"i賦形剤と添加物との混合物から作製される共微粉化粒子の部分であり、混合物が20ミクロン未満の質量中央径MMDを有する、部分と、ii80ミクロン以上のMMDを有する粗大な賦形剤粒子の部分とを含む、吸入用ドライパウダー製剤用の担体粒子を調製する方法であり、a賦形剤粒子および添加物粒子を共微粉化するステップと、b得られた共微粉化粒子と粗大な賦形剤粒子とを加えて混合するステップとを含み、ステップaの共微粉化粒子が、室温で6~60時間の間の時間、50~75の相対湿度への曝露によって最初に状態調節されることを特徴とする、方法。共微粉化粒子が、24~48時間の間の時間、55~70の相対湿度への曝露によって状態調節される、請求項1に記載の方法。添加物がステアリン酸マグネシウムである、請求項1または2に記載の方法。賦形剤がα-乳糖一水和物である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。粗大な賦形剤粒子の質量径が、212~355ミクロンの間である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。吸入用ドライパウダー製剤を調製する方法であって、請求項1~5のいずれか一項に記載の担体粒子と1つまたは複数の有効成分とを混合するステップを含む方法。有効成分が、サルブタモール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、およびミルベテロールからなる群から選択されるβ2-アドレナリン受容体アゴニストである、請求項6に記載の方法。有効成分が、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される副腎皮質ステロイドである、請求項6に記載の方法。有効成分が、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、および臭化グリコピロニウムからなる群から選択される抗コリン性気管支拡張薬である、請求項6に記載の方法。吸入用ドライパウダー製剤に使用するための、賦形剤および添加物から作製される共微粉化粒子の混合物であって、-9×10-10~-5×10-8nC/gの間の質量電荷密度を有しており、室温で24~60時間の間の時間、50~75の相対湿度への曝露によって状態調節することを含む方法によって得ることができる混合物。添加物がステアリン酸マグネシウムである、請求項10に記載の混合物。請求項10または11の共微粉化粒子と1つまたは複数の有効成分との混合物を含む吸入用ドライパウダー製剤。請求項12のドライパウダー製剤を充填したドライパウダー吸入器。肺疾患、好ましくは、喘息または慢性閉塞性肺疾患COPDを予防および/または治療する医薬のための賦形剤としての請求項10または11の共微粉化粒子の混合物。肺疾患を予防および/または治療する医薬を調製するための請求項10または11の共微粉化粒子の混合物の使用。肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患COPDである、請求項15に記載の使用。本発明は、i賦形剤と添加物との混合物から作製される共微粉化粒子の部分、ii粗大な賦形剤粒子の部分、および1つまたは複数の有効成分を含む、吸入用ドライパウダー製剤用の担体粒子を調製する方法であって、a賦形剤粒子および添加物粒子を共微粉化するステップと、b得られた共微粉化粒子と粗大な賦形剤粒子とを加えて混合するステップとを含み、ステップaの共微粉化粒子が、特定の条件下での曝露によって最初に状態調節されることを特徴とする、方法を対象とする。状態調節するステップの結果として、共微粉化粒子、ゆえにすべての担体粒子の電荷獲得は減少する。前記担体粒子を含む対応のパウダー製剤は、未状態調節の共微粉化粒子を含む担体を含むものと比較して、より良好な流動特性を示す。さらには、本発明の方法が対象とする担体粒子を含む製剤は、状態調節を行わない製剤と比較して、有効成分の均一性の向上、ならびに送達投与量のより良好な精度および微粒子投与量のより良好な再現性を示す。製剤が低用量強度の有効成分を含む場合であっても、本発明の方法が対象とする担体粒子を含む製剤の場合は、送達投与量の精度は通常、±5よりも良好、好ましくは±2.5よりも良好である。驚くべきことに、状態調節を行うと、共微粉化粒子の部分は、基本流動性エネルギーbasicflowenergyと、流動化エネルギーによって計測した際に、材料の流動化への抵抗性を克服するのに必要なエネルギーとの減少によって示唆されるように、粒子間の凝集的相互作用の減少も示す。これらすべての利点の結果として、関連製剤の吸入率もわずかに向上する結果となった。状態調節を行うと、微粉化ステップの間に発生する非晶質物質も著しく減少し、前記ステップによって賦形剤粒子の効果的な再結晶化が誘発されることが示唆される。一方、確認した曝露の条件は、共微粉化粒子の粒子径および水分含量に大きくは影響しない。吸水性の増大が、特に吸湿性および/または親水性有効成分の、物理化学的安定性に影響し得ることが分かっているので、後者の態様は関連製剤の有効成分複数可の安定性にとって有益である。共微粉化粒子は、室温で、50~75の間の相対湿度への6~60時間の間の時間にわたる曝露によって状態調節されなければならない。室温は、22±2°C、好ましくは±1°Cの温度に相当する。有利には、曝露は55~70の相対湿度で12~48時間の間の時間にわたって、好ましくは24~48時間、より好ましくは48時間にわたって行われる。好適な実施形態では、前記曝露は55の相対湿度で24時間にわたって行われ、他の好適な実施形態では、曝露は75の相対湿度で24時間にわたって行われる。さらに好適な実施形態では、曝露は少なくとも55の相対湿度で48時間にわたって行われるが、その理由は、前記相対湿度の値から出発して、長時間にわたるほど、共微粉化粒子の表面エネルギーの減少が大きくなることが認められたからである。相対湿度の値は±5で変化し得る。理論に拘束されることはないが、表面エネルギーが高いほど物質の反応性は高くなり、ゆえに帯電形成の確率は高くなると仮定することができる。有利には、微細および粗大な賦形剤粒子は、任意の薬理学的に許容される不活性物質またはそれらの組合せから構成されていてもよく、好適な賦形剤は結晶糖、特に乳糖から作製されるものであり、最も好適なのはα-乳糖一水和物から作製されるものである。好ましくは、粗大な賦形剤粒子および微細な賦形剤粒子は、同一の生理学的に許容される、薬理学的に不活性な物質から構成される。賦形剤と添加物との混合物から作製される共微粉化粒子の部分は、20ミクロン未満のMMDを有していなければならず、有利には15ミクロン以下、好ましくは10ミクロン以下、さらにより好ましくは6ミクロン以下である。有利には、90の粒子の質量径は、35ミクロン未満、より有利には25ミクロン未満、好ましくは15ミクロン未満、さらにより好ましくは10ミクロン未満である。微粉化粒子の部分中の賦形剤と添加物との比は、製剤の組成ならびに添加物質の性質および特性によって変わるであろう。有利には、前記共微粉化粒子の部分は、90~99.5重量の賦形剤および0.5~10重量の添加物質から構成され、好ましくは95~99の賦形剤、および1~5の添加物である。好適な比は、98の賦形剤および2の添加物である。有利には、添加物質は、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどのその塩、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリルアルコール、ショ糖モノパルミテートsucrosemonopalmitateからなる群から選択される1つまたは複数の滑沢剤を含むか、このような滑沢剤からなることが可能である。好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。あるいは、添加物質は、好ましくはロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸などの抗付着性の物質でもよい。添加物はアミノ酸の誘導体の塩、例えばアスパルテームまたはアセスルファムKでもよい。添加物質はまた、1つまたは複数の水溶性の表面活性物質、例えばレシチン、特に大豆レシチンを含むか、このような表面活性物質からなることが可能である。他の可能な添加物質としては、タルク、二酸化チタン、二酸化アルミニウム、および二酸化ケイ素が挙げられる。有利には、少なくとも90重量の添加物粒子は、35ミクロン以下の出発質量径および15ミクロン以下、好ましくは10ミクロン以下のMMDを有する。微粉化粒子の部分を構成する賦形剤粒子および添加物粒子は、粉砕によって、有利にはボールミル中で共微粉化される。少なくとも2時間、共微粉化を行うことが有利な場合もあり得るが、処理の時間は一般的に、賦形剤粒子の出発粒子径および達成すべき所望のサイズ減少度によることを理解されよう。本発明の好適な実施形態では、250ミクロン未満の質量径を有する賦形剤粒子および35ミクロン未満の質量径を有する添加物から出発して、ジェットミルを用いて、好ましくは不活性雰囲気中、例えば窒素下で、粒子は共微粉化される。例としては、MeggleD30またはSpherolac100Meggle、Wasserburg、ドイツなどの市販のα-乳糖一水和物を出発賦形剤として使用できるであろう。本発明の方法の粗大な賦形剤粒子は、少なくとも80ミクロンのMMDを有していなければならず、より有利には90ミクロンを超え、好ましくは100ミクロンを超え、より好ましくは175ミクロンを超える。有利には、すべての粗大な粒子が50~1000ミクロンの範囲の質量径を有し、好ましくは60~500ミクロンの間である。本発明のいくつかの実施形態では、前記粗大な粒子の質量径は80~200ミクロンの間、好ましくは90~150ミクロンの間でもよいが、別の実施形態では、質量径は200~400ミクロンの間、好ましくは210~355ミクロンの間でもよい。一般には、当業者は、粗大な賦形剤粒子の最も適切なサイズを、適切な分級機を用いて、篩分けにより選択するであろう。粗大な粒子の質量径が200~400ミクロンの間である場合、粗大な賦形剤粒子は、好ましくは、比較的裂溝の目立つ表面、すなわち、本明細書では総称的に裂溝と呼ぶ、裂け目および谷間および他の窪んだ領域のある表面を有する。比較的裂溝の目立つ粗大な粒子は、参照により本明細書に組み込まれるWO0178695およびWO0178693に記載される裂溝指数または皺係数によって定義することができ、そこで報告されている説明によって特徴付けすることができる。前記粗大な粒子は、WO0178695に報告されているように計測されるタップ密度または全細孔容積totalintrusionvolumeによって特徴付けしてもよい。前記粗大な粒子のタップ密度は、有利には0.8g/cm3未満、好ましくは0.8~0.5g/cm3である。全細孔容積は少なくとも0.8cm3、好ましくは少なくとも0.9cm3である。微粉化粒子の部分と粗大な粒子の部分との比は、1:99~40:60重量の間、好ましくは2:98~30:70重量の間、さらにより好ましくは5:95~20:80重量の間である。好適な実施形態では、比は10:90~15:85重量の間である。粗大な賦形剤粒子および微粉化粒子部分を混合するステップは、典型的には適切な混合機中で、例えばTurbulaなどのタンブラー混合機、回転混合機またはDiosnaなどの簡易混合機instantmixerで少なくとも5分間、好ましくは少なくとも30分間、より好ましくは少なくとも2時間にわたって行われる。一般的には、当業者は混合時間および混合機の回転速度を調節して均一な混合物を得るであろう。ハードペレットを得るために、球状化した粗大な賦形剤粒子が望まれる場合は、混合するステップは典型的には少なくとも4時間にわたって行われるであろう。好適な実施形態では、本発明は、i98~99重量のα-乳糖一水和物と1~2重量のステアリン酸マグネシウムとの混合物から作製される、10ミクロン以下のMMDを有する共微粉化粒子の部分と、ii212~355ミクロンの間の質量径を有する、α-乳糖一水和物から作製される粗大な粒子の部分とを含み、共微粉化粒子と粗大な粒子との比が10:90~15:85重量の間である、吸入用ドライパウダー製剤用の担体粒子を調製する方法であって、aα-乳糖一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子を共微粉化するステップと、b得られた共微粉化粒子と粗大な粒子とを加えて混合するステップとを含み、ステップaの共微粉化粒子が、室温で55~75の相対湿度で24~48時間の間の時間、曝露によって状態調節されることを特徴とする、方法を対象とする。本発明はまた、特許請求する方法によって得られる担体粒子と、1つまたは複数の有効成分とを混合するステップを含む、吸入用ドライパウダー製剤を調製する方法も対象とする。有利には、少なくとも90の薬物有効成分の粒子が、10ミクロン未満、好ましくは8ミクロン未満、より好ましくは6ミクロン未満の粒子径を有する。本発明のいくつかの実施形態では、特に低用量強度の有効成分が使用される場合、50以下の粒子が1.7ミクロン未満の体積径を有し、少なくとも90の粒子が8ミクロン未満の体積径を有する。担体粒子と有効成分粒子との混合物は、構成成分を上記で報告されているような適切な混合機中で混合することによって調製されるであろう。任意選択により、少なくとも2つの有効成分を使用する場合は、1つの有効成分を最初に一部の担体粒子とブレンドし、得られたブレンドを篩にかけ、次いでさらなる有効成分および担体粒子の残りの部分を、篩分けした混合物とブレンドし、最終的に得られた混合物を篩を通して篩分けし、再度混合する。当業者は、粗大な賦形剤粒子の粒子径に応じて篩のメッシュサイズを選択するとよい。担体粒子と有効成分との比は、使用する吸入器具の種類および必要とされる投与量によるであろう。有効成分の量は、肺への治療有効投与量の送達を可能にできるものとなる。適切な有効剤は、治療および/または予防用途の薬剤でもよい。製剤中に含まれ得る有効剤はとしては、呼吸器疾患などの疾患の治療のために通常、吸入によって経口投与される製品が挙げられる。したがって、適切な有効剤としては、例えば、サルブタモール、テルブタリン、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、ピクメテロール、カルモテロール、インダカテロール、ミルベテロール、マブテロール、オロダテロール、ビランテロールなどのβ2-アドレナリン受容体アゴニスト;ブデソニド、特にプロピオン酸またはフランカルボン酸エステルとしてのフルチカゾン、特にフランカルボン酸エステルとしてのモメタゾン、特に17-プロピオン酸または17,21-ジプロピオン酸エステルとしてのベクロメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ゾチカゾンzoticasone、フルモキソニド、ロフレポニド、プロピオン酸エステルとしてのブチキソコルト、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダンなどの副腎皮質ステロイド;臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、3R,2R’鏡像異性体またはラセミ混合物3S,2R’および3R,2S’の形態の臭化グリコピロニウム、塩化オキシブチニン、臭化アクリジニウム、塩化トロスピウム、コードGSK573719およびGSK1160274で公知の化合物またはWO2010015324に記載されているものなどの抗コリン性気管支拡張薬;フィラミナスト、ピクラミラスト、ロフルミラストまたはWO2008006509およびWO2009018909に開示されているものなどのホスホジエステラーゼIVPDE-IV阻害薬;抗ヒスタミン薬;去痰薬;粘液溶解薬;シクロオキシゲナーゼ阻害薬;ロイコトリエン合成阻害薬;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホリパーゼA2阻害薬;血小板凝集因子PAFアンタゴニストなどが挙げられる。吸入による送達に用いられ得る他の有効剤としては、抗不整脈医薬、精神安定薬、スタチン、強心配糖体、ホルモン、抗高血圧医薬、抗糖尿病、抗寄生虫および抗癌医薬、鎮静薬および鎮痛医薬、抗生物質、抗リウマチ医薬、免疫療法、抗真菌および抗低血圧医薬、ワクチン、抗ウイルス医薬、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチド、例えばペプチドホルモンおよび成長因子、ポリペプチドワクチン、酵素、エンドルフィン、血液凝固カスケードに関与するリポタンパク質およびポリペプチド、ビタミンならびにその他、例えば細胞表面受容体遮断薬、抗酸化剤およびフリーラジカル消去剤が挙げられる。これらの化合物のいくつかは、薬理学的に許容されるエステル、アセタール、塩、水和物などの溶媒和物、あるいは、存在するのであればこのようなエステルまたは塩の溶媒和物の形態で投与し得る。上記の化合物のラセミ混合物ならびに1つまたは複数の光学異性体のいずれも、本発明の範囲内である。適切な生理学的に許容される塩としては、無機酸および有機酸から誘導される酸付加塩、例えば塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、4-メトキシベンゾエート、2-または4-ヒドロキシベンゾエート、4-クロロベンゾエート、p-トルエンスルホネート、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボキシレートキシナホ酸塩またはオレイン酸塩、あるいはそれらの溶媒和物などが挙げられる。上述した薬理学的に有効な化合物のクラスの多くは、併用で投与してもよい。低用量強度の有効成分およびそれらの組合せを含む製剤が好適である。吸入用のβ2-アゴニスト、抗コリン薬または副腎皮質ステロイドを、単独または任意の組合せで含む製剤は、本発明の特定の実施形態を構成する。好適な配合剤としては、ホルモテロールフマル酸塩二水和物formoterolfumaratedihydrate/ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ビランテロール/フランカルボン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン、ホルモテロールフマル酸塩無水物formoterolfumaratedehydrate/シクレソニド、ホルモテロールフマル酸塩無水物/フランカルボン酸モメタゾン、ホルモテロールフマル酸塩無水物/ブデソニド、ホルモテロールフマル酸塩無水物/プロピオン酸フルチカゾン、ホルモテロールフマル酸塩無水物/臭化チオトロピウム、ホルモテロールフマル酸塩二水和物/臭化グリコピロニウム、およびホルモテロールフマル酸塩二水和物/臭化グリコピロニウム/ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ホルモテロールフマル酸塩二水和物/臭化チオトロピウム/ジプロピオン酸ベクロメタゾンが挙げられる。ホルモテロールフマル酸塩二水和物、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよび任意選択で臭化チオトロピウムまたは臭化グリコピロニウムなどの抗コリン性気管支拡張薬を含む配合剤が、特に好適である。本発明はまた、負の帯電の残存が非常に低い、賦形剤および添加物から作製される共微粉化粒子の混合物であって、50~75の相対湿度への室温で24~60時間の間の時間、曝露によって状態調節することを含む方法によって得られる混合物を対象とする。質量電荷密度は、-9×10-10~-5×10-8nC/gの間、好ましくは-9×10-9~-1×10-9の間となるべきである。質量電荷密度は、例2に記載されるように、ファラデーケージFaradaycageを用いて測定するとよい。クレームされる混合物はまた、未状態調節混合物より有意に低い基本流動性エネルギーBFEおよび流動化エネルギーから裏付けられるように、流動化特性の向上によっても特徴付けられる。BFEは、有利には15~30mJの間、好ましくは18~26mJの間であり、流動化エネルギーは、有利には5~15mJの間、好ましくは8~12mJの間である。状態調節に際して、非晶質物質の量は、有利には5w/w未満、好ましくは3w/w未満、より好ましくは2w/w未満、さらにより好ましくは1w/w以下である。非晶質物質の量は、公知の方法によって測定することができる。例えば、例4で報告するように、H/D交換およびFT-Raman分光法を含めた分光法アプローチによって測定することができる。あるいは、例えばHidenIgasorb水分天秤moisturebalanceを用いた動的水蒸気吸着DVS実験、または例えば2277ThermalActivityMonitor熱量計TAInstrumentLtdを用いた等温ガス灌流熱量測定法IsothermalGasPerfusionCalorimetryIGPCによって測定することができる。一般には、添加物の量は、共微粉化粒子の混合物の総重量を基準として10重量以下となる。しかし、ほとんどの添加物の場合、添加物質の量は、混合物の総重量を基準として5重量以下、好ましくは2重量以下、または1重量以下でさえあり、または0.5以下となるべきと考えられる。一般には、添加物質の量は、混合物の総重量を基準として少なくとも0.01重量の量である。本発明の好適な実施形態の1つでは、賦形剤はα-乳糖一水和物であり、添加物質は、混合物の総重量を基準として0.5~2重量の間の量の量、好ましくは2重量で存在するステアリン酸マグネシウムである。添加物は賦形剤粒子の表面の周りにコーティングを形成してもよく、あるいはWO9623485に報告されているような非連続的な被覆を形成してもよい。ステアリン酸マグネシウムを用いる場合、添加物は、表面コーティングの度合いが少なくとも5、好ましくは10を超える、より好ましくは15を超える、さらにより好ましくは35以上となるように、賦形剤粒子の表面をコーティングする。表面コーティングの度合いは、ステアリン酸マグネシウムによってコーティングされた賦形剤粒子の総表面のパーセントを表し、水接触角の計測、次いでColomboIらIlFarmaco1984年、39巻10号、328~341ページの338ページに挙げられた、以下に報告するCassieおよびBaxterなどの文献において知られる等式を適用することによって求めることができる。cosθ混合物=fMgStcosθMgstf乳糖cosθ乳糖ここでfMgStおよびf乳糖は、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖の表面積率であり、θMgStは、ステアリン酸マグネシウムの水接触角であり、θ乳糖は、乳糖の水接触角、θ混合物は、実験的な接触角の値である。本発明のために、基本的に測角に基づく方法を用いて接触角を求めてもよい。これらは、試験下での固体基材と液体との間に形成される角度の直接的観察を意味する。ゆえに実行するのが非常に簡単であり、唯一の制限はオペレータ内での変動性に由来する偏りの可能性に関するものである。しかし、この欠点は、コンピュータを利用した画像解析などの完全に自動化した手順の採用によって克服し得ることを強調すべきである。特に有用なアプローチは、圧縮によって得られるディスク圧縮粉末ディスク法compressedpowderdiscmethodの形態のパウダーの表面に液滴を堆積させることにより典型的に行われる液滴法または静滴法である。ステアリン酸マグネシウムによる乳糖粒子表面のコーティング度合いは、周知の汎用分析技術である走査電子顕微鏡SEMによっても測定することが可能である。このような顕微鏡に、いくつかの種類の原子、例えばマグネシウム原子に対して選択的な画像を作製し得るEDX分析装置電子分散型X線分析装置の1つを備えてもよい。このようにして、担体粒子の表面上のステアリン酸マグネシウムの分布についての明確なデータセットを得ることができる。SEMはあるいは、公知の手順によって、コーティングの度合いを測定するためにIRまたはRaman分光法と組み合わせることが可能である。有利に用いることのできる別の分析技術は、X線光電子分光法XPSであり、コーティングの度合いおよび乳糖粒子の周りのステアリン酸マグネシウムmagnesiumsterate膜の深さの両方を計算することが可能となっている。共微粉化粒子の特許請求する混合物は、あらゆる吸入用ドライパウダー製剤において使用し得る。好ましくは、上述の粗大な賦形剤粒子および上述のクラスから選択される1つまたは複数の有効成分をさらに含むドライパウダー製剤において使用される。前記ドライパウダー製剤は、あらゆるドライパウダー吸入器を用いて使用することができる。ドライパウダー吸入器は、2つの基本的な種類に分類することができる:i単回の小分けした用量の有効化合物を投与するための単回用量吸入器;1回ごとの単回用量が通常、カプセルに充填される;ii長期の治療周期に十分な有効成分の量を事前に充填した複数回用量吸入器。前記吸入用ドライパウダー製剤は、例えばWO2004012801に記載されているものなどの、器具の作動を通して個々の治療投与量を必要に応じて取り出し得るリザーバーreservoirを含む複数回用量ドライパウダー吸入器に、特に適している。使用し得る他の複数回用量器具は、例えばGlaxoSmithKline社のDISKUSTM、AstraZeneca社のTURBOHALERTM、Schering社のTWISTHALERTMおよびInnovata社のCLICKHALERTMである。単回用量器具の市販の例としては、GlaxoSmithKline社のROTOHALERTMおよびBoehringerIngelheim社のHANDIHALERTMを挙げることができる。本発明の方法を以下の例によって例証する。例例1-賦形剤および添加物から作製される共微粉化粒子の調製約40kgの共微粉化粒子を調製した。98:2重量パーセントの比の、250ミクロン未満の粒子径を有するα-乳糖一水和物の粒子MeggleD30、Meggleと、35ミクロン未満の粒子径を有するステアリン酸マグネシウム粒子とを、窒素下で作動するジェットミル中で粉砕することにより共微粉化し、共微粉化粒子の部分を得た。処理終了時に、前記共微粉化粒子は約6ミクロンの質量中央径MMDを有する。その後、バッチの一部を対照として取り分け、残りを22±1°Cの温度で、表1に報告している異なる相対湿度および時間条件の状態調節にかけた。相対湿度の値は±5で変化し得る。サンプルはすべてポリエチレン袋に保存した。例2-帯電および流動化特性の測定計測は、NanoerTMテクノロジーNanopharmLtd、Bath、英国を適用することによって実施した。電位計に接続したファラデーペイルFaradayPailを用いて、微粉化粒子の帯電を計測した。データ収集のために電位計をコンピュータに接続した。10gの物質をファラデーケージに入れ、次いで、電位計で計測した正味荷電をファラデーケージに入った物質の質量で割ることによって比電荷を得た。微粉化粒子partiesは、FT4PowderRheometerFreemanTechnologies、Welland、英国を用いて特徴付けして、異なるパウダーの流動化エネルギーとして定量される通気抵抗を求めた。それぞれのケースにおいて、10mlのサンプルパウダーを25mmボアシリンダー中で分析した。サンプルは、20mm/sで螺旋状の経路を下方に通過させる23.5mmブレードを用いて、充填履歴packinghistoryを除くように状態調節した。質量、体積、高さ、パウダーベッドにかかる力を記録し、各パウダーの嵩密度も測定した。帯電の計測結果を表2に報告する。状態調節にかけたサンプルがいくらかの非常に低い負電荷の残存を示し、未状態調節サンプルが両極の電荷を示すことを、値は表している。基本流動性エネルギーBFEおよび流動化エネルギーについての結果を表3に報告する。状態調節を行うと、共微粉化粒子中に凝集的相互作用の減少がある。このことは、基本流動性エネルギーパウダーの流動挙動の計測、および流動化エネルギー流動化への抵抗性を克服するのに必要とするエネルギーの減少によって示されている。相対湿度のパーセント上昇に伴うBFEの減少を認めることができる。例3-表面エネルギーの測定表面エネルギーを逆ガスクロマトグラフィーIGCによって計測した。分析はすべて、macrosのSMS-iGC2000およびSMS-iGCv1.3標準分析セットおよびSMS-iGCv1.21高度分析セットを用いて実施した。水素炎イオン化検出器FIDを用いて保持時間を測定した。サンプルは、IGCの実行まで、冷たく~5°C、乾燥した環境で保存した。すべての実験で、パウダーはシラン処理ガラスカラム長さ300mm、径4mmによるに、SMSColumnPackingAccessoryを用いて充填した。すべてのカラムを3回順次分析して、事前に状態調節した後の不可逆的な化学吸着作用および平衡について調査した。この試験では、カラムを2時間にわたり25°C、0RH、ヘリウムキャリアガス中で事前に処理してサンプルを状態調節した。次いで、表面エネルギーの計測を25°Cで行った3回順次、実行の間に2時間の状態調節。実験はすべて、ヘリウムの総流量10sccm、およびすべての溶離剤elutantsについて注入蒸気濃度0.03P/0で実施した。結果を図1に報告する。図1は、各状態調節済みサンプル、ならびにMeggleD30およびステアリン酸マグネシウムMgStの標準品の分散表面エネルギーを示す。MaggleD30に対して、各状態調節済みサンプルでは分散表面エネルギーが増大することを図は例証しており、微粉化工程が誘導することおよび乳糖の表面エネルギーの増大が実証される。検査によって、処理したMaggieD30-MgStブレンドの分散表面エネルギーが、保存条件によって変化することが明らかとなる。55RHでは、24時間48.7mJm-2および48時間49.5mJm-2で保存した微粉化ブレンドの分散表面エネルギーに、ほとんど変化は認められない。しかし、60RHでは、24時間および48時間それぞれ48.3mJm-2および42.6mJm-2で保存した微粉化ブレンドの間に有意な変化が認められる。60RHで認められた分散表面エネルギーの減少は、サンプルが周囲の環境からより簡単に水分を吸着したことを示唆するものである。より高いこのRHでは、MaggleD30-MgStブレンドについて存在する高エネルギー部位が、水分によってクエンチされ、非晶質乳糖の領域の再結晶化を開始した可能性がある。これは、60で48時間静置したブレンドの分散表面エネルギーと、MeggleD30標準品の分散表面エネルギーとの近似性によって裏付けられる42.6mJm-2対41.8mJm-2。興味深いことに、24時間75RHで静置した微粉化ブレンドは、24時間静置した他のブレンドよりも低い表面エネルギーを示す46.0mJm-2対48.7mJm-2および48.3mJm-2。このことはさらに、それを例証し、微粉化MeggleD30-MgStがブレンドした場合、湿度の増大が分散エネルギーを減少するうえでの顕著な要因である。しかし、75RHで24時間静置したサンプルの表面エネルギーは、60RH60RHで48時間静置したブレンドより一層大きく、このようなブレンドの分散表面エネルギーの減少が、時間および相対湿度の双方に依存すると思われる状況を例証している。乳糖の分散表面エネルギー41.8mJm-2とステアリン酸マグネシウムの分散表面エネルギー42.1mJm-2はともに、文献に報告されている値例えば、乳糖は41mJm-2、ステアリン酸マグネシウムは41mJm-2とよく合致している。例4-非晶質含量の測定H/D交換およびFT-Raman分光法を含めた分光法アプローチを用いて、微粉化粒子の非晶質含量を調査した。方法は、非晶質乳糖のヒドロキシル基が、酸化ジュウテリウム蒸気の環境でジュウテリウム化の影響を受けやすく、結晶乳糖はそうではないことを利用したものである。非晶質相のジュウテリウム化は、OH-伸縮領域3400~3150cm-1からOD-伸縮領域2600~2300cm-1への強度のシフトという結果になる。次いでOD-伸縮バンドは、非晶質含量のレベルの直接的な表示として使用することができる。酸化ジュウテリウム蒸気への曝露の前後に、サンプルからFT-Ramanスペクトルを取得した。個々のスペクトルを、450mWの1064nmでのレーザ出力および8cm-1の解像度で5分間取得した。各サンプルについて、ジュウテリウム化の前後に合計で10のスペクトルを取得し、平均化して、いかなるサンプルの不均一も説明できるようにした。サンプルを、TritonHumidityGeneratorTriton.Technology、英国によって生成および制御した酸化ジュウテリウム蒸気25RHの動的流れに、12時間を超えて曝露した。乾燥、不活性窒素をキャリアガスとして使用した。ジュウテリウム化の後、サンプルを窒素ガスの流れにさらに2時間曝露して、残存する酸化ジュウテリウムを除いた。未状態調節、非微粉化の標準サンプルとの比較において、共微粉化粒子の5つのサンプルを分析した1、2、3、4および7。図2は、D2O蒸気曝露25相対湿度で12時間を超えるに次いで状態調節にかけた共微粉化粒子のサンプルのOD伸縮バンドを示す。状態調節済みサンプルではすべてのバッチが未状態調節のものより有意に少ない量の非晶質物質を含んでいることを、結果は表している。このことは、事前に状態調節したサンプル中に存在した有意な量の非晶質物質が、採用した状態調節工程によって効率的に再結晶化したことを示唆している。例5-担体の調製例1の共微粉化粒子のサンプルのそれぞれは、212~355ミクロンの間の質量径を有し、篩分けによって得た、裂溝のあるα-乳糖一水和物の粗大な粒子と、90:10重量パーセントの比で混合された。Turbula混合機で4時間、混合を行った。得られた粒子の混合物は、以下CARRIERと呼ぶこととし、篩分けシステムを用いて粒子径について、および流動性について分析した。粒子径は篩分けによって測定した。流動特性は、Eur.Ph.に記載されている方法によって試験した。簡単に言えば、パウダー混合物約110gを、適切な手段によって塞いだ適切な径のオリフィスを備えた乾燥漏斗に注入した。漏斗の底の開口部は塞がず、サンプル全体が漏斗から流れ出るのに必要な時間を記録する。流動性はサンプル100gに関して、秒および十分の一秒で表す。密度および粒子径は状態調節による影響を受けなかったが、流動性は状態調節済み共微粉化粒子を含む担体において減少した。前記サンプルについて、4mmの径を通した流量は136~134s/100gの間となり、未状態調節の共微粉化粒子を含む担体のものは約142s/100gとなった。例6-ドライパウダー製剤の調製未状態調節の共微粉化粒子、サンプル2およびサンプル8の共微粉化粒子を含むCARRIER粒子を使用した。例5で得られた各々のCARRIERの一部を、Turbula混合機中で30分間、32rpmで微粉化ホルモテロールフマル酸塩二水和物FFと混合し、得られたブレンドをメッシュサイズ0.3mm300ミクロンの篩にかけた。微粉化ジプロピオン酸ベクロメタゾンBDPおよびCARRIERの残りの部分を、Turbula混合機中で60分間、32rpmで、篩分けした混合物とブレンドし、最終的な製剤を得た。CARRIER10mgに対する有効成分の比は、FF二水和物6μg理論上の送達投与量4.5μg、およびBDP100μgである。製造中に凝集物は確認されなかった。パウダー製剤を、WO2004012801に記載されている複数回用量ドライパウダー吸入器に充填した後、有効成分の分布の均一性およびエアロゾル性能について特徴付けをした。有効成分の分布の均一性は、ブレンドの異なる部分から20サンプルを取り出すことによって評価し、HPLCによって評価した。エアロゾル性能の評価は、AndersenCascadeImpactor装置Dを用いて、ヨーロッパ薬局方、第6版、2008年、パラグラフ2.9.18、293~295ページに報告されている条件により行った。10回分用量10dosesをエアロゾル化した後、ACI装置を分解し、ステージに堆積した薬剤の量を溶媒混合物で洗浄することによって回収し、次いで高速液体クロマトグラフィーHPLCによって定量した。以下のパラメータを計算した:iインパクターで回収される器具から送達される薬剤の量である送達投与量;ii5.0ミクロン以下の粒子径を有する、S3-AFステージで回収される送達投与量の量である微粒子投与量FPD;iii微粒子投与量のパーセントである微粒子率FPF;ivMMAD。分布の均一性およびエアロゾル性能平均値±S.Dについての結果を、それぞれ表4および5に報告する。表4のデータから、未状態調節の共微粉化粒子を含む製剤との比較において、状態調節済み共微粉化粒子を使用して調製した製剤が両有効成分の分布の均一性の増大を示していることを理解されよう。表5のデータから、状態調節済み共微粉化粒子を使用して調製した製剤では、より低量にて存在する有効成分であるFFの送達投与量がより精確なものとなることもまた理解されよう。さらに、状態調節済み共微粉化粒子を使用して調製した製剤は、両有効成分の吸入率向上の傾向を示している。"