"下記式Iで表される化合物またはその塩:式中、R1は、H、-SO2C1‐C4アルキル、-COC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはフェニルC1‐C4アルキル-であり、R2は、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、-SO2NRbRc、または-CONRbRcであり、ここで、Raは、C1‐C6アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C2‐C6アルケニル、C3‐C7シクロアルキル、4‐7員環ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記C1‐C6アルキルは、各々独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1‐C6アルコキシ、C1‐C6アルコキシC2‐C6アルコキシ、-CO2H、-CO2C1‐C4アルキル、-SO2C1‐C4アルキル、-CONH2、-CONHC1‐C4アルキル、-CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1‐C4アルキル、-SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ-、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ-、C3‐C7シクロアルキル、フェニル、5‐6員環ヘテロアリール、9‐10員環ヘテロアリール、4‐7員環ヘテロシクロアルキル、およびフェニルC1‐C4アルキルアミノ-から選択される1もしくは2つの基で置換されていてもよく、ここで、前記C3‐C7シクロアルキル、フェニル、フェニルC1‐C4アルキルアミノ-、5‐6員環ヘテロアリール、9‐10員環ヘテロアリール、または4‐7員環ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、ヒドロキシC1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、前記C3‐C7シクロアルキルまたは4‐7員環ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシカルボニル-、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、オキソ、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、Rbは、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、4‐7員環ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記C1‐C6アルキルは、各々独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1‐C6アルコキシ、C1‐C6アルコキシC2‐C6アルコキシ、-CO2H、-CO2C1‐C4アルキル、-SO2C1‐C4アルキル、-CONH2、-CONHC1‐C4アルキル、-CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1‐C4アルキル、-SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ-、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ-、C3‐C7シクロアルキル、フェニル、5‐6員環ヘテロアリール、9‐10員環ヘテロアリール、4‐7員環ヘテロシクロアルキル、およびフェニルC1‐C4アルキルアミノ-から選択される1もしくは2つの基で置換されていてもよく、ここで、前記C3‐C7シクロアルキル、フェニル、フェニルC1‐C4アルキルアミノ-、5‐6員環ヘテロアリール、9‐10員環ヘテロアリール、または4‐7員環ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、ヒドロキシC1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、前記C3‐C7シクロアルキルまたは4‐7員環ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシカルボニル-、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、オキソ、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、Rcは、H、C1‐C4アルコキシ、またはC1‐C6アルキルであり、または、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から各々独立して選択される1もしくは2つの追加の環ヘテロ原子を含有していてもよい3‐7員環ヘテロシクロアルキルまたは5‐6員環ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記3‐7員環ヘテロシクロアルキルまたは5‐6員環ヘテロアリールは、各々独立して、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシ、C1‐C4ハロアルコキシ、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ-、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ-、-CO2H、-CO2C1‐C4アルキル、-COC1‐C4アルキル、-CO4‐7員環ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONHC1‐C4アルキル、-CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO24‐7員環ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1‐C4アルキル、および-SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、Aは、R3、R4、およびR5で置換された、フェニルまたはアリールC1‐C4アルキル-であり、ここで、R3は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、R4は、H、ハロゲン、シアノ、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシ-のフェニル部分は、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく、ならびに、R5は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、または、Aは、R6、R7、およびR8で置換されたフェニルまたはピリジンであり、ここで、R6およびR7は、隣接する原子上に位置し、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSから各々独立して選択される1、2、もしくは3つのヘテロ原子を含有する5員環ヘテロ環式基を形成し、この5員環ヘテロ環式基は、R9で置換されており、ここで、R8またはR9の一方は、H、ハロゲン、シアノ、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシのフェニル部分は、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく、ならびに、R8またはR9の他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、または、Aは、R10およびR11で置換されたピラゾリルであり、ここで、R10およびR11は、隣接する炭素原子上に位置し、それらが結合する原子と一緒になって、R12およびR13で置換された6員環炭素環式環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、R12は、H、ハロゲン、シアノ、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシのフェニル部分は、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく、ならびに、R13は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、但し、前記化合物は、2‐フルオロ‐5[[6‐メチルスルホニル‐4‐キノリニル]アミノ‐1,4‐ベンゼンジオール、N‐シクロプロピルメチル‐4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐6‐キノリンスルホンアミド、4‐メチル‐3‐[[6‐メチルスルホニル‐4‐キノリニル]アミノ]‐フェノール、4‐クロロ‐2‐フルオロ‐5‐[[6‐メチルスルホニル‐4‐キノリニル]アミノ]‐フェノール、または、4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐N‐1‐メチルエチル‐6‐キノリンカルボキシアミドではない。R1が、H、-SO2C1‐C4アルキル、-COC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはフェニルC1‐C4アルキル-であり、R2が、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、-SO2NRbRc、または-CONRbRcであり、ここで、RaまたはRbは、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、4‐7員環ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記C1‐C6アルキルが、各々独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1‐C6アルコキシ、C1‐C6アルコキシC2‐C6アルコキシ、-CO2H、-CO2C1‐C4アルキル、-SO2C1‐C4アルキル、-CONH2、-CONHC1‐C4アルキル、-CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1‐C4アルキル、-SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ-、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ-、C3‐C7シクロアルキル、フェニル、5‐6員環ヘテロアリール、9‐10員環ヘテロアリール、4‐7員環ヘテロシクロアルキル、およびフェニルC1‐C4アルキルアミノ-から選択される1もしくは2つの基で置換されていてもよく、ここで、前記C3‐C7シクロアルキル、フェニル、フェニルC1‐C4アルキルアミノ-、5‐6員環ヘテロアリール、9‐10員環ヘテロアリール、または4‐7員環ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、ヒドロキシC1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、前記C3‐C7シクロアルキルまたは4‐7員環ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、オキソ、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、Rcは、H、C1‐C4アルコキシ、またはC1‐C6アルキルであり、または、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つの追加の環ヘテロ原子を含有していてよい5‐7員環ヘテロシクロアルキルまたは5‐6員環ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記5‐7員環ヘテロシクロアルキルまたは5‐6員環ヘテロアリールは、各々独立して、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシ、C1‐C4ハロアルコキシ、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ-、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ-、-CO2H、-CO2C1‐C4アルキル、-COC1‐C4アルキル、-CO4‐7員環ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONHC1‐C4アルキル、-CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO24‐7員環ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1‐C4アルキル、および-SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルから選択される1~3つの基で置換されていてもよく、Aは、R3、R4、およびR5で置換された、フェニルまたはアリールC1‐C4アルキル-であり、ここで、R3は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、R4は、H、ハロゲン、シアノ、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシ-のフェニル部分は、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく、ならびに、R5は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、または、Aは、R6、R7、およびR8で置換されたフェニルであり、ここで、R6およびR7は、隣接する原子上に位置し、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSから各々独立して選択される1、2、もしくは3つのヘテロ原子を含有する5員環ヘテロ環式基を形成し、この5員環ヘテロ環式基は、R9で置換されており、ここで、R8またはR9の一方は、H、ハロゲン、シアノ、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシのフェニル部分は、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの置換基で置換されていてよく、ならびに、R8またはR9の他方が、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、または、Aが、R10およびR11で置換されたピラゾリルであり、ここで、R10およびR11が、隣接する炭素原子上に位置し、それらが結合する原子と一緒になって、R12およびR13で置換された6員環炭素環式環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、R12が、H、ハロゲン、シアノ、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシのフェニル部分は、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく、ならびに、R13が、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシである、請求項1に記載の化合物または塩。R1が、Hである、請求項1に記載の化合物または塩。R2が、-SRaである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または塩。R2が、-SORaである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または塩。R2が、-SO2Raである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または塩。R2が、-CONRbRcまたは-SO2NRbRcである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または塩。R2が、-SO2NH2である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または塩。RaまたはRbが、C1‐C6アルキルであり、前記C1‐C6アルキルは、各々独立して、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C1‐C4アルコキシC2‐C4アルコキシ-、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ-、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ-、フェニルC1‐C4アルキルアミノ-、-CO2C1‐C4アルキル、-CONH2、-SO2C1‐C4アルキル、およびC3‐C6シクロアルキル、フェニル、4‐6員環ヘテロシクロアルキル、5‐6員環ヘテロアリール、または9‐10員環ヘテロアリールから選択される1もしくは2つの置換基で置換されていてもよく、ここで、前記C3‐C6シクロアルキル、フェニル、4‐6員環ヘテロシクロアルキル、5‐6員環ヘテロアリール、または9‐10員環ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよい、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩。RaまたはRbが、C1‐C6アルキルであり、前記C1‐C6アルキルは、各々独立して、ヒドロキシル、C1‐C2アルコキシ、C1‐C2アルコキシC2‐C3アルコキシ-、アミノ、C1‐C3アルキルアミノ-、C1‐C3アルキルC1‐C2アルキルアミノ-、フェニルC1‐C2アルキルアミノ-、-CO2C1‐C2アルキル、-CONH2、-SO2C1‐C2アルキル、ならびにC1‐C4アルキルもしくはヒドロキシC1‐C4アルキルで置換されていてもよいC3‐C6シクロアルキル、C1‐C4アルキルで置換されていてもよい4‐6員環ヘテロシクロアルキル、C1‐C4アルキルで置換されていてもよい5‐6員環ヘテロアリール、フェニル、または9‐10員環ヘテロアリールから選択される1もしくは2つの置換基で置換されていてもよい、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩。RaまたはRbが、C3‐C6シクロアルキル、4‐6員環ヘテロシクロアルキル、5‐6員環ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記C3‐C6シクロアルキル、4‐6員環ヘテロシクロアルキル、5‐6員環ヘテロアリール、またはフェニルは、各々独立して、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1‐C4アルキル、フェニルC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシカルボニル-、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、オキソ、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの基で置換されていてもよい、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩。RaまたはRbが、C3‐C6シクロアルキル、4‐6員環ヘテロシクロアルキル、5‐6員環ヘテロアリール、またはフェニルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩。RaまたはRbが、置換された4‐6員環ヘテロシクロアルキル、5‐6員環ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記4‐6員環ヘテロシクロアルキルは、C1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシカルボニル-、またはベンジルで置換され、前記5‐6員環ヘテロアリールは、C1‐C4アルキルまたはヒドロキシC1‐C4アルキルで置換され、ならびに、前記フェニルは、アミノで置換される、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩。Raが、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH=CH2、-CHCH32、-CHCH3CH2CH3、-CCH33、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CHCH3CH2OH、-CCH32CH2OH、-CCH32CO2H、-CCH32CH2CH2OH、-CCH32CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NCH32、-CH2CH2NCH2CH32、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CCH32CO2CH3、[1‐2‐ヒドロキシエチルシクロプロピル]メチル-、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、オキセタン‐3‐イル、3‐メチル‐オキセタン‐3‐イル、テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル、テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐3‐イル、-CH2-テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル、テトラヒドロフラン‐3‐イル、2メチル‐テトラヒドロフラン‐3‐イル、-CH2-テトラヒドロフラン‐2‐イル、1H‐イミダゾール‐4‐イル、1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐イル、フェニル、ベンジル、-CH2CH2CH2-フェニル、4‐アミノ‐フェニル-、ピリジン‐4‐イル、-CH2-6‐メチル‐ピリジン‐2‐イル、ピペリジン‐4‐イル、1‐メチル‐ピペリジン‐4‐イル-、1‐CH33C-O-CO-ピペリジン‐4‐イル-、-CH2-ピペリジン‐4‐イル、-CH2CH2-モルホリン‐4‐イル、-CH2CH2CH2-モルホリン‐4‐イル、ピリミジン‐2‐イル、-CH2CH2-インドール‐3‐イル、4,5‐ジメチル‐チアゾール‐2‐イル、3R‐1‐ベンジル‐ピロリジン‐3‐イル-、-CH2CH2-ピロリジン‐1‐イル、-CH2-ベンズイミダゾール‐2‐イル、-CH2CH2CH2-イミダゾール‐1‐イル、-CH2CH2-イミダゾール‐4‐イル、-CH2CH2-3,5‐ジメチル‐イソキサゾール‐4‐イル、2S‐1‐ヒドロキシ‐3‐1H‐イミダゾール‐4‐イルプロプ‐2‐イル、3‐[メチルフェニルアミノ]プロプ‐1‐イル、テトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イル、または1,1‐ジオキシドテトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物または塩。Rbが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHCH32、-CHCH3CH2CH3、-CCH33、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CHCH3CH2OH、-CCH32CH2OH、-CCH32CO2H、-CCH32CH2CH2OH、-CCH32CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NCH32、-CH2CH2NCH2CH32、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CCH32CO2CH3、シクロペンチル、シクロへキシル、オキセタン‐3‐イル、3‐メチル‐オキセタン‐3‐イル、テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル、テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐3‐イル、-CH2-テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル、テトラヒドロフラン‐3‐イル、2メチル‐テトラヒドロフラン‐3‐イル、-CH2-テトラヒドロフラン‐2‐イル、1H‐イミダゾール‐4‐イル、1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐イル、フェニル、ベンジル、-CH2CH2CH2-フェニル、4‐アミノ‐フェニル-、ピリジン‐4‐イル、-CH2-6‐メチル‐ピリジン‐2‐イル、ピペリジン‐4‐イル、1‐メチル‐ピペリジン‐4‐イル-、1‐CH33C-O-CO-ピペリジン‐4‐イル-、-CH2-ピペリジン‐4‐イル、-CH2CH2-モルホリン‐4‐イル、-CH2CH2CH2-モルホリン‐4‐イル、ピリミジン‐2‐イル、-CH2CH2-インドール‐3‐イル、4,5‐ジメチル‐チアゾール‐2‐イル、3R‐1‐ベンジル‐ピロリジン‐3‐イル-、-CH2CH2-ピロリジン‐1‐イル、-CH2-ベンズイミダゾール‐2‐イル、-CH2CH2CH2-イミダゾール‐1‐イル、-CH2CH2-イミダゾール‐4‐イル、-CH2CH2-3,5‐ジメチル‐イソキサゾール‐4‐イル、2S‐1‐ヒドロキシ‐3‐1H‐イミダゾール‐4‐イルプロプ‐2‐イル、3‐[メチルフェニルアミノ]プロプ‐1‐イル、テトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イル、または1,1‐ジオキシドテトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イルである、請求項1~3または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。Rcが、Hである、請求項1~3または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。Rcが、-CH3である、請求項1~3または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。RbおよびRcが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つの追加の環ヘテロ原子を含有していてもよい5‐7員環ヘテロシクロアルキル基を形成し、この5‐7員環ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、フェニルC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシ、C1‐C4ハロアルコキシ、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ-、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ-、-CO2H、-CO2C1‐C4アルキル、-COC1‐C4アルキル、-CO4‐7員環ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONHC1‐C4アルキル、-CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO24‐7員環ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1‐C4アルキル、および-SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルから選択される1~3つの基で置換されていてもよい、請求項1~3、または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。RbおよびRcが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、およびSから選択される1つの追加のヘテロ原子を含有していてもよく、ならびに、ヒドロキシル、C1‐C4アルキル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、および-CO2C1‐C4アルキルから各々独立して選択される1もしくは2つの基で置換されていてもよい、5‐6員環ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1~3または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。RbおよびRcが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、およびSから各々独立して選択される1もしくは2つの追加のヘテロ原子を含有していてもよく、ならびに、ヒドロキシル、C1‐C4アルキル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、フェニルC1‐C4アルキル-、および-CO2C1‐C4アルキルから各々独立して選択される1もしくは2つの基で置換されていてもよい、5‐6員環ヘテロアリールを形成する、請求項1~3または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。RbおよびRcが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン‐4‐イル、ピペリジン‐1‐イル、ピペラジン‐1‐イル、4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル、ピロリジン‐1‐イル、3‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐1‐イル、2S‐2‐[メチルオキシカルボニル]‐1‐ピロリジン‐1‐イル、3S,6R‐6‐メチル‐3‐[メチルオキシカルボニル]‐ピペリジン‐1‐イル、2‐メチル‐モルホリン‐4‐イル、2,2‐ジメチル‐モルホリン‐4‐イル、3‐メチル‐モルホリン‐4‐イル、3R‐3‐メチル‐モルホリン‐4‐イル、3S‐3‐メチル‐モルホリン‐4‐イル、2‐ヒドロキシメチル‐モルホリン‐4‐イル、2S,5R‐2‐ヒドロキシメチル‐5‐メチル‐モルホリン‐4‐イル、2S,5R‐2‐ヒドロキシメチル‐5‐エチル‐モルホリン‐4‐イル、チオモルホリン‐4‐イル、または1,1ジオキソイド‐チオモルホリン‐4‐イル基を形成する、請求項1~3または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。Aが、フェニルまたはフェニルC1‐C4アルキル-であり、ここで、いずれのフェニルも、R3、R4、およびR5で置換されており、ここで、R3は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、R4は、H、ハロゲン、シアノ、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシ-のフェニル部分は、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく、ならびに、R5は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物または塩。Aが、無置換、もしくはヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから各々独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されたフェニルであるか、または、Aが、フェノキシもしくはベンジルオキシで置換されたフェニルであり、ここで、前記フェノキシもしくはベンジルオキシ-のフェニル部分は、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物または塩。Aが、フェニル、2‐ヒドロキシ‐5‐クロロ‐フェニル、2‐ヒドロキシ‐5‐フルオロ‐フェニル、2‐ヒドロキシ‐4‐フルオロ‐フェニル、3‐ヒドロキシ‐4‐フルオロ‐フェニル、3‐ヒドロキシ‐4‐クロロ‐フェニル、2‐メチル‐4‐ヒドロキシ‐フェニル、2‐フルオロ‐4‐ヒドロキシ‐フェニル、2‐フルオロ‐5‐ヒドロキシ‐フェニル、3‐フルオロ‐4‐ヒドロキシ‐フェニル、2‐メチル‐6‐ヒドロキシ‐フェニル、3‐メチル‐5‐ヒドロキシ‐フェニル、2‐クロロ‐5‐ヒドロキシ‐フェニル、2‐クロロ‐4‐ヒドロキシ‐フェニル、3‐クロロ‐4‐ヒドロキシ‐フェニル、4‐ヒドロキシ‐フェニル、2‐フルオロ‐フェニル、4‐フルオロ‐フェニル、3‐クロロ‐フェニル、4‐クロロ‐フェニル、2,5‐ジフルオロ‐フェニル、2,6‐ジフルオロ‐フェニル、3,5‐ジフルオロ‐フェニル、3,4,5‐トリフルオロ‐フェニル、2,4‐ジクロロ‐フェニル、3,4,5‐トリクロロ‐フェニル、2,4‐ジメチル‐フェニル、2‐メチル‐5‐フルオロ‐フェニル、2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐4‐メチル‐フェニル、2‐メチル‐フェニル、3‐メトキシ‐フェニル、2‐メチル‐3‐ヒドロキシ‐フェニル、2‐メチル‐5‐ヒドロキシ‐フェニル、3‐メトキシ‐4‐メチル‐フェニル、2,4‐ジメチル‐5‐ヒドロキシ‐フェニル、2,4‐ジメチル‐5‐メトキシ‐フェニル、3‐ヒドロキシ‐4‐メチル‐フェニル、2‐クロロ‐5‐メトキシ‐フェニル、3‐メトキシ‐4‐フルオロ‐フェニル、3‐メトキシ‐4‐クロロ‐フェニル、3‐メトキシ‐4‐ブロモ‐フェニル、3‐ヒドロキシメチル‐フェニル、2‐メチル‐5‐ヒドロキシメチル‐フェニル、4‐フェノキシ‐フェニル、または4‐[2‐クロロフェニルメトキシ]フェニルである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物または塩。下記式IIで表される化合物またはその塩である、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物または塩:式中、R1は、Hであり、R2は、-SRa、-SORa、-SO2Ra、または-SO2NRbRcであり、RA1は、H、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、RA2は、Hであり、RA3は、H、ハロゲン、シアノ、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、またはアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシまたはフェニルC1‐C4アルコキシ-のフェニル部分は、各々独立して、ハロゲン、-CF3、C1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルコキシから選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく、ならびに、RA4は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1‐C4アルキルである。Aが、R6、R7、およびR8で置換されたフェニルであり、ここで、R6およびR7は、隣接する原子上に位置し、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、およびSから各々独立して選択される1、2、もしくは3つのヘテロ原子を含有する5員環ヘテロ環式基を形成し、この5員環ヘテロ環式基は、R9で置換されており、ここで、R8またはR9の一方は、H、ハロゲン、シアノ、C1‐C4アルキル、-CF3、C1‐C4アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、またはアミノカルボニルで以下の実施例は、本発明を実証するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、当業者による本発明の化合物、組成物、および方法の作製ならびに使用のための指針を提供することを意図するものである。本発明の特定の実施形態について述べるが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変形および変更を行うことが可能であることは理解されるであろう。本明細書に記載される中間体および最終化合物の名称は、市販のソフトウェア命名プログラムを用いて作製した。当業者であれば、場合によっては、そのようなプログラムは、構造で示された化合物をその化合物の単一の互変異性体として命名することは理解されるであろう。命名された化合物または構造で示された化合物に対する言及はいずれも、そのような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のいずれの混合物をも包含することを意図していることが理解される。以下の実験の記載では、以下の略語を用いる場合がある:作製14‐クロロ‐6‐メチルスルホニルキノリン工程1.ジエチル{[4‐メチルチオフェニル]アミノ}メチリデンプロパンジオエート:4‐メチルチオアニリン42.3mL、340mmolおよびジエチル[エチルオキシメチリデン]‐プロパンジオエート110mL、540mmolを合わせ、還流用冷却管を取り付けた丸底フラスコ中、2時間160°Cに加熱した。次に、冷却管を取り外し、この混合物をさらに1時間加熱した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、ここで、これは一晩で固化した。この固体物を粉砕し、ヘキサン中に懸濁し、ろ過した。ケーキをヘキサンで3回リンスした。淡黄色固体が得られた92g、83。MSm/z310.1MH工程2.エチル4‐ヒドロキシ‐6‐メチルチオ‐3‐キノリンカルボキシレート:250°Cのジフェニルエーテル62mL、390mmolへ、ジエチル{[4‐メチルチオフェニル]アミノ}メチリデンプロパンジオエート10g、32mmolを一定添加した。この反応液を激しく攪拌し、さらに3時間加熱し、その後室温へ一晩で冷却した。翌朝、固体物をビーカーへ移し、粉砕し、500mLのヘキサンへ懸濁し、その後ろ過した。固体をヘキサンでリンスして、所望の生成物を得た8.5g、100。MSm/z264.1MH工程3.4‐ヒドロキシ‐6‐メチルチオ‐3‐キノリンカルボン酸:エチル4‐ヒドロキシ‐6‐メチルチオ‐3‐キノリンカルボキシレート8.5g、19mmolをエタノール16mLへ溶解し、その後NaOH3.9g、97mmolおよび水32mLを添加した。この懸濁液を、2時間130°Cへ加熱した。この反応液を室温へ冷却し、反応が完了するまで72時間攪拌した。残ったエタノールをロータリーエバポレータで除去し、この水溶液を、濃HClを用いて酸性化した。形成した固体をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、次に空気乾燥した。次に、この固体をアセトンで研和し、ろ過して、黄褐色固体を得た4.43g、97。MSm/z236.0MH工程4.6‐メチルチオ‐4‐キノリノール:4‐ヒドロキシ‐6‐メチルチオ‐3‐キノリンカルボン酸49.8g、212mmolを、250°Cにてジフェニルエーテル500mL、3.2mmolへ一定添加した。反応完了後溶液が均質となる、これを室温まで冷却した。500mLのヘキサンをこの反応液へ添加し、次にこれをろ過し、ケーキをヘキサンでリンスし、乾燥した。表題の化合物を褐色固体として得た25.8g、60。MSm/z192.1MH工程5.6‐メチルスルホニル‐4‐キノリノール:6‐メチルチオ‐4‐キノリノール1.6g、8.6mmolおよびオキソン5.8g、9.4mmolをメタノール34mLおよび水34mL中に懸濁し、この混合物を室温にて4時間攪拌した。ろ過後、ケーキをメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール中へ懸濁し、ろ過し、濃縮した。残渣をアセトンで研和し、濃縮して、黄色固体とした。MSm/z224.1MH工程6.4‐クロロ‐6‐メチルスルホニルキノリン:6‐メチルスルホニル‐4‐キノリノール3.4g、9.1mmolを、塩化チオニル26mL、360mmol中に懸濁し、その後DMF0.035mL、0.45mmolを添加し、この反応液を1時間、100°Cへ加熱した。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。反応が不完全であったので、再度反応条件に付した。1時間後に完全な変換が観察された。この反応混合物を冷却し、濃縮して、黄色固体とした1.99g、91。MSm/z242.0、244.0MH作製24‐クロロ‐6‐メチルスルホニルキノリン工程1.2,2‐ジメチル‐5‐{[4‐メチルスルホニルフェニル]アミノ}メチリデン‐1,3‐ジオキサン‐4,6‐ジオン:2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキサン‐4,6‐ジオン51g、350mmolおよびオルソギ酸トリメチル500mLの混合物を、還流下にて2時間加熱し、この時点で、4‐メチルスルホニルアニリン50g、290mmolを添加した。この反応液を105°Cにて2時間攪拌し、室温まで冷却し、ろ過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥して、純粋な2,2‐ジメチル‐5‐{[4‐メチルスルホニルフェニル]アミノ}メチリデン‐1,3‐ジオキサン‐4,6‐ジオンを定量的収率で得た。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ11.36d,J=14.4Hz,1H,8.68d,J=14.4Hz,1H,7.91‐8.00m,2H,7.84d,J=8.8Hz,2H,3.25s,3H,1.69s,6H、MSm/z326MH工程2.6‐メチルスルホニル‐4‐キノリノール:245°C内部温度へ加熱したジフェニルエーテルを入れた三ツ口丸底フラスコへ、2,2‐ジメチル‐5‐{[4‐メチルスルホニルフェニル]アミノ}メチリデン‐1,3‐ジオキサン‐4,6‐ジオン21g、12.6mmolを5分間かけて添加した。この添加の過程で、内部温度は230°Cまで低下した。この反応液を60°Cまで冷却し、この混合物をヘキサン300mLで希釈し、ろ過して、所望の生成物約15gが得られたが、これは、若干の残留ジフェニルエーテルを含有していた。反応をさらに3回繰り返した。この4つのバッチを1つにまとめて、若干のジフェニルエーテルが存在する所望の生成物50gを得た。この粗生成物を還流メタノール1.5L中へ懸濁し、ヘキサン500mLで希釈し、ろ過して、純粋な6‐メチルスルホニル‐4‐キノリノール47.3g、212mmol、収率80を得た。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ12.14br.s.,1H,8.58d,J=2.3Hz,1H,8.11dd,J=8.8,2.3Hz,1H,8.03d,J=7.6Hz,1H,7.75d,J=8.6Hz,1H,6.17d,J=7.3Hz,1H,3.25s,3H、MSm/z224MH工程3.4‐クロロ‐6‐メチルスルホニルキノリン:6‐メチルスルホニル‐4‐キノリノール23g、103mmolおよびオキシ塩化リン380mL、4.1molを1つに合わせ、110°Cにて2時間加熱した。この反応液を濃縮乾固させた。残渣を飽和炭酸ナトリウムで処理し注意:気体が発生する、残ったPOCl3のいずれをも失活させた。この懸濁液を水で希釈し、ろ過して、純粋な4‐クロロ‐6‐メチルスルホニルキノリン23g、95mmol、収率92を得た。1HNMR500MHz、DMSO‐d6δ9.05d,J=4.9Hz,1H,8.74s,1H,8.29‐8.40m,2H,7.98d,J=4.6Hz,1H,3.39s,3H、MSm/z242MH適切な市販のアニリンから出発することで、以下の中間体も類似の方法で作製することができる:作製54‐クロロ‐6‐ヨードキノリン工程1.5‐{[4‐ヨードフェニルアミノ]メチリデン}‐2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキサン‐4,6‐ジオン:メルドラム酸227g、1.58molおよびオルソギ酸トリエチル262mL、1.58molの混合物を、1.5時間90°Cに加熱し、その後、70°Cまで冷却し、ここで、4‐ヨードアニリン300g、1.37molを少しずつ添加した。この反応液をメカニカルスターラーで連続的に攪拌するために、MeOHを添加した500mL。添加の完了後、この反応液を70°Cにてさらに1時間攪拌し、その後、MeOH1.5Lで希釈し、この懸濁液をろ過した。ケーキを粉砕し、MeOHで洗浄し2×1L、一晩真空乾燥して、表題の化合物を黄褐色固体として得た389g、75。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ11.22d,J=14.4Hz,1H,8.55d,J=14.7Hz,1H,7.76d,J=8.8Hz,2H,7.41d,J=8.8Hz,2H,1.67s,6H工程2.6‐ヨード‐4‐キノリノール:240°Cのジフェニルエーテル1.3mL、8.0molへ、5‐{[4‐ヨードフェニルアミノ]メチリデン}‐2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキサン‐4,6‐ジオン120g、322mmolを少しずつ添加した。この反応液を、1.5時間加熱し、その後、室温まで冷却し、1.5Lのヘキサンへ注ぎ入れた。得られた懸濁液を次にろ過した。ケーキを粉砕し、ヘキサンでリンスした2×500mL。固体を真空乾燥して、表題の化合物を褐色固体として得た80g、82。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ11.89d,J=4.0Hz,1H,8.36d,J=2.3Hz,1H,7.89‐7.98m,2H,7.37d,J=8.6Hz,1H,6.07dd,J=7.5,1.1Hz,1H、MSm/z272.0MH工程3.4‐クロロ‐6‐ヨードキノリン:4‐ヒドロキシ‐6‐ヨードキノリン100g、369mmolを、POCl3340mL、3.7molへ懸濁した。1時間後、これを濃縮し、得られた残渣を氷水浴へ入れ、飽和Na2CO3水溶液を用いて注意深く中和した。得られた褐色の懸濁液をろ過し、固体を水でリンスし2×500mL、一晩真空乾燥した。4‐クロロ‐6‐ヨードキノリンを、褐色固体として得た103g、92。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ8.88d,J=4.8Hz,1H,8.54d,J=1.8Hz,1H,8.15dd,J=8.8,2.0Hz,1H,7.88d,J=8.8Hz,1H,7.82d,J=4.8Hz,1H、MSm/z289.9MH作製6工程1:4‐クロロ‐6‐[1,1‐ジメチルエチルチオ]キノリン:キノリン25g、86mmol、テトラキストリフェニルホスホニウムパラジウム05.0g、4.3mmol、および炭酸ナトリウム23g、216mmolをフラスコへ添加した。次に、フラスコの排気および窒素による再充填を3回行った。次に、1,4‐ジオキサン200mLを、続いてチオールを添加した。次に、この反応液を50°Cへ一晩加熱した。反応が完了しなかったので、加熱を70°Cにてさらに20時間継続した。完了後、反応液を室温まで冷却し、2M5:1Na2S2O3:NaHCO3水溶液の200mLへ注ぎ入れた。有機物を回収し、水層をEtOAcで逆抽出した2×200mL。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィヘキサン中のEtOAc0->20で精製し、所望の画分を1つにまとめ、濃縮してオイルとし、静置することでこれを固化して、9.4g43の所望の生成物を得た。MSm/z252.1MH工程2:4‐クロロ‐6‐[1,1‐ジメチルエチルスルホニル]キノリン:4‐クロロ‐6‐[1,1‐ジメチルエチルチオ]キノリン9.4g、37mmolをメタノール100mLおよび水100mL中に懸濁し、その後、オキソン25.2g、41.1mmolを添加し、この反応液を、LCMSによって完了が示されるまで、室温にて攪拌した3時間。メタノールを真空除去し、この不均質水溶液を100mLのEtOAcで3回抽出した。1つにまとめた有機物を濃縮して、8.5g80の黄色粉末を得た。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ9.08d,J=4.8Hz,1H,8.63d,J=2.0Hz,1H,8.36d,J=8.8Hz,1H,8.20dd,J=8.8,2.0Hz,1H,8.00d,J=4.8Hz,1H,1.32s,9H、MSm/z284.1MH以下の中間体も類似の方法で作製することができる:作製106‐[1‐メチルエチルチオ]‐4‐キノリノール4‐ヒドロキシ‐6‐ヨードキノリン5.0g、18mmol、イソプロピルチオール酸ナトリウム1.8g、18mmol、Pd2dba30.84g、0.92mmol、DPE‐Phos0.50g、0.92mmol、およびKOtBu4.6g、41mmolをフラスコへ添加した。フラスコの排気および窒素による再充填を3回行った。N,N‐ジメチルホルムアミドDMF62mLを添加した。この混合物を室温にて10分間攪拌し、その後、100°Cへ2時間加熱した。LCMSにより完了したことが分かったので、室温まで冷却し、濃縮した。この粗物質をDCMおよびEtOAcの混合物へ取り出し、セライトを通してろ過した。セライトのパッドを大量のEtOAcでリンスし、母液を濃縮した。この残渣をEtOAcに溶解し、5:1Na2S2O3:NaHCO3水溶液で3回洗浄した。1つにまとめた水層を、EtOAcで1回逆抽出した。1つにまとめた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次に、この物質をフラッシュクロマトグラフィDCM中の2MNH3/MeOH0->10で精製した。所望の画分を1つにまとめ、濃縮して褐色オイルとし、これは最終的には発泡体となった1.8g、41。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ11.85br.S.,1H,8.03d,J=2.0Hz,1H,7.90d,J=7.3Hz,1H,7.65dd,J=8.6,2.0Hz,1H,7.52d,J=8.6Hz,1H,6.05d,J=7.3Hz,1H,3.47m,1H,1.24d,J=6.8Hz,6H、MSm/z220.1MH。この物質は、メチルスルホンへの作製1と類似の方法で、4‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルスルホニル]キノリンへと進めることができる。作製114‐クロロ‐6‐エチルスルホニルキノリン工程1:6‐エチルスルホニル‐4‐キノリノール:DMSO3.7mL中の6‐ヨード‐4‐キノリノール250mg、0.92mmolの溶液へ、ヨウ化銅I350mg、1.85mmolおよびナトリウムイソプロパンスルフィネート240mg、1.85mmolを添加した。この混合物に、排気およびN2によるパージを3回行い、次にこれを一晩120°Cにて加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をSCXカートリッジへロードし、MeOHで洗浄し、次に生成物を、2NNaOH/MeOHで溶出した。若干の生成物がMeOH洗浄で溶出されたので、これを別のSCXカートリッジへロードし、このプロセスを繰り返して、140mg64の6‐エチルスルホニル‐4‐キノリノールを得た。MSm/z238.1MH工程2:4‐クロロ‐6‐エチルスルホニルキノリン:6‐エチルスルホニル‐4‐キノリノール50mg、0.21mmolをPOCl31mL、11mmolへ懸濁し、2時間110°Cに加熱した。反応完了後、これを室温まで冷却し、トルエンとの共沸により濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液へゆっくり取り出した。析出物は形成されなかったので、この水性混合物をDCMで抽出した。有機物を濃縮して、4‐クロロ‐6‐エチルスルホニルキノリンを得た。MSm/z256.0MH作製121,2,3‐ベンゾチアジアゾール‐5‐アミン2‐クロロ‐5‐ニトロアニリン5.0g、29mmolをエタノール72mL中に溶解し、110°Cに加熱した。炭酸水素ナトリウム3.7g、44mmolおよび硫化ナトリウム3.4g、44mmolの水溶液30mLを滴下した。この反応液を1時間加熱し、その後、室温へ冷却し、ここで、これを、氷の大きい塊をいくつか入れた水の400mLへ注ぎ入れた。得られた懸濁液をろ過し、亜硝酸ナトリウム2.0g、29mmolをろ液へ添加した。次に、ろ液を、いくつかのドライアイス片を入れたH2SO4の10mLへ注ぎ入れた。この混合物を室温まで加温し、ここで、これを1時間攪拌後、ろ過した。回収した固体を一晩空気乾燥した3.3g、64。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ9.57d,J=2.3Hz,1H,8.68d,J=9.0Hz,2H,8.59dd,J=9.0,2.3Hz,2H。5‐ニトロ‐1,2,3‐ベンゾチアジアゾール3.34g、18.44mmolを90°Cに加熱した2MNaOH水溶液100mLに懸濁した。次に、ジチオン酸ナトリウム12g、58.2mmolを少量ずつ添加し、その後、この混合物をさらに加熱して沸騰させた。2時間の加熱後、反応液を室温まで冷却し、エーテルで抽出した3×150mL。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、純粋な所望の生成物を得た78mg、3。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ8.00d,J=8.8Hz,1H,7.60d,J=2.0Hz,1H,7.15dd,J=8.7,2.1Hz,1H,5.77s,2H作製135‐フルオロ‐1H‐1,2,3‐ベンゾトリアゾール‐6‐アミン工程1:4‐ブロモ‐5‐フルオロ‐1,2‐ベンゼンジアミン:5‐フルオロ‐2‐ニトロアニリン8.9g、57mmol、NBS10g、56mmol、および酢酸500mLをフラスコへ添加し、この反応液を110°Cに加熱した。完了後、これを室温まで冷却し、3Lの水へ注ぎ入れた。得られた懸濁液をろ過し、固体を500mLの水で洗浄した。固体を一晩空気乾燥した12.7g、91。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ8.27d,J=7.3Hz,1H,7.73br.S.,2H,6.94d,J=11.0Hz,1H。4‐ブロモ‐5‐フルオロ‐2‐ニトロアニリン0.53g、2.255mmol、亜鉛0.89g、13.5mmol、およびメタノール32mLをフラスコへ添加し、この溶液へアルゴンのバブリングを1時間行った。次に、ギ酸アンモニウム1.42g、22.6mmolを数回分に分けて添加した。次に、この反応液を室温にて一晩攪拌し、翌朝、LCMSによって反応の完了が示された。これをセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水とEtOAcとに分配し、有機層を回収した。水層を、EtOAcを用いて逆抽出した2×50mL。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した378mg、82。MSm/z205.0、207.0M、M2工程2:5‐フルオロ‐6‐ヨード‐1H‐1,2,3‐ベンゾトリアゾール:2‐アミノ‐4‐ブロモ‐5‐フルオロアニリン9.2g、45mmolを酢酸190mLおよび水260mLに溶解し、その後、水10mL中の亜硝酸ナトリウム3.1g、45mmolを滴下した。この反応液を室温にて1時間攪拌し、その後、この溶液を0°Cまで冷却し、水酸化アンモニウムを添加してpHを約11に調節した。この混合物をEtOAcで抽出し3×500mL、1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色固体とした9.0g、71。MSm/z215.9、217.9M、M2。5‐ブロモ‐6‐フルオロ‐1H‐1,2,3‐ベンゾトリアゾール1.0g、4.6mmol、ヨウ化銅I88mg、0.46mmol、およびヨウ化ナトリウム2.8g、19mmolをフラスコへ添加し、続いてこれをアルゴンでパージした。1,4‐ジオキサン7.0mlを、続いてN,N’‐エチレンジアミン0.10mL、0.93mmolを添加した。この反応液を一晩120°Cに加熱した。これを室温まで冷却し、水とEtOAcとに分配した。有機物を回収し、水層を、EtOAcで逆抽出した。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した420mg、35。MSm/z263.9MH工程3:5‐フルオロ‐1H‐1,2,3‐ベンゾトリアゾール‐6‐アミン:5‐フルオロ‐6‐ヨード‐1H‐1,2,3‐ベンゾトリアゾール400mg、1.5mmol、ナトリウムtert‐ブトキシド290mg、3.0mmol、Pd2dba3280mg、0.30mmol、ベンゾフェノンイミン383μL、2.28mmol、およびBINAP380mg、0.61mmolをバイアルへ添加した。バイアルをアルゴンでパージし、その後、N,N‐ジメチルホルムアミドDMF7.6mLを添加した。この混合物を一晩100°Cで加熱した。これを室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。この混合物をEtOAcで3回抽出し、1つにまとめた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をEtOHへ取り出してこれに溶解させることでイミンを除去し、その後、2MNaOH水溶液を添加し、室温にて一晩攪拌した。この混合物を2MHClで中和し、EtOAcで抽出し、有機物を濃縮した。命名した実施例化合物の作製に用いられる以下の中間体を、上述のものと類似の方法を用いて合成した。作製143‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐6‐アミン工程1:3‐フルオロ‐6‐ニトロ‐1H‐インダゾール:6‐ニトロインダゾール300mg、1.8mmol、アセトニトリル3.0mL、酢酸613μL、およびSelectfluor847mg、2.4mmolをマイクロ波バイアルへ添加し、100°Cにて1時間照射した。この反応液を濃縮し、DCMへ懸濁し、25gbiotagesnapカラムへ直接ピペットで注入し、カラムクロマトグラフィで精製してBiotageSP‐1、25g、0~70酢酸エチル/ヘキサン、3‐フルオロ‐6‐ニトロ‐1H‐インダゾール130mg、0.718mmol、収率39.0を得た。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ13.33br.S.,1H,8.42s,1H,7.92‐8.06m,2H工程2:3‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐6‐アミン:酢酸エチル300μL中の炭素担持パラジウム38mg、36μmolの溶液へ、エタノール3.6mL中の3‐フルオロ‐6‐ニトロ‐1H‐インダゾール130mg、0.72mmolの溶液を添加した。この反応液を窒素でフラッシングし3×、次に水素でフラッシングし2×、水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。この反応液をセライトを通してろ過し、濃縮して、3‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐6‐アミンを得た119mg、0.709mmol、収率99。1HNMR400MHz、DMSO‐d6δ11.65s,1H,7.28d,J=8.6Hz,1H,6.52dd,J=8.8,1.8Hz,1H,6.39s,1H,5.48s,2H、MSm/z224MH作製151‐ベンゾフラン‐4‐アミン工程1.3‐{4‐[5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノ‐N,N‐ジメチル‐ベンゼンスルホンアミド:6,7‐ジヒドロ‐1‐ベンゾフラン‐45H‐オン3.5g、26mmolをエタノール20mLに溶解し、次に、水3mL中のヒドロキシルアミン塩酸塩4.5g、64mmolの溶液を、このエタノール溶液に添加した。この混合物を、78°Cにて16時間攪拌した。この反応混合物を濃縮してエタノールを除去した。残渣を水とジクロロメタンとに分配した。飽和NaHCO3水溶液をこの攪拌混合物へゆっくり添加して、酸性混合物を中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して白色固体とした。この粗固体を、IscoCombiflash5~20EtOAc/CH2Cl2、120gカラムで精製した。回収した画分を1つにまとめ、濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。生成物は、2つのE/Z‐異性体の混合物である。工程2.1‐ベンゾフラン‐4‐アミン:4Z‐6,7‐ジヒドロ‐1‐ベンゾフラン‐45H‐オンオキシム3.62g、24mmolを無水酢酸16mL、170mmolに溶解し、次に、ピリジン3.4mL、42mmolを0°Cにて添加した。この混合物を室温にて15分間攪拌した。透明溶液が白色混合物に変わったアセテート中間体がLCMSで観察された。塩化アセチル2.6mL、36mmolを混合物へ添加した。この混合物を120°Cにて18時間維持した。加熱により、白色混合物が褐色溶液に変わった。この反応混合物を水とジクロロメタンとに分配した。固体NaHCO3を攪拌混合物へゆっくり添加して、酸性混合物を中和した。有機層を分離し、水層をDCMで洗浄した。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して褐色残渣とした。この残渣を、IscoCombiflash5~20EtOAc/CH2Cl2、12gカラムで精製した。1HNMR500MHz、DMSO‐d6δ6.64d,J=1.3Hz,1H,7.08d,J=7.0Hz,1H,7.39t,J=8.0Hz,1H,7.60d,J=8.3Hz,1H,7.70d,J=2.3Hz,1H作製162‐メルカプト‐1‐プロパノール150mLのTHF中の2‐メルカプトプロパン酸2g、18.8mmolの溶液へ、0°Cにて、LAH37.7mL、37.7mmol、THF中1Mを添加した。1時間の攪拌後、この反応液を6NHClおよびEtOAcへゆっくり注ぎ入れ、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、無色オイルとして2‐メルカプト‐1‐プロパノールを得た1.4g、収率81。1HNMRクロロホルム‐dδ3.70m,1H,3.44m,1H,2.95‐3.16m,1H,1.32‐1.40d,J=6.8Hz,3H以下の化合物を、上述のものと類似の手順を用いて作製した。実施例1N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐メチルスルホニル‐4‐キノリンアミン4‐クロロ‐6‐メチルスルホニルキノリン9.0g、37mmol、1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐アミン5.6g、37mmol、硫酸0.16mL、1.9mmol、およびエタノール370mLの混合物を、18時間80°Cに加熱した。この反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、ろ過した。この物質を10メタノール/酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層を10メタノール/酢酸エチルで抽出し2×、1つにまとめた有機物を鹹水で洗浄し1×、濃縮して、少量のメタノールと共に所望の生成物を得た。この物質を2:1アセトニトリル/水50mLに懸濁し、ろ過し、得られた固体を一晩乾燥させた。この反応を7gのスケールで繰り返し、2バッチ分を1つにまとめてN‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐メチルスルホニル‐4‐キノリンアミンを得た16g、44.6mmol、収率67。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ9.11s,1H,8.88s,1H,8.67d,J=5.6Hz,1H,8.24d,J=8.8Hz,1H,8.09‐8.18m,2H,8.05d,J=8.6Hz,1H,7.48dd,J=8.6,2.0Hz,1H,7.09d,J=5.6Hz,1H,3.20s,3H、MSm/z356MH。別の選択肢として、この反応は、濃HCl1滴もしくはジオキサン中の触媒性4MHClにより、またはマイクロ波反応器中にて酸の非存在下、80°C~150°Cにて5から15分間により行うこともできる。選択された場合では、NMPを溶媒として用いることもできる。選択された化合物は、逆相HPLCで精製した。以下の化合物を、上述のものと類似の手順を用いて作製した。実施例99N‐6‐tert‐ブチルスルホニルキノリン‐4‐イルチアゾロ[5,4‐b]ピリジン‐6‐アミン4‐クロロ‐6‐[1,1‐ジメチルエチルスルホニル]キノリン500mg、1.76mmol、[1,3]チアゾロ[5,4‐b]ピリジン‐6‐アミン320mg、2.11mmol、Pd2dba3161mg、0.18mmol、キサントホス102mg、0.18mmol、および炭酸セシウム1.15g、3.52mmolをバイアルへ添加した。バイアルの排気および窒素による再充填を3回行い、その後、DMF18mLを添加し、この反応液を、マイクロ波により10分間130°Cに加熱した。次に、これを50mLずつの水とEtOAcとに分配した。有機層を回収し、水層をEtOAcで逆抽出した2×50mL。1つにまとめた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィで精製した。所望の画分を濃縮して、362mg51の所望の生成物を得た。1HNMRDMSO‐d6シフト:9.83s,1H,9.62s,1H,9.05d,J=1.8Hz,1H,8.79d,J=2.5Hz,1H,8.64d,J=5.6Hz,1H,8.51d,J=2.3Hz,1H,8.11d,J=8.8Hz,1H,8.03dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.09d,J=5.3Hz,1H,1.33s,9H、MSm/z399MH以下の化合物を、上述のものと類似の手順を用いて作製した。実施例101N‐2,1,3‐ベンゾキサジアゾール‐5‐イル‐6‐メチルスルホニル‐4‐キノリンアミン工程1.6‐メチルスルホニル‐4‐キノリニルトリフルオロメタンスルホネート:ピリジン7mL中の6‐メチルスルホニル‐4‐キノリノール500mg、2.24mmolの溶液へ、無水トリフリン酸1.4mL、6.72mmolを密封管中にて添加した。この反応液を、5分間攪拌し、アンモニア44.8mL、22.4mmol、ジオキサン中0.5Mを添加し、150°Cにて1時間加熱した。溶媒を真空除去し、粗生成物6‐メチルスルホニル‐4‐キノリニルトリフルオロメタンスルホネートをMeOHに溶解し、シリカ上へ予備吸収させ、カラムクロマトグラフィIscoCombiFlash上、40gRediSepシリカゲルカートリッジ、DCM中のMeOH、2から20で精製した。画分をプールし、溶媒を真空除去した。粗生成物をEtOAcで研和し、淡黄色固体6‐メチルスルホニル‐4‐キノリンアミンをろ過し、空気中で乾燥した。1HNMR400MHz,メタノール‐d4δ9.08d,J=1.8Hz,1H,8.35‐8.47m,2H,8.03d,J=9.1Hz,1H,6.94d,J=7.1Hz,1H,3.27s,3H、MSm/z222.9MH工程2.N‐2,1,3‐ベンゾキサジアゾール‐5‐イル‐6‐メチルスルホニル‐4‐キノリンアミン:6‐メチルスルホニル‐4‐キノリンアミン50mg、0.225mmol、5‐ブロモ‐2,1,3‐ベンゾキサジアゾール、Pd2dba320.60mg、0.022mmol、BINAP14.01mg、0.022mmol、およびナトリウムtert‐ブトキシド43.2mg、0.450mmolをバイアルへ添加し、これを窒素でパージした。次に、トルエン2250μLを添加し、この反応液を、マイクロ波により、20分間120°Cに加熱した。次にこれを濃縮し、DMSOへ再溶解し、ろ過し、RPHPLCで精製して、表題の化合物を固体として得た11mg、14。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ9.26s,1H,8.82d,J=5.1Hz,1H,8.39d,J=8.5Hz,1H,8.23m,2H,7.95br.s,1H,7.72d,J=9.5Hz,1H,7.40‐7.46m,1H,3.38s,3H、MSm/z341.1MH実施例1023‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]スルホニル}‐3‐メチル‐1‐ブタノール工程1.N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐ヨード‐4‐キノリンアミン:4‐クロロ‐6‐ヨードキノリン3.5g、12mmolおよび1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐アミン1.8g、12mmolを、EtOH120mL中、130°Cにて1時間密封管中で添加した。この反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル100mLを添加し、N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐ヨード‐4‐キノリンアミンをろ過し、乾燥して、褐色固体とした4.88g、88。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ11.04‐11.32m,1H,9.54s,1H,9.27d,J=1.52Hz,1H,8.53d,J=7.07Hz,1H,8.39d,J=8.59Hz,1H,8.33dd,J=8.84,1.77Hz,1H,8.12‐8.27m,1H,7.86d,J=8.84Hz,1H,7.60dd,J=8.59,2.02Hz,1H,6.91d,J=7.07Hz,1H、MSm/z403.9MH工程2.3‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]チオ}‐3‐メチル‐1‐ブタノール:6.5mLのDMF中のN‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐ヨード‐4‐キノリンアミン400mg、0.99mmol、3‐メルカプト‐3‐メチル‐1‐ブタノール119mg、0.99mmol、カリウムtert‐ブトキシド223mg、1.98mmol、オキシジ‐2,1‐フェニレンビス‐ジフェニルホスフィン53.4mg,0.10mmol、およびビスジベンジリジンアセトンパラジウム91mg、0.10mmolの混合物を、密封し、窒素パージしたバイアル中にて2時間100°Cで加熱した。この反応液をEtOAcへ注ぎ入れ、飽和塩化アンモニウムおよび飽和炭酸水素ナトリウムで2×、続いて鹹水で洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィIscoCombiFlash、40gシリカゲルカートリッジ、EtOAcから、EtOAc:IPA中水酸化ナトリウム10溶液の20:80の混合物で精製し、溶媒を真空除去して、3‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]チオ}‐3‐メチル‐1‐ブタノール200mg、収率76を黄褐色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.08s,1H,8.58d,J=5.31Hz,1H,8.28d,J=1.77Hz,1H,8.10d,J=2.02Hz,1H,8.00dd,J=8.59,2.27Hz,2H,7.72‐7.88m,1H,7.41‐7.52m,1H,7.05d,J=5.31Hz,1H,4.01s,J=6.82Hz,2H,2.20s,1H,1.85t,J=6.82Hz,2H,1.33s,6H、MSm/z396.2MH工程3.3‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]チオ}‐3‐メチル‐1‐ブタノール:MeOH8mL中の3‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]チオ}‐3‐メチル‐1‐ブタノール300mg、0.76mmolの溶液へ、オキソン933mg、1.52mmolを添加し、この反応混合物を25°Cにて1時間攪拌した。この混合物をろ過し、溶媒を真空除去した。粗生成物をMeOHへ溶解し、シリカ上へ予備吸収させ、カラムクロマトグラフィIscoCombiFlash上、40gRediSepシリカゲルカートリッジ、EtOAcから、EtOAc:IPA中水酸化ナトリウム10溶液の20:80の混合物で精製した。画分をプールし、溶媒を真空除去した。得られた黄色固体をジエチルエーテルで研和し、ろ過して、オフホワイト色固体の3‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]スルホニル}‐3‐メチル‐1‐ブタノール324mg、収率68を得た。1HNMR400MHz,メタノール‐d4δ9.27‐9.45m,1H,8.94‐9.14m,1H,8.50‐8.62m,1H,8.16‐8.28m,1H,8.05‐8.16m,4H,7.56‐7.73m,1H,6.99‐7.18m,1H,3.43‐3.60t,J=6.82Hz,2H,2.00‐2.19t,J=6.82Hz,2H,1.44s,6H、MSm/z428.2MH別の選択肢として、このスルホキシドは、0.4当量のオキソンのみを用いて形成することもできる。MeOHの代わりに、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルを共溶媒として用いることができる。以下の化合物を、適切なアニリンおよびチオールを用い、上述のものと類似の手順を用いて作製した。N‐5‐フルオロ‐1H‐インダゾール‐3‐イル‐6‐ヨード‐4‐キノリンアミンへのチオールのカップリングは、作製2に記載の条件を用いて行った。実施例1672‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]チオ}‐2‐メチルプロパン酸THF0.5mL中のメチル2‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]チオ}‐2‐メチルプロパノエート20mg、0.049mmolの溶液へ、水0.2mL中のLiOH2.34mg、0.098mmolを添加した。65°Cにて1時間攪拌後、有機層を濃縮乾固して、2‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]チオ}‐2‐メチルプロパン酸を褐色固体として得た19mg、収率98。1HNMRDMSO‐d6δ9.28‐9.40m,1H,9.15‐9.27m,1H,8.51‐8.55m,1H,8.42‐8.51m,2H,7.71‐7.77m,1H,7.60‐7.69m,2H,7.55‐7.60m,1H,7.50m,1H,1.29s,6H。MSm/z396.2MH実施例1682‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]スルホニル}‐2‐メチルプロパン酸メチル2‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]スルホニル}‐2‐メチルプロパノエート274mg、0.62mmolおよびLiOH44.3mg、1.86mmolの混合物を、6mLのTHFおよび1mLの水と共に、50°Cにて5時間加熱した。水、MeOH、およびDMFを添加し1mLずつ、若干の無機固体をろ過によって除去した。得られたろ液を逆相HPLC水中、0.1TFA/MeCNの8から60、30×150mmSunfire5μmOBDC18カラムで精製した。純粋画分を1つにまとめ、真空蒸発させて、2‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]スルホニル}‐2‐メチルプロパン酸を得た265mg、収率100。1HNMRメタノール‐d4δ:9.40‐9.47m,1H,9.28d,J=1.8Hz,1H,8.50d,J=7.1Hz,1H,8.43dd,J=8.8,1.8Hz,1H,8.34d,J=8.3Hz,1H,8.24d,J=1.8Hz,1H,8.10d,J=8.8Hz,1H,7.68dd,J=10.6,2.0Hz,1H,7.04d,J=7.1Hz,1H,1.71s,6H。MSm/z328.3MH実施例169N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐[1,1‐ジオキシドテトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イルスルホニル]‐4‐キノリンアミンN‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐テトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イルチオ‐4‐キノリンアミン21.5mg、0.052mmolおよびオキソン97mg、0.16mmolの混合物を、4.5mLのTHFおよび0.75mLの水と共に4日間攪拌した。この反応液を濃縮乾固させ、残渣を4mLのMeCNに溶解した。残渣をGilson逆相HPLC水中0.1TFA中の、MeCN中0.1TFA、6から60、5μm30×150mmWatersSunfireカラムで精製した。純粋画分を回収し、濃縮乾固させて、N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐[1,1‐ジオキシドテトラヒドロ‐2H‐チオピラン‐4‐イルスルホニル]‐4‐キノリンアミンを得た9mg、収率36.2。1HNMRDMSO‐d6δ:9.79s,1H,9.33‐9.57m,1H,8.95‐9.21m,1H,8.54‐8.71m,1H,8.28d,J=8.6Hz,1H,7.96‐8.15m,2H,7.57d,J=8.6Hz,1H,7.14d,J=4.5Hz,1H,3.28‐3.40m,1H,2.29‐2.42m,1H,1.92‐2.14m,4H,1.04‐1.34m,4H。MSm/z474.1MH実施例170N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐4‐ピペリジニルスルホニル‐4‐キノリンアミンDCM中の1,1‐ジメチルエチル4‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]スルホニル}‐1‐ピペリジンカルボキシレート105mg、0.200mmolの混合物へ、HCl0.15mL、ジオキサン中4Nを添加し、この混合物を1時間攪拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、濃縮乾固させた。得られた混合物を1mLのMeOH/MeCNに溶解し、Gilson逆相HPLC水中0.1TFA中の、MeCN中0.1TFA、6から60、5μm30×150μmWatersSunfireカラムで精製した。プールした画分を、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、水層をEtOAcで逆抽出し、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、次にMgSO4上で乾燥した。真空蒸発後、N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐4‐ピペリジニルスルホニル‐4‐キノリンアミンを白色固体として単離した19.6mg、収率23。1HNMRクロロホルム‐dδ:9.09s,1H,8.67‐8.72m,1H,8.20d,J=8.8Hz,1H,8.14d,J=1.8Hz,1H,8.02‐8.09m,2H,7.51dd,J=8.6,2.3Hz,1H,7.43br.s.,1H,7.11d,J=5.3Hz,1H,3.10‐3.22m,3H,2.86‐2.98m,1H,2.45‐2.63m,2H,2.19‐2.28m,1H,1.97‐2.05m,2H。MSm/z425.1MH実施例1712‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]スルフィニル}エタノール5.1mLのMeOH中の2‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]チオ}エタノール20mg、0.057mmolの溶液を攪拌し、その後、水0.51mL中のオキソン17.mg、0.028mmolを添加した。この反応混合物を30分間攪拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムおよびEtOAcへ注ぎ入れた。水層を逆抽出し、有機層を1つにまとめ、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。真空濃縮後、生成物を1:1MeOH:MeCNから結晶化させ、ろ過して、2‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐6‐キノリニル]スルフィニルエタノールをオレンジ色固体として得た13.5mg、収率64.4。1HNMRクロロホルム‐dδ:9.11s,1H,8.67d,J=5.3Hz,1H,8.58d,J=1.5Hz,1H,8.13‐8.18m,2H,8.02d,J=8.6Hz,1H,7.63dd,J=8.8,2.0Hz,1H,7.49dd,J=8.6,2.0Hz,1H,7.42br.s.,1H,7.12d,J=5.3Hz,1H,4.16‐4.31m,1H,3.44m,2H,3.22m,2H。MSm/z370.1MH以下の化合物を、上述のものと類似の手順を用いて作製した。MeOHの代わりに、THFまたはEtOAcを共溶媒として用いることができる。実施例1744‐5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ‐N‐フェニルメチル‐6‐キノリンカルボキシアミド工程1.3‐[6‐ヨード‐4‐キノリニルアミノ]‐4‐メチルフェノール:エタノール6.9mL中の4‐クロロ‐6‐ヨードキノリン1.3g、4.5mmolおよび3‐アミノ‐4‐メチルフェノール0.55g、4.5mmolを、マイクロ波バイアル中にて密封し、10分間150°Cに加熱した。室温まで冷却後、固体析出物をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、3‐[6‐ヨード‐4‐キノリニルアミノ]‐4‐メチルフェノールを得た。MSm/z377.0MH工程2.4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐N‐フェニルメチル‐6‐キノリンカルボキシアミド:3‐[6‐ヨード‐4‐キノリニルアミノ]‐4‐メチルフェノール0.53g、0.14mmol、トランス‐ジμ‐アセテートビス[0‐ジ‐o‐トリル‐ホスフィノベンジル]ジパラジウムII3mg、3μmol、トリ‐t‐ブチルホスフィノニウムテトラフルオロボレート2mg、7μmol、およびモリブデンヘキサカルボニル0.37g、0.14mmolを入れたマイクロ波バイアルへ、THF0.56mL、1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン‐764μL、0.42mmol、およびベンジルアミン46μL、0.42mmolを添加した。得られた混合物を、マイクロ波バイアル中にて密封し、20分間170°Cに加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、PTFEシリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLCで精製して、4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐N‐フェニルメチル‐6‐キノリンカルボキシアミドを得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ2.07s,3H4.58d,J=5.79Hz,2H6.32d,J=7.05Hz,1H6.74d,J=2.52Hz,1H6.84dd,J=8.31,2.52Hz,1H7.22‐7.31m,2H7.32‐7.43m,4H8.03d,J=8.81Hz,1H8.42dd,J=8.81,1.51Hz,1H8.51d,J=7.05Hz,1H9.24d,J=1.26Hz,1H9.31t,J=5.92Hz,1H10.95s,1H14.12‐14.39m,1H、MSm/z384.2MH以下の化合物を、上述のものと類似の手順を用いて作製した。実施例191N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐4‐モルホリニルスルホニル‐4‐キノリンアミン工程1.4‐クロロ‐6‐[フェニルメチルチオ]キノリン:250mLの丸底フラスコに、4‐クロロ‐6‐ヨードキノリン5000mg、17.27mmol、キサントホス1999mg、3.45mmol、Pd2dba31.58g、1.73mmol、および1,4‐ジオキサン100mLを充填した。この褐色の反応液に、アルゴンを10分間注入し、次にヒューニッヒ塩基6.0mL、35mmolを、最後にベンジルメルカプタン2.4mL、21mmolを添加した。この反応液を50°Cで2時間加熱した。次に、溶媒を真空除去し、残渣をBiotageカラム0~50EtOAc/ヘキサンで精製して、表題の化合物を褐色固体として得た3.60g。MSm/z285.9、287.9MH工程2.4‐クロロ‐6‐キノリンスルホニルクロリド:酢酸90mLおよび水10.00mL中の4‐クロロ‐6‐[フェニルメチルチオ]キノリン3.8g、13mmolの溶液へ、室温にてNCS5.3g、40mmolを添加した。この反応混合物をこの温度にて一晩攪拌した。次に、溶媒を除去し、残渣にトルエンとの共沸を2回施し、表題の化合物を含有する粗物質7.2gを得た。この淡褐色固体を、精製を行わずに次の工程へ移した。MSm/z261.8、263.8MH工程3.4‐クロロ‐6‐4‐モルホリニルスルホニルキノリン:DCM60mL中のモルホリン1330mg、15.26mmolの溶液へ、TEA3.19mL、22.89mmolおよび4‐クロロ‐6‐キノリンスルホニルクロリド2.0g、7.6mmolを添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌した。次に、溶媒を真空除去し、粗物質をbiotageカラム0から3MeOH/DCMで精製して、1.70gの淡黄色固体を得た。MSm/z313MH様々なスルホンアミドの合成を、DCMまたはTHFのいずれかを溶媒として用いて行い、DMAP添加有りまたは無しで成功した。工程4.N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐4‐モルホリニルスルホニル‐4‐キノリンアミン:エタノール30mL中の4‐クロロ‐6‐4‐モルホリニルスルホニルキノリン1.3g、4.16mmolの溶液へ、1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐アミン0.75g、5.0mmolおよびジオキサン中の4MHCl0.50mL、2.0mmolを添加した。この反応混合物を80°Cにて加熱した。明黄色固体がエタノールから析出した。2時間後、反応液を室温まで冷却した。この溶液をろ過し、固体をDCM200mLに懸濁した。1NNaOH20mLを添加し、この溶液を10分間攪拌し、この間に固体は溶解した。2つの層を次に分離し、有機層をNaOHで再度洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を熱エタノールで研和して、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た1.2g。1HNMRDMSO‐d6δ9.71s,1H,9.45s,1H,8.94d,J=1.8Hz,1H,8.61d,J=5.3Hz,1H,8.24d,J=8.6Hz,1H,8.04‐8.12m,2H,7.94dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.57dd,J=8.6,2.0Hz,1H,7.07d,J=5.3Hz,1H,3.59‐3.72m,4H,2.93‐3.04m,4H。MSm/z427.1MH別の選択肢として、種々のアミンおよびアニリンのキノリンスルホンアミドへの組み込みは工程4、4つの一般的な条件のセットを介して行うこともできる。A:EtOH高温4‐クロロ‐6‐キノリンスルホンアミド1当量、エタノール0.05M、およびアミン/アニリン1当量を含有する反応容器を密封し、160°Cに加熱した。LCMSでの測定によって完了が示された後、反応液を室温まで冷却し、次にEt2Oで希釈して、析出物を生成させた。固体をろ過で単離した。B:EtOHHCl高温エタノール0.02M中の4‐クロロ‐6‐キノリンスルホンアミド1当量の溶液へ、アミン/アニリン1.2当量およびジオキサン中4MHCl0.2当量を添加した。この反応液を80°Cに加熱した。得られた生成物を炭酸塩の塩基で塩基性化し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。C:NMPHCl高温10mLのマイクロ波バイアルに、4‐クロロ‐6‐キノリンスルホンアミド1当量、アミン/アニリン2当量、N‐メチル‐2‐ピロリドンNMP0.06M、およびジオキサン中4MHCl0.3当量を充填した。この容器を密封し、80°Cに加熱した。1時間後、反応液を室温まで冷却し、ろ過し、逆相HPLCで直接精製した。D:Pd‐触媒密封管中、4‐クロロ‐6‐キノリンスルホンアミド1当量、アミン/アニリン1当量、Cs2CO32.4当量、およびキサントホス0.2当量の、N2でバブリングした1,4‐ジオキサン0.1M溶液へ、Pd2dba30.2当量を添加した。この反応混合物を、1時間120°Cに加熱した。次に、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。E:反応バイアルに、4‐クロロ‐6‐キノリンスルホンアミド1.0当量、アミン/アニリン1.1当量、エタノール0.06M、および最後にジオキサン中4MHCl0.3当量を充填した。この容器を密封し、加熱ブロックにて60°Cに加熱した。4時間後、反応液を室温まで冷却した。Et2Oを添加してさらに生成物を析出させた。析出物をろ過によって単離した。実施例1924‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐N‐3‐メチル‐3‐オキセタニル‐6‐キノリンスルホンアミド密封管中、4‐クロロ‐N‐3‐メチル‐3‐オキセタニル‐6‐キノリンスルホンアミド30mg、0.096mmol、1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐アミン14.41mg、0.096mmol、Cs2CO375mg、0.230mmol、およびキサントホス11.10mg、0.019mmolの、N2でバブリングした1,4‐ジオキサン1mL溶液へ、Pd2dba317.57mg、0.019mmolを添加した。この反応混合物を1時間120°Cに加熱した。次に、この混合物をBiotageカラムに直接ロードし、精製して0~5MeOH/DCM、15.0mgの4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルアミノ‐N‐3‐メチル‐3‐オキセタニル‐6‐キノリンスルホンアミドを得た。MSm/z427.1MH。1HNMRDMSO‐d6d:9.69s,1H,9.44s,1H,8.98d,J=1.3Hz,1H,8.58d,J=5.6Hz,1H,8.50s,1H,8.22d,J=8.6Hz,1H,7.98‐8.12m,3H,7.57dd,J=8.6,2.0Hz,1H,7.08d,J=5.6Hz,1H,4.61d,J=6.1Hz,2H,4.15d,J=6.3Hz,2H,1.44s,3H以下の化合物を、上述のもの方法A、B、C、またはDと類似の手順を用いて作製した。実施例246N‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐N‐[6‐メチルスルホニル‐4‐キノリニル]アセタミドDMF1mL中のN‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐6‐メチルスルホニル‐4‐キノリンアミン60mg、0.15mmolの溶液へ、水素化ナトリウム15mg、0.38mmolを添加した。10分後、DMF1ml中の塩化アセチル27μL、0.38mmolを添加し、この反応液を室温にて一晩攪拌した。水を添加し0.5mL、この反応液をシリンジフィルターに通し、この溶液をRPHPLCで精製して、表題の化合物を得た47mg、77。1HNMRDMSO‐d6δ9.48br.s.,1H,9.16br.s.,1H,8.69d,J=2.0Hz,1H,8.15‐8.54m,5H,7.55‐7.89m,1H,3.39s,3H,2.19br.s.,3H、MSm/z398MH以下の化合物を、上述のものと類似の手順を用いて作製した。実施例248N‐1,3‐ベンゾキサゾール‐5‐イル‐6‐メチルスルホニル‐4‐キノリンアミン工程1.4‐{[6‐メチルスルホニル‐4‐キノリニル]アミノ}‐2‐ニトロフェノール:4‐クロロキノリン2.0g、8.3mmol、4‐アミノ‐2‐ニトロフェノール1.3g、8.3mmol、およびエタノール17mLを、バイアルへ投入し、これにキャップを取り付け、マイクロ波により15分間150°Cに加熱した。この反応混合物を300mLのエーテルへ注ぎ入れ、懸濁液をろ過した。ケーキをエーテルでリンスし、空気乾燥して、所望の生成物を得た2.91g、87。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ11.60br.s.,1H,11.53br.s.,1H,9.46d,J=1.8Hz,1H,8.63d,J=7.1Hz,1H,8.46dd,J=8.8,1.8Hz,1H,8.29d,J=9.1Hz,1H,8.05d,J=2.8Hz,1H,7.69dd,J=8.8,2.5Hz,1H,7.40d,J=8.8Hz,1H,6.92d,J=7.1Hz,1H,3.43s,3H、MSm/z360.1MH工程2.N‐1,3‐ベンゾキサゾール‐5‐イル‐6‐メチルスルホニル‐4‐キノリンアミン:フラスコへ、4‐{[6‐メチルスルホニル‐4‐キノリニル]アミノ}‐2‐ニトロフェノール2.9g、8.1mmol、Pd/C0.86g、0.81mmol、およびエタノール81mLを投入した。フラスコを、40psiにて4時間、Parrシェーカーに配置した。反応が完了しなかったので、50psiにてさらに2時間シェーカーに再度配置した。この反応混合物をセライトを通し、MeOHで溶出することでろ過した。母液を濃縮してアミノフェノールとした2.7g、91。MSm/z330.1MH。アミノフェノール2.7g、7.4mmolをエタノール73mLへ取り出し、その後、オルソギ酸トリエチル1.2mL、7.4mmolを添加し、この反応液を80°Cへ加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、シリカゲル上へ濃縮した。このドライロードをフラッシュクロマトグラフィ0->102MNH3/DCM中のMeOHで精製した。所望の画分を1つにまとめ、濃縮して、赤褐色固体とし、これを、真空オーブン中、40°Cにて一晩乾燥した970mg、38。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ9.63s,1H,9.11d,J=1.8Hz,1H,8.81s,1H,8.56d,J=5.6Hz,1H,8.13dd,J=8.8,2.0Hz,1H,8.06d,J=8.8Hz,1H,7.87d,J=8.6Hz,1H,7.79d,J=1.8Hz,1H,7.47dd,J=8.8,2.0Hz,1H,6.90d,J=5.3Hz,1H,3.34s,3H、MSm/z340.1MH以下の化合物を、上述のものと類似の手順を用いて作製した。実施例251N‐[4‐クロロ‐3‐メチルオキシフェニル]‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルスルホニル‐4‐キノリンアミン工程1:4‐クロロ‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルチオキノリン:4‐クロロ‐6‐ヨードキノリン1.5g、5.18mmol、炭酸ナトリウム2.317g、12.95mmol、1,4‐ジオキサン51.8mL、およびテトラキス0.299g、0.259mmolを、マイクロ波バイアルへ投入し、窒素で10分間パージした。テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐チオール0.643g、5.44mmolを添加し、この反応液を70°Cにて48時間加熱した。この反応液を酢酸エチルと、チオ硫酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム5:1、2Mの水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し1×、1つにまとめた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、シリカ上へドライロードした。粗生成物をカラムクロマトグラフィISCO‐Rf、120gカラム、0~15メタノール/DCMで精製して、4‐クロロ‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルチオキノリンを得た1.25g、3.89mmol、収率75。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm8.81d,J=4.8Hz,1H,8.03‐8.11m,2H,7.89dd,J=8.8,2.0Hz,1H,7.79d,J=4.8Hz,1H,3.70‐3.92m,3H,3.46td,J=11.2,2.4Hz,2H,1.85‐1.99m,2H,1.48‐1.66m,2H。MSm/z280MH工程2:N‐[4‐クロロ‐3‐メチルオキシフェニル]‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルチオ‐4‐キノリンアミン:4‐クロロ‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルチオキノリン1.4g、5.00mmol、4‐クロロ‐3‐メチルオキシアニリン0.789g、5.00mmol、およびエタノール16.68mLの混合物を、濃HCl1滴により、80°Cで3日間処理した。この反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル300mLへ注ぎ入れ、ろ過して、粗生成物1gを得た。この物質を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し1×、1つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し1×、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル上へドライロードし、カラムクロマトグラフィISCO‐Rf、40gカラム、0~10メタノール/DCMで精製して、N‐[4‐クロロ‐3‐メチルオキシフェニル]‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルチオ‐4‐キノリンアミンを褐色オイルとして得た700mg、1.746mmol、収率34.9。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm9.07s,1H,8.48d,J=5.3Hz,1H,8.41d,J=1.8Hz,1H,7.85d,J=8.8Hz,1H,7.70‐7.79m,1H,7.43d,J=8.6Hz,1H,7.12d,J=2.3Hz,1H,7.06d,J=5.3Hz,1H,6.96dd,J=8.5,2.4Hz,1H,3.81‐3.90m,5H,3.63‐3.67m,1H,3.40td,J=11.2,2.4Hz,2H,1.84‐1.94m,2H,1.48‐1.62m,2H。MSm/z401MH工程3:N‐[4‐クロロ‐3‐メチルオキシフェニル]‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルスルホニル‐4‐キノリンアミン:N‐[4‐クロロ‐3‐メチルオキシフェニル]‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルチオ‐4‐キノリンアミン150mg、0.374mmol、オキソン253mg、0.412mmol、およびテトラヒドロフランTHF3741μLの混合物を、室温で攪拌した。2時間後、反応液は、3:1SM/スルホキシドであった。水1mLを添加し、この反応液を2時間攪拌し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し1×、1つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、シリカゲル上へドライロードし、カラムクロマトグラフィISCO‐Rf、12gカラム、0~10メタノール/DCMで精製して、N‐[4‐クロロ‐3‐メチルオキシフェニル]‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルスルホニル‐4‐キノリンアミンを得た90mg、0.206mmol、収率55.0。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm9.59s,1H,9.00d,J=1.5Hz,1H,8.63d,J=5.3Hz,1H,7.96‐8.14m,2H,7.46d,J=8.6Hz,1H,7.09‐7.22m,2H,7.01dd,J=8.3,2.3Hz,1H,3.89‐3.96m,2H,3.88s,3H,3.57‐3.68m,1H,3.25‐3.31m,2H,1.75br.s.,2H,1.63dd,J=12.6,4.8Hz,2H。MSm/z433MH実施例252N‐[4‐クロロ‐3‐メチルオキシフェニル]‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルスルフィニル‐4‐キノリンアミンN‐[4‐クロロ‐3‐メチルオキシフェニル]‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルチオ‐4‐キノリンアミン190mg、0.474mmol、塩化鉄III2.306mg、0.014mmol、およびテトラヒドロフランTHF1185μLの混合物を、室温にて5分間攪拌し、過ヨウ素酸119mg、0.521mmolを添加した。2時間後、反応は約75完了していた過剰酸化が起こり始めていた。この反応液をDCMと2M5:1Na2S2O3/NaHCO3とに分配した。水層をDCMで抽出し1×、1つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル上へドライロードし、カラムクロマトグラフィISCO‐Rf、12g、0~10MeOH/DCMで精製して、N‐[4‐クロロ‐3‐メチルオキシフェニル]‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルスルフィニル‐4‐キノリンアミンを得た118mg、0.283mmol、収率59.7。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm9.35s,1H,8.64d,J=1.8Hz,1H,8.58d,J=5.3Hz,1H,8.05d,J=8.8Hz,1H,7.89dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.44d,J=8.3Hz,1H,7.10‐7.20m,2H,7.00dd,J=8.6,2.3Hz,1H,3.87m,5H,3.28m,2H,3.09‐3.20m,1H,1.50‐1.83m,4H。MSm/z417MH医薬組成物実施例A錠剤の作製を従来の方法を用いて行い、以下のように製剤する:成分錠剤あたりの量実施例1の化合物5mg微結晶セルロース100mgラクトース100mgデンプングリコール酸ナトリウム30mgステアリン酸マグネシウム2mg合計237mg実施例Bカプセルの作製を従来の方法を用いて行い、以下のように製剤する:成分錠剤あたりの量実施例3の化合物15mg乾燥デンプン178mgステアリン酸マグネシウム2mg合計195mg生物学的アッセイ:蛍光偏光結合アッセイfluorescentpolarizationbasedbindingassayを開発し、RIPK2のATP結合ポケットにおける新規な試験化合物の相互作用を、蛍光標識ATP競合リガンドとの競合によって定量した。完全長FLAGHisタグRIPK2を、バキュロウィルス発現系から精製し、KDapparentの2倍の最終アッセイ濃度で用いた。蛍光標識リガンド5‐{[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]アミノ}カルボニル‐2‐6‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3H‐キサンテン‐9‐イル安息香酸、以下で述べるようにして作製は、5nMの最終アッセイ濃度で用いた。酵素およびリガンドはいずれも、50mMHEPESpH7.5、150mMNaCl、10mMMgCl2、1mMDTT、および1mMCHAPS中の溶液として調製した。試験化合物は、100DMSO中で調製し、100nLをマルチウェルプレートの個々のウェルに注入した。次に、5uLのRIPK2を、最終アッセイ濃度の2倍で試験化合物へ添加し、室温にて10分間インキュベートした。インキュベーション後、5uLの蛍光標識リガンド溶液を、最終アッセイ濃度の2倍で各反応液へ添加し、室温にて少なくとも10分間インキュベートした。最後に、蛍光偏光の測定が可能である装置でサンプルの読み取りを行った。試験化合物の阻害は、内部アッセイコントロールの阻害パーセントとして表した。濃度応答実験において、標準化されたデータのフィッティングを行い、従来の技術を用いてpIC50を決定した。例えば、以下のパラメータ4つのロジスティック式:y=AB-C/110x/10CD、を用いることができ、ここで:yは、指定された化合物濃度での活性阻害であり、Aは、最小活性であり、Bは、最大活性であり、C=log10IC50、D=ヒルの傾きHillslope、x=log10化合物濃度[M]、およびpIC50=-Cである。少なくとも2つの実験についてのpIC50を平均して平均値を決定する。上記の方法で決定した場合、実施例1~252の各化合物は、6.0よりも大きいpIC50を示した。例えば、実施例12の化合物は、上記方法において、pIC50の平均値6.4にてRIP2キナーゼを阻害し、実施例75および106の各化合物は、上記方法において、pIC50の平均値6.9にてRIP2キナーゼを阻害した。FLAGHisタグRIPK2の作製完全長ヒトRIPK2受容体共役セリン‐スレオニンキナーゼ2cDNAをインビトロジェンより購入したカールスバッド,カリフォルニア州,米国、クローンID:IOH6368、RIPK2‐pENTR221。Gateway商標LRクローン化を用い、インビトロジェンによって記載されたプロトコルに従って、デスティネーションベクターpDEST8‐FLAG‐His6内に含まれるN末端FLAG‐6Hisに対して下流側にてRIPK2の部位特異的組換えを行った。スポドプテラフルギペルダSpodopterafrugiperdaSf9昆虫細胞へのトランスフェクションを、Cellfectin商標インビトロジェンを用い、製造元のプロトコルに従って行った。Sf9細胞は、Excell420SAFCバイオサイエンスSAFCBiosciences、ルネクサ,カンザス州,米国、アンドーバー,ハンプシャー,英国成長培地中、27°C、振とうフラスコ中80rpmにて、バイオリアクターへの播種に十分な量が得られるまで成長させた。細胞を、作業容量50リットルのバイオリアクターアプリコンApplikon、フォスターシティ,カリフォルニア州,米国、スヒーダム,オランダ中、27°C、溶存酸素30、および攪拌速度60~140rpmにて、およそ3.7×e6細胞/mLの細胞濃度にて必要な量が得られるまで成長させた。この昆虫細胞を、感染多重度MOI12.7にてバキュロウィルスで感染させた。43時間の発現フェーズの間培養を継続した。感染細胞を、流量80リットル/時間にてViafugeカーCarr連続遠心分離機を用い、2500gでの遠心分離によって成長培地から取り出した。細胞ペレットを直ちに冷凍し、続いて精製に供した。9.83×1010の昆虫細胞を、1.4Lの溶解バッファー50mMTrispH8.0、150mMNaCl、0.5mMNaF、0.1TritonX‐100、1mL/リットルプロテアーゼ阻害剤カクテルセットIIIEMDグループ、カルバイオケムCalBiochem/メルクバイオサイエンスMerckBiosciences、ギブスタウン,ニュージャージー州,米国、ダムスタット,ドイツ、より入手可能に再懸濁し、氷上、Dounceホモジナイザーで処理した。次に、この懸濁液を、4°C、47900gにて2時間の遠心分離により透明化した。ライセートを不溶性ペレットからデカントし、10カラム容量分のバッファーA50mMTrispH8.0、150mMNaCl、0.5mMNaF、1mL/リットルプロテアーゼ阻害剤カクテルセットIIIで予め平衡化しておいた55mLのFLAG‐M2アフィニティカラム2.6×10.4cm上へ、線流速16cm/時間でロードした。次に、カラムを15カラム容量分のバッファーAで洗浄し、6カラム容量分のバッファーBバッファーA150μg/mL3XFLAGペプチドにより、線流速57cm/時間で溶出した。対象とするタンパク質を含有することがSDS‐PAGEによって識別された画分を、10kDaMWCOSnakeSkinプリーツ付き透析チューブを用いて、5LのバッファーAプロテアーゼ阻害剤カクテルは含まないに対して一晩透析し、3XFLAGペプチドを製剤から除去した。この精製プロセスにより、合計で11.3mgのタンパク質が得られ、RIPK2はゲルデンシトメトリースキャニングgeldensitometryscanningから40の純度で存在しており、同定はペプチドマスフィンガープリンティングにって確認した。製剤中の主たる混在タンパク質は、RIPK2の低分子量分解種として同定された。蛍光リガンドの作製:2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシアニリン:1‐メチル‐2‐ニトロ‐4‐2‐プロペン‐1‐イルオキシベンゼン25.2g、130mmolを、エタノール280mL、水28mL、および酢酸5.6mL、98mmolに溶解した。鉄29.1g、522mmolを6回に分けて添加した。この反応液を72時間攪拌し、次に、追加の酢酸5.6mL、98mmolおよび4当量の鉄を添加した。この混合物を、セライトを通してろ過してEtOHおよび水でリンスし、ろ液を濃縮してEtOHを除去した。ジエチルエーテル300mLを100mLの2NHClと共に添加した。層を分離し、エーテル層を2NHClの2×100mLで抽出した。酸性の水層を、NaOHペレットによりゆっくりpH9とし、次に、ジクロロメタンDCM、300mLを添加した。得られたエマルジョンを、ブフナー漏斗を用いてろ過した。層を分離し、水層をDCM2×100mLで抽出した。1つにまとめた抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗赤色オイルとした15.2g。この粗物質を、120gシリカカートリッジを用い、30分間の5~15EtOAc/ヘキサン、次に10分間の15~30EtOAc/ヘキサンで溶出することで、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物を赤色オイルとして得た。MSm/z1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδppm2.23s,3H4.51dt,J=5.29,1.51Hz,2H5.29dd,J=10.45,1.38Hz,1H5.38‐5.46m,1H5.99‐6.12m,1H6.01‐6.10m,1H6.46dd,J=8.31,2.52Hz,1H6.56d,J=2.52Hz,1H7.01d,J=8.56Hz,1H、164MH2‐クロロ‐N‐[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]‐4‐ピリミジンアミン:2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシアニリン11.8g、72.3mmolをtert‐ブタノール103mLに溶解し、2,4‐ジクロロピリミジン10.77g、72.3mmolを、続いて炭酸水素ナトリウム18.22g、217mmolを添加した。この反応液を80°Cにて17時間加熱し、次に、追加の1,4‐ジクロロピリミジン5.38g、36.6mmolを添加し、この反応液を6日間攪拌した。追加の2,4‐ジクロロピリミジン2.69g、17.8mmolを添加し、この反応液を2日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、EtOAc200mLおよび水200mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc2×100mLで抽出した。1つにまとめた抽出物を、鹹水100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、330gシリカカートリッジを用い、30分間の1~20EtOAc/ヘキサン、次に50分間の20EtOAc/ヘキサンで溶出することで、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物を得た15.1g。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδppm2.20s,3H4.54d,J=5.29Hz,2H5.32dd,J=10.45,1.38Hz,1H5.42dd,J=17.37,1.51Hz,1H5.99‐6.12m,1H6.35d,J=5.79Hz,1H6.83dd,J=8.44,2.64Hz,1H6.89d,J=2.52Hz,6H7.14br.s.,6H7.21d,J=8.56Hz,7H8.10d,J=5.79Hz,6H、MSm/z276MH3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]安息香酸:2‐クロロ‐N‐[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]‐4‐ピリミジンアミン8g、29.0mmol、3‐アミノ安息香酸3.98g、29.0mmol、およびHCl14.51mL、29.0mmolをアセトン58.0mLおよび水58.0mLに溶解した。この反応液を48時間60°Cに加熱した。この反応液を、その上に空気を通しながら室温まで冷却し、固体が生成した。水150mLを添加し、固体をろ過し、3×50mLの水で洗浄した。固体を吸引漏斗で一晩乾燥して、所望の化合物を得た10.9g。1HNMR400MHz,メタノール‐d4ppm2.21s,3H4.47d,J=5.04Hz,2H5.24dd,J=10.58,1.51Hz,1H5.37dd,J=17.25,1.64Hz,1H5.97‐6.09m,4H6.29‐6.39m,1H6.89dd,J=8.44,2.64Hz,4H6.96d,J=2.77Hz,1H7.04none,0H7.23d,J=8.56Hz,1H7.34‐7.41m,1H7.75‐7.79m,1H7.81s,1H7.85d,J=7.30Hz,3H7.98‐8.09m,3H、MSm/z377MH1,1‐ジメチルエチル{2‐[{3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]フェニル}カルボニルアミノ]エチル}カルバメート:N,N‐ジメチルホルムアミドDMF51.8mL中の3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]安息香酸6.83g、18.15mmolおよびDIEA9.51mL、54.4mmolの溶液を、N‐2‐アミノエチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル3.20g、19.96mmolおよびHATU8.28g、21.77mmolで処理した。EtOAc/Et2O400mL、1:1を添加し、層を分離した。有機層を水3×300mLおよび鹹水100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を得た8.3g。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.38s,9H2.15s,3H3.09q,J=6.19Hz,2H3.27q,J=6.19Hz,2H4.51d,J=5.27Hz,2H5.24dd,J=10.54,1.51Hz,1H5.37dd,J=17.32,1.76Hz,1H6.02m,J=17.29,10.51,5.18,5.18Hz,1H6.13d,J=5.77Hz,1H6.73dd,J=8.41,2.63Hz,1H6.90t,J=5.65Hz,1H7.09d,J=2.51Hz,1H7.15d,J=8.28Hz,1H7.17‐7.22m,1H7.28d,J=7.78Hz,1H7.94‐7.99m,2H7.99‐8.05m,2H8.26t,J=5.65Hz,1H8.66s,1H9.17s,1H、MSm/z519MH1,1‐ジメチルエチル[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]カルバメート:N,N‐ジメチルホルムアミドDMF42.4mL中に、1,1‐ジメチルエチル{2‐[{3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]フェニル}カルボニルアミノ]エチル}カルバメート5.5g、10.61mmolおよびモルホリン1.016mL、11.67mmolを溶解した。雰囲気を窒素に交換し、次にこれをテトラキス1.226g、1.061mmolで処理した。この反応液を3時間80°Cに加熱した。この反応液をEtOAc250mLで希釈し、水3×200mLで、次に鹹水100mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、約50mLへ濃縮し、一晩静置した。固体が形成され、この懸濁液へ、エーテルを50mL添加した。固体をろ過し、エーテルで洗浄して、所望の化合物をオレンジ色固体として得た4.75g。1HNMR400MHz,メタノール‐d4δppm1.42s,9H2.17s,3H3.29t,J=6.04Hz,2H3.46t,J=6.17Hz,2H6.04d,J=6.04Hz,1H6.65dd,J=8.31,2.52Hz,1H6.87d,J=2.52Hz,1H7.09d,J=8.31Hz,1H7.27‐7.33m,1H7.35‐7.41m,1H7.53‐7.61m,1H7.62‐7.70m,2H7.75d,J=8.06Hz,1H7.91d,J=6.04Hz,1H8.11s,1H、MSm/z479MHN‐2‐アミノエチル‐3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノベンズアミド:1,1‐ジメチルエチル[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]カルバメート4.75g、8.93mmolテトラキスまたは関連する要素が混入しているを、ジクロロメタンDCM28.6mLおよびトリフルオロ酢酸TFA7.15mLへ溶解した。この反応液を濃縮して、所望の生成物をTFA塩として、反応へ混入したものと同じ不純物を含有した状態で得た6.5g。MSm/z379MH5‐{[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]アミノ}カルボニル‐2‐6‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3H‐キサンテン‐9‐イル安息香酸:N,N‐ジメチルホルムアミドDMF13.19mL中のN‐2‐アミノエチル‐3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノベンズアミド1g、1.319mmolの懸濁液へ、5‐FAM5‐カルボキシフルオレセイン単一異性体0.397g、1.055mmol、トリエチルアミン0.919mL、6.60mmol、EDC0.506g、2.64mmol、およびHOBT0.202g、1.319mmolを添加した。この反応液を一晩攪拌し、次に2NHClでpHを3に調節した。この溶液をEtOAc100mLで抽出し、有機層を水で洗浄し1×50mL、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を得た。MSm/z737MH生物学的生体内アッセイ本発明のRIP2阻害剤の効果は、げっ歯類において生体内で評価することもできる。マウスへのL18‐MDPの腹腔内i.p.または静脈内i.v.投与は、NOD2シグナル伝達経路の活性化を通して炎症反応を誘発することが示されているRosenweigHLetal2008JournalofLeukocyteBiology84529536。L18‐MDP処理マウス/ラットにおける炎症反応のレベルは、血清中および/または腹腔洗浄液中におけるサイトカインレベルIL8、TNFα、IL6、およびIL‐1βの増加の測定、ならびに腹膜腔L18‐MDPがi.p.投与された場合への好中球流入の測定により、従来の技術を用いてモニタリングされる。処理げっ歯類でのL18‐MDP誘発炎症反応の阻害は、本発明の選択された化合物を予め経口投与し、次に、血清中および/または腹腔洗浄液中のサイトカインレベルIL8、TNFα、IL6、およびIL‐1β、ならびに腹膜腔L18‐MDPがi.p.投与された場合への好中球流入を、従来の技術を用いて測定、比較することによって示すことができる。"