"1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド、イソキノリン-3-カルボン酸[4-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド、および2-6-シクロプロピルエチニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。前記化合物が、1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。前記化合物が、イソキノリン-3-カルボン酸[4-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。前記化合物が、2-6-シクロプロピルエチニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。本発明の化合物は、BACEの活性を抑制し、したがって不溶性Aβの形成速度を防止するか又は低減することにより、アルツハイマー病を治療するために有用であり得る。本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素BACEを抑制し、そしてBACEが関与する疾患、例えばアルツハイマー病の治療又は予防に有用であり得るベンズアゾール化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、並びにBACEが関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。一態様において、本発明は、以下に示すような式Iの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、式Iの化合物の製造方法を提供する。別の態様では、本発明は、式Iの化合物を含む薬学的組成物を提供する。一実施の形態では、薬学的組成物は、式Iの化合物及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含む。別の態様では、本発明は、式Iの化合物を含む薬学的組成物の製造方法を提供する。別の態様では、本発明は、BACEが関与する障害又は疾患を有する被療者に、式Iの化合物又は式Iの化合物を含む薬学的組成物を投与することを包含する治療又は予防方法を提供する。別の態様では、本発明は、式Iの化合物又は式Iの化合物を含む薬学的組成物を、障害又は疾患を有するか或いは障害又は疾患を有する危険がある被療者に投与することを包含する治療又は予防方法であって、上記の障害又は疾患が、アルツハイマー病、軽症認知障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、変性認知症、広汎性レービー小体型アルツハイマー病、又は中枢若しくは末梢性アミロイド疾患から成る群から選択される方法を提供する。本発明のさらなる特徴を、本明細書中で以後説明する。第一の態様では、本発明は、ある種の置換ベンズアゾール化合物を提供する。このような化合物は、以下でさらに詳細に考察されるように、BACEのタンパク質分解活性の低減に有用である。別の態様では、本発明は、式I:式中、Aは、-O-、-S-又は-NR5-であって、ここで、R5は、a-水素;b-アルキル;c-アリール;d-ヘテロアリール;e-シクロアルキル;f-ヘテロシクリル;g-アルキレン-アリール;h-アルキレン-ヘテロアリール;i-アルキレン-シクロアルキル;及びj-アルキレン-ヘテロシクリルから成る群から選択され;L1、L6及びL7は、独立して、以下の:直接結合、-CH2-、-O-、-NR6-、-CO-、-CONR6-、-NR6CO-、-NR6CONR7-、-NR6COO-、-OCONR6-、-NR6SO2-、-SO2NR6-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR6SO2NR7-から成る群から選択され、ここで、R6及びR7は、独立して、-水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q1及びQ6は、独立して、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;G1は、ヘテロシクリレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルへテロアリーレン、縮合へテロシクリルアリーレン及び縮合へテロシクリルへテロアリーレン基から成る群から選択され、ここで、G1は1~7回任意に置換され得るが、この場合、置換基は独立して、a-ハロ;b-シアノ;c-ニトロ;d-ペルハロアルキル;e-R8;f-L2-R8;g-L2-Q2-R8;及びh-Q2-L2-R8から成る群から選択され;ここで、R8は、水素、-アルキル、-アリール及びアルキレン-アリールから成る群から選択され;Q2は、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;L2は、直接結合、-CH2-、-O-、-NR9-、-CO-、-CONR9-、-NR9CO-、-NR9CONR10-、-NR9COO-、-OCONR9-、-NR9SO2-、SO2NR9-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR9SO2NR10-から成る群から選択され、ここで、R9及びR10は、独立して、-水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択されるか;又はR9及びR10は、それらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される0~2個のさらなるヘテロ原子を含有する5~7員環の複素環式環を形成し;G6は、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで、G6は1~7回任意に置換されるが、この場合、置換基は独立して、a-ハロ;b-シアノ;c-ニトロ;d-ペルハロアルキル;e-R108;f-L102-R108;g-L102-Q102-R108;及びh-Q102-L102-R108から成る群から選択され;ここで、R108は、水素、-アルキル、-アリール及びアルキレン-アリールから成る群から選択され;Q102は、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;L102は、直接結合、-CH2-、-O-、-NR109-、-CO-、-CONR109-、-NR109CO-、-NR109CONR110-、-NR109COO-、-OCONR109-、-NR109SO2-、SO2NR109-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR109SO2NR110-から成る群から選択され、ここで、R109及びR110は、独立して、-水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択されるか;又はR109及びR110は、それらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される0~2個のさらなるヘテロ原子を含有する5~7員環の複素環式環を形成し;R1、R2、R3及びR4は、独立して、a-H;b-NH2;c-カルボキシ;d-シアノ;e-ハロゲン;f-ニトロ;g-OH;h-アルキル;i-アリール;j-アルキレン-アリール;k-K-アルキル;l-K-アリール;m-K-アルキレン-アリール;n-L3-G2-G3;及びo-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18から成る群から選択され;ここで、R1、R2、R3及びR4のうちの少なくとも1つは水素でなく;そしてKは、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-SO2-、-SO2-NH-、-NH-SO2-及び-CO-から成る群から選択され;Q8及びQ18は、独立して、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;L3、L8、L9、L18及びL19は、独立して、直接結合、-CH2-、-O-、-NR26-、-CO-、-CONR26-、-NR26CO-、-NR26CONR27-、-NR26COO-、-OCONR26-、-NR26SO2-、-SO2NR26-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR26SO2NR27-、-CO-NR26-C=NH-NR27-及び-CO-NR26-NR27-から成る群から選択され、ここで、R26及びR27は、独立して、水素、-アルキル、-アリール、-アルキレン-アリールから成る群から選択されるか;又はR26及びR27は、それらが結合される原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される0~2個のさらなるヘテロ原子を含有する5~7員環の複素環式環を形成し;G2は、直接結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、及びから成る群から選択され、ここで、L10は、アルキリン、シクロアルキリン、ヘテロアリーリン、アリーリン及びヘテロシクリリンから成る群から選択され;L12は、-O-、-CO-NR11-、-CO-O-、-CO-及び-NR11-CO-NR12-から成る群から選択され、この場合、R11及びR12は、独立して、水素、-アリール、-アルキル及び-アルキレン-アリールを含み;L11は、水素、-アルキル、-アルケニル、アルキニル、-アリール、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキレン-O-アルキレン-アリール、-アルキレン-S-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アルキル、-アルキレン-S-アルキル、-アルキレン-NH2、-アルキレン-OH、-アルキレン-SH、-アルキレン-CO-OR13、-アルキレン-CO-NR13R14、-アルキレン-NR13R14、-アルキレン-NR13-CO-R14、-アルキレン-NR13-SO2-R14及び天然又は非天然アミノ酸の側鎖から成る群から選択され、ここで、R13及びR14は、独立して、水素、-アリール、-アルキル及び-アルキレン-アリールを含むか;又はR13及びR14は一緒になって、R13及びR14が結合される窒素原子に結合される式-CH2q-Y-CH2r-を有する環を形成し、ここで、q及びrは、独立して、1、2、3又は4であり;Yは、-CH2-、-CO-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-OCO-、-NHSO2NH-、-OCO-、-NR15-、-NCOR15-、-NCONHR15-、-NSO2NHR15-、-NSO2R15-及び-NCOOR15-であり、この場合、R15は、水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択されるか;又はR13及びR14は一緒になって、それらが結合される窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;そしてG3及びG18は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで、G3及びG18は1~7回任意に置換され得るが、この場合、置換基は独立して、a-ハロ;b-NH2;c-カルボキシ;d-シアノ;e-ニトロ;f-OH;g-ハロアルキル;h-ペルハロアルキル;i-R16;j-L4-R16;k-L4-Q4-R16;及びl-Q4-L4-R16から成る群から選択され;ここで、R16は、水素、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロシクリル、-ヘテロアリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q4は、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;L4は、直接結合、-CH2-、-O-、-NR18-、-CO-、-CONR18-、-NR18CO-、-NR18CONR19-、-NR18COO-、-OCONR18-、-NR18SO2-、-SO2NR18-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR18SO2NR19-から成る群から選択され、ここで、R18及びR19は、独立して、-水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;G8は、独立して、アルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルへテロアリーレン、縮合へテロシクリルアリーレン及び縮合へテロシクリルへテロアリーレン基から成る群から選択され、ここで、G8は1~7回任意に置換され得るが、この場合、置換基は独立して、a-ハロ;b-NH2;c-カルボキシ;d-シアノ;e-ニトロ;f-OH;g-ハロアルキル;h-ペルハロアルキル;i-R116;j-L114-R116;k-L114-Q114-R116;及びl-Q114-L114-R116から成る群から選択され;ここで、R116は、水素、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロシクリル、-ヘテロアリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q114は、直接結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;L114は、直接結合、-CH2-、-O-、-NR118-、-CO-、-CONR118-、-NR118CO-、-NR118CONR119-、-NR118COO-、-OCONR118-、-NR118SO2-、-SO2NR118-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR118SO2NR119-から成る群から選択され、ここで、R118及びR119は、独立して、水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;R1~R119、L1~L114、G1~G18及びQ1~Q114中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基は1~4回任意に置換され得るが、この場合、置換基は、a-H;b-ハロ;c-ヒドロキシル;d-アミノ;e-シアノ;f-カルバモイル;g-カルボキシル;h-Z-アルキル;i-Z-ハロアルキル;j-Z-ペルハロアルキル;k-Z-アリール;l-Z-アルキレン-アリール;m-Z-シクロアルキル;n-Z-アルキレン-シクロアルキル;o-Z-ヘテロシクリル;p-Z-アルキレン-ヘテロシクリル;q-Z-ヘテロアリール;及びr-Z-アルキレン-ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Zは、直接結合、-CH2-、-O-、-NH、-S-、SO2-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CO-O-、-NHSO2NH-及び-O-CO-から成る群から選択されるの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。式Iの化合物の一実施形態では、Aは-NR5-である。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、そしてQ1、G1、L6、Q6、L7及びG6は、一緒になって、イソキノリン-3-イル及びフェニルエチニル-ピリジン-2-イルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、そしてR1又はR4は、イミダゾール-2-イルカルバモイル基である。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、そしてR1又はR4はイミダゾール-2-イルカルバモイル基であり、そしてR2及びR3は水素である。式Iの化合物の別の実施形態では、L1は、-NH-CO-、-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-NH-又は直接結合であり;Q1は直接結合であり;G1は、フェニル、インドール、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、フラン、イミダゾール、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、キノキサリン、[1,8]-ナフチリジン、2,3-ジヒドロ-[1,4]-ジオキシノ-[2,3-g]-イソキノリン、1,3-ジオキソロ-[4,5-g]-イソキノリン、1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン、チエノ-[2,3-c]-ピリジン、イミダゾール-[1,2-a]-ピリジン、イミダゾール-[2,1-b]-チアゾールであり、この場合、G1は置換されるか又は置換されない。式Iの化合物の別の実施形態では、L1は、-NH-CO-、-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-NH-又は直接結合であり;Q1は直接結合であり;G1は、フェニル、インドール、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、フラン、イミダゾール、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、キノキサリン、[1,8]-ナフチリジン、2,3-ジヒドロ-[1,4]-ジオキシノ-[2,3-g]-イソキノリン、1,3-ジオキソロ-[4,5-g]-イソキノリン、1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン、チエノ-[2,3-c]-ピリジン、イミダゾール-[1,2-a]-ピリジン、イミダゾール-[2,1-b]-チアゾールであり、G1は置換されるか又は置換されず;L6、Q6、L7は直接結合であり;そしてG6は水素である。式Iの化合物の別の実施形態では、L1は、-NH-CO-、-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-NH-又は直接結合であり;Q1は直接結合であり;G1は、フェニル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-6-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、シンノリン-3-イル、キノキサリン-2-イル、[1,8]-ナフチリジン-2-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]-イソキノリン-8-イル、1,3-ジオキソロ[4,5-g]-イソキノリン-7-イル、1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-イル、チエノ-[2,3-c]-ピリジン-5-イル、チエノ-[2,3-c]-ピリジン-6-イル、イミダゾール-[1,2-a]-ピリジン-2-イル、イミダゾール-[1,2-a]-ピリジン-3-イル又はイミダゾール-[2,1-b]-チアゾール-6-イルであり、G1は置換されるか又は置換されず;L6、Q6、L7は直接結合であり;そしてG6は水素である。式Iの化合物の別の実施形態では、L1は、-NH-CO-、-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-NH-又は直接結合であり;Q1は直接結合であり;G1は、フェニル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-6-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イルであり、G1は置換されるか又は置換されず;L6、Q6、L7は直接結合であり;そしてG6は水素である。式Iの化合物の別の実施形態では、L1は、-NH-CO-、-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-NH-又は直接結合であり;Q1は直接結合であり;G1は、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルであり、G1は置換されるか又は置換されず;L6は、直接結合、-CH2-又は-O-であり;Q6は、直接結合、低級アルキレン又は-C≡C-であり;L7は、直接結合、-CH2-又は-O-であり;そしてG6は、フェニル、フラン、ピリジン、チオフェン、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾール、ピラゾール又はイソキサゾールであり、G6は置換されるか又は置換されない。式Iの化合物の別の実施形態では、L1は-NH-CO-であり、Q1、G1、L6、Q6、L7及びG6は一緒にまとめて、[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-7-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル、1-2-アルキルスルファニル-エチル-イソキノリン-3-イル、1-2-アルキルスルホニル-エチル-イソキノリン-3-イル、1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-イソキノリン-3-イル、1-アルキル-6-ハロアルコキシ-イソキノリン-3-イル、1-アルキル-7-ハロアルコキシ-イソキノリン-3-イル、1-アルキル-イソキノリン-3-イル、1-シクロアルキルメチル-7-アルコキシ-イソキノリン-3-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]イソキノリン-8-イル、4-アルコキシ-キノリン-2-イル、5,8-ジアルコキシ-イソキノリン-3-イル、6,7-ビス-アルコキシ-エトキシ-イソキノリン-3-イル、6,7-アルコキシ-イソキノリン-1-イル、7-アルコキシ-1-アルキル-イソキノリン-3-イル、7-アルコキシ-イソキノリン-1-イル、7-アルキルスルホニル-1-アルキル-イソキノリン-3-イル、7-ハロ-8-アルコキシ-イソキノリン-3-イル、7-ヒドロキシ-1-アルキル-イソキノリン-3-イル、7-メタンスルホニルアミノ-イソキノリン-3-イル、アルコキシ-イソキノリン-3-イル、アルキル-イソキノリン-3-イル、ベンジルオキシ-イソキノリン-3-イル、シクロアルコキシ-イソキノリン-3-イル、イソキノリン-3-イル、1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル、イソキノリン-5-イル、及びニトロ-イソキノリン-3-イルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、L1は-NH-CO-であり、Q1、G1、L6、Q6、L7及びG6は一緒にまとめて、2-アルコキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル、2-アルコキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル、2-アルコキシカルボニル-6,7-ジアルコキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、2-アルキル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル、2-アルキルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル、2-アルキルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル、2-ベンゼンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル、及び2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、L1は-NH-CO-であり、Q1、G1、L6、Q6、L7及びG6は一緒にまとめて、アルキルオキシフェニル-エチニル-ピリジン-2-イル、アルキルフェニル-エチニル-ピリジン-2-イル、ハロフェニル-エチニル-ピリジン-2-イル、チオフェン-3-イル-エチニル-ピリジン-2-イル、1-フェニルエトキシ-ピリジン-3-イル、3-シクロアルキル-プロピ-1-ニル-ピリジン-2-イル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチ-1-イニル-ピリジン-2-イル、アルコキシ-ピリジン-3-イル、アルコキシ-フェニル-ピリジン-3-イル、アルコキシ-フェニルエチニル-ピリジン-2-イル、アルキルーフェニルエチニル-ピリジン-2-イル、アルキルスルホニル-フェニル-ピリジン-2-イル、アルキルスルホニル-フェニルエチニル-ピリジン-2-イル、アルキニル-ピリジン-2-イル、アルキニル-ピリジン-3-イル、アミノメチル-フェニル-ピリジン-2-イル、ベンジルオキシ-ピリジン-2-イル、ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル、カルバモイル-フェニル-ピリジン-2-イル、シアノメチル-フェニル-ピリジン-2-イル、シアノ-フェニル-ピリジン-2-イル、シアノ-フェニル-ピリジン-3-イル、シアノ-フェニル-ピリジン-4-イル、シクロアルコキシ-ピリジン-3-イル、シクロアルキル-アルコキシ-ピリジン-2-イル、シクロアルキル-アルコキシ-ピリジン-3-イル、シクロアルキルエチニル-ピリジン-2-イル、シクロアルキルエチニル-ピリジン-3-イル、ジアルキルアミノ-フェニルエチニル-ピリジン-2-イル、ジハロ-フェニル-ピリジン-3-イル、ハロアルコキシ-フェニル-ピリジン-2-イル、ハロアルコキシ-フェニル-ピリジン-3-イル、ハロアルキル-フェニル-ピリジン-2-イル、ハロ-フェニル-ピリジン-2-イル、ハロ-フェニル-ピリジン-3-イル、ハロ-フェニルエチニル-ピリジン-2-イル、フェニルアルコキシ-ピリジン-2-イル、フェニル-アルキル-ピリジン-3-イル、フェニルエチニル-ピリジン-2-イル、フェニルエチニル-ピリジン-3-イル、フェニルエチニル-ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イルエチニル-ピリジン-2-イル、チオフェン-2-イル-ピリジン-2-イル、[2,3’]ビピリジニル-6-イル、[2,4’]ビピリジニル-6-イル、2-シアノ-フェニル-ピリジン-4-イル、2-ハロ-フェノキシ-ピリジン-3-イル、2-フェノキシ-ピリジン-3-イル、フェネチル-ピリジン-2-イル、3-ハロ-6-アルキ-1-イニル-ピリジン-2-イル、5-フェノキシ-ピリジン-3-イル、6-3-シアノ-フェニル-ピリジン-2-イル、シアノ-ピリジン-2-イル、シアノ-ピリジン-3-イル、シアノ-ピリジン-4-イル、エチニル-ピリジン-2-イル、エチニル-ピリジン-3-イル、エチニル-ピリジン-4-イル、ハロ-ピリジン-2-イル、ハロ-ピリジン-3-イル、フェニル-ピリジン-2-イル、フェニル-ピリジン-3-イル、及びフェニル-ピリジン-4-イルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、L1は-NH-CO-であり、Q1、G1、L6、Q6、L7及びG6は一緒にまとめて、シノリン-3-イル、キノキサリン-2-イル、[1,8]ナフチリジン-2-イル、シアノ-フェニル、シアノ-フェニル-フェニル、ピリジン-3-イル-フェニル、ピリジン-4-イル-フェニル、ハロアルキル-ピリジン-2-イル-フェニル、ハロアルキル-フェノキシ-フェニル、2-アルコキシカルボニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-イル、1-フェニル-2-アルコキシカルボニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-イル、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-イル、6-フェニル-ピリミジン-4-イル、6-ハロフェニル-ピリミジン-4-イル、2,6-ジアルコキシ-ピリミジン-4-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル、2-アルキル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-アルキル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル、及び8-アルキル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、R1又はR4は-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18であり、ここで、L8は、直接結合、-CH2-、-CO-O-、-CO-NR26-、又は-NR26-CO-であり、Q8は直接結合又はアルキレンであり、L9は直接結合であり、G8はイミダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イミダゾールピリジン、ピペリジン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フェニル、シクロアルキル、プリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリミジン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール、又はフランであり、ここでG8は置換されるか又は置換されず、L18は直接結合、-SO2-、-O-又は-CO-であり、Q18は直接結合又はアルキレンであり、L19は直接結合であり、およびG18は水素、フェニル、キノリン、イソキノリン、シクロアルキル、ピリジン、フラン、アルキル、ピロール、チアゾール、イミダゾール、チオフェン、又はピロリジンであり、ここでG18は置換又は非置換である。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、R1又はR4は-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18であり、ここで、L9、G8、L18、Q18、L19、及びG18は一緒になって、ピペリジン-4-イル及び1-アルコキシカルボニル-ピペリジン-4-イルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、R1又はR4は-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18であり、ここで、L9、G8、L18、Q18、L19、及びG18は一緒になって、1H-ピラゾール-3-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-1-イル、4,5-ジアルキル-イミダゾール-2-イル、4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル、4-ハロ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル、5-アダマンタン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イル、5-アルキル-1H-イミダゾール-2-イル、5-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル、4-アルキル-オキサゾール-2-イル、及びフラン-2-イルメチルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、R1又はR4は-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18であり、ここで、L9、G8、L18、Q18、L19、及びG18は一緒になって、シクロアルキル、アルキル、2-アルキルスルファニル-エチル、アルコキシ-フェニル-エチル、アルコキシ-フェニル-メチル、2-アルコキシフェニル-エチル、2-フェノキシ-フェニル-エチル、1-アルキルスルホニル-フェニル-エチル、ベンジル、シアノ-ベンジル、アルコキシ-ベンジル、アルキル-ベンジル、アルキルスルホニル-ベンジル、ジハロ-ベンジル、ハロアルキル-ベンジル、ハロアルキル-ハロ-ベンジル、ハロアルコキシ-ベンジル、ハロ-ベンジル、スルファモイル-ベンジル、アルコキシフェニル、ハロ-フェニル、及びアルキルスルホニル-フェニルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、R1又はR4は-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18であり、ここで、L9、G8、L18、Q18、L19、及びG18は一緒になって、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル、ベンズイミダゾール-6-イル、イソキノリン-3-イル、イソキノリン-6-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンズイミダゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル、5,5-ジアルキル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル、6-アルキル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル、2-アルコキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル、7H-プリン-8-イル、及び2-アミノ-ピリミジン-4-イルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、R1又はR4は-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18であり、ここで、Q8、L9、G8、L18、Q18、L19、及びG18は一緒になって、ピペリジン-3R-イルメチル、ピペリジン-3S-イルメチル、ピペリジン-4-イル-メチル、1-アルコキシカルボニル-ピペリジン-3-イル-メチル、1-シクロアルキルメチル-ピペリジン-3-イルメチル、1-シクロアルキルメチル-ピペリジン-4-イルメチル、ピペリジン-4-イル-メチル、1-アルコキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-メチル、[1-カルボン酸メチルエステル-ピペリジン-3R-イル]メチル、[1-カルボン酸メチルエステル-ピペリジン-3S-イル]メチル、[1-シクロアルキルメチル-ピペリジン-3S-イル]メチル、[1-シクロアルキルメチル-ピペリジン-3R-イル]メチル、1-1-アルキル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-ピペリジン-3-イルメチル、1-1-アルキル-1H-イミダゾール-4-イルメチル-ピペリジン-3-イルメチル、1-1H-イミダゾール-2-イルメチル-ピペリジン-3-イルメチル、[1-シクロアルキルメチル-ピペリジン-3R-イル]メチル、1-[1-アルコキシカルボニル-ピロリジン-2R-イルメチル]-ピペリジン-3-イルメチル、1-[1-アルコキシカルボニル-ピロリジン-2S-イルメチル]-ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イル-エチル、2-ピペリジン-4-イル-エチル、2-[1-アルコキシカルボニル-ピペリジン-3-イル]-エチル、及び2-[1-アルコキシカルボニル-ピペリジン-4-イル]-エチルから成る群から選択される基を形成する。式Iの化合物の別の実施形態では、Aは-NR5-であり、R1又はR4は-L8-Q8-L9-G8-L18-Q18-L19-G18であり、ここで、Q8、L9、G8、L18、Q18、L19、及びG18は一緒になって、4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、[5-2,4-ジアルコキシ-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-アルキル-3H-イミダゾール-4-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-[1-アルコキシカルボニル-ピロリジン-2S-イルメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-[1-アルコキシカルボニル-ピロリジン-2R-イルメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-1-アルキル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-1-アルキル-1H-ピロール-2-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-3-アルキルスルファニル-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-3-アルキルスルフィニル-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-3-アルキルスルホニル-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-3H-イミダゾール-4-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-アルコキシ-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-アルキルスルホニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-アルコキシカルボニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-シクロアルキルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-ハロ-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-イミダゾール-2-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-キノリン-3-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-アルキル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-アルキルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-アルキルスルホニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-ベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-シクロアルキルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-フラン-3-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-フェネチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-ピリジン-3-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-ピロリジン-2S-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-チアゾール-2-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5-チオフェン-2-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、及び5-チオフェン-3-イルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルから成る群から選択される基を形成する。別の実施形態では、本発明は、式Ia:式中、L1は、以下の:直接結合、-CH2-、-O-、-NR6-、-CO-、-CONR6-、-NR6CO-、-NR6CONR7-、-NR6COO-、-OCONR6-、-NR6SO2-、-SO2NR6-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR6SO2NR7-から成る群から選択され、ここで、R6及びR7は、独立して、水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q1は、直接結合及びアルキレンから成る群から選択され;G1は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで、G1は1~7回任意に置換され、この場合、置換基は独立して、a-ハロ;b-シアノ;c-ニトロ;d-ペルハロアルキル;e-R8;f-L2-R8;g-L2-Q2-R8;及びh-Q2-L2-R8から成る群から選択され;ここで、R8は、水素、-アルキル、-アリール及びアルキレン-アリールから成る群から選択され;Q2は、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;L2は、-CH2-、-O-、-NR9-、-CO-、-CONR9-、-NR9CO-、-NR9CONR19-、-NR9COO-、-OCONR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR9SO2NR10-から成る群から選択され、ここで、R9及びR10は、独立して、水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;R1、R2、R3及びR4は、独立して、a-H;b-アルキル;c-アリール;d-アルキレン-アリール;e-K-アルキル;f-K-アリール;g-K-アルキレン-アリール;及びh-L3-G2-G3から成る群から選択され;Kは、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-SO2-、-SO2-NH-、-NH-SO2-及び-CO-から成る群から選択され;L3は、直接結合、-CH2-、-O-、-NR26-、-CO-、-CONR26-、-NR26CO-、-NR26CONR27-、-NR26COO-、-OCONR26-、-NR26SO2-、SO2NR26-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR26SO2NR27-から成る群から選択され、ここで、R26及びR27は、独立して、-水素、-アルキル、-アリール、-アルキレン-アリールから成る群から選択され;G2は、直接結合及びから成る群から選択され、ここで、L10は、アルキリン、シクロアルキリン、ヘテロアリーリン、アリーリン及びヘテロシクリリンから成る群から選択され;L12は、-O-、-CO-NR11-、-CO-O-、-CO-及び-NR11-CO-NR12-から成る群から選択され、この場合、R11及びR12は、独立して、水素、-アリール、-アルキル及び-アルキレン-アリールを含み;L11は、水素、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキレン-O-アルキレン-アリール、-アルキレン-S-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アルキル、-アルキレン-S-アルキル、-アルキレン-NH2、-アルキレン-OH、-アルキレン-SH、-アルキレン-CO-OR13、-アルキレン-CO-NR13R14、-アルキレン-NR13R14、-アルキレン-NR13-CO-R14、-アルキレン-NR13-SO2-R14及び天然又は非天然アミノ酸の側鎖から成る群から選択され、ここで、R13及びR14は、独立して、水素、-アリール、-アルキル及び-アルキレン-アリールを含むか;或いはR13及びR14は一緒になって、R13及びR14が結合される窒素原子に結合される式-CH2q-Y-CH2r-を有する環を形成し、ここで、q及びrは、独立して、1、2、3又は4であり;Yは、-CH2-、-CO-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-OCO-、-NHSO2NH-、-OCO-、-NR15-、-NCOR15-、-NCONHR15-、-NSO2NHR15-、-NSO2R15-及び-NCOOR15-であり、この場合、R15は、水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択されるか;或いはR13及びR14は一緒になって、それらが結合される窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;そしてG3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで、G3は1~7回任意に置換され、この場合、置換基は独立して、a-ハロ;b-シアノ;c-ニトロ;d-ペルハロアルキル;e-R16;f-L4-R16;g-L4-Q4-R16;及びh-Q4-L4-R16から成る群から選択され;ここで、R16は、水素、-アルキル、-アリール、及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q4は、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;L4は、-CH2-、-O-、-NR18-、-CO-、-CONR18-、-NR18CO-、-NR18CONR19-、-NR18COO-、-OCONR18-、-NR18SO2-、SO2NR18-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR18SO2NR19-から成る群から選択され、ここで、R18及びR19は、独立して、-水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;R1~R4のうちの少なくとも1つは基L3-G2-G3であり;R5は、a-水素;及びb-アルキルから成る群から選択され;そしてR1~R27、L1~L12、G1~G3中のアリール及び/又はアルキル基複数可は、a-H;b-ハロ;c-ヒドロキシル;d-シアノ;e-カルバモイル;f-カルボキシル;g-Z-アルキル;h-Z-アリール;i-Z-アルキレン-アリールから成る群から選択される置換基で1~4回任意に置換され、ここで、Zは、-CH2-、-O-、-NH、-S-、SO2-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-COO-、-NHSO2NH-及び-O-CO-から成る群から選択されるの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。式Iaの化合物の一実施形態では、L1は、-NH-CO-、-NH-又は直接結合であり;Q1は直接結合であり;G1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インドール、イソキノイル、ピリジン又はピリミジンであり;そしてここで、R1~R4の少なくとも1つは、-L3-G2-G3基であって、この場合、L3は、a-CO2-;b-CO-NH-;及びc-NH-から成る群から選択され;G2は、直接結合又はアルキレンであり;そしてG3は、アルキル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アルキレン-フェニル、ピロール、チオフェン、インドール、イミダゾール、テトラゾール、チアゾール、134-チアジアゾール、ピリミジン、ピリジン、ベンズイミダゾール及びベンズチアゾールから成る群から選択され、ここで、G3は、a-ハロ;b-シアノ;c-ニトロ;d-ペルハロアルキル;e-R16;f-L4-R16;g-L4-Q4-R16;及びh-Q2-L4-R16から成る群から選択される基で1~7回任意に置換され;ここで、R16は、水素、-アルキル、-アリール、及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q4は、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;L4は、-CH2-、-O-、-NR18-、-CO-、-CONR18-、-NR18CO-、-NR18CONR19-、-NR18COO-、-OCONR18-、-NR18SO2-、-SO2NR18-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR18SO2NR19-から成る群から選択され;ここで、R18及びR19は、独立して、水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択される。式Iaの化合物の別の実施形態では、L1は、直接結合、-NH-CO-又は-NH-であり;Q1は直接結合であり;G1は、フェニル、ビフェニル、イソキノイル、ピリジン又はピリミジンであり;そしてR1~R4の少なくとも1つは、-L3-G2-G3基であって、この場合、L3は、-CO-NH-であり;G2は、であって、この場合、L10は、上記と同様であり;L11は、上記と同様であり;L12は、-CO-NHであり:そしてG3は、アルキル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アルキレン-フェニル、ピロール、イミダゾール、テトラゾール、チアゾール、134-チアジアゾール、ピリミジン、ピリジン、ベンズイミダゾール及びベンズチアゾールから成る群から選択され、ここで、G3は、a-ハロ;b-シアノ;c-ニトロ;d-ペルハロアルキル;e-R16;f-L4-R16;g-L4-Q4-R16;及びh-Q2-L4-R16から成る群から選択される基で1~7回任意に置換され;ここで、R16は、水素、-アルキル、-アリール、及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q4は、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから成る群から選択され;L4は、-CH2-、-O-、-NR18-、-CO-、-CONR18-、-NR18CO-、-NR18CONR19-、-NR18COO-、-OCONR18-、-NR18SO2-、-SO2NR18-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR18SO2NR19-から成る群から選択され;ここで、R18及びR19は、独立して、水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択される。式Iaの化合物の別の実施形態では、G3はイミダゾール又はベンズイミダゾールである。式Iaの化合物の別の実施形態では、G1はイソキノリンである。式Iaの化合物の別の実施形態では、式Iaの化合物は、式中、G1は、非置換2-イソキノリン-3イル又はピリジン-2イルであり;そしてG2及びG3は一緒になって、フェニル、イソブチル、n-ブチル、1H-イミダゾール-2-イル、[1,3,4]-チアジアゾール-2-イル、チアゾール-2イル、1H-イミダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及び4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルから選択される基を形成するを有する。式Iaの化合物の別の実施形態では、式Iaの化合物は、式中、L11は、2,2ジメチルプロピル、2-クロロ-ベンジル、2-フルオロベンジル、2-フェニル-エチル、3,4,5-トリフルオロベンジル、35-ジフルオロ-ベンジル、3-クロロベンジル、3-フルオロベンジル、3-フルオロ-フェニル、3-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、4-メトキシフェニル、4-メチルベンジル、4-フェニル-ベンジル、ベンジル、ブチル-2イル、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピル又はフェニルであり、nは、0又は1であり、そしてG3は、1H-ベンズイミダゾール-2-イル、1H-イミダゾール-2-イル、ピリジン-2イル又はチアゾール-2-イルであるを有する。式Iaの化合物の別の実施形態では、式Iaの化合物は、式中、L11は、ベンジル又は3,5-ジフルオロベンジルであり、そしてG3は、メチル、イソブチル、1H-イミダゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、ベンズチアゾール-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-2-イル、2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル又は3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルであるを有する。式Iaの化合物の別の実施形態では、式Iaの化合物は、式中、G1は、非置換2-イソキノリン-3-イル、5-ブロモピリジン-2-イル、フェニル又はピリジン-2-イルであり;G2及びG3は一緒になって、ベンズチアゾール-2-イルメチル、1H-イミダゾール-2-イル、2,4-ジクロロベンジル、2,5-ジクロロフェニル、3-ヒドロキシプロピル、3-tert-ブチルフェニル、4’-ビフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-メチル-ベンジル、4-フェノキシフェニル、4-フェニルチアゾール-2-イル、4-フェニル-チアゾール-2-イル、4-tert-ブチル-ベンジル、ベンズ1H-イミダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンジル、メチル、フェニル、ピリジン-2-イル及びチアゾール-2-イルから成る群から選択される基を形成するを有する。式Iaの化合物の別の実施形態では、式Iaの化合物は、式中、G1は、1,5-ジメチル-インドール-2-イル、1-ベンジル-インドール-2-イル、1H-イミダゾール-2-イル、1H-インダゾリン-3-イル、1H-インドール-2-イル、1-メチル-インダゾリン-3-イル、1-メチル-インドール-2-イル、1-n-プロピル-インドール-2-イル、2,4-ジフルオロフェニル、2-クロロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、2-イソキノリン-3-イル、3,4-ジメトキシフェニル、3-クロロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、3-メトキシ-4-フルオロ-フェニル、4’-ビフェニル、4-フルオロベンジル、4-フルオロフェニル、4-イソプロピル-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-ニトロ-フェニル、4-フェノキシフェニル、4-tert-ブチル-フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル、5-メチル-インドール-2-イル、5-フェノキシ-ピリジン-2-イル、6,7-ジメトキシ-2-イソキノリン-3-イル、ベンゾフラン-2-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、フラン-3-イル、ナフタリン-2-イル、フェニル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルであり;そしてG2及びG3は一緒になって、1-メチルベンズイミダゾール-2-イルメチル、1R-フェニルエチル、1S-フェニルエチル、5-メチルフラン-2-イル-メチル、ベンゾチオフェン-2-イルメチル、ベンズチアゾール-2-イルメチル、チオフェン-2-イルエチル、チオフェン-2-イルメチル、{1,3,4}-チアジアゾール-2-イル、1H-ベンジイミダゾール-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル、1H-イミダゾール-2-イル、1H-インダゾール-5-イル、2-1H-ベンズイミダゾール-2-イル-エチル、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-2-イル、2-フェノキシ-フェニル、3-フェノキシ-フェニル、4-フェノキシ-フェニル、4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル、ベンズチアゾール-2-イル、ベンジル、エチル、フラン-2-イルメチル、フェネチル、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、キノリン-3-イル、tert-ブチル、チアゾール-2-イル及びチアゾール-2-イル-メチルから成る群から選択される基を形成するを有する。式Iaの化合物の別の実施形態では、式Iaの化合物は、式中、G2及びG3は一緒になって、イソプロピル、イソブチル及びフェニルから成る群から選択される基を形成するを有する。式Iaの化合物の別の実施形態では、式Iaの化合物は、次式:式中、R1、R2、R3、R5、G1、G2及びG3は、式Iaの化合物に関して上記と同様に定義されるを有する。式Iaの化合物の別の実施形態では、式Iaの化合物は、式中、R1、R2、R3、R5、G1、G2及びG3は、式Iaの化合物に関して上記と同様に定義されるを有する。式Iaの化合物の別の実施形態では、式Iaの化合物は、式中、R1、R3、R5、G1、G2及びG3は、式Iaの化合物に関して上記と同様に定義されるを有する。別の実施形態では、本発明は、式Ib:式中、L1は、-NR6-であり、ここで、R6は水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q1は直接結合であり;G1は水素であり;R1、R2、R3及びR4は、独立して、a-H;b-アルキル;c-アリール;d-アルキレン-アリール;e-K-アルキル;f-K-アリール;g-K-アルキレン-アリール;及びh-L3-G2-G3から成る群から選択され、ここでR1~R4の少なくとも1つは水素ではなく;Kは、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-SO2-、-SO2-NH-、-NH-SO2-及び-CO-から成る群から選択され;L3は、以下の:直接結合、-CH2-、-O-、-NR26-、-CO-、-CONR26-、-NR26CO-、-NR26CONR27-、-NR26COO-、-OCONR26-、-NR26SO2-、-SO2NR26-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR26SO2NR27-から成る群から選択され、ここで、R26及びR27は、独立して、水素、-アルキル、-アリール、-アルキレン-アリールから成る群から選択され;G2は、直接結合及びから成る群から選択され、ここで、L10は、アルキリン、シクロアルキリン、ヘテロアリーリン、アリーリン及びヘテロシクリリンから成る群から選択され;L12は、-O-、-CO-NR11-、-CO-O-、-CO-及び-NR11-CO-NR12-から成る群から選択され、この場合、R11及びR12は、独立して、水素、-アリール、-アルキル及び-アルキレン-アリールを含み;L11は、水素、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-O-アルキレン-アリール、-アルキレン-S-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アルキル、-アルキレン-S-アルキル、-アルキレン-NH2、-アルキレン-OH、-アルキレン-SH、-アルキレン-CO-OR13、-アルキレン-CO-NR13R14、-アルキレン-NR13R14、-アルキレン-NR13-CO-R14、-アルキレン-NR13-SO2-R14及び天然又は非天然アミノ酸の側鎖から成る群から選択され、ここで、R13及びR14は、独立して、水素、-アリール、-アルキル及び-アルキレン-アリールを含み;或いはR13及びR14は一緒になって、R13及びR14が結合される窒素原子に結合される式-CH2q-Y-CH2r-を有する環を形成し、ここで、q及びrは、独立して、1、2、3又は4であり;Yは、-CH2-、-CO-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-OCO-、-NHSO2NH-、-OCO-、-NR15-、-NCOR15-、-NCONHR15-、-NSO2NHR15-、-NSO2R15-及び-NCOOR15-であり、R15は、水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;或いはR13及びR14は一緒になって、それらが結合される窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;そしてG3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルへテロアリール、縮合へテロシクリルアリール及び縮合へテロシクリルへテロアリール基から成る群から選択され、ここで、G3は1~7回任意に置換されるが、この場合、置換基は独立して、a-ハロ;b-シアノ;c-ニトロ;d-ペルハロアルキル;e-R16;f-L4-R16;g-L4-Q4-R16;及びh-Q4-L4-R16から成る群から選択され;ここで、R16は、水素、-アルキル、-アリール、及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q4は、-アルキレン、-アルケニレン及び-アルキニレンから成る群から選択され;L4は、-CH2-、-O-、-NR18-、-CO-、-CONR18-、-NR18CO-、-NR18CONR19-、-NR18COO-、-OCONR18-、-NR18SO2-、SO2NR18-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR18SO2NR19-から成る群から選択され、ここで、R18及びR19は、独立して、-水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;R5は、a-水素;及びb-アルキルから成る群から選択され;そしてR1~R19、L1~L12、G2及びG3中のアリール及び/又はアルキル基は、a-H;b-ハロ;c-ヒドロキシル;d-シアノ;e-カルバモイル;f-カルボキシル;g-Z-アルキル;h-Z-アリール;i-Z-アルキレン-アリールから成る群から選択される置換基で1~4回任意に置換され、ここで、Zは、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CO-O-、-NHSO2NH-及び-O-CO-から成る群から選択されるの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。式Ibの化合物の一実施形態では、L1は、-NH-CO-、-NH-又は直接結合であり;R1~R4のうちのすくなくとも1つは、-L3-G2-G3基であって、この場合、L3は、a直接結合;b-CO2-;c-CO-NH-;及びd-NH-から成る群から選択され;G2は、直接結合又はアルキレンであり;そしてG3は、アルキル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アルキレン-フェニル、ピロール、チオフェン、インドール、イミダゾール、テトラゾール、チアゾール、134-チアジアゾール、ピリミジン、ピリジン、ベンズイミダゾール及びベンズチアゾールから成る群から選択され、ここで、G3は、a-ハロ;b-シアノ;c-ニトロ;d-ペルハロアルキル;e-R16;f-L4-R16;g-L4-Q4-R16;及びh-Q2-L4-R16から成る群から選択される基で1~7回任意に置換され;ここで、R16は、水素、-アルキル、-アリール、及び-アルキレン-アリールから成る群から選択され;Q4は、-アルキレン、-アルケニレン及び-アルキニレンから成る群から選択され;L4は、-CH2-、-O-、-NR18-、-CO-、-CONR18-、-NR18CO-、-NR18CONR19-、-NR18COO-、-OCONR18-、-NR18SO2-、SO2NR18-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-及び-NR18SO2NR19-から成る群から選択され;ここで、R18及びR19は、独立して、水素、-アルキル、-アリール及び-アルキレン-アリールから成る群から選択される。式Iの化合物において、表わされる種々の官能基は、ハイフンを有する官能基に結合の点を有すると理解されるべきである。言い換えれば、-C110アルキレン-アリールの場合、結合点はアルキレン基であり;一例はベンジルである、と理解されるべきである。-CO-NH-C110アルキレン-アリールのような基の場合、結合点はカルボニル炭素である。BACE阻害剤又はBACEの阻害剤という用語は、本明細書中で定義されるような構造を有する化合物を示すために用いられ、これは、BACEと相互作用し、そしてその酵素活性を抑制し得る。BACE酵素活性の抑制とは、ペプチド又はタンパク質を切断するBACEの能力を低減することを意味する。ペプチド又はタンパク質はAPPであり得るし、そしてBACE阻害剤はAPPのNH2末端付近のAPPを切断するBACEの能力を低減し、そして完全Aβドメインを含有するCOOH末端断片CTFを生じ得る。種々の実施形態では、BACE活性のこのような低減は、少なくとも約50、少なくとも約75、少なくとも約90、少なくとも約95又は少なくとも約99である。種々の実施形態では、BACEの酵素活性を低減するために必要とされるBACE阻害剤の濃度は、約30μM未満、約10μM未満又は約1μM未満である。上記の式Iにより表わされる化合物の個々のエナンチオマー並びにその任意の全体的又は部分的ラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、1つ又は複数の立体中心が反転されるそのジアステレオイソマーとの混合物として上記の式Iにより表わされる化合物の個々のエナンチオマーにも及ぶ。別記しない限り、本明細書中に描かれる構造は、1つ又は複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば重水素又は三重水素による水素原子の置換、或いは13C-又は14C-濃縮炭素による炭素原子の置換という点以外では本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。別の態様では、本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。一実施形態では、プロドラッグは、式Iの化合物の生加水分解性エステル又は生加水分解性アミドを含む。潜在的に有用な生物活性を有する本発明の式Iの化合物の例は、表1中で以下の名称により列挙される。BACEのタンパク質分解活性を抑制する式Iの化合物の能力は、実施例の項に記載される酵素アッセイを用いて表1に列挙される式Iの代表的化合物で確立された。表1中の式Iの化合物は、30μM以下のIC50で、酵素アッセイにおいてBACEを抑制する。本発明の式Iの化合物の例は、表1及び実施例の項で示される。表1で列挙された化学構造において酸素及び窒素のようなヘテロ原子に対する不完全な原子価は、水素によって完全になると考えられる。塩基性基又は酸性基を有する表1の化合物が示され、そして遊離塩基又は遊離酸と呼ぶ。反応条件及び精製条件によって、塩基性基を有する表1の種々の化合物が、遊離塩基形態で、塩例えばHCl塩として、又は両方の形態のいずれかで、単離された。別の態様において、本発明は、式Iの化合物及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又はそれらの混合物を含む薬学的組成物を含む。本明細書中で使用される場合、低級という用語は1~6個の炭素を有する基を示す。本明細書中で使用される場合、アルキルという用語は、1~10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数の程度の置換が可能である。このようなアルキル基は、1個又は複数のO、S、SO、又はSO2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、アルキルの例としては、メチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、及びイソプロピル等が挙がられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、アルキレンという用語は、1~10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このようなアルキレン基は、1個又は複数のO、S、SO、又はSO2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、アルキレンの例としては、メチレン及びエチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、アルケニルという用語は、2~10個の炭素及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを示し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このようなアルケニル基は、1個又は複数のO、S、SO、又はSO2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、アルケニレンという用語は、2~10個の炭素原子及び1個又は複数の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このようなアルケニレン基は、1個又は複数のO、S、SO、又はSO2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、アルケニレンの例としては、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、及びメチレン-1,1-ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、アルキニルという用語は、2~10個の炭素及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このようなアルキニル基は、1個又は複数のO、S、SO、又はSO2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、アルキニレンという用語は、2~10個の炭素原子及び1個又は複数の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このようなアルキニレン基は、1個又は複数のO、S、SO、又はSO2原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、アルキニレンの例としては、エチン-1,2-ジイル及びプロピン-1,3-ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で用いる場合、ハロ脂肪族、ハロアルキル、ハロアルケニル及びハロアルコキシという用語は、場合によっては1つ又は複数のハロゲン原子で置換される脂肪族、アルキル、アルケニル又はアルコキシ基を示す。本明細書中で使用される場合、シクロアルキルとは、任意に不飽和度が1以上であり、3~12個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル並びにアダマンタンのような二環構造及び三環構造が挙げられる。本明細書中で使用される場合、シクロアルキレンという用語は、任意に不飽和度が1以上であり3~12個の炭素原子を有する非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。本明細書中で使用される場合、シクロアルキレンの例としては、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイル、又はシクロオクチル-1,5-ジイル並びに二環構造及び三環構造が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、複素環式という用語又はヘテロシクリルという用語は、任意に不飽和度が1以上であり、S、SO、SO2、O、又はNから選択される1個又は複数のヘテロ原子置換を有する非芳香族の3~12員環の複素環式環を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このような環は、1~3個のベンゼン環又は1~3個の別の複素環式環複数可又はシクロアルキル環複数可と任意に縮合できる。複素環式の例としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、及びピペラジン等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、ヘテロシクリレンという用語は、任意に不飽和度が1以上であり、S、SO、SO2、O、又はNから選択される1個又は複数のヘテロ原子置換を有する3~12員環の複素環式環ジラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。このような環は、1~3個のベンゼン環又は1~3個の別の複素環式環又はシクロアルキル環と任意に縮合できる。ヘテロシクリレンの例としては、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、モルホリン-2,3-ジイル、ピラン-2,4-ジイル、1,4-ジオキサン-2,3-ジイル、1,3-ジオキサン-2,4-ジイル、ピペリジン-2,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、モルホリン-2,4-ジイル、及びピペラジン-1,4-ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、アリールという用語は、ベンゼン環、又は1個~3個の任意に置換されたベンゼン環と縮合した任意に置換されたベンゼン環系を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ低級アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。アリールの例としては、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、及び1-アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、アリーレンという用語は、ベンゼン環ジラジカル、又は1~3個の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ低級アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。アリーレンの例としては、ベンゼン-1,4-ジイル及びナフタレン-1,8-ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、ヘテロアリールという用語は、5~7員環の芳香環、又は1個又は複数の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含む多環式複素環式芳香族環最大3個の環ここで、N-酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換であるを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。多環式芳香族環系については、1個又は複数の環には、1個又は複数のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、ヘテロアリールの例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、及びインダゾール等である。本明細書中で使用される場合、ヘテロアリーレンという用語は、5~7員環の芳香環ジラジカル、又は1個又は複数の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含む多環式複素環式芳香族環ジラジカル最大3個の環ここで、N-酸化物、一酸化硫黄、及び二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノアルキルで任意に置換される、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイルアルキルで任意に置換される、アミノスルホニルアルキルで任意に置換される、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、シリルアルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換される、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、また複数度の置換が可能である。多環式芳香族環系ジラジカルについては、1個又は複数の環は、1個又は複数のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、ヘテロアリーレンの例としては、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、及びキノリン-2,3-ジイル等である。本明細書中で使用される場合、縮合シクロアルキルアリールという用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル基を示し、これらの2つの基は2個の原子を共有し、ここで、アリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合、縮合シクロアルキルアリールの例としては、5-インダニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル、及び等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合シクロアルキルアリーレンという用語は、縮合シクロアルキルアリールを示し、ここで、アリール基は二価である。例としては、等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合アリールシクロアルキルという用語は、シクロアルキル基と縮合したアリール基を示し、これらの2つの基は2個の原子を共有し、ここで、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で使用される場合、縮合アリールシクロアルキルの例としては、1-インダニル、2-インダニル、1-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、及び等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合アリールシクロアルキレンという用語は、縮合アリールシクロアルキルを示し、ここで、シクロアルキル基は二価である。例としては、等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合ヘテロシクリルアリールという用語は、アリール基と縮合したヘテロシクリル基を示し、これらの2つの基は2個の原子を共有し、ここで、アリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合縮合ヘテロシクリルアリールの例としては、3,4-メチレンジオキシ-1-フェニル、及び等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合ヘテロシクリルアリーレンという用語は、縮合ヘテロシクリルアリールを示し、ここで、アリール基は二価である。例としては、等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合アリールヘテロシクリルという用語は、ヘテロシクリル基と縮合したアリール基を示し、これらの2つの基は2個の原子を共有し、またここで、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で使用される場合縮合アリールヘテロシクリルの例としては、2-1,3-ベンゾジオキソリル、及び等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合アリールヘテロシクリレンという用語は、縮合アリールヘテロシクリルを示し、ここで、ヘテロシクリル基は二価である。例としては、等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合シクロアルキルヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール基と縮合したシクロアルキル基を示し、これらの2つの基は2個の原子を共有し、またここで、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合縮合シクロアルキルヘテロアリールの例としては、5-アザ-6-インダニル、及び等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合シクロアルキルヘテロアリーレンという用語は、縮合シクロアルキルヘテロアリールを示し、ここで、ヘテロアリール基は二価である。例としては、等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合ヘテロアリールシクロアルキルという用語は、シクロアルキル基と縮合したヘテロアリール基を示し、これらの2つの基は2個の原子を共有し、またここで、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で使用される場合縮合ヘテロアリールシクロアルキルの例としては、5-アザ-1-インダニル、及び等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合ヘテロアリールシクロアルキレンという用語は、縮合ヘテロアリールシクロアルキルを示し、ここで、シクロアルキル基は二価である。例としては、等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール基と縮合したヘテロシクリル基を示し、これらの2つの基は2個の原子を共有し、またここで、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合縮合ヘテロシクリルヘテロアリールの例としては、1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-8-イル、及び等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンという用語は、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを示し、ここで、ヘテロアリール基は二価である。例としては、等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルという用語は、ヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基を示し、これらの2つの基は2個の原子を共有し、またここで、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で使用される場合縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの例としては、-5-アザ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル及び等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、縮合ヘテロアリールヘテロシクリレンという用語は、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを示し、ここで、ヘテロシクリル基は二価である。例としては、等が挙げられる。本明細書中で使用される場合、直接結合という用語は、構造上の可変部を特定した場合、直接結合をする可変部に隣接先行及び後続する置換基が直接的な結合をすることを意味する。2つ以上の連続した可変部がそれぞれ、直接結合として特定される場合、これらの2つ以上の連続した特定された直接結合に隣接先行及び後続するこれらの置換置は直接的に結合される。本明細書中で使用される場合、アルコキシという用語は、RaO-基を示し、ここでRaはアルキルである。本明細書中で使用される場合、アルケニルオキシという用語は、RaO-基を示し、ここでRaはアルケニルである。本明細書中で使用される場合、アルキニルオキシという用語は、RaO-基を示し、ここでRaはアルキニルである。本明細書中で使用される場合、アルキルスルファニルという用語は、RaS-基を示し、ここでRaはアルキルである。本明細書中で使用される場合、アルケニルスルファニルという用語は、RaS-基を示し、ここでRaはアルケニルである。本明細書中で使用される場合、アルキニルスルファニルという用語は、RaS-基を示し、ここでRaはアルキニルである。本明細書中で使用される場合、アルキルスルフェニルという用語は、RaSO-基を示し、ここでRaはアルキルである。本明細書中で使用される場合、アルケニルスルフェニルという用語は、RaSO-基を示し、ここでRaはアルケニルである。本明細書中で使用される場合、アルキニルスルフェニルという用語は、RaSO-基を示し、ここでRaはアルキニルである。本明細書中で使用される場合、アルキルスルホニルという用語は、RaSO2-基を示し、ここでRaはアルキルである。本明細書中で使用される場合、アルケニルスルホニルという用語は、RaSO2-基を示し、ここでRaはアルケニルである。本明細書中で使用される場合、アルキニルスルホニルという用語は、RaSO2-基を示し、ここでRaはアルキニルである。本明細書中で使用される場合、アシルという用語は、RaCO-基を示し、ここでRaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである。本明細書中で使用される場合、アロイルという用語は、RaCO-基を示し、ここでRaはアリールである。本明細書中で使用される場合、ヘテロアロイルという用語は、RaCO-基を示し、ここでRaはヘテロアリールである。本明細書中で使用される場合、アルコキシカルボニルという用語は、RaOCO-基を示し、ここでRaはアルキルである。本明細書中で使用される場合、アシルオキシという用語は、RaCOO-基を示し、ここでRaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである。本明細書中で使用される場合、アロイルオキシという用語は、RaCOO-基を示し、ここでRaはアリールである。本明細書中で使用される場合、ヘテロアロイルオキシという用語は、RaCOO-基を示し、ここでRaはヘテロアリールである。本明細書中で使用される場合、任意にという用語は、その後に記載される事象複数可が発生する場合又は発生しない場合があること意味し、発生する事象複数可及び発生しない事象の両方を含む。本明細書中で使用される場合、置換という用語は、名称を挙げた置換基単数又は複数による置換を示し、置換置が安定な化合物又は化学的に適した化合物をもたらしさえすれば、別途明記のない限り複数度の置換が可能である。安定な化合物又は化学的に適した化合物は、少なくとも1週間、水分又はその他の化学的反応条件の非存在下で、約-80°C~約40°Cの温度に保持された場合に、化学構造が実質的に変更されないもの、或いは患者への治療的又は予防的投与のために有用であるのに十分に長くその完全性を維持する化合物である。1つ又は複数の置換基という語句は、本明細書中で用いる場合、安定性及び化学的実行可能性の上記の条件は満たされていれば、利用可能な結合部位の数に基づいて考え得る1~最大数の置換基に等しい多数の置換基を示す。本明細書中で使用される場合、含む又は含んでいるという用語は、上記に定義したアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル置換基に沿った任意の位置で、1個又は複数の任意のO、S、SO、SO2、N、又はN-アルキル例えば、-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等を含むとインライン置換することを示し得る。本明細書中で使用される場合、溶媒和物という用語は、溶質本発明においては、式Iの化合物及び溶媒から形成されたさまざまな化学量論の複合物である。本発明の目的のこのような溶媒は、溶質の生物活性と十分には干渉しない可能性がある。溶媒の例は、水、エタノール又は酢酸であり得る。本明細書中で使用される場合、生加水分解性エステルという用語は、製剤原料drugsubstanceのエステル本発明においては、式Iの化合物であって、これはa親物質の生物活性と干渉しないが、その物質に、作用の持続期間、作用の開始のようなinvivoでの有利な特性を与えるか、又はb生物学的に不活性であるが、invivoで被療者により、生物学的に活性な成分に容易に変換される。この利点は、例えば、生加水分解性エステルが経口的に腸から吸収され、血漿中で式Iに転換されるということである。このようなものの多くの例が当該技術分野で既知であり、一例として、低級アルキルエステル類例えばC1~C4、低級アシルオキシアルキルエステル類、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル類、アルコキシアシルオキシエステル類、アルキルアシルアミノアルキルエステル類及びコリンエステル類が挙げられる。本明細書中で使用される場合、生加水分解性アミドという用語は、製剤原料のアミド本発明においては、一般式Iの化合物であって、これはa親物質の生物活性と干渉しないが、その物質に、作用の持続期間、作用の開始のようなinvivoでの有利な特性を与えるか、又はb生物学的に不活性であるが、invivoで被療者により、生物学的に活性な成分に容易に変換される。この利点は、例えば、生加水分解性アミドが経口的に腸から吸収され、血漿中で式Iに転換されるということである。このようなものの多くの例が当該技術分野で既知であり、一例として、低級アルキルアミド類、α-アミノ酸アミド類、アルコキシアシルアミド類及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミド類が挙げられる。本明細書中で使用される場合、プロドラッグという用語は、a生加水分解性アミド類若しくは生加水分解性エステル類で、且つこのようなプロドラッグ中の生加水分解官能性が式Iの化合物中に包含される化合物、又はb所定の官能基で生物学的に酸化又は還元され、式Iの製剤原料を生成し得る化合物である。これらの官能基の例としては、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン及び、tert-ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル若しくはアリール又はそれらの前置基のいずれかが置換基の名称にある場合例えばアリールアルコキシアリールオキシ、アルキル及びアリールについて上記に定めたこれらの制限事項を含めるものとして解釈される。指定された数の炭素原子C1~10等は独立して、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、若しくは環状アルキル部分にある炭素原子の数を、或いはアルキルという用語がその前置基としてあるより大きい置換基のアルキル部分を意味するものとする。本明細書中で使用される場合、オキソという用語は、置換基=Oを示すものとする。本明細書中で使用される場合、ハロゲン又はハロという用語は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含むものとする。本明細書中で使用される場合、メルカプトという用語は、置換基-SHを示すものとする。本明細書中で使用される場合、カルボキシという用語は、置換基-COOHを示すものとする。本明細書中で使用される場合、シアノという用語は、置換基-CNを示すものとする。本明細書中で使用される場合、アミノスルホニルという用語は、置換基-SO2NH2を示すものとする。本明細書中で使用される場合、カルバモイルという用語は、置換基-CONH2を示すものとする。本明細書中で使用される場合、スルファニルという用語は、置換基-S-を示すものとする。本明細書中で使用される場合、スルフェニルという用語は、置換基-SO-を示すものとする。本明細書中で使用される場合、スルホニルという用語は、置換基-SO2-を示すものとする。化合物は、容易に利用可能な開始材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下の反応スキームに従いスキームの変数は上記で定義済みか又はこれから定義される、調製することができる。これらの反応において、当該技術分野の当業者に既知の変異体を使用することも可能であるが、それについては詳しくは言及していない。また、本発明は、式Iの化合物の調製方法に沿った式Iの化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法も提供する。本発明の式Iの化合物の調製方法で用いられる一般的手順が以下に記載され、この場合、変更可能な基の定義は、式Iの化合物に関して記載されるものと同一である。スキームIに示されるように、ジアミノメチル安息香酸1は、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸で処理されて、アミド2を生じる。次にアミド2は、AcOHこれに限定されないのような溶媒中で還流されて、ベンズイミダゾール3を生じる。ベンズイミダゾール3のメチルエステルは、LiOHこれに限定されないのような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされて、アミド4を生じる。スキームIIに示されるように、ベンズイミダゾール3のメチルエステルは、LiOHこれに限定されないのような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下で化合物5とカップリングされて、アミド6を生じる。化合物5は、最初にアミノ保護化アミノ酸、例えばBOC保護化アミノ酸をアミンでカップリングし、次にアミノ保護基を除去して化合物5を提供することにより調製される。スキームIIIに示されるように、ジアミノメチル安息香酸1は、THFこれに限定されないのような溶媒中で還流することによりイソチオシアネート7と反応させて、中間体8を提供する。イソチオシアネート7は市販されているか、又はTHFこれに限定されないのような溶媒中で1,1’-チオカルボニルジイミダゾールと反応させることにより対応するアミンから調製される。中間体8は、DCCこれに限定されないのようなカップリング試薬で処理されて、ベンズイミダゾール9を生じる。ベンズイミダゾール9のメチルエステルは、LiOHこれに限定されないのような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされて、アミド10を生じる。スキームIVに示されるように、ジアミノメチル安息香酸1は、EtOH:H2Oこれに限定されないのような溶媒の混合物中で臭化シアンで処理されて、2-アミノベンズイミダゾール11を生じる。ベンズイミダゾール11のアミンは、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングされて、アミド12を生じる。アミド12のメチルエステルは、LiOHこれに限定されないのような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされて、アミド13を生じる。スキームVは、アミド13を調製するための代替的な一般的方法を示す。スキームVに示されるように、ニトロ-アミノ安息香酸14は、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされてアミドを生じ、これは次に、水素雰囲気下でPd/Cこれに限定されないのような条件下で還元されて、ジアミン15を生じる。得られたジアミン15は、EtOH:H2Oこれに限定されないのような溶媒の混合物中で臭化シアンと反応して、2-アミノベンズイミダゾール16を生じる。ベンズイミダゾール16のアミノ基は、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングされて、アミド13を生じる。スキームVIに示されるように、化合物11aは、KNO3/H2SO4これに限定されないのようなニトロ化試薬で処理して、ベンズイミダゾール17を提供する。ベンズイミダゾール17のアミンは、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングされてアミド18を生じる。アミド18のメチルエステルは、LiOHこれに限定されないのような塩基を用いて加水分解されて遊離カルボン酸を提供し、これは次に、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でアミンとカップリングされて、アミド19を生じる。アミド19のニトロ基は、水素雰囲気下でPd/Cこれに限定されないのような条件下で還元され、得られたアミドは次に、ピリジンこれに限定されないのような塩基の存在下で酸塩化物と反応して、化合物20を提供する。スキームVIIに示されるように、化合物21は、EtOH:H2Oこれに限定されないのような溶媒の混合物中で臭化シアンと反応させて、2-アミノベンズイミダゾール22を生じる。ベンズイミダゾール22のアミノ基は、HBTUこれに限定されないのようなカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングされて、アミドを生じ、そしてそのニトロ基は、水素雰囲気下でPd/Cこれに限定されないのような条件下で還元されてアミン23を提供する。アミン23は次に、ピリジンこれに限定されないのような塩基の存在下で塩化スルホニルと反応して、化合物24を提供する。スキームVIIでは、可変基Rは、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン又はヘテロアリールのような基これらに限定されない或いはそれらの任意の置換形態である。スキームVIIIに示されるように、アミン23は、CDIのようなカップリング試薬でも処理されて、次にアルキル又はアリールアミンと反応して、尿素を25を生じる。スキームVIIIでは、可変基Rは、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン又はヘテロアリールのような基これらに限定されない或いはそれらの任意の置換形態である。スキームIXに示されるように、化合物26は、AcOHこれに限定されないのような溶媒中で臭素と反応されて、臭化アリール27を生じる。臭化アリール27は次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンこれに限定されないのようなパラジウム試薬の存在下でボロン酸とカップリングされて、アリール化合物28を生じ、これは次に、スキームVに示されたような反応列に付されて、ベンズイミダゾール29を提供する。臭化アリール27は、アリール及びアルケニルスズ試薬ともカップリングされて、アリール化合物を生じ、これは次に、スキームVに示されたような反応列に付されて、ベンズイミダゾール29を提供する。スキームIXでは、可変基Rは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニレン、アルケニル、ヘテロアリールアルケニレンのような基これらに限定されない又はそれらの任意の置換形態である。スキームXに示されるように、化合物30は、HNO3/H2SO4これに限定されないのようなニトロ化試薬で処理されて、ニトロ化合物31を提供する。ニトロ化合物31は、DMFのような溶媒中で炭酸アンモニウムで処理されて、アミノニトロ化合物32を提供し、これは次に、ナトリウムアルコキシド又はナトリウムアリールオキシドで処理されて、アリールエーテル33を提供する。アリールエーテル33は次に、スキームVに示されたような反応列に付されて、ベンズイミダゾール34を提供する。スキームXでは、可変基Rは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキレン、アルキル、ヘテロアリールアルキレンのような基これらに限定されない又はそれらの任意の置換形態である。スキームXIに示されるように、化合物32は、トリエチルアミンのような塩基の存在下又は非存在下でナトリウムチオレートと反応して化合物35を提供し、これは次に、スキームVに示されたような反応列に付されて、ベンズイミダゾール36を提供する。ベンズイミダゾール36は次に、MCPBAこれに限定されないを含むペルオキシドのような酸化剤で処理されて、スルホン37を提供する。スキームXIでは、可変基Rは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキレン、アルキル、ヘテロアリールアルキレンのような基これらに限定されない又はそれらの任意の置換形態である。スキームXIIに示されるように、上記スキームで用いられる酸投入物は、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンこれに限定されないのようなパラジウム試薬の存在下でアルケニル又はアリールボロン酸と反応して、アリール化合物39を生じることにより、ブロモカルボン酸38から調製され得る。スキームXIIでは、可変基Rは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニレン、アルケニル、ヘテロアリールアルケニレンのような基これらに限定されない或いはそれらの任意の置換形態である。スキームXII中の可変基Xは、N又はCHこれらに限定されないのような基、又はそれらの任意の置換形態であり得る。スキームXIIIに示されるように、上記スキームで用いられる酸投入物は、ジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIこれに限定されないのようなパラジウム試薬の存在下でアセチレンと反応し、アセチレン41を生じることによって、ブロモ酸40この場合、Xは、CH又はNこれらに限定されないのような基であるからも調製され得る。スキームXIIIでは、可変基Rは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルのような基これらに限定されない又はそれらの任意の置換形態である。本明細書中で使用される場合、アミノ保護基という用語は、化合物の他の官能基と反応しながらも、アミノ官能性を遮断又は保護するために一般に利用されるアミノ基の置換基を示す。このようなアミノ保護基の例としては、ホルミル基;トリチル基;フタルイミド基;トリクロロアセチル基;クロロアセチル基;ブロモアセチル基;ヨードアセチル基;ベンジルオキシカルボニル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシ-カルボニル、2-4-キセニルイソ-プロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-p-トルイルプロプ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-4-トルイルスルホニルエトキシカルボニル、2-メチルスルホニルエトキシカルボニル、2-トリフェニルホスフィノエトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルFMOC、t-ブトキシカルボニルBOC、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-トリメチルシリルメチルプロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-デシルオキシベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニルのようなウレタン型封鎖基;ベンゾイルメチルスルホニル基;2-ニトロフェニルスルフェニル基;ジフェニルホスフィンオキシド基;及び類似したアミノ保護基等が挙げられる。利用するアミノ保護基の種類は、誘導されたアミノ基が式Iの化合物の他の位置でのその後の反応条件複数可に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を破壊させることなく、希望する段階で除去することができる。一般に用いられるアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、及びトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドの技術分野で使用される類似したアミノ保護基も、上記の用語に包含される。関連性のある保護されたアミノ又は保護されたアミノ基という用語は、上記に記載したようなアミノ保護基で置換されたアミノ基のことである。上記の用語により参照されるプログループprogroupsのさらなる例は、JWBarton著ProtectiveGroupsInOrganicChemistryJGWMcOmieEdPlenumPressNewYorkNY1973及びTWGreene著ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyandSonsNewYorkNY1981に記載される。本発明はさらに、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物という用語は、例えば経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより、又は直腸的に、従来の非毒性担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクル等を含有する単位投与量調製物中で、哺乳動物宿主に投与され得る組成物を意味するために本明細書中で用いられる。非経口的という用語は、本明細書中で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射、又は注入技法を包含する。治療的に有効な量という用語は、探求中である被療者の治療反応を誘発する薬剤又は薬学的作用物質の量を意味するために本明細書中で用いられる。一実施形態では、治療的に有効な量は、BACEとその生理学的リガンド、例えばアミロイド前駆体タンパク質APPこれに限定されないとの相互作用を抑制し得る量である。本明細書中で用いる場合、被療者又はそれを必要とする被療者という語句は、前記の疾患又は疾患状態のうちの1つ又は複数に罹患しているか或いはこのような危険がある哺乳動物被療者、例えばヒトを含むが、他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他の類人猿又は霊長類も包含し得る。一実施形態では、被療者は、β-セクレターゼ酵素活性の抑制又は上記障害の治療が望ましい被療者である。したがって、本発明を治療する方法の状況では、この方法は、予防的に、或いはこのような疾患複数可又は疾患状態複数可の診断の開始前に、哺乳動物被療者を治療するための方法でも構成される。有効量を構成するものに影響を及ぼし得る因子は、被療者の大きさ及び体重、治療薬の生分解性、治療薬の活性、並びにその生物学的利用能によって変わる。本発明の化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳液、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤であり得る。経口使用を意図した組成物は、任意の既知の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、薬学的に優れており且つ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香料剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される1つ又は複数の作用物質を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物において含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤;例えばコーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤;例えばデンプン、ゼラチン又はアカシアのような結合剤;及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような平滑剤を含み得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は既知の技法によりコーティングされていてもよく、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させて、それにより長期間にわたる持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が利用され得る。錠剤はまた、放出を制御する浸透性治療用錠剤を形成する技法によりコーティングされ得る。また、経口使用用の調製物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される場合は硬質ゼラチンカプセル剤として、活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合される場合は軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。水性懸濁液は、活性化合物を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物において含有し得る。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような懸濁剤;レシチンのような天然のホスファチド、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチル-エネオキシセタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散剤又は湿潤剤であり得る。また、この水性懸濁液は、1つ又は複数の着色剤、1つ又は複数の香料剤、及び1つ又は複数の甘味剤スクロース又はサッカリン等を含有してもよい。油性懸濁液は、活性成分を植物油中例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は液体パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより調製され得る。この油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。上記で記載されたような甘味剤、及び香料剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するのに添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存され得る。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1つ又は複数の保存料との混合物において、活性化合物を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香料剤及び着色剤も存在し得る。また、本発明の薬学的組成物は、水中油型乳液の形態であってもよい。油相は、植物油例えば、オリーブ油又は落花生油又は鉱物油例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、自然発生的なゴム類例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム又は天然のホスファチド類例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び上記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳液は、甘味剤及び香料剤も含有してよい。シロップ及びエリキシルは、甘味剤例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで調製され得る。このような調製物は、粘滑剤、保存料並びに香料及び着色剤も含有し得る。薬学的組成物は、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、既知の方法に従って、上記で記載された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて配合され得る。また滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用の溶液又は懸濁液例えば、1,3-ブタンジオール溶液としてでもあり得る。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で利用され得るものは、水、リンガー液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から利用される。この目的で、任意の固定油は、合成モノグリセリド類又は合成ジグリセリド類を使用して利用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射液の調製において使用される。また組成物は、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で溶けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料としては、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。局所的使用としては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液等が包含される。この投与の目的のために、局所投与は、マウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。また本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、さまざまなリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類から形成され得る。また、本発明のプロドラッグも、本発明により提供される。また、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性基又は酸性基が、その構造中に存在する場合に、本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容可能な塩という用語は、本発明の化合物の無毒性の塩を示し、この塩は、一般に遊離の塩基を適切な有機酸若しくは無機酸と反応させることにより、又は酸を適当な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることにより調製される。代表的な塩としては、以下の塩が挙げられる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、カーボネート、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエートエンボナート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩。-COOHのような酸性置換基が存在する場合、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩等が投与形態としての使用のために形成され得る。アミノ、又はピリジルのような塩基性ヘテロアリールラジカルのような塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩oxlate、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩のような酸性塩は、JournalofPharmaceuticalScience662p119に記載の薬学的に許容可能な塩に関連した酸を含む。一実施形態では、1つ又は複数の塩基性基を有する式Iの化合物は、HCl塩として使用及び/又は処方され得る。薬学的に許容可能ではない他の塩が、本発明の化合物の調製において有用であり、これらは本発明のさらなる態様を形成し得る。さらに、式Iの化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。したがって本発明の別の態様では、治療的に有効な量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含む薬学的組成物が提供される。本発明の別の態様では、治療的に有効な量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含む薬学的組成物が提供され、この場合、上記治療的に有効な量の式Iの化合物は好ましくは、他のセクレターゼ、例えばα-セクレターゼとその生理学的リガンドとの相互作用と比較して、BACEとその生理学的リガンドとの相互作用を抑制する。別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含み、そしてさらに1つ又は複数の治療薬を含む薬学的組成物を提供する。式Iの化合物は、本発明の化合物がそれに対する有用性を有する疾患又は症状の治療、予防、制御、改善又は危険性の低減において、1つ又は複数の他の薬剤と組合せて用いられ得る。一実施形態では、薬剤を一緒に組合せたものは、薬剤単独よりも安全であるか又はより有効であり得る。さらに、式Iの化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性を治療し、予防し、制御し、改善し又は危険性を低減する1つ又は複数の他の薬剤と組合せて用いられ得る。このような他の薬剤は、その一般的に用いられる経路及び量で、式Iの化合物と同時に又は逐次的に投与され得る。したがって本発明の薬学的組成物は、1つ又は複数の他の活性成分を、式Iの化合物に加えて含有するものを包含する。その組合せは、単位剤形組合せ産物の一部として、或いは1つ又は複数のさらなる薬剤が治療レジメンの一部として別個の剤形で投与されるキット又は治療プロトコールとして投与され得る。単位用量又はキット形態中の本発明の化合物と他の薬剤との組合せの例としては、以下の:抗アルツハイマー薬、他のβセクレターゼ阻害剤、γ-セクレターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬NSAID、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、N-メチル-D-アスパルテートNMDA受容体アンタゴニスト例えばメマンチン、コリンステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン、ビタミンE、CB-1受容体アンアゴニスト又はCB-1受容体逆アゴニスト、抗生物質例えばドキシシクリン及びリファンピン、Aβと結合するか又はAβと結合する抗体を誘導する作用物質、抗Aβ抗体、Aβワクチン、RAGE/RAGEリガンド相互作用アンタゴニスト、及び本発明の化合物の有効性、安全性、便宜性を増大するか或いは望ましくない副作用若しくは毒性を低減する受容体又は酵素に影響を及ぼす他の薬剤との組合せが挙げられる。組合せの前記の一覧は例示に過ぎず、いかなる点でも限定的なものではない。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、BACEとその生理学的リガンドとの相互作用を抑制するための方法であって、式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。BACEの生理学的リガンドの一例としては、アミロイド前駆体タンパク質APPが挙げられるが、これに限定されない。別の実施形態では、本発明は、被療者におけるα-分泌経路を増大するための方法であって、式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、BACE媒介性疾患の治療又は予防方法であって、治療的に有効な量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、変性認知症、広汎性レービー小体型アルツハイマー病、或いは中枢又は末梢性アミロイド疾患から選択される障害又は症状を治療する方法であって、このような障害又は症状を治療するのに有効である量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、障害又は症状を治療する方法であって、治療される障害又は症状がアルツハイマー型の認知症であり、そして非併発性早期発症を示すアルツハイマー型の認知症、妄想を伴う早期発症を示すアルツハイマー型の認知症、うつ気分を伴う早期発症を示すアルツハイマー型の認知症、非併発性後期発症を示すアルツハイマー型の認知症、妄想を伴う後期発症によるアルツハイマー型の認知症、うつ気分を伴う後期発症によるアルツハイマー型の認知症から成る群から選択され、このような障害又は症状を治療するのに有効である量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを上記哺乳動物に投与することを包含する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、プラーク蓄積に関連した1つ又は複数の症状を治療する方法であって、有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグを被療者に投与することを包含する方法を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の投与は、被療者における神経原線維濃縮体の形成速度を低減する。別の実施形態では、式Iの化合物の投与は、被療者におけるプラーク蓄積速度を低減する。本発明の方法では、式Iの化合物は、単独で、或いは抗アルツハイマー薬、他のβセクレターゼ阻害剤、γ-セクレターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬NSAID例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、N-メチル-D-アスパルテートNMDA受容体アンタゴニスト例えばメマンチン、コリンステラーゼ阻害剤例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン、ビタミンE、CB-1受容体アンアゴニスト又はCB-1受容体逆アゴニスト、抗生物質例えばドキシシクリン及びリファンピン、Aβと結合するか又はAβと結合する抗体を誘導する作用物質、抗Aβ抗体、Aβワクチン、RAGE/RAGEリガンド相互作用アンタゴニスト、及び本発明の化合物の有効性、安全性、便宜性を増大するか或いは望ましくない副作用若しくは毒性を低減する受容体又は酵素に影響を及ぼす他の薬剤から成る群から選択される治療薬と組合せて投与され得る。本発明の式Iの化合物は、約0.01~1000mg/治療される被療者の体重1kgの投与量レベルで投与され得る。別の実施形態では、式Iの化合物は、0.01~100mg/kgの投与量範囲で投与され得る。別の実施形態では、式Iの化合物は、1日当たり0.5~10mg/体重1kgの投与量範囲で投与され得る。1回の投与量を作り出すために担体物質と組合せされ得る活性成分の量は、治療される宿主並びに投与の特定の方式によって変わる。例えば、ヒトへの経口投与のために意図される調製物は、総組成物の約5から95まで変わり得る適切で且つ便利な量の担体物質と共に1mg~2gの式Iの化合物を含有し得る。投与量単位形態は、一般的に約5mg~約500mgの活性成分を含有する。この投与量は、治療されている被療者の特定の臨床症状に基づいて、臨床医により個別化され得る。したがって、任意の特定患者に関する特定投与量レベルは、種々の因子、例えば用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せ並びに治療を受けている特定疾患の重症度によって変わることが理解される。本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによりさらに理解され得る。本発明の化合物の例並びに本発明の有用な化合物を調製及び同定するために用いられ得る手順を以下に示す。実施例で用いられる略号を以下に示す:AcOH=酢酸Boc=tert-ブトキシカルボニルCDI=カルボニルジイミダゾールDCC=N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCE=1,2-ジクロロエタンDCM=ジクロロメタンDDQ=2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンDIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIEA=ジイソプロピルエチルアミンDME=ジメトキシエタンDMF=N,N-ジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシドEDCI=塩酸1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミドEDTA=エチレンジアミン四酢酸Et2O=ジエチルエーテルEtOAc=酢酸エチルh=時間HBTU=O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートm-CPBA=メタ-クロロペル安息香酸NMP=N-メチルピロリジンr.t.=室温TEA=トリエチルアミンTHF=テトラヒドロフランMux-UV2488多チャンネルUV-Vis検出器215nM及び254nMで記録及びWatersXterraMSC184.6×50mmのカラムを使用するLeapTechnologies社のHTSPALAutoサンプラーを備える4つのWaters社の1525バイナリーHPLCポンプを作動させる並列MUX商標システムにおいて勾配溶離を利用して、LC-MSデータを得た。3分間の勾配を25B97.5アセトニトリル、2.5水、0.05TFA及び75A97.5水、2.5アセトニトリル、0.05TFAから100Bまで作動させた。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を利用するWaters社のMicromassZQ質量スペクトロメータと連動する。別途言及されない限り、ポジモードで全てのMSデータが得られた。Varian社の400MHzのスペクトロメータで1HNMRが得られた。一般的手順A:アミド形成乾燥DMF2.5mL中のカルボン酸1.0mmolの溶液に、HBTU1.2mmolを一度に付加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した後、アミン1.0mmol及びDIEA0.8mLを付加した。得られた反応混合物を室温で12時間、又はいくつかの場合には70°Cで1~3時間、撹拌した。反応混合物を水50mLで希釈し、生成物を沈殿させた。生成物をろ過し、その後、水及び酢酸エチルで洗浄して単離するか、又はシリカゲルクロマトグラフィー処理した。一般的手順B:安息香酸メチルの加水分解メタノール5mL中のメチルエステル1.0mmolの懸濁液に、水酸化リチウム一水和物5.0mmol、水5mL及びTHF5mLを付加した。反応混合物を2時間還流した。室温に冷却後、反応混合物をAcOH3mLで中和した。真空下で有機溶媒を除去後、粗生成物を水50mL中に懸濁し、ろ過により回収した。固体をさらに水で洗浄し、高真空下で乾燥して、対応する酸を得た。一般的手順C:ニトロのアミンへの還元ニトロ化合物10.0mmolを20mLのCH3OH及び5mLの酢酸の混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、炭素上の100mgの10Pdを付加し、得られた混合物を、室温で3.0時間、42psiのH2で水素添加した。反応混合物をろ過し、固体をメタノールの一部で洗浄した。ろ液及び洗浄液を組合せ、蒸発させて、対応するアミンを得た。この生成物を、さらに精製することなく、その後の反応に直接用いた。[実施例1]一般的手順Cに記載したように、2-アミノ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル2.0g、10.2mmolから2,3-ジアミノ-安息香酸メチルエステルを合成した。1.7g10.2mmolの上記で合成されたジアミンを、一般的手順Aに記載されたように、1.7g10.0mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び4.6g12.0mmolのHBTUを反応させて、2-アミノ-3-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS:322M1AcOH25mL中の上記粗生成物2-アミノ-3-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-安息香酸メチルエステルの溶液に、AcONH416gを付加した。反応混合物を3時間還流した。真空下でAcOHを除去後、反応混合物を水150mLで洗浄した。粗固体生成物2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、ろ過後に回収した。LCMS:304M1。この生成物を一般的手順Cに従って加水分解して、2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1.6g、3つの工程全体で収率55を得た。LCMS:290M1DMF30mL中の2-ブロモアセトフェノン2.0g10mmolの溶液に、3.0g29mmolの1-アセチルグアニジンを一度に付加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物をEtOAc250mLで希釈し、飽和NH4Cl水溶液50mLで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をEtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-アセトアミド0.5g、24を得た。LCMS:203M1MeOH20mL中の上記の0.5g2.4mmolのN-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-アセトアミドの溶液に、水20mL及び濃H2SO41mLを付加した。混合物を窒素下で2日間還流した。室温に冷却後、有機溶媒を真空下で除去した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mLで中和し、酢酸エチル150mLで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をEtOAcで、次にEtOAc/MeOH=7:1で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル160mg、41を得た。LCMS:160M1一般的手順Aに従って、120mg0.4mmolの2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を、400mg1.1mmolのHBTU及び160mg1.0mmolの4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルアミン160mg、1mmolと反応させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAcにより精製して、2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-アミド30mg、17.5を得た。LCMS:431M1実施例1の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例2~7の化合物を調製した。[実施例8]2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸の合成に関して実施例1に記載されたように、1.7g10mmolのメチル3,4-ジアミノベンゾエートから、1.6gの2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸を製造した。一般的手順Aに記載されたように、203mg1.0mmolの3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-イルシクロプロピル-プロピオン酸0.23g、1mmolを380mg1.0mmolのHBTU及び130mg1.0mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。所望のアミド生成物をカラムクロマトグラフィーEtOAc/シリカにより単離し、次の工程に直接進めた。DCM3mL中のBOC化合物を、約1時間、4.0MのHCl/ジオキサン15mLで処理した。固体3-アミノ-3-シクロプロピル-N-1H-イミダゾール-2-イル-プロピオンアミド180mg、100をろ過により回収し、次のステップで直接用いた。一般的手順Aに記載されたように、289mg1mmolの2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸289mg、1mmolを380mg1mmolのHBTU及び3-アミノ-3-シクロプロピル-N-1H-イミダゾール-2-イル-プロピオンアミド230mg、1mmolと反応させた。溶液から沈殿させた固体をろ過により回収し、H2O及びEt2Oで洗浄して、2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸[1-シクロプロピル-2-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-エチル]-アミド20mg、4を得た。LCMS:466M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ9.20s,1H、8.56s,1H、8.09~7.34m,9H、6.39s,2H、3.71t,1H、2.44m,2H、0.81m,1H、0.10m,4Hppm[実施例9]一般的手順Aに記載されたように、229mg1.0mmolの1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸0.23g、1mmolを420mg1.2mmolのHBTU及び200mg1.5mmolの1-アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。DCM3mL中のBOC化合物を、約1時間、4.0MのHCl/ジオキサン15mLで処理した。固体3-アミノ-シクロペンタンカルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドHCl塩230mg、100をろ過により回収し、次のステップで直接用いた。一般的手順Aに記載されたように、145mg0.5mmolの2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸実施例1、工程3で合成を280mg0.75mmolのHBTU及び1-アミノ-シクロペンタンカルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドHCl塩120mg、0.5mmolと反応させた。溶液から沈殿させた固体をろ過により回収し、H2O及びEtOAcで洗浄して、2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸[1-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-シクロペンチル]-アミド24mg、10を得た。LCMS:466M1実施例9の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例10~36の化合物を調製した。[実施例37]1.05g5.0mmolの2-アミノ-3-3,5-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸1.05g、5mmolを30.0mLのMeOH中に溶解し、次に1.0mLの塩化チオニルを滴下した。混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発して、固体2-アミノ-3-3,5-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルHCl塩1.26g、100を得て、それを次の工程に直接用いた。一般的手順Aに記載されたように、145mg0.5mmolの2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を実施例1、工程3で合成を、280mg0.75mmolのHBTU及び2-アミノ-3-3,5-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルHCl塩126mg、0.5mmolと反応させた。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈した。有機相を1NaOH水溶液で洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM/EtOAc=1:1、次にDCM/EtOAc/MeOH=15:15:1により精製して、3-3,5-ジフルオロ-フェニル-2-[2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル120mg、50を得た。LCMS:487M1[実施例38]一般的手順Bに記載されたような、100mg0.2mmolの3-3,5-ジフルオロ-フェニル-2-[2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸メチルエステルの加水分解によって、3-3,5-ジフルオロ-フェニル-2-[2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸97mg、100を得た。LCMS:473M1[実施例39]一般的手順Aに記載されたように、602mg2.0mmolの2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-3,5-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸0.60g、2mmolを1140mg3.0mmolのHBTU及び400mg3.0mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。DCM3mL中のBOC化合物を、約1時間、4.0MのHCl/ジオキサン15mLで処理した。固体2-アミノ-3-3,5-ジフルオロ-フェニル-N-1H-イミダゾール-2-イル-プロピオンアミドHCl塩303mg、50をろ過により回収し、次の工程で直接用いた。一般的手順Aに記載されたように、145mg0.5mmolの2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を280mg0.75mmolのHBTU及び2-アミノ-3-3,5-ジフルオロ-フェニル-N-1H-イミダゾール-2-イル-プロピオンアミドHCl塩152mg、0.5mmolと反応させた。溶液から沈殿させた固体をろ過により回収し、H2O及びEtOAcで洗浄して、2-イソキノリン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸[2-3,5-ジフルオロ-フェニル-1-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-エチル]-アミド60mg、22を得た。LCMS:538M1実施例39の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例40~46の化合物を調製した。[実施例47]乾燥THF30mL中の0.86g6.0mmolのイソキノリン-3-イルアミンの撹拌溶液に、1.25g7.0mmolのジ-イミダゾール-1-イル-メタンチオンを付加した。反応混合物を30分間還流した。室温に冷却後、THF40mL及びDIEA2mL中の1.7g10mmolの2,3-ジアミノ-安息香酸メチルエステル合成に関しては実施例1を参照の溶液を、その後付加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ヘキサン40mLで希釈した。得られた沈殿物をろ過した。固体を水及びエーテルで洗浄し、真空乾燥して、2-アミノ-3-3-イソキノリン-3-イル-チオウレイド-安息香酸メチルエステルを固体として得た。DCE50ml中の上記チオ尿素6.0mmolの溶液に、ポリマー支持DCC6.0g、7.8mmol及びDMF25mLを付加した。反応混合物を85°Cで1時間撹拌した。熱反応混合物をろ過し、ろ紙上の固体樹脂をさらに熱DMF25mLで洗浄した。組合せた有機溶液を真空濃縮して、2-イソキノリン-3-イルアミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。このメチルエステルを一般的手順Cに従って加水分解して、2-イソキノリン-3-イルアミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1.3g、3工程の全収率71を得た。LCMS:305M1一般的手順Aに従って、100mg0.33mmolの上記カルボン酸を200mg0.53mmolのHBTU及び200mg1.2mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc次にEtOAc/MeOH=10:1で精製し、2-イソキノリン-3-イルアミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド20mg、15を得た。LCMS:370M1.1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ6.82s,1H、6.89s,1H、7.20dd,1H、7.47dd,1H7.71m,2H、7.84dd,1H、8.04s,1H、8.08d,1H、8.18d,1H、9.21s,1H、11.14s,1H、11.84s,1H、12.11s,1H、12.60s,1Hppm実施例47の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例48~57の化合物を調製した。中間体A:2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル一般的手順Cに記載したように、2-アミノ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル2.0g、8.8mmolから、定量的収率1.7gで、2,3-ジアミノ-安息香酸メチルエステルを合成した。1.7g10.2mmolの上記メチルエステルを、20mLのエタノール及び10mLのH2Oの混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、1.6g15.3mmolのBrCNを一度に付加し、得られた混合物を1.0時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、10mLに濃縮して、酢酸エチル20mLで洗浄した。EtOAc層を水20mLで抽出した。組合せた水抽出物を飽和NaHCO3溶液で約pH8に中和して、得られた懸濁液をEtOAc50mLで抽出した。有機層を水及び鹹水溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、蒸発させて、1.7g90の対象の化合物を得た。LCMS:192M1中間体B:2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド5.0g27.4mmolの2-アミノ-3-ニトロ-安息香酸、12.48g32.9mmolのHBTUを、20mLのDMF中に懸濁した。この懸濁液に、10mLのDIEAを付加し、得られた混合物を10分間撹拌して、ペーストを生じた。このペーストに、10mLのDMF、その後、9g68.2mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩を付加した。得られた混合物を75°Cで3.0時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、5mLの2NNaOH、その後、200mLの鹹水溶液を付加した。溶液から沈殿された固体をろ過により回収し、水300ml、酢酸エチル100mlで洗浄し、真空乾燥して、5.3g75の2-アミノ-N-1H-イミダゾール-2-イル-3-ニトロ-ベンズアミドを黄色固体として得た。生成物を一般的手順Cに従って水素添加して、2,3-ジアミノ-N-1H-イミダゾール-2-イル-ベンズアミド4.5gを得た。4.5g21.2mmolの上記固体を、40mLのエタノール及び8mLのH2Oの混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、3.3g31.8mmolのBrCNを付加し、得られた混合物を1.0時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、NH4OH水溶液で約pH8.0に調整した。得られた固体をろ過した。固体をさらに水100mL、酢酸エチル50mLで洗浄し、真空乾燥して、2.5g50の2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:243M1[実施例58]一般的手順Aに記載されたように、イソキノリン-3-カルボン酸1.7g、10mmol、HBTU4.6g、12mmol及び上記で合成された2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル1.9g、10mmolから、2.6g75の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを合成した。次にこのエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、2.2g88の酸を得た。LCMS:333M1一般的手順Aに記載されたように、332mg1.0mmolの上記2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸0.33g、1.0mmolを3.0mLのDMF及び1.0mLのDIEA中の800mg2.0mmolのHBTU及び2-アミノイミダゾール硫酸塩400mg、3.0mmolと反応させた。室温に冷却後、反応混合物を0.6mLの5NNaOH水溶液及び4.0mLの鹹水で希釈した。固体をろ過で回収し、2NのNaOH水溶液3.0mL、その後H2O及びEtOAc各3回で洗浄して、224.0mgの粗化合物を得た。粗生成物をDMF3.0mL中、80°Cで20分間加熱した。ろ過ケークを別の1.0mLの熱DMFで洗浄した。組合せたろ液を透明な溶液になるまで再び加熱した後、冷却し、2.0mLのEtOAc、その後4.0mLのH2Oを付加した。混合物を撹拌し、固体がEtOAc層とDMF/H2O層との間に徐々に形成された。固体をろ過により回収し、H2O、EtOAc及びMeOH各3回で洗浄した後、乾燥し、イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド83.0mg、21を得た。LCMS:398.0M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ12.29s,1H、11.86s,1H、9.52s,1H、8.81s,1H、8.31t,2H、7.80~7.95m,4H、7.32t,1H、6.88s,1H、6.77s,1Hppm[実施例59]一般的手順Aに記載されるように、3mlのDMF及び1mLのDIEAの混合物中の70mg0.45mmolの4-クロロ-安息香酸及び170mg0.45mmolのHBTUを上記で合成した100mg0.4mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドと反応させ、2-4-クロローベンゾイルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド30mg、17.24を単離した。LCMS:382M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ11.99d,1H、8.16d,2H、7.94d,1H、7.70dd,3H、7.30t,1H、6.81d,2Hppm実施例59の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例60~127の化合物を調製した。[実施例128]1.0g5.2mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、-15°Cで10mLの濃H2SO4中に懸濁し、-30°Cに冷却した。硝酸カリウム0.58g、5.72mmolを10mLの硫酸中に溶解し、0°Cに冷却して、次に反応混合物に滴下した。反応混合物を-30°Cで15分間撹拌し、次に-10°Cに30分間暖めた。次に混合物を氷を含むビーカー中に注ぎ入れて、濃縮アンモニウム水溶液で中和した約pH=8。得られた固体をろ過した。生じた固体を冷水及びエーテルで洗浄し、真空乾燥して、0.85g70の2-アミノ-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを固体として得た。LCMS:239M1一般的手順Aに記載されたように、0.5g2.12mmolの2-アミノ-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを0.37g2.12mmolのイソキノリン3-カルボン酸及び0.89g2.33mmolのHBTUと反応させて、0.67g80の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:392M1。エステルを乾燥DMF5mL中に溶解し、0.22g5.1mmolのLiClを一度に付加した。得られた混合物を120°Cで12時間撹拌し、水で希釈し、固体をろ過により回収した。固体を水20mL、エーテル10mLで洗浄し、真空乾燥して、0.6g93の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:378M1一般的手順Aに記載されたように、0.5g1.3mmolの上記酸実施例128を0.6g1.6mmolのHBTU及び0.35g1.3mmolの2-アミノイミダゾールと反応させた。反応完了後、反応混合物を水20mL、3.0mLの2NNaOHで希釈して、15分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、0.1g17.2のイソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:443M1[実施例129]0.1g0.2mmolのイソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド実施例129を、2mLのDMF及び5mLの酢酸の混合物中に懸濁した。この撹拌溶液に、約20mgの炭素上10Pdを付加し、得られた混合物を、室温で3.0時間、42psiの水素で水素添加した。反応混合物をろ過し、固体を5mLのDMFで洗浄した。ろ液及び洗浄液を組合せ、蒸発させて、容積を10mLに低減して、次に、飽和NaHCO310mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、蒸発させて、85mg91のイソキノリン-3-カルボン酸[6-アミノ-4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:413M1[実施例130]20mg0.04mmolのイソキノリン-3-カルボン酸[6-アミノ-4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド実施例129をピリジン2mLに溶解した。0°Cのこの撹拌溶液に、5.6mg0.053mmolの塩化イソブチリルを一度に付加した。反応混合物を0°Cで10分間撹拌し、室温まで温めた。ピリジンを蒸発させて、水5mLを反応混合物に付加した。混合物を10分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水2mL及びジエチルエーテル5mLで洗浄して、乾燥させ、15.5mg66.5のイソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-6-イソブチリルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:483M1。1HNMRCD3OD,400MHz:δ9.43s,1H、8.77s,1H、8.06~8.31m,5H、7.80~7.93m,3H、7.08s,2H、2.45m,1H、1.1d,6Hppm実施例130の化合物を調製するために用いられるものと類似の手順を用いて、実施例131~133の化合物を調製した。[実施例134]DMSO1mL中の0.1g0.52mmolの2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル中間体Aの溶液に、0.089g0.52mmolの臭化ベンジルを付加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。変換をLCMSによってモニタリングした。通常の作業の後、残渣をDCM/メタノールv/v=10:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.08g55の2-アミノ-1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:281M1;1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ7.49dd,1H、7.29t,2H、7.25m,2H、7.16m,2H、7.05bs,2H、6.85t,1H、5.28s,2H、3.79s,3HppmDMF1mL中の0.031g0.18mmolのイソキノリン-3-カルボン酸の溶液に0.085g0.22mmolのHBTU及び0.1mLのDIEAを付加した。混合物を5分間撹拌した後、0.04g0.18mmolの2-アミノ-1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを一度に付加した。反応混合物を1時間撹拌した。通常の作業の後、DCM/メタノールv/vは15:1~10:1で溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製後に45mg73の1-ベンジル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを単離した。LCMS:437M1;1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ12.8s,1H、9.41s,1H、8.92s,1H、8.20d,1H、8.14d,1H、7.84t,1H、7.77m,3H、7.51d,2H、7.32m,4H、5.63s,2H、3.99s,3Hppm[実施例135]THF1mL中の45mg0.12mmolの1-ベンジル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル実施例134の溶液に、メタノール1mL及び1NLiOH溶液1mLを付加した。反応を65°Cで45分間加熱して、変換をTLCによってモニタリングした。室温に冷却後、有機溶媒を減圧下で除去し、反応残渣を、1NHCl溶液の付加により酸性pH=2にした。固体生成物をろ過により回収し、さらに乾燥して、43mg100の1-ベンジル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:423M1DMF0.7mL中の43mg0.12mmolの上記粗製酸の溶液に、75mg0.2mmolのHBTU及びDIEA0.1mLを付加した。混合物を5分間撹拌し、次に40mg0.3mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩を一度に付加した。反応混合物を80°Cで1時間加熱した。一般的手順Aに記載されたような通常の作業後、25mg50のイソキノリン-3-カルボン酸[1-ベンジル-4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを、DCM/メタノールv/v、15:1~7:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製後に単離した。LCMS:488M1[実施例136]上記の実施例135に関して記載されたのと同一手順に従って、15mgのイソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを合成したが、但し、臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いた。LCMS:412M1[実施例137]実施例135に関して記載されたのと同一手順に従って、20mgのイソキノリン-3-カルボン酸4-ベンジルカルバモイル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを合成したが、但し、臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用い、そして2-アミノイミダゾール硫酸塩の代わりにベンジルアミンを用いた。LCMS:436M1[実施例138]乾燥DMF1.0mL中の48.4mg0.2mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bの溶液に、49mg0.3mmolのジイミダゾール-1-イル-メタノンを一度に付加した。混合物を50°Cで30分間加熱し、室温に冷却後、23mg0.16mmolのイソキノリン-3-イルアミンを反応混合物に付加した。反応混合物を、45°Cで45分間撹拌した。室温に冷却後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM/メタノールv/v=10:1~8:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、17mg20の2-3-イソキノリン-3-イル-ウレイド-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:413M1[実施例139]乾燥DCE1mL中の150mg0.95mmolのイソキノリン-3-カルバルデヒドの溶液に60mg0.25mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体B及びTiOiPr43mLを付加した。混合物を30分間超音波処理し、その後室温で6時間撹拌した。NaBH40.5gを加え、混合物を12時間撹拌した。反応物をメタノール2mLの付加により急冷させた。通常の作業の後、残渣をDCMその後のEtOAc/メタノールv/v=100:5で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、7mg7の2-[イソキノリン-3-イルメチル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:384M1;1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ12.58s,1H、11.8s,1H、11.6s,1H、9.07s,1H、8.69s,1H、8.22t,1H、7.96d,1H、7.91d,1H7.67m,2H、7.53t,1H、7.36d,1H、7.02t,1H、6.90s,1H、6.85s,1H、4.78d,2Hppm[実施例140]3.4g20.5mmolのメチル3,4-ジアミノベンゾエートを、50mLのエタノール及び10mLのH2Oの混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、2.6g24.5mmolのBrCNを一度に付加し、得られた混合物を1.0時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10mLに濃縮した後、酢酸エチル20mLで洗浄した。EtOAc層を水20mLで抽出した。組合せた水抽出物を飽和NaHCO3溶液で約pH8に中和して、得られた懸濁液をEtOAc50mLで抽出した。有機層を水及び鹹水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接用いた。一般的手順Aに記載されたように、1.9g10mmolのイソキノリン-3-カルボン酸一水和物、4.6g12mmolのHBTU及び1.9g10mmolの2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルから、2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを調製した。その後、2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルの一部0.35g1.0mmolを一般的手順Bに従って加水分解して、2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸を淡黄色固体として得て、これをさらに精製せずに最終カップリング工程に用いた。一般的手順Aに記載されたように、0.15g0.45mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸を、3.0mLのDMF及び1.0mLのDIEA中の0.26g0.68mmolのHBTU及び0.06g0.45mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、固体をろ過により回収し、MeOHで溶解して、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー500mLのDCM/20mLのNH3/MeOHにより単離して、約10mgの所望のイソキノリン-3-カルボン酸[5-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:398.0M1[実施例141]エタノール20mL中の1.53g10mmolの3-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミンの溶液に、1.3g12.5mmolのBrCN及び水5mLを付加した。混合物を1.0時間還流した。室温に冷却後、溶媒を濃縮し、次に残渣を水中に溶解して、飽和NaHCO3溶液でpHを8.0に調整した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、1.42g80の7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンを得た。LCMS:179M1一般的手順Aに記載されたように、1.42g8mmolの上記7-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンを、30.0mLのDMF及び5.0mLのDIEA中の1.38g8mmolのイソキノリン-3-カルボン酸、3.4g9mmolのHBTUと反応させた。室温に冷却後、反応混合物を60mLの飽和NaHCO3及び100mLの水で希釈した。一般的手順Cに記載されたように、固体をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、その後、水素添加に付して、1.0g41のイソキノリン-3-カルボン酸7-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:304M1乾燥DMF1mL中の30mg0.1mmolの上記イソキノリン-3-カルボン酸7-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドの溶液に、24mg0.15mmolのジイミダゾール-1-イル-メタノンを一度に付加した。混合物を50°Cで30分間加熱した。室温に冷却後、16mg0.15mmolの4-フルオロ-フェニルアミンを反応物に付加した。反応混合物を45°Cで45分間撹拌した。室温に冷却後、有機溶媒を減圧下で除去し、DCM/メタノールv/v=10:0.5~10:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、17mg39のイソキノリン-3-カルボン酸{7-[3-4-フルオロ-フェニル-ウレイド]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-アミドを得た。LCMS:441M1実施例141を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例144]2.0mLの酢酸中の200mg0.92mmolの2,3-ジアミノ-N-1H-イミダゾール-2-イル-ベンズアミド中間体Bに記載されたように合成の撹拌溶液に、200mg1.15mmolの2,2,2-トリクロロアセトアミドを付加し、室温で30分間撹拌し続けた。次にメタノール中の1HCl0.5mLを付加し、室温でさらに45分間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗エステルを得て、これを4:1のTHF:メタノール5mL中に溶解し、次に1.0mLの2NLiOHを室温で付加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、pHを3.0に調整して、次に酢酸エチルで2回2×25mL抽出した。組合せた有機溶媒を乾燥し、蒸発させて、100mg40の4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸を得て、これを、さらに精製することなく、次の工程に用いた。LCMS:272M12.0mLのDMF中の100mg0.36mmolの上記酸の撹拌溶液に、140mg0.72mmolのEDCIを付加した。反応混合物を10分間撹拌し、53mg0.36mmolのイソキノリン-3-イルアミンを付加した。反応混合物をさらに20時間撹拌し、室温に冷却して、5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加した。得られた固体をろ過し、水、エーテルで洗浄して、乾燥させて20mg13.6の1H-ベンゾイミダゾール-2,4-ジカルボン酸4-[1H-イミダゾール-2-イル-アミド]2-イソキノリン-3-イルアミドを得た。LCMS:398M1[実施例145]DMF5mL中の0.33g1.0mmolの-[イソキノリン-1-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸実施例58からの溶液に、0.47g1.25mmolのHBTU及びDIEA0.5mLを付加した。混合物を5分間撹拌し、次に0.22g2.0mmolのベンゼン-1,2-ジアミンを一度に付加した。反応混合物を50°Cで1時間加熱し、室温に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液15mLの付加によりカップリング生成物を沈殿させた。固体をろ過し、水で洗浄して、乾燥し、0.35g80のイソキノリン-1-カルボン酸[7-2-アミノ-フェニルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:443M1AcOH15mL中の169mg0.4mmolのイソキノリン-1-カルボン酸[7-2-アミノ-フェニルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドの溶液に、NH4OAc0.5gを付加した。混合物を130°Cで30分間加熱した。室温に冷却後、AcOHを減圧下で除去し、EtOAc50mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び鹹水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM3mL中に溶解し、5mLのヘキサンを付加した。得られた固体をろ過し、乾燥して、120mg75のイソキノリン-1-カルボン酸1H,3’H-[2,4’]ビベンゾイミダゾリル-2’-イル-アミドを得た。LCMS:405M1実施例145を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例150]AcOH5mL中の61mg0.2mmolのイソキノリン-3-カルボン酸4-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドの溶液に、ホルムアルデヒド0.7mL、37水溶液、0.3mLのエタンジアール及びNH4OAc0.5gを付加した。混合物を120°Cで1時間加熱した。室温に冷却し、通常の作業後、残渣をEtOAc/メタノールv/v=10:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、13mg18のイソキノリン-3-カルボン酸4-イミダゾール-1-イル-1H-ベンゾイミダゾリル-2-イル-アミドを得た。LCMS:355M1[実施例151]DMF3mL中の0.17g0.5mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸実施例58からの溶液に、0.13g1mmolの1-クロロ-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン及びDIEA1mLを付加した。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、0.17g85のケトエステルを得て、これをAcOH5mL中に溶解し、0.5gのNH4OAcを付加し、混合物を100°Cで1時間、マイクロ波150W、250psi下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM/EtOAcv/v=1:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、90mg73のイソキノリン-3-カルボン酸[4-4-tert-ブチルオキサゾール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:412M1[実施例152]3.0mLのDMF中の1.0g5.2mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル中間体A及び0.86g5.2mmolのCDIの撹拌混合物に、0.75g5.2mmolのイソキノリン-3-イルアミンを付加した。反応混合物を60°Cで30分間加熱し、次に室温に冷却した。5.0mLの水を付加した。得られた固体をろ過し、水10ml及びエーテル10mLで洗浄して、乾燥し、2-3-イソキノリン-3-イル-ウレイド-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを固体として得て、これを一般的手順Bに記載されたように加水分解して、0.75g40の2-3-イソキノリン-3-イル-ウレイド-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:348M1一般的手順Aに記載されたように、0.2g0.57mmolの上記酸を、0.24g0.63mmolのHBTU及び0.083g0.57の1H-ピラゾール-1-カルボキサムジンと反応させた。反応完了後、反応混合物を水5.0mLで希釈し、飽和NaHCO3を付加し、15分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、0.15g62.5のイソキノリン-3-カルボン酸{4-[イミノ-ピラゾール-1-イル-メチル-カルバモイル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-アミドを固体として得た。LCMS:425M1DCM5.0mL中の0.05g0.12mmolの上記アミド及び0.088g1.12mmolの3-アミノ-プロパン-1-オールの撹拌溶液に、0.077g0.68mmolのDIEAを付加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。5.0mLの水を付加し、得られた固体をろ過し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥して、0.03g57.6の1-{4-[N’-3-ヒドロキシ-プロピル-グアニジノカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-3-イソキノリン-3-イル-尿素を得た。LCMS:447M1実施例152を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例155]一般的手順Aに記載されたように、100mg0.3mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸実施例58からを、3.0mLのDMF及び1.0mLのDIEA中の130mg0.33mmolのHBTU及び55mg0.3mmolの4-メタンスルホニル-ベンジルアミンと反応させた。一般的手順Aに記載されたように通常の作業後、50mg33のイソキノリン-3-カルボン酸[4-4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを単離した。LCMS:500M1[実施例156]MeCN150mL中の5g38mmolの2-クロロ-シクロヘキサノンの溶液に7g69mmolのN-アセチル-グアニジンを付加した。混合物を24時間還流させた。全ての溶媒の除去後、残渣を飽和Na2CO350mL水溶液で5分間撹拌し、ろ過して、固体を乾燥させて、1g14のN-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル-アセトアミドを得た。LCMS:180M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ2.38m,4H、2.00s,3H、1.65m,4Hppmメタノール3mL中の150mg0.83mmolのN-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アセトアミドの溶液に、水3mL及び濃H2SO40.3mLを付加した。混合物を100°Cで1時間、マイクロ波150W、250psi下で加熱した。全ての溶媒の除去後、残渣を飽和Na2CO3水溶液で中和し、次にメタノール50mLで希釈した。ろ過による無機塩の除去後、有機相を濃縮し、真空乾燥して、100mg86の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程のために用いた。DMF2mL中の70mg0.2mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸の溶液に、100mg0.26mmolのHBTU及びDIEA0.3mLを付加した。混合物を5分間撹拌し、次に100mg0.7mmolの4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンを付加した。得られた反応混合物を80°Cで1.5時間加熱した。通常の作業後、残渣をDCM/EtOAcv/v=1:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、12mg13のイソキノリン-3-カルボン酸[4-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:452M1[実施例157]ジオキサン22.5mL及びメタノール70mL中の4.9g29.4mmolの1H-イミダゾール-4-イル-酢酸塩酸塩、4NHClの混合物を、一晩還流した。溶媒を蒸発させて、1H-イミダゾール-4-イル-酢酸メチルエステル塩酸塩を得た。LCMS:141M1硝酸ナトリウム4.5mmol、311mgの水溶液5.1mLを氷浴中で冷却し、0°Cで2.36NのHCl水溶液7.5mL中の694mg4.5mmolの4-アミノ-安息香酸メチルエステルの混合物に付加する。混合物を0°Cで30分間撹拌し、反応混合物を、飽和四ホウ酸ナトリウム水溶液150mL中の795mg4.5mmolの1H-イミダゾール-4-イル-酢酸メチルエステル塩酸塩の混合物に付加した。混合物を0°Cで1.5時間撹拌し、室温まで徐々に暖めた。ろ過し、水で洗浄した後、4-4-メトキシカルボニルメチル-1H-イミダゾール-2-イルアゾ-安息香酸メチルエステルを定量的収率で得た。LCMS:303M1上記で合成された4-4-メトキシカルボニルメチル-1H-イミダゾール-2-イルアゾ-安息香酸メチルエステル2mmol、604mg、酸化白金IV60mg及びメタノール50mLの混合物を、2日間水素添加60psiしたPtO2の別の部分は、1日後に付加した。トリフルオロ酢酸TFA2mmol、0.15mLを反応混合物に付加し、それをろ過した。ろ液を濃縮し、水で希釈して、エーテル2×50mLで洗浄した。水溶液から水を蒸発させて、2-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル-酢酸メチルエステルをTFA塩として得た273.8mg、51。LCMS:156M1339mg1.02mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1.02mmolの2-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル-酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸、387mg1.02mmolのHBTU、3mLのDMF及び0.704mL4mmolのDIEAを用いて、80°Cで2時間加熱して、一般的手順Aに従って、2-{2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニル}-アミノ-3H-イミダゾール-4-イル]-酢酸メチルエステルを合成した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、234mg0.50mmol、収率49の所望の化合物を得た。LCMS:470M1[実施例158]225mg0.479mmolの2-{2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニル}-アミノ-3H-イミダゾール-4-イル]-酢酸メチルエステル、0.5mLの2NLiOH水溶液、2mLのTHF及び0.5mLのメタノールから、室温で3時間撹拌しながら、一般的手順Bに従って、[2-{2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニル}-アミノ-3H-イミダゾール-4-イル]-酢酸を合成した。116.9mg54の生成物を得た。LCMS:456M1[実施例159]一般的手順Aに従って、109mg0.239mmolの2-{2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニル}-アミノ-3H-イミダゾール-4-イル]-酢酸、50mg0.5mmolのO,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩、91mg0.24mmolのHBTU、0.176mL1mmolのDIEA及び1mLのDMFから、室温で1時間撹拌しながら、一般的手順Aに従って、イソキノリン-3-カルボン酸4-{5-[メトキシ-メチル-カルバモイル-メチル]-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを合成した。64.4mg54の生成物を得た。LCMS:499M1実施例155~159を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例197]THF60mL中の4g20mmolの4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、10g20mmolのピロリドンヒドロトリブロミドを付加した。反応混合物を5分間還流し、室温に冷却後、固体ピロリドンHBr塩をろ別し、有機層を濃縮して、さらに精製せずに次の工程のために用いた。上記の粗材料をエタノール50mLに溶解し、2.2g30mmolのチオ尿素を付加した。混合物を3時間還流させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール50mLに溶解した後、1,4-ジオキサン24mL中の4MのHCl溶液を付加した。混合物を5分間還流させた。全ての溶媒を除去した後、残渣をDCM20mLに溶解し、ヘキサン20mLを付加した。得られた個体をろ過し、乾燥させ、4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミンHCl塩を得た後に、ジオキサン25mL及び炭酸ナトリウム溶液1M、25mLに溶解した。この撹拌溶液に、2.2g10mmolのジ-tert-ブチル重炭酸塩を付加した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで抽出して、水及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルv/v=1:1その後1:2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.2g24、3工程の2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ6.82bs,2H、4.29s,2H、3.58t,2H、2.41t,2H、1.41s,9HppmDMF4mL中の0.25g0.75mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸の溶液に、0.4g1.05mmolのHBTU及びDIEA1mLを付加した。混合物を5分間撹拌した後、0.18g0.7mmolの2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-カルボン酸tert-ブチルエステルを付加した。得られた反応混合物を80°Cで2時間加熱した。通常の作業の後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.2g55の2-{2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニル}-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS:570M1.1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ9.56s,1H、8.84s,1H、8.35m,2H、7.96m,4H、7.84d,1H、7.35t,1H、4.58bs,2H、3.70t,2H2.73t,2H、1.44s,9Hppm[実施例198]メタノール1mL中の0.2g0.35mmolの2-{2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニル}-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、HCl溶液5mL、1,4-ジオキサン中4MのHClを付加した。混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSにより、変換を調べた。有機相の除去後、残渣をDCM50mLで希釈し、有機相を飽和Na2CO3水溶液、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮し、160mg100のイソキノリン-3-カルボン酸[7-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:470M1[実施例199]DCE3mL中の20mg0.042mmolのイソキノリン-3-カルボン酸[7-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド上記実施例の溶液に、0.2g0.94mmolのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びアセトアルデヒド0.1mLを付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。開始物質が完全に消費されたことをLCMSが示した後、メタノール2mLの付加により反応物を急冷した。通常の作業後、残渣をDCM1mL中に溶解した。ヘキサンの付加により所望の生成物を粉砕し、12mg57のイソキノリン-3-カルボン酸[7-5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドをろ過後に回収した。LCMS:498M1[実施例200]ピリジン2mL中の25mg0.05mmolのイソキノリン-3-カルボン酸[7-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド実施例198の溶液に、21.3mg0.15mmolの塩化1-プロパンスルホニルを付加した。混合物を室温で12時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、1NHCl、水及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をDCM0.5mL中に溶解し、ヘキサンを付加して4ml、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、12mg57のイソキノリン-3-カルボン酸[7-5-プロパニル-1-スルホニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:576M1[実施例201]THF2mL中の20mg0.042mmolのイソキノリン-3-カルボン酸[7-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド実施例198の溶液に、0.1mLの2-イソシアナト-2-メチル-プロパン及びDIEA0.2mLを付加した。混合物を室温で30分間撹拌した。開始物質が完全に消費されたことをLCMSが示した後、反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈した。有機相を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM0.5mL中に溶解し、ヘキサンを付加して4ml、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、11mg46のイソキノリン-3-カルボン酸[4-5-tert-ブチルカルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:569M1[実施例202]DCM2mL中の30mg0.063mmolのイソキノリン-3-カルボン酸[7-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド実施例198の溶液に、ピリジン0.5mL及び塩化ベンゾイル0.05mLを付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、有機相を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM0.5mL中に溶解し、ヘキサンを付加して4mL、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、17mg47のイソキノリン-3-カルボン酸[4-5-ベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:574M1[実施例203]DCE0.7mL中の30mg0.064mmolのイソキノリン-3-カルボン酸[7-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド実施例198の溶液に、3-メチルスルファニル-プロピオンアルデヒド0.1mL、0.2g0.94mmolのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを付加し、混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール0.5mLの付加により反応物を急冷した。通常の作業後、メタノール2mLの付加により反応物を急冷した。通常の作業後、残渣をDCM1mL中に溶解し、ヘキサンの付加により所望の生成物を沈殿させた。21mg58のイソキノリン-3-カルボン酸{4-[5-3-メチルスルファニル-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドをろ過後に回収した。LCMS:558M1[実施例204]DCM2.5mL中の20mg0.037mmolのチオエーテル実施例203の溶液に、25mg0.14mmolのm-CPBAを付加した。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をDCM0.5mL中に溶解し、ヘキサンを付加して4mL、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、11mg47のイソキノリン-3-カルボン酸{4-[5-3-メタンスルホニル-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:590M1実施例197~204を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例266]DMF2mL中の100mg0.3mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸実施例58からの溶液に、200mg0.53mmolのHBTU及びDIEA0.5mLを付加した。混合物を5分間撹拌し、次に140mg1.0mmolのN-4-フルオロ-ベンジル-N-メチル-アミンを付加した。得られた反応混合物を、70°Cで1時間加熱した。一般的手順Aに記載されたような通常の作業後、残渣をDCM/EtOAcv/v=1:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、90mg66のイソキノリン-3-カルボン酸{7-[4-フルオロ-ベンジル-メチル-カルバモイル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-アミドを得た。LCMS:454M1[実施例267]実施例266の合成に関して記載された一般的手順に従って、イソキノリン-3-カルボン酸4-ジベンジルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミド40mgを合成したが、但し、N,N-ジベンジルアミンを、N-4-フルオロベンジル-N-メチル-アミンの代わりに用いた。LCMS:512M1[実施例268]3.00g10mmolのtert-ブトキシカルボニルアミノ-ジメトキシ-ホスホリル-酢酸メチルエステルを、0°Cで、50mLのジクロロメタン中の1.69g10mmolの2-ホルミル-安息香酸メチルエステル及び1.51mL10mmolのDBUを含有する溶液に付加した。反応を、一晩、徐々に室温まで暖めて、次にジクロロメタン100mLで希釈し、水150mLで1回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーでの精製により、2.12g70の生成物を白色固体として得た。LCMS:304M1ジオキサン6mL中の4NHCl6mLを、これまでのステップからの1-オキソ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステル及び10mLのジクロロメタンの溶液に付加し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル100mL及び飽和NaHCO3溶液100mL間に分配した。組合せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させて、1.39g98の1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-ジカルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。LCMS:204M1上記で合成された877mg4.32mmolの1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-ジカルボン酸メチルエステル、4.3mLの2NLiOH水溶液、16mLのTHF及び4mLのメタノールを用いて、室温で一晩撹拌しながら、一般的手順Bに従って、663mg81の1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-ジカルボン酸を合成した。LCMS:190M1一般的手順Aに従って、85°Cで2時間撹拌しながら、76mg0.4mmolの1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-ジカルボン酸を、73mg0.3mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、152mg0.4mmolのHBTU、0.176mL1mmolのDIEA及び12mLのDMFと反応させた。54.5mg0.132mmol、44の1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:414M1[実施例269]798mg2.82mmolの3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル、540mg2.82mmolの中間体A2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル、1.28g3.38mmolのHBTU、0.992mL5.64mmolのDIEA及び15mLのDMFを用いて、室温で一晩撹拌しながら、一般的手順Aに従って、6-4-メトキシカルボニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル114mg、90を合成した。LCMS:451M1[実施例270]一般的手順Bに記載されたように、室温で1日撹拌しながら、1mLの2NLiOH水溶液、4mLのTHF及び1mLのメタノールを用いて、109mg0.242mmolの6-4-メトキシカルボニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを加水分解した。76.5mg72の6-4-カルボキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル生成物を得た。LCMS:437M172.9mg0.167mmolの上記酸を、47mg0.35mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩、95mg0.25mmolのHBTU、0.176mL1mmolのDIEA及び1mLのDMFと反応させた。混合物を、一般的手順Aに従って、80°Cで18時間撹拌して、54.7mg65の6-[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS:502M1[実施例271]ジオキサン中の2mLの4NHCl中の49.8mg0.10mmolの6-[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを定量的収率で得た。LCMS:402M1[実施例272]0.5mLのDMF中の25mg0.049mmolの1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド、0.01mL0.07mmolの塩化ベンゼンスルホニル及び0.07mL0.5mmolのトリエチルアミノを、室温で1時間撹拌した。次に反応混合物を0.024mLのヒドラジン水和物で処理し、水で希釈した。沈殿固体をろ過し、水で洗浄して、2-ベンゼンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド17.2mg、65を得た。LCMS:542M1[実施例273]25mg0.049mmolの1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド、0.0152mL0.15mmolのベンズアルデヒド及び0.6mLのDMFの混合物を、10分間撹拌した。67mg0.3mmolのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを付加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン10mL及び水10mL間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、11.7mg49の2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:492M1[実施例274]0.6mLのDMF及び0.176mL1mmolのDIEA中の41mg0.08mmolの1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを、0.024mL0.3mmolのクロロギ酸メチルで処理して、室温で14時間撹拌した。次に反応混合物を0.15mLの2NLiOH水溶液で処理した。水を反応混合物に付加した。沈殿固体をろ過により回収し、水で洗浄して、11.4mg0.0248mmol、31の6-[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:460M1実施例269~274を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例288]5.0g27.5mmolの2-3,4-ジメトキシ-フェニル-エチルアミンの撹拌溶液に、3.7g27.5mmolの塩化エチルオキサリルを0°Cで付加した。反応混合物を室温に暖めて、1.0時間撹拌し、100mLのDCMを付加した。溶媒を1.0NHCl、水及び鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、7.76g100のN-[2-3,4-ジメトキシ-フェニル-エチル]-オキサルアミド酸エチルエステルを得て、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。LCMS:282M1100mLのCH3CN中の5.0g17.7mmolの上記オキサルアミドの還流溶液に、20mLのPOCl3を付加した。還流で12時間後、反応混合物を氷上に注いで、エーテルで3回3×50mL抽出した。エーテル抽出物を1NHClで2回洗浄した。組合せた水性抽出物を、固体NaHCO3でpH8にした。次に水性抽出物をEtOAcで5回5×50mL洗浄した。組合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、3.2g69の6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-1-カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS:264M15.0mLのEtOH中の0.26g1.0mmolの上記イミン及び10Pd-Cの混合物を、水素1atm下で室温で撹拌した。5時間後、反応混合物をろ過し、蒸発させて、残渣を得て、これを0.2g2.0mmolのトリエチルアミンを含有するDCM5.0mL中に溶解した。この撹拌溶液に室温で、0.24g1.1mmolのジ-tert-ブチルジカルボネートを付加し、さらに2時間撹拌し続けた。反応混合物をDCM10mLで抽出し、水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、0.35g97の6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1,2-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル1-エチルエステルを得た。LCMS:366M1THF10mL及びメタノール3.0mLの混合物中の0.35g0.95mmolの上記エステルの撹拌溶液に、3.0mLの2NLiOHを室温で付加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、2.0NHClで中和してpH=6.0、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、0.3g90の6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1,2-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルを得た。LCMS:338M1一般的手順Aに記載されたように、4.0mLのDMF及び0.5mLのDIEAの混合物中の0.25g0.74mmolの上記酸及び0.30g0.81mmolのHBTUを、0.18g0.74mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応混合物を室温に冷却した。5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加した。得られた固体をろ過し、固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥して、0.2g48の1-[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルバモイル]-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS:562M1[実施例289]2.0g8.0mmolの6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-1-カルボン酸エチルエステルの還流溶液に、2.0gの10Pd-Cを付加した。還流で12時間後、反応混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、減圧下で蒸発させて、2.0g98の6,7-ジメトキシ-イソキノリン-1-カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS:262M1THF10mL及びメタノール3.0mLの混合物中の0.35g1.3mmolの上記エステルの撹拌溶液に、3.0mLの2NLiOHを室温で付加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、2.0NHClで中和してpH=6.0、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、0.3g96の6,7-ジメトキシ-イソキノリン-1-カルボン酸を得た。LCMS:234M1一般的手順Aに記載されたように、2.0mLのDMF及び0.24mLのDIEAの混合物中の0.1g0.43mmolの上記酸及び0.17g0.47mmolのHBTUを、0.10g0.43mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応混合物を室温に冷却した。5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加し、得られた固体をろ過し、固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥して、0.005g2.6の6,7-ジメトキシ-イソキノリン-1-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:458M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ8.86s,1H、8.57d,1H、8.11d,1H、7.96d,1H、7.88d,1H、7.57s,1H、7.38m,3H、3.98s,3H、3.97s,3Hppm[実施例290]濃H2SO415mL中の2.1g10mmolの1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸HCl塩2.1g、10mmolの溶液に、HNO370、2mLを-10°Cで滴下した。混合物を-10°Cで1.5時間撹拌し、次に氷中に注ぎ入れた。反応混合物を濃NH4OHで中和した。白色沈殿をろ過後に回収し、真空乾燥して、メタノール50mL中に溶解し、ジオキサン中の4MHClを付加した。一晩還流後、溶媒を減圧下で蒸発させて、1.5g63の7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。1,4-ジオキサン100mL中の上記エステルの溶液に、2.8g12.7mmolのDDQを付加し、反応混合物を6時間還流した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル250mLで溶解し、NaHSO3水溶液1M溶液、100mL、水及び鹹水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、カラムクロマトグラフィー酢酸エチルで、次にEtOAc/メタノールv/v=100:5で溶離により精製して1.0g71の7-ニトロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:233M1。一般的手順Bに従ってメチルエステルを加水分解して、0.9の7-ニトロ-イソキノリン-3-カルボン酸を得た。LCMS:219M1DMF1mL中の44mg0.2mmolの7-ニトロ-イソキノリン-3-カルボン酸の溶液に、113mg0.3mmolのHBTU及びDIEA0.3mLを付加した。混合物を10分間撹拌し、次に40mg0.16mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bを付加した。反応物を80°Cで1時間加熱した。通常の作業後、残渣をDCM/メタノールv/v=10:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、8mg9の7-ニトロ-イソキノリン-3-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:443M1[実施例291]メタノール25ml中の0.5g2.1mmolの7-ニトロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを一般的手順Cに従って水素添加して、0.42gの7-アミノ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを定量的収率で得た。LCMS:203M1ピリジン2mL中の0.42g2.1mmolの上記アミンの溶液に、塩化メタンスルホニル0.2mLを0°Cで付加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、室温に暖めて、酢酸エチル20mLで抽出した。有機相を1NHCl、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.35g59の7-メタンスルホニルアミノ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。メチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.3g90の7-メタンスルホニルアミノ-イソキノリン-3-カルボン酸を得た。LCMS:267M1DMF0.8mL中の30mg0.11mmolの7-メタンスルホニルアミノ-イソキノリン-3-カルボン酸の溶液に、60mg0.15mmolのHBTU及びDIEA0.1mLを付加した。混合物を10分間撹拌し、次に24mg0.1mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bを付加した。反応物を80°Cで1時間加熱した。通常の作業後、残渣をDCM/メタノールv/v=10:1~8:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、5mg9の7-メタンスルホニルアミノ-イソキノリン-3-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:491M1[実施例292]DCM20mL及びDIEA2.0mLの混合物中の2.0g6.8mmolのBoc-7-ヒドロキシ-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の撹拌溶液に、1.93g13.7mmolのヨードメタンを室温で付加した。反応混合物を室温で6.0時間撹拌した。DCM20mLを付加し、溶媒を水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させて、2.09g100の7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステルを得て、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。LCMS:308M1DMF30mL中の2.09g6.8mmolの上記エステル、1.28g0.89mmolの臭化ベンジル及び1.38g10.2mmolのK2CO3を、70°Cで一晩撹拌し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、2.2g81の7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステルを得た。LCMS:398M12.2g5.5mmolの上記エステルをジオキサン20mL中の4.0MHClにおいて溶解し、室温で1.0時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をトルエン20mL中に溶解した。この撹拌溶液に、2.5g11.0mmolのDDQを付加し、30分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、沈殿をろ過した。ろ液を飽和NaHSO325mL、水及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ヘキサン中の20酢酸エチルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.0g62.5の7-ベンジルオキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:294M1THF30mL及びメタノール10mLの混合物中の1.0g3.4mmolの上記エステルの撹拌溶液に、10mLの2NLiOHを室温で付加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、2.0NHClで中和してpH=6.0~7.0、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、0.8g81の7-ベンジルオキシ-イソキノリン-3-カルボン酸を得た。LCMS:280M1一般的手順Aに記載されたように、7.5mlのDMF及び1.7mLのDIEAの混合物中の0.70g2.5mmolの上記で合成した7-ベンジルオキシ-イソキノリン-3-カルボン酸、1.0g2.7mmolのHBTUを、0.48g2.5mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル中間体Aと反応させた。1:1の酢酸エチル及びヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィー後に、2-[7-ベンジルオキシ-イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル1.0g、88を単離した。LCMS:453M1[実施例293]一般的手順Aに記載されたように、2.0mlのDMF及び0.26mLのDIEAの混合物中の0.13g0.45mmolの7-ベンジルオキシ-イソキノリン-3-カルボン酸、0.19g0.5mmolのHBTUを、0.1g0.41mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応混合物を室温に冷却し、5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加した。得られた固体をろ過し、固体を水及びエーテルで洗浄し、乾燥して、0.055g27の7-ベンジルオキシ-イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-ル-アミドを得た。LCMS:504M1[実施例294]10.12g55.9mmolの2-アミノ-3-3-ヒドロキシ-フェニル-プロピオン酸、20mLの水中37ホルムアルデヒド水溶液、10mLの濃HCl水溶液及び100mLのメタノールの混合物を、3時間還流した。溶媒を蒸発させて、6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル及び8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルの混合物を定量的収率で、淡黄色固体として得た。LCMS:208M140mLのジオキサン及び40mLの2NNa2CO3溶液中の上記の6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル及び8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル及び15.3g70mmolのジ-tert-ブチル重炭酸塩の混合物を、室温で80分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル300mL及び鹹水300mL間に分配した。水性層を分離し、酢酸エチル150mLで再び抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより単離して、6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステル及び8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステルの混合物6.186g36を得た。LCMS:308M1上記工程からの6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステル及び8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステル、5.04mL80mmolのヨウ化メチル、5.53g40mmolの炭酸カリウム及び50mLのDMFの混合物を、90°Cで一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル400mL及び水400mL間に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、次の工程のために直接用いた。LCMS:322M120mLのジクロロメタン中の上記工程からの6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステル及び8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステルの溶液を、ジオキサン中の20mLの4NHClで処理し、室温で3時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩及び8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩の混合物を得て、これをヘキサンで洗浄し、次の工程のために直接用いた。LCMS:222M1100mLのトルエン中の上記工程からの6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩及び8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩の混合物を、9.50g41mmolのDDQで処理し、1時間加熱還流した。反応混合物を2MNaS2O3100mL、1MNa2CO3100mL及び酢酸エチル150mL間に分配し、分離した。水性層を酢酸エチル200mLで再び抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、以下のような所望の生成物を分離した:6-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル:2.35g3工程で52。1H-NMR400MHz,CDCl3:9.19s,1H、8.51s,1H、7.95d,1H、7.37dd,1H、7.21d,1H、4.07s,3H、3.98s,3Hppm;LCMS:218M18-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル:90mg3工程で2。1H-NMR400MHz,CDCl3:9.69s,1H、8.53s,1H、7.69dd,1H、7.52d,1H、7.04d,1H、4.066s,3H、4.064s,3Hppm;LCMS:218M12.35g10.82mmolの6-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを、一般的手順Bに従って加水分解して、1.99g90の6-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸を得た。LCMS:204M1一般手順Aに記載されるように、80°Cで2時間撹拌しながら、224mg1.1mmolの6-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸を242mg1mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、569mg1.5mmolのHBTU、0.704ml4mmolのDIEA、及び5mLのDMFと反応させて、212.4mg50の対象の化合物を得た。1H-NMR400MHz,DMSO:9.37s,1H、8.71s,1H、8.24d,1H、7.94d,1H、7.82d,1H、7.73d,1H、7.49dd,1H、7.34t,1H、6.88s,1H6.76s,1H、3.98s,3Hppm;LCMS:428M1[実施例295]90mg0.46mmolの8-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル上記実施例で合成を、一般的手順Bに従って加水分解して、84mg100の8-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸を得た。LCMS:204M141mg0.2mmolの8-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸、48mg0.2mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、100mg0.264mmolのHBTU、0.167mL0.97mmolのDIEA及び1mLのDMFから、80°Cで2時間撹拌しながら、一般的手順Aに従って、32.3mg38の8-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを合成した。LCMS:428M1[実施例296]179mg0.824mmolを用いて2.0g6.8mmolのboc-7-ヒドロキシ-テトラヒドロイソキノリンカルボン酸から開始して、6-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸の合成に関して記載された手順実施例294に従って、0.25g4工程で17の7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸を調製した。LCMS:204M141mg0.2mmolの7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸、48mg0.2mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、100mg0.246mmolのHBTU、0.07mL0.4mmolのDIEA及び2mLのDMFを用いて、80°Cで2時間撹拌しながら、一般的手順Aに従って、71.8mg84の7-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを調製した。LCMS:428M1[実施例297]0.67g2.18mmolの6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-メチルエステルから開始して、6-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸の合成に関して記載された手順実施例294に従って、0.2g9.1、4工程の6-イソプロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸を調製した。LCMS:232M10.05g0.23mmolの6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸及び0.19g0.50mmolのHBTUを、DMF3mL及びDIEA1mLを投入したフラスコ中で組合せた。次にこの反応混合物を0.1g0.4mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bで処理し、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体沈殿物をろ過して、飽和NaHCO3で洗浄した。固体をMeOHで溶解し、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー500mLのDCM/20mLのNH3/MeOHにより単離して、10mg9の6-イソプロポキシ-イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:456M1[実施例298]1.556g11mmolの3-メチルスルファニル-プロピオニルクロリドを、2.20g10mmolのフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、4.18mL30mmolのトリエチルアミン及び50mLのジクロロメタンの混合物に徐々に付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM50mL及び飽和NaHCO3溶液100mL間に分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン100mLで再び抽出した。組合せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.574g92の2-3-メチルスルファニル-プロピオニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルを得た。LCMS:282M10.882mL10.07mmolの塩化オキサリルを、前の手段から得た30mLのジクロロメタン中の2-3-メチルスルファニル-プロピオニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの溶液に滴下し、室温で1時間撹拌した。次にこの反応混合物を-10°Cに冷却し、この温度で一度に1.8211mmolのFeCl3で処理した。この反応混合物を一晩で室温まで暖めた。30mLの2NHCl水溶液を、撹拌しながら1時間、徐々に付加した。20mLのジクロロメタンを付加し、分離して、水50mLで再び洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空蒸発させた。残留赤色固体を30mLのメタノール及び1.5mLの濃H2SO4と混合し、一晩加熱還流した。水を反応混合物に付加し、メタノールを減圧下で蒸発させた。水酸化アンモニウムを付加して、pHを塩基性に調整した。水性層約50mLをジクロロメタン2×50mLで抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、923mg38の1-2-メチルスルファニル-エチル-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:264M11.297g7mmolの酢酸銅を、室温で一晩撹拌しながら、10mLのジクロロメタン中の923mg3.5mmolの1-2-メチルスルファニル-エチル-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルの溶液に付加した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、266mg29の1-2-メチルスルファニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:262M149mg0.187mmolの1-2-メチルスルファニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル、0.28mLの2NLiOH水溶液、2mLのTHF及び0.5mLのメタノールを用いて、室温で1時間撹拌しながら、一般的手順Bに従って、1-2-メチルスルファニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸を調製した。42.4mg91の1-2-メチルスルファニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸を得た。LCMS:248M142.4mg0.171mmolの1-2-メチルスルファニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸を、一般的手順Aに従って、85°Cで3時間撹拌しながら、34mg0.14mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、114mg0.3mmolのHBTU及び0.8mLのDMF中の0.106mL0.6mmolのDIEAと反応させた。44.3mg55の1-2-メチルスルファニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:472M1[実施例299]559mg0.91mmolのオキソンモノ過硫酸塩を、4mLのメタノール中の217mg0.83mmolの1-2-メチルスルファニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル上記実施例298で合成の溶液に付加し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン40mL及び水40mL間に分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン40mLで再び抽出した。組合せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、169mg69の1-2-メチルスルホニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色固体として得た。LCMS:294M1。エステルを一般的手順Bに従って加水分解して、145mg90の1-2-メチルスルホニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸を得た。50.3mg0.18mmolの1-2-メチルスルホニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸、36.3mg0.15mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、114mg0.3mmolのHBTU、0.106mL0.6mmolのDIEA及び0.8mLのDMF0.8mLを用いて、一般的手段Aに従って、85°Cで3時間撹拌しながら、51.7mg57の1-2-メタンスルホニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを調製した。LCMS:504M1[実施例300]2.20g10mmolのフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から開始して、1-2-メチルスルファニル-エチル-イソキノリン-3-カルボン酸の合成に関して記載された手順実施例298に従って、0.25g全収率11の1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸を合成した。LCMS:188M10.8mLのDMF中の55mg0.29mmolの1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸、70mg0.29mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、144mg0.38mmolのHBTU、及び0.264mL1.5mmolのDIEAを使用して、一般的手順Aに従って、85°Cで2時間撹拌しながら、17.6mg15の1-メチル-イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを合成した。1H-NMR400MHz,DMSO:8.66s,1H、8.38d,1H、8.28d,1H、7.89m,4H、7.34m,1H、6.85b,2H、3.07s,3Hppm.LCMS:412M1[実施例301]0.083mL1mmolの塩化スルフリルを、1mLの酢酸中の90mg0.41mmolの8-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル実施例295からの溶液に付加し、室温で一晩撹拌した。エーテルを反応混合物に付加し、沈殿固体をろ過して、エーテルで洗浄し、次に酢酸エチル30mL及び飽和NaHCO3溶液30mL間に分配して、抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空蒸発させて、47.3mg46の7-クロロ-8-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:252M1。一般的手順Bに従ってエステルを加水分解して、40mg88の7-クロロ-8-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸を得た。LCMS:238M17-クロロ-8-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸上記工程から、36.3mg0.15mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、69mg0.18mmolのHBTU及び2mLのDMF中の0.106mL0.6mmolのDIEAを用いて、80°Cで2時間撹拌しながら、一般的手順Aに従って、10mg13の7-クロロ-8-メトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを合成した。LCMS:462M1[実施例302]1.0g6.8mmolのチオフェン-2,3-ジカルバルデヒドをDCM50mL中に溶解し、0°Cに冷却した。2.0g7.4mmolの±Boc-α-ホスホノグリシントリメチルエステルをDCM25mL中に溶解し、1.14g7.5mmolのDBUを周囲温度で撹拌しながら付加した。この溶液を、撹拌しながらジアルデヒドの冷却溶液に滴下した。溶液を0°Cで1時間、及び周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジオキサン中の4MHCl中に溶解した。得られた白色懸濁液を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル100mlで抽出し、飽和NaHCO3、水及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、溶離液としてヘキサン中の20酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、以下のような2つの位置異性体を得た。0.34g24のチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル。1H-NMR400MHz,CDCl3:9.20s,1H、8.27s,1H、7.82d,1H、7.50d,1H、4.03s,3Hppm;LCMS:180M10.17g12のチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル。1H-NMR400MHz,CDCl3:9.191s,1H、8.7s,1H、7.72d,1H、7.55d,1Hppm;LCMS:180M1。一般的手順Bで示されたように、メチルエステルを加水分解して、定量的収率で対応する酸を得た。1mLのDMF中の54mg0.3mmolのチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸、61mg0.25mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、114mg0.3mmolのHBTU、及び0.106mL0.6mmolのDIEAを使用して、一般的手順Aに従って、85°Cで1時間撹拌しながら、2.6mg3のチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを調製した。LCMS:404M1[実施例303]54mg0.3mmolのチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸上記実施例で合成、61mg0.25mmolの中間体B2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド、114mg0.3mmolのHBTU及び1mLのDMF中の0.106mL0.6mmolのDIEAを用いて、一般的手順Aに従って、85°Cで1時間撹拌しながら、5.0mg2.9のチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを調製した。LCMS:404M1[実施例304]一般的手順Aに記載されたように、1.5mLのDMF及び0.6mLのDIEAの混合物中の100mg0.56mmolの2-メチル-1,8a-ジヒドロ-イミダゾ[12-a]ピリジン-3-カルボン酸及び234mg0.61mmolのHBTUを、137mg0.56mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応完了後、それを鹹水20mLで希釈し、得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、40mg17の2-[2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを固体として得た。LCMS:401M1[実施例305]1.54g10.0mmolの3-メトキシ-2-ニトロピリジンを一般的手順Cに従って水素添加して、2-アミノ-3-メトキシピリジンを得た。この生成物を、室温で一晩、20.0mLのTHF中の2.5g12.0mmolのエチルブロモピルビン酸塩で処理して、20.0mLのエタノールの付加後、8時間還流した。溶媒を蒸発させて、得られた残渣をTHFで希釈し、ろ過し、THFで洗浄して、1.76g80の8-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、1.5g95の対応する8-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を得た。一般的手順Aに記載されたように、1.5mLのDMF及び0.6mLのDIEAの混合物中の300mg3.0mmolの上記8-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸及び200mg0.5mmolのHBTUを、60mg0.25mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応完了後、それを鹹水20mLで希釈し、得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、41mg40の2-[8-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを固体として得た。LCMS:417M1実施例290~305を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例342]25mLのDME中の1.0g4.9mmolの6-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸、0.9g7.4mmolのフェニルボロン酸、0.4g0.36mmolのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの溶液に、窒素下で9.9mLの2NNa2CO3溶液を付加した。窒素下で12時間還流後、反応混合物を冷却し、ろ紙を通してろ過した。ろ液を、2NHClを用いて酸性にしたpH=5。得られた白色沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、0.5g51の6-フェニル-ピリジン-2-カルボン酸を得た。LCMS:200M1一般的手順Aに記載されたように、2.0mlのDMF及び0.24mLのDIEAの混合物中の0.1g0.5mmolの上記酸、0.19g0.5mmolのHBTUを、0.12g0.5mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応混合物を室温に冷却し、5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加した。得られた固体をろ過し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥して、0.04g20の2-[6-フェニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:424M1[実施例343]一般的手順Aに記載されたように、2.0mlのDMF及び0.26mLのDIEAの混合物中の0.12g0.51mmolの6-3-シアノ-フェニル-ピリジン-2-カルボン酸及び0.19g0.5mmolのHBTUを0.1g0.41mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応混合物を室温まで冷やし、5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を加えた。得られた固体をろ過し、固体を水及びエーテルで洗浄して、乾燥させて、0.04g17.5の2-{[6-3-シアノ-フェニル-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。1H-NMR400MHz,DMSO:9.15s,1H、8.86s,1H、8.45m,1H、8.24m,2H、7.99d,1H、7.92d,1H、7.87d,1H、7.72t,1H、7.41t,1H、7.30s,2Hppm.LCMS:449M1[実施例344]0.31g2mmolの5-ヒドロキシ-ニコチン酸メチルエステル、0.73g4mmolの酢酸銅、約1gの4Å分子篩及び0.85g7mmolのフェニルボロン酸を、20mLのDCM及び2.0mL14mmolのEt3Nを投入したフラスコ中で組合せた。この反応スラリーを室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を200mLのEtOAcで希釈し、10K2CO3で3回洗浄した。次に有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン=1:2により精製して、5-フェノキシ-ニコチン酸メチルエステルを得て、これをその後、一般的手順Bに従って加水分解して、5-フェノキシ-ニコチン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。2mLのDMF及び0.25mLのDIEAを投入したフラスコ中で、0.07g0.30mmolの5-フェノキシ-ニコチン酸及び0.12g0.32mmolのHBTUを組合せた。次に反応混合物を0.05g0.20mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bで処理して、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体沈殿物をろ過し、飽和NaHCO3で洗浄した。固体をMeOHで溶解し、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー500mLのDCM/20mLのNH3/MeOHにより単離して、10mg11の2-[5-フェノキシ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:441M1[実施例345]45mLのTHF及び0.31mL3mmolのベンジルアルコールを投入したフラスコ中で、0.31g2mmolの5-ヒドロキシ-ニコチン酸メチルエステル及び3.1g4mmolのポリマー支持トリフェニルホスフィンを組合せて、開始物質が溶解するまで室温で振盪した。次に反応混合物を水/鹹水浴で0°Cに冷却し、0.58mL3mmolのDIADを付加し、次に反応スラリーを室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、樹脂をDCM/MeOH=1:1で3回洗浄した。次に有機層を蒸発させて、フラッシュしてEtOAc/ヘキサン=1:2、所望の5-ベンジルオキシ-ニコチン酸メチルエステルを得て、これをその後、一般的手順Bに従って加水分解して、5-ベンジルオキシ-ニコチン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LCMS:230M12mLのDMF及び0.25mLのDIEAを投入したフラスコ中で、0.07g0.30mmolの5-ベンジルオキシ-ニコチン酸及び0.12g0.32mmolのHBTUを組合せた。次に反応混合物を0.05g0.20mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bで処理して、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体沈殿物をろ過し、飽和NaHCO3で洗浄した。固体をMeOHで溶解し、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー500mLのDCM/20mLのNH3/MeOHにより単離して、10mg10の2-[5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:455.0M1実施例342~345を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例408]DMF10mL中の0.66g3.0mmolの6-3-シアノ-フェニル-ピリジン-2-カルボン酸の溶液に、1.5g3.9mmolのHBTU及びDIEA1mLを付加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0.8g4.1mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル中間体Aを付加した。反応物を90°Cで1時間加熱した。一般的手順Aに記載されたような通常の作業により、1g83の2-{[6-3-シアノ-フェニル-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:398M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ8.85s,1H、8.60d,1H、8.23m,2H、8.11m,1H、7.95m,2H、7.76dd,1H、7.60m,2H、3.91s,3Hppm0.7g1.7mmolの上記エステルを、一般的手順Bに従って加水分解して、0.53g82の2-{[6-3-シアノ-フェニル-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:384M1DMF1mL中の76mg0.2mmolの上記酸の溶液に、113mg0.3mmolのHBTU及びDIEA0.2mLを付加し、混合物を室温で10分間撹拌し、次に0.1g1.2mmolのブチルアミンを付加した。混合物を60°Cで30分間加熱した。室温に冷却後、一般的手順Aに示されるような通常の作業、その後のカラムクロマトグラフィー精製DCM、次に酢酸エチルで溶離により、20mg22の2-{[6-3-シアノ-フェニル-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸ブチルアミドを得た。LCMS:438M1実施例408を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例413]0.728mL6.5mmolのフェニルアセチレンを、10.1g5mmolの4-ブロモピコリン酸、91mg0.13mmolのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII、29mg0.15mmolのヨウ化銅I、10mLのトリエチルアミン及び2mLのDMFの混合物に付加し、80°Cで一晩加熱した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、5mLの2NNa2CO3溶液、25mLの水及び30mLのエーテル間に分配した。水性層を分離し、エーテル30mLで再び洗浄した。10HCl水溶液を付加してpHを5に調整した。水性層をジクロロメタン2×50mLで抽出し、組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させて、1.028g4.61mmol、92の4-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボン酸を得た。LCMS:224M1一般的手順Aに記載されたように、2.0mlのDMF及び0.20mLのDIEAの混合物中の0.050.23mmolの上記で合成された4-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボン酸、0.095g0.25mmolのHBTUを、0.05g0.20mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応混合物を室温に冷却し、5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加し、得られた固体をろ過した。固体を水及びエーテルで洗浄し、乾燥して、0.04g43の2-[4-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:448M1[実施例414]一般的手順Aに記載されたように、2.0mlのDMF及び0.30mLのDIEAの混合物中の0.1g0.46mmolの5-フェニルエチニル-ニコチン酸、0.19g0.5mmolのHBTUを、0.1g0.40mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応混合物を室温に冷却し、5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加し、得られた固体をろ過した。固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥して、0.08g43の2-[5-フェニルエチニル-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:448M1[実施例415]20mg0.44mmolの2-[5-フェニルエチニル-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを、10mLのCH3OH及び0.5mLの酢酸の混合物中に溶解した。この撹拌溶液に、10mgの炭素上の10Pdを付加し、得られた混合物を室温で3.0時間水素添加1atmした。反応混合物をろ過し、固体をメタノールの一部で洗浄した。ろ液及び洗浄液を組合せ、蒸発させて、18mg88の2-[5-フェネチル-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:452M1[実施例416]10mLのNEt3、9.9mLの2NNa2CO3溶液中の0.5g2.4mmolの6-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸、0.05g0.07mmolのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII及び0.015g0.07mmolのヨウ化銅Iの撹拌溶液に、0.38g3.7mmolのフェニルアセチレンを窒素下で付加した。窒素下で12時間還流後、反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を、2NHClを用いて酸性にしてpH=5、得られた白色沈殿をろ過し、水で洗浄して、乾燥し、0.5g51の6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボン酸を得た。LCMS:224M1一般的手順Aに記載されたように、2.0mlのDMF及び0.20mLのDIEAの混合物中の上記で合成された0.05g0.23mmolの6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボン酸、0.095g0.25mmolのHBTUを0.05g0.20mmolの2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bと反応させた。反応混合物を室温まで冷やした。5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加して、得られた固体をろ過した。固体を水及びエーテルで洗浄し、乾燥させ、0.04g43の2-[6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。1H-NMR400MHz,DMSO:8.3d,1H、8.21t,1H、8.12bs,1H、8.02d,1H、7.94d,1H、7.72m,2H、7.50m,4H、7.40s,2Hppm;LCMS:448M1[実施例417]ベンゼン2mL中の0.23g1mmolの1-ブロモ-3-メタンスルホニル-ベンゼンの溶液に、40mg0.1mmolのPdCl2Ph3P2、30mg0.1mmolのCuI、トリエチルアミン1mL及び0.3mLのエチニル-トリメチル-シランを付加した。反応混合物を70°Cで3時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をヘキサン/酢酸エチルv/v=7:1次に5:1で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.24g95の3-メタンスルホニル-フェニルエチニル-トリメチルシランを得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.4s,1H、7.88d,1H、7.70d,1H、7.52dd,1H、3.05s,3H、0.27s,9Hppmメタノール2mL中の0.24g0.95mmolの上記3-メタンスルホニル-フェニルエチニル-トリメチル-シランの溶液に、K2CO3水溶液1M、1mLを付加し、混合物を室温で1時間撹拌した。通常の作業後、残渣をヘキサン/酢酸エチルv/v=5:1次に3:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、140mg82の1-エチニル-3-メタンスルホニル-ベンゼンを得た。100mgの6-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸から開始して、上記実施例で6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボン酸の合成に関して記載されたように、136mg0.45mmolの6-3-メタンスルホニル-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボン酸を合成した。LCMS:302M1DMF2mL中の136mg0.45mmolの6-3-メタンスルホニル-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボン酸の溶液に、210mg0.55mmolのHBTU210mg及びDIEA0.2mLを付加した。混合物を5分間撹拌し、次に96mg0.5mmolの2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル中間体Aを付加した。反応混合物を30°Cで30分間撹拌した。一般的手順Aに記載されたような通常の作業後、DCM/EtOAcv/v=1:1、次にEtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィー処理し、142mg60の2-{[6-3-メタンスルホニル-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:475M1。このエステルを一般的手順Bに記載されたように加水分解して、135mg100の2-{[6-3-メタンスルホニル-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:461M1DMF1mL中の46mg0.1mmolの上記酸の溶液に、60mg0.15mmolのHBTU及びDIEA0.1mLを付加した。混合物を5分間撹拌し、次に40mg0.3mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩を一度に付加した。反応混合物を80°Cで40分間加熱した。一般的手順Aに記載されたような通常の作業後、DCM/メタノールv/v=15:1~7:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、12mg20の2-{[6-3-メタンスルホニル-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:526M1実施例413~417を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例447]DMF30mL中の4.4g20mmolの6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボン酸の溶液に、7.6g20mmolのHBTU及びDIEA4mLを付加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌した後、4g21mmolの2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル中間体Aを付加して、室温で1時間撹拌した。一般的手順Aに記載されるような通常の作業の後、DCM/EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィー精製し、7g88の2-[6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:397M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ8.20dd,1H、8.13dd,1H、7.96d,1H、7.81d,1H、7.74d,1H、7.60m,2H、7.50m,3H7.31t,1H、3.95s,3Hppm[実施例448]一般的手順Bに記載されるように、4.2g10.6mmolの2-[6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを加水分解して、3.5g86の2-[6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:383M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ8.29d,1H、8.23dd,1H、8.06d,1H、7.95m,2H、7.68m,2H、7.52m,4HppmDMF1mL中の30mg0.07mmolの上記2-[6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸の溶液に、40mg0.1mmolのHBTU及びDIEA0.1mLを付加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次に40mg0.1mmolの4-メタンスルホニル-ベンジルアミンHCl塩を付加した。一般的手順Aに記載されたような通常の作業後、DCM/EtOAcv/v=5:1~1:1で溶離するカラムクロマトグラフィー精製し、21mg48の2-[6-フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミドを得た。LCMS:550M1実施例448を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例451]一般的手順Aに記載されたように、1.0mLのDMF及び0.5mLのDIEAの混合物中の60mg0.4mmolの3-フェニル-プロピオン酸及び170mg0.45mmolのHBTUを、120mg0.3mmolのイソキノリン-3-カルボン酸[6-アミノ-4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド実施例130参照と反応させた。反応完了後、それを鹹水20mLで希釈した。得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、101mg66のイソキノリン-3-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-5-3-フェニル-プロピオニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを固体として得た。LCMS:545M1[実施例452]82mg0.2mmolのイソキノリン-3-カルボン酸[6-アミノ-4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド実施例130参照をピリジン0.6mL中に溶解した。この撹拌溶液に、0°Cで、0.2mLのDCM中の0.2mmolのフェニルスルホニルクロリドを一度に付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。鹹水5mLを付加し、10分間撹拌した。得られた固体を回収し、水3×2mL及び酢酸エチル3×3mLで洗浄し、乾燥して、55mg50のイソキノリン-3-カルボン酸[5-ベンゼンスルホニルアミノ-7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを固体として得た。LCMS:553M1[実施例453]イソキノリン-3-カルボン酸[4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-6-メタンスルホニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド20mgを上記と同じ手順に従って合成したが、但し、フェニルスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いた。LCMS:491M1[実施例454]15.1g100mmolの2-アミノ-5-メチル-安息香酸を、60mLのクロロギ酸エチルと共に6時間還流し、次に60mLの塩化アセチルの付加後、さらに3時間還流した。固体を回収し、ヘキサンで洗浄して、14.2g80の5-メチルイサト酸無水物を得た。6.9g40mmolの上記5-メチルイサト酸無水物を-10°Cで40mLの濃H2SO4中に懸濁し、-20°Cに冷却した。次に、12mLの硫酸中に溶解し、0°Cに冷却した1.05当量の硝酸カリウムを滴下した。反応混合物を-20°Cで15分間撹拌し、次に-5°C~0°Cで3時間保持した。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体を回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、3.9g44の5-メチル-3-ニトロイサト酸無水物を固体として得た。酢酸エチル50mL中の3.9g17.6mmolの上記5-メチル-3-ニトロイサト酸無水物を、室温で2時間、NaOHで処理した。混合物を希HCl溶液で中和し、得られた固体をろ過し、水で洗浄して、乾燥し、2.5g72の2-アミノ-5-メチル-3-ニトロ安息香酸を得た。2.5g12.7mmolの上記で合成された2-アミノ-5-メチル-3-ニトロ安息香酸から開始して、2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミド中間体Bの合成に関して記載された手順に従って、0.25gの2-アミノ-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドを合成した。LCMS:257M1一般的手順Aに記載されたように、3.0mLのDMF及び0.3mLのDIEAの混合物中の96mg0.5mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び200mg0.52mmolのHBTUを、40mg0.16mmolの上記で合成された2-アミノ-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸1H-イミダゾール-2-イル-アミドと反応させた。反応完了後、それを鹹水20mLで希釈した。得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、32mg50のイソキノリン-3-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:412M1[実施例455]12mLの酢酸中の2.23g10.4mmolの2-アミノ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルの溶液に2.0mLの酢酸中の0.53mL10.4mmolのBr2溶液を滴下した。混合物を室温で30分間撹拌して、100gの氷に注ぎ入れた。固体をろ過により回収し、乾燥して、2.5g82の2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルを得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.6d,1H、8.53s,1H、3.95s,3Hppm25mLのジオキサン中の0.5g1.8mmolの上記エステル、0.9g2.7mmolのトリブチルプロペニル-スタンナン、0.18g0.18mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0の溶液を窒素で20分間脱気し、次に窒素下で12時間還流した。反応混合物を冷却し、20mLの2MKF溶液を付加した。混合物を20分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水及び鹹水で洗浄した。8:2のヘキサン及び酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.35g77の2-アミノ-3-ニトロ-5-プロペニル-安息香酸メチルエステルを固体として得た。LCMS:239M10.35g1.5mmolの上記で合成された2-アミノ-5-メチル-3-ニトロ安息香酸メチルエステルから開始して、2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル中間体Aの合成に関して記載された手順に従って、0.3g全収率85の2-アミノ-6-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを合成した。LCMS:234M1一般的手順Aに記載されたように、0.25g1.4mmolのイソキノリン-3-カルボン酸、0.6g1.6mmolのHBTU及び0.3g1.3mmolの上記で合成された2-アミノ-6-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルから、0.4g75の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを合成した。LCMS:389M1[実施例456]0.2g0.5mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.17g89の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を固体として得た。LCMS:375M1一般的手順Aに記載されたように、2.0mLのDMF及び0.20mLのDIEAの混合物中の0.10.27mmolの上記合成酸、0.11g0.29mmolのHBTUを、0.05g0.27mmolの4-メタンスルホニル-ベンジルアミンと反応させた。反応混合物を室温に冷却した。5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加し、得られた固体をろ過した。固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥して、0.05g33のイソキノリン-3-カルボン酸[4-4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル-6-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:542M1[実施例457]50mLのDME及び8.4mLの2NNa2CO3中の1.0g3.6mmolの2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル、0.9g7.2mmolのピリジン-4-ボロン酸、0.42g0.36mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0の溶液を窒素で20分間脱気し、次に90°Cで12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル100mLで抽出して、水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。8:2のヘキサン及び酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.5g50の2-アミノ-3-ニトロ-5-ピリジン-4-イル-安息香酸メチルエステルを固体として得た。LCMS:273M10.5g1.8mmolの上記で合成された2-アミノ-3-ニトロ-5-ピリジン-4-イル-安息香酸メチルエステルから開始して、2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル中間体Aの合成に関して記載された手順に従って、0.25g全収率50の2-アミノ-6-ピリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを合成した。LCMS:269M1一般的手順Aに記載されたように、0.16g0.09mmolのイソキノリン-3-カルボン酸、0.4g1mmolのHBTU及び0.25g0.09mmolの上記で合成された2-アミノ-6-ピリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルから、0.3g75の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-ピリジン-4-イル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを合成した。LCMS:424M1[実施例458]0.2g0.5mmolの上記エステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.17g89の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-ピリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:414M1一般的手順Aに記載されたように、2.0mLのDMF及び0.20mLのDIEAの混合物中の0.10.25mmolの上記合成酸、0.11g0.29mmolのHBTUを、0.05g0.27mmolの4-メタンスルホニル-ベンジルアミンと反応させた。反応混合物を室温に冷却した。5.0mLの水及び5.0mLの飽和NaHCO3を付加し、得られた固体をろ過した。固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥して、0.05g33のイソキノリン-3-カルボン酸[4-4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル-6-ピリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:577M1[実施例459]-20°Cで40mLの濃H2SO4中に懸濁された4.48g20mmolの2-クロロ-5-トリフルオロメチル-安息香酸の撹拌溶液に、12mLの硫酸中に溶解された1.05当量の硝酸カリウムの冷却溶液を滴下した。反応混合物を-20°Cで15分間撹拌し、次に室温に一晩暖めた。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体を回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、4.8g90の2-クロロ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-安息香酸を固体として得た。LCMS:270M16.0mLのDMF中の0.81g3.0mmolの上記2-クロロ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-安息香酸の撹拌溶液に、6.0mLのTEA、その後3.0mmolのベンジルアミンを付加した。混合物を80°Cで6時間加熱した。室温に冷却後、3.0mLの6NHCl溶液を付加した。固体を回収し、新鮮な水で洗浄して、2-ベンジルアミノ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-安息香酸を得た。LCMS:341M1。この生成物を一般的手順Cに従って加水分解して、0.25gの2,3-ジアミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸を得た。LCMS:221M10.25gの上記2,3-ジアミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸から開始して、2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成に関して記載された手順に従って、0.25gの2-アミノ-6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を合成した。この酸をメタノール及びHCl/エーテル中で還流して、0.26gの2-アミノ-6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:260M1一般的手順Aに記載されたように、DMF5ml及びDIEA1.0mLの混合物中の166mg0.9mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び364mg0.9mmolのHBTUを、0.25g0.9mmolの上記アミノメチルエステルと反応させて、2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:416M1。このエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.2gの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:401M1一般的手順Aに記載されたように、1.0mLのDMF及び0.5mLのDIEAの混合物中の50mg0.25mmolの上記酸及び190mg0.5mmolのHBTUを、100mg0.75mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。反応完了後、鹹水20mLで希釈した。得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、29mg25のイソキノリン-3-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを固体として得た。LCMS:467M1[実施例460]5.0g18.2mmolの2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルを50mLのNMP中に溶解し、2.5g27.3mmolのCuCNで処理し、次に開始物質の消失がTLCEtOAc/ヘキサン=1:3により観察されるまで、還流下で加熱した。完了時に、反応内容物をEtOAc、その後水中に注ぎ入れた。有機層を抽出し、乾燥し、蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン=1:9~3:7勾配により単離して、1.0g22の2-アミノ-5-シアノ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルを得た。1.0gの2-アミノ-5-シアノ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルから開始して、2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成に関して記載された手順に従って、0.28g全収率50の2-アミノ-6-シアノ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを合成した。LCMS:269M1一般的手順Aに記載されたように、0.28g1.3mmolの2-アミノ-6-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、0.22g1.3mmolのイソキノリン-3-カルボン酸一水和物、0.49g1.3mmolのHBTU、3mLのDMF及び1mLのDIEAの混合物に付加して、6-シアノ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:373.0M1[実施例461]0.2g0.56mmolの6-シアノ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、2-アミノ-6-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。0.20g0.56mmolの6-シアノ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び0.21g0.56mmolのHBTUを、3mLのDMF及び1mLのDIEAを投入したフラスコ中で組合せた。次にこの反応混合物を0.07g0.56mmolの2-アミノ-イミダゾール硫酸塩で処理し、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体沈殿物をろ過して、飽和NaHCO3で洗浄した。固体をMeOHで溶解し、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー500mLのDCM/20mLのNH3/MeOHにより単離して、10mgのイソキノリン-3-カルボン酸[6-シアノ-4-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:424.0M1実施例454~461を調製するために用いられたもの、及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法により、以下の化合物を合成した。[実施例471]10.0mLの濃HNO3を0°Cで、20.0mLの濃H2SO4、次に6.4g40mmolの3,5-ジフルオロ安息香酸で処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌し、次に氷を含入するビーカー中に注ぎ入れた。得られた固体を回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、8.0g80の3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸を得た。LCMS:204M16.0g30.0mmolの3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸をDMF中に溶解し、8.5g60.0mmolのMeI及び9.5g90.0mmolのNa2CO3で処理し、80°Cで2時間加熱した。水を反応混合物に付加し、EtOAcで抽出して、3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS:218M16.0g27.5mmolの3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステルをDMF中に溶解し、2.9g30.25mmolの炭酸アンモニウムで処理した。反応物を60°Cで6時間加熱した。水を反応混合物に付加した。得られた固体をろ過により回収し、水で洗浄して、3-アミノ-5-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS:215M15.0g23.3mmolの3-アミノ-5-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステルをエタノール中に溶解し、2.6g25.6mmolのトリエチルアミン及び1.8g25.6mmolのNaOEtで処理した。反応を60°Cで0.5時間加熱して、3-アミノ-5-エトキシ-2-ニトロ-安息香酸エチルエステルを得た。LCMS:255M15.0g19.7mmolの3-アミノ-5-エトキシ-2-ニトロ-安息香酸エチルエステルを一般的手順Cに従って水素添加して、2,3-ジアミノ-5-エトキシ-安息香酸エチルエステルを得た。LCMS:225M1メタノール中の5.7g53.7mmolのBrCNを用いることにより中間体Aで例示されたような類似の環化条件に4.0g17.9mmolの2,3-ジアミノ-5-エトキシ-安息香酸エチルエステルを付して、2-アミノ-6-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS:250M1600mg3.0mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び1200mg3.1mmolのHBTUを3.0mLのDMF及び0.6mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように、500mg2.0mmolの2-アミノ-6-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルと反応させた。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、500mg62の6-エトキシ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS:406M1[実施例472]0.3g0.74mmolの6-エトキシ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-エトキシ-1Hベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:378M1100mg0.3mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び200mg0.53mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.5mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように132mg1.0mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。完了後、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、30mg23のイソキノリン-3-カルボン酸[5-エトキシ-7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:443M1[実施例473]1.6g15.4mmolのトリエチルアミン及び2.1g15.4mmolのNaOBn/BnOH中の3.0g14.0mmolの3-アミノ-5-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸メチルエステルを60°Cで0.5時間加熱して、3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ニトロ-安息香酸ベンジルエステルを得た。LCMS:380M13.0g7.9mmolの3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ニトロ-安息香酸ベンジルエステルを、80°Cで3時間、30mLのエタノール中の5.4g23.7mmolのSnCl22H2Oにより還元して、2,3-ジアミノ-5-ベンジルオキシ-安息香酸ベンジルエステルを得た。LCMS:350M1メタノール中の2.3g21.6mmolのBrCNを用いることにより中間体Aで例示されたような類似の環化条件に2.5g7.2mmolの2,3-ジアミノ-5-ベンジルオキシ-安息香酸ベンジルエステルを付して、2-アミノ-6-ベンジルオキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸ベンジルエステルを得た。LCMS:375M1600mg3.0mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び1200mg3.1mmolのHBTUを3.0mLのDMF及び0.6mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように、1.1g3.0mmolの2-アミノ-6-ベンジルオキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸ベンジルエステルと反応させて、6-ベンジルオキシ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸ベンジルエステルを得た。LCMS:530M10.7g1.3mmolの6-ベンジルオキシ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸ベンジルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、6-ベンジルオキシ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:440M1300mg0.75mmolの6-ベンジルオキシ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び600mg1.58mmolのHBTUを2.0mLのDMF及び1.0mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように390mg3.0mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩と反応させた。完了後、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、300mg80のイソキノリン-3-カルボン酸[5-ベンジルオキシ-7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:505M1実施例471~473を調製するために用いられるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例479]10mLの酢酸中の2.65mL52.0mmolの臭素の溶液を、60mLの酢酸中の8.89g52.0mmolの2-アミノ-4-クロロ-安息香酸の溶液に15分間に亘って滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、500gの氷中に注ぎ入れた。固体をろ過により回収し、冷水で洗浄して、乾燥し、11.2g86の2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロ-安息香酸を得た。LCMS:251M17.5g30mmolの2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロ-安息香酸を、18mLのクロロギ酸エチルと共に還流下で6時間加熱し、18mLの塩化アセチルの付加後、さらに3時間、還流下で加熱した。固体を回収し、ヘキサンで洗浄して、5.8g70の5-ブロモ-4-クロロイサト酸無水物を得た。LCMS:277M15.4g20mmolの5-ブロモ-4-クロロイサト酸無水物を20mLの濃H2SO4中に-10°Cで懸濁し、-20°Cに冷却した。2.1g21mmolの硝酸カリウムを6mLの硫酸中に溶解し、0°Cに冷却し、次に反応混合物に滴下した。次に反応混合物を-10°Cで15分間撹拌し、室温に一晩暖めた。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体をろ過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、3.2g50の5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロイサト酸無水物を得た。LCMS:323M12.0g6.2mmolの5-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロイサト酸無水物をメタノール中に溶解し、2.02g37.4mmolのNaOMeで処理した。反応混合物を100°Cで12時間加熱して、2-アミノ-5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸を得た。LCMS:292M11.5g5.15mmolの2-アミノ-5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸を一般的手順Cに従って水素添加して、2,3-ジアミノ-4-メトキシ-安息香酸を得た。LCMS:183M1メタノール中の2.6g24.5mmolのBrCNを用いることにより中間体Aで例示されたような類似の環化条件に0.9g4.9mmolの2,3-ジアミノ-4-メトキシ-安息香酸を付して、2-アミノ-7-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:208M11.0g4.8mmolの2-アミノ-7-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸をメタノール及びHCl/エーテル中で還流下で加熱して、2-アミノ-7-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:222M1300mg1.5mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び570mg1.50mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.8mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように、110mg0.5mmolの2-アミノ-7-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルと反応させた。完了後、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、70mg37の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-7-メトキシ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:378M1[実施例480]0.06g0.16mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-7-メトキシ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.05g0.14mmol、87の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-7-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:363M133mg0.1mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-7-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び100mg0.25mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.4mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように32mg0.15mmolの4-メタンスルホニル-ベンジルアミン塩酸塩と反応させた。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、14mg26のイソキノリン-3-カルボン酸[7-4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:530M1[実施例481]10.0mLの濃H2SO4、次に3.2g20mmolの2,6-ジフルオロ-安息香酸で、5.0mLの濃HNO3を0°Cで徐々に処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌した。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体をろ過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、4.0g80の2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-安息香酸を固体として得た。LCMS:204M1メタノール中の2.0g9.9mmolの2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-安息香酸及び3.0g30.0mmolの酢酸アンモニウムを、室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、希HCl溶液を付加した。沈殿固体をろ過により回収し、水で洗浄して、2-アミノ-6-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸を得た。LCMS:201M1メタノール中の1.8g9.0mmolの2-アミノ-6-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸及び2.9g54mmolのNaOMeを90°Cで一晩加熱して、1.6g7.5mmol、83の2-アミノ-6-メトキシ-3-ニトロ-安息香酸を得た。LCMS:213M11.0g4.7mmolの2-アミノ-6-メトキシ-3-ニトロ-安息香酸を一般的手順Cに従って水素添加して、2,3-ジアミノ-6-メトキシ-安息香酸を得た。LCMS:183M1メタノール中の0.7g6.6mmolのBrCNを用いることにより中間体Aで例示されたような類似の環化条件に0.8g4.4mmolの2,3-ジアミノ-6-メトキシ-安息香酸を付して、2-アミノ-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:208M10.9g4.3mmolの2-アミノ-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸をメタノール及びHCl/エーテル中で還流下で加熱して、2-アミノ-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:222M1400mg2.0mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び800mg2.1mmolのHBTUを2.0mLのDMF及び1.3mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように、300mg1.5mmolの2-アミノ-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルで処理した。完了後、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、160mg28の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-5-メトキシ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:377M1[実施例482]0.14g0.38mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-5-メトキシ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.12g0.33mmol、87の2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:363M166mg0.18mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び200mg0.53mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.5mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように132mg1.0mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、26mg34のイソキノリン-3-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:428M1[実施例483]一般的手順Aに記載されたように、33mg0.1mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び100mg0.25mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.4mLのDIEA中に溶解し、32mg0.15mmolの4-メタンスルホニル-ベンジルアミン塩酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、25mg47のイソキノリン-3-カルボン酸[7-4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:530M1[実施例484]2.0g8.44mmolの6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸をメタノール及びHCl/エーテル中で還流下で加熱して、2.1g8.40mmol、99の6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:252M1トルエン/ジオキサン/THF中の1.8g6.26mmolの6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル及び3.3g37.6mmolのMnO2を、還流下で一晩加熱した。重力ろ過後、熱ろ液を蒸発させて、0.4g1.62mmol、26の6,7-ジメトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:248M10.4g1.62mmolの6,7-ジメトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.38g1.60mmol、98の6,7-ジメトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸を得た。LCMS:234M1235mg1.0mmolの6,7-ジメトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸及び400mg1.0mmolのHBTUを1.5mLのDMF及び0.5mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように249mg1.0mmolの2-アミノ-6-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル実施例471で調製で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、290mg0.63mmol、63の2-[6,7-ジメトキシ-イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS:465M1この2-[6,7-ジメトキシ-イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、2-[6,7-ジメトキシ-イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:437M1100mg0.25mmolの2-[6,7-ジメトキシ-イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び200mg0.53mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.5mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように200mg1.5mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、60mg47の6,7-ジメトキシ-イソキノリン-3-カルボン酸[5-エトキシ-7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:502M1[実施例485]10.0mLの濃H2SO4、次に3.52g20.0mmolの3,4,5-トリフルオロ-安息香酸で、5.0mLの濃HNO3を0°Cで徐々に処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌した。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体をろ過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、3.4g16.0mmol、80の2-ニトロ-3,4,5-トリフルオロ-安息香酸を得た。LCMS:222M11.4g6.3mmolの2-ニトロ-3,4,5-トリフルオロ-安息香酸を水酸化アンモニウムで処理して、3-アミノ-4,5-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸を得た。LCMS:219M1。1.2g5.5mmolの3-アミノ-4,5-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸をエタノール中の余分量の21NaOEtと共に90°Cで6時間加熱して、3-アミノ-5-エトキシ-4-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸を得た。LCMS:245M11.0g4.1mmolの3-アミノ-5-エトキシ-4-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸を一般的手順Cに従って水素添加して、2,3-ジアミノ-5-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸を得た。LCMS:215M1メタノール中の1.2g11.2mmolのBrCNを用いることにより中間体Aで例示されたような類似の環化条件に0.8g3.7mmolの2,3-ジアミノ-5-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸を付して、2-アミノ-6-エトキシ-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:240M10.8g3.3mmolの2-アミノ-6-エトキシ-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸をメタノール及びHCl/エーテル中で還流下で加熱して、2-アミノ-6-エトキシ-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:254M10.3mg1.5mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び0.6g1.6mmolのHBTUを3.0mLのDMF及び0.6mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように、0.25g1.0mmolの2-アミノ-6-エトキシ-7-フルオロ-1Hベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルで処理して、0.18g0.44mmol、44の6-エトキシ-7-フルオロ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:409M10.17g0.42mmolの6-エトキシ-7-フルオロ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.16g0.41mmol、98の6-エトキシ-7-フルオロ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:395M130mg0.08mmolの6-エトキシ-7-フルオロ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び100mg0.25mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.3mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように30mg0.14mmolの4-メタンスルホニル-ベンジルアミン塩酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、19mg45のイソキノリン-3-カルボン酸[5-エトキシ-4-フルオロ-7-4-メタンスルホニル-ベンジルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:562M1[実施例486]一般的手順Aに記載されたように、60mg0.15mmolの6-エトキシ-7-フルオロ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸実施例485から及び100mg0.25mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.2mLのDIEA中に溶解し、50mg0.5mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、32mg46のイソキノリン-3-カルボン酸[5-エトキシ-4-フルオロ-7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:460M1[実施例487]10.0mLの濃H2SO4、次に4.12g20mmolの3-メトキシ-2,4,5-トリフルオロ-安息香酸で、5.0mLの濃HNO3を0°Cで徐々に処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌した。氷を含入するビーカーに混合物を注ぎ入れた。得られた固体をろ過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、4.0g16mmol、80の3-メトキシ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロ-安息香酸を固体として得た。LCMS:252M12.0g8mmolの3-メトキシ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロ-安息香酸を水酸化アンモニウムで処理して、1.6g6.45mmol、80の3-アミノ-4,6-ジフルオロ-5-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸を得た。LCMS:249M11.6g6.45mmolの3-アミノ-4,6-ジフルオロ-5-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸を一般的手順Cに従って水素添加して、2,3-ジアミノ-4,6-ジフルオロ-5-メトキシ-安息香酸を得た。LCMS:219M1メタノール中の1.7g16.5mmolのBrCNを用いることにより中間体Aで例示されたような類似の環化条件に1.2g5.5mmolの2,3-ジアミノ-4,6-ジフルオロ-5-メトキシ-安息香酸を付して、2-アミノ-5,7-ジフルオロ-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:244M11.0g4.1mmolの2-アミノ-5,7-ジフルオロ-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸をメタノール及びHCl/エーテル中で還流下で加熱して、0.9g3.6mmol、88の2-アミノ-5,7-ジフルオロ-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:258M10.4mg2.0mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び800mg2.1mmolのHBTUを3.0mLのDMF及び0.6mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように、0.35g1.5mmolの2-アミノ-5,7-ジフルオロ-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルで処理して、0.3g0.73mmol、49の5,7-ジフルオロ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-メトキシ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:413M10.21g0.5mmolの5,7-ジフルオロ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-メトキシ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.20g0.5mmol、100の5,7-ジフルオロ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-メトキシ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:399M160mg0.15mmolの上記5,7-ジフルオロ-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-6-メトキシ-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び100mg0.25mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.5mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように68mg0.5mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、24mg35のイソキノリン-3-カルボン酸[4,6-ジフルオロ-7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:464M1[実施例488]2.01g10mmolの2-ヒドロキシ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル、0.8gのパラジウム炭素粉末上10重量及び30mLのメタノールの混合物を、40psiで一晩水素添加した。反応混合物をセライト上でろ過した。溶媒を真空蒸発して、3-アミノ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルを得た。LCMS:168M1913mg5.46mmolの3-アミノ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル、894mg8.19mmolの臭化シアン、14.4mLのエタノール及び1.6mLの水の混合物を、還流下で1時間加熱した。エタノールを減圧下で蒸発させて、20mLの2NNa2CO3水溶液を残渣に付加した。沈殿固体をろ過し、水で洗浄した。残留生成物をメタノールで処理し、この生成物を含有する可溶性ろ液を真空蒸発して、797mg4.15mmol、76の2-アミノ-ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸メチルエステルを得た。LCMS:193M11.052g5.5mmolのイソキノリン3-カルボン酸水和物、797mg4.15mmolの2-アミノ-ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸メチルエステル、2.09g5.5mmolのHBTU、1.58mL9mmolのDIEA及び14mLのDMFを用いて、90°Cで3時間撹拌しながら、一般的手順Aに従って、2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミド]-ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸メチルエステルを調製した。684mg1.97mmol、48の生成物を得た。LCMS:348M1417mg1.2mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミド]-ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸メチルエステル、2.4mLの2NLiOH水溶液、12mLのTHF及び3mLのメタノールを用いて、一般的手順Bに従って、40°Cで4時間、2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミド]-ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸を合成した。141mg0.423mmol、35の生成物を得た。LCMS:334M1137mg0.411mmolの2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミド]-ベンゾオキサゾール-7-カルボン酸、111mg0.822mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩、171mg0.45mmolのHBTU、0.29mL1.65mmolのDIEA及び2mLのDMFを用いて、一般的手順Aに従って、90°Cで2時間撹拌しながら、イソキノリン-3-カルボン酸[7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-ベンゾオキサゾール-2-イル]-アミドを合成した。98.9mg0.248mmol、60の生成物を得た。LCMS:399M1[実施例489]20.0mLの濃H2SO4、次に7.6g40.0mmolの3,5-ジフルオロ-安息香酸エチルエステルで、10.0mLの濃HNO3を0°Cで徐々に処理した。反応混合物を室温に暖めて、一晩撹拌した。氷を含入するビーカーにこの混合物を注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、冷水で洗浄し、蒸発させて、7.4g32mmol、80の3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸エチルエステルを得た。LCMS:232M1DMF中の4.64g20mmolの3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸エチルエステル及び2.1g22mmolの炭酸アンモニウムを、60°Cで6時間加熱した。反応混合物を水で処理した。得られた固体をろ過により回収し、水で洗浄して、3.4g15.0mmol、75の3-アミノ-5-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸エチルエステルを得た。LCMS:229M1DMF中の2.31g10mmolの3-アミノ-5-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸エチルエステル、1.1g11mmolのトリエチルアミン及び1.4g16mmolのNaSEtを、80°Cで6時間加熱した。室温に冷却後、EtOAc抽出により、3-アミノ-5-エチルスルファニル-2-ニトロ-安息香酸エチルエステルを得た。LCMS:271M128mLのエタノール/酢酸エチル/水3:3:1中の2.9g16.6mmolのNa2S2O4により、80°Cで3時間、1.5g5.5mmolの3-アミノ-5-エチルスルファニル-2-ニトロ-安息香酸エチルエステルを還元して、2,3-ジアミノ-5-エチルスルファニル-安息香酸エチルエステルを得た。LCMS:241M1メタノール中の1.2g11.3mmolのBrCNを用いることにより中間体Aで例示されたような類似の環化条件に0.9g3.75mmolの2,3-ジアミノ-5-エチルスルファニル-安息香酸エチルエステルを付して、0.9g3.4mmol、90の2-アミノ-6-エチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS:266M10.4g2.0mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び800mg2.1mmolのHBTUを3.0mLのDMF及び0.6mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように、0.26g1.0mmolの2-アミノ-6-エチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルで処理して、0.35g0.83mmol、83の6-エチルスルファニル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS:421M10.34g0.81mmolの6-エチルスルファニル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.30g0.77mmol、95の6-エチルスルファニル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:393M180mg0.2mmolの6-エチルスルファニル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び300mg0.76mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.5mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように132mg1.0mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。完了時に、反応物を鹹水で希釈した。得られた固体をろ過し、水及びEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、66mg71のイソキノリン-3-カルボン酸[5-エチルスルファニル-7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:458M1[実施例490]イソキノリン-3-カルボン酸[5-ブチルスルファニル-7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミド15mgを実施例489を調製するために用いたものと類似の手順により合成したが、但し、NaSEtの代わりにNaSCH23CH3を用いた。[実施例491]DCM中の0.26g1.0mmolの2-アミノ-6-エチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル実施例489参照を、室温で3時間、0.35g2.0mmolのMCPBA及び0.34g4.0mmolのNaHCO3と共に撹拌した。反応混合物をNa2S2O3で処理し、室温で0.5時間撹拌した。EtOAc抽出と、その後の希NaOH溶液及び鹹水による洗浄、溶媒の蒸発により、0.28g0.94mmol、94の2-アミノ-6-エチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS:298M10.30g1.5mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及び800mg2.1mmolのHBTUを3.0mLのDMF及び0.6mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように0.28g0.94mmolの2-アミノ-6-エチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルで処理して、6-エチルスルホニル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS:453M10.36g0.79mmolの6-エチルスルホニル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを一般的手順Bに従って加水分解して、0.30g0.71mmol、90の6-エチルスルホニル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸を得た。LCMS:425M162mg0.15mmolの6-エチルスルホニル-2-[イソキノリン-3-カルボニル-アミノ]-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸及び200mg0.53mmolのHBTUを1.0mLのDMF及び0.5mLのDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように132mg1.0mmolの2-アミノイミダゾール硫酸塩で処理した。反応完了後、鹹水10mLで希釈した。得られた固体をろ過し、水、EtOAcで洗浄し、真空乾燥して、36mg57のイソキノリン-3-カルボン酸[5-エチルスルホニル-7-1H-イミダゾール-2-イルカルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-アミドを得た。LCMS:490M1実施例491を調製するために使用されるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。[実施例495]20mLのメタノール中の1.53g10mmolの3-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミンの溶液を、1.3g12.5mmolのBrCNで処理し、混合物を還流下で1.0時間加熱した。室温に冷却後、反応物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して、1H-ベンゾイミダゾール-4-ニトロ-2-アミンを得た。LCMS:179M11.6g8mmolのイソキノリン-3-カルボン酸及びHBTUをDMF及びDIEA中に溶解し、一般的手順Aに記載されたように1.4g8mmolの1H-ベンゾイミダゾール-4-ニトロ-2-アミンで処理して、1.9g6mmol、75のイソキノリン-3-カルボン酸1H-ベンゾイミダゾール-4-ニトロ-2-イル-アミドを得た。LCMS:335M11.6g6mmolのイソキノリン-3-カルボン酸1H-ベンゾイミダゾール-4-ニトロ-2-イル-アミドを一般的手順Cに従って水素添加して、0.9g3mmol、50のイソキノリン-3-カルボン酸4-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:305M166mg0.2mmolのイソキノリン-3-カルボン酸4-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを、ピリジン0.6mL中に溶解した。この撹拌溶液に、0°Cで、0.2mLのDCM中の0.2mmolのフェニルスルホニルクロリドを一度に付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。鹹水5mLを付加し、10分間撹拌した。得られた固体をろ過により回収し、水3×2ml及びEtOAc3×3mLで洗浄して、乾燥し、46mg52のイソキノリン-3-カルボン酸7-ベンゼンスルホニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:444M1[実施例496]2mLのピリジン中の0.10g0.30mmolのイソキノリン-3-カルボン酸4-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを、0.06mL0.75mmolのメタンスルホニルクロリドで処理し、室温で約4時間振盪した。このような時間後、この粗反応混合物を0.10mLのヒドラジン一水和物で処理し、60°Cで約1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体イソキノリン-3-カルボン酸4-メタンスルホニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドをろ過により回収し、さらに精製する必要はなかった。LCMS:382.9M1[実施例497]7.6g50mmolの4-ニトロ-オルト-フェニレンジアミンを100mLのエタノール及び20mLのH2O中に溶解した。7.9g75mmolのBrCNをこの撹拌溶液に一度に付加し、得られた混合物を還流下で1.0時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、20mLに濃縮して、次に飽和NaHCO3溶液で約pH8に中和し、得られた固体5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンをろ過により回収し、さらに精製することなく次のステップに直接用いた。一般的手順Aに記載されたように、3.5g20mmolのイソキノリン-3-カルボン酸一水和物、7.6g20mmolのHBTU及び3.56g20mmolの上記5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンから、イソキノリン-3-カルボン酸5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを合成した。このイソキノリン-3-カルボン酸5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドの0.50g1.5mmol部分をその後、一般的手順Cに従って水素添加して、イソキノリン-3-カルボン酸5-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを得た。LCMS:304M1[実施例498]2mLのピリジン中の0.10g0.30mmolのイソキノリン-3-カルボン酸5-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドを0.06mL0.75mmolの塩化メタンスルホニルで処理し、室温で約4時間振盪した。この時間の後に、この粗反応混合物を0.10mLのヒドラジン一水和物で処理し、60°Cで約1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体イソキノリン-3-カルボン酸5-メタンスルホニルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-アミドをろ過により回収し、さらなる精製は必要とされなかった。LCMS:382M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ9.49s,1H、9.45s,1H、8.78s,1H、8.30t,2H、7.94~7.87m,2H、7.46~7.44m,2H、7.03d,1H、2.89s,3Hppm実施例498を調製するために使用されるもの及び関連の上記スキームにおけるものに対する類似の方法によって、以下の化合物を合成した。生物学的アッセイ以下のアッセイ方法を用いて、BACEのタンパク質分解活性を低減するのに有効である式1の化合物を同定し、評価した。BACE蛍光共鳴エネルギー移動FRETアッセイ以下のアッセイでは、ローダミン蛍光供与体及び消光受容体を含有するペプチド基質からの蛍光基の切断を観察することにより、BACEのタンパク質分解活性を測定する。式Iの化合物の抑制活性を、スタチン由来対照阻害剤STA200KTEEISEVNスタチンVAEF-OH、MPBiomedicalカタログ番号STA-200と比較する。切断反応は、BACE-1を含有する反応混合物にBACE-1基質ローダミン-EVNLDAEFK-消光剤、Invitrogenカタログ番号P2947が付加され、1時間進行させられた場合に起こる。BACE活性のマーカーとして用いられる蛍光は、540nm励起及び585nm発光波長を用いてモニタリングするEnvisionPerkinElmer。典型的アッセイ反応は、アッセイ緩衝液50mMの酢酸ナトリウム、pH4~4.5、0.0125CHAPS3-[3-コラミドプロピルジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート、0.0125トリトンX-100、0.006EDTA内にBACEを含有し、これは7.5DMSO中で試験化合物と共に30分間予備インキュベートされる。アッセイ緩衝液中のBACE-1基質の付加により反応が開始され、そして室温で1時間進行させられる。アッセイは、黒色384-ウエル微量滴定プレート中で実行され、540nm励起及び585nm発光波長を用いて室温でスキャンされる。試験化合物活性は、IC50として報告される。実施例1~501における化合物は、30μM未満のIC50で、FRETアッセイにおけるBACEのタンパク質分解活性を抑制した。Aβ細胞ベースのアッセイ手法以下のアッセイにおいて、種々の濃度の当該化合物に曝露された細胞中のBACEのタンパク質分解活性は、野生型ヒトAPP695タンパク質を安定的に発現するHEK-APPwt細胞HEK293細胞ヒト胚性腎臓上皮細胞株から分泌されるAβ140の量を観察することにより測定される。HEK-APPwt細胞を、CO2及び湿度制御下で37°Cで、T-225フラスコ中の4500mgのグルコース/L,L-グルタミン、NaHCO3、ピルドキシンHCl、10mMのHEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸pH7.4、0.1mMのNEAA非必須アミノ酸GIBCOカタログ番号11140-050、10ウシ胎仔血清及び250μg/mlヒグロマイシンを含有する高グルコースDMEMダルベッコの変法イーグル培地中で増殖させた。試験化合物を最初にDMSO中で調製し、2FBSウシ胎仔血清及び0.05トゥイーン20を含有するDMEM培地で希釈した。一連の濃度を有する10の標準化合物溶液を調製した。標準化合物溶液を用いて、試験化合物のEC50を確定した。選択した濃度範囲は、化合物の予測効力に応じて決まり得る。アッセイ用の細胞を調製するために、HEK-APPwt細胞を含入するフラスコを手短にトリプシン処理し1mLトリプシン、一旦細胞が剥離したら、4mLの10FBS-DMEMをフラスコに付加した。剥離細胞を900rpmで5分間遠心分離して、ペレットを形成した。HEK-APPwt細胞ペレットを、2FBSを含有する10mLのDMEM培地で再懸濁した。80μLの細胞懸濁液を96ウエル細胞培養プレートの各ウエルに付加して、100,000細胞/ウエルを得た。10μLの標準化合物溶液を、その後、10μLのAlamarブルー溶液を96ウエル細胞培養プレートの各ウエルに付加した。細胞を室温で1時間インキュベートし、その後CO2インキュベータ中で37°Cで5時間インキュベートした。インキュベーション終了時に、プレートをインキュベータから取り出し、上清を回収した。市販のAβ140ELISAキットIBLJapanを用いて、培地中のAβ140濃度を測定した。要するに、ELISAプレートを抗ヒトAβ3540マウスIgGモノクローナル抗体で被覆した。ホースラディッシュペルオキシダーゼ酵素接合抗ヒトAβ11-28マウスIgGモノクローナル抗体を検出のために用いた。細胞培養上清をEIA緩衝液プロテアーゼ阻害剤プロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液1mLのPI/30mLの緩衝液で1:4倍希釈した。希釈上清の100μLアリコートをELISAプレートの各ウエルに付加し、4°Cで6時間インキュベートした。ELISAプレートを、0.05トゥイーン20を含有するリン酸塩緩衝生理食塩溶液PBSで8回洗浄した。次に100μLの検出抗体を付加し、4°Cで1時間インキュベートした。プレートを0.05トゥイーン20を含有するPBS緩衝液で8回洗浄し、その後、100μLの基質を色原体テトラメチルベンジジンTMBと共に付加した。プレートを暗所で室温で約30分間インキュベートし、停止溶液1NH2SO4を付加した。発色の強度を450nmで測定した。450nmでの光学濃度OD450は、細胞により分泌されるヒトAβ140の濃度に比例する。参照として、BACE活性の100抑制を示すために、N-[N-3,5-ジフルオロフェナセチル-L-アラニル]-S-フェニルグリシンt-ブチルエステルDAPT、γ-セクレターゼ阻害剤を用いた。したがって、アッセイは、Aβ140分泌を低減する当該化合物の能力を測定する。全濃度での抑制を算定することによりEC50として、化合物効力を報告し、そしてGraphPadPrismにおいて用いて、非線状曲線適合アルゴリズムとデータを適合させた。実施例58、140、155、165、176、193、198、212、247、289、294、295、296、300、311、312、318、343、351、355、414、416、417、428、434、439、458、472及び491の化合物を含めた本発明の種々の化合物は、上記の細胞ベースのアッセイで、2.0μM以下のEC50値を示した。本発明について、或る特定の望ましい実施形態を参照して記載及び説明したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、様々な変更、修正、及び置き換えが可能であることは理解されるであろう。例えば、治療中である被療者の応答性における差異の結果として、本明細書に記載した投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択した特定の活性のある化合物、又は薬学的担体が存在するか否か、並びに利用する製剤の種類及び投与の様式に従い、且つそれに依存して変化する場合があり、また、結果におけるこのような予測される変化又は差異は、本発明の対象及び実施方法に従って考慮される。さらに、本明細書中に列挙される全ての化合物は、本明細書及び添付の請求項に見られるような、列挙された方法、プロセス、組成物及び/又は化合物のいずれかの候補として考慮される。"