"構造X-Fc-Y-NP-Zまたは構造X-NP-Y-Fc-Zを含む単離されたポリペプチドであって、NPが、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、かつiNPが、位置17のアミノ酸がMetでない配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつX、Y、およびZのそれぞれが、独立して、不在でありもしくは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であるか、あるいはiiXおよびZのそれぞれが、独立して、不在でありもしくは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、かつYのアミノ酸配列が、[Gly4Ser]nGlypもしくはGlyp[SerGly4]n式中、nは1~10であり、かつpは0~4であるを含み、またはYのアミノ酸配列が、配列番号304~313、322~333、もしくは337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含むか、のいずれかである、単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドが構造X-Fc-Y-NP-Zを含む、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。iNPが、位置17のアミノ酸がMetでない配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつX、Y、およびZのそれぞれが、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、またはSerである、請求項3に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAspである、請求項3に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸がPheまたはLeuである、請求項5に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸がLeuである、請求項6に記載の単離されたポリペプチド。前記NPが、構造:[N末端伸長部]-[ショートセグメント]-[リングドメイン]-[C末端伸長部]を含み、前記リングドメインが、位置17のアミノ酸がMetでない配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ前記N末端伸長部、前記ショートセグメント、および前記C末端伸長部のそれぞれが、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である、請求項3~7のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。iiXおよびZのそれぞれが、独立して、不在でありもしくは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、かつYのアミノ酸配列が、[Gly4Ser]nGlypもしくはGlyp[SerGly4]n式中、nは1~10であり、かつpは0~4であるを含み、またはYのアミノ酸配列が、配列番号304~313、322~333、もしくは337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記NPが、構造:[N末端伸長部]-[ショートセグメント]-[リングドメイン]-[C末端伸長部]を含み、前記リングドメインが、配列番号6、配列番号30のアミノ酸11~27、または配列番号95で示されるアミノ酸配列を含み、かつ前記N末端伸長部、前記ショートセグメント、および前記C末端伸長部のそれぞれが、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である、請求項9に記載の単離されたポリペプチド。前記リングドメインが配列番号126のアミノ酸6~22を含む、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、またはSerである、請求項11に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAspである、請求項11に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸がPheまたはLeuである、請求項13に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸がPheである、請求項14に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸がLeuである、請求項14に記載の単離されたポリペプチド。前記リングドメインが、配列番号12で示されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントおよび前記リングドメインが、一緒になって、配列番号4または13~30のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、請求項10~17のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントのアミノ酸配列が配列番号4のアミノ酸1~5からなる、請求項8または10~18のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントのアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸1~5、2~5、3~5、4~5、もしくは5、配列番号17のアミノ酸1~10、配列番号19のアミノ酸1~5、配列番号20のアミノ酸1~3、配列番号21のアミノ酸1~5、または配列番号29のアミノ酸1~6からなる、請求項8または10~18のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントおよび前記リングドメインのアミノ酸配列が、一緒になって、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントおよび前記リングドメインのアミノ酸配列が、一緒になって、配列番号119~122、126、または156~161のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。前記N末端伸長部のアミノ酸配列が配列番号11のアミノ酸1~31を含む、請求項8または10~22のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記N末端伸長部のアミノ酸配列が配列番号11のアミノ酸17~31を含む、請求項8または10~22のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記N末端伸長部のアミノ酸配列がKGANKK配列番号314またはKGANQK配列番号315を含む、請求項8または10~22のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記N末端伸長部、前記ショートセグメント、および前記リングドメインが、一緒になって、配列番号11で示されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。前記C末端伸長部が、配列番号118で示されるアミノ酸配列を含む、請求項8または10~26のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記C末端伸長部が、配列番号117で示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号101~116のいずれか1つから選択されるアミノ酸23~37を含む、請求項27に記載の単離されたポリペプチド。前記NPのアミノ酸配列が配列番号4からなる、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。前記NPのアミノ酸配列が配列番号11からなる、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。前記NPのアミノ酸配列が、配列番号31~94のいずれか1つで示されるアミノ酸配列または少なくともリングドメインを含むその断片からなる、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。前記NPのアミノ酸配列が、配列番号119~125もしくは156~220のいずれか1つで示されるアミノ酸配列ここで、配列番号126を基準にした位置17はMetでないまたは配列番号221~233のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる、請求項3に記載の単離されたポリペプチド。前記NPのアミノ酸配列が、配列番号13~29、100~116、119~125、127~233、または1001~1155のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる、請求項9に記載の単離されたポリペプチド。前記NPが、NPR-Aに対してよりもNPR-Bに対して選択性が高く、前記NPに対するEC50NPR-A/EC50NPR-B比が、invivo薬動学的アッセイで決定したとき、少なくとも30である、請求項1~33のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記Fcが、CH2ドメイン、CH3ドメイン、およびヒンジ領域を含む、請求項1~34のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記Fcが、IgG-1、IgG-2、IgG-3およびIgG-4からなる群から選択される免疫グロブリンの定常ドメインである、請求項35に記載の単離されたポリペプチド。前記Fcが、配列番号401で示されるアミノ酸配列を含む、請求項35または36に記載の単離されたポリペプチド。前記免疫グロブリンがIgG-1である、請求項36に記載の単離されたポリペプチド。前記Fcのアミノ酸配列が、配列番号401に対して少なくとも85の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項35に記載の単離されたポリペプチド。前記Fcのアミノ酸配列が、配列番号401に対して少なくとも95の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の単離されたポリペプチド。前記Fcのアミノ酸配列が、配列番号401に対して少なくとも99の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項40に記載の単離されたポリペプチド。前記Fcのアミノ酸配列が配列番号401を含む、請求項41に記載の単離されたポリペプチド。前記Fcのアミノ酸配列が配列番号401からなる、請求項42に記載の単離されたポリペプチド。Yが高グリシン領域を含む、請求項1~43のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。Yのアミノ酸配列が、1個以上のグリシンと1個以上のセリンとからなる、請求項44に記載の単離されたポリペプチド。Yのアミノ酸配列が、配列番号304~313、322~333、または337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、請求項44または45に記載の単離されたポリペプチド。Yのアミノ酸配列が、[GlymSer]nGlypまたはGlyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpのそれぞれは、独立して、0~20であるを含む、請求項3に記載の単離されたポリペプチド。m、n、およびpの組合せが、表1の1行から選択される、請求項47に記載の単離されたポリペプチド。Xが不在であり、Zが不在であり、またはXおよびZが両方とも不在である、請求項1~48のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。X、Y、またはZが、骨ターゲッティング部分を含む、請求項1~48のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記骨ターゲッティング部分が、6個の連続した酸性残基を含む、請求項50に記載の単離されたポリペプチド。前記骨ターゲッティング部分が、10個の連続した酸性残基を含む、請求項51に記載の単離されたポリペプチド。前記酸性残基がアスパラギン酸またはグルタミン酸である、請求項51または52に記載の単離されたポリペプチド。前記骨ターゲッティング部分が、E6、E10、D6、またはD10を含む、請求項53に記載の単離されたポリペプチド。X、Y、またはZが、カテプシン切断配列を含む、請求項1~54のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記カテプシン切断配列がカテプシンK切断配列を含む、請求項55に記載の単離されたポリペプチド。前記カテプシン切断配列がHGPQG配列番号374またはHKLRG配列番号375である、請求項55または56に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドが、配列番号501~608のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドが、配列番号502、配列番号504、配列番号506、配列番号512、配列番号514、配列番号516、配列番号560、配列番号562、配列番号564、配列番号572、配列番号574、配列番号576、配列番号584、配列番号586、配列番号588、配列番号596、配列番号598、配列番号600、または配列番号608のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、請求項58に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドが骨ターゲッティング部分を含む、請求項59に記載の単離されたポリペプチド。前記骨ターゲッティング部分が、E6、E10、D6、またはD10を含む、請求項60に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号501~608のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号502、配列番号504、配列番号506、配列番号512、配列番号514、配列番号516、配列番号560、配列番号562、配列番号564、配列番号572、配列番号574、配列番号576、配列番号584、配列番号586、配列番号588、配列番号596、配列番号598、配列番号600、または配列番号608のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる、請求項62に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号512で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号512で示されるアミノ酸配列からなる、請求項64に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号554で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号554で示されるアミノ酸配列からなる、請求項66に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号572で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号572で示されるアミノ酸配列からなる、請求項68に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号578で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号578で示されるアミノ酸配列からなる、請求項70に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号560で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号560で示されるアミノ酸配列からなる、請求項72に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号566で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号566で示されるアミノ酸配列からなる、請求項74に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号538で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号538で示されるアミノ酸配列からなる、請求項76に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドが、対照と比較して低減された分解性を有する、請求項1~77のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。構造V-NP-Wを含む単離されたポリペプチドであってNPが、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、VおよびWのそれぞれが、独立して、不在でありもしくは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、かつ前記NPが、配列番号101~116、119~122、128~161、もしくは163~233のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含み、またはVもしくはWが、配列番号304~313、322~333、もしくは337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。構造V-NPまたはNP-Wを含む単離されたポリペプチドであって、NPが、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、かつVおよびWのそれぞれが、独立して、配列番号304~313、322~333、または337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドが構造V-NPを含む、請求項79または80に記載の単離されたポリペプチド。前記NPが、構造:[N末端伸長部]-[ショートセグメント]-[リングドメイン]-[C末端伸長部]を含み、前記リングドメインが、配列番号6、配列番号30のアミノ酸11~27、または配列番号95で示されるアミノ酸配列を含み、かつ前記N末端伸長部、前記ショートセグメント、および前記C末端伸長部のそれぞれが、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である、請求項79~81のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記リングドメインが配列番号126のアミノ酸6~22を含む、請求項82に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、またはSerである、請求項83に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAspである、請求項83に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸がPheまたはLeuである、請求項85に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸がPheである、請求項86に記載の単離されたポリペプチド。配列番号126の位置17のアミノ酸がLeuである、請求項86に記載の単離されたポリペプチド。前記リングドメインが、配列番号12で示されるアミノ酸配列を含む、請求項82に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントおよび前記リングドメインが、一緒になって、配列番号4または13~30のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、請求項82~89のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントのアミノ酸配列が配列番号4のアミノ酸1~5からなる、請求項82~90のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントのアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸1~5、2~5、3~5、4~5、もしくは5、配列番号17のアミノ酸1~10、配列番号19のアミノ酸1~5、配列番号20のアミノ酸1~3、配列番号21のアミノ酸1~5、または配列番号29のアミノ酸1~6からなる、請求項82~90のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントおよび前記リングドメインのアミノ酸配列が、一緒になって、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる、請求項82に記載の単離されたポリペプチド。前記ショートセグメントおよび前記リングドメインのアミノ酸配列が、一緒になって、配列番号119~122、126、または156~161のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる、請求項82に記載の単離されたポリペプチド。前記N末端伸長部のアミノ酸配列が配列番号11のアミノ酸1~31を含む、請求項82~94のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記N末端伸長部のアミノ酸配列が配列番号11のアミノ酸17~31を含む、請求項82~94のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記N末端伸長部のアミノ酸配列がKGANKK配列番号314またはKGANQK配列番号315を含む、請求項82~94のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記N末端伸長部、前記ショートセグメント、および前記リングドメインが、一緒になって、配列番号11で示されるアミノ酸配列を含む、請求項95に記載の単離されたポリペプチド。前記C末端伸長部が、配列番号118で示されるアミノ酸配列を含む、請求項82~98のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記C末端伸長部が、配列番号117で示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号101~116のいずれか1つから選択されるアミノ酸23~37を含む、請求項99に記載の単離されたポリペプチド。前記NPのアミノ酸配列が配列番号4からなる、請求項79~81のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記NPのアミノ酸配列が配列番号11からなる、請求項79~81のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記NPのアミノ酸配列が、配列番号31~94のいずれか1つで示されるアミノ酸配列、または少なくともリングドメインを含むその断片からなる、請求項79~81のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記NPのアミノ酸配列が、配列番号13~29、100~116、119~125、または127~233のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる、請求項79~81のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。VまたはWのアミノ酸配列が、[GlymSer]nGlypまたはGlyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpのそれぞれは、独立して、0~20であるを含む、請求項79~104のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。mが4であり、かつnが1~6である、請求項105に記載の単離されたポリペプチド。VまたはWが骨ターゲッティング部分を含む、請求項79~106のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記骨ターゲッティング部分が、E6、E10、D6、またはD10を含む、請求項107に記載の単離されたポリペプチド。VまたはWがカテプシン切断配列を含む、請求項79~108のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記カテプシン切断配列がHGPQG配列番号374またはHKLRG配列番号375である、請求項109に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドが、対照と比較して低減された分解性を有する、請求項79~110のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドがグリコシル化されている、請求項1~111のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記ポリペプチドがペグ化pegylatedされている、請求項1~112のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。骨ターゲッティング部分を含む、請求項1~113のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記骨ターゲッティング部分が、E6、E10、D6、またはD10を含む、請求項114に記載の単離されたポリペプチド。カテプシン切断配列を含む、請求項1~115のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。前記カテプシン切断配列がHGPQG配列番号374またはHKLRG配列番号375である、請求項116に記載の単離されたポリペプチド。請求項1~117のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。配列番号801~806のいずれか1つで示される核酸配列を含む、または配列番号801~806のいずれか1つによりコードされるポリペプチドをコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子。前記核酸分子によりコードされる前記ポリペプチドを発現可能な組換え発現ベクターを含む、請求項118または119に記載の単離された核酸分子。前記組換え発現ベクターがレンチウイルスベクターである、請求項120に記載の単離された核酸分子。請求項118~121のいずれか一項に記載の単離された核酸分子でトランスフォームまたはトランスフェクトされた単離された組換え宿主細胞。前記単離された組換え宿主細胞がHEK293細胞である、請求項122に記載の単離された組換え宿主細胞。a請求項1~117のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。a請求項118~121のいずれか一項に記載の単離された核酸分子、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。前記医薬組成物が前記ポリペプチドの二量体を含む、請求項124または125に記載の医薬組成物。前記薬学的に許容可能な賦形剤が生理食塩水を含む、請求項124~126のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記医薬組成物が凍結乾燥されている、請求項124~127のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記医薬組成物が、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害を治療すべく製剤化されている、請求項124~128のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記医薬組成物が、骨障害または軟骨障害を治療すべく製剤化されている、請求項124~129のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記骨障害または前記軟骨障害が骨格異形成症である、請求項130に記載の医薬組成物。前記骨格異形成症が軟骨無形成症である、請求項131に記載の医薬組成物。前記骨格異形成症が頭蓋骨癒合症である、請求項131に記載の医薬組成物。前記FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害が癌である、請求項129に記載の医薬組成物。前記癌が多発性骨髄腫である、請求項134に記載の医薬組成物。前記医薬組成物が、血管平滑筋障害を治療すべく製剤化されている、請求項124~128のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記医薬組成物が、骨を伸長させるべく製剤化されている、請求項124~128のいずれか一項に記載の医薬組成物。a請求項124~137のいずれか一項に記載の医薬組成物と、bFGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療すべく前記医薬組成物を被験体に投与するための説明書と、を含むキット。前記FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害が軟骨無形成症である、請求項138に記載のキット。a請求項124~137のいずれか一項に記載の医薬組成物と、b骨を伸長させるべく前記医薬組成物を被験体に投与するための説明書と、を含むキット。ポリペプチドの発現を行うのに好適な条件下の培養培地で請求項122に記載の宿主細胞を培養することと、前記ポリペプチドを前記培養培地から回収することと、を含む、請求項1~117のいずれか一項に記載のポリペプチドを産生する方法。前記宿主細胞が、HEK293細胞、L細胞、C127細胞、3T3細胞、CHO細胞、BHK細胞、またはCOS-7細胞である、請求項141に記載の方法。前記宿主細胞がHEK293細胞である、請求項142に記載の方法。被験体において、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療する方法であって、請求項124~137のいずれか一項に記載の治療上有効量の医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、それにより、前記被験体において、前記FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、前記骨障害もしくは前記軟骨障害、または前記血管平滑筋障害を治療する、方法。FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害を治療することを含む、請求項144に記載の方法。骨障害または軟骨障害を治療することを含む、請求項144または145に記載の方法。前記骨障害または前記軟骨障害が骨格異形成症である、請求項146に記載の方法。前記骨格異形成症が、軟骨無形成症、ホモ接合軟骨無形成症、ヘテロ接合軟骨無形成症、軟骨無発生症、先端異骨症、遠位中位肢異形成症、骨形成不全症、屈曲肢異形成症、点状軟骨異形成症、近位肢型点状軟骨異形成症、鎖骨頭蓋異骨症、先天性大腿骨短縮症、頭蓋骨癒合症、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、捻曲性骨異形成症、矮小発育症、分節異常骨異形成症、内軟骨腫症、繊維軟骨形成症、繊維性骨異形成症、遺伝性多発性外骨腫症、軟骨低形成症、低ホスファターゼ症、低リン血症性くる病、ヤッフェリヒテンシュタイン症候群、クニースト骨異形成症、クニースト症候群、ランガー型中位肢異形成症、マルファン症候群、マッキューンオルブライト症候群、小肢症、骨幹端異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成症、変容性骨異形成症、モルキオ症候群、ニーベルゲルト型中位肢異形成症、神経繊維腫症、骨関節炎、骨軟骨異形成症、骨形成不全症、周産期致死型骨形成不全症、骨化石症、骨斑紋症、末梢骨形成不全症、ラインハルト症候群、ロバーツ症候群、ロビノー症候群、短肋骨多指症候群、低身長症、先天性脊椎骨端異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成症、および致死性骨異形成症からなる群から選択される、請求項147に記載の方法。前記骨格異形成症が軟骨無形成症である、請求項148に記載の方法。前記軟骨無形成症がヘテロ接合軟骨無形成症またはホモ接合軟骨無形成症である、請求項149に記載の方法。前記骨格異形成症が頭蓋骨癒合症である、請求項148に記載の方法。前記頭蓋骨癒合症が、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペール症候群、ジャクソンワイス症候群、プファイファー症候群、またはクルーゾン皮膚骨格症候群である、請求項151に記載の方法。前記医薬組成物が、成長遅滞、頭蓋変形、および歯科矯正学的欠陥からなる群から選択される軟骨無形成症表現型を治療すべく治療上有効量で投与される、請求項149または150に記載の方法。前記医薬組成物が、頸髄圧迫、脊柱管狭窄、水頭、慢性耳炎起因性聴力損失、心血管疾患、神経疾患、および肥満からなる群から選択される軟骨無形成症表現型を治療すべく治療上有効量で投与される、請求項149または150に記載の方法。前記FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害が癌である、請求項145に記載の方法。前記癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性症候群、白血病、形質細胞白血病、リンパ腫、膠芽腫、前立腺癌、膀胱癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項155に記載の方法。血管平滑筋障害を治療することを含む、請求項144に記載の方法。前記血管平滑筋障害が、高血圧症、再狭窄症、動脈硬化症、急性非代償性心不全、鬱血性心不全、心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、急性腎不全、および慢性腎不全からなる群から選択される、請求項157に記載の方法。被験体において骨を伸長させる方法であって、請求項124~137のいずれか一項に記載の治療上有効量の医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、それにより、前記被験体において骨を伸長させる、方法。前記被験体がヒトである、請求項144~159のいずれか一項に記載の方法。前記医薬組成物が、皮下、静脈内、経口的、経鼻的、筋肉内、舌下、髄腔内、または皮内に投与される、請求項144~160のいずれか一項に記載の方法。前記医薬組成物が皮下に投与される、請求項161に記載の方法。毎日1回、2回、3回、もしくは4回、または毎週1回もしくは2回、約0.5mg/kg~約500mg/kgの投与量で前記医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、請求項162に記載の方法。毎週1回または2回、約10μg/kg~約1,000μg/kgの投与量で前記医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、請求項162に記載の方法。毎週1~14回、前記医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、請求項144~164のいずれか一項に記載の方法。少なくとも1ヶ月間にわたり少なくとも毎日1回または毎週1回、前記医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、請求項144~165のいずれか一項に記載の方法。被験体において、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療する方法であって、a構造X-Fc-Y-NP-Zまたは構造X-NP-Y-Fc-Zを含むポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、ここで、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、かつX、Y、およびZのそれぞれは、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であるを含む治療上有効量の医薬組成物を前記被験体に投与することを含み、それにより、前記被験体において、前記FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、前記骨障害もしくは前記軟骨障害、または前記血管平滑筋障害を治療する、方法。被験体において骨を伸長させる方法であって、a構造X-Fc-Y-NP-Zまたは構造X-NP-Y-Fcしたがって、軟骨無形成症などのさまざまな障害を治療すべく相当な半減期ならびに他の有利な薬動学的および治療的な性質を有する治療用分子を開発する必要性が、当技術分野に存在する。発明の概要驚くべきことに、本発明に係るナトリウム利尿ペプチド含有ポリペプチド、たとえば、Fcドメインを含むものが、軟骨無形成症などの障害の治療に治療上有効であることを見いだした。したがって、第1の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療する方法であって、a構造X-Fc-Y-NP-Zまたは構造X-NP-Y-Fc-Zを含むポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。ここで、構造中、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、かつX、Y、およびZのそれぞれは、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、それにより、被験体において、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害が治療される。第2の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて骨を伸長させる方法であって、a構造X-Fc-Y-NP-Zまたは構造X-NP-Y-Fc-Zを含むポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。ここで、構造中、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、かつX、Y、およびZのそれぞれは、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である。以上の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、構造X-Fc-Y-NP-Zを含む。いくつかの実施形態では、NPは、構造:[N末端伸長部]-[ショートセグメント]-[リングドメイン]-[C末端伸長部]を含む。ここで、構造中、リングドメインは、配列番号6、配列番号30のアミノ酸11~27、または配列番号95で示されるアミノ酸配列を含み、かつN末端伸長部、ショートセグメント、およびC末端伸長部のそれぞれは、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、リングドメインは、配列番号126のアミノ酸6~22を含む。いくつかの実施形態では、配列番号126の位置17のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、またはSerである。いくつかの実施形態では、配列番号126の位置17のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、Asp、Gly、Ala、Ser、Val、Trp、Asn、Gln、His、またはLys、たとえば、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAsp、たとえば、PheまたはLeu、たとえば、Phe、たとえば、Leuである。いくつかの実施形態では、リングドメインは、配列番号12で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ショートセグメントおよびリングドメインは、一緒になって、配列番号4または13~30のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ショートセグメントのアミノ酸配列は、配列番号4のアミノ酸1~5からなる。いくつかの実施形態では、ショートセグメントのアミノ酸配列は、配列番号4のアミノ酸1~5、2~5、3~5、4~5、もしくは5、配列番号17のアミノ酸1~10、配列番号19のアミノ酸1~5、配列番号20のアミノ酸1~3、配列番号21のアミノ酸1~5、または配列番号29のアミノ酸1~6からなる。いくつかの実施形態では、ショートセグメントおよびリングドメインのアミノ酸配列は、一緒になって、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、ショートセグメントおよびリングドメインのアミノ酸配列は、一緒になって、配列番号119~122、126、または156~161のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなるたとえば、配列番号126中のXは、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、Asp、Gly、Ala、Ser、Val、Trp、Asn、Gln、His、またはLys、たとえば、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAsp、たとえば、PheまたはLeu、たとえば、Phe、たとえば、Leuである。いくつかの実施形態では、N末端伸長部のアミノ酸配列は、配列番号11のアミノ酸1~31を含む。いくつかの実施形態では、N末端伸長部のアミノ酸配列は、配列番号11のアミノ酸17~31を含む。いくつかの実施形態では、N末端伸長部のアミノ酸配列は、KGANKK配列番号314またはKGANQK配列番号315を含む。いくつかの実施形態では、N末端伸長部、ショートセグメント、およびリングドメインは、一緒になって、配列番号11で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、C末端伸長部は、配列番号118、配列番号117で示されるアミノ酸配列、または配列番号101~116のいずれか1つから選択されるアミノ酸23~37を含む。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号4からなる。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号11からなる。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号31~94のいずれか1つで示されるアミノ酸配列、または少なくともリングドメインを含むその断片からなる。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Pheである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Leuである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Ileである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Thrである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Gluである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Argである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Tyrである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Cysである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Proである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Aspである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Glyである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Alaである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Serである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Valである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Trpである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Asnである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Glnである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Hisである。本明細書で説明した態様のいずれかでは、NPのアミノ酸配列は、配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ配列番号126の位置17のアミノ酸は、Lysである。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号13~29、100~116、119~125、127~233、または1001~1155のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、NPは、NPR-Aに対してよりもNPR-Bに対して選択性が高く、この場合、invivo薬動学的アッセイで決定されるNPのEC50NPR-A/EC50NPR-B比は、少なくとも30である。いくつかの実施形態では、Fcは、CH2ドメインとCH3ドメインとヒンジ領域とを含む。いくつかの実施形態では、Fcは、IgG-1、IgG-2、IgG-3およびIgG-4からなる群から選択される免疫グロブリンの定常ドメインである。いくつかの実施形態では、Fcは、配列番号401で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫グロブリンは、IgG-1である。いくつかの実施形態では、Fcのアミノ酸配列は、配列番号401に対して少なくとも80、85、90、95、もしくは99の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、または配列番号401で示されるアミノ酸配列を含みもしくはそれからなる。いくつかの実施形態では、Yは、高グリシン領域を含み、またはYのアミノ酸配列は、1個以上のグリシンと1個以上のセリンとからなる。たとえば、Yのアミノ酸配列は、[GlymSer]nGlypまたはGlyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpのそれぞれは、独立して、0~20であるを含みうる。いくつかの実施形態では、mは1~6であり、nは1~10であり、かつpは0~4である。いくつかの実施形態では、mは4であり、かつnは1~6である。いくつかの実施形態では、m、n、およびpの組合せは、表1の1行から選択され、またはYのアミノ酸配列は、配列番号301~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Yのアミノ酸配列は、[GlymSer]nGlypもしくはGlyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpの組合せは、表1の1行から選択されるからなり、またはYのアミノ酸配列は、配列番号301~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、Xは不在であり、Zは不在であり、またはXおよびZは両方とも不在である。いくつかの実施形態では、X、Y、またはZは、たとえば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16個の連続した酸性残基、たとえば、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含む、骨ターゲッティング部分を含む。いくつかの実施形態では、骨ターゲッティング部分は、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、もしくはD16、たとえば、E6、E10、D6、もしくはD10を含み、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、X、Y、またはZは、カテプシンたとえばカテプシンK切断配列を含む。いくつかの実施形態では、カテプシン切断配列は、HGPQG配列番号374もしくはHKLRG配列番号375を含みまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号501~608のいずれか1つ、たとえば、配列番号502、配列番号504、配列番号506、配列番号512、配列番号514、配列番号516、配列番号560、配列番号562、配列番号564、配列番号572、配列番号574、配列番号576、配列番号584、配列番号586、配列番号588、配列番号596、配列番号598、配列番号600、もしくは配列番号608で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、骨ターゲッティング部分、たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16、たとえば、E6、E10、D6、またはD10を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号512で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号554で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号572で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号578で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。第3の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療する方法であって、a構造V-NP-Wを含むポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。ここで、構造中、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、VおよびWのそれぞれは、独立して、不在でありもしくは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、かつNPは、配列番号17~29、31~40、42~94、101~116、119~122、128~161、もしくは163~233のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含み、またはVもしくはWは、配列番号304~313、322~333、もしくは337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、それにより、被験体において、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害が治療される。第4の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて骨を伸長させる方法であって、a構造V-NP-Wを含むポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。ここで、構造中、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、VおよびWのそれぞれは、独立して、不在でありもしくは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、かつNPは、配列番号17~29、31~40、42~94、101~116、119~122、128~161、もしくは163~233のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含み、またはVもしくはWは、配列番号304~313、322~333、もしくは337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。第3および第4の態様のいくつかの実施形態では、本明細書で説明したNPまたはポリペプチドのいずれかは、本方法と組み合わせて使用可能であるたとえば、第1および第2の態様のいくつかの実施形態で説明したNPまたはポリペプチド。いくつかの実施形態では、VまたはWのアミノ酸配列は、[GlymSer]nGlypまたはGlyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpのそれぞれは、独立して、0~20であるを含む。いくつかの実施形態では、mは4であり、かつnは1~6である。いくつかの実施形態では、Vは不在であり、Wは不在であり、またはVおよびWは両方とも不在である。いくつかの実施形態では、VまたはWは、骨ターゲッティング部分、たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16、たとえば、E6、E10、D6、またはD10を含む。いくつかの実施形態では、VまたはWは、カテプシンたとえばカテプシンK切断配列、たとえば、HGPQG配列番号374またはHKLRG配列番号375を含む。第5の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療する方法であって、a構造V-NPまたはNP-Wを含むポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。ここで、構造中、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、かつVおよびWのそれぞれは、独立して、配列番号304~313、322~333、または337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、それにより、被験体において、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害が治療される。第6の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて骨を伸長させる方法であって、a構造V-NPまたはNP-Wを含むポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。ここで、構造中、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、かつVおよびWのそれぞれは、独立して、配列番号304~313、322~333、または337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。第5および第6の態様のいくつかの実施形態では、本明細書で説明したNPまたはポリペプチドのいずれかは、本方法と組み合わせて使用可能であるたとえば、第1および第2の態様のいくつかの実施形態で説明したNPまたはポリペプチド。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、構造V-NPを含む。いくつかの実施形態では、VまたはWのアミノ酸配列は、[GlymSer]nGlypまたはGlyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpのそれぞれは、独立して、0~20であるを含む。いくつかの実施形態では、mは4であり、かつnは1~6である。いくつかの実施形態では、VまたはWは、骨ターゲッティング部分、たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16、たとえば、E6、E10、D6、またはD10を含む。いくつかの実施形態では、VまたはWは、カテプシンたとえばカテプシンK切断配列、たとえば、HGPQG配列番号374またはHKLRG配列番号375を含む。本明細書で説明した方法のいずれかのいくつかの実施形態では、VまたはWは、配列番号304~313、322~333、または337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる。本明細書で説明した方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、グリコシル化またはペグ化pegylatedされる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリペプチドの二量体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下、静脈内、経口的、経鼻的、筋肉内、舌下、髄腔内、または皮内に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎日1回、2回、3回、または4回、約0.5mg/kg~約500mg/kgの投与量で被験体に投与される。投与量は、毎日1回、2回、3回、または4回、たとえば、約5mg/kg~約200mg/kg、たとえば、約10mg/kg~約100mg/kgでありうる。いくつかの実施形態では、投与量は、毎日2回、約10mg/kgまたは約100mg/kgである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎週1回または2回、約0.5mg/kg~約500mg/kgの投与量で被験体に投与される。投与量は、毎週1回または2回、たとえば、約5mg/kg~約200mg/kg、たとえば、約10mg/kg~約100mg/kg、たとえば、約20mg/kg~約40mg/kgでありうる。いくつかの実施形態では、投与量は、毎週1回または2回、約10mg/kg、約30mg/kg、または約100mg/kgである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎週1回または2回、約10μg/kg~約1,000μg/kgの投与量で被験体に投与される。投与量は、毎週1回または2回、たとえば、約20μg/kg~約800μg/kg、たとえば、約30μg/kg~約600μg/kg、たとえば、約50μg/kg~約500μg/kg、たとえば、約100μg/kg~約400μg/kg、たとえば、約200μg/kg~約300μg/kgである。いくつかの実施形態では、投与量は、毎週1回または2回、約30μg/kg、約100μg/kg、約300μg/kg、または約500μg/kgである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1ヶ月間にわたり被験体に毎週1~14回投与されまたは毎日少なくとも1回投与される。好ましい実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1ヶ月間にわたり被験体に毎週1回投与される。本明細書で説明した方法のいずれかのいくつかの実施形態では、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害は、骨障害または軟骨障害、たとえば、本明細書で説明したいずれかの骨格異形成症などである。本明細書で説明した方法のいずれかのいくつかの実施形態では、骨障害または軟骨障害は、骨格異形成症、たとえば、軟骨無形成症、ホモ接合軟骨無形成症、ヘテロ接合軟骨無形成症、軟骨無発生症、先端異骨症、遠位中位肢異形成症、骨形成不全症、屈曲肢異形成症、点状軟骨異形成症、近位肢型点状軟骨異形成症、鎖骨頭蓋異骨症、先天性大腿骨短縮症、頭蓋骨癒合症たとえば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペール症候群、ジャクソンワイス症候群、プファイファー症候群、またはクルーゾン皮膚骨格症候群、指症、短指症、屈指症、多指症、合指症、捻曲性骨異形成症、矮小発育症、分節異常骨異形成症、内軟骨腫症、繊維軟骨形成症、繊維性骨異形成症、遺伝性多発性外骨腫症、軟骨低形成症、低ホスファターゼ症、低リン血症性くる病、ヤッフェリヒテンシュタイン症候群、クニースト骨異形成症、クニースト症候群、ランガー型中位肢異形成症、マルファン症候群、マッキューンオルブライト症候群、小肢症、骨幹端異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成症、変容性骨異形成症、モルキオ症候群、ニーベルゲルト型中位肢異形成症、神経繊維腫症たとえば、1型、たとえば、骨病変併発型もしくは骨病変非併発型、2型、または神経鞘腫症、骨関節炎、骨軟骨異形成症、骨形成不全症、周産期致死型骨形成不全症、骨化石症、骨斑紋症、末梢骨形成不全症、ラインハルト症候群、ロバーツ症候群、ロビノー症候群、短肋骨多指症候群、低身長症、先天性脊椎骨端異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成症、または致死性骨異形成症である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、成長遅滞、頭蓋変形、および歯科矯正学的欠陥からなる群から選択される軟骨無形成症表現型を治療すべく治療上有効量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、頸髄圧迫、脊柱管狭窄、水頭、慢性耳炎起因性聴力損失、心血管疾患、神経疾患、および肥満からなる群から選択される軟骨無形成症表現型を治療すべく治療上有効量で投与される。本明細書で説明した方法のいずれかのいくつかの実施形態では、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害は、癌、たとえば、多発性骨髄腫、骨髄増殖性症候群、白血病、形質細胞白血病、リンパ腫、膠芽腫、前立腺癌、膀胱癌、または乳癌である。本明細書で説明した方法のいずれかのいくつかの実施形態では、血管平滑筋障害は、高血圧症、再狭窄症、動脈硬化症、急性非代償性心不全、鬱血性心不全、心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、急性腎不全、または慢性腎不全である。第7の態様では、本発明は、構造X-Fc-Y-NP-Zまたは構造X-NP-Y-Fc-Zを含む単離されたポリペプチドを特徴とする。ここで、構造中、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、かつ、iNPは、位置17のアミノ酸がMetでない配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつX、Y、およびZのそれぞれは、独立して、不在でありもしくは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であるか、あるいはiiXおよびZのそれぞれは、独立して、不在でありもしくは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、かつYのアミノ酸配列は、[Gly4Ser]nGlypもしくはGlyp[SerGly4]n式中、nは1~10であり、かつpは0~4であり、もしくはm、n、およびpの組合せは、表1の1行から選択されるを含み、またはYのアミノ酸配列は、配列番号304~313、322~333、もしくは337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含むか、のいずれかである。第7の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、構造X-Fc-Y-NP-Zを含む。第7の態様のいくつかの実施形態では、iNPは、位置17のアミノ酸がMetでない配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつX、Y、およびZのそれぞれは、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、配列番号126の位置17のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、またはSerである。いくつかの実施形態では、配列番号126の位置17のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、Asp、Gly、Ala、Ser、Val、Trp、Asn、Gln、His、またはLys、たとえば、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAsp、たとえば、PheまたはLeu、たとえば、Phe、たとえば、Leuである。いくつかの実施形態では、NPは、構造:[N末端伸長部]-[ショートセグメント]-[リングドメイン]-[C末端伸長部]を含む。ここで、構造中、前記リングドメインは、位置17のアミノ酸がMetでない配列番号126のアミノ酸6~22を含み、かつ前記N末端伸長部、ショートセグメント、およびC末端伸長部のそれぞれは、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、前記NPのアミノ酸配列は、配列番号119~125もしくは156~220のいずれか1つで示されるアミノ酸配列ここで、配列番号126を基準にした位置17はMetでないもしくは配列番号221~233のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、iiXおよびZのそれぞれは、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、かつYのアミノ酸配列は、[Gly4Ser]nGlypもしくはGlyp[SerGly4]n式中、nは1~10であり、かつpは0~4であるを含み、またはYのアミノ酸配列は、配列番号304~313、322~333、または337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、NPは、構造:[N末端伸長部]-[ショートセグメント]-[リングドメイン]-[C末端伸長部]を含む。ここで、構造中、リングドメインは、配列番号6、配列番号30のアミノ酸11~27、または配列番号95で示されるアミノ酸配列を含み、かつN末端伸長部、ショートセグメント、およびC末端伸長部のそれぞれは、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、リングドメインは、配列番号126のアミノ酸6~22を含む。いくつかの実施形態では、配列番号126の位置17のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、またはSerである。いくつかの実施形態では、配列番号126の位置17のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、Asp、Gly、Ala、Ser、Val、Trp、Asn、Gln、His、またはLys、たとえば、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAsp、たとえば、PheまたはLeu、たとえば、Phe、たとえば、Leuである。いくつかの実施形態では、リングドメインは、配列番号12で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ショートセグメントおよびリングドメインは、一緒になって、配列番号4または13~30のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ショートセグメントおよびリングドメインのアミノ酸配列は、一緒になって、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、ショートセグメントおよびリングドメインのアミノ酸配列は、一緒になって、配列番号119~122、126、または156~161のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなるたとえば、配列番号126中のXは、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、Asp、Gly、Ala、Ser、Val、Trp、Asn、Gln、His、またはLys、たとえば、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAsp、たとえば、PheまたはLeu、たとえば、Phe、たとえば、Leuである。いくつかの実施形態では、N末端伸長部、ショートセグメント、およびリングドメインは、一緒になって、配列番号11で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号4からなる。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号11からなる。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号31~94のいずれか1つで示されるアミノ酸配列、または少なくともリングドメインを含むその断片からなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号13~29、100~116、119~125、127~233、もしくは1001~1155のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。第7の態様の実施形態のいずれかでは、ショートセグメントのアミノ酸配列は、配列番号4のアミノ酸1~5からなる。いくつかの実施形態では、ショートセグメントのアミノ酸配列は、配列番号4のアミノ酸1~5、2~5、3~5、4~5、もしくは5、配列番号17のアミノ酸1~10、配列番号19のアミノ酸1~5、配列番号20のアミノ酸1~3、配列番号21のアミノ酸1~5、または配列番号29のアミノ酸1~6からなる。いくつかの実施形態では、N末端伸長部のアミノ酸配列は、配列番号11のアミノ酸1~31を含む。いくつかの実施形態では、N末端伸長部のアミノ酸配列は、配列番号11のアミノ酸17~31を含む。いくつかの実施形態では、N末端伸長部のアミノ酸配列は、KGANKK配列番号314またはKGANQK配列番号315を含む。いくつかの実施形態では、C末端伸長部は、配列番号118、配列番号117で示されるアミノ酸配列、または配列番号101~116のいずれか1つから選択されるアミノ酸23~37を含む。第7の態様の実施形態のいずれかでは、NPは、NPR-Aに対してよりもNPR-Bに対して選択性が高く、この場合、invivo薬動学的アッセイで決定されるNPのEC50NPR-A/EC50NPR-B比は、少なくとも30である。第7の態様の実施形態のいずれかでは、Fcは、CH2ドメインとCH3ドメインとヒンジ領域とを含む。いくつかの実施形態では、Fcは、IgG-1、IgG-2、IgG-3およびIgG-4からなる群から選択される免疫グロブリンの定常ドメインである。いくつかの実施形態では、Fcは、配列番号401で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫グロブリンは、IgG-1である。いくつかの実施形態では、Fcのアミノ酸配列は、配列番号401に対して少なくとも80、85、90、95、もしくは99の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、または配列番号401で示されるアミノ酸配列を含みもしくはそれからなる。第7の態様の実施形態のいずれかでは、Yは、高グリシン領域を含み、またはYのアミノ酸配列は、1個以上のグリシンと1個以上のセリンとからなる。たとえば、Yのアミノ酸配列は、[GlymSer]nGlypまたはGlyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpのそれぞれは、独立して、0~20であるを含みうる。いくつかの実施形態では、mは0~20であるたとえば、mは、3~6、3~7、3~8、3~9、3~10、3~11、3~12、3~14、3~15、3~16、3~17、3~18、3~19、3~20、4~6、4~7、4~8、4~9、4~10、4~11、4~12、4~14、4~15、4~16、4~17、4~18、4~19、4~20、5~6、5~7、5~8、5~9、5~10、5~11、5~12、5~14、5~15、5~16、5~17、5~18、5~19、5~20、6~7、6~8、6~9、6~10、6~11、6~12、6~14、6~15、6~16、6~17、6~18、6~19、6~20、7~8、7~9、7~10、7~11、7~12、7~14、7~15、7~16、7~17、7~18、7~19、7~20、8~9、8~10、8~11、8~12、8~14、8~15、8~16、8~17、8~18、8~19、8~20、9~10、9~12、9~14、9~15、9~16、9~17、9~18、9~19、9~20、10~11、10~12、10~14、10~15、10~16、10~17、10~18、10~19、または10~20である。いくつかの実施形態では、mは4であり、かつnは1~6である。いくつかの実施形態では、m、n、およびpの組合せは、表1の1行から選択され、またはYのアミノ酸配列は、配列番号304~313、322~333、または337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Yのアミノ酸配列は、[GlymSer]nGlypまたはGlyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpの組合せは、表1の1行から選択されるからなり、またはYのアミノ酸配列は、配列番号304~313、322~333、または337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、Xは不在であり、Zは不在であり、またはXおよびZは両方とも不在である。第7の態様のいくつかの実施形態では、X、Y、またはZは、たとえば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16個の連続した酸性残基、たとえば、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含む、骨ターゲッティング部分を含む。いくつかの実施形態では、骨ターゲッティング部分は、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、もしくはD16、たとえば、E6、E10、D6、もしくはD10を含み、またはそれらからなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、X、Y、またはZは、カテプシンたとえばカテプシンK切断配列を含む。いくつかの実施形態では、カテプシン切断配列は、HGPQG配列番号374もしくはHKLRG配列番号375を含みまたはそれらからなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号501~608のいずれか1つ、たとえば、配列番号502、配列番号504、配列番号506、配列番号512、配列番号514、配列番号516、配列番号560、配列番号562、配列番号564、配列番号572、配列番号574、配列番号576、配列番号584、配列番号586、配列番号588、配列番号596、配列番号598、配列番号600、もしくは配列番号608で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、骨ターゲッティング部分、たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16、たとえば、E6、E10、D6、またはD10を含む。第7の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号512で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号554で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号572で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号578で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号560で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号566で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなる。第7の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号538で示されるアミノ酸配列を含みまたはそれからなるたとえば、配列番号538中のXは、任意のアミノ酸、たとえば、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、Asp、Gly、Ala、Ser、Val、Trp、Asn、Gln、His、またはLys、たとえば、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAsp、たとえば、PheまたはLeu、たとえば、Phe、たとえば、Leuでありうる。第8の態様では、本発明は、ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号501~608のいずれか1つ、たとえば、配列番号502、配列番号504、配列番号506、配列番号512、配列番号514、配列番号516、配列番号560、配列番号562、配列番号564、配列番号572、配列番号574、配列番号576、配列番号584、配列番号586、配列番号588、配列番号596、配列番号598、配列番号600、もしくは配列番号608を含むまたはそれらからなる、単離されたポリペプチドを特徴とする。第9の態様では、本発明は、構造V-NP-Wを含む単離されたポリペプチドを特徴とする。ここで、構造中、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、かつVおよびWのそれぞれは、独立して、不在でありもしくは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であり、かつNPは、配列番号101~116、119~122、128~161、もしくは163~233のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含み、またはVもしくはWは、配列番号304~313、322~333、もしくは337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。第10の態様では、本発明は、構造V-NPまたはNP-Wを含む単離されたポリペプチドを特徴とする。ここで、構造中、NPは、ナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-Bのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドであり、VおよびWのそれぞれは、独立して、配列番号304~313、322~333、または337~389のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む。第9および第10の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、構造V-NPを含む。第9および第10の態様のいくつかの実施形態では、本明細書で説明したNPまたはポリペプチドのいずれかは、本方法と組み合わせて使用可能であるたとえば、第1、第2、および第7の態様のいくつかの実施形態で説明したNPまたはポリペプチド。いくつかの実施形態では、VまたはWのアミノ酸配列は、[GlymSer]nGlypまたはGlyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpのそれぞれは、独立して、0~20であるを含む。いくつかの実施形態では、mは4であり、かつnは1~6である。いくつかの実施形態では、Vは不在であり、Wは不在であり、またはVおよびWは両方とも不在である。いくつかの実施形態では、VまたはWは、骨ターゲッティング部分、たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16、たとえば、E6、E10、D6、またはD10を含む。いくつかの実施形態では、VまたはWは、カテプシンたとえばカテプシンK切断配列、たとえば、HGPQG配列番号374またはHKLRG配列番号375を含む。第7、第9、および第10の態様のいくつかの実施形態では、NPは、本明細書で説明したNPまたはポリペプチドのいずれか、たとえば、構造:[N末端伸長部]-[ショートセグメント]-[リングドメイン]-[C末端伸長部]を含むものを含む。ここで、構造中、リングドメインは、配列番号6、配列番号30のアミノ酸11~27、または配列番号95で示されるアミノ酸配列を含み、N末端伸長部、ショートセグメント、およびC末端伸長部のそれぞれは、独立して、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、リングドメインは、配列番号126のアミノ酸6~22を含む。他の実施形態では、配列番号126の位置17のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAsp、たとえば、PheまたはLeu、たとえば、Phe、たとえば、Leuである。いくつかの実施形態では、ショートセグメントおよびリングドメインのアミノ酸配列は、一緒になって、配列番号119~122、126、または156~161のいずれか1つで示されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、N末端伸長部のアミノ酸配列は、配列番号11のアミノ酸1~31を含む。いくつかの実施形態では、N末端伸長部のアミノ酸配列は、配列番号11のアミノ酸17~31を含む。いくつかの実施形態では、N末端伸長部のアミノ酸配列は、KGANKK配列番号314またはKGANQK配列番号315を含む。いくつかの実施形態では、N末端伸長部、ショートセグメント、およびリングドメインは、一緒になって、配列番号11で示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、C末端伸長部は、配列番号118、配列番号117で示されるアミノ酸配列、または配列番号101~116のいずれか1つから選択されるアミノ酸23~37を含む。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号4からなる。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号11からなる。いくつかの実施形態では、NPのアミノ酸配列は、配列番号31~94のいずれか1つで示されるアミノ酸配列、または少なくともリングドメインを含むその断片からなる。第7、第8、第9、および第10の態様のいくつかの実施形態では、ポリペプチドは、グリコシル化またはペグ化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリペプチドの二量体を含む。以上の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書で説明したポリペプチドのいずれかは、骨ターゲッティング部分、たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16、たとえば、E6、E10、D6、またはD10を含みうる。以上の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書で説明したポリペプチドのいずれかは、カテプシンたとえばカテプシンK切断配列、たとえば、HGPQG配列番号374またはHKLRG配列番号375を含みうる。以上の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書で説明したポリペプチドのいずれかは、対照たとえば、CNP22、CNP53、または本明細書で説明した任意のポリペプチド、たとえば、国際公開第2010/135541号パンフレットまたは米国特許出願公開第2010-0331256号明細書に記載のペプチドと比較して、たとえば、中性エンドペプチダーゼNEP、インスリン分解酵素IDE、またはinvivoでナトリウム利尿ペプチドを切断する任意の他の酵素による分解性がたとえば、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約96、約97、約98、約99、または約100低減されたポリペプチドを含みうる。以上の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書で説明したポリペプチドは、対照たとえば、本明細書で説明した任意のポリペプチド、たとえば、国際公開第2010/135541号パンフレットまたは米国特許出願公開第2010-0331256号明細書に記載のペプチドと比較して、有効性がたとえば、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約96、約97、約98、約99、約100、またはさらに多く増大され、かつ/または用量依存的副作用がたとえば、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約96、約97、約98、約99、または約100低減されるたとえば、血圧低下が低減されるなど、有害な血行力学的作用が低減される。第11の態様では、本発明は、a本明細書で説明した単離されたポリペプチドのいずれかと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、たとえば、骨障害または軟骨障害、たとえば、骨格異形成症、たとえば、本明細書で説明した骨格異形成症のいずれか、たとえば、軟骨無形成症、またはたとえば、頭蓋骨癒合症を治療すべく製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、骨障害または軟骨障害、たとえば、骨格異形成症、たとえば、本明細書で説明した骨格異形成症のいずれか、たとえば、軟骨無形成症、またはたとえば、頭蓋骨癒合症たとえば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペール症候群、ジャクソンワイス症候群、プファイファー症候群、またはクルーゾン皮膚骨格症候群を治療すべく製剤化される。いくつかの実施形態では、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害は、癌、たとえば、本明細書で説明した癌のいずれか、たとえば、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、血管平滑筋障害、たとえば、本明細書で説明した血管平滑筋障害のいずれかを治療すべく製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、骨、たとえば、骨伸長が奏効すると思われる本明細書で説明した病態または障害のいずれかの骨を伸長させるべく製剤化される。第12の態様では、本発明は、被験体において、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療する方法であって、a本明細書で説明したポリペプチドのいずれかをコードする単離された核酸分子と、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、それにより、被験体において、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害が治療される。第11および第12の態様のいくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下、静脈内、経口的、経鼻的、筋肉内、舌下、髄腔内、または皮内に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎日1回、2回、3回、または4回、約0.5mg/kg~約500mg/kgの投与量で被験体に投与される。投与量は、毎日1回、2回、3回、または4回、たとえば、約5mg/kg~約200mg/kg、たとえば、約10mg/kg~約100mg/kgでありうる。いくつかの実施形態では、投与量は、毎日2回、約10mg/kgまたは約100mg/kgである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎週1回または2回、約0.5mg/kg~約500mg/kgの投与量で被験体に投与される。投与量は、毎週1回または2回、たとえば、約5mg/kg~約200mg/kg、たとえば、約10mg/kg~約100mg/kg、たとえば、約20mg/kg~約40mg/kgでありうる。いくつかの実施形態では、投与量は、毎週1回または2回、約10mg/kg、約30mg/kg、または約100mg/kgである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎週1回または2回、約10μg/kg~約1,000μg/kgの投与量で被験体に投与される。投与量は、毎週1回または2回、たとえば、約20μg/kg~約800μg/kg、たとえば、約30μg/kg~約600μg/kg、たとえば、約50μg/kg~約500μg/kg、たとえば、約100μg/kg~約400μg/kg、たとえば、約200μg/kg~約300μg/kgである。いくつかの実施形態では、投与量は、毎週1回または2回、約30μg/kg、約100μg/kg、約300μg/kg、または約500μg/kgである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1ヶ月間にわたり被験体に毎週1~14回投与されまたは毎日少なくとも1回投与される。好ましい実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1ヶ月間にわたり被験体に毎週1回投与される。第13の態様では、本発明は、被験体において骨を伸長させる方法であって、a本明細書で説明したポリペプチドのいずれかをコードする単離された核酸分子と、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。第12および第13の態様のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、レンチウイルスベクターで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約0.1mg~約10mgの単離された核酸の投与量で被験体に投与される。第14の態様では、本発明は、本明細書で説明したポリペプチドのいずれかをコードする単離された核酸分子を特徴とする。第15の態様では、本発明は、配列番号801~806のいずれか1つで示される核酸配列を含む、または配列番号801~806のいずれか1つによりコードされるポリペプチドをコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書で説明した単離された核酸分子のいずれかは、組換え発現ベクター、たとえば、核酸分子によりコードされるポリペプチドを発現可能なレンチウイルスベクターを含む。第16の態様では、本発明は、本明細書で説明した単離された核酸分子のいずれかでトランスフォームまたはトランスフェクトされた単離された組換え宿主細胞、たとえば、HEK293細胞、L細胞、C127細胞、3T3細胞、CHO細胞、BHK細胞、またはCOS-7細胞を特徴とする。第17の態様では、本発明は、a本明細書で説明した単離された核酸分子のいずれかと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、たとえば、骨障害または軟骨障害、たとえば、骨格異形成症、たとえば、本明細書で説明した骨格異形成症のいずれか、たとえば、軟骨無形成症、またはたとえば、頭蓋骨癒合症を治療すべく製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、骨障害または軟骨障害、たとえば、骨格異形成症、たとえば、本明細書で説明した骨格異形成症のいずれか、たとえば、軟骨無形成症、またはたとえば、頭蓋骨癒合症たとえば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペール症候群、ジャクソンワイス症候群、プファイファー症候群、またはクルーゾン皮膚骨格症候群を治療すべく製剤化される。いくつかの実施形態では、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害は、癌、たとえば、本明細書で説明した癌のいずれか、たとえば、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、血管平滑筋障害、たとえば、本明細書で説明した血管平滑筋障害のいずれかを治療すべく製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、骨、たとえば、骨伸長が奏効すると思われる本明細書で説明した病態または障害のいずれかの骨を伸長させるべく製剤化される。第18の態様では、本発明は、ポリペプチドの発現を行うのに好適な条件下で培養培地中で本明細書で説明した宿主細胞のいずれかを培養することと、ポリペプチドを培養培地から回収することと、を含む、本明細書で説明したポリペプチドのいずれかを産生する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、HEK293細胞、L細胞、C127細胞、3T3細胞、CHO細胞、BHK細胞、またはCOS-7細胞である。第19の態様では、本発明は、a本明細書で説明した医薬組成物のいずれかと、bFGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、たとえば、本明細書で説明したFGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害のいずれか、たとえば、軟骨無形成症、骨障害もしくは軟骨障害、たとえば、本明細書で説明した任意の骨格異形成症、たとえば、頭蓋骨癒合症たとえば、ムエンケ症候群、クルーゾン症候群、アペール症候群、ジャクソンワイス症候群、プファイファー症候群、もしくはクルーゾン皮膚骨格症候群、または血管平滑筋障害、たとえば、本明細書で説明した血管平滑筋障害のいずれかを治療すべく医薬組成物を被験体に投与するための説明書と、を含むキットを特徴とする。第20の態様では、本発明は、a本明細書で説明した医薬組成物のいずれかと、b骨、たとえば、骨伸長が奏効すると思われる本明細書で説明した任意の病態または障害の骨を伸長させるべく被験体に医薬組成物を投与するための説明書と、を含むキットを特徴とする。第21の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療する方法であって、a本明細書で説明した第7、第8、第9、もしくは第10の態様に係るポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物、または本明細書で説明した第11の態様に係る治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、それにより、被験体において、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害が治療される。第22の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて骨を伸長させる方法であって、a本明細書で説明した第7、第8、第9、もしくは第10の態様に係るポリペプチドと、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物、または本明細書で説明した第11の態様に係る治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。第23の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療する方法であって、a本明細書で説明した第14もしくは第15の態様に係る単離された核酸分子と、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物、または本明細書で説明した第17の態様に係る治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、それにより、被験体において、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害が治療される。第24の態様では、本発明は、被験体たとえばヒトにおいて骨を伸長させる方法であって、a本明細書で説明した第14もしくは第15の態様に係る単離された核酸分子と、b薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む治療上有効量の医薬組成物、または本明細書で説明した第17の態様に係る治療上有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。第23および第24の態様のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、レンチウイルスベクターで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約0.1mg~約10mgの単離された核酸の投与量で被験体に投与される。本明細書で説明した実施形態のいずれかでは、ポリペプチドは、単離されていても単離されていなくてもよい。本明細書で用いられる場合、約という用語は、記載値の±10を意味する。invivo薬動学的アッセイとの関連では、曲線下面積またはAUCとは、動物における投与後の血清中濃度vs時間曲線下の面積を意味する。骨障害または軟骨障害とは、骨または軟骨の機能、構造、または成長に影響を及ぼす任意の障害、疾患、または他の異常を意味する。骨ターゲッティング部分とは、骨ターゲッティング部分が、単独使用で、少なくとも10-6Mまたはそれよりも良好なたとえば、10-7M、10-8M、10-9M、またはそれよりも良好な骨基質に対するinvivo結合親和性を有するように、骨基質に対する十分な親和性を有する6~20アミノ酸残基長のアミノ酸配列を意味する。カテプシン切断配列とは、30°C以上たとえば37°Cで少なくとも103M-1s-1たとえば、104M-1s-1、105M-1s-1、106M-1s-1、107M-1s-1、または108M-1s-1のkcat/kM速度定数でカテプシンにより切断可能な部位を有するアミノ酸配列を意味する。特定の実施形態では、カテプシン切断配列は、カテプシンKに特異的である。例示的カテプシン切断配列は、P2-P1-P1’であり、この場合、酵素による切断は、P1-P1’ペプチド結合で起こるであろう。また、P2は、好ましくは、Pro、Leu、Ileからなるが、Val、ノルロイシン、Met、またはAlaからなることも可能であり、P1は、好ましくは、Arg、Lys、Glnであるが、ノルロイシン、Leu、Ile、またはThrも可能であり、かつP1’は、任意のアミノ酸でありうるが、好ましくはGlyである。このほかのカテプシン切断配列は、Choeetal.,J.Biol.Chem.28118:12824-832,2006参照により本明細書に組み込まれるに提供されている。CNP22とは、とくに異なる意味が明示的に示されていないかぎり、ヒトCNP22配列番号4を意味する。CNP53とは、とくに異なる意味が明示的に示されていないかぎり、ヒトCNP53配列番号11を意味する。FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害とは、FGFR3の過剰活性化、たとえば、機能獲得FGFR3突然変異に由来する過剰活性化により引き起こされるまたはそれに関連付けられる任意の障害、疾患、または他の異常、障害を意味する。有効性とは、用量-応答アッセイにおける化合物のEmax値を意味する。Fcとは、免疫グロブリン重鎖のCH2ドメインおよびCH3ドメインを含む、免疫グロブリン、たとえば、IgG-1、IgG-2、IgG-3またはIgG-4の結晶性フラグメント領域を意味する。Fcはまた、Fab領域とFc領域とを連結するヒンジ領域の任意の部分をも含みうる。Fcは、ヒトを含む任意の哺乳動物のものが可能であり、かつたとえばグリコシル化により翻訳後修飾が可能である。例として、Fcは、配列番号401で示されるアミノ酸配列を有するヒトIgG-1の結晶性フラグメント領域でありうるが、これに限定されるものではない。断片とは、好ましくは、参照の核酸分子またはポリペプチドの全長の少なくとも10、20、30、40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99、またはそれ以上を含有する、ポリペプチドまたは核酸分子の一部を意味する。断片は、たとえば、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、500、600、700、800、900、1,000ヌクレオチド、もしくはそれ以上核酸分子の全長まで、または10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300アミノ酸、もしくはそれ以上ポリペプチドの全長までを含有しうる。例示的NP断片は、少なくともコンセンサスリングドメイン、たとえば、配列番号6、30、または95で示されるものを有し、かつ追加のN末端部分および/またはC末端部分を含んでいてもよい。同族体とは、参照のアミノ酸配列または核酸配列に対して少なくとも50の同一性を呈するポリペプチドまたは核酸分子を意味する。そのような配列は、一般的には、参照配列に対して、アミノ酸レベルまたは核酸レベルで、少なくとも、たとえば、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98、または99の同一性である。一般的には、ポリペプチドでは、比較配列の長さは、少なくとも5アミノ酸、たとえば、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300アミノ酸、またはそれ以上ポリペプチドの全長まででありうる。核酸では、比較配列の長さは、一般的には、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000ヌクレオチド、またはそれ以上核酸分子の全長まででありうる。配列同一性を決定する目的では、DNA配列をRNA配列と比較した場合、チミンヌクレオチドは、ウラシルヌクレオチドと等価なものとみなされる。本明細書で用いられる場合、ポリペプチド配列または核酸配列が参照配列に対して少なくともXの配列同一性を有するものとして参照されるとき、ポリペプチドまたは核酸のアミノ酸またはヌクレオチドの少なくともXパーセントは、配列が最適にアライメントされたときに参照配列のものと同一であることを意味する。配列の最適アライメントは、当該技術の範囲内の種々の方法、たとえば、スミスウォーターマンアライメントアルゴリズムSmithetal.,J.Mol.Biol.147:195-7,1981およびBLASTBasicLocalAlignmentSearchTool;Altschuletal.,J.Mol.Biol.215:403-10,1990により、決定可能である。これらのおよび他のアライメントアルゴリズムは、公的に利用可能なコンピューターソフトウェア、たとえば、GeneMatcherPlusTMSchwarzandDayhof,AtlasofProteinSequenceandStructure,Dayhoff,M.O.,Edpp353-358,1979に組み込まれたBestFitSmithandWaterman,AdvancesinAppliedMathematics,482-489,1981、BLAST、BLAST-2、BLAST-P、BLAST-N、BLAST-X、WU-BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2、CLUSTAL、またはMegalignDNASTARなどにより利用可能である。それに加えて、当業者であれば、比較される配列の長さ全体にわたる最適アライメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含めて、アライメントを評価するのに適切なパラメーターを決定することが可能である。ハイブリダイズするとは、種々のストリンジェンシー条件下で相補的ポリヌクレオチド間またはその一部分間で二本鎖分子を形成するように対合することを意味する。たとえば、Wahl,G.M.andS.L.Berger1987MethodsEnzymol.152:399、Kimmel,A.R.1987MethodsEnzymol.152:507を参照されたい。たとえば、高ストリンジェンシー塩濃度は、通常、約750mMNaClおよび75mMクエン酸三ナトリウムよりも低く、約500mMNaClおよび50mMクエン酸三ナトリウムよりも低く、または約250mMNaClおよび25mMクエン酸三ナトリウムよりも低いであろう。低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションは、有機溶媒たとえばホルムアミドの不在下で達成可能であり、一方、高ストリンジェンシーハイブリダイゼーションは、少なくとも約35のホルムアミドまたは少なくとも約50のホルムアミドの存在下で達成可能である。高ストリンジェンシー温度条件は、通常、少なくとも約30°C、37°C、または42°Cの温度を含むであろう。さまざまな追加のパラメーター、たとえば、ハイブリダイゼーションの時間、界面活性剤たとえばドデシル硫酸ナトリウムSDSの濃度、および担体DNAの組込みまたは排除は、当業者に周知である。必要に応じてこれらの種々の条件を組み合わせることにより、種々のストリンジェンシーレベルが達成される。一実施形態では、ハイブリダイゼーションは、750mMNaCl、75mMクエン酸三ナトリウム、および1SDS中、30°Cで行われるであろう。代替実施形態では、ハイブリダイゼーションは、500mMNaCl、50mMクエン酸三ナトリウム、1SDS、35ホルムアミド、および100μg/ml変性サケ精子DNAssDNA中、37°Cで行われるであろう。さらなる代替実施形態では、ハイブリダイゼーションは、250mMNaCl、25mMクエン酸三ナトリウム、1SDS、50ホルムアミド、および200μg/mlssDNA中、42°Cで行われるであろう。これらの条件の有用な変更は、当業者には自明であろう。ほとんどの用途では、ハイブリダイゼーションに続く洗浄工程もまた、ストリンジェンシーがさまざまであろう。洗浄ストリンジェンシー条件は、塩濃度によりおよび温度により規定可能である。以上のように、洗浄ストリンジェンシーは、塩濃度を低下させることによりまたは温度を上昇させることにより増大可能である。たとえば、洗浄工程の高ストリンジェンシー塩濃度は、たとえば、約30mMNaClおよび3mMクエン酸三ナトリウムよりも低くてもよいし、または約15mMNaClおよび1.5mMクエン酸三ナトリウムよりも低くてもよい。洗浄工程の高ストリンジェンシー温度条件は、通常、たとえば、少なくとも約25°C、42°C、または68°Cの温度を含むであろう。一実施形態では、洗浄工程は、30mMNaCl、3mMクエン酸三ナトリウム、および0.1SDS中、25°Cで行われるであろう。代替実施形態では、洗浄工程は、15mMNaCl、1.5mMクエン酸三ナトリウム、および0.1SDS中、42°Cで行われるであろう。さらなる代替実施形態では、洗浄工程は、15mMNaCl、1.5mMクエン酸三ナトリウム、および0.1SDS中、68°Cで行われるであろう。これらの条件のさらなる変更は、当業者には自明であろう。ハイブリダイゼーション技術は、当業者に周知であり、たとえば、BentonandDavisScience196:180,1977、GrunsteinandHognessProc.Natl.Acad.Sci.,USA72:3961,1975、Ausubeletal.CurrentProtocolsinMolecularBiology,WileyInterscience,NewYork,2001、BergerandKimmelGuidetoMolecularCloningTechniques,1987,AcademicPress,NewYork、およびSambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYorkに記載されている。単離されたまたは精製されたとは、他の天然に付随する成分から分離されたことを意味される。典型的には、化合物たとえば、ポリペプチド、核酸、もしくは小分子、因子、細胞、または他の成分は、タンパク質、抗体、天然に存在する有機分子、および天然に会合している他の成分が、重量基準で、少なくとも、たとえば、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98、さらには99除去された場合、単離されたとみなされる。いくつかの場合には、成分は、重量基準で、少なくとも75、90、さらには99の純度である。単離された成分は、化学合成、天然源由来の因子の分離、または成分を天然に産生しない組換え宿主細胞内での成分の産生により、取得可能である。タンパク質および小分子は、当業者であれば、Ausubeletal.CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWileySons,NewYork,2000に記載の技術などの標準的技術を用いて精製可能である。成分は、たとえば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、カラムクロマトグラフィー、光学濃度、HPLC分析、またはウェスタン分析Ausubeletal.,supraを用いて測定したとき、好ましくは、少なくとも、たとえば、出発物質の2、5、または10倍の純度である。例示的精製方法は、カラムクロマトグラフィー法、免疫沈降法、および磁気ビーズ免疫アフィニティー精製法である。ナトリウム利尿ペプチドレセプターBのアゴニストであるナトリウム利尿ペプチドNPと略記されるとは、本明細書で説明したナトリウム利尿ペプチド、たとえば、ヒトCNP22配列番号4、または標準的NPR-B活性化アッセイ、たとえば、本明細書で説明した膜アッセイまたは全細胞アッセイで測定したとき、CNP22の効力の少なくとも0.000001、0.000005、0.00001、0.00005、0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、0.9、または1倍、かつその有効性の少なくとも1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、95、さらには100を有して、NPR-B、たとえば、ヒトNPR-Bをアゴナイズ可能な、その変異体を意味する。変異型NPは、CNP22に対して1つ以上の置換、付加、または欠失を含んで、NPR-Bをアゴナイズする能力を有しうる。本明細書で説明したNPは、NPがNPR-Bをアゴナイズする能力を有するかぎり、共有結合または非共有結合された任意の他の配列または部分を含んでいてもよい。核酸分子とは、2個以上の共有結合された天然に存在するまたは修飾されたヌクレオチドの配列を有する分子、たとえば、RNAまたはDNAを意味する。核酸分子は、たとえば、単一鎖または二本鎖であってもよく、かつ修飾型もしくは非修飾型のヌクレオチドまたはそれらの混合物もしくは組合せを含んでいてもよい。また、種々の塩、混合塩、および遊離酸形も含まれる。ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質という用語は、同義的に用いられ、翻訳後修飾たとえば、グリコシル化またはリン酸化の有無を問わず、本明細書で説明した天然に存在するまたは天然に存在しないポリペプチドまたはペプチドの全部または一部を構成する2個以上の天然または非天然アミノ酸の任意の鎖を意味する。本明細書で用いられる場合、天然アミノ酸とは、L配置を有する天然α-アミノ酸、たとえば、天然ポリペプチド中に通常存在するアミノ酸のことである。非天然アミノ酸とは、ポリペプチド中に通常存在しないアミノ酸、たとえば、L配置を有する天然α-アミノ酸のエピマー、すなわち、非天然D配置を有するアミノ酸、またはそれらのD,L-異性体混合物、あるいはそのようなアミノ酸の同族体、たとえば、β-アミノ酸、α,α-二置換アミノ酸、またはアミノ酸側鎖が1もしくは2個のメチレン基だけ短縮されたもしくは10個の炭素原子まで延長されたα-アミノ酸、たとえば、直鎖中に5個から10個まで両端値を含むの炭素原子を有するα-アミノアルカン酸、無置換もしくは置換芳香族α-アリールもしくはα-アリール低級アルキル、たとえば、置換フェニルアラニンもしくはフェニルグリシンを意味する。薬学的に許容可能な担体または薬学的に許容可能な賦形剤とは、一緒に投与される化合物の治療性を維持しながら治療患者に生理学的に許容可能な担体または賦形剤を意味する。例示的な薬学的に許容可能な担体物質の1つは、生理食塩水である。他の生理学的に許容可能な担体およびその製剤は、当業者に公知であり、たとえば、Remington’sPharmaceuticalSciences,20thedition,ed.A.Gennaro,2000,Lippincott,WilliamsWilkins,Philadelphia,PAに記載されている。医薬組成物とは、薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤化された本明細書で説明したポリペプチドまたは核酸分子を含有する、かつ被験体において疾患またはイベントを治療または予防すべく治療レジメンの一部として政府規制機関の承認を得て製造または販売される、組成物を意味する。医薬組成物は、たとえば、皮下投与に供すべく、静脈内投与に供すべくたとえば、粒状塞栓を含まない無菌溶液としておよび静脈内使用に好適な溶媒系で、経口投与に供すべくたとえば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、もしくはシロップ剤、または本明細書で説明した任意の他の製剤、たとえば、ユニット製剤の形で、製剤化可能である。骨格異形成症とは、低身長症または矮小発育症により特徴付けられる骨障害または軟骨障害を意味する。効力とは、用量-応答アッセイにおける化合物のEC50値の逆数を意味する。化合物と対照との間またはアッセイと対照アッセイとの間で効力を比較する場合、低減された効力は、対照または対照アッセイのEC50値と比較して、増大されたEC50値を示し、増大された効力は、低減されたEC50値を示す。低減された分解性とは、少なくとも5、10、15、20、25、30、60、120、180、もしくは240分間またはそれ以上あるいはこれらの値の任意の2つの間の任意の範囲にわたり酵素に暴露した後、分解されたペプチドのパーセントが、分解された対照、たとえば、CNP22、CNP53、または本明細書で説明した任意のポリペプチド、たとえば、国際公開第2010/135541号パンフレットまたは米国特許出願公開第2010-0331256号明細書に記載のペプチドのパーセントと比較して、より低いことを意味する。分解されたペプチドのパーセントは、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約96、約97、約98、約99、または約100低くなりうる。この場合、分解されたペプチドのパーセントは、酵素たとえば、中性エンドペプチダーゼ、インスリン分解酵素、およびinvivoでナトリウム利尿ペプチドを切断する任意の他の酵素に暴露した後、残存するペプチドのパーセントを測定してから残存するペプチドのこのパーセントを100から引き算して、分解されたペプチドのパーセントを直接的または間接的に測定することにより、決定可能である。分解されたペプチドまたは残存するペプチドのパーセントは、任意の有用な方法、たとえば、液体クロマトグラフィー法たとえば、高性能液体クロマトグラフィー法HPLC、質量分析法MS、または組合せ分析技術たとえば、LC-MSにより、測定可能である。低減された用量依存的副作用とは、対照たとえば、本明細書で説明した任意のポリペプチド、たとえば、国際公開第2010/135541号パンフレットまたは米国特許出願公開第2010-0331256号明細書に記載のペプチドと比較して、化合物の投与量の関数としての1つ以上の有害作用が低減されることを意味する。1つ以上の有害作用の低減は、有害作用を検出するのに有用な任意のアッセイにより決定したとき、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約96、約97、約98、約99、または約100でありうる。例示的有害作用は、血行力学的作用、たとえば、有害な低血圧作用を引き起こす血圧の低下、たとえば、収縮期動脈血圧、拡張期動脈血圧、または平均動脈血圧の低下を含み、そのような血行力学的作用を検出するアッセイは、血圧計または留置圧力トランスデューサーを含む。NPR-Aに対してよりもNPR-Bに対して選択性が高いとは、本明細書で説明したように、invivoまたはinvitro用量-応答アッセイで、たとえば、cGMP産生の測定で、少なくとも1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、125、130、140、150、160、170、180、190、200、225、250、275、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,100、1,200、1,250、1,300、1,400、1,500、1,750、2,000、2,500、3,000、4,000、5,000、10,000、もしくはそれ以上またはこれらの値の任意の2つの間の任意の範囲であるEC50NPR-A/EC50NPR-B比を有することを意味する。他の選択肢としてまたは追加として、NPR-Aに対してよりもNPR-Bに対して選択性が高いという用語は、本明細書で説明したように、少なくとも1.1、1.2、1.25、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.75、1.8、1.9、2、2.25、2.5、2.75、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、125、130、140、150、160、170、180、190、200、225、250、275、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,100、1,200、1,250、1,300、1,400、1,500、1,750、2,000、2,500、3,000、4,000、5,000、10,000、もしくはそれ以上またはこれらの値の任意の2つの間の任意の範囲であるAUCNPR-B/AUCNPR-A比を有することを意味する。シグナルペプチドまたはシグナル配列とは、ポリペプチドが分泌されるようにポリペプチドを細胞膜に方向付けるアミノ酸配列を意味する。他の選択肢として、シグナル配列は、ポリペプチドを細胞内区画またはオルガネラたとえばゴルジ装置に方向付け可能である。シグナル配列は、ポリペプチドを細胞の特定の領域にターゲッティングする既知の機能を有するペプチド配列との相同性または生物学的活性により同定可能である。当業者であれば、容易に利用可能なソフトウェアたとえば、SequenceAnalysisSoftwarePackageoftheGeneticsComputerGroup,UniversityofWisconsinBiotechnologyCenter,1710UniversityAvenue,Madison,WI53705、BLAST、またはPILEUP/PRETTYBOXプログラムを用いて、シグナル配列を同定することが可能である。シグナル配列は、たとえば、配列番号501のアミノ酸1~25と実質的に同一のものでありうる。被験体とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、たとえば、ウシ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ヒツジ科動物、またはネコ科動物を含む哺乳動物を意味するが、これらに限定されるものではない。治療上有効量とは、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害たとえば軟骨無形成症、または血管平滑筋障害の任意の症状を実質的に治療、予防、遅延、抑制、または阻止するのに十分な、あるいは骨を実質的に伸長させるのに十分な、本明細書で説明したポリペプチドまたは核酸分子の量を意味する。本明細書で説明した組成物の治療上有効量は、治療される疾患の重症度、ならびに被験体の病態、体量、および全身状態に依存しうる。また、当業者であれば、そのような因子を考慮して、それを決定することが可能である。本明細書で説明した組成物の治療上有効量は、一定期間にわたり被験体に単回用量で投与可能であり、または複数回用量で投与可能である。治療treatingtreattreatmentとは、たとえば、医薬組成物を投与することによる、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害たとえば軟骨無形成症、または血管平滑筋障害の治癒、寛解、安定化、可能性減少、または予防を目的とした患者の医療管理、あるいは骨の伸長を目的とした健常被験体の管理を意味する。この用語は、積極療法、すなわち、疾患、病態、障害、もしくはイベントの改善をとくに目指した治療、またはその治癒に関連付けられる治療を含み、さらには、原因療法、すなわち、関連する疾患、病態、障害、もしくはイベントの原因の除去を目指した治療をも含む。それに加えて、この用語は、待期療法、すなわち、疾患、病態、障害、またはイベントの治癒ではなく、症状の軽減を意図した治療、対症療法、すなわち、関連する疾患、病態、障害、またはイベントの全身症状に対処する治療、予防療法、すなわち、たとえば、まだ病気でないが、特定の疾患、病態、障害、またはイベントに罹患しやすい、さもなければその危険性のある患者において、関連する疾患、病態、障害、またはイベントの発生の最小化または部分的もしくは完全な抑制を目指した治療、および支持療法、すなわち、関連する疾患、病態、障害、またはイベントの改善を目指した他の特異療法を補足すべく利用される治療を含む。血管平滑筋障害とは、血管平滑筋の機能、構造、または成長に影響を及ぼす任意の障害、疾患、または他の異常を意味する。ベクターとは、DNA断片の挿入またはクローニングが可能なDNA分子、通常、プラスミドまたはバクテリオファージに由来するものを意味する。組換えベクターは、1つ以上の特有の制限部位を含有するであろう。また、クローン化配列が複製できるように、規定の宿主生物または媒体生物において自律複製が可能でありうる。ベクターは、レシピエント細胞へのトランスフェクト時にRNAが発現されるように、遺伝子領域またはコード領域に機能可能に連結されたプロモーターを含有する。本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明からおよび特許請求の範囲から明らかであろう。多重配列アライメントを示す図中、は同一性を表し、:は保存置換を表し、かつ.は半保存置換を表す。詳細な説明本発明は、ナトリウム利尿ペプチド、たとえば、免疫グロブリンのFcドメインに融合されたナトリウム利尿ペプチドと、そのようなポリペプチドをコードする核酸分子と、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害たとえば軟骨無形成症、血管平滑筋障害を治療するための、さらには骨を伸長させるためのその使用と、を特徴とする。本発明のさらなる詳細は、以下に提供される。NPナトリウム利尿ペプチドレセプターBNPR-BたとえばヒトNPR-Bのアゴニストである任意のナトリウム利尿ペプチドまたはその変異体を、本明細書で説明した方法および組成物のいずれかで使用することが可能である。本明細書で説明したナトリウム利尿ペプチドは、NPR-Bをアゴナイズ可能なペプチドである。主にNPR-Aをアゴナイズするナトリウム利尿ペプチドCNPを含むならびに主にNPR-BをアゴナイズするANPおよびBNPは、複数の生物学的過程で重要な役割を有する。種々のNPファミリーメンバーおよびコンセンサス配列の多重配列アライメントを、図1~3および4A~4Gに示す。NPR-Bをアゴナイズするうえでの本明細書で説明したCNP22およびCNP53ならびにそれらの変異体の主要な下流効果は、軟骨内骨化である。したがって、本明細書で説明したNPは、たとえば、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる広範にわたる一連の障害および血管平滑筋障害を治療するのに有用である。NPは、図5に示される模式的構造を含む。ここで、リングドメインは、必要であり、かつN末端伸長部、ショートセグメント、およびC末端伸長部のそれぞれは、オプションである。リングドメインは、17アミノ酸長であり、ジスルフィド結合を形成するシステイン残基をリングドメインの各末端位置1および17に有する。いくつかの実施形態では、リングドメインは、図1、3、または4A~4Gに示されるコンセンサス配列それぞれ、配列番号6、配列番号30のアミノ酸11~27、または配列番号95の1つに該当するアミノ酸配列を有する。図1~3および4A~4Gに示されるリングドメインのいずれかを、本明細書で説明したNPで使用することが可能である。ショートセグメントは、リングドメインのN末端のすぐ隣にある0~10アミノ酸長たとえば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10アミノ酸長のセグメントである。例示的ショートセグメントは、図1または図3の四角で囲まれた領域のN末端のすぐ隣に示されており、たとえば、配列番号4の残基1~5、または図3および4A~4Gに示される種のいずれかの保存リングドメインのN末端のすぐ隣にある1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10アミノ酸である。いくつかの実施形態では、ショートセグメントは、図1、3、または4A~4Gに示される種のいずれかの保存リングドメインのN末端のすぐ隣にある5アミノ酸部分からなる。いくつかの実施形態では、ショートセグメントは、NPR-Aに対してよりもNPR-Bに対して増大された選択性を付与する。N末端伸長部は、ショートセグメントショートセグメントが存在する場合またはリングドメインショートセグメントが存在しない場合のN末端のすぐ隣にある領域であり、かつ任意の長さ、たとえば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、またはそれ以上のアミノ酸でありうる。この領域は、CNP22には不在であるが、CNP53には存在する配列番号11の残基1~31の中にある。例示的N末端伸長部は、図4A~4Gに示される種のいずれかの、たとえば5アミノ酸のショートセグメントショートセグメントが存在する場合のN末端のすぐ隣にある、またはリングドメインショートセグメントが存在しない場合のN末端のすぐ隣にある、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、225、250、またはそれ以上の残基である。いくつかの実施形態では、N末端伸長部は、NPR-Aに対してよりもNPR-Bに対して増大された選択性を提供する。C末端伸長部は、リングドメインのC末端のすぐ隣にある領域であり、かつ任意の長さ、たとえば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、またはそれ以上のアミノ酸でありうる。この領域は、CNP22およびCNP53には不在であるが、ハイブリッドペプチドCDNP配列番号100には存在する。例示的C末端伸長部は、図1の四角で囲まれた領域のC末端のすぐ隣に示されており、たとえば、配列番号1のアミノ酸24~28、配列番号2のアミノ酸28~32、配列番号3のアミノ酸27~32、または配列番号5のアミノ酸24~38である。いくつかの実施形態では、C末端テールは、DNPC末端テール配列番号117、または1つ以上の付加、欠失、もしくは置換突然変異を有するその変異体たとえば配列番号118を含みまたはそれらからなる。たとえば、NPのC末端テールは、図22に示されるDNPC末端テール突然変異のいずれかを含みうる。特定的には、DNPC末端テール配列番号117の残基1、3、4、5、6、および/または7は、たとえば、図22に示される突然変異のいずれかのように、突然変異されたものでありうる。いくつかの実施形態では、C末端伸長部は、NPR-Aに対してよりもNPR-Bに対して増大された選択性を付与する。NPは、オプションとして、任意の適切な1個以上のアミノ酸残基がグリコシル化されたものでありうる。それに加えて、NPは、本明細書で説明したNPのいずれかに対して、またはリングドメイン、ショートセグメント、C末端伸長部、もしくはN末端伸長部の1つ以上に対して、少なくとも50たとえば、55、60、65、70、75、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、またはそれ以上の配列同一性を有しうる。NPは、本明細書で説明したNPのいずれか、またはリングドメイン、ショートセグメント、C末端伸長部、もしくはN末端伸長部の1つ以上に対して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の付加、欠失、または置換を有しうる。本明細書で説明したNPは、NPがNPR-Bをアゴナイズする能力を有するかぎり、共有結合または非共有結合された任意の他の配列または部分を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で説明したNPは、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、70、80、90、100、110、または120アミノ酸長以下でありうる。さらに、いくつかの実施形態では、本明細書で説明したNPは、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0、9.2、9.4、9.6、9.8、または10.0キロダルトンkDa以下の分子量でありうる。本明細書で説明した組成物および方法で使用するのに好適なNPは、たとえば、米国特許第5,352,770号明細書、同第5,434,133号明細書、同第6,020,168号明細書、同第6,034,231号明細書、同第6,407,211号明細書、同第6,743,425号明細書、同第6,818,619号明細書、同第7,276,481号明細書、同第7,384,917号明細書、および同第7,754,852号明細書、米国特許出願公開第2007-0197434号明細書、同2008-0181903号明細書、同2008-0312142号明細書、同2009-0170756号明細書、同2010-0055150号明細書、および同2010-0297021号明細書、国際公開第94/20534号パンフレット、同第02/047871号パンフレット、同第2004/047871号パンフレット、同第2005/098490号パンフレット、同第2008/154226号パンフレット、および同第2009/067639号パンフレット、欧州特許第0497368号明細書および同第0466174号明細書、Furuyaetal.,Biochem.Biophys.Res.Comm.183:964-9691992、Takanoetal.,Zool.Sci.,11:451-4541994、Plateretal.,Toxicon.,366:847-8571998、およびInoueetal.,Proc.Nat.Acad.Sci.,10017:10079-100842003それらはいずれも、ナトリウム利尿ペプチドおよびその変異体のすべての式、構造、および配列を含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれるに記載のものを含む。代替実施形態では、本節で参照されたNPは、本明細書で説明した組成物および方法から除外される。いくつかの実施形態では、本明細書で説明したもしくは参照により本明細書に組み込まれるNPのいずれかを、Fcドメインにもリンカーにも融合させずに、本明細書で説明した組成物および方法で使用することが可能であり、または他の選択肢として、Fcドメインに融合させずに、本明細書で説明したリンカーのいずれかに融合させることが可能である。そのようなNPは、本明細書で説明した、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、たとえば、軟骨無形成症、または血管平滑筋障害を治療すべく使用可能である。他の実施形態では、本明細書で説明したまたは参照により本明細書に組み込まれるNPのいずれかは、CNP22を基準にした位置17に点突然変異を含みうる。野生型CNP22は、CNP22を基準にした位置17にメチオニンを有し、これは、invivoで酸化可能であり、かつ/またはプロテアーゼにより分解されうるペプチドを提供可能である。本明細書で説明したように、CNP22を基準にした位置17の点突然変異は、効力を保持しながら、低減された分解性を有するポリペプチドを提供可能である。CNP22を基準にした位置17の例示的アミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、Asp、Gly、Ala、Ser、Val、Trp、Asn、Gln、His、またはLys、たとえば、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、またはAsp、たとえば、PheまたはLeu、たとえば、Leuである。たとえば、CNP22を基準にした位置17のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、およびAsp、たとえば、PheまたはLeu、たとえば、Leuでありうる。他の例では、CNP22を基準にした位置17のアミノ酸は、Phe、Leu、Ile、Thr、Val、Ala、またはSerでありうる。他の選択肢として、CNP22を基準にした位置17の例示的アミノ酸は、Gly、Ala、Ser、Val、Trp、Asn、Gln、His、またはLysである。さらに、本明細書で説明した組成物および方法には、本明細書で説明したNPおよび融合ポリペプチドのいずれかをコードする核酸分子、ならびに本明細書で説明したNPまたは融合ポリペプチドのいずれかをコードする核酸分子の少なくとも一部に、たとえば、20、30、40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99、さらには100に高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸分子が含まれる。結晶性フラグメント領域Fc断片本発明に係る融合ポリペプチドは、Fc免疫グロブリンの結晶性フラグメント領域などのN末端ドメインまたはC末端ドメインを含みうる。免疫グロブリン分子は、当技術分野で周知の構造を有する。それは、2本の軽鎖それぞれ約23kDと、鎖間ジスルフィド結合により連結された2本の重鎖それぞれ約50~70kDと、を含む。免疫グロブリンは、タンパク質分解によりたとえば、パパイン切断により、Fab軽鎖と重鎖のVHドメインおよびCH1ドメインとを含有するとFc隣接配列と一緒に重鎖のCH2ドメインおよびCH3ドメインを含有するとに容易に切断される。切断は、典型的には、Fab領域とFc領域とを連結するフレキシブルヒンジ領域で起こる。たとえば、パパインは、2本の重鎖を連結するジスルフィド結合の直前のヒンジ領域を切断する。本明細書で説明した有用なFcフラグメントは、IgG、IgM、IgA、IgD、またはIgE、およびそれらの種々のサブクラスたとえば、IgG-1、IgG-2、IgG-3、IgG-4、IgA-1、IgA-2を含めて、任意の哺乳動物たとえばヒトから採取される任意の免疫グロブリン分子のFcフラグメントを含む。本発明に係るFcフラグメントは、たとえば、重鎖のCH2ドメインおよびCH3ドメインならびにヒンジ領域の任意の部分を含みうる。さらに、Fc領域は、オプションとして、任意の適切な1個以上のアミノ酸残基、たとえば、当業者に公知の種々のアミノ酸残基がグリコシル化されていてもよい。いくつかの実施形態では、Fcフラグメントは、ヒトIgG-1のものである。特定の実施形態では、融合ポリペプチドのFcフラグメントは、配列番号401で示されるアミノ酸配列を有し、または配列番号401図6に対して少なくとも50たとえば、55、60、65、70、75、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、またはそれ以上の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、たとえば、国際公開第2005/007809号パンフレット参照により本明細書に組み込まれるに記載されるように、工学操作されたたとえば、天然に存在しないFc領域を本発明に係る組成物および方法で利用することが可能である。本明細書で説明したFcフラグメントは、本明細書で説明したFcフラグメントのいずれかに対して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、またはそれ以上の付加、欠失、または置換を有しうる。リンカー本明細書で説明した融合タンパク質は、FcフラグメントとNPとの間にペプチドリンカー領域を含みうる。リンカー領域は、NPが生物学的活性を維持する、たとえば、立体障害を受けない、任意の配列および長さでありうる。例示的リンカー長は、1~200アミノ酸、たとえば、1~5、6~10、11~15、16~20、21~25、26~30、31~35、36~40、41~45、46~50、51~55、56~60、61~65、66~70、71~75、76~80、81~85、86~90、91~95、96~100、101~110、111~120、121~130、131~140、141~150、151~160、161~170、181~190、または191~200アミノ酸である。さらなる例示的リンカー長は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、または200アミノ酸である。さらなる例示的リンカー長は、14~18、20~24、26~30、32~36、38~42、および44~48アミノ酸である。いくつかの実施形態では、リンカーは、フレキシブル部分、たとえば、有意な固定された二次構造や三次構造をとらない領域を含みまたはそれからなる。例示的フレキシブルリンカーは、高グリシンリンカー、たとえば、少なくとも50、60、65、70、75、80、85、90、95、さらには100のグリシン残基を含有するリンカーである。リンカーはまた、たとえば、セリン残基を含有しうる。いくつかの場合には、リンカーのアミノ酸配列は、グリシン残基およびセリン残基のみからなる。いくつかの場合には、リンカー配列のアミノ酸配列は、式[GlymSer]nGlyp式中、m、n、およびpのそれぞれは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であるで表される配列を含みまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、m=1、2、3、4、5、または6、n=1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、かつp=0、1、2、3、または4である。他の選択肢として、リンカー配列は、式Glyp[SerGlym]n式中、m、n、およびpのそれぞれは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であるで表される配列を含みまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、m=1、2、3、4、5、または6、n=1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、かつp=0、1、2、3、または4である。以上の2つの式のいずれに対しても、m、n、およびpの値の例示的組合せを表1に列挙する。いくつかの実施形態では、リンカーのアミノ酸配列は、表2の配列を含みまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、リンカーは、以上で説明した[GlymSer]nGlypまたはGlyp[SerGlym]nリンカーと、それに続く配列番号314~321の1つ、たとえば、配列番号314、315、または321の1つと、を含みまたはそれらからなりうる。他の実施形態では、リンカーは、NPの全部または断片を含みまたはそれらからなりうる。たとえば、CNP22のN末端にあるヒトCNP53の31アミノ酸部分またはその同族体もしくは変異体たとえば、配列番号320の残基4~34は、リンカーとして使用可能である。この31アミノ酸領域の同族体は、たとえば、図4A~4Gなどの配列アライメントを調べて、ヒトCNP53のN末端31アミノ酸に対応する領域を同定することにより、同定可能である。他の好適なリンカーはまた、たとえば、オプションとしてリングドメインを除いて、図4A~4Gに示されるNPの任意の部分、または図4A~4Gに示されていない任意の他のNPもしくはNPの領域を選択することにより、同定可能である。たとえば、DNP配列番号117のC末端伸長部またはその断片もしくは変異体は、リンカーとして使用可能である。リンカーは、オプションとして、任意の適切な1個以上のアミノ酸残基がグリコシル化されていてもよい。それに加えて、リンカーは、本明細書で説明したリンカーのいずれかに対して、少なくとも50たとえば、55、60、65、70、75、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、またはそれ以上の配列同一性を有しうる。それに加えて、リンカーは、本明細書で説明したリンカーのいずれかに対して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の付加、欠失、または置換を有しうる。本明細書で説明したリンカーは、共有結合または非共有結合された任意の他の配列または部分を含みうる。いくつかの実施形態では、リンカーは不在である。つまり、介在残基無しでFcフラグメントとNPとが直接融合一体化される。本開示によれば、特定のFc-NPまたはNP-Fc融合タンパク質は、1リンカーを有していないか、または2NPの一部に対応するリンカーを有するか、のいずれかであるとみなしうることに留意されたい。たとえば、CNP53に直接融合されたFcは、NPがCNP53であるとき、リンカーを有していないか、またはNPがCNP22であるとき、31アミノ酸リンカーを有するか、のいずれかであるとみなしうる。融合ポリペプチド本明細書で説明したNP、リンカー、およびFc領域のいずれかを、構造X-Fc-Y-NP-Zまたは構造X-NP-Y-Fc-Z式中、X、Yリンカー領域、およびZのそれぞれは、不在でありまたは少なくとも1個のアミノ酸のアミノ酸配列であるを含む融合ポリペプチド、たとえば、組換え融合ポリペプチドの形で、組み合わせることが可能である。図7A~7Eは、本明細書で説明した融合ポリペプチドのいくつかの可能な模式的構造を示している。Fc-NPホモ二量体またはNP-Fcホモ二量体は、たとえば、Fcにより形成されるジスルフィド結合により、形成可能であるそれぞれ、図7Aおよび7B。NP-Fc融合ポリペプチドまたはFc-NP融合ポリペプチドが遊離Fcドメインに連結されている代替的単量体-二量体ハイブリッドが可能であるそれぞれ、図7Cおよび7D。さらに、図7Eに示されるように、NP-Fc単量体は、Fc-NP単量体に連結可能である。これらの構成は、網羅的であることが意図されているわけではなく、単に例示的であるにすぎない。Xは、1個以上たとえば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50個、またはそれ以上の追加のアミノ酸をポリペプチドのN末端に含んでいてもよく、かつZは、独立して、1個以上たとえば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50個、またはそれ以上の追加のアミノ酸をポリペプチドのC末端に含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、骨ターゲッティング部分、たとえば、一連の連続したAsp残基またはGlu残基、たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16を有する部分を含む。骨ターゲッティング部分は、存在するのであれば、融合ポリペプチドの任意の位置、たとえば、N末端もしくはC末端またはその近傍ならびに/あるいはリンカー領域に位置しうる。たとえば、X、Y、および/またはZのいずれか1つは、骨ターゲッティング部分を含みうる。いくつかの場合には、使用されるクローニング戦略の結果として、1個以上のアミノ酸が、融合ポリペプチド中に、たとえば、X、Y、またはZ内に導入される。いくつかの実施形態では、任意のそのような追加のアミノ酸は、本発明に係るポリペプチド中に組み込まれる場合、宿主細胞のエンドプロテアーゼの切断部位を提供しない。設計配列が宿主細胞のエンドプロテアーゼにより切断される可能性は、たとえば、IkezawaBiol.Pharm.Bull.25:409-417,2002参照により本明細書に組み込まれるに記載されるように、予測か可能である。本発明に係るポリペプチドはまた、グリコシル化たとえば、マンノシル化および本明細書で考察される他の形態のグリコシル化、アセチル化、アミド化、ブロック化、ホルミル化、γ-カルボキシグルタミン酸ヒドロキシル化、メチル化、ユビキチン化、リン酸化、ピロリドンカルボン酸修飾、硫酸化などの1つ以上の翻訳後修飾を有する任意のポリペプチドを含む。人工修飾たとえばペグ化もまた、実施可能である。特定の実施形態では、本発明に係る融合ポリペプチドは、たとえば、Fcフラグメントのヒンジ領域に位置する2つのジスルフィド結合を介して、二量体の形に会合される。いくつかの実施形態では、本発明に係る融合ポリペプチドは、invivoでCNP22の少なくとも、たとえば、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、12.5、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,500、2,000、3,000、4,000、5,000、7,500、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、40,000、または50,000倍の半減期を有する。分泌を促進するために、N末端シグナル配列、たとえば、配列番号501のアミノ酸1~25または当技術分野で公知の任意の他のシグナル配列をもたせて、任意のNP融合タンパク質を発現させることが可能である。そのような配列は、一般的には、共翻訳的に切断されて、タンパク質の成熟体の分泌をもたらす。本明細書で説明した融合ポリペプチドは、本明細書で説明した融合ポリペプチドのいずれか、たとえば、配列番号501~608に対して、少なくとも50たとえば、55、60、65、70、75、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、またはそれ以上の配列同一性を有しうる。それに加えて、本明細書で説明した融合ポリペプチドは、本明細書で説明した融合ポリペプチドのいずれかに対して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、またはそれ以上の付加、欠失、または置換を有しうる。さらに、いくつかの実施形態では、本明細書で説明した融合ポリペプチドは、本明細書で説明したポリペプチドたとえば融合ポリペプチドのいずれかをコードする核酸分子の少なくとも一部に、たとえば、20、30、40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99、さらには100に高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸分子によりコード可能である。核酸およびポリペプチドの産生本発明に係る核酸およびポリペプチドは、当技術分野で公知の任意の方法により産生可能である。典型的には、所望の融合タンパク質をコードする核酸は、分子クローニング法を用いて生成され、一般的には、プラスミドやウイルスなどのベクター内に配置される。ベクターは、融合タンパク質の発現に適した宿主細胞内に核酸をトランスフォームすべく使用される。代表的な方法は、たとえば、Maniatisetal.ColdSpringsHarborLaboratory,1989に開示されている。多くの細胞型を適切な宿主細胞として使用可能であるが、適切な翻訳後修飾を付与可能であることから、哺乳動物細胞が好ましい。たとえば、以下の実施例でより詳細に説明されるように、本発明に係る融合タンパク質を発現すべく、ヒト胚性腎臓293HEK293細胞を宿主として使用した。本発明に係るポリペプチドは、宿主細胞内でポリペプチドの発現を行うのに好適な任意の条件下で産生可能である。そのような条件は、緩衝剤、重炭酸塩、および/またはHEPES、塩化物イオン、リン酸イオン、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオンのようなイオン、単糖のような炭素源、アミノ酸、場合により脂質、ヌクレオチド、ビタミン、ならびにインスリンのような増殖因子などの成分を用いて調製された培地、2~4mML-グルタミンおよび5ウシ胎仔血清が追加された、α-MEM、DMEM、ハムF12、およびIMDMのような通常の市販の培地、2~4mML-グルタミンが追加された、HycloneTMSFM4CHO、SigmaCHODHFR-、CambrexPOWERTMCHOCDのような通常の市販の動物性タンパク質非含有培地の適切な選択を含む。これらの培地は、望ましくは、選択圧を維持して安定なタンパク質産物発現を可能にすべく、チミジン、ヒポキサンチン、およびL-グリシンを用いずに調製される。本発明に係るポリペプチドおよび核酸の産生のさらなる詳細は、実施例に示される。治療用途本明細書で説明したポリペプチドおよび核酸分子は、たとえば、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害たとえば、骨障害および軟骨障害、たとえば、軟骨無形成症、もしくは癌、たとえば、多発性骨髄腫、または血管平滑筋障害、または骨障害もしくは軟骨障害、たとえば、FGFR3の過剰活性化に関連付けられない障害の分野で、多種多様な治療用途を有しうる。それに加えて、本明細書で説明したポリペプチドおよび核酸分子は、骨の伸長が奏効すると思われる任意の病態または障害に使用可能である。FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害FGFR3の過剰活性化により引き起こされるまたはそれに関連付けられる、たとえば、機能獲得FGFR3突然変異に由来する、任意の障害、疾患、または他の異常は、本明細書で説明した組成物および方法を用いて治療可能である。これらの障害、疾患、および他の異常は、それぞれ以下でより詳細に説明される骨障害または軟骨障害および癌を含むが、これらに限定されるものではない。FGFR3の過剰活性化に関連付けられる骨障害または軟骨障害骨または軟骨の機能、構造、または成長に影響を及ぼす任意の障害、疾患、または他の異常、たとえば、骨格異形成症は、本明細書で説明した組成物および方法を用いて治療可能である。特定的には、障害は、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる骨格異形成症、たとえば、発達遅延および表皮肥厚を併発する重症軟骨無形成症を含めて、軟骨無形成症など、ムエンケ症候群ムエンケ冠状頭蓋骨癒合症、クルーゾン皮膚骨格症候群、軟骨低形成症、I型致死性骨異形成症、ならびにII型致死性骨異形成症でありうる。本発明に係る組成物および方法はまた、FGFR3の過剰活性化に関連付けられない骨障害または軟骨障害を治療すべく使用可能であり、これらの障害は、以下でより詳細に説明される。癌本明細書で説明した組成物および方法を用いて、FGFR3の過剰活性化により引き起こされるまたはそれに関連付けられる任意の癌を治療することが可能である。これらの癌は、たとえば、多発性骨髄腫、骨髄増殖性症候群、白血病たとえば、形質細胞白血病、リンパ腫、膠芽腫、前立腺癌、膀胱癌、および乳癌を含む。骨障害または軟骨障害本明細書で説明したポリペプチドおよび核酸分子は、骨または軟骨の機能、構造、または成長に影響を及ぼす任意の障害、疾患、または他の異常を治療すべく使用可能である。これらの骨障害または軟骨障害は、FGFR3の過剰活性化に関連付けられるが、必ずしもそうである必要はない。骨格異形成症は、低身長または矮小発育により特徴付けられる骨障害または軟骨障害である。骨格異形成症は、典型的には、先天性であり、低身長のほかに、多くの異常、たとえば、短肢および短体幹、内反膝、動揺性歩行、頭蓋奇形、たとえば、大頭、クローバー葉頭蓋、頭蓋骨癒合頭蓋骨の早期融合、もしくはウォルム骨頭蓋骨間の異常糸状結合、手および足の異常、たとえば、多指余分の指、ヒッチハイカー母指、ならびに異常な指の爪および足の爪、または胸部異常、たとえば、洋ナシ形胸部もしくは細状胸郭を含みうる。また、骨格異形成症を有する者には、非骨格異常、たとえば、先天白内障、近視、口蓋裂、もしくは難聴などの眼、口、および耳の異常、水頭、孔脳、水無脳、もしくは脳梁欠損などの脳奇形、心房中隔欠損、動脈管開存、もしくは大血管転位などの心臓欠陥、発達遅延、または精神遅滞も存在しうる。FGFR3の過剰活性化に関連付けられる骨格異形成症は、軟骨無形成症を含む。骨格異形成症は、軟骨無形成症たとえば、ホモ接合またはヘテロ接合軟骨無形成症、軟骨無発生症、先端異骨症、遠位中位肢異形成症、骨形成不全症、屈曲肢異形成症、点状軟骨異形成症たとえば、近位肢型点状軟骨異形成症、鎖骨頭蓋異骨症、先天性大腿骨短縮症、指症たとえば、短指症、屈指症、多指症、または合指症、捻曲性骨異形成症、矮小発育症、分節異常骨異形成症、内軟骨腫症、繊維軟骨形成症、繊維性骨異形成症、遺伝性多発性外骨腫症、軟骨低形成症、低ホスファターゼ症、低リン血症性くる病、ヤッフェリヒテンシュタイン症候群、クニースト骨異形成症、クニースト症候群、ランガー型中位肢異形成症、マルファン症候群、マッキューンオルブライト症候群、小肢症、骨幹端異形成症たとえば、ヤンセン型骨幹端異形成症、変容性骨異形成症、モルキオ症候群、ニーベルゲルト型中位肢異形成症、神経繊維腫症たとえば、1型、たとえば、骨病変併発型もしくは骨病変非併発型、2型、または神経鞘腫症、骨関節炎、骨軟骨異形成症、骨形成不全症たとえば、周産期致死型骨形成不全症、骨化石症、骨斑紋症、末梢骨形成不全症、ラインハルト症候群、ロバーツ症候群、ロビノー症候群、短肋骨多指症候群、低身長症、先天性脊椎骨端異形成症、脊椎骨端骨幹端異形成症または致死性骨異形成症を含む。特定的には、いくつかの形態の頭蓋骨癒合症は、MAPK経路の活性化を引き起こす繊維芽細胞増殖因子レセプターたとえば、FGFR1、FGFR2、またはFGFR3の1つ以上の1つの突然変異の結果である。このことは、たとえば、ムエンケ症候群ムエンケ冠状頭蓋骨癒合症、クルーゾン症候群、アペール症候群、ジャクソンワイス症候群、プファイファー症候群、およびクルーゾン皮膚骨格症候群の場合にあてはまる。MAPキナーゼERK1/2の活性化を予防可能な作用剤は、動物モデルで頭蓋骨癒合症を予防可能であるという遺伝的および生化学的証拠が科学文献に存在する。特定的には、ERK1/2の活性化を予防するMEK1/2阻害剤たとえば、U0126の使用により、アペール症候群の動物モデルで頭蓋骨癒合症を予防可能であるShuklaetal.,Nat.Genet.39:1145,2007。したがって、MAPキナーゼ経路の活性化を予防可能な本発明に係る化合物は、これらの形態の頭蓋骨癒合症を治療すべく使用可能である。軟骨無形成症軟骨無形成症は、ヒトにおいて矮小発育症の最も一般的な原因となる常染色体優性骨格異形成症である。その発生頻度は、生児出生20,000例中約1例である。骨格病変は、成長遅延平均成人身長123~131cm4フィート1/2インチ~4フィート31/2インチ、頭蓋変形、および歯科矯正学的欠陥を含む。骨外性病変は、頸髄圧迫たとえば、中枢性無呼吸または発作が原因で、死の危険を伴う、脊柱管狭窄たとえば、下肢痛および腰痛、水頭たとえば、脳シャント手術を必要とするもの、慢性耳炎起因性聴力損失、心血管疾患、神経疾患、より高頻度の偶発症候、および肥満を含む。乳児は、出生時に診断されることが多い。ホモ接合型は、通常、致死的であるが、ヘテロ接合型と診断された者は、正常者よりも平均で15年間短い余命を有する。本明細書で説明した組成物および方法を用いて、ヘテロ接合もしくはホモ接合軟骨無形成症またはその病変もしくは表現型のいずれかを治療することが可能である。いずれの型の治療も、患者の生涯のできるだけ早い時期に、たとえば、出生直後に、さらには子宮内で、開始可能であり、このことは、典型的にはかなり重篤で治療しなければ致死的であることが多いホモ接合型の治療にとくに重要である。血管平滑筋障害本明細書で説明したポリペプチドおよび核酸分子は、血管平滑筋の機能、構造、または成長に影響を及ぼす任意の障害、疾患、または他の異常を治療すべく使用可能である。例示的血管平滑筋障害は、高血圧症、再狭窄症、動脈硬化症、急性非代償性心不全、鬱血性心不全、心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、急性腎不全、および慢性腎不全である。骨の伸長に適した病態骨の伸長が奏効すると思われる任意の病態、障害、疾患、または他の異常は、本明細書で説明した組成物および方法を用いて治療可能である。これらの病態、障害、疾患、および他の異常は、骨折、腎障害もしくは腎不全、粗食、ビタミン欠乏症、またはホルモン欠乏症に起因する不十分なまたは損なわれた骨成長を含むが、これらに限定されるものではない。また、本明細書で説明した組成物および方法を用いて、たとえば、美容目的で、健常被験体、たとえば、骨または軟骨に関連付けられるいかなる病態、障害、疾患、または他の異常もない被験体を治療することが可能である。骨格異形成症はまた、長骨の短縮分節にも関連付けられる。例示的骨格異形成症は、近位肢短縮症または肢の近位分節、たとえば、上腕骨または大腿骨の短縮、たとえば、軟骨無形成症、骨形成不全症、先天性大腿骨短縮症、捻曲性骨異形成症、軟骨低形成症、ヤンセン型骨幹端異形成症、近位肢型点状軟骨異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、および致死性骨異形成症、中位肢短縮症または肢の中位分節、たとえば、橈骨、尺骨、脛骨、または腓骨の短縮、たとえば、ランガー型およびニーベルゲルト型の中位肢異形成症、ロビノー症候群、およびラインハルト症候群、先端異骨症および末梢骨形成不全症などの遠位肢短縮症または肢の遠位分節、たとえば、中手骨または指骨の短縮、遠位中位肢短縮症または肢の中位分節および遠位分節、たとえば、前腕および手の短縮、たとえば、遠位中位肢異形成症、小肢症または全肢の短縮、たとえば、軟骨無発生症、繊維軟骨形成症、分節異常骨異形成症、クニースト骨異形成症、およびロバーツ症候群、または短体幹症、たとえば、ディグヴーメキオークローセン疾患、クニースト症候群、変容性骨異形成症、モルキオ症候群、脊椎骨端骨幹端異形成症、および先天性脊椎骨端異形成症に関連付けられるものを含む。製剤製剤は、投与経路さらには他の治療目標に依存するであろう。本明細書で説明したポリペプチドおよび核酸分子は、当技術分野で公知の任意の経路により、たとえば、皮下たとえば、皮下注射により、静脈内、経口的、経鼻的、筋肉内、舌下、髄腔内、または皮内に投与可能である。例として、本発明に係る医薬組成物は、液体剤、溶液剤、サスペンジョン剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、ゲルキャップ剤、粉末剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ネブラ剤、ミスト剤、アトマイズ蒸気剤、エアロゾル剤、またはフィトソーム剤の形態をとりうる。本発明のいくつかの実施形態では、本発明に係る組成物は、皮下投与可能である。比較的非侵襲性でありかつ望ましい薬動学的プロファイルを呈するので、皮下投与は有利である。好適な量は、当業者に公知であり、典型的には、5mL以下たとえば、4mL、3.5mL、3mL、2.7mL、2.5mL、2.3mL、2.2mL、2.1mL、2.0mL、1.9mL、1.8mL、1.7mL、1.5mL、1.3mL、1.0mL、0.7mL、0.5mL、0.3mL、0.1mL、0.05mL、0.01mL、またはそれ以下である。典型的には、本発明に係る組成物は、皮下投与に供する場合1mg/mL~500mg/mLたとえば、10mg/mL~300mg/mL、20mg/mL~120mg/mL、40mg/mL~200mg/mL、30mg/mL~150mg/mL、40mg/mL~100mg/mL、50mg/mL~80mg/mL、または60mg/mL~70mg/mLの濃度で製剤化可能である。経口投与に供する場合、錠剤またはカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に従来の手段により調製可能である。錠剤は、当技術分野で公知の方法によりコーティング可能である。経口投与に供される液状製剤は、たとえば、溶液剤、シロップ剤、またはサスペンジョン剤の形態をとることが可能であり、または使用前に生理食塩水もしくは他の好適な液状媒体を用いて構成すべく乾燥製剤として提供可能である。経口投与に供される本発明に係る組成物はまた、必要に応じて、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体、保存剤、緩衝塩、風味剤、着色剤、および甘味剤などの薬学的に許容可能な賦形剤を含有可能である。経口投与に供される製剤はまた、好適には、活性成分の制御放出を行うべく製剤化可能である。さらに、強酸性胃液との長時間接触には耐えるが、弱酸性または中性の腸内環境では溶解するように、腸溶コーティングを本発明に係る錠剤で使用することが可能である。そのように限定されるものではないが、本発明に係る医薬組成物の腸溶コーティングでは、セルロースアセテートフタレート、EudragitTM、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCPを使用することが可能である。一般に使用されるセルロースアセテートフタレート濃度は、コア重量の0.5~9.0である。可塑剤の添加により、このコーティング材料の耐水性が向上し、そのような可塑剤を用いた製剤は、セルロースアセテートフタレートが単独で使用された場合よりも効果的である。セルロースアセテートフタレートは、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、ジブチルタルトレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、エチルフタリルエチルグリコレート、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、トリアセチンシトレート、およびトリプロピオニンをはじめとする多くの可塑剤と相溶可能である。また、薬剤制御放出製剤では、エチルセルロースなどの他のコーティング剤と組み合わせて使用される。本発明に係る化合物は、薬学的に許容可能な無菌の水性または非水性の溶媒、サスペンジョン、またはエマルジョンと組み合わせて、投与可能である。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、魚油、および注射可能な有機エステルである。水性担体は、水溶液、水アルコール溶液、エマルジョン、またはサスペンジョン、たとえば、生理食塩水、および緩衝化医療用非経口媒体、たとえば、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース溶液、デキストロース塩化ナトリウム溶液、ラクトース含有リンゲル溶液、または固定油を含む。静脈内投与媒体は、流体栄養補液、電解質補液、たとえば、リンゲルデキストロース系補液などを含みうる。いくつかの実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、制御放出系で送達可能である。いくつかの実施形態では、ポリ乳酸、ポリオルトエステル、架橋両親媒性ブロックコポリマーおよびヒドロゲル、ポリヒドロキシ酪酸、ならびにポリジヒドロピランをはじめとする高分子材料を使用することが可能であるSmolenandBall,ControlledDrugBioavailability,Drugproductdesignandperformance,1984,JohnWileySons、RanadeandHollinger,DrugDeliverySystems,pharmacologyandtoxicologyseries,2003,2ndedition,CRRCPressをも参照されたい。他の実施形態では、ポンプを使用することが可能であるSaudeketal.,1989,N.Engl.J.Med.321:574。本発明に係る組成物は、希釈剤として適切な賦形剤溶液たとえばスクロース溶液を用いて、凍結乾燥粉末の形態で製剤化可能である。さらに、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、たとえば、軟骨無形成症、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を有する者、または骨伸長が奏効すると思われる者から、細胞を単離し、本発明に係る核酸でトランスフォームし、そして罹患者たとえば、皮下注射または静脈内注射に再導入することが可能である。他の選択肢として、たとえば注射により、核酸を罹患者に直接投与することが可能である。また、特定の細胞型にターゲッティングされるように設計可能であるかつさまざまな経路を介して投与されるように工学操作可能であるリポソームなどの媒体を介して、核酸を送達することも可能である。本発明に係る組成物はまた、たとえば軟骨無形成症表現型を修正すべく、少なくとも1つの他の活性成分と組み合わせて使用することも可能である。遺伝子療法本明細書で説明したポリペプチドはまた、タンパク質をコードする外因性核酸が対象の組織に送達されてinvivoで発現される遺伝子療法を介して、有利に送達可能である。遺伝子療法は、たとえば、Vermeetal.Nature389:239-242,1997、Yamamotoetal.MolecularTherapy17:S67-S68,2009、およびYamamotoetal.,J.BoneMiner.Res.26:135-142,2011それらはいずれも参照により本明細書に組み込まれるで考察されている。ウイルスおよび非ウイルスの両方のベクター系を使用することが可能である。ベクターは、たとえば、複製起点と、オプションとして、ウイルスポリペプチドをコードする核酸を発現させるためのプロモーターと、オプションとして、プロモーターのレギュレーターと、を備えた、プラスミドベクター、人工染色体ベクターたとえば、細菌、哺乳動物、または酵母の人工染色体、ウイルスベクター、またはファージベクターでありうる。ベクターは、1つ以上の選択性マーカー遺伝子、たとえば、細菌プラスミドの場合にはアンピシリン耐性もしくはカナマイシン耐性の遺伝子、または菌類ベクター用の耐性遺伝子を含有しうる。ベクターは、たとえば、DNA、RNA、もしくはウイルスポリペプチドを産生するために、invitroで使用可能であり、またはたとえば、ベクターによりコードされるウイルスポリペプチドを産生するために、宿主細胞たとえば哺乳動物宿主細胞をトランスフェクトもしくはトランスフォームすべく使用可能である。ベクターはまた、invivoで、たとえば、ワクチン接種法または遺伝子療法で使用すべく適合化可能である。好適なウイルスベクターの例は、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス単純ヘルペスウイルスを含む、アルファウイルス、ポックスウイルスたとえばカナリアポックス、およびワクシニアウイルスに基づく系を含む。これらのウイルスを用いた遺伝子移入技術は、当技術分野で公知である。たとえば、レトロウイルスベクターは、本発明に係る核酸を宿主ゲノム中に安定に組み込むべく使用可能である。これとは対照的に、複製欠損アデノウイルスベクターは、エピソーム性を維持するので、一過性発現を可能にする。昆虫細胞中たとえば、バキュロウイルスベクター、ヒト細胞中、酵母中、または細菌中で発現を駆動可能なベクターは、たとえば、サブユニットワクチンでまたはイムノアッセイで使用するために、本発明に係る核酸によりコードされるウイルスポリペプチドを多量に産生すべく利用可能にする。有用な遺伝子療法は、タンパク質産生細胞としての肝細胞に対象の核酸をターゲッティングすべくアデノウイルスベクターを使用する、国際公開第06/060641号パンフレット、米国特許第7,179,903号明細書、および国際公開第01/36620号パンフレットそれらはいずれも参照により本明細書に組み込まれるに記載のものを含む。さらなる例では、複製欠損サルアデノウイルスベクターを生ベクターとして使用することが可能である。このウイルスは、E1欠失を含有し、E1遺伝子でトランスフォームされた細胞系で増殖させることが可能である。この複製欠損サルアデノウイルスベクターの例は、米国特許第6,083,716号明細書および国際公開第03/046124号パンフレットそれらはいずれも参照により本明細書に組み込まれるに記載されている。このベクターは、コードウイルスポリペプチドが発現されうるように、本発明に係る核酸を挿入すべく操作可能である。プロモーターおよび他の発現調節シグナルは、発現が設計される宿主細胞に適合しうるように選択可能である。たとえば、哺乳動物プロモーターは、カドミウムなどの重金属に応答して誘導可能なメタロチオネインプロモーターおよびβ-アクチンプロモーターを含む。ウイルスプロモーター、たとえば、SV40ラージT抗原プロモーター、ヒトサイトメガロウイルスCMV前初期1Eプロモーター、ラウス肉腫ウイルスLTRプロモーター、アデノウイルスプロモーター、またはHPVプロモーター、特定的には、HPV上流調節領域URRを使用することが可能である。すべてのこれらのプロモーター、さらには追加のプロモーターは、当技術分野で十分に説明されている。本明細書で説明した核酸分子はまた、非ウイルスに基づく系を用いて投与することも可能である。たとえば、これらの投与系は、マイクロスフェアカプセル化、ポリラクチド-co-グリコリド、ナノ粒子、およびリポソームに基づく系を含む。また、非ウイルスに基づく系は、裸のポリヌクレオチドの送達を促進する技術たとえば、電気穿孔、遺伝子銃送達、およびポリヌクレオチドの導入に使用された種々の他の技術も含む。導入されたポリヌクレオチドは、安定的または一過的に宿主細胞内に維持可能である。安定な維持は、典型的には、導入されたポリヌクレオチドが、宿主細胞に適合可能な複製起点を含有するか、あるいは染色体外レプリコンたとえばプラスミドまたは核染色体もしくはミトコンドリア染色体などの宿主細胞のレプリコン中に組み込まれるか、のいずれかを必要とする。投与量任意の量の本発明に係る医薬組成物を被験体に投与することが可能である。投与量は、投与形態および被験体の年齢をはじめとする多くの因子に依存するであろう。典型的には、単回用量に含有される本発明に係る組成物の量は、有意な毒性を誘導することなく、FGFR3の過剰活性化に関連付けられる障害、骨障害もしくは軟骨障害、または血管平滑筋障害を治療するのに、または骨を伸長させるのに、有効な量であろう。たとえば、本明細書で説明したポリペプチドは、たとえば、0.01mg/kg~500mg/kgたとえば、0.05mg/kg~500mg/kg、5mg/kg~500mg/kg、0.1mg/kg~100mg/kg、10mg/kg~100mg/kg、0.1mg/kg~50mg/kg、0.5mg/kg~25mg/kg、1.0mg/kg~10mg/kg、1.5mg/kg~5mg/kg、もしくは2.0mg/kg~3.0mg/kg、または1μg/kg~1,000μg/kgたとえば、5μg/kg~1,000μg/kg、1μg/kg~750μg/kg、5μg/kg~750μg/kg、10μg/kg~750μg/kg、1μg/kg~500μg/kg、5μg/kg~500μg/kg、10μg/kg~500μg/kg、1μg/kg~100μg/kg、5μg/kg~100μg/kg、10μg/kg~100μg/kg、1μg/kg~50μg/kg、5μg/kg~50μg/kg、もしくは10μg/kg~50μg/kgの範囲内の個別用量で被験体に投与可能である。例示的用量は、たとえば、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、5、10、20、25、50、100、125、150、200、250、もしくは500mg/kg、または1、2、2.5、5、10、20、25、50、100、125、150、200、250、500、750、900、もしくは1,000μg/kgを含む。本明細書に挙げられたすべての投与量または範囲に対して、約という用語は、これらの投与量を記載値または範囲終点の±10だけ変更すべく使用可能である。用量は、たとえば、1時間に1回、2時間に1回、毎日1回、2日に1回、毎週2回、毎週3回、毎週4回、毎週5回、毎週6回、毎週1回、2週間に1回、毎月1回、2ヶ月に1回、または毎年1回投与可能である。他の選択肢として、用量は、たとえば、毎日2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、または12回投与可能である。特定の好ましい実施形態では、投与レジメンは、毎週1回である。投与レジメンの継続期間は、たとえば、日数、週数、または月数で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30、さらには被験体の残りの寿命でありうる。投与の量、頻度、および継続期間は、疾患の程度や被験体からのさまざまなパラメーターなどの通常の因子に基づいて、臨床医により適合化されるであろう。本発明に係る核酸は、本明細書で説明した処方に従って遺伝子療法に好適な投与量で患者に投与可能である。投与される核酸の量は、核酸の長さおよび性質、使用されるベクターたとえば、ウイルスまたは非ウイルス、コードされるポリペプチドの活性、賦形剤の存在、投与の経路および方法、ならびに被験体の全身状態および適応能力をはじめとする当業者に公知のいくつかの因子に依存するであろう。例示的な投与量および投与経路は、たとえば、Melmanetal.Isr.Med.Assoc.J.9:143-146,2007、勃起不全を治療すべくプラスミド中のヒトcDNAを0.5mg~7.5mgで陰茎内注射することが記載されている、Powelletal.Circulation118:58-65,2008、重症肢虚血を治療すべく肝細胞増殖因子プラスミドを0.4mg~4.0mgで筋肉内注射することが記載されている、Waddilletal.AJRAm.J.Roentgenol.169:63-67,1997、黒色腫を治療すべくMHC抗原をコードするプラスミドDNAを0.01mg~0.25mgでCTガイド下腫瘍内注射することが記載されている、Kastrupetal.J.Am.Coll.Cardiol.45:982-988,2005、重症狭心症を治療すべくVEGFプラスミドを0.5mgで心筋内注射することが記載されている、およびRomeroetal.Hum.Gene.Ther.15:1065-1076,2004、デュシェンヌ/ベッカー筋ジストロフィーを治療すべくプラスミドを0.2mg~0.6mgで筋肉内注射することが記載されているそれらはいずれも参照により本明細書に組み込まれるに記載されている。特定の実施形態では、本発明に係る核酸は、たとえば、0.01mg~100mgたとえば、0.05mg~50mg、0.1mg~10mg、0.3mg~3mg、または約1mgの範囲内の核酸用量で被験体に投与可能である。核酸の投与可能な全量は、その濃度に依存するであろう。また、たとえば、1μL~10mLたとえば、10μL~1mL、50μL~500μL、70μL~200μL、90μL~150μL、または100μL~120μLの範囲内でありうる。核酸は、たとえば、1時間に1回、2時間に1回、毎日1回、2日に1回、毎週2回、毎週3回、毎週4回、毎週5回、毎週6回、毎週1回、2週間に1回、毎月1回、2ヶ月に1回、または毎年1回投与可能である。他の選択肢として、核酸は、たとえば、毎日2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、または12回投与可能である。投与レジメンの継続期間は、たとえば、日数、週数、または月数で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30、さらには被験体の残りの寿命でありうる。実際の用量は、各被験体に特有の臨床因子に基づいて、主治医または栄養士により注意深く選択調整すべきであるので、これらは、ガイドラインである。最適な反復用量は、当技術分野で公知の方法により決定されるであろう。また、以上に示された被験体の年齢などの因子および他の臨床関連因子により影響されるであろう。それに加えて、被験体は、他の疾患または病態に対する投薬を受けることも可能である。他の投薬は、本発明に係るポリペプチドまたは核酸が被験体に投与される期間にわたり継続されるが、そのような場合、有害な副作用を起こすかを調べるために、低用量から始めることが推奨される。以下に提供される実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、それを限定しようとするものではない。実施例1.NC2Streptagのクローニング、産生、および精製Fc-CNP融合タンパク質を図8Aおよび8Bに示されるように設計した。NC2StreptagまたはNC2stと称されるこのタンパク質は、発現時に切断される25アミノ酸N末端シグナル配列を有する。成熟タンパク質は、N末端からC末端へ、次のドメイン構造、すなわち、短いリンカー配列によりフランキングされたStrep-tagII配列精製促進用、TEVプロテアーゼ切断配列、それに続く短いリンカー、ヒトIgG-1のFcドメイン、16アミノ酸高グリシンリンカー、およびCNP22を有する。NC2stのコード配列を化学合成し図8C、配列番号801、当技術分野で公知の標準的技術を用いて小さいクローニングプラスミドに挿入した。次いで、NC2stのコード配列を哺乳動物発現ベクターに挿入し、所有権付きHEK293細胞系Biotechnologyresearchinstitute,NRCC,AnimalCellTechnologyGroup,Montrealに一過性トランスフェクトした。NC2stを培養培地中に7日間分泌させた後、培養上清を採取した。NC2stタンパク質を含有する培養上清を接線流濾過により10倍に濃縮し、無菌条件で0.45μm膜で濾過し、そして4°Cに維持した。濃縮採取物を0.22μm膜で無菌濾過した後、180mLStreptactinカラムIBAGmbH上に充填した。Unicorn制御ソフトウェアを利用して、AKTAFPLCシステムで精製を行った。最初に、Streptactinカラムを5CVの100mMTris-Cl、150mMNaCl、1mMEDTA、pH8.0と平衡化させ、次いで、5分間の接触時間を用いて濃縮採取物を充填し、そしてカラムを6CVの100mMTris-Cl、150mMNaCl、1mMEDTA、pH8.0で洗浄した。各溶出分画間で2分間休止することにより、10×0.5CVの100mMTris-Cl、150mMNaCl、1mMEDTA、2.5mMデスチオビオチン、pH8.0で段階的にNC2stタンパク質を溶出させた。次いで、溶出液を透析し、濃縮し、そして25mMリン酸ナトリウム、150mMNaCl、pH7.4中に製剤化した。他の選択肢として、CNP-FcまたはFc-CNPタンパク質をプロテインA収着剤MabSelectSuRe,GEHealthcareで精製した。最初に、180mLカラムを5カラム体積CVのEQ緩衝液50mMNaPO4、100mMNaCl、pH7.5と平衡化させた。約2.4g/LのFc-CNPを含有する約1Lの採取媒体をカラムに充填した後、3CVのEQ緩衝液、4CVのWash2緩衝液100mMクエン酸ナトリウム、1.5MNaCl、pH6.0、および3CVのWash3緩衝液100mMクエン酸ナトリウムpH6.0でカラムを洗浄した。次いで、3CVの溶出緩衝液100mMクエン酸ナトリウム、0.1ML-アルギニン、pH3.5を用いて、溶出体積の67の中和緩衝液1.5MTris-ClpH7.6を含有する適切な容器内にタンパク質を溶出させた。最後に、精製タンパク質を濃縮し、そして10kDaカットオフVivaspinユニットSartoriusVS2022またはTFF10kDaKvickLabSCUユニットGEhealthcareを用いて、リン酸緩衝液25mMNaPO4、150mMNaCl、pH7.4で透析した。SYPRO登録商標Ruby染色4~12SDS-PAGEInvitrogenInc.およびサイズ排除HPLCによる評価で、精製手順の全収率は約80であり、純度は95を超えた。精製タンパク質調製物は、4~6°Cで貯蔵され、数ヶ月間わたり安定性を維持した。実施例2.全細胞グアニリルシクラーゼアッセイLipofectamine-2000CDを用いて、半集密75cm2フラスコ中のHEK293S細胞を、適切なレセプターたとえばヒトNPR-BまたはNPR-Aをコードする30μgのプラスミドDNAでトランスフェクトした。他の選択肢として、ヒトNPR-BまたはNPR-Aのいずれかを発現する安定ポリクローナルHEK293S細胞系を使用した。トランスフェクションの24時間後、細胞をトリプシン処理して1×105細胞/ウェルで48ウェルプレート中にプレーティングする。プレーティングの24時間後、グアニリルシクラーゼアッセイを行う。最初に、無血清DMEM培地を用いて37°Cで細胞を30分間インキュベートする。次いで、1mMIBMXおよび0.5BSAが追加された無血清DMEM中で、参照タンパク質または試験タンパク質の濃度を増加させてまたは増加させずに、30分間~1時間にわたり37°Cで三重試験方式でインキュベートする。CNPは、NPR-Bに対する好適な参照として機能し、一方、ANPは、NPR-Aに対する好適な参照である。最後に、細胞を氷冷PBSで洗浄し、そしてCatchpointcGMPキットMoleculardevicesの溶解緩衝液中に可溶化させる。CatchpointcGMPキットを用いて、溶解物中のcGMPの濃度を決定する。四パラメーターロジスティック式で非線形回帰を用いて、GraphPadPrism5ソフトウェアで用量-応答曲線を解析する。実施例3.膜グアニリルシクラーゼアッセイNPR-BまたはNPR-Aのいずれかを発現するHEK293細胞を用いて、次のように粗膜調製物を調製する。TH緩衝液50mMHepes、50mMNaCl、pH7.4、10グリセロール、プロテアーゼ阻害剤錠剤Rocheカタログ番号11697498001、35mLの緩衝液に対して1錠、50mMフッ化ナトリウム、10mMピロリン酸ナトリウム、25mMグリセロール2-リン酸中に細胞を再懸濁し、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズする。38,000gで30分間遠心分離した後、細胞を再度ホモジナイズし、この洗浄手順をさらに2回繰り返す。次いで、粗膜ペレットをFB緩衝液50mMHepes、50mMNaCl、250mMスクロース、1mMMgCl2、pH7.4、10グリセロール、プロテアーゼ阻害剤カクテルRocheカタログ番号11873580001、および25mLの緩衝液に対して1錠、50mMフッ化ナトリウム、25mMグリセロール2-リン酸中でホモジナイズし、1.5mLエッペンドルフチューブ中に200μLで分注し、そして液体窒素中で迅速に凍結し、その後、-80°Cで貯蔵する。次いで、1mMGTP、1mMATP、10mMテオフィリン、2mMIBMX、100U/mLのクレアチンキナーゼ、10mMクレアチンリン酸、5mMMgCl2を含有する100μLの緩衝液A25mMHEPES、50mMNaClpH7,5中の10μgの粗調製物に対して漸増濃度のアゴニストペプチドまたはタンパク質を1.2mLのディープウェルプレート中に添加することにより、膜を用いてcGMP用量-応答曲線を作成する。プレートを37°Cの水浴中で15~20分間インキュベートした後、500μLの氷冷110mM酢酸亜鉛を各ウェルに添加し、プレートを氷上に配置する。500μLの110mM炭酸ナトリウムを各ウェルに添加した後、プレートシェーカー上でプレートを600rpmで2分間アジテートする。各ウェルの内容物を1.5mLエッペンドルフチューブに移して、20,000gで5分間遠心分離する。上清を新しい1.5mLエッペンドルフチューブに移す。CatchpointcGMPキットを用いて、cGMP濃度を決定する。四パラメーターロジスティック式で非線形回帰を用いて、GraphPadPrism5ソフトウェアで用量-応答曲線を解析する。一般的には、NPR-Bに対する膜アッセイでは、対応する全細胞アッセイよりもかなり高い効能の低いEC50値が得られるので、一般的には、全細胞アッセイでの絶対EC50測定値を膜アッセイでの絶対EC50測定値と比較すべきでないことに留意されたい。アッセイタイプ間で結果を比較する場合、絶対EC50値を比較するよりも、試験化合物と対照化合物との相対EC50比を比較するほうが有益である。実施例4.C57BL/6マウスにおけるIV投与またはSC投与NC2stのinvivo薬動学的試験目的この試験の目的は、マウスへの静脈内投与後および皮下投与後のNC2stのノンコンパートメント薬動学的パラメーターの決定およびその皮下生物学的利用能の算出であった。実験計画NC2stを5.79mg/mLの濃度で25mMリン酸ナトリウムpH7.4、150mMNaCl中に製剤化した。以下の表3に記載されるように、動物は、単回IVまたはSC用量20mg/kgとしてNC2stの投与を受けた。注射は7:00~10:15AMの間にスケジュールされた。各マウスの肩甲部に試験品を皮下注射し、または各マウスを齧歯動物保定器で固定して尾静脈を介して静脈内ボーラスとして試験品を注射した。投与量を3.45mL/kgに設定した。動物に一回用量のみの投与を行った後、予定された血液採取および屠殺を行った。個別体重を評価した後、予定された試験品注射を行った。また、投与される試験品の量は、体重測定に基づいた。血液採取さまざまな時点でイソフルラン麻酔下で頸静脈を介して、血液サンプル0.1~0.12mLを採取した。最後の時点でイソフルラン麻酔下で心臓穿刺により、血液サンプルを採取した。血液サンプルをMicrovette200Z/ゲルチューブSarstedt、血清/ゲル凝固アクチベーター、20.1291中に採取し、室温で30~60分間インキュベートし、そして2~8°Cで5分間にわたり10,000×gで遠心分離した。次いで、血清を新しい0.5mLチューブSarstedt、72.699中に移し、液体窒素中でスナップ凍結し、そして分析まで-80°Cで貯蔵した。血清中の試験品濃度CNP22蛍光EIAキットPhoenixPharmaceuticals、カタログ番号FEK-012-03を用いて、血清サンプル中のNC2stの存在を評価した。血清中にスパイクされた製剤化NC2stタンパク質は、標準として機能した。EIAにより測定された濃度から薬動学的プロファイルを導出した。最終手順最後のサンプルの採取後、イソフルラン麻酔下で両側開胸により動物を屠殺した。ノンコンパートメント薬動学的解析ノンコンパートメント解析NCAを用いて、試験化合物の薬動学的パラメーターを算出した。WinNonlinTMEnterpriseEditionバージョン5.2.12を用いて、試験化合物のすべての測定された血清中濃度対時間プロファイルを処理した。血管外投与に対してはNCAモデル200またはIVボーラス投与に対してはモデル201を選択し、両方のモデルでスパースサンプリング解析モジュールを使用した。次のノンコンパートメントPKパラメーターを算出した。線形台形線形補間を用いて算出される時間ゼロから最後までの検出可能濃度の曲線下面積AUClast、AUClastClast/λz式中、λz=血清中濃度対時間曲線の最終相の傾きとして算出される時間ゼロから無限大までの曲線下面積AUC∞、最大観測血清中濃度Cmax、最大血清中濃度の時間Tmax、最終排出半減期0.693/λzとして算出されるT1/2、全身クリアランスCLは、用量/AUC∞として算出し、かつ全分布量Vssは、CL×MRT式中、MRTは平均滞留時間であるを用いて計算した。経路間の絶対生物学的利用能Fは、次式:[AUC∞sc/用量sc]/[AUC∞iv/用量iv]×100を用いて算出した。公称時間を算出に使用し、かつ投与開始を基準にして時間を設定した。公称用量をCLの計算に使用した。結果IV投与後およびSC投与後の雄マウスにおけるNC2stの平均±SC血清中濃度を図9に示す。雄マウス血清中のNC2stのノンコンパートメント薬動学的パラメーターを表4にまとめる。雄マウスにおいて、20mg/kg320nmol/LのNC2stのIV投与後、暴露PKパラメーターAUC∞は28,563nmolh/Lであり、かつCmaxは2,099nmol/Lであり、雄マウスにおいて、20mg/kg320nmol/LのNC2stのSC投与後、暴露PKパラメーターAUC∞は19,592nmolh/Lであり、かつCmaxは798nmol/Lであり、雄マウスにおいて、SC投与後、推定生物学的利用率Fは68.5であり、かつ推定SC半減期は14.3時間であり、静脈内CNP22の約340倍に増加した。要約すると、NC2stは、大幅に増大された半減期、高いAUC値、およびSC投与経路を介する高い生物学的利用能を含めて、非常に有利な薬動学的性質を有することが確認された。実施例5.Fgfr3369/マウスにおけるACH骨表現型のレスキューに関するNC2stの皮下投与の有効性の評価目的この試験は、疾患のマウスモデルFgfr3369/マウスにおいて軟骨無形成症骨格障害のレスキューに関するNC2StreptagNC2stの毎日1回皮下SC投与の効果を評価すべく設計した。試験品および対照品試験品:25mMリン酸ナトリウム、150mMNaCl、pH7.4中に製剤化されたNC2st。対照品:媒体、25mMリン酸ナトリウム、150mMNaCl、pH7.4。試験系マウス繊維芽細胞増殖因子レセプター3Fgfr3遺伝子の位置369のアミノ酸置換GlyからCysへにより、Fgfr3369/マウスを作製したChenetal.,J.Clin.Invest.10411:1517-1525,1999。マウスFgfr3遺伝子中の置換369Gly369Cysは、ヒト軟骨無形成症を模倣する特徴を有する矮小発育症を引き起こす。Fgfr3369/マウスは、軟骨内骨成長の遅延および頭蓋底軟骨結合の早期閉鎖に起因する大頭および短縮肢を呈する。突然変異型マウスは、組織崩壊成長板、二次骨化中心の遅延形成、および低減骨密度を示した。したがって、Fgfr3369/マウスは、軟骨無形成症の治療を評価する非臨床試験の適切なモデルである。用量レベルおよび投与間隔の選択の理論的根拠一組のNPR-B全細胞用量-応答アッセイで決定されたCNP22およびNC2stの相対生物学的活性に基づいて図10、ACH表現型の50および>100の逆転を達成する標的化NC2st濃度は、それぞれ、345±95S.D.nMおよび1214±446S.D.nMであろうと予測された。成体マウスにおける単回用量薬動学的試験から得られたNC2st薬動学的データのWinNonlinシミュレーションに基づいて図11、毎日2回SC投与される10mg/kgの用量は、>50の逆転を達成するであろう。毎日2回の100mg/kgは、100超の逆転を達成するのに十分であろう。実験計画試験は、オープンラベル並行ランダム化対照試験であった。治療は、オープンラベルであり、表5は、治療グループの詳細を提供する。約8:00~10:00AMおよび8:00~10:00PMで毎日2回、注射を予定した。投与量を4ml/kgに設定した。各マウスに投与される実際の量を算出し、AM注射前に測定された各動物のその日の体重に基づいて調整した。生後3日目から63日齢までのFgfr3369/動物の肩甲骨または腰部に媒体またはNC2stを毎日2回SC注射した。試験評価項目のまとめを表6に示す。実験手順死亡率検査を毎日行って、試験記録に書き留めた。動物を毎日検査した。存在するのであれば、臨床徴候を試験記録に書き留めた。剖検時64日目、最後の投与の13~18時間後、イソフルラン麻酔下で心臓穿刺により血液サンプルを採取した。血液サンプルをMicrovette500Z/ゲルチューブSarstedt、血清/ゲル凝固アクチベーター、20.1344中に採取し、室温で30~60分間インキュベートし、そして2~8°Cで5分間にわたり10,000×gで遠心分離した。次いで、100μlの血清を0.5mLチューブSarstedt、72.699中に移し、残りの部分を第2のチューブ中で移した。2つのチューブを液体窒素中で凍結し、解析まで-80°Cで貯蔵した。イソフルラン麻酔下で両側開胸により動物を安楽死させて、肉眼病理検査を行った。すべての肉眼病理検査所見を試験記録に記録した。CNP22蛍光EIAキットPhoenixPharmaceuticals、カタログ番号FEK-012-03およびサイクリックGMP蛍光アッセイキットMolecularDevices、カタログ番号R8075を用いて、それぞれ、血清サンプル中のNC2stの濃度および生物学的活性を評価した。FaxitronモデルMX-20DC4を用いて、全身、胸郭、および頭蓋のexvivoラジオグラフを、一定の条件26kV、10秒間、それぞれ、1倍、3倍、および3倍の倍率下で取得した。ソフトウェアImageProcessingandAnalysisinJavaImageJを用いて、盲検化方式ですべての動物のラジオグラフィー画像上で骨測定を行った。骨サンプルの過剰組織を清浄化し擦取しなかった、骨サンプルを固定した。カリパスを用いて、大腿骨および脛骨の長さを測定した。結果実験結果を図12A~12Hに示し、以下の表7にまとめる。それに加えて、図13は、以上で説明したcGMPアッセイを用いて血液サンプル中に存在するNC2stの活性濃度を決定できるように、NC2stでスパイクされた血清左側ならびに媒体Ve投与マウス、野生型WTマウス、Tx-10投与Tx10マウス、およびTx-100投与Tx100マウスに由来する血清右側を用いたcGMPアッセイの結果を示している。図14のチャートおよび表は、Tx10グループ左側およびTx100グループ右側のマウスの血液サンプル中に存在するNC2stの活性濃度を示しており、Tx10グループの平均血清中NC2stレベルは、ACH表現型の50逆転の予測閾値を上回り、一方、Tx100グループの平均血清中NC2stレベルは、軟骨無形成症表現型の100逆転の予測閾値の約3倍であることが実証される。まとめると、これらの結果から、NC2stなどのFc-NP融合体は、疾患の重症マウスモデルで軟骨無形成症表現型を逆転可能であることが実証される。実施例6.NC2stの修飾NC2stは、FcドメインのN末端にある配列の脱離たとえば、図15A~15Bに示されるNC2Bが得られる、骨ターゲッティング部分の付加たとえば、図15Aに示されるD10-NC2が得られる、およびFcとCNP22との間のリンカーの長さの変化たとえば、NC2B-22NC2-22としても参照される、NC2B-28NC2-28としても参照される、および図16A~16Dに示されるNC2B-34NC2-34としても参照されるをはじめとするいくつかの点で、変更可能である。一組の実験で、NPR-B用量-応答全細胞アッセイにより、NC2st、NC2B-22、NC2B-28、およびNC2B-34を試験した。この実験の結果を図17に示す。他の例示的NC2st変異体を図18NC2-KGANKKおよびNC2-KGANQKおよび図19NC2-CNP53mut2に示す。実施例7.Fc-CNP53構築物この一組の実験で、短いGly3リンカー領域を有するCNP53の変異体にN末端Fcドメインを融合した2つの構築物を調製した。これらの融合ポリペプチドを解析する代替法では、リンカー領域は、Gly3およびそれに続くCNP53のアミノ酸1~31またはその変異体であり、このように考えると、リンカー領域は、FcドメインをCNP22に結合し、34アミノ酸長である。Fc-CNP53-AFc-CNP53wtとしても参照される配列番号517シグナル配列有りおよび配列番号518シグナル配列無し、図20では、CNP22の位置17に対応するCNP53の位置48は、アラニンに突然変異させた。Fc-CNP53-AAAFc-CNP53mutとしても参照される配列番号519シグナル配列有りおよび配列番号520シグナル配列無し、図20は、タンパク質分解切断の可能性を減少させるべくCNP53の残基30および31、すなわち、CNP22の直前の2つの残基をアラニンに突然変異させたこと以外は、Fc-CNP53-Aと同一の配列を有する。これらの2つの構築物を、NC2stと共に、2つのNPR-B膜アッセイおよび1つのNPR-B全細胞アッセイで試験した。第1の膜アッセイでは、Fc-CNP53-Aは、CNPの2倍超の効力およびCNPよりもわずかに良好な有効性を示し、一方、Fc-CNP53-AAAは、CNPの1/1.5の効力およびCNPの約2/3の有効性を有していた図21A。第2の膜アッセイでは、Fc-CNP53-Aは、CNPの1/1.3の効力および同程度の有効性を有し、一方、Fc-CNP53-AAAは、CNPの1/3.3の効力および同程度の有効性を有していた。第2のアッセイでのNC2stの効力は、CNPの1/19であり、一方、有効性は、CNPの61であった図21B。全細胞アッセイでは、Fc-CNP53-Aは、CNPの1/5.4の効力および同程度の有効性を有し、一方、Fc-CNP53-AAAは、CNPの1/14の効力および74の有効性を有していた。NC2stの効力は、CNPの1/83であり、一方、有効性は、CNPの84であった図21C。まとめると、これらの結果から、CNP53の最初の31アミノ酸を含むようにFc-CNP22融合体のリンカー領域を修飾すると、invitro膜アッセイおよび全細胞アッセイでNC2stよりもさらに大きい効力および有効性を有する構築物が得られることが示される。実施例8.CDNP変異体CDNP配列番号100、図22は、DNPのC末端テールに融合されたCNP22からなるハイブリッドNPである。このNPは、NPR-Bをアゴナイズするが、NPR-Aとの有意な交差反応性を有する。NPR-BのためのCDNPの選択性を増大させるために、CDNPのテール残基のいくつかで突然変異を行った。第1の一組のCDNP実験では、NEP分解に対する感受性を評価すべく、いくつかのCDNP変異体を試験した。試験された変異体は、図22に示されるCDNP-N1配列番号101、CDNP-G1配列番号102、CDNP-H1配列番号103、およびCDNP-K1配列番号104数字は、DNPテール配列番号117を基準にした突然変異の位置を意味するであり、対照としてCDNPおよびCNP22が含まれていた。NEP分解アッセイでは、1.25ng/μLの精製中性エンドペプチダーゼInnovativeresearchを含有する全量500μLの緩衝液100mMTris-Cl、pH7.5、100mMNaCl中、37°Cで、125μMのペプチドをインキュベートした。0分、10分、30分、60分、120分、および240分の時間で、70μLをチューブから採取し、ドライヒートブロック上、100°Cで、10分間熱不活性化した。次いで、アリコートを氷上に配置し、または-20°Cで貯蔵した。20,000×gで5分間遠心分離した後、65μLの上清をHPLCチューブに移し、2×20μLを逆相HPLC中に注入して解析に供したAgilentXDB-C18。試験された変異体のそれぞれは、CNP22と比較して、NEPに対する有意に低減された感受性すなわち、増大された耐性を呈し、CDNP、CDNP-N1、CDNP-G1、およびCDNP-H1はすべて、同程度のNEP感受性を有していた。CDNP-K1は、NEPに対する感受性が他のCDNP変異体よりもわずかに高かったが、依然としてCNP22よりもかなり低い感受性であった。結果を図23に示す。これは、CNP22単独よりもNEP分解に対して実質的に耐性があるCDNPそれはを、NEP耐性の実質的損失を伴うことなく、改変可能であることを示している。実施例9.テール位置3、4、および5のCDNP変異体図22に示されるように、17アミノ酸リングに続くC末端伸長部の残基3~5は、ナトリウム利尿ペプチドのタイプおよび種にわたり有意な保存度を示すので、これらの残基は、NPR-Aアゴニスト活性に重要な役割を果たすと思われる。これら残基の1つ以上を突然変異させると、CNP22がC末端テールを完全に欠如しているので、NPR-Bアゴニスト活性を有意に損なうことなく、低減されたNPR-Aアゴニスト活性をもたらすことが可能であった。この一組の実験では、NPR-Bに対する向上した選択性を有するCDNP変異体を同定するために、DNPテールの位置3、4、および/または5に突然変異を導入した。次のCDNP変異体、すなわち、CDNP-A4配列番号107、CDNP-A5配列番号108、CDNP-S3A4配列番号109、CDNP-A4A5配列番号110、CDNP-S3A5配列番号111、またCDNP-S3A4A5配列番号113を試験した。結果を図24A~24Dおよび以下の表8~10に示す。実験は、同一条件下で行った。膜効力アッセイは、迅速かつ便利であり、同一の実験でペプチドとCNPまたはCDNPとの比較が可能である。以上の表に示されるように、CDNPは、25nMのEC50値を有してNPR-Bを活性化し、一方、73nMのEC50値NPR-Bに対する選択性の3倍を有してNPR-Aを活性化した。C12CDNP-SADは、NPR-Bに対する選択性が約83倍であり、CDNPと比較して28倍の選択性ゲイン倍率であった。NPR-B選択性有効性ゲインは、27であった。C11CDNP-SRAは、NPR-Bに対する選択性が約3.6倍であり、CDNPと比較して1.2倍の選択性ゲイン倍率であった。NPR-B選択性有効性ゲインは、82であった。C10CDNP-SAAは、NPR-Bに対する選択性が約45倍であり、CDNPと比較して15倍の選択性ゲイン倍率であった。NPR-B選択性有効性ゲインは、69であった。それに加えて、NEP分解に対する感受性を評価すべく、CDNPおよびCNP22を対照として含めて、CDNP-S3A4、CDNP-S3A、5およびCDNP-S3A4A5を試験した。図25に示されるように、CDNP-S3A4CDNPsadおよびCDNP-S3A5CDNPsraは、同程度のNEP感受性を有し、一方、CDNP-S3A4A5CDNPsadは、CDNPよりもNEPに対するわずかに高い感受性を有する。試験された変異体はすべて、CNP22よりもNEPに対する感受性がかなり低かった。要約すると、これらの結果から、たとえば、CDNPのC末端テールの位置3~5のLRD残基を突然変異させることにより、CDNPのNPR-B/NPR-A選択性を増大可能であることが実証される。S3A4突然変異は、効力に及ぼす効果が最も劇的であり、一方、S3A5突然変異は、有効性に及ぼす効果が最も顕著であった。それに加えて、CDNP中のこれらの残基を修飾しても、NEP分解に対する感受性は有意に増大しなかった。実施例10.NP-Fc融合体N末端NPドメインとC末端Fcドメインとを有する融合ポリペプチドを構築することが可能である。いくつかの例は、図26Aに示されており、CNP-16AAリンカー-Fc-His10NC1配列番号521、CNP-6AAリンカー-Fc-His10NC3配列番号522、CNP-6AAリンカー-Fc配列番号523、CDNPとFc部分との間にリンカーをまったく有していないCDNP-Fc配列番号524、CNP22領域の位置17でのアラニンへの突然変異と、DNPテール領域中の突然変異S3、A4、およびA5と、を有するCDNP-A17saa-Fc配列番号525、またはCNP22領域の位置17でのアラニンへの突然変異と、DNPテール領域中の突然変異S3およびA5と、を有するCDNP-A17sra-Fc配列番号526を含む。一組の実験で、CDNPおよびCNP22と比較してCDNP-Fcの相対効力および相対有効性を決定すべく、用量-応答NPR-B膜アッセイを行った。第1の一組の実験では、図27Aに示されるように、CDNPは、CNP22の1/5.5の効力であり、CNP22の有効性の56を有していた。CDNP-Fcは、CNP22のわずか1/2.6の効力であり、CNP22の有効性の24.5を有していた。第2の一組の実験では、図27Bに示されるように、CDNP-Fcは、1/22の効力であり、CNP22の有効性の51を有することが確認された。NPR-Aをアゴナイズする相対効力および相対有効性を決定すべく、CDNP-Fcをさらにアッセイした。図27Cに示されるように、CDNP-Fcは、ANPの1/126の効力であり、その有効性の55を有していた。これらの実験から、CDNP-Fcは、いくらかのNPR-Aアゴナイズ活性を維持することが実証される。次いで、NPR-BおよびNPR-Aのそれぞれをアゴナイズする相対効力および相対有効性を決定すべく、それぞれ対照としてCNPおよびANPを用いて、全細胞NPR-BおよびNPR-Aアッセイで、CDNP-A17saa-FcおよびCDNP-A17sra-Fcを試験した。図28Aおよび28Bに示されるように、CDNP-A17saa-FcおよびCDNP-A17sra-Fcは、それぞれCNP22の1/2,721および1/941の効力ならびにそれぞれ68および115の有効性を有して、NPR-Bをアゴナイズした。しかしながら、これらの構築物の効力は、NPR-AアッセイではANPと比較して検出できないほど小さかった。したがって、これらの構築物は、CDNP-FcではNPR-Bに対するかなり改良された選択性を示した。実施例11.位置17のCNP22の点突然変異体この一組の実験では、CNP22の位置17に突然変異を導入して、この位置の野生型残基メチオニンを、効力や有効性を実質的に低減することなく、酸化に対する感受性の低い残基と、置き換えることが可能であるか、を調べた。残基17は、CNP22中のそれほど保存されない位置の1つであり、天然に存在する同族体は、限定されるものではないが、この位置にPhe、Leu、Ile、Thr、Val、またはSerを有するたとえば、図3を参照されたい。したがって、次のCNP22変異体、すなわち、CNP-F17配列番号119、CNP-L17配列番号120、CNP-I17配列番号121、CNP-T17配列番号122、CNP-V17配列番号123、CNP-A17配列番号124、CNP-S17配列番号125、CNP-E17配列番号156、CNP-R17配列番号157、およびCNP-Y17配列番号158を調製した。ここで、コンセンサス配列は、配列番号126ここで、Xは、限定されるものではないが、Phe、Leu、Ile、Thr、Glu、Arg、Tyr、Cys、Pro、Asp、Val、Ala、またはSerをはじめとする任意のアミノ酸でありうる図29に示される。図30に示されるように、種々の変異体をアッセイした。変異体CNP-R17およびCNP-Y17は、改良された効力を示し、CNP-F17、CNP-L17、およびCNP-T17は、CNP22と同程度の効力を呈した。したがって、これらの結果から、CNP22分子は、同程度の効力を保持しながら、酸化感受性メチオニン残基を排除すべく、17部分で修飾可能であることが実証される。実施例12.CNP22変異体および骨ターゲッティングNPたとえば、NEPもしくはIDE分解に耐性がありかつ適正な効力を維持するように、および/またはN末端もしくはC末端に骨ターゲッティング部分を含むように、CNP22の変異体を設計することが可能である。例示的分子を図31配列番号127~150に示す。たとえば、骨ターゲッティング部分を欠如しているまたは異なる骨ターゲッティング部分を含有する、図31に示されるまたは他の形で本明細書に記載される分子の変異体もまた、利用可能である。たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16のいずれかを、骨ターゲッティング部分として使用することが可能である。リンカー、たとえば、フレキシブルリンカーは、骨ターゲッティング部分とNPとの間に組込み可能である。それに加えて、図31に示される分子のいずれかは、骨ターゲッティング部分有りまたは無しで、Fcドメインに融合可能であり、オプションとして、本明細書に開示されるように、FcとNPとの間にリンカー領域をさらに含有可能である。それに加えて、図31にイタリック体で示された領域は、本明細書に開示されるNPのいずれかに対して、N末端伸長部、C末端伸長部、および/またはリンカーとして使用可能である。実施例13.さらなるCNP変異体たとえば、NEPもしくはIDE分解に耐性がありかつ適正な効力を維持するように、および/またはN末端もしくはC末端に骨ターゲッティング部分を含むように、CNPのさらなる変異体を設計することが可能である。例示的分子を図32A~32E配列番号1001~1155に示す。たとえば、骨ターゲッティング部分を含む、図32A~32Eに示されるまたは他の形で本明細書に記載される分子の変異体もまた、利用可能である。たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16のいずれかを、骨ターゲッティング部分として使用することが可能である。リンカー、たとえば、フレキシブルリンカーは、骨ターゲッティング部分とNPとの間に組込み可能である。それに加えて、図32A~32Eに示される分子のいずれかは、骨ターゲッティング部分有りまたは無しで、Fcドメインに融合可能であり、オプションとして、本明細書に開示されるように、FcとNPとの間にリンカー領域をさらに含有可能である。実施例14.野生型CD-1マウスにおける骨成長に関するNC2stの毎日1回のボーラス皮下注射の評価目的さまざまな用量のNC2stと骨の薬理学的応答との関係を評価すべく、試験を設計した。野生型WT、CD-1マウスにおいて骨成長に及ぼすNC2stたとえば、実施例1に記載の配列番号502の用量増加の影響を測定することにより、関係を評価した。野生型マウスおよびFgfr3369/ACHマウスの骨成長応答を比較した。試験品試験品:25mMリン酸ナトリウム、150mMNaCl、pH7.4中に製剤化されたNC2st。対照品:媒体、25mMリン酸ナトリウム、150mMNaCl、pH7.4。試験系CD-1マウスは、薬力学的試験で使用するための標準的齧歯動物種である。簡潔に述べると、13~16日間養育された雌仔を連れた養母を取得した。21日齢で、仔を離乳させ、体重に基づいてランダム化して治療グループに入れた。実験計画以下の表11に記載されるように、肩甲間部への皮下注射として動物にNC2stの投与を行った。CD-1マウスを3週齢で連続35日間にわたり指定用量で治療し、続いて、最後の注射の24時間後、剖検を行った。試験評価項目のまとめを表12に示す。実験手順死亡率検査を毎日行って、試験記録に書き留めた。動物を毎日検査した。存在するのであれば、臨床徴候を試験記録に書き留めた。イソフルラン麻酔下で両側開胸により動物を安楽死させて、肉眼病理検査を行った。すべての肉眼病理検査所見を試験記録に記録した。FaxitronモデルMX-20DC4を用いて、全身、胸郭、および頭蓋のexvivoラジオグラフを、一定の条件26kV、10秒間、それぞれ、1倍、3倍、および3倍の倍率下で取得した。ソフトウェアImageProcessingandAnalysisinJavaImageJを用いて、盲検化方式ですべての動物のラジオグラフィー画像上で骨測定を行った。骨サンプルの過剰組織を清浄化し擦取しなかった、骨サンプルを固定した。カリパスを用いて、大腿骨および脛骨の長さを測定した。結果実験結果を図33A~33Yに示し、以下の表13にまとめる36日目の結果。invivo測定では、NC2st治療マウスは、媒体と比較して、用量依存的に有意に長い頭臀長、尾長、および脛骨長を示した。頭臀長および尾長のいずれでも、Tx-30およびTx-100による2週間の治療後、有意差を達成した。脛骨長は、2週間Tx-100または4週間Tx-30の治療後、対媒体で有意差を生じた。5週間の治療後、NC2st治療マウスで長骨の用量依存的伸長が観測された。Tx-100グループでは、大腿骨10、脛骨7、尺骨、および上腕骨6で、有意な骨成長が観測された。それに加えて、Tx-10、Tx-30、およびTx-100で治療したマウスでは、体長鼻肛門は、統計的により長く、それぞれ、7、9、および13増加を達成した。すべての用量で、脊椎分節頸椎胸椎腰椎長は、統計的により長かったTx-10での頸椎長を除く。中足骨第3指長は、用量依存的にすべての用量で統計的に増大された。頭蓋円形度は、用量依存的に低減され、後頭前頭距離は、Tx-100で統計的に増大された。胸骨長は、用量依存的にすべての用量で統計的に増大された。野生型CD-1マウス表13および軟骨無形成症マウスモデル表7で、NC2stによる治療データを提供する。これらの結果から、Fc-NP融合体は、野生型マウスおよび重症疾患マウスモデルの両方で、有効性を提供することが示される。まとめると、これらの結果から、NC2stなどのFc-NP融合体は、用量依存的に骨成長および骨伸長を促進可能であることが実証される本明細書で説明した方法を用いて、健常マウスたとえば、骨を伸長させるためにおよび疾患マウスモデルで、NPポリペプチドおよびFc-NP融合体の有効性を評価することが可能であるたとえば、10mg/kg、30mg/kg、または100mg/kgの用量で。実施例15.CNP変異体の安定性多数のCNP変異体を合成して、invivoの公知CNP分解経路である中性エンドペプチダーゼNEPによるペプチダーゼ分解に対するそれらの感受性を試験した。試験されたCNP変異体の配列を図34に提供し、以下で説明する。次の条件下で行われた実験により、NEP分解を調べた。一般的には、1.25ng/μLのNEPを含有する全量500μLの緩衝液100mMTris-Cl、pH7.5、100mMNaCl中、37°Cで、100μMのペプチドをインキュベートした。種々の時点0分、30分、60分、120分、および240分で、チューブから70μLを採取し、ドライヒートブロック上、100°Cで、10分間熱不活性化させた。14,000rpmで5分間遠心分離した後、70μLの上清をHPLCチューブに移し、2×20μLをRP-HPLC中に注入して解析に供したAgilentXDB-C18。CNP変異体に対応するピークの曲線下面積を測定して、対照を基準にしたとしてプロットした。第1の一組の実験では、NEP分解に対する感受性を評価すべく、種々のCNP変異体を試験した。試験された変異体は、CNP22配列番号4、D6-14AAリンカー-CNP[C3]配列番号147およびCNP-14AAリンカー-D6[C4]配列番号148を含むD6骨ターゲッティング部分を有するCNP変異体、CNP-Nterm2[C5]配列番号150、CDNP-S3A4A5R6[C13]配列番号115、CDNP29-S3A4A5R6[C14]配列番号151、C2E6[BC2]配列番号130、およびC3E6[BC3]配列番号131を含むCDNP由来変異体、ならびにKB1E6配列番号155を含む一般的カテプシン切断配列を有するCNP変異体であり、図34に示されるとおりである。結果を図35Aおよび表14に示す。全体的に、これらの結果から、C4ペプチドは、invitroでNEP分解に対する感受性を示すことが示される。それにもかかわらず、それらは、NEPと共に240分間インキュベートした後、C4の75は、依然としてインタクトであったので、CNP22よりも耐性がある。第2の一組の実験では、NEP分解に対する感受性を評価すべく、E6骨ターゲッティング部分を有する種々のCNP変異体を試験した。試験された変異体は、対照としてCNP22配列番号4、KA1E6配列番号153を含む特異的カテプシンK切断配列を有するCNP変異体、ならびにC1E6およびC4E6~C11E6[BC1およびBC4~BC11]配列番号129および132~139を含む、E6骨ターゲッティング部分とGlyp[SerGlym]nリンカーとを有するCNP変異体であり、図34に示されるとおりである。結果を図35Bおよび表15に示す。これらの結果から、このアッセイの条件下では、試験されたCNP変異体はすべて、invitroでNEP分解に対して十分に耐性があることが示される。実施例16.CNP変異体の効力効力を決定すべく、NPR-B全細胞用量応答アッセイでcGMPを生成する能力に関してペプチドを試験した。以上の実施例2で説明したように、全細胞cGMPアッセイを用いて、骨ターゲッティング部分を有する種々のペプチドの効力を試験した。これらの結果を表16に示す。レスキュー比は、2.4nMのCNP22低値および14nMのCNP22高値と同一のレベルでcGMPを産生するのに必要なアゴニスト濃度として定義される。これらの結果からわかるように、効力は、E6部分とCNPとの間にカテプシン切断部位を導入することにより向上した。たとえば、KA1E6およびKB1E6は、他の試験されたペプチドよりも効力がある。ここで、KA1E6は、特異的カテプシンK切断部位を有し、KB1E6は、一般的カテプシン切断部位を有する。KGANKK配列またはその変異体を組み込むことにより、効力を向上させることが可能である。実施例17.NC2st変異体の安定性および効力安定性および効力を保持しながら、本明細書および実施例6で説明したように、NC2st変異体にいくつかの点で変更を加えることが可能である。CNPの天然に存在する同族体は、細胞環境中で中性エンドペプチダーゼ酵素NEPおよびインスリン分解酵素IDEにより切断される。これらの酵素の1つにより分解されると、細胞内cGMPを増加させるナトリウム利尿ペプチドの能力が不活性化される可能性がある。したがって、NEPまたはIDEへの暴露後のcGMP生成を調べることにより、種々のNC2st変異体FcCNP融合タンパク質の安定性を試験した。NEPまたはIDEを用いて、安定性に関して、CNP22を対照として提供して、次の変異体、すなわち、NC2-KGANKK配列番号512、NC2B-L17XがLである配列番号530、およびNC2-KGANKK-L17配列番号572、NC2-KLを試験した。CNP22と比較して融合タンパク質の安定性を評価すべく、中性エンドペプチダーゼ酵素NEPアッセイおよびインスリン分解酵素IDEアッセイの両方で、次のプロトコルを使用した。NEPアッセイでは、エッペンドルフチューブ内のアッセイ緩衝液25mMリン酸ナトリウム、150mMNaCl、pH7.4中で、1.25ng/μLの精製NEPRDSystemsと共に、等モル量の融合タンパク質60μMおよびCNP22120μMを37°Cで0、30、または120分間インキュベートした。IDEアッセイでは、エッペンドルフチューブ内のアッセイ緩衝液25mMリン酸ナトリウム、150mMNaCl、pH7.4中で、3ng/μLの精製IDERDSystemsと共に、等モル量の融合タンパク質60μMおよびCNP22120μMを37°Cで0、30、または120分間インキュベートした。インキュベーション後、チューブを氷上に配置した。次いで、NPRB活性化を介してサイクリックGMP産生を活性化する能力に関して、サンプルを試験した。ヒトNPRBレセプターを安定に発現するHEK293細胞を、各サンプルの同等効力用量のCNP22、NC2-KGANKK、もしくはNC2-KL10nMまたはNC2B-L17300nMと共に、40分間インキュベートした。cGMPHTRFアッセイCisbiobioassaysを用いて、cGMP産生を測定した。アッセイは、三重試験方式で行った。また、すべての対照サンプルの測定cGMP値は、類似していた。NEPでは図36Aに示されるように、精製NEPと共にCNP22を30分間および120分間インキュベートしたところ、cGMPを生成する能力は、それぞれ、50および87低減された。これとは対照的に、NC2-KGANKKおよびNC2-KLは、NEPと共に2時間インキュベートした場合でさえも、依然として同程度のレベルのcGMPを生成した。NC2B-L17は、NEPと共にインキュベートすることによりわずかに影響を受け、cGMPを生成する能力を25低減した。IDEでは図36Bに示されるように、精製IDEと共にCNP22を30分間および120分間インキュベートしたところ、cGMPを生成する能力は、それぞれ、64および99低減された。これとは対照的に、3つのFcCNP融合タンパク質はすべて、IDEと共に2時間インキュベートした場合でさえも、依然として同程度のレベルのcGMPを生成した。まとめると、分解試験のこれらのデータから、FcCNPタンパク質は、NEPおよびIDEに対する貧基質であることが示唆され、少なくとも部分的には、なぜこれらの融合タンパク質が、CNP22と比較してinvivoで大幅に増大された半減期を有するかを説明しうる。以上の実施例2で説明したように、全細胞cGMPアッセイを用いて、図18に示されるNC2st変異体シグナル配列無しのNC2-KGANKK配列番号512およびNC2-KGANQK配列番号514の効力を試験した。図37Aに提供されるように、その結果から、NC2-CNP53mut2、NC2-KGANKK、およびNC2-KGANQKは、NC2B図15Aに示される配列番号504と比較して改良された効力を有することが示される。特定的には、NC2-KGANKKは、図37Aに提供されるすべてのタンパク質のうちで最も効力がある。CNP22の位置17に点突然変異を組み込むことにより、NC2st変異体に変更を加えることも可能である。以上の実施例2で説明したように、全細胞cGMPアッセイを用いて、図41Aに示されるCNP22の位置17にロイシンを有する変異型NC2stシグナル配列無しのNC2B-L17XがLである配列番号530の効力を試験した。図37Bに提供されるように、その結果から、CNP22の位置17のロイシンをメチオニンで置換しても、NC2Bと比較して、NPR-B活性化の効力は、有意に低減されないことが示される。NC2B配列番号504、骨ターゲッティング部分を有するペプチド、すなわち、D10-NC2配列番号608、CNP22の位置17に点突然変異を有するNC2Bペプチド、すなわち、NC2B-L17、NC2B-F17、NC2B-I17、およびNC2B-T17それぞれ、XがL、F、I、またはTである配列番号530、変異体NC2-KGANKKおよびNC2-KGANQKそれぞれ、配列番号512および514、ならびにNC2-CNP53mut2配列番号516を含むシグナル配列無しのNC2st変異体のさらなるデータを、以下の表17に提供する。レスキュー比は、2.4nMのCNP22低値および14nMのCNP22高値と同一のレベルでcGMPを産生するのに必要なアゴニスト濃度として定義される。レスキュー範囲中のXは、アゴニストがより少ないcGMPを産生したので、アゴニストが14nMのCNP22に類似したcGMP産生を誘導可能である用量を決定できないことを示している。したがって、本明細書で説明した配列のいずれかは、本明細書に開示されたNPのいずれかに対するN末端伸長部、C末端伸長部、および/もしくはリンカーとして、KGANKK配列番号314もしくはその変異体たとえば、KGANQK配列番号315、KGANKQ配列番号316、KGANQQ配列番号317、QGANKK配列番号318、QGANQK配列番号319、QGANKQ配列番号320、もしくはQGANQQ配列番号321を含むように、一連の連続したAsp残基もしくはGlu残基、たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、もしくはD16などの骨ターゲッティング部分を含むように、GGGDLQVDTQSQAAWAQLLQEHPNAQQYKGANKK配列番号330もしくはその断片を含むリンカーを含むように、および/またはCNP22の位置17の点突然変異、たとえば、メチオニンからフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、システイン、プロリン、もしくはアスパラギン酸への位置17の突然変異を含むように、修飾可能である。実施例18.位置17のCNP22の例示的点突然変異CNP22を基準にした位置17に点突然変異を有するCNP22の変異体またはそれを含有するポリペプチドを設計することが可能である。本明細書で、たとえば、実施例11および15で説明したように、この突然変異は、効力や有効性を実質的に低減させることなく、酸化および/またはNEP切断による分解に対する安定性を付与することが可能である。さらなる修飾は、骨ターゲッティング部分を有する変異体、および骨ターゲッティング部分と、骨ターゲッティング部分とNPとの間のリンカーたとえばフレキシブルリンカーと、の両方を有する変異体を含む。例示的な骨ターゲッティング部分およびリンカーは、本明細書に記載されている。位置17に点突然変異を有する例示的CNP変異体を図38に示す配列番号126、119~122、および156~172。ここで、配列番号126または162中のXは、任意のアミノ酸、たとえば、F、L、I、T、E、R、Y、C、P、またはDでありうる。たとえば、図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはフェニルアラニンPhe、Fである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはロイシンLeu、Lである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはイソロイシンIle、Iである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはトレオニンThr、Tである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、Xはグルタミン酸Glu、Eである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはアルギニンArg、Rである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはチロシンTyr、Yである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはシステインCys、Cである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはプロリンPro、Pである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、Xはアスパラギン酸Asp、Dである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはグリシンGly、Gである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはアラニンAla、Aである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはセリンSer、Sである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはバリンVal、Vである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはトリプトファンTrp、Wである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはアスパラギンAsn、Nである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはグルタミンGln、Qである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはヒスチジンHis、Hである。図38に示される配列のいずれかの一実施形態では、XはリシンLys、Kである。たとえば、骨ターゲッティング部分を欠如しているまたは異なる骨ターゲッティング部分を含有する、図38に示されるまたは他の形で本明細書に記載される分子の変異体もまた、利用可能である。たとえば、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、またはD16のいずれかを、骨ターゲッティング部分として使用することが可能である。リンカー、たとえば、フレキシブルリンカーは、骨ターゲッティング部分とNPとの間に組込み可能である。たとえば、図39A~39Bは、リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する変異体を提供する。ここで、配列番号173~210のいずれか1つ中のXは、任意のアミノ酸、たとえば、F、L、I、T、E、R、Y、C、P、またはDでありうる。たとえば、リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはフェニルアラニンPhe、Fである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはロイシンLeu、Lである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはイソロイシンIle、Iである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはトレオニンThr、Tである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、Xはグルタミン酸Glu、Eである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはアルギニンArg、Rである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはチロシンTyr、Yである。図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはシステインCys、Cである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはプロリンPro、Pである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、Xはアスパラギン酸Asp、Dである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはグリシンGly、Gである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはアラニンAla、Aである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはセリンSer、Sである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはバリンVal、Vである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはトリプトファンTrp、Wである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはアスパラギンAsn、Nである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはグルタミンGln、Qである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはヒスチジンHis、Hである。リンカーを有するまたは骨ターゲッティング部分とリンカーとの両方を有する図39A~39Bに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはリシンLys、Kである。それに加えて、図40は、配列番号186~198中のXがロイシンである特定の変異体のアミノ酸配列を提供し、配列番号221~233の配列を提供する。図38、39A~39B、および40に示される分子のいずれかは、骨ターゲッティング部分有りまたは無しで、Fcドメインに融合可能であり、オプションとして、本明細書に開示されるように、FcとNPとの間にリンカー領域をさらに含有可能である。たとえば、M17X突然変異を有する変異型CNPをFcドメインに融合することが可能であり、たとえば、図41A~41Eに示されるように、Xは、任意のアミノ酸、たとえば、F、L、I、T、E、R、Y、C、P、またはDでありうる。たとえば、図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはフェニルアラニンPhe、Fである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはロイシンLeu、Lである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはイソロイシンIle、Iである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはトレオニンThr、Tである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、Xはグルタミン酸Glu、Eである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはアルギニンArg、Rである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはチロシンTyr、Yである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはシステインCys、Cである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはプロリンPro、Pである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、Xはアスパラギン酸Asp、Dである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはグリシンGly、Gである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはアラニンAla、Aである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはセリンSer、Sである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはバリンVal、Vである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはトリプトファンTrp、Wである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはアスパラギンAsn、Nである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはグルタミンGln、Qである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはヒスチジンHis、Hである。図41A~41Eに示される配列のいずれかの一実施形態では、XはリシンLys、Kである。いくつかの実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXは本明細書で説明した任意のアミノ酸である。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはフェニルアラニンPhe、Fである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはロイシンLeu、Lである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはイソロイシンIle、Iである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはトレオニンThr、Tである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはグルタミン酸Glu、Eである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはアルギニンArg、Rである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはチロシンTyr、Yである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはシステインCys、Cである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはプロリンPro、Pである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはアスパラギン酸Asp、Dである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはグリシンGly、Gである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはアラニンAla、Aである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはセリンSer、Sである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはバリンVal、Vである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはトリプトファンTrp、Wである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはアスパラギンAsn、Nである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはグルタミンGln、Qである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはヒスチジンHis、Hである。一実施形態では、配列は配列番号530であり、かつXはリシンLys、Kである。実施例19.例示的NC2B変異体点突然変異、たとえば、CNP22を基準にした位置17の点突然変異を有すること、骨ターゲッティング部分を有すること、および/または修飾もしくは改変されたリンカー領域を有することを含めて、いくつかの点でNC2Bに変更を加えることが可能である。例示的変異体を以下に提供する。図42Aに示されるようにおよび以上の実施例6に記載されるように、変異体は、NC2Bと比較して修飾または改変されたリンカー領域を有するものを含む図15A~15Bに示されるとおり。それに加えて、変異体はまた、骨ターゲッティング部分たとえばD10部分を有する任意の配列を含み、例示的配列は、図42Bに提供される配列番号553~558。それに加えて、図38、39A~39B、および40にイタリック体で示された領域は、本明細書に開示されたNPのいずれかに対してN末端伸長部、C末端伸長部、および/またはリンカーとして使用可能であるたとえば、配列番号511~516および553~558。配列番号511~516および553~558のいずれかは、本明細書に記載の任意の病態の治療方法で使用可能である。特定の実施形態では、配列番号511~516および553~558の1つ以上は、軟骨無形成症の治療方法で使用される。図42Cに示されるように、配列番号537~542でCNP22を基準にした位置17をフェニルアラニンPhe、Fで置換すると、配列番号559~564の配列が提供される。図42Dに示されるように、N末端にD10骨ターゲッティング部分を含むようにこれらの配列をさらに修飾して、配列番号565~570の配列を提供することが可能である。それに加えて、図38、39A~39B、および40にイタリック体で示された領域は、本明細書に開示されたNPのいずれかに対してN末端伸長部、C末端伸長部、および/またはリンカーとして使用可能であるたとえば、配列番号559~570。配列番号559~570のいずれかは、本明細書に記載の任意の病態の治療方法で使用可能である。特定の実施形態では、配列番号559~570の1つ以上は、軟骨無形成症の治療方法で使用される。図42Eに示されるように、配列番号537~542でCNP22を基準にした位置17をロイシンLeu、Lで置換すると、配列番号571~576の配列が提供される。図42Fに示されるように、N末端にD10骨ターゲッティング部分を含むようにこれらの配列をさらに修飾して、配列番号577~582の配列を提供することが可能である。それに加えて、図38、39A~39B、および40にイタリック体で示された領域は、本明細書に開示されたNPのいずれかに対してN末端伸長部、C末端伸長部、および/またはリンカーとして使用可能であるたとえば、配列番号571~582。配列番号571~582のいずれかは、本明細書に記載の任意の病態の治療方法で使用可能である。特定の実施形態では、配列番号571~582の1つ以上は、軟骨無形成症の治療方法で使用される。図42Gに示されるように、配列番号537~542でCNP22を基準にした位置17をアルギニンArg、Rで置換すると、配列番号583~588の配列が提供される。図42Hに示されるように、N末端にD10骨ターゲッティング部分を含むようにこれらの配列をさらに修飾して、配列番号589~594の配列を提供することが可能である。それに加えて、図38、39A~39B、および40にイタリック体で示された領域は、本明細書に開示されたNPのいずれかに対してN末端伸長部、C末端伸長部、および/またはリンカーとして使用可能であるたとえば、配列番号583~594。配列番号583~594のいずれかは、本明細書に記載の任意の病態の治療方法で使用可能である。特定の実施形態では、配列番号583~594の1つ以上は、軟骨無形成症の治療方法で使用される。図42Iに示されるように、配列番号537~542でCNP22を基準にした位置17をチロシンTyr、Yで置換すると、配列番号595~600の配列が提供される。図42Jに示されるように、N末端にD10骨ターゲッティング部分を含むようにこれらの配列をさらに修飾して、は配列番号601~606の配列を提供することが可能である。それに加えて、図38、39A~39B、および40にイタリック体で示された領域は、本明細書に開示されたNPのいずれかに対してN末端伸長部、C末端伸長部、および/またはリンカーとして使用可能であるたとえば、配列番号595~606。配列番号595~606のいずれかは、本明細書に記載の任意の病態の治療方法で使用可能である。特定の実施形態では、配列番号595~606の1つ以上は、軟骨無形成症の治療方法で使用される。実施例20.マウスにおける動脈血圧に及ぼすNC2Bの影響融合タンパク質の副作用の可能性を調べるために、我々は、テレメトリー測定覚醒野生型マウスにおいて、NC2Bの皮下SC投与の前後の収縮期動脈血圧、拡張期動脈血圧、および平均動脈血圧に及ぼすNC2Bの血行力学的影響を評価した。用量は、0~100mg/kgの範囲内であり、invivoでの骨成長に及ぼす影響に基づいて選択した。12~13週齢の6匹の雄c57BL/6Jマウスを各治療グループに組み込んだ。NC2B投与は、非麻酔マウスにおいて連続5日間にわたり1日1回皮下に行った。左頸動脈に配置された外科的留置圧力トランスデューサーを介して、動脈血圧を取得した。各マウスに対して、毎日1回注射30分前の動脈血圧の平均を参照として記録し、他の時点での値から引き算して血行力学的応答を得た。各注射日の個別解析後、累積効果や相加効果の徴候はまったく観測されず、いかなる習慣性や耐性も観測されなかったので、テレメトリーデータ解析は、各個別マウスで連続注射5日間にわたる平均変化に基づいた。図43A~43Cに示されるように、NC2Bは、SC注射時、血行力学的作用を誘導して用量-応答関係を呈した。これらの血圧降下作用は、SC投与後、すべての試験用量で、限定的であり許容可能な血行力学的範囲内にあると考えられる。したがって、血圧低下をはじめとする有害な血行力学的作用などの用量依存的副作用の可能性に関して、本明細書で説明した配列のいずれかをアッセイし、対照たとえば、本明細書で説明したいずれかと比較して、そのような副作用を最小限に抑えるべくまたはこれらの副作用を低減すべく、投与量範囲たとえば、本明細書で説明したいずれか内で投与することが可能である。実施例21.野生型CD-1マウスにおける骨成長に関するNC2Bの毎週1回のボーラス皮下注射の評価目的野生型WTマウスにおいて骨成長に関するNC2Bの毎週1回の皮下SC投与の影響を評価すべく、試験を設計した。試験品試験品:25mMリン酸ナトリウム、150mMNaCl、pH7.4中に製剤化されたNC2B。対照品:媒体、25mMリン酸ナトリウム、150mMNaCl、pH7.4。試験系CD-1マウスは、薬力学的試験で使用するための標準的齧歯動物種であり、このマウスは、以上の実施例14で説明されている。実験計画以下の表18に記載されるように、肩甲間部への皮下注射として動物にNC2Bの投与を行った。CD-1マウスを3週齢で連続35日間にわたり指定用量で治療し、続いて、最後の注射の24時間後、剖検を行った。実験手順実験は、以上の実施例14で説明したように行った。結果実験結果を図44A~44Bに示し、以下の表19にまとめる36日目の結果。表19のデータは、とくに断りのないかぎり、剖検時にカリパスを用いて取得した。NC2Bの毎日1回および毎週1回の治療レジメンは両方とも、野生型マウスにおいて、35日間の治療期間後、ほとんどすべての骨長身体中心部および四肢の強健な成長を誘導した。表13および19に示されるように、毎日1回30mg/kgのNC2stおよびNC2Bは、マウスにおいて骨成長に関する類似の有効性を有する。これらのデータから、毎週1回の投与レジメンは、Fc-CNP融合タンパク質が有意な骨成長を誘導するのに十分であることが確認される。参考文献1.Potter,L.R.,S.Abbey-Hosch,andD.M.Dickey,Natriureticpeptides,theirreceptors,andcyclicguanosinemonophosphate-dependentsignalingfunctions.EndocrRev,2006.271:p.47-72.2.Hagiwara,H.,etal.,AutocrineregulationofratchondrocyteproliferationbynatriureticpeptideCanditsreceptor,natriureticpeptidereceptor-B.JBiolChem,1994.26914:p.10729-33.3.Hagiwara,H.,etal.,cGMPproducedinresponsetoANPandCNPregulatesproliferationanddifferentiationofosteoblasticcells.AmJPhysiol,1996.2705Pt1:p.C1311-8.4.Suda,M.,etal.,C-typenatriureticpeptideasanautocrine/paracrineregulatorofosteoblast.Evidenceforpossiblepresenceofbonenatriureticpeptidesystem.BiochemBiophysResCommun,1996.2231:p.1-6.5.Yasoda,A.,etal.,Natriureticpeptideregulationofendochondralossification.EvidenceforpossiblerolesoftheC-typenatriureticpeptide/guanylylcyclase-Bpathway.JBiolChem,1998.27319:p.11695-700.6.Mericq,V.,etal.,RegulationoffetalratbonegrowthbyC-typenatriureticpeptideandcGMP.PediatrRes,2000.472:p.189-93.7.Daggubati,S.,etal.,Adrenomedullin,endothelin,neuropeptideY,atrial,brain,andC-natriureticprohormonepeptidescomparedasearlyheartfailureindicators.CardiovascRes,1997.362:p.246-55.8.Kalra,P.R.,etal.,TheroleofC-typenatriureticpeptideincardiovascularmedicine.EurHeartJ,2001.2212:p.997-1007.9.Pfeifer,A.,etal.,IntestinalsecretorydefectsanddwarfisminmicelackingcGMP-dependentproteinkinaseII.Science,1996.2745295:p.2082-6.10.Yasoda,A.,etal.,OverexpressionofCNPinchondrocytesrescuesachondroplasiathroughaMAPK-dependentpathway.NatMed,2004.101:p.80-6.11.Chusho,H.,etal.,DwarfismandearlydeathinmicelackingC-typenatriureticpeptide.ProcNatlAcadSciUSA,2001.987:p.4016-21.12.Yoder,A.,etal.,ReducedabilityofC-typenatriureticpeptideCNPtoactivatenatriureticpeptidereceptorBNPR-Bcausesdwarfisminlbab-/-mice.Peptides,2008.299:p.1575-1581.13.Bocciardi,R.,etal.,OverexpressionoftheC-typenatriureticpeptideCNPisassociatedwithovergrowthandboneanomaliesinanindividualwithbalancedt2;7translocation.HumMutat,2007.287:p.724-31.14.Tamura,N.,etal.,CriticalrolesoftheguanylylcyclaseBreceptorinendochondralossificationanddevelopmentoffemalereproductiveorgans.ProcNatlAcadSciUSA,2004.10149:p.17300-5.15.Tsuji,T.andT.Kunieda,Aloss-of-functionmutationinnatriureticpeptidereceptor2Npr2geneisresponsiblefordisproportionatedwarfismincn/cnmouse.JBiolChem,2005.28014:p.14288-92.16.Miyazawa,T.,etal.,CyclicGMP-dependentproteinkinaseIIplaysacriticalroleinC-typenatriureticpeptide-mediatedendochondralossification.Endocrinology,2002.1439:p.3604-10.17.Teixeira,C.,H.Agoston,andF.Beier,Nitricoxide,C-typenatriureticpeptideandcGMPasregulatorsofendochondralossification.DevelopmentalBiology,2008.3192:p.171-178.18.Horton,W.A.,J.G.Hall,andJ.T.Hecht,Achondroplasia.Lancet,2007.3709582:p.162-72.19.Nakao,K.,etal.,Thepharmacokineticsofalpha-humanatrialnatriureticpolypeptideinhealthysubjects.EurJClinPharmacol,1986.311:p.101-3.20.Brenner,B.M.,etal.,Diversebiologicalactionsofatrialnatriureticpeptide.PhysiolRev,1990.703:p.665-99.21.Farnum,C.E.,etal.,Invivodeliveryoffluoresceinateddextranstothemurinegrowthplate:Imagingofthreevascularroutesbymultiphotonmicroscopy.TheAnatomicalRecordPartA:DiscoveriesinMolecular,Cellular,andEvolutionaryBiology,2006.288A1:p.91-103.22.Williams,R.M.,etal.,Solutetransportingrowthplatecartilage:Invitroandinvivo.BiophysicalJournal,2007.93:1039-1050.23.Chen,L.,etal.,Gly369CysmutationinmouseFGFR3causesachondroplasiabyaffectingbothchondrogenesisandosteogenesis,JClinInvest,1999.10411:1517-1525.24.Yasoda,A.,etal.,SystemicAdministrationofC-TypeNatriureticPeptideasaNovelTherapeuticStrategyforSkeletalDysplasias,Endocrinology,2009.1507:3138-3144.他の実施形態本明細書に挙げた出版物、特許出願、および特許はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明を特定の実施形態との関連で説明してきたが、さらなる変更が可能であることは理解されよう。したがって、本出願は、当業界内で公知または慣用の規範に該当する本開示からの逸脱を含めて、本発明の原理に一般に従う本発明の任意の変形形態、使用形態、または適応形態を包含するとみなされる。"