"式Iの化学構造を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体であって、式I式中、X1は、-N=、-CH=、または-CR1=であり;Y1は-N=であり、かつR3が水素であるか、またはY1は-CH=であり、かつR3がフルオロまたはクロロであり;L1は、-CH2-または-CO-であり;Cy1は、場合によって1個もしくは複数のR4で置換されたシクロアルキル、場合によって1個もしくは複数のR5で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で1個もしくは複数のR6で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でR7で置換された5員もしくは6員のヘテロアリールであり;X1が-CR1=である時、R2は水素であり;X1が-N=または-CH=である時、R2は水素、シクロアルキル、場合によって1個または複数のR8で置換された低級アルキル、-NR9aR9b、および-O-R9からなる群から選択され;R1は、フルオロ、クロロ、または場合によって1個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり;各R4は、独立して、フルオロ、-OH、場合によって1個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって1個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され;各R5は、独立して、フルオロ、クロロ、-O-R10、-S-R11、-SO2-R12、および場合によって1個または複数のR13で置換された低級アルキルからなる群から選択され;各R6は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって1個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって1個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシ、および場合によって1個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した2個のR6が、縮合シクロアルキル環を形成し;R7は、シクロアルキル、低級アルコキシ、または場合によって1個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり;R8は、フルオロ、または場合によって1個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり;R9aはHであり、R9bは、iH、低級アルキル、1個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキルまたはヒドロキシルで置換された低級アルキル、およびiiシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルこれらの各々は、場合によって、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシもしくはフルオロから選択される1~3つのメンバーで置換されているからなる群から選択されるか;またはR9aおよびR9bは、それらが結合している窒素と共に、O、NもしくはSから選択される0~1個の追加のヘテロ原子を有する5員環もしくは6員環を形成し、それらの各々は、場合によって、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシもしくはフルオロから選択される1~3つのメンバーで置換されており;R9は、低級アルキル、1個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり;各R10、R11およびR12は、独立して、場合によって1個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり;各R13は、独立して、フルオロ、-OH、および場合によって1個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される、化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。X1がNである請求項1に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。L1がCH2であり、Y1がCHであり、かつR3がFである請求項2に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。L1がCH2であり、Y1がNであり、かつR3がFである請求項2に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。L1が-C=O-であり、Y1がCHであり、かつR3がFである請求項2に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。L1が-C=O-であり、Y1がNであり、かつR3がFである請求項2に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。X1が-CR1=である請求項1に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。L1がCH2であり、Y1がCHであり、かつR3がFである請求項7に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。L1が-C=O-であり、Y1がCHであり、かつR3がFである請求項7に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。L1が-CH2-であり、Y1がNであり、かつR3がFである請求項7に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。L1が-C=O-であり、Y1がNであり、かつR3がFである請求項7に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。X1がNであり、R2が-NR9aR9bである請求項1に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。Cy1が、場合によって1個または複数のR4で置換されたシクロアルキルである請求項1~12のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。Cy1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルであり、それらの各々は、場合によって1~3つのR4で置換された請求項13に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。Cy1が、場合によって1個または複数のR5で置換されたフェニルである請求項1~12のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。Cy1が、場合によって利用可能な炭素原子上で1個もしくは複数のR6で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でR7で置換された5員もしくは6員のヘテロアリールである請求項1~12のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。Cy1が、場合によって利用可能な炭素原子上で1~3個のR6で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でR7で置換された3-ピリジル、2-ピロリル、3-ピロリルまたは4-ピラゾリルである請求項16に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。各R6が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって1~3個のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって1~3個のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した2個のR6が縮合シクロアルキル環を形成する請求項16もしくは請求項17に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。R9aがHであり、R9bがH、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、1~3個のフルオロ基で置換された低級アルキル、場合によって低級アルキルまたは1~3個のフルオロで置換されたシクロアルキル、場合によって低級アルキルまたは1~3個のフルオロ置換基で置換されたシクロアルキルアルキル、場合によって低級アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって低級アルキル、フルオロまたはハロアルキルから選択される1~3つのメンバーで置換されたアリールアルキルおよび場合によってアルキル、フルオロまたはハロアルキルから選択される1~3つのメンバーで置換されたヘテロアリールアルキルから選択される、請求項1~12のいずれかに記載の化合物。R9aがHであり、R9bが、iH、メチル、エチル、t-ブチル、プロピル、イソプロピル、2-ブチル、n-ブチル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、または4-メトキシブチル、およびiiシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシメチル、ベンジル、1-メチルベンジル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、2-テトラヒドロフラニルメチル、4-ピペラジニル、3-ピリジル、2-ピリジルもしくは4-ピリジルこれらの各々は、場合によって、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロもしくはCF3から選択される1~3つのメンバーで置換されているから選択される請求項19に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。-NR9aR9bが、1-ピペラジニル、4-モルホニリル、1-ピペラジニルまたは1-ピロリジニルであり、これらの各々は、場合によって、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシもしくはフルオロから選択される1~3つのメンバーで置換されている請求項1~12のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。前記化合物が、表1または表2に記載の化合物P-3001、P-3003~P-3053、P-4001~P-4032およびP-4036~P-4202のいずれかから選択される請求項1に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。請求項1~22のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む組成物。請求項1~22のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、薬学的に許容される担体および化学療法剤を含む組成物。請求項1~22のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を含むキット。請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法であって、II式Iの化合物を調製するのに十分な条件下で、式IIの化合物と薬剤とを接触させることを含み、式中、P1およびP2は各々独立してアミノ保護基であり、P3はHまたは保護基である方法。請求項26に記載の式IIの化合物を調製する方法であって、IIIIV式IIの化合物を形成させるのに十分な条件下で、式IIIの化合物と式IVの化合物とを接触させることを含み、式中、Z2がCl、BrまたはR2であり、Z3がヨードまたは脱離基である方法。疾患もしくは病状を患っているか、または疾患もしくは病状のリスクのある対象を治療する方法であって、請求項1~22のいずれかに記載の有効量の化合物を、それを必要としている前記対象に投与することを含み、前記疾患もしくは病状が、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶解性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫からなる群から選択される方法。疾患もしくは病状を患っているか、または疾患もしくは病状のリスクのある対象を治療する方法であって、請求項1~22のいずれかに記載の有効量の化合物を、それを必要としている前記対象に投与することを含み、前記疾患もしくは病状が、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、腎肥大、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、グリア芽腫、神経線維腫症、脳転移、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される方法。疾患もしくは病状を患っているか、または疾患もしくは病状のリスクのある対象を治療する方法であって、請求項1~22のいずれかに記載の有効量の化合物を、それを必要としている前記対象に投与することを含み、前記疾患もしくは病状が、膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫からなる群から選択される方法。関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶解性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫からなる群から選択される疾患または病状を治療するための薬剤調製における請求項1~22のいずれかに記載の化合物の使用。関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、腎肥大、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、グリア芽腫、神経線維腫症、脳転移、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される疾患または病状を治療するための薬剤調製における請求項1~22のいずれかに記載の化合物の使用。膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または病状を治療するための薬剤調製における請求項1~22のいずれかに記載の化合物の使用。関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶解性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫からなる群から選択される疾患または病状の治療のための請求項1~22のいずれかに記載の化合物。関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、腎肥大、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、グリア芽腫、神経線維腫症、脳転移、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される疾患または病状の治療のための請求項1~22のいずれかに記載の化合物。膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または病状の治療のための請求項1~22のいずれかに記載の化合物。特に明確に示さない限り、本明細書で使用する以下の定義を適用する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される時、単数形の1つa、1つan、およびそのtheは、特に明確に文脈が示さない限り、複数形の言及を含む。提供される構造、またはその構造に関連する変数の定義のいずれかの中の、本明細書に記載の式の中で指定される全ての原子は、反対のことが明記されない限り、その任意の同位体を含むことが意図される。任意の所定の原子について、これらの同位体は、本質的に、それらが天然に存在する比率で存在するか、または1つもしくは複数の特定の原子が、当業者に知られる合成方法を用いて1つもしくは複数の同位体に関して高められてもよいと理解される。したがって、水素は、例えば、1H、2H、3Hを含み、炭素は、例えば、11C、12C、13C、14Cを含み、酸素は、例えば、16O、17O、18Oを含み、窒素は、例えば、13N、14N、15Nを含み、硫黄は、例えば、32S、33S、34S、35S、36S、37S、38Sを含み、フルオロは、例えば、17F、18F、19Fを含み、およびクロロは、例えば、35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Clなどを含む。ハロゲンは、全てのハロゲン、すなわち、クロロCl、フルオロF、ブロモBr、またはヨードIを指す。ハロアルキルは、1~7個のハロゲン原子によって置換されたアルキルを含むと意図される。ハロアルキルは、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む。例えば、C1-6ハロアルキルという用語は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、および3-ブロモプロピルなどを含むと意図される。ヒドロキシルまたはヒドロキシは、-OH基を指す。チオールは、-SH基を指す。低級アルキルは、単独でまたは組み合わせて、特に特定されない限り直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを含む1~6個の炭素原子を含むアルカンから誘導されるラジカルを意味する。この直鎖または分枝鎖低級アルキル基は化学的に可能であり、任意の利用可能な点で結合し、安定な化合物をもたらす。多くの実施形態において、低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびt-ブチルなどの1~6個、1~4個、1~3個、または1~2個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基である。場合によって、低級アルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、C1-3アルキルは、1、2または3個の炭素原子を有する低級アルキルを指す。置換された低級アルキルは、特に示されない限り、本明細書に記載の、1つまたは複数の、好ましくは、1、2、3、4、5もしくは6個の置換基、また1、2、もしくは3個の置換基で独立して置換され、任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物をもたらす低級アルキルを意味する。例えば、フルオロ置換された低級アルキルは、ペルフルオロアルキルなどの1個または複数のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を意味し、好ましくは、この低級アルキルは、1、2、3、4、5もしくは6個のフルオロ原子、また1、2、もしくは3個のフルオロ原子で置換されている。置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。低級アルコキシは、-ORa基を意味し、Raは低級アルキルである。場合によって、この低級アルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、C1-3アルコキシは、1、2または3個の炭素原子を有する低級アルコキシを指す。置換された低級アルコキシは、Rzが、本明細書で示す、例えば、置換されたシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの説明を含む式Iの化合物の説明の中の1つまたは複数の置換基で置換された低級アルキルであり、任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物をもたらす低級アルコキシを意味する。好ましくは、低級アルコキシの置換は、1、2、3、4、5もしくは6個の置換基、また1、2、もしくは3個の置換基を用いる。例えば、フルオロ置換された低級アルコキシは、低級アルキルが、1個または複数のフルオロ原子で置換された低級アルコキシを意味し、好ましくは、この低級アルコキシは、1、2、3、4、5もしくは6個のフルオロ原子、また1、2、もしくは3個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシ上の置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。低級アルキルチオは-SRb基を意味し、Rbは低級アルキルである。場合によって、この低級アルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、C1-3アルキルチオは、1、2または3個の炭素原子を有する低級アルキルチオを指す。置換された低級アルキルチオは、Rzが、本明細書で示す、例えば、置換されたシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの説明を含む式Iの化合物の説明の中の1つまたは複数の置換基で置換された低級アルキルであり、任意の利用可能な原子に結合し、安定な化合物をもたらす低級アルキルチオを意味する。好ましくは、低級アルキルチオの置換は、1、2、3、4、5もしくは6個の置換基、また1、2、もしくは3個の置換基を用いる。例えば、フルオロ置換された低級アルキルチオは、低級アルキルが、1個または複数のフルオロ原子で置換された低級アルキルチオを意味し、好ましくは、この低級アルキルチオは、1、2、3、4、5もしくは6個のフルオロ原子、また1、2、もしくは3個のフルオロ原子で置換されている。アルキルチオ上の置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。低級アルキルスルホニルは-SO2Rc基を意味し、Rcは低級アルキルである。場合によって、この低級アルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、C1-3アルキルスルホニルは、1、2または3個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニルを指す。置換された低級アルキルスルホニルは、Rzが、本明細書で示す、例えば、置換されたシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの説明を含む式Iの化合物の説明の中の1つまたは複数の置換基で置換された低級アルキルであり、任意の利用可能な原子に結合し、安定な化合物をもたらす低級アルキルスルホニルを意味する。好ましくは、低級アルキルスルホニルの置換は、1、2、3、4、5もしくは6個の置換基、また1、2、もしくは3個の置換基を用いる。例えば、フルオロ置換された低級アルキルスルホニルは、低級アルキルが、1個または複数のフルオロ原子で置換された低級アルキルスルホニルを意味し、好ましくは、この低級アルキルスルホニルは、1、2、3、4、5もしくは6個のフルオロ原子、また1、2、もしくは3個のフルオロ原子で置換されている。アルキルスルホニル上の置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの環あたり3~8個、より好ましくは3~6個の環員の、飽和または不飽和の非芳香族単環式炭素環系を指す。場合によって、このシクロアルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、C1-3シクロアルキルは、1、2または3個の炭素原子を有するシクロアルキルを指す。置換されたシクロアルキルは、特に示されない限り、本明細書に記載の、1つまたは複数の、好ましくは、1、2、3、4もしくは5個の置換基、また1、2、もしくは3個の置換基で独立して置換され、任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物をもたらすシクロアルキルである。置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。シクロアルキルアルキルは-アルキレン-シクロアルキル基を指し、本明細書で定義したアルキレンが、示した数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合は、6個以下、好ましくは4個以下の主鎖炭素原子を有し、このシクロアルキルは、本明細書で定義したとおり、示した数の炭素原子を有する。C3-8シクロアルキルアルキルは、3~8個の環炭素原子を有すると意図される。代表的なシクロアルキルアルキルには、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、およびシクロブチルメチレンなどが含まれる。アルキレンという用語は、それ自体または別の置換基の一部として、接頭語中に示される炭素原子の数を有するアルカンから誘導される直鎖もしくは分枝鎖の飽和二価炭化水素部分を意味する。例えば、すなわち、C1-6は1~6個の炭素を意味し、C1-6アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレン、およびヘキシレンなどを含むと意図される。C1-4アルキレンは、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、プロピレン-CH2CH2CH2-、およびイソプロピレン-CHCH3CH2、-CH2CHCH3-、-CH2-CH22CH2-、-CH2-CHCH3CH2-、-CH2-CCH32-、-CH2-CH2CHCH3-を含む。一般的に、アルキルまたはアルキレン基は、1~24個の炭素原子を有し、10個以下、8個以下、または6個以下の炭素原子を有するそれらの基が本発明で好ましい。接頭語がアルキレン部分の炭素原子の数を示すことを含まない時、そのアルキレン部分またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、8個以下の主鎖炭素原子、6個以下の主鎖炭素原子、または4個以下の主鎖炭素原子を有する。アリールは、それ自体または別の置換基の一部として、6~14個の環炭素原子を含む単環式、二環式または多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素部分を指す。非置換のアリール基の非限定的な例として、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルおよび4-ビフェニルが挙げられる。フェニルまたはナフチルなどの代表的なアリール基は、任意に、好ましくは5~7個、より好ましくは5~6個の環員のシクロアルキルで縮合されていてもよい。アリールアルキルは-アルキレン-アリールを指し、このアルキレン基は本明細書で定義したとおりであり、示した数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合は、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し、アリールは本明細書で定義したとおりである。アリールアルキルの例として、ベンジル、およびフェネチルなどが挙げられる。置換フェニルは、特に示されない限り、本明細書に記載の1つもしくは複数の、好ましくは1、2、3、4もしくは5個の置換基、また1、2、もしくは3個の置換基で独立して置換され、任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物をもたらすフェニル環である。置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。ヘテロアリールは、それ自体または別の置換基の一部として、独立して、O、S、およびNからなる群から選択される1つまたは複数の、好ましくは、1~4個、より好ましくは1~3個、さらにより好ましくは1~2個のヘテロ原子を含む5または6個の環原子を含む単環式芳香環構造、または8~10個の原子を有する二価芳香族基を指す。5または6員のヘテロアリールは、単独でまたは組み合わせて、独立して、O、S、およびNからなる群から選択される1つまたは複数の、好ましくは1~4個、より好ましくは1~3個、さらにより好ましくは1~2個のヘテロ原子を含む5または6個の環原子を含む単環式芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、スルフィニル、スルホニルなどの酸化されたSまたはN、および3級環窒素のN-オキシドを含むことも意図される。炭素原子または窒素原子は、安定な化合物をもたらすようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ[b]チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニルおよびチアジアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換されたヘテロアリールは、特に示されない限り、本明細書に記載の、1つまたは複数の、好ましくは、1、2、3、4もしくは5個の置換基、また1、2、もしくは3個の置換基で独立して置換され、任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物をもたらすヘテロアリールである。置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。ヘテロアリールアルキルは-アルキレン-ヘテロアリールを指し、このアルキレン基は、本明細書で定義したとおりであり、示した数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合は、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロアリールは本明細書で定義したとおりである。ヘテロアリールアルキルの例として、2-ピリジルメチル、および2-チアゾリルエチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の非芳香族シクロアルキル基を指し、この窒素原子および硫黄原子は任意に参加され、この窒素原子複数可は任意に四級化され、残りの環原子はCであり、1つまたは2つのC原子は、任意にカルボニルによって置換されてもよい。ヘテロシクロアルキルは、3~12個、好ましくは4~10個の環原子、より好ましくは5~8個の環原子の単環式環系、二環式環系または多環式環系であってもよく、1~5個の環原子は、-N=、-N-、-O-、-S-、-SO-、または-SO2-から選択されるヘテロ原子であり、さらに1つまたは2つの環原子が、任意に-CO-基によって置換される。このヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環で縮合された複素環式アルキル環でもあり得る。ヘテロシクロアルキル基の限定されない例として、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム部分、バレロラクタム部分、イミダゾリジノン部分、ヒダントイン、ジオキソラン部分、フタルイミド部分、ピペリジン、1,4-ジオキサン部分、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリジン部分、3-ピロリニル、チオピラニル、ピロン部分、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびキヌクリジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロシクロアルキルアルキルは-アルキレン-ヘテロシクロアルキルを指し、このアルキレン基は本明細書で定義したとおりであり、示した数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合は、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロシクロアルキルは本明細書で定義したとおりである。ヘテロシクロアルキルアルキルの例として、2-ピリジルメチル、および2-チアゾリルエチルなどが挙げられる。保護基は、分子マスク内の反応基に結合した時に、その反応性を低下させるかまたは妨げる原子の分類を指す。保護基の例は、TWGreeneandPGWutsPROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRYWiley4thed2006BeaucageandIyerTetrahedron48:2223-23111992、およびHarrisonandHarrisonetalCOMPENDIUMOFSYNTHETICORGANICMETHODSVols1-8JohnWileyandSons1971-1996の中で見つけることができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルCBZ、tert-ブトキシカルボニルBoc、トリメチルシリルTMS、2-トリメチルシリルエタンスルホニルSES、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニルNVOC、トリ-イソプロピルシリルTIPS、およびフェニルスルホニルなどが含まれるBoyleAL編集者、カルバメート、アミド、N-スルホニル誘導体、式-COOR基式中、Rは、例えば、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、フェニルエチル、およびCH2=CHCH2-など、式-COR’基式中、R’は、例えば、メチル、フェニル、およびトリフルオロメチルなど、式-SO2R’’基式中、R’’は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イル、および2,3,6-トリメチル-4-メトキシフェニルなど、ならびに2-トリメチルシリルエトキシメチル、t-ブチルジメチルシリル、およびトリイソプロピルシリルなどのシラニル含有基など、CURRENTPROTOCOLSINNUCLEICACIDCHEMISTRYJohnWileyandSonsNewYorkVolume12000も参照されたい。代表的なヒドロキシル保護基には、アセチル、ベンゾイル、ジメトキシトリチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、p-メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メチルチオメチル、トリチル、t-ブチルジメチルシリルオキシメチル、ならびにTMSおよびTIPSなどのトリアルキルシリルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する脱離基または不安定基は、有機合成化学においてそれと通常関係する意味を有し、すなわち、求核試薬によって置換され得る原子または基であり、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ例えば、2,4-ジニトロフェノキシ、メトキシ、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。互変異性体は、分子の1つの原子のプロトンが別の原子に移動する現象によって生成される化合物を意味する。JerryMarchAdvancedOrganicChemistry:ReactionsMechanismsandStructuresFourthEditionJohnWileySonspages69-741992を参照されたい。これらの互変異性体は、平衡状態で存在する2つ以上の構造異性体のうちの1つも指し、1つの異性体から別の異性体に容易に変換される。例として、アセトン/プロペン-2-オール、およびイミン-エナミン互変異性体などのケト-エノール互変異性体、グルコース/2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキサナールなどの環-鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの-N=CH-NH-環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性型が挙げられる。この化合物が、例えば、ケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性tautomericisomerism互変異性tautomerismが生じ得る。本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の互変異性体を有してもよく、そのため様々な異性体を含む。当業者なら、他の互変異性の環原子配列が可能であることを認識するであろう。これらの化合物の全てのかかる互変異性型は、明示的に本発明に含まれる。本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。水和物は、水分子が溶質の分子またはイオンと組み合わさることによって形成される複合体を指す。溶媒和物は、溶媒分子が溶質の分子またはイオンと組み合わさることによって形成される複合体を指す。この溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物を含むと意図される。いくつかの溶媒の例として、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と平衡であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶質形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用について等価であり、本発明の範囲内にあると意図される。本明細書で使用するFmsおよびKitに関連する疾患または病状という用語は、その任意の変異を含むFmsタンパク質キナーゼ、その任意の変異を含むKitタンパク質キナーゼ、またはそれらの任意の変異を含むFmsタンパク質キナーゼおよびKitタンパク質キナーゼの両方の生物学的機能が、その疾患または病状の進行、経過、および/もしくは症状に影響し、かつ/またはFmsタンパク質キナーゼおよび/もしくはKitタンパク質キナーゼの調節が、その疾患または病状の進行、経過、および/もしくは症状を変える疾患または病状を指す。Fmsおよび/もしくはKitに関連する疾患または病状には、調節が、治療的有用性をもたらす疾患または病状、例えば、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物複数可を含むFmsタンパク質キナーゼ阻害剤および/もしくはKitタンパク質キナーゼ阻害剤、好ましくは、Fms/Kit二重阻害剤を用いる治療が、その疾患もしくは病状を患うかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有する対象に治療的有用性をもたらす疾患または病状が含まれる。本明細書で使用するFmsに関連する疾患または病状などの用語は、その任意の変異を含むFmsタンパク質キナーゼの生物学的機能が、その疾患または病状の進行、経過、および/もしくは症状に影響し、かつ/またはFmsタンパク質キナーゼの調節が、その疾患または病状の進行、経過、および/もしくは症状を変える疾患または病状を指す。このFmsに関連する疾患または病状には、Fms阻害が治療的有用性をもたらす疾患または病状、例えば、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物複数可を含むFms阻害剤、好ましくはFms選択的阻害剤を用いる治療が、その疾患もしくは病状を患うかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有する対象に治療的有用性をもたらす疾患または病状が含まれる。本明細書で使用するKitに関連する疾患または病状などの用語は、その任意の変異を含むKitタンパク質キナーゼの生物学的機能が、その疾患または病状の進行、経過、および/もしくは症状に影響し、かつ/またはKitタンパク質キナーゼの調節が、その疾患または病状の進行、経過、および/もしくは症状を変える疾患または病状を指す。このKitに関連する疾患または病状には、Kit阻害が治療的有用性をもたらす疾患または病状、例えば、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物複数可を含むKit阻害剤を用いる治療が、その疾患もしくは病状を患うかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有する対象に治療的有用性をもたらす疾患または病状が含まれる。本明細書で使用するFms/Kit二重阻害剤という用語は、Fmsタンパク質キナーゼおよびKitタンパク質キナーゼの両方を阻害する化合物、すなわち、一般的に認められているFmsキナーゼ活性アッセイで決定した時に、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50を有し、比較的一般的に認められているKitキナーゼ活性アッセイで決定した時に、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50を有する化合物を指し、この活性はそれぞれに関しておよそ等効力である。Kitキナーゼ活性のIC50をFmsキナーゼ活性のIC50で割った割合が、20~0.05、また10~0.1、また5~0.2の範囲である場合、化合物はおよそ等効力と考えられる。かかる化合物は、Fmsに関連する疾患もしくは病状およびKitに関連する疾患もしくは病状のいずれかまたは両方である疾患または病状の治療に有効である。かかる化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関して選択的であるが、必ずしもそうである必要はなく、すなわち、別のタンパク質キナーゼと比較した時に、他のキナーゼのIC50をFmsキナーゼおよび/またはKitキナーゼのIC50で割った値は、20を超える、また30を超える、また40を超える、また50を超える、また60を超える、また70を超える、また80を超える、また90を超える、また100を超える。好ましくは、これらの化合物は、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRを含むがこれらに限定されない他のタンパク質キナーゼに対して選択的である。Fms/Kit二重阻害剤を用いて、任意のFmsに関連する疾患または病状を治療することができると理解されるが、FmsおよびKitの二重阻害は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、または多発性硬化症を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。本明細書で使用するFms/Flt-3二重阻害剤という用語は、Fmsタンパク質キナーゼおよびFlt-3タンパク質キナーゼの両方を阻害する化合物、すなわち、一般的に認められているFmsキナーゼ活性アッセイで決定した時に、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50を有し、比較的一般的に認められているFlt-3キナーゼ活性アッセイで決定した時に、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50を有する化合物を指し、この活性はそれぞれに関しておよそ等効力である。Flt-3キナーゼ活性のIC50をFmsキナーゼ活性のIC50で割った割合が、20~0.05、また10~0.1、また5~0.2の範囲である場合、化合物はおよそ等効力と考えられる。かかる化合物は、Fmsに関連する疾患もしくは病状およびFlt-3に関連する疾患もしくは病状のいずれかまたは両方である疾患または病状の治療に有効である。かかる化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関して選択的であるが、必ずしもそうである必要はなく、すなわち、別のタンパク質キナーゼと比較した時に、他のキナーゼのIC50をFmsキナーゼおよび/またはFlt-3キナーゼのIC50で割った値は、20を超える、また30を超える、また40を超える、また50を超える、また60を超える、また70を超える、また80を超える、また90を超える、また100を超える。好ましくは、これらの化合物は、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRを含むがこれらに限定されない他のタンパク質キナーゼに対して選択的である。Fms/Flt-3二重阻害剤を用いて、任意のFmsに関連する疾患または病状を治療することができると理解されるが、FmsおよびFlt-3の二重阻害は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、または多発性硬化症を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。本明細書で使用するFms/Trk二重阻害剤という用語は、Fmsタンパク質キナーゼおよびTrkタンパク質キナーゼの両方を阻害する化合物、すなわち、一般的に認められているFmsキナーゼ活性アッセイで決定した時に、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50を有し、比較的一般的に認められているTrkキナーゼすなわち、TrkA、TrkBおよびTrkCのうちの任意の1つまたは複数の活性アッセイで決定した時に、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50を有する化合物を指し、この活性はそれぞれに関しておよそ等効力である。Trkキナーゼすなわち、TrkA、TrkBおよびTrkCの少なくとも1つの活性のIC50をFmsキナーゼ活性のIC50で割った割合が、20~0.05、また10~0.1、また5~0.2の範囲である場合、化合物はおよそ等効力と考えられる。かかる化合物は、Fmsに関連する疾患もしくは病状およびTrkに関連する疾患もしくは病状のいずれかまたは両方である疾患または病状の治療に有効である。かかる化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関して選択的であるが、必ずしもそうである必要はなく、すなわち、別のタンパク質キナーゼと比較した時に、他のキナーゼのIC50をFmsキナーゼおよび/またはTrkキナーゼのIC50で割った値は、20を超える、また30を超える、また40を超える、また50を超える、また60を超える、また70を超える、また80を超える、また90を超える、また100を超える。好ましくは、これらの化合物は、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRを含むがこれらに限定されない他のタンパク質キナーゼに対して選択的である。Fms/Trk二重阻害剤を用いて、任意のFmsに関連する媒介される疾患または病状を治療することができると理解されるが、FmsおよびTrkの二重阻害は、膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。本明細書で使用するFms選択的阻害剤という用語は、Kitキナーゼに対してFmsキナーゼを選択的に阻害する化合物、すなわち、一般的に認められているFmsキナーゼ活性アッセイで決定した時に、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50を有し、比較的一般的に認められているKitキナーゼ活性アッセイで決定した時に、KitキナーゼのIC50をFmsキナーゼのIC50で割った割合が、20を超える、また30を超える、また40を超える、また50を超える、また60を超える、また70を超える、また80を超える、また90を超える、また100を超える化合物を指す。かかる化合物は、Kitタンパク質キナーゼに影響を与えることなく、Fmsタンパク質キナーゼによって媒介される疾患または病状の治療に有効である。かかる化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関して選択的であるが、必ずしもそうである必要はなく、すなわち、別のタンパク質キナーゼと比較した時に、他のキナーゼのIC50をFmsキナーゼのIC50で割った値は、20を超える、また30を超える、また40を超える、また50を超える、また60を超える、また70を超える、また80を超える、また90を超える、また100を超える。好ましくは、これらの化合物は、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRを含むがこれらに限定されない他のタンパク質キナーゼに対して選択的である。Fms選択的阻害剤を用いて、任意のFmsに関連する疾患または病状を治療することができると理解されるが、Fms選択性は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。本明細書で使用する血液脳関門という用語は、特定の小分子薬物を含む多くの物質が中枢神経系CNSに入るのを防ぐ循環系内の物理的障壁を指す。CNS内の分子標的と相互作用することを目的としている薬物は、それらの指定された標的に達するために血液脳関門を通過しなければならない。逆に、末梢に作用する薬剤は、CNSに関連する任意の副作用を避けるために、血液脳関門を通過すべきではない。化合物の血液脳関門に進入する能力は、脳および血液内の化合物の血液脳関門透過性または定常状態の濃度比として表される。実験的血液脳関門透過性は、インビボ法によって測定することができる。脳血液の分配、脳灌流、脳の取り込み指数、および脳内微小透析を含む、血液から脳組織へ輸送される化合物の割合を測定するための様々な方法を用いることができる。しかし、これらのインビボ法は、実際は、多くの時間と労力を要し、低スループットである。実際のところは、インビボでの確認の前に、インシリコ計算法を用いて、血液脳関門透過性を予測する場合が多い。これまでに構築された血液脳関門モデルの多くは、化合物の大部分が受動拡散によって血液脳関門を越えて輸送されるという想定に基づく。全ての物理化学的特性のうち、極性表面積PSAは、受動的に拡散される化合物に対して血液脳関門透過性と最も優れた相関関係を示す。100以上の極性表面積を有する化合物は、一般に血液脳関門を通過する可能性が低いと実験的証拠が示唆する。極性表面積は、公表されているアルゴリズムErtletalJMedChem200043:3714-3717を用いて化合物構造から容易に計算される。Fms選択的阻害剤を用いて、任意のFmsに関連する疾患または病状を治療することができると理解されるが、血液脳関門を効果的に通過する化合物が、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および広範囲の虚血を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす一方で、血液脳関門を効果的に通過しない化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。本明細書で使用する治療するtreat、治療することtreating、治療therapy、および治療therapiesなどの用語は、疾患または病状の1つまたは複数の症状、すなわち、適応症を防ぐ、軽減する、または寛解させ、かつ/または治療される対象の生存を延長させるのに有効な量で、物質、例えば、本明細書に記載の任意の1つまたは複数の化合物複数可を投与することを指す。本明細書で使用する固体形態という用語は、治療目的のために、目的の動物対象に投与するのに適する薬学的に活性のある化合物の個体調製物すなわち、気体でもまたは液体でもない調製物を指す。この固体形態には、塩、共結晶または非晶質複合体などの任意の複合体、ならびにこの化合物の任意の多形体が含まれる。この固体形態は、実質的に結晶性、半結晶性または実質的に非晶質であってもよい。この固体形態を直接投与するか、または薬学的性質が改善された適切な組成物の調製に用いてもよい。例えば、この固体形態は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む製剤に用いてもよい。本明細書で使用する実質的に結晶性物質という用語は、結晶化度が約90を超える物質を包含し、結晶性物質は、結晶化度が約98を超える物質を包含する。本明細書で使用する実質的に非晶質物質という用語は、結晶化度が約10以下の物質を包含し、非晶質物質は、結晶化度が約2以下の物質を包含する。本明細書で使用する半結晶性物質という用語は、結晶化度が約10を超えるが、結晶化度が90を超えない物質を包含し、好ましくは、半結晶性物質は、結晶化度が約20を超えるが、結晶化度が80を超えない物質を包含する。本発明の一態様において、化合物の固体形態混合物、例えば、非晶質固体形態と結晶性固体形態の混合物を調製して、例えば、半結晶性固体形態をもたらすことができる。かかる半結晶性固体形態は、当技術分野で周知の方法によって、例えば、所望の比で非晶質固体形態と結晶性固体形態とを混合することによって調製することができる。場合によって、酸または塩基と混合した化合物は非晶質複合体を形成し、半結晶性固体は、非晶質複合体中の化合物と酸または化合物と塩基の化学量論を越える化合物成分の量を用いて調製することができ、それによって、結晶形態中の過剰の化合物と共に、その化学量論に基づく非晶質複合体の量をもたらす。生じた固体形態混合物中の結晶性化合物に対する非晶質複合体の所望の比をもたらすように、複合体の調製に用いる過剰な化合物の量を調整することができる。例えば、酸と混合物または塩基と混合物の非晶質複合体が1:1の化学量論を有する場合、酸に対する化合物または塩基に対する化合物のモル比が2:1である前記複合体を調製すると、50非晶質複合体および50結晶性化合物の固体形態が生じるであろう。かかる固体形態の混合物は、例えば、結晶成分と共に生物製剤の性質が改善された非晶質成分をもたらすことによって、薬物生成物として有益であり得る。この非晶質成分はより容易に生物学的に利用可能であるが、この結晶成分は生物学的利用率が遅い。かかる混合物は、活性化合物への急速な暴露および長期間の暴露の両方をもたらし得る。本明細書で使用する複合体という用語は、固体形態の新しい化学種を形成するかまたは生成する薬学的に活性のある化合物と追加の分子種の組み合わせを指す。場合によって、この複合体は塩であってもよく、すなわち、この追加の分子種は、この化合物の酸性基/塩基性基に対して酸/塩基対イオンを提供し、代表的な塩を形成する酸:塩基相互作用をもたらす。かかる塩形態は、一般的に、実質的に結晶性であるが、部分的に結晶性形態、実質的に非晶質形態、または非晶質形態でもあり得る。場合によって、この追加の分子種は、薬学的に活性のある化合物と組み合わせて、塩ではない共結晶を形成し、すなわち、この化合物および分子種は、代表的な酸:塩基相互作用によって相互作用はしないが、なお実質的に結晶構造を形成する。共結晶は、この化合物の塩および追加の分子種から形成されてもよい。場合によって、この複合体は、実質的に非晶質複合体であり、代表的な塩結晶を形成しないが、かわりに実質的に非晶質固体、すなわち、そのX線粉末回折パターンが鋭いピークを示さない例えば、非晶質ハローを示す固体を形成する塩様の酸:塩基相互作用を含んでもよい。本明細書で使用する化学量論という用語は、複合体を形成するために結合する2つ以上の反応物のモル比、例えば、非晶質複合体を形成する化合物に対する酸または塩基のモル比を指す。例えば、非晶質固体形態をもたらす化合物と酸またはそのような化合物と塩基の1:1複合体すなわち、化合物1モルあたり1モルの酸または塩基は、化学量論が1:1である。本明細書で使用する組成物という用語は、治療目的のために目的の動物対象に投与するのに適し、その任意の固体形態を含む少なくとも1つの薬学的に活性のある化合物を含む医薬品を指す。この組成物は、適切な担体または賦形剤などの、化合物の改良された製剤を提供する少なくとも1つの薬学的に許容される成分を含んでもよい。薬学的に許容されるという用語は、示された物質が、治療されるべき疾患または病状、およびそれぞれの投与経路を考慮しながら、適度に慎重な医師による患者へのこの物質の投与をさけさせる性質をもたないことを示す。例えば、かかる物質は、例えば、注射用に、本質的に無菌であることが一般に必要とされる。本文脈において、治療効果のあるまたは有効量という用語は、物質または物質の量が、疾患または医学的状態の1つもしくは複数の症状を防ぐ、軽減する、または寛解させる、かつ/または治療される対象の生存を延長するのに有効であることを示す。単位投与形態は、疾患または医学的状態を患う対象を治療するために単回投与を目的とした組成物を指す。それぞれの単位投与形態は、一般に、本発明の活性成分および薬学的に許容される賦形剤のそれぞれを含む。単位投与形態の例として、個別の錠剤、個別のカプセル剤、原末、液体溶液、軟膏、クリーム、点眼薬、座薬、乳化剤または懸濁剤が挙げられる。この疾患または病状の治療は、単位投与形態の定期的な投与を必要としてもよく、例えば、1つの単位投与形態が、1日につき2回以上、食事ごとに1回、4時間ごともしくは他の間隔で1回をなすか、または1日につき1回のみであってもよい。経口の単位投与形態という表現は、経口で摂取されるように設計された単位投与形態を示す。本文脈において、相乗的に効果のあるまたは相乗効果という用語は、治療効果のある2つ以上の化合物が組み合わせて用いられる時に、単独で用いられるそれぞれの化合物の効果に基づいて予想される相加効果よりも優れた、改善された治療効果をもたらすことを示す。標的に結合する化合物と関連して、より高い親和性および選択的という用語は、その化合物が、参照化合物よりも、または参照条件における同じ化合物よりも緊密に、すなわち、より低い解離定数で結合することを示す。いくつかの実施形態において、より高い親和性は、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、50倍、100倍、200倍、400倍、500倍、1000倍、または10,000倍高い親和性である。本発明の化合物に関連して本明細書で使用する合成などの用語は、1つまたは複数の前駆物質からの化学合成を意味する。アッセイとは、実験条件の作成、および実験条件の特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素は、検出可能な物質に対して作用するそれらの能力に基づいてアッセイすることができる。化合物またはリガンドは、1つまたは複数の特定の標的分子に結合するその能力に基づいてアッセイすることができる。本明細書で使用する調節することmodulatingまたは調節するmodulateという用語は、生物活性、特にタンパク質キナーゼなどの特定の生体分子に関連する生物活性を変える効果を指す。例えば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、例えば、酵素などの生体分子の活性を増加させる例えば、アゴニスト、活性化剤か、または減少させる例えば、アンタゴニスト、阻害剤ことによってその生体分子、例えば、酵素の活性を調節する。かかる活性は、一般に、例えば、酵素に対して阻害剤または活性化剤それぞれの化合物の抑制濃度IC50または励起濃度excitationconcentrationEC50を単位として示される。修飾物質であるかまたは修飾物質であり得る化合物の使用、試験、またはスクリーニングと関連して、接触という用語は、この化合物複数可を、この化合物と他の特定の物質との間で可能性のある結合相互作用および/または化学反応が生じ得るように特定の分子、複合体、細胞、組織、臓器、または他の特定の物質に十分に近づけさせることを意味する。疼痛または疼痛状態は、くも膜炎、関節炎例えば、変形性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風、背中の疼痛例えば、坐骨神経痛、椎間板破裂、脊椎すべり症、神経根障害、火傷による疼痛、癌性疼痛、月経困難症、頭痛例えば、偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、頭部および顔面の疼痛例えば、頭蓋神経痛、三叉神経痛、痛覚過敏hyperalgesia、痛覚過敏hyperpathia、炎症による疼痛例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膀胱炎に関連する疼痛、細菌感染、真菌感染またはウイルス感染による疼痛、ケロイドまたは瘢痕組織の形成、陣痛または分娩による疼痛、例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、反復性ストレス障害例えば、作家の筋けいれん、手根管症候群、腱炎、腱滑膜炎の結果としての筋肉痛、筋筋膜性疼痛症候群例えば、線維筋痛、神経因性疼痛例えば、糖尿病性神経障害、灼熱痛、エントラップメント神経障害、腕神経叢裂離、後頭神経痛、痛風、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、幻肢痛もしくは切断後の疼痛、ヘルペス後神経痛、中心性疼痛症候群、または外傷例えば、神経損傷、疾患例えば、糖尿病、多発性硬化症、ギランバレー症候群、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、または癌治療から生じる神経疼痛、皮膚障害例えば、帯状疱疹、単純ヘルペス、皮膚腫瘍、嚢胞、神経線維腫症に関連する疼痛、スポーツによる損傷例えば、切り傷、捻挫、筋挫傷、打撲、脱臼、骨折、脊髄、頭部、脊髄の狭窄、手術による疼痛、接触性アロディニア、顎関節症、血管の疾患もしくは損傷例えば、脈管炎、冠動脈疾患、例えば、虚血、脳卒中、もしくは心筋梗塞の後の再かん流傷害、他の特定の臓器もしくは組織の疼痛例えば、眼の疼痛、角膜疼痛、骨の疼痛、心臓痛、内臓痛例えば、腎臓、胆嚢、胃腸、関節痛、歯痛、骨盤の過敏症、骨盤痛、腎疝痛、尿失禁、他の疾患に関連する疼痛例えば、鎌状赤血球貧血、AIDS、帯状疱疹、乾癬、子宮内膜症、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、珪肺、肺サルコイドーシス、食道炎、胸焼け、胃食道逆流障害、胃および十二指腸の潰瘍、機能性消化不良、骨吸収疾患、骨粗鬆症、脳マラリア、細菌性髄膜炎、または、移植片対宿主拒絶または同種移植片拒絶による疼痛を含むが、これらに限定されない急性および/または慢性疼痛であり得る。本発明のキナーゼの標的および適応症タンパク質キナーゼは、多様な生物経路における生化学シグナルを広めるのに重要な役割を果たす。500種を超えるキナーゼについて記載されており、特定のキナーゼが、例えば、癌、心疾患、炎症性疾患、神経疾患、および他の疾患を含むがこれらに限定されない広範囲の疾患または病状すなわち、適応症に関連付けられている。したがって、キナーゼは、小分子の治療的介入の重要な制御点を表す。米国特許出願番号第11/473,347号PCT公開WO2007002433も参照されたいに記載のタンパク質キナーゼを含むが、これらに限定されない本発明によって企図される特定の標的タンパク質キナーゼについて当技術分野で記載されており、この開示は、かかるキナーゼ標的ならびに以下のものに関して、参照により本明細書に組み込まれる。Fms:標的キナーゼFmsすなわち、ネコマクドノー肉腫felineMcDonoughsarcomaは、元来、ネコ肉腫ウイルスのスーザンマクドノーSusanMcDonough株から単離された遺伝子ファミリーのメンバーである。Fmsは、染色体5q33.2-q33.3によってコードされる108.0kDaの膜貫通型チロシンキナーゼである記号:CSF1R。膜貫通型受容体Fmsの構造は、2つのIg様ドメイン、IgC2様ドメイン、2つのさらなるIg様ドメイン、Tmドメイン、およびTKドメインを含む。Fmsは、マクロファージコロニー刺激因子M-CSFの受容体であり、単球-マクロファージ系統の成長および分化に不可欠である。M-SCFがFmsの細胞外ドメインに結合すると、この受容体は二量体化し、細胞質チロシン残基をトランスに自己リン酸化する。M-CSFは、最初に、Robinsonおよび共同研究者によって記載されBlood196933:396-9、マクロファージの産生、分化、および機能を制御するサイトカインである。M-CSFは、前駆細胞の成熟単球への分化を刺激し、単球の生存時間を延ばす。さらに、M-CSFは、単球およびマクロファージの細胞毒性、スーパーオキシド産生、食作用、走化性、および追加因子の二次的なサイトカイン産生を高める。かかる追加因子の例として、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、インターロイキン-6IL-6、およびインターロイキン-8IL-8が挙げられる。M-CSFは、造血を刺激し、破骨細胞前駆細胞の分化および増殖を促進し、脂質代謝に大いに影響する。さらに、M-CSFは、妊娠に重要である。生理学的に、大量のM-CSFが胎盤で産生され、M-CSFは、栄養芽細胞の分化に重要な役割を果たすと考えられているMotoyoshiIntJHematol199867:109-22。妊娠早期の血清M-CSFレベルの増加が、妊娠の維持に関与する免疫機構に関わる可能性があるFlanaganLaderCurrOpinHematol19985:181-5。Fmsの異常な発現および/または活性化が、急性骨髄性白血病AMLに関連付けられているRidgeetalProcNatAcadSci199087:1377-1380。コドン301の変異は、この受容体のリガンド非依存性および構成的なチロシンキナーゼ活性による腫瘍性形質転換をもたらすと考えられている。コドン969のチロシン残基は、負の制御活性に関与していることが示されており、この活性はアミノ酸置換によって撹乱される。したがって、Fms変異は、慢性骨髄単球性白血病20およびAMLのM4型23において最も多く存在し、それらの両方は単球分化によって特徴づけられる。AMLに関連疾患は、慢性骨髄性白血病CMLである。CMLの骨髄急性転化BC期間に、ランダムではないさらなる染色体異常が、患者の80を超える割合で生じる。しかし、これらの細胞遺伝学的変化は、CML-BCの臨床適応症よりも数カ月~数年先行することが報告されており、これは、他の生物学的事象がCMLの急性転化の多段階プロセスに関与する可能性があることを示唆する。成長因子の自己分泌産生が、いくつかの血液悪性腫瘍および特にAMLにおいて生じることが示されている。SpecchiaらBrJHaematol1992Mar;803:310-6は、IL-1β遺伝子が、骨髄急性転化のほとんど全てのCML症例で発現し、高比率の症例が、このM-CSF遺伝子の構成的発現を示したことを証明した。Specchiaら研究において同じ患者の多くが、同時にFmsを共発現することを示した。白血病細胞をホルボールミリスチン酸アセテートPMAに暴露した後、研究された5人の患者のうち3人において、M-CSFタンパク質の放出が実証されたが、これらの患者において、インターロイキン-3IL-3、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSFまたは顆粒球コロニー刺激因子G-CSFは顕著に検出されなかった。これは、成長因子分泌の異なるパターンがAMLおよびCMLに存在し、異なる分子事象が、白血病の増殖の制御に関与する可能性を示す。炎症中の組織において、主要マクロファージ成長因子であるM-CSFの産生が増加しているという観察結果LeMeuretalJLeukocyteBiology2002;72:530-537が、特定の疾患におけるFmsの役割を与える。例えば、COPDは、完全に可逆性ではない気流制限によって特徴づけられる。この気流制限は、一般に進行性であり、有害な粒子または気体に対する肺の異常な炎症反応と関連する。COPDの慢性炎症は、気道、実質、および肺血管系のいたる所に観察される。この炎症細胞集団は、幾人かの患者において好酸球と共に、好中球、マクロファージ、およびTリンパ球からなる。マクロファージは、肺構造を損傷し、かつ/または好中球性炎症を維持することができるTNF-α、IL-8およびLTB4などのメディエーターを放出することによって、COPD炎症において組織化する役割を担うと仮定される。さらに、M-CSF/Fmsシグナル伝達は、破骨細胞の形成および破骨細胞前駆体の生存にとってかかせない。例えば、閉経でのエストロゲン減少は、M-CSFの増加をもたらし、それゆえに、破骨細胞数の増加および骨の再吸収をもたらし、骨折および骨粗鬆症のリスクの増加へとつながる。したがって、このシグナルの妨害が、骨の再吸収阻害のための標的であるTeitelbaumScience2000;289:1504;RohanScience2000;289:1508。血管壁の炎症性疾患であるアテローム性動脈硬化症は、顕著な罹患率および死亡率と関連する。アテローム性動脈硬化症の治療および予防におけるFms阻害の有益な効果は、いくつかの観察結果によるLibbyNature2002;420:868-874。第1に、動脈内膜中に存在する単球が、スカベンジャー受容体の発現を増加させ、変性リポタンパク質を取り入れる。結果として生じた脂質含有マクロファージは、アテローム硬化性病変に特徴的な泡沫細胞へと発達する。アテローム中のマクロファージは、病変の進行に関与するサイトカインおよび成長因子を分泌する。さらに、マクロファージは、内膜内で複製する。Fmsを介して、M-CSFは、単球から脂質含有マクロファージへの移行を活性化し、スカベンジャー受容体Aの発現を増強させる。実際に、アテローム硬化性プラークは、アテローム硬化性進行に重要なM-CSFを過剰発現する。M-CSF欠損マウスは、正常なM-CSFを有するマウスよりも重篤ではないアテローム性動脈硬化症を経験することが明らかになっているRajavashisthetalJClinInvest1998;1012702-2710;QiaoetalAmJPath1997;150:1687-1699。したがって、Fms阻害剤は、M-CSFシグナル伝達を撹乱し、単球からマクロファージ泡沫細胞への進行、マクロファージの生存および複製、ならびに病変の進行に関与するサイトカインシグナル伝達を損なわせる。肺気腫におけるM-CSFおよびFmsの役割は、マトリックス金属タンパク質の制御を介したエラスチン代謝の調節に関与していると思われる。M-SCFは、インビボにおける肺胞マクロファージAMの蓄積および機能の調節に役割を果たすShibataetalBlood200198:pp2845-2852。大理石骨病Op/Opマウスは、検出可能なM-SCFをもたず、可変性の組織特異的なマクロファージ数の減少を示す。したがって、M-SCFが存在しないため、AMは数が減少し、Op/Opマウスにおける機能が変化していると仮定された。Shibataらは、肺の部分で同定された肺マクロファージは、周齢をマッチさせた同複対照の研究結果と比較して、20日齢のOp/Opマウスでは数が減少したが、4か月をこえたOp/Opマウスでは減少しなかった。気管支肺胞洗浄BALによって回収されたAMの数も、対照と比較して若いOp/Opマウスでは低下したが、成体のOp/Opマウスでは低下しなかった。重要なことには、Op/OpマウスのAMは、対照のAMよりも高レベルのマトリックスメタロプロテアーゼMMPを自然に放出する。MMPの放出の増加と一致して、Op/Opマウスは、異常なエラスチン堆積を有し、肺炎症の分子または細胞の証拠がないために、自然に肺気腫を発症する。したがって、M-CSFによるマクロファージ中のメタロエラスターゼ活性を調節すると、肺または血管中のエラスチン繊維の分解を制御することができる。転移性癌細胞は、腫瘍細胞によるM-SCFを含む破骨細胞産生因子osteoclasticogenicfactorの産生により、骨折、疼痛、変形、および高カルシウム血漿と関連する骨破壊を引き起こすClohisyetalClinOrthop2000373:104-14。M-SCFがFms産物に結合すると、破骨細胞の形成および溶骨性活性を刺激するKodamaetalJExpMed1991173:269-72;FengetalEndocrinology2002143:4868-74。したがって、Fmsレベルでの破骨細胞活性の阻害が、骨転移の改善のための魅力ある標的を提供する。腎炎は、腎臓の炎症である。腎炎は、例えば、腎臓の細菌感染または毒素への暴露によって引き起こされ得る。しかし、腎炎は、より一般的には、異常な免疫反応から進行し、例えば、抗体が腎臓それ自体もしくは腎細胞に結合した抗原を攻撃する時か、または体内のどこかで形成した抗原抗体複合体が腎臓内の細胞を攻撃する時に生じ得る。腎炎のいくつかの種類は、白血球による腎組織の浸潤および抗体の堆積を伴う。腎炎の他の種類では、炎症は、白血球細胞または抗体を含まず、組織の隆起または瘢痕からなり得る。さらに、腎炎は、腎臓内のどこにでも生じ得る。糸球体に関しては、糸球体の進行性損傷が、尿生成を低下させ、血液中に代謝廃棄物を蓄積させる。糸球体への損傷が重傷である時に、炎症性細胞および損傷を受けた糸球体細胞が蓄積し、糸球体内の毛細血管を圧迫し、濾過を妨げる。瘢痕化が進行すると、腎臓機能が損なわれ、尿生成が減少し得る。症例によっては、微小血栓が微小血管内に生じて、さらに腎臓機能を低下させ得る。一般的ではないが、腎炎は、尿細管間質組織を含み、かかる炎症は、尿細管間質性腎炎と呼ばれる。炎症が尿細管および尿細管間質組織に損傷を与える時に、腎臓は尿を濃縮すること、体内から代謝廃棄物を除去排出することができなくなるか、またはナトリウムおよびカリウムなどの他の電解質の排出のバランスを保つことができなくなる可能性がある。尿細管および尿細管間質組織が損傷を受ける時に、腎不全が進行する場合が多い。したがって、Fmsの阻害は、この疾患の病因を含む炎症反応の調節により、腎炎の治療的介入のための標的を提供する。ループス腎炎、すなわち、全身性エリテマトーデスSLEの腎合併症は、予後が不良である一般的な疾患症状である。少なくとも3つの潜在的に重複する、ループス腎炎の免疫発症機構が実験データにより支持される。第1に、主に、DNAおよび抗DNAからなる循環している免疫複合体が腎臓内に蓄積する。結果として生じる補体活性化および好中球の走化性が、局所的炎症プロセスを引き起こす。第2に、抗原抗体複合体のインサイツinsitu形成が、同様に、補体活性化および白血球に媒介される損傷を引き起こし得る。第3に、特定の細胞内標的に対する抗体が、腎損傷を生じさせ得る。さらなる機構が、抗リン脂質抗体症候群を伴うSLE患者で観察される。糸球体血栓症は、負に帯電しているリン脂質-タンパク質複合体に対する抗体例えば、生物学的偽陽性VDRL、抗カルジオリピン抗体、およびループス性抗凝固因子を伴う凝固性亢進から生じ得る。メサンギウムループス腎炎は、通常の診断所見または中程度のタンパク尿を伴うが、典型的には、高血圧または異常な尿沈渣は存在しない。局所的増殖性のループス糸球体腎炎およびびまん性増殖性のループス糸球体腎炎は、腎臓の生存について最悪な予後を伴う場合が多く、ネフローゼ症候群、顕著な高血圧および異常な尿沈渣を伴い得る。膜性ループス腎炎は、中程度~高レベルのタンパク尿を示す場合が多いが、通常、高血圧でない状態で尿沈渣は正常である。一般に、メサンギウムループス腎症の予後は良好であるが、増殖性のループス腎症、特に、びまん性変種は、高血圧、赤血球円柱および著しい腎機能の悪化によって特徴づけられる場合が多い。高血圧でない状態のネフローゼ症候群、活発な尿沈渣、または著しい低補体血症は、ループス腎症の膜性変種を示唆する。膜性腎症は、一般に、予後が良好であり、腎機能は比較的保たれている。しかし、ネフローゼ域の持続性タンパク尿が存在する場合、実際には、膜性ループス腎症は腎機能の喪失および末期腎疾患ESRDを引き起こし得る。したがって、Fmsの阻害は、この疾患の病因を含む炎症反応の調節により、ループスの治療的介入のための標的を提供する。マクロファージ蓄積は、糸球体腎炎の多くの形態に顕著な特徴である。腎臓内のマクロファージの局所的増殖は、ヒトおよび実験的な糸球体腎炎において記載されており、炎症反応を増大させるのに重要な役割を担い得る。IsbelらNephrolDialTransplant200116:1638-1647は、局所的マクロファージ増殖とM-CSFの腎臓発現との関係を調べた。糸球体および尿細管間質性のM-CSF発現は、ヒトの糸球体腎炎で上方制御され、疾患の増殖型で最も顕著であることが判明した。これは、局所的マクロファージ増殖と相関するので、腎臓のM-CSF産生の増加は、ヒト糸球体腎炎における局所的マクロファージ増殖を調節するのに重要な役割を果たすことが示唆される。腎臓の炎症モデルUUO-一側尿管結紮において、抗Fms抗体治療が、マクロファージ蓄積を減少させたLeMeuretalJLeukocyteBiology200272:530-537。したがって、Fmsの阻害は、糸球体腎炎の治療的介入のための標的を提供する。インスリン抵抗性および肥満は、II型糖尿病の特徴であり、インスリン抵抗性と腹部内臓脂肪蓄積との間に強い相関関係があるBjorntropDiabetesMetabResRev199915:427-441。最新の証拠は、脂肪組織内のマクロファージ蓄積が、脂肪細胞変化肥大、脂肪分解、インスリン感受性の低下を引き起こすTNF-aおよび他の因子を放出し、周囲の組織のインスリン抵抗性も促進することを示している。したがって、II型糖尿病でのマクロファージ蓄積が、疾患の進行に重要である。したがって、Fmsの阻害は、インスリン抵抗性および高血糖の進行を防ぐ可能性がある。同様に、主要なマクロファージ成長因子であるM-CSFの産生が、炎症中の組織で増加しているという観察は、例えば、炎症性疾患などの疾患におけるFmsの役割を指摘する。さらにとりわけ、M-CSFのレベルの亢進がこの疾患状態で見られるので、Fms活性の調節は、M-CSFのレベルの増加と関連する疾患を寛解させることができる。Fms阻害剤は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球増加症LCH、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデスSLE、移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患COPD、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群マクロファージ活性化症候群、多中心性網組織球症、およびアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない炎症性および自己免疫性の適応症;I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン耐性、高血糖、肥満、および脂肪分解を含むがこれらに限定されない代謝障害;骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折リスクの増大、パジェット病、高カルシウム血症、感染による骨溶解例えば、骨髄炎、およびプロテーゼ周囲骨溶解または摩耗片による骨溶解を含むがこれらに限定されない骨構造、石化、ならびに骨の形成および再吸収の障害;子宮内膜症、腎炎例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病に関連する腎臓合併症例えば、糖尿病性ネフロパシー、および腎肥大を含むがこれらに限定されない腎臓および尿生殖器の疾患;多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症ALS、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経炎、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むがこれらに限定されない中枢神経系の障害;骨の疼痛を含むがこれらに限定されない炎症性疼痛および慢性疼痛;多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病AML、慢性骨髄性白血病CML、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫TGCT、色素性絨毛結節性滑膜炎PVNS、腫瘍血管新生、黒色腫、多形膠芽腫、グリオーマ、中枢神経系の他の腫瘍、他の組織への腫瘍の転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍;膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグストラウス脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎を含むがこれらに限定されない脈管炎;ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症を含むがこれらに限定されない眼の適応症;ケルビム症、神経線維腫症を含むがこれらに限定されない遺伝性障害;ヒト免疫不全ウイルスに関連する感染、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト顆粒球アナプラズマ症を含むがこれらに限定されない感染症の適応症;ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマンピック病を含むがこれらに限定されないリソソーム貯蔵障害;肝硬変を含むがこれに限定されない胃腸の適応症;肺線維症、急性肺損傷例えば、酸素吸入器によって誘発される損傷、喫煙によって誘発される損傷、または毒素によって誘発される損傷を含むがこれらに限定されない肺の適応症;心肺バイパス手術、血管手術、および血管移植片を含むがこれらに限定されない手術の適応症を治療するのに有用であり得る。Kit:標的キナーゼKitすなわち、ネコHardy-Zuckerman4肉腫ウイルス癌遺伝子は、染色体4q12によってコードされる109.9kDaの膜貫通型チロシンキナーゼである記号:KIT。受容体タンパク質チロシンキナーゼRPTKは、細胞の成長および増殖を制御する重要なシグナル伝達カスケードを調節する。幹細胞因子SCF受容体Kitは、5つの細胞外免疫グロブリンIGドメイン、1つの膜貫通ドメイン、およびキナーゼ挿入セグメントで分けられた分割型細胞質キナーゼドメインを含むIII型膜貫通RPTKである。Kitは、メラニン細胞、マスト細胞、生殖細胞、および造血細胞の成長に重要な役割を果たす。幹細胞因子SCFは、S1遺伝子座によってコードされるタンパク質であり、この因子を同定するのに用いられる生物学的性質に基づいて、kitリガンドKLおよびマスト細胞成長因子MGFとも呼ばれているTsujimuraPatholInt199646:933-938;LovelandetalJEndocrinol1997153:337-344;VliagoftisetalClinImmunol1997100:435-440;BroudyBlood199790:1345-1364;PignonHermatolCellTher199739:114-116;およびLymanetalBlood199891:1101-1134に概説されている。本明細書では、略語SCFはKitのリガンドを指す。SCFは、エクソン6をコードするmRNAの選択的スプライシングに応じて220~248ダルトンの分子量を有する膜貫通タンパク質として合成される。より大きなタンパク質はタンパク質分解により切断され、非共有結合で二量体化する可溶性のグリコシル化タンパク質を形成することができる。SCFの可溶型および膜結合型の両方が、Kitに結合し、Kitを活性化することができる。例えば、皮膚では、SCFは、主に、Kitを発現するメラノサイトおよびマスト細胞の活性を調節する繊維芽細胞、ケラチノサイト、および内皮細胞で発現する。骨では、骨髄間質細胞がSCFを発現し、Kitを発現する幹細胞の造血を調節する。消化管では、腸上皮細胞がSCFを発現し、カハール間質細胞および上皮内リンパ球に影響を及ぼす。精巣では、セルトリ細胞および顆粒膜細胞が、生殖細胞上のKitと相互作用することによって精子形成を調節するSCFを発現する。OMIMによると、Kitからのシグナル伝達は、インビボおよびインビトロの両方で、始原生殖細胞の成長に必須である。KITシグナル伝達経路の多くの下流のエフェクターが、他の細胞型の中で同定されているが、これらの分子が始原生殖細胞の生存および増殖を制御する方法は不明である。始原生殖細胞に作用するKITエフェクターの決定は、これらの細胞内での遺伝子発現を簡単に操作するのに効果的な方法がないために阻まれている。DeMiguelら2002は、哺乳類生殖細胞における遺伝子発現を操作するためのレトロウイルス媒介型遺伝子導入の有効性を試験することによって、この問題を克服した。彼らは、始原生殖細胞が、様々な種類のレトロウイルスにうまく感染され得ることを発見した。彼らは、この方法を用いて、始原生殖細胞の成長を調節することにおけるAKT1の重要な役割を示したOMIMMIM番号:164920:04172006。Kitの異常な発現および/または活性化は、様々な病的状態に関連付けられている。例えば、Kitが腫瘍病理に寄与しているという証拠には、白血病およびマスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、ならびに消化管および中枢神経系のある種の癌とKitが関連することが含まれる。さらに、Kitは、神経外胚葉起源の女性生殖管肉腫の発癌、ならびに神経線維腫症に関連するシュワン細胞腫瘍の発癌に役割を果たすことで関係している。マスト細胞は、腫瘍内微小環境を変更し、腫瘍成長を高めることに関与していることが判明したYangetalJClinInvest2003112:1851-1861;ViskochilJClinInvest2003112:1791-1793。Kit阻害剤は、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌NSCLC、精巣癌、膵臓癌、乳癌、メルケル細胞癌、女性生殖管の細胞癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、消化管間質腫瘍GIST、腫瘍血管新生、グリア芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫症に関連するシュワン細胞腫瘍、シュワン細胞腫瘍と関連しない神経線維腫症、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫、およびイヌのマスト細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍;アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺動脈高血圧を含むがこれらに限定されない心疾患;アレルギー、アナフィラキシー、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎を含むがこれらに限定されない炎症性および自己免疫性の適応症;胃食道逆流症GERD、食道炎、および消化管潰瘍を含むがこれらに限定されない胃腸の適応症;ブドウ膜炎および網膜炎を含むがこれらに限定されない眼の適応症;ならびに偏頭痛を含むがこれに限定されない神経学的適応症を治療するのに有用であり得る。Flt3:標的キナーゼFlt3すなわち、Fms様チロシンキナーゼ3は、染色体13q12によってコードされる112.8kDaの膜貫通型チロシンキナーゼである記号:FLT3。OMIMによると、RosnetらGenomics19919:380-385が、上記のクラス3受容体の新規メンバーを単離した。彼らは、FLT3と呼ばれるチロシンキナーゼファミリーのこの遺伝子が、このグループの他のメンバーと高い配列相同性を有することを示した。リンパ球造血幹細胞は、実質的に全ての血液細胞の貯蔵所として機能を果たすが、ヒトまたはマウスの骨髄細胞の約0.01のみを作り出す。この集団を単離し、増殖させる能力は、癌および遺伝病のための骨髄移植における臨床応用を有する。SmallらProcNatAcadSci199491:459-463は、CD34造血幹細胞濃縮ライブラリーからマウスFlt2/Flt3のヒトホモログである幹細胞チロシンキナーゼ1のcDNAをクローニングした。このcDNAは、マウスホモログと85の同一性および92の相同性を有する993個のアミノ酸のタンパク質をコードしていた。FLT3と同一のSTK1は、KIT、FMS、および血小板由来増殖因子受容体を含むIII型受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーである。ヒトの血液および骨髄でのSTK1発現は、幹細胞/前駆細胞によって非常に濃縮された集団であるCD34細胞に限定される。STK1配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、長期の骨髄培養において最も強力に造血コロニー形成を阻害した。このデータは、STK1が、造血幹細胞および/または前駆細胞において成長因子受容体として機能する可能性を示唆したOMIMMIM番号:136351:03032005。Levisらは、受容体チロシンキナーゼFLT3の遺伝子内縦列重複ITD変異が、急性骨髄性白血病AMLを患う患者の20~30に発見されたと述べている。これらの変異は、構成的にこの受容体を活性化し、不良の予後と関連しているように思われる。彼らの研究において、AMLを患う患者の初代芽細胞における用量反応細胞毒性アッセイが、FLT3に対して活性のあるチロシンキナーゼ阻害剤であるAG1295を用いて行われ、彼らは、AG1295が、FLT3/ITD変異を含むAML芽細胞に特異的に細胞毒性があることを発見した。かれらは、これらの変異が白血病のプロセスに寄与し、このFLT3受容体がAMLの治療標的を表すことを示唆している。Flt3阻害剤は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病の治療に有用であり得る。TrkA:標的キナーゼTrkAすなわち、神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、1型は、染色体1q21-q22によってコードされる140kDaのチロシンキナーゼである記号:NTRK1。TrkA阻害剤は、疼痛例えば、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌例えば、前立腺癌、肺癌、骨髄性白血病、膵臓癌、アレルギー性疾患例えば、ぜんそく、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性および乾癬の治療に有用であり得る。TrkAは、神経成長因子NGFへの高親和性結合に関与する細胞外ドメイン、膜貫通セグメントおよびNGFシグナルを伝え、ニューロン反応を開始し、調和させるのに関与する細胞内タンパク質チロシンキナーゼドメインで構成される細胞膜受容体である。NGF結合により、TrkAが膜上に密集し、このキナーゼを活性化する。このキナーゼは、SHC/Ras/MAPK、PI3KおよびPLCg1を含む多重経路を介してタンパク質リン酸化事象のカスケードを開始する。TrkAキナーゼ阻害剤が、NGF/TrkA結合を妨げるとは思われないが、下流のシグナル伝達を妨げることができ得る。神経成長因子NGFは、組織傷害および宿主免疫反応の間に、多くの組織細胞および炎症細胞によって産生される。NGFは、進入してくる刺激に対する過敏症痛覚過敏および有害ではない刺激の感受異痛症を惹起して、維持する。NGFの高親和性受容体TrkAを介して、NGFは、中枢神経系に通じる感覚神経の興奮状態を増大させ末梢感作、脊髄背側部からの伝達物質放出を増大させる中枢性感作。臨床試験において、NGFの単回の皮下注射は、最高で7週間持続する局所性痛覚過敏を発生させた。0.1μg/kgを越える用量で、NGFは、主に、延髄性筋および体幹筋において、軽度~中程度に変化する筋肉通を引き起こした。静脈内NGFは、より早期の、より顕著な全身的作用を生みだしたPettyetal1994AnnNeurol36:244-6。逆に、TrkAキナーゼ阻害剤を用いて、侵害受容の亢進状態の疾患を治療することができ得る。完全フロイントアジュバンドCFAによって誘発される後足炎症、脊髄神経結紮およびストレプトゾトシンによって誘発される神経因性疼痛モデルにおいて、抗NGFの単回の腹腔内注射により、治療後3~7日目に、確立された接触性アロディニアを回復させた。マウスCCIモデルにおいて、抗NGFは、手術後2週間投与した時に、接触性アロディニアを回復させた。この抗体をCCIマウスに3週間繰り返し投与すると、接触性アロディニアの持続的な回復をもたらしたWildetal2007JPharmacolExpTher322:282-287。骨に転移した前立腺腫瘍は、炎症機構、神経障害機構、および腫瘍形成機構によって同時に促進されると思われるので、完全に制御することが困難であり得る骨の疼痛を頻繁に誘発する。抗NGFは、初期と後期両方の骨癌疼痛に関連する挙動を著しく低下させた。この治療は、腫瘍に誘発される骨再形成、骨芽細胞増殖、破骨細胞形成、腫瘍成長、または皮膚もしくは骨の感覚神経支配のマーカーもしくは交感神経支配のマーカーに影響を及ぼさなかった。骨に神経を分布させる全ての神経線維は、TrkAおよびp75を発現し、これらは受容体であり、これを介して、NGFが侵害受容器を感作し、かつ/または活性化するHalvorsonetal2005CancerRes65:9426-35。ネコアレルゲンへの暴露による軽度のぜんそくを患う患者において、NGF発現は、上皮細胞、繊維芽細胞、血管、および数種類の浸潤細胞の中で強く誘導された。気管支生検内のTrkAのmRNAレベルおよびタンパク質レベルは、浸潤マスト細胞内でのアレルゲン暴露後、症状の発症前までに著しく増加したKasseletal2001ClinExpAllergy31:1432-40。アレルゲン誘発後のぜんそくにおける遅発相反応は、活性化された好酸球が気管支内腔に流入することによって特徴づけられ、これは、気道への好酸球産物の放出と相関し、疾患の重症度を高める。軽度のぜんそくを患う患者の好酸球の生存率および活性化は、NGF刺激後に著しく高まった。エクスビボで中和抗NGF抗体を加えると、この効果が無効になったNassenteinetal2003JExpMed198:455-467。TrkAキナーゼ阻害剤は、気道と浸潤マスト細胞および気道と気管支内の好酸球との間のこのパラクラインループを減少させることができ、したがって、ぜんそくおよび他のアレルギー性疾患の治療に有用であり得る。TrkB:標的キナーゼTrkBすなわち、神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、2型は、染色体9q22.1によってコードされる145kDaのチロシンキナーゼである記号:NTRK2。TrkB阻害剤は、様々な癌および癌の転移例えば、前立腺癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、および膵臓癌、ならびに様々な神経障害例えば、脳卒中、多発性硬化症、横断性脊髄炎、および脳炎を治療するのに有用であり得る。組換えBDNFを用いた臨床試験において、知覚異常は、皮下注射の部位で進行したCoulieetal2000Gastroenterology119:41-50。ヒトのBDNFの髄腔内注射は、副作用として知覚異常および温感も誘発したOchsetal2000AmyotrophLateralSclerOtherMotorNeuronDisord1:201-6。慢性知覚異常は、根底にある神経疾患または外傷の神経損傷の症状である場合が多い。知覚異常は、脳卒中および一過性虚血性発作ミニ脳卒中、多発性硬化症、横断性脊髄炎、ならびに脳炎などの中枢神経系に影響する障害によって引き起こされ得る。BDNFが、高親和性でTrkBに特異的に結合するので、これらの神経障害の影響は、TrkBシグナル伝達によって媒介される。しがたって、Trkbキナーゼ阻害剤を用いて、神経障害を患う特定患者を治療することができ得る。BDNFは、一次知覚ニューロンと脊髄後角ニューロンとの間のシナプスで作用し、炎症中の疼痛の伝達に影響することが知られている。一次求心性は、脊髄におけるBDNFの唯一の供給源であり、炎症後数日間、末梢NGFによって後根神経節DRGで上方制御され、活性依存的な方法で輸送されて、表面後角に放出される。後角でのTrkB発現も、炎症後数日間増加する。これらの発見は、BDNFが、炎症初期の限定期間に作用する可能性があることを示唆する。TrkBを介して、BDNFは、以下の2つの異なるチャネルを活性化する:1非選択的カチオンチャネルの開口によって低速反応をもたらす一過性受容体電位基準transientreceptorpotentialcanonicalsTRPC3;および2海馬で急速な脱分極を媒介するNaチャネル。これらのチャネルは、炎症性疼痛と強く関連している。抗BDNFは、炎症性疼痛モデルであるCFA処置ラットの退薬閾値を著しく増加させた。CFA注射部位での腫れが抗血清によって影響されなかったので、残りの成分が、末梢感作に起因する可能性があるMatayoshietal2005JPhysiol569:685-95。神経芽細胞腫を患う患者において、TrkBおよびBDNFの共発現、N-Myc増幅を伴うTrkBの共発現、ならびに切断されたTrkBの発現が、不良の臨床転機と関連すると明らかにされているNakagawaraetal1994MolCellBiol14:759-767。TrkBのリガンドのBDNFとTrkBの共発現が、オートクラインループおよびパラクラインループを介した正のフィードバックループを作り出すことができる。これらの腫瘍で見られるTrkBトランケーションも、細胞内タンパク質チロシンキナーゼの活性型を作り出す。構成的に活性のあるTrkBは、多重経路を介してシグナルを伝達し、癌の開始、進行および転移を促進する。これらの切断されたTrkBキナーゼは、肝細胞癌でも発見されたYangetal2005CancerRes65:219-225。したがって、TrkB阻害剤を用いて、活性化されたTrkB経路を有する癌患者の亜集団を治療することができ得る。膵臓癌を患う患者において、TrkB発現は、神経周囲の浸潤、腹膜後方の断端陽性、および肝転移の進行へのより短い潜伏期と相関するSclabasetal2005ClinCancerResV11:440-449。機構的に、TrkBはPI3K経路を活性化し、転移に対する生理学的障壁の1つであるアノイキス細胞基質相互作用の喪失から生じるアポトーシスを抑制する。TrkBキナーゼ阻害は、転移性腫瘍のアノイキスに対する耐性を破壊することができたDoumaetal2004Nature430:1034-9。したがって、TrkB阻害剤は、広範囲の腫瘍型に有用性を有し得る。TrkC:標的キナーゼTrkCすなわち、神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、3型は、染色体15q25によってコードされる145kDaのチロシンキナーゼである記号:NTRK3。TrkC阻害剤は、疼痛例えば、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌例えば、肺癌、乳癌、膵臓癌、中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫、神経芽細胞腫、胃癌、ならびにパニック障害を治療するのに有用であり得る。パニック発作およびオピエート依存の根底にある分子変化および細胞変化におけるTrcKの関与が示されているGallegoetalFrontBehavNeurosci20103:60。機械感覚性ニューロン中のTrkC発現は、疼痛の治療におけるTrkC阻害の役割を示唆するJCompNeurol20085114:543-56。TrkCは、様々な癌、例えば、神経芽細胞種JClinInvest20101203:850-8、ETV6-NTRK3遺伝子融合が存在する中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫、および分泌性乳癌PediatrRadiol20093910:1066-74;JClinPathol2009627:604-12、ならびに肺癌、胃癌、および膵臓癌などのTrkCに変異を含む癌MarchettietalHumMutat2008295:609-16;KuboetalCarcinogenesis20093011:1857-64;およびKuboetalPancreas2009387:e200-6にも関与している。キナーゼ活性アッセイキナーゼ活性についての多数の異なるアッセイは、活性のある修飾物質についてアッセイし、かつ/または特定のキナーゼもしくはキナーゼ群に対する修飾物質の特異性を決定するために利用することができる。以下の実施例で述べるアッセイに加えて、当業者なら、利用可能な他のアッセイを知っており、特定の適用のためにアッセイを改良することができる。例えば、キナーゼに関する多数の論文が、使用可能なアッセイについて記載している。さらなる代替アッセイを、結合決定に用いることができる。例えば、この種のアッセイは、ストレプトアビジンまたはリン光体特異的抗体に結合するドナーおよびアクセプターの試薬を変えることによって、蛍光共鳴エネルギー移動FRET形式か、またはAlphaScreen増幅発光近接ホモジニアスアッセイamplifiedluminescentproximityhomogeneousassay形式のいずれかに合わせることができる。有機合成技術有望な修飾物質の構築を促進するために、豊富な有機合成技術が当技術分野に存在する。これらの有機合成法の多くは、当業者が利用する標準的な参考文献の出典に詳細に記載されている。かかる参考文献の一例は、March1994AdvancedOrganicChemistry;ReactionsMechanismsandStructureNewYorkMcGrawHillである。したがって、キナーゼ機能の有望な修飾物質を合成するのに有用な技術は、有機化学合成の当業者にとって容易に入手できる。代替化合物の形態または誘導体本明細書で企図する化合物を、一般式および特定の化合物の両方を参照して記載する。さらに、本発明の化合物は、多数の異なる形態または誘導体で存在してもよく、全てが本発明の範囲内にある。代替の形態または誘導体には、例えば、aプロドラッグおよび活性代謝物、b互変異性体、立体異性体および位置異性体を含む異性体およびラセミ混合物、c薬学的に許容される塩、d異なる結晶形態、多形固体もしくは非晶質固体を含み、それらの水和物および溶媒和物を含む固体形態、ならびに他の形態が含まれる。aプロドラッグおよび代謝物本明細書に記載の本発明の式および化合物に加えて、本発明には、プロドラッグ一般に薬学的に許容されるプロドラッグ、活性のある代謝誘導体活性代謝物、およびそれらの薬学的に許容される塩も含まれる。プロドラッグは、生理学的条件下で代謝される時に、または加溶媒分解によって変換される時に、所望の活性化合物をもたらす化合物もしくはその薬学的に許容される塩である。プロドラッグには、この活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、炭酸塩、ウレイド、溶媒和物、または水和物が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、このプロドラッグは不活性であるか、またはこの活性化合物よりも活性が低いが、1つまたは複数の都合のよい取り扱い、投与、および/または代謝特性を提供することができる。例えば、いくつかのプロドラッグは、この活性化合物のエステルであり;代謝分解metabolysis中に、エステル基が開裂して、活性薬物が得られる。エステルには、例えば、カルボン酸基のエステル、またはチオール基、アルコール基、もしくはフェノール基のS-アシル誘導体またはO-アシル誘導体が含まれる。これに関連して、一般例として、カルボン酸のアルキルエステルが挙げられる。プロドラッグには、式Iの化合物の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン環の1位または7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの7位などの本化合物の-NH基がアシル化を受けた改変体variantも含まれ得、アシル基の開裂が、活性薬物の遊離-NH基をもたらす。いくつかのプロドラッグが酵素的に活性化され、活性化合物をもたらすか、または化合物がさらなる化学反応を受けて、活性化合物をもたらしてもよい。プロドラッグは、1段階でプロドラッグ形態から活性形態へ進むか、またはそれ自体が活性を有するかもしくは不活性でもよい1つまたは複数の中間体形態を有してもよい。ThePracticeofMedicinalChemistryCh31-32EdWermuthAcademicPressSanDiegoCA2001に記載されるとおり、プロドラッグは、概念的に、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグという2つの非排他的カテゴリーに分けることができる。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性か、または対応する活性薬物化合物と比較して活性が低い化合物であり、1つまたは複数の保護基を含み、代謝作用もしくは加溶媒分解によって化性型に変換される化合物である。活性薬物形態および任意の放出された代謝産物の両方は、許容できる程度に低い毒性を有するべきである。一般的に、活性薬物化合物の形成には、以下の種類の1つである代謝プロセスまたは代謝反応が含まれる。酸化反応:酸化反応は、アルコール、カルボニル、および酸性官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素-炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的N-脱アルキル化、酸化的O-脱アルキル化および酸化的S-脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応などの反応によって例示されるが、これらに限定されない。還元反応:還元反応は、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素-炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、ならびに他の還元反応などの反応によって例示されるが、これらに限定されない。酸化状態で変化のない反応:酸化状態で変化のない反応は、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素-窒素単結合の加水切断、非芳香族複素環の加水切断、多重結合での水和および脱水、脱水反応から生じる新しい原子結合、加水分解性脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去などの反応、ならびに他のかかる反応によって例示されるが、これらに限定されない。担体プロドラッグは、例えば、作用部位複数可への取り込みおよび/または局所的送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。望ましくは、かかる担体プロドラッグについては、薬物部分と輸送部分との間の結合が共有結合であり、このプロドラッグは不活性であるかまたは薬物化合物よりも活性が低く、このプロドラッグおよび任意の放出輸送部分は許容できる程度に無毒である。輸送部分が取り込みを高めることを意図しているプロドラッグについては、一般的には、輸送部分の放出が急速であるべきである。他の場合において、持続放出をもたらす部分、例えば、シクロデキストリンなどの特定のポリマーまたは他の部分を利用することが望ましい例えば、Chengらの米国特許公開第20040077595号、出願番号第10/656,838号を参照されたく、これは参照により本明細書に組み込まれる。かかる担体プロドラッグは、経口で投与される薬物に都合がよい場合が多い。場合によっては、輸送部分がこの薬物の標的化送達をもたらし、例えば、この薬物を抗体または抗体断片に結合してもよい。例えば、担体プロドラッグを用いて、以下の特性の1つまたは複数を改善することができる:脂溶性の上昇、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、および/または製剤の改良例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚受容性のもしくは生理化学的な性質の抑制。例えば、脂溶性は、ヒドロキシル基と脂溶性カルボン酸とのエステル化、またはカルボン酸基とアルコール、例えば、脂肪族アルコールとのエステル化によって高めることができる上記のWermuth。代謝物、例えば、活性代謝物は、上記に記載のプロドラッグ、例えば、生物学的前駆体プロドラッグと重複する。したがって、かかる代謝物は、対象の体内で代謝過程から生じる誘導体である薬理活性化合物または薬理活性化合物にさらに代謝される化合物である。これらのうち、活性代謝物は、かかる薬理活性誘導体化合物である。プロドラッグについては、このプロドラッグ化合物は、一般に、不活性であるか、またはこの代謝産物よりも活性が低い。活性代謝物については、親化合物は、活性化合物であるか、または不活性プロドラッグであってもよい。例えば、いくつかの化合物において、1つまたは複数のアルコキシ基は、薬理活性を保持しながら、ヒドロキシル基へ代謝され得、かつ/またはカルボキシル基はエステル化、例えば、グルクロン酸化することができる。場合によっては、中間体代謝物複数可は、さらに代謝され、活性代謝物をもたらす2つ以上の代謝物が存在し得る。例えば、場合によっては、代謝的グルクロン酸化から生じる誘導体化合物は、不活性であるか、または活性が低くてもよく、さらに代謝されて、活性代謝物をもたらすことができる。化合物の代謝物を、当業で周知の所定の技術を用いて特定してもよく、それらの活性は、本明細書に記載の試験などの試験を用いて決定してもよい。例えば、Bertolinietal1997JMedChem40:2011-2016;Shanetal1997JPharmSci867:756-757;Bagshawe1995DrugDevRes34:220-230;上記のWermuthを参照されたい。b互変異性体、立体異性体、および位置異性体いくつかの化合物は、互変異性体を示してもよいと理解される。かかる場合において、本明細書に提供される式は、明示的に、可能な互変異性体形態のうちの1つのみを示す。したがって、本明細書に提供される式は、示される化合物の任意の互変異性体形態を表すことを意図し、単に、これらの式の図によって示される特定の互変異性体形態に限定されるものではないことが理解されるべきである。同様に、本発明による化合物のいくつかは、立体異性体として存在してもよく、すなわち、共有結合した原子の原子結合性は同じであるが、原子の空間的配置が異なってもよい。例えば、化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含む光学異性体であってもよく、したがって、2つ以上の立体異性体形態例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーで存在してもよい。したがって、かかる化合物は、単一の立体異性体すなわち、原則的に、他の立体異性体を含まない、ラセミ体、ならびに/または鏡像異性体および/もしくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。別の例として、立体異性体には、二重結合の隣接炭素上またはシクロアルキルの炭素原子上の置換基のシス配置もしくはトランス配置などの幾何異性体が含まれる。全てのかかる単一立体異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内であると意図される。反対のことが明記されない限り、全てのかかる立体異性体形態は、本明細書に提供される式の範囲内に含まれる。いくつかの実施形態において、本発明のキラル化合物は、単一異性体を少なくとも8060鏡像体過剰率e.e.またはジアステレオマー過剰率d.e.、少なくとも8570e.e.またはd.e.、9080e.e.またはd.e.、9590e.e.またはd.e.、97.595e.e.またはd.e.、または9998e.e.またはd.e.含む形態にある。当業者が一般に理解するとおり、1個のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に、2種類の可能な鏡像異性体のうちの1種類からなるすなわち、鏡像異性体的に純粋である化合物であり、2個以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋であり、かつ鏡像異性体的に純粋である化合物である。いくつかの実施形態において、この化合物は、光学的に純粋な形態で存在し、かかる光学的に純粋な形態は、当技術分野で周知の方法によって例えば、再結晶化技術、光学的に純粋な出発物質からの合成を含むキラル合成技術、ならびにキラルカラムを用いるクロマトグラフィー分離によって調製され、かつ/または単離される。c薬学的に許容される塩反対のことが明記されない限り、本明細書の化合物の規格には、かかる化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、式Iの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在し得るか、または薬学的に許容される塩として製剤化され得る。企図される薬学的に許容される塩形態には、モノ、ビス、トリス、およびテトラキスなどが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度で毒性を示さない。かかる塩の調製は、化合物の生理学的効果を発揮することを妨げることなく、化合物の物理的特性を変えることによって薬理学的使用を容易にすることができる。物理的性質の有用な変更には、経粘膜投与を促進するために融点を下げること、より高濃度の薬物投与を促進するために溶解性を高めることが含まれる。本発明の化合物は、十分に酸性か、十分に塩基性か、またはその両方の官能基を有してもよく、したがって、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩には、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、塩酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、2-フェノキシ安息香酸塩、2-アセトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、炭酸水素塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、グルクロン酸塩、グルコース-6-リン酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、2-ホスホグリセリン酸塩、3-ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩すなわち、ベシル酸塩、エタンスルホン酸塩すなわち、エシル酸塩esylate、エタン-1,2-ジスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩すなわち、イセチオン酸塩、メタンスルホン酸塩すなわち、メシル酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩すなわち、ナプシル酸塩napsylate、プロパンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩すなわち、トシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を含む塩などの酸付加塩が含まれる。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、適切な対応する酸を用いて調製することができる。カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在する場合、薬学的に許容される塩には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、t-ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミン例えば、ジエチルアミン、または、L-ヒスチジン、L-グリシン、L-リジン、およびL-アルギニンなどのアミノ酸から誘導される塩を含む塩などの塩基性付加塩も含まれる。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences、第19版、MackPublishingCo.,Easton,PA,Vol.2,p.1457,1995を参照されたい。これらの薬学的に許容される塩基性付加塩は、適切な対応する塩基を用いて調製することができる。薬学的に許容される塩は、標準的な技術によって調製することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適切な酸を含む水溶液または水性アルコール溶液などの適切な溶媒に溶解し、次いで、この溶液を蒸発させることによって単離することができる。別の例において、塩は、有機溶媒中で遊離塩基と遊離酸を反応させることによって調製することができる。特定の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、適切な無機塩基または有機塩基での遊離酸の処理により調製してもよい。d他の化合物形態固体である薬剤の場合、当業者なら、これらの化合物および塩が、異なる結晶形態または多形形態で存在し得るか、共結晶として製剤化され得るか、非晶質形態であり得るか、またはそれらの任意の組み合わせ例えば、部分的に結晶、部分的に非晶質、または多形の混合物であり得ることを理解し、これらの全ては、本発明および特定の式の範囲内であると意図される。塩は酸/塩基の付加によって形成され、すなわち、目的の化合物の遊離塩基または遊離酸が、それぞれ、対応する付加塩基または付加酸との酸/塩基反応を生じさせ、イオン電荷相互作用をもたらすが、共結晶は、中性化合物間で形成される新しい化学種であり、同じ結晶構造中に化合物および追加の分子種をもたらす。場合によって、本発明の化合物は、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、t-ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩;酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、およびトシル酸塩などの酸付加塩;アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸を含む酸または塩基と複合体を形成する。本発明の化合物と酸または塩基とを組み合わせる場合、好ましくは、代表的な塩または共結晶などの結晶性物質よりも非晶質複合体が形成される。場合によって、この複合体の非晶質形態は、酸または塩基と混合した親化合物のスプレー乾燥、ローラー圧縮などの機械化学的な方法、またはマイクロ波照射などのさらなる加工によって促進される。かかる方法には、この複合体の非晶質の性質をさらに安定化させるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASおよびメタクリル酸共重合体例えば、Eudragit登録商標L100-55を含むが、これらに限定されないイオン性および/または非イオン性のポリマー系の付加も含まれ得る。かかる非晶質複合体は、いくつかの利点を与える。例えば、遊離塩基と比較して融点を低くすると、化合物の生物薬剤学的性質をさらに向上させるために、溶融押出法hotmeltextrusionなどのさらなる処理が容易になる。また、非晶質複合体は簡単に砕けやすく、固体をカプセル剤形態または錠剤形態にするための圧縮の改善をもたらす。さらに、これらの式は、特定した構造の水和形態または溶媒和形態、ならびに非水和形態または非溶媒和形態を包含すると意図される。例えば、示した化合物には、水和形態と非水和形態の両方が含まれる。溶媒和物の他の例として、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの適切な溶媒と組み合わせた構造が挙げられる。製剤および投与これらの方法および化合物は、一般に、ヒト対象のための治療で用いられるであろう。しかし、これらの方法および化合物を用いて、他の動物対象の同様のまたは同一の適応症を治療してもよい。本明細書に記載の式Iもしくは下位式subformulaのいずれかの化合物、または実施形態および実施例のいずれかに開示した化合物のいずれか、および薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物は、注射すなわち、静脈内、腹腔内、皮下、および筋肉内を含む非経口経路、経口経路、経皮経路、経粘膜経路、直腸経路、または吸入薬を含む異なる経路によって投与することができる。かかる投薬形態は、この化合物が標的細胞に達することを可能にすべきである。他の要因は、当技術分野で周知であり、毒性、ならびに化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる投薬形態などの考慮すべき事柄を含む。技術および製剤は、一般に、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy第21版LippincottWilliamsandWilkinsフィラデルフィアペンシルベニア州2005これにより、参照により本明細書に組み込まれるで見出すことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、フィラー、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、錯化剤、可溶化剤、および界面活性剤などの薬学的に許容される担体または賦形剤を含み、これらは、特定の経路によって化合物の投与を促進するように選択され得る。担体の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳糖、グルコースもしくはスクロースなどの様々な糖類、種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが挙げられる。担体には、例えば、注射用滅菌水溶液WFI、生理食塩水、デキストロース溶液、ハンクス溶液、リンガー溶液、植物性油、鉱油、動物性油、ポリエチレングリコール、および液体パラフィンなどを含む溶媒としてまたは懸濁液のための生理学的に適合性のある液体も含まれる。賦形剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、マクロ結晶macrocrystallineセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、サイロイドsyloid、ステアロウェットCstearowetC、酸化マグネシウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルジベヘネートglyceryldibehenate、グリセリルパルミトステアレート、硬化植物油、硬化綿実油、ヒマシ種子油、鉱油、ポリエチレングリコール例えば、PEG4000~8000、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセートナトリウム、シクロデキストリン例えば、2-ヒドロキシプロピル-δ-シクロデキストリン、ポリソルベート例えば、ポリソルベート80、セトリミド、TPGSd-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールの二脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルTween登録商標、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸などの脂肪酸から得られるソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、麦芽糖、乳糖、乳糖一水和物またはスプレー乾燥した乳糖、ショ糖、果糖、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第3リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレートdextrate、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロースpolydextrosem、キトサン、ゼラチン、HPMCヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPCヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒプロメロースなども含まれ得る。いくつかの実施形態において、経口投与を用いてもよい。経口使用のための医薬品は、カプセル剤、錠剤などの従来の経口投与形態、ならびにシロップ、エリキシル剤、および濃縮液滴などの液体製剤に製剤化することができる。式Iの化合物を、固体賦形剤と組み合わせてもよく、場合により、得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、適切な助剤を加えた後に、例えば、錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、および溶液例えば、水溶液、アルコール溶液、または油性溶液を得るために、顆粒の混合物を処理してもよい。適切な賦形剤は、特に、乳糖、グルコース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などのフィラー;セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースCMC、および/またはポリビニルピロリドンPVP:ポビドン;ヒマワリ油、オリーブ油または肝油などの植物性油および動物性油を含む油性賦形剤である。経口投薬用製剤は、架橋したポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩などの崩壊剤;タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤;グリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤;ショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテームなどの甘味剤;ペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリー香味剤などの天然または人工の香味剤;または異なる用量もしくは組み合わせを特定もしくは特徴づけのために用いてもよい染料もしくは顔料も含んでいてもよい。適切なコーティングを有する糖衣錠コアも提供される。この目的のために、濃い糖溶液を用いてもよく、場合により、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリ-ビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。医薬製剤は、単位用量あたり所定量の有効成分を含む単位用量形態で存在し得る。かかる単位には、治療される病状、投与経路、患者の年齢、体重および病状に応じて、例えば、0.5mg~1g、好ましくは、1mg~700mg、より好ましくは、5mg~100mgの本発明の化合物が遊離塩基、水和物を含む溶媒和物または塩として、任意に形態で含まれ得る。好ましい単位投薬製剤は、有効成分を1日用量、1週間用量、1ヶ月用量、サブ用量またはその適切な画分を含む製剤である。さらに、かかる医薬製剤は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。経口で用いることができる医薬品には、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルジェルキャップ、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密閉された軟質カプセルが含まれる。押し込み型カプセルは、乳糖などのフィラー、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに、場合により、安定剤との混合物中に有効成分を含み得る。軟質カプセルにおいては、これらの活性化合物を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁してもよい。いくつかの実施形態において、注射非経口投与、例えば、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射、および/または皮下注射を用いてもよい。注射用の式Iの化合物は、無菌の液体溶液、好ましくは、生理食塩水、ハンクス溶液、もしくはリンガー溶液などの生理学的に適合性のある緩衝液または溶液に製剤化してもよい。分散は、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、および植物性油などの非水性溶液の中で調製されてもよい。溶液は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどの防腐剤も含んでいてもよい。さらに、これらの化合物を、例えば、凍結乾燥形態を含む固体形態に製剤化し、使用前に再び溶解するかまたは懸濁させてもよい。いくつかの実施形態において、経粘膜投与、局所投与または経皮投与を用いてもよい。式Iの化合物のかかる製剤には、透過すべき障壁に適する浸透剤を用いる。一般に、かかる浸透剤は当技術分野で周知であり、例えば、経粘膜投与用の胆汁塩およびフシジン酸誘導体を含む。さらに、界面活性剤を用いて、浸透を促進させてもよい。経粘膜投与は、例えば、点鼻薬または座薬直腸または膣を介してもよい。局所投与用の式Iの化合物の組成物は、当技術分野で周知の適切な担体の選択によって、油、クリーム、ローション、および軟膏などとして製剤化してもよい。適切な担体には、植物性油または鉱油、白色ワセリン白色軟パラフィン、分枝鎖の脂肪または油、動物性脂肪およびC12より大きい高分子量アルコールが含まれる。いくつかの実施形態において、担体は、有効成分が可溶性であるように選択される。乳化剤、安定化剤、保湿剤および抗酸化剤、ならびに、必要であれば、色または香りを付与する薬剤も含まれていてもよい。局所適用のためのクリームは、好ましくは、鉱油、自己乳化蜜ろうself-emulsifyingbeeswaxおよび水の混合物から製剤化され、その混合物中に、少量の溶媒例えば、油に溶解した有効成分を混合する。さらに、経皮手段による投与は、有効成分および、場合により、当技術分野で周知の1つもしくは複数の担体または希釈剤を含浸させた経皮パッチまたは包帯などの包帯剤を含んでもよい。経皮送達システムの形態で投与されるために、投与量の投与は、投与計画の間中、断続的というよりむしろ連続的である。いくつかの実施形態において、化合物を吸入剤として投与する。式Iの化合物を、乾燥粉末または適切な溶液、懸濁液、またはエアロゾルとして製剤化してもよい。粉末および溶液を、当技術分野で周知の適切な添加剤を用いて製剤化してもよい。例えば、粉末は、乳糖またはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んでいてもよく、溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、ならびに酸性塩、アルカリ性塩および緩衝塩などの他の添加剤を含んでいてもよい。かかる溶液または懸濁液を、スプレー、ポンプ、噴霧器、または噴霧吸入器などによる吸入によって投与されてもよい。式Iの化合物は、他の吸入治療、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、およびフロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイド;アルブテロール、サルメテロール、およびフォルモテロールなどのβアゴニスト;臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウムなどの抗コリン薬剤;トレプロスチニルtreprostinalおよびイロプロストなどの血管拡張剤;DNAアーゼなどの酵素;治療用タンパク質;免疫グロブリン抗体;一本鎖もしくは二本鎖のDNAまたは一本鎖もしくは二本鎖のRNA、siRNAなどのオリゴヌクレオチド;トブラマイシンなどの抗生物質;ムスカリン受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;サイトカインアンタゴニスト;プロテアーゼ阻害剤;クロモリンナトリウム;ネドクリルナトリウムnedocrilsodium;ならびにクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて用いてもよい。投与される様々な化合物の量は、化合物活性インビトロ活性、例えば、標的に対する化合物のIC50、または動物有効性モデルにおけるインビボ活性、動物モデルにおける薬物動態の結果例えば、生物学的半減期または生物学的利用率、対象の年齢、サイズ、および体重、ならびに対象に関連する障害などの要因を考慮して、標準的な手順によって決定することができる。これらのおよび他の因子の重要性は、当業者に十分に知られている。一般に、用量は、治療される対象1kgあたり約0.01~50mg、また約0.1~20mgの範囲である。複数回投与を用いてもよい。式Iの化合物は、同じ疾患を治療するための他の治療と組み合わせて用いてもよい。かかる組み合わせ使用には、これらの化合物および1つまたは複数の他の治療薬を異なる時間に投与すること、またはこの化合物および1つまたは複数の他の治療薬を当時に投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組み合わせて用いられる他の治療薬のうちの1つもしくは複数の投与量を変えてもよく、例えば、当業者に周知の方法によって、単独で使用する化合物または治療薬と比較して、投与量を減少させてもよい。組み合わせ使用には、他の治療薬、薬物、医療手順などを伴う使用が含まれ、この他の治療または手順は、式Iの化合物とは異なる時間例えば、数時間以内例えば、1、2、3、4~24時間などの短い時間内、またはより長い時間内例えば、1~2日、2~4日、4~7日、1~4週間に投与するか、または式Iの化合物と同じ時間に投与してもよいと理解される。組み合わせ使用には、他の治療もしくは手順の前または後に、短い時間内もしくはより長い時間内に投与される式Iの化合物と共に、手術などの1回またはまれに施される治療もしくは医療手順を伴う使用も含まれる。いくつかの実施形態において、本発明は、異なる投与経路もしくは同じ投与経路によって送達される式Iの化合物および1つまたは複数の他の薬物治療薬の送達を提供する。任意の投与経路のための組み合わせ使用には、2種類の化合物が、投与された時にそれらの治療活性を維持しているような方法で化学結合している製剤を含む任意の製剤中に共に存在し、同じ投与経路によって送達される式Iの化合物および1つまたは複数の他の薬物治療薬の送達が含まれる。一態様において、他の薬物治療を、式Iの化合物と同時に投与してもよい。同時投与による組み合わせ使用には、共製剤co-formulationもしくは化学結合した化合物の製剤の投与、または、互いに短い時間内例えば、1時間、2時間、3時間、最高で24時間以内に同じまたは異なる経路によって投与される別々の製剤中の2種類以上の化合物の投与が含まれる。別々の製剤の同時投与には、1つのデバイス、例えば、同じ吸入デバイス、同じシリンジなどによる送達による同時投与、または互いに短い時間内の別々のデバイスからの投与が含まれる。同じ経路によって送達される式Iの化合物および1つまたは複数の追加の薬物治療の共製剤には、これらの物質が、1つのデバイスによって投与され得るように一緒に調製されたものが含まれ、1種類の製剤中の結合した別々の化合物、または化学結合してもなお生物活性を維持しているように改良された化合物が含まれる。かかる化学結合化合物は、実質的にインビボで維持される結合を有してもよく、またはこの結合は、インビボで破壊され、2つの活性成分に分かれてもよい。実施例本発明に関連する実施例を以下に記載する。ほとんどの場合、代替技術を用いることができる。これらの実施例は、例示を意図し、本発明の範囲を制限したり、または限定したりするものではない。例えば、追加の化合物が、特定の化合物のスキームプロトコルに従って調製される場合、条件、例えば、溶媒、反応時間、試薬、温度、後処理条件のいずれを変更してもよく、または当業者が容易に入手できるような代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、および完成条件などを用いて、他の反応パラメータを変更してもよいと理解される。いくつかの実施例において、化合物について示した質量分析結果は、ブロモ置換基またはクロロ置換基を有する化合物などの分子内の原子の同位体分布により、2つ以上の値を有してもよい。特に明確に示されない限り、以下の実施例で用いる式の列挙およびR基の列挙は、本出願の他の欄の中のこのような列挙とは関係がない。これらの実施例で用いられる試薬および溶媒は、当技術分野で周知の適切な代替物で容易に置換することができ、生成物の単離は、抽出、結晶化、およびクロマトグラフィー法を含むが、これらに限定されない当技術分野で周知の方法によって容易に達成される。以下の実施例の1H-ピロロ2,3-bピリジンについての環の番号付けは、以下のとおりである。以下の実施例の7H-ピロロ2,3-dピリミジンについての環の番号付けは、以下のとおりである。実施例1:5-クロロ-3-ヨード-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン4の合成5-クロロ-3-ヨード-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン4を、スキーム1に示すとおり、5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン1から2つのステップで調製する。ステップ15-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ2,3-bピリジン2の調製ジクロロメタン300mL中の5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン1、15.00g、98.31ミリモル溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン7.951mL、98.31ミリモルおよび一塩化ヨウ素110mL、ジクロロメタン中1.0M、110ミリモルを20分かけてゆっくり加えた。この反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、1Mのチオ硫酸ナトリウム5水和物水溶液100mLで反応停止処理した。層を分離し、固体を濾過により水層から収集し、有機層を合わせた。この水層を酢酸エチルで抽出し、この有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサン中20酢酸エチルで洗浄し、所望の化合物を得る。ステップ25-クロロ-3-ヨード-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン4の調製N,N-ジメチルホルムアミド250.0mL中の5-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ2,3-bピリジン216.50g59.25ミリモルに、水素化ナトリウム3.10g77.5ミリモルを加える。この反応物を室温で90分間撹拌し、次いで、トリイソプロピルシリルクロリド313.00mL61.36ミリモルをゆっくり加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の化合物4、10.0gを得る。実施例2:3-ヨード-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン7の合成3-ヨード-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン7を、スキーム2に示すとおり、5-ブロモ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン5から2つのステップで調製する。ステップ15-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン6の調製丸底フラスコに、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIとジクロロメタン0.04g、0.05ミリモルとの1:1複合体を、窒素雰囲気下でトルエン10mLと混合し、トルエン1mL中の5-ブロモ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン5、0.3g、0.8ミリモルを滴加する。この反応物を、60°Cで1時間、次いで、90°Cで30分間撹拌する。この反応物を室温まで冷却し、pH4の0.1Nクエン酸の氷/水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、木炭で脱色し、セライトに通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。この硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物6、218mgを得る。ステップ23-ヨード-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン7の調製テトラヒドロフラン10mL中の5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン6、1g、2.0ミリモル溶液に、テトラヒドロフラン5mL中のヨウ素0.43g、1.7ミリモルを加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、1Mのチオ硫酸ナトリウム20mLで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、白色固体として所望の化合物7、20mgを得る。MSESI[MH]=258.70。実施例3:3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8の合成3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8を、スキーム3に示すとおり、5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン6から1つのステップで調製する。ステップ13-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8の調製5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン6、1.1g、3.8ミリモルおよびジクロロメタン10mLを丸底フラスコの中で合わせ、10分間撹拌する。ジクロロメタン5mL中のN-ヨードスクシンイミド1.0g、4.6ミリモルのスラリーを加え、室温で一晩撹拌する。この反応物をチオ硫酸ナトリウム20mL、水中で1Mで反応停止処理し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、淡黄色油として所望の化合物8、1.2g、75を得る。MSESI[MH]=415.08。実施例4:4-エトキシ-5-ヨード-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン13の合成4-エトキシ-5-ヨード-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン13を、スキーム4に示すとおり、4-クロロ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン9から3つのステップで調製する。ステップ14-エトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン11の調製4-クロロ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン9、300mg、1.95ミリモルをエタノール10、51.4ミリモル3.00mLと混合し、次いで、水酸化カリウム0.226g、4.03ミリモルを加える。この反応物を、マイクロ波中120°Cで3時間加熱し、次いで、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をメタノールから再結晶化し、所望の化合物11、213mgを得る。MSESI[MH]=164.9。ステップ24-エトキシ-5-ヨード-7H-ピロロ2,3-dピリミジン12の調製ジクロロメタン50.0mL中の4-エトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン11、1.60g、9.8ミリモルに、N,N-ジメチルホルムアミド2.0mL、26ミリモルおよびN-ヨードスクシンイミド2.40g、10.7ミリモルを加え、この反応物を室温で2時間撹拌する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物12、2.70gを得る。ステップ34-エトキシ-5-ヨード-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン13の調製テトラヒドロフラン60.0mL中の4-エトキシ-5-ヨード-7H-ピロロ2,3-dピリミジン12、2.70g、9.34ミリモルに、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム411.0mg、10.27ミリモルを加える。この反応物を室温で20分間撹拌し、次いで、トリイソプロピルシリルクロリド3、2.177mL、10.27ミリモルを加える。この反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中5~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物13、3.90gを得る。5-ヨード-4-メトキシ-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン14を、スキーム4のプロトコールと同様に調製し、ステップ1でエタノールをメタノールと置き換える。5-ヨード-4-メチル-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン16を、スキーム4のプロトコールと同様に調製し、ステップ1を以下のステップ1aと置き換える。ステップ1a4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン15の調製トルエン100mL中の4-クロロ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン9、5.03g、32.8ミリモルに、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIとジクロロメタン0.627g、0.328ミリモルとの1:1複合体を窒素雰囲気下で加える。10分間撹拌した後、臭化メチルマグネシウム62.9mL、エーテル中で3.00M、189ミリモルをゆっくり加える。この反応物を55°Cで一晩加熱し、次いで、-70~-80°Cまで冷却し、塩化アンモニウムを滴加することによって反応停止処理する。次いで、1Nの塩酸を加え、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりpHを7~8に調整する。これを酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとジクロロメタン、次いで、メタノールとジクロロメタンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、黄褐色固体として所望の化合物15を得る。MSESI[MH]=134。これをスキーム4のステップ2および3と同様に反応させ、所望の化合物16を得る。4-シクロプロピル-5-ヨード-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン19を、スキーム4のプロトコールと同様に調製し、ステップ1を以下のステップ1bと置き換える。ステップ1b4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン18の調製4-クロロ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン9、0.452g、2.94ミリモル、シクロプロピルマグネシウムブロミド17、31.4mL、テトラヒドロフラン中で0.50M、15.7ミリモル、および1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIとジクロロメタン0.240g、0.294ミリモルとの1:1複合体を、トルエン15.4mLと混合する。この反応物を60°Cで一晩加熱し、次いで、pH4まで1Mの塩酸水溶液で反応停止処理し、セライトベッドに通して濾過する。濾液の層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物18、0.465gを得る。MSESI[MH]=160.1。これをスキーム4のステップ2およびステップ3と同様に反応させ、所望の化合物19を得る。シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-4-イルアミン22を、スキーム4のステップ1およびステップ2のプロトコールと同様に調製し、ステップ1を以下のステップ1cと置き換える。ステップ1cシクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-4-イルアミン21の調製4-クロロ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン9、1.06g、6.90ミリモルをシクロプロピルアミン20、2.42mL、34.5ミリモルに溶解し、一晩加熱還流する。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物21、337mgを得る。MSESI[MH]=174.9。これをスキーム4のステップ2と同様に反応させ、所望の化合物22を得る。実施例5:7-ベンゼンスルホニル-5-ヨード-4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン27の合成7-ベンゼンスルホニル-5-ヨード-4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン27を、スキーム5に示すとおり、4-クロロ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン9から3つのステップで調製する。ステップ14-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン24の調製2-メトキシエタノール23、158ミリモル12.5mL中の4-クロロ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン9、5.00g、32.6ミリモルに、水酸化カリウム3.3g、59ミリモルを加える。この反応物を100°Cで一晩加熱し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物24、5.70gを得る。ステップ25-ヨード-4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン25の調製ジクロロメタン150.0mL中の4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン24、5.70g、29.5ミリモルに、N,N-ジメチルホルムアミド6.0mL、78ミリモルおよびN-ヨードスクシンイミド7.22g、32.1ミリモルを加え、この反応物を室温で2時間撹拌する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、所望の化合物25、6.75gを得る。ステップ37-ベンゼンスルホニル-5-ヨード-4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン27の調製テトラヒドロフラン60.0mL中の5-ヨード-4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン25、3.67g、11.5ミリモルに、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム506.0mg、12.65ミリモルを加える。この反応物を室温で20分間撹拌し、次いで、塩化ベンゼンスルホニル26、1.614mL、12.65ミリモルを加える。この反応物を30分間室温で撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中15~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物27、4.50gを得る。MSESI[MH]=460.0。1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ2,3-bピリジン28、1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン29、および7-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ2,3-dピリミジン30を、スキーム5のステップ3またはステップ2とステップ3のプロトコールに従って、ステップ3で5-ヨード-4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン25をそれぞれ5-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ2,3-bピリジン2および3-ヨード-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン7と置き換えるか、またはステップ2で4-クロロ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン9と直接反応させることによって調製する。7-ベンゼンスルホニル-5-ヨード-4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン31、および7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ2,3-dピリミジン32を、スキーム5のステップ2およびステップ3のプロトコールに従って、ステップ2で4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン24をそれぞれ4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン15および4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン18と置き換えて調製する。4-シクロプロピル-5-ヨード-7-トルエン-4-スルホニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン33を化合物32と同様に合成し、その際、スキーム5のステップ3で、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリド26の代わりに用いる。実施例6:1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン37の合成1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン37を、スキーム6に示すとおり、1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ2,3-bピリジン28および2-メチルスルファニルピリミジン-5-カルバルデヒド34から3つのステップで調製する。スキーム6ステップ11-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イルメタノール35の調製テトラヒドロフラン96.3mL中の1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ2,3-bピリジン28、8.40g、20.1ミリモルの溶液に、窒素下、-40°Cで、イソプロピルマグネシウムクロリド10.1mL、テトラヒドロフラン中2.0M、20.3ミリモルをゆっくり加える。この反応物を60分間かけて5°Cまで温め、次いで、-40°Cまで冷却し、続いて、テトラヒドロフラン15.0mL中2-メチルスルファニルピリミジン-5-カルバルデヒド34、2.50g、16.2ミリモルを加える。この反応物を、2時間かけて10°Cまで温め、次いで、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中40~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、灰白色固体として所望の化合物35、4.0gを得る。MSESI[MH]=447.2。ステップ21-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン36の調製アセトニトリル120.0mL中の1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イルメタノール35、4.70g、10.5ミリモルに、トリエチルシラン22.0mL、138ミリモルおよびトリフルオロ酢酸11.0mL、143ミリモルを加える。この反応物を3時間80°Cで撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、炭酸カリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物36、2.90gを得る。ステップ31-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン37の調製ジクロロメタン100.0mL中の1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン36、4.40g、10.2ミリモルに、メタ-クロロペルオキシ安息香酸最高77、4.90g、21.9ミリモルを0°Cで加える。この反応物を40分間0°Cで撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物37、3.76gを得る。MSESI[MH]=463.0。1-ベンゼンスルホニル-3-2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン38を、スキーム6のプロトコールに従って、ステップ1で1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-ヨード-1H-ピロロ2,3-bピリジン28を1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン29と置き換えて調製する。実施例7:6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミン49の合成6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミン49を、スキーム7に示すとおり、2,6-ジフルオロピリジン39および4-メトキシベンジルアミン40から7つのステップで調製する。ステップ16-フルオロピリジン-2-イル-4-メトキシベンジルアミン41の調製N-メチルピロリジノン500mL中の2,6-ジフルオロピリジン39、100g、869ミリモルに、4-メトキシベンジルアミン40、136mL、1.043モルおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン304mL、1.738モルを加える。この反応物を90°Cで一晩撹拌し、次いで、水8Lに注ぎ入れる。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、酢酸エチルに取り込み、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をヘプタンですりつぶし、濾過により収集し、所望の化合物41、151g、650ミリモル、74.8収率を得る。ステップ25-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル-4-メトキシベンジルアミン42の調製アセトニトリル4L中の6-フルオロピリジン-2-イル-4-メトキシベンジルアミン41、151g、650ミリモルに、窒素雰囲気下で、N-ブロモスクシンイミド116g、650ミリモルを少量ずつ加える。2時間反応させた後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。有機層を温水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をヘプタンから結晶化し、所望の化合物42、172g、553ミリモル、85収率を得る。ステップ32-フルオロ-6-4-メトキシベンジルアミノニコチン酸メチルエステル43の調製2LのパーフラスコParrflask中のメタノール1.5L中の5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-イル-4-メトキシベンジルアミン42、85g、273ミリモルに、トリエチルアミン77mL、546ミリモルおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII5.80g、7.10ミリモルを加える。この反応物を、100psiの一酸化炭素下で、100°Cで一晩加熱する。この反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルプラグを通過させ、酢酸エチルで溶出する。溶媒を真空下で除去し、桃色固体として所望の化合物43、70g、241ミリモル、88収率を得る。ステップ42-フルオロ-6-4-メトキシベンジルアミノピリジン-3-イルメタノール44の調製テトラヒドロフラン350mL中の2-フルオロ-6-4-メトキシベンジルアミノニコチン酸メチルエステル43、70g、241ミリモルに、水素化アルミニウムリチウム362mL、テトラヒドロフラン中1M、362ミリモルを冷却しながら滴加する。この反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、水14mL、15水酸化ナトリウム水溶液14mL、および水42mLを順次滴加することにより反応停止処理する。次いで、メチルtert-ブチルエーテル500mLを加え、固体を濾過により除去する。濾液を真空下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのプラグを通過させ、ヘプタン中50~100の酢酸エチルで溶出する。溶媒を真空下で除去し、灰白色固体として所望の化合物44、63g、240ミリモル、100収率を得る。ステップ52-フルオロ-6-4-メトキシベンジルアミノピリジン-3-カルバルデヒド45の調製酢酸エチル1.25L中2-フルオロ-6-4-メトキシベンジルアミノピリジン-3-イルメタノール44、63g、240ミリモルに、酸化マンガンIV210g、2.416モルを加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、セライトに通して濾過し、このセライトを酢酸エチルですすぐ。合わせた濾液を真空下で濃縮し、得られた固体をヘプタンですりつぶし、濾過により収集し、白色固体として所望の化合物45、62g、238ミリモル、99収率を得る。ステップ66-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イル-4-メトキシベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステル47の調製2-フルオロ-6-4-メトキシベンジルアミノピリジン-3-カルバルデヒド45、62g、238ミリモル、tert-ブチルアルコール600mL、二炭酸ジ-tert-ブチル46、83mL、357ミリモルおよびジメチルアミノピリジン2.91g、23.82ミリモルを、丸底フラスコ内で混合する。この反応物を30°Cで一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中0~20の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物47、54g、150ミリモル、62.9収率を得る。ステップ7{6-フルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イル-メチルピリジン-2-イル}-4-メトキシベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステル48の調製テトロヒドロフラン400mL中の3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8、40g、97.0ミリモルに、窒素雰囲気下、-20°Cで、イソプロピル塩化マグネシウム54.8mL、テトラヒドロフラン中で2M、110ミリモルを加え、この反応物を30分間かけて0°Cまで温める。この反応物を-40°Cまで冷却し、テトラヒドロフラン中の6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イル-4-メトキシベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステル47、15.81g、43.9ミリモルを加える。この反応物を1時間かけて0°Cまで温め、次いで、ブラインで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中0~40の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物48、21g、32.4ミリモル、73.8収率を得る。ステップ86-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミン49の調製アセトニトリル500mL中の{6-フルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イル-メチルピリジン-2-イル}-4-メトキシベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステル48、21g、32.4ミリモルに、トリエチルシラン51.7mL、324ミリモルおよびトリフルオロ酢酸24.93mL、324ミリモルを加える。この反応物を数時間50°Cで撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン250mLに溶解し、トリフルオロ酢酸250mLを加える。この混合物を数時間還流撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り込み、炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れる。有機層を分離し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中0~5のメタノールで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物49、5.2g、20.29ミリモル、62.7収率を得る。5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イルアミン50を、スキーム7のプロトコールに従って、ステップ7の3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8を5-クロロ-3-ヨード-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン4と置き換えて調製する。実施例8:アルデヒド試薬の合成化合物を作製するのに使用するアルデヒド試薬を、以下のプロトコールにしたがって調製する。これらの反応において、ステップ5の後に単離された保護されていないアルデヒドまたはその後にBoc保護されたアルデヒドを化合物の調製に用いてもよい。6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル57を、スキーム8に示すとおり、2,6-ジフルオロピリジン39から6つのステップで調製する。ステップ12,6-ジフルオロニコチン酸51の調製丸底フラスコの中で、テトラヒドロフラン150.0mL中の2,6-ジフルオロピリジン39、7.10g、61.7ミリモルに、窒素雰囲気下、-78°Cで、n-ブチルリチウム26.0mL、ヘキサン中で2.50M、65.0ミリモルをゆっくり加える。30分後、ドライアイス3.0gを加え、1時間後、この反応物を室温まで温める。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水層を1Nの塩酸でpH4~5に調整する。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物51、5.6gを得る。ステップ22,6-ジフルオロニコチン酸メチルエステル52の調製丸底フラスコの中で、2,6-ジフルオロニコチン酸51、5.60g、35.2ミリモル、メタノール60.0mLおよび硫酸1.0mL、19.0ミリモルを混合し、一晩加熱還流する。この反応物を水に注ぎ入れ、1Mの炭酸カリウム水溶液で約pH9に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油として所望の化合物52、3.5gを得る。ステップ32-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノニコチン酸メチルエステル54の調製丸底フラスコに、2,6-ジフルオロニコチン酸メチルエステル52、2.00g、11.6ミリモルを窒素雰囲気下、-40°Cで、N,N-ジメチルホルムアミド20.0mLと混合する。これに、5-アミノ-2-メトキシピリジン53、1.55g、12.5ミリモルおよびトリエチルアミン5.0mL、36.0ミリモルを加え、この反応物を-40°Cで撹拌し、次いで、室温まで温め、一晩反応させる。次いで、この反応物を週末中50°Cまで加熱し、次いで、3時間70°Cで加熱する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物54、1.20gを得る。ステップ4[2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イル]メタノール55の調製テトラヒドロフラン50.0mL中の2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノニコチン酸メチルエステル54、1.20g、4.33ミリモルに、水素化リチウムアルミニウム8.66mL、テトラヒドロフラン中で1.00M、8.66ミリモルを加え、この反応物を室温で3時間撹拌する。硫酸ナトリウム十水和物5gを加え、1時間後、この反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物55、700mgを得る。MSESI[MH]=250.1。ステップ52-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-カルバルデヒド56の調製テトラヒドロフラン20.0mL中の[2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イル]メタノール55、0.700g、2.81ミリモルに、デスマーチンペルヨージナン1.44g、3.40ミリモルを加え、この反応物を室温で30分間撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物56、450mgを得る。MSESI[MH]=248.0。ステップ66-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル57の調製テトラヒドロフラン50mL中の2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-カルバルデヒド56、2.21g、8.94ミリモルに、二炭酸ジ-tert-ブチル46、2.82g、12.9ミリモルおよび4-ジメチルアミノピリジン0.30g、2.4ミリモルを加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を真空下で濃縮し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物57、1.39gを得る。追加のアルデヒドを、以下の表に示すとおり、ステップ3で5-アミノ-2-メトキシピリジン-53を適切なアミン化合物と置き換えて、スキーム8のプロトコールと同様に調製する。この表は、Boc保護されたアルデヒドを示すが、Boc保護されていないアルデヒドをステップ5の後に単離してもよい。実施例9:5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルシクロヘキシルアミンP-3001の合成5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルシクロヘキシルアミンP-3001を、スキーム9に示すとおり、1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン37およびシクロヘキサンアミン62から1つのステップで調製する。ステップ15-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルシクロヘキシルアミンP-3001の調製マイクロ波バイアル内で、N-メチルピロリジノン1.0mL中の1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン37、60mg、0.13ミリモルに、シクロヘキサンアミン62、0.20g、2.0ミリモルを加える。この反応物をマイクロ波中で25分間155°Cにて加熱し、次いで、水酸化カリウム1.0mL、水中で1.00M、1.0ミリモルを加え、この反応物をマイクロ波中で15分間95°Cにて加熱する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を収集し、真空下で濃縮し、所望の化合物P-3001、11.4mgを得る。MSESI[MH]=341.9。5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-メチルシクロヘキシルアミンP-3009を、ステップ1を以下のステップ1aおよびステップ2と置き換えて、スキーム9と同様に調製した。ステップ1a5-1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-メチルシクロヘキシルアミン64の調製マイクロ波バイアル内で、N-メチルピロリジノン2.0mL中の1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン37、0.140g、0.302ミリモルに、4-メチルシクロヘキシルアミン63、0.30g、2.6ミリモルを加える。この反応物をマイクロ波中で20分間160°Cにて加熱し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物64、0.120gを得る。MSESI[MH]=496.4。ステップ25-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-メチルシクロヘキシルアミンP-3009の調製テトラヒドロフラン5.0mL中の5-1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-メチルシクロヘキシルアミン64、0.120g、0.242ミリモルに、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物0.20g、0.63ミリモルを加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を収集、真空下で濃縮し、所望の化合物P-3009、1.4mgを得る。MSESI[MH]=355.95。追加の化合物を、スキーム9のプロトコールに従って調製する。化合物を、シクロヘキサンアミン62を適切なアミンで置換し、任意に、1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-3-2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン37を1-ベンゼンスルホニル-3-2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン38で置換することによって作製する。以下の化合物をこの手順を用いて作製する:5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルシクロペンチルアミンP-3003、5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミンP-3004、5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルシクロプロピルアミンP-3005、5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルシクロヘプチルアミンP-3006、5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルシクロブチルアミンP-3007、4-フルオロフェニル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3010、4-クロロフェニル-5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3011、5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-フルオロフェニルアミンP-3012、5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-2-フルオロフェニルアミンP-3014、2-クロロフェニル-5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3015、5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-2-メトキシフェニルアミンP-3016、5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-3-フルオロフェニルアミンP-3017、5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルアミンP-3018、6-メトキシピリジン-3-イル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3020、4-メトキシフェニル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3021、4-フルオロ-3-メトキシフェニル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3022、3-フルオロ-4-メトキシフェニル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3023、5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-プロポキシフェニルアミンP-3024、4-エチルフェニル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3025、4-エトキシフェニル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3026、6-エトキシピリジン-3-イル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3027、5-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾール-3-イル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3028、5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3029、4-tert-ブチルフェニル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンアミンP-3030、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-{4-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミノフェニル}プロパン-2-オールP-3031、5-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3032、5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-メチルスルファニルフェニルアミンP-3033、1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3035、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3036、5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イルアミンP-3037、ならびに5-イソプロポキシ-2H-ピラゾール-3-イル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3038。以下の表は、所望の化合物第4列を得るためにステップ1で用いた2-メタンスルホニルピリミジン-5-イルメチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン第2列およびアミン化合物第3列を示す。化合物の番号を第1列に提供し、観測質量を第5列に提供する。4-メタンスルホニルフェニル-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イルアミンP-3034を、ステップ2の反応の前に、以下のステップ1bに従って、5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-メチルスルファニルフェニルアミンP-3033の調製においてスキーム9のステップ1aの生成物を酸化することによって調製する。ステップ1b5-1-ベンゼンスルホニル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-メタンスルホニルフェニルアミン66の調製ジクロロメタン10.0mL中の5-1-ベンゼンスルホニル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-メチルスルファニルフェニルアミン65、80mg、0.16ミリモルに、メタクロロ過安息香酸78.6mg、0.351ミリモルを0°Cで加える。この反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、5-1-ベンゼンスルホニル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリミジン-2-イル-4-メタンスルホニルフェニルアミン66を得て、これをスキーム9のステップ2に従って反応させ、所望の化合物P-3034、30.7mgを得る。MSESI[MH]=393.9。実施例10:シクロヘキシル-6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-3008の合成シクロヘキシル-6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-3008を、スキーム10に示すとおり、6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミン49およびシクロヘキサノン67から1つのステップで調製する。ステップ1シクロヘキシル-6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-3008の調製アセトニトリル3.00mL中の6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミン49、100mg、0.39ミリモルおよびシクロヘキサノン67、0.0465mL、0.449ミリモルに、トリエチルシラン0.400mL、2.50ミリモルおよびトリフルオロ酢酸0.300mL、3.89ミリモルを加えた。この反応物を一晩80°Cで撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび1Nの重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中0~60の酢酸エチルで溶出して、精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物P-3008、115mgを得た。MSESI[MH]=339.0。5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミンP-3013を、スキーム10のプロトコールに従って、6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミン49を5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イルアミン50と置き換え、シクロヘキサノン67を4,4-ジフルオロシクロヘキサノンと置き換えて調製する。MSESI[MH]=394.9および3969。実施例11:6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-3019の合成6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-3019を、スキーム11に示すとおりに、3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8および2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-カルバルデヒド56から2つのステップで調製する。ステップ62-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イル-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノール68の調製テトラヒドロフラン6.0mL中の3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8、1.02g、2.461ミリモルの溶液に、窒素下、-50°Cで、イソプロピル塩化マグネシウム1.23mL、テトラヒドロフラン中で2.00M、2.46ミリモルをゆっくり加える。この反応物を70分間かけて5°Cまで温め、次いで、-45°Cまで冷却し、続いて、テトラヒドロフラン2.0mL中の2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-カルバルデヒド56、0.165g、0.667ミリモルを加える。この反応物を1時間かけて室温まで温め、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物68、330mgを得る。MSESI[MH]=536.2。ステップ76-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-3019の調製1,2-ジクロロエタン20.0mL中の2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イル-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノール68、0.220g、0.411ミリモルに、トリエチルシラン2.0mL、12ミリモルおよびトリフルオロ酢酸1.0mL、13ミリモルを加え、この反応物を80°Cで3時間撹拌する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物P-3019、105.1mgを得る。MSESI[MH]=364.2。6-フルオロ-5-4-メトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-4001および6-フルオロ-5-4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-4002を、ステップ1において、3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8を、それぞれ5-ヨード-4-メトキシ-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン14および5-ヨード-4-メチル-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン16と置き換えて、スキーム11のプロトコールと同様に調製する。実施例12:6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-3039または6-6-エトキシピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノンP-3045の合成6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-3039または6-6-エトキシピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノンP-3045を、スキーム12に示すとおり、3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8および6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル69から2つのステップまたは3つのステップで調製する。ステップ16-エトキシピリジン-3-イル-{6-フルオロ-5-[ヒドロキシ-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イル-メチルピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル70の調製テトラヒドロフラン5mL中の3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8、0.43g、1.0ミリモル溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム0.51mL、テトラヒドロフラン中で2.00M、1.0ミリモルをゆっくり加える。この反応物を60分間かけて-5°Cまで温め、次いで、-45°Cまで冷却し、続いて、テトラヒドロフラン2.0mL中の6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル69、0.06g、0.2ミリモルを加える。この反応物を2時間かけて室温まで温め、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物70、108.1mgを得る。ステップ26-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-3039の調製1,2-ジクロロエタン4.54mL中の6-エトキシピリジン-3-イル-{6-フルオロ-5-[ヒドロキシ-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イル-メチルピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル70、108.1mg、0.166ミリモルに、トリエチルシラン0.454mL、2.84ミリモルおよびトリフルオロ酢酸0.27mL、3.5ミリモルを加え、この反応物を4時間80°Cで撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中25~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物P-3039を得て、これを追加のクロマトグラフィーによりさらに精製する。ステップ2a6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-カルボニルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル71の調製もう一つの方法として、6-エトキシピリジン-3-イル-{6-フルオロ-5-[ヒドロキシ-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イル-メチルピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル70、0.400g、0.616ミリモルを、ジクロロメタン11.8mLに溶解し、デスマーチンペルヨージナン0.100g、0.236ミリモルを加える。この反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物71、0.200gを得る。ステップ3a[6-6-エトキシピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル]-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノンP-3045の調製1,2-ジクロロエタン10mL中の6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-カルボニルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル71、0.200g、0.309ミリモルに、トリフルオロ酢酸0.80mL、10.0ミリモルを加える。この反応物を80°Cで2時間撹拌し、次いで、炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中2~15のメタノールで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物P-3045、60.7mgを得る。MSESI[MH]=391.9。追加の化合物を、スキーム12のプロトコールに従って調製する。ステップ1において、3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8を適切なTIPS保護された1H-ピロロ2,3-bピリジンもしくは7H-ピロロ2,3-dピリミジンで置換し、6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル69を適切なBoc保護されたアルデヒドと置換することによって化合物を作製する。以下の化合物を、この手順を用いて作製する:6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-3019、2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノンP-3040、6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イル-6-メチルピリジン-3-イルアミンP-3041、5-5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メチルピリジン-3-イルアミンP-3042、2-フルオロ-6-6-メチルピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノンP-3043、5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イル-2-フルオロ-6-6-メチルピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルメタノンP-3044、6-エチルピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-3048、6-6-エチルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノンP-3049、6-クロロピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-4-メトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-4003、6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-4-メトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-4005、6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-4006、6-エチルピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-4-メトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-4007、6-エチルピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-4009、6-フルオロ-5-4-メトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル-6-メチルピリジン-3-イルアミンP-4010、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-フルオロ-5-4-メトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-4011、5-4-エトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミンP-4012、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-フルオロ-5-4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-4013、5-4-エトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メチルピリジン-3-イルアミンP-4017、5-4-エトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-4018、6-ブロモピリジン-3-イル-5-4-エトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イルアミンP-4020。以下の表は、所望の化合物第4列を得るためにステップ1で用いたTIPS保護された1H-ピロロ2,3-bピリジン第2列およびBoc保護されたアルデヒド化合物第3列を示す。化合物の番号を第1列に提供し、観測質量を第5列に提供する。6-シクロプロピルピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-4-メトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-4004を、以下のステップ1bおよび2bに従って、P-4003の調製のステップ1の後に単離された中間体から調製する。ステップ1b6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル-4-メトキシ-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノール73の調製トルエン3.8mL中の6-クロロピリジン-3-イル-{6-フルオロ-5-[ヒロドキシ-4-メトキシ-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-メチルピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル72、105mg、0.160ミリモルに、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIとジクロロメタン13.0mg、0.016ミリモルとの1:1複合体を窒素雰囲気下で加える。この反応物を5分間撹拌し、次いで、シクロプロピルマグネシウムブロミド17、1.60mL、テトラヒドロフラン中で1.0M、1.60ミリモルをゆっくり加える。この反応物を5分間65°Cで加熱し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物73、70mgを得る。MSESI[MH]=563.6。ステップ2b6-シクロプロピルピリジン-3-イル-[6-フルオロ-5-4-メトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル]アミンP-4004の調製1,2-ジクロロエタン10.0mL中の6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル-4-メトキシ-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノール73、70mg、0.12ミリモルに、トリエチルシラン1.00mL、6.26ミリモルおよびトリフルオロ酢酸0.60mL、7.8ミリモルを加え、この反応物を4時間80°Cで撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物P-4004、11.8mgを得る。MSESI[MH]=390.9。6-シクロプロピルピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-3050を、スキーム12のステップ1、続いてステップ1bおよびステップ2bのプロトコールと同様に調製し、ステップ1で、6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル69を、6-クロロピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルと置き換える。MSESI[MH]=374.2。6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノンP-3051を、P-3050の調製のステップ1bから形成される中間体から同様に調製し、スキーム12のステップ2aと同様に、次いで、以下のステップ3bに従って反応させる。ステップ3b6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノンP-3051の調製テトラヒドロフラン10mL中の6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノン74、134mg、0.25ミリモルに、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物85.53mg、0.27ミリモルを加え、この反応物を室温で30分間撹拌する。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物P-3051、82mgを得る。MSESI[MH]=388.0。6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメタノンP-3052および6-シクロプロピルピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-1H-ピロロ2,3-bピリジン-3-イルメチルピリジン-2-イルアミンP-3053を、それぞれ、P-3051およびP-3052のために用いたプロトコールと同様に調製し、ステップ1で5-クロロ-1H-ピロロ2,3-bピリジン1を1H-ピロロ2,3-bピリジンと置き換えて、スキーム1のプロトコールと同様に調製した3-ヨード-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジンを、ステップ1で3-ヨード-5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ2,3-bピリジン8の代わりに用いた。P-3052MSESI[MH]=374.0。P-3053MSESI[MH]=359.9。5-4-エトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イルピリジン-3-イルアミンP-4021を、以下のステップ3cに従って、6-ブロモピリジン-3-イル-5-4-エトキシ-7H-ピロロ23-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イルアミンP-4020から調製する。ステップ3b5-4-エトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イルピリジン-3-イルアミンP-4021の調製テトラヒドロフラン5.0mL中の6-ブロモピリジン-3-イル-5-4-エトキシ-7H-ピロロ23-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イルアミンP-4020、0.040g、0.090ミリモルに、窒素下、-78°Cで、tert-ブチルリチウム0.531mL、ヘキサン中で1.70M、0.903ミリモルを加える。この反応物を30分間、-78°Cで撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物P-4021、25.7mgを得る。MSESI[MH]=364.9。実施例13:5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-4023または4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルメタノンP-4022の合成5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-4023または4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルメタノンP-4022を、スキーム13に示すとおり、7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ2,3-dピリミジン32および6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル57から3つのステップまたは4つのステップで調製する。ステップ1{5-[7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-ヒドロキシメチル]-6-フルオロピリジン-2-イル}-6-メトキシピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル75の調製テトラヒドロフラン5.43mL中の7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ2,3-dピリミジン32、0.760g、1.79ミリモル溶液に、窒素下、-40°Cで、イソプロピルマグネシウムクロリド0.892mL、テトラヒドロフラン中で2.0M、1.78ミリモルをゆっくり加える。この反応物を75分かけて-5°Cまで温め、次いで、-45°Cまで冷却し、テトラヒドロフラン2.0mL中の6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル57、0.38g、1.1ミリモルを加える。この反応物を2時間かけて室温まで温め、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物75、0.64gを得る。MSESI[MH]=647.2。ステップ25-7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミン76の調製1,2-ジクロロエタン9.93mL中の{5-[7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-ヒドロキシメチル]-6-フルオロピリジン-2-イル}-6-メトキシピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル75、0.290g、0.448ミリモルに、トリエチルシラン0.31mL、2.0ミリモルおよびトリフルオロ酢酸0.16mL、2.0ミリモルを加え、この反応物を4時間80°Cで撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物76、170mgを得る。MSESI[MH]=530.9。ステップ35-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-4023の調製テトラヒドロフラン10.0mL中の5-7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルアミン76、0.170g、0.320ミリモルに、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物0.174g、0.551ミリモルを加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物P-4023、100.4mgを得る。MSESI[MH]=390.8。ステップ2a5-7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-カルボニル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル77の調製もう1つの方法として、{5-[7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-ヒドロキシメチル]-6-フルオロピリジン-2-イル}-6-メトキシピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル75、0.350g、0.541ミリモルを、ジクロロメタン10.0mLに溶解し、デスマーチンペルヨージナン0.211g、0.498ミリモルを加える。この反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中10~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物77、340mgを得る。MSESI[MH]=645.4。ステップ3a7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルメタノン78の調製1,2-ジクロロエタン10mL中の5-7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-カルボニル-6-フルオロピリジン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル77、0.340g、0.527ミリモルに、トリフルオロ酢酸0.80mL、10.4ミリモルを加える。この反応物を45分間80°Cで撹拌し、次いで、炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物78、235mgを得る。MSESI[MH]=545.4。ステップ4a4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルメタノンP-4022の調製テトラヒドロフラン10.0mL中の7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[2-フルオロ-6-6-メトキシピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルメタノン78、0.235g、0.432ミリモルに、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物0.174g、0.551ミリモルを加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物P-4022、104.5mgを得る。MSESI[MH]=405.0。追加の化合物を、スキーム13のプロトコールに従って調製する。4-シクロプロピル-5-ヨード-7-トルエン-4-スルホニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン33を、7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ2,3-dピリミジン32の代わりに用いてもよい。ステップ1において、7-ベンゼンスルホニル-4-シクロプロピル-5-ヨード-7H-ピロロ2,3-dピリミジン32を、適切なベンゼンスルホニルもしくは4-メチルベンゼンスルホニルで保護された7H-ピロロ2,3-dピリミジンで置換するか、または1H-ピロロ2,3-bピリジンおよび6-エトキシピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル57を適切なBoc保護されたアルデヒドで置換して化合物を作製する。場合によって、以下の表に示すとおり、Boc保護されていないアルデヒドを用いるこの場合、ステップ3aは無い。以下の化合物をこの手順を用いて作製する:6-エトキシピリジン-3-イル-{6-フルオロ-5-[4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル}アミンP-4008、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-{6-フルオロ-5-[4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル}アミンP-4014、{6-フルオロ-5-[4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル}-6-メチルピリジン-3-イルアミンP-4015、6-エチルピリジン-3-イル-{6-フルオロ-5-[4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル}アミンP-4016、{6-フルオロ-5-[4-2-メトキシエトキシ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル}-6-メトキシピリジン-3-イルアミンP-4019、[5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル]-6-エトキシピリジン-3-イルアミンP-4026、4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[6-6-エトキシピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イルメタノンP-4027、[5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル]-6-エチルピリジン-3-イルアミンP-4028、4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[6-6-エチルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イルメタノンP-4029、[5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル]-6-メチルピリジン-3-イルアミンP-4030、4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[2-フルオロ-6-6-メチルピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルメタノンP-4031、[6-6-エトキシピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル]-4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノンP-4032、[5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミンP-4036、4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[6-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イルメタノンP-4037、[5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル]-5-メチルピリジン-3-イルアミンP-4038、4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-[2-フルオロ-6-5-メチルピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルメタノンP-4039。以下の表は、所望の化合物第4列を得るためにステップ1で用いたベンゼンスルホニルで保護された1H-ピロロ2,3-bピリジン第2列およびBoc保護されたアルデヒド化合物第3列を示す。化合物の番号を第1列に提供し、観測質量を第5列に提供する。実施例14:[6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノンP-4040および6-シクロプロピルピリジン-3-イル-[5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル]アミンP-4041の合成[6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノンP-4040および6-シクロプロピルピリジン-3-イル-[5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル]アミンP-4041を、スキーム14に示すとおり、4-シクロプロピル-5-ヨード-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン19および6-クロロピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル80から3つのステップで調製する。ステップ16-クロロピリジン-3-イル-{5-[4-シクロプロピル-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-ヒドロキシメチル]-6-フルオロピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル81の調製テトラヒドロフラン6.0mL中の4-シクロプロピル-5-ヨード-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン19、0.72g、1.64ミリモルに、窒素下、-40°Cで、イソプロピルマグネシウムクロリド0.82mL、テトラヒドロフラン中で2.01M、1.65ミリモルをゆっくり加える。この反応物を75分で-5°Cまで温め、次いで、-45°Cまで冷却し、5.0mL中の6-クロロピリジン-3-イル-6-フルオロ-5-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル80、0.48g、1.38ミリモルを加える。この反応物を2時間で室温まで温め、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物81、0.51gを得る。MSESI[MH]=667.2。ステップ2[6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノール82の調製トルエン12mL中の6-クロロピリジン-3-イル-{5-[4-シクロプロピル-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル-ヒドロキシメチル]-6-フルオロピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル81、0.51g、0.77ミリモルに、窒素下で、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII0.13g、0.17ミリモルを加え、この反応物を5分間撹拌する。シクロプロピルマグネシウムブロミド17、15.29mL、テトラヒドロフラン中で0.50M、7.65ミリモルをゆっくり加え、この反応物を2時間65°Cで加熱する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物82、400mgを得る。ステップ3[6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノンP-4040および6-シクロプロピルピリジン-3-イル-[5-4-シクロプロピル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチル-6-フルオロピリジン-2-イル]アミンP-4041の調製ジクロロメタン30mL中の[6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル]-4-シクロプロピル-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノール82、400mg、0.7ミリモルに、トリエチルシラン2.6mL、16.28ミリモルおよびトリフルオロ酢酸1.5mL、15.13ミリモルを加え、この反応物を3時間80°Cで撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製し、化合物P-4040およびP-4041の混合物を得る。これらを分取HPLCにより分離し、分離した化合物を得るP-4040、3.0mg、MSESI[MH]=414.9、P-4041、37.9mg、MSESI[MH]=401.0。6-シクロプロピルピリジン-3-イル-[6-フルオロ-5-4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメチルピリジン-2-イル]アミンP-4044および[6-6-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-2-フルオロピリジン-3-イル]-4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノンP-4045を、スキーム14の同様に調製し、ステップ1において、4-シクロプロピル-5-ヨード-7-トリイソプロピルシラニル-7H-ピロロ2,3-dピリミジン19を、スキーム4のステップ1およびステップ2と同様に調製した5-ヨード-4-メチル-7H-ピロロ2,3-dピリミジンと置き換える。P-4044、2.5mg、MSESI[MH]375.0。P-4045、53mg、MSESI[MH]=388.9。実施例15:[2-フルオロ-6-[6-メチル-3-ピリジルアミノ]-3-ピリジル]-[4-メチルアミノ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル]メタノンP-4115の合成ステップ1tert-ブチルN-[5-[[7-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル]-ヒドロキシメチル]-6-フルオロ-2-ピリジル]-N-6-メチル-3-ピリジルカルバメート85の調製テトラヒドロフラン5mL中の7-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ヨード-ピロロ2,3-dピリミジン1、0.43g、1.01ミリモル溶液に、窒素下、-30°Cで、テトラヒドロフラン0.5mL中の2.0Mのイソプロピルマグネシウムクロリドをゆっくり加えた。この反応物を75分で-5°Cまで温めた。次いで、この反応物を-45°Cまで冷却し、その後、THF3.0mL中のtert-ブチルN-6-フルオロ-5-ホルミル-2-ピリジル-N-6-メチル-3-ピリジルカルバメート84、0.24g、0.72ミリモルを加えた。この反応物を約2時間で室温まで温めた。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製し、生成物85、0.41g、90.6を得た。MSESI[MH]=625.0。ステップ2tert-ブチルN-[5-[[7-ベンゼンスルホニル-4-メチルアミノ-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル]-ヒドロキシメチル]-6-フルオロ-2-ピリジル]-N-6-メチル-3-ピリジルカルバメート86の調製イソプロピルアルコール0.80mL中のtert-ブチルN-[5-[[7-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル]-ヒドロキシメチル]-6-フルオロ-2-ピリジル]-N-6-メチル-3-ピリジルカルバメート85、75mg、0.12ミリモルに、THF0.6ml中の2Mのメチルアミンを加えた。得られた溶液を6時間40°Cで撹拌した。この反応物を濃縮し、生成物86、70mg、94.2を得た。MSESI[MH]=620。ステップ3tert-ブチルN-[5-[7-ベンゼンスルホニル-4-メチルアミノ-ピロロ2,3-dピリミジン-5-カルボニル]-6-フルオロ-2-ピリジル]-N-6-メチル-3-ピリジルカルバメート87の調製DCM10mL中のtert-ブチルN-[5-[[7-ベンゼンスルホニル-4-メチルアミノ-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル]-ヒドロキシメチル]-6-フルオロ-2-ピリジル]-N-6-メチル-3-ピリジルカルバメート86、0.07g、0.11ミリモルに、DMP0.06g、0.14ミリモルを加えた。この反応物を室温で20分間撹拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶出して、精製し、生成物87、0.065g、93.6を得た。ステップ4[7-ベンゼンスルホニル-4-メチルアミノ-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル]-[2-フルオロ-6-[6-メチル-3-ピリジルアミノ]-3-ピリジル]メタノン;2,2,2-トリフルオロ酢酸88の調製ジクロロエタン10mL中のtert-ブチルN-[5-[7-ベンゼンスルホニル-4-メチルアミノ-ピロロ2,3-dピリミジン-5-カルボニル]-6-フルオロ-2-ピリジル]-N-6-メチル-3-ピリジルカルバメート87、65mg、0.11ミリモルに、TFA0.65ml、8.75ミリモルを加えた。この反応物を1時間80°Cで加熱した。この反応物を濃縮し、粗生成物CF3COOH塩88、0.080g、86.4を得た。MSESI[MH]=518。MSは遊離塩基生成物である。ステップ5[2-フルオロ-6-[6-メチル-3-ピリジルアミノ]-3-ピリジル]-4-メチルアミノ-7H-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イルメタノンP-4115の調製メタノール6ml中の[7-ベンゼンスルホニル-4-メチルアミノ-ピロロ2,3-dピリミジン-5-イル]-[2-フルオロ-6-[6-メチル-3-ピリジルアミノ]-3-ピリジル]メタノン;2,2,2-トリフルオロ酢酸88、80mg、0.09ミリモルに、KOH0.1g、1.78ミリモルを加えた。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中2~25のメタノールで溶出して、精製し、生成物P-4115、9.6mg、27.3を得た。MSESI[MH]=377.9。以下の表2に、スキーム14およびスキーム15に記載の合成プロトコールに従って調製した化合物を提供する。これらの構造を、質量分析法ならびに1H核磁気共鳴分光法および13C核磁気共鳴分光法により特徴づけた。以下の表7に記載の化合物を、スキーム14およびスキーム15に記載の合成プロトコールに従って調製する。これらの構造を、質量分析法ならびに1H核磁気共鳴分光法および13C核磁気共鳴分光法により特徴づける。実施例16:化合物特性Fms、Kit、Flt-3、TrkA、TrkBおよびTrkCのキナーゼのいずれかに対するこれらの化合物の阻害活性は、疾患の治療におけるそれらの活性に重要であるが、本明細書に記載の化合物は、十分に医薬的な利点をもたらす好ましい特性を示す。場合によって、Kitおよび他のキナーゼに対するFms選択性は、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、変形性関節症、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。場合によって、化合物が血液脳関門を通過することができないことと相まって、化合物のFms選択性は、変形性関節症、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。場合によって、化合物が血液脳関門を効果的に通過することができることと相まって、化合物のFms選択性は、関節リウマチ、アルツハイマー病、またはパーキンソン病などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。場合によって、Fms/Kit二重活性は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、または多発性硬化症などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。場合によって、Fms/Flt-3二重活性は、急性骨髄性白血病などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。生化学アッセイおよび細胞ベースのアッセイの両方において、Fms、Kit、Flt-3または少なくともFmsとKitの両方、または少なくともFmsとFlt-3の両方に対してキナーゼ阻害活性を示すことに加えて、化合物は溶解性が改善し、薬物動態特性が改善し、Cyp阻害が低い。これらの化合物を、当業者が利用できる以下のアッセイまたは同様のアッセイにおいて評価する。生化学活性および細胞ベース活性のためのアッセイ、例えば、米国特許出願公開第2009/0076046号この開示は、かかるアッセイに関係するので参照により本明細書に組み込まれるは、当技術分野で周知である。例えば、1つのアッセイにおいて、生化学活性IC50値を、c-Kitキナーゼ活性の阻害に関して決定し、ペプチド基質のリン酸化の阻害を、化合物濃度の関数として測定する。試験すべき化合物を20mMの濃度までDMSOに溶解する。これらの30μLを、DMSO120μLに希釈し4mM、1μLをアッセイプレートに加える。次いで、これらを、合計で8つのポイントのために、1:2で連続希釈するDMSO50μL~100μL。各キナーゼ反応物が、1×キナーゼ緩衝液25mMHEPES、pH7.5、2mMMgCl2、2mMMnCl2、0.01Tween-20、1mMDTT、0.01BSA、5DMSOおよびATP100μMで20μLとなるようにプレートを準備する。基質は、30nMのビオチン-E4Y10ミリポア社である。ミリポア社番号14-559から入手するか、または米国特許出願公開第2009/0076046号この開示は、このアッセイに関係するので参照により本明細書に組み込まれるに記載されるとおりに調製されるC-kitキナーゼは、1試料あたり0.75ngである。室温で1時間、このキナーゼ反応物をインキュベーションした後に、反応停止緩衝液25mMHepespH7.5、100mMEDTA、0.01BSA中のドナービーズストレプトアビジンコーティングビーズパーキンエルマーライフサイエンス社、最終濃度10μg/mL5μLを加え、この試料を混合し、室温で20分間インキュベートし、その後、反応停止緩衝液中のアクセプタービーズPY20コーティングビーズパーキンエルマーライフサイエンス社、最終濃度10μg/mL5μLを加える。これらの試料を室温で60分間インキュベートし、1ウェルあたりのシグナルをエンビジョンリーダーEnvisionreaderで読み取る。基質がリン酸化されると、PY20抗体が結合し、ドナービーズおよびアクセプタービーズが会合し、その結果、シグナルはキナーゼ活性と相関する。このシグナル対化合物濃度を用いて、IC50を決定する。1つのアッセイにおいて、生化学活性IC50値を、Fmsキナーゼ活性の阻害に関して決定し、ペプチド基質のリン酸化の阻害を、化合物濃度の関数として測定する。試験すべき化合物をDMSO1μLに溶解し、白色の384ウェルプレートCostar社、番号3705に加える。Fmsキナーゼインビトロジェン社、番号PV3249の反応液Workingstock、ビオチン-E4Y10基質UpstateBiotech社、カタログ番号12-440、およびATPシグマ社、カタログ番号A-3377を、25mMHepespH7.5、0.5mMMgCl2、2mMMnCl2、2mMDTT、0.01BSA、および0.01Tween-20で調製する。20μL量の中に、最終濃度1ng/ウェルのFms、30nMビオチン-E4Y10UpstateBiotechnology社および100μMATPの全ての成分を384ウェルプレートに加える。各試料のDMSOは5である。次いで、このプレートを30°Cで20分間インキュベートする。使用直前に、AlphaScreenPY20検出キットパーキンエルマー社、カタログ番号676601Mのドナービーズおよびアクセプタービーズの反応液を、25mMHepespH7.5、pH7.4、100mMEDTA、0.01BSAで調製する。この反応を停止するために、このプレートを暗室でカバーをとり、ドナービーズ溶液ストレプトアビジンビーズ5μLを各ウェルに加える。このプレートを室温で20分間インキュベートする。次いで、アクセプタービーズ溶液PY20コーティングビーズ5μLを各ウェルに加える。各ビーズの最終濃度は、10μg/mLである。これらのプレートを室温で60分間インキュベートする。蛍光シグナルをエンビジョンリーダーで記録する。基質がリン酸化されると、PY20抗体が結合し、ドナービーズおよびアクセプタービーズが会合し、その結果、シグナルはキナーゼ活性と相関する。このシグナル対化合物濃度を用いて、IC50を決定する。1つのアッセイにおいて、生化学活性IC50値を、Flt-3キナーゼ活性の阻害に関して決定し、ペプチド基質のリン酸化の阻害を、化合物濃度の関数として測定する。試験すべき化合物をDMSO1μLに溶解し、白色の384ウェルプレートCostar社、番号3705に加える。Flt-3キナーゼインビトロジェン社の反応液、ビオチン-E4Y10基質UpstateBiotech社、カタログ番号12-440、およびATPシグマ社、カタログ番号A-3377を、25mMHepespH7.5、5mMMgCl2、5mMMnCl2、1mMDTT、および0.01Tween-20で調製する。20μL量の中に、最終濃度1ng/ウェルのFlt-3、30nMビオチン-E4Y10および100μMATPの全ての成分を384ウェルプレートに加える。各試料のDMSOは5である。次いで、このプレートを室温で1時間インキュベートする。使用直前に、AlphaScreenPY20検出キットパーキンエルマー社、カタログ番号676601Mのドナービーズおよびアクセプタービーズの反応液を、25mMHepespH7.5、pH7.4、100mMEDTA、0.3BSAで調製する。この反応を停止するために、このプレートを暗室でカバーをとり、ドナービーズ溶液ストレプトアビジンビーズ5μLを各ウェルに加える。このプレートを室温で20分間インキュベートする。次いで、アクセプタービーズ溶液PY20コーティングビーズ5μLを各ウェルに加える。各ビーズの最終濃度は、10μg/mLである。これらのプレートを室温で60分間インキュベートする。蛍光シグナルをエンビジョンリーダーで記録する。基質がリン酸化されると、PY20抗体が結合し、ドナービーズおよびアクセプタービーズが会合し、その結果、シグナルはキナーゼ活性と相関する。このシグナル対化合物濃度を用いて、IC50を決定する。1つのアッセイにおいて、生化学活性IC50値を、TrkAキナーゼ活性の阻害に関して決定し、ペプチド基質のリン酸化の阻害を、化合物濃度の関数として測定する。試験すべき化合物をDMSO1μLに溶解し、白色の384ウェルプレートCostar社、番号3705に加える。TrkAキナーゼUBI社の反応液、ビオチン-E4Y10基質UpstateBiotech社、カタログ番号12-440、およびATPシグマ社、カタログ番号A-3377を、25mMHepespH7.5、10mMMnCl2、1mMDTT、0.01BSA、および0.01Tween-20で調製する。20μL量の中に、最終濃度1ng/ウェルのTrkA、30nMビオチン-E4Y10および100μMATPの全ての成分を384ウェルプレートに加える。各試料のDMSOは5である。このプレートを1分間、1200rpmで振盪し、1分間、1000rpmで回転させ、次いで、室温で40分間インキュベートする。使用直前に、AlphaScreenPY20検出キットパーキンエルマー社、カタログ番号676601Mのドナービーズおよびアクセプタービーズの反応液を、25mMHepespH7.5、100mMEDTA、0.01BSAで調製する。ドナービーズ溶液ストレプトアビジンビーズを、10μg/mLの最終ビーズ濃度まで各ウェルに加える5μL。このプレートを室温で20分間インキュベートする。次いで、アクセプタービーズ溶液PY20コーティングビーズを、10μg/mLの最終ビーズ濃度まで各ウェルに加える5μL。これらのプレートを室温で60分間インキュベートする。蛍光シグナルをエンビジョンリーダーで記録する。基質がリン酸化されると、PY20抗体が結合し、ドナービーズおよびアクセプタービーズが会合し、その結果、シグナルはキナーゼ活性と相関する。このシグナル対化合物濃度を用いて、IC50を決定する。同様のアッセイを、TrkBキナーゼおよびTrkCキナーゼについて用いる。化合物を、様々な細胞ベースアッセイで評価する。例えば、BCR-FMS、BCR-KIT、BCR-FLT3、BCR-NTRK1、BCR-NTRK2、およびBCR-NTRK3のいずれかで工学処理したBaF3細胞を細胞増殖アッセイで用いて、Fms、Kit、Flt-3、TrkA、TrkB、およびTrkCのそれぞれの阻害活性を評価する。MV-4-11白血病細胞増殖アッセイを用いて、Flt-3の阻害活性を評価し、SKNSHヒト神経芽細胞種細胞増殖アッセイを用いて、Fms/Trk阻害剤の有効性を評価する。MiaPaCaヒト膵臓癌pancreaticcancer細胞およびCapan-1ヒト膵臓癌pancreaticcarcinoma細胞などのさらなる細胞を、Fms/Trk阻害剤の有効性を評価するために同様にアッセイしてもよい。試薬およびアッセイ条件は以下のとおりである。BaF3細胞:10FBS、1PenStrep、1NEAA、および1L-グルタミンを含み、1mg/mLのG418および5WEHI-CMまたは組換えマウスIL-3を補充したRPMIで維持する。コンフルエント細胞を、3~4日ごとに、1:50~1:100に分ける。MV-4-11細胞:10FBSを含むイスコフ改変ダルベッコ培地Iscove’sModifiedDulbecco’sMediumで維持する。コンフルエント細胞を、3~4日ごとに、1:4に分ける。SKNSH細胞:10FBSを含むRPMI。1日目に、細胞を数え、次いで、1000rpmで5分間、コニカルチューブ内で遠心する。上清を除去し、細胞を以下のとおりに再懸濁する:BaF3:増殖培地1mg/mLG418WEHI/IL-3を含まずに再懸濁し、2×105細胞/mLにする。MV-4-11:増殖培地に再懸濁し、5×105細胞/mLにする。SKNSH:増殖培地に再懸濁し、2×104細胞/mLにする。これらの細胞を、96ウェルディッシュCorning社、3610の各ウェルにプレーティングし50μL、SKNSH細胞については150μL、37°C、5CO2中で一晩インキュベートし、以下の細胞最終濃度になるまで、細胞をプレーティングする:BaF3:1ウェルあたり10,000細胞。MV-4-111ウェルあたり25,000細胞。SKNSH1ウェルあたり3,000細胞。2日目に、最高濃度が5mMの化合物を、対照として、合計で8つのポイントの用量設定のために、DMSOで1:3の連続希釈をする。各希釈点の1μL分を、増殖培地249μLに加え、その50μLを、細胞を含むウェルに加えると、最高濃度点が10μMの化合物をもたらす。これらの細胞を37°C、5CO2中で3日間インキュベートする。SKNSH細胞に関しては、DMSO中の適切な希釈物の0.75μL分を、細胞150μLに加える。5日目に、ATPlite1ステップ発光アッセイシステム1stepLuminescenceAssaySystemパーキンエルマー社、番号6016739を、細胞培養物と共に室温まで戻す。ATPliteを、以下のとおりに、各ウェルに加える:BaF3:1ウェルあたり25μL。MV-4-11:1ウェルあたり40μL。SKNSH:1ウェルあたり20μL。これらの細胞を室温で10分間インキュベートし、次いで、発光をSafireリーダーで読み取る。測定された発光は直接細胞数と相関し、その結果、読み取りを化合物濃度の関数として用いて、IC50値を決定する。さらに、破骨細胞分化アッセイを用いて、変形性関節症などの骨疾患を治療するためのFms阻害剤の有効性を評価する。0日目に、破骨細胞培地BulletKitLonza社、番号PT-8001、培地、FBS、L-グルタミン、PenStrep、RANKL、およびM-CSFを含む培地を解凍し、このキットのFBS、L-グルタミンおよびPenStrepを、破骨細胞前駆細胞用基礎培地100mLに加え、破骨細胞前駆細胞用増殖培地OPGMを準備する。これを37°Cまで温める。クライオバイアル内で凍結された破骨細胞前駆細胞Lonza社、カタログ番号2T-110を37°Cまで温め、50mLのコニカルチューブに移す。このクライオバイアルをOPGMですすぎ、細胞が回旋しているコニカルチューブに滴加し、次いで、OPGMを加えて、体積を20~30mLに調整する。これらの細胞を、室温で15分間、200×gにて遠心分離し、約3mLを除く全ての上清を新しいコニカルチューブに移す。これらの細胞を残りの上清で懸濁し、回旋させながら、OPGMを滴加して、体積を10~15mLに調整する。これらの細胞を、室温で15分間、200×gにて遠心分離し、約1mLを除く全ての上清を除去する。これらの細胞を残りの上清に再懸濁し、数を数え、適切な量のOPGMで体積を整え、約1×105細胞/mLを得る。細胞の0.1mL分を、96ウェルプレートの各ウェルに加える。試験すべき化合物を、高濃度の2.5mMでプレーティングするためにDMSOで調製し、8つのポイントの1:3連続希釈物を得る。各化合物の希釈物1μL分を、96ウェルのV底ポリエチレンプレートに加え、OPGM0.124mLをこの化合物に加える。次いで、OPGM中の化合物50μLを、96ウェルプレート中の破骨細胞前駆細胞に加える最高試験濃度5μMをもたらす。BulletKitのRANKL2μgをOPGM1mLで再構成し、次いで、ボルテックスし、少し遠心する。RANKL792μL分をOPGM6mLに加え、その50μLを低対照ウェルに加える。次いで、BulletKitのM-CSF10μg/mL76.6μLを、残りのOPGM/RANKL溶液4×RANKL/M-CSF/OPGM5.8mLに加える。この50μL分を残りのウェルに加え、残ったものを後の使用のために4°Cで保存する。このプレートを37°Cで6日間インキュベートし、次いで、残りのOPGM/RANKL/M-CSF溶液を37°Cまで温める。残りの約198μLをOPGM6mLと合わせる。培地を破骨細胞ウェルから吸引し、RANKL/OPGM100μLを低対照に加える。残りのRANKL/OPGMを、残りのM-CSF約18.5μLと合わせる。0日目の残りの4×RANKL/M-CSF/OPGMを希釈して1×RANKL/M-CSF/OPGMにし、新たに調製した溶液と合わせる。この0.1mL分を各破骨細胞ウェルに加え、37°Cで1日間インキュベートする。酸性ホスファターゼキットAcidPhosphatasekitCaymanChemical社、カタログ番号10008051を室温まで温める。このアッセイ緩衝液5mLを水45mLで希釈する。各プレートについては、2種類の基質錠剤をアッセイ緩衝液4.5mLに溶解し、ボルテックスによって混合し、錠剤を破壊する。反応停止溶液12mLを水36mLで希釈する。組織培養フード内で、各破骨細胞ウェルの上清20μLを96ウェルプレートに移す。基質溶液30μL分を各ウェルに加え、37°Cで20分間インキュベートし、次いで、反応停止溶液100μLを各ウェルに加える。各ウェルの吸光度を、Safireプレートリーダーで405nMにて読み取る。吸光度の読み取りを濃度に対してプロットし、各化合物のIC50を得る。これらのアッセイの結果は、アッセイ条件が変わるにつれて変化し得ることが理解される。本明細書に記載の条件下で決定した阻害レベルは、用いた特定の条件下で試験した化合物の相対活性を表す。これらの細胞ベースアッセイは、このシステムの複雑さおよびアッセイ条件の全ての変化に対するこのシステムの感度により可変性を示す可能性がある。したがって、これらの細胞ベースアッセイの阻害のあるレベルは、化合物がそれらの細胞に対してある程度阻害活性を有することを示すが、試験した最高濃度の閾値以下での阻害の欠如は、この化合物がこれらの細胞に対して阻害活性をもたないことを必ずしも示すものではなく、ただ、試験した条件下では、阻害が観察されないことを示す。試験される化合物で、最高試験濃度未満では実質的に阻害を示さない化合物の結果を、以下の表で-として表す。場合によって、以下の表においてNAで示すように、これらの化合物を、アッセイの全てにおいて試験しなかったか、またはアッセイ結果が有効ではなかった。以下の表は、示した代表的な化合物に対するFms、Kit、Flt3、TrkA、およびTrkCの生化学的阻害活性を示す。以下の表は、示した代表的な化合物に対するBCR-FMS、BCR-KIT、BCR-FLT3、BCR-NTRK1、BCR-NTRK2およびBCR-NTRK3のBaF3細胞、MV-4-11細胞ならびにSKNSH細胞の細胞増殖阻害を示す。化合物P-3001、P-3004、P-3006、P-3008、P-3013、P-3019、P-3027、P-3036、P-3039、P-3040、P-3041、P-3042、P-3043、P-3044、P-3045、P-4001、P-4004、P-4005、P-4006、P-4007、P-4008、P-4009、P-4010、P-4011、P-4012、P-4013、P-4014、P-4015、P-4016、P-4017、P-4022、P-4023、P-4024、P-4025、およびP-4026~P-4130が評価され、破骨細胞分化アッセイにおいて活性を示し、化合物P-3004、P-3006、P-3008、P-3019、P-3027、P-3036、P-3039、P-3041、P-3042、P-4001、P-4004、P-4005、P-4006、P-4007、P-4008、P-4009、P-4010、P-4011、P-4012、P-4013、P-4014、P-4015、P-4016、およびP-4023は、このアッセイにおいて0.1μM未満のIC50を示した。化合物は、脾腫マウスモデルにおいてインビボ活性も示し、ヌードマウスの脾臓におけるBaF3細胞増殖は、化合物処置で阻害を示す。BaF3細胞を、BCR-FMS、BCR-TRK1またはBCR-TRK2のいずれかで工学処理し、それぞれFms、TrkAまたはTrkBの阻害のインビボ阻害効果を評価する。BaF3細胞を増殖培地10FBS、1PenStrep、1NEAA、および1L-グルタミンを含み、5マウスIL-3および1mg/mLのG418を補充したRPMIで維持する。開始4日前に、この増殖培地を用いて、2×106細胞をT150ベントフラスコに播種し、37°Cで3日間、5CO2中でインキュベートする。開始1日前に、細胞を遠心により収集し、IL-3を含まない増殖培地に再懸濁する。細胞移植の日に、これらの細胞を遠心により収集し、RPMI20mLで3回すすぎ、次いで、培地5.4mLに再懸濁し、数を数え、次いで、必要に応じ、追加のRPMIで調整して5×107細胞/mLを得る。1日目に、5~6周齢の雌のnu/nuマウスの尾静脈にBaF3細胞0.1mL5×106細胞を静脈内注射する細胞を注射しないマウスを対照群として含める。ジメチルスルホキシド中の化合物ストックを、光から保護して室温で保存する。ストックを投与前に希釈し、化合物ストック22μLを希釈剤858μLまたは50μLを1950μLに希釈して、1.0ポリソルベート80、0.5ヒドロキシプロピルメチルセルロースのビヒクルを得、全ての投与懸濁液およびビヒクル対照において、最終ジメチルスルホキシドは2.5である。投与懸濁液を使用前に調製し、水浴での反転および超音波処理により混合し、均一な懸濁液を作製する。10~18日目に、マウスをビヒクル単独またはビヒクル中所望のレベルの化合物で、25gmマウスにつき約0.2mL、強制経口投与により1日に1回、または場合によって、1日に2回処置する。18日目に、マウスに最終用量を投与し、2時間後に血漿試料を取得する。最終投与後4時間の時点で、マウスを屠殺し、追加の血漿試料を収集し、マウスの脾臓を取り除いて、重さを量る。ビヒクル対照群マウスの平均脾臓重量を、試験化合物マウスの平均脾臓重量と比較する。脾臓増殖阻害の割合を、100×[ビヒクル対照の脾臓重量-試験化合物で処理した脾臓重量/ビヒクル対照の脾臓重量]として計算する。場合によって、以下の表においてNAで示すように、これらの化合物をこれらのアッセイの全てにおいて試験しなかった。以下の表に、脾腫マウスモデルにおける、特に示さない限り、1kgあたり10mgで1日1回投与した示した代表的な化合物の脾臓増殖阻害の割合を示すデータを提供する。30mgkgで投与5mgkgで投与比溶解度の指標として、水溶液の化合物の濁度を評価する。胃、腸、および血液などの異なる生理的区画における可能性のある化合物特性を評価するために、pHを変えた一連の水性緩衝液を用いる。したがって、各化合物は、4つの異なる生理的に関連する緩衝液で希釈し、溶液の濁度を分光光度法により測定する。3つの波長490nm、535nm、および650nmにおいて0.01を超える平均光学密度を上げるのに十分不溶性の懸濁液を形成することによって濁度を示す化合物濃度を用いて、その緩衝液における化合物溶解度の限界を定義する。化合物を、ジメチルスルホキシドで25mMの濃度で溶解し、次いで、96ウェルプレート中で1:1に連続希釈し、純粋なジメチルスルホキシドで10倍に希釈し、各列の最後のウェルはジメチルスルホキシドブランクである。アッセイプレートにおいて、適切な緩衝液99μLを各ウェルに加え、各試料希釈物1μLをこの緩衝液に加え、pHが異なる水性溶液の様々な範囲の最終総濃度を達成する。用いた緩衝液は、模擬胃液SimulatedGastricFluidSGF-pH1.5、0.5MNaCl、pH1.5;模擬腸液SimulatedIntestinalfluidSIF-pH4.5およびpH6.8、0.05MNaH2PO4、pH4.5およびpH6.8;ならびにHepes緩衝液HEPES-pH7.4、10mMHEPES、150mMNaCl、pH7.4である。対照化合物のピレン、エストリオール、およびプロプラノロールHClも評価する。プレートを遠心し、次いで、1分間混合し、1ウェルにつき4つの位置で、可視領域490nm、535nm、および650nmの波長を読むために、TecanSafireIIを用いて吸光度を読み取る。各ウェルの各波長の平均光学密度を、化合物濃度に対してグラフにし、エンドポイント濁度アッセイ結果として、曲線が、各波長のO.D.0.01の閾値と交差する濃度を報告する。3つの波長の平均を用いて、化合物の濁度を比較する。閾値濃度が31.3μMより低い場合に、化合物の溶解性は低いとみなし、閾値濃度が31.3μM~250μMである場合に、化合物の溶解性は中程度であるとみなし、閾値濃度が250μMを越える場合に、化合物の溶解性は高いとみなす。以下の表は、示したように本発明による代表的な化合物の各pHにおける濁度の閾値濃度に基づく比溶解度L=低い、M=中程度、H=高いを示す。CYPシトクロムP450酵素は、肝臓に存在する主要な薬物代謝酵素である。CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4BFCおよびCYP3A4BQのそれぞれに対するCYP酵素活性の阻害IC50を、化合物について決定し、既知の基質の代謝を阻害すると、代謝生成物の蛍光が減少する。この生成物の蛍光を、化合物濃度に応じて監視する。化合物を100mMの濃度までDMSOに溶解する。これらの1μLをアセトニトリル82μLで希釈する。次いで、この溶液の11μL分を、補助因子混合物BDBiosciences社の1.3NADPH再生システム溶液ARegenerationsystemSolutionA、1.04NADPH再生システム溶液B、5アセトニトリルおよび0.05DMSO204μLに加える。次いで、これらを、全部で10ポイントについて1:1補助因子混合物160μLに対して160μL連続希釈をする。この最終混合物10μL分を、384ウェルアッセイプレートに分注し、37°Cで10分間インキュベートする。酵素および基質混合物10μL;0.5ピコモルCYP1A2/5μMCEC;1.0ピコモルCYP2C9/75μMMFC;0.5ピコモルCYP2C19/25μMCEC;1.5ピコモルCYP2D6/1.5μMAMMC;1.0ピコモルCYP3A4/50μMBFC;または1.0ピコモルCYP3A4/40μMBQを、これらのアッセイプレートに加える。アッセイプレートを37°CでインキュベートしCYP1A2-15分;CYP2C9-45分;CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4-30分、TecanSafire2プレートリーダーで読み取るCYP1A2、CYP2C19およびCYP3A4409ex/460em;CYP2C9およびCYP2D6409ex/530em。このシグナル対化合物濃度を用いて、IC50を決定する。このアッセイのための酵素および基質は、BDBiosciences社から入手したものである。インビボでのCYP効果を決定する際に、他の要因が関与するが、化合物のIC50値は、好ましくは、5μMを越え、より好ましくは、10μMを越える。以下の表は、示したとおり、本発明による代表的な化合物のCyp阻害を示す。化合物の任意の固体形態または製剤を含む化合物の薬学動態特性を、オスのSpragueDawleyラットまたはオスのビーグル犬で評価する。ラットには、外科的に埋め込まれた頸静脈カテーテルによるIV注射または強制経口投与POのいずれかによって、化合物を毎日投与する。各化合物を、ジメチルスルホキシドで20mg/mLの保存溶液として調製し、さらに希釈して、IVまたはPO製剤用の所望の濃度で投与用保存液を得る。IV投与については、この投与用保存液を、Solutol登録商標:エタノール:水の1:1:8の混合物に希釈する。PO投与については、この投与用保存液を、1メチルセルロースで希釈する。カセット形式または各化合物、化合物の固体形態または化合物の製剤は、個々に施されるにおいて、化合物を、IV投与の場合はそれぞれ0.5mg/mL、PO投与の場合はそれぞれ0.4mg/mLまで希釈し、それぞれ1mg/kg2mL/kgまたは2mg/kg5mL/kgで投与する。IV投与動物については、尾静脈血液試料を、リチウムヘパリン抗凝固剤を用いて、毎日投与後5分、15分、30分、60分、4時間、8時間および24時間の時点で収集する。PO投与動物については、尾静脈血液試料を、リチウムヘパリン抗凝固剤を用いて、毎日投与後30分、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間の時点で収集する。イヌには、50mg/mLの濃度で、適切な製剤の経口カプセルによって毎日投与する。橈側皮静脈血液試料を、リチウムヘパリン抗凝固剤を用いて、毎日投与後30分、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間の時点で収集する。全試料を処理して血漿にし、LC/MS/MSによる各化合物の後の分析のために凍結する。時間に応じた血漿レベルをプロットし、AUCnghr/mLを評価する。本発明による化合物は、好ましくは、以前に記載した化合物と比較して、改善された薬物動態特性を示し、すなわち、以前に記載した化合物と比較して、本発明による化合物は、AUC、Cmaxおよび半減期のうちの1つまたは複数について十分により高い値を有する。脳内への化合物浸透分析を同様に評価することができる。各化合物をジメチルスルホキシドで100mg/mLの保存溶液として調製し、対照化合物のアテノロールを100mg/mL、アンチピリンを50mg/mLで調製する。カセット形式において、アテノロールおよびアンチピリンと共に、最高で3つの試験化合物を180μLずつ合わせ、1メチルセルロース17.1mLに加える。これらの化合物は、強制経口投与によりCDラットの2群8~9周齢、1群につきn=3に単回投与体重1kgあたり10mLで投与する懸濁液中に存在し、ラットの追加群にビヒクルのみを投与する。化合物試験ラットの一方の群を投与後2時間の時点で屠殺し、他方の群を6時間の時点で屠殺する。血漿をLi-ヘパリンで収集し、脳を摘出し、右半球および左半球に切断し、重さを量り、急速冷凍する。脳のホモジネート30および血漿試料を、供給メーカーのプロトコールに従って、5KMWカットオフ膜を備える96ウェル平衡透析装置TheNestGroup社を用いる平衡透析により評価し、その際、透析膜の一方の側に試料、他方の側に等量の1×PBSを置く。この装置を、プレートローターTheNestGroup社上で、37°Cで一晩インキュベートする。両側の化合物濃度をLC/MS/MSにより分析し、質量平衡の回復massbalancerecoveryを計算する。PBS側の濃度を、各化合物に対して作成した標準曲線を用いて計算する。このPBS濃度は遊離化合物濃度であり、生体試料を有する側は血漿または脳における濃度を提供する。実施例17:4つのヒト癌細胞株における標準的治療の化学療法剤と組み合わせた化合物の有効性式Iの化合物などの本発明の化合物を、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN-38、テモゾロミド、またはビンブラスチンなどの標準的な化学療法剤と組み合わせて、ヒト腫瘍細胞を死滅させるそれらの化合物の有効性について評価することができる。かかるアッセイは、例えば、米国特許出願第11/473,347号この開示は、かかるアッセイについて参照により本明細書に組み込まれるに記載されるとおり、当技術分野で周知である。本明細書に引用した全ての特許文献および他の参考文献は、本発明が関係する分野の技術者の技術のレベルを示し、各参考文献が、個々に、その全体が参照により組み込まれたのと同じ程度に、全ての表および図を含むそれら全体が参照により組み込まれる。当業者なら、本発明が、言及した結果および利点、ならびにそれらの中のそれらの本来ののものを得るのに十分に適合していることを容易に認識するであろう。好ましい実施形態の目下の代表として本明細書に記載の方法、変化、および組成物は例示的なものであり、本発明の範囲を制限するものとして意図されない。当業者なら、その中の変更および他の使用が思い浮かぶであろうが、これらは、本発明の趣旨の中に包含され、特許請求の範囲によって定義される。本明細書に説明的に記載した発明は、本明細書で具体的に開示されない1つまたは複数の任意の要因、1つまたは複数の任意の制限がない状態で実施することができる。したがって、例えば、本明細書でそれぞれの場合において、含む、から本質的になる、およびからなるという用語のいずれも、他の2つの用語のいずれもと置き換えることができる。したがって、これらの用語の1つを用いる本発明の実施形態では、本発明は、これらの用語のうちの1つをこれらの用語のうちの別のものと置き換える別の実施形態も含む。それぞれの実施形態において、これらの用語は、それらの確立された意味を有する。したがって、例えば、一実施形態は、一連のステップを含む方法を包含することができ、別の実施形態は、同じステップから本質的になる方法を包含し、第3の実施形態は、同じステップからなる方法を包含する。使用してきた用語および語句は、制限するものではなく記載のための用語として用いられ、かかる用語および語句を用いる際に、示され、かつ記載される特徴の全ての同等物またはその一部を除外することを意図せず、様々な改良が、本発明の特許請求の範囲内にあり得ることが認識される。したがって、本発明を、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示してきたが、当業者は、本明細書に開示される概念の改良および変更を用いることができ、かかる改良および変更は、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおり、本発明の範囲内にあると考えられることが理解されるべきである。さらに、本発明の特徴または態様は、マーカッシュグループMarkushgroupまたは代替手段の他のグループ分けに関して記載され、本発明は、それによって、マーカッシュグループまたは他のグループの任意の個々のメンバーもしくはサブグループのメンバーに関して記載されることも当業者なら認識するであろう。また、逆のことが示されない限り、様々な数値が実施形態に提供され、追加の実施形態を、範囲の端点として任意の2つの異なる値をとることによって記載する。かかる範囲も、記載される本発明の範囲内である。したがって、追加の実施形態は、本発明の範囲内および以下の特許請求の範囲内である。"