"エルロチニブ塩基又はその塩の調製方法であって、反応溶媒中で4-クロロ-6,7-ビス-2-メトキシエトキシキナゾリンと3-エチニルアニリンとを反応させるステップを含み、反応混合物は外部酸又は塩基を含有しない、方法。反応溶媒は2-プロパノールではない、請求項1に記載の方法。反応溶媒は直鎖、分岐鎖又は環状C1~C6アルコールである、請求項1又は2に記載の方法。反応溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、1-ブタノール又はそれらの混合物から選択される、請求項3に記載の方法。反応溶媒は、メタノール、エタノール又はそれらの混合物から選択される、請求項4に記載の方法。反応溶媒はメタノールである、請求項5に記載の方法。エルロチニブの塩は塩酸塩である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。エルロチニブの塩を塩基で処理してエルロチニブ塩基を得るステップをさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。エルロチニブ塩基は単離される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。単離されたエルロチニブ塩基はさらに精製される、請求項9に記載の方法。単離されたエルロチニブ塩基のさらなる精製は溶媒からの結晶化により行われる、請求項10に記載の方法。溶媒は直鎖、分岐鎖又は環状C1~C6アルコールである、請求項11に記載の方法。溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、1-ブタノール又はそれらの混合物から選択される、請求項12に記載の方法。溶媒は1-ブタノールである、請求項13に記載の方法。単離されたエルロチニブ塩基は、任意選択で、請求項10~14のいずれか一項に従ってさらに精製され、該エルロチニブ塩基は、溶媒中での水性HCl又は非水性HClとの反応によりエルロチニブ塩酸塩に変換される、請求項9に記載の方法。溶媒は直鎖、分岐鎖又は環状C1~C6アルコールである、請求項15に記載の方法。溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、1-ブタノール、1-ペンタノール又はそれらの混合物から選択される、請求項16に記載の方法。溶媒は1-ペンタノールである、請求項17に記載の方法。エルロチニブ塩酸塩は溶媒からの結晶化によりさらに精製される、請求項7又は請求項15~18のいずれか一項に記載の方法。溶媒は直鎖、分岐鎖又は環状C1~C6アルコールである、請求項19に記載の方法。溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、1-ブタノール、1-ペンタノール又はそれらの混合物から選択される、請求項20に記載の方法。溶媒は1-ペンタノールである、請求項21に記載の方法。エルロチニブ塩酸塩はA型多形として単離される、請求項7又は請求項15~22のいずれか一項に記載の方法。反応混合物は加熱される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。反応混合物の加熱は反応溶媒の還流温度で行われる、請求項24に記載の方法。反応混合物の加熱は35~40°Cで行われる、請求項24に記載の方法。粗エルロチニブ塩基は、任意選択で活性炭を共存させて、65~100°Cで1-ブタノールに溶解される、請求項14に記載の方法。温度は80~90°Cである、請求項27に記載の方法。エルロチニブ塩基の調製方法であって、aメタノール及び/又はエタノールと、b任意選択で水と、からなる溶媒中でエルロチニブの塩を塩基と反応させるステップを含む方法。エルロチニブ塩基の調製方法であって、少なくとも1種の極性プロトン性溶媒からなる溶媒中でエルロチニブの塩を炭酸又は重炭酸塩基と反応させるステップを含む方法。エルロチニブ塩基の調製方法であって、直鎖、分岐鎖又は環状C4~C20アルコールを含む溶媒からエルロチニブ塩基を結晶化させるステップを含む方法。エルロチニブ塩基又はその塩は実質的に純粋である、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。得られたエルロチニブ塩基又は塩のHPLC純度は、a97を超えるか、又はb98を超えるか、又はc99を超えるか、又はd99.5を超えるか、又はe99.8を超えるか、又はf99.9を超える、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。塩は塩酸塩である、請求項33に記載の方法。HPLC純度が、a99.0を超えるか、又はb99.5を超えるか、又はc99.8を超えるか、又はd99.9を超える、エルロチニブ塩基又はその塩。塩は塩酸塩である、請求項35に記載のエルロチニブ。A型エルロチニブ塩酸塩の調製方法であって、溶媒からエルロチニブ塩酸塩を結晶化させるステップを含む方法。A型エルロチニブ塩酸塩の調製方法であって、エルロチニブ塩基を溶媒に溶解するステップと、水性又は非水性HClと混合するステップと、エルロチニブ塩酸塩を前記溶媒から結晶化させるステップと、を含む方法。溶媒は直鎖、分岐鎖又は環状C1~C6アルコールである、請求項37又は38に記載の方法。溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、1-ブタノール、1-ペンタノール又はそれらの混合物から選択される、請求項39に記載の方法。溶媒は直鎖、分岐鎖又は環状C5~C20アルコールである、請求項37又は38に記載の方法。溶媒は1-ペンタノールである、請求項40又は41に記載の方法。単離されたA型多形は、a3w/w未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩、又はb2w/w未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩、又はc1w/w未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩、又はd0.5w/w未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩を含む、請求項23又は請求項37~42のいずれか一項に記載の方法。A型多形としての、請求項36に記載のエルロチニブ塩酸塩。3w/w未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩を含む、請求項44に記載のA型エルロチニブ塩酸塩。3w/w未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩を含む、A型エルロチニブ塩酸塩。a2w/w未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩、又はb1w/w未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩、又はc0.5w/w未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩を含む、請求項45又は46に記載のA型エルロチニブ塩酸塩。請求項1~34又は37~43のいずれか一項に記載の方法により調製された、エルロチニブ塩基又はその塩。医薬における使用のための、請求項35、36又は44~48のいずれか一項に記載のエルロチニブ塩基又はその塩。請求項35、36又は44~49のいずれか一項に記載のエルロチニブ塩基又はその塩を含む医薬組成物。少なくとも1種の他の有効成分との組み合わせを含む、請求項50に記載の医薬組成物。少なくとも1種の他の有効成分は抗癌剤である、請求項51に記載の医薬組成物。少なくとも1種の他の有効成分はゲムシタビンである、請求項52に記載の医薬組成物。タンパク質チロシンキナーゼの阻害が有効な疾患の治療又は予防に使用するための、請求項49に記載のエルロチニブ塩基若しくはその塩又は請求項50~53のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記疾患は癌である、請求項54に記載のエルロチニブ塩基若しくはその塩又は医薬組成物。前記癌は肺癌又は膵臓癌である、請求項55に記載のエルロチニブ塩基若しくはその塩又は医薬組成物。タンパク質チロシンキナーゼの阻害が有効な疾患の治療又は予防用医薬を製造するための、請求項35、36又は44~49のいずれか一項に記載のエルロチニブ塩基又はその塩の使用。前記疾患は癌である、請求項57に記載の使用。前記癌は肺癌又は膵臓癌である、請求項58に記載の使用。タンパク質チロシンキナーゼの阻害が有効な疾患の治療又は予防方法であって、それを必要とする患者に治療又は予防有効量の請求項35、36又は44~49のいずれか一項に記載のエルロチニブ塩基若しくはその塩又は請求項50~53のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。前記疾患は癌である、請求項60に記載の方法。前記癌は肺癌又は膵臓癌である、請求項61に記載の方法。[実施例1:粗エルロチニブ塩基の調製]4-クロロ-6,7-ビス-2-メトキシエトキシキナゾリン50g、0.1598molをメタノール900ml、18倍体積に添加し、混合物を35~40°Cに加熱して均一懸濁液を得た。3-エチニルアニリン20.6g、0.1758molをメタノール100ml2倍体積と混合して、4-クロロ-6,7-ビス-2-メトキシエトキシキナゾリンの均一懸濁液に、35~40°Cで15分間かけて滴下した。反応混合物の温度を60~65°Cに緩やかに上昇させて、2~3時間保持した。反応物をTLC及びHPLCによりモニタリングした。反応混合物中の4-クロロ-6,7-ビス-2-メトキシエトキシ-キナゾリン含量が3を超えていない場合には、反応混合物を25~30°Cに冷却して、粗エルロチニブ塩酸塩をろ過により単離した。ろ過ケークをメタノール100ml2倍体積で洗浄して吸引乾燥した。粗エルロチニブ塩酸塩の湿潤ケークを、25~30°Cで攪拌しながらメタノール500ml10倍体積に添加して、懸濁液を得た。炭酸ナトリウム33.8g、0.3197molを25~30°Cの混合物に添加して、25~30°Cで1時間攪拌した。水500ml10倍体積を反応混合物に添加して、1時間攪拌した。粗エルロチニブ塩基をろ過により単離して吸引乾燥した後、25~30°Cの水250ml5倍体積に添加して、30分間攪拌した。エルロチニブ塩基をろ過により単離して、水50ml1倍体積で洗浄し、吸引乾燥して70gを湿潤ケークとして得た。この湿潤ケークを、100mmHgの減圧下、60~65°Cで3時間乾燥させて、エルロチニブ塩基63gをオフホワイト色の粉末として得た。モル収率:100HPLC純度:>99[実施例2:粗エルロチニブ塩基のさらなる精製]粗エルロチニブ塩基60gを、25~30°Cで攪拌中の1-ブタノール480ml8倍体積に添加した。混合物を80~85°Cに加熱して透明溶液を得、80~90°Cで1時間保持した。溶液を25~30°Cに緩やかに冷却して、生成物をろ過により単離して、1-ブタノール120ml2倍体積で洗浄した。湿潤ケークを再度、1-ブタノール360ml6倍体積に添加し、混合物を80~90°Cに加熱して、透明溶液を得た。活性炭2.7gノリットBNoritBを透明溶液に添加して、80~85°Cで1時間保持した。反応混合物を80~85°CのセライトCelite登録商標ベッドでろ過して、セライト登録商標ベッドを高温1-ブタノール1倍体積で洗浄した。ひとまとめにした母液を25~30°Cに緩やかに冷却して、1時間攪拌した。生成物をろ過により単離して、1-ブタノール120ml2倍体積で洗浄した。精製されたエルロチニブ塩基を減圧下160mmHg65~75°Cで8時間乾燥させて、35gを白色粉末として得た。モル収率:58.3HPLC純度:99.9[実施例3:エルロチニブ塩酸塩A型多形の調製]エルロチニブ塩基115g0.292molを25~30°Cの1-ペンタノール2300ml20倍体積に添加した。混合物を5~10°Cに冷却し、30分間攪拌して懸濁液を得た。35w/wの濃度の水性塩酸57.5gを5~10°Cで滴下して、混合物を1時間攪拌した。生成物をろ過により単離して、1-ペンタノール230ml2倍体積で洗浄した。生成物を0~60°Cで減圧下50mmHg乾燥させて、エルロチニブ塩酸塩多形A113gを白色固体として得た。モル収率:90HPLC純度:99.85B型多形又は他の多形形態のいずれも、XRPD検出限界:0.2w/w;定量限界:0.4w/wにより生成物中に検出することはできなかった。[実施例4:エルロチニブ塩酸塩A型多形の調製]攪拌装置、サーモメーターポケット及び還流冷却器を具備した2.0リットル四ツ口丸底フラスコにおいて、1-ペンタノール420mlエルロチニブ塩基に対して16.8倍体積及びN-3-エチニルフェニル-6,7-ビス-2-メトキシエトキシ-4-キナゾリナミンエルロチニブ塩基25g0.0635molを、攪拌しながら25~30°Cで充填した。その後、反応混合物を20~25°Cに冷却して懸濁液を得た。1-ペンタノール-HCl溶液HCl気体を1-ペンタノールに16~18w/wのアッセイ濃度までスクラビングすることにより調製30mlを、20~25°Cで15分間かけて滴下した。反応混合物をさらに1時間攪拌した。生成物をろ過により単離して、1-ペンタノール25mlで洗浄し、50~55°Cで減圧下50mmHg乾燥させてエルロチニブ塩酸塩多形A25gを得た乾燥による損失:0.5未満。モル収率:91.5HPLC純度:>99.8B型多形又は他の多形形態のいずれも、XRPD検出限界:0.2w/w;定量限界:0.4w/wにより生成物中に検出することはできなかった。本発明に関する以上の説明が単なる例示的なものであることは理解されよう。実施例は本発明の範囲を限定するものではない。本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ規定され、本発明の範囲及び主旨を逸脱せずに様々な改良及び実施形態を行うことが可能である。"