"式Iに従う化合物又はその塩ここで、R1はC1-C6アルキル又はC3-C8シクロアルキルであり;R2は4-4-メチルピペラジン-1-イルアニリニル、4-モルホリノアニリニル又はであり;R3はそれぞれの出現において独立してC1-C6アルコキシであり;そしてR4はH又はC1-C6アルコキシである。R2が4-4-メチルピペラジン-1-イルアニリニルである、請求項1に記載の化合物。R1がC3-C8シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。R1がシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項3に記載の化合物。R2がである、請求項1に記載の化合物。R1がシクロペンチルである、請求項5に記載の化合物。各R3がメトキシである、請求項6に記載の化合物。R4が水素である、請求項7に記載の化合物。R4がメトキシである、請求項7に記載の化合物。R2が4-モルホリノアニリニルである、請求項1に記載の化合物。R1がシクロペンチルである、請求項10に記載の化合物。前記化合物が8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;8-シクロヘキシル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;8-シクロペンチル-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;8-シクロペンチル-7-オキソ-2-3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;及び8-シクロペンチル-2-4-モルホリノフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルより成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。前記化合物が8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル又はその塩である、請求項12に記載の化合物。製薬上許容できるキャリヤーと、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩とを含む製薬組成物。請求項1に記載の化合物が8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;8-シクロヘキシル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;8-シクロペンチル-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;8-シクロペンチル-7-オキソ-2-3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;8-シクロペンチル-2-4-モルホリノフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;及びそれらの製薬上許容できる塩より成る群から選択される、請求項14に記載の製薬組成物。請求項1に記載の少なくとも1種の化合物又はその塩の有効量を個体に投与することを含む、細胞増殖性疾患について個体を処置する方法。前記細胞増殖性疾患が新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨ページェット病、乳房線維嚢胞病、子宮筋腫、ペイロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄、良性増殖性乳房疾患、良性前立腺肥大症、X連鎖リンパ細胞増殖性疾患、移植後のリンパ細胞増殖性疾患、黄斑変性症、網膜症、増殖性硝子体網膜症及び非癌性のリンパ細胞増殖性疾患より成る群から選択される、請求項14に記載の方法。前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項14に記載の方法。前記癌が卵巣癌;子宮頸癌;乳癌;前立腺癌;精巣癌肺癌腎臓癌;結腸直腸癌;皮膚癌;脳腫瘍;並びに急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ白血病及び慢性リンパ白血病を含む白血病より成る群から選択される、請求項16に記載の方法。請求項1に記載に記載の少なくとも1種の化合物又はその塩の有効量を個体に投与することを含む、癌に罹った個体の癌細胞のアポトーシスを誘発する方法。前記癌細胞が腫瘍細胞である、請求項18に記載の方法。前記腫瘍細胞が卵巣、子宮頸、子宮、膣、乳房、前立腺、精巣、肺、腎臓、結腸直腸、胃、副腎、口、食道、肝臓、胆嚢、骨、リンパ管、眼、皮膚及び脳の腫瘍細胞より成る群から選択される、請求項19に記載の方法。請求項1に記載の化合物の製造方法であって、式II:の化合物を4-4-メチルピペラジン-1-イルアニリン、4-モルホリノアニリン及びここで、R1はC1-C6アルキル又はC3-C8シクロアルキルであり;R3はそれぞれの出現において独立してC1-C6アルコキシであり;そしてR4はH又はC1-C6アルコキシであるより成る群から選択されるアミンで処理し、そして式Iに従う化合物又はその塩を得ることを含む、前記方法。式IIの化合物が、式III:の化合物と酸化剤とを反応させることによって調製される、請求項23に記載の方法。式IIIの化合物が、式IV:の化合物と2-シアノ酢酸とをベンジルアミン及び酢酸の存在下で反応させることによって調製される、請求項24に記載の方法。式IVの化合物が、式V:の化合物を選択的に酸化することによって調製される、請求項25に記載の方法。Vの化合物が、式VI:の化合物を還元することによって調製される、請求項26に記載の方法。式VIの化合物が、式VII:の化合物と式NH2R1を有するアミンとを反応させることによって調製される、請求項27に記載の方法。請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩の治療上有効量を投与することを含む、キナーゼ活性阻害処理を必要とする哺乳動物におけるキナーゼ活性を阻害する方法。I.定義A.一般本明細書及び添付した特許請求の範囲において用いた時、単数形のa、an及びtheは、文脈が別段の明記をしていない限り、複数形を含むものとする。本明細書において処置する及び処置とは、互いに区別なく用いられ、疾患の進行の遅延及び/又は進行することが予測される症状の辛さの軽減を示すものである。これらの用語にはさらに、既存の症状を改善し、追加の症状を予防し、症状の根底にある代謝的原因を予防することが含まれる。ここで用いた時、個体処置の対象におけるようには哺乳類及び非哺乳類の両方を意味する。哺乳類には、例えばヒト;非ヒト霊長目、例えばエイプ短尾猿類及びモンキー長尾猿類;牛;馬;羊;山羊が包含される。非哺乳類には、例えば魚類及び鳥類が包含される。有効量という表現は、癌や他の細胞増殖性疾患に罹った個体に対する治療を説明するために用いた時、式Iに従う化合物が異常な成長若しくは増殖を阻害し又は癌細胞好ましくは腫瘍細胞のアポトーシスを誘発して、増殖性細胞に対して治療上有効且つ選択性のある細胞毒効果をもたらす量を指す。用語細胞増殖性疾患とは、多細胞生物の細胞の内の1以上の部分集合の望まれない細胞増殖が起こる疾患を意味する。かかる疾患においては、有機体によって細胞が異常な加速度で作られる。B.化学以下の段落において、いくつかの定義は例を含む。例は例示としてのものであり、限定を意図するものではない。用語アルキルは、それ自体で又は別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、示した炭素原子数を有する直鎖状、分岐鎖状又は環状シクロアルキルの炭化水素即ちC1-C6は1~6個の炭素原子を意味するを意味し、直鎖、分岐鎖又は環状基を含む。その例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルが包含される。好ましいアルキル基は、C1-C3アルキル、特にメチル、エチル及びイソプロピルである。好ましいシクロアルキル基には、C3-C8シクロアルキルが包含され、特に好ましいC3-C8シクロアルキル基はシクロペンチル及びシクロヘキシルである。単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる用語アルコキシは、別段の定めがない限り、上で定義したような示した炭素原子数を有し、酸素原子を介して分子の残部に結合するアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシイソプロポキシ並びにもっと高級の同族体及び異性体を意味する。C1-C3アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシが好ましい。用語シアノは、-C≡N基を指す。用語ハロ又はハロゲンは、それら自体で又は別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、一価のフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より一層好ましくはフッ素又は塩素を意味する。用語芳香族とは一般的に、芳香族特徴を有する1以上のポリ不飽和環[即ち4n2個の非局在化π電子nは整数であるを有するもの]を有する炭素環又はヘテロ環を指す。II.本発明の化合物本発明の化合物は、式Iの化合物並びにその塩を包含する:式Iにおいて、R1はC1-C6アルキル又はC3-C8シクロアルキルである。好ましい実施形態において、R1はシクロペンチル又はシクロヘキシル、特に好ましくはシクロペンチルであることができる。R2は4-4-メチルピペラジン-1-イルアニリニル、4-モルホリノアニリニル又はである。R3はそれぞれの出現において独立してC1-C6アルコキシであり、好ましくはメトキシ又はエトキシであり、特に好ましくはメトキシである。R4はH又はC1-C6アルコキシである。R4がC1-C6アルコキシである場合、これは好ましくはエトキシ又はメトキシ、特に好ましくはメトキシである。ある実施形態において、R3はそれぞれの出現においてメトキシであり、R4は水素である。他の実施形態において、それぞれの出現におけるR3並びにR4はメトキシである。本発明の次の化合物が調製された:8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロペンチル-2-4-モルホリノフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロペンチル-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロペンチル-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル及び8-シクロヘキシル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル。本発明の範囲内の他の例示的な化合物には、次のもの及びそれらの塩が包含される:8-シクロヘキシル-2-4-モルホリノフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロヘキシル-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロヘキシル-7-オキソ-2-3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロプロピル-7-オキソ-2-3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロブチル-7-オキソ-2-3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロブチル-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロプロピル-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロプロピル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロブチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、8-シクロブチル-2-4-モルホリノフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル及び8-シクロプロピル-2-4-モルホリノフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル。本発明の化合物の他の特別な好ましい実施形態は、上に明示的に記載した本発明の特別な好ましい実施形態の特徴を組み合わせたものと理解されたい。かかる組合せによって規定される実施形態は、本発明の特別な実施形態と考えられる。他の好ましい実施形態において、式Iの化合物又はその任意の実施形態は、単離された化合物である。別の好ましい実施形態において、式Iの化合物及び該化合物を含有する組成物製薬組成物を含むは、製薬上許容できない異物を実質的に含まない。製薬上許容できない異物とは、非実体的な量より多量に存在するとその化合物又は組成物を治療的投与のための医薬として用いるのに適さないものにする物質である。その例には、ハロゲン化溶剤及び重金属等の毒性物質、並びに細菌、真菌、ウィルス並びに細菌及び真菌の胞子等の感染症を引き起こす可能性がある物質が包含される。III.本発明の化合物及び本発明の化合物の合成において有用な中間体の調製方法本発明は、式Iに従う化合物の調製方法、かかる化合物の調製において有用な中間体、及びかかる中間体の調製方法を提供する。前記化合物は、様々な合成経路で調製することができる。代表的な手順を、反応式1~5に示す。本明細書中で前記したように定義されるR1、R2、R3及びR4について、下に示した合成におけるしかるべき出発原料、反応成分及び試薬を置き換えることによって化合物を合成することができることは、容易にわかるだろう。また、反応の性状に応じて工程の順序を変更することができることもわかるだろう。前駆体化合物、中間体及び試薬は商品として入手可能であるか又は商品として入手可能な出発原料から調製できる。以下の反応式は代表的なものであり、本発明の実施形態における化合物の範囲を何ら限定するものではない。式2の化合物の合成を反応式1に示す。式2の化合物は、式1の化合物のような商品として入手できる4-ハロピリミジンカルボキシレートとアミンR1-NH2とを極性又は非プロトン性溶媒中で塩基の存在下で反応させることによって、調製することができる。有用な塩基には、有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンDIPEA又はトリエチルアミンTEAのような第4級アミンが包含される。有用な溶媒には、テトラヒドロフランTHF、アセトニトリル、p-ジオキサン又はN,N-ジメチルホルムアミドDMFが包含され得る。この反応は、必要ならば用いる溶媒に適した温度に加熱することができる。式3に従う化合物の合成を反応式2に示す。エステル2を水素化リチウムアルミニウムLAHのような還元剤を用いて極性溶媒中で還元することによってアルコール中間体を得ることができる。他の有用な還元剤には、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL-H、2当量、ボラン-THF錯体等が包含される。有用な溶媒には、テトラヒドロフランTHF、ジエチルエーテル等が包含される。中間体のアルコールを二酸化マンガンのような酸化剤を用いてハロゲン化溶媒中で酸化して、アルデヒド3にすることができる。アルコールを酸化してアルデヒドにすることができる他の有用な酸化剤、例えばデス-マーチンペルヨージナン等は、当技術分野においてよく知られている。有用なハロゲン化溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム等が包含される。別の実施形態においては、ジクロロメタン、THF又はトルエンのような溶媒中で適当な温度において1当量のDIBAL-Hで処理することによってエステル2を直接アルデヒド3に転化させることができる。式4に従う化合物の合成を反応式3に与える。反応式3に従えば、式3の化合物を酢酸中でシアノ酢酸と縮合させることによって、式4の化合物を提供することができる。触媒量のベンジルアミンをこの縮合反応において用いることができる。縮合反応の温度は、約100°C~約120°Cの範囲還流であることができる。式5に従う化合物の合成を反応式4に示す。式4の化合物を酸化剤で処理することによって酸化してスルホキシドにすることができる。有用な酸化剤には、m-クロロペルオキシ安息香酸m-CPBA、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸t-ブチル、及び過酢酸等の過酸が包含され得るがこれらに限定されない。硫黄の酸化状態を調節するために必要だったら、酸化剤の化学量論的使用を採用することができる。有用な溶媒には、酢酸、及びクロロホルム又はジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒等が包含される。好ましい酸化剤は、ジクロロメタン中のm-CPBAである。式Iに従う化合物の合成を反応式5に示す。式5の化合物を式R2-NH2を有するアミン化合物で処理して、式Iの化合物を提供することができる。R2は本明細書中で前に定義した通りであることができる。この反応にとって好適な溶媒の例には、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、キシレン混合物、アニソールのようなベンゼン系溶媒及びそれらの混合物が包含される。他の有用な溶媒には、p-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンDME、THF等が包含される。反応に影響を及ぼす有用な温度は、用いる溶媒に応じて、約65°C~約150°Cの範囲であることができる。約1.05~約2.0当量のモル過剰のアミンR2-NH2を用いることができる。上記の反応は、別段の記載がない限り、通常は、約1~約3気圧、好ましくは周囲圧力約1気圧の圧力で実施される。本発明はさらに、式Iに従う単離された化合物をも包含する。単離された化合物という表現は、調製された式Iの化合物又は式Iに従う化合物の混合物が、当該化合物群の合成の間に用いた試薬及び/又は生成した副生成物から分離されていることを指す。単離されたとは、その調製物が技術的に純粋物均一であることを意味するのではなくて、治療に用いることができる形において化合物について充分純粋であることを意味する。好ましくは、単離された化合物とは、調製された式Iの化合物又は式Iに従う化合物の混合物が、表記の化合物又は式Iに従う化合物の混合物を総重量の少なくとも10重量の量で含有することを指す。好ましくは、調製物は、表記の化合物又は化合物の混合物を総重量の少なくとも50重量:より一層好ましくは総重量の少なくとも80重量:特に好ましくは調製物の総重量の少なくとも90重量、少なくとも95重量又は少なくとも98重量:の量で含有する。本発明の化合物及び中間体は、濾過、液液抽出、固相抽出蒸留、再結晶又はクロマトグラフィーフラッシュカラムクロマトグラフィーやHPLCを含むのような標準的な技術によって、それらの反応混合物から単離して精製することができる。式Iに従う化合物又はその塩の単離のための好ましい方法は、該化合物又はその塩を溶媒から結晶化させて好ましくは結晶の形の該化合物又はその塩を生成させることを含む。結晶化の後に、結晶化溶媒を蒸留以外の方法、例えば濾過又はデカンテーションによって取り除き、次いで結晶を好ましくは純粋な溶媒又は純粋な溶媒の混合物を用いて洗浄する。好ましい結晶化用溶媒には、水、アルコール類、特に4個までの炭素原子を有するアルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール及び2-メチル-2-プロパノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサン、カルボン酸類、例えばギ酸及び酢酸、並びに炭化水素溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、トルエン及びそれらの混合物、特に水性エタノールのような水性混合物が包含される。純粋な溶媒、好ましくは少なくとも分析等級、より一層好ましくは製薬等級のものを用いるのが好ましい。本発明の方法の好ましい実施形態において、生成物はこうして単離される。式Iに従う本発明の化合物又はその塩、及びその製薬組成物において、式Iに従う化合物又はその塩は、好ましくは、結晶の形にあり又は結晶の形から調製され、好ましくはかかる方法に従って調製される。上記の合成方法は、収束型合成戦略を反映する。かくして、2つの成分を別々に合成して練り上げたelaborated後に、これら2つの成分を縮合又はカップリングさせて目的化合物を生成させることができる。収束型合成スキームは、目的化合物の基幹を組み立てる工程及び誘導体化可能な官能基の誘導体化工程を配備して官能基の感度に適合させることを可能にし、且つ/又は記載した縮合若しくはカップリング反応によって目的化合物の基幹を組み立てる前若しくは後において官能基若しくは元素を導入することを可能にする。本発明の化合物中、上記の方法において用いられる中間体中、又はその前駆体中のある種の芳香族置換基は、置換基を導入し若しくは置き換えるための芳香族置換反応を用いることによって、又は官能基変換を用いて既存の置換基を変性することによって、又はそれらの組合せによって、導入することができるということは、当業者であればわかるであろう。かかる反応は、上記の方法の前に又は直後に実施することができ、本発明の方法局面の一部として包含される。かかる手順のために試薬及び反応条件は、当技術分野において周知である。採用することができる手順の特定的な例には、芳香環の親電子官能化例えば窒素化、ハロゲン化又はアシル化によるもの;ニトロ基のアミノ基への転化例えば還元、例えば接触水素化によるもの;アミノ基又はヒドロキシル基のアシル化、アルキル化又はスルホニル化;アミノ基の別の官能基による置換中間体のジアゾニウム塩への転化及び続いてのこのジアゾニウム塩の求核又はフリーラジカル置換によるもの;或はハロゲンの別の基による置換例えば親電子又は有機金属触媒作用置換反応によるものが包含されるがこれらに限定されない。さらに、前記の方法において、反応条件に対して敏感なある種の官能基は、保護基で保護することができる。保護基は、特定の反応を実施するために必要な条件に適さない化学官能基の誘導体であって、その反応を実施した後に取り除いて有機官能基を再生することができるものであり、それによって保護されたと見なされる。本発明の化合物を合成するために用いられる任意の試薬の構造成分である任意の化学官能基を、本発明の化合物の合成に有用な化学保護基で随意に保護することができる。保護基の選択方法及び使用方法は化学文献中にたくさん記載されているので、保護基が示されれば、かかる基を選択する方法、及びそれらを選択的に導入したり選択的に除去するために用いることができる方法は当業者にはわかることである。化学的保護基を選択し、組み込み、除去するための技術は、例えばProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、TheodoraWGreenePeterGMWuts著JohnWileyandSons社、1999年に見出すことができる。その開示全体を参考用にここに取り入れる。保護基の使用に加えて、敏感な官能基は、中間体又は最終生成物中に望まれる官能基の合成前駆体として、導入することができる。その例は、芳香族ニトロ-NO2基である。芳香族ニトロ基は、芳香族アミノ基の求核反応を受けない。しかしながら、このニトロ基は、殆どの他の官能基を上回ってニトロ基に対して選択性がある穏やかな条件下で容易にアミノ基に還元されるので、保護されたアミノ基と同等の働きをすることができる。上記の方法は、本発明の化合物を合成することができる唯一の手段というわけではなく、極めて広範な合成有機反応が本発明の化合物の合成において用いられる可能性があるということを当業者であればわかるだろう。当業者であれば、適切な合成経路を選択して実行する方法がわかる。好適な合成方法は、次のような参照源を含む文献を参照することによって確認できる:ComprehensiveOrganicSynthesis、BMTrost及びIFleming編集PergamonPress社、1991年;ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations、ARKatritzky、OMethCohn及びCWRees編集PergamonPress社、1996年;ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsII、ARKatritzky及びRJKTaylor編集編集者Elsevier社、第2版、2004年;ComprehensiveHeterocyclicChemistry、ARKatritzky及びCWRees編集PergamonPress社、1984年;ComprehensiveHeterocyclicChemistryII、ARKatritzky、CWRees及びEFVScriven編集PergamonPress社、1996年並びにAdvancedOrganicChemistry第4版、JMarch著JohnWileyandSons社、1992年。IV.本発明の化合物を用いた細胞増殖性疾患の処置本発明の別の実施形態に従えば、細胞増殖性疾患、特に癌に罹った個体を処置する方法であって、式Iに従う少なくとも1種の化合物又はその製薬上許容できる塩の有効量を、単独で又は製薬上許容できるキャリヤー担体と組み合わせて、個体に投与することを含む、前記方法が提供される。本発明の別の実施形態に従えば、癌に罹った個体の癌細胞、好ましくは腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、式Iに従う少なくとも1種の化合物又はその製薬上許容できる塩の有効量を、単独で又は製薬上許容できるキャリヤーと組み合わせて、個体に投与することを含む、前記方法が提供される。本発明はまた、式Iに従う化合物又はその製薬上許容できる塩を医薬中に使用することにも関する。本発明はまた、増殖性疾患を処置するため又は腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するための、式Iの化合物及びその製薬上許容できる塩にも関する。本発明はまた、増殖性疾患を処置するため又は腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するための、式Iの化合物及びその製薬上許容できる塩を含む医薬にも関する。本発明はまた、細胞増殖性疾患、特に癌の処置のため又は癌に罹った個体の腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するための医薬の調製において、式Iの化合物及びその製薬上許容できる塩を使用することにも関する。本発明のこの局面の特別な好ましい実施形態は、単独で又は組成物の一部として処置方法において用いられる式Iの化合物が、本明細書に与えた本発明の化合物及び組成物の説明における式Iの化合物の特別な好ましい実施形態であるものである。本発明に従う化合物は、細胞増殖性疾患、例えば癌、悪性及び良性腫瘍、血管増殖性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患に罹った個体動物及びヒトを含む哺乳類に投与することができる。本発明の特別な実施形態において、処置すべき個体はヒトである。前記化合物は、卵巣癌;子宮頸癌;乳癌;前立腺癌;精巣癌、肺癌、腎臓癌;結腸直腸癌;皮膚癌;脳腫瘍;急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ白血病及び慢性リンパ白血病を含む白血病を含むがこれらに限定されない広範なタイプの腫瘍に対して有効であると信じられる。より特定的には、本発明の化合物、組成物及び方法によって処置することができる癌には、以下のものが包含されるが、これらに限定されるわけではない:心臓の癌、例えば肉腫、例えば血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫及び脂肪肉腫;粘液腫;横紋筋腫;線維腫;脂肪腫及び奇形腫;肺癌、例えば気管支原性肺癌、例えば扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、及び腺癌;肺胞上皮及び細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;消化管胃腸癌、例えば食道の癌、例えば扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫及びリンパ腫;胃の癌、例えば癌腫、リンパ腫及び平滑筋肉腫:膵臓の癌、例えば腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍及びビポーマ;小腸の癌、例えば腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫;大腸の癌、例えば腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫;尿生殖路癌、例えば腎臓の癌、例えば腺癌、ウィルムス腫瘍腎芽腫、リンパ腫、白血病;膀胱と尿道の癌、例えば扁平上皮細胞癌、移行上皮癌及び腺癌;前立腺の癌、例えば腺癌及び肉腫;精巣の癌、例えば、セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍並びに脂肪腫;肝臓癌、例えば肝癌、例えば肝細胞癌;胆管癌;肝芽腫;血管肉腫;肝細胞腺腫及び血管腫;骨の癌、例えば骨原性肉腫骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫骨軟骨外骨腫症、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍;神経系の癌、例えば頭蓋骨の癌、例えば骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫及び変形性骨炎;髄膜の癌、例えば髄膜腫、髄膜血管腫症及び神経膠腫症;脳の癌、例えば星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫及び上衣腫、胚細胞腫松果体腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫及び先天性腫瘍;並びに脊髄の癌、例えば神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫及び肉腫;婦人科系の癌、例えば子宮癌、例えば子宮内膜癌;子宮頸管の癌、例えば、子宮頚癌及び腫瘍前の子宮頚部形成異常;卵巣の癌、例えば卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌腫、コーン型包膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫及び悪性奇形腫;外陰部の癌、例えば扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫及び黒色腫;膣の癌、例えば明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫及び胎児性横紋筋肉腫;並びに卵管の癌、例えば癌腫;血液系の癌、例えば、血液の癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫悪性リンパ腫並びにワルデンシュトレームマクログロブリン血症;皮膚癌、例えば悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;並びに副腎の癌、例えば神経芽細胞腫。癌は固体状の腫瘍と言うことができ、転移性のものも転移性ではないものもある。癌はまた、白血病のように、広汎性組織として現れることもある。従って、用語腫瘍細胞とは、ここで与えられた場合、上記の任意の疾患に罹った細胞を含む。前記の化合物はまた、非癌細胞増殖性疾患、即ち良性の表示で特徴付けられる細胞増殖性疾患の処置にも有用であると信じられる。かかる疾患はまた、細胞が体内で異常に高められた割合で作られるという点で、細胞増殖性又は過剰増殖性とも称することができる。本発明に従う化合物によって処置可能と信じられる非癌細胞増殖性疾患には、例えば次のものが包含される:新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨ページェット病、乳房線維嚢胞病、子宮筋腫、ペイロニー病、デュピュイトラン病、再狭窄、良性増殖性乳房疾患、良性前立腺肥大症、X連鎖リンパ細胞増殖性疾患ダンカン病、移植後のリンパ細胞増殖性疾患PTLD、黄斑変性症並びに網膜症、例えば糖尿病性網膜症及び増殖性硝子体網膜症PVR。本発明に従う化合物によって処置可能と信じられるその他の非癌細胞増殖性疾患には、癌性疾患に進行する危険性が高い癌前のリンパ増殖性細胞の存在が包含される。多くの非癌性リンパ細胞増殖性疾患は、エプスタインバーウイルスEBV及びC型肝炎のような潜伏性ウイルス感染症に関連性がある。これらの疾患はしばしば良性病変として始まり、時間が経つにつれてリンパ系腫瘍形成へと進行する。V.本発明に従う化合物の塩本発明の化合物は、塩の形を採ることができる。用語塩には、本発明の化合物である遊離酸又は遊離塩基の付加塩が包含される。用語製薬上許容できる塩とは、制約用途における有用性を付与する範囲内で毒性の側面を持つ塩を指す。製薬上許容できない塩は、それでもなお、高い結晶性のような特性を持つことができ、本発明の実施における有用性、例えば本発明の化合物の合成、精製又は配合における有用性を持つ。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、炭酸、硫酸及びリン酸が包含される。適切な有機酸は、脂肪族、環状脂肪族、芳香族族、アリール脂肪族、ヘテロ環式のカルボン酸及びスルホン酸類の有機酸から選択され、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボンパモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が包含される。製薬上許容できない酸付加塩の例には、例えば過塩素酸塩及びテトラフルオロホウ酸塩が包含される。これらの塩はすべて、対応する式Iに従う化合物及び適切な酸から慣用の手段によって調製することができる。好ましくは前記塩は、結晶の形にあり、好ましくは好適な溶媒から当該塩を結晶化させることによって調製される。好適な塩の形をどのように調製及び選択するかは、例えばPHStahl及びCGWermuthによってHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseWileyVCH2002に記載されたように、当業者であればわかるだろう。VI.製薬組成物本発明の化合物は、製薬上許容できるキャリヤーと組み合わせて製薬組成物の形で投与することができる。斯かる配合物中の活性成分は、0.1~99.99重量を占めることができる。製薬上許容できるキャリヤーとは、配合物中の他の成分と適合性であり、レシピエント被投与対象にとって有害ではない任意のキャリヤーや希釈剤、賦形剤を意味する。活性物質は、選択される投与経路及び標準的な製薬上のプラクティスに基づいて選択される製薬上許容できるキャリヤーと共に投与するのが好ましい。活性物質は、製薬調剤の分野における標準的なプラクティスに従った投薬形態に配合することができる。AlphonsoGennaro編集、RemingtonsPharmaceuticalSciences第18版1990年[MackPublishing社米国ペンシルベニア州イーストン発行]を見よ。好適な投薬形態は、例えば錠剤、カプセル剤、溶液、非経口溶液、口内錠、坐薬又は懸濁液を含み得る。非経口投与については、活性物質を好適なキャリヤー又は希釈剤、例えば水、油特に植物油、エタノール、塩水溶液、水性デキストロースグルコース及び関連糖溶液、グリセロール又はグリコール、例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールと混合することができる。非経口投与のための溶液には、活性物質の水溶性の塩を含有させるのが好ましい。また、安定剤、酸化防止剤及び保存料を加えることもできる。好適な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸及びその塩、並びにナトリウムEDTAが包含される。好適な保存料には、ベンズアルコニウムクロリド、メチル-又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールが包含される。非経口投与用の組成物は、水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルションの形を採ることができる。経口投与については、活性物質を錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒又は他の好適な経口投与形態の調製のための1種以上の固体状不活性成分と組み合わせることができる。例えば、活性物質を少なくとも1種の賦形剤、例えばフィラー増量剤やバインダー結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶液遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤吸収剤、濡れ剤と組み合わせることができる。1つの錠剤実施形態に従えば、活性物質をカルボキシメチルセルロースカルシウム、マグネシウムステアレート、マンニトール及びデンプンと組み合わせ、次いで慣用の錠剤化方法によって錠剤に成形することができる。細胞増殖性疾患の処置についての治療上の利点を得るための本発明に従う化合物の特定的薬量はもちろん、個々の患者の特定環境、例えば患者のサイズ、体重、年齢及び性別、細胞増殖性疾患の性質及びステージ、細胞増殖性疾患の攻撃性、並びに化合物の投与経路によって、決定される。例えば、約0.05~約50mg/kg/日、より一層好ましくは約0.1~約10mg/kg/日の1日当たりの投薬量を採用することができる。また、場合によって、これらの範囲外の投薬量を採用する必要があれば、もっと多い又は少ない薬量も考えられる。1日当たりの投薬量は、1日2~4回に均等に分けることもできる。組成物を単位投薬形態で、各投薬が単位投薬当たり活性物質約1~約500mg、より典型的には約10~約100mgを含有するように、配合するのが好ましい。用語単位投薬形態とは、ヒト患者又は他の哺乳類についての単位投薬量として好適な物理的に別個の単位であって、各単位が所望の治療効果をもたらすために計算された所定量の活性物質を好適な製薬賦形剤と組み合わせて含有するものを指す。本発明の製薬組成物はまた、その中の活性成分のゆっくりした又は制御された放出をもたらすように、例えば所望の放出プロファイルをもたらすための可変割合のヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム及び/又はマイクロスフェアを用いて、配合することもできる。一般的に、制御放出性製剤は、所望の時間の間、一定の薬理学的活性を維持するために必要な速度で活性成分を放出することができる製薬組成物である。斯かる投薬形態は、所定時間の間、体内への薬の供給を提供し、従って、慣用の非制御配合物より長時間、治療範囲における薬剤レベルを維持する。米国特許第5674533号明細書には、強力な末梢性鎮咳薬であるモグイステインの投与のための、液状投薬形態の制御放出性製薬組成物が開示されている。米国特許第5059595号明細書には、器質性精神障害の治療のために耐胃液性錠剤を使用することによる活性物質の制御放出が記載されている。米国特許第5591767号明細書には、強力な鎮痛特性を有する非ステロイド系抗炎症剤であるケトロラックの制御された投与のための液体リザーバー経皮パッチが記載されている。米国特許第5120548号明細書には、膨潤性ポリマーから成る制御放出性ドラッグデリバリー器具が開示されている。米国特許第5073543号明細書には、ガングリオシドリポソームビヒクルに閉じ込められた栄養ファクターを含有する制御放出性配合物が記載されている。米国特許第5639476号明細書には、疎水性アクリルポリマーの水性分散体から誘導されるコーティングを有する安定な固体状制御放出性配合物が開示されている。生物分解性微粒子は、制御放出性配合物に用いるために周知である。米国特許第5354566号明細書には、活性成分を含有する制御放出性粉剤が開示されている。米国特許第5733566号明細書には、抗寄生虫性組成物を放出するポリマー系微粒子の使用が記載されている。活性成分の制御放出は、様々な誘発要因、例えばpH、温度、酵素、水又は他の生理学的条件若しくは化合物によって、刺激され得る。様々なメカニズムのドラッグ放出が存在する。例えば、1つの実施形態において、制御放出用成分は膨潤して患者に投与した後に活性成分を放出するのに充分大きい開口を形成することができる。本発明において用語制御放出用成分とは、ここでは、製薬組成物中の活性成分の制御放出を促進するポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム及び/又はマイクロスフェアのような化合物群と定義される。別の実施形態において、制御放出用成分は、水性環境やpH、温度、体内中の酵素に曝されることによって引き起こされる生物分解性のものである。別の実施形態においては、室温において固体であるゾル-ゲルマトリックス中に活性成分が組み込まれたゾル-ゲルを用いることができる。このマトリックスは、ゾル-ゲルマトリックスのゲル形成を引き起こすのに充分高い体温を有する患者好ましくは哺乳類中に植え込まれ、それによって患者の中に活性成分を放出する。製薬組成物を配合するために用いられる成分は、高純度であり且つ有害な可能性がある異物を実質的に含まないもの例えば少なくとも食品等級、一般的には少なくとも分析等級、より典型的には少なくとも製薬等級のものである特にヒトに対して使うためには、組成物は、米国食品医薬品局の適用規則に規定された適正製造基準の下で製造又は配合されるのが好ましい。例えば、好適な配合物は、無菌且つ/又は実質的に等浸透圧且つ/又は米国食品医薬品局の適正製造基準に完全に準拠したものであることができる。VII.本発明の化合物及び組成物の投与経路前記化合物は、経口、直腸、舌下、頬、眼、肺、非経口投与を含むがこれらに限定されない任意の経路によって、又は経口若しくは経鼻スプレー例えば噴霧される蒸気、水滴、または固体粒子の吸入として、投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、膣内、膀胱内例えば膀胱、皮内、経皮、局所又は皮下投与が包含される。また、後で発生する薬物の全身又は局所放出について制御された配合で患者の体内に薬物を点滴注入することも、本発明の範囲内で考えられる。例えば、循環への制御された放出のため又は腫瘍成長の局部への放出のための貯蔵所に薬物を配置させることもできる。本発明の実施において有用な1種以上の化合物を、同時に同じ経路若しくは異なる経路で、又は処置中の異なる時点で、投与することができる。前記化合物は、他の抗増殖性化合物を含めた他の薬物療法の前に、間に又は後に投与することができる。処置は、単一の連続したセッションで又は不連続のセッションで、必要なだけ長い期間行うことができる。治療する医師は、患者の応答に基づいて処置をどのように増加させ、減少させ又は中断するかわかるであろう。1つの実施形態に従えば、処置を約4~約16週間実施する。必要に応じて処置スケジュールを繰り返すことができる。VIII.実施例本発明を例示するために、以下の非限定的実施例を提供する。例示した合成経路は、本発明の他の実施形態に適用可能である。一般的方法と記載される合成手順は、示した合成を実施するために典型的に有効であると信じられるものを記載している。しかしながら、当業者であれば、本発明の所定実施形態については手順を変更することが必要なこともあるということをわかるだろう。例えば、最適反応時間を決定するために、薄層クロマトグラフィーTLCやHPLCを用いることによるもののような反応監視を用いることができる。生成物は、慣用の技術これは例えば製造される副生成物の量及び化合物の物理的特性に応じて変化するによって精製することができる。実験室規模については、好適な溶媒からの再結晶、カラムクロマトグラフィー、順相若しくは逆相HPLC又は蒸留はすべて、有用であり得る技術である。当業者であれば、本発明の範囲内で所定の化合物を合成するために反応条件をどのように変えるか、過度の実験をおこなうことなくわかるだろう。例えばAIVogelらによるVogelsTextbookofPracticalOrganicChemistry、LMHarwoodらによるExperimentalOrganicChemistryStandardandMicroscale第2版、BlackwellScientificPublications社、1998年、及びJLeonardらによるAdvancedPracticalOrganicChemistry第2版、CRCPress社、1994年を見よ。例1:8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルの合成次の手順に従って、8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルを調製した。A.4-シクロペンチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル7商品として入手できる4-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル625g、107ミリモルをTHF中に溶解させた。次いで、トリエチルアミン32.6g、322ミリモル及びシクロペンチルアミン10g、117ミリモルを反応混合物に加えた。この組合せを室温において一晩撹拌した。沈殿した塩を溶液から濾別して捨てた。集めた溶媒を次いで真空下で蒸発させてオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチル中で溶解させ、重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。乾燥助剤を濾別し、得られた溶媒を真空下で蒸発させて、生成物723.3gを得た。1HNMRδ860825449454430252200210150179135。B.4-シクロペンチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリジン-5-イル-メタノール8:水素化リチウムアルミニウム10g、35.5ミリモルを窒素雰囲気下でTHF中に懸濁させ、ドライアイスで冷却した。4-シクロペンチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル7、2.02g、53.3ミリモルをTHF中に溶解させ、前記の冷却したLAH溶液に滴下し、この添加の間、反応温度を-20°Cより低く保った。次いで反応を室温にし、5時間撹拌した。撹拌後に、水5ミリリットル、15NaOH10ミリリットル及び次いで再び水15ミリリットルを加えることによって反応を冷ました。沈殿した白色固体を濾別し、濾液を真空下で蒸発させて、生成物8を黄色固体として得た7.2g。生成物8をさらに精製したり特徴付けしたりすることなく用いた。C.4-シクロペンチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド9:4-シクロペンチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリジン-5-イル-メタノール85g、20.8ミリモルをクロロホルム中に溶解させ、これにMnO210.39g、119ミリモルを加えた。次いで反応を一晩撹拌した。追加分のMnO22.7g、31.3ミリモルを加え、反応を追加の12時間撹拌した。MnO2をセライトパッドを通す濾過によって除去し、クロロホルムで充分洗浄した。クロロホルムを真空下で蒸発させて、所望の生成物9を粘性液体4.7gとして得て、これはしばらく放置する間に固体になった。1HNMRδ965860825449454252201212150182。D.8-シクロペンチル-2-メチルチオ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン10:4-シクロペンチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド91g、4.2ミリモルと1.2当量のシアノ酢酸と触媒量のベンジルアミンとの混合物を酢酸中に取り、約6時間還流した。TLCによる反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷まし、反応混合物から生成物を沈殿させた。ヘキサンを加えることによって反応混合物から追加分の生成物を沈殿させた。得られた固体を採集し、飽和NaHCO3で洗浄し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。得られた未精製生成物10を2-プロパノールから再結晶した。E.8-シクロペンチル-2-メチルスルフィニル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン11:CH2Cl2中の8-シクロペンチル-2-メチルチオ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン103.5ミリモル及びMCPBA5.25ミリモルの溶液を室温において約12時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤から濾別し、濃縮して、所望の生成物11を得て、これをさらに精製することなく用いた。F.8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル12:トルエン中の8-シクロペンチル-2-メチルスルフィニル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン111.65ミリモル及び4-4-メチルピペラジン-1-イルアニリン2ミリモルの混合物を100°Cにおいて一晩撹拌した。この反応混合物を冷まし、生成した固体を濾過によって採集した。次いで固体をトルエンで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物12を得た。1HNMR855779740745691699323327263266243221230185162mp290292°C例2~6反応式1~5の一般手順に従い、化合物12の調製によって例示したようにして、下記の第1表に示した化合物13~16を調製した。第1表にはさらに化合物13~16の1HNMRスペクトルデータ及び融点データも含まれる。例7:8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルの細胞毒性試験細胞1×105を6ウェル皿の中に播種し、24時間後、2対数希釈にわたる5つの異なる濃度1-100μMで8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル12を添加した。トリパンブルーで染色し、各ウェルに残存している染色していない細胞生存可能の数を、血球計算板を使用して計数する処理を96時間連続した後、生細胞の総数を測定した。残存している生細胞のパーセンテージは、以下のように算定された。すなわち、生細胞濃度化合物処理/生細胞濃度DMSO処理×100。GI50増殖阻害の純損失が50になる薬剤濃度を測定した。第2表に結果を示す。例8:ARK5キナーゼアッセイタンパク質キナーゼ、Hisタグ付き完全長ARK5InvitrogenPV412720ngをキナーゼ緩衝液25mMのpH7.5HEPES、10mMのMgCl2、0.5mMのEGTA、0.5mMのNa3V04、5mMのβグリセロリン酸、2.5mMのDTT、0.01のトリトンX-100中に希釈し、室温で30分間、第3表の化合物の指示濃度でインキュベートした。次いで、1μg3.28μMのCHKtide基質ペプチドUpstate12414、1μMのATP、および10μCiのγ32P-ATPの添加によりキナーゼ反応を開始した。この反応を10分間、30°Cでインキュベートした。続いて、反応を3リン酸の添加により停止した。次いで、10μl分割量をp30フィルターマットの適切な領域に移した。フィルターマットを室温で20分間乾燥させておき、次いで、75mMのリン酸で3回、メタノールで2回洗浄した。次いで、フィルターマットを室温で20分間乾燥させた。次いで、フィルターマットをX線フィルムに感光させた、またはシンチレーションカウンター中で読み取った。Prism4Graphpadsoftwareを使用して対数薬剤濃度の関数としてシンチレーション計数値をプロットし、可変スロープを有するS字状の非線形回帰曲線をプロットすることによりIC50値を測定した。第3表に示すように、例1-6の化合物は、ARK5のキナーゼ活性を実質的に阻害した。本発明の化合物のニトリル官能性を欠いていた比較例は、ARK5を阻害する能力をほとんどまたは全く示さなかった。例9:ヒト結腸癌に対する8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルのインビボ有効性Colo-205断片を雌の無胸腺ヌードマウス中に移植し、150mm3の平均サイズまで増殖させた。続いて、プラセボn=10または滅菌水中で調製した8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル塩酸塩100mg/kgN=10を用いて、以下のスケジュールに従って腹腔内注射によってマウスを処理した。すなわち、1-21日目に1日1回、22および23日目に休止、24-28日目に投与を再開した。非薬剤関連の腹膜炎のために、25日目に1匹のマウスを安楽死させた。腫瘍体積を測定し、メジアン値/-標準誤差を処理日数に対してプロットした。図1を参照されたい。例10:PD0332991のキナーゼ阻害に対する8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルのキナーゼ阻害の比較PD0332991は次の構造を有する:米国国立癌研究所によれば、PD0332991は、経口的に利用可能で、有望な抗悪性腫瘍活性を有する、ピリドピリミジン由来サイクリン依存性キナーゼCDK阻害剤である。特に、PD0332991は、サイクリン依存性キナーゼ特にCdk4/サイクリンD1キナーゼを選択的に阻害し、網膜芽細胞腫Rbタンパク質リン酸化を阻害することができ、Rb陽性腫瘍細胞が細胞周期のS期に入るのを防止するG1期停止。これにより、DNA複製を抑制し、腫瘍細胞増殖を減少させる。第4表の化合物を、記載したタンパク質キナーゼのキナーゼ活性を阻害する能力に関して試験した。化合物を、10μMから開始する10倍段階希釈を用いた5薬量IC50方法において試験した。公知のタンパク質キナーゼ阻害薬、スタウロスポリンを、20μMから開始する3倍段階希釈を用いた5薬量IC50方法において試験した。10μMATP中で反応を実施した。第4表から観察されるように、8-シクロペンチル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルはPD0332991とは有意に異なるタンパク質キナーゼ阻害側面を有する。本発明の化合物は、多種特異的タンパク質キナーゼ阻害剤であり、PD0332991より広い範囲のタンパク質キナーゼに対して阻害性がある。ここで引用したすべての文献は、それら全体を参考用に組み込まれる。本発明は、その精神又は本質的属性から逸脱することなく、他の特定形態で具現化することができ、従って本発明の範囲の指標としては上記の明細書よりもむしろ添付した請求の範囲を参照すべきである。"