"ナノ粒子金属酸化物と、2以上のリン酸基を含むリン酸化ポリオールとを含むナノ粒子組成物であって、リン酸化ポリオールが、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される1以上の親水基を含む、ナノ粒子組成物。前記リン酸化ポリオールが、エステル基、アミド基、カルバメート基、ウレア基又はカーボネート基の1種以上を含む、請求項1記載の組成物。リン酸化ポリオールが、次の構造Vのものである、請求項1記載の組成物。式中、nは約16~約150の整数であり、R1はアルキル基である。リン酸化ポリオールが、次の構造VIのものである、請求項1記載の組成物。式中、nは約16~約150の整数であり、R1はアルキル基である。2以上のリン酸基及び1以上の親水基を含むリン酸化ポリオールが、次の構造XVIIIのものである、請求項1記載の組成物。式中、O-R2は各々独立にリン酸基、ヒドロキシ基又はポリエチレンエーテル基である。前記ナノ粒子金属酸化物が超常磁性酸化鉄を含む、請求項1記載の組成物。前記ナノ粒子金属酸化物が酸化タンタルである、請求項1記載の組成物。ナノ粒子酸化鉄コアと、2以上のリン酸基を含むリン酸化ポリオールを含むシェルであって、2以上のリン酸基が、リン酸化ポリオールにおいて互いに1,2-又は1,3-位置関係をなす位置にあり、ポリオールが、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される親水基を含むシェルとを含む、請求項1記載のナノ粒子組成物。金属酸化物が鉄、タンタル、ジルコニウム及びハフニウムからなる群から選択される金属を含む、ナノ粒子金属酸化物コアと、2以上のリン酸基を含むリン酸化ポリオールを含むシェルであって、2以上のリン酸基が、リン酸化ポリオールにおいて互いに1,2-又は1,3-位置関係をなす位置にあり、ポリオールが、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される親水基を含むシェルとを含む、請求項1記載のナノ粒子組成物。薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項8又は請求項9記載のナノ粒子組成物。ナノ粒子金属酸化物コアを、2以上のリン酸基と、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される1以上の親水基とを含むリン酸化ポリオールを含むシェル組成物と接触させる段階を含む、ナノ粒子組成物の製造方法。a診断薬組成物を被験体に投与する段階であって、診断薬組成物が、酸化鉄、酸化マンガン、酸化タンタル、酸化ジルコニウム、酸化ハフニウム及びこれら2種以上の金属酸化物の組合せからなる群から選択されるナノ粒子金属酸化物と、2以上のリン酸基と、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される1以上の親水基とを含むリン酸化ポリオールと、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含むナノ粒子組成物を含む段階と、b被験体を診断用イメージングに付す段階であって、ナノ粒子組成物が造影剤として機能する段階とを含む、画像診断の方法。以下の明細書及びそれに続く特許請求の範囲において、幾つかの用語が言及されるが、これらは以下の意味を有するように定義されるものとする。文脈上異なる定義が明示されていない限り、単数形a、an、及びtheは複数形の呼称も含む。適宜の又は適宜は、続いて説明される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、またその説明が、事象が生じる場合及び生じない場合を含むことを意味する。本明細書で用いる溶媒という用語は、単一の溶媒又は溶媒の混合物を指す可能性がある。近似的言語は、本明細書及び特許請求の範囲にわたって使用される場合、それが関連する基本的機能の変化をもたらすことなく許容範囲で変動し得る任意の量的表現を修飾するように適用され得る。したがって、約等の用語により修飾される値は、指定された厳密な値に限定されない。幾つかの場合において、近似的言語は、値を測定するための機器の精度に対応し得る。別段に指定されない限り、リン酸基という用語は、本明細書で用いる以下に示される括弧が付された基I及びそのイオン化形態II及びIIIを指し、4個の構成酸素原子及び1個の構成リン原子を含むが、示される炭素原子を含まない。リン酸基は、その4個の酸素原子の1つを介して、結合により点線参照有機部分の炭素原子に連結し、リン酸基及び有機部分は、有機分子の構成成分、例えばリン酸化ポリオールを形成する本開示の実施例の例参照。リン酸基は、対応する一価陰イオン基II参照及び二価陰イオン基III参照形態に容易にイオン化するため、リン酸基という用語は、本明細書で用いる基Iにおいて特徴付けられる完全プロトン化形態に加えて、これらの形態のそれぞれを含む。例えばリン酸化ポリオール内に存在するリン酸基の形態I~IIIのそれぞれの相対量は、リン酸基が存在する環境に依存する。例えば、水性媒体中の高いpHでは、形態Iに比べて形態IIIがより多くなるはずである。さらに、本開示の目的において、リン酸基という用語からは、具体的には、第1のリン原子が炭素原子を介さずに酸素原子により第2のリン原子に連結したポリリン酸は除外される。以下の構造IVは、本明細書で定義されるポリリン酸を示す。本明細書で定義されるように、ポリリン酸は、炭素原子を介さずに酸素原子により第2のリン原子P2に連結した第1のリン原子P1を含む。構造IVで示されるポリリン酸において、ポリリン酸基は、7個の酸素原子及び2個のリン原子を含む。代替の例示的ポリリン酸基は、10個の酸素原子及び3個のリン原子を含む。構造IVに示されるように、ポリリン酸基は、有機部分又は無機部分であってもよい部分Qに連結する。ポリリン酸は、Qが無機部分であるポリリン酸の一例を示す。三ナトリウムO-メチルジホスフェートは、Qがメチル基であり、リンに結合したOH基がイオン化され、電荷平衡対イオン3つのナトリウム陽イオンが付随した有機ジホスフェートを示すChemicalPapers622223-2262008。本明細書で定義される場合、ポリリン酸という用語は、非環式ポリリン酸炭素原子を介さずに酸素原子により第2のリン原子P2に連結した第1のリン原子P1のいずれも、環式構造の一部ではない及び環式ポリリン酸炭素原子を介さずに酸素原子により第2のリン原子P2に連結した第1のリン原子P1の1つ以上が、環式構造の一部であるの両方を包含することが、当業者に理解される。さらに、ポリリン酸の様々なイオン化形態が存在すること、及びポリリン酸という用語が、理想的な完全プロトン化ポリリン酸、例えば、上記構造IVに示される完全プロトン化ポリリン酸構造のイオン化形態を含むように意図されることが、当業者に理解される。以下で詳細に説明されるように、本発明の実施形態は、ナノ粒子金属酸化物と、リン酸化ポリオールであって、2以上のリン酸基及び親水基を含むリン酸化ポリオールとを含むナノ粒子組成物を含み、リン酸基は、化学的及び立体的に金属酸化物に到達可能であり、親水基は、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基、及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される。様々な実施形態では、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、長期時間枠にわたり例えば数日から数週間にわたり構成ナノ粒子の流体力学直径DHの実質的な変化を示さない安定な水性コロイド懸濁液を形成するために十分親水性である。流体力学直径の経時的変化は、コロイド懸濁液安定性の重要な指標である。したがって、コロイド懸濁液中での強固な安定性を示すナノ粒子組成物は、対象期間にわたり、懸濁した構成ナノ粒子の流体力学直径DHの増加をほとんど、又は全く示さないべきである。流体力学直径は、動的光散乱DLSにより測定され得る。流体力学直径DHという用語は、平均流体力学直径を指すことが、当業者に理解される。本明細書で用いるナノ粒子組成物という用語は、1マイクロメートル未満の平均粒径を有する構成ナノ粒子を含む組成物をいう。本明細書で用いる径という用語は、ナノ粒子の流体力学直径をいう。一実施形態では、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、約2nm~約500nmの範囲のDHを有する。代替の実施形態では、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、約10nm~25nmの範囲のDHを有する。一実施形態では、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、50nm未満のDHを有する。別の実施形態では、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、10nm未満のDHを有する。さらに別の実施形態では、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、5nm未満のDHを有する。小さい粒径は、例えば、ナノ粒子組成物を造影剤として使用する医用イメージング手順後の、被験体の腎臓及び他の臓器からのナノ粒子組成物のクリアランスの促進において有利となり得る。一実施形態では、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、コアシェル構造を備え、コアは、ナノ粒子金属酸化物を含み、シェルは、2以上のリン酸基と、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基、及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される1以上の親水基とを含むリン酸化ポリオールを含む。様々な実施形態では、リン酸化ポリオールを含むシェルは、ナノ粒子金属酸化物コアを安定化し、ナノ粒子金属酸化物コア粒子の会合凝集による、より大きな金属酸化物粒子の形成を防止する。本発明の1つ以上の実施形態は、図1に示される理想的なコアシェル構造を有するナノ粒子組成物に関する。ナノ粒子組成物10は、本明細書に記載のように、ナノ粒子金属酸化物コア12と、リン酸化ポリオールを含むシェル14とを含む。一実施形態では、本発明は、接線流濾過及び室温で1週間の保存後に、150mMのNaCl水溶液中で動的光散乱により決定される流体力学直径DHの実質的な変化を示さない、安定な水性コロイド懸濁液を形成する能力を特徴とするナノ粒子組成物を提供する。本発明により提供されるナノ粒子組成物の金属酸化物コアは、ナノメートルで適切に測定される寸法を有する。様々な実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、希釈剤中の懸濁液として調製されてもよく、懸濁したナノ粒子金属酸化物コア粒子の流体力学直径は、例えば動的光散乱により測定され得る。一実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、動的光散乱により測定される、約1nm~約30nmの範囲のDHを有する。代替の実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、動的光散乱により測定される、約5nmのDHを有する。1つ以上の実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、ナノ粒子超常磁性酸化鉄SPIOを含み、動的光散乱により測定される、約25nm未満のDHを有する。ナノ粒子金属酸化物コアは、典型的には、遷移金属酸化物を含む。一実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、単一の遷移金属酸化物、例えば酸化タンタルのみ、又は酸化鉄のみからなる。別の実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、2種以上の遷移金属酸化物を含む。したがって、一実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、酸化タンタル及び酸化ハフニウムの両方を含む。様々な実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、金属酸化物を構成しない追加的材料、例えば金属窒化物及び金属硫化物を含んでもよい。したがって、一実施形態では、ナノ粒子金属酸化物は、酸化タンタル及び窒化ハフニウムを含む。さらに別の実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、酸化タンタル及び硫化タンタルを含む。一実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、タングステン、タンタル、ハフニウム、ジルコニウム、亜鉛、モリブデン、銀、鉄、マンガン、銅、コバルト、ニッケルの酸化物及び上記遷移金属酸化物の2種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属酸化物を含む。1つの具体的な実施形態では、遷移金属酸化物は、酸化タンタルである。代替の実施形態では、遷移金属酸化物は、酸化鉄である。典型的には、ナノ粒子金属酸化物コアは、30重量以上の遷移金属酸化物の遷移金属成分を含む。一実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、50重量以上の遷移金属成分を含む。さらに別の実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、75重量以上の遷移金属成分を含む。ナノ粒子金属酸化物コア中の比較的高い遷移金属含量は、比較的高度の単位体積当たりの放射線不透過性を有するナノ粒子組成物を提供し、それによって造影剤としてのより効率的な性能を付与することができることが、当業者に理解される。X線造影剤としての使用のためには、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、生体において典型的に見られる組織及び骨物質よりも実質的により放射線不透過性であるべきである。ある特定の実施形態では、本発明は、34以上の原子番号を有する金属原子を含むナノ粒子金属酸化物コアを含むナノ粒子組成物を提供する。かかるナノ粒子組成物は、イメージング手順の間約50mMという被験体の血液中の効果的な金属濃度を提供するために十分なナノ粒子組成物濃度を有する医用イメージング製剤として被験体に提供されると、イメージング薬剤として効果的となり得る。かかる材料は、約30ハウンスフィールド単位HU以上の適切なコントラスト向上を提供する可能性がある。特に興味深いのは、約100ハウンスフィールド~約5000ハウンスフィールド単位の範囲のコントラスト向上をもたらす材料である。この特性を提供し得る遷移金属元素の例は、タングステン、タンタル、ハフニウム、ジルコニウム、モリブデン、銀、及び亜鉛を含む。一実施形態では、本発明は、コンピュータ断層撮影法CT等のX線イメージング用途での使用に好適なナノ粒子組成物を提供し、ナノ粒子組成物は、酸化タンタルを含むナノ粒子金属酸化物コアを含む。1つ以上の実施形態では、ナノ粒子組成物のコアは、約6nmまでの粒径を有する酸化タンタルを含む。かかる実施形態は、例えばタンタル含有コアの高度の放射線不透過性及び迅速な腎臓クリアランスを助ける微小サイズに起因して、イメージングデータを生成するためにX線を適用するイメージング技術において特に魅力的となり得る。幾つかの実施形態では、金属酸化物コアは、例えば超常磁性挙動を含む磁性挙動を示す遷移金属を含む。幾つかの実施形態では、金属酸化物コアは、鉄、マンガン、銅、コバルト、ニッケル、及びそれらの組合せからなる群から選択される常磁性金属を含む。具体的な実施形態では、金属酸化物コアは、超常磁性酸化鉄SPIOを含む。一実施形態では、酸化鉄には、別の金属がドープされる。幾つかの実施形態では、本発明のナノ粒子組成物は、磁気共鳴MR造影剤として使用されてもよい。MR造影剤としての使用のためには、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、常磁性金属種を有利に含み、超常磁性金属種を含むそれらの組成物が特に興味深い。潜在的な常磁性及び超常磁性材料の例は、鉄、マンガン、銅、コバルト、ニッケル又は亜鉛の1種以上を含む材料を含む。特に興味深い材料の群は、典型的には約65重量~約75重量の鉄を含む酸化鉄、特にSPIOをベースとした材料である。一実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、一般式[Fe2O3]x[Fe2O3M2O]1x式中、1≧x≧0であり、M2は、金属陽イオン、例えば鉄、マンガン、ニッケル、コバルト、マグネシウム、銅、亜鉛の陽イオン、及びかかる陽イオンの組合せであるを有する鉄化合物を含む。この一般式の範囲内に含まれる鉄化合物の例は、磁鉄鉱Fe3O4金属陽イオンM2が第一鉄イオンFe2であり、x=0である場合及び磁赤鉄鉱γ-Fe2O3x=1である場合を含む。図1に示される理想的な構造に示されるように、ナノ粒子組成物は、ナノ粒子金属酸化物コアを完全に被覆するシェルを備えてもよい。したがって、ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、コアを実質的に被覆するシェルを含むと説明される。本明細書で用いる実質的に被覆するという用語は、シェルによるコアの表面被覆率が約20を超えることを意味する。本明細書で用いる表面被覆率という用語は、シェルにより被覆されていないコア表面に対する、シェルにより被覆されたコア表面の比率をいう。幾つかの実施形態では、ナノ粒子の表面被覆率は、約40を超えてもよい。幾つかの実施形態では、シェルは、改善された水溶性を促進し、凝集体形成を低減し、ナノ粒子の酸化を防止し、コアシェル体の均一性を維持し、及び/又はナノ粒子組成物の生体適合性を提供し得る。シェルの平均厚さは、典型的には、約1nm~約50nmの範囲である。一実施形態では、シェルは、50nm未満の平均厚さを有する。別の実施形態では、シェルは、8nm未満の平均厚さを有する。さらに別の実施形態では、シェルは、5nm未満の平均厚さを有する。本発明により提供されるナノ粒子組成物は、ナノ粒子金属酸化物コア上に配置された2つ以上のシェル層を備えてもよい。処理条件の賢明な選択により、ナノ粒子金属酸化物コア種は、希釈剤中の懸濁液として調製され、その後、第1の組の条件下で1種以上の安定剤物質で処理されて、第1のシェルを含む第1のナノ粒子組成物を生成してもよく、その後、第1のナノ粒子組成物が、第2の組の条件下で、第1のシェル及び第2のシェルの両方を含む第2のナノ粒子組成物を生成する1種以上の異なる安定剤物質で処理される。複数のシェルを含む実施形態では、シェルの1つ以上は、2以上のリン酸基と、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基、及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される1以上の親水基とを含む、リン酸化ポリオールを含む。一実施形態では、単一のシェルは、ナノ粒子金属酸化物コアの本質的に表面全体を被覆してもよい。別の実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コア種が希釈剤中の懸濁液として調製され、懸濁液が半分に分割され、各半分が異なるリン酸化ポリオールで処理され、続いて半分同士が再び組み合わされる場合のように、本発明は、単一のナノ粒子金属酸化物コア組成物と、複数のシェル組成物とを含むナノ粒子組成物を提供する。したがって、本発明により提供されるナノ粒子組成物内で、個々の粒子は、ナノ粒子組成物内の共存粒子のシェルと本質的に同一のシェルを備えてもよく、又は、ナノ粒子組成物内の構成粒子のシェルは、互いに組成が異なっていてもよい。上述のように、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、リン酸化ポリオールを含み、リン酸化ポリオールは、2以上のリン酸基と、1以上の親水基とを含む。親水基は、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基、及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される。ポリエチレンエーテル基は、オキシエチレンオキシ構造単位-OCH2CH2O-、及び/又は置換オキシエチレンオキシ構造単位を含む部分として定義される。便宜上、及びポリエチレングリコールPEGという用語との密接な構造的関連性により、かかる部分は、本明細書で時折PEG基、又はPEG部分と呼ばれる場合があり、原子団分子量moietymolecularweightにより特徴付けられる。例示的なポリエチレンエーテル基は、以下の表1及び本開示全体を通して示される。同様に、ポリプロピレンエーテル基は、オキシプロピレンオキシ構造単位-OCH2CH2CH2O-及び/又は置換オキシプロピレンオキシ構造単位を含む部分として定義される。便宜上、ポリプロピレンエーテル基は、本明細書で時折ポリプロピレングリコール基又は部分と呼ばれる場合がある。同様に、ポリブチレンエーテル基は、オキシブチレンオキシ構造単位-OCH2CH2CH2CH2O-及び/又は置換オキシブチレンオキシ構造単位を含む部分として定義される。便宜上、ポリブチレンエーテル基は、本明細書で時折ポリ-THF部分と呼ばれる場合がある。本発明において使用される、及び本発明により提供される例示的なリン酸化ポリオールを、以下の表1に示す。番号1a~1fのそれぞれにおいて、例示されるリン酸化ポリオールは、2以上のリン酸基と、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基、及びこれらの2種以上の親水性基の組合せの1つ以上からなる群から選択される1以上の親水基とを含む。当業者に理解されるように、リン酸化ポリオールに存在するリン酸基は、同じリン酸化ポリオール内の2つのリン酸基が、互いに1,2-、1,3-、1,4-、1,5-又は1,6-位置関係を構成する位置を占有するように構成され得る。表1中、例1aは、2つのリン酸基が互いに1,3-位置関係で構成されるリン酸化ポリオールを示す。例1bは、2つのリン酸基が互いに1,2-位置関係で構成されるリン酸化ポリオールを示す。当業者は、かかる区別に通じている。2以上のリン酸基の1,2-位置関係は、1,2-ビスホスフェート、2,3-ビスホスフェート、3,4-ビスホスフェート、4,5-ビスホスフェート、5,6-ビスホスフェート等である実施形態を含む。2以上のリン酸基の1,3-位置関係は、1,3-ビスホスフェート、2,4-ビスホスフェート、3,5-ビスホスフェート、4,6-ビスホスフェート、5,7-ビスホスフェート等である実施形態を含む。この原理は2以上のリン酸基の1,4-、1,5-及び1,6-位置関係に拡張されることが、当業者には十分に理解される。上述のように、リン酸化ポリオールは、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基、及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される、1以上の親水基を含む。ナノ粒子金属酸化物コア及びナノ粒子組成物全体を安定化する上でのリン酸化ポリオールの有効性は、その構造に依存することが判明している。様々な実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアを安定化する上でのリン酸化ポリオールの有効性は、本明細書で時折親水基の基分子量groupmolecularweightに関して説明され得る親水性部分のサイズに依存する。一般に、リン酸化ポリオールの構造は、特定のナノ粒子金属酸化物コアを安定化する上で効果的となるように設計されてもよく、リン酸化ポリオールに存在する親水基は、比較的低い基分子量例えば、モル当たり100グラム未満又は比較的高い基分子量例えば、モル当たり10000グラム超を有してもよい。親水基は、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基、及びこれらの2種以上の親水性基の組合せの1つ以上を含むため、本明細書で時折原子団分子量と呼ばれるこれらの部分のサイズ及び分子量は、親水基全体の基分子量に寄与することが、当業者に理解される。一実施形態では、親水基は、約750ダルトン~約20000ダルトンの範囲の原子団分子量を有するポリエチレンエーテル基を含む。代替の実施形態では、親水基は、約2000ダルトンの原子団分子量を有するポリエチレンエーテル基を含む。さらに別の実施形態では、親水基は、20000ダルトン未満の原子団分子量を有するポリエチレンエーテル基を含む。さらに別の実施形態では、親水基は、2000ダルトン未満の原子団分子量を有するポリエチレンエーテル基を含む。さらに別の実施形態では、親水基は、350ダルトン未満の原子団分子量を有するポリエチレンエーテル基を含む。本明細書で用いるダルトン及びモル当たりのグラムは、交換可能な用語として使用することができ、親水基の基分子量又はポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基、上記親水性部分の2種以上の組合せ、及びかかる部分の置換変形例の原子団分子量に適用される場合、その基又は部分を含有するリン酸化ポリオールの1モルに存在するそれらのグラム単位の重量を表す。ナノ粒子組成物の意図される最終用途は、リン酸化ポリオールにおいて使用される親水基の選択に影響し得る。例えば、ナノ粒子組成物が特にヒト被験体においてインビボで使用される場合、タンパク質等の組織成分に強固に結合し得るイオン基を含有する親水基を避けることが望ましくなり得る。インビボでの使用のためには、ポリアルキレンエーテル等の正味電荷を本質的に有さない親水基が特に興味深い。さらに、ヒト被験体における使用のためには、無害であり、ナノ粒子組成物が安全性評価に関して容易に、及び再現性をもって特性決定され得る親水基が、特に望ましい。本発明により提供されるナノ粒子組成物は、典型的には、約-40mV~40mVの範囲のゼータ電位を有する。一実施形態では、リン酸化ポリオールは、次の構造Vを有する。式中、nは、約6~約150の整数であり、R1は、アルキル基又は水素原子である。リン酸化1,2-ジオールVは、本明細書で1,2BPP440とも呼ばれるリン酸化ポリオール10実施例の例5、n=10、R1=メチルにより例示される。リン酸化1,2-ジオールVは、さらに、本明細書で1,2BPP750とも呼ばれるリン酸化ポリオール15実施例の例7、n=17、R1=メチルにより例示される。一実施形態では、本発明は、構造V式中、nは約16~約150の範囲であり、R1は、アルキル基又は水素原子であるを有するリン酸化1,2-ジオールを提供する。例えば、リン酸化1,2-ジオール20実施例の例9、n=44、R1=メチル参照。代替の実施形態では、リン酸化ポリオールは、次の構造VIを有する。式中、nは、約6~約150の整数であり、R1は、アルキル基又は水素原子である。リン酸化1,3-ジオールVIは、本明細書で1,3BPP350とも呼ばれるリン酸化ポリオール27実施例の例13、n=7、R1=メチルにより例示される。一実施形態では、本発明は、構造VI式中、nは約16~約150の範囲であり、R1は、アルキル基又は水素原子であるを有するリン酸化1,3-ジオールを提供する。例えば、本明細書で1,3BPP2000とも呼ばれるリン酸化1,3-ジオール31実施例の例15、n=44、R1=メチル参照。さらに別の実施形態では、2以上のリン酸基及び1以上の親水基を含むリン酸化ポリオールは、次の構造XVIIIを有する。式中、O-R2は各々独立にリン酸基、ヒドロキシ基又はポリエチレンエーテル基である。本明細書で、リン酸化ポリオール、及びかかるリン酸化ポリオールを含むナノ粒子組成物又はかかるリン酸化ポリオールから得られる構造単位を含むナノ粒子組成物に関して使用される場合、記号1,2-BPP350は、1,2-位置関係で構成された2つのリン酸基、及び350ダルトンの原子団分子量を有するポリエチレンエーテル基を含むリン酸化ポリオールをいう。同様に、記号1,2-BPP440は、1,2-位置関係で構成された2つのリン酸基、及び440ダルトンの原子団分子量を有するポリエチレンエーテル基を含むリン酸化ポリオールをいう。本明細書で用いる記号P2P4Manは、マンニトール残基当たり約2つのリン酸基、及びポリエチレンエーテル基を含む約4つの親水基を含むリン酸化マンニトールをいう。実施例の構造23は、かかるマンニトール系リン酸化ポリオールを例示する。本発明により提供されるナノ粒子組成物は、以下の構造VII~XVI式中、Fe3O4と標示されたディスク形状成分は、ナノ粒子金属酸化物コアを表し、関連したリン酸化ポリオール構造は、ナノ粒子金属酸化物コアに結合した1つ以上のリン酸化ポリオールを表すにより例示される。構造VII~XVIは、ナノ粒子金属酸化物コアとリン酸化ポリオールとの間の1:1化学量論比を示唆することを意図せず、ナノ粒子組成物を、ナノ粒子金属酸化物コア及び1つ以上のリン酸化ポリオールを含むものとして特定することを意図する。上述のように、リン酸化ポリオールは、構造VII~XVIに示されるような完全プロトン化形態、又はイオン化形態であってもよい。本明細書における式II及びIII参照。典型的には、複数のリン酸化ポリオールが所与のナノ粒子金属酸化物コア粒子の表面と関連する。幾つかの実施形態では、リン酸化ポリオールは、水素結合によりナノ粒子金属酸化物コアに結合する。幾つかの実施形態では、リン酸化ポリオールは、1つ以上の共有結合によりナノ粒子金属酸化物コアに結合する。他の実施形態では、リン酸化ポリオールは、イオン結合によりナノ粒子金属酸化物コアに結合してもよい。ある特定の実施形態では、リン酸化ポリオールがナノ粒子金属酸化物コアに結合する厳密な化学的特徴は、十分に理解されていない可能性がある。かかる不確実性にもかかわらず、本発明により提供される様々なかかるナノ粒子組成物の基本的な構造-活性原理は、実験を通して理解することができ、かかる実験的に決定された構造-活性原理が本明細書で開示される。構造XI、XII、XIII及びXIVに示されるように、ナノ粒子組成物のリン酸化ポリオール成分は、ある特定の実施形態では、ポリアルキレンエーテル基において見られるエーテル結合-O-に加えて、親水基含有基を含んでもよい。したがって、エーテル基に加えて、広範な官能基、例えばエステル基、アミン基、アミド基、カルバメート基、ウレア基、カーボネート基、チオエーテル基、セレノエーテル基、シロキサン基、スルフィニル基、スルホニル基、及び上記基の2種以上の組合せが、リン酸化ポリオールに存在してもよい。当業者に理解されるように、かかる官能基は、親水基自体の構成要素であってもよく、又は、親水基として識別されないリン酸化ポリオールの一部を構成してもよい。ナノ粒子組成物の意図される最終用途は、かかる官能基の選択に影響し得る。上述のように、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、典型的には、遷移金属酸化物コアと、リン酸化ポリオールを含むシェルとを含む。生成物であるナノ粒子組成物において、コアに対するシェルの比は、元素分析により決定され得る。リン酸化ポリオールによる処理の前の金属酸化物ナノ粒子の化学的構成及びその平均径を知ることにより、ナノ粒子金属酸化物コア粒子当たりのリン酸化ポリオールの量を計算することができる。一実施形態では、本発明は、ナノ粒子酸化鉄コアとリン酸化ポリオールシェルとを含むナノ粒子組成物を提供し、鉄に対するリン酸化ポリオールのモル比は、約0.01~約0.25の範囲である。代替の実施形態では、本発明は、ナノ粒子酸化タンタルコアとリン酸化ポリオールシェルとを含むナノ粒子組成物を提供し、タンタルに対するリン酸化ポリオールのモル比は、約1~約2の範囲である。一実施形態では、本発明は、ナノ粒子SPIOコアとリン酸化ポリオールシェルとを含むナノ粒子組成物を提供し、ナノ粒子SPIOコア中の鉄に対するリン酸化ポリオールのモル比は、約0.01~0.25の範囲である。本発明の一態様は、ナノ粒子組成物の製造方法に関する。一般に、ナノ粒子組成物の製造方法は、ナノ粒子金属酸化物コアを、本発明のリン酸化ポリオールシェル組成物と接触させる段階を含む。本開示の実施例は、本発明により提供されるナノ粒子組成物の調製に関する広範囲の指針を提供する。典型的には、接触させる段階は、1種以上の有機溶媒及び水を含む混合物中で行われる。一実施形態では、方法は、ナノ粒子金属酸化物コアを提供する段階と、リン酸化ポリオールシェルをコア上に配置する段階とを含む。1つ以上の実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアを提供する段階は、遷移金属を含む第1の前駆体材料を提供する段階を含み、第1の前駆体材料は、ナノ粒子金属酸化物形成を生じやすい。一実施形態では、第1の前駆体材料は、有機酸と反応して、ナノ粒子金属酸化物コアを生成し得る。反応という用語は、2種以上の反応物質を相互作用させる条件下でそれらを混合することを含む。代替の実施形態では、第1の前駆体材料は、分解して、ナノ粒子金属酸化物コアを生成し得る。別の実施形態では、第1の前駆体材料は、加水分解して、ナノ粒子金属酸化物コアを生成し得る。したがって、一実施形態では、ナノ粒子金属酸化物コアは、有機酸の存在下での金属アルコキシドの加水分解により提供される。例えば、ナノ粒子酸化タンタルは、タンタルエトキシドの加水分解により調製され得る。有機酸は、例えば、イソ酪酸等のカルボン酸であってもよい。加水分解反応は、1-プロパノール又はメタノール等のアルコール溶媒の存在下で行われてもよい。ナノ粒子金属酸化物粒子を調製するための方法は、当該技術分野において周知であり、適切な材料のナノ粒子コアを作製するための任意の好適な方法が、本方法における使用に好適となり得る。本開示の実施例は、リン酸化ポリオールシェルをナノ粒子金属酸化物コア上に配置するためのプロトコルに関する詳細な指針を提供する。1つ以上の実施形態では、シェルをコア上に配置する段階は、リン酸化ポリオール又はその前駆体を含む第2の前駆体材料を提供する段階を含む。幾つかの実施形態では、リン酸化ポリオールの前駆体は、ナノ粒子金属酸化物コアの存在下で加水分解反応を生じ、その後ナノ粒子金属酸化物コアの表面に結合し得る。代替の実施形態では、リン酸化ポリオールの前駆体は、ナノ粒子金属酸化物コアの表面に結合させ、その後加水分解させることができる。上述のように、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、画像診断用の造影剤として使用し得る。かかる用途において、これらのナノ粒子組成物は、被験体に、幾つかの実施形態ではは哺乳類被験体に投与され、次いで被験体がその後イメージングに供される。本発明により提供されるナノ粒子組成物は、MR及びX線イメージングにおいて特に有用となり得るが、超音波又は放射性トレーサーイメージングにおける造影剤としても実用性が見出される。さらに、本発明により提供されるナノ粒子組成物は、培養細胞注入等の他の領域においても有用となり得る。一実施形態では、本発明は、哺乳類被験体への注射に好適な診断薬組成物を提供し、診断薬組成物は、ナノ粒子組成物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。ナノ粒子組成物は、ナノ粒子金属酸化物と、リン酸化ポリオールとを含み、リン酸化ポリオールは、2以上のリン酸基と、ポリエチレンエーテル基、ポリプロピレンエーテル基、ポリブチレンエーテル基、及びこれらの2種以上の親水性基の組合せからなる群から選択される、1以上の親水基とを含む。一実施形態では、賦形剤は、診断薬組成物の適宜の成分である。好適な賦形剤は、これらに限定されないが、塩、崩壊剤、結合剤、充填剤、及び潤滑剤の1つ以上により例示される。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、実質的に水であってもよい。本発明により提供される診断薬組成物は、本発明のナノ粒子組成物を、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤と接触させることにより調製され得る。さらに別の実施形態では、本発明は、画像診断を行う方法であって、a薬学的に許容される担体又は賦形剤中で、本発明の診断薬組成物を被験体に投与する段階と、b被験体を診断用イメージングに付す段階であって、診断薬組成物は造影剤として機能する段階とを含む方法を提供する。診断薬組成物は、注射、吸入、摂取、非経口注射、又は静脈注射により投与され得る。具体的には哺乳類被験体、さらに具体的にはヒト被験体の画像診断において使用される場合、本発明により提供される診断薬組成物は、典型的には、1種以上の賦形剤を含んでもよい但し必須ではない薬学的に許容される担体中の懸濁液として投与される。投与が注射、具体的には非経口注射によるものである場合、担体は、典型的には、約150mMのNaCl、5のデキストロース、又はそれらの組合せの添加により等張化された水性媒体である。また、担体は、典型的には、約7.3~7.4の間の適切な生理学的なpHを有する。投与は、血管内IM、皮下SQ、又は最も一般的には静脈内IVであってもよい。しかしながら、投与はまた、デポ剤の注入によるものであってもよく、その場合デポ剤は、被験体の血液又は組織内にナノ粒子を徐々に放出する。代替として、投与は、胃腸管のイメージングのために摂取によるもの、又は肺及び気道のイメージングのために吸入によるものであってもよい。ヒト被験体への投与、特に静脈投与には、診断薬組成物が、使用される量において非毒性であり、細菌及びウイルス等のいかなる感染体も含まず、またいかなる発熱物質も含まないことが必要とされる。したがって、診断薬組成物に存在するナノ粒子組成物は、必要な精製手順に対して安定であり、親水性の低下、又は構成ナノ粒子の径の変化を被らないべきである。一実施形態では、本発明は、被験体への投与前の希釈に好適な濃縮水性コロイド懸濁液としての、適切なオスモル濃度及びpHを有する安定な水性コロイド懸濁液として投与部位に送達され得る診断薬組成物を提供する。代替の実施形態では、本発明は、再構成に好適である、凍結乾燥により得られるような粉末としての診断薬組成物を提供する。本明細書は、最善の形態を含めて、本発明を開示するために、またいかなる当業者でも、任意のデバイス又はシステムの作製及び使用、並びに任意の組み込まれた方法の実行を含めて、本発明を実践できるようにするために、例を用いている。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲により定義され、当業者が思い付くその他の例を含み得る。かかるその他の例は、特許請求の範囲の文字通りの言葉とは異ならない構造的要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文字通りの言葉からの実質的でない相違を有する等価の構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内に含まれることが意図される。例1:ナノ粒子金属酸化物コアSPIOの合成無水ベンジルアルコール溶液20mLに、鉄IIIアセチルアセトネート2mmol0.706g及び1-フェニル-1,2-エタンジオール3mmol0.414gを撹拌条件下で添加し、得られた混合物を170°Cで4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Fe5.6mg/mLを含有するSPIOコア溶液を形成した。例2:1,2ビスホスフェートPEG3501,2BPP3505の合成塩化メチレン200mL中のPEG350モノメチルエーテル35g、100mmol及びトリエチルアミン20.2g、200mmolの撹拌溶液を0°Cに冷却し、メタンスルホニルクロリド17.1g、150mmolを滴下により添加した。次いで、反応物を室温に温め、さらに3時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLを添加し、層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液3×100mL、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1×100mL、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液1×100mLで洗浄した。次いで、有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、48gの化合物1が油として得られた。新しく粉末化した水酸化カリウム2.98g、53.1mmolを、無水DMSO100mLに添加し、混合物を不活性雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、1,2-イソプロピリデングリセロール2.81g、21.3mmolを添加し、続いて無水DMSO50ml中のPEG350メシレート化合物19.1g、21.3mmolを滴下により添加した。次いで、混合物を40°Cに加熱し、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水200mLで希釈し、塩化メチレン4×200mLで抽出した。次いで、合わせた有機層を水2×200mLで洗浄し、減圧下で濃縮すると、化合物2が黄色の油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:4.31H,m,4.05~4.22H,m,3.5~3.7532H,m,3.43H,s,1.433H,s,1.373H,s。メタノール50mL中の1MHClを、メタノール50mL中の28.8g、21.4mmolの撹拌溶液に添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させると、8gの化合物3が油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:3.95~4.02H,bs,3.91H,m,3.55~3.832H,s,3.43H,s。テトラゾールアセトニトリル中0.45M、32.4mmolを、塩化メチレン300mL中のジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト11.19g、32.4mmolの溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ジオール化合物33.0g、8.1mmolを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を-78°Cに冷却し、m-クロロ過安息香酸7759g、32.4mmolを一度に添加した。次いで、反応混合物を-78°Cで10分間撹拌し、室温に温め、次いでさらに4時間撹拌した。次いで、亜硫酸ナトリウムの10w/v水溶液100mLを添加し、層を分離した。水層を塩化メチレン100mLで逆抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルを使用し、続いて溶媒を変換する塩化メチレン:メタノールことにより、得られた黄色の油を精製すると、4.58gの化合物4が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:7.28~7.3520H,m,5.0~5.18H,m,4.71H,m,4.1~4.252H,m,3.55~3.832H,m,3.43H,s。パラジウム担持炭素10、3gを、エタノール100mL中の化合物44.58g、5.14mmolの溶液に添加し、混合物をH2雰囲気下で室温で2日間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノール2×50mLで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると、6gの化合物5がワックス状の固体として得られた。1HNMR400MHz,D20,δ:4.381H,bs,3.9~4.02H,m,3.5~3.732H,m,3.273H,s。例3:ナノ粒子組成物VII1,2BPP350SPIOの合成PEG350ビスホスフェート化合物51.06g、2mmolを、200mM水酸化ナトリウム水溶液20mLに溶解した。次いで、THF20mLを添加し、3M水酸化ナトリウムの滴下による添加により、溶液のpHを8に調整した。次いで、ベンジルアルコール中のSPIOコアの溶液5.6mgFe/mL溶液10mLを添加し、溶液を50°Cで一晩撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ヘキサン50mLで希釈した。層を分離し、水層を接線流濾過50KMWCOメンブラン、水4Lに対して洗浄により精製すると、ナノ粒子組成物VIIの安定懸濁液が得られた。最終粒子は、動的光散乱により150mM塩化ナトリウム溶液中で測定すると、9nMの流体力学直径を有していた。粒子の径は、40°Cでインキュベートされた150mM塩化ナトリウム溶液中で、2日後でも変化しなかった。例4:1,2BPP350酸化タンタルの合成無水メタノール75mL中に溶解した化合物53.92g、7.4mmolの撹拌溶液に、水0.11mLを添加し、溶液を20分間撹拌した。次いで、タンタルエトキシド1.5g、3.69mmolを滴下により添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで50°Cで18時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水250mLで希釈した。水酸化アンモニウムの添加によりpHを約8に調整し、メタノールが完全に蒸発するまで溶液を濃縮し、残った水溶液を100nmフィルタに通過させた。透析3.5KMWCOPESメンブラン、1Lの水に対して洗浄、4回交換を使用して、粒子を精製した。次いで、保持された溶液を100nmフィルタに通過させると、動的光散乱により水中で測定して4.7nMの流体力学径を有する粒子が得られた。例5:1,2BPP44010の合成塩化メチレン200mL中の単分散デカエチレングリコールモノメチルエーテルBiomatrik;浙江省、中国10g、21mmol及びトリエチルアミン3.85g、38mmolの溶液を-30°Cに冷却し、メタンスルホニルクロリド3.64g、31.7mmolを滴下により添加した。反応物を3時間にわたり0°Cに温めた。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLを添加し、層を分離した。水層を塩化メチレン50mLで逆抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液1×100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、12gの化合物6が油として得られた。新しく粉末化した水酸化カリウム3.04g、54.3mmolを、無水DMSO200mLに添加し、混合物を不活性雰囲気下で1.5時間撹拌した。無水DMSO20ml中の1,2-イソプロピリデングリセロール2.87g、21.7mmol及びPEG440メシレート化合物612.0g、21.7mmolの溶液を添加し、混合物を不活性雰囲気下で40°Cで18時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水250mLで希釈し、塩化メチレン2×500mLで抽出した。次いで、合わせた有機層を水1×500mLで洗浄し、減圧下で濃縮すると、化合物7が淡黄色の油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:4.31H,m,4.05~4.11H,m,3.7~3.82H,m,3.6~3.739H,m,3.5~3.64H,m,3.43H,s,1.46H,d。メタノール50mL中の1NHClを、メタノール50mL中の79.17g、15.6mmolの撹拌溶液に添加した。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させると、8.8gの化合物8が油として得られた。1HNMR3.91H,m,3.65~3.840H,s,3.55~3.654H,m,3.43H,s。テトラゾールアセトニトリル中0.45M、22mmolを、塩化メチレン300mL中のジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト7.62g、22mmolの溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ジオール化合物83.0g、5.5mmolを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を-78°Cに冷却し、m-クロロ過安息香酸773.81g、22mmolを一度に添加した。次いで、反応混合物を-78°Cで10分間撹拌し、室温に温め、次いでさらに4時間撹拌した。次いで、亜硫酸ナトリウムの10w/v水溶液100mLを添加し、層を分離した。水層を塩化メチレン100mLで逆抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルを使用し、続いて溶媒を変換する塩化メチレン:メタノールことにより、得られた油を精製すると、1.56gの化合物9が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:7.3~7.420H,m,5.0~5.18H,m,4.71H,m,4.1~4.252H,m,3.55~3.742H,m,3.43H,s。パラジウム担持炭素100.25gを、エタノール100mL中の化合物91.56g、1.46mmolの撹拌溶液に添加し、混合物をH2雰囲気下で室温で2日間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノール2×50mLで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると、1.03gの化合物10が透明の油として得られた。1HNMR400MHz,D2O,δ:4.3951H,m,3.9~4.02H,m,3.5~3.6542H,m,3.253H,s。例6:ナノ粒子組成物VIII1,2BPP440SPIOの合成1M水酸化ナトリウム水溶液3mLを、THF20mL及び水15mL中に溶解した化合物100.71g、2mmolの撹拌溶液に添加した。次いで、ベンジルアルコール中のSPIOコアの溶液5.6mgFe/mL溶液10mLを添加し、混合物を50°Cで一晩撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ヘキサン2×50mLで希釈した。層を分離し、次いで水層を接線流濾過30KMWCOメンブラン、水4Lに対して洗浄により精製すると、ナノ粒子組成物VIIIの安定懸濁液が得られた。最終粒子は、動的光散乱により水中で測定すると、10.3nMの流体力学直径を有していた。粒子の径は、40°Cでインキュベートされた150mM塩化ナトリウム溶液中で、2日後でも変化しなかった。例7:1,2BPP75015の合成塩化メチレン700mL中のPEG750モノメチルエーテル75g、100mmol及びトリエチルアミン30.3g、300mmolの溶液を0°Cに冷却し、メタンスルホニルクロリド22.8g、200mmolを滴下により添加した。得られた反応物を室温に温め、次いでさらに3時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液200mLを添加し、層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液4×200mL、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1×200mL、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液1×200mLで洗浄した。次いで、有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、84gの化合物11が油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:4.362H,m,3.752H,m,3.6264H,br.s,3.552H,m,3.353H,3,3.073H,s。新しく粉末化した水酸化カリウム12.75g、225mmolを、無水DMSO150mLに添加し、混合物を不活性雰囲気下で30分間撹拌した。次いで、1,2-イソプロピリデングリセロール26.4g、200mmolを添加し、続いて無水DMSO500ml中のPEGメシレート化合物1184g、100mmolを滴下により添加した。混合物を不活性雰囲気下で3日間撹拌した。次いで、80塩化ナトリウム水溶液700mL及び塩化メチレン500mLの混合物を添加し、層を分離し、水層を塩化メチレン4×300mLで逆抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム1×500mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残ったDMSOを高真空下で留去した。次いで、材料を温THF200mL及びヘプタン75mLに溶解し、少量の固体を濾過により除去し、濾液を5°Cで一晩結晶化させた。この時点で、冷ヘプタン200mLを添加し、固体を低温濾過により回収した。材料を水700mLに溶解してヘプタン5×150mLで洗浄することにより、残留1,2-イソプロピリデングリセロールを除去すると、生成物である化合物12が水溶液として得られた。水溶液の少量の一定分量から溶媒を除去すると、固体化合物12が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:4.151H,m,3.921H,m,3.3~3.768H,m,3.253H,s,1.256H,d。得られた化合物12の水溶液700mLを、3NHCl100mLと混合し、一晩撹拌した。次いで、水の大部分をロータリーエバポレーションにより除去し、残った材料を塩化メチレン600mLに懸濁させた。次いで、固体無水炭酸ナトリウム50gを慎重に添加し、混合物を1時間撹拌した。固体を濾過により除去し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。次いで、トルエン300mLを添加し、溶液をディーンスタークトラップを用いて2時間還流し、残ったいかなる水も除去した。次いで、溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーションによりトルエンを除去し、残った材料を高真空下で乾燥させると、72gの化合物13が油状固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:3.782H,m,3.45~3.768H,m,3.353H,s。テトラゾールアセトニトリル中0.45M、72.8mmolを、塩化メチレン200mL中のジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト25.1g、72.8mmolの溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ジオール化合物13を添加し15g、18.2mmol、得られた混合物を40°Cで18時間撹拌した。次いで、反応物を-35°Cに冷却し、m-クロロ過安息香酸7712.6g、72.8mmolを一度に添加した。次いで、反応物を-35°Cで5分間撹拌し、室温に温め、次いでさらに4時間撹拌した。次いで、亜硫酸ナトリウムの10w/v水溶液100mLを添加し、反応物を30分間撹拌し、層を分離し、有機層を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルを使用し、続いて溶媒を変換する塩化メチレン:メタノールことにより、得られた黄色の油を精製すると、8gの化合物14が透明な油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:7.3~7.420H,m,5.0~5.18H,m,4.651H,m,4.1~4.252H,m,3.55~3.870H,m,3.43H,s。パラジウム担持炭素100.5gを、エタノール100mL中の化合物148g、5.8mmolの撹拌溶液に添加し、混合物をH2雰囲気下で室温で2日間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノール2×50mLで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると、6gの化合物15がワックス状の固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:4.751H,bs,4.1~4.32H,m,3.55~3.870H,m,3.43H,s。例8:ナノ粒子組成物IX1,2BPP750SPIOの合成1M水酸化ナトリウム水溶液0.6mLを、THF4mL及び水2.5mL中に溶解したPEG750ビスホスフェート化合物150.203g、0.2mmolの撹拌溶液に添加した。次いで、ベンジルアルコール中のSPIOコアの溶液2.8mgFe/mL溶液4mLを添加し、溶液を50°Cで一晩撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ヘキサン10mLで希釈した。層を分離し、次いで水層を遠心分離フィルタ30KMWCO、水に対して洗浄を使用して精製すると、ナノ粒子組成物IXの安定懸濁液が得られた。最終粒子は、動的光散乱により150mM塩化ナトリウム溶液中で測定すると、13nMの流体力学直径を有していた。粒子の径は、40°Cでインキュベートされた150mM塩化ナトリウム溶液中で、2日後でも変化しなかった。材料は、凝集又は粒径変化の兆候なしに、オートクレーブ121°C、15分、5マンニトール製剤により滅菌することができた。例9:1,2BPP200020の合成塩化メチレン700mL中のPEG1900モノメチルエーテル95g、50mmol及びトリエチルアミン20.2g、200mmolの溶液を0°Cに冷却し、メタンスルホニルクロリド17.1g、150mmolを滴下により添加した。得られた反応物を室温に温め、次いでさらに18時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液200mLを添加し、層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液4×200mL、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1×200mL、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液1×200mLで洗浄した。次いで、有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、100gの化合物16が白色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:4.382H,m,3.752H,m,3.62176H,br.s,3.552H,m,3.383H,3,3.103H,s。新しく粉末化した水酸化カリウム11.2g、200mmolを、無水DMSO150mLに添加し、混合物を不活性雰囲気下で30分間撹拌した。次いで、1,2-イソプロピリデングリセロール26.4g、200mmolを添加し、続いて無水DMSO500ml中のPEG2000メシレート化合物16100g、50mmolを滴下により添加した。次いで、混合物を不活性雰囲気下で3日間撹拌した。次いで、80塩化ナトリウム水溶液700mL及び塩化メチレン500mLを添加し、層を分離し、水層を塩化メチレン4×300mLで逆抽出した。次いで、合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム1×500mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残ったDMSOを高真空下で留去した。次いで、材料を高温THF300mL及びヘプタン100mLに溶解し、少量の固体を濾過により除去し、濾液を5°Cで一晩結晶化させた。次いで、冷ヘプタン200mLを添加し、固体を低温濾過により回収した。同等量の溶媒から固体を再び再結晶化させ、生成物を乾燥させると、86gの化合物17が固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:4.251H,m,4.001H,m,3.4~3.8172H,m,3.333H,s,1.356H,d3NHCl100mLを水600mL中の化合物1786gmの撹拌溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、水の大部分をロータリーエバポレーションにより除去し、残った材料を塩化メチレン600mLに懸濁させた。次いで、固体無水炭酸ナトリウム50gを慎重に添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで、固体を濾過により除去し、溶媒をロータリーエバポレーションにより濾液から除去した。次いで、トルエン300mLを添加し、混合物をディーンスタークトラップを用いて2時間還流し、残ったいかなる水も回収した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンを減圧下で除去し、残った材料を高真空下で乾燥させると、75gの化合物18が固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:3.782H,m,3.45~3.7185H,m,3.303H,s。テトラゾールアセトニトリル中0.45M、40.5mmolを、塩化メチレン200mL中のジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト14g、40.5mmolの溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。ジオール化合物18を添加し20g、10.1mmol、得られた混合物を40°Cで2日間撹拌した。次いで、反応物を-35°Cに冷却し、m-クロロ過安息香酸776.98g、40.5mmolを一度に添加した。反応物を-35°Cで5分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに4時間撹拌した。次いで、亜硫酸ナトリウムの10w/v水溶液100mLを添加し、反応物を30分間撹拌し、層を分離し、有機層を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルを使用し、続いて溶媒を変換する塩化メチレン:メタノールことにより、得られた黄色の油を精製すると、15gの化合物19が固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:7.29~7.3520H,m,5.0~5.18H,m,4.651H,m,4.1~4.252H,m,3.5~3.75184H,m,3.43H,s。パラジウム担持炭素100.5gを、エタノール100mL中の化合物1915g、5.9mmolの撹拌溶液に添加し、混合物をH2雰囲気下で室温で2日間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノール2×50mLで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると、11.8gの化合物20がワックス状の固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:4.751H,bs,4.2~4.32H,m,3.55~3.85184H,m,3.43H,s。例10:ナノ粒子組成物X1,2BPP2000SPIOの合成1M水酸化ナトリウム水溶液0.6mLを、THF4mL及び水2.5mL中のPEG2000ビスホスフェート化合物200.440g、0.2mmolの撹拌溶液に添加した。次いで、ベンジルアルコール中のSPIOコアの溶液2.8mgFe/mL溶液4mLを添加し、混合物を50°Cで一晩撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ヘキサン10mLで希釈した。層を分離し、次いで水層を遠心分離濾過30KMWCO、水に対して洗浄により精製すると、ナノ粒子組成物Xの安定懸濁液が得られた。最終粒子は、動的光散乱により150mM塩化ナトリウム溶液中で測定すると、16nMの流体力学直径を有していた。粒子の径は、40°Cでインキュベートされた150mM塩化ナトリウム溶液中で、2日後でも変化しなかった。材料は、凝集又は粒径変化の兆候なしに、オートクレーブ121°C、15分により滅菌することができた。例11:マンニトール系リン酸化ポリオールP2P4Man23の合成無水DMSO30mL中の新しく粉末化した水酸化カリウム0.47g、8.4mmolを、不活性雰囲気下で30分間撹拌した。次いで、マンニトール0.182g、1mmolを、続いてPEG440メシレート化合物62.2g、4mmolを添加した。混合物を不活性雰囲気下で3日間撹拌した。次いで、80飽和塩化ナトリウム水溶液100mL及び塩化メチレン100mLを添加し、層を分離し、水層を塩化メチレン4×75mLで逆抽出した。次いで、合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム1×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で除去し、残ったDMSOを高真空下で留去すると、2.3gの化合物21が濃い油として得られた。1HNMR400MHz、CDCl3、δ:3.5~3.944H,m、3.393H,sは、構造21を示し、基O-R2は、主にヒドロキシ基及びPEG基OCH2CH2O10CH3であり、PEG基に対するヒドロキシ基の比は、約2.2~3.8である。テトラゾールアセトニトリル中0.45M、4mmolを、塩化メチレン15mL中のジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト1.38g、4mmolの溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、塩化メチレン25mL中のジオール化合物212.3g、1mmolを添加し、得られた混合物を不活性雰囲気下で室温で3日間撹拌した。次いで、溶液を-78°Cに冷却し、塩化メチレン10mL中のm-クロロ過安息香酸770.9g、4mmolを添加した。次いで、反応物を2時間にわたり撹拌しながら室温に温めた。次いで、亜硫酸ナトリウムの10w/v水溶液20mLを添加し、反応物を30分間撹拌し、層を分離し、水層を塩化メチレン2×20mLで逆抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルを使用し、続いて溶媒を変換する塩化メチレン:メタノールことにより、得られた生成物を精製すると、0.7gの化合物22が得られ、この構造は、1HNMR400MHz、CDCl3、δ:7.255.85H,m、5.02.34H,m、3.9~3.543H,m、3.393H,3により確認された。NMR積分は、基O-R2が主にジベンジルリン酸基PhCH2O2PO2及びPEG基OCH2CH2O10CH3であること、並びにPEGに対するリンの比が0.58であり、1分子当たり約3.8個のPEG基及び約2.2個のジベンジルリン酸基があることを示した。メタノール20mL中の化合物220.7gの溶液中に窒素を2分間拡散させ、パラジウム担持炭素100.07gを添加した。反応物をH2雰囲気下で室温で18時間撹拌し、その後のTLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、0.59gの化合物23が得られた。1HNMR400MHz、CDCl3、δ:4.2~3.544H,m、3.403H,3は、基O-R2が主にリン酸基HO2PO2及びPEG基OCH2CH2O10CH3であり、1分子当たり約3.8個のPEG基及び約2.2個のリン酸基があることを示した。例12:ナノ粒子組成物P2P4ManSPIOの合成反応バイアルに、水2mL、化合物230.214g及び5NNaOH50μLを入れた。完全に溶解するまで内容物を振盪すると、pH=8.0の溶液が得られた。次いで混合物を凍結乾燥し、残渣をTHF10mLに溶解した。次いで、ベンジルアルコール中のSPIOコアの溶液2.3mL、5.5mgFe/mLを添加し、溶液をキャップし、50°Cで一晩撹拌した。次いで、水6mLを添加し、混合物を振盪すると、暗色が完全に水層に移った。層を分離し、水層溶液をヘキサン2mLで洗浄し、20nmフィルタを通して濾過した。次いで、溶液をシリンジで3500MW透析カセットに入れ、水1Lに対して24時間透析し、透析の間透析槽の水を4回交換すると、R2がであるナノ粒子組成物の安定な懸濁液が得られた。最終粒子は、動的光散乱により150mM塩化ナトリウム溶液中で測定すると、11nMの流体力学直径を有していた。粒子の径は、40°Cでインキュベートされた150mM塩化ナトリウム溶液中で、3日後でも変化しなかった。例13:1,3BPP35027の合成無水DMSO中の新しく粉末化した水酸化カリウム1.03g、18.4mmolを、不活性雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、無水DMSO15ml中の1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール2.0g、7.34mmol及びPEG350メシレート化合物13.14g、7.34mmolを添加し、混合物を不活性雰囲気下で40°Cで18時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水100mLで希釈し、塩化メチレン2×150mLで抽出した。次いで、合わせた有機層を水2×50mLで洗浄し、減圧下で濃縮すると、化合物24が黄色の油として得られた。パラジウム担持炭素100.41gを、無水メタノール150mL中の化合物244.5g、7.34mmolの撹拌溶液に添加し、続いて88のギ酸溶液5mLを添加した。次いで、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール2×50mLで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると、2.7gの化合物25が透明の油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:3.8~3.92H,m,3.5~3.832H,m,3.43H,s。テトラゾールアセトニトリル中0.45M、29.4mmolを、塩化メチレン200mL中のジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト10.14g、29.4mmolの溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ジオール化合物252.7g、7.34mmolを添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を-78°Cに冷却し、次いで、m-クロロ過安息香酸775.07g、29.4mmolを一度に添加した。混合物を-78°Cで10分間撹拌し、室温に温め、さらに4時間撹拌した。次いで、亜硫酸ナトリウムの10w/v水溶液100mLを添加し、層を分離した。水層を塩化メチレン100mLで逆抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、さらに精製することなく黄色油化合物26として使用した。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:7.3~7.4520H,m,4.98~5.18H,m,3.95~4.24H,m,3.5~3.728H,m,3.43H,s。水酸化パラジウム0.2gを、エタノール100mL中の化合物264.18g、4.69mmolの撹拌溶液に添加し、混合物をH2雰囲気下で室温で2日間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノール2×50mLで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で蒸発させると、2.5gの化合物27が透明の油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:3.85~4.03H,m,3.7~3.82H,m,3.5~3.6528H,m,3.273H,s。例14:ナノ粒子組成物XVI1,3BPP350SPIOの合成THF1mLを、200mM水酸化ナトリウム水溶液1mL中の化合物270.106g、0.2mmolの撹拌溶液に添加した。次いで、3M水酸化ナトリウム溶液の滴下による添加により、pHを8に調整した。次いで、ベンジルアルコール中のSPIOコアの溶液5.6mgFe/mL溶液1mLを添加し、混合物を50°Cで一晩撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、層を分離し、次いで透析10KMWCOPESメンブラン、1Lの水に対して洗浄、4回交換を使用して水層を精製した。次いで、保持された溶液を100KMWCO遠心分離メンブランに通過させ、残留するいかなる凝集体も除去すると、ナノ粒子組成物XVIの安定懸濁液が得られた。最終粒子は、動的光散乱により150mM塩化ナトリウム溶液中で測定すると、9.5nMの流体力学直径を有していた。例15:1,3BPP200031の合成無水DMSO10mL中の新しく粉末化した水酸化カリウム960mg、17.1mmolを、不活性雰囲気下で20分間撹拌した。次いで、DMSO80mL中の2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-オール3.08g、17.1mmol及びPEG2000メシレート化合物168.55g、4.27mmolを添加し、混合物を不活性雰囲気下で室温で18時間撹拌した。次いで、90飽和塩化ナトリウム溶液150mL及び塩化メチレン100mLを添加し、層を分離した。水層を塩化メチレン2×75mLで抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム75mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮すると、化合物28が黄色の油状固体として得られた。過剰のDMSOを高真空下で留去し、残った固体を高温THF100mL及び高温ヘキサン40mLの混合物から再結晶化させた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:7.502H,m,7.383H,m5.581H,s,4.382H,m,4.052H,m,3.9~3.5176H,m,3.393H,s。水酸化パラジウム0.5gを、エタノール100mL中の化合物284.18g、4.69mmolの撹拌溶液に添加し、混合物をH2雰囲気下で室温で18時間撹拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノール2×50mLで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると、5.0gの化合物29が白色の粘着性固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:3.853H,m,3.5~3.75178H,m,3.383H,s。テトラゾールアセトニトリル中0.45M、10.1mmolを、塩化メチレン100mL中のジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト3.5g、10.1mmolの溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ジオール化合物29を添加し5.0g、2.53mmol、得られた混合物を40°Cで48時間撹拌した。次いで、反応物を-35°Cに冷却し、tert-ブチルヒドロペルオキシド900.91g、10.1mmolを一度に添加した。次いで、反応混合物を-35°Cで10分間撹拌し、室温に温め、次いでさらに4時間撹拌した。次いで、亜硫酸ナトリウムの10w/v水溶液100mLを添加し、層を分離した。水層を塩化メチレン100mLで逆抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、さらに精製することなく黄色油化合物30として使用した。本明細書の例13に教示されるように、ビスジベンジルホスフェート30をビスホスフェート31に変換した。比較例1:PEG2000モノホスフェート33の合成過剰のトリエチルアミン及び触媒の4-ジメチルアミノピリジンDMAPを含有する、塩化メチレン中のPEG1900モノメチルエーテルの溶液を、過剰のジフェニルクロロホスフェートで処理した。混合物を窒素下で24時間撹拌し、過剰の1N塩酸の添加によりクエンチし、層を分離した。有機層を水で1回洗浄し、溶媒をまず大気圧下で、次いで減圧下で留去し、残留水を全て共沸azeoptropically除去した。高温THF及びヘキサンの混合物から残渣を結晶化させ、次いでメチルtert-ブチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させた後、生成物をテトラヒドロフランに再溶解し、活性炭で処理した。炭を濾過により除去し、溶液をヘキサンで希釈し、冷却し、沈殿した生成物を濾過により回収した。固体をメチルtert-ブチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、70~90の収率の生成物PEG2000モノホスフェートジフェニルエステル32が得られた。酢酸中のPEG2000モノホスフェートジフェニルエステル32の溶液を、5モルの酸化白金の存在下、45°C及び2~4バールの圧力で水素取込みが終了するまで水素化した。冷却後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフランに溶解した。ヘキサンを添加し、混合物を冷却し、沈殿した生成物を濾過により回収し、固体をメチルtert-ブチルエーテル及びヘキサンで洗浄した。次いで、生成物モノホスフェート33を室温で真空下で乾燥させると、70~90の収率の生成物が得られた。この材料は、オートクレーブ滅菌に対し安定ではなかったが、1,2及び1,3-BPP2000材料は、同等のオートクレーブ条件下で安定であることが示された。比較例2:PEG2000モノホスフェートでコーティングされたSPIOの合成比較例1で調製されたPEG2000モノホスフェート14.57g、7.0mmolを、THF161mLに懸濁させ、SPIOナノ粒子の溶液35mL、ベンジルアルコール中5.6mgFe/mLを添加した。得られた懸濁液を50°Cで16時間撹拌したが、この間反応物は均質となった。次いで反応物を室温に冷却し、水200mLで希釈した。得られた層を分離し、水層をヘキサンで洗浄した2×200mL。残った揮発性物質を真空下で水層から除去し、得られた水性ナノ粒子懸濁液を、100kDaMWCOの接線流濾過メンブランに対して水3.75Lで洗浄すると、懸濁液が得られた。得られたナノ粒子は、動的光散乱により測定すると、25°Cの150mMNaCl中で18.7nmの流体力学直径を有していた。比較例3:PEG2000モノホスフェートでコーティングされたSPIOのオートクレーブ安定性比較例2で調製されたPEG2000モノホスフェートでコーティングされたSPIOナノ粒子の水中懸濁液1mL、10mgFe/mLを、閉じた2ドラムのガラスバイアル内で、121°C及び20気圧で15分間オートクレーブ処理した。オートクレーブサイクルが完了した後、溶液から全ての色が沈殿したが、これはナノ粒子の完全な凝集を示している。比較例4:PEG350モノホスフェートでコーティングされたSPIOXVIIの合成CH2Cl280mLに溶解したPEG-350モノメチルエーテル8.54g、24.4mmolの溶液に、トリエチルアミン3.68g、36.6mmol、続いて4-N,N-ジメチルアミノピリジン0.298g、2.44mmolを入れた。得られた溶液を0°Cに冷却し、ジフェニルクロロホスフェート7.87g、29.3mmolを滴下により添加し、反応物を0°Cで10分間撹拌した。次いで、反応物を室温に温め、さらに16時間撹拌した。10HCl80mLの添加により反応物をクエンチし、得られた層を分離した。有機層を水80mL及びブライン80mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。濾過、及び真空下での溶媒の除去により、PEG-350モノメチルエーテルのモノホスフェートジフェニルエステル14.2g、100が金色の油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:7.34m,4H,7.22m,6H,4.38m,2H,3.73m,2H,3.64m,24H,3.54m,2H,3.38s,3H。酸化白金IV水和物200mgを、酢酸に溶解した上記のように調製されたPEG-350モノメチルエーテルのモノホスフェートジフェニルエステル14.2g、24.4mmolの溶液に添加し、得られた懸濁液を50°Cに加熱し、水素取込みが終了するまでH2雰囲気下に置いた。反応物をセライトパッドを通して濾過して触媒を除去し、溶媒を真空下で除去すると、所望の生成物であるPEG-350モノメチルエーテルのモノホスフェート10.49g、100が、透明な黄色の油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,δ:4.20m,2H,3.67m,24H,3.56m,2H,3.39s,3H。THFで1mgFe/mLに希釈した超常磁性酸化鉄ナノ粒子のコロイド懸濁液ベンジルアルコール中のSPIOコア溶液に、PEG-350モノメチルエーテルのモノホスフェートFeの1モル当たり2モルのリン酸基を添加し、得られた懸濁液を50°Cで16時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、褐色の水溶液をヘキサンで3回洗浄した。水層中のいかなる残留揮発性物質も真空下で除去し、接線流濾過を使用して、30kDa分子遮断フィルタに対してH2Oで洗浄することにより、得られたナノ粒子を精製すると、ナノ粒子組成物XVIIの懸濁液が得られた。粒子は、動的光散乱により測定すると、50nmの流体力学直径を有していた。水中で1週間の保存後、粒子は100nmを超える流体力学直径を有していた。比較例5:1,2-ビスホスフェート、1,3-ビスホスフェート、及びモノホスフェートでコーティングされたSPIOの安定性の比較本発明により提供されるナノ粒子組成物の特性を、2以上のリン酸基を含むリン酸化ポリオールを含まないナノ粒子組成物、PEG-350ホスフェートと比較した以下の表中にデータをまとめる。第2のリン酸基の効果は、動的光散乱により決定される流体力学直径DHの変化に関してナノ粒子組成物をいずれもより安定化するという点で顕著である。本発明により提供されるナノ粒子組成物の利点をさらに例示した以下の表に、追加的なデータをまとめる。データは、ナノ粒子金属酸化物ここではナノ粒子超常磁性酸化鉄、単にSPIOと呼ばれるを安定化するために使用される、リン酸化ポリオールに存在する2以上のリン酸基を有することの重要性、並びに、2つのリン酸基及びポリアルキレンエーテル型の1以上の親水基、例えばPEG350のモノメチルエーテル又はPEG2000のモノメチルエーテルから得られるポリエチレンエーテル基を含む安定剤により提供される利点を強調している。顕著には、本発明により提供されるナノ粒子組成物の少なくとも幾つかは、オートクレーブ条件下で安定であり、この特性は、人間に対する医用イメージング技術における材料の使用への適合性の閾値指標として役立ち得る。示されたデータは、ナノ粒子金属酸化物の非存在下での安定剤化合物自体に対してではなく、示された安定剤化合物を含むナノ粒子組成物に対するものであることが強調される。例16:MRIによる腫瘍のインビボイメージング動物に関する全ての手順は、GEGlobalResearchInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeにより承認されたプロトコルに従い完了した。雌のFischer344ラット約150gにおいて、0.1mLのハンクス液中の2×106MatBIII細胞ATCCCRL1666、ATCC、Manassas、VAの皮下注射により腫瘍を誘発した。注射部位は、背側の肩甲骨の間に位置した。注入から12日後、腫瘍が直径約1cmとなった時に腫瘍をイメージングした。イメージングは、臨床用3TeslaGEMR750スキャナで、特注の約6cmソレノイド受信RFコイルを使用して行った。イメージングの準備を行うために、ケタミン及びジアゼパムを、それぞれ55mg/kg及び3.8mg/kgの用量を使用してIP注射することにより、ラットを麻酔した。動かなくなったら、生理食塩水処理されたsalineprimed1F尾静脈カテーテルMTV-02、StrategicApplicationsInc.、Libertyville、ILを側部尾静脈に設置し、テープで固定した。次いで、準備された動物をRFコイル内に置き、スキャナの内径内に位置付けた。注射前画像セットを取得し、次いで、テーブル又は動物を動かさずに、1,2-ビスホスフェート-PEGMw=2kDaでコーティングされた超常磁性酸化鉄ナノ粒子を、カテーテルを介して生理食塩水約0.4mLで流し込むことにより注射した。注射後、約30分間の動的取得期間にわたり画像セットを収集した。注射のために、ナノ粒子組成物SPIO剤を5マンニトール水溶液中で2mgFe/mLの濃度で製剤化し、2mgFe/kg体重で投与した。10エコー時間で同時画像収集を可能とする、3D高速勾配エコーパルスシーケンス3Dfastgradientechopulsesequenceを使用した。グラフィカルプレスクリプションインターフェースgraphicalprescriptioninterfaceにより、腫瘍が横断面スライス内の中心に位置し、範囲が深さ方向に腫瘍の大部分を含むように、イメージングスラブimagingslabを位置付けた。パルスシーケンスパラメータは以下の通りであった:パルスシーケンス:3DMEfGRE;TE:4.0ms~65.4msの範囲、6.8ms間隔;TR:70.4ms;フリップ角:25度;帯域幅:62.5MHz;行列:256×192;スライス厚:0.6mm;視野:9cm、0.35×0.35×0.6mmのボクセルサイズを生成。シーケンス取得時間は約2分であった。イメージングデータセットは、IDLプラットフォームIDLv.6.3、ITTCorp.、Boulder、CO上に構築された特注ソフトウェアツールCineToolv8.0.2、GEHealthcare社を使用して分析した。簡潔には、画像分析ツールにより、注射前シリーズに対する3D関心領域ROIをマニュアルで描画することができ、続いて、全ての時点における描画ROI内の全てのボクセルに対する指数回帰により、T2時定数及びTE=0での外挿強度を計算することができた。これらのデータを、腫瘍血液量及び血管透過性を含む生理学的パラメータの推定に使用した。代表的画像及び差異マップを図2に示す。図2は、酸化鉄ナノ粒子組成物Aの注射前、及び酸化鉄ナノ粒子組成物Bの注射から30分後の、代表的T1強調画像TE=4.0msを示す。信号強度差異マップCにより示されるように、腫瘍領域矢印は、筋肉矢尻よりも強調されて表示されている。酸化鉄ナノ粒子組成物の投与前D及び酸化鉄ナノ粒子組成物の投与から15分後Eの同じスライスのT2強調画像TE=24.5msが示されている。R2緩和速度の差異マップFは、筋肉組織からの腫瘍の差別化を示している。本明細書で本発明のある特定の特徴のみを例示及び説明したが、当業者は、多くの修正及び変更を思い付くだろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、かかる修正及び変更の全てを、本発明の真の精神に含まれるものとして網羅することを意図することを理解されたい。"