位置25のアミノ酸残基X25が、His、Lys、Ile、Leu、Ala、Met、Cys、Asn、Val、Ser、Gln、Asp、Glu、ThrまたはTyrを表す、配列番号1を含むグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、カルボン酸もしくはプロドラッグ。位置25のアミノ酸残基、即ちX25が、His、LysまたはTyrを表す、請求項1に記載のグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、カルボン酸もしくはプロドラッグ。位置25のアミノ酸残基、X25が、His、Arg、Lys、Ile、Leu、Ala、Met、Cys、Asn、Val、Ser、Gln、Asp、Glu、ThrまたはTyrを表す、配列番号1を含み、グルカゴン受容体のアゴニストである、グルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、カルボン酸もしくはプロドラッグ。位置25のアミノ酸残基、即ちX25が、His、Arg、LysまたはTyrを表す、請求項3に記載のグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、カルボン酸もしくはプロドラッグ。ヒトグルカゴンと比較した場合に10個までのアミノ酸残基置換を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。前記置換がアミノ酸位置X3、X20、X24、X16、X17、X18、X21、X27、X28およびまたはX29にある、請求項5に記載のグルカゴンペプチド。Glu21Arg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQRLLNTOHTyr25Leu27グルカゴンArg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQRLLNTOHGlu21Arg25Leu27Ser28グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQRLLSTOHHis25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQHLLNTOHLys25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQKLLNTOHGlu21Lys25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQKLLNTOHGlu15Glu21Arg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLESRRAQEFVQRLLNTOHおよびArg25Leu27Glu28グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQRLLETOHからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチドを含む医薬組成物。1種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。非経口投与に適している、請求項9から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。療法で使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。医薬品を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。2型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための、肥満を治療するための、または過体重を予防するための、食物摂取量を低下させるための、エネルギー消費を増大させるための、体重を減少させるための、耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させるための2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるための食欲を制御するための満腹を誘発するための体重減少の成功後に体重再増加を予防するための過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療するための大食症を治療するための暴食を治療するためのアテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、肝脂肪症を治療するための、ベータ遮断薬中毒を治療するための、X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害のために使用するための、医薬品を調製するための請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマおよびフォンギールケ病を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。本発明のペプチドは、溶液中に改善された物理的安定性を有する新規の修飾されたグルカゴンペプチドを提供する。本発明は、溶液において改善された物理的安定性を有する新規なグルカゴンペプチド、療法における前記ペプチドの使用、患者に前記ペプチドを投与することを含む治療方法ならびに、糖尿病、肥満ならびに低血糖などの関連疾患および状態を治療する際に使用するための医薬品の製造における前記ペプチドの使用に関する。第1の実施形態では、本発明は、位置25のアミノ酸残基、即ちX25がHis、Lys、Ile、Leu、Ala、Met、Cys、Asn、Val、Ser、Gln、Asp、Glu、ThrまたはTyrを表す、配列番号1を含むグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、カルボン酸もしくはプロドラッグに関する。本発明はさらに、療法における本発明の化合物の使用、本発明の化合物を含む医薬組成物および医薬品の製造における本発明の化合物の使用に関する。本発明は、水溶液での前記グルカゴンペプチドの物理的または化学的安定性を意外にも改善する位置25における化学的修飾を有するグルカゴンペプチドに関する。特にさらなる本発明の実施形態は下記である2式Iのアミノ酸配列HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGlnAspPheValGlnX25LeuMetAsnThrIを含む、実施形態1によるグルカゴンペプチド。3X25がHis、LysまたはTyrを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。4X25がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。5X25がHisを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。6X25がTyrを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。7X27がLeuを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。8X25がTyrを表し、X27がLeuを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。9X25がArgを表すが、但し、X27がLeuを表すことを条件とする、実施形態2によるグルカゴンペプチド。10位置25のアミノ酸残基、即ち、X25がHis、Arg、Lys、Ile、Leu、Ala、Met、Pro、Cys、Asn、Val、Ser、Gln、Asp、Glu、ThrまたはTyrを表す、グルカゴン受容体のアゴニストであるグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、カルボン酸もしくはプロドラッグ。11位置25のアミノ酸残基、即ち、X25がHis、Arg、Lys、Ile、Leu、Ala、Met、Cys、Asn、Val、Ser、Gln、Asp、Glu、ThrまたはTyrを表す、01nMなどのEC501nMを有するグルカゴン受容体のアゴニストであるグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、カルボン酸もしくはプロドラッグ。12式Iのアミノ酸配列HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGlnAspPheValGlnX25LeuMetAsnThrIを含む、実施形態10~11によるグルカゴンペプチド。13X25がHis、Arg、LysまたはTyrを表す、実施形態10~12のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。14X25がHisを表す、実施形態10~12のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。15X25がArgを表す、実施形態10~12のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。16X25がLysを表す、実施形態10~12のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。17X25がTyrを表す、実施形態10~12のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。18X27がLeuを表す、実施形態10~12のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。19X25がTyrを表し、X27がLeuを表す、実施形態10~12のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。20X25がArg表し、X27がLeuを表す、実施形態10~12のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。21X15がGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。22X21がGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。23X28がSerまたはGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。24X28がSerを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。25X28がGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。26Glu21Arg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQRLLNTOHTyr25Leu27グルカゴンArg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQRLLNT0HGlu21Arg25Leu27Ser28グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQRLLST0HHis25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQHLLNT0HLys25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQKLLNT0HGlu21Lys25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQKLLNT0HGlu15Glu21Arg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLESRRAQEFVQRLLNT0HおよびArg25Leu27Glu28グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQRLLET0Hからなる群から選択される、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。本発明者らは意外にも、現在の商品と比較して改善されたグルカゴンをベースとする化合物を発見した。これらのアナログは、重症の低血糖を治療するための、より安全で簡便な予め充填されていてすぐに使用することができるデバイスにおいて使用することができるであろう。本発明者らは意外にも、例えば前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置25に変異を有するヒトグルカゴンのアナログが液体製剤に適していることを発見した。ヒトグルカゴンの一次配列における変異は、古典的なペプチド合成を使用して行われている。薬理学的方法セクションのアッセイに記載されているとおりのアッセイは、新規アナログの安定性製剤をpH4で、またはpH75で、振盪しながら37°に加熱し、次いで原線維およびベータシート構造に結合することが当分野で知られている染料の添加に由来する蛍光を測定することによって確立されている。ThTシグナルが45時間以内に観察されず、アナログがUPLC分析によって完全に回収される場合、アナログは完全に安定していると推測された。酸性pHで溶かした場合、グルカゴンは、濃度および温度に応じた様々な相転移を受け得る。グルカゴンの試料を001Nの塩酸に溶かした後、試料の粘度が低く、溶液が完全に透明であるラグ相が生じることがある。数時間の後に37~42、粘度は上昇し始めるが、これはゲル形成を示している。プラトーに達した後に、粘度は再び低下し始めることがあり、同時に原線維が現れ、溶液から沈殿することがある。このプロセスはシードすることができ、少量の予め形成したゲルを加えることによって、ラグ相は低下する。ゲルの形成および原線維形成は、両方ともプロセスの速度を速める加熱および振盪などの物理的応力に高度に依存している。発明者らはまた意外にも、本発明のグルカゴンアナログは、水溶液中でのゲルおよび原線維の形成に対して改善された安定性を有することを発見した。本発明の化合物の安定性は、薬理学的方法セクションのアッセイに記載されているとおりの方法によって測定することができる。本発明は、ゲルおよび原線維の形成に対して改善された物理的安定性を有する新規なグルカゴンアナログに関する。本発明のさらなる実施形態は、次に関する27ヒトグルカゴンと比較した場合に5個までのアミノ酸残基置換を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。28ヒトグルカゴンと比較した場合に10個までのアミノ酸残基置換を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。29前記置換がアミノ酸位置X3、X20、X24、X16、X17、X18、X21、X27、X28およびまたはX29にある、実施形態27~28のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。30前記置換がアミノ酸位置X17、X18、X21、X27、X28およびまたはX29にある、実施形態27~28のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。31ヒトグルカゴンと比較した場合に3個までのアミノ酸残基置換を含み、その際、前記置換が、アミノ酸位置X21、X27、X28およびまたはX29にある、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。32ヒトグルカゴンと比較した場合に3個までのアミノ酸残基置換を含み、その際、前記置換が、アミノ酸位置X27、X28およびまたはX29にある、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。33グルカゴン、グルカゴンアミドまたはそれらのアナログから選択される、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。34ヒトグルカゴンの配列と比較した場合に交換、付加もしくは欠失されている15個以下のアミノ酸残基またはヒトグルカゴンの配列と比較した場合に交換、付加もしくは欠失されている10個以下のアミノ酸残基を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。35ヒトグルカゴンと比較した場合に交換、付加または欠失されている6個以下のアミノ酸残基を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。36前記グルカゴンペプチドが3個までのアミノ酸残基からなるC末端伸長を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。37前記グルカゴンペプチドが2個までのアミノ酸残基からなるC末端伸長を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。38前記グルカゴンペプチドが1個のアミノ酸残基からなるC末端伸長を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。39グルカゴンペプチドがC末端アミドまたはC末端カルボン酸である、いずれか1つの先行実施形態によるグルカゴンペプチド。40前記グルカゴンペプチドがC末端アミドである、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。41前記グルカゴンペプチドがC末端カルボン酸である、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。本発明の実施形態では、ヒトグルカゴンに対して、グルカゴンペプチド中の最大17個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンペプチド中の最大15個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大10個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大8個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大7個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大6個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大5個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大4個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大3個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大2個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の1個のアミノ酸が修飾されている。さらなる本発明の実施形態は次に関する42前記化合物がグルカゴン受容体のアゴニストである、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。43前記化合物が、01nMなどのEC501nMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。44前記グルカゴンペプチドがDPPIV保護されている化合物である、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。45前記グルカゴンペプチドがDPPIV安定化されている、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。46前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて回収率70超を有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。47前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて回収率90超を有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。48前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて回収率約100を有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。49前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて7時間を超えるラグタイムを有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。50前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて20時間を超えるラグタイムを有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。51前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて45時間を超えるラグタイムを有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。ポリペプチドおよびペプチドという用語は本明細書で使用される場合、ペプチド結合によって接続されている少なくとも5個の構成アミノ酸からなる化合物を意味する。構成アミノ酸は、遺伝コードによってコードされるアミノ酸の群からであってよく、それらは、遺伝コードによってコードされない天然アミノ酸、さらに合成アミノ酸であってよい。遺伝コードによってコードされない天然アミノ酸は例えば、ヒドロキシプロリン、γカルボキシグルタメート、オルニチン、ホスホセリン、DアラニンおよびDグルタミンである。合成アミノ酸は、化学合成によって製造されるアミノ酸、即ちDアラニンおよびDロイシンなどの遺伝コードによってコードされるアミノ酸のD異性体、Aib、Abu、Tle、βアラニン、3アミノメチル安息香酸、アントラニル酸を含む。光学異性体が述べられていない全てのアミノ酸は、L異性体を意味すると理解されたい。グルカゴンペプチドという用語は、本明細書で使用される場合、グルカゴンペプチド、グルカゴン化合物、本発明による化合物、本発明の化合物、式Iの化合物、グルカゴンアナログ、グルカゴン誘導体またはグルカゴンアナログのアナログ、ヒトグルカゴン、ヒトグルカゴン、グルカゴン、グルカゴン、グルカゴン、さらにグルカゴン活性を維持しているそれらのアナログ、融合ペプチドおよび誘導体を意味する。グルカゴン化合物中の位置ナンバリングに関して本目的では、任意のアミノ酸置換、欠失およびまたは付加は、天然ヒトグルカゴンの配列に対して示されている。ヒトグルカゴンアミノ酸位置129は本明細書において、アミノ酸位置X1からX29と同じであることとする。ヒトグルカゴン配列は、HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThrである。グルカゴンは、C末端に1個のアミノ酸の伸長を伴うヒトグルカゴンを意味し、グルカゴンは、C末端に2個のアミノ酸の伸長を伴うヒトグルカゴンを意味し、グルカゴンは、C末端に3個のアミノ酸の伸長を伴うヒトグルカゴンを意味する。DPPIV保護という用語は、ポリペプチドに関して本明細書で使用される場合、前記化合物を血漿ペプチダーゼジペプチジルアミノペプチダーゼ4に対して耐性にするために化学的に修飾されているポリペプチドを意味する。血漿中のDPPIV酵素は、数種のペプチドホルモン、例えばグルカゴン、GLP1、GLP2、オキシントモジュリンなどの分解に関与していることが知られている。したがって、DPPIVによる分解速度を低下させるために、DPPIV媒介加水分解を受けやすいポリペプチドのアナログおよび誘導体を開発するかなりの努力が成されている。さらに、本発明のグルカゴンペプチドは、アッセイIIIに記載されているとおりのアルブミン不含アッセイにおけるDPPIV切断に対して安定化されている。グルカゴンアゴニストという用語は、本明細書で使用される場合、ヒトグルカゴン受容体を完全に、または部分的に活性化する任意のグルカゴンペプチドを指す。好ましい実施形態では、グルカゴンアゴニストは、アッセイ1などの当分野で公知の方法によって測定した場合にグルカゴン受容体に好ましくは1μM未満、例えば、100nMまたは1nM未満の親和定数または効力で結合する任意のグルカゴンペプチドである。本内容において、アゴニストという用語は、該当する受容体タイプを活性化させる物質を示すことが意図されている。本内容において、アンタゴニストという用語は、アゴニストの作用を遮断、中和または打ち消す物質を示すことが意図されている。より具体的には、受容体リガンドは、下記のとおり分類され得る受容体を活性化させる受容体アゴニスト受容体を活性化させるも、完全アゴニストよりも低い効力を有する部分アゴニスト。部分アゴニストは、完全アゴニストの作用を部分的に阻害する受容体部分アンタゴニストとして機能する。アゴニストの作用を遮断するが、受容体構成活性に影響を及ぼさない受容体中和アンタゴニスト。アゴニストの作用を遮断すると同時に、受容体構成活性を弱める受容体インバースアゴニスト。完全インバースアゴニストは、受容体構成活性を完全に弱め部分インバースアゴニストは、受容体構成活性をより低い規模に弱める。本明細書で使用される場合、アンタゴニストという用語には、中性アンタゴニストおよび部分アンタゴニスト、さらにインバースアゴニストが包含される。アゴニストという用語には、完全アゴニスト、さらに部分アゴニストが包含される。本発明の他の実施形態は医薬組成物に関する52先行する実施形態のいずれか1つによるグルカゴンペプチドを含む医薬組成物。531種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、実施形態52による医薬組成物。54単位剤形中に、実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド約0001mgから約100mg、約001mgから約10mg、例えば約01mgから約1gなどを含む、実施形態52~53のいずれか1つによる医薬組成物。55非経口投与に適した、実施形態52~53のいずれか1つによる医薬組成物。56療法で使用するための、実施形態1~51のいずれか1つによるグルカゴンペプチド。本内容では、薬学的に許容される塩という用語は、患者に有害でない塩を示すことが意図されている。そのような塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が包含される。酸付加塩には、無機酸、さらに有機酸の塩が包含される。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸および硝酸などが包含される。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、pアミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸などが包含される。薬学的に許容される無機酸または有機酸の付加塩のさらなる例には、参照によって本明細書に組み込まれるJPharmSci66、2頁に列挙されている薬学的に許容される塩が包含される。該当する金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩などが包含される。アルキル化アンモニウム塩の例には、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウムおよびテトラメチルアンモニウムなどが包含される。本明細書で使用される場合、化合物の治療的有効量という用語は、所定の疾患およびまたはその合併症の臨床的症状発現を治癒、緩和または部分的に停止させるのに十分な量を指す。このことを達成するために適した量を治療的有効量と定義する。各目的での有効量は、疾患または損傷の重症度、さらに、対象の体重および全身状態に左右されるであろう。適切な投薬量の決定は、常套的な実験を使用して、値のマトリックスを構築し、マトリックスの異なるポイントで試験することによって達成することができることは理解されるであろうが、これらは全て、経験を積んだ医師または獣医師の通常の技能レベルの範囲内である。本発明による方法で使用する場合、本発明の化合物の典型的な投薬量は、1回から3回用量などの1回または複数回用量で投与される1日当たり約0001から約100mg体重kg、好ましくは約001から約10mg体重kg、より好ましくは1日当たり約001から約5mg体重kg、例えば1日当たり約005から約10mg体重kgまたは1日当たり約003から約5mg体重kgの範囲である。正確な投薬量は、投与頻度および投与方法、治療される対象の性別、年齢、体重および全身状態、治療される状態の性質および重症度、治療される任意の随伴疾患ならびに当業者には明らかな他の因子に左右される。本発明の化合物を便宜的には、当業者によく知られている技術を使用して単位剤形で製剤化することができる。1日当たり1回から3回など、1日当たり1回または複数回の経口投与が意図されている典型的な単位剤形は、本発明の化合物約005から約1000mg、好ましくは約05から約200mgなどの約01から約500mgを適切には含有してよい。本発明の化合物は、例えば日に1回よりも長い間隔での投与によく適していると考えられる化合物を含み、したがって、適切に製剤化された本発明の化合物は、本明細書に開示されている経路の1つなど、適切な投与経路によって、週に2回または週に1回の投与に適していることがある。本発明の化合物は、1種または複数の追加の治療活性化合物または物質と組み合わせて投与または施与することができ、適切な追加の化合物または物質は、例えば抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧症薬および糖尿病から生じているか、またはそれに随伴する合併症を治療するための薬から選択することができる。本内容では、別段に述べられていなければ、溶解性の、溶解性、水溶液に溶解性の、水性溶解性、水溶性、水溶性、水溶解性および水溶解性という用語は、水への、または水性塩もしくは水性緩衝液、例えば10mMのリン酸塩溶液への、または他の化合物を含有するが、有機溶媒は含有しない水溶液への化合物の溶解性を指す。さらに本発明の実施形態は、下記に関する57高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。582型糖尿病における疾患進行を遅延または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。59肥満を治療するための、または過体重を予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。60食物摂取量を低下させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。61エネルギー消費を増大させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。62体重を減少させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。63耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。642型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。65食欲を制御する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。66満腹を誘発する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。67体重減少の成功後に体重再増加を予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。68過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。69大食症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。70暴食を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。71アテローム硬化症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。72高血圧を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。732型糖尿病を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。74耐糖能障害を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。75脂質異常症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。76冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。77肝脂肪症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。78肝脂肪症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。79ベータ遮断薬中毒を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。80X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害で使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。81低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。82インスリン誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。83反応性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。84糖尿病性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。85非糖尿病性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。86空腹時低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。87薬物誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。88胃バイパス誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。89妊娠時低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。90アルコール誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。91インスリノーマを治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。92フォンギールケ病を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~51のいずれかによるグルカゴンペプチド。さらに本発明の実施形態は、下記の方法に関する93それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防する方法。94それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、2型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための方法。95それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、肥満を治療するための、または過体重を予防するための方法。96それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、食物摂取量を低下させるための方法。97それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、エネルギー消費を増大させる際に使用するための方法。98それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、体重を減少させる際に使用するための方法。99それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法。100それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法。101それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、食欲を制御する際に使用するための方法。102それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、満腹を誘発する際に使用するための方法。103それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、体重減少の成功後に体重再増加を予防する際に使用するための方法。104それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療する際に使用するための方法。105それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、大食症を治療する際に使用するための方法。106それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、暴食を治療する際に使用するための方法。107それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、アテローム硬化症を治療する際に使用するための方法。108それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、高血圧を治療する際に使用するための方法。109それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、2型糖尿病を治療する際に使用するための方法。110それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、耐糖能障害を治療する際に使用するための方法。111それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、脂質異常症を治療する際に使用するための方法。112それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するための方法。113それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、肝脂肪症を治療する際に使用するための方法。114それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、ベータ遮断薬中毒を治療する際に使用するための方法。115それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害で使用するための方法。116それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。117それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、インスリン誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。118それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、反応性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。119それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、糖尿病性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。120それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、非糖尿病性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。121それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、空腹時低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。122それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、薬物誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。123それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、胃バイパス誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。124それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、妊娠時低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。125それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、アルコール誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。126それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、インスリノーマを治療または予防する際に使用するための方法。127それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~51のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、フォンギールケ病を治療または予防する際に使用するための方法。さらなる本発明の実施形態は、下記の使用に関する128医薬品を調製するための、実施形態1~51のいずれか1つによるグルカゴンペプチドの使用。129高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防するための医薬品を調製するための、実施形態1~51のいずれか1つによるグルカゴンペプチドの使用。1302型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための、肥満を治療するための、または過体重を予防するための、食物摂取量を低下させるための、エネルギー消費を増大させるための、体重を減少させるための、耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させるための2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるための食欲を制御するための満腹を誘発するための体重減少の成功後に体重再増加を予防するためのエネルギー消費を増大させるための過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療するための大食症を治療するための暴食を治療するためのアテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、肝脂肪症を治療するための、ベータ遮断薬中毒を治療するための、X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害のために使用するための医薬品を調製するための、実施形態1~51のいずれか1つによるグルカゴンペプチドの使用。131低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマおよびフォンギールケ病を治療または予防するための医薬品を調製するための、実施形態1~51のいずれか1つによるグルカゴンペプチドの使用。他の本発明の実施形態は次に関する132位置25のアミノ酸残基、即ち、X25がHis、Arg、Lys、Ile、Phe、Leu、Ala、Met、Pro、Cys、Asn、Val、Gly、Ser、Gln、Tyr、Asp、Glu、ThrまたはTyrを表す、グルカゴンペプチドアゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、カルボン酸もしくはプロドラッグ。133式Iのアミノ酸配列HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGlnAspPheValGlnX25LeuMetAsnThrIを含む、実施形態132によるグルカゴンペプチド。134Glu21Arg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQRLLNTOHおよびTyr25Leu27グルカゴンからなる群から選択される実施形態132~133による化合物。135X25がHis、Arg、Lys、Glu、Asp、Gly、Pro、TyrまたはTyrを表す、実施形態132~134のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。136X25がArgまたはTyrを表す、実施形態132によるグルカゴンペプチド。137X25がArgを表す、実施形態132によるグルカゴンペプチド。138X25がTyrを表す、実施形態132によるグルカゴンペプチド。139実施形態132~133のうちのいずれか1つによるペプチドを含む医薬組成物。1401種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、実施形態139による医薬組成物。141非経口投与に適している、実施形態139~140のいずれか1つによる医薬組成物。142療法で使用するための、実施形態132~133のいずれか1つのいずれかによるペプチド。143医薬品を調製するための、実施形態132~133のいずれか1つによるペプチドの使用。144高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防するための医薬品を調製するための、実施形態132~133のいずれか1つによるペプチドの使用。1452型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための、肥満を治療するための、または過体重を予防するための、食物摂取量を低下させるための、エネルギー消費を増大させるための、体重を減少させるための、耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させるための2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるための食欲を制御するための満腹を誘発するための体重減少の成功後に体重再増加を予防するための過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療するための大食症を治療するための暴食を治療するためのアテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、肝脂肪症を治療するための、ベータ遮断薬中毒を治療するための、X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害のために使用するための医薬品を調製するための、実施形態132~133のいずれか1つによるペプチドの使用。146低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマおよびフォンギールケ病を治療または予防するための医薬品を調製するための、実施形態132~133のいずれか1つによるペプチドの使用。治療、治療するという用語およびその他のその変化形は、本明細書で使用される場合、疾患または障害などの状態と闘うことを目的とした患者の管理およびケアを指す。それらの用語は、症状もしくはその合併症を緩和するため、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせるため、疾患、障害もしくは状態を治癒もしくは除くため、かつまたは状態を予防するための該当する活性化合物の投与など、患者が罹患している所定の状態について治療の全範囲を包含することが意図されており、ここで予防は、疾患、状態または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状または合併症の発症を防ぐための該当する活性化合物の投与が包含される。治療される患者は好ましくは、哺乳動物、特定するとヒトであるが、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギまたはブタなどの他の動物の治療は本発明の範囲内である。肥満という用語は、過剰な脂肪組織を意味する。エネルギー摂取が、エネルギー消費を超えると、過剰なカロリーが脂肪組織に蓄積され、この正味でプラスの平衡が持続すると、肥満が生じる。即ち、体重のバランスには2つの成分が存在し、いずれかの側の異常が肥満をもたらし得る。この内容において、肥満は、健康リスクをもたらすある程度過剰な脂肪組織とみなされるのが最適である。正常な個体と肥満個体との相違は、概算しかできないが、肥満によってもたらされる健康リスクはおそらく、脂肪組織の増加と連続している。しかしながら、本発明の内容では、25を超える肥満指数を身長の二乗で割った値を有する個体を肥満とみなすこととする。本発明の使用および方法のある種の実施形態では、本発明の化合物を、1種を超える上述の適切な追加の治療活性化合物または物質と組み合わせて、例えばグリブリドなどのメトホルミンおよびスルホニル尿素スルホニル尿素およびアカルボースナテグリニドおよびメトホルミンアカルボースおよびメトホルミンスルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾンインスリンおよびスルホニル尿素インスリンおよびメトホルミンインスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素インスリンおよびトログリタゾンインスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与または施与することができる。本内容中で使用されているアミノ酸の略語は次の意味を有するDSer、DHisなどのDから始まって、3文字コードが続くアミノ酸の略語は、対応するアミノ酸のD鏡像異性体、例えばDセリン、Dヒスチジンなどを指す。医薬組成物本発明による化合物を含有する医薬組成物は、例えばRemingtonsPharmaceuticalSciences、1985年またはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年に記載されているとおりの慣用の技術によって調製することができる。既に述べたとおり、本発明の一態様は、約1mgmLから約10mgmL、約1mgmLから約5mgmLなど、約001mgmlから約25mgmlの濃度で存在する本発明による化合物を含み、pH20から100を有する医薬製剤を提供することである。医薬製剤は、約001mgmLから約50mgmlの濃度で存在する本発明による化合物を含んでよく、前記製剤はpH20から100を有する。製剤は、緩衝剤系、防腐剤、等張化剤、キレート化剤、安定剤および界面活性剤をさらに含んでよい。本発明の一実施形態では、医薬製剤は、水性製剤、即ち、水を含む製剤である。そのような製剤は典型的には、液剤または懸濁剤である。本発明のさらなる実施形態では、医薬製剤は水性液剤である。水性製剤という用語は、少なくとも50wwの水を含む製剤と定義される。同様に、水性液剤という用語は、少なくとも50wwの水を含む液剤と定義され、水性懸濁剤という用語は、少なくとも50wwの水を含む懸濁剤と定義される。さらなる態様では、本発明は、本発明による化合物の水溶液および緩衝剤を含む医薬製剤に関し、ここで、前記化合物は、01mgml以上の濃度で存在し、前記製剤はpH約20から約100を有する。さらなる態様では、本発明は、本発明による化合物の水溶液および緩衝剤を含む医薬製剤に関し、ここで、前記化合物は、01mgml以上の濃度で存在し、前記製剤はpH約70から約85を有する。本発明の他の実施形態では、製剤のpHは、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99および100からなるリストから選択される。好ましくは、製剤のpHは、本発明による化合物の等電点から少なくとも1pH単位であり、なおより好ましくは、製剤のpHは、本発明による化合物の等電点から少なくとも2pH単位である。本発明のさらなる実施形態では、緩衝剤は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびトリスアミノメタン、ヘペス、ビシン、トリシン、リンゴ酸、コハク酸塩、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸またはそれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的な緩衝剤のそれぞれが、本発明の代替実施形態を構成する。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、薬学的に許容される防腐剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、フェノール、oクレゾール、mクレゾール、pクレゾール、pヒドロキシ安息香酸メチル、pヒドロキシ安息香酸プロピル、2フェノキシエタノール、pヒドロキシ安息香酸ブチル、2フェニルエタノール、ベンジルアルコール、エタノール、クロロブタノールおよびチオメロザール、ブロノポール、安息香酸、イミド尿素、クロロヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、pヒドロキシ安息香酸エチル、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシンプロパン12ジオールまたはそれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、01mgmLから30mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、01mgmLから20mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、01mgmlから5mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、5mgmlから10mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、10mgmlから20mgmlの濃度で存在する。これらの具体的な防腐剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物中での防腐剤の使用は、当業者にはよく知られている。便宜的にはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、等張化剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、塩、糖または糖アルコール、アミノ酸、アルジトール、12プロパンジオール、13プロパンジオール、13ブタンジオールポリエチレングリコールまたはそれらの混合物からなる群から選択される。例えばフルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプンおよびカルボキシメチルセルロースNaを包含する単糖、二糖もしくは多糖または水溶性グルカンなどの任意の糖を使用することができる。一実施形態では、糖添加剤はスクロースである。糖アルコールは、少なくとも1個のOH基を有するC4~C8炭化水素と定義され、例えば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラシチトール、ズルシトール、キシリトールおよびアラビトールが包含される。一実施形態では、糖アルコール添加剤はマンニトールである。上述の糖または糖アルコールは、個別に、または組み合わせて使用することができる。糖または糖アルコールが液体調剤に可溶性である限り、使用される量に決められた限界はなく、本発明の方法を使用して達成される安定化作用に有害に作用することはない。一実施形態では、糖または糖アルコール濃度は、約1mgmlから約150mgmlの間である。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、1mgmlから50mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、1mgmlから7mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、8mgmlから24mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、25mgmlから50mgmlの濃度で存在する。これらの具体的な等張化剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物中での等張化剤の使用は、当業者にはよく知られている。便宜的にはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、キレート化剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、キレート化剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸、クエン酸およびアスパラギン酸の塩ならびにそれらの混合物から選択される。本発明のさらなる実施形態では、キレート化剤は、01mgmlから5mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、キレート化剤は、01mgmlから2mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、キレート化剤は、2mgmlから5mgmlの濃度で存在する。これらの具体的なキレート化剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物中でのキレート化剤の使用は、当業者にはよく知られている。便宜的にはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、安定剤をさらに含む。医薬組成物中での安定剤の使用は、当業者にはよく知られている。便宜的にはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。より詳細には、本発明の組成物は、安定化された液体医薬組成物であり、その治療活性な成分には、液体医薬製剤での貯蔵の間に凝集体形成を示すこともあるポリペプチドが包含される。凝集体形成では、溶解したままか、または溶液から沈殿する大きな可視凝集体であり得るオリゴマーの形成をもたらすポリペプチド分子同士の物理的相互作用が意図されている。貯蔵の間では、いったん調製された液体医薬組成物または製剤が直ちには対象に投与されないことが意図されている。むしろ調製の後に、液体形態で、凍結状態で、または後で液体形態に再構成するために乾燥された形態で、または対象に投与するために適した他の形態で貯蔵のためにパッケージングされる。乾燥された形態では、液体医薬組成物または製剤が、冷凍乾燥JParenteralSciTechnol3848~59頁を参照されたい、噴霧乾燥、SprayDryingHandbook、491~676頁BroadheadらDrugDevelIndPharm181169~1206およびMumenthalerらPharmRes1112~20を参照されたいまたは空気乾燥Cryobiology25459~470頁およびRoserBiopharm447~53頁を参照されたいのいずれかによって乾燥されていることが意図されている。液体医薬組成物を貯蔵している間のポリペプチドによる凝集体の形成は、そのポリペプチドの生物学的活性に悪影響を及ぼして、医薬組成物の治療効果を失わせ得る。さらに、ポリペプチド含有医薬組成物が点滴系を使用して投与される場合には、凝集体形成は、配管、膜またはポンプの詰まりなどの他の問題を引き起こすこともある。本発明の医薬組成物は、組成物を貯蔵している間のポリペプチドによる凝集体形成を減少させるために十分な量のアミノ酸塩基をさらに含んでよい。アミノ酸塩基では、アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせが意図されており、その際、任意の所定のアミノ酸が、その遊離塩基の形態で、またはその塩の形態のいずれかで存在する。アミノ酸の組み合わせが使用される場合、全てのアミノ酸が、その遊離塩基の形態で存在してよいか、全てがその塩の形態で存在してよいか、または一部はその遊離塩基の形態で存在してよく、他はその塩の形態で存在する。一実施形態では、本発明の組成物を調製するために使用されるアミノ酸は、アルギニン、リシン、アスパラギン酸およびグルタミン酸などの荷電側鎖を持つものである。一実施形態では、本発明の組成物を調製するために使用されるアミノ酸は、グリシンである。その特定のアミノ酸がその遊離塩基の形態またはその塩の形態で存在する限り、特定のアミノ酸の任意の立体異性体またはこれらの立体異性体の組み合わせが、本発明の医薬組成物中に存在してよい。一実施形態では、L立体異性体を使用する。本発明の組成物はまた、これらのアミノ酸のアナログを用いて製剤化することができる。アミノ酸アナログでは、本発明の液体医薬組成物を貯蔵している間のポリペプチドによる凝集体形成を減少させる所望の効果をもたらす天然に生じるアミノ酸の誘導体が意図されている。適切なアルギニンアナログには例えば、アミノグアニジン、オルニチンおよびNモノエチルLアルギニンが包含され、適切なメチオニンアナログには、エチオニンおよびブチオニンが包含され、適切なシステインアナログには、SメチルLシステインが包含される。他のアミノ酸と同様に、アミノ酸アナログを、その遊離塩基の形態またはその塩の形態で組成物に組み込む。本発明のさらなる実施形態では、アミノ酸またはアミノ酸アナログを、タンパク質の凝集を防ぐか、または遅延させるのに十分な濃度で使用する。本発明のさらなる実施形態では、メチオニン残基からメチオニンスルホキシドへの酸化を阻害するために、治療薬として作用するポリペプチドが、そのような酸化を受けやすい少なくとも1個のメチオニン残基を含むポリペプチドである場合には、メチオニンを加えることができる。阻害するでは、時間の経過に伴うメチオニン酸化種の蓄積を最小限にすることが意図されている。メチオニン酸化を阻害することで、ポリペプチドのより多くが、その適正な分子形態に維持される。メチオニンの任意の立体異性体を使用することができる。加えられる量は、メチオニンスルホキシドの量が規制機関に許容されるように、メチオニン残基の酸化を阻害するのに十分な量であるべきである。典型的にはこれは、組成物が約10から約30以下のメチオニンスルホキシドを含有することを意味する。一般にこれは、加えられるメチオニンとメチオニン残基との比が101から約1001など、約11から約10001であるようにメチオニンを加えることによって達成することができる。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、高分子量ポリマーまたは低分子化合物の群から選択される安定剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、安定剤を、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシヒドロキシセルロースまたはその誘導体、シクロデキストリン、モノチオグリセロール、チオグリコール酸および2メチルチオエタノールなどの硫黄含有物質ならびに種々の塩から選択する。これらの具体的な安定剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物はまた、その中の治療活性なポリペプチドの安定性をさらに増大させる追加の安定化剤を含んでよい。本発明に特に重要な安定化剤には、これらに限られないが、メチオニン酸化に対してポリペプチドを保護するメチオニンおよびEDTAならびに凍結解凍または機械的剪断に関連した凝集に対してポリペプチドを保護する非イオン性界面活性剤が包含される。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、界面活性剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、界面活性剤は、洗浄剤、エトキシ化ヒマシ油、ポリグリコリル化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンブロックポリマーF68、ポロキサマー188および407、TritonX100などのポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、星状PEO、アルキル化誘導体およびアルコキシル化誘導体などのポリオキシエチレンおよびポリエチレン誘導体、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、モノグリセリドまたはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、アルコール、グリセロール、レシチンおよびリン脂質、誘導体のリン脂質およびリゾホスホ脂質ならびにリゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル、アルコキシ誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ならびに極性ヘッド基、すなわちコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトールの修飾体、ならびに正に荷電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルトレオニン、ならびにグリセロリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質、ドデシルホスホコリン、鶏卵リゾレシチン、フシジン酸誘導体、長鎖脂肪酸およびその塩、アシルカルニチンおよび誘導体、リシン、アルギニンもしくはヒスチジンのNαアシル化誘導体またはリシンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リシン、アルギニンもしくはヒスチジンおよび中性アミノ酸もしくは酸性アミノ酸の任意の組み合わせを含むジペプチドのNαアシル化誘導体、中性アミノ酸および2種の荷電アミノ酸の任意の組み合わせを含むトリペプチドのNαアシル化誘導体、DSS、ドクセートカルシウム、CAS登録番号128494、ドクセートカリウム、CAS登録番号7491090、SDS、カプリル酸ナトリウム、コール酸またはその誘導体、胆汁酸およびその塩ならびにグリシンまたはタウリン結合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、NヘキサデシルNNジメチル3アンモニオ1プロパンスルホネート、陰イオン性一価界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをエチレンジアミンに順次付加することに由来する四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミンから選択されるか、または界面活性剤は、イミダゾール誘導体またはそれらの混合物からなる群から選択され得る。これらの特定の界面活性剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物中での界面活性剤の使用は当業者によく知られている。便宜的に、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。追加の成分もまた、本発明の医薬製剤中に存在してよい。そのような追加の成分には、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、張性調節剤、キレート化剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質および双性イオンが包含され得る。そのような追加の成分は勿論、本発明の医薬製剤の安定性全体に有害な影響を及ぼすべきではない。本発明による化合物を含有する医薬組成物をそのような治療を必要とする患者に、いくつかの部位で、例えば局所的部位、例えば皮膚および粘膜部位で、吸収をバイパスする部位で、例えば動脈、静脈、心臓への投与で、かつ吸収を伴う部位で、例えば皮膚、皮下、筋肉または腹部への投与で投与することができる。本発明による医薬組成物の投与は、いくつかの投与経路を介する、例えば、舌、舌下、頬側で口中への、経口で胃および小腸内への、経鼻で肺への、例えば細気管支および肺胞またはそれらの組み合わせを介する、表皮、皮膚、経皮、膣、直腸、眼で例えば結膜、尿管および非経口を介する、そのような治療を必要とする患者への投与であってよい。本発明の組成物は、いくつかの剤形で、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、マイクロエマルション剤、多層乳剤、泡剤、膏薬、ペースト剤、プラスター剤、軟膏剤、錠剤、コーティング錠剤、リンス剤、カプセル剤、例えば、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、坐剤、直腸用カプセル剤、滴剤、ゲル剤、噴霧剤、散剤、エアゾール剤、吸入剤、点眼剤、眼軟膏剤、眼用リンス剤、膣用ペッサリー剤、膣用リング、膣用軟膏剤、注射液、インサイツ形状変換液剤、例えば、インサイツゲル化、インサイツ硬化、インサイツ沈殿およびインサイツ結晶化、輸液ならびに埋込剤として投与することができる。化合物の安定性をさらに増大させ、生物学的利用能を高め、溶解性を高め、有害作用を減らし、当業者によく知られている時間治療を達成し、患者の服薬遵守を高めるか、またはそれらの任意の組み合わせのために、例えば共有結合、疎水的および静電的相互作用を介して、本発明の組成物を薬物担体、薬物送達系および高度薬物送達系にさらに混合または結合させることができる。担体、薬物送達系および高度薬物送達系の例には、これらに限られないが、ポリマー、例えばセルロースおよび誘導体、多糖、例えばデキストランおよび誘導体、デンプンおよび誘導体、ポリ、アクリレートおよびメタクリレートポリマー、ポリ乳酸およびポリグリコール酸ならびにそれらのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、担体タンパク質、例えばアルブミン、ゲル、例えば熱ゲル化系、例えば当業者によく知られているブロックコポリマー系、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノ微粒子、液晶およびそれらの分散液、脂質水系の相動態の当業者によく知られているL2相およびそれらの分散液、ポリマーミセル、多層乳剤、自己乳化、自己マイクロエマルション化、シクロデキストリンおよびその誘導体ならびにデンドリマーが包含される。本発明の組成物は、例えば、全て当業者にはよく知られているデバイスである計測用量吸入器、乾燥散剤吸入器およびネブライザーを使用する、化合物を肺投与するための固体、半固体、粉末および溶液の製剤で有用である。本発明の組成物は、制御、持続、遷延、遅延および遅効放出薬物送達系の製剤において特に有用である。より具体的には、これらに限られないが、組成物は、当業者によく知られている非経口制御放出および持続放出系の製剤において有用である。なおより好ましくは、皮下投与される制御放出および持続放出系である。本発明の範囲を限定するものではないが、有用な制御放出系および組成物の例は、ヒドロゲル、油性ゲル、液晶、ポリマーミセル、マイクロスフェア、ナノ粒子である。本発明の組成物に有用な制御放出系の製造方法には、これらに限られないが、結晶化、濃縮、共結晶化、沈殿、共沈殿、乳化、分散化、高圧均一化、カプセル封入、噴霧乾燥、マイクロカプセル封入、コアセルベーション、相分離、マイクロスフェアを製造するための溶媒蒸発、抽出および超臨界流体法が包含される。HandbookofPharmaceuticalControlledReleaseおよびDrugandthePharmaceuticalSciencesvol99ProteinFormulationandDeliveryが一般的に参照される。非経口投与は、シリンジ、場合によってペン型シリンジを用いて、皮下、筋肉内、腹腔内または静脈内注射によって行うことができる。別法では、非経口投与は、点滴ポンプを用いて行うことができる。さらなる選択肢は、経鼻または肺用噴霧剤の形態で本発明による化合物を投与するための液剤または懸濁剤であってよい組成物である。なおさらなる選択肢として、本発明の化合物を含有する医薬組成物はまた、例えば無針注射によるか、またはパッチ、場合によってイオン泳動パッチからか、または経粘膜、例えば頬側投与を介しての経皮投与のために適応することができる。安定化された製剤という用語は、高い物理的安定性、高い化学的安定性または高い物理的および化学的安定性を有する製剤を指す。タンパク質製剤の物理的安定性という用語は、本明細書で使用される場合、熱機械的ストレスへのタンパク質の曝露およびまたは疎水性界面および表面などの不安定化性の表面および界面との相互作用の結果として、タンパク質が生物学的に非活性で、かつまたは不溶性の凝集体を形成するタンパク質の傾向を指す。適切な容器中に充填された製剤を機械的物理的ストレスに種々の温度で様々な期間にわたって曝露した後に、視覚的検査およびまたは混濁度測定によって、水性タンパク質製剤の物理的安定性を評定する。製剤の視覚的検査は、暗い背景で鋭く集束させた光の中で行う。製剤の混濁度は、混濁度の程度を例えば0から3のスケールで格付けする視覚的スコアによって特徴付ける。日光で視覚的混濁を示す場合には、その製剤を、タンパク質凝集に関して物理的に不安定と分類する。別法では、製剤の混濁度は、当業者によく知られている簡単な混濁測定によって評定することができる。水溶性タンパク質製剤の物理的安定性はまた、タンパク質の立体配座状態の分光剤またはプローブを使用することによって評定することができる。プローブは好ましくは、タンパク質の非天然配座異性体に優先的に結合する小分子である。タンパク質構造の小分子分光学的プローブの1例は、チオフラビンTである。チオフラビンTは、アミロイド原線維を検出するために広く使用されている蛍光色素である。原線維および、もしかすると他のタンパク質構造が存在する場合には、原線維タンパク質形態に結合すると、チオフラビンTは、約450nmで新たな励起最大および約482nmで強い放出を生じる。未結合のチオフラビンTは、それらの波長では本質的に非蛍光である。他の小分子を、天然から非天然状態へのタンパク質構造の変化のプローブとして使用することができる。例えば、タンパク質の露出疎水性パッチに優先的に結合する疎水性パッチプローブ。疎水性パッチは一般に、その天然状態ではタンパク質の三次構造内に埋もれているが、タンパク質がほどけるか、または変性し始めると、露出される。これらの小分子、分光学的プローブの例は、アントラセン、アクリジン、フェナントロリンなどの芳香族疎水性色素である。他の分光学的プローブは、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニンおよびバリンなどの疎水性アミノ酸のコバルト金属複合体などの金属アミノ酸複合体である。タンパク質製剤の化学的安定性という用語は、本明細書で使用される場合、天然タンパク質構造と比較した場合に、潜在的な生物学的効力の低下およびまたは潜在的な免疫原性特性の増大を有する化学的分解産物の形成をもたらすタンパク質構造における化学的共有変化を指す。様々な化学的分解産物が、天然タンパク質の種類および性質ならびにタンパク質が曝露される環境に応じて形成され得る。化学的分解の排除は、おそらく多くの場合に完全に回避することはできず、化学的分解産物の量の増大は多くの場合に、当業者によく知られているとおりタンパク質製剤を貯蔵および使用している間に見られる。多くのタンパク質は、グルタミニルまたはアスパラギニル残基中の側鎖アミド基が加水分解されて遊離カルボン酸を形成する脱アミド化のプロセスを受けやすい。他の分解経路は、2個以上のタンパク質分子がトランスアミド化およびまたは二硫化物相互作用を介して互いに共有結合して、共有結合ダイマー、オリゴマーおよびポリマー分解産物の形成をもたらしている高分子量変換生成物の形成を伴う。酸化は、化学的分解の他の変種として述べることができる。種々の環境条件に曝露した後の様々な時点で化学的分解産物の量を測定することによって、タンパク質製剤の化学的安定性を評定することができる。多くの場合に、様々なクロマトグラフィー技術を使用して、分子サイズおよびまたは荷電に応じて分解産物を分離することによって、個々の分解産物のそれぞれの量を決定する。したがって上記で概説したとおり、安定化製剤は、高い物理的安定性、高い化学的安定性または高い物理的および化学的安定性を有する製剤を指す。一般に、有効期限に達するまでは使用および貯蔵の間に、製剤は安定でなければならない。本発明の一実施形態では、本発明による化合物を含む医薬製剤は、6週間超の使用について、かつ3年間超の貯蔵について安定である。本発明の他の実施形態では、本発明による化合物を含む医薬製剤は、4週間超の使用について、かつ3年間超の貯蔵について安定である。本発明のさらなる実施形態では、本発明による化合物を含む医薬製剤は、4週間超の使用について、かつ2年間超の貯蔵について安定である。本発明のさらなる実施形態では、化合物を含む医薬製剤は、2週間超の使用について、かつ2年間超の貯蔵について安定である。本発明のさらなる実施形態では、化合物を含む医薬製剤は、1年間超の使用について、かつ2年間超の貯蔵について安定である。本発明のさらなる実施形態では、化合物を含む医薬製剤は、6カ月間超の使用について、かつ2年間超の貯蔵について安定である。本発明によるグルカゴンペプチドを含有する医薬組成物は、そのような治療を必要とする患者に非経口投与することができる。非経口投与は、シリンジ、場合によってはペン型シリンジを用いて、皮下、筋肉内または静脈内注射によって行うことができる。別法では、非経口投与は、点滴ポンプを用いて行うことができる。さらなる選択肢は、グルカゴンペプチドを経鼻または肺噴霧剤の形で投与するための散剤または液剤であってよい組成物である。なおさらなる選択肢として、本発明のグルカゴンペプチドはまた、例えばパッチ、場合によってイオン泳動パッチからか、または経粘膜、例えば頬側で、経皮投与することもできる。したがって、本発明のグルカゴンペプチドの注射用組成物は、成分を適切に溶解および混合して、所望の目的生成物を得ることを伴う医薬工業の慣用の技術を使用して調製することができる。本発明の一実施形態では、グルカゴンペプチドを、注射によって投与するのに適した組成物の形態で提供する。そのような組成物は、すぐに使用することができる注射用液剤であってよいか、または溶媒に溶かした後に初めて注射することができる量の固体組成物、例えば凍結乾燥生成物であってよいかのいずれかである。本発明のグルカゴンペプチドは、様々な疾患の治療で使用することができる。使用される特定のグルカゴンペプチドおよび任意の患者への最適な用量レベルは、治療される疾患に、かつ使用される具体的なペプチド誘導体の効力、患者の年齢、体重、身体的活性および食事を包含する様々な因子に、他の薬物との可能な組み合わせに、かつ症例の重症度に左右される。本発明のグルカゴンペプチドの投薬量は、個々の患者それぞれに対して当業者が決定することが推奨される。本発明による化合物での治療はまた、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、食欲抑制薬、抗高血圧症薬、糖尿病から生じているか、または糖尿病に関連している合併症を治療およびまたは予防するための薬剤ならびに肥満から生じているか、または肥満に関連している合併症および障害を治療およびまたは予防するための薬剤から選択される第2か、またはそれ以上の薬理学的活性物質と組み合わせることができる。本内容では、抗糖尿病薬という表現には、インスリン耐性および疾患を治療およびまたは予防するための化合物が包含され、ここで、インスリン耐性は病態生理学的機構である。これらの薬理学的活性物質の例は、インスリン、GLP1アゴニスト、スルホニル尿素、ビグアニド、例えばメトホルミン、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、DPPIV阻害薬、グルコース新生およびまたはグリコーゲン分解の刺激に関与している肝酵素の阻害薬、グルコース取り込み調節薬、トログリタゾンおよびシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン、HMGCoA阻害薬としての抗高脂血症薬などの脂質代謝を調節する化合物、食物摂取量を低下させる化合物、RXRアゴニストおよびβ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えばグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドおよびレパグリニドコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロサイロキシン、ネテグリニドレパグリニドアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのACE阻害薬、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬ならびにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬CARTアゴニスト、NPYアンタゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRFBPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSHアゴニスト、MCHアンタゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、UCP2または3調節薬、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト、リパーゼアミラーゼ阻害薬、RXR調節薬、TRβアゴニストヒスタミンH3アンタゴニストである。本発明による化合物と、1種または複数の上述の化合物および場合によって1種または複数のさらなる薬理学的活性物質との任意の適切な組み合わせも、本発明の範囲内と考えられることを理解すべきである。本発明を下記の実施例によってさらに説明するが、しかしながら、これらは、保護範囲を限定するものと解釈されるべきではない。前記の記載および下記の実施例において開示されている特徴は、別々にでも、それらの任意の組み合わせでも、本発明をその多様な形態で実現するための材料であり得る。略語のリストDCMジクロロメタンDICジイソプロピルカルボジイミドFmoc9フルオレニルメチルオキシカルボニルHOAt1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーLCMS液体クロマトグラフィー質量分析MeCNアセトニトリルNMPNメチルピロリドンRP逆相RPHPLC逆相高速液体クロマトグラフィーRT室温Rt保持時間SPPS:固相ペプチド合成TFAトリフルオロ酢酸TIPSトリイソプロピルシランUPLC超高速液体クロマトグラフィー一般的な方法この項は、樹脂結合ペプチドを合成する方法、さらに、生じたペプチドを検出および特性決定する方法に関する。SPPS一般法使用されるFmoc保護アミノ酸誘導体は、例えばAnaspec、Bachem、IrisBiotechまたはNovabiochemから供給される標準推奨のFmocAlaOH、FmocArgOH、FmocAsnOH、FmocAspOH、FmocCysOH、FmocGlnOH、FmocGluOH、FmocGlyOH、FmocHisOH、FmocIleOH、FmocLeuOH、FmocLysOH、FmocMetOH、FmocPheOH、FmocProOH、FmocSerOH、FmocThrOH、FmocTrpOH、FmocTyrOHおよびFmocValOHであった。SPPSは、ProteinTechnologies製のPreludeSolidPhasePeptideSynthesizerでのFmocベースの化学を使用して行った。C末端カルボン酸を調製するために適した樹脂は、Novabiochemから入手可能な予め負荷された低負荷Wang樹脂であるWang樹脂、LL、027mmolg。C末端アミドを有するグルカゴンアナログを合成するのに適した樹脂は、MatrixInnovationから入手可能なPALChemMatrix樹脂である。N末端αアミノ基をBocで保護した。Fmoc脱保護は、NMP中20のピペリジンを2×3分間用いて達成した。カップリング化学は、NMP中のDICHOAtコリジンであった。アミノ酸HOAt溶液を樹脂に加え、続いて同じモル当量のDIC、続いてコリジンを加えた。例えば、下記の量の03Mアミノ酸HOAt溶液をカップリングごとに、下記スケールの反応のために使用したスケールml、005mmol15mL、010mmol30mL、025mmol75mL。カップリング時間は2×30分または1×240分のいずれかであった。樹脂からの切断合成の後に、樹脂をDCMで洗浄し、TFATIS水で2~3時間処理することによってペプチドを樹脂から切断し、続いて、ジエチルエーテルで沈殿させた。沈澱物をジエチルエーテルで洗浄した。精製および定量化粗製ペプチドを、水MeCNなどの水およびMeCNの適切な混合物に溶かし、逆相分取HPLCによって、C18シリカゲルを含有するカラムで精製する。溶離を01のTFAを含有する水中の、MeCNの上昇勾配で行う。該当フラクションを分析用HPLCまたはUPLCによってチェックする。純粋な標的ペプチドを含有するフラクションを混合し、減圧下で濃縮する。生じた溶液を分析し、化学発光窒素特異的HPLC検出器を使用して、または280nmでのUV吸収を測定することによって、生成物を定量化する。生成物をガラスバイアル中に分散させる。バイアルに、Milliporeガラス線維プレフィルターで封をする。凍結乾燥によって、ペプチドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られる。検出および特性決定のための方法LCMS方法LCMSLCMSを、WatersAcquityUPLCシステムおよびMicromass製のLCTPremierXE質量分析計からなる構成で行った。UPLCポンプを、A水中01のギ酸Bアセトニトリル中01のギ酸を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。適切な体積の試料をカラムに注入し、これを、AおよびBの勾配で溶離することによって、分析を室温で行った。UPLC条件、検出器設定および質量分析計設定はカラムWatersAcquityUPLCBEH、C18、17μm、21mm×50mmであった。勾配04ml分で40分の間に線形で5~95のアセトニトリル。検出214nmから類似の出力MSイオン化モードAPIES走査100~2000amu、01amuステップ。方法05B51UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で8分かけて60のA、40のBから30のA、70のBへ。方法04A31UPLC法方法04A31UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A90のH2O、10のCH3CN、025Mの重炭酸アンモニウムB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で16分かけて75のA、25のBから45のA、55のBへ。方法04A41UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A90のH2O、10のCH3CN、025Mの重炭酸アンモニウムB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で16分かけて65のA、35のBから25のA、65のBへ。方法08B21UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから40のA、60のBへ。方法08B41UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法10B42UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で12分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法10B52UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A70のMeCN、30の水B02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のMeCN、pH225を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で1分で40のA、7分で40から70のAへ。方法05B71UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で8分かけて80のA、20のBから40のA、60のBへ。方法04A91UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEHShieldRP18、C18、17μm、21mm×150mmカラム、60°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A90のH2O10のCH3CN、pH72中の200mMのNa2SO420mMのNa2HPO420mMのNaH2PO4B70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次のステップ勾配を使用した040ml分の流速で3分かけて90のA、10のBから80のA、20のBへ、17分かけて80のA、20のBから50のA、50のBへ。Glu21Arg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQRLLNTOHペプチドを、本質的に一般的な方法に記載されているとおりに調製した。UPLC08B21Rt8595分98純度UPLC08B41Rt5829分100純度LCMSmz1150138629469055Tyr25Leu27グルカゴンペプチドを、本質的に一般的な方法に記載されているとおりに、FmocTyr2OHを使用して調製した。樹脂から切断した後、水を全部で10まで切断カクテルに加えることによって、保護チロシンを脱保護した。TFA水混合物を16時間維持して、ホスホチロシンの脱保護を確実にした。UPLC08B21Rt90UPLC08B41Rt61UPLC05B51Rt12LCMSmz11744993881114。グルカゴンアナログGlu21Arg25Leu27グルカゴンを1μMのThT、10mMのグリシルグリシン緩衝液に250μMの濃度まで溶かした。この試料をThT原線維形成アッセイに掛け、激しく振盪しながら37°Cで45時間インキュベートした。これらの条件下では、ThT放出は生じなかった。さらに、このアッセイの終了後に当初試料においてと同じ濃度のグルカゴンアナログGlu21Arg25Leu27グルカゴンが溶液中に見出され、即ち回収率は100であった。Table1に示されているアナログを同じアッセイで試験した。結果が、最後の2つの欄にラグタイムおよび回収率として示されている。原線維形成は、いずれのアナログでも観察されなかった。グルカゴンアナログTyr25Leu27グルカゴンを1μMのThT、10mMのHepes緩衝液中に250μMまで溶かした。比較のために、290μMのグルカゴン、50mMのグリシンおよび145mMのグルカゴン、50mMのグリシンをThT原線維形成アッセイに包含させた。グルカゴンアナログTyr25Leu27グルカゴンは、約16時間の原線維形成前ラグタイムを有した。これは、それぞれ290μMおよび145mMで約15時間および30分未満のラグタイムを有する天然グルカゴンについてよりも有意に長い。Arg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQRLLNTOHペプチドを、本質的に一般的な方法に記載されているとおりに調製した。UPLC08B21Rt85分98純度UPLC04A91Rt51分100純度LCMSmz1145238591468755Glu21Arg25Leu27Ser28グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQRLLSTOHペプチドを、本質的に一般的な方法に記載されているとおりに調製した。UPLC08B21Rt88分97純度UPLC04A91Rt100分100純度LCMSmz1140938559468495His25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQHLLNTOHペプチドを、本質的に一般的な方法に記載されているとおりに調製した。UPLC08B21Rt82分96純度UPLC04A91Rt92分96純度LCMSmz1139238546468395Lys25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQKLLNTOHペプチドを、本質的に一般的な方法に記載されているとおりに調製した。UPLC05B71Rt53分98純度UPLC04A91Rt86分100純度LCMSmz1139238546468395Glu21Lys25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQEFVQKLLNTOHペプチドを、本質的に一般的な方法に記載されているとおりに調製した。UPLC05B71Rt54分98純度UPLC04A91Rt93分100純度LCMSmz1140638557468475Glu15Glu21Arg25Leu27グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLESRRAQEFVQRLLNTOHペプチドを、本質的に一般的な方法に記載されているとおりに調製した。UPLC05B71Rt52分100純度UPLC04A91Rt79分98純度LCMSmz1154538661469315Arg25Leu27Glu28グルカゴンHHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQRLLETOHペプチドを、本質的に一般的な方法に記載されているとおりに調製した。UPLC05B71Rt59分100純度LCMSmz11508386334薬理学的方法アッセイグルカゴン活性グルカゴン受容体を膜結合cAMPバイオセンサーを有するHEK293細胞にクローニングした。細胞をで一晩、384ウェルプレート中でインキュベートした。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷した。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防いだ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防いだ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴンアナログを加えた。終点データを6分後に集めた。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例した。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じた。EC50値をPrism5で算出した。アッセイタンパク質製剤の物理的安定性を評価するためのThT原線維形成アッセイペプチドの低い物理的安定性は、アミロイド原線維形成をもたらすことがあり、これは、整列した糸様高分子構造として試料中で観察され、最終的にゲル形成をもたらす。これは慣例では、試料を視覚的に検査することによって測定されている。しかしながら、その種の測定は非常に主観的で、観察者に依存している。したがって、小分子インジケータープローブを適用することが、より有利である。チオフラビンTはそのようなプローブであり、原線維に結合すると、明瞭な蛍光サインを有するNaikiらAnalBiochem177、244~249頁LeVineMethodsEnzymol309、274~284頁。原線維形成についての時間経過は、下式の表現でS字状曲線によって表すことができるNielsenらBiochemistry40、6036~6046頁式中、Fは、時間tでのThT蛍光である。定数t0は、最大蛍光の50に達するのに必要な時間である。原線維形成を表す2つの重要なパラメーターは、t02τによって算出されるラグタイムおよび見かけ速度定数kapp1τである。ペプチドの部分的に折りたたまれた中間体の形成は、原線維形成への一般的な開始機構であると示唆されている。これらの中間体のうちのほとんどは、さらなる中間体が集成し、原線維形成が進行するテンプレートをその上に形成するための核となることはない。ラグタイムは、核の臨界質量が構成される時間間隔に対応し、見掛け速度定数は、原線維自体が形成される速度である。各アッセイの前に、試料を新たに調製した。各試料組成物は、説明文中に記載されている。適切な量の濃NaOHおよびHClを使用して、試料のpHを所望の値に調節した。チオフラビンTを、H2O中のストック溶液から試料に、1μMの最終濃度まで加えた。試料アリコット200μlを96ウェルマイクロタイタープレート96、白色ポリスチレンに入れた。通常、各試料の4つまたは8つのレプリカをウェルの1つのカラムに入れた。プレートをScotchPadで密閉した。所定の温度でのインキュベーション、振盪およびThT蛍光放出の測定を、FluoroskanAscentFL蛍光プレートリーダーで行った。温度を所望の値、典型的には30°Cまたは37°Cに調節した。振盪せずに、または1mmの振幅で960rpmに調節して軌道振盪しながら、プレートをインキュベートした。444nmフィルターを介しての励起および485nmフィルターを介しての発光の測定を使用して、蛍光測定を行った。プレートをアッセイ温度で10分間インキュベートすることによって、各操作を開始した。プレートを20分毎に所望の期間測定した。各測定の間、前記のとおりにプレートを振盪および加熱した。ThTアッセイが完了した後に、各試料の4つまたは8つのレプリカを貯留し、20000rpm、18°Cで30分間遠心分離した。上清を022μmフィルターで濾過し、アリコットをHPLCバイアルに移した。当初試料および濾過上清中でのペプチド濃度を逆相HPLCによって、適切な標準を参照として使用して決定した。当初試料の濃度のうち、濾過された試料の濃度が占めるフラクションパーセンテージを回収率として報告した。測定点を、さらなる処理のためにMicrosoftExcelフォーマットで保存し、曲線の製図およびフィッティングは、GraphPadPrismを使用して行った。原線維の不在下でのThTからの背景発光は無視することができた。データ点は典型的には、4つまたは8つの試料の平均であり、標準偏差誤差バーと共に示されている。同じ実験で得られたデータのみを、同じグラフに示して、実験間での原線維形成の比較測定を確実にした。データセットを式にフィットさせることができる。しかしながら、曲線を視覚的に検査して、ThT蛍光が背景レベルよりも有意に強まった時点を同定することによって、原線維形成前のラグタイムを評価することができる。