"以下の一般式I[式中、R1は、炭素数1~6のアルキル、炭素数3~10のシクロアルキル、環構成炭素数6~10のアリール又は環構成原子数5~10のヘテロアリールここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、1以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1~6のアルキル、又は、炭素数1~6のアルキルオキシ若しくはハロゲン、によって置換されていてもよいを示し、R2~R5は、それぞれ独立して、炭素数1~6のアルキル又は水素原子を示し、R6は、ヒドロキシ又は水素原子を示す。]で表される、複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。R1は、炭素数1~6のアルキル、環構成炭素数6~10のアリール又は環構成原子数5~10のヘテロアリールここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、1以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1~6のアルキル、炭素数1~6のアルキルオキシ又はハロゲンによって置換されていてもよいを示す、請求項1記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。R1は、フェニル又は3-クロロフェニルを示す、請求項2記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。R2~R5は、それぞれ独立して、メチル又は水素原子を示す、請求項1~3のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。R2及びR3は、メチル基、R4及びR5は、水素原子を示す、請求項1~4のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。R6は、ヒドロキシを示す、請求項1~5のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。請求項1~6のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤。請求項1~6のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療薬又は予防薬。前記糖尿病は、2型糖尿病である、請求項8記載の治療薬又は予防薬。請求項1~6のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、インスリン抵抗性の改善薬。しかしながら、上記のように、糖尿病治療薬の既存薬は、そのいずれもが薬効は示すが、種々の欠点や副作用を有しているのが現状であるため、慢性疾患や複合疾患を持つ患者に対する投与や長期的な投与が可能な使い勝手の良い糖尿病治療薬の創出が望まれている。また、11β-HSD1阻害作用を有する化合物は、不活性型グルココルチコイドの変換を阻害し、活性型グルココルチコイドの産生を抑制することが可能であるため、既存の医薬品に比べて新たなメカニズムで高血糖や肝糖新生を抑制し、インスリン抵抗性及びメタボリックシンドロームの改善にも薬効を示し得ることが期待されるが、未だに、11β-HSD1阻害作用を有する糖尿病治療薬やインスリン抵抗性の改善薬は医薬品として承認されていない。そこで本発明は、11β-HSD1阻害活性を有する化合物を提供するとともに、副作用が軽減された新たなメカニズムの糖尿病の治療薬及びインスリン抵抗性の改善薬を提供することを目的とする。本発明者らは上記の目的を達成するため鋭意検討した結果、新規な複素環化合物又はその薬学的に許容される塩が、強力な11β-HSD1阻害活性を有し、糖尿病の治療作用及びインスリン抵抗性の改善作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、以下の一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。[式中、R1は、炭素数1~6のアルキル、炭素数3~10のシクロアルキル、環構成炭素数6~10のアリール又は環構成原子数5~10のヘテロアリールここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、1以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1~6のアルキル、又は、炭素数1~6のアルキルオキシ若しくはハロゲン、によって置換されていてもよいを示し、R2~R5は、それぞれ独立して、炭素数1~6のアルキル又は水素原子を示し、R6は、ヒドロキシ又は水素原子を示す。]R1は、炭素数1~6のアルキル、環構成炭素数6~10のアリール又は環構成原子数5~10のヘテロアリールここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、1以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1~6のアルキル、炭素数1~6のアルキルオキシ又はハロゲンによって置換されていてもよいを示すことが好ましく、フェニル又は3-クロロフェニルを示すことがより好ましい。この場合、R1を限定することで、より強い11β-HSD1阻害活性が得られる。また、R2~R5は、それぞれ独立してメチル基又は水素原子を示すことが好ましく、R2及びR3はメチル基を、R4及びR5は水素原子を示すことがより好ましい。この場合、R2~R5を限定することで、さらに強い11β-HSD1阻害活性が得られる。さらにR6は、ヒドロキシを示すことが好ましい。この場合、R6を限定することで、より高い代謝安定性が得られる。また本発明は、上記の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、11β-HSD1阻害剤、糖尿病の治療薬又は予防薬を提供する。上記の糖尿病は、2型糖尿病であることが好ましい。さらに本発明は、上記の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、インスリン抵抗性の改善薬を提供する。本発明の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、invivoにおいて顕著な11β-HSD1阻害活性を示し、糖尿病疾患、インスリン抵抗性を伴う疾患に対し顕著な治療効果を有している。また本発明の糖尿病の治療薬及びインスリン抵抗性の改善薬は、既存の糖尿病治療薬等で認められる体重増加等の副作用が軽減されており、慢性疾患や複合疾患を持つ患者に対する投与や長期的な投与が可能となる。本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。アルキルとは、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、1,1-ジメチルエチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル又は1-ヘキシルが挙げられる。シクロアルキルとは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、あるいは架橋環やスピロ環を形成していてもよい、飽和脂環式炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビシクロ[2,2,1]ヘキサン-1-イル、ビシクロ[2,2,1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[3,1,1]ヘプタン-3-イル、ビシクロ[2,2,2]オクタン-1-イル、アダマンチルアダマンタン-1-イル又はアダマンタン-2-イル又はノルボルニルが挙げられる。アリールとは、芳香族基を意味し、例えば、フェニル又はナフチルが挙げられる。ヘテロアリールとは、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子1~4個を含む窒素原子は酸化されていてもよい複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、ピリジルピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル、ピリジン-1-オキシド-2-イル、ピリジン-1-オキシド-3-イル、ピリジン-1-オキシド-4-イル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルが挙げられる。アルキルオキシとは、アルキルが酸素原子に結合した官能基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ又は1-ブトキシが挙げられる。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。糖尿病とは、世界保健機構WHO、日本糖尿病学会、米国糖尿病協会又は欧州糖尿病協会等の診断基準に該当する病態を意味し、例えば、1型糖尿病、2型糖尿病又は妊娠糖尿病が挙げられる。インスリン抵抗性とは、インスリン抵抗性指数空腹時血糖値mg/dL×空腹時インスリンμU/mL÷405、グルコースクランプ法等を診断基準とする、血中のインスリン濃度に見合ったインスリン作用が得られない病態を意味し、シンドロームXもこれに包含される。インスリン抵抗性の改善薬とは、インスリン感受性を増加させる効果を示す薬剤のことを意味し、糖尿病における高インスリン血症の改善作用や空腹時血糖の改善作用等の効果も含まれる。治療薬又は予防薬には、治療又は予防の一方に用いられるもののみならず、治療及び予防の双方を目的として同時に用いられるものも包含される。本発明の複素環化合物は、以下の一般式Iで表されることを特徴としている。[式中、R1は、炭素数1~6のアルキル、炭素数3~10のシクロアルキル、環構成炭素数6~10のアリール又は環構成原子数5~10のヘテロアリールここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、1以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1~6のアルキル、又は、炭素数1~6のアルキルオキシ若しくはハロゲン、によって置換されていてもよいを示し、R2~R5は、それぞれ独立して、炭素数1~6のアルキル又は水素原子を示し、R6は、ヒドロキシ又は水素原子を示す。]R1は、炭素数1~6のアルキル、環構成炭素数6~10のアリール又は環構成原子数5~10のヘテロアリールここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、1以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数1~6のアルキル、炭素数1~6のアルキルオキシ又はハロゲンによって置換されていてもよいを示すことが好ましく、フェニル又は3-クロロフェニルを示すことがより好ましい。また、R2~R5は、それぞれ独立してメチル基又は水素原子を示すことが好ましく、R2及びR3はメチル基を、R4及びR5は水素原子を示すことがより好ましい。さらにR6は、ヒドロキシを示すことが好ましい。なお、一般式Iで表される複素環化合物は、場合によってはエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー等の立体異性体が存在し得るが、本発明の複素環化合物には、全ての立体異性体及びそれぞれの異性体の混合物が包含される。一般式Iで表される複素環化合物における好ましい置換基の組合せの例を、表1~8に示す。一般式Iで表される複素環化合物の薬学的に許容される塩としては、該複素環化合物が塩基性置換基を有する場合には、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩又はアスパラギン酸塩若しくはグルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸、フマル酸、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。また、該複素環化合物が酸性置換基を有する場合には、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩若しくはN,N-ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩又はアルギニン塩、リジン塩若しくはオルニチン塩等の塩基性アミノ酸塩が挙げられるが、ナトリウム塩、カリウム塩又はエタノールアミン塩が好ましい。一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、文献既知の合成法を適宜組み合わせることによって製造することができる。スキーム1に代表的な製造法を例示する。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。下記の製造法により得られた一般式Iで表される複素環化合物は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。一般式Iで表される複素環化合物が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。スキーム1中、Xは、炭素数1~6のアルキルを示す。第1工程一般式IIIで表されるカルボン酸は、一般式IIで表されるエステルの酸性又は塩基性条件での加水分解反応によって合成することができる。上記の加水分解反応は、Greenの方法ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第5版、JohnWieleySons.、1999年又は実験化学講座第4版、22巻、p.271-309等に記載の方法に準じて実施可能である。上記の加水分解反応に用いる酸又は塩基の量は、一般式IIで表されるエステルに対して0.5~100当量が好ましく、1~30当量がより好ましい。上記の加水分解反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択されるが、例えば、テトラヒドロフラン以下、THF、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド以下、DMF若しくはジメチルスルホキシド以下、DMSO等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール等のプロトン性アルコール溶媒又は水あるいはそれらの混合溶媒が挙げられ、中でもエーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒、プロトン性アルコール溶媒若しくは水又はそれらの混合溶媒が好ましい。上記の加水分解反応開始時点における、一般式IIで表されるエステルの反応液中の濃度は、通常0.01mM~1Mの範囲であることが好ましい。上記の加水分解反応温度は、-78~200°Cが好ましく、-20~100°Cがより好ましい。上記の加水分解反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常1~30時間程度で満足すべき結果が得られる。第2工程一般式Iで表される複素環化合物は、一般式IIIで表されるカルボン酸の分子内縮合反応によって合成することができる。上記の縮合反応は、一般的なペプチド合成法実験化学講座第16巻有機化合物の合成IV、第5版、p.258-270等に準じて実施可能である。上記の縮合反応に用いる試薬以下、縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、N,N-カルボジイミダゾール、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はオルト-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート以下、HBTUが挙げられるが、HBTUが好ましい。上記の縮合剤の量は、一般式IIIで表されるカルボン酸に対して1~10当量が好ましく、1~3当量がより好ましい。上記の縮合反応に適する反応溶媒は、上記の縮合剤の種類により異なるが、例えば、THF、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、中でもハロゲン系溶媒若しくは非プロトン性極性溶媒が好ましく、ハロゲン系溶媒がより好ましい。上記の縮合反応開始時点における、一般式IIIで表されるカルボン酸の反応液中の濃度は、通常0.01mM~1Mの範囲であることが好ましい。上記の縮合反応温度は、-78~200°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記の縮合反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常6~48時間程度で満足すべき結果が得られる。スキーム1に例示された製造法の出発原料である、一般式IIで表されるエステルは、例えば、スキーム2に示す方法で合成することができる。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。第1工程一般式VIで表されるアルデヒドは、一般式Vで表されるアルコールの酸化反応によって合成することができる。上記の酸化反応は、一般的な酸化反応実験化学講座第15巻有機化合物の合成III、第5版、p.9-44等に準じて実施可能である。上記の酸化反応に用いる試薬以下、酸化剤としては、例えば、Dess-Martin試薬又はDMSO-塩化オキサリルが挙げられるが、Dess-Martin試薬が好ましい。上記の酸化剤の量は、一般式Vで表されるアルコールに対して1~10当量が好ましく、1~3当量がより好ましい。上記の酸化反応に適する反応溶媒は、上記の酸化剤の種類により異なるが、例えば、THF、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、中でもハロゲン系溶媒が好ましい。上記の酸化反応開始時点における、一般式Vで表されるアルコールの反応液中の濃度は、通常0.01mM~1Mの範囲であることが好ましい。上記の酸化反応温度は、-78~200°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記の酸化反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常1~48時間程度で満足すべき結果が得られる。第2工程一般式IIで表されるアミンは、一般式VIで表されるアルデヒドと一般式IVで表されるアミンとの還元的アミノ化反応によって合成することができる。上記の還元的アミノ化反応は、一般的な還元的アミノ化反応実験化学講座第14巻有機化合物の合成II、第5版、p.371等に準じて実施可能である。上記の還元的アミノ化反応に用いる試薬以下、還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又はパラジウム/炭素が挙げられるが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。上記の還元剤の量は、一般式VIで表されるアルデヒドに対して1~10当量が好ましく、1~3当量がより好ましい。上記の還元的アミノ化反応に適する反応溶媒は、上記の還元剤の種類により異なるが、例えば、THF、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のプロトン性極性溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、中でもプロトン性極性溶媒が好ましい。上記の還元的アミノ化反応開始時点における、一般式VIで表されるアルデヒドの反応液中の濃度は、通常0.01mM~1Mの範囲であることが好ましい。上記の還元的アミノ化反応温度は、-78~200°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記の還元的アミノ化反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常6~60時間程度で満足すべき結果が得られる。スキーム2に例示された製造法の出発原料である、一般式Vで表されるアルコールは、例えば、スキーム3に示す方法で合成することができる。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。スキーム3中、Yは、置換されていてもよいベンジル又はトリアルキルシリルを示す。一般式Vで表されるアルコールは、一般式VIIで表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルの脱保護反応によって合成することができる。上記の脱保護反応は、一般的なアルコール保護基の脱保護法実験化学講座第14巻有機化合物の合成と反応IV、第3版、p.2497-2505等準じて実施可能である。上記の脱保護反応に用いる試薬以下、脱保護剤としては、ベンジルエーテルに対しては、例えば、水素雰囲気下におけるパラジウム/炭素、水酸化パラジウム/炭素又は白金/炭素が挙げられるが、水素雰囲気下におけるパラジウム/炭素が好ましい。また、トリアルキルシリルエーテルに対しては、例えば、塩酸又はテトラブチルアンモニウムフルオリド以下、TBAFが好ましく、TBAFがより好ましい。上記の脱保護剤の量は、一般式VIIで表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルに対して0.1~10当量が好ましく、0.1~3当量がより好ましい。上記の脱保護反応に適する反応溶媒は、上記の脱保護剤の種類により異なるが、例えば、THF、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、メタノール等のプロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、中でもエーテル系溶媒又はプロトン性極性溶媒が好ましい。上記の脱保護反応開始時点における、一般式VIIで表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルの反応液中の濃度は、通常0.01mM~1Mの範囲であることが好ましい。上記の脱保護反応温度は、-78~200°Cが好ましく、0~100°Cがより好ましい。上記の脱保護反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常6~48時間程度で満足すべき結果が得られる。スキーム3に例示された製造法の出発原料である、一般式VIIで表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルは、例えば、スキーム4に示す方法で合成することができる。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。スキーム4における、一般式Xで表されるヒドラジンとしては、塩酸塩等の塩を用いても構わない。第1工程一般式VIIIで表される化合物は、一般式IXで表される化合物とジメチルホルムアミドジメチルアセタールとのアミノメチル化反応によって合成することができる。上記のアミノメチル化反応に用いるジメチルホルムアミドジメチルアセタールの量は、一般式IXで表されるアセト酢酸エステルに対して1~20当量が好ましく、3~10当量がより好ましい。上記のアミノメチル化反応は、反応溶媒を用いず、無溶媒で行うことが好ましい。一方で、上記のアミノメチル化反応に反応溶媒を用いる場合にあっては、該反応溶媒は通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択される。そのような溶媒としては、例えば、THF、1,4-ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール等のプロトン性アルコール溶媒若しくは水又は混合溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、非プロトン性極性溶媒又はプロトン性アルコール溶媒が好ましい。上記のアミノメチル化反応開始時点における、一般式IXで表される化合物の反応液中の濃度は、通常0.1mM~10Mの範囲であることが好ましい。上記のアミノメチル化反応温度は、0~200°Cが好ましく、20~120°Cがより好ましい。上記のアミノメチル化反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常0.5~12時間程度で満足すべき結果が得られる。第2工程一般式VIIで表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルは、一般式VIIIで表される化合物に、一般式Xで表されるヒドラジン化合物を作用させる環化反応によって合成することができる。上記の環化反応に用いるヒドラジン化合物の量は、一般式VIIIで表されるアセト酢酸エステルに対して1~10当量が好ましく、1~5当量がより好ましい。上記の環化反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択されるが、例えば、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール等のプロトン性アルコール溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ギ酸、酢酸若しくはプロピオン酸等の有機カルボン酸又は水あるいはそれらの混合溶媒が挙げられ、中でもプロトン性アルコール溶媒又はニトリル系溶媒が好ましく、プロトン性アルコール溶媒がより好ましい。上記の環化反応開始時点における、一般式VIIIで表される化合物の濃度は、通常0.01mM~10Mの範囲であることが好ましい。上記の環化反応温度は、0~200°Cが好ましく、20~120°Cがより好ましい。上記の環化反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常1~12時間程度で満足すべき結果が得られる。一般式IVで表されるアミンは、例えば、文献記載の方法TetrahedronLetters、2006年、第47巻、第46号、p.8063-8067;JournalofMedicinalChemistry、2007年、第50巻、第1号、p.149-164等により合成することができる。また、本発明の11β-HSD1阻害剤、糖尿病の治療薬及び予防薬並びにインスリン抵抗性の改善薬は、上記の一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の11β-HSD1阻害剤、糖尿病の治療薬及び予防薬並びにインスリン抵抗性の改善薬の薬効は、血中グリコヘモグロビン値HbA1c、空腹時血糖値、経口糖負荷試験OGTT;oralglucosetolerancetestにおける血糖の2時間値、血中c-ペプチド値、血中グリコアルブミン値、1,5-AG1,5-アンヒドログルシトール、血中空腹時インスリン値、HOMA-IRhomeostasismodelassessmentofinsulinresistance、グルコースクランプeuglycemic-hyperinsulinemicclamp試験における糖注入率GIR;glucoseinfusionrate、糖産生率HGP;Hepaticglucoseproduction、インスリン負荷試験ITT;insulintolerancetest又はピルビン酸負荷試験PTT;Pyruvatetolerancetest等で評価できる。一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、糖尿病、特に2型糖尿病の改善に効果的であり、具体的には、HbA1c、グリコアルブミン、フルクトサミン、1,5-AG、随時高血糖、空腹時高血糖、耐糖能異常、肝糖新生の亢進、HOMA-IR及びグルコースクランプ試験における糖注入率GIRや糖産生率HGPの改善が期待できる。さらに、一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、インスリン抵抗性の改善に用いることができるため、メタボリックシンドロームの治療薬又は予防薬として適している。一般式Iで表される複素環化合物を、糖尿病の治療薬若しくは予防薬又はインスリン抵抗性の改善薬として臨床で投与する場合にあっては、一般式Iで表される複素環化合物のフリー体又はその薬学的に許容される塩をそのまま投与もよいし、さらに賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されたものを投与しても構わない。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の経口剤による経口投与、注射剤、坐剤若しくは液剤等による非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等による局所投与が挙げられる。上記の各投与形態の製剤は、公知の製法によって作ることができるが、一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を0.00001~90重量含有することが好ましく、0.0001~70重量含有することがより好ましい。一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重及び投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して経口剤として投与する場合、有効成分量として1日1μg~10gが好ましく、それぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬、すなわち糖尿病の治療薬若しくは予防薬又はインスリン抵抗性の改善薬は、その他の糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、肥満症治療薬又はメタボリックシンドローム治療薬以下、併用薬と組み合わせて用いても構わない。この際、一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬と、併用薬との投与時期は限定されず、これらを併用又は配合により同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、一般式Iで表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬と、併用薬との併用容量比あるいは配合比は、投与対象、投与形態、症状又は各薬剤の組み合わせ等により適宜選択することができる。上記の併用薬としては、例えば、インスリン製剤超速効型インスリン製剤、速効型インスリン製剤、混合型インスリン製剤、中間型インスリン製剤、持続型インスリン製剤、持効型溶解インスリン製剤、経肺インスリン製剤、経口インスリン製剤等、インスリン抵抗性改善薬ピオグリタゾンpioglitazone、ロシグリタゾンrosiglitazone、ネトグリタゾンnetoglitazone、ファルグリタザールfarglitazar、リボグリタゾンrivoglitazone、バラグリタゾンbalaglitazone等、α-グルコシダーゼ阻害薬アカルボースacarbose、ボグリボースvoglibose、ミグリトールmiglitol、エミグリテートemiglitate等、ビグアナイド剤メトホルミンmetformin、ブホルミンbuformin等、スルホニルウレア剤トルブタミドtolbutamide、アセトヘキサミドacetohexamide、クロルプロパミドchlorpropamide、トラザミドtolazamide、グリクロピラミドglyclopyramide、グリブゾールglybuzole、グリベンクラミドglibenclamide、グリクラジドgliclazide、グリメピリドglimepiride、グリピジドglipizide、グリキドンgliquidone等、速効型インスリン分泌促進薬ナテグリニドnateglinide、レパグリニドrepaglinide、ミチグリニドmitiglinide等、GLP-1作動薬エクセナチドexenatide、リラグルチドliraglutide等、アミリン作動薬プラムリンチドpramlintide等、DPP-IV阻害薬ビルダグリプチンvildagliptin、シタグリプチンsitagliptin、サクサグリプチンsaxagliptin、アログリプチンalogliptin、デナグリプチンdenagliptin、ジェミグリプチンGemigliptin、ドゥトグリプチンDutogliptin等、β3作動薬ソラベグロンsolabegron、ミラベグロンmirabegron、KRP-204等、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害薬MB-6322、MB-07803等、SGLTsodium-dependentrenalglucosetransporter阻害薬セルグリフロジンsergliflozin、レモグリフロジンremogliflozin、AVE-2268、TS-033、KGA-2727、SAR-7226等、11β-HSD1阻害薬BVT-3498、AMG-221、INCB-13739、INCB-20817、JTT-654、PF-915275等、PTP-1Bproteintyrosinephosphatase-1B阻害薬ISIS-113715、JTT-551等、GSK3βglycogensynthasekinase3β阻害薬SAR-502250等、グルカゴン拮抗薬BAY-27-9955、NN-2501等、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬イソファゴミンIsofagomine、PSN-357等、CPT1カルニチンO-パルミトイルトランスフェラーゼ1阻害薬テグリカールteglicar等、グルココルチコイド拮抗薬ミフェプリストンmifepristone、KB-3305等、HMG-CoA還元酵素阻害薬プラバスタチンpravastatin、シンバスタチンsimvastatin、フルバスタチンfluvastatin、アトルバスタチンatorvastatin、ピタバスタチンpitavastatin等、陰イオン交換樹脂コレスチラミンcolestyramine、コレスチミドcolestimide等、フィブラート系薬クロフィブラートclofibrate、クリノフィブラートclinofibrate、ベザフィブラートbezafibrate、フェノフィブラートfenofibrate等、ニコチン酸系薬ニコチン酸トコフェロールtocopherolnicotinate、CB1カンナビノイド1拮抗薬リモナバンrimonabant、スリナバンsurinabant、タラナバンtaranabant、ドリナバンdrinabant等、リパーゼ阻害剤オルリスタットorlistat等又は中枢性食欲抑制剤マジンドールmazindol、フェンフルラミンfenfluramine、デクスフェンフルラミンdexfenfluramine又はシブトラミンsibutramine、フェンターミンphentermine等が挙げられる。以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。一般式Iで表される複素環化合物の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。また、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。参考例1trans-5-ヒドロキシ-2-アダマンチルアミン以下、参考例1の化合物の合成:5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン3.0g,18mmolをトルエン60mLに溶解し、--1-フェニルエチルアミン2.4mL,19mmol、アルミニウムイソプロポキシド3.7g,18mmol、水酸化パラジウム/炭素10wet,0.25g,1.2mmolを加え水素雰囲気下、50°Cで撹拌した。16時間後、反応液を室温まで冷却し、セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をメタノール130mLに溶解し、水酸化パラジウム/炭素10wet,0.15g,0.72mmolを加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。14時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを溶媒として再結晶を行い、表題化合物0.98g55を白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ3.793Hs,6.92-6.942Hm7.051HddJ=4.87.6Hz7.09-7.112Hm7.971HddJ=2.07.6Hz8.281HddJ=2.04.8Hz.MSESI[MH]227MH参考例2エチル6-ベンジルオキシ-3-オキソヘキサノエート以下、参考例2の化合物の合成:4-ベンジルオキシ酪酸5.1g,26mmolをアセトニトリル50mLに溶解し、カルボニルジイミダゾール4.5g,28mmolを加えて室温で撹拌した反応液A。別途、マグネシウムクロリド5.5g,58mmolをアセトニトリル50mLに溶解し、マロン酸エチルカリウム塩9.4g,55mmol、トリエチルアミン17mL,120mmolを加え室温で撹拌した反応液B。2.5時間後、反応液Aを反応液Bに加え90°Cで撹拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸を加えpH=5とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~98/2で精製し、表題化合物4.7g95を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.273H,t,J=7.2Hz,1.82-1.962H,m,2.662H,t,J=7.2Hz,3.432H,s,3.492H,t,J=6.0Hz,4.192H,q,J=7.2Hz,4.482H,s,7.27-7.375H,m.MSESI[MH]265参考例3エチル6-ベンジルオキシ-4,4-ジメチル-3-オキソヘキサノエート以下、参考例3の化合物の合成:第1工程メチル4-ベンジルオキシブタノエートの合成:4-ベンジルオキシ酪酸5.0g,26mmolをメタノール52mLに溶解し、濃硫酸1.0mL,19mmolを加え室温で撹拌した。3時間後、炭酸水素ナトリウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~76/24で精製し、表題化合物5.4g99を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.90-1.982H,m,2.452H,t,J=7.6Hz,3.512H,t,J=6.0Hz,3.653H,m,4.492H,m,7.26-7.355H,s.MSESI[MH]209第2工程メチル4-ベンジルオキシ-2-メチルブタノエートの合成:ジイソプロピルアミン5.1mL,36mmolをTHF90mLに溶解し、n-ブチルリチウム2.6N,14mL,36mmolを加え-78°Cで撹拌した。20分後、メチル4-ベンジルオキシブタノエート0.74g,2.0mmolのTHF溶液10mLを加え-78°Cで撹拌した。20分後、ヨードメタン3.0mL,48mmolを加え0°Cで撹拌した。3時間後、水、1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=98/2~80/20で精製し、表題化合物5.0g94を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.173H,d,J=6.8Hz,1.65-1.751H,m,1.98-2.061H,m,2.61-2.711H,m,3.47-3.522H,m,3.643H,s,4.482H,s,7.26-7.355H,m.MSESI[MH]223第3工程メチル4-ベンジルオキシ-2,2-ジメチルブタノエートの合成:ジイソプロピルアミン2.4mL,17mmolをTHF45mLに溶解し、n-ブチルリチウム2.6N,6.5mL,17mmolを加え-78°Cで撹拌した。20分後、メチル4-ベンジルオキシ-2-メチルブタノエート0.74g,2.0mmolのTHF溶液5.0mLを加え-78°Cで撹拌した。20分後、ヨードメタン1.4mL,22mmolを加え0°Cで撹拌した。3時間後、水、1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~86/14で精製し、表題化合物2.5g94を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.206H,s,1.902H,t,J=6.8Hz,3.502H,t,J=6.8Hz,3.593H,s,4.452H,s,7.26-7.365H,m.MSESI[MH]237第4工程参考例3の化合物の合成:メチル4-ベンジルオキシ-2,2-ジメチルブタノエート4.0g,17mmolをメタノール25mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム25mL,25mmolを加え60°Cで撹拌した。3時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮しクロロホルムで逆抽出を行い、1N塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリル34mLに溶解し、カルボニルジイミダゾール2.9g,18mmolを加え室温で撹拌した反応液A。別途、マグネシウムクロリド3.5g,37mmolをアセトニトリル34mLに溶解し、マロン酸エチルカリウム塩6.1g,36mmol、トリエチルアミン11mL,76mmolを加え室温で撹拌した反応液B。14時間後、反応液Aを反応液Bに加え90°Cで撹拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸を加えpH=5とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~86/14で精製し、表題化合物4.7g95を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.266H,s,1.383H,t,J=6.8Hz,1.54-1.552H,m,4.302H,q,J=6.8Hz,7.43-7.485H,m,8.061H,s,9.58-9.621H,m.MSESI[MH]293比較例15-アダマンタン-2-イル-1-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ4,3-Cピリジン-45H-オン以下、比較例1の化合物の合成:第1工程1-アダマンタン-2-イルピペリジン-2,4-ジオンの合成:アダマンタン-2-アミン2.5g,17mmolをTHF32mLに溶解し、エチルアクリレート2.3mL,21mmolを加え20°Cで撹拌した。16時間後、エチル3-クロロ-オキソプロパノエート2.4mL,19mmol、トリエチルアミン3.0mL,21mmolを加え20°Cで撹拌した。2時間後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をTHF14mLに溶解し、ナトリウムエトキサイド0.23g,3.4mmolを加え90°Cで撹拌した。2時間後、塩酸水溶液6.0N,8.0mL,48mmolを加えた後、100°Cで撹拌した。4時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=70/30~40/60で精製し、表題化合物0.41g10を白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.71-1.775H,m,1.83-1.937H,m,2.272H,s,2.602H,s,3.402H,s,3.842H,s,4.271H,sMSESI[MH]248第2工程比較例1の化合物の合成:1-アダマンタン-2-イルピペリジン-2,4-ジオン0.41g,1.7mmolに1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン1.1mL,8.3mmolを加え90°Cで撹拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗成生物をエタノール7.0mLに溶解し、フェニルヒドラジン0.27mL,2.7mmolを加え90°Cで撹拌した。5時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=80/20~40/60で精製し、表題化合物0.41g86を白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.66-1.775H,m,1.87-2.007H,m,2.322H,s,3.102H,t,J=6.4Hz,3.772H,t,J=6.4Hz,4.271H,s,7.39-7.411H,m,7.50-7.514H,m,8.051H,sMSESI[MH]348実施例11-フェニル-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例1の化合物の合成:第1工程エチル5-2-シアノエチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:エチル5-シアノ-3-オキソペンタノエート1.5g,8.8mmolにジメチルホルムアミドジメチルアセタール5.9mL,44mmolを加え80°Cで撹拌した。3時間後、反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール40mLに溶解し、フェニルヒドラジン2.0g,18mmolを加え80°Cで撹拌した。5時間後、室温まで冷却し、水を加えた後、濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=70/30~12/88で精製し、表題化合物0.46g20を黄色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.403H,t,J=7.2Hz,2.752H,t,J=8.0Hz,3.272H,t,J=8.0Hz,4.352H,q,J=7.2Hz,7.40-7.442H,m,7.52-7.583H,m,8.061H,s.MSESI[MH]270第2工程エチル5-3-アミノプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:エチル5-2-シアノエチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート0.45g,1.7mmolをエタノール17mLに溶解し、パラジウム/炭素10wet,0.18g,0.17mmol、濃塩酸1.0mLを加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。25時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=100/0~76/24で精製し、表題化合物0.16g35を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.383H,t,J=7.2Hz,1.832H,t,J=6.8Hz,2.58-2.784H,m,3.052H,t,J=7.2Hz,4.332H,q,J=7.2Hz,7.38-7.412H,m,7.43-7.483H,m,8.001H,s,MSESI[MH]274第3工程実施例1の化合物の合成:エチル5-3-アミノプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート81mg,0.30mmolをエタノール3.0mLに溶解し、アダマンタン-2-オン49mg,0.33mmol、チタニウムIVテトライソプロポキシド180mL,0.59mmolを加え室温で撹拌した。20時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.13g,0.59mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム5.0mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.14mL,0.26mmol、HBTU61mg,0.26mmolを加え室温で撹拌した。1時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=90/10~47/53で精製し、表題化合物82mg77を白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.66-1.773H,m,1.85-2.018H,m,2.12-2.202H,m,2.21-2.292H,m,2.902H,t,J=7.2Hz,3.56-3.622H,m,4.37-4.411H,m,7.39-7.515H,m,8.111H,s.MSESI[MH]362実施例21-メチル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例2の化合物の合成:エチル6-ベンジルオキシ-3-オキソヘキサノエート2.0g,7.6mmolにジメチルホルムアミドジメチルアセタール5.1mL,38mmolを加え90°Cで撹拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール35mLに溶解し、メチルヒドラジン0.50g,11mmolを加え80°Cで撹拌した。4時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~81/19で精製した。得られた粗精製物をエタノール27mLに溶解し、水酸化パラジウム/炭素10wet,0.075g,0.54mmolを加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。5時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン27mLに溶解し、Dess-Martin試薬1.1g,2.7mmolを加え室温で撹拌した。4時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム28mLに溶解し、trans-5-ヒドロキシ-2-アダマンチルアミン450mg,2.7mmol、酢酸0.47mL,8.1mmol、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.5g,8.1mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=100/0~81/19で精製した。得られた粗精製物をメタノール1.0mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム1.0mL,1.0mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム14mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.37mL,2.1mmol、HBTU160mg,0.70mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=100/0~91/9で精製し、表題化合物45mg3を白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.75-2.847H,m,1.95-2.002H,m,2.15-2.253H,m,2.44-2.482H,m,2.862H,t,J=7.2Hz,3.53-3.572H,m,3.803H,s,4.28-4.311H,m,7.951H,s.MSESI[MH]316実施例31-エチル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例3の化合物の合成:参考例1及び2並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例3の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.433H,t,J=7.2Hz,1.50-1.602H,m,1.75-1.856H,m,1.95-2.012H,m,2.15-2.242H,m,2.43-2.492H,m,2.882H,t,J=7.2Hz,3.52-3.572H,m,4.082H,q,J=7.2Hz,4.08-4.111H,m,7.971H,s.MSESI[MH]330実施例41-tert-ブチル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例4の化合物の合成:参考例1及び2並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例4の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.49-1.582H,m,1.669H,s,1.76-1.866H,m,1.95-2.022H,m,2.10-2.243H,m,2.41-2.472H,m,3.122H,t,J=7.2Hz,3.44-3.492H,m,7.821H,s.MSESI[MH]358実施例51-シクロヘキシル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例5の化合物の合成:参考例1及び2並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例5の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.31-1.404H,m,1.48-1.595H,m,1.78-2.0011H,m,2.15-2.252H,m,2.43-2.492H,m,2.83-2.852H,m,3.53-3.572H,m,3.85-3.941H,m,4.26-4.321H,m,7.991H,s.MSESI[MH]384実施例61-シクロヘプチル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例6の化合物の合成:参考例1及び2並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例6の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.54-1.597H,m,1.62-1.683H,m,1.75-2.2415H,m,2.44-2.482H,m,2.85-2.902H,m,3.52-3.562H,m,4.06-4.151H,m,4.28-4.321H,m,7.981H,s.MSESI[MH]398実施例71-フェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例7の化合物の合成:参考例1及び2並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例7の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.66-2.0010H,m,2.12-2.202H,m,2.24-2.302H,m,2.902H,t,J=7.2Hz,3.56-3.642H,m,4.38-4.421H,m,7.40-7.525H,m,8.111H,s.MSESI[MH]378実施例81-ピリジン-2-イル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例8の化合物の合成:参考例1及び2並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例8の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.38-1.421H,m,1.55-1.611H,m,1.77-1.886H,m,1.97-2.022H,m,2.19-2.242H,m,2.47-2.522H,m,3.47-3.522H,m,3.59-3.632H,m,4.32-4.341H,m,7.23-7.261H,m,7.851H,ddd,J=1.6,7.2,8.0Hz,7.911H,d,J=8.0Hz,8.161H,s,8.43-8.461H,m.MSESI[MH]379実施例91-フェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例9の化合物の合成:メチル4-ベンジルオキシ-2-メチルブタノエート1.0g,4.2mmolをメタノール7.0mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム6.8mL,6.8mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、濃縮した後1N塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をアセトニトリル9.0mLに溶解し、カルボニルジイミダゾール0.74g,4.5mmolを加え室温で撹拌した反応液A。別途、マグネシウムクロリド0.91g,9.5mmolをアセトニトリル9.0mLに溶解し、マロン酸エチルカリウム塩1.5g,9.1mmol、トリエチルアミン2.7mL,19mmolを加え室温で撹拌した反応液B。14時間後、反応液Aを反応液Bに加え90°Cで撹拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸を加えpH=5とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~79/21で精製した。得られた粗精製物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール2.9mL,22mmolを加え80°Cで撹拌した。4時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール30mLに溶解し、フェニルヒドラジン0.93g,8.6mmolを加え80°Cで撹拌した。5時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=94/6~76/24で精製した。得られた粗精製物をエタノール32mLに溶解し、水酸化パラジウム/炭素10wet,0.45g,0.32mmolを加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。21時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン32mLに溶解し、Dess-Martin試薬1.4g,3.2mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~66/34で精製した。得られた粗精製物をクロロホルム23mLに溶解し、trans-5-ヒドロキシ-2-アダマンチルアミン390mg,2.3mmol、酢酸0.34mL,6.9mmol、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.3g,6.9mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノール4.0mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム3.5mL,3.5mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム23mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン1.2mL,6.9mmol、HBTU540mg,2.3mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=100/0~96/4で精製した。この際得られた固形物を酢酸エチル/ヘキサン=1/1溶液によりスラリー洗浄し、表題化合物110mg6を白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.033H,d,J=6.8Hz,1.50-1.643H,m,1.74-2.047H,m,2.20-2.251H,m,2.31-2.361H,m,2.38-2.491H,m,2.55-2.652H,m,2.92-3.001H,m,3.14-3.221H,m,3.50-3.571H,m,4.32-4.361H,m,7.39-7.525H,m,8.101H,s.MSESI[MH]392実施例101-フェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例10の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例10の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.146H,s,1.40-1.471H,m,1.56-1.621H,m,1.76-1.851H,m,1.76-1.856H,m,1.96-2.054H,m,2.20-2.251H,m,3.59-3.642H,m,4.30-4.331H,m,7.36-7.402H,m,7.44-7.523H,m,8.121H,s.MSESI[MH]406実施例111-フェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例11の化合物の合成:第1工程4-ベンジルオキシ-2-メチルブトキシ-tert-ブチルジメチルシランの合成:メチル4-ベンジルオキシ-2-メチルブタノエート1.5g,6.8mmolをTHF34mLに溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.14g,20mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、硫酸ナトリウム十水和物を加え室温で撹拌した。1時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をDMF14mLに溶解し、イミダゾール0.92g,14mmol、tert-ブチルジメチルシリルクロリド1.5g,10mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~81/19で精製し、表題化合物2.0g94を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.026H,s,0.86-0.9012H,m,1.35-1.451H,m,1.70-1.802H,m,3.38-3.554H,m,4.502H,s,7.26-7.355H,m.MSESI[MH]309第2工程4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メチルブタナールの合成:4-ベンジルオキシ-2-メチルブトキシ-tert-ブチルジメチルシラン1.8g,5.8mmolを酢酸エチル58mLに溶解し、パラジウム/炭素10wet,0.62g,5.8mmolを加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。4時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン55mLに溶解し、Dess-Martin試薬2.4g,5.5mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~81/19で精製し、表題化合物0.75g60を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.036H,s,0.889H,s,0.943H,d,J=6.4Hz,2.19-2.322H,m,2.46-2.541H,m,3.34-3.391H,m,3.561H,dd,J=5.2,10.0Hz,9.771H,t,J=2.0Hz.MSESI[MH]217第3工程エチル1-フェニル-5-2-メチル-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メチルブタナール750mg,3.5mmolをtert-ブチルアルコール10mLに溶解し、水20mL、リン酸水素二ナトリウム1.5g,10mmolを加え室温で撹拌した。1時間後、亜塩素酸ナトリウム1.9g,21mmolを加え室温で撹拌した。4時間後、水、亜硫酸水素ナトリウム6.6g,52mmolを加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をアセトニトリル9.0mLに溶解し、カルボニルジイミダゾール0.67g,4.2mmolを加え室温で撹拌した反応液A。別途、マグネシウムクロリド0.83g,8.7mmolをアセトニトリル9.0mLに溶解し、マロン酸エチルカリウム塩1.4g,8.3mmol、トリエチルアミン2.5mL,18mmolを加え撹拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸を加えpH=5とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール2.7mL,20mmolを加え90°Cで撹拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール28mLに溶解し、フェニルヒドラジン0.86g,7.9mmolを加え80°Cで撹拌した。5時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=93/7~79/21で精製し、表題化合物0.76g54を黄色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.006H,s,0.683H,d,J=6.8Hz,0.809H,s,1.373H,t,J=7.2Hz,1.80-1.991H,m,2.82-2.961H,m,3.05-3.111H,m,3.26-3.352H,m,4.322H,q,J=7.2Hz,7.38-7.515H,m,8.011H,sMSESI[MH]403第4工程エチル1-フェニル-5-2-メチル-3-ヒドロキシプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:エチル1-フェニル-5-2-メチル-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート0.76g,1.9mmolをTHF10mLに溶解し、TBAF1.0N,3.8mL,3.8mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=93/7~66/34で精製し、表題化合物0.48g88を黄色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.783H,d,J=7.2Hz,1.393H,t,J=7.2Hz,1.68-1.781H,m,2.48-2.541H,m,2.74-2.811H,m,3.33-3.423H,m,4.342H,q,J=7.2Hz,7.37-7.422H,m,7.47-7.553H,m,8.031H,s.MSESI[MH]289第5工程エチル1-フェニル-5-2-メチル-3-オキソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:エチル1-フェニル-5-2-メチル-3-ヒドロキシプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート480mg,1.7mmolをジクロロメタン17mLに溶解し、Dess-Martin試薬710mg,1.7mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=96/4~69/31で精製し、表題化合物0.48g76を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.933H,q,J=7.2Hz,1.373H,t,J=7.2Hz,2.70-2.791H,m,2.97-3.051H,m,3.41-3.481H,m、4.322H,q,J=7.2Hz,7.36-7.402H,m,7.48-7.543H,m,8.061H,s,9.50-9.521H,m.MSESI[MH]287第6工程実施例11の化合物の合成:エチル1-フェニル-5-2-メチル-3-オキソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート360mg,1.3mmolをクロロホルム13mLに溶解し、trans-5-ヒドロキシ-2-アダマンチルアミン210mg,1.3mmol、酢酸0.22mL,3.8mmol、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム710mg,3.8mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノール2.0mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム1.9mL,1.9mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム13mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.66mL,3.8mmol、HBTU300mg,1.3mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。この際得られた固形物を酢酸エチル/ヘキサン=1/1溶液によりスラリー洗浄し、表題化合物51mg10を白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.033H,d,J=7.2Hz,1.58-1.653H,m,1.74-2.057H,m,2.20-2.221H,m,2.34-2.371H,m,2.37-2.481H,m,2.57-2.652H,m,3.201H,dd,J=9.6,15.6Hz,3.541H,dd,J=3.2,15.6Hz,4.32-4.351H,m,7.40-7.535H,m,8.111H,s.MSESI[MH]392実施例121-フェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例12の化合物の合成:第1工程4-ベンジルオキシ-2,2-ジメチルブトキシ-tert-ブチルジメチルシランの合成:メチル4-ベンジルオキシ-22-ジメチルブタノエート1.5g,6.4mmolをTHF32mLに溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.13g,19mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、硫酸ナトリウム十水和物を加え室温で撹拌した。1時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をDMF13mLに溶解し、イミダゾール0.86g,13mmol、tert-ブチルジメチルシリルクロリド1.4g,9.5mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~81/19で精製し、表題化合物1.8g86を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.006H,s,0.866H,s,0.889H,s,1.612H,t,J=7.6Hz,3.242H,s,3.532H,t,J=7.6Hz,4.492H,s,7.26-7.345H,m.MSESI[MH]323第2工程4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3,3-ジメチルブタナールエチルの合成:4-ベンジルオキシ-2,2-ジメチルブトキシ-tert-ブチルジメチルシラン1.7g,5.3mmolを酢酸エチル53mLに溶解し、パラジウム/炭素10wet,0.56g,5.3mmolを加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。4時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン52mLに溶解し、Dess-Martin試薬2.2g,5.2mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=100/0~81/19で精製し、表題化合物0.96g79を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.036H,s,0.899H,s,1.026H,s,2.282H,d,J=3.2Hz,3.352H,s,9.841H,d,J=3.2Hz.MSESI[MH]231第3工程エチル1-フェニル-5-2,2-ジメチル-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3,3-ジメチルブタナール960mg,4.2mmolをtert-ブチルアルコール13mLに溶解し、水26mL、リン酸水素二ナトリウム1.8g,13mmolを加え室温で撹拌した。1時間後、亜塩素酸ナトリウム2.3g,25mmolを加え室温で撹拌した。4時間後、水、亜硫酸水素ナトリウム7.9g,63mmolを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリル9.0mLに溶解し、カルボニルジイミダゾール0.71g,4.4mmolを加え室温で撹拌した反応液A。別途、マグネシウムクロリド0.87g,9.1mmolをアセトニトリル9.0mLに溶解し、マロン酸エチルカリウム塩1.5g,8.7mmol、トリエチルアミン2.6mL,19mmolを加え室温で撹拌した反応液B。2時間後、反応液Aを反応液Bに加え90°Cで撹拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、1N塩酸を加えpH=5とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール2.8mL,21mmolを加え90°Cで撹拌した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール28mLに溶解し、フェニルヒドラジン0.87g,8.1mmolを加え80°Cで撹拌した。5時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=93/7~79/21で精製し、表題化合物0.80g46を黄色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.006H,s,0.576H,s,0.819H,s,1.383H,t,J=7.2Hz,3.221H,s,3.222H,s,4.312H,q,J=7.2Hz,7.38-7.505H,m,8.061H,s.MSESI[MH]417第4工程エチル1-フェニル-5-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:エチル1-フェニル-5-2,2-ジメチル-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート0.80g,1.9mmolをTHF10mLに溶解し、TBAF1.0N,3.8mL,3.8mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=93/7~66/34で精製し、表題化合物0.48g83を黄色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.606H,s,1.393H,t,J=7.2Hz,3.032H,d,J=7.2Hz,3.12-3.192H,m,4.352H,q,J=7.2Hz,7.37-7.412H,m,7.44-7.543H,m,8.071H,s.MSESI[MH]303第5工程エチル1-フェニル-5-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:エチル1-フェニル-5-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート480mg,1.6mmolをジクロロメタン16mLに溶解し、Dess-Martin試薬680mg,1.6mmolを加え室温で撹拌した。2時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=96/4~69/31で精製し、表題化合物0.34g72を無色液体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.836H,s,1.373H,t,J=7.2Hz,3.422H,s,4.312H,q,J=7.2Hz,7.36-7.402H,m,7.46-7.543H,m,8.051H,m,9.221H,s.MSESI[MH]301第6工程実施例12の化合物の合成:エチル1-フェニル-5-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート340mg,1.1mmolをクロロホルム11mLに溶解し、trans-5-ヒドロキシ-2-アダマンチルアミン190mg,1.1mmol、酢酸0.19mL,3.4mmol、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム640mg,3.4mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノール2.0mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム1.7mL,1.7mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム11mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.59mL,3.4mmol、HBTU270mg,1.1mmolを加え室温で撹拌した。16時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。この際得られた固形物を酢酸エチル/ヘキサン=1/1溶液によりスラリー洗浄し、表題化合物100mg22を白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.086H,s,1.56-1.622H,m,1.76-1.834H,m,188-1.982H,m,2.00-2.082Hm2.20-2.271H,m,2.43-2.492H,m,2642H,s,3.492H,s,4.42-4.461H,m,7.40-7.535H,m,8.161H,s.MSESI[MH]406実施例131-エチル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例13の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例13の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.566H,s,1.57-1.592H,m,1.76-1.826H,m,1.95-2.034H,m,2.18-2.241H,m,2.44-2.502H,m,3.63-3.682H,m,4.20-4.293H,m,8.021H,sMSESI[MH]358実施例141-シクロヘキシル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例14の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例14の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.32-1.372H,m,1.406H,s,1.70-2.1219H,m,2.18-2.231H,m,2.44-2.502H,m,3.53-3.582H,m,4.16-4.282H,m,8.021H,s.MSESI[MH]412実施例151-ピリジン-2-イル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例15の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例15の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.246H,s,1.56-1.622H,m,1.77-1.866H,m,1.98-2.044H,m,2.20-2.251H,m,2.48-2.542H,m,3.62-3.673H,m,4.30-4.331H,m,7.40-7.462H,m,7.891H,ddd,J=2.0,7.6,8.0Hz,8.181H,s,8.57-8.601H,m.MSESI[MH]407実施例161-2-メチルフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例16の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例16の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ0.983H,s,1.253H,s,1.55-1.632H,m,1.75-1.866H,m,1.96-2.037H,m,2.19-2.251H,m,2.45-2.552H,m,3.58-3.652H,m,4.30-4.351H,m,7.26-7.424H,m,8.161H,sMSESI[MH]420実施例171-3-メチルフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例17の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例17の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.156H,s,1.55-1.632H,m,1.78-1.856H,m,1.99-2.054H,m,2.19-2.251H,m,2.403H,s,2.48-2.522H,m,3.58-3.652H,m,4.30-4.341H,m,7.15-7.202H,m,7.27-7.372H,m,8.101H,sMSESI[MH]420実施例181-4-メチルフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例18の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例18の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.146H,s,1.40-1.471H,m,1.56-1.621H,m,1.76-1.851H,m,1.76-1.856H,m,1.96-2.054H,m,2.20-2.251H,m,3.59-3.642H,m,4.30-4.331H,m,7.36-7.402H,m,7.44-7.523H,m,8.121H,sMSESI[MH]420実施例191-3-フルオロフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例19の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例19の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.176H,s,1.56-1.602H,m,1.78-1.826H,m,1.99-2.014H,m,2.20-2241H,m,2.48-2.522H,brs,3.60-3.622H,m,4.311H,s,7.13-7.243H,m,7.42-7.481H,m,8.121H,s.MSESI[MH]424実施例201-4-フルオロフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例20の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例20の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.146H,s,1.55-1.602H,m,1.78-1.826H,m,1.98-2.034H,m,2.20-2241H,m,2.47-2.512H,m,3.60-3.622H,m,4.321H,s,7.14-7.192H,m,7.35-7.392H,m,8.111H,s.MSESI[MH]424実施例211-3-クロロフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例21の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例21の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.146H,s,1.56-1.632H,m,1.78-1.826H,m,1.98-2.014H,m,2.20-2.231H,m,2.492H,brs,3.60-3.622H,m,4.311H,s,7.27-7.311H,m,7.40-7.513H,m,8.121H,s.MSESI[MH]440実施例221-4-クロロフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例22の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例22の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.146H,s,1.55-1.602H,m,1.78-1.826H,m,1.98-2.014H,m,2.20-2241H,m,2.47-2.512H,m,3.60-3.622H,m,4.29-4.331H,m,7.342H,d,J=8.8Hz,7.472H,d,J=8.8Hz,8.121H,s.MSESI[MH]440実施例231-3-トリフルオロメチルフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例23の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例23の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.146H,s,1.54-2.0512H,m,2.21-2.251H,m,2.50-2.532H,m,3.60-3.642H,m,4.30-4.341H,m,7.60-7.683H,m,7.78-7.801H,m,8.141H,s.MSESI[MH]474実施例241-4-トリフルオロメチルフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例24の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例24の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.156H,s,1.59-1.622H,m,1.77-1.856H,m,1.99-2.024H,m,2.20-2.251H,m,2.48-2.532H,m,3.60-3.652H,m,4.30-4.331H,m,7.532H,d,J=8.4Hz,7.772H,d,J=8.4Hz,8.141H,sMSESI[MH]474実施例251-2-メトキシフェニルフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例25の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例25の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.033H,s,1.183H,s,1.52-1.602H,m,1.76-2.0410H,m,2.20-2.241H,m,2.46-2.542H,m,3.59-3.632H,m,3.773H,s,4.30-4.331H,m,6.98-7.062H,m,7.351H,dd,J=1.7,7.6Hz,7.44-7.491H,m,8.161H,s.MSESI[MH]436実施例261-4-メトキシフェニル-5-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-41H-オン以下、実施例26の化合物の合成:参考例1及び3並びに実施例2と同様の手順により、以下の実施例26の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.156H,s,1.40-2.0213H,m,2.18-2.221H,m,2.49-2.522H,m,3.59-3.632H,m,3.873H,s,4.19-4.221H,m,6.952H,d,J=8.8Hz,7.282H,d,J=8.8Hz,8.101H,s.MSESI[MH]436実施例2711β-HSD1阻害実験:無細胞評価系:ヒト11β-HSD1遺伝子発現ベクターをHEK293H細胞インビトロジェン社に一過性導入して調製した細胞抽出液以下、細胞ライセートを用いて、本発明の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩以下、実施例の化合物群の11β-HSD1阻害作用を評価した。1.試験方法a.酵素源I.M.A.G.EクローンクローンID:5193867、インビトロジェン社より調製したヒト11β-HSD1のcDNA配列を含むプラスミドDNApCMV-SPORT6ベクターに挿入されているを鋳型にして、ヒト11β-HSD1のcDNA配列を含むDNA断片をPCRで増幅し、pTA2東洋紡社にサブクローニングした。塩基配列を解析して変異の無いことを確認したポジティブクローンを制限酵素XhoI及びXbaIで切断し、ヒト11β-HSD1のcDNA配列を含むDNA断片をpCI-neoプロメガ社のXhoI、XbaI開裂部位に挿入し、ヒト11β-HSD1遺伝子発現ベクターh11β-HSD1/pCI-neoを得た。細胞ライセートの調製は以下の方法で行った。HEK293H細胞の細胞数をカウントし、2×106cells/5mL/6cmdishとなるように播種し、37°C、5CO2インキュベーターで一晩培養した。細胞の培養液を交換2mL培養液/dishした後、h11β-HSD1/pCI-neoをFuGENEHDTransfectionReagentロシュアプライドサイエンス社を用いて細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションは試薬添付の調製方法に従って行った。細胞をPBSで縣濁後、遠心して得た細胞塊を液体窒素で凍結した。細胞塊を6cmdish1枚当たり200μLの溶解バッファー0.25mol/Lsucrose、1mmol/LEDTA2Na、10mmol/LTris-HClpH7.4、1proteaseinhibitorcocktailに縣濁し、凍結融解を3回繰り返し行った。このようにして得られたヒト11β-HSD1発現細胞ライセートは、proteinassayバイオラッド社を用いてBradford法によりタンパク質定量を行い、10グリセロールとなるようにグリセロールを添加して、-80°Cにて使用時まで凍結保存した。b.酵素阻害実験被験化合物は、DMSOにて溶解、種々の濃度に希釈後、さらにアッセイバッファー20mmol/LHEPESpH6.0、5mmol/LEDTA、0.1BSAにて希釈したDMSO最終濃度:1。アッセイバッファーにて最終濃度の2.67倍に希釈したヒト11β-HSD1発現細胞ライセート最終タンパク質濃度100~200μg/mL12μLを96ウェルV底プレートに添加し、そこにアッセイバッファー又は希釈した被験化合物溶液4μLを添加して、37°Cで10分間プレインキュベーションした。384ウェルブラックプレートコーニング社に、アッセイバッファーにて希釈した補酵素NADPHシグマ社、基質コルチゾンシグマ社の等量混合液5μLを添加し、さらに、プレインキュベーションした細胞ライセート希釈液5μLを添加し、37°Cにて2時間インキュベーションした。反応により生成されたコルチゾールは、HTRFコルチゾールキットシスバイオ社を用いて測定した。すなわち、384ウェルブラックプレートの各ウェルにコルチゾールと競合するコルチゾール-d2、及びクリプテート標識抗コルチゾールモノクローナル抗体を各5μL添加し、遮光下、室温にて2時間インキュベーションした。その後、反応液の蛍光励起波長340nm、蛍光波長615nm及び665nmをマルチラベルカウンターArvoSX;パーキンエルマー社を用いて測定した。コルチゾール検量線を作成し、反応液中の基質コルチゾンから変換されたコルチゾール濃度を算出した。測定結果より被験化合物の各濃度について阻害率ofinhibitionを求めた。以下に阻害率の求め方を示す。Ratio=A665nm/B615nm×104A665nm:665nmにおける測定値B615nm:615nmにおける測定値阻害率ofinhibition=被験化合物のRatio-被験化合物非添加のRatio/細胞ライセート非添加かつ被験化合物非添加のRatio-被験化合物非添加のRatio×1002.結果11β-HSD1活性を50阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。結果を表9に示す。表9に示した実施例の化合物群は、強力な11β-HSD1阻害活性を示した。一方、比較対照化合物として用いた比較例1の化合物は僅かな11β-HSD1阻害活性しか示さなかった。実施例28病態モデルでのインスリン抵抗性改善作用及び体重への影響:マウスDIODietinduced-obesityモデル以下、DIOマウスを用いて、実施例の化合物群のインスリン抵抗性改善作用を評価したReuter、DrugDiscoveryToday:DiseaseModels、2007年、4巻、p.3-8。1.試験方法C57BL/6Nマウス雄性;日本チャールスリバー社を4週齢で入荷し、1週間通常飼料CRF-1で飼育した後、60脂肪を含む固形飼料D12492;リサーチダイエット社に切り替え、12~13週間給餌飼育したものをDIOマウスとして実験に用いた。入荷以降、通常飼料を継続給餌したマウスを正常動物正常群とした。実施例の化合物群及びピオグリタゾン塩酸塩は、瑪瑙乳鉢を用いて0.5メチルセルロース以下、MCにて3mg/mLとなるよう懸濁した。懸濁調製した投与薬液をマウスに、ディスポーザブルシリンジ及び経口投与用ゾンデを用いて、14日間投与開始日を0日目として、0日目~13日目の間、1日1回、10mL/kgの容量で無麻酔下強制経口投与した。対照となる、DIOマウスの溶媒投与群溶媒群及び正常群には0.5MCを投与した。なお、DIOマウスの群分けは投与開始前日-1日目の時点で各群の体重が均等になるように実施した。14日目に、予め絶食用5連ケージ内で一晩絶食させたマウスの尾静脈血を採取し、その血糖値空腹時血糖値を簡易型血糖測定装置メディセンスプレシジョンエクシード;アボットジャパン社を用いて測定した。空腹時血糖値測定後、マウスのインスリン抵抗性評価のため、インスリン負荷試験ITTを実施した。100unit/mLの市販インスリン溶液ヒューマリンR注;イーライリリー社を0.1BSA含有生理食塩水で0.06unit/mLに希釈して調製したインスリン溶液を、マウスに腹腔内投与0.3unit/kgした。インスリン投与前0分及びインスリン投与後30、60、120分に、上記と同様の方法で血糖値を測定した。実施例の化合物群及びピオグリタゾン塩酸塩の、体重への影響は、投与最終日13日目時点での、投与開始日からの体重変化量gによって評価した。2.結果実施例の化合物群を代表する、実施例10の化合物及び実施例22の化合物の評価結果を図1~6、表10及び11に示す。空腹時血糖値に対する作用を図1及び2に、インスリン負荷試験における作用を図3及び4、表10及び11に、体重に対する影響を図5及び6に示す。図表中の溶媒はDIOマウスに0.5MCを投与した群溶媒群を示し、実施例10の化合物はDIOマウスに実施例10の化合物を30mg/kg/day投与した群を示し、実施例22の化合物はDIOマウスに実施例22の化合物を30mg/kg/day投与した群を示し、ピオグリタゾンはDIOマウスにピオグリタゾン塩酸塩を30mg/kg/day投与した群を示し、正常は正常動物に0.5MCを投与した群正常群を示す。図表の各値は5~8匹/群の平均値±標準誤差で示す。図1及び2に示すように、空腹時血糖値は、実施例10の化合物及び実施例22の化合物を投与した群において、溶媒群より低値で、且つピオグリタゾン投与群と同等の値を示した。この結果から、実施例の化合物群は、空腹時血糖低下作用を有することが明らかになった。図3及び4に示すように、インスリン投与後の血糖値は、実施例10の化合物及び実施例22の化合物を投与した群において、溶媒群より低値で、且つピオグリタゾン投与群と同等の推移を示した。また、表10及び11に示すように、血糖値AUCは、実施例10及び22の化合物投与群とピオグリタゾン投与群で同等の値であった。これらの結果から、実施例の化合物群は、インスリン抵抗性改善作用を有することが明らかになった。図5及び6に、投与開始後13日目時点での投与開始日0日目からの体重変化量を示す。実施例10の化合物及び実施例22の化合物を投与した群の体重変化量は、溶媒群より低値であり、溶媒群より高値を示したピオグリタゾン投与群とは対照的であった。この結果から、実施例の化合物群には、体重増加の副作用がないことが明らかになった。"