式のピラゾール化合物及びこれらの医薬上許される塩。[式中、Wはヒドロキシカルボニル、CNHS2Ra、テトラゾール5イル、124オキサジアゾール5オン3イル及び134オキサジアゾール2オン5イルから選ばれ、RaはC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、シクロプロピル、フェニル及びトリルから選ばれ、L1はメチレン、エチレン、エテニレン又はアセチレンであり、メチレン又はエチレン中の夫々の炭素原子は未置換であり、又は互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルから選ばれた1個又は2個の基を有し、またメチレン又はエチレンの同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒に3~8員環を形成してもよく、前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記環の環員は必要により独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルにより置換されていてもよく、かつ/又はメチレン又はエチレンの同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、L2はメチレン又はエチレンであり、メチレン又はエチレン中の夫々の炭素原子は未置換であり、又は互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル及びC3C8シクロアルキルから選ばれた1個もしくは2個の基を有し、メチレン又はエチレンの同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、またメチレン又はエチレンの同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒に3~8員環を形成してもよく、前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記環の環員は必要により独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルにより置換されていてもよく、Xはフェン14イレン、ピリジン25イレン、ピリダジン36イレン、ピリミジン25イレン及びピラジン25イレンから選ばれた6員炭素環式部分又は複素環式部分であり、前記部分Xは未置換であり、又は互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルから選ばれた1個、2個もしくは3個の基を有してもよく、L3はCHCH、C≡C、CRbRcCH、CRbRcC、CRbRcO、CRbRcNRd、CRbRcSm、CH、C、CNRd、O、NRd、NRdC、NRdCO、NRdCNRe、NRdSn、Sp及びSqNRdから選ばれ、m、n及びpは0、1又は2であり、かつqは1、又は2であり、かつRb及びRcは互いに独立にH、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキルから選ばれ、また同じ炭素原子に結合された2個の基Rb及びRcは前記炭素原子と一緒に3~8員環を形成してもよく、前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記環の環員は必要により独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルにより置換されていてもよく、かつRd及びReは互いに独立にH又はC1C6アルキルであり、YはH、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルキルC1C6アルキル、C3C8シクロアルキルC2C6アルケニル、フェニル、フェニルC1C6アルキル、フェニルC2C6アルケニル、ナフチル、ナフチルC1C6アルキル、ナフチルC2C6アルケニル、複素環、複素環C1C6アルキル及び複素環C2C6アルケニルから選ばれ、前記基Y中のそのC1C6アルキル部分及びC2C6アルケニル部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ及びC1C6アルキルスルホニルから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、またC1C6アルキル部分の同じ炭素原子に結合された前記置換基の二つが前記炭素原子と一緒に3~8員環を形成してもよく、前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記基Y中のそのC3C8シクロアルキル部分、フェニル部分、ナフチル部分又は複素環部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SF5、CNRfRg、C1C6アルキル、ヒドロキシC1C6アルキル、C1C6アルコキシC1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6アルコキシC1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C3C8シクロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシ、5又は6員複素環及び5又は6員複素環オキシから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、Rf及びRgは互いに独立にH、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル及び5又は6員複素環から選ばれ、又はRf及びRgはそれらが結合されている窒素原子と一緒に環状アミンこれは環員としてO、N及びSから選ばれた更なるヘテロ原子を含んでもよいを形成し、かつ/又は上記基Y中のそのC3C8シクロアルキル部分又は複素環部分の同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつ/又は上記基Y中のそのC3C8シクロアルキル部分、フェニル部分、ナフチル部分又は複素環部分は縮合炭素環部分又は複素環部分を有してもよく、前記縮合炭素環部分又は複素環部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルスルホニル、フェニル及び5又は6員hetアリールから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又はその縮合炭素環部分又は複素環部分の同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつR1及びR2は互いに独立にH、ハロゲン、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6アルコキシ、C1C6アルキルチオ、NRfRg、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルキルC1C6アルキル、C3C8シクロアルキルC2C6アルケニル、C3C8シクロアルケニル、C3C8シクロアルケニルC1C6アルキル、C3C8シクロアルケニルC2C6アルケニル、フェニル、フェニルC1C6アルキル、フェニルC2C6アルケニル、ナフチル、ナフチルC1C6アルキル、ナフチルC2C6アルケニル、複素環、複素環C1C6アルキル、及び複素環C2C6アルケニルから選ばれ、上記基R1及びR2中のそのC1C6アルキル部分、C2C6アルケニル部分及びC2C6アルキニル部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ及びC1C6アルキルスルホニルから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又は上記基R1及びR2中の前記C1C6アルキル部分、C2C6アルケニル部分及びC2C6アルキニル部分の同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、また上記基R1及びR2中のそのC3C8シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、フェニル部分、ナフチル部分及び複素環部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルスルホニル、フェニル及び5又は6員hetアリールから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又は基R1及びR2中の前記C3C8シクロアルキル部分、C3C8シクロアルケニル部分及び複素環部分の同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつRf及びRgは互いに独立にH、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル及び複素環から選ばれ、又はRf及びRgはそれらが結合されている窒素原子と一緒に環状アミンを形成し、これは環員としてO、N及びSから選ばれた更なるヘテロ原子を含んでもよい]Wがヒドロキシカルボニルである、請求項1記載の式のピラゾール化合物。L1がメチレンこれは未置換であり、又は請求項1に記載された1個もしくは2個の基を有するである、請求項1から2のいずれかに記載の式のピラゾール化合物。L1が未置換メチレンである、請求項3記載の式のピラゾール化合物。L2がメチレンこれは未置換であり、又は請求項1に記載された1個もしくは2個の基を有するである、請求項1から4のいずれかに記載の式のピラゾール化合物。L2が未置換メチレンである、請求項5記載の式のピラゾール化合物。Xがフェン14イレン又はピリジン25イレンこれらは未置換であり、又は請求項1に記載された1個、2個もしくは3個の基を有するである、請求項1から6のいずれかに記載の式のピラゾール化合物。Xがフェン14イレンこれは未置換であり、又は請求項1に記載された1個、2個もしくは3個の基を有するである、請求項7記載の式のピラゾール化合物。Xが未置換フェン14イレンである、請求項8記載の式のピラゾール化合物。L3がCHCH、C≡C、CRbRcO、CRbRcSm、CH、C、CNRd、O、NRd、NRdC、NRdCO、NRdCNRe、NRdSn、Sp、及びSqNRd式中、m、n、p、q、Rb、Rc、Rd及びReは請求項1に定義されたとおりであるから選ばれる、請求項1から9のいずれかに記載の式のピラゾール化合物。L3がCRbRcO、CNRd、O、NRdC、NRdCO、NRdCNRe、NRdSn及びSqNRd式中、n、q、並びにRb、Rc、Rd及びReが請求項1に定義されたとおりであるから選ばれる、請求項10記載の式のピラゾール化合物。L3がCNRd式中、RdがH又はC1C6アルキルであるである、請求項11記載の式のピラゾール化合物。L3がNRdC式中、RdがH又はC1C6アルキルであるである、請求項11記載の式のピラゾール化合物。L3がNRdCO式中、RdがH又はC1C6アルキルであるである、請求項11記載の式のピラゾール化合物。L3がS2NRd式中、Rdが請求項1に定義されたとおりであるである、請求項11記載の式のピラゾール化合物。Yがフェニル、フェニルC1C6アルキル、フェニルC2C6アルケニル、ナフチル、ナフチルC1C6アルキル、ナフチルC2C6アルケニルから選ばれ、前記基Y中のフェニル部分又はナフチル部分が未置換であり、又は請求項1に定義された少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又は前記基Y中のフェニル部分又はナフチル部分が縮合炭素環部分又は複素環部分を有してもよく、前記縮合炭素環部分又は複素環部分が未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルスルホニル、フェニル及び5員もしくは6員hetアリールから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又はその縮合炭素環部分又は複素環部分の同じ炭素原子に結合された二つの基が前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよい、請求項1から15のいずれかに記載の式のピラゾール化合物。Yがフェニル、ベンジル、フェネチル、フェネテニル、ナフチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルエテニルから選ばれ、前記基Y中のフェニル部分及びナフチル部分が未置換であり、又は請求項1で定義された少なくとも1個の置換基を有する、請求項16記載の式のピラゾール化合物。Yがフェニル及びナフチルから選ばれ、前記基Y中のフェニル部分及びナフチル部分が未置換であり、又は請求項1で定義された少なくとも1個の置換基を有する、請求項17記載の式のピラゾール化合物。R1及びR2が互いに独立にC1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、フェニル及びナフチルから選ばれる、請求項1から18のいずれかに記載の式のピラゾール化合物。R1及びR2が互いに独立にC1C4アルキル、C3C6シクロアルキル及びフェニルから選ばれる、請求項19記載の式のピラゾール化合物。基R1及びR2の少なくとも一つがC1C4アルキルである、請求項1から20のいずれかに記載の式のピラゾール化合物。薬物としての請求項1から21のいずれかに記載の式のピラゾール化合物の使用。CRTH2活性に関連する疾患の治療のための薬物を調製するための請求項1から21のいずれかに記載の式のピラゾール化合物の使用。炎症性、感染性及び免疫調節の疾患、呼吸系又は胃腸の疾患又は病気、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療のための薬物を調製するための請求項1から21のいずれかに記載の式のピラゾール化合物の使用。請求項1から21のいずれかに記載の式の一種以上のピラゾール化合物を含む、医薬製剤。ベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、CCR3アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、5LOインヒビター、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、SYKインヒビター及びスルホンアミドの中から選ばれた一種以上の活性物質と組み合わせて請求項1から21のいずれかに記載の式の一種以上のピラゾール化合物を含む、医薬製剤。本発明の目的はCRTH2拮抗活性を有する更なる化合物を提供することである。本発明の化合物は高められた化学安定性、高められた薬物動態学的性質及び/又は全細胞アッセイにおける高められた活性を有することが好ましい。本発明は式のピラゾール化合物及びこれらの医薬上許される塩に関する。式中、Wはヒドロキシカルボニル、CNHS2Ra、テトラゾール5イル、124オキサジアゾール5オン3イル及び134オキサジアゾール2オン5イルから選ばれ、RaはC1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、シクロプロピル、フェニル及びトリルから選ばれ、L1はメチレン、エチレン、エテニレン又はアセチレンであり、メチレン又はエチレン中の夫々の炭素原子は未置換であり、又は互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルから選ばれた1個又は2個の基を有し、またメチレン又はエチレンの同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒に3~8員環を形成してもよく、前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記環の環員は必要により独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルにより置換されていてもよく、かつ/又はメチレン又はエチレンの同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、L2はメチレン又はエチレンであり、メチレン又はエチレン中の夫々の炭素原子は未置換であり、又は互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル及びC3C8シクロアルキルから選ばれた1個もしくは2個の基を有し、メチレン又はエチレンの同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、またメチレン又はエチレンの同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒に3~8員環を形成してもよく、前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記環の環員は必要により独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルにより置換されていてもよく、Xはフェン14イレン、ピリジン25イレン、ピリダジン36イレン、ピリミジン25イレン及びピラジン25イレンから選ばれた6員炭素環式部分又は複素環式部分であり、前記部分Xは未置換であり、又は互いに独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルから選ばれた1個、2個もしくは3個の基を有してもよく、L3はCHCH、C≡C、CRbRcCH、CRbRcC、CRbRcO、CRbRcNRd、CRbRcSm、CH、C、CNRd、O、NRd、NRdC、NRdCO、NRdCNRe、NRdSn、Sp及びSqNRdから選ばれ、m、n及びpは0、1又は2であり、かつqは1、又は2であり、かつRb及びRcは互いに独立にH、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキルから選ばれ、また同じ炭素原子に結合された2個の基Rb及びRcは前記炭素原子と一緒に3~8員環を形成してもよく、前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記環の環員は必要により独立にヒドロキシ、ハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ及びC3C8シクロアルキルにより置換されていてもよく、かつRd及びReは互いに独立にH又はC1C6アルキルであり、YはH、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルキルC1C6アルキル、C3C8シクロアルキルC2C6アルケニル、フェニル、フェニルC1C6アルキル、フェニルC2C6アルケニル、ナフチル、ナフチルC1C6アルキル、ナフチルC2C6アルケニル、複素環、複素環C1C6アルキル及び複素環C2C6アルケニルから選ばれ、前記基Y中のそのC1C6アルキル部分及びC2C6アルケニル部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ及びC1C6アルキルスルホニルから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、またC1C6アルキル部分の同じ炭素原子に結合された前記置換基の二つが前記炭素原子と一緒に3~8員環を形成してもよく、前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記基Y中のそのC3C8シクロアルキル部分、フェニル部分、ナフチル部分又は複素環部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SF5、CNRfRg、C1C6アルキル、ヒドロキシC1C6アルキル、C1C6アルコキシC1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6アルコキシC1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C3C8シクロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシ、5又は6員複素環及び5又は6員複素環オキシから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、Rf及びRgは互いに独立にH、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル及び複素環から選ばれ、又はRf及びRgはそれらが結合されている窒素原子と一緒に環状アミンこれは環員としてO、N及びSから選ばれた更なるヘテロ原子を含んでもよいを形成し、かつ/又は上記基Y中のそのC3C8シクロアルキル部分又は複素環部分の同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつ/又は上記基Y中のそのC3C8シクロアルキル部分、フェニル部分、ナフチル部分又は複素環部分は縮合炭素環部分又は複素環部分を有してもよく、前記縮合炭素環部分又は複素環部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルスルホニル、フェニル及び5又は6員hetアリールから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又はその縮合炭素環部分又は複素環部分の同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつR1及びR2は互いに独立にH、ハロゲン、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6アルコキシ、C1C6アルキルチオ、NRfRg、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルキルC1C6アルキル、C3C8シクロアルキルC2C6アルケニル、C3C8シクロアルケニル、C3C8シクロアルケニルC1C6アルキル、C3C8シクロアルケニルC2C6アルケニル、フェニル、フェニルC1C6アルキル、フェニルC2C6アルケニル、ナフチル、ナフチルC1C6アルキル、ナフチルC2C6アルケニル、複素環、複素環C1C6アルキル、及び複素環C2C6アルケニルから選ばれ、上記基R1及びR2中のそのC1C6アルキル部分、C2C6アルケニル部分及びC2C6アルキニル部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ及びC1C6アルキルスルホニルから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又は上記基R1及びR2中の前記C1C6アルキル部分、C2C6アルケニル部分及びC2C6アルキニル部分の同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、また上記基R1及びR2中のそのC3C8シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、フェニル部分、ナフチル部分及び複素環部分は未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルスルホニル、フェニル及び5又は6員hetアリールから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又は基R1及びR2中の前記C3C8シクロアルキル部分、C3C8シクロアルケニル部分及び複素環部分の同じ炭素原子に結合された2個の基は前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよく、かつRf及びRgは互いに独立にH、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル及び複素環から選ばれ、又はRf及びRgはそれらが結合されている窒素原子と一緒に環状アミンを形成し、これは環員としてO、N及びSから選ばれた更なるヘテロ原子を含んでもよい。驚くことに、本発明の式の化合物は有意なCRTH2拮抗活性を有することがわかった。更に、前記化合物は一般に高められた化学安定性、高められた薬物動態学的性質及び/又は全細胞アッセイにおける高められた活性を有することがわかった。こうして、本発明の式Iのピラゾール化合物はCRTH2活性に関連する疾患の治療に適している。それ故、本発明は更に薬物としての本発明の式のピラゾール化合物の使用に関する。更に、本発明はCRTH2活性に関連する疾患の治療のための薬物を調製するための式の化合物の使用に関する。更に詳しくは、本発明は炎症性疾患、感染性疾患及び免疫調節障害、呼吸系又は胃腸の疾患又は病気、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療のための薬物を調製するための式のピラゾール化合物の使用に関する。更に、本発明はCRTH2活性に関連する疾患の治療のための薬物としての使用のための式の化合物に関する。更に詳しくは、本発明は炎症性疾患、感染性疾患及び免疫調節障害、呼吸系又は胃腸の疾患又は病気、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療のための薬物としての使用のための式のピラゾール化合物に関する。更に、本発明は本発明の式の一種以上のピラゾール化合物を唯一の活性物質として、又はベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、CCR3アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、5LOインヒビター、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、SYKインヒビター及びスルホンアミドの中から選ばれた一種以上の活性物質と組み合わせて含む、医薬製剤に関する。本発明の化合物の全細胞好酸球形状変化アッセイにおける活性は、例えば、下記の文献MathiesenJMUlvenTMartiniLGerlachLOHeinemannAKostenisE著プロスタグランジンD2受容体CRTH2のGタンパク質非依存性シグナリング経路と専ら干渉するインドール誘導体の同定MolPharmacol2005Aug68393402SchuligoiRSchmidtRGeisslingerGKollroserMPeskarBAHeinemannA著血漿中のPGD2代謝DP1受容体及びCRTH2受容体についての速度論及び生物活性との関係BiochemPharmacol2007Jun307410717RoyerJFSchratlPCarrilloJJJuppRBarkerJWeymanJonesCBeriRSargentCSchmidtJALangLoidoltDHeinemannA著プロスタグランジンD2の新規アンタゴニストが好酸球及び好塩基球の運動をブロックするEurJClinInvest2008Sep3866371に従って測定し得る。本発明の化合物の化学安定性は、例えば、下記の条件下で測定し得る01NHCl中で60°Cでの3日間のインキュベーションpH40のバッファー溶液中で60°Cでの3日間のインキュベーションpH74のバッファー溶液中で60°Cでの3日間のインキュベーション03過酸化水素中の20°Cでの3日間のインキュベーション水中でUV照射下の24時間のインキュベーション。分解の速度論は、例えば、HPLC分析により測定し得る。本発明の化合物の薬物動態学的性質は予備臨床動物種、例えば、マウス、ラット、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザルで測定し得る。化合物の薬物動態学的性質は、例えば、下記のパラメーター平均滞留時間、半減期、分布の容積、AUC、クレアランス、経口投与後の生物利用能により記載し得る。使用される用語及び定義本明細書で特別に定義されない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられるような意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用される下記の用語は、逆に明記されない限り、示された意味を有し、また下記の通例に従われる。以下に定義される基又は部分において、炭素原子の数がしばしば基に先行して明記される。例として、C1C6アルキルは1~6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられる基が基結合位置である。特に明記されない限り、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造に特別に示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わないが含まれる。本明細書に使用される置換されたという用語は、指定された原子、部分又は基にあるいずれか一つ以上の水素が示された基の群からの選択で置換されていることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。本明細書に開示された化合物は医薬上許される塩として存在し得る。本発明は酸付加塩を含む、塩の形態の化合物を含む。好適な塩として、有機酸及び無機酸の両方で生成された塩が挙げられる。このような酸付加塩は通常医薬上許されるであろう。しかしながら、医薬上許されない塩の塩が当該化合物の調製及び精製に実用性があるかもしれない。塩基性付加塩がまた生成されてもよく、医薬上許されるかもしれない。塩の調製及び選択の一層完全な説明につき、医薬塩:性質、選択、及び使用を参照のこと。本明細書に使用される医薬上許される塩という用語は、本明細書に開示された塩又は双性イオン形態これらは水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、かつ本明細書に定義されるように医薬上許されるを表す。塩は化合物の最後の単離及び精製中に調製でき、又は遊離塩基の形態の適当な化合物を好適な酸と反応させることにより別々に調製し得る。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Lアスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシレート、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2ヒドロキシエタンスルホン酸塩イセチオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DLマンデル酸塩、メシチレンスルホン酸潮、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩pトシレート、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示された化合物中の塩基性基がメチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、ブロミド、及びヨージド;ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸、及びジアミル硫酸;デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルクロリド、ブロミド、及びヨージド;並びにベンジルブロミド及びフェネチルブロミドで四級化し得る。治療上許される付加塩を生成するのに使用し得る酸の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸が挙げられる。塩はまたアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンによる化合物の配位により生成し得る。それ故、本発明は本明細書に開示された化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩等を含む。塩基性付加塩は化合物の最終の単離及び精製中にカルボキシ基を好適な塩基、例えば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩又はアンモニアもしくは有機一級、二級、もしくは三級アミンと反応させることにより調製し得る。医薬上許される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムだけでなく、無毒性四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、NNジメチルアニリン、Nメチルピペリジン、Nメチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、NNジベンジルフェネチルアミン、1エフェナミン、及びNNジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の生成に有益なその他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが挙げられる。本発明の化合物は生の薬品として投与されることが可能であり得るが、それらを医薬製剤として提供することがまた可能である。それ故、一種以上の医薬上許される担体そして必要により一種以上のその他の治療成分と一緒に、本明細書に開示された一種以上の或る化合物、又はこれらの一種以上の医薬上許される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を含む医薬製剤が本明細書に提供される。一種以上の担体は製剤のその他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに有害ではないという意味で許される必要がある。適当な製剤は選ばれる投与の経路に依存する。公知の技術、担体及び賦形剤のいずれもが好適として、また当業界、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciencesで理解されているように使用されてもよい。本明細書に開示された医薬組成物は当業界で知られているあらゆる方法で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖剤製造、水ひ、乳化、カプセル化、封入又は圧縮方法により製造されてもよい。本明細書に使用されるハロゲンという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を表す。本明細書に使用されるC1C6アルキルという用語C1C6アルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルチオ等のアルキル部分を含むはそのアルキル鎖のあらゆる位置で残りの化合物に結合された1~6個の炭素原子を有する分岐アルキル部分及び非分岐アルキル部分を表す。それ故、C1C4アルキルという用語は1~4個の炭素原子を有する分岐アルキル部分及び非分岐アルキル部分を表す。C1C4アルキルが一般に好ましい。C1C6アルキルの例として、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはnプロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、secブチル及びtertブチル等を含む。本明細書に使用されるC1C6ハロアルキルという用語C1C6ハロアルコキシ、C1C6ハロアルキルアミノ、ジC1C6ハロアルキルアミノ、C1C6ハロアルキルチオ等のアルキル部分を含むは1個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素の中から選ばれたハロゲン原子、好ましくはフッ素及び塩素、特に好ましくはフッ素により置換されている、1~6個の炭素原子を有する分岐アルキル部分及び非分岐アルキル部分を表す。それ故、C1C4ハロアルキルという用語は1個以上の水素原子が上記されたものと同様に置換されている、1~4個の炭素原子を有する分岐アルキル部分及び非分岐アルキル部分を表す。C1C4ハロアルキルが一般に好ましい。好ましい例として、CH2F、CHF2及びCF3が挙げられる。本明細書に使用されるC2C6アルケニルという用語はそのアルケニル鎖のあらゆる位置で残りの化合物に結合され、かつ少なくとも1個の二重結合を有する2~6個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を表す。それ故、C2C4アルケニルという用語は2~4個の炭素原子を有する分岐アルケニル部分及び非分岐アルケニル部分を表す。2~4個の炭素原子を有するアルケニル部分が好ましい。例として、エテニル即ちビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該部分の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1プロペニル及び2プロペニルを含み、ブテニルは1、2及び3ブテニル、1メチル1プロペニル、1メチル2プロペニル等を含む。本明細書に使用されるC2C6アルキニルという用語はそのアルキニル鎖のあらゆる位置で残りの化合物に結合され、かつ少なくとも1個の三重結合を有する2~6個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を表す。それ故、C2C4アルキニルという用語は2~4個の炭素原子を有する分岐アルキニル部分及び非分岐アルキニル部分を表す。2~4個の炭素原子を有するアルキニル部分が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは夫々の部分の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1プロピニル及び2プロピニルを含み、ブチニルは1、2、及び3ブチニル、1メチル1プロピニル、1メチル2プロピニル等を含む。本明細書に使用されるC3C8シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを表す。3~6個の炭素原子を有する環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。本明細書に使用されるC3C8シクロアルケニルという用語別の基のシクロアルケニル部分を含むは3~8個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1個、好ましくは1個又は2個の非共役二重結合を含む炭素環基を表す。例はシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルである。本明細書に使用される複素環という用語別の基の複素環部分を含むは環員としてO、N及びSから選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、5~7員複素環基及び5~10員二環式複素環基を表す。複素環は炭素原子又は、存在する場合には、窒素原子により分子に結合されてもよい。本明細書に使用される複素環という用語は飽和又は部分不飽和複素環だけでなく、hetアリールを含む。本明細書に使用される飽和又は部分不飽和複素環という用語別の基の複素環部分を含むは芳香族系が形成されないように幾つかの二重結合を含む先に定義された5~7員単環式複素環基だけでなく、芳香族系が環の少なくとも一つ中で形成されないように幾つかの二重結合を含む先に定義された5~10員二環式複素環基を表す。単環式飽和又は部分不飽和複素環の例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゼパン等が挙げられる。二環式飽和又は部分不飽和複素環の例として、ジヒドロピロリジン、ピロリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイミダゾピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジン、ベンゾピラン、ベンゾジアゼピン等が挙げられる。本明細書に使用されるhetアリールという用語別の基の複素環部分を含むは芳香族系が形成されるように幾つかの二重結合を含む先に定義された5~7員単環式複素環基だけでなく、芳香族系が両方の環中で形成されるように幾つかの二重結合を含む先に定義された5~10員二環式複素環基を表す。単環式芳香族複素環の例として、フラン、チアゾール、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、チアジアゾール、123トリアゾール、124トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。二環式芳香族複素環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン等が挙げられる。本明細書に使用される縮合炭素環部分又は複素環部分という用語はC3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル、ベンゼン及び先に定義された複素環部分を表し、前記部分はそれらが結合されている環状部分と少なくとも1個の結合を共有する。例として、ベンゼンに縮合されたベンゼンがナフタレンである。それらが縮合されている環状部分と1個の結合を共有する縮合環状部分が好ましい。更に好ましい縮合部分はベンゼンである。本明細書に使用されるそれらが結合されている炭素原子と一緒に2個の基により形成された3~8員環前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよいという用語はC3C8シクロアルキル、C3C8シクロアルケニル及び先に定義された複素環部分を表す。本明細書に使用されるそれらが結合されている窒素原子と一緒に2個の基により形成された環状アミン前記環は環員としてO、N及びSから選ばれた更なるヘテロ原子を含んでもよいという用語は3~8個、好ましくは5又は6個の環員を有する環状アミンを表す。このような形成されたアミンの例はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、イミダゾール等である。本明細書に使用される複素環C1C6アルキル、C3C8シクロアルキルC1C6アルキル、フェニルC1C6アルキル及びナフチルC1C6アルキルという用語は水素原子のいずれか1個が先に定義された環状部分により置換されている、1~6個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル部分を表す。これらの用語において、アルキル部分が1~4個の炭素原子を有することが好ましい。アルキル部分がメチル又はエチルであることが更に好ましく、メチルであることが最も好ましい。フェニルC1C6アルキルの好ましい例はベンジル又はフェネチルである。本明細書に使用される複素環C2C6アルケニル、C3C8シクロアルキルC2C6アルケニル、フェニルC2C6アルケニル及びナフチルC2C6アルケニルという用語は水素原子のいずれか1個が先に定義された環状部分により置換されている、2~6個の炭素原子を有する先に定義されたアルケニル部分を表す。これらの用語において、アルケニル部分が2~4個の炭素原子を有することが好ましい。アルケニル部分がエテニルであることが更に好ましい。フェニルC2C6アルケニルの好ましい例はベンジル又はフェネテニルである。本明細書の以下の個々の基及び部分W、L1、L2、X、L3、Y、R1及びR2について示される特別かつ好ましい定義はそれら自体で有益であるだけでなく、組み合わせても有益である。理解されるように、個々の基及び部分W、L1、L2、X、L3、Y、R1及びR2の一つ以上が本明細書の以下に好ましいと示される意味の一つを有し、かつ残りの基及び部分が先に明記されたとおりである式の化合物が好ましい。個々の基及び部分W、L1、L2、X、L3、Y、R1及びR2の全てが本明細書に以下に好ましいと示される意味の一つを有する式の化合物が最も好ましい。Wがヒドロキシカルボニル及びCNHS2Raである、本発明の式のピラゾール化合物が好ましい。基W中で、基RaがC1C4アルキル、C1C2ハロアルキル、シクロプロピル、フェニル及びトリルから選ばれることが好ましい。更に詳しくは、基Raがメチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル及びトリルから選ばれる。本発明によれば、Wがヒドロキシカルボニルである式の化合物が更に好ましい。L1がメチレンこれは未置換であり、又は先に定義された1個又は2個の基を有するである、本発明の式のピラゾール化合物が同様に好ましい。部分L1により有される基存在する場合がC1C4アルキル及びC3C6シクロアルキルから選ばれ、又はL1の同じ炭素原子に結合された前記基の二つが前記炭素原子と一緒に3~6員環を形成することが好ましい。前記基存在する場合がC1C4アルキルから選ばれることが更に好ましい。L1が未置換であり、特にL1が未置換メチレンである、式のピラゾール化合物が更に好ましい。L2がメチレンこれは未置換であり、又は先に定義された1個もしくは2個の基を有するである、本発明の式のピラゾール化合物が同様に好ましい。部分L2により有される基存在する場合がC1C4アルキル及びC3C6シクロアルキルから選ばれ、又はL2の同じ炭素原子に結合された前記基の二つが前記炭素原子と一緒に3~6員環を形成することが好ましい。前記基存在する場合がC1C4アルキルから選ばれることが更に好ましい。L2が未置換であり、特にL2が未置換メチレンである、本発明の式のピラゾール化合物が更に好ましい。Xがフェン14イレン又はピリジン25イレンであり、これらが未置換であり、又は1個、2個もしくは3個の先に定義された基を有する、本発明の式のピラゾール化合物が同様に好ましい。部分Xにより有される基存在する場合がハロゲン、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル及びC3C8シクロアルキルから選ばれることが好ましい。Xにより有される基がC1C4アルキル、C1C2ハロアルキル又はC3C6シクロアルキルであることが更に好ましい。Xがフェン14イレンこれは未置換であり、又は1個、2個もしくは3個の先に定義された基を有するである、本発明の式のピラゾール化合物が更に好ましい。特に、Xが未置換フェン14イレンである。L3がCHCH、C≡C、CRbRcO、CRbRcSm、CH、C、CNRd、O、NRd、NRdC、NRdCO、NRdCNRe、NRdSn、Sp及びSqNRdから選ばれ、m、n、p、q、Rb、Rc、Rd及びReが先に定義されたとおりである、本発明の式のピラゾール化合物が同様に好ましい。L3がCRbRcO、CNRd、O、NRdC、NRdCO、NRdCNRe、NRdSn及びSqNRdから選ばれ、n、q、並びにRb、Rc、Rd及びReが先に定義されたとおりである、式のピラゾール化合物が更に好ましい。L3がCNRd、NRdC、NRdCO又はS2NRdであり、Rdが先に定義されたとおりである、本発明の式のピラゾール化合物が特に好ましい。上記部分L3中で、基Rb、RcがH又はC1C6アルキルであることが好ましい。Rb及びRcがH又はC1C4アルキルであることが更に好ましい。特に、Rb及びRcがHである。上記部分L3中で、基Rd、ReがH又はC1C6アルキルであることが好ましい。Rd及びReがH又はC1C4アルキルであることが更に好ましい。特に、Rd及びReがHである。本発明の一つの特別な実施態様はL3がCNRdであり、Rdが先に定義されたとおりである、本発明の式のピラゾール化合物に関する。本発明の別の特別な実施態様はL3がNRdCであり、Rdが先に定義されたとおりである、本発明の式のピラゾール化合物に関する。本発明の別の特別な実施態様はL3がNRdCOであり、Rdが先に定義されたとおりである、本発明の式のピラゾール化合物に関する。本発明の別の特別な実施態様はL3がS2NRdであり、Rdが先に定義されたとおりである、本発明の式のピラゾール化合物に関する。Yがフェニル、フェニルC1C6アルキル、フェニルC2C6アルケニル、ナフチル、ナフチルC1C6アルキル、ナフチルC2C6アルケニルから選ばれ、上記基Y中のフェニル部分又はナフチル部分が未置換であり、又は先に定義された少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又は上記基Y中のフェニル部分又はナフチル部分が縮合炭素環部分又は複素環部分を有してもよく、前記縮合炭素環部分又は複素環部分が未置換であり、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルスルホニル、フェニル及び5員もしくは6員hetアリールから選ばれた少なくとも1個の置換基を有し、かつ/又は縮合炭素環部分又は複素環部分の同じ炭素原子に結合された2個の基が前記炭素原子と一緒にカルボニル基を形成してもよい、本発明の式のピラゾール化合物が同様に好ましい。Yがフェニル、ベンジル、フェネチル、フェネテニル、ナフチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルエテニルから選ばれ、上記基Y中のフェニル部分及びナフチル部分が未置換であり、又は先に定義された置換基から選ばれた少なくとも1個の置換基を有する、本発明の式のピラゾール化合物が更に好ましい。Yがフェニル及びナフチルから選ばれ、上記基Y中のフェニル部分及びナフチル部分が未置換であり、又は先に定義された少なくとも1個の置換基を有する、本発明の式のピラゾール化合物が特に好ましい。部分Yにより有される基存在する場合がヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、C1C6アルキルアミノ、ジC1C6アルキルアミノ、C1C6アルキルスルホニル、フェニル及び5員又は6員複素環から選ばれることが好ましい。部分Yにより有される基存在する場合がハロゲン、C1C4アルキル、C3C6シクロアルキル、C1C2ハロアルキル、C1C4アルコキシ、C1C2ハロアルコキシ、C1C4アルキルアミノ及びジC1C4アルキルアミノから選ばれることが更に好ましい。R1及びR2が互いに独立にC1C6アルキル、C3C8シクロアルキル、フェニル及びナフチルから選ばれる、本発明の式のピラゾール化合物が同様に好ましい。R1及びR2が互いに独立にC1C4アルキル、C3C6シクロアルキル及びフェニルから選ばれる、本発明の式のピラゾール化合物が更に好ましい。基R1及びR2の少なくとも一つがC1C4アルキルである、本発明の式のピラゾール化合物が特に好ましい。更に特別には、基R1及びR2の少なくとも一つがメチルである。本発明の一つの特別な実施態様はL1がメチレンを表し、Xが14フェニレンであり、かつL2、L3、W、Y、R1、R2が先に示された意味の一つを有する、本発明の式のピラゾール化合物のピラゾール化合物に関する。本発明の一つの特別な実施態様はL1及びL2が未置換メチレンであり、Xが14フェニレンであり、かつL3がCNRdであり、RdがH又はC1C6アルキルであり、かつW、Y、R1、R2が先に示された意味の一つを有する、式のピラゾール化合物のピラゾール化合物に関する。本発明の別の特別な実施態様はL1及びL2が未置換メチレンであり、Xが14フェニレンであり、L3がNRdCであり、RdがH又はC1C6アルキルであり、かつW、Y、R1及びR2が先に示された意味の一つを有する、式のピラゾール化合物のピラゾール化合物に関する。本発明の別の特別な実施態様はL1及びL2が未置換メチレンであり、Xが14フェニレンであり、L3がNRdCOであり、RdがH又はC1C6アルキルであり、かつW、Y、R1及びR2が先に示された意味の一つを有する、式のピラゾール化合物のピラゾール化合物に関する。本発明の別の特別な実施態様はL1及びL2が未置換メチレンであり、Xが14フェニレンであり、L3がS2NRdであり、RdがH又はC1C6アルキルであり、かつW、Y、R1及びR2が先に示された意味の一つを有する、式のピラゾール化合物のピラゾール化合物に関する。Yがフェニル及びナフチルから選ばれ、上記基Y中のフェニル部分及びナフチル部分が未置換であり、又は先に定義された少なくとも1個の置換基を有する、式、、又はのピラゾール化合物が好ましい。Wがヒドロキシカルボニルである、式、、又はのピラゾール化合物がまた好ましい。R1及びR2が互いに独立にC1C4アルキル、C3C6シクロアルキル及びフェニルから選ばれる、式、、又はのピラゾール化合物がまた好ましい。基R1及びR2の少なくとも一つがC1C4アルキルである、式、、又はのピラゾール化合物がまた好ましい。Yがフェニル及びナフチルから選ばれ、上記基Y中のフェニル部分及びナフチル部分が未置換であり、又は先に定義された少なくとも1個の置換基を有し、Wがヒドロキシカルボニルであり、R1及びR2が互いに独立にC1C4アルキル、C3C6シクロアルキル及びフェニルから選ばれ、かつ基R1及びR2の少なくとも一つがC1C4アルキルである、式、、又はのピラゾール化合物が特に好ましい。本発明の更なる実施態様は式の化合物が個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、好ましくは鏡像体上純粋な化合物の形態で存在する、式の化合物に関する。本発明の更なる実施態様は式の化合物が薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態だけでなく、必要により溶媒和物及び/又は水和物の形態で存在する式の化合物に関する。調製本発明の化合物は当業者に知られており、また有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得られてもよい。これらの化合物は以下に充分に説明される調製の方法と同様にして、特に実験部分に記載されるように得られることが好ましい。L3がNRdCである本発明の化合物はスキーム1に従って調製し得る。スキーム1スキーム1に従って、本発明の化合物が出発物質として誘導体これらは置換基R1、R2及び基L1Wで置換されており、WはWの好適に保護された誘導体であるを使用して調製し得る。これらの化合物は、或る場合には、商業上の売主から得られ、又は文献操作、例えば、WO2007141267に従って調製し得る。好適な保護基がTWGreene著有機合成における保護基Wiley第3編1999から選ばれる。ヒドロキシカルボニルであるWに好ましい保護基はメチル、エチル、tertブチルである。中間体IIは塩基の存在下でニトロ置換ハロゲン化物、例えば、4ニトロベンジルハロゲン化物、更に詳しくは4ニトロベンジルブロミドによる出発物質Iのアルキル化により得られる。好適な塩基は無機塩基、例えば、炭酸塩、特に炭酸カリウムである。その反応は有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~反応混合物の沸点である。R1がR2とは異なる場合、そのアルキル化反応が位置異性体の混合物を生じ得る。個々の異性体が当業者に知られている方法、例えば、好適な溶媒もしくは溶媒混合物を使用するシリカゲルによるクロマトグラフィー、又は溶媒の好適な勾配を使用する、分取逆相クロマトグラフィー、或いは好適な溶媒もしくは溶媒混合物からのすり砕き又は結晶化により分離されてもよい。アミン中間体IIIは中間体IIからニトロ基の還元、例えば、触媒、例えば、パラジウム/カーボンの存在下の水素化により調製し得る。その反応は不活性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチル又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~50°Cである。好ましい反応圧力は大気圧~100バールである。中間体II中のニトロ基の還元はまたJMarch著AdvancedOrganicChemistryWiley第4編1992p12161217に記載された別法に従って行ない得る。アミド中間体IVはアミン中間体IIIからカップリング試薬、例えば、21133テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でカルボン酸YCOOHとのカップリングにより調製し得る。その反応は不活性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~30°Cである。中間体IIIのアミノ基へのカルボン酸のカップリングはまたJMarch著AdvancedOrganicChemistryWiley第4編1992p419421に記載された別法に従って行ない得る。また、カルボン酸YCOOH及びカップリング試薬に代えて、相当するアシルクロリドYCOCl又は酸無水物YCOOCOYが使用されてもよい。アミドリンカーに代えてカルバメートリンカーを有する式の化合物は中間体IIIから塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でクロロホルメートYOCOClとの反応により調製し得る。その反応は不活性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~30°Cである。アミドリンカーに代えて尿素リンカーを有する式の化合物は中間体IIIからイソシアネートYNCOとの反応により調製し得る。その反応は不活性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~30°Cである。アミドリンカーに代えてスルホンアミドリンカーを有する式の化合物は中間体IIIから塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下でスルホニルクロリドYSO2Clとの反応により調製し得る。その反応は不活性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~30°Cである。アミドリンカーに代えてアミノメチレンリンカーを有する式の化合物は中間体IIIから還元剤、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムの存在下でアルデヒドYCHOとの反応により調製し得る。その反応は不活性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~30°Cである。その還元アミン化はまたJMarch著AdvancedOrganicChemistryWiley第4編1992p898900に記載された別法に従って行ない得る。式の化合物は中間体IVから保護基の除去により得られる。ヒドロキシカルボニル基がCH3又はC2H5により保護されている場合、この変換は水性条件下で無機塩基、例えば、NaOH又はLiOHの存在下で行ない得る。その反応は水中又は水とCH3OH、C2H5OH、テトラヒドロフラン又はジオキサンの混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~反応混合物の沸点である。保護基の開裂はまたJMarch著AdvancedOrganicChemistryWiley第4編1992p378383又はTWGreene著ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWiley第3編1999に記載された別法に従って行なわれてもよい。酢酸誘導体部分を有する式の化合物は、スキーム1に示された経路に従って、相当する酢酸誘導体から出発して調製し得る。プロピオン酸誘導体部分を有する式の化合物は、スキーム1に示された経路に従って、相当するプロピオン酸誘導体から出発して調製し得る。L3がCNRdである、本発明の化合物はスキーム2に従って調製し得る。スキーム2L3がCNRdである本発明の化合物は出発物質として1Hピラゾール4イル誘導体これらはR1、R2及び部分L1WWはWの保護された形態であるで置換されているを使用して調製し得る。中間体Vは塩基の存在下で好適なハロゲン化物、例えば、4ブロモメチル安息香酸アルキルエステルによる出発物質Iのアルキル化により得られる。好適な塩基は無機塩基、例えば、炭酸塩、特に炭酸カリウムである。その反応は有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~反応混合物の沸点である。R1がR2とは異なる場合、そのアルキル化反応が位置異性体の混合物を生じ得る。個々の異性体が当業者に知られている方法、例えば、好適な溶媒もしくは溶媒混合物を使用するシリカゲルによるクロマトグラフィー、又は溶媒の好適な勾配を使用する、分取逆相クロマトグラフィー、或いは好適な溶媒もしくは溶媒混合物からのすり砕きもしくは結晶化により分離されてもよい。スキーム2でW及びPG2について使用される保護基はTWGreene著ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWiley第3編1999によれば直交であるべきであり、一つの保護基が別の一つが無傷で留まる条件下で除去し得るまた逆も真であることを意味する。中間体VIは中間体Vから保護基PG2の選択的除去により調製し得る。PG2Me又はEtの場合、この変換は水性条件下で無機塩基、例えば、NaOH又はLiOHの存在下で行ない得る。その反応は水中又は水とMeOH、EtOH、テトラヒドロフランもしくはジオキサンの混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~反応混合物の沸点である。PG2tertブチルの場合、その脱保護は酸性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて行ない得る。その反応はニートのトリフルオロ酢酸中、又は不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行ない得る。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~30°Cである。保護基PG2の開裂はまたJMarch著AdvancedOrganicChemistryWiley第4編1992p378383又はTWGreene著ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWiley第3編1999に記載された別法に従って行なわれてもよい。アミド中間体VIIはカルボン酸中間体VIからカップリング試薬、例えば、TBTU、及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でアミンHNYRdとのカップリングにより調製し得る。その反応は不活性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常1~48時間以内に起こる。好ましい反応温度は0°C~30°Cである。アミンとカルボン酸のカップリングはまたJMarch著AdvancedOrganicChemistryWiley第4編1992p419421に記載された別法に従って行ない得る。本発明の化合物は中間体VIIからWの保護基の除去により得られる。Wの保護基の開裂はまたJMarch著AdvancedOrganicChemistryWiley第4編1992p378383又はTWGreene著ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWiley第3編1999に記載された別法に従って行なわれてもよい。指示本発明の式の化合物はCRTH2受容体の活性が関係する疾患の予防及び/又は治療のための薬物を製造するのに特に有益である。本発明の一実施態様は多種の炎症性疾患、感染性疾患、及び免疫調節障害、呼吸系又は胃腸の疾患又は病気、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の製造に関する。このような障害、疾患及び病気として、喘息及びアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物これは、定義により、ウイルスを含むによる感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症が挙げられる。アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻のポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、高反応性気道、アレルギー性結膜炎、感染、例えば、バクテリアもしくはウイルス又はぜん虫或いは真菌又は原生動物或いはその他の病原体により生じた気管支炎又は肺炎、気管支拡張、成人呼吸困難症候群、気管支及び肺の水腫、種々の原因、例えば、毒性ガス、蒸気の吸引、吸入により生じた気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、心不全、X線、放射線、化学療法により生じた気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、膠原病と関連する気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症、肺線維症、特発性肺線維症、間質性肺疾患又は異なる起源の間質性肺炎アスベスト肺、けい肺、MBoeck病又はサルコイドーシスを含む、肉芽腫症、膵のう胞性繊維症もしくは膵線維症、又はα1アンチトリプシン欠乏症、好酸球性蜂巣炎例えば、ワイル症候群、好酸球性肺炎例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎例えば、シャルマン症候群、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息、運動誘発気管支収縮、慢性閉塞性肺疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳、肺気腫、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加筋痛症候群、昆虫刺アレルギー、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫血小板減少成人ITP、新生児血小板減少、小児ITP、免疫溶血性貧血自己免疫及び薬物誘発、エバンス症候群血小板及び赤血球免疫減少、新生児のRh疾患、グッドパスチャー症候群坑GBM疾患、腹部内蔵病、自己免疫心筋症、若年性糖尿病、腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、移植片拒絶例えば、移植中異系移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む、炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、硬皮症、乾癬T細胞媒介乾癬を含む及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎例えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、及び過敏性脈管炎、結節性紅斑、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は器官の白血球浸潤による癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状の予防及び/又は治療のための薬物の製造が好ましい。治療の方法それ故、本発明の式の化合物は多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び/又は治療に有益である。このような障害及び疾患として、喘息及びアレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物これは、定義により、ウイルスを含むによる感染症、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。例として、哺乳類のCRTH2受容体例えば、ヒトCRTH2受容体の一つ以上の機能を抑制する式の本化合物が炎症及び気管支収縮を抑制する即ち、軽減又は予防するために投与されてもよい。結果として、一つ以上の炎症プロセス、例えば、白血球遊出、付着、走化性、エキソサイトーシス例えば、酵素、成長因子、ヒスタミン、細胞傷害性タンパク質の、炎症媒介物質放出、CRTH2発現細胞の生存又は増殖が抑制される。例えば、炎症部位例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎中のへのTh2細胞、マスト細胞、好塩基球及び好酸球の活性化又は動員が本方法に従って抑制し得る。特に、下記の実施例の化合物が前記アッセイで適当なCRTH2アゴニストを使用してCRTH2受容体を発現する細胞の活性化及び移動をブロックする際に活性を有する。CRTH2受容体機能のインヒビターで治療し得るヒトの疾患又は症状として、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻のポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、高反応性気道、アレルギー性結膜炎、感染、例えば、バクテリアもしくはウイルス又はぜん虫或いは真菌又は原生動物或いはその他の病原体により生じた気管支炎又は肺炎、気管支拡張、成人呼吸困難症候群、気管支及び肺の水腫、種々の原因、例えば、毒性ガス、蒸気の吸引、吸入により生じた気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、心不全、X線、放射線、化学療法により生じた気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、膠原病と関連する気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症、肺線維症、特発性肺線維症、間質性肺疾患又は異なる起源の間質性肺炎アスベスト肺、けい肺、MBoeck病又はサルコイドーシスを含む、肉芽腫症、膵のう胞性繊維症もしくは膵線維症、又はα1アンチトリプシン欠乏症、好酸球性蜂巣炎例えば、ワイル症候群、好酸球性肺炎例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎例えば、シャルマン症候群、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息、運動誘発気管支収縮、慢性閉塞性肺疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳、肺気腫、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増加筋痛症候群、昆虫刺アレルギー、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫血小板減少成人ITP、新生児血小板減少、小児ITP、免疫溶血性貧血自己免疫及び薬物誘発、エバンス症候群血小板及び赤血球免疫減少、新生児のRh疾患、グッドパスチャー症候群坑GBM疾患、腹部内蔵病、自己免疫心筋症、若年性糖尿病、腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、移植片拒絶例えば、移植中異系移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む、炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、硬皮症、乾癬T細胞媒介乾癬を含む及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎例えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、及び過敏性脈管炎、結節性紅斑、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は器官の白血球浸潤による癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせ本発明の式の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は式のその他の化合物と組み合わせて使用されてもよい。式の化合物はまた必要によりその他の薬理学上活性な物質と組み合わされてもよい。本発明の式の化合物を含む医薬組成物中で使用できるこのような薬理学上活性な物質はβ2アドレノレセプターアゴニスト、坑コリン作用薬、坑炎症性ステロイド、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3インヒビター、PDE4インヒビター、PDE7インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、PAFアンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1モジュレーター、LTB4受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、PI3キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN、LCK、SYK、ZAP70、FYN、BTK又はITK、MAPキナーゼのインヒビター、例えば、p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP、NFκBシグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK2キナーゼインヒビター、iNOSインヒビター、MRP4インヒビター、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5リポキシゲナーゼインヒビター、cPLA2インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症薬、DP1受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR2アンタゴニスト、CCR3アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10アンタゴニスト、CXCR1アンタゴニスト、CXCR2アンタゴニスト、CXCR3アンタゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、CXCR5アンタゴニスト、CXCR6アンタゴニスト、CX3CR1アンタゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト、スフィンゴシン1ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2aアゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P2X7インヒビター、ヒストンデアセチラーゼアクチベーター、ブラジキニンアンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rhoキナーゼインヒビター、インターロイキン1ベータ転化酵素インヒビター、Toll様受容体モジュレーター、HMGCoA還元酵素インヒビター、VLA4アンタゴニスト、ICAM1インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa受容体アンタゴニスト、ENaCインヒビター、メラノコルチン受容体モジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ムコレギュレーター、免疫治療薬、気道の膨化に対する化合物、咳に対する化合物、CB2アゴニスト、レチノイド、免疫抑制薬、マスト細胞安定剤、メチルキサンチン、オピオイド受容体アゴニスト、弛緩薬、発泡防止剤、坑痙攣薬、5HT4アゴニストからなるクラスだけでなく、2種又は3種の活性物質の組み合わせから選ばれてもよいが、これらに限定されない。2種又は3種の活性物質の組み合わせ、即ち、本発明のCRTH2アンタゴニストとベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、CCR3アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、5LOインヒビター、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、SYKインヒビター及びスルホンアミド、又は、即ち、CRTH2アンタゴニストとベータミメチックス及びコルチコステロイド、PDE4インヒビター、CCR3アンタゴニスト又はLTD4アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニストと坑コリン作用薬及びベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4インヒビター、CCR3アンタゴニスト又はLTD4アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニストとコルチコステロイド及びPDE4インヒビター、CCR3アンタゴニスト又はLTD4アンタゴニスト、CRTH2アンタゴニストとPDE4インヒビター及びCCR3アンタゴニスト又はLTD4アンタゴニストが好ましい。本発明の医薬組成物中に、式のCRTH2アンタゴニストが互変異性体、光学異性体、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー、薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態で含まれてもよい。何とならば、このような形態が、個々の化合物に応じて存在するからである。実質的に純粋な鏡像体の形態の一種以上、好ましくは一種の化合物1を含む医薬組成物が好ましい。本発明の医薬組成物中に、式の一種より多いCRTH2アンタゴニスト及び一種より多い更なる薬理学上活性な化合物が存在し得る。医薬形態式の化合物の投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液及び粉末等を含む。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の005質量から90質量まで、好ましくは01質量から50質量までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はpヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。溶液は通常の方法で、例えば、必要により乳化剤及び/又は分散剤を使用して、等張剤、防腐剤、例えば、pヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、水が希釈剤として使用される場合には、例えば、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。使用し得る賦形剤として、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン例えば、石油留分、植物油例えば、落花生油又はゴマ油、一官能性又は多官能性アルコール例えば、エタノール又はグリセロール、担体、例えば、天然鉱物粉末例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク、合成鉱物粉末例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩、糖例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース、乳化剤例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン及び滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。経口使用のために、錠剤は明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを明らかに含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。また、式の化合物が吸入に適した製剤又は医薬製剤として投与されてもよい。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明の範囲内で使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。本発明に従って使用し得る吸入可能な粉末はをそれ自体で、又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するに使用し得る:単糖類例えば、グルコース又はアラビノース、二糖類例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、オリゴ糖及び多糖類例えば、デキストラン、ポリアルコール例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム又はこれらの賦形剤の混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤が250μmまで、好ましくは10~150μm、最も好ましくは15~80μmの最大平均粒子サイズを有する。1~9μmの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することがしばしば適当と考えられるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、微粉砕された活性物質1が賦形剤混合物に添加される。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法は従来技術により知られている。本発明の吸入可能な粉末は従来技術により知られている吸入器を使用して投与されてもよい。本発明の噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の式の化合物を含んでもよい。式の化合物は別々の製剤中、又は共通の製剤その中で、式の化合物が両方とも溶解され、両方とも分散され、又は夫々の場合に唯一の成分が溶解され、他の成分が分散されている中に含まれてもよい。吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、nプロパン、nブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は一緒に混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a及びTG227並びにこれらの混合物から選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。噴射剤誘導吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。本発明の上記噴射剤誘導吸入エアロゾルは当業界で知られている吸入器MDI計量投薬吸入器を使用して投与されてもよい。更に、本発明の式の活性物質は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び懸濁液の形態で投与されてもよい。使用される溶媒は水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液であってもよい。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と較べてのエタノールの相対的比率は制限されないが、その最大が好ましくは70容量まで、更に特別には60容量まで、最も好ましくは30容量までである。その容積の残部は水で構成される。式の化合物を含む溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して2~7、好ましくは2~5のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びコハク酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物がまた使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。所望により、安定剤又は錯生成剤としての、エデト酸又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加がこれらの製剤中で省かれてもよい。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg100ml未満、好ましくは50mg100ml未満、更に好ましくは20mg100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が0~10mg100mlである吸入可能な溶液が好ましい。補助溶媒及び/又はその他の賦形剤が噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は、所望の治療に関して、認められる望ましくない薬理学的効果を有さず、もしくは望ましくない薬理学的効果を少なくとも有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び/又は防腐剤これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する、風味料、ビタミン及び/又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸それがpHを調節するために既に使用されなかったことを条件とする、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び人体中で生じる同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。防腐剤が製剤を病原体による汚染から保護するために使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は好ましくは50mg100mlまで、更に好ましくは5~20mg100mlの濃度で存在する。本発明の化合物の用量は投与の方法及び治療されている病気に当然に高度に依存する。吸入により投与される場合、式の化合物はμg範囲の用量でさえも高い効力により特徴づけられる。式の化合物はまたμg範囲より上で有効に使用し得る。用量はその時には、例えば、グラム範囲であってもよい。別の局面において、本発明は式の化合物を含むことを特徴とする上記医薬製剤そのもの、特に吸入により投与し得る上記医薬製剤に関する。製剤の下記の例が本発明を説明するが、その範囲を限定しない。医薬製剤の例A錠剤錠剤当り活性物質100mgラクトース140mgトウモロコシ澱粉240mgポリビニルピロリドン15mgステアリン酸マグネシウム5mg合計500mg微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤にプレスする。B錠剤錠剤当り活性物質80mgラクトース55mgトウモロコシ澱粉190mg微結晶性セルロース35mgポリビニルピロリドン15mgナトリウムカルボキシメチル澱粉23mgステアリン酸マグネシウム2mg合計400mg微粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。Cアンプル溶液活性物質50mg塩化ナトリウム50mg注射用の水5ml活性物質を水にそれ自体のpHで、又は必要によりpH55~65で溶解し、塩化ナトリウムを添加してその溶液を等張性にする。得られる溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、熱シールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。D計量エアロゾル活性物質0005ソルビタントリオレート01モノフルオロトリクロロメタン及びTG134aTG22721100添加その懸濁液を計量弁を備えた通常のエアロゾル容器に移す。好ましくは、懸濁液50μlが夫々の作動で放出される。活性物質はまた所望により一層高い用量例えば、002質量で放出されてもよい。E溶液単位:mg100ml活性物質3333mg塩化ベンザルコニウム100mgEDTA500mgHClpH24まで添加この溶液を通常の方法で調製し得る。F吸入可能な粉末活性物質12μgラクトース一水和物25mg添加その吸入可能な粉末を通常の方法で個々の成分を混合することにより調製する。下記の実施例が本発明を更に説明するのに利用できるが、その範囲を限定しない。合成実施例実施例1135ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸中間体111酢酸メチルエステル酢酸を3Nメタノール性HClに溶解し、室温で18時間撹拌した。その反応混合物をNaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮した。収量963mgESI質量スペクトルMH259保持時間HPLC205分中間体11235ジメチル11Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル冷却下で、酢酸メチルエステルを濃H2SO4に溶解した。その混合物を7°Cに冷却し、HNO3を撹拌下で、温度を0°C以下に保ちながら滴下して添加した。その反応混合物を室温に上昇させ、室温で20分間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧で濃縮した。得られる生成物は4ニトロ異性体を主生成物として含む、位置異性体の混合物である。収量390gESI質量スペクトルMH304保持時間HPLC208分また、中間体112を下記の操作に従って調製し得る。中間体11235ジメチル11Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルアセトニトリル中の酢酸メチルエステル及び4ニトロベンジルブロミドの溶液にK2CO3を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。収量750gESI質量スペクトルMH304中間体113135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルメタノール中の35ジメチル11Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルの溶液に10パラジウム/木炭を添加し、その混合物を水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧で濃縮した。その混合物を分取逆相HPLCにより精製した。収量118gESI質量スペクトルMH274保持時間HPLC213分実施例1135ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸カップリング:ジメチルホルムアミド中の135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルの溶液に4安息香酸、ジイソプロピルエチルアミン及びTBTUを添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物をK2CO3水溶液で処理し、AloxBで濾過し、ジクロロメタン中10メタノールで溶離した。ケン化:揮発物を減圧で除去し、残っている残渣をNaOH水溶液で処理した。その混合物を分取逆相HPLCにより精製した。収量44mgESI質量スペクトルMH432保持時間HPLC194分カップリングパートナーとして相当するカルボン酸を使用して、下記の実施例を実施例11について記載された方法に従って調製した。実施例2135ジエチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸中間体21135ジエチル11Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステル35ジエチル11Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルを中間体112の調製に従って、アルキル化反応で酢酸メチルエステルに代えて酢酸tertブチルエステルを使用して調製した。中間体212135ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステル135ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルを中間体113の調製に従って水素化反応で中間体112に代えて中間体211を使用して調製した。ESI質量スペクトルMH344保持時間HPLC190分実施例2135ジエチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸カップリング:ジメチルホルムアミド中の135ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルの溶液に4安息香酸、ジイソプロピルエチルアミン及びTBTUを添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物をK2CO3水溶液で処理し、AloxBで濾過し、ジクロロメタン中10メタノールで溶離した。tertブチルエステルの開裂揮発物を減圧で除去し、残渣をトリフルオロ酢酸で処理した。42時間後、その混合物を減圧で濃縮し、分取逆相HPLCにより精製した。収量39mgESI質量スペクトルMH460保持時間HPLC203分カップリングパートナーとして相当するカルボン酸を使用して、下記の実施例を実施例21について記載された方法に従って調製した。実施例273シクロヘキシル5メチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸中間体2713シクロヘキシル5メチル11Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステル3シクロヘキシル5メチル11Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルを中間体112の調製に従ってアルキル化反応で酢酸メチルエステルに代えて酢酸tertブチルエステル酢酸tertブチルエステルの調製WO2007141267に従って、ヘプタン35ジオンに代えて1シクロヘキシルブタン13ジオンを使用して調製を使用して調製した。中間体27213シクロヘキシル5メチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステル13シクロヘキシル5メチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルを中間体113の調製に従って水素化反応で中間体112に代えて中間体271を使用して調製した。ESI質量スペクトルMH384実施例273シクロヘキシル5メチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸実施例27を実施例21についての操作に従って中間体212に代えて中間体272をカップリング反応に使用して調製した。収量35mgESI質量スペクトルMH500保持時間HPLC150分下記の実施例を実施例27と同様の様式で、アルキル化工程で酢酸tertブチルエステルに代えて酢酸tertブチルエステル酢酸tertブチルエステルの調製WO2007141267に従ってヘプタン35ジオンに代えて1フェニルブタン13ジオンを使用して調製を使用し、またカップリングパートナーとして相当するカルボン酸をアミドカップリングに使用して調製し得る。合成実施例236242下記の実施例を実施例27と同様の様式で、アルキル化工程で酢酸tertブチルエステルに代えて酢酸tertブチルエステル酢酸tertブチルエステルの調製WO2007141267に従って、ヘプタン35ジオンに代えて26ジメチルヘプタン35ジオンを使用して調製を使用し、またカップリングパートナーとして相当するカルボン酸をアミドカップリングに使用して調製し得る。合成実施例243245下記の実施例を実施例27と同様の様式で、アルキル化工程で酢酸tertブチルエステルに代えて酢酸エチルエステル酢酸tertブチルエステルの調製、WO2007141267に従って、ヘプタン35ジオンに代えて26ジフェニルヘプタン35ジオンを使用し、またブロモ酢酸tertブチルエステルに代えてブロモ酢酸エチルエステルを使用して調製を使用し、またアミドカップリングでカップリングパートナーとして相当するカルボン酸を使用して調製し得る。合成実施例246251下記の実施例を実施例27と同様の様式で、アルキル化工程で酢酸tertブチルエステルに代えて酢酸エチルエステル酢酸tertブチルエステルの調製、WO2007141267に従って、ヘプタン35ジオンに代えて2シクロプロピル6エチル35ジオンを使用して調製を使用し、またアミドカップリングでカップリングパートナーとして相当するカルボン酸を使用して調製し得る。夫々の実施例は単一の位置異性体である。必要とされる中間体13シクロプロピル5エチル1Hピラゾール4イル酢酸及び15シクロプロピル3エチル1Hピラゾール4イル酢酸を単一反応で得、MPLCにより分離する。合成実施例252253下記の実施例を実施例27と同様の様式で、アルキル化工程で酢酸tertブチルエステルに代えて酢酸tertブチルエステル酢酸tertブチルエステルの調製、WO2007141267に従って、ヘプタン35ジオンに代えてヘキサン24ジオンを使用して調製を使用し、またアミドカップリングでカップリングパートナーとして相当するカルボン酸を使用して調製し得る。夫々の実施例は得られる単一の位置異性体である。合成実施例255259下記の実施例を実施例11と同様の様式で、還元工程で35ジメチル11Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルに代えて5メチル11Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステル又は実施例259の場合には5エチル11Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルを使用し、またアミドカップリングでカップリングパートナーとして相当するカルボン酸を使用して調製し得る。実施例259以外の夫々の実施例は単一の位置異性体であり、必要とされる中間体13メチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステル及び15メチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルを単一反応で得、MPLCにより分離できる。合成実施例260下記の実施例を実施例27と同様の様式で、アルキル化工程で酢酸tertブチルエステルに代えて酢酸メチルエステル酢酸tertブチルエステルの調製、WO2007141267に従って、ヘプタン35ジオンに代えて3オキソ酪酸メチルエステルを使用して調製を使用し、またアミドカップリングでカップリングパートナーとして相当するカルボン酸を使用して調製し得る。実施例を位置異性体の混合物として得た。実施例31135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸カルバメート生成ジクロロメタン中の135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルの溶液にジイソプロピルエチルアミン及びベンジルクロロホルメートを添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物をAloxBで濾過し、ジクロロメタン中10メタノールで溶離した。ケン化揮発物を減圧で除去した後に、残っている残渣をメタノールに溶解し、NaOH水溶液で処理した。その混合物をHCl水溶液で中和し、分取逆相HPLCにより精製した。収量34mgESI質量スペクトルMH394保持時間HPLC184分実施例323135ジメチル1Hピラゾール4イルプロピオン酸実施例32を方法31について記載された方法に従って、中間体113に代えて中間体812を使用して調製した。収量100mgESI質量スペクトルMH408保持時間HPLC127分実施例33135ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸実施例33を方法31について記載された方法に従って、カルバメート生成工程で中間体113に代えて中間体212を使用して調製した。その後のtertブチルエステルの開裂を実施例21について記載されたように酸性条件下で行なった。ESI質量スペクトルMH422保持時間HPLC193分下記の実施例を実施例31と同様の様式で、カルバメート生成工程で相当するクロロホルメートをカップリングパートナーとして使用して調製し得る。合成実施例38下記の実施例を実施例31と同様の様式で調製でき、この場合、135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルをBoc保護する。合成実施例39312下記の実施例を実施例33と同様の様式で、カルバメート生成工程で相当するクロロホルメートをカップリングパートナーとして使用して調製し得る。合成実施例313314実施例313を方法31について記載された方法に従って、カルバメート生成工程で中間体113に代えて中間体762を使用して調製した。実施例314を方法31について記載された方法に従って、カルバメート生成工程で中間体113に代えて中間体7162を使用して調製した。実施例4114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸尿素生成ジクロロメタン中の135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルの溶液にベンジルイソシアネートを添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。ケン化揮発物を減圧で除去した後に、残っている残渣をメタノールに溶解し、LiOH水溶液で処理した。18時間後、その混合物を中和し、分取逆相HPLCにより精製した。収量39mgESI質量スペクトルMH393保持時間HPLC195分実施例51135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸スルホンアミド生成ジクロロメタン中の135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルの溶液にトリエチルアミン及びフェニルスルホニルクロリドを添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物をAloxBで濾過し、ジクロロメタン中10メタノールで溶離した。ケン化揮発物を減圧で除去した後に、残っている残渣をメタノールに溶解し、LiOH水溶液で処理した。15時間後、その混合物を中和し、分取逆相HPLCにより精製した。収量16mgESI質量スペクトルMH400保持時間HPLC192分下記の実施例を実施例51について記載された方法に従って、相当するスルホニルクロリドを使用して調製した。実施例6114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸還元アミン化テトラヒドロフラン中の135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルの溶液に4クロロベンズアルデヒド及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物をAloxBで濾過し、ジクロロメタン中10メタノールで溶離した。ケン化揮発物を減圧で除去した後、残っている残渣をメタノールに溶解し、NaOH水溶液で処理した。4時間後、その混合物を中和し、分取逆相HPLCにより精製した。収量48mgESI質量スペクトルMH384386保持時間HPLC200分下記の実施例を実施例61について記載された方法に従って、相当するアルデヒドを還元アミン化反応で使用して調製した。実施例71135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸中間体71135ジメチル11Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル中間体711を中間体112についての操作に従って、アルキル化反応で4ニトロベンジルブロミドに代えて3メチル4ニトロベンジルブロミドを使用して調製した。収量033gESI質量スペクトルMH318中間体712135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル中間体712を中間体113についての操作に従って、中間体112に代えて中間体711を水素化反応に使用して調製した。収量033gESI質量スペクトルMH288保持時間HPLC085分実施例71135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸実施例71を実施例11についての操作に従って、中間体113に代えて中間体712を使用し、安息香酸に代えて安息香酸を使用して調製した。収量47mgESI質量スペクトルMH378保持時間HPLC091分下記の実施例を実施例71について記載された方法に従って、相当するカルボン酸をカップリングパートナーとして使用して調製した。合成実施例75中間体7514アミノ2メチル安息香酸メタノール中の4アセチルアミノ2メチル安息香酸の撹拌溶液に濃H2SO4を滴下して添加し、その反応液を加熱、還流した。25時間後に、その反応液を室温に冷却した。NaHCO3水溶液をアルカリ性まで添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出液をNaOH水溶液で3回洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して標題化合物176gを得た。ESI質量スペクトルMH166中間体7524tertブトキシカルボニルアミノ2メチル安息香酸メチルエステル10°Cのジオキサン中の中間体751の撹拌溶液にジオキサン中のBoc酸無水物の溶液を滴下して添加し、その反応液を室温に温めた。3時間後に、ジメチルアミノピリジンを添加した。一夜撹拌した後、その混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物069gを得た。ESI質量スペクトルMH266中間体7534tertブトキシカルボニルアミノ2メチル安息香酸室温のメタノール中の中間体752の撹拌溶液にNaOHを添加した。5時間後、更にNaOH及びテトラヒドロフランを添加した。一夜撹拌した後、更にNaOHを添加した。5時間後、その混合物を濃縮し、水を添加し、氷冷却下でKHSO4水溶液で酸性pHにした。05時間後、沈澱を濾過し、少量の氷水で洗浄し、50°Cで乾燥させて標題化合物055gを得た。ESI質量スペクトルMH250中間体754カルバミン酸tertブチルエステル室温のテトラヒドロフラン中の中間体753の撹拌溶液にカルボニルジイミダゾールを添加した。05時間後、その溶液を水中のNaBH4の溶液に添加した。一夜撹拌した後、その反応液をKHSO4水溶液の添加により酸性pHにし、次いでジエチルエーテルで3回抽出した。有機層をNaOH水溶液及び水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して標題化合物028gを得た。ESI質量スペクトルMH238中間体755メタンスルホン酸4tertブトキシカルボニルアミノ2メチルベンジルエステル室温のテトラヒドロフラン中の中間体754の撹拌溶液にトリエチルアミンを添加した。0°Cに冷却した後、メタンスルホニルクロリドを滴下して添加した。2時間後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して標題化合物08gを得、これを精製しないで使用した。中間体756135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル室温のCH3CN中の中間体755の撹拌溶液に酢酸メチルエステル及びK2CO3を添加した。3日後、その反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、残渣を分取逆相HPLCにより精製した。収量120mgESI質量スペクトルMH388保持時間HPLC137分中間体757135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル室温のジクロロメタン中の中間体756の撹拌溶液にTFAを添加した。2時間後、その反応液を濃縮して標題化合物80mgを得、これを精製しないで使用した。実施例75実施例75を実施例11についての操作に従って、安息香酸に代えて2ナフトエ酸を使用して調製して51mgを得た。合成実施例76715実施例76中間体761135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸エチルエステル中間体761を中間体112についての操作に従って、アルキル化反応で4ニトロベンジルブロミドに代えて1ブロモメチル2クロロ4ニトロベンゼンを使用して調製した。収量28gESI質量スペクトルMH352保持時間HPLC195分中間体762135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸エチルエステル中間体762を中間体113につての操作に従って、中間体112に代えて中間体761を水素化反応に使用して調製した。収量21gESI質量スペクトルMH322保持時間HPLC176分実施例76実施例76を実施例11についての操作に従って、中間体113に代えて中間体762を使用し、4安息香酸に代えて4クロロ安息香酸を使用して調製した。収量42mg実施例77715を実施例76について記載された方法に従って、相当するカルボン酸をカップリングパートナーとして使用して調製した。合成実施例716721実施例716中間体7161135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル中間体7161を中間体112についての操作に従って、アルキル化反応で4ニトロベンジルブロミドに代えて1ブロモメチル2フルオロ4ニトロベンゼンを使用して調製した。収量057gESI質量スペクトルMH322保持時間HPLC125分中間体7162135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル中間体7162を中間体113についての操作に従って、水素化反応で中間体112に代えて中間体7161を使用して調製した。収量047gESI質量スペクトルMH292保持時間HPLC092分実施例716実施例716を実施例76についての操作に従って、中間体113に代えて中間体7162を使用し、4安息香酸に代えて2メチル4トリフルオロメチル安息香酸を使用して調製した。収量53mg実施例717721を実施例716について記載された方法に従って、相当するカルボン酸をカップリングパートナーとして使用して調製した。実施例81314ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イルプロピオン酸中間体811335ジメチル11Hピラゾール4イルプロピオン酸エチルエステル中間体811を中間体112について記載された方法に従って、アルキル化反応で酢酸メチルエステルに代えて3プロピオン酸エチルエステルを使用して調製し得る。中間体8123135ジメチル1Hピラゾール4イルプロピオン酸エチルエステル中間体812を中間体113について記載された方法に従って、水素化反応で中間体112に代えて中間体811を使用して調製し得る。ESI質量スペクトルMH302実施例81314ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イルプロピオン酸実施例81を実施例11について記載された方法に従って、中間体113に代えて中間体812を使用し、カップリング反応で4安息香酸に代えて4クロロ2メチル安息香酸を使用して調製した。収量144mgESI質量スペクトルMH426保持時間HPLC130分下記の実施例を実施例81について記載された方法に従って、相当するカルボン酸をカップリングパートナーとして使用して調製した。実施例9114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸中間体9114安息香酸tertブチルエステル中間体911を中間体112についての方法に従って、アルキル化反応で酢酸メチルエステルに代えて酢酸エチルエステルを使用し、4ニトロベンジルブロミドに代えて4ブロモメチル安息香酸tertブチルエステルを使用して調製した。収量451gESI質量スペクトルMH373中間体9124安息香酸ジクロロメタン中の中間体911の溶液にトリフルオロ酢酸を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を減圧で除去し、残っている油をトルエンと数回同時蒸発させた。収量660gESI質量スペクトルMH317保持時間HPLC117分実施例9114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸カップリングジクロロメタン中の中間体912及び3フルオロアニリンの10°Cの溶液にNメチルモルホリンを添加し、続いて無水プロピルホスホン酸を滴下して添加した。室温で18時間後に、揮発物を減圧で除去し、残っている残渣を中間圧力液体クロマトグラフィーにより精製した。ケン化メタノール中のそのエステル中間体の溶液をNaOH水溶液で処理した。18時間後、その反応混合物を中和し、揮発物を減圧で除去し、残っている残渣を分取逆相HPLCにより精製した。収量18mgESI質量スペクトルMH382保持時間HPLC124分下記の実施例を実施例91について記載された方法に従って、相当するアニリンをカップリングパートナーとして使用して調製した。実施例91035ジエチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸中間体91014安息香酸エチルエステル中間体9101を中間体112についての方法に従って、アルキル化反応で酢酸メチルエステルに代えて酢酸tertブチルエステルを使用し、4ニトロベンジルブロミドに代えて4ブロモメチル安息香酸エチルエステルを使用して調製した。収量067gESI質量スペクトルMH401中間体91024安息香酸ジオキサン中の中間体9101の溶液に1MNaOH水溶液を添加し、その反応混合物を室温で72時間撹拌した。その反応混合物を1MHCl水溶液で中和し、ジクロロメタンで数回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。収量062gESI質量スペクトルMH373保持時間HPLC143分実施例91035ジエチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸実施例910を実施例21に従って、中間体9102及び3フルオロアニリンをカップリング反応に使用して調製した。収量44mgESI質量スペクトルMH410保持時間HPLC134分下記の実施例を実施例910と同様の様式で、相当するアニリンを最後の工程でカップリングパートナーとして使用して調製した。実施例91535ジtertブチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸実施例915を実施例912と同様の様式で、アルキル化工程で35ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルに代えて酢酸tertブチルエステル酢酸tertブチルエステルの調製、WO2007141267に従って、ヘプタン35ジオンに代えて2266テトラメチルヘプタン35ジオンを使用して調製を使用して調製した。ESI質量スペクトルMH500502保持時間HPLC130分合成実施例916926下記の実施例を実施例910と同様の様式で、相当するアミンカップリングパートナーを最後の工程で使用して調製した。合成実施例927928中間体9271135ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステル室温のDMF中の35ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルの溶液に、4ブロモ1ブロモメチル2フルオロベンゼン及びK2CO3を添加した。一夜撹拌した後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣を順相MPLCで精製して固体130gを得た。保持時間HPLC111分ESI質量スペクトルM425中間体927243フルオロ安息香酸マイクロウェーブバイアル中のジオキサン中の中間体9271の溶液にモリブデンヘキサカルボニル、ヘルマン触媒、ジイソプロピルエチルアミン及び水を添加した。これをマイクロウェーブ反応器中で150°Cに加熱した。20分後、水を添加し、その混合物をK2CO3でアルカリ性にした。次いでこれを酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、氷酢酸で酸性にし、水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して標題化合物34gを得た。保持時間HPLC100分ESI質量スペクトルM391実施例927室温のDMF中の中間体9272の溶液に、TBTU、及びジイソプロピルエチルアミンを添加した。10分後、4クロロ3トリフルオロメチルフェニルアミンを添加した。一夜撹拌した後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して142フルオロベンジル35ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステル58mgを得た。その後にそのtertブチルエステルの開裂を実施例21について記載されたように酸性条件下で行なった。実施例928実施例928を実施例928について記載された方法と同様にして、相当するカルボン酸をカップリングパートナーとして使用して調製した。実施例10114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸中間体101114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸エチルエステル中間体1011を中間体112についての方法に従って、アルキル化反応で酢酸メチルエステルに代えて酢酸エチルエステルを使用し、4ニトロベンジルブロミドに代えて4ブロモメチルNベンゼンスルホンアミドを使用して調製した。収量312mgESI質量スペクトルMH446保持時間HPLC133分実施例10114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メタノール中の中間体1011の溶液にNaOH水溶液を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を中和し、揮発物を減圧で除去し、残っている残渣を分取逆相HPLCにより精製した。収量7mgESI質量スペクトルMH418保持時間HPLC121分実施例102エチルスルファモイルベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸実施例102を実施例101についての方法に従って、4ブロモメチルNベンゼンスルホンアミドに代えて4ブロモメチルN2エチルベンゼンスルホンアミドを使用して調製した。収量105mgESI質量スペクトルMH488保持時間HPLC116分合成実施例103105中間体1031ジジスルフィドベンゼン中のジジスルフィドの溶液に、Nブロモスクシンイミドを添加し、その反応液を加熱、還流し、その後にアザビスイソブチロニトリルを添加した。一夜撹拌した後、その反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水溶液、水及び食塩溶液で連続して洗浄し、次いで濃縮した。残渣を91のシクロヘキサン酢酸エチルから再結晶して固体15gを得、これを更に精製しないで使用した。中間体1032フェニルジスルファニルベンジル35ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸エチルエステルCH3CN中の酢酸エチルエステルの撹拌溶液に、中間体1032及びK2CO3を添加し、その反応液を加熱、還流した。3時間後、その反応液を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけて標題化合物095gを得た。ESI質量スペクトルMH663中間体103335ジエチル11Hピラゾール4イル酢酸エチルエステル0°Cのメタノール中の中間体1032の撹拌溶液に、Nブロモスクシンイミドを添加した。1時間後、その反応液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、NaHCO3水溶液、及び食塩溶液で連続して洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけて標題化合物10gを得た。ESI質量スペクトルMH379中間体103414ベンジル35ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸エチルエステル78°Cのテトラヒドロフラン中の3クロロ4メチルアニリンの撹拌溶液にnブチルリチウムを添加した。30分後、この溶液をテトラヒドロフラン中の中間体1033の溶液に滴下して添加した。4時間後、NaHPO4を添加し、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。次いで有機層を乾燥させ、濃縮して標題化合物325mgを得、これを更に精製しないで使用した。実施例1030°Cのジクロロメタン中の中間体1034の撹拌溶液に、mクロロ過安息香酸を添加した。05時間後、NaHSO3水溶液を添加し、更に5分後に、有機層を分離し、NaHCO3水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して14ベンジル35ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸エチルエステルを得、これを更に精製しないで使用した。ESI質量スペクトルMH504。ケン化その残渣をジオキサンに吸収させ、NaOH水溶液で処理し、50°Cに加熱した。1時間後、HCl水溶液を酸性pHまで添加し、その混合物を91のジエチルエーテル:テトラヒドロフランで抽出した。有機層を食塩溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取逆相HPLCにより精製して標題化合物85mgを得た。実施例104105を実施例103について記載された方法に従って、相当するアニリンをスルフィン酸アミド生成工程で使用して調製した。実施例111N4カルバモイルメチル1Hピラゾール1イルメチルフェニル4ベンズアミドジクロロメタン25ml中の35ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸、2メチルプロパン2スルホンアミド、13ジシクロヘキシルカルボジイミド及び4ジメチルアミノピリジンを30°Cで3時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をMPLCにより精製した。収量51mgESI質量スペクトルMH551保持時間HPLC134分実施例12135ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸中間体1211135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルアセトニトリル80ml中の酢酸メチルエステル及び4ブロモベンジルブロミドの溶液にK2CO3を添加した。その混合物を室温で12時間、50°Cで12時間撹拌し、追加のK2CO31gの添加後にその混合物を室温で更に12時間撹拌した。その混合物を減圧で濃縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。収量79gESI質量スペクトルMH337実施例12135ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸ヘックカップリングテトラヒドロフラン15ml中の135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル、4トリフルオロメチルフェニルアセチレン及びジイソプロピルエチルアミンの溶液を脱気し、CuI及びビスパラジウムジクロリドをその溶液に添加した。その混合物を12時間還流し、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をMPLCにより精製した。ケン化そのエステル中間体をジオキサン1mlに溶解し、水1ml及びNaOH水溶液を添加した。1時間撹拌した後、HCl水溶液を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣をMPLC及び分取逆相HPLCにより精製した。収量41mgESI質量スペクトルMH413保持時間HPLC156分実施例1222ビニルベンジル1Hピラゾール4イル酢酸ジメチルホルムアミド10ml中の135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル、4スチレン及びジイソプロピルエチルアミンの溶液を脱気し、酢酸Pd及びトリホスフィンをアルゴン雰囲気下でその溶液に添加した。その混合物を90°Cで4時間加熱し、室温で12時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をMPLCにより精製した。ケン化そのエステル中間体をジオキサン5ml及びNaOH水溶液に溶解した。1時間撹拌し、水で希釈した後、HCl水溶液を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣をMPLC及び分取逆相HPLCにより精製した。収量173mgESI質量スペクトルMH415保持時間HPLC131分合成実施例123下記の実施例を実施例122と同様の様式で、135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルに代えて135ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルを使用して調製した。相当するスチレンを最後の工程で使用した。実施例13114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸中間体13114安息香酸メチルエステルジメチルホルムアミド中のメチル4ヒドロキシベンゾエート、34ジクロロベンジルクロリド及びK2CO3の混合物を室温で24時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。収量591mgESI質量スペクトルMH311313315保持時間HPLC233分中間体13124フェニルメタノール窒素雰囲気下で、4安息香酸メチルエステルを乾燥テトラヒドロフランに溶解し、水素化リチウムアルミニウムの溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その反応混合物を0°Cに冷却し、ガス発生が停止するまで水を慎重に滴下して添加した。その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、塩を濾過した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。収量470mgESI質量スペクトルMHH2O265267269保持時間HPLC180分中間体1313412ジクロロベンゼンメチルtertブチルエーテル中の4フェニルメタノールの溶液に三臭化リンを添加し、その混合物を窒素雰囲気下で50°Cで2時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液に注いだ。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。収量366mgESI質量スペクトルMH345347349351保持時間HPLC245分実施例13114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸アルキル化窒素雰囲気下のジメチルホルムアミド中の35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸tertブチルエステルの溶液に水素化ナトリウムを添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド中の412ジクロロベンゼンの溶液を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。エステル開裂その粗エステル中間体をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で処理した。4時間後、その混合物を減圧で濃縮し、分取逆相HPLCにより精製した。収量67mgESI質量スペクトルMH419421423保持時間HPLC880分下記の実施例を実施例131について記載された方法に従って、アルキル化工程で中間体1313に代えて相当するブロモベンジル誘導体又はクロロベンジル誘導体を使用して調製した。合成実施例1371313下記の実施例を実施例131について記載された方法に従って、酢酸tertブチルエステルに代えて酢酸tertブチルエステルを使用して調製した。そのアルキル化工程で、中間体1313に代えて相当するブロモベンジル誘導体又はクロロベンジル誘導体を使用した。実施例14135ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸中間体14114安息香酸メチルエステルジメチルホルムアミド中のメチル4ベンゾエート、4ヒドロキシベンゾトリフルオリド及びK2CO3の混合物を50°Cで3時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮した。収量430mgESI質量スペクトルMH311保持時間HPLC218分中間体14124フェニルメタノール4フェニルメタノールを中間体1312の調製に従って中間体1311に代えて中間体1411を使用して調製した。収量340mgESI質量スペクトルMH283保持時間HPLC102分中間体14134トリフルオロメチルベンゼンジクロロメタン中の4フェニルメタノールの溶液にトリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリドを添加した。その反応混合物を室温で窒素雰囲気下で36時間撹拌した。その反応混合物を水洗し、有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させた。収量188mgESI質量スペクトルMH3002保持時間HPLC120分実施例14135ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸実施例141を実施例131の操作に従って、アルキル化反応で中間体1313に代えて中間体1413を使用して調製した。収量22mgESI質量スペクトルMH419保持時間HPLC807分下記の実施例を実施例141について記載された方法に従って、アルキル化工程で中間体1413に代えて相当するブロモベンジル誘導体又はクロロベンジル誘導体を使用して調製した。実施例144エチルベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸中間体14414安息香酸メチルエステルジエチルエーテル及びメタノール中の4安息香酸の溶液を0°Cに冷却し、トリメチルシリルジアゾメタンで処理した。0°Cで1時間後に、溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチルに再度溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。収量30gESI質量スペクトルMH243245保持時間HPLC280分中間体144241エチル安息香酸メチルエステルジメチルホルムアミド中の4安息香酸メチルエステル、34ジクロロフェノール及びCs2CO3の混合物を室温で12時間そして50°Cで更に6時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。収量480mgESI質量スペクトルMH325327329保持時間HPLC304分中間体144341エチルフェニルメタノール中間体1443を実施例1312の操作に従って、中間体1442を使用して調製した。収量430mgESI質量スペクトルMHH2O279281283保持時間HPLC199分中間体144441エトキシ12ジクロロベンゼン中間体1444を実施例1313の操作に従って、中間体1443を使用して調製した。収量500mgESI質量スペクトルMH360362364366保持時間HPLC210分実施例144エチルベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸実施例144を実施例131の操作に従って、アルキル化反応で中間体1313に代えて中間体1444を使用して調製した。精製を分取逆相HPLCにより行なった。収量7mgESI質量スペクトルMH433435437保持時間HPLC872分下記の実施例を実施例144について記載された方法に従って、アルキル化反応で中間体1444に代えて相当するブロモメチルフェニル誘導体を使用して調製した。実施例15114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸中間体1511135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル酢酸メチルエステル、4ベンズアルデヒド及びK2CO3をアセトニトリル5ml中で12時間還流した。冷却後、その混合物を濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣をMPLCにより精製した。収量16gESI質量スペクトルMH287中間体151214ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、78°Cに冷却し、ベンジルマグネシウムクロリドをその溶液に添加した。この温度で30分後に、その混合物を12時間以内に室温に温め、氷及び4NHCl水溶液をその溶液に添加した。酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。残渣をMPLCにより精製した。収量021gESI質量スペクトルMH379実施例15114ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸14ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルをジオキサン3mlに溶解し、NaOH水溶液を添加した。60°Cで25時間撹拌し、水で希釈した後、HCl水溶液を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣を凍結乾燥した。収量76mgESI質量スペクトルMH365保持時間HPLC123分実施例15235ジメチル11Hピラゾール4イル酢酸酸化14ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルをジクロロメタン4mlに溶解し、0°Cに冷却し、デスマーチンペルヨージナンをその溶液に添加した。室温に温めた後、その混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。ケン化そのエステル中間体をジオキサン2ml及びNaOH水溶液に溶解した。60°Cで25時間撹拌し、水で希釈した後、HCl水溶液を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣を分取逆相HPLCにより精製した。収量13mgESI質量スペクトルMH363保持時間HPLC128分実施例16135ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸中間体1611135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル酢酸メチルエステル、4ベンジルアルコール及びK2CO3をアセトニトリル10ml中で3時間還流した。冷却後、その混合物を濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣をMPLCにより精製した。収量48gESI質量スペクトルMH289中間体1612135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルをジクロロメタン60mlに溶解した。トリエチルアミンを添加し、続いてメタンスルホニルクロリドを滴下して添加した。室温で12時間後に、その混合物を水、KHSO4水溶液、水、NaHCO3水溶液及び水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させた。収量37g粗収量中間体161335ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル4チオフェノールをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、K2CO3をその溶液に添加した。ジメチルホルムアミド中の135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルの溶液を5分以内にその混合物に添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチル及び水を添加し、その混合物をNaOH水溶液及び水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣をMPLC及び分取逆相HPLCにより精製した。収量026gESI質量スペクトルMH449実施例16135ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸35ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルをジオキサン2mlに溶解し、NaOH水溶液を添加した。60°Cで25時間撹拌し、水で希釈した後、HCl水溶液を添加した。生成物を濾過により単離し、水洗し、減圧で乾燥させた。収量56mgESI質量スペクトルMH435保持時間HPLC151分実施例16235ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸中間体162135ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステル35ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルをジクロロメタン3mlに溶解し、3クロロ過安息香酸を5°Cで添加した。その温度で1時間後に、その混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させた。収量120mgESI質量スペクトルMH465実施例16235ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸35ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルをジオキサン2ml及び水1mlに溶解し、NaOH水溶液を添加した。60°Cで1時間撹拌し、水で希釈した後、HCl水溶液を添加した。その混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。収量52mgESI質量スペクトルMH451保持時間HPLC125分実施例16335ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸酸化35ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルをジクロロメタン3mlに溶解し、3クロロ過安息香酸を5°Cで添加した。その温度で1時間後に、その混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させた。ケン化そのエステル中間体をジオキサン2ml及び水1mlに溶解し、NaOH水溶液を添加した。60°Cで1時間撹拌し、水で希釈した後、HCl水溶液を添加した。沈澱を濾過し、水洗し、減圧で乾燥させた。収量35mgESI質量スペクトルMH467保持時間HPLC125分下記の実施例164、165、166を実施例161、162、163及び相当する中間体について記載された方法に従って34ジクロロチオフェノールを出発物質として使用して調製した。実施例16414ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸ESI質量スペクトルMH435437439保持時間HPLC157分実施例16514ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸ESI質量スペクトルMH451453455保持時間HPLC130分実施例16614ベンジル35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸ESI質量スペクトルMH467469471保持時間HPLC131分合成実施例171172中間体171111エチル35ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸エチルエステル室温のメタノール中の4オキソ3プロピオニルヘキサン酸エチルエステルの溶液に1エチルヒドラジンを添加した。一夜撹拌した後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し標題化合物792mgを得た。保持時間HPLC158分ESI質量スペクトルM393395実施例171トルエン中の中間体1711の脱気された、撹拌溶液に4トリフルオロメチルベンズアミド、K3PO4、NNジメチルシクロヘキサン12ジアミン、ヨウ化銅を添加し、その反応液を100°Cに加熱した。3日後、その反応液を室温に冷却し、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して標題化合物140mgを得た。保持時間HPLC154分ESI質量スペクトルMH502ケン化メタノール中のそのエステル中間体の溶液をNaOH水溶液で処理した。18時間後、その反応混合物を中和し、揮発物を減圧で除去し、残っている残渣を分取逆相HPLCにより精製した。収量46mg中間体172141エチル安息香酸マイクロウェーブバイアル中のジオキサン中の中間体1711の溶液にモリブデンヘキサカルボニル錯体、ヘルマン触媒、ジイソプロピルアミド及び水を添加した。その混合物をマイクロウェーブ反応器中で130°Cで30分間加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、その懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、逆相HPLCで精製して標題化合物123mgを得た。実施例172室温のDMF中の中間体1721の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン及びTBTUを添加した。20分後に、pトリフルオロアニリンを添加し、その反応液を一夜撹拌した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣を順相MPLCで精製して標題化合物145mgを得た。保持時間HPLC158分ESI質量スペクトルMH502。ケン化メタノール中のそのエステル中間体の溶液をNaOH水溶液で処理した。18時間後、その反応混合物を中和し、揮発物を減圧で除去し、残っている残渣を分取逆相HPLCにより精製した。収量46mg合成実施例181中間体18115ブロモ2ピリジン室温のDMF中のメタノールの撹拌溶液に、tertブチルクロロジメチルシラン及びイミダゾールを添加した。一夜撹拌した後、酢酸エチル、続いて水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して標題化合物800mgを得た。ESI質量スペクトルM302中間体1812N6ピリジン3イル34ジクロロベンズアミドトルエン中の中間体1811の脱気された撹拌溶液に34ジクロロベンズアミド、NNジメチルシクロヘキサン12ジアミン、K3PO4及びヨウ化銅を添加し、その反応液を100°Cに一夜加熱した。その反応液を室温に冷却し、水を添加した。これを酢酸エチルで3回抽出し、有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣を順相MPLCで精製して標題化合物134gを得た。保持時間HPLC164分ESI質量スペクトルM411中間体181334ジクロロNベンズアミド室温のテトラヒドロフラン中の中間体1812の撹拌溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムを滴下して添加した。一夜撹拌した後、水を添加した。これを酢酸エチルで3回抽出し、有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して標題化合物117gを得た。保持時間HPLC134分ESI質量スペクトルM297中間体181434ジクロロNベンズアミド室温のCH3CN中の中間体1813の溶液に塩化チオニル及びDMFを添加し、その反応液を一夜撹拌した。氷/水を慎重に添加し、その反応液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣を順相MPLCにより精製して標題化合物209mgを得た。保持時間HPLC140分ESI質量スペクトルM315実施例181マイクロウェーブバイアル中のDMF中の酢酸tertブチルエステルの溶液に中間体1814、K2CO3及びヨウ化ナトリウムの数個の結晶を添加した。これをマイクロウェーブ反応器中で100°Cで1時間加熱した。その反応液を室温に冷却し、水を添加し、その反応液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、水及び食塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣を順相MPLCで精製して固体176mgを得た。保持時間HPLC140分ESI質量スペクトルM152加水分解DCM中のそのエステル中間体の溶液をTFAで処理した。18時間後、水をその反応混合物に添加し、これをジクロロメタンで3回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルですり砕いて標題化合物24mgを得た。合成実施例191194中間体1911ナフタレン2イルメタンチオールエタノール中の2ナフタレンの撹拌溶液にチオ尿素を添加し、その反応液を加熱、還流した。6時間後、その反応液を氷浴中で冷却し、沈澱を濾過し、氷冷エタノールで洗浄した。次いでこれをNaOH溶液に添加し、加熱、還流した。2時間後、その反応液を室温に冷却し、水を添加した。その混合物をジエチルエーテルで3回洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して標題化合物5gを得た。ESI質量スペクトルMH173中間体1912135ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルCH3CN中の酢酸メチルエステルの溶液にK2CO3及び4ブロモベンジルブロミドを添加し、その反応液を加熱、還流した。15時間後、その反応液を冷却し、濾過し、次いで濾液を濃縮した。残渣をシクロヘキサンから再結晶して標題化合物373gを得た。中間体191335ジメチル14ベンジル1Hピラゾール4イル酢酸マイクロウェーブバイアル中のNMP中の中間体1912の溶液に中間体1911及びナトリウムメトキシドを添加した。これをマイクロウェーブ反応器中で220°Cで3時間加熱した。その反応液を室温に冷却し、水を添加し、その反応液を氷酢酸で中和した。沈澱を濾過し、固体をアセトン及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物170mgを得た。保持時間HPLC152分ESI質量スペクトルMH417実施例1910°Cのジクロロメタン中の中間体1913の撹拌溶液にmクロロ過安息香酸を添加した。2時間後、その反応液を濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。これが標題化合物10mgを与えた。実施例192194を実施例191と同様の様式で、必要とされるアリールメタンチオールを相当するブロミドから調製し、実施例193及び194の場合には35ジメチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルに代えて35ジエチル1Hピラゾール4イル酢酸メチルエステルを使用して調製した。HPLC方法方法AHPLCMSウォーターズZMDアライアンス27902695HPLCウォーターズ2996ダイオードアレイ検出器移動相A水と01トリフルオロ酢酸Bメタノールと01トリフルオロ酢酸時間AB流量00095515020001001502500100150260955150290955150カラムウォーターズサンファイアーC1835μm46x50mm210500nm波長におけるダイオードアレイ検出器による検出方法BHPLCMSアギレント1100移動相A水と0032NH4OHBメタノール時間AB流量00095515020001001502500100150260955150290955150カラムXBridgeC1835μm46x50mm210500nm波長におけるダイオードアレイ検出器による検出方法CHPLCMS1及びHPLCMS2ウォーターズZQMSアライアンス26902695HPLCウォーターズ9962996ダイオードアレイ検出器移動相A水と010NH3Bメタノール時間AB流量000955400020955400160010040019001004002000100030カラムウォーターズXBridgeTMC1835μm46x20mmISTM210400nm波長におけるダイオードアレイ検出器による検出方法DHPLCMS1及びHPLCMS2ウォーターズZQMSアライアンス26902695HPLCウォーターズ9962996ダイオードアレイ検出器移動相A水と010トリフルオロ酢酸Bメタノール時間AB流量00095540002095540016001004002100100400カラムウォーターズXBridgeTMC1835μm46x20mmISTM210400nm波長におけるダイオードアレイ検出器による検出方法E装置LCMSサーモフィニガンHPLCサーベイヤーDADMSQ単一四極子カラムシナージヒドロRP80A4μm46x100mm移動相A90H2O10H3CCNNH4COOH10mMB90H3CCN10H2ONH4COOH10mM流量1200μL分勾配15分にわたってA、次いで10分でBへ、3分にわたって保持検出UV254nm検出フィニガンMSQ四極子イオン源APCIスキャン範囲110900方法F装置LCMSウォーターズHplcアライアンス2695DADZQ四極子カラムジェミニC183μm46x50mm移動相A90H2O01F3CCO2H10H3CCNBH3CCN流量1300μL分勾配AB、次いで350分でABへ、1分にわたって保持検出UV254nm検出ウォーターズZQ四極子イオン源ESIスキャン範囲120900方法G装置LCMSウォーターズHplcアライアンス2695DADZQ四極子カラムジェミニC183um46x50mm移動相A90H2O01F3CCO2H10H3CCNBH3CCN流量1300μL分勾配AB、次いで350分でABへ、1分にわたって保持検出UV254nm検出ウォーターズZQ四極子イオン源ESIスキャン範囲120900方法H装置LCMSウォーターズアクイティSQDUPLCシステムカラムBEHC1817um21x50mm移動相A90H2O01F3CCO2H10H3CCNBH3CCN流量480μL分勾配AB、次いで12分でABへ、046分にわたって保持検出UV254nm検出ウォーターズSQD四極子イオン源ESIスキャン範囲120900HPLC方法JHPLCMSウォーターズLCTクラシックMSアギレントHP1200ウォーターズ2996ダイオードアレイ検出器カラムスペルコアセンチスエクスプレスC1821x30mm27μm移動相Aアセトニトリルと008トリフルオロ酢酸B水と01トリフルオロ酢酸時間AB流量00029815002029815017010001501901000150200298150210500nm波長におけるダイオードアレイ検出器による検出HPLC方法KHPLCMSウォーターズ2695HPLCZQMS2996ダイオードアレイ検出器2695オートサンプラーカラムウォーターズXBridgeC1846x30mm35μm移動相A水と01NH3Bメタノールと01NH3時間AB流量0009554002095540150010040175010040210400nm波長におけるダイオードアレイ検出器による検出HPLC方法LHPLCMSアギレント1200HPLC6140四極子MS1200ダイオードアレイ検出器カラムウォーターズXBridgeC1830x30mm25μm移動相A水と02NH3Bメタノールと3水時間AB流量00095513020955132205951323059513240010013260010013210500nm波長におけるダイオードアレイ検出器による検出HPLC方法MHPLCアクイティUPLCMSウォーターズウォーターズPDAウォーターズELSDウォーターズSQDカラムアクイティUPLCBEHC1817um21x50mmイオン源ESI移動相A10CH3CNBCH3CN10水流量700μL分勾配24分でABからABへ、次いで03分にわたってABHPLC方法NHPLCウォーターズアクイティMSSQDカラムXBridgeBEHC1821x30mm17μm移動相A水と013トリフルオロ酢酸Bメタノールと008TFA時間AB流量0009911300599113035010013050010013HPLC方法PHPLCウォーターズアライアンスMSZQカラムウォーターズXBridgeC1846x30mm35μm移動相A水と01トリフルオロ酢酸Bメタノールと01トリフルオロ酢酸時間AB流量000955400209554015001004019001004020095540HPLC方法Q分取HPLCMSギルソンカラムセプテク100g移動相A水と013トリフルオロ酢酸Bメタノール時間AB流量00095580013095516508902981650100029816501050955165011809551650生物学的アッセイ本発明の式の化合物を下記の生物学的試験方法を使用して試験してPGD2をCRTH2受容体から置換するそれらの能力及び全系中でCRTH2受容体におけるPGD2の機能的作用を拮抗するそれらの能力を測定した。ヒトCRTH2受容体膜の調製及び放射性リガンド結合アッセイCRTH2アンタゴニストの結合をヒトCRTH2受容体でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製された膜を使用して測定する。細胞膜を生成するために、CHOK1hCRTH2細胞を400μgmlG418を補給されたCHOSFMII培地中で懸濁して培養する。細胞を10分間にわたって室温で300gでの遠心分離により回収する。細胞ペレットをプロテアーゼインヒビターミックスを含む食塩加リン酸緩衝液中で再度懸濁させ、10E7細胞mlの濃度に調節する。CHOK1hCRTH2細胞を窒素分解により分断して膜製剤を得る。細胞デブリを遠心分離により除去し、上澄みを新しい管に移し、続いて1時間にわたって4°Cで40000gでの第二の遠心分離を行なって膜を沈降させる。膜をウシ血清アルブミンを含まないSPAインキュベーション緩衝液中で懸濁させ、1回使用のニードルに通すことにより均一にし、80°Cでアリコート中で貯蔵する。CRTH2受容体結合アッセイをシンチレーション近接アッセイフォーマットで放射性リガンド3HPGD2を用いて行なう。CHOK1hCRTH2細胞膜を1回使用のニードルに通すことにより再度均一にし、SPAインキュベーション緩衝駅中で好適な濃度に希釈する。SPAアッセイを96ウェルミクロタイタプレート中でSPAインキュベーション緩衝液中で200μlウェルの最終容積及び50mMTrisHCl、10mMMgCl2、150mMNaCl、1mMEDTApH74、01ウシ血清アルブミンの最終濃度でセットアップする。SPAアッセイ混合物は60μlの膜懸濁液、80μlの麦芽アグルチニン被覆PVTビーズ、40μlの3HPGD2SPA緩衝液中で1nMの最終濃度に希釈された及び20μlの試験化合物を含む。SPAアッセイ混合物を室温で3時間インキュベートする。結合放射能をシンチレーションカウンターで測定する。CHOK1hCRTH2細胞膜への3HPGD2の結合を未標識PGD2又は基準CRTH2アンタゴニストの不在下及び存在下で測定する。試験化合物のアフィニティーの測定を全結合又は所定の化合物濃度での試験化合物の存在下の結合からの非特異性結合の引算により計算する。NSB値を100抑制と定める。BoNSB値を0抑制と定める。抑制値を特定化合物濃度、例えば、1μMで得、試験化合物の抑制を式100100により計算した。100より上の抑制値はアッセイの分散により見られる。解離定数Kiを質量作用の法則に基づくプログラムeasysysを使用して01nMから30000nMまでの用量範囲にわたって幾つかの化合物濃度で得られた実験データの反復フィッティングにより計算した。CRTH2cAMP機能性アッセイプロトコルそのアッセイをCHOK1hCRTH2細胞中で行なう。細胞内cAMPを細胞を10μMフォルスコリン、アデニレートシクラーゼアクチベーターで刺激することにより生成する。PGD2を添加してCRTH2受容体を活性化し、これがフォルスコリン誘発cAMP生成の減衰をもたらす。試験化合物をCHOK1hCRTH2細胞中のフォルスコリン誘発cAMP生成のPGD2媒介減衰を抑制するそれらの能力について試験する。CHOK1hCRTH2細胞をローラーびん中で400ugmlG418を補給されたCHOSFMII培地中で培養する。細胞を10分間にわたって室温で300gでの遠心分離により回収する。細胞ペレットを洗浄し、PBS中で懸濁させる。細胞を4x10E6細胞mlの最終濃度に調節する。試験化合物をジメチルスルホキシド中で希釈し、01nMから3000nMまでの用量範囲にわたって幾つかの化合物濃度で試験する。cAMPレベルを50μlの全アッセイ容積で384ウェルオプチプレート中でアルファスクリーンcAMPアッセイにより測定する。10μlの細胞を30分間にわたって37°Cで最終濃度の10μMフォルスコリン、30nMPGD2、05mMIBMX、5mMHEPES、1xHBSS緩衝液、01BSAを含む10μlの刺激ミックスpH74に調節された、及び種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートする。その後に、30μlの溶解兼検出ミックスSAドナービーズ、ビオチニル化cAMP、坑cAMPアクセプタービーズ、03トゥイーン20、5mMHEPES、01BSAを含み、pH74に調節されたを添加する。2時間のインキュベーション時間後に、アルファスクリーンシグナルをアルファクエストHTS装置で読み取る。IC50値をプリズムソフトウェアーを使用することにより計算する。その他のCRTH2機能性アッセイプロトコルCRTH2受容体でPGD2の機能性作用を拮抗する試験化合物の能力はまた当業界で知られている方法、例えば、全細胞結合アッセイ、GTPgSアッセイ、BRETアッセイ、リン酸イノシトール蓄積アッセイ、CRTH2細胞表面発現アッセイ、Ca2インフラックスアッセイ、ERKリン酸化アッセイ、細胞移動アッセイ、好酸球形状変化アッセイ、Th2細胞脱顆粒アッセイ、又はMathiesenら著MolPharmacol200568393402Mimuraら著JPharmacolExpTher200531424451Sandhamら著BioorgMedChemLett200717434750Sandham著BioorgMedChemLett20091947948Crosignaniら著JMedChem200851222743Royerら著EurJClinInvest20083866371Boehmeら著IntImmunol20092162132Sugimotoら著PharmacolExpTher200330534752Monneretら著JPharmacolExpTher200531262734Xueら著JImmunol200517565316により記載された好塩基球活性化アッセイにより実証し得る。CRTH2受容体を発現するための細胞系として、CRTH2受容体を自然に発現するもの、例えば、AML143D10細胞及びNCIH292細胞、薬品の添加によりCRTH2受容体を発現するように誘発されるもの、例えば、酪酸で処理されたHL60細胞又はAML143D10細胞又は組換えCRTH2受容体を発現するように操作された細胞系、例えば、L12細胞、CHO細胞、HEK293細胞、K562細胞もしくはCEM細胞が挙げられる。最後に、Hanselら著JImmunolMethods1991145105110により記載された方法により単離された、血液細胞又は組織細胞、例えば、ヒト末梢血好酸球、又はXueら著JImmunol200517565316により記載されたように単離され、処理されたヒトTh2細胞、或いはMonneretら著JPharmacolExpTher200531262734により記載されたように単離され、特性決定されたヒト好塩基球がこのようなアッセイで利用し得る。特に、本発明の化合物は前記アッセイでCRTH2受容体に結合するのに活性を有し、CRTH2リガンドによるCRTH2の活性化を抑制する。本明細書に使用される活性は前記アッセイで測定された場合に、1μM以上で50の抑制、又はKi値1μMを示す化合物を意味することが意図されている。このような結果はCRTH2受容体活性のインヒビターとしての化合物の固有の活性を示す。選ばれた化合物の拮抗活性を下記の表1に示す。表1