"任意の立体化学的異性体の形態および互変異性体を含む式Iの化合物[式中、R1およびR2は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはポリハロC1-6アルキルオキシから選択され;R3は、ヒドロキシ、アミノ、モノ-またはジC1-4アルキルアミノであり;R4は、水素またはC1-4アルキルであり;Xは、窒素またはCR5であり、ここで、R5は、水素、ハロまたはC1-4アルキルであるが;ただし、R3がヒドロキシであるとき、Xは、CHであり、かつR4は、水素である]もしくはその薬学的に許容可能な酸付加塩またはそれらの溶媒和化合物。クロマニル部分の4位においてR-配置を有する、請求項1に記載の化合物。R1およびR2が、各々ハロである、請求項2に記載の化合物。R1およびR2が、各々ブロモであり、クロマニル部分の6位および8位に位置し、R3が、ヒドロキシである、請求項3に記載の化合物。Xが窒素である、請求項4に記載の化合物。R1およびR2が、各々ブロモであり、クロマニル部分の6位および8位に位置し、R3が、アミノである、請求項3に記載の化合物。薬学的に許容可能な担体、および治療的に活性な量の請求項1~6のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。治療的に活性な量の請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物が、薬学的に許容可能な担体と完全に混合される、請求項7に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。医薬として使用するための、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。細菌感染の処置において使用するための、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。Clostridiumによる感染の処置において使用するための請求項10に記載の化合物。式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、a式IIの中間体化合物が、式IIIの中間体を用いてN-アルキル化され、ここで、置換基R1、R2、R3、R4およびXは、請求項1に定義されるとおりであるか、あるいはb式Iの化合物が、当該分野で公知の変換反応に従って互いに変換されるか;または所望であれば;式Iの化合物が、薬学的に許容可能な酸付加塩に変換されるか、もしくは逆に、式Iの化合物の酸付加塩が、アルカリを用いて遊離塩基型に変換され、;そして所望であれば、その立体化学的異性体の形態を調製する、プロセス。REP3123化合物の抗菌活性のインビトロ試験から、前記化合物が、Clostridium属の細菌に対して有効であるが、しかしながら、REP3123は、消化管に存在する多種多様な細菌に対しても抗菌活性を有することが実証されている。グラム陽性菌に対するそのような広域抗菌活性は、腸管内菌叢に対して負の影響を与える。ゆえに、グラム陽性菌に対して狭域活性を有し、同時に腸管内菌叢に負の影響を与えない、Clostridium属の細菌に対する活性を有する抗菌性化合物が必要とされている。本発明は、式Iの化合物その任意の立体化学的異性体の形態および互変異性体を含む[式中、R1およびR2は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはポリハロC1-6アルキルオキシから選択され;R3は、ヒドロキシ、アミノ、モノ-またはジC1-4アルキルアミノであり;R4は、水素またはC1-4アルキルであり;Xは、窒素またはCR5であり、ここで、R5は、水素、ハロまたはC1-4アルキルであるが;ただし、R3がヒドロキシであるときthan、Xは、CHであり、かつR4は、水素である]またはその薬学的に許容可能な酸付加塩もしくはそれらの溶媒和化合物に関する。上記の但し書きは、Clostridium属の細菌に対する抗菌活性をほとんどまたはまったく有しない化合物を排除することを目的としている。前述の定義において使用されるとき:-ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する総称であり;-C1-4アルキルは、1~4個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素ラジカル例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチル-エチル、2-メチルプロピルなどを定義し;-C1-6アルキルは、C1-4アルキル、および5または6個の炭素原子を有するその高級ホモログ例えば、2-メチル-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むと意味され;-ポリハロC1-6アルキルは、ポリハロ置換C1-6アルキル、特に、2~6個のハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル本明細書の上で定義されたようなもの例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどと定義される。本明細書中の前で使用された用語立体化学的異性体の形態は、式Iの化合物が有し得るすべての存在し得る異性体の形態を定義する。別段述べられないかまたは示されない限り、化合物の化学的呼称は、存在し得るすべての立体化学的異性体の形態の混合物を表し、前記混合物は、基本分子構造のジアステレオマーおよびエナンチオマーのすべてを含む。さらに具体的には、不斉中心は、R-またはS-配置を有し得;二価の環状の部分的に飽和のラジカル上の置換基は、cis-またはtrans-配置を有し得る。式Iの化合物の立体化学的異性体の形態は、本発明の範囲内に包含されると明白に意図されている。式Iの化合物およびその調製に使用される中間体の絶対立体化学配置は、例えばX線回折などの周知の方法を使用して、当業者によって容易に測定され得る。式Iの化合物のいくつかは、その互変異性体としても存在し得る。そのような形態は、上記の式に明示的に示されなくても、本発明の範囲内に含まれると意図されている。例えば、R3がヒドロキシである式Iの化合物の場合、対応するケト型が、主に占有される互変異性体であり得る。さらに、式Iの化合物のいくつかおよびその調製に使用される中間体のいくつかは、多形性を示し得る。本発明は、本明細書の上で述べられた状態の処置において有用な特性を有する任意の多形を包含すると理解されるべきである。本明細書の上で述べられた薬学的に許容可能な酸付加塩は、式Iの化合物が形成できる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと意味されている。これらの薬学的に許容可能な酸付加塩は、その塩基の形態をそのような適切な酸で処理することによって都合良く得ることができる。適切な酸としては、例えば、無機酸例えば、ハロゲン化水素酸hydrohalicacids、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;または有機酸例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸すなわち、エタン二酸、マロン酸、コハク酸すなわち、ブタン二酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモ酸などが挙げられる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基の形態に変換され得る。式Iの化合物は、非溶媒和の形態と溶媒和の形態の両方で存在し得る。用語溶媒和化合物は、本発明の化合物および1つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合物を記載するために本明細書中で使用される。用語水和物は、前記溶媒が水であるときに使用される。式Iの化合物は、下記に図示されるような少なくとも1つの不斉炭素原子を有し、ここで、その不斉炭素原子は、によって特定される。ある実施形態において、本発明は、クロマニル部分の4位においてR-配置を有する式Iの化合物と定義される式R-Iの化合物に関する。式Iの興味深い化合物は、以下の制限の1つ以上が適用される式Iの化合物である:aR1およびR2は、各々ハロであるか;またはbR1およびR2は、各々ブロモであり、クロマニル部分の6位および8位に位置するか;またはcR3は、ヒドロキシであるか;またはdR3は、アミノであるか;またはeR3は、メチルアミノであるか;またはfR4は、水素であるか;またはgR4は、メチルであるか;またはhXは、窒素であるか;またはiXは、CR5であり、ここで、R5は、水素であるか;またはjXは、CR5であり、ここで、R5は、ハロ、特にクロロである。第1の群の化合物は、R1およびR2が各々ブロモであり、クロマニル部分の6位および8位に位置し、R3がヒドロキシである、式R-Iの化合物である。第2の群の化合物は、Xが窒素であり、R1およびR2が各々ブロモであり、クロマニル部分の6位および8位に位置し、R3がヒドロキシである、式R-Iの化合物である。第3の群の化合物は、R1およびR2が各々ブロモであり、クロマニル部分の6位および8位に位置し、R3がアミノである、式R-Iの化合物である。式Iの化合物は、当該分野で公知の還元的N-アルキル化の手順に従って、式IIの中間体中間体を式IIIの中間体で還元的にN-アルキル化することによって調製され得る。前記還元的N-アルキル化は、反応不活性な溶媒例えば、ジクロロメタン、THF、トルエンまたはそれらの混合物中で、かつ還元剤例えば、水素化ホウ素化合物borohydride、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下において、行うことができる。好適な触媒例えば、炭担持パラジウムまたは炭担持白金と組み合わせて水素を還元剤として使用することも好都合であり得る。水素を還元剤として使用する場合、例えばアルミニウムtert-ブトキシドなどの脱水剤を反応混合物に加えることが有益であり得る。反応体および反応産物におけるある特定の官能基の望まれないさらなる水素化を防止するために、適切な触媒毒、例えば、チオフェンまたはキノリン-硫黄を反応混合物に加えることも有益であり得る。その反応の速度を高めるために、温度を室温と反応混合物の還流温度との間の範囲に上げてもよく、必要に応じて、水素ガスの圧力を上げてもよい。R3がアミノまたはモノ-C1-4アルキル-アミノである式Iの化合物が、上に記載されたN-アルキル化法を用いて調製されるとき、前記アミン官能基を保護することが適切であり得る。アミン官能基に対する保護基は、当該分野で公知であり、N-アルキル化の手順の後に除去される。R3がヒドロキシである式Iの化合物もまた、上に記載されたN-アルキル化の手順を用いて調製され得るここで、そのヒドロキシ官能基は、当該分野で公知の保護基によって保護される。R3がヒドロキシである式Iの化合物と定義される式I-aの化合物は、式IVの中間体を塩基性条件下で加水分解することによって調製され得る。式IVの中間体は、上に記載されたような一般的なN-アルキル化の手順に従って調製され得る。出発物質および一部の中間体は、公知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、または当該分野で広く公知である従来の反応手順に従って調製され得る。本明細書中の上に記載されたプロセスにおいて調製される式Iの化合物は、当該分野で公知の分割手順に従って、互いから分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。ラセミ型で得られた式Iの化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオ異性塩の形態に変換され得る。その後、前記ジアステレオ異性塩の形態は、例えば、選択的結晶法または分別結晶法によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれらから遊離される。式Iの化合物の鏡像異性の形態を分離する代替の様式は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起きる限り、前記純粋な立体化学的異性体の形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体の形態から得られる場合もある。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成され得る。これらの方法では、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用することが有益である。式Iの化合物その任意の立体化学的異性体の形態および互変異性体を含むおよびその薬学的に許容可能な塩は、薬理学的実施例において実証されるような、抗菌活性、特に、Clostridium属の細菌、より具体的にはClostridiumperfringensに対する抗菌活性を有する。ゆえに、本発明は、医薬として使用するため、特に、細菌の感染、特に、Clostridiumによる感染、より具体的には、Clostridiumperfringensによる感染を処置する際に使用するための式Iの化合物にも関する。続いて、その本化合物は、細菌の感染、特に、Clostridiumによる感染、より具体的には、Clostridiumperfringensによる感染を処置するための医薬を製造するために使用され得る。さらに、本発明は、温血被験体における、細菌の感染、特に、Clostridiumによる感染、より具体的にはClostridiumperfringensによる感染を処置する方法を提供し、その方法は、そのような処置の必要のある温血被験体に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を包含する。Clostridiumperfringensによる感染は、例えば、C.perfringensA型食中毒、腸毒血症、壊死性腸炎およびガス壊疽である。用語処置するおよび処置は、本明細書中で使用されるとき、治癒的、待期的および予防的な処置のことを指す係る用語が適用される疾患、障害もしくは状態、またはそのような疾患、障害もしくは状態の1つ以上の症状を逆転すること、軽減すること、その進行を阻害すること、または予防することを含む。この本文全体で使用される温血動物は、ヒトと非ヒト動物例えば、家畜例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギまたはウマ、家庭内の動物例えば、イヌ、ネコまたはテンジクネズミ属cavias、ならびに捕獲されて収容されている野生動物および鳥類例えば、家禽の両方を含む。さらに、本発明は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体および治療有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。本明細書中で使用される用語式Iの化合物の治療有効量は、温血動物において、医師または獣医師が求める生物学的応答または医薬的応答処置される状態の症状の軽減を含むを誘発する式Iの化合物の量を意味する。治療有効量は、日常的な最適化法を用いて決定され得、処置される特定の状態、その温血動物の状態、投与経路、製剤、および従事者の判断、ならびに当業者にとって明らかな他の因子に依存する。治療有効量は、複数回の投与によって達成されてもよい。さらに、本発明は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体および治療有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。ヒトを含む温血動物において使用する場合、式Iの化合物は、単独で投与され得るが、通常、意図される投与経路および標準製薬規範に関して選択される薬学的または獣医学的に許容可能な希釈剤または担体との混和物として投与され得る。例えば、それらは、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態で、または単独でもしくは賦形剤と混和されたカプセルもしくは卵形剤ovulesとして、または香味料もしくは着色料を含むエリキシル剤、溶液もしくは懸濁液の形態で、経口的に舌下を含む投与され得る。式Iの化合物は、経口投与後の特定の時間にわたるカプセル、錠剤またはボーラスの遅延溶解によって結腸または十二指腸を標的にするために、前記カプセル、錠剤またはボーラスに組み込まれ得る。式Iの化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射され得る。非経口投与の場合、それらは、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る滅菌された水溶液または懸濁液の形態で使用することが最も適している。式Iの化合物は、滅菌されたクリーム、ゲル、ポアオンpour-onもしくはスポットオンspot-on製剤、懸濁液、ローション、軟膏、散布剤、スプレー、薬物が組み込まれた包帯材の形態で、または皮膚パッチを介して、局所的に投与され得る。例えば、式Iの化合物は、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性または油性エマルジョンからなるクリームに組み込まれ得るか、あるいは式Iの化合物は、白蝋軟パラフィン基剤whitewaxsoftparaffinbaseからなる軟膏に組み込まれ得るか、あるいはセルロースもしくはポリアクリレート誘導体または他の粘度改変剤を含むヒドロゲルとして組み込まれ得るか、あるいはブタン/プロパン、HFAまたはCFC噴霧剤とともに乾燥粉末または液体のスプレーもしくはエアロゾルとして組み込まれ得るか、あるいはチュールドレッシングtulledressingとして、白色軟パラフィンもしくはポリエチレングリコールを含浸させたガーゼドレッシングとともに、またはヒドロゲル、親水コロイド、アルギネートもしくはフィルムドレッシングとともに、薬物が組み込まれたドレッシングとして組み込まれ得る。式Iの化合物は、適切な緩衝剤、粘度改変剤例えば、セルロース誘導体、保存剤例えば、塩化ベンザルコニウムBZKおよび張度tenicityを調整する物質例えば、塩化ナトリウムを含む点眼剤として眼内にも投与され得る。そのような製剤化の手法は、当該分野で周知である。そのような製剤のすべてが、適切な安定剤および保存剤も含み得る。獣医学的に使用する場合、化合物は、通常の獣医学的基準に従って、好適に許容可能な製剤として投与され得、獣医師が、特定の動物にとって最も適切であり得る投与レジメンおよび投与経路を決定する。局所的に適用する場合、浸液、スプレー、パウダー、粉体、ポアオン、スポットオン、乳化可能な濃縮物、噴射液jettingfluid、シャンプー、首輪、タグまたはハーネスが使用され得る。そのような製剤は、標準的な獣医学および製薬学的な基準に従って、従来の様式で調製される。したがって、崩壊剤および/または結合剤例えば、デンプン、ラクトース、タルクまたはステアリン酸マグネシウムをさらに含む、カプセル、ボーラスまたは錠剤は、微粉化された好適な希釈剤または担体と活性成分を混合することによって調製され得る。ドレンチdrench製剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤とともに水溶液に分散させることによって調製され得、注射可能な製剤は、滅菌された溶液またはエマルジョンの形態で調製され得る。ポアオンまたはスポットオン製剤は、イソプロパノールなどの揮発性成分を加えてまたは加えずに、許容可能な液体担体ビヒクル例えば、ブチルジゴール、流動パラフィンまたは非揮発性エステルに活性成分を溶解することによって調製され得る。あるいは、ポアオン、スポットオンまたはスプレー製剤は、動物の表面上に活性な薬剤の残留物が放置されるように被包することによって、調製され得る。これらの製剤は、処置される宿主動物の種、感染の重症度およびタイプ、ならびに宿主のタイプおよび体重に応じて、活性な化合物の重量に関して変動し得る。式Iの化合物を含む製剤は、特に、公知の方法による予防のために、継続的に投与され得る。代替法として、動物用飼料との組み合わせが投与され得、この目的のために、通常の動物用飼料と混合するための濃縮された飼料添加物またはプレミックスが調製され得る。ヒトにおいて使用する場合、式Iの化合物は、通常の医療行為に従って、薬学的に許容可能な製剤として投与される。細菌感染、特にClostridiumの感染の処置の当業者は、本明細書の以後に示される試験結果から式Iの化合物の治療有効量を容易に決定し得る。通常、治療的に有効な用量は、処置される温血動物の体重について、約0.1mg/kg~約20mg/kg体重、より好ましくは、約1mg/kg~約10mg/kg体重であり得ることが企図される。治療的に有効な用量を2以上の分割量sub-dosesの形態で、その日のうちに適切な間隔で投与することが適切である場合もある。投与の正確な投与量および頻度は、使用される式Iの特定の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重症度、特定の温血動物の齢、体重および全般的な健康状態、ならびにその温血動物が服用している可能性のある当業者に周知であるような他の医薬に依存する。さらに、前記有効1日量は、処置される動物の応答に応じて、および/または本発明の化合物を処方する医師もしくは獣医師の評価に応じて、減少または増加され得る。ゆえに、本明細書の上で述べられた有効1日量の範囲は、単なる指針である。実験の部DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドと定義され、CH2Cl2は、ジクロロメタンと定義され、MeOHは、メタノールと定義され、EtOHは、エタノールと定義され、TEAは、トリエチルアミンと定義され、DPPAは、ジフェニルリン酸アジドphosphorazidicaciddiphanylesterと定義され、DBUは、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピンと定義され、NaBHOAc3は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと定義され、MgSO4は、硫酸マグネシウムと定義され、POCl3は、リン酸トリクロリドと定義され、Na2SO3は、亜硫酸ナトリウムと定義され、CH3NH2は、メタンアミンと定義され、NaHCO3は、炭酸水素ナトリウムと定義され、CHCl3は、トリクロロメタンと定義され、Na2SO4は、硫酸ナトリウムと定義され、NH4OHは、水酸化アンモニウムと定義され、H2SO4は、硫酸と定義され、NCSは、1-クロロ-2,5-ピロリジンジオンと定義され、NaOHは、水酸化ナトリウムと定義され、THFは、テトラヒドロフランと定義される。いくつかの化合物については、ShanghaiPrecisionandScientificInstrumentCo.Ltdから購入したWRS-2A融点測定装置を用いて融点mp.を測定した。0.2~5.0°C/分の線形加熱速度で融点を測定した。報告される値は、融解範囲である。最高温度は、300°Cだった。1HNMRいくつかの化合物については、BrukerDPX-300またはBrukerDPX-400分光計それぞれ溶媒としてクロロホルム-d重水素化クロロホルム,CDCl3またはDMSO-d6重水素化DMSO,ジメチル-d6スルホキシドを使用し、300MHzおよび400MHzで操作するにおいて、標準的なパルスシーケンスを用いて、1HNMRスペクトルを記録した。化学シフトδは、内標準として使用したテトラメチルシランTMSに対する百万分率ppmで報告される。A.中間体の合成実施例A.1ギ酸81gを、0°CにおいてTEA1040mmolに滴下した。10分間撹拌した後、反応混合物に6,8-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン261mmolを加えた後、25°Cにおいて中間体140.5mmolおよびDMF300mlを加えた。加えた後、反応混合物を40°Cで24時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5/1は、反応が完了したことを示した。0°Cにおいて水1000mlを加えることによって、反応混合物をクエンチした。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した3×1000ml。有機相をブライン500mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、粗生成物を得た。その粗生成物をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、78gの中間体1を得た。THF2000ml中の中間体1253mmolの撹拌溶液に、25°CにおいてDPPA334mmolを加えた。25°Cで15分間撹拌した後、0°CでDBU691mmolを加えた。加えた後、反応混合物を室温で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=10:1は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水1000mlで処理し、酢酸エチルで抽出した3×1000ml。有機相をブライン1000mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=50/1で精製することにより、60.3gの中間体2を得た。トリフェニルホスフィン362mmolを、25°CのH2O80mlおよびTHF800ml中の中間体2181mmolの混合物に加えた。加えた後、反応混合物を25°Cで1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5/1は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル1000mlとH2O1000mlとに分割した。分離した後、水相を酢酸エチル500mlで抽出した。有機相をブライン1000mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、150gの中間体3を得た。NH4OH180mlを、0°CのEtOH1500ml中の中間体3181mmolの溶液に加えた。得られた反応混合物を3時間、加熱還流した。薄層クロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=10/1は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を蒸発させることにより、EtOHを除去し、pH=2となるまで6NHClを加えることによって残渣を酸性化した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を酢酸エチル500mlで洗浄することにより、40gの中間体4を得た。実施例A.22NNaOH水溶液565mmol中のN-[1H-ピラゾール-3-イルアミノチオキソメチル]-カルバミン酸エチルエステル514mmolの混合物を15°Cで3時間撹拌した。次いで、その混合物を2NH2SO4で酸性化した。沈殿物を濾過し、水1000mlおよびtert-ブチルメチルエーテル500mlで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥することにより、生成物が白色固体としてもたらされ、78gの中間体5が得られた。EtOH1600ml中の中間体5464mmol,1当量の撹拌懸濁液に、2NNaOH水溶液480ml,2当量を滴下した後、0°Cにおいてヨードメタン511mmol,1.1当量を滴下した。滴下した後、その混合物を15°Cで2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=10/1は、反応が完了したことを示した。沈殿物を濾過し、次いで、水800mlに懸濁し、次いで、2NH2SO4で酸性化した。その懸濁液を0°Cで5分間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷水900mlで洗浄した。得られた固体を真空内で乾燥することにより、75gの中間体6を白色固体として得た。POCl31500ml中の中間体6374mmolとN,N-ジメチル-4-ピリジンアミン1.31mmolとの混合物を、100°Cで2時間、加熱還流した。室温に冷却した後、過剰量のPOCl3を真空下で除去し、得られた残渣を2時間乾燥した。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程のために直接使用した240gの中間体7が得られた。中間体7374mmolを乾燥CH2Cl22000mlに溶解し、次いで、N-メチル-ベンゼンアミン285mlおよびTEA355mlを0°Cで滴下した。10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=10/1は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を水600mlおよびブライン300mlで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得て、それをさらにEtOHで洗浄することにより、82gの中間体8を得た。CH2Cl22000ml中の中間体8303mmolの撹拌溶液に、0°Cにおいて3-クロロペルオキシ安息香酸1059mmolを少しずつ加えた。加えた後、反応混合物を0°Cで1時間、次いで、15°Cで2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5/1は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を、飽和Na2SO3水溶液で洗浄し600mlで4回、次いで、pH=7となるまで、飽和NaHCO3水溶液を加えた。水層をCH2Cl2500mlで抽出した。混和した有機相をブライン800mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をtert-ブチルメチルエーテル500mlで3回で洗浄することにより、87gの中間体9を得た。CHCl32000ml中の中間体9287mmolの撹拌溶液に、3,3-ジエトキシ-1-プロパンアミン474mmolを0°Cにおいて少しずつ加えた。加えた後、反応混合物を0°Cで1時間、次いで、15°Cで2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5/1は、反応が完了したことを示した。その反応混合物を飽和Na2SO3水溶液で洗浄し600mlで4回、次いで、pH=7となるまで飽和NaHCO3水溶液を加えた。水層をCH2Cl2500mlで抽出した。混和した有機相をブライン800mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、粗生成物を得た。その粗生成物をtert-ブチルメチルエーテル3×500mlで洗浄することにより、87gの中間体10mp.100.8~103.8°Cを得た。12NHCl7.5mlを、20°C未満でTHF450ml中の中間体1081mmolの溶液に加えた。5分間撹拌した後、反応混合物を20°Cで1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=20/1は、反応が完了したことを示した。酢酸エチル500mlを加えた。反応混合物を30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空内で乾燥することにより、32gの中間体11を得た。実施例A.32-プロパノール21ml中の、N-[1S,2S-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド2.13mmolと、ジクロロp-シメンルテニウムII二量体2.13mmolと、TEA0.6mlとの混合物を、80°Cで1時間撹拌した。20°Cまで冷却した後、有機溶液を真空下で濃縮した。得られた固体を水10mlで洗浄し、減圧下でunderreducepressure乾燥することにより、粗生成物を得て、それをさらにメタノールから再結晶化することにより、0.37gの生成物を鮮橙色の固体の中間体14として得た。B.最終化合物の調製実施例B.1TEA210.6mmolを、中間体1181mmolおよび中間体481mmolの溶液に加えた。1時間撹拌した後、NaBHOAc3113mmolを加えた。反応混合物を20°Cで2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=10/1は、反応が完了したことを示した。その混合物を酢酸エチル1000mlで希釈し、さらに飽和NaHCO3水溶液で洗浄した2×500ml。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、55gの粗生成物の中間体12を無色の油状物として得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。EtOH100ml中の中間体126mmolの撹拌溶液に、5NNaOH12mlを0°Cで滴下した。滴下した後、反応混合物を85°Cで3時間、加熱還流した。薄層クロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=10/1は、反応が完了したことを示した。EtOHを減圧下で除去して、残渣を飽和クエン酸水溶液でpH=7に中和した。その混合物を、水50mlおよび酢酸エチル100mlの溶液に加えた。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し3×50ml、真空内で乾燥することにより、1.8gの化合物1を得た。同じ手順を用いて、中間体11をR-6,8-ジクロロ-クロマン-4-イルアミンと反応させることによって、化合物5を調製した。化合物1を調製するための代替方法が下記に示される。実施例B.2ジオキサン中の4MHCl30mlを、MeOH10ml中の化合物13.6mmolの溶液に20°Cにおいて加えた。その混合物を20°Cで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を真空内で乾燥することにより、1.62gの化合物2mp.:234.6~235.6°Cを得た。旋光度:[α]58920=10.67,8.77mg/ml,メタノール。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.86-2.07m,2H2.14-2.28m,1H2.30-2.44m,1H3.04br.s.,1H3.17br.s.,1H3.36-3.43m,2H4.34-4.43m,1H4.43-4.52m,1H4.52-4.60m,1H5.88d,J=2.0Hz,1H7.11t,J=5.4Hz,1H7.78d,J=1.6Hz,1H7.81-7.89m,2H9.21br.s.,1H9.32br.s.,1H実施例B.3DMF300ml中の中間体1210.2mmolの溶液を80°Cで5分間撹拌した。その混合物に窒素雰囲気下でNCS20.4mmolを加え、その反応物を3時間撹拌した。次いで、DMFを減圧下で除去した。残渣をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し3×50ml、濾過した。固体を減圧下で乾燥することにより、2.8gの中間体13を得た。中間体130.97mmolおよびTHF中の2MCH3NH25mlを無水EtOH5mlに20°Cにおいて加えた。その混合物をマイクロ波の下、150°Cで4時間撹拌した。EtOHを減圧下で除去した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーカラム:YMC,250×20mm,移動相:20~50CH3CN0.075v/vCF3COOH,流速:25ml/分,終了時間:15分で精製した。所望の画分を回収し、蒸発させた。その水溶液をpH=7に中和し、濃縮した。固体を濾過し、水3×30mlで洗浄することにより、0.065gの化合物3mp.:108.8~118.6°Cを得た。実施例B.4中間体130.97mmolとMeOH中の2MNH310mlとの混合物をマイクロ波の下、125°Cで3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーカラム:YMC,250×20mm,移動相:30~60CH3CN0.075v/vCF3COOH,流速:25ml/分,終了時間:15分で精製した。所望の画分を回収し、蒸発させた。その水溶液をpH=7に中和し、濃縮した。得られた固体を濾過し、さらに水で洗浄した3×30ml。生成物を高真空下で乾燥することにより、0.09gの化合物4mp.:78.7~94.1°Cを得た。表1に、上記の実施例のうちの1つに従って調製された化合物を列挙する。表1:C.分析の部C.1.LC-MSの一般的手順A一般的手順A下記のそれぞれの方法において特定される、ポンプ、ダイオードアレイ検出器DAD使用波長220nm、カラムヒーターおよびカラムを備えるAgilent1100モジュールを用いて、HPLC測定を行った。カラムからの流出物をAgilentMSDSeriesG1946CおよびG1956Aに分配した。MS検出器には、API-ESが取り付けられていた大気圧エレクトロスプレーイオン化。100から1000までスキャンすることによって、質量スペクトルを取得した。キャピラリーニードルの電圧は、陽イオン化モードでは2500Vとし、陰イオン化モードでは3000Vとした。フラグメンテーション電圧は、50Vとした。乾燥ガス温度は、10l/分の流速で350°Cに維持した。方法1一般的手順Aに加えて:YMC-PackODS-AQ,50×2.0mm5μmカラムにおいて、0.8ml/分の流速で逆相HPLCを行った。2つの移動相移動相A:0.1TFAを含む水;移動相B:0.05TFAを含むアセトニトリルを使用した。まず、100Aを1分間保持した。次いで、4分間にわたって40Aおよび60Bまでグラジエントを適用し、2.5分間保持した。2μlという代表的な注入体積を使用した。オーブン温度は、50°CだったMS極性:正。方法2一般的手順Aに加えて:YMC-PackODS-AQ,50×2.0mm5μmカラムにおいて、0.8ml/分の流速で逆相HPLCを行った。2つの移動相移動相A:0.1TFAを含む水;移動相B:0.05TFAを含むアセトニトリルを使用した。まず、90Aおよび10Bを、0.8分間保持した。次いで、3.7分間にわたって20Aおよび80Bまでグラジエントを適用し、3分間保持した。2μlという代表的な注入体積を使用した。オーブン温度は、50°CだったMS極性:正。表2:分析データ-保持時間Rt、単位は分、MHピーク遊離塩基の、LC-MS手順および融点m.p.は融点と定義される。D.薬理学的実施例D.1.1C.perfringensに対して化合物を試験するためのインビトロ法滅菌された平底96ウェルプラスチックマイクロタイタープレートを、100μlのブレインハートインフュージョンブロス培地で満たした。続いて、細菌の成長に対する効果を評価するために、化合物の原液100×最終試験濃度を一連のウェルに2μlの体積で加えた。接種材料を含むおよび含まない無処理のコントロールサンプルを、各マイクロタイタープレートに含めた。100μlの体積のブレインハートインヒュージョンブロス培地における1ウェルあたりおよそ50000CFUのClostridiumperfringens株56を上記ウェルに加えた。その培養物を嫌気ジャーにおいて37°Cで24時間インキュベートした。コンピュータ制御された分光光度計Envisionにおいて、540nmの波長における光学濃度ODを読んだ。化合物によってもたらされた成長阻害パーセンテージを、標準的な方法に従って算出し、細菌の成長に対する90阻害濃度を定義するIC90μg/mlとして表した。D.1.2.C.difficile株に対する抗細菌活性について化合物を試験するためのインビトロ法滅菌された平底96ウェルプラスチックマイクロタイタープレートを、100μlのReinforcedClostridialブロス培地で満たした。続いて、細菌の成長に対する効果を評価するために、化合物の原液100×最終試験濃度を一連のウェルに2μlの体積で加えた。接種材料を含むおよび含まない無処理のコントロールサンプルを、各マイクロタイタープレートに含めた。ReinforcedClostridialブロス培地中の100μlの体積における1ウェルあたりおよそ50000CFUのClostridiumdifficileATCC9689を、上記ウェルに加えた。その培養物を嫌気ジャーにおいて37°Cで48時間インキュベートした。コンピュータ制御された分光光度計Thermomaxにおいて、570nmの波長におけるODを読んだ。化合物によってもたらされた成長阻害パーセンテージを、標準的な方法に従って算出し、細菌の成長に対する90阻害濃度を定義するIC90μg/mlとして表した。D.1.1およびD.1.2の結果:REP3123は、C.perfringensとC.difficileの両方に対して良好な活性それぞれ0.25および0.5~1μg/mlというIC90を示すを示した。本発明の化合物2は、C.perfringensとC.difficileの両方に対して良好な活性それぞれ0.5および2μg/mlというIC90を示すを示した。D.1.3.いくつかの細菌に対して化合物を試験するためのインビトロ法滅菌された平底96ウェルプラスチックマイクロタイタープレートを、100μlのブロス培地で満たした。続いて、細菌の成長に対する影響を評価するために、化合物の原液100×最終試験濃度を一連のウェルに2μlの体積で加えた。接種材料を含むおよび含まない無処理のコントロールサンプルを、各マイクロタイタープレートに含めた。100μlのブロス培地の体積における1ウェルあたりおよそ50000CFUの細菌を上記ウェルに加えた。そのプレートを37°Cでインキュベートした。最低阻害濃度を、目に見える成長のない最高濃度と判定し、細菌の成長に対する90阻害濃度を定義するIC90μg/mlとして表した。培地およびインキュベート条件:Staphylococcusaureus、メチシリン耐性Staphylococcusaureus、Staphylococcusepidermidis、Bacillussubtilis、Escherichiacoli、Pseudomonasaeruginosa、Klebsiellapneumoniae、Listeriamonocytogenes:MuellerHinton培地;好気条件での20~24時間にわたるインキュベート。Enterococcusfaecalis、Streptococcuspneumonia:ToddHewitt培地;5CO2での20~24時間にわたるインキュベート。Mycobacteriumsmegmatis:MuellerHinton培地;好気条件での48時間にわたるインキュベート。Acinetobacterbaumanii:栄養ブロス;好気条件での20~24時間にわたるインキュベート。Moraxellacatarrhalis:ブレインハートインフュージョン培地;好気条件での20~24時間にわたるインキュベート。D.1.3の結果:REP3123と本発明の化合物2の両方ともが、グラム陰性菌に対していかなる活性も示さなかった。REP3123のIC90は、E.coli、K.pneumoniae、M.cattarhalis、P.aeruginosaおよびA.baumaniiに対してそれぞれ>32、>64、16、>78および>64μg/mlだった。本発明の化合物2のIC90は、E.coli、K.pneumoniae、M.cattarhalis、P.aeruginosaおよびA.baumaniiに対してそれぞれ>31、>64、16、>75および>64μg/mlだった。REP3123は、試験されたすべてのグラム陽性菌に対して良好な活性を示した。REP3123のIC90は、S.aureus、メチシリン耐性S.aureus、S.epidermidis、E.faecalis、S.pneumonia、B.subtilisおよびL.monocytogenesに対してそれぞれ<0.25、<0.25、<0.25、<0.25、1、0.12および0.12μg/mlだった。本発明の化合物2は、E.faecalisおよびL.monocytogenesを除く試験されたすべてのグラム陽性菌に対して有効でなかった。しかしながら、これらの2つの微生物に対する本発明の化合物2の活性は、REP3123のそれよりもかなり低かった。本発明の化合物2のIC90は、S.aureus、メチシリン耐性S.aureus、S.epidermidis、E.faecalis、S.pneumonia、B.subtilisおよびL.monocytogenesに対してそれぞれ8~15、7~13、15、1.5、>31、4および2μg/mlだった。REP3123と本発明の化合物2の両方ともが、Mycobacteriumsmegmatisに対していかなる活性も示さなかった。M.smegmatisに対するREP3123および本発明の化合物2のIC90は、それぞれ6~8および>31μg/mlだった。表3:グラム陽性菌に対するREP3123および化合物2の抗菌活性REP3123と本発明の化合物2との比較から、化合物2の狭域活性と比較してグラム陽性菌に対するREP3123の広域活性が明確に実証される。"