"4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩であって;ここで該結晶性ヘミエジシル酸塩は:a9.74±0.20、11.00±0.20、12.89±0.20、14.27±0.20、15.54±0.20、18.62±0.20、および23.78±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる形態II;ならびに9.89±0.20、11.66±0.20、13.55±0.20、18.41±0.20、20.42±0.20、および22.46±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる形態Iから選択される、結晶性ヘミエジシル酸塩。形態IIは、17.81±0.20、18.14±0.20、21.44±0.20、22.25±0.20、23.15±0.20、24.80±0.20、25.28±0.20、26.03±0.20、26.58±0.20、および28.01±0.20から選択される2θ値における1つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。形態IIは、ピーク位置が図6に示されるパターンのピーク位置に実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。形態IIは、約182°Cの融点を有する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。形態IIは、図7に示されるものに実質的に一致する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。請求項1に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIを調製するためのプロセスであって、該プロセスは:a4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸を1,2-エタンジスルホン酸で処理する工程;b必要に応じて、加熱、撹拌、または音波処理をして溶解を完了させる工程;およびc固体を形成させ、該固体を単離して該結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIを生じさせる工程、を含む、プロセス。形態Iは、18.89±0.20、19.91±0.20、20.90±0.20、21.33±0.20、24.35±0.20、25.85±0.20、28.73±0.20、および30.92±0.20から選択される2θ値における1つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。形態Iは、ピーク位置が図1に示されるパターンのピーク位置に実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。形態Iは、約158°Cの融点を有する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。形態Iは、図2に示されるものに実質的に一致する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性ヘミエジシル酸塩。4.84±0.20、9.41±0.20、10.82±0.20、17.39±0.20、24.17±0.20、および24.65±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミナパジシル酸塩。14.05±0.20、18.65±0.20、19.55±0.20、20.21±0.20、21.44±0.20、23.48±0.20、25.69±0.20、26.65±0.20、28.79±0.20、29.63±0.20、および30.52±0.20から選択される2θ値における1つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項11に記載の結晶性ヘミナパジシル酸塩。ピーク位置が図11に示されるパターンのピーク位置に実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項11に記載の結晶性ヘミナパジシル酸塩。約181°Cの融点を有する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項11に記載の結晶性ヘミナパジシル酸塩。図12に示されるものに実質的に一致する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項11に記載の結晶性ヘミナパジシル酸塩。請求項11の結晶性ヘミナパジシル酸塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスは:a4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸をナフタレン-1,5-ジスルホン酸で処理する工程;b必要に応じて、加熱、撹拌、または音波処理をして溶解を完了させる工程;およびc固体を形成させ、該固体を単離して該ヘミナパジシル酸塩を生じさせる工程、を含む、プロセス。6.1±0.20、11.0±0.20、13.0±0.20、14.4±0.20、15.2±0.20、16.5±0.20、17.3±0.20、18.4±0.20、21.9±0.20、23.9±0.20、24.3±0.20、24.5±0.20、および26.1±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性一シュウ酸塩。15.8±0.20、18.1±0.20、19.1±0.20、20.3±0.20、20.5±0.20、22.3±0.20、22.8±0.20、24.9±0.20、27.4±0.20、27.8±0.20、30.6±0.20、31.4±0.20、および36.9±0.20から選択される2θ値における1つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項17に記載の結晶性一シュウ酸塩。ピーク位置が図17に示されるパターンのピーク位置に実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項17に記載の結晶性一シュウ酸塩。約115°Cの融点を有する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項17に記載の結晶性一シュウ酸塩。図18に示されるものに実質的に一致する示差走査熱分析サーモグラムによって特徴付けられる、請求項17に記載の結晶性一シュウ酸塩。請求項17に記載の結晶性一シュウ酸塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスは:a4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸をシュウ酸で処理する工程;b必要に応じて、加熱、撹拌、または音波処理をして溶解を完了させる工程;およびc固体を形成させ、該固体を単離して該結晶性一シュウ酸塩を生じさせる工程、を含む、プロセス。薬学的に受容可能なキャリア、および請求項1、11、または17に記載の結晶性化合物を含む、薬学的組成物。利尿剤、β1アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、AT1受容体アンタゴニスト、ネプリリシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素/ネプリリシンインヒビター、およびそれらの組み合わせから選択される二次的治療剤をさらに含む、請求項23に記載の薬学的組成物。4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸を精製するためのプロセスであって、該プロセスは、請求項1、11、または17に記載の結晶性化合物を形成する工程を含む、プロセス。治療において使用するための請求項1、11、または17に記載の化合物。高血圧症または心不全を処置するための請求項26に記載の化合物。医薬の製造のための請求項1、11、または17に記載の化合物の使用。前記医薬は、高血圧症または心不全の処置のためである、請求項28に記載の使用。発明の要旨本発明の1つの局面は、9.89±0.20、11.66±0.20、13.55±0.20、18.41±0.20、20.42±0.20、および22.46±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、形態Iと指定される4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩に関する。本発明の別の局面は、9.74±0.20、11.00±0.20、12.89±0.20、14.27±0.20、15.54±0.20、18.62±0.20、および23.78±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、形態IIと指定される4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩に関する。本発明のさらに別の局面は、4.84±0.20、9.41±0.20、10.82±0.20、17.39±0.20、24.17±0.20、および24.65±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミナパジシル酸塩に関する。本発明のさらに別の局面は、6.1±0.20、11.0±0.20、13.0±0.20、14.4±0.20、15.2±0.20、16.5±0.20、17.3±0.20、18.4±0.20、21.9±0.20、23.9±0.20、24.3±0.20、24.5±0.20、および26.1±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性一シュウ酸塩に関する。本発明の別の局面は、式Iの化合物の結晶性形態を調製するためのプロセスに関する。1つの実施形態において、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノ-メチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性形態を調製するためのプロセスは、a4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸を適切な対イオンで処理する工程;b必要に応じて、加熱、撹拌、または音波処理をして溶解を完了させる工程;およびc固体を形成させ、その固体を単離して結晶性形態を生じさせる工程を含む。本発明の別の局面は、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸を精製するためのプロセスに関する。1つの実施形態において、このプロセスは、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノ-メチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性形態を形成する工程を含む。本発明はまた、本明細書中に記載されるプロセスによって調製される生成物に関する。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態I、ヘミエジシル酸塩形態II、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。本発明の1つの局面は、薬学的に受容可能なキャリア、および4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性形態を含む薬学的組成物に関する。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態I、ヘミエジシル酸塩形態II、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。本発明の別の局面は、1つまたはそれより多くの他の治療剤と組み合わせた式Iの化合物の結晶性形態を含む組成物に関する。従って、1つの実施形態において、本発明は、a薬学的に受容可能なキャリア、および治療上有効な量の、式Iの化合物の結晶性形態;ならびにb治療上有効な量の剤であって、上記剤は、利尿剤、β1アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、AT1受容体アンタゴニスト、ネプリリシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤anti-lipidagent、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素/ネプリリシンインヒビター、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される、剤を含む組成物に関し;ここで上記結晶性形態および上記剤は、一緒にまたは別個に調合される。上記剤が別個に調合される場合、薬学的に受容可能なキャリアが含まれ得る。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態I、ヘミエジシル酸塩形態II、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。本発明のさらに別の局面は、高血圧症または心不全を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性形態を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態I、ヘミエジシル酸塩形態II、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。本発明はまた、医薬の製造のための4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性形態の使用に関する。さらに、本発明は、医薬の製造のための、特に高血圧症または心不全の処置のための医薬の製造のための、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性形態の使用に関する。特定の実施形態において、上記結晶性形態は、ヘミエジシル酸塩形態I、ヘミエジシル酸塩形態II、ヘミナパジシル酸塩、または一シュウ酸塩である。発明の詳細な説明本発明は、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性形態を提供する。活性薬剤すなわち、式Iの化合物は、S配置を有する1つのキラル中心を含む。しかし、別段示されない限り、少量のR立体異性体が、本発明の組成物中に存在し得、ただし、全体としての上記組成物の有用性は、そのような異性体の存在によって排除されないことが当業者によって理解される。さらに、式Iの化合物は、塩基性部分イミダゾール、および酸性部分カルボン酸の両方を含むので、それは、双性イオンとして存在し得る。式Iの化合物は、AT1受容体アンタゴニスト活性、およびNEP阻害活性を有する。式Iの化合物の結晶性形態は、同じ活性を有することが予測され、従って、疾患例えば、高血圧症および心不全を処置することにおいて同じ有用性を有する。従って、他の使用の中でも、本発明の結晶性形態は、高血圧症または心不全を処置するための薬学的組成物を調製するために有用である。定義本発明の化合物、組成物、方法、およびプロセスを記載する場合、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書中で用いられる場合、単数形のa、an、およびtheは、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。用語含むcomprising、含むincluding、および有するhavingは、包含的なものであり、列挙された要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味することが意図される。本明細書中で使用される成分の量、特性例えば、分子量、および反応条件などを表す全ての数字は、別段の表示のない限り、全ての場合において、用語約によって修飾されていると理解されるべきである。従って、本明細書中に明記される数字は、本発明によって得ようとする所望される特性に依存して変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、そして通常の丸める手法を適用することによって解釈されるべきである。本明細書中で用いられる場合、句式を有するまたは構造を有するは、限定することを意図せず、用語含むcomprisingが一般的に使用されるのと同じ様式で使用される。用語ヘミは、本明細書中で用いられる場合、上記結晶性形態が代表的に、約0.5±0.15モル当量の対イオン当たり約1.0モル当量の遊離塩基式Iの化合物;および1つの実施形態において、約0.5モル当量の対イオン当たり約1.0モル当量の遊離塩基を含むことを意味することが意図される。従って、上記ヘミエジシル酸塩形態形態I、および形態IIは、一般に、約0.5±0.15モル当量の1,2-エタンジスルホン酸当たり約1.0モル当量の遊離塩基;および1つの実施形態において、約0.5モル当量の1,2-エタンジスルホン酸当たり約1.0モル当量の遊離塩基を含む。同様に、上記ヘミナパジシル酸塩形態は、一般に、約0.5±0.15モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸当たり約1.0モル当量の遊離塩基;および1つの実施形態において、約0.5モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸当たり約1.0モル当量の遊離塩基を含む。用語水和物は、結晶形を意味し、ここで水分子は、結晶格子の単位格子中に組み込まれる。上記水和物は、1つまたはそれより多くの水分子を含み得るが、水分子の数は、分数fractionofone例えば、1/2または1/4であり得る。本発明において、上記ヘミナパジシル酸塩形態は水和物であり、一般に、約0.5±0.15モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸および約0.55±0.45モル当量の水当たり、約1.0モル当量の遊離塩基を含む。1つの実施形態において、上記ヘミナパジシル酸塩形態は、約0.5±0.15モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸および約0.25±0.15モル当量の水当たり、約1.0モル当量の遊離塩基を含み;および別の実施形態において、上記ヘミナパジシル酸塩形態は、約0.5モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸および約0.25±0.15モル当量の水当たり、約1.0モル当量の遊離塩基を含む。用語一モノmonoは、本明細書中で用いられる場合、上記結晶性形態が代表的に約1.0±0.15モル当量の対イオン当たり約1.0モル当量の遊離塩基式Iの化合物;および1つの実施形態において、約1.0モル当量の対イオン当たり約1.0モル当量の遊離塩基を含むことを意味することが意図される。従って、上記結晶性一シュウ酸塩は、一般に、約1.0±0.15モル当量のシュウ酸当たり約1.0モル当量の遊離塩基;および1つの実施形態において、約1.0モル当量シュウ酸当たり約1.0モル当量の遊離塩基を含む。用語融点または融解吸熱meltingendothermは、本明細書中で用いられる場合、固相から液相への変化と一致する熱遷移thermaltransitionについて、最大吸熱熱流が示差走査熱分析によって観測される温度を意味する。用語薬学的に受容可能なは、本発明において使用される場合、生物学的に受容し難くない物質または他の方法で受容し難くない物質を指す。例えば、用語薬学的に受容可能なキャリアは、受容し難い生物学的作用を引き起こすことも、受容し難い様式で、組成物の他の構成要素と相互作用することもなく、上記組成物中に組み込まれ得、患者に投与され得る物質を指す。そのような薬学的に受容可能な物質は、一般に、毒物学的試験および製造試験の、必要とされる基準に適合したものであり、それらとしては、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分と同定されている物質が挙げられる。用語治療上有効な量は、それを必要とする患者に投与される場合に処置を達成するために十分な量、すなわち、所望される治療効果を得るために必要とされる薬物の量を意味する。例えば、高血圧症を処置するための治療上有効な量は、例えば、高血圧症の症状を低減、抑制、排除もしくは予防するか、または高血圧症の根本にある原因を処置するために必要とされる化合物の量である。1つの実施形態において、治療上有効な量は、血圧を低下させるために必要とされる量、または正常血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方、用語有効な量は、所望される結果を得るための十分な量を意味し、その結果は、必ずしも治療上の結果とは限らない場合がある。例えば、AT1受容体を含む系を研究する場合、有効な量は、上記受容体に拮抗するために必要とされる量であり得る。用語処置することtreatingまたは処置は、本明細書中で用いられる場合、患者例えば、哺乳動物特にヒトにおける疾患または医学的状態例えば、高血圧症を処置することまたはその処置を意味し、その処置としては、a疾患または医学的状態が起こることを予防すること、すなわち患者の予防的処置;b例えば、患者における疾患もしくは医学的状態を排除するか、またはその後退regressionを引き起こすことによって、疾患または医学的状態を改善すること;c例えば、患者における疾患もしくは医学的状態の発現を遅らせるか、または止めることによって、疾患または医学的状態を抑制すること;あるいはd患者における疾患または医学的状態の症状を緩和することを含む。例えば、用語高血圧症を処置することは、高血圧症が起こることを予防すること、高血圧症を改善すること、高血圧症を抑制すること、および高血圧症の症状を緩和すること例えば、血圧を下げることを含む。用語患者は、処置もしくは疾患予防を必要としているか、または現在、特定の疾患もしくは医学的状態の疾患予防もしくは処置を受けている哺乳動物例えば、ヒトを含むことが意図される。用語患者はまた、試験被験体例えば、動物モデルであって、その試験被験体において本発明の化合物が評価されるか、またはその試験被験体がアッセイにおいて使用される、試験被験体を含む。本明細書中で使用される他の全ての用語は、関係する技術分野の当業者によって理解されるようなその通常の意味を有することが意図される。一般合成手順本発明の結晶性化合物は、以下および実施例において記載されるような、容易に入手可能な出発物質から合成され得る。これらの結晶性化合物を生成するために使用され得るいくつかの方法が存在する。しかし、部分的には調製の方法ならびに溶媒組成に基づいて、上記結晶性含有量ならびに晶癖サイズおよび形状が変動し得ることが言及される。上記結晶は、プレート、ブロック、およびニードルの形態を有するものとして観測されている。具体的なプロセス条件すなわち、結晶化温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力などが与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが認識される。いくつかの例において、反応または結晶化は、室温で行われ、実際の温度測定はされなかった。室温は、実験室の環境における周囲温度と一般的に結びつけて考えられる範囲内の温度という意味であり得、代表的に約15°C~約30°Cの範囲であることが理解される。他の例において、反応または結晶化は、室温で行われ、その温度は、実際に測定され、記録された。一般に、本発明の結晶性形態は、まず、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸本明細書中で遊離塩基と称されるを適切な対イオン、すなわち、1,2-エタンジスルホン酸、ナフタレンnapthalene-1,5-ジスルホン酸、またはシュウ酸で処理することによって調製される。本発明において用いられる4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸は、実施例に記載される手順を用いて、または本願の背景セクションにおいて記載された、同一人に譲渡された米国特許出願において記載される手順を用いて、市販の出発物質および試薬から容易に調製され得る。本発明の結晶性塩を調製するために、上記4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸は、代表的に約0.45モル当量~約1.2モル当量の上記適切な対イオンと接触させられる。1つの実施形態において、約1.0モル当量~約1.2モル当量の1,2-エタンジスルホン酸が使用され;特定の実施形態において、約1.1モル当量の1,2-エタンジスルホン酸が使用される。別の実施形態において、約1.0モル当量~約1.2モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸が使用され;特定の実施形態において、約1.1モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸が使用される。別の実施形態において、約0.45モル当量~約0.65モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸が使用され;特定の実施形態において、約0.55モル当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸が使用される。さらに別の実施形態において、約0.9モル当量~約1.1モル当量のシュウ酸が使用され;特定の実施形態において、約1.0モル当量のシュウ酸が使用される。本発明の方法に記載されるモル比は、当業者に利用可能である種々の方法によって容易に決定され得る。例えば、そのようなモル比は、1HNMRによって容易に決定され得る。あるいは、元素分析、およびHPLCの方法が、モル比を決定するために使用され得る。一般に、結晶化は、適切な不活性な希釈剤または溶媒系において行われ、その例としては、アルコール例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびイソブタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルt-ブチルエーテル、およびテトラヒドロフランなど、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されず、必要に応じて水を含み得る。上記ヘミエジシル酸塩形態Iの結晶化は、アルコール例えば、メタノールまたはエタノール、およびメチルt-ブチルエーテルを用いて行われ得る。1つの実施形態において、上記ヘミエジシル酸塩形態IIの結晶化は、アルコール例えば、エタノール、およびメチルt-ブチルエーテルを用いて行われ得る。別の実施形態において、上記ヘミエジシル酸塩形態IIの結晶化は、アルコール例えば、エタノール、メチルt-ブチルエーテル、水、および酢酸エチルを用いて行われ得る。さらに別の実施形態において、上記ヘミエジシル酸塩形態IIの結晶化は、アルコール例えば、エタノール、水、および酢酸エチルを用いて行われ得る。上記ヘミナパジシル酸塩の結晶化は、アルコール例えば、エタノール、および酢酸エチルを用いて行われ得、必要に応じて水を含み得る。上記一シュウ酸塩の結晶化は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルを用いて行われ得る。一般に、結晶化は、室温で行われる。しかし、混合物を穏やかに加熱例えば、約30°C~約80°C、より代表的には、約30°C~約60°C、撹拌、または音波処理をして、溶解を補助することが所望され得る。混合物は次に、固体が形成されるように静置され、それは、次に単離されて、上記結晶性形態を生じる。一般に、固体は、室温で形成される。しかし、上記混合物は、この工程の間に、例えば、約20°C~約30°Cに冷却され得る。適切な量の時間の後、結晶が観測される。結晶が観測されると、母液の体積は低減し得、上記結晶は、単離され、乾燥される。反応混合物からの固体の単離は、任意の従来の手段例えば、沈殿、濾過、濃縮、遠心分離、減圧下での乾燥などによって達成され得る。上記固体はまた、不活性希釈剤で洗浄され得る。1つの実施形態において、上記固体は、エタノール、ジオキサン、または酢酸エチルで洗浄される。最初の結晶化の後、その後のワークアップwork-up手順は、結晶化を容易にするために種晶を含み得る。結晶性特性他の利点の中でも、式Iの化合物の結晶性形態を形成することが、その化合物自体を精製するために有用であることが見出されている。例えば、本発明の結晶性形態は、98~99の範囲の純度を有する。粉末X線回折の分野において周知であるように、PXRDパターンの相対ピーク高は、サンプル調製および機器の形状geometryに関する多くの要因に依存するが、ピーク位置は、実験の詳細に対して比較的影響を受けないinsensitive。実施例9に記載されるように、PXRDパターンおよび示差走査熱分析DSCサーモグラムが得られ、熱重量分析TGAおよび動的水分収着DMS判定水分収着-脱着プロフィールとしても公知であるが行われた。従って、1つの実施形態において、本発明の結晶性化合物は、特定のピーク位置を有するPXRDパターンによって特徴付けられる。別の実施形態において、本発明の結晶性化合物は、DSCサーモグラムによって特徴付けられる。さらに別の実施形態において、本発明の結晶性化合物は、TGAトレースによって特徴付けられる。別の実施形態において、本発明の結晶性化合物は、偏光光学顕微鏡PLM画像によって特徴付けられる。ヘミエジシル酸塩形態I上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iは、ピーク位置が図1に示されるものに実質的に一致するPXRDパターンによって特徴付けられる。それらのピークは、下に列挙される。約15以上の相対ピーク高Hを有するピークのみが列挙される。1ベースラインからのピーク高2最も高いピークと比較したピーク高は、この形態を同定するために重要であるピークを示す。従って、1つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iは、9.89±0.20、11.66±0.20、13.55±0.20、18.41±0.20、20.42±0.20、および22.46±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折PXRDパターンによって特徴付けられ;別の実施形態において、それは、18.89±0.20、19.91±0.20、20.90±0.20、21.33±0.20、24.35±0.20、25.85±0.20、28.73±0.20、および30.92±0.20から選択される2θ値における1つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる。1つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iは、図2におけるDSCサーモグラムによって特徴付けられる。上記DSCサーモグラムにより、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iは、約158°Cの融点で、158°Cより低い温度での顕著な熱分解がなく、優れた熱安定性を有することが実証される。非複合non-complex熱プロフィールは、158°Cにおける融解吸熱の前に、所望されない吸熱または発熱ピークを一切示さず、それは、この結晶性固体が、恐らく無水結晶性形態であることを示唆する。1つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iは、図3におけるTGAプロフィールによって特徴付けられる。上記TGAトレースは、約125°Cより低い温度において、溶媒および/または水のわずかな損失約1wtを示し、これは、残留の水分または溶媒の損失と一致する。1つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iは、図4におけるDMSプロフィールによって特徴付けられる。このDMSプロフィールにより、この形態が、受容可能なレベルの吸湿性を有する可逆的収着/脱着プロフィールを有することが実証される。この結晶性形態は、5RHから90RHまでの広い湿度範囲に曝される場合にわずかな重量増約0.38を有し、70までのRHに曝される場合に約0.26未満の重量増を有する。このことは、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iが周囲条件において最小限のリスクの吸湿性のみを有することを示唆する。別の実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iは、図5におけるPLM画像によって特徴付けられる。ヘミエジシル酸塩形態II上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIは、ピーク位置が図6に示されるものに実質的に一致するPXRDパターンによって特徴付けられる。それらのピークは、下に列挙される。約15以上の相対ピーク高Hを有するピークのみが列挙される。1ベースラインからのピーク高2最も高いピークと比較したピーク高は、この形態を同定するために重要であるピークを示す。従って、1つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIは、9.74±0.20、11.00±0.20、12.89±0.20、14.27±0.20、15.54±0.20、18.62±0.20、および23.78±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折PXRDパターンによって特徴付けられ;別の実施形態において、それは、17.81±0.20、18.14±0.20、21.44±0.20、22.25±0.20、23.15±0.20、24.80±0.20、25.28±0.20、26.03±0.20、26.58±0.20、および28.01±0.20から選択される2θ値における1つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる。1つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIは、図7におけるDSCサーモグラムによって特徴付けられる。上記DSCサーモグラムにより、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIは、約182°Cの融点で、182°Cより低い温度での顕著な熱分解がなく、優れた熱安定性を有することが実証される。非複合熱プロフィールは、182°Cにおける融解吸熱の前に、所望されない吸熱または発熱ピークを一切示さず、それは、この結晶性固体が、恐らく無水結晶性形態であることを示唆する。1つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIは、図8におけるTGAプロフィールによって特徴付けられる。上記TGAトレースは、約180°Cより低い温度において、溶媒および/または水の損失を示さず、これは、無水物質の相純度を示す。1つの実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIは、図9におけるDMSプロフィールによって特徴付けられる。このDMSプロフィールにより、この形態が、受容可能なレベルの吸湿性を有する可逆的収着/脱着プロフィールを有することが実証される。この結晶性形態は、5RHから90RHまでの広い湿度範囲に曝される場合にほんのわずかな重量増約0.16を有し、70までのRHに曝される場合に約0.10未満の重量増を有する。このことは、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIが周囲条件において最小限のリスクの吸湿性のみを有することを示唆する。別の実施形態において、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIは、図10におけるPLM画像によって特徴付けられる。ヘミナパジシル酸塩上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、ピーク位置が図11に示されるものに実質的に一致するPXRDパターンによって特徴付けられる。それらのピークは、下に列挙される。約15以上の相対ピーク高Hを有するピークのみが列挙される。1ベースラインからのピーク高2最も高いピークと比較したピーク高は、この形態を同定するために重要であるピークを示す。従って、1つの実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、4.84±0.20、9.41±0.20、10.82±0.20、17.39±0.20、24.17±0.20、および24.65±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折PXRDパターンによって特徴付けられ;別の実施形態において、それは、14.05±0.20、18.65±0.20、19.55±0.20、20.21±0.20、21.44±0.20、23.48±0.20、25.69±0.20、26.65±0.20、28.79±0.20、29.63±0.20、および30.52±0.20から選択される2θ値における1つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる。1つの実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、図12におけるDSCサーモグラムによって特徴付けられる。上記DSCサーモグラムにより、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩形態は、約181°Cの融点で、181°Cより低い温度での顕著な熱分解がなく、優れた熱安定性を有することが実証される。熱プロフィールは、100°Cより下の温度の、浅い吸熱ピークを示すようであり、それは、結晶性格子内に含まれるかまたは結晶性表面上に吸着されるわずかな量の溶媒に一致し得る。1つの実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、図13におけるTGAプロフィールによって特徴付けられる。上記TGAトレースは、約125°Cより低い温度において、溶媒および/または水のわずかな損失約0.5wtを示し、これは、残留のまたは格子に含まれる、水分または溶媒の損失と一致する。1つの実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、図14におけるDMSプロフィールによって特徴付けられる。このDMSプロフィールにより、この形態が、受容可能なレベルの吸湿性を有する可逆的収着/脱着プロフィールを有することが実証される。この結晶性形態は、5RHから90RHまでの広い湿度範囲に曝される場合にわずかな重量増約0.97を有し、70までのRHに曝される場合に約0.68未満の重量増を有する。このことは、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩が周囲条件において最小限のリスクの吸湿性のみを有することを示唆する。上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、結晶構造のX線回折分析によってさらに特徴付けられ、以下の格子パラメーターを提供する:単位格子は、a=9.1991Å、b=10.5561Å、c=19.3483Å;α=80.7548°、β=79.2867°、γ=66.1116°の寸法を有する三斜晶であり、空間群は、P1バー1の上にバーを付けるであり;計算された密度は、1.337g/cm3である。得られた結晶構造は、化合物の化学的組成が式Iのものであること、および不斉単位が2個の対称な独立した{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸分子、1個のナフタレン二硫酸アニオン、およびこの結晶が水和物であるという決定をもたらす約1/2個の水分子を含むことを裏付ける。導かれた原子位置から計算された粉末X線回折ピークは、観測された結果と非常によく一致した。別の実施形態において、上記結晶性ヘミナパジシル酸塩は、図15におけるPLM画像によって特徴付けられる。一シュウ酸塩上記結晶性一シュウ酸塩は、ピーク位置が図17に示されるものに実質的に一致するPXRDパターンによって特徴付けられる。それらのピークは、下に列挙される。約10以上の相対ピーク高Hを有するピークのみが列挙される。2θにおける5°~40°の領域の鋭い回折ピークは、結晶性物質の存在を示す。2θにおける15°~30°の領域のブロードなハローは、物質中の結晶化されていないアモルファス含有物のうちのいくらかと一致する。1ベースラインからのピーク高2最も高いピークと比較したピーク高この形態を同定するために重要であるピークを示す。従って、1つの実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、6.1±0.20、11.0±0.20、13.0±0.20、14.4±0.20、15.2±0.20、16.5±0.20、17.3±0.20、18.4±0.20、21.9±0.20、23.9±0.20、24.3±0.20、24.5±0.20、および26.1±0.20の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折PXRDパターンによって特徴付けられ;別の実施形態において、それは、15.8±0.20、18.1±0.20、19.1±0.20、20.3±0.20、20.5±0.20、22.3±0.20、22.8±0.20、24.9±0.20、27.4±0.20、27.8±0.20、30.6±0.20、31.4±0.20、および36.9±0.20から選択される2θ値における1つまたはそれより多くのさらなる回折ピークを有することによってさらに特徴付けられる。1つの実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、図18におけるDSCサーモグラムによって特徴付けられる。上記DSCサーモグラムにより、上記結晶性一シュウ酸塩は、約115°Cの融点で、優れた熱安定性を有することが実証される。他の熱事象は、融解遷移の前に観測されず、140°Cより下の温度で、顕著な熱分解は観測されなかった。1つの実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、図19におけるTGAプロフィールによって特徴付けられる。上記TGAトレースは、融解前、または融解中に、質量損失を示さなかった。上記TGAトレースにおける顕著な重量減によって立証されるように、上記物質は、140°Cより後に分解する。1つの実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、図20におけるDMSプロフィールによって特徴付けられる。このDMSプロフィールにより、吸着セグメントの間、上記物質は、5RHから90RHまで徐々に水分を取り上げpickup、セグメントを乾燥させる間に水分を失うことが実証される。上記水分は、恐らく物質中のアモルファス含有物によって取り込まれる。固体が水分収着および脱着セグメントに供された後、上記固体は、粉末X線回折分析および示差走査熱分析によって確かめられるような、公知の無水形態として残った。別の実施形態において、上記結晶性一シュウ酸塩は、図21におけるPLM画像によって特徴付けられ、それは、上記物質が複屈折であると示す。有用性式Iの化合物は、アンギオテンシンIIタイプ1AT1受容体アンタゴニスト活性およびネプリリシンNEP阻害活性を有する、すなわち、上記化合物は、酵素-基質活性を阻害できる。AT1受容体に対する化合物の親和性の1つの尺度は、AT1受容体への結合についての阻害定数Kiである。pKi値は、Kiの10を底にした負の対数である。NEP活性を阻害する化合物の能力の1つの尺度は、阻害濃度IC50であり、それは、NEP酵素による基質変換の最大半量阻害をもたらす化合物の濃度である。pIC50値は、IC50の10を底にした負の対数である。式Iの化合物は、AT1受容体において、約7.0より大きいpKiまたは約7.0と等しいpKiを示し、NEPについて、約7.0より大きいpIC50または約7.0と等しいpIC50を示す。式Iの化合物ならびに本発明の結晶性形態の特性を決定するための例示的なアッセイ例えば、AT1受容体結合活性および/またはNEP阻害活性は、米国特許公開第2008/0269305号および同第2009/0023228号に記載されどちらもAllegrettiらに対する、限定するものではなく例示として、AT1およびAT2結合ならびにNEP阻害を測定するアッセイを含む。有用な二次的アッセイとしては:アンギオテンシン変換酵素ACE阻害を測定するためのアッセイ;アミノペプチダーゼPAPP阻害を測定するためのアッセイ;および麻酔したラットにおいて、ACE、AT1、およびNEPについてインビボでの阻害能を判定するための薬力学アッセイSeymouretal.Hypertension7SupplI:I-35-I-42,1985andWigleetal.Can.J.Physiol.Pharmacol.70:1525-1528,1992が挙げられ、ここでAT1阻害は、アンギオテンシンII昇圧応答の阻害として測定され、ACE阻害は、アンギオテンシンI昇圧応答の阻害として測定され、NEP阻害は、増大した尿のサイクリックグアノシン3’,5’-一リン酸cGMPの排出量として測定される。有用なインビボでのアッセイとしては、覚醒conscious自然発症高血圧症ラットSHRモデル、AT1受容体の遮断を測定するために有用であるレニン依存性高血圧症モデルIntenganetal.1999Circulation10022:2267-2275andBadyaletal.2003IndianJournalofPharmacology35:349-362、および覚醒デスオキシコルチコステロン酢酸-塩DOCA-塩ラットモデル、NEP活性を測定するために有用である容量依存性高血圧症モデルTrapanietal.1989J.Cardiovasc.Pharmacol.14:419-424,Intenganetal.1999Hypertension344:907-913、およびBadyaletal.2003上記が挙げられる。SHRおよびDOCA-塩モデルの両方は、試験化合物の、血圧を低下させる能力を評価するために有用である。上記DOCA-塩モデルはまた、試験化合物の、血圧の上昇を予防するかまたは遅らせる能力を測定するために有用である。式Iの化合物ならびに本発明の結晶性形態は、上に列挙されるアッセイまたは同様の性質のアッセイのうちの任意のものにおいて、AT1受容体に拮抗すること、およびNEP酵素を阻害することが予測される。従って、前述のアッセイは、本発明の結晶性形態の治療上の有用性、例えば、抗高血圧症剤としてのそれらの有用性を決定することにおいて有用である。結晶性形態の他の特性および有用性は、当業者に周知である、他のインビトロでのアッセイおよびインビボでのアッセイを用いて実証され得る。従って、式Iの化合物の結晶性形態は、AT1受容体拮抗作用およびNEP阻害に対して応答性である医学的状態の処置および/または予防における有用性が見出されることが予測される。例えば、AT1受容体に拮抗し、従って、アンギオテンシンIIの、その受容体に与える影響を妨げることによって、結晶性形態は、強い昇圧薬であるアンギオテンシンIIによって生み出される血圧の上昇を予防することにおける有用性が見出されることが予測される。さらに、NEPを阻害することによって、結晶性形態はまた、NEPによって代謝される内因性ペプチド例えば、ナトリウム利尿薬ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、P物質、および血管作用性腸ペプチドの生物学的作用を増強することが予測される。例えば、上記ナトリウム利尿薬ペプチドの作用を増強することによって、上記結晶性化合物は、緑内障を処置するために有用であることが予測される。本発明の結晶性形態はまた、他の生理学的影響例えば、腎臓系、中枢神経系、生殖器系および胃腸管系に与えるを有することが予測される。本発明の結晶性形態は、医学的状態例えば、心臓血管の疾患および腎臓の疾患を処置すること、および/または予防することにおける有用性が見出されることが予測される。特に目的とする心臓血管の疾患としては、心不全例えば、うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、ならびに急性および慢性代償性心不全が挙げられる。特定に目的とする腎臓の疾患としては、糖尿病性腎症および慢性腎疾患が挙げられる。本発明の1つの実施形態は、高血圧症を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、本発明の結晶性形態を患者に投与する工程を含む。代表的に、上記治療上有効な量は、患者の血圧を下げるために十分な量である。1つの実施形態において、上記結晶性形態は、経口剤形として投与される。本発明の別の実施形態は、心不全を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、本発明の結晶性形態を患者に投与する工程を含む。代表的に、上記治療上有効な量は、血圧を下げるために十分な量、および/または腎臓の機能を改善するために十分な量である。1つの実施形態において、上記結晶性形態は、静脈内剤形として投与される。上記結晶性形態は、心不全を処置するために使用される場合、他の治療剤例えば、利尿剤、ナトリウム利尿薬ペプチド、およびアデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。本発明の結晶性形態はまた、例えば、心筋梗塞後の心臓機能不全の発達を予防すること、血管形成術後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の肥厚を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病性血管障害を予防することにおける、予防的治療において有用であることが予測される。さらに、NEPインヒビターとして、本発明の結晶性形態は、エンケファリナーゼを阻害することを予測され、それは内因性エンケファリンの分解を阻害し、従って、そのような化合物はまた、鎮痛薬としての有用性が見出され得る。そのNEP阻害特性に起因して、上記結晶性形態はまた、鎮咳剤、および下痢止め剤例えば、水様下痢の処置のためのとして有用であること、ならびに月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害例えば、男性および女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全implantationfailure、ならびに男性および女性の性的機能障害男性の勃起機能障害および女性の性的興奮障害が挙げられるの処置における有用性が見出されることが予測される。より具体的には、上記結晶性形態は、女性の性的機能障害を処置することにおいて有用であることが予測され、上記機能障害は、しばしば、女性患者が性的表現における満足感を見出すことの困難さ、またはそれができないことと定義される。これは、種々の多様な、女性の性的障害を含み、それには、限定するものではなく例示として、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害、および性的な痛みの障害が挙げられる。結晶性形態は、そのような疾患、特に女性の性的機能障害を処置するために使用される場合、以下の二次的薬剤:PDE5インヒビター、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲンのうちの1つまたはそれより多くと組み合わせられ得る。1用量当たりの投与される結晶性形態の量または1日当たりの投与される総量は、予め決定されていても、多くの因子患者の状態の性質および重篤度、処置される状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮例えば、投与される上記化合物および任意の二次的薬剤の活性、効力、薬物動態、ならびに毒物学的プロフィールなどが挙げられるを考慮して、個々の患者を基準として決定されてもよい。疾患または医学的状態例えば、高血圧症に苦しむ患者の処置は、所定の投薬量または処置する医師によって決定された投薬量で開始し得、上記疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または緩和するために必要な期間継続する。そのような処置を受ける患者は、代表的に、治療の有効性を決定するために慣例的な基準においてモニタリングされる。例えば、高血圧症を処置することにおいて、血圧測定は、処置の有効性を決定するために使用され得る。本明細書中に記載される他の疾患および状態のための同様の指標は、周知であり、処置する医師に容易に利用可能である。医師による連続的なモニタリングは、最適な量の結晶性形態が任意の所与の時間に投与されること、ならびに処置の持続時間の決定を容易にすることを確実にする。二次的薬剤も投与される場合、その選択、投薬量および処置の持続時間も調節する必要があるので、これは特に価値がある。この手法において、所望される有効性を示す最も低量の活性薬剤が投与され、さらに、上記疾患または医学的状態を首尾よく処置するために必要である長さだけ投与が継続されるように、処置の投薬計画および投薬スケジュールは、治療の経過にわたって調整され得る。本発明の結晶性形態は、AT1受容体アンタゴニスト活性およびNEP酵素阻害活性を有することが予測されるので、それらはまた、例えば、AT1受容体またはNEP酵素が役割を果たす疾患を研究するために、AT1受容体またはNEP酵素を有する生物学的系またはサンプルを調査または研究するための研究手段としても有用である。AT1受容体および/またはNEP酵素を有する任意の適切な生物学的系またはサンプルは、インビトロまたはインビボのいずれかで行われ得るそのような研究において用いられ得る。そのような研究のための代表的な生物学的系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、細胞膜、組織サンプル、単離された器官、哺乳動物例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなどなどが挙げられるが、これらに限定されず、哺乳動物が特に目的とするものである。本発明の1つの特定の実施形態において、哺乳動物におけるAT1受容体は、AT1に拮抗する量の結晶性形態を投与することによって拮抗される。別の特定の実施形態において、哺乳動物におけるNEP酵素活性は、NEPを阻害する量の結晶性形態を投与することによって阻害される。上記結晶性形態はまた、そのような形態を用いて生物学的アッセイを行うことによって、研究手段として使用され得る。AT1受容体および/またはNEP酵素を含む生物学的系またはサンプルは、研究手段として使用される場合、代表的に、AT1受容体に拮抗する量またはNEP酵素を阻害する量の結晶性形態と接触させられる。生物学的系またはサンプルが上記結晶性形態に曝された後、AT1受容体に拮抗する作用および/またはNEP酵素を阻害する作用は、従来の手順および装置例えば、結合アッセイにおいて受容体結合を測定することによって、または機能的アッセイにおいて、リガンド媒介変化を測定することによってを用いて決定される。曝露は、細胞または組織を上記化合物と接触させる工程、上記化合物を、例えば、腹腔内i.p.投与、静脈内i.v.投与、または皮下s.c.投与などによって哺乳動物に投与する工程を包含する。この決定工程は、応答を測定する工程定量分析を含み得るか、または観測を行う工程定性分析を含み得る。応答を測定する工程は、例えば、従来の手順および装置例えば、放射リガンド結合アッセイを用いて、上記結晶性形態が生物学的系またはサンプルに与える作用を決定する工程、および機能的アッセイにおいてリガンド媒介変化を測定する工程を含む。上記アッセイ結果は、活性レベル、ならびに所望される結果を達成するために必要な化合物の量、すなわち、AT1受容体に拮抗する量および/またはNEP酵素を阻害する量を決定するために使用され得る。代表的に、決定工程は、AT1受容体リガンド媒介作用を決定する工程および/またはNEP酵素を阻害する作用を決定する工程を含む。さらに、本発明の結晶性形態は、他の化学的化合物を評価するための研究手段として使用され得、従って、例えば、AT1受容体に拮抗する活性および/またはNEPを阻害する活性を有する新しい化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この様式において、もしあれば、ほぼ等しいまたはより優れた活性を有する試験化合物を同定するために、結晶性形態は、試験化合物を用いて、および結晶性形態を用いて得られる結果の比較を可能にするためのアッセイにおける標準物として使用される。例えば、試験化合物または試験化合物の群についてのKiデータ例えば、結合アッセイによって決定されるようなは、所望される特性を有する試験化合物、例えば、もしあれば本発明の結晶性形態とほぼ等しいKi値または本発明の結晶性形態より優れたKi値を有する試験化合物を同定するために、結晶性形態についてのKiデータと比較される。本発明のこの局面は、別個の実施形態として、比較データの生成適切なアッセイを用いておよび目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を含む。従って、試験化合物は、以下の工程:a試験化合物を用いて生物学的アッセイを行い、第一のアッセイ値を提供する工程;b本発明の結晶性形態を用いて上記生物学的アッセイを行い、第二のアッセイ値を提供する工程、ここで工程aは、工程bの前、工程bの後、または工程bと並行して行われる;およびc工程aからの上記第一のアッセイ値を、工程bからの上記第二のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって、生物学的アッセイにおいて評価され得る。例示的な生物学的アッセイとしては、AT1受容体結合アッセイおよびNEP酵素阻害アッセイが挙げられる。薬学的組成物および調合物本発明の結晶性形態は、代表的に、薬学的組成物または調合物の形態で患者に投与される。そのような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路によって患者に投与され得、その投与経路としては、経口、直腸、膣、鼻、吸入、局所経皮が挙げられる、目、および非経口モードの投与が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、結晶性形態は、例えば、経口で、1日当たり複数回用量で例えば、1日につき2回、3回、または4回、毎日単一用量で、または毎週単一用量で投与され得る。上記結晶性形態が調合されると、もはや結晶性形態でない場合があること、すなわち、上記結晶性形態は、適切なキャリア中に溶解され得ることが当業者によって理解される。従って、1つの実施形態において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性形態を含む薬学的組成物に関する。そのような薬学的組成物はまた、所望される場合、他の治療剤および/または調合剤を含み得る。組成物を議論する場合、本発明の結晶性形態は、それを上記調合物の他の構成要素例えば、キャリアと区別するために本明細書中で活性薬剤とも称され得る。本発明の薬学的組成物は、代表的に治療上有効な量の結晶性形態を含む。しかし、当業者は、薬学的組成物が治療上有効な量より多くの量例えば、バルク組成物において、または治療上有効な量より少ない量すなわち、治療上有効な量を達成するための複数回投与のために設計された個々の単位用量を含み得ることを認識する。代表的に、上記組成物は、約0.01wt~約95wtの活性薬剤を含み、約0.01wt~約30wt、例えば、約0.01wt~約10wtが挙げられ、実際の量は、調合物自体、投与経路、投薬の頻度などに依存する。1つの実施形態において、経口剤形に適した組成物は、例えば、約5wt~約70wt、または約10wt~約60wtの活性薬剤を含み得る。任意の従来のキャリアまたは賦形剤は、本発明の薬学的組成物において使用され得る。特定のキャリアもしくは賦形剤の選択、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせは、医学的状態または疾患の状況の、特定の患者または型を処置するために使用される投与モードに依存する。この点において、特定の投与モードのための適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野における当業者の範囲内である。さらに、そのような組成物において使用されるキャリアまたは賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の調合手法は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland2000;およびH.C.Anseletal.,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEdition,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland1999に記載される。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質の代表的な例としては、以下のもの:糖例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース;デンプン例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン;セルロース例えば、微結晶性セルロース、およびその誘導体例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース;粉末状トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;添加剤例えば、ココアバター、および坐剤用ワックス;油例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油;グリコール例えば、プロピレングリコール;ポリオール例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;エステル例えば、オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤例えば、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム;アルギン酸;パイロジェン除去水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝溶液;圧縮プロペラントガス例えば、クロロフルオロカーボン、およびヒドロフルオロカーボン;ならびに薬学的組成物に用いられる非毒性の他の適合可能な物質が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物は、代表的に、上記活性薬剤を、薬学的に受容可能なキャリアおよび1つまたはそれより多くの任意選択の成分と完全におよび密に、混合すること、またはブレンドすることによって調製される。得られた均一にブレンドされた混合物は次に、従来の手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形され得るか、または充填され得る。本発明の結晶性形態は、チオール基を含むので、二硫化物を形成するチオールの酸化を最小にするか、または排除するためのさらなる考慮がなされ得る。固体調合物において、このことは、乾燥時間を低減すること、上記調合物の水分含有量を低下させること、および抗酸化剤例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および重亜硫酸ナトリウム、ならびに物質例えば、ラクトースと微結晶性セルロースとの混合物を含むことによって達成され得る。液体調合物において、チオールの安定性は、アミノ酸、抗酸化剤、またはエデト酸二ナトリウムとアスコルビン酸との組み合わせを加えることによって改善され得る。1つの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤;水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤;水中油型または油中水型の液状乳剤;エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であり得、これらはそれぞれ、所定の量の活性薬剤を含む。固体剤形カプセル剤、錠剤、および丸剤などでの経口投与が意図される場合、上記組成物は代表的に、活性薬剤、および1つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリア例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムを含む。固体剤形は、充填剤または増量剤例えば、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸;結合剤例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシア;保湿剤例えば、グリセロール;崩壊剤例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および/または炭酸ナトリウム;溶解遅延剤例えば、パラフィン;吸収促進剤例えば、四級アンモニウム化合物;湿潤剤例えば、セチルアルコールおよび/またはモノステアリン酸グリセロール;吸収剤例えば、カオリンおよび/またはベントナイト粘土;滑沢剤例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および/またはこれらの混合物;着色剤;ならびに緩衝剤も含み得る。離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も上記薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、および丸剤などのための例示的なコーティング剤としては、腸溶性コーティング例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸-メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどのために使用されるものが挙げられる。薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、水溶性抗酸化剤例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど;油溶性抗酸化剤例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびα-トコフェロールなど;および金属キレート剤例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などが挙げられる。組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のポリマーマトリックス、リポソーム、および/またはミクロスフェアを用いて活性薬剤の、遅い放出または制御された放出を提供するように調合され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は乳白剤を含み得、それらは、胃腸管の特定の部分で、必要に応じて、遅延様式で、活性薬剤だけを、またはそれを優先的に放出するように調合され得る。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。上記活性薬剤はまた、必要に応じて、上に記載される賦形剤のうちの1つまたはそれより多くを用いてマイクロカプセル化された形態であり得る。経口投与に適した液体剤形としては、例示として、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、代表的に、活性薬剤および不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などを含み得る。経口投与が意図される場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形にパッケージ化され得る。用語単位剤形は、患者に投薬するために適した物理的に分離した単位、すなわち、単独で、または1つもしくはそれより多くのさらなる単位と組み合わせて、所望される治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む各単位を指す。例えば、そのような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、および丸剤などであり得る。別の実施形態において、本発明の組成物は、吸入投与に適しており、これは代表的に、エアゾールまたは粉末の形態である。そのような組成物は一般に、周知の送達デバイス例えば、ネブライザー、乾燥粉末または定量吸入器を用いて投与される。ネブライザーデバイスは、高速空気流を生じさせ、この高速空気流によって、患者の気道中に運ばれるミストとして上記組成物をスプレーする。例示的なネブライザー調合物は、溶液を形成するためにキャリア中に溶解された活性薬剤、または吸入可能なサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成するために微粉化され、キャリアと組み合わされた活性薬剤を含む。乾燥粉末吸入器は、吸息中に患者の気流air-streamに分散される流動性free-flowing粉末として上記活性薬剤を投与する。例示的な乾燥粉末調合物は、賦形剤例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド-コ-グリコリド、およびそれらの組み合わせと乾燥ブレンドされた活性薬剤を含む。定量吸入器は、圧縮プロペラントガスを用いて測定量の活性薬剤を放出する。例示的な定量調合物は、液化プロペラント中の活性薬剤の溶液または懸濁液例えば、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカンを含む。そのような調合物の任意選択の構成要素としては、共溶媒例えば、エタノールまたはペンタン、および界面活性剤例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。そのような組成物は、代表的に、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール存在する場合および界面活性剤存在する場合を含む適切な容器に加えることによって調製される。懸濁液を調製するために、上記活性薬剤は微粉化され、次に、プロペラントと合わせられる。あるいは、懸濁調合物は、上記活性薬剤の微粒子上の界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥することによって調製され得る。次に、上記調合物は、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスター中に充填される。本発明の結晶性形態はまた、非経口で例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射によって投与され得る。そのような投与のために、上記活性薬剤は、滅菌の溶液、懸濁液、またはエマルジョン中に提供される。そのような調合物を調製するための例示的な溶媒としては、水、生理食塩水、低分子量アルコール例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、および脂肪酸エステル例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口調合物はまた、1つまたはそれより多くの抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含み得る。界面活性剤、さらなる安定剤、またはpH調整剤酸、塩基、またはバッファー、および抗酸化剤は、例えば、エステル結合およびアミド結合の加水分解、または上記化合物中に存在するチオールの二量化を最小にするか、または避けるために、上記調合物に安定性を提供するために特に有用である。これらの調合物は、滅菌の注射可能な媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用によって、滅菌状態にされ得る。1つの特定の実施形態において、上記非経口調合物は、薬学的に受容可能なキャリアとして、水性シクロデキストリン溶液を含む。適切なシクロデキストリンとしては、アミラーゼ、β-シクロデキストリン、またはシクロペンタアミロースにおけるような結合によって1,4位において結合された6つまたはそれより多くのα-D-グルコピラノース単位を含む環状分子が挙げられる。例示的なシクロデキストリンとしては、シクロデキストリン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンが挙げられる。そのような調合物のための例示的なバッファーとしては、カルボン酸ベースのバッファー例えば、シトレート、ラクテート、およびマレエート緩衝剤溶液が挙げられる。本発明の結晶性形態はまた、公知の経皮送達系および賦形剤を用いて経皮投与され得る。例えば、上記化合物は、透過促進剤例えば、プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、およびアザシクロアルカン-2-オンなどと混合され、パッチまたは同様の送達系に組み込まれ得る。所望される場合、さらなる賦形剤ゲル化剤、乳化剤およびバッファーが挙げられるは、そのような経皮組成物において使用され得る。所望される場合、本発明の結晶性形態は、1つまたはそれより多くの他の治療剤と組み合わせて投与され得る。従って、1つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、本発明の結晶性形態と共投与される他の薬物を含む。例えば、上記組成物は、利尿剤、β1アドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、AT1受容体アンタゴニスト、ネプリリシンインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニンインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素/ネプリリシンインヒビターおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれより多くの治療剤二次的薬剤複数可とも称されるをさらに含み得る。そのような治療剤は、当該分野において周知であり、例が下に記載される。本発明の結晶性化合物を二次的薬剤と組み合わせることによって、三重の治療が達成され得;AT1受容体アンタゴニスト活性、NEP阻害活性、および二次的薬剤に関連する活性例えば、β1アドレナリン作動性受容体遮断薬が、たった2つの活性構成要素を用いて達成され得る。2つの活性構成要素を含む組成物は、代表的に、3つの活性構成要素を含む組成物よりも調合することが容易なので、そのような2つの構成要素の組成物は、3つの活性構成要素を含む組成物と比較して、著しい利点を提供する。従って、本発明のさらに別の実施形態において、薬学的組成物は、本発明の結晶性化合物、第二の活性薬剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。第三、第四などの活性薬剤も上記組成物中に含まれ得る。併用治療において、投与される結晶性形態の量、ならびに二次的薬剤の量は、代表的に単剤治療において投与される量より少ない場合がある。本発明の結晶性形態は、上記第二の活性薬剤と物理的に混合されて、両方の薬剤を含む組成物を形成し得るか;あるいは、各薬剤は、患者に同時にまたは別個の時間に投与される別個の異なった組成物において存在し得る。例えば、結晶性形態は、従来の手順および装置を用いて、第二の活性薬剤と組み合わせられて、本発明の化合物および第二の活性薬剤を含む活性薬剤の組み合わせを形成し得る。さらに、上記活性薬剤は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられて、本発明の結晶性形態、第二の活性薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を形成し得る。この実施形態において、上記組成物の構成要素は、代表的に、混合されるか、またはブレンドされて、物理的混合物を作り出す。次に上記物理的混合物は、本明細書中に記載される経路のうちの任意のものを用いて治療上有効な量で投与される。あるいは、上記活性薬剤は、患者に投与する前に、別個で異なったままであり得る。この実施形態において、上記薬剤は、投与の前に物理的に一緒に混合されないが、別個の組成物として同時にまたは別個の時間に投与される。そのような組成物は、別個にパッケージ化され得るか、またはキット中に一緒にパッケージ化され得る。別個の時間に投与される場合、上記二次的薬剤は、代表的に、上記結晶性化合物の投与と同時の時点から投与後約24時間の範囲のどこかで、上記結晶性化合物の投与後24時間未満に投与される。これは逐次的投与とも称される。従って、本発明の結晶性形態は、各活性薬剤に対して1つの錠剤を用いた2つの錠剤を用いて、別の活性薬剤と同時にまたは逐次的に経口投与され得、ここで、逐次的とは、上記結晶性化合物の投与直後に、またはある所定の時間後例えば、1時間後または3時間後に投与されることを意味し得る。あるいは、上記組み合わせ物は、異なる投与経路、すなわち、1つは経口で、もう1つは吸入で投与され得る。本発明の1つの実施形態において、キットは、本発明の結晶性形態を含む第一の剤形と、本明細書中に明記される二次的薬剤のうちの1つまたはそれより多くを含む少なくとも1つのさらなる剤形とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。上記第一の剤形と上記第二のまたは第三などの剤形は、患者における疾患または医学的状態を処置するか、または予防するための治療上有効な量の活性薬剤を一緒に含む。二次的薬剤複数可は、含まれる場合、それらは、代表的に、本発明の結晶性形態と共投与した場合に治療上有益な効果をもたらす量で投与されるように治療上有効な量で存在する。結晶性形態と組み合わせて投与されるこれらの二次的薬剤に適した用量は、約0.05μg/日~約100mg/日の範囲である。上記二次的薬剤は、薬学的に受容可能な塩、溶媒、光学的に純粋な立体異性体などの形態であり得る。上記二次的薬剤はまた、プロドラッグの形態、例えば、エステル化されたカルボン酸基を有する化合物であり得る。従って、下に列挙される二次的薬剤は、全てのそのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を用いて調製され得る。1つの実施形態において、本発明の結晶性形態は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤としては、炭酸脱水酵素インヒビターインヒビター例えば、アセタゾラミド、およびジクロルフェナミド;スルホンアミド誘導体を含むループ利尿剤例えば、アセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニドazosernide、ブメタニド、ブタゾラミドbutazolamide、クロラミノフェナミドchloraminophenamide、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロンclorexolone、ジスルファミド、エトキソラミドethoxolamide、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミド、ならびに非スルホンアミド利尿剤例えば、エタクリン酸、および他のフェノキシ酢酸化合物例えば、チエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート;浸透圧利尿剤例えば、マンニトール;アルドステロンアンタゴニスト例えば、スピロノラクトン、およびNaチャネルインヒビター例えば、アミロライドおよびトリアムテレンを含むカリウム保持性利尿剤、チアジドおよびチアジド様利尿剤例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド;ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記利尿剤は、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびそれらの組み合わせから選択される。上記利尿剤は、1日当たり約5mg~約50mg、より代表的には1日当たり約6mg~25mgを提供するために十分な量で投与され、一般的な投薬量は1日当たり6.25mg、12.5mgまたは25mgである。本発明の結晶性形態はまた、β1アドレナリン作動性受容体遮断薬と組み合わせて投与され得る。代表的なβ1アドレナリン作動性受容体遮断薬としては、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジンbubridine、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロールlabetolol、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール例えば、コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロールnebivalol、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロールperbutolol、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロールsufinalol、タリンドールtalindol、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。1つの特定の実施形態において、上記β1アドレナリン作動性受容体遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびそれらの組み合わせから選択される。1つの実施形態において、本発明の結晶性形態は、カルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬としては、アムロジピン、アニパミル、アラニピンaranipine、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リョシジンryosidine、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リョシジン、ベラパミル、およびそれらの組み合わせから選択される。本発明の結晶性形態はまた、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビターと組み合わせて投与され得る。代表的なACEインヒビターとしては、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セラナプリルceranapril、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラート、イミダプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリルmoveltopril、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記ACEインヒビターは、ベナゼプリル、エナラプリル、リジノプリル、ラミプリル、およびそれらの組み合わせから選択される。1つの実施形態において、本発明の結晶性形態は、アンギオテンシンIIタイプ1受容体遮断薬ARBとしても知られるAT1受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なARBとしては、アビテサルタンabitesartan、ベンジルロサルタンbenzyllosartan、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタンelisartan、エンブサルタンembusartan、エノールタソサルタンenoltasosartan、エプロサルタン、フォンサルタンfonsartan、フォラサルタン、グリシルロサルタンglycyllosartan、イルベサルタン、イソテオリンisoteoline、ロサルタン、メドキソミルmedoximil、ミルファサルタンmilfasartan、オルメサルタン、オポミサルタンopomisartan、プラトサルタン、リピサルタンripisartan、サプリサルタン、サララシン、サルメシンsarmesin、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタンzolasartan、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記ARBは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびそれらの組み合わせから選択される。例示的な塩としては、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。代表的に、上記ARBは、1日当たり20mg~320mgの範囲の例示的な毎日の投薬量で、1用量当たり約4mg~約600mgを提供するために十分な量で投与される。別の実施形態において、本発明の結晶性は、ネプリリシンNEPインヒビターと組み合わせて投与される。代表的なNEPインヒビターとしては:カンドキサトリル;カンドキサトリラートcandoxatrilat;デキセカドトリル-N-[2R-アセチルチオメチル-3-フェニルプロピオニル]グリシンベンジルエステル;CGS-241283-[3-ビフェニル-4-イル-2-ホスホノメチルアミノプロピオンアミド]プロピオン酸;CGS-24592S-3-[3-ビフェニル-4-イル-2-ホスホノメチルアミノプロピオンアミド]プロピオン酸;CGS-25155N-[9R-アセチルチオメチル-10-オキソ-1-アザシクロデカン-2S-イルカルボニル]-4R-ヒドロキシ-L-プロリンベンジルエステル;HepworthらPfizerInc.のWO2006/027680に記載される3-l-カルバモイルシクロヘキシルプロピオン酸誘導体;JMV-390-12R-ベンジル-3-N-ヒドロキシカルバモイルプロピオニル-L-イソロイシル-L-ロイシン;エカドトリル;ホスホラミドン;レトロチオルファンretrothiorphan;RU-428272-メルカプトメチル-N-4-ピリジニルベンゼンプロピオンアミド;RU-44004N-4-モルホリニル-3-フェニル-2-スルファニルメチルプロピオンアミド;SCH-32615S-N-[N-1-カルボキシ-2-フェニルエチル-L-フェニルアラニル]-β-アラニン、およびそのプロドラッグのSCH-34826S-N-[N-[1-[[2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ]カルボニル]-2-フェニルエチル]-L-フェニルアラニル]-β-アラニン;シアロルフィン;SCH-42495N-[2S-アセチルスルファニルメチル-3-2-メチルフェニルプロピオニル]-L-メチオニンエチルエステル;スピノルフィン;SQ-28132N-[2-メルカプトメチル-1-オキソ-3-フェニルプロピル]ロイシン;SQ-28603N-[2-メルカプトメチル-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-β-アラニン;SQ-290727-[[2-メルカプトメチル-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]ヘプタン酸;チオルファンおよびそのプロドラッグのラセカドトリル;UK-69578cis-4-[[[1-[2-カルボキシ-3-2-メトキシエトキシプロピル]シクロペンチル]-カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸;UK-447,8412-{1-[3-4-クロロペンチルクロロフェニルプロピルカルバモイル]-シクロペンチルメチル}-4-メトキシ酪酸;UK-505,749R-2-メチル-3-{1-[3-2-メチルベンゾチアゾール-6-イルプロピルカルバモイル]-シクロペンチル}プロピオン酸;5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシプロピオニルアミノ-2-メチルペンタン酸、および5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシプロピオニルアミノ-2-メチルペンタン酸エチルエステルWO2007/056546;KhderらNovartisAGのWO2007/106708に記載されるダグルトリルdaglutril[3S,2’R-3-{1-[2’-エトキシカルボニル-4’-フェニルブチル]-シクロペンタン-1-カルボニルアミノ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンザゼピン-1-酢酸];ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記NEPインヒビターは、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、CGS-24128、ホスホラミドン、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、チオルファン、およびそれらの組み合わせから選択される。上記NEPインヒビターは、1日当たり50mg~700mgの範囲、より一般的には、1日当たり100mg~600mgの範囲または1日当たり100mg~300mgの範囲の代表的な毎日の投薬量で、1日当たり約20mg~800mgを提供するために十分な量で投与される。なお別の実施形態において、本発明の結晶性形態は、非ステロイド性抗炎症剤NSAIDと組み合わせて投与される。代表的なNSAIDとしては:アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデートtriflumidate、ジドメタシン、ゾメピラク、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記NSAIDは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびそれらの組み合わせから選択される。さらに別の実施形態において、本発明の結晶性形態は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤としては、スタチン例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン;コレステロールエステル転移タンパク質CETP;およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の実施形態において、本発明の結晶性形態は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤としては:注射可能な薬物例えば、インスリンおよびインスリン誘導体;経口有効薬物ビグアニド、例えば、メトホルミン、グルカゴンアンタゴニスト、α-グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボースおよびミグリトール、メグリチニド、例えば、レパグリニド、オキサジアゾリジンジオン、スルホニル尿素、例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミド、チアゾリジンジオン類、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンが挙げられる;およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、本発明の結晶性形態は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤としては、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、レニンインヒビターと組み合わせて投与され得、その例としては、アリスキレン、エナルキレンenalkiren、レミキレン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例としては、ボセンタン、ダルセンタンdarusentan、テゾセンタン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素インヒビターと組み合わせて投与され得、その例としては、ホスホラミドン、CGS26303、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の実施形態において、本発明の結晶性形態は、アルドステロンアンゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例としては、エプレレノン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせられた治療剤はまた、本発明の化合物とのさらなる併用治療において助けとなり得る。例えば、Vaseretic登録商標の商標の下で販売される上記ACEインヒビターのエナラプリルマレイン酸塩形態でと上記利尿剤のヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、または上記カルシウムチャネル遮断薬アムロジピンベシル酸塩形態でと上記ARBのオルメサルタンメドキソミルプロドラッグ形態でとの組み合わせ、またはカルシウムチャネル遮断薬とスタチンとの組み合わせ、その全てはまた、本発明の結晶性形態とともに使用され得る。二重作用剤dual-actingagentはまた、本発明の結晶性形態との併用治療において助けとなり得る。例えば、アンギオテンシン変換酵素/ネプリリシンACE/NEPインヒビター、例えば:AVE-08484S,7S,12bR-7-[3-メチル-2S-スルファニルブチルアミド]-6-オキソ-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロピリド[2,1-a][2]ベンザゼピン-4-カルボン酸;AVE-7688イレパトリルilepatril、およびその親化合物;BMS-1826572-[2-オキソ-3S-[3-フェニル-2S-スルファニルプロピオンアミド]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル]酢酸;CGS-26303[N-[2-ビフェニル-4-イル-1S-1H-テトラゾール-5-イルエチル]アミノ]メチルホスホン酸;CGS-35601N-[1-[4-メチル-2S-スルファニルペンタンアミド]シクロペンチルカルボニル]-L-トリプトファン;ファシドトリル;ファシドトリレートfasidotrilate;エナラプリラート;ER-329353R,6S,9aR-6-[3S-メチル-2S-スルファニルペンタンアミド]-5-オキソペルヒドロチアゾロ[3,2-a]アゼピン-3-カルボン酸;ジェムパトリラトgempatrilat;MDL-1012644S,7S,12bR-7-[2S-2-モルフォリノアセチルチオ-3-フェニルプロピオンアミド]-6-オキソ-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロピリド[2,1-a][2]ベンザゼピン-4-カルボン酸;MDL-101287[4S-[4α,7αR,12bβ]]-7-[2-カルボキシメチル-3-フェニルプロピオンアミド]-6-オキソ-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロピリド[2,1-a][2]ベンザゼピン-4-カルボン酸;オマパトリラート;RB-105N-[2S-メルカプトメチル-3R-フェニルブチル]-L-アラニン;サムパトリラートsampatrilat;SA-8982R,4R-N-[2-2-ヒドロキシフェニル-3-3-メルカプトプロピオニルチアゾリジン-4-イルカルボニル]-L-フェニルアラニン;Sch-50690N-[1S-カルボキシ-2-[N2-メタンスルフォニル-L-リシルアミノ]エチル]-L-バリル-L-チロシン;およびそれらの組み合わせも含まれ得る。1つの特定の実施形態において、上記ACE/NEPインヒビターは:AVE-7688、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラート、サムパトリラート、およびそれらの組み合わせから選択される。他の治療剤例えば、α2-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびバソプレシン受容体アンタゴニストはまた、併用治療において助けとなり得る。例示的なα2-アドレナリン作動性受容体アゴニストとしては、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。例示的なバソプレシン受容体アンタゴニストとしては、トルバプタンが挙げられる。以下の調合物は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。経口投与のための例示的な硬ゼラチンカプセル錠本発明の結晶性形態50g、スプレー乾燥させたラクトース440g、およびステアリン酸マグネシウム10gは、完全にブレンドされる。得られた組成物は、次に硬ゼラチンカプセル錠に充填される1カプセル錠当たり500mgの組成物。あるいは、上記結晶性形態20mgは、デンプン89mg、微結晶性セルロース89mg、およびステアリン酸マグネシウム2mgと完全にブレンドされる。その混合物は、次に、No.45メッシュU.S.ふるいを通され、硬ゼラチンカプセル錠に充填される1カプセル錠当たり200mgの組成物。経口投与のための例示的なゼラチンカプセル錠の調合物本発明の結晶性形態100mgは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート50mgおよびデンプン粉末250mgと完全にブレンドされる。その混合物は次に、ゼラチンカプセル錠に充填される1カプセル錠当たり400mgの組成物。あるいは、上記結晶性形態40mgは、微結晶性セルロースAvicelPH103;259.2mgおよびステアリン酸マグネシウム0.8mgと完全にブレンドされる。その混合物は次に、ゼラチンカプセル錠に充填されるサイズ1、白色、不透明1カプセル錠当たり300mgの組成物。経口投与のための例示的な錠剤の調合物本発明の結晶性形態10mg、デンプン45mg、および微結晶性セルロース35mgは、No.20メッシュU.S.ふるいを通され、完全に混合される。そのように生成された顆粒は、50°C~60°Cで乾燥され、No.16メッシュU.S.ふるいを通される。ポリビニルピロリドン滅菌水中10の溶液として4mgの溶液は、カルボキシメチルデンプンナトリウム4.5mg、ステアリン酸マグネシウム0.5mg、およびタルク1mgと混合され、この混合物は次に、No.16メッシュU.S.ふるいを通される。上記カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクは次に、上記顆粒に加えられる。混合後、その混合物は、錠剤機械において圧縮されて、100mgの重さの錠剤を生じる。あるいは、上記結晶性形態250mgは、微結晶性セルロース400mg、ヒュームド二酸化ケイ素10mg、およびステアリン酸5mgと完全にブレンドされる。その混合物は次に、圧縮されて錠剤を形成する1錠剤当たり665mgの組成物。あるいは、上記結晶性形態400mgは、トウモロコシデンプン50mg、クロスカルメロースナトリウム25mg、ラクトース120mg、およびステアリン酸マグネシウム5mgと完全にブレンドされる。その混合物は次に、圧縮されて、単一の割線入りのsingle-scored錠剤を形成する1錠剤当たり600mgの組成物。あるいは、上記結晶性形態100mgは、ゼラチン20mgの水溶液とともにトウモロコシデンプン100mgと完全にブレンドされる。その混合物は乾燥され、細かい粉末に砕かれる。微結晶性セルロース50mg、およびステアリン酸マグネシウム5mgは、そのゼラチン調合物と混合され、顆粒化され、得られた混合物は圧縮されて、錠剤を形成する1錠剤当たり100mgの活性物active。経口投与のための例示的な懸濁剤調合物以下の成分は混合されて、懸濁剤10mL当たり100mgの活性薬剤を含む懸濁剤を形成する:経口投与のための例示的な液体調合物適切な液体調合物は、カルボン酸ベースのバッファー例えば、シトレート、ラクテート、およびマレエート緩衝溶液を伴うものである。例えば、本発明の結晶性形態DMSOと予め混合され得るは、100mMのクエン酸アンモニウムバッファーとブレンドされ、pHをpH5に調整されるか、または100mMのクエン酸溶液とブレンドされ、pHをpH2に調整される。そのような溶液はまた、可溶化賦形剤例えば、シクロデキストリンを含み得、例えば、上記溶液は、10wtのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含み得る。他の適切な調合物は、シクロデキストリンあり、またはシクロデキストリンなしで、5のNaHCO3溶液を含む。注射による投与のための例示的な注射可能な調合物本発明の結晶性形態0.2gは、0.4Mの酢酸ナトリウム緩衝溶液2.0mLとブレンドされる。得られた溶液のpHは、必要である場合、0.5Nの塩酸水溶液または0.5Nの水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH4に調整され、次に、注射のために十分な水を加えられて、20mLの合計体積を提供する。その混合物は次に、滅菌フィルター0.22ミクロンを通して濾過されて、注射による投与に適した滅菌溶液を提供する。吸入による投与のための例示的な組成物本発明の結晶性形態0.2mgは微粉化され、次にラクトース25mgとブレンドされる。このブレンドした混合物は次に、ゼラチン吸入カートリッジに充填される。カートリッジの内容物は、例えば、乾燥粉末吸入器を用いて投与される。あるいは、微粉化した結晶性形態10gは、脱塩水200mLにレシチン0.2gを溶解させることによって調製された溶液中に分散される。得られた懸濁液は、スプレー乾燥され、次に微粉化されて、約1.5μm未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成する。上記微粉化組成物は次に、吸入器によって投与される場合、1用量当たり約10μg~約500μgの本発明の化合物を提供するために十分な量で、加圧した1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含む定量吸入器カートリッジに充填される。あるいは、上記結晶性形態25mgは、シトレート緩衝化pH5等張食塩水125mLに溶解される。その混合物は攪拌され、その化合物が溶解するまで音波処理される。その溶液のpHは調べられ、必要である場合、1Nの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによってpH5に調整される。その溶液は、1用量当たり約10μg~約500μgの活性薬剤を提供するネブライザーデバイスを用いて投与される。本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製物および実施例を提供する。しかし、これらの具体的な実施形態は、具体的に示されない限り、あらゆる様式において本発明の範囲を限定することを意図しない。以下の略語は、別段示されない限り以下の意味を有し、本明細書中で使用されるが定義されていない他の任意の略語は、その標準的で一般に受け入れられる意味を有する:EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールMeCNアセトニトリルMeOHメタノールMTBEメチルt-ブチルエーテルTHFテトラヒドロフランTFAトリフルオロ酢酸別段の言及されない限り、全ての物質例えば、試薬、出発物質、および溶媒を、商業的供給業者例えば、Sigma-Aldrich、FlukaRiedel-deHaen、およびStremChemicals,Inc.などから購入し、さらなる精製なしで使用した。実施例14’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iの調製種入れなしでの拡散蒸着調製4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸840mgをEtOH33.6mL中に溶解させ、アリコート0.6mL、1.0当量を4mLのバイアル中に置いた。これに1,2-エタンジスルホン酸MeOH中の1,2-エタンジスルホン酸0.5Mの溶液63μL、1.1.当量を加えた。この4mLのバイアルを、MTBEが入った20mLのバイアル中に置いた。上記20mLのバイアルに蓋をして、室温で保存した。固体が現れ、それを濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、固体物質を生じさせ、それを、さらに特徴付けることなく、次の工程に使用した。4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸50mg、95μmol、1.0当量を、20mLのバイアル中で、温EtOH2mL中に溶解させた。MeOH中の1,2-エタンジスルホン酸0.5Mの溶液210μL、1.1当量を加え、その混合物を、しばらく温めた。この20mLのバイアルを、MTBE10mLが入ったより大きなバイアル中に置いた。上記20mLのバイアルを次に、固体物質で種入れし、次に上記のより大きなバイアルに蓋をして、固体が観測されるまで室温で保存した。液を除去し、固体をジオキサン1mLで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、固体のヘミエジシル酸塩物質約25mgを生じた。ヘミエジシル酸塩種結晶の調製4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸0.2g、0.4mmol、1.0当量を、加熱しながらEtOH6.0mL中に溶解させた。1,2-エタンジスルホン酸水和物を、減圧下で60°Cにて30分間乾燥させ、固体エタンジスルホン酸を生じた。固体エタンジスルホン酸79mg、420μmol、1.1.当量を加え、その混合物をしばらく加熱して、溶解を補助した。MTBE45mLを飽和状態近くまで加えた。得られた混合物を固体ヘミエジシル酸塩物質で種入れし、一晩ゆっくり撹拌した。上記バイアルの底部に細かい沈殿物が現れ、それを濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、固体白色ヘミエジシル酸塩物質70mgを生じた。種入れを用いた調製4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸193mg、366μmol、1.0当量を、加熱しながらEtOH2mL中に溶解させた。1,2-エタンジスルホン酸水和物83.8mg、402μmol、1.1.当量を加え、その混合物をしばらく加熱して溶解を補助した。MTBE10mLを飽和近くまで加えた。得られた混合物を濾過し、濾液を固体白色ヘミエジシル酸塩物質で種入れした。固体が上記バイアルの底部に現れ、これを濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、固体生成物60mgを生じた。この生成物を、下の実施例に記載されるように、粉末X線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析し、結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iと指定した。このデータを図1~3に表す。実施例24’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIの調製種入れを用いた第一の調製4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸666mg、1.3mmol、1.0当量を、穏やかに加熱しながらEtOH6.6mL中に溶解させた。1,2-エタンジスルホン酸水和物を、減圧下で60°Cにて30分間乾燥させて、固体エタンジスルホン酸を生じた。上記固体エタンジスルホン酸260mg、1.4mmol、1.1当量を、上記混合物に加え、それをしばらく加熱して溶解を補助した。MTBE25mLを飽和近くまで加えた。得られた混合物を濾過し、濾液をヘミエジシル酸塩形態Iで種入れした。固体がフラスコの底部に現れ、これを濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体530mgを生じた。この白色固体の一部分430mgを、温EtOH1.7mL中に溶解させた。MTBE6mLを飽和点近くまで滴下して加えた。得られた混合物を濾過し、次に白色固体で種入れし、室温で冷却した。その混合物を次に、濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。その固体を次に、減圧下で一晩濾過して、白色固体生成物0.4gを生じた。上記白色固体生成物の結晶は、上記ヘミエジシル酸塩形態Iの出発物質の結晶よりも大きく、より良好に形成されているようだった。種入れを用いたその後の調製4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸13.5g、25.6mmol、1.0当量を1,2-エタンジスルホン酸5.4g、28mmol、1.1.当量と混合した。10のEtOH水溶液0.9:0.1、EtOH:H2O、130g、2500mmolを加え、得られた混合物を撹拌して溶解を補助した約5分。上記混合物を濾過し、EtOAc1750mLを飽和近くまで250mLずつ濾液に加えた。得られた混合物をヘミエジシル酸塩形態I10mgで種入れし、室温で静置させた覆った状態。固体が現れ、これを濾過し、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体のヘミエジシル酸塩生成物13.9;純度95を生じた。このヘミエジシル酸塩生成物を、下の実施例に記載されるように、粉末X線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析した。このヘミエジシル酸塩生成物は、上記結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iの種入れ物質と比べて、異なる結晶性ヘミエジシル酸塩形態であることを決定し、それを結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIと指定した。このデータを図6~8に表す。実施例34’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIの調製種入れなし1,2-エタンジスルホン酸水和物を、減圧下で65°Cにて7時間乾燥させて、固体エタンジスルホン酸を生じた。固体エタンジスルホン酸0.4g、2.1mmol、1.1当量を、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノ-メチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸1.0g、1.9mmol、1.0当量と合わせ、10のEtOH水溶液0.9:0.1、EtOH:H2O、10g、200mmol中に溶解させた。EtOAc150mLを飽和近くまで加えた。得られた混合物を濾過し、固体を室温で約3日間静置させ、その後、密な結晶成長を観測した。その固体を濾過し、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥させて1.0gの固体を生じた。その生成物を次に、粉末X線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析した。この生成物が結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIであることを決定した。実施例5ヘミエジシル酸塩形態Iおよびヘミエジシル酸塩形態IIの再スラリー化ヘミエジシル酸塩形態II50mg、80μmol、およびヘミエジシル酸塩形態I50mg、80μmolを、EtOH420μLおよびMTBE1.6mL、13mmolの予め混合された溶液と合わせた。上記混合物に蓋をして、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄して固体86mgを生じ、それをヘミエジシル酸塩形態IIであると決定した。ヘミエジシル酸塩形態II50mg、80μmol、およびヘミエジシル酸塩形態I50mg、80μmolを、EtOH420μLおよびMTBE1.6mL、13mmolの予め混合された溶液と合わせた。水20μLを加え、その混合物に蓋をして、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄して固体67mgを生じ、それをヘミエジシル酸塩形態IIであると決定した。従って、結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIは、結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iよりも安定であるようである。さらに、その後、実施例1に記載される条件を繰り返すことを試みた結果、結晶性ヘミエジシル酸塩形態Iの代わりに結晶性ヘミエジシル酸塩形態IIが生成された。実施例64’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミナパジシル酸塩の調製種入れなしでの調製4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸1.0g、1.9mmol、1.0当量を、ナパジシル酸塩0.6g、2.1mmol、1.1当量と混合した。EtOH10mLを加え、その後、音波処理して溶解を容易にし、部分的に濁った溶液を生じた。水20μLを加え、その後、EtOAc50mLを飽和近くまでゆっくり加えた。その混合物を減圧下で濾過し、固体を室温で約3日間静置させた。その混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題の結晶性ヘミナパジシル酸塩1.2gを生じた。ヘミナパジシル酸塩種結晶の調製ナパジシル酸塩0.17g、0.58mmol、1.1.当量をEtOH3mL中に溶解させた。4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸280mg、530μmol、1.0当量を加え、その混合物をしばらく加熱して、溶解を補助した。EtOAc19mLを飽和近くまで加えた。その混合物を濾過し、少量の沈殿物が観測されるまで室温で静置させた。その溶液を濾過し、ヘミエジシル酸塩形態IIで種入れし、室温で静置させた。得られた結晶を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、ヘミナパジシル酸塩の固体250mgを生じた。ナパジシル酸塩960mg、3.3mmol、1.1.当量をEtOH20mL中に溶解させた。4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸1.6g、3.0mmol、1.0当量を撹拌しながら加えた。EtOAc180mLを撹拌しながら飽和近くまでゆっくり加えた。その混合物を濾過し、上記ヘミナパジシル酸塩の固体で種入れし、室温で一晩静置させた。その混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、次に、減圧下で約2日間乾燥させて表題の結晶性ヘミナパジシル酸塩1.4gを生じた。種入れを用いたその後の調製4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸13.5g、25.6mmol、1.0当量をナパジシル酸塩8.1g、28mmol、1.1当量;乳鉢において予め砕かれたと混合した。EtOH130mLを、20分間を超えて撹拌しながら加え、わずかに濁りをおびた溶液を生じた。その溶液を濾過し、EtOAc640mLを飽和近くまで加え、わずかに濁りをおびた溶液を生じた。その溶液を2回濾過し、透明な溶液を生じた。その溶液を次に、ヘミナパジシル酸塩約10mgで種入れし、室温で静置させた覆った状態。得られた固体を濾過し、EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体16.9gを生じた。この固体の一部分510mgをEtOH0.5mLと混合した。数個のアリコートにおいて、水750μLを加えて、溶解を補助した。EtOAc15mLを加え、固体が形成され始めるまで、室温でその混合物を静置させた。さらなるEtOAc15mLを加え、室温で静置させた。得られた固体を濾過し、EtOHで洗浄して、表題の結晶性ヘミナパジシル酸塩0.1gを生じた。この生成物を次に、下の実施例に記載されるように、粉末X線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析し、結晶性ヘミナパジシル酸塩と指定した。このデータを図11~13に表す。実施例74’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性ヘミナパジシル酸塩の調製ナパジシル酸塩3.7g、12.9mmol、0.55当量をEtOH100mLと混合し、音波処理して、溶解を補助した。得られた溶液を濾過し、EtOH20mLですすいだ。4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸12.4g、23.5mmol、1.00当量を加え、得られた混合物を撹拌した。EtOAc1450mLを飽和近くまで加えた。得られた混合物を濾過し、次に、ヘミナパジシル酸塩で種入れし、室温で静置させた。得られた固体を濾過し、EtOHで洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、表題化合物を白色結晶性固体11.8gとして生じた。実施例84’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸の結晶性一シュウ酸塩の調製等モル量の4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]-イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸2gおよびシュウ酸二水和物478mgを混合し、MeCN2mLおよびTHF2.5mLの溶液中で、撹拌および音波処理によって溶解させて、透明の溶液を生じた。EtOAc40mLを加え、得られた溶液を完全に混合し、穏やかな窒素流下で蒸発させた。白色固体が溶媒蒸発の数時間後に生じ、それを収集し、濾過し、過剰EtOAcで洗浄した。この生成物を次に、下の実施例に記載されるように、粉末X線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析し、それを結晶性一シュウ酸塩純度>98と指定した。このデータを図17~19に表す。実施例9粉末X線回折RigakuMiniFlexX線回折計、またはThermoARLX’TraX線回折計を用いて、固体の粉末X線回折分析を実施した。X線源は、30kVの出力電圧および15mAの電流を有するRigakuか、または45kVの出力電圧および40mAの電流を有するThermoARLCu-Kα放射線λ=1.54051Åであった。サンプルにおける強度を最大にするように設定された入射スリット、発散スリット、および散乱スリットを有するBragg-Brentano幾何学配置において、機器を作動した。測定について、少量の粉末5mg~25mgをサンプルホルダー上で穏やかにプレスして、滑らかな表面を形成し、X線曝露に供した。上記サンプルを2θ-2θモードで、1分間当たり0.03°の工程サイズおよび2.0°の走査スピードで、2θにおいて2°~40°で走査した。データ獲得をRigakuStandard測定ソフトウェアVersion1.2.0.0、またはThermoARL測定ソフトウェアVersion1.2.0.0によって制御し、JadeソフトウェアVersion7.5.1によって分析した。上記機器を、ケイ素金属標準Rigakuまたは石英標準ThermoARLで±0.02°の2θ角度内に較正した。データ収集において使用されたBragg-Brentano幾何学配置は、定向性の傾向があることを心に留めるべきである。これらの条件下で、回折ピークの相対強度が、球形粒子の理想化された分布から得られる真の相対強度、または単一の結晶のデータから模擬される回折パターンから得られる真の相対強度を表さない場合があることが起こり得る。いくつかのピークは、広範囲のextensive定向性に起因して、いくつかの回折パターンにおいて見られないことも起こり得る。熱分析ThermalAnalystコントローラーを備えたTAInstrumentsModelQ-100モジュールを用いて、示差走査熱分析DSC実験を実施した。データを収集し、TAInstrumentsUniversalAnalysisソフトウェアを用いて分析した。各結晶性形態のサンプルを正確に計量し、ふた付きのアルミニウムパンに入れた。5°Cにおける5分間の等温平衡期間後、0°Cから200°Cまで10°C/分の線形加熱傾斜linearheatingrampを用いて、上記サンプルを加熱した。高分解能を備えたTAInstrumentsModelQ-50モジュールを用いて熱重量分析TGAを実施した。データをTAInstrumentsThermalAnalystコントローラーを用いて収集し、TAInstrumentsUniversalAnalysisソフトウェアを用いて分析した。計量したサンプルを白金パンの上に置き、周囲温度から200°Cまで10°Cの加熱速度で走査した。使用中、てんびんチャンバーおよび炉チャンバーを窒素流でパージした。動的水分収着判定VTI大気下微量てんびんatmosphericmicrobalance、SGA-100システムVTICorp.,Hialeah,FL33016を用いて、各結晶性形態についての動的水分収着DMS測定を実施した。計量したサンプルを使用し、分析の開始時に湿度を周囲の値に設定した。DMS分析は、5RHから90RHの全湿度範囲にわたって、5RH/工程の走査速度からなった。DMSの実行を25°Cにて等温で実施した。熱安定性上記結晶性物質の計量したサンプルを、40°C開いた容器で75相対湿度にて1ヶ月間保存した。上記サンプルを次に、以下のHPLC方法によって分析した:カラム:AgilentZorboxSB-C18、4.6×250mm、5μmPartNo.880975-902。移動相A:80H2O、20MeCN、0.01TFA。移動相B:80MeCN、20H2O、0.01TFA。流速:1mL/分。注入体積:20μL。検出器:250nm。サンプルを、HPLCにおける注入のために、溶解度に依存して、100MeCN中、0.2mg/mL~0.5mg/mLのストック溶液として調製した。上記サンプルの純度を、HPLC面積百分率AUCによって決定した。下の表に示されるように、全てのサンプルは、純度の最小損失を示し、従って、全ての形態は、優れた熱安定性を有することが示された。しかし、上記ヘミエジシル酸塩形態IIおよびヘミナパジシル酸塩形態は、以前の公知の遊離塩基形態よりも安定であることが見出された。Chaoらの米国特許公開第2010/0081697号に記載されるように調製された。溶解度上記結晶性物質のサンプルを、いくつかのpH範囲において、24時間の期間にわたって評価した。以下のバッファー系を使用した:HClバッファーpH1.15HClバッファーpH1.94フタル酸水素カリウムpotassiumbiphthateバッファーpH2.97酢酸バッファーpH4.17酢酸バッファーpH5.16リン酸バッファーpH6.04リン酸バッファーpH7.0上記結晶性物質のサンプル7mg~8mgを、5mLのガラスバイアルにおいて、それぞれ2mLの上記バッファーと合わせた。上記バイアルを次に、自動回転器に乗せ、室温で24時間回転させた。得られた懸濁液を、0.45μmのフィルターPVDF膜を用いて、HPLC分析のためにきれいなバイアルへ濾過した。図16に詳述されるように、上記ヘミエジシル酸塩形態II、および上記ヘミナパジシル酸塩形態の両方は、pH>3において、遊離塩基よりも可溶性であることが見出された。X線構造分析0.45×0.40×0.15mmの寸法を有する結晶性ヘミナパジシル酸塩の塊のchunk結晶を、ガラス繊維上に乗せた。MoKα放射線を用いたNoniusKappaCCD回折計を用いて、X線構造データを得た。データを120±2°Kの温度で収集し、SHELXS-97およびSHELXL-97ソフトウェアを用いて分析した。以下の格子パラメーターを導いた:単位格子は、a=9.1991Å、b=10.5561Å、c=19.3483Å;α=80.7548°、β=79.2867°、γ=66.1116°の寸法を有する三斜晶であり、空間群は、P1バー1の上にバーを付けるであり;計算された密度は、1.337g/cm3である。導かれた原子位置から計算された粉末X線回折ピークは、バルク粉末サンプルを用いて得られた観測された結果と非常によく一致した。得られた分子構造は、化学的組成が式Iの化合物のものであること、および不斉単位が2個の対称な独立した{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノメチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸分子、1個のナフタレン二硫酸アニオン、およびこの結晶が水和物であるという決定をもたらす水を含むことを裏付ける。この特定の実施形態において、約1/2個の水分子を観測した。本発明は、その特定の局面または実施形態を参照して記載されてきたが、本発明の真の趣旨および範囲から外れることなく、種々の変更がなされ得ること、または等価物が代わりとなり得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法および特許規則で認められる範囲で、本明細書中で引用される全ての出版物、特許および特許出願は、あたかも各文書が本明細書中で参考として個々に援用されるのと同程度に、その全体が本明細書中で参考として援用される。"