"FormulaLの合成物:そこにおいて、a.R’は、Hまたはアセチルである;b.R1は、飽和であるか不飽和直鎖または2からの長さの15の炭素原子まで分岐脂肪族のカーボンチェーンである;c.R2は、グループから選択される:i.H;ii.非置換であるか、Nを置換されたか、N,N二置換アミド;iii.N代理をされたか非置換アシルは、アミンを保護した;iv.カルボン酸;v.N代理をされたか非置換アミン;vi.ニトリル;vii.エステル;viii.ケトン;ix.ヒドロキシジヒドロキシtrihydroxyまたは多価アルキル;そして、x.置換されたか非置換アリール;xi.飽和または不飽和。任意に、水素、ケトン類、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類、1,3―ジオキソラン、ハロゲンからなるグループから選択される置換分を含んでいるまっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、オキソ;xii.ハロゲン化物、エステル類およびニトロからなる群から選択される置換分を含んでいる芳香族基;そして、xiii.飽和させるものの組合せまたは不飽和であるか、まっすぐであるか、枝分かれ脂肪族化合物は鎖をつくるxiそして、芳香族化合物は集まるxii以下の通りそして、d.R23は、飽和であるか不飽和直鎖または分岐任意に置換された脂肪族化合物カーボンチェーンである。そこにおいて、請求項1の中で合成物置換基R1-R2は、グループから選択される:請求項1R2が成ることをグループから選択されるの合成物そこにおいて、i.R5は、長さの1つおよび10のカーボン間の飽和であるか不飽和直鎖または分岐脂肪族のカーボンチェーンである;そして、ii.R6は、長さの1つおよび10のカーボン間のmonohydroxylatedされたか、dihydroxylatedされたか、trihydroxylatedされたか、ポリ水酸化された飽和であるか不飽和直鎖または分岐脂肪族のカーボンチェーンである。そこにおいて、請求項1―3のいずれか一つの中で合成物R’ことは、Hである。グループR1-R2が成り立つ請求項1または4の中で合成物飽和または不飽和。2~5のカーボンのまっすぐであるか分岐脂肪族の連鎖は、水素、ケトン類、水酸基、ニトリル類、ハロゲン、oxo,carboxylic酸、エステル類および1,3-ジオキソランからなるグループから選択される置換分によって、任意に代理をした;R23がグループから選択される請求項1―5のいずれか一つの合成物は、成る:R23が任意に置換されたC1―C3アルキルから成る請求項1―5のいずれか一つの合成物。R23が置換される請求項1―7のいずれか一つの中で合成物アミノ。請求項7または8そして、R23がC1―C3―翼である前記合成物がD―エピマーから成るの合成物。R23がMeAlaである、請求項9に記載の合成物。そこにおいて、請求項10の合成物Lがグループから選択される公式において:請求項1―5R23が長さの1~6、1~5、1~4、1~3または2つのカーボンのまっすぐであるか分岐脂肪族化合物カーボン連鎖であるのいずれか一つの合成物。請求項1~12および一つ以上の医薬賦形剤のいずれか一つの化合物から成る医薬品組成物。サイクロフィリンを処理するかまたは防止する方法は、サイクロフィリンによって媒介される疾患または損傷を治療する状況または前記疾患または損傷を治療する前記合成物または構成物の使用中で哺乳類に請求項1~12のいずれか一つの合成物または請求項13の構成を投与することから成る哺乳類の疾患の媒介となった。請求項14の中で方法、疾患または損傷が、余分のものによって表現を伝達される、サイクロフィリンまたは疾患は、そうである先天性シクロ愛麒麟の表示の上の。請求項15サイクロフィリンが疾患を伝達した、または、損傷が成ることをグループから選択されるの方法ウイルス感染;炎症性疾患;癌;筋疾患;神経障害;そして、虚血に伴う損傷、reperfusion、細胞カルシウムホメオスタシスの損失、イオンホメオスタシスの損失、遊離基生産の増加またはミトコンドリア機能不全を誘発する毒素;そこにおいて、ウイルス感染は、HumanImmunodeficiencyウイルス、HepatitisA、HepatitisB、HepatitisC、HepatitisD、HepatitisE、SARS―CoV、hCoV―NL63、hCoV―HKU―1、hCoV―OC43、hCOV―229E、コロナウイルス、ネコのような伝染性の腹膜炎ウイルスおよび送ることのできる胃腸炎ウイルスからなるグループから選択されるウイルスによって、任意に生じる;そこにおいて、炎症性疾患は、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性症候群、炎症性腸疾患、敗血症、血管平滑筋細胞疾患、動脈瘤、骨盤内炎症性疾患、reperfusion損傷、慢性関節リウマチ、移植拒否および脈管炎からなる群から、任意に選択される;癌は、どこで、肝細胞性で、小さいおよび非小さい細胞肺膀胱からなるグループから、任意に選択される膵臓、乳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、扁平上皮癌、黒色腫および前立腺ガン;そこにおいて、筋疾患は、心筋reperfusion損傷、筋ジストロフィー、コラーゲンVI筋疾患、ポースト―心停止症候群PCAS心不全、アテローム性動脈硬化症および腹部大動脈瘤からなる群から、任意に選択される;そこにおいて、神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、複数のシステム萎縮、多発性硬化症、脳性麻痺、癲癇、ストローク、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症ルーゲーリッグのDisease双極性障害、興奮性中毒性損傷、肝性脳症、低血糖症、マンガン毒性、ニューロン目標剥奪、有毒な脂肪酸例えばarachadonicな酸機械の神経損傷、脊髄損傷および脳損傷からなる群から、任意に選択される;そして、そこにおいて、細胞カルシウムホメオスタシスの損失と関連した損傷は、移植器官の心筋梗塞症、ストローク、鋭い肝毒性、胆汁鬱滞およびstorage/reperfusion損傷からなる群から、任意に選択される。FormulaLの合成物の準備のための方法:R1、R2およびR23が請求項1―5のいずれか一つに記載である公式L;次のステップから成ること1基本的なリチウムアルキルアミドを有する反応しているシクロスポリン―ACsAは、適切な溶媒がある場合には、式1の合成物を生成するために、適切な親電子物質を有する反応によって続いた:22A、公式の合成物を形成するために適切な溶媒がある場合には、式1の合成物をAC2Oと作用すること:33A、公式の合成物を形成するために2A公式の合成物をオキシダントと作用すること:44A、公式の合成物を形成するために3A公式の合成物を親電子物質と作用すること:5任意に4A公式の合成物を非アシル化すること。FormulaLの前記準備が主にFormulaLのL―エピマーまたはFormulaLの前記準備を形成するためにLiClの過剰の追加を前記溶媒に含む請求項17の方法は、主にFormulaLのD―エピマーを形成するために、LiClの非存在下で実行される。前記基本的なリチウムアルキルアミドがリチウムdiispropylamideである請求項17―18のいずれか一つの方法。前記表で述べられる対応するR23を生成する請求項17―19前記親電子物質が以下のテーブルにおいて定められるグループから選択されるのいずれか一つの方法:次のステップから成る請求項1に記載の公式Lの準備のための方法1適切な溶媒がある場合には、1A公式の合成物をdimethylaminopridineと作用すること:公式2の合成物を形成するために任意に、エフスリーのアルデヒドの形成が続く:FormulaLの合成物を生成するために任意にウィッティヒ反応が続いて。そこにおいて、R23は、成ることをグループから選択される次のステップから成る請求項1に記載のFormulaLの準備のための方法Formula5そこにおいて、Rの合成物に反応を起こさせることおよびR1―R2はFormulaLの合成物を形成するために、基本的なリチウムアルキルアミドによって、適当な溶媒の適切な親電子物質の存在の請求項1―5のいずれか一つに記載である。そこにおいて、R23は任意に置換されたC1―C3アルキルから成る。前記基本的なリチウムアルキルアミドがリチウムdiispropylamideである、請求項22に記載の方法。請求項1―12のいずれか一つの合成物の使用または哺乳類のサイクロフィリンによって媒介される疾患または損傷を治療するかまたは防止するための薬剤を調合するための請求項13の構成。請求項24そこにおいて、前記サイクロフィリンの使用―伝達された疾患または損傷は、成ることをグループから選択されるa.ウイルス感染;b.炎症性疾患;c.癌;d.筋疾患;e.神経障害;そして、f.虚血に伴う損傷、reperfusion、細胞カルシウムホメオスタシスの損失、イオンホメオスタシスの損失、遊離基生産の増加またはミトコンドリア機能不全を誘発する毒素;そこにおいて、ウイルス感染は、HumanImmunodeficiencyウイルス、HepatitisA、HepatitisB、HepatitisC、HepatitisD、HepatitisE、SARS-CoV、hCoV-NL63、hCoV-HKU-1、hCoV-OC43、hCOV-229E、コロナウイルス、ネコのような伝染性の腹膜炎ウイルスおよび送ることのできる胃腸炎ウイルスからなるグループから選択されるウイルスによって、任意に生じる;そこにおいて、炎症性疾患は、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性症候群、炎症性腸疾患、敗血症、血管平滑筋細胞疾患、動脈瘤、骨盤内炎症性疾患、reperfusion損傷、慢性関節リウマチ、移植拒否および脈管炎からなる群から、任意に選択される;癌は、どこで、肝細胞性で、小さいおよび非小さい細胞肺膀胱からなるグループから、任意に選択される膵臓、乳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、扁平上皮癌、黒色腫および前立腺ガン;そこにおいて、筋疾患は、心筋reperfusion損傷、筋ジストロフィー、コラーゲンVI筋疾患、ポースト-心停止症候群PCAS心不全、アテローム性動脈硬化症および腹部大動脈瘤からなる群から、任意に選択される;そこにおいて、神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、複数のシステム萎縮、多発性硬化症、脳性麻痺、癲癇、ストローク、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症ルーゲーリッグのDisease双極性障害、興奮性中毒性損傷、肝性脳症、低血糖症、マンガン毒性、ニューロン目標剥奪、有毒な脂肪酸例えばarachadonicな酸機械の神経損傷、脊髄損傷および脳損傷からなる群から、任意に選択される;そして、そこにおいて、細胞カルシウムホメオスタシスの損失と関連した損傷は、移植器官の心筋梗塞症、ストローク、鋭い肝毒性、胆汁鬱滞およびstorage/reperfusion損傷からなる群から、任意に選択される。1つの態様によれば、本発明の合成物は、本願明細書において定義による非免疫抑制物質であるシクロスポリン-A類似体から成る。他の態様によれば、合成物はサイクロフィリンが好きである。そして、サイクロフィリン-Aを含む。他の態様によれば、本発明の合成物は、役立つものでこの種の疾患および状況に関してサイクロフィリンによって媒介される疾患または状態および発達中の治療に関してあるシクロスポリン-A類似体から成る。1つの態様によれば、本発明は、FormulaLの合成物に関する:そこにおいて、a.R’は、Hまたはアセチルである;b.R1は、飽和であるか不飽和直鎖または2からの長さの15の炭素原子まで分岐脂肪族のカーボンチェーンである;c.R2は、グループから選択される:i.H;ii.非置換であるか、Nを置換されたか、N,N二置換アミド;iii.N代理をされたか非置換アシルは、アミンを保護した;iv.カルボン酸;v.N代理をされたか非置換アミン;vi.ニトリル;vii.エステル;viii.ケトン;ix.ヒドロキシジヒドロキシtrihydroxyまたは多価アルキル;そして、x.置換されたか非置換アリール;xi.飽和または不飽和。任意に、水素、ケトン類、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類、1,3―ジオキソラン、ハロゲンからなるグループから選択される置換分を含んでいるまっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、オキソ;xii.ハロゲン化物、エステル類およびニトロからなる群から選択される置換分を含んでいる芳香族基;そして、xiii.飽和させるものの組合せまたは不飽和であるか、まっすぐであるか、枝分かれ脂肪族化合物は鎖をつくるxiそして、芳香族化合物は集まるxii以下の通りそして、d.R23は、飽和であるか不飽和直鎖または分岐任意に置換された脂肪族化合物カーボンchainlである。一つの方法では、置換基R1-R2は、グループから選択される:別の態様においては、R2は、成ることをグループから選択されるそこにおいて、i.R5は、長さの1つおよび10のカーボン間の飽和であるか不飽和直鎖または分岐脂肪族のカーボンチェーンである;そして、ii.R6は、長さの1つおよび10のカーボン間のmonohydroxylatedされたか、dihydroxylatedされたか、trihydroxylatedされたか、ポリ水酸化された飽和であるか不飽和直鎖または分岐脂肪族のカーボンチェーンである。一つの方法では、R1-R2は成り立つ飽和または不飽和。2~5のカーボンのまっすぐであるか分岐脂肪族の連鎖は水素、ケトン類、水酸基、ニトリル類、ハロゲン、oxo,carboxylic酸、エステル類および1,3-ジオキソランからなるグループから選択される置換分によって任意に代理をした;一つの態様では、R23は、成ることをグループから選択される:一つの態様では、R23は任意に置換されたアルキルから成る。そして、任意に置換されたC1-C3アルキルを含む。前記アルキルは、置換されることができるアミノ、そして、前記合成物がD-エピマーから成るC1-C3-Alaを成ることができる。前記実施例において、R23は、MeAlaでありえる。上記の公式Lに、1つの態様においてグループから選択される:一つの態様では、R23は、長さの1~6、1~5、1~4、1~3または2つのカーボンのまっすぐであるか分岐脂肪族化合物カーボン連鎖である。一つの態様では、サイクロフィリンによって媒介される疾患または損傷を治療する状況または前記使用または処理のための薬剤を調合するために前記疾患または損傷または合成物の使用を扱う前記合成物または構成物の使用中で哺乳類に本願明細書において記載されているにつれて、本発明は合成物を投与することから成る哺乳類のサイクロフィリンによって媒介される疾患を治療するかまたは予防する方法に関する。前記疾患または損傷はサイクロフィリンの余分の発現によって伝達されることができる、または、疾患はシクロ愛麒麟の先天的な余分の表示である。伝達された疾患または損傷がグループから選択されることができる前記サイクロフィリンa.ウイルス感染;b.炎症性疾患;c.癌;d.筋疾患;e.神経障害;そして、f.虚血に伴う損傷、reperfusion、細胞カルシウムホメオスタシスの損失、イオンホメオスタシスの損失、遊離基生産の増加またはミトコンドリア機能不全を誘発する毒素;そこにおいて、ウイルス感染は、HumanImmunodeficiencyウイルス、HepatitisA、HepatitisB、HepatitisC、HepatitisD、HepatitisE、SARS-CoV、hCoV-NL63、hCoV-HKU-1、hCoV-OC43、hCOV-229E、コロナウイルス、ネコのような伝染性の腹膜炎ウイルスおよび送ることのできる胃腸炎ウイルスからなるグループから選択されるウイルスによって、任意に生じる;そこにおいて、炎症性疾患は、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性症候群、炎症性腸疾患、敗血症、血管平滑筋細胞疾患、動脈瘤、骨盤内炎症性疾患、reperfusion損傷、慢性関節リウマチ、移植拒否および脈管炎からなる群から、任意に選択される;癌は、どこで、肝細胞性で、小さいおよび非小さい細胞肺膀胱からなるグループから、任意に選択される膵臓、乳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、扁平上皮癌、黒色腫および前立腺ガン;そこにおいて、筋疾患は、心筋reperfusion損傷、筋ジストロフィー、コラーゲンVI筋疾患、ポースト-心停止症候群PCAS心不全、アテローム性動脈硬化症および腹部大動脈瘤からなる群から、任意に選択される;そこにおいて、神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、複数のシステム萎縮、多発性硬化症、脳性麻痺、癲癇、ストローク、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症ルーゲーリッグのDisease双極性障害、興奮性中毒性損傷、肝性脳症、低血糖症、マンガン毒性、ニューロン目標剥奪、有毒な脂肪酸例えばarachadonicな酸機械の神経損傷、脊髄損傷および脳損傷からなる群から、任意に選択される;そして、そこにおいて、細胞カルシウムホメオスタシスの損失と関連した損傷は、移植器官の心筋梗塞症、ストローク、鋭い肝毒性、胆汁鬱滞およびstorage/reperfusion損傷からなる群から、任意に選択される。一つの態様では、本発明は上記のFormulaLの合成物の準備のための方法に関する。そして、次のステップから成る、1基本的なリチウムアルキルアミドを有する反応しているシクロスポリン―ACsAは、適切な溶媒がある場合には、式1の合成物を生成するために、適切な親電子物質を有する反応によって続いた:22A、Formulaの合成物を形成するために適切な溶媒がある場合には、式1の合成物をAC2Oと作用すること:33A、公式の合成物を形成するために2A公式の合成物をオキシダントと作用すること:4Reacting4A、Formulaの合成物を形成する親電子物質を有する3AFormulaの中で合成物:5任意に4AFormulaの合成物を非アシル化すること。一つの態様では、FormulaLの上記の準備は主にFormulaLのL-エピマーを形成するためにLiClの過剰の追加を前記溶媒に含む、または、FormulaLの前記準備は主にFormulaLのD-エピマーを形成するためにLiClの非存在下で実施される。前記基本的なリチウムアルキルアミドは、リチウムdiispropylamideから成ることができる。一つの態様では、前記親電子物質は以下のテーブルにおいて定められるグループから選択される。そして、前記表で述べられる対応するR23を生成する:一つの態様では、本発明は、本明細書で定義されるように次のステップから成るFormulaLの準備のための方法に関する1適切な溶媒がある場合には、1A公式の合成物をdimethylaminopridineと作用すること:公式2の合成物を形成するために任意に、エフスリーのアルデヒドの形成が続く:Optionally公式LR23が成ることをグループから選択されるの合成物を生成するために、ウィッティヒ反応が続く一つの態様では、本発明は、本明細書で定義されるように次のステップから成るFormulaLの準備に関する:任意に、FormulaLの合成物を形成する適当な溶媒の適切な親電子物質の存在において、リチウムdiispropylamideから成って、基本的なリチウムアルキルアミドによって、Formula5の合成物に反応を起こさせて。そこにおいて、R23は、任意に置換されたC1-C3アルキルから成る。一般にすべての化学式のために、この文書において開示される:カルボン酸は、カルボン酸半分が以下の置換分のうちの1つに接続しているグループを含む:1.置換されることができる例えば2~15のカーボンのアルキルアルキル;2.置換されることができる例えば2~15のカーボンのアルケニルアルケニル;そして、3.置換されることができる例えば2~15のカーボンのアルキニルアルキニル;上記のものの置換分は、シアノで、ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、その他ニトロを含むことができるヒドロキシ、置換されることができる例えばチオール、C1-4alkylthio、その他チオール、アミノ、置換されることができる実施例アミノ、モノC1-4アルキルアミノ、ジC1-4alkylaminoが、6まで5--例えばtetrahydropyrroleな幾つかの部分から成る周期的なアミンの、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール、など。C1-4アルコキシル基の、アルコキシハロゲン化された例えばメトキシエトキシpropoxy、ブトキシ、trifluoromethoxy、trifluoroethoxy、その他C1-4アルコキシC1-4でもよい。そして、ハロゲン化されることができる例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシエトキシtrifluoromethoxyethoxy、trifluoroethoxyethoxy、その他ホルミル、C2-4アルカノイル例えばアセチル、propionyl、その他C1-4アルキルスルホニル例えばmethanesulfonyl、ethanesulfonyl、その他など、そして、置換分の数は好ましくは1~3である。更に、上記の中で置換分アミノ、置換されることができるひもは、周期的アミノ基置換分が窒素原子、等に取り付けられることができるように、実施例、5―のリングを構成している窒素原子から6-会員を有するリング例えばテトラヒドロピロールまで水素原子を減算することによって形成されるグループ、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール、その他間であるを形成するために、互いにそうすることができる。周期的アミノ基は置換されることができる、そして、置換分の実施例はハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、その他ニトロを含む。そして、シアノである、ヒドロキシ、置換されることができる例えばチオール、C1-4alkylthio、その他チオール、アミノ、置換されることができる例えば、アミノ、モノC.sub.1-4alkylaminoジC1-4alkylamino6まで5--例えばtetrahydropyrroleな幾つかの部分から成る周期的なアミンの、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール、など。エステル化されることができるかまたはamidatedされることができる例えばカルボキシル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC1-4アルキル-カルバモイル、ジC1-4アルキル-カルバモイル、その他カルボキシル、C1-4アルコキシル基の、アルコキシハロゲン化された例えばメトキシエトキシpropoxy、ブトキシ、trifluoromethoxy、trifluoroethoxy、その他C1-4アルコキシル基のC.sub.1―4でもよいそれハロゲン化する例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシエトキシtrifluoromethoxyethoxy、trifluoroethoxyethoxy、その他ホルミル、C2-4アルカノイル例えばアセチル、propionyl、その他C1-4アルキルスルホニル実施例、methanesulfonyl、ethanesulfonylそして、同類、そして、置換分の数は、好ましくは1~3である。アミンは、未置換でもよい、または、アミン半分がN置換されるグループまたはN,Nを含むそれぞれに選択されることができる二置換有している1または2置換基:1.置換されることができる例えば2~15のカーボンのアルキルアルキル;2.置換されることができる例えば2~15のカーボンのアルケニルアルケニル;3.置換されることができる例えば2~15のカーボンのアルキニルアルキニル;4.置換されることができる例えば2~4つのカーボン例えばアセチル、propionyl、ブチリル、isobutyryl、その他のアルカノイル、1~4つのカーボン例えばmethanesulfonyl、ethanesulfonyl、その他などのアルキルスルホニルホルミルまたはアシル;5.置換されることができる例えばフェニル、ナフチル、その他アリール;そして、同類;そして、上記のカルボン酸のために定められるように、それぞれに置換分から選択される置換分に接続している。アミドは、上記のカルボン酸のために定められるように、アミド半分のカルボキシル基がそれぞれに置換分から選択される置換分に接続している合成物を含む、半分がそうであるアミドのアミノ基に接続する1N-置換されたまたはN,N、それぞれ、それぞれに選択されることができる二置換有している1または2置換基:1.置換されることができる例えば2~15のカーボンのアルキルアルキル;2.置換されることができる例えば2~15のカーボンのアルケニルアルケニル;3.置換されることができる例えば2~15のカーボンのアルキニルアルキニル;4.置換されることができる例えば2~4つのカーボン例えばアセチル、propionyl、ブチリル、isobutyryl、その他のアルカノイル、1~4つのカーボン例えばmethanesulfonyl、ethanesulfonyl、その他などのアルキルスルホニルホルミルまたはアシル;5.置換されることができる例えばフェニル、ナフチル、その他アリール;そして、同類アリールは単輪廻性であるかヒューズのついた多環芳香族炭化水素グループによって例証されることができる、そして、例えば、好まれているフェニルについては、C6―14アリール基例えばフェニルナフチル、anthryl、phenanthrylまたはacenaphthylenyl、などは好まれる。前記アリールは一つ以上の置換分例えばアルコキシ例えばメトキシもののようなアルコキシC1-6、エトキシ基またはpropoxy、その他それ以下、ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、その他低級アルキル例えばC1-6アルキル例えばメチルエチルまたはプロピル、その他低級アルケニル例えばC2-6アルケニル例えばビニルまたはアリルその他下のアルキニル例えばC.2-6アルキニル例えばエチニルまたはプロパルギルその他によって置換されることができるアミノ、置換されることができる、シアノで、置換されることができる水酸基アミジノ、置換されることができる、カルボキシル、下のアルコキシカルボニル例えばC1-6アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルその他置換されることができるカルバモイルC1-6アルキルによって置換されることができるカルバモイルまたは6-会員を有する芳香族単環式複素環式グループ例えばピリジニル、その他に5-によって置換されることができるアシル例えばホルミル、C2-6アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されることができるC1-6アルコキシカルボニル、ハロゲン化されることができるC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、その他で例えばある、1-azetidinylcarbonyl、1-pyrrolidinylcarbonyl、piperidinocarbonyl、morpholinocarbonyl、thiomorpholinocarbonyl硫黄原子は、酸化されることができる1-piperazinylcarbonyl、その他または同類。これらの置換分のいずれか、1~3つの代用可能な位置で、それぞれに置換されることができる。ケトンは、ケトン半分のカルボニル基がそれぞれに上記記載の通り前記カルボン酸間の置換分から選択される1、2置換分に接続している合成物を含む。エステルは、含みもするカルボン酸、または、カルボン酸またはアリールのために定められるように、エステルの中で、グループがそれぞれに置換分から選択される1、2置換分から成るアルコールエステル。アルキルさもなければ、定められる、長さの1~15台のカーボン装置のアルキルで好ましくはある。芳香族基は、上記記載の通りアリールまたは6―会員を有する芳香族単環式複素環式グループ例えばfuryl、チエニル、pyrrolyl、オキサゾリル、isoxazolyl、thiazolyl、isothiazolyl、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-oxadiazolyl、1,2,4-oxadiazolyl、1,3,4-oxadiazolyl、furazanyl、1,2,3-thiadiazolyl、1,2,4-thiadiazolyl、1,3,4―thiadiazolyl、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4―トリアゾリル、tetrazolyl、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、pyrazinyl、triazinyl等に対する5―によって例証されることができる;そして、16―会員を有する好ましくは、12―会員を有するものに対する10芳しいヒューズのついた複素環式グループに対する8―細胞培養の、そして、好ましくは下記の実施例19において述べられる方法によって測定されたものとしての人間のリンパ球の激増を阻害する合成物能力で測定されるにつれて、非免疫抑制薬はCsAと比較して免疫系の抑制の実質的に低下するレベルを呈する合成物の能力に関連する。類似体は、CsAと一つ以上の官能基において異なるCsAの構造類似体を意味する。好ましくは、この種の類似体は、少なくとも、CyPを結合するCsAの能力の実質部分を保存する。式Iの好適な種は、それらであるそれRことはHである、R1は長さの2つおよび15のカーボン間の飽和であるか不飽和アルキルである、そして、R2は選択される:1.カルボキシル基から成るカルボン酸;2.置換分が1Hからそれぞれに選択されるN,N二置換アミドの中でN置換されて、1間ののアルキルおよび長さまたは前記置換分の7つのカーボンは、heterocyleがO、NまたはSから選択されるheterocylicなリングを形成する;3.長さの1~7のカーボンのエステル;4.長さの1~7のカーボンのmonohydroxylatedされたか、dihydroxylatedされたアルキル;5.N代理をされたか非置換アシルは、長さの1~7のカーボンのアミンを保護した;6.ニトリル;7.ケトンのカルボキシル基が長さの1~7のカーボンのR1および飽和であるか不飽和アルキル鎖に接続しているケトン;8.フェニル任意に、それぞれに二酸化窒素、フッ素、アミン、エステルまたはカルボキシル基から選択される一つ以上の置換分によって置換される。本発明の合成物が、光学活性合成物の形で存在することができる。本発明は、上記の公式の範囲内の光学活性合成物のすべての鏡像異性体を考察する、両方個々に、そして、ラセミ化合物の混合物において。また、本発明は、本願明細書において定められる合成物のプロドラッグを含む。他の態様によれば、本発明の合成物は、哺乳類好ましくは人間のCyPによって媒介される疾患を治療するかまたは予防するかまたは調査することに役立ってもよい。この種の疾患は、通常CyP例えばCyPの先天的な余分の表示の余分の表示によって伝達される。本発明の合成物によって治療されることができるCyPによって媒介される疾患は、以下から成る:a.ウイルス感染;b.炎症性疾患;c.癌;d.筋肉の変性障害;e.神経変性障害;そして、f.損傷は、細胞カルシウムホメオスタシスの損失と関連した。前記ウイルス感染は、HumanImmunodeficiencyVirus、HepatitisA、HepatitisB、HepatitisC、HepatitisDおよびHepatitisEからなる群から選択されるウイルスによって生じることができる。前記炎症性疾患は、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性症候群、炎症性腸疾患、敗血症、血管平滑筋細胞疾患、動脈瘤、骨盤内炎症性疾患、reperfusion損傷、慢性関節リウマチ、移植拒否および脈管炎からなる群から選択される。前記癌は、肝細胞性で、小さいおよび非小さい細胞肺膀胱からなるグループから選択されることができる膵臓および胸部癌。前記力強い変形性障害心筋reperfusion損傷、筋ジストロフィーおよびコラーゲンVI筋疾患からなるグループから選択する。前記神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、MultipleSystemsAtrophy、MultipleSclerosis、脳性麻痺、ストローク、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側索硬化症ルーゲーリッグのDisease脊髄損傷および脳損傷からなる群から選択されることができる。細胞カルシウムホメオスタシスの損失と関連した前記損傷は、移植器官の心筋梗塞症、ストローク、鋭い肝毒性、胆汁鬱滞およびstorage/reperfusion損傷からなる群から選択されることができる。1つの態様によれば、本発明の合成物は適切で投与されることができる、または、中で温血動物に対する薬剤担体については、それについて必要とする。薬剤担体は、固くてもよいか、液体でもよい。合成物は、話題として、非経口的に、吸入スプレーによって、または、直腸に従来の非中毒性の薬学的に受け入れられるキャリア、補助剤および溶媒を含有している用量単位製剤において経口投与されることができる。非経口投与薬本明細書で用いられるという用語には、皮下の注入、静脈内、筋肉内、内部胸骨の注射または注入技術が包含される。発明の混合を含んでいる医薬品組成物は、錠剤、トローチ、菱形、水様であるか油のようなサスペンション、分散可能な粉または顆粒、エマルジョン類、堅いか柔らかいカプセルまたはシロップまたはエリキシルとして経口的使用に適している形で、例えば、もよい。経口的使用を目的とする組成物は医薬品組成物の製造用の技術にとって公知の方法に従って準備されることができる、そして、この種の組成物は甘味料からなる群から選択される一つ以上の薬品を含むことができる。そして、薬品に風味をつけて、薬品に色をつけて、薬学的に簡潔なおよび口に合う準備を提供するために薬品を保存する。非毒性薬学的に受け入れられる賦形剤を有する混合物の活性成分を含有している錠剤は、周知の方法によって製造されることもできる。使用する賦形剤は、実施例、1不活性希釈剤例えば炭酸カルシウムラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのためにもよい;粒状化していて、薬品例えば穀物澱粉またはアルギン酸を崩壊させている2;薬品例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような薬品に油をさしている澱粉、ゼラチンまたはアカシアおよび4を結合している3。錠剤はコーティングしてなくてもよい、または、それらは消化管の崩壊および吸収を遅延させて、このことにより長い期間にわたる支持された動きを提供するために周知の技術によって被覆されていることができる。例えば、グリセリルモノステアリン酸塩またはグリセリルジステアリン酸のような時間遅れ材料は、使用されることができる。それらは、米国の特許番号4,256,108に記載されている技術によって被覆されていることもできる;4,160,452;そして、徐放のための浸透圧治療錠剤を形成する4,265,874。そのときには、活性成分は不活性の希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合させる。そのときには、活性成分は、水または油の媒質例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合させる。水性懸濁剤は、通常水性懸濁剤の製作に適している賦形剤を有する混合物の能動物質を含む。この種の賦形剤は、含むことができる:エージェント例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムを停止している1;または、レシチン脂肪酸を有するアルキレンオキサイドの凝結製品のような天然に存在するリン脂質でもよい薬品を分散させるか、または濡らして2実施例、ステアリン酸ポリオキシエチレン、長鎖脂肪族アルコールを有する酸化エチレンの凝結製品のために、例えば、heptadecaethyleneoxycetanol、脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸塩のようなhexitolに由来する部分的なエステルを有する酸化エチレンの凝結製品または部分的なエステルを有する酸化エチレンの凝結製品は、脂肪酸およびhexitol無水物例えばポリオキシエチレンソルビットのモノオレイン酸塩から生じた。水性懸濁剤は、一つ以上の防腐剤例えばエチルまたはn―プロピルp―ヒドロキシベンゾアートを含むこともできる;一つ以上に色をつけている薬品;一つ以上の香料;そして、一つ以上の甘味料例えば蔗糖、アスパルテームまたはサッカリン。油のような中止は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油またはココナッツオイルオメガ3脂肪酸を含む魚油において、または、鉱油例えば流動パラフィンにおいて浮遊することによって公式化されることができる。油性懸濁液は、厚くなっている薬品例えば蜜蝋、硬いパラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味料および香料は、口に合う口の準備を提供するために加えられることができる。これらの組成物は、酸化防止剤例えばアスコルビン酸の追加によって保存されることができる。分散可能な粉および顆粒は、水様の中止の準備に適している。それらは、分散することとの混合または湿潤剤停止している薬品および一つ以上の防腐剤の活性成分を形成する。適切な分散しているか濡らしている薬品および停止している薬品は、すでに前述したそれらによって例証される。付加的な取り上げる人例えばそれらの甘味料は、上記の薬品に風味をつけて、色をつけて、いてもよい。発明の混合を含んでいる医薬品組成物が、水の油エマルジョン類の形であることもできる。油性位相は、植物油例えばオリーブ油または落花生油または鉱油例えば流動パラフィンまたはその混合でもよい。適切な乳化剤はアラビアゴムのような1天然に存在するゴムでもよい、そして、トラガカントゴム、2天然に存在するリン脂質例えば大豆およびレシチン3エステル類または部分的なエステル30は脂肪酸およびhexitol無水物例えばソルビットのモノオレイン酸塩から酸化エチレン例えばポリオキシエチレンソルビットのモノオレイン酸塩を有する前記部分的エステルの4凝結製品を引き出した。エマルジョン類は、スイートニングおよび香料を含むこともできる。シロップおよびエリキシルは、甘味料例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたは蔗糖によって処方されることができる。この種の製剤は、粘滑剤、防腐剤および調味料および色彩薬品を含有することもできる。医薬品組成物が、不毛な注射可能な水様であるかoleagenousな中止の形であることができる。この中止は、薬品を分散させるかまたは濡らして適切なそれらを使用していて、前述していたエージェントを停止している周知の方法に従って公式化されることができる。例えば1,3―ブタンジオールの溶液として、無菌注射用製剤は、非毒性非経口的に受け入れられる希釈剤または溶媒の無菌の注射可能な溶液または懸濁液の状態でもよい。水、リンガー溶液および等張食塩液は、使用されることができる受け入れられる車両および溶媒の一つである。加えて、無菌の、固定された油は、従来は、溶媒として使用されるかまたは媒体を停止している。この目的のために、いかなる穏やかな不揮発性油も、合成モノ―またはジグリセリドを含んで使用されることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、使用を注射可能薬物の準備で発見する。発明の合成物は、薬の直腸投与のための坐薬の形で投与されることもできる。適切な組成物は、合成物と常温で固いが、直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤を混ぜ合わせることによって準備されることができて、従って、薬をリリースするために、直腸に溶ける。この種の物質はココア脂およびポリエチレングリコールである。局在使用、適切なクリーム、軟膏、ゼリー、溶液またはサスペンション、その他のために、シクロスポリンによって通常使われる使用することができる。特に好適な実施例、界面活性剤を含んでいる液体溶液、エタノールにおいて、非活動的な成分としての親油性および/または両親媒性溶媒が、用いられる。具体的には、異性体アナログ混合および以下の非医学的な成分を含んでいる口の複数のエマルジョン公式:d―αTocopherylポリエチレングリコール1000琥珀酸塩ビタミンETPGSはトリグリセリドMCT油Tween40を中位に鎖でつなぐ、そして、エタノールが用いられる。合成物および口頭の解釈と同じ非医学的な成分を含有している軟ゼラチンカプセル剤ゼラチン、グリセリン、水およびソルビトールから成るが、好ましくは使われることもできる。しかしながら、いかなる特定の患者のための特定の服用レベルも使用される特定の合成物の活性、年齢、体重、公衆衛生、性交、食事、管理の時間、管理のルート、排出、薬の組合せおよび性質の率および特定の疾患のひどさを含む様々な要因または治療を受けている状態に依存することは、よく理解されている。方法論下で述べられる反応は、CsAのアミノ酸性1つの残留物AA1およびアミノ酸性3つの残留物AA3で修正される所望の合成物を合成することが可能な化学反応の一般の実施例である。AA1に対する変更態様は、描写される:そして、AA3に対する変更態様は、表される、としてAA1に対する変更態様およびAA3は必要な化学的性質を有する試薬を使用する、そして、特定の反応体の置換がなされることができることは当業者によってよく理解されている。用意された合成物のアイデンティティおよび純度は、通常、質量分析、HPLCおよびNMR分光法を含む方法論によって確立された。質量スペクトルESI―MSは、ヒューレットパッカード1100MSDシステムに測定された。NMRスペクトルは、deuteratedされた溶媒ホスホニウム塩類他の全ての合成物のためのベンゼンのためのDMSOのバリアンMercuryPlus400MHz分光計に測定された。分析および準備の逆転する位相HPLCは、Agilent1100Seriesシステムに実行された。ホスホニウム塩合成物の合成ホスホニウム塩類は、triphenylphosphineの反応またはハロゲン化アルキルを有する他のいかなる適切なホスフィンによっても準備されるR―X;X=Cl、BrまたはI。適切なハロゲン化アルキルは、いかなる第一またはいかなる鎖長または分子量のもいかなる第2の脂肪族ハロゲン化物でもある。これらのハロゲン化アルキルは、分岐することができる、または、飽和するかまたは飽和していない、枝状に分かれていない。反応がトルエン反応1において実施される場合、製品は反応溶液から直接に沈殿する。不活性の基板は、しかしながら、ジメチルホルムアミドDMF反応2のようなより極地の溶媒が反応時間を短くして、満足な収率を成し遂げることを必要とする。反応1:Xはどこでハロゲン化物Clに限られていないが含むこと、Brおよび私である、そして、R10はそうである飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類および1,3―ジオキソランから選択される置換分を含む;芳香族基任意にハロゲン化物、エステル類およびニトロのグループから選択される置換分を含む;または飽和する前述の者または不飽和であるか、まっすぐであるか、分岐脂肪族のチェーンの組合せおよび上述した芳香族基。404―15の実施例1.Synthesis図示する実施例として、triphenylphosphine13mmolは50mLのトルエンに溶かされる、そして、クロロアセトン10mmolは透明溶液を与えるために加えられる。反応は、朝まで還流中で撹拌される。無色固体は、ろ過して取り除かれて、トルエンおよびヘキサンによって洗われて、真空において乾燥する。Reaction1を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。あるいは、適切なホスホニウム塩類は、下に示すようにReaction2で合成されることができる:反応2:Xはどこでハロゲン化物Clに限られていないが含むこと、Brおよび私である、そして、R10はそうである飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類および1,3―ジオキソランから選択される置換分を含む;芳香族基任意にハロゲン化物、エステル類およびニトロのグループから選択される置換分を含む;または飽和する前述の者または不飽和であるか、まっすぐであるか、分岐脂肪族のチェーンの組合せおよび上述した芳香族基。実施例2:404―51の統合図示する実施例として、triphenylphosphine11mmolは10mLのDMFに溶かされる、そして、4―ブロモ酪酸酸10mmolは加えられる。反応は、110の°Cで7時間撹拌されて、それから、朝まで冷却することができる。50mLのトルエンは加えられる、そして、結晶、色がない固体は濾過によって集められる。製品は、トルエンおよびヘキサンによって洗われて、朝まで真空において乾燥する。結晶化がトルエンを有する処理の後、始まらない場合、製品は20mLのMeOH/H2O1:1混合によって抽出される。水性相は、トルエンおよびヘキサンによって洗われて、乾燥に至る。残りは、20―30分間の還流温度で、50mLの酢酸エチルEtOAcで撹拌される。結晶状固体が得られる場合、製品は濾過によって集められて、EtOAcおよびヘキサンによって洗われて、乾燥する。製品が油またはゴムとして得られる場合に備えて、EtOAcは移される、そして、残留する製品は真空において乾燥する。Reaction2を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。ウィッティヒ反応ウィッティヒ反応は、概して広範囲にわたる基板および反応体に適用できる。側鎖反応の基板にもたらされるいずれでも計算することを表すことができる分岐、そして、枝のない、可変的な長さR’の中で飽和したおよび飽和していない脂肪族化合物合成物、そして、官能基の幅広い範囲を含むことができる。例えばウィッティヒ反応ベースにおいて、カリウムtert―ブトキシドKOtBuは、ホスホニウム塩からylideを生成するために用いる。アルケンを形成するために、ylideは、基板CsA―アルデヒドのカルボニル基と反応する。カルボン酸側鎖を含んでいるホスホニウム塩類は、少なくとも2つのベース相当がylideを生成することを必要とする。反応3:ウィッティヒReactionによるPhosphoniumSalt合成物を使用しているAcetylatedCyclosporine類似体Intermediateの合成Xはどこでハロゲン化物Clに限られていないが含むこと、Brおよび私である、そして、R12はそうである飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類および1,3―ジオキソランから選択される置換分を含む;芳香族基任意にハロゲン化物、エステル類およびニトロのグループから選択される置換分を含む;または飽和する前述の者または不飽和であるか、まっすぐであるか、分岐脂肪族のチェーンの組合せおよび上述した芳香族基。ウィッティヒReactionによるPhosphoniumSaltCompoundを使用しているCompound404―20の合成:図示する実施例として、オーブンは、フラスコがtriphenylbutylphosphonium臭化物6.0mmolおよび40mLの無水テトラヒドロフランTHFを有するアルゴン空気の下で負担する250mLを乾燥させた。中止は0の°Cに冷やされる、そして、カリウムtert―ブトキシド6.0mmolはオレンジ着色料を得るために加えられる。反応は1―2時間の周囲温度で撹拌される。そして、CsA―アルデヒド2.0mmol20mLの無水THFにおいて分解されるの追加が続く。動くことは、室温で、3時間続けられる。反作用は、座る10mLによって消滅する。NH4Clおよび20mLの氷水。層は切り離される、そして、水性相はEtOAcによって抽出される。有機層は、結合されて、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒は除去される、そして、粗生成物はシリカゲル3:1ヘキサン/アセトンを通じて精製される。Reaction3を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。脱アセチル反応4:AcetylatedCyclosporineAnaloguesの脱アセチルR12は、どこにある飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類、アミド、アシル保護されたアミンおよび1,3―ジオキソランから選択される置換分を含む;芳香族基任意にハロゲン化物、エステル類、アミンおよびニトロのグループから選択される置換分を含む;または飽和する前述の者または不飽和であるか、まっすぐであるか、分岐脂肪族のチェーンの組合せおよび上述した芳香族基。たとえDeacetylationとしてもCompound404―90の合成図示する実施例として、10mLのMeOHの404―200.16mmolの溶液は、2mLのH2Oのtetramethylammoniumhydroxideペンタ水和物0.47mmolの溶液と結合される。混合は、2日間の室温で撹拌される。反応は、真空および5mLのH2Oにおいて凝集している加える。反応はEtOAcによって抽出される、抜粋は塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、乾燥に集中した。粗生成物は、逆転する位相準備のHPLCによって精製される。deacetylatedされた合成物の浄化は、通常、シリカゲル2:1ヘキサン/アセトンを通じて、または、準備のHPLCによって行われる。合成物404―60、404―137、416―08、420―98および420―100カルボン酸の場合、反応は、抽出の前に1MのHClを有するpH2―3に酸敗する。Reaction4を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。二重結合の水素化処理二重結合は、飽和側鎖を得るために、気圧の下で水素化されることができる。水酸基、カルボニルおよびカルボキシルのような官能基は、これらの状況の下で安定で、保護を必要としない。R’は、アセチル基か水素を表す。αの場合、β不飽和カルボニルは、結合が起動する二重結合上の遊離ヒドロキシ基の求核付加による環化を回避するために脱アセチルの前に減らされるために飲むダブルを倍加させる。反応5:R12は、どこにある飽和または不飽和。まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン任意にケトン類の群、水酸基、ニトリル類、カルボン酸、エステル類、アミド、アシル保護されたアミンおよび1,3―ジオキソランから選択される置換分を含む;芳香族基任意にハロゲン化物、エステル類、アミンおよびニトロのグループから選択される置換分を含む;または飽和するかまたは飽和していない前述の者、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーンおよび上述した芳香族基の組合せおよびR’は、1Hかアセチル基である。実施例5:404―56の統合:図示する実施例として、404―430.34mmolは40mLの無水EtOHにおいて分解される、そして、43mgのPd/C10および0.2mLの酢酸は加えられる。混合は、2日間の気圧で、水素の下で撹拌される。反応は、セライトにろ過して、真空に集中する。粗生成物は、準備のHPLCによって精製される。Reaction5を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。ニトリルグループの減少対応する主要なアミンに対するニトリルグループの減少は、塩化NiCl2水素化ホウ素ナトリウムNaBH4およびニッケルIIから元の位置に発生するニッケルホウ化物によって成し遂げられることができる。適切な捕獲試薬の追加は、アシル保護された一級アミンカルバミン酸塩またはアミド、それぞれにつながって、望まれていない横の反応として第2のアミンの形成を防止する。二重結合は所与の状況の下で部分的に減らされる、そして、製品混合は得られる。両方とも、飽和および不飽和被保護アミン合成物は、分離されて、精製された。反応420―123のために、混合は、切り離されなかった。その代わりに、混合は、完全に飽和合成物を生産するために、触媒水素化処理を受けた。反応6:AcylがBOC、アセチルまたはブチリルのいかなる一つでもある所で、薬品をアシル化することはジ―tert―butyldicarbonate、無水酢酸および酪酸無水物のいかなる一つでもある、そして、R1は飽和であるか不飽和直鎖または枝分かれ脂肪族基である。上記のアシル化している薬品がアシル保護されたアミンの同じように幅広い範囲を生じるために薬品をアシル化することの幅広い範囲と置き換えられることができることは、当業者によってよく理解されている。実施例6:420―08の統合図示する実施例として、404―1870.257mmolは、15mLのメタノールにおいて分解されて、0の°Cに冷やされる。塩化0.025mmolジ―tert―butyldicarbonate0.514mmolおよびニッケルIIは、透明溶液を与えるために加えられる。水素化ホウ素ナトリウム3.85mmolは、1時間にわたる部分において加えられる。結果として生じる混合は、朝まで周囲温度で撹拌される。添加された水素化ホウ素ナトリウム1.95mmolは0の°Cで加えられる、そして、動くことは室温で、3時間続けられる。HPLCは、420―08―1カルバミン酸塩合成物および420―08―2二重結合を有するカルバミン酸塩合成物は、減少したの混成を示す。反応は、ジエチレントリアミン0.257mmolを有する30分間撹拌されて、それから真空に集中する。残りは75mLのEtOAcにおいて始められる。そして、座る20mLによって洗われる。NaHCO3溶液および乾燥外側のNa2SO4。溶媒は、真空において除去される。粗生成物は、準備のHPLCによって精製される。Reaction6を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。アミン脱保護bimodelopticalcomputer保護されたアミンカルバミン酸塩は、trifluoroaceticな酸TFAを使用している酸性の加水分解によって、遊離アミンに変わることができる。反応7:R1は、どこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、R’ことは、1Hかアセチル基である。実施例7:420―23の統合図示する実施例として、420―170.026mmolは4mLの無水DCMにおいて分解される、そして、2mLのtrifluoroaceticな酸は0の°Cで加えられる。反応は、3時間の室温で撹拌される。20の20mLのジクロロメタンは、加えられる。反応混合物は、H2Oによって洗われて、座った。NaHCO3溶液は、そして、Na2SO4を通じて乾燥させる。溶媒は除去される、そして、粗生成物は準備のHPLCによって精製される。Reaction7を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。アミノ基の保護自由なアミンの機能は、確立した方法を使用している広範囲にわたる保護グループを使用して保護されていることができる。保護エージェントのより幅広い範囲は、ニトリルから始まっている縮小するはじめにと比較して利用できる。一緒に、反応7および8は、アシル保護されたアミノ合成物の準備のための反応6に、代替経路を提供する。反応8:AcylがBOCのいかなる一つ、アセチルまたはブチリルでもある所で、アシル化している薬品がジtertbutyldicarbonateな、酢無水物酪酸無水物のいかなる一つでもあって、それは当業者によって理解される広い部分が薬品をアシル化することで変動する、含むこと、ジ炭酸塩、無水物およびハロゲン化アシルはアシル保護されたアミンの幅広い範囲を生じるために使用されることができて、そして、R1は飽和であるか不飽和直鎖または枝分かれ脂肪族基である。実施例8:420―27の統合図示する実施例として、420―250.039mmolは、窒素の下で3mLの無水ピリジンにおいて分解される。反応は0の°Cに冷やされる、そして、無水酢酸0.59mmolは加えられる。混合は、終夜周囲温度で撹拌される。溶媒は真空において除去される、そして、残りは25mLのEtOAcにおいて始められる。反応は2×10mLの1MのHClによって洗われる。そして、2×10mLが座る。NaHCO3溶液、そして、10mLの塩水は、そして、Na2SO4を通じて乾燥させる。溶媒は、製品を無色固体と伝えるために、真空において除去される。Aldehydeの脱保護1,3―ジオキソラン半分は、酸性の加水分解によるアルデヒド機能に変わる。反応9および実施例9:404―47の統合図示する実施例として、20mLのギ酸の404―330.246mmolの溶液は、45分間の室温でかきまぜられる。100mLの氷水および200mLは、座った。NaHCO3溶液は、ゆっくり反応強い発泡に加えられる。反応は、2×150mLのEtOAcによって抽出される。複合抽出物は、座って洗浄力がされる。NaHCO3溶液は、水、そして、塩水は、そして、Na2SO4を通じて乾燥させる。溶媒は除去される、そして、製品は真空において乾燥する。ニトロ基の減少芳香族のニトロ化合物は、触媒水素化処理によるアニリンに減少する。反応は、二重結合の減少につながる。反応10および実施例10:404―120の統合図示する実施例として、404―890.13mmolは2mLのエタノールにおいて分解される、そして、レーニー―Nickel0.18gH2Oの50はエタノールによって3回洗った。そして、それから2mLのエタノールにおいてサスペンドされたおよび0.1mLの酢酸は加えられる。反応は、2日間の室温で撹拌される。反応はセライトにろ過する、そして、瀘過物ケーキはメタノールによって洗われる。濾過水は、乾燥に至る。残りは、EtOAcにおいて始められて、NaHCO3溶液および塩水によって洗って、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒は、真空において除去される。粗生成物は、シリカゲル2:1ヘキサン/アセトンを通じて精製される。アミド合成アミドは、塩化反応11対応する酸を有するアミンの反応によって、カルボン酸から準備される。合成は、適当な結合試薬例えばDCCおよびHOBt反応12を用いて、酸から直接に進行することもできる。反応11:R1はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、R15およびR16はそれぞれに水素である、または、飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーンまたはNR15R16が一緒にmorpholinyl半分を形成するところ。実施例11:404―85の統合図示する実施例として、365―730.04mmolおよびthionylchloride68mmolは、窒素雰囲気の下で結合されて、2時間の還流まで加熱される。反応は、冷却することができて、乾燥に集中される。20mLのトルエンは加えられる、そして、反応は再び2回乾燥に集中される。残りは5mLの無水トルエンにおいて始められる、そして、ジエチルアミン0.48mmolは加えられる。反応は、朝まで室温で、撹拌される。5mLのH2Oは加えられる、そして、混合物は20mLのEtOAcによって抽出される。抜粋は、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル3:1ヘキサン/アセトンを通じて精製される。Reaction11を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。反応12:R1はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、R15およびR16はそれぞれに水素である、または、飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーンまたはNR15R16が一緒にmorpholinyl半分を形成するところ。実施例12:420―104の統合図示する実施例として、420―980.078mmolは、窒素雰囲気の下で10mLの無水DCMにおいて分解される。ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、0.117mmolおよび1―ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBt、0.078mmolは0の°Cで加えられる、そして、混合は15分間撹拌される。ジメチルアミン0.78mmolは、はっきりした、色がない解釈をするために加えられる。冷却浴槽は15分後に取り外される、そして、動くことは5日間の周囲温度で続けられる。反応はseparatory煙突へ移される、そして、20mLのDCMおよび10mL0.5MのHClは加えられる。有機層は、取り去られて、Na2SO4を通じて乾燥して、乾燥に集中した。残りは、10mLのアセトニトリルにおいて始められる。解けてない固体はろ過して取り除かれる、そして、濾過水は真空に集中する。粗生成物は、準備のHPLCによって精製される。Reaction12を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。エステル化カルボン酸エステル類は、対応するカルボン酸および酸性の触媒作用反応13または結合試薬DCCおよびDMAPReaction14を使用してアルコールから準備される。反応13:R1はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、R17はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン任意にハロゲンまたはヒドロキシ基を含む置換分を含む。実施例13:404―171の統合図示する実施例404―600.059mmol4mLのEtOHおよび2つのμLconc.の混成としてH2SO4は、4時間の還流まで加熱される。溶媒は蒸発する、そして、残りはアセトニトリルにおいて始められる。粗生成物は、準備のHPLCによって精製される。Reaction13を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。反応14:R1はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、R17はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン任意にハロゲンまたはヒドロキシ基を含む置換分を含む。実施例14:420-24図示する実施例として、404―600.053mmolは、4mLの無水DCMにおいて分解されて、窒素雰囲気の下で0の°Cに冷やされる。ジメチルアミノピリジンDMAP、0.005mmol2―フルオロプロパノール0.27mmolおよびジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、0.058mmolは加えられる、そして、反応は0の°Cで15分間撹拌される。冷却浴槽は取り外される、そして、動くことは周囲温度で朝まで続けられる。DCMがそうである20mLは付け加えた、反応はそれからH2Oによって洗われて、乾燥に消え去った。残りは、10mLのアセトニトリルにおいて始められて、濾過される。濾過水は、真空に集中する。粗生成物は、準備のHPLCによって精製される。アルコール類ウィッティヒ反応の直接合成の他に、アルコール類は、多くの反応から得られる。それぞれ、水素化ホウ素ナトリウムを有するカルボニル基の減少は、第一アルデヒドから始まるまたは第2のケトンから始まるアルコール類につながる。hydroboration方法による二重結合の酸化は、異性体の混成につながることができる。反応は、反マルコーブニコフ方向を主に続行する。終端のオレフィンの場合、主要なアルコールは、主要製品である。オレフィンは、過酸化水素を有する酸化によるジオールに変わることができる。グリニャール試薬を有するカルボニル合成物の反応は、第2のアルデヒドから始まるおよび第三期のケトンから始まるアルコール類につながる。この方法は、カーボンチェーンの拡張を考慮に入れる。反応15:R’がHまたはアセチルである場合、R1はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、R20はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン。実施例15:404―98の統合図示する実施例として、404―610.0365mmolは、窒素雰囲気の下で4.5mLの無水EtOHにおいて分解される。水素化ホウ素ナトリウム0.15mmol0.5mLの無水EtOHにおいてサスペンドされるは0の°Cで加えられる、そして、結果として生じる混合は朝まで周囲温度で撹拌される。添加された水素化ホウ素ナトリウム0.08mmolは加えられる、そして、動くことは朝まで続けられる。反作用は、アイスバス冷却中で5mL1MのHClによって消滅して、EtOAcによって抽出される。抜粋は、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、乾燥に集中した。粗生成物は、準備のHPLCによって精製される。Reaction15を使用して、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である。反応16:R1は、どこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン。実施例16:420-28-1の統合図示する実施例として、404―160.081mmolは、4mLの無水THFの窒素雰囲気の下で分解される。反応は0の°Cに冷やされる、そしてTHF1Mのソル。THF0.06mmolのがそうであるBH3は加わった。反応は、朝まで室温で、撹拌される。HPLCは、反応が不完全であることを示す。THF0.5mmolがそうである付加的なBH3は加わった、そして、動くことは室温で、4時間続けられる。反応は0の°Cに冷やされる、そして、1.0mL1MのNaOHおよび0.30mL30の過酸化水素溶液は加えられる。混合は、朝まで室温で、撹拌される。反応は、25mLのEtOAcによって抽出される。抜粋は、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、乾燥に集中した。製品は、準備のHPLCによって精製される。反応17:R1は、どこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーンR’ことは、1Hかアセチル基である。実施例17:420―49の統合図示する実施例として、420―490.037mmolは、5mLの無水THFのアルゴン空気の下で分解される。反応は―70の°Cに冷やされる、そして、塩化1Mのソル。THF0.22mmolのallylmagnesiumは加えられる。反応は―70の°Cで15分間撹拌されて、それから、室温に来ることができる。90の後、反作用が消滅する分は、座った。NH4Cl溶液。反応は、25mLのEtOAcによって抽出される。抜粋は、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、乾燥に集中した。製品は、準備のHPLCによって精製される。アセチル化されたおよびdeacetylatedされた合成物の混成は、得られる。反応18:R1はどこにある飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン、そして、R23はそうである飽和または不飽和、まっすぐであるか分岐脂肪族のチェーン。実施例18:404-126の統合図示する実施例として、404―160.054mmolは1mLのギ酸において分解される、そして、過酸化水素30の水溶液、0.52mmolは加えられる。反応は、朝まで室温で、撹拌されて、それから乾燥に集中される。残りは25mLのEtOAcに溶かされる。そして、座って洗われる。NaHCO3溶液および乾燥外側のNa2SO4。溶媒は、真空において除去される。反応は、9mLのTHFおよび3mL1MのNaOHにおいて始められて、室温で、4時間撹拌される。溶媒は除去される、そして、残りは25mLのEtOAcおよび5mLのH2Oとの間に分割される。有機層は、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒は蒸発する、そして、粗生成物は準備のHPLCによって精製される。実施例19:AminoAcid3の変更態様下で概説されるように、CsAはAA3上の置換を受ける。過剰なLDAリチウムdiisopropylamideを有する反応は、それぞれ、アミノ酸性1つの側鎖上のリチウムアルコキシド装置およびAA3上のリチウムエノラート装置と同様に4台のリチウムアザエノラート装置を含んでいるhexalithio誘導剤につながる。適切な親電子物質を有する次の反応は、AA3筋肉サイン残り上の置換製品を生成する。適切な親電子物質は、例えばハロゲン化アルキル、アルデヒド、二酸化炭素およびアルキルジスルフィド表1である。反応条件下による相対的な比率については、DおよびLエピマーは、得られることができる。ルートA下記参照は、D製品に主に至る、ルート、B過剰なLiClの追加は、両方のエピマーの混合物を与える。実施例19:CyclosporinAのAA3の置換反応。DおよびL立体異性体は、得られる。ルートA:[D―MeSar]3―CsAオーブン乾燥フラスコは、160mLの無水THFおよびジイソプロピルアミン2.07mL、14.8mmolを有するアルゴン空気の下で荷電される。溶液は―78の°Cに冷やされる、そして、n―ブチルリチウムヘキサン、5.4mL、13.5mmolの2.5Mは加えられる。30分間動いた後に、CsA2.40g2.0mmolは、40mLの無水THFに溶解したは、加えられる。反応は―78の°Cで1時間撹拌される。添加されたn―ブチルリチウム3.2mL、8.0mmolは加えられる。そして、ヨウ化1.25mL、20.0mmolメチルの追加が続く。動くことは1.5時間の―78の°Cで続けられる、そうすると、反応はさらに1.5時間にわたる室温に熱がはいることができる。20mLのH2Oは加えられる、そして、THFは真空において除去される。さらに50mLのH2Oは加えられる、そして、抽出は150mLのEtOAcによって行われる。抜粋は、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル3:1ヘキサン/アセトンを通じて精製される。得る:0.74g0.61mmol、30。ルートB:[MeSar]3―CsA乾燥した100mLのフラスコは、7.5mLの無水THFおよびジイソプロピルアミン0.46mL、3.3mmolを有するアルゴン空気の下で荷電される。溶液は0の°Cに冷やされる、そして、n―ブチルリチウム1.32mL、ヘキサンの2.5Mの溶液、3.3mmolは加えられる。反応は、0の°Cで20分間撹拌されて、それから―78の°Cに冷やされる。12mLの無水THFのCsA601mg、0.5mmolおよび塩化リチウム636mg、15mmolの溶液は、アルゴン空気の下で準備されて―78の°Cに冷やされる。LDA溶液は、それからカニューレによるこの混合に変えられる。反応は、2時間の―78の°Cで撹拌される。添加されたn―ブチルリチウム1.20mL、3.0mmolは加えられる。そして、ヨウ化0.62mL、10mmolメチルが続く。混合は―20の°Cに熱がはいることができて、3時間のこの温度で撹拌される。反作用は、室温に熱がはいることができて、飽和NH4Cl溶液によって消滅して、EtOAc2×20mLによって抽出されて、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル3:1ヘキサン/アセトンを通じて精製される。得る:[L―MeAla3]―CsA:302mg0.25mmol、50。[D―MeAla3]―CsA:76mg0.06mmol、12。表1:Cyclosporinの3‐位置のアルキル化のために使用する可能な親電子物質の例。実施例20および21下で述べられるは必要な化学的性質を有する試薬を使用しているCsAのアミノ酸1および3で修正される所望の合成物を合成することが可能な化学反応の一般の実施例である、そして、特定の反応体の置換がなされることができることは当業者によってよく理解されている。実施例20:AlkylatedCsAのAA1Modification実施例20は、AA1側鎖の変更態様の前に、CsAの3‐位置で、合成ルートを置換分の導入に提供する。3―アルキル化の後に、2つのステップ手順はアセチル化されたアルデヒド下記の実施例の合成物3につながる。そして、それはウィッティヒ反応を経た1―位置の変更態様のための適切な基板である。この方法は、ステップ1―3例えば強いベースおよび酸化剤で使用する反応条件下の下で限られた安定性を有するAA1側鎖に、残りの導入を許容する。合成物のさらなる例は、このシーケンスを使用することが表2にまとめられることを準備した。ステップ1:AA3側鎖のアルキル化合成は、外へもたらされるルートAまたは、それぞれ、上記の通りのB。ステップ2:AA1側鎖上のヒドロキシ基のアセチル化オーブン乾燥フラスコは[D―MeSar]3―CsA1.84g、1.51mmolN,N―ジメチルアミノピリジン19mg、0.15mmolおよび20mLの無水ピリジンを有する窒素の下で荷電される。そして、無水酢酸10mL、0.1モルが続く。反応は、朝まで周囲温度で撹拌される。すべての氷が溶けるまで、混合は100mLの氷水に注入されて、撹拌される。固体は、濾過によって集められて、空気において乾燥する。固体は、50mLのEtOAcにおいて分解されて、1MのHCl倍速座るによって洗われる。NaHCO3溶液および塩水。有機位相は、Na2SO4を通じて乾燥して、蒸発した。粗生成物は、シリカゲル10:10ヘキサン/EtOAc/MeOH:0.5を通じて精製される。ステップ3:アルデヒド構造フラスコを含んでいる合成物に、2800mg、0.636mmolは、添加10mLのジオキサンおよび10mLのH2Oである。NaIO4544mg、2.54mmolおよびOsO4水/ジオキサン1の7.9mMの溶液:1、4.05mL32mmolは加えられる、そして、反応は朝まで室温で、撹拌される。75mLのH2Oは加えられる、そして、反応は3×25mLのEtOAcによって抽出される。抜粋は、水座るによって洗われる。NaHCO3溶液、水、そして、塩水それぞれ25mLそして、MgSO4を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル3:1ヘキサン/EtOAcを通じて精製される。ステップ4:ウィッティヒReactionオーブン乾燥フラスコは、トリフェニル―6―ヘキサン酸ホスホニウム臭化物90mg、0.195mmolおよび5mLの無水THFを有するアルゴン空気の下で荷電される。カリウムt―ブトキシドTHF、0.39mL、0.39mmolの1Mの溶液は0の°Cで加えられる、そして、溶液は明るいオレンジ着色料を与えるために30分間かきまぜられる。合成物381mg0.065mmolは、1mLの無水THFに溶解した反応に加える液滴の、そして、活動的な朝まで室温で、続ける。反応は、座って静まられる。NH4Cl溶液は、そして、EtOAc.によって抽出する抜粋は、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒は真空において除去される、そして、粗生成物はシリカゲル3:1トルエン/アセトンを通じて精製される。ステップ5:脱アセチル合成物430mg、0.022mmolは2mLのメタノールおよび0.5mLの水に溶かされる、そして、tetramethylammonium水酸化物ペンタ水和物12mg、0.066mmolは加えられる。HPLCが脱保護が完全であることを確認するまで、反応は数日間室温で、撹拌される。反応は、1MのHClを有するpH2に酸敗して、真空に集中する。残りは、EtOAcにおいて始められて、水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒は蒸発する、そして、粗生成物は準備のHPLCによって精製される。1,3を修正されたCyclosporin誘導剤の概略図。実施例20の方法を用いて、以下の合成物は、合成されることができる合成物のさらなる例である上記の概略図に関するXおよびY;そして、XのRの参照は、CsAのAA1に構造の取付けを示すことである。AA1のアルキル化は、合成物を修正した反応21は、置換分を以前AA1側鎖に修正される合成物のAA3残りにもたらす。Reaction19で利用可能なグループに加えて、このルートは、Reaction20において使用する反応条件下の下で不安定であるAA3で、置換分の導入を許容する、例えば、チオメチル残基は、この方法のステップ3のアルデヒドの形成の間、酸化を受けることができる。乾燥した25mLのフラスコは、1.5mLの無水THFおよびジイソプロピルアミン87のμL、0.62mmolを有するアルゴン空気の下で荷電される。溶液は0の°Cに冷やされる、そして、n―ブチルリチウムヘキサン、0.25mL、0.62mmolの2.5Mは加えられる。混合は、0の°Cで20分間撹拌されて、それから―70の°Cに冷やされる。澄んだLDA溶液は―70の°Cで404―76118mg、0.095mmolの解決および1.5mLの無水THFの塩化リチウム120mg、2.84mmolに変えられる。動くことは―70の°Cで2時間続けられる。添加されたn―ブチルリチウム0.23mL、0.58mmolは加えられる。そして、ヨウ化118のμL、1.89mmolメチルが続く。反応は―20の°Cに熱がはいることができて、朝までこの温度に保たれる。反応は、座って静まられる。NH4Cl溶液は、そして、EtOAcによって抽出する。抽出物は、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、乾燥に蒸発した。粗生成物は、シリカゲル2:1ヘキサン/アセトン3:1→を通じて精製される。表3:合成物の例は、Method21によって備えた図3に従うXおよびY;そして、XのRのrefperenceは、CsAのAA1に構造の取付けを示すことである。AA1またはAA3、それぞれ残りの官能基に対する追加変更態様は、さまざまな派生的な合成物例えばエステル類、アミド、アルコール類などを得るために実行されることができる。飽和化合物は、ウィッティヒ反応において引き起こされる二重結合を減らすことによって得られることができる。実施例22:CarboxylicAcidからアミドFormation-440―08のSynthesis440―0248mg、0.037mmolは、5mLの無水DCMの窒素雰囲気の下で分解されて、0の°Cに冷やされる。ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、11.6mg、0.056mmolおよび1―ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、5.0mg、0.037mmolは加えられる、そして、混合は0の°Cで15分間撹拌される。ジメチルアミンTHF、0.19mL、0.38mmolの2Mの溶液は加えられる、そして、動くことは3日間の室温で続けられる。反応は、20mLのDCMで希釈されて、15mL0.5MのHClによって洗われる。有機位相は、Na2SO4を通じて乾燥して、それから乾燥に至る。粗製混合物は、準備のHPLCによって精製される。実施例23:エステルFormation-440―31のSynthesis440―2030mg、0.022mmolは、conc.H2SO4の4mLの無水EtOHおよび2つのLにおいて分解される。反応は、3時間の還流まで加熱されて、それから、室温に冷却することができる。反応は、乾燥にもたらされる。粗生成物は、準備のHPLCによって精製される。実施例24:NitrileCompound逆転するAmideからアミドFormation-440―15のSynthesis50mLのフラスコは、440―0980mg、0.061mmolおよび5mLのMeOHを有する窒素の下で荷電される。反応は0の°Cに冷やされる、そして、NiIICl26H2O1.4mg、0.006mmolおよび無水酢酸19のL、0.20mmolは加えられる。水素化ホウ素ナトリウム104mg、2.75mmolは、2時間間隔でバッチ処理されて、2において加えられる。反応は、それから、室温に熱がはいることができて、朝まで撹拌される。反応が完全だったあと、7mL1MのHClは加えられる。溶液は、ほぼその最初の体積の半分に、真空に集中する。結果として生じる混合物はEtOAcによって抽出される、抜粋は座って洗われる。NaHCO3溶液、そして、塩水は、そして、Na2SO4を通じて乾燥させる。溶媒は、真空において除去される。製品若干の飽和化合物を含むが、更なる浄化のない次の工程において用いられる。実施例25:440―25の統合440―1583mg、0.061mmolは、10mLの無水EtOHにおいて分解される。パラジウムCarbon8mg上の10重量および3―4滴の酢酸は、加えられる。HPLCによって完全であるまで、反応は室温で、数日間気圧の下で水素化される。反応はセライトにろ過する、そして、濾過水は乾燥に蒸発する。粗生成物は、下調べによって精製される。HPLC、そして、それから脱アセチルステップに受ける。実施例26:440―32の統合440―2541mg、0.03mmolは4mLのMeOHにおいて分解される、そして、tetramethylammonium水酸化物ペンタ水和物16mg0.09mmolは、1mLのH2Oに溶解したは加えられる。反応は、2日間の室温で撹拌される。反応は、真空に集中する。5mLのH2Oは加えられる、そして、製品はEtOAcによって抽出される。抽出物は、塩水によって洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、乾燥に蒸発した。粗生成物は、準備のHPLCによって精製される。表4:ウィッティヒ反応において引き起こされる二重結合を減らすことによって得られた1,3を修正されたCyclosporin合成物の派生物の例図3に従うXおよびY;そして、XのRの参照は、CsAのAA1に構造の取付けを示すことである。サイクロフィリンAイソメラーゼ抑制分析軽微な変更態様を有する科学文献に記載されているプロトコルによれば、酵素の分析は、CyP―A活動の抑制を本発明の1,3CsA類似体で測定するために用いた。分析は、キュリーからtrans異性体形態までプロリン含有ペプチドの高次構造的な変化を引き起こすCyP―Aの能力に基づく。簡潔には、ニトロアニリド半分を含むペプチド基板は、CyP―A、テスト化合物CsA類似体、CsAまたはジメチルスルホキシドビヒクルおよび第2の酵素α―キモトリプシンを含んでいる反応混合物に供給された。各テスト化合物は、三つ組の一つまたは4通目の10の集中でテストされた。ペプチドは、シス形態から両方ともそばにnon―catalyticなtrans形態およびCyP触媒方法まで変わった。シス異性体でなく、ペプチドのtrans異性体は、α―キモトリプシンのための基板である。α―キモトリプシンは直ちにニトロアニリドを残りのペプチドから隔離した、そして、遊離ニトロアニリドはシス-トランス異性化と比例した率で蓄積した。遊離ニトロアニリドが着色した製品であるので、その蓄積は分光光度計を有するその吸収度を測定することによって定量化された。ニトロアニリド蓄積は6分間測定された、そして、各反応のための第1の順序率定数はGraphpadPrismソフトウェアを使用して算出された。各反応のCyP―A触媒率定数は、非触媒率定数CyP―Aのない反応に由来するを全体の反応速度定数から減算することによって決定された。抑制因子濃度の関数としての触媒率定数のプロット線は合成物の作用強度を示した。そして、それらのIC50値によって定義された。詳細なプロトコルA.ペプチド分析ペプチドは、N―succinyl―alanine―alanine―proline―phenylalanine―p―nitroanilideであった。それは、trifluoroethanolamineおよび塩化リチウムTFE/LiClの溶液の3mMの集中に溶かされた。TFE/LiClは、17mg/mlの集中に塩化リチウムをtrifluoroethanolamineに溶かすことによって毎日新しくて準備された。LiClの溶解の後に、TFE/LiCl溶液の含水量は、少なくとも30分、加算熱乾燥分子篩および穏やかに混じることによって、溶液を還元された。ペプチドはそれからTFE/LiClに溶かされた、そして、溶液は4°C―分析よりの8°C―まで冷却した。乾燥したTFE/LiClのペプチドの溶解は、各分析反応の始めにシス形態の中に存在するために、より多くのペプチドを活性化した。データ分析は、我々の分析のペプチドのほぼ60が科学文献の報告されたデータと整合しているシス異性体として始まることを示した。酵素反応において、ペプチドは、150のMの最終的な分析集中に対する希釈された20―折り目であった。B.検査化合物検査化合物は、CsA、CsA類似体またはジメチルスルホキシドDMSOから成った。CsAおよびCsA類似体の貯蔵液は、無菌のマイクロ遠心分離機管の10mg/mlの集中に、DMSOの溶解によって作られた。溶液が格納された在庫―使用しないときに20°C。検査化合物の更なる希釈剤は、分析の各日に作られた。DMSOおよびCsAは、それぞれ、車両制御および参照合成物として役立つために、あらゆる実験においてテストされた。合成物の分子量に基づいて、CsAおよびCsA類似体の10mg/mlの貯蔵液は、マイクロ遠心分離機管の50のMに、DMSOで薄められた。DMSOの各合成物の9つの3倍の連続希釈物は、それから96穴ポリスチレンプレートにおいて作られた。DMSO―溶液またはDMSOビヒクル単独の約数は.1、1.4、0.46、0.15および0.05nM、CsAの最終濃度または1000、333、111、37、12、4のCSAANALOGsを作る反応バッファ製法のために下記参照の希釈された50―折り目であった。反応緩衝液は、4°C―分析より前の少なくとも一つの時間の8°C―で格納された。C.反応バッファ反応バッファのための出発溶液塩分のあるバッファは1mg/ml、50mMHepes、100mM塩化ナトリウムおよびヒト血清アルブミンから成った。そして、水酸化ナトリウムを有するpH8.0に合った。塩分のあるバッファは、使用しないときに4°Cで格納された。各分析日に、ウシα―キモトリプシンは、1mg/mlの集中に、塩分のあるバッファ量において溶かされた。α―キモトリプシン溶液の約数は、非触媒制御反応バッファとして役立つために取り除かれた。組換え人間のCyP―Aは、5nMの集中のキモトリプシン解決の剰余に加えられた。α―キモトリプシンおよびCyP―Aを含んでいる溶液が、反応バッファと称されて、反応溶液の準備のために用いられた。D.反応プロトコルすべての分析反作用は4°Cの温度範囲の中の冷蔵室において伝導された-8°C.All溶液および器材は分析の前に少なくとも1時間の冷蔵室に格納された。低温は、利用できる器材で計量する十分に遅い速度で進行するために、反応のために必要だった。測定装置は、405ナノメートル、外径で吸収度表示のために構成されるBMGPolarstarマイクロプレート読者であった。反応は、96穴平坦な最後のポリスチレン分析プレートにおいて実行された。動く各分析は、プレートの1本の列の12の別々の反応から成った。ペプチドは、プレートの1本の列の1チャンネルのpipettor、そしてマイクロプレート読者のプレートホルダに置かれるプレートを有するウェルにつき、5つのlで等分された。反応は、12―チャネルpipettorを使用してよく各ペプチドを含むことに反応バッファの95のlを分配することから始められて、繰り返しによって完全に各反応を混合していたペプチドの同一の溶解を確実にするために、ピペットで移す。動く各分析の12の反応は、以下によって表された:a10の反応1が1つのテスト化合物反応バッファのCyP―Abの10の集中の各々のために複製することを表す5つのlDMSOビヒクル反応バッファのCyP―Acを有する1つの反応5つのlDMSOビヒクル反応バッファにはないCyP―AAを有する1つの反応吸収度記録は、混じると直ちに開始された。ほぼ15秒が、時間および計測器準備を混合することのため、反応バッファの第1のOD405記録への追加から経過した。次の判断は、360秒にわたる合計60の表示のための6秒の間隔でなされた。3つまたは4つの反応実行は、データが複製すると定めるために、テスト化合物ごとになされた。E.データ分析生データは、OD405の時間に依存する増加から成った。OD405の台地によって示されるにつれて、CyP―Aおよび抑制剤の欠如がある場合には、ペプチドはほぼ150秒以内にtrans異性体に完全に変わった。OD405対時間データは、GraphpadPrismソフトウェアによってプロットされて、反応ごとに第1の順序率定数Kを引き出すために、唯一の位相指数方程式を付けていた。CyP―Aのない反応において、率定数は、完全にペプチドの自然発生的な非触媒、熱transに対するキュリー異性化を表して、非触媒率一定のK0として定義された。CyP―Aを含んでいる反応において、異性化は、非触媒および酵素に触媒作用を及ぼされた方法で、両方とも発生した。このように、CyP―Aを含む反応の率恒常的なKは、非触媒率一定のK0および触媒率一定のKcatの合計を表した。Kcatは、K0CyP―Aのない反応から得られるを一定のK.Kcatが概して、5nMCyP―A、150枚のMペプチド基板および抑制剤を有するでない反応のK0より3倍高くそうであった総率から減算することによって算出された。Kcat対抑制因子濃度のプロット線は、抑制剤作用強度を示すために、S字結腸用量反応非線形後退を付けていた。ソフトウェア算出EC50値は、50Kcatを阻害したテスト化合物濃度を表した。アッセイ条件のインター実験変わりやすさのために正常化するために、CsAは参照合成物としてあらゆる実験において動いた、そして、CsA類似体効力はEC50値に基づくCsAと関連する折り目―作用強度として表された。例えば、CsAのであったCsA類似体EC50はCsAと比較して2倍の効力を表したが、CsAより高い5倍であったCSA類似体IC50はCsAと比較して0.2倍の効力を表した。"