式IAのR配置又は式IBのS配置を有する、式Iの化合物又は医薬として許容し得るその塩を、他方の鏡像異性体を選択的に越えて製造する方法であって:式中、Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C18アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されている、アリール又はヘテロアリールから選択され;R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C18アルキル、アリール、又はアルキルアリール、又はアリールアルキル但し1アリールアルキルではない。であるか;或いは、R3及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、O、S、Nから選択される更なるヘテロ原子を任意に含む4~7員の複素環系を形成し、前記複素環は、置換されていないか、又は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C14アルコキシ、及びC14アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されており、ここで、アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は、1個以上のハロゲンで置換されており;かつ、前記複素環系は、5又は6員の飽和、若しくは芳香族の炭素環系、又は、O、S及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和、若しくは芳香族の複素環系と任意に縮合されており、前記縮合環系は、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C14アルキル、C14アルコキシ、及びハロアルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されている。a式IIAの化合物又はその式IIBの鏡像異性体を、式IIIの化合物又はその塩と縮合させて、それぞれ式IVAの化合物又はその式IVBの鏡像異性体を形成すること;b式IVAの化合物又はその鏡像異性体である式IVBの化合物を水素化分解して、それぞれ対応する式IAの化合物又は式IBの化合物にすること;及びc任意に、式IA又はIBの化合物を変換して医薬として許容し得る塩にすること;を含む、前記方法。999を超える光学純度で、式IA1の化合物又は医薬として許容し得るその塩を製造する方法であって:式中、Arは、置換されていないフェニル、又は、ハロゲン、C18アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されているフェニルである。a式IIA1の化合物を、式IIIAの化合物である35678テトラヒドロ124トリアゾロ43αピラジン又はその塩と縮合させて、式IVA1の化合物を形成すること;b式IVA1の化合物を水素化分解して、式IA1の化合物にすること;及びc任意に、式IA1の化合物を変換して医薬として許容し得る塩にすること;を含む、前記方法。前記縮合工程が、触媒の1ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用を任意に伴う、溶媒中のベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスファート、NNジシクロヘキシルカルボジイミド、NNエチルカルボジイミド、イソブチルクロロホルマート及びピバロイルクロライドからなる群から選択されるカップリング剤を使用して行われる、請求項1又は2記載の方法。溶媒がジクロロメタンである、請求項3記載の方法。前記水素化分解工程が、溶媒中で水素化触媒を使用して行われる、請求項1又は2記載の方法。前記水素化触媒が、炭素担持パラジウムであり、かつ前記溶媒が、水、アルコール、又はそれらの混合物から選択されるプロトン性溶媒である、請求項5記載の方法。Arが、フッ素、塩素、及び臭素から選択されるハロゲンで置換されているフェニルである、請求項2記載の方法。Arが、245トリフルオロフェニル、24ジフルオロフェニル25ジフルオロフェニル及び34ジフルオロフェニルフェニルから選択される、請求項7記載の方法。式IA1の化合物式中、Arは245トリフルオロフェニルである。、すなわち73アミノ1オキソ4ブチル5678テトラヒドロ3124トリアゾロ43aピラジンホスファート、すなわちシタグリプチンホスファートを100のキラル純度で製造するための、請求項2記載の方法。式IIA1の化合物:式中、Arは、フッ素、塩素、及び臭素から選択される1~5個のハロゲンで置換されているフェニルであり、R1はC1C6アルキルであり、かつR2はOHである。。Arが245トリフルオロフェニルであり、R1がメチルであり、かつR2がOHである、請求項10記載の式IIA1の化合物。式IIA1の化合物式中、Arは245トリフルオロフェニルであり、R1はC1C6アルキルであり、かつR2はOHである。を製造する方法であって:a水素化触媒の存在下、溶媒中で式Vの化合物を水素化して、式VIの化合物を得ること;b任意に、式VIの化合物を酸付加塩に変換すること;及びc式VIの化合物又はその塩を加水分解して、式IIA1の化合物式中、R2はOHである。を得ること;を含む、前記方法。前記式Vの化合物の水素化が、触媒としての炭素担持白金の存在下で行われる、請求項12記載の方法。前記式VIの化合物を、好適な溶媒中で酸により加水分解して、前記式IIA1の化合物の結晶性の塩を形成する、請求項12記載の方法。前記化合物がマレイン酸塩として単離される、請求項12記載の方法。先に述べたシタグリプチンの製造に関し、報告されている方法は、例えば、酸化白金又は酸化ロジウム若しくはキラル配位子を有する金属触媒のような高価な試薬の使用を必要とするなどの不利益を被る。幾つかの方法は、保護及び脱保護工程を要し、同時に、可燃性かつ高価な溶媒を使用するものもある。それゆえに、高価な試薬又は危険な溶媒を使わず、かつ少なくとも999程度の高いキラル純度を有する式Iの化合物の製造のための、簡便で、効率的で、かつ商業的に実現可能な方法が必要とされる。式IVA1の化合物の水素化分解によって、少なくとも999程度の高いキラル純度で式IA1の化合物を得られることを今我々は見出した。そしてまた式IVA1の化合物は、式IIA1の化合物と式IIIAの化合物との反応により得られる。発明の概要本発明は、式IAのR配置又は式IBのS配置を有する式Iの化合物又は医薬として許容し得るその塩を、他方の鏡像異性体を選択的に越えて製造する方法であって:式中、Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C18アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されている、アリール又はヘテロアリールから選択され;R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C18アルキル、アリール、又はアルキルアリール、又はアリールアルキル但し1アリールアルキルではない。であるか;或いは、R3及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、O、S、Nから選択される更なるヘテロ原子を任意に含む4~7員の複素環系を形成し、前記複素環は、置換されていないか、又は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C14アルコキシ、及びC14アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されており、ここで、アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は、1個以上のハロゲンで置換されており;かつ、前記複素環系は、5又は6員の飽和若しくは芳香族の炭素環系、又は、O、S及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和、若しくは芳香族の複素環系と任意に縮合されており、前記縮合環系は、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C14アルキル、C14アルコキシ、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されている。a式IIAの化合物又はその式IIBの鏡像異性体を、式IIIの化合物又はその塩と縮合させて、それぞれ式IVAの化合物又はその式IVBの鏡像異性体を形成すること;b式IVAの化合物又はその鏡像異性体である式IVBの化合物を水素化分解して、それぞれ対応する式IAの化合物又は式IBの化合物にすること;及びc任意に、式IA又はIBの化合物を変換して医薬として許容し得る塩にすること;を含む、前記方法を提供する。発明の説明本発明の方法は、概して99を超える高い光学純度で構造式Iの化合物を提供する。一実施態様において、式Iの化合物は999を超える光学純度で得られる。上述のアルキル基は、直鎖又は分枝構造の指定された鎖長のアルキル基を含むことが意図されている。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、C14アルコキシ、及びC14アルキルチオからなる群から独立して選択される1~3個の基で置換されている。用語シクロアルキルは、総炭素原子数が5~12又はこの範囲内の任意の数であるアルカンの環すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を意味することが意図されている。用語ハロゲンは、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含むことが意図されている。用語アリールは、フェニル及びナフチルを含む。アリールは、置換されていないか、又は、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C14アルキル、及びC14アルコキシから独立して選択される1~5個の置換基で置換されている。用語ヘテロアリールは、O、S及びNから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環を意味する。またヘテロアリールは、例えば、アリール、シクロアルキル及び複素環などの別種の環に縮合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例を挙げると、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、124オキサジアゾリル、134オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、及びジベンゾフラニルがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C14アルキル、及びC14アルコキシから独立して選択される1~5個の置換基で置換されている。一実施態様において、本発明は、式IAのR配置又は式IBのS配置を有する式Iの化合物又は医薬として許容し得るその塩を、他方の鏡像異性体を選択的に越えて製造する方法であって:式中、Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C18アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されている、アリール又はヘテロアリールから選択され;R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C18アルキル、アリール、又はアルキルアリール、又はアリールアルキル但し1アリールアルキルではない。であるか;或いは、R3及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒に、O、S、Nから選択される更なるヘテロ原子を任意に含む4~7員の複素環系を形成し、前記複素環は、置換されていないか、又は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C14アルコキシ、及びC14アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されており、ここで、アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は、1個以上のハロゲンで置換されており;かつ、前記複素環系は、5又は6員の飽和、若しくは芳香族の炭素環系、又は、O、S及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和、若しくは芳香族の複素環系と任意に縮合されており、前記縮合環系は、置換されていないか、又は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、C14アルキル、C14アルコキシ、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されている。a式IIAの化合物又はその式IIBの鏡像異性体を、式IIIの化合物又はその塩と縮合させて、それぞれ式IVAの化合物又はその式IVBの鏡像異性体を形成すること;b式IVAの化合物又はその鏡像異性体である式IVBの化合物を水素化分解して、それぞれ対応する式IAの化合物又は式IBの化合物にすること;及びc任意に、式IA又はIBの化合物を変換して医薬として許容し得る塩にすること;を含む、前記方法を提供する。式IIAの化合物又は式IIBのその鏡像異性体と式IIIの化合物とのアミドカップリング反応を、好適な溶媒中で、カップリング剤の存在下で行う。該カップリング剤は、触媒の1ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用を任意に伴う、溶媒中のベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスファート、NNジシクロヘキシルカルボジイミド、NNエチルカルボジイミド、イソブチルクロロホルマート及びピバロイルクロライドからなる群から選択する。アミドカップリング反応の好適な溶媒は、THF、アセトニトリル、ジクロロメタン、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、酢酸エチル及びトルエンからなる群から選択されてよい。式IIA又はIIBR2=ハロゲンの化合物は、対応する酸R2=ハロゲンからハロゲン化剤との反応によって製造することができる。式IVAの化合物又は式IVBのその鏡像異性体の、それぞれ対応する式IA又は式IBの化合物への水素化分解は、溶媒中の水素化触媒を使用して行われてよい。該水素化触媒は、好ましくは5~10の炭素担持パラジウムである。該溶媒は、好ましくは1~5モル等量の酸例えば酢酸、塩酸又はリン酸などを含む、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はそれらの混合物からなる群から選択されるプロトン性溶媒から選択されてよい。一実施態様において、本発明は、999を超える光学純度で、式IA1の化合物又は医薬として許容し得るその塩を製造する方法であって:式中、Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C18アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されているフェニルである。a式IIA1の化合物を、式IIIAの化合物である35678テトラヒドロ124トリアゾロ43αピラジン又はその塩と縮合させて、式IVA1の化合物を形成すること;b式IVA1の化合物を、式IA1の化合物に水素化分解すること;及びc任意に、式IA1の化合物を医薬として許容し得る塩に変換すること;を含む、前記方法を提供する。1つの好ましい実施態様において、本発明は、式IA1の化合物ここで、Arは245トリフルオロフェニルである、すなわち73アミノ1オキソ4ブチル5678テトラヒドロ3124トリアゾロ43aピラジンホスファート、すなわちシタグリプチンホスファートを100のキラル純度で製造する方法を提供する。一実施態様において、本発明は、式IIA1の新規の化合物を提供する。該式中、Arは、置換されていないか、又は、ハロゲン、C18アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されているフェニルであり、R1はC1C6アルキルであり、かつR2はOHである。一実施態様において、Arは、ハロゲン、好ましくはフッ素で置換されたフェニルであり、R1はC1C6アルキルであり、かつR2はOHである。一実施態様において、Arは、245トリフルオロフェニル、24ジフルオロフェニル25ジフルオロフェニル及び34ジフルオロフェニルから選択され、かつR1はC1C6アルキルであり、かつR2はOHである。好ましい実施態様のうちの1つにおいて、Arは245トリフルオロフェニルであり、R1はメチルであり、かつR2はOHである。一実施態様において、本発明は、式IIA1の化合物ここで、Arは245トリフルオロフェニルであり、R1はC1C6アルキルであり、かつR2はOHである。を製造する方法であって:a溶媒中、水素化触媒の存在下において、式Vの化合物を水素化して、式VIの化合物を得ること;b任意に、式VIの化合物を酸付加塩に変換すること;及びc式VIの化合物又はその塩を加水分解すること;を含む、前記方法を提供する。式Vの化合物を、ラネーニッケル、酸化白金、又は炭素担持白金からなる群から選択される触媒を使用して水素化し、式VIの化合物とする。好ましくは、触媒として炭素担持白金を使用する。該水素化は、0°C~100°Cの範囲の温度で、好ましくは、25~40°Cで行うとよい。該水素化は、1~10atmの範囲の圧力で、好ましくは、3~5atmで行う。該水素化は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。該水素化に好適な溶媒には、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロパノールがある。下記実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、詳細な説明として含まれている。実施例1:tertブチル31フェニルエチルアミノ42ブテノアートBtertブタノール中、51ヒドロキシ2エチリデン22ジメチル13ジオキサン46ジオンAの混合物を加熱して1時間還流し82±2°C、次いでαメチルベンゼンアミンと酢酸を添加した。該混合物を30±2°Cで8時間撹拌し、減圧下で濃縮し、かつ脱気した。該残渣にメタノール水混合物を添加、撹拌し、固体を濾過して乾燥し、519gの表題化合物を得た融点76°C、HPLCによる純度988。実施例1の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。tertブチル31フェニルエチルアミノ42ブテノアートtertブチル31フェニルエチルアミノ42ブテノアートtertブチル31フェニルエチルアミノ42ブテノアート実施例2:tertブチル31フェニルエチルアミノ4ブタノアートマレイン酸塩Ctertブチル31フェニルエチルアミノ42ブテノアートBを2プロパノール中に溶解し、5の炭素担持白金の存在下、35°C、40kgcm2の水素圧下で水素化した。水素化完了後、該触媒を濾過し、濾液にマレイン酸を添加して、結晶性のマレイン酸塩として生成物を得た。該固体を濾過し、2プロパノール中に懸濁し、1時間還流した。周囲温度まで冷却して、濾過し、乾燥して表題生成物Cを得た融点160°C、HPLCによる純度997、ジアステレオマー31フェニルエチルアミノ4ブタノアートマレアートの含有量005。実施例2の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。31フェニルエチルアミノ4ブタノアート31フェニルエチルアミノ4ブタノアート31フェニルエチルアミノ4ブタノアート実施例3:31フェニルエチルアミノ4ブタン酸Dtertブチル31フェニルエチルアミノ4ブタノアートマレイン酸塩Cを、水と濃硫酸の混合物中において、70°Cで2時間撹拌した。pHを、水酸化ナトリウム水溶液で42±02に調整し、次いでアンモニア溶液で70±02に調整した。該固体を濾過し、25±5°Cで1時間水中にて懸濁し精製した。濾過して乾燥し、313gの表題生成物Dを得た融点144°C、HPLCによる純度988。実施例3の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。31フェニルエチルアミノ4ブタン酸31フェニルエチルアミノ4ブタン酸31フェニルエチルアミノ4ブタン酸実施例4:4オキソN1フェニルエチル14356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イルブタン2アミンF3±2°Cのジクロロメタン中、31フェニルエチルアミノ4ブタン酸Dとトリエチルアミンの撹拌溶液に、ジクロロメタン中のピバロイルクロライド溶液を徐々に添加し、次いで1ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加した。8±2°Cでこの混合物に35678テトラヒドロ124トリアゾロ43aピラジンHClEを過剰に加え、3±2°Cで3時間、次いで25±2°Cで8時間撹拌を続けた。反応塊を、水、5の水酸化ナトリウム溶液、再び水で順次洗浄し、次いで濃縮した。該残渣を2プロパノールで再結晶させ、表題生成物Fを得た融点128°C、キラル純度100。実施例4の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。4オキソN1フェニルエチル14356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イルブタン2アミン4オキソN1フェニルエチル14356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イルブタン2アミン4オキソN1フェニルエチル14356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イルブタン2アミン同様に、実施例4に記載された手順を使用する31フェニルエチルアミノ4ブタン酸の対応するアミンとの反応で、下記化合物が製造される。NメチルNフェニル31フェニルエチルアミノ4ブタンアミドNシクロヘキシルNメチル31フェニルエチルアミノ4ブタンアミドN31フェニルエチルアミノ4ブタンアミドN31フェニルエチルアミノ4ブタンアミド実施例5:73アミノ1オキソ4ブチル5678テトラヒドロ3124トリアゾロ43aピラジンホスファート4オキソN1フェニルエチル14356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イルブタン2アミンFを、20±05kgcm2の水素圧下、52±2°Cで、触媒として5の炭素担持パラジウムを用い、酢酸を含むメタノール中で水素化分解した。反応終了後、濾過により触媒を除去し、反応塊を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水中に懸濁し、炭酸カリウム溶液でpHを100±04にした。生成物をジクロロメタンに抽出した。該抽出物を濃縮し、脱気した。得られたシロップ状物をエタノールに溶解し、リン酸を添加し、該溶液を30分間還流した。5±3°Cまで冷却し、固体を濾過して乾燥し、209gのシタグリプチンホスファートを得た。クロマトグラフィー純度は998であり、キラル純度キラルHPLCにより測定は100であった。実施例5の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が製造される。73アミノ1オキソ4ブチル5678テトラヒドロ3124トリアゾロ43aピラジンホスファート73アミノ1オキソ4ブチル5678テトラヒドロ3124トリアゾロ43aピラジンホスファート73アミノ1オキソ4ブチル5678テトラヒドロ3124トリアゾロ43aピラジンホスファート実施例5の記載と同様の手順を使用して、下記化合物が遊離塩基として製造される。3アミノNメチルNフェニル4ブタンアミド3アミノNシクロヘキシルNメチル4ブタンアミド3アミノN4ブタンアミド3アミノN4ブタンアミド