"式I:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、A1は、a場合によって置換されているシクロアルキル;b場合によって置換されているヘテロシクロ;c場合によって置換されているアリール;およびd場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-e-CR3R4m-;f-NR5-;g-SO2NH-;およびh-NHSO2-からなる群から選択され式中、各R3およびR4は、同じであってもまたは異なっていてもよく、a水素;bハロ;およびc場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または各R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、mは、0、1、2、または3であり、R5は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、A2は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R1aは、a場合によって置換されているアルキル;bヘテロシクロアルキル;cヘテロアリールアルキル;dアミノアルキル;eアルキルアミノアルキル;fジアルキルアミノアルキル、gカルボキサミドアルキル;hシアノアルキル;iアルコキシアルキル;jヒドロキシアルキル;kヘテロアルキルl場合によって置換されているヘテロシクロm-SO2R6;およびo-COR7からなる群から選択され、式中R6は、a場合によって置換されているアルキル;b場合によって置換されているシクロアルキル;c場合によって置換されているアリール;d場合によって置換されているヘテロアリール;eアミノ;fアルキルアミノ;gジアルキルアミノ;hシクロアルキルアミノ;iヘテロシクロアルキルアミノ;jヘテロアリールアミノ;kアリールアミノ;およびl場合によって置換されているアルケニル;からなる群から選択され、R7は、a場合によって置換されているヘテロアリール;b;およびcヒドロキシアルキルからなる群から選択され、式中pは、0、1、または2であり、各R8aおよびR8bは、同じであってもまたは異なっていてもよく、a水素;b場合によって置換されているアルキル;cアラルキル;dヘテロシクロアルキル;eヘテロアリールアルキル;fアミノアルキル;gアルキルアミノアルキル;hジアルキルアミノアルキル;iカルボキサミドアルキル;jシアノアルキル;kアルコキシアルキル;lヒドロキシアルキル;m場合によって置換されているシクロアルキル;n場合によって置換されているアリール;o場合によって置換されているヘテロシクロ;p場合によって置換されているヘテロアリール;およびqカルボキサミド;からなる群から選択され、R9aは、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c-COR10;d-SO2R11;およびe-R25;からなる群から選択され、R10は、a場合によって置換されているアルキル;bアラルキル;cヘテロシクロアルキル;dヘテロアリールアルキル;eアミノアルキル;fアルキルアミノアルキル;gジアルキルアミノアルキル;hカルボキサミドアルキル;iシアノアルキル;jアルコキシアルキル;kヒドロキシアルキル;lヘテロアルキル;m場合によって置換されているシクロアルキル;n場合によって置換されているアリール;o場合によって置換されているヘテロシクロ;p場合によって置換されているヘテロアリール;qアミノ;rアルキルアミノ;sジアルキルアミノ;tシクロアルキルアミノ;uヘテロシクロアルキルアミノ;vヘテロアリールアミノ;wアリールアミノ;xアルコキシ;およびyハロアルキルからなる群から選択され、R11は、a場合によって置換されているアルキル;bアラルキル;cヘテロシクロアルキル;dヘテロアリールアルキル;eアミノアルキル;fアルキルアミノアルキル;gジアルキルアミノアルキル;hカルボキサミドアルキル;iシアノアルキル;jアルコキシアルキル;kヒドロキシアルキル;lヘテロアルキル;m場合によって置換されているシクロアルキル;n場合によって置換されているアリール;o場合によって置換されているヘテロシクロ;p場合によって置換されているヘテロアリール;qアミノ;rアルキルアミノ;sジアルキルアミノ;tシクロアルキルアミノ;uヘテロシクロアルキルアミノ;vヘテロアリールアミノ;およびwアリールアミノ;からなる群から選択され、R9bは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR9aおよびR9bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R1bは、a水素;b場合によって置換されているアルキル;cヘテロシクロアルキル;dヘテロアリールアルキル;eアミノアルキル;fアルキルアミノアルキル;gジアルキルアミノアルキル;hカルボキサミドアルキル;iシアノアルキル;jアルコキシアルキル;およびjヒドロキシアルキル;またはからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R2a、R2b、およびR2cは、同じであってもまたは異なっていてもよく、a水素;bハロ;cニトロ;dシアノ;eヒドロキシ;fアミノ;gアルキルアミノ;hジアルキルアミノ;iハロアルキル;jヒドロキシアルキル;kアルコキシ;lハロアルコキシ;mアリールオキシ;nアラルキルオキシ;oアルキルチオ;pカルボキサミド;qスルホンアミド;rアルキルカルボニル;sアリールカルボニル;tアルキルスルホニル;uアリールスルホニル;vウレイド;wグアニジノ;xカルボキシ;yカルボキシアルキル;z場合によって置換されているアルキルaaアミノアルキル;およびbbジアミノアルキル;ならびにからなる群から選択され、R25は、であり、R8cおよびR8dは、同じであってもまたは異なっていてもよく、a水素;b場合によって置換されているアルキル;cアラルキル;dヘテロシクロアルキル;eヘテロアリールアルキル;fアミノアルキル;gアルキルアミノアルキル;hジアルキルアミノアルキル;iカルボキサミドアルキル;jシアノアルキル;kアルコキシアルキル;lヒドロキシアルキル;m場合によって置換されているシクロアルキル;n場合によって置換されているアリール;o場合によって置換されているヘテロシクロ;およびp場合によって置換されているヘテロアリール;ならびにからなる群から選択され、R26は、aヒドロキシ;bアルコキシ;cアミノ;dアルキルアミノ;eジアルキルアミノ;fヒドロキシアルキルアミノ;gアリールアミノ;およびhシクロアルキルアミノ、からなる群から選択され、R7が場合によって置換されているヘテロアリールである場合、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択されることを条件とする。Xが、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-;e-CR3R4m-;f-NR5-、およびg-SO2NH-;からなる群から選択され、R6が、a場合によって置換されているアルキル;b場合によって置換されているシクロアルキル;c場合によって置換されているアリール;d場合によって置換されているヘテロアリール;eアミノ;fアルキルアミノ;gジアルキルアミノ;hシクロアルキルアミノ;iヘテロシクロアルキルアミノ;jヘテロアリールアミノ;およびkアリールアミノ;からなる群から選択され、R7が、a場合によって置換されているヘテロアリール、およびbからなる群から選択され、R9aが、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c-COR10;およびd-SO2R11;ならびにからなる群から選択され、R10が、a場合によって置換されているアルキル;bアラルキル;cヘテロシクロアルキル;dヘテロアリールアルキル;eアミノアルキル;fアルキルアミノアルキル;gジアルキルアミノアルキル;hカルボキサミドアルキル;iシアノアルキル;jアルコキシアルキル;kヒドロキシアルキル;lヘテロアルキル;m場合によって置換されているシクロアルキル;n場合によって置換されているアリール;o場合によって置換されているヘテロシクロ;p場合によって置換されているヘテロアリール;qアミノ;rアルキルアミノ;sジアルキルアミノ;tシクロアルキルアミノ;uヘテロシクロアルキルアミノ;vヘテロアリールアミノ;wアリールアミノ;およびxアルコキシ;からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。Xが、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-e-CR3R4m-;およびf-SO2NH-;からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。Xが-O-である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。式II:を有する請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式III:を有する請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R1bが水素であり、R1aが場合によって置換されているヘテロシクロである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。R1aおよびR1bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。R1bが水素であり、R1aがヘテロシクロアルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。R1bが水素であり、R1aがCOR7であり、R7が、場合によって置換されているヘテロアリールとして選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。R1bが水素であり、R1aがカルボキサミドアルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。R1aが-SO2R6である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R1aが-SO2R6であり、R1bが水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。R6が、場合によって置換されているアルキル、アミノ、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルおよび場合によって置換されているアルケニルからなる群から選択される、請求項12または13に記載の化合物。R1aが-COR7であり、R7がヒドロキシアルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。前記ヒドロキシアルキルがC2~4ジヒドロキシアルキルである、請求項15に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。前記C2~4ジヒドロキシアルキルが、からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R1aが-COR7であり、R7が、であり、pが1または2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R2aおよびR2cがそれぞれ水素である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。式V:を有する請求項1、3、および4に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式VI:を有する請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式VII:を有する請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R9aが水素である、請求項20から22のいずれか一項に記載の化合物。R9aが-COR10である、請求項20から22のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R10が、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。R8aが、カルボキサミド、場合によって置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、水素、カルボキサミドアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項24または25に記載の化合物。R9aが-SO2R11である、請求項20から22のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R11が、場合によって置換されているアルキルである、請求項27に記載の化合物。式IX:式中、R7はヒドロキシアルキルであるを有する請求項1、3、および4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。前記ヒドロキシアルキルがC2~4ジヒドロキシアルキルである、請求項29に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。前記ヒドロキシアルキルが、からなる群から選択される、請求項30に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式X:を有する請求項1、3または4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XI:を有する請求項1、3、4、および32に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XII:を有する請求項1、3、4、および3334のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XIII:を有する請求項1、3、4、および33のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R26が、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R8cが、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびカルボキサミドアルキルからなる群から選択される、請求項32から3637のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XIV:を有する請求項1、3、および4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XV:を有する請求項1、3、4、および38に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XVI:を有する請求項1、3、4および38のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R9aが-COR10である、請求項38から40のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R10が場合によって置換されているアルキルであり、R8aが場合によって置換されているヘテロアリールアルキルである、請求項38から41のいずれか一項に記載の化合物。R2bが、ハロ、ヒドロキシアルキルおよび水素からなる群から選択される、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物。A1が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xが-O-であり、A2が場合によって置換されているフェニルである、請求項1から43のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。A1が、a場合によって置換されているフェニル;b場合によって置換されている2-ピリジル;c場合によって置換されている3-ピリジル;およびd場合によって置換されている4-ピリジル、からなる群から選択される、請求項44に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。A1-X-A2-が、である式中、R12a、R12b、R12c、R12d、R12eは、同じであってもまたは異なっていてもよく、a水素;bハロ;cニトロ;dシアノ;eヒドロキシ;fアミノ;gアルキルアミノ;hジアルキルアミノ;iハロアルキル;jヒドロキシアルキル;kアルコキシ;lハロアルコキシ;mアリールオキシ;nアラルキルオキシ;oアルキルチオ;pカルボキサミド;qスルホンアミド;rアルキルカルボニル;sアリールカルボニル;tアルキルスルホニル;uアリールスルホニル;vウレイド;wグアニジノ;xカルボキシ;yカルボキシアルキル;zアルキル;aa場合によって置換されているシクロアルキル;bb場合によって置換されているアルケニル;cc場合によって置換されているアルキニル;dd場合によって置換されているアリール;ee場合によって置換されているヘテロアリール;およびff場合によって置換されているヘテロシクロ;またはからなる群から選択され、R12aとR12b、またはR12bとR12c、またはR12cとR12d、またはR12dとR12eは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5または6員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R12a~R12eが、独立して、水素、ハロ、シアノ、およびハロアルキルからなる群から選択される、請求項46に記載の化合物。R12cが、水素、フルオロ、シアノ、およびトリフロウロメチルtriflouromethylからなる群から選択され、R12dが、水素、シアノ、およびトリハロメチルからなる群から選択される、請求項47に記載の化合物。A1が、4-トリフロウロメチルtriflouromethyl-2-ピリジンとして選択される、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物。iR1aおよびR1bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって3~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成するか、またはR1aが、アルコキシアルキル、アルキルもしくはアルキルアミノアルキルとして選択される場合、Xは、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-e-CR3R4m-;f-SO2NH-;およびg-NHSO2-;からなる群から選択されるか、あるいは、iiA2がピロロピリジンであり、XがCR3R4mである場合、mは、1、2、または3から選択されるか、あるいはiiiR7が、であり、Xが-CR3R4m-である場合、mは1、2、または3であることを条件とする、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-4-メチルペンタンアミド;S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-フェニルプロパンアミド;S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルピコリンアミド;S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド;S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-2-メトキシエトキシアセトアミド-4-メチルペンタンアミド;S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルニコチンアミド;S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-3-イソプロピルウレイド-4-メチルペンタンアミド;S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-4-メチル-2-ウレイドペンタンアミド;N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタンスルホンアミド;S-N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-N-2,3-ジヒドロキシプロピルメタンスルホンアミド;N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルスルファミド;S-N-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタンスルホンアミド;S-N-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド;N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタンスルホンアミド;N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルシクロプロパンスルホンアミド;N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド;S-2-アミノ-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド;S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド;S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド;S-1-アセチル-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イルピペリジン-4-カルボキサミド;S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イル-2-2-メトキシアセトアミドプロパンアミド;S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-ヒドロキシアセトアミド-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド;S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド;S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イル-2-メチルスルホンアミドプロパンアミド;S-tert-ブチル1-アミノ-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-1,4-ジオキソブタン-2-イルカルバメート;S-tert-ブチル4-アミノ-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-1,4-ジオキソブタン-2-イルカルバメート;N-S-1-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド;N-S-1-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルピコリンアミド;2-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノピペリジン-1-イル酢酸;1-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸;2S,4R-1-3-クロロ-5-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;2S,4R-1-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸;1-2-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン;2-アミノ-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキサミド;S-1-2-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン、ピリジン-2-カルボン酸S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-アミド、シクロプロパンカルボン酸S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-アミド、N-S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-ニコチンアミド、N-S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-イソニコチンアミド、5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-アミド、S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、S-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-2-2-ヒドロキシ-アセチルアミノ-プロピオンアミド、S-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-2-ウレイド-プロピオンアミド、S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ピリジン-3-イル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、S-2-アセチルアミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド、S-2-アセチルアミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-ブチルアミド、S-2-アミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-プリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド、およびS-2-アミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミドからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド、N-6-4-4-シアノフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド、N-6-4-3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド、N-6-4-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド、2,3-ジヒドロキシ-N-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルプロパンアミド、S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド、R-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド、S-2-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパンアミド、S-2-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルイソニコチンアミド、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-2-プロピオンアミドプロパンアミド、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-イソブチルアミド-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-2-ピバルアミドプロパンアミド、S-2-アセトアミド-N-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド、S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、S-3,3,3-トリフルオロ-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イルプロパンアミド、S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルプロパンアミド、R-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イル-4-トリフルオロメチルベンズアミド、S-2-3-tert-ブチルウレイド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシプロパンアミド、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-ヒドロキシアセトアミド-4-メチルペンタンアミド、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-3-イソプロピルウレイドプロパンアミド、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドプロパンアミド、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-2-メトキシアセトアミドプロパンアミド、R-2-アセトアミド-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-N-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルプロパンアミド、2S,3S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-2-ヒドロキシアセトアミドブタンアミド、2,3-ジヒドロキシ-N-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルプロパンア現在入手可能な薬剤の限られた効力および/または許容できない副作用を考慮すると、ナトリウムチャネルを遮断することで作用する、より効果的で、より安全な鎮痛剤が緊急に必要とされる。本発明は、ナトリウムNaチャネルの遮断剤としての、以下の式I-XVIで表される置換ピリジン化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物本明細書中では総称して本発明の化合物と呼ぶの使用に関連する。本発明はまた、本明細書に記載の本発明の化合物の有効量を投与することによって、前記チャネルの過剰の活性を被っている哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療することにも関連している。本発明において有用な一部の化合物は、今までに報告されていない。したがって、本発明の一態様は、式I-XVIの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。本発明の別の態様は、式I-XVIの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、ナトリウムチャネルの遮断剤としての使用を対象とする。本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛例えば、急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛を治療するための方法を提供することである。具体的に、本発明は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法または姑息療法のための方法を提供する。本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するための方法を提供する。本発明のさらなる態様は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、本発明の化合物の有効量を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合して含有する前記医薬組成物を提供する。本発明の態様はまた、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛などの治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための本発明の化合物を提供することである。本発明のさらなる態様は、放射標識された本発明の化合物ならびに任意の適切に選択された競合的結合アッセイおよびスクリーニング法における放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結合するその能力について、放射標識された本発明の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形態において、化合物は、3H、11C、または14Cで放射標識される。この競合的結合アッセイは、任意の適切に選択された方法を用いて行うことができる。一実施形態において、スクリーニング法は、i固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合ナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に、放射標識された化合物がそのチャネル、サブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合するのを可能にする条件下で、導入することによって、コンジュゲートを形成するステップと、ii候補化合物と共にこのコンジュゲートを滴定するステップと、iii前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の放射標識された化合物に置き換わる候補化合物の能力を判定するステップとを含む。本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における本発明の化合物を提供することである。本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明を実施することで学習することができる。本発明の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現化および達成されることになる。前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。本発明の一態様は、式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Naチャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、式Iの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。一実施形態では、本発明の本態様において有用な化合物は、式I:で表される化合物式中、A1は、場合によって置換されているシクロアルキル;場合によって置換されているヘテロシクロ;場合によって置換されているアリール;および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは、-O-;-S-;-SO-;-SO2--CR3R4m-;-NR5-;-SO2NH-;および-NHSO2-からなる群から選択され式中、各R3およびR4は、同じであってもまたは異なっていてもよく、水素、ハロ、および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または各R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、mは、0、1、2、または3であり、R5は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、A2は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R1aは、場合によって置換されているアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリールアルキル;アミノアルキル;アルキルアミノアルキル;ジアルキルアミノアルキル;カルボキサミドアルキル;シアノアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルキル;ヘテロアルキル;場合によって置換されているヘテロシクロ;-SO2R6;および-COR7;からなる群から選択され式中、R6は、場合によって置換されているアルキル;場合によって置換されているシクロアルキル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ヘテロシクロアルキルアミノ;ヘテロアリールアミノ;アリールアミノ;および場合によって置換されているアルケニル;からなる群から選択され、R7は、場合によって置換されているヘテロアリール;b;およびcヒドロキシアルキルからなる群から選択され、式中pは0、1、または2であり、各R8aおよびR8bは、同じであってもまたは異なっていてもよく、水素;場合によって置換されているアルキル;アラルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリールアルキル;アミノアルキル;アルキルアミノアルキル;ジアルキルアミノアルキル;カルボキサミドアルキル;シアノアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルキル;場合によって置換されているシクロアルキル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロシクロ;および場合によって置換されているヘテロアリール;からなる群から選択され、R9aは、水素;場合によって置換されているアルキル;-COR10;-SO2R11;および-R25;からなる群から選択され、式中R10は、場合によって置換されているアルキル;アラルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリールアルキル;アミノアルキル;アルキルアミノアルキル;ジアルキルアミノアルキル;カルボキサミドアルキル;シアノアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルキル;ヘテロアルキル;場合によって置換されているシクロアルキル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロシクロ;場合によって置換されているヘテロアリール;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ヘテロシクロアルキルアミノ;ヘテロアリールアミノ;アリールアミノ;アルコキシ;およびハロアルキルからなる群から選択され、R11は、場合によって置換されているアルキル;アラルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリールアルキル;アミノアルキル;アルキルアミノアルキル;ジアルキルアミノアルキル;カルボキサミドアルキル;シアノアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルキル;ヘテロアルキル;場合によって置換されているシクロアルキル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロシクロ;場合によって置換されているヘテロアリール;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ヘテロシクロアルキルアミノ;ヘテロアリールアミノ;およびアリールアミノ;からなる群から選択され、R9bは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、またはR9aおよびR9bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R1bは、水素;場合によって置換されているアルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリールアルキル;アミノアルキル;アルキルアミノアルキル;ジアルキルアミノアルキル;カルボキサミドアルキル;シアノアルキル;アルコキシアルキル;およびヒドロキシアルキル;からなる群から選択されるか、またはR1aおよびR1bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R2a、R2bおよびR2cは、同じであってもまたは異なっていてもよく、水素;ハロ;ニトロ;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;アルキルチオ;カルボキサミド;スルホンアミド;アルキルカルボニル;アリールカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;ウレイド;グアニジノ;カルボキシ;カルボキシアルキル;場合によって置換されているアルキル、アミノアルキル;およびジアミノアルキル;ならびにからなる群から選択され、およびR25は、であり、R8cおよびR8dは、同じであってもまたは異なっていてもよく、水素;場合によって置換されているアルキル;アラルキル;ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリールアルキル;アミノアルキル;アルキルアミノアルキル;ジアルキルアミノアルキル;カルボキサミドアルキル;シアノアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルキル;場合によって置換されているシクロアルキル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロシクロ;ならびに場合によって置換されているヘテロアリール;からなる群から選択され、およびR26は、ヒドロキシ;アルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;ヒドロキシアルキルアミノ;アリールアミノ;およびシクロアルキルアミノ、からなる群から選択されるならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。A1-X-A2-基は、ピリジン環の4個の利用可能な炭素原子のうちのいずれかであってよい。一実施形態では、本発明の化合物は、R1aおよびR1bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成するか、またはR1aがアルコキシアルキル、アルキルもしくはアルキルアミノアルキルである場合、Xが、-O-;-S-;-SO-;-SO2--CR3R4m-;-SO2NH-;および-NHSO2-からなる群から選択されることを条件とする、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、A2がピロロピリジンであり、Xが-CR3R4m-である場合、mは、1、2、または3であることを条件とする、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、R7が、であり、Xが-CR3R4m-である場合、mは、1、2、または3であることを条件とする、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、R7が場合によって置換されているヘテロアリールである場合、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択されることを条件とする、式Iを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I式中、R7は、場合によって置換されているヘテロアリール;およびbからなる群から選択され、Xは、-O-;-S-;-SO-;-SO2--CR3R4m-;-NR5-;および-SO2NH-からなる群から選択され、R9aは、水素;場合によって置換されているアルキル;-COR10;および-SO2R11からなる群から選択されるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式II:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R1a、R1b、R2a、R2b、R2c、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式III:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R1a、R1b、R2a、R2b、R2c、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-III式中、R1aは、-SO2R6であるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-III式中、R1aは-COR7であり、R7は、であり、pは1であるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-III式中、R1aは、-COR7であり、R7は、ヒドロキシアルキルであり、Xは、-O-;-S-;-SO-;-SO2--CR3R4m-;および-NR5-からなる群から選択されるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-III式中、R1aは-COR7であり、R7はC2~4ジヒドロキシアルキルであり、Xは、-O-;-S-;-SO-;-SO2--CR3R4m-;および-NR5-からなる群から選択されるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-III式中、R1aは、-COR7であり、R7は、からなる群から選択され、Xは、-O-;-S-;-SO-;-SO2--CR3R4m-;および-NR5-からなる群から選択されるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式IV:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R1a、R1b、R8a、R8b、R9a、R9b、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式V:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R2b、R8a、R9a、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式VI:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R2b、R8a、R9a、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式VII:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R2b、R8a、R9a、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-VII式中、R9aは-COR10であるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、R10は、C1~C4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、アミノ、およびアミノアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-VII式中、R8aは、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミドアルキル、アラルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-VII式中、R9aは-SO2R11であるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、R11は、C1~C4アルキルである。一実施形態では、本発明の化合物は、式VIII:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R2b、R6、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、R6は、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニル、アミノ、およびアミノアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、本発明の化合物は、式IX:を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R2b、A1、およびA2は、式Iに関連して上で定義された通りであり、R7はヒドロキシアルキルであり、Xは、-O-;-S-;-SO-;-SO2-;-CR3R4m-;および-NR5-からなる群から選択される。一実施形態では、R7はモノヒドロキシアルキルである。一実施形態では、R7はジヒドロキシアルキルである。一実施形態では、R7はC2~4ジヒドロキシアルキルである。一実施形態では、R7は、からなる群から選択される。一実施形態では、本発明の化合物は、式X:を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R2b、R8c、R8d、R26、A1、A2、およびXは式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、R26は、ヒドロキシである。一実施形態では、R26はアルコキシである。一実施形態では、R26はアミノである。一実施形態では、本発明の化合物は、式XI:を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R2b、R8c、R26、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、R26はヒドロキシである。一実施形態では、R26はアルコキシである。一実施形態では、R26はアミノである。一実施形態では、本発明の化合物は、式XII:を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R2b、R8c、R26、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、R26はヒドロキシである。一実施形態では、R26はアルコキシである。一実施形態では、R26はアミノである。一実施形態では、本発明の化合物は、式XIII:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R2b、R8c、R26、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、R26はヒドロキシである。一実施形態では、R26はアルコキシである。一実施形態では、R26はアミノである。一実施形態では、本発明の化合物は、式X-XIIIR8cは、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され、R26はアミノであるのうちのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式XIV:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R8a、R9a、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式XV:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R8a、R9a、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式XVI:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、R8a、R9a、A1、A2、およびXは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式XIV-XVI式中、R9aは-COR10であるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、R10は、C1~C4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、アミノ、およびアミノアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、本発明の化合物は、式XIV-XVI式中、R8aは、水素、C1~6アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミドアルキル、アラルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVI式中、Xは-O-であるのいずれかを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVI式中、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVI式中、R1bは、水素およびヒドロキシアルキルからなる群から選択されるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVI式中、R2bは、水素、ハロ、例えば、クロロ、C1~4アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択されるのいずれかを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVI式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは-O-であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVI式中、A1は、場合によって置換されているフェニル;場合によって置換されている2-ピリジルすなわち、ピリジン-2-イル;場合によって置換されている3-ピリジルすなわち、ピリジン-3-イル;および場合によって置換されている4-ピリジルすなわち、ピリジン-4-イルからなる群から選択されるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVI式中、A1基の場合による置換基は、ハロ、シアノ、ハロアルキル、およびC1~4アルキルからなる群から選択されるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、A1-X-A2-は、である式中、R12a、R12b、R12c、R12d、およびR12e同じであってもまたは異なっていてもよいは、水素;ハロ;ニトロ;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシ;ハロアルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;アルキルチオ;カルボキサミド;スルホンアミド;アルキルカルボニル;アリールカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;ウレイド;グアニジノ;カルボキシ;カルボキシアルキル;アルキル;場合によって置換されているシクロアルキル;場合によって置換されているアルケニル;場合によって置換されているアルキニル;場合によって置換されているアリール;場合によって置換されているヘテロアリール;および場合によって置換されているヘテロシクロ;またはからなる群から選択され、R12aとR12b、またはR12bとR12c、またはR12cとR12d、またはR12dとR12eは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、A1-X-A2-は、である式中、R12a、R12b、R12c、およびR12dは、上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、A1-X-A2-は、である式中、R12a、R12b、R12c、およびR12eは、上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、A1-X-A2-は、である式中、R12a、R12b、R12d、およびR12eは、上で定義された通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVI式中、R12a、R12b、R12c、R12d、およびR12e同じであってもまたは異なっていてもよいは、水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、およびC1~4アルキルからなる群から選択されるのいずれかを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。一実施形態では、R12a、R12b、R12c、R12d、およびR12eのうちの1つまたは2つは、ハロ、例えば、フルオロまたはクロロ、またはハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルであり、その他は水素である。一実施形態では、R12cはハロまたはハロアルキルである。別の実施形態では、本発明の化合物として、表2の化合物例、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物が挙げられる。化合物例の化学名を表3に提供する。本発明の開示の目的で、アルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1~12個の炭素原子すなわち、C1-12アルキルまたは指定された数の炭素子を含有する、直鎖状または分枝鎖の脂肪族炭化水素を指すすなわち、C1アルキル、例えばメチル、C2アルキル、例えばエチル、C3アルキル例えばプロピルまたはイソプロピルなど。一実施形態において、アルキル基は、直鎖C1~10アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖C1~10アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖C1~6アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖C3~6アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖C1~4アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖C2~4アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖C3~4アルキル基から選択される。非限定的な例示的アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソ-ブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。非限定的な例示的C1~4アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソ-ブチルが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどから独立して選択される、1、2、もしくは3つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、場合によって置換されているアルキルは、2つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているアルキルは、1つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているアルキル基として、-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPhなどが挙げられる。本発明の開示の目的で、シクロアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、3~12個の炭素原子すなわち、C3~12シクロアルキルまたは指定された数の炭素を有する1~3つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の例えば、1または2つの二重結合を含有する環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、2つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、1つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は、C3~8シクロアルキル基から選択される。別の実施形態では、シクロアルキル基は、C3~6シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているシクロアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているシクロアルキルは、2つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているシクロアルキルは、1つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているシクロアルキル基として、以下が挙げられる:本発明の開示の目的で、アルケニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1、2または3つの炭素-炭素二重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてアルケニル基は、C2~6アルケニル基から選択される。別の実施形態では、アルケニル基は、C2~4アルケニル基から選択される。非限定的な例示的アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているアルケニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。本発明の開示の目的で、アルキニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1~3つの炭素-炭素三重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、1つの炭素-炭素三重結合を有する。一実施形態においてアルキニル基は、C2~6アルキニル基から選択される。別の実施形態では、アルキニル基は、C2~4アルキニル基から選択される。非限定的な例示的アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、2-ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているアルキニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。本発明の開示の目的で、ハロアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてアルキル基は、1、2、または3個のフッ素および/または塩素原子で置換されている。別の実施形態では、ハロアルキル基は、C1~4ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的ハロアルキル基として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。本発明の開示の目的で、ヒドロキシアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1つまたは複数、例えば、1、2、または3つのヒドロキシ基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキルであり、すなわち正確に1つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ジヒドロキシアルキルであり、すなわち正確に2つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、C1~4ヒドロキシアルキル基から選択される。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、C2~4ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的ヒドロキシアルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、例えば1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルが挙げられる。本発明の開示の目的で、アルコキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルを指す。一実施形態においてアルコキシ基は、C1~4アルコキシ基から選択される。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1~4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびtert-ブトキシから選択される。本発明の開示の目的で、アルキルチオという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、場合によって置換されているアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態においてアルキルチオ基は、C1~4アルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的アルコキシ基として、-SCH3、および-SCH2CH3が挙げられる。本発明の開示の目的で、アルコキシアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的アルコキシアルキル基として、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ-プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。本発明の開示の目的で、ヘテロアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1~10個の炭素原子およびO、N、またはSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子同じであってもまたは異なっていてもよいを含有する安定した直鎖または分枝の鎖炭化水素ラジカルを指し、1窒素原子複数可および硫黄原子複数可は、場合によって酸化していてもよい;および/または2窒素原子複数可は、場合によって四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置またはヘテロアルキル基が分子の残りと結合している位置に位置することができる。一実施形態では、ヘテロアルキル基は、2個の酸素原子を含有する。非限定的な例示的ヘテロアルキル基として、-CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OCH2、-OCH2CH2NH2、および-NHCH2CH2NHCH3が挙げられる。本発明の開示の目的で、ハロアルコキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非限定的な例示的ハロアルコキシ基として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。本発明の開示の目的で、アリールという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、6~14個の炭素原子すなわち、C6~C14アリールを有する単環式または二環式芳香族環系を指す。非限定的な例示的アリール基として、フェニルPhに短縮、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態においてアリール基は、フェニルおよびナフチルから選択される。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているアリールという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される、1~5つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているアリールは、場合によって置換されているフェニルである。一実施形態において場合によって置換されているフェニルは4つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは3つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは2つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは1つの置換基を有する。非限定的な例示的置換されたアリール基として2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル3,5-ジ-メチルフェニルおよび3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、および3-クロロ-4-フルオロフェニルが挙げられる。場合によって置換されているアリールという用語は、縮合された、場合によって置換されているシクロアルキルおよび縮合された場合によって置換されているヘテロシクロ環を有する基を含むことを意図する。例として、が挙げられる。本発明の開示の目的で、アリールオキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアリールを指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はPhO-である。本発明の開示の目的で、アラルキルオキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、アラルキル基を指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はPhCH2O-である。本発明の開示の目的で、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族という用語は、5~14個の環原子を有する単環式および二環式芳香族環系を指し、環のうちの1つまたは両方の少なくとも1個の炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。一実施形態では、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有する。一実施形態においてヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールは5員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは6員のヘテロアリールである。制限のない例示的なヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニルbenzooxazonyl、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリルphenothiazolyl、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル例えば、チエン-2-イルおよびチエン-3-イル、フリル例えば、2-フリルおよび3-フリル、ピロリル例えば、1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル、イミダゾリル例えば、2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル、ピラゾリル例えば、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル、ピリジル例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル、ピリミジニル例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、およびピリミジン-5-イル、チアゾリル例えば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル、イソチアゾリル例えば、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル、オキサゾリル例えば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イルおよびイソオキサゾリル例えば、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イルから選択される。ヘテロアリールという用語はまた、可能なN-オキシドを含むことも意図する。例示的N-オキシドとしてピリジルN-オキシドなどが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているヘテロアリールという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択される、1~4つの置換基、例えば1または2つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているヘテロアリールは1つの置換基を有する。一実施形態において場合によって置換されているは、場合によって置換されているピリジル、すなわち、2-、3-、または4-ピリジルである。任意の使用可能な炭素または窒素原子は置換することができる。別の実施形態では、場合によって置換されているヘテロアリールは場合によって置換されているインドールである。本発明の開示の目的で、ヘテロシクロという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、3~14の環員を有する、1、2、または3つの環を含有する、飽和および部分的に不飽和の例えば1または2つの二重結合を含有する環状基を指す。3員のヘテロシクロは、1個までのヘテロ原子を含有することができ、4員のヘテロシクロは、2個までのヘテロ原子を含有することができ、5員のヘテロシクロは、4個までのヘテロ原子を含有することができ、6員のヘテロシクロは、4個までのヘテロ原子を含有することができ、7員のヘテロシクロは、5個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄スルホキシドおよびスルホンを含む、および/または窒素原子から選択され、四級化されていてもよい。ヘテロシクロという用語は、環式ウレイド基、例えば2-イミダゾリジノンなどを含むことを意図する。一実施形態においてヘテロシクロ基は、1つの環および1または2個の酸素および/または窒素原子を含有する5または6員の環状基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介して残りの分子に場合によって連結することができる。非限定的な例示的ヘテロシクロ基として、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているヘテロシクロという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルなどから独立して選択される1~4つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。置換は、任意の使用可能な炭素または窒素原子上で生じ得る。場合によって置換されているヘテロシクロは、アリール基に縮合することによって、上に記載のような場合によって置換されているアリールを提供することができる。非限定的な例示的、場合によって置換されているヘテロシクロ基として、が挙げられる。本発明の開示の目的で、アミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NH2を指す。本発明の開示の目的で、アミノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的アミノアルキル基として、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2などが挙げられる。本発明の開示の目的で、ジアミノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、2つのアミノ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。本発明の開示の目的で、アルキルアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NHR13を指し、R13は任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるである。本発明の開示の目的で、ジアルキルアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NR14aR14bを指し、R14aおよびR14bは、それぞれ独立して任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるである。本発明の開示の目的で、ヒドロキシアルキルアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NHR15を指し、R15は任意のヒドロキシアルキル基ヒドロキシアルキルは上で定義された通りであるである。本発明の開示の目的で、アリールアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NR16aR16b式中、R16aは、任意の場合によって置換されているアリール基アリールは上で定義された通りであるであり、R16bは水素または任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるであるを指す。本発明の開示の目的で、シクロアルキルアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NR17aR17b式中、R17aは、任意の場合によって置換されているシクロアルキル基シクロアルキルは上で定義された通りであるであり、R17bは、水素または任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるであるを指す。本発明の開示の目的で、ヘテロアリールアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NR18aR18b式中、R18aは、任意の場合によって置換されているヘテロアリール基ヘテロアリールは上で定義された通りであるであり、R18bは、水素または任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるであるを指す。本発明の開示の目的で、ヘテロシクロアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NR19aR19b式中、R19aは、任意の場合によって置換されているヘテロシクロ基ヘテロシクロは上で定義された通りであるであり、R19bは、水素または任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるであるを指す。本発明の開示の目的で、アルキルアミノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、任意のアルキルアミノ基アルキルアミノは上で定義された通りであるで置換された任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるを指す。本発明の開示の目的で、ジアルキルアミノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、任意のジアルキルアミノ基ジアルキルアミノは上で定義された通りであるで置換された任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるを指す。本発明の開示の目的で、シアノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1つまたは複数のシアノ、例えば-CN基で置換されている任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるを指す。非限定的な例示的シアノアルキル基として、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、および-CH2CH2CH2CH2CNが挙げられる。本発明の開示の目的で、カルボキサミドという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-C=ONR20aR20bのラジカルを指し、R20aおよびR20bは、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリール、または場合によって置換されているヘテロアリールであるか、またはR20aおよびR20bは、これらが結合している窒素と一緒になって、3~8員のヘテロシクロ基を形成する。一実施形態においてR20aおよびR20bは、それぞれ独立して、水素または場合によって置換されているアルキルである。非限定的な例示的カルボキサミド基として、-CONH2、-CONHCH3、CONCH32、およびCONHPhが挙げられる。本発明の開示の目的で、カルボキサミドアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、カルボキサミドで置換されている基上述のアルキル基のいずれかを指す。非限定的な例示的カルボキサミドアルキル基として、-CH2CONH2、-CHCH3CONH2、および-CH2CONHCH3が挙げられる。本発明の開示の目的で、スルホンアミドという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-SO2NR21aR21bのラジカル式中、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはR21aおよびR21bは、これらが結合している窒素と一緒になって、3~8員のヘテロシクロ基を形成するを指す。非限定的な例示的スルホンアミド基として、-SO2NH2、-SO2NHCH3、および-SO2NHPhが挙げられる。本発明の開示の目的で、アルキルカルボニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のいずれかで置換されたカルボニル基、すなわち、-C=O-を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニル基は-COCH3である。本発明の開示の目的で、アリールカルボニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のいずれかで置換されたカルボニル基、すなわち-C=O-を指す。非限定的な例示的アリールカルボニル基は-COPhである。本発明の開示の目的で、アルキルスルホニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2を指す。非限定的な例示的アルキルスルホニル基は-SO2CH3である。本発明の開示の目的で、アリールスルホニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、-SO2を指す。非限定的な例示的アリールスルホニル基は-SO2Phである。本発明の開示の目的で、メルカプトアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-SH基で置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。本発明の開示の目的で、カルボキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-COOHのラジカルを指す。本発明の開示の目的で、カルボキシアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-COOHで置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的カルボキシアルキル基は-CH2CO2Hである。本発明の開示の目的で、アラルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1、2、または3つの場合によって置換されているアリール基で置換されている上述のアルキル基のいずれかを指す。一実施形態においてアラルキル基は、1つの場合によって置換されているアリール基で置換されているC1~4アルキルである。非限定的な例示的アラルキル基として、ベンジル、トリチルおよびフェネチルが挙げられる。本発明の開示の目的で、ウレイドという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-NR22a-C=O-NR22bR22cのラジカル式中、R22aは水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであり、R22bおよびR22cは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはR22bおよびR22cは、これらが結合している窒素と一緒になって、4~8員のヘテロシクロ基を形成するを指す。非限定的な例示的ウレイド基として、-NH-CC=O-NH2およびNH-CC=O-NHCH3が挙げられる。本発明の開示の目的で、グアニジノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-NR23a-C=NR24-NR23bR23cのラジカル式中、R23a、R23b、およびR23cは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであり、R24は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドであるを指す。非限定的な例示的グアニジノ基として、-NH-CC=NH-NH2、-NH-CC=NCN-NH2、-NH-CC=NH-NHCH3などが挙げられる。本発明の開示の目的で、アジドという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-N3のラジカルを指す。本発明の開示の目的で、ヘテロシクロアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1、2、または3つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。一実施形態においてヘテロシクロアルキル基は、1つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されているC1~4アルキルである。非限定的な例示的ヘテロシクロアルキル基として、が挙げられる。本発明の開示の目的で、ヘテロアリールアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1、2、または3つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されている上述のアルキル基のいずれかを指す。一実施形態においてヘテロアリールアルキル基は、1つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されているC1~4アルキルである。非限定的な例示的ヘテロアリールアルキル基として、が挙げられる。本発明の開示の目的で、アルキルカルボニルアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ窒素に結合しているアルキルカルボニル基を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニルアミノ基は-NHCOCH3である。本明細書中で開示されている本発明はまた、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含することが意図されている。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、式I-XVIのいずれかの化合物の官能基誘導体であり、必要とされる式I-XVIの化合物に、例えば代謝によってインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的な手順は、例えば、DesignofProdrugsHBundgaardedElsevierDrugandEnzymeTargetingPartAKWidderetaledsVol112inMethodsinEnzymologyAcademicPressBundgaardDesignandApplicationofProdrugsChapter5inATextbookofDrugDesignandDevelopmentPKrogsgaardLarsenandHBundgaardedsHarwoodAcademicPublishersBundgaardetalAdvDrugDeliveryRevs8138BundgaardetalJPharmaceutSci77285およびKakeyaetalChemPharmBull32692において記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、式I-XVIのいずれかの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることによって調製することができる。本明細書中で開示されている本発明はまた、1つまたは複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識されたすなわち、放射標識された開示化合物のいずれかを包含することを意図する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなど、好ましくは3H、11C、および14Cが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。本発明はまた、3H、11C、または14C放射標識された式I-XVIのいずれかの化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とし、さらにカルシウムチャネルに結合するこれらの能力に対する放射リガンドとしてのこのような任意の化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の標識化合物の1つの使用は、特定の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造-活性関係のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる。例えば式I-XVIのいずれかのトリチウム標識した化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することができる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばPd/Cの存在下で、基剤の存在下または非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、FilerIsotopesinthePhysicalandBiomedicalSciencesVol1LabeledCompoundsChapter6において見出すことができる。14C標識した化合物は、14C炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。本明細書中に開示されているいくつかの化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本発明の開示を考慮して当業者に公知の方法に従い分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に指定のない限り、これらはE幾何異性体とZ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体が本発明に包含されることも意図されている。本明細書で用いる場合、立体異性体という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含むジアステレオマー。キラル中心という用語は、4つの異なる基が結合している炭素原子を指す。鏡像異性体および鏡像異性のという用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。ラセミという用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。分割という用語は、分子の2つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。aおよびanなどの用語は、1つまたは複数を指す。治療するまたは治療という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の化合物を投与することを包含することを意図する。約という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測定量の正常な変動を指す。本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のすべての無毒性の、薬学的に許容されるその塩を含む、開示化合物の塩の使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など;アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など;有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν,Ν’-ジベンジルエチレンジアミン塩など;無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など;有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など;スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など;ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、例えば、アスパラギネートasparginate、グルタミン酸塩などが挙げられる。酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のいずれかの溶媒和物を包含することが意図される。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で用いる場合溶媒和物という用語は、本発明の化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物理的結合および/または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の化合物の比は、それぞれ2:1、1:1または1:2である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば1つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することができる。したがって、溶媒和物は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式I-XVIのいずれかの化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することができ、本発明は、式I-XVIのいずれかの化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の1つの種類が水和物である。水和物は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製物について記載している、MCairaetalJPharmaceutSci93601611を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、ECvanTonderetalAAPSPharmSciTech5Article12およびALBinghametalChemCommun603604に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和物の調製方法は、式I-XVIのいずれかの化合物を、所望の溶媒有機、水、またはその混合物中で、20°C~約25°Cより上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。式I-XVIの化合物は、ナトリウムNaチャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによって治療することができる。したがって本発明は一般的に、前記障害に罹患した動物、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、この動物に、定義された式I-XVIのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を対象とする。本発明は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、この動物に、定義された式I-XVIのいずれかで表される少なくとも1個の化合物のモジュレート有効量、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに対象とする。より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛例えば、急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、片頭痛、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は炎症性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療例えば、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛、術後痛もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛などの治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態において、このような化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じるBrowerNatureBiotechnology200018387391。炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象であるLevineInflammatoryPainInTextbookofPainWallandMelzackeds3rded1994。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的徴候として、紅斑赤み、熱、水腫腫れ、疼痛および機能喪失同書中に記載が挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継続的な表面の灼けつく痛みおよび/または深部痛の痛みとして記載することができる異常な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアにより誘起し得る。神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中脊髄または脳および脊椎損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、これらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。本発明はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害例えば上に列挙した障害のいずれかを治療するための薬剤の製造における、定義された式I-XVIのいずれかで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。本発明はまた、薬剤、特にそれを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートするための薬剤の製造における、定義された式I-XVIで表される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を対象とする。化合物の一般的合成本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製する。例えば、式Iの化合物式中、R1aは-SO2R6または-COR7であり、R1bは水素であるは、一般的スキーム1に従い調製することができる。式IVの化合物は、一般的スキーム2に従い調製することができる。式IVのR9aが水素の場合、この化合物は、例えば、R10COClとさらに反応させることによって、追加の本発明の化合物を得ることができる。式VIIIの化合物は、一般的スキーム3に従い調製することができる。化合物の試験本発明の代表的な化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および/または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛、および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。より具体的に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤である式I-XVIの化合物を対象とする。本発明によると、これら化合物は、ナトリウム動員および/または電気生理学的アッセイにおいて、Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8および/またはNav1.9に対して、IC50が約100μΜ以下、約50μΜ以下、約10μΜ以下、約5μΜ以下、または約1μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Nav1.7に対するIC50が100μΜ以下、例えば、約50μΜ以下、約10μΜ以下、約5μΜ以下、約1μΜ以下、約0.5μΜ以下、または約0.1μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよび/またはインビボアッセイにより、これらのNaチャネル遮断活性について試験することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物におけるCNS血液脳障壁全域にわたり、実質的にゼロの浸透を実証している。このような化合物は、これらのPNSとCNSとを対比した組織選択性を指定する手段として、末梢に限定されたと呼ばれる。一実施形態では、末梢に限定された本発明の化合物のPNS:CNS濃度比率は、約5:1、約10:1、約20:1、約30:1;約50:1;約100:1、約250:1、約500:1、約1000:1、約5,000:1、約10,000:1以上である。本発明の化合物は、当技術分野で公知のインビトロのおよびインビボの方法を使用して、中枢神経系へ侵入するこれらの能力について試験することができる。インビトロアッセイプロトコルFLIPR登録商標アッセイ組換え型Nav1.7細胞株:ヒトNav1.7受託番号NM_002977のアルファサブユニットNav1.7、SCN9a、PN1、NEをコード化しているcDNAを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、YaleUniversityの研究者CumminsetalJNeurosci1896079619により提供された。Nav1.7発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、CMVの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、HEK293を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、G418を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のNav1.7を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。天然Nav1.7を発現する非組換え型細胞株:代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のNav1.7、例えば、ND7マウスニューロブラストーマXラット後根神経節DRGハイブリッド細胞株ND7/23、EuropeanCellCultureCollectionから入手可能Cat.No.92090903、Salisbury、Wiltshire、UnitedKingdomなどを発現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の、非組換え型Nav1.7を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節DRG細胞などの培養物においても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次カウンタースクリーニングは、HEK293宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの1つ、Nav1.2rBIIaであるIlyinetalBrJPharmacol144801812。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のNav1.7アッセイと同様の条件下で行う。細胞メインテナンス:特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、MediatechofHerndon、VAから購入した。10ウシ胎児血清FBS、Hyclone、ThermoFisherScientific、Logan、UT、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、2~4mMのL-グルタミン、および500mg/mLのG418を含有するDulbeccoの最小必須培地からなる成長培地の中で、組換え型Nav1.7/HEK293細胞を規定通りに培養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合には、さらなる培地配合物を適用することができる。アッセイ緩衝液:1Lボトルの新鮮な、無菌のdH2OMediatech、Herndon、VAから120mLを取り出し、CaまたはMgを含有しない、100mLの10XHBSSGibco、Invitrogen、GrandIsland、NYを添加し、続いて20mLの1.0MHepes、pH7.3FisherScientific、BP299-100を添加することによって、アッセイ緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、20mMHepes、pH7.3、1.261mMCaCl2、0.493mMMgCl2、0.407mMMgSO4、5.33mMKCl、0.441mMKH2P04、137mMNaCl、0.336mMNa2HPO4および0.556mMD-ブドウ糖からなりHanksetalProcSocExpBiolMed71196、シンプルな配合は通常、アッセイ全体すなわち、すべての洗浄および添加のステップを通して塩基性の緩衝液であった。第一次蛍光アッセイのためのCoroNa商標GreenAMNa染料:第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのCoroNa商標GreenInvitrogen、MolecularProbes、Eugene、ORであり、これは蛍光範囲の光を放出する染料であるHarootunianetalJBiolChem2641945819467。この発光の強度は波長範囲ではない、染料がNaイオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前に、Nav1.7または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、CoroNa商標Green染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Naイオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれて、Naイオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、DMSO中保存濃度10mMにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、4×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が5μΜとなった。代替の蛍光アッセイのための膜電位染料:代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAであり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想される。Nav1.7または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの30~60分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのKCl前刺激バージョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置き換える。KCl前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる20×濃縮した保存液を形成する。アゴニスト:蛍光アッセイでは、2つのアゴニストすなわち、1ベラトリジン;および2イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウスLeiurusquinquestriatushebraeusの毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を阻害する。アゴニストの保存液を、DMSO中40mMベラトリジンおよびdH2O中1mg/mLサソリ毒となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に4×または2×保存液特定のアッセイに応じてを作り、最終濃度を100μΜベラトリジンおよび10μg/mLサソリ毒とした。両方のアゴニストは、SigmaAldrich、St.Louis、MOから購入した。試験化合物:試験化合物をDMSO中に溶解して、10mM保存液を生成した。保存液は、10点を有する1:3段階希釈ステップで、DMSOを用いてさらに希釈した10,000μΜ、3,333μΜ、1,111μΜ、370μΜ、123μΜ、41μΜ、14μΜ、4.6μΜ、1.5μΜおよび0.5μΜ。保存液は、アッセイ緩衝液1:125中で、4×保存段階希釈とし、0.8のDMSO濃度アッセイにおいて、最終[DMSO]、化合物成分=0.2からでさらに希釈することによって、アッセイ中の化合物の最終濃度を、20μΜ、6.7μΜ、2.2μΜ、0.74μΜ、0.25μΜおよび0.08μΜ、0.03μΜ、0.01μΜ、0.003μΜおよび0.001μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力に見えた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、10分の1に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、96-ウェルプレートの中央の80ウェルにわたり二重の列に添加し、その一方で完全に刺激され、完全に阻害された対照正および負は、アッセイプレートの左側および右側の上部4サイドのウェルおよび底部4サイドのウェルにそれぞれ置いた。データ解析:データは、当業者に公知の方法に従い、またはGraphPad登録商標Prism4.0プログラムGraphPadSoftware、SanDiego、CAから入手可能を用いて解析することによって、試験製品に対するIC50値を求めた。少なくとも1つの標準対照化合物を各実験中に評価した。KClおよび試験製品をプレインキュベートした、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標ナトリウム染料アッセイ:組換え型または非組換え型の、天然の、Nav1.7アルファサブユニットを発現する組換え型のHEK293細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約40,000細胞/ウェルの密度で、96-ウェルの黒い、底部が透明な、PDL-コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、384-ウェルまたは1,536-ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、37°C、5CO2、95湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、50μL/ウェルアッセイ緩衝液1×Hank平衡塩類溶液重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない、20mMHepes、pH7.3でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、CoroNa商標GreenAMナトリウム染料細胞添加用およびKClと共にプレインキュベートした。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した:1最初に、化合物の希釈物および対照を、50μL/ウェルで、アッセイ緩衝液中に4×濃縮物として添加した;2CoroNa商標GreenAM染料を、保存液からアッセイ緩衝液4×濃縮物中20μΜに希釈し、50μL/ウェルでプレートに添加した;3最後に、2M保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって180mMKCl2×の溶液を調製し、溶液を100μL/ウェルで細胞に添加した。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、25°Cで30分間インキュベートした。次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、100μL/ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。100μL/ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始した。蛍光プレートリーダーFLIPRTETRA登録商標またはFLIPR384登録商標、MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはPMT光源励起波長=470~495nMのいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた発光波長=515~575nM。この細胞ベースの、中程度から高いスループットのアッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施し、結果相対蛍光単位で表示を、1~3秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、15秒のベースラインが存在し、1.5秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の120秒ベースラインを実行し、3秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液ベラトリジンおよびサソリ毒を含有を添加した。NaイオンのCoroNa商標Green染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約180秒間記録した。結果は、相対蛍光単位RFUで表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ-ウェルプレートの1つまたは2つのウェルだけにしか標準量例えば、10μΜで存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に複数回プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧-ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。KClおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標膜電位アッセイ:組換え型または非組換え型の、天然のNav1.7アルファサブユニットを発現する組換え型HEK293細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約40,000細胞/ウェルの密度で、96-ウェルの、黒い、底部が透明な、PDL-コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、384-ウェルまたは1,536-ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、37°C、5CO2、95湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートする例えば、BenjaminetalJBiomolScreen10365373を参照。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし50μL/ウェルアッセイ緩衝液1×Hank平衡塩類溶液重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない、20mMHepes、pH7.3でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料細胞添加用、およびKClと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する:1最初に、化合物の希釈物および対照を、50μL/ウェルで、アッセイ緩衝液中に4×濃縮物として添加する;2膜電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液4×濃縮物中で希釈し、50μL/ウェルでプレートに添加する;3最後に、2M保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、180mMKCl2×の溶液を調製し、溶液を100μL/ウェルで細胞に添加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、37°Cで30~60分間インキュベートする。次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、50μL/ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。50μL/ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始する。蛍光プレートリーダーFLIPRTETRA登録商標またはFLIPR384登録商標、MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはPMT光源励起波長=510~545nMのいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける発光波長=565~625nM。次いで、この中への化合物の添加最初に、およびチャネルアクチベーターの添加後でを蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位RFUとして表した結果を、1~3秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、15秒のベースラインが存在し、1.5秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の120秒ベースラインを実行し、3秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液ベラトリジンおよびサソリ毒を含有を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後約120秒間記録される。結果は、相対蛍光単位RFUで表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ-ウェルプレートの1つまたは2つのウェルだけにしか標準量例えば、10μΜで存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に複数回プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧-ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。KClおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標ナトリウム染料アッセイ:組換え型または非組換え型の、天然の、Nav1.7アルファサブユニットを発現する組換え型HEK293細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約40,000細胞/ウェルの密度で、96-ウェルの黒い、底部が透明な、PDL-コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、384-ウェルまたは1,536-ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、37°C、5CO2、95湿度で一晩、アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、50μL/ウェルのアッセイ緩衝液1×Hank平衡塩類溶液重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない、20mMHepes、pH7.3でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料この時点で4×濃度から、96-ウェルプレート50μL/ウェルの各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、37°Cで、暗所で30~60分間、細胞をインキュベートする。次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する96-ウェルプレートをプレートリーダーに直接充填する。蛍光プレートリーダーFLIPRTETRA登録商標またはFLIPR384登録商標、MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはPMT光源励起波長=510~545nMのいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける発光波長=565~625nM。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加最初に、4×保存プレートからの50μL/ウェル、次いでチャネルアクチベーターの添加後に、2X保存液からの100μL/ウェルを蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位RFUとして表した結果を1~3秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、15秒のベースラインが存在し、1.5秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の120秒のベースラインを行い、3秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液ベラトリジンおよびサソリ毒を含有を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の振幅の増加を、その後約120秒間記録する。結果は相対蛍光単位でRFU表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ-ウェルプレートの1つまたは2つのウェルだけにしか標準量例えば10μΜで存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に複数回プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧-ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。電気生理アッセイ細胞:HEK-293細胞を発現するhNav1.7を標準DMEM培養培地Mediatech、Inc.、Hemdon、VA内の、ポリ-D-リジンでプレコートした35mmペトリ皿上にプレーティングし、5CO2インキュベーター内で、37°Cでインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約12~48時間使用した。電気生理:実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に35mmシャーレを置いた。重力駆動型表面潅流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットからなる。シューターの出口は、目的の細胞から約100μmの所に位置した。Axopatch200B増幅器AxonInstruments、FosterCityCA、1322AA/D変換器AxonInstrumentsおよびpClampソフトウエアv.8;AxonInstrumentsを用いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピュータに保存した。Gigasealsを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立し、hNav1.7で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、1.5~2.0ΜΩの間の抵抗値を有し、直列抵抗<5ΜΩは75~80補正した。シグナルを50kHzでサンプリングし、3kHzでローパスフィルターにかけた。電圧プロトコル:電圧固定モードで全細胞構成を確立後、2つの電圧プロトコルを作動することによって、1試験電位、2保持電位、および3各細胞に対する条件付け電位を確立する。電圧固定モードで全細胞構成を確立後、標準的I-Vプロトコルを作動することによって、最大電流Imaxが誘発される電位を求めた。この電位を試験電位Vtとした。100のチャネルが、不活性化状態にある条件付け電位を求めるために、10mVステップで増加する、一連の15の、長さ100msの脱分極プレパルス、これに直ちに続く5msの試験パルス、VtからVmaxを用いて、標準的定常状態の不活性化SSINプロトコルを作動させた。このプロトコルにより、すべてのチャネルが静止状態である保持電位も求めることができた。不活性化からの回復の有意な遅延を引き起こす化合物に対して、以下のプロトコルを用いて、チャネルKiの不活性化状態に対して、親和性の推定値を生成した。負の、残留する不活性化のない保持電位から、細胞を条件付け電圧に2~5秒脱分極し、10~20msの間負の保持電位に戻すことによって、速い不活性化を緩和し、次いで試験電位に約15msの間脱分極した。この電圧プロトコルを10~15秒ごとに繰り返し、最初に試験化合物の不在下で、次いで試験化合物の存在下でベースラインを確立した。安定したベースラインが確立した後、この試験化合物を適用し、試験パルスで誘発された電流の遮断を評価した。ある場合には、複数の累積濃度を適用することによって、この電流の40~60を遮断した濃度を特定した。定常状態の遮断を一度観察したら、対照溶液で表面かん流することによって、化合物のウォッシュアウトを試みた。Kiの推定値を以下の通り計算した:Ki=[薬物]{FR/1-FR}、式1[薬物]は、薬物濃度であり、FR=I投薬後/I対照、式2Iは、ピーク電流振幅である。複数の濃度を使用した場合、Kiは、対応する薬物濃度に対してプロットしたFRへ、ロジスティック方程式を適合することによって求めた。別法では、hNav1.7の電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。最初に、一連の5ミリ秒長の正方形の形状の試験パルス10mVのステップで、膜電圧範囲-90mV~60mVにわたり、0.5Hzの刺激速度で増加により、細胞に保持電圧Vh-120mVのパルスを送ることにより、標準的電流電圧の関係を試験した。この手順により、最大電流を引き出す電圧Vmaxを求める。第2に、Vhを-120mVに再設定し、標準的二重パルスプロトコルで定常状態の不活化SSIN曲線を出した。100ms脱分極先行パルスを、10mVのステップ電圧範囲は-90mV~0mVで増加させ、これに続いてすぐに、刺激速度0.2Hzで、5ms長の試験パルスを-10mVにした。この手順で、完全な不活化の電圧Vfullを求める。第3に、細胞は、以下のプロトコルで、最初に試験化合物の非存在下、次いでその存在下で、反復して刺激した。プロトコルは、保持電位-120mVから、Vfull値に4.5秒の間細胞を脱分極させること、次いで細胞を保持電位に10msの間再分極化させ、それから試験パルスをVmaxまで5msの間加えることからなった。化合物の非存在下および存在下で、試験パルスにより誘発された電流振幅を比較することによって、試験化合物により生じた阻害の量を求めた。さらなる代替法において、hNav1.7電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。電圧固定モードでの全細胞構成を確立後、2つの電圧プロトコルを作動して、以下を確立した:1保持電位;および2各細胞に対する試験電位。静止遮断:大多数のチャネルが安静時状態にある膜電位を求めるために、100msプレパルス×10mV脱分極ステップを用いて、標準的定常状態の不活化SSINプロトコルを作動させた。安静時の遮断Vh1を試験するための保持電位は、不活化プロトコルを用いて不活化が観察された第1の電位よりさらに20mV過分極させた。この保持電位から、標準的I-Vプロトコルを作動させることによって、最大電流Imaxが誘発される電位を求めた。この電位を試験電位Vtとした。化合物の試験プロトコルは、10~15秒ごとに反復する、Vh1SSINから求めたからVtI-Vプロトコルから求めたへの一連の10msの分極であった。安定したベースラインが確立した後、高濃度の試験化合物約50遮断を可能とする、またはこれを提供する最高濃度溶解性を加え、電流の遮断を評価した。定常状態の遮断を一度観察すると、対照溶液で表面かん流することによって化合物のウォッシュアウトを試みた。分別応答を以下の通り計算した:Kr=[薬物]{FR/1-FR}、式3[薬物]は、薬物濃度であり、FR=I投薬後/I対照、式2Iは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数Krを予測するのに使用した。不活化チャネルの遮断:不活化チャネルの遮断を評価するため、上記と同じVtにパルス化した際に20~50の電流振幅が減少するように保持電位を脱分極した。この分極の規模は、初期の電流振幅およびゆっくりとした不活化による電流損失速度に依存する。これを第2の保持電位としたVh2。電流の減少を記録することによって、この電位での使用可能なチャネルの割合を求めたh。h=IVh2/Imax.式4この膜電圧で、ある割合のチャネルは、不活性化状態であり、したがって遮断剤による阻害は、静止と不活化チャネルの両方との相互作用を含む。不活化チャネル上での試験化合物の有効性を求めるため、10~15秒ごとに、Vh2からVtへの10ms電圧ステップにより、一連の電流を誘発した。安定したベースラインを確立後、低濃度の化合物を加えた。ある場合には、40~60の間の電流を遮断する濃度を特定するために、複数の累積濃度を適用することが必要となる。ベースラインを再び確立するためにウォッシュアウトを試みることになる。予測されたベースラインに対して分別応答を測定することによって、Kappを求めた。Kapp=[薬物]{FR/1-FR}、式5[薬物]は薬物濃度である。このKapp値を、計算したKrおよびh値と共に使用することによって、以下の式を用いて不活化チャネルKiに対する化合物の親和性を計算した:Ki=1-h/1/Kapp-h/Kr.式6溶液および化学物質:電気生理学的記録のための外液は、10mMHEPESNaOHでpHを7.34に調整、重量オスモル濃度を320に調整を補充した標準DMEMまたは10mMHEPESNaOHでpHを7.4に調整;オスモル濃度=320を補充したTyrodes塩溶液Sigma、USAのいずれかであった。ピペットの内液は、単位mM:NaCl10、CsF140、CaCl21、MgCl25、EGTA11、HEPES10:pH7.4、305mOsmを含有した。化合物は、最初にDMSO中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外液に溶解した。最終希釈物中のDMSO含有量は、0.3を上回らなかった。この濃度では、DMSOは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために使用したビヒクル溶液はまた、0.3DMSOと接触させた。データ解析:ClampfitソフトウエアpClamp、v.8;AxonInstrumentsを用いてデータをオフラインで解析し、GraphPadPrizmv.4.0ソフトウエアを用いてグラフにした。疼痛についてのインビボアッセイ化合物は、HunskaaretalJNeurosciMethods146976に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのSwissWebsterNIHマウス20~30g;Harlan、SanDiego、CAをすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも1時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、i.p.もしくはp.o.で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル例えば、10Tween-80または0.9生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクルを対照として与える。i.p.投薬から15分後、およびp.o.投薬から30分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン20μLの生理食塩水中5ホルムアルデヒド溶液を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を5分間隔で1時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、0~5分間の間のなめる/かみつきとして測定し、15~50分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができるANOVA。P値<0.05は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第2期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ試験動物:各実験は、実験開始時に200~260gの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前16時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、式I-XVIの化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。炎症性疼痛:炎症性疼痛の治療に対する式I-XVIの化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のFreund完全アジュバントFCAモデルを使用する。ラット後足のFCA誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供するBarthoetalNaunynSchmiedebergsArchivesofPharmacol342666670。各動物の左後足に、50μLの50FCAの足底内注射を投与する。注射から24時間後、足引っ込め閾値PWTを求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、または以下に記述されている足引っ込め潜時PWLを求めることによって、侵害性の熱的刺激に対する反応についてこの動物を評価する。次いで、試験化合物または30mg/Kgの陽性対照化合物インドメタシンのいずれかの1回の注入をラットに行う。注入から1、3、5および24時間後admin、侵害性の機械的または熱的刺激への反応を求める。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する:神経障害性疼痛:神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、SeltzerモデルまたはChungモデルを使用した。Seltzerモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こすSeltzeretalPain43205218。左坐骨神経の部分的結紮を、イソフルラン/O2吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去した。7-0絹縫合糸を、例えば3/8湾曲した、逆カッティングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側1/3~1/2が結紮内に保持されるようしっかりと結紮する。創傷を一重の筋肉縫合糸4-0ナイロンVicrylおよびvetbond組織接着剤で閉じる。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末をまぶす。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置いた。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻した。手術前ベースライン、次いで手術直前、ならびに薬物投与から1、3、および5時間後、動物の後足に対して、以下に記述されているPWTを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価した。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する:Chungモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こす。手術は、イソフルラン/O2吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、3cm切開を入れ、左の傍脊柱筋群をL4~S2レベルで棘突起から分離する。L6横突起を一対の小さな骨鉗子で慎重に取り除くことによって、L4-L6脊髄神経を目視により特定する。左のL5またはL5およびL6脊髄神経複数可を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経複数可を操作しなかった以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩を皮下s.c.注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復するまでこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらのホームケージに戻す。手術ベースライン前、次いで手術直前ならびに式I-XVIの化合物の投与から1、3、および5時間後、動物左後足について、以下に記述されているPWTを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのChungモデルは、KimetalPain50355363に記載されている。触覚アロジニア:非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移し、5~10分間順応させておいた。一連のvonFreyモノフィラメントを後足の足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第1のフィラメントは、座屈重量9.1グラム0.96対数値を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るために最高5回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメントを最高5回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の9.1グラムのフィラメントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のより重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物に対して、すべての時間点で3回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与から1、2、4および24時間後に実施することができる。機械的痛覚過敏:侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定することができる。ラットにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時PWTグラムで測定されるを、SteinBiochemistryBehavior31451455で記載されているアナルゲシメーターモデル7200、UgoBasileofItalyから市販を用いて求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大250グラムまで重量を加える。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなす。各時間点で各ラットに対するPWTを一度求める。PWTは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない足の両方において測定することができる。一非限定的実施形態では、神経損傷誘発性疼痛神経障害性疼痛に伴う機械的痛覚過敏をラットで評価することができる。ラットは手術前に試験することによって、ベースライン、または通常のPWTを求める。ラットは、手術から2~3週後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間例えば1、3、5および24時間に再び試験する。薬物投与に続くPWTの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。抗痙攣作用に対するインビボアッセイ本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験MESを含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、i.v.、p.o.、またはi.p.注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。15~20gの体重のオスのNSAマウスおよび200~225gの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流マウスに対して:50mA、60パルス/sec、0.8msecパルス幅、1秒持続時間、D.C.;ラットに対して:99mA、125パルスs/sec、0.8msecパルス幅、2秒持続時間、D.C.を、UgoBasileECT装置Model7801を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を2つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について30秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から90度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。医薬組成物本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。本発明の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。一実施形態において、化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在する。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野でのスキルの範囲内である。通常、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に、一日当たり、哺乳動物の体重1kgにつき約0.0025~約1500mgの用量で、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与することによって、特定の障害を治療することができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重1kgにつき約0.0025~約50mgであるか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉内投与に対して、用量は、通常経口用量の約2分の1である。単位経口用量は、約0.01~約50mg、好ましくは約0.1~約10mgの化合物を含み得る。単位用量は、例えばそれぞれ約0.01~約50mgの化合物を含有するか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、1つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、1日1回または複数回投与することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しない。本発明の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができる。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの年齢、性別、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なることになる。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。代わりに、本発明の医薬組成物は、注射で投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。本発明の医薬組成物は、体重に対して約0.01~99パーセントの活性化合物複数可および好ましくは体重に対して約0.25~75パーセントの活性化合物複数可を含有することができる。本発明の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第2の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量で投与する。他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。本発明の化合物すなわち、第1の治療薬および第2の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第1の治療薬が投与される対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために、第2の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第2の治療薬と同時に投与する;例えば、式I-XVIのいずれかの化合物の有効量と、第2の治療薬の有効量の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、第2の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。代わりに、式I-XVIのいずれかの化合物の有効量を含む第1の医薬組成物と、第2の治療薬の有効量を含む第2の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第2の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第2の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、または第2の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。第2の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Cox-II阻害剤、β-アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するための作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ALSを治療するための作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォンdiamorphone、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる:アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェンノールaminophennol誘導体;インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸;メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸フェナム酸;オキシカムピロキシカム、テノキシカム、およびピラゾリジンジオンフェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾンを含むエノール酸;ならびにナブメトンを含むアルカノン。NSAIDのより詳細な説明については、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている以下を参照されたい:PaulAInselAnalgesicAntipyreticandAntiinflammatoryAgentsandDrugsEmployedintheTreatmentofGoutinGoodmanGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics61757およびGlenRHansonAnalgesicAntipyreticandAntiInflammatoryDrugsinRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyVolII11961221。適切なCox-II阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第6,136,839号に記載されている。有用なCoxII阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。有用なβ-アドレナリン遮断剤の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ギャバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メスクシミド、5-メチル-5-3-フェナントリル-ヒダントイン、3-メチル-5-フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、S-シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、3-フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ/レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム;非ベンゾジアゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン;トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール;およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ-ビニルGABA、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れを減少させる薬剤が挙げられる。掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン;ナルメフェン;ダナゾール;三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなど;例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤:メントール;カンファー;フェノール;パラモキシン;カプサイシン;タール;ステロイド;ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなど;チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン;クロザピン;リスペリドン;オランザピン;クエチアピン;フマル酸クエチアピン;ハロペリドール;デカン酸ハロペリドール;コハク酸ロキサピン;塩酸モリンドン;ピモジド;ならびにジプラシドンなどが挙げられる。ALSを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパンおよびダントロレンなどが挙げられる。認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療するための薬剤、例えば、タクリンなど;ドネペジル;イブプロフェン;抗精神病薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど;ならびに抗うつ剤薬物、例えば以下に挙げられたものなどが挙げられる。片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン;メチセルジド;エルゴタミン;カフェイン;ならびにβ受容体遮断剤、例えば、プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、5-HT3受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなど;ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど;グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど;ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど;選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、S-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど;モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど;ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどが挙げられる。本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造されるのが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠のコア部を得ることができる。適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、リン酸カルシウム例えば、リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレイショデンプンを用いる、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、1つまたは複数の崩壊剤、例えば、上述のデンプン、さらにカルボキシメチル-デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することができる。助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル-セルロースなどの溶液を使用することができる。染料材または顔料は、例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤は、顆粒形態の化合物これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によって、安定剤と混合してもよいまたは押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加することもできる。直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、1つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などとの組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール-400PEG-400などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる1つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランなどを含む。懸濁液は、安定剤を場合によって含有してもよい。以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件およびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の趣旨および範囲内にある。実施例S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-4-メチルペンタンアミドの合成化合物2:2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン化合物1;368mg、1.4mmol、6-ブロモピリジン-2-アミン250mg、1.4mmolおよび炭酸ナトリウム1.2g、11.2mmolをDMF/H2O15mL中に溶解した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム81mg、0.07mmolをこれに加え、この反応混合物を4時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の間に分配した。有機層を分離し、次いで無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、油性の残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中30EtOAcで精製することによって、薄黄色の油として、6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-アミンを得た372mg、92。Rf=0.6、溶離液1:1EtOAc:ヘキサン、LC/MS:m/z=281[MH]。代替の手順において、6-ブロモピリジン-2-アミン4.329g、25.02mmol、Aldrichのジオキサン150mL中溶液に、化合物17.88g、25.08mmol、2MのNa2CO3水溶液25mL、50mmolおよびPdCl2dppf1.027g、1.26mmolを加えた。この反応容器を窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、この反応物を、100mLのEtOAcと50mLの水の間に分配した。有機層を25mLのブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中20~50EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。この生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の薄黄色の油として、6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-アミンを得た5.994g、21.38mmol、収率85、LC/MS:m/z=281.2[MH]。化合物3:AcN-L-Leu-OHSigma-Aldrich、61.9mg、0.36mmol、EDC82mg、0.43mmol、HOBt58.0mg、0.43mmolの乾燥DCM中混合物を1時間撹拌し、化合物2100mg、0.36mmolをこれに加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌させておいた。この反応が完了した後、これを飽和NH4Clでクエンチした。水層をEtOAcおよびCHCl3で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、油性の残渣を得た。残渣を分取TLC1NH4OHを有する、DCM中10MeOH、で精製することによって、白色固体として、S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-4-メチルペンタンアミド化合物3を得た61mg、39。LC/MS:m/z=436[MH];1HNMR85280178676873769370259045346620160178149160091090他に指摘されない限り、本明細書中で報告されたすべての1HNMR化学シフトは、デルタδスケールを意味する。S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-フェニルプロパンアミドの合成化合物4:AcN-L-Phe-OHSigma-Aldrichから購入、74.5mg、0.36mmol、EDC82mg、0.43mmol、HOBt58.0mg、0.43mmolの乾燥DCM中混合物を1時間撹拌し、化合物2100mg、0.36mmolをこれに加えた。この反応混合物を室温で2日間撹拌しLC/MS分析で67変換、これを飽和NH4Clでクエンチした。水層をEtOACおよびCHCl3で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、固体の残渣を得た。粗製残留物を分取TLC第1の精製:ヘキサン中50EtOAc;第2の精製:1NH4OHを有する、DCM中10MeOHで精製することによって、白色固体として、S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-フェニルプロパンアミド化合物4を得た26mg、15。LC/MS:m/z=470[MH];1HNMR846845808770746724737702712613488322205S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルピコリンアミドの合成化合物5:Boc-Leu-OHSigma-Aldrichから購入、4.17g、18.0mmol、EDC4.1g、21.5mmol、HOBt2.9g、21.5mmolの乾燥DCM300mL中混合物を室温で1時間撹拌し、化合物25.0g、18.0mmolをこれに加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応が完了した後、これを飽和NH4Clでクエンチした。水層をEtOAcおよびCHCl3で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、油性の残渣を得た。次いでこれをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中30EtOAcで精製することによって、薄黄色の油として、化合物5を得た4.0g、収率75、回収した出発物質に基づく2.0g。LC/MS:m/z=496[MH];1HNMR867812790776742700709486431148187145095化合物6:化合物51.0g、2.0mmolを乾燥DCM15mL中に溶解し、TFA15mLで処理した。この混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。生成した残渣をTHF:MeOH10mLの5:1混合物に溶解し、NaHCO3253mgをこれに加えた。懸濁液を10分間撹拌し、DCMで希釈し、濾過した。溶媒を蒸発させ、化合物6をTFA塩として定量的に得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。化合物7:化合物650.0mg、0.10mmolを、DCM/飽和NaHCO3の1:1混合物中のピコリノイルクロリド塩酸塩14.2mg、0.10mmolで処理した。この反応が完了した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC10:1DCM:MeOHで精製することによって、S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルピコリンアミド化合物7を得た25mg、51。LC/MS:m/z=499[MH];1HNMR86385984382181278379577474174874269970847848819320317419010化合物8:同様のやり方で、化合物658.0mg、0.11mmolをシクロプロパンカルボニルクロリド12.0mg、0.11mmolで処理することによって、S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドを得た32mg、62。LC/MS:m/z=463[MH];1HNMR852808792774743699711604615463473156188137149094106079化合物9:同様のやり方で、化合物6100.0mg、0.2mmolを2-2-メトキシエトキシ塩化アセチル30.5mg、0.2mmolで処理することによって、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-2-メトキシエトキシアセトアミド-4-メチルペンタンアミドを得た65mg、65。LC/MS:m/z=510[MH];1HNMR865803786767747736691703452463401363370348357337143202092化合物10:同様のやり方で、化合物653.3mg、0.1mmolを塩化ニコチニル塩酸塩14.1mg、0.1mmolで処理することによって、S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルニコチンアミドを得た2.7mg、5.0。LC/MS:m/z=499[MH];1HNMR903870842847795789793773764750691710482165185094化合物90:同様のやり方で、乾燥DCM中のEDC160mg、0.84mmol、HOBt113.4mg、0.84mmol、DIEA0.13mL、0.7mmolの存在下、化合物6HCl塩として300mg、0.70mmolを、グリコール酸53.2mg、0.7mmolで処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了した後、これを飽和NH4Clでクエンチした。水層をEtOAcおよびCHCl3で抽出した。有機相を無水Na2CO3上で乾燥させ、濃縮した。油性の残渣を分取TLCで精製することによって、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-ヒドロキシアセトアミド-4-メチルペンタンアミドを得た201mg、64。1HNMR807802807782760703719472473407172180097103LC/MS:m/z=452.1[MH]。S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-3-イソプロピルウレイド-4-メチルペンタンアミドの合成化合物11:DCM/飽和NaHCO3混合物1:1、10mL中の化合物6100.0mg、0.2mmolをイソシアン酸イソプロピル0.05mL、0.47mmolで処理し、室温で2時間撹拌した。この反応が完了した後、この混合物をDCMで希釈し、無水Na2CO3上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCEtOAc:ヘキサン=1:1で精製することによって、白色固体として、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-3-イソプロピルウレイド-4-メチルペンタンアミドを得た4.8mg、21。LC/MS:m/z=479[MH];1HNMR805781759701719441448379385156182115100化合物12:同様のやり方で、水中で、化合物650.0mg、0.1mmolをシアン酸カリウム31.6mg、0.39mmolで処理し、室温で3日間撹拌した。この反応が完了した後、この反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を無水Na2CO3で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を分取TLC1:9MeOH:DCMで精製することによって、白色固体として、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-4-メチル-2-ウレイドペンタンアミドを得た17mg、33。LC/MS:m/z=437[MH];1HNMR807781759706719705441448156187101化合物13:同様のやり方で、DCM/飽和NaHCO3混合物1:1、30mL中の化合物6439.0mg、0.87mmolをt-ブチルイソシアネート86mg、0.87mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。この反応が完了した後、この混合物をDCMで希釈し、無水Na2CO3上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中50EtOAcで精製することによって、白色固体として、S-2-3-tert-ブチルウレイド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-4-メチルペンタンアミドを得た268mg、62。LC/MS:m/z=493[MH];1HNMR878810792771741699710475444171182152160132097S-N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-N-2,3-ジヒドロキシプロピルメタンスルホンアミドの合成化合物14:4,6-ジクロロピリジン-2-アミン1.636g、10.04mmol、SmallMolecules、Inc.のジオキサン100mL中溶液に、2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン化合物1、3.157g、10.05mmol、2MのNa2CO3水溶液10.0mL、20.0mmolおよびPdCl2dppf0.413g、0.51mmolを加えた。この容器を窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、この反応物を100mLのEtOAcと50mLの水の間に分配した。有機物を単離し、25mLのEtOAcでもう1回水性抽出した。合わせた有機層を25mLのブラインで一度洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中10~40EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の黄色油として、4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-アミン化合物14を生成した2.215g、7.04mmol、収率70、LC/MS:m/z=315.1[MH]。化合物15:化合物140.496g、1.58mmolのDCM5mL中溶液に、iPr2NEt0.42mL、2.41mmolおよび塩化メタンスルホニル0.14mL、1.80mmol、Aldrichを加えた。3日後、追加の塩化メタンスルホニル0.14mL、1.80mmolを加えた。さらに1日後、さらなるiPr2NEt0.42mL、2.41mmolおよび塩化メタンスルホニル0.10mL、1.29mmolを逐次加えた。2日後、この反応物を5mLの1Nの水性NaOHでクエンチした。アセトニトリル10mLをこの反応混合物に加え、次いで50°Cで3日間加熱した。この反応物を冷却し、50mLのEtOAcと25mLの水の間に分配した。有機層を25mLのブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中10~40EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。残渣を5mLの10EtOAc/ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、2mLの10EtOAc/ヘキサンで1回すすいだ。固体を真空下、50°Cで乾燥させることによって、黄褐色の粉末として、N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタンスルホンアミド化合物15を生成した0.345g、0.878mmol、収率56、LC/MS:m/z=393.2[MH]、1HNMR1088811772732724720713708689342化合物16:トリフェニルホスフィン0.215g、0.82mmol、AldrichのTHF5mL中溶液に、トルエン中40DEAD溶液0.37mL、0.81mmol、Aldrichを加えた。この反応混合物を3分間撹拌し、次いで化合物150.290g、0.74mmolのTHF5mL中溶液に加えた。この反応混合物をもう2分間撹拌し、次いでアリルアルコール0.07mL、1.0mmol、Aldrichを加えた。3時間後、追加量のTHF5mL中トリフェニルホスフィン0.215g、0.82mmolに、トルエン中40DEAD溶液0.37mL、0.81mmolを加えた。この反応混合物を2分間撹拌し、次いでスルホンアミド反応混合物に加えた。1分後、さらにアリルアルコール0.07mL、1.0mmolを加えた。この反応混合物を3日間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0~30EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、無色の油として、N-アリル-N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタンスルホンアミド化合物16を得た0.311g、0.72mmol、収率97、LC/MS:m/z=433.0[MH]。化合物17:化合物160.311g、0.72mmolのiPrOH10mLおよび水10mL中乳状懸濁液に、AD-Mixα0.978g、Aldrichを加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで追加の水10mLおよびAD-Mixα0.981gを加えた。一晩撹拌後、さらなるiPrOH10mL、水10mL、およびAD-Mixα0.978gを加えた。一晩撹拌後、この反応物を200mLのEtOAcと50mLの水の間に分配した。有機層を50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中40~80EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。固形物をヘキサンと共に粉砕し、濾過し、真空下、50°Cで乾燥させることによって、白色粉末として、S-N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-N-2,3-ジヒドロキシプロピルメタンスルホンアミド化合物17を得た0.090g、0.19mmol、収率26、LC/MS:m/z=467.0[MH]、1HNMR813789746731725720715708500468410386367358341334N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルスルファミドの合成化合物18:氷浴を用いて、DCM5mLを封管内で冷却し、次いでイソシアン酸クロロスルホニル0.25mL、2.87mmol、Aldrichを充填した。t-ブタノール0.39mL、4.08mmol、Aldrichの溶液をこの反応物に約3.5分間にわたり滴加した。氷浴を取り除き、この反応物を10分間撹拌した。この混合物を、iPr2NEt0.52mL、2.99mmolを含有する、4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-アミン化合物14、0.630g、2.00mmolのDCM5mL中氷冷却溶液に加えた。10分後、氷浴を取り除き、この反応物を周辺温度で3日間撹拌した。この反応物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中10~50EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。固体の残渣を5mLの10EtOAc/ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、1mLの10EtOAc/ヘキサンで1回洗浄した。この固体を、真空下、50°Cで乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルスルファミド化合物18を得た0.125g、0.32mmol、16収率、LC/MS:m/z=394.0[MH]、1HNMR1061814764733724719713705702S-N-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタンスルホンアミドの合成化合物19:化合物1410.02mmolのDCM中溶液に、iPr2NEt2.60mL、14.93mmolおよび塩化ピバロイル1.35mL、10.96mmol、Aldrichを加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで50mLの飽和NaHCO3および50mLのブラインで逐次洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0~20EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度のほぼ無色の油として、N-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルピバルアミドを得た2.89g、7.25mmol、収率72、LC/MS:m/z=399.0[MH]。化合物20:スクリューキャップ圧力容器内の化合物192.89g、7.25mmolに、1MTBAF溶液22mL、22mmol、Aldrich、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン1.85mL、10.91mmol、AldrichおよびPdCl2dppf0.475g、0.58mmolを加えた。容器をアルゴンでフラッシュし、蓋をし、80°Cで3日間加熱した。冷却後、この反応物を、200mLのEtOAcと100mLの水の間に分配した。有機層を50mLのブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0~20EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の黄色の油として、N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ビニルピリジン-2-イルピバルアミドを得た1.541g、3.95mmol、収率54、LC/MS:m/z=391.2[MH]。化合物21:化合物201.451g、3.95mmolのiPrOH15mL中溶液に、水15mLおよびAD-Mixα5.372gを加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで100mLのEtOAcと50mLの水の間に分配し、この混合物をセライトのパッド上で濾過した。有機層を単離し、50mLのブラインでもう1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0~100アセトンで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、クリーム色の固体として、S-N-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルピバルアミドを得た1.184g、2.79mmol、収率71、LC/MS:m/z=425.2[MH]。化合物22:化合物211.179g、2.78mmolに、2,2-ジメトキシプロパン10mL、81.33mmol、AldrichおよびTsOHH2O0.055g、0.29mmol、Aldrichを加えた。この反応物を周辺温度で4日間、次いで60°Cで1日間撹拌した。この反応物を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン中5~30EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の無色の油として、S-N-4-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルピバルアミドを得た0.959g、2.06mmol、収率74、LC/MS:m/z=465.2[MH]。化合物23:化合物220.959g、2.06mmolに、MeOH12.5mL、水12.5mL、および85KOHペレット0.148g、2.24mmolを加えた。この反応物を60°Cで一晩加熱し、追加のMeOH50mLで希釈し、加熱を還流まで増加させた。3日後、追加の85KOHペレット0.084g、1.27mmolを加え、還流をもう3日間継続した。次いで反応物を冷却し、大部分のMeOHが取り除かれたかのように見えるまで、真空中で蒸発させた。この反応混合物を50mLのEtOAcと25mLのブラインの間に分配した。有機層を再び25mLのブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中10~70EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度のほぼ無色の油として、S-4-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-アミンを得た0.695g、1.83mmol、収率89、LC/MS:m/z=381.2[MH]。化合物24:化合物230.097g、0.25mmolの1:1DCM/ピリジン2.5mL中溶液に、塩化メタンスルホニル0.049mL、0.63mmolを加えた。4日後、この反応物を、10mLのEtOAcと10mLの飽和NaHCO3の間に分配した。有機層を10mLのブラインで1回洗浄した。有機層を真空中で蒸発させ、MeOH5mLおよびジオキサン中4NHCl2.0mLを加えた。1時間後、この反応物を真空中で蒸発させた。それぞれ0.1TFAを含有する、水中20~90アセトニトリルで溶出する逆相HPLCを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、AmberliteIRA-400OH樹脂で処理することによって、TFAを取り除いた。溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、S-N-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタンスルホンアミドを得た0.037g、0.088mmol、収率35、LC/MS:m/z=419.2[MH]、1HNMR1053797743723716711705702680450342334上に記載されている化学反応を使用して、以下の化合物を調製した:化合物25:S-N-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルシクロプロパンスルホンアミド:LC/MS:m/z=445.2[MH]、1HNMR1048799743724716711705701684450343316308105099099093化合物26:S-N-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド:LC/MS:m/z=485.2[MH];1HNMR1082792787763735724716710704700689445357338N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタンスルホンアミドの合成化合物27:化合物20.071g、0.25mmolの1:1DCM/ピリジン2.5mL中溶液に、塩化メタンスルホニル0.049mL、0.63mmolを加えた。4日後、この反応物を10mLのEtOAcと10mLの飽和NaHCO3の間に分配した。有機層を10mLのブラインで1回洗浄し、真空中で蒸発させ、MeOH5mLおよびジオキサン中4NHCl2.0mLを加えた。1時間後、この反応混合物を真空中で蒸発させた。それぞれ0.1TFAを含有する、水中20~90アセトニトリルで溶出する逆相HPLCを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、AmberliteIRA-400OH樹脂で処理することによって、TFAを取り除いた。溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、生成物N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタンスルホンアミドを生成した0.039g、0.109mmol、収率43、LC/MS:m/z=359.2[MH]、1HNMR1071813786764737729725719715691348上に記載されている化学反応を使用して、以下の化合物を調製した:化合物28:N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルシクロプロパンスルホンアミド:LC/MS:m/z=385.2[MH]、1HNMR1060808779757731724718712708689322314113107107100化合物29:N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド:LC/MS:m/z=425.2[MH]、1HNMR1101812801783775756738729724718713703371S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミドの合成化合物30:S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパン酸1.990g、4.00mmol、AldrichのDCM20mL中溶液に、HOBT0.680g、5.03mmol、Aldrich、EDCHCl0.961g、5.01mmol、AldrichおよびiPr2NEt0.87mL、4.99mmolを加えた。5分後、化合物21.118g、3.99mmolのDCM25mL中溶液を加えた。4日後、さらなるiPr2NEt1.05mL、6.03mmolおよびHATU1.667g、4.38mmol、GenScriptCorporationを加えた。3日後この反応混合物を、25mLの水および25mLのブラインで逐次洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中10~90EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、クリーム色の発泡体として、S-tert-ブチル1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-1-オキソ-3-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパン-2-イルカルバメートを得た1.809g、2.38mmol、収率60、LC/MS:m/z=760.2[MH]。化合物31:ジオキサン10mL中化合物301.809g、2.38mmolに、ジオキサン中4MHCl2.5mL、10.0mmolを加えた。一晩撹拌後、追加のジオキサン中4MHCl2.5mL、10.0mmolを加え、反応物を封管に移し、60°Cで3日間加熱した。冷却後、この反応物を100mLのEt2Oで希釈し、固体を濾別し、Et2Oで数回すすいだ。物質を、窒素流の下で乾燥させ、次いで真空下、50°Cで乾燥させることによって、ビス-塩酸塩として、クリーム色の粉末として、S-2-アミノ-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミドを得た1.145g、2.34mmol、収率98、LC/MS:m/z=418.2[MH]、1HNMR146214421113909872809798790773754731726718714710459450347340336328化合物32:iPr2NEt0.058mL、0.33mmolを有する、化合物310.10mmolのDCM1mLおよびアセトニトリル1mL中懸濁液に、塩化アセチル0.009mL、0.13mmol、Aldrichを加えた。2時間後、さらなる塩化アセチル0.007mL、0.10mmolを加えた。一晩撹拌後、反応物をMeOHでクエンチし、真空中で蒸発させた。それぞれ0.1TFAを含有する、水中20~90アセトニトリルで溶出する逆相HPLCを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、AmberliteIRA-400OH樹脂で処理することによって、TFAを取り除いた。溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミドを得た0.028g、0.061mmol、収率61、LC/MS:m/z=460.2[MH]、1HNMR13771044860829802790780759725716712706702484476311304298288181上に記載されている化学反応を使用して、以下の化合物を調製した:化合物33:S-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:LC/MS:m/z=486.2[MH]、1HNMR14041046891856801791781760733725717712706702491482316309301293166158067055化合物34:S-1-アセチル-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イルピペリジン-4-カルボキサミド:LC/MS:m/z=571.2[MH]、1HNMR14021043891830824801790786777760732725717712706702487478428418376366318310300290254235191167151146112化合物35:S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イル-2-2-メトキシアセトアミド:LC/MS:m/z=490.2[MH]、1HNMR14151051892812802790784778761733726717713705702492483380323322315313305S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-ヒドロキシアセトアミド-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミドの合成化合物36:iPr2NEt0.058mL、0.33mmolを有する、化合物310.10mmolのDCM1mLおよびアセトニトリル1mL中懸濁液に、2-クロロ-2-オキソエチルアセテート0.011mL、0.12mmol、Aldrichを加えた。一晩撹拌後、この反応物をMeOHでクエンチし、真空中で蒸発させた。残渣を5:1THF/水2mL中に溶解し、LiOHH2O0.008g、0.19mmol、Aldrichを加えた。2時間後、1NNaOH1.0mL、1.0mmolを加えた。1時間後、この反応物をDCMと水の間に分配した。有機層を分離し、真空中で蒸発させた。それぞれ0.1TFAを含有する、水中20~90アセトニトリルで溶出する逆相HPLCを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、AmberliteIRA-400OH樹脂で処理することによって、TFAを取り除いた。この溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-ヒドロキシアセトアミド-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミドを得た0.007g、0.015mmol、収率15、LC/MS:m/z=476.2[MH]、1HNMR14101052892807802790781761733725718712706702557491483380324315314306上に記載されている化学反応を使用し、酸塩化物成分として1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアセテートを代用して、以下の化合物を調製した:化合物37:S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド:LC/MS:m/z=504.2[MH]、1HNMR14161046892805799791782761731725718712706703553484476324316314305117111S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イル-2-メチルスルホンアミドプロパンアミドの合成化合物38:化合物310.098g、0.20mmolの1:1DCM/ピリジン2.5mL中溶液に、塩化メタンスルホニル0.016mL、0.21mmolを加えた。2時間後、追加の塩化メタンスルホニル0.007mL、0.09mmolを加えた。20分後、反応物をMeOHでクエンチし、真空中で蒸発させた。それぞれ0.1TFAを含有する水中20~90アセトニトリルで溶出する逆相HPLCを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、凍結させ、凍結乾燥させることによって、トリフルオロ酢酸塩として、薄い黄褐色の固体として、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イル-2-メチルスルホンアミドプロパンアミドを得た0.011g、0.018mmol、収率9、LC/MS:m/z=496.2[MH]、1HNMR14081052893801794786779762738725718712706702450441318310302293282S-tert-ブチル1-アミノ-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-1,4-ジオキソブタン-2-イルカルバメートおよびS-tert-ブチル4-アミノ-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-1,4-ジオキソブタン-2-イルカルバメートの合成化合物39:S-4-ベンジルオキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-オキソブタン酸1.424g、4.40mmol、AdvancedChemTechのDMF30mL中溶液に、iPr2NEt0.75mL、4.31mmolおよびHATU1.680g、4.42mmolを加えた。反応物を2分間撹拌し、次いで、iPr2NEt0.75mL、4.31mmolを有する、化合物21.124g、4.01mmolのDMF10mL中溶液を加えた。一晩撹拌後、反応物を400mLの水で希釈した。この反応混合物を100mLのEt2Oで3回抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0~40EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、S-ベンジル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-オキソブタノアートを得た1.413g、2.41mmol、収率60、LC/MS:m/z=586.2[MH]。化合物40および41:化合物391.408g、2.40mmolに、MeOH25mL、Aldrich中7MNH3を加えた。2日後、この反応混合物を100mLのヘキサンで希釈し、100mLの1.74M水性HClを加えた。形成された固体を収集し、水ですすいだ。この固体を、ヘキサン中50~100EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに繰り返しかけることによって、2つの近接する流動する生成物を分離した。生成物画分を別々に収集し、真空中で濃縮した。残渣を、2mLのEtOAcと共にそれぞれ粉砕し、次いで真空下、50°Cで乾燥させることによって、白色粉末として、S-tert-ブチル1-アミノ-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-1,4-ジオキソブタン-2-イルカルバメート0.077g、0.16mmol、収率6、LC/MS:m/z=495.2[MH]、1HNMR1040809800784762732724719713708705693437429284263135および白色粉末として、S-tert-ブチル4-アミノ-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-1,4-ジオキソブタン-2-イルカルバメートを得た0.119g、0.24mmol、収率10、LC/MS:m/z=495.2[MH]、1HNMR1026809797786765738731724721713708698456448262254249243140N-S-1-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドの合成化合物43:S-2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸0.407g、1.15mmol、AdvancedChemTechのDMF10mL中溶液に、iPr2NEt0.20mL、1.15mmolおよびHATU0.433g、1.14mmolを加えた。2分間撹拌後、iPr2NEt0.20mL、1.15mmolを有する、化合物230.390g、1.03mmolのDMF10mL中溶液を加えた。2日間撹拌後、iPr2NEt0.20mL、1.15mmolおよびHATU0.433g、1.14mmolを有する、S-2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸0.401g、1.13mmolのDMF5mL中溶液を調製し、これをメインの反応物に加えた。4日後、反応物を250mLの水で希釈、沈殿させた固体化合物42を収集した。化合物42を、DCM50mL中に溶解し、トリス-アミノエチルアミン1.54mL、10.28mmol、AldrichおよびDMF10mLを加えた。一晩撹拌後さらなるDMF10mLを加えた。一晩撹拌後、反応物を50mLのDCMで希釈し、50mLの水/ブライン、50mLのpH5.5リン酸塩緩衝剤/ブライン、および50mLのブラインで逐次洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中20~80EtOAで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、高粘度の黄色油として、S-2-アミノ-N-4-S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-4-メチルペンタンアミドを得た0.209g、0.42mmol、収率41、LC/MS:m/z=494.2[MH]。化合物44:化合物430.104g、0.21mmolのDCM5mL中溶液に、iPr2NEt0.044mL、0.25mmolおよびシクロプロパンカルボニルクロリド0.021mL、0.23mmolを加えた。一晩撹拌後、反応物を真空中で濃縮し、次いでMeOH5mL中に溶解し、ジオキサン中4NHCl0.5mL、2.0mmolを加えた。一晩撹拌後、反応物を真空中で濃縮した。残渣を、それぞれ0.1TFAを含有する、水中20~90アセトニトリルで溶出する逆相HPLCを使用して、クロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、AmberliteIRA-400OH樹脂で処理することによって、TFAを取り除いた。この溶液を凍結させ、凍結乾燥させることによって、N-S-1-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドを得た0.033g、0.063mmol、30収率、LC/MS:m/z=522.2[MH]、1HNMR1043828800797750724717711705701458450344169157157140086082064054上に記載されている化学反応を使用して、以下の化合物を調製した:化合物45:N-S-1-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルピコリンアミド:LC/MS:m/z=559.2[MH]、1HNMR10648788648047927607567517257167127057024874794523441821711671550900852-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノピペリジン-1-イル酢酸の合成化合物46:50mL丸底フラスコに、化合物11.88g、6.0mmol、2,6-ジブロモピリジン1.42g、6.0mmol、PdPPh32Cl2210mg、0.3mmol、Na2CO30.95g、9.0mmolおよびDME/EtOH/H2O4mL/2mL/4mLを充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下、80°Cで4時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで抽出した。EtOAcを分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン/EtOAcを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として化合物46を得た1.55g、収率75m/zH345。化合物48:10mLの反応フラスコに、化合物2100mg、0.3mmol、4-アミノ-1-Boc-ピペリジンAldrich、200mg、0.6mmol、Pd2dba321mg、0.036mmol、NaOBu-t87mg、0.88mmol、BINAP29mg、0.14mmolおよびジオキサン3mLを充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、100°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。EtOAcを分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン/EtOAcを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として化合物47を得た92mg、収率75m/zH407。化合物47をDCM/TFA2mL/2mLの混合物中に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をDCM中に再溶解し、濃縮して、TFA塩である化合物48とした。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。化合物49:50mL丸底フラスコに、化合物48238mg、0.50mmol、ブロモ酢酸メチル153mgg、1.0mmol、K2CO3138mg、1mmolおよびDMF2mLを充填した。この混合物を70°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン/EtOAcを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として、化合物49を得た206mg、95収率m/zH436。化合物50:25mL丸底フラスコに、化合物49100mg、0.23mmol、MeOH2mLおよびNaOH6N、0.038mLを充填した。この反応混合物を50°Cで1時間撹拌し、次いで氷浴を使用して0°Cに冷却した。6MHClを使用して、この混合物のpHをpH1に調整した。沈殿物を収集し、乾燥させることによって、白色固体として、2-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノピペリジン-1-イル酢酸を得た80mg、収率95。LC/MS:m/z=422[MH];1HNMR797468716442283614231-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸の合成化合物52:5mLマイクロ波処理可能なバイアルに、化合物51100mg、0.3mmol、メチルピペリジン-4-カルボキシレートAldrich、43mg、0.3mmol、DIEA0.1mLおよびDMSO1.0mLを充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、次いでマイクロ波内、160°Cで20分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。EtOAcを分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン/EtOAcを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として、化合物52を得た80mg、収率61m/zH441。化合物53:25mL丸底フラスコに、化合物5280mg、0.18mmol、MeOH2mLおよびNaOH6N、0.050mLを充填した。この反応混合物を50°Cで1時間撹拌し、次いで氷浴を使用して0°Cに冷却した。6MHClを使用してこの混合物のpHをpH1に調整した。沈殿物を収集し、乾燥させることによって、白色固体として、1-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸を得た75mg、収率98。LC/MS:m/z=427[MH];1HNMR796871673831251621S-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-2-ウレイド-プロピオンアミドの合成化合物59:Boc-Ser-OHSigma-Aldrichから購入2.7g、9.6mmolおよびHATUGenScriptCorporationから購入、5.6g、14.9mmolのTHF/DCM混合物160mL中の混合物を1時間撹拌し、化合物22.7g、9.6mmolをこれに加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2中で溶解し、水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、半固体の残渣を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによってシリカゲル、ヘキサン中30EtOAc、白色固体として、S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た3.3g、73収率。LC/MS:m/z=468[MH];1HNMR810803782759704717758764737744703721437383393294303149化合物70:乾燥ジオキサン5mL中化合物592.5g、5.3mmolに、ジオキサン中4.0NHCl14mL、53mmolを0°Cで加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。粗製残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過することによってこのプロセスを3回繰り返した、HCl塩として、S-2-アミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-プリジンpridin-2-イル}-3-ヒドロキシ-プロピオンアミドを得た1.9g、収率88.LC/MS:m/z=368[MH];1HNMR817805783759704718384365化合物54:化合物70HCl塩として1.0当量の飽和NaHCO3の1:1混合物およびジクロロメタン中懸濁液に、0°Cで2-ピリジンカルボン酸クロリド93.0mg、0.52mmolを加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応が完了した後、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させることによって、油性の残渣を得た。これを、分取TLCで精製することによって、ピリジン-2-カルボン酸S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-アミドを得た。119mg、収率53。LC/MS:m/z=473[MH];1HNMR1071888872801817787763768704734529486393399380387化合物55:同様のやり方で、化合物70HCl塩として32mg、0.08mmolをシクロプロピルカルボン酸クロリド93.0mg、0.09mmolで処理することによって、シクロプロパンカルボン酸S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-アミドを得た21mg、収率61。LC/MS:m/z=436[MH];1HNMR80481078275970719468386398173182089094080087化合物56:同様のやり方で、化合物70HCl塩として73mg、0.18mmolを、3-ピリジンカルボン酸クロリド52.0mg、0.29mmolで処理することによって、N-S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-ニコチンアミドを得た53.4mg、収率62。LC/MS:m/z=473[MH];1HNMR1059909872882827811802786765700730519484387化合物57:同様のやり方で、化合物70HCl塩として30mg、0.07mmolを4-ピリジンカルボン酸クロリド14.5mg、0.08mmolで処理することによって、N-S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-イソニコチンアミドを得た28mg、収率80。LC/MS:m/z=473[MH];1HNMR1062882876811801781789765728713718709517483386化合物58:同様のやり方で、化合物70HCl塩として90mg、0.22mmolを、5-メチルイソキサゾール-3-カルボン酸35.7mg、0.25mmolで処理することによって、5-メチル-イソキサゾール-3-カルボン酸S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-エチル-アミドを得た68mg、収率64。LC/MS:m/z=477[MH]:1HNMR927809798791777745701711650483489432389328249化合物60:化合物70HCl塩として400mg、1.0mmolの乾燥ジクロロメタン20mL中懸濁液に、HOBt162mg、1.2mmolおよびEDC229mg、1.2mmolを加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。ヒドロキシ酢酸76.05mg、1.0mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.2mLをこれに加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCDCM中10MeOHで精製することによって、S-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-2-2-ヒドロキシ-アセチルアミノ-プロピオンアミドを得た290mg、収率69。LC/MS:m/z=426[MH];1HNMR1055810801786765720731713719705711573518462469389380386367373化合物61:化合物70HCl塩として150mg、0.37mmolの水3.7mL中懸濁液に、シアン酸カリウム90mg、1.11mmolを0°Cで加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸エチル10mLをこれに加え、有機層を分離した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによってシリカゲル、DCM中7MeOH、S-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-2-ウレイド-プロピオンアミドを得た120mg、収率79。LC/MS:m/z=411[MH];1HNMR1024810803786764728713719709637580507437444374380357363化合物92:同様のやり方で、乾燥DCM中のEDC114mg、0.6mmol、HOBt81mg、0.6mmol、およびDIEA0.1mL、0.5mmolの存在下、化合物70HCl塩として200mg、0.50mmolをアルファ-ヒドロキシイソ酪酸52mg、0.5mmolで処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理後、油性の残渣を分取TLCで精製することによって、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドプロパンアミドを得た125mg、56。1HNMR805802807780757699716458462400387141LC/MS:m/z=454.0[MH];化合物89:同様のやり方で、DCM/飽和NaHCO3混合物1:1、3mL中の化合物70HCl塩として25mg、0.50mmolをt-ブチルイソシアネート0.04mL、0.19mmolで処理し、0°Cで2時間撹拌した。この反応が完了した後、この混合物をDCMで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Na2CO3で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLCDCM:MeOH=1:10で精製することによって、S-2-3-tert-ブチルウレイド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシプロパンアミドを得た15mg、54。1HNMR786782760736679697607421373357141LC/MS:m/z=467.1[MH]。化合物91:同様のやり方で、DCM/飽和NaHCO3混合物1:1、10mL中の化合物70HCl塩として200mg、0.5mmolをイソシアン酸イソプロピル127.5mg、1.5mmolで処理し、室温で一晩撹拌した。後処理後、この粗製残留物を分取TLCDCM:MeOH=1:10で精製することによって、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-3-イソプロピルウレイドプロパンアミドを得た153mg、68。1HNMR80980578273675870271944940357388333LC/MS:m/z=453.1[MH]。化合物93:同様のやり方で、DCM/THF混合物5mL中のHATU94mg、0.25mmolおよびDIEA0.1mL、0.5mmolの存在下、化合物70HCl塩として100mg、0.25mmolを、メトキシ酢酸0.02mL、0.25mmolで処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理後、油性の残渣を分取TLCで精製することによって、S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-2-メトキシ-アセトアミドプロパンアミドを得た109mg、56。1HNMR806783760703719474401398391350LC/MS:m/z=440.1[MH]。S-2-アセチルアミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミドの合成化合物67:Boc-3-3-ピリジル-Ala-OHSigma-Aldrichから購入、1.0g、3.76mmolおよびEDC860mg、4.5mmol、HOBt607.5mg、4.5mmolのDCM100mL中混合物を、30分間撹拌し、化合物21.05g、3.75mmolをこれに加えた。この反応が完了した後、水を加えた。有機相を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、薄黄色の残渣を得た。この粗製残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、DCM中5MeOHで精製することによって、S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ピリジン-3-イル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た1.0g、収率51。LC/MS:m/z=529[MH];1HNMR851842806780790758764737744703721456465324330294303139化合物71:ジオキサン中化合物67250mg、0.47mmolに、ジオキサン中4.0NHCl3mLを加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで数回洗浄することによって、HCl塩としてS-2-アミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミドを得た140mg、収率69。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。LC/MS:m/z=429[MH]。化合物68:化合物71HCl塩として200mg、0.43mmolの乾燥DCM8.6mL中懸濁液をN2雰囲気下で0°Cに冷却し、DIEA0.17mL、0.95mmolおよび無水酢酸0.09mL、0.86mmolを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌させておき、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取TLCDCM中10MeOHで精製し、次いで再結晶化することによってヘキサン中30EtOAc、白色固体として、S-2-アセチルアミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミドを得た120mg、収率59。LC/MS:m/z=471[MH];1HNMR850840805770786758736741701741325331301308196S-2-アセチルアミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-ブチルアミドの合成化合物69:AcThr-OHSigma-Aldrichから購入、250mg、1.6mmolおよびHATUGenScriptCorporationから購入、303mg、0.8mmolのTHF/DCM混合物60mL中混合物を30分間撹拌し、化合物2448mg、1.6mmolをこれに加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。生成した残渣をCH2Cl2中に溶解し、水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、油性の残渣を得た。粗製残留物を分取TLCDCM中10MeOHで精製することによって、白色固体として、S-2-アセチルアミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシ-ブチルアミドを得た120mg、収率32。LC/MS:m/z=424[MH];1HNMR7998077807567017164574254292091242,3-ジヒドロキシ-N-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルプロパンアミドの合成2-アミノ-6-ブロモピリジン5g、0.028モルを、100mLの3口丸底フラスコ内の70mLのジクロロメタンに加えた。トリエチルアミン4.0mL、0.028モルを加え、氷/水槽を用いて、この混合物を0~5°Cに冷却した。この温度で塩化アクリロイル2.6g、0.028モルを滴加した。完全な添加後、この反応混合物を室温まで到達させ、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。16時間後、TLCは、約10の出発物質が未反応のままであることを示した。水を加え25mL、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得た。0~10酢酸エチルヘプタンを溶離液として使用する60~120メッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーでこれを精製することによって、5.1gの78N-6-ブロモピリジン-2-イルアクリルアミドを得た。4,4,5,5-テトラメチル-2-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-1,3,2-ジオキサボロラン1.76g、4.8mmolおよびN-6-ブロモピリジン-2-イルアクリルアミド1.0g、4.4mmolを、窒素雰囲気下、50mLの3口丸底フラスコ内の15mLのTHFに加えた。PddppfCl2105mg、0.14mmolおよびTBAF9.0mL、THF中1M、9mmolを加え、この反応混合物を60°Cで16時間撹拌した。TLCは、約5~10の出発物質が未反応のままであることを示した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、0~15酢酸エチルを溶離液として使用する230~400メッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、粘着性の固体としてN-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルアクリルアミドを得た。ヘキサンとの粉砕によって、自由流動性固体0.7gを得た41。50mLの3口丸底フラスコ内で、N-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルアクリルアミド0.39g、1mmolを、8mLのアセトンおよび2mLの水の混合物中に懸濁させた。氷/水槽を用いて、この反応混合物を0~10°Cに冷却した。この温度で、NMO145mg、1.24mmolおよびOsO414mg、0.059mmolを加え、この反応混合物を同じ温度で6時間撹拌した。TLCは、反応物が完了したことを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、生成した溶液を水性亜硫酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発減圧下で粗生成物を生成し、これを、0~20酢酸エチル:ヘプタンを使用する60~120メッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、高粘度の油性の固体として所望の化合物を生成した。これを、ヘキサンと共に粉砕することによって、自由流動性の固体として、180mg43の2,3-ジヒドロキシ-N-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルプロパンアミド化合物76を得た。LC/MS:m/z=419.3[MH]、1HNMR962825800795780770730725606492417412369364上に記載されている合成方法を使用して、以下の化合物を調製した:N-6-4-4-シアノフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド化合物73:LC/MS:m/z=376.2[MH]、1HNMR960822812812805795782775770730717607602492487417412367362N-6-4-3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド化合物74:LC/MS:m/z=4444.3[MH]、1HNMR962825815815805805785780770738722607602490485417412367362N-6-4-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド化合物75:LC/MS:m/z=4444.3[MH]、1HNMR962827813813808798790776772765760745738738730610603490485417412367362N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド化合物72:LC/MS:m/z=369.1[MH]、1HNMR957809805789768731724719712707606492417412369364S-2-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパンアミドの合成2,4,6-トリクロロピリジン10.694g、58.62mmolのアセトニトリル100mL中溶液に、S-メチル2-アミノプロパノエート塩酸塩8.198g、58.73mmolおよびiPr2NEt22.5mL、129mmolを加えた。この混合物を4日間加熱還流し、次いで追加のS-メチル2-アミノプロパノエート塩酸塩8.184g、58.63mmolおよびiPr2NEt10.2mL、58.6mmolを加えた。加熱をもう5日間継続し、次いで追加のS-メチル2-アミノプロパノエート塩酸塩8.191g、58.68mmolおよびiPr2NEt20mL、115mmolを加えた。加熱をもう5日間継続し、次いでこの反応物を冷却した。この反応物を真空中で濃縮し、残渣を、50mLのEtOAcと100mLの水の間に分配することによって、ゼラチン状の沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、追加のEtOAcですすいだ。有機物の濾液を単離し、100mLのブラインで1回洗浄した。ゼラチン状の沈殿物を含有するフィルターケーキをMeOHで洗浄し、これらの洗液を、有機物の濾液の他の部分と合わせ、真空中で蒸発させた。この残渣をDCM中に溶解し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ヘキサン中0~50EtOAcを用いて、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。異性体画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の固体として、S-メチル2-4,6-ジクロロピリジン-2-イルアミノプロパノエートを得た3.582g、14.38mmol、収率25。LC/MS:m/z=249.2[MH]。S-メチル2-4,6-ジクロロピリジン-2-イルアミノプロパノエート1.245g、5.00mmolのジオキサン25mL中混合物に、2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン1.571g、5.00mmol、2Mの水性Na2CO35.0mL、10mmol、およびPdCl2dppf0.218g、0.267mmolを加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密閉し、80°Cで一晩加熱した。冷却後、この反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中0~30EtOAcを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を、真空中で蒸発させることによって、半純粋のS-メチル2-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパノエートを得た。これをそのまま続いて使用した。圧力反応容器内で、半純粋のS-メチル2-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパノエート約5.0mmolに、MeOH25mL、175mmol中7MNH3を加えた。容器を密閉し、50°Cで3日間加熱し、次いで80°Cでもう2日間加熱した。冷却後、この反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中25~50アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、油として、ほぼ純粋なS-2-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパンアミドを得た。1.126gのこの物質を追加の反応用に保存し、水0.1TFA勾配中の40~100のアセトニトリルを用いた逆相クロマトグラフィーを介して、0.109gをさらに精製した。生成物画分を溜め、凍結乾燥させることによって、トリフルオロ酢酸塩として、純粋なS-2-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパンアミド化合物79を得た0.073g。LC/MS:m/z=386.1[MH]、1HNMR80874373172371771170699694658443435133S-2-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルイソニコチンアミドの合成S-2-4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパンアミド0.624g、1.62mmolのDMF10mL中溶液に、ZnCN20.115g、0.98mmol、Zn粉末0.027g、0.41mmol、<150μm、およびPdCl2dppf0.068g、0.083mmolを加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密閉し、120°Cで一晩加熱した。冷却後、この反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中25~75アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、黄褐色-オレンジ色の固体として、S-2-4-シアノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパンアミドを得た0.541g、1.44mmol、収率89。LC/MS:m/z=377.2[MH]。S-2-4-シアノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパンアミド0.541g、1.44mmolのEtOH5mLおよび水5mL中懸濁液に、PtHPMe2O2HPMe2OHへら先端量を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密閉し、100°Cで一晩加熱した。冷却後、この反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をMeOH中に溶解し、ナイロンディスク上で濾過し、再び真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中75~100アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。生成した油を、5mLの10EtOAc/ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、真空下、40°Cで乾燥させることによって、淡黄色粉末として、S-2-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルイソニコチンアミド化合物80を得た0.361g、0.915mmol、収率64。LC/MS:m/z=395.1[MH]、1HNMR811808754745736730723717710703695692688443434134E-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-フェニルエテンスルホンアミドの合成スクリュー-トップセプタムを備えた50mLバイアル内で、6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-アミン1.5g、5.36mmolをピリジン4mL中に溶解し、氷浴内で冷却した。ピリジン3mL中に溶解した2-フェニルエテンスルホニルクロリドAldrich、1.6g、8mmolをこの溶液に加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、沈殿物を真空濾過で収集し、フィルターケーキを20mLの冷たいメタノールで洗浄することによって、E-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-フェニルエテンスルホンアミド化合物97を得た907mg、白色固体。1HNMR2SO10941088805797779766756745743733732724716708699692691684LCMS:m/z=447[MH]。2S,3S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-2-ヒドロキシアセトアミドブタンアミドの合成実施例16のスキーム32に示された同様のやり方で、Boc-Thr-OHSigma-Aldrichから購入、219mg、1.0mmolおよびHATUGenScriptCorporationから購入、606mg、1.60mmolのTHF/DCM混合物10mL中混合物を1時間撹拌し、化合物2280mg、1.0mmolをこれに加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによってシリカゲル、ヘキサン中30EtOAc、S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イルカルバモイル}-2-ヒドロキシ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た化合物109392mg、収率81.5。Rf=0.6、LC/MS:m/z=482.1[MH]。乾燥ジオキサン3mL中の化合物109392mg、0.81mmolに、ジオキサン中4.0NHCl2mL、8.1mmolを0°Cで加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌することによって、HCl塩として、S-2-アミノ-N-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-プリジンpridin-2-イル}-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド化合物110を得た312mg、収率92。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。DCM/THF混合物5mL中のHATU90.7mg、0.47mmol、DIEA0.17mL、0.93mmolの存在下、2S,3S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-アミノ-ブタンアミドHCl塩として194mg、0.47mmolを、グリコール酸で処理した35.7mg、0.47mmol。この混合物を室温で一晩撹拌した。後処理後、油性の残渣を分取TLCで精製することによって、2S,3S-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-ヒドロキシ-2-2-ヒドロキシアセトアミドブタンアミド化合物95を得た98mg、48。1HNMR807785760701719463432440411127LC/MS:m/z=440.1[MH]。S-2-アセトアミド-N-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミドの合成DME6mL、エタノール3mLおよび水6mLの混合溶媒中に、化合物104488g、3.8mmol、化合物11g、3.18mmol、PdCl2PPh32179mg、0.25mmol、Cs2CO32g、6.4mmolを含有する密閉した反応容器を80°Cで2時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をEtOAc20mLおよびブライン20mLで希釈した。有機層の分離後、水層をさらにEtOAc20mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した残渣を、コンビフラッシュ40gシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、褐色の固体として、化合物105を得た338mg、38。化合物105338mg、1.2mmol、化合物106260mg、1.2mmol、HATU454mg、1.2mmol、およびDIEA0.663mL、3.6mmolのDMF5mL中混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物をシリカゲルに充填し、コンビフラッシュ5~10MeOH/CH2Cl2で精製することによって、低収率で化合物107を得た。化合物107のEtOAc中溶液を、室温で12時間4NHCl/ジオキサンで処理し、透明溶液をピペットで取り除くことによって、化合物108を得た。化合物108をCH2Cl21mL中に懸濁させ、懸濁液に、Ac2O0.05mLおよびEt3N0.5mLを加えた。この混合物を30分間撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣を、コンビフラッシュ上での逆相C-18カラムで精製することによって、TFA塩として、S-2-アセトアミド-N-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド化合物84を得た10mg。1HNMR882836830778754742721710493391338315206LC/MS:m/z=474[MH]。R-2-3-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルウレイドスクシンアミドの合成化合物2100mg、0.36mmolのDCM5mL中溶液を、氷浴内で冷却した、4-ニトロフェノキシクロロホルメート72mg、0.36mmolおよびピリジン57mg、0.72mmolを含有するDCM5mL溶液にゆっくりと加えた。添加後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アミンエステル化合物11153mg、0.36mmolおよびピリジン29mg、0.36mmolを含有するDCM溶液5mLを、この反応混合物に滴加し、次いで室温で14時間撹拌した。この反応混合物をDCMおよび1NHClで希釈し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、回転式蒸発で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルDCM/MeOH上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として、化合物112を得た100mg、62収率。化合物112100mg、0.22mmolを1mLのDCM中に溶解し、MeOH中の5mLの7NNH3を加えた。生成した混合物を室温で14時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発で取り除き、残渣を、シリカゲルDCM/MeOH上のフラッシュカラムクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色固体として、R-2-3-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルウレイドスクシンアミド化合物102を得た70mg、収率73。1HNMR930855810770710750685455255LC/MS:m/z=438[MH]。上記の実施例に記載されている方法を使用して以下の本発明の化合物を調製した:S-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド化合物32:1HNMR11601035820810790777757747720709701678468270301182LCMSmz460MHS-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド化合物77:1HNMR787799765740685705680470351280310182LCMSmz474MHR-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド化合物78:1HNMRδ870790771750725690710380290320121LCMSmz518MHS-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-2-プロピオンアミドプロパンアミド化合物81:1HNMR790771750730755680710675470355290320105LCMSmz488MHS-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-2-イソブチルアミド-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド化合物82:1HNMRδ780805771750740680710675470350275300240101LCMSmz502MHS-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-2-ピバルアミドプロパンアミド化合物83:1HNMR780805765740680710675470355275305111LCMSmz516MHS-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド化合物851HNMR:780805770740680710675470350275300155055085LCMSmz500MHS-3,3,3-トリフルオロ-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イルプロパンアミド化合物86:1HNMR780805770740680710675470350275325LCMSmz542MHS-2-アセトアミド-N-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルプロパンアミド化合物87:1HNMR890810780750720695723505400310340205LCMSmz474MHR-N-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノ-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-1-オキソプロパン-2-イル-4-トリフルオロメチルベンズアミド化合物88:1HNMR865785805770750730680710505380320345LCMSmz604MHR-2-アセトアミド-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-N-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルプロパンアミド化合物94:1HNMR880840795815780760735710730495390305330210LCMSmz525MHN-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド化合物98:1HNMR106841828812805795784764721710702384LCMSmz439MHS-2-3-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルウレイド-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパンアミド化合物99:1HNMR780755722680705670652462332315290LCMSmz475MHS-メチル2-3-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルウレイド-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロパノエート化合物100:1HNMRδ780760725680710675652462332315290LCMSmz490MHR-2-3-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルウレイド-3-1H-インドール-2-イルプロパンアミド化合物101:1HNMR1065920870780740770735715725700715695670450270290LCMSmz510MHR-2-3-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルウレイド-3-1H-イミダゾール-5-イルプロパンアミド化合物103:1HNMR1162940870801770750695725670450260300LCMSmz461MH本発明の代表的な化合物は、上記に詳細に記載されている、ナトリウムチャネル遮断活性についてのKClアッセイおよび/または電気生理EPアッセイと共に、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標ナトリウム色素アッセイで試験した。代表的な値を表4に提示する。これまでに本発明を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。本発明の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されることが意図されている。本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が本明細書中に参照により完全に組み込まれている。"