"式I[式中、R1は、CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF-、CH3CF2-、エチルまたはイソ-プロピルを表し、R2は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、オキソ=O、アルコキシ、シクロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているアルキルを表すか、またはR2は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているヘテロシクリルアルキルを表すか、またはR2は、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により置換されているフェニルを表すか、またはR2は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1以上の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環と結合される]で示される化合物およびそれらの塩。R1がCF3またはイソプロピルを表し、R2が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、HCO、C1-C4アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、C1-C4アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、アシルアミノ、C1-C4アルコキシカルボニルアミノトリフルオロメチルを除くからなる群から選択される1~3個の置換基により置換されているC1-C4アルキルを表すか、またはR2が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、C1-C4アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1~3個の置換基により置換されているヘテロシクリルC1-C4アルキルを表すこのヘテロシクリルは3~11の環原子からなり、そのうち1~3個の環原子はヘテロ原子であるか、またはR2が、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、C1-C4アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1~3個の置換基により置換されているフェニルを表すか、またはR2が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシアルキル、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、HCO、C1-C4アルキルカルボニル、C1-C4アルコキシ、アシルオキシ、C1-C4アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、アシルアミノ、C1-C4アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1~3個の置換基により場合により置換されていてもよいヘテロシクリルこのヘテロシクリルは3~11個の環原子からなり、そのうち1~3個の原子はヘテロ原子であり、それにより、この複素環は炭素原子によりフェニル環と結合されるを表す、請求項1に記載の化合物。R1がCF3を表す、請求項1または2に記載の化合物。請求項1に記載の式Iの製造方法であって、式II式中、R1およびR2は請求項1で定義された通りであり、R3はC1-C4-アルキルを表すの化合物を4-クロロフェニル-クロロホルメートの存在下、場合により希釈剤の存在下、場合により反応補助剤の存在下で、式IVの化合物へと変換し、式IVの化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下で、またはその後に塩基を加えて、スルホニルヒドラジンH2N-NH-SO2-CH3を用いて環式縮合することにより式Iの化合物へ変換すること、または式II式中、R1およびR2は請求項1で定義された通りであり、R3はC1-C4-アルキルを表すの化合物をホスゲンまたはトリホスゲンの存在下、場合により希釈剤の存在下、場合により反応補助剤の存在下で、式IIIの化合物へ変換し、式IIIの化合物を、場合により不活性溶媒中、塩基の存在下で、またはその後に塩基を加えて、スルホニルヒドラジンH2N-NH-SO2-CH3を、用いて環式縮合することにより式Iの化合物へ変換すること、または式XI式中、R1は請求項1で定義された通りの化合物を、場合により触媒の存在下、無水酢酸の存在下、場合によりさらなる希釈剤の存在下で、例えば水素を用いて還元することにより、式I’式中、R1は請求項1で定義された通りの化合物へ変換し、式I’の化合物を環化、置換、酸化および/または還元工程により式Iの化合物へ変換することを含む、方法。医薬として用いる、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。AMPA受容体が介在する状態の処置を目的とする薬剤の製造のための、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物の使用。癲癇または統合失調症の処置を目的とする薬剤の製造のための、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物の使用。処置を必要とする対象においてAMPA受容体が介在する状態を処置する方法であって、このような対象に治療上有効な量の請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。式II’式中、R2は、式Iの化合物に関して上記で示した意味を有し、R3は、水素またはC1-C4アルキルを表すの化合物。式III’式中、R2は、式Iの化合物に関して上記で示した意味を有し、R3は、水素またはC1-C4アルキルを表すの化合物。式IV’式中、R2は、式Iの化合物に関して上記で示した意味を有し、R3は、水素またはC1-C4アルキルを表すの化合物。式VII式中、R1は、式Iの化合物に関して上記で示した意味を有し、R3は、水素またはC1-C4アルキルを表すの化合物。式IIX式中、R1は、式Iの化合物に関して上記で示した意味を有し、R3は、水素またはC1-C4アルキルを表すの化合物。式IX式中、R1は、式Iの化合物に関して上記で示した意味を有するの化合物。式X式中、R1は、式Iの化合物に関して上記で示した意味を有するの化合物。式XI式中、R1は、式Iの化合物に関して上記で示した意味を有するの化合物。R1がイソプロピルを表す、請求項1または2に記載の化合物。実施例1:N-6-アセチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2-アミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸MeOH600mL中、2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-安息香酸100g,425mmolの溶液をパラジウム/炭素10で処理し、この混合物を水素7バール下、室温で2時間攪拌した。その後、この混合物を濾過し、真空濃縮し、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸87.2g,425mmol,100を黄色固体として得た。融点172~173°C,ESI-MS:m/z206[MH]。2-アミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルMeOH1000mL中、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸72.0g,351mmolの溶液に、濃硫酸50mLを滴下した。この混合物を窒素下で16時間加熱還流し、室温まで冷却した後、その容量の1/4まで真空濃縮した。この混合物をEtOAcに取り、水、10炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次に、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc9:1により精製し、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル57.8g,264mmol,75を白色粉末として得た。融点59°C,ESI-MS:m/z218[M-H]-。2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルEtOH1560mL中、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル51.5g,235mmol、ヨウ素55.1g,217mmolおよび硫酸銀73.3g,234mmolの混合物を窒素下、室温で1時間攪拌した。次に、この懸濁液を濾過し、濾液をEtOAcで希釈し、10チオ硫酸ナトリウム水溶液で一回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル67.5g,196mmol,83を褐色固体として得た。融点101~103°C,ESI-MS:m/z346[MH]。2-アセチルアミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルトルエン400mL中、2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル42.0g,122mmolの溶液を無水酢酸12.8mL,135mmolで処理し、この混合物を窒素下で16時間加熱還流した。次に、これを室温まで冷却し、水で希釈した。この混合物を、少量の炭酸水素ナトリウムを加えることで中性とし、有機層を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中で再結晶させ、2-アセチルアミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル43.4g,112mmol,92を白色粉末として得た。融点96~98°C,ESI-MS:m/z388[MH]。2-アセチルアミノ-5-1-エトキシ-ビニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン100mL中、2-アセチルアミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル17.8g,46.1mmol、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム2.67g,2.30mmol、およびトリブチル-エトキシビニル-スズ25.0g,69.2mmolの溶液を窒素下で20時間、110°Cまで加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、濾過した。濾液を真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc3:1により精製し、粗2-アセチルアミノ-5-1-エトキシ-ビニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルを橙色固体として得た。融点65~73°C,ESI-MS:m/z332[MH]。この粗生成物は、これ以上精製せずに次の工程に用いた。5-アセチル-2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルTHF100mL中、上記で得られた粗2-アセチルアミノ-5-1-エトキシ-ビニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルの溶液を塩酸水溶液1N,50mLで処理し、この混合物を窒素下、室温で1時間攪拌した。次に、この混合物をEtOAcに注ぎ、水で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc2:1により精製し、5-アセチル-2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル10.7g,35.1mmol,二段階で76を白色粉末として得た。融点66~69°C,ESI-MS:m/z326[MNa]。5-アセチル-2-アミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルMeOH120mL/水24mL中、5-アセチル-2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル11.5g,37.8mmolの溶液を0°Cまで冷却し、濃硫酸15.0mL,271mmolを滴下した。添加が完了したところで、この混合物を窒素下で45分間加熱還流した後、室温まで冷却した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、5-アセチル-2-アミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル9.87g,37.8mmol,定量的を白色固体として得た。融点118~121°C,ESI-MS:m/z262[MH]。N-6-アセチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドTHF250mL中、5-アセチル-2-アミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル10.2g,39.0mmolの溶液をCCl3O2CO3.86g,12.9mmolで処理し、この混合物を窒素下、室温で15分間攪拌した。この溶液にEt3N5.55mL,39.0mmolを加え、この混合物を室温でさらに3時間攪拌した。次に、この混合物をCH3SO2NHNH24.38g,39.0mmolで処理し、室温で1時間攪拌した。次に、水酸化ナトリウム水溶液1M,78mL,78.0mmolを加え、この溶液を室温で18時間攪拌した。この混合物を塩酸水溶液4NでpH=3~4まで酸性化した後、EtOAcで希釈した。次に、これを水で1回洗浄し、その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、生成物が沈殿するまで濃縮した。次に、この懸濁液を0°Cまで冷却し、その後、濾過した。白色固体を真空乾燥させ、N-6-アセチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド12.1g,33.2mmol,85を得た。融点258~265°C,ESI-MS:m/z366[MH]。実施例2:N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド窒素下、THF150mL/MeOH150mL中、N-6-アセチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド12.1g,33.1mmolの溶液を、室温で18時間かけ、水素化ホウ素ナトリウム25.0g,660mmol少量ずつで処理した。次に、この懸濁液を氷/濃EtOAcの混合物に注いだ。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,DCM/MeOH9:1により精製して無色の結晶を得、これをEtOAc中で再結晶させ、N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド8.85g,24.1mmol,73を白色粉末として得た。融点263~268°C。1HNMR841749566503318136N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド5.28g,144mmolのラセミ混合物をキラル分取HPLCChiracelOJ,ヘキサン/EtOH7:3,1.0mL/分により精製し、2.34g63.7mmolの鏡像異性体1S-N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド保持時間8.99分,[α]589=-39.3と2.05g55.8mmolの鏡像異性体2R-N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド保持時間12.77分,[α]589=38.8を得た。実施例3:N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルTHF10mL中、5-アセチル-2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.0g,3.3mmolおよび100mgのパラジウム/炭素10の懸濁液を水素5バール下、室温で2時間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc2:1により精製し、2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル917mg,3.0mmol,91を白色固体として得た。融点120~122°C,ESI-MS:m/z306[MH]。2-アミノ-5-1-メトキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルDCM6mL中、2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル600mg,1.97mmolおよびEt3N412μL,3.0mmolの溶液を0°Cまで冷却し、塩化メタンスルホニル194μL,2.46mmolで滴下処理した。この混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。次に、この混合物をDCMで希釈し、水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色油状物を得、これをMeOHに取った。この溶液を室温で60時間静置した。次に、この混合物を真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc5:1により精製し、2-アミノ-5-1-メトキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル196mg,0.71mmol,36を白色粉末として得た。融点112~114°C,ESI-MS:m/z278[MH]。N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドTHF中、2-アミノ-5-1-メトキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル190mg,0.69mmolの溶液をCCl3O2CO178mg,0.6mmolで処理し、この混合物をアルゴン下、室温で15分間攪拌した。この溶液にEt3N84μL,0.6mmolを加え、この混合物を室温でさらに3時間攪拌した。次に、この混合物をCH3SO2NHNH266mg,0.6mmolで処理し、室温で1時間攪拌した。その後、水酸化ナトリウム水溶液1M,3mL,3mmolを加え、この溶液を室温で18時間攪拌した。この混合物を塩酸水溶液4NでpH=3~4まで酸性化した後、EtOAcで希釈した。層を分離した後、有機相を水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc2:1により精製して淡黄色固体を得、これをEtOAcに溶解させた。次に、白色生成物が沈殿するまでペンタンを加えた。この混合物を0°Cで16時間静置した後、白色固体を濾過し、60°Cで真空乾燥させ、N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド180mg,0.47mmol,68を白色粉末として得た。融点233~236°C,ESI-MS:m/z382[MH]。このラセミ体の分離を、キラルクロマトグラフィーを用いて行い、2つの鏡像異性体を得た。HPLC分析は、Merck-HitaschiL-4500ダイオードアレイデテクターとMerck-HitaschiLahromD-7000分光計に接続したMerck-HitaschiL-6200Aポンプ、50μLループインジェクションバルブおよびChiralcelOJ-Hカラム250×4.6mmを含むシステムを用い、ヘキサン/エタノール/メタノール90:5:50.1トリフルオロ酢酸の混合物を流して行った。溶媒流速は0.5mL/分とした。鏡像異性体1:保持時間=48.19分、鏡像異性体2:保持時間=52.56分。実施例4:N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-1-エトキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルEtOH5mL中、2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル500mg,1.64mmolの溶液をp-トルエンスルホン酸一水和物100mg,0.518mmolで処理し、室温で5日間攪拌した。反応混合物をEtOAcに取り、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル,5:1ヘキサン/EtOAcにより精製し、標題生成物270mg,57を無色の結晶として得た。融点:100~103°C,API-ES:m/z292[MH]。N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドN-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、2-アミノ-5-1-エトキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル250mg,0.857mmolを、無色の泡沫としてのN-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド272mg,80に変換した。融点:105~112°C,API-ES:m/z396[MH]。実施例5:N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルTHF40mL中、5-アセチル-2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル4g,13.2mmolの溶液を、室温、Pd-C10,250mg上で2時間水素化した。この反応混合物を焼結漏斗で濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル,2:1ヘキサン/EtOAcにより精製し、標題生成物3.66g,収率91を無色の結晶として得た。融点:120~123°C,ESI-MS:m/z306[MH]。2-アミノ-5-1-イソプロポキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルi-PrOH5mL中、2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル500mg,1.64mmolの溶液を、p-トルエンスルホン酸一水和物99.9mg,0.517mmolを加えることで処理し、80°Cで18時間攪拌した。この反応混合物を冷却した後、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル,5:1ヘキサン/EtOAcにより精製し、標題生成物69mg,収率14を無色の結晶として得た。融点:87~90°C,API-ES:m/z306[MH]。N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドN-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、2-アミノ-5-1-イソプロポキシ-エチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル65mg,0.213mmolを、無色の泡沫としてのN-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドに変換した52mg,収率60。融点:110~115°C,API-ES:m/z410[MH]。HPLC分析は、Merck-HitaschiL-4500ダイオードアレイデテクターとMerck-HitaschiLahromD-7000分光計に接続したMerck-HitaschiL-6200Aポンプ、50μLループインジェクションバルブおよびChiralpakAS-Hカラム250×4.6mmを含むシステムを用い、ヘキサン/エタノール90:100.1トリフルオロ酢酸の混合物を流して行った。溶媒流速は1.0mL/分とした。鏡像異性体1:保持時間=9.68分、鏡像異性体2:保持時間=13.84分。実施例6:N-2,4-ジオキソ-6-プロピオニル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-5-ビニル-安息香酸メチルエステル乾燥トルエン72mL中、2-アセチルアミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル18.0g,46.5mmolの溶液を超音波槽で5分間脱気した。次に、この溶液をトリブチルビニルスズ28mL,93mmolおよびテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム2.77g,2.33mmolで処理し、2時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した後、フッ化カリウム二水和物22gを加えた。この懸濁液を室温で30分間攪拌した後、シリカゲルのショートパッドで濾過した。この濾材をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサンに取り、この懸濁液を濾過した。濾液を再び真空濃縮し、室温で7日間静置した。生じた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、先に単離した生成物と合わせ、2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-5-ビニル-安息香酸メチルエステル10.0g,34.8mmol,75をベージュ色の固体として得た。融点79~81°C,ESI-MS:m/z288[MH]。2-アセチルアミノ-5-ホルミル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルDCM70mL中、2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-5-ビニル-安息香酸メチルエステル708mg,2.46mmolの溶液を-68°Cまで冷却し、この混合物に、深緑色になるまでオゾン流を通した。次に、この混合物に酸素流を30分間通し、硫化ジメチル360μL,4.86mmolを加えた。この混合物を室温で30分間攪拌し、トリフェニルホスフィン327mg,1.23mmolを加えた。この溶液をアルゴン下、室温で60時間静置した。その後、これを真空濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc100:0→80:20により精製し、2-アセチルアミノ-5-ホルミル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル591mg,2.04mmol,83をベージュ色の粉末として得た。融点106~108°C,ESI-MS:m/z290[MH]。2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-プロピル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル乾燥ジエチルエーテル29mL中、2-アセチルアミノ-5-ホルミル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル840mg,2.90mmolの溶液を0°Cまで冷却し、臭化エチルマグネシウム溶液THF中1M,5.8mL,5.8mmolを滴下した。この混合物を0°Cで1時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えることでこの反応をクエンチした。この混合物をEtOAcで1回抽出し。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc80:20→70:30により精製し、2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-プロピル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル262mg,0.82mmol,28を白色固体として得た。融点120~122°C,ESI-MS:m/z320[MH]。2-アセチルアミノ-5-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルDCM2.6mL中、デスマーチンペルヨージナン556mg,1.31mmolの溶液に、DCM1.3mL中、2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-プロピル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル262mg,0.82mmolの溶液を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。次に、これをチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、この混合物をEtOAcで抽出した。その後、有機相を炭酸水素カリウム水溶液pH=8で2回、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗2-アセチルアミノ-5-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルを白色固体として得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。ESI-MS:m/z318[MH]。2-アミノ-5-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルMeOH2.6mLおよび水0.54mL中、2-アセチルアミノ-5-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル260mg,0.82mmolの溶液を濃硫酸0.26mLで処理し、この混合物を1時間60°Cまで加熱した。次に、これを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液pH=8で2回、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc100:0→80:20により精製し、2-アミノ-5-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル185mg,0.67mmol,82を白色粉末として得た。融点141~144°C,ESI-MS:m/z276[MH]。N-2,4-ジオキソ-6-プロピオニル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドTHF2.6mL中、2-メチル-5-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル180mg,0.65mmolの溶液を、アルゴン下、室温にて、CCl3O2CO65.3mg,0.22mmolで処理した。この混合物を15分間攪拌し、Et3N91μL,0.65mmolを加えた。この懸濁液をさらに3時間攪拌し、CH3SO2NHNH273.5mg,0.65mmolを加えた。20時間後、水酸化ナトリウム水溶液1N,0.87mLを加え、この黄色懸濁液を室温で4時間攪拌した。次に、この混合物のpHを塩酸水溶液1Nで4~5に調整し、その後、これをEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を水で1回、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をDCM中で再結晶させ、N-2,4-ジオキソ-6-プロピオニル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド195mg,0.51mmol,79を白色固体として得た。融点234~236°C,ESI-MS:m/z380[MH]。実施例7:N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドTHF1mLおよびMeOH1mL中、N-2,4-ジオキソ-6-プロピオニル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド50mg,0.132mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム80mg,2.11mmolを加えた。得られた混合物を20時間攪拌した。その後、これをEtOAcおよび水で希釈し、pHを塩酸水溶液1Nで4~5に調整した。有機相を分離し、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル60,DCM/MeOH100:0→90:10により精製し、N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド39mg,0.102mmol,78を白色粉末として得た。融点219~222°C。1HNMR11931038833750563527317160093実施例8:N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-プロピル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-1-プロポキシ-プロピル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1-プロパノール2mL中、2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-プロピル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル200mg,0.626mmolの溶液を室温にてp-トルエンスルホン酸一水和物38mg,0.198mmolで処理し、この反応物を室温で10日間攪拌した。この反応混合物を水およびEtOAcで希釈し、KHCO3飽和水溶液でpH8まで塩基性化した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー20gシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:1→3:7により精製し、標題生成物88mg,収率44を淡黄色油状物として得た。ESI-MS:m/z320[MH],m/z318[M-H]-。N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-プロピル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドN-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、2-アミノ-5-1-プロポキシ-プロピル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル86mg,0.269mmolを、無色の泡沫としてのN-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-プロピル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドに変換した95mg,収率83。ESI-MS:m/z424[MH],m/z422[M-H]-。実施例9:N-[6-1-イソプロポキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-1-イソプロポキシ-プロピル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-プロパノール2mL中、2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-プロピル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル394mg,1.23mmolの溶液を室温にてp-トルエンスルホン酸一水和物75.3mg,0.39mmolで処理し、この反応物を室温で13日間攪拌した。この反応混合物を水およびEtOAcで希釈し、KHCO3飽和水溶液でpH8まで塩基性化した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー20gシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:1→3:7により精製し、標題生成物48mg,12を無色の結晶として得た。融点:54~56°C,ESI-MS:m/z320[MH]。N-[6-1-イソプロポキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドN-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、2-アミノ-5-1-イソプロポキシ-プロピル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル46mg,0.144mmolを、無色の泡沫としてのN-[6-1-イソプロポキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドに変換した36mg,59。ESI-MS:m/z424[MH],m/z422[M-H]-。実施例10:N-6-ブチリル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-ブチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルアルゴン下、無水Et2O52mL中、2-アセチルアミノ-5-ホルミル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.52g,5.26mmolの溶液に、20°Cで5分間かけて塩化プロピルマグネシウム溶液Et2O中2.0M,5.3mL,11mmolを加えた。すぐに発熱を伴って結晶化が起こった。氷/水浴を用い、この反応混合物を20°Cまで冷却した。この反応混合物を室温で1時間攪拌した後、NH4Cl飽和水溶液およびEtOAcに注いだ。pHをNH4Cl飽和水溶液で7に調整し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー25gシリカゲル,ヘキサン/EtOAc1:0→7:3により精製し、生成物を無色の結晶として得た409mg,23。融点:97~101°C,ESI-MS:m/z334[MH],m/z332[M-H]-。2-アセチルアミノ-5-ブチリル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル室温にて、DCM2.5mL中、デスマーチンペルヨージナン514mg,1.18mmolの溶液に、2-アセチルアミノ-5-1-ヒドロキシ-ブチル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル245mg,0.735mmolを加えた。この反応物を室温で1時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、水/Na2SO3飽和水溶液1:1混合物に注いだ。有機相をKHCO3水溶液で2回およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物237mg,収率97をベージュ色の生成物として得た。ESI-MS:m/z332[MH],m/z330[M-H]-。2-アミノ-5-ブチリル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アセチルアミノ-5-ブチリル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル234mg,0.706mmolをMeOH2.4mLに溶解させた。水500μLを加えた後、濃H2SO4254μLを滴下した。この反応混合物を1時間60°Cまで加熱し、淡黄色の懸濁液を得た。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水/EtOAcに注ぎ、pHをKHCO3飽和水溶液で8に調整した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過した。濾液を真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー10gシリカゲル,ヘキサン/EtOAc1:0→7:3により精製し、標題化合物168mg,82を無色の泡沫として得た。ESI-MS:m/z290[MH],m/z288[M-H]-。N-6-ブチリル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドN-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドに関して記載したものと同様の手順に従い、2-アミノ-5-ブチリル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル165mg,0.570mmolを、無色の結晶としてのN-6-ブチリル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドに変換した188mg,収率84。融点:236~239°C,ESI-MS:m/z394[MH],m/z392[M-H]-。実施例11:N-[6-1-ヒドロキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドTHF3mLおよびMeOH3mL中、N-6-ブチリル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド131mg,0.333mmolの溶液に、室温で10分間かけてNaBH4131mg,3.32mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、水およびEtOAcの混合物に注ぎ、その後、1NHCl水溶液を加えてpH3~4に調整した。有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー10gシリカゲル,DCM/MeOH1:0→9:1により精製し、標題化合物94mg,71を無色の結晶として得た。融点:223~226°C,ESI-MS:m/z396[MH],m/z394[M-H]-。実施例12:N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドトリブチル-4,5-ジヒドロ-フラン-2-イル-スタンナン無水THF80mL中、2,3-ジヒドロフラン10.7mL,141mmolの溶液を-60°Cまで冷却した。t-BuLi溶液ペンタン中1.7M,100mL,170mmolを滴下した。この黄色溶液を-60°Cで10分間、その後、0°Cで50分間攪拌した。この反応混合物を-60°Cまで冷却し、Bu3SnCl52.7mL,185mmolを滴下して無色の溶液を得、0°Cで90分間攪拌した。NH4Cl飽和水溶液を滴下し、この反応混合物をEt2Oで抽出した。水相をEt2Oでさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を150°C、24ミリバールの真空下で蒸留し、残渣を再び154°C、22ミリバールの真空下で蒸留し、標題化合物55g,100を淡黄色の液体として得た。2-アセチルアミノ-5-4,5-ジヒドロ-フラン-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン中、2-アセチルアミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル10g,25.8mmolの溶液に、トリブチル-4,5-ジヒドロ-フラン-2-イル-スタンナン13.9g,38.7mmol、Ph3P4Pd、次いで、Et3N4.52mL,32.3mmolを加えた。この反応混合物を18時間加熱還流して褐色懸濁液を得、これを室温まで冷却した。この反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル,1:4EtOAc/ヘキサンにより精製し、標題化合物7.3g,86をベージュ色の結晶として得た。融点:120~125°C,API-ES:m/z330[MH]。2-アセチルアミノ-5-テトラヒドロ-フラン-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル乾燥THF250mL中、2-アセチルアミノ-5-4,5-ジヒドロ-フラン-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル13.2g,40.1mmolの溶液をH25バール下、室温、ラネーニッケル6.0g,B113W,Degussaの存在下で46時間振盪した。次に、この反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を真空濃縮し、標題生成物7.5g,100を黄色油状物として得た。API-ES:m/z332[MH]。2-アミノ-5-テトラヒドロ-フラン-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルMeOH100mLおよび水10mL中、2-アセチルアミノ-5-テトラヒドロ-フラン-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル8.25g,24.9mmolの溶液を0°Cまで冷却した。濃H2SO46.88mL,125mmolを滴下した。この溶液を45分間還流し、室温まで冷却し、氷/水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル,1:4EtOAc/ヘキサンにより精製し、標題生成物5.06g,68を無色の結晶として得た。融点:131~136°C,API-ES:m/z290[MH]。N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド無水THF30mL中、2-アミノ-5-テトラヒドロ-フラン-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2g,6.91mmolの溶液をCCl3O2CO684mg,2.28mmolで処理した。得られた黄色溶液を室温で15分間攪拌した後、Et3N967μL,6.91mmolを加えた。粘稠な懸濁液が形成し、これを無水THF20mLで希釈した。この懸濁液を室温で3時間攪拌した。CH3SO2NHNH2777mg,6.91mmolを加え、この反応物を1時間攪拌した。次に、この反応混合物をNaOH水溶液1N,14mL,14mmolで処理し、得られた橙赤色の溶液を室温で1時間攪拌した。この反応混合物をHCl水溶液4NでpH3~4まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。残渣をDCMに取り、トリチュレートした。この無色の懸濁液を真空濾過により集め、60°Cでさらに真空乾燥させ、標題生成物2.36g,87を無色の結晶として得た。融点:254~257°C,API-ES:m/z394[MH]。これらの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。HPLC分析は、Merck-HitaschiL-4500ダイオードアレイデテクターとMerck-HitaschiLahromD-7000分光計に接続したMerck-HitaschiL-6200Aポンプ、50μLループインジェクションバルブおよびChiralpakAD-Hカラム250×4.6mmを含むシステムを用い、ヘキサン/エタノール/メタノール80:10:10の混合物を流して行った。溶媒流速は1.0mL/分とした。鏡像異性体1:保持時間=12.13分、鏡像異性体2:保持時間=15.84分。次の生成物も同様の手順により合成した。実施例13:N-[7-ジフルオロメチル-6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESIMSmz378MH1HNMR942829762743715477333348339153123実施例14:N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-エチル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド融点:95~105°CAPI-ES:m/z410[MH]実施例15:N-[6-1-ブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド融点:84~0°CAPI-ES:m/z424[MH]実施例16:N-[6-1-イソブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドAPIESmz424MH1HNMR11981039826753470318312291177139085実施例17:N-[6-1-シクロペンチルオキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド融点:188~192°CAPI-ES:m/z436[MH]実施例18:N-[6-1-エトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESIMSmz410MH1HNMR11981038820754448323331319156172110092実施例19:N-[6-1-メトキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESIMSmz410MH1HNMR948850765745457339322139176096実施例20:N-[2,4-ジオキソ-6-2,2,2,-トリフルオロ-アセチル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド融点:262~265°CESI-MS:m/z418[M-H]-実施例21:N-6-イソブチリル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド融点:228~231°CESI-MS:m/z394[MH]実施例22N-[6-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド融点:232~235°CESI-MS:m/z396[MH]実施例23:N-[6-1-メトキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド融点:227~229°CESI-MS:m/z410[MH]実施例24:N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド融点:275~280°CESI-MS:m/z408[MH]実施例25:N-[6-3-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-プロプ-1-イニル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン15mLおよびEt3N15mL中、2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2.0g,5.80mmol、テトラヒドロ-2-2-プロピニルオキシ-2H-ピラン2.44mL,17.4mmol、ヨウ化銅55.0mg,0.29mmolおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド407mg,0.58mmolの溶液を窒素下で16時間加熱還流した。次に、この混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液をAcOEtで希釈した。この混合物を水で1回洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc5:1により精製して橙色の油状物を得、これをヘキサン中で再結晶させ、2-アミノ-5-[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-プロプ-1-イニル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.50g,4.20mmol,72を淡褐色粉末として得た。融点88°C,ESI-MS:m/z358[MH]。2-アミノ-5-[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-プロピル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルTHF15mL中、2-アミノ-5-[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-プロプ-1-イニル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2.20g,6.16mmolおよびパラジウム/炭素250mg,10の懸濁液を水素5バール下、室温で30分間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc5:1により精製し、2-アミノ-5-[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-プロピル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.99g,5.51mmol,89を無色の油状物として得た。ESI-MS:m/z384[MNa],保持時間6.20分。N-[6-3-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドTHF10mL中、2-アミノ-5-[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-プロピル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.00g,2.77mmolの溶液をCCl3O2CO279mg,0.94mmolで処理し、この混合物を窒素下、室温で15分間攪拌した。この溶液にEt3N0.39mL,2.77mmolを滴下し、この混合物をさらにTHF20mLで希釈し、室温でさらに3時間攪拌した。次に、この混合物をCH3SO2NHNH2305mg,2.77mmolで処理し、室温で16時間攪拌した。次に、水酸化ナトリウム水溶液1M,10mL,10mmolを加え、この溶液を室温で3時間攪拌した。この混合物を塩酸水溶液4NでpH=3~4まで酸性化した後、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた白色固体をEtOAcに取り、室温で1時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、白色固体を乾燥させた。次に、この固体をTHFに取り、この溶液を塩酸水溶液4Mで酸性化した。この混合物を真空濃縮して白色固体を得、これをEtOAc中で再結晶させた。次に、この固体をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/EtOAc2:1により精製し、N-[6-3-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド100mg,0.26mmol,9を白色粉末として得た。融点243~247°C,ESI-MS:m/z382[MH]。1HNMR804753460348318283174実施例26:N-[6-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-3-メトキシ-プロプ-1-イニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル乾燥ジオキサン22mL中、2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル3.0g,8.69mmolおよびEt3N22mLの溶液をアルゴンで15分間パージした。Ph3P2PdCl2305mg,0.435mmol、CuI166mgおよび3-メトキシ-プロピン2.20mL,26.08mmolを加え、この混合物を100分間55°Cまで加熱した。冷却後、この反応混合物を濾過し、濾液をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。揮発性物質を蒸発させて残渣を得、これをMPLCシリカゲル,シクロヘキサン/EtOAc4:1により精製し、標題化合物1.94g,78をベージュ色の固体として得た。融点107~111°C。2-アミノ-5-3-メトキシ-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルMeOH100mL中、2-アミノ-5-3-メトキシ-プロプ-1-イニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.19g,4.15mmolの溶液に、硫化ナトリウム溶液0.1M,12.4mL,1.24mmol、次いで、10HCl水溶液3.70mL,12.45mmolを連続的に加えた。この反応混合物を29時間75°Cまで加熱し、冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させて黄色油状物を得、これをMPLCoRP-C18カラム粒径5~21μMにより、1:1CH3CN/水を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを留去し、残った水相をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を真空除去し、標題化合物0.167g,13を白色粉末として得た。融点89~91°C。IR透過型FTIR顕微鏡:1696m,1674scm-1。2-イソシアナト-5-3-メトキシ-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコ内で、乾燥トルエン4.7mL中、2-アミノ-5-3-メトキシ-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル154mg,0.504mmolの溶液を0°Cまで冷却し、トルエン中ホスゲン溶液20,4.9mLで滴下処理した。ホスゲン流をゆっくり導入し、この反応混合物を2時間加熱還流した。この黄色溶液にアルゴンを吹き込み、溶媒を留去すると、次の工程に十分純粋な標題化合物168mg,100が油性残渣として残った。1HNMR820745400375335310N-[6-3-メトキシ-プロピオニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド乾燥THF2.6mL中、2-イソシアナト-5-3-メトキシ-プロピオニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル167mg,0.505mmolの溶液に、THF1mL中、CH3SO2NHNH261mg,0.555mmolの溶液をゆっくり滴下した。この混合物を室温で105分間攪拌した後、NaOH水溶液1M,0.53mLを加え、60分間攪拌を続けた。この反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに取り、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し3回、全ての有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させて乾固し、標題化合物194mg,94を白色粉末として得た。融点186~191°C。N-[6-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドMeOH3mL中、N-[6-3-メトキシ-プロピオニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド118mg,0.288mmolの溶液を室温にてNaBH477mg,2.03mmolを3時間かけて少量ずつ加えて処理した。出発材料がなくなった後、この反応混合物を2MHCl水溶液で酸性化し、水で希釈した。水相をEtOAcで抽出し2回、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、蒸発させた。得られた白色粉末をMPLCRP-C18カラム粒径5~21μMにより、CH3CN/水1:2を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを留去し、残った水相をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を真空除去し、標題化合物112mg,94を白色粉末として得た。融点180~184°C。1HNMR11801035833745565498492360352342335320315186167本実施例で特に断りのない限り、次の例に使用するHPLC法:HPLC分析は、GilsonUV/VIS152デテクターとFinniganAQA分光計ESIに接続したGilson331ポンプ、50μLループインジェクションバルブおよびWatersXTerraMSC183.5μm4.6×50mmカラムを含むシステムを用い、次のように0.05TFAを含む5~90アセトニトリルの勾配を流して行った:0~1分:5CH3CN;1~6分:5~90CH3CN;6~8分:90CH3CN。溶媒流速は1.5mL/分とした。保持時間rtは新しい化合物全てに関して記録した。実施例51~54では、HPLC分析は次のシステムおよび方法を用いて行った:LC-MSシステム:FinniganLTQライナーイオントラップに接続したCapillaryLCAgilent、カラム:XterraMSC181×50mm2.5μm50°Cに維持、流速:35μL/分、移動相:A:水3mM酢酸アンモニウム0.05ギ酸、B:アセトニトリル0.05ギ酸、勾配:0~100B9分、100B1分、100Aに戻し、100Aで再平衡化5分。実施例27:N-[7-トリフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド下記のカップリング反応に必要な1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾールは、次の手順に従って製造した。-78°Cにて、THF70mL中、ジイソプロピルアミン4.2mL,1.2当量の溶液に、n-BuLi18.6mL,ヘキサン中1.6M,1.2当量を加えた。この混合物を15分間攪拌した後、THF中、メチルピラゾール2mL,24.36mmolの溶液を加えた。30分後、Bu3SnCl7.9mL,1.2当量を加え、その後、この混合物を30分かけて室温とし、この温度で一晩攪拌した。この混合物を水250mLに注いだ後、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させたNa2SO4。真空濃縮および乾燥を行い、黄色油状物9.1gを得、これをこれ以上精製せずに用いた。164316462-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル7g,20.29mmolおよび1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール9.03g,1.2当量を空気中で秤量し、火炎乾燥したフラスコに加えた。ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド2.18g,0.15当量およびジオキサン100mLを加え、この混合物を100°Cで18時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン4:6により精製し、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル4.6g,76を橙色固体として得たESI-MS:m/z300.3[MH],保持時間5.15分。N-[7-トリフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM60mLおよびEt3N10.7mL,5当量中、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル4.6g,15.4mmolに、CCl3O2CO3.9g,0.85当量を少量ずつ加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した後、真空中で濃縮乾固させた。得られたペーストをTHF60mLに溶解させ、CH3SO2NHNH22.02g,1.2当量を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。NaOH水溶液1N,15.4mL,1当量を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。次に、この混合物を水に注ぎ、水相をAcOEtで抽出した。水層を2NHCl水溶液を加えてpH3まで酸性化した後、AcOEtで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗固体を得た7g。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン1:9~EtOAcにより精製した。最終化合物を含有する画分を真空濃縮し、灰白色固体を得た。この固体をDCM中で音波処理し、生じた沈殿を濾別し、真空乾燥させ、標題化合物3.0g,48を灰白色固体として得たESI-MS:m/z404.3[MH],保持時間4.20分。1HNMR117104580770755635360320実施例28:N-[6-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-安息香酸メチルエステルDCM60mL中、2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2.0g,5.80mmolの溶液に、Et3N10mL、トリメチルシリルエチニル1.2mL,1.5当量、Cl2PdPPh32391mg,0.1当量およびCuI112mg,0.1当量を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この溶液を真空濃縮して褐色油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン25:75により精製し、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-安息香酸メチルエステル1.65g,90を橙色固体として得たESI-MS:m/z357.4[MH],保持時間6.77分。2-アミノ-5-エチニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルTHF20mL中、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-安息香酸メチルエステル1.65g,5.23mmolの溶液に、THF中TBAF溶液1M,10.5mL,2当量を加え、得られた溶液を室温で10分間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗油状物をAcOEtに溶解させた。有機相を飽和NH4Clおよび水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、暗赤色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン1:3により精製し、2-アミノ-5-エチニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル750mg,55を橙色油状物として得たESI-MS:m/z285.3[MCH3CNH],保持時間5.60分。2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-1-トリメチルシラニルメチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-安息香酸メチルエステルt-BuOH/H2O1/1,10mL中、2-アミノ-5-エチニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル300mg,1.23mmolの溶液に、アスコルビン酸ナトリウム3×80mg、CuSO43×10mgおよびアジ化トリメチルシリル3×240mg,3×1.5当量を半日ごとに3回に分けて加えた。得られた混合物を室温で2日間攪拌した。この混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-1-トリメチルシラニルメチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-安息香酸メチルエステル420mg,91を褐色ペースト状固体として得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いたESI-MS:m/z415.6[MCH3CNH],保持時間5.80分。2-アミノ-5-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-1-トリメチルシラニルメチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-安息香酸メチルエステル420mg,1.12mmolをTHF10mLに溶解させた。THF中TBAF溶液1M,2.25mL,2当量を加えた後、この混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をAcOEtに取った。有機相を水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、褐色油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン1:9~EtOAc/ヘキサン6:4により精製し、2-アミノ-5-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル240mg,71を色固体として得たESI-MS:m/z301.3[MH],保持時間4.62分。2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-5-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アミノ-5-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル240mg,0.8mmolをジオキサンに溶解させ、クロロギ酸クロロフェニル222μL,2当量を加えた。この混合物を100°Cで1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、ヘキサン15mLを加えた。音波処理の後、沈殿を濾別し、ヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥させ、標題化合物260mg,71.5を灰白色固体として得たESI-MS:m/z455.5[MH],保持時間6.26分。N-[6-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-5-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル260mg,0.57mmolをジオキサン15mLに溶解させた。i-Pr2NEt294μL,3当量およびCH3SO2NHNH2126mg,2当量を加えた後、溶液を100°Cで2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を2時間真空乾燥させた。次に、DCM5mLを加え、音波処理の後、この溶液を冷凍庫に16時間入れた。生じた固体を濾別し、DCMで洗浄し、乾燥させ、N-[6-1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド180mg,78を灰白色固体として得たESI-MS:m/z446.5[MCH3CNH],保持時間3.71分。1HNMR833828764413316実施例29:N-[6-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド3-メチル-5-トリブチルスタンニル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾールの合成3-メチル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾールおよび5-メチル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾールTHF50mL中、NaH鉱油中60,1.31g,1当量の懸濁液に、3-メチルピラゾール2.64mL,32.8mmolを滴下した。1時間後、SEM-Cl5.81mL,1当量を加え、この混合物を0°Cで30分間、その後、室温で2時間攪拌した。水を加え、水相をAcOEtで抽出した3回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン25/75により精製し、3-メチル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾールおよび5-メチル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾールの混合物NMR比1:15.32g,75を無色のシロップとして得たTLC保持時間0.55、EtOAc/ヘキサン1:4中。3-メチル-5-トリブチルスタンニル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾール-78°Cにて、THF20mL中、3-メチル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾールおよび5-メチル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾールの1:1混合物1.5g,7.06mmolを含む溶液に、温度を-70°C以下に維持しながら、n-BuLiヘキサン中1.6M,4.4mL,1当量を滴下した。次に、この混合物を-78°Cで30分間攪拌した後、塩化トリブチルスズ1.9mL,1当量を加えた温度を-70°C以下に維持した。この混合物を-78°Cで30分間、その後、室温で2時間攪拌した。この混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾去した。この溶液を真空濃縮し、無色のシロップを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン20/80により精製し、3-メチル-5-トリブチルスタンニル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾール847mg,24を無色のシロップとして得たTLC保持時間0.33、EtOAc/ヘキサン5:95中。2-アミノ-5-[5-メチル-2-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル583mg,1.69mmolおよび3-メチル-5-トリブチルスタンニル-1-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-1H-ピラゾール847mg,1当量を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム119mg,0.1当量を加えた。ジオキサン15mLを加え、この混合物を90°Cで18時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン1:4により精製し、2-アミノ-5-[5-メチル-2-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル426mg,59を黄色ペーストとして得たESI-MS:m/z430.5[MH],保持時間6.54分。N-{6-[5-メチル-2-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミドEt3N0.55mL,4当量を含むDCM10mL中、2-アミノ-5-[5-メチル-2-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル426mg,0.99mmolの溶液に、CCl3O2CO147mg,0.5当量を少量ずつ加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した後、真空中で濃縮乾固させた。得られたペーストをTHF10mLに溶解させ、CH3SO2NHNH2109mg,1当量を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した後、NaOH水溶液1N,1mL,1当量を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した。次に、この混合物を水に注ぎ、水相をAcOEtで抽出した3回。有機相を合わせ、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗固体を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン3:1により精製し、N-{6-[5-メチル-2-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド140mg,26を黄色ペーストとして得たESI-MS:m/z534.6[MH],保持時間5.69分。N-[6-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドジオキサン5mL中、N-{6-[5-メチル-2-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド140mg,0.26mmolの溶液に、EtOH中HCl溶液1N,0.6mL,2当量を加えた。この溶液を60°Cで4時間攪拌した。溶媒を真空除去し、得られたペーストをDCM5mL中で音波処理した。固体を濾別し、DCMで洗浄し、真空乾燥させ、N-[6-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド59mg,56を白色固体として得たESI-MS:m/z445.4[MCH3CNH],保持時間4.16分。1HNMR1201036813762622315228実施例30:N-[6-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド1,3-ジメチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾールの合成1,3-ジメチル-1H-ピラゾール1,5-ジメチル-1H-ピラゾール2152204,4-ジメトキシ-2-ブタノン10.63mL,80mmolにメチルヒドラジン4.25mL,80mmolを、温度を25°C以下に維持しながら加え、この混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を攪拌しながらHCl水溶液6N,16mL,1.2当量に注いだ。MeOHを真空除去した後、50NaOH水溶液を、pHが塩基性となるまで加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出した3回。有機相を合わせ、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、1,3-ジメチル-1H-ピラゾールと1,5-ジメチル-1H-ピラゾールの混合物NMR比4:17.32g,95を黄色シロップとして得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。1,3-ジメチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール-78°Cにて、THF80mL中、LDAジイソプロピルアミン3.6mL,1.1当量とn-BuLiヘキサン中1.6M,14.3mL,1.1当量から製造の溶液に、THF5mL中、1,3-ジメチル-1H-ピラゾールと1,5-ジメチル-1H-ピラゾール2g,1当量の1:1混合物を含む溶液を、温度を-70°C以下に維持しながら滴下した。添加が終了したところで、この混合物を-78°Cで30分間攪拌した後、塩化トリブチルスズ6.16mL,1.1当量を、温度を-70°C以下に維持しながら加えた。次に、この混合物を-78°Cで30分間、その後、室温で2時間攪拌した。この混合物を水に注いだ後、AcOEtで抽出した3回。有機相を合わせ、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、黄色ペーストを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン40:60により精製し、1,3-ジメチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール2.88g,36を無色のシロップとして得たTLC保持時間0.46、EtOAc/ヘキサン20:80中。2-アミノ-5-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン15mL中、2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.0g,2.9mmol、1,3-ジメチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール1.34,1.2当量およびビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム207mg,0.1当量を含む混合物を80°Cで18時間攪拌した。ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム0.1当量および追加のスタンニル誘導体0.4当量を加え、この混合物を80°Cで24時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン1:1により精製し、2-アミノ-5-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル651mg,72を黄色ペーストとして得たESI-MS:m/z314.2[MH],保持時間5.12分。N-[6-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドEt3N1.1mL,4当量を含むDCM20mL中、2-アミノ-5-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル610mg,1.95mmolの溶液に、CCl3O2CO294mg,0.5当量を少量ずつ加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を真空除去した。得られたペーストをTHF20mLに溶解させ、CH3SO2NHNH2214mg,1当量を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、NaOH水溶液1N,1.95mL,1当量を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した。次に、この混合物を水に注ぎ、水相をAcOEtで抽出した。水層を、2NHCl水溶液を加えてpH3まで酸性化した後、AcOEtで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、褐色シロップを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン25:75~EtOAcにより精製し、N-[6-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド213mg,26を白色粉末として得たESI-MS:m/z418.4[MH],保持時間4.30分。1HNMR1211038791764608347316217実施例31:N-[6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル300mg,0.87mmolおよび1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル1H-ピラゾール181mg,1.0当量、K2CO3303mg,2.5当量およびトリフェニルホスフィン45mg,0.2当量を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム25mg,0.05当量を加え、このフラスコをセプタムで封じた。ジオキサン6mLを加え、この混合物を90°Cで18時間TLC対照攪拌した。触媒を濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,EtOAc/ヘキサン1/3~1/2により精製し、2-アミノ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4yl-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル0.57mmol,66を白色固体として得た。ESI-MS:m/z300[MH],保持時間:4.97分。2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン1.1mL中、2-アミノ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル170mg,0.57mmolの溶液に、4-クロロフェニル-クロロホルメート155μL,2当量を加えた。この混合物を85°Cで1時間TLC対照攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。得られた黄色固体をこれ以上精製せずに次の工程で用いた保持時間6.48分。N-[6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドジオキサン11mL中、2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル224mg,0.49mmolの溶液に、CH3SO2NHNH2130mg,2.4当量およびi-Pr2NEt169μL,2当量を加えた。この混合物を90°Cで19時間TLC対照攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をヘキサンおよびDCMでトリチュレートした。生じた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、N-[6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド83mg,42を白色固体として得た。ESI-MS:m/z404[MH]。1HNMR791757754388314実施例32:N-[6-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル400mg,1.16mmolおよび1-メチル-2-トリブチルスタンニル-1H-ピロール643mg,1.5当量を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。[ビストリフェニルホスフィン]ジクロロパラジウム124.5mg,0.15当量を加え、このフラスコをセプタムで封じた。ジオキサン16mLを加え、この混合物を100°Cで1時間TLC対照攪拌した。1時間後、1-メチル-2-トリブチルスタンニル-1H-ピロール429mg,1当量を加え、この混合物を100°Cで35時間TLC対照攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCMに取り、NaHCO3飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン4:6により精製し、2-アミノ-5-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル50mg,14.5を黄色油状物として得た。ESI-MS:m/z299[MH],保持時間5.78分。2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-5-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン2mL中、2-アミノ-5-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル54mg,0.181mmolの溶液に、4-クロロフェニル-クロロホルメート24.7μL,1当量を加えた。この混合物を100°Cで2時間TLC対照攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-5-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル70mg,0.154mmol,85を黄色油状物として得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた保持時間:7.00分。N-[6-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドジオキサン2mL中、2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-5-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル70mg,0.155mmolの溶液に、CH3SO2NHNH225.5mg,1.5当量およびi-Pr2NEt26.5μL,1当量を加えた。この混合物を95°Cで2時間TLC対照攪拌した。次に、CH3SO2NHNH225.5mg,1.5当量およびi-Pr2NEt26.5μL,1当量を加えた。この混合物を95°Cで48時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,EtOAc/ヘキサン7/3により精製し、N-[6-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド50mg,80を黄色固体として得た。ESI-MS:m/z420[MNH4],保持時間:4.83分。1HNMR791757754388314実施例33:N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アセチルアミノ-5-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル3-ヨード-4-トリフルオロメチル-6-アセトアミドメチルベンゾエート500mg,1.29mmol、3-フランボロン酸159mg,1.1当量およびCs2CO31.1g,2.5当量を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン]パラジウムIIジクロロメタン複合体52.7mg,0.1当量を加え、空気をN2に置き換え、このフラスコをセプタムで封じた。DMEを加え、この混合物を70°Cで3日間TLC対照攪拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン1:9により精製し、2-アセチルアミノ-5-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルを白色固体として得た176mg,42328[MH],保持時間5.8分。2-アミノ-5-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルMeOH15mL中、2-アセチルアミノ-5-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル156mg,0.47mmolの溶液に、濃H2SO41.4mLを加えた。この混合物を90°Cで1時間TLC対照攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた黄色固体をこれ以上精製せずに次の工程で用いた保持時間5.95分。2-アミノ-5-テトラヒドロ-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アミノ-5-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル110mg,0.38mmolをTHF15mLに溶解させ、H2O中B113WDegussaRa/Ni~200mgを加えた後、この混合物を60°Cで26日間TLC対照攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン~ヘキサン/EtOAc80:20を用い、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た51.3mg,収率46290[MH],保持時間5.52分。2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-5-テトラヒドロ-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン500μL中、2-アミノ-5-テトラヒドロ-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル51.3mg,0.18mmolの溶液に、クロロギ酸4-クロロフェニル27.3μL,1.1当量を加えた。次に、この混合物を80°Cで2時間TLC対照攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。この生成物をこれ以上精製せずに次の工程で用いた保持時間6.87分。N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-5-テトラヒドロ-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル80mg,0.18mmolをジオキサン1mLに溶解させ、CH3SO2NHNH221.8mg,1.1当量およびi-Pr2NEt61.7μL,2当量を加えた後、この混合物を80°Cで18時間TLC対照攪拌した。この粗生成物を、溶離剤としてDCM~DCM/MeOH85:15を用い、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を乾燥させ、少量のDCMに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。白色固体を濾別し、乾燥させ、標題化合物を得た50mg,収率70394[MH],保持時間4.58分。実施例34:N-[6-3-シアノ-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド4-アセチルアミノ-3’-シアノ-6-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステルジオキサン100mL中、2-アセチルアミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル3g,7.75mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.446g,0.775mmol、および3-トリブチルスタンニル-ベンゾニトリル3.65g,9.3mmolの溶液を窒素下で96時間、110°Cで加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、濾過した。濾液を真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,ヘキサン/DCM9:1により精製し、4-アセチルアミノ-3’-シアノ-6-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル1.2g,3.3mmol,43を黄色油状物として得た。ESI-MS:m/z363[MH]。4-アミノ-3’-シアノ-6-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステルMeOH10mL/水2mL中、4-アセチルアミノ-3’-シアノ-6-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル1.2g,3.3mmolの溶液を0°Cに冷却し、濃硫酸0.7mLを滴下した。添加が完了したところで、この混合物を窒素下で2時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。この混合物を氷水に注ぎ、各25mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、4-アミノ-3’-シアノ-6-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル700mg,2.19mmol,66を黄色泡沫として得た。ESI-MS:m/z321[MH]。N-[6-3-シアノ-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドジオキサン15mL中、4-アミノ-3’-シアノ-6-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル0.7g,2.19mmolの溶液をi-Pr2NEt0.5mL,2.92mmolおよびCCl3O2CO0.655g,2.19mmolで処理し、この混合物を窒素下、60°Cで1時間攪拌した。この溶液にCH3SO2NHNH20.24g,2.19mmolを加え、60°Cで1時間、その後、室温で16時間攪拌を続けた。この混合物を真空濃縮し、水で希釈し、各25mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で2回洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をMeOH/DCM3:1から再結晶させ、N-[6-3-シアノ-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド0.78g,1.84mmol,84を得た。融点291~292°C,ESI-MS:m/z425[MH]。実施例35:N-[6-4-シアノ-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド同様の手順を用い、4-トリブチルスタンニル-ベンゾニトリルから出発し、対応するパラ置換誘導体N-[6-4-シアノ-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドを製造した。融点145-147°C,ESI-MS:m/z425[MH]。実施例36:N-[6-3-アセチル-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド同様の手順を用い、1-3-トリブチルスタンニル-フェニル-エタノンから出発し、対応するメチルケトン誘導体N-[6-3-アセチル-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドを製造した。融点220~222°C,ESI-MS:m/z442[MH]。実施例37:N-{6-[3-1-ヒドロキシ-エチル-フェニル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド実施例1に記載のように水素化ホウ素ナトリウムで還元を行い、収率89でN-{6-[3-1-ヒドロキシ-エチル-フェニル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタン-スルホンアミドを得た。融点165~169°C,ESI-MS:m/z444[MH]。実施例38:N-[6-3-アミノメチル-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド5アンモニア20mLを含むMeOH中、N-[6-3-シアノ-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド0.18g,0.42mmolの溶液に、ラネーニッケル60mgを加え、この攪拌溶液を常圧下、周囲温度で18時間水素化した。懸濁液を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,MeOH/DCM9:1により精製した後、MeOH中、5MHCl溶液で処理した。再結晶化させ、N-[6-3-アミノメチル-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド塩酸塩117mg,0.27mmol,59を得た。融点282~284°C,ESI-MS:m/z429[MH]。実施例39:N-[6-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドジオキサン5mL中、N-[6-3-アミノメチル-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド15mg,35μmolの溶液に、ホルムアルデヒド溶液水μ中36,0.013mL,175μmolおよびを加え、亜リン酸二水素ナトリウムの1N水溶液5mLを加えた。この溶液を60°Cで20分間攪拌し、周囲温度まで冷却し、真空蒸発させた。粗生成物をプレートクロマトグラフィーシリカゲル60,MeOH/DCM9:1で精製し、N-[6-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド12mg,26μmol,75を得た。融点346~348°C,ESI-MS:m/z457[MH]。実施例40:N-3-メタンスルホニルアミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルメチル-アセトアミド2-アミノ-5-ニトロ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル濃硝酸0.49mLと濃硫酸3.9mLの混合物を-20°Cまで冷却し、2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2.10g,8.04mmolを少量ずつ加えた。この混合物を室温までゆっくり温め、その後、30分間45°Cまで加熱した。この混合物を氷に注ぎ、白色沈殿を濾別した。次に、この白色固体をMeOH8mLに溶解させ、この溶液を硫酸0.8mLで処理し、45分間加熱還流した。この混合物を真空濃縮した後、EtOAcに取り、炭酸水素カリウム水溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60,トルエン/EtOAc96:4により精製し、淡黄色の結晶を得、これをEtOAc中で再結晶させ、2-アミノ-5-ニトロ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル116mg,0.44mmol,5を白色固体として得た。融点175~177°C。1HNMR8598047403882-イソシアナト-5-ニトロ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル乾燥トルエン1.5mL中、2-アミノ-5-ニトロ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル100mg,0.379mmolの懸濁液に、-15°Cのトルエン中ホスゲン溶液20,1.5mLを加えた。室温まで温めた後、この懸濁液にホスゲン流を導入し、同時に加熱を開始した。還流下でこのホスゲン流を1時間維持した後、さらに1時間アルゴン流に置き換えた。トルエンを留去すると、2-イソシアナト-5-ニトロ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル110mg,100がベージュ色の固体として残った。IR2260cm11HNMR405755865N-6-ニトロ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド室温にて、乾燥THF1.7mL中、2-イソシアナト-5-ニトロ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル110mg,0.379mmolの溶液に、乾燥THF0.6mL中、CH3SO2NHNH241.7mg,0.379mmolの溶液を加えた。得られた混合物は白色懸濁液となり、これを1時間攪拌した。1MNaOH水溶液0.379mLを加え、この透明な溶液の攪拌を4時間続けた。2MHCl溶液0.472mLを加え、THFを蒸発させた後、沈殿を濾過し、50°C/0.1mmで乾燥させ、N-6-ニトロ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド114mg,81を若干黄色がかった粉末として得た。融点220~232°C分解。1HNMR31576686210501241N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド1:1EtOH:CH3CO2H6mL中、N-6-ニトロ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド109mgの溶液を、10パラジウム/炭素30mgの存在下で水素化した。出発材料が消失した後TLC対照、反応混合物をEtOHおよびCH3CO2Hで希釈し、わずかに温めた。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をEtOAcでトリチュレートし、N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド61mg,61を黄色粉末として得た。融点240°C分解。1HNMR312566724746103114N-6-シアノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドCH3CO2H6mL中、N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド3g,8.87mmolの懸濁液に、水8mLおよび濃硫酸980μL,17.7mmolを加えた。この混合物を0°Cまで冷却した。次に、水4mL中、亜硝酸ナトリウム680mg,9.76mmolの溶液を5分間かけてゆっくり加え、0°Cで攪拌を30分間行った。別のフラスコで、0°Cの水4mL中、シアン化カリウム2.88g,44.34mmolの溶液に、水4mL中、硫酸銅II2.65g,10.64mmolの溶液を5分間かけてゆっくり加えた。この硫酸銅-シアン化カリウム溶液に炭酸水素ナトリウム7.47g,88.69mmolおよびトルエンを加え、この混合物を0°Cで10分間攪拌した。この混合物に、ジアゾニウム中間体を含む懸濁液を1時間かけてゆっくり加え、反応物を0°Cでさらに1時間攪拌した。次に、EtOAc200mLを加え、この混合物を0.5時間攪拌し、層を分離した。有機相を水で3回抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、黄色~橙色の固体を得、EtOAcに再溶解させ、2MHCl水溶液で洗浄した。有機層をもう一度乾燥させ、溶媒を真空除去し、N-6-シアノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2.8g,8.04mmol,91を得た。1HNMR322ppm;LC-MS保持時間=3.07分;MS:m/z370.9[MNa],カラム:SunFireC18,4.6×50mn,3.5μm;ポジティブMS5分で水/アセトニトリル95:5~5:95,流速:1.5mL/分。N-[3-アセチル-メタンスルホニル-アミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルメチル]-アセトアミド無水酢酸160mL中、N-6-シアノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2.8g,8.04mmolの溶液に、水中ラネーニッケル5.24g,88.4mmolを加え、この混合物を室温、水素圧5バール下で9時間攪拌した。この反応混合物をhyflo登録商標で濾過し、MeOHで2回洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、N-[3-アセチル-メタンスルホニル-アミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルメチル]-アセトアミド4.05g,7.52mmol,94を淡橙色固体として得た。1HNMR357ppm;LC-MS保持時間=2.82分;MS:m/z458.9[MNa]カラム:SunFireC18,4.6×50mn,3.5μm;ポジティブMS5分で水/アセトニトリル95:5~5:95,流速:1.5mL/分。N-3-メタンスルホニルアミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルメチル-アセトアミド2MHCl水溶液5mL中、N-[3-アセチル-メタンスルホニル-アミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルメチル]-アセトアミド305mg,0.70mmolの溶液を、80°Cで1日攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーDCM/MeOH8/2により精製し、N-3-メタンスルホニルアミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルメチル-アセトアミド22mg,0.056mmol,8を淡ベージュ色の固体として得た。1HNMR313ppm;LC-MS保持時間=2.35分;MS:m/z394.9[MH]カラム:SunFireC18,4.6×50mn,3.5μm;ポジティブMS5分で水/アセトニトリル95:5~5:95,流速:1.5mL/分。実施例41:N-6-ホルミルアミノメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドN-6-アミノメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2MHCl水溶液5.2mL中、N-[3-アセチル-メタンスルホニル-アミノ-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルメチル]-アセトアミド1.8g,4.13mmolの溶液を80°Cで2日間攪拌した。半日おきに2M塩酸1mLを加えた。次に、溶媒を蒸発させ、淡黄色の残渣をイオン交換樹脂DOWEX50×2-100,MeOHにより精製し、粗生成物をMeOHに溶解させ、MeOH中DOWEXの懸濁液と混合し、この混合物を室温で2時間攪拌した。次に、樹脂を濾過し、MeOHで洗浄したこのMeOH画分は廃棄した。この樹脂をMeOH中のアンモニア溶液7M,300mLに懸濁させ、2時間攪拌し、濾過し、濾液を集めた。樹脂を上記のようにMeOH中のアンモニア溶液でさらに2回処理し、濾液を集めた。合わせた溶媒画分を蒸発させ、N-6-アミノメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド1.12g,3.18mmol,77を黄色固体として得た。1HNMR314ppm;LC-MS保持時間=0.523分;MS:m/z352.9[MH]カラム:SunFireC18,4.6×50mn,3.5μm;ポジティブMS5分で水/アセトニトリル95:5~5:95,流速:1.5mL/分。N-6-ホルミルアミノメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドギ酸エチル27.4mL,340.7mmolおよびTHF25mL中、N-6-アミノメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド400mg,1.14mmolの懸濁液を60°Cで16時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を2時間真空乾燥させた。粗生成物をフラッシュ-マスタークロマトグラフィーDCM100~90/MeOH0~10勾配により精製し、N-6-ホルミルアミノメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド316mg,0.831mmol,73を淡黄色固体として得た。1HNMR317ppm;LC-MS保持時間=2.32分;MS:m/z380.9[MH]カラム:SunFireC18,4.6×50mn,3.5μm;ポジティブMS5分で水/アセトニトリル95:5~5:95,流速:1.5mL/分。実施例42:N-2,4-ジオキソ-6-ピロール-1-イルメチル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド濃CH3CO2H8mL中、N-6-アミノメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド100mg,0.28mmolの溶液に、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン41.3μL,0.31mmolを加え、この反応混合物を還流温度で20分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗褐色残渣をEtOAc/シクロヘキサンから再結晶させ、N-2,4-ジオキソ-6-ピロール-1-イルメチル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド108mg,0.27mmol,95を淡褐色固体として得た。1HNMR312ppm;LC-MS保持時間=3.757分;MS:m/z402.9[MH]カラム:SunFireC18,4.6×50mn,3.5μm;ポジティブMS5分で水/アセトニトリル95:5~5:95,流速:1.5mL/分。実施例43:N-[6-2-メチル-ピロール-1-イルメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド濃CH3CO2H10mL中、N-6-アミノメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド150mg,0.43mmolの溶液に、2-メチル-2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン62.2mg,0.43mmolを加え、この反応混合物を還流温度で2時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗淡黄色残渣をEtOAc/シクロヘキサンから再結晶させ、N-[6-2-メチル-ピロール-1-イルメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド130mg,0.312mmol,73を淡橙色固体として得た。1HNMR311ppm;LC-MS保持時間=3.994分;MS:m/z416.9[MH]カラム:SunFireC18,4.6×50mn,3.5μm;ポジティブMS5分で水/アセトニトリル95:5~5:95,流速:1.5mL/分。実施例44:N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-4-イソプロピル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル下記のカップリング反応に必要な2-アミノ-5-ヨード-4-イソプロピル-安息香酸メチルエステルは、WO2004/033435A1に記載の手順に従って製造した。カップリング反応に必要な1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾールは、上記の手順に従って製造した。2-アミノ-5-ヨード-4-イソプロピル-安息香酸メチルエステル300mg,0.94mmolおよび1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール523mg,1.5当量を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。[ビストリフェニルホスフィン]ジクロロパラジウム67.3mg,0.1当量を加え、このフラスコをセプタムで封じた。ジオキサン1mLを加え、この混合物を100°Cで18時間TLC対照攪拌した。この混合物をEtOAcに溶解させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン4:6により精製し、2-アミノ-4-イソプロピル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル169mg,66を黄色固体として得たESI-MS:m/z274[MH],保持時間5.20分。2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-4-イソプロピル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン1.5mL中、2-アミノ-4-イソプロピル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル156mg,0.57mmolの溶液に、4-クロロフェニル-クロロホルメート88μL,1.1当量を加えた。この混合物を80°Cで2時間TLC対照攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。得られた黄色固体をこれ以上精製せずに次の工程で用いた保持時間6.77分。N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドジオキサン8mL中、2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-4-イソプロピル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル281mg,0.65mmolの溶液に、CH3SO2NHNH279.5mg,1.1当量およびi-Pr2NEt225μL,2当量を加えた。この混合物を80°Cで16時間TLC対照攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーMeOH/DCM1:9により精製し、N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドを白色固体として得た120mg,48ESI-MS:m/z378[MH],保持時間4.20分。次の生成物も類似の手順により合成した。実施例45:N-[7-イソプロピル-2,4-ジオキソ-6-2H-ピラゾール-3-イル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z364[MH],保持時間4.00分実施例46:N-[7-イソプロピル-2,4-ジオキソ-6-1H-ピラゾール-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z364[MH],保持時間3.76分実施例47:N-[7-イソプロピル-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z378[MH],保持時間3.99分実施例48:N-2,4-ジオキソ-6-ピリジン-4-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z401[MH],保持時間0.91分実施例49:N-2,4-ジオキソ-6-ピリジン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z401[MH],保持時間0.97分実施例50:N-[6-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z431[MH],保持時間4.68分実施例51:N-2,4-ジオキソ-6-ピリジン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドES-MS:m/z401[MH],rt:8.54分実施例52:N-2,4-ジオキソ-6-ピリミジン-4-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドES-MS:m/z402[MH],保持時間:7.90分実施例53:N-[2,4-ジオキソ-6-1H-ピロール-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]メタンスルホンアミドES-MS:m/z420[MNH4],保持時間4.67分実施例54:N-[6-1H-インドール-2-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]メタンスルホンアミドES-MS:m/z437[M-H]-,保持時間:9.29分実施例55:N-[6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド1-イソプロピル-1H-ピラゾールピラゾール5g,73.44mmol、NaHCO312.2g,2当量および2-ブロモプロパン15mL,2当量の混合物を120°Cで90時間攪拌した。この間、適当量を保つ必要がある場合には2-ブロモプロパンを加えた。固体を濾去し、得られた溶液を蒸留した。この蒸留物から無色のシロップ4.6g,bp148oC,57を回収した。1-イソプロピル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾールTHF中、LDAn-BuLi7.99mL,1.6M,1.1当量およびジイソプロピルアミン1.82mL,1.1当量から製造の冷却-78°C溶液に、THF中、1-イソプロピル-1H-ピラゾール1.28g,11.6mmolの溶液を、温度を-70°C以下に維持しながら滴下した。添加が終了したところで、この混合物を-78°Cで30分間攪拌した。次に、塩化トリブチルスズ3.44mL,1.1当量を、温度を-70°C以下に維持しながら滴下した。添加が終了したところで、この混合物を-78°Cで1時間、その後、室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗油状物をAcOEtに溶解させた。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。この溶液を真空濃縮し、黄色油状物を得た3.82g,82。2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン40mL中、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル1.56g,4.52mmolの溶液に、1-イソプロピル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール2.34g,1.3当量およびPddppf2Cl2369mg,0.1当量を加え、得られた混合物を100°Cで18時間攪拌した。2回目の触媒0.1当量を追加し、この混合物を100°Cで24時間攪拌した。最後の触媒0.1当量を追加し、この混合物を100°Cで72時間維持した。溶媒を真空除去して暗色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~50:50により精製し、標題化合物666mg,45を灰白色固体として得たES-MS:m/z328.3[MH],保持時間5.60分。N-[7-トリフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM20mL中、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル510mg,1.56mmolの溶液に、Et3N0.88mL,4当量、次いで、CCl3O2CO377mg,0.8当量を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗中間体をTHF中で可溶化した。CH3SO2NHNH2116mg,1.0当量を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。次に、NaOH水溶液1N,1.56mLを加え、この混合物を30分間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。1NHCl水溶液を加えてpH3~4に調整した。水相をAcOEtで2回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮して粗固体を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン25:75~100:0により精製し、白色固体を得た285mg,42ES-MS:m/z432.4[MH],保持時間4.61分。1HNMR1205104788766755627408316131実施例56:N-[6-2-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドピラゾール-1-オールAcOEt500mL中、ピラゾール10g,147mmolおよびmCPBA36.2g,147mmolの混合物を室温で10日間攪拌した。この溶液を真空濃縮して黄色ペーストを得、これを水6×100mLおよび濃HCl100mLで抽出した。水相をDCM2×100mLで洗浄した。有機層を合わせ、真空濃縮し、濃HCl50mLで抽出した。水相を合わせ、115gのリン酸三ナトリウム12水和物を加え、その後、NaOHをpH10になるまで加えた。水相を容量400mLまで真空濃縮した後、DCM/Et2O2/3で連続的に40時間抽出した。有機相を真空濃縮し、残渣をCHCl3に溶解させた。不溶物を濾去し、クロロホルムで洗浄した。水相を200mLの濃HClで酸性化した後、DCM/Et2O2/3で連続的に70時間抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ピラゾール-1-オール4.7g,38を黄色シロップとして得た。1-ベンジルオキシ-1H-ピラゾール0°Cにて、DCM15mL中、ピラゾール-1-オール1g,11.9mmolおよびi-Pr2NEt2.02mL,11.9mLの混合物に、BnBr4.09mL,23.8mmolを加えた。この混合物を室温まで温め、この温度で22時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、黄色ペーストを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,ヘキサン/DCM/Et2O100:0:0~80:10:10、ヘキサン/DCM/Et2O34:3:3中でRf0.23により精製し、標題生成物を黄色油状物として得た1.17g,56。1-ベンジルオキシ-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール-78にて、THF15mL中、1-ベンジルオキシ-1H-ピラゾール1.17g,6.72mmolの溶液に、n-BuLi4.6mL,1.6M,7.4mmolを滴下した。この混合物を-78°Cで2時間攪拌した後、Bu3SnCl1.99mL,7.38mmolを加えた。この混合物をこの温度で1時間維持した後、室温まで温め、1時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、ヘキサンを加えた。不溶物を濾去し、濾液を真空濃縮し、1-ベンジルオキシ-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール3.3g,100を黄色シロップとして得た。2-アミノ-5-2-ベンジルオキシ-2H-ピラゾール-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン15mL中、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル750mg,2.17mmolの溶液に、1-ベンジルオキシ-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール1.24g,2.60mmolおよびPddppf2Cl2177mg,0.217mmolを加え、得られた混合物を100°Cで16時間攪拌した。触媒0.1当量を追加し、この混合物を100°Cでさらに24時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~50:50により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た263mg,31。ES-MS:m/z392.3[MH],保持時間6.48分。N-[6-2-ベンジルオキシ-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM15mL中、2-アミノ-5-2-ベンジルオキシ-2H-ピラゾール-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル263mg,0.672mmolの溶液に、Et3N0.37mL,2.69mmolおよび次いでCCl3O2CO163mg,0.53mmolを連続的に加えた。得られた混合物を室温で2.5時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をTHF中で可溶化した。CH3SO2NHNH298mg,0.87mmolを加えた。この混合物を室温で2.5時間攪拌した後、NaOH水溶液1N,0.87mLで30分間処理した。溶媒を真空除去し、水を加えた。1NHCl水溶液を加えてpHを3~4に調整した。水相をAcOEtで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、黄色シロップを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,DCM/MeOH100:0~90:10により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た100mg,30。ES-MS:m/z496.3[MH],保持時間5.81分。N-[6-2-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドN-[6-2-ベンジルオキシ-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド100mg,0.202mmolを室温、MeOH5mL中、10Pd/C上で16時間水素化した。触媒をセライトで濾去した。溶液を真空濃縮し、得られた樹脂をDCM1mLに溶解させた。ヘキサン4mLを加え、沈殿を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰色の粉末として得た66mg,収率81。ES-MS:m/z447.3[MCH3CNH],保持時間4.90分。1HNMR800763726630317実施例57:N-{6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド2-アセチルアミノ-5-E-3-ジメチルアミノ-アクリロイル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル5-アセチル-2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2.46g,8.1mmolおよびN,Nジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.1mL,8.1mmolの混合物を90°Cで4時間攪拌した。この混合物をAcOEtで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、黄色ペーストを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン50:50~100:0により精製し、標題化合物をベージュ色のペーストとして得た1.12g,39。ES-MS:m/z359.3[MH],保持時間4.77分。2-アセチルアミノ-5-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルトルエン10mL中、2-アセチルアミノ-5-E-3-ジメチルアミノ-アクリロイル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル600mg,1.67mmolおよび2-メトキシ-エチル-ヒドラジン151mg,1.68mmolの混合物を90°Cで40時間攪拌した。2-メトキシ-エチル-ヒドラジンを4回に分けて毎日1当量ずつ4日かけて加え、この混合物を90°Cに維持した。この混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,DCM/MeOH100:0~60:40により精製し、標題化合物を黄色シロップとして得た352mg,55。ES-MS:m/z386.3[MH],保持時間5.50分。2-アミノ-5-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アセチルアミノ-5-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル352mg,0.913mmolを、10の濃H2SO410mLを含むMeOHで処理し、得られた溶液を70°Cで2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水に溶解させた。2NNaOH水溶液を加えてpHを10~11に調整した。水相をAcOEtで抽出した2回。有機相を合わせ、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、標題化合物238mg,76を得た。ES-MS:m/z344.3[MH],保持時間5.52分。N-{6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミドDCM15mL中、2-アミノ-5-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル238mg,0.69mmolの溶液に、Et3N0.39mL,2.77mmol、次いで、CCl3O2CO168mg,0.55mmolを加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をTHF中で可溶化した。CH3SO2NHNH294mg,0.84mmolを加え、この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。1NHCl水溶液を加えてpHを2~3に調整した。水相をAcOEtで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、黄色シロップを得た。この粗生成物をまず、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン50:50~100:0により精製した。抽出された生成物を含有する画分を濃縮した。DCM/ヘキサン中で沈殿させた後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,DCM/MeOH100:0~70:30により再精製し、標題化合物を白色粉末として得た35mg,12。ES-MS:m/z448.3[MH],保持時間5.01分。1HNMR12061040800763754629394359315309実施例58:N-[6-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾールMeOH50mL中、NaOMe3.91g,72.4mmolの溶液に、1,2,3-1H-トリアゾール5g,72.4mmolを加えた。次に、この混合物を0°Cまで冷却し、MeI4.53mL,72.4mmolを滴下した。この混合物を室温まで攪拌して室温まで温め、この温度で2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を温トルエン40mLで処理した後、濾過し、黄色ペーストを得た。このペーストを温CHCl3中でスラリーとし、固体を濾別した。この固体を温CHCl3で洗浄した2回。濾液を合わせ、真空濃縮し、残渣を蒸留し112~116°C,水ポンプ、出発材料と最終生成物の混合物を得た。この蒸留物をTHFに溶解させ、NaHを少量ずつ加えた。不溶物を濾去し、Et2Oで洗浄し、真空濃縮し、1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール1.33g,22を黄色シロップとして得た。1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-78°Cにて、THF20mL中、1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール1.33g,16mmolの溶液に、n-BuLi11mL,1.6M,18mmolを滴下した。この混合物を-78°Cで2時間攪拌した後、Bu3SnCl4.75mL,17.6mmolを加えた。この混合物をこの温度で1時間、その後、室温で1時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、ヘキサンを加えた。不溶物を濾去し、濾液を真空濃縮し、1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-[1,2,3]トリアゾール6.12g,収率82を黄色シロップとして得た。2-アミノ-5-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン20mL中、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル1g,2.90mmolの溶液に、1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-[1,2,3]トリアゾール2.02g,4.34mmolおよびPddppf2Cl2237mg,0.29mmolを加え、得られた混合物を100°Cで24時間攪拌した。少量の触媒0.1当量を加え、この混合物を100°Cでさらに7時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:1000~40:60により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た357mg,収率41。ES-MS:m/z301.2[MH],保持時間4.49分。N-[6-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM20mL中、2-アミノ-5-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル357mg,1.19mmolの溶液に、Et3N0.67mL,4.76mmol、および次いでCCl3O2CO288mg,0.95mmolを加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をTHF中で可溶化した。CH3SO2NHNH2170mg,1.54mmolを加え、この混合物を室温で2.5時間攪拌した。次に、NaOH水溶液1N,1.6mLを加え、この混合物を30分間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。1NHCl水溶液を加えてpHを2~3に調整した。水相をAcOEtで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、黄色シロップを得た。黄色シロップをDCM2mLに溶解させた。ヘキサン8mLを加え、生じた沈殿を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰色の粉末として得た213mg,44。ES-MS:m/z405.3[MCH3CNH],保持時間4.1分。1HNMR12161040811777768379316実施例59:N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-4-ヒドロキシメチル-安息香酸メチルエステル-15°Cにて、DME90mL中、1-メチル2-アミノテレフタレート10.0g,51.2mmolおよびNMM5.75mL,1当量の溶液に、IBCl6.7mL,1当量を滴下した。この混合物をこの温度で15分間攪拌した。塩を濾去し、溶液を-15°Cまで冷却した。水30mL中、NaBH43.06g,1.5当量の溶液を注意深く滴下した。添加が完了したところで、水100mLを加え、この混合物を室温で15分間攪拌した。NaOH水溶液2N,50mLを加え、水相をAcOEtで2回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させたNa2SO4。この溶液を真空濃縮し、白色固体を得た8.0g,86ES-MS:m/z182.1[MH],保持時間3.50分。2-アセチルアミノ-4-ヒドロキシメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン150mL中、2-アミノ-4-ヒドロキシメチル-安息香酸メチルエステル7.8g,43mmolの溶液に、塩化アセチル3.04mL,1当量を加え、得られた混合物を90°Cで18時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、得られた油状物をDCM/ヘキサン2/8中で音波処理した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、白色固体を得た7.03g,73.2ES-MS:m/z224.2[MH],保持時間3.75分。2-アセチルアミノ-4-メタンスルホニルオキシメチル-安息香酸メチルエステル0°Cにて、DCM100mL中、2-アセチルアミノ-4-ヒドロキシメチル-安息香酸メチルエステル4g,17.9mmolおよびEt3N7.5mL,3.0当量の溶液に、MsCl2.1mL,1.5当量を滴下した。添加が終了したところで、この混合物を0°Cで1時間攪拌した。有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、た後、乾燥させたNa2SO4。この溶液を真空濃縮し、標題化合物を褐色のペーストとして得た5.4g,100ES-MS:m/z302.2[MH],保持時間4.58分。2-アセチルアミノ-4-フルオロメチル-安息香酸メチルエステル予め攪拌しておいた、CH3CN40mL中、フッ化カリウム2.01g,2当量と18-クラウン-6461mg,0.1当量の混合物に、CH3CN10mL中、2-アセチルアミノ-4-メタンスルホニルオキシメチル-安息香酸メチルエステル5.2g,17.3mmolの溶液を、10分間かけて加えた。次に、この混合物を80°Cで48時間攪拌した。この混合物を冷却し、AcOEtで希釈した。有機相をHCl1N水溶液、NaHCO3の飽和溶液およびでブライン洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、褐色残渣2.6gを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~40:60により精製し、白色固体を得た1.5g,39ES-MS:m/z267.2[MCH3CNH],保持時間4.86分。2-アミノ-4-フルオロメチル-安息香酸メチルエステルMeOH50mL中、2-アセチルアミノ-4-フルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.5g,6.66当量の溶液に、濃硫酸4mLを加え、この混合物を1時間還流した。この混合物を冷却し、真空濃縮した。水を加え、2NNaOHを加えてpHを9~10に調整した。水相をAcOEtで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。この溶液を真空濃縮し、標題化合物を黄色~橙色の油状物として得た1.24g,100ES-MS:m/z184.1[MH],保持時間4.91分。2-アミノ-4-フルオロメチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステルEtOH50mL中、2-アミノ-4-フルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.24g,6.77mmolの溶液に、硫酸銀2.12g,1当量およびヨウ素1.72g,1当量を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、EtOHで洗浄した。この溶液を真空濃縮した後、AcOEtで希釈した。有機相をNaHCO3飽和水溶液、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、淡色の固体を得た2.4g。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~20:80により精製し、灰白色固体を得た1.55g,74ES-MS:m/z351.2[MCH3CNH],保持時間5.81分。2-アミノ-4-フルオロメチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン30mL中、2-アミノ-4-フルオロメチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル650mg,2.10mmolの溶液に、1-イソプロピル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール1.01g,1.2当量およびPddppf2Cl2172mg,0.1当量を加え、得られた混合物を90°Cで18時間攪拌した。0.1当量の触媒を加え、この混合物を90°Cで24時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~35:75により精製し、淡黄色固体を得た243mg,40ES-MS:m/z292.3[MH],保持時間5.31分。N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM15mL中、2-アミノ-4-フルオロメチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル243mg,0.834mmolの溶液に、Et3N0.35mL,3当量、および次いでCCl3O2CO177mg,0.7当量を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、この粗物質をTHF中で可溶化した。CH3SO2NHNH2101mg,1.1当量を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。次に、NaOH水溶液1N,0.92mLを加え、この混合物を30分間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。1NHCl水溶液を加えてpHを3~4に調整した。水相をAcOEtで2回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗固体を得た。この固体を10mLのDCMに溶解させ、10mlのヘキサンを加えた。この混合物を1分間音波処理した。得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、高真空乾燥させ、標題化合物227mg,69を灰白色固体として得たES-MS:m/z396.4[MH],保持時間4.39分。1HNMR1107776755740630530414316131実施例60:N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アセチルアミノ-4-ホルミル-安息香酸メチルエステルDCM40mL中、2-アセチルアミノ-4-ヒドロキシメチル-安息香酸メチルエステル1.7g,7.62mmolの懸濁液に、MnO21.32g,2当量を加え、得られた混合物を50°Cで18時間攪拌した。MnO20.66g,1当量を加え、この混合物を50°Cで2時間攪拌した。この混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、DCMで洗浄した。溶媒を真空除去し、粗黄色固体を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~50:50により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た1.15g,68ES-MS:m/z263.2[MCH3CNH],保持時間4.29分。2-アセチルアミノ-4-ジフルオロメチル-安息香酸メチルエステルDCM50mL中、2-アセチルアミノ-4-ホルミル-安息香酸メチルエステル1.1g,4.97mmolの溶液に、デオキソ-フルオル3.56mL,1.7当量を加え、得られた溶液を室温で18時間攪拌した。この混合物を飽和水溶液NaHCO3100mLに注いだ後、15分間攪拌した。有機相を水相から分離し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗橙色油状物を得た1.5g。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~40:60により精製し、標題化合物を黄色固体として得た670mg,55。ES-MS:m/z285.3[MCH3CNH],保持時間5.03分。2-アミノ-4-ジフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アセチルアミノ-4-ジフルオロメチル-安息香酸メチルエステル3.3g,13.6mmolをMeOH100mLに溶解させ、濃H2SO48mLを加えた。得られた溶液を1時間還流した。この混合物を冷却し、真空濃縮した。水を加え、2NNaOHを加えてpHを9~10に調整した。水相をAcOEtで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。この溶液を真空濃縮し、黄色油状物を得た2.6g。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~40:60により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た1.98g,収率72.5。ES-MS:m/z243.2[MCH3CNH],保持時間5.20分。2-アミノ-4-ジフルオロメチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステルEtOH75mL中、2-アミノ-4-ジフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.98g,9.84mmolの溶液に、Ag2SO43.08g,1当量およびI22.50g,1当量を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、EtOHで洗浄した。この溶液を真空濃縮した後、AcOEtで希釈した。有機相をNaHCO3飽和水溶液、1MNa2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。この溶液を真空濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た2.9g,収率90。ES-MS:m/z369.2[MCH3CNH],保持時間5.87分。2-アミノ-4-ジフルオロメチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン30mL中、2-アミノ-4-ジフルオロメチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル750mg,2.29mmolの溶液に、1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール1.28g,1.5当量およびPdPPh32Cl2246mg,0.15当量を加え、得られた混合物を90°Cで18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~50:50により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た200mg,31。ES-MS:m/z282.3[MH],保持時間4.97分。N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM15mL中、2-アミノ-4-ジフルオロメチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル200mg,0.71mmolの溶液に、CCl3O2CO151mg,0.7当量を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をTHF中で可溶化した。CH3SO2NHNH286mg,1.1当量を加え、室温で1時間攪拌した後、この混合物をNaOH水溶液1N,0.78mLで30分間処理した。溶媒を真空除去し、水を加えた。1NHCl水溶液を加えてpHを3~4に調整した。水相をAcOEtで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗固体を得た。この固体を15mLのDCM/ヘキサン1/1でトリチュレートした。得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た150mg,55。ES-MS:m/z386.3[MH],保持時間4.16分。1HNMR12041034793755752683634362317実施例61:N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-4-ジフルオロメチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン30mL中、2-アミノ-4-ジフルオロメチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル750mg,2.29mmolの溶液に、1-イソプロピル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール1.1g,1.2当量およびPddppf2Cl2187mg,0.1当量を加え、得られた混合物を90°Cで18時間攪拌した。触媒0.1当量を追加し、この混合物を90°Cでさらに6時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:100~30:70により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た380mg,54。ES-MS:m/z310.3[MH],保持時間5.54分。N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM15mL中、2-アミノ-4-ジフルオロメチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル380mg,1.23mmolの溶液に、Et3N0.52mL,3当量、および次いでCCl3O2CO261mg,0.7当量を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をTHF中で可溶化した。CH3SO2NHNH2149mg,1.1当量を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。次に、NaOH水溶液1N,1.4mLを加え、この混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。1NHCl水溶液を加えてpHを3~4に調整した。水相をAcOEtで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗固体を得た。この固体をDCM10mLに溶解させ、ヘキサン10mLを加えた。この混合物を1分間音波処理した。得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た305mg,60。ES-MS:m/z414.4[MH],保持時間4.52分。1HNMR1123783757755680632412316131実施例62:N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル0°Cにて、DMF200mL中、4-ブロモ-2-ニトロ安息香酸25.3g,103mmolの溶液に、DBU79.1mL,514.8mmolおよびMeI32.2mL,515mmolを加えた。この反応混合物をこの温度で15分間、その後、室温で72時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層を水で洗浄し2回、乾燥させNa2SO4、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,7:3ヘキサン:EtOAcにより精製し、標題化合物26.24g,98を黄色油状物として得た。2-ニトロ-4-ビニル-安息香酸メチルエステルジオキサン5mL中、4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル1g,3.85mmolの溶液に、トリブチルビニルスズ1.7mL,5.76mmolおよびPdPh3P2Cl2275.4mg,0.385mmolを加えた。この反応混合物を80°Cで18時間攪拌し、室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。沈殿を濾去した後、この溶液を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,ヘキサン→1:1ヘキサン:EtOAcにより精製し、標題化合物820mg,100,HPLCによる純度97を黄色油状物として得た。ESI-MS:m/z208.2[MH],保持時間5.14分。2-アミノ-4-エチル-安息香酸メチルエステルMeOH15mL中、2-ニトロ-4-ビニル-安息香酸メチルエステル820mg,3.96mmolの溶液を、H20.1バール下、Pd/C10,0.2gの存在下、50°Cで5時間振盪した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去し、標題生成物680mg,96を得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。ESI-MS:m/z180.1[MH],保持時間5.13分。2-アミノ-4-エチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステルEtOH2mL中、2-アミノ-4-エチル-安息香酸メチルエステル500mg,2.79mmolの溶液に、Ag2SO4868.15mg,2.79mmolおよびI2708.1mg,2.79mmolを加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、有機相を1MNa2S2O3およびNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。溶媒を真空除去し、橙色油状物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,ヘキサン→4:1ヘキサン:EtOAcにより精製し、標題化合物620mg,73を橙色固体として得た。ESI-MS:m/z306.2[MH],保持時間6.03分。2-アミノ-4-エチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルこのカップリング反応に必要な1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾールは、上記の手順に従って製造した。2-アミノ-5-ヨード-4-エチル-安息香酸メチルエステル280mg,0.92mmolおよび1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール409mg,1.2当量を空気中で秤量し、火炎乾燥させたフラスコに加えた。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン]ジクロロパラジウム75mg,0.1当量を加え、このフラスコをセプタムで封じた。ジオキサン1mLを加え、この混合物を100°Cで18時間TLC対照攪拌した。この混合物をEtOAcに溶解させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン4:6により精製し、2-アミノ-4-エチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル163mg,収率68を黄色固体として得た。ESI-MS:m/z260.3[MH],保持時間6.37分。2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-4-エチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン1.5mL中、2-アミノ-4-エチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル145mg,0.56mmolの溶液に、4-クロロフェニル-クロロホルメート86μL,1.1当量を加えた。この混合物を80°Cで2時間TLC対照攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。得られた黄色固体をこれ以上精製せずに次の工程で用いた保持時間6.81分。N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドジオキサン1mL中、2-4-クロロ-フェノキシカルボニルアミノ-4-イソプロピル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル262mg,0.63mmolの溶液に、メタンスルホニルヒドラジド77mg,1.1当量およびi-Pr2NEt217μL,2当量を加えた。この混合物を80°Cで16時間TLC対照攪拌した。この混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーMeOH/DCM1:9により精製し、N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド172mg,収率74を白色固体として得た。ESI-MS:m/z364.4[MH],保持時間4.54分。次の生成物も類似の手順により合成した。実施例63:N-[7-エチル-6-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z378.4[MH],保持時間4.06分実施例64:N-[7-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z392.4[MH],保持時間4.19分実施例65:N-{7-イソプロピル-6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z422.4[MH],保持時間4.83分実施例66:N-[7-イソプロピル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z406.4[MH],保持時間4.68分実施例67:N-[2,4-ジオキソ-6-2H-ピラゾール-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z431.3[MHCH3CN],保持時間4.01分実施例68:N-[6-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z404.3[MH],保持時間2.85分実施例69N-6-メタンスルホニルメチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z416.2[MH],保持時間3.63分実施例70:N-[7-フルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドESI-MS:m/z368.3[MH],保持時間3.73分実施例71:N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル0°Cに冷却したジメチルホルムアミド36mL中、4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸9g,36.58mmolの溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンド-7-エン28.09mL,182.9mmolおよびMeI11.4mL,182.5mmolを加えた。この反応混合物を0°Cで15分間、その後、室温で48時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機相を水で洗浄し2回、乾燥させNa2SO4、濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン4:6により精製し、4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル8.62g,33.147mmol,90を得た。1HNMR8027817663924-1-エトキシ-ビニル-安息香酸メチルエステルジオキサン125mL中、4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル10g,38.5mmol、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム4.44g,3.84mmol、およびトリブチル-エトキシビニル-スズ21.5g,57.8mmolの溶液を140°Cで19時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、水およびEtOAcを加えた。水相をEtOAcで抽出した3回。合わせた有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮乾固させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン4:6により精製し、4-1-エトキシ-ビニル-安息香酸メチルエステル7.63g,30.4mmol,79を褐色固体として得た。ES-MS:m/z252[MH],保持時間6.04分。4-アセチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステルTHF100mL中、4-1-エトキシ-ビニル-安息香酸メチルエステル7.63g,30.4mmolの溶液をHCl水溶液1N,43mLで処理し、この混合物を室温で1時間攪拌した。次に、この混合物をEtOAcに注ぎ、水で洗浄した2回。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン1:9~1:1により精製し、4-アセチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル6.37g,28.5mmol,94を得た。保持時間4.79分。1HNMR8508287873992734-1,1-ジフルオロ-エチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステルDCM100mL中、4-アセチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル1.0g,4.48mmolの溶液に、デオキソフルオル2.83mL,6.7mmolを加えた。この反応混合物を室温で48時間攪拌し、デオキソフルオル0.95mL,2.23mmolを追加した。この反応混合物を室温で48時間攪拌した。NaHCO3飽和水溶液を加え、この溶液を室温で15分間攪拌した。水相をDCMで抽出し3回、合わせた有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン~EtOAc/ヘキサン1:1により精製し、4-1,1-ジフルオロ-エチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル0.627g,2.56mmol,57を得た。1HNMR8027793921952-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-安息香酸メチルエステルMeOH40mL中、4-1,1-ジフルオロ-エチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル1.61g,6.57mmolの溶液を、EtOH400mL中、ラネーニッケルで処理し、この混合物をH20.1バール下、室温で5時間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、真空濃縮し、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-安息香酸メチルエステル1.30g,6.05mmol,92を黄色油状物として得た。ESI-MS:m/z216[MH],保持時間6.30分。2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステルEtOH40mL中、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-安息香酸メチルエステル1.3g,6.04mmol、I21.53g,6.03mmolおよびAg2SO41.89g,6.03mmolの混合物を室温で1時間攪拌した。次に、この懸濁液を濾過し、濾液をEtOAcで希釈し、10Na2SO3水溶液で1回洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮し、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル1.98g,5.8mmol,96を褐色固体として得た。ESI-MS:m/z383[MCH3CNH],保持時間6.71分。2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン10mL中、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル0.809g,2.37mmolの溶液に、1-イソプロピル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール1.14g,2.84mmolおよびPdPPh32Cl2170mg,0.237mmolを加え、得られた混合物を90°Cで72時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:10~3:7により精製し、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル141mg,0.436mmol,18を得た。ES-MS:m/z324[MH],保持時間6.39分。N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM10mL中、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル141mg,0.436mmolの溶液に、Et3N0.244mL,1.74mmol、および次いでCCl3O2CO106mg,0.349mmolを加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗物質をTHF5mL中で可溶化した。CH3SO2NHNH244.8mg,0.399mmolを加え、この混合物を室温で2時間攪拌した。その後、NaOH水溶液1N,0.4mL,0.4mmolを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した後、NaOH水溶液1N,0.4mL,0.4mmolを追加し、12時間攪拌を続けた。溶媒を真空除去し、水を加えた。2NHClを加えてpHを3~4に調整した。水相をEtOAcで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗固体を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン1:1~10:0により精製し、N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドを黄色固体として得た52mg,0.122mmol,39。ES-MS:m/z428.4[MH],保持時間5.94分。1HNMR1015799790758754617402333171141実施例72:N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン10mL中、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル0.80g,2.35mmolの溶液に、1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール1.05g,2.81mmolおよびPdPPh32Cl2168mg,0.235mmolを加え、得られた混合物を90°Cで72時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:10~3:7により精製し、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-2メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル430mg,1.46mmol,62を得た。ES-MS:m/z296[MH],保持時間6.05分。N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド:DCM33mL中、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-2メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル430mg,1.43mmolの溶液に、Et3N0.820mL,5.82mmolおよびCCl3O2CO353mg,1.16mmolを加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をTHF33mL中で可溶化した。CH3SO2NHNH2213mg,1.90mmolを加え、この混合物を室温で2時間攪拌した。次に、NaOH水溶液1N,1.9mL,1.9mmolを加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。2NHCl水溶液を加えてpHを3~4に調整した。水相をEtOAcで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン~EtOAc/MeOH1:1~8:2により精製し、N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドを黄色固体として得た470mg,1.18mmol,80。ES-MS:m/z400.4[MH],保持時間5.52分。1HNMR923806790755748745626364336170実施例73:N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド4-1-ヒドロキシ-エチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステルMeOH5mL中、4-アセチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル1g,4.48mmolの溶液に、NaBH4を加えた。この反応混合物を室温で24時間TLC対照攪拌した。この反応混合物に、白濁溶液となるまで水を加え、この反応物を室温で15分間攪拌した。減圧下でMeOHを除去した。水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、4-1-ヒドロキシ-エチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル0.742g,73を褐色油状物として得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。保持時間4.74分。4-1-フルオロ-エチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル-50°Cに冷却したDCM15mL中、4-1-ヒドロキシ-エチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル1.09g,4.84mmolの溶液に、DCM2mL中、DAST0.734mL,5.32mmolの溶液を滴下した。この反応物を-50°Cで2時間攪拌した。この反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、この溶液を室温で1時間攪拌した。水相をDCMで抽出し3回、合わせた有機相を乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,ヘキサン~EtOAc/ヘキサン4:6により精製し、4-1-フルオロ-エチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル0.60g,2.64mmol,56を得た。1HNMR7857757761560582392170N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-安息香酸メチルエステルMeOH15mL中、4-1-フルオロ-エチル-2-ニトロ-安息香酸メチルエステル0.6g,2.64mmolの溶液を、EtOH254mL中、ラネーニッケルで処理し、この混合物をH20.1バール下、室温で3時間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、真空濃縮し、2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-安息香酸メチルエステル334g,1.69mmol,93を黄色油状物として得た。ESI-MS:m/z198[MH],保持時間4.86分。2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステルEtOH15mL中、2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-安息香酸メチルエステル0.334g,1.69mmol、I20.430g,1.69mmolおよびAg2SO40.533g,1.69mmolの混合物を室温で2時間攪拌した。次に、この懸濁液を濾過し、濾液をEtOAcで希釈し、10Na2SO4水溶液で1回洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮し、2-アミノ-4-1,1-ジフルオロ-エチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル0.561g,1.69mmol,100を得、これをこれ以上精製せずに次の工程で用いた。ESI-MS:m/z365[MCH3CNH]。保持時間6.57分。2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン5mL中、2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル0.561g,1.74mmolの溶液に、1-イソプロピル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール0.84g,2.08mmolおよびPdPPh32Cl2142mg,0.174mmolを加え、得られた混合物を90°Cで24時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:10~3:7により精製し、2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルを得た90mg,0.287mmol,16。ES-MS:m/z306[MH],保持時間6.47分。N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM7mL中、2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-5-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル90mg,0.295mmolの溶液に、Et3N0.165mL,1.18mmol、および次いでCCl3O2CO71.4mg,0.236mmolを加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をTHF5mL中で可溶化した。CH3SO2NHNH244.1mg,0.392mmolを加え、この混合物を室温で2時間攪拌した。次に、NaOH水溶液1N,0.39mL,0.4mmolを加え、1時間攪拌を行った後、NaOH水溶液1N,0.4mL,0.4mmolを追加した。48時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、水を加えた。2NHClを加えてpHを3~4に調整した。水相をEtOAcで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗固体を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン3:7~7:3により精製し、DCM/ヘキサン2/8でのトリチュレーションおよび濾過を行った後、N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドを白色固体として得た19mg,0.047mmol,15。ES-MS:m/z410[MH],保持時間6.05分。1HNMR106773754744627545412315144141実施例74:N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルジオキサン5mL中、2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-5-ヨード-安息香酸メチルエステル0.339g,1.05mmolの溶液に、1-メチル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール0.842g,2.14mmolおよびPdPPh32Cl275.1mg,0.105mmolを加え、得られた混合物を90°Cで24時間攪拌した。溶媒を真空除去し、暗色の油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン0:10~4:6により精製し、2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステルを得た280mg,0.982mmol,93。ES-MS:m/z278[MH],保持時間4.66分。N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドDCM20mL中、2-アミノ-4-1-フルオロ-エチル-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-安息香酸メチルエステル280mg,1.01mmolの溶液に。Et3N0.565mL,4.04mmol、および次いでCCl3O2CO245mg,0.808mmolを加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をTHF20mL中で可溶化した。CH3SO2NHNH2152mg,1.35mmolを加え、室温で3時間攪拌した後、2回目のCH3SO2NHNH2117mgを追加し、反応を1時間進行させた。次に、NaOH水溶液1N,1.4mL,1.4mmolを加え、この混合物を19時間攪拌した。溶媒を真空除去し、水を加えた。2NHCl水溶液を加えてpHを3~4に調整した。水相をEtOAcで抽出した2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、粗固体を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン3:7~10:0により精製し、N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド150mg,0.383mmol,36を淡黄色固体として得た。ES-MS:m/z382[MH]。1HNMR105802761753627544545372333140148特に断りのない限り、以下の実施例で用いたHPLC法:HPLC分析は、UV/ビジブルダイオードアレイ範囲190~400nm、2nm漸増と組み合わせたAgilent1100シリーズ4連ポンプ、DAD、オートサンプラー、カラムサーモスタットで行った。カラム:NucleosilC18HD4×70mm3μm;流速:1.0mL/分;温度:35.0°C;注入量:5.0μL。溶媒A:水中0.05TFA;溶媒B:CH3CN中0.05TFA。方法N_20_100:20→1006分、1001.5分、100→200.5分。実施例75N-2,4-ジオキソ-6-ピリダジン-4-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-エチニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン80mL中、2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.5g,4.35mmolの溶液に、トリブチルエチニルスズ1.4mL,4.78mmolおよびPh3P4Pd251.2mg,0.217mmolを加え、この混合物を120°Cで1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空除去し、残渣を2つの連続的フラッシュクロマトグラフィー150gシリカゲル,ヘキサン→DCM:ヘキサン3:7~1:1、その後、50gシリカゲル,ヘキサン→EtOAc:ヘキサン1:9により精製し、標題化合物730mg,69をベージュ色~橙色の固体として得た。API-ES:m/z244[MH],保持時間5.14分。2-アミノ-5-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル密閉試験管にて、1,2-ジクロロエタン3mL中、2-アミノ-5-エチニル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル150mg,0.62mmolおよびテトラジン55.7mg,0.68mmolの溶液をマイクロ波で130°Cにて40分、その後、120°Cで40分加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー10gシリカゲル,ヘキサン→EtOAc:ヘキサン2:3により精製し、2-アミノ-5-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル74mg,40を固体として得た。API-ES:m/z298[MH],保持時間3.54分。テトラジンは、JHeterocyclChem198724545548に記載の手順に従って合成した。N-2,4-ジオキソ-6-ピリダジン-4-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドジオキサン3mL中、2-アミノ-5-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル65.5mg,0.22mmolおよびクロロギ酸4-クロロフェニル34μL,0.24mmolを含む溶液を80°Cで1.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、CH3SO2NHNH248.5mg,0.44mmolおよびi-Pr2NEt38.5μL,0.22mmolを加えた。この混合物を1時間80°Cまで加熱し、室温まで冷却した後、溶媒を真空除去した。残渣をDCMに溶解させ、Et2Oを加えて生成物を沈殿させた。濾過および乾燥を行い、標題生成物34.4mg,39を白色固体として得た。API-ES:m/z402[MH],保持時間2.02分。実施例76:N-7-イソプロピル-2,4-ジオキソ-6-ピリダジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-エチニル-4-イソプロピル-安息香酸メチルエステルジオキサン80mL中、2-アミノ-5-ヨード-4-イソプロピル-安息香酸メチルエステル1.5g,4.7mmol、Bu3SnCCH1.5mL,5.17mmolおよびPh3P4Pd271.6mg,0.235mmolの溶液を120°Cで1.5時間加熱した。溶媒を真空除去した。残渣を2つの連続的フラッシュクロマトグラフィー160gシリカゲル,ヘキサン→EtOAc:ヘキサン3:7~1:1、その後、50gシリカゲル,ヘキサン→EtOAc:ヘキサン1:9により精製し、2-アミノ-5-エチニル-4-イソプロピル-安息香酸メチルエステル738mg,72を黄色がかった油状物として得た。API-ES:m/z218[MH],保持時間5.45分。2-アミノ-4-イソプロピル-5-ピリダジン-4-イル-安息香酸メチルエステル密閉試験管にて、1,2-ジクロロエタン15mL中、2-アミノ-5-エチニル-4-イソプロピル-安息香酸メチルエステル718mg,3.3mmolおよびテトラジン406.8mg,5.0mmolの溶液を、マイクロ波にて130°Cで45分加熱した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー50gシリカゲル,ヘキサン→EtOAc:ヘキサン1:1により精製し、標題化合物を得た236mg,26。API-ES:m/z272[MH],保持時間3.38分。N-7-イソプロピル-2,4-ジオキソ-6-ピリダジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドジオキサン10mL中、2-アミノ-4-イソプロピル-5-ピリダジン-4-イル-安息香酸メチルエステル220mg,0.81mmolおよびクロロギ酸4-クロロフェニル170μL,1.22mmolの溶液を室温で10分間、その後、80°Cで30分間攪拌した。室温まで冷却した後、CH3SO2NHNH2178.6mg,1.6mmolおよびi-Pr2NEt425μL,2.43mmolを加えた。この混合物を80°Cで1.5分間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー100gシリカゲル,DCM→DCM中MeOH2.5~5により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、残渣をさらにMeOH-Et2Oでトリチュレートすることにより精製した。濾過および乾燥を行った後、標題化合物156mg,51を白色粉末として単離した。API-ES:m/z376[MH],保持時間2.12分。実施例77:N-2,4-ジオキソ-6-ピラジン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-ピラジン-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルジオキサン40mL中、2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル750mg,2.17mmol、2-トリブチルスタンニルピラジン1.0g,2.7mmolおよびPh3P4Pd125.6mg,0.109mmolを含む溶液を120°C°Cで17時間加熱した。LiCl276.4mg,6.5mmolを加え、この反応混合物を1.5時間還流した後、ジ-t-ブチル-p-クレゾール188mg,0.85mmolを加え、Ph3P4Pd251.2mg,0.22mmolを追加した。加熱を16時間続け、総反応時間36時間とした。室温まで冷却した後、溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー200gシリカゲル,ヘキサン→EtOAc:ヘキサン3:7~1:1により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮した。得られた油状物をさらにCH3CNとヘキサンで分液することにより精製した。アセトニトリル層を真空濃縮し、標題化合物248mg,38を固体として得た。API-ES:m/z298[MH],保持時間4.18分。N-2,4-ジオキソ-6-ピラジン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドジオキサン8mL中、2-アミノ-5-ピラジン-2-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル235mg,0.79mmolおよびクロロギ酸4-クロロフェニル133μL,0.95mmolの溶液を80°Cで105分間攪拌した。室温まで冷却した後、CH3SO2NHNH2130.6mg,1.19mmolおよびi-Pr2NEt276μL,1.58mmolを加えた。この混合物を80°Cで45分間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー50gシリカゲル,DCM→DCM中MeOH2~5により精製し、標題化合物241.5mg,76を白色粉末として得た。API-ES:m/z402[MH],保持時間2.69分。実施例78:N-2,4-ジオキソ-6-ピリミジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-ピリミジン-5-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルDME50mL中、2-アミノ-5-ヨード-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.5g,4.35mmolの溶液に、ピリミジン-5-ボロン酸538.7mg,4.35mmol、PddppfCl2CH2Cl2355mg,0.43mmol、Cs2CO32.8g,8.7mmolを加え、得られた混合物を還流温度で36時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー120gシリカゲル,ヘキサン→EtOAc/ヘキサン3:7~1:1により精製し、標題生成物528mg,41をベージュ色の固体として得た。API-ES:m/z298[MH],保持時間4.06分。N-2,4-ジオキソ-6-ピリミジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドジオキサン8mL中、2-アミノ-5-ピリミジン-5-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル518mg,1.74mmolおよびクロロギ酸4-クロロフェニル244μL,1.74mmolの溶液を80°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、CH3SO2NHNH2230.4mg,2.1mmolおよびi-Pr2NEt609μL,3.49mmolを加えた。この混合物を80°Cで4時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー120gシリカゲル,DCM→DCM中MeOH2~5により精製した。この生成物をMeOH/Et2O中で音波処理し、標題化合物252mg,36をベージュ色の粉末として得た。API-ES:m/z402[MH],保持時間2.52分。実施例79:N-2,4-ジオキソ-6-ピリダジン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2-アセチルアミノ-5-[1-エトキシカルボニル-ヒドラゾノ-エチル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルディーンスタークを取り付けた丸底フラスコにて、トルエン16mL中、5-アセチル-2-アセチルアミノ-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2.384g,7.86mmolの溶液をエチルカルバゼート2.61g,25mmol、その後、p-トルエンスルホンアミド103mg,0.60mmolで処理した。この反応物を150°Cで40時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル,1:1EtOAc/ヘキサンにより精製し、標題化合物を得た1.24g,40。API-ES:m/z390.1[MH],保持時間4.14分,4.20分:シスおよびトランスの混合物。3-4-アセチルアミノ-5-メトキシカルボニル-2-トリフルオロメチル-フェニル-4-クロロ-6-エトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ピリダジン-1-カルボン酸エチルエステルCCl418mL中、2-アセチルアミノ-5-[1-エトキシカルボニル-ヒドラゾノ-エチル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル1.1g,2.83mmolの溶液に、N-クロロスクシンイミド770mg,5.65mmolを加えた。この反応容器をアルゴンでフラッシュし、反応混合物を110°Cで38時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、中間体2-アセチルアミノ-5-[2,2-ジクロロ-1-エトキシカルボニル-ヒドラゾノ-エチル]-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルを得、これをそのまま次の工程で用いたAPI-ES:m/z455.9[M-H]-,保持時間5.04分。アルゴン下、DCM10mL中、エチルビニルエーテル1.35mL,14.1mmolおよびi-Pr2NEt1.2mL,7.0mmolの溶液に、DCM10mL中、この粗残渣の溶液を滴下した。この反応混合物を65°Cで4時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相を乾燥させMgSO4、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,1:4EtOAc/ヘキサンにより精製し、標題生成物を得た401mg,29。API-ES:m/z494.1[MH],保持時間5.39分。2-アミノ-5-ピリダジン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸KOH227mg,4.05mmolを含むEtOH20mL中、3-4-アセチルアミノ-5-メトキシカルボニル-2-トリフルオロメチル-フェニル-4-クロロ-6-エトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ピリダジン-1-カルボン酸エチルエステル400mg,0.81mmolの溶液を110°Cで18時間加熱した。水2mLを加え、反応物を8時間110°Cまで加熱した。この溶液を氷/水/2NHCl水溶液2.5mLに注いだ後、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を真空除去し、標題化合物を得た170mg,74。API-ES:m/z284.0[MH],保持時間2.78分。2-アミノ-5-ピリダジン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル2-アミノ-5-ピリダジン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸165mg,0.583mmolをMeOH15mLに溶解させた。濃H2SO4360μLを加え、この溶液を110°Cで11.5時間加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を水2mLに溶解させた。水層をNaOH水溶液2Nで中和し、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,EtOAc/ヘキサン1:4~1:1により精製し、標題化合物を得た79mg,46。API-ES:m/z298.1[MH],保持時間3.48分。N-2,4-ジオキソ-6-ピリダジン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドアルゴン下、ジオキサン4mL中、2-アミノ-5-ピリダジン-3-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル79mg,0.266mmolの溶液に、クロロギ酸4-クロロフェニル44.6μL,0.319mmolを加えた。この溶液を85°Cで30分間攪拌し、室温まで冷却した。CH3SO2NHNH258.5mg,0.531mmolおよびi-Pr2NEt46.4μL,0.266mmolを加え、この反応混合物を再び85°Cで3時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を2つの連続的フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル,DCM→DCM中5MeOH、その後、シリカゲル,7:3EtOAc/ヘキサンにより精製した。この生成物を最少量のEtOAcに懸濁させ、音波処理の後、ヘキサンに取った。固体を真空濾過により回収し、標題化合物13mg,12を白色固体として得た。API-ES:m/z402.0[MH],保持時間3.36分,方法N_05_100:5→1006分,1001.5分,100→50.5分。実施例80:N-6-オキサール-5-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミド2-アミノ-5-オキサゾール-5-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル:MeOH10mL中、2-アセチルアミノ-5-ホルミル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル880mg,3.043mmolを炭酸カリウム463mg,3.35mmolおよびトルエン-4-スルホニルメチルイソシアニド594mg,3.04mmolで処理し、この混合物を5時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー100gシリカゲル,DCMにより精製し、標題生成物248mg,28を黄色粉末として得た。API-ES:m/z287.1[MH],保持時間4.40分。N-6-オキサゾール-5-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドジオキサン4mL中、2-アミノ-5-オキサゾール-5-イル-4-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル248mg,0.866mmolおよびクロロギ酸4-クロロフェニル121μL,0.886mmolの混合物を80°Cで1時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮した。粗残渣をジオキサン4mLに溶解させ、CH3SO2NHNH2191mg,1.732mmolおよびi-Pr2NEt454μL,2.60mmolで処理した。80°Cで1時間加熱した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を2つの連続的フラッシュクロマトグラフィー70gシリカゲル,DCM中2MeOH、その後、20gシリカゲル,DCM→DCM中MeOH1~3により精製し、標題化合物65mgを灰白色粉末として得た。この固体をDCM中での音波処理により精製し、24mgの純粋な生成物を得た。濾液を真空濃縮し、Et2O中で音波処理し、27.8mgの標題生成物を得、合計51.8mg15の標題化合物を灰白色粉末として得た。API-ES:m/z408.0[MNH4],保持時間2.89分。実施例81:N-7-イソプロピル-2,4-ジオキソ-6-ピリミジン-5-イル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-メタンスルホンアミドこの化合物も類似の方法により合成した。API-ES:m/z393.1[MNH4],m/z374.0[M-H]-,保持時間2.51分。生物学的アッセイAMPA受容体の結合これは例えば[3H]CNQX結合試験などの標準的な試験で証明することができる。この試験は次のようにして行う。脳膜:動物を断頭し、脳を取り出し、10容量の氷冷10スクロース中、ガラス/テフロンホモジナイザーを用い、ポジション5で30秒間ホモジナイズする。この膜を1000xgで10分間遠心分離し、上清を20,000xgで15分間遠心分離する。得られたペレットを10容量の冷水に、組織ホモジナイザーを用い、ポジション5で15秒間再懸濁させ、この懸濁液を8000xgで10分間遠心分離する。軟膜層を含む上清を40,000xgで20分間遠心分離し、ペレットを5容量の水に再懸濁させ、懸濁液の冷凍乾燥氷/MeOH中で20~30分および解凍水浴37°Cを2回行う。この懸濁液を40,000xgで20分間遠心分離し、ペレットを50mMHEPES/KOH,pH7.5に再懸濁させ、さらに40,000xgで10分間遠心分離する。最終ペレットを、ガラス/テフロンホモジナイザーを用い、5容量のHEPES/KOHバッファーに再懸濁させ、2mLずつ液体窒素中で凍結および保存する。膜の前処理:膜を35°Cで解凍し、50mMHEPES/KOHを用い、39,000xgで10分間遠心分離することにより1回洗浄する。最終ペレットを、ガラス/テフロンホモジナイザーを用い、同じバッファーに再懸濁させる。放射性リガンド結合アッセイ:96ウェルマイクロタイタープレートを用い、0.3mL容量の50mMHEPES/KOH,pH7.2、100μg膜タンパク質、5nM[3H]-CNQXNENおよび供試化合物中で行う。4°Cで40分間インキュベーションし、3700xgで30分間遠心分離Sigma4K10することにより反応を終了させる。ペレットを冷バッファーで1回洗浄した後、0.02mLの組織可溶化ソルエントに20分間溶解させる。200μLのシンチレーション液Microscint20Packardを加え、PackardTopcountシンチレーションカウンターにて40~45の効率で放射活性を測定する。非特異的結合を10μMCNQXにより定義する。アッセイは3回行う。例えば、このアッセイでは、実施例4の化合物のIC50は1μMより良い。AMPA受容体活性の機能試験AMPA受容体における機能的促進作用または拮抗作用を判定するため、これまでに詳細に記載されているアフリカツメガエル卵母細胞に対して試験を行うことができる。要するに、GluR3AMPA受容体を発現するアフリカツメガエル卵母細胞から二電極ボルテージクランプ記録を行う。ラットGluR3-flopのプラスミドを線状化し、invitroRNA合成キットをT7ポリメラーゼとともに用い、キャップcRNAへと転写する。原溶液は70EtOH中で維持する。使用前、cRNAを沈殿させ、DEPC処理水に再懸濁させる。卵母細胞を、ラットGluR3-flopAMPA受容体をコードするRNAとともに注入する。記録のため、卵母細胞を、カエルリンゲル液を持続的に重力流動させた灌流チャンバーに入れる。rGluR3-flop受容体を発現する卵母細胞からの記録のため、Mg2を含むカエルリンゲル液81mMNaCl;2.5mMKCl;1mMCaCl2;1mMMgCl2、2.5mMNaHCO3、5mMHEPES、pH7.4を使用する。試験化合物を重量流により洗浄する。例えば、このアッセイでは、実施例4の化合物は、3μMより良いIC50値を有する、rGluR3AMPA受容体におけるアンタゴニストである。聴原性発作モデル例えば、本発明の化合物は、例えばマウスにおいて、音、電気ショックまたはメトラゾールにより誘発される痙攣に関するそれらの顕著な保護作用に見られるような、invivoで実証される顕著な抗痙攣特性を有する。DBA/2マウスにおいて音誘導性の発作を誘発した。試験のため、20日齢の動物を消音チャンバーに入れた。60秒の馴化期間の後、最大60秒間持続する帯域制限ノイズ14~20kHz,118dBSPLを用いて動物を刺激する。DBA/2マウスは、音響刺激に対し、一連のワイルドランニング、慢性発作、強直性発作、および呼吸停止を示す。データ分析のため、発生率ならびに種々の挙動相の持続時間を測定する。種々の挙動相のED50値を算出する。全身系薬剤適用腹腔内、皮下、経口の後のED50値は、0.5mg/kg~100mg/kgの範囲である。さらに、本発明の化合物は十分確立された電気ショックマウスモデルまたはSchmutzetalNaunynSchmiedebergsArchPharmacol19903426166のメトラゾール誘導性痙攣のマウスモデルで顕著な作用を示す。ED50値は1mg/kg~200mg/kgの範囲である。本発明の化合物の抗統合失調症活性は、例えば、アンフェタミン誘導性歩行運動亢進で実証することができる。アンフェタミン誘導性歩行運動亢進の阻害は、抗統合失調症活性のスクリーニング範例として周知のものである。"