"N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素のR-およびS-鏡像異性体またはその薬学的に有効な塩を含み、2未満のS-鏡像異性体を含む組成物。1未満のS-鏡像異性体を含む、請求項1に記載の組成物。N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素のR-およびS-鏡像異性体またはその薬学的に有効な塩から構成される、請求項1に記載の組成物。1未満のS-鏡像異性体から構成される、請求項3に記載の組成物。経口投与のための単位剤形で提供され、約25-100mgの量で存在する、請求項1~4のいずれかに記載の組成物。約25、50、75、または100mgの量で存在する、請求項5に記載の組成物。約100mgの量で存在する、請求項5に記載の組成物。前記単位経口剤形は錠剤またはカプセルである、請求項5~7のいずれかに記載の組成物。治療の必要な被験体において、ロイコトリエン関連病態を治療するのに使用するための請求項1~8のいずれかに記載の組成物。前記被験体はヒトである、請求項9に記載の使用のための組成物。前記病態は心発作、脳卒中、末梢動脈疾患、循環器疾患、炎症性疾患、癌、虚血誘導心筋損傷、脳卒中またはくも膜下出血後のロイコトリエンの形成に起因する中枢神経系病態、アレルギー、または線維症である、請求項9または10に記載の使用のための組成物。前記病態は動脈硬化プラークにより引き起こされる循環器疾患である、請求項9または10に記載の使用のための組成物。前記炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼性炎症性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、乾癬、成人呼吸促迫症候群、炎症性腸疾患、またはエンドトキシンショック症候群である、請求項11に記載の使用のための組成物。前記癌はメラノーマ、中皮腫、膵臓癌、肺癌、食道癌、前立腺癌、大腸癌、白血病またはリンパ腫である、請求項11に記載の使用のための組成物。本発明によれば、患者へのN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素、その薬学的に有効な塩、または薬学的に許容される加水分解性エステルの投与は、動脈硬化プラークにより引き起こされる心発作、脳卒中または末梢動脈疾患、循環器疾患、および他の炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患COPD、眼性炎症性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、乾癬、成人呼吸促迫症候群、炎症性腸疾患、エンドトキシンショック症候群、癌、例えば白血病およびリンパ腫、虚血誘導心筋損傷、および脳卒中またはくも膜下出血後のロイコトリエンの形成に起因する中枢神経系病態にかかりやすい患者を治療するのに有効であることが発見されている。さらに、本発明の組成物または1つ以上のその薬学的に許容される塩の患者への投与は下記の治療に有効である:アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹;線維症、例えば喘息における気道リモデリング、肺移植後の閉塞性細気管支炎、特発性肺線維症、強皮症および石綿肺;他の肺症候群、例えば急性肺損傷または成人呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞型睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症および他の型の気管支拡張症および気管支肺異形成症;炎症性疾患、例えば関節炎骨関節炎および痛風を含む、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬および炎症性腸疾患;全身性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、血管炎例えば、全身性エリテマトーデス、Churg-Strauss症候群、およびHenoch-Schonlein紫斑病および移植拒絶;および癌、例えば固形腫瘍メラノーマ、中皮腫、膵臓、肺、食道、前立腺および大腸癌を含む、白血病およびリンパ腫。患者という用語は、本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩を用いて治療または防止である1つ以上の疾患にかかりやすいいずれのヒトまたは哺乳類被験体も含む。これは、家族歴、遺伝子検査または他のリスク因子の存在例えば、喫煙、高血圧、高コレステロール、糖尿病、肥満を考慮して、本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩が治療に有効である疾患に対する素因を有する患者を含む。本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩が、そうでなければ、本発明の組成物が治療に有効である疾患にかかりやすく、これらの疾患のいずれも有していると診断されていない患者において使用される場合、本発明の組成物はこれらの疾患のための予防として使用される。これは、本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩の投与が、これらの疾患の任意の1つ以上の発症の可能性を減少させることを意味する。本発明によれば、本発明の組成物または1つ以上のその薬学的に許容される塩が患者に投与される場合、組成物はその効果を示し、特定のN-ヒドロキシ尿素と一般に関連する毒性または有害作用を最小に抑え、または排除することが発見されている。このため、本発明の組成物または1つ以上のその薬学的に許容される塩は、高用量であっても、毒性または毒性の程度および特定のN-ヒドロキシ尿素に関連する有害作用の付随するレベルを生成させずに、ヒト患者に投与させることができる。ハロゲンという用語は、すべてのハロゲン、特に、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を含む。薬学的に許容される塩により、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、合理的な利益/リスク比に見合うそれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野においてよく知られている。例えば、S.M.Bergeらは、薬学的に許容される塩をJPharmaceuticalSciences197766119において詳細に記載する。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または別々に、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、など、ならびに無毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えば、限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、などを含む。本開示では、化合物の名称および構造式は、便宜上場合によっては特定の異性体を表すが、本発明の組成物中の化合物は全ての異性体、例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体など構造的に起こるおよび異性体混合物を含むことができ、便宜上その式の記載に限定されず、異性体のいずれか一つまたは混合物であってもよい。よって、不斉炭素原子が分子中に存在してもよく、光学活性化合物およびラセミ化合物が本化合物中に存在してもよいが、本発明はそれらに限定されず、いずれも含む。さらに、結晶多形が存在し得るが、限定するものではなく、任意の結晶形は単一または結晶形混合物、または無水物または水和物であってもよい。さらに、本化合物のインビボの分解により生成されるいわゆる代謝産物は、本発明の範囲に含まれる。本明細書で記載される化合物のいくつかの構造は、不斉キラル炭素原子を含むことに注意すべきである。したがって、そのような非対称から生じる異性体は、別記されない限り、本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、実質的に純粋な形態で、古典的な分離技術により、および立体化学的に制御された合成により得ることができる。本明細書で記載される化合物は、立体異性体型で存在することができ、よって、個々の立体異性体として、または混合物として生成させることができる。異性は、同一の分子式を有するが、その性質、またはそれらの原子の結合配列、またはそれらの原子の空間配列が異なる化合物を意味する。原子の空間配列が異なる異性体は、立体異性体と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、ジアステレオマーと称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、鏡像異性体、または時として光学異性体と称される。4つの同一でない置換基に結合された炭素原子はキラル中心と称される。キラル異性体は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。反対のキラリティの2つの鏡像異性体型を有し、個々の鏡像異性体または鏡像異性体の混合物として存在し得る。等量の反対のキラリティの個々の鏡像異性体型を含む混合物はラセミ混合物と称される。1を超えるキラル中心を有する化合物は、2n-1鏡像異性体対を有し、ここでnはキラル中心の数である。1を超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物ジアステレオマー混合物と称されるとして存在し得る。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置RまたはSにより特徴づけられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間配列を示す。考慮中のキラル中心に結合された置換基は、SequenceRuleofCahn、IngoldandPrelogに従いランク付けされる。612CahnetalExperientia19561281CahnJChemEduc196441116。本発明により使用される本発明の組成物または1つ以上のその薬学的に許容される塩は、組成物中の1つ以上の不斉またはキラル中心の存在のために立体異性を示す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を企図する。所望の鏡像異性体は、キラル合成により、市販のキラル開始材料から、当技術分野においてよく知られた方法により得られ、または鏡像異性体の混合物から、公知の技術を用いた分割により得ることができる。本発明の特定の実施形態によれば、生成される本発明の組成物の実質的に全てがR-鏡像異性体である。少量のS-鏡像異性体しか存在しない。これは好都合であり、というのも、本発明の組成物のS-鏡像異性体はしばしば、R-鏡像異性体よりも治療的に有効でなく、場合によっては幾人かの患者に投与された場合毒性となる。特定の実施形態では、生成された本発明の組成物は5重量未満のS-鏡像異性体を有する。他の特定の実施形態では、生成された本発明の組成物は4、3、2または1重量未満のS-鏡像異性体を有する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は2重量未満のS-鏡像異性体を有する。さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物は1重量未満のS-鏡像異性体を有する。本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩を投与することにより患者における疾患を防止および治療する際には、全身的に、注入により、経口で、または局所的に投与することができる。一般に、本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩は、ヒト患者に、そのような患者において疾患を防止および治療するのに有効な任意の量で投与することができる。そのような治療および防止を実施する際に、本発明の組成物および/または1つ以上のそれらの薬学的に許容される塩は好ましくは、約25~約150mg/日の用量で経口投与される。他のより特定的な実施形態では、本発明の組成物および/または1つ以上のそれらの薬学的に許容される塩は、約50~約125mg/日、約75~約100mg/日または約100~約150mg/日の用量で投与される。特定の重篤な生命にかかわる疾患の治療では、より高い用量の本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩が企図される。特定の実施形態では、重篤な生命にかかわる疾患の治療のために、約0.3~3.0mg/kgの用量が投与される。他の実施形態では、重篤な生命にかかわる疾患の治療のために、200mg/日までの用量が投与される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩が1日あたり2回の100mgの用量で投与される。特定の実施形態によれば、重篤な生命にかかわる疾患としては、癌、例えば白血病およびリンパ腫、成人呼吸促迫症候群およびエンドトキシンショック症候群が挙げられる。別の実施形態では、本発明の組成物および/または1つ以上のそれらの薬学的に許容される塩は、本発明の組成物が子供に投与される場合、約0.2~約2.0mg/kg患者の体重/日の用量で投与される。用量は、固体経口単位剤形、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、ピル、粉末、顆粒など、ならびに液体経口剤形、例えば溶液、シロップ、懸濁液、エリキシルなどで経口投与することができる。一般に、単位剤形は本発明の組成物またはその薬学的に許容される塩を、約25~150mgの量で含むべきである。単位経口剤形のうち、カプセルおよび錠剤が、とりわけ好ましい。薬物が経口投与される場合、一般に、一定間隔で都合良く食事時間に、または1日1回投与される。本発明の組成物および/またはその1つ以上の薬学的に許容される塩は、診断された循環器疾患を治療するために使用される場合、経口投与される。本発明の組成物および/またはその1つ以上の薬学的に許容される塩は非経口で投与することができる。非経口投与という用語は、静脈内、眼、眼内、筋内、腹腔内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方法を示す。非経口投与のための医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水または非水溶液、分散物、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射溶液または分散物に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどおよび好適なそれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射用有機エステル例えばエチオールオレアートethyololeateが挙げられる。好ましい実施形態では、本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩は、炎症性眼障害の治療のために投与される場合、眼に投与される。さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩は、炎症性眼障害の治療のために投与される場合、眼内投与される。非経口投与では、本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩は、上記で説明される経口投与と同じ1日用量で投与することができる。全身投与の場合、用量は、治療する医師により決定される個々の患者の要求によって変動する。しかしながら、一般に、全身投与の投与方法に関係なく、上記で説明される経口投与と同じ1日用量が好ましい。用量は1回用量として、または患者の要求に従い医師により決定された投与計画に比例した複数回投与で投与することができる。そのような全身投与のための組成物の調製において、これらの組成物は本発明の組成物および/または1つ以上のその薬学的に許容される塩ならびに前記組成物またはその塩と適合する薬学的に許容される担体を含む。そのような組成物の調製において、任意の従来の薬学的に許容される担体が使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、用量は、経口剤形である。特定の実施形態では、経口剤形は、25、50、75または100mgの本発明の組成物を含む。好ましい実施形態によれば、経口剤形は約80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145または150mgの本発明の組成物を含む。指摘されたように、経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物が少なくとも1つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/またはaフィラーまたは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b結合剤、例えば例として、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、c保水剤、例えばグリセロール、d崩壊剤、例えば、寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e溶液遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば4級アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えば例として、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、h吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。同様の型の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて、フィラーとして使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術においてよく知られた他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、任意で不透明剤を含んでもよく、活性成分のみを、または優先的に、腸管の特定の一部で、任意で遅延様式で放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマ物質およびワックスが挙げられる。活性組成物はまた、適切な場合、1つ以上の上記賦形剤を用いて、マイクロカプセル化形態とすることができる。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば例として、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実、ピーナツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含むことができる。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天-寒天、およびトラガント、およびそれらの混合物を含み得る。本発明の組成物は、図1-5で示される方法から誘導されるプロセスを用いて合成される。本発明によるN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素を生成するために、LHPを、1-R-ブト-3-イン-2-イル-1-ヒドロキシ尿素RHPまたはR-N-ヒドロキシブト-3-イン-2-アミンNRHPと反応させなければならない。本発明の合成によれば、S-ブト-3-イン-オールが最初にRHPまたはNRHPに変換される。RHPを生成する1つの方法を、図1に示す。図1は、S-ブト-3-イン-オールから開始するRHPの合成を示し、それはMitsunobu反応を受け、その後、水酸化アンモニウムおよびテトラヒドロフランと反応し、RHPを形成する。RHPまたはNRHPを生成する別の方法を図2に示す。図2は、RHPの生成のための好ましい実施形態を示す。この実施形態では、S-ブト-3-イン-オールは、4-トルエンスルホニルクロリドと、トリエチルアミンおよびジクロロメタンを用いて反応してS-ブト-3-イン-オールのトルエン誘導体を形成し、または塩化メシルと反応してS-ブト-3-イン-オールのメシル誘導体を形成する。これらの誘導体のいずれかは、メタノールおよびヒドロキシルアミンと反応して、NRHPを形成することができ、これは、シアン酸カリウムおよび濃塩酸と反応させると、RHPを形成する。LHPおよびRHPまたはNRHPを組み合わせてN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素を形成させることができる複数の他の方法が存在する。図3は、LHPおよびNRHPのCH2CN2PdCl2、ヨウ化銅I、トリフェニルホスフィン、i-プレニルアンモニアおよび酢酸エチルを用いた、R-4-5-4-フルオロベンジルチオフェン-2-イル-N-ヒドロキシブト-3-イン-2-アミンを形成する反応を示す。これはその後、シアン酸カリウム、塩酸、および酢酸エチルと反応し、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素を形成する。この方法の不利益は、依然として、複数の結晶化を必要とすることであり、しかしながら、本発明の特定の実施形態によれば、NRHPの使用は、RHPとの安定性の問題のために、RHPよりも好ましい。図4は、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素を生成する好ましい方法を示す。LHPおよびNRHPは、図3のように反応されるが、水酸化アンモニウム洗浄および硫酸とのインキュベーションにより、R-4-5-4-フルオロベンジルチオフェン-2-イル-N-ヒドロキシブト-3-イン-2-アミンの硫酸塩が生成し、これはその後、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素に変換される。本開示は、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素および関連化合物を生成する方法を提供する。これらの方法は、図4に示されるLHPのNRHPとの反応および図5に示されるLHPおよびNRHPとのパラジウムカップリングの使用を含む。下記実施例の全てにおいて使用されるN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素は、2未満のS-鏡像異性体を含む。実施例1.第2相急性冠動脈症候群ACS研究この研究は、患者におけるACS事象後12週でのロイコトリエン産生を減少させることにおけるN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素による治療の有効性を証明し、そのようなロイコトリエン産生の減少はアテローム性動脈硬化に影響し得る補強画像データ証拠を提供した。このランダム化プラセボ対照研究では、急性冠動脈症候群ACS後3週に191の患者をランダム化し、25、50、または100mgのN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素またはプラセボqdを12週間摂取させた。ベースライン評価を治療開始時に実施し、これらのベースライン結果を、治療研究中様々な追跡調査期間繰り返し評価と比較した。ベースラインで多検出器64スライス冠血管コンピュータ断層撮影MDCT検査を受けた93の患者のサブセットは、合計24週間研究薬物適用を続け、繰り返し走査を受けた。患者は、実施例3で調製される2カプセルを12週または24週間投与することにより、25mg、50mg、または100mgのN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素または対応プラセボの1日1回経口投与を受けた。エクスビボロイコトリエンB4LTB4および高感度C反応性タンパク質hsCRPの測定のための血液試料、および尿中ロイコトリエンE4LTE4レベルの測定のための尿試料を2、6および12週に投薬前に収集した。血液試料をエクスビボLTB4に対し酵素結合免疫吸着測定法により、hsCRPに対し免疫比濁法によりアッセイした。尿試料を、LTE4に対し、タンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィーLC/MS/MSを用いてアッセイした。合計24週間研究薬物適用を続けた患者では、造影CT試験をベースラインで、および24週の治療後、64-スライススキャナを用いて実施した。標的プラーク病変は、少なくとも20の管腔狭窄を引き起こす左大、左上行前、左回旋また右冠動脈の近位または中央部分に位置する<60HUの測定可能な低密度構成成分を有する非石灰化プラークとして事前に規定した。結果分析前に、患者は、測定の観察者内および観察者間変動性の評価のために、それらのMDCT試験を同じレビュアーによりおよびまた、第2のレビュアーにより2度評価してもらった。結果図6に示されるように、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素は、トラフ薬物レベルで全ての用量でP<0.0001および用量依存的様式で、エクスビボロイコトリエンLTB4を著しく減少させ、100mg群の患者の>90で約80の阻害を有した。N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素はまた、図7に示されるように、全ての用量で尿中ロイコトリエンLTE4を著しく減少させた。HsCRPレベルは、ベースラインで異なっていたが、12週までN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素の全ての用量で減少した表1。事前の評価では、プラセボに比べ、100mg群では24週にhsCRPの67の減少があったP=0.0002、表1および図8。N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素100mg群内では、12~24週の間hsCRPの著しい減少がありP<0.01、プラセボ群内では同じ期間中hsCRPの著しい増加がありP<0.02;100mg群はまた、25および50mg治療群とは、24週でのhsCRP減少において著しく異なった。図9に示されるように、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素VIA-2291の3つの用量は全て、24週の一連のMDCT画像において、プラセボに比べ非石灰化プラーク体積および新しいプラーク病変を減少させた。実施例2.第2相頸動脈内膜切除術CEA研究この研究は、待機頸動脈内膜切除CEA手術を受けた頸動脈狭窄を有する男性および女性患者での環器疾患および動脈硬化プラークの安定化におけるN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素による治療の有効性を証明した。ランダム化二重盲検プラセボ対照研究では、有意の頸動脈狭窄60-90を有する50人の患者を、1日1回12週間、CEAを受ける前に、経口投与された100mgのN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素またはプラセボを用いて治療し、その時に、動脈内膜切除術組織プラークを収集し、その後の組織分析のために保存した。ベースライン評価を治療開始時に実施し、これらのベースライン結果を、治療の様々な追跡調査期間中繰り返し評価と比較した。治療を12週間実施し、この時に、これらのベースライン評価を実施し、比較した。患者は、実施例3で調製される2カプセルを12週間投与することにより、100mgのN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素または対応プラセボの合計1日1回経口投与を受けた。エクスビボLTB4およびhsCRPの測定のための血液試料、および尿中LTE4レベルの測定のための尿試料を2、6および12週に投薬前に収集した。血液試料をエクスビボLTB4に対し酵素結合免疫吸着測定法により、hsCRPに対し免疫比濁法によりをアッセイした。尿試料を、LTE4に対し、タンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィーLC/MS/MSを用いてアッセイした。100mgのN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素による12週の治療の終わりに、患者はCEAを受け、この時に、動脈内膜切除術組織プラークを収集し、10ホルマリンおよびパラフィンブロック中で固定し、その後の組織分析のために保存した。標準免疫組織化学法を使用して、全てのプラーク試料を染色した。プラーク免疫組織学結果の分析前に、プラークを形態に従い、許容される方法により分類した。各プラークの一部はまた、全RNAの単離および逆転写後、TaqMan登録商標HighCapacitycDNAアッセイを使用して炎症性遺伝子発現に対し分析した。分析LTB4、LTE4およびhsCRPバイオマーカデータをベースラインからの変化比較を用いて評価し、ANCOVAを使用して治療群を比較し、ここで、共変数は評価項目のベースライン値であった。正規性および並列性のモデル仮定を確認し、必要に応じて、対数変換または三分位分析を使用した。全ての試験は、遺伝子発現分析を除き、両側で0.05レベルの有意性で実施した。遺伝子発現データの統計分析をδCt値に対し、両側t検定により実施した。遺伝子発現変化を、いずれかの方向での2倍を超える倍変化により、または0.1未満の有意性レベルにより、有意であると考えた。プラークエンドポイントでは、t検定を使用して治療群間の結果を比較した。結果図10に示されるように、プラセボと比較して、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素100mgは、統計学的に有意にエクスビボLTB4を約90p<0.0001、尿LTE4を65p<0.01およびhsCRPを2.0mg/Lp<0.01だけ減少させた二次エンドポイント。頸動脈プラークにおける相対的な壊死コア厚の探査分析はプラセボと比較して、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素で治療した患者由来の破裂を起こしやすい組織学的サブタイプを有するプラークは、著しく減少した21、p<0.02相対的な壊死コア厚を有したことを証明した図11を参照されたい。図12に示されるように、これらのプラークサブタイプはまた、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素治療患者において、炎症性遺伝子の発現、例えばIL-6、IL8、IL-10、MMP9、I-κ-B、オステオポンチンの減少を示した。実施例3N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素のカプセルを下記手順により製造した。N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素カプセルを3つの強度で製造した:25mg、50mgおよび75mg。これらのカプセルを、3つの異なる充填重量の50活性製剤で充填し、3つの強度を達成した。成分およびパッケージング構成成分は、3つ全ての強度に対し同一とした。N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素カプセルを、50N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドンおよびUSP水を含む、7つのサブバッチから構成される一般的な湿式顆粒化を用いて製造した。7つのサブバッチを乾燥させ、粉砕し、クロスポビドン、ベヘン酸グリセリル、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。粉砕され、ブレンドされた材料をその後、指定された充填重量までカプセル化させた。一般的な顆粒化のバッチ組成を表2に示す。N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素カプセル、25mgのバッチ組成を表3に示し、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素カプセル、50mgのバッチ組成を表4に示し、N-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素カプセル、75mgのバッチ組成を表5に示す。本発明はまた、100mgのN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素を含むN-[3-[5-[4-フルオロフェニルメチル]-2-チエニル]-1-メチル-2-プロピニル]-N-ヒドロキシ尿素カプセルを提供する。"