1-4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル1-4C-アルキルからなる群より独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;A1およびA2は、各々、独立して、3-7Cシクロアルキレン、6-10Cアリーレン、2-9Cヘテロアリーレンおよび3-6Cへテロシクレンから選択され、この場合、各シクロアルキレンは、非置換であるか、1-4Cアルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、および各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、ハロゲン、1-4Cアルキルおよび1-4Cアルコキシからなる群より独立して選択される1から4個の置換基で置換されており;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-、-NQjCOO-および-NQkからなる群より選択され;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、各々、独立して、水素、1-6Cアルキル、A3および1-4Cアルキレン-A4からなる群より選択され、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシおよび1-4Cアルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されており;または窒素原子およびそれらが結合している基R4bもしくはR4cと一緒に、4~6員アザシクロアルキレン基を形成し;A3およびA4は、各々、独立して、3-6Cシクロアルキル、6-10Cアリール、2-9Cヘテロアリールおよび3-6Cヘテロシクリルから選択され、この場合、各シクロアルキルは、非置換であるか、1-4Cアルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、1-4Cアルキルおよび1-4Cアルコキシから独立して選択される1から4個の置換基で置換されているが、但し、R4が結合している2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、4から14の範囲内であることを条件とし;R5が、水素または1-4Cアルキルを表し;R6が、水素またはヒドロキシルを表し;ならびにG1およびG2の一方が、NHを表し、他方が、S、NH、OまたはCH2を表す、式Iaの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を包含する。式Iの化合物のもう1つの特定の群は、aが、0であり;bが、0であり;cが、0であり;dが、0であり;mが、2であり;Wが、Oであり;Wが、そのピペリジニル環の4位に結合しており;R5が、水素であり;ならびにR4、R6、G1およびG2が、本明細書において定義するとおりであるもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。式Iの化合物のもう1つの特定の群は、aが、0であり;bが、0であり;cが、0であり;dが、1であり;mが、2であり;Wが、Oであり;Wが、そのピペリジニル環の4位に結合しており;R5が、水素であり;R7aおよびR7bが、水素であり;ならびにR4、R6、G1およびG2が、本明細書において定義するとおりであるもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。式Iの化合物のさらにもう1つの特定の群は、aが、0であり;bが、0であり;cが、0であり;dが、0であり;mが、2であり;Wが、NHであり;Wが、そのピペリジニル環の4位に結合しており;R5が、水素であり;ならびにR4、R6、G1およびG2が、本明細書において定義するとおりであるもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。式Iの化合物のもう1つの特定の群は、本明細書において定義するとおりの式Iaのもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。式Iの化合物のもう1つの特定の群は、本明細書において定義するとおりの式Ibのもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。式Iの化合物のもう1つの特定の群は、本明細書において定義するとおりの式Icのもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。式Iの化合物のもう1つの特定の群は、本明細書において定義するとおりの式Idのもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。式Iの化合物のもう1つの特定の群は、ピペリジニル環が4位においてメチル基で置換されている、式Ia、Ib、IcまたはIdのもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。本発明の代表的な化合物のさらなる例は、式Ie:式中、W、R4およびR6は、表Iにおいて定義するとおりであるの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。本発明の代表的な化合物のもう1つの群は、式If:式中、W、R1A、R1B、R1C、R2A、R2B、R4およびR6は、表IIにおいて定義するとおりであるの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。定義本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、他に指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。用語アルキルは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい、一価飽和炭化水素基を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたアルキル基は、典型的には1から10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。用語アルキレンは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい、二価の飽和炭化水素基を意味する、。別様に定義されていない限り、こうしたアルキレン基は、典型的には1から10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン-1,2-ジイルエチレン、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルなどが挙げられる。用語アルコキシは、式アルキル-O-の一価の基を意味し、この場合のアルキルは、本明細書中で定義するとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシなどが挙げられる。用語アルケニルは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい、および少なくとも1つ、典型的には1つ、2つまたは3つの炭素-炭素二重結合を有する、一価不飽和炭化水素基を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたアルケニル基は、典型的には2から10個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブト-2-エニル、n-ヘクス-3-エニルなどが挙げられる。用語アルケニレンは、二価のアルケニル基を意味する。用語アルキニルは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい、および少なくとも1つ、典型的には1つ、2つまたは3つの炭素-炭素三重結合を有する、一価不飽和炭化水素基を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたアルキニル基は、典型的には2から10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、n-プロピニル、n-ブト-2-イニル、n-ヘクス-3-イニルなどが挙げられる。用語アルキニレンは、二価のアルキニル基を意味する。用語アリールは、一価芳香族炭化水素であって、単一の環を有するものすなわちフェニルまたは縮合環を有するものすなわちナフタレンを意味する。別様に定義されていない限り、こうしたアリール基は、典型的には6から10個の炭素環原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イルなどが挙げられる。用語アリーレンは、二価のアリール基を意味する。用語アザシクロアルキルは、1個の窒素原子を含有する一価複素環、すなわち1個の炭素原子が窒素原子で置換されているシクロアルキル基、を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたアザシクロアルキル基は、典型的は2から9個の炭素原子を含有する。アザシクロアルキル基の代表例は、ピロリジニルおよびピペリジニル基である。用語アザシクロアルキレンは、二価のアザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表例は、ピロリジニレンおよびピペリジニレン基である。用語アザビシクロアルキルは、1個の窒素原子を含有する一価へテロ二環式の環、すなわち1個の炭素原子が窒素原子で置換されているビシクロアルキル基、を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたアザビシクロアルキル基は、典型的には5から10個の炭素原子を含有する。代表的なアザビシクロアルキル基には、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、9-アザビシクロ[4.2.1]ノニル、3-アザビシクロ[3.3.2]デシル、9-アザビシクロ[3.3.2]デシルなどが挙げられる。用語アザビシクロアルキレンは、二価のアザビシクロアルキル基を意味する。用語シクロアルキルは、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたシクロアルキル基は、典型的には3から10個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。用語シクロアルキレンは、二価のシクロアルキル基を意味する。用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。用語ヘテロアリールは、単一の環または縮合した2個の環を有し、および窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子典型的には1から3個のヘテロ原子を含有する、一価の芳香族基を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたヘテロアリール基は、典型的には合計5から10個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価の化学種が挙げられ、この場合、結合点は、いずれかの利用可能な炭素または窒素環原子である。用語ヘテロアリーレンは、二価のヘテロアリール基を意味する。用語ヘテロシクリルまたは複素環式は、単一の環または縮合した複数の環を有し、および窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子典型的には1から3個のヘテロ原子をその環内に含有する、一価の飽和または不飽和非芳香族基を意味する。別様に定義されていない限り、こうした複素環基は、典型的には2から9個の環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、3-ピロリジンなどの一価の化学種が挙げられ、この場合、結合点は、いずれかの利用可能な炭素または窒素環原子である。用語ヘテロシクレンは、二価のヘテロシクリルまたは複素環基を意味する。これは、本明細書において定義するとおり置換されておりおよび場合によっては置換されている。用語二価炭化水素基は、主として炭素および水素原子から成り、ならびに場合によっては1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、二価の炭化水素基を意味する。こうした二価炭化水素基は、分枝鎖であってもよいし、非分枝鎖であってもよく、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、非環状であってもよいし、環状であってもよく、脂肪族であってもよいし、芳香族であってもよく、またはこれらの組合せであってもよい。二価炭化水素基は、炭化水素鎖に組み込まれた、または置換基として炭化水素鎖に結合したヘテロ原子を場合によっては含有し得る。炭素原子の具体的な数が、本明細書において用いる特定の用語について指定されている場合、その炭素原子数は、その用語の前の括弧内に示される。例えば、用語1-4Cアルキルは、1から4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語薬学的に許容される塩は、患者、例えば哺乳動物、への投与に許容される塩例えば、所定の薬剤投与計画に対して許容される哺乳動物安定性を有する塩を意味する。こうした塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基から、および薬学的に許容される無機または有機酸から誘導することができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどをはじめとする第一、第二および第三アミン塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、エディシル酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、xinafoic塩などが挙げられる。クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩および酒石酸塩が、特に好ましい。用語そのそれらの塩は、酸の水素が、カチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオンなど、によって置換されたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、塩は、薬学的に許容される塩であるが、患者に投与するためのものではない中間化合物の塩についてはその必要がない。用語溶媒和物は、溶質、すなわち式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、の1つまたはそれ以上の分子と溶媒の1つまたはそれ以上の分子によって形成された複合体または凝集体を意味する。典型的には、こうした溶媒和物は、溶質と溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶質固体である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるときに形成される溶媒和物は、水和物である。用語またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体は、塩、溶媒和物および立体異性体のすべての順列、例えば本発明の化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物、を含むと解釈する。治療有効量は、治療が必要な患者に投与したとき、治療を遂行するために充分な量を意味する。本明細書において用いる場合の用語治療することまたは治療は、患者、例えば哺乳動物特にヒトにおける疾病または医学的状態例えば、COPDを治療することまたは疾病または医学的状態の治療を意味し、これには、a疾病または医学的状態の発生を予防すること、すなわち、患者の予防的治療;b疾病または医学的状態を改善すること、すなわち、患者における疾病または医学的状態を除去することまたは退行させること;c疾病または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾病または医学的状態の発現を遅らせることまたは阻止すること;あるいはd患者における疾病または医学的状態の症状を緩和することが含まれる。用語脱離基は、置換反応、例えば求核置換反応、において別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基;スルホン酸エステル基、例えばメシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど;ならびにアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。用語そのそれらの保護誘導体は、化合物の1個またはそれ以上の官能基が保護またはブロッキング基で望ましくない反応から保護されている、特定の化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸のための代表的な保護基には、エステル例えば、p-メトキシベンジルエステル、アミドおよびヒドラジンが挙げられ;アミノ基のための代表的な保護基には、カルバメート例えば、t-ブトキシカルボニルおよびアミドが挙げられ;ヒドロキシル基のための代表的な保護基には、エーテルおよびエステルが挙げられ;チオール基のための代表的な保護基には、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられ;カルボニル基のための代表的な保護基には、アセタールおよびケタールが挙げられる。こうした保護基は、当業者には公知であり、例えば、T.W.GreeneandG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,Wiley,NewYork,1999およびそこに引用されている参考文献に記載されている。用語アミノ保護基は、アミノ基での望ましくない反応を防止するために適する保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、t-ブトキシカルボニルBOC、トリチルTr、ベンジルオキシカルボニルCbz、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmoc、ホルミル、トリメチルシリルTMS、t-ブチルジメチルシリルTBSなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語カルボキシ保護基は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するために適する保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル、例えばメチル、エチル、t-ブチル、ベンジルBn、p-メトキシベンジルPMB、9-フルオレニルメチルFm、トリメチルシリルTMS、t-ブチルジメチルシリルTBS、ジフェニルメチルベンズヒドリル、DPMなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基での望ましくない反応を防止するために適する保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、トリ1-6Cアルキルシリル基をはじめとするシリル基、例えばトリメチルシリルTMS、トリエチルシリルTES、t-ブチルジメチルシリルTBSなど;1-6Cアルカノイル基をはじめとするエステルアシル基、例えばホルミル、アセチルなど;アリールメチル基、例えばベンジルBn、p-メトキシベンジルPMB、9-フルオレニルメチルFm、ジフェニルメチルベンズヒドリル、DPMなどが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、2個のヒドロキシル基を、例えばアセトンなどのケトンとの反応によって形成されるプロプ-2-イリジンなどのアルキリデン基として保護することもできる。一般合成手順本発明の化合物は、以下の一般法および手順を用いて、または当業者に容易に入手できる他の情報を用いて、容易に入手できる出発原料から製造することができる。本明細書では本発明の特定の実施形態を示すまたは説明することになるであろうが、本明細書において説明する方法を使用して、または当業者には周知の他の方法、試薬および出発原料を使用することにより本発明のすべての実施形態および側面を製造できることは、当業者にはわかるであろう。典型的なまたは好ましいプロセス条件すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力などが与えられている場合でも、別様に述べられていなければ、他のプロセス条件を使用できることも、理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒に依存して変化し得るが、通常の当業者は、そうした条件を常用の最適化手順によって容易に決めることができる。加えて、当業者には明らかであるように、一定の官能基が望ましくない反応に付されることを防止するために、従来どおりの保護基が必要とされるまたは所望されることがある。特定の官能基に適する保護基の選択ならびにそうした官能基の保護および脱保護に適する条件の選択は、当該技術分野では公知である。所望される場合には、本明細書に記載する手順の中で説明するもの以外の保護基を使用してもよい。例えば、非常に多くの保護基ならびにそれらの導入および除去が、T.W.GreeneandG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,Wiley,NewYork,1999およびそこに引用されている参考文献に記載されている。実例として、本発明の化合物は、a式1:の化合物またはその塩を式2:式中、X1は、脱離基を表し、R6aは、水素またはOP1を表し、ならびにP1およびP2は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表すの化合物と反応させる段階;b式3:の化合物またはその塩を式4:式中、X2は、脱離基を表し、R6bは、水素またはOP3を表し、ならびにP3およびP4は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表すの化合物と反応させる段階;c式5:の化合物を式6:式中、XQaおよびXQbは、各々、独立して、基Qを形成するように結合する官能基を表し、P5aは、水素原子またはアミノ保護基を表し、R6cは、水素またはOP5bを表し、ならびにP5bおよびP6は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表すの化合物と結合させる段階;dR5が水素原子を表す式Iの化合物については、還元剤の存在下、式3の化合物を式7aもしくは7b:式中、P7は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表すの化合物またはその水和物例えば、グリオキサールと反応させる段階;e還元剤の存在下、式1の化合物を式8:式中、R6dは、水素またはOP8を表し、P8およびP9は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、P10は、水素原子またはアミノ保護基を表し、ならびにR4’は、それが結合している炭素原子と一緒に、反応完了時には基R4を生じさせる残基を表すの化合物と反応させる段階;f式9:式中、X3は、脱離基であるの化合物を式10:式中、R6eは、水素またはOP11を表し、P11およびP12は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、ならびにP13は、水素原子またはアミノ保護基を表すと反応させる段階;またはg還元剤の存在下、式11:式中、R4’は、それが結合している炭素原子と一緒に、反応完了時には基R4を生じさせる残基を表すの化合物またはその水和物を式10の化合物と反応させる段階;ならびにその後、一切の保護基P1、P2、P3、P4、P5a、P5b、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12またはP13を除去して、式Iの化合物を生じさせる段階;および場合によってはその薬学的に許容される塩を形成する段階を含むプロセスによって製造することができる。一般に、出発原料のうちの1つの塩、例えば酸付加塩、を上に記載したプロセスにおいて使用する場合、典型的には、その塩は、その反応プロセスの前または反応プロセス中に中和される。この中和反応は、典型的に、酸付加塩の各モル当量あたり1モル当量の塩基とその塩を接触させることにより遂行される。プロセスa、すなわち式1の化合物と式2の化合物の間の反応、において、X1によって表される脱離基は、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基であり得る。基P1およびP2は、例えば、それぞれ、トリメチルシリルおよびベンジルまたはメチルであり得る。典型的には、この反応は、塩基の存在下、アセトニトリルなどの不活性希釈剤中で行われる。例えば、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三アミンの存在下で行うことができる。一般に、この反応は、0から100°Cの温度で、反応が実質的に完了するまで行われる。その後、その反応生成物は、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの従来どおりの手順を用いて単離される。式1の化合物は、当該技術分野において広く知られており、または公知の手順を用いて市販の出発原料および試薬から製造することができる。例えば、式1の化合物は、式12:式中、P14は、アミノ酸保護基、例えばベンジル基であるの化合物の脱保護によって製造することができる。実例として、ベンジル基は、例えば水素またはギ酸アンモニウムおよびVIII族金属触媒、例えば炭素担持パラジウム、を使用する還元により容易に除去することができる。Wが、NWaを表す場合、その水素化反応は、パールマン触媒すなわち、PdOH2を使用して適便に行われる。式12の化合物は、式13:のイソシアネート化合物を式14:の化合物と反応させることによって製造することができる。式2の化合物は、本明細書に記載する様々な手順により、または当業者には公知の手順により、製造することができる。これに関しては、関連化合物の製造が、米国特許第5,648,370号、同第5,763,465号、同第5,846,989号、同第5,929,100号、同第5,973,167号、同第5,977,384号、同第6,008,365号および同第6,080,869号;国際公開パンフレット第92/08708号、同第93/23385号、同第93/24473号、同第97/10227号、同第97/23470号、同第99/09018号、同第00/50413号および同第2004/016601号A1;ならびにWeistocketal,J.Med.Chem.1987,30,1166-1176に記載されている。実例として、下記の式23の化合物のヒドロキシル基は、公知の試薬および手順を用いて容易に脱離基に変換することができる。例えば、ヒドロキシル基は、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リンなど、またはハロゲン酸、例えば臭化水素酸を使用して、ハロ基に変換することができる。プロセスb、すなわち式3の化合物と式4の化合物の反応、において、X2によって表される脱離基は、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基であり得る。基P3およびP4は、例えば、それぞれ、t-ブチルジメチルシリルおよびベンジルまたはメチルであり得る。この反応は、典型低に、重炭酸ナトリウムなどの塩基、およびヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物の存在下で行われる。一般に、この反応は、テトラヒドフランなどの不活性希釈剤中、25から100°Cの温度で、反応が実質的に完了するまで行われる。その後、その反応生成物は、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの従来どおりの手順を用いて単離される。式3の化合物は、式15:式中、P15およびP16の一方または両方は、独立して、t-ブトキシカルボニルなどの保護基を表し、残りはいずれも水素原子を表すの化合物を脱保護することによって製造することができる。例えば、t-ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸でその保護化合物を処理することによって除去することができる。式15の化合物は、式1の化合物を式16:式中、X3は、脱離基、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基を表すの化合物と反応させることによって製造することができる。典型的に、この反応は、アセトニトリル、DMFまたはそれらの混合物などの不活性希釈剤中、約0°Cから約100°Cの範囲の温度で、反応が実質的に完了するまで式1の化合物を式16の化合物と接触させることによって行われる。あるいは、式3の化合物は、式11の化合物の還元アミノ化によって得ることができる。この還元アミノ化は、式11の化合物を、例えば、炭素担持パラジウムの存在下でベンジルアミンおよび水素と反応させることによって、行うことができる。式11の化合物は、三酸化硫黄ピリジン複合体およびジメチルスルホキシドなどの適する酸化剤を使用して、式17:の対応するアルコールを酸化することにより製造することができる。典型的に、この酸化反応は、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、約-20°Cから約25°Cの範囲の温度で行われる。式17の化合物は、式1の化合物を式18:式中、X4は、脱離基、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基であるの化合物と反応させることにより製造することができる。R6bが、OP3を表す式4の化合物は、式19:の化合物をボランなどの還元剤と反応させ、その後、必要な場合には、生じたヒドロキシル基を保護することによって製造することができる。所望される場合には、こうした還元をキラル触媒の存在下で行って、式4の化合物をキラル形で生じさせることができる。例えば、式19の化合物は、R--α,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから、あるいはS---α,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成されたキラル触媒の存在下で還元することができる。その後、生じたヒドロキシル基は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸t-ブチルジメチルシリルとの反応により、ヒドロキシル保護基、P3で保護することができる。X2が臭素原子を表す式19の化合物は、式20:の化合物を三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどのルイス酸の存在下で臭素と反応させることにより製造することができる。式20の化合物は、当該技術分野では公知であり、または市販の出発原料および試薬を使用して公知の手順により製造することができる。プロセスc、すなわち式5の化合物と式6の化合物の反応、に関連して、その反応が完了した時点で所望の基Qが得られるように、基XQaおよびXQbを選択すべきであることは、理解されるであろう。例えば、所望の基Qが、アミド基、すなわち、-NQaCO-または-CONQbである場合、XQaおよびXQbのうちの一方は、アミン基すなわち、-NHQaまたは-NHQbであり得、他方は、カルボキシル基すなわち、-COOHまたはその反応性誘導体例えば、塩化アシルまたは臭化アシルなどのハロゲン化アシルであり得る。基P5a、P5bおよびP6は、例えば、それぞれ、ベンジル、トリメチルシリルおよびベンジルまたはメチルであり得る。Qが、アミド基である場合は、従来どおりのアミドカップリング条件下で反応を行うことができる。同様に、所望の基Qが、スルホンアミド、すなわち、-NQcSO2-または-SO2NQd-である場合、XQaおよびXQbのうちの一方は、アミン基、-NHQcまたは-NHQd、であり得、他方は、ハロゲン化スルホニル基塩化スルホニルまたは臭化スルホニルなどであり得る。式5の化合物は、式1の化合物を式21:式中、X5は、ハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、およびスルホン酸エステル基、例えばメシレートまたはトシレートをはじめとする脱離基であり;XQa’は、XQa、例えばカルボキシル基もしくはアミノ基NHQaまたはそれらの誘導体、例えば1-6Cアルコキシカルボニルアミノ基またはt-ブトキシカルボニルアミノ基を表すの化合物と反応させることによって製造することができる。典型的に、この反応は、式3の化合物の製造に用いたものに類似した方法、その後のXQa’中の一切の保護基の除去によって行われる。式6の化合物は、式10式中、P5a=P13、P6=P12、およびP6c=P6eの化合物を式22:式中、X6は、ハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、およびスルホン酸エステル基、例えばメシレートまたはトシレートをはじめとする脱離基であり;XQb’は、XQb、例えばカルボキシル基もしくはアミノ基NHQbまたはそれらの保護誘導体、例えば1-6Cアルコキシカルボニルアミノ基またはt-ブトキシカルボニルアミノ基を表すの化合物と反応させることによって製造することができる。典型的に、この反応は、式3の化合物の精製に用いたものに類似した方法、その後のXQb’中の一切の保護基の除去によって行われる。プロセスd、すなわち式3の化合物と式7aまたは7bの化合物との反応、に関連して、この反応ではいずれの適する還元剤を使用してもよい。例えば、還元剤は、VIII族金属触媒、例えば炭素担持パラジウム、の存在下での水素;または金属水素化物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。基P7は、例えばベンジルまたはメチルであり得る。典型的に、この反応は、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒、例えばジクロロエタンとメタノールの混合物中、0°Cから100°Cの範囲の温度で、反応が実質的に完了するまで行われる。水和物の形態での式7aおよび7bの化合物は、従来どおりの手順によって製造することができる。例えば、式7aの化合物は、式20の化合物を二臭素化し、その後、得られた二臭化物を加水分解して、そのグリオキサールまたは水和物を形成することにより製造することができる。例えば、式20の化合物を臭化水素と反応させ、その後、水で加水分解して、対応するグリオキサール水和物を形成することができる。式7bの化合物は、例えば、従来どおりの試薬および手順を用いて、対応するアルコールを酸化する、または対応するニトリルもしくはカルボン酸もしくはエステルを還元することによって、製造することができる。プロセスc、すなわち化合物1と化合物8の反応、に関連して、この反応ではいずれの適する還元剤を使用してもよい。例えば、還元剤は、VIII族金属触媒、例えば炭素担持パラジウム、の存在下での水素;または金属水素化物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。基P8、P9およびP10は、それぞれ、例えばトリメチルシリル、ベンジルまたはメチルおよびベンジルであり得る。典型的に、この反応は、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒、例えばジクロロエタンおよびメタノール中、0°Cから100°Cの範囲の温度で、反応が実質的に完了するまで行われる。式8の化合物は、適する酸化剤、例えば三酸化硫黄ピリジン複合体およびジメチルスルホキシド、を使用して、式23:の化合物を酸化することにより製造することができる。典型的に、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三アミンの存在下、約-20°Cから約25°Cの範囲の温度で、酸化が実質的に完了するまで行われる。式23の化合物は、式10式中、P10=P13、P9=P12、およびP6d=P6eの化合物を式24:式中、X7は、ハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、およびスルホン酸エステル基、例えばメシレートまたはトシレートをはじめとする脱離基であるの化合物と反応させることによって製造することができる。プロセスf、すなわち式9の化合物と式10の化合物の反応、に関連して、X3によって表される脱離基は、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基であり得る。基P11、P12およびP13は、それぞれ、例えばトリメチルシリル、ベンジルまたはメチルおよびベンジルであり得る。典型的に、この反応は、アセトニトリルなどの不活性希釈剤中、適する塩基の存在下で行われる。例えば、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三アミンの存在下で行うことができる。一般に、この反応は、0°Cから100°Cの範囲の温度で、反応が実質的に完了するまで行われる。式9の化合物は、式1の化合物から出発して、ここでの方法aからeに類似した段階により製造することができる。加えて、式10の化合物は、式P13NH2のアミンとの反応により、式4の化合物から製造することができる。プロセスg、すなわち式11の化合物と式10の化合物の反応、に関連して、この反応ではいずれの適する還元剤を使用してもよい。例えば、還元剤は、VIII族金属触媒、例えば炭素担持パラジウム、の存在下での水素;または金属水素化物試薬、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。基P11、P12およびP13は、それぞれ、例えばt-ブチルジメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的に、この還元反応は、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒、例えばジクロロエタンおよびメタノール中、0°Cから100°Cの範囲の温度で、反応が実質的に完了するまで行われる。式11の化合物は、対応するアルコールの酸化によって、または対応するアセタールの加水分解によって容易に製造される。この反応では、三酸化硫黄ピリジン複合体およびジメチルスルホキシドなどのいずれの適する酸化剤を利用して、アルデヒドを生じさせてもよい。従来どおりの条件下、酸の水溶液を使用してアセタールを加水分解して、アルデヒドを生じさせてもよい。特定の実施形態において、式Iの一定の化合物は、h式25:の化合物を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化水素酸および塩酸から選択される試薬と接触させて、式Iの化合物またはその塩もしくは立体異性体を形成する段階;ならびに、場合により、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を形成する段階を含むプロセスによって製造される。プロセスhに関連して、典型的に、この反応は、式25の化合物を、約-30°Cから約30°Cの範囲の温度で、約1から約24時間、または反応が実質的に完了するまで、過剰、例えば約2から約6モル当量過剰な三臭化ホウ素と接触させることによって行われる。その後、この反応生成物は、従来どおりの手順、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを用いて単離される。式25の化合物は、本明細書で説明した方法、例えばプロセスaからgによって製造することができる。本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を製造するための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、下記に記載する実施例で説明する。薬学的組成物および調合物本発明の化合物は、典型的には薬学的組成物または調合物の形態で患者に投与される。こうした薬学的組成物は、吸入投与方式、経口投与方式、経鼻投与方式、局所投与方式経皮投与方式を含むおよび非経口投与形式をはじめとするしかし、これらに限定されない、許容されるあらゆる投与経路によって患者に投与することができる。特定の投与方式に適する本発明の化合物のあらゆる形態すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物などを本明細書において論じる薬学的組成物において使用できることは、理解されるであろう。従って、その組成物の側面の中の1つの側面において、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤および治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物に関する。場合により、所望される場合には、こうした薬学的組成物は、他の治療薬および/または調合薬を含有してもよい。本発明の薬学的組成物は、典型的には治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。典型的に、こうした薬学的組成物は、約0.01から約30重量をはじめとする約0.01から約95重量の活性薬剤、例えば約0.01から約10重量の活性薬剤を含有するであろう。従来どおりのあらゆる担体または賦形剤を本発明の薬学的組成物において使用することができる。特定の担体もしくは賦形剤、または担体と賦形剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために使用される投与方式または医学的状態もしくは病状のタイプに依存するであろう。これに関して、特定の投与方式に適する薬学的組成物の製造は、充分、薬学技術分野の技術者の範囲内である。加えて、こうした組成物のための成分は、例えばSigma,P.O.Box14508,St.Louis,MO63178から、市販されている。さらなる実例として、従来どおりの調合技術は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland2000;およびH.C.Anseletal.,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEdition,LppincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland1999に記載されている。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の代表例には、次のものが挙げられるが、これらに限定されない:1糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース;2デンプン、例えばコーンスターチおよびバレイショデンプン;3セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;4粉末トラガカントゴム;5麦芽;6ゼラチン;7タルク;8賦形剤、例えばカカオ脂および座剤用ワックス;9油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油;10グリコール、例えばプロピレングリコール;11ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール;12エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;13寒天;14緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;15アルギン酸;16発熱物質除去水;17等張食塩水;18リンガー溶液;19エチルアルコール;20リン酸緩衝溶液;21噴射剤圧縮ガス、例えばクロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン;ならびに22薬学的組成物において利用される他の非毒性で適合性の物質。本発明の薬学的組成物は、典型的に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体および1つまたはそれ以上の任意成分と完全、且つ、均質に混合またはブレンドすることによって製造される。必要な場合または所望される場合には、その後、従来どおりの手順および装置を使用して、その得られた均質ブレンド混合物を錠剤、カプセル、ピルまたはキャニスタ、カートリッジ、ディスペンサなどに成形または装填することができる。1つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適する。吸入投与に適する薬学的組成物は、典型的に、エーロゾルまたは粉末の形態である。こうした組成物は、一般に、公知の送達装置、例えばネブライザ吸入器、定量噴霧式吸入器MDI、ドライパウダー吸入器DPIまたは同様の送達装置、を使用して投与される。本発明の特定の実施形態において、活性薬剤を含む薬学的組成物は、ネブライザ吸入器を使用する吸入により投与される。典型的には、こうしたネブライザ装置は、活性薬剤を含む薬学的組成物を患者の気道に運ばれるミストとして噴霧させる、高速気流を生じる。従って、ネブライザ吸入器において使用するために調合する場合、典型的には、活性薬剤を適する担体に溶解して、溶液を作る。あるいは、活性薬剤を超微粉砕し、適する担体と併せて、呼吸に適するサイズの超微粉砕粒子の懸濁液を形成することができる。この場合の超微粉砕粒子は、典型的には約90またはそれ以上の粒子が約10μm未満の直径を有するものと定義される。適するネブライザ装置は、例えばPARIGmbHStarnberg、Germanにより、市販されている。他のネブライザ装置には、RespimatBoehringerIngelheim、ならびに米国特許第6,123,068号および国際公開パンフレット第97/12687号に開示されているものが挙げられる。ネブライザ吸入器において使用するための代表的な薬学的組成物は、約0.05μg/mLから約10mg/mLの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む等張水溶液を含む。本発明のもう1つの特定の実施形態において、活性薬剤を含む薬学的組成物は、ドライパウダー吸入器を使用する吸入により投与される。こうしたドライパウダー吸入器は、典型的に、吸入中に患者の気流の中に分散される流動性粉末として活性薬剤を投与する。流動性粉末を獲得するには、典型的に、活性薬剤を適する賦形剤、例えばラクトースまたはデンプンと調合する。ドライパウダー吸入器用の代表的な薬学的組成物は、約1μmと約100μmの間の粒径を有する乾燥ラクトースおよび本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の超微粉砕粒子を含む。こうしたドライパウダー調合物は、例えば、前記ラクトースと活性薬剤を併せ、その後、それらの成分をドライブレンドすることによって、製造することができる。あるいは、所望される場合には、活性薬剤を賦形剤なしで調合することができる。その後、この薬学的組成物は、ドライパウダーディスペンサに、またはドライパウダー送達装置とともに使用される吸入カートリッジもしくはカプセルに装填される。ドライパウダー吸入器送達装置の例には、DiskhalerGlaxoSmithKline,ReseachTrianglePark,NC例えば、米国特許第5,035,237号参照;DiskusGlaxoSmithKline例えば、米国特許第6,378,519号参照;TurbuhalerAstraZeneca,Wilmington,DE例えば、米国特許第4,524,769号参照;RotahalerGlaxoSmithKline例えば、米国特許第4,353,365号参照;およびHandlihalerBoehringerIngelheimが挙げられる。適するDPI装置のさらなる例は、米国特許第5,415,162号、同第5,239,993号および同第5,715,810号、ならびにそこに引用されている参考文献に記載されている。本発明のさらにもう1つの特定の実施形態において、活性薬剤を含む薬学的組成物は、定量噴霧式吸入器を使用する吸入により投与される。典型的に、こうした定量噴霧式吸入器は、測定された量の活性薬剤またはその薬学的に許容される塩を、噴射剤圧縮ガスを使用して放出する。従って、定量噴霧式吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、典型的には液化噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。CCl3Fなどのクロロフルオロカーボン、ならびに1,1,1,2-テトラフルオロエタンHFA134aおよび1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンHFA227などのヒドロフルオロアルカンHFAをはじめとする、あらゆる適する液化噴射剤を利用することができる。クロロフルオロカーボンがオゾン層に影響を及ぼすことへの懸念から、HFAを含有する調合物が、一般に、好ましい。HFA調合物の追加の任意成分には、エタノールまたはペンタンなどの補助溶媒、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンなどの界面活性剤が挙げられる。例えば、米国特許第5,225,183号、欧州特許第0717987号A2、および国際公開パンフレット第91/22286号参照。定量噴霧式吸入器において使用するための代表的な薬学的組成物は、約0.01重量から約5重量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体;約0重量から約20重量のエタノール;および約0重量から約5重量の界面活性剤を含み、残りが、HFA噴射剤である。こうした組成物は、典型的に、活性薬剤、存在する場合にはエタノール、および存在する場合には界面活性剤を収容した適する容器に、冷却または加圧されたヒドロフルオロアルカンを添加することによって製造される。懸濁液を製造するには、活性薬剤を超微粉砕し、その後、噴射剤と併せる。その後、定量噴霧式吸入装置の一部を構成するエーロゾルキャニスタにその調合物を装填する。HFA噴射剤を伴う使用のために特別に開発された定量噴霧式吸入装置の例は、米国特許第6,006,745号および同第6,143,227号に提供されている。あるいは、懸濁液調合物は、活性薬剤の超微粉砕粒子上に界面活性剤のコーティングを噴霧乾燥することによって製造することができる。例えば、国際公開パンフレット第99/53901号および同第00/61108号参照。吸入に適する粒子の製造プロセス、ならびに吸入投薬に適する調合物および装置の追加例については、米国特許第6,268,533号、同第5,983,956号、同第5,874,063号および同第6,221,398号、ならびに国際公開パンフレット第99/53319号および同第00/30614号を参照のこと。もう1つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適する。経口投与に適する薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ピル、ロゼンジ、カシェ剤、糖衣丸、粉末、顆粒の形態のもの、または水性または非水性液中の溶液もしくは懸濁液としてのもの、または水中油型もしくは油中水型乳剤としてのもの、またはエリキシルもしくはシロップとしてのものなどであり得、各々が、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。固体剤形ですなわち、カプセル、錠剤、ピルなどとしての経口投与が予定される場合、本発明の薬学的組成物は、典型的に、活性成分としての本発明の化合物、および1つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムを含む。場合によっては、または代替として、こうした固体剤形は、次のものも含むことがある:1充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸;2結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/またはアラビアゴム;3保湿剤;例えばグリセロール;4崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のシリケート、および/または炭酸ナトリウム;5溶解抑制剤、例えばパラフィン;6吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物;7湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび/またはモノステアリン酸グリセロール;8吸着剤、例えばカオリンおよび/またはベントナイトクレー;9滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および/またはこれらの混合物;10着色剤;ならびに11緩衝剤。離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、着香剤および香料、保存薬ならびに酸化防止剤も、本発明の薬学的組成物中に存在し得る。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、次のものが挙げられる:1水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;2油溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど;ならびに3金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。錠剤、カプセル、ピルなどのためのコーティング剤には、腸溶コーティングに使用されるもの、例えば、酢酸フタル酸セルロースCAP、ポリ酢酸フタル酸ビニルPVAP、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸-メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロースCAT、カルボキシメチルエチルセルロースCMEC、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCASなど。所望される場合には、本発明の薬学的組成物は、例としてヒドロキシメチルセルロースを様々な比率で使用して、または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/もしくはマイクロスフェアを使用して、活性成分の遅速または制御放出をもたらすように調合することもできる。加えて、本発明の薬学的組成物は、場合によっては不透明化剤を含有することがあり、ならびに活性薬剤のみを放出するように、または好ましくは胃腸管の一定部分において、場合によっては遅延方式で放出するように調合することができる。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適する場合には上記賦形剤の1つまたはそれ以上を伴うマイクロカプセル形であってもよい。経口投与に適する液体剤形には、実例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。こうした液体剤形は、典型的に、活性薬剤ならびに不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびごま油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁液は、活性成分に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含有し得る。経口投与が予定される場合、本発明の薬学的組成物は、好ましくは単位剤形で包装される。用語単位剤形は、患者への投薬に適する物理的に個別の単位を意味し、すなわち、各単位が、単独で、または1つもしくはそれ以上の追加単位と併用で所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性薬剤を含有する。例えば、こうした単位剤形は、カプセル、錠剤、ピルなどであり得る。本発明の化合物は、周知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して経皮投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、浸透増進剤、例えばプロピレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン-2-オンなどと混合し、パッチまたは同様の送達システムに組み込むことができる。所望される場合には、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤をはじめとする追加の賦形剤をこうした経皮組成物において使用することもできる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と共同投与される他の治療薬を含有することもできる。例えば、本発明の薬学的組成物は、他の気管支拡張薬例えば、PDE3阻害剤、アデノシン2bモジュレータ、およびβ2アドレナリン作動性受容体作動薬;抗炎症薬例えば、コルチコステロイドなどのステロイド性抗炎症薬;非ステロイド抗炎症薬NSAIDおよびPDE4阻害剤;他のムスカリン受容体拮抗薬すなわち、抗コリン作動薬;抗感染薬例えば、グラム陽性およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬;抗ヒスタミン薬;プロテアーゼ阻害剤;ならびに求心性遮断薬例えば、D2作動薬およびニューロキニンモジュレータから選択される1つまたはそれ上の治療薬をさらに含むことができる。他の治療薬は、薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態で使用することができる。加えて、適切な場合には、他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として使用することができる。本発明の化合物と併用することができる、および本発明の化合物に加えて使用することができる代表的なβ2アドレナリン作動性受容体作動薬には、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロールなど、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物と併用することができる他のβ2アドレナリン作動性受容体作動薬には、2002年8月29日発行の国際公開パンフレット第02/066422号に開示されている、3-4-{[6-{2R-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル]エチル}アミノ-ヘキシル]オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミドおよび3--3-{[7-{2R-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル}-アミノ-ヘプチル]オキシ}-プロピルベンゼンスルホンアミドならびに関連化合物;2002年9月12日発行の国際公開パンフレット第02/070490号に開示されている、3-[3-4-{[6-[2R-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル-フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオンおよび関連化合物;2002年10月3日発行の国際公開パンフレット第02/076933号に開示されている、3-4-{[6-{2R-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル-ベンゼンスルホンアミド、3-4-{[6-{2S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル-ベンゼンスルホンアミド、3-4-{[6-{2R/S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル-ベンゼンスルホンアミド、N-t-ブチル-3-4-{[6-{2R-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミド、N-t-ブチル-3-4-{[6-{2S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ-ヘキシル]オキシ}ブチル-ベンゼンスルホンアミド、N-t-ブチル-3-4-{[6-{2R/S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]-オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物;2003年3月27日発行の国際公開パンフレット第03/024439号に開示されている、4-{1R-2-[6-{2-[2,6-ジクロロベンジルオキシ]エトキシ}ヘキシルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシメチル-フェノールおよび関連化合物;ならびにこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。利用される場合、そのβ2アドレナリン作動性受容体作動薬は、薬学的組成物中に治療有効量で存在するであろう。典型的に、そのβ2アドレナリン作動性受容体作動薬は、1投薬あたり約0.05μgから約500μgを提供するために充分な量で存在するであろう。本発明の化合物と併用することができる代表的なステロイド性抗炎症薬には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6,9-ジフルオロ-17-[2-フラニルカルボニルオキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸S-2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イルエステル、ベクロメタゾンエステル例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル例えば、フロン酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチクソコルト、RPR-106541、ST-126など、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。利用される場合、ステロイド性抗炎症薬は、薬学的組成物中に治療有効量で存在するであろう。典型的に、ステロイド性抗炎症薬は、1投薬あたり約0.05μgから約500μgを提供するために充分な量で存在するであろう。他の適する併用薬には、例えば、他の抗炎症薬、例えばNSAIDクロモグリク酸ナトリウム;ネドクロミルナトリウム;ホスホジエステラーゼPDE阻害剤例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤、または混合型PED3/PDE4阻害剤;ロイコトリエン拮抗薬例えば、モンテロイカスト;ロイコトリエン合成の阻害剤;iNOS阻害剤;プロテアーゼ阻害剤、例えばトリプラーゼおよびエラスターゼ阻害剤;ベータ-2インテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体作動薬または拮抗薬例えば、アデノシン2a作動薬;サイトカイン拮抗薬例えば、インターロイキン抗体IL抗体などのケモカイン拮抗薬、具体的には、IL-4療法薬、IL-13療法薬、またはこれらの組合せ;またはサイトカイン合成の阻害剤が挙げられる。例えば、本発明の化合物と併用することができる代表的なホスホジエステラーゼ-4PDE4阻害剤または混合型PDE3/PDE4阻害剤には、シス4-シアノ-4-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニルシクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オン;シス-[4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オール];シス-4-シアノ-4-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸など、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。他の代表的なPED4または混合型PDE3/PDE4阻害剤には、AWD-12-281elbion;NCS-613INSERM;D-4418ChiroscienceandSchering-Plough;CI-1018またはPD-168787Pfizer;国際公開パンフレット第99/16766号協和発酵株式会社に開示されているベンゾジオキソール化合物;K-34協和発酵株式会社;V-11294ANapp;ロフルミラストByk-Gulden;国際公開パンフレット第99/47505号Byk-Guldenに開示されているフタラジノン化合物;PumafentrineByk-Gulden、現Altana;アロフィリンAlmirall-Prodesfarma;VM554/UM565Vernalis;T-440田辺製薬株式会社;およびT2585田辺製薬株式会社が挙げられる。本発明の化合物と併用することができる、および本発明の化合物に加えて使用することができる代表的なムスカリン拮抗薬すなわち、抗コリン作動薬には、アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミンd,l、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンセリン、臭化プロパンセリン、臭化アニソトロピンメチル、臭化クリジニウム、コピロレートRobinul、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾレート、塩化トリジヘキセチルPathilone、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリへキシフェニジル、ピレンゼピン、テレゼピン、AF-DX116およびメトクラミンなど、またはこれらの薬学的に許容される塩、または塩として列挙した化合物についてはそれらの代替の薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物と併用することができる代表的な抗ヒスタミン薬すなわち、H1-受容体拮抗薬には、エタノールアミン、例えばマレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート;エチレンジアミン、例えばマレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン;アルキルアミン、例えばクロルフェニラミンおよびアクリバスチン;ピペラジン、例えば塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン;ピペリジン、例えばアステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンおよびそのデスカルボエトキシ類似体、テルフェナジンならび塩酸フェキソフェナジン;塩酸アゼラスチンなど、またはこれらの薬学的に許容される塩、または塩として列挙した化合物についてはそれらの代替の薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物と併用で投与される他の治療薬についての適する用量は、約0.05g/日から約100mg/日の範囲内である。以下の調合物は、本発明の代表的な薬学的組成物を説明するものである:調合例A吸入による投与のためのドライパウダーは、次のように製造する:代表手順:本発明の化合物を超微粉砕し、その後、ラクトースとブレンドする。その後、このブレンド混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。このカートリッジの内容物を粉末吸入器を使用して投与する。調合例Bドライパウダー吸入装置において使用するためのドライパウダー調合物は、次のように製造する:代表手順:本発明の超微粉砕化合物のラクトースに対するバルク調合比が1:200である薬学的組成物を製造する。この組成物を、1投薬あたり約10μgと約100μgの間の本発明の化合物を送り出すことができるドライパウダー吸入装置に詰める。調合例C定量噴霧式吸入器での吸入による投与のためのドライパウダーは、次のように製造する:代表手順:200mLの脱塩水に溶解した0.2gのレシチンから形成された溶液に、本発明の化合物10gを平均粒径10μm未満の超微粉砕粒子として分散させることにより、5重量の本発明の化合物および0.1重量のレシチンを含有する懸濁液を製造する。この懸濁液を噴霧乾燥させ、得られた材料を超微粉砕して、平均直径1.5μm未満を有する粒子にする。それらの粒子を加圧1,1,1,2-テトラフルオロエタンとともにカートリッジに装填する。調合例D定量噴霧式吸入器において使用するための薬学的組成物は、次のように製造する:代表手順:100mLの脱塩水に溶解した0.5gのトレハロースおよび0.5gのレシチンから形成されたコロイド溶液に、本発明の化合物5gを平均粒径10m未満の超微粉砕粒子として分散させることによって、5の本発明の化合物、0.5のレシチンおよび0.5のトレハロースを含有する懸濁液を製造する。この懸濁液を噴霧乾燥させ、得られた材料を超微粉砕して、平均直径1.5μm未満を有する粒子にする。それらの粒子を加圧1,1,1,2-テトラフルオロエタンとともにキャニスタに装填する。調合例Eネブライザ吸入器において使用するための薬学的組成物は、次のように製造する:代表手順:ネブライザにおいて使用するための水性エーロゾル調合物は、クエン酸で酸性化した1mLの0.9塩化ナトリウム溶液に0.1mgの本発明の化合物を溶解することによって製造する。この混合物を攪拌し、活性成分が溶解するまで超音波処理する。NaOHをゆっくりと添加することにより、この溶液のpHを3から8の範囲の値に調整する。調合例F経口投与用の硬質ゼラチンカプセルは、次のように製造する:代表手順:これらの成分を入念にブレンドし、硬質ゼラチンカプセルに装填する1カプセルあたり460mgの組成物。調合例G経口投与用の懸濁液は、次のように製造する:代表手順:これらの成分を混合して、10mLの懸濁液あたり100mgの活性成分を含有する懸濁液を作る。調合例H注射用調合物は、次のように製造する:代表手順:上記成分をブレンドし、0.5NのHClまたは0.5NのNaOHを使用してpHを4±0.5に調整する。使用効果本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有し、そのためこうした化合物は、β2アドレナリン作動性受容体またはムスカリン受容体によって媒介される医学的状態、すなわちβ2アドレナリン作動性受容体作動薬またはムスカリン受容体拮抗薬での治療により改善される医学的状態、の治療に有用であると予想される。こうした医学的状態には、例として、可逆性気道閉塞を随伴する肺障害または疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患例えば、慢性で喘鳴を伴う気管支炎および気腫、喘息、肺線維症などが挙げられる。治療することができる他の状態には、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚病例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性および増殖性皮膚病、消化酸度を低下させることが望ましい状態例えば、消化性、胃潰瘍形成ならびに筋肉消耗病が挙げれる。従って、1つの実施形態において、本発明は、肺障害の治療方法に関し、この方法は、治療が必要な患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。肺障害の治療に使用される場合、本発明の化合物は、典型的に、1日に複数回、1日1回または週に1回の用量で吸入により投与されるであろう。一般に、肺障害を治療するための用量は、約10μg/日から約200μg/日の範囲であろう。吸入により投与されたとき、本発明の化合物は、典型的に、気管支拡張を生じさせる効果を有する。従って、その方法の側面のうちのもう1つの側面において、本発明は、患者において気管支拡張を生じさせる方法に関し、この方法は、気管支拡張を必要とする患者に、気管支拡張を生じさせる量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。一般に、気管支拡張を生じさせるための用量は、約10μg/日から約200μg/日の範囲であろう。1つの実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法に関し、この方法は、治療の必要がある患者に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。COPDまたは喘息の治療に使用される場合、本発明の化合物は、典型的に、1日に複数回または1日1回の用量で吸入により投与されるであろう。一般に、COPDまたは喘息を治療するための用量は、約10μg/日から約200μg/日の範囲であろう。本明細書において用いる場合、COPDは、慢性閉塞性気管支炎および気腫を含む例えば、Barnes,ChronicObstructivePulmonaryDisease,NEnglJMed2000:343:269-78参照。肺障害を治療するために使用される場合、本発明の化合物は、場合によっては他の治療薬と併用で投与される。特には、本発明の化合物とステロイド性抗炎症薬例えばコルチコステロイドを併用することにより、本発明の薬学的組成物は、2つの活性成分しか使用せずに三重の治療、すなわち、β2アドレナリン作動性受容体作動薬活性、ムスカリン受容体拮抗薬活性および抗炎症活性、を提供することができる。2つの活性成分を含有する薬学的組成物は、3つの活性成分を含有する組成物と比較して調合が一般に容易であるので、こうした2成分組成物は、3つの活性成分を含有する組成物に勝る有意な利点をもたらす。従って、特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物および方法は、治療有効量のステロイド性抗炎症薬をさらに含む。本発明の化合物は、ムスカリン受容体拮抗薬活性とβ2アドレナリン作動性受容体作動薬活性の両方を示す。従って、特に興味深い化合物は、数ある特性の中でも、約100nM未満、特に10nM未満のM3ムスカリン受容体での結合についての阻害定数Ki値およびβ2アドレナリン作動性受容体作動薬活性についてのEC50値を示すものである。これらの化合物の中で、特に興味深い化合物には、本明細書で説明するインビトロアッセイまたは同様のアッセイにおいて示されるような、50有効濃度EC50という用語で表現されるその化合物のβ2アドレナリン作動薬活性にほぼ等しい、M3ムスカリン受容体での結合についての阻害定数Kiという用語で表現されるムスカリン活性を有するものが挙げられる。例えば、特に興味深い化合物は、約20:1から約1:20、例えば約10:1から約1:10をはじめとする約30:1から約1:30の範囲である、M3ムスカリン受容体についての阻害定数Ki対β2アドレナリン作動性受容体についてのEC50の比を有するものである。本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有するので、こうした化合物は、β2アドレナリン作動性受容体もしくはムスカリン受容体またはこれらの組合せを有する生体組織またはサンプルを調査または試験するための、あるいはβ2アドレナリン作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有する新規化合物を発見するためのリサーチツールとしても有用である。こうした生体組織またはサンプルは、β2アドレナリン作動性受容体および/またはムスカリン受容体を含み得る。β2アドレナリン作動性受容体および/またはムスカリン受容体を有するあらゆる適する生体組織またはサンプルを、インビトロまたはインビボいずれかで行うことができるそうした試験において利用することができる。こうした試験に適する代表的な生体組織またはサンプルには、細胞、細胞抽出物、血漿膜、組織サンプル、哺乳動物マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなどなどが挙げられるが、これらに限定されない。この実施形態では、β2アドレナリン作動性受容体もしくはムスカリン受容体またはこれらの組合せを含む生体組織またはサンプルを、β2アドレナリン作動性受容体作動量またはムスカリン受容体拮抗量の本発明の化合物と接触させる。その後、その化合物に対するその生体組織もしくはサンプルの反応を測定する、すなわち、その後、従来どおりの手順および装置、例えば放射リガンド結合アッセイおよび機能アッセイを用いてその生体組織もしくはサンプルに対するその化合物の効果を判定する。こうした機能アッセイには、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸cAMPに関するリガンド媒介変化、cAMPを合成する酵素アデニリルシクラーゼの活性に関するリガンド媒介変化、受容体により触媒される[35S]GTPSとGDPの交換による単離膜へのグアノシン5’-O--チオ三リン酸[35S]GTPSの取り込みに関するリガンド媒介変化、細胞内遊離カルシウムイオンに関するリガンド媒介変化例えば、蛍光結合イメージングプレートリーダーまたはMolecularDevices,Inc.からのFLIPR登録商標で測定が挙げられる。本発明の化合物は、上に列挙した機能アッセイのいずれかにおいて、または同様の性質のアッセイにおいて、β2アドレナリン作動性受容体の活性化を作動させ、または生じさせるとともに、ムスカリン受容体の活性化に拮抗またはそれを低減するであろう。これらの試験において使用される化合物の量は、典型的には約0.1ナノモルから約100ナノモルの範囲であろう。加えて、本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有する新規化合物を発見するためのリサーチツールとして使用することができる。この実施形態では、試験化合物または試験化合物群についてのβ2アドレナリン作動性受容体およびムスカリン受容体結合データ例えば、インビトロ放射リガンド置換アッセイによって決定されるようなものを本発明の化合物についてのβ2アドレナリン作動性受容体およびムスカリン受容体結合データと比較して、もしあれば、ほぼ等しいまたはそれ以上のβ2アドレナリン作動性受容体および/またはムスカリン受容体結合を有する試験化合物を識別する。本発明のこの側面は、別個の実施形態として、比較データの作成適切なアッセイを使用と、対象となる試験化合物を識別するための試験データの分析の両方を含む。本発明の化合物の特性および使用効果は、当業者には公知の様々なインビトロおよびインビボアッセイを用いて実証することができる。例えば、代表的なアッセイは、下記実施例においてさらに詳細に説明する。以下の調製および実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明するために提供するものである。しかし、これらの具体的な実施形態は、特別な指示がない限り、いかなる点においても本発明の範囲を制限するとは解釈しない。以下の略記は、他に指示がない限り、以下の意味を有し、本明細書において使用する、定義されていない他の一切の略記は、それらの標準的な意味を有する:ACアデニリルシクラーゼAchアセチルコリンATCC米国微生物系統保存機関BSAウシ血清アルブミンcAMP3’-5’サイクリックアデノシン一リン酸CHOチャイニーズハムスター卵巣cM5クローン化チンパンジーM5受容体DCMジクロロメタンすなわち、塩化メチレンDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンdPBSダルベッコリン酸緩衝食塩水DMEMダルベッコ変性イーグル培地DMSOジメチルスルホキシドEDTAエチレンジアミン四酢酸Emax最大有効度EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールFBSウシ胎仔血清FLIPR蛍光イメージングプレートリーダーGlyグリシンHATUヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’-N’-テトラメチルウロニウムHBSSハンクス緩衝食塩水HEKヒト胎児腎細胞HEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペリジンエタンスルホン酸hM1クローン化ヒトM1受容体hM2クローン化ヒトM2受容体hM3クローン化ヒトM3受容体hM4クローン化ヒトM4受容体hM5クローン化ヒトM5受容体HPLC高性能液体クロマトグラフィーIBMX3-イソブチル-1-メチルキサンチンEff有効度PBSリン酸緩衝食塩水PyBOPヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムrpm毎分回転数TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTrisトリスヒドロキシメチルアミノメタン。他に注記のない場合、試薬、出発原料および溶媒は、市場の供給業者例えば、Aldrich、Fluka、Sigmaなどから購入し、さらに精製せずに使用した。下記で説明する実施例において、HPLC分析は、3.5マイクロメートルの粒径を有する、AgilentC14columnによって供給されたZorbaxBonusRP2.1x50mmカラムを具備するAgilentPaloAlto,CASeries1100装置を使用して行った。検出は、214nmでのUV吸光度によった。HPLC10-70データは、6分にわたって10-70Bの0.5mL/分の流量で得た。移動相Aは、2-98-0.1のACN-H2O-TFAであり;移動相Bは、90-10-0.1のACN-H2O-TFAであった。上記の移動相AおよびBを用いて、HPLC5-35データおよびHPLC10-90データを5分勾配で得た。液体クロマトグラフィー質量分析LCMSデータは、AppliedBiosystemsForsterCity,CAモデルAPI-150EX装置で得た。LCMS10-90データは、5分勾配での10-90移動相Bで得た。小規模精製は、AppliedBiosystemsからのAPI150EXPrepWorkstationsystemを使用して行った。移動相A:水0.05v/vTFA;およびB:アセトニトリル0.05v/vTFA。配列典型的に、回収サンプルサイズ約3から50mgには、次の条件を用いた:20mL/分の流量;15分の勾配、および5マイクロメートル粒子での20mmx50mmPrismRPカラムThermoHypersil-Keystone,Bellefonte,PA。より大規模な精製典型的には100mgより多い粗製サンプルについては、次の条件を用いた:60mL/分の流量;30分の勾配、および10マイクロメートル粒子での41.4mmx250mmMicrosorbBDSカラムVarian,PaloAlto,CA。キラル化合物についての比旋光度[α]20Dと示すは、タングステンハロゲン灯および589nmフィルタを具備するJascoPolarimeterModelP-1010を使用し、20°Cで測定した。試験化合物のサンプルは、典型的に1mg/水1mLで測定した。実施例1ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イル-エチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステルビストリフルオロ酢酸塩段階1-ビフェニル-2-イルカルバミン酸ピペリジン-4-イルエステルビフェニル-2-イソシアネート97.5g、521mmolおよび4-ヒドロキシ-1-ベンジルピペリジン105g、549mmol、両方ともウィスコンシン州ミルウォーキーのAldrichから市販されている、を70°Cで12時間、共に加熱し、この間、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-ベンジルピペリジン-4-イルエステルの形成をLCMSによりモニターした。その後、その反応混合物を50°Cに冷却し、エタノール1Lを添加し、その後、6Mの塩酸191mLをゆっくりと添加した。その後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、ギ酸アンモニウム98.5g、1.56molを添加し、その溶液を20分間、窒素ガスで激しくバブリングした。その後、パラジウム活性炭担持10重量乾燥基準20gを添加した。その反応混合物を40°Cで12時間加熱し、その後、Celiteのパッドに通して濾過した。その後、溶媒を減圧下で除去し、1Mの塩酸40mLをその粗製残留物に添加した。水酸化ナトリウム10Nを添加して、pHを12に調整した。水性層を酢酸エチル2x150mLで抽出し、乾燥させ硫酸マグネシウム、その後、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物155g、収率100を得た。。段階2-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9-ヒドロキシノニルピペリジン-4-イルエステルアセトニトリル100mL中のビフェニル-2-イルカルバミン酸ピペリジン-4-イルエステル5g、16.9mmol、9-ブロモ-1-ノナノール4.9g、22mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン8.8mL、50.7mmolの溶液を12時間、60°Cに加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン50mLに溶解し、この溶液を0.05NHCl50mLおよびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物6g、収率81を生じさせ、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。。段階3-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9-オキソノニルピペリジン-4-イルエステルジクロロメタン100mL中の段階2の生成物6g、13.7mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン7.15m、41.1mmolおよびジメチルスルホキシド20mLの溶液を0°Cに冷却した。15分後、その冷却反応混合物にピリジン三酸化硫黄6.54g、41.1mmolを2回で添加した。0°Cで2時間後、水50mLで反応を停止させた。その後、有機層を水3x50mLで洗浄して、表題化合物5.8gを生じさせ、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。。段階4-塩酸7-2-アミノエチル-4-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-23H-オンa7-アセトニトリル-2,4-ジメトキシベンゾチアゾール表題化合物は、J.Weinstocketal.,J.Med.Chem.,1987,30,1166-1176に記載されている手順を用いて調製した。Weinstockの1172頁の手順に従い、および2-メトキシ-5-メチルフェニルチオ尿素LancasterSynthesis,Ltd.,Windham,NewHampshireを使用し、2,4-ジメトキシベンゾチアゾール-7-アセトニトリルの合成を次のように少々変更して表題化合物を調製した:12,2’-アゾビスイソブチロニトリルAldrich,Milwaukee,WIを過酸化ベンゾイルの代わりに用い、2その反応混合物を150-Wのタングステンランプで照射する代わりに窒素下で30分還流させ、その後、その反応混合物を10°Cに冷却し、濾過した。b7-2-アミノエチル-4-メトキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン表題化合物は、J.Weinstocketal.,J.Med.Chem.,1987,30,1166-1176の1173頁に記載されている手順を用いて調製した。。段階5-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イル-エチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル段階3の生成物91mg、0.35mmolを、ジクロロメタン1.75mL中の段階4153mg、0.35mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.061mL、0.35mmolの混合物に添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム88mg、0.42mmolを添加し、その混合物を室温で12時間攪拌した。この時、LCMS10-90分析により反応の完了が判定された。その後、この反応混合物を6N塩化アンモニウム溶液2mLで反応停止させ、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物145mgを得た。。段階6-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イル-エチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステルビストリフルオロ酢酸塩ジクロロメタン1mL中の段階5の生成物138mg、0.21mmolの溶液を-10°Cに冷却し、ジクロロメタン1.1mL中の10M三臭化ホウ素を添加した。10分後、氷浴を取り外し、その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。3時間後、MS分析により反応の完了が判定された。その後、この反応混合物をメタノール1mLで反応停止させ、真空下で濃縮した。残留物をHPLC5-35によって精製して、表題化合物9.8mg、純度98を得た。。実施例2ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステルビストリフルオロ酢酸塩段階1-N-4-ヒドロキシエメチルフェニルアクリルアミドp-アミノベンジルアルコール12.31g、100mmolを、N,N-ジイソプロピルエチルアミン35mL、200mmolを含有する、ジクロロメタン200mLとテトラヒドロフラン20mLの混合物に溶解した。その後、得られた均質溶液を0°Cに冷却し、反応混合物の内部温度を20°C未満に保ちながら30分間にわたって塩化アクリロイル8.2mL、100mmolを一滴ずつ添加した。その反応混合物を0°Cで約60分間攪拌した。反応混合物を氷冷1M塩酸0.6Lに注入し、有機層を分離し、蒸発乾固させて、主としてビスアシル化副生成物からなる粗製材料5gを得た。その後、その酸性水性層を酢酸エチル2x200mLで抽出し、酢酸エチル層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を生じさせた。その残留物を酢酸エチルと粉砕することによって表題化合物10.5g、純度98.5を生じさせた。ジクロロメタン層から得た粗製材料の粉砕により、追加2gの表題化合物を得た。段階2-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-ヒドロキシメチルフェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステル段階1の生成物10g、57mmolおよび実施例1の段階1からのビフェニル-2-イルカルバミン酸ピペリジン-4-イルエステル17.8g、60mmolをメタノール100mLとジクロロメタン100mLの混合物に溶解し、得られた混合物を18時間、55°Cで加熱した還流。その後、溶媒の大部分を減圧下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル200mLと粉砕して固体を得、それを濾過によって単離した。その固体を真空下で乾燥させて、表題化合物25gを得た。段階3-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-ホルミルフェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル段階2の生成物20g、42.3mmolを、DMSO18mL,254mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン37mL、211.5mmolを含有する無水ジクロロメタン200mLに溶解した。得られた均質溶液を-20°Cに冷却し、その後、反応混合物の内部温度を-10°C未満に維持しながら、30分にわたって三酸化硫黄ピリジン複合体20.2gを少しずつ添加した。その後、この反応混合物を-10°Cで約30分間攪拌した。その後、その反応混合物を1M塩酸100mLと水500mLの氷冷混合物この混合物は、約6のpHを有したに注入した。その混合物をジクロロメタン300mLで抽出し、ジクロロメタン層をブライン200mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶媒を除去している間に多少の沈殿が観察された。生じた濃厚スラリーに酢酸エチル100mLを添加した。生じた固体を濾過によって単離し、真空下で乾燥せて、表題化合物11g、HPLCによる純度99を得た。減圧下でスラリー溶媒を除去して、追加の固体得、それを濾過によって単離し、真空下で乾燥させて表題化合物5.4g、HPLCによる純度96を得た。。段階4-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[2-4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステル段階3の生成物163mg、0.35mmolを、ジクロロメタン1.75mL中の実施例1、段階4の生成物100mg、0.38mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.067mL、0.38mmolの混合物に添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム122mg、0.58mmolを添加し、得られた混合物を室温で約2時間、攪拌した。この反応混合物を6N塩化アンモニウム2mLで反応停止させ、有機層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を固体127mgとして得た。。段階5-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステルビストリフルオロ酢酸塩ジクロロメタン1mL中の段階4の生成物127mg、0.19mmolの溶液を-10°Cに冷却し、ジクロロメタン0.94mL中の三臭化ホウ素の1M溶液を添加した。10分後、氷浴を取り外し、その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。3時間後、MS分析により反応の完了が判定された。この反応混合物を、メタノール1mLをゆっくりと添加することにより反応停止させ、その後、真空下で濃縮した。その後、HPLC5-35を使用してその残留物を精製して、表題化合物を粉末として得た11.7mg、純度98。。実施例33-[4-3-ビフェニル-2-イルウレイドピペリジン-1-イル]-N-4-{[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イルエチルアミノ]メチル}-フェニルプロピオンアミド段階1-N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-ピペリジニル尿素aN-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-1-ベンジルピペリジニル尿素ビフェニル-2-イソシアネート50g、256mmolを周囲温度でアセトニトリル400mLに溶解した。0°Cで冷却後、アセトニトリル400mL中の4-アミノ-N-ベンジルピペリジン48.8g、256mmolの溶液を5分にわたって添加した。直ちに沈殿が観察された。15分後、アセトニトリル600mLを添加し、得られた粘稠混合物を12時間、35°Cで攪拌した。固体を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、表題化合物100g、収率98を得た。。bN-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-ピペリジニル尿素段階aの生成物20g、52mmolを無水メタノールと無水DMFの混合物3:1v/v、800mLに溶解した。塩酸水溶液0.75mLの37濃縮溶液、7.6mmolを添加し、その溶液を20分間、窒素ガスで激しくバブリングした。パールマン触媒PdOH2、5gを窒素流下で添加した後、その反応混合物を水素雰囲気バルーン下に置いた。反応混合物を4日間、攪拌させておき、その後、Celiteのパッドに2回通して、触媒を除去した。その後、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物13g、収率85を得た。。あるいは、ビフェニル-2-イソシアネート50g、256mmolおよび4-アミノ-1-ベンジルピペリジン51.1g、269mmolを70°Cで12時間、共に加熱することLCMS分析によりモニターしたによって、N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-ピペリジニル尿素を合成した。この反応混合物を50°Cに冷却し、エタノール500mLを添加し、その後、6M塩酸95mLをゆっくりと添加した。その反応混合物を室温に冷却した。ギ酸アンモニウム48.4g、768mmolをその反応混合物に添加し、その溶液を20分間、窒素ガスで激しくバブリングした後、パラジウム活性炭担持10重量乾燥基準を添加した。反応混合物を40°Cで12時間、加熱した後、Celiteのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その粗製残留物に、1M塩酸20mLを添加し、10N水酸化ナトリウムを添加してpHを12に調整した。水性層を酢酸エチル2x80mLで抽出し、乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た71.7g、収率95。。段階2-N-4-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニルアクリルアミドa2-4-ニトロフェニル-[1,3]-ジオキソランディーンスターク装置、還流冷却器および攪拌機を装着した三つ口丸底フラスコ内で、p-ニトロベンズアルデヒド101.5g、672mmol、エチレングリコール112mL、2.0molおよびp-トルエンスルホン酸12.8g、67.2mmol、10molをトルエン800mLに懸濁させ、その後、120°Cで4時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、トルエンを減圧下で除去した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液800mLを添加し、得られたスラリーを室温で15分間攪拌し、その後、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物121.8gを固体として得た。b4-[1,3]-ジオキソラン-2-イルフェニルアミン段階aの生成物10g、51mmolを、テトラヒドロフラン50mLとエタノール50mLの混合物に溶解し、その後、酸化白金触媒PtO2116mg、0.51mmolを使用して18時間、50psiで水素化した。この反応混合物をCeliteに通して濾過し、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物8gを得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。cN-4-[1,3]-ジオキソラン-2-イルフェニルアクリルアミド段階bの生成物8g、48.5mmolおよびトリエチルアミン10.1mL、72.75mmolをジクロロメタン100mLに溶解した。得られた均質溶液を0°Cに冷却し、塩化アクリロイル4.81mL、58.2mmolを一滴ずつ添加した。この反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、その後、水100mLで反応停止させた。有機層を水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ジクロロメタンの大部分を除去した。酢酸エチル100mLをその残留物に添加し、生じた沈殿を濾過によって回収し、その後、真空下で乾燥させて、表題化合物8.5gを得た。。段階3-3-[4-3-ビフェニル-2-イルウレイドピペリジン-1-イル]-N-4-[1,3]-ジオキソラン-2-イルフェニル-プロピオンアミド段階1の生成物543mg、1mmolを、メタノール3mLとジクロロメタン3mL中の段階2の生成物385mg、1.7mmolの溶液に添加し、得られた混合物を加熱して12時間還流させた。その後、この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと粉砕し、生じた沈殿を濾過によって単離して、表題化合物731mgを固体として得た。。段階4-3-[4-3-ビフェニル-2-イルウレイドピペリジン-1-イル]-N-4-ホルミルフェニル-プロピオンアミドメタノール中の段階3の生成物731mg、1.4mmolの溶液に1M塩酸2mLを添加し、得られた混合物を室温で2時間、攪拌した。その後、この粗製反応混合物を真空下で濃縮し、その後、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム2x5mLで洗浄し、次にブライン5mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物600mgを油として得た。。段階5-3-[4-3-ビフェニル-2-イルウレイドピペリジン-1-イル]-N-4-{[2-4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イルエチルアミノ]メチル}フェニルプロピオンアミド実施例1、段階4の生成物131mg、0.58mmolを、ジクロロメタン1mLとメタノール1mLの混合物中の段階4の生成物183mg、0.39mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.102mL、0.58mmolの溶液に添加し、得られた混合物を30分間、室温で攪拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム123mg、0.58mmolを添加し、室温で攪拌を継続した。2時間後、この反応混合物を6N塩化アンモニウム水溶液2mLで反応停止させ、有機層を分離した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム2x5mLで洗浄し、次にブライン5mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮して、表題化合物169mgを固体として得た。。段階6-3-[4-3-ビフェニル-2-イルウレイドピペリジン-1-イル]-N-4-{[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イルエチルアミノ]メチル}フェニルプロピオンアミドジクロロメタン1.2mL中の段階5からの生成物169mg、0.25mmolの溶液を氷/アセトン浴内で冷却した。約10分後、反応混合物を氷/アセトン浴内で攪拌しながらその反応混合物にジクロロメタン1.2mL中の三臭化ホウ素の1.0M溶液をゆっくりと添加した。30分後、反応混合物をその氷浴から取り出し、ゆっくりと室温に温めた。15時間後、反応混合物をメタノール2mLでゆっくりと反応停止させ、真空下で濃縮した。その反応物を小規模HPLCで精製して、表題化合物8.7mg、純度71を得た。。実施例4ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イルエチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステルビストリフルオロ酢酸塩段階1-3-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]プロピオン酸a3-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]プロピオン酸メチル3-ブロモプロピオン酸メチル553μL、5.07mmolを、50°Cでアセトニトリル34mL中の実施例1、段階1からの生成物1.00g、3.38mmolおよびジイソプロピルエチルアミン1.76mL、10.1mmolの攪拌溶液に添加し、その反応混合物を50°Cで一晩、加熱した。その後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン30mLに溶解した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物905mg、収率70を得た。b3-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]プロピオン酸テトラヒドロフラン12mLと水12mLの50混合物中の段階aの生成物902mg、2.37mmolおよび水酸化リチウム171mg、7.11mmolの攪拌溶液を30°Cで一晩加熱し、その後、濃塩酸で酸性化した。得られた混合物を凍結乾燥させて、表題化合物収率~100、多少、塩化リチウムを含有を得た。段階2-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-2-ヒドロキシエチルフェニルカルバモイル]エチル}-ピペリジン-4-イルエステル4-アミノフェネチルアルコール0.092mg、0.67mmolSigmaAldrichを、N,N-ジメチルホルムアミド3.3mL中の段階1の生成物226mg、0.61mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.161mL、0.67mmolの溶液に添加した。得られた混合物を室温で45分間、攪拌した。その後、HATU257mg、0.67mmolを添加し、その反応混合物を室温で12時間攪拌した。その後、反応混合物を真空下でその容量の半分に濃縮し、その後、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム2x5mLで洗浄し、次にブライン5mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物299mgを得た。。段階3-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-2-オキソエチルフェニルカルバモイル]エチル}-ピペリジン-4-イルエステルジクロロメタン3mL中の段階2の生成物295mg、0.61mmolの溶液を氷/水浴内で-5°Cに冷却した。ジメチルスルホキシド0.258mL、0.36mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.316mL、1.8mmolを添加し、その反応混合物を10分間、-5°Cで攪拌した。その後、反応混合物の温度を-5°Cに維持しつつ、攪拌しながらピリジン三酸化硫黄複合体289mg、1.8mmolを添加した。2時間後、MS分析により判定したところ、反応は完了していた。その後、この反応混合物を水5mLで反応停止させ、有機層を水3x5mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物176mgを固体として得た。。あるいは、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-2-オキソエチルフェニルカルバモイル]エチル}-ピペリジン-4-イルエステルは、実施例2、段階1において出発原料としてp-アミノベンジルアルコールの代わりに4-アミノフェネチルアルコールを用い、実施例2、段階1から3に概要を示した合成手順に従うことによって合成することができる。段階4-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[2-4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イルエチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル段階3の生成物176mg、0.36mmolを、ジクロロメタン2mL中の実施例1、段階4の生成物106mg、0.47mmolの溶液に添加し、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム84mg、0.40mmolを添加し、得られた混合物を室温で約2時間、攪拌した。この反応混合物を6N塩化アンモニウム5mLで反応停止させた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム2x5mLで洗浄し、次にブライン5mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を固体207mgとして得た。。段階5-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-7-イルエチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルビストリフルオロ酢酸塩ジクロロメタン1.5mL中の段階4の生成物207mg、0.30mmolの溶液を氷/水浴内で5°Cに冷却した。約10分後、ジクロロメタン0.90mL、0.90mmol中の三臭化ホウ素の1.0M溶液をその反応混合物に添加した。約5.5時間後、氷浴から反応混合物を取り出し、室温で攪拌した。12時間後、その反応混合物を濃縮乾固し、HPLCによって精製して、表題化合物8mg、純度99をビストリフルオロ酢酸塩として得た。。加えて、本発明の他の化合物は、以下の中間体を使用して調製することができる。調製1N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-[1-9-ヒドロキシノニル]ピペリジニル尿素9-ブロモ-1-ノナノール4.84g、21.7mmolを、50°Cでアセトニトリル99mL中の実施例3、段階1の生成物5.8g、19.7mmolおよびジイソプロピルエチルアミン10.29mL、59.1mmolの攪拌溶液に添加した。この反応混合物を50°Cで8時間加熱した。その後、反応混合物を放置して冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン100mLに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液2x50mLで洗浄し、乾燥させた硫酸マグネシウム。減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール:アンモニア系によって精製して、表題化合物7.1g、16.2mmol、収率82を生じさせた。調製2N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-[1-9-オキソノニル]ピペリジニル尿素ジメチルスルホキシド490μL、6.9mmol、続いてジイソプロピルエチルアミン324μL、3.45mmolを、-10°C、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン11.5mL中の調製1の生成物500mg、1.15mmolの溶液に添加した。この反応混合物を-15°Cで15分間攪拌し、その後、三酸化臭素ピリジン複合体を少しずつ添加した549mg、3.45mmol。この反応混合物を-15°Cで1時間攪拌し、その後、水10mLを添加した。その後、有機相を分離し、水10mLで洗浄し、乾燥させた硫酸マグネシウム。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物475mg、1.09mmol、収率95を得た。。調製3N,N-ジ-t-ブトキシカルボニル-9-ブロモノニルアミンN,N-ジメチルホルムアミド0.28mL中のジ-t-ブトキシカルボニルアミン3.15g、14.5mmolの溶液を約10分間、0°Cに冷却した。水素化ナトリウム、鉱物油中600.58g、14.5mmolを添加し、その反応混合物を0°Cで10分間、攪拌した。反応混合物を氷浴から取り出し、30分間、放置して室温に温めた。その後、この反応混合物を冷却して0°Cに戻し、ジメチルホルムアミド100mL中の1,9-ジブロモノナン2.46mL、12.1mmolの溶液を添加した。その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。24時間後、MS分析は、反応が完了していることを示した。この反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル100mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム2x100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、減圧下で濃縮して、粗製生成物を生じさせ、それを、ヘキサン中の5酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。。調製4ビフェニル-2-カルバミン酸1-9-ジ-t-ブトキシカルボニルアミノノニル]ピペリジン-4-イルエステルアセトニトリルとN,N-ジメチルホルムアミド1:1の混合物50mLを、実施例1、段階1の生成物3.0g、10.1mmol、調製3の生成物5.1g、12.2mmolおよびトリエチルアミン1.42mL、10.1mmolに添加した。この反応混合物を周囲温度で24時間攪拌し、LCMS分析によりモニターした。その後、その反応混合物を濃縮し、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム2x50mLおよびブライン50mLで洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、6.5gの粗製油を生じさせた。この油を、1:1ヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物3gを生じさせた。。調製5ビフェニル-2-カルバミン酸1-9-アミノノニルピペリジン-4-イルエステルトリフルオロ酢酸11mLを、ジクロロメタン56mL中の調製4の生成物7.2g、11.3mmolの溶液に添加した。2時間後、LCMS分析は、反応が完了していることを示した。その後、この反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル75mLで希釈した。その後、混合物のpHが14に達するまで、水酸化ナトリウム1Nを添加した。その後、有機相を回収し、飽和重炭酸ナトリウム2x50mLおよびブライン50mLで洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物5.5gを生じさせた。。調製6ビフェニル-2-カルバミン酸1-9-オキソノニルピペリジン-4-イルエステルa9-ブロモノナナールマグネチックスターラー、添加漏斗および温度調節器を装着した100mL丸底フラスコに、窒素下で、9-ブロモノナノール8.92g、40mmolおよびジクロロメタン30mLを添加した。得られた混合物を5°Cに冷却し、水10mL中の重炭酸ナトリウム0.47g、5.6mmolおよび臭化カリウム0.48g、4mmolの溶液を添加した。2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカルTEMPO63mg、0.4mmolを添加し、その後、氷冷浴で温度を約8°C/-2°Cに維持するような速度で、添加漏斗により、10から13漂白液27mLを約40分かけて一滴ずつ添加した。漂白液の添加完了後、温度を約0°Cに維持しながらその混合物を30分間攪拌した。水10mL中の重亜硫酸ナトリウム1.54gの溶液を添加し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。その後、その混合物の層を分離し、乳白色の水性層をジクロロメタン1x20mLで抽出した。その後、併せたジクロロメタン層を水1x30mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、表題中間体8.3g、収率94を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。b9-ブロモ-1,1-ジメトキシノナン100mLの丸底フラスコに、9-ブロモノナナール7.2g、32.5mmol、メタノール30mLおよびオルトギ酸トリメチル4mL、36.5mmolを添加した。ジオキサン中の4N塩酸の溶液0.2mL、0.8mmolを添加し、得られた混合物を3時間、還流させた。その後、この反応混合物を室温に冷却し、固体重炭酸ナトリウム100mg、1.2mmolを添加した。得られた混合物を減圧下でその元の容量の4分の1に濃縮し、その後、酢酸エチル50mLを添加した。有機層を水2x40mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、表題中間体8.44g収率97を液体として得、それをさらに精製せずに次の段階でセ使用した。cビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9,9-ジメトキシノニルピペリジン-4-イルエステル50mL三つ口丸底フラスコに、ビフェニル-2-イルカルバミン酸ピペリジン-4-イルエステル1g、3.38mmolおよびアセトニトリル10mLを添加して、スラリーを作った。このスラリーに、9-ブロモ-1,1-ジメトキシノナン1.1g、1.3mmolおよびトリエチルアミン0.57g、4.1mmolを添加し、得られた混合物を65°Cで6時間加熱した出発原料が5未満になるまでHPLCにより反応をモニターした。その後、この反応混合物を室温に冷却し、この時、混合物は、濃厚スラリーになった。水5mLを添加し、その混合物を濾過して、目の粗いガラスフィルタで固体を回収した。この固体を、アセトニトリル10mLと水5mLの予混合溶液で洗浄し、その後、アセトニトリル10mLと水2mLの別の予混合溶液で洗浄した。得られた固体を空気乾燥させて、表題中間体1.37g、84、LC,1HNMRにより純度>96を白色の固体として得た。dビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9-オキソノニルピペリジン-4-イルエステルマグネチックスターラーを具備する500mL丸底フラスコにビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9,9-ジメトキシノニルピペリジン-4-イルエステル7.7g、15.9mmolを添加し、その後、アセトニトリル70mLおよび1M塩酸水溶液70mLを添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、その後、ジクロロメタン200mLを添加した。その後、この混合物を15分間攪拌し、その後、層を分離した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、表題中間体6.8gを得た。調製72-N-ベンジルオキシカルボニル-N-メチルアミノエタナールa2-N-ベンジルオキシカルボニル-N-メチルアミノエタノールTHF20mL中のクロロギ酸ベンジル19g、111.1mmolを、0°CでTHF100mLおよび炭酸ナトリウム水溶液100mL中の2-メチルアミノエタノール10g、133.3mmolの攪拌溶液に15分かけて1滴ずつ添加した。その反応混合物を0°Cで12時間攪拌し、その後、EtOAc2x200mLで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液200mLで洗浄し、乾燥させ炭酸カリウム、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物22.5g、収率97を得た。b2-N-ベンジルオキシカルボニル-N-メチルアミノエタナールDMSO71mL、1molおよびDIPEA87.1mL、0.5molを、-10°Cでジクロロメタン200mL中の段階aの生成物20.9g、0.1molの攪拌溶液に添加した。この反応混合物を-10°Cで15分間攪拌し、その後、三酸化硫黄ピリジン複合体79.6g、0.5molを添加し、得られた混合物を1時間攪拌した。この反応混合物を1M塩酸200mLの添加で反応停止させた。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させ炭酸カリウム、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物20.7g、収率~100を得た。調製8ビフェニル-2-カルバミン酸1-[2-メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステルMeOH200mL中の調製7の生成物20.7g、100mmolおよび実施例1、段階1の生成物25g、84.7mmolの攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム21.2g、100mmolを添加した。この反応混合物を12時間、周囲温度で攪拌し、その後、2M塩酸で反応停止させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル200mLに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液100mLおよびブライン50mLで洗浄し、その後、乾燥させ硫酸マグネシウム、減圧下で溶媒を除去した。この粗製残留物をカラムクロマトグラフィー50-90EtOAc/へキサンによって精製して、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-ベンジルオキシカルボニル-メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステルを油として得た。この油をメタノール100mLに溶解し、パラジウム活性体担持10重量乾燥基準5gを添加した。この反応混合物を水素30psi下で12時間攪拌し、その後、Celiteに通して濾過し、それをメタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させて、表題化合物13.2g、収率44を得た。調製9ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[6-ブロモヘキサノイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル塩化6-ブロモヘキサノイル3.23mL、21.1mmolを、ジクロロメタン170mL中の調製8の生成物6.2g、17.6mmolおよびDIPEA6.13mL、35.2mmolの攪拌溶液に添加した。この反応混合物を1時間攪拌し、その後、EtOAc250mLで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液2x200mLおよびブライン200mLで洗浄し、その後、乾燥させた硫酸マグネシウム。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物6.6g、収率73を得た。調製10ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-アミノメチルフェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルDMF6.8mL中の4-N-t-ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン756mg、3.4mmol、実施例4、段階1の生成物1.5g、4.08mmolおよびHATU1.55g、4.08mmolの攪拌溶液に、DIPEA770μL、4.42mmolを添加した。この反応混合物を50°Cで一晩攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLで洗浄した。その後、有機相を乾燥させ硫酸マグネシウム、減圧下で溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー5-10MeOH/DCMによって精製して固体を得、それをTFA/DCM25、30mLに溶解し、室温で2時間攪拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、その粗製残留物をジクロロメタン30mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム15mLで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ硫酸マグネシウム、減圧下で溶媒を除去して表題化合物1.5g、2段階終えて94を得た。調製11ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルピペリジン-4-イルエステル50°Cでアセトニトリル67.6mL中の実施例1、段階182.00g、6.76mmolおよびDIPEA3.54mL、20.3mmolの攪拌溶液に、臭化2-t-ブトキシカルボニルアミノエチル1.82g、8.11mmolを添加し、その反応混合物を一晩、50°Cに加熱した。その後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン60mLに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液30mLで洗浄した。有機相を乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減圧下で除去した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー5MeOH/DCMによって精製して、表題化合物を個体として生じさせた2.32g、収率78。調製12ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-アミノエチルピペリジン-4-イルエステル調製11の生成物をTFA/DCM25、52mLに溶解し、室温で2時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、その粗製残留物をジクロロメタン30mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム15mLで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物1.61g、収率90を得た。調製13ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-アミノメチルベンジルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステルDMF2mL中の調製12の生成物339mg、1mmol、4-t-ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸301mg、1.2mmolおよびHATU456mg、1.2mmolの攪拌溶液に、DIPEA226μL、1.3mmolを添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLで洗浄した。有機相を乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をTFA/DCM25、10mLに溶解し、この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗製残留物をジクロロメタン15mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム5mLで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た472mg、2段階終えて~100。調製14ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-アミノエチルピペリジン-4-イルエステル臭化2-t-ブトキシカルボニルアミノエチル1.22g、5.44mmolを、アセトニトリル24mL中の実施例1、段階1の生成物1.46g、4.95mmolおよびジイソプロピルエチルアミン1.03mL、5.94mmolの溶液に添加した。この反応混合物を65°Cで12時間攪拌した。この時、MS分析は、反応が完了していることを示した。その反応混合物を濃縮乾固し、その後、ジクロロメタン10mLを添加した。トリフルオロ酢酸をこの混合物に添加し、その混合物を室温で4時間攪拌した。この時、MS分析は、反応が完了していることを示した。その後、この混合物をその容量の半分に濃縮し、pHが14に調整されるまで1N水酸化ナトリウムを添加した。有機層をブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、1.6gの表題化合物を固体として得た。。調製151-[1-9-ベンジルアミノノニルピペリジン-4-イル]-3-ビフェニル-2-イル尿素N-ベンジルアミン0.903mL、8.30mmolを、メタノール25mL中の調製2の生成物2.40g、5.52mmolの溶液に添加し、得られた反応混合物を周囲温度で攪拌した。10分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.75g、8.30mmolをこの反応混合物に添加した。反応の進行をHPLC分析によって追跡した。周囲温度で2時間後、水5mLで反応を停止させ、その後、真空下でその容量の半分に濃縮した。この反応混合物をジクロロメタン15mLで希釈し、1N水酸化ナトリウム2x10mLで洗浄し、次にブライン5mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じさせた。調製162-ベンジルオキシ-5-2-ブロモアセチル安息香酸メチルエステルa2-ベンジルオキシ-5-アセチル安息香酸メチルエステル2Lフラスコ内で、5-アセチルサリチル酸メチル100g、0.515molを、還流状態で、窒素雰囲気下、アセトニトリル1Lに溶解した。15分以上一滴ずつ炭酸カリウム213.5g、1.545molを添加した。添加漏斗を使用し、15分にわたって臭化ベンジル67.4mL、0.566molを添加した。この反応物を9時間、85°Cに加熱し、その後、濾過し、アセトニトリル100mLですすいだ。この溶液を減圧下で約300mLの量に濃縮し、水1Lと酢酸エチル1Lとで分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム250mLで洗浄し、硫酸マグネシウム75gを使用して乾燥させ、その後、濾過し、酢酸エチル100mLですすいだ。有機層を濃縮して、2-ベンジルオキシ-5-アセチル安息香酸メチルエステルを固体として得た収率100。b2-ベンジルオキシ-5-2-ブロモアセチル安息香酸メチルエステル500mLフラスコ内で、窒素雰囲気下、段階aの生成物10.0g、35.2mmolをクロロホルム250mLに溶解した。クロロホルム50mLに溶解した臭素1.63mL、31.7mmolを、添加漏斗を使用して30分にわたって添加した。この反応混合物を2.5時間攪拌し、その後、濃縮して固体を得た。その固体を穏やかに多少加熱しながらトルエン150mLに溶解し、その後、エチルエーテル150mLを添加して、表題化合物を結晶質固体として生じさせた収率55。調製175-[2-ベンジル-{9-[4-3-ビフェニル-2-イルウレイドピペリジン-1-イル]ノニル}アミノアセチル]-2-ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル調製16の生成物371mg、1.00mmolを、ジメチルスルホキシド4.5mL中の調製15の生成物448mg、0.85mmolの溶液に添加し、その後、炭酸カリウム234mg、1.7mmolを添加した。この反応混合物を40°Cで6時間攪拌した。この時、HPLC分析により、調製15の生成物は、もはや観察されなかった。この反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、その後、エタノール4mLで希釈した。臭化水素酸ナトリウム63mg、1.7mmolをこの反応混合物に添加し、反応物を周囲温度で24時間攪拌した。その反応混合物を0.5M塩化アンモニウム5mLで反応停止させ、酢酸エチル2x10mLで抽出した。併せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム10mLで洗浄し、次にブライン5mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗製残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィークロロホルム中の3メタノールによって精製して、表題化合物を得た。調製181-[1-9-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ノニルピペリジン-4-イル]-3-ビフェニル-2-イル尿素テトラヒドロフラン1.00mL中の調製17の生成物163mg、0.20mmolの溶液を0°Cに冷却した。水素化アルミニウムリチウムTHF中1.0M;0.50mL、0.50mmolをこの混合物に一滴ずつ添加した。1時間後、その反応混合物を水1mLで反応停止させ、酢酸エチル2mLで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、有機抽出物を併せ、濃縮して表題化合物を得た。調製19ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[1R,3S-3-アミノシクロペンタンカルボニルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステルDMF5mL中の調製14の生成物318mg、0.94mmol、1R,3S-3-t-ブトキシカルボニルアミノシクロペンタカルボン酸258mg、1.1mmolおよびHATU428mg、1.1mmolの攪拌溶液に、DIPEA245μL、1.09mmolを添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLで洗浄した。有機層を乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー5-10MeOH/DCMによって精製し、その後、トリフルオロ酢酸/DCM混合物1mL/5mLに溶解し、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム10mLで洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減少させて、表題化合物を生じさせた167mg、収率39。調製204-t-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-クロロフェニルアミンジクロロメタン30mL中の4-アミノメチル-2-クロロフェニルアミン940mL、6mmolおよび二炭酸ジ-t-ブチル1.44g、6.6mmolの攪拌溶液を室温で4時間攪拌した。この時、LCMSにより反応が完了していると判定された。その後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液15mLで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色の固体を酢酸エチルから再結晶させて、表題中間体を白色の固体として得た収率~100。調製21N-[4-t-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-クロロフェニル]アクリルアミドジエチルエーテル35mLと1M水酸化ナトリウム35mLの混合物中の調製20の生成物1.54g、6.0mmolの攪拌溶液に、塩化アクリロイル687μL、8.45mmolを一滴ずつ添加した。1時間後、有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して、表題中間体を白色の固体として得た1.8g、収率98。調製22ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-t-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-クロロフェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルジクロロメタンとメタノールの混合物12mL、1:1中の実施例1、段階1の生成物1.04g、3.5mmolおよび調製21の生成物1.19g、3.85mmolの溶液を60°Cで12時間加熱した。この反応混合物を放置して冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー5-10MeOH/DCMによって精製して、表題中間体を白色の固体として得た2.00g、収率94。調製23ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-アミノメチル-2-クロロフェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製22の生成物2.00g、3.3mmolの溶液をジクロロメタン24mLおよびTFA8mL中で1時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。この粗製反応混合物をジクロロメタン30mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム2x30mLで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して、表題中間体を油性白色固体として得た1.46g、収率88。調製242-クロロエタンスルホン酸5-t-ブトキシカルボニルアミノペンチルアミド0°Cでジクロロメタン22mL中の5-t-ブトキシカルボニルアミノペンチルアミン1.00g、4.94mmolおよびトリエチルアミン689μLg、4.94mmolの攪拌溶液に、塩化2-クロロ-1-エタンスルホニル470μL、4.50mmolを添加した。この反応混合物を2時間、室温で攪拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液15mLで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得収率100、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。調製25ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-5-t-ブトキシカルボニルアミノペンチルスルファモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルジクロロメタンおよびメタノール22mL、1:1中の実施例1、段階1の生成物1.33g、3.5mmolおよび調製24の生成物1.62g、4.94mmolの溶液を60°Cで5時間加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この粗製残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLで洗浄した。その後、有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー5-10MeOH/DCMによって精製して、表題中間体を白色の固体として得た1.6g、55。。調製26ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-5-アミノペンチルスルファモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製25の生成物1.6g、2.72mmolをジクロロメタン21mLおよびTFA7mL中で1時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。この粗製反応混合物をジクロロメタン30mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム2x30mLで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題中間体を油性白色固体として得た1.19g、収率90。調製27ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-ホルミルベンゼンスルホニルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステルジクロロメタン5mL中の調製8の生成物350mg、1mmolおよびトリエチルアミン167μL、1.2mmolの攪拌溶液に塩化4-ホルミルベンゼンスルホニル225mg、1.1mmolを添加した。室温で1時間後、MSによると反応は完了しており、その後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液5mLで洗浄した。その後、有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して、表題中間体を得た323mg、収率62。。調製28塩酸3-アミノメチルフェニルメタノールa3-t-ブトキシカルボニルメチルフェニルメタノールボラン硫化ジメチル2.05mL、21.6mmolを、テトラヒドロフラン24mL中の3-t-ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸1.81g、7.20mmolの溶液に添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。その後、この反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た1.71g。b塩酸3-アミノメチルフェニルメタノール段階aの生成物1.71g、7.2mmolにジオキサン中の4M塩酸溶液9mL、36mmolを添加し、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル50mLで希釈し、濾過して、表題化合物を白色の固体として得た1.09g。調製29ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-3-ヒドロキシメチルベンジルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステルN,N-ジメチルホルムアミド中の調製12の生成物760mg、2.24mmolの0.2M溶液を、N,N-ジメチルホルムアミド11mL中の1,1’-カルボニルジイミダゾール364mg、2.24mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.31mL、2.24mmolの溶液に一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン0.31mL、2.24mmolおよび調製28の生成物578mg、3.4mmolを添加し、この混合物を50°Cで12時間攪拌した。その後、その反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン20mLで希釈し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム2x、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じさせた1.12g。。調製30ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-3-ホルミルベンジルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステルジクロロメタン11.1mL中の調製29の生成物1.12g、2.23mmolの溶液を0°Cに冷却し、ジイソプロピルエチルアミン1.17mL、6.70mmolおよびジメチルスルホキシド0.949mL、13.4mmolを添加した。10分後、ピリジン三酸化硫黄複合体1.06g、6.70mmolを添加し、得られた混合物を0°Cで2時間攪拌した。その後、水15mLで反応を停止させ、有機層を冷水3xで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色のクリスプとして生じさせた609mg。。調製31ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[E-3-4-ニトロフェニルアリル]ピペリジン-4-イルエステル実施例1、段階1の生成物2.96g、0.01mmolおよびp-ニトロシンナムアルデヒド1.77g、0.01mmolを50mLのジクロロメタン中で2時間攪拌した。トリアセトキシ臭化水素酸ナトリウム6.33g、0.03mmolを添加し、得られた混合物を2時間攪拌した。その後、10mLの水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタン100mLで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム2x、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の泡沫として生じさせた3.8g、収率80。調製32ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-アミノフェニルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル調製31の生成物2.5g、5.4mmolを100mLのエタノールに溶解し、得られた溶液を窒素で30分間パージした。その後、窒素で脱気しながら、炭素担持パラジウム2.5g;50w/w水;10Pd;1.1mmolPdを添加した。その後、この混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで~30分、水素50psi下に置いた。その後、この混合物を窒素でパージし、Celiteに通して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム2x、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、表題化合物を生じさせた2.08g、収率90。。調製33ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-フルオロ-3-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルメチルベンジル]ピペリジン-4-イルエステル実施例1、段階1の生成物500mg、1.69mmol、2,6-ビスブロモメチル-1-フルオロベンゼン476mg、1.69mmol、ピペリジン-4-イルメタノール195mg、1.69mmolおよび炭酸カリウム466mg、3.37mmolをアセトニトリル5mLに懸濁させ、室温で18時間攪拌した。その後、この反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン/水に溶解した。層を分離し、有機層を水2x、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮した。この粗製材料を、3メタノール/クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡沫として得た282mg。。調製34ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-フルオロ-3-4-ホルミルピペリジン-1-イルメチルベンジル]ピペリジン-4-イルエステル調製33の生成物282mg、0.53mmolをジクロロメタンに溶解し、この混合物にジイソプロピルエチルアミン280μL、1.6mmolおよびジメチルスルホキシド115μL、1.6mmolを添加した。その反応混合物を窒素下で-15°Cに冷却し、ピリジン三酸化硫黄複合体255mg、1.6mmolを添加し、得られた混合物を40分間攪拌した。その後、水で反応を停止させ、層を分離した。有機層をNaH2PO4水溶液1Mx3、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して、表題化合物を泡沫として生じさせた253mg。。調製352-[4-3-ブロモプロポキシフェニルエタノールアセトニトリル62.0mL中の4-ヒドロキシフェネチルアルコール4.37g、31.0mmolおよび炭酸カリウム6.55g、47.0mmolの溶液に1,3-ジブロモプロパン31.0mg、316mmolを添加した。この反応混合物を12時間、70°Cに加熱し、その後、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油を、4:1のへキサンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物6.21gを白色の固体として得た。調製36ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[4-2-ヒドロキシエチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン-4-イルエステルアセトニトリル21.5mL中の調製35の生成物1.11g、4.30mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.90mL、5.10mmolの溶液に、実施例1、段階1の生成物1.27g、4.30mmolを添加し、得られた混合物を60°Cで12時間攪拌した。その後、この反応混合物をジクロロメタン20mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム25mL、飽和塩化ナトリウム25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じさせた1.98g、純度85。。調製37ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[4-2-オキソエチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル調製36の生成物723mg、1.53mmolおよびジクロロメタン75mLの溶液を約5°Cに冷却し、ジイソプロピルエチルアミン798mL、4.58mmolおよびジメチルスルホキシド649mg、9.l5mmolを添加した。その後、ピリジン三酸化硫黄728mg、4.58mmolを添加し、得られた混合物を5°Cで45分間攪拌した。その後、この反応混合物をジクロロメタン20mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム25mL、飽和塩化ナトリウム25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じさせた604mg。。調製384-ヨードフェニル酢酸メチルMeOH200mL中の4-ヨードフェニル酢酸5.0g、19.1mmolの攪拌溶液に、ジオキサン中の4N塩酸10mLを添加した。この反応混合物を24時間、室温で攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得5.17g、収率98、それをさらに精製せずに使用した。調製39[4-4-ヒドロキシブト-1-イニルフェニル]酢酸メチルジエチルアミン100mL中の調製38の生成物4.5g、16.3mmolの攪拌溶液に、ブト-3-イン-1-オール1.9mL、32.6mmol、PdPPh32Cl2500mg、1.63mmolおよびCuI154mg、0.815mmolを添加し、得られた混合物を17時間、室温で攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル200mLに溶解し、この溶液を濾過して塩を除去した。その後、溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー60EtOAc/へキサンによって精製して、表題中間体を得た3.03g、収率91。調製40[4-4-ヒドロキシブチルフェニル]酢酸メチルメタノール50mL中の調製39の生成物2.8g、12.8mmolの攪拌溶液を窒素でフラッシュし、その後、炭素担持10パラジウム400mg、20wt/wtを添加した。その後、反応フラスコの真空下への配置および水素でのフラッシュを交互に行うサイクルを数回行い、その後、水素下で14時間攪拌した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、その後、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得2.75g、収率97、それをさらに精製せずに使用した。調製414-{4-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]ブチル}フェニル酢酸メチルa{4-[4-トルエン-4-スルホニルオキシブチル]フェニル}酢酸メチルTHF100mL中の調製40の生成物2.6g、12.5mmolの攪拌溶液にDABCO2.6g、25.0mmolを添加し、その後、塩化p-トルエンスルホニル2.44g、13.75mmolを添加した。この反応混合物を室温で23時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン200mLに溶解した。その後、有機層を水2X100mL、1N塩酸100mL、塩化ナトリウム飽和水溶液100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。b4-{4-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]ブチル}フェニル酢酸メチル段階aの粗生成物に、DMF50mL、ジイソプロピルエチルアミン3.0mL、17.3mmolおよび調製8の生成物2.4g、8.1mmolを添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た3.5g、収率86.3。。調製42ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{4-[4-2-ヒドロキシエチルフェニル]ブチル}ピペリジン-4-イルエステルTHF100mL中の調製41の生成物2.0g、4.0mmolの攪拌溶液に、DIBAL24mL、24mmol、THF中1.0Mを一滴ずつ添加した。添加完了後、その反応混合物を3時間攪拌し、その後、メタノールをゆっくりと添加することによりガスの発生が終わるまで、反応を停止させた。その後、この混合物を30分間攪拌し、酢酸エチル200mLおよび1N水酸化ナトリウム水溶液200mLを添加した。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得1.3g、収率69、それをさらに精製せずに使用した。。調製433-[5-2-エトキシカルボニルビニルチオフェン-2-イル]アクリル酸エチルTHF200mL中の水素化ナトリウム2.1g、53mmol、鉱物油中60の攪拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート10mL、50mmolをゆっくりと添加した。水素ガスの発生がが観察され、ガスの発生が終わるまで約30分間反応物を攪拌した。この反応混合物に2,5-チオフェンジカルボキシアルデヒド3g、21mmolを添加し、反応混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン200mLに溶解した。有機層を水100mL、1N塩酸水溶液100mL、塩化ナトリウム飽和水溶液100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得5.8g、収率98、それをさらに精製せずに使用した。調製443-[5-2-エトキシカルボニルエチルチオフェン-2-イル]プロピオン酸エチルメタノール200mL中の調製43の生成物5.8g、21mmolの攪拌溶液を窒素でフラッシュし、炭素担持10パラジウム576mg、10wt/wtを添加した。反応フラスコの真空下への配置および水素でのフラッシュを交互に行うサイクルを3回行い、その後、その反応混合物を水素下で1時間攪拌した。その後、この混合物を窒素でフラッシュし、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得5.8g、収率99、それをさらに精製せずに使用した。調製453-[5-3-ヒドロキシプロピルチオフェン-2-イル]プロパン-1-オール-78°CでTHF300mL中のDIBAL88mL、88mmol、シクロヘキサン中1.0Mの攪拌溶液に、調製44の生成物5.0g、17.6mmolを一滴ずつ添加した。添加完了後、その反応混合物を30分かけて室温に温め、その後、1N塩酸水溶液200mLをゆっくりと添加することによって反応を停止させた。ジクロロメタン400mLを添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン4x100mLで洗浄し、併せた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得3.0g、収率85、それをさらに精製せずに使用した。調製46ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[5-3-ヒドロキシプロピルチオフェン-2-イル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステルaトルエン-4-スルホン酸3-[5-3-ヒドロキシプロピルチオフェン-2-イル]プロピルエステルTHF20mL中の調製45の生成物423mg、2.1mmolの攪拌溶液に、DABCO420mg、4.2mmolを添加し、その後、塩化p-トルエンスルホニル442mg、2.3mmolを添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン200mLに溶解した。有機層を水2x100mL、塩化ナトリウム飽和水溶液100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。bビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[5-3-ヒドロキシプロピルチオフェン-2-イル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル段階aの生成物に、アセトニトリル20mL、ジイソプロピルエチルアミン0.5mL、2.8mmolおよび実施例1、段階1の生成物626mg、2.11mmolを添加した。この反応混合物を20時間、50°Cに加熱し、その後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー5MeOH/0.6NH3水溶液を伴うDCMによって精製して、表題化合物を得た450mg、収率44。。調製474-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸メチル0°Cでトルエン9mLとメタノール1mLの混合物中の4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸1.008g、5.0mmolの溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中2.0M、3.0mL、6.0mmolを一滴ずつ添加した。その後、この反応混合物を室温に温め、16時間攪拌した。反応混合物の明黄色が消えるまで酢酸を添加することにより、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを反応停止させた。その後、混合物を真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製せずに使用した。調製484-アクリロイルアミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸メチル調製47の粗生成物をジクロロメタン10mL、0.5Mおよびトリエチルアミン2.1mL、15mmolに添加した。この混合物を0°Cに冷却し、攪拌しながら塩化アクリロイル812μL、10mmolを一滴ずつ添加した。2時間後、0°Cでメタノール約2mLを添加することによって反応を停止させ、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。ジクロロメタン30mLおよび水30mLをその残留物に添加し、この混合物を入念に混合した。層を分離し、水性層をジクロロメタン20mLで抽出した。有機層を併せ、乾燥させNa2SO4、濾過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を褐色の泡沫状固体として得、それをさらに精製せずに使用した。調製494-{3-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]プロピオニルアミノ}-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸メチル調製48の粗生成物に、実施例1、段階1の生成物1.33g、4.5mmolおよびTHF22.5mLとメタノール2.5mLの混合物を添加した。攪拌しながら16時間この混合物を50°Cで加熱し、その後、真空下で溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフシリカゲル;EtOAcに付して、表題化合物0.82g、Rf=0.4、段階3を終えて収率29をオフホワイトの泡沫状固体として得た。。調製50ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル0°CでTHF4.5mLとメタノール0.5mLの混合物中の調製49の生成物0.82mg、1.45mmolの溶液に、水素化ホウ素リチウム32mg、1.45mmolを添加した。この反応混合物を放置して室温に温め、41時間攪拌した。その後、泡立ちがもはや観察されなくなるまで0°Cで1N塩酸水溶液を添加することにより、反応を停止させ、この混合物を10分間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル約2mLに溶解した。この溶液を分取RP-HPLC勾配:0.05TFAを伴う水中、2から50アセトニトリルによって精製した。適切な画分を回収し、併せ、凍結乾燥させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩を酢酸イソプロピル10mLおよび1N水酸化ナトリウム水溶液10mLで処理し、有機層を回収し、乾燥させNa2SO4、濾過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物161mg、収率21を白色の泡沫状固体として得た。。調製51ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルジクロロメタン3mL中の調製50の生成物161mg、0.3mmolの溶液にジメチルスルホキシド213μL、3.0mmolおよびジイソプロピルエチルアミン261μL、1.5mmolを添加した。この混合物を-20°Cに冷却し、三酸化硫黄ピリジン複合体238mg、1.5mmolをゆっくりと添加した。30分後、水約3mLを添加することにより、この反応混合物を反応停止させた。層を分離し、有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で溶媒を除去して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。。調製52ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-[1,3]ジオキソラン-2-イルフェニルカルバモイル-エチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステルビフェニル-2-イルカルバミン酸4-メチルピペリジン-4-イルエステル2.73g、8.79mmolとN-4-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェニルアクリルアミド2.05g、8.80mmolの混合物を、窒素下で1時間、100mLのメタノール/ジクロロメタン1:1中、50°Cで加熱した。その後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。。調製53ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-ホルミルフェニルカルバモイルエチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステル調製52の生成物を40mLのメタノールに再び溶解し、25mLの1N塩酸水溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をジクロロメタンと粉砕して、表題化合物を白色の粉末として得た2.47g。。調製54ビフェニル-2-イルカルバミン酸R-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-4-イルエステルイソシアン酸2-ビフェニル1.00g、5.12mmolおよび塩酸R---3-キヌクリジノール921mg、5.63mmolをN,N-ジメチルホルムアミド2.06mLとともに110°Cで12時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル15mLで希釈し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液2x10mLで洗浄した。有機層を1M塩酸3x20mLで抽出し、併せた水性抽出物を炭酸カリウムでpH8~9に塩基性化した。その後、水性層を酢酸エチル3x20mLで抽出し、併せた有機層を乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色の油として得た1.64g、収率99。調製55臭化R-4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-1-9-ブロモノニル-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンアセトニトリル18.8mL中の調製54の生成物1.21g、3.76mmolおよびトリエチルアミン1.05mL、7.52mmolの攪拌溶液に、1,9-ジブロモノナン994μL、4.89mmolを添加し、その反応混合物を50°Cで4時間加熱した。その後、この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLで洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー10メタノール/ジクロロメタン、0.5水酸化アンモニウムによって精製して、表題化合物を得た1.04g、1.97mmol、収率52。調製56臭化R-1-9-N,N-ジt-ブトキシカルボニルアミノノニル-4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン0°C、窒素雰囲気下でN,N-ジメチルホルムアミド10mL中の水素化ナトリウム鉱物油中60分散物126mg、3.15mmolの攪拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド5mL中のイミノジカルボン酸ジ-t-ブチル513mg、2.36mmolを添加した。この反応混合物を室温で15分間攪拌し、その後、それを0°Cに冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド5mL中の調製55の生成物1.05g、1.97mmolを添加した。この反応混合物を12時間にわたって放置して室温に温め、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。調製57臭化R-1-9-アミノノニル-4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン調製56の生成物1.31g、1.97mmolをジクロロメタン15mLに溶解し、トリフルオロ酢酸5mLをゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液20mLに溶解した。有機層を1M塩酸3x20mLで抽出し、併せた水性抽出物を炭酸カリウムで塩基性化し、ジクロロメタン3x20mLで抽出した。併せた有機層を乾燥させ硫酸マグネシウム、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た210mg、2段階を終えて収率23。作製Aヒトβ1、β2またはβ3アドレナリン作動性受容体を発現する細胞の培養および前記細胞からの膜の作成クローン化ヒトβ1、β2またはβ3アドレナリン作動性受容体をそれぞれ安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞系統を、500μg/mLゲネチシンの存在下、10FBSを含有するHamsF-12培地で、ほぼ集密になるまで増殖させた。その細胞単層をPBS中の2mMEDTAで浮かせた。1,000rpmでの遠心分離により細胞をペレットにし、細胞ペレットを-80°Cで冷凍保存するか、使用するために直ちに膜を作製した。β1およびβ2受容体を発現する膜を作製するために、細胞ペレットを溶解バッファ10mMHEPES/HCl、10mMEDTA、4°CでpH7.4に再び懸濁させ、氷上で密着Dounce型ガラスホモジナイザー30ストロークを使用してホモジネートした。よりプロテアーゼ感受性が大きいβ3受容体を発現する膜については、細胞ペレットを、50mLのバッファにつき2mMEDTA含有完全プロテアーゼ阻害カクテル錠CompleteProteaseInhibitorCocktailTabletswith2mMEDTAの錠剤RocheCatalogNo.1697498、RocheMolecularBiochemicals、Indianapolis、IN1個を補足した溶解バッファ10mMTris/HCl、pH7.4中でホモジネートにした。そのホモジネートを20,000xgで遠心分離し、上記のような再懸濁および遠心分離により得られたペレットを溶解バッファで1回洗浄した。その後、最終ペレットを氷冷結合アッセイバッファ75mMTris/HClpH7.4、12.5mMMgCl2、1mMEDTAに再び懸濁させた。Lowryetal.,1951,JournalofBiologicalChemistry,193,265;およびBradford,AnalyticalBiochemistry,1976,72,248-54に記載されている方法により、その膜懸濁液の蛋白質濃度を決定した。すべての膜は、アリコートで、-80°Cで冷凍保存するか、直ちに使用した。作製BヒトM1、M2、M3およびM4ムスカリン受容体を発現する細胞の培養および前記細胞からの膜の作成クローン化ヒトhM1、hM2、hM3およびhM4ムスカリン受容体をそれぞれ安定して発現するCHO細胞系統を、10FBSおよび250μg/mLゲネチシンを補足したHAM’sF-12培地で、ほぼ集密になるまで増殖させた。これらの細胞は、5CO2、37°Cのインキュベータで増殖させ、dPBS中の2mMEDTAで浮かせた。650xgでの5分の遠心分離により細胞を回収し、細胞ペレットを-80°Cで冷凍保存するか、使用するために直ちに膜を作製した。膜を作製するために、細胞ペレットを溶解バッファに再び懸濁させ、PolytronPT-2100組織破砕装置KinematicaAG;20秒x2回でホモジネートした。粗製膜を4°Cで15分間、40,000xgで遠心分離した。その後、膜ペレットを再懸濁バッファで再懸濁させ、Plytron組織破砕装置で再びホモジネートした。Lowryetal.,1951,JournalofBioChemistry,193,265に記載されている方法により、その膜懸濁液の蛋白質濃度を決定した。すべての膜は、アリコートで、-80°Cで冷凍保存するか、直ちに使用した。既製のhM5受容体膜のアリコートをPerkinElmerから直接購入し、使用するまで-80°Cで保存した。アッセイ試験手順Aヒトβ1、β2またはβ3アドレナリン作動性受容体についての放射リガンド結合アッセイ結合アッセイは、96ウエルマイクロタイタプレートにおいて、アッセイバッファ75mMTris/HCl25°CでpH7.4、12.5mMMgCl2、1mMEDTA、0.2BSA中、10~15μgのヒトβ1、β2またはβ3アドレナリン作動性受容体含有膜蛋白を用い、全アッセイ量100μLで行った。放射リガンドのKd値を決定するための飽和結合試験は、β1およびβ2受容体のための[3H]-ジヒドロアールプレノロールNET-720、100Ci/mmol、PerkinElmerLifeSciencesInc.、Boston、MA、ならびに[125I]---ヨードシアノピンドロールNEX-189、220Ci/mmol、PerkinElmerLifeSciencesInc.、Boston、MAを使用し、0.01nMから20nMの範囲内の10または11の異なる濃度で行った。試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイは、10pMから10μMの範囲の10または11の異なる試験化合物濃度のために、1nMの[3H]-ジヒドロアールプレノロールおよび0.5nMの[125I]---ヨードシアノピンドロールを用いて行った。非特異的結合は、10μMプロパノロールの存在下で判定した。アッセイ物を1時間37°Cでインキュベートし、その後、0.3ポリエチレンイミンに予浸した、β1およびβ2受容体についてはGF/Bガラス繊維フィルタプレート、またはβ3受容体についてはGF/Cガラス繊維フィルタプレートPackardBioScienceCo.、Meriden、CTでの急速濾過により結合反応を停止させた。フィルタプレートを濾過バッファ75mMTris/HCl4°CでpH7.4、12.5mMMgCl2、1mMEDTAで3回洗浄して、未結合の放射活性を除去した。その後、プレートを乾燥させ、50μLのMicroscint-20液体シンチレーション液PackardBioScienceCo.、Meriden、CTを添加し、プレートをPackardTopcount液体シンチレーションカウンタPackardBioScienceCo.、Meriden、CTでカウントした。結合データは、一部位競合の3変数モデルを使用するGraphPadPrismSoftwarepackageGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAでの非線形回帰分析により解析した。10μMプロパノロールの存在下で判定した非特異的結合についての値に曲線最小値を固定した。試験化合物のKi値は、Cheng-Prusoff式Cheng,YandPrusoffWH.,BiochemicalPharmacology,1973,22,23,3099-108を使用して、観察IC50値および放射リガンドのKd値から計算した。このアッセイでは、Ki値が低いほど、試験化合物が、試験した受容体に対して高い結合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示化合物は、典型的に、β2アドレナリン作動性受容体について約300nM未満のKi値を有することが判明した。例えば、実施例1から3の化合物は、30nM未満のKi値を有することが判明した。アッセイ試験手順Bムスカリン受容体に対するリガンド結合アッセイクローン化ヒトムスカリン受容体に対する放射リガンド結合アッセイは、96ウエルマイクロタイタプレートにおいて全アッセイ量100μLで行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5ムスカリン受容体サブタイプのいずれかを安定して発現するCHO細胞膜は、同様のシグナルcpmを得るために、アッセイバッファで次の特異的ターゲット蛋白質濃度μg/ウエルに希釈した:hM1については10μg、hM2については10~15μg、hM3については10~20μg、hM4については10~20μg、およびhM5については10~12μg。膜は、アッセイプレートに添加する前に、Polytron組織破砕装置を使用して10秒、簡単にホモジネートした。放射リガンドのKD値を決定するための飽和結合試験は、0.001nMから20nMの範囲の濃度で、塩化L-[N-メチル-3H]スコポラミンメチル[3H]-NMSTRK666、84.0Ci/mmol、AmershamPharmaciaBiotech、Buckinghamshire、Englandを使用して行った。試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイは、1nMの[3H]-NMSおよび11の異なる試験化合物濃度を用いて行った。最初、試験化合物を希釈バッファ中400μMの濃度に溶解し、その後、希釈バッファで系列的に5倍希釈して、10pMから100μMの範囲の最終濃度にした。アッセイプレートへの添加の順序および量は、次のとおりである:25μLの放射リガンド、25μLの希釈試験化合物、そして50μLの膜。アッセイプレートを60分間、37°Cでインキュベートした。結合反応は、1BSAで前処理したGF/Bガラス繊維フィルタプレートPerkinElmerInc.、Wellesley、MAでの急速濾過によって停止させた。フィルタプレートを洗浄バッファ10mMHEPESで3回洗浄して、未結合の放射活性を除去した。その後、プレートを空気乾燥させ、50μLのMicrosint-20液体シンチレーション液PerkinElmerInc.、Wellesley、MAを各ウエルに添加した。その後、PerkinElmerTopcount液体シンチレーションカウンタPerkinElmerInc.、Wellesley、MAでカウントした。結合データは、一部位競合モデルを使用するGraphPadPrismSoftwarepackageGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAでの非線形回帰分析により解析した。試験化合物のKi値は、Cheng-Prusoff式Cheng,Y;PrusoffWH.1973BiochemicalPharmacology,2223:3099-108を使用して、観察IC50値および放射リガンドのKd値から計算した。Ki値をpKi値に変換して、幾何平均および95信頼区間を決定した。その後、これらの基本統計量をデータ報告のためにKi値に逆変換した。このアッセイでは、Ki値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体に対して高い結合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示化合物は、典型的に、M3ムスカリン受容体について約300nM未満のKi値を有することが判明した。例えば、実施例1から4の化合物は、10nM未満のKi値を有することが判明した。アッセイ試験手順Cヒトβ1、β2またはβ3アドレナリン作動性受容体を異種発現するCHO細胞系統における全細胞cAMPフラッシュプレートアッセイcAMPアッセイは、[125I]-cAMPでのFlashplateAdenylylCyclaseActivationAssaySystemNENSMP004、PerkinElmerLifeSciencesInc.、Boston、MAを製造業者のインストラクションに従って使用するラジオイムノアッセイで行った。β受容体作動薬力価EC50を判定するために、クローン化ヒトβ1、β2またはβ3アドレナリン作動性受容体を安定して発現するCHO-K1細胞系統を、10FBSおよびゲネチシン250μg/mLを補足したHAM’sF-12培地で、ほぼ集密になるまで増殖させた。細胞をPBSですすぎ、2mMEDTAまたはTrypsin-EDTA溶液0.05トリプシン/0.53mMEDTAを含有するdPBSダルベッコリン酸緩衝食塩水、CaCl2およびMgCl2不含中で剥離させた。Coulterセルカウンタで細胞をカウントした後、細胞を1,000rpmで遠心分離し、予め室温に温めておいたIBMX含有刺激バッファPerkinElmerKitに再び懸濁させて、細胞数1.6x106から2.8x106/mLの濃度にした。1ウエルあたり約60,000から80,000個の細胞をこのアッセイでは使用した。試験化合物DMSO中、10mMを、BeckmanBiomet-2000において0.1BSAを含有するPBSで希釈し、100μMから1pMの範囲の11の異なる濃度で試験した。反応物を10分間、37°Cでインキュベートし、[125I]-cAMPを含有する冷検出バッファNENSMP004、PerkinElmerLifeSciencesInc.、Boston、MA100μLを添加することにより反応を停止させた。生産されたcAMPの量pmol/ウエルは、製造業者のユーザーマニュアルに記載されているとおり、サンプルおよびcAMP標準について観測されたカウントを基に計算した。データは、S字関数式を用いるGraphPadPrismSoftwarepackageGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAでの非線形回帰分析により解析した。Cheng-Prusoff式Cheng,YandPrusoffWH.,BiochemicalPharmacology,1973,22,23,3099-108を使用して、EC50値を計算した。このアッセイでは、EC50値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体において高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示化合物は、典型的に、β2アドレナリン作動性受容体について約300nM未満のEC50値を有することが判明した。例えば、実施例1から4の化合物は、30nM未満のEC50値を有することが判明した。所望される場合、試験化合物に対する受容体サブタイプの選択性は、EC50β1/EC50β2比またはEC50β3/EC50β2比として計算することができる。典型的に、本発明の化合物は、β1またはβ3アドレナリン作動性受容体と比較して、より大きな機能活性をβ2アドレナリン作動性受容体において示した。すなわちEC50β1またはEC50β3は、典型的にEC50β2より大きい。一般に、β1またはβ3アドレナリン作動性受容体を超えるβ2アドレナリン作動性受容体に対する選択性を有する化合物が好ましく;とりわけ約5より大きい、特に約10より大きい選択性を有する化合物が好ましい。例として、実施例1から4の化合物は、10より大きいEC50β1/EC50β2比を有した。アッセイ試験手順Dムスカリン受容体サブタイプに対する拮抗作用の機能アッセイA.cAMP蓄積の作動薬媒介抑制の阻害このアッセイでは、試験化合物の機能力価は、hM2受容体を発現するCHO-K1細胞におけるフォルスコリン媒介cAMP蓄積のオキソトレモリン抑制を阻害する試験化合物の能力を測定することにより決定する。cAMPアッセイは、125I-cAMPでのFlashplateAdenylylCyclaseActivationAssaySystemNENSMP004B、PerkinElmerLifeSciencesInc.、Boston、MAを製造業者のインストラクションに従って使用するラジオイムノアッセイ形式で行う。細胞をdPBSで1回すすぎ、上記の細胞培養および膜形成セクションにおいて説明したようにTrypsin-EDTA溶液0.05トリプシン/0.53mMEDTAで浮かせた。剥離した細胞を50mLdPBS中で5分間、650xgで遠心分離することにより2回洗浄する。その後、細胞ペレットを10mLdPBSに再び懸濁させ、CoulterZ1DualParticleCounterBeckmanCoulter,Fullerton,CAでカウントする。細胞を650xgで5分間、再び遠心分離し、刺激バッファに再び懸濁させて、細胞数1.6x106~2.8x106/mLの濃度にする。試験化合物は、最初、希釈バッファ1mg/mLBSA0.1を補足したdPBS中400μMの濃度に溶解し、その後、希釈バッファで系列的希釈して、100μMから0.1nMの範囲の最終濃度にする。オキソトレモリンも同様に希釈する。アデニリルシクラーゼAC活性のオキソトレモリン抑制を測定するために、25μLのフォルスコリンdPBSで希釈した最終濃度25μM、25μL希釈オキソトレモリン、および50μLの細胞を作動薬アッセイウエルに添加する。オキソトレモリンより抑制されるAC活性を阻害する試験化合物の能力を測定するために、25μLのフォルスコリンおよびオキソトレモリンdPBSで希釈した、それぞれ最終濃度25μMおよび5μM、25μLの希釈試験化合物、および50μLの細胞を残りのアッセイウエルに添加する。反応物を10分間、37°Cでインキュベートし、100μLの氷冷検出バッファの添加により反応を停止させる。プレートを封止し、室温で一晩、インキュベートし、翌朝、PerkinElmerTopCount液体シンチレーションカウンタPerkinElmerInc.、Wellesley、MAでカウントする。生産されたcAMPの量pmol/ウエルは、製造業者のユーザーマニュアルに記載されているとおり、サンプルおよびcAMP標準について観測されたカウントを基に計算する。データは、非線形回帰、一部位競合方程式を用いるGraphPadPrismSoftwarepackageGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAでの非線形回帰分析により解析する。KDおよび[L]として、それぞれ、オキソトレモリン濃度-反応曲線のEC50およびオキソトレモリンアッセイ濃度を使用し、Cheng-Prusoff式を使用して、Kiを計算する。このアッセイでは、Ki値が低いほど、試験化合物が、試験した受容体において高い機能活性を有することを示す。本発明の例示化合物は、hM2受容体を発現するCHO-K1細胞においてフォルスコリン媒介cAMP蓄積のオキソトレモリン抑制の阻害について、約300nM未満のKi値を有することが期待される。B.作動薬媒介[35S]GTPγ結合の阻害第二の機能アッセイでは、試験化合物の機能力価を、hM2受容体を発現するCHO-K1細胞におけるオキソトレモリン刺激[35S]GTPγS結合を阻害する化合物の能力を測定することにより判定する。使用時に冷凍膜を解凍し、その後、アッセイバッファで希釈して、1ウエルあたり蛋白質5~10μgの最終ターゲット組織濃度にした。PolytronPT-2100組織破砕装置を使用して膜を簡単にホモジネートし、その後、アッセイプレートに添加した。作動薬オキソトレモリンによる[35S]GTPγS結合の刺激についてのEC90値90最大応答の有効濃度を各実験において決定した。オキソトレモリン刺激[35S]GTPγS結合を抑制する試験化合物の能力を判定するために、次のものを96ウエルプレートの各ウエルに添加した:[35S]GTPγS0.4nMを含有する25μLのアッセイバッファ;25μLのオキソトレモリンEC90およびGDP3uM;25μLの希釈試験化合物;ならびにhM2受容体を発現する25μLのCHO細胞膜。その後、アッセイプレートを37°Cで60分間インキュベートした。PerkinElmer96ウエルハーベスタを使用して、アッセイプレートを1BSA前処理GF/Bフィルタで濾過した。プレートを氷冷洗浄バッファで3秒間x3回洗浄し、その後、空気乾燥または真空乾燥させた。Microscint-20シンチレーション液50μLを各ウエルに添加し、各プレートを封止し、放射活性をTopcounterPerkinElmerでカウントした。データは、非線形回帰、一部位競合方程式を用いるGraphPadPrismSoftwarepackageGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAでの非線形回帰分析により解析した。KDおよび[L]、リガンド濃度、として、それぞれ、試験化合物についての濃度-反応曲線のIC50値およびオキソトレモリン濃度を使用し、Cheng-Prusoff式を使用して、Kiを計算した。このアッセイでは、Ki値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体において高い機能活性を有することを示す。本発明の例示化合物は、hM2受容体を発現するCHO-K1細胞においてオキソトレモリン刺激[35S]GTPγS結合の阻害について、約300nM未満のKi値を有することが判明した。例えば、実施例1の化合物は、10nM未満のKi値を有することが判明した。C.FLIPRアッセイによる作動薬媒介カルシウム放出の阻害Gq蛋白質に結合しているムスカリン受容体サブタイプM1、M3およびM5受容体は、作動薬が受容体に結合すると、ホスホリパーゼCPLC経路を活性化する。結果として、活性化PLCは、ホスファチルイノシトールジホスフェートPIP2をジアシルグリセロールDAGおよびホスファチジル-1,4,5-トリホスフェートIP3に加水分解し、その結果として細胞内貯蔵、すなわち小胞体および筋小胞体、からのカルシウム放出を生じさせる。FLIPRMolecularDevices,Sunnyvale,CAアッセイは、遊離カルシウムと結合したときに蛍光を発するカルシウム感受性染料Fluo-4AM、MolecularProbes,Eugene,ORを使用することにより、細胞内カルシウムのこの増加を利用する。この蛍光事象は、ヒトM1およびM3ならびにチンパンジーM5受容体でクローン化した細胞の単層からの蛍光の変化を検出するFLIPRによって、現時間で測定される。拮抗薬の力価は、細胞内カルシウムの作動薬媒介増加を抑制する拮抗薬の能力によって決定することができる。FLIPRカルシウム刺激アッセイのために、hM1、hM3およびcM5受容体を安定して発現するCHO細胞を、アッセイを行う前の晩に96ウエルFLIPRプレートに接種する。接種細胞をFLIPRバッファカルシウムおよびマグネシウム不含のハンクス緩衝塩類溶液HBSS中、10mMHEPESpH7.4、2mM塩化カルシウム、2.5mMプロベネシドでCellwashMTXLabsystems,Inc.により2回洗浄して、増殖培地を除去し、50μL/ウエルのFLIPRバッファを残す。その後、細胞を37°C、二酸化炭素5で40分間、50μL/ウエルの4μMFLUO-4AM2X溶液を作ったとともにインキュベートする。この染料インキュベーション期間の後、細胞をFLIPRバッファで2回洗浄し、最収量50μL/ウエルを残す。拮抗薬の力価を決定するには、EC90濃度でのオキソトレモリン刺激に対する拮抗薬の力価を後で測定することができるように、先ず、オキソトレモリンについての細胞内Ca2放出の用量依存性刺激を判定する。最初に細胞を化合物希釈バッファとともに20分間インキュベートし、その後、作動薬を添加するこれは、FLIPRによって行う。オキソトレモリンについてのEC90値は、式ECF=F/100-F^1/HEC50との関連で、下記のFLIPR測定およびデータ整理セクションにおいて詳述する方法に従って生成する。EC90濃度のオキソトレモリンが拮抗薬阻害アッセイプレート内の各ウエルに添加されるように、刺激プレートにおいて3xECFのオキソトレモリン濃度を調製する。FLIPRに使用されるパラメータは、照射長0.4秒、レーザー強度0.5ワット、励起波長488nm、および発光波長550nmである。ベースラインは、作動薬の添加前の10秒間の蛍光の変化を測定することにより決定する。作動薬刺激後、FLIPRにより、1.5分間、0.5から1秒ごとに蛍光の変化を継続的に測定して、最大蛍光変化を捕捉する。蛍光の変化は、各ウエルあたりの最大蛍光マイナスベースライン蛍光として表される。生データは、S字形用量-反応に関する内臓モデルを使用するGraphPadPrismGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAでの非線形回帰により、薬物濃度の対数に対して解析する。拮抗薬Ki値は、Cheng-Prusoff式ChengPrusoff,1973に従ってKDとしてオキソトレモリンEC50値、およびリガンド濃度にオキソトレモリンEC90を使用して、Prismにより決定する。このアッセイでは、Ki値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体において高い機能活性を有することを示す。本発明の例示化合物は、hM1、hM3およびcM5受容体を安定して発現するCHO細胞における作動薬媒介カルシウム放出の阻害について約300nM未満のKi値を有すると予想される。アッセイ試験手順Eヒトβ2アドレナリン作動性受容体を内在発現する肺上皮細胞で全細胞cAPMフラッシュプレートアッセイ内在レベルのβ2アドレナリン作動性受容体を発現する細胞系統において作動薬の力価および有効度固有活性を判定するために、ヒト肺上皮細胞系統BEAS-2Bを使用したATCCCRL-9609、AmericanTypeCultureCollection,Manassas,VAJanuaryB,etal.,BritishJournalofPharmacology,1998,123,4,701-11。細胞は、無血清完全培地エピネフリンおよびレチノイン酸を含有するLHC-9MEDIUM、cat181-500、BioscurceInternational、Camarillo、CAにおいて集密度75~90まで増殖させた。アッセイの前日、培地をLHC-8エピネフリンおよびレチノイン酸を不含、cat141-500、BioscurceInternational、Camarillo、CAに切り替えた。cAMPアッセイは、[125I]-cAMPでのFlashplateAdenylylCyclaseActivationAssaySystemNENSMP004、PerkinElmerLifeSciencesInc.、Boston、MAを製造業者のインストラクションに従って使用するラジオイムノアッセイ形式で行った。アッセイ当日、細胞をPBSですすぎ、PBS中の5mMEDTAでかき落とすことにより浮かせ、カウントした。細胞を1,000rpmでの遠心分離によりペレットにし、予め37°Cに温めておいた刺激バッファに細胞数600,000/mLの最終濃度で再び懸濁させた。このアッセイでは、細胞は、細胞数100,000から120,000/ウエルの最終濃度で使用した。試験化合物は、BeckmanBiomek-2000においてアッセイバッファ75mMTris/HCl25°CでpH7.4、12.5mMMgCl2、1mMEDTA、0.2BSAで系列希釈した。このアッセイでは10μMから10pMの範囲の11の異なる濃度で試験化合物を試験した。反応物を10分間、37°Cでインキュベートし、100μLの氷冷検出バッファの添加により反応を停止させた。プレートを封止し、4°Cで一晩インキュベートし、翌朝、TopcountシンチレーションカウンタPackardBioScienceCo.、Meriden、CTでカウントした。反応物1mLあたりの生産cAMP量は、製造業者のユーザーズマニュアルに記載されているとおり、サンプルおよびcAMP標準について観測されたカウントを基に計算した。データは、S字形用量-反応に関する4変数モデルを用いるGraphPadPrismSoftwarepackageGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAでの非線形回帰分析により解析した。このアッセイでは、EC50値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体において高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示化合物は、典型的に、β2アドレナリン作動性受容体について約300nM未満のEC50値を有することが判明した。例えば、実施例1から3の化合物は、10nM未満から200nM未満の範囲のEC50値を有することが判明した。アッセイ試験手順Fアセチルコリン誘発またはヒスタミン誘発気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護時間これらのインビボアッセイを使用して、ムスカリン受容体拮抗薬活性とβ2アドレナリン作動性受容体作動薬活性の両方を示す試験化合物の気管支保護効果を評価する。アセチルコリン誘発気管支収縮モデルにおいてムスカリン受容体拮抗薬を単離するために、動物たちには、アセチルコリンを投与する前に、プロパノロール、β受容体活性を遮断する化合物、を投与する。ヒスタミン誘発気管支収縮モデルにおける気管支保護時間は、β2アドレナリン作動性受容体作動薬活性を反映する。250gと350gの間の体重の雄モルモットDuncan-HartleyHsdPoc:DHHarlan、Madison、WI6匹のグループをケージカードにより個別に識別する。この試験を通して、動物たちは、餌および水に自由に入手できる。試験化合物は、全身暴露投薬チャンバRSMolds、SanCarlos、CA内で10分にわたって吸入により投与する。投薬チャンバは、エーロゾルが中央マニホールドから6個の個別チャンバに同時に送達されるように配置する。モルモットを試験化合物のエーロゾルまたはビヒクルWFIに暴露する。これらのエーロゾルは、圧力22psiのガスCO2=5、O2=21およびN2=74の混合物によって押し流されるLCStarNebulizerSetModel22F51、PARIRespiratoryEquipment、Inc.Midlothian、VAを使用して水溶液から発生させる。この動作圧力でネブライザーを通るガス流は、約3L/分である。発生エーロゾルは、正圧によりチャンバに吹き込ませる。エーロゾル化した溶液の送達中は、希釈空気を使用しない。10分の噴霧の間に約1.8mLの溶液が噴霧される。この値は、充填ネブライザの噴霧前重量と噴霧後重量の比較による重量測定によって測定する。吸入により投与される試験化合物の気管支保護効果は、投薬の1.5、24、48および72時間後に全身体積変動記録法を用いて評価する。肺評価開始の45分前、各モルモットを、ケラミン43.75mg/kg、キシラジン3.50mg/kgおよびアセプロマジン1.05mg/kgの筋肉内注射で麻酔する。手術部位の毛をそり、70アルコールで清浄にした後、2~3cmの頚部腹側正中切開を施す。その後、頚静脈を単離し、食塩水充填ポリエチレンカテーテルPE-50、BectonDickinson、Sparks、MDを挿入して、食塩水中のアセチルコリンAchまたはヒスタミンの静脈内注入を可能ならしめる。その後、気管を切開して開放し、14Gテフロン登録商標管NE-014、SmallParts、Miamilakes、FLを挿入する。必要な場合には、上述の麻酔薬混合物の追加の筋肉内注射により麻酔を維持する。麻酔の深さをモニターし、動物が足のピンチングに反応する場合、または呼吸率が呼吸数100/分より大きい場合にはそれを調整する。カニューレ挿入が完了したら、動物を体積変動記録器PLY3114、BuxcoElectronics,Inc.、Sharon、CTに配置し、食道圧カニューレPE-160、BectonDickinson、Sparks、MDを挿入して、肺駆動圧圧力を測定する。テフロン登録商標製気管内チューブをその体積変動記録器の開口部に取り付けて、モルモットがチャンバの外部から室内気を呼吸できるようにする。その後、そのチャンバを封止する。加温ランプを使用して、体温を維持し、10mLキャリブレーションシリンジ5520Series、HansRudolph、KansasCity、MOを使用して4mLの空気で3回、モルモットの肺を膨らませて、下気道が虚脱しないように、およびその動物が呼吸亢進にならないようにする。ベースライン値が、コンプライアンスのために0.3~0.9mL/cmH2Oの範囲内に、および抵抗のために1秒あたり0.1~0.199cmH2O/mLの範囲内にあると判定されたら、肺の評価を開始する。Buxco肺測定コンピュータプログラムにより肺の値を収集および導出することができた。このプログラムの開始により、実験プロトコルおよびデータ収集が始まった。各呼吸に伴い体積変動記録器内で発生する経時的な体積の変化をBuxco圧力変換器により測定する。経時的にこのシグナルを積算することにより、流量の測定値を呼吸ごとに計算する。Sensym圧変換器TRD4100を使用して収集される、このシグナル変化と肺駆動圧変化をBuxcoMAX2270前置増幅器によってデータ収集インターフェースSFT3400およびSFT3813に接続する。他のすべての肺パラメータは、これら2つの入力から導出される。ベースライン値を5回収集し、その後、モルモットをAchまたはヒスタミンで攻撃する。ムスカリン受容体拮抗薬の効果を評価する際には、プロパノロール5mg/Kg、静脈内Sigma-Aldrich、St.Louis、MOを、Achでの攻撃の15分前に投与する。AchSigma-Aldrich、St.Louis、MO0.1mg/mLをシリンジポンプsp210iw、WorldPrecisionInstruments,Inc.、Sarasota、FLから、以下の用量およびその実験の開始からの所定の時点で、1分間、静脈内注入する:5分の時点で1.9μg/分、10分の時点で3.8μg/分、15分の時点で7.5μg/分、20分の時点で15.0μg/分、25分の時点で30μg/分および30分の時点で60μg/分。あるいは、試験化合物の気管支保護を、β遮断化合物で前処置をしていないアセチルコリン攻撃モデルで評価する。試験化合物のβ2アドレナリン作動性受容体作動薬の効果を評価する際には、ヒスタミン25μg/mLSigma-Aldrich、St.Louis、MOをシリンジポンプから、以下の用量およびその実験の開始からの所定の時点で、1分間、静脈内注入する:5分の時点で0.5μg/分、10分の時点で0.9μg/分、15分の時点で1.9μg/分、20分の時点で3.8μg/分、25分の時点で7.5μg/分および30分の時点で15μg/分。抵抗またはコンプライアンスが、各Achまたはヒスタミン投薬後3分の時点でベースライン値に戻らない場合、10mLキャリブレーションシリンジからの4mLの空気でモルモットの肺を3回ふくらませる。記録した肺パラメータには、呼吸頻度呼吸数/分、コンプライアンスmL/cmH2Oおよび肺抵抗cmH2O/mL毎秒が挙げられる。肺機能測定が、このプロトコルの35分の時点で完了したら、モルモットをその体積変動記録器からはずし、二酸化炭素による窒息によって安楽死させる。データは、2つの方法のうちの1つで評価する:a肺抵抗RL、cmH2O/mL毎秒を、圧の変化対流量の変化の比から計算する。ACh60μg/分、IHに対するRL反応を、ビヒクルグループおよび試験化合物グループについてコンピュータ計算する。各前処置時点でのビヒクル処置動物における平均Ach反応を計算し、使用して、対応する前処理時間における各試験化合物用量でのACh反応の阻害をコンピュータ計算する。RLについての阻害用量-反応曲線を、GraphPadPrism、バージョン3.00、Windows登録商標用GraphPadSoftware、SanDiego、CAを使用して4変数ロジスティック方程式にあてはめて、気管支保護ID50ACh60μg/分気管支収縮薬反応を50阻害するために必要な用量を概算する。使用した方程式は、次のとおりである:この式中のXは、用量の対数であり、Yは、反応RLのACh誘発増加に対する阻害である。Yは、Minで始まり、S字形で漸近的にMaxに到達する。b一定範囲のAchまたはヒスタミン攻撃に対しての流量および圧から導出される肺抵抗値を使用し、次の方程式PC20値を計算するために用いられる方程式Am.ThoracicSoc,2000参照から導出したものを使用して、量PD2ベースライン肺抵抗を倍増させるために必要なAchまたはヒスタミンの量と定義するを計算する:式中、C1=C2の前のAchまたはヒスタミンの濃度C2=肺抵抗RLを少なくとも2倍増大させるAchまたはヒスタミンの濃度R0=ベースラインRL値R1=C1後のRL値R2=C2後のRL値。データの統計解析は、両側-スチューデントt-検定を用いて行う。P値<0.05を有意とみなす。本発明の例示化合物は、MCh誘発気管支収縮およびHis誘発気管支収縮に対して用量依存性気管支保護効果をもたらすと予想される。一般に、このアッセイにおいてAch誘発気管支収縮については約300μg/mL未満およびHis誘発気管支収縮については約300μg/mL未満の力価投薬後1.5時間の時点でのID50を有する試験化合物が、一般に好ましい。加えて、このアッセイにおいて少なくとも約24時間の気管支保護活性の持続時間PDT1/2を有する試験化合物が、一般に好ましい。アッセイ試験手順Gモルモットにおける換気変化を測定するためのアイントホーフェンモデル試験化合物の気管支拡張薬活性を、麻酔したモルモットモデルアイントホーフェンモデルにおいて評価する。これは、気道抵抗の代用測定として換気圧を用いる。例えば、Einthoven1892PfugersArch.51:367-445;およびMohammedetal.2000PulmPharmacolTher.136:287-92参照。このモデルにおいて、メタコリンMChおよびヒスタミンHis誘発気管支収縮に対する保護効果を判定することにより、ムスカリン受容体拮抗薬活性およびβ2受容体作動薬活性を評価する。このアッセイは、300gと400gの間の体重のDuncam-HartleyモルモットHarlan、Indianapolis、INを使用して行う。5mLの投薬溶液を使用する全身暴露投薬チャンバRSMolds、SanCarlos、CA内での10分間にわたる吸入IHにより、試験化合物またはビヒクルすなわち、滅菌水を投薬する。圧力22psiのガス5CO2;21O2;および74N2の混合物によって押し流されるLCStarNebulizerSetModel22F51、PARIRespiratoryEquipment、Inc.Midlothian、VAから発生するエーロゾルに、動物を暴露する。吸入投薬後、様々な時点で肺機能を評価する。肺機能評価開始の45分前に、ケタミン13.7mg/kg/キシラジン3.5mg/kg/アセプロマジン1.05mg/kgの混合物の筋肉内IM注射でモルモットを麻酔する。この混合物の補足量最初の投与の50を必要に応じて投与する。、頚静脈および頚動脈を単離し、食塩水充填ポリエチレンカテーテルそれぞれ、microrenathaneおよびPE-50、BectonDickinson、Sparks、MDを挿入する。頚動脈を圧変換器に接続して、血圧の測定を可能ならしめ、頚静脈カニューレは、MChまたはHis、いずれかのIV注入のために使用する。その後、気管を切開して開放し、14GニードルNE-014、SmallParts、MiamiLakes、FLを挿入する。カニューレ挿入が完了したら、体重100gにつき1mLの拍出量、しかし2.5mLを超えない量、および1分につき拍動数100の速度に設定した人工呼吸器Model683、HarvardApparatusInc.、MAを使用してモルモットに換気を施す。気道カニューレにおいて、BiopacTSD137C前置増幅器に連結しているBiopac変換器を使用して、換気圧VPを測定する。体温は、温熱パッドを使用して37°Cに維持する。データ収集開始前に、ペントバルビタール25mg/kgを腹腔内IP注射して、自発呼吸を抑制し、安定なベースラインを得る。VPの変化をBiopacWindows登録商標データ収集インターフェースで記録する。少なくとも5分間、ベースライン値を収集し、その後、気管支収縮薬MChまたはHisの2倍増分用量で非漸増的にモルモットをIV攻撃する。MChを気管支収縮薬として使用する場合、動物達をプロパノロール5mg/kg、IVで前処置して、試験化合物の抗ムスカリン様作用を孤立させる。AcknowledgeDataCollectionSoftwareSantaBarbara、CAを使用して、VPの変化を記録する。試験完了後、動物は、安楽死させる。水のcmでVPの変化を測定する。VPの変化cmH2O=ピーク圧気管支収縮薬攻撃後-ピークベースライン圧。GraphPadPrism、バージョン3.00、Windows登録商標用GraphPadSoftware、SanDiego、CAを使用して、MChまたはHisに対する用量-反応曲線を4変数ロジスティック方程式にあてはめる。使用する方程式は、次のとおりである:この式中のXは、用量の対数であり、Yは、反応である。Yは、Minで始まり、S字形で漸近的にMaxに到達する。MChまたはHisの最大下用量に対する気管支収縮薬反応の阻害率は、試験化合物の各用量で、次の方程式を使用して計算する:反応の阻害=100-ピーク圧気管支収縮薬攻撃後、処置-ピークベースライン圧処置100/ピーク圧気管支収縮薬攻撃後、水-ピークベースライン圧水。GraphPadソフトウェアからの4変数ロジスティック方程式を使用して、阻害曲線をあてはめる。適する場合には必ず、ID50気管支収縮薬反応の50阻害を生じさせるために必要な用量およびEmax最大阻害も概算する。試験化合物吸入後、異なる時点での気管支保護の大きさを使用して、薬力学的半減期PDT1/2を概算する。PDT1/2は、一相指数減衰方程式GraphPadPrism、バージョン4.00:Y=Spanexp-KXPlateauを用いた非線形回帰をあてはめて決定する。SpanPlateauで始まり、減衰して速度定数KでPlateauになる。PDT1/2=0.69/K。Plateauを0にする。本発明の例示化合物は、MCh誘発気管支収縮およびHis誘発気管支収縮に対する用量依存性気管支保護効果をもたらすと予想される。一般に、このアッセイにおいて投薬後1.5時間の時点で、MCh誘発気管支収縮について約300μg/mL未満のID50およびHis誘発気管支収縮について約300μg/mL未満のID50を有する試験化合物が、好ましい。加えて、このアッセイにおいて少なくとも約24時間の気管支保護活性の持続時間PDT1/2を有する試験化合物が好ましい。アッセイ試験手順H吸入モルモット唾液分泌アッセイ体重200~350gのモルモットCharlesRiver、Wilmington、MAを、到着後、少なくとも3日間、施設内モルモットコロニーに順化させる。試験化合物またはビヒクルを、パイ形投薬チャンバRSMolds、SanCarlos、CA内で10分間にわたって吸入IHにより投薬する。試験溶液を滅菌水に溶解し、5.0mLの投薬溶液を充填したネブライザを使用して配給する。30分間、この吸入チャンバ内にモルモットを拘束する。この時間中、モルモットは、約110平方cmの面積に拘束される。この空間は、動物たちが自由に回転し、自身で位置を変え、毛づくろいできるには充分である。20分の順化後、22psiの圧力で押し流される、LCStarNebulizerSetModel22F51、PARIRespiratoryEquipment、Inc.Midlothian、VAから発生するエーロゾルに暴露する。噴霧療法が完了したら、モルモットを処置後1.5、6、12、24、48および72時間の時点で評価する。検査の1時間前にケタミン43.75mg/kg、キシラジン3.5mg/kgおよびアセプロマジン1.05mg/kgの混合物の筋肉内IM注射で、モルモットを麻酔する。動物たちを、20度の傾斜の温熱37°Cブランケットの上に、腹側を上にし、頭部を斜面の下に向けて配置する。4層2x2インチのガーゼパッドNu-GauzeGeneral-usesponges、JohnsonandJohnson、Arlington、TXをモルモットの口に挿入する。5分後、ムスカリン受容体作動薬ピロカルピン3.0mg/kg、s.c.を投与し、ガーゼパッドを直ちに引き抜き、計量済みの新しいガーゼパッドに換える。唾液を10分間収集し、その時点でそのガーゼパッドを計量し、重量差を記録して、蓄積唾液量単位:mgを判定する。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を施した動物たちについて、収集した唾液の平均量を計算する。ビヒクルグループの平均を100唾液分泌と考える。得られた平均値n=3またはそれ以上を使用して結果を計算する。二元配置ANOVAを使用して各時点での各用量について信頼区間95を計算する。このモデルは、Rechter,Estimationofanticholinergicdrugeffectsinmicebyantagonismagainstpilocarpine-inducedsalivationAtaPharmacolToxicol,1996,24,243-254に記載されている手順の修正バージョンである。各処置前時点でのビヒクル処置動物における唾液の平均重量を計算し、使用して、対応する処置前時間における各用量での唾液分泌の抑制をコンピュータ計算する。GraphPadPrism、バージョン3.00、Windows登録商標用GraphPadSoftware、SanDiego、CAを使用して4変数ロジスティック方程式に抑制用量-反応データをあてはめて、唾液分泌抑制ID50ピロカルピン誘発唾液分泌を50抑制するために必要な用量を概算する。使用する方程式は、次のとおりである:この式中のXは、用量の対数であり、Yは、反応唾液分泌の抑制である。Yは、Minで始まり、S字形で漸近的にMaxに到達する。唾液分泌抑制ID50対気管支保護ID50の比を使用して、試験化合物の見掛けの肺選択性指数をコンピュータ計算する。一般に、約5より大きい見掛けの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。アッセイ試験手順Iクローン化ヒトドーパミンD2S受容体における放射リガンド競合結合アッセイこのアッセイでは、トランスフェクトしたCHO細胞におけるヒトドーパミンD2S受容体に対する試験化合物の結合親和性を、放射リガンド結合アッセイGradyetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:97621989を使用して判定する。50mMTris-HClpH7.4、120mMNaCl、5mMKCl、5mMMgCl2および1mMEDTAを含有するバッファが不在または存在する状態で、細胞膜ホモジネート5~10μg蛋白質を0.3nM[3H]スピペロンとともに60分間、22°Cでインキュベートした。試験化合物は、100nMの試験濃度で使用した。非特異的結合は、10μMの-ブタクラモールの存在下で判定した。インキュベーション後、サンプルを、0.3ポリエチレンイミンに予浸したガラス繊維フィルタGF/B、Packardにより真空下で迅速に濾過し、96サンプルセルハーベスタUnifiliter、Packardを使用して氷冷50mMTris-HClで数回すすいだ。フィルタを乾燥させ、その後、シンチレーションカクテルMicroscint0、Packardを使用してシンチレーションカウンタTopcount、Packardで放射活性をカウントした。結果は、対照放射リガンド特異的結合の阻害率として表した。このアッセイにおいて試験した本発明の例示化合物は、100nMの濃度で、約75より大きい阻害率をはじめとする約30より大きい阻害率を有することが判明した。例えば、実施例1の化合物は、約75より大きい阻害率を有し、実施例2の化合物は、約30より大きい阻害率を有した。特定の側面またはその実施形態を参照しながら本発明を説明してきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を施すことができる、または等価物を代用することができることは、通常の当業者には理解されるであろう。加えて、あてはまる特許法および法規により許される程度に、本明細書に引用されているすべての出版物、特許および特許出願は、各文献が参照として本明細書に個々に組み込まれているかのごとき程度に、それら全文、参照として本明細書に組み込まれている。"