"以下の式1を有するN置換アゼチジン誘導体式中、SERMFは、選択的エストロゲン受容体モジュレーターフラグメントであり;Xは、原子なし、O、S、CH2、カルボニル、N-R5であり;R1は、H、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のハロゲン、ニトリル、ヒドロキシルまたはC1-2アルキルで置換されていてもよく;R5は、H、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルであり;R17、R18およびR19は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、ニトリル、または1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルであるまたはそのプロドラッグ、同位体標識された誘導体または医薬的に許容される塩。式3のいずれか1つの化合物からなる群から選択される、請求項1に記載のN置換アゼチジン誘導体。式中、R1は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3-アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のハロゲン、ニトリル、ヒドロキシルまたはC1-2アルキルで置換されていてもよく;Xは、原子なし、O、S、CH2、カルボニル、N-R5であり;hArは、R12およびR13で置換されていてもよいヘテロ芳香族環であり;R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R4およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、CF3またはニトリルであり;R12は、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ニトリルまたはヒドロキシルであり;R13は、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R6は、H、ヒドロキシル、アミンまたはC1-6アルコキシであり;R6およびR2が連結し、フッ素、塩素またはC1-3アルキルで置換されていてもよいヘテロ芳香族環を形成していてもよく;R5は、H、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルであり;Vは、O、S、CH2、CHOH、CHC1-3アルコキシ、C=CH2、カルボニル、N-R16であり;R15は、H、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;R16は、H、1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルケニルであり;R20は、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルである。式4のいずれか1つの化合物からなる群から選択される、請求項1に記載のN置換アゼチジン誘導体。式中、R1は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のハロゲン、ニトリル、ヒドロキシルまたはC1-2アルキルで置換されていてもよく;Xは、原子なし、O、S、CH2、カルボニル、N-R5であり;hArは、R12およびR13で置換されていてもよいヘテロ芳香族環であり;R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R4およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、CF3またはニトリルであり;R12は、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ニトリルまたはヒドロキシルであり;R13は、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R6は、H、ヒドロキシル、アミンまたはC1-6アルコキシであり;R6およびR2が連結し、フッ素、塩素またはC1-3アルキルで置換されていてもよいヘテロ芳香族環を形成していてもよく;R5は、H、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルであり;Vは、O、S、CH2、CHOH、CHC1-3アルコキシ、C=CH2、カルボニル、N-R16であり;R15は、H、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;R16は、H、1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルケニルであり;R20は、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルである。式5のいずれか1つの化合物からなる群から選択される、請求項1に記載のN置換アゼチジン誘導体。式中、R1は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のハロゲン、ニトリル、ヒドロキシルまたはC1-2アルキルで置換されていてもよく;hArは、R12およびR13で置換されていてもよいヘテロ芳香族環であり;R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R4およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、CF3またはニトリルであり;R12は、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ニトリルまたはヒドロキシルであり;R13は、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R6は、H、ヒドロキシル、アミンまたはC1-6アルコキシであり;R6およびR2が連結し、フッ素、塩素またはC1-3アルキルで置換されていてもよいヘテロ芳香族環を形成していてもよい。式6のいずれか1つの化合物からなる群から選択される、請求項1に記載のN置換アゼチジン誘導体。式7のいずれか1つの化合物からなる群から選択される、請求項1に記載のN置換アゼチジン誘導体。請求項1~6のいずれか一項に記載のN置換アゼチジン誘導体と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。治療に使用するための請求項1~6のいずれか一項に記載のN置換アゼチジン誘導体。排卵機能不全、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺癌、良性前立腺肥大症および乳癌、特に、ER陽性乳癌、さらに特定的には、ER陽性ホルモン療法耐性乳癌の処置または予防のための請求項1~6のいずれか一項に記載のN置換アゼチジン誘導体の使用。ER陽性タモキシフェン耐性乳癌の処置のための請求項9に記載のN置換アゼチジン誘導体の使用。したがって、新規かつ強力なERαアンタゴニスト、好ましくは、ER下方制御活性を有し乳癌細胞において、ER陽性ホルモン療法耐性乳癌細胞の増殖を刺激せず、経口投与可能であり、特に、ER陽性ホルモン療法耐性乳癌の処置に有用であると考えられる新規かつ強力なERαアンタゴニストが必要とされている。乳癌の処置以外にも、SERMは、多くの他の障害および/または疾患の処置にも使用されてきた。排卵を誘発するタモキシフェンおよびクエン酸クロミフェンによる排卵機能不全の処置は、A.SteinerらによってHumanReproduction2020051511-1515に、また、J.H.PickarらによってMaturitas672010129-138に記載されている。J.H.Pickarらは、Maturitas672010129-138において、SERMを用いた子宮癌、子宮内膜癌、骨粗鬆症、前立腺癌、良性前立腺肥大症の処置についても記載している。S.J.EllemおよびG.P.Risbridgerは、NatureReviewsCancer72007621-627において、前立腺癌および良性前立腺過形成または肥大の処置についても記載している。卵巣癌の処置は、G.M.ClintonおよびW.Huaによって、Crit.Rev.Oncol.Hematol.2519971-9に記載されている。S.E.Bulunは、N.Engl.J.Med.3602009268-279において、子宮内膜症におけるエストロゲンおよびエストロゲン受容体信号伝達の役割についてまとめている。本発明は、以下の式1を有するN置換アゼチジン誘導体群式中、SERMFは、選択的エストロゲン受容体モジュレーターフラグメントであり;Xは、原子なし、O、S、CH2、カルボニル、N-R5であり;R1は、H、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のハロゲン、ニトリル、ヒドロキシルまたはC1-2アルキルで置換されていてもよく;R5は、H、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルであり;R17、R18およびR19は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、ニトリルまたは1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルであるまたはプロドラッグ、その同位体標識された誘導体または医薬的に許容される塩を提供する。本発明のN置換アゼチジン誘導体は、一般的に、SERMフラグメントSERMFと省略される、例えば、ラロキシフェンの置換ベンゾチオフェン、ラソフォキシフェンの置換テトラヒドロナフタレン、バゼドキシフェンの置換インドール、タモキシフェンの置換trans-1,2-ジフェニルブタ-1-エンなどが、塩基性アミン側鎖すなわち、ラロキシフェンのピペリジニルエチルオキシ部分、ラソフォキシフェンのピロリジニルエチルオキシ部分、バゼドキシフェンのホモピペリジニルエチルオキシ部分またはタモキシフェンのジメチルアミノエチルオキシ部分などに接続しているのではなく、N置換アゼチジン-X部分、特に、N置換アゼチジニル-3-オキシ部分に接続している対応するSERMから誘導される。さまざまな適切なSERMフラグメントの全体に関する総説については、J.W.UllrichおよびC.P.MillerのExpertOpin.Ther.Patents,162006559-572を参照。C1-8アルキルとの用語は、炭素原子を1~8個含む直鎖または分枝鎖のアルキル鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-オクチルを意味する。C1-6アルキルとの用語は、炭素原子を1~6個含む直鎖または分枝鎖のアルキル鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルを意味する。C1-4アルキルとの用語は、炭素原子を1~4個含む直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである。C1-3アルキルとの用語は、炭素原子を1~3個含む直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。C1-2アルキルとの用語は、炭素原子を1~2個含むアルキル鎖を意味し、メチルおよびエチルである。C3-8シクロアルキルとの用語は、炭素原子を3~8個含むシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルを意味する。C3-6シクロアルキルとの用語は、炭素原子を3~6個含むシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンチルを意味する。C3-6ヘテロシクロアルキルとの用語は、炭素原子を3~6個とN、Oおよび/またはSから選択されるヘテロ原子を1~2個含み、炭素原子を介して結合するヘテロシクロアルキル基を意味する。例は、オキセタニル、メチルオキセタニル、テトラヒドロフラニルtetrahydofuranyl、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゼパニルである。C2-6アルケニルとの用語は、炭素原子を2~6個含む分岐アルケニル基または分岐していないアルケニル基、例えば、エテニル、2-プロペン-1-イル、2-ブテニル、n-ペンテニルを意味する。C2-6アルキニルとの用語は、炭素原子を2~6個含む分岐アルキニル基または分岐していないアルキニル基、例えば、エチニル、2-プロピン-1-イル、2-ブチニル、n-ペンチニルを意味する。C1-4アルキルカルボニルとの用語は、アルキル基が、上に定義したような炭素原子を1~4個含む分岐アルキル基または分岐していないアルキル基であり、カルボニル基を介して結合するアルキルカルボニル基を意味する。C1-6アルコキシとの用語は、アルキル基が、上に定義したような炭素原子を1~6個含む分岐アルキル基または分岐していないアルキル基であり、酸素原子を介して結合するアルキルオキシ基を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシである。C1-3アルコキシとの用語は、アルキル基が、上に定義したような炭素原子を1~3個含む分岐アルキル基または分岐していないアルキル基であり、酸素原子を介して結合するアルキルオキシ基を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。C1-3アルキルチオとの用語は、アルキル基が、炭素原子を1~3個含む分岐アルキル基または分岐していないアルキル基であり、硫黄原子を介して結合するアルキルチオ基を意味し、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニルである。C1-4アルコキシC2-4アルキルとの用語は、本明細書中で使用する場合、炭素原子を2~4個含み、これに対してアルコキシ基が接続しており、炭素原子を1~4個含むアルコキシ基に酸素原子を介して接続しているアルキル基を意味する。例は、2-メトキシ-エチル、3-メトキシプロピル、プロポキシメチル、2-エトキシエチルである。C1-2アルコキシC2-4アルキルとの用語は、本明細書中で使用する場合、炭素原子を2~4個含み、これに対してアルコキシ基が接続しており、炭素原子を1~2個含むアルコキシ基に酸素原子を介して接続しているアルキル基を意味する。例は、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチルである。C3-6シクロアルキルC1-3アルキルとの用語は、本明細書中で使用する場合、炭素原子を1~3個含み、これに対して炭素原子を3~6個含むシクロアルキル置換基が接続しているアルキル基を意味する。例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、メチルシクロブチルメチルである。C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルとの用語は、本明細書中で使用する場合、炭素原子を1~3個含み、これに対して、すでに定義したのと同じ意味を有するC3-6ヘテロシクロアルキル置換基が接続しているアルキル基を意味する。例は、オキセタニルメチル、テトラヒドロフラニルメチルtetrahydofuranylmethyl、テトラヒドロピラニルエチル、N-メチルアゼチジニル-メチルである。ハロゲンとの用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、特に、フッ素および塩素、さらに特定的にはフッ素を意味する。式1または以下に記載する他の式中の構造の骨格または置換基の性質に依存して、本発明の化合物は、2種類のエナンチオマーを実質的に等量含むエナンチオマーのラセミ混合物として、任意の比率のエナンチオマー混合物として、または純粋なエナンチオマーとして存在してもよい。本発明は、その範囲に含まれる上述の混合物およびラセミ混合物、他のエナンチオマーを実質的に含まない個々のエナンチオマーおよび-エナンチオマーすなわち、他のエナンチオマーを5未満、好ましくは2未満、特に1未満しか伴わないエナンチオマーを含む。式1または以下に記載する他の式中の構造の骨格または置換基の性質に依存して、本発明の化合物は、ジアステレオマー混合物として存在してもよい。本発明は、その範囲に含まれる上述のジアステレオマー混合物、および別のジアステレオマーを実質的に含まない個々のジアステレオマーすなわち、ジアステレオマー過剰率が95を超えるか、好ましくは98を超え、特に99を超えるジアステレオマーを含む。プロドラッグは、受容者の体内で、式1または以下に記載する他の式によって定義される化合物に変換される化合物であると定義される。特に、式1の骨格のA環にあるフェノール性ヒドロキシル基は、例えば、アルキル、アルケニル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルファメート、アリールスルファメート、ホスフェート基またはグリコシル基によって置換されていてもよく、それによって炭素鎖長は境界が明確ではないと考えられ、一方、アロイルおよびアリールは、一般的に、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルを含んでおり、これらの基は、当該技術分野で通常の置換基、例えば、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、モノアルキルまたはジアルキルアミノ基を含んでいてもよい。炭素鎖長は、プロドラッグの望ましい性質に依存して選択され、プロドラッグの鎖が長いほど例えば、ラウリル鎖またはカプロイル鎖、一般的に、持続性放出およびデポー製剤に適している。このような置換基は自然に加水分解するか、または酵素によって加水分解し、化合物骨格に遊離ヒドロキシル置換基を与えることが知られている。このようなプロドラッグは、受容者の体内で変換される化合物に匹敵する生体活性を有する。プロドラッグから変換される活性化合物は、親化合物と呼ばれる。作用の発生と作用の持続時間、およびプロドラッグの体内分布は、親化合物のこのような性質とは異なる場合がある。また、プロドラッグを投与した後に得られる親化合物の血漿濃度は、親化合物を直接投与した後に得られる血漿濃度とは異なる場合がある。他の種類のプロドラッグの場合、式1の化合物のヒドロキシル基は、受容者の代謝系によって所定の位置に配置可能であることを理解すべきである。ヒドロキシル基は、エストロゲン受容体に対する親和性に顕著に寄与する。したがって、式1によって定義されるが、SERMF部分にフェノール性ヒドロキシル基をもたない化合物も本発明の化合物として利用可能であるが、この化合物は、プロドラッグと呼ばれる。本発明の一実施形態では、式1または以下に記載する他の式中のSERMFフラグメントに接続したフェノール性ヒドロキシル基は、C1-8アルキル基またはC1-18アシル基、例えば、メチル、エチル、tert-ブチル、n-オクチル、アシル、オクタノイル、ドデカノイルおよびオクタデカノイルで置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシル基は、C1-C4アルキル基またはC1-C8アシル基、例えば、メチル、エチル、tert-ブチル、アシルおよびオクタノイルで置換されている。医薬の配合を容易にするため、および/または種々の経路で投与した後のバイオアベイラビリティ例えば、経口投与後の腸での吸収を上げる目的で、水溶解度を上げるために式1または以下に記載する他の式のN置換アゼチジン誘導体のプロドラッグを調製してもよい。このような可溶化プロドラッグは、当業者によく知られている。この手法の代表例は、V.J.StellaおよびW.N.-A.Kwame,AdvancedDrugDeliveryReviews、592007677-694の中に見いだすことができる。本発明は、式1または以下に記載する他の式のいずれかの化合物の同位体標識された誘導体も包含する。同位体標識された誘導体は、1個以上の原子が、天然に通常みられる原子数または質量数とは異なる原子数または質量数を有する原子と置き換わっているという事実を除いては本明細書に引用されている化合物と同じである。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iである。式1の化合物の特定の同位体標識された誘導体例えば、3Hおよび14Cで標識されたものまたは以下に記載する他の式の化合物の特定の同位体標識された誘導体は、化合物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体すなわち、3Hおよび炭素-14すなわち、14C同位体は、調製のしやすさおよび検出能のため、特に好ましい。式1または以下に記載する他の式の特定の同位体標識された化合物は、医学的な画像化用途にも有用であり得る。例えば、11Cまたは18Fのようなポジトロン放出同位体で標識されたものは、ポジトロン放出断層撮影PETでの用途に有用であると思われ、123Iのようなガンマ線放出同位体で標識されたものは、単光子放射型コンピュータ断層撮影法SPECTでの用途に有用であり得る。さらに、重水素すなわち、2Hのような重い同位体と置き換えると、代謝安定性が大きくなる例えば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少から得られる特定の治療利益が得られるため、ある状況では好ましい場合がある。式1または以下に記載する他の式の同位体標識された化合物、特に、半減期が長いT1/2>1日同位体を含む化合物は、一般的に、同位体標識されていない試薬を、適切な同位体標識された試薬で置き換えることによって、以下のスキームおよび/または実施例に開示される手順と類似する以下の手順によって調製することができる。医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。医薬的に許容される塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に得てもよく、または有機酸例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸または適切な鉱物酸例えば、塩酸、リン酸または硫酸、またはマロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと遊離塩基官能基とを反応させることによって別個に得てもよい。または、本発明のいずれかの化合物の酸官能基を有機塩基または鉱物塩基水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのようなと反応させ、医薬的に許容される塩を得てもよい。本発明のN置換アゼチジン誘導体は、ERαアンタゴニストである。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ER陽性乳癌を処置するのに特に有用であり、すなわち、本発明の化合物は、ER陽性タモキシフェン耐性乳癌細胞の増殖の刺激に対しては非常に低い効能を示し、ER陽性乳癌細胞においてER下方制御を誘発することが可能であり、経口摂取可能であり、良好なバイオアベイラビリティを達成し、および/または標的に暴露し、最適な効能を得るのに十分な濃度になるまで投薬することができる。本発明の内容で、SERM選択的エストロゲン受容体モジュレーターとは、ERαに結合し、組織または細胞に特異的な様式でエストロゲン様活性または抗エストロゲン様活性を発揮する合成化合物を意味する。典型的には、SERMは、ヒトエストロゲン受容体αhERαを用いて安定に同時形質導入された組み替えチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞を用いたインビトロバイオアッセイにおいて、以下の実施例11に記載するようなラットオキシトシンプロモーターROおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子LUCが、17β-エストラジオールによって誘発されるトランス活性化を阻害し、pIC50>6、同じバイオアッセイを用いて、抗エストロゲンICI164,384と比較してアンタゴニスト効能が最小で0.80、アゴニスト効能が最大で0.20である化合物である。また、SERMは、以下の実施例12に記載するようなER陽性タモキシフェン耐性MCF-7H乳癌細胞の増殖を刺激することが可能で、pEC50>7、効能>0.10である。本発明の内容で、SERD選択的エストロゲン受容体下方制御剤とは、ERαに結合し、ERαを不安定化または下方制御することができ、組織または細胞で主に抗エストロゲン様活性を発揮する合成化合物を意味する。典型的には、SERDは、hERαを用いて安定に同時形質導入された組み替えCHO細胞を用いたインビトロバイオアッセイにおいて、以下の実施例11に記載するようなラットオキシトシンプロモーターROおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子LUCが、17β-エストラジオールによって誘発されるトランス活性化を阻害し、同じバイオアッセイを用い、pIC50>6、アンタゴニスト効能が最小で0.80、アゴニスト効能が最大で0.20を示す。また、SERDは、一般的に、以下の実施例12に記載するようなER陽性タモキシフェン耐性MCF-7H乳癌細胞の増殖を刺激せず、したがって、効能は、0.10以下であろう。さらに、SERDは、以下の実施例13に記載するようなT47D細胞におけるバイオアッセイでは、ERαを最小でも20下方制御する化合物である。一実施形態では、本発明は、XがO、SまたはNR5である式1の化合物に関する。別の実施形態では、Xは、OまたはSである。さらに別の実施形態では、XはOである。別の実施形態では、本発明は、R17、R18およびR19が、H、フッ素またはC1-3アルキルである式1の化合物に関する。別の実施形態では、R17、R18およびR19は、H、フッ素またはメチルである。さらに別の実施形態では、R17、R18およびR19は、Hである。一実施形態では、本発明は、R1が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C1-2アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のフッ素で置換されていてもよい式1の化合物に関する。別の実施形態では、R1は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C1-2アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のフッ素で置換されていてもよい。本発明の別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、3-メトキシプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、3-フルオロプロピルまたは2-プロペニルである。本発明の一実施形態では、N置換アゼチジン誘導体は、式3A~3BFのいずれか1つの化合物からなる群から選択され、式中、R1は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のハロゲン、ニトリル、ヒドロキシルまたはC1-2アルキルで置換されていてもよく;Xは、原子なし、O、S、CH2、カルボニル、N-R5であり;hArは、R12およびR13で置換されていてもよいヘテロ芳香族環であり;R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R4およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、CF3またはニトリルであり;R12は、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ニトリルまたはヒドロキシルであり;R13は、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R6は、H、ヒドロキシル、アミンまたはC1-6アルコキシであり;R6およびR2が連結し、フッ素、塩素またはC1-3アルキルで置換されていてもよいヘテロ芳香族環を形成していてもよく;R5は、H、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルであり;Vは、O、S、CH2、CHOH、CHC1-3アルコキシ、C=CH2、カルボニル、N-R16であり;R15は、H、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;R16は、H、1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルケニルであり;R20は、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルである。本発明の別の実施形態では、N置換アゼチジン誘導体は、以下に示す式4A~4Nおよび4Zのいずれか1つの化合物からなる群から選択され、式中、R1は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のハロゲン、ニトリル、ヒドロキシルまたはC1-2アルキルで置換されていてもよく;Xは、原子なし、O、S、CH2、カルボニル、N-R5であり;hArは、R12およびR13で置換されていてもよいヘテロ芳香族環であり;R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R4およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、CF3またはニトリルであり;R12は、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ニトリルまたはヒドロキシルであり;R13は、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R6は、H、ヒドロキシル、アミンまたはC1-6アルコキシであり;R6およびR2が連結し、フッ素、塩素またはC1-3アルキルで置換されていてもよいヘテロ芳香族環を形成していてもよく;R5は、H、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルであり;Vは、O、S、CH2、CHOH、CHC1-3アルコキシ、C=CH2、カルボニル、N-R16であり;R15は、H、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、または1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;R16は、H、1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルケニルであり;R20は、1個以上のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルである。hArまたはヘテロ芳香族環との用語は、芳香族骨格が5~10個の原子を含み、そのうち0~4個の原子が炭素以外の酸素、窒素または硫黄から選択される原子である芳香族環系またはヘテロ芳香族環系を意味する。例は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピローリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピローリル、ベンゾピラゾリルである。CHC1-3アルコキシとの用語は、炭素原子を1~3個含むアルコキシ基で置換されたメチレン連結部を意味し、メトキシメチレン、エトキシメチレンおよびプロピルオキシメチレンである。一実施形態では、本発明は、R1が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C1-2アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のフッ素で置換されていてもよい式3または4の化合物に関する。別の実施形態では、R1は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C1-2アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のフッ素で置換されていてもよい。本発明の別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、3-メトキシプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、3-フルオロプロピルまたは2-プロペニルである。一実施形態では、本発明は、XがO、SまたはN-R5である式3または4の化合物に関する。別の実施形態では、Xは、OまたはSである。さらに別の実施形態では、Xは、Oである。別の実施形態では、本発明は、R2およびR3が、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、CF3またはニトリルである式3または4の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素またはC1-2アルキルである。別の実施形態では、本発明は、R4およびR7が、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素またはC1-2アルキルである式3または4の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R4およびR7は、それぞれ互いに独立して、Hまたはフッ素である。別の実施形態では、本発明は、R5がHまたはメチルである式3または4の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、R6が、H、ヒドロキシルまたはC1-2アルコキシであるか、またはR6が、R2とともにヘテロ芳香族環の一部である式3または4の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R6は、H、ヒドロキシルまたはC1-2アルコキシである。別の実施形態では、本発明は、R12が、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、ニトリルまたはヒドロキシルである式3または4の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、R13が、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、CF3またはニトリルである式3または4の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R13は、H、フッ素、塩素またはC1-2アルキルである。別の実施形態では、本発明は、R15が、H、塩素、ニトリル、または1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-4アルキルである式3または4の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R15は、H、塩素、または1個以上のフッ素または塩素で置換されていてもよいC1-3アルキルである。別の実施形態では、本発明は、Vが、O、CH2、CHOH、CHC1-2アルコキシ、C=CH2またはカルボニルである式4の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、R16が、H、1個以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルキルである式4の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R16は、Hまたはメチルである。一実施形態では、本発明は、R20がメチルまたはCF3である式4の化合物に関する。本発明のさらに別の実施形態では、N置換アゼチジン誘導体は、以下に示される式5A~5Tのいずれか1つの化合物からなる群から選択され、式中、R1は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のハロゲン、ニトリル、ヒドロキシルまたはC1-2アルキルで置換されていてもよく;hArは、R12およびR13で置換されていてもよいヘテロ芳香族環であり;R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R4およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、CF3またはニトリルであり;R12は、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ニトリルまたはヒドロキシルであり;R13は、H、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、CF3またはニトリルであり;R6は、H、ヒドロキシル、アミンまたはC1-6アルコキシであり;R6およびR2が連結し、フッ素、塩素またはC1-3アルキルで置換されていてもよいヘテロ芳香族環を形成していてもよい。一実施形態では、本発明は、R1が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C1-2アルコキシC2-4アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-3アルキルであり、それぞれ独立して、1個以上のフッ素で置換されていてもよい式5の化合物に関する。別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、3-メトキシプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、3-フルオロプロピルまたは2-プロペニルである。別の実施形態では、本発明は、R2およびR3が、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、CF3またはニトリルである式5の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素またはC1-2アルキルである。別の実施形態では、本発明は、R4およびR7が、それぞれ互いに独立して、H、フッ素、塩素またはC1-2アルキルである式5の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R4およびR7は、それぞれ互いに独立して、Hまたはフッ素である。別の実施形態では、本発明は、R6が、H、ヒドロキシルまたはC1-2アルコキシであるか、またはR6が、R2とともにヘテロ芳香族環の一部である式5の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R6は、H、ヒドロキシルまたはC1-2アルコキシである。別の実施形態では、本発明は、R12が、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、ニトリルまたはヒドロキシルである式5の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、R13が、H、フッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、CF3またはニトリルである式5の化合物に関する。さらに別の実施形態では、R13は、H、フッ素、塩素またはC1-2アルキルである。本発明の一実施形態では、N置換アゼチジン誘導体は、以下に示す式6a~6xのいずれか1つの化合物からなる群から選択される。式6のN置換アゼチジン誘導体は、上に定義したようなpIC50>7のERαアンタゴニストである本明細書以下の表3も参照。本発明の別の実施形態では、N置換アゼチジン誘導体は、式7a~7bjのいずれか1つの化合物からなる群から選択される。pIC50>7のERαアンタゴニストであるという以外に、式7のN置換アゼチジン誘導体はSERDであり、本明細書以下に定義するように、T47D細胞において最小でも20のERα下方制御を示す本明細書以下の表4も参照。いくつかの実施形態では、本発明のN置換アゼチジンは、古典的なSERM塩基性アミン側鎖を有する対応する化合物と比較したとき、エストロゲン受容体を下方制御する方向への相対的移動を示す本明細書以下の表4の脚注cおよびdを参照。本発明のさらに別の実施形態では、N置換アゼチジン誘導体は、以下に示す式8a~8kのいずれか1つの化合物からなる群から選択される。式8のN置換アゼチジン誘導体は、pIC50>7のERαアンタゴニストであり、T47D細胞において最小でも20のERα下方制御を示すSERDであり、本明細書上に定義するように、ER陽性タモキシフェン耐性MCF-7H乳癌細胞の増殖を刺激しない効能が0.10以下本明細書以下の表5も参照。本発明のさらに別の実施形態では、N置換アゼチジン誘導体は、以下に示す式9a~9hのいずれか1つの化合物からなる群から選択される。式9のN置換アゼチジン誘導体は、pIC50>7のERαアンタゴニストであり、T47D細胞において最小でも20のERα下方制御を示すSERDであり、ER陽性タモキシフェン耐性MCF-7H乳癌細胞の増殖を刺激せず効能が0.10以下、ラットに経口摂取可能でもある本明細書以下の表6も参照。本発明の内容で経口摂取可能とは、化合物をラットに経口投薬すると、その化合物が、ラットにおいて化合物の血漿濃度を定量することによって決定されるような経口暴露を示すことを意味する。典型的には、本明細書以下の実施例14に記載するように、化合物を20μmol/kg経口投薬する。経口暴露は、投薬から0~6時間の時間範囲にわたって血漿濃度を測定することによって決定され、AUC0-6hであらわされる。化合物は、AUC0-6h>0.3μM.h、好ましくは、AUC0-6h>1μΜ.hだと経口摂取可能であるとされる。本発明の化合物は、有機化学分野で既知のさまざまな方法によって製造することができる。以下の実施例に記載する化合物を調製するために使用される一般的な合成手順を以下の反応スキームに示す。これらのスキームの変形は、当業者なら容易に行うことができる。以下のスキームにおいて、PGとは、任意の適切な保護基を指し、R基は、上に示した式で定義したとおりであり、必要な場合、官能基は、合成中、適切な保護基で保護することができる。SERMは、典型的には、フェノール性ヒドロキシル基を含む。以下に記載する合成順序の間、このフェノール性ヒドロキシル基は、中間体に存在するときは、一般的に保護する必要がある。スキーム1~4において、保護されたフェノール性ヒドロキシル基の一例としてメトキシ基を使用する。これらの基は、SERMFフラグメントに接続したMeO-およびHO-として本明細書の以下に示す反応スキーム中に示される。スキーム1.N置換アゼチジン誘導体の調製フラグメントSERMFの片側にヒドロキシルXがO基、チオールXがS基またはアミンXがN-R5基を含み、もう片側にフェノール性メトキシ基を含む骨格10から出発し、溶媒としてジメチルホルムアミドDMFおよび適切な塩基炭酸セシウムのような中、X-H基をtert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレートに置換し、N-Bocアゼチジン化合物11を得る。酸性条件下例えば、メタノールと1,4-ジオキサン共溶媒中、塩酸で処理することによってBoc基を除去することによってアゼチジン窒素を脱保護し、アゼチジン化合物12を得る。塩化メチレン中、三フッ化ホウ素硫化ジメチル錯体と反応させることによって化合物12のフェノール性メトキシ基をフェノール基に変換し、化合物3を得ることができる。例えば、密閉した管の中で、溶媒としてジメチルホルムアミドDMF中、塩基としてNaHCO3存在下、高温でマイクロ波を照射しつつ、適切なハロゲン化物R1-HalHalは、Cl、BrまたはIと反応させることによって、化合物12および13のアゼチジン窒素をR1で置換し、それぞれ化合物14および15を得ることができる。または、還元的アミノ化のように有機化学分野で他の一般的に知られている方法によって、保護されていないアゼチジン12または13と、適切なアルデヒドまたはケトンRAC=ORB、RAおよびRBと、カルボニル部分の炭素原子とでR1を形成するとを還元条件例えば、メタノールまたは酢酸のような適切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させることによってR1基を導入し、それぞれ化合物14および15を得てもよい。N置換アゼチジン-X部分をSERMFフラグメントに導入する代替的な経路をスキーム2に概説する。SERMFフラグメントが、電子吸引基Wがフッ素に対してオルト位またはパラ位にあるフルオロフェニルを含む場合化合物22のような、芳香族置換反応によってフッ素を直接置換して化合物11を得ることが可能である。必要な電子吸引性置換基は、置換基R4またはR7の片方または両方であってもよく、または、SERMFフラグメントにフルオロフェニル基を接続する連結部Wであってもよい。このような電子吸引基Wの一例は、カルボニル基である。化合物22をスキーム1にしたがって化合物15に変換することができるが、スキーム2の下側部分に示されるようにR1がすでに接続しているアゼチジン部分と反応させることによって、化合物15に直接変換することもできる。スキーム2.芳香族置換による化合物11の合成N置換アゼチジン化合物15を調製するための代替的な様式をスキーム3に概説する。この手法では、塩基性条件下例えば、ジメチルホルムアミドDMF中、水素化ナトリウムを用いて、化合物10を5-ヨード-2-フェニル-1,3-ジオキサンで置換し、化合物16を得る。SERMFフラグメントの2-フェニル-1,3-ジオキサン部分およびフェノール性メトキシ基を塩化メチレン中の三シュウ化ホウ素で同時に保護し、化合物17を与える。塩基条件下テトラヒドロフラン/水混合物中、水酸化ナトリウムのような、適切な塩化スルホニル例えば、塩化トシルまたは塩化メシルを用いた反応で化合物17のヒドロキシル基をスルホネートに変換し、化合物18を得ることができる。塩基条件下例えば、アセトニトリル中、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、アミンH2N-R1との反応によって化合物18の1,3-ビス-スルホネート部分をN置換アゼチジンに変換し、化合物19を生成することができる。化合物18のフェノール性ヒドロキシル基に接続したスルホネート基は、化合物18を化合物19に変換するのに用いられる条件では反応せず、したがって、化合物19中にまだ存在している。トシル基の場合、メタノール中、水酸化カリウムとの反応によって除去して化合物15を得てもよい。化合物18のスルホネート基がメシル基である場合、操作/精製中にフェノール性ヒドロキシル基に接続したメシレート基を脱保護すると、化合物18を化合物15に直接変換することができ、フェノール性化合物15が得られる。スキーム3.スルホネートを介する置換アゼチジン誘導体の調製最終生成物がSERM化合物20のR1-置換アゼチジン-X類似体である場合、スキーム4に概説するように、SERMFフラグメントに一般式XCH2CH2NRxRyの典型的な塩基性アミン側鎖を含む化合物20から出発して出発物質10を調製してもよい。第1の工程では、溶媒としてアセトン中、塩基として炭酸カリウム存在下、ヨードメタンとの反応によって化合物20のアミン基をアンモニウム塩に変換し、化合物21を得る。同時に、化合物20のSERMFフラグメントの保護されていないフェノール性ヒドロキシル基すなわち、PG=Hのときは、メトキシ基に変換される。21のエチルアンモニウム側鎖は、塩基条件下例えば、溶媒としてジメチルスルホキシドDMSO中、カリウムtert-ブトキシドの使用によって、Hofmann脱離反応によって除去することができ、化合物10を与える。次いで、化合物10をスキーム1にしたがって化合物15に変換することができる。スキーム4.SERMの塩基性アミン側鎖の除去スキーム1~4で必要な出発物質10および22を文献に記載の方法にしたがって調製することができる。スキーム5において、化合物10のベンゾチオフェン類似体すなわち、化合物25および化合物22のベンゾチオフェン類似体すなわち、化合物26を調製するための合成経路が与えられる。さらに、このような化合物をスキーム1~3にしたがって最終化合物に変換することができる。化合物24は、N置換アゼチジン部分をすでに含むボロネートとの反応によって最終化合物54に直接変換することもできる。ベンゾチオフェン骨格の2位へのヘテロアリール基の導入は、スキーム5の経路Cにしたがって達成することができる。本明細書上に示すように、スキーム5のベンゾチオフェン化合物を、関連する式4および5のいずれかに定義されるようなR基で置換することができる。スキーム5.ベンゾチオフェン化合物の合成スキーム6において、化合物10のイソオキサゾール類似体すなわち、化合物36および化合物22のイソオキサゾール類似体すなわち、化合物44および47を調製するための合成経路が与えられる。さらに、このような化合物をスキーム1~3にしたがって最終化合物に変換することができる。35および41のような化合物を、N置換アゼチジン部分をすでに含むボロネートとの反応によって最終化合物55に直接変換することもできる。スキーム6のイソオキサゾール化合物を、上に示す関連する式4および5のいずれかに定義されるようなR基で置換することができる。スキーム6.イソオキサゾール化合物の合成式4に示されるような異なる連結部分Vを有する類似体をスキーム7に例示するように調製することができる。例えば、連結部Vとしてカルボニル基を含むイソオキサゾール56を、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元によってヒドロキシメチレン連結部類似体に変換し、化合物57を得ることができ、これをトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸TFAを用いた還元によってさらにメチレン連結部類似体へと還元し、化合物58を得ることができる。メチルリチウムとの反応によって、化合物56を、VがC=CH2である連結部に変換し、化合物59を得ることもできる。化合物57をメタノール性HCl溶液中で撹拌することによって、連結部VがCHOMeである化合物を得ることができ、化合物60が得られる。スキーム7.カルボニル連結部の修飾スキーム8に示す合成順序にしたがって、イソオキサゾールからイソチアゾールを調製することができる。イソオキサゾール48の還元的開環によって化合物49を得て、これを五硫化リンで閉環し、イソチアゾール50を得ることができる。その後、鹸化、塩化オキサリルとの反応によって酸塩化物52を得て、これをGrignard試薬を用いて化合物53に変換することができる。さらに、このような化合物をスキーム1~3にしたがって最終化合物に変換することができる。スキーム8のイソチアゾール化合物を、上に示す式4および5のいずれかに定義されるようなR基で置換することができる。スキーム8.イソオキサゾールからイソチアゾールへの変換X基がCH2である式1の化合物を化合物65から出発してスキーム9の経路Aに概説されるように合成することができる。Knoevenagel縮合による化合物65から化合物66への変換、次いで、二重結合の還元によって化合物67を得て、これをスキーム3にしたがって化合物68に変換することができる。スキーム9.XがCH2、カルボニルまたは直接結合である式1の化合物の合成X基が直接結合である式1の化合物を、スキーム9の経路Bに概説するように化合物69から出発して合成することができる。化合物69をSuzuki反応によって化合物70に変換することができる。化合物70をスキーム1にしたがって化合物71に変換することができる。X基がカルボニルである式1の化合物を、スキーム9の経路Cに概説するように化合物72から出発して合成することができる。Weinrebアミド72をGrignard反応によって化合物73に変換することができる。キラル化合物のエナンチオマーを、適切なキラルHPLCカラム、例えば、ChiralpakAD、ODまたはASカラムを用いてキラルHPLCまたはキラル超臨界液二酸化炭素SFCHPLCによって従来の様式で分離し、他のエナンチオマーを5未満、好ましくは2未満、特に1未満しか伴わない1種類のエナンチオマーを得てもよい。例えば、ピリジン中、適切な酸無水物との反応によって遊離ヒドロキシル基をエステル化することによって、親化合物のエステルプロドラッグを製造することができる。さらなる局面では、本発明のN置換アゼチジン誘導体およびそのプロドラッグ、同位体標識された誘導体または医薬的に許容される塩すなわち、本明細書上に記載したいずれか1つの式によるものが治療に有用である。このように、本発明のN置換アゼチジン誘導体は、排卵機能不全、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺癌、良性前立腺肥大症および乳癌、特に、ER陽性ホルモン療法耐性乳癌の予防または処置に有用である。本発明はさらに、治療に有効な量の本発明のN置換アゼチジン誘導体またはそのプロドラッグ、その同位体標識された誘導体または医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、上述の疾患または障害のいずれかを患っているか、または患いやすい傾向のあるヒトおよび動物を含む哺乳動物を処置する方法も含む。有効な量または治療に有効な量とは、上述の疾患を抑制することによって所望な治療効果、軽減効果、抑制効果または予防効果を与えるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。本発明はまた、治療に有効な量の本発明のN置換アゼチジン誘導体を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、排卵機能不全、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺癌、良性前立腺肥大症および乳癌、特に、ER陽性ホルモン療法耐性乳癌を予防または治療する方法にも関する。別の局面では、本発明は、子宮内膜症を患う閉経前女性の血中エストロゲン濃度を下げる薬剤または治療と組み合わせた、本明細書で上に記載したいずれかの式のN置換アゼチジン誘導体の使用に関する。このような薬剤または治療の例は、黄体ホルモン物質、選択的プロゲステロン受容体モジュレーターSPRM、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体GnRH-Rのアゴニストまたはアンタゴニスト、またはエストロゲン-黄体ホルモン物質を組み合わせた製剤を用いた処置であるが、これらは避妊薬としても知られている。なおさらなる局面では、本発明は、医薬的に許容される賦形剤と混合した状態で本発明のN置換アゼチジン誘導体を含む医薬組成物に関する。医薬的に許容される賦形剤とは、1個以上の医薬的に許容される賦形剤を意味する。本発明はさらに、医薬的に許容される賦形剤と混合した状態で本発明のN置換アゼチジン誘導体を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に治療に有効な量投与することを含む、排卵機能不全、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺癌、良性前立腺肥大症および乳癌、特に、ER陽性ホルモン療法耐性乳癌を予防または処置する方法にも関する。好ましい実施形態では、本発明は、排卵機能不全、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、前立腺癌、良性前立腺肥大症および乳癌、特に、ER陽性ホルモン療法耐性乳癌を予防または治療するための式6、7、8または9のいずれかのN置換アゼチジン誘導体の使用に関する。式6、7、8または9のいずれかの化合物の関連する生体活性データは、それぞれ本明細書以下に記載する表3、4、5および6中に見いだすことができる。別の好ましい実施形態では、本発明は、ER陽性タモキシフェン耐性乳癌を処置するための式6、7、8または9のいずれかのN置換アゼチジン誘導体の使用に関する。治療効果を達成するのに必要な本発明のN置換アゼチジン誘導体本明細書では活性成分とも呼ばれるの量は、もちろん、特定の化合物ごとに、投与経路、受容者の年齢および状態、処置すべき特定の障害または疾患によって異なる。活性成分またはその医薬組成物の実際の投薬量および投与計画は、特定の化合物ごとに、投与経路、その医薬を投与する個々の被検体の年齢および状態によって異なる。一般的に、非経口投与は、吸収のときにもっと依存性が高い他の投与方法よりも要求される投薬量は低い。しかし、ヒトに適した投薬量は、体重1キログラムあたり0.0001~10mg、さらに特定的には、体重1キログラムあたり0.01~10mgであろう。望ましい投薬量は、1日の間に適切な間隔で投与される1回の投薬量または複数回の部分的な投薬量としてあらわされてもよく、または1日の間に適切な間隔で投与されるべき投薬量としてあらわされてもよい。また、1週間に1回または1ヶ月に1回投与してもよい。投薬量および投与計画は、女性の受容者と男性の受容者とでは異なっていてもよい。活性成分を単独で投与することも可能であるが、医薬組成物として存在することが好ましい。したがって、本発明は、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、Gennaroら、Remmington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、Lippincott,WilliamsおよびWilkins、2000特に第5部:pharmaceuticalmanufacturingを参照に記載されるものと混合した状態で本発明のN置換アゼチジン誘導体を含む医薬組成物も提供する。適切な賦形剤は、例えば、HandbookofPharmaceuticalExcipients、第2版;編集者A.WadeおよびP.J.Weller,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,ThePharmaceuticalPress,London,1994に記載されている。組成物には、経口、経鼻、肺、局所口腔、舌下、経皮を含む、非経口皮下、静脈内および筋肉内または直腸投与に適したものが含まれる。本発明のN置換アゼチジン誘導体および1個以上の医薬的に許容される賦形剤の混合物を圧縮して固体投薬単位例えば、錠剤にしてもよく、または、カプセルまたは坐剤になるように加工してもよい。薬学的に適した液体を用いることによって、化合物を溶液、懸濁物、エマルションまたはスプレー例えば、経鼻スプレーまたは口腔スプレーの形態で注入製剤として適用することもできる。投薬単位例えば、錠剤を製造するために、従来の添加剤例えば、フィラー、着色剤、ポリマーバインダーなどの使用が想定されている。一般的に、任意の医薬的に許容される添加剤を使用することができる。本発明の化合物は、即時放出および/または持続性放出のためのインプラント、貼り剤、ゲルまたは任意の他の製剤で使用するのにも適している。医薬組成物を調製し、投与することができる適切なフィラーとしては、適切な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロースおよびその誘導体など、またはこれらの混合物が挙げられる。非経口投与の場合、医薬的に許容される分散剤および/または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む水系懸濁物、等張性食塩水溶液、滅菌注射用溶液を使用してもよい。本発明は、さらに、上に記載したような医薬組成物に適した包装材料と組み合わせた医薬組成物を含み、包装材料は、上に記載した組成物を使用するための指示書を含む。本発明を以下の実施例で説明する。以下の実施例において、化合物の番号は、上の記載のスキームに示されている化合物の番号と同じである。合成した式6、7、8、9の化合物の分析データは、本明細書以下の表3、4、5、6の中にそれぞれ見いだすことができる。一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成工程1-1-Boc-3-ヨード-アゼチジンとのカップリング化合物10および炭酸セシウム4当量のジメチルホルムアミドDMF懸濁物をN2雰囲気下、室温で5分間撹拌した。次いで、1-Boc-3-ヨード-アゼチジン2当量を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、乾燥するまで蒸発させて未精製化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘプタンによって精製し、所望のBocアゼチジン11を得た。工程2-Boc基の酸性開裂Bocアゼチジン11のメタノール溶液に、15当量の塩化水素4Nジオキサンを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSによれば、所望の生成物が生成していた。反応混合物をメタノールで希釈し、濃縮した。得られた残渣を精製することなく次の工程で使用するか、またはジエチルエーテルで磨砕した後、媒体をか焼したガラス漏斗で濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、これを集めて化合物12を白色固体として得た。工程3-アゼチジンの還元的アミノ化メタノール中の化合物12、アルデヒドR1-CHO2当量およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム2当量およびモレキュラーシーブ3Åの混合物に酢酸1当量を加えた。この反応混合物をN2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、次いでメタノールを用いてSCX-2カラムに流して不純物を取り除いた。次いで、0.7Nアンモニア/メタノール溶液を用いて所望の生成物を溶出させ、化合物14を得た。工程4-メトキシの脱メチル化および存在する場合、Bocの開裂化合物14のジクロロメタンDCM溶液に、三フッ化ホウ素-硫化メチル錯体20当量を加えた。この反応混合物をN2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、室温で30分間撹拌した。混合物をメタノールでさらに希釈し、濾過し、SCX-2カラムに入れた。SCX-2カラムにメタノールを流して不純物を取り除き、次いで、0.7Nアンモニア溶液で溶出させて所望な生成物を得た。未精製生成物を濃縮し、分取HPLCアセトニトリル/水で精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥させ、化合物15を白色固体として得た。一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成1-Boc-3-ヒドロキシアゼチジン0.5mmolおよび炭酸セシウム1.5mmolのジメチルホルムアミド4ml懸濁物に化合物220.25mmolを加えた。この混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した2回。有機層を合わせ、塩水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物を分取HPLCアセトニトリル/水で精製し、化合物11を良好な純度で得た。窒素雰囲気下、室温で水素化ナトリウム70mmol;ヘプタンで洗浄をジメチルホルムアミド120mlに懸濁させた。次いで、1-プロピルアゼチジン-3-オール塩酸塩19.9mmolをゆっくりと加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、化合物22PG=HまたはMe11.7mmolを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した4回。有機層を合わせ、塩水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物を分取HPLCアセトニトリル/水で精製した。生成物を含有する画分をアセトニトリル/2NHClから凍結乾燥させ、目的化合物をHCl塩として、白色固体として良好な純度で得た。化合物14PG=Meを一般的な手順Aの工程4にしたがって化合物15PG=Hに変換することができる。一般的な手順Cスキーム3にしたがった合成工程12-フェニル-1,3-ジオキサン-5-オール60mmolのジメチルホルムアミド145ml溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、室温でこれに水素化ナトリウム159mmolを加え、混合物を20分間撹拌した。この混合物に、化合物1026mmolのジメチルホルムアミド105ml溶液を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した4回。有機層を合わせ、水で洗浄し1回、塩水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮して化合物16を得て、これをそのまま次の工程で使用した。工程2窒素雰囲気下、化合物1629mmolを塩化メチレン700mlに溶解した。混合物を0°Cまで冷却し、三臭化ホウ素147mmolを加えた。反応混合物を0°Cで90分間撹拌し、次いで、氷/水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した2回。有機層を合わせ、塩水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物17を良好な純度で得た。工程3窒素雰囲気下、0°Cで、化合物1718mmolおよびトリエチルアミン151mmolを酢酸エチル250mlに溶解し、塩化メタンスルホニル149mmolを加え、得られた混合物を16時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮して化合物18を得て、これをそのまま次の工程で使用した。工程4密閉管中、化合物18SO2R=メシル0.21mmolおよびアミンR1-NH25当量のアセトニトリル6ml溶液を100°Cで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCアセトニトリル/水で精製した。生成物を含有する画分に4NHClを加え、混合物を凍結乾燥させ、化合物15を白色固体として良好な純度で得た。工程5密閉管中、化合物18SO2R=トシル0.20mmolおよびアミンR1-NH25当量のアセトニトリル6ml溶液を100°Cで16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCアセトニトリル/水で精製した。生成物を含有する画分に4NHClを加え、混合物を凍結乾燥させ、化合物19を白色固体として良好な純度で得た。工程6化合物190.04mmolのメタノール3ml溶液に水酸化カリウム200mgを加えた。密閉管中、混合物を80°Cで2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、SCX-2カラム10gカラム物質に入れた。カラムをメタノールで洗浄し、次いで、生成物を0.7Mアンモニアメタノール溶液で溶出させた。未精製生成物を分取HPLCアセトニトリル/水でさらに精製した。生成物を含有する画分を4NHClと混合し、混合物を凍結乾燥させ、化合物15を白色固体として良好な純度で得た。一般的な手順Dスキーム4にしたがった合成工程1-アミン基からアンモニウム塩への変換化合物20、ヨードメタン8当量、炭酸カリウム8当量のアセトンの黄色懸濁物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、濃縮した。得られた未精製生成物を精製せずに次の工程で直接使用するか、またはジエチルエーテルで磨砕し、媒体をか焼したガラス漏斗で濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、集めた後、所望のアンモニウム塩21を黄色固体として定量的な収率で得た。工程2-エチルアンモニウム側鎖の開裂化合物21およびカリウムtert-ブトキシド5当量のDMSO溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、pH=1になるまでHClを加えた。混合物をさらに15分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、乾燥するまで蒸発させて未精製化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘプタンで精製し、所望なフェノール10を優れた収率で得た。化合物10を一般的な手順Aにしたがって化合物15へと変換することができる。一般的な手順Eスキーム5にしたがった合成化合物24を文献に記載されるように調製することができるA.D.Palkowitzら、J.Med.Chem.4019971407-1416。化合物241.0mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノール2.0mmol、K3PO4.7H2O3.0mmolおよびPdCl2PPh320.05mmolのジオキサン10ml溶液をN2雰囲気下、90°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した3回。有機層を合わせ、塩水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物25を良好な純度で得た。ピナコールボロネート64の合成工程1窒素雰囲気下、水素化ナトリウム30mmolを無水ジメチルホルムアミド10mlに加え、次いで、化合物6215mmolを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、4-ブロモ-フルオロベンゼン18mmolのジメチルホルムアミド5ml溶液を滴下した。混合物を60°Cで16時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを加え、混合物を水に注いだ。有機相を分離し、水で洗浄し3回、塩水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をシリカカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノールで精製し、化合物63を良好な純度で得た。工程2窒素雰囲気下、化合物6310mmol、ビスピナコラトジホウ素15mmolおよび酢酸カリウム10mmolをジオキサン30mlに溶解した。次いで、1,1’ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド0.5mmolを加え、混合物を80°Cで16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した2回。有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をシリカカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノールによって精製し、化合物64を良好な純度で得た。化合物241.0mmol、化合物642.0mmol、K3PO4.7H2O3.0mmolおよびPdCl2PPh320.05mmolのジオキサン10ml溶液をN2雰囲気下、90°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した3回。有機層を合わせ、塩水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物54を良好な純度で得た。化合物25および54を一般的な手順Aにしたがって化合物15へと変換することができる。C.Yangら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1520051505-1507に記載される方法によって化合物26を調製することができる。化合物26を一般的な手順Aにしたがって化合物15へと変換することができる。スキーム5の経路Cの合成は、D.A.BradleyらによってTetrahedronLetters4019995155-5159に記載された方法に類似の方法で行われた。一般的な手順Fスキーム6の経路Aにしたがった合成工程1E/Z-2-クロロベンズアルデヒドオキシム2-クロロベンズアルデヒド40.1ml、356mmolのエタノール100ml溶液を冷却し5°C、これにヒドロキシルアミン27.2g;391mmolの水100ml溶液を加え、次いで、5N水酸化ナトリウム73.6mlを加えた。混合物を5°Cで90分間撹拌した。次いで、混合物を6NHClを用いてpH6になるまで酸性化し、tert.ブチルメチルエーテルで抽出した3回。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮して目的化合物を白色固体として得た55g;収率99;HPLC純度97。生成物をそのまま次の工程で使用した。工程2E/Z-2-クロロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド化合物32の一例E/Z-2-クロロベンズアルデヒドオキシム4.0g、25.7mmolのDMF12ml溶液を冷却し10°C、これにN-クロロスクシンイミド3.43g、25.7mmolを何回かにわけて加えた。加え終わったら、水50mlを加え、反応混合物をTHFで3回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮し、目的化合物を黄色油状物として得た4.98g、HPLC純度74、定量的。未精製生成物をそのまま次の工程に使用した。工程33-2-クロロフェニル-5-4-メトキシフェニルイソオキサゾール化合物34の一例E/Z-2-クロロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド0.50g、1.71mmol、1-エタ-1-イニル-4-メトキシベンゼン0.271g、2.05mmolのTHF7ml溶液を冷却し0°C、これにトリエチルアミン0.238ml、1.71mmolを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、エタノールから再結晶化し、目的化合物を白色固体として得た0.33g、HPLC純度:99;収率68。工程44-ブロモ-3-2-クロロフェニル-5-4-メトキシフェニルイソオキサゾール化合物35の一例3-2-クロロフェニル-5-4-メトキシフェニルイソオキサゾール285mg、0.997mmolのDCM3ml溶液に、室温でN-ブロモスクシンイミド231mg、1.297mmolを何回かにわけて加え、次いでp-トルエンスルホン酸9.5mg、0.05mmolを加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。次いで、混合物を飽和Na2S2O3水溶液で洗浄し2回、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し1回、水で洗浄した2回。有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物を分取HPLCで精製し、目的化合物を白色固体として得た264mg、HPLC純度99;収率:73。工程54-3-2-クロロフェニル-5-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-4-イルフェノール化合物36の一例4-ブロモ-3-2-クロロフェニル-5-4-メトキシフェニルイソオキサゾール1.26g、3.46mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノール1.52g、6.92mmol、K3PO4.7H2O3.51g、10.38mmol、PdCl2PPh32のジオキサン20ml溶液をN2雰囲気下、90°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した3回。有機層を合わせ、塩水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を白色固体として得た910mg、収率:70。工程6一般的な手順Aの工程1であるtert-ブチル3-4-3-2-クロロフェニル-5-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-4-イル-フェノキシ-アゼチジン-1-カルボキシレート4-3-2-クロロフェニル-5-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-4-イルフェノール740mg、1.959mmol、1-Boc-3-ヨード-アゼチジン832mg、2.94mmolのDMF20ml溶液に炭酸セシウム2.55g、7.83mmolを加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を白色固体として得た700mg;収率:67。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ4.83m,1H,アゼチジン3-H。工程7一般的な手順Aの工程4である4-4-4-アゼチジン-3-イルオキシフェニル-3-2-クロロフェニルイソオキサゾール-5-イルフェノール化合物6ftert-ブチル3-4-3-2-クロロフェニル-5-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-4-イルフェノキシ-アゼチジン-1-カルボキシレート533mg、1.00mmolの塩化メチレン20ml溶液に、N2雰囲気下、三フッ化ホウ素-硫化メチル錯体2.10ml、20.0mmolを室温で加えた。反応混合物を16時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した3回。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をメタノールに溶解し、SCXカラムで精製し不純物をメタノールで洗浄し、生成物を0.7NNH3メタノールを用いて溶出させ、目的化合物を得た387mg;収率:92。工程8一般的な手順Aの工程3である4-4-4-N-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-3-2-クロロフェニルイソオキサゾール-5-イル-フェノール化合物6g=7v=8d=9a4-4-4-アゼチジン-3-イルオキシフェニル-3-2-クロロフェニルイソオキサゾール-5-イル-フェノール630mg、1.504mmol、プロピオンアルデヒド219μl、3.01mmolのメタノール50ml溶液に酢酸86μl、1.50mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム189mg、3.01mmolを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濾過し、SCXカラムに入れた。メタノールによって不純物をカラムから洗い流し、生成物を0.7NNH3メタノールで溶出させた。得られた未精製生成物をさらに分取HPLC10から60アセトニトリル/水/3TFAによって精製した。生成物を含有する画分に2NHClを加え、混合物を凍結乾燥させ、目的化合物をHCl塩として、白色固体として得た174mg、収率:23。1H-NMR400MHz,DMSO-D6:δ0.88t,3H,1.51m,2H,3.14t,br,2H,4.10m,br,1H,4.18m,br,1H,4.39m,br,1H,4.62m,br,1H,4.97および5.092xm,br,1H,アゼチジンH-3,6.81および7.102xd,AB系,4H,7.37-7.53m,8H,10.14s,br,1H,OH,10.54および10.682xs,br,1H;HCl。化合物351.0mmol、化合物642.0mmol、K3PO4.7H2O3.0mmol、PdCl2PPh320.05mmolのジオキサン10ml溶液をN2雰囲気下、90°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した3回。有機層を合わせ、塩水で洗浄し1回、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物55を良好な純度で得た。化合物55を一般的な手順Aにしたがって化合物15へと変換することができる。一般的な手順Gスキーム6の経路Bにしたがった合成工程1窒素雰囲気下、1-エチニル-4-メトキシベンゼン12mmolをテトラヒドロフラン30mlに溶解した。この溶液を-78°Cまで冷却し、n-ブチル-リチウム1.6Mヘキサン;13mmolを加えた。混合物を-40°Cで撹拌し、化合物3811mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水50mlを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した2回。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製化合物をジイソプロピルエチルエーテル10mlで磨砕し、化合物39を良好な純度で得た。工程2水酸化ナトリウム54mmolのエタノール50ml溶液に塩酸メトキシルアミン45mmolを室温で加えた。得られた懸濁物を室温で1時間撹拌した。次いで、Na2SO4を加え、混合物を濾過した。硫酸4mlおよび化合物399mmolのエタノール5ml溶液を冷却し0°C、これに上の濾液を滴下し、非常に発熱性の反応を得た。混合物を80°Cで30分間撹拌した。次いで、水100mlを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した2回。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物は、E異性体とZ異性体の両方を含んでいた。分取HPLCアセトニトリル/水によって精製し、化合物40の所望のZ-異性体を良好な純度で得た。工程3化合物401.4mmolの塩化メチレン10ml溶液を冷却し0°C、これに一塩化ヨウ素2.1mmolを加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌した。次いで、NaS2O3および水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した2回。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をジイソプロピルエチルエーテルで磨砕し、化合物41を良好な純度で得た。化合物41を、化合物35を化合物15に変換するのと似たいくつかの工程で化合物15へと変換することができる一般的な手順Fの工程5およびその後。一般的な手順Hスキーム6の経路Cにしたがった合成工程1窒素雰囲気下、4-フルオロベンゾイルクロリド119mmolのトリエチルアミン660ml溶液に、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド0.79mmolおよびヨウ化銅I95mmolを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、1-エチニル-4-メトキシベンゼン79mmolを加え、発熱反応を得た。混合物を室温で16時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した3回。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をシリカカラムクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル9:1によって精製し、化合物43を良好な純度で得た。工程2窒素雰囲気下、化合物4330mmolのトルエン100ml溶液に室温で、E-2-クロロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド38mmolおよびトリエチルアミン33mmolを加えた。混合物を60°Cで16時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した3回。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物44を良好な純度で得た。化合物44を一般的な手順Bにしたがっていくつかの工程で化合物15へと変換することができる。一般的な手順Iスキーム6の経路Dにしたがった合成工程1化合物46を一般的な手順Hの工程1にしたがって調製した。工程2化合物47を一般的な手順Hの工程2にしたがって調製した。化合物47を一般的な手順Bにしたがっていくつかの工程で化合物15へと変換することができる。2-4-ヒドロキシフェニル-3-4-1-メチルアゼチジン-3-イルオキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-6-オール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6a一般的な手順Cスキーム3にしたがった合成2-4-ヒドロキシフェニル-3-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-6-オール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6b=7a=8a一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成2-4-ヒドロキシフェニル-3-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェノキシベンゾ[b]チオフェン-6-オール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6c=7c=8b一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成凍結乾燥させた後、表題化合物を白色固体として得た106mg;収率62。1H-NMR400MHz,DMSO0.87t,3H,1.48m,2H,3.12m,2H,4.10brm,2H,4.50brm,2H,4.95brm,1H,6.80m,5H,6.90d,2H,7.10d,1H,7.28d,1H,7.50d,2H,9.79s,1H,9.82s,1H。6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6d=7h=8c一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-イソプロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物6e一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成4-4-4-1-ブチルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-3-2-クロロフェニルイソオキサゾール-5-イル-フェノール塩酸塩化合物6h一般的な手順Fスキーム6の経路Aにしたがった合成4-4-4-1-sec-ブチルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-3-2-クロロフェニルイソオキサゾール-5-イル-フェノール塩酸塩化合物6i一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成4-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-3-o-トリルイソオキサゾール-5-イルフェノール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6j一般的な手順Fスキーム6の経路Aにしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イル-3-メチルフェノール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6k一般的な手順Fスキーム6の経路Aにしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イル-2-メチルフェノール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6l一般的な手順Fスキーム6の経路Aにしたがった合成3-2-クロロフェニル-5-4-ヒドロキシフェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物6m=7ag=8e一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成5-2-クロロフェニル-3-4-ヒドロキシフェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン化合物6n=7ay一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成3-4-3S,4S-7-メトキシ-2,2-ジメチル-3-フェニルクロマン-4-イルフェノキシ-1-プロピルアゼチジン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6o=7bd一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成凍結乾燥させた後、生成物を白色固体として得た67.2mg;収率53。1H-NMR400MHz,DMSO0.85t,3H,1.18s,3H,1.28s,3H,1.48m,2H,3.12t,2H,3.30d,1H,3.69s,3H,4.10brm,2H,4.49d,1H,4.60brm,2H,4.91brm,1H,6.32dd,1H,6.39m,2H,6.61brd,1H,7.05d,2H,7.12m,1H,7.20m,2H,7.31brm,2H。3S,4S-2,2-ジメチル-3-フェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルクロマン-7-オール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6p=7be一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成凍結乾燥させた後、生成物を白色固体として得た32.5mg;収率49。1H-NMR400MHz,DMSO0.85t,3H,1.15s,3H,1.25s,3H,1.47m,2H,3.12t2H,3.28d,1H,4.10brm,2H,4.49d,1H,4.60brm,2H,4.92brm,1H,6.17dd,1H,6.19d,1H,6.29d,1H,6.61d,2H,7.02d,2H,7.12m,1H,7.19m,2H,7.30brm,2H,9.21s,1H。5R,6S-6-フェニル-5-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール塩酸塩化合物6q=7bc=8j一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成7-ヒドロキシ-3-フェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシベンジル-2H-クロメン-2-オン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6r一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成凍結乾燥させた後、表題化合物を白色固体として得た55mg;収率60。1H-NMR400MHz,CDCl31.00t,3H,1.69m,2H,3.11t,2H,3.75brm,2H,3.99s,2H,4.80brm,2H,5.12brm,1H,6.62d,2H,6.75d,1H,6.82d,1H,6.98d,2H,7.23d,2H,7.31d1H,7.38m,3H。8S,11S,13S、14S,17S-13-メチル-11-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-7,-8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物6s一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成8S,11S,13S,14S,17S-11-4-1-シクロプロピルメチルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-13-メチル-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物6t一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成3-4-1,2-ジフェニルブタ-1-エニルフェノキシ-1-プロピルアゼチジン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物6u=7bg=8k=9g一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成表題化合物を無色油状物として得た126mg;収率46。1H-NMR400MHz,DMSO0.80-0.94m,12H,1.50m,4H,2.40m4H,3.12,3,192xbrt,2H,4.00-4.30brm,4H,4.30-4.75brm,4H,4.82-5.172xbrm,2H,6.55brm,2H,6.75-6.93m,6H,6.95-7.07m,3H,7.07-7.25m,14H,7.30m,1H,7.40m,2H。E/Z-4-2-フェニル-1-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルブタ-1-エニルフェノール2,-2,2-トリフルオロアセテート化合物6v=7bh一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成凍結乾燥させた後、表題化合物を白色固体として得た117mg;収率58。1H-NMR400MHz,DMSO0.874xt,3H,1.482xm,2H,2.402xm2H,3.132xt,2H,4.102xbrm,2H,4.502xbrm,2H,4.90,5.092xbrm,1H,6.40d,2H,6.53d,2H,6.60d,2H,6.77d,4H,6.88d,2H,6.98d,2H,7.07-7.21m,12H,9.21s,1H,9.46s,1H。E/Z-3-2-フェニル-1-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルブタ-1-エニルフェノール化合物6w=7bi=9h一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成凍結乾燥させた後、表題化合物を白色固体として得た107mg;収率64。1H-NMR400MHz,DMSO0.854xt,3H,1.452xm,2H,2.382xm2H,3.152xt,2H,4.152xbrm,2H,4.602xbrm,2H,5.012xbrm,1H,6.25m,2H,6.39d,1H,6.55m,3H,6.62d,1H,6.69d,1H,6.80m,3H,6.89brd,2H,7.08-7.22m,13H,9.09s,1H,9.42s,1H。E/Z-3-4-2-クロロ-1,2-ジフェニルビニルフェノキシ-1-プロピルアゼチジン2,2,2-トリ-フルオロアセテート化合物6x=7bj一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成凍結乾燥させた後、表題化合物を白色固体として得た60mg;収率46。1H-NMR400MHz,DMSO0.882xt,3H,1.452xm,2H,3.152xt,2H,4.152xbrm,2H,4.602xbrm,2H,5.012xbrm,1H,6.65d,2H,6.90d,4H,6.96m,2H,7.15m,4H,7.20-7.38m,14H,7.42m,2H。3-4-1-アリルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-2-4-ヒドロキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-6-オール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7b一般的な手順Cスキーム3にしたがった合成6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-メチルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7d一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成6-ヒドロキシ-2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシ-フェニルメタノン塩酸塩化合物7e一般的な手順Eスキーム5の経路Cにしたがった合成6-ヒドロキシ-2-チオフェン-2-イルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7f一般的な手順Eスキーム5の経路Cにしたがった合成4-1-エチルアゼチジン-3-イルオキシフェニル6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニルベンゾ[b]-チオフェン-3-イルメタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7g一般的な手順Eスキーム5の経路Cにしたがった合成4-1-シクロプロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニル6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7i一般的な手順Cスキーム3にしたがった合成4-1-3-フルオロプロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニル6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イルメタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7j一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-3-メトキシ-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7k一般的な手順Cスキーム3にしたがった合成4-1-シクロブチルアゼチジン-3-イルオキシフェニル6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメタノン塩酸塩化合物7l一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-イソブチルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7m一般的な手順Cスキーム3にしたがった合成4-1-シクロブチルメチルアゼチジン-3-イルオキシフェニル6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-フェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イルメタノン塩酸塩化合物7n一般的な手順Cスキーム3にしたがった合成6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-テトラヒドロフラン-3-イルメチルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7o一般的な手順Cスキーム3にしたがった合成6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-3,3,3-トリフルオロプロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7p一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7q一般的な手順Eスキーム5の経路Cにしたがった合成6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-メチルフェニルベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7r一般的な手順Eスキーム5の経路Cにしたがった合成2-4-フルオロ-3-メチルフェニル-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7s一般的な手順Eスキーム5の経路Cにしたがった合成2-3,5-ジフルオロフェニル-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7t一般的な手順Eスキーム5の経路Cにしたがった合成3-フルオロ-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニル6-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメタノン塩酸塩化合物7u一般的な手順Eスキーム5の経路Cにしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-4-1-イソブチルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イル-フェノール塩酸塩化合物7w=9b一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-4-1-テトラヒドロフラン-3-イルメチルアゼチジン-3-イルオキシ-フェニルイソオキサゾール-5-イルフェノール塩酸塩化合物7x一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-4-1-シクロプロピルメチルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-イソオキサゾール-5-イルフェノール塩酸塩化合物7y=9c一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-4-1-シクロブチルメチルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-イソオキサゾール-5-イルフェノール塩酸塩化合物7z=9d一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-4-1-3-フルオロプロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イルフェノール塩酸塩化合物7aa=9e一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成4-3-2-クロロ-6-メチルフェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イルフェノール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7ab一般的な手順Fスキーム6の経路Aにしたがった合成4-3-2,3-ジメチルフェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イルフェノール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7ac一般的な手順Fスキーム6の経路Aにしたがった合成4-3-2-エチルフェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イル-フェノール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7ad一般的な手順Fスキーム6の経路Aにしたがった合成4-3-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イルフェノール塩酸塩化合物7ae一般的な手順Gスキーム6の経路Bにしたがった合成4-3’,5’-ジメチル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニル-3,4,-ビイソオキサゾール-5-イル-フェノール塩酸塩化合物7af一般的な手順Gスキーム6の経路Bにしたがった合成3-2-クロロフェニル-5-4-ヒドロキシフェニルイソオキサゾール-4-イル4-1--3-フルオロプロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7ah=8f一般的な手順Cスキーム3にしたがった合成5-4-ヒドロキシフェニル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシ-フェニルメタノン塩酸塩化合物7ai一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成5-4-ヒドロキシフェニル-3-o-トリルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシ-フェニルメタノン塩酸塩化合物7aj一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成3-2,6-ジフルオロフェニル-5-4-ヒドロキシフェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7ak=8g一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成5-4-ヒドロキシへニル-3-1-メチル-1H-ピロール-2-イルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7al一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成5-4-ヒドロキシヘニル-3-3-メチルピリジン-2-イルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7am一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成5-4-ヒドロキシヘニル-3-3-メチルチオフェン-2-イルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7an一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成3-2-クロロフェニル-5-フェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシ-フェニルメタノン塩酸塩化合物7ao一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成3-2-クロロフェニル-5-3-ヒドロキシフェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7ap一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成3-2-クロロフェニル-5-1H-ピロール-3-イルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7aq一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成5-4-アミノフェニル-3-2-クロロフェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イル-オキシフェニルメタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7ar一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成3-2-クロロフェニル-5-1H-インダゾール-4-イルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物7as一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成3-2-クロロフェニル-5-4-ヒドロキシフェニルイソオキサゾール-4-イル3-フルオロ-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7at一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イル-フェノール塩酸塩化合物7auスキーム7にしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-ヒドロキシ4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシ-フェニルメチルイソオキサゾール-5-イルフェノール79mg、0.161mmolの塩化メチレン5ml溶液にトリエチルシラン39μl、0.241mmolを加えた。反応混合物を0°Cまで冷却し、トリフルオロ酢酸1.195ml、16.1mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、水および飽和NaHCO3溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物を分取HPLC10-60アセトニトリル/水3TFAで精製した。生成物を含有する画分に4NHCl0.5mlを加え、混合物を凍結乾燥させ、目的化合物を白色固体として得た60mg、収率70。4-3-2-クロロフェニル-4-ヒドロキシ4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメチルイソオキサゾール-5-イルフェノール化合物7av=9fスキーム7にしたがった合成3-2-クロロフェニル-5-4-ヒドロキシフェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン100mg、0.190mmolのエタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム144mg、3.81mmolを加えた。反応混合物を環流状態で48時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン95:5:0.1で溶出させ、所望の生成物を遊離塩基として得た60mg、収率43。4-3-2-クロロフェニル-4-メトキシ4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメチル-イソオキサゾール-5-イルフェノール化合物7awスキーム7にしたがった合成4-3-2-クロロフェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルイソオキサゾール-5-イルフェノール35mg、0.071mmolのアセトニトリル3ml溶液に塩化水素0.71mmolおよびメタノール2mlを加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、NaHCO3を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した塩化メチレン/メタノール/アンモニア95:5:0.1で溶出させた。生成物を含有する画分を濃縮し、アセトニトリル/水に再び溶解し、凍結乾燥させ、所望な化合物を白色固体として得た20mg、収率48。4-3-2-クロロフェニル-4-1-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルビニルイソオキサゾール-5-イルフェノール化合物7axスキーム7にしたがった合成3-2-クロロフェニル-5-4-ヒドロキシフェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン76mg、0.155mmolの無水THF2ml溶液を冷却し0°C、窒素雰囲気下、これにメチルリチウム0.971ml、1.554mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した塩化メチレン/メタノール/アンモニア95:5:0.1で溶出した。得られた中間体50mgをアセトニトリル2mlに溶解し、数滴の濃HClを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、NaHCO3を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。未精製生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した塩化メチレン/メタノール/アンモニア95:5:0.1で溶出した。精製した生成物をアセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥し、所望な生成物を白色固体として得た39mg、収率38。3-4-ヒドロキシフェニル-5-o-トリルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシ-フェニルメタノン塩酸塩化合物7az=8h一般的な手順Bスキーム2にしたがった合成5-2-フルオロフェニル-3-3-ヒドロキシフェニルイソオキサゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシフェニルメタノン塩酸塩化合物7baスキーム6の経路Dにしたがった合成5-4-ヒドロキシフェニル-3-o-トリルイソチアゾール-4-イル4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシ-フェニルメタノン塩酸塩化合物7bbスキーム8にしたがった合成7-メトキシ-3-フェニル-4-4-1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシベンジル-2H-クロメン-2-オン化合物7bf一般的な手順Aスキーム1にしたがった合成表題化合物を白色固体として得た75mg;収率85。1H-NMR400MHz,CDCl30.90t,3H,1.39m,2H,2.46t,2H,3.03m,2H,3.80m,2H,3.88s,3H,3.99s2H,4.72m,1H,6.62d,2H,6.75d,1H,6.82d,1H,6.98d,2H,7.23d,2H,7.31d1H,7.38m,3H。実施例11エストロゲン受容体に対する化合物のアンタゴニスト活性を、ヒトエストロゲン受容体αhERα、ラットオキシトシンプロモーターROおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子LUCを用いて安定に同時形質導入された組み替えチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞を用いたインビトロバイオアッセイで決定した。試験化合物が17β-エストラジオールによってルシフェラーゼ酵素のトランス活性化を拮抗し、エストロゲン受容体hERαが介在する能力を、標準的な抗エストロゲンICI164.384のIC50に対し、IC50単位mol/lおよび/またはpIC50-logIC50および/またはパーセントとしてあらわす有効性試験化合物=IC50ICI164,384/IC50試験化合物×100。アンタゴニスト効能すなわち、ある化合物によって活性化された17β-エストラジオール受容体の最大阻害量は、標準的な抗エストロゲンICI164,384によって誘発されるような最大阻害と比較した割合としてあらわす効能試験化合物=最大阻害試験化合物/最大阻害ICI164,384。この方法論のさらに詳細な記載は、DeGooyerら、Steroids、68200321-30中に見いだすことができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ERαに対しアンタゴニスト性であり、pIC50>7である。実施例12どの程度まで化合物がER陽性タモキシフェン耐性乳癌細胞の増殖を刺激することができるかをMCF-7H細胞を用いたインビトロ増殖アッセイで7日間試験する。さらに特定的には、このインビトロバイオアッセイを用い、この化合物のデータと参照化合物である17β-エストラジオールE2のデータを同じ試験で比較することによって、化合物の効能最大応答の割合、pEC50、化合物が増殖を誘発する相対有効性を決定する。使用する方法のさらに詳細な記載は以下のとおりである。細胞培養物:ヒト上皮乳癌細胞株MCF-7H由来:HubrechtLaboratory、ユトレヒト、オランダを、Ham’sF12培地およびDulbecco’sModifiedEagleMediumDMEM;Invitrogen、カールズバッド、USAの1:1混合物であり、フェノールレッドを含まず、以下のものを含有するように調節された5胎児ウシ血清FCS;Hyclone、ユタ、USA、100μg/mlのストレプトマイシン、100単位/mlのペニシリンを豊富に含む完全培地中で常に維持しておいた。リン酸二水素ナトリウム2H20EP0.0706618g/L無水リン酸水素二ナトリウムEP0.07102g/L無水硫酸銅0.0008g/LL-グルタミン1.085g/LD-ビオチンEP0.0000037g/Lピルビン酸ナトリウム0.165g/L亜セレン酸ナトリウム5H200.000447g/Lメルカプトエタノール0.0023g/LエタノールアミンHCL0.00198g/Lウシインスリン0.0005g/L80cm2培養フラスコNunc、ロスキレ、デンマーク中で細胞を成長させ、5CO2-95空気雰囲気下、37°Cで維持した。約80~90のコンフルエントに達したら、細胞を継代培養し、1週間で1回継代した。継代培養は、トリプシン/EDTAを用いて細胞を剥離させ、細胞懸濁物を10倍に希釈することを含む。メチル-3H-チミジン取り込みアッセイ:播種の1日前に、FCSの代わりに5の活性炭処理したCT仔ウシ血清BCS;Hycloneを含み、ウシインスリンの最終濃度が1.0μg/mlであるアッセイ培地中、MCF-7H細胞を一晩かけて飢餓状態にした。白色24ウェルプレートPerkinElmer、シェルトン、USA中、密度が7.5×103細胞/ウェルになるように5CTBCSを含むアッセイ培地に細胞を播種し、それぞれのウェルには、630μLのアッセイ培地が含まれていた。参照化合物および/または試験化合物を用いて刺激する24時間前に細胞を付着させ、広げた。7日間の刺激期間の後、ウェルあたり0.25μCi/ウェルのメチル-3H-チミジンGEHealthcareLimited、バッキンガムシャー、UKを加えた。培養物を5CO2-95空気雰囲気下、37°Cで維持した。一晩インキュベートした後、過剰量のメチル-3H-チミジンを吸引し、リン酸緩衝生理食塩水PBSで細胞を洗浄した。1mlのシンチレーション液Microscint-20PerkinElmerとともに1時間インキュベートした後、PackardTOP-カウントNXTマイクロプレートシンチレーションカウンターPerkinElmerで放射線を測定した。17β-エストラジオールE2およびエチニルエストラジオールEEは、ピコモル濃度範囲で、最大限の効能でMCF-7H乳癌細胞の増殖を誘発するE2の効能は、定義によれば1.0、選択した化合物のデータを表1に与える。表1:MCF-7H乳癌細胞増殖アッセイにおける選択した参照化合物のインビトロデータ化合物E2効能E2に対する割合E2100a1.00aEE1370.99タモキシフェン0.0080.584OHTb2.30.49ラロキシフェン21.10.33アルゾキシフェン99.10.34ドロロキシフェン5.90.38フルベストラント18.90.02a定義;試験化合物のデータを、E2のデータに対して正規化している。b4-OH-タモキシフェンは、タモキシフェンの薬理学的に強力な活性代謝物である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、MCF-7H乳癌細胞増殖アッセイにおいて0.10以上の効能を示す。実施例13どの程度まで化合物がER陽性乳癌細胞のエストロゲン受容体アルファを安定化する、または下方制御する不安定化することができるかを、T47D細胞を用いたインビトロアッセイで試験する。さらに特定的には、このインビトロバイオアッセイを用い、この化合物のデータと参照化合物であるICI182,780フルベストラントのデータを同じ試験で比較することによって、化合物の効能最大応答の割合を決定するフルベストラントの下方制御は、定義によれば100。4-OH-タモキシフェンは、この細胞内でERαタンパク質の濃度を安定化する化合物の一例として入れられている選択した化合物のデータを表2に与えている。使用する方法のさらに詳細な記載は以下のとおりである。細胞培養物。ヒト上皮乳癌細胞株T47D由来:ATCCを、5の胎児ウシ血清Hyclone、10mMHEPESpH7.5、100μg/mlのペニシリン-ストレプトマイシン溶液を豊富に含むHam’sF12培地およびDulbecco’sModifiedEagleMediumGibcoの1:1混合物中で常に維持しておいた。80cm2培養フラスコNunc、ロスキレ、デンマーク中で細胞を成長させ、5CO2-95空気雰囲気下、37°Cで維持した。約80~90のコンフルエントに達したら、細胞を継代培養し、1週間で1回継代した。継代培養は、CellDissociationBuffer[Sigma]を用いて細胞を剥離させた後、新しいRouxフラスコ175ccに1:5または1:10で接種し、および/またはNunclon商標Surface96ウェルマイクロプレートに播種することを含む。培地は、適用可能な場合、インキュベート3日目または4日目に新しいものに換える必要がある。ERαタンパク質濃度の決定:マイクロプレート中のT47D細胞を1E-5Mの試験化合物とともに24時間インキュベートする。すべてのウェルの上澄みを注意深く吸引する。マイクロプレート上で細胞を溶解させ、細胞溶解物について、ERαELISAアッセイキットActiveMotifを用い、ERα含有量について調べる。表2:T47D乳癌細胞のERα下方制御アッセイにおける選択した参照化合物のインビトロデータ化合物下方制御フルベストラントに対するフルベストラント100a4OHTb-330cラロキシフェン-39c溶媒対照1DMSO0da定義;試験化合物のデータを、フルベストラントのデータに対して正規化している。b4-OH-タモキシフェンは、タモキシフェンの薬理学的に強力な活性代謝物である。c負の数は、受容体の上方制御または安定化を示す。d化合物によって誘発される効果を溶媒対照に対して正規化している。特定の実施形態では、本発明の化合物は、T47D乳癌細胞アッセイにおいてERαの少なくとも20下方制御を示す。実施例14迅速なラットPKこの試験を用い、雄無傷または去勢済または雌無傷または卵巣切除済のラットRattusNorvegicusに化合物を経口投与した後の薬物動態パラメータAUC0-6h、CmaxおよびTmaxを決定する。化合物を20μmol/kgで経口投与した後、尾静脈から血液を種々の時間点化合物を投与してから0.5、1、2、3、4、6時間後で集めた。時間点ごとに血漿サンプルを保存しておき、後でLC-MSを用いて血漿中の濃度を決定した。薬物動態パラメータAUC0-6h、CmaxおよびTmaxは、AnimalsまたはWinNonlinのノンコンパートメント解析モジュールを用い、得られた濃度対時間の曲線から誘導した。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラットにおいて、経口摂取可能であり、AUC0-6h>1μM.hである。a実施例11を参照A:UPLCBEHC18、1.7um、2.1×100mm0から60アセトニトリル/水/5TFAB:UPLCBEHC18、1.7um、2.1×100mm40から80アセトニトリル/水/5TFAC:LCMSXbridge、C18、3.5um、3.5×20mm0から100アセトニトリル/水/5TFAD:LunaC18、3um、100×2mm25アセトニトリル/75水E:LunaC18、3um、100×2mm0-80アセトニトリル/5TFAa実施例11を参照b実施例13を参照cN-プロピルアゼチジニル-3-オキシ側鎖がピペリジニルエチルオキシ側鎖と置き換わっている化合物7cの対応する類似体すなわち、米国特許第5,488,058号の実施例18に記載される化合物LY-335562は、-199の下方制御すなわち、199の上方制御を示す。d-5の下方制御は、5の上方制御を意味する。N-プロピルアゼチジニル-3-オキシ側鎖がジメチルアミノエチルオキシ側鎖と置き換わっている化合物7bhの対応する類似体すなわち、4-ヒドロキシ-タモキシフェンは、-343の下方制御すなわち、343の上方制御を示す。A:UPLCBEHC18、1.7um、2.1×100mm0から60アセトニトリル/水/5TFAB:UPLCBEHC18、1.7um、2.1×100mm40から80アセトニトリル/水/5TFAC:LCMSXbridge、C18、3.5um、3.5×20mm0から100アセトニトリル/水/5TFAD:LunaC18、3um、100×2mm25アセトニトリル/75水E:LunaC18、3um、100×2mm0-80アセトニトリル/5TFAF:HPLCBEHC185umLunaカラム10から60アセトニトリル/水5TFAG:HPLCBEHC185umLunaカラム10から70アセトニトリル/水5TFAa実施例11を参照b実施例12を参照c実施例13を参照d表4の化合物7cに対するコメントcを参照A:UPLCBEHC18、1.7um、2.1×100mm0から60アセトニトリル/水/5TFAB:UPLCBEHC18、1.7um、2.1×100mm40から80アセトニトリル/水/5TFAC:LCMSXbridge、C18、3.5um、3.5×20mm0から100アセトニトリル/水/5TFAD:LunaC18、3um、100×2mm25アセトニトリル/75水E:LunaC18、3um、100×2mm0-80アセトニトリル/5TFAa実施例11を参照b実施例12を参照c実施例13を参照d実施例14を参照A:UPLCBEHC18、1.7um、2.1×100mm0から60アセトニトリル/水/5TFAB:UPLCBEHC18、1.7um、2.1×100mm40から80アセトニトリル/水/5TFAC:LCMSXbridge、C18、3.5um、3.5×20mm0から100アセトニトリル/水/5TFA"