構造A~E:もしくはの1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または構造F~J:もしくは、またはの1つから独立して選択され、式中ZはS、NR、O、またはC2であり、RはHまたは低級アルキルであり、UはCRまたはNであり、YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、の窒素は第四級アミンではなく、各R1およびR2は、H、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、CH2CH2CH2X、R、Rph、およびnRphから独立して選択され、各R3~R14は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、OCH2CH2X、CH2CH2CH2XOCH2CH2CH2X、CN、R、N2、NO2、N2、OR、OR、SR、COOR、Rph、CR=CRRph、CR2=CR2Rph、トリアルキルスズ、および式WLまたはVWLのキレート基からなる群より独立して選択され、Vは、COO、CO、CH2O、およびCH2NHからなる群より独立して選択され、Wはnであり、Lは、もしくはであり、MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または各R1およびR2は、式WLのキレート基であり、Wはnであり、Lは、もしくはであり、MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または各R1~R14は、式WLおよびVWLのキレート基からなる群より独立して選択され、VはCOOおよびCOからなる群より選択され、Wはnであり、Lは、もしくはであり、R15は、以下:H、もしくはから独立して選択されるの1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または式:もしくは、もしくはの1つから独立して選択され、Zは、S、NR、O、またはC2であり、RはHまたは低級アルキル基であり、UはNまたはCRであり、YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、各R17~R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、OCH2CH2X、CH2CH2CH2XOCH2CH2CH2X、CN、R、N2、NO2、N2、OR、OR、SR、COOR、Rph、CR=CRRph、およびCR2=CR2Rphからなる群より独立して選択されるのアミロイド結合キレート化合物もしくはその水溶性無毒性塩。R1~R14の少なくとも1つの置換基が、131I、123I、76Br、75Br、18F、CH2CH2X、OCH2CH2X、CH2CH2CH2X、OCH2CH2CH2X、19F、125I、少なくとも1つの炭素が11Cまたは13Cである、請求項1記載の炭素含有置換基、式WLもしくはVWLnであり、Lが:もしくはであり、Mは99mTcであるのキレート基、および式WLもしくはVWLnであり、Lが:もしくはであり、R15は以下:H、もしくはから独立して選択されるのキレート基、または以下の式:もしくは、もしくはの1つから独立して選択され、ZはS、NR、O、またはC2であり、RはHまたは低級アルキル基であり、Uは、NまたはCRであり、YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、各R17~R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、OCH2CH2X、CH2CH2CH2X、OCH2CH2CH2X、CN、R、N2、NO2、N2、OR、OR、SR、COOR、Rph、CR=CRRph、およびCR2=CR2Rphの請求項1記載のキレート化合物からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。ZはSであり、YはNであり、R1はHであり、かつ請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造AまたはEである場合、R2は、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、CH2CH2CH2X、R、Rph、およびnRphからなる群より選択され、請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造Bである場合、R2は、nOR、CF3、CH2CH2X、およびCH2CH2CH2Xからなる群より選択され、請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造Cである場合、R2は、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、CH2CH2CH2X、H、Rph、およびnRphからなる群より選択され、請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造Dである場合、R2は、nOR、CF3、CH2CH2X、CH2CH2CH2X、R、Rph、およびnRphからなる群より選択され、R2がnRphである場合、R8はCH3ではない、請求項1記載の化合物。R3~R14の少なくとも1つの置換基が、131I、123I、76Br、75Br、18F、CH2CH2X、OCH2CH2X、CH2CH2CH2X、OCH2CH2CH2X、19F、125I、少なくとも1つの炭素が11Cまたは13Cである、請求項1記載の炭素含有置換基、式WLもしくはVWLnであり、Lが:もしくはであり、Mは99mTcであるのキレート基、および式WLもしくはVWLnであり、Lが:もしくはであり、R15は以下:H、もしくはから独立して選択されるのキレート基;または以下の式:もしくは、もしくはの1つから独立して選択され、ZはS、NR、O、またはC2であり、RはHまたは低級アルキル基であり、Uは、NまたはCRであり、YはNR1R2、OR2、またはSR2である、請求項1記載のキレート化合物からなる群より選択され、各R17~R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、OCH2CH2X、CH2CH2CH2X、OCH2CH2CH2X、CN、R、N2、NO2、N2、OR、OR、SR、COOR、Rph、CR=CRRph、およびCR2=CR2Rphから独立して選択される、請求項3記載の化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1はHであり、R2はCH3であり、かつR3~R14はHである、請求項1記載の構造A~Eの化合物。ZはSであり、YはOであり、RはHであり、R2はCH3であり、かつR3~R14はHである、請求項1記載の構造A~Eの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1~4はHであり、R5はIであり、かつR6~R14はHである、請求項1記載の構造A~Eの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1~4はHであり、R5はIであり、R8はOHであり、かつR6~R7およびR9~R14はHである、請求項1記載の構造A~Eの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1はHであり、R2はCH2CH2CH2Fであり、R3~R14はHである、請求項1記載の構造A~Eの化合物。ZはSであり、YはOであり、RはHであり、R2はCH2CH2Fであり、かつR3~R14はHである、請求項1記載の構造A~Eの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1~7はHであり、R8はOCH2CH2Fであり、R9~R14はHである、請求項1記載の構造A~Eの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1はCH3であり、R2~7はHであり、R8はOCH2CH2Fであり、かつR9~R14はHである、請求項1記載の構造A~Eの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1はHであり、R2はCH3であり、かつR3~R14はHである、請求項1記載の構造F~Jの化合物。ZはSであり、YはOであり、RはHであり、R2はCH3であり、かつR3~R14はHである、請求項1記載の構造F~Jの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1~4はHであり、R5はIであり、R6~R14はHである、請求項1記載の構造F~Jの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1~4はHであり、R5はIであり、R8はOHであり、かつR6~R7およびR9~R14はHである、請求項1記載の構造F~Jの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1はHであり、R2はCH2CH2CH2Fであり、かつR3~R14はHである、請求項1記載の構造F~Jの化合物。ZはSであり、YはOであり、RはHであり、R2はCH2CH2Fであり、かつR3~R14はHである、請求項1記載の構造F~Jの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1~7はHであり、R8はOCH2CH2Fであり、かつR9~R14はHである、請求項1記載の構造F~Jの化合物。ZはSであり、YはNであり、RはHであり、R1はCH3であり、R2~7はHであり、R8はOCH2CH2Fであり、かつR9~R14はHである、請求項1記載の構造F~Jの化合物。少なくとも1つの置換基R3~R14が、CN、OCH3、OH、およびNH2からなる群より選択される、請求項3記載の化合物。アミロイド結合化合物が、構造B、構造C、および構造Dからなる群より選択され、R1はHであり、R2はCH3であり、R8はCN、CH3、OH、OCH3、およびNH2からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R3~R7およびR9~R14がHである、請求項22記載の化合物。合成Aβペプチドまたはアルツハイマー病脳組織への結合によって測定した場合、00001μMと100μMとの間の解離定数で化合物がAβに結合する、請求項1記載の化合物。合成Aβペプチドまたはアルツハイマー病脳組織への結合によって測定した場合、00001μMと100μMとの間の解離定数で化合物がAβに結合する、請求項3記載の化合物。請求項1記載の化合物を131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fまたは19F含有基質と該化合物との反応によって標識する段階を含む、131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fおよび19Fからなる群より選択される、少なくとも1つの置換基R1~R14を有する、請求項1記載の化合物の合成方法。請求項1記載の構造A~EまたはE~Jの化合物を131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fまたは19F含有基質と該化合物との反応によって標識する段階を含む、131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fおよび19Fからなる群より選択される、少なくとも1つの置換基R3~R14を有する、請求項1記載の化合物の合成方法。請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、アミロイド沈着物のインビボ画像化のための薬学的組成物。請求項1記載の構造A~EまたはF~Jの化合物および薬学的に許容される担体を含む、アミロイド沈着物のインビボ画像化のための薬学的組成物。検出可能な量の請求項28記載の薬学的組成物を投与する段階、および被験体中のアミロイド沈着物への化合物の結合を検出する段階を含む、被験体のアミロイド沈着物のインビボ検出法。アミロイド沈着物が被験体の脳に位置する、請求項30記載の方法。被験体がアルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、およびアポリポタンパク質E4対立遺伝子のホモ接合体からなる群より選択される疾患または症候群を有する疑いがある、請求項30記載の方法。検出が、γ画像化、磁気共鳴画像化、および磁気共鳴分光法からなる群より選択される、請求項30記載の方法。検出をγ画像化によって行い、該γ画像化はPETまたはSPECTのいずれかである、請求項33記載の方法。薬学的組成物を静脈内注射によって投与する、請求項30記載の方法。被験体における化合物の小脳以外の脳領域への結合の、化合物の小脳への結合との比を、正常な被験体における比と比較する、請求項30記載の方法。ホルマリン固定組織または新鮮凍結組織を請求項1記載の化合物溶液とインキュベートし、標識沈着物を形成させる段階、および該標識沈着物を検出する段階を含む、生検または死後のヒトまたは動物組織中のアミロイド沈着物の検出法。溶液が、25から100のエタノールから構成されており、該溶液の残りが水であり、該溶液が構造A~EまたはF~Jの1つを有する化合物で飽和されている、請求項37記載の方法。溶液が0から50のエタノールを含む水性緩衝液から構成されており、該溶液が00001μMから100μMの構造A~EまたはF~Jの1つを含む化合物を有する、請求項37記載の方法。検出を、明視野顕微鏡法、蛍光顕微鏡法、レーザー共焦点顕微鏡法、および直交偏光顕微鏡法からなる群より選択される顕微鏡技術によって行う、請求項37記載の方法。a生検または死後組織のホモジェネートと共に請求項1記載の化合物の放射性標識誘導体をインキュベートする段階であって、化合物のR1~R14置換基の少なくとも1つを、125I、3H、および少なくとも1つの炭素が14Cである、請求項1記載の炭素含有置換基からなる群より選択される放射性標識で標識する段階、b請求項1記載の化合物の、組織非結合性放射性標識誘導体から組織結合性放射性標識誘導体を分離する段階、c請求項1記載の化合物の、組織結合性放射性標識誘導体を定量する段階、ならびにd標準との比較によって請求項1記載の化合物の組織結合性放射性標識誘導体の単位を組織100mgあたりのアミロイドのμg単位に変換する段階を含む、生検または死後組織中のアミロイド量の定量法。放射性標識誘導体が、構造A~E:もしくはの1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または構造F~J:もしくはもしくはの1つから独立して選択され、ZはS、NR、O、またはC2であり、RはHまたは低級アルキルであり、UはCRまたはNであり、YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、もしくはの窒素は第四級アミンではなく、各R1およびR2は、H、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、CH2CH2CH2X、R、Rph、およびnRphからなる群より独立して選択され、各R3~R14は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、OCH2CH2X、CH2CH2CH2XOCH2CH2CH2X、CN、R、N2、NO2、N2、OR、OR、SR、COOR、Rph、CR=CRRph、CR2=CR2Rph、トリアルキルスズ、および式WLもしくはVWLのキレート基からなる群より独立して選択され、Vは、COO、CO、CH2O、およびCH2NHからなる群より独立して選択され、Wはnであり、Lは、もしくはであり、MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または各R1およびR2は、式WLのキレート基であり、Wはnであり、Lは、もしくはであり、MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または各R1~R14は、式WLおよびVWLのキレート基からなる群より独立して選択され、VはCOOおよびCOからなる群より選択され、Wはnであり、Lは、もしくはであり、R15は、以下:H、もしくはから独立して選択されるの1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩;または以下の式:もしくはもしくはの1つから独立して選択され、Zは、S、NR、O、またはC2であり、RはHまたは低級アルキル基であり、UはNまたはCRであり、YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、各R17~R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、nOR、CF3、CH2CH2X、OCH2CH2X、CH2CH2CH2XOCH2CH2CH2X、CN、R、N2、NO2、N2、OR、OR、SR、COOR、Rph、CR=CRRph、およびCR2=CR2Rphからなる群より独立して選択されるのアミロイド結合キレート化合物もしくはその水溶性無毒性塩である、請求項41記載の方法。a正常な被験体およびアルツハイマー病を有する疑いのある被験体由来の小脳および同一の脳の小脳以外の別領域由来の組織を得る段階、b該組織中のアミロイドが請求項1記載の放射性標識誘導体と結合するように、請求項1記載の放射性標識誘導体と共に該組織をインキュベートする段階、c薬学的に許容される担体と共に検出可能な量の請求項1記載の化合物を含む薬学的組成物を投与し、化合物の該被験体のアミロイド沈着物への結合を検出することによる、請求項1記載の化合物の放射性標識誘導体に結合したアミロイド量を定量する段階、d小脳以外の脳領域中のアミロイド量と小脳中のアミロイド量との比を計算する段階、e正常な被験体由来の組織中のアミロイド量の比と、アルツハイマー病を有する疑いのある被験体由来の組織中のアミロイド量の比を比較する段階、fアルツハイマー病を有する疑いのある被験体の脳由来の比が、正常な被験体の脳から得た比の90を超える場合に、アルツハイマー病の存在を決定する段階を含む、アルツハイマー病の脳と正常な脳とを識別する方法。発明の詳細な説明本発明は、チオフラビン化合物およびその放射性標識誘導体の、インビボでの血液脳関門を通過して老人斑中に沈着したAβ、脳血管アミロイド中に沈着したAβ、およびNFT中に沈着したタンパク質からなるアミロイドに結合する能力を利用する。本発明の化合物は、組織切片中のアミロイドを染色し、インビトロで合成Aβに結合することが公知のチオフラビンSおよびTの非第四級アミン誘導体である。ケレニー、JHistochemCytochem、15、172、1967;バーンズら、JPathBact、94、337、1967;Gunternら、Experientia、48、8、1992;ルバイン、MethEnzymol、309、274、1999。本発明のチオフラビン誘導体は、以下の各特徴を有する:インビトロでの合成Aβへの特異的結合およびインビボで損傷していない血液脳関門を通過する能力。チオフラビン誘導体を説明するために本明細書中で使用される、低級アルキルは、分岐または直鎖C1~C8、好ましくはC1~C5、最も好ましくはC1~C4である。R1~R14がトリアルキルスズと定義される場合この部分はトリC1~C8アルキルSn部分、好ましくはトリC1~C6アルキルSn部分、最も好ましくはトリC1~C4アルキルSn部分である。本発明の方法は、患者の器官または身体領域、好ましくは脳内のアミロイド沈着物の存在および位置を決定する。本発明の方法は、上記に定義される検出可能化合物とよばれる構造A~EまたはF~Jから選択される、アミロイド結合化合物またはその薬学的に許容される水溶性塩を含む、検出可能な量の薬学的組成物の患者への投与を含む。検出可能な量は、投与された検出可能な化合物の量がその化合物のアミロイドへの結合の検出に十分であることを意味する。画像化有効量は、投与した検出可能な化合物の量がその化合物のアミロイドへの結合の画像化に十分であることを意味する。本発明は、磁気共鳴分光法もしくは画像化などの非侵襲性神経画像化、または陽電子放出断層撮影法もしくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影法などのγ画像化と共に、インビボでのアミロイド沈着の定量に使用されるアミロイドプローブを使用する。インビボ画像法という用語は、上記の構造A~EまたはF~Jから選択される標識チオフラビン誘導体を検出する、任意の方法をいう。γ画像化のために、試験される器官または領域から放出された照射を測定し、全結合として、または1組織中の全結合を同一のインビボ画像化における同一の被験体の別の組織における全結合に標準化した比のいずれかとして示す。インビボでの全結合を、同量の標識化合物を標識されていないが化学的に同一の大量の過剰な化合物と共に、第2の注射をすることによる補正の必要のないインビボ画像技術によって、組織中に検出された全シグナルと定義する。被験体は、哺乳動物、好ましくはヒト、最も好ましくは痴呆の疑いのあるヒトである。インビボ画像化のために、利用可能な検出装置型は、所与の標識の選択における重要な要因である。例えば、放射性同位体および19Fは、本発明の方法におけるインビボ画像化で特に適切である。使用される装置型は、放射性核種または安定な同位体の選択を導くと考えられる。例えば、選択された放射性核種は、所与の装置型によって検出可能な崩壊型を有さなければならない。別の検討材料は、放射性核種の半減期に関する。半減期は、標的による最大取り込み時間に検出可能であるように十分に長いが、宿主が有害な照射を受けないように十分短くあるべきである。本発明の放射性標識化合物を、適切な波長の放出γ照射が検出されるγ画像化を使用して検出することができる。γ画像化には、SPECTおよびPETが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、SPECT検出については、選択される放射性標識は微粒子の放出を欠くが、140keVから200keVの範囲で多数の光子を発生する。PET検出については、放射性標識は、消滅してPETカメラで検出される2つの511keVのγ線を放出する、19Fなどの陽電子放出放射性核種であると考えられる。本発明では、アミロイド沈着のインビボ画像化および定量に有用なアミロイド結合化合物プローブを作製する。これらの化合物は、磁気共鳴分光学または画像化などの非侵襲性神経画像化、または陽電子放出断層撮影法もしくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影法とともに使用される。本発明によれば、チオフラビン誘導体を、MRSMRIのために当技術分野において公知の一般的な有機化学技術によって19Fまたは13Cで標識することができる。例えば、マーチJ、有機化学特論:反応、機構、および構造、第3版、1985を参照のこと。チオフラビン誘導体を、PEのために当技術分野において周知の技術によって、18F、11C、75Br、または76Brで放射性標識することもでき、これは、FowlerJandWolfA、POSITRONEMISSIONTOMOGRAPHYANDAUTORADIOGRAPHY、391~450に記載されている。チオフラビン誘導体を、SPECTのために当技術分野において公知の任意のいくつかの技術によって123Iで放射性標識することもできる。例えば、クルカーン、IntJRadApplInst、18、647、1991を参照のこと。さらに、チオフラビン誘導体を、ヨウ化ジアゾニウムを介したジアゾ化アミノ誘導体の直接的ヨウ化によるか、または不安定なジアゾ化アミンの安定なトリアゼンへの変換によるか、または非放射性ハロゲン化前駆体の、当技術分野において周知のいくつかの方法によってヨウ素化合物に変換することができる、安定なトリアルキルスズ誘導体への変換によって、任意の適切な放射性ヨウ素同位体で標識することができる。サチャマーシーおよびバリオJ、OrgChem、48、4394、1983;グッドマンら、JOrgChem、49、2322、1984;およびマティスら、JLabellCompandRadiopharm、1994、905;チャンプラディットら、JMedChem、34、877、1991;ジャングら、JMedChem、37、1406、1994;チャンプラディットら、JMedChem、37、4245、1994を参照のこと。例えば、チオフラビンの安定なトリアゼンもしくはトリアルキルスズ誘導体またはその類似体を、131I、125I、123I、76Br、75Br、18F、または19Fを含むハロゲン化剤と反応させる。したがって、チオフラビンの安定なトリアルキルスズ誘導体およびその類似体は、本発明の範囲内の多数の放射性標識化合物の合成に有用な、新規の前駆体である。したがって、これらのトリアルキルスズ誘導体は、本発明の1つの態様である。チオフラビン誘導体を、既知の金属放射性標識などで放射性標識することもできる。放射性標識分野の当業者は、過度の実験を行うことなく、このような金属イオンに結合するリガンドを導入するための置換基の修飾を行うことができる。次いで、金属放射性標識リボフラビン誘導体を使用して、アミロイド沈着物を検出することができる。Tc99mの放射性標識誘導体の調製は、当技術分野において周知である。例えば、ジャングら、中性および立体特異的Tc99m複合体:[99mTc]Nベンジル34ジアミノピロリジンmercaptoethylaminopyrrolidines、NuclearMedicineBiology、26、217~24、1999;オヤら、新規の脳造影剤の開発のための小さな中性TcOBAT、ビスアミノエタネイオール複合体OBATbisaminoethanethiolcomplexesfordevelopingnewbrainimagingagents、NuclearMedicineBiology、25、135~40、1998;およびオムら、テクネチウム99m標識受容体特異的小分子放射性医薬品:現在の開発および有望な結果、NuclearMedicineBiology、24、485~98、1997を参照のこと。本発明の方法は、インビボ画像化および分光学の目的のための核磁気共鳴分光法によって検出可能な同位体を使用することができる。磁気共鳴分光法で特に有用な元素には、19Fおよび13Cが含まれる。本発明の目的に適切な放射性同位体には、βエミッター、γエミッター、陽電子エミッター、およびX線エミッターが含まれる。これらの放射性同位体には、131I、123I、18F、11C、75Br、および76Brが含まれる。本発明の磁気共鳴画像化または分光法での使用に適切で安定な同位体には、19Fおよび13Cが含まれる。生検および死後組織のホモジェネート中のアミロイドのインビトロ定量に適切な放射性同位体には、125I、14C、および3Hが含まれる。好ましい放射性同位体は、インビボ画像化におけるPETでの使用には11Cまたは18Fであり、SPECT画像化での使用には123Iであり、MRSMRIには19Fであり、インビトロ研究では3Hまたは14Cである。しかし、本発明では任意の従来の診断プローブ視覚化法を使用することができる。本方法を使用して、軽度または臨床的に分かりにくい症例におけるADを診断することができる。この技術はまた、ダウン症候群、家族性AD、およびアポリポタンパク質E4対立遺伝子のホモ接合体などの、アミロイド沈着の危険性が高いヒト集団におけるアミロイド沈着の長期的研究を可能にする。コーダーら、Science、261、921、1993。アミロイド沈着の一過性の配列を追跡可能な方法により、痴呆が発症し始めるはるか以前に沈着が起こるかどうかまたは沈着は痴呆に無関係であるかどうかを同定することができる。本方法を使用して、アミロイド沈着の予防を標的とした治療の効果をモニターすることができる。一般に、検出用標識チオフラビン誘導体の投薬量は、患者の年齢、状態、性別、および疾患の程度、禁忌、存在するならば、併用療法、および当技術分野の医師によって調整される他の変数などの検討材料に依存して変化しうる。投薬量は、0001μgkgから10μgkg、好ましくは001μgkgから10μgkgで変化し得る。被験体への投与は、局所的でも全身性でもよく、静脈内、動脈内、髄腔内などに行われる。投与はまた、試験される身体部位に依存して皮内または腔内であり得る。化合物がアミロイドに結合するために十分な時間が経過した後、被験体の調査対象領域を、日常的な画像化によって試験する。正確なプロトコールは、必ず上記の患者に特異的な要因に依存し、かつ試験される身体部位、投与方法、および使用する標識の種類に依存して変化し、特定の方法の決定は、当業者には日常的である。脳画像化では、好ましくは、本発明の結合性放射性標識チオフラビン誘導体または類似体の量を測定し、患者の小脳に結合した標識チオフラビンの量と比較する。次いでこの比を、適合年齢の正常な脳の同一の比と比較する。本発明の薬学的組成物は、注射用組成物の形態で有利に投与されるが、周知の薬物送達系、槽内、膣内、腹腔内、局所、または舌下もしくは鼻内噴霧に処方することもできる。このような目的のための典型的な組成物は、薬学的に許容される担体を含む。例えば組成物は、NaCl含有緩衝液1mlあたり約10mgのヒト血清アルブミンおよび約05μgから500μgの標識チオフラビン誘導体を含み得る。他の薬学的に許容される担体には、例えば、レミントンの薬科学、第15版、イーストン編:MackPublishingCo、1405~1412および1461~1487、1975ならびに国民医薬品集XIV、第14版、ワシントン編、米国薬学会、1975に記載のように、水溶液、無毒性添加剤などが含まれる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、および注射用有機エステルである。水性担体には、水、アルコール溶液水溶液、生理食塩水、非経口賦形剤が含まれる。静脈内賦形剤には、流体および栄養補充薬が含まれる。防腐剤には、抗菌薬、抗酸化薬、キレート剤、および不活性ガスが含まれる。薬学的組成物の種々の成分のpHおよび正確な濃度を、当技術分野において日常的な技術によって調整する。グッドマンおよびギルマン、基礎治療薬理学を参照のこと。本発明の特に好ましい薬学的組成物は、インビボでのアミロイドへの特異的結合に加えて、血液脳関門を通過することができ、適切な投薬レベルで無毒であり、効果が十分に持続するものである。本発明によれば、チオフラビンアミロイド結合化合物を含む薬学的組成物を、アミロイドまたはアミロイド原線維形成が予想される被験体に投与する。好ましい態様では、このような被験体はヒトであり、例えば、老人、非痴呆集団、ならびにアミロイドーシス関連疾患および2型真性糖尿病患者を含む、脳アミロイドを発症する危険性のあるヒトが含まれる。予防という語は、原線維形成に関連する細胞変性および毒性の改善を含むことが意図される。改善は、痴呆などの毒性の徴候をすでに示している患者における、より重篤な形態の細胞変性および毒性の治療または予防を意味する。薬学的組成物は、上記のチオフラビンアミロイド結合化合物および薬学的に許容される担体を含む。1つの態様では、このような薬学的組成物は、血清アルブミン、チオフラビンアミロイド結合化合物、およびNaCl含有リン酸緩衝液を含む。他の薬学的に許容される担体には、例えば、レミントンの薬科学、第15版、イーストン編:MackPublishingCo、1405~1412および1461~1487、1975ならびに国民医薬品集XIV、第14版、ワシントン編、米国薬学会、1975、および米国薬局方XVIII、第18版、ワシントン編、米国薬学会、1995に記載の塩、防腐剤、緩衝液などを含む、水溶性の非毒性賦形剤が含まれる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、および注射用有機エステルである。水性担体には、水、アルコール溶液水溶液、生理食塩水、非経口賦形剤が含まれる。静脈内賦形剤には、流体および栄養補充薬が含まれる。防腐剤には、抗菌薬、抗酸化薬、キレート剤、および不活性ガスが含まれる。薬学的組成物の種々の成分のpHおよび正確な濃度を、当技術分野において日常的な技術によって調整する。グッドマンおよびギルマン、基礎治療薬理学を参照のこと。本発明によれば、本発明の薬学的組成物を、液体もしくは固体の形態で経口投与するか、または懸濁液もしくは溶液の形態で静脈内注射もしくは筋肉内注射することができる。薬学的有効量という語は、原線維形成に関連する細胞変性および毒性を予防する量を意味する。このような量は、必ず患者の年齢、体重、および状態に依存して変化し、当業者によって周知のプロトコールにしたがって調整される。1つの態様では、投薬量は、01mgkg日と100mgkg日との間であるか、1日に2回から4回投与するためにより少ない投薬量に分割される。このような投与計画を、患者の生活において毎日継続する。または、薬学的組成物を、01mgkgから100mgkgの用量で1週間から6週間ごとに筋肉内投与することができる。生検または死後組織中のアミロイド沈着物の検出法に関する本発明の局面によれば、本方法は、ホルマリン固定組織を上記の構造A~EまたはF~Jから選択される、チオフラビンアミロイド結合化合物溶液とインキュベートする段階を含む。好ましくは、溶液は、本発明のチオフラビンアミロイド結合化合物で飽和した25から100のエタノールである。インキュベーションの際、化合物は組織中のアミロイド沈着物を染色または標識し、染色または標識された沈着物を任意の標準的方法によって検出するかまたは視覚化することができる。このような検出手段には、明視野顕微鏡法、蛍光顕微鏡法、レーザー共焦点顕微鏡法、および直交偏光顕微鏡法などの顕微鏡法が含まれる。生検または死後組織中のアミロイド量の定量法は、本発明の標識チオフラビン誘導体またはその水溶性無毒塩を、生検または死後組織のホモジェネートとインキュベートする段階を含む。組織を得て、当技術分野において周知の方法によってホモジェネートする。好ましい標識は放射性標識であるが、酵素、化学発光化合物、および免疫蛍光化合物などの他の標識が当業者に周知である。好ましい放射性標識は、125I、14C、または3Hであり、構造A~EまたはF~Jから選択されるアミロイド結合化合物の好ましい標識置換基は、少なくとも1つのR3~R14である。アミロイド沈着物を含む組織は、本発明のチオフラビンアミロイド結合化合物の標識誘導体に結合する。次いで結合組織を、当業者に既知の任意の機構によって非結合組織から分離する。次いで結合組織を、当業者に既知の任意の手段によって定量することができる。組織結合性放射性標識チオフラビン誘導体の単位を、既知量のアミロイドを放射性標識チオフラビン誘導体とインキュベーションすることによって得られる検量線との比較によって、組織100mgあたりのアミロイドのμg単位に変換する。アルツハイマー病脳と正常な脳とを区別する方法は、正常な被験体およびアルツハイマー病の疑いのある被験体由来の小脳および同一の脳の小脳以外の別領域を得る段階を含む。このような組織を、当業者に周知の方法を使用して個別のホモジェネートにし、放射性標識チオフラビンアミロイド結合化合物とインキュベートする。次いで、放射性標識チオフラビンアミロイド結合化合物に結合する組織の量を、各組織型について計算し、小脳組織に対する非小脳組織の結合比を、正常な被験体由来の組織およびアルツハイマー病を有する疑いのある患者由来の組織について計算する。これらの比を比較する。アルツハイマー病を有する疑いのある脳由来の比が、正常な脳から得た比の90を超える場合、アルツハイマー病と診断する。正常な比を、先に得たデータから得ることができるか、または疑いのある脳組織の研究と同時に再計算することができる。分子モデリング逆平行β構造中にAβペプチド鎖を作製するために、コンピュータモデリングプログラムを使用して分子モデリングを行った。キルシュナーら、ProcNatlAcadSciUSA、83、503、1986。アミロイドペプチドを、ヘパリンループ中に置き、さらなる構造を改良せずに使用した。βシート原線維に特徴的な、他の鎖と476Åの間隔をあけるようにAβペプチドを整列させた。キルシュナー、前出。チオフラビンT誘導体をエネルギー的に最小にし、AβのAsp23Gln15His13と最大に接触するように原線維モデルと整列させた。Aβ合成ペプチドへの特異的結合の特徴づけ:親和性、速度論、最大結合チオフラビン誘導体結合の特徴を、クリサミンG結合について以前に記載のように、合成Aβおよび2ベンゾチアゾールのリン酸緩衝生理食塩水溶液またはグリシン緩衝液20エタノール溶液を使用して分析した。クランクら、NeurobiolAging、15、691、1994。Aβのアミノ酸配列を以下に示す。組織染色用のチオフラビン誘導体の調製チオフラビンSおよびチオフラビンTを、ファルマコフォアとして使用した。両化合物は、第四級アミンを含むので、結果として非常に親水性が高いことに留意のこと。[C14]ThTを合成し、これを使用してオクタノールとリン酸緩衝生理食塩水との間の分配によって、相対的親油性を判定した。分配係数の対数logPoctは、[C14]ThTでは057であった。第四級アミンにより、ThTは有効な脳造影剤としての使用には極性が高過ぎると判定された。親油性コンゴレッド誘導体の結果に基づいて、本発明者らはThT誘導体についてベンゾチアゾール窒素からメチル基を除去した。メチル部分の除去により、分子の複素環部分から荷電第四級アミンが消失し、典型的には約pKa55である芳香族アミンが遊離した。塩基性骨格をBTAと命名される、ThT誘導体の速記命名法を使用する。ベンゾチアゾール環上の置換基は、Bの前に置き、アニリン窒素上のメチル基数をAの後に置く。iThTおよび誘導体での予備組織染色ThTは、アミロイドの組織学的染色として使用されている蛍光色素である、JournalofPathologyBacteriology、94、337~344、1967。ThTは、AD脳中の斑、変化、神経網糸、および脳血管のアミロイドをわずかに染色する。予備組織染色は、26メチルベンゾチアゾールおよび第四級アミン26メチルベンゾチアゾールもまた、死後AD脳中の斑および変化を染色することを示す。6MeBTAOおよび6MeBTA2の濃度を段階的に減少させる実験では、6MeBTAOおよび6MeBTA1による染色は、いずれも依然として10nMのBTA化合物のみを含む染色溶液で検出できることが示された。対照的に、BTPは斑を染色しないようであるが、この化合物は、BTA誘導体ほど蛍光性を示さない。したがって、これらの化合物の開発において、組織染色は、AD脳内での染色特異性の評価、ならびに結合アッセイで使用した濃度と類似の濃度範囲を超える、染色溶液のスクリーニングによる結合親和性の評価の2つの目的に使用した。iiコンゴレッド誘導体およびThTのAβへの結合モデルThTのβアミロイドへの結合機構についてはいくつかの理論が存在するが、特定の理論が証明も容認もされていない。しかし、この機構は特異的かつ飽和可能である、MethEnzymol、309、272~284、1999。したがって、以下の構造および結合特性に基づいて、Aβ上の潜在的結合部位を位置付けて、コンゴレッドクリサミンG結合モデル、NeurobiolAging、15、691~698、1994と類似の様式で結合モデルを開発することが可能なはずである。第1に、ThTおよびCGは生理学的pHde正電荷であり、共通の結合部位を有する可能性は低い。これは、Aβ原線維への[3HCG結合についてのThTの競合の欠損によって支持される。Aβ原線維についての以前の構造研究、JournalofMolecularBiology、218、149~63、1991ならびにAβ原線維へのCRおよびCG結合により、静電気および疎水性相互作用の組み合わせによってCGがLvs16領域に結合する分子モデルが示唆される。ルバインの研究は、ThTがAβ12~28に十分に結合するがAβ25~35にほとんど結合しないことを示すことにより、AβへのThT結合部位の位置付けを補助している。これにより、ThT結合部位がAβの残基12と24との間のどこかに存在することが示唆される。正電荷のThTがAβ上の負電荷残基に誘引される可能性がある。アミノ残基12と24の間では、酸性残基はGlu22およびAsp32のみである。これらの両方が候補である一方で、既存モデルは、Glu22はCGのLys16結合部位の非常に近くに含まれる。現行の作業モデルは、提案されたCG部位由来の原線維の反対側のAsp23領域にThT結合を位置付けている。ThTの鍵となる特徴はβシート原線維の存在であるので、結合には1つを超えるアミノ酸残基が必要なはずである。通常単量体では相互作用しない残基がβシート原線維中に集結した場合、結合部位が存在する。したがって、いかなる理論にも拘束されないが、ThTもまた、βシート原線維を含む個別の隣接Aβ分子のHis13およびGln15への水素結合を介して、相互作用すると考えられる。iiiThTの放射性標識および放射性リガンド結合アッセイ組織染色による結合の評価、特に特異性の評価が有用である。あまり蛍光性を示さない化合物BTPは、十分に結合しないかまたは十分に蛍光を発しないために、染色され得ない。AD組織染色に加えて、分光光度法によって定量的な結合アッセイを行うことができる。このアッセイは、ThTがアミロイド原線維に結合する場合に起こる、異染性スペクトルシフトに依存する。このアッセイは、この異染性シフトを示す蛍光性の高い化合物を個別にスクリーニングするのに有用であり得る一方で、競合アッセイには有用でないと判定されている。例えば、被験化合物はThTAβ複合体の蛍光を消光することが一般に認められている。消光するがThT部位に結合しない化合物は、誤って結合するようである。したがって、凝集Aβを使用した典型的な放射性リガンド結合アッセイにおいて放射性標識ThTを使用することが好ましい。このアッセイでは、フィルター上に捕捉されたAβへの放射性標識ThT結合の阻害は、真のThT結合阻害を示し、被験化合物の蛍光性が高い必要はない。本発明を例示するために以下の実施例を示す。しかし、本発明はこれらの実施例に記載の特定の条件および項目に制限されないと理解されるべきである。明細書を通して、米国特許を含む公的に利用可能な書類についての任意および全ての参考文献は、特に参照して本特許出願に組み入れられる。合成に使用した全試薬は、アルドリッチケミカル社から購入し、さらに精製せずに使用した。融点を、MelTEMPIIにて測定し、これを補正していなかった。全化合物の1HNMRスペクトルは、内部標準としてTMSを使用してBruker300にて測定し、それらのスペクトルは割り当てた構造と一致していた。EMサイエンスのシリカゲル60F264を使用してTLCを行い、UVランプ下で検出した。マリンクロッズ社から購入したシリカゲル60にてフラッシュクロマトグラフィーを行った。逆相TLCをホワイトマン社から購入した。合成例実施例1:プリムリン塩基誘導体の合成経路1:プリムリン化合物の合成例は、以下に記載の反応スキームによる:プリムリン誘導体を、2アミノ5メチルチオフェノールと2ベンゾチアゾール6カルボン酸クロリドとの縮合およびその後のエタノール中でのニトロ基の塩化スズによる還元を介するシューベルト法に基づいて調製する。適切な置換pニトロベンゾイルクロリドおよびR7~R10置換2アミノチオフェノールを使用してプリムリン塩基の置換誘導体を合成する。上記と同一の方法に続いて、他の主張したプリムリン誘導体を、適切な置換3メルカプト4アミノ安息香酸誘導体、適切な4ニトロベンゾイルクロリド誘導体、または適切な2アミノ5メチルチオフェノール誘導体の置換によって合成することができる。実施例2:2[2エチレニル]ベンゾチアゾール誘導体の合成経路3:BTEAおよびBTAA化合物群の代表であるBTEA0、1、2およびBTAA0、1、2の合成例は、以下に示す反応スキームに従った:トランス2ベンゾチアゾールトランス4ニトロシンナミルクロリド10のDMF溶液を、2アミノチオフェノール9のDMF溶液に室温で滴下して加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を10炭酸ナトリウム溶液に注いだ。減圧濾過によって沈殿を回収した。メタノールからの再結晶により、192gの生成物11を得た。2ベンゾチアゾール2ベンチアゾール11と塩化スズ二水和物混合物の無水エタノール溶液を、N2下で4時間還流した。真空蒸発によってエタノールを除去した。残渣を、酢酸エチルに溶解し、NaOH溶液および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発乾固によって、40mgの生成物12が得られた。2ベンゾチアゾール2ベンゾチアゾール12、Melおよび無水K2CO3混合物のDMSO溶液を、100°Cで16時間加熱した。反応混合物を、逆相TLCで精製して、25mgの生成物13を得た。2ベンゾチアゾール2ベンゾチアゾールを、MeOHに溶解した。PdCを添加し、反応混合物を、室温のH2雰囲気下で60時間撹拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液の蒸発によって粗生成物が得られ、これをTLCで精製して、15mgの生成物を得た。2ベンゾチアゾール2アミノチオフェノール9、トランス4ジメチルアミノ桂皮酸14、およびPPAの混合物を、220°Cで4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10炭酸カリウム溶液に注いだ。減圧濾過によって残渣を回収した。フラッシュカラムでの精製によって、黄色固体として560mgの生成物15を得た。2ベンゾチアゾール2ベンゾチアゾールを、MeOH中に溶解した。PdCを添加し、反応混合物を、室温のH2雰囲気下で16時間撹拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液の蒸発により、7mgの生成物を得た。実施例3:2ベンゾチアゾール誘導体の合成経路1:置換基R7~R10およびR3~R6を有するBTA化合物群の代表である、6MeOBTA0、1、2の合成例Shiら、抗腫瘍ベンゾチアゾール3、2ベンゾチアゾールの合成ならびにインビトロおよびインビボにおける乳癌細胞系に対するそれらの活性評価AntitumorBenzothiazoles3Synthesisof2benzothiazolesandEvaluationofTheirActivitiesagainstBreastCancerCellLinesinVitroandinVivo、JMedChem39:33753384、1996:4メトキシ4ニトロベンズアニリドpアニシジン1を無水ピリジン中に溶解し、4ニトロベンゾイルクロリド2を添加した。反応混合物を室温で16時間静置した。反応混合物を水に注ぎ、真空濾過によって沈殿物を回収し、5炭酸水素ナトリウムで洗浄した。生成物3を、さらなる精製をせずに次の段階で使用した。4メトキシ4ニトロチオベンズアニリド4メトキシ4ニトロチオベンズアニリン3およびラウェッソン試薬混合物のクロロベンゼン溶液を、4時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムで精製して、橙色固体として820mgの生成物4を得た。6メトキシ2ベンゾチアゾール4メトキシ4ニトロチオベンズアニリド4を、少量のエタノールで湿らせ、30水酸化ナトリウム水溶液を添加した。混合物を水で希釈して、最終的に10水酸化ナトリウム水溶液溶液懸濁液とした。この混合物のアリコートを、80°C~90°Cの撹拌フェリシアン化カリウム水溶液に1分間隔で添加した。反応混合物をさらに05時間加熱し、冷却した。真空濾過によって沈殿物を回収し、水で洗浄し、フラッシュカラムでの精製によって、130mgの生成物5を得た。6メトキシ2ベンゾチアゾール6メトキシ2ベンゾチアゾール5および塩化スズ二水和物混合物の煮沸エタノール溶液を、窒素下で4時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、黄色固体として19mgの生成物を得た。6メトキシ2ベンゾチアゾールおよび6メトキシ2ベンゾチアゾール6メトキシ2ベンゾチアゾール6、Mel、およびK2CO3混合物のDMSO溶液を、100°Cで16時間加熱した。反応混合物を逆相TLCで精製して、20mgの6メトキシ24メチルアミノフェニルベンゾチアゾール7および6mgの6メトキシ2ベンゾチアゾール8を得た。上記と同一の方法にしたがって、他の主張した2ベンゾチアゾール誘導体を、適切な置換アニリン誘導体および適切な4ニトロベンゾイルクロリド誘導体の置換によって合成することができる。実施例4:R7~R10置換基を含まないBTA誘導体の合成経路2:R7~R10を含まないBTA群の代表であるBTA0、1、2化合物の合成例、JMedChem、12、30~36、1969:2ベンゾチアゾール4ニトロベンゾイルクロリドのベンゼン溶液を、2アミノチオフェノールに室温で滴下し加えた。反応混合物を16時間撹拌した。反応を水で停止させた。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。化合した有機相を乾燥および蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製して、淡黄色固体として15gの生成物を得た。2ベンゾチアゾール2ベンゾチアゾールおよび塩化スズ二水和物混合物のエタノール溶液を、N2下で4時間還流した。真空乾燥によるエタノールの除去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、NaOH溶液および水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、102mgの生成物を得た。2ベンゾチアゾールおよび2ベンゾチアゾール2ベンゾチアゾール20、Mel、およびK2CO3混合物のDMSO溶液を、100°Cで16時間加熱した。反応混合物を、逆相TLCで精製して、15mgの2ベンゾチアゾール21および25mgの2ベンゾチアゾールを得た。2ベンゾチアゾール2アミノチオフェノール9、4ジメチルアミノ安息香酸22、およびPPAの混合物を、220°Cで4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10炭酸カリウム溶液にそそいだ。真空濾過によって残渣を回収し、964mgの生成物23が得られ、これは1HNMR分析に基づいて純度約90であった。MeOH中で100mgの23を再結晶することにより、80mgの純粋な生成物を得た。上記と同一の方法にしたがって、他の主張した2ベンゾチアゾール誘導体を、適切な4ニトロベンゾイルクロリド誘導体または適切な4ジメチルアミノ安息香酸誘導体の置換によって合成することができる。実施例5:ビス22ジベンゾチアゾール誘導体の合成経路1:上記の6MeOBTA化合物についての一般的手順に従うが、pアニシジンをベンジジンに替え、16当量の4ニトロベンゾイルクロリドを使用して、以下の化合物を得る。上記と同一の方法にしたがって、他のビス22ジベンゾチアゾール誘導体を、適切な置換ベンジジン誘導体および適切な4ニトロベンゾイルクロリド誘導体の置換によって合成することができる。経路2:非対称ビス22ジベンゾチアゾール誘導体を、6MeOBTA化合物と同一の方法およびその後のニトロ基の還元によって調製することができる、適切な置換6ヨードベンゾチアゾールのパラジウム触媒ススキカップリングを介して合成する触媒交差カップリング反応:アリールボロニックエステルの直接的方法CatalyzedCrossCouplingReactionofAlkoxydiboronwithHaloarenesADirectProcedureforArylboronicEsters、TetrahedronLett、38、3447、1997。生物学的実施例実施例6:チオフラビン誘導体のAβに対する親和性および脳への取り込み[3H]CGおよび合成Aβを使用した最初の競合結合研究を行って、CG、ThS、およびThTが同一の部位に結合するかどうかを決定した。ThSはAβ上の結合部位について[3H]CGと競合するが、ThTは競合しないことが決定された。次いで、高比活性[Nメチル11C]BTA1を、BTA0のメチル化によって合成した。[Nメチル11C]BTA1および200nMAβ原線維を使用して結合研究を行った。[Nメチル11C]BTA1の特異的結合は、約70であった。図5は、[Nメチル11C]BTA1結合アッセイを使用したThT、BTA0、BTA1、およびBTA2によるAβ部位に関する競合曲線を示す。Kiは以下であった:BTA2については30±08nM;BTA1については96±18nM;BTA0については100±16nM;ThTについては1900±510nM。ThTの第四級アミンは、Aβ原線維への結合に必要ではないだけでなく、結合親和性を減少させるようである。以下の表1は、マウスにおけるインビトロ結合特性、logP値、ならびにインビボでの脳への取り込みおよび滞留性を同定した、5つの異なる11C標識BTA誘導体である。表1いくつかの有望な11C標識チオフラビンT誘導体のインビトロおよびインビボ特性表1に示したデータは顕著であり、11C標識6MeOBTA1およびBTA1誘導体については特に顕著である。これらの化合物は、Aβに対して比較的高い親和性を示し、04IDgkgを超える取り込み値で容易にマウス脳に侵入した。さらに、30分の脳放射能濃度値は、01IDgkg未満であり、2分~30分の濃度比は4をこえた。両者のNNジメチル化合物は共に、Nメチル誘導体よりもマウス脳組織から速やかに除去されなかった。同様に、現在試験可能な第一級アミン6MeOBTA0のみが脳クリアランスが不十分であった。この驚くべきかつ予測されない結果は、インビボ造影剤として第二級アミンの特異的使用を支持する。実施例7:ヒヒにおけるインビボPET画像試験20kgから30kgの麻酔ヒヒでの脳画像研究のために、SiemensCTIHR断層撮影機を3Dデータ回収モードの断層撮影機を使用して、大量の高比活性の11C標識BTA1、6MeBTA1、および6MeoBTA1を調製した。3mCiから5mCiの放射性追跡子の静脈内注射に続いて脳画像研究を行った。3つの各化合物についての関心対象の前頭皮質領域の典型的な減衰および崩壊補正時間活性曲線を図6に示す。ヒヒにおけるこれら3つの化合物の絶対的な脳への取り込み量は、マウスに非常に類似していることに留意のこと。しかし、3つ全ての放射性追跡子の通常の脳クリアランス速度は、ヒヒではマウスと比較して有意に遅く、ピーク:60分の比は、マウスにおける30分での77ほどの高い比と比較して24~16の範囲である。3つの化合物の最大の脳取り込みおよびクリアランス速度の順位もまた、マウスおよびヒヒで同一であった。放射性追跡子の脳取り込みは、血流に制限されないようであった。3つ全ての化合物注射後のヒヒにおける動脈血試料が得られ、これらはその代謝プロフィールが非常に類似していることを示した。逆相分析用HPLCカラムの空隙体積付近に溶出した極性の高い代謝産物のみが、注射後の全測定時点で血漿中に認められた一方で、非代謝追跡子が約20mLで溶出された。3つ全ての化合物についての血漿中の典型的な非代謝注射物量は、およそ以下であった:2分で90;30分で35;および60分で20。3mCiの[Nメチル11C]BTA1のiv注射後の、ヒヒ脳の2レベルの横断面PET画像を、図7に示す。注射から5分~15分後に回収した放射ファイルを合計して画像を得た。脳領域には、以下が含まれる:Ctx;Thl;Occ;およびCer。正常な脳における局所的結合特異性を欠くことを示す、脳全体にわたる放射能の均一な分布に留意のこと。実施例8:死後のADおよびTgマウス脳におけるアミロイド沈着物の染色AD脳および8月齢トランスジェニックPS1APPマウス由来の死後脳組織切片を、非標識BTA1で染色した。PS1APPマウスモデルには、3月齢ほどの早期に脳内のアミロイド斑中にAβ原線維が沈着し始める二重トランスジェニックマウスにおいてアルツハイマー病を発症させることが公知の、2つのヒト遺伝子変異が組み合わされている。典型的な蛍光顕微鏡写真を図8に示すが、死後ADおよびPS1APP脳組織内のBTA1によるアミロイド斑染色が明らかに目視可能である。脳血管アミロイドが明るく染色された。AD脳の他の特徴的な神経病理学的特徴は、AD脳でBTA1によってより弱く染色された。NFTは、アミロイド沈着トランスジェニックマウスモデルでは認められていない。実施例9:トランスジェニックマウスにおけるアミロイド沈着物のインビボ標識および検出3匹の17月齢PS1APPトランスジェニックマウスに、単回用量の10mgkgのBTA1のDMSO、プロピレングリコール、およびpH75のPBS溶液を腹腔内注射した。24時間後、多光子顕微鏡を使用し、頭蓋開窓技術を使用して生きたマウスの脳の高解像度画像を得た。生きたPS1APPマウスにおけるBTA1の典型的なインビボ画像を図9に示し、斑および脳血管アミロイドを明確に区別できる。多光子顕微鏡研究は、生きたPS1APPトランスジェニックマウスにおけるAβに対するBTA1のインビボ特異性を示す。本明細書中に開示の本発明の詳細および実施を考慮すれば、本発明の他の局面は当業者に明らかであると考えられる。詳細は例示としてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲および趣旨は上記の特許請求の範囲によって示される。本明細書および上記の特許請求の範囲で使用される、単数形a、an、およびoneは、単数または複数を指すことが意図される。