"少なくとも三つの偽ペプチド単位がグラフト重合した支持体Supportを含む、式Iで表される多価合成化合物であって:ここでそれぞれのXは独立して任意のアミノ酸を示し;Y1及びY2は独立して塩基性の側鎖を有するアミノ酸から選択され;Zはプロリンであり、そのγ、β、又はδ位が、水酸基、アミン基、C1-C10アルキル基、C1-C10アルケニル基、C1-C10アルキニル基、C5-C12アリル基、C5-C14アラルキル基、若しくはC5-C12ヘテロアリル基で置換されていてもよく、これらの基が、ハロゲン原子、NO2、OH、C1-C4アルキル、NH2、CN、トリハロメチル、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4ジアルキルアミノ、グアニジノ基、及びチオール基からなる群から選ばれる1から6の置換基で置換されていてもよいもの;天然又は非天然のN-アルキルアミノ酸;ジアルキルアミノ酸;環状ジアルキルアミノ酸;若しくはピペコリン酸又はそれらの誘導体であり;n及びiは独立して0又は1であり;mは0~3の整数であり;kは3以上の整数であり;かつΨは標準的なペプチド結合よりも、少なくとも一つのプロテアーゼに対する有意に強い耐性がある修飾されたペプチド結合を示すものと;グリコサミノグリカンGAGとを含有する組成物。前記支持体は直鎖状ペプチド若しくは環状ペプチド、直鎖状若しくは環状のペプトイド、フォルダマー、直鎖状高分子若しくは球状のデンドロマー、糖、又はナノ粒子から選択される、請求項1に記載の組成物。前記支持体は下記から選ばれる、請求項2に記載の組成物:a交互に並ぶD体のアルカリ性A残基及びL体のリジンK残基からなる環状六員ペプチドb各リジン残基のεアミノ基でアミド結合により連結された5個の各リジン残基図2Eの化合物Nucant4参照、及びc配列番号1,配列番号2,配列番号3,配列番号4,配列番号8,配列番号9,配列番号13,配列番号14,配列番号15,配列番号18,配列番号19,配列番号22,又は配列番号24の配列からなる直鎖状ペプチド。前記支持体に前記偽ペプチド単位が直接グラフト重合する、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。kは3から8である、又は5から6である、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。iは1と等しく、ZはプロリンPである、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。Y1及びY2は独立にアルギニンR及びリジンKから選択される、又はY1はリジンKであり、かつY2はアルギニンRである、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。n及びmはゼロと等しい、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。Ψは還元された結合CH2NH、逆向きの結合NHCO、メチレノキシ結合CH20、チオメチレンCH2S、炭素結合CH2CH2、ケトメチレン結合COCH2、ヒドロキシエチレン結合CHOHCH2、NN結合、E-アルケン結合、又はCHCH結合を示す、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。前記多価合成化合物が下記式のHB19、ヌカントNucant2,3,4,6,及び7から選ばれる、請求項1に記載の組成物。偽ペプチド単位中のリジン残基は全てD体又は全てL体である、請求項1から10のいずれかに記載の組成物。GAGはヘパリン、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸B、コンドロイチン硫酸C、及びそれらの組み合わせから選択される、又は前記GAGはヘパリン、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸B、及びコンドロイチン硫酸Cから選択される、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。少なくとも1μMの多価合成化合物を含有する、請求項1から12のいずれかに記載の組成物。多価合成化合物のGAGに対する質量比が0.01と24の間である、請求項1から13のいずれかに記載の組成物。多価合成化合物はGAGと混合される、又はかかる混合により微粒子が形成される、請求項1~14のいずれかに記載の組成物。他の活性化合物としての細胞毒性のある薬剤、又は細胞毒性のある薬剤に限定されない他の活性化合物が混合された、請求項15に記載の組成物。細胞増殖及び/若しくは血管新生の調節機能の低下が関与する疾患の治療、又はかかる疾患の中でも癌の治療のための、請求項1~16のいずれかに記載の組成物。炎症性疾患のための、請求項1~16のいずれかに記載の組成物。創傷治癒のための、請求項1~16のいずれかに記載の組成物。上記の二つの文献に言及されるヌカント化合物は、それ自体が非常に興味深いが、その抗増殖性と抗血管新生特性をさらに向上させることがなお望ましい。本発明は、グリコサミノグリカンGAGsと相互作用することで、化合物又は合成物自身の有益な治癒作用、例えば、抗増殖作用を媒介及び/又は強化する、本発明のヌカント化合物又は多価の合成物という驚くべき、かつ予期しない発見に関する。例えば、GAG例えばヘパリンとヌカントとの組み合わせは、ヌカントの抗癌作用を大幅に向上することができる。一つの態様では、本発明は、例えば、ヌカントと少なくとも一つのグリコサミノグリカンGAGを含有する組成物、特に治療用組成物を提供する。したがって、特定の実施の態様では本発明はGAGと、ここで説明するヌカントとの複合体を含有する組成物、特に治療用組成物を提供する。特定の実施の態様では、ヌカントはペプチド又は偽ペプチド、例えば、HB-19又はN6Lである。本明細書に記載の組成物のいずれにおいても、本発明によって提供される治療用組成物は、任意に、薬理学的に利用可能なキャリア、賦形剤又は補助剤を含むことができる。別の態様では、本発明は、その組成が細胞の増殖の抑制又は防止に効果的である、有効量の、ヌカント及び少なくとも一つのGAG、並びに/又は本明細書に記載のヌカントの複合体、及び試験管内、生体内又は生体外で、その複合体の対象となるGAGを含む組成物を投与する方法を含む、細胞の増殖の治療及び又は予防方法を提供する。この態様にかかる実施例では、投与対象は細胞又は個体ある。特定の実施形態において、ヌカントはペプチド又は偽ペプチド、例えば、HB-19又はN6Lである。特定の実施形態では、細胞は真核細胞、例えば、癌細胞又は他の増殖の細胞である。別の態様では、本発明は、その組成が細胞の成長及び/又は増殖の抑制又は防止に効果的である、有効量の、本明細書に記載のヌカント及びGAGを個体に投与する方法を含む、個体中のがん細胞の成長及び/又は増殖に関連する疾病又は疾患の治療及び又は予防方法を提供する。予想外かつ驚くべきことに、本明細書に記載のヌカントは、GAGと混合すると微粒子を形成することを発見した。したがって、特定の態様において、本発明は、本明細書に記載のヌカントとGAGとを含む微粒子を含有する組成物、特に治療用組成物を提供する。その他の態様では、本発明は、それら構成要素が微粒子を自発的に形成する、ヌカントをGAGと混合することで、ヌカント/GAG微粒子を形成する方法を提供する。その他の態様では、本発明は有効量の、ヌカントとGAGとの微粒子を含む治療用組成物を、対象又は個体に投与する過程を含んで成る、癌など疾病又は疾患の治療法を提供する。特定の実施形態においては、微粒子が投与前に形成されている。その他の実施の態様では、微粒子は対象や患者への投与後、例えば、生体内で形成される。本発明は、さらには、本明細書に記載された発明を提供する。前述の一般的な用途の範囲はあくまで一例として示したものであり、本明細書による開示及び添付の請求項の範囲を限定するものではない。本発明の組成、方法、及び過程に関連付けられる追加要素及び有益な付加は、請求項、発明の詳細な説明、及び実施例を考慮して、当業者によって認識される。例えば、数多くの組み合わせで利用される、本発明のさまざまな態様と実施形態のすべてが本明細書中に明示的に意図されている。これらの付加的な、有益な付加、要素及び形態は明示的に本発明の範囲内に含まれている。本発明の背景を明らかにするために使用される、文献及び他の資料、特定の場合において実施に関する詳細を示すものは、参照によって援用しており、利便性のため、追加の文献目録に表示される。本発明により治療効果をもたらすのに必要な化合物の量を減らすことができ、治療の費用を減少させ、さらに副作用を限定的なものとすることができる。添付の図面は、発明を特定するための事項の一部に援用するとともに、これを形成し、本発明のいくつかの実施形態を説明し、発明の詳細な説明とともに本発明の原理の説明に役立てようとするものである。図面は本発明の一実施形態を示すためのものであり、本発明の限定として解釈されない。本発明のさらなる要素、機能及び利点は、発明の例示的な実施形態を示す添付の図面と組み合わせられた、以下の詳細な説明から明らかになる。図1.ヌクレオリンタンパク質の構造。A.707のアミノ酸で構成されているヒトヌクレオリン。ヌクレオリンを二つの主要な部分に分けることができるGinisty、H、Sicard、H、Roger、B、andBouvet、P。Structureandfunctionsofnucleolin。1999J。CellScience112、761772;Srivastava、M、andPollardH.B。Moleculardissectionofnucleolinsroleingrowthandcellproliferation:newinsights。1999FASEBJ。13、19111922:N末端aa1-308とC末端aa309-707。N末端領域はグルタミン酸とアスパラギン酸の連続的な繰り返しで構成される4個の長い酸性領域A1,A2,A3,A4で構成されている。C末端領域は4個のRNA結合領域RBDI,II,III,及びIVを形成し、交互に並ぶ疎水性及び親水性の領域、及びArg-Gly-Glyの繰り返しで構成されるペプチドからなり、強い塩基性のRGG領域を備える末端aa644-707で構成されている。B.RGG領域を必要とする、化合物HB-19のヌクレオリン結合領域の特定。N末端とC末端領域に対応するヌクレオリン構造を、ウサギ網状赤血球ライセートのシステムを用いたinvitro転写/翻訳により得た。これにより、それぞれ[35S]Met/Cysで標識された1-707,1-308及び309-707残基目のアミノ酸を含むヌクレオリン全長並びにN末端及びC末端の部分を生成した。標識された粗精製物はビオチン化HB-19と恒温放置し、その複合体はアビジン-アガロースで精製した。予想通り、ヌクレオリン全長はHB-19と相互作用する。ヌクレオリンC末端部はHB-19の標的を含んでいる一方で、酸性残基に富む、ヌクレオリンのN末端部分はまったく化合物と相互作用しないNisole、S、Said、E.A、Mische、C、Prevost、M。C、Krust、B、Bouvet、P、Bianco、A、Briand、J。P、andHovanessian、A。G.TheantiHIVpentamericcomposeHB19bindstheCterminalendofnucleolinandpreventsanchorageofvirusparticlesintheplasmamembraneoftargetcells。2002J。Biol。Chem。277、2087720886。ヌクレオリンC末端部がHB-19の標的を含むことを特定したので、この領域の様々なコンストラクト図2に記載の1~9を作成した。最初のコンストラクトは、4個のRBD、及びRGG領域を含み、抗GSTグルタチオントランスフェラーゼ抗体で検出できるようにするためのGSTタンパク質と融合した、ヒトのヌクレオリンC末端部をコードするcDNAに相当する。また、他の構造は、GSTと融合した、一つ又は複数の領域が短くなった同じ部分に相当する。これらのタンパク質は、全て大腸菌によって産生した。HB-19が各コンストラクトと相互作用する能力を、異なるヌクレオリンのコンストラクトを発現する細菌からの未精製の抽出物をビオチン標識したHB-19とともに恒温放置し、その後アビジン-アガロースに固定することによって精製することで試験した。これらの試料をポリアクリルアミドゲルとGSTによって分析し、抗GST抗体を用いた免疫検出法ウェスタンブロッティングによって明らかにした。これらの結果は、RGG領域がHB-19とヌクレオリンのC末端部の間の相互作用に必要であることを示す。さらに、RGG領域のみで、この相互作用のために十分である。図2.A.化合物HB-19の構造。B.支持体としてD型構成のアラニン残基AとL型構成のリジン残基Kとが交互に構成される環状六員ペプチドを有する三価の化合物ヌカント01の構造。3つの偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。は各リジン残基のεアミノ基に共有結合している。C.5個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が5個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している配列番号18の配列のらせん状helicoidal構造を有する支持体として直鎖状ペプチドを有する五価の化合物ヌカント2配列番号20の構造、AcはCH3-CO-基を表している。D.5個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が5個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している配列番号19の配列のらせん状helicoidal構造を有する支持体として直鎖状ペプチドを有する五価の化合物ヌカント3配列番号21の構造、AcはCH3-CO-基を表している。E.5個の各リジン残基のα炭素のアミノ基に共有結合するこで、5個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が各リジン残基のεアミノ基とアミド結合で連結している、5つのリジン塩基からなる支持体を有する五価の化合物ヌカント4。F.6個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が6個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している配列番号15の配列のらせん状helicoidal構造を有する支持体として直鎖状ペプチドを有する六価の化合物ヌカント6配列番号16の構造、AcはCH3-CO-基を表している。G.6個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が6個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している配列番号13の配列のらせん状helicoidal構造を有する支持体として直鎖状ペプチドを有する六価の化合物ヌカント7配列番号17の構造、AcはCH3-CO-基を表している。H.4個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が4個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している、4個のLys-Aib-Gly配列番号7を有するらせん状helicoidal構造を有する直鎖状ペプチド配列番号22を支持体として有する四価の化合物ヌカント8配列番号23。I8個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が8個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している、8個のLys-Aib-Gly配列番号7を有するらせん状helicoidal構造を有する直鎖状ペプチド配列番号24を支持体として有する四価の化合物ヌカント9配列番号25。図3.化合物ヌカント6LN6Lと各種GAGとの同時処理の相乗効果。PANC-1ヒト膵癌細胞の増殖に対するN6L各種GAGの同時処理の効果:A.GAG=ヘパリン;B.GAG=コンドロイチン硫酸ACs-A;C.GAG=コンドロイチン硫酸CCs-C。N6L/GAGの混合液約20μΜのN6Lに対して0μg/ml~1000μg/mlのGAGで毎日細胞を処理した。培地DMEM5SVFを毎日交換した。MTT試験により増殖を評価した。GAG単独で増殖に及ぼす作用は認められなかった。図4.化合物ヌカント6LN6Lと各種GAGとの同時処理の相乗効果。U87-MGヒト膠芽腫-星状細胞腫細胞の増殖に対するN6L各種GAGの同時処理の効果:A.GAG=ヘパリン;B.GAG=コンドロイチン硫酸A;C.GAG=コンドロイチン硫酸C。細胞の処理日ごとの混合N6L/GAGを約20μΜのN6Lに対して0μg/ml~1000μg/mlのGAG。培地DMEM5SVFを毎日交換した。MTT試験により増殖を評価した。GAGが増殖に及ぼす作用は認められなかった。図5.N6L及びヘパリンによるPANC-1細胞の処理:A:PANC-1細胞対照群,B:20μΜのN6LによるPANC-1細胞の処理,C:20μΜのN6Lと10μg/mlのヘパリンとの混合液によるPANC-1細胞の処理,D:20μΜのN6Lと100μg/mlのヘパリンとの混合液によるPANC-1細胞の処理。図6.N6L及びヘパリンによるU87-MG細胞の処理:A:U87-MG細胞対照群,B:20μΜのN6LによるU87-MGの処理,C:U87-MG細胞の処理の20μΜのN6Lと10μg/mlのヘパリンとの混合液,D:20μΜのN6Lと100μg/mlのヘパリンとの混合液によるU87-MG細胞の処理。N6L/GAG20μΜ/10μg/mlの比で細胞の処理をしたものは、他の比で観察されるものよりもはるかに小さい、細胞上に位置する泡を示している。図7.ヌカント-GAG微粒子。N6L20μΜ/ヘパリン100μg/mlを使用したU87-MG細胞に微粒子が観察された。図8.泡は20μΜのN6LとGAGとで構成される微粒子である。GAG100μg/mlで観測された最大のものの大きさは約500nmである。大きさはGAGの培地中濃度と正の相関をしている。図9.N6Lをヘパリンと恒温放置することで付着依存性のPANC-1細胞の増殖に対するN6Lの阻害効果を高めるナノ粒子が形成された。ほぼ同数のPANC-1細胞をN6L又は0.1から1000μg/mlまでの間で濃度を増加させたヘパリンとともに事前に恒温放置したN6Lで処理した。細胞の処理は毎日、4日間行った。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。発明者らは処理の3日後、N6Lが付着依存性のPANC-1細胞の増殖を阻害したことを観察した。一方で、発明者らの観察結果は、N6Lを10、100又は1000μg/mlのヘパリンと事前に恒温放置したことでペプチドの抑制作用を誘導するナノ粒子の形成につながったことを示した。濃度10μg/mlのヘパリンで最大の効果が観察され、注目すべきことに抑制はほぼ90までに達した。結果は少なくとも三つの独立実験の平均値±SDである。p<0.0.1,p<0.00.1。図10.N6Lをコンドロイチン硫酸CCs-Cと恒温放置することで付着依存性のPANC-1細胞の増殖に対するN6Lの阻害効果を高めるナノ粒子が形成された。ほぼ同数のPANC-1細胞をN6L又は0.1から1000μg/mlまでの間で濃度を増加させたCs-Cとともに事前に恒温放置したN6Lで処理した。細胞の処理は毎日、4日間行った。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。発明者らは処理の3日後、N6Lが付着依存性のPANC-1細胞の増殖を阻害したことを観察した。一方で、発明者らの観察結果は、N6Lを10.100又は1000μg/mlのCs-Cと事前に恒温放置したことでペプチドの抑制作用を誘導するナノ粒子の形成につながったことを示した。濃度10μg/mlのCs-Cで最大の効果が観察され、注目すべきことに抑制はほぼ90までに達した。結果は少なくとも三つの独立実験の平均値±SDである。p<0.00.1。図11.N6Lをヘパリンと恒温放置することで付着依存性のU87-MG細胞の増殖に対するN6Lの阻害効果を高めるナノ粒子が形成された。ほぼ同数のU87-MG細胞をN6L又は0.1から1000μg/mlまでの間で濃度を増加させたヘパリンとともに事前に恒温放置したN6Lで処理した。細胞の処理は毎日、4日間行った。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。発明者らは処理の3日後、N6Lが付着依存性のU87-MG細胞の増殖を阻害したことを観察した。一方で、発明者らの観察結果は、N6Lを10.100又は1000μg/mlのヘパリンと事前に恒温放置したことでペプチドの抑制作用を誘導するナノ粒子の形成につながったことを示した。濃度10μg/mlのヘパリンで最大の効果が観察され、注目すべきことに抑制はほぼ90までに達した。結果は少なくとも三つの独立実験の平均値±SDである。p<0.00.1。図12.N6Lをコンドロイチン硫酸CCs-Cと恒温放置することで付着依存性のU87-MG細胞の増殖に対するN6Lの阻害効果を高めるナノ粒子が形成された。ほぼ同数のU87-MG細胞をN6L又は0.1から1000μg/mlまでの間で濃度を増加させたCs-Cとともに事前に恒温放置したN6Lで処理した。細胞の処理は毎日、4日間行った。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。発明者らは処理の3日後、N6Lが付着依存性のU87-MG細胞の増殖を阻害したことを観察した。一方で、発明者らの観察結果は、N6Lを10.100又は1000μg/mlのCs-Cと事前に恒温放置したことでペプチドの抑制作用を誘導するナノ粒子の形成につながったことを示した。濃度10μg/mlのCs-Cで最大の効果が観察され、注目すべきことに抑制はほぼ90までに達した。結果は少なくとも三つの独立実験の平均値±SDである。p<0.00.1。図13.強く帯電したGAG分子で構成されるナノ粒子はN6L、及びわずかな阻害作用を有する弱く帯電したGAG分子で構成されるナノ粒子とは対照的に付着依存性のPANC-1細胞の増殖を強く阻害する。ほぼ同数のPANC-1細胞を、5FBSの存在下で、濃度を増加させたN6L又は濃度を増加させたN6Lと10μg/mlの各種GAG分子とで構成されたナノ粒子で処理した。細胞の処理は毎日、4日間行った。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。発明者らはN6Lが付着依存性のPANC-1細胞の増殖を、IC50=15μΜでもって用量依存的に阻害することを観察した。一方で、発明者らの観察結果は、N6Lを強く帯電したGAG分子、ヘパリン、コンドロイチン硫酸ACs-A、コンドロイチン硫酸BCs-B、コンドロイチン硫酸CCs-Cと恒温放置することで、5μΜの濃度IC50=2.5μMで最大の効果を示し、付着依存性のPANC-1細胞の増殖を強く抑制するナノ粒子が形成したことを示した。高濃度のN6Lで構成されるナノ粒子は5μΜのものと同様の効果を発揮する。強く帯電したGAG分子とは対照的に、N6Lを部分的に帯電したヘパラン硫酸や中性のヒアルロン酸と恒温放置しても、ナノ粒子を形成せず、PANC-1の増殖をN6Lと同程度に抑制する。なお、本発明は上記実施の形態に限られたものではなく、趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更することが場合がある。例えば、図14.N6Lは、四回の処理の後その効果を発揮する一方で、付着依存性PANC-1細胞の増殖に対するナノ粒子の抑制効果は1日の処理で観察された。ほぼ同数のPANC-1細胞を、5FBSの存在下で、20μΜのN6L又は20μΜのN6Lと10μg/mlのヘパリン若しくはCs-Cとで構成されたナノ粒子で処理した。a.その後の3日間は増殖させ、最初の日に、b.その後の2日間は増殖させ、最初と二番目の日に、c.その後の1日間は増殖させ、初めの3日間に、d.4日間、細胞を処理した。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。結果は、N6Lは1日の処理後では抑制効果を発揮せず、またその最大の効果対照群に対して50阻害は4日後に観察されたことを示す。興味深いことにヘパリン又はCs-Cで構成されるいずれかのナノ粒子による1日の処理後では、4日間の処理後のN6L活性と同程度にPANC-1の増殖抑制が観察された。ナノ粒子の抑制効果は全ての処理の後において増加し、4日間の処理の終わりに少数の細胞が生きていた。図15.N6L又はナノ粒子による1日の処理は付着依存性U87-MG細胞の増殖を抑制するが、ナノ粒子の効果はN6Lよりも強力である。ほぼ同数のU87-MG細胞を、5FBSの存在下で、20μΜのN6L又は20μΜのN6Lと10μg/mlのヘパリン若しくはCs-Cとで構成されたナノ粒子で処理した。a.その後の3日間は増殖させ、最初の日に、b.その後の2日間は増殖させ、最初と二番目の日に、c.その後の3日間は増殖させ、初めの1日に、d.4日間、細胞を処理した。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。発明者らは1日の処理の後観察したところ、N6Lとナノ粒子とはU87-MG増殖を阻害したが、ナノ粒子の効果はN6Lよりも強かった。その抑制効果は全ての処理の後において増加し、4日目の終わりにN6Lの場合はいくつかの細胞が生きて残ったが、ナノ粒子の場合細胞の大半は死んでいた。図16,17,18,及び19.ナノ粒子の活性を制御する因子処理期間とN6Lの濃度の研究。N6L、又は最終的な比としてN6Lに対しCs-Cを8:1及び16:1で混合した後形成したナノ粒子の濃度を増加させたもので、ほぼ同数のPANC-1細胞を、毎日2時間処理した。第7日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。発明者らの結果は、N6L及びナノ粒子の活性は7日間、毎日2時間処理した後保持され、細胞の処理で耐性を生じないことを証明し、毎日2時間の処理がN6L及びナノ粒子が生物学的活性を発揮するための最小限の必要な時間であることを示している。さらに、発明者らはN6LとCs-Cとが8:1の比での構成されるナノ粒子がPANC-1細胞の付着依存性の増殖を、16:1の比又はN6L単独よりも強く阻害することを観察した。結論として、発明者らは、同じ比であったナノ粒子において効果は同じではなかった一方で、異なる濃度のN6LとCs-Cとで形成された場合は効果が異なっていたため、N6LとCs-Cとの比はナノ粒子活性の重要な因子はないと考えた。図20.N6L又はわずかな阻害作用を有する弱く帯電したGAG分子で構成されるナノ粒子とは対照的に、強く帯電したGAG分子で構成されるナノ粒子はHUVEC細胞の増殖を阻害する。ほぼ同じ細胞数のHUVECを、5FBSの存在下で、N6Lの濃度を増加させて、又はN6Lと各種GAG分子とで構成されたナノ粒子で処理した。細胞は毎日、4日間処理した。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。発明者らはIC50=10μΜのN6Lが用量依存的にHUVECの増殖を阻害することを観察した。一方で、発明者らの観察結果は、N6Lを強く帯電したGAG分子、ヘパリン、コンドロイチン硫酸ACs-A、コンドロイチン硫酸BCs-B、コンドロイチン硫酸CCs-Cと恒温放置することで、5μΜの濃度IC50=2.5μMで最大の効果を示し、HUVECの増殖を強く抑制するナノ粒子が形成したことを示した。高濃度のN6Lで構成されるナノ粒子は5μΜのものと同様の効果を発揮する。強く帯電したGAG分子とは対照的に、N6Lを部分的に帯電したヘパラン硫酸や中性のヒアルロン酸と恒温放置しても、ナノ粒子を形成せず、HUVECの増殖をN6LIC50=10μMと同様に抑制する。図21.N6L単独と異なり、N6Lヘパリン又はN6LCs-Cで形成されるナノ粒子は、ニワトリ胚CAM試験で測定される通り生体での血管新生を強く阻害する。シリコンリングで区切られたニワトリ胚CAMの1cm2の領域を20μΜのN6L又は20μΜのN6Lと10μg/mlのヘパリン若しくはCs-Cで構成されたナノ粒子と共に培養した。48時間後に血管長の合計を定量化した。発明者らは、N6Lが生体での血管新生に影響を及ぼさなかったのとは対照的に、ヘパリン又はCs-Cで構成されるナノ粒子が新しい血管の発生を阻害したそれぞれ50、及び70ことを観察した。結果は少なくとも三つの独立実験の平均値±SDである。図22.N6Lではなくナノ粒子がゲムシタビンの活性を誘導する。ほぼ同数のPANC-1細胞を、5FBSの存在下で、濃度を増加させたゲムシタビン単独、又はN6L、Cs-C、若しくはCs-Cで構成されるナノ粒子との組み合わせで処理した。細胞の処理は毎日、4日間行った。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。観察結果はゲムシタビンがわずかにPANC-1の増殖を抑制したことを示した。さらにゲムシタビンとN6L又はCs-Cとの混合物は追加的な効果を有さなかった。しかしながらゲムシタビンをナノ粒子と混合したものは追加的な効果が認められた。詳細な説明本技術分野において技量を有する者による本発明の実施を支援するために提供される本発明の詳細な説明を以下に示す。本発明の意図又は範囲から逸脱しない限り、当該技術分野において一般的な技量を有する者はここに記載された実施形態を変形及び変更をすることが場合がある。別途定義しない限り、ここに使われているすべての科学的及び技術的な用語は本発明が属する技術分野の一般的な技量を有する者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。ここで本発明の説明に使用される用語は特定の実施形態だけを記述するものであり、本発明を限定するものではない。すべての文献、特許出願、特許、図面、記載されているその他の参照文献は明示的にそれら全体として参照により援用する。値の範囲を示す場合、別途文脈上明示的に指示しないかぎり、下限の単位の十分の一まで、その範囲の上限と下限の限界の間の各中間値と、その記載の範囲内のその他の明示された又は中間の値は、本発明に包まれるものとする。記載の範囲で特に除外された制限のあることを条件として、独立してより小さい範囲に含めることができる、これらのより小さい範囲の上限と下限も発明内に包含される。記載の範囲が一つ又は両方の限界を有する場合、いずれかのこれらの内包される両方の限界を除く範囲も本発明に含まれる。ここで記述されているものと同様又は同等の、任意の方法及び材料も本発明の実施又は試験において使用することが出来るが、推奨される方法と材料をここで説明する。ここで言及するすべての文献は開示するための参照によってここに援用しており、関連して文献が引用されている、方法及び/又は材料を説明した。それ以外の場合に定義しない限り、記載されているすべての科学的及び技術的な用語は本発明が属する技術分野における当業者に一般的に理解される意味を有する。以下の参照、参照により本明細書に援用する全体の開示は、本発明で使用される用語の多くの一般的な定義を技術者に提示する:シングルトン他、微生物学及び分子生物学の辞典第二編1994年。科学と技術のケンブリッジ辞典ウォーカー他、1988年。遺伝学用語集、第五編、Rリーガー他編、シュプリンガー社1991年。ヘイルMarham、ハーパーコリンズ生物学辞典1991年。ここで使用されるように、特に指定しない限り以下の用語は以下においてそれらに帰する意味を有する場合がある。ただし、当該技術分野の通常の能力を有する者によって理解され、又は知られている他の意味も有することも可能であり、本発明の範囲にあることを理解すべきである。全ての文献、特許出願、特許、及び記載されているその他の参照はそのまま、参照によって援用する。矛盾する場合は、定義を含む本明細書がこれに優先する。さらに、材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、限定するする意図を有しない。文脈上明らかにそれ以外を指し示さない限り、本記載及び添付の請求の範囲において、単数形のa、and、及びtheは複数の参照を含むことに注意を要する。ここで使用するすべての科学的及び技術的な用語は同じ意味を有する。本発明をより容易に理解可能なように、特定の用語を最初に定義する。ここで使用されるように、誘導体は元の化合物から直接に、修飾によって、又は部分置換によって形成された成分である。ここで使用されるように、類縁体は、似たような構造を有する成分であるが、元の化合物と一致しないものである。用語ペプチドは少しも限定されないものの、ペプチド結合によって結合している、少なくとも4アミノ酸の組換えのポリペプチドである。さらに、本発明のペプチドはアミノ酸模倣化合物及び類縁体などを含む。例えば、原核生物及び/又は真核生物の細胞での組換え蛋白質の発現の後、一又は二以上の分離と精製の手順をとる方法、及び/又は合成機を使用してペプチドあるいはそのペプチドの部分を化学的に合成する方法といった当該技術分野の当業者によく知られている標準的な方法及びプロトコルにより組換え型のペプチドを生成することができる。用語生物学的に活性がある又は生理活性はまったく限定されないが、生理的変化又は応答を奏するために本発明によって提供されるヌカントのような薬剤の活性を意味する場合がある。例えば、成長及び/又は生存率、遺伝子発現、タンパク質量、タンパク質の修飾、タンパク質の活性、あるいはこれらの組み合わせの変化を例としてとして細胞のレベルで、組織レベルで、全身のレベルで、又は、個体レベルで応答を検出する場合がある。例えば、細胞内外の受容体へのリガンドの結合、細胞シグナル経路の活性化、細胞応答を刺激すること又は活性化すること、細胞からの生理活性分子の分泌又は放出、細胞の増殖及び/若しくは分化、又はそれらの組み合わせの測定は、これらの形質の変化を監視するために使用される技術に含まれる。本発明によって提供されるペプチドの生物学的活性を、細胞の成長及び/又は増殖を抑制する活性を検出することによりにより決定できることはその一例である。用語有効量/用量、薬学的な有効量/用量、薬学的な有効量/用量、又は臨床学的な有効量/用量はなんら限定されないが、状態、疾患又は疾病状態の症状を防ぐ、発生を抑制する、回復する、遅延させる又は治療するある程度、できれば全ての症状を軽減するのに十分な分量/用量の、活性を有する医薬品成分を意味する場合がある。有効量は疾患の種類、使用される組成、投与経路、治療を受けている哺乳類の種類、考慮中の特定の哺乳類の生理特性、併用される薬物、及び医療技術の当業者が認識するであろう他の因子に依拠する。一般的に、有効成分は、0.1mg/kgと1000mg/kg体重/日の間で、薬剤の効力に基づいて投与する。そのような化合物の毒性と薬効は、細胞培養又は実験動物を用いた標準的な薬学的手法、例えば、LD50集団の50に致命的な投与量と、ED50集団の50に治療効果のある投与量の測定などによって判定できる。かかる毒性についての用量と治療効果についての用量の比はいわゆる治療係数であり、LD50/ED50の比として表現することができる。治療係数の大きい化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物を使用する場合もあり、患部ではない細胞への損傷を最小限に抑え、副作用を減らすために、患部組織の部位を標的としてそのような化合物を送る系を構築すべきことに注意を払う必要がある。細胞培養による検定及び動物による調査から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量の範囲の算定に使用できる。このような化合物の投与量は、ED50を含み、かつほとんど、あるいは全く毒性を有さない循環濃度の範囲内であることが好ましい。採用する投与量と利用される投与方法内によって決められる、上記範囲内で変化する場合がある。本発明の方法で使用される任意の化合物の治療に有効な投与量は細胞培養による検定から最初に見積もることができる。細胞培養で特定するのと同様に、IC50すなわち、症状抑制の最大半量に達する被検化合物の濃度を含む循環血漿濃度範囲を達成するために臨床学的な有効量は、動物のモデルで算定する場合がある。このような情報は正確にヒトに有用な用量を決定するために使用できる。例えば、血漿中の水準を高速液体クロマトグラフィーにより測定する場合がある。用語医薬組成物治療用組成物治療用製剤又は薬理学的に許容できる製剤は特に限定されないが、例えば全身投与といった、必要な活性のために最も適切な身体部位への投与に適切な形態を有する、本発明によって提供される薬剤の実効分配のための組成物又は製剤を意味する場合がある。本発明によって提供されるヌカントを有する製剤に適した剤として以下の物を含む場合がある:シンナモイル、PEG、薬のエントリに様々な組織、リン脂質又は脂溶性成分、ホスホロチオエート、例えば中枢神経系のような様々な組織への薬剤の移行を促進するP-糖タンパク質阻害剤プルロニックP85などJollietRiantandTillement、1999、Fundam。Clin。Pharmacol、13、1626;注入後の持続的な放出、送達のための、polyDLlactidecoglycolideからなる微粒子Emerich、DFetal、1999、CellTransplant、8、4758Alkermes社,ケンブリッジ,マサチューセッツ州などの生分解性ポリマー;及び、血液脳関門を超えて薬剤を送達することができ、かつ神経細胞の吸収機構を変更することができる、polybutylcyanoacrylateからなるものProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry、23、941949、1999などの充填されたナノ粒子。用語医薬として許容できる又は薬理学的に許容できるは、特に限定されないが、動物やヒトに適切に投与した場合、副作用、アレルギー反応、その他の有害な反応を生じない態様又は組成物を意味する場合がある。用語医薬として許容できるキャリア又は薬理学的に許容できるキャリアは、特に限定されないが、あらゆる溶剤、分散媒、被膜、抗菌又は抗真菌剤、等張又は吸収遅延剤など、医薬品投与と適合するものを意味する場合がある。適切なキャリアは、参照によって援用する、当該分野での標準テキストである最新版のレミントンの薬物科学に説明されている。このようなキャリア又は希釈剤の好ましい例は特に限定されないが、水、生理食塩水、fingerssolution、ブドウ糖溶液、及び5ヒト血清アルブミンがある。リポソーム及び非揮発油のような非水系溶媒などを使用することもできる。かかる媒質や薬剤を医薬として活性のある物質のために使用することは当該技術分野でよく知られている。従来の媒質や剤が活性のある化合物と適合しない範囲を除き、熟慮の上それらを組成物中で使用することができる。補助的な活性を有する化合物も、組成物に含めることが出来る。用語全身投与と例えば、血流中の薬物の全身への吸収又は蓄積、さらに全身への分配をにつながることで、薬剤の体全体への分配をもたらす、例えば、経腸又は内服以外のの投与経路を指す。適切な形態は、ある程度、使用又は、例えば経口、経皮、又は注入などの流入経路に依存する。このような形態は組成物又は製剤が標的細胞すなわち送達するために負に荷電した高分子が必要になる細胞に到達するのを妨げるものであってはならない。例えば、血流に注入される医薬組成物は溶解性が必要である。その他の因子が、当該技術分野で知られており、組成物又は製剤がその効果を発揮するのを妨げる毒性や形態などの考慮すべき事項を含んでいる。全身の吸収につながる投与経路は制限がなく、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺及び筋肉を含む。薬の循環系への流入率は分子量又は分子サイズの関数として示されている。本発明の組成物を含有するリポソームやその他薬剤キャリアの使用により、例えば内皮毛細血管系RESの組織などの特定の種類の組織に薬剤を移行できる。リンパ球及びマクロファージといった細胞の表面への薬剤の取り込みを容易にすることができるリポソーム製剤も利用価値が高い。用語保存的な変異は核酸の変化により化学的に類似のアミノ酸が置き換わるコード配列中で単一のアミノ酸又は少ない数のアミノ酸を変更、追加又は削除する、核酸の置換、削除又は追加を指している。アミノ酸の保存的な置換は以下のとおりとなる場合がある:塩基性:アルギニンR、リジンK、ヒスチジンH;酸性:アスパラギン酸Dグルタミン酸E、アスパラギンN、グルタミンQ;親水性:グリシンG、アラニンA、バリンV、ロイシンL、イソロイシンI;疎水性:フェニルアラニンF、チロシンY、トリプトファンW;硫黄を含む:メチオニンMシステインC。さらに、保存的な変異により異なる配列は一般的に相同である。用語結合は特に限定されないが、直接的又は間接的な二つの分子例えば、化合物、アミノ酸、ヌクレオチド、ポリペプチド、又は核酸の間の生理的又は化学的相互作用を意味する場合がある。結合には共有結合、水素結合、イオン性結合及び非イオン性結合、ファンデルワールス力、疎水性相互作用などが含まれる。用語細胞は特に制限されないが、その通常の生物学的な趣旨を意味する場合があるが、多細胞生物の全体を示すものではない。細胞は、例えば、例示として、細胞培養中、又は例示として、鳥、植物、並びにヒト、牛、羊、猿、サル、豚、犬、及び猫などの哺乳類を含む多細胞生物中にある場合を含む、生体内、試験管内、生体外にある場合がある。細胞は原核細胞例えば、細菌の細胞でもよく、真核細胞例えば、哺乳類や植物の細胞でもよい。本発明はここで説明するヌカント化合物又はその実施態様がGAGと相互作用することで有益な治療活性、例えば抗増殖作用を媒介する及び/又は高めるという驚くべき、予期しない発見に関する。例えば、ヘパリン等のGAGとヌカントの組み合わせは、ヌカントの抗癌性の効力を大幅に増やすことができる。特定の実施態様において、本発明は、ここで説明するように、少なくとも一つのグリコサミノグリカンGAGと組み合わた、有効量のHB-19又はN6L等のヌカントを含む組成物、好ましくは治療用組成物を提供する。本発明はまた、ここで説明するGAG及びヌカントの複合体を含む組成物、特に治療用組成物を提供する。予想外かつ驚くべきことに、本明細書に記載のヌカントは、GAGと混合すると微粒子を形成することを発見した。したがって、特定の態様において、本発明は、本明細書に記載のヌカントとGAGとを含む微粒子を含有する組成物、特に治療用組成物を提供する。その他の実施形態では、ヌカントとGAGの組み合わせからなる微粒子又は複数の微粒子の発明を提供する。特定の実施形態において、ヌカントはHB-19又はN6L等のペプチド又は偽ペプチドである。ここに用いられるように、用語ヌカントは、ヌクレオリン結合ペプチド、又は例えば、ヌクレオリン結合性のペプチド又は偽ペプチド、又はそれらの誘導体若しくは類縁体総称してヌカントペプチドを含むヌクレオリン抗体やヌクレオリン拮抗剤といった実体を意味する場合があるがこれに限定されない。特定の実施形態では、ヌカント化合物は、少なくとも三つの偽ペプチド単位がグラフト重合した、支持体を含む、式Iで表される化合物である。ここでそれぞれのXは独立して任意のアミノ酸を示し;Y1及びY2は独立して塩基性の側鎖を有するアミノ酸から選択され;Zは必要に応じてγ、β又はδ位が;通常の又は非N-アルキルアミノ酸;ジアルキルアミノ酸;環状ジアルキルアミノ酸;ピペコリン酸又はそれらの誘導体で置換されたプロリンから選択され;n及びiは独立して0又は1であり;mは0~3の整数であり;kは3以上の整数であり;Ψは標準的なペプチド結合よりも、有意に強い、少なくとも一つのプロテアーゼに対する耐性がある修飾されたペプチド結合を示す。本発明において、用語支持体は少なくとも式Iの三つの偽ペプチド単位がグラフト重合することができる、任意の、医薬として許容できる、すなわち固有の毒性を伴わない分子を指している。したがって、許容可能な支持体は、少なくとも三つの式Iの偽ペプチド単位、好ましくは3から8個の式Iの偽ペプチド単位とグラフト重合することで受け入れることのできる十分な大きさを有する必要がある。このような支持体は、好ましくは、少なくとも3個、好ましくは3から8個の式Iの偽ペプチド単位が一つ又は複数のヌクレオリン分子のRGG領域に集中し、相互作用するのに十分なものである必要がある。さらに、支持体は免疫原性を有してはならない。直鎖状ペプチド若しくは環状のペプチド、直鎖状若しくは環状のフォルダマーfoldamer溶液中でコンパクトかつ明確かつ予測可能な構造をとる強い傾向を有するオリゴマー又は重合体、直鎖状高分子若しくは球状のデンドロマーdendromer多価の中央コアの周りに樹木の成長過程のように結合する高分子からなる巨大分子、ペプトイドpeptoidN-置換グリシンオリゴマー、糖又はナノ粒子からこのような支持体を選択することができる。当該支持体は直鎖状若しくは環状のペプチド又は直鎖状若しくは環状のペプトイドから選択されることがより好ましい。直鎖状ペプチド図2のヌカントペプチドHB19、ヌカント2-3、及び6-9の構造を参照により、支持体を簡単に合成することができ、化合物HB19及びN6Lについて発明者らによって得られた結果は、そのような支持体がこの出願によって提起された技術的な問題を事実上、解決することを示した。本発明の支持体として働く直鎖状ペプチドは、リジンの含まれる割合が25以上であれば好ましい。より正確には、直鎖状ペプチドが本発明の支持体として使用される場合は、偽ペプチド単位はリジンのε位にグラフト重合されることが好ましい。直鎖状ペプチドが発明の支持体として使用される場合は、したがって好ましくはこれにグラフト重合する偽ペプチド単位と少なくとも同数のリジンを有する。例えば、支持体直鎖状ペプチドはKKKGPKEKGC配列番号1、KKKKGC配列番号2、KKKKGPKKKKGA配列番号3又はKKKGPKEKAhxCONH2配列番号4、ここでAhxはhexanoicaminoacidを表し、CONH2は酸性基がアミド基で置き換えられていることを表すので、AhxCONH2は2aminohexanamideを示す、又は2-4単位からなる直鎖状配列KAKPG、配列番号12、すなわち配列AcKAKPGKAKPGKAKPGCONH2配列番号13、Acはアセチル基CH3CO表し、CONH2はグリシンの酸性基COOHが、アミド基CONH2に置き換えられていることを意味するから選択した配列を有する場合がある。支持体の直鎖状ペプチドはKKKGPKEKAhxCONH2例えば、この直鎖状ペプチドを支持体として有する、図2A、配列番号5のHB19を参照又はペプチドAcKAKPGKAKPGKAKPGCONH2配列番号13、Acはアセチル基CH3CO表し、CONH2はグリシンの酸性基COOHが、アミド基CONH2に置き換えられていることを意味する、例えば、この直鎖状ペプチドを支持体として有する図2G、配列番号17のヌカント7直鎖状ペプチドのいくつかはらせん状helicoidal構造をとることが知られている。本発明においてこれらの直鎖状ペプチドは支持体として用いることが出来る。このような直鎖状ペプチドは、Aibが2-アミノイソブチル酸を示すところ、配列AibLysAibGly配列番号6又はLysAibGly配列番号7のペプチド単位の3以上、好ましくは3から8の整数のそれぞれ繰り返しからなる支持体の有するらせん状helicoidal構造から保持する。式Iの偽ペプチド単位とグラフト重合するために、一のリジン残基Lysからなるこれらの単位のいずれにおいても、同数のこれらの単位の繰り返しが必要とされる。例えば、4個の式Iの偽ペプチド単位からなる四価の化合物を得るために、支持体は化学式AcLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyCONH2配列番号22のらせん状helicoidal構造を形成する直鎖状ペプチドであってもよく、ここでAcはアセチル基CH3CO表し、CONH2はグリシンの酸性基COOHが、アミド基CONH2に置き換えられていることを意味する例えば、この直鎖状ペプチドを支持体として有する図2H、配列番号23のヌカント8を参照。あるいは、5個の式Iの偽ペプチド単位からなる五価の化合物を得るために、支持体は化学式AibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGly配列番号8又はLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGly配列番号9のらせん状helicoidal構造を形成する直鎖状ペプチドであってもよい。好ましくは、配列番号8又は9に由来する化学式からなる、らせん状helicoidal構造を形成する直鎖状ペプチドを使用する。この化学式はAcAibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGlyCONH2配列番号18、ここでAcはアセチル基CH3CO表し、CONH2はグリシンの酸性基COOHが、アミド基CONH2に置き換えられていることを意味する、例えば、このペプチドを支持体として有する図2C、配列番号20のヌカント2を参照又はAcLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyCONH2配列番号19、ここでAcはアセチル基CH3CO表し、CONH2はグリシンの酸性基COOHが、アミド基CONH2に置き換えられていることを意味する、例えば、このペプチドを支持体として有する図2D、配列番号21のヌカント3を参照あるいは、6個の式Iの偽ペプチド単位からなる六価の化合物を得るために、支持体は化学式AcAibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGlyAibLysAibGlyCONH2配列番号14、ここでAcはアセチル基CH3CO表し、CONH2はグリシンの酸性基COOHが、アミド基CONH2に置き換えられていることを意味する又はAcLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyCONH2配列番号15、ここでAcはアセチル基CH3CO表し、CONH2はグリシンの酸性基COOHが、アミド基CONH2に置き換えられていることを意味する、例えば、このペプチドを支持体として有する図2F、配列番号17のヌカント6を参照のらせん状helicoidal構造を形成する直鎖状ペプチドであってもよい。あるいは、8個の式Iの偽ペプチド単位からなる八価の化合物を得るために、支持体は化学式AcLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyLysAibGlyCONH2配列番号24のらせん状helicoidal構造を形成する直鎖状ペプチドであってもよく、ここでAcはアセチル基CH3CO表し、CONH2はグリシンの酸性基COOHが、アミド基CONH2に置き換えられていることを意味する例えば、このペプチドを支持体として有する図2I、配列番号25のヌカント9を参照。環状のペプチド又はペプトイドもまた支持体として好ましく使用できる。特にこれはその構造の柔軟性を制限することが出来る。支持体となる環状のペプチド又はペプトイドは主として、特に交互にL体左旋性及びD体右旋性のアミノ酸残基からなるD,L-シクロペプチド六員、八員、十員、十二員の環状のペプチド、又は鎖状のN-アルキルグリシン残基環状ペプトイドから選ぶことが出来る。このような支持体を有する化合物の例は、図2B化合物01で示す、KとPの間のΨCH2N結合を有する3個のKPR単位を有し、交互に並ぶD体のアラニン残基及びL体のリジン残基からなる六員環ペプチドである。各リジン残基のεアミノ基でアミド結合により連結された5個の各リジン残基からなる支持体を使用することもできる図2Eの化合物ヌカント4を参照。好ましくは、本発明にかかる式Iの化合物のためのかかる支持体は下記の環状六員ペプチドから選ばれる支持体であることが好ましい:-交互に並ぶD体のアルカリ性A残基及びL体のリジンK残基図2Bの化合物ヌカント01を参照、-各リジン残基のεアミノ基でアミド結合により連結された5個の各リジン残基図2Eの化合物ヌカント4を参照、及び-配列番号1,配列番号2,配列番号3,配列番号4,配列番号8,配列番号9,配列番号13,配列番号14,配列番号15,配列番号18,配列番号19,配列番号22,配列番号24の配列からなる直鎖状ペプチド。本発明において、偽ペプチド単位に対する用語グラフト重合するgraftedは直接に又は偽ペプチドと支持体の間の中間のスペーサー化合物を介して共有結合により支持体に結合していることを意味する。このため、一の特定の態様において、かかる偽ペプチド単位はそれらと支持体の間のスペーサー化合物なしに直接、支持体にグラフト重合する。他の一態様において、偽ペプチド単位は中間のスペーサーを介して支持体にグラフト重合する。実施可能なスペーサーの例は、エチレングリコール型、ピペラジン型、又はアミノヘキサン酸型若しくはベータ-アラニン型のアミノ酸型の化合物である。支持体が直鎖状又は環状のペプチドであり、偽ペプチド単位が直接そのペプチドにグラフト重合する場合、ペプチドと偽ペプチド単位との間の結合は、好ましくはリジンのε位側鎖上ののアミノ基で、好ましくはペプチドの支持体のリジン残基のε位のアミノ基でなされる。このため偽ペプチド単位のC末端のアミノ酸の酸性基COOHと、リジン残基のアミノ基、好ましくはリジンのε位側鎖上ののアミノ基との間のアミド結合により、ペプチド支持体に偽ペプチド単位が直接グラフト重合する。本発明にかかる化合物において、少なくとも3個の偽ペプチド単位が支持体にグラフト重合する。実際に発明者らの結果は化合物HB19及び誘導化合物又は類縁体の例外的な抗腫瘍効果にとってヌクレオリンのRGG領域への結合が重要であることを示している図1参照。ヌクレオリンのRGG領域への結合は式Iに表されるようないくつかの偽ペプチド単位の多価の提示によってなされる。KKKGPKEKGC、KKKKGC、KKKKGPKKKKGA又はKKKGPKEKAhxCONH2の配列からなる直鎖状のペプチドである支持体を有する化合物に関して、発明者らは、3より少ないk<3単位では、ヌクレオリンへの結合の効果がより低いこと及び抗腫瘍効果が概ね小さいことを示した。このため、kは3以上の整数であり、本発明にかかる該化合物は少なくとも3個の支持体に接続する偽ペプチド単位を含んでいる。このため、本発明にかかる該化合物は好ましくは3-8個の偽ペプチド単位3≦k≦8が支持体に接続している。さらに、発明者らは、より大きな数のペプチド単位において、ヌクレオリンへの結合の効果は増えないことから、5個又は6個の偽ペプチド単位のが支持体に接続するk=5ときに好ましい活性を有することを示した。このため、式Iの化合物において、kは3と8の間、好ましくは4と7の間の、4と6の間の、4と5の間、又は5と6間である。また、式Iの化合物において、kは好ましくは5又は6に等しい。本発明において、任意のアミノ酸の用語は任意の天然又は合成アミノ酸であり、1又はそれ以上の置換の存在によって修飾されていてもよい。より厳密には、アミノ酸の用語は、下記の一般的構造を有するα位がアミノ化されたアミノ酸を意味する:ここでRはアミノ酸の側鎖を示す。このため本発明において、Rは側鎖を有する又は有しないアミノ酸の側鎖を示す。天然アミノ酸の用語は生命体の生体内において天然に見いだされる任意のアミノ酸を意味する。このため、天然アミノ酸は、翻訳によってタンパク質に取り込まれるmRNAでコードされるアミノ酸だけでなく、例えば尿素の産生過程においてアルギニン分解酵素によってL-アルギニンから生成されるオルニチンのような代謝過程の生成物又は副生成物のような、生体内で天然に見つかる他のアミノ酸を含む。また、本発明において用いられるアミノ酸は、天然のものとそうでないものがある。天然アミノ酸は一般的にL体であることが好ましいが、本発明において、アミノ酸はL体又はD体をとることが出来る。さらに言うまでもなくRは天然アミノ酸の側鎖に限定されず、任意に選択可能である。式Iの化合物の偽ペプチド単位において、Zはなくてもよくi=0、あってもよくi=1、下記から選ばれる:プロリン、γ、β、δ位が水酸基、アミン、C1-C10アルキル、C1-C10アルケニル、C1-C10アルキニル、C5-C12アリル、C5-C14アラルキル、C5-C12ヘテロアリル好ましくはC5ヘテロアリルで置換されていてもよく、これらの置換基が、それら自身が、ハロゲン原子、NO2、OH、C1-C4アルキル、NH2、CN、トリハロメチル、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4ジアルキルアミノ、グアニジノ基、チオール基から選ばれる1から6の置換基で置換されていてもよい;天然又は非天然のN-アルキルアミノ酸、ジアルキルアミノ酸例えばイソブチルアミノ酸環状ジアルキルアミノ酸、又はピペコリン酸又はそれらの誘導体。C1-Ciアルキルの用語は、化学式CjH2j1の直鎖状又は分枝した飽和炭化水素の遊離基を意味し、1≦j≦iである。このため、C1-C10アルキルはC1アルキルメチル、C2エチル、C3n-プロピル又はイソプロピル、C4n-ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、C5n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、第三ペンチル、及びC6からC10のアルキルを含む。C1-C10アルケニルの用語は少なくとも一のC=C二重結合を有する、直鎖状又は分枝した、1から10の炭素原子からなる、不飽和炭化水素の遊離基を意味する。C1-C10アルキニルの用語は少なくとも一のC≡C三重結合を有する、直鎖状又は分枝した、1から10の炭素原子からなる、不飽和炭化水素の遊離基を意味する。C5-C12アリルの用語は、5から12の炭素原子からなる、芳香族の、多環の、又は一環の炭化水素の遊離基を意味する。C5-C14アラルキルの用語は、5から14の炭素原子からなる、アルキル及びアリルの組み合わせを意味する。C5-C12ヘテロアリルの用語は、直鎖状に5から12の炭素原子を有する炭化水素鎖上の少なくとも一の炭素原子がN、O又はSから選ばれる他の原子で置換されているアリル基を意味する。このため、C5ヘテロアリルの用語は炭化水素鎖上の5つの炭素原子中、少なくとも1つがN、O又はSから選ばれる他の原子で置換されているアリル基を意味する。C1-C4アルキルオキシの用語は化学式OC、OC、OC、OC、又はOCの置換基を意味する。式Iの化合物において、C1-C4アルキルオキシ等は化学式OC、OC、OC、OC、又はOCの置換基から選ばれる。C1-C4ジアルキルアミノの用語は化学式N2の遊離基を意味し、各アルキルは同一又は非同一である。N-アルキルアミノ酸の用語は、アミン基の水素原子の一つがC1-C10アルキル鎖で置換されているか、又は可能であればC5-C14の、好ましくはC5-C10の、さらに好ましくはC10のアリルアルキル基で置換されている任意のアミノ酸を意味する。N-アルキルアミノ酸は例えば、N-メチルグリシン又はサルコシン、N-メチルイソロイシン酸、N-メチルバリン酸その他を含む。ジアルキルアミノ酸は例えば2-アミノイソブチル酸Aib、アミノシクロプロパンカルボン酸その他を含む。ジアルキルアミノ酸の用語は、2個の水素原子中央の炭素又はアミン基がC1-C10アルキル鎖で置換されているか、又は可能であればC5-C14の、好ましくはC5-C10の、さらに好ましくはC10のアリルアルキル基で置換されている任意のアミノ酸を意味する。ジアルキルアミノ酸は例えば2-アミノイソブチル酸Aib、アミノシクロプロパンカルボン酸その他を含む。Zはある方が好ましく、この場合i=1である。また、好ましくはZがある場合i=1、Zは可能な場合γ、β、δ位が前述の通り置換されているプロリンである。式Iの化合物の偽ペプチド単位において、Y1及びY2は独立して塩基性の側鎖を有するアミノ酸から選択される。塩基性の側鎖を有するアミノ酸の用語は、側鎖Rが7より大きいpKa値を有するpKaR>7、任意の天然の又は非天然のアミノ酸を意味する。このため、その側鎖が7より大きい、好ましくは7.5よりも大きい、8よりも大きい、8.5よりも大きい、9よりも大きいpKa値を有する限り、任意のアミノ酸をY1及びY2に用いることが出来る。特に、天然アミノ酸において、側鎖が7より大きいpKa値を有するものは、一般的に天然の塩基性アミノ酸といわれる、リジンK、pKaが約10.5、アルギニンR、pKaが約12.5、オルニチンリジンの下流の同族体、pKaが約10.8を含む。このため、好ましい態様において、Y1及びY2は独立にアルギニンR、リジンK及びオルニチンから選択可能である。さらに好ましくは、Y1はリジンKであり、Y2はアルギニンRである。しかしながら、側鎖RのpKa値が7より大きい、好ましくは7.5よりも大きい、8よりも大きい、8.5よりも大きい、9よりも大きい限り、他の非天然のアミノ酸をかわりに用いることができる。本発明の化合物において、ヌクレオリンのRGG領域への結合に必須の偽ペプチド単位は式IIのサブユニットである。ここで、Y1及びY2は以下のように定義される。この必須のサブユニットの一方の又は他方の末端であるにも関わらず、このいくつかの上記のように定義されたアミノ酸からなる存在は、ヌクレオリンへの結合を阻害するようなものではない。これは式IIの必須のサブユニットが一方及び/又は他方の末端において式I中に、Xn及びXmでそれぞれ示される0個から3個の任意のアミノ酸を含む場合がある理由であり、nは0又は1に等しく、mは0と3の間の整数である。かかる式IIの必須のサブユニットの一方及び/又は他方の末端において存在するアミノ酸の数は小さいことが好ましく、すなわち、nは好ましくは0であり、mは好ましくは0と2の間の整数であり、好ましくは0又は1であり、好ましくは0である。このため、好ましい態様において、n及びmは0に等しい。本発明の化合物において、式IIのサブユニットは、修飾されたペプチド結合Ψを含んでいるので、少なくとも一のタンパク質分解酵素に対して通常のタンパク質よりも有意に耐性が高い。通常のペプチド結合の用語は、天然のタンパク質において通常、2個のアミノ酸の間にある、化学式CONHのアミド結合を意味する。かかる結合はタンパク質分解酵素の作用に感受性がある。修飾されたペプチド結合Ψの用語は化学式CONHの通常のペプチド結合とは異なる化学式の2個のアミノ酸の間の化学結合を意味する。この修飾された結合Ψは少なくとも一のタンパク質分解酵素に対して化学式CONHの通常のペプチド結合よりも有意に耐性が高いと考えられる。タンパク質分解酵素の用語は、いわゆるペプチド分解酵素又はタンパク質分解性の酵素であり、タンパク質中の通常のペプチド結合を切断する任意の酵素を意味する。かかる作用は、水分子の利用を伴っているので、タンパク質分解酵素は加水分解酵素に分類される。本実施形態のタンパク質分解酵素はタンパク質のN末端を切断するN-ペプチド分解酵素を含むことが好ましい。これらのタンパク質分解酵素は特に修飾されたペプチド結合を有さないペプチドの生体内での安定性の面で不都合を生じる。これが式Iの偽ペプチド単位がヌクレオリンへの結合に必須である式IIのサブユニットの、とりわけこれらのN‐ペプチド分解酵素に対する耐性を有意に増加するようにY1とZi=1の場合との間、又はY1とY2との間i=0の場合に修飾されたペプチド結合Ψ含んでいる理由である。このため結合Ψは少なくとも一のN‐ペプチド分解酵素に対する耐性を有意に増加させるものでなければならない。これにより、式Iの化合物は生体内又は試験管内での半減期が有意に増加する。例えば修飾された結合Ψを有するHB19は、37度ヒト血清中又ウシ胎児血清中で24時間以上の半減期を有する一方、結合Ψのかわりに通常のペプチド結合と同じ化合物はこれらと同じ条件において半減期が1時間より小さい。さらに、発明者らは修飾された結合Ψを有することでヌクレオリンに結合する活性を有意に増加させることが可能なことを見出した。かかる現象はこれがヌカントペプチドにヌクレオリンと不可逆的な複合体を形成させる事実によるものと考えられる。さまざまな化学結合が少なくとも一のペプチド分解酵素に対する耐性を有意に増加させると考えられる。このため、好ましい態様においてΨは、プロリンとの結合の場合のように第二アミン基のレベルにおいて結合が生じる場合におけるCH2NH又はCH2Nで表される還元された結合、逆向きの結合NHCO、メチレノキシ結合CH20、チオメチレンCH2S、炭素結合CH2CH2ケトメチレン結合COCH2、ヒドロキシエチレン結合CHOHCH2、NN結合、E-アルケン結合、又はCHCH結合を示す。Y1とZi=1の場合との間、又はY1とY2との間i=0の場合のかかるΨは、式Iの化合物に体系的に導入されているものの、先に述べたとおり偽ペプチド単位の他のペプチド結合が修飾されてもよい。特に、本発明において、不特定のアミノ酸の間の結合は、いずれにおいても、通常のペプチド結合か又は先に述べた修飾された結合Ψとすることができる。結合Ψの追加によりさらに式Iの化合物のタンパク質分解酵素に対する耐性を増加させることができる。ただし、Y1とZi=1の場合との間、又はY1とY2との間i=0の場合の、先頭の結合Yを有することによる増加はすでに顕著であり、他の結合Ψの付加は偽ペプチド単位、さらに式Iの合成を複雑にすることを否定できない。このため、付加的な結合Ψは可能であるが、任意である。本発明において利用可能な化合物の例は、特に化合物以下のものである図2及び実施例を参照:HB19図2A、配列番号5、支持体として5個の偽ペプチド単位ΨCH2Nを有するがその5つの各リジン残基のεアミノ基に共有結合している配列番号4の直鎖状ペプチドを有する化合物、ヌカント01図2B、支持体、交互に並ぶD型構成のアラニン残基AとL型構成のリジン残基Kからなる環状六員ペプチドを有する化合物、ここで、3つの偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。は3個ある各リジン残基Kのεアミノ基に共有結合している;図2B参照、ヌカント2図2C,配列番号20、5個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が5個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している配列番号18の配列のらせん状helicoidal構造を有する支持体として直鎖状ペプチドを有する化合物ヌカント3図2D、配列番号21、5個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が5個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している配列番号19の配列のらせん状helicoidal構造を有する支持体として直鎖状ペプチドを有する化合物ヌカント4図2E、5個の各リジン残基のα炭素のアミノ基に共有結合するこで、5個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が各リジン残基のεアミノ基とアミド結合で連結している、5つのリジン塩基からなる支持体を有する化合物ヌカント6図2F、配列番号16、6個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が6個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している配列番号15の配列のらせん状helicoidal構造を有する支持体として直鎖状ペプチドを有する化合物ヌカント7図2G、配列番号17、6個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が6個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している配列番号13の配列のらせん状helicoidal構造を有する支持体として直鎖状ペプチドを有する化合物ヌカント8図2H、配列番号23、4個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が4個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している、4個のLys-Aib-Gly配列番号7を有するらせん状helicoidal構造を有する直鎖状ペプチド配列番号22を支持体として有する化合物、及びヌカント9図2I、配列番号25、8個の偽ペプチド単位KΨPRΨCH2Nを表す。が8個の各リジン残基のεアミノ基に共有結合している、8個のLys-Aib-Gly配列番号7を有するらせん状helicoidal構造を有する直鎖状ペプチド配列番号24を支持体として有する化合物一つの態様において、本発明によって得られるヌカントは鋳型構造上に一又は複数のトリペプチドKΨPRを有する偽ペプチドであり、例えば、図2に示す化合物HB19並びにヌカントペプチド1-4及び6-9を含む。かかるトリペプチドは1から6残基のリンカー配列を介してかかる鋳型に連結される。いくつか態様において、本発明の組成物中のヌカントペプチドは式IIIで表される五価のペプチドここで図2Aに示すHB-19を含有する又はからなる:偽ペプチドHB-19の一般的な式もここで以下のように参照している:5[KΨCH2NPR]-TASP、ここでΨは還元されたペプチド結合CH2N等を示す。HB-19はヌクレオリンの表面に特異的なリガンドであるヌカントファミリーの原型である。HB-19はポリリジンマトリクスに支持されているトリペプチドKΨPRの五価のコンストラクトである。さらにHB-19ペプチドの詳細な議論はここでそれらの全てがあらゆる目的で参考文献として援用されている:NisoleetalAIDSResHumRetroviruses2000Feb101623749NisoleetalJBiolChem2002June72772087786NisoleetalJBiolChem1999Sept242742787584KrustetalPNAS2001Nov209814090095AleteetalFEBSJ2006273466881;を参照されたい。通常の細胞の核に局在することで守られることを必須としながら、ここで述べるヌカント、及び表面にあるヌクレオリン及び/又はグリコサミノグリカンGAGに特異的に結合するそれらの誘導体及び同類物の標的となるヌクレオリンは活発な内皮と同等に増殖しているその細胞の表面に豊富にある。ヌカントファミリーを構成するもの他の例は、マトリックス構造によりことなる。例を図2Bから2Iに示す。例えば本発明の好ましい態様において、本発明の組成物中のヌカントペプチドはヌカント6LN6L、図2F参照を含む又はからなる。本発明の組成物中のヌカント化合物は、一様な光学活性を有しなくてもよい、すなわち偽ペプチド単位中のリジン残基は無作為にL体であってもよく、D体であってもよい光学活性が一様ではない、また全てD体又は全てL体であってもよい光学活性が一様である。本発明の組成物中のヌカント化合物は一様な光学活性を有することが好ましく、例えば偽ペプチド単位中のリジン残基が全てD体又は全てL体であればよく、全てL体であることが好ましい。このような光学活性が一様な化合物はWO2009/141687に記載の方法によって得ることが出来る。本発明の方法を実施するために役に立つ免疫化学分析法は、例えば、いずれも特別に参考文献としてここに援用するKlugTLetalCancerRes441048HerlynMetalJClinImmunol2135MetzgarRSetalProcNatlAcadSciUSA815242PapsideroLDetalCancerRes444653HayesDFetalJClinInvest751671KillianCSetalJNatlCancerInst76179KillianCSetalCancerRes45886HedinAetalProcNatlAcadSciUSA803470PekaryAEetalClinChem3012131215BastRCetalNewEnglandJMed309883887andBelletDHetalProcNatlAcadSciUSA8138693873、に記載されるように当該分野の当業者によく知られている。ヌカントペプチドは2種の作用を奏し、それらは各々腫瘍の増殖及び血管新生を阻害することが可能なことを特長とする。現行の市場の製品はかかる2種の活性を示すものではない。本ヌカント複合医薬のもう一方の主な特長は、優れた安全性を示すことである。加えてヌカントペプチドのサイズが小さいことから、抗原性を有さず、また製造効率及びコストが合理的なレベルになると考えられることである。ここで述べるヌカントはがん細胞と同様に血管新生の原因となる活発な内皮細胞の表面ヌクレオリンに準不可逆的に結合する。ヌカントは、モデル動物に移植された腫瘍を完全に根絶する二つの作用:腫瘍細胞の成長を直接阻む、及び血管新生を阻害する、を有する。タンパク質のC末端部にあるRGG領域へ特異的に結合する。相互作用した後、その複合体は、温度依存的な機構によって速やかに内部移行する。ヌカントは表面ヌクレオリンの安定的かつ不可逆的なリガンドと考えられる。内部移行後、ヌカントは細胞質に残り、核膜を通過しない。ここで用いられるように、ヌカントの用語はまた、例えば保存的なアミノ酸修飾、原子価の状態を模倣する化学修飾、並びに安定性、可溶性、腸からの吸収又は血液脳関門BBBの通過等の生体への取り込み及び/又は生体利用度を向上するための修飾等の少数の修飾を有するペプチドを包含する。ペプチド及びペプチド医薬の脳内での生体利用度を増加させるための戦略及び試験管内又は生体内の分析を用いてBBBにおけるペプチドの透過性を測定する方法を概観するために、ここで引用によってその示唆を援用するEngletonetal、Peptides914311439を参照されたい。医薬として許容できるキャリアはブドウ糖、ショ糖、デキストランといった炭水化物;アスコルビン酸やグルタチオンなどの抗酸化剤;キレート剤;低分子性タンパク質といった生理学的に許容できる化合物を含有する場合がある。生体利用度を増加させるヌカントペプチドに対する付加的な修飾には、ペプチドを疎水性のアミノ酸又は化合物といった疎水性成分と複合化することを含む。ヌカントの用語はさらに、とりわけ、ヌカント配列に一又はいくつかの小さな修飾を有する鋳型構造上に一又は複数のKΨPRトリペプチド、KΨPRRテトラペプチドを有する偽ペプチドを包含する。熟慮した上で化学的な、又は酵素的な修飾アセチル化、リン酸化、糖鎖付加、その他等及びヌカント配列に対する一又はいくつかのアミノ酸の置換を含む修飾をすることが出来る。そのような修飾がペプチドの生理活性、生体利用度、安定性を高めるために又はこれの合成又は精製を促進するために望ましい場合があることは、当該技術分野の当業者に認識されると考える。付加的な態様において、ここで説明するヌカントは、直接に、又はリンカー部分等によって間接に、一又は複数の担体、診断用の薬剤、又は細胞毒性のある薬剤に接合する。また、細胞毒性のある薬剤はリンカー部分に共有結合し、リンカー部分がさらに担体に共有結合する場合がある。リンカー部分は例えばアミノ酸模倣物、類縁体、誘導体を含む、ペプチド又はポリペプチド模倣物、類縁体、誘導体を含む、立体構造上不安定な化合物、脂質、脂肪族、炭水化物、グリセリド、ヌクレオチド又は核酸、ペプチド核酸、核酸誘導体、その他である場合がある。ヌカント6Lが細胞毒性を有する薬剤5フルオロウラシル5-FUに接合している接合体の例を以下に示す:Aib=α-アミノイソブチル酸熟慮の上、置換されるアミノ酸は同様の構造的又は化学的特徴を有する無極性アミノ酸を他の無極性のアミノ酸に置き換える;荷電アミノ酸を同様の荷電アミノ酸に置き換える、その他等ような保存的な変更を含むヌカントペプチド等の本発明のヌカントに対するアミノ酸置換を実施できる。当業者は非保存的な変更無電荷の極性アミノ酸を無極性アミノ酸に置き換える;荷電アミノ酸を無電荷の極性アミノ酸、その他等はヌカントの機能に影響を与える場合があると認識できるものと考える。さらに、分枝配列及び環状配列を含む直鎖状ではないヌカント配列の変異、並びに対応するL体アミノ酸の代わりに一又は複数のD体アミノ酸残基を含む変異が作成可能である。付加的な態様において、ヌカントの運搬体としてリポソームGregoriadisLiposomeTechnologyVolsItoIII2ndedを援用することが出来る。リン脂質又は他の脂質からなる、リポソームは非毒性であり、生理学的に許容可能であり、代謝される運搬体であり、比較的簡易に作製し投与することができる。他の態様において、ヌカントの運搬体はナノ粒子であることが好ましい。ペプチド化合物をナノ粒子の表面に吸収することはペプチド医薬を脳に送達するのに効果的であることが証明されているKreuteretalBrainRes674171174参照。ナノ粒子の例は、コロイドを形成する、表面に吸収されたHB-19Pを有し、さらにポリソルベート80で被膜されたポリシアノアクリル酸ブチルの重合体粒子である。当業者であればヌカント配列のどの配列及びどの領域が、修飾に対して寛容であり、臨床的に関連する親和性を有するヌクレオリンへの結合活性を保持するするのかを決定できる。例えば、種間であまり保存されていない残基におけるアミノ酸置換又は化学的若しくは酵素的修飾は、高度に保存された残基の置換より寛容である。このため、特定の態様において、担体は修飾することが出来るので、修飾された担体は診断薬に簡単に結合することが出来る。ここで説明するヌカントペプチドは、よく知られた組換方法を用いて又はよく知られた合成法により生産することができる。液相及び固相合成を含む、ペプチドを合成するための方法がいくつかよく知られている。各種方法に関する詳細な議論は例えば、あらゆる目的のためにそれらすべてにおいて引用することでここに援用するAthertonESheppardRCSolidPhasepeptidesynthesisapracticalapproachOxfordEnglandIRLPressStewartJMYoungJDSolidphasepeptidesynthesis2ndeditionRockfordPierceChemicalCompany91RBMerrifieldSolidPhasePeptideSynthesisITheSynthesisofaTetrapeptideJAmChemSoc8521492154LACarpino1Hydroxy7azabenzotriazoleAnefficientpeptidecouplingadditiveJAmChemSoc11543974398;で見つけることが出来る。肉体において最も豊富にあるヘテロ多糖類はグリコサミノグリカンGAGである。これらの分子は二糖類単位の繰り返しを含む長く分枝のない多糖類である。二糖類単位はN-アセチルガラクトサミンGalNAc又はN-アセチルグルコサミンGlcNAcと、グルクロン酸又はイズロン酸等のウロン酸とからなる二つの修飾糖を含んでいる。GAGは溶媒に強い粘性を与える伸展した構造を有する、高度に負に帯電した分子である。GAGは初めに細胞の表面又は細胞外マトリックスECMに局在する。GAGの強い粘性により、圧縮性は低く、これらの分子は関節の潤滑剤として理想的である。同時にそれらの強剛性は細胞にとっての構造的な整合性を生み、また細胞間の通過経路を作りだし細胞遊走を可能にする。生理学的に意義のある特定のGAGはヒアルロン酸Hyaluronan、デルマタン硫酸dermatansulfate、コンドロイチン硫酸chondoroitinsulfate、ヘパリンheparin、ヘパラン硫酸heparansulfate、及びケラタン硫酸keratansulfateである。これらのGAGはそれぞれ支配的な二糖類成分を有するにも関わらず下記表1参照、任意の分類中のGAGの構造において糖類の不均一性がある。自然界において利用されるグリコサミノグリカンのいくつかの例は、抗凝固剤としてヘパリン、体の関節における潤滑液の成分としてヒアルロン酸、結合組織、軟骨、腱に見つかるコンドロイチン等がある。グリコサミノグリカンファミリーに含まれるものは、様々な種類のヘキソサミンの型、すなわちそれらの有する六炭糖又はヘキスロン酸グルクロン酸、イズロン酸、ガラクトース、ガラクトサミン、グルコサミン等を有する表1。それらはまた、グリコシド結合の幾何学上の態様も様々である。本発明において、組成物中のGAGは天然又は合成のものである場合がある。天然にとは、化学的又は生物化学的な合成により得ることが出来る場合であっても、特に、GAGが天然の素材から単離されることを意味する。これに対して、合成によりとは、特に上記GAGが天然に存在せず、化学的又は生物化学的な合成のみにより得ることが出来ることを意味する。またGAGの分子鎖は様々な置換基を付加することでさらに修飾されている。天然のGAGの例を以下の表1に示す。表1TableIはいくつかの天然のGAGの構造を表す。コンドロイチン硫酸はもっとも普及しているGAGである。デルマンタン硫酸は従来コンドロイチン硫酸Bとして知られていた。デルマンタン硫酸はヘキスロン酸単糖類の一部がグルクロン酸である場合があるが、イズロン酸の存在によりコンドロイチンと区別される。ケラタン硫酸のII型はフコシル化されていてもよい。ヘパリンは生体分子として知られるものの中で最も高い負の電荷密度を有する。ヘパラン硫酸はヘパリンとよく似た構造を有するが、ヘパラン硫酸の二糖単位は硫酸化されている領域及び硫酸化されていない領域に明確に分かれている。ヒアルロン酸は全く硫酸化されていない唯一のGAGである。上記の表1中、コンドロイチン硫酸は、下記表2のに表すように硫酸化される部位によって異なるいくつかのGAGを示す。表2TableIIは硫酸化部位に基づくコンドロイチン硫酸の分類を示す。コンドロイチン硫酸Bはデルマタン硫酸の旧称であり、すでにコンドロイチン硫酸に分類されていない。肉体中のGAGの大部分は中心となるたんぱく質に連結し、プロテオグリカンを形成しているムコ多糖類とも呼ばれる。GAGはブラシ状構造の中心から垂直方向に拡がる。GAGとタンパク質中心との連結には、特定の2個のガラクトース残基及び1個のキシロース残基からなる三糖が関与するGAGGalGalXyl0CH2protein。三糖のリンカーはO-グリコシド結合を介して、タンパク質のS残基を通じて、タンパク質中心に結合する。いくつかの型のケラタン硫酸はN-アスパラギニル結合を介してタンパク質中心と連結する。プロテオグリカンのタンパク質中心はS及びT残基に富み、複数のGAGを結合する。ここで説明する組成物又は方法いかなる態様においても、本発明のヌカントはGAGと混合され、又は複合化され、かかるGAGは少なくともコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、又はこれらの組み合わせからである。好ましくは、本願発明組成物又は方法において、GAGはコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、又はこれらの組み合わせから選ばれる。さらに好ましくは、本願発明組成物又は方法において、GAGはヘパリン、コンドロイチン硫酸特にコンドロイチン硫酸A又はC、デルマタン硫酸コンドロイチン硫酸Bとして知られる、又はこれらの組み合わせから選ばれる。ヘパラン硫酸及びヒアルロン酸により得られた結果が顕著とは言えない一方で、特に好ましい結果は上記のGAGを用いることで得られる実施例1を参照。特に好ましい本発明の組成物は、HB19好ましくはHB19L又はHB19Dヌカント1好ましくはヌカント1L又はヌカントの1D、ヌカント2好ましくはヌカント2L又はヌカント2D、ヌカント3好ましくはヌカント3L又はヌカント3D、ヌカント6好ましくはヌカント6L又はヌカント6D、より好ましくはヌカント6Lヌカント7好ましくヌカント7L又はヌカント7D、ヌカント8好ましくヌカント8L又はヌカント8D、及びヌカント9好ましくヌカント9L又はヌカント9Dから選択された一つのヌカント化合物と、ヘパリン、コンドロイチン硫酸特にコンドロイチン硫酸A又はC及び/又はデルマタン硫酸コンドロイチン硫酸Bとも呼ばれるとの組み合わせを含有する。本発明の特に好ましい組成物はHB19又はヌカント6LN6Lと、ヘパリン、コンドロイチン硫酸特にコンドロイチン硫酸A又はC及び/又はデルマタン硫酸コンドロイチン硫酸Bとも呼ばれるとの組み合わせを含有する。好ましい組成の例は以下を含む:-HB19及びヘパリン-HB19及びコンドロイチン硫酸A-HB19及びデルマタン硫酸コンドロイチン硫酸Bとして知られる-HB19及びコンドロイチン硫酸C-N6L及びヘパリン-N6L及びコンドロイチン硫酸A-N6L及びデルマタン硫酸コンドロイチン硫酸Bとして知られる-N6L及びコンドロイチン硫酸C本発明の組成物において、GAGとの相乗効果によりその特性を高めるためヌカントの濃度は少なくとも1μMであり、少なくとも2.5μMであることが好ましい。いくつかの態様において、本発明の治療用組成物はヌカントとGAGの組み合わせを含有し、ヌカントとGAGのモル比は1:1000から1000:1であり、この範囲の全ての比を包含する。発明者らは特に、低いヌカント濃度において、組成物中のGAGに対するヌカントの質量比の範囲はGAGの相乗効果によりヌカントの特性を保証することに関係することを見出した。このため、好ましくは本発明の組成物において、GAGに対するヌカントの質量比は多くとも24、好ましくは多くとも20、好ましくは多くとも15、好ましくは多くとも14、好ましくは多くとも13、好ましくは多くとも12、好ましくは多くとも11、好ましくは多くとも11、好ましくは多くとも10、好ましくは多くとも9、好ましくは多くとも8である。本発明の組成物において、GAGに対するヌカントの質量比は好ましくは少なくとも0.01、好ましくは少なくとも0.05、好ましくは少なくとも0.08、好ましくは少なくとも0.1、好ましくは少なくとも0.2、好ましくは少なくとも0.3、好ましくは少なくとも0.4、好ましくは少なくとも0.5、好ましくは少なくとも0.6、好ましくは少なくとも0.7、好ましくは少なくとも0.8、好ましくは少なくとも0.9、好ましくは少なくとも1である。本発明の組成物の好ましい態様において、GAGに対するヌカントの質量比は0.01から24であり、0.05から20であり、0.1から15であり、0.1から10であり、0.1から8であり、0.2から8であり、0.3から8であり、0.4から8であり、0.5から8であり、0.6から8であり、0.7から8であり、0.8から8であり、0.9から8であり、1から8である。かかる組成においてヌカント濃度が最低限になるほど、より重要なことは、GAGに対するヌカントの質量比は上述の範囲に含まれることである。ヌカントN6Lについて、GAGに対するN6Lの質量比の好ましい範囲は組成物中のN6L濃度によって決定されている実施例2を参照:-5μMにおけるN6L20μg/mlに対応:N6L/GAGの質量比は0.2から2の間、-20μMにおけるN6L80μg/mlに対応:N6L/GAGの質量比は0.8から8の間。ヌカント及びGAG微粒子からなる本発明の組成物中、かかるヌカント/GAG微粒子は、好ましくは少なくとも直径5mmより小さく;若しくは約1nmから約1mmであり;若しくは約1nmから10μmであり;又は約10nmから約500nmである。ここに記載の任意の組成物において、本発明の治療用組成物は医薬として利用可能なキャリア、賦形剤、又は補助剤を含有する場合がある。また本発明は微粒子又は複数の微粒子を形成するのに十分な量のヌカント及びGAGを混合してなるヌカント及びGAGの微粒子からなる組成物の生産方法である。上記の範囲の質量比でヌカント及びGAGを混合することが好ましい。他の観点から見ると、本発明はここで説明する組成物並びに細胞の有害な成長及び/又は増殖に関連する疾患又は障害の治療及び/又は予防する方法であるこのため、本願発明任意の組成物をガン細胞等の細胞の有害な成長及び/又は増殖に関連する疾患又は障害の治療及び/又は予防のために利用することができる。また本発明はここで説明するようにガン細胞等の細胞の有害な成長及び/又は増殖に関連する疾患又は障害を治療及び/又は予防のための薬物の生産のための本発明の組成物の利用に関連する。いくつかの態様では、かかる方法はここで説明するように有効量のヌカント及びGAGからなる組成物の、生体内、生体外、試験管内の対象への投与からなり、組成物は有効にガン細胞の成長及び/又は増殖を抑制し、これを防ぐ。実際にヌカント化合物はWO2007/125210により知られており、細胞の増殖及び/又は血管新生の調節機能の低下により起こる疾患の治療に役立てることが出来る細胞の増殖及び/又は血管新生の調節機能の低下により起こる疾患の用語は、本発明において、細胞集団又は組織と同様に、一又は二以上の異常な細胞増殖、及び/又は異常な血管新生の現象が観察される、一又は二以上の個体に影響する任意のヒト又は動物の疾患を意味する。かかる疾患中に腺腫、肉腫、上皮腫、リンパ腫、及び特に、卵巣、乳房、膵臓、リンパ節、皮膚、血液、肺、脳、腎臓、肝臓、鼻咽頭腔、甲状腺、中枢神経系、前立腺、結腸、直腸、子宮頸部、睾丸又は膀胱の癌のような全ての種類の癌を含むことは明白である。また、それらに表皮又は皮膚の嚢胞、乾癬、血管腫のような癌ではない皮膚疾患、同様に加齢黄斑変性症ARMD、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障のような目の疾患を含む。多発性硬化症、パーキンソン及びアルツハイマー等の神経変性疾患、又はループス若しくはリウマチ性多発関節炎のような自己免疫性の疾患、同様にアテローム性動脈硬化に関連する疾患。このため、本願発明任意の組成物は細胞増殖及び/又は血管新生の調節機能の低下にかかる疾病の治療に用いることが出来る。また本発明は細胞増殖及び/又は血管新生の調節機能の低下にかかる疾病の治療のための薬物の製造のための本願発明組成物の使用に関する。特に、ヌカントをGAG微粒子に取り込むことで、図3-8及び9-19に示すように、本発明の多価ヌカントの抗がん効果、具体的には、がん細胞に対する抗増殖効果が高まる。また、このため本発明は、個体内のがん細胞の成長及び/又は増殖に関連する疾病又は疾患の治療及び/又は予防のための本発明の組成物、及び方法である。このため、本発明の任意の組成物は、ここで説明する個体内のがん細胞の成長及び/又は増殖に関連する疾病又は疾患の治療及び/又は予防中に、特にがんの治療及び/又は予防のために使用するためのものであってもよい。また本発明は個体中のがん細胞の成長及び/又は増殖に関連する疾病又は疾患の治療及び/又は予防、、特にがんの治療及び/又は予防のために薬剤の調製のための本願発明組成物の使用に関連する。上記方法はここで説明する有効量のヌカント及びGAGからなる組成物、又はここで説明するヌカント及びGAGの微粒子からなる組成物を個体に投与することからなり、組成物はがん細胞の成長及び/又は増殖抑制又は阻害する効果を有する。背景術の欄に示したように、ヌカント化合物は表面ヌクレオリンのRGGドメインに結合することが示されている。また、さらに表面ヌクレオリンは活性化された内皮細胞ChristianSPilchJAkermanMEPorkkaKLaakkonenPandRuoslahtiENucleolinexpressedatthecellsurfaceisamarkerofendothelialcellsinangiogenicbloodvesselsJCellBiol163871878、すなわち血管新生過程に関与する細胞の表面と同様に、肝がん由来の腫瘍細胞SemenkovichCFOstlundREJOlsonMOandYangJWAproteinpartiallyexpressedonthesurfaceofHepG2cellsthatbindslipoproteinsspecificallyisnucleolinBiochemistry2997089713、Tリンパ球白血病CallebautCJacototEKrustBGuicharGBlancoJSvabJMullerSBriandJPandHovanessianAGComposeTASPinhibitorsofHIVentrybindspecificallytoa95kDacellsurfaceproteinJBiolChem27271597166andCallebautCBlancoJBenkiraneNKrustBJacototEGuichardGSeddikiNSvabJDamEMullerSBriandJPandHovanessianAGIdentificationofV3loopbindingproteinsaspotentialreceptorsimplicatedinthebindingofHIVparticlestoCD4cellsJBiolChem273219882199、子宮がん細胞CallebautCJacototEKrustBGuicharGBlancoJSvabJMullerSBriandJPandHovanessianAGComposeTASPinhibitorsofHIVentrybindspecificallytoa95kDacellsurfaceproteinJBiolChem27271597166等の腫瘍細胞の表面で発現することが示されている。ここで説明するヌカントのヌクレオリンへの結合は全身性の効果があるため、本発明のヌカント含有組成物は任意の知られているがんの治療に適すると考えられる。本発明の組成物及び方法が治療に適するがんの種類は、例えば急性リンパ性白血病;急性骨髄性白血病;副腎皮質癌;副腎皮質癌;AIDS後天性免疫不全症候群関連がん;AIDS関連リンパ腫;肛門癌;虫垂癌;星状細胞腫;非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍;基底細胞癌;肝外胆管癌;膀胱癌;骨がん;骨肉腫及び悪性線維性組織球腫;脳幹神経膠腫;脳腫瘍;胚芽腫;星状細胞腫;頭蓋咽頭腫;上衣芽腫;髄上皮腫;中分化度の松果体実質腫瘍;テント上原始神経外胚葉性腫瘍及び松果体芽腫;脳脊髄腫瘍;乳癌;気管支腫瘍;バーキットリンパ腫;カルチノイド腫瘍;子宮頸癌;小児癌;脊索腫;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性疾患;大腸癌;大腸癌頭蓋咽頭腫;皮膚T細胞性リンパ腫;子宮内膜癌;上衣芽腫;上衣腫;食道癌;神経芽腫;ユーイング肉腫ファミリー腫瘍;頭蓋外胚細胞腫瘍;腺外胚細胞腫瘍;肝外胆管癌;眼癌;眼内悪性黒色腫;網膜芽細胞腫;胆嚢癌;胃がん;消化管カルチノイド腫瘍;消化管間質腫瘍GIST;頭蓋外胚細胞腫瘍;腺外胚細胞腫瘍;卵巣胚細胞腫瘍;妊娠絨毛性腫瘍;神経膠腫;有毛細胞白血病;頭頸部癌;心臓がん;肝肝臓がん;ランゲルハンス細胞組織球増殖症;ホジキンリンパ腫;小児性ホジキンリンパ腫;下咽頭癌;眼内悪性黒色腫;膵島細胞腫瘍膵内分泌部;カポジ肉腫;腎臓腎細胞癌;ランゲルハンス細胞組織球症;喉頭癌;小児性喉頭癌;口唇癌及び口腔癌;非小細胞肺癌;小細胞肺癌;非ホジキンリンパ腫;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;骨悪性線維性組織球腫及び骨肉腫;髄芽腫;髄上皮腫;悪性黒色腫;メルケル細胞癌;中皮腫;転移性扁平上皮性頸部がん;口腔癌;多発性内分泌腫瘍症候群;多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍;慢性骨髄増殖性疾患;鼻副鼻腔がん;上咽頭癌;神経芽細胞腫;非小細胞肺癌;口腔癌;中咽頭癌;骨肉腫及び骨悪性線維性組織球腫;卵巣癌;卵巣胚細胞性腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵臓癌;乳頭腫症;副鼻腔鼻腔がん;副甲状腺癌;陰茎癌;咽頭癌;中分化度の松果体実質腫瘍;松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍;下垂体腫瘍形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;前立腺癌;直腸癌;腎細胞腎臓癌;腎盂尿管移行上皮癌;第15染色体変異による上気道癌;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫;唾液腺癌;肉腫;ユーイング肉腫ファミリー腫瘍;カポジ肉腫;軟部組織肉腫;セザリー症候群皮膚癌非黒色腫又は扁平上皮細胞;皮膚がん悪性黒色腫;メルケル細胞皮膚がん;胃がん;テント上原始神経外胚葉性腫瘍;皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫及びセザリー症候群を参照;精巣癌;咽喉癌;胸腺腫及び胸腺癌;甲状腺癌;腎盂及び尿管の移行上皮癌;尿道癌;子宮内膜癌;子宮肉腫;膣がん;外陰癌;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍を含むものとする。予想外かつ驚くべきことに、本明細書に記載のヌカントは、GAGと混合すると微粒子を形成することを発見した。したがって、その他の態様において本発明は有効量の、ヌカントとGAGとの微粒子を含む治療用組成物を、対象又は個体に投与する過程を含んで成る、癌など疾病又は疾患の治療法を提供する。特定の実施形態においては、微粒子が投与前に形成されている。その他の実施の態様では、微粒子は対象や患者への投与後、例えば、生体内で形成される。がんの治療に使用する場合、本発明の組成物はさらに例えばゲムシタビンなどの細胞毒性を有する薬剤を含んでもよい。またさらに実施例3及び図20-21に示すように、ヌカント化合物の抗血管新生特性はヌカントをGAGとともに微粒子とすることで増強することが出来る。また、本願発明組成物は血管新生の調節機能の低下による疾病の治療に使用することもできる。また本発明は血管新生の調節機能の低下による疾病の治療のための製剤のための本願発明の組成物の使用に関連する。WO2007/125210に開示されるように、ヌカント化合物は抗炎症活性を有することが知られており;特に、TNF-α、IL-6及びIL-8の産生を、LPSによって刺激される各種細胞によるICAM-1の発現と同様に阻害する。これらの化合物が興味深い理由は上記のとおりであるが:すなわち発明者らの観察結果によればこれらの化合物は試験管内においても生体内においても有毒な作用を持たず;これらの化合物は工業規模においても管理容易な状態で容易に合成でき;これらの化合物は特定の医薬の形態の開発をする必要が無い程度に、これら自身の生体内での生体適合性が十分にある。さらにヌカント化合物の抗炎症効果は、増殖中の炎症細胞の表面ヌクレオリンの発現により、それらが炎症細胞に対し抗増殖作用を奏することに、少なくとも部分的に関連する。またヌカント化合物の抗炎症効果は、表面ヌクレオリンの発現する細胞に対するそれらの抗増殖作用にも関連する。GAGと混合することの相乗作用によりかかる効果ががん細胞に対し高まり、またGAGと混合することで増殖中の炎症細胞に対しても相乗効果を奏する。また本発明は本願発明の組成物を炎症性疾患の治療に利用することにも関連する。また本発明は炎症性疾患の治療のための製剤のための本願発明の組成物の使用に関連する。炎症性疾患の用語は炎症反応が生体に対する病理学的な意義を持つ、任意の疾病を表す。特に本発明において炎症性疾患は自己免疫疾患狼瘡やリウマチ性多発関節炎など、敗血症、敗血症性ショック、炎症性の心疾患心炎、及び特に心内膜炎、心膜炎、心筋炎、特に黄色ブドウ球菌を原因とするもの等の感染性の原因によるもの、移植拒絶反応、外傷、関節の炎症性疾患特に、関節炎のさまざまな形態、消化器系の炎症性疾患特に、大腸炎、腸炎、胃炎、胃腸炎、及びクローン病及び出血性直腸結腸炎HRCなどの腸管の慢性炎症性疾患、皮膚の炎症性疾患湿疹、、アレルギー性接触皮膚炎、乾癬、皮膚症、呼吸器系の炎症性疾患、特に慢性閉塞性肺疾患COPD、並びにアレルギーを含むものとする。炎症性疾患としては自己免疫疾患、特に狼瘡又はリウマチ性多発関節炎に対して有効である。また炎症性疾患としては敗血症性ショックに対して有効である。また炎症性疾患としては敗血症性ショックに対して有効である。さらに炎症性疾患としては心内膜炎、特に特に黄色ブドウ球菌を原因とするもの等の感染性の原因による心内膜炎に有効である。WO2009/141687に開示されるように、ヌカント化合物は創傷治癒の促進に役立つことが知られている。また、このため本発明は、本願発明の任意の組成物を創傷治癒の促進のために使用することに関連する。また本発明は創傷治癒の促進のための薬剤の調製のための本願発明の組成物の使用に関連する。本発明のいかなる態様においても、本発明の治療用組成物は医薬として利用可能な任意の形態及び医薬として利用可能な任意の経路で、糖尿病等の筋の障害又は症状の治療のために、例えば、一日一回分の用量で、又は統合された剤形で経口投与することができる。かかる医薬として利用可能なキャリア及び賦形剤並びに投与方法は、当業者であれば、すぐに理解できるものであり、ここ全て引用することで援用するUSPNF2008UnitedStatesPharmacopeiaNationalFormularyに記載された組成物及び方法を含んでいる。このため、本発明はここに説明する化合物の医薬として利用可能な製剤である。これらの製剤は、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸の酸添加塩等の上記化合物の塩を含んでいる。活性のある化合物は一般的に、例えば静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、皮下、病変内、腹腔内の各経路で注射、内服以外の投与用に製剤される。当業者であれば、ここに開示する内容から、癌マーカーの抗体、接合体、阻害剤、又は、活性のある成分としてのその他の薬剤を含む水溶液の組成物のような製剤を考えることができると考える。かかる組成物は;液体の溶液又は懸濁液の注射剤として製剤することができるし;注射前に液体を添加し溶液又は懸濁液として調剤するのに適した固体として調剤することもできるし;乳化して調剤することもできるのが典型的である。薬理学的な組成物又は製剤は全身投与等の細胞又は投与対象、好ましくは患者への投与方法に適した形態の組成物又は製剤に適する。全身投与によるとは生体内での全身の吸収又は血流中の薬剤の集積、及び全身中での分配を意味する。例えば経口、経皮、又は注射等の導入経路の利用によって適した形態が決まる場合がある。かかる形態は、組成物又は製剤が標的細胞送達するために負に荷電した重合体が望ましい細胞等に到達することの妨げないものとする。例えば、血流中に注射する薬理学的組成物は可溶でなければならない。組成物又は製剤がその作用を発揮することを妨げる毒性及び形態を考慮することを含む、他の要素は当該分野において知られている。本発明の治療にかかる投与のための製剤は、無菌の、水性又は非水性の溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。非水溶媒は例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルなどがある。水性のキャリアは、生理食塩水及び緩衝溶媒を含む、水、アルコール/水の溶液、乳剤又は懸濁液がある。溶媒は食塩、リンゲル液のブドウ糖、ブドウ糖及び食塩、液及び補充用栄養素、補充用電解質、その他を含む、乳酸リンゲル液の静脈内の溶媒を含む。例えば抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤及び不活性ガスその他のような保存料及び他の添加剤を添加することが出来る。意図する投与経路に適合する本発明の医薬組成物を製剤する。投与経路としては、例えば静脈内、皮内、皮下、経口吸入等、経皮すなわち局所、経粘膜、及び腹腔内投与、並びに直腸への投与がある。内服用以外、皮内、又は皮下に適用可能な溶液又は懸濁液は以下のような成分を含有するものであってもよい:注射用の水のような滅菌した希釈剤、食塩、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールや他の合成溶剤;ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸ナトリウムや亜硫酸水素塩などの抗酸化物質;エチレンジアミン四酢酸EDTAなどのキレート剤;酢酸、クエン酸、若しくはリン酸などの緩衝液、及び塩化ナトリウムやブドウ糖などの浸透圧調整剤。内服用以外の製剤はガラス又は樹脂性のアンプル、使い捨ての注射筒、又は複数回の用量分のビンに封入してもよい。全身での吸収のための投与経路は限定されず:静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内及び筋肉内がある。循環系への薬剤の移行率は分子量及び分子の大きさの関数として示されている。本発明の組成物を含有するリポソームやその他薬剤キャリアの使用により、例えば内皮毛細血管系RESの組織などの特定の種類の組織に薬剤を移行できる。リンパ球及びマクロファージといった細胞の表面への薬剤の取り込みを容易にすることができるリポソーム製剤も利用価値が高い。医薬として利用できる製剤によって、とは、所望の活性を発揮するのに最も適した体内での位置に本発明の核酸分子を効果的に分配可能な組成物又は製剤を意味する。本発明の核酸製剤に適した剤は限定されないが、例えば:PEGに接合した核酸、リン脂質に結合した核酸、脂溶性成分、ホスホロチオエート、例えば中枢神経系のような様々な組織への薬剤の移行を促進するP-糖タンパク質阻害剤プルロニックP85などJollietRiantandTillement、1999、Fundam。Clin。Pharmacol、13、1626;注入後の持続的な放出、送達のための、生分解性の重合体、polyDLlactidecoglycolideからなる、Alkermes社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州の微粒子Emerich、DFetal、1999、CellTransplant、8、4758などの生分解性ポリマー;例えば血液脳関門を超えて薬剤を送達することができ、かつ神経細胞の吸収機構を変更することができる、polybutylcyanoacrylateからなる充填されたナノ粒子ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry、23、941949、1999。他の送達の戦略として、Boadoetal1998JPharmSci8713081315Tyleretal1999FEBSLett421280284Pardridgeetal1995PNASUSA9255925596Boado1995AdvDrugDeliveryRev1573107AldrianHerradaetal1998NucleicAcidsRes2649104916andTyleretal1999PNASUSA9670537058に記載される材料を含有する核酸分子のCNS送達があるがこれに限定されない。これら全ての引用は、ここでの引用によって援用する。本発明はポリエチレングリコール脂質PEG修飾、又は長期間循環するリポソーム若しくはステルスリポソームを含み、表面が修飾されたリポソームからなる組成物を利用することを特徴とする。本発明の核酸分子はまた、共有結合によって付加された様々な分子量のPEG分子からなるものでもよい。これらの製剤によって、標的組織への薬剤の集中を高める方法をとることができる。かかる薬剤キャリアに分類されるものは単核の食細胞系MPS又はRESによる最適化及び除去に抵抗性があるので血流中でより長い時間留まり、封入された薬剤に組織を暴露することを可能にするLasicetalChemRev19959526012627IshiwataetalChemPharmBull19954310051011。肝臓及び膵臓のような代謝に積極的なMPS組織に集中することを避けるそれらの力に基づき、長期間循環するリポソームはまた、陽性のリポソームに比べてより薬剤を核酸分解から保護する。これら全ての引用は、ここでの引用によって援用する。本発明の化合物、それらの誘導体、断片、類縁体、及び近縁体は、投与に適した医薬組成物に援用可能である。かかる組成物は核酸分子、タンパク質、又は抗体及び医薬として利用可能なキャリアからなることが典型的である。ここで用いられるように、医薬として利用可能なキャリアは、あらゆる溶剤、分散媒、被膜、抗菌又は抗真菌剤、等張又は吸収遅延剤など、医薬品投与と適合するものを意図している。適切なキャリアは、参照によって援用する、当該分野での標準テキストである最新版のレミントンの薬物科学に説明されている。このようなキャリア又は希釈剤の好ましい例は特に限定されないが、水、生理食塩水、fingerssolution、ブドウ糖溶液、及び5ヒト血清アルブミンがある。リポソーム及び非揮発油のような非水系溶媒などを使用することもできる。かかる媒質や薬剤を医薬として活性のある物質のために使用することは当該技術分野でよく知られている。従来の媒質や剤が活性のある化合物と適合しない範囲を除き、熟慮の上それらを組成物中で使用することができる。補助的な活性を有する化合物も、組成物に含めることが出来る。今回の発明はまた、医薬として利用可能なキャリア又は希釈剤中の、薬学的に有効量の所望の化合物の貯蔵又は投与のために調製される組成物である。治療に利用可能なキャリア又は希釈剤は製薬分野でよく知られており、例えばここで引用とすることで援用するRemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCoに記載されている。例えば防腐剤、安定剤、染料や香料を提供することが出来る。これらには、ナトリウム安息香酸、ソルビン酸及びパラオキシ安息香酸エステルが含まれる。また、抗酸化物質及びと懸濁剤を使用できる。そのような化合物の毒性と薬効は、細胞培養又は実験動物を用いた標準的な薬学的手法、例えば、LD50集団の50に致命的な投与量と、ED50集団の50に治療効果のある投与量の測定などによって判定できる。かかる毒性についての用量と治療効果についての用量の比はいわゆる治療係数であり、LD50/ED50の比として表現することができる。治療係数の大きい化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物を使用する場合もあり、患部ではない細胞への損傷を最小限に抑え、副作用を減らすために、患部組織の部位を標的としてそのような化合物を送る系を構築すべきことに注意を払う必要がある。細胞培養による検定及び動物による調査から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量の範囲の算定に使用できる。このような化合物の投与量は、ED50を含み、かつほとんど、あるいは全く毒性を有さない循環濃度の範囲内であることが好ましい。採用する投与量と利用される投与方法内によって決められる、上記範囲内で変化する場合がある。本発明の方法で使用される任意の化合物の治療に有効な投与量は細胞培養による検定から最初に見積もることができる。細胞培養で特定するのと同様に、IC50すなわち、症状抑制の最大半量に達する被検化合物の濃度を含む循環血漿濃度範囲を達成するために臨床学的な有効量は、動物のモデルで算定する場合がある。このような情報は正確にヒトに有用な用量を決定するために使用できる。例えば、血漿中の水準を高速液体クロマトグラフィーにより測定する場合がある。製剤は、通常の非毒性の医薬として利用可能なキャリア、補助剤、溶媒を含む、用量単位の製剤として、経口により、局所的に、内服以外により、吸入若しくは噴霧により、又は直腸より、投与することができる。ここで用いる内服以外の、の用語は、経皮、皮下、血管内静脈内等、筋肉内、髄腔内の注射又は注入技術等を含む。さらに本発明の核酸分子及び医薬として利用可能なキャリアからなる医薬製剤示す。本発明の一又は二以上の核酸分子は、一又は二以上の非毒性の医薬として利用可能なキャリア及び/若しくは希釈剤、並びに/又は補助剤、場合によっては所望の他の活性成分と共に提供されるものであってもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、穴の開いたトローチ剤、ドロップ状のトローチ剤、水性又は油性の懸濁剤、分散性の粉末剤又は顆粒剤、乳剤、硬質又は軟質のカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤といった経口での利用に適した形態とすることができる。特に経口使用する組成物は、医薬組成物の製造分野において知られる任意の方法によってによって製剤することができ、かかる組成物を医薬として洗練され、呈味のよい製剤とするために甘味料、香料、着色料、保存料を添加してもよい。経口投与のために、かかる医薬組成物を例えば、医薬として利用可能な結合剤予めゼラチン化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等;賦形剤乳糖、結晶セルロース、又はリン酸水素カルシウム等;潤滑剤ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等;崩壊剤ジャガイモ澱粉、又はデンプングリコール酸ナトリウム等;湿潤剤ラウリル硫酸ナトリウム等とともに通常の方法で製剤される錠剤又はカプセル剤の形態とすることができる。錠剤は当該分野でよく知られる方法で被膜してもよい。経口投与用の液剤は例えば溶液、シロップ、又は懸濁液の形態としてもよく、またそれらは使用前に水又は他の適当な溶媒と組み合わせることのできる乾燥品であってもよい。かかる液剤は、懸濁剤ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、水素添加食用油脂等;乳化剤レシチンやアカシア等;非水溶媒アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、分画した植物油等;及び保存料メチル又はプロピル-p-ヒドロキシ安息香酸やソルビン酸等のように医薬として利用可能な添加剤とともに通常の方法で調製することが出来る。かかる製剤はまた、所望の緩衝塩、香料、着色料、及び甘味料を添加してもよい。経口投与のための製剤は所望のとおり活性のある化合物を放出するよう調整して組成を決めてもよい。頬での投与バッカル錠のため、組成物は通常の方法で組成が決められた錠剤又はドロップ状のトローチ剤の形態であってもよい。賦形剤は例えば、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムやリン酸ナトリウム等の不活性な希釈成分;顆粒化剤及び崩壊剤は例えばトウモロコシ澱粉又はアルギニン酸;結合剤は例えば澱粉、ゼラチン、アカシア等;潤滑剤はステアリン酸マグネシウムやタルク等とすることができる。かかる被膜は消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、長時間にわたる持続的な作用を奏するために、知られている技術によって調製することができる場合がある。例えば、モノステアリン酸グリセリン、又はジステアリン酸グリセリンを、時間を遅らせる材料として用いることが出来る。経口で使用する製剤は例えば、活性成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリン等の不活性な固体の希釈成分混合した硬質のゼラチンカプセル、又は活性成分を水又は例えば落花生油、液体パラフィン、又はオリーブ油等の油性の媒質と混合し、軟質のゼラチンカプセルとすることができる。水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合した活性のある材料を含む。かかる賦形剤は例えばカルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、アカシアガムといった懸濁剤であり;分散剤又は湿潤剤は例えばレシチンのような天然由来のリン脂質、若しくは例えばステアリン酸ポリオキシエチレンのような、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合化合物、若しくは例えばヘプタデカエチレノキシエタノールheptadecaethyleneoxycetanolのようなヘプタ長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合化合物、又は例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸のようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合化合物であってもよい。水性懸濁液はまた、例えばエチル、又はn-プロピルのp-ヒドロキシ安息香酸のような一又は二以上の保存料、一又は二以上の着色料、一又は二以上の香料、及びスクロース又はサッカリンのような一又は二以上の甘味料を含んでいてもよい。油性懸濁液は、活性のある材料を落花生油、オリーブ油、胡麻油、ココナッツ油をはじめとする植物油に、又は流動パラフィンをはじめとする鉱物油に懸濁することで生成することができる。油性懸濁液は、みつろう、固形パラフィン、セチルアルコールをはじめとする、濃厚さを増す剤を含ませることが出来る。口腔用の製剤の呈味をよくするため甘味料及び香料を加えてもよい。これらの組成物はアスコルビン酸をはじめとする酸化防止剤を加えることで保存することができる。水に加えることで水性懸濁液を調合するのに適し、分散させることのできる散剤及び顆粒剤によって、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁剤及び一又は二以上の保存料とともに混合された活性成分を生成することができる。適切な分散剤若しくは湿潤剤又は懸濁剤は上述のとおりである。甘味料、香料及び着色料をはじめとする他の賦形剤を加えてもよい。本発明の医薬組成物の剤形は水中油滴型乳剤であってもよい。油層は植物油若しくは鉱物油又はこれらの混合物でもよい。乳化剤はアカシアガムやトラガントガムをはじめとする天然由来のガム、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、並びにモノオレイン酸ソルビタンをはじめとする無水物、並びにポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンをはじめとする上記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物が適当である。乳剤に甘味料及び香料を添加してもよい。シロップ剤及びエリキシル剤はグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ブドウ糖、ショ糖をはじめとする甘味料とともに調合することができる。かかる製剤に粘滑剤、保存料、香料、及び着色料を加えてもよい。医薬組成物の剤形は滅菌された、注射用の水性又は油性の懸濁液とすることができる。かかる懸濁液は上述の所定の分散剤又は潤滑剤及び懸濁剤を用いるよく知られた技術によって調合することができる。滅菌された注射剤はまた滅菌された注射剤、又は1,3-ブタンジオール溶液をといった非毒性の内服以外で利用できる希釈液又は溶媒に懸濁した液としてもよい。許容可能な溶媒又は溶解剤の中で利用可能なのは水、リンゲル液、及び等張食塩水である。さらに、滅菌された不揮発油を溶剤又は懸濁剤として通常通り利用できる。かかる目的のため、合成されたモノ又はジグリセリドを含む任意の無菌の非揮発油を利用することができる。さらに、オレイン酸をはじめとする脂肪酸を注射製剤に用いることができる。吸入投与のため、本発明に沿って使用するにあたり、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス、その他の適当なガス等の所定の噴霧剤を利用して加圧した充填容器又はネブライザーから提供されるエアロゾルスプレー剤の剤形で配合し送達するのが好都合である。加圧したエアロゾル場合、一定量を送達するための弁によって用量単位を定めてもよい。吸入器又は注入器に使用するためのゼラチン等のカプセル及び薬包は化合物の粉末混合物及び乳糖、澱粉をはじめとする所定の粉末基剤を含有するように調合することができる。急速投与又は持続点滴等の注入による、内服以外の投与のために上記配合をし、調製してもよい。また、例えばココアバターや他のグリセリンをはじめとする通常の坐薬基材を含む坐薬又は保持する浣腸等の直腸用の組成物として調合してもよい。さらに上記の化合物の調合にあたり、デポ剤として調製してもよい。かかる長期間作用する製剤は埋め込み皮下や筋肉内、又は筋肉内注射によって投与する場合がある。このため、例えば化合物は所定の重合体や疎水性の材料利用可能な乳剤等若しくはイオン交換樹脂とともに、又は適度な可溶性のある塩等の適度な可溶性のある誘導体として調合してもよい。注射用に適した医薬組成物は、滅菌された注射用の溶液又は分散液を速やかに調製するため、滅菌水溶液水溶性の又は分散液及び滅菌された粉末を備える。注射用製剤は保存料を添加した用量単位の剤形、アンプル又は複数回の用量分の容器等で提供することができる。上記組成物は懸濁液、溶液、油性又は水性の溶媒による乳剤といった剤形をとることができ、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤等の調合すべき剤を含む場合がある。あるいは、活性成分は使用前に、滅菌された、パイロジェンを含有しない水等の所定の溶媒を含む組成とするための散剤であってもよい。静脈内注射のため、所定のキャリアは生理食塩水、静菌的な水、CremophorBASFParsippanyNJ、又はリン酸緩衝食塩水PBSを含む。あらゆる場合において、組成物は滅菌されていなければならず、かつ管内を容易に流動できる程度の液体でなければならない。製造及び保管の状態において安定でなければならず、かつバクテリア、真菌等の微生物が混入しないように保存しなければならない。キャリアは例えば水、エタノール、ポリオールグリセリン、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、その他等、及びそれらの所定の混合物を含有する、媒質としての溶液又は分散液でもよい。例えばレシチン等の被膜の使用により、分散させる場合には所定の粒子径の維持により、及び界面活性剤の使用により、適当な流動性を有する場合がある。パラベン、塩化ブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌抗真菌剤によって微生物の活動を阻害できる。例えば、糖、マンニトール、ソルビトール等のポリアルコール、食塩といった等張性を与える剤を含ませた方がよい場合が多い。吸収に要する時間を延ばすため注射する組成物に、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン等の吸収を遅らせる剤を組成中にを含ませることができる。一形態において、活性のある化合物を埋め込みやをマイクロカプセルによる送達系を含む、放出を制御するための調合のように、体内からの急速な排出から、かかる化合物を保護するキャリアとともに調製する。エチレン-酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等の生分解性、生体適合性の重合体を用いることができる。かかる製剤を調合する方法は当業者にとってすでに明らかにされていると考える。かかる材料はAlza社及びNovaPharmaceuticals社から入手できる。リポソーム懸濁液ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞を標的とするリポソームを含むを医薬として許容可能なキャリアとして使用することができる。例えば米国特許4,522,811号に記載の当業者に知られる方法により、これらを調製できる。経口又は非経口の組成物を用量単位の剤形で調合することは、投与を容易にし、容量をより均一にする上で特に好ましい。ここで用いられるような容量単位の剤形は、治療対象に均一な用量で処方するのに適する、物理的に分離した単位のものであり;各単位は所定の医薬用キャリアとともに、所望の治療効果を奏するように算出し、あらかじめ決められた量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位の剤形の特性は活性物質特有の性質及び達成すべき個々の治療効果並びに個々に対する治療のための活性物質の配合にかかる固有の技術的限界によって規定され、直接依拠する。持続的な放出をする製剤を調合することができる。持続的な放出をする製剤の適した例は、薄膜、マイクロカプセル等に造形されており、抗体を有する固体の疎水性重合体の半透性マトリックスである。持続的に放出するマトリックスは例えばポリエステル、ポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリルやポリビニルアルコールのヒドロゲル、ポリ乳酸米国特許3,773,919号、L-グルタミン酸及びガンマ-エチル-L-グルタミン酸の共重合体、LUPRONDEPOT乳酸-グリコール酸共重合体及び酢酸リュープロリドからなる注射可能な微粒子のような分解性の乳酸-グリコール酸共重合体、及びポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸を備える。エチレン-酢酸ビニル及び乳酸-グリコール酸のような重合体であれば分子を100日以上にわたり放出させることが可能な一方で、タンパク質をより短い時間の間に放出するヒドロゲルもある。人間以外の動物に投与するために本発明の治療用組成物に動物用飼料又は飲用水を加えてもよい。摂食に伴って動物が摂取する治療に適した量の組成物を摂取するために動物用飼料及び飲用水の組成物を調合することが好ましい。また、飼料又は飲用水に添加するために予め混合用に作られた組成物とすることも好ましい。またかかる組成物を全体の治療効果を向上させるため他の治療用化合物とともに対象に投与することができる。適応症を治療するための複数の化合物の使用により、副作用が減る一方で、よい作用を向上する。本発明のいくつかの利点を図面及び以下の実施例中で詳細に説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。付加、利点及び改変は当業者であれば容易に理解できると考えられ、また当該分野において常用される技術の応用を含んでおり、それ自体、明確に本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の代表的な形態は、以下に述べる実施例に限定されない;むしろ、本発明の代表的な形態は本願に表された任意かつあらゆる応用、及び当業者がなし得るあらゆる変更を含むものである。実施例1.各種GAGをヌカント6Lとともに同時処理したときの、ヌカント6Lの抗増殖特性に与える相乗効果について。ヒト膵癌細胞PANC-1、ヒト膵癌の成長に対する効果がん細胞に対するヒト膵癌細胞PANC-1、ヒト膵癌に対するN6L様々なGAGによる同時処理図3参照。図3AにおいてヘパリンをGAGの代表例として使用した。図3B及びCにおいて、コンドロイチン硫酸A及びコンドロイチン硫酸CをN6Lと組み合わせて使用した。N6L/GAGの混合液約20μΜのN6Lに対して0μg/ml~1000μg/mlのGAGで毎日細胞を処理した。培地DMEM5SVFを毎日交換した。MTT試験により増殖を評価した。GAG単独で増殖に及ぼす作用は認められなかった。図5においてPANC-1をいずれも処理しなかったA又は20μΜのN6LB、20μΜのN6Lと10μg/mlのヘパリンとの混合液C、若しくは20μΜのN6Lと100μg/mlのヘパリンとの混合液で処理した。図9において、PANC-1細胞を処理しなかった対照実験、又は20μΜのN6Lのみ、若しくは20μΜのN6Lと0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml、若しくは1000μg/mlのヘパリンとの混合液で処理した。対照群無処理細胞と比較したところ、3日間及び4日間の処理後、N6Lは付着依存性のPANC-1細胞の増殖を有意に50~60の範囲で阻害した。予めN6Lを10μg/mlから1000μg/mlの範囲の各濃度のヘパリンとともに恒温放置しておくことで、この阻害作用が増強されたことは興味深い。観察したところ濃度10μg/mlのヘパリンで効果が最大であり、特に4日間の処理後に阻害は86に達した。当該試験で使用されたいかなる濃度のヘパリンにおいても、ヘパリン単独での細胞培養時には効果が見られなかった。図10において、PANC-1細胞を処理しなかった対照実験、又は20μΜのN6Lのみ、若しくは20μΜのN6Lと0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml、若しくは1000μg/mlのコンドロイチン硫酸CCs-Cとの混合液で処理した。対照群無処理細胞と比較したところ、3日間及び4日間の処理後、N6Lは付着依存性のPANC-1細胞の増殖を有意に50~60の範囲で阻害した。予めN6Lを10μg/mlから1000μg/mlの範囲の各濃度のCs-Cとともに恒温放置しておくことで、この阻害作用が増強されたことは興味深い。観察したところ濃度10μg/mlのCs-Cで効果が最大であり、特に4日間の処理後に阻害は90に達した。当該試験で使用されたいかなる濃度のCs-Cにおいても、Cs-C単独での細胞培養時には効果が見られなかった。ヒト膠芽腫に対する効果U87-MG、ヒト膠芽腫-星状細胞腫U87-MGヒト膠芽腫-星状細胞腫細胞の増殖に対するN6L各種GAGの同時処理の効果図4参照。図4AにおいてヘパリンをGAGの代表例として使用した。図4B及びCにおいて、コンドロイチン硫酸A及びコンドロイチン硫酸CをN6Lと組み合わせて使用した。N6L/GAGの混合液約20μΜのN6Lに対して0μg/ml~1000μg/mlのGAGで毎日細胞を処理した。培地DMEM5SVFを毎日交換した。MTT試験により増殖を評価した。GAGが増殖に及ぼす作用は認められなかった。図6においてU87-MGをいずれも処理しなかったA又は20μΜのN6LB、20μΜのN6Lと10μg/mlのヘパリンとの混合液C、若しくは20μΜのN6Lと100μg/mlのヘパリンとの混合液で処理した。図11において、U87-MG細胞を処理しなかった対照実験、又は20μΜのN6Lのみ、若しくは20μΜのN6Lと0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml、若しくは1000μg/mlのヘパリンとの混合液で処理した。対照群無処理細胞と比較したところ、3日間及び4日間の処理後、N6Lは付着依存性のU87-MG細胞の増殖を有意に50~60の範囲で阻害した。予めN6Lを10μg/mlから1000μg/mlの範囲の各濃度のヘパリンとともに恒温放置しておくことで、この阻害作用が増強されたことは興味深い。観察したところ濃度10μg/mlのヘパリンで効果が最大であり、特に4日間の処理後に阻害は89に達した。当該試験で使用されたいかなる濃度のヘパリンにおいても、ヘパリン単独での細胞培養時には効果が見られなかった。図12において、U87-MG細胞を処理しなかった対照実験、又は20μΜのN6Lのみ、若しくは20μΜのN6Lと0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml、若しくは1000μg/mlのコンドロイチン硫酸CCs-Cとの混合液で処理した。対照群無処理細胞と比較したところ、3日間及び4日間の処理後、N6Lは付着依存性のU87-MG細胞の増殖を有意に55~70の範囲で阻害した。予めN6Lを10μg/mlから1000μg/mlの範囲の各濃度のCs-Cとともに恒温放置しておくことで、この阻害作用が増強されたことは興味深い。観察したところ濃度10μg/mlのCs-Cで効果が最大であり、特に4日間の処理後に阻害は90に達した。当該試験で使用されたいかなる濃度のCs-Cにおいても、Cs-C単独での細胞培養時には効果が見られなかった。予め各種グリコサミノグリカンとともに恒温放置されたN6Lで全日処理した場合の膵癌細胞PANC1の付着依存性の増殖に対する効果がん細胞の付着依存性の増殖に対するN6Lの作用を調節する、各種グリコサミノグリカンの効果を比較するため、ヒト膵癌細胞系統PANC-1をN6Lとこれらのグリコサミノグリカンとともに培養し、MTT試験により細胞増殖を定量した図13参照。0から50μΜの範囲の各種濃度のN6Lを使用し、予め10μg/mlの各ヘパリン、Cs-A、Cs-B、Cs-C、ヘパラン硫酸又はヒアルロン酸と恒温放置した。細胞の処理は毎日、4日間行った。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。単独で使用したN6Lは、用量依存的にPANC-1細胞の付着依存性の増殖を阻害し、阻害濃度の最大半量IC50は15μMであった。図5に示すように予めN6Lをヘパリン、コンドロイチン硫酸ACs-A、コンドロイチン硫酸BCs-B、コンドロイチン硫酸CCs-Cを含む硫酸化されたGAG分子と恒温放置することで、N6Lを単独で使用した時の効果を増強し、5μΜの濃度で最大の効果を示し、IC50=2.5μMとなった。これに対し、予めN6Lをヘパラン硫酸や中性のヒアルロン酸と恒温放置した場合、PANC-1の付着依存性の増殖をN6Lと同程度に抑制した。N6L単独、又はN6Lを予めヘパリン又はCs-Cと恒温放置したN6Lの、PANC1膵癌細胞系統に対する阻害効果の速度論。PANC1細胞を20μMのN6L対照細胞で、又は10μg/mlのヘパリン若しくはCs―Cのいずれかとともに予め恒温放置したN6Lでで処理した。細胞は1その後の3日間は増殖させ、最初の日、若しくは2その後の2日間は増殖させ、最初と二番目の日、若しくは3その後の1日間は増殖させ、初めの3日間、d.4日間、のいずれかで処理した。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。図14に示すようにN6Lは1日の処理後では抑制効果を発揮せず、またその最大の効果に相当する、対照群に対しての50阻害は4日後に観察された。観察したところでは、興味深いことに予めヘパリン又はCs-Cを含むGAGで恒温放置したN6Lで処理した細胞において時間依存的に、細胞増殖を阻害した。今回の場合、細胞増殖の阻害は1日の処理後で50阻害相当であり、4日間の処理後で80以上であった。N6L単独、又はN6Lを予めヘパリン又はCs-Cと恒温放置したN6Lの、U87-MG脂肪芽細胞腫がん細胞系統に対する阻害効果の速度論。U87-MG細胞を20μMのN6L対照細胞で、又は10μg/mlのヘパリン若しくはCs―Cのいずれかとともに予め恒温放置したN6Lでで処理した。細胞は1その後の3日間は増殖させ、最初の日、若しくは2その後の2日間は増殖させ、最初と二番目の日、若しくは3その後の1日間は増殖させ、初めの3日間、d.4日間、のいずれかで処理した。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。図15に示すようにN6Lは1日の処理後では抑制効果を発揮せず、またその最大の効果に相当する、対照群に対しての50阻害は4日後に観察された。観察したところでは、興味深いことに予めヘパリン又はCs-Cを含むGAGで恒温放置したN6Lで処理した細胞において時間依存的に、細胞増殖を阻害した。今回の場合、細胞増殖の阻害は1日の処理後で80阻害相当であり、4日間の処理後で90以上であった。N6LをGAGと混合することで微粒子を形成する。細胞をN6L/GAG20μM/10μg/ml及び/又は100μg/mlで処理したところ、他の比率で処理するよりもかなり小さい微粒子又は気泡であって、細胞に局在するものが見られた図7及び8。かかる気泡はN6L及びGAGからなる微粒子である。最大のものはGAG100μg/mlで観察され、大きさは約500nmであった。その大きさは培地中のGAGの濃度と明確な相関を有していた。N6LはGAGと共に微粒子を形成し、その大きさはGAGの濃度と相関していた。結論総じて、GAG単独では増殖に対する効果が見られなかった一方で、ヘパリン、コンドロイチン硫酸A、コンドロイチン硫酸Bデルマタン硫酸として知られる、及びコンドロイチン硫酸CはいずれもN6LのPANC1ヒト膵癌細胞及びU87-MGヒト神経膠芽腫細胞抗増殖作用を高めた図3-6及び9-12参照。観察したところかかるN6Lの抗増殖特性の亢進はヒアルロン酸又はヘパリンでは見られなかった図示しないデータと図13による。さらに、処理の繰り返し毎日は有意にN6Lの抗増殖作用を向上させ、予めヘパリン又はコンドロイチン硫酸と混合したN6Lの抗増殖作用をわずかに高めた図14-15参照。実際に、事前にヘパリン又はコンドロイチン硫酸CCs-Cと混合したN6Lによる一回の処理であっても、時間依存的にPANC1及びU87-MGがん細胞を阻害した。N6LをGAGと混合することで、両化合物は相互作用し、微粒子を形成した図7-8実施例2.ヌカント6Lの抗増殖特性における相乗作用に対するヌカント6LとGAGの質量比の影響約5×103のPANC1ATCC,AmericanTypeCultureCollectionから得た細胞を10のウシ胎仔血清FBSを含有するDMEMに懸濁し、48穴の培養プレートに播種し、37°Cで24時間培養した。その後、培養培地を0.5FBS含有DMEMに入れ換えた。その後、細胞を予めN6LとCs-Cの間の質量比で8-16になるようCs-Cと恒温放置した又はしていない2.5μMから40μMの範囲の濃度のN6Lで2時間処理し、その後、7日間全ての日において処理した。最後の7日目においてMTT試験により細胞数を計測した。図16から19に結果を示すように、Cs-Cと予め恒温放置したN6Lによって毎日2時間処理することで十分に付着依存性の細胞増殖を阻害した。さらに成長曲線を比較すると、N6L/Cs-Cの質量比が16のときよりN6L/Cs-Cの質量比が8のときの方が効率的であることが分かった。観察したところ、予めCs-Cと恒温放置した場合、N6L濃度2.5μM図19又はそれ以上図16-19で時間依存的に阻害していた。さらに、低いN6L濃度2.5又は5μM、図18-19参照では理想的なN6L/Cs-Cの質量比8の選択が特に重要である一方で、より高いN6L濃度20又は40μM、図18-19参照では重要ではないことが特徴的であった。実施例3.ヌカント6Lの抗血管新生特性に対する様々なGAGとヌカント6Lの同時処理の相乗効果予め各種グリコサミノグリカンと恒温放置したN6Lのヒト内皮細胞の付着依存性の増殖に対する効果に関する研究図20。概要:各種GAGによるN6Lのヒト内皮細胞の付着依存性の増殖に対する作用の調節の効率を比較するため、HUVEC細胞をN6L及びこれらのGAGとの混合液に曝露した。4日後、細胞増殖をMTT試験で定量した。方法:同等の数5×103のHUVEC細胞を、0.1から50μMまでの範囲でN6L濃度を増加させ、予め10μg/mlのCs-A、Cs-B、Cs-C、ヘパリン、ヘパラン硫酸若しくはヒアルロン酸のいずれかで恒温放置し又はせずに処理した。細胞は毎日、4日間処理した。第4日の終わりにMTT試験を用いて細胞数を定量した。結果:単独で使用したN6Lは、用量依存的にHUVEC細胞の付着依存性の増殖を阻害し、50μMで最大の活性を示した。予めN6Lをヘパリン、コンドロイチン硫酸ACs-A、コンドロイチン硫酸BCs-B、コンドロイチン硫酸CCs-Cを含む硫酸化されたGAG分子と恒温放置することで、N6Lを単独で使用した時の効果を増強し、5μΜの濃度で最大の効果を示し、IC50=2.5μMとなったことが興味深い。これに対し、予めN6Lをヘパラン硫酸や中性のヒアルロン酸と恒温放置した場合、HUVECの付着依存性の増殖をN6Lと同程度に抑制した図20。予め硫酸化グリコサミノグリカンと恒温放置したN6Lの生体内の血管新生に対する効果に関する研究図21参照。概要:硫酸化グリコサミノグリカンと恒温放置したN6Lの生体内の血管新生に対する効を調べるためのニワトリ胚絨毛尿膜試験を用いる方法:レッグホーン種の受精卵を4日間37°Cで保温した。卵殻に孔を開けCAMを曝露した。孔を滅菌テープで覆い卵を孵卵器に戻した。胚の成長の9日目に、20mlの蒸留水を対照とし、又はそれぞれ単独の20μMのN6L、10μg/mlのヘパリン若しくは10μg/mlのCs-C、若しくは予め10μg/mlのヘパリン若しくは10μg/mlのCs-Cと恒温放置した20μMのN6Lを含む蒸留水を、1cm2の領域に制限するためにシリコンリング内に加えた。37°Cで保温し48時間後、卵から切り出し、CAMを切片として生理食塩水で緩衝されたホルマリンで固定し、スライドに載せ、放置して空気乾燥した。写真撮影し、PC画像解析ソフトScion社、アメリカ合衆国で血管長の合計を定量した。結果は3回以上の独立した試験の平均値±SDを示す。結果:水で行った対照と比較すると、20μMで使用したN6Lは生体内での血管新生に対して有意な効果を示さなかった。これに対して、予め20μMのN6Lを10μg/mlのヘパリン又は10μg/mlのCs-Cと恒温放置し、ニワトリ胚絨毛尿膜に添加したところ、新しい血管の発生の有意な阻害が見られたそれぞれ50、及び70、図21参照。対照実験と同様、ヘパリン又はCs-Cを単独でニワトリ胚絨毛尿膜に添加した場合には、効果が見られなかった。結果は少なくとも三つの独立実験の平均値±SDである。結論上記結果はヌカント化合物とGAGの混合により、それらの抗増殖活性を相乗的に高めるだけでなく、それらの抗血管新生活性も相乗的に高めることを示している。実施例4.N6Lを予めCs-C及びゲムシタビンと恒温放置することの相乗効果概要:この研究の目的は予めCs-C及びゲムシタビンと恒温放置した又はしなかったN6Lが相乗効果を有するか否かを確かめることである。方法:約5×103のPANC1ATCC,AmericanTypeCultureCollectionから得た細胞を10のウシ胎仔血清FBSを含有するDMEMに懸濁し、48穴の培養プレートに播種し、37°Cで24時間培養した。その後、培養培地を5FBS含有DMEMに入れ換えた。その後、1nMから50nMの各種濃度のゲムシタビン存在下又は非存在下で予めCs-Cと恒温放置した又はしていない1μMから50μMの範囲の濃度のN6Lで4日間全ての日において細胞を処理した。最後の4日目においてMTT試験により細胞数を計測した。結果:上記実験条件において、ゲムシタビンにより細胞増殖の阻害がわずかに見られたものの、ゲムシタビンを予めCs-Cと恒温放置しても相乗効果は見られなかった。期待された通り、N6Lを予めCs-Cと恒温放置することで、N6L単独よりも相乗効果が表れた。注目すべきはゲムシタビンを、N6LCs-Cの混合物へ添加することでさらに相乗効果が表れたことである。全ての参考文献、特許、係属中の特許出願及び発行された特許の内容は、本願全体を通して引用され、明確に参考文献の欄によって援用される。実質的に等しい範囲について当業者であれば本願発明の特定の実施形態と実質的に等しい多くのものを理解でき、また慣用される実験方法を超えない範囲で確かめることができると考える。クレームには上記の実質的に等しいものを含んでいる。本願の詳細な実施例及び実施形態は説明のための例示に過ぎず、本発明を限定するものではない。それらを考慮した各種の修正又は変更は、当業者に示されており、かつ本願の意図するところ及び範囲に含まれており、かつ添付のクレームの範囲に含まれると考える。例えば、相対的な成分量は所望の効果を奏するように変更可能であり、成分の追加が可能であり、かつ/又は上述の一又は二以上の成分を類似する成分に置換することが可能である。好ましい特徴及び本発明のシステム、方法、過程に付随する機能性として追加可能なものはクレームから明白であろうと考える。さらに当業者であれば本願発明の特定の実施形態と実質的に等しい多くのものを理解でき、また慣用される実験方法を超えない範囲で確かめることができると考える。クレームには上記の実質的に等しいものを含んでいる。参考文献以下に挙げる参考文献をここに参照することでそれら全体をあらゆる目的のために援用する。AldrianHerradaetal1998NucleicAcidsRes2649104916AleteetalFEBSJ2006273466881AthertonESheppardRCSolidPhasepeptidesynthesisapracticalapproachOxfordEnglandIRLPressBastRCetalNewEnglandJMed309883887BelletDHetalProcNatlAcadSciUSA8138693873Boado1995AdvDrugDeliveryRev1573107Boadoetal1998JPharmSci8713081315CallebautCJacototEKrustBGuicharGBlancoJSvabJMullerSBriandJPandHovanessianAGJBiolChem27271597166CallebautCBlancoJBenkiraneNKrustBJacototEGuichardGSeddikiNSvabJDamEMullerSBriandJPandHovanessianAGJBiolChem273219882199CarpinoLAJAmChemSoc11543974398ChristianSPilchJAkermanMEPorkkaKLaakkonenPandRuoslahtiEJCellBiol163871878EmerichDFetal1999CellTransplant84758EngletonetalPeptides914311439GregoriadisLiposomeTechnologyVolsItoIII2ndedHayesDFetalJClinInvest751671HedinAetalProcNatlAcadSciUSA803470HerlynMetalJClinImmunol2135IshiwataetalChemPharmBull19954310051011JollietRiantandTillement1999FundamClinPharmacol131626KillianCSetalJNatlCancerInst76179KillianCSetalCancerRes45886KlugTLetalCancerRes441048KreuteretalBrainRes674171174KrustetalPNAS2001Nov209814090095LasicetalChemRev19959526012627MerrifieldRBJAmChemSoc8521492154MetzgarRSetalProcNatlAcadSciUSA815242NisoleetalAIDSResHumRetroviruses2000Feb101623749NisoleetalJBiolChem2002June72772087786NisoleetalJBiolChem1999Sept242742787584PapsideroLDetalCancerRes444653Pardridgeetal1995PNASUSA9255925596PekaryAEetalClinChem3012131215ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry239419491999SemenkovichCFOstlundREJOlsonMOandYangJWBiochemistry2997089713StewartJMYoungJDSolidphasepeptidesynthesis2ndeditionRockfordPierceChemicalCompany91Tyleretal1999FEBSLett421280284Tyleretal1999PNASUSA9670537058US4522811US3773919WO2007125210WO2009141687"