"ホスホジエステラーゼ5PDE5抑制剤を有効成分として含むことを特徴とする皮膚しわ改善用組成物。5‐[2‐アリルオキシ‐5‐4‐メチルピペラジニルスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ピペラジニルスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐メチルピペラジニルスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐プロピルピペラジニルスルホニル]フェニル}‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐ヒドロキシエチルピペラジニルスルホニル]フェニル}‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;1‐メチル‐5‐[5‐ピペラジニルスルホニル‐2‐n‐プロポキシフェニル]‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐{5‐[4‐2‐ヒドロキシエチルピペラジニルスルホニル]‐2‐n‐プロポキシフェニル}‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐メチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f]‐[1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシエチルピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f]‐[1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f]‐[1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシメチルピペリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ヒドロキシピロリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;4‐エトキシ‐N‐エチル‐N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5,7‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N,N‐ジエチル‐4‐エトキシ‐3‐5,7‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐2‐ピリミジニル‐ピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ‐[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐モルホリン‐4‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ‐[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐1,4‐ジオキサ‐6‐アザスピロ[4.4]ノナン‐6‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N,N‐ビス‐2‐メトキシエチル‐4‐エトキシ‐3‐5,7‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;N‐3‐イソオキサゾリル‐4‐エトキシ‐3‐5,7‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;2‐[2‐エトキシ‐5‐2‐t‐ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン‐4‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐フェニルピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ヒドロキシ‐3‐メトキシメチルピロリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐フェニルピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐エチルピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐メチル‐1‐アミノ‐ピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシエチル‐1‐アミノ‐ピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N,N‐ビスヒドロキシエチルアミノエチル‐4‐エトキシ‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ジメトキシホスホリルメチル‐ピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ジエトキシホスホリルメチル‐ピペリジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐ヒドロキシ‐エチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐3‐ヒドロキシ‐プロピル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N‐アリル‐4‐エトキシ‐N‐2‐ヒドロキシ‐エチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N‐エチル‐4‐エトキシ‐N‐2‐ヒドロキシ‐エチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N,N‐ジエチル‐4‐エトキシ‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N‐2‐メトキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐2‐N,N‐ジメチルエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐[3‐1‐モルホリノプロピル]‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐{3‐[1‐4‐メチルピペラジノ]‐プロピル}‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐メトキシ‐エチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐N,N‐ジメチル‐エチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐3‐N,N‐ジメチル‐プロピル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ジオキソラノ‐ピペリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐5‐メチル‐4‐フルオロキサンカルボニル‐ピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐アセチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐ホルミル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ブチルシドノンイミン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;5‐メチル‐2‐[5‐4‐メチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル‐2‐プロポキシ‐フェニル]‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[5‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐スルポニル‐2‐プロポキシ‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[5‐4‐ヒドロキシメチルピペリジン‐1‐スルポニル‐2‐プロポキシ‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{5‐[4‐2‐ヒドロキシエチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐2‐プロポキシ‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N‐1,1‐ジオキソテトラヒドロ‐1λ6‐チオフェン‐3‐イル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐2‐ジメチルアミノエチル‐N‐メチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐N‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロピル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N,N‐ビス‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐3‐ヒドロキシベンジル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐エチル‐N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐3‐エトキシプロピル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;2‐[54‐ヒドロキシピペリジン‐1‐スルポニル2‐プロポキシ‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐N‐ピリジン‐4‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;N,N‐ジエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;1‐[3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルポニル]‐ピペリジン‐4‐カルボン酸;5‐メチル‐2‐[5‐モルホリン‐4‐スルポニル‐2‐プロポキシ‐フェニル]‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N‐2‐ヒドロキシエチル‐N‐メチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐N‐プロピル‐ベンゼンスルホンアミド;N‐[2‐3,4‐ジメトキシ‐フェニルエチル]‐N‐メチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐アリル‐N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐アリル‐N‐シクロペンチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐アリル‐N‐エチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシベンゼンスルホンアミド;2‐[2‐エトキシ‐4‐メトキシ‐5‐4‐メチルピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐ヒドロキシエチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐4‐メトキシ‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;4‐エトキシ‐N‐エチル‐N‐2‐ヒドロキシエチル‐2‐メトキシ‐5‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;4‐エトキシ‐N‐4‐エトキシフェニル‐2‐メトキシ‐5‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;4‐エトキシ‐N‐エチル‐N‐2‐ヒドロキシ‐エチル‐3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N‐2‐メトキシエチル‐3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシベンゼンスルホンアミド;N,N‐ビス‐2‐メトキシエチル‐3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシベンゼンスルホンアミド;2‐[5‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐スルポニル‐2‐エトキシフェニル]‐5‐エチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[5‐4‐ヒドロキシメチルピペリジン‐1‐スルポニル‐2‐エチル‐フェニル]‐5‐エチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐ヒドロキシエチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐エチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐メチルピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐エチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐N‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロピル‐4‐エトキシベンゼンスルホンアミド;N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐N‐プロピル‐ベンゼンスルホンアミド;シス‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐4‐ピリジルメチル‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;シス‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐6‐2,3‐ジヒドロベンゾ[b]フラン‐5‐イル‐2‐メチル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;シス‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐6‐5‐ブロモ‐2‐チエニル‐2‐メチル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;シス‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐ブチル‐6‐4‐メチルフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐イソプロピル‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐シクロペンチル‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐シクロプロピルメチル‐6‐4‐メトキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐6‐3‐クロロ‐4‐メトキシフェニル‐2‐メチル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐メチル‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;5aR,12R,14aS‐1,2,3,5,6,11,12,14a‐オクタヒドロ‐12‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピロロ[1,2:4’,5’]ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐5‐1,4‐ジオン;5‐[2‐エトキシ‐5‐イソプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ベンジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐イソプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1、6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐イソプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐プロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐プロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ブチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐2‐ブチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐シクロプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐シクロプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐シクロヘキシルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ベンジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐ベンジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ベンジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐フルオロフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐t‐ブチルフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐t‐ブチルフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐イソプロピルフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐フルオロフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐4‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐3‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐4‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐3‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐2‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐2‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐メチル‐3‐ピロリジニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐メチル‐3‐ピロリジニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐メチル‐2‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐メチル‐2‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐メチル‐3‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐メチル‐3‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐エチル‐3‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐エチル‐3‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐メチル‐2‐ピロリジニルエチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐メチル‐2‐ピロリジニルエチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピロロ[3,4‐b]ピリジン‐6‐イル‐4‐3‐シアノ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐メトキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピロロ[3,4‐b]ピリジン‐6‐イル‐4‐3‐シアノ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピロロ[3,4‐b]ピリジン‐6‐イル‐4‐3‐シアノ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]ピリミジン;2‐[2S‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル]‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐[[2R‐4‐メチル‐2‐モルホリニル]メチル]カルバモイル]‐ピリミジン;2‐[2S‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル]‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐[[2S‐4‐メチル‐2‐モルホリニル]メチル]カルバモイル]‐ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐4‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐4‐メチル‐3‐オキソ‐1‐ピペラジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐4‐ホルミル‐1‐ピペラジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐[シス‐2,5‐ビスヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル]‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロ‐1,7‐ナフチリジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐アセチルピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐4‐ピリダジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐5‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリジルメチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]‐3‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル]ピラジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[2‐モルホリノエチルカルボニル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐[4‐メチル‐2‐モルホリニルメチル]カルバモイル]ピリミジン;S‐2‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]‐3‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニルピラジン;2‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]‐3‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イルピラジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[2‐メトキシエチルカルボニル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチ本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、皮膚しわ改善に有用な組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、皮膚しわ改善に効果的な方法を提供することを他の目的とする。上記の課題を達成するため、本発明はホスホジエステラーゼ5以下、PDE5とする抑制剤またはそれの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物または水和物を有効成分として含むことを特徴とする皮膚しわ改善用組成物を提供する。ホスホジエステラーゼsuperfamilyは、生体内のホスホジエステル結合を切断する酵素の通称であり、アミノ酸配列、基質特異性、生体反応調節性質、薬理学的性質、及び組織分布によってホスホジエステラーゼ1ないし11のファミリに分類される。そのうち、ホスホジエステラーゼ5抑制剤は、勃起不全、女性の性機能不全症、狭心症、高血圧、心不全、及びアテローム性動脈硬化症に望ましい影響を及ぼすことが証明され、特に、勃起不全治療剤として広く使用されている。しかし、今までこのようなPDE5抑制剤、特に特定構造を有するPDE5抑制剤がしわ改善に有用であるという事実は明らかになっていなかった。すなわち、本発明は、PDE5抑制剤の新たな用途である医薬または化粧学的皮膚しわ改善用途を提供する。本発明によるPDE5抑制剤としては、5‐[2‐アリルオキシ‐5‐4‐メチルピペラジニルスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ピペラジニルスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐メチルピペラジニルスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐プロピルピペラジニルスルホニル]フェニル}‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐ヒドロキシエチルピペラジニルスルホニル]フェニル}‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;1‐メチル‐5‐[5‐ピペラジニルスルホニル‐2‐n‐プロポキシフェニル]‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;5‐{5‐[4‐2‐ヒドロキシエチルピペラジニルスルホニル]‐2‐n‐プロポキシフェニル}‐1‐メチル‐3‐n‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐メチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f]‐[1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシエチルピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f]‐[1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f]‐[1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシメチルピペリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ヒドロキシピロリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;4‐エトキシ‐N‐エチル‐N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5,7‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N,N‐ジエチル‐4‐エトキシ‐3‐5,7‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐2‐ピリミジニル‐ピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ‐[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐モルホリン‐4‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ‐[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐1,4‐ジオキサ‐6‐アザスピロ[4.4]ノナン‐6‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N,N‐ビス‐2‐メトキシエチル‐4‐エトキシ‐3‐5,7‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;N‐3‐イソオキサゾリル‐4‐エトキシ‐3‐5,7‐ジメチル‐4‐オキソ‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;2‐[2‐エトキシ‐5‐2‐t‐ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン‐4‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐フェニルピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ヒドロキシ‐3‐メトキシメチルピロリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5,7‐ジメチル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐フェニルピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐エチルピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐メチル‐1‐アミノ‐ピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシエチル‐1‐アミノ‐ピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N,N‐ビスヒドロキシエチルアミノエチル‐4‐エトキシ‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ジメトキシホスホリルメチル‐ピペラジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ジエトキシホスホリルメチル‐ピペリジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐1‐スルポニルフェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐ヒドロキシ‐エチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐3‐ヒドロキシ‐プロピル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N‐アリル‐4‐エトキシ‐N‐2‐ヒドロキシ‐エチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N‐エチル‐4‐エトキシ‐N‐2‐ヒドロキシ‐エチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N,N‐ジエチル‐4‐エトキシ‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N‐2‐メトキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐2‐N,N‐ジメチルエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐[3‐1‐モルホリノプロピル]‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐{3‐[1‐4‐メチルピペラジノ]‐プロピル}‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐メトキシ‐エチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐N,N‐ジメチル‐エチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐3‐N,N‐ジメチル‐プロピル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ジオキソラノ‐ピペリジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐5‐メチル‐4‐フルオロキサンカルボニル‐ピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐アセチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐ホルミル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ブチルシドノンイミン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;5‐メチル‐2‐[5‐4‐メチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル‐2‐プロポキシ‐フェニル]‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[5‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐スルポニル‐2‐プロポキシ‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[5‐4‐ヒドロキシメチルピペリジン‐1‐スルポニル‐2‐プロポキシ‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{5‐[4‐2‐ヒドロキシエチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐2‐プロポキシ‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N‐1,1‐ジオキソテトラヒドロ‐1λ6‐チオフェン‐3‐イル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐2‐ジメチルアミノエチル‐N‐メチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐N‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロピル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N,N‐ビス‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐3‐ヒドロキシベンジル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐エチル‐N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐3‐エトキシプロピル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;2‐[54‐ヒドロキシピペリジン‐1‐スルポニル2‐プロポキシ‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐N‐ピリジン‐4‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;N,N‐ジエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;1‐[3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルポニル]‐ピペリジン‐4‐カルボン酸;5‐メチル‐2‐[5‐モルホリン‐4‐スルポニル‐2‐プロポキシ‐フェニル]‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;N‐2‐ヒドロキシエチル‐N‐メチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐N‐プロピル‐ベンゼンスルホンアミド;N‐[2‐3,4‐ジメトキシ‐フェニルエチル]‐N‐メチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐アリル‐N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐アリル‐N‐シクロペンチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド;N‐アリル‐N‐エチル‐3‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐プロポキシベンゼンスルホンアミド;2‐[2‐エトキシ‐4‐メトキシ‐5‐4‐メチルピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐ヒドロキシエチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐4‐メトキシ‐フェニル}‐5‐メチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;4‐エトキシ‐N‐エチル‐N‐2‐ヒドロキシエチル‐2‐メトキシ‐5‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;4‐エトキシ‐N‐4‐エトキシフェニル‐2‐メトキシ‐5‐5‐メチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐ベンゼンスルホンアミド;4‐エトキシ‐N‐エチル‐N‐2‐ヒドロキシ‐エチル‐3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド;N‐2‐メトキシエチル‐3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシベンゼンスルホンアミド;N,N‐ビス‐2‐メトキシエチル‐3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシベンゼンスルホンアミド;2‐[5‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐スルポニル‐2‐エトキシフェニル]‐5‐エチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[5‐4‐ヒドロキシメチルピペリジン‐1‐スルポニル‐2‐エチル‐フェニル]‐5‐エチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐{2‐エトキシ‐5‐[4‐2‐ヒドロキシエチル‐ピペラジン‐1‐スルポニル]‐フェニル}‐5‐エチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;2‐[2‐エトキシ‐5‐4‐メチルピペラジン‐1‐スルポニル‐フェニル]‐5‐エチル‐7‐プロピル‐3H‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐4‐オン;3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロイミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐N‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロピル‐4‐エトキシベンゼンスルホンアミド;N‐2‐ヒドロキシエチル‐3‐5‐エチル‐4‐オキソ‐7‐プロピル‐3,4‐ジヒドロ‐イミダゾ[5,1‐f][1,2,4]トリアジン‐2‐イル‐4‐エトキシ‐N‐プロピル‐ベンゼンスルホンアミド;シス‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐4‐ピリジルメチル‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;シス‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐6‐2,3‐ジヒドロベンゾ[b]フラン‐5‐イル‐2‐メチル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;シス‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐6‐5‐ブロモ‐2‐チエニル‐2‐メチル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;シス‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐ブチル‐6‐4‐メチルフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐イソプロピル‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐シクロペンチル‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐シクロプロピルメチル‐6‐4‐メトキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐6‐3‐クロロ‐4‐メトキシフェニル‐2‐メチル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐2‐メチル‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;6R,12aR‐2,3,6,7,12,12a‐ヘキサヒドロ‐6‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐1,4‐ジオン;5aR,12R,14aS‐1,2,3,5,6,11,12,14a‐オクタヒドロ‐12‐3,4‐メチレンジオキシフェニル‐ピロロ[1,2:4’,5’]ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4‐b]インドール‐5‐1,4‐ジオン;5‐[2‐エトキシ‐5‐イソプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ベンジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐イソプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1、6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐イソプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐プロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐プロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ブチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐2‐ブチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐シクロプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐シクロプロピルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐シクロヘキシルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ベンジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐ベンジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐ベンジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐フルオロフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐t‐ブチルフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐t‐ブチルフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐イソプロピルフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐フルオロフェニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐4‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐3‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐エチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐4‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐4‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐3‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐3‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐2‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐2‐ピリジルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐メチル‐3‐ピロリジニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐メチル‐3‐ピロリジニルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐メチル‐2‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐メチル‐2‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐メチル‐3‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐メチル‐3‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐エチル‐3‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐エチル‐3‐ピロリジニルメチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐プロピルオキシ‐5‐1‐メチル‐2‐ピロリジニルエチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐プロピル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;5‐[2‐エトキシ‐5‐1‐メチル‐2‐ピロリジニルエチルアミドスルホニルフェニル]‐1‐メチル‐3‐イソブチル‐1,6‐ジヒドロ‐7H‐ピラゾロ4,3‐dピリミジン‐7‐オン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピロロ[3,4‐b]ピリジン‐6‐イル‐4‐3‐シアノ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐メトキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピロロ[3,4‐b]ピリジン‐6‐イル‐4‐3‐シアノ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピロロ[3,4‐b]ピリジン‐6‐イル‐4‐3‐シアノ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]ピリミジン;2‐[2S‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル]‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐[[2R‐4‐メチル‐2‐モルホリニル]メチル]カルバモイル]‐ピリミジン;2‐[2S‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル]‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐[[2S‐4‐メチル‐2‐モルホリニル]メチル]カルバモイル]‐ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐4‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐4‐メチル‐3‐オキソ‐1‐ピペラジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐4‐ホルミル‐1‐ピペラジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐トランス‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル]ピリミジン;2‐[シス‐2,5‐ビスヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル]‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロ‐1,7‐ナフチリジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐アセチルピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐4‐ピリダジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐5‐ピリミジニルメチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐2‐ピリジルメチルカルバモイル]ピリミジン;S‐2‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]‐3‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル]ピラジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[2‐モルホリノエチルカルボニル]ピリミジン;2‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐[4‐メチル‐2‐モルホリニルメチル]カルバモイル]ピリミジン;S‐2‐[N‐2‐モルホリノエチルカルバモイル]‐3‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニルピラジン;2‐[N‐2‐ピリミジニルメチルカルバモイル]‐3‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐5,6,7,8‐テトラヒドロイミダゾ[1,2‐a]ピラジン‐7‐イルピラジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[2‐メトキシエチルカルボニル]ピリミジン;S‐2‐2‐ヒドロキシメチル‐1‐ピロリジニル‐4‐3‐クロロ‐4‐メトキシベンジルアミノ‐5‐[N‐1,3,5‐トリメチル‐4‐ピラゾリルカルバモイル]ピリミジン;または、これらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物または水和物を使用することができる。本発明によるしわ改善用組成物に有効成分として使用される最も望ましいPDE5抑制剤は、シルデナフィルsildenafil、バルデナフィルvardenafil、タダラフィルtadalafil、ウデナフィルudenafil、アヴァナフィルavanafil、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物または水和物である。本発明による前記PDE5抑制剤は、例えば、米国特許第5,250,534号、第6,362,178号、第5,859,006号、第6,583,147号、及び第6,656,935号に開示された製造方法によって製造することができ、上記引用された文献は引用によってその全体が本明細書に含まれる。本発明によるPDE5抑制剤は、皮膚に存在するPDE5に作用して筋肉を弛緩すると推測され、筋肉の弛緩時筋肉の収縮を抑制して皮膚しわ改善用途で使用されるボトックスBOTOXの機作と同様にしわの改善効果を奏すると考えられるが、本発明はこのような理論に限定されない。本発明による化合物において、一部の化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で投与することができる。薬学的に許容可能な塩とは、毒性がないか少ない酸または塩基で製造された塩を言う。本発明の化合物が相対的に酸性である場合、塩基base付加塩は十分な量の所望の塩基と適切な非活性inert溶媒で、それら化合物の中性形態を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、または有機アミンからなる塩を含むが、これらに限定されることはない。本発明の化合物が相対的に塩基性である場合、酸acid付加塩は十分な量の所望の酸と適切な非活性溶媒で、それら化合物の中性形態を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩は、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸subericacid、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭素酸、窒酸、炭酸、一水素炭酸monohydrogencarbonic、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、よう化水素酸、亜リン酸phosphorousacidなどで形成された塩を含むが、これらに限定されることはない。またアルジネートarginateのようなアミノ酸の塩及びグルクロン酸glucuronicまたはガラクツロン酸galacturonicのような有機酸の類似体を含むが、これらに限定されることはない。本発明の化合物は、化合物によって水和物形態を含み、溶媒化された形態例えば、水和物だけでなく、非溶媒化されたunsolvated形態で存在することもできる。本発明の化合物は、結晶形または無定形形態で存在でき、このような全ての物理的形態は本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物は、化合物によってキラル中心である非対称炭素原子または二重結合を有し得、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体などが存在でき、これらも本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物は、化合物によって互変異性体tautomeric形態としても存在でき、各互変異性体またはこれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明の皮膚しわ改善用組成物は、医薬品、機能性食品、及び化粧品の形態で製造することができる。このような医薬品、機能性食品、及び化粧品は、薬剤学的に許容される賦形剤または添加剤を含むことができる。本発明の皮膚しわ改善用組成物は、単独で、又は、便利な担体、賦形剤などとともに混合して投与でき、このような投与剤形は単回投与または多回投与剤形であり得る。本発明の皮膚しわ改善用組成物を含む医薬品、機能性食品、及び化粧品は、固形製剤、液状製剤または半固型製剤であり得る。固形製剤は散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などがあるが、これらに限定されることはない。固形製剤には、賦形剤、着香剤、結合剤、防腐剤、崩壊剤、滑沢剤、充填剤などを含むことができるが、これらに限定されることはない。液状製剤としては、水、プロピレングリコール溶液のような溶液剤、懸濁液剤、乳剤などがあるが、これらに限定されることはなく、適切な着色剤、着香剤、安定化剤、粘性化剤などを添加して製造することができる。半固型製剤としては、クリーム剤、ローション剤、乳化剤、塗布剤などがあるが、これらに限定されることはなく、適切な着色剤、着香剤、安定化剤、粘性化剤、界面活性剤などを添加して製造することができる。ただし、本発明の組成物は、皮膚しわを改善しようとする目的上、皮膚に直接、局所的に適用されることが生体内の他の部位の副作用をもたらす可能性が少ないという面で望ましく、したがって本発明による組成物の剤形は半固型製剤であることがより望ましい。例えば、散剤は、本発明の化合物と乳糖、澱粉、微結晶セルロースなど薬剤学的に許容される適切な賦形剤を単純混合することで製造することができる。顆粒剤は、本発明の化合物;薬剤学的に許容される適切な賦形剤;及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの薬剤学的に許容される適切な結合剤を混合した後、水、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒を用いた湿式顆粒法または圧縮力を用いた乾式顆粒法で製造することができる。また、錠剤は、前記顆粒剤をマグネシウムステアレートなどの薬剤学的に許容される適切な滑沢剤と混合した後、打錠機で打錠することで製造することができる。上述したように、本発明の組成物は皮膚に局所的に適用されることが望ましいため、通常の皮膚適用化粧品剤形に製造することが望ましい。すなわち、本発明による皮膚しわ改善用組成物は、基礎化粧用またはメイクアップ用製品である化粧水、エッセンス、化粧オイル、クリーム、パウダー、パック、ファウンデーション、メイクアップベース、化粧スティックstickなどの剤形に製造して使用することができる。液状、クリーム状、ペースト状、固体状など多様な性状で適用でき、本発明が属した分野で周知の化粧料製造方法で製造することができる。例えば、化粧水剤形は、精製水にカルボマーを攪拌分散させた後、ブチレングリコール、グリセリン、PEG-1500などを加え、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トリエタノール、防腐剤、本発明による化合物などをエタノールなど適切な溶媒に溶解させて混合する方式で製造することができる。また、例えば、ローション剤形は、セテアリルアルコール、グリセリルステアレート/PEG-100ステアレイト、ポリソルベート60、セスキオレイン酸ソルビタン、オクタン酸セチル、スクアレンなどを約70°Cの温度で加熱溶解させた後、ブチレングリコール、マグネシウムアルミニウムシリケート、キサンタンガム、防腐剤などを精製水に溶解分散させて70°Cに加熱したものに乳化した後、乳化物を冷却して、適切な溶媒または成分に溶解された本発明の化合物を添加して攪拌した後、室温に冷却して製造することができる。本発明の皮膚しわ改善用組成物は、治療する疾患及び個体の状態に合わせて経口剤、注射剤例えば、筋肉注射、腹腔注射、静脈注射、注入infusion、皮下注射、インプラント、吸入剤、鼻腔投与剤、膣剤、直腸投与剤、舌下剤、経皮剤、局所剤などで投与することができるが、これらに限定されることはない。投与経路によって通常使用されて非毒性である、薬剤学的に許容される担体、添加剤、ビヒクルを含む適切な投与ユニット剤形に製剤化することができる。一定時間薬物を持続的に放出できるデポdepot剤形も本発明の範囲に含まれる。ただし、皮膚しわ改善という本発明の目的から、皮膚に直接適用する局所製剤が最も望ましい。皮膚しわ改善という本発明の目的を達成するため、前記PDE5抑制剤は毎日約0.1mg/kgないし約200mg/kgを投与でき、1日約0.5mg/kgないし約100mg/kgの投与容量が望ましい。しかし、前記投与量は患者の状態年齢、性別、体重など、治療している状態の深刻性などによって多様に適用することができる。投与の便宜上、必要に応じて、1日の総投与量を分け、一日数回に分けて投与することができる。また、本発明による化合物が皮膚に直接、局所的に適用される場合、その投与量は毎日約0.05mg/皮膚面積cm2ないし50mg/皮膚面積cm2であることが望ましいが、本発明がこのような投与容量に限定されることはない。また、本発明はPDE5抑制剤、望ましくは本発明による特定PDE5抑制剤、より望ましくはシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、アヴァナフィル、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、及び水和物のうちいずれか1つ以上の治療学的または化粧学的に有効な量を皮膚しわ改善が必要な個体に投与または適用することを含む皮膚しわ改善方法を提供する。本発明は、皮膚しわ改善に効果的な組成物、及びこのような組成物を用いる皮膚しわ改善方法を提供する。以下、本発明の理解を助けるために実施例等を挙げて詳細に説明する。しかし、本発明による実施例は多くの他の形態に変形でき、本発明の範囲が下記実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。皮膚内PDE5の発現確認PDE5抑制剤の顔皮膚のしわに対する改善可能性を調査するため、皮膚組織でPDE5の発現有無を調査した。7週齢Sprague-DawleySD雄ラットからPDE5が発現すると知られた腎臓、前立腺の外に皮膚を摘出し、各組織におけるPDE5発現を確認した。まず、摘出された組織を約100mg程度にカットした。その後、組織を均質化homogenizationし、RNAを抽出した。抽出したRNAを定量した後、1マイクログラムに合わせてそれを持ってcDNAを製作した。製作したcDNAを持ってリアルタイムPCRで各組織内のPDE5の発現を確認した。対照群としてはβ‐アクチンを使用した。使用したプライマーは、PDE5の場合は5’‐TTGACGGATCTGGAGACGCT‐3’forwardprimerと5’‐CACCACGATGGTCCAAATCA‐3’reverseprimerであって、β‐アクチンの場合は5’‐ACCTTCAACACCCCAGCCA‐3’forwardprimerと5’‐CAGTGGTACGACCAGAGGCA‐3’reverseprimerであったBJUINTERNATIONAL2006981259-1263を参照。各組織で発現するPDE5の相対的な量を下記の表1平均±標準偏差に示した。表1に示されたように、相当量のPDE5が発現すると知られた腎臓及び前立腺組織ほど、皮膚でもPDE5が発現することが確認できた。このような結果は、皮膚に存在するPDE5を本発明による化合物で抑制することで皮膚に所定の影響を及ぼすことができることを見せている。コラーゲン生成促進効果を通じた皮膚しわ改善効果の評価PDE5抑制剤が皮膚しわ改善に効果があるか否かを確認するため、主要PDE5抑制剤のコラーゲン生成促進効果について調査した。コラーゲンはしわ生成において非常に重要なものであって、コラーゲンが破壊されればしわが誘発されると知られており、コラーゲン生成はしわ改善に大きい役割をする。完全培地で培養したNHDFを48ウェルプレートの各ウェルに400μlずつ分注1×105cells/400/wellし、37°C,5CO2インキュベーターMCO-20AIC、三洋、日本で24時間培養した。培養が完了した後、各ウェルの培養液を除去した。そして、D‐PBSD‐phosphatebufferedsalineを各ウェルに500μlずつ入れて洗浄した。その後、各ウェルに試験物質及び陽性対照物質の各調剤物をそれぞれのウェルに800μlずつ入れた。陰性対照物質のウェルにはDMSOが含まれた無血清培地serum‐freemediumを800μlずつ入れた。37°C、5CO2インキュベーターで48時間培養した。培養が完了した後、各ウェルの培養液は回収して遠心分離機で遠心分離25°C、3000rpm、10分した後、上層液を取ってプロコラーゲンタイプIprocollagentypeI定量に使用した。培養液が除去されたプレートの各ウェルに1mLのD‐PBSを入れて洗浄した後、細胞溶解バッファーcelllysisbufferLotNo.:41、CellsignalingTechnology、米国を各ウェルに300μlずつ入れた。プレートをディープフリーザーdeepfreezer-70°C、DFU-657CL、Operon、韓国に2時間保管して凍結させた後、室温で解凍させる過程を2回実施して細胞を溶解させた。細胞溶解物Celllysateを回収して遠心分離機で遠心分離Micro17TR、HANILSCIENCEINDUSTRAL、韓国4°C、13000rpm、30分を実施した後、上層液を取って総タンパクtotalprotein定量に使用した。この過程で得られた上層液を96ウェルプレートの各ウェルに40μlずつ入れた。BCAプロテインアッセイキットproteinassaykitLotNo.:KK140637、PierceBiotechnologyInc.、米国で提供された標準液standardsolutionを段階希釈して250、125,50、25,5及び0μg/mLに調剤した後、各ウェルに40μlずつ入れた。アッセイキットで提供された試薬混合液を各ウェルに160μlずつ添加した。以後、60°C、インキュベーターNB-201V、n-Biotec、韓国で30分間反応させた。反応完了後、ELISAリーダーPowerWaveXS、BioTekInstruments、Inc.、米国を用いて562nmで各ウェルの吸光度を測定した。標準曲線Standardcurveの数式に各ウェルの吸光度を代入して試験物質、比較物質、陽性対照物質及び陰性対照物質を添加したウェルの総タンパク質量を計算した。さらに、上記の過程で得られた上層液をプロコラーゲンタイプIC‐ペプチドEIAキットLotNo.:AB01520C、TakaraBioInc.、日本で提供された96ウェルプレートの各ウェルに100μlずつ入れた。Kitで提供された標準液を段階希釈640、320、160、80、40、20、10及び0ng/mLして各ウェルに100μlずつ入れた。その後、37°C、インキュベーターで2時間反応させた。反応完了後、各ウェルの反応液を除去し、PBSを各ウェルに400μlずつ入れて洗浄3回繰り返すした。キットで提供された溶液1を各ウェルに100μlずつ入れた。そして、37°Cで1時間反応させた。反応完了後、各ウェルの反応液を除去し、PBSを各ウェルに400μlずつ入れて洗浄4回繰り返すした。キットで提供されたテトラメチルベンジジンTMBZ基質溶液substratesolutionを各ウェルに100μlずつ入れた。そして、30°Cで15分間反応させた。その後、停止液stopsolution1NH2SO4溶液を各ウェルに100μlずつ添加して反応を完了させ、ELISAリーダーを用いて450nmで各ウェルの吸光度を測定した。標準曲線の数式に吸光度を代入して試験物質、陽性対照物質及び陰性対照物質を添加したウェルのプロコラーゲンタイプIの量を計算した。陰性対照物質、試験物質及び陽性対照物質を添加したウェルのプロコラーゲンタイプIの量を総タンパク質量で分けて補正されたプロコラーゲンタイプIの量を計算した。補正されたプロコラーゲンタイプIの量を次の算式に代入して生成率SynthesisrateofprocollagentypeIを計算した。プロコラーゲンタイプIの生成率=B-A/B×100ここで、Aは試験物質または陽性対照物質のプロコラーゲンタイプIの量、Bは陰性対照物質のプロコラーゲンタイプIの量である。本試験は3回繰り返して実施し、結果に反映した。実験で得られたプロコラーゲンタイプIの生成率は、統計処理プログラムであるSASversion9.1.3、SASInstituteInc.、Cary、NC、米国を使用して統計処理を実施した。プロコラーゲンタイプIの生成率はバートレット検定Bartletttestを実施して等分散性を検定した有意水準:0.05。プロコラーゲンタイプIの生成率が等分散性である場合、一元配置分散分析One-wayANOVAを実施した有意水準:0.05。陰性対照群に対する各試験群の有意性を確認するため、ダネットt-検定Dunnett’st-testの多重検定を実施した。その結果を図1に示した。図1を見れば、10及び100nM濃度のバルデナフィルのプロコラーゲンタイプI生成率は、陰性対照群100.0±0.0と比べて統計学的に有意義に増加p<0.01:10nM=140.7±7.8、100nM=162.7±10.0した。10及び100nM濃度のタダラフィルのプロコラーゲンタイプI生成率は、陰性対照群100.0±0.0と比べて統計学的に有意義に増加p<0.01:10nM=147.2±8.1、100nM=174.7±10.2した。そして、10nM濃度のシルデナフィルのプロコラーゲンタイプI生成率は陰性対照群100.0±0.0と比べて統計学的に有意義な差108.6±8.1を示さなかったが、100nM濃度では有意義に増加p<0.01、160.7±12.1した。35.2μg/mL200μM濃度の陽性対照群のプロコラーゲンタイプI生成率は、陰性対照群と比べて統計学的に有意義に増加p<0.01:35.2μg/mL;175.7±11.5した。これらの結果から、PDE5抑制剤がしわ改善効果を奏することが分かった。皮膚しわ改善効果の評価実質的にPDE5抑制剤が、動物モデルでもしわ改善効果が奏するか否かを調べた。7週齢の無毛マウスにUVB290~320nm、312nm照射でしわを誘発し、本発明による化合物または対照群を塗布して本発明による化合物が誘発されたしわに及ぼす影響を評価した。より具体的に、1~2週目には1MEDMinimalEdemalDoseで60mJ/cm2を一週間に3日照射し、3週目には2MED120mJ/cm2を一週間に3日照射し、4週目には3MED180mJ/cm2を一週間に3日照射し、5~8週目には4MED240mJ/cm2を一週間に3日照射し、9~15週目には4MED240mJ/cm2を一週間に5日照射し、16~17週目にはスクアレン‐OOHUVを照射して酸化したスクアレンを1回約0.5mlずつ筆で塗布し、さらに強いしわを誘発した。その後、14日間、本発明による化合物または対照群を一日二回塗布し、その後、皮膚観察写真を撮影して図2ないし図5に示した。図2正常群は、UVを照射せず、しわを誘発していない群n=4の写真結果である。週齢の増加とともに、UVを照射していない群でも自然なしわが少しできるが、深くなく、非常に薄いしわであった。図3陰性対照処理群は、UVを照射してしわ誘発したが、有効成分の投与なく、媒質20EtOH、30DW,50PEGのみを塗布した群n=6の写真結果である。UVを照射してしわ誘発した後、媒質のみを2週間塗布した群ではしわが深く、しわの数も多いことが観察できた。図4シルデナフィル処理群は、しわ誘発後、代表的なPDE5抑制剤であるシルデナフィル10mM約5を塗布した群n=7の写真結果である。シルデナフィル投与群では、しわ改善効果が観察され、皮膚がきれいに見えることが観察できた。図5陽性対照処理群は、対照群であるレチノイン酸retinoicacid0.05を塗布した群n=6の写真結果である。レチノイン酸を塗布した結果、皮膚に角質ができ、次々と剥がれた。それで、一日二回から一日一回の塗布に変更したが、相変わらず皮膚に角質ができ、多少剥がれる傾向が観察された。若干のしわ改善も観察されたが、皮膚がきれいになるよりは角質ができる程度がひどかった。"