"式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩式中、R1は、ハロもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニル、またはC4~C7シクロアルキル、フェニルもしくは5~6員のヘテロアリールと縮合していてもよい6員のヘテロアリール基であり、縮合していてもよい6員のヘテロアリール基は、ハロ、-SO2-C1~3アルキル、ヒドロキシ、-CONRaRb、シアノ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルキル、もしくは1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルコキシから各々独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、RaおよびRbは、各々独立して、HまたはC1~C3アルキルであり、R2は、Hであり、R3は、-CH22CO2Hであり、A1、A2、A3およびA4は、各々独立して、CR4またはNであり、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの1または2個は、Nであり、さらに、ただし、A2およびA3は、両方同時にNとはならず、R4は、出現するごとに、独立して、H、ハロ、シアノ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルキル、または1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルコキシであり、Lは、-CHR5-X-であり、Xは、NHであり、R5は、1~3個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよいC1~C6アルキル、1~3個のフルオロもしくは1~2個のC1~C3アルキルで置換されていてもよい1~2個のC1~C3アルキルで置換されていてもよいC3~C7シクロアルキルここで、C3~C7シクロアルキルの1~2個の炭素は、NH、NC1~C3アルキル、OまたはSで置き換えることができる、またはC3~C7シクロアルキル-C1~C6アルキルここで、前記C3~C7シクロアルキル-C1~C6アルキルのC3~C7シクロアルキル基は、1~3個のフルオロで置換されていてもよい1~2個のC1~C3アルキルで置換されていてもよいであり、B1、B2、B3およびB4は、各々独立して、CR6またはNであり、ただし、B1、B2、B3およびB4のうちの2個以下は、Nであり、R6は、出現するごとに、独立して、H、ハロ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルキル、または1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルコキシである。R5が、1~3個のフルオロで各々置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが、1~2個のメチルで各々置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R1が、4-トリフルオロメチルフェニルまたは4-クロロフェニルであり、R4およびR6が、出現するごとに、Hである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。B1が、Nであり、かつB2、B3およびB4が、各々、CR6である、B2が、Nであり、かつB1、B3およびB4が、各々、CR6である、B1およびB4が、各々、Nであり、かつB2およびB3が、各々、CR6である、B2およびB3が、各々、Nであり、かつB1およびB4が、各々、CR6である、またはB1およびB3が、各々、Nであり、かつB2およびB4が、各々、CR6である、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。A1が、Nであり、かつA2、A3およびA4が、各々、CR4である、A2が、Nであり、かつA1、A3およびA4が、各々、CR4である、A1およびA4が、各々、Nであり、かつA2およびA3が、各々、CR4である、またはA1およびA3が、各々、Nであり、かつA2およびA4が、各々、CR4である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。3-[6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸または薬学的に許容できるその塩。i請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、およびii薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。前記化合物および前記薬学的に許容できるその塩が、治療有効量で存在する、請求項7に記載の組成物。2型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発症を治療するまたは遅らせるための医薬の製造における、請求項1から請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。グルカゴン受容体の失活により調節される疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1から6に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。グルカゴン受容体で作用する非ペプチド化合物を開示する多くの刊行物が出現している。例えば、WO03/048109、WO2004/002480、WO2005/123668、WO2005/118542、WO2006/086488、WO2006/102067、WO2007/106181、WO2007/114855、WO2007/120270、WO2007/123581およびKurukulasuriyaら、BioorganicMedicinalChemistryLetters、2004、149、2047~2050は、各々、グルカゴン受容体拮抗薬として作用する非ペプチド化合物を開示している。検討は進行中であるが、糖尿病、特にNIDDMのためのより有効かつ安全な治療的処置の必要性が依然として存在する。本発明は、グルカゴン受容体モジュレーター、特に、グルカゴン拮抗薬として作用し、したがって、そのような拮抗作用により仲介される疾患例えば、2型糖尿病に関連する疾患、ならびに糖尿病関連および肥満症関連の共存症の治療において使用することができる式Iの化合物を提供する。本発明の第1実施形態は、式Iの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩である式中、R1は、ハロ、-SO2-C1~3アルキル、ヒドロキシ、-CONRaRb、C3~C5シクロアルキル、シアノ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルキル、もしくは1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルコキシから各々独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、またはC4~C7シクロアルキル、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールと縮合していてもよい6員のヘテロアリール基であり、縮合していてもよい6員のヘテロアリール基は、ハロ、-SO2-C1~3アルキル、ヒドロキシ、-CONRaRb、シアノ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルキル、または1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルコキシから各々独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、RaおよびRbは、各々独立して、HまたはC1~C3アルキルであり、R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、R3は、ヒドロキシまたはフルオロで置換されていてもよいテトラゾリル、-CH2-テトラゾリル、-CH22SO3Hまたは-CH22CO2Hであり、A1、A2、A3およびA4は、各々独立して、CR4またはNであり、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの2個以下は、Nであり、R4は、出現するごとに、独立して、H、ハロ、シアノ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルキル、または1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルコキシであり、Lは、-X-CHR5-または-CHR5-X-であり、Xは、CH2、OまたはNHであり、R5は、1~3個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよいC1~C6アルキル、1~3個のフルオロもしくは1~2個のC1~C3アルキルで置換されていてもよい1~2個のC1~C3アルキルで置換されていてもよいC3~C7シクロアルキルここで、C3~C7シクロアルキルの1~2個の炭素は、NH、NC1~C3アルキル、OまたはSで置き換えることができる、またはC3~C7シクロアルキル-C1~C6アルキルここで、前記C3~C7シクロアルキル-C1~C6アルキルのC3~C7シクロアルキル基は、1~3個のフルオロで置換されていてもよい1~2個のC1~C3アルキルで置換されていてもよいであり、B1、B2、B3およびB4は、各々独立して、CR6またはNであり、ただし、B1、B2、B3およびB4のうちの2個以下は、Nであり、R6は、出現するごとに、独立して、H、ハロ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルキル、または1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルコキシであり、さらに、ただし、Lが、-X-CHR5-であり、Xが、CH2またはOである場合、B1、B2、B3およびB4のうちの少なくとも1個は、Nであり、Lが、-X-CHR5-であり、Xが、NHである場合、A1、A2、A3、A4のうちの少なくとも1個は、Nであり、Lが、-CHR5-X-である場合、B1、B2、B3およびB4のうちの少なくとも1個は、Nである。本発明の第2実施形態は、R2が、水素またはメチルであり、R3が、-CH22CO2H、-CH2CHFCO2H、または-CH2CHOHCO2Hである、第1実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第3実施形態は、Xが、Oである、第1もしくは第2実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第4実施形態は、Xが、NHである、第1もしくは第2実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第5実施形態は、Xが、CH2である、第1もしくは第2実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第6実施形態は、Lが、-X-CHR5-であり、B1、B2、B3およびB4のうちの1または2個が、Nである、第4実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第7実施形態は、Lが、-CHR5-X-であり、A1、A2、A3およびA4のうちの1または2個が、Nである、第4実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第8実施形態は、R5が、1~3個のフルオロで各々置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが、1~2個のメチルで各々置換されていてもよい、第1実施形態から第7実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第9実施形態は、R1が、トリフルオロメチルまたはハロで置換されているフェニルであり、R2が、Hであり、ただし、A1とA2が、両方同時にNとはならず、さらに、ただし、A2とA3が、両方同時にNとはならない、第6実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第10実施形態は、R1が、トリフルオロメチルまたはハロで置換されているフェニルであり、R2が、Hであり、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの1または2個が、Nであり、さらに、ただし、A2とA3が、両方同時にNとはならない、第7実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第11実施形態は、R3が、-CH22CO2Hである、第10実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第12実施形態は、R1が、4-トリフルオロメチルフェニルまたは4-クロロフェニルであり、R4およびR6が、出現するごとに、Hである、第11実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第13実施形態は、B1が、Nであり、かつB2、B3およびB4が、各々、CR6である、B2が、Nであり、かつB1、B3およびB4が、各々、CR6である、B1およびB4が、各々、Nであり、かつB2およびB3が、各々、CR6である、B2およびB3が、各々、Nであり、かつB1およびB4が、各々、CR6である、またはB1およびB3が、各々、Nであり、かつB2およびB4が、各々、CR6である、第12実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第14実施形態は、A1が、Nであり、かつA2、A3およびA4が、各々、CR4である、A2が、Nであり、かつA1、A3およびA4が、各々、CR4である、A1およびA4が、各々、Nであり、かつA2およびA3が、各々、CR4である、またはA1およびA3が、各々、Nであり、かつA2およびA4が、各々、CR4である、第1実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第15実施形態は、-R-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;--S-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸;R-3-2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸;S-3-2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸;3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;R-3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;S-3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-2-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸;R-3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸;S-3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸;-3-6-2-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸;--3-6-2-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸;R-3-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸;S-3-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸;2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノ-N-1H-テトラゾール-5-イルピリミジン-5-カルボキサミド;N-3-1H-テトラゾール-5-イルアミノ-3-オキソプロピル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミド;N-2H-テトラゾール-5-イルメチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミド;2-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドエタンスルホン酸;3-N-メチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;2R-2-ヒドロキシ-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-2-3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸;3-2-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸;3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-5-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸;3-5-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸;3-6-シクロブチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3,3-ジメチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-シクロプロピル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-シクロペンチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4-6-メチルピリジン-3-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-ビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-2’-フルオロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-3’-クロロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4-ピリジン-3-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-3’-フルオロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-2’-メチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-2’-メトキシビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-2’-クロロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-シアノビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-エトキシビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-3’-メトキシビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-2’,6’-ジメチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-2’,5’-ジメチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4’-メチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-フルオロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-メトキシビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-クロロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-エチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4-ピリジン-2-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-ジメチルカルバモイルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-イソプロピルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4’-メチルスルホニルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸;R-3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸;S-3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸;R-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸;S-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノエチルニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノプロピルニコチンアミドプロパン酸;N-1H-テトラゾール-5-イルメチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミド;6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチル-N-2H-テトラゾール-5-イルニコチンアミド;3-4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;3-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;R-3-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;S-3-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチンアミドプロパン酸;および3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシエチルニコチンアミドプロパン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第16実施形態は、--S-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸;3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸;/--3-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;--3-6-2-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらなる実施形態は、式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩である式中、R1は、ハロ、-SO2-C1~3アルキル、ヒドロキシ、-CONRaRb、C3~C5シクロアルキル、シアノ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルキル、もしくは1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルコキシから各々独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよいフェニル、またはC4~C7シクロアルキル、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールと縮合していてもよい6員のヘテロアリール基であり、縮合していてもよい6員のヘテロアリール基は、ハロ、-SO2-C1~3アルキル、ヒドロキシ、-CONRaRb、シアノ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルキル、または1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C6アルコキシから各々独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、RaおよびRbは、各々独立して、HまたはC1~C3アルキルであり、R2は、HまたはC1~C3アルキルであり、R3は、ヒドロキシまたはフルオロで置換されていてもよいテトラゾリル、-CH2-テトラゾリル、-CH22SO3Hまたは-CH22CO2Hであり、A1、A2、A3およびA4は、各々独立して、CR4またはNであり、ただし、A1、A2、A3およびA4のうちの2個以下は、Nであり、R4は、出現するごとに、独立して、H、ハロ、シアノ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルキル、または1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルコキシであり、Lは、-X-CHR5-または-CHR5-X-であり、Xは、CH2、OまたはNHであり、R5は、1~3個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよいC1~C6アルキル、1~3個のフルオロもしくは1~2個のC1~C3アルキルで置換されていてもよい1~2個のC1~C3アルキルか、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルコキシで置換されていてもよいC3~C7シクロアルキルここで、C3~C7シクロアルキルの1~2個の炭素は、NH、NC1~C3アルキル、OまたはSで置き換えることができる、またはC3~C7シクロアルキル-C1~C6アルキルここで、前記C3~C7シクロアルキル-C1~C6アルキルのC3~C7シクロアルキル基は、1~3個のフルオロで置換されていてもよい1~2個のC1~C3アルキルで置換されていてもよいであり、B1、B2、B3およびB4は、各々独立して、CR6またはNであり、ただし、B1、B2、B3およびB4のうちの2個以下は、Nであり、R6は、出現するごとに、独立して、H、ハロ、1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルキル、または1~3個のフルオロで置換されていてもよいC1~C3アルコキシであり、さらに、ただし、Lが、-X-CHR5-であり、Xが、CH2またはOである場合、B1、B2、B3およびB4のうちの少なくとも1個は、Nであり、Lが、-X-CHR5-であり、Xが、NHである場合、A1、A2、A3、A4のうちの少なくとも1個は、Nであり、Lが、-CHR5-X-である場合、B1、B2、B3およびB4のうちの少なくとも1個は、Nである。本発明のさらに別の実施形態は、S-N-{6-[3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニン;/--N-{6-[シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニン;±-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;S-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;R-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;3-N-メチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;±-3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;±-3-6-1-2-シアノ-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;/--3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸;3-{5-[R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸;3-{5-[S-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸;3-[6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸;/--3-6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-3-メチル-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸;3-2-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸;3-4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;/--3-6-3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;R-3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;S-3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;/--3-6-3-メチル-1-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-2-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-3-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-1-2-4-トリフルオロメトキシフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;R-3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;S-3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;R-3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;S-3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-4-3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸;3-3-3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルピコリンアミドプロパン酸;3-6-3-メトキシシクロブチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;R-3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;S-3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸;R-3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸;およびS-3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の態様は、1本発明の化合物、および2薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含むことが好ましい。組成物は、少なくとも1つの追加の医薬剤本明細書に記載されているを含有することもできる。好ましい薬剤は、抗肥満薬および/または抗糖尿病薬下で本明細書に記載されているを包含する。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてグルカゴン、特に、グルカゴン受容体の失活により仲介される疾患、状態、または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。グルカゴンにより仲介される疾患、障害、または状態は、II型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群を包含する。好ましい疾患、障害、または状態は、II型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満症、およびインスリン抵抗性症候群を包含する。II型糖尿病、高血糖症および肥満症がより好ましい。II型糖尿病が最も好ましい。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて血液グルコースのレベルを下げる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。本発明の化合物は、他の医薬剤特に、下で本明細書に記載されている抗肥満薬および抗糖尿病薬と組み合わせて投与することができる。組合せ療法は、a本発明の化合物、本明細書に記載されている少なくとも1つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物、またはbi本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第1の組成物と、ii本明細書に記載されている少なくとも1つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第2の組成物とを含む2つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時または順次に任意の順序で投与することができる。定義本明細書で使用されているように、アルキルという用語は、一般式CnH2n1の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直線または分岐であってよい。例えば、C1~C6アルキルという用語は、1~6個の炭素原子を含有する一価の直線または分岐の脂肪族基例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチルなどを指す。同様に、アルコキシ、アシル例えば、アルカノイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオ基のアルキル部分すなわち、アルキル部は、上と同じ定義を有する。置換されていてもよいと指示されている場合、アルカンラジカルまたはアルキル部は、置換されていないか、1個または複数個の置換基一般的に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて1~3個の置換基で置換されていてよい。シクロアルキルという用語は、完全に水素化されており、単環、二環式環または螺旋環spiralringとして存在することがある非芳香族環を指す。他に指示がない限り、炭素環式環は、一般的に、3~8員環である。例えば、C3~C7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどの基を包含する。5~6員のヘテロアリールという語句は、5または6員のヘテロ芳香族環のラジカルを意味する。ヘテロ芳香族環は、N、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有することができる。5~6員のヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどを包含する。好ましい5~6員のヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを包含する。環が、6員のヘテロ芳香族環である6員のヘテロアリールという語句。治療有効量という語句は、i特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、ii特定の疾患、状態、もしくは障害の1つもしくは複数の症状を減弱、軽減、もしくは除去する、またはiii本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発現を予防するもしくは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。動物という用語は、ヒト男性または女性、コンパニオンアニマル例えば、イヌ、ネコおよびウマ、食料源動物、動物園動物、海生動物、鳥および他の類似の動物種を指す。食用動物とは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を指す。薬学的に許容できるという語句は、物質または組成物が、製剤、および/またはそれで治療されている哺乳動物を含む他の成分と、化学的にかつ/または毒性学的に適合していなければならないことを示す。治療すること、治療するまたは治療という用語は、予防的preventative、すなわち、予防的prophylactic治療と姑息的治療の両方を包含する。調節されるもしくは調節すること、または調節するという用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、本発明の化合物の作用の結果としてのグルカゴン受容体の活性の変化を指す。仲介されるまたは仲介することまたは仲介するという用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、グルカゴンの調節による、特定の疾患、状態、もしくは障害の治療もしくは予防、ii特定の疾患、状態、もしくは障害の1つもしくは複数の症状の減弱、軽減、もしくは除去、またはiii本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発現の予防もしくは遅延を指す。本発明の化合物他に具体的な規定がない限りという用語は、式Iの化合物および任意の薬学的に許容できる化合物の塩、ならびに、すべての立体異性体ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する、互変異性体、立体配座異性体、および同位体標識化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物が、それぞれ水または溶媒と会合している、本発明の組成物と見なされる。本発明の化合物は、特に、本明細書に含有されている説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含する合成経路により合成することができる。出発材料は、AldrichChemicalsMilwaukee、WIなどの商業ソースから一般的に入手可能であるか、当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される例えば、LouisF.FieserおよびMaryFieser、ReagentsforOrganicSynthesis、v.1~19、Wiley、NewYork1967~1999編、または補遺Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能を包含するBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie、第4版、Springer-Verlag、Berlinに一般的に記載されている方法により調製される。例示を目的として、下に描かれている反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を提供する。個別の反応ステップについてのより詳細な説明については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解しているはずである。具体的な出発材料および試薬は、スキームに描かれ下で論じられているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および/または反応条件を提供することができる。さらに、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用し、本開示を踏まえてさらに修飾することができる。本発明の化合物の調製において、中間体の遠く離れた官能基例えば、第一級または第二級アミンの保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠く離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるはずである。適当なアミノ保護基NH-Pgは、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニルCBzおよび9-フルオレニルメチレンオキシカルボニルFmocを包含する。同様に、ヒドロキシ保護基とは、ヒドロキシ官能基をブロックするか保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適当なヒドロキシル保護基O-Pgは、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリチルなどを包含する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、NewYork、1991を参照されたい。反応スキームIは、式Iの本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。反応スキームIは、式Iの化合物を調製するために用いることができる一般経路を提供する。描かれている変換のより具体的な詳細は、下の反応スキームII~VIにおいて提供される。反応スキームIのステップ1では、式VIIの金属化化合物R1-Mおよび式VIの化合物を、パラジウムを触媒とするカップリング反応を使用してカップリングさせる。式VIIの化合物において、Mは、金属を表し、式VIの化合物において、Lgは、ハライドまたはトリフレートなどの適切な脱離基である。次いで、式Vの化合物を、式IVの化合物と反応させると、式IIIの化合物を得ることができる。式Vの化合物において、L’は、式IVの化合物におけるR’’と一緒に、式IIIの化合物におけるリンカーLへ変換される前駆体基を表す。次いで、式IIIの化合物を加水分解すると、式IIの遊離酸を得ることができ、次いで、アミンR3’R2NHとのアミドカップリング反応と、続く、必要ならば脱保護に供すると、式Iの化合物を得ることができる。アミンR3’R2NHにおける基R3’は、R3そのものかまたは後で脱保護してR3を得ることができるR3の保護バージョンを表すことができる。反応スキームIIは、式Iaを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Iaの化合物は、Lが、-CR5-X-であり、Xが、NHであり、R2が、Hである式Iの化合物である。式VIIaの置換アルデヒドは、式VIIIa’の金属化化合物R1-Mと一般式VIIIaのアルデヒド誘導体の間のパラジウムを触媒とするカップリングにより形成することができる。反応は、典型的には室温から最高で還流近辺までの温度においてまたは、マイクロ波条件を使用する溶媒の沸点、例えば、120°Cを超える温度において適当な溶媒の存在下で適当なパラジウム触媒、適当なホスフィン配位子および適当な塩基を使用してボロン酸エステルVIIIa’式中、Mは、BOR’2であり、R’は、Hまたは低級アルキルであるとアルデヒド誘導体VIIIa式中、Lgは、OSO2CF3、Cl、BrまたはIであるの間で行われることが好ましい。適当なパラジウム触媒は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウムまたは1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムである。適当なホスフィン配位子は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンまたは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルである。適当な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムであり、溶媒は、DME、1,4-ジオキサンまたはTHF/水である。あるいは、クロスカップリングは、典型的には80°C近辺~120°Cの温度において、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの適当な触媒、塩化銅Iなどの任意選択の銅I源、フッ化セシウムなどの適当な塩基、およびN,N-ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒を使用して一般式VIIIa’のトリメチルスタンナン式中、Mは、SnMe3であると式VIIIaのアルデヒド誘導体の間で行うことができる。典型的には還流近辺の温度において適当な溶媒の存在下で適当なパラジウム触媒、適当なホスフィン塩基、任意選択の銅I源、および適当な塩基を使用する誘導体VIIIaと共に金属化化合物R1-M式中、Mは、MgX’またはZnX’であり、X’は、ハライドであるを使用するさらなる代替方法も用いることができる。適当なパラジウム触媒は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウムまたは1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムである。適当なホスフィン塩基は、トリシクロヘキシルホスフィンまたは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルである。適当な銅I源は、塩化銅Iである。適当な塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムである。適当な溶媒は、DME、1,4-ジオキサンまたはTHF/水である。次いで、式VIIaの置換アルデヒドを、典型的には1~24時間にわたって室温から最高で還流までの温度において、チタンIVエトキシドの存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドVIIa’などのアルキルスルフィンアミドと反応させると、式VIaの化合物を得ることができる。次いで、式VIaの化合物を、グリニャール試薬式中、Mは、ハロゲン化マグネシウムを表す、または試薬ここで、Mは、ハロゲン化亜鉛を表すもしくは有機リチウム試薬式中、Mは、リチウムを表すなどの適切なアルキル化剤R5-MVIa’を使用してアルキル化する。反応を、典型的には、30分間から24時間にわたって-78°C~室温の温度においてTHFなどの適切な溶媒中で行うと、式Vaの化合物が得られる。次いで、式Vaのスルフィンアミド化合物を、1~24時間にわたって典型的には室温においてジエチルエーテル、ジオキサンまたはメタノールなどの適切な溶媒中のHClなどの酸で処理すると、式IVaのアミン化合物塩酸塩として描かれているを得ることができる。次いで、式IVaのアミンを、式IVa’の適切に置換された化合物と反応させることができる。式IVa’の化合物は、基Lgが、ハライドまたはトリフレートなどの適切な脱離基を表し、基Rが、典型的には、メチル、エチルまたはt-ブチルなどの低級アルキルを表すが、加水分解できるエステルを提供する他の基を用いることができるものである。式IVaの化合物の式IVa’の化合物との反応を、1~24時間にわたって室温~120°Cの温度において、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で行うと、式IIIaの化合物が得られる。次いで、式IIIaの化合物を加水分解すると、式IIaの化合物が得られる。R基が、式IIIaのエステル中に存在するのに応じて、適切な酸または塩基を触媒とする加水分解を行うと、式IIaの化合物中の対応する遊離酸を得ることができる。例えば、Rが、メチルを表す場合、加水分解を、典型的には、15分~24時間にわたって室温から最高で80°Cまでの温度においてメタノールとテトラヒドロフランの混合物中、水性の水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで行う。式Iaの化合物を得るための式IIaの化合物の変換は、標準的なアミドカップリング条件を使用して行うことができる。アミドカップリングは、標準的文献条件を使用して行う。式IIaの酸を、典型的には0°Cと室温の間の適当な温度において、場合により触媒DMFの存在下で、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの適当な塩素化剤を使用して対応する酸塩化物へ変換することができる。次いで、酸塩化物を、0°Cと室温の間の温度において、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で一般式R3’-NH2のアミンと反応させることができる。R3’は、R3そのものかまたは後で脱保護してR3を得ることができるR3の保護バージョンを表すことができる。あるいは、酸IIaを、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはDMFなどの適当な溶媒中、EDCI.HCl、HBTU、HATU、PyBop、DCC、またはCDIなどのカップリング剤で適当な活性化種へ変換することができる。EDCI.HClの存在下で、HOBTを典型的には加える。DECIは、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドであり、HBTUは、ヘキサフルオロリン酸O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムであり、HATUは、ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムであり、PyBopは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムであり、DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、CDIは、N,N’-カルボニルジイミダゾールであり、HOBTは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基も使用し、反応は、典型的には、室温において行う。R3’が、R3の保護バージョンを表す場合、後の脱保護を、当技術分野において知られている方法により行うと、R3を得ることができる。例えば、R3が、エステルである場合、適切な酸または塩基が触媒する加水分解を行うと、式Iaの化合物中の対応する遊離酸を得ることができる。反応スキームIIIは、式Ibを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ibの化合物は、Lが、-X-CR5-であり、Xが、NHであり、R2が、Hである式Iの化合物である。反応スキームIIAは、式IVaのアミン化合物が、式Vaの対応するニトリルから調製される、式Iaの化合物を調製するための代替方法を提供する。式Vaのニトリルを、適切なグリニャール試薬R5-M式中、Mは、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムなどのハロゲン化マグネシウムを表すと反応させる。反応は、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランとジエチルエーテルとの混合物などの適切な溶媒中で行う。反応は、典型的には、0°C~100°Cにおいて行い、反応混合物のマイクロ波照射が好ましい。グリニャール反応が終了したら、反応混合物を、メタノールなどの適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使用する還元に供すると、式IVaのアミン化合物が得られる。次いで、式IVaの化合物を、反応スキームIIについて前に記載されているように式Iaの化合物へ変換する。式IVbのアミンは、2つの方法により式IIIbの化合物へ変換することができる。第1の方法は、アミンの式IVb’のアルデヒドとの反応と、続く、得られるアルジミンの式IVb’’の適切なアルキル化剤R5-Mでのアルキル化を含む。対応するアルジミンを得るための式IVbのアミンの式IVb’のアルデヒドとの反応は、1~24時間にわたって室温から最高で100°Cまでの温度において、典型的にはモレキュラーシーブの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で行う。アルジミンを含有する反応混合物を濾過および濃縮することができる。次いで、得られる残渣を、テトラヒドロフランなどの、アルキル化反応にふさわしい溶媒に再び溶かすことができる。典型的には、式IVb’’のグリニャール試薬R5-M式中、Mは、ハロゲン化マグネシウムなどの金属を表すなどの適切な金属化アルキル化剤を用いる。アルキル化反応を、1~24時間にわたって0°C~60°Cの温度において行うと、式IIIbの化合物を得ることができる。R5-Mが、グリニャール試薬である場合、反応混合物への塩化亜鉛の添加は、式IIIbの化合物の収率を上げるために望ましいことがあるIshihara,K.ら;JACS、2006、128、9998を参照。あるいは、式IIIbの化合物は、式IVbのアミンと式IVb’’’のケトンの反応と、続く、得られるイミンの還元により調製することができる。反応を、典型的な還元アミノ化条件下で行うと、式IIIbの化合物を得ることができる。例えば、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中かつモレキュラーシーブおよびp-トルエンスルホン酸の存在下で式IVbのアミンおよびケトンIVb’’’を、1~24時間にわたって室温から最高で120°C封管までの温度において反応させることができる。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、1~24時間にわたってメタノール中、および酢酸の存在下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理すると、式IIIbの化合物を得ることができる。式IIIbの化合物を加水分解すると、反応スキームIIにおいて式IIaの化合物の調製について前に記載されているような方法により式IIbの遊離酸化合物を得ることができる。次いで、式IIbの遊離酸化合物は、アミドカップリング条件と、続いて、必要ならば脱保護を受け、反応スキームIIにおいて式Iaへの式IIaの化合物の変換について前に記載されているように式Ibの化合物を得ることができる。反応スキームIVは、式Icを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Icの化合物は、Lが、-X-CR5-であり、Xが、Oであり、R2が、Hである式Iの化合物である。式IVcの化合物は、式Vcのアルデヒドの適切な金属化アルキル化化合物R5-MVc’との反応により調製する。典型的には、R5-Mは、Mが、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムなどのハロゲン化マグネシウムを表すグリニャール試薬である。反応を、15分間から24時間にわたって約-78°Cから室温までの温度において、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で行うと、式IVcのアルコールが得られる。次いで、アルコールIVcを、フェノール性エーテル光延反応条件例えば、Mitsunobu,O.;Synthesis、1981、1;Lepore,S.D.らJ.Org.Chem、2003、6821、8261~8263を参照を使用して式IVc’のフェノールとカップリングさせると、式IIIcの化合物が得られる。この反応は、典型的には、アゾジカルボン酸ジエチルDEADまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルDIADなどの適切なカップリング剤およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン配位子の存在下でテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で行う。反応は、典型的には、1~24時間にわたって約0°Cから室温までの温度において実行する。次いで、化合物IIIcを、式IIcの化合物へ加水分解し、続いて、アミド形成して必要ならば脱保護すると、反応スキームIIにおける対応するステップについて前に記載されているように式Icの化合物を得ることができる。反応スキームVは、式Idを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Idの化合物は、Lが、-CR5-X-であり、Xが、Oであり、R2が、Hである式Iの化合物である。式Idの化合物は、前に記載されているような化合物Vc、Vc’、IVc、IVc’、IIIcおよびIIcの代わりに式Vd、Vd’、IVd、IVd’、IIIdおよびIIdの化合物を用いることにより反応スキームIVにおける式Icの化合物の調製に類似した方法で調製する。反応スキームVIは、式Iaを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Iaの化合物は、Lが、-X-CR5-であり、Xが、CH2であり、R2が、Hである式Iの化合物である。式VIIeの臭化ホスホミウムphosphomium化合物を、適切な塩基で処理し、式VIIe’のケトン誘導体と反応させると、式VIeのオレフィン性化合物を得ることができる。式VIIeの化合物は、典型的には、-78°Cから最高で室温までにおいてトルエンなどの適切な溶媒中、リチウムビストリメチルシリルアミドLHMDSなどの塩基で処理する。用いることができる他の塩基は、リチウムジイソプロピルアミドLDA、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジドLiTMPまたはリチウムジエチルアミドなどのリチウムアミドならびにメチルリチウムまたはn-ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを包含する。次いで、式VIeの化合物を、反応スキームIIにおける第1ステップについて前に記載されているように、典型的にはパラジウムを触媒とするカップリング反応により、金属化化合物R1-MVIe’と反応させると、式Veの化合物を得ることができる。次いで、式Veの化合物を、1~24時間にわたって0°C~室温において塩基として水酸化ナトリウムを使用する典型的にはメタノールおよびテトラヒドロフラン中での加水分解に供すると、式IVeの遊離酸が得られる。次いで、式IVeの遊離酸を、反応スキームIIについて前に記載されているアミドカップリング条件を使用してアミンR3’-NH2と反応させると、式IIIeの化合物を得ることができる。次いで、式IIIeの化合物を、水素化に供してオレフィン部を還元すると、式IIeの化合物が得られる。水素化は、典型的には、室温から最高で50°Cまでの温度においてメタノールなどの適切な溶媒中、10炭素上パラジウムPd/Cなどの適切な水素化触媒の存在下で行う。10Pd/Cカートリッジ付きのThalesNanoH-Cube登録商標水素化器ThalesNano、Budapest、Hungaryなどの水素化装置を、このステップのために用いることができる。次いで、式IIeの化合物を、必要であれば反応スキームIIについて前に記載されているように脱保護すると、式Ieの化合物を得ることができる。本発明の化合物は、それ自体で、または可能な場合に、その薬学的に許容できる塩の形態で単離および使用することができる。塩という用語は、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にその場で、または化合物を適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そのようにして形成される塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレートnaphthylate、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを包含する。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属などに基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含するがこれらに限定されない無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを包含することがある。例えば、Berge、ら、J.Pharm.Sci.、66、1~191977を参照されたい。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在することがある。他に指示がない限り、本発明の化合物のすべての立体異性形態ならびにラセミ混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス形態とトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によるなどの、当業者によく知られている方法により、それらの物理的化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基またはMosherの酸クロライドとの反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへ変換する例えば、加水分解することにより分離することができる。同様に、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体例えば、置換ビアリールであってよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムの使用により分離することもできる。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性な出発材料を使用することにより、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により1つの立体異性体を他の立体異性体へ変換することにより合成することができる。本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在することも可能であり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。互変異性体または互変異性形態という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体プロトトロピック互変異性体としても知られているは、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化などの、プロトンの移動を介する相互変換を包含する。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが、2個の環窒素の間を移動することがあるイミダゾール部である。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を包含する。例えば、本発明のピリミジノン環は、そのヒドロキシピリミジン形態で存在することもある。両方のそのような形態は、式Iの化合物に包含される。本発明のある種の化合物は、分離可能でありうる異なる安定な立体配座形態で存在することがある。不斉単結合の周りの束縛回転に起因するねじれ不斉は、例えば、立体障害または環ひずみのために、異なるコンフォーマーの分離を可能にしうる。本発明は、1個または複数個の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、本明細書に列挙されているものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を包含する。本発明のある種の同位体標識化合物例えば、3Hおよび14Cで標識されているものは、化合物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化すなわち、3Hおよび炭素-14すなわち、14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。15O、13N、11C、および18Fなどのポジトロン放出同位体は、基質占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影PET研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび/または下の本明細書における実施例に開示されているものに類似した手順に従うことにより調製することができる。本発明のある種の化合物は、2種以上の結晶形態多形体と一般的に呼ばれるで存在することがある。多形体は、例えば、再結晶のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物;異なる温度における結晶化;および/または結晶化の間の極めて速い冷却から極めて遅い冷却に及ぶ様々な冷却様式を使用し、様々な条件下での結晶化により調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱量測定法、粉末X線回折またはそのような他の技法により決定することができる。本発明の化合物は、グルカゴンにより調節される疾患、状態および/または障害を治療するのに有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物そこで使用される組成物およびプロセスを包含するは、本明細書に記載されている治療上の応用のために医薬の製造においても使用することができる。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、賦形剤または添加剤を混ぜることにより調製される。適当な担体、賦形剤および添加剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性および/または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を包含する。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的によって決まるはずである。溶媒は、一般的に、哺乳動物へ投与することが安全であるGRASと当業者に認識されている溶媒を基準として選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒性の水性溶媒および水に可溶か混和可能である他の無毒性溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール例えば、PEG400、PEG300など、ならびにそれらの混合物を包含する。製剤は、1つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤opaquingagent、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤および洗練された体裁の薬物すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物を提供するか医薬製品すなわち、医薬の製造を助けるための他の知られている添加物を包含することもできる。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化された形態例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている複合体形成剤との複合体を、上に記載されている添加剤の1つまたは複数の存在下で適当な溶媒に溶かす。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な用量の薬物を提供し、洗練されかつ容易に取り扱える製品を患者に与えるための医薬剤形に製剤化される。医薬組成物は、式Iの化合物の溶媒和物および水和物も包含する。溶媒和物という用語は、式Iにより表される化合物薬学的に許容できるその塩を包含するの、1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが知られている、医薬技術分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。水和物という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物および/または水和物は、結晶形態で存在することが好ましい。メタノール、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、S-プロピレングリコール、R-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用することができる。適用のための医薬組成物または、製剤は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般的に、流通用の製品は、適切な形態で医薬製剤をその中に配置した容器を包含する。適当な容器は、当業者によく知られており、瓶プラスチックおよびガラス、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、包装物の内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止部材を包含することもある。さらに、容器は、容器の内容物について記載するラベルがその上に貼られている。ラベルは、適切な警告を包含することもある。本発明は、動物においてグルカゴンにより調節される疾患、状態および/または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物を投与することを包含する方法をさらに提供する。方法は、摂食障害例えば、過食障害、拒食症、過食症、体重の減少または管理および肥満症、肥満症およびインスリン抵抗性の予防を包含するグルカゴンの調節が有利である疾患、状態および/または障害を治療するのに特に有用である。本発明の一態様は、肥満症、および肥満症関連障害例えば、過体重、体重増加、または体重維持の治療である。肥満症および過体重は、一般的に、総体脂肪と相関性があって疾患の相対リスクを予測するボディマス指数BMIにより定義される。BMIは、二乗した身長メートルで除された体重キログラムkg/m2により算出される。過体重は、典型的には、25~29.9kg/m2のBMIとして定義され、肥満症は、典型的には、30kg/m2のBMIとして定義される。例えば、NationalHeart,Lung,andBloodInstitute、ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults、TheEvidenceReport、Washington,DC:U.S.DepartmentofHealthandHumanServices、NIHpublicationno.98~40831998を参照されたい。本発明の別の態様は、1型糖尿病IDDMとも呼ばれるインスリン依存性糖尿病および2型糖尿病NIDDMとも呼ばれるインスリン非依存性糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、および網膜症などを包含する糖尿病または糖尿病関連障害の進行または発症を治療するまたは遅らせるためである。本発明のさらに別の態様は、代謝症候群などの糖尿病関連または肥満症関連の共存症の治療である。代謝症候群は、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病例えば、2型糖尿病、体重増加、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害を包含する。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Zimmet,P.Z.、ら、TheMetabolicSyndrome;PerhapsanEtiologicMysterybutFarFromaMyth-WhereDoestheInternationalDiabetesFederationStand、DiabetesEndocrinology、72、2005;およびAlberti,K.G.、ら、TheMetabolicSyndrome-ANewWorldwideDefinition、Lancet、366、1059~622005を参照されたい。本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、C反応性タンパク質CRPおよび/またはコレステロールの低下など、少なくとも1つの心臓血管疾患危険因子の統計的に有意なp<0.05低下を提供することが好ましい。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルの統計的に有意なp<0.05低下を提供することもできる。本発明のさらに別の態様において、治療される状態は、耐糖能異常、高血糖症、糖白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症および糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症、拒食症、過食症、悪液質、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血性再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌および卵巣癌である。本発明は、本発明の式Iの化合物が、療法の利益を得るために設計される適切な用量レジメンの一部として投与される、ヒトを包含する哺乳動物において上に記載されている状態を治療するための治療法にも関する。適切な用量レジメン、投与される各投与量の量および化合物の投与間隔は、使用されている本発明の式Iの化合物、使用されている医薬組成物のタイプ、治療されている対象の特徴および状態の重症度によって異なるはずである。一般に、本発明の化合物にとって有効な用量は、単一投与量または分割投与量で活性化合物0.01mg/kg/日~30mg/kg/日、好ましくは、0.01mg/kg/日~5mg/kg/日の範囲にある。しかしながら、一般的用量範囲における一部の変動が、治療されている対象の年齢および体重、意図された投与経路、投与されている特定の化合物などに応じて必要とされることがある。特定の患者についての用量範囲および最適用量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力の十分範囲内にある。開業医は、kgとは、キログラムで測定される患者の体重を指すことを理解しているはずである。本発明の化合物または組成物は、単回例えば、1日1回もしくは複数回投与量で、または一定注入を介して投与することができる。本発明の化合物は、単回または複数回投与量で、単独か薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤と組み合わせて投与することもできる。適当な薬学的な担体、ビヒクルおよび賦形剤は、不活性な固体の賦形剤または充填剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒を包含する。本発明の化合物または組成物は、経口でおよび非経口で例えば、静脈内に、皮下にまたは髄内のを包含する様々な従来の投与経路により、治療を必要としている対象に投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、坐剤として、またはフラッシュ製剤を使用して、すなわち、医薬が、水を使用する必要なく口内で溶けることを可能にして、鼻腔内に投与することができる。本発明の化合物は、それらの形態も当業者によく知られている持続放出製剤、制御放出製剤、および遅延放出製剤で使用することができることも留意される。本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および/または障害を治療するための他の医薬剤と併せて使用することもできる。したがって、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与するステップを包含する治療の方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適当な医薬剤は、抗肥満薬食欲抑制薬を包含する、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬、および抗高血圧薬を包含する。適当な抗糖尿病薬は、アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2ACC-2阻害剤、ジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ1DGAT-1阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE-10阻害剤、スルホニル尿素例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズdiabinese、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害剤例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびAL-3688、α-グルコシドヒドロラーゼ阻害剤例えば、アカルボース、α-グルコシダーゼ阻害剤例えば、アジポシンadiposine、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン-Q、およびサルボスタチン、PPARγ作動薬例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、PPARα/γ作動薬例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767およびSB-219994、ビグアナイド例えば、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1GLP-1作動薬例えば、エキセンジン-3およびエキセンジン-4、タンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤例えば、トロデュスケミン、ヒルチオサール抽出物、およびZhang,S.、ら、DrugDiscoveryToday、129/10、373~3812007により開示されている化合物、SIRT-1阻害剤例えば、レセルバトロールreservatrol、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IV阻害剤例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン、SGLT2阻害剤例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジンおよびAVE2268、インスリン分泌促進薬、脂肪酸酸化阻害剤、A2拮抗薬、c-junアミノ末端キナーゼJNK阻害剤、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、およびVPAC2受容体作動薬を包含する。組合せ態様にとって好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、SGLT2阻害剤例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジンおよびAVE2268およびDPP-IV阻害剤例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンである。好ましい組合せは、メトホルミンおよびDPP-IV阻害剤と共にまたはメトホルミンおよびSGLT2阻害剤と共に式Iの本化合物を包含する。適当な抗肥満薬は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-111β-HSD1型阻害剤、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1SCD-1阻害剤、MCR-4作動薬、コレシストキニン-ACCK-A作動薬、モノアミン再取り込み阻害剤シブトラミンなど、交感神経興奮作用薬、β3アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬ブロモクリプチンなど、メラノサイト刺激ホルモン類似体、5HT2c作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチンOBタンパク質、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタットなど、食欲抑制薬ボンベシン作動薬など、ニューロペプチド-Y拮抗薬例えば、NPYY5拮抗薬、PYY3-36その類似体を包含する、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドの作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド-1作動薬、毛様体神経栄養因子RegeneronPharmaceuticals,Inc.、Tarrytown、NYおよびProcterGambleCompany、Cincinnati、OHから入手可能なAxokine商標など、ヒトアグーチ関連タンパクAGRP阻害剤、グレリン拮抗薬、ヒスタミン3の拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンU作動薬、MTP/ApoB阻害剤例えば、ジルロタピドなどの腸選択的MTP阻害剤、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬などを包含する。本発明の組合せ態様において使用するための好ましい抗肥満薬は、腸選択的MTP阻害剤例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、R56918CAS番号403987およびCAS番号913541-47-6、CCKa作動薬例えば、PCT公開第WO2005/116034号または米国公開第2005-0267100A1号に記載されているN-ベンジル-2-[4-1H-インドール-3-イルメチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-2,3,6,10b-テトラアザ-ベンゾ[e]アズレン-6-イル]-N-イソプロピル-アセトアミド、5HT2c作動薬例えば、ロルカセリン、MCR4作動薬例えば、US6,818,658に記載されている化合物、リパーゼ阻害剤例えば、セチリスタット、PYY3-36本明細書で使用されているようにPYY3-36は、ペグ化されたPYY3-36などの類似体、例えば、米国公開2006/0178501に記載されているものを包含する、オピオイド拮抗薬例えば、ナルトレキソン、オレオイル-エストロンCAS番号180003-17-2、オビネピチドobinepitideTM30338、プラムリンチドSymlin登録商標、テソフェンシンNS2330、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチドByetta登録商標、AOD-9604CAS番号221231-10-3およびシブトラミンを包含する。本発明の化合物および組合せ療法は、運動および理にかなった食事と併せて投与されることが好ましい。上に引用されている米国特許および刊行物はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本発明の実施形態は、下記の実施例により例示される。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、当業者に、知られているか、本開示を踏まえて明らかであることから、これらの実施例の具体的詳細に限定されないことが理解されるべきである。他に指示がない限り、出発材料は、AldrichChemicalsCo.Milwaukee、WI、LancasterSynthesis,Inc.Windham、NH、AcrosOrganicsFairlawn、NJ、MaybridgeChemicalCompany,Ltd.Cornwall、England、TygerScientificPrinceton、NJ、およびAstraZenecaPharmaceuticalsLondon、Englandなどの商用ソースから一般的に入手可能である。一般的実験手順NMRスペクトルは、プロトンについて、400MHzで室温においてVarianUnity商標400VarianInc.、PaloAlto、CAから入手可能で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対して百万分率δで表される。ピーク形状は、下記の通り、すなわち、s、一重線;d、二重線;dd、二重二重線;t、三重;、q、四重線;m、多重線;bs、ブロードな一重線;2s、2本の一重線で示される。大気圧化学イオン化質量スペクトルAPCIは、Fisons商標PlatformIISpectrometerキャリアガス:アセトニトリル:MicromassLtd、Manchester、UKから入手可能で得た。化学イオン化質量スペクトルCIは、Hewlett-Packard商標5989機器アンモニアイオン化、PBMS:Hewlett-PackardCompany、PaloAlto、CAから入手可能で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルESは、Waters商標ZMD機器キャリアガス:アセトニトリル:WatersCorp.、Milford、MAから入手可能で得た。高分解能質量スペクトルHRMSは、飛行時間法を使用してAgilent商標Model6210で得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載される場合、予想される強度比が観察され35Cl/37Cl含有イオンについておおよそ3:1および79Br/81Br含有イオンについておおよそ1:1、より低い質量イオンのみの強度が示される。一部の場合において、代表的な1HNMRピークのみが示される。旋光度は、指定温度においてナトリウムD線λ=589nmを使用するPerkinElmer商標241旋光計PerkinElmerInc.、Wellesley、MAから入手可能で決定し、下記の通り、すなわち[α]Dtemp、濃度c=g/100ml、および溶媒と報告される。カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下でガラスカラムまたはFlash40Biotage商標カラムISC,Inc.、Shelton、CT中のBaker商標シリカゲル40μm;J.T.Baker、Phillipsburg、NJまたはSilicaGel50EMSciences商標、Gibbstown、NJかBiotage商標SNAPカートリッジKPsilまたはRedisepRfシリカTeledyne商標Isco商標からのどちらかで行った。キラルSFC超臨界流体クロマトグラフィーは、規定されているようなキラルカラム上で行った。出発材料および中間体の調製下記の材料は、対応するソースから入手可能である:6-ヒドロキシニコチン酸メチル-FluorochemLtd.、Hadfield、Derbyshire、UK6-ホルミルニコチン酸メチル-ArkPharma,Inc.、Libertyville、IL、USA2-クロロピリミジン-5-カルボン酸メチル-ArkPharma,Inc.、Libertyville、IL、USA1H-テトラゾール-5-イルメタナミン-AnichemLLC、Brunswick、NJ、USA実施例1.1R-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸ステップA:4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルバルデヒド丸底フラスコに、4-ブロモベンズアルデヒド69.6g、376mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸75.0g、395mmolおよび1-プロパノール627mLを装入した。反応混合物を、澄明な溶液が得られるまで70°Cにおいて15分にわたって撹拌した。得られた溶液を、トリフェニルホスフィン888mg、3.38mmol、酢酸パラジウムII256mg、1.13mmol、2M炭酸ナトリウム226mL、451mmolおよび水138mLで処理した。反応物を、空気に開放して、1時間にわたって還流状態で加熱した。次いで、水900mLを加え、反応物を、氷浴中で7°Cまで冷却した。反応物を、表題化合物が沈殿するまで30分にわたって十分に撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を、冷水約600mLで洗浄した。次いで、固体を、ジエチルエーテル500mLに可溶化し、セライトおよびシリカのパッドに通して濾過し、ジエチルエーテル2×500mLですすいだ。減圧下で溶媒を除去すると、純粋な白色の固体として4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルバルデヒド90.0g、96が得られた。1HNMR7757767797968041010MS2503ステップB:R,E-2-メチル-N-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチレンプロパン-2-スルフィンアミド冷却器を備えた丸底フラスコに、4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルバルデヒド20.0g、79.9mmol、R--2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド9.69g、79.9mmolおよびジクロロメタン400mLを装入した。次いで、チタンIVエトキシド33.2mL、160mmolを加え、混合物を、3時間にわたって還流状態まで加熱した。次いで、メタノール50mLおよび飽和重炭酸ナトリウム10mLを、反応物に加え、チタン塩を沈殿させた。この混合物を、30分にわたって撹拌し、次いで、濾過し、酢酸エチルですすいだ。硫酸ナトリウムを、濾液に加え、水を除去し、次いで、二度目の濾過をした。溶媒を、減圧下で除去すると、白色の固体としてR,E-2-メチル-N-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチレンプロパン-2-スルフィンアミド23.7g、84が得られた。1HNMR130770774774795799866MS3541ステップC:R-2-メチル-N-R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルプロパン-2-スルフィンアミド丸底フラスコに、R,E-2-メチル-N-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチレンプロパン-2-スルフィンアミド25.0g、70.7mmolおよびテトラヒドロフラン140mLを装入し、-78°Cまで冷却した。この溶液に、イソブチルリチウムヘプタン中1.6M;50.8mLを20分かけて滴加した。反応物を、30分にわたって-78°Cにおいて撹拌した。LC-MS分析は、出発材料の完全な変換および2つの生成物ジアステレオマー4.6:1の形成を示した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー1~10酢酸エチル/ジクロロメタンにより精製すると、無色のガムとして、主要な異性体極性の低い異性体、R-2-メチル-N-R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルプロパン-2-スルフィンアミド47.5g、74.2を単離することができた。1HNMR091096124149159163172184194338446743746756760768770MS4123ステップD:R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミン塩酸塩丸底フラスコに、R-2-メチル-N-R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルプロパン-2-スルフィンアミド47.5g、115.5mmolおよびメタノール300mLを装入した。混合物を、0°Cまで冷却し、エーテル中の2.0NHCl150mLを加えた。反応物を、20分にわたって撹拌した。次いで、反応物を、減圧下で濃縮した。エーテルでトリチュレートすると、白色の固体として、R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミン塩酸塩35.3g、89が得られた。1HNMR095099138151178191192203440756763774788MS2912αD119c18ステップE:R-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチル1.0Lの丸底フラスコに、6-フルオロニコチン酸メチル14.2g、91.6mmol、R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミン塩酸塩30.0g、87.3mmol、炭酸カリウム36.2g、262mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド300mLを装入した。反応物を、110°Cまで加熱し、15時間にわたって撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、濾過した。濾液を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。層を分離し、水性を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水5×および塩水1×で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、薄茶色の固体としてR-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチル41.5gが得られた。1HNMR098102167192386468484636665742747755759766769800866MS4434ステップF:R-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸丸底フラスコに、R-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチル41.5g、93.8mmol、メタノール200mLおよびテトラヒドロフラン200mLを装入した。次いで、1.0NNaOH188mLを加え、得られた溶液を、3時間にわたって50°Cにおいて撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、有機溶媒を、減圧下で除去した。水300mLを加え、混合物を、pH=3まで10クエン酸で酸性化した。白色の沈殿物が形成し、不均一な混合物を、0°Cにおいて30分にわたって撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を、減圧下で乾燥すると、R-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸36.2g、90.0が得られた。1HNMR098103166178178189196205449463644744750753758763770817869874944MS4294ステップG:R-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル丸底フラスコに、R-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸36.2g、84.4mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール12.6g、92.8mmol、β-アラニンメチルエステル塩酸塩14.3g、101mmol、トリエチルアミン14.2mL、101mmolおよびジクロロメタン300mLを装入した。次いで、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩18.0g、92.8mmolを加え、反応物を、1時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウムで希釈し、水を加えた。層を分離し、水性を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、オレンジ色のガムとして粗製の化合物が得られた。カラムクロマトグラフィー80酢酸エチル/ヘプタンにより精製すると、白色の固体としてR-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル34.6g、79.8が得られた。1HNMR094104165185258265364372473483533541626653663741746753758764770776849MS5144ステップH:R-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸丸底フラスコに、R-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル6.26g、10.2mmol、テトラヒドロフラン60mLおよびメタノール60mLを装入した。1.0NNaOH18.3mL、18.3mmolを加え、得られた溶液を、15分にわたって室温において撹拌した。有機溶媒を、減圧下で除去し、得られた粗製物を、水で希釈した。10クエン酸を加え、pH約3まで溶液を酸性化した。白色の沈殿物が形成した。室温において30分にわたって撹拌した後、固体を濾別し、真空下で乾燥した。カラムクロマトグラフィー0~10メタノール/ジクロロメタンにより精製すると、白色の固体としてR-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸25.7g、76.4が得られた。1HNMR2SOδ0910951481591611711721822443343425106527467517577637697747767817837898158401218MS5004実施例1.2/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップBにおいてラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを使用し、かつステップCにおいてグリニャール付加後にジアステレオマーの分離をせずに実施例1.1に類似した方法で調製した。1HNMR2SOδ0910951481591611711721822443343425106527467517577637697747767817837898158401218MS5004実施例1.3--S-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、キラルSFCによりラセミの3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸実施例1.2を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:4.6mm×25cm。移動相:65/35CO2/イソプロパノール。流速:2.5mL/分。モディファイアー:0.2ジイソプロピルアミン。保持時間:6.73分。旋光度:[α]D=-12.4;c=0.42CHCl3。実施例1.1-R-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、キラルSFCによりラセミの3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸実施例1.2を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:4.6mm×25cm。移動相:65/35CO2/イソプロパノール。流速:2.5mL/分。モディファイアー:0.2ジイソプロピルアミン。保持時間:5.28分。旋光度:[α]D=11.3;c=0.40CHCl3。実施例1.4/--3-2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸2-プロパノール3mL中の、ラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを使用して実施例1.1におけるように調製された3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミン307mg、1mmol、2-クロロピリミジン-5-カルボン酸メチル186mg、1mmolおよびジイソプロピルエチルアミン516mg、4mmolの溶液を、3時間にわたって100°Cまで加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボン酸メチル500mg、87.3が得られた。表題化合物は、実施例1.1、ステップFからHに類似した方法により2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボン酸メチルから調製した。1HNMR867781778773771765763752750527523360356262259195185180160103098MS5012実施例1.53-2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸、異性体1表題化合物は、キラルSFCによりラセミの3-2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸実施例1.4を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:4.6mm×25cm。移動相:60/40CO2/プロパノール。流速:2.5mL/分。モディファイアー:0.2イソプロピルアミン。保持時間:4.42分。実施例1.63-2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸、異性体2表題化合物は、キラルSFCによりラセミの3-2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸実施例1.4を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:4.6mm×25cm。移動相:60/40CO2/プロパノール。流速:2.5mL/分。モディファイアー:0.2イソプロピルアミン。保持時間:5.91分。実施例1.7/--3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップBにおいてラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、かつステップCにおいて臭化n-プロピルマグネシウムを使用して実施例1.1に類似した方法により調製した。1HNMRppm0901261351361451651761751862433343405016517487577667737767817827888148391215MS4863実施例1.83-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸実施例1.7を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:10mm×250cm;移動相:60/40CO2/エタノール;流速:10.0mL/分;モディファイアー:0.2ジイソプロピルアミン。保持時間:3.08分。実施例1.93-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2表題化合物は、キラルSFCによりラセミの3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸実施例1.7を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:10mm×250cm;移動相:60/40CO2/エタノール;流速:10.0mL/分;モディファイアー:0.2ジイソプロピルアミン。保持時間:3.99分。実施例1.10/--3-6-2-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップBにおいてラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、かつステップCにおいて塩化イソプロピルマグネシウムを使用して実施例1.1について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR2SOδ1215839814784794776783773767753748657482337244208100081MS4864実施例1.11/--3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップBにおいてラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、かつステップCにおいて臭化エチルマグネシウムを使用して実施例1.1について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR104186201201215257269368383432444648744757763772777788801830940MS4724実施例1.123-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸実施例1.11を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:10mm×250cm;移動相:60/40CO2/エタノール;流速:10.0mL/分;モディファイアー:0.2ジイソプロピルアミン。保持時間:3.86分。実施例1.133-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸実施例1.11を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:10mm×250cm;移動相:60/40CO2/エタノール;流速:10.0mL/分;モディファイアー:0.2ジイソプロピルアミン。保持時間:7.90分。実施例1.14-3-6-2-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップBにおいてR--2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを、かつステップCにおいて塩化イソプロピルマグネシウムを使用して実施例1.1について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR2SOδ1215839814784794776783773767753748657482337244208100081MS4864旋光度:右旋性の[α]D20.0°C=234;c=0.26MeOH。分析用キラルSFC:カラム:ChiralpakIA、4.6mm×25cm、移動相:70/30CO2:MeOH、流れ:2.5mL/分、モディファイアー:0.2イソプロピルアミン;保持時間:4.810分、ピーク1。実施例1.15--3-6-2-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップBにおいてS---2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを、かつステップCにおいて塩化イソプロピルマグネシウムを使用して実施例1.1について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR2SOδ1216839816783794772783767754764748659483316353244208100081MS4864旋光度:左旋性の[α]D20.0°C=-218;c=0.51MeOH。分析用キラルSFC:カラム:ChiralpakIA、4.6mm×25cm、移動相:70/30CO2:MeOH、流れ:2.5mL/分、モディファイアー:0.2イソプロピルアミン;保持時間:7.910分、ピーク2。実施例1.16/--3-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸ステップA:5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-5-カルボン酸メチルの調製2-プロパノール5mL中の、3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミン0.200g、0.651mmol、5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル124mg、0.716mmol、およびジイソプロピルエチルアミン168mg、1.30mmolの溶液を、2時間にわたって100°Cにおいてマイクロ波反応器中で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボン酸メチル150mg、52が得られた。1HNMR875787768764755743546504412187180180160102098ステップB:/--3-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸表題化合物は、実施例1.1、ステップFからHに類似した方法により5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボン酸メチルから調製した。1HNMR852792779771764749522516361259190182178164102098MS5015実施例1.173-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸、異性体1表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸を分割することにより得られる。カラム:ChiralcelOJ-H。寸法:10mm×25cm;移動相:65/35CO2/メタノール;流速:10.0mL/分;モディファイアー:なし。保持時間:2.63分。実施例1.183-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸、異性体2表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-5-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸を分割することにより得られる。カラム:ChiralcelOJ-H。寸法:10mm×25cm;移動相:65/35CO2/メタノール;流速:10.0mL/分;モディファイアー:なし。保持時間:3.45分。実施例1.19/--2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノ-N-1H-テトラゾール-5-イルピリミジン-5-カルボキサミド無水テトラヒドロフラン8mL中の2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボン酸メチル実施例1.4、ステップA0.220g、0.496mmolの溶液に、0°Cにおいて2MLiOH8mLをゆっくりと加えた。混合物を、50°Cまで加熱し、48時間にわたって撹拌した。混合物を、1NHClで中和し、酢酸エチル3×10mLで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、N,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶かし、1,1’-カルボニルジイミダゾール123mg、0.757mmolおよびジイソプロピルエチルアミン113mg、0.873mmolを加えた。混合物を、80°Cにおいて30分にわたって撹拌した。次いで、5-アミノテトラゾール148mg、1.75mmolを、反応混合物に加えた。得られた混合物を、80°Cにおいて一晩にわたって撹拌した。混合物を、水でクエンチし、酢酸エチル3×10mLで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用HPLCにより精製すると、白色の固体として/--2-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノ-N-1H-テトラゾール-5-イルピリミジン-5-カルボキサミド11mg、3.8が得られた。1HNMR887778726764751532526195189178165101099ppmMS4951実施例1.20/--N-3-1H-テトラゾール-5-イルアミノ-3-オキソプロピル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミド表題化合物は、実施例1.19に類似した方法により、ステップBにおいてラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを使用する実施例1.1において調製されるような6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸、および5-アミノテトラゾールから調製した。1HNMR858790770762755741653508181174171162160153094091MS4963実施例1.21/--N-2H-テトラゾール-5-イルメチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドスターバーを備えた5mLのバイアルに、ステップBにおいてラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを使用する実施例1.1において調製されるような6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸0.100g、0.233mmol、ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム133.0mg、0.350mmol、N-メチルモルホリン118.0mg、1.167mmol、N,N-ジメチルホルムアミド1.2mLを装入した。混合物を、窒素でパージし、50°Cまで加熱し、30分にわたって撹拌した。次いで、1H-テトラゾール-5-イルメタナミン39.9mg、0.233mmolを加えた。混合物を、一晩にわたって50°Cにおいて撹拌した。反応混合物を、prep-HPLCにより精製すると、白色の固体として/--N-2H-テトラゾール-5-イルメチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミド10mg、4.2が得られた。1HNMR850786780772764750658511482189182180172168162103100ppmMS5103実施例1.22/--2-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドエタンスルホン酸磁気撹拌機を備えた5mLのバイアルに、ステップBにおいてラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを使用する実施例1.1において調製されるような6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸0.200g、0.467mmol、ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム266.0mg、0.700mmol、N-メチルモルホリン236.1mg、2.334mmol、N,N-ジメチルホルムアミド2.4mLを装入した。混合物を、窒素でパージし、30°Cまで加熱し、30分にわたって撹拌した。次いで、2-アミノエタンスルホン酸58.4mg、0.467mmolを加えた。混合物を、2時間にわたって30°Cにおいて撹拌した。反応混合物を、水20mLで希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を、水2×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。prep-HPLCにより精製すると、白色の固体として/--2-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドエタンスルホン酸89.6mg、35.8が得られた。1HNMR841829825819788778770754713505492376306188182172162107104ppmMS5362実施例1.23/--3-N-メチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸ステップA:3-メチルアミノプロパン酸tert-ブチルの調製スターバーを備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、アクリル酸tert-ブチル10.0g、78mmolおよびメタノール15.6mLを装入した。混合物を、窒素でパージし、0°Cまで冷却した。次いで、メタノール15.6mL中のN-メチル-1-フェニルメタナミン10.4g、85.8mmolの溶液を加えた。反応混合物を、室温まで温め、20時間にわたって撹拌した。カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテル0~25により精製すると、薄黄色の油として中間体18.4g、93.9が得られた。メタノール120mL中の上の油17.5g、70.2mmolの溶液に、10炭素上パラジウム5gを加えた。溶液を脱気し、次いで、水素で飽和させ、70時間にわたって撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、溶媒を、減圧下で注意深く除去すると、薄黄色の油として3-メチルアミノプロパン酸tert-ブチル8g、69.6が得られた。1HNMR273239234138MS1600ステップB:/--3-N-メチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸の調製スターバーを備えた5mLのバイアルに、ステップBにおいてラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを使用する実施例1.1において調製されるような6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸0.200g、0.467mmol、ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム266.0mg、0.700mmol、N-メチルモルホリン236.1mg、2.334mmol、およびN,N-ジメチルホルムアミド2.4mLを装入した。混合物を、窒素でパージし、室温において30分にわたって撹拌した。次いで、3-メチルアミノプロパン酸tert-ブチル74.4mg、0.467mmolを加え、混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水20mLで希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を、水3×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色の油とした。ジクロロメタン2mLを、粗製の油0.120g、0.211mmolに加え、混合物を、0°Cまで冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸3mLを滴加した。反応物を、室温まで温め、3時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮した。prep-HPLCにより精製すると、白色の固体として/--3-N-メチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸56.5mg、52.3が得られた。1HNMR814799765745737630442370302265255188182172167165136094088ppmMS5143実施例1.24/--2R-2-ヒドロキシ-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸N,N-ジメチルホルムアミド2mL中の、ステップBにおいてラセミの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを使用する実施例1.1において調製されるような6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸0.200g、0.467mmolの溶液に、ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム444mg、1.17mmolを加えた。反応物を、1時間にわたって室温において撹拌した。次いで、R-3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル111mg、0.934mmolおよびジイソプロピルエチルアミン422mg、3.27mmolを加え、反応物を、15時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム10mLで希釈し、酢酸エチル3×10mlで抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣0.200g、0.543mmolを、テトラヒドロフラン4mLに溶かし、2NLiOHを加えた4mL。反応物を、1時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を、1NHClでpH5~6まで酸性化し、酢酸エチル4×20mLで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。prep-HPLCにより精製すると、白色の固体として/--2R-2-ヒドロキシ-3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸152.7mg、78.3が得られた。1HNMR840807810777765753691516434377351194189180164107094ppmMS5163実施例1.25/--3-6-3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸ステップA:2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリル1:1ジオキサン:水20mL中の、4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル1.00g、5.10mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸0.969g、5.10mmol、炭酸カリウム1.76g、12.8mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.295g、0.255mmolの混合物を、一晩にわたって80°Cにおいて撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過した。濾液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリル1.26g、95が得られた。1HNMR772759756742731229ステップB:3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミンマイクロ波反応バイアルに、2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリル500mg、1.91mmolおよびテトラヒドロフラン5mLを装入した。混合物に、臭化イソブチルマグネシウム2.87mL、5.74mmol、THF中2Mを加えた。反応物を、30分にわたってマイクロ波中で100°Cにおいて加熱した。次いで、反応混合物を、メタノール5mL中の水素化ホウ素ナトリウム145mg、3.83mmolの溶液に注意深く加えた。5分にわたって撹拌した後、混合物を、乾固状態まで濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミン470mgが得られた。1HNMR772750724719394227165149095092ステップC:6-3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチルの調製N,N-ジメチルホルムアミド4mL中の3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミン250mg、0.778mmol、6-フルオロニコチン酸メチル264mg、1.17mmol、および炭酸カリウム323mg、2.33mmolの混合物を、120°Cにおいて12時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチル300mgが得られた。1HNMR865787758733713709620465378217172167094091ステップD:/--3-6-3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、実施例1.1ステップF~Hに記載されているものに類似した方法により6-3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチネートから調製した。1HNMR843780771750732718655505359261225188171168161103100MS5147実施例1.26/--3-2-3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸表題化合物は、ステップAにおいて3-メチル-1-2-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミンを使用し、実施例1.4に類似した方法により調製した。1HNMR868772750731729717521360262225188165102100MS5157実施例1.27/--3-2-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸表題化合物は、ステップAにおいて1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-3-メチルブタン-1-アミン4-ブロモ-3,5-ジメチルベンゾニトリルを使用し、実施例1.25ステップA~Bにおけるように調製されたを使用し、実施例1.4について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR867773732714515359260199189182177157092091MS5293実施例1.28/--3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップAにおいて4-ブロモ-3,5-ジメチルベンゾニトリルを使用し、実施例1.25について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR843780773732713655495358260198186172166157102099MS5285実施例1.29/--3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップAにおいて6-ブロモニコチノニトリルを使用し、実施例1.25について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR862827804790786769673509501347249189177172158095092MS5013実施例1.30/--3-5-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸ステップA:1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミン表題化合物は、ステップAにおいて6-ブロモベンゾニトリルを、かつステップBにおいて臭化n-プロピルマグネシウムを使用し、実施例1.25について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR758749731388166156137125123116083ステップB:/--3-5-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸表題化合物は、実施例1.16について記載されているものに類似した方法により1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミンおよび5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチルから調製した。1HNMR857794781773765750511505363260197185151144143139101実施例1.31/--3-5-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルプロピルアミノピラジン-2-カルボキサミドプロパン酸表題化合物は、臭化エチルマグネシウムを使用し、実施例1.30について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR853796781773766759499497362261199193103MS4732実施例1.32/--3-6-シクロブチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸ステップA:シクロブチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメタナミンマグネシウム1.86g、77.4mmolを、ジエチルエーテル70mLに懸濁し、懸濁液に、ヨウ素17.8mg、0.07mmolを加えた。ブロモ-シクロブタン10g、70mmolをゆっくりと加え、混合物を、3時間にわたって還流した。テトラヒドロフラン3mL中の4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリル300mg、1.21mmol4-ブロモベンゾニトリルを使用し、実施例1.25ステップAにおけるように調製されたの溶液へ、窒素下で0°Cにおいてこの調製されたグリニャール334mg、ジエチルエーテル中6.06mL、6.06mmolを加えた。得られた混合物を、1時間にわたって100°Cにおいてマイクロ波中で加熱した。その後、メタノール5mLおよび水素化ホウ素ナトリウム91.8mg、2.43mmolを、0°Cにおいて注意深く加えた。5分にわたって撹拌した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム20mLでクエンチし、酢酸エチル3×10mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィー0~6メタノール/ジクロロメタンにより精製すると、黄色の固体としてシクロブチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメタナミン0.100g、27が得られた。1HNMR784777753427298292208206186180ステップB:/--3-6-シクロブチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、実施例1.25ステップC~Dについて記載されているものに類似した方法によりシクロブチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメタナミンから調製した。1HNMR83177376576175273864145348278251249219207184178MS4983実施例1.33/--3-6-3,3-ジメチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパンを使用し、実施例1.32について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR841780778771762748656518357259194188175170104MS5143実施例1.34/--3-6-シクロプロピル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸トルエン15mL中の4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルバルデヒド1g、4mmol、p-トルエンスルホン酸50mg、0.3mmol、および活性化モレキュラーシーブの溶液に、6-アミノニコチン酸メチル670mg、4.4mmolを加えた。反応物を、12時間にわたって還流した。反応物を、室温まで冷却し、濃縮すると、中間イミンが得られた。テトラヒドロフラン10mL中の6-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチレンアミノニコチン酸メチル600mg、1.56mmolの0°C溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム5mL、THF中2N、8mmolを加えた。反応物を、1時間にわたって0°Cにおいて撹拌し、次いで、室温まで温め、12時間にわたって撹拌しておいた。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル3×15mLで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用TLC5:1石油エーテル:酢酸エチルにより精製すると、6-シクロプロピル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチン酸メチル130mgが得られた。表題化合物は、実施例2.1ステップF~Gに記載されているものに類似した方法により6-シクロプロピル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチン酸メチルから調製した。1HNMR828768767761752742641433346246138112069049037036MS4844実施例1.35/--3-6-シクロペンチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、臭化シクロペンチルマグネシウムを使用し、実施例1.34について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR857794792797778767669488373275256250217213189161150148MS5125実施例1.36~1.60ステップA:N-4-ヨードベンジリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド4-ヨードベンズアルデヒド1.26g、5.43mmolを、ジクロロメタン41.8mLに溶かした。2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.679g、5.43mmolと、続いて、チタンIVエトキシド2.25mL、10.9mmolを加えた。反応物を、1時間にわたって還流状態まで加熱した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、18時間にわたって撹拌した。メタノール8.0mLおよび飽和重炭酸ナトリウム1.5mLを、反応混合物に加えた。得られたスラリーを、硫酸ナトリウムに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮すると、白色の固体として表題化合物N-4-ヨードベンジリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.69g、93が得られた。1HNMR851780784753757125MS3360ステップB:N-1-4-ヨードフェニル-3-メチルブチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドジエチルエーテル中の臭化イソブチルマグネシウムの溶液4.99mL、9.98mmolを、テトラヒドロフラン11.5mLで希釈し、0°Cまで冷却した。次いで、テトラヒドロフラン11.5mL中のN-4-ヨードベンジリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.52g、4.54mmolの溶液を、20分かけて滴加した。得られた溶液を、30分にわたって0°Cにおいて撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、反応物を、室温まで温め、さらに1.5時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウムの添加によりゆっくりとクエンチした。この溶液を、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー0~40酢酸エチル/ヘプタンにより精製すると、澄明な、無色の油としてN-1-4-ヨードフェニル-3-メチルブチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの2:1ジアステレオマー混合物1.40g、78が得られた。1HNMR762767702708428441324333121185113120083093MS3941ステップC:1-4-ヨードフェニル-3-メチルブタン-1-アミン塩酸塩N-1-4-ヨードフェニル-3-メチルブチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.36g、3.45mmolを、メタノール17.2mLに溶かした。ジオキサン中4MHCl4.31mL、17.2mmolを加え、反応物を、1時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮し、得られた固体を、エーテルでトリチュレートし、真空下で乾燥すると、白色の固体として1-4-ヨードフェニル-3-メチルブタン-1-アミン塩酸塩1.1g、100が得られた。1HNMR780784720724425431183192171179134142092ステップD:6-1-4-ヨードフェニル-3-メチルブチルアミノニコチン酸メチルの調製1-4-ヨードフェニル-3-メチルブタン-1-アミン塩酸塩1.14g、3.49mmol、6-フルオロニコチン酸メチル0.568g、3.66mmol、および炭酸カリウム1.45g、10.5mmolを、N,N-ジメチルホルムアミド11.6mL中で混ぜ合わせ、3.5時間にわたって100°Cまで加熱した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性を、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー0~30酢酸エチル/ヘプタンにより精製すると、白色の固体として6-1-4-ヨードフェニル-3-メチルブチルアミノニコチン酸メチル0.772g、52が得られた。1HNMR869789760764704708616549462469382154176090097MS4252ステップE:ライブラリーフォーマットでの実施例1.36~1.60の合成適切なボロン酸0.227mmolとポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム00.009mmolの混合物に、1,2-ジメトキシエタン1.9mL中の6-1-4-ヨードフェニル-3-メチルブチルアミノニコチン酸メチル80.0mg、0.19mmolの溶液を加えた。次いで、水性炭酸カリウム0.95mL、1.9mmolを加えた。反応物を、マイクロ波中で100°Cにおいて1時間にわたって加熱した。次いで、反応物を濾過し、ポリマーを、テトラヒドロフラン3×2.0mLですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。粗製の残渣を、メタノール1.3mLおよびテトラヒドロフラン1.3mLに溶かした。2NLiOH1.3mLを加え、反応物を、18時間にわたって60°Cまで加熱した。次いで、反応物を濃縮した。この粗製の混合物を、2NHCl5mLの添加により酸性化し、再び濃縮した。粗製の残渣に、テトラヒドロフラン1.9mL中のβ-アラニンt-ブチルエステル塩酸塩51.8mg、0.285mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物29.1mg、0.190mmol、および1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩54.6mg、0.285mmolの混合物を加えた。トリエチルアミン106μL、0.760mmolを加え、反応物を、18時間にわたって室温においてかき混ぜた。次いで、ポリスチレントリスアミン250mg、0.95mmolおよびテトラヒドロフラン5mLを加え、反応物を、さらに18時間にわたってかき混ぜた。反応物を濾過し、ポリマーを、テトラヒドロフラン3×2mLですすいだ。濾液を濃縮した。ジクロロメタン1.0mLおよびトリフルオロ酢酸1.0mLを、粗製の残渣に加えた。反応物を、1時間にわたって室温においてかき混ぜた。次いで、反応物を濃縮し、アセトニトリル中水0.05ギ酸モディファイアーのグラジエントを使用するWatersSunfireC1819×100mm、0.005mmカラム上の逆相HPLCにより精製すると、望ましい生成物が得られた。実施例1.36/--3-6-3-メチル-1-4-6-メチルピリジン-3-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.58分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:447.18。実施例1.37/--3-6-1-ビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.96分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:432.22。実施例1.38/--3-6-1-2’-フルオロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.97分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:450.15。実施例1.39/--3-6-1-3’-クロロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.05分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:466.18。実施例1.40/--3-6-3-メチル-1-4-ピリジン-3-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.57分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:433.21。実施例1.41/--3-6-1-3’-フルオロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.98分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:450.15。実施例1.42/--3-6-3-メチル-1-2’-メチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.98分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:450.15。実施例1.43/--3-6-1-2’-メトキシビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.96分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:462.22。実施例1.44/--3-6-1-2’-クロロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.00分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:466.18。実施例1.45/--3-6-1-4’-シアノビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.91分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:457.21。実施例1.46/--3-6-1-4’-エトキシビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.03分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:476.20。実施例1.47/--3-6-1-3’-メトキシビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.96分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:462.22。実施例1.48/--3-6-1-2’,6’-ジメチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.05分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:460.24。実施例1.49/--3-6-1-2’,5’-ジメチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.07分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:460.24。実施例1.50/--3-6-3-メチル-1-4’-メチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.03分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:446.20。実施例1.51/--3-6-1-4’-フルオロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.98分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:450.22。実施例1.52/--3-6-1-4’-メトキシビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.96分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:462.22。実施例1.53/--3-6-1-4’-クロロビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.05分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:466.18。実施例1.54/--3-6-1-4’-エチルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.09分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:460.24。実施例1.55/--3-6-3-メチル-1-4-76イリジン-2-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.61分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:433.21。実施例1.56/--3-6-1-4’-ジメチルカルバモイルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.81分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:503.38。実施例1.57/--3-6-1-4’-イソプロピルビフェニル-4-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.14分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:474.29。実施例1.58/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間1.09分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:516.23。実施例1.59/--3-6-3-メチル-1-4’-メチルスルホニルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.81分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:510.16。実施例1.60/--3-6-3-メチル-1-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸分析用LCMS:保持時間0.95分AcquityHSST32.1×50mm、1.8μカラム;1.6分かけて2水/アセトニトリルへの95水/アセトニトリル直線グラジエント、1.8分まで2水/アセトニトリルで保持する;0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー;流速1.3mL/分;LCMSM1:501.19。実施例2.1/--3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸ステップA:トリフルオロメタンスルホン酸2,6-ジメチル-4-ニトロフェニルジクロロメタン60mL中の2,6-ジメチル-4-ニトロフェノール6.0g、36mmolの溶液に、ピリジン7.2mL、89mmolを加えた。溶液を、0°Cまで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸7.2mL、43mmolを滴加した。反応物を、3時間にわたって0°Cにおいて撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、層を分離した。有機層を、1NHCl3×50mL、1NNaOH3×50mL、および塩水で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色の固体としてトリフルオロメタンスルホン酸2,6-ジメチル-4-ニトロフェニル10.0g、93が得られた。1HNMR803250ステップB:2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼントリフルオロメタンスルホン酸2,6-ジメチル-4-ニトロフェニル5.0g、17mmolを、N,N-ジメチルホルムアミド40mLに溶かした。臭化リチウム一水和物4.7g、45mmolを加え、反応物を、一晩にわたって還流した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、層を分離した。有機物を、水3×40mLおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー石油エーテル中2酢酸エチルにより精製すると、薄黄色の固体として2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン2.7g、69が得られた。1HNMR794250ステップC:2,6-ジメチル-4-ニトロ-4’-トリフルオロメチルビフェニルトルエン36mL中の2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン2.7g、11.7mmolの溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.36g、1.17mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸4.46g、23.5mmol、およびフッ化カリウム水和物3.31g、43mmolを加えた。反応物を、窒素で3回パージした。水9mLを加え、反応物を、一晩にわたって還流した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、層を分離した。有機層を、水3×40mLおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として2,6-ジメチル-4-ニトロ-4’-トリフルオロメチルビフェニル1.5g、43が得られた。1HNMR799775726725210ステップD:2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-アミンエタノール20mL中の2,6-ジメチル-4-ニトロ-4’-トリフルオロメチルビフェニル600mg、2.03mmolの溶液に、10重量炭素上パラジウム18mgを加えた。反応物を、50psiの水素まで加圧し、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、セライト上で濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の固体として2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-アミン480mg、89が得られた。1HNMR765727725648380194MS2661ステップE:6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチン酸メチル活性化モレキュラーシーブを含有するトルエン8mL中の6-ホルミルニコチン酸メチル200mg、1.21mmolの溶液に、2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-アミン316mg、1.33mmolを加えた。反応混合物を、90°Cまで加熱し、一晩にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、テトラヒドロフラン8mLに溶かした。溶液を、0°Cまで冷却した。塩化亜鉛ジエチルエーテル中1.0M溶液3.64mL、3.64mmolと、続いて、臭化イソブチルマグネシウムTHF中2.0M溶液1.82mL、3.64mmolを加えた。反応混合物を、2時間にわたって0°Cにおいて撹拌した。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム5mLでクエンチした。混合物を、ジクロロメタン30mLおよび水30mLで希釈した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン30mLでもう2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチン酸メチル290mg、51が得られた。1HNMR92082576275074572063046239535187173126110ステップF:3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸メチル6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチン酸メチル290mg、0.62mmolを、H2O3mLおよびテトラヒドロフラン3mLに溶かした。溶液を、0°Cまで冷却した。1NLiOH77.5mg、1.85mmolを加えた。混合物を、室温まで温め、5時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を、1NHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、N,N-ジメチルホルムアミド5mLに溶かした。ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム338mg、0.888mmolを加え、混合物を、45分にわたって撹拌した。3-アミノプロパン酸メチル塩酸塩123mg、0.888mmolおよびジイソプロピルエチルアミン306mg、2.37mmolを加えた。得られた混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸メチルが得られた。1HNMR88881076472363145536526518216010ステップG:/--3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸メチル400mg、0.74mmolを、H2O3mLおよびテトラヒドロフラン3mLに溶かした。次いで、1NLiOH93.0mg、2.2mmolを加えた。混合物を、5時間にわたって周囲温度において撹拌した。混合物を、1NHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。HPLCカラム:BostonAnalyticsSymmetrixODS-H150×30mm、5μm;モディファイアー:ギ酸0.225;グラジエント:水中10~80MeCNにより精製すると、黄色の固体として/--3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸50.7mg、13が得られた。1HNMR885802764746722632459354255193178172160096091MS5282実施例2.23-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸、異性体1表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸実施例2.1を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:10mm×250cm。移動相:75/25CO2/プロパノール。流速:10.0mL/分。モディファイアー:なし。保持時間:2.77分。実施例2.33-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸、異性体2表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-6-1-2,6-ジメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸実施例2.1を分割することにより得られる。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:10mm×250cm。移動相:75/25CO2/プロパノール。流速:10.0mL/分。モディファイアー:なし。保持時間:3.02分。実施例2.4/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸ステップA:/--6-1-ヒドロキシ-3-メチルブチルニコチン酸メチルテトラヒドロフラン中の6-ホルミルニコチン酸メチル800mg、4.8mmolの-10°C溶液に、臭化イソブチルマグネシウム3.6mL、7.2mmol、THF中2.0Mを加えた。得られた混合物を、-10°Cにおいて撹拌した。2時間後、追加の臭化イソブチルマグネシウム2.4mL、4.8mmolを加え、反応物を、さらに2時間にわたって-10°Cにおいて撹拌した。反応物を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油とした。カラムクロマトグラフィー石油エーテル中0~15酢酸エチルにより精製すると、6-1-ヒドロキシ-3-メチルブチルニコチン酸メチルが得られた。1HNMR914829827736734485483378195191165151103101096095ステップB:6-3-メチルブタノイルニコチン酸メチルジクロロメタン10mL中の6-1-ヒドロキシ-3-メチルブチルニコチン酸メチル0.200g、0.896mmolの溶液に、二酸化マンガン779mg、8.96mmolを加えた。反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃縮すると、黄色の油として6-3-メチルブタノイルニコチン酸メチル190mg、96が得られた。1HNMR925840842807809398311312227234099100ステップC:4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-アミン1,2-ジメトキシエタン80mLおよび水80mL中の4-ブロモアニリン20g、116mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸15g、79mmol、炭酸カリウム36.3g、263mmol、および酢酸パラジウムII946mg、4.21mmolの溶液を、一晩にわたって30°Cにおいて撹拌した。次いで、反応物を、7時間にわたって50°Cまで加熱した。反応物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル3×200mLで抽出した。合わせた有機物を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー0.5~1.7石油エーテル/酢酸エチルにより精製すると、灰色がかった白色の固体として4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-アミン10g、40が得られた。1HNMR2SOδ773782755672547MS2382ステップD:6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸メチル無水1,2-ジメトキシエタン2.5mL中の、6-3-メチルブタノイルニコチン酸メチル90mg、0.41mmol、4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-アミン145mg、0.610mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物1.5mg、0.008mmolの溶液を、封管中、活性モレキュラーシーブ上で5時間にわたって120°Cまで加熱した。懸濁液を、室温まで冷却した。メタノール1mL中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム12.8mg、0.203mmolと、直ちに、続いて、酢酸0.1mLを滴加した。得られた混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、粗製の残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。水層を、酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用TLC5:1石油エーテル:酢酸エチルにより精製すると、黄色の固体として6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸メチル28mg、15が得られた。1HNMR919821824754760743745735737661663465393174175092102ステップE:/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、実施例2.1ステップF~Gに記載されているものに類似した方法により6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸メチルから調製した。1HNMR890805815752769735738660665469357362258263170190159166098103MS5004実施例2.53-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸、異性体1表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸実施例2.4を分割することにより得られる。カラム:ChiralcelOJ-H。寸法:10mm×250cm。移動相:75/25CO2/メタノール。流速:10mL/分。モディファイアー:なし。保持時間:2.94分。実施例2.63-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸、異性体2表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸実施例2.4を分割することにより得られる。カラム:ChiralcelOJ-H。寸法:10mm×250cm。移動相:75/25CO2/メタノール。流速:10mL/分。モディファイアー:なし。保持時間:3.91分。実施例2.7/--3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸ステップA:5-ニトロ-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸500mg、2.63mmol、2-クロロ-5-ニトロピリジン417mg、2.63mmol、炭酸カリウム908mg、6.58mmolおよび酢酸パラジウムII23.6mg、0.105mmolを、1:1ジオキサン:水10mL中で混ぜ合わせた。得られた混合物を、12時間にわたって80°Cにおいて撹拌した。混合物を濾過し、溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-ニトロ-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン260mg、37が得られた。1HNMR947851814772765ステップB:6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-アミンエタノール10mLおよびテトラヒドロフラン5mL中の5-ニトロ-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン260mg、0.97mmolの溶液に、10重量炭素上パラジウム100mgを加えた。反応物を、50psiの水素まで加圧し、4時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、セライトに通して濾過し、濃縮すると、6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-アミン220mg、95が得られた。1HNMR798788760754709ステップC:/--3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、実施例2.1ステップE~Gに記載されているものに類似した方法により6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-アミンおよび6-ホルミルニコチン酸メチルから調製した。1HNMR884806790783767765748723463462353253161185094089MS5011実施例2.8/--3-6-3-メチル-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸ステップA:3-メチル-5-ニトロ-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン水1.5mLおよびジオキサン6mL中の4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸285mg、1.5mmol、2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロピリジン216mg、1.0mmol、および炭酸カリウム345mg、2.5mmolの混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム040mg、0.035mmolを加えた。得られた混合物を、4.5時間にわたって80°Cにおいて撹拌した。混合物を、室温まで冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を、水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-メチル-5-ニトロ-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン223mg、79が得られた。1HNMR935842777769251ステップB:5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-アミンエタノール30mL中の3-メチル-5-ニトロ-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン223mg、0.79mmolの溶液に、10重量炭素上パラジウム100mgを加えた。反応物を、50psiの水素まで加圧し、3時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、セライトに通して濾過し、濃縮すると、5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-アミン198mg、99が得られた。1HNMR804767760691372230ステップC:/--3-6-3-メチル-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、実施例2.1、ステップE~Gに記載されているものに類似した方法により6-ホルミルニコチン酸メチルおよび5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-アミンから調製した。1HNMR895815783771759757689451364265219151189105102MS5157実施例2.9/--3-6-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、臭化n-プロピルマグネシウムを使用し、実施例2.1ステップE~Gに記載されているものに類似した方法により6-ホルミルニコチン酸メチルおよび5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-アミンから調製した。1HNMR8848057717597507416776448353253207182175152142140129089MS501実施例2.10/--3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノエチルニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、臭化メチルマグネシウムを使用し、実施例2.1ステップE~Gに記載されているものに類似した方法により4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-アミンおよび6-ホルミルニコチン酸メチルから調製した。1HNMR892812760737659465362262156MS4585実施例2.11/--3-6-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノプロピルニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、臭化エチルマグネシウムを使用し、実施例2.1、ステップE~Gに類似した方法で6-ホルミルニコチン酸メチルおよび5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-アミンから調製した。1HNMR884806871759750741676440353253207190182094MS487実施例2.12/--N-1H-テトラゾール-5-イルメチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドステップA:6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸メチル活性化モレキュラーシーブを含有するテトラヒドロフラン8mL中の6-ホルミルニコチン酸メチル0.200g、1.21mmolの溶液に、4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-アミン316mg、1.33mmolを加えた。反応物を、90°Cまで加熱し、一晩にわたって撹拌した。反応物を、乾固状態まで濃縮し、残渣を、テトラヒドロフラン8mLに溶かした。溶液を、0°Cまで冷却した。塩化亜鉛3.52mL、ジエチルエーテル中1M、3.52mmolと、続いて、臭化イソブチルマグネシウム1.47mL、THF中2.0M、3.52mmolを加えた。反応物を、2時間にわたって0°Cにおいて撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水性を、ジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸メチル210mg、39が得られた。1HNMR9098317727577416654614523941921731172161105091ステップB:6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸メチル190mg、0.429mmolを、水3mLおよびテトラヒドロフラン3mLに溶かした。1NLiOH54.0mg、1.29mmolを加えた。反応物を、2時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、1NHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体として6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸180mg、98が得られた。1HNMR908825759763738663465185165100ステップC:/--N-1H-テトラゾール-5-イルメチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミドN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL中の6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸0.100g、0.233mmolの溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール75.6mg、0.466mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン181mg、1.40mmolを加えた。反応物を、80°Cにおいて30分にわたって撹拌した。1H-テトラゾール-5-イルメタナミン80.2mg、0.466mmolを加え、反応物を、一晩にわたって80°Cにおいて撹拌し続けた。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用HPLCカラム:BostonAnalyticsSymmetrixODS-H150×30mm、5μm;モディファイアー:ギ酸0.225;グラジエント:水中10~80MeCNにより精製すると、薄黄色の固体としてN-1H-テトラゾール-5-イルメチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチンアミド15.7mg、13が得られた。1HNMR935898815772750735664475455175155095085MS5104実施例2.13/--6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチル-N-2H-テトラゾール-5-イルニコチンアミドN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL中の6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチルニコチン酸0.100g、0.233mmolの溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール49.1mg、0.303mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン45.2mg、0.350mmolを加えた。混合物を、80°Cにおいて30分にわたって撹拌した。次いで、5-アミノテトラゾール59.5mg、0.699mmolを加えた。得られた混合物を、80°Cにおいて一晩にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、調製用HPLCにより精製すると、薄黄色の固体として6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルアミノブチル-N-2H-テトラゾール-5-イルニコチンアミド50.0mg、43が得られた。1HNMR890805815752769735738661669469176188160170098103MS4963実施例2.14/--3-4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸ステップA:6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-アミン4-トリフルオロフェニルボロン酸1.300g、6.845mmol、6-クロロピリダジン-3-アミン887mg、6.84mmol、炭酸ナトリウム1.450g、13.7mmolおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII二塩化物0.250g、0.342mmolを含有するフラスコを排気し、窒素を3回再充填した。次いで、ジメトキシエタン8mLおよび水2mLを加えた。混合物を、一晩にわたって70°Cまで加熱した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーヘプタン中0~100酢酸エチルにより精製すると、6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-アミン1.637g、53が得られた。1HNMR807771765684490MS2402ステップB:4-1-メチルスルホニルオキシブチル安息香酸エチル塩化メタンスルホニル341mg、2.97mmolを、0°Cにおいてジクロロメタン5mL中の4-1-ヒドロキシブチル安息香酸エチル504mg、2.27mmolおよびトリエチルアミン477mg、4.58mmolの溶液に滴加した。反応物を、2時間にわたって0°Cにおいて撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、および塩水で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、4-1-メチルスルホニルオキシブチル安息香酸エチルが得られた。1HNMR802810744550561437197211178188139128152094ステップC:4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-イルアミノブチル安息香酸エチルN,N-ジメチルホルムアミド2mL中の6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-アミン140mg、0.585mmolの溶液を、0°CにおいてN,N-ジメチルホルムアミド2mL中の60水素化ナトリウム27.2mg、0.679mmolの懸濁液に加えた。混合物を、30分にわたって室温において撹拌した。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド3mL中の4-1-メチルスルホニルオキシブチル安息香酸エチル0.170g、0.566mmolの混合物を、室温において加えた。反応物を、2時間にわたって撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーヘプタン中0~15酢酸エチルにより精製すると、油として4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-イルアミノブチル安息香酸エチル25.0mg、10が得られた。1HNMR798805767753744657556567482493434179201136128154096MS4441ステップD:/--3-4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-イルアミノブチル安息香酸エチルを、実施例2.12ステップBに記載されているものに類似した方法を使用して対応するカルボン酸へ加水分解した。次いで、表題化合物を、3-アミノプロパン酸tert-ブチルを使用し、実施例1.23ステップBに記載されているものに類似した方法を使用して4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリダジン-3-イルアミノブチル安息香酸から調製した。調製用HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。カラム:WatersAtlantisdC184.6×50mm、5μm。モディファイアー:TFA0.05。グラジエント:4.0分かけて95H20/5MeCNから5H20/95MeCNへ直線的に、5.0分まで5H20/95MeCNで保持する。流れ:2.0mL/分。保持時間:2.45分。MSM1:487.1。実施例2.15/--3-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸ステップA:2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-アミン表題化合物は、2-クロロピリミジン-5-アミンを使用し、実施例2.14ステップAに記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR841830768381MS2401ステップB:4-ブチリル安息香酸エチル-40°Cにおいて、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム15.3mL、THF中1.3M、19.9mmolを、テトラヒドロフラン30mL中の4-ヨード安息香酸エチル5.00g、18.11mmolの溶液に滴加した。溶液を、40分にわたって-40°Cにおいて撹拌した。ブチルアルデヒド1830mg、25.4mmolを加えた。反応物を、3時間かけて室温まで温めた。反応物を、1NHClでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣1.0g、4.5mmolを、ジクロロメタン16.7mL、ジメチルスルホキシド4.79mL、およびトリエチルアミン2.28g、22.5mmolと混ぜ合わせ、0°Cまで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体2.15g、13.5mmolを少しずつ加え、混合物を、1時間にわたって0°Cにおいて撹拌した。反応物を、室温まで徐々に温め、2時間かけて撹拌した。反応物を、塩水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン20mLで再び抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーヘプタン中0~30酢酸エチルにより精製すると、4-ブチリル安息香酸エチルが得られた。1HNMR805817792804440296169186140100ステップC:4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチル安息香酸エチルメタノール0.70mLを、窒素下で室温において4-ブチリル安息香酸エチル82.8mg、0.376mmol、2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-アミン90.0mg、0.376mmolおよびデカボラン46.0mg、0.376mmolを含有するフラスコに加えた。得られた溶液を、一晩にわたって室温において撹拌した。混合物を、1NHClで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーヘプタン中0~35酢酸エチルにより精製すると、4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチル安息香酸エチル40.0mg、24が得られた。1HNMR832807798804763736741438443435175191136120152094MS4443ステップD:/--3-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸表題化合物は、実施例2.14ステップDに記載されているものに類似した方法を使用して4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチル安息香酸エチルから調製した。1HNMR849820770738711720440449362375262272171196129153092MS4873実施例2.163-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸、異性体1表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸実施例2.15を分割することにより得られる。カラム:ChiralcelOJ-H。寸法:10mm×250mm。移動相:65/35CO2/メタノール。流速:10.0mL/分。モディファイアー:なし。保持時間:2.78分。実施例2.173-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸、異性体2表題化合物は、キラルSFCにより、ラセミの3-4-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸実施例2.15を分割することにより得られる。カラム:ChiralcelOJ-H。寸法:10mm×250mm。移動相:65/35CO2/メタノール。流速:10.0mL/分。モディファイアー:なし。保持時間:3.29分。実施例3.1/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチンアミドプロパン酸ステップA:4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸263mg、1.39mmolを、水2mLに懸濁した。4-ブロモフェノール0.200g、1.16mmol、炭酸カリウム484mg、3.47mmol、および酢酸パラジウムII13.3mg、.0580mmolを加えた。反応物を、60時間にわたって周囲雰囲気に開放して撹拌した。反応物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を、1NHCl、水、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーヘプタン中0~20酢酸エチルにより精製すると、白色の固体として4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール150mg、55が得られた。1HNMR763770750754695481MS2370ステップB:6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチン酸メチルテトラヒドロフラン2mL中の4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール133mg、0.56mmol、6-1-ヒドロキシ-3-メチルブチルニコチン酸メチル150mg、0.67mmolおよびトリフェニルホスフィン147mg、0.56mmolの0°C溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル113mg、0.56mmolを加えた。反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、塩水10mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチン酸メチルが得られた。1HNMR919825823763761758756749747744743693690540537393200193175170103096ステップC:6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチン酸テトラヒドロフラン10mL中の4-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチン酸メチル150mg、0.34mmolの溶液に、2NLiOH10mLを加えた。反応物を30°Cにおいて2時間にわたって撹拌した。反応物を、1NHClの添加によりpH=5まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色のガムとして6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチン酸が得られた。1HNMR925830828764761758756754752744742694691543540198195180174104097ステップD:/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチンアミドプロパン酸N,N-ジメチルホルムアミド2mL中の6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチン酸150mg、0.35mmolの溶液に、ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム358mg、0.94mmolおよびN-メチルモルホリン212mg、2.1mmolを加えた。15分にわたって撹拌した後、3-アミノプロピオン酸メチル塩酸塩73.0mg、0.52mmolを加えた。得られた混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。混合物を、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、テトラヒドロフラン10mLに溶かし、2NLiOH10mLを加えた。反応混合物を、30°Cにおいて2時間にわたって撹拌した。反応物を、1NHClの添加によりpH=5まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。HPLCカラム:BostonAnalyticsSymmetrixODS-H150×30mm、5μm;モディファイアー:ギ酸0.225;グラジエント:水中60~80MeCNにより精製すると、白色の固体として/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシブチルニコチンアミドプロパン酸46.1mg、27.2が得られた。1HNMR894815812766761755753750747694692543540363359263260197199170169101097MS5014実施例3.2/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチンアミドプロパン酸ステップA:3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-オールテトラヒドロフラン280mL中の4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルバルデヒド7.0g、28mmolの溶液に、-15°Cにおいて臭化イソブチルマグネシウム21mL、THF中2M、42mmolを滴加した。反応物を、2時間にわたって-10°Cにおいて撹拌した。反応物を、1NHCl10mLでクエンチし、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体として3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-オール3.9g、45が得られた。1HNMR762752750740738477473175167150146092090ステップB:6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチン酸メチルテトラヒドロフラン30mL中のトリフェニルホスフィン1.34g、5.09mmol、3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-オール942mg、3.06mmol、および6-ヒドロキシニコチン酸メチル0.390g、2.55mmolの混合物を、0.5時間にわたって室温において撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル1.02g、5.09mmolを滴加した。TLCにより示されるように、出発材料の消費後、混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチン酸メチル400.0mg、36が得られた。1HNMR8698048067567617427486726206243781942011581729089094ステップC:3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチンアミドプロパン酸メチルの調製テトラヒドロフラン5mL中の6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチン酸メチル400.0mg、0.46mmolの溶液に、0°Cにおいて水5mL中のLiOH一水和物378mg、9.02mmolの溶液を滴加した。添加後、混合物を、48時間にわたって室温において撹拌した。テトラヒドロフランを、減圧下で除去し、残った水性残渣を、1NHClの添加によりpH=3まで酸性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、N,N-ジメチルホルムアミド5mLに溶かし、ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム637mg、1.68mmolを加えた。混合物を、周囲温度において15分にわたって撹拌した。3-アミノプロパン酸メチル塩酸塩150mg、1.10mmolおよびジイソプロピルエチルアミン540mg、4.2mmolを、反応混合物に加えた。得られた混合物を、1時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、飽和NaCl20mL中に注ぎ、酢酸エチル30mLで抽出した。有機層を、水20mLおよび塩水20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。調製用TLCにより精製すると、白色の固体として3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチンアミドプロパン酸メチル400mgが得られた。1HNMR840787790756761741748674662665615619359354253256194201157173089094ステップD:/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチンアミドプロパン酸テトラヒドロフラン5mL中の3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチンアミドプロパン酸メチル0.40g、0.77mmolの溶液に、水5mL中のLiOH一水和物326mg、7.77mmolの溶液を加えた。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。テトラヒドロフランを、減圧下で除去し、水性残渣を、1NHClの添加によりpH=3まで酸性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。HPLCカラム:PhenomenexGemini200×21.2mm、10μm;モディファイアー:水酸化アンモニウムpH10まで;グラジエント:水中28~50アセトニトリルにより精製すると、白色の固体として/--3-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブトキシニコチンアミドプロパン酸30mgが得られた。1HNMR84985380805777772761749688625620350355250240208202180163101096MS5235実施例3.3/--3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシエチルニコチンアミドプロパン酸ステップA:6-1-ヒドロキシエチルニコチン酸メチルの調製テトラヒドロフラン6mL中の6-ホルミルニコチン酸メチル0.300mg、1.82mmolの-78°C溶液に、20分かけて臭化メチルマグネシウム0.787mL、THF中3M、2.36mmolを加えた。溶液を、0°Cまで温め、2時間にわたって撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用TLCにより精製すると、赤色の油として6-1-ヒドロキシエチルニコチン酸メチル230mg、70が得られた。1HNMR893826829759473483384137ステップB:6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシエチルニコチン酸ジクロロメタン10mL中の6-1-ヒドロキシエチルニコチン酸メチル0.100g、0.552mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン152mg、1.32mmolの0°C溶液に、塩化メタンスルホニル75.9mg、0.662mmolを滴加した。得られた混合物を、1時間にわたって室温において撹拌した。追加の塩化メタンスルホニル75.9mg、0.662mmolを加え、混合物を、さらに2時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として粗製の6-1-メチルスルホニルオキシエチルニコチン酸メチル134mgが得られ、直接次のステップで使用した。テトラヒドロフラン6mL中の4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール263mg、1.1mmolの0°C溶液に、水素化ナトリウム44.2mg、鉱油中60重量、1.1mmolを加えた。反応混合物を、30分にわたって0°Cにおいて撹拌した。DMSO6mL中の上で調製された粗製の6-1-メチルスルホニルオキシエチルニコチン酸メチルの溶液を加えた。混合物を、48時間にわたって60°Cまで加熱した。混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシエチルニコチン酸60mgが得られた。1HNMR898819821754761742744686689542443158ステップC:/--3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシエチルニコチンアミドプロパン酸N,N-ジメチルホルムアミド3mL中の6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシエチルニコチン酸60.0mg、0.16mmolの室温溶液に、ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム118mg、0.310mmolを加えた。3-アミノプロピオン酸メチル塩酸塩32.4mg、0.232mmolおよびN-メチルモルホリン93.9mg、0.930mmolを加えた。得られた混合物を、12時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン5mLに溶かした。2NLiOH5mLを加えた。混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、1NHClでpH約3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。HPLCカラム:KromasilEternity-5-C18150×30mm、5μm;モディファイアー:ギ酸0.225;グラジエント:水中46~66MeCNにより精製すると、3-6-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシエチルニコチンアミドプロパン酸25.3mg、34が得られた。1HNMR895816819766772760762754756698700555557362365262264170MS4594実施例4.1S-N-{6-[3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニンステップA:4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]ベンズアルデヒドアセトニトリル900mL中の4-ホルミルフェニルボロン酸100g、0.67molおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン121g、0.67molの溶液に、PddppfCl224g、33.5mmolおよび2M水性Na2CO3837mLを加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で3時間にわたって還流状態で加熱した。反応混合物を、酢酸エチル3500mLで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の固体として4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルベンズアルデヒド115gが得られた。1HNMRδ1004892815798796786MS2520ステップB:S-2-メチル-N-[1E-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}メチレン]プロパン-2-スルフィンアミド滴下漏斗、還流冷却器、および機械式撹拌機を備えた三つ口の2リットルのフラスコに、4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルベンズアルデヒド69.00g、274.7mmolおよびS---2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド33.66g、277.7mmolを装入した。装置を、乾燥窒素でパージし、ヒートガンで温めた。固体を、ジクロロメタン1.0Lに懸濁したらすぐに、チタンIVエトキシド115ml、549mmolを、30分かけて滴加すると、その間に、固形物は溶けて、黄色の溶液が得られた。温度の上昇は観察されなかった。反応物を、12時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を、MeOH400mLと、続く、飽和水性重炭酸ナトリウム150mLの滴加でクエンチした。得られた沈殿物を、1:1セライト:フロリジルのパッドに通す濾過により除去し、フィルターケーキを、酢酸エチル3×200mlで洗浄した。得られた混合物を、真空下で部分的に濃縮し50体積、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液を、ブフナー漏斗に通して濾過し、塩を、酢酸エチル3×200mlで洗浄し、得られた濾液を、真空中で濃縮した。粗製の固体を、ヘプタン250mlに懸濁し、ヒートガンで沸騰状態まで加熱したらすぐに、酢酸エチルを少しずつ加え、固体を溶かした。次いで、混合物を、ゆっくりと冷却し、結晶化させた周囲温度までゆっくりと、次いで、氷で。固体を、真空濾過により集め、プロセスをもう一度繰り返すと、灰色がかった白色の結晶性の固体として最終生成物78.78g、81が得られた。1HNMR901867819807801794130MS3551ステップC:S,S-2-メチル-N-3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルプロパン-2-スルフィンアミド機械式撹拌機、内部温度計、および滴下漏斗を備えた三つ口の3リットルのフラスコを排気し、ヒートガンで加熱し、乾燥窒素を3回再充填した。次いで、装置に、無水塩化亜鉛667ml、333mmol、テトラヒドロフラン中0.5Mを装入し、溶液を、0°Cまで冷却した。臭化イソブチルマグネシウムの溶液511ml、1.02mol、ジエチルエーテル中2.0Mを、おおよそ1.5時間かけて十分に撹拌した溶液に滴加すると、発熱反応と沈殿物の形成がもたらされた。温度を、添加の過程を通じて15°C未満に維持した。終わりにあたって、滴下漏斗を、テトラヒドロフラン3×20mlで洗浄し、反応物を、周囲温度までゆっくりと温め、おおよそ1.5時間にわたって撹拌した。反応物を、-78°Cまで冷却したらすぐに、テトラヒドロフラン250ml中のS-2-メチル-N-[1E-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}メチレン]プロパン-2-スルフィンアミド78.78g、222.3mmolの溶液を、おおよそ30分かけて滴加した。この時点で、反応物を、飽和水性塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、冷浴を取り外し、水を加え、反応物を、周囲温度まで温めた。内容物を、メチルtert-ブチルエーテルおよび一部の追加の水と一緒に分液漏斗に移した。層を分離し、水層を、メチルtert-ブチルエーテル3×500mlで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ISCOMPLCSiO2、ヘプタン中0~80酢酸エチルを介して精製すると、ガムとして生成物74.0g、81が得られた。1HNMR894796805784749443452340350185194162175147157124095090MS2921ステップD:S-3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブタン-1-アミンメタノール0.90L中のS,S-2-メチル-N-3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルプロパン-2-スルフィンアミド74.0g、179mmolの冷却溶液内部温度計により0°Cを、反応温度を15°C未満に維持しながらジエチルエーテル中の2.0M塩酸233ml、466mmolで滴下処理した。1時間後、溶媒を、真空中で除去し、得られた油を、ジエチルエーテルで処理し、細かい白色の固体として生成物を沈殿させた。固体を、濾過を介して集め、ジエチルエーテル3×100mlで洗浄した。残った固体を、真空中で乾燥した。粗製の材料を、さらなる変換のために使用した。ステップE:S-6-[3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルアミノ]ニコチン酸メチル粗製のS-3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブタン-1-アミン66.34g、192.4mmol、6-フルオロニコチン酸メチル32.8g、212mmol、および新たに粉砕しかつ乾燥させた150C、真空オーブン、12時間リン酸三カリウム75.6g、356mmolの混合物を、乾燥窒素でパージし、次いで、N,N-ジメチルアセトアミド320mlで希釈した。混合物を、24時間にわたって110°C107~108°C内温まで加熱した。反応物を、水約1.5Lで希釈し、得られた混合物を、15分にわたって激しく撹拌した。水性部分をデカントし、粘度の高い無定形の固体を残した。この材料を、水2×1Lで洗浄した。得られた固体を、酢酸エチルに溶かし、残った水を、共沸蒸留回転蒸発器、おおよそ2×1L酢酸エチルを介して除去した。合わせた水層を、12時間にわたって激しく撹拌すると、追加量おおよそ500mgの粗製の生成物が沈殿し、初めに回収された材料と混ぜ合わせた。粗製の材料を、ISCOMPLCSiO2、ヘプタン中0~75酢酸エチルを介して精製すると、白色の泡として生成物53.0g、62が得られた。1HNMR893872800797792781747625579473485384177186165177101097MS4445ステップF:S-6-[3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルアミノ]ニコチン酸S-6-[3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルアミノ]ニコチン酸メチル53.0g、119.5mmolの混合物を、メタノール239mlおよびテトラヒドロフラン120mlに溶かし、水性水酸化リチウム120ml、239mmol、2.0Mで処理した。追加量のメタノールを加え、混合物をホモジナイズした110ml、約2ml/g。反応物を、12時間にわたって50°Cまで加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、粗製の残渣を、水500mlで希釈した。溶液を、激しく撹拌し、水性1.0M塩酸でゆっくりと酸性化した240ml、おおよそpH5.0まで。沈殿した固体を、濾過により集め、残った固体を、酢酸エチルに溶かし、別のフラスコ中に移した。粗製の固体を、真空中で乾燥し、さらなる変換のために直接使用した。ステップG:S-エチルN-{6-[3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニネートalaninateジクロロメタン1.34L中の3-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩41.1g、268mmol、S-6-[3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルアミノ]ニコチン酸57.51g、133.9mmol、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物20.5g、134mmol、およびトリエチルアミン103ml、737mmolの混合物に、周囲温度において1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩38.9g、210mmolを加えた。反応物を、12時間にわたって40°Cまで加熱した。反応物を、飽和水性重炭酸ナトリウム1.5Lで希釈し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン2×500mlで抽出し、合わせた有機層を、塩水1Lで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ISCOMPLCSiO2、ヘプタン中0~100酢酸エチルを介して精製すると、白色の泡として生成物60.9g、86が得られた。1HNMR893851795802781778747673629581591476410416367260177187165177123128101097MS5293ステップH:S-N-{6-[3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニンS-エチルN-{6-[3-メチル-1-{4-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェニル}ブチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニネート60.9g、115mmolの混合物を、メタノール230mlおよびテトラヒドロフラン115mlに溶かし、水性水酸化リチウム115ml、0.230mol、2.0Mで処理した。反応物を、30分にわたって50°Cまで加熱した。溶液を、真空中で濃縮し、得られた残渣を、水おおよそ500mlで希釈した。次いで、混合物を、水性1.0M塩酸で酸性化した230ml、おおよそpH4.0まで。沈殿した固体を、濾過により集め、水2×100mlで洗浄した。空気を、12時間かけてフィルターケーキに引き入れ、生成物を乾燥させた。粗製の固体を、スターバーと共に2リットルのフラスコ中に移し、固体を、酢酸エチルおおよそ1.5Lに懸濁した。硫酸ナトリウムおおよそ500gを加え、混合物を、さらに1時間にわたって激しく撹拌した。混濁した混合物を、セライトのプラグに通して濾過すると、澄明な溶液が得られた。溶液を、真空中で濃縮し、残った固体を、ジエチルエーテル1Lに懸濁し、真空中で濃縮したプロセスを、2回繰り返した。得られた固体を、乳鉢と乳棒で粉砕し、60°Cにおいて12時間にわたって真空オーブン中で乾燥した。最終生成物50.1g、87は、灰色がかった白色の固体として得られた。1HNMR901839826815810784755666515333343245174186162172151162095092MS5014実施例4.2/--N-{6-[シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニンステップA:2-ジメチルアミノメチレン-1,3-ビスジメチルインモニオimmonioプロパンビステトラフルオロボレート還流冷却器を備えた3つ口のフラスコに、ブロモ酢酸25g、0.18molおよびPOCl350mL、0.54molを加えた。溶液を、0°Cまで冷却し、DMF84mL、1.1molを、30分かけて滴加した。得られた溶液を、3時間にわたって110°Cまで加熱した。混合物が加熱されると、発熱してガスを発生し始めた。混合物を、0°Cまで冷却し、メタノール100mL中の水性40HBF463g、0.36molの溶液を、添加漏斗を介して1時間かけてゆっくりと加えた。イソプロパノール100mLを加えた。得られたスラリーを、2時間にわたって0°Cにおいて撹拌した。固体を、濾過により集めると、淡黄色の固体として2-ジメチルアミノメチレン-1,3-ビスジメチルインモニオプロパンビステトラフルオロボレート50gが得られた。1HNMRδ8423543394-トリフルオロメチルベンズイミドアミド塩酸塩還流冷却器を備えた三つ口フラスコに、4-トリフルオロメチルベンゾニトリル80g、0.468mol、NaNH227.4g、0.701mol、18-クラウン-61.2gおよびトルエン350mLを加えた。溶液を、4時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を、0°Cまで冷却し、濃縮水性HCl140mLをゆっくりと加えた。沈殿した固体を、濾過により集め、1:2メタノール:ジクロロメタン1:2、250mLで洗浄すると、黄色の固体として4-トリフルオロメチルベンズイミドアミド塩酸塩53gが得られた。1HNMRδ9839628097902-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-カルバルデヒドエタノール500mL中に4-トリフルオロメチルベンズイミドアミド塩酸塩50g、0.22molおよび2-ジメチルアミノメチレン-1,3-ビスジメチルインモニオプロパンビステトラフルオロボレート50g、0.27molを含有する溶液に、ナトリウムメトキシド36g、0.67molを加えた。混合物を、90°Cにおいて1時間にわたって撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を、酢酸エチル200mL3で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、無色の固体として2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-カルバルデヒド25gが得られた。1HNMRδ1012919861772ステップB:/--シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メタノールテトラヒドロフラン19.8ml中の4-[5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル]カルバルデヒド_1.00g、3.97mmolの溶液に、-78°Cにおいて臭化シクロヘキシルマグネシウム2.58ml、5.15mmol、ジエチルエーテル中2.0Mを加えた。溶液は、深紅色に変わり、グリニャール試薬が加えられるにつれて青色に移行した。反応物を、1時間にわたって-78°Cにおいて撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。反応物を、周囲温度まで温め、次いで、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、水層を、ジエチルエーテル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ISCOMPLCSiO2、ヘプタン中0~100酢酸エチルを介して精製すると、固体として生成物0.440g、33が得られた。1HNMR878858776456199194165186152158097131MS3372ステップC:シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メタノンジクロロメタン4.8ml中の/--シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メタノール0.440g、1.31mmol、ジメチルスルホキシド3.7mlおよびトリエチルアミン0.911ml、6.54mmolの混合物を、0°Cまで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体0.625g、3.92mmolを少しずつ加え、混合物を、1時間にわたって0°Cにおいて撹拌し、次いで、12時間かけて周囲温度までゆっくりと上げた。反応物を、水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。水層を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗製の固体が得られた。この材料を、さらに精製することなく使用した。ステップD:/--1-シクロヘキシル-1-{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メタナミンメタノール7.6ml中の粗製のシクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メタノン505mg、1.51mmol、および酢酸アンモニウム1.19g、15.1mmolの溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.150g、2.26mmolを加えた。フラスコに、還流冷却器を取り付け、12時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、次いで、ジクロロメタンおよび水性1.0M水酸化ナトリウムで希釈した。混合物を、30分にわたって撹拌したらすぐに、水層を、ジクロロメタン3×で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン中20メタノールと共にSiO2のプラグに通し、真空中で濃縮した。粗製の生成物を、さらに精製することなく使用した。ステップE:/--6-[シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メチルアミノ]ニコチン酸メチルN,N-ジメチルホルムアミド4.2ml中の粗製の/--1-シクロヘキシル-1-{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メタナミン405mg、1.21mmol、6-フルオロニコチン酸メチル225mg、1.45mmol、および炭酸カリウム501mg、3.62mmolの混合物を、12時間にわたって120°Cまで加熱した。反応混合物を、水で希釈し、粗製の固体を沈殿させ、濾過により集めた。粗製の材料を、ISCOMPLCSiO2、ヘプタン中0~50酢酸エチルを介して精製すると、固体として生成物0.486g、86が得られた。1HNMR878870855794774631538476384197159188104134MS4712ステップF:/--6-[シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メチルアミノ]ニコチン酸/--6-[シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メチルアミノ]ニコチン酸メチル486mg、1.03mmolの混合物を、メタノール2.1mlおよびテトラヒドロフラン1.0mlに溶かし、水性水酸化リチウム1.0ml、2.1mmol、2.0Mで処理した。反応物を、12時間にわたって50°Cまで加熱した。混合物を、真空中で濃縮し、残渣を、水で希釈し、水性1.0M塩酸で酸性化した。次いで、混合物を、真空中で二度目の濃縮をし、粗製の残渣を、さらなる変換のために直接使用した。ステップG:/--エチルN-{6-[シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニネートジクロロメタン21ml中の3-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩487mg、4.15mmol、粗製の/--6-[シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メチルアミノ]ニコチン酸948mg、2.08mmol、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物318mg、2.08mmol、およびトリエチルアミン1.16ml、8.31mmolの混合物に、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩442mg、2.28mmolを加えた。反応物を、周囲温度において12時間にわたって撹拌した。反応物を、水で希釈し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン2×で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ISCOMPLCSiO2、ヘプタン中0~100酢酸エチルを介して精製すると、生成物が得られた。エナンチオマーを、キラルSFCにより分離すると、固体として2つの生成物異性体1=50mg、5および異性体2=50mg、5が得られた。カラム:ChiralcelOJ-H。寸法:10mm×250cm。移動相:70/30CO2/メタノール。流速:10.0mL/分;モディファイアー:なし。異性体1:保持時間:2.37分。異性体2:保持時間:2.95分。1HNMR876853843778771671630636584468413365258195156185123104120MS5564ステップH:/--N-{6-[シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニン2つの別々の反応容器中で、および--エチルN-{6-[シクロヘキシル{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピリミジン-5-イル}メチルアミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル-β-アラニネート0.050g、0.090mmolを、メタノール0.2mlおよびテトラヒドロフラン0.10に別々に溶かし、水性水酸化リチウム0.090ml、0.36mmol、2.0M水性で処理した。反応物を、12時間にわたって50°Cまで加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、水性1.0M塩酸で酸性化した。沈殿した固体を、両方の酸について集め、真空中で乾燥すると、単一のエナンチオマーとして生成物が得られた。1HNMR891860834818780710479358260192209166190153105143MS52845-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-アミン100mLの丸底フラスコに、2-アミノ-5-ヨードピリミジン3.66g、21.1mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸4.00g、21.1mmolおよびMeCN84mLを装入した。鮮やかに澄明な溶液が得られるまで室温において15分撹拌した。次いで、得られた溶液を、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII二塩化物ジクロロメタン錯体508mg、695μmolと、続いて、炭酸ナトリウム1M水性52.7mL、52.7mmolで処理する。反応物を、2時間にわたって還流した。反応物を、室温まで冷却し、塩化アンモニウム溶液水性飽和に溶かした。水層を、酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機層を、塩水1×で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/DCMにより精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られる4.4g、87。1HNMRδ676776799814862MS24025-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-アミン4.40g、18.4mmolを、アセトニトリル92mLに懸濁し、ジメチルアミノピリジン116mg、920μmolを一度に加えた。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル4.01g、18.4mmolを加え、反応混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を、クエン酸溶液10水性/水1/1で希釈した。5分にわたって撹拌した後、反応混合物を、抽出漏斗に移し、DCM3×で抽出した。合わせた有機層を、水1×で、塩水1×で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/DCMにより精製すると、白色の固体として表題化合物が得られる3.14g、50.3。1HNMRδ157161774809813871940MS3401±-4-1-tert-ブトキシカルボニル5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチル安息香酸エチル丸底フラスコに、0°Cにおいてトリフェニルホスフィン2.64g、10.0mmol、アゾジカルボン酸ジイソプロピル1.99mL、10.0mmolおよびTHF23mLを装入した。イリドが、溶液から析出した後10分未満、5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル3.10g、9.10mmolおよび±-4-1-ヒドロキシブチル安息香酸エチル2.03g、9.14mmolと、続いて、THF10mL。反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、DCMおよび塩化アンモニウム溶液水性飽和で希釈し、抽出漏斗に移した。水性を、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を、塩水1×で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーMeOH/DCMにより精製すると、黄色のガムとして表題化合物が得られる4.86g、98.0。1HNMRδ096136137154206218223235438577751776795802812874883MS5445±-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチル安息香酸パートA:丸底フラスコに、±-4-1-tert-ブトキシカルボニル5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチル安息香酸エチル4.85g、8.92mmol、DCM60mLおよびTFA15mLを装入した。反応混合物を、3時間にわたって室温において撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水性を使用して過剰のTFAをクエンチし、水層を、DCM3×で抽出した。合わせた有機物を、水1×、塩水1×で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製のオレンジ色のガムとして±-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチル安息香酸エチルが得られた4.01g、定量的。次のステップの前にさらに精製しない。MSM1:444.3。パートB:丸底フラスコに、±-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチル安息香酸エチル3.96g、8.93mmol、MeOH70mLおよびTHF70mLを装入した。次いで、NaOH水性1M44.6mLを一度に加え、反応物を、1時間にわたって室温において、かつ2時間にわたって50°Cにおいて撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、有機溶媒を、減圧下で除去した。水を加えて粗製の固体を溶かし、pHを、HCl水性1Nで約4.5に調整した。次いで、形成した黄色の固体を、ブフナー漏斗で濾過により回収し、高真空下で乾燥すると、黄色の固体として±-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチル安息香酸が得られた3.23g、87.1。MSM1:416.3。±-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸エチル表題化合物は、出発材料として±-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチル安息香酸を使用して実施例1.1ステップGについて記載されているものに類似した方法により得られ、薄黄色の固体として±-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸エチル3.34g、84.0が得られる。1HNMRδ087112122144163186251338347402492501741771791802811842854MS5154実施例4.3±-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸表題化合物は、出発材料として±-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸エチルを使用して実施例1.1ステップHについて記載されているものに類似した方法により得られる。1NHClでのpH4までの酸性化後に形成される固体を濾過すると、白色の固体として±-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸178mg、73.5が得られる。1HNMRδ0901241491661882452483393464965047447707787948068148438571217MS4873実施例4.4および4.5S-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸およびR-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸エナンチオピュアな出発材料は、キラル調製用SFCを使用して±-3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸エチルのエナンチオマーを分割することにより得られた。カラム:ChiralpakIC。寸法:21mm×250cm。移動相:65/35CO2/メタノール。流速:65mL/分。モディファイアー:0.2イソプロピルアミン。保持時間:3.85分ピーク1、4.48分ピーク2。続いて、実施例1.1ステップHについて記載されているものに類似した方法によりおよび--3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸エチルを鹸化すると、および--3-4-1-5-4-トリフルオロメチルフェニルピラジン-2-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸678mg、99.8;ピーク1からおよび643mg、94.5;ピーク2からが得られた。1HNMRδ0901241491661882452483393464965047447707787948068148438571217MS4873実施例4.63-N-メチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸単一エナンチオマー表題化合物は、合成に使用される3-N-メチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸tert-ブチルが、キラルクロマトグラフィー;カラム:ChiralpakAD-H。寸法:10mm×250cm。移動相:65/35CO2/メタノール。流速:10mL/分。モディファイアー:なし。保持時間:4.23分ピーク1、6.81分ピーク2;>99eeにより分割されたことを除いて、実施例1.23について記載されているものに類似した方法により得られる。次いで、ピーク21.15g、2.02mmolを、前に報告されているTFA/DCMの下で脱保護した。減圧下で反応混合物を濃縮すると、粗製のオレンジ色のガムが得られる。水150mLをガムに加え、pH11に達するまでNaOH1M水性をゆっくりと加えると、粗製物の澄明な溶液が得られる。1NHClでpH4まで酸性化し、続いて、形成された固体沢山の水で洗浄されたを濾過すると、白色の固体として3-N-メチル-6-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸915mg、88.2が得られる。1HNMRδ0910951491591611711711822522552923535096567447507547657677757827837898001227MS5144±-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルメタノール-78°Cにおいて丸底フラスコに、4-ブロモ-4’-トリフルオロメチル-1,1’-ビフェニル192mg、0.638mmolおよびTHF2.1mLを装入した。次いで、ヘキサン中nBuLi2.5M281μL、702mmolを滴加した。混合物を、-78°Cにおいて1時間にわたって撹拌した後、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド86μL、0.83mmolを一度に加え、混合物を、30分にわたって撹拌した。反応混合物を、0°Cまで温め、さらに1時間にわたって撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム溶液水性飽和でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の油が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーMeOH/DCMにより精製すると、無色の油として表題化合物が得られた118mg、55.0。MSM:336。実施例4.7±-3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、出発材料のために±-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルメタノールを使用して実施例4.2について記載されているものに類似した方法により合成した。1NHClでのpH4までの酸性化後に形成される固体を濾過すると、白色の固体として±-3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸14.8mg、77.9が得られる。1HNMRδ1141411761842443143293363753833853934876557497607647677747787837898148391215MS5284±-2-ブロモ-5-1-ヒドロキシブチルベンゾニトリル丸底フラスコに、2-ブロモ-5-ヨードベンゾニトリル2.00g、6.49mmolおよびTHF9mLを装入した。溶液を、-8°Cまで冷却した氷/塩水浴。次いで、THF中TurboGrignard1.3M5.50mL、7.14mmolを一度に加え、反応物を、-8°Cにおいて15分にわたって撹拌する。次いで、ブチルアルデヒド0.698μL、7.79mmolを、別のフラスコに装入し、予め形成されるアニオンを、カニューレを介してアルデヒド/THF4mL上に加え、次いで、反応物を、磁気撹拌下で一晩にわたって室温において温める。塩化アンモニウム飽和水性を、混合物に加えた。酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、水1×で、塩水1×で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンにより精製すると、黄色の油として表題化合物が得られる1.33g、80.6。1HNMRδ083118134146157452458537756779781MS255±-4-1-ヒドロキシブチル-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル密封フラスコに、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.09g、5.76mmol、2-ブロモ-5-1-ヒドロキシブチルベンゾニトリル1.33g、5.23mmolおよびアセトニトリル17mLを装入した。すべてのものが溶液になったらすぐに、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタン錯体115mg、157μmolと、続いて、炭酸ナトリウム2M水性6.54mL、13.1mmolを加えた。フラスコを密封し、1時間にわたって140°Cにおいて加熱した。有機溶媒を、減圧下で除去し、酢酸エチルを加えた。有機物を、水1×で、塩水1×で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンにより精製すると、無色の油として表題化合物が得られる1.39g、83.2。1HNMRδ087093125145157167464470541764775779782788794実施例4.8±-3-6-1-2-シアノ-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、出発材料のために±-4-1-ヒドロキシブチル-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリルを使用して実施例4.2について記載されているものに類似した方法により得られる。1NHClでのpH4までの酸性化後に形成される固体を濾過すると、白色の固体として±-3-6-1-2-シアノ-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸526mg、99.9が得られる。1HNMRδ0911261511661892453363435116587597707767847857927978198401216MS5113実施例4.9/--3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロパン酸ステップA:5-ベンズヒドリリデン-アミノ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル丸底に、5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル14.50g、66.81mmol、/--BINAP4.16g、6.68mmol、PdOAc2750mg、3.34mmol、およびCs2CO326.1g、80.2mmolを加えた。トルエン100mLおよびベンゾフェノンイミン12.3mL、73.5mmolを加え、混合物を、オレンジ色の混合物として105°Cまで加熱した。17時間目に、反応物を冷却し、酢酸エチルと1NNaOHの間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンにより精製すると、鮮黄色の固体として5-ベンズヒドリリデン-アミノ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル9.83g、46が得られた。1HNMR842774761754738726383MS3182ステップB:5-アミノ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル5-ベンズヒドリリデン-アミノ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル9.83g、31.0mmolを、メタノール100mLに溶かし、酢酸ナトリウム12.2g、149mmolと、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩7.75g、112mmolを加えた。これを、淡黄色の混合物として室温において撹拌した。3時間目に、ヒドロキシルアミン塩酸塩さらに7.75gおよび酢酸ナトリウム12.2gを加えた。4日目に、シリカゲルを、ドライローディング目的のため反応混合物に直接加えた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルにより精製すると、白色の固体として酢酸で不純な5-アミノ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル6.074g、79が得られた。6日にわたって真空オーブンに入れた後、酢酸の一部を除去した。材料は、そのままで続けた。1HNMR815635379MS1548ステップC:5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル5-アミノ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル2.000g、13.06mmolを、アセトニトリル20mlに懸濁した。4-ジメチルアミノピリジン1.600g、13.1mmolを加え、反応物を、氷浴中に置いた。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル4.700g、21.5mmolを加え、反応物を、還流状態で撹拌した。2.5時間目に、反応物を濃縮し、飽和NH4Clおよび酢酸エチルを加え、撹拌しながら、pHを、1NHClで約4に注意深く調整した。層を分離し、水性を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンにより精製すると、白色の固体として酢酸エチルで不純な5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル2.583g、74が得られた。1HNMR1017898387150MS2542ステップD:/--5-{tert-ブトキシカルボニル-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチル]-アミノ}-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル3-メチル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-オール1.120g、3.630mmol実施例3.2ステップAにおけるように調製されたを、5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル0.920g、3.63mmolを混ぜ合わせ、無水テトラヒドロフラン20mLに溶かした。トリフェニルホスフィン1.43g、5.45mmolを加え、反応物を、0°Cにした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル1.43mL、6.90mmolを、5分かけて滴加した。反応物を、黄色の溶液として撹拌し、浴を室温まで温めた。3日目に、反応物を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンにより精製すると、淡黄色の油として不純な/--5-{tert-ブトキシカルボニル-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチル]-アミノ}-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル1.501gが得られた。MSM1:544.4。ステップE:/--5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル/--5-{tert-ブトキシカルボニル-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチル]-アミノ}-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル1.498g不純を、ジクロロメタン10mLに溶かし、トリフルオロ酢酸3mLを加えた。これを、室温において撹拌した。70分目に、トリフルオロ酢酸さらに3mLを加えた。90分目に、反応物を濃縮し、材料を、酢酸エチルと飽和NaHCO3の間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンにより精製すると、白色の泡として/--5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル0.620gが得られた。1HNMR816767773761766756739468446457398179192164179105099MS4443ステップF:/--5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボン酸/--5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル617mg、1.39mmolを、テトラヒドロフラン6mLおよびメタノール2mLに溶かし、1.0MNaOH6mL、6mmolを加えた。これを、2.5時間にわたって50°Cにおいて撹拌した後、冷却し、1NHClでpH3とした。これを、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮すると、澄明な泡として酢酸を含む/--5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボン酸0.636gが得られた。1HNMR818784791775781771755742463474174185167151161098093MS4303ステップG:/--3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸エチルエステル/--5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボン酸636mg、理論的に596mg、1.39mmolを、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩399mg、2.08mmol、1-ヒドロキシベノトリアゾールhydroxybenotriazole水和物319mg、2.08mmol、および無水ジクロロメタン10mLと混ぜ合わせた。β-アラニンエチルエステル塩酸塩256mg、1.67mmolと、続いて、トリエチルアミン0.386mL、2.78mmolを加えた。これを、17時間にわたって溶液として室温において撹拌した後、反応物を、酢酸エチルと飽和NH4Clの間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンと、続いて、メタノール/酢酸エチルにより精製すると、不純な材料が得られた。残渣を、酢酸エチルと飽和NaHCO3の間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮すると、澄明な油として/--3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸エチルエステル0.687g、94が得られた。1HNMR817809762773756740453458444452411419372261166187121129104099MS5297ステップH:/--3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸/--3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸エチルエステル14.6mg、28.0mmolを、テトラヒドロフラン3mLおよびメタノール1mLに溶かし、1.0MNaOH1mL、1mmolを加えた。これを、10分にわたって室温において撹拌した。反応物を、1NHClでpH3とした。メタノールを、真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の生成物が得られた。逆相HPLCにより精製すると、/--3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸13.8mgが得られた。分析用LCMS:保持時間3.40分WatersAtlanticdC184.6×50mm、5μmカラム;4.0分かけて95アセトニトリル/水への5アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸モディファイアー直線グラジエント、1.0分にわたって95アセトニトリル/水で保持する;流速2.0mL/分;MSM1:501.3。実施例4.10および4.113-{5-[R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸および3-{5-[S-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸ステップA:3-{5-[R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸エチルエステルおよび3-{5-[S-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸エチルエステル/--3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸エチルエステルを、キラルSFCにより精製した。カラム:ChiralpakAD-H。寸法:10mm×250mm。移動相:70/30CO2/エタノール。流速:10.0mL/分。早く溶出するピークピーク1を、真空中で濃縮すると、100eeの1つのエナンチオマーが得られた289mg。分析用キラルSFC:カラム-ChiralpakAD-H。寸法:4.6mm×25cm。移動相:70/30CO2/エタノール。流速:2.5mL/分。保持時間:3.29分。MSM1:529.7。遅く溶出するピークピーク2を、真空中で濃縮すると、100eeの1つのエナンチオマーが得られた124mg。分析用キラルSFC:カラム-ChiralpakAD-H。寸法:4.6mm×25cm。移動相:70/30CO2/エタノール。流速:2.5mL/分。保持時間:4.29分。MSM1:529.7。ステップB:3-{5-[R-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸および3-{5-[S-3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸エチルエステルピーク1286.4mg、0.542mmolを、テトラヒドロフラン3mLおよびメタノール1mLに溶かし、1.0MNaOH2mL、2mmolを加えた。これを、10分にわたって室温において撹拌した。反応物を、1NHClでpH3とした。これを、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られた。材料を、ジエチルエーテル4部でトリチュレートすると、白色の固体として3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸の1つのエナンチオマー266mg、97が得られた。1HNMR1221839816783791775781770754727460472336346244174185167151160098092MS50163-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸エチルエステルピーク2150mg、0.284mmolを、テトラヒドロフラン3mLおよびメタノール1mLに溶かし、1.0MNaOH1mLを加えた。これを、10分にわたって室温において撹拌した。反応物を、1NHClでpH4とした。これを、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られた。材料を、ジエチルエーテル4部でトリチュレートすると、白色の固体として3-{5-[3-メチル-1-4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-ブチルアミノ]-ピリミジン-2-カルボニル}-アミノ-プロピオン酸の反対のエナンチオマー111mg、78が得られた。1HNMR1221839816783791775781770754727461472336345244174185162172150161098092MS5016実施例4.123-[6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸ステップA~Cは、前に記載されているような2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-カルバルデヒドの調製である。ステップD:S-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-メタ-E-イリデンアミド2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド35.25g、138.9mmolを、オーバーヘッド撹拌機、冷却器および内温付きの三つ口の1Lフラスコ中の無水ジクロロメタン470mLに懸濁した。S---2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド17.13g、141.3mmolと、続いて、チタンIVエトキシド37.3mL、178mmolを加えた。これにより、黄色の溶液が得られ、3時間にわたって還流状態まで加熱した。加熱を止め、反応物を、氷浴中に置いた。内温が約10°Cになったら、無水メタノール246mLと、続いて、飽和水性NaHCO371mLを加えた。固体が析出し、2時間にわたって撹拌した。固体を、移すのに役立てるために酢酸エチルを使用してブフナー漏斗で濾別した。何回かの酢酸エチルを使用して固体をすすいだ。固体を、三つ口フラスコ中に再び加え、酢酸エチルと共に20分わたって機械的に撹拌した。これを再濾過した。このプロセスを繰り返し、生成物の大部分を除去した。濾液を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮すると、白色の固体としてS-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-メタ-E-イリデンアミド49.00g、99が得られた。1HNMR925870866779131MS3561ステップE:S-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチル}-アミドジメチル亜鉛117mL、トルエン中2.0M、234mmolを、スターバー付きのオーブン乾燥しかつ窒素パージした500mLの丸底フラスコに加えた。臭化イソブチルマグネシウム103mL、エーテル中2.0M、206mmolを、撹拌しながら5分かけて加え、溶液を、30分にわたって室温において撹拌した。S-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-メタ-E-イリデンアミド48.83g、137.4mmolを、添加漏斗、オーバーヘッド撹拌、および内温付きのオーブン乾燥し窒素パージした2Lの三つ口フラスコに入れた。固体を、無水THF690mLに溶かし、-78°Cまで冷却すると、白色の懸濁液であった。ジンケート溶液を、添加漏斗にカニューレ注入し、次いで、スルフィニルイミンに75分かけて滴加し、-72°C未満の内温を維持した。次いで、反応物を、黄色の溶液として-78°Cにおいて撹拌した。75分目に、反応物を、飽和NH4Clでクエンチし、45分かけて100mLを加え、-70°C未満に内温を保った。次いで、二番目の400mLをより速く加え約20分、-47°C未満に内温を保った。ガス発生が、これらのより高い温度において観察され、おそらく潜伏時間を示していた。最後の100mLを加えると、ガス発生は観察されず、反応物がクエンチされたことを示した。冷浴を取り外し、水さらに300mLを加え、反応物を、5°Cまで温め、その時点で、内容物を、酢酸エチルおよび一部の追加の水と一緒に添加漏斗に加えた。層を分離し、水層を、3回の追加部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥した。精製を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンにより2つのバッチで材料の半分で行うと、黄色の固体としてS-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチル}-アミド38.83g、68が得られた。1HNMR882857775449344199151177124099095MS4143ステップF:S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミン塩酸塩S-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチル}-アミド38.83g、93.90mmolを、メタノールに溶かし、オーバーヘッド撹拌および内温付きの三つ口の1Lフラスコに移した。メタノール合計210mLを加えると、黄色の溶液が得られた。これを、氷浴中に置き、8°Cの内温において、エーテル中のHCl188mL、2.0M、376mmolを、2分かけて加えた。温度は、最高で14°Cに達した。氷浴を取り外し、反応物を、白色のスラリーよりも黄色の溶液として約5分にわたって撹拌した。30分目に、反応物を、乾固状態まで回転蒸発させrotovapped、固体を、1時間にわたってジエチルエーテル200mL中でスラリー化した。固体を、ブフナー濾過により集め、追加のジエチルエーテルで洗浄した。これを、約1時間にわたって吸引乾燥し、次いで、真空ポンプ上に置くと、白色の固体としてS-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミン塩酸塩31.58g、97が得られた。1HNMR919878861793447184203141083096ステップG:6-フルオロ-ニコチン酸メチルエステル丸底フラスコに、K2CO3191g、1380mmol、6-フルオロニコチン酸77.8g、551mmolおよびジメチルホルムアミド551mLを装入した。次いで、ヨウ化メチル51.5mL、827mmolを、室温において一度に加え、混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、水で3回および塩水で1回洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ジクロロメタンにより精製すると、白色の固体として6-フルオロ-ニコチン酸メチルエステル71.8g、84が得られた。1HNMR396701841889MS1561ステップH:6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ニコチン酸メチルエステルS-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミン塩酸塩31.33g、90.60mmolを、500mLのN2パージした丸底中で6-フルオロ-ニコチン酸メチルエステル16.9g、109mmolおよびK2CO337.6g、272mmol、325メッシュと混ぜ合わせた。無水ジメチルホルムアミド115mLを加えた。反応物を、懸濁液として100°Cまで加熱した。35分目に、6-フルオロ-ニコチン酸メチルエステルさらに3.00gを加えた。20時間目に、反応物を、氷浴中に置き、内温が室温未満になったら、飽和NH4Cl500mLを加えた。これを、浴中で2~3分にわたって撹拌し、次いで、浴を取り外し、室温において撹拌した。酢酸エチル600mLおよび少量の水を加え、層を分離した。水性を、酢酸エチル150mLで抽出し、合わせた有機物を、追加の飽和NH4Cl125mLで洗浄した。水性を、酢酸エチル50mLで逆抽出した。合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥した。精製を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンにより行うと、淡黄色の固体として不純な6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ニコチン酸メチルエステル38.07gが得られた。1HNMR885869855801774639501386185198170182105101MS4453ステップI:6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ニコチン酸6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ニコチン酸メチルエステル38.07g不純を、テトラヒドロフラン200mLおよびメタノール65mLに溶かし、1.0MNaOH200mLを加えた。これを、初めは懸濁液、次いで、澄明な溶液として50°C浴中で撹拌した。2時間目に、浴温を、60°Cまで上昇させた。5時間目に、有機物の大部分を、真空中で濃縮した。少量のテトラヒドロフランを加え、内容物を、氷浴中で撹拌した。1NHClを、pH5まで加えた190mL。酢酸エチル300mLを加え、数分にわたって撹拌して一定のpHを保証した。層を分離した。水層を、追加の酢酸エチル100mLで逆抽出し、合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥した。これを、真空中で濃縮すると、白色の固体として酢酸エチルを含む6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ニコチン酸31.09g、2ステップかけて68収率が得られた。1HNMR1234894852846790785778658518177191155175093089MS4312ステップJ:3-[6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ニコチン酸31.1g酢酸エチルで湿潤、理論的に65.8mmolを、ジクロロメタン270mLに溶かした。1-ヒドロキシベノトリアゾールhydroxybenotriazole水和物15.1g、98.7mmolと、続いて、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩18.9g、98.7mmolを加えた。β-アラニンエチルエステル塩酸塩12.1g、79.0mmolを加え、反応物を、氷浴中に置いた。ほんのわずかに冷却したら、トリエチルアミン18.3mL、132mmolを、3分かけて加えた。次いで、浴を取り外し、反応物を、溶液として室温において撹拌した。16時間目に、ジクロロメタンの大部分を、回転蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと飽和NH4Clの間で分配した。水性を、追加の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、飽和NaHCO3で2回洗浄した。最初の水性を、酢酸エチルで逆抽出し、少量の生成物を除去した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘプタンにより精製し、次いで、キラルSFCによりさらに精製した。カラム:ChiralcelOJ-H。寸法:21mm×250mm。移動相:80/20CO2/エタノール。流速:65mL/分。精製した材料を、酢酸エチルに取り、コースcourseフリットに通して濾過し、真空中で濃縮すると、白色の泡として酢酸エチルを含む3-[6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル29.2gが得られた。1HNMR883854846781773664636513497508409421368260181195167181126103100MS5302分析用キラルSFC:カラム-ChiralcelOJ-H。寸法:4.6mm×25cm。移動相:80/20CO2/エタノール。流速:2.5mL/分。保持時間:5.18分。ステップK:3-[6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸3-[6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル29.2g酢酸エチルで湿潤、理論的に54.0mmolを、テトラヒドロフラン135mLおよびメタノール45mLに溶かし、1.0M水酸化ナトリウム135mLを加えた。これを、20分にわたって室温において撹拌した後、有機物の大部分を回転蒸発させた。少量のテトラヒドロフランを加え、大部分の水性内容物を、氷浴中で撹拌した。1NHCl130mLを、pH5まで加えた。酢酸エチルを加え、約20分にわたって撹拌して一定のpHを保証した。材料を、分液漏斗に加え、層を分離した。水性を、追加の酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機物を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。これを濃縮し、固体を、2日にわたって真空オーブン中に置くと、白色の泡として3-[6-{S-3-メチル-1-[2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-5-イル]-ブチルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸が得られた。1HNMR1216897854841819787778768658509526338244180194157177096092MS5023実施例4.13/--3-6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸ステップA:4-ブロモ-4’-トリフルオロメチルビフェニル250mLのフラスコに、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸4.85g、25.5mmol、4-ブロモヨードベンゼン7.22g、25.5mmol、PdOAc257.2mg、0.255mmolおよび炭酸ナトリウム5.41g、51.0mmolを装入した。フラスコを、窒素でフラッシュし、次いで、n-プロパノール40mLおよび水8mLを加えた。混合物を、一晩にわたって100°Cにおいて撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として4-ブロモ-4’-トリフルオロメチルビフェニル5.4g、70が得られた。1HNMRδ762773757761743747ステップB:4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-オールn-ブチルリチウムヘキサン中2.5M溶液150μl、0.38mmolを、THF3mL中の4-ブロモ-4’-トリフルオロメチルビフェニル113mg、0.375mmolの-78°C溶液に滴加した。得られた溶液を、15分、-78°Cにおいて撹拌した。4,4,4-トリフルオロブチルアルデヒド98mg、0.78mmolを、ニートで加えた。得られた無色の溶液を、20分、-78°Cにおいて撹拌した。飽和水性NH4Cl1mLを加え、混合物を、室温まで温めた。反応混合物を、Et2Oと水の間で分配した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、無色の油が得られた。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-オール87mg、67が得られた。1HNMRδ764771757762m2H741747478487210239196209ステップC:6-tert-ブトキシカルボニルアミノニコチン酸メチル二炭酸ジ-t-ブチル5.0g、23mmolを、アセトニトリル40mL中の6-アミノニコチン酸メチル2.65g、17.4mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン109mg、0.86mmolの室温懸濁液に加えた。得られたオレンジ色の反応混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。懸濁した固体を、濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥すると、無色の固体として6-tert-ブトキシカルボニルアミノニコチン酸メチル2.64g、60が得られた。濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲル約75gのプラグに通し、3:1ヘキサン:EtOAc400mLで溶出した。溶出液を濃縮すると、追加の6-tert-ブトキシカルボニルアミノニコチン酸メチル1.5gが得られた。1HNMRδ889892849858822826802807389154ステップD:6-tert-ブトキシカルボニル4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチルアゾジカルボン酸ジイソプロピル50μL、0.25mmolを、THF1.5mL中の4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-オール84mg、0.24mmol、6-tert-ブトキシカルボニルアミノニコチン酸メチル74mg、0.29mmol、およびトリフェニルホスフィン65mg、0.25mmolの室温溶液に加えた。得られた溶液を、室温において一晩にわたって撹拌した。溶液を、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、無色の固体が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として6-tert-ブトキシカルボニル4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチル30mg、21が得られた。1HNMRδ899901817821763769749754739744598608392261274239254217236131ステップE:6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチルジエチルエーテル中のHClの2M溶液1mL、2mmolを、ジクロロメタン1mL中の6-tert-ブトキシカルボニル4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチル30mg、0.051mmolの室温溶液に加えた。18時間後、溶液を濃縮し、残渣を、トリフルオロ酢酸2mLに再び溶かした。2時間後、溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶かし、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、無色のフィルムとして6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチル18mg、73が得られた。1HNMR872874794761770757742629540490501383206236ステップF:3-6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチン酸メチル18mg、0.037mmolを、メタノール1mLに溶かした。1N水性水酸化ナトリウム500μLを加えた。得られた溶液を、室温において一晩にわたって、次いで、1時間にわたって50°Cにおいて撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンと1N水性HClの間で分配した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン2mLに溶かした。トリエチルアミン20μL、0.14mmol、HOAt10mg、0.073mmol、および3-アミノプロピオン酸メチル塩酸塩10mg、0.072mmolを加えた。EDCI10mg、0.052mmolを加え、得られた溶液を、室温において72時間撹拌した。反応溶液を、水で洗浄し、水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、淡黄色の油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色のフィルムとして3-6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル13mg、63が得られた。1HNMRδ849777761769754759739743656663630514491499362370257263207232ステップG:3-6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸3-6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル13mg、0.023mmolを、メタノール1mLに溶かした。1N水性水酸化ナトリウム100μLを加えた。得られた溶液を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、水5mLに溶かし、溶液を、1N水性HClの添加によりpH3に調整した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、無色のフィルムが得られた。残留溶媒を、窒素流の下で除去すると、無色の固体として3-6-4,4,4-トリフルオロ-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸7.6mg、64が得られた。1HNMRδ924806814755765752738640446455364372252259204232MS5404実施例4.143-6-2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエチルアミノニコチンアミドプロパン酸ステップA:1-ブロモ-4-ニトロメチルベンゼン1-ブロモ-4-ブロモメチルベンゼン16.2g、65.0mmolを、ジエチルエーテル150mlに溶かし、0°Cまで冷却した。亜硝酸銀I20g、130mmolを、0°Cにおいて少しずつ加えた。混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として1-ブロモ-4-ニトロメチルベンゼン9.5gが得られた。1HNMRδ758734540ステップB:4-ニトロメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニルトルエン40mL中の1-ブロモ-4-ニトロメチルベンゼン5.00g、20mmolの溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン2.67g、2.31mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸5.28g、27.8mmolおよびフッ化カリウム4.0g、69mmolを加えた。反応混合物を、窒素でパージし、還流状態まで加熱した。水10mLを加え、混合物を、一晩にわたって還流した。混合物を、飽和水性NH4Clで希釈し、相を分離した。水層を、酢酸エチル20mL3で抽出した。合わせた有機層を、水50mL3、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルフクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として4-ニトロメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル2.0gが得られた。1HNMRδ775766757551ステップC:2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエタナミンDMF3ml中の4-ニトロメチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル200mg、0.711mmolおよびDBU54.4mg、0.355mmolの室温溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド99.7mg、1.42mmolを加えた。反応混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。得られた混合物を、水で希釈し、酢酸エチル10mL3で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、調製用TLCにより精製すると、無色の固体として不純なZ-4-2-シクロプロピル-1-ニトロビニル-4’-トリフルオロメチルビフェニル110mgが得られた。THF3mL中の不純なZ-4-2-シクロプロピル-1-ニトロビニル-4’-トリフルオロメチルビフェニル55mg、0.16mmolの溶液に、ラネーニッケルを加えた。反応混合物を、一晩にわたって水素40psiの雰囲気下で室温において撹拌した。反応混合物を、調製用TLCにより精製すると、無色の固体として2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエタナミン20mgが得られた。1HNMRδ762760749739404408170156154149065050045030015000ステップD:6-2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエチルアミノニコチン酸メチルDMF5mL中の2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエタナミン90mg、0.30mmol、6-フルオロニコチン酸メチル68.7mg、0.443mmolおよび炭酸カリウム122mg、0.885mmolの混合物を、120°Cにおいて12時間にわたって撹拌した。反応混合物を、減圧下で乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、調製用TLCにより精製すると、黄色の油として6-2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエチルアミノニコチン酸メチル60mgが得られた。1HNMRδ866785788762760749737618580474472378183156071060050033018005ステップE:3-6-2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエチルアミノニコチンアミドプロパン酸THF3.0mL中の6-2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエチルアミノニコチン酸メチル60mg、0.14mmolの溶液に、水酸化ナトリウムの2M水溶液170μL0.34mLを加えた。反応溶液を、一晩にわたって60°Cにおいて撹拌した。混合物を、1N水性HClの添加によりpH3まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル5mL×3で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、DMF3mLに溶かした。3-アミノプロピオン酸メチル塩酸塩32.7mg、0.234mmolを加えた。HATU134mg、0.351mmolを加えた。混合物を、15分にわたって撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン60.5mg、0.468mmolを加えた。得られた混合物を、室温において2時間撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ、相を分離した。水層を、酢酸エチル3mL×3で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られた。この固体を、THF1.5mLに溶かした。水1.5mL中の水酸化リチウム二水和物14.7mg、0.351mmolの溶液を加えた。反応混合物を、室温において1時間にわたって撹拌した。混合物を、1N水性HClの添加によりpH3まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル5mL3で抽出し、合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾固状態まで濃縮した。HPLCカラム:KromasilEternity-5-C18150×30mm×5μm;モディファイアー0.0685TFA;グラジエント水中10~80アセトニトリルにより精製すると、無色の固体として3-6-2-シクロプロピル-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルエチルアミノニコチンアミドプロパン酸7.00mgが得られた。1HNMRδ832772767760753740643490500340348240245183174165155075060045028018000MS4983実施例4.153-6-3-メチル-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップAにおいて6-クロロ-5-メチルニコチノニトリルを使用し、実施例1.25について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMRδ853843795790789783771670668361358263260237196189182177171167107102MS5154実施例4.163-6-1-6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸、異性体1ステップA:6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-アミン1,2-ジメトキシエタン30mL中の6-クロロ-5-メチルピリジン-3-アミン3g、20mmolの溶液に、PdCl2dppf770mg、1.16mmol、4-クロロフェニルボロン酸4.94g、31.6mmol、およびK3PO48.93g、42.1mmolを加えた。反応混合物を、窒素でパージし、還流状態まで加熱した。水20mLを加え、反応混合物を、48時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル30mL3で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-アミン2.5gが得られた。1HNMRδ796730736683221ステップB:3-6-1-6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸、異性体1/--3-6-1-6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチルを、ステップEにおいて6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-アミンを使用し、実施例2.1、ステップE~Fに記載されているものに類似した手順を使用して調製した。ラセミ化合物を、CO2中5~40メタノールグラジエントで溶出する0.05ジエチルアミンモディファイアー、流速4mL/分、ChiralcelOD-350×4.6mm×3μmカラムを使用するSFCにより分割すると、3-6-1-6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1保持時間:1.33分および3-6-1-6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2保持時間:1.53分が得られた。3-6-1-6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-イル-3-メチルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1450mg、0.909mmolを、THF8mLに溶かした。2N水性水酸化リチウム8mLを加えた。混合物を、1時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、1N水性HClの添加によりpH=5~6に調整し、酢酸エチル5mL3で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留溶媒を、凍結乾燥により除去すると、無色の固体として3-6-1-6-4-クロロフェニル-5-メチルピリジン-3-イルアミノ-3-メチルブチルニコチンアミドプロパン酸、異性体1238.0mgが得られた。1HNMRδ882802804767746721730673449452350354246249204165175150151093088MS4813実施例4.173-2-1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノピリミジン-5-カルボキサミドプロパン酸表題化合物は、2-クロロピリミジン-5-カルボン酸メチルおよび1-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブタン-1-アミン4-ブロモベンゾニトリルから出発して実施例1.25ステップA~Bに記載されているものに類似した方法で調製されたから出発し、実施例1.4に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。1HNMRδ855769761753739501505345348246250186170142125088MS4873実施例4.183-4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸ステップA:4-1-ヒドロキシブチル安息香酸メチルテトラヒドロフラン50mL中の4-ホルミル安息香酸メチル2.09g、12.7mmolの溶液を、0°Cまで冷却した。この溶液に、20分かけて臭化n-プロピルマグネシウム6.4mL、THF中2.0Mを滴加した。反応物を、2時間にわたって0°Cにおいて撹拌した。次いで、反応物を、飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。この混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として4-1-ヒドロキシブチル安息香酸メチル1.25g、47が得られた。1HNMR797802740474390161182123149092ステップB:4-ブチリル安息香酸メチルクロロクロム酸ピリジニウム1.25g、5.80mmolを、ジクロロメタン9.6mL中の4-1-ヒドロキシブチル安息香酸メチル602.5mg、2.89mmolの0°C溶液に加えた。反応混合物を、室温まで温め、3時間にわたって撹拌した。MgSO4を加え、固体を、濾過により除去した。濾液を濃縮すると、茶色の固体が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として4-ブチリル安息香酸メチル491.2mgが得られた。1HNMR808813797801394296177100ステップC:4-ブチリル安息香酸4-ブチリル安息香酸メチル256.1mg、1.242mmolを、テトラヒドロフラン3mLおよびメタノール3.0mLに溶かした。1N水性水酸化ナトリウム3.73mLを加え、反応混合物を、3時間にわたって50°Cまで加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。粗製の残渣を、水に取り、1N水性HClの添加によりpH5まで酸性化した。無色の沈殿物が形成した。固体を濾別し、真空下で乾燥すると、無色の固体として4-ブチリル安息香酸155.4mg、65が得られた。1HNMR816821801805298178101ステップD:3-4-ブチリルベンズアミドプロパン酸メチル1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩154mg、0.801mmolを、ジクロロメタン8.0mL中の4-ブチリル安息香酸154mg、0.801mmol、3-アミノプロパン酸メチル塩酸塩90.8mg、0.881mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール109mg、0.801mmol、およびトリエチルアミン120μL、0.86mmolの溶液に加えた。反応物を、19時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として3-4-ブチリルベンズアミドプロパン酸メチル124.1mg、56が得られた。1HNMRδ7997836893693772952661711821002782ステップE:3-4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸乾燥メタノール4.8mL中の3-4-ブチリルベンズアミドプロパン酸メチル128mg、0.46mmolおよび6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-アミン100mg、0.42mmol、実施例2.7、ステップBにおけるように調製されたの溶液に、デカボラン31mg、0.25mmolを加えた。得られた混合物を、一晩にわたって30°Cにおいて撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、調製用TLCにより精製すると、不純な3-4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸メチルが得られた。この材料を、THF3mLおよび水3mLに溶かした。水性水酸化リチウム1.00mmolを加えた。得られた混合物を、1時間にわたって20°Cにおいて撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、水に溶かし、1N水性HClの添加によりpH3~4とした。混合物を、ジクロロメタン10mL2で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。調製用HPLCカラム:PhenomenexGeminiC18250×21.2mm×10μm;モディファイアー:0.225ギ酸;グラジエント:水中10~30アセトニトリルにより精製すると、無色の固体として3-4-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸20mgが得られた。1HNMRδ790795786779752743747457460360364262265194196182186157143101MS4863実施例4.19/--3-6-3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸ステップA:1-2-クロロピリミジン-5-イル-3-メチルブタン-1-オールジエチルエーテル129mLおよびTHF129mL中の5-ブロモ-2-クロロピリミジン5.0g、25.8mmolの溶液に、イソバレルアルデヒド4.45g、51.7mmolを加えた。反応混合物を、-78°Cまで冷却し、n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M溶液15.4mL、24.6mmolを加えた。混合物を、-78°Cにおいて30分にわたって撹拌した。反応混合物を、飽和水性NH4Clの添加によりクエンチし、酢酸エチル300mL×3で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として1-2-クロロピリミジン-5-イル-3-メチルブタン-1-オール1.98gが得られた。1HNMRδ854476480175166145137089ステップB:3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブタン-1-オールトルエン15.0mL中の1-2-クロロピリミジン-5-イル-3-メチルブタン-1-オール600mg、2.99mmolの溶液に、PdPPh34346mg、0.299mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸682mg、3.59mmol、フッ化カリウム521mg、8.97mmolおよび水3.7mLを加えた。反応混合物を、窒素でパージし、5時間にわたって還流状態まで加熱した。相を分離し、水層を、酢酸エチル3×200mLで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗製の固体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブタン-1-オール138mgが得られた。1HNMRδ877855768481484192165153147094ステップC:/--3-6-3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブタン-1-オールから出発し、実施例4.13、ステップD~Gに記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1HNMRδ889856844778784663521525356359259261197190186177173166101106MS5023実施例4.203-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1および実施例4.213-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2ステップA:3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1および3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2/--3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル実施例1.29に記載されているように調製されたを、SFCカラム:ChiralcelOJ-H250×4.6mm×5μm、移動相:CO2中5~40メタノール、モディファイアー:0.05ジエチルアミン、流速:2.5mL/分を介して分割すると、3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1保持時間:7.36分および3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2保持時間:8.85分が得られた。ステップB:3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体13-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1950mg、1.85mmolを、水5mLおよびTHF5mLに溶かした。次いで、LiOH2N水溶液2.3mL、5.6mmolを加えた。混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、1N水性HClでpH5まで酸性化し、EtOAc5mL3で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1604.2mgが得られた。1HNMRδ862827804790786769673509501347249189177172158095092MS5013ステップC:3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体23-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2980mg、1.90mmolを、水5mLおよびTHF5mLに溶かした。次いで、LiOH2N水溶液2.35mL、5.70mmolを加えた。混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、1N水性HClでpH5まで酸性化し、EtOAc5mL3で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として3-6-3-メチル-1-6-4-トリフルオロメチルフェニルピリジン-3-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2604.2mgが得られた。1HNMRδ862827804790786769673509501347249189177172158095092MS5013実施例4.22/--3-6-3-メチル-1-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルフェニルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップAにおいて4-シアノフェニルボロン酸および2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンを使用し、実施例1.25に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1HNMRδ878829803792794769742647497499344347246249177167164150087092MS5013実施例4.233-6-1-2-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸ステップA:4-ブロモ-3-メトキシベンゾニトリル水22mL中の4-ブロモ-3-メトキシアニリン4g、19.8mmolの溶液に、濃HCl7mLを加えた。0°Cまで冷却した後、水5mL中の亜硝酸ナトリウム1.5g、22mmolの溶液を滴加した。得られた混合物を、30分にわたって0°Cにおいて撹拌した。固体炭酸カリウムで中和した後、反応混合物を、70°Cにおいて水22mL中のシアン化銅I2.13g、23.8mmolとシアン化カリウム3.2g、50mmolの混合物に加えた。反応混合物を、1時間にわたって70°Cにおいて撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、トルエン100mL4で抽出した。合わせた抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として4-ブロモ-3-メトキシベンゾニトリル1.7gが得られた。1HNMRδ764714709710387ステップB:2-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリルトルエン11mLおよび水3mL中の4-ブロモ-3-メトキシベンゾニトリル500mg、2.36mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸671.9mg、3.54mmolおよびフッ化カリウム411mg、7.08mmolの混合物を、窒素でパージした。PdPPh34272.7mg、0.236mmolを加えた。得られた混合物を、一晩にわたって還流状態で加熱した。反応混合物を、水200mlで洗浄し、酢酸エチル150mL4で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として2-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリル620mgが得られた。1HNMRδ768760736740722387ステップC:3-6-1-2-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップBにおいて2-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリルおよび臭化n-プロピルマグネシウムを使用し、実施例1.25、ステップB~Dに記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1HNMRδ844783766729714708659383357360259263194184157154148144102MS5163実施例4.243-6-1-3-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸ステップA:4-ブロモ-2-メトキシベンゾニトリルDMF15mL中の4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル2g、10mmolの溶液に、室温においてヨードメタン2.87g、20.2mmolおよび炭酸カリウム2.79g、20.2mmolを加えた。混合物を、12時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル10mL3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体として4-ブロモ-2-メトキシベンゾニトリル2.08gが得られた。1HNMRδ734710706387ステップB:3-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリルトルエン40mL中の4-ブロモ-2-メトキシベンゾニトリル2.08g、9.81mmolおよび4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸2.80g、14.7mmol、フッ化カリウム1.71g、29.4mmolおよびPdPPh341.13g、0.98mmolの溶液に、水10mLを加えた。混合物を、12時間にわたって110°Cにおいて撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル20mL×3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として3-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリル2.66gが得られた。1HNMRδ767763756715706395ステップC:3-6-1-3-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップBにおいて3-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボニトリルおよび臭化n-プロピルマグネシウムを使用し、実施例1.25、ステップB~Dに記載されているものに類似した手順を使用して調製した。無色の固体。1HNMRδ837800783774740729725677522517402357361259263197187156141102MS5163実施例4.253-6-1-2-4-トリフルオロメトキシフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップAにおいてn-ブチルアルデヒドおよび5-ブロモ-2-クロロピリミジンを、かつステップBにおいて4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を使用し、実施例4.19に記載されているものに類似した手順を使用して調製した。無色の固体。1HNMRδ885848838792738675504508354358257260199189157144101MS5042実施例4.263-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1および実施例4.273-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2ステップA:4’-フルオロビフェニル-4-カルボニトリル4:1トルエン:水100mL中の4-ブロモベンゾニトリル4.0g、22mmolおよび4-フルオロフェニルボロン酸4.6g、32mmolの溶液に、フッ化カリウム3.8g、66mmolおよびPdPPh342.5g、2.2mmolを加えた。得られた混合物を、12時間にわたって還流状態で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル30mL3で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として4’-フルオロビフェニル-4-カルボニトリル4.2gが得られた。1HNMRδ769763760715710ステップB:/--3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル/--3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチルは、ステップBにおいて4’-フルオロビフェニル-4-カルボニトリルおよび臭化シクロペンチルマグネシウムを使用し、実施例1.25、ステップB~Dに記載されているものに類似した手順を使用して調製した。ステップC:3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1および3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2/--3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチルを、SFCカラム:ChiralpakAS-H150×4.6mm×5μm;移動相:CO2中5~40エタノール、モディファイアー:0.05ジエチルアミン、流速:3mL/分により分割すると、3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1保持時間:3.89分および3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2保持時間:4.08分が得られた。ステップD:3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1THF15mL中の3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1540mg、1.14mmolの溶液に、2N水性水酸化リチウム15mLを加えた。混合物を、2時間にわたって30°Cにおいて撹拌した。混合物を、1N水性HClで中和し、酢酸エチル20mL3で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、無色の固体として3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1290.1mgが得られた。1HNMRδ818807748751739702707698448345348247250237231194190165135129126MS4619ステップE:3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2THF15mL中の3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2480mg、1.01mmolの溶液に、2N水性水酸化リチウム15mLを加えた。混合物を、2時間にわたって30°Cにおいて撹拌した。混合物を、1N水性HClで中和し、酢酸エチル20mL3で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として3-6-シクロペンチル4’-フルオロビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2273.2mgが得られた。1HNMRδ818807748751739702707698448345348247250237231194190165135129126MS4620実施例4.283-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸表題化合物は、ステップAにおいてシクロペンタンカルバルデヒドおよび5-ブロモ-2-クロロピリミジンを、かつステップBにおいて4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を使用し、実施例4.19に記載されているものに類似した手順を使用して調製した。無色の固体。1HNMRδ903868845816818789704706489365368267270262256216213186158143138MS5142実施例4.293-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1および実施例4.303-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2ステップA:/--3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル/--3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチルは、ステップBにおいてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドおよび4-ブロモ-4’-トリフルオロメチルビフェニルを使用し、実施例4.13、ステップB~Fに記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1HNMRδ845775761768753736653662627562574449458390407359372326342256262192205180190131158ステップB:3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1および3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2/--3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチルを、SFCカラム:ChiralpakAD-H10×250mm;移動相:CO2中50エタノール;モディファイアー:なし;流速:10mL/分により分割すると、3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1保持時間6.55分および3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2保持時間14.45分が得られた。ステップC:3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体13-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1165mg、.30mmolを、メタノール3mLに溶かした。1N水性水酸化ナトリウム3mLを加え、混合物を、室温において1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水5mLに溶かし、溶液を、1N水性HClの添加によりpH3に調整した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、無色の固体が得られた。固体を、一晩にわたって70°C真空オーブン中に保存すると、無色の固体として3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1が得られた。1HNMRδ955816824791759770755739652423432393411363382328348258268204218184196144165132143MS5286ステップD:3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体23-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2170mg、.31mmolを、メタノール3mLに溶かした。1N水性水酸化ナトリウム3mLを加え、混合物を、室温において1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水10mLに溶かし、溶液を、1N水性HClの添加によりpH3に調整した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、無色の固体が得られた。固体を、一晩にわたって70°C真空オーブン中に保存すると、無色の固体として3-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2が得られた。1HNMRδ955816824791759770755739652423432393411363382328348258268204218184196144165132143MS5286実施例4.313-4-3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルベンズアミドプロパン酸表題化合物は、4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-カルバルデヒドの対応する適切なアミンとのデカボラン還元アミノ化反応により調製した。1HNMRδppm093098153185266369447696705738769822833LCMSmz5012MH実施例4.323-3-3-メチル-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルアミノブチルピコリンアミドプロパン酸表題化合物は、4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-カルバルデヒドの対応する適切なアミンとのデカボラン還元アミノ化反応により調製した。LCMS:機器:Minnie、RT=3.63分、m/z=502.4MHN,3-ジメトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミドジクロロメタン20mLを、3-メトキシシクロブタンカルボン酸1:1異性体、1500mg、11.53mmol、N-メトキシメタナミン.HCl1514mg、15.53mmolおよびHATU6570mg、17.3mmolを含有するバイアルに加えた。次いで、ヒューニッヒ塩基8.03mL、46.1mmolを加えた。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。混合物を、H2Oで希釈し、EtOAcで3回抽出した。不溶の固体が、水層中に観察された。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗製物を、EtOAcに溶かし、カラムにロードし、CombiFlash40gシリカゲル、EtOAc/ヘプタン:0~>50により精製すると、極性の低いジアステレオマーAおよびわずかに極性の高いジアステレオマーBが得られた。ジアステレオマーA:1HNMRδppm209225243257317323343363398409GCMSC8H15NO3について173と実測された。3-メトキシシクロブチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメタノールnBuLi1.27mL、1.6M、2.03mmolを、-78°CにおいてTHF4mL中の臭化ビフェニル610mg、2.03mmolに加えた。得られた緑がかった溶液を、1時間にわたって撹拌した。THF2mL中の上で作成された極性の低いジアステレオマーAを、-78°Cにおいて加え、30分にわたって0°C、かつ2時間にわたって室温において撹拌した。1NHClでクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗製物を、CombiFlash4gシリカゲル、EtOAc/ヘプタン:0~>40により精製すると、望ましい生成物が得られた。1HNMRδppm238267330396410693697747751766769797802水素化ホウ素ナトリウム56.5mg、1.50mmolを、0°Cにおいてメタノール5mL中の上で作成されたケトン200mg、0.598mmolの溶液に加えた。混合物を、20分にわたって室温において撹拌し、1NHClでクエンチした。混合物を、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製物を、CombiFlash4gシリカゲル、EtOAc/ヘプタン:0~>50により精製すると、望ましい生成物が得られた。1HNMRδppm197203227244253273322389404463474742757767LCMSmz3191MOH実施例4.333-6-3-メトキシシクロブチル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸1HNMRδppm205214233271289364395431451665740758760771771786832882906940961LCMSmz5281MHテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメタノールテトラヒドロフラン30mL中の対応する臭化物1000mg、3.32mmolの溶液を、-78°Cまで冷却した。nBuLi2.08mL、ヘキサン中1.6M、3.32mmolを加え、混合物を、30分にわたって-78°Cにおいて撹拌した。テトラヒドロフラン2mL中のピラン-3-カルバルデヒド379mg、3.32mmolを、シリンジを介して加えた。混合物を、30分にわたって-78°Cにおいて撹拌し、次いで、室温まで温めた。塩化アンモニウム5mL、飽和水性を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製物を、クロマトグラフィーにより精製した。ヘプタン中0~50EtOAcで溶出する12gシリカゲルカラムにより、2つのジアステレオマー:極性の高いジアステレオマーA192mg、17.2および極性の低いジアステレオマーB487mg、43.6が得られた。極性の高いジアステレオマーA192mg、17.2については1HNMRδppm120138162185199340373386406420445738750761766LCMSMOHについてmz3192実施例4.343-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸化合物は、適切なアミンとの光延カップリング反応を使用して極性の高いジアステレオマーアルコールAから調製した。1HNMRδppm169213254265327345364371436451653741755758775810821935LCMSmz5283MH実施例4.353-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体および実施例4.363-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2ステップA:/--シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメタノールTHF6mL中の2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-カルバルデヒド1.0g、3.96mmolの-78°C溶液に、臭化シクロペンチルマグネシウムTHF中2.0M溶液2.97mL、5.95mmolを加えた。溶液を、2時間にわたって0°Cにおいて撹拌した。混合物を、飽和水性NH4Clでクエンチし、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、赤色の油としてシクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメタノール1.0gが得られた。1HNMRδ820857775462451230222221217193182172149137113ステップB:/--6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチン酸メチルTHF20mL中のシクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメタノール化合物31.0g、3.1mmolと6-tert-ブトキシカルボニルアミノニコチン酸メチル1.17g、4.65mmolの0°C混合物に、トリフェニルホスフィン2.03g、7.75mmolと、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル1.35mg、7.75mmolを加えた。混合物を、一晩にわたって40°Cにおいて撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、t-ブチルカルバメート900mgが得られ、ジクロロメタン30mLに溶かした。溶液を、0°Cまで冷却した。トリフルオロ酢酸3mlを加えた。混合物を、室温において2時間にわたって撹拌した。混合物を、飽和水性NaHCO3で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として/--6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチン酸メチル723.3mgが得られた。1HNMRδ909905857822774751554551395322310181169168152142131112ステップC:3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1および3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2THF10mL中の/--6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチン酸メチル972mg、2.13mmolの溶液に、2N水性LiOH10.7mL、21.4mmolを加えた。混合物を、一晩にわたって50°Cにおいて撹拌した。混合物を、1N水性HClの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、DMF5mLに溶かした。HATU1.19g、3.15mmolを加えた。混合物を、45分にわたって撹拌した。3-アミノプロパン酸メチル塩酸塩435mg、3.15mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.08g、8.4mmolを加えた。得られた混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、水性NH4Clで希釈した。有機層を、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗製の/--3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル1.2gが得られた。SFCカラム:AD250mm205μm、移動相:45:55CO2:メタノール、流速:80mL/分、モディファイアー:0.1ジエチルアミンにより分割すると、3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1保持時間1.36分、450mgおよび3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2保持時間3.50分、460mgが得られた。ステップD:3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体13-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1450mg、0.853mmolを、水5mLおよびTHF5mLに溶かした。2N水性LiOH4.3mL、8.53mmolを加えた。混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、1N水性HClの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1303.1mgが得られた。1HNMRδ892857837797778683481470354258252249209201178147135122MS51413ステップE:3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体23-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2460mg、0.872mmolを、水5mLおよびTHF5mLに溶かした。2N水性LiOH4.4mL、8.72mmolを加えた。混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、1N水性HClの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として3-6-シクロペンチル2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルメチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1308.9mgが得られた。1HNMRδ892857837797778683481470354258252249209201178147135122MS51413実施例4.373-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1および実施例4.383-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2ステップA:/--1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブタン-1-オールTHF20mL中の2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-カルバルデヒド1.0g、3.96mmolの-78°C溶液に、臭化n-プロピルマグネシウムTHF中2.0M溶液2.97mL、5.95mmolを加えた。溶液を、2時間にわたって0°Cにおいて撹拌した。混合物を、飽和水性NH4Clでクエンチし、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、赤色の油として/--1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブタン-1-オール1.1gが得られた。1HNMRδ875850768479468198191185163147129092ステップB:/--6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチン酸メチルTHF20mL中の/--1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブタン-1-オール1.1g、3.7mmolと6-tert-ブトキシカルボニルアミノニコチン酸メチル1.40g、9.25mmolの0°C混合物に、トリフェニルホスフィン2.42g、9.25mmolと、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル1.61mg、9.25mmolを加えた。混合物を、一晩にわたって40°Cにおいて撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、t-ブチルカルバメートが得られ、ジクロロメタン30mLに溶かした。溶液を、0°Cまで冷却した。トリフルオロ酢酸3mlを加えた。混合物を、室温において2時間にわたって撹拌した。混合物を、飽和水性NaHCO3で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として/--6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチン酸メチル796mgが得られた。1HNMRδ897894853819771756590581391232209135089082080ステップC:3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1および3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2THF10mL中の/--6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチン酸メチル796mg、1.85mmolの溶液に、2N水性LiOH8mL、16mmolを加えた。混合物を、一晩にわたって50°Cにおいて撹拌した。混合物を、1N水性HClの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、DMF5mLに溶かした。HATU1.026g、2.7mmolを加えた。混合物を、45分にわたって撹拌した。3-アミノプロパン酸メチル塩酸塩373mg、2.7mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン930mg、7.2mmolを加えた。得られた混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、水性NH4Clで希釈した。有機層を、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗製の/--3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル1.0gが得られた。SFCカラム:OJ250mm20mm20μm、移動相:75:25CO2:メタノール、流速:80mL/分、モディファイアー:0.1ジエチルアミンにより分割すると、3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1保持時間0.959分、390mgおよび3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2保持時間1.87分、400mgが得られた。ステップD:3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体13-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体1390mg、0.778mmolを、水5mLおよびTHF5mLに溶かした。水性2NLiOH4.7mL、9.4mmolを加えた。混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、1N水性HClの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体1261mgが得られた。1HNMRδ887850839782777663511507355257198171143162100MS4881ステップE:3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体23-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸メチル、異性体2400mg、0.80mmolを、水5mLおよびTHF5mLに溶かした。水性2NLiOH4.0mL、8.0mmolを加えた。混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、1N水性HClの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、無色の固体として3-6-1-2-4-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-5-イルブチルアミノニコチンアミドプロパン酸、異性体2277mgが得られた。1HNMRδ887850839782777663511507355257198171143162100MS4881生物学的データグルカゴンcAMPアッセイCisbiocAMP検出アッセイを使用し、グルカゴン誘発性cAMP産生をブロックするグルカゴン拮抗薬の能力を決定する。可能性があるグルカゴン拮抗薬を、100DMSO中で再懸濁および希釈する。グルカゴンcAMPアッセイにおける使用に先立って、100×DMSO化合物ストックを、0.1かまたは4のBSAを含有するDMEM-F12培地Invitogenで20倍に希釈する。5×化合物ストック2μlを、低結合白色ソリッドボトム384ウェルプレートCorningの適切なウェル中にスポットする。5DMSOまたは知られているグルカゴン拮抗薬2μlを、各プレートに添加し、アッセイウィンドウを定義する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたCHOK1細胞を、細胞解離緩衝液で培養フラスコから取り外す。細胞ペレットを、4BSAおよび200μMIBMXを含むか含まないDMEM-F12に、8.3e5細胞/mlの濃度で再懸濁する。細胞懸濁液6μlを、アッセイプレートに添加する。プレートを、グルカゴンの100pMチャレンジ用量の添加に先立って、室温において20分にわたってインキュベートする。別のプレート上で、グルカゴン用量応答曲線を実行し、グルカゴンのEC50を決定する。30分の室温インキュベーション後、反応を、cAMP検出試薬を含有する溶解緩衝液の添加により終了させる。プレートを、PerkinElmer蛍光プレートリーダー上で読み取るのに先立って、室温においてさらに60分にわたってインキュベートする。生データを、cAMP標準曲線に基づいて生成されるcAMPのnMへ変換する。次いで、変換されたデータを、Pfizerデータ解析プログラムを使用して解析する。IC50値は、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Kb値は、改変チェン-プルソフ式を使用して計算する。データは、表1において下に提供される。ヒトグルカゴンSPAアッセイグルカゴンSPAアッセイを使用し、グルカゴン-cexのグルカゴン受容体への結合をブロックする試験化合物の能力を決定する。試験化合物を、100DMSO中で再懸濁および段階希釈する。望ましい濃度の試験化合物1μlを、96ウェル低結合白色クリアボトムプレートCorningの適切なウェル中にスポットする。DMSO1μlを、全結合ウェル中にスポットする。20μMの濃度の知られているグルカゴン拮抗薬1μlを、非特異的結合ウェルに添加する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたchem-1細胞Milliporeからの膜0.3~0.75μg、[125I]グルカゴン-CexPerkinElmer125pMおよびWGAPVTSPAビーズPerkinElmer175μgを、アッセイプレートのすべてのウェルに添加する。試験化合物を除いてすべてのアッセイ成分を、下記の緩衝液に再懸濁する;50mMHepespH7.4;5mMMgCl2;1mMCaCl;5グリセロールおよび0.2BSA。室温における6~10時間インキュベーション後、細胞膜に結合している放射性リガンドの量を、WallacTrilux放射性放出検出器でプレートを読み取ることにより決定する。データを、Pfizerデータ解析プログラムを使用して解析する。次いで、IC50値を、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Ki値は、チェン-プルソフ式を使用して計算する。ある種の化合物についてのデータは、下に表2において提供される。"