"下記式Iに記載の化合物またはその塩:式中、R1Aが、H、フルオロ、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、nが1、2、または3であり、各R1が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル、シアノC1‐C6アルキル、ハロC1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐ハロC2‐C6アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐、‐ORx、‐SO2Rx、‐NRzSO2Rx、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐SO2NRz‐、‐CONRyRz、‐SO2NRyRz、‐SO2‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかすなわち、ヘテロシクロアルキル基および‐SO2ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分が、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有するか、または1つの窒素原子ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有する、4~7員非芳香族環であり、該ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、C1‐C6アルキル、ハロC1‐C4アルキル、‐COC1‐C6アルキル、アミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、およびオキソから独立して選択される1~5つの置換基によって置換されていてもよく、Rxが、C1‐C6アルキル、ハロC1‐C6アルキル、ヒドロキシC2‐C6アルキル‐、C3‐C7シクロアルキル、アミノC2‐C6アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐から選択され、Ryが、H、C1‐C6アルキル、C1‐C6アルコキシ、C3‐C7シクロアルキル、アミノC2‐C6アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐から選択され、ならびにRzが、HまたはC1‐C6アルキルであり、またはR1Aの1つが、隣接するR1基ならびにR1AおよびR1基に連結する炭素原子とともに、‐NR1n‐、‐O‐、‐S‐、および‐SO2‐から独立して選択される、1もしくは2つのヘテロ原子環部分を含有する、5~6員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、または2つの隣接するR1基が、該2つの基に連結する炭素原子とともに、‐NR1n‐、‐O‐、‐S‐および‐SO2‐から独立して選択される、1もしくは2つヘテロ原子環部分を含有する、5~6員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、R1nがHもしくは‐SO2C1‐C4アルキルであり、R2が、HまたはC1‐C4アルキルであり、Aが下記である:式中、R3が、H、C1‐C4アルキル、または置換されていてもよいフェニルもしくは5~6員ヘテロアリールであり、前記フェニルもしくはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1‐C3アルキル、ハロC1‐C3アルキル、C1‐C3アルコキシ、ハロC1‐C3アルコキシ、C1‐C3アルキルアミン‐、およびC1‐C3アルキルC1‐C3アルキルアミノから独立して選択される、1~3つの基によって置換されていてもよく、各Z1、Z2、Z3、およびZ4が、CHおよびCR4から独立して選択され、Z1、Z2、Z3、およびZ4のいずれか1もしくは2つが、Nであり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残りの2もしくは3つがそれぞれ、CHおよびCR4から独立して選択され、またはZ1、Z2、Z3、およびZ4のいずれか1つが、NOであり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残りの3つがそれぞれ、CHおよびCR4から独立して選択され、各R4が、ハロゲン、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェニル‐オキシ、およびフェニルC1‐C4アルコキシから独立して選択され、前記フェニル‐オキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシのフェニル部分が、1~3つの、独立して選択されたC1‐C3アルキル基によって置換されていてもよい。、但し、該化合物が下記化合物またはその塩ではない:N2‐3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}フェニル‐N4‐4‐フルオロ‐2H‐インダゾール‐3‐イル‐2、4‐ピリミジンジアミン、またはN2‐[3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}‐4‐メチルオキシフェニル]‐N4‐4‐フルオロ‐2H‐インダゾール‐3‐イル‐2、4‐ピリミジンジアミン。。下記式I‐Bに記載の化合物またはその塩:式中、nが1、2、または3であり、R1が、ハロゲン、C1‐C6ハロアルコキシ、‐ORx、‐SO2Rx、‐SO2NRxRy、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有するか、または1つの窒素原子を含有し、ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、5~6員非芳香族環であり、またC1‐C6アルキル、C1‐C4ハロアルキル、‐COC1‐C6アルキル、アミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、およびオキソから独立して選択される、1~5つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに各RxおよびRyが、H、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、アミノC2‐C6アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐から独立して選択され、またはRxおよびRyが、それらに結合する窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、4~7員非芳香族複素環を形成し、またC1‐C6アルキル、C1‐C4ハロアルキル、‐COC1‐C6アルキル、アミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、およびオキソから独立して選択される、1~5つの置換基によって置換されていてもよく、R2が、HまたはC1‐C4アルキルであり、Aが下記である:式中、R3が、H、C1‐C4アルキルまたは置換されていてもよいフェニルもしくは5~6員ヘテロアリール、ここで、前記フェニルもしくはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1‐C3アルキル、ハロC1‐C3アルキル、C1‐C3アルコキシ、ハロC1‐C3アルコキシ、C1‐C3アルキルアミン‐、およびC1‐C3アルキルC1‐C3アルキルアミノから独立して選択される、1~3つの基によって置換されていてもよく、各Z1、Z2、Z3、およびZ4が、CHおよびCR4から独立して選択されるか、またはZ1、Z2、Z3、およびZ4のいずれか1もしくは2つが、Nであり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残りの2もしくは3つのそれぞれが、CHおよびCR4から独立して選択され、ここで、各R4が、ハロゲン、C1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、およびフェニルC1‐C4アルコキシから独立して選択される、但し、該化合物が下記化合物またはその塩ではない:N2‐3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}フェニル‐N4‐4‐フルオロ‐2H‐インダゾール‐3‐イル‐2、4‐ピリミジンジアミン、もしくはN2‐[3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}‐4‐メチルオキシフェニル]‐N4‐4‐フルオロ‐2H‐インダゾール‐3‐イル‐2、4‐ピリミジンジアミン。R1AがHである、請求項1に記載の化合物または塩。各R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C4アルキル、シアノC1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐ハロC2‐C4アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐、‐ORx、‐SO2Rx、‐NRzSO2Rx、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐SO2NRz‐、‐CONRyRz、‐SO2NRyRz、‐SO2‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有するか、または1つの窒素原子ならびにN、OおよびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有する5~6員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、‐COC1‐C4アルキル、アミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐およびオキソから独立して選択される、1~3つの置換基によって置換されていてもよく、Rxが、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル‐、C3‐C7シクロアルキル、アミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキル‐、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキル‐から選択され、Ryが、H、C1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルキル、アミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキル‐、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキル‐から選択され、ならびにRzが、HまたはC1‐C4アルキルであり、またはR1Aの1つが、隣接するR1基ならびにR1AおよびR1基に連結する炭素原子とともに、もしくは2つの隣接するR1基が、該2つのR1基に連結する炭素原子とともに、2つの‐O‐環部分を含有する6員非芳香族複素環、または1つの‐NR1n‐、‐O‐、‐S‐、もしくは‐SO2‐環部分を含有する5員芳香族または非芳香族複素環を形成し、R1nが、Hもしくは‐SO2C1‐C4アルキルである、請求項1または3に記載の化合物または塩。各R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C4アルキル、シアノC1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐ハロC2‐C4アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐、‐ORx、‐SO2Rx、‐NRzSO2Rx、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐SO2NRz‐、‐CONRyRz、‐SO2NRyRz、‐SO2‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有するか、または1つの窒素原子ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有する5~6員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、1~3つの、独立して選択されるC1‐C4アルキル置換基によって置換されていてもよく、Rxが、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル‐、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキル‐から選択され、Ryが、H、C1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキル‐から選択され、ならびにRzが、HまたはC1‐C4アルキルであり、またはR1Aの1つが、隣接するR1基ならびにR1AおよびR1基に連結する炭素原子とともに、もしくは2つの隣接するR1基が、該2つのR1基に連結する炭素原子とともに、2つの‐O‐環部分を含有する6員非芳香族複素環、または1つの‐NR1n‐、‐O‐、‐S‐、もしくは‐SO2‐環部分を含有する5員芳香族または非芳香族複素環を形成し、R1nが、Hもしくは‐SO2C1‐C4アルキルである、請求項1または3に記載の化合物または塩。各R1が、ハロゲン、C1‐C4アルコキシ、‐SO2C1‐C4アルキル、‐SO2NRyRz、ならびにN、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有するか、または1つの窒素原子ならびにN、OおよびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい6員非芳香族複素環から独立して選択され、前記複素環が、独立して、C1‐C6アルキルによって1度または2度置換されていてもよく、RyおよびRzがそれぞれ、HおよびC1‐C4アルキルから独立して選択され、またはRyがH、C1‐C2アルキル、もしくはC1‐C2アルキルC1‐C2アルキルアミノC2‐C3アルキル‐、およびRzがHもしくはC1‐C2アルキルであり、またはRyとRzとが一緒になって‐CH2CH2CH2CH2‐となる、請求項1または3に記載の化合物または塩。各R1が、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、‐OCH3、‐OCH2CH3、‐OCHF2、‐CH3、‐CF3、‐CHCF3NCH32、‐NCH32、‐CCNCH32、‐CONH2、‐SO2CH3、‐SO2CF3、‐SO2CH2CH3、‐SO2CHCH32、‐SO2CCH33、‐SO2CCH32CH2OH、‐SO2NH2、‐SO2NCH32、‐NHSO2CH3、‐NCH3SO2CH3、‐NHSO2NCH32、‐SO2NHOCH3、‐SO2NCH3OCH3、‐SO2NCH3CH2CH2NCH32、‐SO2‐ピロリジン‐1‐イル、‐SO2‐モルホリン‐4‐イル、‐SO2‐テトラヒドロピラン‐4‐イル、‐ピロリジン‐1‐イル、3,3‐ジフルオロ‐ピロリジン‐1‐イル、1,1‐ジオキシド‐イソチアゾリジン‐2‐イル、モルホリン‐4‐イル、および4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イルから独立して選択される、請求項1または3に記載の化合物または塩。R1が、‐SO2NH2、およびR1Aが、隣接するR1基とともに、‐OCH2CH2‐部分を形成する、請求項1または3に記載の化合物または塩。R1Aが、隣接するR1基とともに、‐CH=CH2S‐もしくは‐CH=CH2NH‐部分を形成し、または2つの隣接するR1基が、‐SO2CH=CH2‐、‐OCH2CH2O‐、‐CH2CH2O‐、‐CH=CH2NH‐もしくは‐CH=CH2NSO2CH3‐部分を形成する、請求項1に記載の化合物または塩。各R1が、クロロ、フルオロ、メトキシ、‐SO2CH3、‐SO2ピロリジン‐1‐イル、‐SO2NH2、‐SO2NCH32、‐SO2NCH3CH2CH2NCH32、および4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イルから独立して選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物または塩。nが2または3であり、および各R1が、C1‐C4アルコキシから独立して選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物または塩。1つのR1が、‐SO2Rx、‐SO2NRyRz、‐SO2ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Rxが、C1‐C4アルキル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシC2‐C4アルキル‐であり、Ryが、H、C1‐C2アルキル、C1‐C2アルコキシ、またはC1‐C2アルキルC1‐C2アルキルアミノC2‐C3アルキル‐であり、Rzが、HまたはC1‐C2アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、置換されていてもよい5~6員非芳香族環であり、5または6員非芳香族環が、NおよびOから選択される1つのヘテロ原子を含有するか、または1つの窒素原子ならびにNおよびOから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに1~3つの、独立して選択されるC1‐C2アルキル置換基によって置換されていてもよく、ならびに、nが2または3である場合、他の各R1が、ハロゲン、C1‐C2アルキル、ハロC1‐C2アルキル、C1‐C2アルコキシ、ハロC1‐C2アルコキシ、および‐SO2C1‐C4アルキルから独立して選択される、請求項1または3に記載の化合物または塩。R2がHである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物または塩。R2がメチルである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3がHである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3がメチルである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物または塩。Z1、Z2、Z3、およびZ4のそれぞれがCHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物または塩。Z1、Z2、Z3、およびZ4の1つがCR4であり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残り3つがCHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物または塩。Z1、Z2、Z3、およびZ4の2つがCR4であり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残り2つがCHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物または塩。Z1、Z2、Z3、およびZ4の1つがNであり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残り3つのそれぞれがCHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物または塩。Z1、Z2、Z3、およびZ4の1つがNであり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の別の1つがCR4であり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残り2つがCHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物または塩。Z1、Z2、Z3、およびZ4の1つがNであり、ならびに残りのZ1、Z2、Z3、およびZ4の2つがCR4であり、ならびに残りのZ1、Z2、Z3、またはZ4がCHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物または塩。Z1、Z2、Z3、およびZ4の1つがNOであり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残り3つのそれぞれがCHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物または塩。Z1、Z2、Z3、およびZ4の1つがNOであり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の別の1つがCR4であり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残り2つがCHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物または塩。Z1、Z2、Z3、およびZ4の1つがNOであり、ならびに残りのZ1、Z2、Z3、およびZ4の2つがCR4であり、ならびに残りのZ1、Z2、Z3、またはZ4がCHである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物または塩。各R4が、ハロゲン、C1‐C2アルキル、ハロC1‐C2アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェニル‐オキシ、およびフェニルC1‐C4アルコキシから独立して選択され、前記フェニル‐オキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシのフェニル部分が、1または2つの、独立して選択されるC1‐C2アルキル基によって置換されていてもよい、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物または塩。各R4が、ハロゲン、C1‐C3アルキル、C1‐C3アルコキシ、およびフェニルC1‐C2アルコキシから独立して選択される、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物または塩。各R4が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、n‐プロピルオキシ、3‐メチルフェノキシ、およびベンジルオキシから独立して選択される、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物または塩。各R4が、クロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから独立して選択される、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物または塩。Aが、1H‐インダゾール‐3‐イル、4‐メチルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐メチルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6‐メチルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6‐n‐プロピルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐トリフルオロメチル‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6‐トリフルオロメチル‐1H‐インダゾール‐3‐イル、7‐トリフルオロメチル‐1H‐インダゾール‐3‐イル、4‐クロロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐クロロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6‐クロロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、7‐クロロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、4,5‐ジクロロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐メチル‐6‐フルオロ‐インダゾール‐3‐イル、6‐メチル‐7‐フルオロ‐インダゾール‐3‐イル、5‐フルオロ‐6‐メチル‐インダゾール‐3‐イル、5‐メチルオキシ‐1‐メチル‐インダゾール‐3‐イル、5‐フルオロ‐1,6‐ジメチル‐インダゾール‐3‐イル、6‐クロロ‐1‐メチル‐インダゾール‐3‐イル、4‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、7‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5,6‐ジフルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5,7‐ジフルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6,7‐ジフルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル、6‐ベンジルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、4‐[3‐メチルフェニルオキシ]‐1H‐インダゾール‐3‐イル、1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル、5‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル、6‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル、5‐フルオロ‐6‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル、5‐フルオロ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル、5‐フルオロ‐7‐オキシド‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル、または5‐フルオロ‐6‐メチル‐7‐オキシド‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イルである、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物または塩。Aが、1H‐インダゾール‐3‐イル、4‐メチルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐メチルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6‐メチルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐クロロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6‐クロロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、4,5‐ジクロロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6‐クロロ‐1‐メチル‐インダゾール‐3‐イル、4‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、7‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、5,7‐ジフルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、6,7‐ジフルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル、1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル、6‐ベンジルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐イルである、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物または塩。実施例1~210いずれか1つから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物または塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。RIP2キナーゼを下記式I‐Aに記載の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる、RIP2キナーゼ阻害方法:式中、R1AがH、フルオロ、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、nが1、2、または3であり、各R1が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル、シアノC1‐C6アルキル、ハロC1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐ハロC2‐C6アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐、‐ORx、‐SO2Rx、‐NRzSO2Rx、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐SO2NRz‐、‐CONRyRz、‐SO2NRyRz、‐SO2‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかすなわち、ヘテロシクロアルキル基および‐SO2ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分が、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含有する、または1つの窒素原子ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有する、4~7員非芳香族環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、C1‐C6アルキル、ハロC1‐C4アルキル、‐COC1‐C6アルキル、アミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐およびオキソから独立して選択される1~5つの置換基によって置換されていてもよく、Rxが、C1‐C6アルキル、ハロC1‐C6アルキル、ヒドロキシC2‐C6アルキル‐、C3‐C7シクロアルキル、アミノC2‐C6アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐から選択され、Ryが、H、C1‐C6アルキル、C1‐C6アルコキシ、C3‐C7シクロアルキル、アミノC2‐C6アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル‐から選択され、ならびにRzが、HまたはC1‐C6アルキルであり、またはR1Aの1つが、隣接するR1基およびR1AおよびR1基に連結する炭素原子とともに、‐NR1n‐、‐O‐、‐S‐、および‐SO2‐から選択される、1もしくは2つのヘテロ原子環部分を含有する、5~6員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、または2つの隣接するR1基が、該2つの基に連結する炭素原子とともに、‐NR1n‐、‐O‐、‐S‐、および‐SO2‐から選択される、1もしくは2つヘテロ原子環部分を含有する、5~6員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、R1nがHもしくは‐SO2C1‐C4アルキルであり、R2が、HまたはC1‐C4アルキルであり、Aが下記である:式中、R3が、H、C1‐C4アルキル、または置換されていてもよいフェニルもしくは5~6員ヘテロアリール、前記フェニルもしくはヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1‐C3アルキル、ハロC1‐C3アルキル、C1‐C3アルコキシ、ハロC1‐C3アルコキシ、C1‐C3アルキルアミン‐、およびC1‐C3アルキルC1‐C3アルキルアミノから独立して選択される、1~3つの基によって置換されていてもよく、各Z1、Z2、Z3、およびZ4が、CHおよびCR4から独立して選択され、Z1、Z2、Z3、およびZ4のいずれか1もしくは2つが、Nであり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残りの2もしくは3つがそれぞれ、CHおよびCR4から独立して選択され、またはZ1、Z2、Z3、およびZ4のいずれか1つが、NOであり、ならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4の残りの3つがそれぞれ、CHおよびCR4から独立して選択され、ここで、各R4が、ハロゲン、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェニル‐オキシ、およびフェニルC1‐C4アルコキシから独立して選択され、前記フェニル‐オキシもしくはフェニルC1‐C4アルコキシのフェニル部分が、1~3つの、独立して選択されたC1‐C3アルキル基によって置換されていてもよい。A、Z1、Z2、Z3、Z4、n、R1、R1A、R2、R3、およびR4が、請求項3~31のいずれか一項に定義された通りである、請求項29に記載の方法。以下の例は、本発明を説明する。これらの例は、本発明の範囲を限定するのではなく、むしろ本発明の化合物、組成物および方法を調整および使用する指針を当業者に提示することを意図する。本発明の具体的な実施形態が記載される一方で、さまざまな変化および修正が、本発明の範囲および要旨から逸脱することなく行われることができることを当業者なら理解するであろう。本明細書において記載される中間体および最終化合物についての名称は、命名ソフトウェアプログラムを使用して作成された。ある特定の例では、このプログラムは、構造的に描かれた化合物をその化合物の互変異性体として命名することになることを当業者なら理解するであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物へのいかなる言及は、そのような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されることを理解すべきである。以下の実験の説明、以下の略称が使用されうる:以下の実験の説明おいては、以下の略称が使用されうる:調製12‐ジメチルアミノエチル4‐ニトロフェニルアミン1‐メチルピペラジン35.5g、354mmolおよび1‐フルオロ‐4‐ニトロベンゼン10g、70.9mmolの混合物を密閉したチューブ中で100°C20時間加熱した。反応を室温に冷やした。冷水を加え、結果として生じた固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、次に風乾して標題化合物をオレンジ色の固体15.4gとして得た。4‐アミノフェニル[2‐ジメチルアミノエチル]エチルアミン1‐メチル‐4‐4‐ニトロフェニルピペラジン7.7g、34.8mmolをMeOH200mLに溶かし、Pd/C0.185g、1.740mmolを加えた。反応混合物を、H2の雰囲気下に24時間置いた。反応をセライトのパッドを通してろ過し、MeOHで洗浄、濃縮し、高真空で乾燥して生成物を茶色の固体6.6gとして得た。調製23‐アミノ‐N‐[1E‐ジメチルアミノメチリデン]‐5‐メチルベンゼンスルホンアミド3‐ブロモ‐5‐メチルベンゼンスルホニルクロリド3g、11.13mmolを、MeOH20mLに溶かし、MeOH中のアンモニア9.54mL、66.8mmolを滴下し、発熱を認めた。反応を1時間撹拌し、LCMS分析A1が、反応が完了したことを示した。溶媒を取り除き、結果として生じた残渣をMeOHに溶かし、シリカで濃縮し、100gのSNAPカートリッジを使用し、0~100EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色の固体2.1g、74として得た。次に、生成物をN,N‐ジメチルホルムアミドDMF6.28mL中のN,N‐ジメチルホルムアミドジメチルアセタール5.54mL、41.4mmol溶液に加え、反応を室温にて1時間撹拌した。水2mLを加え、混合物を数分間撹拌し、次に水で洗浄しながらろ過した。結果として生じた固体を真空ロート2.4g、95で乾燥した。固体を、PdOAc20.088g、0.393mmol、キサントホス0.455g、0.786mmol、および炭酸セシウム7.69g、23.59mmolともにフラスコに置いた。混合物に、1,4‐ジオキサン24.23mLを加え、続いてベンゾフェノンイミン1.979mL、11.80mmolを加えた。反応を、N2を通して泡立てることによって数分間脱気し、次に95°Cに5時間加熱した。反応を、MeOHで洗浄しながらセライトに通してろ過し、次に、シリカで濃縮し、30~50EtOAc/ヘキサンで30分間、次いで100EtOAcで20分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、EtOAcから再結晶させ、標題化合物を黄色の固体1.34gとして得た。固体は、生成物およびベンゾフェノンイミン副生成物の1:1混合物であった。1HNMRDMSO‐d6δ:8.05s,1H、7.63~7.69m,2H、7.52~7.58m,1H、7.45~7.51m,2H、7.30~7.37m,3H、7.10~7.18m,3H、6.80s,1H、6.76s,1H、3.14s,3H、2.86s,3H、2.24s,3H、MSm/z242MH調製32‐フルオロ‐3‐メチルスルホニルアニリンテトラヒドロフランTHF1.21E04μL中の1‐ブロモ‐2‐フルオロベンゼン310μL、2.86mmolの溶液を-78°Cに冷やし、LDA1571μL、3.14mmolで処理し、20分間撹拌した。次に、ジメチルジスルフィド330μL、3.71mmolを加え、反応を、ゆっくりと室温に一晩暖めた。LCMSは1.01分でピークを示したが、質量は生成物に合致しなかった。粗混合物を、10H2SO4で急冷し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、シリカで濃縮した。粗生成物を、25gカラムを使用し、0~100EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をジクロロメタンDCM1.07E04μLに溶かし、MCPBA779mg、4.51mmolで処理した。反応を1時間室温にて撹拌し、次に、1mLのDMFを加え、反応を週末にわたって室温にて撹拌した。反応をシリカで濃縮し、25gカラムを使用し、0~100EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。NMR分析に基づいて、溶出した生成物は、3‐クロロ安息香酸および生成物の混合物であった。試料をEtOAcに溶かし、2×飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機溶液をMgSO4で乾燥、ろ過し、オレンジ色の油422mg、78に濃縮した。次に、油をPd2dba379mg、0.086mmol、キサントホス100mg、0.173mmol、炭酸セシウム844mg、2.59mmol、およびカルバミン酸tert‐ブチル303mg、2.59mmolと混合した。1,4‐ジオキサン5756μLを加え、溶液をN2で脱気した。次に、反応を100°Cに20時間加熱した。反応をろ過し、次に濃縮し、結果として生じた残渣をDCMに溶かした。溶液をろ過し、次にTFA2.5mLで処理し、反応を室温にて2時間撹拌した。次に、反応をシリカで濃縮し、粗材料を、40gカラムを使用し、0~100EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を褐色の油として132mg、40得た。1HNMRDMSO‐d6δ:7.05~7.16m,2H、6.93dt,J=6.0,2.9Hz,1H、3.26s,3H;MSm/z190MH調製4エチル2‐[3‐アミノフェニルチオ]‐2‐プロパン酸メチル0°Cにて、N,N‐ジメチルホルムアミドDMF1823μL中の3‐アミノチオフェノール97mg、0.775mmolの溶液を、水素化ナトリウム30.9mg、1.286mmolで処理し、20分間撹拌した。エチル2‐ブロモ‐2‐プロパン酸メチル114μL、0.775mmolを加え、反応を室温に16時間かけて暖めた。反応を水およびブラインで洗浄しながらDCMで希釈し、有機溶液を乾燥したoverNa2SO4で乾燥、ろ過し、シリカで濃縮した。粗材料を、40gカラム上で0~50EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1HNMRDMSO‐d6δ:6.99t,J=7.8Hz,1H、6.62~6.68m,1H、6.59dd,J=8.1,2.0Hz,1H、6.53d,J=8.1Hz,1H、5.22s,2H、4.03q,J=7.1Hz,2H、1.40s,6H、1.13t,J=7.1Hz,3H;MSm/z239M命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製52‐[3‐アミノフェニルチオ]‐2‐メチル‐1‐プロパノールジエチルエーテル1421μL中のエチル2‐[3‐アミノフェニルチオ]‐2‐プロパン酸メチル85mg、0.355mmolの溶液をLAH355μL、0.355mmolで処理し、1時間撹拌した。LCMS分析に基づいて、出発物質は存在せず、1つが所望の質量をもち、もう1つが不明の2つの新生成物ピークがあった。。反応をEtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液で希釈し、一晩激しく撹拌した。二相混合物を、セライトに通してろ過し、アルミニウム塩を取り除き、水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、Na2SO4で乾燥、ろ過、および濃縮し、所望の生成物を得た。1HNMRDMSO‐d6δ:6.98t,J=7.7Hz,1H、6.72t,J=2.0Hz,1H、6.62s,1H、6.54~6.59m,1H、5.17s,2H、4.82t,J=5.9Hz,1H、3.28d,J=5.8Hz,2H、1.13s,6H;MSm/z197M調製62‐[3‐アミノフェニルスルホニル]‐2‐メチル‐1‐プロパノールジクロロメタンDCM836μL中の2‐[3‐アミノフェニルチオ]‐2‐メチル‐1‐プロパノール33.0mg、0.167mmolの溶液をMCPBA57.7mg、0.335mmolで処理し、反応を1時間室温にて撹拌した。混合物をDCMで希釈して沈殿物を溶かし、次に溶液をシリカで濃縮して、粗生成物を、12gカラムを使用し、0~10MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、結果として生じた残渣をMeOHに溶かし、0.5gSCXカートリッジにのせた。カートリッジを4倍量のMeOHで流し、次に生成物をMeOH中の2NのNH3を3倍量使用して抽出した。抽出物を濃縮し、所望の生成物を白色の固体23mg、60として得た。1HNMRDMSO‐d6δ:7.25t,J=7.8Hz,1H、6.97~7.01m,1H、6.83~6.90m,2H、5.65s,2H、5.02t,J=6.1Hz,1H、3.47d,J=6.1Hz,2H、1.17s,6H;MSm/z229M調製73,5‐ジニトロフェニルメチルスルホン氷浴で冷やした硝酸9020mLおよび発煙硫酸40mLの溶液に、メチルスルホニルベンゼン10.0g、64.0mmolを4回に分けて、ゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、次に反応混合物をゆっくりと140°Cに油浴中で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に旋回しがら固形氷にゆっくりと注いだ。固体をろ過によって収集し、水300mL、エタノール80mLおよびエチルエーテル100mLで洗浄した。固体をDMSO40mLに懸濁し、5~10分間撹拌し、次にろ過した。固体を、水、エタノール、次にエチルエーテルで連続して洗浄し、標題化合物を白色の固体4.04g、25.6として得た。1HNMRDMSO‐d6δ:9.10t,1H、9.02d,J=2.0Hz,2H、3.51s,3H;MSm/z247.1MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製81‐メチルオキシ‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼンメタノール15.0mL中の3,5‐ジニトロフェニルメチルスルホン1.5g、6.09mmolの懸濁液に、ナトリウムメトキシド1.672g、7.74mmolをメタノール中の溶液25w/wとして加えた。反応混合物を、70°Cに2時間加熱し、次に反応混合物を氷に注いだ。固体をろ過によって収集し、水、エタノール、およびエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を薄茶色の固体1.16g、82として得た。1HNMRDMSO‐d6δ:8.21~8.24m,1H、8.05~8.07m,1H、7.89~7.91m,1H、4.00s,3H、3.38s,3H命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製91‐メチルオキシ‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン室温にて、酢酸3mL中の1‐エチルオキシ‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン277mg、1.129mmolの磁気的に撹拌した溶液に、亜鉛378mg、5.78mmolを1度に加えた。反応を室温にて1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、次にセライトに通してろ過した。溶液を水で希釈し、固体K2CO3の添加を経て中和した。層を分離し、有機層の減圧下での濃縮をさらなる精製なしに実施し、[3‐エチルオキシ‐5‐メチルスルホニルフェニル]アミン111mg、0.516mmol、45.7収率を得た。MSm/z216MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製104‐エチルオキシ‐3‐[1‐メチルエチルスルホニル]アニリン水33mL中の重炭酸ナトリウム318mg、3.78mmolおよび亜硫酸ナトリウム454mg、3.60mmolの混合物に、エタノール0.65μL中の5‐アセチルアミノ‐2‐エチルオキシ塩化ベンゼンスルホニル500mg、1.800mmolの溶液を加えた。反応に加熱した50°C1時間次に濃縮した。結果として生じた残渣を、N,N‐ジメチルホルムアミドDMF4901μLに溶かし、2‐ヨードプロパン180μL、1.800mmolを加え、反応を室温にて16時間撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過、および濃縮した。結果として生じた残渣を、1,4‐ジオキサン202μL、0.806mmol中の4N塩酸の溶液に溶かし、2‐ヨードプロパン180μL、1.800mmolを加え、100°Cに6時間加熱した。水を反応に加え、それを100°Cに3時間加熱し、次に室温にて16時間撹拌した。反応をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機溶液を相分離器に通し、濃縮した。物質をMeOHに溶かし、MeOHで洗浄しながら、SCXカートリッジに通した。生成物をMeOH中の2NNH3の溶液に溶かし、標題化合物を黄色の膜60mg、31として得た。1HNMRDMSO‐d6δ:7.04~7.09m,1H、7.00d,J=8.6Hz,1H、6.81~6.88m,1H、5.28br.s.,2H、4.03q,J=7.0Hz,2H、3.60~3.74m,1H、1.27~1.33m,3H、1.15d,J=6.8Hz,6H調製112‐メチル‐1‐メチルスルホニル‐3‐ニトロベンゼン2‐メチル‐1‐ブロモ‐3‐ニトロベンゼン200mg、0.926mmol、ナトリウムメタンチオラート68.1mg、0.972mmol、キサントホス107mg、0.185mmol、およびPd2dba385mg、0.093mmolの混合物を、トルエン46mLで処理し、窒素を溶液中で数分間泡立てた。次に、反応を100°Cに一晩加熱した。次に、反応を、MeOHで洗浄しながらセライトに通してろ過し、次に、シリカで濃縮した。粗物質を、40gカラムを使用し、0~20EtOAc/ヘキサンで20分間、次いで20~50で10分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。室温にて、試料をDCM34mLに溶かし、MCPBA294mg、1.706mmolで処理し、反応を1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、シリカで濃縮した。粗物質を、12gカラムを使用し、0~100EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物47mg、24を白色の固体として得た。1HNMRDMSO‐d6δ:7.66~7.71m,1H、7.32d,J=8.1Hz,1H、6.91t,J=8.1Hz,1H、6.59s,1H、2.16s,3H調製123‐メチルスルホニル‐5‐ニトロフェノール6.0mLの酢酸中のHBrの溶液40w/w中の1‐メチルオキシ‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン435.0mg、1.881mmol溶液を、油浴で90.0°Cにて加熱した。反応混合物を固形氷に注ぎ、次に水性懸濁液をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、次いで濃縮した。残渣をバイオタージユニットBiotageunit[EtOAc‐Hex:10~40]を使用するFCCによって精製し、標題化合物191.0mg、46.7を得た。MSm/z:218.0MH調製131‐[ジフルオロメチルオキシ]‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼンDMF2.5mL中の3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロフェノール66.0mg、0.304mmolの溶液に炭酸カリウム147mg、1.064mmolを加えた。混合物を20分室温にて撹拌し、次にメチルクロロジフルオロアセテート0.081mL、0.760mmolを加え、反応混合物を90°Cに加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷やし、次にEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。残渣をバイオタージユニット[EtOAc‐Hex:10~50]を使用するFCCによって精製した。1HNMRDMSO‐d6δ:8.50~8.55m,1H、8.36~8.40m,1H、8.17~8.20m,1H、7.38~7.78m,1H、3.43s,3H;MSm/z:268.3MH調製14[3‐[ジフルオロメチルオキシ]‐5‐メチルスルホニルフェニル]アミン4mLの酢酸エチル‐エタノール3:1中の1‐[ジフルオロメチルオキシ]‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン110.0mg、0.412mmolの溶液に、Pd/C10w/w43.8mg、0.041mmolを加えた。混合物をバルーンから供給した水素ガス下で撹拌した。4時間後、反応混合物をろ過し、次に真空内で濃縮し、標題化合物を得た。MSm/z:238.1MH調製152,2,2‐トリフルオロ‐1‐3‐ニトロフェニルエタンアミン2,2,2‐トリフルオロ‐1‐3‐ニトロフェニルエタノン5.00g、22.82mmolをトルエン30mLに室温にて溶かした。THF25.6mL、25.6mmol中の1MLiHMDS溶液をゆっくりと10分間かけて反応溶液に加えた。混合物を室温にて15分間撹拌し、次にBH3DMS4.40mL、46.3mmolを加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水混合物で急冷した。急冷した反応混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、約10mLのトルエン溶液に濃縮した。ジオキサン中の3mLの4NのHClの溶液を滴下した。結果として生じた白色の沈殿物をろ過により収集し、次に高真空下で16時間乾燥し、所望の生成物を白色の固体5.3g、91収率として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ:8.40dd,J=8.2,1.4Hz,1H、8.17d,J=7.8Hz,1H、7.86t,J=8.1Hz,1H、7.05m,1H、5.87m,1H、3.89s,2H;MSm/z221MH調製162,2,2‐トリフルオロ‐N,N‐ジメチル‐1‐3‐ニトロフェニルエタンアミン2,2,2‐トリフルオロ‐1‐3‐ニトロフェニルエタンアミン1g、4.54mmolをギ酸3484μL、91mmolに室温にて溶かした。パラホルムアルデヒド546mg、18.17mmolを反応混合物に加え、次に混合物を100°Cにて3時間撹拌した。反応混合物を150mLの飽和Na2CO3水溶液にゆっくりと加え、次にジクロロメタンによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、MgSO4で乾燥し、褐色の油に濃縮した。粗製油を、IscoCombiflash5~20EtOAc/ヘキサン;40gカラムによって精製した。収集した画分を混合および濃縮し、所望の生成物を無色の油600mg、53収率として得た。MSm/z221MH調製171‐ブロモ‐3‐[1,1‐ジメチルエチルスルホニル]‐5‐メチルベンゼン1,3‐ジブロモベンゼン1.023mL、8.48mmolをN‐メチル‐2‐ピロリドンNMP20mLに溶かし、t‐ブチルチオールナトリウム塩3.17g、25.4mmolを室温にてゆっくりと加えた。反応はわずかに発熱し、ミディアムピンク/赤色に変化した。反応を80°Cにて5日間加熱した。反応を室温に冷やし、0.5mLの6MNaOH水溶液および20mL水を加え、混合物を10分間撹拌した。ヘキサンを加え、層を分離し、ヘキサンをブラインで再度洗浄した。有機物を濃縮し、~2:1の所望の生成物:ビスアルキル化生成物の混合物である3.0gの淡い黄色の液体を得た。MSm/z、イオン化しなかった。粗生成物をそのまま次の反応に使用した。1‐ブロモ‐3‐[1,1‐ジメチルエチルチオ]ベンゼン3.00g、12.24mmolをジクロロメタンDCM50mLに溶かし、氷/水浴で冷やし、MCPBA6.86g、30.6mmolを数回に分けて加え、反応を室温にて120分間撹拌した。反応を飽和NaHCO3で希釈し、層を分離し、有機物を2MNaOHおよびブラインで洗浄した。有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色の固体1.90g、62純度の出発物質に対して、酸化について90収率として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ8.05t,J=1.77Hz,1H、7.82m,2H、7.46t,J=7.83Hz,1H、1.38s,9H;MSm/z277/279命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製183‐ブロモ‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド3‐ブロモ‐5‐メチルベンゼンスルホニルクロリド500mg、1.855mmolをジクロロメタンDCM15mLに溶かし、氷/水浴で冷やした。次に、ジメチルアミン2.78mL、5.56mmolを加え、反応を室温にて20分間撹拌した。反応を飽和NaHCO3で希釈し、層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を濃縮および乾燥し、標題化合物を淡いオレンジ色の固体513mg、96として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ7.74s,1H、7.58s,1H、7.53s,1H、2.75s,6H、2.45s,3H;MSm/z278/280MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製191‐ブロモ‐3‐メチル‐5‐メチルスルホニルベンゼン水10mL中の亜硫酸ナトリウム1.870g、14.84mmolおよび重炭酸ナトリウム1.309g、15.58mmolの溶液に、3‐ブロモ‐5‐メチルベンゼンスルホニルクロリド2.00g、7.42mmolおよびエタノール5.00mLを加えた。混合物を50°Cにて45分間加熱し、濃縮して乾燥した。組成物をN,N‐ジメチルホルムアミドDMF15mLに懸濁し、ヨードメタン2.315mL、37.1mmolを加え、混合物を室温にて15分間撹拌した。反応をジエチルエーテルおよび飽和NaHCO3で希釈し、層を分離した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮および乾燥し、標題化合物を淡い黄色の固体1.64g、84として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ7.91s,1H、7.71s,1H、7.63s,1H、3.08s,3H、2.46s,3H;MSm/z249/251MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製203‐[ジフェニルメチリデンアミノ]‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド3‐ブロモ‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド510mg、1.833mmol、ベンゾフェノンイミン0.369mL、2.200mmol、炭酸セシウム836mg、2.57mmol、BINAP114mg、0.183mmolおよびパラジウムIIアセテート41.2mg、0.183mmolを1,4‐ジオキサン8mLに混合し、窒素を通し5分間泡立てた。反応を130°Cにて30分間マイクロ波加熱し、水およびDCMで希釈し、層を分離した。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ7.71~7.77m,2H、7.49~7.55m,1H、7.41~7.47m,3H、7.29~7.32m,2H、7.11~7.18m,3H、6.97s,1H、6.78s,1H、2.43s,6H、2.36s,3H;MSm/z379.2MH3‐アミノ‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド3‐[ジフェニルメチリデンアミノ]‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド529mg、1.258mmolをテトラヒドロフランTHF7mLに溶かし、HCl0.839mL、5.03mmol、6M水溶液を加えた。反応を室温にて60分間撹拌し、次に濃縮した。粗製物を酢酸エチルと飽和NaHCO3とに分配し、層を分離した。有機物を濃縮し、ジエチルエーテル中でトリチュレーションし、ろ過、および乾燥し、標題化合物を黄白色の固体220mg、81として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ6.96s,1H、6.88s,1H、6.70s,1H、3.87br.s.,2H、2.72s,6H、2.34s,3H;MSm/z215.0MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製211‐メトキシ‐2‐メチルスルホニル‐4‐ニトロベンゼンN,N‐ジメチルホルムアミドDMF4mL中の2‐メチルスルホニル‐4‐ニトロフェノール200mg、0.921mmolの溶液に、炭酸カリウム191mg、1.381mmolおよびヨードメタン0.115mL、1.842mmolを室温にて加えた。一夜経た後、Afterovernight、反応を水で急冷し、続いて酢酸エチル×2で抽出した。混ぜ合わせた有機溶液を、1NHCl溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥、ろ過、および真空内で濃縮した後、褐色がかった固体を収集し、1:1のエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、1‐メトキシ‐2‐メチルスルホニル‐4‐ニトロベンゼン163mg、0.677mmol、73.5収率を得た;1HNMRDMSO‐d6δ:8.56~8.60m,1H、8.54d,J=2.8Hz,1H、7.55d,J=9.3Hz,1H、4.12s,3H、3.34s,3H;LCMSm/z232.0MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製221‐ヨード‐2,3‐ジメチル‐5‐ニトロベンゼン1,2‐ジメチル‐4‐ニトロベンゼン1.00g、6.62mmolおよび硫酸銀1.238g、3.97mmolを硫酸5mLに混合し、ヨウ素1.763g、6.95mmolを加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、次に亜硫酸水素ナトリウムの水溶液に滴下して加えた。沈殿物が形成され、混合物を5分間撹拌した。沈殿物を、ろ過し、DCMと水とに分配し、溶けなかったすべての固体をろ過した。有機物を濃縮および乾燥し、標題化合物を淡い黄色の固体1.20g、61として93の純度で得た。7の出発物質が残った。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ8.55d,J=2.27Hz,1H、8.02d,J=2.27Hz,1H、2.53s,3H、2.48s,3H調製231,2‐ジメチル‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン2,3‐ジメチル‐5‐ニトロフェニルメチルスルホンN,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mL中の1‐ヨード‐2,3‐ジメチル‐5‐ニトロベンゼン1.20g、4.03mmol、メタンスルホン酸ナトリウムsodiummethanesulfinate0.581g、4.83mmolおよびヨウ化銅I1.151g、6.04mmolの混合物を、110°Cにて2時間加熱した。反応が温度に達したとき、オレンジ色に変化し、沈殿物が形成され、2時間後茶色に変化した。追加のメタンスルホン酸ナトリウムsodiummethanesulfinate0.581g、4.83mmolを加え、混合物をさらに1時間加熱した。次に、追加のヨウ化銅I1.151g、6.04mmolを加え、混合物をさらに4時間加熱した。反応を水および酢酸エチルで希釈し、ろ過して不溶性物質を取り除いた。ろ液層を分離し、有機物を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡い黄色の固体262mg、28として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ8.83m,1H、8.31m,1H、3.18s,3H、2.77s,3H、2.52s,3H;MSm/z230.1MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製241‐[2‐メチル‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロフェニル]ピロリジン1‐フルオロ‐2‐メチル‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン92.0mg、0.394mmol、およびピロリジン140mg、1.972mmolの混合物を100.0°Cにて30分間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に冷水で急冷した。懸濁した固体をろ過によって収集し、次にバイオタージユニット[EtOAc‐Hex:10~35]を使用するFCCによって精製し、標題化合物57.0mg、51.0を得た。MSm/z285.2MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製25[3,4‐ジメチル‐5‐メチルスルホニルフェニル]アミン1,2‐ジメチル‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン255mg、1.112mmolをエタノール7mLに懸濁し、パラジウム炭素118mg、0.111mmolを加えた。混合物を窒素でパージし、次に真空下に置いた。次に、真空を水素バルーンを用いて開放し、反応を室温にて一晩撹拌した。混合物をメタノールで洗い流しながらセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮および乾燥し、標題化合物を暗緑色の粘着性の油213mg、86として90の純度で得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ7.06d,J=2.27Hz,1H、6.70m,1H、5.33s,2H、3.11s,3H、2.36s,3H、2.19s,3H;MSm/z200.1MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製26N‐[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]‐4‐クロロ‐2‐ピリミジンアミン2‐{[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]アミノ}‐41H‐ピリミジノン:2‐メチルチオ‐41H‐ピリミジノン8.2g、57.7mmolおよび[[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]アミン3,4‐ビスメチルオキシアニリン9.28g、60.6mmolを180°Cにて2時間加熱した。結果として生じた残渣を室温に冷やし、EtOH4mLを用いてトリチュレーションした。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm3.73s,3H3.74s,3H5.75d,J=6.02Hz,1H6.90d,J=8.78Hz,1H7.06br.s.,1H7.23br.s.,1H7.63~7.79m,1H8.50~8.80m,1H;MSm/z248MHN‐[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]‐4‐クロロ‐2‐ピリミジンアミン:フラスコを、2‐{[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]アミノ}‐41H‐ピリミジノン31g、125mmolと入れ、続いてPOCl3180mL、1930mmolを入れた。反応を95°Cに4時間加熱した次に室温に冷やし、水で希釈した。溶液をNaOH水溶液で急冷し、結果として生じた沈殿物をろ過によって収集した17g。ろ液を濃縮し、より多くの固体が析出した。固体をろ過によって単離し4g、ろ液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた抽出物をシリカで濃縮し、粗材料を20~60THF/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、さらなる生成物1.6gを得た。3つの部分を混ぜ合わせ、標題化合物を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδppm3.89s,3H3.92s,3H6.73d,J=5.27Hz,1H6.87d,J=8.53Hz,1H7.01dd,J=8.53,2.51Hz,1H7.21~7.28m,1H7.32d,J=2.51Hz,1H8.27d,J=5.27Hz,1H;MSm/z266MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製275‐メチルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン5‐メチルオキシ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン:2‐フルオロ‐5‐メチルオキシベンゾニトリル5g、33.1mmolを1‐ブタノール50mLに溶かし、ヒドラジン水和物20.61mL、662mmolを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物2g、37を得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm3.75s,3H5.17s,0H6.89dd,J=9.03,2.51Hz,0H7.09~7.22m,1H11.18br.s.,7H;MSm/z164MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製285‐フルオロ‐N‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐アミン:5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン200mg、1.323mmolをメタノール4mLに溶かし、次にパラホルムアルデヒド238mg、7.94mmolおよびメトキシカリウム1.172mL、3.97mmolを加えた。結果として生じた混合物を65°Cに3.5時間加熱し、次に熱から取り出した。NaBH4125mg、3.31mmolを加え、加熱を一晩続けた。反応を室温に冷やし、数滴の飽和NaHCO3を加えた。MeOHを真空下で取り除き、結果として生じた混合物を飽和NaClおよびDCMで希釈した。有機層を単離および濃縮し、結果として生じた物質を10gシリカカートリッジで0.5~5MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物73mg、90白色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm11.47s,1H、7.41dd,J=2.53,9.35Hz,1H、7.25dd,J=4.29,8.84Hz,1H、7.11td,J=2.53,9.09Hz,1H、5.87d,J=5.05Hz,1H、2.84d,J=5.31Hz,3H;MSm/z166.0MH調製29N‐2‐クロロ‐4‐ピリミジニル‐5‐フルオロ‐N‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐アミン2,4‐ジクロロピリミジン541mg、3.63mmolおよび5‐フルオロ‐N‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐アミン500mg、3.03mmolを水30mLに混合し、50°Cにて20時間加熱し、粘度がある沈殿物が現れた。混合物に、ジエチルエーテル中の0.5mL2MHClを加え、それを2時間撹拌した。反応を室温に冷やし、固体を水で洗いながらろ過し、真空オーブンで乾燥し、標題化合物を淡い黄色の固体650mg、63収率、92純度として得た。命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製30N‐2‐クロロ‐4‐ピリミジニル‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン1‐ブタノール511mL中の2,4‐ジクロロピリミジン15.23g、102mmolおよび5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン15.45g、102mmolの混合物を、炭酸ナトリウム21.67g、102mmolで処理し、80°Cに20時間加熱した。さらなる2,4‐ジクロロピリミジン15.23g、204mmolを加え、反応を48時間撹拌した。さらなる2,4‐ジクロロピリミジン7.6g、51mmolおよび反応を72時間撹拌した。反応をろ過し、ろ液を濃縮した。結果として生じた固体をMeOH/EtOAcの溶液を用いてトリチュレーションし、標題化合物を得た。1HNMRDMSO‐d6δ:12.81br.s.,1H、10.79br.s.,1H、8.34d,J=5.8Hz,1H、7.73~7.80m,1H、7.52dd,J=9.1,4.3Hz,1H、7.29td,1H;MSm/z263M実施例1N4‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾ‐ル‐3‐イル‐N4‐メチル‐N2‐[3,4,5‐トリスメチルオキシフェニル]‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法A4‐クロロ‐N‐[3,4,5‐トリスメチルオキシフェニル]‐2‐ピリミジンアミン45mg、0.152mmolおよび5‐フルオロ‐N‐メチル‐1H‐インダゾ‐ル‐3‐アミン27.9mg、0.152mmolをN‐メチル‐2‐ピロリドンNMP2mLに溶かし、反応を150°Cで20時間加熱した。反応を、Sunfire、30×100mm、C18カラムを使用し、10.5分間26~60アセトニトリル/水0.1TFA含有勾配で溶出する質量分析mass‐directed分取HPLCによって濃縮、精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、標題化合物をTFA塩として得た20.4mg、30。1HNMR500MHz,DMSO‐d6δ7.90d,J=5.86Hz,1H、7.61dd,J=3.78,8.67Hz,1H、7.27~7.35m,2H、7.21s,2H、5.80d,J=5.86Hz,1H、3.72s,6H、3.61s,3H、3.56s,3H;MSm/z425.1MH実施例2N2‐[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]‐N4‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法Bバイアルに、N‐[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]‐4‐クロロ‐2‐ピリミジンアミン50.0mg、0.188mmolおよび1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐アミン25.2mg、0.188mmolを入れた。1,4‐ジオキサン941μL、続いて炭酸セシウム184mg、0.565mmol、ビナップ11.72mg、0.019mmol、最後に酢酸パラジウムII4.22mg、0.019mmolを加えた。結果として生じた混合物を、90°Cに一晩加熱した。反応を、DMFで希釈し、0.45μmPTFEフリットを通してろ過し、Sunfire5μm、30×100mm、C18カラムを使用し、20~60MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、生成物をTFA塩として得た22.2mg、25。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm3.30~3.66m,3H3.73s,3H6.58~7.18m,5H7.94~8.06m,1H8.10~8.31m,1H8.52d,J=3.02Hz,1H10.26br.s.,1H11.28br.s.,1H13.55br.s.,1H;MSm/z364MH実施例33‐{4‐[5‐フルオロ‐1H‐インダゾ‐ル‐3‐イルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノ‐N,N‐ジメチル‐ベンゼンスルホンアミドカップリング法Cマイクロ波バイアルに、3‐[4‐クロロ‐2‐ピリミジニルアミノ]‐N,N‐ジメチルベンゼンスルホンアミド100mg、0.32mmol、5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン48.3mg、0.32mmol、およびN‐メチル‐2‐ピロリドン2mLを入れた。反応バイアルを、エムリスオプティマイザーEmrysOptimizer150W、吸収正常、180°C、20分に置いた。粗混合物をStrataSCXカラム55um、70A、5g/20mLGigaチューブにのせた。カラムを、はじめに20mLのMeOHで、続いて20mLのMeOH中の1NのNH3で流した。収集したMeOH中の1NNH3画分を濃縮し、粗残渣を、Sunfire5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、10~40MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混合、濃縮して、標題化合物をTFA塩として得た77.4mg、45。1HNMR500MHz,DMSO‐d6δppm2.57s,6H、6.80br.s.,1H、7.22~7.35m,3H、7.47~7.57m,2H、7.80br.s.,1H、8.12d,J=6.3Hz,2H、9.98br.s.,1H、10.40br.s.,1H、12.92br.s.,1H;MSm/z428MH実施例4N4‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル‐N2‐[3‐メトキシ‐5‐メチルスルホニルフェニル]‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法DN‐2‐クロロ‐4‐ピリミジニル‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン50mg、0.190mmolおよび[3‐メチルオキシ‐5‐メチルスルホニルフェニル]アミン38.2mg、0.190mmolを、イソプロパノール3mLに取り込み、HCl1,4‐ジオキサン中4N;1滴を加えた。混合物を、160°Cにマイクロ波中で20分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、DMSOに取り込み、Sunfire5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、10~50MeCN/水0.1TFA含有で溶出するHPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮して、標題化合物をTFA塩として得た6.1mg、0.011mmol、5.93収率。1HNMR500MHz,DMSO‐d6δppm3.14s,3H3.68br.s.,3H6.79br.s.,1H6.99s,1H7.26td,J=9.09,2.32Hz,1H7.44~7.50m,1H7.53dd,J=9.03,4.15Hz,1H7.65m,2H8.12d,J=6.10Hz,1H9.86br.s.,1H10.31br.s.,1H12.86br.s.,1H;MSm/z429.1MH実施例5N4‐5‐フルオロ‐6‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル‐N4‐メチル‐N2‐[3‐メチル‐5‐メチルスルホニルフェニル]ピリミジン‐2,4‐ジアミンカップリング法E室温にて、イソプロパノール50mL中のN‐2‐クロロ‐4‐ピリミジニル‐5‐フルオロ‐6‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐アミンの混合物1.0g、3.42mmolに、[3‐メチル‐5‐メチルスルホニル]アニリン0.73g、3.93mmolを加えた。HClジオキサン中4.0M0.32mL、1.264mmolを加え、混合物を100°Cにて12時間撹拌した。LC/MSが、反応の完了を示した。所望の生成物を、反応混合物からHCl塩として沈殿させた。固体をろ過によって収集し、次に900mLのTHF‐酢酸エチル10混合溶媒に溶かした。この溶液を、2M炭酸ナトリウム水溶液で塩基性に変化させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で取り除いた。白い固体をエーテルおよびヘキサンで洗浄した後、真空下で乾燥し、標題化合物を得た1.3g、86。1HNMR600MHz,DMSO‐d6δppm2.25br.s,.3H2.53-2.61m,3H3.16s,3H3.59s,3H6.19br.s.,1H7.35br.S.,1H7.62br.S.,1H7.90d,J=8.69Hz,1H8.03d,J=6.04Hz,1H8.23br,s.,1H10.14br.S.,1H13.71br.s.,1H;MSm/z442MH実施例6N4‐5‐フルオロ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐イル‐N4‐メチル‐N2‐[3‐メチルオキシ‐5‐メチルスルホニルフェニル]‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法FN‐メチル‐2‐ピロリドンNMP451μL中の4‐クロロ‐N‐[3‐メチルオキシ‐5‐メチルスルホニルフェニル]‐2‐ピリミジンアミン28.3mg、0.090mmolおよび5‐フルオロ‐N‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐3‐アミン15.00mg、0.090mmolの溶液を、2滴の2NHClで処理し、次に100°Cに20時間加熱した。反応混合物をMeOHで希釈し、0.2μmptfeフレットに通してろ過した。粗溶液を、0.5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、20~60MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次に抽出物をDCMで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を疎水性フリットに通して濃縮し、標題化合物を得た10mg、25。HNMRDMSO‐d6δ:13.79br.s.,1H、9.68s,1H、8.62s,1H、8.08~8.14m,1H、8.03d,J=5.8Hz,1H、8.00dd,J=8.6,2.8Hz,1H、7.61s,1H、6.96s,1H、6.08d,J=6.1Hz,1H、5.77s,1H、3.78s,3H、3.58s,3H、3.18s,3H;MSm/z444MH実施例72‐エチルオキシ‐5‐{4‐[5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノ‐N,N‐ジメチルベンゼンスルホンアミドカップリング法GN‐メチル‐2‐ピロリドンNMP569μL中のN‐2‐クロロ‐4‐ピリミジニル‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン30.0mg、0.114mmolおよび5‐アミノ‐2‐エチルオキシ‐N,N‐ジメチルベンゼンスルホンアミド27.8mg、0.114mmolの溶液を、150°Cに一晩加熱した。反応混合物を、0.2μmPTFEフリットを通してろ過し、0.5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、17~51MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製し、標題化合物をTFA塩として得た。1HNMRメタノール‐d4δ:8.08~8.12m,1H、8.05~8.08m,1H、8.01~8.05m,1H、7.96~8.01m,1H、7.44~7.54m,2H、7.39~7.44m,1H、7.27~7.38m,2H、7.20~7.27m,1H、6.68~6.75m,1H、3.59~3.68m,1H、3.06d,J=7.3Hz,3H、2.73~2.83m,3H、1.83~1.93m,2H、1.51~1.64m,2H;MSm/z484MH実施例8N2‐1,1‐ジオキシド‐1‐ベンゾチエン‐4‐イル‐N4‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法HN‐メチル‐2‐ピロリドンNMP474μL中のN‐2‐クロロ‐4‐ピリミジニル‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン25.00mg、0.095mmolおよび1‐ベンゾチエン‐4‐イルアミン14.15mg、0.095mmolの溶液を、2滴のEt2O中2NHClで処理し、100°Cにて20時間撹拌した。固体NaHCO3を加え、続いてオキソン58.3mg、0.095mmolおよび数滴の水を加えた。反応を、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を、0.2μmptfeフリットを通してろ過し、MeOHで希釈し、次いでSunfire5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、25~65MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製し、標題化合物をTFA塩として得た。1HNMRDMSO‐d6δ:12.97s,1H、9.32s,1H、9.18s,1H、8.18s,1H、7.68d,J=5.6Hz,1H、7.59dd,J=9.0,4.2Hz,1H、7.55d,J=5.6Hz,1H、7.42d,J=7.8Hz,1H、7.25~7.37m,3H、6.57t,J=8.0Hz,1H;MSm/z409MH実施例93‐4‐5‐フルオロ‐6‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イルメチルアミノピリミジン‐2‐イルアミノ‐5‐メチルベンゼンスルホンアミドカップリング法Iエタノール950μL中のN‐2‐クロロピリミジン‐4‐イル‐5‐フルオロ‐N,6‐ジメチル‐1H‐インダゾール‐3‐アミン60.4mg、0.207mmolおよびE‐N’‐3‐アミノ‐5‐メチルフェニルスルホニル‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド50.0mg、0.207mmolの混合物は、2滴のジオキサン中4NHClで処理し、反応を60°Cにて1時間加熱した。塩酸86μL、1.036mmolを加え、反応を90°Cにて1時間加熱した。反応を完了し、室温まで冷やし、次に固体をろ過してEtOHで洗浄した。粗製固体を、Sunfire5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、15~60MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次にDCMで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮して標題化合物を得た。1HNMRDMSO‐d6δ:13.05br.s.,1H、9.55s,1H、8.29~8.35m,1H、7.94d,J=6.1Hz,1H、7.67s,1H、7.48d,J=6.3Hz,2H、7.11~7.29m,4H、5.86d,J=5.8Hz,1H、3.54s,3H、2.37d,J=1.3Hz,3H、2.28s,3H;MSm/z409MH実施例10N2‐[2,3‐ジメチル‐5‐メチルスルホニルフェニル]‐N4‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法JN‐メチル‐2‐ピロリドンNMP474μL中のN‐2‐クロロ‐4‐ピリミジニル‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐アミン25.00mg、0.095mmolおよび[2,3‐ジメチル‐5‐メチルスルホニルフェニル]アミン18.89mg、0.095mmol溶液を、2滴のEt2O中の2NHClで処理し、次に100°Cにて16時間加熱した。粗混合物を、0.2μmptfeフリットを通してろ過し、Sunfire30×150mm、5μm、C18カラムを使用し、10~50MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮して標題化合物をTFA塩として得た。1HNMRDMSO‐d6δ:12.92~13.05m,1H、7.96~8.06m,1H、7.43~7.75m,3H、7.16~7.30m,1H、6.64~6.94m,1H、2.94~3.12m,3H、2.30br.s.,3H、2.13br.s.,3H;MSm/z427MH実施例112‐{[3‐{4‐[5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]スルフィニル}エタノールカップリング法KN,N‐ジメチルホルムアミドDMF631μL中の2‐{[3‐{4‐[5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]チオ}エタノール50.0mg、0.126mmol溶液を、MCPBA21.76mg、0.126mmolで処理した。反応を16時間撹拌し、次に粗混合物を、0.2μmptfeフレットに通し、Sunfire5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、10~50MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、中和して標題化合物を得た。1HNMRDMSO‐d6δ:12.76s,1H、9.85br.s.,1H、9.51br.s.,1H、8.15d,J=5.8Hz,1H、7.91~7.99m,2H、7.56~7.61m,1H、7.53dd,J=9.2,4.1Hz,1H、7.24~7.36m,2H、7.16d,J=7.8Hz,1H、6.81br.s.,1H、5.03~5.18m,1H、3.76~3.85m,1H、3.65dt,J=11.0,5.2Hz,1H、2.86~2.96m,1H、2.73~2.84m,1H;MSm/z413MH以下の化合物を、上記方法A~Kのものに類似した手順を使用して調製した。医薬組成物実施例A錠剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した:成分1錠当たりの量実施例1の化合物5mg微結晶性セルロース100mgラクトース100mgデンプングリコール酸ナトリウム30mgステアリン酸マグネシウム2mg合計237mg実施例Bカプセル剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した:成分1錠当たりの量実施例3の化合物15mg乾燥デンプン178mgステアリン酸マグネシウム2mg合計195mg生物学的インビトロアッセイ:蛍光偏光に基づいた結合アッセイを開発して、RIPK2のATP結合ポケットおける新規試験化合物の相互作用を蛍光標識ATP競争リガンドとの競合によって定量した。全長FLAG‐HisタグRIPK2をバキュロウイルス発現系から精製し、見かけのKDの2倍の最終アッセイ濃度で使用した。蛍光標識リガンド5‐{[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]アミノ}カルボニル‐2‐6‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3H‐キサンテン‐9‐イル安息香酸、下記のように調製を、5nMの最終アッセイ濃度で使用した。酵素およびリガンドの両方を、50mMHEPESpH7.5、150mMNaCl、10mMMgCl2、1mMDTT、および1mMCHAPSの溶液中に調製した。試験化合物を100DMSO中に調製し、マルチウェルプレートの個々のウェルに100nLを分注した。次に、5uLのRIPK2を最終アッセイ濃度の2倍で試験化合物に加え、室温にて10分間インキュベーションした。インキュベーションに続いて、5uLの蛍光標識リガンド溶液を、最終アッセイ濃度の2倍で各反応に加え、室温にて少なくとも10分間インキュベーションした。最後に、試料を蛍光偏光を測定できる計測器で読み込んだ。試験化合物阻害を、内部アッセイ対照の阻害の割合として表わした。濃度応答実験に関しては、従来の技術を使用して正規化したデータを適合してpIC50を求めた。例えば、次の4つのパラメーターのロジスティック方程式を使用しうる:y=AB-C/110X/10CD、式中:yは特定の化合物濃度における活性阻害、Aは最小活性、Bは最大活性、C=log10IC50、D=傾きHillslope、x=log10化合物濃度[M]、およびpIC50=-C。最低限2回の実験について、pIC50を平均して、平均値を求めた。上記の方法を使用して求めると、実施例1~210の化合物は、6.0以上のpIC50を示した。例えば、実施例12および実施例27の化合物は、上記の方法において、それぞれ8.1および7.3の平均pIC50で、RIP2キナーゼを阻害した。FLAG‐HisタグRIPK2調製:全長ヒトRIPK2受容体共役セリンスレオニンキナーゼ2cDNAを、インビトロジェン社カールズバッド、カリフォルニア、USA、クローンID:IOH6368、RIPK2-pENTR221から購入した。インビトロジェン社によって記述されたプロトコールに従って、Gateway登録商標LRクローニングを使用して、デスティネーションベクターであるpDEST8-FLAG-His6内に含有されるN末端FLAG‐6Hisの下流にRIPK2を部位特異的に組み換えた。スポドプテラフルギペルダSpodopterafrugiperdaSf9昆虫細胞へのトランスフェクションを、セルフェクチン登録商標インビトロジェン社を使用して製造業者のプロトコールに従って行った。Sf9細胞を、振とうフラスコ中で、Excell420SAFCBiosciences、Lenexa、カンザス、US;Andover、ハンプシャー、英国成長培地、27°C、80rpmで、バイオリアクター播種に十分な容積まで培養した。細胞を、50リットル容バイオリアクターApplikon、フォスターシティー、カリフォルニア、US;Schiedam、オランダ中で、27°C、30溶存酸素および60~140rpmの攪拌速度で、約3.7×106細胞/mLの細胞濃度をもつ必要量に達するまで培養した。昆虫細胞に、12.7の感染の多重度MOIにてバキュロウイルスを感染した。培養を43時間発現フェーズの間続けた。感染した細胞を、80リットル/時の流速にてViafugeCarr連続遠心を使用する、2500gでの遠心分離によって成長培地から取り除いた。細胞沈殿物を、直ちに凍結し、続いて精製に提供した。9.83×1010の昆虫細胞を、1.4L溶解バッファー50mMTrispH8.0、150mMNaCl、0.5mMNaF、0.1トリトンX‐100、1mL/リットルプロテアーゼ阻害剤カクテルセットIIIEMDGroup;CalBiochem/MerckBiosciences、Gibbstown、ニュージャージー州、米国;Damstadt、ドイツから入手可能に再懸濁し、氷上でdounceホモジナイゼーションによって処理した。次に、懸濁液を、4°Cにて47、900gでの2時間遠心分離によって澄ました。溶解物を、不溶性沈殿物から静かに注いで、16cm/hの線流速にて、10カラム容積のバッファーA50mMTrispH8.0、150mMNaCl、0.5mMNaF、1mL/リットルプロテアーゼ阻害剤カクテルセットIIIで予め平衡化した55mLFLAG‐M2アフィニティーカラム2.6×10.4cmにのせた。次に、カラムを、15カラム容積のバッファーAで洗浄し、および6カラム容積のバッファーBバッファーA150μg/mL3×FLAGペプチドで、57cm/hの線流速で溶出した。SDS‐PAGEによって目的のタンパク質を含有することを確認した画分を、5LのBufferAプロテアーゼ阻害剤カクテル非含有に対して一晩、10kDaMWCOスネークスキンプリーツ付き透析中部SnakeSkinPleatedDialysisTubingを使用して透析して、調製物から3×FLAGペプチドを取り除いた。精製過程は11.3mgの全タンパク質を産出し、ゲルデンシトメトリースキャニングによってRIPK2が40純度で存在し、ペプチドマスフィンガープリンティングによってRIPK2であることが確認された。調製物中の主な夾雑タンパク質は、RIPK2の低分子量の分解した種と判明した。蛍光リガンド調製:2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシアニリン:1‐メチル‐2‐ニトロ‐4‐2‐プロペン‐1‐イルオキシベンゼン25.2g、130mmolを、エタノール280mL、水28mL、および酢酸5.6mL、98mmolに溶かした。鉄29.1g、522mmolを6回に分けて加えた。反応を72時間撹拌し、次にさらなる酢酸5.6mL、98mmolおよび4当量の鉄を加えた。混合物を、EtOHおよび水で洗い流しながらセライトに通してろ過し、ろ過液を濃縮してEtOHを取り除いた。ジエチルエーテル300mLを、100mLの2NHClとともに加えた。層を分離し、エーテル層を2×100mLの2NHClで抽出した。酸性水層を、ゆっくりとNaOHペレットでpH9にし、次にジクロロメタンDCM、300mLを加えた。結果として生じたエマルジョンを、Buchnerロートを使用してろ過した。層を分離し、水層をDCM2×100mLで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、MgSO4で乾燥し、ろ過して、暗赤色の油15.2gに濃縮した。粗材料を、120gシリカカートリッジを使用し、5~15EtOAc/ヘキサンで30分間、次いで15~30EtOAc/ヘキサンで10分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を赤油として得た。MSm/z1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδppm2.23s,3H4.51dt,J=5.29,1.51Hz,2H5.29dd,J=10.45,1.38Hz,1H5.38~5.46m,1H5.99~6.12m,1H6.01~6.10m,1H6.46dd,J=8.31,2.52Hz,1H6.56d,J=2.52Hz,1H7.01d,J=8.56Hz,1H;164MH2‐クロロ‐N‐[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]‐4‐ピリミジンアミン:2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシアニリン11.8g、72.3mmolをtert‐ブタノ‐ル103mLに溶かし、2,4‐ジクロロピリミジン10.77g、72.3mmolを加え、続いて重炭酸ナトリウム18.22g、217mmolを加えた。反応を、80°Cにて17時間加熱し、次にさらなる1,4‐ジクロロピリミジン5.38g、36.6mmolを加え、反応を6日間撹拌した。さらなる2,4‐ジクロロピリミジン2.69g、17.8mmolを加え、反応を2日間撹拌した。反応を、室温まで冷やし、EtOAc200mLおよび水200mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc2×100mLで抽出した。混ぜ合わせた抽出物をブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗材料を、330gシリカカートリッジを使用し、1~20EtOAc/ヘキサンで30分間、次いで20EtOAc/ヘキサンで50分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た15.1g。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδppm2.20s,3H4.54d,J=5.29Hz,2H5.32dd,J=10.45,1.38Hz,1H5.42dd,J=17.37,1.51Hz,1H5.99~6.12m,1H6.35d,J=5.79Hz,1H6.83dd,J=8.44,2.64Hz,1H6.89d,J=2.52Hz,6H7.14br.s.,6H7.21d,J=8.56Hz,7H8.10d,J=5.79Hz,6H;MSm/z276MH3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]安息香酸:2‐クロロ‐N‐[2‐メチル‐5‐2-プロペン-1-イルオキシフェニル]-4-ピリミジンアミン8g、29.0mmol、3-アミノ安息香酸3.98g、29.0mmol、およびHCl14.51mL、29.0mmolを、アセトン58.0mLおよび水58.0mLに溶かした。反応を、60°Cにて48時間加熱した。反応を、その上に空気を通して室温に冷やし、固体が析出した。水150mLを加え、固体を3×50mLの水で洗浄しながらろ過した。固体を真空ロート中で一晩乾燥し、所望の化合物10.9gを得た。1HNMR400MHz,メタノール‐d4ppm2.21s,3H4.47d,J=5.04Hz,2H5.24dd,J=10.58,1.51Hz,1H5.37dd,J=17.25,1.64Hz,1H5.97~6.09m,4H6.29~6.39m,1H6.89dd,J=8.44,2.64Hz,4H6.96d,J=2.77Hz,1H7.04none,0H7.23d,J=8.56Hz,1H7.34~7.41m,1H7.75~7.79m,1H7.81s,1H7.85d,J=7.30Hz,3H7.98~8.09m,3H;MSm/z377MH1,1‐ジメチルエチル{2‐[{3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]フェニル}カルボニルアミノ]エチル}カルバメート:N,N‐ジメチルホルムアミドDMF51.8mL中の3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]安息香酸6.83g、18.15mmolおよびDIEA9.51mL、54.4mmolの溶液を、N‐2‐アミノエチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル3.20g、19.96mmolおよびHATU8.28g、21.77mmolで処理した。EtOAc/Et2O400mL、1:1を加え、層が分離した。有機層を、水3×300mLおよびブライン100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過および濃縮して標題化合物8.3gを得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.38s,9H2.15s,3H3.09q,J=6.19Hz,2H3.27q,J=6.19Hz,2H4.51d,J=5.27Hz,2H5.24dd,J=10.54,1.51Hz,1H5.37dd,J=17.32,1.76Hz,1H6.02m,J=17.29,10.51,5.18,5.18Hz,1H6.13d,J=5.77Hz,1H6.73dd,J=8.41,2.63Hz,1H6.90t,J=5.65Hz,1H7.09d,J=2.51Hz,1H7.15d,J=8.28Hz,1H7.17~7.22m,1H7.28d,J=7.78Hz,1H7.94~7.99m,2H7.99~8.05m,2H8.26t,J=5.65Hz,1H8.66s,1H9.17s,1H;MSm/z519MH1,1‐ジメチルエチル[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]カルバメート:1,1‐ジメチルエチル{2‐[{3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]フェニル}カルボニルアミノ]エチル}カルバメート5.5g、10.61mmolおよびモルホリン1.016mL、11.67mmolを、N,N‐ジメチルホルムアミドDMF42.4mLに溶かした。雰囲気を窒素と交換し、次にそれをテトラキス1.226g、1.061mmolで処理した。反応を、80°Cにて3時間加熱した。反応を、EtOAc250mLで希釈し、水3×200mL、続いてブライン100mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥、ろ過し、約50mLまで濃縮し、一晩置いた。固体が形成され、50mLのエーテルを懸濁液に加えた。固体を、エーテルで洗浄しながらろ過し、所望の生成物をオレンジ色の固体4.75gとして得た。1HNMR400MHz,メタノール‐d4δppm1.42s,9H2.17s,3H3.29t,J=6.04Hz,2H3.46t,J=6.17Hz,2H6.04d,J=6.04Hz,1H6.65dd,J=8.31,2.52Hz,1H6.87d,J=2.52Hz,1H7.09d,J=8.31Hz,1H7.27~7.33m,1H7.35~7.41m,1H7.53~7.61m,1H7.62~7.70m,2H7.75d,J=8.06Hz,1H7.91d,J=6.04Hz,1H8.11s,1H;MSm/z479MHN‐2‐アミノエチル‐3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノベンズアミド:1,1‐ジメチルエチル[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]カルバメート4.75g、8.93mmolテトラキスまたは関連物が混入をジクロロメタンDCM28.6mLおよびトリフルオロ酢酸TFA7.15mLに溶かした。反応を濃縮し、所望の生成物を反応前と同一の不純物を含有するTFA塩として得た6.5gMSm/z379MH。5‐{[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]アミノ}カルボニル‐2‐6‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3H‐キサンテン‐9‐イル安息香酸:N,N‐ジメチルホルムアミドDMF13.19mL中のN‐2‐アミノエチル‐3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノベンズアミド1g、1.319mmolの懸濁液に、5‐FAM5‐カルボキシフルオレセイン単一異性体0.397g、1.055mmol、トリエチルアミン0.919mL、6.60mmol、EDC0.506g、2.64mmol、およびHOBT0.202g、1.319mmolを加えた。反応を一晩撹拌し、次に2NHClでpHを3に調整した。溶液をEtOAc100mLで抽出し、有機層を水1×50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過、および濃縮して標題化合物を得た。MSm/z737MH生物学的生体内invivoアッセイまた、本発明のRIP2阻害剤の有効性を、げっ歯類において生体内評価しうる。マウスにおけるL18‐MDPの腹膜内i.p.または静脈内i.v.投与は、NOD2シグナリング経路の活性化を通して炎症反応を誘発することが示されているRosenweigHLetal2008JournalofLeukocyteBiology84529536。L18‐MDPで処理されたマウス/ラットにおける炎症反応のレベルを、従来の技術を使用して、血清および/または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度IL8、TNFα、IL6、およびIL‐1βの増加を測定することによって、ならびに腹膜腔への好中性流入を測定することL18‐MDPを腹膜内投与した場合によって、モニターする。処理されたげっ歯類におけるL18‐MDP誘発炎症反応の阻害は、選択された本発明の化合物を経口で前投薬し、次いで、血清および/または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度IL8、TNFα、IL6、およびIL‐1βならびに腹膜腔への好中性流入を測定することL18‐MDPを腹膜内投与した場合を、従来の技術を使用して測定および比較することによって示されうる。"