"下記式I:の化合物であって、式中、Aは、H、-C=O-O-R1、-C=O-R1、-C=O-NR1R2、-SO2-R1または-SO2-NR1R2であり;各R1は独立に、iH、アリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;ii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiiiそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニル;-C3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され;各R2は独立に、i水素;iiアリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;iii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびivそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニル;-C3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され;ならびにGは、-NHSO2-R3、-O-R4または-NHSO2NR4R5であり;各R3は独立に、iC3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル、アリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;ii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiiiそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルから選択され;ならびに各R4およびR5は独立に、i水素;iiアリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;iii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびivそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニル;-C3-C12シクロアルキルまたは置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルから選択され;Lは、独立にO、NおよびSOnから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良いC2-C5の飽和もしくは不飽和鎖であり、Lはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、各C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニル基は各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Zは、vそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含み、および1以上のハロで置換されていても良い-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;またはviヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり;j=0、1、2、3または4であり;k=0、1、2または3であり;m=0、1または2であり;nは0、1または2であり;は、炭素-炭素単結合もしくは二重結合を示しすなわち、は、または意味する。;R6はHまたはハロであり;R7はHまたはハロであり;R8はHまたはハロであり;R9はHまたはハロであり;R6、R7、R8およびR9のそれぞれがHである場合、Zはそれぞれ1以上のハロで置換されており、およびにそれぞれ独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルである化合物および該化合物の塩、溶媒和物および水和物。R3が独立に、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-COOH、-CONH2または-COO-C1-C6アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである、請求項1の化合物。Aが-C=O-O-R1である、請求項1の化合物。Aが-C=O-R1である、請求項1の化合物。R1が、置換されていても良いアリールである、請求項4に記載の化合物。R1が、置換されていても良いヘテロアリールである、請求項4に記載の化合物。Zが、O、SまたはNR1から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで置換されている-C1-C8アルキルである、請求項5または6に記載の化合物。R6、R7、R8およびR9のそれぞれがHである、請求項7に記載の化合物。R6、R7、R8およびR9のうちの一つがハロである、請求項7に記載の化合物。R6、R7、R8およびR9のうちの二つがハロである、請求項7に記載の化合物。R7またはR8のうちの一つがハロである、請求項7に記載の化合物。R7がフルオロである、請求項7に記載の化合物。R8がフルオロである、請求項7に記載の化合物。R9がフルオロである、請求項7に記載の化合物。Gが独立に、アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである、請求項13に記載の化合物。Gが独立に、アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである、請求項14に記載の化合物。Gが-NHSO2-R3であり;R3が独立に、アルキルで置換されていても良いシクロプロピルであり;Aが-C=O-R2であり;R2が独立に、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり;Zが、O、SまたはNR1から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで置換されていても良いC1-C8アルキルであり;R7またはR8がフルオロである、請求項1の化合物。医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて、治療上有効量の請求項1の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。対象者におけるウィルス感染の治療方法であって、該対象者に対して、治療上有効量の請求項1の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法。式Iの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法であって、下記式IIの化合物を下記式IIIの化合物と反応させて、下記式Iの化合物を提供する段階を含み、式I、IIおよびIIIにおいて、Aは、-C=O-O-R1であり;各R1は独立に、iH、アリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;ii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiiiそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニル;-C3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され;Gは、-NHSO2-R3、-O-R4または-NHSO2NR4R5であり;各R3は独立に、iC3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル、アリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;ii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiiiそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルから選択され;ならびに各R4およびR5は独立に、i水素;iiアリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;iii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびivそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;それぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニル;-C3-C12シクロアルキルまたは置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルから選択され;Lは、独立にO、NおよびSOnから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良いC2-C5の飽和もしくは不飽和鎖であり、Lはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、各C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニル基は各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Zは、iそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含み、および1以上のハロで置換されていても良い-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニル;またはiiヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり;j=0、1、2、3または4であり;k=0、1、2または3であり;m=0、1または2であり;nは0、1または2であり;は、炭素-炭素単結合もしくは二重結合を示しすなわち、は、または意味する。;R6はHまたはハロであり;R7はHまたはハロであり;R8はHまたはハロであり;R9はHまたはハロであり;R6、R7、R8およびR9のそれぞれがHである場合、Zはそれぞれ1以上のハロで置換されており、それぞれ独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルである方法。本発明は、新規な大環状化合物、および前記大環状化合物を用いて、治療を必要とする対象者におけるC型肝炎感染を治療する方法に関する。本発明の化合物は、C型肝炎のライフサイクルを妨害し、抗ウィルス薬として有用である。本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。1態様において本発明は、下記式Iの化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を提供する。式中、Aは、H、-C=O-O-R1、-C=O-R1、-C=O-NR1R2、-SO2-R1または-SO2-NR1R2であり;各R1は独立に、iH、アリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;ii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiii-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;-C3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され;各R2は独立に、i水素;iiアリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;iii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiv-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;-C3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され;Gは、-NHSO2-R3、-O-R4または-NHSO2NR4R5であり;各R3は独立に、iC3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル、アリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;ii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiii-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルから選択され;各R4およびR5は独立に、i水素;iiアリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;iii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiv-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;-C3-C12シクロアルキルまたは置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルから選択され;Lは、独立にO、NおよびSOnから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良いC2-C5の飽和もしくは不飽和鎖であり、Lはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、各C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニル基は各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Zは、i-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで置換されていても良い。;またはiiヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり;j=0、1、2、3または4であり;k=0、1、2または3であり;m=0、1または2であり;nは0、1または2であり;は、炭素-炭素単結合もしくは二重結合を示しすなわち、は、または意味する。;R6はHまたはハロであり;R7はHまたはハロであり;R8はHまたはハロであり;R9はHまたはハロであり;R6、R7、R8およびR9のそれぞれがHである場合、Zは-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルであり、それらはそれぞれ1以上のハロで置換されており、それぞれ独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。本発明はまた、下記式I′の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を特徴とする。式中、A、G、L、j、k、m、Z、R6、R7、R8およびR9は式Iで定義の通りである。別の態様において、本発明は、賦形剤と組み合わせて式IもしくはI′の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。1態様において、本発明は、対象者におけるウィルス感染を治療する方法であって、その対象者に対して、治療上有効量の式IもしくはI′の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグまたはそれを含む医薬組成物を投与する段階を有する方法を提供する。1態様において、本発明は、下記式Iの化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を提供する。式中、Aは、H、-C=O-O-R1、-C=O-R1、-C=O-NR1R2、-SO2-R1または-SO2-NR1R2であり;各R1は独立に、iH、アリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;ii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiii-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;-C3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され;各R2は独立に、i水素;iiアリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;iii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiv-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;-C3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルからなる群から選択され;Gは、-NHSO2-R3、-O-R4または-NHSO2NR4R5であり;各R3は独立に、iC3-C12シクロアルキル、置換された-C3-C12シクロアルキル、アリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;ii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiii-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルから選択され;各R4およびR5は独立に、i水素;iiアリール;置換されたアリール;ヘテロアリール;置換されたヘテロアリール;iii複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル;およびiv-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;置換された-C1-C8アルキル、置換された-C2-C8アルケニルまたは置換された-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。;-C3-C12シクロアルキルまたは置換された-C3-C12シクロアルキル;-C3-C12シクロアルケニルまたは置換された-C3-C12シクロアルケニルから選択され;Lは、独立にO、NおよびSOnから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良いC2-C5の飽和もしくは不飽和鎖であり、Lはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、各C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニル基は各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Zは、iii-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルそれらはそれぞれ、独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで置換されていても良い。;またはivヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり;j=0、1、2、3または4であり;k=0、1、2または3であり;m=0、1または2であり;nは0、1または2であり;は、炭素-炭素単結合もしくは二重結合を示しすなわち、は、または意味する。;R6はHまたはハロであり;R7はHまたはハロであり;R8はHまたはハロであり;R9はHまたはハロであり;R6、R7、R8およびR9のそれぞれがHである場合、Zは-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルであり、それらはそれぞれ1以上のハロで置換されており、それぞれ独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む。本発明はまた、下記式I′の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を特徴とする。式中、A、G、L、j、k、m、Z、R6、R7、R8およびR9は式Iで定義の通りである。好ましい可変要素の選択に関して以下で説明する本発明の実施形態を、単独でまたは各組合せが本明細書に明確に列挙されているかのように、本発明の1以上の他の実施形態または好ましい可変要素の選択と組み合わせて捉えることが可能であることは明らかである。別の態様において、代替的または追加的に、k=1、j=1、m=1である。別の態様において、各R1またはR2は1、2、3もしくは4個の独立のRAで置換されており、各RAは独立にアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-ORB、-SRB、-SORB、-SO2RB、-NRBSO2-RB、-NRBSO2NRBRB、-NRBRB、-COORB、-CORB、-CONRBRBまたは-NRBCORBから選択され;各RBは独立に水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである。別の態様において、当該化合物は、R3が独立にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-COOH、-CONH2または-COO-C1-C6アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Aが-C=O-O-R1である本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Aが-C=O-R1である本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R1が置換されていても良いアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R1が置換されていても良いヘテロアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、ZがC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Zが1以上のハロで置換されたC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Zがヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール、好ましくは置換されているか置換されていないチエニル、より好ましくはチエン-2-イルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Zがヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール、好ましくは置換されているか置換されていないチエニル、より好ましくはチエン-2-イルであり;Gが-NHSO2-R3または-NHSO2NR4R5である本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Aが-C=O-R1であり;R1が置換されていても良いアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Aが-C=O-R1であり;R1が置換されていても良いヘテロアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Aが-C=O-R1であり;R1が置換されていても良いアリールであり;Zが1以上のハロで置換されていても良いC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Aが-C=O-R1であり;R1が置換されていても良いヘテロアリールであり;Zが1以上のハロで置換されていても良いC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Aが-C=O-R1であり;R1が置換されていても良いアリールであり;Zが1以上のハロで置換されたC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、本明細書におけるいずれかの式のものである。Aが-C=O-R1であり;R1が置換されていても良いヘテロアリールであり;Zが1以上のハロで置換されたC1-C4アルキルである別の態様において、当該化合物は、R6、R7、R8およびR9のそれぞれがHであり、Zが1以上のハロで置換されたC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R6、R7、R8およびR9のうちの一つがハロであり、Zが1以上のハロで置換されていても良いC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R6、R7、R8およびR9のうちの二つがハロであり、Zが1以上のハロで置換されていても良いC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R7またはR8のうちの一つがハロであり、Zが1以上のハロで置換されていても良いC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R7がフルオロであり、Zが1以上のハロで置換されていても良いC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R8がフルオロであり、Zが1以上のハロで置換されていても良いC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R9がハロであり、Zが1以上のハロで置換されていても良いC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R6がフルオロであり、Zが1以上のハロで置換されていても良いC1-C4アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R3が独立にC1-C6アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Gが-NHSO2-R3であり;R3が独立にシクロプロピルで置換されていても良いC1-C6アルキルであり;Aが-C=O-R1であり;R1が独立にヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり;Zが、C1-C4アルキル例えば、メチルまたはエチルまたは1以上のフルオロで置換されたC1-C4アルキル例えば、メチルまたはエチルであり;R7がフルオロであり;R6、R8およびR9のそれぞれがHである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、Gが-NHSO2-R3であり;R3が独立にC1-C6アルキルで置換されていても良いシクロプロピルであり;Aが-C=O-R1であり;R1が独立にヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり;Zが、C1-C4アルキル例えば、メチルまたはエチルまたは1以上のフルオロで置換されたC1-C4アルキル例えば、メチルまたはエチルであり;R8がフルオロであり;R6、R7およびR9のそれぞれがHである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、ZがC1-C4アルキル例えば、メチルまたはエチルまたは1以上のフルオロで置換されたC1-C4アルキル例えば、メチルまたはエチルであり;R7がハロであり;R6、R8およびR9のそれぞれがHまたはハロである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、ZがC1-C4アルキル例えば、メチルまたはエチルまたは1以上のフルオロで置換されたC1-C4アルキル例えば、メチルまたはエチルであり;R8がハロであり;R6、R7およびR9のそれぞれがHまたはハロである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の実施形態において、本発明は、Gが-NHSO2-R3であり;R3が独立にC1-C6アルキルで置換されていても良いシクロプロピルであり;Aが-C=O-R1であり;R1が独立にヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである化合物を提供する。さらに別の実施形態において、Zはハロで置換されたアルキルであり、別の実施形態においてZはフルオロアルキルである。別の態様において、当該化合物は、R1が置換されていても良い窒素含有ヘテロアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R1が置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピリジニルまたは置換されていても良いピリミジニルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R1がアルキル置換されたイソオキサゾリルである本明細書におけるいずれかの式のものである。別の態様において、当該化合物は、R1が5-メチルイソオキサゾール-3-イルである本明細書におけるいずれかの式のものである。Aは例えば-C=O-R1であることができ;R1は下記の基:から選択される。別の態様において、本発明は、Aが、-C=O-O-R1、-C=O-R1、-C=O-NR1R2、-SO2-R1または-SO2-NR1R2であり;R1が、iC3-C10炭素環または5から10員の複素環それらはそれぞれ1以上のRCで置換されていても良い。;およびii-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニルまたは-C2-C6アルキニルそれらはそれぞれ1以上のRCで置換されていても良い。からなる群から選択され;R2が、i水素;iiC3-C10炭素環または5から10員の複素環それらはそれぞれ1以上のRCで置換されていても良い。;およびiii-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニルまたは-C2-C6アルキニルそれらはそれぞれ1以上のRCで置換されていても良い。からなる群から選択され;Gが、-NHSO2-R3であり、R3が、iC3-C10炭素環または5から10員の複素環それらはそれぞれ1以上のRCで置換されていても良い。;およびiii-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニルまたは-C2-C6アルキニルそれらはそれぞれ1以上のRCで置換されていても良い。から選択され;Lが、独立にO、NまたはSOnから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良いC3-C5飽和もしくは不飽和鎖であり、Lが1以上の置換基RCで置換されていても良く;Zが-C1-C4アルキル、-C2-C4アルケニルまたは-C2-C4アルキニルであり、それらがそれぞれ1以上のRDで置換されていても良く;j=0であり;k=0であり;m=1であり;nが0、1または2であり;R6がHまたはハロであり;R7がHまたはハロであり;R8がHまたはハロであり;R9がHまたはハロであり;各RCが独立に、各場合でから選択されハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキル-O-、C2-C6アルケニル-O-またはC2-C6アルキニル-O-それらはそれぞれ、独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。;またはC3-C10炭素環または5から10員の複素環それらはそれぞれ、独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキル-O-、C2-C6アルケニル-O-またはC2-C6アルキニル-O-、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6ハロアルキル-O-、C2-C6ハロアルケニル-O-またはC2-C6ハロアルキニル-O-から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。;各RDが独立に、各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノから選択され;が、炭素-炭素単結合もしくは二重結合を示しすなわち、がまたはを意味する。;R6、R7、R8およびR9のそれぞれがHである場合、Zが-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルであり、それらがそれぞれ1以上のハロで置換されており、それぞれ独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を有する式I′または好ましくは式Iを有する化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を特徴とする。さらに別の態様において、本発明は、Aが-C=O-O-R1または-C=O-R1であり;R1が、iC3-C10炭素環または5から10員の複素環それらはそれぞれ1以上のRCで置換されていても良い。;およびii-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニルまたは-C2-C6アルキニルそれらはそれぞれ1以上のRCで置換されていても良い。からなる群から選択され;Gが-NHSO2-R3であり、R3が1以上のRCで置換されていても良いC3-C6シクロアルキルであり;Lが1以上の置換基RCで置換されていても良いC4飽和もしくは不飽和鎖であり;Zが-C1-C4アルキル、-C2-C4アルケニルまたは-C2-C4アルキニルであり、それらがそれぞれ1以上のハロで置換されていても良く;j=0であり;k=0であり;m=1であり;R6がHまたはハロであり;R7がHまたはハロであり;R8がHまたはハロであり;R9がHまたはハロであり;各RCが独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキル-O-、C2-C6アルケニル-O-またはC2-C6アルキニル-O-から選択されそれらがそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;が、炭素-炭素単結合もしくは二重結合を示しすなわち、がまたはを意味する。;R6、R7、R8およびR9のそれぞれがHである場合、Zが-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルであり、それらがそれぞれ1以上のハロで置換されており、それぞれ独立にO、SおよびNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を有する式I′または好ましくは式Iを有する化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を特徴とする。好ましくは、は、である。やはり好ましくは、LはC4アルキルであり。R3は好ましくは、1以上のRCで置換されていても良いシクロプロピルである。本発明のこの態様の1実施形態において、R6、R7、R8またはR9のうちの少なくとも一つがハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様の別の実施形態において、R7またはR8のうちの少なくとも一つはハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、R6はハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、R7はハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、R8はハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、R9はハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、R6はハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、R7はハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、R8はハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、R9はハロ例えば、フルオロであり、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様の1実施形態において、R6、R7、R8またはR9のうちの少なくとも一つがハロ例えば、フルオロ、ブロモ、クロロである。本発明のこの態様の1実施形態において、R6、R7、R8またはR9のうちの一つがハロ例えば、フルオロ、ブロモ、クロロである。本発明のこの態様の1実施形態において、R6、R7、R8またはR9のうちの少なくとも二つがハロ例えば、フルオロ、ブロモ、クロロである。本発明のこの態様の1実施形態において、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されていても良いC1-C2アルキルである。本発明のこの態様の1実施形態において、Zは1以上のハロ例えば、フルオロで置換されたC1-C2アルキルである。代表的な化合物には、下記の化合物:tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物1;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物2;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物3;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピバラミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物4;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物5;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物6;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物7;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物8;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物9;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物10;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物11;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物12;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物13;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物14;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物15;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物16;5-メチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物17;4,5-ジメチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物18;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-S-3-メチル-2-2-オキソテトラヒドロピリミジン-12H-イルブタンアミド-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物19;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物20;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物21;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物22;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物23;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物24;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物25;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物26;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物27;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物28;5-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物29;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物30;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物31;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物32;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物33;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド化合物34;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物35;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物36;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物37;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物38;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド化合物39;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-エチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物40;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルフラン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物41;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物42;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物43;5-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物44;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物45;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物46;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物47;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド化合物48;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物49;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物50;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド化合物51;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物52;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド化合物53;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物54;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物55;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物56;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物57;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物58;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物59;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物60;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物61;5-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物62;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物63;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド化合物64;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物65;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物66;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物67;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物68;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド化合物69;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物70;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物71;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物72;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド化合物73;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物74;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物75;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-エチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物76;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-イソプロピルイソオキサゾール-5-カルボキサミド化合物77;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物78;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物79;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物80;5-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物81;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物82;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド化合物83;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物84;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物85;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物86;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物87;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド化合物88;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物89;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物90;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物91;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド化合物92;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物93;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物94;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド化合物95;5-エチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物96;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物97;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物98;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物99;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物100;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物101;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物102;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物103;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物104;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物105;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物106;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物107;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物108;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物109;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物110;N2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2^7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物111;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物112;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物113;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物114;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物115;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物116;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物117;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物118;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物119;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-31,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物120;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物121;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物122;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物123;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物124;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物125;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物126;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物127;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物128;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-イソプロピルイソオキサゾール-5-カルボキサミド化合物129;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルフラン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物130;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物131;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物132;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物133;5-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物134;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物135;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド化合物136;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物137;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物138;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物139;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物140;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物141;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物142;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物143;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド化合物144;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物145;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物146;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド化合物147;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-イソプロピルイソオキサゾール-5-カルボキサミド化合物148;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物149;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物150;5-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物151;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド化合物152;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物153;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物154;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物155;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド化合物156;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物157;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド化合物158;5-エチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物159;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物160;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物161;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物162;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾールイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物163;tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート化合物164;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物165;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物166;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-2-カルボキサミド化合物167;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物168;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物169;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物170;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物171;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物172;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物173;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物174;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物175;5-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物176;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物177;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物178;5-エチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド化合物179;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド化合物180;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド化合物181;N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-2-カルボキサミド化合物182;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物183;2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物184;および2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルフラン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド化合物185などがあるが、これらに限定されるものではない。別の態様において、本発明は、治療上有効量の本明細書に記載の式IもしくはI′の化合物または本明細書に記載の実施形態もしくは実施例、またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、1以上の他の抗HCV薬をさらに含むことができる。抗HCV薬の例としては、α-インターフェロン;β-インターフェロン;ペグ化インターフェロン-α;ペグ化インターフェロン-ラムダ;リバビリン;ビラミジン;R-5158;ニタゾキサニド;アマンタジン;デビオ-025、NIM―811;R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728またはGL60667などのHCVポリメラーゼ阻害薬;BMS-790052;BMS-791325;BMS-650032;HCV進入、ヘリカーゼまたは内部リボソーム進入部位阻害薬;またはGS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836などの他のHCV複製阻害薬が挙げられるが、それらに限定されるものではない。さらに詳細については、S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,HepatitisCTherapeutics:CurrentStatusandEmergingStrategies,NatureRev.DrugDiscov.,1,867-8812002;WO00/599292000;WO99/077331999;WO00/095432000;WO99/502301999;米国特許第5861297号1999;および米国特許出願公開第2002/0037998号2002を参照する。さらなる実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テラプレビル、ボセプレビル、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136またはIDX316などの別のHCVプロテアーゼ阻害薬をさらに含むことができる。他の実施形態において、本発明は、ペグ化インターフェロン、別の抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬もしくは抗癌薬または免疫調節剤をさらに含み、および/またはシトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害薬またはその医薬として許容される塩をさらに含む医薬組成物を提供する。ある種の実施形態において、シトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害薬は、リトナビルである。別の態様において、本発明は、ウィルス感染を予防または治療するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。別の態様において、本発明は、C型肝炎感染を予防または治療するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は、また、C型肝炎感染を予防または治療するための医薬組成物を製造するための本発明の化合物の溶媒和物例えば水和物の使用を想到するものである。本明細書で使用される場合、溶媒和物は、有機または無機にかかわらず、本発明の化合物と1以上の溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合は、水素結合を含む場合が多い。場合によっては、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒和物分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれたときに単離可能である。別の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物はリトナビルとともに同時にまたは順次投与される。ある種の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、リトナビルと同じ組成物で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、リトナビルと異なる組成物で投与される。さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、CD81、NS5A、シクロフィリンおよび内部リボソーム進入部位IRESなどこれらに限定されるものではないのHCVライフサイクルにおける他の標的の阻害薬をさらに含むことができる。1態様において、本発明は、治療上有効量の本明細書に記載の式IもしくはI′の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグまたはそれを含む医薬組成物を対象者に投与する段階を有する、対象者におけるウィルス感染の治療方法を提供する。さらなる実施形態によれば、本発明は、抗HCVウィルス有効量または阻害量の本発明の化合物または医薬組成物を対象者に投与することによって、処置を必要とする対象者におけるC型肝炎感染を治療する方法を含む。別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を対象者に投与することによって、処置を必要とする対象者におけるC型肝炎感染を治療する方法を含む。その方法は、以上に記載されている別の抗ウィルス薬または抗HCV薬などの別の治療薬の投与をさらに含むことができる。その別の薬剤を本発明の化合物それの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグまたは医薬組成物と併用投与同時投与または順次投与することができる。その別の薬剤および本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、同じ組成物で製剤することができるか、異なる組成物で製剤して同時もしくは順次投与することができる。本明細書における方法は、対象者がC型肝炎感染に対する治療を必要とすることを確認する段階をさらに含むことができる。その確認は、主観的例えば医療従事者の判断または客観的例えば診断試験手段であることができる。1態様において、本発明は、C型肝炎ウィルスと、有効量の本発明の化合物または医薬組成物とを接触させる段階を有するC型肝炎ウィルスの複製阻害方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、別の抗C型肝炎ウィルス薬を投与する段階をさらに有する上記の方法を提供する。抗C型肝炎ウィルス薬の例には、α-インターフェロン;β-インターフェロン;ペグ化インターフェロン-α;ペグ化インターフェロン-ラムダ;リバビリン;ビラミジン;R-5158;ニタゾキサニド;アマンタジン;デビオ-025、NIM―811;R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728またはGL60667などのHCVポリメラーゼ阻害薬;BMS-790052;BMS-791325;BMS-650032;HCV進入、ヘリカーゼまたは内部リボソーム進入部位阻害薬;またはGS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836などの他のHCV複製阻害薬などがあるが、それらに限定されるものではない。さらに詳細については、S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,HepatitisCTherapeutics:CurrentStatusandEmergingStrategies,NatureRev.DrugDiscov.,1,867-8812002;WO00/599292000;WO99/077331999;WO00/095432000;WO99/502301999;米国特許第5861297号1999;および米国特許出願公開第2002/0037998号2002を参照する。好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物は、ペグ化インターフェロン例えばペグ化インターフェロンアルファ-2aまたは2bおよびリバビリンと同時投与、または併用される。本発明の化合物の薬物動態を向上させるために、リトナビルまたは別のシトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害薬を使用することもできる。治療される患者は、好ましくは、HCV遺伝型-1例えば、遺伝型1aまたは1bに感染している。遺伝型2、3、4、5または6などの他のHCV遺伝型に感染した患者を本発明の化合物または医薬組成物で治療することもできる。別の実施形態において、本発明は、テラプレビル、ボセプレビル、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、ペグ化インターフェロン、別の抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬もしくは抗癌薬または免疫調節剤などの、および/またはシトクロム450モノオキシゲナーゼ阻害薬またはそれの医薬として許容される塩を投与することをさらに含む別のHCVプロテアーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCVヘリカーゼ阻害薬または内部リボソーム進入部位IRES阻害薬を投与する段階をさらに含む上記の方法を提供する。ある種の実施形態において、シトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害薬はリトナビルである。本発明の別の実施形態は、生体サンプルと本発明の化合物とを接触させることによって生体サンプルを治療する方法を含む。本発明のさらに別の態様は、本明細書に示されている合成手段を採用して、本明細書に示されている化合物を製造する方法である。定義本発明を説明するのに使用されている様々な用語の定義を以下で列記する。これらの定義は、個々にまたはより大きい群の一部として、特定の場合で別段に限定されない限り、本明細書および請求項全体を通じて用いられている用語に適用される。ヒドロカルビル置換基における炭素原子の数を、xが置換基における炭素原子の最小数であり、yが最大数である接頭辞Cx-Cyで示すことができる。同様に、Cx鎖は、x個の炭素原子を含むヒドロカルビル鎖を意味する。接頭辞ハロは、その接頭辞が付されている置換基が1以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、C1-C6ハロアルキルは、少なくとも1個の水素基がハロゲン基で置き換わったC1-C6アルキル置換基を意味する。示された構造に連結要素が存在しない場合は、示された構造における左側の要素が、示された構造における右側の要素に直接連結されている。例えば、化学構造がX-Ln-Yで示され、Lが存在しないかnが0である場合は、化学構造はX-Yである。本明細書に用いられるアルキルという用語は、飽和の直鎖または分枝の化水素基を指す。例えば、C1-C8アルキルは、1から8個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などがあるが、それらに限定されるものではない。本明細書に用いられるアルケニルという用語は、1以上の二重結合を含む直鎖または分枝の炭化水素基を指す。例えば、C2-C8アルケニルは、そ2から8個の炭素原子を含む。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニルおよびオクテニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。本明細書に用いられるアルキニルという用語は、1以上の三重結合を含む直鎖または分枝の炭化水素基を指す。例えば、C2-C8アルキニルは、2から8個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基には、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。シクロアルキルという用語は、単環式または多環式飽和炭素環式環状化合物から誘導された一価の基を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびビシクロ[2.2.2]オクチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。炭素環または炭素環式または炭素環系という用語は、ヘテロ原子環原子を含まない飽和例えばシクロアルキル、部分飽和例えばシクロアルケニルまたはシクロアルキニルまたは完全不飽和例えばアリール環系を指す。炭素環系は、限定することなく、単環、または2以上の縮合した環、または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。炭素環系は、例えば、3から10個の環員すなわち、C3-C10シクロアルキルなどのC3-C10炭素環系を含むことができる。置換された炭素環系は、シスまたはトランス幾何構造を有することができる。炭素環系基の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロ-ナフタレニル、オクタヒドロ-インデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル、インデニル、イソインデニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニルフェナレニルとも称される。、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。炭素環系基は、その基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子成分に結合され得る。アリールという用語は、6から14個の炭素環原子を含む芳香族炭素環系を指す。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルおよびインデニルなどがある。アリール基は、その基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子成分に結合され得る。ヘテロアリールという用語は、代表的には5から18個の環原子を含む芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、単一環、または2以上の縮合した環であることができる。5員ヘテロアリールの非限定的な例としては、イミダゾリル;フラニル;チオフェニルまたはチエニルもしくはチオフラニル;ピラゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-および1,3,4-オキサジアゾリル;およびイソチアゾリルなどがある。6員ヘテロアリールの非限定な例としては、ピリジニル;ピラジニル;ピリミジニル;ピリダジニル;ならびに1,3,5-、1,2,4-および1,2,3-トリアジニルなどがある。6/5員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルなどがある。6/6員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、キノリニル;イソキノリニル;およびベンゾオキサジニルシンノリニルおよびキナゾリニルを含む。などがある。複素環式アルキルという用語は、環原子のうちの少なくとも一つがヘテロ原子であり、i各5員環が0から1個の二重結合を有し、各6員環が0から2個の二重結合を有し、ii窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、iii窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよく、iv上記環のいずれかがベンゼン環に縮合されていてもよい非芳香族3、4、5、6もしくは7員環または二環式もしくは三環式基縮合系を指す。代表的な複素環式アルキル基としては、[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルなどがあるが、それらに限定されるものではない。複素環式または複素環または複素環系という用語は、環原子の少なくとも一つがヘテロ原子すなわち窒素、酸素または硫黄であり、残りの環原子が、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、飽和例えば複素環式アルキル、部分不飽和例えば、複素環式アルケニルもしくは複素環式アルキニルまたは完全不飽和例えばヘテロアリール環系を指す。複素環系基は、安定な分子が得られることを条件として、基内の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結され得る。複素環系は、単環であることができるが、それに限定されるものではない。単環複素環系の非限定的な例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、イソオキサジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルまたはジアゼピニルなどがある。複素環系は、ナフトリジニル、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはピリドピリミジニルなどの、互いに縮合された2以上の環を含むこともできるが、これらに限定されるものではない。複素環系は、環員として1以上の硫黄原子を含むことができ、場合によっては、硫黄原子は、SOまたはSO2に酸化されている。複素環系における窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもいなくてもよく、N-オキサイドに酸化されていてもいなくてもよい。さらに、窒素へテロ原子はN-保護されていてもいなくてもよい。置換されていてもよい、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環という用語、および本明細書に用いられている他の置換されていても良い基は、以下の置換基:-F、-CI、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、-NO2、-CN、CF3、N3、-NH2、保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、-CO-アルキル、-CO-アルケニル、-CO-アルキニル、-CO-シクロアルキル、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、-CO-複素環式アルキル、-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-複素環式アルキル、-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-複素環式アルキル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-複素環式アルキル、-NHCO-アルキル、-NHCO-アルケニル、-NHCO-アルキニル、-NHCO-シクロアルキル、-NHCO-アリール、-NHCO-ヘテロアリール、-NHCO-複素環式アルキル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-複素環式アルキル、-NHCONH2、-NHCONH-アルキル、-NHCONH-アルケニル、-NHCONH-アルケニル、-NHCONH-シクロアルキル、-NHCONH-アリール、-NHCONH-ヘテロアリール、-NHCONH-複素環式アルキル、NHCSNH2、-NHCSNH-アルキル、-NHCSNH-アルケニル、-NHCSNH-アルキニル、-NHCSNH-シクロアルキル、-NHCSNH-アリール、-NHCSNH-ヘテロアリール、-NHCSNH-複素環式アルキル、-NHCNHNH2、-NHCNHNH-アルキル、-NHCNHNH--アルケニル、-NHCNHNH-アルケニル、-NHCNHNH-シクロアルキル、-NHCNHNH-アリール、-NHCNHNH-ヘテロアリール、-NHCNHNH-複素環式アルキル、-NHCNH-アルキル、-NHCNH-アルケニル、-NHCNH-アルケニル、-NHCNH-シクロアルキル、-NHCNH-アリール、-NHCNH-ヘテロアリール、-NHCNH-複素環式アルキル、-CNHNH-アルキル、-CNHNH-アルケニル、-CNHNH-アルキニル、-CNHNH-シクロアルキル、-CNHNH-アリール、-CNHNH-ヘテロアリール、-CNHNH-複素環式アルキル、-SO-アルキル、-SO-アルケニル、-SO-アルキニル、-SO-シクロアルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO-複素環式アルキル-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-複素環式アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-複素環式アルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-複素環式アルキル、-シクロアルキル、-炭素環、-複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-複素環式アルキルまたはメチルチオメチルを含むそれらに限定されるものではない。代表的な置換基により、その上の水素原子のうちの1個、2個または3個以上の独立の置き換えによって置換された、または置換されていない基を指す。アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキルなどがさらに置換されていても良いことは明らかである。本明細書で用いられるハロおよびハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。本明細書で用いられる対象者という用語は、哺乳動物を指す。したがって、対象者は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、対象者はヒトである。対象者がヒトである場合は、対象者は、患者または健常なヒトであることができる。本明細書で用いられるヒドロキシ活性化基という用語は、置換または脱離反応などの合成手順時にヒドロキシ基が脱離するようにその基を活性化させることが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。ヒドロキシ活性化基の例としては、メシレート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエートおよびホスホネートなどがあるが、それらに限定されるものではない。本明細書で用いられる脱離基またはLGという用語は、その基が関与する化学反応の途中で脱離する基を指し、例えば、ハロゲン、ブロシレート、メシレート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエート、ホスホネート基などがあるが、それらに限定されるものではない。本明細書で用いられる保護ヒドロキシという用語は、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基などの上記で定義のヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。本明細書で用いられるヒドロキシ保護基という用語は、合成手順時に望ましくない反応からヒドロキシ基を保護する上で当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順後に、本明細書に記載のヒドロキシ保護基を選択的に除去することができる。当技術分野で知られているヒドロキシ保護基は、T.H.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWileySons,NewYork1999に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル-3-ブテニル、アリル、ベンジル、パラ-メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチルトリチル、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-トリメチルシリルエトキシメチル、メタンスルホニル、パラ-トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどがある。本発明に対する好ましいヒドロキシ保護基は、アセチルAcまたは-COCH3、ベンゾイルBzまたは-COC6H5およびトリメチルシリルTMSまたは-SiCH33である。本明細書で用いられるアミノ保護基という用語は、合成手順時に望ましくない反応からアミノ基を保護する上で当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順後に、本明細書に記載のアミノ保護基を選択的に除去することができる。当技術分野で知られているアミノ保護基は、T.H.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWileySons,NewYork1999に記載されている。アミノ保護基の例としては、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。本明細書で用いられる保護されたアミノという用語は、上記で定義のアミノ保護基で保護されたアミノ基を指す。アルキルアミノという用語は、RaおよびRbが独立のHまたはアルキルである構造-NRaRbを有する基を指す。アシルという用語は、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸および亜リン酸などそれらに限定されるものではない。の酸から誘導された残基を含む。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェートおよび脂肪族ホスフェートなどがある。脂肪族カルボニルの例としては、アセチル、プロピオニル、2-フルオロアセチル、ブチリルおよび2-ヒドロキシアセチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。本明細書で用いられる場合、医薬として許容される塩という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比を有する、本発明の方法によって形成された化合物の塩を指す。医薬として許容される塩は、当技術分野で公知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.PharmaceuticalSciences,66:1-191977において医薬として許容される塩を詳細に記載している。それらの塩を本発明の化合物の最終的な単離および精製時にインサイツで、または遊離塩基官能基と好適な有機酸とを反応させることによって別個に製造することができる。医薬として許容される塩の例としては、無毒性酸付加塩、または塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当技術分野で用いられている他の方法を用いることにより形成されたアミノ基の塩などがあるが、それらに限定されるものではない。他の医薬として許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがあるが、それらに限定されるものではない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としてはナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などがある。さらなる医薬として許容される塩としては、適切な場合は、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、1から6個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンなどがある。本明細書に用いられているように、医薬として許容されるエステルという用語は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すものを含む、本発明の方法によって形成される化合物のエステルを指す。好適なエステル基としては、例えば、医薬として許容される脂肪族カルボン酸、特に、各アルキルまたはアルケニル部分が、有利には、6個以下の炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるものなどがある。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルなどがあるが、それらに限定されるものではない。本明細書で用いられる医薬として許容されるプロドラッグという用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応等を示し、ヒトおよびより低級の動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比を有し、それらの意図する使用に有効である、本発明の方法によって形成された化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は、本発明の化合物の両性イオン形を指す。本明細書で用いられるプロドラッグは、本発明の式によって示される化合物を提供するための代謝手段例えば加水分解によってインビボで変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの各種形は、例えば、Bundgaard,編,DesignofProdrugs,Elsevier1985;Widderら,編,MethodsinEnzymology,第4巻,AcademicPress1985;Krogsgaard-Larsenら,編,′′DesignandApplicationofProdrugs,TextbookofDrugDesignandDevelopment,第5章,113-1911991;Bundgaardら,JournalofDrugDeliverReviews,8:1-381992;Bundgaard,J.ofPharmaceuticalSciences,77:285頁以下1988;HiguchiandStella編,ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems,AmericanChemicalSociety1975;およびBernardTestaJoachimMayer,′′HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolism:Chemistry,BiochemistryAndEnzymology′′,JohnWileyandSons,Ltd.2002に記載されているように当技術分野で良く知られている。本発明は、本発明の化合物の医薬として許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、および該プロドラッグを投与することによるウィルス感染の治療方法も包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または2以上例えば2、3もしくは4のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基には、一般的に三文字符号で表される20種類の天然アミノ酸それらに限定されるものではない。などがあり、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンなどもある。さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。AdvancedDrugDeliveryReviews,1996,19,115に示されているように、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどこれらに限定されるものではない。の基を使用して遊離ヒドロキシ基を誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルのように含まれる。アシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などこれらに限定されるものではない。の基で置換されていてもよいアルキルエステルであってよく、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルであるアシルオキシメチルおよびアシルオキシエチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J.Med.Chem.1996,39,10に記載されている。遊離アミンをアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分の全てが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基これらに限定されるものではない。のを含むが、それらに限定されない基を組み込むことができる。本発明によって想到される置換基および可変要素の組合せは、安定な化合物の形成を生じるもののみである。本明細書で用いられる安定なという用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述されている目的例えば、対象者に対する治療または予防的投与に有用である十分な時間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。医薬組成物本発明の医薬組成物は、1以上の医薬として許容される担体とともに製剤された治療上有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で用いられる場合、医薬として許容される担体という用語は、無毒性の不活性な固体、半固体または液体の充填材、希釈剤、カプセル化材料または任意の種類の製剤補助剤を意味する。本発明の医薬組成物をヒトおよび他の動物に経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与粉剤、軟膏または滴剤による。、口腔投与、または経口もしくは鼻内噴霧剤として投与することができる。経口投与のための液体製剤としては、医薬として許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤などがある。液体製剤は、活性化合物に加えて、水、アルコールまたは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ポリソルベート、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、モノまたはジグリセリド、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの当技術分野で広く使用されている不活性希釈剤を含むことができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、酸化防止剤、甘味料、香料ならびに芳香剤などの補助剤を含むこともできる。本発明の化合物を、例えば、1つ以上の可溶化剤例えば、ポリソルベート80ならびにモノおよびジグリセリドおよび他の好適な賦形剤例えば、パルミチン酸アスコルビルなどの酸化防止剤、または甘味料もしくは香料を含む医薬として許容される担体に溶解させることができるゼラチンカプセルに封入することもできる。好適な分散剤または湿展剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って、注射製剤、例えば無菌の注射用水系または油系懸濁液を製剤することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液または乳濁液例えば1,3-ブタンジオール中溶液としてであってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。これに関しては、合成モノまたはジグリセリドなどのいずれの固定油商品も採用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用する。薬物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。それは、水溶解度が乏しい結晶性または非晶質材料の懸濁液を用いることで達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶型によって決まり得る。あるいは、薬物を油媒体に溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤の吸収遅延を行う。即時放出型も本発明によって想到される。直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、室温で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣内で融解し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物とを混合することによって調製できる坐剤である。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用した軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。活性化合物は、また、上述の1以上の賦形剤を含むマイクロカプセルの形であっても良い。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および粒剤の固体製剤を、腸溶コーティング、徐放コーティングおよび医薬製剤技術分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体製剤において、活性化合物をショ糖、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような製剤は、通常行われるように、不活性希釈剤以外の別の物質、例えば、打錠潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の打錠補助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合は、製剤は、緩衝剤を含むこともできる。好ましくは、本発明の化合物は、固体分散剤で製剤され、その場合に当該化合物は、医薬として許容される疎水性ポリマーを含む基材中に分子レベルで分散されていることができる。その基材は、医薬として許容される界面活性剤を含んでいても良い。本発明の化合物を製剤する上での好適な固体分散技術には、溶融押出、噴霧乾燥または溶媒留去などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の局所または経皮投与のための製剤としては、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。活性成分を、医薬として許容される担体、および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏剤、粉剤および液剤が本発明の範囲内にあることも想到される。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。経皮貼付剤は、化合物の体への制御された送達を提要するという追加的な利点を有する。そのような製剤は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収促進剤を使用して、化合物の皮膚を通過するフラックスを増やすこともできる。速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマー基材もしくはゲルに分散させることによって、その速度を制御することができる。本発明の治療方法によれば、ウィルス感染は、ヒトまたは別の動物などの対象者において、治療上有効量の本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、所望の結果を得るのに必要な量で、必要な時間にわたって、当該対象者に投与することによって治療または予防される。本明細書に用いられている本発明の化合物の治療上有効量という用語は、対象者におけるウィルス量を減少させ、および/または対象者のHCV症状を軽減するのに十分な化合物量を意味する。医薬技術分野では十分に理解されているように、本発明の化合物の治療上有効量は、医学的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比でのものである。抗ウィルス活性本発明の化合物の阻害量または用量は、約0.1mg/Kgから約500mg/Kg、あるいは約1から約50mg/Kgの範囲である。阻害量または用量は、投与経路ならびに他薬剤との併用可能性に応じても変わり得る。本発明の治療方法によれば、ウィルス感染は、ヒトまたはより下等な哺乳動物などの対象者において、抗C型肝炎ウィルス的に有効な量または阻害量の本発明の化合物を、所望の結果を得る上で必要な量で、および必要な時間にわたって当該対象に投与することによって治療または予防される。本発明の別の方法は、所望の結果を得る上で必要な量で、および必要な時間にわたって、生体サンプルを阻害量の本発明の組成物の化合物で治療するものである。本明細書に用いられている本発明の化合物の抗C型肝炎ウィルス的に有効な量という用語は、生体サンプルまたは対象者におけるウィルス量を減少させるのに十分な化合物の量を意味する。医薬技術分野で十分に理解されているように、本発明の化合物の抗C型肝炎ウィルス的に有効量は、医学的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比のものである。本発明の化合物の阻害量という用語は、生体サンプルまたは対象者におけるC型肝炎ウィルス量を減少させるのに十分な量を意味する。本発明の化合物の前記阻害量は、対象者に投与される場合に、医師が判断する医学的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比のものであることは明らかである。本明細書で用いられる生体サンプルという用語は、対象者に対する投与を目的とする生物起源の物質を意味する。生体サンプルの例としては、血液、ならびに血漿、血小板、および下位集合の血球などの血液の成分;腎臓、肝臓、心臓、肺などの臓器;精子および卵子;骨髄およびそれの成分;または幹細胞などがあるが、それらに限定されるものではない。したがって、本発明の別の実施形態は、生体サンプルと、阻害量の本発明の化合物または医薬組成物とを接触させることによって生体サンプルを治療する方法である。対象者の状態が改善されると、必要な場合は、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を投与しても良い。続いて、用量もしくは投与回数またはその両方を、症状と相関させて、改善された状態が維持されるレベルまで下げることができ、症状が所望のレベルまで軽減されたら、治療を止めるべきである。しかし、対象者は、疾患の症状が再発すると、長期的に断続的な治療を必要とする可能性がある。しかし、本発明の化合物および組成物の合計1日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることは明らかである。特定の患者に関する具体的な阻害用量は、治療される障害および障害の重度;採用される具体的な化合物の活性;採用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事;投与時間、投与経路および採用される具体的な化合物の排泄速度;治療持続時間;採用される具体的な化合物と併用または同時投与される薬物;ならびに医学分野で公知の同様の要素をなどの各種要素によって決まる。単一または分割用量で対象者に投与される本発明の化合物の合計1日阻害用量は、例えば、0.01から50mg/kg体重、またはより一般的には0.1から25mg/kg体重である。単一用量組成物は、1日用量を構成する量またはその分割量を含むことができる。1実施形態において、本発明による治療法は、1日当たり約10mgから約1000mgの本発明の化合物を単一用量でまたは複数用量で、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。別の実施形態において、治療法は、リトナビルなどのシトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害薬と併用してまたは併用せずに、1日当たり約25mgから約6000mgの本発明の化合物を単一用量でまたは複数用量で、当該治療を必要とする患者に投与することを含む。併用投与されるシトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害薬例えばリトナビルの好適な1日用量は、10から200mgの範囲であることができるが、これに限定されるものではない。好ましくは、所望の1日用量を達成するために、本発明の化合物または本発明の化合物とリトナビルの組合せを、1日1回または1日2回投与する。例えば、リトナビルと併用しない場合は、合計1日用量を4000、4200、4400、4600、4800または5000mgとして、本発明の化合物を患者に1日2回投与することができる。別の場合について、リトナビルと併用される場合は、合計1日用量を200、400、600または800mgとして、本発明の化合物を患者に1日1回または2回投与することができ、リトナビルは、1投与当たり25、50または100mgであることができる。合成法本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる方法を示す下記の合成図式を参照すると理解が深まる。本明細書の図式での構造における可変要素の定義は、本明細書に示されている式での対応する位置の定義と一致する。図式1は、本発明の各種化合物の合成を説明するものである。原料は、求核試薬との反応によって脱離基が置換されて、求核剤置換された大環状化合物が得られた。エステルの酸への塩基加水分解の後に、スルホンアミド誘導体のカップリングを行った。次いで、保護された窒素の脱保護を行い、別の基で置換した。1態様において、本発明は、下記式IIの化合物:個々の可変要素は式IおよびI′で定義の通りであり;LGは脱離基である。を、下記式IIIの化合物:式中、個々の可変要素は式IおよびI′で定義の通りである。と反応させる段階を有する、式Iの化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、図式2で提供される合成段階に従っても合成した。原料のピロリジン環はBoc保護し、その後に炭素鎖延長を行った。閉環複分解によって、大環状コアを得た。各種保護基PGを脱保護し、1級アミンをさらに官能化した。追加の脱保護段階によって、大環状化合物に遊離酸および遊離アルコールを提供し、それらはさらに官能化して、本発明の化合物に至った。本明細書に記載の化合物は、1以上の不斉中心を含むことから、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の観点で、アミノ酸に関するR-もしくはS-として、またはD-もしくはL-として定義することができる他の立体異性体を生じる。本発明は、そのような可能な全ての異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形を含むものである。光学異性体を、上記の手順によって、またはラセミ混合物の分割によって、それらのそれぞれの光学活性前駆体から製造することができる。その分割は、クロマトグラフィーによって、または繰り返し結晶化によって、または当業者に公知のこれらの技術の何らかの組合せによって、分割剤の存在下に実施することができる。分割に関するさらなる詳細は、Jacquesetal.,Enantiomers,Racemates,andResolutionsJohnWileySons,1981に記載されている。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何的不斉を有し、別段断りがない場合、その化合物は、EおよびZの両方の幾何異性体を含むものとする。同様に、全ての互変異体も含まれるものとする。本明細書に記載されている任意の炭素-炭素二重結合の立体配置は、便宜上選択されているにすぎず、明細書に記載がない限り、特定の立体配置を示すものではないため、トランスとして本明細書に任意に示されている炭素-炭素二重結合は、シス、トランスまたは両者の任意の割合での混合物であってよい。合成化合物を反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によってさらに精製することができる。当業者には明らかなように、本明細書の式の化合物を合成する別の方法は当業者には明らかであろう。さらに、所望の化合物を得るために、各種合成段階を交互にまた順次にて実施することができる。加えて、本明細書に示されている溶媒、温度、反応期間などは、例示のみを目的としており、反応条件を変化させることで、本発明の所望の架橋大環状生成物を製造できることは当業者であれば理解するものである。本明細書に記載の化合物を合成する上で有用な合成化学変換および基保護法保護および脱保護は、当技術分野で知られており、例えば、R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers1989;T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版,JohnWileyandSons1991;L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1994;およびL.Paquette編,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995およびその後の版に記載されているものなどがある。本明細書に示されている合成手段を介して各種官能基を加えることによって本発明の化合物を修飾して、選択的な生理特性を高めることができる。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、所定の生体系例えば、血液、リンパ系、中枢神経系への生理的浸透を高め、経口生物学的利用能を高め、注射による投与を可能にするための溶解度を高め、代謝を変化させ、排泄速度を変化させるものなどがある。本明細書の可変要素の任意の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単一の基または挙げられた基の組合せとしての可変要素の定義を含む。本明細書の可変要素に関する実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態としての、または任意の他の実施形態もしくはその一部と組み合わせた実施形態を含む。本発明の化合物および方法については、以下の実施例との関連で理解が深まるが、これらの実施例は説明のみを目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例は、上記の図式1または図式2のいずれかに従って、または下記に記載の合成段階に従って製造することができる。開示されている実施例に対する各種の変更および改変は当業者には明らかなものであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法これらに限定はされるものではない。に関するそのような変更および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲を逸脱しない限りにおいて行うことができる。本明細書における化学構造は、ある種の-NH-、-NH2アミノおよび-OHヒドロキシル基を含み、その場合に相当する水素原子は明瞭に示されない場合があるが、それらは場合によっては-NH-、-NH2または-OHと読み取るべきものである。当業者であれあば、本発明の化合物の試験を行うのに用いられる生物アッセイは明らかであろう。生物学的利用能データF値に関しては、より十分な説明がRowland,MandTozer,TClinicalPharmacokinetics:ConceptsandApplicationsLippincott,WilliamsWilkins3rded.1995,具体的には43頁にあるに記載されている。実施例1tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例1aベンゼン-1,2-ジアミン56.6mg、0.524mmolおよび3,3-ジフルオロ-2-オキソブタン酸エチル87mg、0.524mmol、MelchiorreF.Parisi,J.Org.Chem.1995,6016,5174-5179によって報告の手順に従って製造のエタノール1mL中混合物を76°Cで16時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン/酢酸エチル勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物1a66mg、収率60を白色固体として得た。実施例1b6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル2-4-ブロモフェニルスルホニルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル0.806g、1.1mmolおよび3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-オール0.261g、1.2mmolのDMF3.2mL中溶液に炭酸セシウム0.37g、1.1mmolを加えた。混合物を60°Cで16時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーSNAP-HP100、0から10アセトン/ジクロロメタンによって精製して、標題化合物1b490.1mg、0.715mmol、収率63.2を白色固体として得た。実施例1c2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル490mg、0.715mmolのTHF2.4mL、メタノール1.2mLおよび水1.2mL中溶液に、水酸化リチウム1水和物123mg、2.93mmolを加えた。混合物を16時間撹拌し、水で希釈し、HCl1N、3mLでゆっくり中和した。固体が現れ、混合物を冷却して0°Cとし、濾過し、固体を水で洗った。固体をメタノールに溶かし、濃縮し、メタノールおよびクロロホルムと共沸し、高真空下に乾燥させて、標題化合物1cを白色固体として得た。実施例12R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸83.2mg、0.127mmolに、モレキュラーシーブスおよびジクロロエタン1.3mLを加え、次にカルボニルジイミダゾール40.9mg、0.25mmolを加えた。混合物を40°Cで2時間撹拌し、冷却して室温とし、シクロプロパンスルホンアミド39.43mg、0.32mmolを加え、次にDBU45μL、0.3mmolを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、冷却して0°Cとし、HCl4N、0.2mLで反応停止し、濾過した。濾液を濃縮し、逆相HPLCC18、CH3CN/H2O0.1TFA=50/50から85/15、15分によって精製して、標題化合物1を得た67.97mg、0.089mmol、収率70.6。MSESI:m/z=761.3[MH]。実施例1は、1a-H77バックグラウンドでD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例2N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例2a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート163.17mg、0.214mmolのジオキサン1.1mL中溶液にHCl4Nジオキサン中溶液、1.1mL、36.2mmolを加えた。溶液を室温で16時間撹拌したところ、白色固体が現れた。LC/MSは少量のSMを示した。追加のHCl4Nジオキサン中溶液、1mLを加えた。混合物をさらに撹拌し、濃縮して、標題化合物2aを白色固体として得た。実施例22R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、塩酸422mg、0.605mmolに、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸92mg、0.726mmolおよびDMF6mLを加え、次にピリジン0.490mL、6.05mmolを加えた。反応混合物を冷却して0°Cとし、HATU345mg、0.908mmolを加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、減圧下に濃縮し、得られた油状物をジクロロメタン100mLに溶かし、HCl1N、20mLで3回および水20mLで洗浄した。有機層を脱水しNa2SO4、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSNAP100、アセトン/ジクロロメタン=0から20によって精製して、標題化合物2を得た282.77mg、HPLCによって純度99.7。MSESI:m/z=770.3[MH]。実施例2は、1a-H77バックグラウンドでD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例2はまた、イヌPK実験において、3mg/kgの用量の場合に4.5μg時/mLのAUC値と>100のF値を提供した。実施例3N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えてイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例2で使用した手順に従って、標題化合物3を製造した。MSESI:m/z=756.7[MH]。実施例3は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、および1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を提供した。実施例42R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピバラミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えてピバリン酸を用い、実施例2で使用した手順に従って、標題化合物4を製造した。MSESI:m/z=745.7[MH]。実施例4は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例5N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例5a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-アミノ-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート、塩酸実施例1の生成物に代えて実施例1bの生成物を用い、実施例2aで使用した手順に従って、標題化合物5aを製造した。実施例5b2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-イソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-アミノ-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル、塩酸585.7mg、0.941mmolに、イソオキサゾール-3-カルボン酸128mg、1.132mmolおよびDMF9.4mLを加えた。反応混合物を冷却して0°Cとし、ピリジン0.761mL、9.41mmolと次にHATU537.5mg、1.414mmolを加えた。溶液を室温で16時間撹拌したところ、LC/MSで少量のSMが残っていることが示された。追加のイソオキサゾール-3-カルボン酸52.3mgピリジン0.2mLおよびHATU179mgを加えた。反応混合物をさらに16時間撹拌し、LC/MSで反応完結が示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状物をジクロロメタン100mLに溶かし、で洗浄しHCl1N、15mLで2回およびNa2CO31N、20mLで4回。合わせたNa2CO3層をジクロロメタンで逆抽出した10mLで2回。有機層を合わせ、脱水しMgSO4、濃縮し、クロマトグラフィーSNAP50、アセトニトリル/CHCl3=0から17によって精製して、標題化合物5bを得た577mg、0.847mmol、収率90。実施例5c2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-イソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例1bの生成物に代えて実施例5bの生成物を用い、実施例1cで使用した手順に従って、標題化合物5cを製造した。実施例5実施例1cの生成物に代えて実施例5cの生成物を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用い、実施例1で使用した手順に従って、標題化合物5を製造した。MSESI:m/z=770.8[MH]。実施例5は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例6N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、メチルシクロプロパンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例5において用いた手順に従って、標題化合物6を製造した。MSESI:m/z=784.6[MH]。実施例6は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例7N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例5において用いた手順に従って、標題化合物7を製造した。MSESI:m/z=798.6[MH]。実施例7は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例8N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例5において用いた手順に従って、標題化合物8を製造した。MSESI:m/z=784.2[MH]。実施例9tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例9a3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-オールM.Patel,et.al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,1729-1731によって報告の手順に変更を加えた手順で、ヘキサフルオロプロピレンオキサイド7.68g、46.2mmolを、重炭酸ナトリウム38.8g、462mmolおよびベンゼン-1,2-ジアミン5.0g、46.2mmolのジエチルエーテル中溶液に-78°Cで吹き込んだ。添加後、反応混合物を撹拌し、16時間かけて昇温させて室温とした。得られたエーテル溶液を氷浴で冷却し、濾過して生成物および重炭酸ナトリウムを除去した。その固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、水に取り、数時間撹拌した。生成物を水層から濾過し、高真空下に乾燥させて、標題化合物9a9.0g、収率91を白色固体として得た。実施例9b6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル3-1,1-ジフルオロエチルキノキザリン-2-オールに代えて実施例9aの生成物を用い、実施例1bで使用した手順に従って、標題化合物9bを製造した。実施例9c2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例1bの生成物に代えて実施例9bの生成物を用い、実施例1cで使用した手順に従って、標題化合物9cを製造した。実施例9実施例1cの生成物に代えて実施例9bの生成物を用い、実施例1で使用した手順に従って、標題化合物9を製造した。MSESI:m/z=650.0[MH]。実施例10N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例9の生成物を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物10を製造した。MSESI:m/z=774.2[MH]。実施例10は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例10は、3mg/kgで投与した場合に27μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で>100のF値も与えた。実施例112R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例9の生成物を用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用いピリジン、に代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例2で使用した手順に従って、標題化合物11を製造した。MSESI:m/z=785.2[MH]。実施例11は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて>100nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて10から25nMのEC50を与えた。実施例122R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例9の生成物を用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例2で使用した手順に従って、標題化合物12を製造した。MSESI:m/z=773.3[MH]。実施例12は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から100nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて250から1000nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて10から25nMのEC50を与えた。実施例132R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-5,16-ジオキソ1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド実施例2において用いた手順に従って、実施例1の生成物に代えて実施例9の生成物を用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、標題化合物13を製造した。MSESI:m/z=773.3[MH]。実施例13は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて>100nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて250から1000nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて10から25nMのEC50を与えた。実施例142R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例9の生成物を用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて3-メチルチオフェン-2-カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物14を製造した。MSESI:m/z=789.2[MH]。実施例14は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例15N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例9の生成物を用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えてイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例2で使用した手順に従って、標題化合物15を製造した。MSESI:m/z=760.6[MH]。実施例15は、3mg/kgで投与した場合に3.3μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で>100のF値を与えた。実施例16N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例9の生成物を用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例2で使用した手順に従って、標題化合物16を製造した。MSESI:m/z=788.5[MH]。実施例16は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例16は、3mg/kgで投与した場合に2.1μg時/mLのAUC値およびのF値66イヌPK実験でも与えた。実施例175-メチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1cの生成物に代えて実施例9bの生成物を用い、メチルシクロプロパンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物17を製造した。MSESI:m/z=788.4[MH]。実施例17は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例184,5-ジメチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1cの生成物に代えて実施例9bの生成物を用い、メチルシクロプロパンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物18を製造した。MSESI:m/z=802.2[MH]。実施例192R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-S-3-メチル-2-2-オキソテトラヒドロピリミジン-12H-イルブタンアミド-5,16-ジオキソ-2-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例9の生成物を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えてS-3-メチル-2-2-オキソテトラヒドロピリミジン-12H-イルブタン酸を用いて、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物19を製造した。MSESI:m/z=847.6[MH]。実施例19は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて>100nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて>1000nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて>50nMのEC50を与えた。実施例20tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5、6,7、8,9、10,11、13a,14,14a,15、16、16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例20a1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン4.7g、29.5mmolのDMA98mL中溶液に2-アミノプロパン酸エチル3.46g、29.5mmolおよびジイソプロピルエチルアミン25.8mL、148mmolを加えた。反応液を110°Cで16時間加熱し、冷却して室温とし、2NHClで希釈し、酢酸イソプロピルで2回抽出した。有機層を合わせ、水で3回およびブラインで1回洗浄し、脱水し無水Na2SO4、濃縮した。残留物を、0から30の勾配での酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーシリカゲルでの100gによって精製して、標題化合物20aを得た5.8g、収率77。実施例20b2-3-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノプロパン酸エチル4.6g、17.95mmolをメタノール90mLに溶かし、フラスコを排気し、N2を3回再充填した。パラジウム/炭素0.191g、1.795mmolを加え、水素を充填した風船を反応混合物の上に置いた。反応混合物を排気し、水素を3回再充填した。混合物を室温で16時間撹拌した。Pd/Cを濾過によって除去し、メタノールで3回洗った。濾液を濃縮して標題化合物20b2.52g、収率78を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。実施例20c7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキザリン-21H-オン5.0g、27.8mmolのアセトン55.5mL中溶液に二酸化マンガン12.06g、139mmolを加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。二酸化マンガンを濾過によって除去し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物をメタノールに溶かし、溶離液としてアセトンを用いるシリカ層50Gで濾過して標題化合物20cを得た2.6g、収率52。実施例20d6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル実施例1aの生成物に代えて実施例20cの生成物を用い、実施例1bにおいて用いた手順に従って、標題化合物20dを製造した。反応混合物を冷却して室温とし、HCl水溶液2Nで希釈し、酢酸イソプロピルで2回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗油状物を0から40のアセトン/ヘキサンの勾配を用いるシリカ100Gで精製して、標題化合物20dを得た3.03g、収率60。実施例20実施例1bの生成物に代えて実施例20dの生成物を用い、実施例1において用いた手順に従って、標題化合物20を製造した。MSESI:m/z=729.0[MH]。実施例20は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例21N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例21a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例1bの生成物に代えて実施例20dの生成物を用い、イソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例5cについて用いた手順と同様にして、標題化合物を製造した。反応混合物をHCl水溶液2Nで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、濃縮した。粗油状物をトルエンおよびCHCl3と共沸し、高真空で16時間乾燥させて、標題化合物21a110mg、収率87をオフホワイト泡状物として得た。実施例21実施例5cの生成物に代えて実施例21aの生成物を用い、メチルシクロプロパンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例5で使用した手順に従って、標題化合物21を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例21は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例22N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例21において用いた手順に従って、標題化合物22を製造した。MSESI:m/z=737.9[MH]。実施例22は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例22は、3mg/kgで投与した場合に54μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で>100のF値も与えた。実施例23N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例21で使用した手順に従って、標題化合物23を製造した。MSESI:m/z=752.0[MH]。実施例23は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例23は、3mg/kgで投与した場合に201μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で86のF値も与えた。実施例24N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド2当量のLiOH-H2Oを用いて実施例1bの生成物に代えて実施例20dの生成物を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例2で使用した手順に従って、標題化合物24を製造した。MSESI:m/z=766.2[MH]。実施例24は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例25実施例25atert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例1bの生成物に代えて実施例20dの生成物を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例1において用いた手順に従って、標題化合物25aを製造した。MSESI:m/z=743.1[MH]。実施例25N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例25aの生成物を用い、2当量のLiOH-H2Oを用いて、実施例3について用いた手順と同様にして、標題化合物25を製造した。MSESI:m/z=738.3[MH]。実施例26から40実施例26a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩実施例1の生成物に代えて実施例20の生成物を用い、実施例2aで使用した手順に従って、標題化合物26aを製造した。実施例26から40の一般手順4mLバイアルに入った26a13mg、0.02mmolのDMA中溶液に、DMAに溶かした酸モノマー0.025mmolと次にHATU0.025mmolのDMA中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン0.4mmolを加えた。バイアルにキャップを施し、150°Cで30分間マイクロ波処理した。反応液を濃縮して乾固させ、残留物をメタノール:DMSO体積比1:1、1.5mLに溶かし、逆相HPLCによって精製した。HPLC条件:サンプルをPhenomenexLunaC825μm100ÅAXIAカラム30mm×75mmでの分取HPLCによって精製した。の勾配メタノールAおよび0.1トリフルオロ酢酸/水Bを流量50mL/分で用いた0から0.5分20A、0.5から6.0分直線勾配20から100A、6.0から7.0分100A、7.0から8.0分直線勾配100から10A。実施例262R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして4-フルオロ安息香酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物26を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例27N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸を酸モノマーとして用い、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物27を製造した。MSESI:m/z=724.1[MH]。実施例282R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとしてピリミジン-4-カルボン酸を用い、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物28を製造した。MSESI:m/z=735.2[MH]。実施例295-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド酸モノマーとして5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物29を製造した。MSESI:m/z=764.2[MH]。実施例302R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物30を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例312R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして3-フルオロイソニコチン酸を用い、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物31を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例322R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとしてピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物32を製造した。MSESI:m/z=735.1[MH]。実施例332R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物33を製造した。MSESI:m/z=737.2[MH]。実施例34N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミドチアゾール-2-カルボン酸酸モノマーとして用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物34を製造した。MSESI:m/z=740.1[MH]。実施例352R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物35を製造した。MSESI:m/z=749.2[MH]。実施例362R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして3-フルオロ安息香酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物36を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例372R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物37を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例382R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物38を製造した。MSESI:m/z=753.2[MH]。実施例39N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物39を製造した。MSESI:m/z=754.2[MH]。実施例40N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-エチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド酸モノマーとして5-エチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例26から40において用いた一般手順に従って、標題化合物40を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例41から53実施例41a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、塩酸実施例20の生成物に代えて実施例25aの生成物を用い、実施例26aで使用した手順に従って、標題化合物41aを製造した。実施例41から53の一般手順4mLバイアルに入れた41a13mg、0.02mmolのDMA中溶液に、DMAに溶かした酸モノマー0.025mmol、次にHATU0.025mmolのDMA中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン0.4mmolを加えた。バイアルにキャップを施し、150°Cで30分間マイクロ波処理した。反応をLC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させ.残留物をメタノール:DMSO体積比1:1、1.5mLに溶かし、逆相HPLCによって精製した。HPLC条件:サンプルを、PhenomenexLunaC825μm100ÅAXIAカラム30mm×75mmでの分取HPLCによって精製した。メタノールAおよび0.1トリフルオロ酢酸/水Bの勾配を流量50mL/分で用いた0から0.5分20A、0.5から6.0分直線勾配20から100A、6.0から7.0分100A、7.0から8.0分直線勾配100から10A。実施例412R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルフラン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルフラン-2-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物41を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例422R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物42を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例432R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとしてピリミジン-4-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物43を製造した。MSESI:m/z=749.2[MH]。実施例445-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド酸モノマーとして5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物44を製造した。MSESI:m/z=778.2[MH]。実施例452R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物45を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例462R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして3-フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物46を製造した。MSESI:m/z=766.2[MH]。実施例472R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド標酸モノマーとしてピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、題化合物47を製造した。MSESI:m/z=749.2[MH]。実施例48N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド酸モノマーとしてチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物48を製造した。MSESI:m/z=754.2[MH]。実施例492R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物49を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例502R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物50を製造した。MSESI:m/z=763.2[MH]。実施例51N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド酸モノマーとして3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物51を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例522R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物52を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例53N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例41から53において用いた一般手順に従って、標題化合物53を製造した。MSESI:m/z=768.2[MH]。実施例54tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例54a8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-オール1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼンに代えて1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼンを用い、実施例20a、20bおよび20cにおいて用いた手順に従って、標題化合物54aを製造した。実施例54b6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル実施例20cの生成物に代えて実施例54aの生成物を用い、実施例20dにおいて用いた手順と同様にして、標題化合物54bを製造した。実施例54tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例1bの生成物に代えて実施例54bの生成物を用い、実施例1において用いた手順に従って、標題化合物54を製造した。MSESI:m/z=746.1[MNH4]。実施例54は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて20から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例55N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1bの生成物に代えて実施例54bの生成物を用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えてイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物55を製造した。MSESI:m/z=724.2[MH]。実施例55は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて20から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例56N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1bの生成物に代えて実施例54bの生成物を用い、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物56を製造した。MSESI:m/z=738.3[MH]。実施例56は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて20から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例56は、3mg/kgで投与した場合に10.8μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で>100のF値も与えた。実施例57N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1bの生成物に代えて実施例54bの生成物を用い、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物57を製造した。MSESI:m/z=752.3[MH]。実施例57は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例58N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例58a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例1bの生成物に代えて実施例54bの生成物を用い、実施例1cについて用いた手順と同様にして、標題化合物を製造した。反応液に水を加え、HCl水溶液1Nを用いてpHを2に調節した。体積を2/3だけ減少させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、高真空下に乾燥させて標題化合物58aを得た2.59g、収率94。実施例58btert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例1bの生成物に代えて実施例58aの生成物を用い、実施例25において用いた手順と同様にして標題化合物58bを製造した。MSESI:m/z760.1[MNH4]。実施例58N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例58bの生成物を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例2について用いた手順と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、0から50アセトン/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物58を得た380mg、収率98。MSESI:m/z=752.0[MH]。実施例58は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいてのEC50<25nM、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例59から76実施例59a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、塩酸実施例1の生成物に代えて実施例54の生成物を用い、実施例2aで使用した手順に従って、標題化合物59aを製造した。実施例59から76の一般手順4mLシンチレーションバイアルに、撹拌バー、N,N-ジメチルアセトアミド1mLに溶かした59a12.22mg、0.018mmolの溶液、N,N-ジメチルアセトアミド2.0mLに溶かしたカルボン酸モノマー1.20当量、0.022mmolの溶液、N,N-ジメチルアセトアミドに溶かした500μLHATU8.36mg、1.20当量、0.022mmolの溶液およびトリエチルアミン5.14μL、2.0当量、0.036mmolを入れた。バイアルに挿入具insertsと次にSynthosキャップを用いてキャップを施した。150°Cで30分間にわたり、バイアルをSynthosAnton-Parrマイクロ波オプティマイザーに入れた。粗混合物を、反応完結についてLCMSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をDMSO/メタノール体積比1/11.4mLに溶かし、逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を得て、収率25から59で回収した。HPLC条件:サンプルを、PhenomenexLunaC825μm100ÅAXIAカラム30mm×75mmでの分取HPLCによって精製した。メタノールAおよび0.1トリフルオロ酢酸/水Bの勾配を流量50mL/分で用いた0から0.5分20A、0.5から6.0分直線勾配20から100A、6.0から7.0分100A、7.0から8.0分直線勾配100から10A。実施例592R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物59を製造した。MSESI:m/z=737.2[MH]。実施例602R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして4-フルオロ安息香酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物60を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例612R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとしてピリミジン-4-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物61を製造した。MSESI:m/z=735.2[MH]。実施例625-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物62を製造した。MSESI:m/z=764.2[MH]。実施例632R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物63を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例64N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして4-メチルチアゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物64を製造した。MSESIm/z=754.2[MH]。実施例652R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして3-フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物65を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例662R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとしてピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物66を製造した。MSESI:m/z=735.2[MH]。実施例672R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物67を製造した。MSESI:m/z=737.2[MH]。実施例682R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物68を製造した。MSESI:m/z=737.2[MH]。実施例69N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミドカルボン酸モノマーとしてチアゾール-4-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物69を製造した。MSESI:m/z=740.1[MH]。実施例702R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物70を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例712R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物71を製造した。MSESIm/z=749.2[MH]。実施例722R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして3-フルオロ安息香酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物72を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例73N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物73を製造した。MSESI:m/z=738.2[MH]。実施例742R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド標題化合物74を製造した。実施例59から76において用いた一般手順に従って、を用いて、2-フルオロ安息香酸カルボン酸モノマーとしてMSESI:m/z=751.2[MH]。実施例752R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物75を製造した。MSESI:m/z=753.2[MH]。実施例76N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-エチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-エチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例59から76において用いた一般手順に従って、標題化合物76を製造した。MSESIm/z=752.2[MH]。実施例77から96実施例77a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、塩酸実施例1の生成物に代えて実施例58bの生成物を用い、実施例59aで使用した手順に従って、標題化合物77aを製造した。実施例77から96の一般手順4mLシンチレーションバイアルに撹拌バー、N,N-ジメチルアセトアミド1mLに溶かした77a11.11mg、0.017mmolの溶液、N,N-ジメチルアセトアミド2.0mLに溶かしたカルボン酸モノマー1.20当量、0.021mmolの溶液、N,N-ジメチルアセトアミド500μLに溶かしたHATU8.36mg、1.20当量、0.021mmolの溶液およびトリエチルアミン5.14μL、2.0当量、0.035mmolを入れた。挿入具と次にSynthosキャップを用いてバイアルにキャップを施した。150°Cで30分間にわたり、バイアルをSynthosAnton-Parrマイクロ波オプティマイザーに入れた。粗混合物を、反応完結についてLCMSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をDMSO/メタノール体積比1/11.4mLに溶かし、逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を得て、収率8から46で回収した。HPLC条件:サンプルを、PhenomenexLunaC825μm100ÅAXIAカラム30mm×75mmでの分取HPLCによって精製した。メタノールAおよび0.1トリフルオロ酢酸/水Bの勾配を流量50mL/分で用いた0から0.5分20A、0.5から6.0分直線勾配20から100A、6.0から7.0分100A、7.0から8.0分直線勾配100から10A。実施例77N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-イソプロピルイソオキサゾール-5-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして3-イソプロピルイソオキサゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物77を製造した。MSESI:m/z=780.2[MH]。実施例782R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド標題化合物78を製造した。実施例77から96において用いた一般手順に従って、を用いて、1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸カルボン酸モノマーとしてMSESI:m/z=751.2[MH]。実施例792R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして4-フルオロ安息香酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物79を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例80N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミドカルボン酸モノマーとしてイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物80を製造した。MSESI:m/z=738.2[MH]。実施例815-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物81を製造した。MSESI:m/z=778.2[MH]。実施例822R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物82を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例83N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして4-メチルチアゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物83を製造した。MSESI:m/z=768.2[MH]。実施例842R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして3-フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物84を製造した。MSESI:m/z=766.1[MH]。実施例852R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとしてピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物85を製造した。MSESI:m/z749.2[MH]。実施例862R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物86を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例872R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物87を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例88N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミドカルボン酸モノマーとしてチアゾール-4-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物88を製造した。MSESI:m/z=754.2[MH]。実施例892R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物89を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例902R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物90を製造した。MSESI:m/z=763.2[MH]。実施例912R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして3-フルオロ安息香酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物91を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例92N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物92を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例932R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物93を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例942R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物94を製造した。MSESI:m/z=767.2[MH]。実施例95N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-メチルチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物95を製造した。MSESI:m/z=768.5[MH]。実施例965-エチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミドカルボン酸モノマーとして5-エチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例77から96において用いた一般手順に従って、標題化合物96を製造した。MSESI:m/z=766.2[MH]。実施例97tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例97a2-2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロフェニルアミノプロパン酸エチル1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼンに代えて1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-3-ニトロベンゼンを用い、実施例20aにおいて用いた手順に従って、標題化合物97aを製造した。実施例97b5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキザリン-21H-オン2-2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロフェニルアミノプロパン酸エチル.320g、0.955mmolのTHF6.37mL、エタノール1.06mLおよび水2.12mL中溶液に鉄粉0.267g、4.77mmolを加え、反応混合物を加熱して60°Cとして1時間経過させた。セライトによる濾過によって鉄を除去し、エタノールで洗った。揮発分を減圧下に除去した。残った水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し無水Na2SO4、濾過し、濃縮して、標題化合物97bを得た0.247g、定量的収率。実施例97c5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-オール実施例20bの生成物に代えて実施例97bの生成物を用い、実施例20cにおいて用いた手順に従って、標題化合物97aを製造した。実施例97d2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート実施例20cの生成物に代えて実施例97cの生成物を用い、実施例20dにおいて用いた手順に従って、標題化合物97dを製造した。実施例97e2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル0.402g、0.549mmolのジクロロエタン5.49mL中溶液に、水酸化トリメチルスズ0.496g、2.74mmolを加え、反応混合物を加熱して110°Cとして5時間経過させた。この時点でのLC/MSによって、LC/MSピークの積分に基づいて約15の変換が示された。追加の水酸化トリメチルスズ0.496g、2.74mmolを加え、反応液を110°Cで63時間加熱した。LC/MS積分で、約30変換が示された。混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタン:ジメチルホルムアミドの3:1混合物で希釈し、HCl水溶液2Nで2回洗浄した。合わせた有機層を脱水し無水NaSO4、濾過し、濃縮した。得られた粗油状物を、0から30の0.5酢酸含有酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物97eを得た160mg、収率41。実施例97tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例1cの生成物に代えて実施例97eの生成物を用い、実施例1において用いた手順に従って、標題化合物97を製造した。MSESI:m/z=809.0[MH]。実施例98N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例97の生成物を用い、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物98を製造した。MSESI:m/z=818[MH]。実施例98は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例99N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例98で使用した手順に従って、標題化合物99を製造した。MSESI:m/z=832.1[MH]。実施例100N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例100atert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメートシクロプロパンスルホンアミドに代えて1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを用い、実施例97において用いた手順に従って、標題化合物100aを製造した。MSESI:m/z=823.0[MH]。実施例100実施例1の生成物に代えて実施例100aの生成物を用い、実施例3において用いた手順に従って、標題化合物100を製造した。MSESI:m/z=818.2[MH]。実施例100は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例101N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例100において用いた手順に従って、標題化合物101を製造した。MSESI:m/z=832.1[MH]。実施例101は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例101は、3mg/kgで投与した場合に84μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で>100のF値も与えた。実施例102N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例100において用いた手順に従って、標題化合物102を製造した。MSESI:m/z=844.2[MH]。実施例102は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例1032R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-メチルピラジン-2カルボン酸を用い、実施例100において用いた手順に従って、標題化合物103を製造した。MSESI:m/z=841.2[MH]。実施例1042R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4-フルオロ安息香酸を用い、実施例100において用いた手順に従って、標題化合物104を製造した。MSESI:m/z=845.2[MH]。実施例1052R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチルキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を用い、実施例100において用いた手順に従って、標題化合物105を製造した。MSESI:m/z=847.1[MH]。実施例106tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例106a圧力管に1,2-ジアミノ-4-フルオロベンゼン5.0567g、40.1mmolおよびp-トルエンスルホン酸7.63g、40.1mmol、次にジクロロエタン40.1mLを加えた。懸濁液を数分間撹拌し、トリフルオロピルビン酸エチル5.11mL、42.1mmolを加えた。その管にキャップを施し、懸濁液を80°Cで撹拌し、固体を溶解させた。撹拌を終夜続け、溶液を冷却して室温とし、ジクロロメタン/ジメチルホルムアミド4/1、250mLで希釈し、NaHCO31N、100mLで2回および水100mLで洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド4/1、50mLで2回で逆抽出した。合わせた有機層を脱水し無水Na2SO4、濾過し、濃縮して、固体および油状物の暗色混合物を得た。この残留物をジクロロメタンおよびヘキサンで希釈し、濃縮して固体を得た7g。異性体比6-F/7-Fは、粗取得物の1HNMR積分に基づいて2/1であった。固体をアセトンに溶かし、シリカゲル140gを加えた。混合物を濃縮し、固体混合物をシリカゲルカラムに負荷した。カラムを酢酸エチル/ヘキサン=1/6から1/3で溶離し、次に6F-異性体を酢酸エチル/ヘキサン=2/1で流し出して、標題化合物106aを得た。実施例106b2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸実施例97cの生成物に代えて実施例106aの生成物を用い、実施例97dおよび97eにおいて用いた手順と同様にして、標題化合物106bを製造した。10当量の水酸化トリメチルスズを用いた。溶液を90°Cで72時間還流させた。実施例106実施例1cの生成物に代えて実施例106bの生成物を用い、実施例1において用いた手順に従って、標題化合物106を製造した。MSESI:m/z=783.0[MH]。実施例106は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例107N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例106の生成物を用い、実施例2において用いた手順に従って、標題化合物107を製造した。MSESI:m/z=792.1[MH]。実施例107は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例107は、3mg/kgで投与した場合に54μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で74のF値も与えた。実施例108N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例107において用いた手順に従って、標題化合物108を製造した。MSESI:m/z=836.9[MNH4]。実施例108は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例109N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えてイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例107において用いた手順に従って、標題化合物109を製造した。MSESI:m/z=809.0[MNH4]。実施例109は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例110tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメートシクロプロパンスルホンアミドに代えて1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを用い、実施例106において用いた手順に従って、標題化合物110を製造した。MSESI:m/z=814.0[MNH4]。実施例110は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例111N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例110の生成物を用い、実施例107において用いた手順に従って、標題化合物111を製造した。MSESI:m/z=823.0[MNH4]。実施例111は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例111は、3mg/kgで投与した場合に141μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で88のF値も与えた。実施例112tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例112a8-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-オールACE密閉管に、室温で3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン475.99mg、3.77mmol、エタノール5mLおよびトリフルオロピルビン酸エチル0.500mL、3.77mmolを加えた。管を密閉し、90°Cの油浴に入れた。混合物を90°Cで3時間撹拌し、冷却して室温としたところ、LC/MSによって原料のジアミンおよび三つの新たなピークを示した。追加のトリフルオロピルビン酸エチル0.2mLを加え、混合物を90°Cで終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、LC/MSでジアミンは示されず、三つの新たなピークのうちの二つが残った。反応混合物を濃縮して暗色固体を得て、それをジクロロメタン/ジメチルホルムアミド3/1、60mLで希釈し、HCl1N、20mLで2回およびチオ硫酸ナトリウムの水溶液0.1M、20mLで2回で洗浄した。合わせた水溶液層をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド3/1、20mLで2回で逆抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮して暗色固体1.72gを得た。固体をアセトンに溶かし、シリカゲル46gを加えた。混合物を真空乾燥し、シリカゲルカラムに乗せ、フラッシュクロマトグラフィーCH3CN/CHCl3=1/8、1/6、次に1/4によって精製して、標題化合物112aを得た474.9mg、2.046mmol、収率54.2。実施例112実施例106aの生成物に代えて実施例110aの生成物を用い、実施例106において用いた手順に従って、標題化合物112を製造した。MSESI:m/z=800.0[MNH4]。実施例112は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、の1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMEC50を与えた。実施例113N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例106の生成物に代えて実施例112の生成物を用い、実施例107において用いた手順に従って、標題化合物113を製造した。MSESI:m/z=809.0[MNH4]。実施例113は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例114tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメートシクロプロパンスルホンアミドに代えて1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを用い、実施例112において用いた手順に従って、標題化合物114を製造した。MSESI:m/z=814.0[MNH4]。実施例114は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例115N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-8-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例112の生成物に代えて実施例114の生成物を用い、実施例113において用いた手順に従って、標題化合物115を製造した。MSESI:m/z=806.2[MH]。実施例115は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例116tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例116a3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-オールトリフルオロピルビン酸エチルに代えて3,3-ジフルオロ-2-オキソブタン酸エチルを用い、実施例106aにおいて用いた手順に従って、標題化合物116aを製造した。実施例116実施例106aの生成物に代えて実施例116aの生成物を用い、実施例106において用いた手順に従って、標題化合物116を製造した。MSESI:m/z=795.9[MNH4]。実施例116は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例117N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例106の生成物に代えて実施例116の生成物を用い、実施例107において用いた手順に従って、標題化合物117を製造した。MSESI:m/z=805.0[MNH4]。実施例117は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例117は、3mg/kgで投与した場合に63μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で63のF値も与えた。実施例118tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例106aの生成物に代えて実施例116aの生成物を用い、実施例110において用いた手順に従って、標題化合物118を製造した。MSESI:m/z=909.9[MNH4]。実施例118は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて>100nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて250から1000nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例119N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例110の生成物に代えて実施例118の生成物を用い、実施例111において用いた手順に従って、標題化合物119を製造した。MSESI:m/z=802.2[MH]。実施例119は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例119は、3mg/kgで投与した場合に30μg時/mLのAUC値およびイヌPK実験で64のF値も与えた。実施例120N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-1,1-ジフルオロエチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例119において用いた手順に従って、標題化合物120を製造した。MSESI:m/z=816.3[MH]。実施例120は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例121tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例121a3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-オール2-アミノプロパン酸エチルに代えて2-アミノブタン酸メチルを用い、実施例20a、実施例20bおよび実施例20cにおいて用いた手順に従って、標題化合物121aを製造した。実施例121実施例20cの生成物に代えて実施例121aの生成物を用い、実施例20において用いた手順と同様にして、標題化合物121を製造した。MSESI:m/z=743.1[MH]。実施例121は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例122N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例121の生成物を用い、実施例3において用いた手順と同様にして、標題化合物122を製造した。MSESI:m/z=738.8[MH]。実施例122は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて20から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて250から1000nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例123N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例122において用いた手順に従って、標題化合物123を製造した。MSESI:m/z=766.6[MH]。実施例123は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例124N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例122において用いた手順に従って、標題化合物124を製造した。MSESI:m/z=752.9[MH]。実施例124は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて20から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例125tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメートシクロプロパンスルホンアミドに代えて1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを用い、実施例121において用いた手順に従って、標題化合物125を製造した。MSESI:m/z=757.1[MH]。実施例125は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例126メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1の生成物に代えて実施例125の生成物を用い、実施例3において用いた手順と同様にして、標題化合物126を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例127N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例126において用いた手順に従って、標題化合物127を製造した。MSESI:m/z=766.2[MH]。実施例1282R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用い、実施例126において用いた手順に従って、標題化合物128を製造した。MSESI:m/z=777.2[MH]。実施例129から146実施例129a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、塩酸実施例1の生成物に代えて実施例121の生成物を用い、実施例2aで使用した手順に従って、標題化合物129aを製造した。実施例129から146の一般手順4mLバイアルに入れた129a14mg、0.02mmolのDMA中溶液に、DMAに溶かした酸モノマー0.025mmol、次にHATU0.025mmolのDMA中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン0.4mmolを加えた。バイアルにキャップを施し、150°Cで30分間マイクロ波処理した。反応をLC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をMeOH:DMSO体積比1:1、1.5mLに溶かし、逆相HPLCによって精製した。HPLC条件:サンプルを、PhenomenexLunaC825μm100ÅAXIAカラム30mm×75mmでの分取HPLCによって精製した。メタノールAおよび0.1トリフルオロ酢酸/水Bの勾配を流量50mL/分で用いた0から0.5分20A、0.5から6.0分直線勾配20から100A、6.0から7.0分100A、7.0から8.0分直線勾配100から10A。実施例129N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-イソプロピルイソオキサゾール-5-カルボキサミド酸モノマーとして3-イソプロピルイソオキサゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物129を製造した。MSESI:m/z=780.6[MH]。実施例1302R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルフラン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルフラン-2-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物130を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例1312R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物131を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例1322R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして4-フルオロ安息香酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物132を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例1332R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとしてピリミジン-4-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物133を製造した。MSESI:m/z=749.2[MH]。実施例1345-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド酸モノマーとして5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物134を製造した。MSESI:m/z=778.2[MH]。実施例1352R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-6-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物135を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例136N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド酸モノマーとして4-メチルチアゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物136を製造した。MSESI:m/z=768.2[MH]。実施例1372R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして3-フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物137を製造した。MSESI:m/z=766.2[MH]。実施例1382R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとしてピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物138を製造した。MSESI:m/z=749.2[MH]。実施例1392R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物139を製造した。MSESI:m/z=751.3[MH]。実施例1402R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物140を製造した。MSESI:m/z=751.2[MH]。実施例1412R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物141を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例1422R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物142を製造した。MSESI:m/z=763.2[MH]。実施例1432R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして3-フルオロ安息香酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物143を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例144N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド酸モノマーとして3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物144を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例1452R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物145を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例1462R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を用いて、実施例129から146において用いた一般手順に従って、標題化合物146を製造した。MSESI:m/z=767.2[MH]。実施例147から159実施例147a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、塩酸実施例121の生成物に代えて実施例125の生成物を用い、実施例129aで使用した手順に従って、標題化合物147aを製造した。実施例147から159の一般手順4mLバイアルに入った147a13mg、0.02mmolのDMA中溶液に、を加えDMAに溶かした酸モノマー0.025mmol、次にHATU0.025mmolのDMA中溶液を加え、次に無希釈のトリエチルアミン0.4mmolを加えた。バイアルにキャップを施し、150°Cで30分間マイクロ波処理した。反応をLC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をMeOH:DMSO体積比1:1、1.5mLに溶かし、逆相HPLCによって精製した。HPLC条件:サンプルを、PhenomenexLunaC825μm100ÅAXIAカラム30mm×75mmでの分取HPLCによって精製した。メタノールAおよび0.1トリフルオロ酢酸/水Bの勾配を流量50mL/分で用いた0から0.5分20A、0.5から6.0分直線勾配20から100A、6.0から7.0分100A、7.0から8.0分直線勾配100から10A。実施例147N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド酸モノマーとしてチアゾール-4-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物147を製造した。MSESI:m/z=768.2[MH]。実施例148N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-イソプロピルイソオキサゾール-5-カルボキサミド酸モノマーとして3-イソプロピルイソオキサゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物148を製造した。MSESI:m/z=794.2[MH]。実施例1492R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物149を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例1502R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとしてピリミジン-4-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物150を製造した。MSESI:m/z=763.3[MH]。実施例1515-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド酸モノマーとして5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物151を製造した。MSESI:m/z=792.2[MH]。実施例151は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<25nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例152N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド酸モノマーとして4-メチルチアゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物152を製造した。MSESI:m/z=782.2[MH]。実施例1532R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとしてピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物153を製造した。MSESI:m/z=763.2[MH]。実施例1542R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物154を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例1552R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物155を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例156N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド酸モノマーとして3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物156を製造した。MSESI:m/z=766.2[MH]。実施例1572R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物157を製造した。MSESI:m/z=779.2[MH]。実施例158N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物158を製造した。MSESI:m/z=782.2[MH]。実施例1595-エチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-7-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド酸モノマーとして5-エチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例147から159において用いた一般手順に従って、標題化合物159を製造した。MSESI:m/z=780.2[MH]。実施例160tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメート実施例160a3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-オール1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼンに代えて1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼンを用い、実施例121において用いた手順に従って、標題化合物160aを製造した。実施例160実施例121aの生成物に代えて実施例160aの生成物を用い、実施例121において用いた手順に従って、標題化合物160を製造した。MSESI:m/z=760.0[MNH4]。実施例160は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて20から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例161N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例121の生成物に代えて実施例160の生成物を用い、実施例122において用いた手順に従って、標題化合物161を製造した。MSESI:m/z=738.2[MH]。実施例161は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例162N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例161において用いた手順に従って、標題化合物162を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例162は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて3から20nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例163N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4,5-ジメチルイソオキサゾールイソオキサゾール-3-カルボキサミドイソオキサゾール-3-カルボン酸に代えて4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用い、実施例161において用いた手順に従って、標題化合物163を製造した。MSESI:m/z=766.2[MH]。実施例163は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<3nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて25から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて<1nMのEC50を与えた。実施例164tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカーバメートシクロプロパンスルホンアミドに代えて1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを用い、実施例160において用いた手順に従って、標題化合物164を製造した。MSESI:m/z=774.1[MNH4]。実施例164は、1a-H77バックグラウンドでのD168E突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて20から50nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのD168V突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて50から250nMのEC50、1a-H77バックグラウンドでのR155K突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて1から10nMのEC50を与えた。実施例165から167実施例165a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、塩酸実施例1の生成物に代えて実施例160の生成物を用い、実施例2aで使用した手順に従って、標題化合物165aを製造した。実施例165から167の一般手順4mLバイアルに入った165a13mg、0.02mmolのDMA中溶液に、DMAに溶かした酸モノマー0.025mmol、次にHATU0.025mmolのDMA中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン0.4mmolを加えた。バイアルにキャップを施し、150°Cで30分間マイクロ波処理した。反応をLC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をMeOH:DMSO体積比1:1、1.5mLに溶かし、逆相HPLCによって精製した。HPLC条件:サンプルを、PhenomenexLunaC825μm100ÅAXIAカラム30mm×75mmでの分取HPLCによって精製した。メタノールAおよび0.1トリフルオロ酢酸/水Bの勾配を流量50mL/分で用いた0から0.5分20A、0.5から6.0分直線勾配20から100A、6.0から7.0分100A、7.0から8.0分直線勾配100から10A。実施例1652R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド標題化合物165を製造した。において用いた一般手順に従って、実施例165-167、を用いて5-メチルチオフェン-2-カルボン酸酸モノマーとして.MSESI:m/z=767.2[MH]。実施例1662R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-N-シクロプロピルスルホニル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例165から167において用いた一般手順に従って、標題化合物166を製造した。MSESI:m/z=763.2[MH]。実施例167N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-2-カルボキサミド酸モノマーとしてチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例165から167において用いた一般手順に従って、標題化合物167を製造した。MSESI:m/z=755.3[MH]。実施例168から185実施例168a2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、塩酸実施例160の生成物に代えて実施例164の生成物を用い、実施例165aで使用した手順に従って、標題化合物168aを製造した。実施例168から185の一般手順4mLバイアルに入った168a13mg、0.02mmolのDMA中溶液に、DMAに溶かした酸モノマー0.025mmol、次にHATU0.025mmolのDMA中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン0.4mmolを加えた。バイアルにキャップを施し、150°Cで30分間マイクロ波処理した。反応をLC/MSによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をMeOH:DMSO体積比1:1、1.5mLに溶かし、逆相HPLCによって精製した。HPLC条件:サンプルを、PhenomenexLunaC825μm100ÅAXIAカラム30mm×75mmでの分取HPLCによって精製した。メタノールAおよび0.1トリフルオロ酢酸/水Bの勾配を流量50mL/分で用いた0から0.5分20A、0.5から6.0分直線勾配20から100A、6.0から7.0分100A、7.0から8.0分直線勾配100から10A。実施例1682R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物168を製造した。MSESI:m/z=765.3[MH]。実施例169N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド酸モノマーとしてイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物169を製造した。MSESI:m/z=752.2[MH]。実施例1702R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物170を製造した。MSESIm/z=779.2[MH]。実施例1712R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物171を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例1722R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピリミジン-4-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとしてピリミジン-4-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物172を製造した。MSESI:m/z=763.2[MH]。実施例1732R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-4-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして4-フルオロ安息香酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物173を製造した。MSESI:m/z=779.2[MH]。実施例1742R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-3-フルオロイソニコチンアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして3-フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物174を製造した。MSESI:m/z=780.2[MH]。実施例1752R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-2-フルオロベンズアミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物175を製造した。MSESI:m/z=779.2[MH]。実施例1765-シクロプロピル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド酸モノマーとして5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物176を製造した。MSESI:m/z=792.2[MH]。実施例1772R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物177を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例1782R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-6-ピラジン-2-カルボキサミド-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとしてピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物178を製造した。MSESI:m/z=763.2[MH]。実施例1795-エチル-N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルイソオキサゾール-3-カルボキサミド酸モノマーとして5-エチルイソオキサゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物179を製造した。MSESI:m/z=780.2[MH]。実施例180N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルチアゾール-2-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物180を製造した。MSESI:m/z=782.2[MH]。実施例181N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド酸モノマーとして4-メチルチアゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物181を製造した。MSESI:m/z=782.2[MH]。実施例182N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルチアゾール-2-カルボキサミド酸モノマーとしてチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物182を製造した。MSESI:m/z=768.2[MH]。実施例1832R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物183を製造した。MSESI:m/z=781.2[MH]。実施例1842R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物184を製造した。MSESI:m/z=777.2[MH]。実施例1852R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-エチル-8-フルオロキノキザリン-2-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-6-5-メチルフラン-2-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド酸モノマーとして5-メチルフラン-2-カルボン酸を用いて、実施例168から185において用いた一般手順に従って、標題化合物185を製造した。MSESI:m/z=765.2[MH]。実施例1862S,4R-tert-ブチル2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートN-Boc-ヒドロキシプロリン78g、HATU128gおよびEtOAc558gのスラリーを0°Cで撹拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン65gを加えた。45分後、トシル酸ビニルシクロプロピルアンモニウム100g、ジイソプロピルエチルアミン65.0gおよびEtOAc366gを含む溶液を、活性化エステル溶液に加えた。10°Cで3時間後、反応スラリーを濾過し、得られたケーキをEtOAc1.8kgで洗った。得られた濾液を10NaCl水溶液で洗浄した770gで5回。生成物を含有する有機層を濾過し、減圧下に濃縮し、EtOAc450gで希釈し、再度濾過した。最終生成物を含有する溶液のアッセイ収率は、85と決定された。2S,4R-tert-ブチル2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-4-ニトロベンゾイルオキシピロリジン-1-カルボキシレート2S,4R-tert-ブチル2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート1.69kg、4-ジメチルアミノピリジン28.0g、ジイソプロピルエチルアミン946gおよびEtOAc4.82kgのスラリーを10°Cで撹拌しながら、それにp-ニトロベンゾイルクロリド1.06kgをEtOAc3.48kg中の溶液として加えた。10°Cで2.5時間後、反応液を冷却して5°Cとし、水1.85kgを加えることで反応停止した。得られた層を分離し、有機層を1.0NHCl水溶液3.75kg、10KHCO3水溶液2.8kgで2回、水3.1kgおよび10NaCl水溶液3.1kgで洗浄した。有機層を1.0NHCl水溶液1.88kg、10KHCO3水溶液4.2kg、H2O1.5kgおよび10NaCl水溶液755gで2回で再度洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、EtOAc5.6kgで希釈し、再度濃縮した。得られた油状物をEtOAc10.0kgで希釈し、濾過し、濃縮した。EtOAc10.0kgを加え、得られた溶液を濃縮して重量を7.9kgとした。アッセイ収率は生成物を含有する溶液で求めて、98であった。2S,4R-2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-4-ニトロベンゾイルオキシピロリジニウムクロリド0°Cのエタノールの撹拌溶液に、アセチルクロリド1.77kgを加えた。得られた溶液を30分間熟成させた。2S,4R-2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-4-ニトロベンゾイルオキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2.34kgを、EtOAc8.36kg中溶液として、前記酸性エタノールスラリー溶液に10°Cで加えた。反応を10°Cで1時間進行させ、昇温させて15°Cとし、その温度で1時間保持し、次に昇温させて20°Cとした。18時間後、EtOAc8.35kgをリアクターに加え、得られたスラリーを濾過した。ケーキを、冷却して0°CとしておいたEtOAc8.35kgで洗った。標題化合物を40°Cの真空乾燥機に入れて、残った溶液を除去した2.1kg、収率100。4-ニトロ安息香酸3R,5S-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エンオイル-5-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイルピロリジン-3-イル2S,4R-2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-4-ニトロベンゾイルオキシピロリジニウムクロリド2.05kg、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エン酸1.42kg、EtOAc5.93kgおよびNMP4.1kgのスラリーに0°Cで、ジイソプロピルエチルアミン2.10kgを加えた。プロパンホスホン酸無水物1.72kgを、EtOAc3.83kg中の溶液として反応混合物に入れた。反応溶液の温度を5°Cに調節し、30分間保持し、次に20°Cに調節した。45分後、反応液をEtOAc20.5kgで希釈し、水20.5kgで反応停止した。得られた層を分離し、有機層を0.2NHCl水溶液20.5kgで洗浄した。層を分離し、有機層を5NaHCO3水溶液31.0kg、5NaCl水溶液10.5kgで2回で洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をEtOAc10.0kgで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、トルエン5.0kgで希釈した。溶液を濃縮して油状物を得て、それをトルエン5.0kgで希釈し、再度濃縮した。油状物をトルエン7.2kgで希釈し、濾過して、標題化合物2.87kg、収率94.9をトルエン中の溶液として得た。4-ニトロ安息香酸3R,5S-5-tert-ブトキシカルボニル1R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エンオイルピロリジン-3-イル3R,5S-4-ニトロ安息香酸1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エンオイル-5-1R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイルピロリジン-3-イルのトルエン26.7重量、38.0g溶液、10.2g基質中溶液に、トルエン7.7mLおよび4-ジメチルアミノピリジン370mgを加えた。ジ-tert-ブチルジカーボネート4.95gおよびトルエン10mLの混合物を5分間かけて加え、混合物を加熱して40°Cとした。反応液を40°Cで2時間撹拌し、その時点で混合物を冷却して室温とし、トルエン30mLで希釈した。有機混合物を10KH2PO4水溶液50mLで2回、次に水50mLで抽出した。有機層をそのまま次の段階で用いたが、HPLCによって分析した11.4g、収率98。2R,6S,14aR,16aS,Z-15-tert-ブチル14a-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a,151H-ジカルボキシレート2本の冷却管、窒素導入管、温度プローブおよび撹拌バーの入った100リットル三頸フラスコに、トルエン37.6kgを入れ、昇温させて60°Cとした。1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン5-N,N-ジメチルスルファモイル-2-イソプロポキシベンジリデンルテニウムVIクロリド15gのトルエン4kg中溶液を4時間かけて加えた。同時に、4-ニトロ安息香酸3R,5S-5-tert-ブトキシカルボニル1R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エンオイルピロリジン-3-イル1kgのトルエン4kg中溶液を4時間かけて加えた。両方の溶液を、温度を60°Cに維持しながら加えた。トルエン1kg中の追加の触媒3gを30分かけて加えた。フィルテロールFilterol540gおよびイミダゾール54gを反応混合物に加え、反応液を冷却して室温として12時間経過させた。混合物を濾過して固体を除去し、AKS-6カーボン層に通した。その層をトルエン2kgで洗った。溶媒を減圧下に留去して体積を5リットルとした。イソプロパノール36kgを入れながら溶液を一定体積で蒸留し、イソプロパノールで希釈して10リットルとした。スラリーを加熱して60°Cとして固体を溶かし、冷却して55°Cとした。溶液を55°Cでシード処理し、2°C/時の速度で冷却して35°Cとし、次に5°C/時の速度で冷却して20°Cとした。スラリーを20°Cでさらに12時間撹拌し、濾過し、冷IPA2リットルで洗浄した。固体を乾燥機において50°Cで終夜撹拌した1.83kg、純度99、収率61。4-メチルベンゼンスルホン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-エトキシカルボニル-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-アミニウムジクロロメタン10.6リットルに溶かした2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z15-tert-ブチル14a-エチル-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a,151H-ジカルボキシレート1768gの溶液に、トリフルオロ酢酸5400gを加えた。溶液を昇温させて40°Cとして6時間経過させ、次に減圧蒸留によって濃縮した。2-メチルテトラヒドロフラン9リットルを加え、蒸留によって除去したさらに2回繰り返した。。中混合物2-メチルテトラヒドロフラン13.3リットルおよびメチル-t-ブチルエーテル13.3リットルを入れ、得られた溶液を20二塩基性リン酸カリウム水溶液35.4リットルで抽出した。分離後、有機層を水8.9リットルで抽出した。減圧下での蒸留によって溶媒を2-メチルテトラヒドロフランに変えた。最終溶媒レベルは、11.9リットルとした。この溶液を、p-トルエンスルホン酸1水和物461gおよびアセトニトリル24.7リットルの混合物に6時間かけて入れた。生成物を濾過によって単離し、ケーキをアセトニトリルで洗浄し、50°Cで真空乾燥した1582g、収率90。2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-ベンゼンスルホン酸14a-エトキシカルボニル-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-アミニウム4-メチル1.53kg、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸327gおよびNMP4.74kgの溶液に5°Cでジイソプロピルエチルアミン996gを加えた。プロパンホスホン酸無水物817gを、EtOAc817gおよびNMP3.16kg中溶液として反応混合物に加えた。反応を5°Cで30分間進行させ、昇温させて20°Cとし、さらに1時間熟成させた。反応溶液をIPAc10.5kgおよび2-メチルテトラヒドロフラン10.5kgで希釈した。得られた希反応溶液を水23.7kg、1.0MH3PO4水溶液7.5kgで2回、水7.9kg、5NaHCO3水溶液7.5kg、次に10NaCl水溶液7.5kgで2回で洗浄した。有機溶液を減圧下に濃縮し、THF12kgで希釈し、濾過した。有機溶液を濃縮して体積を5リットルとし、次にTHF30kgと共蒸留して最終体積を5リットルとした。溶液をTHF2.5kgで希釈した。アッセイ収率は、生成物を含有する溶液で求めて96.51.35kgであった。2R,6S,14aR,16aS,Z-エチル2-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,14aR,16aS,Z-エチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート中溶液64.6g溶液、15.5重量THF中溶液、原料10gに、THF34mLを加えた。溶液を冷却して0°Cとし、温度を5°C以下に維持しながら、0.5MLiOH溶液33.8mLを滴下した。1時間後、反応液をジクロロメタン150mLで希釈し、1NHCl50mLで中和した。有機層を抽出し、5NaHCO350mLで2回洗浄し、5NaCl水溶液50mLで1回洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下に溶媒留去し、THF41gで希釈して溶液を得た。HPLCによる分析で、標題化合物の収量7.8g100が示された。2R,6S,14aR,16aS,Z-2-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,14aR,16aS,Z-2-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸エチルのTHF62.5g、16重量、原料10gおよびメタノール33mL中溶液に0°Cで、温度を10°C以下に維持しながら10LiOH水溶液14.3g、3当量を加えた。溶液を10°Cで22時間撹拌し、ジクロロメタン150mLで希釈した。反応混合物を1NHCl100mLと、次に水100mLで抽出した。蒸留によって溶媒をアセトニトリルに変えた。最終アセトニトリルレベルは約70mLであった。得られたアセトニトリル中のスラリーを加熱して50°Cとして4時間経過させ、放冷して環境温度として12時間経過させた。スラリーを濾過し、ケーキをアセトニトリル20mLで洗浄し、50°Cで真空乾燥した8.5g、純度86、標題化合物収率77。2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸55.1gをジメチルスルホキシド440mLに溶かし、温度を30°Cより低く維持しながらカリウムtert-ブトキシドのTHF中溶液1.0M、250mLを滴下した。得られた溶液を、3-クロロ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチルキノキザリン30.6gのジメチルホルムアミド551mL中溶液に温度を0°C以下に維持しながら30分間かけて加えた。30分間撹拌後、反応液を2-メチルテトラヒドロフラン1200mLで希釈し、リン酸102.5gで反応停止し、最後に水1200mLで希釈した。層を分離し、下層を2-メチルテトラヒドロフラン600mLで抽出した。有機層を合わせ、水で2回抽出した各回1200mL。有機層を濃縮し、アセトニトリルで追い出しを行い、最終体積をアセトニトリルで約2.5リットルに調節した。得られたスラリーを昇温させて80°Cとし、冷却して室温とし、濾過した。固体をアセトニトリルで洗い、50°Cで真空乾燥した68.7g、収率86。N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸5.13gおよびNMP12.9gの溶液を撹拌しながら、それにカルボニルジイミダゾール1.83gをNMP7.7g中の溶液として加えた。30分後、シクロプロピルスルホンアミド1.81gを反応混合物に、NMP5.13g中溶液として加えた。溶液を冷却して5°Cとし、DBU4.0gを反応混合物に加えた。反応を15時間進行させ、酢酸イソプロピルIPAc33.5gおよび2-メチルテトラヒドロフラン33.5gで希釈した。有機溶液を2.0MH3PO4水溶液51.3g、2.0MH3PO4、H2O、10NaCl水溶液の5:3:1溶液合計体積50mL、水25gで5回で洗浄し、蒸留によって濃縮して25mLとした。有機溶液をIPAc25.0gで希釈し、蒸留によって再度濃縮して25mLとした。この工程を3回繰り返した。濃縮された生成物を含有する溶液をIPAc108gで希釈し、濾過し、再度濃縮して25mLとした。エタノール106gを加えることで体積を一定に維持しながら、生成物を含有する溶液を蒸留した。エタノール35mLを加えた。水3.0gを生成物溶液に加え、混合物を加熱して80°Cとし、12時間かけて冷却して20°Cとした。スラリーを濾過し、ケーキをエタノール10mLで洗った。ケーキを真空乾燥して、生成物4.64g、収率79を白色結晶固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm11.14s、1H、9.02s、1H、8.69d、J=6.7Hz、1H、8.27dd、J=9.1、5.9Hz、1H、7.79dd、J=9.6、2.3Hz、1H、7.72td、J=8.7、2.3Hz、1H、6.09s、1H、5.95brs、1H、5.61q、J=8.5Hz、1H、5.12t、J=9.5Hz、1H、4.65d、J=11.7Hz、1H、4.50t、J=8.2Hz、1H、4.38-4.28m、1H、3.96dd、J=11.3、2.4Hz、1H、2.96-2.88m、1H、2.69-2.55m、2H、2.52-2.44m、1H、2.42s、3H、2.31q、J=8.7Hz、1H、1.96q、J=11.4Hz、1H、1.77-1.66m、1H、1.63-1.56m、2H、1.45-1.28m、5H、1.27-1.16m、2H、1.15-0.95m、4H。LC-MSESI:m/z=792.2[MH]。実施例187ジ-tert-ブチル5-フルオロ-2-ニトロフェニルジカーバメート5-フルオロ-2-ニトロアニリン10gおよびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン0.16gの2-Me-THF140mL中溶液に、2-Me-THF60mL中のジ-tert-ブチルジカーボネート28.0gを滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。完了後、反応液を水で2回抽出した各回50mL。溶液をMgSO4で脱水し、濃縮して、明黄色固体を得た22.8g、収率100。tert-ブチル5-フルオロ-2-ニトロフェニルカーバメートDCM100mL中のジ-tert-ブチル5-フルオロ-2-ニトロフェニルジカーバメート10gに、トリフルオロ酢酸3.2mLを加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液50mLで2回抽出した。有機層をブライン50mLで抽出した。有機層を溶媒留去して乾固させ、THFで追い出しを行って、生成物を得た7.2g、収率100。tert-ブチル2-アミノ-5-フルオロフェニルカーバメートラネーニッケルのスラリーW.R.Grace2800、30.6g計算乾燥重を、THF3リットルを入れた2ガロンのParr撹拌式圧力リアクターに加えた。tert-ブチル5-フルオロ-2-ニトロフェニルカーバメート102gを加えた。容器を密閉し、パージし、水素で加圧して約0.21MPa約30psiとした。混合物を環境温度20°Cで高撹拌し、その間、オンデマンドで約0.21MPa約30psiで水素を供給した。16時間撹拌した後、容器を排気し、窒素でパージした。生成物混合物を濾過して、触媒を除去し、THF1リットルを用いてリアクターおよび触媒ケーキを洗った。溶媒を減圧下に除去した。ヘプタン510mLを加え、混合物を加熱して50°Cとして1時間経過させ、ゆっくり冷却して0°Cとした。固体を濾過し、低温のヘプタン100mLで洗浄し、50°Cで真空乾燥した単離した生成物76.7g、純度87、収率73。7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-オールtert-ブチル2-アミノ-5-フルオロフェニルカーバメート30.5g、トルエン300mL、トリエチルアミン34.1gおよび3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパン酸エチル69.5gをリアクターに入れ、昇温させて63°Cとして14時間経過させ、冷却して環境温度とした。5NaOH水溶液390mLを加え、撹拌し、静置し、下層を分離した。有機層を追加の5NaOH水溶液130mLで抽出した。合わせたNaOH水溶液層に、温度を25°C以下に維持しながら2-メチル-THF390mL、濃HCl77.9gを入れた。層を混合し、静置し、分離した。酸性水層を分離し、有機層を水260mLで抽出した。層を分離し、有機層を濾過して不溶物を除去した。蒸留によって溶媒をトルエンに切り換えることで、生成物を単離した使用したトルエンは合計で1.1リットル。最終的なスラリーを短時間昇温させて80°Cとし、冷却して-10°Cとし、濾過した。ケーキをトルエン128mLで洗浄し、60°Cで真空乾燥した。粗固体にエタノール350mLを加え、昇温させて還流させることで固体を溶解させた。溶液を冷却して室温とし、蒸留によって濃縮して合計体積を約270mLとした。水250gを30分間かけて加えた。スラリーを濾過し、冷エタノール:水1:1で洗浄した60mLで2回。固体を60°Cで真空乾燥した26.1g、収率83。3-クロロ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチルキノキザリン7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-オール24.1gおよびPOCl3158.1gを合わせ、昇温させて100°Cとして12時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、アセトニトリル104mLで希釈した。別の容器に水320gおよびアセトニトリル124gを入れ、冷却して10°Cとした。反応混合物をそのアセトニトリル/水混合物に1時間かけて加えた。スラリーを冷却して10°Cとして30分経過させ、それを濾過し、ケーキを2:1体積比水:アセトニトリルで洗浄した65mLで3回。固体を50°Cで14時間真空乾燥した24.7g、収率95。2S,4R-tert-ブチル2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートN-Boc-ヒドロキシプロリン78g、HATU128gおよびEtOAc558gのスラリーを0°Cで撹拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン65gを加えた。45分後、トシル酸ビニルシクロプロピルアンモニウム100g、ジイソプロピルエチルアミン65.0gおよびEtOAc366gを含む溶液を、前記活性化エステル溶液に加えた。10°Cで3時間後、反応スラリーを濾過し、得られたケーキをEtOAc2リットルで洗った。得られた濾液を10NaCl水溶液で洗浄した770gで5回。生成物を含有する有機層を濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た収率85。2S,4R-tert-ブチル2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-4-ニトロベンゾイルオキシピロリジン-1-カルボキシレート2S,4R-tert-ブチル2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート90.0g、4-ジメチルアミノピリジン1.5g、ジイソプロピルエチルアミン39.5gおよびEtOAc180mLの混合物に5°Cで、p-ニトロベンゾイルクロリド49.9gをEtOAc310mL中の溶液として加えた。5°Cで1時間後、反応液を昇温させて室温とした。15時間後、反応液を冷却して室温とし、追加のp-ニトロベンゾイルクロリド8.6g、ジイソプロピルエチルアミン11.0gおよびEtOAc70mLを反応溶液に加えた。5°Cで4.5時間後、水90mLを加えることで反応停止した。得られた層を分離し、有機層を1.0NHCl水溶液180mL、10KHCO3水溶液135gで2回、水150mLおよび10NaCl水溶液で洗浄した。生成物を含有する有機層を濃縮して油状物を得た収率99。2S,4R-2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-4-ニトロベンゾイルオキシピロリジニウムクロリドエタノールの撹拌溶液を0°Cで撹拌しながら、それにアセチルクロリド5.7gを加えた。得られた溶液を30分間熟成させた。2S,4R-2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-4-ニトロベンゾイルオキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル7.5gをEtOAc30mL中の溶液として前記酸性エタノールスラリー溶液に10°Cで加えた。反応を10°Cで1時間進行させ、昇温させて15°Cとして1時間経過させ、昇温させて20°Cとした。16時間後、そのスラリーにEtOAc30mLを加え、得られたスラリーを濾過した。ケーキを、冷却して0°CとしておいたEtOAc30mLで洗った。標題化合物を43°Cの真空乾燥機に入れて、残留溶媒を除去した6.9g、収率100。4-ニトロ安息香酸3R,5S-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エンオイル-5-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイルピロリジン-3-イル2S,4R-2-1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-4-4-ニトロベンゾイルオキシピロリジニウムクロリド34g、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エン酸21.2g、EtOAc66mLおよびNMP66mLのスラリーに0°Cで、ジイソプロピルエチルアミン34gを加えた。反応混合物に、プロパンホスホン酸無水物37.2gをEtOAc40mL中溶液として加えた。反応溶液の温度を4°Cに調節し、30分間保持し、次に昇温させて20°Cとした。14時間後、反応液をEtOAc250mLで希釈し、水170mLで反応停止した。得られた層を分離し、有機層を0.2NHCl水溶液330mLで洗浄した。層を分離し、有機層を8NaHCO3水溶液330mLで洗浄した。相を分離し、含水有機溶液をセライトで濾過し、5ブライン水溶液で2回抽出し各回330g、減圧下に濃縮した。得られた油状物をEtOAc500mLで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た49.1g、収率100。4-ニトロ安息香酸3R,5S-5-tert-ブトキシカルボニル1R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エンオイルピロリジン-3-イル4-ニトロ安息香酸3R,5S-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エンオイル-5-1R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイルピロリジン-3-イル10.2gのトルエン34g中溶液に4-ジメチルアミノピリジン370mgを入れた。ジ-tert-ブチルジカーボネート4.95gおよびトルエン10mLの混合物を5分間かけて加え、混合物を加熱して40°Cとした。反応液を40°Cで2時間撹拌し、その時点で混合物を冷却して室温とし、トルエン30mLで希釈した。有機混合物を10KH2PO4水溶液で2回抽出しそれぞれ50mL、次に水50mLで抽出した。有機層を溶媒留去して油状物を得た11.4g、収率98。2R,6S,14aR,16aS,Z-15-tert-ブチル14a-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a,151H-ジカルボキシレートトルエン140mLの入ったフラスコを昇温させて60°Cとした。1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イリデン5-N,N-ジメチルスルファモイル-2-イソプロポキシベンジリデンルテニウムVIクロリド41mgのトルエン15mL中溶液および4-ニトロ安息香酸3R,5S-5-tert-ブトキシカルボニル1R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノノナ-8-エンオイルピロリジン-3-イル10gのトルエン46mL中溶液を4時間かけて加えた。4時間後、フィルテローfilterol1.7gおよびイミダゾール170mgを入れ、反応液を終夜にて放冷して室温とした。混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。生成物をトルエン/ヘプタン体積比1/5から結晶化して、乾燥後に固体を得た9.3g、収率93。4-メチルベンゼンスルホン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-エトキシカルボニル-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-アミニウムジクロロメタン150mLに溶かした2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a,151H-ジカルボン酸15-tert-ブチル14a-エチル25.6gの溶液に、トリフルオロ酢酸71.6gを加えた。溶液を昇温させて40°Cとして6時間経過させ、蒸留によって減圧下に濃縮した。メチル-t-ブチルエーテルおよび2-メチルテトラヒドロフランそれぞれ130mLを加え、蒸留によって溶媒留去した。2-メチルテトラヒドロフラン190mLおよびメチル-t-ブチルエーテル190mLの混合物を入れ、得られた溶液を20二塩基性リン酸カリウム水溶液460mLで抽出した。分離後、有機層を水120mLで抽出した。減圧下に蒸留によって溶媒を2-メチルテトラヒドロフランに変え、2-メチルテトラヒドロフランに置き換えた。最終的な溶媒レベルは約160mLであった。この溶液をp-トルエンスルホン酸1水和物6.0gおよびアセトニトリル320mLの混合物に入れた。生成物を濾過によって単離し、ケーキをアセトニトリルで洗浄し、50°Cで真空乾燥した20.3g、収率89。2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート4-メチルベンゼンスルホン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-エトキシカルボニル-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-アミニウム9.95g、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸2.12gおよびNMP30.0gの溶液に5°Cで、ジイソプロピルエチルアミン6.5gを加えた。プロパンホスホン酸無水物5.3gをEtOAc5.3gおよびNMP10mL中溶液として反応混合物に入れた。反応液を14時間かけて昇温させて室温とした。反応溶液を2-Me-THF150mLで希釈した。得られた希反応溶液を水150mL、1.0MH3PO4水溶液50mLで2回、水50mL、5NaHCO3水溶液50mL、次に10NaCl水溶液50mLで2回で洗浄した。有機溶液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、次にTHF200mLと共蒸留した。THFを加え、生成物を含有する溶液を濾過し、溶媒留去して油状物を得た8.5g、収率93。2R,6S,14aR,16aS,Z-エチル2-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2R,6S,14aR,16aS,Z-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸エチル10gのTHF110mL中溶液に0°Cで0.5MLiOH溶液33.8mLを加えた。1時間後、反応液をジクロロメタン150mLで希釈し、1NHCl50mLで中和した。有機層を抽出し、5NaHCO350mLで2回、5NaCl水溶液50mLで1回洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下に溶媒留去して油状物を得た8.0g、収率100。2R,6S,14aR,16aS,Z-2-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,14aR,16aS,Z-エチル2-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート10gのTHF52gおよびメタノール33mL中溶液に0°Cで、10LiOH水溶液14.3gを加えた。溶液を10°Cで22時間撹拌し、ジクロロメタン150mLで希釈した。反応混合物を1NHCl100mLと、次に水100mLで抽出した。溶媒を蒸留によってアセトニトリルに変え、生成物を結晶化させた。最終的なアセトニトリルレベルは約70mLであった。そのスラリーを加熱して50°Cとして4時間経過させ、放冷して環境温度として12時間経過させた。スラリーを濾過し、ケーキをアセトニトリル20mLで洗浄し、50°Cで真空乾燥した8.5g、純度86、収率77。2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-ヒドロキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸15.2gをジメチルスルホキシド122mLに溶かし、温度を30°Cより低く維持しながらカリウムtert-ブトキシドのTHF中溶液1.0M、68.8mLを滴下した。得られた溶液を、0°Cで3-クロロ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチルキノキザリン8.3gのジメチルホルムアミド152mL中溶液に30分間かけて加えた。30分間撹拌後、反応液を2-メチルテトラヒドロフラン330mLで希釈し、リン酸29.1gで反応停止し、最後に水441mLで希釈した。層を分離し、下層を2-メチルテトラヒドロフラン165mLで抽出した。有機層を合わせ、水で2回抽出した各回で330mL。有機層を濃縮し、アセトニトリルで追い出しを行い、最終体積をアセトニトリルで約900mLに調節した。スラリーを昇温させて80°Cとし、冷却して0°Cとし、濾過した。固体をアセトニトリル100mLで洗い、50°Cで真空乾燥した19.5g、収率84。N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-7-フルオロ-3-トリフルオロメチルキノキザリン-2-イルオキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸5.13gおよびNMP12.9gの溶液を撹拌しながら、それにカルボニルジイミダゾール1.83gをNMP7.7g中溶液として加えた。30分後、シクロプロピルスルホンアミド1.81gを、反応混合物にNMP5.13g中溶液として加えた。溶液を冷却して5°Cとし、DBU4.0gを反応混合物に入れた。反応を15時間進行させ、酢酸イソプロピルIPAc33.5gおよび2-メチルテトラヒドロフラン33.5gで希釈した。有機溶液を2.0MH3PO4水溶液51.3g、2.0MH3PO4、H2O、10NaCl水溶液の5:3:1溶液合計体積50mL、水25gで5回で洗浄し、蒸留によって濃縮して25mLとした。有機溶液をIPAc25.0gで希釈し、蒸留によって再度濃縮して25mLとした。この工程を3回繰り返した。濃縮された生成物を含有する溶液をIPAc108gで希釈し、濾過し、再度濃縮して25mLとした。エタノール106gを加えることで一定体積に維持しながら、生成物を含有する溶液を蒸留した。エタノール35mLを加えた。生成物溶液に水3.0gを加え、混合物を加熱して80°Cとし、12時間かけて冷却して20°Cとした。スラリーを濾過し、ケーキをエタノール10mLで洗った。ケーキを真空乾燥して、生成物4.64g、収率79を白色結晶固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-D6□ppm11.14s、1H、9.02s、1H、8.69d、J=6.7Hz、1H、8.27dd、J=9.1、5.9Hz、1H、7.79dd、J=9.6、2.3Hz、1H、7.72td、J=8.7、2.3Hz、1H、6.09s、1H、5.95brs、1H、5.61q、J=8.5Hz、1H、5.12t、J=9.5Hz、1H、4.65d、J=11.7Hz、1H、4.50t、J=8.2Hz、1H、4.38-4.28m、1H、3.96dd、J=11.3、2.4Hz、1H、2.96-2.88m、1H、2.69-2.55m、2H、2.52-2.44m、1H、2.42s、3H、2.31q、J=8.7Hz、1H、1.96q、J=11.4Hz、1H、1.77-1.66m、1H、1.63-1.56m、2H、1.45-1.28m、5H、1.27-1.16m、2H、1.15-0.95m、4H。LC-MSESI:m/z=792.2[MH]。実施例1881aR,3aS,5R,9S,16aS,Z-9-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-6,7-ジクロロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-2-イルオキシ-3,8-ジオキソ-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-1a-カルボン酸段階A6,7-ジクロロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-21H-オン4,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミン1.0g、5.65mmol、2-オキソ-2-チオフェン-2-イル酢酸エチル1.056g、5.73mmolおよびエタノール8mLの混合物を70°Cで11時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過し、冷エタノールで洗浄した。回収した淡黄色固体をさらに乾燥させ1.07g、直接次の段階で用いた。段階B1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z-エチル9-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-6,7-ジクロロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-2-イルオキシ-3、8-ジオキソ-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-1a-カルボキシレート1aR,3aS,5S,9S,16aS,Z-エチル9-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-3,8-ジオキソ-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-1a-カルボキシレートWO2008/002924、122mg、0.24mmol、6,7-ジクロロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-21H-オン82mg、0.276mmol、トリフェニルホスフィン90mg、0.34mmolおよびTHF5mLの混合物に室温で、DIAD0.08mL、0.41mmolを滴下した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン1:5から1:2によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た58mg。段階C1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z-エチル9-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-6,7-ジクロロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-2-イルオキシ-3,8-ジオキソ-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-1a-カルボキシレート58mg、0.075mmolのTHF3.2mLおよびMeOH1.6mL中溶液に室温で、水酸化リチウム水溶液1M、2mLを加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1NHClでpH4から5の酸性とし、EtOAcで抽出した3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得た。MSESI:m/z744.11MH。実施例189tert-ブチル1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z-1a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-5-6,7-ジクロロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-2-イルオキシ-3,8-ジオキソ-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-9-イルカーバメート1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z-9-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-6,7-ジクロロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-2-イルオキシ-3,8-ジオキソ-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-1a-カルボン酸0.07mmolのジクロロメタン4mL中溶液にCDI24mg、0.14mmolを加えた。得られた混合物を45°Cで1時間撹拌した。これに、シクロプロピルスルホンアミド12mg、0.1mmolおよびDBU0.1mmolを加えた。得られた混合物を45°Cで20時間撹拌した。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。MSESI:m/z847.38MH。実施例1901aR,3aS,5R,9S,16aS,Z-9-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-6,7-ジフルオロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-2-イルオキシ-3,8-ジオキソ-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-1a-カルボン酸上記のものと同じ手順に従って、4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミンから標題化合物を製造した。MSESI:m/z712.38MH。実施例1911aR,3aS,5R,9S,16aS,Z-9-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-7-クロロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-2-イルオキシ-3,8-ジオキソ-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-1a-カルボン酸上記のものと同じ手順に従って、4-クロロベンゼン-1,2-ジアミンから標題化合物を製造した。MSESI:m/z710.09MH。実施例1921aR,3aS,5R,9S,16aS,Z-5-7-クロロ-3-チオフェン-2-イルキノキザリン-2-イルオキシ-9-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-3,8-ジオキソ-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-1a-カルボン酸上記のものと同様の手順に従って、4-クロロベンゼン-1,2-ジアミンから標題化合物を製造した。MSESI:m/z722.25MH。実施例193環状ペプチド前駆体の合成Boc-L-2-アミノ-8-ノネン酸42a1.36g、5molおよび市販のシス-L-ヒドロキシプロリンメチルエステル42b1.09g、6mmolのDMF15mL中溶液に、DIEA4mL、4当量およびHATU4g、2当量を加えた。0°Cで1時間かけてカップリングを行った。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、次にそれぞれ5クエン酸20mLで2回、水20mLで2回、1MNaHCO320mLで4回、ブライン10mLで2回洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、次いで溶媒留去して、ジペプチド42c1.91g、95.8を得て、これをHPLC保持時間=8.9分、30から70、90BおよびMS実測値421.37、MNaによって同定した。ジペプチド42c1.91gをジオキサン15mLおよび1NLiOH水溶液15mLに溶かし、加水分解反応を室温で4時間行った。反応混合物を5クエン酸によって酸性とし、EtOAc100mLで抽出し、続いてそれぞれ水20mLで2回およびブライン20mLで2回洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、次いで真空で除去して、遊離のカルボン酸化合物42d1.79g、97を得で、これをさらなる精製を必要とせずに次の段階の合成に使用した。上記で得られた遊離酸1.77、4.64mmolのDMF5ml中溶液に、D-β-ビニルシクロプロパンアミノ酸エチルエステル0.95g、5mmol、DIEA4mL、4当量およびHATU4g、2当量を加えた。0°Cで5時間かけてカップリングを行った。反応混合物をEtOAc80mLで希釈し、続いてそれぞれ5クエン酸20mLで2回、水20mLで2回、1MNaHCO320mLで4回およびブライン10mLで2回洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、次いで溶媒留去した。溶離相としてヘキサン:EtOAcの異なる比率5:1→3:1→1:1→1:2→1:5を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶離溶媒を除去後、直鎖トリペプチド42eを油状物として単離し1.59g、65.4、HPLC保持時間=11.43分およびMS実測値544.84、MNaによって同定した。N2を吹き込むことにより、直鎖トリペプチド42e1.51g、2.89mmolの脱水DCM200mL中溶液を脱酸素した。次いでホベイダHoveydaの第一世代触媒5mol当量を固体として加えた。反応液をN2雰囲気下12時間還流させた。溶媒を留去し、溶離相としてヘキサン:EtOAcの異なる比9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶離溶媒を除去後、環状ペプチド前駆体を白色粉末として単離し1.24g、87、HPLC保持時間=7.84分、30から70、90BおよびMS実測値516.28、MNaによって同定した。2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル2-4-ブロモフェニルスルホニルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート22.1g、44.8mmolおよびDABCO8.5g、76.7mmolのトルエン88mL中溶液を室温で撹拌した。この溶液に、4-ブロモベンゼン-1-スルホニルクロリド17.2g、67.2mmolのトルエン44mL中溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を10炭酸ナトリウム水溶液110mLで反応停止し、混合物を15分間撹拌した。テトラヒドロフラン44mLを加え、混合物を0.5MHCl、水、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去し、乾燥させて、標題化合物27.7g、収率87を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。実施例194精製NS3プロテアーゼ酵素での阻害能の測定遺伝子型1、2、3または4を代表する単離物から誘導された組換え型HCVNS3プロテアーゼの活性を、以下のペプチド基質の開裂によって測定する。基質を蛍光および蛍光発光クエンチャーで標識する。開裂によりクエンチャーが遊離し、蛍光発光が増加する。NS3プロテアーゼを、0.01ドデシルマルトシドと共にまたはそれを含まずに、150mMNaCl、10グリセリン、5mMDTT中の一連の希釈の阻害薬液と共に30分間または300分間のいずれかで温置する。基質を濃度5μMで加えて反応を開始し、蛍光発光を2分間隔で30分間測定する。酵素濃度は界面活性剤の非存在下で10から100nMの範囲であるか、界面活性剤の存在下で10倍低い範囲である。基質ペプチドを、EDANSとDABCYL励起355nm、発光485nmまたはTAMRAとQSY励起544nm、発光590nmのいずれかで標識する。通常のIC50測定の場合は、初期濃度が100μM、200μM、または2mMで開始する一連の3倍希釈液を用いる。酵素濃度に近いか、それより低いKi値を有する化合物の場合、0から100nMの阻害薬範囲を網羅する24種類の阻害薬希釈で、強束縛計算方式を使用する。下記の方程式に従い、強束縛アッセイ方式を用いてKi値を計算する。V=A{[KI-E24KE]1/2-KI-E}、式中I=全阻害薬濃度、E=活性酵素濃度、K=見かけのKi値およびA=[kcat]S/2][Km=S]。レプリコン細胞系2種類のサブゲノムレプリコン細胞系、すなわち遺伝子型1aから誘導されたものおよび遺伝子型1bから誘導されたものを細胞培養における化合物特性決定に使用することができる。両レプリコン構築物は、BartenschlagerらLohmannetal.,Science19992855424:110-113によって記載されているものと実質的に同様のビシストロンサブゲノムレプリコンである。遺伝子型1aレプリコン構築物は、HCVのH77系1a-H77から誘導されたNS3-NS5Bコード化領域を含んでいるBlightetal.、JVirol2003775:3181-3190。その構築物の第1のシストロンは、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼNeo選択マーカーに融合したHCV1a-H77コア遺伝子の最初の36ヌクレオチドからなる。ルシフェラーゼとNeoコード化領域は、FMDV2aプロテアーゼによって分離されている。第2のシストロンは、適応突然変異であるNS3でのE1202G、NS4AでのK1691RならびにNS5AでのK2040RおよびS2204Iの付加により1a-H77から誘導されたNS3-NS5Bコード化領域を含む。1b-Con-1レプリコン構築物は、5′および3′NTRおよびNS3-NS5Bコード化領域を1b-Con-1系から誘導しBlightetal.,Science20002905498:1972-1974、適応突然変異が、NS3でのE1202GおよびT1280IならびにNS5AでのS2204Iである点を除いては、1a-H77レプリコンと同一である。レプリコン化合物試験100IU/mLのペニシリン、100mg/mLのストレプトマイシンインビトロゲン、200mg/mLのG418Invitrogen社および10体積比のウシ胎仔血清FBSを含むダルベッコ改変イーグル培地中にレプリコン細胞系を維持することができる。レプリコン含有細胞を、5FBSを含むDMEM100μL中、細胞5000個/ウェルの濃度で96ウェルプレートに播くことができる。翌日、最初に化合物をジメチルスルホキシドDMSOで希釈して、一連の8種類の半対数希釈での阻害薬の200倍原液を生成することができる。次いで、その一連の希釈液を、5FBSを含む培地で100倍に希釈することができる。5FBSとともにDMEM100μLをすでに含む終夜細胞培養プレートの各ウェルに、阻害薬を含む培地100μLを加えることができる。阻害薬の効力に対するタンパク質結合の効果を評価するアッセイにおいて、終夜細胞培養プレートからの培地を、40ヒト血漿InnovativeResearch5FBSならびに化合物を含むDMEM200μLに切り換えることができる。細胞を組織培養恒温槽で4日間増殖させることができる。ルシフェラーゼまたはHCVRNAのレベルを測定することによって、レプリコンに対する化合物の阻害効果を求めることができる。ルシフェラーゼアッセイシステムキットPromegaを製造者の説明書に従って使用して、ルシフェラーゼアッセイを実施することができる。すなわち、細胞培地を除去し、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水200μLで洗浄する。各ウェルに受動的細胞溶解緩衝液Promega社、WIを添加し、プレートを揺動させながら30分間温置して細胞を溶解させる。ルシフェラーゼ溶液50μL、Promega社を添加し、ルシフェラーゼ活性をVictorIIルミノメータPerkin-Elmer社で測定する。HCVRNAレベルを求めるために、CellsDirectキットInvitrogen社を使用してRNA抽出を実施することができ、SuperScriptIIIPlatinumOne-StepqRT-PCRシステムInvitrogen社およびHCV5′の非翻訳領域に特異的なプライマーを使用してHCVRNAコピー数を測定することができる。細胞毒性を、以下のような3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドMTT比色アッセイによって求めることができる。レプリコン細胞を96ウェルプレートに播き細胞4000個/ウェル、翌日、活性アッセイの場合のように、化合物希釈液を添加し、細胞を阻害薬存在下に4日間増殖させる。5FBSを含むDMEMでMTT溶液を希釈し、その溶液の60μLを細胞に添加する。4時間後、SDS0.02NHCl中2030μLを添加することによって細胞を溶解させる。プレートを終夜温置し、570nmで光学密度を測定することができる。化合物のEC50およびTD50を求めるため、GraphPadPrism4ソフトウェア等式:S字用量-応答-変数勾配を使用して、ルシフェラーゼ、RNA阻害およびMTTデータを解析することができる。一時的レプリコンにおける突然変異体耐性選択試験で検出された突然変異を、遺伝子型1a-H77および1b-Nに基づく野生型一時的レプリコン構築物に導入することができる。両レプリコンは、上記のものと同様のホタルルシフェラーゼレポーターを含むビシストロンサブゲノム構築物であるが、それらは、Neo選択マーカーを含まないことから、一時的複製アッセイにのみに好適である。一時的アッセイについての1a-H77レプリコンは、さらに、第2のシストロンでNS2からNS5Bを含んでいる点で安定な細胞系におけるレプリコンと異なる。1b-N系レプリコンは、第2のシストロンにNS3からNS5Bを含み、適応突然変異は、NS3でのE1202GおよびNS5AでのS2204Iである。StratageneQuikChangeXLII部位指向突然変異誘発キットを使用して突然変異誘発を行うことができる。突然変異体の配列を確認することができ、プラスミドをXbaI制限酵素で直線化し、インビトロ転写反応のための鋳型として使用して、一時的トランスフェクションのための突然変異レプリコンRNAを製造することができる。T7MegascriptキットAmbion社を用いてインビトロ転写を実施することができる。一時的レプリコントランスフェクションを、わずかな変更を加えて実質的にMoらAntimicrobAgentsChemother20054910:4305-4314によって記載されている方法に従って実施することができる。鋳型RNA15μgを使用して、0.2cmキュベット中にて体積200μLで3×106個の細胞をエレクトロポレーションすることができる。一時的トランスフェクションに使用される細胞は、レプリコン含有細胞をIFNとともに硬化することによって得られるHuh7細胞であることができるMoら、前出。二つのマニュアルパルスを使用して、480Vおよび25μFにてGenePulserIIBio-Rad社、CAによってエレクトロポレーションを実施することができる。トランスフェクションされた細胞を、細胞7.5×104個/mLまで希釈し、5FBSおよび100IU/mLのペニシリン、100mg/mLのストレプトマイシンInvitrogen社を含むDMEM中、細胞7.5×103個/ウェルで96ウェルプレートに播くことができる。トランスフェクションから4時間後に、一つのプレートをルシフェラーゼ測定のために収穫する。このプレートは、翻訳可能な投入RNA量の尺度を提供することができることから、トランスフェクション効率の尺度を提供することができる。残りのプレートに試験化合物の連続DMSO希釈液を添加することができDMSO最終濃度0.5、プレートを4日間温置する。本発明の例示的な化合物を、それらの抗HCV活性について調べた。調べた化合物のうちの多くが、各種HCV遺伝子型を示すHCVプロテアーゼに対する生化学アッセイにおいて優れた活性を含む予想外の抗HCV活性を示し、40ヒト血漿の非存在下または存在下での1a-H77および1b-con1HCV系に対する活性を含む標準HCVレプリコンアッセイで優れた活性を示し、および/または多くの異なるHCV遺伝子バックグラウンドにおける薬物耐性突然変異体に対する一時的レプリコンアッセイにおいて優れた活性を示した。本願全体を通じて引用されている全ての参考文献論文、登録特許、公開特許出願および同時係属特許出願などの内容は、全体が参照により本明細書に明確に組み込まれている。別段の定義がある場合を除いて、本明細書に用いられている全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に知られている意味と一致するものである。当業者であれば、通常程度の実験を用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの均等物は明らかであるか、確認することができる。そのような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。"