"式Iの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その鏡像異性的に濃縮された混合物、ラセミ混合物、そのプロドラッグ、結晶形態、非結晶形態、非晶質形態、その溶媒和化合物、その代謝産物および医薬上許容される塩:[式中:Xは、以下からなる群から選択され:アリール、モノ-またはポリ置換アリール、複素環ヘテロアリール、モノ-またはポリ置換ヘテロアリール、炭素環、モノ-またはポリ置換炭素環CR9R10n、ここでn=0-5;Yは結合、または以下からなる群から選択され:酸素、硫黄、窒素、アミド結合、チオアミド結合、スルホンアミド、ケトン、-CHOH-、-CHO-アルキル-、オキシム、またはウレア;Zは、以下からなる群から選択され:0-3のR11置換基を有する、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリール、ここでR11は以下からなる群から独立に選択され:ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、モノ-またはジ-置換カルボキサミド、カルバメート、モノ-またはジ-置換カルバメート、スルホンアミド、モノ-またはジ-置換スルホンアミド、アルキルカルボニル、環状アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、環状アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、チオカルボキサミド、シアノ、およびR11a-アリールまたはR11a-ヘテロアリール、ここでR11aは、H、ハロゲン、OH、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、ウレアまたはシアノ;R1は以下からなる群から独立に選択され:炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロ-アリールアルキニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールカルボキサミド、ヘテロアリール-カルボキサミド、アリールウレイド、ヘテロアリールウレイド、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ、およびここで該炭素環、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基は0-3のR1a置換基で置換されていてもよく、ここでR1aは以下からなる群から独立に選択され:ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロ-アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、アミノカルボニル、モノ-またはジ-置換アミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ-またはジ-置換アミノスルホニル、アルキルカルボニル、環状アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ-アリールカルボニル、アルキルスルホニル、環状アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボン酸、エステル化カルボン酸、アルキルカルボニルアミノ、環状アルキルカルボニルアミノ、アリール-カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シアノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、カルバメート、モノ-またはジ-置換カルバメート、R1b-アリールまたはR1b-ヘテロアリール、ここでR1bは、H、ハロゲン、OH、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、ウレアまたはシアノ;R2は以下からなる群から独立に選択され:H、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、OH、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、N-モノ置換カルボキサミド、およびN,N-ジ置換カルボキサミド、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリール;所望によりR1およびR2は互いに結合してスピロ環を形成してもよい;R3、R4、R5、およびR6は独立に以下からなる群から選択され:H、アミノ、OH、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシおよびチオアルキル、所望によりR1およびR3は閉環して0-3のRa置換基を有する炭素環または複素環を形成してもよく、ここでRaは、以下からなる群から選択され:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミド、シアノ、モノ、ジ置換、またはポリ置換アリールおよび複素環、これらは所望により0-3のRbを含んでいてもよく、ここでRbは、以下からなる群から選択され:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミドおよびシアノ;所望によりR3およびR4またはR5およびR6は閉環してエチレン架橋を有する架橋された二環式系を形成してもよい;所望によりR3およびR6は閉環してメチレン基またはエチレン基またはN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を有する架橋された二環式系を形成してもよい;R7およびR8は独立に以下からなる群から選択され:水素、C1-C8アルキル、所望によりC1-C8アルキルは酸素または硫黄で分断されていてもよい;アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはヘテロアリールアルコキシアルキル;所望によりR7およびR8は閉環してスピロ炭素環またはスピロ複素環を形成してもよい;R9およびR10は独立に以下からなる群から選択され:H、OH、アミノ、アルコキシ、モノ-またはジ-置換アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、炭素環、または複素環;所望によりR9およびR10は閉環して炭素環または複素環を形成してもよい;そしてr=0-3]。式IIの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その鏡像異性的に濃縮された混合物、ラセミ混合物、そのプロドラッグ、結晶形態、非結晶形態、非晶質形態、その溶媒和化合物、その代謝産物および医薬上許容される塩:[式中:Xは、以下からなる群から選択され:アリール、モノ-またはポリ置換アリール、複素環ヘテロアリール、モノ-またはポリ置換ヘテロアリール、炭素環、モノ-またはポリ置換炭素環CR9R10n、ここでn=0-5;Yは結合、または以下からなる群から選択され:酸素、硫黄、窒素、アミド結合、スルホンアミド、ケトン、-CHOH-、-CHO-アルキル-、オキシム、またはウレア;Zは、以下からなる群から選択され:0-3のR11置換基を有する炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリール、ここでR11は以下からなる群から独立に選択され:ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、モノ-またはジ-置換カルボキサミド、カルバメート、モノ-またはジ-置換カルバメート、スルホンアミド、モノ-またはジ-置換スルホンアミド、アルキルカルボニル、環状アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、環状アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルチオカルボキサミド、シアノ、およびR11a-アリールまたはR11a-ヘテロアリール、ここでR11aは、H、ハロゲン、OH、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、ウレアまたはシアノ;R1は以下からなる群から独立に選択され:H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、チオアルキル、トリハロアルキル、ハロゲン、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロ-アリールアルキニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールカルボキサミド、ヘテロアリール-カルボキサミド、アリールウレイド、ヘテロアリールウレイド、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノおよびここで該炭素環、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基は0-3のR1a置換基で置換されていてもよく、ここでR1aは以下からなる群から独立に選択され:ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロ-アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、アミノカルボニル、モノ-またはジ-置換アミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ-またはジ-置換アミノスルホニル、アルキルカルボニル、環状アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ-アリールカルボニル、アルキルスルホニル、環状アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボン酸、エステル化カルボン酸、アルキルカルボニルアミノ、環状アルキルカルボニルアミノ、アリール-カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シアノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、カルバメート、モノ-またはジ-置換カルバメート、R1b-アリールまたはR1b-ヘテロアリール、ここでR1bは、H、ハロゲン、OH、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、ウレアまたはシアノ;R2は以下からなる群から独立に選択され:H、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、OH、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、N-モノ置換カルボキサミド、およびN,N-ジ置換カルボキサミド、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリール;所望によりR1およびR2は互いに結合してスピロ環を形成してもよい;R3、R4、R5、およびR6は独立に以下からなる群から選択され:H、アミノ、OH、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシおよびチオアルキル、所望によりR1およびR3は閉環して0-3のRa置換基を有する炭素環または複素環を形成してもよく、ここでRaは、以下からなる群から選択され:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミド、シアノ、モノ、ジ置換、またはポリ置換アリールおよび複素環、これらは所望により0-3のRbを有していてもよく、ここでRbは、以下からなる群から選択され:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミドおよびシアノ;所望によりR3およびR4またはR5およびR6は閉環してエチレン架橋を有する架橋された二環式系を形成してもよい;所望によりR3およびR6は閉環してメチレン基またはエチレン基またはN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を有する架橋された二環式系を形成してもよい;R7およびR8は独立に以下からなる群から選択され:水素、C1-C8アルキル、所望によりC1-C8アルキルは酸素または硫黄によって分断されていてもよい;アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはヘテロアリールアルコキシアルキル;所望によりR7およびR8は閉環してスピロ炭素環またはスピロ複素環を形成してもよい;R9およびR10は独立に以下からなる群から選択され:H、OH、アミノ、アルコキシ、モノ-またはジ-置換アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、炭素環、または複素環;および、所望によりR9およびR10は閉環して炭素環または複素環を形成してもよい]。R2がOH、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が水素、R1が、以下からなる群から選択され:フェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、4-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロ-フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシ-フェニル、2-メトキシ-5-ピリジル、2-エトキシ-5-ピリジル、3,4-メチレンジオキシフェニル、4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル、3-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、キノリン-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、4-シアノフェニル、4-メチルアミノカルボニルフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、4-メチルピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-2-イル、6-メトキシピリジン-2-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-エチルピリジン-3-イル、6-イソプロピルピリジン-3-イル、6-シクロプロピルピリジン-3-イル、1-オキシド-ピリジン-3-イル、1-オキシドピリジン-2-イル、キノリン-4-イル、3-シアノフェニル、3-メチルアミノカルボニル-フェニル、1-オキシドピリジン-4-イル、4-モルホリン-4-イルカルボニル-フェニル、5-モルホリン-4-イルカルボニルピリジン-2-イル、6-モルホリン-4-イルカルボニルピリジン-3-イル、4-4-メチルピペラジン-1-イル-カルボニルフェニル、6-アゼチン-1-イルピリジン-3-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-3-イル、5-メトキシメチルピリジン-2-イル、5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-2-イル、4-エチルアミノカルボニルフェニル、4-イソプロピル-アミノカルボニルフェニル、4-tert-ブチルアミノ-カルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニルフェニル、4-[アゼチジン-1-イルカルボニル]フェニル、4-[ピロリジン-1-イルカルボニル]フェニル、4-[モルホリン-4-イルカルボニル]フェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-2-メチルフェニル、2-メチル4-メチルアミノ-カルボニル-フェニル、3-メチル-4-メチルアミノカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-3-メチルフェニル、3-メチル-4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-3-フルオロフェニル、4-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノカルボニル]フェニル、3-フルオロ-4-メチルアミノカルボニル-フェニル、4-エチル-アミノカルボニル-3-フルオロフェニル、3-メチルアミノカルボニルフェニル、3-ジメチルアミノカルボニルフェニル、5-ジメチルアミノカルボニル-2-メトキシフェニル、2-メトキシ5-メチルアミノカルボニルフェニル、3-メチルアミノカルボニルアミノフェニル、6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル、6-ジメチルアミノピリジン-3-イル、6-イソプロピルアミノピリド-3-イル、6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル、6-シクロプロピルアミノピリジン-3-イル、6-エトキシピリジン-3-イル、6-2-フルオロエトキシピリジン-3-イル、6-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イル、6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-ピリジン-3-イル、4-ヨードフェニル、5-ピロリジン-1-イルカルボニル-2-ピリジル、5-モルホリン-4-イル-カルボニル-2-ピリジル、5-ジメチルアミノカルボニル-2-ピリジル、4-メチルアミノカルボニル-アミノフェニル、6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル、4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-フェニル、4-メトキシメチルフェニル、3-フルオロ-4-メトキシメチルフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-ジメチルアミノ-3-フルオロフェニル、1H-インダゾール-5-イル、1-メチル-1H-インダゾール-5-イル、2-メチル-1H-インダゾール-5-イル、1,3-チアゾール-2-イル、5-エチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-メチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、1,3-チアゾール-5-イル、2-メトキシカルボニルアミノ-1,3-チアゾール-5-イル、2-イソプロピル-1,3-チアゾール-5-イル、5-ピリジン-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル、5-モルホリン-4-イルカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-アミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ジメチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ピロリジン-1-イルカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-アリル-1,3-チアゾール-2-イル、5-プロピル-1,3-チアゾール-2-イル、5-エチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ヒドロキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-メトキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-2-ピリジル-1,3-チアゾール-2-イル、2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-4-イル、2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-1-ヒドロキシ-1メチルエチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル、2-エトキシ-1,3-チアゾール-5-イル、2-エチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-ピロリジン-1-イルメチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-イル、2-メトキシメチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-イソブチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-エチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-5-イル、2-ピロリジン-1-イルカルボニル-1,3-チアゾール-5-イル、2-モルホリン-4-イルカルボニル-1,3-チアゾール-5-イル、2-3-ピリジル-1,3-チアゾール-5-イル、2-2-ピリジル-1,3-チアゾール-5-イル、4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、1,3-ベンゾ-チアゾール-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、2-メトキシピリミジン-5-イル、2-エトキシピリミジン-5-イル、2-2-フルオロエトキシピリミジン-5-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、2-エチルピリミジン-5-イル、2-イソプロピルピリミジン-5-イル、2-シクロプロピルピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、4-ピリミジン-5-イルフェニル、4-1,3-オキサゾール-2-イルフェニル、4-1H-イミダゾール-1-イルフェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、5-ピラジン-2-イルピリジン-2-イル、4-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルフェニル、4-4,6-ジメチルピリミジン-5-イルフェニル、6-ブロモピリジン-3-イル、5-ブロモピリジン-2-イル、4’-メチルスルホニルビフェニル-4-イル、3’-メチルスルホニルビフェニル-4-イル、3’-メトキシ-カルボニル-ビフェニル-4-イル、4-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルフェニル、4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル、4-ピリジン-3-イルフェニル、4-1H-ピラゾール-4-イルフェニル、4-3,3’-ビピリジン-6-イル、4-3,4’-ビピリジン-6-イル、5-3-アセチルフェニルピリジン-2-イル、5-[3-ジメチル-アミノフェニル]ピリジン-2-イル、5-[3-トリフルオロメチルフェニル]ピリジン-2-イル、5-[4-メチルスルホニルフェニル]ピリジン-2-イル、5-4-メトキシフェニルピリジン-2-イル、5-3-メトキシフェニル-ピリジン-2-イル、5-[3-アミノカルボニル-フェニル]ピリジン-2-イル、5-4-フルオロ-フェニルピリジン-2-イル、5-3,4-ジフルオロフェニルピリジン-2-イル、5-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルピリジン-2-イル、5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2-イル、5-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2-イル、5-1-ベンゾフラン-2-イルピリジン-2-イル、5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルピリジン-2-イル、5-2-ホルミル-フェニルピリジン-2-イル、4-2’-ホルミルビフェニル-4-イル、5-1,3-オキサゾール-2-イルピリジン-2-イル、6-1,3-オキサゾール-2-イルピリジン-3-イル、4-1,3-チゾール-2-イルフェニル、5-1,3-チアゾール-2-イルピリジン-2-イル、6-1,3-チアゾール-2-イルピリジン-3-イル、6-1H-イミダゾール-1-イルピリジン-3-イル]、5-1H-イミダゾール-1-イルピリジン-2-イル、6-フェニルピリジン-3-イル、5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル、5-ピリミジン-2-イルピリジン-2-イル、5-3-アミノカルボニルフェニルピリジン-2-イル、4-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル、4-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]、5-[2-ヒドロキシメチルフェニル]ピリジン-2-イル、2’-ヒドロキシメチルビフェニル-4-イル、5-{2-[ジメチルアミノメチル]フェニル}ピリジン-2-イル、2’-[ジメチルアミノメチル]ビフェニル-4-イル、5-フルオロメチルピラジン-2-イル、5-ジフルオロ-メチルピラジン-2-イル、5-メチルピラジン-2-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、2-フルオロメチルピリミジン-5-イル、2-ジフルオロメチルピリミジン-5-イル、2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イル、2-シクロプロピルピリミジン-5-イル、イソチアゾール-5-イル、3-メチルイソチアゾール-5-イル、3-フルオロメチルイソチアゾール-5-イル、4-ジメチルアミノ-カルボニルフェニル、4-メチルアミノカルボニルフェニル、4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル、4-ピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、3-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル、5-ピロリジン-1-イル-カルボニルピリジン-2-イル、5-ジメチルアミノカルボニルピリジン-2-イル、5-モルホリン-4-イル-カルボニル-ピリジン-2-イル、キノリン-4-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル、4-ジメチルアミノメチルフェニル、5-ジメチルアミノメチルピリジン-2-イル、5-ジメチルアミノカルボニル-ピリジン-2-イル、4-[ヒドロキシピリジン-3-イルメチル]フェニル、6-[ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル]ピリジン-3-イル、6-ジメチルアミノカルボニルピリジン-3-イル、4-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、4-4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、5-4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル-ピリジン-2-イル、6-4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルピリジン-3-イル、フェノキシ、ベンジルオキシ、2-チエニル、2-イソプロピル-1,3-チアゾール-5-イル、4-ピリミジン-2-イルフェニル、4-ピリミジン-4-イルフェニル、および5-メトキシメチルピリジン-2-イル、そしてX-Y-Zがここで、m=1である、請求項2の化合物。R2がH、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が水素、R1が、以下からなる群から選択され:フェニル、ピリジン-2-イル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、4-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロ-フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-エチルピリジン-3-イル、6-イソプロピルピリジン-3-イル、キノリン-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル、4-シアノフェニル、4-メチルアミノカルボニルフェニル、1-オキシドピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、4-メチルピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、6-メトキシピリジン-2-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-エチルピリジン-3-イル、6-イソプロピルピリジン-3-イル、6-シクロプロピルピリジン-3-イル、1-オキシドピリジン-3-イル、1-オキシドピリジン-2-イル、3-シアノフェニル、3-メチルアミノカルボニル-フェニル、1-オキシドピリジン-4-イル、4-モルホリン-4-イルカルボニル-フェニル、5-モルホリン-4-イルカルボニルピリジン-2-イル、6-モルホリン-4-イルカルボニルピリジン-3-イル、4-4-メチルピペラジン-1-イル-カルボニルフェニル、6-アゼチン-1-イルピリジン-3-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-3-イル、5-メトキシメチルピリジン-2-イル、5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-2-イル、5-ジメチルアミノメチル、4-エチルアミノカルボニルフェニル、4-イソプロピルアミノカルボニルフェニル、4-tert-ブチルアミノ-カルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-フェニル、4-アゼチジン-1-イルカルボニルフェニル、4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル、4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-2-メチルフェニル、2-メチル-4-メチルアミノ-カルボニルフェニル、3-メチル-4-メチルアミノカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-3-メチルフェニル、3-メチル-4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-3-フルオロフェニル、4-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノカルボニル]フェニル、3-フルオロ-4-メチルアミノカルボニル-フェニル、4-エチル-アミノカルボニル-3-フルオロフェニル、3-メチルアミノカルボニルフェニル、3-ジメチルアミノカルボニルフェニル、5-ジメチルアミノカルボニル-2-メトキシフェニル、2-メトキシ-5-メチルアミノカルボニルフェニル、3-メチルアミノカルボニルアミノフェニル、6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル、6-ジメチルアミノピリジン-3-イル、6-イソプロピルアミノピリド-3-イル、6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル、6-シクロプロピルアミノピリジン-3-イル、6-エトキシピリジン-3-イル、6-2-フルオロエトキシピリジン-3-イル、6-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イル、6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-ピリジン-3-イル、4-ヨードフェニル、5-ピロリジン-1-イルカルボニル-2-ピリジル、5-モルホリン-4-イル-カルボニル-2-ピリジル、5-ジメチルアミノカルボニル-2-ピリジル、4-メチルアミノカルボニル-アミノフェニル、6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル、4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-フェニル、4-メトキシメチルフェニル、3-フルオロ-4-メトキシメチルフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-ジメチルアミノ-3-フルオロフェニル、1H-インダゾール-5-イル、1-メチル-1H-インダゾール-5-イル、2-メチル-1H-インダゾール-5-イル、1,3-チアゾール-2-イル、5-エチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-メチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、1,3-チアゾール-5-イル、2-メトキシカルボニルアミノ-1,3-チアゾール-5-イル、2-イソプロピル-1,3-チアゾール-5-イル、5-ピリジン-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル、5-モルホリン-4-イルカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-アミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ジメチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ピロリジン-1-イルカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-アリル-1,3-チアゾール-2-イル、5-プロピル-1,3-チアゾール-2-イル、5-エチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ヒドロキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-メトキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-2-ピリジル-1,3-チアゾール-2-イル、2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-4-イル、2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-1-ヒドロキシ-1メチルエチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル、2-エトキシ-1,3-チアゾール-5-イル、2-エチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-ピロリジン-1-イルメチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-イル、2-メトキシメチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-イソブチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-エチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-5-イル、2-ピロリジン-1-イルカルボニル-1,3-チアゾール-5-イル、2-モルホリン-4-イルカルボニル-1,3-チアゾール-5-イル、2-3-ピリジル-1,3-チアゾール-5-イル、2-2-ピリジル-1,3-チアゾール-5-イル、4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、1,3-ベンゾ-チアゾール-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、2-エチルピリジン-5-イル、2-イソプロピルピリミジン-5-イル、2-シクロプロピルピリミジン-5-イル、2-メトキシピリミジン-5-イル、2-エトキシピリミジン-5-イル、2-2-フルオロエトキシピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、4-ピリミジン-5-イルフェニル、4-1,3-オキサゾール-2-イルフェニル、4-1H-イミダゾール-1-イルフェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、5-ピラジン-2-イルピリジン-2-イル、4-1-メチル発明の目的上記を考慮すると、関節リウマチの治療のためのケモカイン受容体アンタゴニストおよびケモカイン受容体モジュレーターを提供することは本発明の重要な目的である。本発明の別の主な目的は、ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその医薬としての使用を提供することである。本発明のさらなる目的は、ケモカイン受容体モジュレーターおよびその医薬としての使用を提供することである。本発明のさらなる目的は、3アミノピロリジン誘導体を提供することである。本発明の別の目的は、新規化合物および炎症の治療の医療方法に関する。本発明のさらに別の目的は、CCR2受容体の拮抗作用を介して作用する新規な抗炎症性および免疫調節性生理活性化合物ならびにその医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、3アミノピロリジン誘導体およびそのケモカイン受容体のモジュレーターとしての使用を提供することである。本発明のさらに別の目的は、3アミノピロリジン誘導体ならびにアテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療および予防におけるその使用を提供することである。本発明のさらなる目的は、3アミノピロリジン誘導体およびそのCCR5受容体のモジュレーターとしての使用を提供することである。本発明の別の主な目的は、CCR5受容体の拮抗作用を介して作用する3アミノピロリジン生理活性化合物およびその医薬組成物を提供することである。本発明のその他の目的と態様を以下に詳細に説明する。しかし、本明細書に記載されない本発明の多くのさらなる態様が、本発明およびまたは特許請求の範囲の精神と枠内にあることに注目することが重要である。発明の概要本発明はその最も広い態様において、式Iを有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その鏡像異性的に濃縮された混合物、ラセミ混合物、そのプロドラッグ、結晶形態、非結晶形態、非晶質形態、その溶媒和化合物、その代謝産物および医薬上許容される塩を提供する[式中Xは、以下からなる群から選択され:アリール、モノまたはポリ置換アリール、複素環ヘテロアリール、モノまたはポリ置換ヘテロアリール、炭素環、モノまたはポリ置換炭素環の拮抗作用を介して作用し、それゆえ単球走化性因子1を阻害する、上記式I、IIおよびIIIの抗炎症性およびまたは免疫調節性化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、CCR5受容体の拮抗作用を介して作用し、それゆえ単球走化性因子1を阻害する上記式I、IIおよびIIIの抗炎症性およびまたは免疫調節性化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、CCR2ケモカイン受容体機能のモジュレーターであり、炎症性の症状および疾患、例えば、関節リウマチ、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、狼瘡および喘息の予防または治療に有用な式I、IIおよびIIIの化合物にも関する。本発明はまた、CCR5ケモカイン受容体機能のモジュレーターであり、炎症性の症状および疾患、例えば、関節リウマチ、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、狼瘡および喘息の予防または治療に有用な式I、IIおよびIIIの化合物にも関する。本発明はさらに、有効量の式IまたはIIまたはIIIの化合物を投与することを含む哺乳類におけるケモカイン受容体活性の調節方法に関する。本発明はまた式I、IIおよびIIIの群から選択される化合物を含む医薬組成物ならびに、CCR2ケモカイン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用を提供する。本発明はさらに式I、IIおよびIIIの群から選択される化合物を含む医薬組成物ならびにCCR5ケモカイン受容体が関与する疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用も提供する。本発明はさらに、炎症、関節リウマチ、狼瘡、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、免疫不全および移植拒絶の、かかる治療を必要とする哺乳類における治療方法を提供し、該方法はかかる哺乳類に、式I、IIおよびIIIによる化合物を医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物を治療上有効量投与することを含む。好適な態様の説明本発明は、下記化学構造IおよびIIを有する化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、鏡像異性的に濃縮された混合物、ラセミ混合物、そのプロドラッグ、結晶形態、非結晶形態、非晶質形態、その溶媒和化合物、その代謝産物および医薬上許容される塩に関する[式中Xは、以下からなる群から選択され:アリール、モノまたはポリ置換アリール、複素環ヘテロアリール、モノまたはポリ置換ヘテロアリール、炭素環、モノまたはポリ置換炭素環CR9R10n、ここでn=0-5;Yは結合、または以下からなる群から選択され:酸素、硫黄、窒素、アミド結合、チオアミド結合、スルホンアミド、ケトン、-CHOH-、-CHO-アルキル-、オキシム、またはウレア;Zは、以下からなる群から選択され:0-3のR11置換基を有する、炭素環、アリール、複素環またはヘテロアリール、ここでR11は以下からなる群から独立に選択され:ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、モノ-またはジ-置換カルボキサミド、カルバメート、モノ-またはジ-置換カルバメート、スルホンアミド、モノ-またはジ-置換スルホンアミド、アルキルカルボニル、環状アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、環状アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、チオカルボキサミド、シアノ、およびR11a-アリールまたはR11a-ヘテロアリール、ここでR11aは、H、ハロゲン、OH、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、ウレアまたはシアノ;R1は以下からなる群から独立に選択され:炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロ-アリールアルキニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールカルボキサミド、ヘテロアリール-カルボキサミド、アリールウレイド、ヘテロアリールウレイド、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ、そしてここで該炭素環、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基は0-3のR1a置換基で置換されていてもよく、ここで、R1aは以下からなる群から独立に選択され:ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロ-アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、アミノカルボニル、モノ-またはジ-置換アミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ-またはジ-置換アミノスルホニル、アルキルカルボニル、環状アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ-アリールカルボニル、アルキルスルホニル、環状アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボン酸、エステル化カルボン酸、アルキルカルボニルアミノ、環状アルキルカルボニルアミノ、アリール-カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シアノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、カルバメート、モノ-またはジ-置換カルバメート、R1b-アリールまたはR1b-ヘテロアリール、ここでR1bは、H、ハロゲン、OH、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、ウレアまたはシアノ;R2は以下からなる群から独立に選択され:H、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、OH、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、N-モノ置換カルボキサミド、およびN,N-ジ置換カルボキサミド、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリール;所望によりR1およびR2は互いに結合してスピロ環を形成してもよい;R3、R4、R5、およびR6は独立に以下からなる群から選択され:H、アミノ、OH、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、およびチオアルキル;所望によりR1およびR3は閉環して0-3のRa置換基を有する炭素環または複素環を形成してもよい、ここでRaは、以下からなる群から選択され:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミド、シアノ、モノ、ジ置換、またはポリ置換アリールおよび複素環、これらは所望により0-3のRbを含んでいてもよく、ここでRbは、以下からなる群から選択され:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミドおよびシアノ;所望によりR3およびR4またはR5およびR6は閉環して、エチレン架橋を有する架橋された二環式系を形成してもよい;所望によりR3およびR6は閉環してメチレン基またはエチレン基またはN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を有する架橋された二環式系を形成してもよい;R7およびR8は独立に以下からなる群から選択され:水素、C1-C8アルキル、所望によりC1-C8アルキルは酸素または硫黄によって分断されていてもよい;アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはヘテロアリールアルコキシアルキル;所望によりR7およびR8は閉環してスピロ炭素環またはスピロ複素環を形成してもよい;R9およびR10は独立に以下からなる群から選択され:H、OH、アミノ、アルコキシ、モノ-またはジ-置換アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、炭素環、または複素環;所望によりR9およびR10は閉環して炭素環または複素環を形成してもよい;そして、r=0-3]。本発明は式IIIの化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、鏡像異性的に濃縮された混合物、ラセミ混合物、そのプロドラッグ、結晶形態、非結晶形態、非晶質形態、その溶媒和化合物、その代謝産物、および医薬上許容される塩にも関する[式中:R1は以下からなる群から独立に選択され:炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロ-アリールアルキニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールカルボキサミド、ヘテロアリール-カルボキサミド、アリールウレイド、ヘテロアリールウレイド、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ、そしてここで該炭素環、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、基は0-3のR1a置換基で置換されていてもよく、ここでR1aは以下からなる群から独立に選択され:ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロ-アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、アミノカルボニル、モノ-またはジ-置換アミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ-またはジ-置換アミノスルホニル、アルキルカルボニル、環状アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ-アリールカルボニル、アルキルスルホニル、環状アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボン酸、エステル化カルボン酸、アルキルカルボニルアミノ、環状アルキルカルボニルアミノ、アリール-カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シアノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、カルバメート、モノ-またはジ-置換カルバメート、R1b-アリールまたはR1b-ヘテロアリール、ここでR1bは、H、ハロゲン、OH、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルキル、アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリ-ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノ-またはジ-置換アミノアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、ウレアまたはシアノ;R2は以下からなる群から独立に選択され:H、アミノ、モノ-またはジ-置換アミノ、OH、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、N-モノ置換カルボキサミド、およびN,N-ジ置換カルボキサミド、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリール;所望によりR1およびR2は互いに結合してスピロ環を形成してもよい;R3、R4、R5、およびR6は独立に以下からなる群から選択され:H、アミノ、OH、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシおよびチオアルキル、所望によりR1およびR3は閉環して0-3のRa置換基を有する炭素環またはヘテロアリールを形成してもよく、ここでRaは、以下からなる群から選択され:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミド、シアノ、モノ、ジ置換、またはポリ置換アリールおよび複素環、これらは所望により0-3のRbを含んでいてもよく、ここでRbは、以下からなる群から選択され:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミドおよびシアノ;所望によりR3およびR4またはR5およびR6は閉環してエチレン架橋を有する架橋された二環式系を形成してもよく;所望によりR3およびR6は閉環してメチレン基またはエチレン基またはN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を有する架橋された二環式系を形成してもよく;R7およびR8は独立に以下からなる群から選択され:水素、C1-C8アルキル、所望によりC1-C8アルキルは酸素または硫黄によって分断されていてもよい;アルコキシ、モノ-、ジ-またはトリハロアルキル、モノ-、ジ-またはトリハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはヘテロアリールアルコキシアルキル;所望によりR7およびR8は閉環してスピロ炭素環またはスピロ複素環を形成してもよく;そしてm=0-5]。上記のように、式IおよびIIの化合物に関して、Xは、以下からなる群から選択される:アリール、モノ-またはポリ置換アリール、複素環、ヘテロアリール、モノ-またはポリ置換ヘテロアリール、炭素環、モノ-またはポリ置換炭素環CR9R10n、ここでn=0-5。アリール基という語は、芳香族炭素環基を含む意味であり、例えば、フェニル、ビフェニリル、インデニル、ナフチルおよび縮合芳香族からヘテロ環、例えば、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、2-インドリル、3-インドリル、2-キノリニル、3-キノリニル、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾオキサゾール、2-ベンズイミダゾール、1-イソキノリニル、4-キノリニル、1-イソインドリル、3-イソインドリル、およびアクリジニルが挙げられる。ヘテロ環という語は、芳香族および非芳香族環を含む意味であり、例えば、3~20、好ましくは4~10の環原子を含み、その少なくとも1つは酸素、硫黄、リンまたは窒素などのヘテロ原子である。かかる基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが挙げられる。その他の例には、環において1または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む非芳香族炭素環である非芳香族ヘテロ環も含まれる。環は5、6、7または8員環であってよい。例としては、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒロチオフェニル、3-テトラヒロチオフェニル、2-モルホリノ、3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオ-モルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニルおよび4-チアゾリジニルが挙げられる。XおよびZが同じ意味を有する場合、同じ定義をその定義に適用する。さらに、ヘテロアリールまたはヘテロ環基が窒素含有複素環である場合、窒素は修飾されてN→O-の形態で存在してもよく、かかるオキシドは本発明の範囲に含まれる。硫黄含有複素環の場合、硫黄オキシドも本発明の範囲に含まれる。本発明のアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基およびヘテロ環基における置換基は、以下からなる群から選択される:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、チオアルキルおよびモノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、カルボキサミド、チオカルボキサミドおよびシアノ。より具体的には置換基は以下からなる群から選択してもよい:トリフルオロメチル、C1-4アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルカノイル、C1-5アルカノイルオキシ、C1-5アルキルアミノ、ジC1-5アルキル-アミノ、C1-5アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1-5アルコキシカルボニル、チオール、C1-5、スルホン-アミド、カルバモイルC1-5アルキル、N-C1-5アルキルカルバモイルC1-5アルキル、N-C1-5アルキル2カルバモイル-C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキルまたはC1-5アルコキシC1-4アルキル。ハロまたはハロゲンの語は、それ自体またはその他の置換基の一部として、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。同様に、ハロアルキルなどの語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む意味である。例えば、ハロC1-C4アルキルの語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含む意味である。アルキルの語は、単独でまたは接尾語として用いられた場合、直鎖状および分枝状構造、例えば、一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基を含む。これら基は15まで、好ましくは8まで、より好ましくは4までの炭素原子を含んでいてもよい。同様に、アルケニルおよびアルキニルの語は、例えば、2~12、好ましくは2~6の炭素原子を含む不飽和直鎖状または分枝状構造をいう。環部分、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは同様の性質であるが少なくとも3の炭素原子を含む。飽和炭化水素ラジカルの例としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の同族体および異性体等の基が挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-ブタジエニル、2,4-ペンタジエニル、3-1,4-ペンタジエニル、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられる。本出願において、シクロアルキルにはまた、アダマンチル基およびその他の架橋化合物も含まれる。アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルチオの語は、通常の意味で用いられ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子をそれぞれ介して分子の残りに結合しているアルキル基をいう。それゆえ、アルコキシおよびチオアルキル等の語は、適当な官能基に結合した上記のアルキル部分を含む。本発明の多くの炭素環、例えば、脂環式、芳香族、非芳香族ヘテロ環またはベンジル基に用いることが出来るその他の好適な置換基としては、例えば、以下が含まれる:-OH、ハロゲン-Br、-Cl、-Iおよび-F-O脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基、-N脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基2、-COO脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基、-CONH2、-CONH脂肪族、置換脂肪族基、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基、-SH、-S脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、芳香族または置換芳香族基および-NH-C=NH-NH2。置換非芳香族ヘテロ環、ベンジル基または芳香族基は置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有していてもよい。置換アルキルまたは脂肪族基は非芳香族ヘテロ環、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基を置換基として有していてもよい。置換非芳香族ヘテロ環はまた、=O、=S、=NHまたは=N脂肪族、芳香族または置換芳香族基を置換基として有していてもよい。置換脂肪族、置換芳香族、置換非芳香族ヘテロ環または置換ベンジル基は2以上の置換基を有していてもよい。R1によって定義される炭素環置換基は以下を含む:310炭素原子のシクロアルキルおよび二環式および多環式架橋系、例えば、ノルボルナニル、アダマンチルおよびビシクロ[2.2.2]オクチル。R1において定義される炭素環置換基はさらに以下によって置換されていてもよい:複素環またはヘテロアリール環、例えば、ピリジル、ピロリジニル、および上記Xの下で定義されたすべてのもの。R1置換基の具体例としては以下が挙げられる:フェニル、ピリジン-2-イル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、4-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロ-フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ5-ピリジル、2-エトキシ5-ピリジル、3,4-メチレンジオキシフェニル、4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル、3-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-2-イル、キノリン-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、4-シアノフェニル、4-メチルアミノカルボニルフェニル、1-オキシドピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、4-メチルピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-2-イル、6-メトキシピリジン-2-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-エチルピリジン-3-イル、6-イソプロピルピリジン-3-イル、6-シクロプロピルピリジン-3-イル、1-オキシドピリジン-3-イル、1-オキシドピリジン-2-イル、3-シアノフェニル、3-メチルアミノカルボニル-フェニル、4-モルホリン-4-イルカルボニル-フェニル、5-モルホリン-4-イルカルボニルピリジン-2-イル、6-モルホリン-4-イルカルボニルピリジン-3-イル、4-4-メチルピペラジン-1-イル-カルボニルフェニル、6-アゼチン-1-イルピリジン-3-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-3-イル、5-メトキシメチルピリジン-2-イル、5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-2-イル、5-ジメチルアミノメチル、4-エチルアミノカルボニルフェニル、4-イソプロピルアミノカルボニルフェニル、4-tert-ブチルアミノ-カルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-フェニル、4-アゼチジン-1-イルカルボニルフェニル、4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル、4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-2-メチルフェニル、2-メチル4-メチルアミノ-カルボニルフェニル、3-メチル-4-メチルアミノカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-3-メチルフェニル、3-メチル-4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル、4-ジメチルアミノカルボニル-3-フルオロフェニル、4-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノカルボニル]フェニル、3-フルオロ-4-メチルアミノカルボニル-フェニル、4-エチル-アミノカルボニル-3-フルオロフェニル、3-メチルアミノカルボニルフェニル、3-ジメチルアミノカルボニルフェニル、5-ジメチルアミノカルボニル-2-メトキシフェニル、2-メトキシ5-メチルアミノカルボニルフェニル、3-メチルアミノカルボニルアミノフェニル、6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル、6-ジメチルアミノピリジン-3-イル、6-イソプロピルアミノピリド-3-イル、6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル、6-シクロプロピルアミノピリジン-3-イル、6-エトキシピリジン-3-イル、6-2-フルオロエトキシピリジン-3-イル、6-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イル、6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-ピリジン-3-イル、4-ヨードフェニル、5-ピロリジン-1-イルカルボニル-2-ピリジル、5-モルホリン-4-イル-カルボニル-2-ピリジル、5-ジメチルアミノカルボニル-2-ピリジル、4-メチルアミノカルボニル-アミノフェニル、6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル、4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-フェニル、4-メトキシメチルフェニル、3-フルオロ-4-メトキシメチルフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-ジメチルアミノ-3-フルオロフェニル、1H-インダゾール-5-イル、1-メチル-1H-インダゾール-5-イル、2-メチル-1H-インダゾール-5-イル、1,3-チアゾール-2-イル、5-エチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-メチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、1,3-チアゾール-5-イル、2-メトキシカルボニルアミノ-1,3-チアゾール-5-イル、2-イソプロピル-1,3-チアゾール-5-イル、5-ピリジン-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル、5-モルホリン-4-イルカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-アミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ジメチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ピロリジン-1-イルカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-アリル-1,3-チアゾール-2-イル、5-プロピル-1,3-チアゾール-2-イル、5-エチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ヒドロキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-メトキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-2-ピリジル-1,3-チアゾール-2-イル、2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-4-イル、2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-1-ヒドロキシ-1メチルエチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル、2-エトキシ-1,3-チアゾール-5-イル、2-エチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-ピロリジン-1-イルメチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-イル、2-メトキシメチル1,3-チアゾール-5-イル、2-イソブチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-エチルアミノカルボニル-1,3-チアゾール-5-イル、2-ピロリジン-1-イルカルボニル-1,3-チアゾール-5-イル、2-モルホリン-4-イルカルボニル-1,3-チアゾール-5-イル、2-3-ピリジル-1,3-チアゾール-5-イル、2-2-ピリジル-1,3-チアゾール-5-イル、4-メチル1,3-チアゾール-2-イル、1,3-ベンゾ-チアゾール-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、2-メトキシピリミジン-5-イル、2-エトキシピリミジン-5-イル、2-2-フルオロエトキシピリミジン-5-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、2-エチルピリミジン-5-イル、2-イソプロピルピリミジン-5-イル、2-シクロプロピルピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、4-ピリミジン-5-イルフェニル、4-1,3-オキサゾール-2-イルフェニル、4-1H-イミダゾール-1-イルフェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、5-ピラジン-2-イルピリジン-2-イル、4-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルフェニル、4-4,6-ジメチルピリミジン-5-イルフェニル、6-ブロモピリジン-3-イル、5-ブロモピリジン-2-イル、4’-メチルスルホニルビフェニル-4-イル、3’-メチルスルホニルビフェニル-4-イル、3’-メトキシ-カルボニル-ビフェニル-4-イル、4-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルフェニル、4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル、4-ピリジン-3-イルフェニル、4-1H-ピラゾール-4-イルフェニル、4-3,3’-ビピリジン-6-イル、4-3,4’-ビピリジン-6-イル、5-3-アセチルフェニルピリジン-2-イル、5-[3-ジメチル-アミノフェニル]ピリジン-2-イル、5-[3-トリフルオロメチルフェニル]ピリジン-2-イル、5-[4-メチルスルホニルフェニル]ピリジン-2-イル、5-4-メトキシフェニルピリジン-2-イル、5-3-メトキシフェニル-ピリジン-2-イル、5-[3-アミノカルボニル-フェニル]ピリジン-2-イル、5-4-フルオロ-フェニルピリジン-2-イル、5-3,4-ジフルオロフェニルピリジン-2-イル、5-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルピリジン-2-イル、5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2-イル、5-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2-イル、5-1-ベンゾフラン-2-イルピリジン-2-イル、5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルピリジン-2-イル、5-2-ホルミル-フェニルピリジン-2-イル、4-2’-ホルミルビフェニル-4-イル、5-1,3-オキサゾール-2-イルピリジン-2-イル、6-1,3-オキサゾール-2-イルピリジン-3-イル、4-1,3-チゾール-2-イルフェニル、5-1,3-チアゾール-2-イルピリジン-2-イル、6-1,3-チアゾール-2-イルピリジン-3-イル、6-1H-イミダゾール-1-イルピリジン-3-イル]、5-1H-イミダゾール-1-イルピリジン-2-イル、6-フェニルピリジン-3-イル、5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル、5-ピリミジン-2-イルピリジン-2-イル、5-3-アミノカルボニルフェニルピリジン-2-イル、4-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル、4-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]、5-[2-ヒドロキシメチルフェニル]ピリジン-2-イル、2’-ヒドロキシメチルビフェニル-4-イル、5-{2-[ジメチルアミノメチル]フェニル}ピリジン-2-イル、2’-[ジメチルアミノメチル]ビフェニル-4-イル、5-フルオロメチルピラジン-2-イル、5-ジフルオロ-メチルピラジン-2-イル、5-メチルピラジン-2-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、2-フルオロメチルピリミジン-5-イル、2-ジフルオロメチルピリミジン-5-イル、2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イル、2-シクロプロピルピリミジン-5-イル、イソチアゾール-5-イル、3-メチルイソチアゾール-5-イル、3-フルオロメチルイソチアゾール-5-イル、4-ジメチルアミノ-カルボニルフェニル、4-メチルアミノカルボニルフェニル、4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル、4-ピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、3-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル、5-ピロリジン-1-イル-カルボニルピリジン-2-イル、5-ジメチルアミノカルボニルピリジン-2-イル、5-モルホリン-4-イル-カルボニル-ピリジン-2-イル、キノリン-4-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル、4-ジメチルアミノメチルフェニル、5-ジメチルアミノメチルピリジン-2-イル、5-ジメチルアミノカルボニル-ピリジン-2-イル、4-[ヒドロキシピリジン-3-イルメチル]フェニル、6-[ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチル]ピリジン-3-イル、6-ジメチルアミノカルボニルピリジン-3-イル、4-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、4-4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、5-4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル-ピリジン-2-イル、6-4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルピリジン-3-イル、フェノキシ、ベンジルオキシ、2-チエニル、5-メトキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-モルホリン-4-イルカルボニル-1,3-チアゾール-2-イル、2-イソプロピル-1,3-チアゾール-5-イル、2-メトキシメチル-1,3-チアゾール-5-イル、5-メトキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル、4-ピリミジン-2-イルフェニル、4-ピリミジン-4-イルフェニル、および5-メトキシメチルピリジン-2-イル。R3およびR4またはR5およびR6は閉環してエチレン架橋を有する架橋された二環式系を形成するとの語は、所望により、以下によって置換されていてもよいビシクロ2.2.2オクチル系およびそのすべての異性体形態、アダマンチルおよびそのすべての異性体形態を含む意味である:複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンならびにC1-C5-アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル等の安定な分子を提供する置換基およびすべての上記の置換基。R3およびR6は閉環してメチレン基またはN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を有する架橋された二環式系を形成するという語は、ノルボルナニルおよびすべの上記ヘテロ原子をまた含む安定な架橋系を含む意味である。これらは所望により以下によって置換さていてもよい:複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンおよびC1-C5アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルなどの安定な分子を提供する置換基およびすべての上記の置換基。R7およびR8が独立にアルコキシ基、例えば、ORから選択される場合、Rは以下からなる基の群から選択すればよい:H、ブト-2-イン-1-イル、ベンジル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、プロポキシおよびエトキシ。特に断りのない限り、上記式によって提供される化合物には、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、その結晶形態、非結晶形態、非晶質形態およびその溶媒和化合物が含まれる。医薬上許容される塩との語は、本明細書に記載する化合物にみられる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基によって調製される活性な化合物の塩を含む意味である。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、水を入れず、または好適な不活性溶媒中で、塩基付加塩はかかる化合物の中性形態と十分な量の所望の塩基とを接触させることにより得られる。医薬上許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、水を入れず、または好適な不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態と十分な量の所望の酸を接触させることにより得られる。医薬上許容される酸付加塩の例としては、以下が挙げられる:無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、特に中性のリン酸、硫酸、特に中性の硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など由来の塩、比較的否毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、pトルイルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など由来の塩。アミノ酸、例えば、アルギニン酸などの塩および有機酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩も含まれる。本発明の特定の具体的な化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含んでいてもよく、それによって化合物は塩基付加塩にも酸付加塩にも変換できる。本発明の化合物の中性形態は、塩と塩基または酸とを接触させ、常套方法で親化合物を単離することにより再生できる。化合物の親形態は、特定の物理特性、例えば、極性溶媒中での溶解度などにおいて様々な塩形態と異なるが、塩は本発明の目的のためにはその他の点では、化合物の親形態と同等である。上記のように、本発明の化合物のなかには、キラル即ち不斉炭素原子または二重結合を有するものもあるラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の光学異性体はすべて本発明の範囲に含まれる。式I、IIまたはIIIの化合物のなかには非溶媒和化合物形態および、水和形態などの溶媒和化合物形態で存在しうるものもある。一般に、溶媒和化合物形態は非溶媒和化合物形態と同様であり、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の化合物は多数の結晶形態または非晶質形態で存在しうる。一般に、すべての物理形態は本発明による使用について同等であり、本発明の範囲に含まれる。塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態であり得る化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは生理条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を生じるような化合物である。さらに、プロドラッグは生体外の環境で化学または生化学方法により本発明の化合物へと変換できる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチ貯蔵物中に入れた場合好適な酵素または化学的試薬により本発明の化合物へとゆっくりと変換できる。本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の様々な方法で調製することができる。様々な3アミノピロリジン中間体は市販源から得られるかまたはスキーム16に記載の方法で合成することができる。tertブチルトランス3アミノ4ヒドロキシピロリジン1カルボキシラート14は、tertブチル25ジヒドロ1Hピロール1カルボキシラート11から出発して合成できる。酸化剤、例えば、mクロロペルオキシ安息香酸スクシンイミドによる還元によって、31が得られる。水素化ナトリウムを用いたハロゲン化アルキルによるヒドロキシル基のアルキル化の後、ベンジルおよびCbz基をパラジウム触媒、例えば水酸化パラジウムを用いた水素化によって除去し、式33の3アルコキシピロリジン誘導体を得る。あるいは、ピロリジンの4ヒドロキシのアルキル化はスキーム4に記載の方法を用いて達成できる。中間体23のBoc保護、次いで塩基として水素化ナトリウムを用いたハロゲン化アルキルによるアルキル化によって中間体42が生じる。酸、例えば、ジオキサン中のHClまたはTFAによる42の処理により式43の化合物が得られる。スピロピロリジン誘導体、例えば、式56の化合物はスキーム5に示す順序を用いて合成できる。中間体14のCbz保護、次いで酸化剤例えば、三酸化硫黄ピリジン複合体を用いた酸化によりケトン52が生じる。臭化アリルマグネシウムのケトン52への添加により、三級アルコール53が得られる。53におけるオレフィンを9BBNH2O2による処理によってアルコールへと変換する。その結果得られたアルコールのメタンスルホニルクロリドによる処理の後、反応混合物を還流に供し、閉環生成物55を得る。Cbzの水素化による除去により、化合物56を得る。5アルキル置換3アミノピロリジン誘導体、例えば式65の化合物はスキーム6に示す順序を用いて調製することが出来る。文献に記載の手順に従って合成される化合物61を安息香酸とのMitsunobuカップリングに供し、エステル62を得る。K2CO3MeOHを用いたエステルの加水分解により、アルコール63を得る。メタンスルホニルクロリドとのアルコールの反応、次いで、その結果得られるメシレートの昇温でのアジ化ナトリウムでの処理により、アジド化合物64を得る。64におけるアジドの、触媒、例えば、PdCを用いた水素化によるアミノ基への変換により式65の化合物が生じる。様々なシクロヘキサノン誘導体がスキーム719に記載のプロトコールを用いて合成できる。式72の化合物はアリールマグネシウムハライドまたはアリールハライドBuLiの14シクロヘキサンジオン71への添加により調製出来る。あるいは、72は、アリールマグネシウムハライド、アリールハライドBuLiまたはヘテロアリールHリチウムテトラメチルピペリジンの、14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール73への添加、次いでその結果得られるケタール74の酸処理によって合成できる。式83および85の4アリールシクロヘキサノン誘導体はスキーム8に示す手順にしたがって合成できる。中間体74を脱水剤、例えば塩化チオニルピリジンによる処理に供し、次いでその結果得られるオレフィンを触媒、例えばPdCまたはPtO2を用いる水素化により還元する。中間体74のDASTによる処理により、ヒドロキシ基がフルオロ基に変換される。82および84における酸処理によるケタールの除去により式83および85のケトンが得られる。あるいは、式83の化合物はスキーム9に記載の手順を用いて調製できる。シクロヘキサン14ジオール91のtertブチルジメチルシリルによるモノ保護、次いでメシル化によりメシレート93が生じる。メシレートのヘテロアリール、例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾールによる置換により中間体94が得られる。TBAFを用いるTBDMS基の除去、次いでSwern酸化により式83の化合物が得られる。あるいは、式83の化合物はスキーム10にしたがって合成できる。ケトン73の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムによる還元によりアルコール101が生じ、これはメタンスルホニルクロリドによる処理によってメシレート102へと変換される。メシレート102の複素環、例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾールによる置換によって中間体103が得られ、これは酸、例えばHClでの処理により式83の化合物に変換される。4ヒドロキシ4シクロヘキサノン114はスキーム11に示す方法を用いて合成できる。2クロロピリミジン111をLDA3SnHによる処理に供してスタンニルピリミジン誘導体112を得る。112のnブチルリチウムによる処理、次いで14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール73によるクエンチングにより、ケタール中間体113を得る。酸、例えばHClを用いたケタールの脱保護によりケトン114が得られる。式123のスピロシクロヘキサノン誘導体はスキーム12に示す手順を用いて合成できる。R置換2ブロモベンジルアルコール121のnブチルリチウムによる処理およびその結果得られる溶液の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール73への添加により付加体122が得られる。122のTFACH2Cl2による処理により、閉環し、ケタールの同時除去によりスピロケトン123が得られる。式136および138のスピロケトンはスキーム13に記載の手順を用いて得られる。131におけるケトンのエチレングリコールTMSClを用いた保護の後、ジエステル132を還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いてジオール133に還元する。その結果得られるジオールをジメシレート134に変換し、これをLHMDSを用いてインデン誘導体と反応させてスピロインデン中間体135を得る。135の水素化によりスピロインダン誘導体137が得られる。135および137におけるケタールの酸、例えば、HClを用いた脱保護により対応するケトン136および138が得られる。スキーム14は式144の化合物の合成を記載する。R置換4シアノフェニルブロミドのnブチルリチウムによる処理、次いで14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール73によるクエンチにより中間体141が生じる。シアノ基の塩基による加水分解の後、その結果得られるカルボン酸をカップリング剤、例えばBOPを用いてアミンとカップリングさせるとアミド143が生じる。ケタール143の酸による処理によって式144のケトンが得られる。式154の化合物はスキーム15に示すように調製できる。ヒドロキシ中間体141の塩化チオニルピリジンでの処理による脱水により、オレフィン中間体151が得られる。151におけるシアノの塩基を用いた加水分解、次いでその結果得られるカルボン酸のアミンとのカップリングにより、アミド中間体153が得られる。式154の化合物は次いで153の触媒、例えばPdCを用いる水素化、次いで酸処理により得られる。シクロヘキサノンの4位におけるアリールまたはヘテロアリール上の置換基の導入はケタール中間体161から達成でき、ここでXはブロモまたはヨードである。ブチルリチウムによる161の処理、次いで求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトン、イソシアナート、クロロホーメートまたはカーボネートによるクエンチ、161のボロン酸とのSuzukiカップリングまたは161とアリールZnXの反応によりR置換アリール誘導体162が生じる。あるいは、式162の化合物は161のボロン酸boronicエステルへの変換、次いで、その結果得られるボロン酸エステルのRXとのSuzukiカップリングにより得られる。ケタール162の酸処理によりケトン164が得られる。164におけるArがチアゾール残基である場合、R置換基の導入は、スキーム1719に記載の以下の手順により達成できる。式175の5R置換13チアゾール2イル誘導体はスキーム17に示す順序を用いて得ることが出来る。13チアゾールのnブチルリチウムによる処理、次いで14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール73でのクエンチングにより、中間体172が生じる。チアゾールの5位におけるリチウム化Lithiation、次いで求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、イソシアナート、二酸化炭素、アルデヒドまたはケトンによるクエンチングによって、中間体174が得られる。ケタールのケトン175への変換は酸処理によって達成される。式183の2R置換13チアゾール5イル誘導体の合成には、181のリチウム化次いで14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールによるクエンチングそしてその結果得られるケタールのケトンへの変換が伴う。あるいは、式183の化合物はスキーム19に示す順序に従って得られる。2トリメチルシリル保護チアゾール191のリチウム化、次いで73によるクエンチングによって、中間体192が生じる。TBAFを用いるトリメチルシリル基の除去の後、193のリチウム化次いで求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトン、イソシアナート、クロロホーメートまたはカーボネートによるクエンチングにより、5R置換チアゾール誘導体194が得られる。194の酸処理によりケトン183が得られる。式Iの最終化合物は3アミノピロリジン中間体とシクロヘキサノン中間体をスキーム20に示すように会合させることにより得られる。3アミノピロリジン誘導体201と式202のカルボン酸とのカップリング剤、例えば、BOP、クロロホーメートまたはEDCを用いるカップリングにより、アミド203が生じる。ピロリジン窒素上の保護基の酸または水素化を用いた除去の後、その結果得られるピロリジン204の式205のケトンによる還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたは触媒的水素化を用いた還元的アミノ化により式206の標的化合物が得られる。あるいは、式206の化合物は、203の式205のケトンを用いた触媒、例えばPdCまたはPd2による水素化を介した還元的アミノ化によっても得られる。あるいは、様々な式Iの最終化合物はスキーム21に示す手順を用いて合成することが出来る。3tertブトキシカルボニルアミノピロリジン212のケトン211による還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元的アミノ化により中間体213が得られる。水溶液中の酸による213の処理により、ケタールからケトンへと変換され、同時にBoc基が除去される。その結果得られるアミンはジtertブチルジカーボネートと反応してBoc保護アミノケトン中間体214が生じる。アリールMgXまたはArXBuLiのケトン214への付加によりアルコール215が生じる。酸、例えばジオキサン中の4NHClを用いたBocの除去、ついでその結果得られるアミン216と式202のカルボン酸のカップリング剤、例えば、BOPを用いたカップリングにより式217の標的化合物が得られる。あるいは、様々な式Iの最終化合物はスキーム22に示す方法を用いて調製できる。アリールMgXまたはArXBuLiのケトン211への添加によりアルコール221が生じる。221におけるケタールは酸、例えば水溶液中のHClによる処理によってケトンへと変換される。その結果得られるケトン222はピロリジン中間体204による還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元的アミノ化に供され式223の標的化合物が得られる。あるいは、様々な式Iの化合物はスキーム23にしたがって合成できる。5ノルボルネン2オールのSwern酸化、次いでアリールMgXまたはArXBuLiのその結果得られるケトン232への添加により三級アルコール233が生じる。233におけるオレフィンをボラン過酸化水素による処理によってアルコール234へと変換する。アルコールのSwern酸化によりケトン235が得られ、これを還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いたピロリジン誘導体204による還元的アミノ化に供すると式236の標的化合物が得られる。あるいは、様々な式Iの化合物はスキーム24に示すプロトコールを用いて合成できる。トランス4アミノシクロヘキサノール241のジtertブチルジカーボネートによる還元により、トランス4tertブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノール242が生じ、これをSwern酸化に供するとケトン243が得られる。ケトン243のピロリジン誘導体204による、還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元的アミノ化により、中間体244が得られる。244におけるBocの酸、例えばジオキサン中の4NHClを用いた除去の後、その結果得られるアミン245をアリールカルボン酸クロリドまたはアリールカルボン酸により、カップリング剤、例えば、BOPを用いてアシル化すると式246の標的化合物が得られる。あるいは、式Iの化合物はスキーム25に示す順序により生成できる。ケトン中間体72の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元により、シスジオール251が生じる。選択的メシル化は1当量のメタンスルホニルクロリドによる251の処理により達成され、モノメシレート252が生じる。メシレートの3アミノピロリジン誘導体、例えば212による置換により、トランス14ジ置換シクロヘキサン誘導体253が生じる。酸を用いたBoc基の除去、次いでその結果得られるアミンと式202のカルボン酸のカップリングにより式255の最終化合物が得られる。あるいは、式Iの化合物は、スキーム2627に記載のようにして合成できる。中間体262は3つの経路により得られる。経路1はアルコール251とスクシンイミド261とのMitsunobuカップリングを含み、スクシンイミド261は、Dアスパラギンの塩化チオニルメタノールによる処理により調製される、次いで塩基、例えばNaOHを用いて閉環する。経路2はメシレート中間体252のスクシンイミド261による、塩基、例えばCsFの存在下での置換を含む。経路3において、メシレート252をアジ化ナトリウムで置換し、その結果得られるアジド中間体263を水素化によりアミンへと還元する。Dアスパラギン酸無水物265の264による開環、次いでカルボニルジイミダゾールによる閉環により中間体262が生じる。中間体262の最終生成物273への変換はスキーム27に示す方法を用いて達成できる。262におけるCbz基の水素化による除去の後、スクシンイミド271をボランでの処理によりピロリジンへと還元し、次いで水素化により脱錯化する。その結果得られるアミン272と式202のカルボン酸とのカップリング剤、例えば、BOP、クロロホーメートまたはEDCを用いたカップリングにより式273の最終化合物が得られる。あるいは、式Iの最終化合物はスキーム28に示すプロトコールを用いて調製できる。281におけるシクロヘキシル上のAr残基がヨード基を有する場合、ヨードをボロン酸エステルへと変換できる。その結果得られるボロン酸エステルとArXとのPdCl2の存在下でのカップリングにより、式282のR置換化合物が得られる。あるいは、式282の化合物はボロン酸と281のSuzukiカップリングによっても得られる。あるいは、式254の中間体はスキーム29にしたがって得ることが出来る。NCbz保護Dアスパラギン酸ジメチルエステル291の還元剤、例えば、LAHを用いた還元、次いでその結果得られるジオールのメタンスルホニルクロリドによる処理により、ジメシレート292が得られる。アミン中間体264のジメシレート292による、NaIおよびプロトンスポンジProtonSpongeの存在下での処理により、ピロリジン誘導体293が得られる。293におけるCbz基の触媒、例えば、PdCを用いた水素化による除去により式254の中間体が得られる。あるいは、式Iの化合物はスキーム30に示すプロトコールを用いて調製できる。式301のピロリジン誘導体の、式302のケトン誘導体による還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元的アミノ化により中間体303が得られる。保護基Pの脱保護、次いでその結果得られるアミンと式202のカルボン酸とのカップリングにより式305の化合物が得られる。本発明の化合物はMCP1受容体モジュレーター、例えば、アンタゴニストであり得、MCP1のその受容体への結合を阻害することが可能であり得る。驚くべきことに、化合物はT細胞遊走をインビトロでブロックし、炎症性疾患の複数のモデルにおいて炎症性細胞の動員に対して劇的な効果を有している。それゆえ、式Iの化合物は炎症性疾患、特にリンパ球およびまたは単球蓄積と関連のあるもの、例えば、関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム性動脈硬化症および移植拒絶の治療用薬剤として有用である。さらに、これら化合物は好塩基球活性化および好酸球動員によって特徴づけられるアレルギー性過敏症障害、例えば、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療、そして再狭窄および慢性または急性免疫不全の治療に利用できる。本発明において用いる場合、ケモカイン受容体活性の調節とは、特定のケモカイン受容体、好ましくはCCR2受容体の活性の拮抗作用、アゴニズム、部分的拮抗作用およびまたは部分的アゴニズムを含む意味である。組成物の語は、本明細書においては、特定の成分を特定の量にて含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量の組み合わせから直接的または間接的に得られる生成物を含む。医薬上許容されるとは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないことをいう。本発明の式Iの化合物およびその組成物は、ケモカイン受容体活性、特にCCR2の調節に有用である。したがって本発明の化合物は哺乳類のCCR2タンパク質、例えば、ヒトCCR2タンパク質の少なくとも1つの機能または特性を阻害するものである。化合物のかかる機能を阻害する能力は、結合アッセイ、シグナル伝達アッセイ、およびまたは細胞応答機能において確かめることが出来る。本発明を以下の実施例によって説明するが、これらは本発明を限定するものではない。以下に用いた試薬および溶媒は市販源、例えば、AldrichChemicalCoから得ることが出来る。質量分析結果は電荷に対する質量の比、ついで各イオンの相対量として報告する。表において、単一のme値をもっとも一般的な原子同位体を含むMHイオンについて報告する。同位体パターンはすべての場合に予測式に対応する。実施例1工程Atertブチル6オキサ3アザビシクロ310ヘキサン3カルボキシラート氷浴で冷却したCH2Cl2中の3クロロペルオキシ安息香酸の溶液にCH2Cl2中のtertブチル25ジヒドロピロールカルボキシラートの溶液を滴下した。混合物を氷浴中で30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。固体をろ別した。ろ液をそれぞれ2回、Na2S2O3溶液、NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。ヘキサン中の20EtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより475gの所望の化合物を油として得た。MS計算値186、実測値186。工程Btertブチル34ヒドロキシピロリジン1カルボキシラートエタノール中の工程Aのエポキシドおよびベンジルアミンの溶液を85°Cで一晩撹拌した。溶媒を減圧下での濃縮により除去して固体を得た。固体を50EtOAcヘキサンの混合溶媒で洗浄し、62gの所望の化合物を得た。MS計算値293、実測値293工程Ctertブチル3アミノ4ヒドロキシピロリジン1カルボキシラートMeOH中の工程Bの中間体、Pd2Cの溶液を水素下で55psiで一晩撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して37gの所望の生成物を固体として得た。MS計算値203、実測値203工程Dtertブチル3ヒドロキシ4ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1カルボキシラート氷浴で冷却したトルエン中の3ベンゾイルクロリドの溶液に水およびTHF中のグリシンメチルエステルヒドロクロリドおよびトリエチルアミンの溶液を添加した。室温で8時間撹拌した後、二相を分離した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機相をNaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し濃縮した。残渣をMeOHおよびTHF中に取り出した。それに2NNaOH溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃HClで酸性にし、EtOAcで2回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。EtOAcヘキサンからの結晶化により、18gの所望の生成物酢酸を固体として得た。MS計算値248、実測値248氷浴で冷却したDMF中の上記で得られたカルボン酸および工程Cで得られたアミノアルコールの溶液に、NEt3次いでBOPを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。塩水を混合物に添加した。溶液をEtOAcで2回抽出した。有機相をNaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。まず70EtOAcヘキサン、次いで20MeOHEtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより37gの所望の生成物を固体として得た。MS計算値432、実測値332工程EN4ヒドロキシピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド工程Dからの生成物をCH2Cl2およびTFAに溶解した。室温で40分間撹拌した後、揮発物を減圧下での濃縮によって除き、所望の生成物を油として得た。MS計算値332、実測値446工程FN1シクロヘキシル4ヒドロキシピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドTHF中の工程Eの中間体およびシクロヘキサノンの溶液に、NEt3次いでNa3BHを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaCl溶液に注いだ。その結果得られた溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層をNaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。シリカゲルでの精製により324mgの所望の生成物を得た。MS計算値414、実測値414実施例2N41シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド氷浴で冷却したTHF中の実施例1の化合物の溶液に、NaH、次いで2ブチニルブロミドを添加した。氷浴中で3時間撹拌した後、飽和NH4Cl、次いでEtOAcを添加した。EtOAc層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。逆相HPLCによる精製により、標題化合物を粉末として得た。MS計算値466、実測値466実施例3N41シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例2に記載の手順に従って実施例1の化合物のベンジルブロミドによるアルキル化によって調製した。MS計算値504、実測値504実施例4N1シクロヘキシル4ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例3ど同様に調製した。MS計算値505、実測値505実施例5N1シクロヘキシル4ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例3と同様に調製した。MS計算値505、実測値505実施例6工程A4ヒドロキシ4フェニルシクロヘキサノン氷浴で冷却したTHF中の14シクロヘキサンジオンの溶液にTHF中のフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、NH4Cl溶液でクエンチした。その結果得られた溶液をEtOAcで3回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。11EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により083gの標題化合物を得た。MS計算値190、実測値173工程BN4ヒドロキシ1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドTHF中の工程Aのケトンおよび実施例1における工程Eのピロリジン中間体の溶液に、Na3BHを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaCl溶液に注いだ。その結果得られた溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層をNaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。シリカゲルでの精製により、150mgの速く移動する異性体506、実測値506および130mgのゆっくりと移動する異性体506、実測値506を得た。実施例7工程A8ピリジン2イル14ジオキサスピロ45デカン8オール78°Cに冷却した無水エーテル中の2ブロモピリジンの溶液にゆっくりと25Mブチルリチウム溶液を添加した。添加後、撹拌を78°Cで1時間続けた。それに無水エーテル中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液をゆっくりと添加した。添加が完了すると、混合物を0°Cまで昇温させ、撹拌を1時間続けた。反応を塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。有機相を分離し、水相をメチレンクロリドで4回抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥させ濃縮した。EtOAcからの結晶化により7gの所望の生成物を得た。母液を10MeOHEtOAcで溶出するシリカゲルで精製し、3gの所望の生成物を得た。MS計算値236、実測値2360工程B4ヒドロキシ4ピリジン2イルシクロヘキサノン上記生成物をTHFおよび水中HClの3N溶液に溶解した。混合物を50°Cで3時間撹拌した。室温まで冷却した後、NaHCO3を溶液に添加し、撹拌を泡立ちが起こらなくなるまで続けた。有機相を分離し、水層をTHFで3回抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥させ濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕し、55gの標題化合物を得た。MS計算値192、実測値192工程CN4ヒドロキシ1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド工程Bからのケトンの実施例1における工程Eからのピロリジン誘導体による、実施例6記載と類似の方法を用いた還元的アミノ化により標題化合物を得た。MS計算値507実測値507以下の化合物を実施例6および7に記載の手順に従って調製した。実施例26N14ヒドロキシピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を、4シアノ4フェニルシクロヘキサノンの実施例1における工程Eからの中間体による実施例6記載と同様の方法を用いた還元的アミノ化により調製した。MS計算値515、実測値515実施例27工程A814ジオキサスピロ45デス7エン10°CのTHF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液にTHF中の4フルオロフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液を添加した。その結果得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチした。溶液をEtOAcで3回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。残渣をトルエン中に取り出した。それにpトルエンスルホン酸一水和物を添加した。混合物を還流下で撹拌し、DeanStarkトラップを2時間用いて水を除いた。その結果得られた溶液を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。ヘキサン中の5、10そして15EtOAcで溶出するシリカゲルでの精製により標題化合物を固体として得た。MS計算値235、実測値235工程B814ジオキサスピロ45デカン工程Aからの中間体をトルエンに溶解し、それにPtO2を添加した。その結果得られた混合物水素下でを大気圧下で一晩撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で除去した。ヘキサン中の5次いで10EtOAcで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を油として得た。MS計算値237、実測値237工程C4シクロヘキサノントルエン、THFおよび水中10H2SO4中の工程Bからの中間体の溶液を還流しながら一晩撹拌した。室温まで冷却した後、有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。ヘキサン中の5次いで10EtOAcで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物193、実測値193工程DN214シクロヘキシル4ヒドロキシピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を工程Cからのケトンの実施例1における工程Eからの中間体による還元的アミノ化により、実施例6に記載と類似の手順を用いて調製した。MS計算値508、実測値508実施例28工程A2ピリジン工程A、実施例7から得たケタールをピリジンに溶解し、溶液を氷浴で冷却した。それにSOCl2を添加した。溶液を室温まで昇温させ、撹拌を一晩続けた。反応を氷、次いで水の添加によりクエンチした。その結果得られた溶液をEtOAcで3回抽出した。混合EtOAc層をMgSO4で乾燥させ濃縮した。0~55EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより154gの標題化合物を得た。MS計算値218、実測値218工程B2ピリジン上記で得たオレフィンをMeOHに溶解し、PdCを添加した。系を53psiで3時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して標題化合物を得た。MS計算値220、実測値220工程C4ピリジン3イルシクロヘキサノン上記ケタールを水性HClでの処理により、工程B、実施例7に記載の手順にしたがってケトンに変換した。MS計算値176、実測値176工程DN4ヒドロキシ1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を上記で得られたケトンの工程E、実施例1で得られたピロリジン中間体による実施例6に記載と同様の手順を用いる還元的アミノ化によって調製した。MS計算値490、実測値490実施例29工程A4tertブチルシリルオキシシクロヘキサノール氷浴で冷却したCH2Cl2中の14シクロヘキサンジオール、イミダゾールおよびNEt3の溶液にtertブチルジメチルシリルクロリドを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、有機相を分離した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥させ濃縮した。31EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより標題化合物を油として得た。MS計算値231、実測値231工程B4tertブチルシリルオキシシクロヘキシルメタンスルホナート氷浴で冷却したCH2Cl2中の工程Aで得たシリル中間体の溶液に、NEt3、次いでメタンスルホニルクロリドを添加した。室温で2時間撹拌した後、溶液を水で希釈した。有機相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥させ濃縮した。21EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により標題化合物を油として得た。MS計算値309、実測値309工程C1シリルオキシシクロヘキシル31Hピラゾール氷浴で冷却したDMF中の3トリフルオロメチル1Hピラゾールの溶液にNaHを添加した。混合物を10分間撹拌した後、DMF中の工程Bのメシレートを添加した。撹拌を室温で1時間次いで100°Cで一晩続けた。室温まで冷却した後、溶液を氷水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。51EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により標題化合物を油として得た。MS計算値349、実測値349工程D431Hピラゾール1イルシクロヘキサノール工程Cからの中間体をCH2Cl2に溶解し、それにCH2Cl2中のTBAFの1M溶液を添加した。室温で2時間撹拌した後、溶液をCH2Cl2で希釈した。その結果得られた溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。21EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により標題化合物を油として得た。MS計算値235、実測値235工程E431Hピラゾール1イルシクロヘキサノン78°Cに冷却したTHF中のオキサリルクロリドの溶液に、DMSOを添加した。混合物を20分間撹拌し、それにTHF中のアルコール工程Dの溶液、次いでNEt3を添加した。室温で2時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈した。その結果得られた溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。21EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により標題化合物を油として得た。MS計算値233、実測値233工程FN24ヒドロキシ1431Hピラゾール1イルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を工程Eからのケトンの工程E、実施例1からのピロリジン中間体による、実施例6に記載と同様の手順を用いた還元的アミノ化により調製した。MS計算値548、実測値548以下の化合物を実施例2729に記載と同様の手順を用いて調製した。実施例50工程A82フェニル14ジオキサスピロ45デカン8オール78°Cに冷却したTHF中の2ブロモベンジルアルコールの溶液にヘキサン中のnBuLiの25M溶液を添加した。混合物を4°Cで1時間撹拌し、78°Cに冷却した。それにTHF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液を15分かけて添加した。撹拌を78°Cで30分間、そして4°Cで1時間続けた。反応をNH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。その結果得られた溶液をEtOAcで3回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。5MeOHCH2Cl2で溶出するシリカゲルでの精製により標題化合物を得た。MS計算値265、実測値287工程B3H4’Hスピロ2ベンゾフラン11シクロヘキサン4’オンケタールを80TFACH2Cl2に溶解した。室温で35時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をEtOAcに取り出した。その結果得られた溶液を1NNaOHおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。工程CN4ヒドロキシ1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を、工程Bのケトンの実施例1、工程Eからの中間体による、実施例6に記載と類似の手順を用いた還元的アミノ化により得た。MS518、実測値518実施例51工程Aジメチル22’ジアセテート50mLのメチレンクロリド中の42gのジメチル3オキソペンタンジオエートおよび27mlのエチレングリコールの溶液に12mLのTMSClを室温で添加した。反応混合物を50°Cで3日間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水層をエーテルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより所望の生成物、ジメチル22’ジアセテートを得たMS219工程B22’ジエタノール100mLの乾燥THF中の26gのジメチル22’ジアセテートの溶液に14gのLAHを0°Cで添加した。反応混合物を次いで1時間還流し、15NaOH水溶液および水でクエンチした。混合物を一晩撹拌し、セライトでろ過した。残渣をTHFで2回洗浄した。混合有機相を蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより13gの22’ジエタノールを得たMS163工程C13ジオキソラン22ジイルジエタン21ジイルジメタンスルホナートメチレンクロリド中の22’ジエタノールの溶液に、トリエチルアミンを室温で添加した。溶液を40°Cに冷却し、次いでメシルクロリドを滴下した。反応混合物を40°Cで30分間撹拌し、徐々に0°Cまで昇温させた。反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水層をメチレンクロリドで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物、13ジオキソラン22ジイルジエタン21ジイルジメタンスルホナートを得たMS319工程Dジスピロ13ジオキソラン21シクロヘキサン4’1インデン氷浴で冷却したTHF中のインデンの溶液にTHF中のLHMDSの1M溶液を添加した。30分間撹拌した後、THF中の上記粗ジメシレートの溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、冷水の添加によりクエンチした。その結果得られた溶液をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物をMgSO4で乾燥させ濃縮した。15EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により250mgの標題化合物を得た。MS計算値243、実測値243工程E4Hスピロシクロヘキサン11インデン4オンTHF中の工程Dのケタールの溶液に1NHCl溶液を添加した。室温で一晩撹拌後、溶液をEtOAcおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。有機相を分離し水層をEtOAcで2回抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥させ濃縮した。15EtOAcヘキサンで抽出するシリカゲルでの精製により170mgの標題化合物を得た。MS計算値199、実測値199工程FN4ヒドロキシ1スピロシクロヘキサン11インデン4イルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド工程E、実施例1からのピロリジン中間体の工程Eのケトンによる、実施例6に記載と類似の手順を用いた還元的アミノ化により標題化合物を得た。MS計算値514、実測値514実施例52N14ヒドロキシピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド実施例52の化合物の触媒としてPdCを用いた水素化により標題化合物を得た。MS計算値516実測値516実施例53工程Atertブチル3カルボニルアミノ4ヒドロキシピロリジン1カルボキシラートTHF中の14gの実施例1の工程Cからのアミンの溶液に、21gのCbzSu次いでEt3Nを添加した。反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc水に取り出した。二相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。混合有機物をNa2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。21ヘキサンEtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより16gの標題化合物を得た。MS実測値2372、3369、3592工程Btertブチル3カルボニルアミノ4オキソピロリジン1カルボキシラート78°Cに冷却したTHF中の07mLのオキサリルクロリドの溶液に、15mLの無水DMSOを添加した。5分間の撹拌後、20mLの無水THF中の16gの工程Aのアルコール中間体の溶液を添加し、さらに23mLのトリエチルアミンを添加した。冷浴を除いた。反応を室温で05時間を撹拌した。反応混合物を5050mLのEtOAc水でクエンチした。水相をEtOAcで2回抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。21ヘキサンEtOAcを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより144gの標題化合物を得た。MS335工程Ctertブチル3アリル4カルボニルアミノ3ヒドロキシピロリジン1カルボキシラート0°Cに冷却した20mLの無水THF中の144gの工程Bのケトンの溶液に、62mLの1M臭化アリルマグネシウム溶液を添加した。すぐに色が暗色になった。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を5050mLのEtOAc水でクエンチした。水相をEtOAcで2回抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。31~21ヘキサンEtOAcを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより085gの標題化合物を得た。MS377工程Dtertブチル4カルボニルアミノ3ヒドロキシ3ピロリジン1カルボキシラート20mLの無水THF中の085gの工程Cのアリルアルコールの溶液に、15mLの05N9BBN溶液を添加した。反応を2日間撹拌した。水を添加し、次いで1mLの30H2O2および1mLのNaOAc水を添加した。1時間撹拌した後、有機相を分離した。水溶液をHClで中和しEtOAcで2回抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。溶出液として純粋なEtOAcを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより080gの標題化合物を得た。MS395工程Etertブチル9カルボニルアミノ1オキサ7アザスピロ44ノナン7カルボキシラート0°Cの15mLのジクロロメタン中の080gの工程Dのジオールの溶液に、02mLのメタンスルホニルクロリドおよび08mLのトリエチルアミンを添加した。1時間撹拌した後、混合物を60°Cで一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をtOAc水に取り出し、二相を分離した。水相をEtOAcで2回抽出した。混合有機物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。溶出液として15EtOAcヘキサン~100EtOAcを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより032gの標題化合物を得た。MS377工程Ftertブチル9アミノ1オキサ7アザスピロ44ノナン7カルボキシラート上記で得たサンプルを10mLのメタノールに溶解した。それに02gのPdCを添加した。混合物を1気圧のH2バルーン下で一晩撹拌し、ろ過した。溶媒を減圧下で除き、022gの粗生成物を得た。21EtOAcMeOHで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより013gの標題化合物を得た。MS実測値1431工程Gtertブチル9ベンゾイルアミノアセチルアミノ1オキサ7アザスピロ44ノナン7カルボキシラート氷浴中のDMF中の工程Fのアミンおよび酢酸の溶液に、BOP試薬、次いでトリエチルアミンを添加した。反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を60°Cで完全真空下で除去した。残渣をEtOAcNaHCO3水溶液に取り出した。二相を分離し水相をEtOAcで2回抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ減圧下で濃縮した。EtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより018gの標題化合物を2つのジアステレオマーの混合物として得た。MS472工程HN21オキサ7アザスピロ44ノン9イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド工程Gの中間体を5mLの4NHClジオキサンと混合した。溶液を2時間撹拌し減圧下で濃縮したた。MS372工程IN71オキサ7アザスピロ44ノン9イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドTHF中の工程Hのアミンおよび4ヒドロキシ4フェニルシクロヘキサノンの溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、次いでEt3Nを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcNaHCO3水溶液に取り出した。二相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。混合有機相を乾燥させ濃縮した。分取HPLCによる精製により2つの異性体を得た。MS5464実施例54工程Atertブチル3ベンジルカルボニルアミノ4ヒドロキシピロリジン1カルボキシラートDMF中の実施例1の工程Bからの中間体およびNスクシンイミドの溶液にNEt3を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。その結果得られた溶液をEtOAcで3回抽出した。混合抽出物を塩水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。30EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により標題化合物を油として得た。MS計算値427、実測値449工程Btertブチル3ベンジルカルボニルアミノ4エトキシピロリジン1カルボキシラート氷浴で冷却したTHF中の上記中間体の溶液にNaHを添加した。30分間混合物を撹拌した後、ヨードエタンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NH4Cl水溶液でクエンチした。その結果得られた溶液をEtOAcで3回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。ヘキサン中10EtOAcで溶出するシリカゲルでの精製により標題化合物を油として得た。MS455、実測値478工程Ctertブチル3アミノ4エトキシピロリジン1カルボキシラート上記中間体をMeOHに溶解した。それに炭素上のPd2を添加した。混合物を55psiで一晩撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。MS計算値231、実測値231工程Dtertブチル3エトキシ4ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1カルボキシラート氷浴で冷却したDMF中のアミンおよび酢酸の溶液にBOP、次いでNEt3を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに取り出した。その結果得られた溶液をNaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。21EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により標題化合物を固体として得た。MS460、実測値460工程EN4エトキシピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド上記中間体をジオキサン中の4NHClに溶解した。室温で2時間撹拌した後、溶媒を除き固体を得た。MS計算値360、実測値360工程FN4エトキシ1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド上記アミンの実施例6、工程Aのケトンによる、実施例6に記載と類似の手順を用いた還元的アミノ化により標題化合物を得た。MS計算値534、実測値534実施例55工程A4ベンゾニトリルアルゴン下の260mLの乾燥THFおよび70mLの乾燥ヘキサン中の4ブロモベンゾニトリルの溶液を、液体窒素Et2O浴中で100°Cに冷却した。nブチルリチウムを内部温度が95°Cを超えないように滴下した。橙色溶液をさらに10分間100°C~95°Cで撹拌し、10分間かけて55mLの乾燥THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液で少しずつ処理し、再び注意深く温度を95°C未満に維持した。反応混合物を10分間100°C~95°Cで撹拌し、20°Cに昇温させ氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をEt2Oで2回抽出した。混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させ、141gの白色結晶固体を得た。Et2Oでの粉砕により99gの白色結晶を得た1HNMRδ1622、397、763MS260工程B4ベンゾニトリル4ベンゾニトリルを10mLのTHFと10mLの1NHCl水溶液の混合溶媒に室温で溶解した。反応混合物を次いで60°Cで1時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し飽和NaHCO3水溶液でpH78に調整した。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて油残渣を得た。40酢酸エチルヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより410mgの所望の生成物を得た1HNMRδ77、742、410、279274、263249、195189、167159MS216工程CN2144ヒドロキシシクロヘキシル4エトキシピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド上記ケトンの実施例54工程Eからの中間体による、還元剤としてナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元的アミノ化により標題化合物をクロマトグラフィー後に得た。MS559実施例56工程A4安息香酸190mLの2メトキシエタノールおよび190mLの25NNaOH中の4ベンゾニトリルの混合物をスチームバスで15時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、濃HClでpH78に調整し、蒸発させて乾燥させた。水を添加し、pHをHClで2に調整した。黄褐色固体をろ別し、水で洗浄して、76gの4安息香酸を得た1HNMRδ1623、400、760、800MS279工程B4Nメチルベンズアミド4安息香酸、メチルアミン、BOP試薬および08mLのトリエチルアミンを15mLのDMFに室温で溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。50酢酸エチルヘキサンを用いるシリカゲルでの直接クロマトグラフィーにより410mgの所望の生成物を得た1HNMRδ776、756、501、390、337、280275、260245、195190、163152MS292工程C4Nメチルベンズアミド4Nメチルベンズアミドを7mLのTHFと7mLの1NHCl水溶液の混合溶媒に室温で溶解した。反応混合物を次いで60°Cで1時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液でpH78に調整した。有機層を分離し、水層をEAで2回抽出した。混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させ油残渣を得た。40酢酸エチルヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより410mgの所望の生成物を得た1HNMRδ778、751、410、337、279274、263249、195189、167159MS248工程DN4エトキシ1カルボニルフェニルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を、上記ケトンの実施例54工程Eからの中間体による、還元剤としてナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元的アミノ化、次いでクロマトグラフィーにより調製した。MS591実施例57工程A814ジオキサスピロ45デカン8オール20mLのメチレンクロリド中の235gの8ピリジン4イル14ジオキサスピロ45デカン8オールの溶液に26gのmCPBAを添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。シリカゲルでの直接クロマトグラフィーにより標題化合物を得た。工程B4ヒドロキシ4シクロヘキサノン標題化合物を同じ典型的脱保護手順を用いて814ジオキサスピロ45デカン8オールから合成した。工程CN24エトキシ14ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を典型的還元的アミノ化手順を用いて調製した。MS551以下の化合物を実施例5457と同様の手順にしたがって調製した。実施例90N4エトキシ1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例54に記載のものと類似の順序を用いて調製した。MS計算値546、実測値546実施例91N4エトキシ1スピロシクロヘキサン11インデン4イルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例52に記載のものと類似の手順を用いて調製した。MS計算値542、実測値542実施例92N14エトキシピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例54に記載のものと類似の手順を用いて調製した。MS計算値544、実測値544実施例93工程Aベンジル6オキサ3アザビシクロ310ヘキサン3カルボキシラート700mLのメチレンクロリド中の30gのベンジル3ピロリン1カルボキシラートの溶液に572gのmCPBAを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、250mLの20NaHSO3水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水層をメチレンクロリドで2回抽出した。混合抽出物を飽和NaHCO3水溶液で2回、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。40EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。MS220工程Bベンジル3アミノ4ヒドロキシピロリジン1カルボキシラート80mLのメタノール中の207gのベンジル6オキサ3アザビシクロ310ヘキサン3カルボキシラートの溶液に、80mLの水酸化アンモニウムを添加した。反応混合物を60°Cで一晩撹拌した。反応混合物の減圧下での濃縮により油残渣を得、これを次のNBoc保護反応に直接用いた。MS237工程Cベンジル3アミノ4ヒドロキシピロリジン1カルボキシラート200mLのTHF中の223gの上記アミノアルコールの溶液に、268gのジtertブチルジカーボネートおよび171mLのトリエチルアミンを0°Cで添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を100mLの酢酸エチルと100mLの水でクエンチした。有機相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。混合抽出物を飽和NaHCO3水溶液で2回、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。70EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。MS337工程Dベンジル34アミノピロリジン1カルボキシラート120mLのTHF中の26gのベンジル3アミノ4ヒドロキシピロリジン1カルボキシラートの溶液に、5gの水素化ナトリウムを0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで10mLを添加して反応をクエンチした。有機相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。25EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。MS377工程Eベンジル34アミノピロリジン1カルボキシラート125mのTHF中の213gのベンジル34アミノピロリジン1カルボキシラートの溶液に、250mLのジオキサン中の4NHCl溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して油残渣を得た。この残渣を200mLの飽和NaHCO3水溶液に再溶解した。混合物をpH78に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油残渣を得た。5MeOHEtOAcを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。MS277工程Fベンジル34ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1カルボキシラート150mLのDMF中の10gのベンジル34アミノピロリジン1カルボキシラートの溶液に、12gのNメチルモルホリン、19gのBOP試薬および10gのグリシン酸誘導体を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。50EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの直接クロマトグラフィーにより標題化合物を得た。MS506工程GN3ベンズアミドヒドロクロリド35mLのメタノール中の37gのベンジル34ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1カルボキシラートの溶液に、36mLの6NHCl水溶液および171mgのPdCを添加した。反応混合物を水素下で一晩室温で撹拌した。混合物をセライトでろ過し減圧下で濃縮して標題化合物を得た。MS374工程HN214ヒドロキシ4シクロヘキシル4プロポキシピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドこの化合物をN3ベンズアミドヒドロクロリドおよび4ヒドロキシ4シクロヘキサノンから典型的還元的アミノ化手順にしたがって合成した。MS565以下の化合物を実施例93に記載の手順にしたがって調製した。実施例112N4プロポキシ1ピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例93に記載のものと類似の順序を用いて調製した。MS計算値560、実測値560実施例113N4プロポキシ1スピロシクロヘキサン11インデン4イルピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例93に記載のものと類似の順序を用いて調製した。MS計算値556、実測値556実施例114工程A酢酸MeCNおよび2MNaOH中の0°Cのグリシンの迅速撹拌溶液に0°Cでゆっくりと30分間かけて75mLのMeCN中の3ベンゾイルクロリドの溶液を添加した。濁った黄色の溶液を0°Cで30分間撹拌した。反応混合物を3MHClでpH3へと酸性にし、ロータリーエバポレータでMeCNを除いた。その結果得られた混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、ろ過濃縮し、明黄色固体を得、これをトルエンで粉砕した。ろ過後、固体生成物を冷トルエンでろ液が無色となるまで洗浄した。非常に減圧下で週末にかけて乾燥した後、白色粉末生成物4460gを得た。MS24811HNMRδ1270、917、820、794、778、397工程BN1ベンジルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドN2下の10~15°Cの乾燥THF中の酢酸およびNMMの溶液に、ゆっくりとイソブチルクロロホーメートをシリンジを介して添加した。反応混合物は徐々に桃色になった。15分後、THF中の1ベンジルピロリジン3アミンの溶液を上記混合無水物に20分間かけて添加し、反応温度を10°Cに維持した。反応混合物は暗赤色になり、1時間後反応混合物を室温まで昇温させ、水でクエンチし、EtOAcx3で抽出し、乾燥させ、ろ過濃縮して橙色固体を得た。MeCNを添加し、濃縮してEtOAcを除いた。次いでMeCNを添加してスラリーを得、これを氷浴で冷却し、30分間撹拌した。ろ過後、固体生成物を冷MeCNでろ液が無色となるまですすいだ。非常に減圧下で一晩乾燥させた後、淡黄色固体生成物50gを得た。MS40621HNMRδ816、800、778、757、725、706、639、448、404、362、286、263、257、236工程CNピロリジン3イルカルバモイルメチル3トリフルオロメチルベンズアミドMeOHに溶解した工程Bの化合物を含むParr振盪フラスコに、水酸化パラジウムを添加した。懸濁液を室温で水素下で一晩振盪した。混合物をセライトでろ過し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た収率105g、971HNMRδ906、820、794、775、423、389、300322、282、205、173MSmz3163工程D814ジオキサスピロ45デカン8オール乾燥3首フラスコにおいて、5ブロモ2メトキシピリジンを乾燥THFに溶解し、78°CにN2下で冷却した。ヘキサン中の25MnBuLiを滴下し、混合物を78°Cで50分間撹拌した。ピリジン混合物に乾燥THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液をゆっくりと添加した。その結果得られた混合物を78°Cで80分間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。混合抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色油を得た。10MeOHCH2Cl2で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を黄色固体として得た収率165g、622mmol、971HNMRδ826、772、669、396、391、221、208、182、166MSmz2661工程E4ヒドロキシ4シクロヘキサノンTHF中の工程Dのケタールの溶液に、3NHClを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpHを3NNaOH溶液の添加により~11に調整した。ほとんどのTHFのロータリーエバポレーションによる除去後、水相をCH2Cl2で抽出した。混合抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た収率82g、371mmol、861HNMRδ826、775、673、391、291、278、232、221MSmz2221工程FN14ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルカルバモイルメチル3トリフルオロメチルベンズアミド乾燥CH2Cl2中のNピロリジン3イルカルバモイルメチル3トリフルオロメチルベンズアミド溶液を含む乾燥フラスコに、工程Eのケトン、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を1NNaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。混合抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粘着性固体を得た。1NH4OH15MeOHEtOAcで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより所望の異性体を白色固体として得た収率368g、71mmol、451HNMRδ828、809、797、775、755、690、672、444、412、392、287、265、227、211、193、164MSmz5212実施例115工程Aシス1ピリジン2イルシクロヘキサン14ジオール1L4首フラスコ中のLAHの溶液に、THFを添加し、次いでTHF中の4ヒドロキシ4ピリジン2イルシクロヘキサノンの溶液を15時間かけて滴下した。反応温度は約30°Cのままであった。反応はHPLC分析で判断して完了し、HPLCはまた、トランス対シスジオールの19の比を示していた。反応をゆっくりと水および15NaOHを添加することによりクエンチし、混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して油を得、これを1TEA5IiPAヘキサン、次いで1TEA15IiPA10tBMEヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を混合し、減圧下で濃縮しシス1ピリジン2イルシクロヘキサン14ジオールを白色固体として得た。LCMS19431HNMRδ854、772、768、739、509、382376、256249、201198、196184、180175、164158工程Bシス4ヒドロキシ4ピリジン2イルシクロヘキシルメタンスルホナートTHF中の工程AのアルコールおよびTEAの溶液に0°Cでメシルクロリドを添加した。15時間撹拌した後、反応をLCMSで判断して完了した。反応を20KHCO3の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を10KHCO3、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン中70°Cで再結晶させ、固体を風乾させ、結晶性固体を得た。LCMS27231HNMRδ854、776、735、726、520、486477、306、230210、196188、180178工程Ctertブチル1ピロリジン3イルカルバメート4ヒドロキシ4ピリジン2イルシクロヘキシルメタンスルホナートおよびtertブチルピロリジン3イルカルバメートをマイクロ波オーブンチューブに入れた。無含水のneat反応混合物をマイクロ波オーブンに15分間71°Cで入れた。混合物を酢酸エチルメタノール中の1NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、tertブチル1ピロリジン3イルカルバメートを得た。LCMS36221HNMRδ852、770、743、719、486、420、282、268、256、240、231、227217、204198、178174、161、146工程Dトランス43アミノピロリジン1イル1ピリジン2イルシクロヘキサノールtertブチル1ピロリジン3イルカルバメートに、14ジオキサン中の40MHClを室温で添加した。5分間撹拌後、生成物が沈殿した。混合物にメタノールを添加し、溶液はほとんど透明となり、粘着性物質がいくらか存在していた。反応はHPLCとLCMSにより判定して2時間半後に完了していた。結果として得られた混合物を濃縮して43アミノピロリジン1イル1ピリジン2イルシクロヘキサノールHCl塩を得た。LCMS2621工程EN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド無水THF中の43アミノピロリジン1イル1ピリジン2イルシクロヘキサノールの溶液にTEAおよびTHF中のアセティック、NNエチルカルボジイミドヒドロクロリドの別の溶液を室温で添加し、ついでDMFおよびさらなるTEAを溶液に完全に添加した。反応を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチルメタノール中の1NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、次いでCH3AcCN水中の005TFAで溶出するHPLCで精製し、N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドビスのTFA塩を得た。LRMS4911HNMR、812、785、767、696、437、401、288、277、261、252、244、221、196、165、140実施例116工程A2アゼチジン1イル5ブロモピリジンアゼチジンHCl塩、5ブロモ2フルオロピリジン、Cs2CO3および乾燥DMSOの混合物を撹拌し、95°Cに20時間加熱した。反応混合物を冷却してろ過した。固体をH2Oで処理し、CH2Cl2x3で抽出した。混合有機層を乾燥させ、ろ過し、115グラムの所望の生成物を明黄色固体として得た。MS213021501HNMRδ818、750、618、403、240工程B814ジオキサスピロ45デカン8オール2アゼチジン1イル5ブロモピリジンを乾燥THFに溶解し、78°Cに冷却し、nBuLiを添加した。30分後、乾燥THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液を常に撹拌しながら78°Cで滴下した。1時間後、反応をNH4Clによりクエンチし、ゆっくりと室温まで昇温させた。水層をCH2Cl2x3で抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して35mgの白色固体生成物を得た。MS2911工程C44ヒドロキシシクロヘキサノン814ジオキサスピロ45デカン8オールをTHFに溶解し、次いで3MHClを室温で添加した。その結果得られた溶液を室温で2時間撹拌し、氷浴中で6NNaOHで塩基性にしてPH10とした。水層をCH2Cl2x3で抽出した。混合有機層を乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーションさせ、28mgの白色固体生成物を得、さらに精製しなかった。MS2470工程DN2144ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド乾燥CH2Cl2中の44ヒドロキシシクロヘキサノンおよびNピロリジン3イルカルバモイルメチル3トリフルオロメチルベンズアミドの溶液に、一部ずつNa3BHをN2下で室温で添加した。反応混合物をN2下で一晩撹拌し、Na2CO3で処理し、CH2Cl2x3で抽出し、乾燥させ、ろ過して濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して60mgの所望の異性体生成物を白色固体として得た。MS54611HNMRδ824、817、788、774、656、436、427、406、386、348、320、269、260、235230、220197、173実施例117工程A6ブロモニコチノニトリル6クロロニコチノニトリルを三臭化リン中32時間145°Cに加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に三臭化リンを添加し、混合物を145°Cにさらに32時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、氷水混合物を添加した。炭酸水素ナトリウムを添加して混合物を中性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除き、残渣をクロマトグラフィーにかけ、149gの6ブロモニコチノニトリルを白色固体として得た1HNMRδ766、780、867MSmz1830、1850工程B6ニコチノニトリルアルゴン下の50mLの乾燥THFおよび15mLの乾燥ヘキサン中の6ブロモニコチノニトリルの溶液を液体窒素Et2O浴中で100°Cに冷却した。nブチルリチウムを内部温度が95°Cを超えないように迅速に滴下した。橙色溶液をさらに10分間100°C~95°Cで撹拌し、10分間かけて少しずつ55mLの乾燥THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液で処理し、再び注意深く温度を95未満に維持した。反応混合物を10分間100°C~95°Cで撹拌し、20°Cに昇温させ、氷水に注いだ。有機層を分離し、水層を2回Et2Oで抽出した。混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて28gの白色結晶固体を得た。Et2Oによる粉砕により19gの白色結晶を得たMS261工程C6ニコチノニトリル標題化合物を4ベンゾニトリルについての正しい脱保護手順を用いて6ニコチノニトリルから合成した。工程DN2144ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例114と類似の還元的アミノ化手順を用いて合成した。MS516実施例118工程A814ジオキサスピロ45デカン8オール窒素下の50mLの乾燥エーテル中の5ブロモ2フルオロピリジンの溶液を78°Cに冷却した。nブチルリチウムおよびTMEDAを滴下した。橙色溶液をさらに1時間78°Cで撹拌し、次いで10分間かけて20mLの乾燥THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液で少しずつ処理した。反応混合物を1時間撹拌し、20°Cまで昇温させ、氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて2gの白色固体を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより17gの白色結晶を得たMS254工程B5ピリジン2カルボニトリル20mLのDMF中の17gの814ジオキサスピロ45デカン8オールの溶液に、KCNおよび18クラウン6エーテルを添加した。反応混合物を2日間還流した。シリカゲルでの直接クロマトグラフィーにより5ピリジン2カルボニトリルを得たMS261工程C5ピリジン2カルボニトリル標題化合物を4ベンゾニトリルについてと同一の典型的脱保護手順を用いて5ピリジン2カルボニトリルから合成した。工程DN2144ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例114と類似の還元的アミノ化を用いて合成した。MS516実施例119工程A2ブロモ5ブロモメチルピリジン2ブロモ5メチルピリジンおよびNブロモスクシンイミドを四塩化炭素に窒素下で溶解した。ベンゾイルペルオキシドを添加し、混合物を還流しながら4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、NaHCO3H2Oで洗浄した。混合物をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン~10酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにかけた。純粋画分を混合し、濃縮し、所望のモノブロム化生成物を淡黄色固体、360gとして得た。LCMSmz2498、2518、2538、工程B2ブロモ5ピリジン2ブロモ5ブロモメチルピリジン、4をメタノールに窒素下で溶解した。ナトリウムメトキシドを添加し、混合物を室温でを撹拌した。3時間後、メタノールを回転蒸発させrotovappedoff、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーにかけた。カラムはヘキサン~20酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出した。純粋画分を混合し、濃縮し、標題化合物を無色油、262gとして得た。LCMSmz2020、2040工程C4ヒドロキシ45ピリジン2イルシクロヘキサノン2ブロモ5ピリジンの溶液を窒素下で乾燥THFに溶解し78°Cに冷却した。nブチルリチウムを10分間かけて滴下して黒色溶液を形成した。15分後、THF中の14ジオキサスピロ45デカン8オンの溶液を2分間かけて滴下し、混合物を徐々に3時間かけて室温まで昇温させた。TLCおよびLCMSは完全な転換を示した。HCl水溶液を添加し、混合物を室温で3時間撹拌し、次いでNaHCO3H2Oで中性にした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、混合抽出物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサン~40酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出した。純粋画分を混合し、濃縮して標題化合物を淡黄色固体、100gとして得た。LCMSmz2361工程DN21トランス4ヒドロキシ45ピリジン2イルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドN2オキソ2ピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミドヒドロクロリドおよび4ヒドロキシ45ピリジン2イルシクロヘキサノンを2プロパノールに溶解した。トリエチルアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン~10メタノールジクロロメタン05水酸化アンモニウムで溶出するクロマトグラフィーにかけた。画分を混合して純粋なより高いRfの異性体を白色固体として得、そして純粋なより低いRfの異性体を白色固体として得た。より高いRfの生成物LCMSmz5352より低いRfの生成物LCMSmz5352実施例120工程A2プロパン2オール25ジブロモピリジン305gを20mLのTHFおよび120mLの無水エーテルに溶解し、78°Cに冷却した。50mLのnブチルリチウムをゆっくりとシリンジを介して30分間滴下した。78°Cで30分間の撹拌の後、アセトンを添加した。反応混合物を2時間室温まで昇温させ、10mlの水でクエンチした。混合物をEtOAcを用いて2回抽出した。混合抽出物を乾燥させて濃縮した。ヘキサン中の20EtOAcを用いた結晶化の後、130gの白色結晶を得た。MS2150、2170工程B85ピリジン2イル14ジオキサスピロ45デカン8オール2プロパン2オールを10mlのTHFおよび50mLの無水エーテルに溶解した。溶液を78°Cに冷却した後、420mlのnブチルリチウムをゆっくりとシリンジを介して10分間滴下した。78°Cで30分間撹拌した後、14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールを添加した。反応混合物を室温まで2時間昇温させ、5mLの水の添加によってクエンチした。混合物をEtOAcを用いて2回抽出した。混合抽出物を乾燥させ濃縮した。ヘキサン中の4070EtOAcを用いるフラッシュカラムの後、048gの白色結晶を得た。MS2941工程C4ヒドロキシ45メチルピリジン2イルシクロヘキサノン85ピリジン2イル14ジオキサスピロ45デカン8オールを10mLのTHFに溶解し、10mLの2NHCl溶液を添加した。2時間の撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によって中性にしてpPH89とし、EtOAcを用いて2回抽出した。混合抽出物を乾燥させ濃縮して015gの白色固体を得た。MS2502工程DN214ヒドロキシ45ピリジン2イルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例114に記載の手順にしたがって工程Cのケトンから調製した。MS549実施例121工程A6ブロモピリジン3カルバルデヒド25ジブロモピリジン948gを60mLのTHFおよび150mLの無水エーテルに溶解した。溶液を78°Cに冷却した後、16mLのnブチルリチウムをゆっくりとシリンジを介して30分間滴下した。78°Cで30分間の撹拌後、NNジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を2時間室温まで昇温させ、10mLの水の添加によりクエンチした。混合物をEtOAcを用いて2回抽出した。混合抽出物を乾燥させ濃縮した。ヘキサン中の3040EtOAcを用いたフラッシュカラムの後、280gの白色固体を得た。MS1860、1880工程B1NNジメチルメタンアミンメタノール中のチタンテトライソプロポキシドおよび20Mのジメチルアミンの溶液に、20mLのメタノール中の6ブロモピリジン3カルバルデヒドを添加した。室温で5時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を10mLの水の添加によりクエンチし、EtOAcを用いて2回抽出した。混合抽出物を乾燥させ濃縮した。EtOAc中の2040メタノールおよび05NH4OHを用いたフラッシュカラムの後、115gの油を得た。MS2140、2160工程C85メチルピリジン2イル14ジオキサスピロ45デカン8オール1NNジメチルメタンアミンを30mLのTHFおよび80mLの無水エーテルに溶解した。溶液を78°Cに冷却した後、260mLのnブチルリチウムをゆっくりとシリンジを介して10分かけて滴下した。78°Cで30分間撹拌した後、14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールを添加した。反応混合物を2時間室温まで昇温させ、10mLの水の添加によりクエンチした。混合物をEtOAcを用いて2回抽出した。混合抽出物を乾燥させ濃縮した。EtOAc中の2040メタノールおよび05NH4OHを用いるフラッシュカラムの後、085gの油を得た。MS29320工程D45メチルピリジン2イル4ヒドロキシシクロヘキサノン85メチルピリジン2イル14ジオキサスピロ45デカン8オールを10mLのTHFに溶解し、10mLの2NHCl溶液を添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液の添加により中性にし、pH~89とし、EtOAcを用いて2回抽出した。混合抽出物を乾燥させ濃縮して037gの白色固体を得た。MS2492工程EN1メチルピリジン2イル4ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例114に記載の手順に従って工程Dのケトンから調製した。MS548以下の実施例は実施例114121に記載のものと類似の手順にしたがって調製した。実施例184工程A4ベンゾニトリルメチレンクロリド中の4ベンゾニトリルの溶液にトリエチルアミンを室温で添加した。溶液を40°Cに冷却し、メシルクロリドを滴下した。反応混合物を40°Cで30分間撹拌し、室温まで徐々に昇温させ、撹拌を一晩続けた。反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水層をメチレンクロリドで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムで精製し生成物52gを白色固体として得た1HNMRδ762755、750745、617613、402、268262、253247、196192MS242工程B4安息香酸190mLの2メトキシエタノールおよび190mLの25NNaOH中の4ベンゾニトリルの混合物をスチームバスで15時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、濃HClでpH78に調整し、蒸発させて乾燥させた。水を添加し、pHをHClで2に調整した。黄褐色固体をろ別し、水で洗浄して53gの4安息香酸を得た1HNMRδ806801、753746、618614、403、273267、252249、200193MS260工程C4安息香酸30mLのメタノール中の53gの4安息香酸の溶液に、23gのPdCを添加した。懸濁液をH2下で1時間撹拌し、セライトパッドでろ過し、濃縮して乾燥させ所望の生成物を白色固体として得た1HNMRδ806801、758753、402、273267、270261、193164MS262工程D4NNジメチルベンズアミド564mgの4安息香酸、NNジメチルアミン、BOP試薬および08mLのトリエチルアミンを15mLのDMFに室温で溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。50酢酸エチルヘキサンを用いるシリカゲルでの直接クロマトグラフィーにより466mgの所望の生成物、4NNジメチルベンズアミドを得た1HNMRδ739、729、393、317299、255249、213210、200190MS289工程ENNジメチル4ベンズアミド466mgの4NNジメチルベンズアミドを8mLのTHFと8mLの1NHCl水溶液の混合溶媒に室温で溶解した。反応混合物を60°Cで1時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液でpH78に調整した。有機層を分離し、水層をEtOAcAで2回抽出した。混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて油残渣を得た。40酢酸エチルヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより360mgの所望の生成物、NNジメチル4ベンズアミドを得た。1HNMRδ739、729、315299、256249、215210、201194MS245工程FNNジメチル43ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1イルシクロヘキシルベンズアミド100mgのNNジメチル4ベンズアミドおよび126mgのN2オキソ2ピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミドを10mLのメチレンクロリドに溶解した。溶液に170mgのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。シリカゲルでの直接クロマトグラフィーにより所望の最終生成物45mg、収率22を得た。MS545以下の実施例を同様に調製した。実施例211工程A14ジオキサスピロ45デカン8オール20mLのMeOH水中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールにNaBH4を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。MeOHをロータリーエバポレーションで除いた。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、濃縮して油を得、これを高度真空ラインで一晩保存し、512gの14ジオキサスピロ45デカン8オールを油として得た。MS計算値1591実測値1592工程B8フェノキシ14ジオキサスピロ45デカンCH2Cl2中の14ジオキサスピロ45デカン8オール、フェノール、トリフェニルホスフィンの溶液にジソプロピルアゾジカルボキシラートを添加した。N2下で室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を1090ヘキサンEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、109gの8フェノキシ14ジオキサスピロ45デカンを得た。MS計算値2351実測値2350工程C4フェノキシシクロヘキサノン20mLのTHF3NHCl中の8フェノキシ14ジオキサスピロ45デカンの溶液を室温で一晩撹拌した。水相をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、濃縮して4フェノキシシクロヘキサノンを油として得た。MS計算値MH1911実測値1910工程DN1ピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミド2AcOHCH2Cl2中の4フェノキシシクロヘキサノンおよびN2オキソ2ピロリジン3イルアミノエチルアミノエチル3ベンズアミドの混合物に、NaB3Hを添加した。N2下で室温で一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、012gの標題化合物を得た。MS計算値4902実測値4900実施例212工程A814ジオキサスピロ45デカン0°CのDMF中の14ジオキサスピロ45デカン8オールおよびNaHの混合物に、ベンジルブロミドを添加した。N2下で一晩撹拌した後、水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、濃縮し、10EtOAcヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1524gの標題化合物を得た。MS計算値2491実測値24921HNMRδ735、452、395、35、195150工程B4シクロヘキサノン標題化合物を実施例211の工程Cに記載の手順に従って工程Aから調製した。MS計算値2051実測値2050工程CN214シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例211の工程Dに記載の手順に従って工程Bから調製した。MS計算値5042実測値5044実施例213工程A44ジフェニルシクロヘキサノンParr水素化ボトルに44ジフェニル2シクロヘキセン1オンを添加し、メタノールに溶解し、次いで10PdCを添加した。この混合物を50psiで一晩水素化した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮して090gの44ジフェニルシクロヘキサノンを得た。MS計算値MH2511実測値2511工程BN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例211の工程Dに記載の手順に従って工程Aから調製した。MS計算値5503実測値5505実施例214工程Atertブチル1ピロリジン3イルカルバメートシールチューブに、シクロヘキセンオキシド、tertブチルピロリジン3イルカルバメートおよびMeOHを添加した。この混合物を密封し、60°Cに加熱し一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して329gのtertブチル1ピロリジン3イルカルバメートを得た。MS計算値2852実測値2851工程Btertブチル1トランス2シクロヘキシルピロリジン3イルカルバメート0°CのDMF中のtertブチル1ピロリジン3イルカルバメートおよび60NaHの混合物に、ベンジルブロミドを添加した。N2下で一晩撹拌した後、水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、060gの標題化合物を得た。MS計算値3753実測値3754工程C1トランス2シクロヘキシルピロリジン3アミン4NHClジオキサン中のtertブチル12シクロヘキシルピロリジン3イルカルバメートの混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮して055gの標題化合物を2HCl塩として得た。MS計算値2752実測値2753工程DN21トランス2シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドCH2Cl2中の1トランス2シクロヘキシルピロリジン3アミン2HCl塩および酢酸の撹拌溶液にEt3N、次いでEDCおよびHOBtを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、0186gの標題化合物を得た。MS計算値M15042実測値5044実施例215工程Atertブチル1ピロリジン3イルカルバメートCH2Cl2中のtertブチル1ピロリジン3イルカルバメート、およびEt3Nの混合物にMsClを0°Cで添加した。N2下で一晩撹拌した後、水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を20mLDMF中のNaN3と混合し、N2下で80°Cで一晩撹拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して287gの標題化合物を得た。MS計算値3102実測値3101工程B1ピロリジン3アミン4NHClジオキサン中のtertブチル1ピロリジン3イルカルバメートの混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮して048gの標題化合物をHCl塩として得た。MS計算値2102実測値2102工程CN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドCH2Cl2中の1ピロリジン3アミンおよび酢酸の撹拌溶液に、Et3N次いでEDCおよびHOBtを添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、0745gの標題化合物を得た。MS計算値4393実測値4394工程DN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドParr水素化ボトルにN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドを添加し、メタノールに溶解した後、10PdCを添加した。この混合物を50psiで3時間水素化した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮して070gのN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドを得た。MS計算値4132実測値4133工程EN21シス2シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドCH2Cl2中のN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドおよび安息香酸の撹拌溶液に、Et3N、次いでEDCおよびHOBtを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、013gの標題化合物を得た。MS計算値5172実測値5173実施例216N2オキソ21シス2アミノシクロヘキシルピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例215に記載の手順にしたがって調製した。MS計算値5313実測値5313実施例217N21シス2シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドCH2Cl2中のベンズアルデヒドおよびN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドの混合物にNaB3Hを添加した。N2下で室温で一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、021gの標題化合物を得た。MS計算値5033実測値5034実施例218工程A814ジオキサスピロ45デカン8オールnブチルリチウムの溶液をTHF中のチアゾールに78°CでN2下で撹拌しながら添加した。78°Cで1時間撹拌した後、THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液をシリンジを介してリチウム化lithiated化合物溶液に添加し、78°Cで3時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、EtOAcを用いて抽出した。混合有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけて2531gの814ジオキサスピロ45デカン8オールを89収率にて得た。MS計算値2421実測値2422工程B4ヒドロキシ4シクロヘキサノン20mLのTHF3NHCl中の814ジオキサスピロ45デカン8オールの溶液を1時間50°Cで撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をNa2CO3で処理してpH8とし、EtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して082gの4ヒドロキシ4シクロヘキサノンを99収率にて得た。MS計算値1981実測値1982工程CN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド2AcOHCH2Cl2中の4ヒドロキシ4シクロヘキサノンおよびN2オキソ2ピロリジン3イルアミノエチルアミノエチル3ベンズアミドの混合物に、NaB3Hを添加した。N2下で室温で一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけEtOAc~MeOHEtOAc次いで~5MeOHEtOAcEt3N、0141gの標題化合物を90収率にて得た。MS計算値4972実測値4973実施例219工程A814ジオキサスピロ45デカン8オールnブチルリチウムの溶液をTHF中の814ジオキサスピロ45デカン8オールmmolに78°Cで撹拌しながらN2下で添加した。78°Cで1時間撹拌した後、ヨウ化エチルをリチウム化ithiated化合物溶液にシリンジを介して78°Cで添加した。反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、一晩撹拌した。水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、20EtOAcヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、079gの標題化合物を71収率にて得た。MS計算値2701実測値2701工程B44ヒドロキシシクロヘキサノン標題化合物を工程Aのケタールから実施例218の工程Bに記載のものと類似の手順を用いて調製した。MS計算値2261実測値2262工程CN2144ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を工程Bのケトンから、実施例218に記載と類似の手順を用いて調製した。MS計算値5252実測値5252実施例220工程A213チアゾール4カルボン酸nブチルリチウムの溶液をTHF中の814ジオキサスピロ45デカン8オールに78°Cで撹拌しながらN2下で添加した。78°Cで1時間撹拌した後、ドライアイスをリチウム化lithiated化合物溶液に添加し、2時間78°Cで撹拌した。水を添加し、溶液を室温まで昇温させた。混合物を次いで1NHClで処理してpH3~4とし、EtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、323gの213チアゾール4カルボン酸を得た。MS計算値2861実測値2860工程B2Nメチル13チアゾール4カルボキサミドCH2Cl2中の213チアゾール4カルボン酸およびメチルアミンの撹拌溶液に、Et3N次いでEDCおよびHOBtを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、016gの標題化合物を50収率にて得た。MS計算値2991実測値2990工程C2Nメチル13チアゾール4カルボキサミド標題化合物を実施例218の工程Bに記載のものと類似の手順を用いて、工程Bのケタールをケトンへ変換することによって調製した。MS計算値2551実測値2550工程D23ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1イルシクロヘキシルNメチル13チアゾール5カルボキサミド標題化合物を実施例218に記載と類似の手順を用いて工程Cのケトンから調製した。MS計算値5542実測値5541実施例221工程A814ジオキサスピロ45デカン8オール2TMSチアゾールをTHF中のnブチルリチウムの溶液に78°Cで撹拌しながらN2下で添加した。78°Cで05時間撹拌した後、THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液をリチウム化lithiated化合物溶液にシリンジを介して添加し、78°Cで1時間撹拌した。水およびEtOAcを添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、EtOAcを用いて抽出した。混合有機層を乾燥させ、ろ過し、EtOAcから結晶化させて34gの814ジオキサスピロ45デカン8オールを90収率にて得た。MS計算値2421実測値2421工程B3N214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチルベンズアミド標題化合物を814ジオキサスピロ45デカン8オールから実施例218に記載と類似の手順を用いて調製した。MS計算値4971、実測値4971実施例222工程Aメチル513チアゾール2イルカルバメートnブチルリチウムの溶液をTHF中のメチル13チアゾール2イルカルバメートに78°Cで撹拌しながらN2下で添加した。78°Cで1時間撹拌した後、THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液をシリンジを介して78°Cでリチウム化lithiated化合物溶液に添加した。反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、一晩撹拌した。水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、0744gの標題化合物を51収率にて得た。MS計算値3151実測値3150工程Bメチル513チアゾール2イルカルバメート標題化合物を工程Aのケタールから実施例218の工程Bに記載のものと類似の手順を用いて調製した。MS計算値2701実測値2700工程Cメチル53ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1イルシクロヘキシル13チアゾール2イルカルバメート標題化合物を工程Bのケトンから、実施例218に記載と類似の手順を用いて調製した。MS計算値5692実測値5691実施例223工程A2イソプロピル13チアゾールParr水素化ボトルに、メタノールに溶解した2イソプロペニル13チアゾールを添加し、次いでPd2を添加した。この混合物を50psiで48時間水素化した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮して165gの2イソプロピル13チアゾールを92収率にて得た。MS計算値1281実測値1280工程B814ジオキサスピロ45デカン8オール標題化合物を工程Aの中間体から実施例221の工程Aに記載と類似の手順を用いて調製した。MS計算値2841実測値2842工程C4ヒドロキシ4シクロヘキサノン15mLのTHF1NHCl中の814ジオキサスピロ45デカン8オールの溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をNa2CO3で処理してpH8とし、EtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して065gの4ヒドロキシ4シクロヘキサノンを98収率にて得た。MS計算値2401実測値2400工程DN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドParr水素化ボトルにCH2Cl2に溶解した4ヒドロキシ4シクロヘキサノンおよびN2オキソ2ピロリジン3イルアミノエチルアミノエチル3ベンズアミドを添加し、次いで10Pd2を添加した。この混合物を50psiで24時間水素化した。触媒をろ過しメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、0345gの標題化合物を62収率にて得た。MS計算値5392実測値5391実施例224工程A814ジオキサスピロ45デカン8オールnブチルリチウムの溶液をTHF中の814ジオキサスピロ45デカン8オールに78°Cで撹拌しながらN2下で添加した。78°Cで05時間撹拌した後、125mLのTHF中05M溶液のZnCl2を添加した。その結果得られた混合物を室温で05時間撹拌し、5mLのTHF中の3ブロモピリジンおよびPdCl22の混合物をシリンジを介して添加した。一晩の還流後、反応を10mLの飽和NH4Cl溶液でクエンチした。水層をEtOAcを用いて抽出した。混合有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、068gの標題化合物を52収率にて得た。MS計算値3191実測値3191工程BN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を工程Aのケタールから実施例218に記載と類似の手順を用いて調製した。MS計算値5742、実測値5741以下の実施例を実施例218224に記載と同様の手順を用いて調製した。実施例256工程A213チアゾールピリジン中の814ジオキサスピロ45デカン8オールの混合物に0°Cで塩化チオニルをN2下で添加した。2時間0°CでN2下で撹拌した後、水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、10EtOAcヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、027gの標題化合物を36収率にて得た。MS計算値2241実測値2242工程B213チアゾールParr水素化ボトルに213チアゾールを添加し、メタノールに溶解し、次いで10PdCを添加した。この混合物を50psiで一晩水素化した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮し、021gの213チアゾールを95収率にて得た。MS計算値2261実測値2259工程C4シクロヘキサノン10mLのTHF3NHCl中の213チアゾールの溶液を2時間50°Cで撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をNa2CO3で処理してpH8にし、EtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して016gの4シクロヘキサノンを95収率にて得た。MS計算値1821実測値1819工程DN2オキソ214シクロヘキシルピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミド2AcOHCH2Cl2中の4シクロヘキサノンおよびN2オキソ2ピロリジン3イルアミノエチルアミノエチル3ベンズアミドの混合物にNaB3Hを添加した。室温でN2下で一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し飽和Na2CO3で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけEtOAc~MeOHEtOAc次いで5MeOHEtOAcEt3N、0129gの標題化合物を85収率にて得た。MS計算値4802実測値4803実施例257工程A2513チアゾールピリジン中の8513チアゾール2イル14ジオキサスピロ45デカン8オールの混合物に0°Cで塩化チオニルをN2下で添加した。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮した後、水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAc2×で抽出した。混合有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、010gの標題化合物を53収率にて得た。MS計算値3561実測値3570工程B2513チアゾールParr水素化ボトルに2513チアゾールを添加し、メタノールに溶解し、次いで10PdC513チアゾールを97収率にて得た。MS計算値3221実測値3220工程C4513チアゾール2イルシクロヘキサノン標題化合物を実施例256の工程Cに記載と類似の手順を用いて工程Bのケタールから調製した。MS計算値2791実測値2790工程DN2オキソ214513チアゾール2イルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例256に記載と類似の手順を用いて工程Cのケトンから調製した。MS計算値5782実測値5781以下の実施例を同様に調製した。実施例258N2オキソ214シクロヘキシルピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミドMS計算値4792、実測値4793実施例2593N214513チアゾール2イルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチルベンズアミドMS計算値5252、実測値5252実施例2603N214513チアゾール2イルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチルベンズアミドMS計算値5942、実測値5942実施例261工程Atertブチル14ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルカルバメートParr水素化ボトルに、4ヒドロキシ4シクロヘキサノンおよびtertブチルピロリジン3イルカルバメートを添加し、CH2Cl2に溶解し、次いで10PdCを添加した。混合物を35psiで24時間水素化した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮し、MeOHEtOAcEt3Nを用いるクロマトグラフィーにかけ、062gの標題化合物を76収率にて得た。MS計算値4092実測値4102工程B43アミノピロリジン1イル1シクロヘキサノール4NHClジオキサン中のtertブチル14ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルカルバメートの混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮して0397gの標題化合物を2HCl塩として得た。MS計算値3092実測値3102工程CN14ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イル4オキソ43フェニルブタンアミドDMF中の43アミノピロリジン1イル1シクロヘキサノール3HCl塩および4オキソ43フェニルブタン酸の撹拌溶液に、Et3N、次いでBOPを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、0075gの標題化合物を得た。MS計算値MS計算値5382実測値5381以下の実施例を同様に調製した。実施例26243フェニルN14ヒドロキシ4513チアゾール2イルシクロヘキシルピロリジン3イル4オキソブタンアミドMS計算値5402、実測値5402実施例26343フェニルN14ヒドロキシ4513チアゾール2イルシクロヘキシルピロリジン3イル4オキソブタンアミドMS計算値5402、実測値5402実施例264N14ヒドロキシ4513チアゾール2イル4ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イル43フェニルブタンアミドメタノール中のN14ヒドロキシ4513チアゾール2イルシクロヘキシルピロリジン3イル4オキソ43フェニルブタンアミドの溶液に、ナトリウムテトラヒドロボレートを添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物をH2OCH3CN005TFAで溶出する分取HPLCにより精製し、所望の化合物を2つのジアステレオマーの混合物として得た。LCMS54221HNMRδ770、763753、480477、465、44、396393、384372、357349、338、324312、310306、253251、236231、219、209199、192186実施例265工程Aスルホニルアミノ酢酸水およびTHF中の0°Cのグリシンの溶液に、3ベンゼンスルホニルクロリドを5分間かけてを一部ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに05時間室温で撹拌し、次いで氷浴で冷却した。反応混合物を濃HClでpH1へと酸性にし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃い沈殿として形成した白色固体を得た。生成物を水性エタノールから再結晶させて所望の化合物スルホニルアミノ酢酸、58を以下の特性を有する白色結晶固体として得たLCMC2822工程BN14513チアゾール2イル4ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イル2フェニルスルホニルアミノアセトアミドDMF中の0°Cのフェニルスルホニルアミノ酢酸および43アミノピロリジン1イル1513チアゾール2イルシクロヘキサノールジヒドロクロリドの溶液に、TEAおよびBOPトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを添加した。反応混合物を2時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルメタノール中の1水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を混合して、以下の特徴を有する所望の化合物の2つの異性体を1対1の比で得た。MS5774実施例266工程A3ベンズアルデヒドオキシムメタノール中の3トリフルオロベンズアルデヒドおよびヒドロキシルアミンヒドロクロリドを含むフラスコにTEAを添加した。反応混合物を還流して3時間加熱し、pH60へと中性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して3ベンズアルデヒドオキシムを無色油として得た。LCMS1902工程BNヒドロキシ3ベンゼンカルボキシミドイルクロリドメチレンクロリド中の3ベンズアルデヒドオキシムを含む乾燥フラスコに、Nクロロスクシンイミドをゆっくりと0°Cで添加した。反応混合物を45°Cに2時間昇温させ、氷に注ぎ、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をH2Oおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、Nヒドロキシ3ベンゼンカルボキシミドイルクロリドを得た。LCMS2244工程Cメチル33フェニル45ジヒドロイソキサゾール5カルボキシラートメチレンクロリド中の0°CのNヒドロキシ3ベンゼンカルボキシミドイルクロリドおよびメチルアクリレートを含むフラスコに不活性雰囲気下で、TEAを添加した。反応混合物をゆっくりと周囲温度に昇温させ、20時間撹拌し、水でクエンチし、メチレンクロリドで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、メチレンクロリドメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を混合し、減圧下で濃縮してメチル33フェニル45ジヒドロイソキサゾール5カルボキシラートを得たLCMS27421HNMRδ803、792、771、759、528、386、371工程D33フェニル45ジヒドロイソキサゾール5カルボン酸THF中のメチル33フェニル45ジヒドロイソキサゾール5カルボキシラートの溶液に、水中の2Mの水酸化ナトリウムを0°Cで添加した。反応混合物をゆっくりと周囲温度に昇温させ、2時間撹拌し、2NHClで中性にしてpH7とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロリドメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を混合し、減圧下で濃縮して33フェニル45ジヒドロイソキサゾール5カルボン酸を白色結晶固体として得た。LCMS2582工程EN14ヒドロキシ4213チアゾール5イルシクロヘキシルピロリジン3イル33フェニル45ジヒドロイソキサゾール5カルボキサミドDMF中の43アミノピロリジン1イル1213チアゾール4イルシクロヘキサノールジヒドロクロリドの溶液に、33フェニル45ジヒドロイソキサゾール5カルボン酸、NNエチルカルボジイミドヒドロクロリドおよびTEAを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルメタノール中の1水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を混合し、シスおよびトランス異性体を1対1の比で得た。各異性体をさらにH2OCH3CNTFAで溶出するHPLCで精製し、N14ヒドロキシ4213チアゾール5イルシクロヘキシルピロリジン3イル33フェニル45ジヒドロイソキサゾール5カルボキサミドのTFA塩を白色固体として得た。LCMS553各画分は、分析HPLCで2つのピークを示し、純度は95を超えた。実施例267および4N14ヒドロキシ4513チアゾール2イルシクロヘキシルピロリジン3イル43フェニルブタンアミドメタノール中のN14ヒドロキシ4513チアゾール2イルシクロヘキシルピロリジン3イル4オキソ43フェニルブタンアミドの溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびTEAを添加した。4時間の還流後、混合物を濃縮し、残渣をH2OCH3CN005TFAで溶出する分取HPLCによって精製し、所望の化合物をTFA塩として得た。LCMS55521HNMRδ798、792、767755、464、431、386366、350345、344、320、311、298、251、233、216、197、184実施例268および4N14ヒドロキシ4513チアゾール2イルシクロヘキシルピロリジン3イル43フェニルブタンアミド標題化合物を実施例267と類似のように調製した。MS5832実施例269N214フルオロ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドDASTをCH2Cl2中のN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドに78°Cで撹拌しながらN2下で添加した。溶液をゆっくりと0°Cに昇温させ、1時間撹拌した。水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーおよび逆相HPLCで精製して、0020gの標題化合物を31収率にて得た。MS計算値4992実測値4991以下の実施例を同様にして調製した。実施例270N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドMS4932実施例271N214フルオロ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドMS5232実施例272N2ピリジン3イルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドMS560実施例273N1カルボニルフェニルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドMS計算値549、実測値549実施例274工程A8ピリミジン5イル14ジオキサスピロ45デカン8オールnブチルリチウムの溶液をTHF中の5ブロモピリミジンに78°Cで撹拌しながらN2下で添加した。78°Cで1時間撹拌した後、THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液をシリンジを介してリチウム化lithiated化合物溶液に添加し、4時間78°Cで撹拌した。水を添加し、反応混合物を室温に昇温させ、EtOAcを用いて抽出した。混合有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、018gの8ピリミジン5イル14ジオキサスピロ45デカン8オールを12収率にて得た。MS計算値2371実測値2372工程B4ヒドロキシ4ピリミジン5イルシクロヘキサノン10mLのTHF1NHCl中の8ピリミジン5イル14ジオキサスピロ45デカン8オールの溶液を室温で24時間撹拌した。混合物をNa2CO3で処理してpH8とし、EtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して011gの4ヒドロキシ4ピリミジン5イルシクロヘキサノンを79収率にて得た。MS計算値1921実測値1921工程CN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例218に記載と類似の手順を用いて工程Bのケトンから調製した。MS計算値4922実測値4922実施例275工程A8ピリミジン2イル14ジオキサスピロ45デカン8オールTHF中の文献に以前に記載されているように調製した2スタンニルピリミジンの溶液に、nブチルリチウムを78°Cで添加した。反応を30分間78°Cで撹拌し、14ジオキサスピロ45デカン8オンを添加した。反応を一晩撹拌しつつ、周囲温度に昇温させた。反応をNH4Clを用いてクエンチし、EtOAcを用いて抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を次の工程に用いた。工程B4ヒドロキシ4ピリミジン2イルシクロヘキサノンTHF中の工程Aからの生成物に、HCl溶液を添加した。反応を2日間撹拌し、その後、反応をジエチルエーテルを用いて洗浄した。水層を次いでNaOHを用いてクエンチし、pHを11にした。水層をEtOAcを用いて抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のケトンを得た。MSMH1931工程CN1ピロリジン3イルカルバモイルメチル3トリフルオロメチルベンズアミドCH2Cl2中の工程Cからの生成物に、Nピロリジン3イルカルバモイルメチル3トリフルオロメチルベンズアミド、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応を2時間撹拌し、次いでNaOHを用いてクエンチし、pHを11とした。反応混合物をCH2Cl2を用いて抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2つのジアステレオマーを分割し、次いでHPLCにより所望のアミンジアステレオマーを得た。MSMH4921実施例276工程A8ピリダジン3イル14ジオキサスピロ45デカン8オールTHF中のピリダジンの溶液に、2266リチウムテトラメチルピペリジンを78°Cで添加した。反応を6分間撹拌し、14ジオキサスピロ45デカン8オンを添加した。反応を5時間78°Cで撹拌し、そこで反応をエタノール、塩酸およびTHFの溶液を用いてクエンチした。反応を周囲温度まで昇温させ、反応混合物をEtOAcを用いて抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して所望のアルコールを得た。MSMH2371工程B4ヒドロキシ4ピリダジン3イルシクロヘキサノンTHF中の工程Aからの生成物にHClを添加した。反応を一晩撹拌し、次いでNa2CO3を用いてクエンチした。反応を次いでEtOAcを用いて抽出した。有機層を混合し、減圧下で乾燥、濃縮し、所望のケトンを得た。MSMH1931工程CN214ヒドロキシ4ピリダジン3イルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドCH2Cl2中の工程Bからの生成物に、Nピロリジン3イルカルバモイルメチル3トリフルオロメチルベンズアミドを添加した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し、反応を4時間撹拌し、次いでNaOHを用いてクエンチした。水層をCH2Cl2を用いて抽出し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して所望のアミンジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーおよびHPLC後に得た。MH4921実施例277N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例276の記載と同様にして調製した。MSMH4921実施例278工程A5ブロモ2エトキシピリジンEtOHに水素化ナトリウムを0°Cで非常にゆっくりと添加した。反応を30分間撹拌し、5ブロモ2クロロピリミジンを添加した。反応を周囲温度まで一晩昇温させ、水を用いてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を混合し、減圧下で濃縮して所望のブロミドを得た。MSM22034工程B814ジオキサスピロ45デカン8オールTHF中の工程Aからの生成物を78°Cに冷却し、nブチルリチウムを溶液に滴下した。反応を10分間78°Cで撹拌し、14ジオキサスピロ45デカン8オンを添加した。反応を12時間かけて室温まで昇温させ、その後反応をNH4Clを用いてクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し所望の粗ケタールを得、これを次の工程に用いた。工程C44ヒドロキシシクロヘキサノン工程Bからの生成物に水中のHCl溶液を添加した。反応を一晩撹拌した。次いで、反応をNaOHを用いてクエンチし、pH11とした。反応を次いでEtOAcを用いて抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCを介して精製して所望のケトンを得た。MSMH2371工程DN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドCH2Cl2中の工程Cからのケトンに、Nピロリジン3イルカルバモイルメチル3トリフルオロメチルベンズアミド、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応を一晩撹拌し、NaOHを用いてクエンチした。反応をEtOAcを用いて抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をHPLCで精製して所望のアミンジアステレオマーを得た。MSMH5361実施例279N2142ピリミジン5イル4ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例278に記載と同様にして調製した。MSMH5542実施例280N214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例278に記載と同様にして調製した。MS522実施例281N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例276に記載と同様にして調製した。MSMH4922実施例282工程A814ジオキサスピロ45デカン8オールTHF中の78°Cの14ジヨードベンゼンの溶液に、nBuLiを1時間かけて添加した。さらに30分間撹拌した後、THF中の14ジオキサスピロ45デカン8オンの溶液を添加し、その結果得られた混合物を3時間撹拌した。混合物にTMSClを添加し、その結果得られた混合物を室温まで昇温させ、18時間室温で撹拌した。反応混合物を中性にしてpH60とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を混合してLCMS3612の814ジオキサスピロ45デカン8オールおよびLCMS4331の814ジオキサスピロ45デス8イルオキシシランを得た。工程B4ヒドロキシ4シクロヘキサノンアセトン中の814ジオキサスピロ45デカン8オールの溶液に5HClを添加し、混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を1NNaOHで中性にしてpH7とし、ロータリーエバポレーターrotvapで濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、4ヒドロキシ4シクロヘキサノンを得た。LCMS3173工程CN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドCH2Cl2中の4ヒドロキシ4シクロヘキサノンの溶液に、Nピロリジン3イルカルバモイルメチル3トリフルオロメチルベンズアミド次いでNaBH3を添加した。1時間撹拌した後、反応を10NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルメタノール中の1NH4OHで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけメジャーな異性体およびマイナーな異性体を得た。メジャーな異性体について、LCMS61521HNMRδ809、798、777、767、757、728、722、644、449、412、287、264、238、225、193、154170、工程DN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドTHF中のN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドおよびピリミジン5イルボロン酸の溶液に、2MNaHCO3を添加し、混合物をN2で3回脱気した。それにPd4を添加し、その結果得られた混合物をN2下で4時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルメタノール中の1NH4OHで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、AcCN水中の005TFAで溶出するHPLCで精製し、N214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドのTFA塩を得た。LCMS5684中性分子について、1HNMRδ915、908、822、814、786、776767、445440、405、286、260253、242238、232268、205201、175172、16716319FNMRδ6458実施例283工程A4ヒドロキシ44フェニルシクロヘキサノンTHF中の78°Cのオキサゾールの溶液にnBuLiを添加した。混合物を1時間撹拌した後、THF中の塩化亜鉛溶液を添加し、その結果得られた混合物を0°Cに1時間かけて昇温させた。混合物に814ジオキサスピロ45デカン8オールを添加し、その結果得られた混合物をN2で3回脱気した。THF中のPdCl22の懸濁液にnBuLiを添加し、混合物を上記混合物に添加した。その結果得られた混合物を還流しながらN2下で4時間加熱した。その結果得られた混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層をセライトでろ過し、ろ液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残渣をTHFに溶解し、5HClで室温で24時間処理した。混合物を1NNaOHで中性にしてpH7とし、ロータリーエバポレーターで濃縮し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣をヘキサン酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物を得た。LCMS25821HNMRδ806、773、763、299291、242230、222205工程BN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例282に記載と類似の手順を用いて工程Aのケトンから調製した。MS5573実施例284工程A4ヒドロキシ44フェニルシクロヘキサノンDMF中のイミダゾールおよび814ジオキサスピロ45デカン8オールの溶液に、CuIおよびCs2CO3を添加し、混合物を190°Cでマイクロ波の下で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をセライトでろ過し、ろ液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をTHFに溶解し、5HClで室温で14時間処理した。混合物を1NNaOHで中性にしてpH7とし、ロータリーエバポレーターで濃縮し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣をヘキサン酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物を得た。LCMS25721HNMRδ782、764、740、728、721、299291、243228、223218工程BN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例282と同様の手順を用いて工程Aのケトンから調製した。MS5563実施例285工程A4ヒドロキシ4シクロヘキサノンオーブンで乾燥させたフラスコに、Pd23、P2、およびNaOtBuを入れた。フラスコから出し、窒素で戻し、ゴム膜でキャップした。トルエン、ヨウ化アリール、モルホリン、およびさらなるトルエンを添加した。TLC分析によって判断して出発ヨウ化アリールが完全に消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をTHFに溶解し、5HClで室温で14時間処理した。混合物を1NNaOHで中性にしてpH7とし、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いでEtOAcで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣をヘキサン酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物を得た。LCMS27621HNMRδ742、688、399394、386384、316313工程BN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例282に記載と類似の手順を用いて工程Aのケトンから調製した。MS5753実施例286工程A814ジオキサスピロ45デカン8オール無水トルエン中の25ジブロモピリジンの溶液に78°CでnBuLiを滴下した。78°Cで25時間撹拌した後、メチレンクロリド中の14ジオキサスピロ45デカン8オンの溶液を反応混合物に添加し、その結果得られた混合物をさらに1時間撹拌し、室温までゆっくりと昇温させた。反応混合物をNaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、減圧下で濃縮した。その結果得られた固体をエーテルで粉砕し、ろ液を集めた。エーテルを除き、固体をヘキサン酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、814ジオキサスピロ45デカン8オール427gを淡黄色固体として得た。LCMS31610314101HNMR:δ86、782、738、46、40、22、17工程B814ジオキサスピロ45デカン8オールTHF中の814ジオキサスピロ45デカン8オールの溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドを室温で滴下した。1時間撹拌した後、溶液をN2で3回脱気した。THFの別の脱気溶液に室温で、ニッケルアセチルアセトネートおよび12ビスエタンをN2流下で添加した。10分間撹拌した後、2クロロピラジンを添加し、その結果得られた混合物を30分間撹拌した。混合物を先に調製したグリニヤール試薬の新たに調製した溶液に移した。混合物を室温で18時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。水溶液を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン酢酸エチルで溶出するSiO2のクロマトグラフィーにかけ、適当な画分を回収して814ジオキサスピロ45デカン8オールを油として得た。LCMS3142工程C4ヒドロキシ4シクロヘキサノンTHF中の814ジオキサスピロ45デカン8オールの溶液に、10HClを添加した。反応混合物を40°Cで60分間加熱し、室温まで冷却した。混合物を固体NaHCO3で中性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を白色固体として得た。LCMS27021HNMRδ922、910、872、860、840、756、536、304、244、236、210工程DN214ヒドロキシ4ピリジン2イルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例282に記載と同様の手順を用いて工程Cのケトンから調製した。MS5693実施例287工程AN214ヒドロキシ44フェニルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドフラスコにビスジボロン、KOAc、およびPdCl2をN2下で入れた。さらなる漏斗funnel中のDMSO中のN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドの溶液を、泡立つN2を通して脱気した次いでフラスコに添加し、混合物を70°Cに加熱した。1時間後、反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、濃縮して所望の化合物を得た。LCMS6162工程BN214ヒドロキシ44フェニルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドDMF中のN21トランス4ヒドロキシ44フェニルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド、5ブロモ1メチルイミダゾール、およびNa2CO3水溶液の混合物の脱気した溶液に、PdCl2を添加した。80°Cで18時間撹拌した後、LCMSによって判断して反応は66完了した。粗生成物を分取LCMSで精製し、適当な画分を混合し、凍結乾燥器で乾燥させ、N214ヒドロキシ44フェニルシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドのジTFA塩を白色粉末として得た。LCMS570219FNMRδ64677501HNMRδ902、818、812、781、778、763、755、732、440、411、390、383、348、320、270、237、224、201、182、以下の化合物を実施例282287に記載と同様の手順を用いて調製した。実施例333工程Atertブチルカルバメート氷浴中のアセトニトリルおよび水中のトランス4アミノシクロヘキサノールHCl塩および1メチルモルホリンの溶液にジtertブチルジカーボネートを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcを添加した。有機相を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。60°Cに冷却したメチレンクロリド中のオキサリルクロリドの溶液に、メチレンクロリド中のDMSOの溶液、次いでメチレンクロリド中の上記で得たトランス4tertブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノールの溶液を添加した。60°Cで20分間撹拌した後、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温まで昇温させ、撹拌を30分間続けた。水を添加した。有機相を分離し、水層をメチレンクロリドで2回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。3~5~10MeOHCH2Cl2のグラジエントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、45gの標題化合物を得た。MS214、実測値236工程Btertブチル3ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1イルシクロヘキシルカルバメートTHF中の工程Aのケトンおよび実施例114の工程Cで得たピロリジン中間体の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応を室温で一晩撹拌し、NaHCO3水溶液の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液をEtOAcで3回抽出した。混合有機相をNaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。020MeOHCH2Cl2のグラジエントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより300mgの標題化合物を得た。MS計算値513、実測値513工程CN4アミノシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド工程Bの中間体をジオキサン中の4NHCl溶液に溶解した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮して固体を得た。MS計算値413、実測値4131工程DN214シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドメチレンクロリド中の工程Cのアミンの溶液に、ベンゾイルクロリド、次いでトリエチルアミンを添加した。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮した。020MeOHCH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。MS計算値517、実測値5171以下の実施例を実施例333に記載と類似の手順を用いて調製した。実施例342工程A3Hスピロビシクロ321オクタン82’13ジオキソラン3オン標題化合物を文献に記載の手順にしたがって調製した。MS計算値183、実測値1830工程B3ピリジン2イルスピロビシクロ321オクタン82’13ジオキソラン3オール78°Cに冷却したエーテル中の2ブロモピリジンの溶液にヘキサン中のブチルリチウムの25M溶液を添加した。78°Cで1時間撹拌した後、エーテル中の工程Aで得たケトンの溶液を添加した。撹拌を78°Cで2時間続け、反応を0°Cまで昇温させた後、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。その結果得られた溶液をエーテルで3回抽出した。混合エーテル層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。50EtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより58mgの標題化合物を得た。MS計算値262、実測値2621工程C3ヒドロキシ3ピリジン2イルビシクロ321オクタン8オン工程Bで得たケタールをMeOHおよび10HClに溶解した。室温で一晩撹拌した後、溶液を10分間還流し、室温まで冷却した後NaOH溶液の添加により中性にした。その結果得られた溶液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを精製せずに次の反応に用いた。MS計算値218、実測値2180工程DN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド実施例1工程Dに記載と類似の手順を用いる、上記で得られたケトンの実施例1工程Bで得られたピロリジン誘導体による還元的アミノ化により標題化合物を2つの異性体の混合物として得た。MS計算値517、実測値5171実施例343N213ヒドロキシ3ビシクロ321オクト8イルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例342に記載と類似の手順を用いて調製した。MS計算値531、実測値5312実施例344N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例342に記載と類似の手順を用いて調製した。MS計算値517、実測値5171実施例345N213ヒドロキシ3ビシクロ321オクト8イルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例342に記載と類似の手順を用いて調製した。MS計算値547、実測値5472実施例346工程Atertブチル1スピロビシクロ321オクタン82’13ジオキソラン3イルピロリジン3イルカルバメートメチレンクロリド中のe実施例342工程Aで得たケトンおよび3ピロリジンの溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応を室温で一晩撹拌し炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。その結果得られた溶液をEtOAcで3回抽出した。混合EtOAc層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。30EtOAcヘキサン、EtOAc次いで10MeOHCH2Cl2で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物の2つの異性体を得た。MS計算値353、実測値3531工程Btertブチル1ピロリジン3イルカルバメート上記で得た異性体1をMeOHおよび2NHCl溶液に溶解した。溶液を室温で一晩撹拌し、110°Cで2時間還流した。室温まで冷却した後、溶液をNaOH溶液で中性にした。これにTHF中のジtertブチルジカーボネートの溶液、次いでトリエチルアミンを添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈した。有機相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2、5、10および20MeOHCH2Cl2のグラジエントで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより10mgの標題化合物を得た。MS計算値309、実測値3090工程Ctertブチル1ピロリジン3イルカルバメート氷浴で冷却したTHF中の工程Bで得たケトンの溶液にTHF中のフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液を添加した。78°Cで3時間撹拌した後、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その結果得られた溶液をEtOAcで3回抽出した。混合EtOAc層をMgSO4で乾燥させ濃縮した。5、10および50MeOHCH2Cl2で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより27mgの標題化合物を2つの異性体の混合物として得た。MS計算値387、実測値3871工程DN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド工程Cで得たアルコールをジオキサン中の2mL4NHClに溶解した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をDMF中に取り出した。それに実施例1工程Aで得たカルボン酸、次いでBOPおよびトリエチルアミンを添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、EtOAcで希釈した。その結果得られた溶液を炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。逆相HPLC精製により22mgの標題化合物を2つの異性体の混合物として得た。MS計算値516、実測値5161上記の手順にしたがって工程Aからの異性体2を単一異性体としての標題化合物に変換した。MS計算値516、実測値5160実施例347工程Aビシクロ221ヘプト2エン5オン標題化合物を文献に記載の手順にしたがって調製した。工程B2フェニルビシクロ221ヘプト5エン2オール標題化合物を文献に記載の手順にしたがって調製した。工程C2フェニルビシクロ221ヘプタン25ジオール標題化合物を文献に記載の手順にしたがって調製した。工程D5ヒドロキシ5フェニルビシクロ221ヘプタン2オン標題化合物を上記で得たアルコールのSwern酸化により調製した。MS計算値203、実測値203225工程EN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドTHF中の実施例45工程Dで得たケトンおよび実施例1工程Bで得たピロリジン中間体の溶液に酢酸を添加した。50°Cで30分間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をTHFに取り出した。それにナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。室温で一晩撹拌した後、反応をNaHCO3水溶液でクエンチした。溶液をEtOAcで3回抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。逆相HPLCによる精製により標題化合物をTFA塩として得た。MS計算値502、実測値502実施例348N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例347に記載の手順にしたがって調製した。MS計算値503、実測値503実施例349N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例347に記載の手順にしたがって調製した。MS計算値503、実測値503実施例350N215ヒドロキシ5ビシクロ221ヘプト2イルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例347に記載の手順にしたがって調製した。MS計算値533、実測値533実施例351N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例347に記載の手順にしたがって調製した。MS計算値503、実測値503実施例352工程Atertブチル4ヒドロキシ2メチルピロリジン1カルボキシラート標題化合物を文献に記載の手順にしたがって調製した。工程Btertブチル42メチルピロリジン1カルボキシラートトルエン中の工程Aのアルコール、安息香酸およびトリフェニルホスフィンの溶液にDIADを添加した。室温で4時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を0、5および20EtOAcヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して10gの標題化合物を得た。MS計算値308、実測値3081工程Ctertブチル4ヒドロキシ2メチルピロリジン1カルボキシラートMeOH中の工程Bのエステルの溶液にK2CO3を添加した。室温で4時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をエーテル中に取り出した。その結果得られた溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。0~20~40EtOAcヘキサンのグラジエントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより056gの標題化合物を得た。MS計算値202、実測値2021工程Dtertブチル4アジド2メチルピロリジン1カルボキシラート氷浴で冷却したメチレンクロリド中の工程Cのアルコールの溶液にトリエチルアミン、次いでメタンスルホニルクロリドを添加した。氷浴中で30分間撹拌した後、反応を室温で40分間の撹拌によって続けた。溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。上記で得られた残渣をDMFに溶解し、NaN3を添加した。混合物を50°Cで一晩撹拌し、tertブチルメチルエーテルで希釈した。その結果得られた溶液を塩水、5クエン酸および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮して058gの標題化合物を得た。MS計算値227、実測値2272工程Etertブチル4アミノ2メチルピロリジン1カルボキシラートMeOH中の上記で得たアジド化合物の溶液に5PdCを添加した。混合物を水素下で3時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して05gの標題化合物を得た。MS計算値201、実測値2011工程Ftertブチル2メチル4ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1カルボキシラート氷浴で冷却したメチレンクロリド中の工程Dのアミン、実施例114工程Aで得たカルボン酸およびトリエチルアミンの溶液にEDCを添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を04MeOHCH2Cl2のグラジエントで溶出するシリカゲルで精製し、06gの標題化合物を得た。MS計算値430、実測値4301工程GN5メチルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド工程Fの中間体を、MeOHおよびジオキサン中の4NHCl溶液に溶解した。室温で4時間撹拌後、溶液を濃縮して056gの標題化合物を得た。MS計算値330、実測値3302工程HN15メチルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例114に記載と同様の手順を用いる工程Gのアミンの4ヒドロキシ4フェニルケトンによる還元的アミノ化によって調製した。MS計算値504、実測値5041以下の実施例を実施例352に記載と同様の手順を用いて調製した。実施例3592N1ピロリジン3イルアセトアミドイソプロパノール中の2アミノN1ピロリジン3イルアセトアミド、Et3Nおよび2クロロベンゾチアゾールの混合物を一晩90°Cで撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、55mgの標題化合物を49収率で得た。MS計算値4522実測値4522実施例360N1ピロリジン3イル25ピリミジン2イルアミノアセトアミド標題化合物を実施例359と類似の方法で調製した。MS計算値4652実測値4651実施例361N11ピロリジン3イルアミノカルボニルシクロプロピル3ベンズアミド標題化合物を実施例114と類似の手順を用いて調製した。MS計算値5002、実測値50041HNMRδ861、821、815、778、775、758、722、481、38、362、317、292、28、248、218、21、175、155、118実施例362工程Aエチル2アクリレート50mLのメチレンクロリド中のエチル2アクリレートの溶液にDASTを78°Cで添加した。反応混合物を78°Cで1時間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、一晩撹拌を続けた。20mLの飽和NaHCO3水溶液および20mLの酢酸エチルを添加して反応をクエンチした。有機層を分離し、水層を2回EtOAcで抽出した。混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて油残渣を得た。MS131工程Bエチル1ベンジル3ピロリジン3カルボキシラートメチレンクロリド中のNベンジル1メトキシNメチルメタンアミンおよびエチル2アクリレートの溶液にTFAを0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで一晩撹拌した。20mLの飽和NaHCO3水溶液および20mLの酢酸エチルを添加して反応をクエンチした。有機層を分離し、水層を2回EtOAcAで抽出した。混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて油残渣を得た。10EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより127gのエチル1ベンジル3ピロリジン3カルボキシラートを得た1HNMRδ739720、462444、418421、362、281272、260250、222、125MS266工程Cエチル3ピロリジン3カルボキシラート20mLのメタノール中の127gのエチル1ベンジル3ピロリジン3カルボキシラートの溶液に、500mgのPdCおよび15gのHCOONH4を添加した。反応混合物を1時間還流し、セライトパッドでろ過し、蒸発させて残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、その結果得られた溶液を飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて最終粗生成物を得たMS176工程D1tertブチル3エチル3ピロリジン13ジカルボキシラート20mLのメチレンクロリド中のエチル3ピロリジン3カルボキシラートの溶液に786mgの2Oおよび067mlのトリエチルアミンを室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。シリカゲルでの直接クロマトグラフィーにより562mgの所望の生成物、1tertブチル3エチル3ピロリジン13ジカルボキシラートを得た1HNMR465442、428419、380372、356340、240220、208193、145、1132125MS276工程E13ピロリジン3カルボン酸10mLのTHFおよび5mLの水中の562mgの1tertブチル3エチル3ピロリジン13ジカルボキシラートの溶液に420mgのLiOHH20を室温で添加した。反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物を1NHCl水溶液でクエンチし、pH34に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて最終生成物、13ピロリジン3カルボン酸を得た1HNMRδ470422、381375、360341、241230、210199、147MS248工程Ftertブチル3カルボニルアミノ3ピロリジン1カルボキシラートトルエン中の530mgの13ピロリジン3カルボン酸の溶液に、069mLのDPPAおよび036mLのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を110°Cで4時間撹拌した。次いで033mLのベンジルアルコールを添加し、反応を一晩110°Cで撹拌した。混合物を冷却し、蒸発させて残渣を得た。残渣をメチレンクロリドに溶解し、5クエン酸水溶液、飽和K2CO3水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより540mgの所望の生成物、tertブチル3カルボニルアミノ3ピロリジン1カルボキシラートを得た1HNMRδ740735、510、494、470450、360340、240200、145MS353工程Gtertブチル3アミノ3ピロリジン1カルボキシラート10mLのメタノール中の540mgのtertブチル3カルボニルアミノ3ピロリジン1カルボキシラートの溶液に、330mgのPdCを添加した。懸濁液を室温でH2下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、蒸発させて337mgの粗生成物、tertブチル3アミノ3ピロリジン1カルボキシラートを得たMS219工程Htertブチル33ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1カルボキシラート337mgのtertブチル3アミノ3ピロリジン1カルボキシラート、457mgの3ベンゾイルアミノ酢酸、BOP試薬および064mLのトリエチルアミンを15mLのDMFに室温で溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。50酢酸エチルヘキサンを用いるシリカゲルでの直接クロマトグラフィーにより578mgのtertブチル33ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1カルボキシラートを得た1HNMRδ815812、805798、781777、763758、664662、420416、361357、355342、298294、290286、162160、145MS448工程INピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド5mLのTHF中の578mgのtertブチル33ベンゾイルアミノアセチルアミノピロリジン1カルボキシラートの溶液に、2mLの4NHClジオキサン溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、蒸発させて黄色固体、Nピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドHCl塩を得たMS347工程JN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド100mgの4ヒドロキシ4フェニルシクロヘキサノンおよび184mgのNピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドを10mLのメチレンクロリドに溶解した。溶液に221mgのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。シリカゲルでの直接クロマトグラフィーにより所望の最終生成物41mgおよび別の異性体51mgを得た。実施例363工程Aテトラヒドロ1Hスピロ13ジオキソラン22’ペンタレン5オンシステトラヒドロペンタレン25ジオンおよびエチレングリコールをトルエンに溶解した。その結果得られた溶液にPTSAを添加した。反応混合物を12時間還流し、その結果得られた水を除去した。シリカゲルでの直接クロマトグラフィーにより20gの所望の生成物、テトラヒドロ1Hスピロ13ジオキソラン22’ペンタレン5オンを得たMS183工程B5ヘキサヒドロ1Hスピロ13ジオキソラン22’ペンタレン5オール窒素下の50mLの乾燥THF中の5ブロモ2メトキシピリジンの溶液を78°Cに冷却した。nブチルリチウムを滴下した。橙色溶液をさらに1時間78°Cで撹拌し、次いで10分間かけて20mLの乾燥THF中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの溶液で少しずつ処理した。反応混合物を1時間撹拌し、20°Cまで昇温させ、氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。混合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより108gの白色結晶、5ヘキサヒドロ1Hスピロ13ジオキソラン22’ペンタレン5オールを得たMS292工程C5ヒドロキシ5ヘキサヒドロペンタレン2オン標題化合物を5ヘキサヒドロ1Hスピロ13ジオキソラン22’ペンタレン5オールから典型的脱保護手順を用いて合成した。工程DN215ヒドロキシ5オクタヒドロペンタレン2イルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を、実施例114に記載と同じ還元的アミノ化手順にしたがって合成した。MS547実施例364N215ヒドロキシ5フェニルオクタヒドロペンタレン2イルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例363に記載と同様の方法で調製した。MS516実施例365N215ヒドロキシ5ピリジン3イルオクタヒドロペンタレン2イルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例363に記載と同様にして調製した。MS517実施例366工程A5ピリジン3イルスピロビシクロ222オクタン22’13ジオキソラン5オール3ブロモピリジンの溶液を窒素下で乾燥エーテルに溶解し、78°Cに冷却し、nブチルリチウムを滴下した。30分後、エーテル中の5Hスピロビシクロ222オクタン22’13ジオキソラン5オンの溶液を滴下し、混合物を2時間78°Cで撹拌した。混合物を0°Cに昇温させ、酢酸エチルで希釈した。有機抽出物をNaHCO3H2Oおよび塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、ろ過し濃縮した。残渣を酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ2つの異性体生成物を白色固体として得たより高いRfの生成物、0294gより低いRfの生成物、0220gより高いRfの生成物1HNMRδ887、849、791、727、392、269、220、185215、160183、150より低いRfの生成物1HNMRδ880、850、786、729、390410、244、233、215227、200、175188、170、151、134工程B5ヒドロキシ5ピリジン3イルビシクロ222オクタン2オン工程AのアルコールをTHFに窒素下で溶解した。塩酸を添加し、混合物を4時間室温で撹拌した。混合物をNaHCO3H2Oで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し濃縮して明黄色固体、0204gを得た。粗生成物2を次の工程にさらに精製せずに直接用いた。1HNMRδ874、852、772、730、266、253、241、218、213、209、199、189、162工程CN1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミドN2オキソ2ピロリジン3イルアミノエチル3ベンズアミドヒドロクロリドおよび5ヒドロキシ5ピリジン3イルビシクロ222オクタン2オンを乾燥THFに溶解した。トリエチルアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは約11異性体比における所望の生成物への変換を示した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン~10メタノールジクロロメタン05水酸化アンモニウムで溶出するクロマトグラフィーにかけた。画分を混合し、純粋なより高いRfの異性体と純粋なより低いRfの異性体を得たより高いRfの生成物LCMSmz5171より低いRfの生成物LCMSmz5172実施例367工程A3メチルイソチアゾール標題化合物を文献に記載の手順にしたがって調製した。0°Cで、3ブチン2オンおよびヒドロキシルアミンOスルホン酸を水中に混合した。30分間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムをゆっくりと一部ずつ添加した。水中のナトリウム水素スルフィド二水和物の溶液を上記反応混合物に滴下した。次いで氷浴を除いた。撹拌をさらに4時間室温で続けた。混合物をエーテルで抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮した。エーテルヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより137gの標題化合物を得た。工程B814ジオキサスピロ45デカン8オール78°Cで、ヘキサン中の15Mのnブチルリチウムをゆっくりとテトラヒドロフラン中の3メチルイソチアゾールの溶液に20分かけて添加した。さらに30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中の14ジオキサスピロ45デカン8オンを10分以内に添加した。反応混合物をさらに2時間78°Cで撹拌し、一晩室温まで昇温させ、塩水でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ濃縮した。ヘキサンEtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより18gの標題化合物を得た。MS256工程C4ヒドロキシ4シクロヘキサノン814ジオキサスピロ45デカン8オールをテトラヒドロフランに溶解し、水中の30Mの塩化水素溶液を添加した。混合物を一晩撹拌した。固体炭酸カリウムを添加して酸を中和し、EtOAcを添加して生成物を抽出した。抽出物を乾燥させ濃縮して粗生成物を得、これを直接次の工程に用いた。工程DN214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を工程Dのケトンから実施例114と類似の手順を用いて調製した。MS511実施例368N2143イソチアゾール5イル4ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例367に記載と類似の手順を用いて調製した。MS529実施例369N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例367に記載と類似の手順を用いて調製した。MS497実施例370N214ヒドロキシ4シクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例282と類似の方法で調製した。MS568実施例371N2144ヒドロキシシクロヘキシルピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例276と類似の方法で調製した。MS532実施例372N1ピロリジン3イルアミノ2オキソエチル3ベンズアミド標題化合物を実施例276と類似の方法で調製した。MS492本発明の化合物の医薬への応用本発明の新規化合物のCCR2機能に拮抗する能力は好適なスクリーニングを用いて測定できる。例えば、薬剤は細胞外酸性化アッセイ、カルシウムフラックスアッセイ、リガンド結合アッセイまたは走化性アッセイにおいて試験できる1568715692WO0005265およびWO9802151を参照。実践的なアッセイにおいて、哺乳類CCR2タンパク質の少なくとも1つの特性、活性または機能特性を有する、単離または組換え由来のCCR2タンパク質が使用される。具体的な特性は、結合特性、シグナル伝達活性、などでありうる。一つの態様において、CCR2タンパク質またはその変異体を含む組成物は結合に好適な条件下で維持する。CCR2受容体と被験化合物とを接触し、結合を検出または測定する。別の態様において、アッセイは細胞に基づくアッセイであり、CCR2受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットで安定にまたは一過性にトランスフェクトされた細胞が用いられる。細胞は受容体の発現に適当な条件下で維持され、結合が起こるのに適当な条件下で薬剤と接触される。結合は標準技術を用いて検出できる。例えば、結合の程度は、好適なコントロールと比較して測定できる。また細胞機能、例えば受容体を含む膜画分は全細胞のかわりに用いられる。結合または複合体形成の検出は直接的または間接的に検出できる。例えば、薬剤を好適な標識で標識し、結合を標識の検出によって測定することが出来る。特異的およびまたは競合的結合をコンペティターとしての非標識薬物またはリガンドを用いて競合または置換研究によって評価することが出来る。被検薬剤のCCR2アンタゴニスト活性は受容体結合アッセイにおける特異的結合の50阻害に必要とされる阻害剤濃度として報告できる。受容体結合アッセイには125I標識MCP1、をリガンドとして用い、密度勾配遠心分離を介して正常ヒト全血から調製した末梢血単核細胞を用いる。特異的結合は好ましくは全結合-非特異的結合として定義される。非特異的結合は過剰の非標識コンペティターの存在下においても検出される総cpmとして定義される。上記ヒトPBMCは好適な結合アッセイに利用できる。例えば、200000~500000細胞を01~02nM125I標識MCP1とともに、非標識コンペティターまたは様々な濃度の被験化合物の存在下または非存在下でインキュベートするとよい。125I標識MCP1は好適な方法で調製でき、あるいは市販されている。結合反応は50~250μlの結合バッファー1MHEPESpH72および01BSAからなる中、30分間室温で行うことが出来る。結合反応は03ポリエチレンイミンまたはリン酸緩衝食塩水中にあらかじめ浸しておいていてもよいガラス繊維フィルターによる迅速なろ過によって膜を回収することにより終結させうる。フィルターは、およそ600μlの結合バッファー05MNaCl含有またはPBSですすぎ、乾燥させ、結合比活性の量はガンマカウンター上でカウントすることにより測定できる。CCR2機能を拮抗する化合物の能力はまた、好適な細胞を用いる白血球走化性アッセイにおいても測定できる。好適な細胞としては、例えば、CCR2を発現し、CCR2リガンド誘導性走化性を示しうる細胞株、組換え細胞または単離細胞が挙げられる。用いられるアッセイは、改変BoydenChamber中のヒト末梢血単核細胞を使用する。無血清DMEM培地中の500000細胞を阻害剤とともにまたは阻害剤無しでインキュベートし、37°Cに昇温させる。走化性チャンバもあらかじめ暖めておく。400μlの昇温10nMMCP1をすべてのウェルのチャンバの底に添加し、ただし、ネガティブコントロールにはDMEMを添加する。8ミクロンのメンブレンフィルターを上に載せ、チャンバのフタを閉じる。次いで細胞をチャンバのフタの孔に添加し、それはフィルターメンブレンの下のチャンバウェルにつながっている。全チャンバを37°C、5CO2で30分間インキュベートする。細胞を次いで吸引し、チャンバのフタを開け、フィルタをおだやかに除く。フィルタの上を3回PBSで洗浄し、底をそのままにする。フィルタを風乾させWrightGeimsastainで染色する。フィルタを顕微鏡でカウントする。ネガティブコントロールウェルをバックグラウンドとし、すべての値から差し引く。アンタゴニスト作用強度は、アンタゴニストを含むウェルにおけるチャンバの底に移動した細胞の数を、MCPコントロールウェルのチャンバの底に移動した細胞の数と比較することによって測定できる。結合アッセイプロトコールを用いる場合、本発明の化合物は約001~約500の範囲のIC50を有する。走化性アッセイにおいて、本発明の化合物は約1~約3000の範囲のIC50を有する。本発明の化合物は哺乳類、例えばヒトに投与されるがその他の哺乳類にも投与される。例えば、獣医治療を必要とする動物、例えば、ペット、家畜および実験動物。本発明の方法で治療される哺乳類はケモカイン受容体活性の調節が望まれる雄または雌の哺乳類である。調節という語は、拮抗作用、アゴニズム、部分的拮抗作用およびまたは部分的アゴニズムを含む意味である。本明細書において、治療上有効な量の語は、研究者、獣医師、臨床医またはその他の医師によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物または医療応答を引き起こす対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は疾患、例えば関節リウマチの治療のための治療上有効量を投与される。化合物の治療上有効量は、異常な白血球動員およびまたは活性化に関連する疾患を患う対象においてケモカインの受容体、例えばCCR2への結合によって媒介される1以上のプロセスの阻害を引き起こす量である。かかるプロセスの典型例としては、白血球遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度Ca2iの一過性の上昇および炎症誘発性メディエーターの顆粒放出である。あるいは化合物の治療上有効量は所望の治療およびまたは予防効果の達成に必要とされる量であり、例えば異常な白血球動員およびまたは活性化に関する疾患に関する症状の予防または減少をもたらす量である。本発明のケモカイン受容体機能の阻害剤またはモジュレーターによって治療されうるさらなるヒトまたはその他の種の疾患または障害としてはこれらに限定されないが以下が挙げられる炎症性またはアレルギー性疾患および症状、例えば、呼吸性アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性蜂窩織炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患全身性アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、汚染されたトリプトファンの摂取による好酸球増加筋痛症候群、虫さされアレルギー自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Behcet病移植拒絶、例えば、同種移植片拒絶または移植片対宿主病炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎脊椎関節症強皮症乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹血管炎好酸球性筋肉炎、好酸球性筋膜炎皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌。阻止すべき望ましくない炎症反応が治療できるその他の疾患または症状としてはこれらに限定されないが以下が挙げられる:再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、特定の血液学的悪性、サイトカイン誘導性毒性、多発性筋炎、皮膚筋炎。本発明の式I、IIまたはIIIで表される化合物は以下のような経口用量形態で投与できる:錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、および乳濁液。それらは以下のようにも投与できる:静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内形態、これらはすべて薬学の当業者に周知の用量形態を用いる。それらは単独で投与してもよいが、通常医薬上許容される担体とともに投与され、担体は投与経路および標準的薬学慣行に基づいて選択される。本発明の化合物の投与計画はもちろん、様々な公知の因子に依存し、例えば、特定の薬剤の薬力学特性およびその投与形態および経路代謝安定性、排出速度、薬剤組み合わせ、化合物の作用時間、レシピエントの種、年齢、性別、健康、医療状態および体重症状の性質および程度併用療法の種類治療頻度投与の特定の経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに所望の効果などに依存する。医師または獣医師は治療が必要な特定の傷害の予防、退行または進行の停止に必要な薬剤の有効量を決定し処方することが出来よう。一般に、示された効果に用いる場合の各有効成分の一日経口用量は約00001~1000mgkg体重の範囲、好ましくは約0001~100mgkg体重/日、そしてもっとも好ましくは約01~20mgkg日である。静脈内使用する場合、もっとも好ましい用量は、定速度注入の間、約01~約10mgkg分の範囲である。経口投与については、組成物は好ましくは以下の量を含む錠剤の形態で提供する:10~1000mgの活性成分、特に、10、50、100、150200、250、500、750、1000、1500、2000、2500、3000、4000、5000、6000、7500、8000、9000、および10000mgの活性成分を治療する患者について用量を症状によって調整する。化合物は1~4回/日、好ましくは1~2回/日の投与計画で投与してもよい。本発明の化合物はまた、好適な鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内形態で投与してもよいし、経皮皮膚パッチを用いて経皮経路で投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与する場合、用量投与は投与計画を通じて断続性よりも連続性の方がもちろんよい。本発明の化合物は典型的には好適な医薬上の希釈剤、賦形剤、または担体と混合して投与される。これらは投与形態に応じて好適に選択される。即ち経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などであり、薬学の慣行にしたがう。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分は経口、非毒性の医薬上許容される、不活性担体と混合するとよい。かかる担体としては、以下が挙げられる。ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ジカルシウムホスフェート、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど。液体形態の経口投与には、経口薬剤成分はあらゆる経口、非毒性、医薬上許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと混合するとよい。さらに、必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に含めてもよい。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。剤形に用いられる滑沢剤としてはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としてはこれらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。本発明の化合物はリポソーム送達系の形態において患者に提供されることもあり、例えば小単層リポソームsmallunilamellarvesicles、大単層リポソームlargeunilamellarvesicles、および多層リポソームmultilamellarvesiclesが挙げられる。リポソームは様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成できる。本発明の化合物は標的化可能薬物担体として可溶性ポリマーと結合してもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアルパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は薬物の徐放の達成に有用な生分解性ポリマーと結合させてもよく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーが挙げられる。投与に好適な本発明の化合物の剤形は、単位用量あたり活性成分を約01mg~約100mg含むのがよい。これら医薬組成物において、活性成分は組成物の総重量に対して約0595重量の量で存在するのが通常である。ゼラチンカプセル剤も剤形として利用でき、活性成分と粉末状担体を含んでいてもよく、担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。同様の希釈剤を圧縮錠の製造に用いてもよい。錠剤とカプセル剤はともに徐放生成物として製造して、何時間も医薬を連続して放出させてもよい。圧縮錠は糖衣またはフィルムコートしてまずい味を保護したり、大気から錠剤を保護してもよく、腸溶性にして胃腸管で選択的に崩壊するようにしてもよい。経口投与用に液体剤形を用いる場合、患者に好まれるように着色料や香味料を含めてもよい。一般に、水、好適な油、食塩水、水性デキストロース、および関連する糖溶液およびグリコール類、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが非経口溶液に好適な担体である。非経口投与用溶液は好ましくは活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、そして所望により緩衝物質を含む。抗酸化剤、例えば、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は単独でまたは組み合わせて、好適な安定剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAも用いられる。さらに、非経口溶液は保存料、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールを含んでいてもよい。好適な医薬上の担体はRemingtonsPharmaceuticalSciences、MackPublishingCompanyに記載されており、これは薬学分野の標準的テキストである。本発明の医薬組成物は水中油乳剤の形態でもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、またはミネラル油、例えば流動パラフィンまたはそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤としては天然ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物とから得られるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。乳濁液は甘味料および香味料を含んでいてもよい。本発明の化合物は薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。かかる組成物は薬剤を好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる。賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、それゆえ直腸で融解して薬剤が放出される。かかる材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。局所使用のための、クリーム剤、軟膏、ゼリー剤、溶液または懸濁液等であって、本発明の化合物を含むものも使用される。本明細書で使用する場合、局所投与は洗口剤およびうがい薬の使用も含む意味である。本発明の医薬組成物および方法は、上記病状の治療に通常使用されるさらなる別の治療上活性の化合物を含んでいてもよい。本発明の化合物の投与用の代表的で有用な医薬剤形を以下に示すカプセル剤多数のユニットカプセル剤は、標準的2ピースハードゼラチンカプセル剤にそれぞれ50mgの粉末活性成分、100mgのラクトース、25mgのセルロース、および3mgのステアリン酸マグネシウムを詰めることにより調製できる。ソフトゼラチンカプセル剤消化可能油、例えばダイズ油、ワタ実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、陽性置換ポンプでゼラチンに注入して75mgの活性成分を含むソフトゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤は洗浄、乾燥させる。錠剤錠剤は常套方法で調製でき、用量単位が以下となるようにする:75mgの活性成分、015mgのコロイド状二酸化ケイ素、4mgのステアリン酸マグネシウム、250mgの微晶質セルロース、9mgのデンプンおよび75mgのラクトース。当業者に周知の適当な被覆を施して味をよくし、吸収を遅らせてもよい。注射可能剤注射による投与に好適な非経口組成物は8体積のプロピレングリコールと水中で10重量の活性成分を撹拌することによって調製される。溶液は塩化ナトリウムで等張にして滅菌する。懸濁液経口投与用の水性懸濁液は各5mLが75mgの微細活性成分、150mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、375mgの安息香酸ナトリウム、075gのソルビトール溶液、USP、および0015mLのバニリンを含むようにして調製できる。実施例373この実施例は、関節リウマチの治療のためのCCR2アンタゴニストの効力を評価する手順を記載する。関節リウマチの動物モデルはげっ歯類に、II型コラーゲンを選択されたアジュバント中で注入することによって誘導できる。3系統のげっ歯類の群は、群当たり15匹の遺伝的に感受性の強いマウスまたはラットからなるものであり、それらに皮下注射または皮内注射によって0日目と21日目に完全フロイントアジュバントに乳化したII型コラーゲンを与える。1系統のげっ歯類にはさらにリン酸緩衝食塩水およびTween05ipを最初の感作において与え、その後は異なる投与スケジュールを用いる。第2系統は様々な量のCCR2アンタゴニストを腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口またはその他の投与経路で最初の感作において与えたげっ歯類の群からなり、その後は異なる投与スケジュールを用いる。第3系統のげっ歯類はポジティブコントロールであり、マウスIL10ip、または抗TNF抗体ipで最初の感作において処理した群からなり、その後は異なる投与スケジュールを用いる。動物を関節または肢の腫脹の出現について3週目~8週目までモニターし、標準疾患重篤度スケールで級分けする。疾患重篤度は関節の組織学分析によって確認する。本明細書で引用した従来技術および書誌文献を含むすべての刊行物、特許および特許出願は引用によりあらゆる目的でその全体を本出願に含める。ここに開示した本発明の多くの形態が現在好適な態様を構成するがその他の形態も可能であり、好適な態様およびその他の可能な態様のさらなる詳細は限定を構成するものではない。ここで用いられる用語は単に記載の目的であり、限定の目的ではなく、様々な変更および様々な均等物が本発明の精神と枠内を逸脱することなく可能である。"