"処置を必要とする哺乳類の対象に有効量の可溶性補体受容体I型sCR1ポリペプチドを投与することを含む、哺乳類の対象における望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症を処置するための方法。前記のsCR1ポリペプチドが、以下:少なくとも短いコンセンサス反復8~11を含むヒトCR1の断片;少なくとも短いコンセンサス反復15~18を含むヒトCR1の断片;ヒトCR1の短いコンセンサス反復8~11および15~18を含む可溶性CR1ポリペプチド;長い相同性反復Bを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復Cを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復BおよびCを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復B、CおよびDを含むヒトCR1の断片;少なくとも長い相同性反復AおよびBを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復A、BおよびCを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復A、B、CおよびDを含むヒトCR1の断片;CR1の細胞外ドメインを含むヒトCR1の断片;CR1の細胞外ドメインを含み、N末端のLHRAが欠失しているヒトCR1の断片sCR1[desLHR-A];インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチド;シアリルルイスX部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチドsCR1-sLex;キャリヤー分子に連結された2個以上のCR1ポリペプチド部分を有する可溶性CR1コンストラクト;ならびにそれらの組み合わせ;からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記のsCR1ポリペプチドが、以下:CR1の細胞外ドメインを含むヒトCR1の断片;インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチド;シアリルルイスX部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチドsCR1-sLex;およびそれらの組み合わせ;からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。前記のsCR1ポリペプチドまたはその断片が、以下:iC3bに結合する能力;iiC4bに結合する能力;iiiC3bに結合する、およびC4bに結合する能力;ivI因子補因子活性;v古典的C3コンバターゼ活性を阻害する能力;vi代替C3コンバターゼ活性を阻害する能力;vii古典的C5コンバターゼ活性を阻害する能力;viii代替C5コンバターゼ活性を阻害する能力;ix好中球の酸化的バーストを阻害する能力;x補体に媒介される溶血を阻害する能力;xiC3a産生を阻害する能力;ならびにxiiC5a産生を阻害する能力;からなる群から選択される補体制御活性を示す、前記の請求項のいずれかに記載の方法。前記のsCR1ポリペプチドまたはその断片が、古典的活性化経路および代替活性化経路の両方を介する補体活性化を阻害する能力を示す、前記の請求項のいずれかに記載の方法。前記の哺乳類がヒトである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。前記の望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症が結果として腎組織におけるC3沈着をもたらす、請求項6に記載の方法。sCR1ポリペプチドまたはその断片の投与が腎組織におけるさらなるC3沈着を低減する、請求項7に記載の方法。sCR1ポリペプチドまたはその断片の投与が腎組織における既存のC3沈着を少なくとも部分的に逆行させる、請求項7に記載の方法。sCR1ポリペプチドまたはその断片の投与が腎臓損傷を低減する、前記の請求項のいずれかに記載の方法。sCR1ポリペプチドまたはその断片の投与がさらなる腎臓損傷を低減する、請求項10に記載の方法。sCR1ポリペプチドまたはその断片の投与が既存の腎臓損傷を少なくとも部分的に逆行させる、請求項10に記載の方法。sCR1ポリペプチドまたはその断片の投与が腎機能の劣化を低減する、前記の請求項のいずれかに記載の方法。sCR1ポリペプチドまたはその断片の投与が腎機能を向上させる、請求項13に記載の方法。sCR1ポリペプチドまたはその断片の投与が、以下:i低減したタンパク尿、ii低減した血清クレアチニン、および/またはiii向上した糸球体濾過率の1つ以上により示されるように腎機能を向上させる、請求項14に記載の方法。sCR1ポリペプチドの投与がC3の血清レベルを増大させる、前記の請求項のいずれかに記載の方法。腎症がデンスデポジット病DDDである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。腎症が非定型溶血性尿毒症症候群aHUSである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。腎症が単離されたC3沈着を伴う原発性糸球体腎炎GN-C3である、前記の請求項のいずれかに記載の方法。前記のポリペプチドが皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、髄腔内、硬膜外、経口または肺経路により投与される、前記の請求項のいずれかに記載の方法。望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置における、可溶性補体受容体I型ポリペプチドの使用。前記のsCR1ポリペプチドが、以下:少なくとも短いコンセンサス反復8~11を含むヒトCR1の断片;少なくとも短いコンセンサス反復15~18を含むヒトCR1の断片;ヒトCR1の短いコンセンサス反復8~11および15~18を含む可溶性CR1ポリペプチド;長い相同性反復Bを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復Cを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復BおよびCを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復B、CおよびDを含むヒトCR1の断片;少なくとも長い相同性反復AおよびBを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復A、BおよびCを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復A、B、CおよびDを含むヒトCR1の断片;CR1の細胞外ドメインを含むヒトCR1の断片;CR1の細胞外ドメインを含み、N末端のLHRAが欠失しているヒトCR1の断片sCR1[desLHR-A];インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチド;シアリルルイスX部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチドsCR1-sLex;キャリヤー分子に連結された2個以上のCR1ポリペプチド部分を有する可溶性CR1コンストラクト;ならびにそれらの組み合わせ;からなる群から選択される、請求項21に記載の使用。前記のsCR1ポリペプチドが、以下:CR1の細胞外ドメインを含むヒトCR1の断片;インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチド;シアリルルイスX部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチドsCR1-sLex;およびそれらの組み合わせ;からなる群から選択される、請求項22に記載の使用。前記のsCR1ポリペプチドまたはその断片が、以下:iC3bに結合する能力;iiC4bに結合する能力;iiiC3bに結合する、およびC4bに結合する能力;ivI因子補因子活性;v古典的C3コンバターゼ活性を阻害する能力;vi代替C3コンバターゼ活性を阻害する能力;vii古典的C5コンバターゼ活性を阻害する能力;viii代替C5コンバターゼ活性を阻害する能力;ix好中球の酸化的バーストを阻害する能力;x補体に媒介される溶血を阻害する能力;xiC3a産生を阻害する能力;ならびにxiiC5a産生を阻害する能力;からなる群から選択される補体制御活性を示す、請求項21~23のいずれか1項に記載の使用。前記のsCR1ポリペプチドまたはその断片が、古典的活性化経路および代替活性化経路の両方を介する補体活性化を阻害する能力を示す、請求項21~24のいずれか1項に記載の使用。前記の哺乳類がヒトである、請求項21~25のいずれか1項に記載の使用。前記の望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症が結果として腎組織におけるC3沈着をもたらす、請求項26に記載の使用。sCR1ポリペプチドが腎組織におけるさらなるC3沈着を低減する、請求項27に記載の使用。sCR1ポリペプチドが腎組織における既存のC3沈着を少なくとも部分的に逆行させる、請求項27に記載の使用。sCR1ポリペプチドが腎臓損傷を低減する、請求項21~29のいずれか1項に記載の使用。sCR1ポリペプチドがさらなる腎臓損傷を低減する、請求項30に記載の使用。sCR1ポリペプチドの投与が既存の腎臓損傷を少なくとも部分的に逆行させる、請求項30に記載の使用。sCR1ポリペプチドが腎機能の劣化を低減する、請求項21~32のいずれかに記載の使用。sCR1ポリペプチドの投与が腎機能を向上させる、請求項33に記載の使用。sCR1ポリペプチドの投与が、以下:i低減したタンパク尿、ii低減した血清クレアチニン、および/またはiii向上した糸球体濾過率の1つ以上により示されるように腎機能を向上させる、請求項34に記載の使用。sCR1ポリペプチドがC3の血清レベルを増大させる、請求項21~35のいずれかに記載の使用。腎症がデンスデポジット病DDDである、請求項21~36のいずれかに記載の使用。腎症が非定型溶血性尿毒症症候群aHUSである、請求項21~36のいずれかに記載の使用。腎症が単離されたC3沈着を伴う原発性糸球体腎炎GN-C3である、請求項21~36のいずれかに記載の使用。望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置のための医薬の製造における、可溶性補体受容体I型ポリペプチドの使用。望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置のための使用のための、可溶性補体受容体I型ポリペプチド。前記のsCR1ポリペプチドが、以下:少なくとも短いコンセンサス反復8~11を含むヒトCR1の断片;少なくとも短いコンセンサス反復15~18を含むヒトCR1の断片;ヒトCR1の短いコンセンサス反復8~11および15~18を含む可溶性CR1ポリペプチド;長い相同性反復Bを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復Cを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復BおよびCを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復B、CおよびDを含むヒトCR1の断片;少なくとも長い相同性反復AおよびBを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復A、BおよびCを含むヒトCR1の断片;長い相同性反復A、B、CおよびDを含むヒトCR1の断片;CR1の細胞外ドメインを含むヒトCR1の断片;CR1の細胞外ドメインを含み、N末端のLHRAが欠失しているヒトCR1の断片sCR1[desLHR-A];インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチド;シアリルルイスX部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチドsCR1-sLex;キャリヤー分子に連結された2個以上のCR1ポリペプチド部分を有する可溶性CR1コンストラクト;ならびにそれらの組み合わせ;からなる群から選択される、請求項41に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。前記のsCR1ポリペプチドが、以下:CR1の細胞外ドメインを含むヒトCR1の断片;インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチド;シアリルルイスX部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチドsCR1-sLex;およびそれらの組み合わせ;からなる群から選択される、請求項42に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。前記のsCR1ポリペプチドまたはその断片が、以下:iC3bに結合する能力;iiC4bに結合する能力;iiiC3bに結合する、およびC4bに結合する能力;ivI因子補因子活性;v古典的C3コンバターゼ活性を阻害する能力;vi代替C3コンバターゼ活性を阻害する能力;vii古典的C5コンバターゼ活性を阻害する能力;viii代替C5コンバターゼ活性を阻害する能力;ix好中球の酸化的バーストを阻害する能力;x補体に媒介される溶血を阻害する能力;xiC3a産生を阻害する能力;ならびにxiiC5a産生を阻害する能力;からなる群から選択される補体制御活性を示す、請求項41~43のいずれか1項に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。前記のsCR1ポリペプチドまたはその断片が、古典的活性化経路および代替活性化経路の両方を介する補体活性化を阻害する能力を示す、請求項41~44のいずれか1項に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。前記の哺乳類がヒトである、請求項41~45に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。前記の望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症が結果として腎組織におけるC3沈着をもたらす、請求項46に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。sCR1ポリペプチドが腎組織におけるさらなるC3沈着を低減する、請求項47に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。sCR1ポリペプチドが腎組織における既存のC3沈着を少なくとも部分的に逆行させる、請求項47に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。sCR1ポリペプチドが腎臓損傷を低減する、請求項41~49のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。sCR1ポリペプチドがさらなる腎臓損傷を低減する、請求項50に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。sCR1ポリペプチドの投与が既存の腎臓損傷を少なくとも部分的に逆行させる、請求項50に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。sCR1ポリペプチドが腎機能の劣化を低減する、請求項41~52のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。sCR1ポリペプチドの投与が腎機能を向上させる、請求項53に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。sCR1ポリペプチドの投与が、以下:i低減したタンパク尿、ii低減した血清クレアチニン、および/またはiii向上した糸球体濾過率の1つ以上により示されるように腎機能を向上させる、請求項54に記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。sCR1ポリペプチドがC3の血清レベルを増大させる、請求項41~55のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。腎症がデンスデポジット病DDDである、請求項41~56のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。腎症が非定型溶血性尿毒症症候群aHUSである、請求項41~56のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。腎症が単離されたC3沈着を伴う原発性糸球体腎炎GN-C3である、請求項35~41~56のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体I型ポリペプチド。本発明は、補体阻害タンパク質、特に可溶性CR1の投与は、慢性腎症/糸球体症、特に非定型溶血性尿毒症症候群aHUS、デンスデポジット病DDD、膜性増殖性糸球体腎炎II型またはMPGN2としても知られている、および単離されたC3沈着を伴う糸球体腎炎GN-C3、時々C3糸球体症またはC3Gとも呼ばれるを有する患者における代替経路補体活性の阻害において有効であるという重要かつ驚くべき発見に基づいている。本発明をより完全に理解することができるように、以下の用語を定義する。用語腎症またはネフローゼは、本明細書で用いられる際、望まれない代替経路補体活性化および/または腎組織における補体活性化産物の沈着と関係する疾患/障害が含まれる、腎臓への損傷または腎臓の疾患もしくは障害を指し、それには非定型溶血性尿毒症症候群aHUSおよび/またはデンスデポジット病DDDおよび/または単離されたC3沈着を伴う糸球体腎炎GN-C3が含まれる。用語補体阻害タンパク質は、本明細書で用いられる際、補体活性化に対して負の制御活性を有する補体制御タンパク質のいずれかを指す。本発明において有用な補体制御タンパク質には、具体的には可溶性補体受容体I型sCR1、C4-結合タンパク質C4-BP、崩壊促進因子DAF、膜補因子タンパク質MCP、およびH因子が含まれる。本明細書で用いられる際、用語可溶性補体受容体I型、可溶性CR1ポリペプチドまたは可溶性CR1またはsCR1は、天然のCR1タンパク質と対照的に、細胞表面上で膜貫通タンパク質として発現されないが、それでもなお補体制御活性、例えばC3b結合、C4b結合、古典的補体活性化経路および/または代替補体活性化経路および/またはレクチン補体活性化経路を阻害する能力等を示す、完全長ヒトCR1タンパク質の一部を指して用いられるであろう。特に、膜貫通領域を実質的に欠いており、または好ましくはCR1の細胞外ドメインの全部もしくは一部を含み、かつ補体制御活性を保持しているCR1ポリペプチドが、可溶性CR1ポリペプチドである。好ましい態様において、本発明において有用な可溶性CR1ポリペプチドは、それらが発現されている細胞により分泌される。適切な可溶性CR1ポリペプチドおよび製剤は、例えば米国特許第5,981,481号;米国特許第5,456,909号;および米国特許第6,193,979号において詳細に記述されており、それらを本明細書に援用する。少なくとも1個の完全なC3b/C4b結合部位を有する可溶性CR1ポリペプチドが好ましく、これはそのような分子が古典的活性化経路および代替活性化経路両方による補体活性化を遮断する能力を有するためである。特異的な補体阻害タンパク質への参考には、望まれないポリペプチド分節の切り詰めまたはスプライシングによる切り出しsplicing-outにより生成されるそのようなタンパク質の断片が、補体制御活性が保持されている限り含まれる。1個以上のアミノ酸置換または他の構造物、例えばキャリヤータンパク質もしくは免疫グロブリン定常領域への連結により作成された誘導体も、やはり補体制御活性が保持されている限り意図されている。特に、2個のC3b/C4b結合部位具体的には短いコンセンサス反復SCR8~11および15~18の内の少なくとも一方を完全な状態で有する可溶性CR1ポリペプチドが好ましく、これはそのような分子は代替補体経路による補体活性化を遮断する能力を保持していると考えられるためである。米国特許第6,193,979号において記述されているような、シアリルルイスX部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチドsCR1-sLex;米国特許第5,456,909号において記述されている、増大したインビボ半減期を有する可溶性CR1の新規のグリコフォーム製剤;および米国特許第6,458,360号において記述されているような、キャリヤー分子に連結された2個以上のCR1部分を有する可溶性コンストラクト、例えばsCR1-Fab2融合物を特筆する。米国特許第6,713,606号において開示されているような、細胞表面上の局在を促進するためにリポペプチドに共有結合的に連結されている、C3bまたはC4b結合部位の内の少なくとも一方を完全な状態で有する可溶性CR1ポリペプチドも意図されている。より好ましくは、本発明の方法は、成熟したヒトCR1の細胞外ドメインを含むポリペプチドSEQIDNO:1を利用する。本明細書で用いられる際、用語処置または処置するは、疾患もしくは障害の1種類以上の症状を緩和する、疾患もしくは障害の進行を抑制する、疾患もしくは障害の進行を止める、もしくは進行を逆行させる後退を引き起こす、または疾患もしくは障害の発症を予防するあらゆる計画を指す。処置には予防が含まれ、疾患または障害の治療が含まれるが必要ではない。本明細書で用いられる際、用語疾患および障害は当技術において一般に知られ、理解されている意味を有し、宿主個人の機能または健康におけるあらゆる異常な状態を含む。特定の疾患または障害、例えば非定型溶血性尿毒症症候群aHUSおよび/またはデンスデポジット病DDDおよび/または単離されたC3沈着を伴う糸球体腎炎GN-C3の、健康管理の専門家による診断は、直接の診察および/または1種類以上の診断検査の結果の考察によりなされてよい。本明細書で1個以上の名前を挙げられた要素または工程を含んでいると記述された組成物または方法は開放型open-endedであり、それはその名前を挙げられた要素または工程は本質的であるが他の要素または工程をその組成物または方法の範囲内に加えてよいことを意味する。冗長さを避けるため、1個以上の名前を挙げられた要素または工程を含んでいるまたは含むと記述されたあらゆる組成物または方法は、その同じ名前を挙げられた要素または工程から本質的になっているconsistingessentiallyofまたはから本質的になるconsistsessentiallyof対応するより限定された組成物または方法も記述し、それはその組成物または方法にはその名前を挙げられた本質的な要素または工程が含まれ、その組成物または方法の基本的および新規の特徴単数または複数に実質的に影響を及ぼさない追加の要素または工程も含まれていてよいことを意味することも理解されている。本明細書で1個以上の名前を挙げられた要素または工程を含んでいる、または1個以上の名前を挙げられた要素または工程から本質的になっていると記述されたあらゆる組成物または方法は、あらゆる他の名前を挙げられていない要素または工程を除外するように、名前を挙げられた要素または工程からなっているまたはからなる対応する、より限定された、および閉鎖型のclosed-ended組成物または方法も記述することも理解されている。本明細書で開示されるあらゆる組成物または方法において、あらゆる名前を挙げられた本質的な要素または工程の既知の、または開示された均等物は、その要素または工程の代わりに用いられてよい。本明細書で用いられる他の用語の定義は、当業者により理解され、用いられている定義であり、および/またはそれは文章中のそれらの使用から当業者には明らかであろう。この発明の方法は、代替経路補体活性化を遮断するのに有効であるあらゆる可溶性補体受容体I型ポリペプチドを用いることにより実施することができる。そのような補体阻害タンパク質には、例えばSEQIDNO:1の、すなわちヒトCR1の細胞外ドメインを含む可溶性補体受容体I型sCR1、または補体阻害特性、例えば補体活性化を阻害する、C3bに結合する、もしくはC3bおよびC4bの両方に結合する能力、もしくはI因子補因子活性を保持しているCR1の断片が含まれる。好ましくは、本明細書で記述される方法において用いられる補体阻害タンパク質は、少なくとも長い相同性反復LHRBおよび/またはC、好ましくはLHRBおよびCの両方、より好ましくは長い相同性反復A、B、およびC、またはA、B、C、およびD、最も好ましくはヒトCR1の細胞外ドメインの実質的に全体を含む、ヒトCR1の可溶性の膜に結合していない形態、またはLHRBCDが含まれるがN末端のLHRAが省かれているCR1の細胞外ドメインである分子sCR1[desLHR-A]である参照。適切な可溶性CR1ポリペプチドおよび製剤は、例えば米国特許第5,981,481号;米国特許第5,456,909号;および米国特許第6,193,979号において詳細に記述されている。例えば血清半減期を向上させるために例えば改変された糖鎖付加を有する改変されたsCR1分子、例えば米国特許第5,456,909号において記述されている改変されたsCR1分子を用いることもできる。米国特許第6,193,979号において記述されているような、シアリルルイスX部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性CR1ポリペプチドsCR1-sLexと名付けられたを用いることもできる。そして、米国特許第6,458,360号において記述されているような、キャリヤー分子に連結された2個以上のCR1部分を有する可溶性コンストラクト、例えばsCR1-Fab2融合物を用いることもできる。下記でより完全に論じるように、本明細書において、sCR1の投与は、特に腎症性疾患、例えば非定型溶血性尿毒症症候群aHUS、デンスデポジット病DDD、または単離されたC3沈着を伴う糸球体腎炎GN-C3における望ましくない代替経路補体活性化の作用を緩和することが実証されている。従って、我々は、補体阻害タンパク質の、適切なaHUSまたはMPGN2モデルにおける対象への投与は、代替経路および末端の補体カスケードの大量の活性化の病理発生、それに続く補体活性化産物iC3b、C3c、C3d、sMACの糸球体基底膜における沈着を低減および/または改善することを発見した。腎症性疾患におけるsCR1の作用はインビボで実証されており、それは以前には未知であった重要な側面、すなわち、sCR1が送達されて補体制御タンパク質を欠く特定の組織、例えば腎臓の糸球体基底膜においてC3の沈着に影響を及ぼすことができるであろうかどうか、sCR1の制御活性がインビボで意味のある期間の間持続して制御されない補体活性化の作用および腎組織におけるC3沈着のような外部への指標を緩和することができるであろうかどうか、ならびにsCR1の投与がsCR1を療法薬としての現実的な候補にするであろう投与レベルで有効であることができるであろうかどうかを実証する。ここで、sCR1はC3Nef自己抗体と有効に競合することができ、DDDの患者の約85において起こるC3Nefに媒介される補体活性化を相殺することができる。補体受容体I型CR1またはCD35と呼ばれるヒトC3b/C4b受容体は、天然では赤血球、単球/マクロファージ、顆粒球、B細胞、一部のT細胞、脾臓の濾胞樹状細胞、および糸球体被蓋細胞の膜上に存在する。CR1はC3b、C4b、iC3bおよびiC4bに特異的に結合する。CR1は古典的および代替経路のC3/C5コンバターゼを阻害し、I因子によるC3bおよびC4bの切断に関する補因子として作用することができ、これはCR1が受容体の役目を果たすのに加えて補体制御機能も有することを示している。補体活性化の代替経路において、2分子複合体C3bBbがC3プロテアーゼコンバターゼである。CR1はC3bに結合し、それにより断片Bbのその複合体からの解離を促進することができる。補体活性化の代替経路において、3分子複合体C3bC3bBbがC5プロテアーゼコンバターゼである。CR1はC3bC3bに結合し、それにより断片Bbのその複合体からの解離を促進することができる。さらに、C3bのCR1への結合はC3bをI因子による不可逆的なタンパク質分解的不活性化に対して感受性にし、結果として不活性化されたC3bの誘導体すなわち、iC3b、C3dおよびC3dgの生成をもたらす。補体活性化の古典的経路において、2分子複合体C4bC2aがC3コンバターゼである。CR1はC4bに結合し、それによりC2aのその複合体からの解離を促進する。補体活性化の古典的経路において、複合体C3bC4bC2aがC5コンバターゼである。CR1はC4bおよび/またはC3bに結合し、それによりC2aのその複合体からの解離を促進する。その結合はC4bおよび/またはC3bをI因子による不可逆的なタンパク質分解的不活性化に対して感受性にする。最後に、レクチン経路マンノース結合レクチンまたはMBL経路とも呼ばれるは、古典的経路中に、C3コンバターゼの上流に流れ込む。このように、CR1はレクチン経路の活性化を、その古典的経路に対するC3およびC5の活性化の段階における阻害活性を通して阻害する。H因子はCR1により示される特性と同じ特性の一部を有するが、両方の活性化経路を遮断するのには有効でない。H因子は代替経路においてのみ崩壊促進活性およびI因子補因子活性を有する。加えて、因子Hの活性は非活性化non-activating表面に限られる。これはCR1に関する重要な相違点であり、それは活性化および非活性化表面の両方の上で活性であり、従って発病しつつある疾患の条件下での使用により適している。活性化表面には、例えば壊死組織および炎症組織の存在が含まれるであろう。CR1のいくつかの可溶性膜に結合していない断片が、組み換えDNA手順により、発現されるDNAから膜貫通および細胞質領域を除去することにより生成されている。例えば、Fearonetal国際特許公開WO89/092201989年10月5日を参照。その可溶性CR1断片は機能的に活性であり、すなわちC3bおよび/またはC4bに結合する能力を保持しており、補体活性化を阻害し、そのCR1断片が含有する天然のCR1の領域に依存して、I因子補因子活性を示す。そのようなコンストラクトはインビトロで補体活性化の結果、例えば好中球の酸化的バースト、補体に媒介される溶血、C3aおよびC5aの産生、ならびにC5b-9MACの産生を阻害する。可溶性コンストラクトsCR1/pBSCR1cは逆受身アルサス反応においてインビボでの活性も示しており、虚血後心筋炎および壊死を抑制し、移植後の生存率を伸ばした。ヒトCR1タンパク質の完全なcDNAコード配列およびアミノ酸配列は、米国特許第5,981,481号において記述されており、それを本明細書に援用する。完全長CR1遺伝子の単離、完全長タンパク質およびその活性断片の発現および精製、ならびに完全長タンパク質および完全長タンパク質に由来する断片における活性の実証が米国特許第5,981,481号において記述されている。本発明の方法において有用である補体阻害タンパク質、例えばsCR1は、好都合には、組み換えDNA技術を用いてそのタンパク質を宿主細胞、例えば細菌細胞、哺乳類細胞、またはさらには植物細胞において発現させて、大量に生成される。本明細書で意図される補体阻害タンパク質に関して、哺乳類宿主細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、アフリカミドリザル腎臓COS細胞、またはヒト細胞、網膜由来の細胞例えばPER.C6細胞が好ましい。非哺乳類の糖鎖付加パターンが生物学的機能または薬物動態に重大な影響を有しない場合、酵母発現、大腸菌発現、バキュロウイルス発現、および植物発現も意図されている。組み換えタンパク質の生成のための他の発現系も、本明細書で意図される補体受容体I型ポリペプチドの生成に有用であろう。望まれるタンパク質をコードする単離された遺伝子を適切なクローニングベクター中に挿入することができる。当技術で既知の多数のベクター-宿主系を用いることができる。可能性のあるベクターには、プラスミドまたは改変されたウイルスが含まれるが、それらに限定されない。そのベクター系は、用いられる宿主細胞と適合可能でなければならない。そのようなベクターには、バクテリオファージ、例えばラムダ派生物、またはプラスミド、例えばpBR322、pUCもしくはCDM8プラスミド、またはそれらの周知のベクターの派生物が含まれるが、それらに限定されない。組み換え分子は宿主細胞中に形質転換、形質移入、感染、電気穿孔等により導入することができる。sCR1の好ましい形態を産生する組み換え細胞は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関メリーランド州ロックビルに寄託されているアクセス番号CRL10052。その寄託された細胞は、ヒトCR1の細胞外ドメインをコードするプラスミドpBSCR1c/pTCSgptを有するチャイニーズハムスター卵巣細胞株DUXB11のクローン35.6である。精製された形のそのようなsCR1ポリペプチドは、CelldexTherapeutics,Inc.マサチューセッツ州ニーダムにより、製品名TP10の下で、そして名称CDX-1135によっても製造されている。宿主細胞での発現後、可溶性CR1分子は、クロマトグラフィー例えば、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、およびサイズ分画sizingカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、遠心分離、溶解度の差が含まれる標準的な方法により、またはタンパク質の精製のためのあらゆる他の標準的な技法により単離および精製されてよい。好ましい精製法は、米国特許第6,316,604号、米国特許第5,252,216号、および米国特許第5,840,858号において記述されており、それを本明細書に援用する。可溶性CR1タンパク質は、補体に媒介される疾患、すなわち、不適切な、または望ましくない補体活性化を特徴とする疾患または病気の調節において、療法的に有用である。C3bに結合することができる、および/または代替もしくは古典的C3もしくはC5コンバターゼを阻害する能力を保持している、および/またはI因子補因子活性を保持している可溶性CR1タンパク質または断片を、本明細書で開示する方法および使用において用いることができる。本発明において、我々は、可溶性CR1をDDDおよび/またはaHUSにより引き起こされる腎症の病理発生における望ましくない補体活性化を改善または阻害するために用いることができることを実証した。本発明の方法において、可溶性CR1ポリペプチドは、aHUS、DDD、および/またはGN-C3を患う対象に、補体活性化、ならびに結果としてC3コンバターゼに媒介される糸球体基底膜の、ならびに上皮細管および内皮細胞の損傷、細胞外マトリックスおよび/または補体系の構成要素例えばC3切断産物の、および抗体の沈着による膜肥厚をもたらし、そして結果的に不完全な濾過タンパク尿をもたらす、血清C3の持続的な低減および補体活性化産物の沈着における病理発生におけるその役割を弱めるために投与される。本発明に従うDDD、aHUS、またはGN-C3を処置する方法では、療法上有効量の可溶性補体受容体I型ポリペプチドを、そのような処置を必要とする哺乳類の対象に投与する。好ましい対象はヒトである。投与される量は、補体活性化を阻害するのに、および/または正常な代替経路制御を修復するのに十分であるべきである。療法上有効な用量の決定は当業者の能力の範囲内であるが、例として、DDDの処置のためにsCR1の全身投与を利用する本明細書で記述される方法の態様では、有効なヒトの用量は、患者の体重あたり0.1~150mg/kg;好ましくは1~100mg/kg、より好ましくは3~75mg/kg、最も好ましくは5~60mg/kgの範囲内例えば5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg等であろう。投与経路はその推奨される用量に影響を及ぼす可能性がある。例えば患者の全身において補体活性化を弱める、または阻害するために有効なレベルを維持するために、採用される投与方式に応じて、反復全身投与が意図される。可溶性CR1は、DDDおよび/またはaHUSおよび/またはGN-C3に関して処方された他の療法薬の投与との組み合わせで、またはそれと交互に用いられてよい。投与のために、sCR1または他の療法的タンパク質は、適切な医薬組成物中に配合されてよい。そのような組成物は、典型的には療法上有効量のsCR1または他のタンパク質および医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤー、例えば生理食塩水、緩衝生理食塩水、塩溶液例えばBSS登録商標、リン酸緩衝液、デキストロース、または滅菌水を含有する。組成物は、マンノースおよびマンニトールが含まれる糖類のような特定の安定化剤も含んでいてよい。様々な送達系、例えばリポソーム、微粒子、またはマイクロカプセル中への封入encapsulationが既知であり、この発明に従うsCR1ポリペプチドのような補体阻害タンパク質の送達のために用いることができる。適切な投与方式には、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、髄腔内、または硬膜外注射、および経口または肺送達が含まれるが、それらに限定されない。本発明における使用のための1種類以上の補体阻害タンパク質を含有する医薬組成物は、型にはまった手順に従って、DDDおよび/またはaHUSおよび/またはGN-C3を患う人への全身投与のための医薬組成物として配合することができる。典型的には、全身投与のための組成物は、無菌の水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、その組成物には可溶化剤および注射部位における痛みを和らげるためのリドカインのような局所麻酔薬も含まれていてよい。通常、その成分は、例えば活性単位中の有効薬剤の量が示されたアンプルまたは小袋のような密封された容器中の乾燥した凍結乾燥された粉末または水を含まない濃縮物として、別々に、または単位剤形中で一緒に混合されてのどちらかで供給されるであろう。その組成物が注射により投与される場合、投与前にその成分を混合することができるように、注射のための滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供されてよい。その医薬組成物の成分の1種類以上を充填した1個以上の容器を含む医薬パックも意図されている。以下の実施例は、本発明の方法を説明する。それらは説明として提供されており、限定のためのものではない。実施例1CHO細胞において生成された、ヒトCR1の細胞外部分からなる組み換え可溶性補体受容体I型sCR1を、以下の実験において用いた。そのsCR1は、CelldexTherapeutics,Inc.マサチューセッツ州ニーダムから得られた。補体活性アッセイ代替経路AP補体活性を、Wieslab補体APアッセイキットWieslabAB,スウェーデン、ルンドを用いて流体相において評価した。この方法は、補体活性化に関する溶血アッセイの原理を、補体活性化の結果として産生された新生抗原に特異的な標識された抗体の使用と組み合わせる。生成された新生抗原の量は、その代替経路の機能活性に比例する。2020マイクロリットルのプールされた正常血清Innovativeresearch,カタログ番号IPLA-CSER,ミシガン州ノバイを、代替経路のみが活性化されていることを確証するための特異的な遮断薬を含有する340μlの希釈液Wieslab補体APアッセイキット;WieslabAB,スウェーデン、ルンド中で希釈した。可溶性CR1ポリペプチドTP10,CelldexTherapeutics,Inc.,マサチューセッツ州ニーダムを、10μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml、1.25μg/ml、0.63μg/ml、0.31μg/mlまたは0μg/mlの終濃度になるように添加した。次いでその混合物を氷上で15分間保温し;その後、それぞれの希釈された血清を100マイクロリットルの分割量aliquotsでマイクロタイターのウェルに移した。代替経路の特異的な補体活性化物質、すなわちLPSリポ多糖でコートされたマイクロタイターのウェル中での希釈された血清の保温の間に、活性化が開始された。そのウェルを提供された緩衝液で洗浄し、提供されたMAC形成の間に露出される新生抗原に対するホスファターゼ標識された抗体を用いてC5b-9MACを検出した。データは、sCR1が代替経路の流体相活性化を用量依存的様式で強く阻害することを示した図1参照。溶血アッセイヒツジ赤血球溶解アッセイは、細胞表面上の代替経路の活性化に続く、補体に媒介されるヒツジ赤血球の溶解を測定する。ヒツジ赤血球は一般にヒト血清中の補体に媒介される溶解の非活性化因子non-activatorsとして作用する。代替経路のティックオーバーtick-overを通して自然に生じた少数のC3b分子がヒツジ赤血球の表面上に沈着している。正常ヒト血清において、H因子がC3b分子にN末端ドメインにより結合し、ヒツジ赤血球にCN末端ドメインにより結合する。これらの相互作用はヒツジ赤血球を補体から保護し、溶解は観察されない。20マイクロリットルの患者Aの血清図2、aHUS、暗青色およびヒツジ赤血球50μl、1×108/mlをMg/EGTAの存在下APの活性化が可能で37°Cにおいて混合した30分後に溶血が観察された。並行した試験において、様々な量のsCR1終濃度0μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、30μg/ml、40μg/mlになるようにを患者Aからの同じ量の血清20μlに添加した後、ヒツジ赤血球50μl、1×108/mlを添加し、氷上で15分間保温した。sCR1の添加により溶血が大きく低減された図2参照。患者Bはデンスデポジット病DDDおよび非常に強いC3NeF活性を有し、それは大量のC3の消費により制御されない代替経路の活性化を引き起こす。結果として、代替経路の補体因子が完全に消費される。sCR1がC3NeFがC3コンバターゼを安定化するのを妨げることができるかどうかを試験するため、10μlの患者Bの血清を、予め形成されたC3コンバターゼでコートされた10μlのヒツジ赤血球1×109/mlに添加した。予め形成されたC3コンバターゼを30°C水浴で20分間崩壊させた。その予め形成されたC3コンバターゼは、正常ヒト血清をヒツジ赤血球に添加し、まず室温水浴で8分間、次いで氷上で40分間保温することにより作成された。ヒツジRBCを、C3コンバターゼの延長された存在下で溶解させた。ラット血清GVB-EDTA緩衝液中で1:5希釈したものをC3-9の源として添加することにより、溶血をアッセイした図2、DDD、水色。並行した試験において、様々な量のsCR1終濃度0μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、30μg/ml、40μg/mlになるようにを患者の血清に添加した後、ヒツジ赤血球と混合し、氷上で15分間保温した。データは、sCR1がC3NeFの活性を用量依存的様式で抑制することを示した図2参照。10人のDDD患者からの血清を用いたこの実験の反復は、類似の結果を示した。aHUSを有する患者およびDDDを有する患者におけるインビトロ溶血アッセイの結果は、sCR1はC3NeFの存在下においてさえもC3コンバターゼ活性の強力な阻害剤であることを示している。実施例2Cfh-/-インビボマウス試験補体H因子CFHの欠損は、デンスデポジット病DDDおよびaHUSと関連付けられてきた。遺伝子ターゲッティングによるCFH欠損マウスCfh-/-は低い血漿C3レベルおよびマウスの糸球体基底膜に沿ったC3の沈着を自然に発現し、それはヒトのデンスデポジット病に類似している。従って、Cfh-/-マウスはこの実験のための動物モデルとして選択された。5匹のCfh-/-マウスインペリアルカレッジロンドンのDrs.MatthewPickeringおよびMarinaBottoから頂いたに、sCR1を50mg/kgの用量で注射した尾静脈注射。対照として、1匹の同腹仔に同じ量のPBSを注射し、別の1匹の同腹仔を未処置のままにした。0、24および48時間の時点で血清を尾からの採血により集めた。血清C3レベルをマウス補体C3キットKamiyaBiomedical,ワシントン州シアトルを用いて測定した。sCR1を注射したマウスにおけるC3レベルは24時間の時点で劇的に増大した正常基準値約300~1500mg/Lの下端付近まで上昇;しかし、C3レベルは全ての注射したマウスにおいて48時間までに注射前の状態付近まで低下した図3参照。安楽死の時点48時間で腎臓を採取し、組織凍結媒体TriangleBiomedicalSciences,ノースカロライナ州ダーラム中に包埋した。ブロックを5ミクロンの厚さに切断し、C3沈着をFITCコンジュゲートC3抗体MPBiomedicals,オハイオ州ソロンを用いてアッセイした。C3沈着は全てのsCR1を注射したマウスにおいて減少した図4参照。C3の免疫蛍光は、sCR1の1回投与後48時間の時点で減少していた。48時間までに、C3レベルの減少により明示されるように、代替経路の活性化は再び強くなった図3参照。C3の免疫蛍光の減少は、sCR1の注射後24時間の期間にわたるC3コンバターゼ活性の一過的な制御を反映している。その実験を、Cfh-/-tg-CR1マウスシカゴ大学医療センターのDr.RichardQuiggから頂いたすなわち、ヒトCR1に関するトランスジェニックのH因子ノックアウトマウスを用いて繰り返した。これらのマウスは上記で記述したCfh-/-マウスと同一であるが、それらはヒトCR1に関するトランスジェニックのマウスと交配させてある。4匹のマウスにsCR1を0、24、および48時間の時点マウスあたり3回注射で、25mg/kg2匹のマウスまたは50mg/kg2匹のマウスのどちらかの用量で腹腔内に注射した。対照として、2匹の追加のマウスに同じ量のPBSを注射した。C3レベルを0、12、36、および60時間の時点で測定した。Cfh-/-tg-CR1マウスはヒトCR1を発現しているため、それはsCR1に対する免疫応答を発現せず、sCR1の多回投与を用いるより長期の研究に適している。その結果を図5において示す。sCR1を注射したマウスにおけるC3レベルは劇的かつ持続性の増大を示した今回も、正常基準値約300~1500mg/Lの下端付近まで上昇。安楽死の時点60時間で腎臓を採取し、組織凍結媒体TriangleBiomedicalSciences,ノースカロライナ州ダーラム中に包埋した。ブロックを5ミクロンの厚さに切断し、C3沈着をFITCコンジュゲートC3抗体MPBiomedicals,オハイオ州ソロンを用いてアッセイした。その結果を図6において示す。C3沈着は、全てのsCR1を注射したCfh-/-tg-CR1マウスにおいて両方の濃度で減少した図5参照。C3の免疫蛍光は、sCR1の50mg/kgでの3回投与計画後60時間の時点で著しく減少していた。図6において示すように、sCR1の実験の終わりまでの持続するレベルをもたらす図5参照その3回投与計画は、その実験の終了時に、腎臓切片におけるC3沈着の顕著な減少をもたらした。これらの結果は、DDDにおける感受性の腎臓組織をsCR1の全身投与により保護することができることを示している。これらのデータは、稀な補体に媒介される疾患であるDDDMPGN2および/またはaHUSおよび/またはGN-C3に関する、望まれない補体活性を短期で緩和するための、および腎機能を長期で向上させる、または保護するための処置を示している。上記の記述に従って、補体制御タンパク質sCR1の他の態様を含有する追加の療法配合物を容易に試験し、調製し、DDDMPGN2および/またはaHUSおよび/またはGN-C3の処置のために用いることができる。特定の組成物および送達の方式に適合させた本発明の追加の態様および代替法は、上記の記述の熟読から明らかになるであろう。全てのそのような態様および明らかな代替物は、以下の特許請求の範囲により定められる通りのこの発明の範囲内にあることを意図している。上記で参照された刊行物を本明細書に援用する。本開示に従う使用に関する好ましい可溶性補体受容体I型ポリペプチドは、次のアミノ酸配列を有する:"