"下記式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。[式中、Aは、共有結合、CH2、CH2CH2およびCH2CH2CH2からなる群から選択され;Bは、CH2およびCH2CH2からなる群から選択され;ただし、AがCH2CH2CH2の場合、BはCH2であり;Yは、共有結合、CH2およびCH2CH2からなる群から選択され;Zは、共有結合、CH2およびCH2CH2からなる群から選択され;ただし、YがCH2CH2である場合、Zは共有結合であり;さらには、ZがCH2CH2である場合、Yは共有結合であり;R1は、からなる群から選択され;R3は、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され;R4は、水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲンおよびニトロからなる群から選択され;R5は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、5-テトラゾリル、-NR6SO2R7、-CNR6NR7R8、-CH2CNR6NR7R8、-CNOR6R7、-CNCNR6、-CNNR6R7R8、-SO2OR6および-SO2R6からなる群から選択され;R6、R7およびR8は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;R9は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ベンジルオキシカルボニル、シアノアルキル、ジヒドロ-3-ピリジニルカルボニル、水酸基、ヒドロキシアルキルおよびフェノキシカルボニルからなる群から選択される。]R1がからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。下記式IIの構造を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。Yが共有結合であり、ZがCH2である請求項3に記載の化合物。Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1がである請求項3に記載の化合物。シス-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;5-[1S,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリル;-シス-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;2-ブロモ-5-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリル;1R,5S-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-5-アジド-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-5-アジド-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;および1R,5S-6-5-アジド-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンからなる群から選択される請求項5に記載の化合物。5-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリルである請求項5に記載の化合物。YがCH2であり、Zが共有結合である請求項3に記載の化合物。YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1がである請求項3に記載の化合物。1R,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンおよび1R,5R-6-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンからなる群から選択される請求項9に記載の化合物。YがCH2CH2であり、Zが共有結合である請求項3に記載の化合物。YがCH2であり、ZがCH2である請求項3に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2CH2である請求項3に記載の化合物。Yが共有結合であり;ZがCH2CH2であり;R1がである請求項3に記載の化合物。シス-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1S,6R-シス-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;-シス-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;5-[1R,6S-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-8-イル]ニコチノニトリル;1S,6R-5-[3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-8-イル]ニコチノニトリル;1S,6R-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,6S-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1S,6R-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,6S-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1S,6R-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,6S-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1S,6R-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;および1R,6S-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンからなる群から選択される請求項14に記載の化合物。下記式IIIの構造を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。Yが共有結合であり、Zが共有結合である請求項16に記載の化合物。Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1がである請求項16に記載の化合物。1R,5R-2-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンである請求項18に記載の化合物。YがCH2であり、Zが共有結合である請求項16に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2である請求項16に記載の化合物。Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1がである請求項16に記載の化合物。シス-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;シス-1-6-クロロ-3-ピリジニル-5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリル;3aS,6aS-1-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;および5-3aS,6aS-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリルからなる群から選択される請求項22に記載の化合物。YがCH2CH2であり、Zが共有結合である請求項16に記載の化合物。YがCH2であり、ZがCH2である請求項16に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2CH2である請求項16に記載の化合物。下記式IVの構造を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。Yが共有結合であり、Zが共有結合である請求項27に記載の化合物。Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1がである請求項27に記載の化合物。シス-3-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;5-[1R,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル]ニコチノニトリル;および1R,5R-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンからなる群から選択される請求項29に記載の化合物。YがCH2であり、Zが共有結合である請求項27に記載の化合物。YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1がである請求項27に記載の化合物。シス-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-5-ブロモ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5-エチニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5-ブロモ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イルニコチノニトリル;3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモニコチノニトリル;3aR,6aR-5-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5-エチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]メタノール;3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]アセトニトリル;および3aR,6aR-5-[6-ブロモ-5-メトキシメチル-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールからなる群から選択される請求項32に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2である請求項27に記載の化合物。Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1がである請求項27に記載の化合物。シス-2-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-メチル-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-クロロ-3-ピリジニル-5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-3-キノリニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-5-エトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-5-プロポキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-クロロ-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;およびシス-2-[5-2,2,2-トリフルオロエトキシ-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールからなる群から選択される請求項35に記載の化合物。YがCH2CH2であり、Zが共有結合である請求項27に記載の化合物。YがCH2CH2であり;Zが共有結合であり;R1がである請求項27に記載の化合物。シス-6-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;およびシス-6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジンからなる群から選択される請求項38に記載の化合物。YがCH2であり、ZがCH2である請求項27に記載の化合物。下記式Vの構造を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。Yが共有結合であり、Zが共有結合である請求項41に記載の化合物。YがCH2であり、Zが共有結合である請求項41に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2である請求項41に記載の化合物。YがCH2CH2であり、Zが共有結合である請求項41に記載の化合物。YがCH2であり、ZがCH2である請求項41に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2CH2である請求項41に記載の化合物。下記式VIの構造を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。Yが共有結合であり、Zが共有結合である請求項48に記載の化合物。YがCH2であり、Zが共有結合である請求項48に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2である請求項48に記載の化合物。YがCH2CH2であり、Zが共有結合である請求項48に記載の化合物。YがCH2であり、ZがCH2である請求項48に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2CH2である請求項48に記載の化合物。下記式VIIの構造を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。Yが共有結合であり、Zが共有結合である請求項55に記載の化合物。Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1がである請求項55に記載の化合物。シス-3-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,6S-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;およびシス-5-[3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-3-イル]ニコチノニトリルからなる群から選択される請求項57に記載の化合物。YがCH2であり、Zが共有結合である請求項55に記載の化合物。Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1がである請求項55に記載の化合物。シス-6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンである請求項60に記載の化合物。YがCH2CH2であり、Zが共有結合である請求項55に記載の化合物。下記式VIIIの構造を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。Yが共有結合であり、Zが共有結合である請求項63に記載の化合物。YがCH2であり、Zが共有結合である請求項63に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2である請求項63に記載の化合物。下記式IXの構造を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。Yが共有結合であり、Zが共有結合である請求項67に記載の化合物。YがCH2であり、Zが共有結合である請求項67に記載の化合物。Yが共有結合であり、ZがCH2である請求項67に記載の化合物。製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。哺乳動物における神経伝達物質放出を選択的に制御する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。処置を必要とする宿主哺乳動物において神経伝達物質放出を制御することで障害を改善する障害の治療方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥過活動性障害、抑鬱、ニコチン禁断症候群、トゥーレット症候群および精神分裂病からなる群から選択される請求項73に記載の方法。前記障害が疼痛である請求項73に記載の方法。哺乳動物における疼痛の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、非ステロイド系抗炎症剤および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。哺乳動物における疼痛の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、オピオイドおよび製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。哺乳動物における疼痛の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、三環系抗鬱薬および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。哺乳動物における疼痛の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、抗痙攣薬および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。発明を実施するための最良の形態本発明の1実施形態では、R1がから選択され;A、B、Y、Z、R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式Iの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、下記式IIの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。式中、Y、Z、R1およびR9は式Iで定義の通りである。別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIの化合物が開示される。別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式IIの化合物が開示される。別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIの化合物が開示される。別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式IIの化合物が開示される。別の実施形態では、YがCH2CH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIの化合物が開示される。別の実施形態では、YがCH2であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIの化合物が開示される。別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2CH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIの化合物が開示される。別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2CH2であり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式IIの化合物が開示される。別の実施形態では、YおよびZが式Iで定義の通りであり;R9が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく;R1がであり;R3が水素またはハロゲンから選択され;R4が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され;R5が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式IIの化合物が開示される。代表的な式IIの化合物には、1R,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5R-6-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;5-[1S,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリル;1S,5R-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;2-ブロモ-5-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリル;1R,5S-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;5-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリル;シス-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1S,6Rシス-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;-シス-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;5-[1R,6S-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-8-イル]ニコチノニトリル;1S,6R-5-[3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-8-イル]ニコチノニトリル;1R,5S-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,5S-6-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,6Rシス-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,6S-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1S,6R-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,6S-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1S,6R-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,6S-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1S,6R-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,6S-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1S,5R-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-5-アジド-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;1R,5S-6-5-アジド-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;および1R,5S-6-5-アジド-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。式IIを代表する下記の別の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。シス-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-6-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-6-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-8-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-6-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-8-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-7-3-ピリジニル-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-7-6-クロロ-3-ピリジニル-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-7-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-7-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-7-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-7-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-7-6-メチル-3-ピリジニル-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;およびシス-7-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン。本発明の別の実施形態では、下記式IIIの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。式中、Y、Z、R1およびR9は式Iで定義の通りである。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式IIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式IIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2CH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2CH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YおよびZが式Iで定義の通りであり;R9が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく;R1がであり;R3が水素またはハロゲンから選択され;R4が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され;R5が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式IIIの化合物が開示される。代表的な式IIIの化合物には、1R,5R-2-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;シス-1-6-クロロ-3-ピリジニル-5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリル;3aS,6aS-1-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;および5-3aS,6aS-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。式IIIを代表する下記の別の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。シス-1-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;シス-1-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;シス-1-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;シス-1-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;シス-1-6-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;およびシス-1-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール。本発明の別の実施形態では、下記式IVの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。式中、Y、Z、R1およびR9は式Iで定義の通りである.本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IVの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式IVの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR5が式Iで定義の通りである式IVの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合でり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式IVの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IVの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1がから選択され;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式IVの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2CH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IVの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2CH2であり;Zが共有結合であり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式IVの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IVの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YおよびZが式Iで定義の通りであり;R9が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく;R1がであり;R3が水素またはハロゲンから選択され;R4が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され;R5が、水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式IVの化合物が開示される。代表的な式IVの化合物には、シス-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-5-ブロモ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aS,6aS-5-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;シス-2-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-メチル-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-クロロ-3-ピリジニル-5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-3-キノリニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-5-エトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-5-プロポキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-クロロ-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-[5-2,2,2-トリフルオロエトキシ-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-6-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-3-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;5-[1R,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル]ニコチノニトリル;1R,5R-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;3aR,6aR-5-5-エチニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5-ブロモ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イルニコチノニトリル;3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモニコチノニトリル;3aR,6aR-5-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;3aR,6aR-5-5-エチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]メタノール;3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]アセトニトリル;および3aR,6aR-5-[6-ブロモ-5-メトキシメチル-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。式IVを代表する下記の別の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。シス-3-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-3-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-3-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-3-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-3-6-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-3-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン;シス-2-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-6-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-2-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール;シス-5-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;シス-5--5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;シス-5-6-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール;およびシス-5-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール。本発明の別の実施形態では、下記式Vの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。式中、Y、Z、R1およびR9は式Iで定義の通りである。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式Vの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式Vの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式Vの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2CH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式Vの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式Vの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2CH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式Vの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YおよびZが式Iで定義の通りであり;R9が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく;R1がであり;R3が水素またはハロゲンから選択され;R4が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され;R5が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式Vの化合物が開示される。式Vを代表する下記の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。シス-1-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-1-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-1-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-1-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-1-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-1-6-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-1-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;シス-4-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;シス-4-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;シス-4-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;シス-4-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;シス-4-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;シス-4-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;シス-4-6-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン;およびシス-4-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン。本発明の別の実施形態では、下記式VIの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。式中、Y、Z、R1およびR9は式Iで定義の通りである。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2CH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2CH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YおよびZが式Iで定義の通りであり;R9が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく;R1がであり;R3が水素またはハロゲンから選択され;R4が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され;R5が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式VIの化合物が開示される。式VIを代表する下記の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。シス-5-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;シス-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;シス-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;シス-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;シス-5-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;シス-5-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;シス-5-6-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;シス-5-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;シス-5-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン;シス-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン;シス-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン;シス-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン;シス-5-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン;シス-5-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン;シス-5-6-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン;シス-5-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン;シス-2-3-ピリジニルデカヒドロ[2,6]ナフチリジン;シス-2-6-クロロ-3-ピリジニルデカヒドロ[2,6]ナフチリジン;シス-2-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルデカヒドロ[2,6]ナフチリジン;シス-2-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルデカヒドロ[2,6]ナフチリジン;シス-2-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルデカヒドロ[2,6]ナフチリジン;シス-2-5-フルオロ-3-ピリジニルデカヒドロ[2,6]ナフチリジン;シス-2-6-メチル-3-ピリジニルデカヒドロ[2,6]ナフチリジン;およびシス-2-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルデカヒドロ[2,6]ナフチリジン。本発明の別の実施形態では、下記式VIIの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。式中、Y、Z、R1およびR9は式Iで定義の通りである。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式VIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1がであり;R3、R4、R5およびR9が式Iで定義の通りである式VIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2CH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YおよびZが式Iで定義の通りであり;R9が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく;R1がであり;R3が水素またはハロゲンから選択され;R4が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され;R5が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式VIIの化合物が開示される。代表的な式VIIの化合物には、シス-3-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;1R,6S-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-5-[3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-3-イル]ニコチノニトリル;およびシス-6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。式VIIを代表する下記の別の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。シス-3-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-3-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-3-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-3-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-3-6-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-3-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン;シス-6-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;シス-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;シス-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;シス-6-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;シス-6-5-フルオロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;シス-6-6-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;およびシス-6-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン。本発明の別の実施形態では、下記式VIIIの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。式中、Y、Z、R1およびR9は式Iで定義の通りである。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式VIIIの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YおよびZが式Iで定義の通りであり;R9が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく;R1がであり;R3が水素またはハロゲンから選択され;R4が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され;R5が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式VIIIの化合物が開示される。式VIIIを代表する下記の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。シス-3-3-ピリジニル-3,9-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,9-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-3-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,9-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-3-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,9-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-3-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,9-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-3-5-フルオロ-3-ピリジニル-3,9-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-3-6-メチル-3-ピリジニル-3,9-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-3-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3,9-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-7-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピン;シス-7-6-クロロ-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピン;シス-7-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピン;シス-7-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピン;シス-7-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピン;シス-7-5-フルオロ-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピン;シス-7-6-メチル-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピン;およびシス-7-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピン。本発明の別の実施形態では、下記式IXの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。式中、Y、Z、R1およびR9は式Iで定義の通りである。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IXの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YがCH2であり;Zが共有結合であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IXの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、Yが共有結合であり;ZがCH2であり;R1およびR9が式Iで定義の通りである式IXの化合物が開示される。本発明の別の実施形態では、YおよびZが式Iで定義の通りである;R9が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく;R1がであり;R3が水素またはハロゲンから選択され;R4が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され;R5が水素、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式IXの化合物が開示される。式IXを代表する下記の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。シス-4-3-ピリジニル-4,8-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-4-6-クロロ-3-ピリジニル-4,8-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-4-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-4,8-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-4-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-4,8-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-4-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニル-4,8-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-4-5-フルオロ-3-ピリジニル-4,8-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-4-6-メチル-3-ピリジニル-4,8-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-4-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-4,8-ジアザビシクロ[5.2.0]ノナン;シス-6-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-d]アゼピン;シス-6-6-クロロ-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-d]アゼピン;シス-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-d]アゼピン;シス-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-d]アゼピン;シス-6-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-d]アゼピン;シス-6-5-フルオロ-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-d]アゼピン;シス-6-6-メチル-3-ピリジニルデカヒドロピロロ[2,3-d]アゼピン;およびシス-6-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルデカヒドロピロロ[2,3-d]アゼピン。式I~IXの化合物は、シス配置またはトランス配置のいずれかであることができる。本発明の別の実施形態は、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物に関する。本発明の別の実施形態は、哺乳動物における神経伝達物質放出を選択的に制御する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法に関する。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする宿主哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、記憶障害、トゥーレット症候群、睡眠障害、注意欠陥過活動性障害、神経変性、炎症、神経保護neuroprotection、筋萎縮性側索硬化症amyotrophicatralsclerosis、不安、抑鬱、躁病、精神分裂病、食欲不振症および他の摂食障害、AIDS誘発痴呆、癲癇、尿失禁、クローン病、片頭痛、月経前症候群、勃起不全、薬物乱用、禁煙ならびに炎症性腸症候群などの障害の治療方法であって、治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法に関するものである。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法に関する。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、オピオイドおよび製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法に関する。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、非ステロイド系抗炎症剤および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法に関する。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、三環系抗鬱薬および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法に関する。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、ガバペンチンまたはプレガバリンなどの抗痙攣薬および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法に関する。用語の定義本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は以下に示す意味を有する。本明細書で使用されるアルケニルという用語は、2~10個の炭素、好ましくは2~6個の炭素を有し、好ましくは直鎖であり、2個の水素の脱離によって形成された少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-メチル-1-ヘプテニルおよび3-デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルコキシという用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルコキシアルコキシという用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表例としては、tert-ブトキシメトキシ、2-エトキシエトキシ、2-メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルコキシアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例としては、tert-ブトキシメチル、2-エトキシエチル、2-メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルコキシカルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルコキシカルボニルアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を指す。アルコキシカルボニルアルキルの代表例としては、3-メトキシカルボニルプロピル、4-エトキシカルボニルブチルおよび2-tert-ブトキシカルボニルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルキルという用語は、炭素原子数1~10個、好ましくは1~6個であり、好ましくは直鎖である直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルおよびn-デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルキルカルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、1-オキソプロピル、2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、1-オキソブチルおよび1-オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルキルカルボニルオキシという用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびtert-ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルキルチオという用語は、本明細書で定義のチオ部分を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、tert-ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルキニルという用語は、炭素原子数2~10個、好ましくは2~6個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、1-プロピニル、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ペンチニルおよび1-ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアミノという用語は、-NR20R21基であって、R20およびR21が独立に本明細書で定義の水素、アルキルおよびアルキルカルボニルから選択されるものを指す。アミノの代表例には、アセチルアミノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびメチルカルボニルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアミノアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミノ基を指す。アミノアルキルの代表例には、アミノメチル、メチルアミノメチル、2-アミノエチルおよびジメチルアミノメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアミノカルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミノ基を指す。アミノカルボニルの代表例には、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアミノカルボニルアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミノカルボニル基を指す。アミノカルボニルアルキルの代表例には、2-アミノ-2-オキソエチル、2-メチルアミノ-2-オキソエチル、4-アミノ-4-オキソブチルおよび4-ジメチルアミノ-4-オキソブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアミノスルホニルという用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミノ基を指す。アミノスルホニルの代表例には、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアリールという用語は、単環系または縮合二環系で縮合した環の1以上が芳香族であるものを指す。アリールの代表例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていても良い。本明細書で使用されるカルボニルという用語は、-CO-基を指す。本明細書で使用されるカルボキシという用語は、-CO2H基を指す。本明細書で使用されるカルボキシアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を指す。カルボキシアルキルの代表例としては、カルボキシメチル、2-カルボキシエチルおよび3-カルボキシプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるシアノという用語は、-CN基を指す。本明細書で使用されるシアノアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシアノ基を指す。シアノアルキルの代表例としては、シアノメチル、2-シアノエチルおよび3-シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるホルミルという用語は、-COH基を指す。本明細書で使用されるホルミルアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のホルミル基を指す。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび2-ホルミルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるハロまたはハロゲンという用語は、-Cl、-Br、-Iまたは-Fを指す。本明細書で使用されるハロアルコキシという用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも1個のハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、2-フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるハロアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも1個のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、2-フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび2-クロロ-3-フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される複素環という用語は、単環式、二環式または三環式の環系を指す。単環式環系としては例えば、酸素、窒素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を有する3員環または4員環、あるいはヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員環、6員環または7員環がある。5員環は0~2個の二重結合を有しており、6員環および7員環は0~3個の二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、アゼチジニル、アゼピニル、アジリジニル、ジアゼピニル、1,3-ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルチオモルホリンスルホン、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式の環系としては例えば、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基または別の単環式環系に縮合した上記のいずれかの単環式環系がある。二環式環系の代表例としては、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾジオキシニル、1,3-ベンゾジオキソリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジル、キノリニル、キノリジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオピラノピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式環系の例としては、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基または単環式環系に縮合した上記のいずれかの二環式環系がある。三環式環系の代表例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ナフトフラニル、ナフトチオフェニル、オキサントレニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、チアントレニル、チオキサンテニルおよびキサンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていても良い。本明細書で使用される水酸基という用語は、-OH基を指す。本明細書で使用されるヒドロキシアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の水酸基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピルおよび2-エチル-4-ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される低級アルケニルという用語は、本明細書で定義のアルケニルの部分集合であり、2~4個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。低級アルケニルの代表例としては、エテニル、ビニル、アリル、1-プロペニルおよび3-ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される低級アルコキシという用語は、本明細書で定義のアルコキシの部分集合であり、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の低級アルキル基を指す。低級アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される低級アルコキシアルキルという用語は、本明細書で定義のアルコキシアルキルの部分集合であり、本明細書で定義の低級アルキルを介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の低級アルコキシ基を指す。低級アルコキシアルキルの代表例には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、2-プロポキシエチル、ブトキシメチルおよびtert-ブトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される低級アルキルという用語は、本明細書で定義のアルキルの部分集合であり、1~4個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される低級アルキニルという用語は、本明細書で定義のアルキニルの部分集合であり、2~4個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。低級アルキニルの代表例としては、アセチレニル、1-プロピニル、2-プロピニルおよび3-ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるメルカプトという用語は、-SH基を指す。本明細書で使用されるメルカプトアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のメルカプト基を指す。メルカプトアルキルの代表例には、スルファニルメチル、2-スルファニルエチルおよび3-スルファニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される窒素保護基またはN-保護基という用語は、合成手順時に望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を指す。窒素保護基には、カーバメート類、アミド類、N-ベンジル誘導体およびイミン誘導体がある。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルCbz、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、tert-ブトキシカルボニルBoc、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチルトリチルである。一般に使用されるN-保護基は、グリーンらの著作TWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionJohnWileySonsNewYorkに開示されている。本明細書で使用されるニトロという用語は、-NO2基を指す。本明細書で使用されるオキソという用語は、=O部分を指す。本明細書で使用されるオキシという用語は、-O-部分を指す。本明細書で使用されるスルホニルという用語は、-SO2-基を指す。本明細書で使用されるチオという用語は、-S-部分を指す。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する場合に立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じてRまたはSと称される。本明細書で使用されるRおよびSの用語は、IUPAC規則で定義された配置であるIUPAC1974RecommendationsforSectionEFundamentalStereochemistryPureApplChem451330。詳細には、具体的に別段の断りがない限り、式Iに示した2個の橋頭炭素原子での立体化学は独立にRまたはSとなってシスまたはトランス配置を生じることができる。本発明は、本発明の範囲に具体的に含まれる各種立体異性体およびそれらの混合物を想到するものである。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって製造することができる。その分割方法の例を挙げると、1キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離;あるいは2キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離がある。本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形で使用することができる。製薬上許容される塩という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比を有する塩を意味する。製薬上許容される塩は当業界で公知である。例えばベルゲらはSMBergeetal、製薬上許容される塩について詳細に記載しているJPharmaceuticalSciences1977661etseq。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にinsituで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩イソチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトイル酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、こられに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル;塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて4級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機1級、2級もしくは3級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にinsituで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の4級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。invitroデータニコチン系アセチルコリン受容体結合能力の測定本発明の化合物について、下記の方法に従ってニコチン系アセチルコリン受容体に対するinvitroアッセイを行い、その受容体に対する有効な結合剤であることが認められた。リガンドのニコチン系アセチルコリンチャンネル受容体結合能力のinvitro測定プロトコールを以下のように決定した。全ラット脳からの粗シナプス膜取得物を用いて、ニューロンニコチン系アセチルコリン受容体に対する[3H]-シチシン[3H]-CYTの結合を行ったPabrezaetalMolecularPharmacol1990399。洗浄した膜を-80°Cで用時まで保管した。冷凍小分け品をゆっくり解凍し、20倍容量の緩衝液120mMNaCl、5mMKCl、2mMMgCl2、2mMCaCl2および50mMTris-Cl、4°CでpH7.4を含有に再懸濁させた。20000×gで15分間遠心後、ペレットを30倍容量の緩衝液に再懸濁させた。被験化合物を水に溶かして10mM原液を得た。各溶液を緩衝液上記のもので希釈し1:100、さらに7連続対数希釈を行って、10-5~10-11Mの試験溶液を調製した。ホモジネート蛋白125~150μg含有を、上記濃度範囲の上記被験化合物および[3H]-CYT1.25nMが入った3連の試験管に加えて、最終容量500μLとした。サンプルを4°Cで60分間インキュベートし、氷冷緩衝液4mLを3回用いて、0.5ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたワットマンWhatmanGF/B濾紙で高速濾過した。濾紙をEcolume登録商標;ICN4mL中でカウンティングする。10μM--ニコチンの存在下に非特異的結合を測定し、値を総結合のパーセントとして表した。RS-1BBN非線形最小自乗曲線適合プログラムを用いてIC50値を求め、チェン-プルソフChengandPrusoff補正Ki=IC50/1[リガンド]/リガンドのKdを用いてIC50値をKi値に変換した。結果を表1に詳しく示してある。invivoデータマウスホットプレートパラダイムでの鎮痛剤としてのニコチン系アセチルコリン受容体リガンドの有効性の測定invivoプロトコールを用いて、マウスホットプレートパラダイムでの鎮痛剤としてのニコチン系アセチルコリン受容体リガンドの有効性を測定した。別個のマウス群n=8/群を各投与群に用いた。薬剤はいずれも、腹腔内投与経路によって投与した。被験薬剤を水に溶かして、6.2mM原液を調製した。動物に、この溶液10mL/kgを62μmol/kg用量となるように投与した。1/2対数刻みで原液を連続希釈した後、前記より低い用量を同様に投与した。動物には、ホットプレートでの試験を行う30分前に投与を行った。使用したホットプレートは、自動鎮痛モニター型番号:AHP16AN、OmnitechElectronicsIncColumbusOhioであった。ホットプレートの温度を55°Cに維持し、カットオフ時間180秒を用いた。10回目の跳躍までの待ち時間を従属的尺度として記録した。対照に対する10回目跳躍待ち時間の延長を効果と見なした。表2には、調べた用量の中で、上記で定義の有意な効果が本発明の化合物について認められた最小有効用量MEDを示してある。このデータから、本発明の特定の化合物が1.9~62μmol/kgの範囲の用量で有意な抗侵害受容効果を示すことが明らかである。ホルマリン試験での鎮痛剤としてのニコチン系アセチルコリン受容体リガンドの有効性の測定鎮痛剤としてのニコチン系アセチルコリン受容体リガンドの有効性を測定するのに利用した別のinvivoプロトコールはホルマリン試験であった。体重200~400gの雄スプレーグ-ドーリーラットCharlesRiverPortageMIを全ての実験で用いた。個々のケージ中での20分間の馴致後、5ホルマリン溶液50μLを一方の後足の背面に皮下注射し、ラットをミラー板上方に吊った透明観察ケージに戻した。ラットの観察を、連続60分間またはホルマリン試験の1相および2相に相当する期間にわたって行った。ホルマリン試験の1相は、ホルマリン注射直後からホルマリン注射10分後までの期間と定義したすなわち、ホルマリン後0~10分。相2は、ホルマリン注射後30~50分の20分期間と定義した。実験担当者が、各1分期間中1回の15秒観察期間にわたって各動物を観察することで、観察期間中の動物4匹の注射した足における防衛行動を記録した。記録した防衛行動には、注射した足の引き込み、舐めまたは噛みつきなどがあった。用量-応答試験では、被験化合物または生理食塩水を、ホルマリン注射5分前に腹腔内投与した。表3には、本発明の化合物について統計的に有意な効果が認められた最小有効用量を示してある。このデータから、本発明の特定の化合物が、0.19~>19μmol/kgの範囲の用量で抗侵害受容効果を示すことが明らかである。表1、2および3のデータは、本発明の化合物がニコチン系アセチルコリン受容体に結合し、疼痛治療において有用であることを示している。本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶障害、トゥーレット症候群、睡眠障害、注意欠陥過活動性障害、神経変性、炎症、神経保護、筋萎縮性側索硬化症、不安、抑鬱、躁病、精神分裂病、食欲不振症および他の摂食障害、AIDS誘発痴呆、癲癇、尿失禁、クローン病、片頭痛、PMS、勃起不全、薬物乱用、禁煙ならびに炎症性腸症候群などのニコチン系アセチルコリン受容体によって影響を受ける別の障害を改善または予防する上でも有用となり得る。本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要に応じて要求される保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、1以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて当該化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の治療上有効量という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総1日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医が決定するものであることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度;使用する具体的な化合物の活性;使用する具体的な組成物;患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事;使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度;投与の期間;使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤;ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまでその用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。ヒトまたはそれより下等な動物に対して投与される本発明の化合物の総1日用量は、約0.001~約1000mg/kg/日の範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は約0.001~約5mg/kg/日の範囲とすることができる。所望に応じて、その有効1日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。従って、単一用量組成物には、1日用量を構成する量またはその整数分の1の量を含有させることができる。本発明はさらに、1以上の無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤される本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体もしくは液体での経口投与用に、非経口注射用に、あるいは直腸投与用に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与粉剤、軟膏または滴剤として、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに使用直前に無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコールグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、植物油オリーブ油など、注射用有機エステル類オレイン酸エチルなどおよびそれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで適切な流動性を維持することができる。これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤を含有させることで確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤の吸収遅延は、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで行う。注射用デポー製剤は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル類およびポリ無水物類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの1以上の不活性で製薬上許容される賦形剤もしくは担体、および/またはaデンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤;bカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤;cグリセリンなどの湿潤剤;d寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;eパラフィンなどの溶液遅延剤;f4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;gセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤;hカオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤;ならびにiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤と高分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。活性化合物は、適切であれば、1以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセルの形とすることもできる。経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。直腸投与または経膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であって体温では液体であることから、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することで製造することができる坐剤である。本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類レシチン類であり、個別または併用で使用される。リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照するPrescottEdMethodsinCellBiologyVolumeXIVAcademicPressNewYorkNYp33etseq。哺乳動物に投与された異なる化合物のinvivo変換によって形成される本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれるものである。本発明の化合物は、非溶媒和体ならびに半水和物などの水和体のような溶媒和体で存在することができる。特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和体は、本発明に関して非溶媒和体と等価である。本明細書で使用される製薬上許容されるプロドラッグまたはプロドラッグという用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益/リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって急速に式Iの化合物にinvivoで変換され得る。詳細な考察が、ヒグチらの著作THiguchiandVStellaProdrugsasNovelDeliverySystemsV14oftheACSSymposiumSeriesおよびロッシェの編著EdwardBRocheedBioreversibleCarriersinDrugDesignAmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPressにある。本明細書で使用される製薬上許容されるエステルまたはエステルという用語は、invivoで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、人体内で容易に開裂して親化合物またはそれの塩を放出するものなどがある。製薬上許容される本発明の無毒性エステルの例には、C1~C6アルキルエステル類およびC5~C7シクロアルキルエステル類などがあるが、C1~C4アルキルエステル類が好ましい。式Iの化合物のエステル類は、従来の方法に従って製造することができる。本発明の化合物は、中枢神経系が介在する障害に対する活性を有し得る。下記の文献、すなわち1WilliamsMAmericSPBeyondtheTobaccoDebatedissectingoutthetherapeuticpotentialofnicotineExpOpinInvestDrugs510351045;2ArnericSPSullivanJPWilliamsWNeuronalnicotinicacetylcholinereceptorsNoveltargetsforcentralnervoussystemtheraputicsInPsychopharmacologyTheFourthGenerationofProgressBloomFEKupferDJRavenPressNewYork95109;3ArnericSPHolladayMWSullivanJPCholinergicchannelmodulatorsasanoveltherapeuticstrategyforAlzheimer′sdiseaseExpOpinInvestDrugs579100;4LindstromJNicotinicAcetylchlolineReceptorsinHealthandDiseaseMolecularNeurobiology15193222;および5LloydGKMenzaghiFBontempiBSutoCSiegelRAkongMStaudermanKVelicelebiGJohnsonEHarpoldMMRaoTSSacaanAIChavezNoriegaLEWashburnMSVernierJMCosfordNDPMcDonaldLAThepotentialofsubtypeselectiveneuronalnicotinicacetylcholinereceptoragonistsastherapeuticagentsLifeSciences6216011606には、ニコチン系アセチルコリン受容体によって影響を受ける各種障害について記載されている。これらの障害には、特に疼痛参考文献1および2、アルツハイマー病参考文献1~5、パーキンソン病参考文献1、4および5、記憶障害、トゥーレット症候群参考文献1、2および4、睡眠障害参考文献1、注意欠陥過活動性障害参考文献1および3、神経変性、炎症、神経保護参考文献2および3、筋萎縮性側索硬化症、不安参考文献1、2および3、抑鬱参考文献2、躁病、精神分裂病参考文献1、2および4、食欲不振症および他の摂食障害、AIDS誘発痴呆、癲癇参考文献1、2および4、尿失禁参考文献1、クローン病、片頭痛、PMS、勃起不全、薬物乱用、禁煙参考文献1および2ならびに炎症性腸症候群参考文献1および4などがあるが、これらに限定されるものではない。略称下記の図式および実施例の記載において使用した略称は、Ac=アセチル;AcOH=酢酸;BINAP=2,2′-ビスジフェニルホスフィノ-1,1′-ビナフチル;Boc=tert-ブトキシカルボニル;Boc2O=ジ-tert-ブチルジカーボネート;dba=ジベンジリデンアセトン;DMF=N,N-ジメチルホルムアミド;dppf=1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン;EtOAc=酢酸エチル;Et2O=ジエチルエーテル;EtOH=エタノール;eq=当量;ホルマリン=ホルムアルデヒドの水溶液37重量;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;LAH=水素化リチウムアルミニウム;MeOH=メタノール;Ms=メシレートSO2CH3;Tf=トリフレートSO2CF3;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TMS=トリメチルシリル;Ts=トシレート;およびTsOH=パラトルエンスルホン酸である。本発明の化合物の製造本発明の化合物を製造することができる手段を示した下記の合成図式および実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。YおよびZが式Iで定義の通りであり、P2がtert-ブトキシカルボニルBocなどの窒素保護基である一般式5の二環式ジアミンは、図式1に記載の方法に従って製造することができる。Rがメチルまたはエチルなどの低級アルキルである一般式1のβ-ケトエステルは市販されているか、文献記載の方法に従って製造することができるJChemSocPerkinI36733689JHeterocyclicChem2718851892andJMedChem29224229。一般式1のβ-ケトエステルは、ベンジルアミンで処理し、次に酢酸存在下に水素化ホウ素ナトリウムで処理することで、一般式2のアミノアルコールを得ることができる。一般式2のアミノアルコールは、水素雰囲気下にパラジウム/炭素などのパラジウム触媒で処理して、一般式3のアミノアルコールを得ることができる。一般式3のアミノアルコールを、トリエチルアミンなどの塩基存在下に2.0当量の2-ニトロベンゼンスルホニルクロライドで処理して、一般式4のスルホンアミドを得ることができる。一般式4のスルホンアミドを、チオフェノールなどのアルキルまたはアリールメルカプタンで処理して、一般式5のモノ保護二環式ジアミンを得ることができる。YおよびZが式Iで定義の通りであり、P2がベンジルなどの窒素保護基である一般式5の二環式ジアミンの別途製造方法を、文献記載の方法に従って用いることができるJacquetetalTetrahedronLett3215651568。一般式1のβ-ケトエステルを水素化ホウ素ナトリウムで処理して、一般式6のジオールを得ることができる。一般式6のジオールをメタンスルホニルクロライドまたはパラトルエンスルホニルクロライドで処理して、一般式7のビススルホネートを得ることができる。一般式7のビススルホネートをアジ化ナトリウムで処理し、次に酸化白金IVなどの白金触媒存在下に水素化して、一般式8のアミンを得ることができる。一般式8のアミンを無水トリフルオロ酢酸などの窒素保護基で処理し、次に水素化ナトリウムで処理して閉環を行って、一般式5の二環式ジアミンを得ることができる。別法として、一般式7のビススルホネートを、ベンジルアミンなどのアミンで処理して、一般式5の二環式ジアミンを得ることができる。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式10のオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールは、図式3に記載の方法に従って製造することができる。1H-ピロール-2,5-ジオンを、触媒量のトリフルオロ酢酸などの酸存在下にN-ベンジル-N-メトキシメチル-N-[トリメチルシリルメチル]アミンで処理して、5-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,32H,3aH-ジオンを得ることができる。テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを水素化リチウムアルミニウムで処理して、一般式10のオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを得ることができる。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式11のオクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロールは、文献記載の方法に従って製造することができる米国特許第5071999号。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式12のオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールは、文献記載の方法に従って製造することができるCopeandShenJACS7859165920。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式14のオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジンは、図式4に記載の方法に従って製造することができる。市販の1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,32H-ジオンを塩基および臭化ベンジルなどの窒素保護基で処理し、次に水素雰囲気下に白金/炭素のような白金触媒などの遷移金属触媒で処理して、2-ベンジルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,32H-ジオンを得ることができる。得られたジオンを水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、一般式14のオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジンを得ることができる。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式15のオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジンは、文献に記載の方法に従って製造することができるEP0603887A2。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式16のオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンは、図式5に記載の方法に従って製造することができる。文献JChemSoc198に記載の方法に従って製造される1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを、臭化ベンジルまたはジ-tert-ブチルジカーボネートなどの窒素保護試薬で処理して、N-保護ピロロピリジンを得ることができ、それを次に水素雰囲気下で白金/炭素などの白金触媒で処理して、一般式16のオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを得ることができる。文献Tetrahedron4928852914に記載の方法に従って製造される1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンを上記の方法に従って処理して、一般式17のオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンを得ることができる。文献Synthesis877882に記載の方法に従って製造される1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンを上記の方法に従って処理して、一般式18のオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンを得ることができる。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式20のデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピンは、図式6に記載の方法に従って製造することができる。文献RonnandAnderssonTetrahedronLett3677497752に記載の方法に従って製造される2,3,3a,4,5,7a-ヘキサヒドロ-1H-インドール-1-カルボン酸ベンジルをオゾンおよびメチルスルフィドで処理して、ジアルデヒドを得ることができる。得られたジアルデヒドを酢酸および水素化シアノホウ素ナトリウム存在下にベンジルアミンなどのアミンで処理して、一般式20のデカヒドロピロロ[2,3-c]アゼピンを得ることができる。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式22のデカヒドロピロロ[3,4-c]アゼピンは、図式6に記載の方法に従って製造することができる。文献ReimschuesselandPascaleJOC34959963に記載の方法に従って製造される1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オンを窒素保護試薬で処理し、次に触媒量のトリフルオロ酢酸などの酸存在下にN-ベンジル-N-メトキシメチル-N-[トリメチルシリルメチル]アミンで処理して、一般式21のオクタヒドロピロロ[3,4-c]アゼピノンを得ることができる。一般式21のオクタヒドロピロロ[3,4-c]アゼピノンを水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、一般式22のデカヒドロピロロ[3,4-c]アゼピンを得ることができる。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式26、28および30の二環式ジアミンは、図式7に記載の方法に従って製造することができる。文献NumataetalSynthesis2306311に記載の方法に従って製造される[2,7]ナフチリジンを、文献ChemPharmBull6408に記載の方法に従って水素雰囲気下にパラジウム/炭酸カルシウムなどのパラジウムで処理し、次に窒素保護試薬で処理して、一般式25のテトラヒドロ[2,7]ナフチリジンを得ることができる。一般式25のテトラヒドロ[2,7]ナフチリジンを、水素雰囲気下に白金/炭素でさらに還元して、一般式26の二環式ジアミンを得ることができる。文献NumataetalSynthesis2306311に記載の方法に従って製造される[2,6]ナフチリジンおよび[1,6]ナフチリジンを上記と同様に処理して、それぞれ一般式28および一般式30の二環式ジアミンを得ることができる。P2が窒素保護基である一般式32の二環式ジアミンは、文献OrgMassSpectrum19459460に記載の方法に従って製造することができる。市販のアミノ4-ヒドロキシフェニル酢酸をラネーニッケルおよび加熱で処理して、アミノ4-ヒドロキシシクロヘキシル酢酸を得ることができる。アミノ4-ヒドロキシシクロヘキシル酢酸を塩化ベンゾイルで処理し、次にジョーンズ試薬で酸化して、ベンゾイルアミノ4-オキソシクロヘキシル酢酸を得ることができる。ベンゾイルアミノ4-オキソシクロヘキシル酢酸について、ヒドロキシルアミンおよびフェニルスルホニルクロライドなどのスルホニルクロライドを用いるベックマン転位を行って、ベンゾイルアミノ7-オキソ-4-アゼパニル酢酸を得ることができる。ベンゾイルアミノ7-オキソ-4-アゼパニル酢酸を濃HClおよび加熱で処理して、2-アミノ-3-2-アミノエチルヘキサン二酸を得ることができる。2-アミノ-3-2-アミノエチルヘキサン二酸を180~200°C/0.1Torrで蒸留して、オクタヒドロ[1,7]ナフチリジン-2,8-ジオンを得ることができる。オクタヒドロ[1,7]ナフチリジン-2,8-ジオンを水素化リチウムアルミニウムで処理し、塩化アセチル/無水酢酸、ジ-tert-ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロライドまたは臭化ベンジルなどの窒素保護試薬でモノ保護して、一般式32の二環式ジアミンを得ることができる。P1およびP2が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式33の二環式アミンは、文献FrydmanetalJOC36450454に記載の方法に従って製造することができる。A、B、Y、Z、R1およびR9が式Iで定義の通りである一般式38の二環式ジアミンは、図式9に記載の方法に従って製造することができる。P2が窒素保護基である図式1~8からの一般式35の二環式ジアミンを、一般式36の複素環ハライドおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理して、一般式37の化合物を得ることができる。別法として、一般式35の二環式ジアミンを、文献WagawandBuchwaldJOC6172407241に記載の方法に従って、一般式36の複素環ハライド、パラジウム触媒、BINAPおよびナトリウムtert-ブトキシドなどの塩基で処理して、一般式37の化合物を得ることができる。一般式37の化合物を脱保護し、次に適宜にアルキル化剤またはアシル化剤で処理して、一般式38の二環式ジアミンを得ることができる。R1を二環式ジアミンにカップリングさせた後に、R1、R3、R4およびR5が式Iで定義の通りであるR1のR3、R4およびR5置換基の変換を行うことが好ましい場合がある。従って、本発明の化合物をさらに、本発明の他の異なる化合物に変換することが可能である。これらの変換には、いずれも有機化学の当業者には公知であるシュティル、スズキ、ヘックおよびネギシNegishiカップリング反応が関与する。以下の図式10~12には、本発明の化合物の本発明の他の化合物へのそのような変換の代表的な方法を示してある。A、B、Y、Z、R3およびR4が式Iで定義の通りであり、Rがアルキルであり、R′がアリール基または複素環である一般式40、42および46の化合物は、図式10に記載の方法に従って製造することができる。P2が窒素保護基である図式1~8からの一般式35の二環式ジアミンを、BINAP、パラジウム触媒、ナトリウムtert-ブトキシドおよび一般式39の化合物などのジブロモ複素環で処理して、一般式40のブロマイドを得ることができる。一般式40のブロマイドを、有機リチウム試薬および塩化トリアルキルスズで処理して、一般式41のスタンナンを得ることができる。一般式41のスタンナンをパラジウム触媒およびアリールもしくは複素環のハライドまたはトリフレートで処理して、一般式42の化合物を得ることができる。一般式40のブロマイドを、有機リチウム試薬、トリアルコキシボランおよび水で処理して、一般式43のボロン酸を得ることもできる。一般式43のボロン酸を、パラジウム触媒およびアリールもしくは複素環のハライドまたはトリフレートで処理して、一般式42の化合物を得ることができる。一般式40のブロマイドを、パラジウム触媒およびアリールもしくは複素環ボロン酸またはアリールもしくは複素環スタンナンで処理して、一般式42の化合物を得ることもできる。一般式40のブロマイドを、パラジウム触媒およびアルケンもしくはアルキンで処理して、一般式46の化合物を得ることもできる。図式1~8からの二環式ジアミンにカップリングされる式IでR1として定義される複素環を官能化する別法には、文献GribbleetalTetrahedronLett214137に記載の方法に従ったオルト配向金属化が関与する。得られた金属化化学種を各種求電子剤で捕捉して中間体を得て、それをさらに図式10~12に記載の方法に従って処理することができる。図式10からの一般式40のブロマイドをさらに処理して、一般式48のニトリルとすることができる。一般式48のニトリルを、有機化学の当業者には公知の条件に曝露して、一般式49のカルボン酸、エステル、アミドおよびアミノメチル化合物を得ることができる。一般式49のアミノメチル化合物を、文献WittenbergerandDonnerJOC584139に記載の方法に従ってアジ化トリメチルシリルで処理して、一般式49のテトラゾールを得ることができる。図式10からの一般式40のブロマイドをさらに処理して、一般式50のアルデヒドとすることもできる。一般式50のアルデヒドを、文献TetrahedronLett37693772に記載の方法に従って、四臭化炭素、トリフェニルホスフィンおよびブチルリチウムで処理して、一般式51の末端アルキンを得ることができる。一般式50のアルデヒドを、オキシム、ヒドラゾン、オレフィンならびにモノ置換およびジ置換アミノ化合物の形成などの有機化学の当業者には公知の方法で処理することもできる。グリニャール試薬を一般式50のアルデヒドに加えて2級アルコールを得ることもでき、それを酸化してケトンとすることができる。図式10からの一般式40のブロマイドを、ジフェニルメタンイミンで処理し、次に酸処理または水素雰囲気下でのパラジウム触媒処理を行って、一般式54のアミンを得ることができる。一般式54のアミンについて、有機化学の当業者には公知のアシル化、スルホニル化および/またはアルキル化法を行うことができる。アルキ化、スルホニル化およびアシル化の組み合わせを用いて、本発明の他の化合物を製造することができる。下記の実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。ただしこれら実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲に限定を加えるものではない。実施例1シス-2-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例1Aシス-5-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,32H,3aH-ジオン1H-ピロール-2,5-ジオン8.0g、82mmolの塩化メチレン220mL溶液を0°Cでトリフルオロ酢酸0.93g、8.2mmolで処理し、次に文献OrganicSynthesis67133135記載の方法に従って製造したN-ベンジル-N-メトキシメチル-N-[トリメチルシリルメチル]アミン26g、110mmolの塩化メチレン15mL溶液を30分間かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン3:7、50mLで磨砕し、冷却して0°Cとし、濾過して、標題化合物を白色固体として得た5.86g、収率31。MSDCI/NH3m/z231MH。実施例1Bシス-2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール水素化リチウムアルミニウム2.87g、76mmolの脱水テトラヒドロフラン250mL懸濁液に、実施例1Aからの生成物5.80g、25mmolを少量ずつ加えた。混合物を3.5時間加熱還流し、氷冷し、水2.9mL、15NaOH2.9mLおよび水8.7mLの順序で加えて反応停止した。混合物を濾過し、固体をエーテル200mLで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た4.59g、収率90。MSDCI/NH3m/z203MH。実施例1Cシス-5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Bからの生成物4.59g、23mmolの塩化メチレン80mL溶液を、ジ-tert-ブチルジカーボネート5.2g、24mmolで処理した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル7:3によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た4.89g、収率71。MSDCI/NH3m/z303MH。実施例1Dシス-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Cからの生成物4.89g、16.2mmolのエタノール150mL溶液を、室温で水素下に1気圧、10Pd/C0.45gで終夜処理した。触媒を珪藻土での濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を短いシリカゲル層にエーテルで通して、標題化合物を白色固体として得た3.01g、収率88。1HNMRCDCl3、300MHzδ1.46s、9H、2.75m、4H、3.09m、2H、3.20brd、J=11Hz、2H、3.54m、2H;MSDCI/NH3m/z213MH。実施例1Eシス-5-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物0.52g、2.45mmolのトルエン30mL溶液を、N2下に1気圧蒸留によって濃縮して容量約20mLとした。溶液を冷却して35°Cとし、市販のAlfaAesarからトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba345mg、0.049mmolおよび市販のStremChemicalsから2,2′-ビスジフェニルホスフィノ-1,1′-ビナフチルBINAP75mg、0.12mmolで処理した。混合物を昇温させて85°Cとして10分間経過させてから、冷却して35°Cとした。ナトリウムtert-ブトキシド371mg、3.86mmolおよび3-ブロモピリジン426mg、2.70mmolいずれもAldrichChemicalCoから入手を加え、混合物をN2下に昇温させて85°Cとし、2時間経過させた。混合物を冷却して30°Cとし、酢酸エチル100mLで洗浄しながら珪藻土濾過した。濾液を減圧下に濃縮して赤色油状物を得た。それをクロマトグラフィーSiO2、6MeOH/CH2Cl2によって精製して、標題化合物を淡黄色固体0.62g、87収率として得た。MSDCI/NH3m/z290MH。実施例1Fシス-2-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例1Eからの生成物310mg、1.07mmolのエタノール5mL溶液を、室温にて4時間にわたり、HClの1,4-ジオキサン4M、2mL、8mmol溶液で処理した。溶液を減圧下に濃縮し、残留固体をエタノール:酢酸エチル1:5から結晶化して、標題化合物を白色固体として得た203mg、収率72。融点250~252°C分解。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.32m、4H、3.57dd、J=11、3Hz、2H、3.65m、4H、7.78m、1H、7.83dd、J=8、5Hz、1H、8.09d、J=5Hz、1H、8.12d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z190MH;元素分析計算値C11H15N32HCl:C、50.39;H、6.54;N、16.03;実測値:C、50.25;H、6.36;N、15.95。実施例2シス-2-メチル-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩実施例1Eからの生成物200mg、0.69mmolを88ギ酸1.8mLおよび37ホルマリン3.5mLで処理し、昇温させて95°Cとして3時間経過させた。溶液を減圧下に濃縮し、得られた淡黄色固体を20KOH水溶液5mLに取り、酢酸エチルで抽出した20mLで2回。有機相を合わせ、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール10mLに溶かし、HCl/1,4-ジオキサン4M、2mLで処理し、減圧下に濃縮して、油状固体を得た。その油状固体をエタノール:酢酸エチル1:20から結晶化して、標題化合物をオフホワイトの吸湿性固体として得た。融点:207~209°C。1HNMR遊離塩基、CDCl3、300MHzδ2.35s、3H、2.48dd、J=9、3Hz、2H、2.72dd、J=10、8Hz、2H、3.00m、2H、3.23dd、J=10、3Hz、2H、3.44m、2H、6.90brd、J=9Hz、1H、7.11dd、J=8、4Hz、1H、7.98d、J=4Hz、1H、8.06d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z190MH;元素分析計算値C12H17N32HCl0.8H2O:C、49.59;H、7.14;N、14.46;実測値:C、49.44;H、6.79;N、14.29。実施例3シス-2-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩実施例3Aシス-5-6-クロロ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物1.70g、8mmolおよび文献TetrahedronLett3474937496記載の方法に従って製造した2-コロchoro-5-ヨードピリジン2.11g、8.8mmolを、実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄色固体1.18g、収率46として得た。MSDCI/NH3m/z324、326MH。実施例3Bシス-2-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩実施例3Aからの生成物360mg、1.11mmolの塩化メチレン20mL溶液を、HClの1,4-ジオキサン溶液4M、2mL、8mmolで処理した。室温で2時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。黄色固体を、炭素処理後にエタノール:酢酸エチル2:1から結晶化して、標題化合物を白色固体198mg、収率69として得た。融点:230~236°C分解。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.28m、4H、3.49m、4H、3.62m、2H、7.45dd、J=9、3Hz、1H、7.52d、J=9Hz、1H、7.90d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224/226MH;元素分析計算値C11H14N3ClHCl:C、50.78;H、5.81;N、16.15;実測値:C、50.54;H、5.86;N、16.03。実施例4シス-2-6-クロロ-3-ピリジニル-5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例4Aシス-2-6-クロロ-3-ピリジニル-5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール実施例3Aからの生成物207mg、0.64mmolを88ギ酸1.8mLおよびホルマリン3.5mLで処理し、95°Cで2時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた固体をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:Et2NH、94:5:1によって精製して、標題化合物135mg、収率88を得た。DCI/NH3m/z238/240MH。実施例4Bシス-2-6-クロロ-3-ピリジニル-5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例4Aからの生成物30mg、0.12mmolの酢酸エチル2mL溶液を過剰のHCl/1,4-ジオキサン4M、0.7mLで処理した。追加の酢酸エチル2mLを加えたところ、数分後に固体が分離し始めた。混合物を氷冷し、濾過し、標題化合物を吸湿性白色固体25mg、収率64として得た。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.92および2.962個のs、3H、エンドおよびエキソ塩、3.25m、2H、3.41m、4H、3.62m、3H、3.98m、1H、7.48m、2H、7.89t、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z238/240MH;元素分析計算値C12H16N3Cl1.8HCl:C、47.51;H、5.91;N、13.85;実測値:C、47.88;H、5.81;N、13.68。実施例5シス-2-3-キノリニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例5Aシス-5-3-キノリニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物250mg、1.18mmolおよび市販のAldrichChemicalCoから3-ブロモキノリン270mg、1.3mmolを、実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物360mg、収率90を得た。MSDCI/NH3m/z340MH。実施例5Bシス-2-3-キノリニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例5Aからの生成物360mg、1.06mmolの酢酸エチル:エタノール1:1、20mL溶液をHCl/1,4-ジオキサン4M、3mL、12mmolで処理した。室温で2時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体をエタノール:ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た198mg、収率68。融点>260C。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.38m、4H、3.70m、6H、7.69m、2H、8.08m、2H、8.15brs、1H、8.82d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z240MH;元素分析計算値C15H17N32HCl:C、56.88;H、6.28;N、13.27;実測値:C、57.18;H、6.11;N、13.46。実施例6シス-2-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例6Aシス-5-[5-ベンジルオキシ-3-ピリジニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物1.0g、4.7mmolおよび米国特許第5733912号に従って製造した3-ベンジルオキシ-5-ブロモピリジン1.37g、5.2mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を固体として得た1.5g、収率81。MSDCI/NH3m/z396MH。実施例6Bシス-5-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例6Aからの生成物1.3g、3.8mmolの2-プロパノール100mL溶液を10Pd/C0.65gで処理し、室温で18時間にわたり水素下に4気圧振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を少量の酢酸エチルで磨砕し、濾過して、標題化合物を固体として得た0.76g、収率66。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.05m、2H、3.20dd、J=10、5Hz、2H、3.28m、2H、3.51dd、J=10、7Hz、2H、3.64m、2H、6.42t、J=3Hz、1H、7.40d、J=3Hz、1H、7.43d、J=3Hz、1H。実施例6Cシス-2-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例6Bからの生成物150mg、0.49mmolの酢酸エチル:メタノール1:2、15mL溶液をHCl/1,4-ジオキサン4M、1mL、4mmolで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、氷冷して沈殿を完了させた。混合物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た136mg、収率99。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.30m、4H、3.51dd、J=10、3Hz、2H、3.60m、4H、7.06t、J=3Hz、1H、7.62d、J=3Hz、1H、7.69d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z206MH;元素分析計算値C11H15N3O2HCl0.5H2O:C、46.01;H、6.32;N、14.63;実測値:C、46.29;H、6.49;N、14.33。実施例7シス-2-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例7A3-ブロモ-5-メトキシピリジンメタノール溶液180mLに、球状ナトリウム4.7g、0.20molを少量ずつ加え、溶媒留去して乾固させ、トルエン100mLとの共沸を行い、減圧下に濃縮した。そのナトリウムメトシドを脱水DMF130mLに溶かしたものを、アボカドケミカルズAvocadoChemicalsからの3,5-ジブロモピリジン32g、135mmolで処理した。70°Cで4時間加熱後、混合物を氷/水300gに投入し、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して、標題化合物を得た15.6g、収率62。MSDCI/NH3m/z188/190MH。実施例7Bシス-5-5-メトキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物300mg、1.4mmolおよび実施例7Aからの生成物290mg、1.5mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物310mg、収率69を得た。MSDCI/NH3m/z320MH。実施例7Cシス-2-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例7Bからの生成物310mg、0.97mmolを実施例5Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色結晶固体として得た150mg、収率53。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.32m、4H、3.58dd、J=10、3Hz、2H、3.63m、4H、4.00s、3H、7.21t、J=3Hz、1H、7.78d、J=3Hz、1H、7.85d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z220MH;元素分析計算値C12H17N3O2HCl:C、49.33;H、6.55;N、14.38;実測値:C、49.06;H、6.48;N、14.19。実施例8シス-2-5-エトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例8A3-ブロモ-5-エトキシピリジンエタノールおよび3,5-ジブロモピリジンを実施例7Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率69。MSDCI/NH3m/z202/204MH。実施例8Bシス-5-5-エトキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物600mg、2.8mmolおよび実施例8Aからの生成物625mg、3.1mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物600mg、収率64を得た。MSDCI/NH3m/z334MH。実施例8Cシス-2-5-エトキシ-3-ピリニジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例8Bからの生成物600mg、1.8mmolの酢酸エチル:エタノール3:1、20mL溶液をHCl/1,4-ジオキサン4M、3mL、12mmolで処理した。1.5時間加熱還流後、混合物を氷冷し、濾過し、標題化合物を白色結晶固体として得た435mg、収率79。融点:226~227°C。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.57t、J=7Hz、3H、3.30m、4H、3.55dd、J=10、3Hz、2H、3.61m、4H、4.25q、J=7Hz、2H、7.19t、J=3Hz、1H、7.78d、J=3Hz、1H、7.84d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z234MH;元素分析計算値C13H19N3O2HCl0.5H2O:C、49.53;H、7.03;N、13.33;実測値:C、49.37;H、6.90;N、13.35。実施例9シス-2-5-プロポキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール1/2フマル酸塩実施例9A3-ブロモ-5-プロポキシピリジン加熱時間を延長して4時間とした以外、n-プロパノールおよび3,5-ジブロモピリジンを実施例7Aに記載の方法に従って処理した。反応混合物を氷/水に投入して反応停止し、エチルエーテルで抽出し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルヘキサン:酢酸エチル、8:2で精製して、標題化合物を無色油状物として得た収率25。MSDCI/NH3m/z216/218MH。実施例9Bシス-5-5-プロポキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物300mg、1.4mmolおよび実施例9Aからの生成物333mg、1.5mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た130mg、収率27。MSDCI/NH3m/z348MH。実施例9Cシス-3-5-プロピルオキシ-3-ピリジン-3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン1/2フマル酸塩実施例9Bからの生成物130mg、0.38mmolの酢酸エチル8mLおよびエタノール2mL溶液を、HCl/1,4-ジオキサン4M、1mL、1mmolで処理した。3時間加熱還流後、混合物を減圧下に濃縮して、吸湿性油状物を得た。油状物をシリカゲルに乗せ、CH2Cl2:EtOH:NH4OH96:3:0.5で溶離して、遊離塩基を得た70mg。その遊離塩基の酢酸エチル8mLおよびメタノール1mL溶液に、フマル酸34mg、1当量のメタノール1.2mL溶液を滴下した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、引き掻きを行って結晶化を誘発した。混合物を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥して、標題化合物を得た50mg、収率31。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.06t、J=7Hz、3H、1.81m、2H、3.20m、4H、3.40m、4H、3.54m、2H、3.99t、J=7Hz、2H、6.65s、1H、6.68t、J=3Hz、1H、7.62m、2H;MSDCI/NH3m/z248MH;元素分析計算値C14H21N3O0.5C4H4O4:C、62.93;H、7.59;N、13.76;実測値:C、62.81;H、7.57;N、13.99。実施例10シス-2-6-クロロ-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例10A3-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン米国特許第5733912号に記載の方法に従って製造した3-ベンジルオキシ-5-ブロモピリジン15.0g、56.8mmolの30HBr/酢酸200mL溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル500mLで希釈し、得られた白色固体12.9gを濾過によって単離した。その固体のメタノール300mL溶液を濃NH4OH50mLで処理した。室温で12時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体9.8g、89として得た。MSDCI/NH3m/e174/176MH。実施例10B5-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシピリジン実施例10Aからの生成物9.8g、56.3mmolをNaOCl水溶液10溶液35mL、水100mLおよびNaOH2.40g、100mmolで処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸5mLで反応停止し、酢酸エチル500mLで抽出した。有機相を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮した。残留物をSiO23MeOH/CH2Cl2で精製して、標題化合物を黄色固体として得た11.20g、96。MSDCI/NH3m/e208、210MH。実施例10C5-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシピリジン水素化ナトリウム181mg、7.5mmolの脱水DMF30mLおよびジエチルエーテル6mL懸濁液を実施例10Bからの生成物1.2g、5.8mmolのジエチルエーテル5mL溶液で処理した。室温で30分間撹拌後、反応混合物をヨウ化メチル1.06g、7.5mmolのジエチルエーテル3mL溶液で処理し、撹拌をさらに30分間続けた。混合物を水20mLで反応停止し、ジエチルエーテル100mLで抽出し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2酢酸エチル:ヘキサン、1:4で精製して、標題化合物を無色油状物0.83g、収率65として得た。MSDCI/NH3m/z222/224/226MH。実施例10Dシス-5-6-クロロ-5-メトキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物864mg、4.1mmolおよび実施例10Cからの生成物1.0g、4.5mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物480mg、収率34を得た。MSDCI/NH3m/z354/356MH。実施例10Eシス-2-6-クロロ-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例10Dからの生成物480mg、1.36mmolを実施例5Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色固体として得た325mg、73。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.28m、4H、3.51m、4H、3.63m、2H、3.98s、3H、6.96d、J=3Hz、1H、7.47d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z254/256MH;元素分析計算値C12H16N3OCl2HCl:C、44.12;H、5.55;N、12.86;実測値:C、44.01;H、5.69;N、12.72。実施例11シス-2-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例11A5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メチルピリジン2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピリジン5.0g、26.7mmolの2.6MH2SO470mL溶液に、亜硝酸ナトリウム5.0g、72.5mmolの水溶液水:10mLを0°Cで滴下した。混合物を昇温させて室温とし、1.5時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄した。フィルターケーキを塩化メチレン100mLに溶かし、脱水しMgSO4、濃縮して標題化合物を得た4.2g、収率84。MSDCI/NH3m/z188/190MH。実施例11B5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリジン実施例11Aからの生成物4.1g、221.8mmolのDMF40mL溶液に、オキシ塩化リン10g、65.4mmolを0°Cで滴下した。120°Cで2時間加熱後、混合物を冷却し、氷/水に投入した。混合物をNH4OHで塩基性とし、濾過し、フィルターケーキを氷水で洗浄した。得られた固体を塩化メチレン100mLに溶かし、ブラインで洗浄し、脱水したMgSO4。脱水した溶液を塩化メチレンを用いてシリカ層で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た3.48g、収率78。1HNMRCDCl3、300MHzδ2.39s、3H、7.70m、1H、8.31、d、J=3Hz、1H。実施例11Cシス-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物320mg、1.5mmolおよび実施例11Bからの生成物340mg、1.7mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物190mg、収率37を得た。MSDCI/NH3m/z338/340MH。実施例11Dシス-2-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例11Cからの生成物190mg、0.56mmolを実施例8Cに記載の方法に従って処理して、酢酸エチル/メタノールからの結晶化後に、標題化合物を得た135mg、収率77。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.42s、3H、3.28m、4H、3.50m、4H、3.62m、2H、7.46brs、1H、7.78brd、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z338/340MH;元素分析計算値C12H16N3Cl2HCl:C、46.40;H、5.84;N、13.53;実測値:C、46.55;H、5.93;N、13.54。実施例12シス-2-[5-2,2,2-トリフルオロエトキシ-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例12A3-ブロモ-5-2,2,2-トリフルオロエトキシピリジン2,2,2-トリフルオロエタノールおよび3,5-ジブロモピリジンを、加熱時間を100°Cで20時間に延長した以外、実施例7Aに記載の方法に従って処理した。反応液を氷/水に投入して反応停止し、エチルエーテルで抽出し、濃縮した。残留物をシリカゲルヘキサン:酢酸エチル、8:2で精製して、標題化合物を無色油状物として得た収率70。MSDCI/NH3m/z256/258MH。実施例12Bシス-5-[5-2,2,2-トリフルオロエトキシ-3-ピリジニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21Hカルボン酸tert-ブチル実施例1Dからの生成物300mg、1.4mmolおよび実施例12Aからの生成物397mg、1.5mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た480mg、収率88。実施例12Cシス-2-[5-2,2,2-トリフルオロエトキシ-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール2塩酸塩実施例12Bからの生成物480mg、1.24mmolを実施例8Cに記載の方法に従って処理して、酢酸エチル/メタノールからの結晶化後に、標題化合物を得た240mg、収率54。融点:233~234°C分解。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.32m、4H、3.63m、6H、4.85q、J=8Hz、2H、7.34t、J=3Hz、1H、7.89d、J=3Hz、1H、7.97d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z288MH;元素分析計算値C13H16N3OF32HCl:C、43.35;H、5.04;N、11.67;実測値:C、43.27;H、5.23;N、11.46。実施例13シス-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例13Aシス-1-ベンジル-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール米国特許第5071999号に記載の方法に従って製造したシス-1-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール500mg、2.48mmolおよび文献TetrahedronLett3474937496に記載の方法に従って製造した2-クロロ-5-ヨードピリジン643mg、2.69mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄褐色固体として得た508mg、収率65。MSDCI/NH3m/z314、316MH。実施例13Bシス-7-6-クロロ-3-ピリジニル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン実施例13Aからの生成物506mg、1.62mmolのクロロホルム10mL溶液を、室温で15分間にわたりクロルギ酸1-クロロエチルAldrich;1.35mL、12.5mmolで処理し、昇温させて1時間還流させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノール10mLとともに60時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮後、残留物をクロマトグラフィーSiO2、95:5:0.5CH2Cl2:MeOH:NH4OHによって精製して、標題化合物を油状物として得た。それは放置していると固化した222mg、収率61。MSDCI/NH3m/z224、226MH。実施例13Cシス-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例1Fに記載の方法に従って、実施例13Bからの生成物202mg、0.906mmolを、HClの1,4-ジオキサン溶液Aldrich;4M、240μL、0.96mmolで処理して、標題化合物を白色固体として得た151mg、収率64。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.36m、1H、3.37m、6H、3.86d、J=12Hz、1H、4.42t、J=6Hz、1H、7.23dd、J=9、3Hz、1H、7.29d、J=9Hz、1H、7.83d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224、226MH;元素分析計算値C11H14ClN3HCl:C、50.78;H、5.81;N、16.15;実測値:C、50.73;H、5.86;N、16.12。実施例143aR,6aR-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例14A{[1R-1-フェニルエチル]アミノ}酢酸エチルブロモ酢酸エチル4.14g;24.8mmolを、Rα-メチルベンジルアミン3g、24.8mmolおよびエチルジイソプロピルアミン3.2g;24.8mmolのトルエン100mL溶液で処理した。18時間加熱還流後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、20酢酸エチル/ペンタンによって精製して、標題化合物を得た3.2g、収率63。MSDCI/NH3m/z208MH。実施例14B{[R-1-フェニルエチル]アミノ}酢酸実施例14Aからの生成物4.5g;15.6mmolの水溶液水:100mLを18時間加熱還流した。混合物を冷却して30°Cとし、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た2.7g;収率80。MSDCI/NH3m/z180MH。実施例14Cシス-1-[1R-1-フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸エチル実施例14Bからの生成物27.5g、154mmolおよび米国特許第5071999号に記載の方法に従って製造したアリル2-オキソエチルカルバミン酸エチル26.3g、154mmolのトルエン500mL溶液を、17時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、粗生成物45gをジアステレオマーのほぼ1:1混合物として得た。それらを、30酢酸エチル/ペンタンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。移動性が高い方のジアステレオマーを粘稠シロップとして得たRf=0.42、ペンタン:酢酸エチル3:717g、収率38。実施例14Eに記載の方法に従って、X線回折を用いて、その立体中心がR,Rであると決定した。MSDCI/NH3m/z289MH。移動性が低い方のジアステレオマーを粘稠シロップとして得たRf=0.21、ペンタン:酢酸エチル3:717.8g、収率40。実施例15Bに記載の方法に従って、X線回折を用いて、その立体中心がS,Sであると決定した。MSDCI/NH3m/z289MH。実施例14D3aR,6aR-1-[1R-1-フェニルエチル]オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例14Cからの移動性が高い方のジアステレオマー17g、59.0mmolの塩酸12N、200mL溶液を、120°Cの油浴で20時間加熱した。混合物を冷却して20°Cとし、減圧下に濃縮して過剰のHClを除去した。残留物を10Na2CO3100mLに取り、CH2Cl2で抽出した200mLで3回。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水しNa2CO3、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH;90:10:1で溶離によって精製して、標題化合物を褐色様油状物として得た11.4g、収率89。MSDCI/NH3m/z217MH。実施例14E3aR,6aR-5-[4-ニトロフェニルスルホニル]-1-[1R-1-フェニルエチル]オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例14Dからの生成物を実施例15Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。実施例15Bに記載の方法に従ってX線回折を用いて、立体中心がR,Rであると決定した。実施例14F3aR,6aR-1-[1R-1-フェニルエチル]-5-トリフルオロアセチルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例14Dからの生成物11.3g、52mmolおよびトリエチルアミン6.8g、68mmolの脱水THF200mL溶液に0~5°Cで、無水トリフルオロ酢酸25.2g、63mmolを滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜経過させた。THFを減圧下に除去し、CH2Cl2200mLに置き換えた。塩化メチレンをブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、5から15酢酸エチル/ヘキサンで溶離を用いて精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た13.7g、収率84。MSDCI/NH3m/z313MH。実施例14G3aR,6aR-5-トリフルオロアセチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Fからの生成物11.2g;35.8mmolおよびジ-tert-ブチルジカーボネート8.58g、39.4mmolのメタノール400mL溶液を10Pd/C0.6gで処理した。混合物を水素雰囲気4気圧下に25°Cで18時間振盪した。濾過後、溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、2:1酢酸エチル:ヘキサンによって精製して、標題化合物を結晶固体として得た9.88g、収率89。MSDCI/NH3m/z326MNH4。実施例14H3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Gからの生成物9.88g、32mmolのメタノール200mLおよび水40mL溶液を、固体炭酸カリウム4.86g;35mmolで処理した。20°Cで18時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル50mLと2回、最後にトルエン100mLと共沸させた。乾燥粉末を20MeOH/CH2Cl2100mLとともに撹拌し、濾過し、フィルターケーキを20MeOH/CH2Cl2100mLで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。MSDCI/NH3m/z213MH。実施例14I3aR,6aR-5-6-クロロ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12Hカルボン酸tert-ブチル実施例14Hからの生成物2g、4.9mmolおよび2-クロロ-5-ヨードピリジン1.55g、6.5mmolを、使用したナトリウムtert-ブトキシドを増量した1.24g、12.9mmol以外、実施例1Eに記載の方法に従って処理した。得られた粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、20酢酸エチル/ペンタンによって精製して、標題化合物を得た600mg、収率38。MSDCI/NH3m/z324/326MH。実施例14J3aR,6aR-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例14Iからの生成物211mg、0.65mmolのエタノール5mL溶液をHClの1,4-ジオキサン溶液4M、2mL、8mmolで処理した。室温で4時間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール:酢酸エチル1:5から結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た165mg、収率85。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.4m、6H、3.89dd、J=12、1.5Hz、1H、4.45t、J=6Hz、1H、7.36dd、J=9、3Hz、1H、7.45d、J=9Hz、1H、7.9d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224/226MH;元素分析計算値C11H14ClN32HCl:C、44.48;H、5.39;N、14.15;実測値:C、44.18;H、5.35;N、14.05。実施例153aS,6aS-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例15A3aS,6aS-1-[1R-1-フェニルエチル]オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例14Cからの移動性が低い方のジアステレオマーを実施例14Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を褐色様油状物として得た11.3g、収率76。MSDCI/NH3m/z217MH。実施例15B3aS,6aS-5-[4-ニトロフェニルスルホニル]-1-[1R-1-フェニルエチル]オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例15Aからの生成物148mg、0.68mmolおよびトリエチルアミン0.15mL、1.08mmolの塩化メチレン5mL溶液に0°Cで、4-ニトロベンゼンスルホニルクロライド166mg、0.75mmolの塩化メチレン2mL溶液を1分間かけて加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。1時間後、混合物を塩化メチレン20mLで希釈し、5NaHCO310mL、ブライン10mLで洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た270mg、98。X線回折に好適な単結晶を、酢酸エチル溶液からの緩やかな蒸発によって成長させた。結晶データ:分子量=401.48、C20H23N3O4S、結晶の大きさ:0.60×0.10×0.10mm、斜方晶系、P21212119、a=5.40315、b=16.1682、c=22.6872Å、V=1981.83Å3、Z=4、Dcalc=1.345g/cm-3。結晶データは、MoKα照射X=0.71069Åを用いて収集した。I>3.00σIを用いた2005回反射での253のパラメータについての完全マトリクス最小自乗精査fullmatrixleastsquaresrefinementを用いる構造精査によって、R=0.117、Rw=0.123が得られた。実施例15C3aS,6aS-1-[1R-1-フェニルエチル]-5-トリフルオロアセチルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例15Aからの生成物11.3g、52mmolを実施例14Fに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た11.2g、収率69。MSDCI/NH3m/z313MH。実施例15D3aS,6aS-5-トリフルオロアセチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例15Cからの生成物を実施例14Gに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率97。MSDCI/NH3m/z326MNH4。実施例15E3aS,6aS-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例15Dからの生成物を実施例14Hに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。実施例15F3aS,6aS-5-6-クロロ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12Hカルボン酸tert-ブチル実施例15Eからの生成物を実施例14Iに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率49。MSDCI/NH3m/z324/326MH。実施例15G3aS,6aS-5-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例15Fからの生成物を実施例14Jに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率45。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.4m、6H、3.89d、J=12Hz、1H、4.45t、J=6Hz、1H、7.4m、2H、7.9d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224MH;元素分析計算値C11H14ClN31.7HCl:C、46.19;H、5.59;N、14.69;実測値:C、46.27;H、5.66;N、14.70。実施例16シス-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例16Aシス-1-6-クロロ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル米国特許第5071999号に記載の方法に従って製造したシス-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル550mg、2.60mmolおよび文献TetrahedronLett3474937496に記載の方法に従って製造した2-クロロ-5-ヨードピリジン660mg、2.76mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄褐色泡状物として得た750mg、収率89。MSDCI/NH3m/z324、326MH。実施例16Bシス-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例16Aからの生成物745mg、2.31mmolの塩化メチレン10mL溶液を冷却して0°Cとし、トリフルオロ酢酸10mLで処理した。混合物を5分間撹拌し、昇温させて室温とし、2時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、95:5:0.5CH2Cl2:MeOH:NH4OHによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た384mg、収率74。MSDCI/NH3m/z224、226MH。実施例16Cシス-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例1Fに記載の方法に従って、実施例16Bからの生成物368mg、1.65mmolをHClの1,4-ジオキサン溶液Aldrich;4M、0.43mL、1.72mmolで処理して、標題化合物を白色固体として得た300mg、収率70。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.02m、1H、2.31m、1H、3.33m、4H、3.52m、2H、3.69m、1H、4.41td、J=6、2Hz、1H、7.14dd、J=9、3Hz、1H、7.29d、J=9Hz、1H、7.73d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224、226MH;元素分析計算値C11H14ClN3HCl:C、50.78;H、5.81;N、16.15;実測値:C、50.88;H、5.78;N、16.08。実施例17シス-1-6-クロロ-3-ピリジニル-5-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例16Cからの生成物114mg、0.44mmolのメタノール3mL溶液を冷却して0°Cとし、水素化シアノホウ素ナトリウム70mg、1.1mmolおよびホルマリン3mL、36mmolで処理した。室温で16時間撹拌後、混合物を炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した10mLで3回。有機抽出液を合わせ、炭酸カリウムで脱水した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、95:5:0.5CH2Cl2:MeOH:NH4OHによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た80mg、収率77。遊離塩基を、実施例1Fに記載の方法に従ってHClの1,4-ジオキサン溶液4M、88μL、0.35mmolで処理して、標題化合物を白色固体として得た70mg、収率75。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.04m、1H、2.33m、1H、2.95s、3H、3.30~3.80brm、7H、4.43m、1H、7.15dd、J=8、3Hz、1H、7.29d、J=8Hz、1H、7.74d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z238、240MH;元素分析計算値C12H16ClN3HCl:C、52.57;H、6.25;N、15.33.実測値:C、52.59;H、6.29;N、15.26。実施例181R,5R-2-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例18A2S,3S-1-tert-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸トランス-3-ヒドロキシL-プロリン10.0g、76.3mmolのTHF50mL溶液を室温で、水酸化ナトリウム3.36g、84mmolの水溶液水:34mLで処理した。10分間撹拌後、混合物に、ジ-tert-ブチルジカーボネート16.63g、76.3mmolを少量ずつ加えた。室温で10時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、飽和KHSO4水溶液でpH2~3の酸性とし、酢酸エチルで抽出した200mLで2回。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し30mLで2回、濃縮して標題化合物を白色固体として得た12.3g、収率70。融点:156~157°C。実施例18B2R,3S-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル実施例18Aからの生成物7.73g、33.5mmolの脱水THF100mLに、ボラン-メチルスルフィド錯体10MTHF溶液7.4mL、74mmolを10分間かけて滴下した。溶液を昇温させて1時間還流させ、冷却して10~20°Cとした。メタノールを10~20°Cで、水素の明らかな発生がなくなるまで注意深く加えた。混合物を減圧下に濃縮し、白色残留物を水50mLとともに10分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した100mLで3回。合わせた抽出液をブラインで洗浄し10mLで2回、脱水しNa2SO4、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た7.24g、収率99。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.48s、9H、1.82m、1H、2.10m、1H、3.45m、3H、3.66m、2H、4.30m、1H;MSDCI/NH3m/z218MH。実施例18C2R,3S-3-[メチルスルホニルオキシ]-2-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル実施例18Bからの生成物4.6g、21.2mmolおよびトリエチルアミン9.0g、89.0mmolの塩化メチレン100mL溶液に0°Cで、メタンスルホニルクロライド4.9mL、63.5mmolを20分間かけて加えた。室温で終夜撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム50mLで反応停止し、塩化メチレンで抽出した100mLで2回。合わせた抽出液をブラインで洗浄し10mLで2回、脱水しNa2SO4、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル60:40によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た4.6g、収率58。1HNMRCDCl3、300MHzδ1.48brs、9H、2.28m、2H、3.05brs、3H、3.08brs、3H、3.55m、2H、4.20~4.44m、3H、5.20m、1H;MSDCI/NH3m/z374MH、391MNH4。実施例18D1R,5R-6-ベンジル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル実施例18Cからの生成物4.5g、12mmolの脱水トルエン100mL溶液をベンジルアミン7.7g、36mmolで処理し、20時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル40:60によって精製して、標題化合物を白色固体として得た2.4g、収率70。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.46s、4.5H、1.48s、4.5H、1.60m、2H、3.18m、2H、3.60~3.75m、4H、3.98m、1H、4.20m、1H、7.20~7.42m、5H;MSDCI/NH3m/z289MH。実施例18E1R,5R-6-ベンジル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例18Dからの生成物1.00g、3.4mmolのエタノール10mL溶液を12MHCl1mLで処理し、50°Cで1時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、酢酸イソプロピルから共沸した。残留物を酢酸イソプロピル:ヘプタン1:1からの再結晶によって精製して、白色固体0.74g、収率84を得た。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.20m、1H、2.50m、1H、3.90m、1H、4.00m、1H、4.26m、1H、4.50m、1H、4.76m、3H、5.10m、1H、7.40~7.60m、5H;MSDCI/NH3m/z189MH。実施例18F1R,5R-6-ベンジル-2-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン使用したナトリウムtert-ブトキシドを増量して384mg、4.0mmol塩の中和を行った以外、実施例18Eからの生成物260mg、1.0mmolおよび3-ブロモピリジンを、実施例1Eに記載の方法に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH、95:5、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た0.26g、収率98。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.40m、2H、3.20m、2H、3.50~3.80m、4H、4.10m、1H、4.50m、1H、7.00~7.60m、9H;MSDCI/NH3m/z266MH。実施例18G1R,5R-2-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例18Fからの生成物0.26g、0.98mmolのエタノール10mL溶液を、水素雰囲気下に50°Cで16時間にわたり、10Pd/C0.13gで処理した。冷却して室温とした後、混合物を珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄した10mLで2回。濾液を減圧下に濃縮し、褐色残留物のイソプロピルアルコール10mL溶液を、4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物558mg、2.94mmolで処理した。固体が溶けるまで混合物を加温し、放冷して室温とし、10時間撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、40~50°Cで真空乾燥して標題化合物を得た180mg、収率44。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.40s、6H、2.45m、1H、2.55m、1H、3.70dd、J=11.8、3.0Hz、1H、3.85m、1H、4.08m、1H、4.46dd、J=11.8、5.5Hz、1H、4.85m、1H、5.30t、6.6Hz、1H、7.24d、J=7.8Hz、4H、6.98brd、J=8.0Hz、4H、7.84m、2H、8.15m、1H、8.22m、1H;MSDCI/NH3m/z176MH;元素分析計算値C10H13N32TsOH:C、54.71;H、5.70;N、7.98;実測値:C、55.20;H、5.51;N、7.58。実施例191R,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例19A1R,5R-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル実施例18Dからの生成物1.25g、4.3mmolのエタノール25mL溶液を、水素雰囲気下に60°Cで16時間にわたって10Pd/C0.25gで処理した。混合物を珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄した10mLで2回。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た0.85g、収率99。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.46s、4.5H、1.48s、4.5H、1.60m、2H、3.18m、2H、3.60~3.75m、3H、3.98m、0.5H、4.20m、0.5H、7.20~7.42m、5H;MSDCI/NH3m/z199MH。実施例19B1R,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル実施例19Aからの生成物200mg、1.0mmolおよび文献TetrahedronLett3474937496記載の方法に従って製造した2-クロロ-5-ヨードピリジン288mg、1.2mmolを、実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た0.26g、収率84。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.48s、9H、1.95m、1H、2.20dd、J=13.5、6.1Hz、1H、3.62m、1H、3.70dd、J=8.5、1.7Hz、1H、3.90m、2H、4.50m、1H、4.78brt、J=5.1Hz、1H、6.90dd、J=8.4、3.1Hz、1H、7.22dd、J=8.5、0.7Hz、1H、7.59d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z310/312MH。実施例19C1R,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例19Bからの生成物250mg、0.83mmolのエタノール10mL溶液を、4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物480mg、2.49mmolで処理した。混合物を2時間加熱還流し、冷却して25°Cとし、減圧下に濃縮した。褐色残留物を酢酸イソプロピル10mL中で数回共沸させ、酢酸イソプロピル:ヘプタン1:1から結晶化して、標題化合物を得た0.17g、収率37。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.00m、1H、2.40s、6H、2.45dd、J=14.5、6.0Hz、1H、3.65~3.80m、2H、3.98dd、J=9.8、2.2Hz、1H、4.15dd、J=10.2、2.3Hz、1H、4.58m、1H、4.95m、1H、7.09m、1H、7.24d、J=8.1Hz、4H、7.32d、J=8.8Hz、1H、7.68d、J=3.3Hz、1H、7.72d、J=8.3Hz、4H;MSDCI/NH3m/z210/212MH;元素分析計算値C10H12N3Cl2TsOH:C、52.02;H、5.09;N、7.58;実測値:C、52.00;H、5.27;N、7.45。実施例201R,5R-6-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例20A1R,5R-6-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル実施例19Aからの生成物200mg、1.0mmolおよび3-ブロモピリジン190mg、1.2mmolを、実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た0.27g、収率99。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.50s、9H、1.95m、1H、2.20dd、J=13.0、6.1Hz、1H、3.62m、1H、3.70dd、J=8.1、1.7Hz、1H、3.90m、2H、4.50m、1H、4.78brt、J=6.8Hz、1H、6.90m、1H、7.22ddd、J=8.5、4.7、0.7Hz、1H、7.80d、J=3.1Hz、1H、7.88dd、J=4.7、0.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z276MH。実施例20B1R,5R-6-3-ピリジニル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例20Aからの生成物を実施例19Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た0.32g、収率62。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.10m、1H、2.49s、6H、2.50dd、J=14.7、6.0Hz、1H、3.65~3.85m、2H、4.14m、1H、4.34m、1H、4.68m、1H、5.10t、J=5.0Hz、1H、7.24d、J=7.8Hz、4H、7.70dd、J=8.0、1.8Hz、4H、7.82m、2H、8.12m、2H;MSDCI/NH3m/z176MH;元素分析計算値C10H13N32TsOH:C、55.47;H、5.63;実測値:C、55.81;H、5.61。実施例22シス-6-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン2塩酸塩実施例22Aシス-6-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルEP0603887A2に記載の方法に従って製造したシス-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル374mg、1.65mmolおよび文献TetrahedronLett3920592062に記載の方法に従って製造した5-ブロモ-2-クロロピリジン314mg、1.65mmolを、実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た273mg、収率49。MSDCI/NH3m/z338/340MH。実施例22Bシス-6-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン2塩酸塩実施例22Aからの生成物のメタノール1mL溶液を、HClのエーテル溶液1N、4mL、4mmolで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体をエタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を得た191mg、収率76。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.85m、2H、1.94m、2H、2.88m、1H、3.07m、1H、3.32~3.58m、4H、3.70dd、J=12、5Hz、1H、3.98t、J=5Hz、1H、7.24dd、J=9、3Hz、1H、7.40d、J=9Hz、1H、7.78d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z238/240MH;元素分析計算値C12H16ClN32.1HCl:C、45.86;H、5.80;N、13.37;実測値:C、45.53;H、6.10;N、12.99。実施例23シス-6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン2塩酸塩実施例23Aシス-6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例22Aからの生成物232mg、1.03mmolおよび3-ブロモピリジン162mg、1.03mmolを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た220mg、収率70。MSDCI/NH3m/z304MH。実施例23Bシス-6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン2塩酸塩実施例23Aからの生成物のメタノール1mL溶液を、HClのエーテル溶液1N、4mL、4mmolで処理した。混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体をエタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を得た169mg、収率83。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.88m、2H、1.97m、2H、2.95m、1H、3.10m、1H、3.34~3.70m、4H、3.83dd、J=12、5Hz、1H、4.06t、J=5Hz、1H、7.75dd、J=9、2Hz、1H、7.85dd、J=9、5Hz、1H、8.09d、J=5Hz、1H、8.11d、J=2Hz、1H;MSDCI/NH3m/z204MH;元素分析計算値C12H17N32.1HCl:C、51.50;H、6.88;N、15.02;実測値:C、51.25;H、6.71;N、14.91。実施例243aR,6aR-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例24A3aR,6aR-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Hからの生成物および米国特許第5733912号に記載の方法に従って製造した2,3-ジクロロ-5-ヨードピリジンを、実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を収率42で得た。MSDCI/NH3m/z358/360/362MH。実施例24B3aR,6aR-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例24Aからの生成物を実施例14Jに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率65。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.35m、6H、3.82dd、J=12、1.5Hz、1H、4.42t、J=6Hz、1H、7.35d、J=3Hz、1H、7.8d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z258/260/262MH;元素分析計算値C11H13Cl2N3HCl0.5H2O:C、43.47;H、4.93;N、13.83;実測値:C、43.82;H、4.86;N、13.99。実施例253aS,6aS-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例25A3aS,6aS-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例15Eからの生成物および米国特許第5773912号に記載の方法に従って製造した2,3-ジクロロ-5-ヨードピリジンを、実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率41。MSDCI/NH3m/z358/360/362MH。実施例25B3aS,6aS-5-5,6-ジクロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例25Aからの生成物を実施例14Jに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率78。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.36m、6H、3.85dd、J=12、1.5Hz、1H、4.42t、J=6Hz、1H、7.35d、J=3Hz、1H、7.8d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z258/260/262MH;元素分析計算値C11H13Cl2N3HCl:C、44.79;H、4.75;N、14.25;実測値:C、44.76;H、4.79;N、14.24。実施例263aS,6aS-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例26A3aS,6aS-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例15Eからの生成物および5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリジンを、実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率41。MSDCI/NH3m/z338/340MH。実施例26B3aS,6aS-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例26Aからの生成物を実施例14Jに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率42。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、2.45s、3H、3.45m、6H、3.95dd、J=12、1.5Hz、1H、4.45t、J=6Hz、1H、7.55d、J=3Hz、1H、7.85d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z238/240MH;元素分析計算値C12H16ClN31.8HCl:C、47.46;H、5.93;N、13.84;実測値:C、47.24;H、5.91;N、13.69。実施例273aR,6aR-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例27A3aR,6aR-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Hからの生成物および5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリジンを実施例1Eに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率24。MSDCI/NH3m/z338/340MH。実施例27B3aR,6aR-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩実施例27Aからの生成物を実施例14Jに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た収率40。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、2.45s、3H、3.45m、6H、3.92dd、J=12、1.5Hz、1H、4.45t、J=6Hz、1H、7.52d、J=3Hz、1H、7.82d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z238/240MH;元素分析計算値C12H16ClN31.75HCl:C、47.74;H、5.96;N、13.92;実測値:C、47.57;H、5.89;N、13.62。実施例283aR,6aR-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例28A3aR,6aR-5-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Hからの生成物800mg、1.96mmolおよび3-ブロモピリジン400mg、2.5mmolを、実施例1Eに記載の方法ナトリウムtert-ブトキシド2.1当量390mg、4.1mmolを使用するという変更を加えてに従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、4MeOH/CH2Cl2によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た400mg、70。MSDCI/NH3m/z290MH。実施例28B3aR,6aR-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例28Aからの生成物400mg、1.38mmolのエタノール3mL溶液をHCl/1,4-ジオキサン4M、4mLで処理した。20°Cで2時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた黄色油状残留物をクロマトグラフィーSiO2、90:10:1CH2Cl2:MeOH:NH4OHによって精製して、遊離塩基を淡色油状物として得た208mg。遊離塩基のエタノール3mL溶液を、HCl/1,4-ジオキサン4M、3mLで処理した。溶媒を減圧下に除去して、明黄色固体を得た。それをエタノール:酢酸エチル1:4から結晶化して、標題化合物を吸湿性オフホワイト固体として得た253mg、収率70。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.11m、1H、2.40dq、J=14、8Hz、1H、3.4m、3H、3.53dd、J=8、5Hz、1H、3.61m、1H、3.71dd、J=12、7Hz、1H、3.99dd、J=12、2Hz、1H、4.52brt、J=7Hz、1H、7.85m、2H、8.13m、1H、8.18brs、1H;MSDCI/NH3m/z190MH;元素分析計算値C11H15N32HCl0.2H2O:C、49.71;H、6.60;N、15.81;実測値:C、49.80;H、6.59;N、15.64。実施例293aR,6aR-5-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例29A3aR,6aR-5-5-メトキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12Hカルボン酸tert-ブチル実施例14Hからの生成物0.80g、1.96mmolおよび実施例7Aからの3-ブロモ-5-メトキシピリジン478mg、2.54mmolを、実施例1Eに記載の方法ナトリウムt-ブトキシド2.1当量400mg、4.2mmolを用いるという変更を加えてに従って処理して、標題化合物を淡黄色油状物として得た0.62g、収率100。MSDCI/NH3m/z290MH。実施例29B3aR,6aR-5-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例29Aからの生成物620mg、1.96mmolの塩化メチレン20mL溶液をトリフルオロ酢酸10mLで処理した。室温で2時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー89:10:1CH2Cl2:MeOH:NH4OHによって精製して、遊離塩基を淡色油状物として得た210mg。その遊離塩基をエタノール3mLに溶かし、HClの1,4-ジオキサン溶液4M、3mL、12mmolで処理した。30分間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をエタノール:酢酸エチル3:1から結晶化して、標題化合物をオフホワイト固体として得た317mg、収率57。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.10m、1H、2.39dq、J=13、7Hz、1H、3.35~3.45m、3H、3.52dd、J=7、5Hz、1H、3.61m、1H、3.69m、1H、3.96brd、J=13Hz、1H、4.00s、3H、4.49brt、J=7Hz、1H、7.24m、1H、7.83d、J=2Hz、1H、7.91d、J=2Hz、1H;MSDCI/NH3m/z220MH;元素分析計算値C12H17N3O2.6HCl:C、45.89;H、6.29;N、13.38;実測値:C、46.02;H、6.23;N、13.49。実施例303aS,6aS-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例30A3aS,6aS-5-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例15Eからの生成物0.71g、3.30mmolのトルエン33mL溶液をトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3、AlfaAesarから入手可能61mg、0.10mmol、2,2′-ビスジフェニルホスフィノ-1,1′-ビナフチルBINAP、StremChemicalsから市販83mg、0.10mmol、3-ブロモピリジンAldrichChemicalCoから市販0.58g、3.70mmolおよびナトリウムtert-ブトキシドAldrichChemicalCoから市販0.54g、5.60mmolで処理した。80°Cで16時間加熱後、混合物をジエチルエーテル100mLに投入し、ブラインで洗浄し100mL、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、5MeOH/CH2Cl2によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た0.87g、収率91。MSDCI/NH3m/z290MH。実施例30B3aS,6aS-5-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例30Aからの生成物0.87g、3.0mmolのCH2Cl210mL溶液をトリフルオロ酢酸10mLで処理した。室温で1時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、10MeOH/CH2Cl2/1NH4OHによって精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た0.45g、収率79。4-メチルベンゼンスルホン酸と組み合わせることで塩を形成し、エタノール:酢酸エチル1:7から結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.98~2.11m、1H、2.38~2.42m、1H、3.25~3.41m、5H、3.50dd、J=3.0、9.0Hz、1H、3.87dd、J=3.0、12.0Hz、1H、4.42t、J=6.0Hz、1H、7.27dd、J=2.0、11.0Hz、1H、7.31dd、J=2.0、9.0Hz、1H、7.96dd、J=2.0、5.0Hz、1H、8.04d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z190MH;元素分析計算値C11H15N31.15TsOH:C、59.08;H、6.30;N、10.85;実測値:C、58.89;H、6.41;N、10.96。実施例313aS,6aS-5-5-ブロモ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例31A3aS,6aS-5-5-ブロモ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例15Eからの生成物0.56g、2.70mmolのトルエン27mL溶液をトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3、AlfaAesarから市販50mg、0.10mmol、2,2′-ビスジフェニルホスフィノ-1,1′-ビナフチルBINAP、StremChemicalsから市販68mg、0.10mmol、3,5-ジブロモピリジンAldrichChemicalCoから市販0.69g、2.90mmolおよびナトリウムtert-ブトキシドAldrichChemicalCoから市販0.44g、4.60mmolで処理した。80°Cで16時間加熱後、反応混合物をジエチルエーテル100mLに投入し、ブラインで洗浄し100mL、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、5MeOH/CH2Cl2によって精製して、標題化合物を黄色油状物0.47g、収率47として得た。MSDCI/NH3m/z368/370MH。実施例31B3aS,6aS-5-5-ブロモ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例31Aからの生成物0.47g、1.30mmolのCH2Cl210mL溶液をトリフルオロ酢酸10mLで処理した。室温で1時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、10MeOH/CH2Cl2/1NH4OHによって精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た0.32g、収率91。4-メチルベンゼンスルホン酸と組み合わせることで塩を形成し、エタノール:酢酸エチル1:10から結晶化させて、標題化合物を明褐色固体として得た。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.98~2.14m、1H、2.30~2.42m、1H、3.25~3.52m、6H、3.85d、J=15.0Hz、1H、4.43t、J=6.0Hz、1H、7.42d、J=2.0Hz、1H、8.00d、J=3.0、1H、8.05d、J=2.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z268/270MH;元素分析計算値C11H14N3Br1.0TsOH1.OEtOH:C、49.38;H、5.80;N、8.64;実測値:C、49.60;H、5.99;N、8.83。実施例323aS,6aS-5-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例32A3aS,6aS-5-5-メトキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例15Eからの生成物0.549g、2.30mmolのトルエン23mL溶液をトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3、AlfaAlesarから市販43mg、0.10mmol、2,2′-ビスジフェニルホスフィノ-1,1′-ビナフチルBINAP、StremChemicalsから市販58mg、0.10mmol、実施例7Aからの3-ブロモ-5-メトキシピリジン0.43g、2.30mmolおよびナトリウムtert-ブトキシドAldrichChemicalCoから市販0.38g、3.90mmolで処理した。80°Cで16時間加熱後、混合物をジエチルエーテル100mLに投入し、ブラインで洗浄し100mL、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、5MeOH/CH2Cl2によって精製して、標題化合物を黄色油状物0.42g、収率57として得た。MSDCI/NH3m/z320MH。実施例32B3aS,6aS-5-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例32Aからの生成物0.47g、1.50mmolのCH2Cl210mL溶液をトリフルオロ酢酸10mLで処理した。室温で1時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、10MeOH/CH2Cl2/1NH4OHによって精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た0.22g、収率63。4-メチルベンゼンスルホン酸と組み合わせることで塩を形成し、エタノール:酢酸エチル1:10から結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.09~2.12m、1H、2.30~2.42m、1H、3.32~3.55m、6H、3.85~3.93m、4H、4.43t、J=6.0Hz、1H、6.89d、J=2.0Hz、1H、7.70d、J=2.0、1H、7.75d、J=2.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z220MH;元素分析計算値:C12H17N3O1.0TsOH1.0H2O:C、55.73;H、6.65;N、10.26;実測値:C、55.85;H、6.89;N、10.02。実施例33シス-3-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタントリス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例33A4-エチル-3-オキソ-1,4-ピペリジンジカルボン酸1-tert-ブチル1-ベンジル-3-オキソピペリジン-4-カルボン酸エチル塩酸塩24.16g、81.1mmolのエタノール250mL溶液を、トリエチルアミン11.3mL、81.1mmol、ジ-tert-ブチルジカーボネート18.6g、85.3mmolおよび10Pd/C0.13gで処理した。H21気圧下に50°Cで1時間撹拌後、混合物を放冷して室温とし、珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄した20mLで2回。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル200mLで処理し、再度濾過して、ジエチルエーテル洗浄した30mLで2回。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た20.6g、収率94。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.32t、J=6.9Hz、3H、1.48s、9H、2.32~2.26m、3H、3.5t、J=5.7Hz、1H、4.0brs、1H、4.24q、J=6.9Hz、2H;MSDCI/NH3m/z272MH、289MNH4。実施例33B3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル実施例33Aからの生成物10.84g、40mmolのメタノール200mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム9.12g、240mmolを0~10°Cで20分間かけてゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、20時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水50mLで処理し、クロロホルムで抽出した100mLで2回。有機相を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た8.0g、収率86。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.48s、9H、1.70~1.50m、3H、2.90~2.70m、2H、3.72~3.40m、2H、4.18~3.90m、4H;MSDCI/NH3m/z232MH。実施例33C3-[メチルスルホニルオキシ]-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル実施例33Bからの生成物8.0g、34.6mmolおよびトリエチルアミン14.0g、138.4mmolの塩化メチレン200mL溶液を0°Cで、メタンスルホニルクロライド6.7mL、86.5mmolで処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム50mLで反応停止し、塩化メチレンで抽出した100mLで2回。合わせた抽出液をブラインで洗浄し10mLで2回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル、50:50によって精製して、標題化合物を褐色油状物7.8g、収率58として得た。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.48s、9H、1.60m、2H、2.10~2.30m、1H、3.08~3.20m、6H、3.90~4.60m、7H;MSDCI/NH3m/z405MNH4。実施例33Dシス-8-ベンジル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例33Cからの生成物5.8g、15mmolの脱水トルエン100mL溶液をベンジルアミン4.8g、45mmolで処理した。20時間加熱還流後、混合物を放冷して25°Cとし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル、40:60によって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た0.73g、収率15。MSDCI/NH3m/z303MH。実施例33Eシス-8-ベンジル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例33Dからの生成物0.30g、1.0mmolのエタノール10mL溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物0.57g、3mmolで処理した。80°Cで1時間加熱後、混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸イソプロピルから共沸蒸留した。実施例33Fシス-8-ベンジル-3-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン使用したナトリウムtert-ブトキシドを増量した384mg、4.0mmol以外、実施例33Eからの生成物および3-ブロモピリジンを、実施例1Eの手順に従って処理した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル、20:80、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た0.16g、収率57。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.04m、2H、2.56m、1H、3.00m、2H、3.22m、2H、3.55m、1H、3.60d、J=12.5Hz、1H、3.70d、J=12.5Hz、1H、3.55m、1H、3.70m、1H、7.04ddd、J=8.8、3.0、1.3Hz、1H、7.17d、J=4.8Hz、1H、7.24m、5H、7.80dd、J=4.7、1.3Hz、1H、7.84d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z280MH。実施例33Gシス-3-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタントリス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例33Fからの生成物150mg、0.54mmolのメタノール10mL溶液を4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物0.205g、1.08mmolおよび10Pd/C0.15gで処理した。H21気圧下に60°Cで20時間撹拌後、混合物を放冷して室温とし、珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄した10mLで2回。濾液を減圧下に濃縮し、褐色残留物をイソプロパノール10mLから共沸した。得られた固体をイソプロパノール/酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を得た35.0mg、収率9。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.10m、2H、2.35m、1H、2.40s、9H、3.20m、1H、3.46m、1H、3.70dd、J=11.8、3.0Hz、1H、3.85m、1H、4.08m、1H、4.46dd、J=15.0、3.0Hz、1H、4.00m、2H、4.20m、1H、4.95m、1H、7.24d、J=7.8Hz、6H、7.70d、J=8.0Hz、6H、7.84dd、J=9.0、5.7Hz、1H、8.00ddd、J=9.3、3.3、1.2Hz、1H、8.10d、J=5.4Hz、1H、8.30d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z190MH;元素分析計算値C11H15N33TsOH:C、54.45;H、5.57;N、5.95;実測値:C、54.10;H、5.79;N、5.58。実施例353aR,6aR-5-5-エチニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩2塩酸塩実施例35A3aR,6aR-5-{5-[トリメチルシリルエチニル]-3-ピリジニル}ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例36Aの生成物980mg、2.66mmolを、PdCl2Ph3P293.4mg、0.133mmol、ヨウ化第一銅25.3mg、0.133mmolおよびトリエチルアミン1.0g、9.9mmol存在下に56~60°Cで1時間にわたり、エチニルトリメチルシラン0.73mL、5.2mmolの脱水DMF15mL溶液で処理した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した100mLで3回。有機層を合わせ、脱水しMgSO4、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:9によって精製して、標題化合物を得た550mg、収率55。MSDCI/NH3m/z386MH。実施例35B3aR,6aR-5-5-エチニル-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例35Aの生成物550mg、1.42mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL溶液を、室温で1時間、テトラブチルアンモニウムフルオリド4mL、4mmol、1Mテトラヒドロフラン溶液で処理した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:4によって精製して、標題化合物を得た280mg、収率63。実施例35C3aR,6aR-5-5-エチニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール塩酸塩2塩酸塩実施例35Bの生成物280mg、0.89mmolを実施例14Jの手順に従って処理して、標題化合物を得た180mg、収率94。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.45m、6H、3.92dd、J=12、1.5Hz、1H、4.18s、1H、4.45t、J=6Hz、1H、7.83m、1H、8.18d、J=3Hz、1H、8.25s、1H;MSDCI/NH3m/z214MH;元素分析計算値C13H15N32HCl0.25H2O:C、53.64;H、5.80;N、14.14;実測値:C、53.53;H、6.06;N、14.36。実施例363aR,6aR-5-5-ブロモ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例36A3aR,6aR-5-5-ブロモ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Hの生成物910mg、4.3mmolおよび3,5-ジブロモピリジン1.0g、4.3mmolを、実施例1Eの手順に従って処理して、標題化合物を得た520mg、収率33。MSDCI/NH3m/z370MH。実施例36B3aR,6aR-5-5-ブロモ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例36Aの生成物210mg、0.57mmolを実施例14Jの手順に従って処理して、標題化合物を得た169mg、収率87。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.45m、6H、3.92dd、J=12、1.5Hz、1H、4.45t、J=6Hz、1H、7.95d、J=3Hz、1H、8.18d、J=3Hz、1H、8.32d、J=1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z270MH;元素分析計算値C11H14BrN32HCl:C、38.69;H、4.69;N、12.31;実測値:C、38.38;H、4.73;N、12.17。実施例375-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イルニコチノニトリル実施例37A3-ブロモ-5-シアノピリジンオキシ塩化リン5mLを5-ブロモニコチンアミド2g、10mmol;AvocadoResearchChemicalsLtdに加え、混合物を3時間緩やかに加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、氷100gに投入し、酢酸エチルで抽出した100mLで3回。合わせた抽出液を水酸化アンモニウム水溶液および水の順で洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:1によって精製して、標題化合物を得た1.5g、収率82。MSDCI/NH3m/z184MH。実施例37B3aR,6aR-5-5-シアノ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Hの生成物1.7g、8mmolおよび3-ブロモ-5-シアノピリジン1.46g、8mmol、実施例37Aからを、実施例1Eについて記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た600mg、収率24。MSDCI/NH3m/z315MH。実施例37C5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イルニコチノニトリルフマル酸塩実施例37Bの生成物300mg、0.95mmolのエタノール8mL溶液を、4NHClの1,4-ジオキサン溶液2mL、8mmolで4時間処理した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:メタノール:NH4OH水溶液、94:5:1によって精製して、遊離塩基を得た100mg、収率42。その遊離塩基を10メタノール/ジエチルエーテル35mLに溶かし、フマル酸65mg、0.56mmolの10メタノール/ジエチルエーテル10mL溶液で処理した。混合物を室温で16時間撹拌し、沈殿を濾過によって単離し、真空乾燥して標題化合物を得た154mg、収率83。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.45m、6H、3.90dd、J=12、1.5Hz、1H、4.45t、J=6Hz、1H、6.68s、2H、7.45m、1H、8.25d、J=1.5Hz、1H、8.35d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z214MH;元素分析計算値C12H14N4C4H4O4:C、58.12;H、5.44;N、16.95;実測値:C、58.20;H、5.49;N、17.00。実施例38シス-3-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例38A2,2-ジメトキシエチルカルバミン酸ベンジルクロルギ酸ベンジル231.3g、1.3molを、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール152.0g、1.3molのトルエン750mL溶液およびNaOH水溶液72.8g、1.82mol;水375mL中の混合物に10~20°Cでゆっくり加えた。添加完了後、混合物を室温で4時間撹拌した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し100mLで2回、濃縮して、標題化合物を油状物として得た281.5g、収率90。1HNMRCDCl4、300MHzδ3.33t、J=6.0Hz、2H、3.39s、6H、4.37t、J=6.0Hz、1H、5.11s、2H、7.30m、5H;MSDCI/NH3m/z257MNH4、340MH。実施例38Bアリル2,2-ジメトキシエチルカルバミン酸ベンジル実施例38Aの生成物281.0g、1.18molの脱水トルエン1.0L溶液を、粉末KOH291.2g、5.20molおよびトリエチルベンジルアンモニウムクロライド4.4g、0.02molで処理した。臭化アリル188.7g、1.56molのトルエン300mL溶液を20~30°Cで1時間かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、水300mLを20~30°Cで20分間かけて加えた。分液を行い、水相をトルエンで抽出した300mLで2回。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し100mLで2回、脱水しK2CO3、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た315.6g、収率96。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.32s、3H3.37m、5H、3.97d、J=5.4Hz、2H、4.50~4.40m、1H、5.15m、4H、5.75m、1H、7.23m、5H;MSDCI/NH3m/z297MNH4、280MH。実施例38Cアリル2-オキソエチルカルバミン酸ベンジル実施例38Bの生成物314.0g、1.125molを、室温でギ酸88、350mLで処理し、15時間撹拌した。ほとんどのギ酸を40~50°Cでの減圧下における濃縮によって除去した。残留物を酢酸エチルで抽出した500mLで3回。抽出液を合わせ、洗浄液のpHが6~7になるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して、標題化合物をやや黄色の油状物として得た260.0g、収率99。1HNMRCDCl3、300MHzδ3.20m、1H、3.97m、2H、4.10m、1H、5.10m、4H、5.75m、1H、7.45m、5H、9.50d、J=6.4Hz、1H;MSDCI/NH3m/z234MH。実施例38Dアリル[2-ヒドロキシイミノエチル]カルバミン酸ベンジル実施例38Cの生成物260g、1.115molのアセトニトリル1.5L溶液を、N2下に酢酸ナトリウム3水和物170.6g、4.41mol、蒸留水0.75L中およびNH2OH塩酸塩98.0g、4.41molで処理した。混合物を室温で20時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した750mLで2回。合わせた有機相を、洗浄液のpHが7となるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して、標題化合物を油状物として得た271g、収率98。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.94m、2H、3.98d、J=5.5Hz、1H、4.17d、J=4.4Hz、1H、5.30m、4H、5.60m、1H、7.40m、5H;MSDCI/NH3m/z266MNH4、249MH。実施例38Eシス-3-アミノ-4-ヒドロキシメチル-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル実施例38Dの生成物240g、0.97molのキシレン1.0L溶液をN2下に10時間加熱還流した。得られた褐色溶液を冷却して10~15°Cとし、酢酸1.0LをN2下に加えた。亜鉛粉末100g、1.54molを徐々に加え、得られた灰色混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、水1.0Lを濾液に加えた。濾液を10分間撹拌し、褐色有機層を分液した。水相をキシレンで十分に洗浄し400mLで4回、減圧下に濃縮して、容量を約200mLとした。その残留物を、飽和Na2CO3水溶液を注意深く加えることでpH9~10の塩基性とした。沈殿した白色固体を濾過によって除去し、濾液をCHCl3で抽出した600mLで3回。合わせた有機相を飽和Na2CO3溶液で洗浄し50mLで2回、無水Na2CO3で脱水した。混合物を短い珪藻土カラムで濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物をやや黄色の油状物として得た145g、収率60。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.40m、1H、3.30m、2H、3.80~3.50m、5H、5.10s、2H、7.35m、5H;MSDCI/NH3m/z251MH。実施例38Fシス-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-ヒドロキシメチル-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル実施例38Eの生成物7.0g、28mmolのエタノール50mL溶液を、室温で5NaOH水溶液溶液10mLおよびジ-tert-ブチルジカーボネート10.9g、50mmolで処理し、終夜撹拌した。ほとんどのエタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した100mLで2回。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し20mLで2回、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH、95:5、Rf0.5によって精製して、標題化合物を得た7.5g、収率77。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.50brs、9H、2.50m、1H、3.25m、1H、3.40m、1H、3.60m、4H、4.32m、1H、5.10s、2H、7.30m、5H;MSDCI/NH3m/z368MNH4、351MH。実施例38Gシス-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル実施例38Fの生成物4.80g、13.7mmolのCH2Cl260mL溶液をトリエチルアミン2.77g、27.4mmolで処理した。混合物を室温で5分間撹拌し、冷却して-10°Cとし、メタンスルホニルクロライド1.73g、15.1mmolのCH2Cl210mL溶液を10分間かけて滴下した。得られた褐色溶液を室温で1時間撹拌し、水10mLで反応停止した。分液を行い、水相をCH2Cl2で抽出した50mLで2回。合わせた有機相をブラインで洗浄し20mLで2回、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を暗褐色油状物として得た4.38g、収率75。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.48s、9H、2.80m、1H、3.08s、3H、3.30m、1H、3.42m、1H、3.70m、2H、4.20m、1H、4.40m、2H、5.10s、2H、7.30m、5H;MSDCI/NH3m/z446MNH4、429MH。実施例38Hシス-3-アミノ-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル実施例38Gの生成物4.30g、10.0mmolのCH2Cl25mL溶液に、トリフルオロ酢酸5mLを室温で1時間かけて加えた。混合物を濃縮して、標題化合物を暗褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.05m、1H、3.15s、3H、3.44m、1H、3.85~3.62m、3H、3.70m、2H、4.05m、1H、4.46m、2H、5.15s、2H、7.36m、5H;MSDCI/NH3m/z346MNH4、329MH。実施例38Iシス-6-tert-ブチル3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3,6-ジカルボン酸3-ベンジル実施例38Hの生成物のエタノール25mL溶液を、5NaOH水溶液約25mL、pH>10により60°Cで10時間処理した。混合物を放冷して室温とし、ジ-tert-ブチルジカーボネート2.40g、11mmolで処理した。室温で終夜撹拌後、揮発分を減圧下に除去し、水系残留物をCHCl3で抽出した50mLで3回。合わせた有機相をブラインで洗浄し20mLで2回、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH、95:5:1、Rf0.5によって精製して、標題化合物を得た3.2g、段階38Hおよび38Iで96。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.46s、9H、3.10m、2H、3.25m、1H、3.46m、1H、3.90d、J=11.9Hz、1H、4.05m、2H、4.68dd、J=6.3、4.4Hz、1H、5.20s、2H、7.36m、5H;MSDCI/NH3m/z350MNH4、333MH。実施例38Jシス-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチル実施例38Iの生成物2.3g、6.92mmolのメタノール30mL溶液を10パラジウム/炭素0.23gで処理し、H21気圧下に室温で10時間撹拌した。触媒を珪藻土での濾過によって除去し、濾液を濃縮して標題化合物を黄色油状物として得た1.27g、収率92。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.46s、9H、2.47dd、J=12.9、3.7Hz、1H、2.64dd、J=12.2、5.7Hz、1H、2.95m、1H、3.05d、J=12.2Hz、1H、3.24d、J=12.5Hz、1H、3.46m、1H、3.95m、1H、4.64dd、J=6.1、3.8Hz、1H;MSDCI/NH3m/z216MNH4、199MH。実施例38Kシス-3-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチル実施例38Jの生成物150mg、0.75mmolおよび3-ブロモピリジンを、実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH、95:5、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た110mg、収率53。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.50s、9H、2.88m、1H、3.00dd、J=10.2、6.5Hz、1H、3.25m、1H、3.60m、1H、3.82d、J=10.2Hz、1H、3.97m、1H、4.08m、1H、4.84dd、J=6.8、4.1Hz、1H、7.30m、2H、7.82m、1H、8.10m、1H;MSDCI/NH3m/z293MNH4、276MH。実施例38Lシス-3-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例38Kの生成物100mg、0.36mmolのエタノール10mL溶液を、80°Cで4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物144mg、0.76mmolによって処理し、6時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を温メチルtert-ブチルエーテル20mLで希釈し、室温で10時間撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、40~50°Cで真空乾燥して、標題化合物を得た140mg、収率86。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.40s、6H、3.28dd、J=10.9、6.4Hz、1H、3.40dd、J=12.9、5.5Hz、1H、3.60m、1H、3.78dd、J=11.1、5.0Hz、1H、4.04d、J=10.8Hz、1H、4.28d、J=12.9Hz、1H、4.30m、1H、5.14dd、J=7.1、5.4Hz、1H、7.24d、J=7.8Hz、4H、7.68d、J=8.1Hz、4H、7.88dd、J=8.8、5.4Hz、1H、8.02ddd、J=9.1、2.7、1.3Hz、1H、8.20d、J=5.4Hz、1H、8.34d、J=3.0Hz、1H;m/z176MH;元素分析計算値C10H13N32.4TsOHH2O:C、53.07;H、5.68;N、6.93;実測値:C、52.99;H、5.23;N、6.62。348896実施例39シス-6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン2塩酸塩実施例39A3-アミノ-4-メチルピリジン2-クロロ-3-ニトロ-4-メチルピリジン4.0g、23.2mmolのメタノール溶液を10パラジウム/炭素2gおよび無水酢酸ナトリウム2.14g、26mmolで処理し、H24気圧下に室温で45分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た2.5g、収率100。MSDCI/NH3m/z109MH。実施例39B4-メチル-3-ピリジニルカルバミン酸tert-ブチル実施例39Aの生成物300mg、2.8mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液を室温で、ナトリウムビストリメチルシリルアミド5.5mL、1Mテトラヒドロフラン溶液で処理し、次にジ-tert-ブチルジカーボネート605mg、2.8mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル100mLと水20mLの間で分配した。有機層を分液し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、3:7によって精製して、標題化合物を得た400mg、収率69。MSDCI/NH3m/z209MH。実施例39C2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例39Bの生成物900mg、4.32mmolのテトラヒドロフラン20mL溶液を冷却して-40°Cとし、-40°Cでn-ブチルリチウム5.4mL、1.6Mヘキサン溶液、8.6mmolによって処理した。混合物を2時間かけて昇温させて室温とし、N,N-ジメチルホルムアミド0.2mLを加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、水20mLに投入し、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:4によって精製して、標題化合物を得た600mg、収率60。MSDCI/NH3m/z237MH。実施例39D1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例39Cの生成物1.5g、6.4mmolおよびトリエチルアミン1.6g、15.8mmolの塩化メチレン50mL溶液をメタンスルホニルクロライド0.54mL、7mmolで処理した。室温で18時間撹拌後、反応混合物を水20mLで反応停止し、酢酸エチルで抽出した100mLで3回。有機層を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:4によって精製して、標題化合物を得た1.05g、収率79。MSDCI/NH3m/z219MH。実施例39E2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例39Dの生成物360mg、1.65mmolのメタノール10mL溶液を10パラジウム/炭素750mgで処理し、H24気圧下に3日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た240mg、収率64。MSDCI/NH3m/z227MH。実施例39F6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例39Eの生成物226mg、1.0mmolおよび3-ブロモピリジン158mg、1.0mmolを、実施例1Eに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た60mg、収率20。MSDCI/NH3m/z304MH。実施例39Gシス-6-3-ピリジニルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン2塩酸塩実施例39Fの生成物60mg、0.19mmolを実施例14Jの手順に従って処理して、標題化合物を得た37mg、収率71。1HNMRCD3OD、300MHzδ1.70m、1H、2.0m、2H、2.3m、1H、2、65m、1H、3.1~4.0m、7H、7.85dd、J=9、6Hz1H、8.18dd、J=9、3Hz1H、8.42d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z204MH;元素分析計算値C12H17N32HCl:C、52.12;H、6.87;N、15.20;実測値:C、51.87;H、6.88;N、15.04。実施例40シス-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例40Aシス-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例38Iの生成物1.0g、6.92mmolのCH2Cl25mL溶液を室温で1時間にわたり、トリフルオロ酢酸5mLで処理した。混合物を濃縮し、残留物をCHCl350mLで希釈した。褐色クロロホルム溶液を飽和NaHCO3水溶液20mLで2回、pH=8~9およびブライン5mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を褐色油状物として得た0.64g、収率97。それを精製せずに次の段階で用いた。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.30~3.16m、3H、3.36m、1H、3.80m、3H、4.45dd、J=6.4Hz、4.8Hz、1H、5.16s、2H、7.36m、5H;MSDCI/NH3m/z250MNH4、233MH。実施例40Bシス-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例40Aの生成物230mg、1.0mmolおよび3-ブロモピリジンを実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH、95:5、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た130mg、収率42。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.24dd、J=12.6、4.1Hz、1H、3.30m、1H、3.40m、1H、3.65dd、J=7.8、3.4Hz、1H、4.08~3.92m、3H、4.70m、1H、5.10m、2H、6.90m、1H、7.24m、3H、7.35m、2H、7.73d、J=2.7Hz、1H、7.86d、J=4.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z310MH。実施例40C6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例40Bの生成物120mg、0.39mmolのMeOH10mL溶液を10パラジウム/炭素120mgで処理し、H21気圧下に室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た65mg、収率94。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.55dd、J=12.9、3.4Hz、1H、2.72dd、J=12.6、6.5Hz、1H、3.20m、2H、3.63dd、J=7.5、3.4Hz、1H、3.90t、J=7.8Hz、1H、4.65dd、J=6.1、3.4Hz、1H、6.88ddd、J=8.5、3.1、1.4Hz、1H、7.18dd、J=8.4、4.8Hz、1H、7.73d、J=3.0Hz、1H、7.83dd、J=4.7、1.3Hz、1Hm/z176MH。実施例40Dシス-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例40Cの生成物65mg、0.37mmolをフマル酸46.4mg、0.4mmolのメタノール/酢酸イソプロピル体積比1:10、20mL溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾取し、40~50°Cで真空乾燥して、標題化合物を得た47mg、収率44。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.18dd、J=12.6、3.4Hz、1H、3.35m、1H、3.46m、1H、3.75m、3H、4.04t、J=7.5Hz、1H、4.90m、1H、6.58s、2H、7.04ddd、J=8.2、2.7、1.3Hz、1H、7.27dd、J=8.2、4.8Hz、1H、7.87d、2.7Hz、1H、7.95dd、J=4.8、1.1Hz、1H;m/z176MH;元素分析計算値C10H13N31.25C4H4O40.6H2O:C、54.41;H、5.84;N、12.69;実測値:C、54.96;H、5.50;N、12.10。実施例41シス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例41Aシス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチル実施例38Jの生成物150mg、0.75mmolおよび5-ブロモ-2-クロロピリジンを、実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル、50:50、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た150mg、収率48。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.48s、9H、2.90dd、J=10.6、4.1Hz、1H、3.00dd、J=10.2、6.4Hz、1H、3.27m、2H、3.60m、1H、3.77d、J=10.2Hz、1H、3.92m、1H、4.08m、1H、7.26d、J=1.7Hz、2H、7.85t、J=1.8Hz、1H;MSDCI/NH3m/z329M2NH4、327MNH4。実施例41Bシス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例41Aの生成物150mg、0.48mmolのCH2Cl25mL溶液を室温でトリフルオロ酢酸5mLで処理し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、褐色残留物を5NaOHで中和してpH=9とした。混合物をCHCl3で抽出し50mLで3回、合わせた有機相を濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た90mg、収率90。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.95dd、J=10.1、5.1Hz、1H、3.05dd、J=10.2、6.8Hz、1H、3.27m、2H、3.40m、1H、3.75d、J=10.2Hz、1H、3.87t、J=8.1Hz、1H、4.58dd、J=6.8、4.7Hz、1H、7.26d、J=1.7Hz、2H、7.87t、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z229M2NH4、227MNH4。実施例41Cシス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例41Bの生成物90mg、0.43mmolを、実施例40Dに記載の手順に従ってフマル酸53.0mg、0.47mmolで処理して、標題化合物を得た100.2mg、収率73。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.05dd、J=10.1、5.1Hz、1H、3.15dd、J=12.2、5.1Hz、1H、3.50m、1H、3.75dd、J=9.9、5.8Hz、1H、3.90d、J=10.5Hz、1H、4.16d、J=12.2Hz、1H、4.46dd、J=11.2、8.5Hz、1H、5.00dd、J=6.1、5.7Hz、1H、6.68s、2H、7.34d、J=8.8Hz、1H、7.38dd、J=8.8、2.7Hz、1H、7.96d、J=2.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z229M2NH4、227MNH4;元素分析計算値C10H12ClN30.5C4H4O40.5H2O:C、52.09;H、5.46;N、15.18;実測値:C、50.31.;H、4.920;N、14.41。実施例42シス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例42Aシス-3-ベンジルアミノ-4-ヒドロキシメチル-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルベンジルアミン17.8g、0.166molおよび実施例33Aの生成物41.0g、0.151molの酢酸27.3g、0.454molおよびCH2Cl2600mL混合液溶液に、固体NaBH3CN96.2g、0.454molを少量ずつ30分間かけて加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。水200mLを加え、有機相を分液し、脱水しMgSO4、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して油状物40gを得た。得られた油状物をテトラヒドロフラン300mLに溶かし、0°CにてLiAlH41MTHF溶液121mL、121mmolで処理した。混合物を昇温させて室温とし、2時間撹拌してから、過剰のNa2SO410H2Oを注意深く加えることで反応停止した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た28.2g、収率58。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。MSDCI/NH3m/z321MH。実施例42Bシス-3-アミノ-4-ヒドロキシメチル-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル実施例42Aの生成物28.2g、0.088molのエタノール400mL溶液を10パラジウム/炭素2gで処理し、混合物をH2下に50°Cで4時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た18.0g、89。MSDCI/NH3m/z231MH。実施例42Cシス-8-[2-ニトロフェニルスルホニル]-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例42Bの生成物11.2g、48.7mmolのトリエチルアミン14.8g、146mmolおよびCH2Cl2500mL溶液を2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド23.6g、107mmolで処理し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール150mLに取り、炭酸カリウム7.4g、53.6mmolで処理した。室温で40時間撹拌後、固体を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た6.1g、収率30。MSDCI/NH3m/z415MNH4。実施例42Dシス-8-[2-ニトロフェニルスルホニル]-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸ベンジル実施例42Cの生成物1.25g、3.2mmolのCH2Cl220mL溶液をトリフルオロ酢酸20mLで処理し、溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を5NaOH10mLに取り、CHCl3で十分に抽出した10mLで10回。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をCH2Cl220mLに溶かし、0°Cにてトリエチルアミン0.26g、2.6mmolおよびクロルギ酸ベンジル0.41g、2.4mmolで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、1NHCl10mLおよび飽和NaHCO310mLの順で洗浄した。有機相を脱水しMgSO4、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た0.71g、収率83。MSDCI/NH3m/z449MNH4。実施例42Eシス-8-tert-ブトキシカルボニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸ベンジル実施例42Dの生成物3.1g、7.2mmolのDMF25mL溶液を、K2CO32.98g、21.6mmolおよびチオフェノール0.95g、8.6mmolで処理し、室温で16時間撹拌した。混合物をさらに、ジ-tert-ブチルジカーボネート3.14g、14.4mmolで処理し、さらに室温で4時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル100mLで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、メタノール:CH2Cl2、3:97によって精製して、標題化合物を得た1.45g、収率58。MSDCI/NH3m/z347MH。実施例42Fシス-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル実施例42Eの生成物190mg、0.50mmolのメタノール10mL溶液を10パラジウム/炭素で処理し、混合物をH21気圧下に40~45°Cで4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た60mg、収率60。MSDCI/NH3m/z213MH。実施例42Gシス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル実施例42Fの生成物0.32g、1.50mmolのトルエン15mL溶液を2-クロロ-5-ブロモピリジン0.319g、1.70mmol、Pd2dba30.22g、0.03mmol、BINAP0.038g、0.010mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.29g、3.0mmolで処理し、反応液を80°Cで6時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル150mLに投入し、ブラインで洗浄し100mL、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、3MeOH/CH2Cl2によって精製して、黄色油状物を得た0.257g、53。MSDCI/NH3m/z324MH。実施例42Hシス-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例42Gの生成物0.25g、0.8mmolの塩化メチレン10mL溶液をトリフルオロ酢酸10mLで処理し、室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、10メタノール/CH2Cl2/1NH4OHによって精製して、黄色油状物0.185gを収率83で得た。ビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩を形成して、黄色泡状物/油状物を得た。1HNMRMeOH、300MHzδ1.88~1.98m、1H、2.04~2.19m、1H、2.83~2.96m、1H、3.21~3.48m、4H、3.76~3.87m、2H、4.25~4.33m、1H、7.18~7.29m、2H、7.86d、J=3.0MHz、1H;MSDCI/NH3m/z224MH;元素分析計算値C11H14N3Cl1.2TsOH1.2IPA:C、55.18;H、6.49;N、7.60;実測値:C、55.07;H、6.16;N、7.23。実施例433aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例43A3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩実施例29Aの生成物260mg、0.81mmolのアセトニトリル8mL溶液を0~5°Cとし、それを予め0~5°Cに冷却しておいたN-ブロモコハク酸イミド215mg、1.2mmolのアセトニトリル4mL溶液で処理した。混合物を1時間かけて昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、ジエチルエーテル:ヘキサン3:7によって精製して、標題化合物を得た200mg、収率63。MSDCI/NH3m/z398MH。実施例43B3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩実施例43Aの生成物200mg、0.5mmolを実施例14Jに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た142.5mg、収率78。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.45m、6H、3.92dd、J=12、1.5Hz、1H、4.45t、J=6Hz、1H、6.95d、J=3Hz、1H、7.55d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z300MH;元素分析計算値C12H16N3OBr1.75HCl:C、39.77;H、4.90;N、11.60;実測値:C、39.93;H、5.01;N、11.64。実施例44シス-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例44Aシス-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例42Cの生成物2.5g、6.3mmolのDMF50mL溶液をK2CO32.62g、18.9mmolおよびチオフェノール0.84g、7.6mmolで処理し、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル100mLに投入し、ブラインで洗浄した50mLで4回。有機相を脱水しMgSO4、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、メタノール:CH2Cl2:NH4OH、5:94:1によって精製して、標題化合物を得た0.40g、収率30。MSDCI/NH3m/z213MH。実施例44Bシス-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例44Aの生成物0.090g、0.40mmolのトルエン14mL溶液を、3-ブロモピリジン0.074g、0.50mmol、Pd2dba38.0mg、0.008mmol、BINAP11mg、0.010mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.70g、0.7mmolで処理し、80°Cで12時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、5MeOH/CH2Cl2によって精製して、黄色油状物を得た99、0.156g。MSDCI/NH3m/z290MH。実施例44Cシス-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例44Bの生成物0.15g、0.5mmolの塩化メチレン10mL溶液をトリフルオロ酢酸10mLで処理し、室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、10メタノール/CH2Cl2/1NH4OHによって精製して、黄色油状物0.09gを収率99で得た。ビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩を形成して、白色固体を得た。1HNMRMeOH、300MHzδ2.0~2.10m、1H、2.25~2.35m、1H、2.93~3.07m、1H、3.19~3.30m、1H、3.38dd、J=3.0、15.0Hz、1H、3.53~3.67m、1H、3.73dd、J=3.0、15.0Hz、1H、3.94dd、J=3.0、10.0Hz、1H、4.04m、1H、4.60dt、J=2.0、5.0Hz、1H、7.71~7.85m、2H、8.14d、J=3.0Hz、1H、8.18d、J=9.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z190MH;元素分析計算値C25H31N3S2O62.0EtOH:C、55.66;H、6.93;N、6.71;実測値:C、55.43;H、6.76;N、6.39。実施例45シス-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例45Aシス-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例44Aの生成物0.391g、1.8mmolのトルエン50mL溶液を2-クロロ-5-ブロモピリジン0.388g、2.0mmol、Pd2dba30.34g、0.04mmol、BINAP0.046g、0.010mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.30g、3.10mmolで処理し、80°Cで6時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、ジエチルエーテル125mLに投入し、ブラインで洗浄し100mL、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、5MeOH/CH2Cl2によって精製して、黄色油状物を得た37、0.215g。MSDCI/NH3m/z324MH。実施例45Bシス-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例45Aの生成物0.215g、0.7mmolの塩化メチレン20mL溶液をトリフルオロ酢酸20mLで処理し、室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、10メタノール/CH2Cl2/1NH4OHによって精製して、黄色油状物0.100gを収率67で得た。ビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩を形成して、黄色泡状物を得た。1HNMRMeOH、300MHzδ1.81~1.98m、1H、2.09~2.23m、1H、2.67~2.80m、2H、3.04dd、J=3.0、15.0Hz、1H、3.17~3.27m、1H、3.34~3.42m、1H、3.68dd、J=2.0、9.0Hz、1H、3.72~3.84m、1H、4.07~4.15m、1H、7.05dd、J=3.0、12.0Hz、1H、7.22d、J=15.0Hz、1H、7.68d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224MH;元素分析計算値C25H30N3S2O6Cl:C、52.85;H、5.32;N、7.40;実測値:C、52.47;H、5.38;N、7.61。実施例46シス-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例46Aシス-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例40Aの生成物0.8g、3.4mmolおよび2-クロロ-5-ブロモピリジン0.98g、5.1mmolを、実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル、60:40、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た0.59g、収率51。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.24dd、J=12.9、4.1Hz、1H、3.30m、1H、3.40m、1H、3.65dd、J=7.8、3.4Hz、1H、4.08~3.92m、3H、4.70dd、J=5.7、3.7Hz、1H、5.10m、2H、6.90dd、J=8.5、3.1Hz、1H、7.20d、J=8.8Hz、1H、7.25m、3H、7.35m、2H、7.54d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z346M2H、344MH。実施例46B6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例46Aの生成物250mg、0.73mmolを室温でトリフルオロ酢酸10mLで処理し、50時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:メタノール:NH3H2O、90:10:1、Rf0.4によって精製して、標題化合物を得た140mg、収率86。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.54dd、J=12.8、3.4Hz、1H、2.74dd、J=12.2、6.1Hz、1H、3.16m、1H、3.18d、J=12.2Hz、1H、3.26d、J=12.9Hz、1H、3.62dd、J=7.7、3.3Hz、1H、3.92t、J=7.8Hz、1H、4.65dd、J=6.1、3.4Hz、1H、6.90dd、J=8.8、3.1Hz、1H、7.20d、J=8.1Hz、1H、7.25d、J=2.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z212M2H、210MH。実施例46Cシス-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例46Bの生成物130mg、0.62mmolを、実施例40Dに記載の手順に従ってフマル酸78.4mg、0.70mmolで処理して、標題化合物を得た195mg、収率99。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.15dd、J=12.9、3.7Hz、1H、3.35m、1H、3.40m、1H、3.45m、1H、3.76m、3H、4.04t、J=7.8Hz、1H、4.88m、1H、6.68s、1H、7.20dd、J=8.5、3.1Hz、1H、7.28d、J=8.5Hz、1H、7.65d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z212M2H、210MH;元素分析計算値C10H12ClN31.0C4H4O4:C、51.62;H、4.95;N、12.90;実測値:C、51.40;H、4.84;N、12.65。実施例471S,6R-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンジフマル酸塩実施例47A1S,6R-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例61Fの生成物212mg、1.0mmolおよび5-ブロモ-2-クロロピリジンを実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル、60:40、Rf0.45によって精製して、標題化合物を得た220mg、収率68。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.30s、5H、1.45s、4H、1.90m、1H、2.10m、1H、2.94m、1H、3.30~3.50m、1H、3.68~3.88m、4H、4.10~4.30m、2H、6.96m、1H、7.20m、1H、7.58d、J=3.1Hz;MSDCI/NH3m/z326M2NH4、324MNH4。実施例47B1S,6R-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンジフマル酸塩実施例47Aの生成物210mg、0.65mmolのCH2Cl22mL溶液を室温にてトリフルオロ酢酸2mLで1時間処理した。混合物を濃縮し、褐色残留物を5NaOHで中和してpH=9とした。混合物をCHCl3で抽出した50mLで3回。抽出液を合わせ、濃縮した。残留物を実施例40Dに記載の手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た210mg、収率72。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.08m、1H、2.30m、1H、2.85m、1H、3.15m、1H、3.30m、1H、3.50~3.68m、2H、3.80dd、J=7.5、1.7Hz、1H、3.88t、J=7.5Hz、1H、4.38dt、J=7.8、2.4Hz、1H、6.70s、4H、7.14dd、J=8.8Hz、1H、7.28d、J=8.8Hz、7.74d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z226M2NH4、224MNH4;元素分析計算値C11H14ClN32.2C4H4O41.1H2O:C、47.67;H、5.05;N、8.42;実測値:C、47.81;H、4.35;N、8.06。実施例481R,6S-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンフマル酸塩実施例48A1R,6S-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例90Cの生成物0.310g、1.50mmolのトルエン15mL溶液を2-クロロ-5-ブロモピリジン0.308g、1.60mmol、Pd2dba30.28g、0.03mmol、BINAP0.038g、0.010mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.246g、2.60mmolで処理し、80°Cで4時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、3MeOH/CH2Cl2によって精製して、黄色油状物を得た69、0.382g。MSDCI/NH3m/z368MH。実施例48B1R,6S-8-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンフマル酸塩実施例48Aからの生成物0.33g、1.0mmolの塩化メチレン10mL溶液をトリフルオロ酢酸10mLで処理し、室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3NH4OH水溶液のメタノール溶液で中和した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、メタノール:CH2Cl2:NH4OH、10:89:1によって精製して、無色油状物0.119gを収率53で得た。フマル酸塩を形成して、白色泡状物を得た。1HNMRMeOH、300MHzδ1.98~2.11m、1H、2.25~2.38m、1H、2.81~2.93m、1H、3.12~3.23m、1H、3.27~3.35m、1H、3.53~3.67m、2H、3.76~3.89m、2H、4.35dt、J=2.0、10.0Hz、1H、7.11dd、J=3.0、12.0Hz、1H、7.27d、J=12.0Hz、1H、7.32d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224MH;元素分析計算値C11H14N3Cl1.2C4H4O4:C、52.28;H、5.22;N、11.58;実測値:C、52.08;H、5.25;N、11.51。実施例491R,6S-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンフマル酸塩実施例49A1R,6S-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル実施例90Bの生成物を実施例42D、42Eおよび42Fの手順に従って処理して、標題化合物を得た。MSDCI/NH3m/z213MH。実施例49B1R,6S-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル実施例49Aの生成物0.265g、1.30mmolのトルエン13mL溶液を2-クロロ-5-ブロモピリジン0.263g、1.40mmol、Pd2dba30.0.24g、0.03mmol、BINAP0.032g、0.010mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.204g、2.10mmolで処理し、80°Cで16時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、3MeOH/CH2Cl2によって精製して、無色油状物を得た36、0.182g。MSDCI/NH3m/z368MH。実施例49C1R,6S-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンフマル酸塩実施例49Bの生成物0.182g、0.60mmolの塩化メチレン7.5mL溶液をトリフルオロ酢酸7.5mLで処理し、室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3NH4OH水溶液のメタノール溶液で中和した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、メタノール:CH2Cl2:NH4OH、10:89:1によって精製して、無色油状物0.112gを収率84で得た。フマル酸塩を形成して、白色固体を得た。1HNMRMeOH、300MHzδ1.97~2.09m、1H、2.15~2.30m、1H、3.09~3.23m、1H、3.25~3.47m、1H、3.51dd、J=3.0、15.0Hz、1H、3.81~3.98m、3H、4.12~4.22m、1H、4.70dt、J=3.0、9.0Hz、1H、7.30d、J=3.0、12.0Hz、1H、7.38dd、J=3.0、9.0Hz、1H、7.98d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224MH;元素分析計算値C11H14N3Cl1.1C4H4O41.0IPA:C、54.03;H、6.31;N、9.27;実測値:C、54.36;H、5.82;N、9.19。実施例505-[1R,6S-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-8-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例50A1R,6S-8-5-シアノ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例90Cからの生成物0.726g、3.40mmolのトルエン34mL溶液を3-シアノ-5-ブロモピリジン0.748g、4.10mmol、Pd2dba30.0.63g、0.10mmol、BINAP0.086g、0.010mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.56g、5.8mmolで処理し、80°Cで16時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、5MeOH/CH2Cl2によって精製して、黄色油状物を得た21、0.231g。MSDCI/NH3m/z315MH。実施例50B5-[1R,6S-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-8-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例50Aの生成物0.212g、0.70mmolの塩化メチレン10mL溶液をトリフルオロ酢酸10mLで処理し、室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮し、3NH4OH水溶液のメタノール溶液で中和した。反応混合物をクロマトグラフィーSiO2、メタノール:CH2Cl2:NH4OH、10:89:1によって精製して、無色油状物0.062gを収率41で得た。フマル酸塩を形成して、白色泡状物を得た。1HNMRMeOH、300MHzδ1.98~2.11m、1H、2.25~2.39m、1H、2.85~2.97m、1H、3.13~3.22m、1H、3.35d、J=2.0Hz、1H、3.53~3.62m、1H、3.68dd、J=2.0、10.0Hz、1H、3.75dd、J=2.0、8.0Hz、1H、3.94t、J=9.0Hz、1H、4.45dt、J=2.0、8.0Hz、1H、7.42dd、J=2.0、6.0Hz、1H、8.18d、J=3.0Hz、1H、8.31d、J=2.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z215MH;元素分析計算値C16H18N4O40.30C4H4O4:0.35CH4O:C、56.01;H、5.52;N、14.89;実測値:C、55.93;H、5.37;N、14.61。実施例515-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモニコチノニトリルフマル酸塩実施例51A3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-シアノ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例37Bの生成物380mg、1.2mmolのアセトニトリル10mL溶液を0~5°Cで、予め冷却して0~5°CとしておいたN-ブロモコハク酸イミド215mg、1.2mmolのアセトニトリル4mL溶液で処理した。混合物を30分間かけて昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン1:4によって精製して、標題化合物を得た250mg、収率53。MSDCI/NH3m/z393MH。実施例51B5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモニコチノニトリルフマル酸塩実施例51Aの生成物250mg、0.63mmolの塩化メチレン4mL溶液を、室温でトリフルオロ酢酸2mLによって2時間処理した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:メタノール:NH4OH水溶液、94:5:1によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た180mg、収率90。遊離塩基を実施例37Cに記載の手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た242mg、収率96。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.45m、6H、3.85dd、J=12、1.5Hz、1H、4.45t、J=6Hz、1H、6.65s、2H、7.50d、J=3Hz、1H、8.05d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z294MH;元素分析計算値C12H13BrN4C4H4O4:C、46.91;H、4.15;N、13.68;実測値:C、46.83;H、3.97;N、13.82。実施例521R,5S-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例52Aシス-2,2-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサジン-64H-カルボン酸ベンジルR-マンデル酸塩実施例38Eの生成物140g、0.56molの脱水アセトン150mL溶液を室温にて2-メトキシプロペン55mL、0.57molで終夜処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を脱水アセトン750mLに溶かした。R-マンデル酸85g、0.56molを加え、褐色溶液を室温で48時間撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た57.0g、収率23。1HNMRMeOH-D4、300MHz標題化合物と加水分解化合物であるR-マンデル酸シス-3-アミノ-4-ヒドロキシメチル-N-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジニルの混合物δ1.20~1.40m、3H、2.09s、3H、3.30m、1H、3.48~3.75m、6H、4.20m、1H、5.10m、3H、7.25~7.52m、10H;MSDCI/NH3m/z291MH実施例52Aの生成物のもの;251MH実施例52Aの加水分解生成物のもの。実施例52B3S,4S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-ヒドロキシメチル-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル実施例52Aの生成物56g、127mmolのエタノール50mL溶液を室温にて5H2SO4水溶液100mLで処理し、16時間撹拌した。混合物を20NaOH水溶液50mLでpH約10の塩基性とし、混合物を10~20°Cにてジ-t-ブチルジカーボネート41.5g、190mmolのエタノール50mL溶液で処理した。室温で4時間撹拌後、エタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した500mLで3回。合わせた有機相をブラインで洗浄し100mLで2回、濃縮して、標題化合物を得た43.7g、収率98。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.46s、9H、2.50m、1H、3.25m、1H、3.40m、1H、3.50~3.75m、4H、4.20m、1H、5.10s、2H、7.35m、5H;MSDCI/NH3m/z368MNH4、351MH。標題化合物のエナンチオ純度を、HPLCHPLC条件:キラルセルChiracelADカラム;エタノール/ヘキサン=20/80、流量1.0nL/分;UV215nm;移動性が高い方の異性体としての標題化合物の保持時間:10.8分;移動性が低い方の異性体の保持時間:13.9分;参考文献JP2000026408によって≧99eeと決定した。実施例52C3S,4S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル実施例52Bの生成物43.7g、125mmolおよびトリエチルアミン25.2g、250mmolのCH2Cl2600mLに、-10°Cで1時間かけてメタンスルホニルクロライド12.6mL、163mmolを加えた。溶液を1時間かけて昇温させて室温とし、水100mLで反応停止した。分液を行い、水相をCH2Cl2で抽出した400mLで2回。合わせた有機相をブラインで洗浄し100mLで2回、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を褐色暗褐色油状物として得た52.0g、収率97。1HNMRCDCl3、300MHzδ1.46s、9H、2.80m、1H、3.08s、3H、3.40m、2H、3.70m、2H、4.10m、1H、4.40m、2H、4.75m、1H、5.16s、2H、7.30m、5H;MSDCI/NH3m/z446MNH4、429MH。実施例52D1S,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例52Cの生成物43.7g、125mmolのCH2Cl2150mL溶液を室温にてトリフルオロ酢酸50mLで処理し、1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール250mLに溶かし、10NaOH水溶液でpH約10の塩基性とした。混合物を昇温させて60°Cとし、10時間経過させた。反応液を放冷して室温とし、減圧下に濃縮して、ほとんどのエタノールを除去した。残留物をCHCl3で抽出し500mLで2回。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し50mLで3回、短い珪藻土カラムに通した。濾液を濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た28.0g、97。それを次の段階でそれ以上精製せずに用いた。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.30~3.16m、3H、3.36m、1H、3.82m、3H、4.55m、1H、5.20s、2H、7.36m、5H;MSDCI/NH3m/z250MNH4、233MH。実施例52E1S,5S-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例52Dの生成物230mg、1.0mmolおよび3-ブロモピリジンを実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:メタノール、95:5、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た190mg、収率61。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.24dd、J=12.6、4.1Hz、1H、3.30m、1H、3.40m、1H、3.64dd、J=7.8、3.4Hz、1H、3.92~4.08m、3H、4.70m、1H、5.10m、2H、6.90m、1H、7.24m、3H、7.35m、2H、7.73d、J=2.7Hz、1H、7.86d、J=4.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z310MH。実施例52F1R,5S-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例40Cに記載の手順に従って、実施例52Eの生成物190mg、0.61mmolのメタノール10mL溶液を、H2下に10パラジウム/炭素100mgで処理した。標題化合物を黄色油状物として得た100mg、収率94。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.53dd、J=12.5、3.4Hz、1H、2.72dd、J=12.5、6.4Hz、1H、3.20m、2H、3.63dd、J=7.8、3.4Hz、1H、3.90t、J=7.8Hz、1H、4.65dd、J=6.1、3.4Hz、1H、6.88ddd、J=8.4、3.0、1.3Hz、1H、7.18dd、J=8.5、4.8Hz、1H、7.73d、3.1Hz、1H、7.83dd、4.7、1.4Hz、1Hm/z176MH。実施例52G1R,5S-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例52Fの生成物100mg、0.57mmolを、実施例40Dの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を白色固体として得た120mg、収率73。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.18dd、J=12.6、3.4Hz、1H、3.35m、1H、3.46m、1H、3.75m、3H、4.04t、J=7.8Hz、1H、4.90m、1H、6.58s、2H、7.04ddd、J=8.2、2.7、1.3Hz、1H、7.27dd、J=8.2、4.8Hz、1H、7.87d、2.7Hz、1H、7.95dd、J=4.8、1.1Hz、1H;m/z176MH;元素分析計算値C11H14ClN31.25C4H4O40.3H2O:C、55.31;H、5.76;実測値:C、54.97;H、5.47。実施例531R,5S-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例53A1S,5S-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例52Dの生成物230mg、1.0mmolおよび3,5-ジブロモピリジンを、実施例1Eに記載の方法に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た180mg、収率47。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.20dd、J=12.5、4.0Hz、1H、3.30m、2H、3.40m、1H、3.64dd、J=7.8、3.4Hz、1H、3.95~4.10m、3H、4.75m、1H、5.15m、2H、7.05t、J=2.1Hz、1H、7.24m、3H、7.35m、2H、7.70d、J=2.3Hz、1H、7.93d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z390M2H、388MH。実施例53B1R,5S-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例53Aの生成物180mg、0.46mmolを、実施例46Bに記載の手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:メタノール:NH4OH、90:10:1、Rf0.4によって精製して、標題化合物を得た80mg、収率69。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.94dd、J=12.4、3.3Hz、1H、3.12dd、J=12.2、6.8Hz、1H、3.35m、1H、3.52d、J=12.2Hz、1H、3.56d、J=12.5Hz、1H、3.74dd、J=8.2、3.4Hz、1H、4.00t、J=8.1Hz、1H、4.88m、1H、7.15t、J=1.7Hz、1H、7.78d、J=2.3Hz、1H、7.96d、J=2.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z256M2H、254MH。実施例53C1R,5S-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例53Bの生成物100mg、0.57mmolを、実施例40Dに記載の手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を白色固体として得た100mg、収率48。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.15dd、J=12.6、3.4Hz、1H、3.30m、1H、3.45m、1H、3.67d、J=11.5Hz、1H、3.75m、2H、4.06t、J=8.1Hz、1H、4.94m、1H、6.30s、2H、7.22t、J=2.3Hz、1H、7.84d、J=2.3Hz、1H、8.04d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z256M2H、254MH;元素分析計算値C10H12BrN31.0C4H4O4:C、45.42;H、4.36;N、11.35;実測値:C、45.50;H、4.34;N、10.22。実施例541S,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例54Aシス-2,2-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサジン-64H-カルボン酸ベンジルS-マンデル酸塩実施例38Eの生成物110g、0.44molの脱水アセトン100mL溶液を、実施例52Aの手順に従って2-メトキシプロペンおよびS-マンデル酸で処理した。標題化合物を白色固体として得た48.0g、収率25。1HNMRMeOH-D4、300MHz標題化合物と加水分解化合物であるS-マンデル酸シス-3-アミノ-4-ヒドロキシメチル-N-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジニルの混合物δ1.20s、2H、1.40s、2H、2.09s、2H、3.30~3.75m、7H、4.10m、1H、5.00s、1H、5.10m、2H、7.25~7.52m、10H;MSDCI/NH3m/z291MH実施例54Aの生成物のもの;251MH実施例54Aの加水分解生成物のもの。実施例54B3R,4R-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-ヒドロキシメチル-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル実施例54Aの生成物6.2g、14mmolを5H2SO4水溶液で2時間処理し、20NaOH水溶液で中和し、実施例52Bに記載の手順に従ってジ-tert-ブチルジカーボネートで処理した。標題化合物をやや黄色の油状物として得た4.4g、収率90。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.46s、9H、2.50m、1H、3.25m、1H、3.40m、1H、3.50~3.75m、4H、4.20m、1H、5.10s、2H、5.10s、2H、7.35m、5H;MSDCI/NH3m/z368MNH4、351MH。標題化合物のエナンチオ純度を、HPLCHPLC条件:キラルセルADカラム;エタノール/ヘキサン=20/80、流量1.0nL/分;UV215nm;移動性が高い方の異性体の保持時間:10.8分;移動性が低い方の異性体としての標題化合物の保持時間:13.9分;参考文献JP2000026408によって98eeと決定した。実施例54C3R,4R-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル実施例54Bの生成物4.2g、12mmolを、実施例38Gに記載の手順に従ってメタンスルホニルクロライドで処理した。標題化合物を褐色油状物として得た5.10、収率99。1HNMRMeOH-D4、300MHzδ1.46s、9H、2.80m、1H、3.08s、3H、3.40m、2H、3.70m、2H、4.16m、1H、4.35m、2H、5.16s、2H、7.30m、5H;MSDCI/NH3m/z446MNH4、429MH。実施例54D1R,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例54Cの生成物5.10g、11.9mmolを実施例52Dの手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1、Rf0.1によって精製して、標題化合物を得た1.91g、収率69。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.30~3.16m、3H、3.36m、1H、3.76m、3H、4.48m、1H、5.16s、2H、7.36m、5H;MSDCI/NH3m/z250MNH4、233MH。実施例54E1R,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例54Dの生成物230mg、1.0mmolおよび2-クロロ-5-ブロモピリジンを実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、50:50、Rf0.4によって精製して、標題化合物を得た120mg、収率35。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.20dd、J=12.6、4.1Hz、1H、3.30m、1H、3.40m、1H、3.65dd、J=7.7、3.7Hz、1H、3.9~4.10m、3H、4.70dd、J=6.4、3.9Hz、1H、5.10m、2H、6.90dd、J=8.9、3.1Hz、1H、7.20d、J=9.1Hz、1H、7.25m、3H、7.35m、2H、7.54d、J=2.8Hz、1H;MSDCI/NH3m/z346M2H、344MH。実施例54F1S,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例54Eの生成物120mg、0.35mmolを、実施例46Bの手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た70mg、収率94。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.64dd、J=12.9、3.4Hz、1H、2.80dd、J=12.5、6.8Hz、1H、3.20m、1H、3.28m、2H、3.64dd、J=7.8、3.4Hz、1H、3.92t、J=8.2Hz、1H、4.68dd、J=6.1、3.4Hz、1H、6.94dd、J=8.4、3.0Hz、1H、7.20d、J=8.8Hz、1H、7.25d、J=2.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z212M2H、210MH。実施例54G1S,5R-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例54Fの生成物70mg、0.33mmolを、実施例46Cの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を黄色固体として得た95mg、収率90。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.15dd、J=12.8、3.7Hz、1H、3.35m、1H、3.40m、1H、3.45m、1H、3.76m、3H、4.00t、J=7.8Hz、1H、4.88m、1H、6.70s、1H、7.05dd、J=8.8、3.0Hz、1H、7.28d、J=8.4Hz、1H、7.68d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z212M2H、210MH;元素分析計算値C10H12ClN31.25C4H4O40.1H2O:C、50.53;H、4.86;N、11.78;実測値:C、50.07;H、4.20;N、11.10。実施例551S,5R-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例55A1R,5R-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例54Dの生成物230mg、1.0mmolおよび3-ブロモピリジンを実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH、95:5、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た210mg、収率68。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.24dd、J=12.6、4.1Hz、1H、3.30m、1H、3.40m、1H、3.65dd、J=7.8、3.4Hz、1H、3.92~4.10m、3H、4.70m、1H、5.10m、2H、6.90m、1H、7.24m、3H、7.35m、2H、7.73d、J=2.7Hz、1H、7.86d、J=4.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z310MH。実施例55B1S,5R-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例55Aの生成物210mg、0.68mmolのメタノール10mL溶液を、実施例40Cに記載の手順に従って、H2下にパラジウム/炭素で処理した。標題化合物を油状物として得た110mg、収率92。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.55dd、J=12.9、3.4Hz、1H、2.75dd、J=12.5、6.5Hz、1H、3.20m、2H、3.63dd、J=7.5、3.4Hz、1H、3.94t、J=7.8Hz、1H、4.65dd、J=6.1、3.4Hz、1H、6.88ddd、J=8.5、3.1、1.4Hz、1H、7.18dd、J=8.4、4.8Hz、1H、7.73d、J=3.0Hz、1H、7.83dd、J=4.7、1.3Hz、1Hm/z176MH。実施例55C1S,5R-6-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例55Bの生成物105mg、0.60mmolを実施例40Dに記載の手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を白色固体として得た155mg、収率90。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.18dd、J=12.2、3.4Hz、1H、3.35m、1H、3.46m、1H、3.75m、3H、4.04t、J=7.5Hz、1H、4.90m、1H、6.58s、2H、7.04ddd、J=8.2、2.7、1.3Hz、1H、7.27dd、J=8.1、4.8Hz、1H、7.87d、2.7Hz、1H、7.95dd、J=4.8、1.1Hz、1H;m/z176MH;元素分析計算値C10H13N31.30C4H4O40.5H2O:C、54.48;H、5.77;実測値:C、54.61;H、5.25。実施例563aR,6aR-5-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例56A3aR,6aR-5-5-ブロモ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Hの生成物4.50g、21.2mmolのトルエン200mL溶液を、ディーン-スタークトラップで還流して水を除去した。溶液を冷却して50°C以下とし、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3、AlfaAesar0.194g、0.210mmolおよび2,2′-ビスジフェニルホスフィノ-1,1′-ビナフチルBINAP、StremChemicals0.396g、0.636mmolを加えた。混合物を昇温させて90°Cとし、15分間撹拌してから、再度冷却して50°C以下とした。ナトリウムtert-ブトキシド4.07g、42.0mmolおよび3,5-ジブロモピリジン5.50g、23.0mmolを加え、混合物を昇温させて95°Cとし、2時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、50EtOAc/ヘキサンによって精製して、標題化合物を得た5.85g、15.9mmol、収率75。MSDCI/NH3m/z368MH。実施例56B3aR,6aR-5-5-ビニル-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例56Aの生成物2.40g、6.52mmolおよびPdPPh340.301g、0.261mmolのトルエン50mL溶液をトリブチルビニルスズ2.87mL、9.78mmolで処理した。溶液を昇温させて100°Cとし、36時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、50EtOAc/ヘキサンで精製し、標題化合物を得た2.00g、6.34mmol、収率97。MSDCI/NH3m/z316MH。実施例56C3aR,6aR-5-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例56Bの生成物0.500g、1.59mmolのCH2Cl25mL溶液に0°Cで、注射器によってトリフルオロ酢酸1mLを滴下した。混合物を0°Cで2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OHによって精製して、標題化合物を得た0.180g、0.836mmol、収率52。MSDCI/NH3m/z216MH。実施例56D3aR,6aR-5-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例56Cの生成物0.170g、0.790mmolの酢酸エチル5mL溶液を、4NHClの1,4-ジオキサン溶液2mLで処理した。酸を加えたら直ちに生成した沈殿を濾過によって単離し、メタノールおよび酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を得た0.190g、0.620mmol、収率79。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.10m、1H、2.40m、1H、3.40m、3H、3.60m、2H、3.70dd、J=12.2、6.4Hz、1H、3.96dd、J=12.6、1.7Hz、1H、4.50m、1H、5.68d、J=11.2Hz、1H、6.19d、J=17.9Hz、1H、6.86dd、J=17.9、11.2Hz、1H、7.80m、1H、8.08m、1H、8.28m、1H;MSDCI/NH3m/z216MH-2HCl;元素分析計算値C13H17N32HCl2H2O:C、48.16;H、7.15;N、12.96;実測値:C、48.53;H、6.69;N、13.08。実施例571R,5S-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例57A1S,5S-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例52Dの生成物0.23g、1.0mmolおよび2-クロロ-5-ブロモピリジン0.29g、1.5mmolを、実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:酢酸エチル、60:40、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た0.13g、収率38。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.24dd、J=12.9、4.1Hz、1H、3.30m、1H、3.40m、1H、3.65dd、J=7.8、3.4Hz、1H、4.08~3.92m、3H、4.70dd、J=5.7、3.7Hz、1H、5.10m、2H、6.90dd、J=8.5、3.1Hz、1H、7.20d、J=8.8Hz、1H、7.25m、3H、7.35m、2H、7.54d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z346M2H、344MH。実施例57B1R,5S-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例57Aの生成物130mg、0.38mmolを、実施例46Bの手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1、Rf0.4によって精製して、標題化合物を得た70mg、収率88。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.54dd、J=12.8、3.4Hz、1H、2.74dd、J=12.2、6.1Hz、1H、3.16m、1H、3.18d、J=12.2Hz、1H、3.26d、J=12.9Hz、1H、3.62dd、J=7.7、3.3Hz、1H、3.92t、J=7.8Hz、1H、4.65dd、J=6.1、3.4Hz、1H、6.90dd、J=8.8、3.1Hz、1H、7.20d、J=8.1Hz、1H、7.25d、J=2.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z212M2H、210MH。実施例57C1R,5S-6-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例57Bの生成物70mg、0.33mmolを実施例46Cに記載の手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た195mg、収率99。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.15dd、J=12.5、3.7Hz、1H、3.35m、1H、3.40~3.48m、2H、3.76m、3H、4.00t、J=8.2Hz、1H、4.88m、1H、6.68s、1H、7.05dd、J=8.8、3.1Hz、1H、7.28d、J=8.8Hz、1H、7.65d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z212M2H、210MH;元素分析計算値C10H12ClN31.25C4H4O40.3H2O:C、50.02;H、4.93;N、11.67;実測値:C、50.07;H、4.20;N、11.10。実施例583aR,6aR-5-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール3塩酸塩実施例58A3aR,6aR-5-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Hの生成物1.50g、7.07mmol、Pd2dba364.7mg、0.0707mmol、BINAP0.132g、0.212mmol、5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリジン1.60g、7.77mmol、実施例11Bからおよびナトリウムtert-ブトキシド1.36g、14.1mmolを用いて、実施例56Aに記載の手順に従って標題化合物を製造して、標題化合物1.76gを得た5.21mmol、収率74。MSDCI/NH3m/z338MH。実施例58B3aR,6aR-5-5-メチル-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例58Aの生成物0.880g、2.61mmolのエタノール200プルーフ、15mL溶液を、1気圧のH2下にPd/C10重量30mgおよびトリエチルアミン1.00mL、7.17mmolで処理した。36時間撹拌後、混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、25EtOAc/ヘキサンで精製して、標題化合物を得た0.500g、1.65mmol、収率63。MSDCI/NH3m/z304MH。実施例58C3aR,6aR-5-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例58Bの生成物0.500g、1.65mmolのCH2Cl27mL溶液に0°Cで、トリフルオロ酢酸1.50mLを滴下した。混合物を0°Cで3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OHによって精製して、標題化合物を得た0.300g、1.48mmol、収率89。MSDCI/NH3m/z204MH。実施例58D3aR,6aR-5-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール3塩酸塩実施例58Cの生成物0.300g、1.48mmolの酢酸エチル5mL溶液を4NHClの1,4-ジオキサン溶液1mLで処理した。酸添加直後に生成した沈殿を濾過によって単離して、標題化合物を得た0.385g、1.10mmol、収率75。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.10m、1H、2.40m、1H、2.50s、3H、3.40m、3H、3.55m、2H、3.68dd、J=12.2、6.4Hz、1H、3.95dd、J=12.2、2.0Hz、1H、4.49m、1H、7.70m、1H、8.05m、2H;MSDCI/NH3m/z204MH-2HCl;元素分析計算値C12H17N33HClH2O:C、43.59;H、6.71;N、12.71;実測値:C、43.93;H、6.53;N、12.35。実施例593aR,6aR-5-6-ブロモ-5-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸塩実施例24Aの生成物330mg、0.92mmolのHBr30AcOH溶液、5mL溶液を110°Cで3時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:メタノール:NH4OH水溶液、94:5:1によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た119mg、収率43。遊離塩基を実施例37Cに記載の手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た160mg、収率98。1HNMRCD3OD、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.45m、6H、3.85dd、J=12、1.5Hz、1H、4.45t、J=6Hz、1H、6.65s、2H、7.35d、J=3Hz、1H、7.80d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z303MH;元素分析計算値C11H13BrClN3C4H4O4:C、42.99;H、4.06;N、10.03;実測値:C、42.74;H、4.19;N、9.87。実施例603aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例60A3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例58Aの生成物0.250g、0.740mmolの30HBr/酢酸20mL溶液を封管中で昇温させて100°Cとし、4時間経過させた。混合物を冷却して0°Cとし、内容物を分液漏斗に移し入れ、分液を行った。水層を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OHによって精製して、標題化合物を得た0.100g、0.355mmol、収率48。MSDCI/NH3m/z282MH。実施例60B3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-メチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例60Aの生成物0.100g、0.355mmolを用い、実施例58Dの手順に従って標題化合物を製造して、塩を得た0.129g、3.54mmol、収率99。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、2.40s、3H、3.30m、2H、3.38m、3H、3.46m、2H、3.87dd、J=11.9、1.0Hz、1H、7.33d、J=2.7Hz、1H、7.76d、J=2.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z282MH-2HCl;元素分析計算値C12H16BrN32HCl0.5H2O:C、39.58;H、5.26;N、11.54;実測値:C、39.87;H、5.43;N、11.46。実施例615-[1S,6R-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-8-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例61A5-{[1S-1-フェニルエチル]アミノ}-3,6-ジヒドロ-1,42H-ピリジンジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル実施例33Aの生成物90.4g、0.333molのトルエン250mL溶液をS-α-メチルベンジルアミン42.4g、0.350molで処理した。混合物を昇温させて蒸留液が透明となるまで7時間ディーン-スタークトラップを用いて還流し、H2O約7mLを回収した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階にそのまま用いた。実施例61Bシス-3-{[1S-1-フェニルエチル]アミノ}-1,4-ピペリジンジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル撹拌機、温度計および滴下漏斗を取り付けた三頸丸底フラスコに入った実施例61Aの生成物62.3g、0.167mol、NaBHOAc3150.0g、0.708molおよび粉末4Åモレキュラーシーブス133.0gのトルエン730mL中混合物に、0°Cで酢酸191mL、3.30molを滴下した。滴下完了後、氷浴を外し、混合物を20時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル1000mLに溶かし、飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えることで反応停止した。分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、生成物を2種類のシス異性体の約1:1.5混合物として得た60.0g、0.159mol、収率94。MSDCI/NH3m/z377MH。実施例61C3S,4S-4-ヒドロキシメチル-3-{[1S-1-フェニルエチル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルおよび3R,4R-4-ヒドロキシメチル-3-{[1S-1-フェニルエチル]アミノ}-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル実施例61Bの生成物60.0g、0.159molのテトラヒドロフラン200mL溶液を、水素化リチウムアルミニウム7.00g、0.175mol、95のテトラヒドロフラン300mL中混合物に0°Cで滴下した。滴下完了後、混合物を昇温させて室温とし、Na2SO410H2O過剰量をゆっくり加えることで反応停止した。混合物を16時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、2種類のジアステレオマーを得た。移動性の高い方のジアステレオマーは3S,4Sジアステレオマーと決定され75酢酸エチル/ヘキサンでRf=0.27、15.0g、44.8mmol、収率28、移動性の低い方のジアステレオマーは3R,4Rジアステレオマーと決定された75酢酸エチル/ヘキサンでRf=0.20、22.5g、67.3mmol、収率42。MSDCI/NH3m/z335MH。移動性が高い方のジアステレオマーについてX線分析を行った。X線回折に好適な単結晶を、酢酸エチル溶液からの緩やかな蒸発によって成長させた。結晶データ:分子量=334.46、C19H30N2O3、結晶の大きさ0.40×0.20×0.05mm、斜方晶系、P21212119、a=6.58621、b=12.62162、c=23.59833Å、V=1962.694Å3、Z=4、Dcalc=1.13g/cm-3。結晶データは、MoKα照射X=0.71069Åを用いて収集した。I>3.00σIを用いた2349回反射での217のパラメータについての完全マトリクス最小自乗精査を用いる構造精査によって、R=0.067、Rw=0.087が得られた。実施例61D3S,4S-3-アミノ-4-ヒドロキシメチル-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル実施例61Cの移動性が高い方のジアステレオマー13.3g、39.8mmolのエタノール200mL溶液を、1気圧H2下に50°Cで10Pd/C1.95gで処理した。20時間撹拌後、混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに、次の段階に直接用いた。MSDCI/NH3m/z231MH。実施例61E1S,6R-8-[2-ニトロフェニルスルホニル]-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例61Dの生成物39.8mmolのCH2Cl2200mL溶液を0°Cで、トリエチルアミン16.7mL、0.120molで処理し、次に2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド19.5g、88.0mmolで処理した。氷浴を外し、溶液を室温で20時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノールおよび5NaOH水溶液の混合液2:1、200mLに溶かした。混合物を30分間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル200mLで希釈し、分液を行った。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、標題化合物を得た11.0g、27.7mmol、2段階で収率70。MSDCI/NH3m/z415MNH4。実施例61F1S,6R-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例61Eの生成物11.0g、27.7mmolのN,N-ジメチルホルムアミド110mL溶液を室温で、K2CO311.8g、85.8mmolで処理し、次にチオフェノール3.70mL、36.0mmolで処理した。混合物を20時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OHによって精製して、標題化合物を得た2.50g、11.8mmol、収率43。MSDCI/NH3m/z213MH。実施例61G1S,6R-8-5-シアノ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例61Fの生成物0.780g、3.68mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って、Pd2dba334mg、0.0368mmol、BINAP69mg、0.110mmol、3-ブロモ-5-シアノピリジン0.810g、4.41mmol、Cs2CO32.60g、8.09mmolで処理して、標題化合物を得た0.630g、2.01mmol、収率55。MSDCI/NH3m/z315MH。実施例61H5-[1S,6R-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-8-イル]ニコチノニトリル実施例61Gの生成物0.630g、2.01mmolのCH2Cl210mL溶液を、実施例64Cに記載の手順に従ってトリフルオロ酢酸7mLで処理して、標題化合物を得た0.500g、収率>100。MSDCI/NH3m/z215MH。実施例61I5-[1S,6R-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-8-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例61Hの生成物2.01mmolおよびフマル酸0.230g2.01mmolを用い、実施例66Dに記載の手順に従って標題化合物を製造して塩を得た0.325g、0.953mmol、2段階の収率47。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.06m、1H、2.31m、1H、2.92m、1H、3.20ddd、J=11.9、7.5、4.4Hz、1H、3.34d、J=3.1Hz、1H、3.57ddd、J=13.2、9.2、4.4Hz、1H、3.67dd、J=14.5、2.0Hz、1H、3.85dd、J=7.5、2.7Hz、1H、3.94t、J=7.5Hz、1H、4.46dt、J=7.8、2.0Hz、1H、6.67s、2H、7.41dd、J=3.1、1.7Hz、1H、8.17d、J=3.1Hz、1H、8.31d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z215MH-C4H4O4;元素分析計算値C12H14N4C4H4O40.6H2O:C、56.33;H、5.67;N、16.42;実測値:C、56.15;H、5.39;N、16.14。実施例62シス-5-[3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-3-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例62Aシス-3-5-シアノ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル実施例42Fの生成物0.220g、1.0mmolのトルエン10mL溶液を3-シアノ-5-ブロモピリジン0.206g、1.10mmol、Pd2dba30.0.19g、0.02mmol、BINAP0.026g、0.040mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.170g、1.80mmolで処理し、80°Cで4時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、5MeOH/CH2Cl2によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た77、0.232g。MSDCI/NH3m/z314MH。実施例62Bシス-5-[3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクト-3-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例62Aの生成物0.212g、0.70mmolの塩化メチレン10mL溶液をトリフルオロ酢酸10mLで処理した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、メタノール:CH2Cl2:NH4OH、10:89:1によって精製して、黄色油状物0.059gを収率39で得た。フマル酸塩を形成して、オフホワイト泡状物を得た。1HNMRMeOH、300MHzδ2.01~2.12m、1H、2.37~2.48m、1H、2.87~2.96m、1H、3.15~3.35m、1H、3.47d、J=3.0Hz、1H、3.52~3.63m、1H、3.68dd、J=2.0、12.0Hz、1H、3.86dd、J=2.0、9.0Hz、1H、3.45t、J=8.0Hz、1H、4.47dt、J=2.0、8.0Hz、1H、7.43t、J=2.0Hz、1H、8.18d、J=3.0Hz、1H、8.32d、J=2.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z215MH;元素分析計算値C12H14N41.50C4H8O41.0H2O:C、53.20;H、5.46;N、13.79;実測値:C、53.21;H、5.16;N、13.38。実施例633aR,6aR-5-5-エチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例63A3aR,6aR-5-5-エチル-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12Hカルボン酸tert-ブチル実施例56Bの生成物1.00g、3.17mmolおよびPd/C0.100g、10重量のエタノール20mL中混合物を1気圧の水素下に置いた。室温で5時間撹拌後、混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た0.900g、2.84mmol、収率89。MSDCI/NH3m/z318MH。実施例63B3aR,6aR-5-5-エチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例63Aの生成物0.360g、1.13mmolのCH2Cl210mL溶液に0°Cで、トリフルオロ酢酸3mLを滴下した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに3時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーSiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OHで精製して、標題化合物を得た0.176g、0.810mmol、収率72。MSDCI/NH3m/z218MH。実施例63C3aR,6aR-5-5-エチル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸94.0mg、0.810mmolの10CH3OH/ジエチルエーテル7mL溶液を、実施例63Bの生成物0.176g、0.810mmolの10CH3OH/ジエチルエーテル5mL溶液で処理した。20時間撹拌後、沈殿が生成し、濾過によって単離して、標題化合物を得た0.220g、0.643mmol、収率79。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ1.25t、J=7.8Hz、3H、2.05m、1H、2.35m、1H、2.65q、J=7.8Hz、2H、3.34m、5H、3.49m、1H、3.87dd、J=11.5、1.1Hz、1H、4.40m、1H、6.67s、2H、7.06m、1H、7.84d、J=1.4Hz、1H、7.87d、J=2.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z218MH-C4H4O4;元素分析計算値C13H19N3C4H4O40.5H2O:C、59.63;H、7.07;N、12.27;実測値:C、59.73;H、6.91;N、12.16。実施例64[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]メタノールフマル酸塩実施例64A3aR,6aR-5-[5-ヒドロキシメチル-3-ピリジニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例56Aの生成物3.40g、9.23mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド1.43mL、18.5mmolのTHF100mL溶液に-78°Cで、tert-ブチルリチウムのペンタン溶液1.7M、15.2mLを滴下した。滴下完了後、混合物を20分間撹拌し、カニューレを用いてNaBH41.75g、46.0mmolのCH3OH100mL中混合物に移し入れた。溶液を室温で30分間撹拌し、酢酸エチル100mLおよびH2O100mLを加えた。分液を行い、水層を酢酸エチル100mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物は未還元のアルデヒドを示していたことから、混合物をCH3OH100mLに溶かし、NaBH41.75g、46.0mmolを加えた。混合物を2時間撹拌し、前述のように後処理を行って粗油状物を得た。それをクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル/ヘキサンで精製して、標題化合物を得た2.10g、6.57mmol、収率71。MSDCI/NH3m/z320MH。実施例64B3aR,6aR-5-[6-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-3-ピリジニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例64Aの生成物1.11g、3.48mmolのCH3CN30mL溶液に、N-ブロモコハク酸イミド0.606g、3.41mmolのCH3CN10mL溶液を-10°Cで滴下した。混合物を-10°Cで1時間撹拌し、H2O10mLで反応停止した。分液を行い、水層をCH2Cl210mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル/ヘキサンで精製して、標題化合物を得た1.32g、3.31mmol、収率95。MSDCI/NH3m/z398MH。実施例64C[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]メタノール実施例64Bの生成物0.143g、0.359mmolのCH2Cl25mL溶液に、トリフルオロ酢酸5mLを0°Cで滴下した。滴下後、混合物を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OHで精製して、標題化合物を得た0.090g、0.302mmol、収率84。実施例64D[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]メタノールフマル酸塩実施例64Cの生成物90.0mg、0.302mmolの20CH3OH/ジエチルエーテル10mL溶液をフマル酸35.0mg、0.302mmolの10CH3OH/ジエチルエーテル5mL溶液で処理した。混合物を20時間撹拌し、沈殿を濾過によって単離し、標題化合物を得た91.3mg、0.211mmol、収率70。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.32m、5H、3.45m、2H、3.84dd、J=11.5、1.2Hz、1H、4.39m、1H、4.57s、2H、6.67s、2H、7.33d、J=3.1Hz、1H、7.72d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z299MH-C4H4O4;元素分析計算値C12H16BrN3OC4H4O4H2O:C、44.46;H、5.13;N、9.72;実測値:C、44.39;H、4.79;N、9.66。実施例653aR,6aR-5-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例65A3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12Hカルボン酸tert-ブチル実施例56Bの生成物0.550g、1.74mmolのCH3CN10mL溶液を固体N-ブロモコハク酸イミド0.330g、1.83mmolで処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、水で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た0.210g、0.533mmol、収率31。MSDCI/NH3m/z394MH。実施例65B3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例65Aの生成物0.200g、0.507mmolのCH2Cl25mL溶液に、トリフルオロ酢酸2mLを0°Cで滴下した。混合物を0°Cで3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OHで精製して、標題化合物を得た0.140g、0.476mmol、収率94。MSDCI/NH3m/z295MH。実施例65C3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例65Bの生成物0.140g、0.476mmolの酢酸エチル10mL溶液を、4NHClの1,4-ジオキサン溶液1mLで処理した。混合物を室温で15分間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物をCH3OHおよび酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た50.0mg、0.130mmol、収率27。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.07m、1H、2.36m、1H、3.40m、7H、3.88dd、J=11.9、1.3Hz、1H、5.50dd、J=11.5、1.0Hz、1H、5.87dd、J=17.3、1.0Hz、1H、6.94dd、J=17.3、11.5Hz、1H、7.33d、J=3.1Hz、1H、7.77d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z294MH-2HCl;元素分析計算値C13H16BrN32HClH2O;C、40.54;H、5.23;N、10.91;実測値:C、40.86;H、5.17;N、10.41。実施例66[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]アセトニトリルフマル酸塩実施例66A3aR,6aR-5-6-ブロモ-5-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例64Bの生成物0.300g、0.753mmolおよびトリエチルアミン0.231mL、1.66mmolのCH2Cl25mL溶液を室温で、メタンスルホニルクロライド0.0641mL、0.829mmolで処理した。混合物を20時間撹拌し、水5mLで反応停止した。分液を行い、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル/ヘキサンで精製して、標題化合物を得た0.300g、0.630mmol、収率84。実施例66B3aR,6aR-5-[6-ブロモ-5-シアノメチル-3-ピリジニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例66Aの生成物0.300g、0.630mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液をKCN61mg、0.945mmolで処理した。混合物を昇温させて60°Cとし、20時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、標題化合物を得た0.100g、0.246mmol、収率39。MSDCI/NH3m/z409MH。実施例66C[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]アセトニトリル実施例66Bの生成物0.100g、0.246mmolを実施例64Cに記載の手順に従って処理して、遊離アミンを得た70mg、収率93。実施例66D[5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-2-ブロモ-3-ピリジニル]アセトニトリルフマル酸塩実施例66Cの生成物70.0mg、0.228mmolの10CH3OH/ジエチルエーテル5mL溶液を、フマル酸26.4mg、0.228mmolの10CH3OH/ジエチルエーテル5mL溶液で処理した。混合物を20時間撹拌し、沈殿を濾過によって単離して、標題化合物を得た15mg、0.0347mmol、収率15。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.04m、1H、2.34m、1H、3.33m、3H、3.45m、3H、3.83dd、J=11.9、1.7Hz、1H、3.95s、2H、4.38m、1H、6.68s、2H、7.27d、J=3.1Hz、1H、7.82d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z307MH-C4H4O4;元素分析計算値C13H15BrN4C4H4O40.5H2O:C、47.24;H、4.66;N、12.96;実測値:C、47.39;H、4.37;N、12.76。実施例673aR,6aR-5-[6-ブロモ-5-メトキシメチル-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸塩実施例67A3aR,6aR-5-[6-ブロモ-5-メトキシメチル-3-ピリジニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-カルボン酸tert-ブチル実施例64Bの生成物0.251g、0.630mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液を冷却して0°Cとし、NaH38mg、0.940mmolで処理した。氷浴を外し、混合物を20分間撹拌した。混合物を再度冷却して0°Cとし、CH3I41.0μL、0.660mmolを加えた。氷浴を外し、反応混合物を1時間撹拌し、冷却して0°Cとし、氷水で反応停止した。混合物をCH2Cl2で希釈し、分液を行った。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル-ヘキサンで精製して、標題化合物を得た0.200g、0.485mmol、収率77。MSDCI/NH3m/z412MH。実施例67B3aR,6aR-5-[6-ブロモ-5-メトキシメチル-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例67Aの生成物0.200g、0.485mmolおよびトリフルオロ酢酸を実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.145g、0.464mmol、収率96。実施例67C3aR,6aR-5-[6-ブロモ-5-メトキシメチル-3-ピリジニル]オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸塩実施例67Bの生成物0.145g、0.464mmolおよびフマル酸54mg、0.464mmolを実施例66Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.155g、0.362mmol、収率78。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.05m、1H、2.35m、1H、3.26m、1H、3.35m、3H、3.43m、2H、3.50s、3H、3.84dd、J=11.5、1.3Hz、1H、4.39m、1H、4.44s、2H、6.68s、2H、7.26d、J=3.1Hz、1H、7.74d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z313MH-C4H4O4;元素分析計算値C13H18BrN3OC4H4O4:C、47.68;H、5.18;N、9.81;実測値:C、47.31;H、4.93;N、9.56。実施例681S,5R-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,4-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例68A1R,5R-6-{5-[トリメチルシリルエチニル]-3-ピリジニル}-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例69Aの生成物140mg、0.40mmolを、N2下に60~70°Cにて、エチニルトリメチルシラン100mg、1mmol、トリエチルアミン122mg、1.2mmol、PdCl2PPh325.6mg、0.008mmolおよびCuI7.6mg、0.004mmolのN,N-ジメチルホルムアミド中混合物で処理し、10時間撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した50mLで3回。抽出液を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン、50:50、Rf0.50によって精製して、標題化合物を得た120mg、収率80。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ0.05s、9H、1.40brs、9H、3.16~3.35m、3H、3.50m、1H、3.85~4.05m、3H、4.50m、1H、6.68m、1H、7.48d、J=2.7Hz、1H、7.67m、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z372MH。実施例68B1R,5R-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例68Aの生成物120mg、0.32mmolに室温で、Bu4NF-1MTHF溶液、2mLを20分間かけて加えた。揮発分を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン、50:50、Rf0.50によって精製して、標題化合物を得た90mg、収率94。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.40brs、9H、3.16dd、J=12.5、4.1Hz、1H、3.20~3.35m、2H、3.60m、1H、3.65s、1H、3.85~4.05m、3H、4.70dd、J=6.1、4.4Hz、1H、6.95dd、J=2.7、1.7Hz、1H、7.73d、J=2.7Hz、1H、7.94d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z300MH。実施例68C1S,5R-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例68Bの生成物90mg、0.30mmolを実施例69Cの手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。生成物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た60mg、収率99。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.57dd、J=12.6、4.1Hz、1H、2.75dd、J=12.5、6.4Hz、1H、3.10~3.30m、3H、3.60dd、J=7.8、3.4Hz、1H、3.70s、1H、3.96t、J=7.8Hz、1H4.70dd、J=6.1、3.3Hz、1H、6.94dd、J=2.7、1.7Hz、1H、7.72d、J=2.7Hz、1H、7.90d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z200MH。実施例68D1S,5R-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例68Cの生成物60mg、0.30mmolを実施例46Cの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た86mg、収率92。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.16dd、J=12.6、3.4Hz、1H、3.35~3.40m、3H、3.45m、1H、3.70~3.85m、3H、4.05t、J=7.8Hz、1H、4.96dd、J=6.4、3.3Hz、1H、6.70s、2H、7.10dd、J=2.3、1.7Hz、1H、7.85d、J=2.7Hz、1H、8.00d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z200MH;元素分析計算値C12H13N31.20C4H4O40.8H2O:C、57.17;H、5.54;N、11.91;実測値:C、57.69;H、5.06;N、11.03。実施例691S,5R-6-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例69A1R,5R-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例71Bの生成物510mg、2.0mmolを、室温にてジ-tert-ブチルジカーボネート660mg、3.0mmolおよびトリエチルアミン404mg、4mmolのCH2Cl220mL溶液で処理し、10時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン、50:50、Rf0.5によって精製して、標題化合物を得た700mg、収率98。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.40brs、9H、3.14dd、J=12.9、4.0Hz、1H、3.20~3.35m、2H、3.65m、1H、3.85~4.05m、3H、4.74dd、J=5.4、3.7Hz、1H、7.07t、J=2.0Hz、1H、7.68d、J=2.7Hz、1H、7.90d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z356M2H、354MH。実施例69B1R,5R-6-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例69Aの生成物600mg、1.7mmolを、トリブチルビニルスタンナン1.1g、3.4mmolおよびPdPPh3479mg、0.068mmolのトルエン20mL溶液で処理し、100°Cで10時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン、50:50、Rf0.45によって精製して、標題化合物を得た280mg、収率55。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.40brs、9H、3.16dd、J=12.6、3.8Hz、1H、3.20~3.35m、2H、3.65m、1H、3.85~4.05m、3H、4.70dd、J=5.8、4.1Hz、1H、5.42d、J=10.8Hz、1H、5.90d、J=17.6Hz、1H、6.70dd、J=17.7、10.9Hz、1H、6.95t、J=2.0hz、1H、7.65d、J=2.7Hz、1H、7.92d、J=1.8Hz、1H;MSDCI/NH3m/z302MH。実施例69C1S,5R-6-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例69Bの生成物140mg、0.46mmolを室温にて、トリフルオロ酢酸2mLのCH2Cl22mL溶液で処理した。1時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た80mg、収率86。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.57dd、J=12.8、3.7Hz、1H、2.75dd、J=12.2、6.1Hz、1H、3.10~3.30m、3H、3.65dd、J=7.8、3.4Hz、1H、3.95t、J=8.1Hz、1H、4.70m、1H、5.40d、J=11.5Hz、1H、5.90d、J=17.6Hz、6.70dd、J=17.6、11.2Hz、1H、6.95t、J=2.4Hz、1H、7.65d、J=2.7Hz、1H、7.90d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z202MH。実施例69D1S,5R-6-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例69Cの生成物80mg、0.40mmolを、実施例46Cの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た62mg、収率50。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.20dd、J=12.6、3.4Hz、1H、3.35~3.40m、2H、3.45m、1H、3.70~3.85m、3H、4.05t、J=7.8Hz、1H、4.96dd、J=6.1、3.4Hz、1H、5.40d、J=10.8Hz、1H、5.90d、J=17.6Hz、1H、6.70s、1H、6.76dd、J=17.9、11.2Hz、1H、7.10t、J=2.4Hz、1H、7.75d、J=2.7Hz、1H、8.00d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z202MH;元素分析計算値C10H12BrN31.60C4H4O41.30H2O:C、42.52;H、4.57;実測値:C、42.16;H、4.60。実施例705-[1S,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例70A1R,5R-6-5-シアノ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例54Dの生成物930mg、4mmolおよび3-ブロモ-5-シアノ-ピリジンを実施例1Eの手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン、50:50、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た810mg、収率61。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.20dd、J=12.9、4.1Hz、1H、3.30~3.40m、2H、3.65dd、J=8.2、3.4Hz、1H、3.96~4.10m、3H、4.74dd、J=6.1、4.0Hz、1H、5.10m、2H、7.15dd、J=2.7、1.7Hz、1H、7.25m、3H、7.35m、2H、7.96d、J=2.7Hz、1H、8.15d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z335MH。実施例70B1R,5R-6-5-シアノ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例70Aからの生成物800mg、2.40mmolのエタノール40mL溶液を、10パラジウム/炭素400mgと混合し、懸濁液をH21気圧下に室温で2時間撹拌した。混合物をジ-tert-ブチルジカーボネート660mg、3mmolで処理し、さらに6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH、95:5、Rf0.6によって精製して、標題化合物を得た300mg、収率41。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.40brs、9H、3.20dd、J=12.9、4.1Hz、1H、3.30~3.40m、2H、3.68m、1H、3.85~4.10m、3H、4.74dd、J=6.1、4.0Hz、1H、7.15dd、J=2.7、1.7Hz、1H、7.96d、J=2.7Hz、1H、8.15d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z301MH。実施例70C5-[1S,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリル実施例70Bの生成物300mg、1.0mmolを実施例46Bの手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗取得物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た110mg、収率55。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.58dd、J=12.9、3.0Hz、1H、2.76dd、J=12.2、6.1Hz、1H、3.15~3.30m、3H、3.65dd、J=8.2、3.8Hz、1H、4.00t、J=7.8Hz、1H、4.75dd、J=5.7、3.4Hz、1H、7.24m、1H、7.83d、J=2.3Hz、1H、8.10d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z201MH;[α]D20:20.6°c、0.335、MeOH。実施例70D5-[1S,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例70Cの生成物100mg、0.50mmolを実施例46Cの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た140mg、収率90。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.20dd、J=12.7、3.7Hz、1H、3.35~3.40m、2H、3.50m、1H、3.70~3.85m、3H、4.10t、J=8.1Hz、1H、5.00dd、J=6.5、3.8Hz、1H、6.70s、1H、7.36dd、J=2.7、1.7Hz、1H、8.10d、J=3.0Hz.、1H、8.26d、J=1.4Hz、1H;MSDCI/NH3m/z201MH;元素分析計算値C11H12N42.00C4H4O41.20H2O:C、50.27;H、4.97;実測値:C、49.83;H、4.30。実施例711S,5R-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例71A1R,5R-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例54Dの生成物920mg、4mmolおよび3,5-ジブロモピリジンを、実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン、50:50、Rf0.4によって精製して、標題化合物を得た1.03g、収率66。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.20dd、J=12.9、4.1Hz、1H、3.30~3.40m、2H、3.65dd、J=7.8、3.7Hz、1H、3.92~4.10m、3H、4.74dd、J=6.1、4.0Hz、1H、5.10m、2H、7.05t、J=2.1Hz、1H、7.25m、3H、7.35m、2H、7.68d、J=2.4Hz、1H、7.90d、J=1.3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z390M2H、388MH。実施例71B1S,5R-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例71Aの生成物1.00g、2.58mmolを、実施例46Bに記載の手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗取得物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH3H2O、90:10:1、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た0.58g、収率89。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.18dd、J=12.5、3.4Hz、1H、3.30m、2H、3.50m、H、3.75m、2H、4.09m、1H、4.68dd、J=6.1、3.4Hz、1H、7.24m、1H、7.83d、J=2.4Hz、1H、8.04d、J=2.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z256M2H、254MH。実施例71C1S,5R-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例71Bの生成物75mg、0.30mmolを実施例46Cの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た85mg、収率78。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.20dd、J=12.7、3.7Hz、1H、3.35~3.40m、2H、3.45m、1H、3.70~3.82m、3H、4.05t、J=8.1Hz、1H、4.96dd、J=6.6、3.7Hz、1H、6.70s、1H、7.22m、1H、7.84s、1H、8.04s、1H;MSDCI/NH3m/z256M2H、254MH;元素分析計算値C10H12BrN32.45C4H4O41.00H2O:C、42.46;H、4.35;N、7.50;実測値:C、42.16;H、4.30;N、7.74。実施例721S,5R-6-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例72A1R,5R-6-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例69Bの生成物130mg、0.43mmolのアセトニトリル10mL溶液を-20°Cにて、予め-10~-20°Cに冷却したN-ブロモコハク酸イミド73mg、0.41mmolのアセトニトリル溶液で処理した。反応混合物を水5mLで反応停止し、酢酸エチル50mLで希釈した。合わせた有機相をブラインで洗浄し10mLで2回、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン、30:70:、Rf0.60によって精製して、標題化合物を得た100mg、収率61。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.40brs、9H、3.16dd、J=12.6、3.8Hz、1H、3.20~3.35m、2H、3.65m、1H、3.85~4.05m、3H、4.70m、1H、5.42d、J=10.8Hz、1H、5.90d、J=17.6Hz、1H、6.90dd、J=17.7、10.9Hz、1H、7.05d、J=3.1Hz、1H、7.48d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z382M2H、380MH。実施例72B1S,5R-6-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例72Aの生成物100mg、0.26mmolを、実施例69Cに記載の手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗取得物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1、Rf0.4によって精製して、標題化合物を得た70mg、収率96。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.57dd、J=12.6、4.1Hz、1H、2.75dd、J=12.5、6.4Hz、1H、3.10~3.30m、3H、3.70dd、J=7.8、3.4Hz、1H、3.90t、J=7.8Hz、1H、4.70dd、J=6.1、3.3Hz、1H、5.45d、J=11.9Hz、1H、5.90d、J=17.3Hz、6.95dd、J=17.6、11.2Hz、1H、7.00d、J=3.0Hz、1H、7.46d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z282M2H、280MH。実施例72C1S,5R-6-6-ブロモ-5-ビニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例72Bの生成物70mg、0.25mmolを、実施例46Cに記載の手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た85mg、収率87。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.16dd、J=12.6、3.4Hz、1H、3.35~3.40m、2H、3.45m、1H、3.70~3.85m、3H、4.05t、J=7.8Hz、1H、4.96dd、J=6.1、3.4Hz、1H、5.50d、J=11.9Hz、1H、5.90d、J=17.6Hz、1H、6.70s、1H、6.96dd、J=17.9、10.9Hz、1H、7.10t、J=2.4Hz、1H、7.15d、J=3.1Hz、1H、7.60d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z282M2H、282MH;元素分析計算値C10H12BrN31.00C4H4O4:C、8.50;H、4.58;実測値:C、48.15;H、4.14。実施例733aR,6aR-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸塩実施例73A3aR,6aR-1-[1R-1-フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例14Dの生成物3.53g、16.3mmolのテトラヒドロフラン50mLおよび水10mL溶液をジ-tert-ブチルジカーボネート3.60g、16.3mmolで処理した。混合物を15分間撹拌し、ジエチルエーテル30mLで希釈した。有機層を水10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル/ヘキサンで精製して、標題化合物を得た4.70g、14.9mmol、収率91。MSDCI/NH3m/z317MH。実施例73B3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例73Aの生成物4.70g、14.9mmolおよび20PdOH2/C含水、1.01gのCH3OH50mL中混合物を約0.41MPa60psiのH2下、50°Cで撹拌した。H2の吸収が止まった時点で、反応混合物を放冷して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OHによって精製して、標題化合物を得た2.19g、10.3mmol、収率69。MSDCI/NH3m/z213MH。実施例73C3aR,6aR-1-6-クロロ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例73Bの生成物0.510g、2.40mmol、Pd2dba322mg、0.0240mmol、BINAP45mg、0.0720mmol、3-ブロモ-5-クロロピリジン0.510g、2.60mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.460g、4.80mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.450g、1.39mmol、収率58。MSDCI/NH3m/z324MH。実施例73D3aR,6aR-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例73Cの生成物0.450g、1.39mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.300g、1.34mmol、収率96。MSDCI/NH3m/z224MH。実施例73E3aR,6aR-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸塩実施例73Dの生成物0.300g、1.34mmolおよびフマル酸0.156g、1.34mmolを実施例66Dの手順に従って処理して、標題化合物を得た0.380g、1.12mmol、収率83。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.00m、1H、2.30m、1H、3.30m、4H、3.47m、2H、3.66m、1H、4.38m、1H、6.68s、2H、7.13dd、J=8.5、3.1Hz、1H、7.28d、J=8.5Hz、1H、7.73d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224MH-C4H4O4;元素分析計算値C11H14ClN3C4H4O4:C、53.02;H、5.34;N、12.37;実測値:C、52.84;H、5.43;N、12.22。実施例745-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリルビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例74A1S,5S-6-5-シアノ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例52Dの生成物830mg、3.58mmolのトルエン20mL溶液を、Pd2dba371.0mg、0.072mmol、BINAP134mg、0.214mmol、Cs2CO32.32g、7.16mmolおよび3-ブロモ-5-シアノピリジン0.98g、5.37mmolで処理した。混合物をN2下に100°Cで10時間加熱し、放冷して室温とし、酢酸エチル100mLで希釈した。褐色溶液を水で洗浄し10mLで2回、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン、50:50、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た770mg、収率64。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.2dd、J=12.9、4.Hz、1H、3.30~3.4m、2H、3.6dd、J=8.2、3.Hz、1H、3.96~4.10m、3H、4.74dd、J=6.1、4.0Hz、1H、5.10m、2H、7.15dd、J=2.7、1.7Hz、1H、7.25m、3H、7.35m、2H、7.96d、J=2.7Hz、1H、8.15d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z335MH。実施例74B5-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリル実施例74Aの生成物600mg、1.8mmolを、65~70°Cで1.5時間にわたり、トリフルオロ酢酸5mLで処理した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を10NaOHでpH約10の塩基性とし、室温で10分間撹拌した。混合物をCHCl3で抽出した50mLで3回。合わせた有機相をブラインで洗浄し10mLで2回、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た290mg、収率80。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.55dd、J=12.9、3.0Hz、1H、2.74dd、J=12.2、6.1Hz、1H、3.15~3.30m、3H、3.65dd、J=8.2、3.8Hz、1H、4.00t、J=7.8Hz、1H、4.75dd、J=5.4、3.7Hz、1H、7.24m、1H、7.83d、J=2.3Hz、1H、8.10d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z201MH;α[D]20:-20.0°c、0.520、MeOH。実施例74C5-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリルビス4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例74Bの生成物250mg、1.25mmolを4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物450mg、2.5mmolの2-プロパノール10mLおよび酢酸エチル10mL混合液溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、40~50°Cで真空乾燥して、標題化合物を得た565mg、収率83。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.40s、6H、3.20dd、J=12.6、3.7Hz、1H、3.35m、1H、3.55m、1H、3.72d、J=12.5Hz、1H、3.85d、J=12.9Hz、1H、3.90dd、J=8.5、3.4Hz、1H、4.16t、J=8.2Hz、1H、5.10dd、J=6.5、3.8Hz、1H、7.22d、J=8.1Hz、4H、7.68d、J=8.1Hz、1H、7.74dd、J=2.8、1.6Hz、1H、8.24d、J=2.7Hz、1H、8.44d、J=1.4Hz、1H;MSDCI/NH3m/z201MH;元素分析計算値C11H12N42.00TsOH:C、55.13;H、5.18;N、10.29;実測値:C、54.90;H、5.12;N、9.96。実施例74D5-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリルD-酒石酸塩実施例74Bの生成物100mg、0.5mmolのメタノール5mL溶液をD-酒石酸75mg、0.5mmolで処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、40~50°Cで真空乾燥して、標題化合物を得た137mg、収率78。融点:205~210°C。1HNMRDMSO-d6、300MHzδ2.74dd、J=12.9、3.4Hz、1H、2.86dd、J=12.2、6.4Hz、1H、3.20m、1H、3.30d、J=12.2Hz、1H、3.45d、J=12.5Hz、1H、3.65dd、J=8.2、3.7Hz、1H、3.96t、J=7.8Hz、1H、4.80dd、J=6.4、3.7Hz、1H、7.34dd、J=2.8、2.0Hz、1H、8.08d、J=2.7Hz、1H、8.24d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z201MH;元素分析計算値C11H12N40.5C4H6O61.00H2O:C、53.24;H、5.84;N、19.10;実測値:C、53.76;H、5.80;N、17.81。実施例753aR,6aR-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸塩実施例75A3aR,6aR-1-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例73Bの生成物0.500g、2.36mmol、Pd2dba322mg、0.0236mmol、BINAP45mg、0.0720mmol、3-ブロモピリジン0.250mL、2.59mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.45g、4.70mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.380g、1.31mmol、収率56。MSDCI/NH3m/z290MH。実施例75B3aR,6aR-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例75Aの生成物0.380g、1.31mmolを実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.240g、1.28mmol、収率97。MSDCI/NH3m/z190MH。実施例75C3aR,6aR-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸塩実施例75Bの生成物0.240g、1.28mmolおよびフマル酸0.147g、1.28mmolを実施例66Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.130g、0.385mmol、収率30。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.01m、1H、2.32m、1H、3.30m、4H、3.50dt、J=12.5、5.7Hz、2H、3.71dt、J=9.5、7.1Hz、1H、4.40m、1H、6.68s、2H、7.12ddd、J=8.5、2.7、1.0Hz、1H、7.29ddd、J=8.5、4.7、0.7Hz、1H、7.94m、2H;MSDCI/NH3m/z190MH-C4H4O4;元素分析計算値C11H15N3C4H4O40.5CH3OHH2O:C、56.44;H、6.57;N、12.74;実測値:C、56.71;H、6.42;N、12.46。実施例762-ブロモ-5-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例76A1S,5S-6-5-シアノ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例52Dの生成物0.800g、3.40mmolのトルエン34mL溶液を、3-シアノ-5-ブロモピリジン0.690g、3.8mmol、Pd2dba30.0.64g、0.10mmol、BINAP0.086g、0.010mmolおよびCs2CO30.221g、6.80mmolで処理し、反応液を80°Cで12時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、5MeOH/CH2Cl2によって精製して、標題化合物を黄色油状物47、0.530gとして得た。MSDCI/NH3m/z335MH。実施例76B1S,5S-6-5-シアノ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例76Aの生成物0.312gのメタノール30mL溶液を10Pd/C0.100gで処理し、混合物を1気圧のH2下に室温で1時間撹拌した。反応液を濾過し。減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン20mLに溶かし、ジ-tert-ブチルジカーボネート0.387g、1.80mmolおよびトリエチルアミン0.152g、1.50mmolで処理した。反応液を室温で終夜撹拌した。取得物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン1:1によって精製して、標題化合物を無色油状物59、0.265gとして得た。MSDCI/NH3m/z301MH。実施例76C1S,5S-6-6-ブロモ-5-シアノ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例76Bの生成物0.263g、0.90mmolのアセトニトリル10mL溶液を、-20°CにてN-ブロモコハク酸イミド0.149g、0.80mmolで処理した。10分間撹拌後、反応混合物を水5.0mLで反応停止し、塩化メチレン100mLで抽出した。有機相を脱水しMgSO4、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン1:1によって精製して、標題化合物を白色固体29、0.098gとして得た。MSDCI/NH3m/z379MH。実施例76D2-ブロモ-5-[1R,5S-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例76Cの生成物0.098g、0.30mmolの塩化メチレン5.0mL溶液をトリフルオロ酢酸5.0mLで処理した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、10メタノール/CH2Cl2/1NH4OHによって精製して、標題化合物を収率61で無色油状物として得た0.051g。フマル酸塩を形成して、オフホワイト泡状物を得た。1HNMRMeOH、300MHzδ3.17~3.28dd、J=3.0、12.0Hz、1H、3.28~3.38m、2H、3.43~3.52m、1H、3.68~3.72m、2H、4.08t、J=9.0Hz、1H、4.93~4.98m、1H、7.40d、J=3.0Hz、1H、7.90d、J=3.0Hz、1H;MSDCI/NH3m/z279MH;元素分析計算値C19H19N4O8Br:C、44.63;H、3.75;N、10.96;実測値:C、44.26;H、3.91;N、10.68。実施例773aS,6aS-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸塩実施例77A3aS,6aS-1-[1R-1-フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例15Aの生成物4.33g、20.0mmolのテトラヒドロフラン60mLおよび水15mL溶液を、ジ-tert-ブチルジカーボネート4.15g、19.0mmolで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジエチルエーテル50mLで希釈した。有機層を水20mLで洗浄した。合わせた水層をジエチルエーテル30mLで逆抽出し、合わせたジエチルエーテル相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、標題化合物を得た4.90g、15.5mmol、収率77。MSDCI/NH3m/z317MH。実施例77B3aS,6aS-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例77Aの生成物4.90g、15.5mmolを実施例73Bに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た3.24g、15.3mmol、収率99。MSDCI/NH3m/z213MH。実施例77C3aS,6aS-1-6-クロロ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例77Bの生成物0.520g、2.45mmol、Pd2dba322.4mg、0.0245mmol、BINAP46.0mg、0.0735mmol、5-ブロモ-2-クロロピリジン0.520g、2.69mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.470g、4.90mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.390g、1.20mmol、収率49。MSDCI/NH3m/z324MH。実施例77D3aS,6aS-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例77Cの生成物0.390g、1.20mmolおよびトリフルオロ酢酸を実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.260g、1.16mmol、収率97。それをそのまま次の段階で用いた。実施例77E3aS,6aS-1-6-クロロ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロールフマル酸塩実施例77Dの生成物0.260g、1.16mmolおよびフマル酸0.135g、1.16mmolを実施例66Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.310g、0.912mmol、収率79。1HNMRCH3OH-d4、500MHzδ2.00m、1H、2.30m、1H、3.32m、4H、3.50dt、J=12.5、5.9Hz、2H、3.67dt、J=9.7、6.3Hz、1H、4.39m、1H、6.67s、2H、7.12dd、J=8.8、3.1Hz、1H、7.27d、J=8.8Hz、1H、7.73d、J=3.1Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224MH-C4H4O4;元素分析計算値C11H14ClN3C4H4O4:C、53.02;H、5.34;N、12.37;実測値:C、52.86;H、5.31;N、12.30。実施例783aS,6aS-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例78A3aS,6aS-1-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例77Bの生成物0.560g、2.64mmol、Pd2dba324mg、0.0262mmol、BINAP49mg、0.0787mmol、3-ブロモピリジン0.28mL、2.90mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.510g、5.30mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.600g、2.07mmol、収率79。MSDCI/NH3m/z290MH。実施例78B3aS,6aS-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例78Aの生成物0.600g、2.07mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.390g、2.06mmol、収率99。MSDCI/NH3m/z190MH。実施例78C3aS,6aS-1-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例78Bの生成物0.390g、2.06mmolを、実施例58Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.362g、1.36mmol、収率66。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.11m、1H、2.35m、1H、3.40m、3H、3.55m、2H、3.65dt、J=12.9、6.1Hz、1H、3.77dt、J=10.2、7.4Hz、1H、4.60m、1H、7.84m、2H、8.12d、J=5.1Hz、1H、8.17d、J=2.4Hz、1H;MSDCI/NH3m/z190MH-2HCl;元素分析計算値C11H15N32HCl0.25H2O:C、49.54;H、6.61;N、15.76;実測値:C、49.46;H、6.65;N、15.76。実施例795-[1R,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例79A1S,5R-3-5-シアノ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチル実施例80Aの生成物198mg、1.0mmolおよび5-ブロモ-3-シアノピリジンを実施例1Eの手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc、50:50、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た120mg、収率40。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.48s、9H、3.00dd、J=11.2、4.4Hz、1H、3.10dd、J=10.5、6.8Hz、1H、3.27m、2H、3.60m、1H、3.85d、J=10.2Hz、1H、3.97d、J=12.2Hz、m、1H、4.10m、1H、7.55m、1H、8.20d、J=1.7Hz、1H、8.34d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z301MH。実施例79B5-[1R,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル]ニコチノニトリルフマル酸塩実施例79Aの生成物120mg、0.40mmolのCH2Cl22mL溶液を室温にて、トリフルオロ酢酸2mLで処理し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を5NaOHで中和してpH約9とした。混合物をCHCl3で抽出し50mLで3回、合わせた有機相を濃縮した。残留物を実施例46Cの手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た84mg、収率67。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.14dd、J=10.6、6.2Hz、1H、3.24dd、J=12.8、5.0Hz、1H、3.55m、1H、3.75dd、J=11.0、5.0Hz、1H、3.96d、J=10.6Hz、1H、4.18d、J=12.2Hz、1H、4.28dd、J=10.9、8.4Hz、1H、6.40s、2H、7.65dd、J=2.9、1.Hz、1H、8.33d、J=1.2Hz、1H、8.45d、J=2.8Hz、1H;MSDCI/NH3m/z201MH;元素分析計算値C11H12N41.0C4H4O40.5H2O:C、55.38;H、5.27;N、17.22;実測値:C、55.00;H、5.27;N、17.00。実施例801R,5R-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例80A1S,5R-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチル実施例54Dの生成物2.32g、10molを、実施例38Iに記載の手順に従ってジ-tert-ブチルジカーボネートで処理し、実施例38Jに記載の手順に従ってパラジウム/炭素で水素化して、標題化合物を得た1.52g、収率76。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.46s、9H、2.47dd、J=12.9、3.7Hz、1H、2.64dd、J=12.2、5.7Hz、1H、2.95m、1H、3.05d、J=12.2Hz、1H、3.24d、J=12.5Hz、1H、3.46m、1H、3.95m、1H、4.64dd、J=6.1、3.8Hz、1H;MSDCI/NH3m/z216MNH4、199MH。実施例80B1S,5R-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチル実施例80Aの生成物198mg、1.0mmolおよび5-ブロモ-2-クロロピリジンを実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc、50:50、Rf0.3によって精製して、標題化合物を得た80mg、収率25。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ1.48s、9H、2.90dd、J=10.6、4.1Hz、1H、3.00dd、J=10.2、6.4Hz、1H、3.27m、2H、3.60m、1H、3.77d、J=10.2Hz、1H、3.92m、1H、4.08m、1H、7.26d、J=1.7Hz、2H、7.85t、J=1.8Hz、1H;MSDCI/NH3m/z329M2NH4、327MNH4。実施例80C1R,5R-3-6-クロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例80Bの生成物80mg、0.26mmolのCH2Cl22mL溶液を、室温にてトリフルオロ酢酸2mLで処理し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を5NaOHで中和してpH約9とした。混合物をCHCl3で抽出し50mLで3回、合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物を実施例46Cの手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た26.0mg、収率31。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.05dd、J=10.1、5.1Hz、1H、3.15dd、J=12.6、5.1Hz、1H、3.50m、1H、3.75dd、J=11.2、3.1Hz、1H、3.90d、J=10.5Hz、1H、4.10d、J=12.2Hz、1H、4.25dd、J=11.2、8.8Hz、1H、5.05dd、J=6.8、4.8Hz、1H、6.68s、2H、7.34d、J=8.5Hz、1H、7.38dd、J=8.9、3.1Hz、1H、7.96d、J=2.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z229M2NH4、227MNH4;元素分析計算値C10H12ClN31.1C4H6O60.30H2O:C、50.46;H、12.26;N、19.10;実測値:C、50.25;H、4.65;N、11.73。実施例815-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリル実施例81A3aR,6aR-1-5-シアノ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51Hカルボン酸tert-ブチル実施例73Bの生成物0.570g、2.69mmol、Pd2dba325mg、0.0269mmol、BINAP50mg、0.0810mmol、3-ブロモ-5-シアノピリジン0、540g、2.95mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.520g、5.40mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.400g、1.27mmol、収率47。MSDCI/NH3m/z315MH。実施例81B5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリル実施例81Aの生成物0.400g、1.27mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た97mg、0.450mmol、収率35。それをそのまま次の段階で用いた。実施例81C5-3aR,6aR-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリルフマル酸塩実施例81Bの生成物97mg、0.450mmolおよびフマル酸53mg、0.450mmolを、実施例66Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た110mg、0.301mmol、収率67。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.04m、1H、2.31m、1H、3.40m、4H、3.55dt、J=12.5、5.7Hz、2H、3.70dt、J=9.8、7.1Hz、1H、4.47ddd、J=7.8、7.2、2.4Hz、1H、6.66s、2H、7.38dd、J=2.7、1.4Hz、1H、8.20m、2H;MSDCI/NH3m/z215MH-C4H4O4;元素分析計算値C12H14N41.3C4H4O4:C、56.57;H、5.30;N、15.34;実測値:C、56.63;H、5.32;N、14.99。実施例823aS,6aS-1-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例82A3aS,6aS-1-[5-ベンジルオキシ-3-ピリジニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例77Bの生成物1.05g、4.95mmol、Pd2dba345mg、0.0495mmol、BINAP92mg、0.148mmol、3-ベンジルオキシ-5-ブロモピリジン1.44g、5.40mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.950g、9.89mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た1.27g、3.21mmol、収率65。実施例82B3aS,6aS-1-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例82Aの生成物1.27g、3.21mmolのメタノール25mL溶液を、ギ酸アンモニウム2.00g、30.2mmolおよび10Pd/C0.27g、含水で処理した。混合物を昇温させて還流させ、20時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。MSDCI/NH3m/z306MH。実施例82C3aS,6aS-1-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール実施例82Bの生成物3.21mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.250g、1.22mmol、2段階で収率38。MSDCI/NH3m/z206MH。実施例82D3aS,6aS-1-5-ヒドロキシ-3-ピリジニルオクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール2塩酸塩実施例82Cの生成物0.250g、1.22mmolを実施例58Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.320g、0.793mmol、収率65。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.08m、1H、2.33m、1H、3.40m、4H、3.53m、2H、3.62m、1H、3.72dt、J=9.5、6.8Hz、1H、4.55ddd、J=7.8、6.8、2.4Hz、1H、7.04dd、J=2.3、1.7Hz、1H、7.65d、J=1.7Hz、1H、7.73d、J=2.3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z206MH-2HCl;元素分析計算値C11H15N3O2.5HCl2NH4Cl:C、32.75;H、6.37;N、17.36;実測値:C、33.11;H、6.71;N、17.77。実施例835-3aS,6aS-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリルフマル酸塩実施例83A3aS,6aS-1-5-シアノ-3-ピリジニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-カルボン酸tert-ブチル実施例77Bの生成物1.15g、5.42mmol、Pd2dba355mg、0.0596mmol、BINAP101mg、0.160mmol、3-ブロモ-5-シアノピリジン1.09g、5.96mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド1.04g、10.8mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た1.35g、4.29mmol、収率79。実施例83B5-3aS,6aS-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリル実施例83Aの生成物1.35g、4.29mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、粗標題化合物を得た>100。それをそれ以上精製せずに、次の段階でそのまま用いた。実施例83C5-3aS,6aS-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-12H-イルニコチノニトリルフマル酸塩実施例83Bの粗生成物約4.29mmolおよびフマル酸0.501g、4.29mmolを、実施例66Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.510g、1.54mmol、2段階で収率36。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.03m、1H、2.31m、1H、3.26m、1H、3.35m、1H、3.42dd、J=5.7、4.0Hz、1H、3.46m、2H、3.52dd、J=12.5、5.7Hz、1H、3.70dt、J=9.9、6.8Hz、1H、4.46m、1H、6.67s、2H、7.38dd、J=3.1、1.7Hz、1H、8.21d、J=3.1Hz、1H、8.23d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z215MH-C4H4O4;元素分析計算値C12H14N4C4H4O4:C、58.17;H、5.49;N、16.96;実測値:C、58.17;H、5.73;N、17.32。実施例841R,5S-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例84A1S,5S-6-{5-[トリメチルシリルエチニル-3-ピリジニル}-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例96Aの生成物120mg、0.34mmolを、実施例68Aに記載の手順に従って、エチニルトリメチルシランで処理した。標題化合物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン、50:50、Rf0.50によって精製して、標題化合物を得た90mg、収率71。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ0.05s、9H、1.40brs、9H、3.16dd、J=12.6、3.6Hz、1H、3.20~3.35m、2H、3.65m、1H、3.85~4.05m、3H、4.70m、1H、6.68m、1H、7.48d、J=2.7Hz、1H、7.67m、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z372MH。実施例84B1R,5S-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例84Aの生成物90mg、0.24mmolを室温にて、Bu4NF-溶液1MTHF溶液、2mLで処理した。20分間撹拌後、混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水で洗浄し5mLで2回、減圧下に濃縮した。残留物を室温にて、トリフルオロ酢酸2.5mLのCH2Cl22.5mL溶液で処理した。1時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1、Rf0.2によって精製して、標題化合物を得た45mg、収率94。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.75dd、J=12.9、3.4Hz、1H、2.90dd、J=12.2、6.5Hz、1H、3.10m、1H、3.30d、J=12.6Hz、1H、3.40d、J=12.9Hz、1H、3.70dd、J=7.8、3.3Hz、1H、3.76s、1H、3.96t、J=7.8Hz、1H4.70dd、J=6.1、3.3Hz、1H、6.94dd、J=2.7、1.7Hz、1H、7.77d、J=2.7Hz、1H、7.94d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z200MH。実施例84C1R,5S-6-5-エチニル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例84Bの生成物45mg、0.226mmolを、実施例46Cの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た51.0mg、収率73。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ3.16dd、J=12.6、3.7Hz、1H、3.35~3.40m、3H、3.45m、1H、3.70~3.85m、3H、3.95t、J=7.8Hz、1H、4.96dd、J=6.1、3.4Hz、1H、6.70s、2H、7.10dd、J=2.4、2.0Hz、1H、7.85d、J=3.0Hz、1H、7.96d、J=1.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z200MH;元素分析計算値C12H13N31.2C4H6O61.00H2O:C、56.59;H、5.60;N、11.78;実測値:C、56.92;H、4.98;N、11.18。実施例851R,5S-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例85A1S,5S-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例1Eに記載の手順に従って、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムPd2dba3、36mg、0.039mmol;AlfaAesar、2,2′-ビスジフェニルホスフィノ-1,1′-ビナフチルBINAP、82mg、0.13mmol;Stremおよびナトリウムtert-ブトキシド360mg、3.75mmol;Aldrichを用いて、実施例52Dの生成物451mg、1.94mmolを2,3-ジクロロ-5-ヨードピリジン805mg、2.94mmol;米国特許第7733912号とカップリングさせて、標題化合物を得た184mg、収率25。MSDCI/NH3m/z378、380MH。実施例85B1R,5S-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例85Aからの生成物184mg、0.49mmolのトリフルオロ酢酸10mL溶液を65°Cで3時間加熱し、放冷して室温とし、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー10から50A-CH2Cl2、A=CH2Cl2-MeOH-NH4OH、75:22.5:2.5によって精製して、標題化合物を油状物として得た112mg、94。MSDCI/NH3m/z244、246MH。実施例85C1R,5S-6-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例85Bからの生成物110mg、0.45mmolのエタノール溶液を、フマル酸52mg、0.45mmol、Aldrichのエタノール溶液で処理し、2時間撹拌した。沈殿を濾取して、標題化合物をオフホワイト固体として得た105mg、収率65。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.12dd、J=13、4Hz、1H、3.28m、1H、3.44ddd、J=14、7、3Hz、1H、3.68dd、J=12、12Hz、2H、3.75dd、J=8、3Hz、1H、4.04dd、J=8、8Hz、1H、4.92dd、J=6、3Hz、1H、6.68s、2H、7.20d、J=3Hz、1H、7.62d、J=3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z244、246MH;元素分析計算値C10H11Cl2N3C4H4O4:C、46.68;H、4.20;N、11.67;実測値:C、46.61;H、4.19;N、11.59。実施例861R,5S-6-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例86A1S,5S-6-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例52Dの生成物940mg、4.05mmolおよび3-ブロモ-5-メトキシピリジン1.13g、6.07mmolを実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:1によって精製して、標題化合物を得た0.50g、収率37。MSDCI/NH3m/z340MH。実施例86B1R,5S-6-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例86Aからの生成物300mg、0.88mmolのトリフルオロ酢酸10mL溶液を60°Cで2時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーCH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1によって精製して、標題化合物を得た150mg、83。MSDCI/NH3m/z206MH。実施例86C1R,5S-6-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例86Bの生成物150mg、0.73mmolを、4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物153mg、0.84mmolのエタノール4mLおよび酢酸エチル16mL溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、40~50°Cで真空乾燥して、標題化合物を得た182mg、収率67。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.37s、3H、3.20dd、J=12.6、3.7Hz、1H、3.35m、1H、3.45m、1H、3.72m、3H、3.83s、3H、4.16t、J=8.2Hz、1H、4.90dd、J=6.5、3.8Hz、1H、6.54t、J=2.4Hz、1H、7.22d、J=6.0Hz、2H、7.47d、J=2.8Hz、1H、7.67d、J=2.8Hz、1H、7.69d、J=6.0Hz、2H;MSDCI/NH3m/z206MH;元素分析計算値C11H15N3OC7H8O3S:C、57.28;H、6.14;N、11.13;実測値:C、57.16;H、6.15;N、11.0。実施例871R,5S-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例87A1S,5S-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例52Dの生成物1.30g、5.60mmolおよび5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリジン1.73g、8.39mmolを、実施例1Eに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、1:1によって精製して、標題化合物を得た0.22g、収率11。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。MSDCI/NH3m/z358、360MH。実施例87B1R,5S-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例87Aからの生成物220mg、0.61mmolのトリフルオロ酢酸6mL溶液を60°Cで2時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーCH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1によって精製して、標題化合物を油状物として得た100mg、収率80。MSDCI/NH3m/z224、226MH。実施例87C1R,5S-6-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例87Bの生成物100mg、0.47mmolを、p-トルエンスルホン酸1水和物85mg、0.47mmolのエタノール:酢酸エチル1:4、20mL溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、40~50°Cで真空乾燥して、標題化合物を得た133mg、収率72。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.31s、3H、2.36s、3H、3.18dd、J=12.6、3.7Hz、1H、3.41m、2H、3.72dd、J=12.6、3.7Hz、2H、3.76d、3.7Hz、1H、3.98t、J=8.2Hz、1H、4.87dd、J=6.5、3.8Hz、1H、6.97d、J=2.4Hz、1H、7.22d、J=6.0Hz、2H、7.48d、J=2.8Hz、1H、7.68d、J=2.8Hz、1H;MSDCI/NH3m/z224、226MH;元素分析計算値C11H14N3ClC7H8O3S:C、54.61;H、5.60;N、10.61;実測値:C、54.47;H、5.51;N、10.46。実施例881S,6R-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4、2.0]オクタンフマル酸塩実施例88A1S,6R-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例56Aに記載の手順に従って、実施例61Fの生成物0.780g、3.68mmolをPd2dba334mg、0.0368mmol、BINAP69mg、0.110mmol、3-ブロモ-5-メトキシピリジン1.03g、5.50mmolおよびCs2CO33.60g、11.0mmolで処理して、標題化合物を得た0.548g、1.72mmol、収率47。実施例88B1S,6R-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン実施例88Aの生成物0.540g、1.70mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た0.340g、1.55mmol、収率91。実施例88C1S,6R-8-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンフマル酸塩実施例88Bの生成物1.55g、0.710mmolおよびフマル酸83mg、0.710mmolを、実施例66Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た116mg、0.346mmol、収率49。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.31m、1H、2.85m、1H、3.15ddd、J=12.6、8.2、4.5Hz、1H、3.34m、2H、3.56m、1H、3.64dd、J=14.2、1.7Hz、1H、3.79dd、J=7.8、2.7Hz、1H、3.85s、3H、3.86m、1H、4.36dt、J=8.1、2.7Hz、1H、6.62dd、J=2.2、2.2Hz、1H、6.68s、2H、7.55d、J=2.2Hz、1H、7.72d、J=2.2Hz、1H;MSDCI/NH3m/z220MH-C4H4O4;元素分析計算値C12H17N3OC4H4O40.5H2O:C、55.81;H、6.44;N、12.20;実測値:C、55.69;H、6.10;N、11.95。実施例891S,6R-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンフマル酸塩実施例89A1S,6R-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例61Fの生成物0.35g、1.65mmol、Pd2dba330mg、0.0330mmol、BINAP41mg、0.0660mmol、5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリジン0.372g、1.82mmolおよびCs2CO30.860g、2.64mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た141mg、0.418mmol、収率25。MSDCI/NH3m/z338MH。実施例89B1S,6R-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン実施例89Aの生成物0.140g、0.418mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た85mg、0.359mmol、収率86。実施例89C1S,6R-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンフマル酸塩実施例89Bの生成物0.850g、0.359mmolおよびフマル酸42mg、0.359mmolを、実施例66Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た97mg、0.250mmol、収率70。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.05m、1H、2.30m、1H、2.32s、3H、2.85m、1H、3.15ddd、J=12.5、8.1、4.4Hz、1H、3.31m、1H、3.57ddd、J=12.5、8.5、4.1Hz、1H、3.64dd、J=14.6、2.0Hz、1H、3.77dd、J=7.1、2.3Hz、1H、3.83t、J=7.4Hz、1H、4.34dt、J=7.8、2.3Hz、1H、6.69s、2H、7.04d、J=2.8Hz、1H、7.57d、J=2.8Hz、1H;MSDCI/NH3m/z238MH-C4H4O4;元素分析計算値C12H16ClN31.3C4H4O4:C、53.16;H、5.50;N、10.81;実測値:C、52.91;H、5.62;N、10.86。実施例901R,6S-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンフマル酸塩実施例90A3S,4S-3-アミノ-4-ヒドロキシメチル-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル実施例61Cの移動性が低い方のジアステレオマー14.4g、43.4mmolの純粋エタノール200mL溶液を、10パラジウム/炭素1.50gで処理し、1気圧のH21気圧下に50°Cで20時間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た9.90g、43.0mmol、収率99。MSDCI/NH3m/z231MH。実施例90B1R,6S-8-[2-ニトロフェニルスルホニル]-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例90Aの生成物9.90g、43.0mmol、トリエチルアミン17.9mL、0.129molおよび2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド20.9g、94.3mmolを、実施例61Eに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た7.84g、19.7mmol、収率46。MSDCI/NH3m/z415MNH4。実施例90C1R,6S-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例90Bの生成物7.80g、19.7mmol、K2CO38.40g、60.8mmolおよびチオフェノール2.60mL、25.5mmolを、実施例61Fに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た2.80g、13.2mmol、収率67。MSDCI/NH3m/z213MH。実施例90D1R,6S-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例90Cの生成物365mg、1.72mmol、Pd2dba330mg、0.0330mmol、BINAP41mg、0.0660mmol、5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリジン388mg、1.89mmolおよびCs2CO3897mg、2.75mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た190mg、0.564mmol、収率33。MSDCI/NH3m/z338MH。実施例90E1R,6S-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン実施例90Dの生成物0.190g、.564mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た133mg、0.561mmol、収率99。実施例90F1R,6S-8-6-クロロ-5-メチル-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンフマル酸塩実施例90Eの生成物0.130g、0.548mmolおよびフマル酸64mg、0.548mmolを、実施例66Dに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た77mg、0.182mmol、収率33。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.08m、1H、2.30m、1H、2.33s、3H、2.85m、1H、3.15ddd、J=12.6、8.2、4.4Hz、1H、3.30m、1H、3.57ddd、J=12.8、8.4、4.0Hz、1H、3.64dd、J=14.2、1.7Hz、1H、3.76dd、J=7.1、2.3Hz、1H、3.84t、J=7.4Hz、1H、4.34dt、J=8.1、2.4Hz、1H、6.70s、2H、7.05d、J=2.7Hz、1H、7.57d、J=2.7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z238MH-C4H4O4;元素分析計算値C12H16ClN31.6C4H4O4:C、52.19;H、5.33;N、9.92;実測値:C、52.09;H、5.22;N、10.10。実施例911S,6R-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例91A1S,6R-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例61Fの生成物390mg、1.84mmol、Pd2dba334mg、0.0368mmol、BINAP46mg、0.0736mmol、3-ブロモピリジン320mg、2.02mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド283mg、2.94mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た360mg、1.25mmol、収率68。MSDCI/NH3m/z290MH。実施例91B1S,6R-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン実施例91Aの生成物0.360g、1.25mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た230mg、1.22mmol、収率97。MSDCI/NH3m/z190MH。実施例91C1S,6R-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例91Bの生成物60.0mg、0.317mmolの酢酸エチル10mLおよびエタノール2mL溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物61mg、0.317mmolの酢酸エチル2mL溶液を滴下した。滴下完了後、混合物を16時間冷蔵した。得られた沈殿を濾過によって単離して、標題化合物を得た110mg、0.304mmol、収率96。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.06m、1H、2.33m、1H、2.37s、3H、2.86m、1H、3.16ddd、J=12.5、8.1、4.4Hz、1H、3.35d、J=2.7Hz、1H、3.57ddd、J=12.9、8.9、4.5Hz、1H、3.65dd、J=14.6、2.4Hz、1H、3.79dd、J=7.1、2.7Hz、1H、3.85t、J=7.4Hz、1H、4.35dt、J=8.1、2.7Hz、1H、7.12ddd、J=8.3、3.1、1.4Hz、1H、7.22m、2H、7.27ddd、J=8.3、4.7、0.7Hz、1H、7.70m、2H、7.95dd、J=3.1、0.7Hz、1H、8.01dd、J=4.7、1.3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z190MH;元素分析計算値C11H15N3C7H8O3S:C、59.81;H、6.41;N、11.62;実測値:C、59.68;H、6.40;N、11.47。実施例921R,6S-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例92A1R,6S-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例90Cの生成物400mg、1.89mmol、Pd2dba335mg、0.0378mmol、BINAP47mg、0.0755mmol、3-ブロモピリジン328mg、2.08mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド290mg、3.02mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た325mg、1.12mmol、収率60。MSDCI/NH3m/z290MH。実施例92B1R,6S-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン実施例92Aの生成物0.325g、1.12mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た188mg、0.995mmol、収率89。MSDCI/NH3m/z190MH。実施例92C1R,6S-8-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例92Bの生成物0.120g、0.634mmolおよび4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物121mg、0.634mmolを実施例91Cに記載の手順に従って混合して、標題化合物を得た200mg、0.553mmol、収率87。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.05m、1H、2.31m、1H、2.37s、3H、2.85m、1H、3.15ddd、J=12.2、7.8、4.1Hz、1H、3.32d、J=2.7Hz、1H、3.56ddd、J=12.9、8.8、4.4Hz、1H、3.64dd、J=14.5、2.0Hz、1H、3.79dd、J=7.1、2.4Hz、1H、3.86t、J=7.1Hz、1H、4.35dt、J=8.1、2.4Hz、1H、7.12ddd、J=8.1、3.1、1.3Hz、1H、7.23m、2H、7.28ddd、J=8.4、4.8、0.7Hz、1H、7.69m、2H、7.93dd、J=3.1、0.7Hz、1H、8.02dd、J=4.8、1.3Hz、1H;MSDCI/NH3m/z190MH;元素分析計算値C11H15N3C7H8O3S:C、59.81;H、6.41;N、11.62;実測値:C、59.58;H、6.39;N、11.59。実施例931S,6R-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例93A1S,6R-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例61Fの生成物392mg、1.84mmol、Pd2dba334mg、0.0368mmol、BINAP46mg、0.0736mmol、2,3-ジクロロ-5-ヨードピリジン554mg、2.02mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド283mg、2.94mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た80mg、0.224mmol、収率12。MSDCI/NH3m/z358MH。実施例93B1S,6R-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン実施例93Aの生成物80mg、0.224mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た45mg、0.175mmol、収率78。実施例93C1S,6R-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例93Bの生成物45.0mg、0.175mmolおよび4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物33.3mg、0.175mmolを、実施例91Cに記載の手順に従って処理して標題化合物を得た58mg、0.135mmol、収率77。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.04m、1H、2.30m、1H、2.39s、3H、2.89m、1H、3.16ddd、J=12.2、7.4、4.1Hz、1H、3.28m、1H、3.57ddd、J=12.9、8.8、4.1Hz、1H、3.64dd、J=14.6、2.0Hz、1H、3.79dd、J=7.5、2.7Hz、1H、3.90t、J=7.5Hz、1H、4.41dt、J=8.1、2.4Hz、1H、7.22m、2H、7.27d、J=2.7Hz、1H、7.70m、3H;MSDCI/NH3m/z258MH;元素分析計算値C11H13Cl2N3C7H8O3S:C、50.24;H、4.92;N、9.76;実測値:C、50.14;H、4.88;N、9.67。実施例941R,6S-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-38-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例94A1R,6S-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例90Cの生成物390mg、1.84mmol、Pd2dba334mg、0.0368mmol、BINAP46mg、0.0736mmol、2,3-ジクロロ-5-ヨードピリジン554mg、2.02mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド283mg、2.94mmolを、実施例56Aに記載の手順に従って処理して標題化合物を得た110mg、0.308mmol、収率17。MSDCI/NH3m/z358MH。実施例94B1R,6S-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン実施例94Aの生成物110.0mg、0.308mmolおよびトリフルオロ酢酸を、実施例64Cの手順に従って処理して標題化合物を得た74mg、0.288mmol、収率93。実施例94C1R,6S-8-5,6-ジクロロ-3-ピリジニル-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例94Bの生成物74mg、0.288mmolおよび4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物55mg、0.288mmolを、実施例91Cに記載の手順に従って混合して標題化合物を得た83mg、0.193mmol、収率67。1HNMRCH3OH-d4、300MHzδ2.04m、1H、2.31m、1H、2.36S、2H、2.88m、1H、3.17ddd、J=11.8、7.8、4.0Hz、1H、3.29m、1H、3.56ddd、J=13.2、9.1、4.4Hz、1H、3.64dd、J=14.6、2.0Hz、1H3.80dd、J=7.4、2.7Hz、1H、3.89t、J=7.4Hz、1H、4.41dt、J=8.1、2.4Hz、1H、7.23m、2H、7.27d、J=2.7Hz、1H、7.69m、2H、7.71d、J=2;7Hz、1H;MSDCI/NH3m/z258MH;元素分析計算値C11H13Cl2N3C7H8O3S:C、50.24;H、4.92;N、9.76;実測値:C、50.09;H、4.94;N、9.64。実施例951R,5S-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例95A1S,5S-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸ベンジル実施例86Aの生成物330mg、0.99mmolのアセトニトリル8mL溶液を、-42°CにてN-ブロモコハク酸イミド176mg、0.99mmolのアセトニトリル4mL溶液で処理した。20分後、混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン、30:70によって精製して、標題化合物を得た110mg、収率26。MSDCI/NH3m/z218、220MH。実施例95B1R,5S-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン実施例95Aからの生成物110mg、0.26mmolのトリフルオロ酢酸6mL溶液を60°Cで2時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーCH2Cl2:MeOH:NH4OH、90:10:1によって精製して、標題化合物を得た60mg、収率83。MSDCI/NH3m/z284、286MH。実施例95C1R,5S-6-6-ブロモ-5-メトキシ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩実施例95Bの生成物60mg、0.26mmolを、4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物40mg、0.26mmolのエタノール4mLおよび酢酸エチル16mL溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、40~50°Cで真空乾燥して、標題化合物を得た61mg、収率52。1HNMRMeOH-d4、300MHzδ2.37s、3H、3.20dd、J=12.6、3.7Hz、1H、3.35m、1H、3.45m、1H、3.72m、3H、3.90s、3H、4.06t、J=8.2Hz、1H、4.95dd、J=6.5、3.8Hz、1H、6.61d、J=2.4Hz、1H、7.22d、J=6.0Hz、2H;7.27d、J=2.8Hz、1H、7.70d、J=6.0Hz、2H;MSDCI/NH3m/z284、286MH;元素分析計算値C11H15N3O1.33C7H8O3S0.33H2O:C、46.99;H、4.91;N、8.09;実測値:C、46.93;H、4.88;N、8.07。実施例961R,5S-6-5-アジド-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例96A1S,5S-6-5-ブロモ-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例53Bの生成物360mg、1.42mmolの塩化メチレン10mL溶液をジ-tert-ブチルジカーボネート463mg、2.13mmol;Aldrichで処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、10から50酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、標題化合物を得た475mg、収率94。MSDCI/NH3m/z354、356MH。実施例96B1S,5S-6-5-アジド-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル実施例96Aからの生成物475mg、1.34mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL溶液に、窒素雰囲気下にて-78°Cで10分間かけて、n-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液0.900mL、1.44mmol;Aldrichを滴下した。深赤紫色溶液を-78°Cで15分間撹拌し、アジ化トリシル673mg、2.18mmol;OrgSynthcollvolV179に従って製造のテトラヒドロフラン5mL溶液を、5分間かけてカニューレを介して加えた。色が急速に退色して明橙赤色となった。さらに30分間撹拌後、酢酸0.4mLを加えることで反応混合物の反応停止を行い、徐々に昇温させて室温とした。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーSiO2、10から100酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、標題化合物を得た275mg、収率65。MSDCI/NH3m/z317MH。実施例96C1R,5S-6-5-アジド-3-ピリジニル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンフマル酸塩実施例96Bからの生成物134mg、0.42mmolの脱水塩化メチレン2mL溶液を0°Cで、トリフルオロ酢酸1mLで処理した。混合物を徐々に昇温させて室温とし、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー10から50A/CH2Cl2、A=CH2Cl2:MeOH:NH4OH、75:22.5:2.5によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た77mg、0.36mmol、収率84。遊離塩基のエタノール1mL溶液を、フマル酸40mg、0.34mmol;Aldrichのエタノール/酢酸エチル4mL溶液で処理し、12時間撹拌した。沈殿を濾取して、標題化合物を黄褐色固体として得た60mg、収率51。1HNMRCD3OD、300MHzδ3.15dd、J=13、3Hz、1H、3.30m、1H、3.45ddd、J=14、7、3Hz、1H、3.71dd、J=13、12Hz、2H、3.78dd、J=8、3Hz、1H、4.05t、J=8Hz、1H、4.94dd、J=6、4Hz、1H、6.67m、1H、6.68s、2H、7.66d、J=3Hz、1H、7.72d、J=2Hz、1H;MSDCI/NH3m/z217MH;元素分析計算値C10H12N61.08C4H4O4:C、50.35;H、4.82;N、24.60;実測値:C、50.75;H、4.96;N、24.23。以上の説明は単に説明のためのものであり、本発明を開示された化合物に限定するものではない。有機化学および/または医化学の当業者には明らかな修正および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に包含されるものである。"