"GIP受容体において天然GIPの少なくとも0.1の活性を示すGIPアゴニストペプチドと、グルカゴン受容体においてグルカゴンが達成する最大反応の少なくとも60の阻害を示すグルカゴンアンタゴニストペプチドと、を含むペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドおよび前記グルカゴンアンタゴニストペプチドが組成物の構成要素である、請求項1に記載のペプチドの組合せ。前記組成物は、薬剤的に許容可能な担体をさらに含む医薬組成物である、請求項2に記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドおよび前記グルカゴンアンタゴニストペプチドがキットの構成要素である、請求項1に記載のペプチドの組合せ。前記キットは、哺乳動物を治療するための前記GIPペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドの使用上の指示をさらに含む、請求項4に記載のペプチド組成物。前記キットにおいて、前記GIPアゴニストペプチドは前記グルカゴンアンタゴニストペプチドとは別個に包装される、請求項4または5に記載のペプチドの組合せ。前記キットにおいて、前記GIPアゴニストペプチドは前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと併せて包装される、請求項4または5に記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合して複合体を形成する、請求項1に記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと共有結合する、請求項8に記載のペプチドの組合せ。前記複合体は、前記GIPアゴニストペプチドおよび前記グルカゴンアンタゴニストペプチドを含む融合ペプチドである、請求項9に記載のペプチドの組合せ。前記複合体は、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合した前記GIPアゴニストペプチドを含むヘテロ二量体である、請求項9に記載のペプチドの組合せ。前記ヘテロ二量体は、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合した前記GIPアゴニストペプチドを結合するリンカーを含む、請求項11に記載のペプチドの組合せ。前記リンカーは二官能性リンカーである、請求項12に記載のペプチドの組合せ。前記二官能性リンカーはポリエチレングリコールを含む、請求項13に記載のペプチドの組合せ。前記二官能性リンカーのいずれか一方の端は、前記GIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドのいずれか一方のLysと結合し、前記二官能性リンカーの他方の端は、前記ペプチドの他方のCysと結合する、請求項13または14に記載のペプチドの組合せ。前記Lysは前記GIPアゴニストペプチドのC末端に位置する、請求項15に記載のペプチドの組合せ。前記Cysは前記グルカゴンアンタゴニストペプチドのC末端または位置24に位置する、請求項15または16に記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、前記GIP受容体において天然GIPの活性の少なくとも10を示す、請求項1~17のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、前記グルカゴン受容体において天然グルカゴンの活性の1以下を示す、請求項1~18のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、前記グルカゴン受容体においてグルカゴンが達成する最大反応の少なくとも80の阻害を示す、請求項1~19のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記GIP受容体に対する前記GIPアゴニストペプチドのEC50は、前記グルカゴン受容体に対する前記グルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50の約500倍以内である、請求項1~20のいずれかに記載のペプチドの組合せ。i前記GIPアゴニストペプチドはGLP-1受容体を活性化するか;ii前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは該GLP-1受容体を活性化するか;または、iiiiとiiの両方である、請求項1~21のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトGIP配列番号2の類似体であり、最大15個のアミノ酸修飾を有する、請求項1~22のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトGIP配列番号2のアミノ酸3~28を含む、請求項23に記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトGIPのアミノ酸3~28のN末端にアルファ-アミノイソ酪酸AIBを含む、請求項24に記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、前記AIBのN末端に小型の脂肪族アミノ酸を含む、請求項25に記載のペプチドの組合せ。i前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴン配列番号1の類似体であり、最大15個のアミノ酸修飾を有するか;ii前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、該天然ヒトグルカゴン配列番号1の類似体であり、最大15個のアミノ酸修飾を有するか;または、iiiiとiiの両方である、請求項1~22のいずれかに記載のペプチドの組合せ。請求項27に記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴン配列番号1の類似体であり、aGIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾と、b以下のiとiiからなる群より選ばれる修飾と:i位置iと位置i4のアミノ酸の側鎖間、または、位置jと位置j3のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋ここで、iは12、13、16、17、20、または24であり、jは17である;およびii前記類似体の位置16、20、21、および24のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、または全部が、α,α-二置換アミノ酸で置換される;c1~10個のさらなるアミノ酸修飾と、を含み、d任意でC末端アミドを含む、ペプチドの組合せ。前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項28に記載のペプチドの組合せ。前記イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸は大型の芳香族アミノ酸である、請求項29に記載のペプチドの組合せ。前記大型の芳香族アミノ酸はTyrである、請求項30に記載のペプチドの組合せ。前記イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸は小型の脂肪族アミノ酸である、請求項30に記載のペプチドの組合せ。前記小型の脂肪族アミノ酸はAlaである、請求項32に記載のペプチドの組合せ。前記ラクタム架橋は位置16と位置20のアミノ酸の間にあり、該位置16と位置20のアミノ酸のいずれか一方はGluで置換され、該位置16と位置20のアミノ酸の他方はLysで置換される、請求項28~33のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記α,α-二置換アミノ酸はAIBである、請求項28~34のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記位置16または位置20のアミノ酸はα,α-二置換アミノ酸で置換される、請求項28~35のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記位置20のアミノ酸はAIBであり、前記位置16のアミノ酸は正に帯電したアミノ酸である、請求項36に記載のペプチドの組合せ。前記正に帯電したアミノ酸は、式IV:[式中、nは1~7であり、R1とR2はそれぞれ独立して、H、C1-C18アルキル、C1-C18アルキルOH、C1-C18アルキルNH2、C1-C18アルキルSH、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル、C0-C4アルキルC2-C5ヘテロ環、C0-C4アルキルC6-C10アリールR7、およびC1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリールからなる群より選ばれ、R7はHまたはOHであり、該式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む]のアミノ酸である、請求項37に記載のペプチドの組合せ。前記式IVのアミノ酸はホモLys、Lys、Orn、または2,4-ジアミノ酪酸Dabである、請求項38に記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部におけるアミノ酸修飾を含む、請求項27~39のいずれかに記載のペプチドの組合せ。請求項40に記載のペプチドの組合せであって、a前記GIPアゴニストペプチドの位置27のMetは、大型の脂肪族アミノ酸任意でLeuで置換され、b前記GIPアゴニストペプチドの位置28のAsnは、小型の脂肪族アミノ酸任意でAlaで置換され、c前記GIPアゴニストペプチドの位置29のThrは、小型の脂肪族アミノ酸任意でGlyで置換され、または、da、b、およびcのいずれか2つまたは全部が組み合わされる、ペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、位置27にLeu、位置28にAla、および位置29にGlyまたはThrを含む、請求項41に記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、位置28または29のアミノ酸に、アミノ酸1~21個のC末端伸長部を含む、請求項27~42のいずれに記載のペプチドの組合せ。前記延長部は、配列番号3または4のアミノ酸配列を含む、請求項43に記載のペプチドの組合せ。前記延長部の1~6個のアミノ酸は、正に帯電したアミノ酸である、請求項43または44に記載のペプチドの組合せ。請求項45に記載のペプチドの組合せであって、前記1~6個の正に帯電したアミノ酸は、Arg、または式IVのアミノ酸:[式中、nは1~7であり、R1とR2はそれぞれ独立して、H、C1-C18アルキル、C1-C18アルキルOH、C1-C18アルキルNH2、C1-C18アルキルSH、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル、C0-C4アルキルC2-C5ヘテロ環、C0-C4アルキルC6-C10アリールR7、およびC1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリールからなる群より選ばれ、R7はHまたはOHであり、該式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む]を含む、ペプチドの組合せ。前記式IVのアミノ酸はホモLys、d-Lys、Lys、Orn、またはDabである、請求項46に記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、アシル基またはアルキル基と共有結合した側鎖を含むアミノ酸を含み、該アシル基またはアルキル基は、天然由来のアミノ酸に対して外来性である、請求項27~47のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記アシル基またはアルキル基と結合した前記アミノ酸は、式I、式II、または式IIIのアミノ酸である、請求項48に記載のペプチドの組合せ。前記式Iのアミノ酸はLysである、請求項49に記載のペプチドの組合せ。前記アシル基またはアルキル基と結合した前記アミノ酸は、配列番号1に照らして前記GIPアゴニストペプチドの位置10に位置する、請求項48~50のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドが、位置28または位置29のアミノ酸に、アミノ酸1~21個のC末端伸長部を含む場合、前記アシル基またはアルキル基と結合する前記アミノ酸は、位置37~43のいずれかに対応する位置に位置する、請求項48~51のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記アシル基またはアルキル基と結合する前記アミノ酸は位置40に位置する、請求項52に記載のペプチドの組合せ。前記アシル基またはアルキル基は、スペーサーを介して前記アミノ酸の側鎖と共有結合する、請求項48~53のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーの長さは3~10個の原子である、請求項54に記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーはアミノ酸またはジペプチドである、請求項55に記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーは6-アミノヘキサン酸である、請求項56に記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーは、2つの酸性アミノ酸を含むジペプチドである、請求項56に記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーと前記アシル基との全長は、原子約14~約28個の長さである、請求項54~58のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記アシル基はC12~C18の脂肪族アシル基である、請求項48~59のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記アシル基はC14またはC16の脂肪族アシル基である、請求項60に記載のペプチドの組合せ。請求項27~61のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下からなる群:a位置2のSerの、D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチル-Ser、AIB、Val、またはα-アミノ-N-酪酸による置換;a位置10のTyrの、Trp、Lys、Orn、Glu、Phe、またはValによる置換;b位置10でのアシル基とLysの結合;c位置12のLysの、Argによる置換;d位置16のSerの、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、またはAIBによる置換;e位置17のArgの、Glnによる置換;f位置18のArgの、Ala、Ser、Thr、またはGlyによる置換;g位置20のGlnの、Ser、Thr、Ala、Lys、シトルリン、Arg、Orn、またはAIBによる置換;h位置21のAspの、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸による置換;i位置23のValの、Ileによる置換;j位置24のGlnの、Asn、Ser、Thr、Ala、またはAIBによる置換;およびk位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、および29のいずれかでの保存的置換;より選ばれる修飾を含む、ペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン配列番号1の類似体であり、該類似体はアシル基を含み、該アシル基はスペーサーに結合している、請求項1~22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、i前記スペーサーは、前記類似体の位置10のアミノ酸の側鎖と結合し;または、ii前記類似体は、位置29のアミノ酸にアミノ酸1~21個のC末端伸長部を含み、前記スペーサーは、配列番号1に照らして位置37~43のいずれか1つと対応するアミノ酸の側鎖と結合し;前記類似体は、前記GIP受容体に対する天然GIPの少なくとも1の活性を示す、ペプチドの組合せ。配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項63に記載のペプチドの組合せであって、iGIPアゴニスト活性を与えるアミノ酸修飾を位置1に有し、ii以下のAおよびBのうちの少なくとも一方または両方であり:A前記類似体は、位置iと位置i4のアミノ酸の側鎖間、または位置jと位置j3のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋を含むここで、iは12、13、16、17、20、または24であり、jは17である;B前記類似体の位置16、20、21、および24のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、または全部が、α,α-二置換アミノ酸で置換される;かつ、iii最大6個のさらなるアミノ酸修飾を有する、ペプチドの組合せ。請求項64に記載のペプチドの組合せであって、前記類似体は、i式IVのアミノ酸:[式中、nは1~7であり、R1とR2はそれぞれ独立して、H、C1-C18アルキル、C1-C18アルキルOH、C1-C18アルキルNH2、C1-C18アルキルSH、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル、C0-C4アルキルC2-C5ヘテロ環、C0-C4アルキルC6-C10アリールR7、およびC1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリールからなる群より選ばれ、R7はHまたはOHであり、該式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む]による位置16のSerのアミノ酸修飾と、iiアルファ,アルファ-二置換アミノ酸による、位置20のGlnのアミノ酸修飾を含む、ペプチドの組合せ。位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部におけるアミノ酸修飾を含む、請求項63~65のいずれかに記載のペプチドの組合せ。位置27にLeu、位置28にAla、および位置29にGlyまたはThrを含む、請求項66に記載のペプチドの組合せ。前記延長部は配列番号3または4のアミノ酸配列を含む、請求項63~67のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーは、式I、式II、または式IIIのアミノ酸の側鎖と結合する、請求項63~68のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記式Iのアミノ酸はLysである、請求項69に記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーの長さは3~10個の原子である、請求項63~70のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーはアミノ酸またはジペプチドである、請求項71に記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーは6-アミノヘキサン酸である、請求項72に記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーは、2つの酸性アミノ酸を含むジペプチドである、請求項72に記載のペプチドの組合せ。前記スペーサーと前記アシル基との全長は、原子約14~約28個の長さである、請求項63~74のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記アシル基はC12~C18の脂肪酸である、請求項63~75のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記アシル基はC14またはC16である、請求項76に記載のペプチドの組合せ。請求項1~22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドはグルカゴン配列番号1の類似体であり、以下の修飾:aGIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾、b位置iと位置i4のアミノ酸の側鎖間、または位置jと位置j3のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋ここで、iは12、13、16、17、20、または24であり、jは17である、c位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部におけるアミノ酸修飾、d1~6個のさらなるアミノ酸修飾、を有し、GIP受容体活性に対する前記類似体のEC50は約10nM以下である、ペプチドの組合せ。前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項78に記載のペプチドの組合せ。請求項78または79に記載のペプチドの組合せであって、a前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、大型の芳香族アミノ酸任意でTyrで修飾することであり、b前記ラクタム架橋は前記位置16と位置20のアミノ酸の間にあり、該位置16と位置20のアミノ酸のいずれか一方はGluで置換され、該位置16と位置20のアミノ酸の他方はLysで置換され、c前記位置27のMetは、大型の脂肪族アミノ酸任意でLeuで置換され、d前記位置28のAsnは、小型の脂肪族アミノ酸任意でAlaで置換され、e前記位置29のThrは、小型の脂肪族アミノ酸任意でGlyで置換される、ペプチドの組合せ。請求項78~80のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:a位置12のアミノ酸修飾任意でIleによる置換、b位置17および18のアミノ酸修飾任意で、位置17はQによる置換、位置18はAによる置換、cC末端へのGPSSGAPPPS配列番号195の付加のうちの1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。請求項78~81のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:l位置2のSerの、D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチル-Ser、AIB、Val、またはα-アミノ-N-酪酸による置換;m位置10のTyrの、Trp、Lys、Orn、Glu、Phe、またはValによる置換;n位置10でのアシル基とLysの結合;o位置12のLysの、Argによる置換;p位置16のSerの、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、またはAIBによる置換;q位置17のArgの、Glnによる置換;r位置18のArgの、Ala、Ser、Thr、またはGlyによる置換;s位置20のGlnの、Ala、Lys、シトルリン、Arg、Orn、またはAIBによる置換;t位置21のAspの、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸による置換;u位置23のValの、Ileによる置換;v位置24のGlnの、Asn、Ala、またはAIBによる置換;およびw位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、および29のいずれかでの保存的置換;のうちの1つ以上、またはこれらの任意の組み合わせを含む、ペプチドの組合せ。請求項1~22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン配列番号1の類似体であり、以下の修飾:aGIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾、b前記類似体の位置16、20、21、および24のうちの1つ、2つ、3つ、または全部のアミノ酸が、α,α-二置換アミノ酸で置換される、c位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部の位置のアミノ酸修飾、およびd1~6個のさらなるアミノ酸修飾、を有し、GIP受容体活性に対する前記類似体のEC50は約10nM以下である、ペプチドの組合せ。前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項83に記載のペプチドの組合せ。請求項83または84に記載のペプチドの組合せであって、a前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、大型の芳香族アミノ酸任意でTyrで修飾することであり、bα,α-二置換アミノ酸はAIBであり、c前記位置27のMetは、大型の脂肪族アミノ酸任意でLeuで置換され、d前記位置28のAsnは、小型の脂肪族アミノ酸任意でAlaで置換され、e前記位置29のThrは、小型の脂肪族アミノ酸任意でGlyで置換される、ペプチドの組合せ。請求項83~85のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:a位置12のアミノ酸修飾任意でIleによる置換、b位置17および18のアミノ酸修飾任意で、位置17はQによる置換、位置18はAによる置換、cC末端へのGPSSGAPPPS配列番号3の付加、のうちの1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。請求項83~86のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:a位置2のSerの、D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチル-Ser、AIB、Val、またはα-アミノ-N-酪酸による置換;b位置10のTyrの、Trp、Lys、Orn、Glu、Phe、またはValによる置換;c位置10でのアシル基とLysの結合;d位置12のLysの、Argによる置換;e位置16のSerの、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、またはAIBによる置換;f位置17のArgの、Glnによる置換;g位置18のArgの、Ala、Ser、Thr、またはGlyによる置換;h位置20のGlnの、Ala、Lys、シトルリン、Arg、Orn、またはAIBによる置換;i位置21のAspの、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸による置換;j位置23のValの、Ileによる置換;k位置24のGlnの、Asn、Ala、またはAIBによる置換;およびl位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、および29のいずれかでの保存的置換;のうちの1つ以上、またはこれらの任意の組み合わせを含む、ペプチドの組合せ。請求項1~22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン配列番号1の類似体であり、以下の修飾:aGIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾、b位置16のSerの、式IVのアミノ酸:[式中、nは1~7であり、R1とR2はそれぞれ独立して、H、C1-C18アルキル、C1-C18アルキルOH、C1-C18アルキルNH2、C1-C18アルキルSH、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル、C0-C4アルキルC2-C5ヘテロ環、C0-C4アルキルC6-C10アリールR7、およびC1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリールからなる群より選ばれ、R7はHまたはOHであり、該式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む]による修飾、c位置20のGlnの、アルファ,アルファ-ニ置換アミノ酸によるアミノ酸修飾、d位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部の位置のアミノ酸修飾、およびe1~6個のさらなるアミノ酸修飾を有し、GIP受容体活性に対する前記類似体のEC50は約10nM以下である、ペプチドの組合せ。前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項88に記載のペプチドの組合せ。前記イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸は大型の芳香族アミノ酸である、請求項89に記載のペプチドの組合せ。前記大型の芳香族アミノ酸はTyrである、請求項90に記載のペプチドの組合せ。前記b中の式IVのアミノ酸はホモLys、Lys、Orn、または2,4-ジアミノ酪酸Dabである、請求項88~91のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記アルファ,アルファ-二置換アミノ酸はAIBである、請求項88~92のいずれかに記載のペプチドの組合せ。i前記位置27のMetは、大型の脂肪族アミノ酸任意でLeuで置換され、ii前記位置28のAsnは、小型の脂肪族アミノ酸任意でAlaで置換され、もしくはiii前記位置29のThrは、小型の脂肪族アミノ酸任意でGlyで置換され、または、前記類似体はi、ii、およびiiiの組み合わせを含む、請求項88~93のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、位置29のアミノ酸のC末端に、アミノ酸配列GPSSGAPPPS配列番号3またはXGPSSGAPPPS配列番号4を含む、請求項88~94のいずれに記載のペプチドの組合せ。請求項88~95のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:a位置2のSerの、D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチル-Ser、AIB、Val、またはα-アミノ-N-酪酸による置換;b位置3のGlnの、Gluによる置換;c位置10のアミノ酸Tyrの、アシル基またはアルキル基と共有結合した側鎖を含むアミノ酸による置換;d前記類似体のC末端アミノ酸としての、アシル基またはアルキル基と共有結合した側鎖を含むアミノ酸の付加;e位置12のLysの、Ileによる置換;f位置17のArgの、Glnによる置換;g位置18のArgの、Alaによる置換;h位置21のAspの、Gluによる置換;およびi位置24のGlnの、Asnによる置換;の1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、aDPP-IVに対する耐性を与える位置2のアミノ酸修飾と、bアシル基またはアルキル基と共有結合した位置40のアミノ酸と、を含む、請求項95または96に記載のペプチドの組合せ。位置24のアミノ酸と結合した親水性部分を含む、請求項97に記載のペプチドの組合せ。請求項1~22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン配列番号1の類似体であり、以下の修飾:aGIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾、およびb位置29のアミノ酸へのアミノ酸1~21個のC末端伸長部ここで、配列番号1に照らして位置37~43に対応する該延長部のアミノ酸のうち、少なくとも1つはアシル化またはアルキル化される、を含み、GIP受容体活性に対する該類似体のEC50は約10nM以下である、ペプチドの組合せ。請求項99に記載のペプチドの組合せであって、前記類似体は、以下の修飾のいずれか1つ:A前記類似体は、位置iと位置i4のアミノ酸の側鎖間、または位置jと位置j3のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋を含むここで、iは12、13、16、17、20、または24であり、jは17である;B前記類似体の位置16、20、21、および24のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、または全部が、α,α-二置換アミノ酸で置換される;またはC前記類似体は、i位置16のSerの、式IVのアミノ酸によるアミノ酸修飾と:[式中、nは1~7であり、R1とR2はそれぞれ独立して、H、C1-C18アルキル、C1-C18アルキルOH、C1-C18アルキルNH2、C1-C18アルキルSH、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル、C0-C4アルキルC2-C5ヘテロ環、C0-C4アルキルC6-C10アリールR7、およびC1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリールからなる群より選ばれ、R7はHまたはOHであり、該式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む]ii位置20のGlnの、アルファ,アルファ-二置換アミノ酸によるアミノ酸修飾、を含む;をさらに含む、ペプチドの組合せ。位置27および28のいずれか一方または両方でのさらなるアミノ酸修飾を含む、請求項99または100に記載のペプチドの組合せ。前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項99~101のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸は大型の芳香族アミノ酸である、請求項102に記載のペプチドの組合せ。前記大型の芳香族アミノ酸はTyrである、請求項103に記載のペプチドの組合せ。前記1~21個のアミノ酸は、アミノ酸配列GPSSGAPPPS配列番号3またはXGPSSGAPPPSアミノ酸配列4ここで、Xは、任意のアミノ酸、または配列番号3もしくは4に照らして1つ以上の保存的置換を含むアミノ酸配列であるを含む、請求項99~104のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記1~21個のアミノ酸は、アミノ酸配列GPSSGAPPPS配列番号3またはXGPSSGAPPPS配列番号4ここで、Xは任意のアミノ酸であるを含む、請求項76に記載のペプチドの組合せ。前記アシル化またはアルキル化されるアミノ酸は、式I、式II、または式IIIのアミノ酸である、請求項99~106のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記アシル化またはアルキル化されるアミノ酸はLysである、請求項107に記載のペプチドの組合せ。前記アシル化またはアルキル化されるアミノ酸は、前記類似体の位置37、38、39、40、41、42、または43のいずれかに位置する、請求項99~108のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記アシル化またはアルキル化されるアミノ酸は、前記類似体の位置40に位置する、請求項109に記載のペプチドの組合せ。前記類似体は、位置16と位置20のアミノ酸の間のラクタム架橋を含み、該位置16と位置20のアミノ酸のいずれか一方はGluで置換され、該位置16と位置20のアミノ酸の他方はLysで置換される、請求項99~110のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記類似体は、位置16、20、21、または24のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、または全部が、α,α-二置換アミノ酸であるAIBに置換されたものを含む、請求項99~111のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記類似体は位置20にAIBを含む、請求項112に記載のペプチドの組合せ。前記類似体は、位置16にホモLys、Lys、Orn、または2,4-ジアミノ酪酸Dabを含み、位置20にAIBを含む、請求項99~113のいずれかに記載のペプチドの組合せ。請求項99~114のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:a位置2のSerの、D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチル-Ser、AIB、Val、またはα-アミノ-N-酪酸による置換;b位置3のGlnの、Gluによる置換;c位置10のアミノ酸Tyrの、アシル基またはアルキル基と共有結合した側鎖を含むアミノ酸による置換;e位置12のLysの、Ileによる置換;f位置17のArgの、Glnによる置換;g位置18のArgの、Alaによる置換;h位置21のAspの、Gluによる置換;およびi位置24のGlnの、Asnによる置換;の1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。前記GIPアゴニストペプチドは、DPP-IVに対する耐性を与える位置2のアミノ酸修飾を含む、請求項99~115のいずれかに記載のペプチドの組合せ。前記位置2のアミノ酸は定義本明細書で使用される約という用語は言及された数値、又は、数値の範囲より10まで大きい、又は、小さいことを意味するが、その用語でどのような数値、又は数値の範囲をもこの比較的広い定義のみに指定する意図はない。約という用語が前に来る数値、又は、数値の範囲のそれぞれにはまた、言及された絶対値、又は、絶対的な数値の範囲の具体例を包含することが意図される。本明細書では、薬剤的に許容可能な担体という用語はリン酸緩衝生理食塩水、水、水中油型乳濁液、若しくは、油中水型乳濁液のような乳濁液、及び、様々なタイプの湿潤剤のような標準的な医薬担体のうちのいずれをも含む。この用語はまた、ヒトを含む動物での使用について米国連邦政府の規制当局により承認された、又は、米国薬局方に掲載された薬剤のいずれをも包含する。本明細書では、薬剤的に許容可能な塩という用語は、親化合物の生物学的活性を保持し、生物学的に、又は、その他の点で好ましくないということがない化合物の塩を意味する。本明細書において開示される化合物の多くは、アミノ基、及び/又は、カルボキシル基、又は、それに類似した基の存在のおかげで、酸性塩、及び/又は、塩基性塩を形成することができる。薬剤的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製され得る。無機塩基に由来する塩には、例としてのみ挙げると、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及び、マグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩には、限定されないが、第1級アミン、第2級アミン、及び、第3級アミンの塩が挙げられる。薬剤的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸に由来する塩は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸などを含む。本明細書では、治療するという用語には、特定の疾患、若しくは、状態の予防、又は、特定の疾患、若しくは、状態に関連する症状の緩和、及び/又は、前記症状の防止、若しくは、除去が含まれる。例えば、本明細書では、糖尿病を治療するという用語は、一般に、血中グルコースレベルを正常レベルの方向に変化させることを意味するであろう。そして、その用語には、与えられた状況に応じて血中グルコースレベルを上げること、又は、下げることが含まれ得る。本明細書では、有効量の、又は、治療上有効量のグルカゴンペプチドは非毒性だが望みの作用をもたらすのに十分な量の前記ペプチドを意味する。例えば、1つの望ましい作用は、例えば、血中グルコースレベルの上昇によって判断される低血糖症の防止、又は、治療であろう。本開示のグルカゴンペプチドの別の望ましい作用は、例えば、血中グルコースレベルの正常レベル近くへの変化によって判断される高血糖症の治療を含み、例えば、体重の低減によって判断される体重減少の促進、若しくは、体重増加の防止を含み、又は、体重の減少、若しくは、増加を防止することを含み、又は、体脂肪分布を正常化することを含むであろう。有効である量は、個人の年齢と全般的な状態、投与形態などに応じて対象ごとに変わるであろう。したがって、正確な有効量を細かく指定することは常に可能であるわけではない。しかしながら、どのような個々の場合でも、適切な有効量は日常の実験作業を用いて当業者により決定することができる。非経口のという用語は消化管を通してではなく、その他の経路、例えば、皮下経路、筋肉内経路、脊髄内経路、又は、静脈内経路によるということを意味する。本明細書で使用される単離されたという用語は、その自然環境から外されたことを意味する。いくつかの実施形態において、類似体は組換え法を通じて作成され、宿主細胞より単離される。本明細書で使用される精製されたという用語は、分子、又は、化合物が、天然の、又は、自然の環境で通常その分子、又は、化合物に付随する夾雑物が実質的に存在しない形態で単離されることに関連し、そして、もともとの組成物の他の構成物から分離された結果、純度が上昇したことを意味する。精製されたポリペプチドという用語は、限定されないが、核酸分子、脂質、及び、炭水化物を含む他の構成物から分離されたポリペプチドを説明するために本明細書において使用される。本明細書では、ペプチドという用語は、2つ以上のアミノ酸で典型的には50アミノ酸未満で、天然の、若しくは、コードされる、若しくは、非天然の、若しくは、コードされないアミノ酸の配列を包含する。非天然のアミノ酸はインビボでは自然に生じないにもかかわらず、本明細書に記載されるペプチド構造に取り込まれ得るアミノ酸を指す。本明細書で使用されるコードされないアミノ酸は次の20アミノ酸、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのいずれのL-異性体でもないアミノ酸を指す。本明細書では、ポリペプチド、及び、タンパク質という用語は、ポリマーの長さに関係なく、アミノ酸のポリマーを指すために互換的に使用される用語である。典型的には、ポリペプチドとタンパク質は、ペプチドよりも大きいポリマー長を持つ。いくつかの例において、タンパク質は、共有結合で、又は、非共有結合でお互いに結合する1つを超える数のポリペプチド鎖を含む。本明細書では、ペプチドの組合せはGIPアゴニストペプチド及びグルカゴンアンタゴニストペプチドを含む組成物、複合体、又は、キットを包含する。GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドは分離することができ、若しくは、一緒に混合することができ、又は、共有結合で、若しくは、非共有結合で結合することができる。ペプチドが共有結合で、若しくは、非共有結合で結合される場合、ペプチドの組合せは複合体と称される。本出願を通じて、数による特定のアミノ酸位置例えば、位置28についての言及のすべては、天然のグルカゴン配列番号1においてその位置にあるアミノ酸、又は、その任意の類似体において対応するアミノ酸位置を意味する。例えば、本明細書において、位置28についての言及は、配列番号1の1番目のアミノ酸が欠質したグルカゴン類似体については対応する位置27を指すであろう。同様に、本明細書において、位置28についての言及は、配列番号1のN末端の前に1アミノ酸が付加されたグルカゴン類似体については対応する位置29を指すであろう。本明細書では、アミノ酸修飾は、i配列番号1のアミノ酸の別のアミノ酸天然の、又は、コードされる、又は、コードされない、又は、非天然のアミノ酸による置換、若しくは、交換、ii配列番号1へのアミノ酸天然の、又は、コードされる、又は、コードされない、又は、非天然のアミノ酸の付加、又は、iii配列番号1の1つ以上のアミノ酸の欠質を指す。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換、又は、交換は保存的アミノ酸置換、例えば、位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28、又は、29のうち1つ以上での保存的アミノ酸置換である。本明細書では、保存的アミノ酸置換という用語はあるアミノ酸が類似の特質、例えば、サイズ、電荷、疎水性、親水性、及び/又は、芳香族性を持つ別のアミノ酸で取り換えられることであり、そして、次の5グループのうちの1グループの中での交換を含む。I.小脂肪族で非極性の、又は、わずかに極性の残基アラニン、セリン、トレオニン、グリシンII.極性負荷電残基とそのアミド及びエステルアスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、及び、ホモシステイン酸III.極性正荷電残基ヒスチジン、アルギニン、リシン、オルニチンOrnIV.大脂肪族非極性残基メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、ノルロイシンNle、ホモシステインV.大芳香族残基フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アセチルフェニルアラニンいくつかの実施形態において、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換ではなく、例えば、非保存的アミノ酸置換である。本明細書では、荷電アミノ酸という用語は、生理学的なpHの水溶液中で負に荷電したすなわち、脱プロトン化された、又は、正に荷電したすなわち、プロトン化された側鎖を含むアミノ酸を指す。例えば、負に荷電したアミノ酸はアスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、及び、ホモグルタミン酸を含み、一方、正に荷電したアミノ酸はアルギニン、リシン、及び、ヒスチジンを含む。荷電アミノ酸は20種のコードされるアミノ酸、並びに、非典型的な、又は、非天然の、又は、コードされないアミノ酸の中の荷電アミノ酸を含む。本明細書では、酸性アミノ酸は、アミノ酸のαカルボン酸の他に第2酸性部分、例えば、側鎖のカルボン酸基、又は、スルホン酸基を含むアミノ酸を指す。本明細書では、システインのスルホン酸誘導体は次の一般構造で、X6は炭素数1~4のアルキル基、炭素数2~4のアルケニル基、又は、炭素数2~4のアルキニル基である化合物を指す。本明細書で使用されるnが1から6であり得る炭素数1~nのアルキル基という用語は、1から特定された数の炭素原子を有する分枝アルキル基、又は、直鎖アルキル基を表す。典型的な炭素数1~6のアルキル基は、限定されないが、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを含む。本明細書で使用されるnが2から6であり得る炭素数2~nのアルケニル基という用語は、2から特定された数の炭素原子と少なくとも1つの二重結合を有するオレフィン性不飽和分枝基、又は、直鎖基を表す。そのような基の例には、限定されないが、1-プロペニル基、2-プロペニル基-CH2-CH=CH2、1,3-ブタジエニル基-CH=CHCH=CH2、1-ブテニル基-CH=CHCH2CH3、ヘキセニル基、ペンテニル基などが挙げられる。nが2から6であり得る炭素数2~nのアルキニル基という用語は、2個からn個の炭素原子と少なくとも1つの三重結合を有する不飽和分枝基、又は、直鎖基を表す。そのような基の例には、限定されないが、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、1-ペンチニル基などが挙げられる。本明細書では、pH安定化グルカゴンアンタゴニストという用語は、薬理学的な目的で使用される最も広いpH範囲内の水性緩衝液中で天然のグルカゴンと比較して優れた安定性と可溶性を示すグルカゴンアンタゴニストを指す。本明細書では、第2受容体と比較した第1受容体への分子の選択性という用語は次の比率、すなわち、第1受容体におけるその分子のEC50で除算された第2受容体におけるその分子のEC50を指す。例えば、第1受容体において1nMのEC50と第2受容体において100nMのEC50を持つ分子は第2受容体と比較して第1受容体について100倍の選択性を有する。本明細書では、天然のグルカゴンという用語は配列番号1の配列からなるペプチドを指し、天然のGLP-1という用語はGLP-17~36アミド、GLP-17~37酸、又は、これら二つの化合物の混合物を指し示す総称である。本明細書では、天然のGIPは配列番号2からなるペプチドを指す。本明細書では、ある分子のGIP効力又は天然のGIPと比較した効力は、GIP受容体における天然のGIPのEC50で除算されたGIP受容体におけるその分子のEC50の比率を指す。本明細書では、ある分子のグルカゴン効力又は天然のグルカゴンと比較した効力は、グルカゴン受容体における天然のグルカゴンのEC50で除算されたグルカゴン受容体におけるその分子のEC50の比率を指す。本明細書では、ある分子のGLP-1効力又は天然のGLP-1と比較した効力は、GLP-1受容体における天然のGLP-1のEC50で除算されたGLP-1受容体におけるその分子のEC50の比率を指す。GIPアゴニストペプチドという用語は、GIP受容体に結合し、その下流のシグナル伝達を活性化する化合物を指す。しかしながら、この用語は、GIP受容体のみにおいて活性を有すると化合物を限定すると解釈されてはならない。むしろ、本開示のGIPアゴニストペプチドは、本明細書でさらに考察するように、その他の受容体で付加的な活性を示すことができる。例えば、GIPアゴニストペプチドはGLP-1受容体において活性例えば、アゴニスト活性を示すことができる。同様に、GIPアゴニストペプチドという用語はペプチドのみに化合物を限定すると解釈されてはならない。むしろ、ペプチド以外の化合物がこの用語に包含される。したがって、いくつかの態様におけるGIPアゴニストペプチドは複合体の形態ヘテロ二量体、多量体、融合ペプチドをとるペプチド、化学的に誘導体化されたペプチド、ペプチドの医薬的塩、ペプチド擬似物などである。グルカゴンアンタゴニストペプチドという用語は、グルカゴン活性を打ち消す、又は、グルカゴンの機能を妨害する化合物を指す。例えば、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大の反応の少なくとも60の抑制例えば、少なくとも70の抑制、及び、好ましくは少なくとも80の抑制を示す。ある実施形態において、グルカゴンアンタゴニストはグルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大の反応の少なくとも90の抑制を示す。ある特定の実施形態において、グルカゴンアンタゴニストはグルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大の反応の100の抑制を示す。さらに、約1μMの濃度のグルカゴンアンタゴニストはグルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大のアゴニスト活性の約20より小さい活性を示す。ある実施形態において、グルカゴンアンタゴニストはグルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大のアゴニスト活性の約10より小さい活性を示す。ある特定の実施形態において、グルカゴンアンタゴニストはグルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大のアゴニスト活性の約5より小さい活性を示す。さらに別の特定の実施形態において、グルカゴンアンタゴニストはグルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大のアゴニスト活性の0の活性を示す。グルカゴンアンタゴニストペプチドという用語は、グルカゴン受容体のみにおいて活性を有すると化合物を限定すると解釈されてはならない。むしろ、本開示のグルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体において付加的な活性例えば、部分的な受容体活性化作用を、又は、その他の受容体で付加的な活性を示すことができる。例えば、グルカゴンアンタゴニストペプチドはGLP-1受容体において活性例えば、アゴニスト活性を示すことができる。また、グルカゴンアンタゴニストペプチドという用語はペプチドのみに化合物を限定すると解釈されてはならない。むしろ、ペプチド以外の化合物がこの用語に包含される。したがって、いくつかの態様におけるGIPアゴニストペプチドは複合体の形態をとるペプチド、化学的に誘導体化されたペプチド、ペプチドの医薬的塩、ペプチド擬似物などである。純粋なグルカゴンアンタゴニストは、実施例2で記載されるもののような、妥当であると認められたインビトロモデルアッセイを用いてcAMP生産により判定される、グルカゴン受容体活性、又は、GLP-1受容体活性の検出される刺激を少しももたらさないグルカゴンアンタゴニストである。例えば、純粋なグルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大アゴニスト活性の5未満の活性例えば、4未満の活性、3未満の活性、2未満の活性、1未満の活性、約0の活性を示し、GLP-1受容体においてGLP-1によって達せられる最大アゴニスト活性の5未満の活性例えば、4未満の活性、3未満の活性、2未満の活性、1未満の活性、及び、約0の活性を示す。実施形態ペプチドの組合せ本開示は、GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドを含むペプチドの組合せを提供する。GIPアゴニストペプチドのGIP受容体における活性は本明細書で示される教示のいずれかと一致することができる。同様に、グルカゴンアンタゴニストペプチドのグルカゴン受容体における活性は本明細書で示される教示のいずれかと一致することができる。特定の態様において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体において天然GIPの少なくとも0.1の活性を示し、グルカゴンアンタゴニストペプチドはグルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大反応の少なくとも60の抑制を示す。特定の態様において、グルカゴン受容体におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50は、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50の約50倍の範囲例えば、約40倍の範囲、約30倍の範囲、約20倍の範囲、約10倍の範囲、約5倍の範囲、約2倍の範囲にある。いくつかの実施形態において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50はグルカゴン受容体におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50よりも大きい。別の態様において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50はグルカゴンペプチドにおけるグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50よりも小さい。ある態様において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50で除算されたグルカゴン受容体におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50は、約100以下、約75以下、約60以下、約50以下、約40以下、約30以下、約20以下、約15以下、約10以下、又は約5以下であり、かつ1以上である。ある態様において、グルカゴン受容体におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50で除算されたGIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50は、約100以下、約75以下、約60以下、約50以下、約40以下、約30以下、約20以下、約15以下、約10以下、又は約5以下であり、かつ1以上である。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドのどちらか、又は、それら両方はGLP-1受容体においてアゴニスト活性をさらに示す。GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドのどちらか、又は、それら両方のGLP-1受容体での活性は本明細書に記載される教示のいずれかと一致することができる。いくつかの実施形態において、ペプチドの組合せは、例えば、医薬組成物のような組成物として提供される。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドはグルカゴンアンタゴニストペプチドと混合されている。いくつかの態様における医薬組成物は薬剤的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、ペプチドの組合せは、GIPアゴニストペプチドが共有結合、又は、非共有結合又は、両方のタイプの結合の混合を介してグルカゴンアンタゴニストペプチドに結合されている複合体として提供される。ある実施形態において、GIPアゴニストペプチドはペプチド結合を介してグルカゴンアンタゴニストペプチドに共有結合により結合される。いくつかの態様において、複合体はGIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドを含む単一のポリペプチド鎖例えば、融合ペプチドである。特定の態様において、その融合ペプチドは組換え技術により生産され得る。別の態様において、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチド、及び/又は、グルカゴンアンタゴニストペプチドの1つ以上のアミノ酸の1つ以上の側鎖官能基を介してグルカゴンアンタゴニストペプチドに結合される。いくつかの態様において、前記複合体は互いに結合するGIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドを含むヘテロ二量体又は、多量体である。特定の態様において、GIPアゴニストペプチドはリンカー、例えば、二官能性リンカーを介してグルカゴンアンタゴニストペプチドに結合される。いくつかの態様において、前記二官能性リンカーは親水性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコールである。ある特定の態様において、前記二官能性リンカーはGIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドのうちの1つのシステイン残基を他方のペプチドのリシン残基に連結する。本開示のある実施形態において、システインとリシンの各々は前記ペプチドのC末端に、又は、C末端領域内に位置する。いくつかの実施形態において、ペプチドの組合せはキットとして提供される。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドはグルカゴンアンタゴニストペプチドと共にパッケージに入れられる。別の態様において、GIPアゴニストペプチドはグルカゴンアンタゴニストペプチドとは別々にパッケージに入れられる。いくつかの態様におけるキットはGIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドの投与についての説明書を含む。GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドは一緒に、又は、別々に、同時に、又は、両方のペプチドが重なり合う時期に望ましい活性を及ぼす限り逐次的に共投与され得る。GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドの治療目的の共投与の方法が本明細書において提供される。また、グルカゴンアンタゴニストペプチドとの共投与のための薬剤の製剤におけるGIPアゴニストペプチドの利用、及び、GIPアゴニストペプチドとの共投与のための薬剤の製剤におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドの利用が提供される。GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドを含む前述したペプチドの組合せの各々、並びに、それらの使用方法が本明細書においてさらに記載される。GIPアゴニストペプチドの活性GIP受容体活性化作用本開示のいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体における天然GIPの少なくとも0.1又は約0.1の活性を示す。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体における天然GIPの活性の少なくとも0.2若しくは約0.2の、少なくとも0.3若しくは約0.3の、少なくとも0.4若しくは約0.4の、少なくとも0.5若しくは約0.5の、少なくとも0.6若しくは約0.6の、少なくとも0.7若しくは約0.7の、少なくとも0.8若しくは約0.8の、少なくとも0.9若しくは約0.9の、少なくとも1若しくは約1の、少なくとも5若しくは約5の、少なくとも10若しくは約10の、少なくとも20若しくは約20の、少なくとも30若しくは約30の、少なくとも40若しくは約40の、少なくとも50若しくは約50の、少なくとも60若しくは約60の、少なくとも70若しくは約70の、少なくとも75若しくは約75の、少なくとも80若しくは約80の、少なくとも90若しくは約90の、少なくとも95若しくは約95の、又は、少なくとも100若しくは約100の活性を示す。本開示のいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体において天然GIPよりも大きい活性を示す。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体における天然GIPの活性の少なくとも101若しくは約101の、少なくとも105若しくは約105の、少なくとも110若しくは約110の、少なくとも125若しくは約125の、少なくとも150若しくは約150の、少なくとも175若しくは約175の、少なくとも200若しくは約200の、少なくとも300若しくは約300の、少なくとも400若しくは約400の、少なくとも500若しくは約500の、又は、より高いパーセントの活性を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるGIPアゴニストペプチドは天然GIPと比較して、GIP受容体において1000以下、10,000以下、100,000以下、又は、1,000,000以下の活性を示す。GIP受容体における天然GIPに比較したペプチドの活性は、天然GIPに対するGIPアゴニストペプチドについてのEC50の反比として計算される。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体活性化についてナノモル濃度の範囲であるEC50を示す。例示的な実施形態において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50は1000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満である。いくつかの実施形態において、GIP受容体における前記ペプチドのEC50は約100nM以下、例えば、約75nM以下、約50nM以下、約25nM若以下、約10nM以下、約8nM以下、約6nM以下、約5nM以下、約4nM以下、約3nM以下、約2nM以下、又は、約1nM以下である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体活性化についてピコモル濃度の範囲であるEC50を示す。例示的な実施形態において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50は1000pM未満、900pM未満、800pM未満、700pM未満、600pM未満、500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満である。いくつかの実施形態において、GIP受容体における前記ペプチドのEC50は約100pM以下、例えば、約75pM以下、約50pM以下、約25pM以下、約10pM以下、約8pM以下、約6pM以下、約5pM以下、約4pM以下、約3pM以下、約2pM以下、又は、約1pM以下である。受容体の活性化は、GIP受容体を過剰発現するHEK293細胞におけるcAMP誘導を測定するインビトロアッセイによって、例えば、実施例2に記載されるように前記受容体をコードするDNAとcAMP応答配列に連結されたルシフェラーゼ遺伝子で共形質移入されたHEK293細胞をアッセイして測定され得る。グルカゴン受容体における活性本開示の多数の態様において、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体をいかなる検出できる程度にまでにも活性化することはない。したがって、いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の約10以下例えば、約9以下、約8以下、約7以下、約6以下、約5以下、約4以下、約3以下、約2以下、約1以下の活性を示すGIPアゴニストである。共受容体活性化作用本開示のいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、GIP受容体に加えてGIP受容体とは異なる第2の受容体を活性化する限りにおいて、共アゴニストペプチドである。例として挙げると、いくつかの態様におけるGIPアゴニストペプチドはGIP受容体とGLP-1受容体の両方において活性を示すGLP-1受容体/GIP受容体共アゴニスト。いくつかの実施形態において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50は、GLP-1受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50の約50倍以下高い、又は、低いの範囲内である。いくつかの実施形態において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50は、GLP-1受容体におけるそのEC50から約40倍、約30倍、約20倍高い、又は、低いの範囲内である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドのGIP効力は、そのGLP-1効力から約25倍以下、約20倍以下、約15倍以下、約10倍以下、又は、約5倍以下異なる高い、又は、低い。いくつかの実施形態において、GLP-1受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50で除算されたGIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50の比率は約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、又は、約5未満であり、かつ1以上である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドのGLP-1効力と比較したGIP効力の比率は約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、又は、約5未満であり、かつ1以上である。いくつかの実施形態において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50で除算されたGLP-1受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50の比率は約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、又は、約5未満であり、かつ1以上である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドのGIP効力と比較したGLP-1効力の比率は約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、又は、約5未満であり、かつ1以上である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドの選択性はGIP受容体に対してヒトGLP-1受容体へ少なくとも100倍の選択性を持つことはない。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドのGIP受容体に対してヒトGLP-1受容体への選択性は100倍未満例えば、約90倍以下、80倍以下、70倍以下、約60倍以下、約50倍以下、約40倍以下、約30倍以下、約20倍以下、約10倍以下、約5倍以下である。本開示のいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、GLP-1受容体における天然GLP-1の少なくとも0.1の若しくは約0.1の活性を示す。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、GLP-1受容体における天然GLP-1の活性の少なくとも0.2の若しくは約0.2の、少なくとも0.3の若しくは約0.3の、少なくとも0.4の若しくは約0.4の、少なくとも0.5の若しくは約0.5の、少なくとも0.6の若しくは約0.6の、少なくとも0.7の若しくは約0.7の、少なくとも0.8の若しくは約0.8の、少なくとも0.9の若しくは約0.9の、少なくとも1の若しくは約1の、少なくとも5の若しくは約5の、少なくとも10の若しくは約10の、少なくとも20の若しくは約20の、少なくとも30の若しくは約30の、少なくとも40の若しくは約40の、少なくとも50の若しくは約50の、少なくとも60の若しくは約60の、少なくとも70の若しくは約70の、少なくとも75の若しくは約75の、少なくとも80の若しくは約80の、少なくとも90の若しくは約90の、少なくとも95の若しくは約95の、少なくとも100の若しくは約100の活性を示す。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体のみにおいて活性を示し、GLP-1受容体においては活性を示さない。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴンGLP-1における天然GLP-1の活性の約10以下例えば、約9以下、約8以下、約7以下、約6以下、約5以下、約4以下、約3以下、約2以下、約1以下の活性を示すGIPアゴニストである。複合体の活性いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドが、本明細書においてさらに記載されるように、異種部分例えば、親水性部分に複合体化されるとき、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドが遊離形態である、又は、未複合体化形態であるときよりも減少した活性例えば、より低い効力、又は、より高いEC50を示す。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドが遊離している、又は、複合体化されていないとき、GIPアゴニストペプチドは異種部分例えば、親水性部分に複合体化されるときのGIPアゴニストペプチドの効力よりも約10倍以上の効力をGIPアゴニストペプチドはGIP受容体において示す。いくつかの態様において、複合体化されていないとき、GIPアゴニストペプチドは、異種部分に複合体化されているときのGIPアゴニストペプチドの効力よりも約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約100倍、又は、それ以上高い効力をGIP受容体において示す。いくつかの態様において、複合体化されていないとき、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニストペプチドに複合体化されているときのGIPアゴニストペプチドの効力よりも約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約100倍、又は、それ以上高い効力をGIP受容体において示す。GIPアゴニストペプチドの構造天然ヒトGIPの類似体本開示のいくつかの実施形態において、GIP受容体アゴニストは、配列番号2として本明細書においてそのアミノ酸配列が提供される天然ヒトGIPの類似体である。したがって、いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは配列番号2のアミノ酸配列に基づくアミノ酸配列を含むが、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、及び、いくつかの例において、16個以上例えば、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個などのアミノ酸修飾で改変される。いくつかの実施形態において、GIP類似体は、天然ヒトGIP配列配列番号2に関して総計で1個の、2個までの、3個までの、4個までの、5個までの、6個までの、7個までの、8個までの、9個までの、又は、10個までのアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態において、修飾は本明細書において記載されるもののうちのいずれかであり、例えば、アシル化、アルキル化、PEG化、C末端短縮、位置1、2、3、7、10、12、15、16、17、18、19、20、21、23、24、27、28、及び、29の中の1つ以上でのアミノ酸置換のいずれかである。例示的なGIP受容体アゴニストは当該技術分野において公知である。例えば、Irwinetal薬学及び実験治療学誌JPharmandExpmtTher31411871194、Salhanicketal生物有機化学及び医薬化学短報BioorgMedChemLett1541144117、Greenetal糖尿病誌Dibetes7595604、O’Harteetal内分泌学誌JEndocrinol165639648、O’Harteetal糖尿病学誌Diabetologia4512811291、GaultetalBiochemJ367913920、Gaultetal内分泌学誌JEndocrin176133141、Irwinetal糖尿病、肥満、及び、代謝誌DiabetesObesMetab11603610を参照のこと。いくつかの実施形態において、本開示のGIPアゴニストペプチドは、天然ヒトGIP配列番号2のアミノ酸配列に対し少なくとも25の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、配列番号2に対して少なくとも30の、少なくとも40の、少なくとも50の、少なくとも60の、少なくとも70の、少なくとも80の、少なくとも85の、少なくとも90の配列同一性であり、又は、90より大きい配列同一性を持つアミノ酸配列含む。いくつかの実施形態において、先述の配列同一性パーセントを有するGIPアゴニストペプチドのアミノ酸配列はGIPアゴニストペプチドの全長のアミノ酸配列である。いくつかの実施形態において、先述の配列同一性パーセントを有するGIPアゴニストペプチドのアミノ酸配列はGIPアゴニストペプチドのアミノ酸配列の一部でしかない。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、配列番号2の少なくとも5個の連続するアミノ酸例えば、少なくとも6個の、少なくとも7個の、少なくとも8個の、少なくとも9個の、少なくとも10個のアミノ酸であり、配列番号2の位置Cのアミノ酸で始まり配列番号2の位置Dのアミノ酸で終わる基準アミノ酸配列に対して約A以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。Aは25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99であり、Cは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、又は、28であり、Dは5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、又は、29である。限定されないが、Aが90でありCとDが1と27、又は、6と27、又は、8と27、又は、10と27、又は、12と27、又は、16と27であるような、前述のパラメーターのあらゆる可能な組合せが考えられる。特定の態様において、GIPアゴニストペプチドは、位置1、位置2、又は、位置1と位置2の両方の位置にアミノ酸修飾を含み、そのアミノ酸修飾がペプチドにDPP-IVプロテアーゼ切断に対する抵抗性の増大をもたらす、天然GIPの類似体である。いくつかの態様において、ペプチドにDPP-IVプロテアーゼ切断に対する抵抗性の増大をもたらすアミノ酸修飾は、天然ヒトグルカゴンの類似体に関して本明細書に記載されるアミノ酸修飾のいずれかである。例えば、アミノ酸修飾は、D-ヒスチジン、α、α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、及び、ホモヒスチジンからなる群より選択されるアミノ酸による配列番号2の位置1にあるチロシンの置換であり得る。あるいは、又は、さらに、アミノ酸修飾は、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、及び、アミノイソ酪酸AIBからなる群より選択されるアミノ酸で配列番号2の位置2にあるアラニンの置換である。いくつかの特定の態様において、天然GIPの類似体であるGIPアゴニストペプチドは1~21アミノ酸を含むC末端伸長部を含む、又は、さらに含む。そのような伸長部は当該技術分野において公知であり、グルカゴン類似体の融合ペプチドに関して本明細書において記載されるものを含む。特定の態様において、前記伸長部は配列番号3から配列番号9のいずれかのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、配列番号4、配列番号6、又は、配列番号7のXaaは小脂肪族残基、例えば、グリシンである。いくつかの実施形態において、C末端伸長部は1~6個の正に荷電したアミノ酸、例えば、アルギニン、アルギニン類似体、例えば、リシン、d-リシン、オルニチン、Dabなどの式IVのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIPの類似体であり、GIP受容体におけるアゴニスト活性を、例えば、GIP受容体でのEC50がペプチドの組合せの中のグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50の10倍以内の範囲であるようなレベルにまで低下させるアミノ酸修飾を含む。GIPアゴニスト活性を低下させる適切なアミノ酸修飾は、例えば、小脂肪族アミノ酸、例えば、アラニン、グリシンによる、又は、例えばヒスチジン、若しくは、その類似体のようなイミダゾール含有アミノ酸による位置1にあるチロシンの置換を含む。いくつかの態様において、GIPアゴニスト活性を低下させるアミノ酸修飾は位置1のアミノ酸の欠質、又は、位置1と位置2のアミノ酸の欠質である。天然グルカゴンの類似体であるGIPアゴニストペプチドに関して本明細書において教示される修飾のいずれもが、例えば、GIP受容体、GLP-1受容体、及び/又は、グルカゴン受容体における活性に影響を与え、安定性、可溶性、半減期、作用時間などを増加させると教示される修飾のいずれかのような天然GIPアミノ酸配列配列番号2のさらなる修飾が企図される。天然のヒトグルカゴンの類似体いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは天然のヒトグルカゴン配列番号1に構造的に類似しており、例えば、天然のヒトグルカゴンの類似体又は、グルカゴン類似体である。GIP受容体アゴニスト活性を示すグルカゴンのそのような類似体は当該技術分野において公知である。例えば、国際特許出願第PCTUS2009/47447号2009年6月16日に出願、米国特許出願第61/073,274号2008年6月17日に出願、米国特許出願第61/078,171号2008年7月3日に出願、米国特許出願第61/090,448号2008年8月20日に出願、米国特許出願第61/151,349号2009年2月10日に出願、米国特許出願第61/187,578号を参照のこと。これらの内容は参照によりその全体が組み入れられる。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列に基づくアミノ酸配列を含むが、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、及び、いくつかの例では、16個以上例えば、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個などのアミノ酸修飾で改変される天然のヒトグルカゴン配列番号1の類似体である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、天然のヒトグルカゴン配列配列番号1に関して総計で1個、2個まで、3個まで、4個まで、5個まで、6個まで、7個まで、8個まで、9個まで、又は、10個までのアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態において、前記修飾は本明細書に記載される修飾のいずれか、例えば、アシル化、アルキル化、PEG化、C末端短縮、位置1、位置2、位置3、位置7、位置10、位置12、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置23、位置24、位置27、位置28、及び、位置29のうちの1つ以上の位置にあるアミノ酸の置換である。いくつかの実施形態において、本開示のGIPアゴニストペプチドは天然のヒトグルカゴン配列番号1のアミノ酸配列に対し少なくとも25の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、配列番号1に対して少なくとも30の、少なくとも40の、少なくとも50の、少なくとも60の、少なくとも70の、少なくとも80の、少なくとも85の、少なくとも90の配列同一性であり、又は、90より大きい配列同一性を持つアミノ酸配列含む。いくつかの実施形態において、先述の配列同一性パーセントを有するGIPアゴニストペプチドのアミノ酸配列はGIPアゴニストペプチドの全長のアミノ酸配列である。いくつかの実施形態において、先述の配列同一性パーセントを有するGIPアゴニストペプチドのアミノ酸配列はGIPアゴニストペプチドのアミノ酸配列の一部でしかない。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、配列番号1の少なくとも5個の連続するアミノ酸例えば、少なくとも6個の、少なくとも7個の、少なくとも8個の、少なくとも9個の、少なくとも10個のアミノ酸であり、配列番号1の位置Cのアミノ酸で始まり配列番号1の位置Dのアミノ酸で終わる基準アミノ酸配列に対して約A以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。Aは25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99であり、Cは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、又は、28であり、Dは5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、又は、29である。限定されないが、Aが90でありCとDが1と27、又は、6と27、又は、8と27、又は、10と27、又は、12と27、又は、16と27であるような、前述のパラメーターのあらゆる可能な組合せが考えられる。本明細書に記載される天然のヒトグルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは任意の数のアミノ酸のペプチド骨格を含むことができる、すなわち、任意のペプチド長であることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるGIPアゴニストペプチドは配列番号1と同じ長さであり、すなわち、29アミノ酸の長さである。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは29アミノ酸よりも長く、例えば、GIPアゴニストペプチドは、本明細書においてさらに記載されるように、1~21アミノ酸のC末端伸長部を含む。したがって、ある実施形態におけるGIPアゴニストペプチドは30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は、50アミノ酸の長さである。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは50アミノ酸までの長さである。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、別のペプチドとの融合のため、29アミノ酸よりも長く、例えば50アミノ酸よりも長い例えば、少なくとも若しくは約60アミノ酸長、少なくとも若しくは約70アミノ酸長、少なくとも若しくは約80アミノ酸長、少なくとも若しくは約90アミノ酸長、少なくとも若しくは約100アミノ酸長、少なくとも若しくは約150アミノ酸長、少なくとも若しくは約200アミノ酸長、少なくとも若しくは約250アミノ酸長、少なくとも若しくは約300アミノ酸長、少なくとも若しくは約350アミノ酸長、少なくとも若しくは約400アミノ酸長、少なくとも若しくは約450アミノ酸長、少なくとも若しくは約500アミノ酸長である。別の実施形態において、GIPアゴニストペプチドは29アミノ酸よりも短く、例えば、28アミノ酸、27アミノ酸、26アミノ酸、25アミノ酸、24アミノ酸、23アミノ酸である。前述したことに従って、いくつかの態様において、本開示のGIPアゴニストペプチドは、GIP活性、グルカゴン活性、及び/又は、GLP-1活性に影響を与え、例えば、ペプチドの分解を低下させることにより例えば、DPP-IVプロテアーゼへの抵抗性を改善することにより安定性を増強し、可溶性を高め、半減期を増加させ、作用開始時期を遅らせ、GIP受容体、グルカゴン受容体、若しくは、GLP-1受容体、若しくは、前述の受容体のいずれかの組合せにおける作用の期間を延長する1つ以上のアミノ酸修飾で改変される配列番号1を含む天然のヒトグルカゴン配列番号1の類似体である。そのようなアミノ酸修飾は、その他の修飾に加えて、本明細書においてさらに記載される。グルカゴン類似体であるGIPアゴニストペプチドの例示的実施形態本開示のいくつかの実施形態に従って、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは、aGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、bGIPアゴニストペプチドのC末端部分12~位置29アミノ酸のαヘリックスを安定化する修飾、及び、c任意選択で、1個から10個例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個のさらなるアミノ酸修飾を有する配列番号1を含む。いくつかの実施形態において、前記類似体はGIP受容体における天然GIPの活性の少なくとも若しくは約0.1の例えば、少なくとも若しくは約0.25の、少なくとも若しくは約0.5の、少なくとも若しくは約0.75の、少なくとも若しくは約1の活性、又は、本明細書に記載されるGIP受容体におけるその他の任意の活性レベルを示す。ある実施形態において、αヘリックス構造を安定化する修飾は、本明細書に記載されるもののいずれかのような、例えば、共有結合による分子内架橋を含む分子内架橋を提供し、又は、導入する修飾である。いくつかの実施形態における共有結合による分子内架橋はラクタム架橋である。これらの実施形態のGIPアゴニストペプチドのラクタム架橋は本明細書に記載されるラクタム架橋であり得る。例えば、αヘリックス構造の安定化節内のラクタム架橋についての教示を参照のこと。例えば、ラクタム架橋は、iが12、13、16、17、20若しくは24であり、jが17である、位置iと位置i4のアミノ酸の側鎖の間の架橋であり得るし、又は、位置jと位置j3のアミノ酸の側鎖の間の架橋であり得る。ある実施形態において、ラクタム架橋は、位置16と位置20のアミノ酸の間に存在することができ、位置16と位置20のアミノ酸の一つがグルタミン酸で置換され、位置16と位置20の他方のアミノ酸がリシンで置換される。別の実施形態において、αヘリックス構造を安定化する修飾は、GIPアゴニストペプチドの位置16、位置20、位置21、及び、位置24における1個、2個、3個、又は、4個のα,α二置換アミノ酸の導入である。いくつかの実施形態において、α,α二置換アミノ酸はアミノイソ酪酸である。ある態様において、α,α二置換アミノ酸例えば、アミノイソ酪酸は位置20にあり、位置16にあるアミノ酸は、例えば、本明細書に記載される式IVのアミノ酸のような正に荷電したアミノ酸で置換される。式IVのアミノ酸はホモリシン、リシン、オルニチン、又は、2,4-ジアミノブタン酸Dabであり得る。上述した例示的な実施形態のいずれかにおいて、GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾は、イミダゾール側鎖を欠くアミノ酸によるヒスチジンの置換であり得る。例えば、位置1でのアミノ酸修飾は大芳香族アミノ酸によるヒスチジンの置換であり得る。いくつかの実施形態において、大芳香族アミノ酸は、例えば、チロシンを含む本明細書に記載されるもののいずれかである。GIPアゴニストペプチドがGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾とGIPアゴニストペプチドのC末端部分アミノ酸12~29のαヘリックス構造を安定化する修飾を含むある態様において、GIPアゴニストペプチドは、位置27、位置28、及び、位置29の内の1つ、2つ、又は、全ての位置でアミノ酸修飾をさらに含む。いくつかの態様において、位置27のメチオニンは大脂肪族アミノ酸、任意選択で、ロイシンで置換され、位置28のアスパラギンは小脂肪族アミノ酸、任意選択で、アラニンで置換され、位置29のトレオニンは小脂肪族アミノ酸、任意選択で、グリシンで置換され、又は、前述したうちの2つ、若しくは、3つの組合せである。特定の実施形態において、グルカゴン類似体であるGIPアゴニストペプチドは、位置27にロイシンを、位置28にアラニンを、位置29の位置にグリシン若しくはトレオニンを含む。GIPアゴニストペプチドがGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾とGIPアゴニストペプチドのC末端部分アミノ酸12~29のαヘリックス構造を安定化する修飾を含む本開示のある実施形態において、GIPアゴニストペプチドは位置29のアミノ酸のC末端側に1から21アミノ酸の伸長部をさらに含む。いくつかの態様における前記伸長部は、例えば、配列番号3、又は、配列番号4のアミノ酸配列を含む。さらに、又は、あるいは、いくつかの態様におけるGIPアゴニストペプチドは、伸長部の1~6アミノ酸が正に荷電したアミノ酸である伸長部を含む。いくつかの実施形態における正に荷電したアミノ酸は、限定されないが、リシン、d-リシン、ホモリシン、オルニチン、及び、Dabを含む式IVのアミノ酸である。いくつかの実施形態において、正に荷電したアミノ酸はアルギニン、又は、その類似体である。いくつかの態様において、前記伸長部は、負に荷電したアミノ酸、例えば、アスパラギン酸やグルタミン酸である1~6アミノ酸を含む。GIPアゴニストペプチドがGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾とGIPアゴニストペプチドのC末端部分アミノ酸12~29のαヘリックス構造を安定化する修飾を含むいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは本明細書に記載されるようにアシル化される、又は、アルキル化される。いくつかの態様において、本明細書においてさらに記載されるように、アシル基、又は、アルキル基はGIPアゴニストペプチドの位置10、又は、位置40に、スペーサー有り若しくは無しで、GIPアゴニストペプチドに結合する。さらなる態様、又は、別の態様におけるGIPアゴニストペプチドは本明細書においてさらに記載される親水性部分を含むよう修飾される。さらに、いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは次の修飾のうちのどれか一つ、又は、次の修飾の組合せを含む。aD-セリン、アラニン、D-アラニン、グリシン、N-メチルセリン、アミノイソ酪酸,バリン、又は、α-アミノ-N-酪酸で置換された位置2のセリンbトリプトファン、リシン、オルニチン、グルタミン酸、フェニルアラニン、又は、バリンで置換された位置10のチロシンc位置10のリシンへのアシル基の結合dアルギニン、又は、イソロイシンで置換された位置12のリシンeグルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、トレオニン、グリシン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置16のセリンfグルタミンで置換された位置17のアルギニンgアラニン、セリン、トレオニン、又は、グリシンで置換された位置18のアルギニンhセリン、トレオニン、アラニン、リシン、シトルリン、アルギニン、オルニチン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置20のグルタミンiグルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換された位置21のアスパラギン酸jイソロイシンで置換された位置23のバリンkアスパラギン、セリン、トレオニン、アラニン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置24のグルタミンl及び、位置2、位置5、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置8、位置19、位置20、位置21、位置24、位置27、位置28、及び、位置29のいずれかでの保存的置換例示的な実施形態において、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは次の修飾、aGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、biが12、13、16、17、20、又は、24でありjが17である、位置iと位置i4のアミノ酸の側鎖の間のラクタム架橋、又は、位置jと位置j3のアミノ酸の側鎖の間のラクタム架橋、c位置27、位置28、及び、位置29の1つ、2つ、又は、全てでのアミノ酸修飾、例えば、位置27、及び/又は、位置28でのアミノ酸修飾、並びに、d1~9個の、又は、1~6個のさらなるアミノ酸修飾、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、又は、9個のさらなるアミノ酸修飾を含み、そして、GIP受容体活性化について前記類似体のEC50は約10nM以下である。これらの実施形態のGIPアゴニストペプチドのラクタム架橋は本明細書に記載されるラクタム架橋であり得る。例えば、αヘリックス構造の安定化節のもとにあるラクタム架橋についての教示を参照のこと。例えば、ラクタム架橋は、位置16と位置20のアミノ酸の間に存在することができ、位置16と位置20のアミノ酸の一つがグルタミン酸で置換され、位置16と位置20の他方のアミノ酸がリシンで置換される。これらの実施形態に従って、前記類似体は、例えば、配列番号105~194のいずれかのアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、位置1のアミノ酸がアラニンで置換されている、又は、欠質されている配列番号105~194の修飾されたアミノ酸配列を含む。別の例示的な実施例において、グルカゴン配列番号1の類似体であり、GIPアゴニスト活性を示すGIPアゴニストペプチドは次の修飾、aGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、b前記類似体の位置16、位置20、位置21、及び、位置24の1つ、2つ、3つ、又は、全てでのアミノ酸のα,α-二置換アミノ酸による置換、c位置27、位置28、及び、位置29の1つ、2つ、又は、全てでのアミノ酸修飾、例えば、位置27、及び/又は、位置28でのアミノ酸修飾、並びに、d1~9個の、又は、1~6個のさらなるアミノ酸修飾、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、又は、9個のさらなるアミノ酸修飾を含み、そして、GIP受容体活性化について前記類似体のEC50は約10nM以下である。これらの実施形態のGIPアゴニストペプチドのα,α-二置換アミノ酸は、限定されないが、アミノイソ酪酸AIB、メチル基、エチル基、プロピル基、及び、n-ブチル基から選択される同じ、若しくは、異なる基で二置換されるアミノ酸、又は、シクロオクタン基、若しくは、シクロヘプタン基で二置換されるアミノ酸例えば、1-アミノシクロオクタン-1-カルボン酸を含む任意のα,α-二置換アミノ酸であり得る。ある実施形態において、α,α-二置換アミノ酸はアミノイソ酪酸である。ある実施形態において、位置20のアミノ酸はα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸で置換される。これらの実施形態に従って、前記類似体は、例えば、配列番号199~241、配列番号244~264、配列番号266~269、及び、配列番号273~278のいずれかのアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、位置1のアミノ酸がアラニンで置換されている、又は、欠質されている配列番号199~241、配列番号244~264、配列番号266~269、及び、配列番号273~278の修飾されたアミノ酸配列を含む。さらに別の例示的な実施形態において、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは次の修飾、aGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、b式IVのアミノ酸による位置16のセリンのアミノ酸置換[式中、nは1から16、又は、1から10、又は、1から7、又は、1から6、又は、2から6であり、R1とR2の各々は互いに独立して水素、C1-C18アルキル基、C1-C18アルキルアルコール基、C1-C18アルキルアミノ基、C1-C18アルキルチオール基、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル基、C0-C4アルキルC2-C5ヘテロサイクリック基、C0-C4アルキルC6-C10アリルR7基、及び、C1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリル基からなる群より選択され、R7は水素又はヒドロキシル基であり、式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む。]cα,α-二置換アミノ酸による位置20のグルタミンのアミノ酸置換d位置27、位置28、及び、位置29の1つ、2つ、又は、全てでのアミノ酸修飾、例えば、位置27の位置、及び/又は、位置28でのアミノ酸修飾、並びに、e1~9個の、又は、1~6個のさらなるアミノ酸修飾、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、又は、9個のさらなるアミノ酸修飾を含み、そして、GIP受容体活性化について前記類似体のEC50は約10nM以下である。これらの実施形態の類似体に含まれる式IVのアミノ酸は、例えば、nが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10,11、12、13、14、15、又は、16である式IVのアミノ酸のような任意のアミノ酸であり得る。ある実施形態において、nは2、3、4、又は、5であり、その場合、そのアミノ酸は、それぞれ、Dab、オルニチン、リシン、又は、ホモリシンである。これらの実施形態のGIPアゴニストペプチドのα,α-二置換アミノ酸は、限定されないが、アミノイソ酪酸AIB、メチル基、エチル基、プロピル基、及び、n-ブチル基から選択される同じ、若しくは、異なる基で二置換されるアミノ酸、又は、シクロオクタン基、若しくは、シクロヘプタン基で二置換されるアミノ酸例えば、1-アミノシクロオクタン-1-カルボン酸を含む任意のα,α-二置換アミノ酸であり得る。ある実施形態において、α,α-二置換アミノ酸はアミノイソ酪酸である。これらの実施形態に従って、例えば、前記類似体は配列番号199~265のいずれかのアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、位置1のアミノ酸がアラニンで置換されている、又は、欠質されている配列番号199~265の修飾されたアミノ酸配列を含む。さらに別の例示的な実施形態において、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは、aGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、及び、b位置29のC末端側に約1から約21アミノ酸の伸長部であり、伸長部のアミノ酸の少なくとも1つがアシル化、又は、アルキル化されているものを含み、GIP受容体活性化について前記類似体のEC50は約10nM以下である。いくつかの実施形態において、アシル化される、又は、アルキル化されるアミノ酸は式I、式II、又は、式IIIのアミノ酸である。より特定の実施形態において、式Iのアミノ酸はDab、オルニチン、リシン、又は、ホモリシンである。また、いくつかの実施形態において、約1から約21アミノ酸の伸長部はGPSSGAPPPS配列番号3のアミノ酸配列、又は、XGPSSGAPPPS配列番号4のアミノ酸配列でXは任意のアミノ酸であるもの、又は、GPSSGAPPPK配列番号5のアミノ酸配列、又は、Xはグリシン、若しくは、小脂肪族の、若しくは、非極性の、若しくは、わずかに極性を有するアミノ酸であるXGPSSGAPPPK配列番号6のアミノ酸配列、又は、XGPSSGAPPPSK配列番号7のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、約1から約21のアミノ酸は、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、又は、配列番号7に関して1つ以上の保存的な置換を含む配列を包含することができる。いくつかの実施形態において、アシル化、又は、アルキル化されるアミノ酸はC末端が伸長した類似体の37番、位置38、位置39、40番、41番、位置42、又は、4位置3に位置する。ある実施形態において、アシル化、又は、アルキル化されるアミノ酸はC末端が伸長した類似体の位置40に位置する。いくつかの実施形態において、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは位置27、位置28、及び、位置29の内の1つ、2つ、又は、全てでのアミノ酸修飾、例えば、位置27の位置、及び/又は、位置28でのアミノ酸修飾をさらに含む。前述の例示的な実施形態のいずれかにおいて、GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾はイミダゾール側鎖を欠くアミノ酸によるヒスチジンの置換であり得る。例えば、位置1でのアミノ酸修飾は大芳香族アミノ酸によるヒスチジンの置換であり得る。いくつかの実施形態において、大芳香族アミノ酸は、例えば、チロシンを含む本明細書に記載されるもののうちのいずれかである。また、前述した例示的な実施形態に関して、位置27、位置28、及び、位置29の内の1つ、2つ、又は、全てでのアミノ酸修飾は、本明細書に記載されるこれらでの修飾のいずれかであり得る。例えば、位置27のメチオニンは大脂肪族アミノ酸により、任意選択で、ロイシンにより置換されることができ、位置28のアスパラギンは小脂肪族アミノ酸により、任意選択で、アラニンにより置換されることができ、そして/又は、位置29のトレオニンは小脂肪族アミノ酸により、任意選択で、グリシンにより置換することができる。あるいは、前記類似体は位置27、及び/又は、位置28にそのようなアミノ酸修飾を含むことができる。前述の例示的な実施形態のGIPアゴニストペプチドは、1~9個の、又は、1~6個のさらに付加的なアミノ酸修飾をさらに含むことができ、例えば、GIP受容体、GLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体のいずれかにおいて活性を増大させ、若しくは、低下させ、可溶性を改善し、作用期間、若しくは、循環半減期を改善し、作用開始時期を遅らせ、又は、安定性を増大させる本明細書に記載される修飾のいずれかのような、例えば、さらに1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、又は、9個のアミノ酸修飾をさらに含むことができる。例えば、前記類似体は位置12でのアミノ酸修飾、任意選択で、イソロイシンでの置換、及び/又は、位置17及び位置18でのアミノ酸修飾、任意選択で、位置17でのグルタミンでの置換及び位置18でのアラニンでの置換、及び/又は、C末端へのGPSSGAPPPS配列番号3の付加、若しくは、XGPSSGAPPPS配列番号4の付加、若しくは、配列番号3若しくは配列番号4に関して1つ以上の保存的置換を含む配列の付加をさらに包含することができる。したがって、いくつかの態様におけるグルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは次の修飾のうちの1つ以上を含む。aD-セリン、アラニン、D-アラニン、グリシン、N-メチルセリン、アミノイソ酪酸,バリン、又は、α-アミノ-N-酪酸で置換された位置2のセリン、bトリプトファン、リシン、オルニチン、グルタミン酸、フェニルアラニン、又は、バリンで置換された位置10のチロシン、c位置10のリシンへのアシル基の結合dアルギニンで置換された位置12のリシンeグルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、トレオニン、グリシン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置16のセリンfグルタミンで置換された位置17のアルギニンgアラニン、セリン、トレオニン、又は、グリシンで置換された位置18のアルギニンhアラニン、セリン、トレオニン、リシン、シトルリン、アルギニン、オルニチン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置20のグルタミンiグルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換された位置21のアスパラギン酸jイソロイシンで置換された位置23のバリンkアスパラギン、アラニン、セリン、トレオニン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置24のグルタミン、並びに、l位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、及び、29のいずれかでの保存的置換いくつかの実施形態におけるGIPアゴニストペプチドはaからlまでの修飾の組合せを含む。あるいは、又は、さらに、GIPアゴニストペプチドは、配列番号1の位置3でのアミノ酸修飾例えば、グルタミン酸によるグルタミンの置換でグルカゴン受容体においてグルカゴンの活性の1未満の活性をGIPアゴニストペプチドが持つようなアミノ酸修飾を含むことができる。あるいは、又は、さらに、GIPアゴニストペプチドは、配列番号1の位置7でのアミノ酸修飾例えば、ヒドロキシル基を欠くアミノ酸、例えば、Abu、又は、イソロイシンによるトレオニンのアミノ酸置換を含むことができ、前記GIPアゴニストペプチドはGLP-1受容体においてGLP-1の活性の約10未満の活性を持つ。前記の例示的な実施形態に関して、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは親水性部分と共有結合で結合され得る。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、位置16、17、20、21、24、29、40、又は、C末端のアミノ酸位置のいずれかで親水性部分と共有結合で結合する。ある実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、C末端伸長部例えば、配列番号3のアミノ酸配列、及び、位置40でGIPアゴニストペプチドに共有結合で結合するように親水性部分を含むアミノ酸の付加を含む。いくつかの実施形態において、親水性部分はGIPアゴニストペプチドのリシン、システイン、オルニチン、ホモシステイン、又は、アセチルフェニルアラニンに共有結合で結合する。リシン、システイン、オルニチン、ホモシステイン、又は、アセチルフェニルアラニンはグルカゴン配列配列番号1に本来備わっているアミノ酸であり得る、又は、配列番号1の本来のアミノ酸を置換するアミノ酸であり得る。親水性部分がシステインに結合するいくつかの実施形態において、親水性部分への結合は次の構造、親水性部分を含むGIPアゴニストペプチドに関して、親水性部分は本明細書に記載されるもののいずれかであり得る。例えば、親水性部分の結合節内の教示を参照のこと。いくつかの実施形態において、親水性部分はポリエチレングリコールPEGである。ある実施形態におけるPEGは約1,000ダルトンから約40,000ダルトンの、例えば、約20,000ダルトンから約40,000ダルトンの分子量を有する。前述した例示的な実施形態のいずれかに関して、グルカゴン配列番号1の類似体であり、いくつかの実施形態においてGIPアゴニスト活性を示すGIPアゴニストペプチドは、側鎖がアシル基、又は、アルキル基例えば、天然のアミノ酸には本来備わっていないアシル基、又は、アルキル基と共有結合で結合する修飾型アミノ酸を含む。アシル化類似体、又は、アルキル化類似体はアシル化とアルキル化節に記載されるアシル化ペプチド、又は、アルキル化ペプチドと一致し得る。いくつかの実施形態において、アシル基は、例えば、炭素数10の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数12の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数14の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数16の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数18の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数20のアシル基若しくはアルキル基、又は、炭素数22のアシル基若しくはアルキル基のような炭素数4から30の脂肪アシル基である。アシル基、又は、アルキル基は、前記類似体の、限定されないが、位置10、又は、位置40のアミノ酸、又は、C末端のアミノ酸を含む任意のアミノ酸に共有結合で結合され得る。ある実施形態において、前記類似体はC末端伸長部例えば、配列番号3のアミノ酸配列と位置40で前記類似体とアシル基、又は、アルキル基が共有結合で結合するようにアシル基、又は、アルキル基を含むアミノ酸の付加を包含する。いくつかの実施形態において、アシル基、又は、アルキル基は、式I、式II、又は、式IIIのアミノ酸、例えば、リシン残基の側鎖に共有結合で結合する。アシル基、又は、アルキル基はグルカゴン配列配列番号1に本来備わるアミノ酸に共有結合で結合することができ、又は、配列番号1の配列に付加されるアミノ酸、若しくは、配列番号3がN末端に、又は、C末端に続く配列番号1の配列に付加されるアミノ酸に結合することができ、又は、本来のアミノ酸、例えば、配列番号1の位置10のチロシンを置換するアミノ酸に結合することができる。GIPアゴニストペプチドがアシル基、又は、アルキル基を含む前述の例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、本明細書に記載されるように、スペーサーを介してアシル基、又は、アルキル基に結合することができる。例えば、前記スペーサーは、その長さが3から10原子であることができ、例えば、アミノ酸例えば、6-アミノヘキサン酸、本明細書に記載される任意のアミノ酸、ジペプチド例えば、アラニン-アラニン、βアラニン-βアラニン、ロイシン-ロイシン、プロリン-プロリン、γグルタミン酸-γグルタミン酸、トリペプチド、又は、親水性、若しくは、疎水性二官能性スペーサーであることができる。ある態様において、スペーサーとアシル基、又は、アルキル基の総計の長さは約14から約28原子である。さらに例示的な実施形態において、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは次の修飾、a任意選択で、GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、b位置29のアミノ酸のC末端側の約1から約21アミノ酸の伸長で、その伸長部のアミノ酸の少なくとも1つがアシル化、又は、アルキル化されるもの、並びに、dさらに6個までのアミノ酸修飾をさらに含む、配列番号327、配列番号328、配列番号329、又は、配列番号330のどれか1つに一致するアミノ酸配列を包含し、GIP受容体活性化についてのその類似体のEC50は約10nM以下である。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、位置1のアミノ酸がアラニンで置換されている、又は、欠質されている配列番号327~330を含む。いくつかの態様において、アシル化されるアミノ酸、又は、アルキル化されるアミノ酸は式I、II、又は、IIIのアミノ酸である。より特定の実施形態において、式Iのアミノ酸はDab、オルニチン、リシン、又は、ホモリシンである。また、いくつかの実施形態において、約1から約21のアミノ酸はGPSSGAPPPS配列番号3のアミノ酸配列、又は、XGPSSGAPPPS配列番号4のアミノ酸配列でXは任意のアミノ酸であるもの、又は、GPSSGAPPPK配列番号5のアミノ酸配列、又は、Xはグリシン、若しくは、小脂肪族の、若しくは、非極性の、若しくは、わずかに極性を有するアミノ酸であるXGPSSGAPPPK配列番号6のアミノ酸配列、又は、XGPSSGAPPPSK配列番号7のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、約1から約21のアミノ酸は、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、又は、配列番号7に関して1つ以上の保存的な置換を含む配列を包含することができる。いくつかの実施形態において、アシル化、又は、アルキル化されるアミノ酸はC末端が伸長した類似体の位置37、位置38、位置39、40、41、位置42、又は、43に位置する。ある実施形態において、アシル化、又は、アルキル化されるアミノ酸はC末端が伸長した類似体の位置40に位置する。上述した例示的実施形態のいずれかにおいて、GIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸はイミダゾール側鎖を欠くアミノ酸であり得る。例えば、位置1のアミノ酸は、大芳香族アミノ酸であり得る。いくつかの実施形態において、大芳香族アミノ酸は、例えば、チロシンを含む本明細書に記載されるアミノ酸のいずれかである。上述した例示的実施形態のGIPアゴニストペプチドは、例えば、GIP受容体、GLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体のいずれかにおいて活性を増大させ、若しくは、減少させ、可溶性を改善し、作用期間、若しくは、循環半減期を改善し、作用開始時期を遅らせ、又は、安定性を増大させる本明細書に記載される修飾のいずれかのような、さらに1~6個のアミノ酸修飾をさらに含むことができる。ある態様において、上述した例示的実施に記載されるGIPアゴニストペプチドは位置27、28、及び、29のうちの1つ、2つ、又は、全ての位置で更なるアミノ酸修飾を含む。これらの位置における修飾は、これらの位置に関して本明細書において記載される修飾のいずれかであり得る。例えば、配列番号327、配列番号328、配列番号329、又は、配列番号330に関して、位置27は大脂肪族アミノ酸例えば、ロイシン、イソロイシン、又は、ノルロイシン若しくはメチオニンで置換されることができ、位置28は別の小脂肪族アミノ酸例えば、グリシン、又は、アラニン若しくはアスパラギンで置換されることができ、そして/又は、位置29は別の小脂肪族アミノ酸例えば、アラニン、又は、グリシン若しくはトレオニンで置換することができる。あるいは、類似体はそのようなアミノ酸修飾を位置27、及び/又は、位置28に含むことができる。類似体は次のさらなる修飾の1つ以上をさらに含むことができる。a位置2のアミノ酸はD-セリン、アラニン、D-アラニン、グリシン、N-メチルセリン、アミノイソ酪酸,バリン、又は、α-アミノ-N-酪酸のいずれかで一つある。b位置10のアミノ酸はチロシン、トリプトファン、リシン、オルニチン、グルタミン酸、フェニルアラニン、又は、バリンである。c位置10のリシンへのアシル基の結合d1位置2のアミノ酸はイソロイシン、リシン、又は、アルギニンである。e位置16のアミノ酸はセリン、グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、トレオニン、グリシン、又は、アミノイソ酪酸のいずれか一つである。f位置17のアミノ酸はグルタミン、又は、アルギニンである。g位置18のアミノ酸はアラニン、アルギニ、セリン、トレオニン、又は、グリシンのいずれか一つである。h位置20のアミノ酸はアラニン、セリン、トレオニン、リシン、シトルリン、アルギニン、オルニチン、又は、アミノイソ酪酸、又は、別のα,α-二置換アミノ酸のいずれか一つである。i位置21のアミノ酸はグルタミン酸、アスパラギン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸のいずれか一つである。j位置23のアミノ酸はバリン、又は、イソロイシンである。k位置24のアミノ酸はグルタミン、アスパラギン、アラニン、セリン、トレオニン、又は、アミノイソ酪酸のいずれか一つである。並びに、l位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、及び、29のいずれかでの一つ以上の保存的置換いくつかの実施形態におけるGIPアゴニストペプチドはaからlまでの修飾の組合せを含む。あるいは、又は、加えて、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドがグルカゴン受容体においてグルカゴン活性の1未満の活性を持つような、配列番号1の位置3のアミノ酸修飾例えば、グルタミンのグルタミン酸での置換を含むことができる。あるいは、又は、加えて、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドがGLP-1受容体においてGLP-1活性の10未満の活性を持つような、配列番号1の位置7におけるアミノ酸修飾例えば、トレオニンのヒドロキシル基を欠くアミノ酸、例えば、Abu、又は、イソロイシンによるアミノ酸置換を含むことができる。例示的な実施形態に関して、類似体は親水性部分と共有結合で結合することができる。いくつかの実施形態において、類似体は、位置16、17、20、21、24、29、40、又は、C末端のアミノ酸のいずれかにおいて親水性部分と共有結合で結合することができる。ある実施形態において、類似体は位置24で類似体に共有結合で結合する親水性部分を含む。いくつかの実施形態において、親水性部分は前記類似体のリシン、システイン、オルニチン、ホモシステイン、又は、アセチルフェニルアラニンと共有結合で結合する。リシン、システイン、オルニチン、ホモシステイン、又は、アセチルフェニルアラニンは、配列表2の配列番号1、配列番号227、配列番号228、配列番号229、又は、配列番号230に本来備わるアミノ酸であり得る、又は、それは置換されたアミノ酸であり得る。親水性部分がシステインに結合するいくつかの実施形態において、前記結合は構造親水性部分を含むGIPアゴニストペプチドに関して、親水性部分は本明細書に記載されるもののいずれかであり得る。例えば、親水性部分の結合節における教示を参照のこと。いくつかの実施形態において、親水性部分はポリエチレングリコールPEGである。ある実施形態におけるPEGは約1,000ダルトンから約40,000ダルトン、例えば、20,000ダルトンから40,000ダルトンの分子量を有する。例示的な実施形態に関して、GIPアゴニストペプチドは、アシル基、又は、アルキル基に側鎖が共有結合で結合するC末端伸長部内に修飾型アミノ酸を含むことができる。アシル化類似体、又は、アルキル化類似体は、アシル化及びアルキル化節において記載されるアシル化ペプチド、又は、アルキル化ペプチドと一致し得る。いくつかの実施形態において、アシル基は、例えば、炭素数10の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数12の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数14の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数16の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数18の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数20の脂肪アシル基若しくはアルキル基、又は、炭素数22の脂肪アシル基若しくはアルキル基のような炭素数4から30の脂肪アシル基である。アシル基、又は、アルキル基は、限定されないが、位置10、又は、位置40のアミノ酸、又は、C末端のアミノ酸を含む前記類似体の任意のアミノ酸に共有結合で結合され得る。いくつかの実施形態において、アシル基、又は、アルキル基は、式I、式II、又は、式IIIのアミノ酸、例えば、リシン残基の側鎖に共有結合で結合する。アシル基、又は、アルキル基は配列番号1、配列番号327、配列番号328、配列番号329、又は、配列番号330に本来備わるアミノ酸に共有結合で結合され、又は、アシル基、又は、アルキル基は置換されたアミノ酸に結合することができる。アシル基、又は、アルキル基は配列番号3、配列番号4、配列番号6、又は、配列番号7に本来備わるアミノ酸に共有結合で結合し、又は、アシル基、又は、アルキル基は置換されたアミノ酸に結合することができる。GIPアゴニストペプチドがアシル基、又は、アルキル基を含む上述の例示的な実施例において、GIPアゴニストペプチドは、本明細書に記載されるように、スペーサーを介してアシル基、又は、アルキル基に結合することができる。例えば、前記スペーサーは、長さが3から10原子であることができ、例えば、アミノ酸例えば、6-アミノヘキサン酸、本明細書に記載される任意のアミノ酸、ジペプチド例えば、アラニン-アラニン、βアラニン-βアラニン、ロイシン-ロイシン、プロリン-プロリン、γグルタミン酸-γグルタミン酸、トリペプチド、又は、親水性、若しくは、疎水性二官能性スペーサーであることができる。ある態様において、スペーサーとアシル基、又は、アルキル基の総計の長さは約14から約28原子である。いくつかの非常に特定の実施形態において、本開示のGIPアゴニストペプチドは、配列番号199~241、配列番号244~264、配列番号266、配列番号292~307、配列番号309~321、及び、配列番号323からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は、配列番号267~269、配列番号273~278、及び、配列番号325からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、配列番号199~241、配列番号244~264、配列番号266、配列番号292~307、配列番号309~321、及び、配列番号323のいずれかの、又は、配列番号267~269、配列番号273~278、及び、配列番号325のいずれかの位置1のアミノ酸がアラニンで置換されている、又は、欠質されている改変アミノ酸配列を含む。さらに、本開示のGIPアゴニストペプチドの特定の例は、限定されないが、配列番号105~194、配列番号199~246、配列番号248~250、及び、配列番号253~278のいずれかを含む。さらに例示的な実施形態において、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは、アシル基、又は、アルキル基例えば、天然のアミノ酸には本来備わらないアシル基、又は、アルキル基を含み、アシル基、又は、アルキル基はスペーサーに結合し、iスペーサーは類似体の位置10のアミノ酸の側鎖に結合し、又は、ii類似体は位置29のアミノ酸のC末端側に1から21アミノ酸の伸長部を含み、そして、スペーサーは配列番号1について位置37から43の1つに相当するアミノ酸の側鎖に結合し、GIP受容体活性化について類似体のEC50は約10nM以下である。そのような実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、iGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、ii位置27、28、及び、29のうちの1つ、2つ、又は、全てでのアミノ酸修飾、iii項目A、B、及び、Cのうちの少なくとも一つを有する配列番号1のアミノ酸配列を含むことができる。A前記類似体は位置iと位置i4の位置にあるアミノ酸の側鎖の間に、若しくは、位置jと位置j3の位置にあるアミノ酸の側鎖の間にラクタム架橋を含み、iは12、13、16、17、20、若しくは、24であり、jは17であり、B前記類似体の位置16、20、21、及び、24のアミノ酸のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは、全てのアミノ酸がα,α-二置換アミノ酸で置換される、又は、C前記類似体はi位置16のセリンの式IVのアミノ酸によるアミノ酸置換、[式中、nは1から7であり、R1とR2の各々は互いに独立して水素、C1-C18アルキル基、C1-C18アルキルアルコール基、C1-C18アルキルアミノ基、C1-C18アルキルチオール基、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル基、C0-C4アルキルC2-C5ヘテロサイクリック基、C0-C4アルキルC6-C10アリルR7基、及び、C1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリル基からなる群より選択され、R7は水素又はヒドロキシル基であり、式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む。]及び、ii位置20のグルタミンのα,α-二置換アミノ酸によるアミノ酸置換、及び、iiiさらに6個までのアミノ酸修飾を含む。これらの実施形態のGIPアゴニストペプチドのα,α-二置換アミノ酸は、限定されないが、アミノイソ酪酸AIB、メチル基、エチル基、プロピル基、及び、n-ブチル基から選択される同じ、若しくは、異なる基で二置換されるアミノ酸、又は、シクロオクタン基、若しくは、シクロヘプタン基で二置換されるアミノ酸例えば、1-アミノシクロオクタン-1-カルボン酸を含む任意のα,α-二置換アミノ酸であり得る。ある実施形態において、α,α-二置換アミノ酸はアミノイソ酪酸である。これらの実施形態のGIPアゴニストペプチドの式IVのアミノ酸は、例えば、nが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又は、16である式IVのアミノ酸のような任意のアミノ酸であり得る。ある実施形態において、nは2、3、4、又は、5であり、その場合、前記アミノ酸は、それぞれ、Dab、オルニチン、リシン、又は、ホモリシンである。上述の例示的な実施形態のいずれかにおいて、GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾はイミダゾール側鎖を欠くアミノ酸によるヒスチジンの置換であり得る。例えば、位置1でのアミノ酸修飾は大芳香族アミノ酸によるヒスチジンの置換であり得る。いくつかの実施形態において、前記の大芳香族アミノ酸は、例えば、チロシンを含む本明細書に記載されるもののいずれかである。また、上述の例示的な実施形態に関して、位置27、28、及び、29のうちの1つ、2つ、又は、全ての位置におけるアミノ酸修飾は本明細書において記載されるこれらの位置における修飾のいずれかであり得る。例えば、位置27のメチオニンは大脂肪族アミノ酸により、任意選択で、ロイシンにより置換されることができ、位置28のアスパラギンは小脂肪族アミノ酸で、任意選択で、アラニンで置換されることができ、そして/又は、位置29のトレオニンは小脂肪族アミノ酸で、任意選択で、グリシンで置換することができる。あるいは、GIPアゴニストペプチドは位置27、及び/又は、位置28にそのようなアミノ酸修飾を含むことができる。上述の例示的な実施形態のGIPアゴニストペプチドは、さらに1~9個の、又は、1~6個の付加的なアミノ酸修飾をさらに含むことができ、例えば、GIP受容体、GLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体のいずれかにおいて活性を増大させ、若しくは、低下させ、可溶性を改善し、作用期間、若しくは、循環半減期を改善し、作用開始時期を遅らせ、又は、安定性を増大させる本明細書に記載される修飾のいずれかのような、例えば、さらに1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、又は、9個のアミノ酸修飾をさらに含むことができる。例えば、GIPアゴニストペプチドは位置12でのアミノ酸修飾、任意選択で、イソロイシンによる置換、及び/又は、位置17及び位置18でのアミノ酸修飾、任意選択で、位置17でのグルタミンによる置換及び位置18でのアラニンによる置換、及び/又は、C末端へのGPSSGAPPPS配列番号3の付加、若しくは、XGPSSGAPPPS配列番号4の付加、若しくは、配列番号3若しくは配列番号4に関して1つ以上の保存的置換を含む配列の付加をさらに包含することができる。したがって、いくつかの態様において、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは次の修飾のうちの1つ以上を含む。aD-セリン、アラニン、D-アラニン、グリシン、N-メチルセリン、アミノイソ酪酸,バリン、又は、α-アミノ-N-酪酸で置換された位置2のセリン、bトリプトファン、リシン、オルニチン、グルタミン酸、フェニルアラニン、又は、バリンで置換された位置10のチロシン、c位置10のリシンへのアシル基の結合dアルギニンで置換された位置12のリシンeグルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、トレオニン、グリシン、リシン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置16のセリンfグルタミンで置換された位置17のアルギニンgアラニン、セリン、トレオニン、又は、グリシンで置換された位置18のアルギニンhアラニン、セリン、トレオニン、リシン、シトルリン、アルギニン、オルニチン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置20のグルタミンiグルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換された位置21のアスパラギン酸jイソロイシンで置換された位置23のバリンkアスパラギン、アラニン、セリン、トレオニン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置24のグルタミン、並びに、l位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、及び、29のいずれかでの保存的置換いくつかの実施形態におけるGIPアゴニストペプチドはaからlまでの修飾の組合せを含む。あるいは、又は、加えて、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドがグルカゴン受容体におけるグルカゴンの活性の1未満の活性を有するような配列番号1の位置3でのアミノ酸修飾例えば、グルタミン酸によるグルタミンのアミノ酸置換を含むことができる。あるいは、又は、加えて、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドがGLP-1受容体におけるGLP-1の活性の10未満を有するような配列番号1の7番でのアミノ酸修飾例えば、Abu、又は、イソロイシンによるトレオニンのアミノ酸置換、位置27、若しくは、位置28の位置におけるアミノ酸のC末端側にあるアミノ酸の欠質を含むことができ、欠質により27アミノ酸のペプチド、若しくは、28アミノ酸のペプチド、若しくは、それらの組合せが生じる。例示的な実施形態に関して、GIPアゴニストペプチドは親水性部分に共有結合で結合することができる。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、位置16、17、20、21、24、29、40、又は、C末端のアミノ酸のいずれかにおいて親水性部分に共有結合で結合する。ある実施形態において、GIPアゴニストペプチドはC末端伸長部例えば、配列番号3のアミノ酸配列、及び、親水性部分が位置40においてGIPアゴニストペプチドに共有結合で結合するように親水性部分を含むアミノ酸の付加を包含する。いくつかの実施形態において、親水性部分はGIPアゴニストペプチドのリシン、システイン、オルニチン、ホモシステイン、又は、アセチルフェニルアラニンに共有結合で結合する。リシン、システイン、オルニチン、ホモシステイン、又は、アセチルフェニルアラニンはグルカゴン配列配列番号1に本来備わっているアミノ酸であり得る、又は、配列番号1の本来のアミノ酸を置換するアミノ酸であり得る。親水性部分がシステインに結合するいくつかの実施形態において、親水性部分への結合は次の構造、親水性部分を含むGIPアゴニストペプチドに関して、親水性部分は本明細書に記載されるもののいずれかであり得る。例えば、親水性部分の結合節内の教示を参照のこと。いくつかの実施形態において、親水性部分はポリエチレングリコールPEGである。ある実施形態におけるPEGは約1,000ダルトンから約40,000ダルトンの、例えば、約20,000ダルトンから約40,000ダルトンの分子量を有する。GIPアゴニストペプチドが、スペーサーを介して前記類似体に結合するアシル基、又は、アルキル基を含む例示的な実施形態において、スペーサーは本明細書に記載される任意のスペーサーであり得る。例えば、前記スペーサーは、その長さが3から10原子であることができ、例えば、アミノ酸例えば、6-アミノヘキサン酸、本明細書に記載される任意のアミノ酸、ジペプチド例えば、アラニン-アラニン、βアラニン-βアラニン、ロイシン-ロイシン、プロリン-プロリン、γグルタミン酸-γグルタミン酸、トリペプチド、又は、親水性、若しくは、疎水性二官能性スペーサーであることができる。ある態様において、スペーサーとアシル基、又は、アルキル基の総計の長さは約14から約28原子である。アシル基、又は、アルキル基は、天然のアミノ酸に本来は備わっていないアシル基、又は、アルキル基のような本明細書に記載される任意のアシル基、又は、アルキル基である。いくつかの実施形態におけるアシル基、若しくは、アルキル基は、例えば、炭素数10の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数12の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数14の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数16の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数18の脂肪アシル基若しくはアルキル基、炭素数20の脂肪アシル基若しくはアルキル基、又は、炭素数22の脂肪アシル基若しくはアルキル基のような炭素数4から30の脂肪アシル基、又は、炭素数4から30のアルキル基である。特定の実施形態において、アシル基は炭素数12から18の脂肪アシル基例えば、炭素数14の脂肪アシル基、又は、炭素数16の脂肪アシル基である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドの位置29のアミノ酸のC末端側にある約1から約21のアミノ酸の伸長部はGPSSGAPPPS配列番号3のアミノ酸配列、又は、XGPSSGAPPPS配列番号4のアミノ酸配列でXは任意のアミノ酸であるもの、又は、GPSSGAPPPK配列番号5のアミノ酸配列、又は、Xはグリシン、若しくは、小脂肪族の、若しくは、非極性の、若しくは、わずかに極性を有するアミノ酸であるXGPSSGAPPPK配列番号6のアミノ酸配列、又は、XGPSSGAPPPSK配列番号7のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、約1から約21のアミノ酸は、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、又は、配列番号7に関して1つ以上の保存的な置換を含む配列を包含することができる。いくつかの実施形態において、アシル化、又は、アルキル化されるアミノ酸はC末端が伸長したGIPアゴニストペプチドの位置37、38、39、40、41、42、又は、43の位置に位置する。ある実施形態において、アシル化、又は、アルキル化されるアミノ酸はC末端が伸長したGIPアゴニストペプチドの位置40に位置する。いくつかの実施形態において、グルカゴン配列番号1の類似体であるGIPアゴニストペプチドは、アミノ酸配列、例えば、配列番号105~194のいずれかのアミノ酸配列で、任意選択で、GIPアゴニスト活性を保持するさらに1個、2個、3個、4個、又は、5個の修飾を有するアミノ酸配列を含むペプチドである。ある実施形態において、グルカゴン配列番号1の類似体であり、GIPアゴニスト活性を示すGIPアゴニストペプチドは、配列番号199~362のいずれかのアミノ酸を含む。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、位置1のアミノ酸がアラニンで置換されている、又は、欠質されている配列番号199~362の修飾型アミノ酸配列を含む。本開示のいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、少なくとも1個のアミノ酸修飾任意選択で、15個までのアミノ酸修飾を有する配列番号1のアミノ酸配列とGIPアゴニストペプチドの位置29のアミノ酸のC末端側に1から21アミノ酸の伸長部を含む。ある態様において、GIPアゴニストペプチドは、少なくとも1個のアミノ酸修飾を含み、そして、15個までのアミノ酸修飾を例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個のアミノ酸修飾、10個までのアミノ酸修飾を含む。ある実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、10個までのアミノ酸修飾において少なくとも1個のアミノ酸修飾を含み、そして、付加的な保存的アミノ酸修飾を含む。保存的なアミノ酸修飾は本明細書に記載される。いくつかの態様において、少なくとも1つのアミノ酸修飾によりGIPアゴニストペプチドのC末端部分にあるαヘリックス構造が安定化される。安定化されたαヘリックス構造を達成する修飾は本明細書に記載される。例えば、αヘリックスの安定化という題名の節内の教示を参照のこと。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドの二つのアミノ酸の側鎖の間に分子内架橋例えば、共有結合による分子内架橋、非共有結合による分子内架橋を含む。ある態様において、分子内架橋は位置iと位置i4のアミノ酸の側鎖を連結し、iは12、13、16、17、20、又は、24である。別の態様において、分子内架橋は位置jと位置j3のアミノ酸の側鎖を連結し、jは17である。又は、分子内架橋は位置kと位置k7のアミノ酸の側鎖を連結し、kは12と22の間の任意の整数である。ある実施形態において、分子内架橋は共有結合による分子内架橋、例えば、ラクタム架橋である。特定の態様において、ラクタム架橋は位置16と位置20のアミノ酸の側鎖を連結する。特定の態様において、位置16と位置20のアミノ酸のうちの一つは正に荷電したアミノ酸であり、他方は負に荷電したアミノ酸である。例えば、GIPアゴニストペプチドは、位置16のグルタミン酸と位置20のリシンの側鎖を連結するラクタム架橋を含むことができる。別の態様において、負に荷電したアミノ酸と正に荷電したアミノ酸は塩橋を形成する。この例において、分子内架橋は非共有結合による分子内架橋である。特定の態様において、αヘリックスを安定化するアミノ酸修飾は配列番号1のアミノ酸のα,α-二置換アミノ酸での挿入、又は、置換である。αヘリックスの安定化の目的に適切なα,α-二置換アミノ酸は本明細書に記載され、例えば、アミノイソ酪酸を含む。いくつかの態様において、配列番号1の位置16、20、21、及び、24のアミノ酸のうちの1つ、2つ、3つ、又は、それ以上のアミノ酸がα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸で置換される。特定の実施形態において、位置16のアミノ酸はアミノイソ酪酸である。いくつかの態様におけるGIPアゴニストペプチドは、本明細書に記載される修飾のいずれかのような付加的な修飾を含む。例えば、前記のアミノ酸修飾はGLP-1受容体における活性を増大させ、若しくは、低下させることができ、又は、グルカゴン受容体における活性を低下させることができる。前記のアミノ酸修飾はペプチドの安定性を増大させることができ、例えば、DPP-IVプロテアーゼによる分解に対する抵抗性を増大させ、位置15と位置16のアミノ酸間の結合を安定化することができる。前記のアミノ酸修飾はペプチドの可溶性を高めることができ、及び/又は、GIP受容体、グルカゴン受容体、及び、GLP-1受容体のいずれかにおけるGIPアゴニストペプチドの作用時間を変化させることができる。これらのタイプの修飾のいずれの組合せもGIP受容体においてアゴニスト活性を示すGIPアゴニストペプチドに存在し得る。したがって、いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、位置17にグルタミン、位置18にアラニン、位置21にグルタミン酸、位置23にイソロイシン、及び、位置24の位置にアラニン、アスパラギン、若しくは、システイン、又は、それらの保存的アミノ酸置換のうちの1つ以上を有する配列番号1のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、C末端αカルボン酸の位置にC末端アミドを含む。ある実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、位置1、位置2、又は、位置1と位置2にアミノ酸置換を含み、その置換によりDPP-IVプロテアーゼ抵抗性が達成される。適切なアミノ酸置換は本明細書に記載される。例えば、位置1のDMIA、及び/又は、位置2のd-セリン、又は、アミノイソ酪酸。加えて、又は、あるいは、GIPアゴニストペプチドは、aアラニンで置換された位置2のセリン、bグルタミン酸、又は、グルタミンGIPアゴニストペプチドで置換された位置3のグルタミン、cイソロイシンで置換された位置7のトレオニン、dトリプトファン、又は、天然のアミノ酸には本来備わっていないアシル基、若しくは、アルキル基を含むアミノ酸で置換された位置10のチロシン、eイソロイシンで置換された位置12のリシン、fグルタミン酸で置換された位置15のアスパラギン酸、gグルタミン酸で置換された位置16のセリン、hセリン、トレオニン、アラニン、アミノイソ酪酸で置換された位置20のグルタミン、iセリン、トレオニン、アラニンン、アミノイソ酪酸で置換された位置24のグルタミン、jロイシン、又は、ノルロイシンで置換された位置27のメチオニン、k荷電アミノ酸、任意選択で、アスパラギン酸、又は、グルタミン酸で置換された位置29のアスパラギン、及び、lグリシン、又は、荷電アミノ酸、任意選択で、アスパラギン酸、若しくは、グルタミン酸で置換された位置29のトレオニンのうちの1つ、又は、1つの組合せを含むことができる。例示的な態様において、GIPアゴニストペプチドは少なくとも1個のアミノ酸修飾任意選択で、15個までのアミノ酸修飾を有する配列番号1のアミノ酸配列、GIPアゴニストペプチドの位置29のアミノ酸のC末端側に位置する1から21アミノ酸の伸長部、及び、GIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾を含む。別の例示的な態様において、GIPアゴニストペプチドはGIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾を含まない。いくつかの態様において、位置1のアミノ酸は大芳香族アミノ酸、例えば、チロシンではない。いくつかの実施形態において、位置1のアミノ酸はイミダゾール環を含むアミノ酸、例えば、ヒスチジン、ヒスチジン類似体である。ある実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、米国特許61/151,349で開示された化合物のいずれでもない。ある態様において、GIPアゴニストペプチドは、配列番号1057~1069のいずれかのアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、配列番号402~1056のいずれかのグルカゴンベースの配列のいずれかの修飾されたアミノ酸配列を含む。そのグルカゴンベースの配列おいて、基準のアミノ酸配列は、以下をもしすでに有していなければ有するように修飾される:iペプチドのC末端部分例えばアミノ酸12~29にある、例えば、本明細書に記載される分子内架橋例えば、ラクタム架橋、塩橋を介して安定化された、又は、例えば、ペプチドの位置16、20、位2、24の位置における1つ以上のα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸の組み込みより安定化されたαヘリックス、ii位置27のロイシン、位置28のアラニン、位置29のグリシン、又は、それらの保存的アミノ酸置換、iii位置12のイソロイシン、又は、その保存的アミノ酸置換、及び、任意選択でiv例えば、大芳香族アミノ酸、例えば、チロシンで置換される位置1のヒスチジンのような、本明細書に記載されるようにGIP活性を与える位置1でのアミノ酸修飾。いくつかの態様において、α,α-二置換アミノ酸は位置20の位置にあり、位置16の位置は正に荷電したアミノ酸、例えば、式IVのアミノ酸、例えば、リシンである。1~21アミノ酸例えば、5~19のアミノ酸、7~15のアミノ酸、9~12のアミノ酸の伸長部を含むGIPアゴニストペプチドに関して、GIPアゴニストペプチドの伸長部は、伸長部が1から21のアミノ酸であるという条件で、任意のアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの態様において、伸長部は7から15アミノ酸であり、別の態様において、伸長部は9から12アミノ酸である。いくつかの実施形態において、伸長部はi配列番号426、若しくは、配列番号1074のアミノ酸配列、ii配列番号426、若しくは、配列番号1074のアミノ酸配列と高い配列同一性例えば、少なくとも80、85、90、95、98、99を有するアミノ酸配列、又は、iii1つ以上の保存的アミノ酸修飾を有するi又はiiのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、前記伸長部の少なくとも1つのアミノ酸はアシル化される、又は、アルキル化される。アシル基、又は、アルキル基を含むアミノ酸はGIPアゴニストペプチドの伸長部の任意の位置に位置することができる。ある実施形態において、アシル化、又は、アルキル化される伸長部のアミノ酸はGIPアゴニストペプチドの配列番号1の番号付けに従って位置37、38、39、40、41、又は、42の1つに位置する。ある実施形態において、アシル化、又は、アルキル化されるアミノ酸はGIPアゴニストペプチドの位置40に位置する。例示的な実施形態において、アシル基、又は、アルキル基は天然のアミノ酸には本来備わっていないアシル基、又は、アルキル基である。例えば、アシル基、又は、アルキル基は炭素数4から30の例えば、炭素数12から18の脂肪アシル基、又は、炭素数4から30の例えば、炭素数12から18のアルキル基であり得る。アシル基、又は、アルキル基は本明細書に記載されるもののいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、アシル基、又は、アルキル基は直接アミノ酸に、例えば、アミノ酸の側鎖を介して結合する。別の実施形態において、アシル基、又は、アルキル基はアミノ酸にスペーサー例えば、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性二官能性スペーサー、疎水性二官能性スペーサーを介して結合する。ある態様において、スペーサーは長さが3から10原子である。いくつかの実施形態において、スペーサーは6-アミノヘキサン酸、アラニン、プロリン、ロイシン、βアラニン、γグルタミン酸のうちの1つ、又は、2つを含むアミノ酸、又は、ジペプチド例えば、γグルタミン酸-γグルタミン酸である。特定の態様において、前記スペーサーの全長は14から28原子である。また、例示的な実施形態において、アシル基、又は、アルキル基が結合するアミノ酸は、例えば、式I、式II、又は、式IIIのアミノ酸を含む、本明細書に記載されるアミノ酸のいずれかであり得る。アシル化、又は、アルキル化されるアミノ酸は、例えば、リシンであり得る。アシル基、又は、アルキル基を含む適切なアミノ酸、並びに、適切なアシル基、アルキル基、及び、スペーサーは本明細書に記載される。例えば、アシル化とアルキル化節内の教示を参照のこと。別の実施形態において、前記伸長部の1~6アミノ酸例えば、1~2アミノ酸、1~3アミノ酸、1~4アミノ酸、1~5アミノ酸は正に荷電したアミノ酸、例えば、アルギニン、例えば、リシン、D-リシンのような式IVのアミノ酸である。本明細書では、正に荷電したアミノ酸という用語は、生理的なpHでその側鎖の原子上に正電荷を含む天然の、又は、非天然の任意のアミノ酸を意味する。ある態様において、正に荷電したアミノ酸は位置37、38、39、40、41、42、及び、43のいずれかに位置する。特定の実施形態において、正に荷電したアミノ酸は位置40に位置する。別の実施形態において、前記伸長部の1~6アミノ酸例えば、1~2アミノ酸、1~3アミノ酸、1~4アミノ酸、1~5アミノ酸は負に荷電したアミノ酸、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸である。本明細書では、負に荷電したアミノ酸という用語は、生理的なpHでその側鎖の原子上に負電荷を含む天然の、又は、非天然の任意のアミノ酸を意味する。ある態様において、負に荷電したアミノ酸は位置37、38、39、40、41、42、及び、43のいずれかに位置する。特定の実施形態において、負に荷電したアミノ酸は位置40に位置する。別の例において、前記伸長部は本明細書に記載されるようにアシル化、又は、アルキル化され、本明細書に記載される1~6の正に荷電したアミノ酸を含む。さらに別の実施形態において、GIP受容体においてアゴニスト活性を示すGIPアゴニストペプチドは、i少なくとも1つのアミノ酸修飾を有する配列番号1、iiGIPアゴニストペプチドの位置29のアミノ酸のC末端側にある1から21アミノ酸例えば、5から18アミノ酸、7から15アミノ酸、9から12アミノ酸の伸長部、及び、iiiC末端伸長部の外側に位置する例えば、1~位置29のいずれかに位置する天然のアミノ酸には本来備わっていないアシル基、又は、アルキル基を含むアミノ酸を包含する。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、位置10にアシル化アミノ酸、又は、アルキル化アミノ酸を含む。特定の態様において、アシル基、又は、アルキル基は炭素数4から30の脂肪アシル基、又は、炭素数4から30のアルキル基である。いくつかの実施形態において、アシル基、又は、アルキル基はスペーサー、例えば、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性二官能性スペーサー、疎水性二官能性スペーサーを介して結合する。ある態様において、GIPアゴニストペプチドは、位置16のグルタミン酸と位置20のリシンの間の塩橋、又は、位置16、20、21、及び、24のうちの1つ、2つ、3つ、又は、それ以上の位置におけるα,α-二置換アミノ酸のような、αヘリックスを安定化するアミノ酸修飾を含む。特定の態様において、GIPアゴニストペプチドは、DPP-IVプロテアーゼ抵抗性を与えるアミノ酸修飾、例えば、位置1でDMIA、位置2でアミノイソ酪酸をさらに含む。さらにアミノ酸修飾を含むGIPアゴニストペプチドが本明細書において考慮される。ある実施形態において、GIPアゴニストペプチドが親水性部分、例えば、PEGを欠くとき、GIP受容体活性を有するGIPアゴニストペプチドは、GIP受容体において天然GIPの活性の少なくとも0.1例えば、少なくとも、0.5、1、2、5、10、15、又は、20の活性を示す。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、GIP受容体において然GIPの活性の10超例えば、20超、50超、75超、100超、200超、300超、500超の活性を示す。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、GLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体のうちの1つ、又は、両方においてかなりのアゴニスト活性を示す。いくつかの態様において、これらの受容体GIP受容体、及び、GLP-1受容体、及び/又は、グルカゴン受容体への効力、及び/又は、選択性は1000倍以内、750倍以内、500倍以内、250倍以内、100倍以内高い、又は、低いである。例えば、GIP受容体活性を持つGIPアゴニストペプチドのGLP-1受容体についての選択性は、GIP受容体、及び/又は、グルカゴン受容体への選択性の1000倍未満、500倍未満、100倍未満、50倍以内、25倍以内、15倍以内、10倍以内高い、又は、低いであり得る。先述したことに従って、いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは天然グルカゴン配列番号1の類似体であり、そのペプチドのアミノ酸配列は、本明細書に記載される安定化されたαヘリックス例えば、ラクタム架橋、又は、α,α-二置換アミノ酸、位置27~29としてロイシン-アラニン-グリシン、位置12にイソロイシン、ペプチドにGIP活性を与える位置1でのアミノ酸、又は、GIP活性を低下させるアミノ酸を有する配列番号1である。先述したことに従って、いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは天然グルカゴン配列番号1の類似体であり、ペプチドのアミノ酸配列は、本明細書に記載される位置16に式IVのアミノ酸、位置20にα,α-二置換アミノ酸例えば、アミノイソ酪酸、位置27~29にロイシン-アラニン-グリシン、位置12にイソロイシン、ペプチドにGIP活性を与える位置1でのアミノ酸、又は、GIP活性を低下させるアミノ酸を有する配列番号1である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは位置1にGIP受容体における活性を低下させる修飾を含む。GIPアゴニストペプチドは、GIP受容体での活性レベル例えば、GIP受容体でのEC50、又は、効力が前記ペプチドの組合せのグルカゴンアンタゴニストのIC50の約50倍以内、約40倍以内、約30倍以内、約20倍以内、約10倍以内、又は、約5倍以内であるようにそのようなアミノ酸修飾を含むことができる。ある態様において、GIPアゴニスト活性を低下させるアミノ酸修飾は位置1のヒスチジンの小脂肪族アミノ酸、例えば、アラニン、グリシンによる置換である。いくつかの態様において、GIPアゴニスト活性を低下させるアミノ酸修飾は位置1のアミノ酸の欠質、又は、位置1と位置2のアミノ酸の欠質である。特定の態様において、GIPアゴニストペプチドは配列表2に記載されるチロシンが位置1にあるアミノ酸配列のいずれかの、チロシンの代わりに位置1に小脂肪族残基を含む、又は、これらのアミノ酸配列の位置1、若しくは、位置1と位置2のアミノ酸を欠く類似体である。GIPアゴニストペプチドの例示的実施例という表題の上述した節とグルカゴンアンタゴニストペプチドの付加的な修飾という表題の節において引用されるアミノ酸修飾をさらに説明するために、グルカゴンアンタゴニストペプチドの活性という表題の節に先行する次の段落が提供される。GIP活性に影響をあたえる修飾正常な環境下で、天然のヒトグルカゴンは人体においてGIP受容体を活性化しない。GIP受容体においてかなりの活性を示すようにこのホルモンを変化させる天然のヒトグルカゴンのアミノ酸配列の修飾が本明細書に記載される。特定の態様において、天然のグルカゴンと比較してGIP受容体において増強された活性を示す本開示のGIPアゴニストペプチドは位置1にアミノ酸修飾を含む。例えば、天然のグルカゴンの位置1のヒスチジンは、GIPアゴニストペプチドにおいて、大芳香族アミノ酸、任意選択で、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、アミノフェニルアラニン、ニトロフェニルアラニン、クロロフェニルアラニン、スルホフェニルアラニン、4-ピリジルアラニン、メチルチロシン、又は、3-アミノチロシンで置換される。別の実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体における活性を低下させる位置1での修飾を含む。GIPアゴニストペプチドは、GIP受容体での活性レベル例えば、GIP受容体でのEC50、又は、効力が前記のペプチドの組合せのグルカゴンアンタゴニストのIC50の約50倍以内、約40倍以内、約30倍以内、約20倍以内、約10倍以内、又は、約5倍以内であるように、そのようなアミノ酸修飾を含むことができる。ある態様において、GIPアゴニスト活性を低下させるアミノ酸修飾は位置1のヒスチジンの小脂肪族アミノ酸、例えば、アラニン、グリシンによる置換である。いくつかの態様において、GIPアゴニスト活性を低下させるアミノ酸修飾は位置1のアミノ酸の欠質、又は、位置1と位置2のアミノ酸の欠質である。いくつかの実施形態において、天然のグルカゴンと比較してGIP受容体において増強された活性を示すGIPアゴニストペプチドは位置27、28、及び、29のうちの1つ、又は、すべてにおいてアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、i天然グルカゴンのアミノ酸配列の位置27のメチオニンが大脂肪族アミノ酸、任意選択で、ロイシンで置換され、ii天然グルカゴンのアミノ酸配列の位置28のアスパラギンが小脂肪族アミノ酸、任意選択で、アラニンで置換され、iii天然グルカゴンのアミノ酸配列の位置29のトレオニンが小脂肪族アミノ酸、任意選択で、グリシンで置換される天然グルカゴンの、又は、iとiiとiiiの任意の組合せである天然のグルカゴンのアミノ酸配列を含む。位置27~29でのロイシン-アラニン-グリシンによる置換はこれらの位置における天然のヒトグルカゴンのメチオニン-アスパラギン-トレオニン配列と比較して増大したGIP活性を提供する。いくつかの実施形態において、天然のグルカゴンと比較してGIP受容体において増強された活性を示すGIPアゴニストペプチドは位置12にアミノ酸修飾を含む。例えば、いくつかの態様において、天然のグルカゴンアミノ酸配列の位置12のアミノ酸は大脂肪族の非極性アミノ酸、任意選択で、イソロイシンで置換される。ある態様において、天然のグルカゴンと比較してGIP受容体において増強された活性を示すGIPアゴニストペプチドは位置17、及び/又は、位置18にアミノ酸修飾を含む。例えば、位置17は極性残基、任意選択で、グルタミンで置換され、位置18は小脂肪族アミノ酸、任意選択で、アラニンで置換される。位置17と位置18でのグルタミン-アラニンによる置換はそれらの位置における天然のアルギニン-アルギニン配列と比較して増大したGIP活性を提供する。いくつかの実施形態において、天然のグルカゴンと比較してGIP受容体において増大した活性を示すGIPアゴニストペプチドは位置12から位置29のうちの任意の位置にある2つのアミノ酸の側鎖間に分子内架橋を含む。いくつかの態様において、分子内架橋は、ヒトグルカゴンの天然のアミノ酸配列に存在しない2つのアミノ酸の間に形成される。従って、いくつかの態様におけるGIPアゴニストペプチドはアミノ酸修飾、例えば、架橋形成を可能にする天然のヒトグルカゴン配列のアミノ酸置換を含む。例えば、いくつかの態様において、分子内架橋は位置iと位置i4にある2つのアミノ酸の側鎖間の、又は、位置jと位置j3の間の、又は、位置kと位置k7の間の共有結合により形成される。例示的な実施形態において、前記架橋は位置12と位置16の間、位置16と位置20の間、位置20と位置24の間、位置24と位置28の間、又は、位置17と位置20の間にある。別の実施形態において、塩橋のような非共有結合による相互作用がこれらの位置にある正に荷電したアミノ酸と負に荷電したアミノ酸の間に形成され得る。グルカゴンベースのペプチドのC末端領域内の分子内架橋はさらに本明細書において記載される。αヘリックス構造の安定化を参照のこと。いくつかの実施形態において、グルカゴンペプチドのC末端部分アミノ酸12~29の辺り内のαヘリックス構造の安定化は、望みの活性を保持する位置での1つ以上のα,α-二置換アミノ酸の目的のある導入により達成される。いくつかの実施形態において、グルカゴンペプチド、又は、その類似体の位置16、17、18、19、20、21、24、又は、29の1つ、2つ、3つ、4つ、又は、それ以上の位置がα,α-二置換アミノ酸で置換される。例えば、グルカゴンペプチド、又は、その類似体の位置16のアミノイソ酪酸AIBによる置換は塩橋、又は、ラクタムの不在下にαヘリックスの安定化をもたらす。そのようなペプチドは、本明細書において分子内架橋を欠くペプチドとみなされる。特定の態様において、αヘリックスの安定化は、共有結合による分子内架橋、例えば、ラクタム架橋、ジスルフィド架橋を導入せず、1つ以上のα,α-二置換アミノ酸を導入することにより達成される。そのようなペプチドは本明細書において共有結合による分子内架橋を欠くペプチドとみなされる。いくつかの実施形態において、位置16、20、21、又は、24の1つ、2つ、3つ、又は、それ以上の位置がアミノイソ酪酸で置換される。このタイプのアミノ酸置換のさらなる考察が本明細書において提供される。αヘリックス構造の安定化を参照のこと。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは位置29のアミノ酸のC末端側にある1~21アミノ酸の伸長部を含む。いくつかの態様における伸長部は、例えば、配列番号3、又は、配列番号4のアミノ酸配列を含む。前記伸長部が配列番号4を含むいくつかの態様において、Xaaは小脂肪族残基、例えば、グリシンである。いくつかの態様において、前記伸長部は1~6つの荷電アミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、前記の1~6つのアミノ酸は負に荷電したアミノ酸、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸である。いくつかの実施形態において、前記の1~6つのアミノ酸は正に荷電したアミノ酸、例えば、アルギニン、式IVのアミノ酸例えば、Dab、オルニチン、リシン、d-リシン、ホモリシンである。荷電アミノ酸は位置37、38、39、40、41、42、及び、43のいずれかに位置することができる。いくつかの態様において、荷電アミノ酸は位置40に位置する。さらなる態様において、荷電アミノ酸は、本明細書において、アシル化とアルキル化において記載されるアシル基、又は、アルキル基で修飾される。いくつかの態様において、前記伸長部は位置40にリシンを含まない。GIP受容体活性の増強をもたらす上述した修飾のいずれも、別々に、又は、組み合わせて応用され得る。GIP受容体活性を増大させる修飾の組合せは一般に、そのような修飾のいずれかが単独で取られた場合よりも高いGIP活性を提供する。グルカゴン活性に影響を与える修飾本開示のいくつかの態様において、天然のヒトグルカゴンの類似体であるGIPアゴニストペプチドはグルカゴン受容体活性を選択的に低下させるアミノ酸修飾を含む。特定の実施形態において、グルカゴン受容体活性を低下させる修飾は位置3にあるアミノ酸の修飾、例えば、位置3にある天然のグルタミンの酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、又は、疎水性アミノ酸による置換である。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドは位置3にあるアミノ酸がグルタミン酸、オルニチン、又は、ノルロイシンで置換される天然のヒトグルカゴンアミノ酸配列を含む。そのような修飾がグルカゴン受容体活性を実質的に低下させる、又は、失わせることが見出されている。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、そのような3番のアミノ酸置換は、最終的にグルカゴン受容体における活性が低下するように、又は、失われるように、グルカゴン受容体活性を増強するその他の任意のアミノ酸修飾に対して優勢となる。GLP-1活性に影響を与える修飾正常な環境下では、天然のヒトグルカゴンは人体においてGLP-1受容体を活性化しない。GLP-1受容体においてかなりの活性を示すようにこのホルモンを変化させる天然のヒトグルカゴンのアミノ酸配列の修飾が本明細書に記載される。したがって、いくつかの実施形態において、本開示のGIPアゴニストペプチドはGIP受容体とGLP-1受容体の両方においてこれらの受容体での天然グルカゴンの活性と比較して増強された活性を示す。この点で、GIPアゴニストペプチドはGIP/GLP-1共アゴニストペプチドとみなすことができる。いくつかの実施形態においてGLP-1受容体での増強された活性を示すGIPアゴニストペプチドはC末端アミノ酸のαカルボン酸の代わりにアミド、又は、エステルのような電荷中性基を含む。したがって、いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドはC末端アミド化を含む、又は、C末端残基のαカルボン酸の代わりにC末端アミドを含む。いくつかの態様において、GLP-1受容体において増強された活性を示すGIPアゴニストペプチドは、本明細書においてさらに記載されるように、例えば、2つのアミノ酸の側鎖の間にある分子間架橋の形成、又は、位置12~29の周りのアミノ酸のαヘリックス安定化アミノ酸例えば、α,α-二置換アミノ酸による置換、及び/又は、挿入を通して安定化されたαヘリックス構造をグルカゴンのC末端部分アミノ酸12~29の辺りに含む。例示的な実施例において、位置12と位置16のアミノ酸対、位置13と位置17のアミノ酸対、位置16と位置20のアミノ酸対、位置17と位置21のアミノ酸対、位置20と位置24のアミノ酸対、又は、位置24と位置28のアミノ酸対i=12、16、20、又は、24のアミノ酸対の側鎖が互いに結合し、そうしてグルカゴンのαヘリックスを安定化する。いくつかの実施形態において、特に架橋、又は、リンカーは、特に架橋が位置iと位置i4の間にあるとき、約8又は、約7~9原子の長さである。いくつかの実施形態において、架橋、又は、リンカーは、特に架橋が位置jと位置j3の間にあるとき、約6又は、約5~7原子の長さである。いくつかの実施形態において、分子内架橋は、a位置16の天然のセリンをグルタミン酸で、又は、4原子の長さを有する側鎖を持つ負に荷電した別のアミノ酸で、又は、代わりにグルタミン、ホモグルタミン酸、若しくは、ホモシステイン酸のいずれか一つ、若しくは、少なくとも1つのヘテロ原子例えば、窒素、酸素、硫黄、リンを含む側鎖を持ち、側鎖の長さが約4又は、3~5原子の荷電アミノ酸で置換すること、及び、b位置20の天然のグルタミンを荷電しているか、若しくは、水素結合する能力を有するかのどちらかであり、少なくとも約5又は、約4~6原子の長さである側鎖を持つ別の親水性アミノ酸、例えば、リシン、シトルリン、アルギニン、若しくは、オルニチンで置換することによって形成される。位置16及び位置20の位置にあるそのようなアミノ酸の側鎖は塩橋を形成することができる、又は、共有結合で結合することができる。いくつかの実施形態において、前記の2つのアミノ酸はお互いに結合してラクタム環を形成する。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドのC末端部分にあるαヘリックス構造の安定化はラクタム架橋以外の分子内架橋の形成を通して達成される。例えば、適切な共有結合形成方法にはオレフィンメタセシス、ランチオニンベースの環化、ジスルフィド架橋形成、若しくは、修飾型含硫架橋形成、α,ω-ジアミノアルカンテザーの使用、金属原子架橋の形成のいずれか1つ以上が含まれ、そして、その他のペプチド環化方法がαヘリックスを安定化するために使用される。さらに別の実施形態において、1つ以上のα,α-二置換アミノ酸が、望みの活性を保持する位置においてこのC末端部分アミノ酸12~29に挿入される、又は、置換される。例えば、位置16、20、位21又は、24のうちの1つ、2つ、3つ、又は、全ての位置がα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸で置換される。いくつかの態様において、GLP-1受容体において増大した活性を示すGIPアゴニストペプチドは、本明細書に記載されるように位置20にアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態において、GLP-1受容体において増大した活性を示すGIPアゴニストペプチドはC末端にGPSSGAPPPS配列番号3、又は、XGPSSGAPPPS配列番号4を含む。そのような類似体におけるGLP-1活性は、本明細書に記載されるように、位置18、28、若しくは、29の、又は、位置18と位置29のアミノ酸を修飾することでさらに増強することができる。いくつかの実施形態において、GLP-1受容体において増大した活性を示すGIPアゴニストペプチドは、大芳香族アミノ酸残基、任意選択で、トリプトファンを位置10の位置に含む。GIPアゴニストペプチドがGLP-1受容体で増大した活性を示すいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、ヒトグルカゴンアミノ酸配列に本来備わるアルギニンの代わりに位置18にアラニンを含む。増大したGLP-1受容体活性を示すGIPアゴニストペプチドに関して上述した修飾のいずれも別々に、又は、組み合わせて応用され得る。GLP-1受容体活性を増大させる修飾の組合せは一般に、そのような修飾のいずれかが単独で取られた場合よりも高いGLP-1活性を提供する。例えば、本開示は、位置16、20、及び、C末端カルボン酸基に修飾を含み、任意選択で、位置16と位置20のアミノ酸の間に共有結合を有するGIPアゴニストペプチド、位置16、及び、C末端カルボン酸基に修飾を含むGIPアゴニストペプチド、位置16と位置20に修飾を含み、任意選択で、位置16と位置20のアミノ酸の間に共有結合を有するGIPアゴニストペプチド、並びに、位置20、及び、C末端カルボン酸基に修飾を含むGIPアゴニストペプチドを提供する。GLP-1活性が望まれないいくつかの実施形態において、GLP-1活性は特定のアミノ酸修飾により低下させることができる。この点で、いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、iC末端αカルボン酸基、ii位置7のトレオニンのヒドロキシル基を欠くアミノ酸、例えば、Abu若しくはイソロイシンでの置換、iii27アミノ酸、若しくは、28アミノ酸の長さのペプチドを産生するための位置27、若しくは、位置28のアミノ酸のC末端側にあるアミノ酸の欠質例えば、位置28のアミノ酸の欠質、位置28と位置29のアミノ酸の欠質、又は、ivそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、GLP-1受容体活性を失わせるのでなくても低下させる7番でのアミノ酸置換は、その修飾によりGLP-1受容体においては活性が最終的に低下するように、又は、失われるように、GLP-1受容体活性を増強するものとして本明細書に記載される他のいかなるアミノ酸修飾に対しても優勢となる。GIP受容体、GLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体の各々において活性に影響を与える修飾いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはi位置16のセリンの式IVのアミノ酸での置換、[式中、nは1から16、又は、1から10、又は、1から7、又は、1から6、又は、2から6、又は、2、又は、3、又は、4、又は、5であり、R1とR2の各々はたがいに独立して水素、C1-C18アルキル基、C1-C18アルキルアルコール基、C1-C18アルキルアミノ基、C1-C18アルキルチオール基、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル基、C0-C4アルキルC2-C5ヘテロサイクリック基、C0-C4アルキルC6-C10アリルR7基、及び、C1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリル基からなる群より選択され、R7は水素又はヒドロキシル基であり、式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む。]及び、ii位置20のグルタミンのα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸でのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、位置16のアミノ酸はオルニチン、Dab、リシン、又は、ホモリシンであり、位置20のアミノ酸はアミノイソ酪酸である。特定の実施形態において、位置16のアミノ酸はリシンであり位置20のアミノ酸はアミノイソ酪酸である。位置16の位に式IVのアミノ酸を、そして、位置20にα,α-二置換アミノ酸を含むGIPアゴニストペプチドのグルカゴン受容体、GLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体の各々における活性は、ペプチドの長さを伸長することにより、例えば、C末端伸長ペプチド、例えば、約1~21アミノ酸長の、約9から21アミノ酸長の、約6~18アミノ酸長の、約9~12アミノ酸長の、又は、10アミノ酸長の、又は、11アミノ酸長のペプチドとの融合によりさらに増強することができる。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドのC末端は、GPSSGAPPPS配列番号3、又は、Xがグリシン、若しくは、小脂肪族の、若しくは、非極性、若しくは、わずかに極性のアミノ酸であるXGPSSGAPPPS配列番号4との融合によって伸長される。別の実施形態において、GIPアゴニストペプチドのC末端は、GPSSGAPPPS配列番号3との融合により伸長され、1~11アミノ酸がGPSSGAPPPS配列番号3のC末端に融合される。例えば、前記類似体のC末端伸長部はGPSSGAPPPS配列番号3とそれに引き続いて配列番号3のC末端に1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、又は、11個の付加的なアミノ酸を含むことができる。例えば、1~11個の付加的なアミノ酸はアラニンのような小脂肪族アミノ酸であり得る。この点で、いくつかの実施形態におけるGIPアゴニストペプチドは、例えば、mが1から11であるGPSSGAPPPSAmのアミノ酸配列を含むC末端伸長部を包含する。位置16に式IVのアミノ酸を、そして、位置20にα,α-二置換アミノ酸を含むGIPアゴニストペプチドのグルカゴン受容体、GLP-1受容体、及び、GIP受容体の各々における活性の増強は、C末端伸長部内に位置するアミノ酸、又は、C末端アミノ酸例えば、C末端伸長部のC末端に付加されるアミノ酸がアシル化、又は、アルキル化されてさらに達成することができる。アシル化、又は、アルキル化は、例えば、C末端が伸長したGIPアゴニストペプチドの位置30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、及び、50のいずれかの位置にあるアミノ酸のアシル化、又は、アルキル化であり得る。いくつかの実施形態において、アシル化される、又は、アルキル化されるアミノ酸は、C末端が伸長したGIPアゴニストペプチドの位置37、38、39、40、41、42、又は、43に位置する。いくつかの実施形態において、アシル化されたアミノ酸、又は、アルキル化されたアミノ酸は、アシル基、又は、アルキル基、例えば、炭素数10から22のアシル基、又は、アルキル基と結合する式I、式II、又は、式IIIのアミノ酸、例えば、リシンである。ある実施形態において、前記リシンは、リシン、Dab、オルニチン、又は、ホモリシンが前記類似体の位置に位置するように、配列番号3を含むC末端伸長部のC末端に位置する。任意選択で、C末端が伸長したペプチドはまた、例えば、本明細書においてPEG化に適すると記載される位置のいずれか例えば、位置24においてPEG化される。GIP活動性GIPアゴニストペプチドのグルカゴン受容体、GLP-1受容体、及び、GIP受容体の各々における活性の増強は、スペーサー例えば、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性二官能性スペーサー、疎水性二官能性スペーサーを介したアミノ酸のアシル化、又は、アルキル化によってさらに達成することができる。いくつかの実施形態において、GIP活動性GIPアゴニストペプチドは、前記類似体の位置10にあるアミノ酸の側鎖に結合するスペーサーを介してアシル基、又は、アルキル基を含む。別の実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、位置29にあるアミノ酸のC末端側に1から21アミノ酸のC末端伸長部例えば、配列番号3、又は、配列番号4のアミノ酸配列を含む伸長部を含み、アシル基、又は、アルキル基に共有結合で結合するスペーサーは配列番号1に関して位置37~43のうちの1つに相当する位置において前記伸長部のアミノ酸に結合する。特定の実施形態において、スペーサーは配列番号1に関して位置40にあるアミノ酸に結合する。ある実施形態において、スペーサーは3から10原子の長さである。特定の態様において、スペーサーとアシル基、又は、スペーサーとアルキル基の全長は約14から約28原子の長さである。例えば、スペーサーは、限定されないが、本明細書に記載されるもののいずれかを含むアミノ酸であり得る。また、例えば、スペーサーは本明細書に記載されるアミノ酸を含むジペプチド、又は、トリペプチド、例えば、酸性アミノ酸を含むジペプチド、又は、トリペプチドであり得る。特定の態様におけるスペーサーは次のジペプチド、アラニン-アラニン、βアラニン-βアラニン、又は、γグルタミン酸-γグルタミン酸のうちの1つである。グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及び、GIP受容体のうちの1つ以上において活性を増大させる目的のために適したその他のスペーサーは本明細書にさらに記載される。本開示の特定の態様において、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン活性を低下させるアミノ酸修飾、例えば、位置3にあるグルタミン酸に加えてGIP受容体、GLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体の各々において活性の増強を達成する上述した修飾のいずれかを含む。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、グルカゴン受容体活性を失わせなくとも低下させる3番でのアミノ酸置換は、グルカゴン受容体においては活性が最終的に低下するように、又は、失われるように、グルカゴン受容体活性を増強するその他の任意のアミノ酸修飾に対して優勢となる。したがって、例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドは位置16に式IVのアミノ酸を、位置20にα,α-二置換アミノ酸を、上述の教示に従って位置40にアシル化リシン残基を含むC末端伸長部を、そして、位置3にグルタミン酸を含む。そのようなペプチドはグルカゴン受容体活性をほとんど、又は、全く示さない。αヘリックス構造の安定化GIPアゴニストペプチドのC末端部分アミノ酸12~29の辺り内のαヘリックス構造の安定化は増強されたGLP-1活性、及び/又は、GIP活性を提供し、位置1、及び/又は、2のアミノ酸修飾により低下したグルカゴン活性を復活させる。αヘリックス構造は、例えば、共有結合による、又は、非共有結合による分子内架橋の形成、又は、12~位置29の辺りのアミノ酸のαヘリックス安定化アミノ酸例えば、α,α-二置換アミノ酸での置換、及び/又は、挿入により安定化され得る。いくつかの実施形態において、分子内架橋は2つのアミノ酸側鎖の間に形成され、GIPアゴニストペプチドのC末端部分例えば、アミノ酸12~29の3次元構造を安定化する。2つのアミノ酸側鎖は、非共有結合、例えば、水素結合、塩橋の形成のようなイオン性相互作用を通して、又は、共有結合によりお互いに結合することができる。2つのアミノ酸側鎖が1つ以上の共有結合を通してお互いに結合するとき、そのペプチドは共有結合による分子内架橋を含むと本明細書においてみなされ得る。2つのアミノ酸側鎖が非共有結合、例えば、水素結合、イオン性相互作用を通してお互いに結合するとき、そのペプチドは非共有結合による分子内架橋を含むと本明細書においてみなされ得る。いくつかの実施形態において、分子内架橋は、3アミノ酸離れた2つのアミノ酸、例えば、iが12と25の間の任意の整数例えば、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、及び、25である、位置iと位置i4にあるアミノ酸の間に形成される。特に、位置12と位置16のアミノ酸対、位置16と位置20のアミノ酸対、位置20と位置24のアミノ酸対、又は、位置24と位置28のアミノ酸対i=12、16、20、又は、24のアミノ酸対の側鎖がお互いに結合し、そうしてグルカゴンのαヘリックスを安定化する。あるいは、iは17であり得る。位置iと位置i4の位置にあるアミノ酸が分子内架橋で結合されるいくつかの特定の実施形態において、リンカーのサイズは約8原子、又は、7~9原子である。別の実施形態において、分子内架橋は、2アミノ酸離れた2つのアミノ酸、例えば、jが12と26の間の任意の整数例えば、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、及び、26である、位置jと位置j3にあるアミノ酸の間に形成される。いくつかの特定の実施形態において、jは17でる。位置jと位置j3にあるアミノ酸が分子内架橋により結合されるいくつかの特定の実施形態において、リンカーのサイズは約6原子、又は、約5から7原子である。さらに別の実施形態において、分子内架橋は、6アミノ酸離れた2つのアミノ酸、例えば、kが12と22の間の任意の整数例えば、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、及び、22であり、位置kと位置k7にあるアミノ酸の間に形成される。いくつかの特定の実施形態において、kは12、13、又は、17である。例示的な実施形態において、kは17でる。6原子連結架橋を形成するための共有結合が可能であるアミノ酸の対形成の例はオルニチンとアスパラギン、グルタミン酸とnが2である式Iのアミノ酸、及び、ホモグルタミン酸とnが1である式Iのアミノ酸を含み、式Iは7原子連結架橋を形成するための共有結合が可能であるアミノ酸の対形成の例はオルニチン-グルタミン酸ラクタム環、リシン-アスパラギン酸ラクタム、又は、ホモセリン-ホモグルタミンラクトンを含む。8原子リンカーを形成することができるアミノ酸の対形成の例はリシン-グルタミン酸ラクタム、ホモリシン-アスパラギン酸ラクタム、オルニチン-ホモグルタミン酸ラクタム、4-アミノフェニルアラニン-アスパラギン酸ラクタム、又は、チロシン-アスパラギン酸ラクトンを含む。9原子リンカーを形成することができるアミノ酸の対形成の例はホモリシン-グルタミン酸ラクタム、リシン-ホモグルタミン酸ラクタム、4-アミノフェニルアラニン-グルタミン酸ラクタム、又は、チロシン-グルタミン酸ラクトンを含む。これらのアミノ酸上の側鎖のいずれも、αヘリックスの3次元構造が破壊されない限り、付加的な化学基でさらに置換することができる。当業者は、同様のサイズと望みの作用をもつ安定化構造を作り出すであろう、代わりの対形成、又は、化学的に修飾された誘導体を含む代わりのアミノ酸類似体を考えることができる。例えば、ホモシステイン-ホモシステインジスルフィド架橋は6原子の長さであり、望みの作用を提供するためにさらに修飾することができる。共有結合がなくても、上述のアミノ酸の対形成、又は、当業者が考えることができる類似の対形成はまた、非共有結合、例えば、塩橋の形成、又は、水素結合相互作用を通してαヘリックスに安定性を与えることができる。ラクタム環のサイズはアミノ酸側鎖の長さに応じて変化することができ、ある実施形態において、ラクタムはリシンアミノ酸の側鎖をグルタミン酸の側鎖に連結することで形成される。さらなる例示的な実施形態は、任意選択でラクタム架橋を有する、次の対形成を含む:位置12のグルタミン酸と位置16のリシン、位置12の天然のリシンと位置16のグルタミン酸、位置16のグルタミン酸と位置20のリシン、位置16のリシンと位置20のグルタミン酸、位置20のグルタミン酸と位置24のリシン、位置20のリシンと位置24のグルタミン酸、位置24のグルタミン酸と位置28のリシン、位置24のリシンと位置28のグルタミン酸。あるいは、ラクタム環中のアミド結合の順序は逆になり得る例えば、ラクタム環は位置12のリシンと位置16のグルタミン酸の側鎖の間に、又は、代わりに位置12のグルタミン酸と位置16のリシンの間に形成することができる。ラクタム架橋以外の分子内架橋がGIPアゴニストペプチドのαヘリックスを安定化するために用いられ得る。ある実施形態において、その分子内架橋は疎水性架橋である。この例において、分子内架橋はGIPアゴニストペプチドのαヘリックスの疎水性面の部分である2つのアミノ酸の側鎖の間に任意選択的に存在する。例えば、疎水性架橋によって結合されるアミノ酸の1つは位置10、14、及び、18のアミノ酸であり得る。ある特定の態様において、全炭化水素架橋システムを用いてGIPアゴニストペプチドのαヘリックスの1ターン、又は、2ターンを架橋するためにオレフィンメタセシスが用いられる。この例におけるGIPアゴニストペプチドは様々な長さのオレフィン性側鎖を持ち、そして、RかSのどちらかの立体化学で形成されるα-メチル化アミノ酸を位置iと位置i4、若しくは、位置i7番に含むことができる。例えば、前記のオレフィン性側鎖は、nが1と6の間の任意の整数であるCH2nを含むことができる。ある実施形態において、8原子の長さの架橋のためにnは3である。そのような分子内架橋の形成の適切な方法は当該技術分野において記述されている。例えば、Schafmeisteretalアメリカ化学学会誌JAmChemSoc12258915892、及び、Walenskyetalサイエンス誌Science30514661470を参照のこと。あるいは、GIPアゴニストペプチドは、ルテニウムによって触媒される閉環メタセシスを介して一緒に架橋される隣接するらせん状ターンに位置するO-アリルセリン残基を含むことができる。そのような架橋の方法は、例えば、Blackwelletal応用化学誌国際版AngewChemIntEd3732813284に記載される。別の特定の態様において、システインのペプチド模倣物として広く採用されていう非天然のチオ-ジアラニンアミノ酸であるランチオニンの使用がαヘリックスの1つのターンを架橋するために用いられる。ランチオニンベースの環化の適切な方法は当該技術分野において公知である。例えば、Matteuccietal四面体短報TetrahedronLetters4513991401、Mayeretalペプチド研究誌JPeptideRes51432436、Polinskyetal医薬化学誌JMedChem3541854194、Osapayetal医薬化学誌JMedChem4022412251、Fukaseetal日本化学会紀要BullChemSocJpn6522272240、Harppetal有機化学誌JOrgChem367380、GoodmanandShao純正化学及び応用化学誌PureApplChem6813031308、及び、OsapayandGoodman化学学会化学コミュニケーション誌JChemSocChemCommun15991600を参照のこと。いくつかの実施形態において、位置iと位置i7にある2つのグルタミン酸残基の間のα,ω-ジアミノアルカンテザー例えば、1,4-ジアミノプロパン、及び、1,5-ジアミノペンタンがGIPアゴニストペプチドのαヘリックスを安定化するために使用される。そのようなテザーは、ジアミノアルカンテザーの長さに応じて、9原子以上の長さの架橋を形成することになる。そのようなテザーで架橋されたペプチドを産生する適切な方法は当該技術分野において記述される。例えば、Phelanetalアメリカ化学会誌JAmChemSoc119455460を参照のこと。本開示のさらに別の実施形態において、ジスルフィド架橋はGIPアゴニストペプチドのαヘリックスの1ターン、又は、2ターンを架橋するために用いられる。あるいは、等配電子性大環状化という結果になる、1つの、又は、両方の硫黄原子がメチレン基によって置換される修飾型ジスルフィド架橋がGIPアゴニストペプチドのαヘリックスを安定化するために用いられる。ジスルフィド架橋、又は、硫黄ベースの環化によるペプチドを修飾する適切な方法は、例えば、Jacksonetalアメリカ化学会誌JAmChemSoc11393919392、及び、RudingerandJostエクスペリエンティア誌Experientia20570571に記載される。さらに別の実施形態において、GIPアゴニストペプチドのαヘリックスは、位置iと位置i4にある2つのヒスチジン残基、又は、ヒスチジンとシステインのアミノ酸対による金属原子の結合を介して安定化される。その金属原子は、例えば、RuIII、CuII、ZnII、又は、CdIIであり得る。金属結合ベースのαヘリックス安定化のそのような方法は当該技術分野において公知である。例えば、AndrewsandTabor四面体誌Tetrahedron551171111743Ghadirietalアメリカ化学会誌JAmChemSoc11216301632、及び、Ghadirietalアメリカ化学会誌JAmChemSoc11990639064を参照のこと。あるいは、GIPアゴニストペプチドのαヘリックスは、Daviesペプチド科学誌JPeptideSci9471501において概説されるペプチド環化の他の方法を通して安定化され得る。αヘリックスはアミド架橋、チオエーテル架橋、チオエステル架橋、尿素架橋、カルバメート架橋、スルホンアミド架橋などの形成を介して安定化され得る。例えば、チオエステル架橋はC末端とシステイン残基の側鎖の間に形成され得る。あるいは、チオエステルはチオールを有するアミノ酸システインとカルボン酸を有するアミノ酸例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸の側鎖を介して形成され得る。別の方法において、ジカルボン酸、例えば、スベリン酸オクタン二酸などのような架橋剤を、遊離アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、及び、その組合せのようなアミノ酸側鎖の2つの官能基の間に連結を導入することができる。ある実施形態に従って、GIPアゴニストペプチドのαヘリックスは位置iと位置i4に疎水性のアミノ酸を組み込むことを通して安定化される。例えば、iはチロシンでi4はバリン若しくはロイシンのどちらかであることができ、iはフェニルアラニンでi4はシステイン若しくはメチオニンあることができ、iはシステインでi4はメチオニンであることができ、又は、iはフェニルアラニンでi4はイソロイシンであることができる。本明細書における目的のため、上述のアミノ酸の対形成は、位置iの位置に示されるアミノ酸が代わって位置i4に位置することができるよう、一方、位置i4のアミノ酸が位置iに位置することができるように、逆転することができる。本開示の別の実施形態に従って、αヘリックスは、GIPアゴニストペプチドのC末端部分アミノ酸12~29の辺りにおける1つ以上のαヘリックス安定化アミノ酸のアミノ酸置換、又は、挿入のどちらかによる組み込みを通して安定化される。特定の実施形態において、αヘリックス安定化アミノ酸は、限定されないが、アミノイソ酪酸AIB、メチル基、エチル基、プロピル基、及び、n-ブチル基から選択される同じ、若しくは、異なる基で二置換されるアミノ酸、又は、シクロオクタン基、若しくは、シクロヘプタン基で二置換されるアミノ酸例えば、1-アミノシクロオクタン-1-カルボン酸のいずれかを含むα,α-二置換アミノ酸である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドの位置16、17、18、19、20、21、24、又は、29のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、又は、それ以上の位置がα,α-二置換アミノ酸で置換される。特定の実施形態において、位置16、20、21、及び、24の位置うちの1つ、2つ、3つ、又は、全部の位置がα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸で置換され、GIPアゴニストペプチドは、任意選択だが、意図的に導入される任意の分子内架橋を欠く。例えば、GIPアゴニストペプチドは分子内架橋、例えば、非共有結合による分子内架橋例えば、塩橋又は、共有結合による分子内架橋例えば、ラクタムが無い状態で位置16、又は、位置20のアミノイソ酪酸による置換を含むことができる。そのような分子内架橋を欠くペプチドは好都合なことに調製が容易である。いくつかの実施形態に従って、分子内架橋を欠くGIPアゴニストペプチドは、α,α-二置換アミノ酸、及び、GIPアゴニストペプチドのアミノ酸、例えば、GIPアゴニストペプチドの位置10、又は、位置40にあるアミノ酸の側鎖に共有結合で結合するアシル基、又は、アルキル基による1つ以上の置換を位置12~29のアミノ酸内に含む。特定の実施形態において、前記のアシル基、又は、アルキル基は天然のアミノ酸には本来備わっていない。ある態様において、前記のアシル基、又は、アルキル基は位置10にあるアミノ酸に本来備わっていない。そのような分子内架橋を欠くアシル化GIPアゴニストペプチド、又は、アルキル化GIPアゴニストペプチドは、アシル化されていない対応するペプチドと比較して、GLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体において増強された活性を示す。アシル基、又は、アルキル基とペプチドの位置10、又は、位置40にあるアミノ酸の側鎖の間にスペーサーを組み込むことにより、分子内架橋を欠くアシル化GIPアゴニストペプチドはGLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体における活性のさらなる増強を達成することができる。スペーサーが組み込まれる、又は、組み込まれないアシル化及びアルキル化は本明細書にさらに記載される。特定の実施形態において、アシル化GIPアゴニストペプチド、若しくは、アルキル化アゴニストペプチド、又は、その類似体はGLP-1受容体における活性を選択的に低下させる修飾をさらに含む。例えば、アシル化GIPアゴニストペプチド、若しくは、アルキル化アゴニストペプチド、又は、その類似体は、C末端αカルボン酸、位置27、又は、位置28にあるアミノ酸のC末端側のアミノ酸の欠質例えば、位置29にあるアミノ酸の欠質、位置28と位置29にあるアミノ酸の欠質、位置7にあるトレオニンの大脂肪族非極性アミノ酸、例えば、イソロイシンでの置換のうちの1つ、又は、1つの組合せを含む。いくつかの態様において、本開示のGIPアゴニストペプチドはグルカゴン受容体活性を選択的に低下させるアミノ酸修飾を含む。そのような修飾は本明細書においてさらに記載される。いくつかの実施形態において、位置16、又は、位置20がα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸で置換される。いくつかの実施形態において、位置20がα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸で置換される。ある実施形態において、位置20がα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸で置換され、そして、位置16が式IVのアミノ酸で置換される。[式中、nは1から16、又は、1から10、又は、1から7、又は、1から6、又は、2から6、又は、2、又は、3、又は、4、又は、5であり、R1とR2の各々はたがいに独立して水素、C1-C18アルキル基、C1-C18アルキルアルコール基、C1-C18アルキルアミノ基、C1-C18アルキルチオール基、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル基、C0-C4アルキルC2-C5ヘテロサイクリック基、C0-C4アルキルC6-C10アリルR7基、及び、C1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリル基からなる群より選択され、R7は水素又はヒドロキシル基であり、式IVのアミノ酸の側鎖は遊離アミノ基を含む。]特定の実施形態において、式IVのアミノ酸は2,3-ジアミノプロピオン酸DAP、2,4-ジアミノ酪酸DAB、オルニチン、リシン、又は、ホモリシンである。位置16の式IVのアミノ酸とα,α-二置換アミノ酸の組合せは好都合なことにグルカゴン受容体、GLP-1受容体、及び、GIP受容体の各々において向上した活性を提供する。いくつかの態様において、このペプチドは、グルカゴン受容体における活性を選択的に低下させるアミノ酸修飾、例えば、位置3にあるグルタミンのグルタミン酸での置換をさらに含む。アシル化、及び、アルキル化いくつかの実施形態に従って、本開示のGIPアゴニストペプチドはアシル基、又は、アルキル基、例えば、天然のアミノ酸には本来備わっていないアシル基、又は、アルキル基を含むために修飾される。アシル化、又は、アルキル化はGIPアゴニストペプチドの循環半減期を増加させることができる。アシル化、又は、アルキル化は好都合なことにグルカゴン受容体、及び/若しくは、GLP-1受容体において作用開始時期を遅らせることができ、並びに/又は、作用期間を延長することができ、並びに/又は、DPP-IVのようなプロテアーゼに対する抵抗性を改善することができ、並びに/又は、可溶性を改善することができる。GIPアゴニストペプチドのグルカゴン受容体、及び/又は、GLP-1受容体、及び/又は、GIP受容体における活性はアシル化の後も維持され得る。いくつかの実施形態において、アシル化GIPアゴニストペプチドの効力はアシル化されていないGIPアゴニストペプチドに匹敵する。別の実施形態において、アシル化GIPアゴニストペプチドの効力はアシル化されていないGIPアゴニストペプチドと比較して増大する。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドの位置10にあるアミノ酸に共有結合で結合するアシル基、又は、アルキル基を含むために修飾される。GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドの位置10のアミノ酸とアシル基、又は、アルキル基との間にスペーサーを含む。いくつかの実施形態において、アシル基は脂肪酸、又は、胆汁酸、又は、その塩、例えば、炭素数4から30の脂肪酸、炭素数8から24の脂肪酸、コール酸、炭素数4から30のアルキル基、炭素数8から24のアルキル基、又は、胆汁酸のステロイド部分を含むアルキル基である。前記スペーサーは、アシル基、又は、アルキル基を結合するために適切な反応基を有する任意の部分である。例示的な実施形態において、前記スペーサーはアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性二官能性スペーサー、又は、疎水性二官能性スペーサーを含む。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは、トリプトファン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、及び、mが1から6の任意の整数であり、nが2から12の任意の整数であるNH2CH2CH2OnCH2mCOOHを含むスペーサーからなる群より選択される。そのようなアシル化GIPアゴニストペプチド、又は、アルキル化GIPアゴニストペプチドは親水性部分、任意選択で、ポリエチレングリコールをさらに含む。前述のGIPアゴニストペプチドのいずれも、2つのアシル基、若しくは、2つのアルキル基、又は、その組合せを含むことができる。GIP活性及び、任意選択的にGLP-1活性、及び/又は、グルカゴン活性が増強されなくとも維持されるという条件で、位置1~29のいずれか、C末端伸長部内の位置、又は、N末端、若しくは、C末端アミノ酸を含むGIPアゴニストペプチド内の任意の位置においてアシル化を行うことができる。例えば、アミノ酸配列配列番号1に付加される任意のアミノ酸、例えば、N末端、又は、C末端においてアシル化を起こすことができる。非限定的な例として、GIPアゴニストペプチドの位置1、5、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は、50が挙げられる。アシル基はGIPアゴニストペプチドのアミノ酸に直接的に共有結合で結合されることができ、又は、GIPアゴニストペプチドのアミノ酸とアシル基の間に位置するスペーサーを介してGIPアゴニストペプチドのアミノ酸に間接的に共有結合で結合することができる。親水性部分が結合するのと同じアミノ酸の位置、又は、異なるアミノ酸の位置においてGIPアゴニストペプチドをアシル化することができる。非限定的な例として、位置10、又は、位置40でのアシル化、及び、GIPアゴニストペプチドのC末端部分内の1つ以上の位置、例えば、C末端伸長部内の位置24、28、若しくは、29、又は、C末端での例えば、C末端にシステインを付加することによるPEG化が挙げられる。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは配列番号1のGIPアゴニストペプチド、又は、その類似体のC末端に約1から約21の伸長部を含むために修飾され、そして、その伸長部のアミノ酸の少なくとも1つがアシル化、又は、アルキル化される。例えば、修飾型GIPアゴニストペプチドは配列番号1のGIPアゴニストペプチド、又は、その類似体の位置29のアミノ酸のC末端側に約1から約21アミノ酸の伸長部を含むことができる。あるいは、GIPアゴニストペプチド、又は、その類似体が1、又は、2アミノ酸だけ短縮されるとき、約1から約21アミノ酸の伸長部はそのGIPアゴニストペプチド、又は、その類似体の位置27、又は、位置28のアミノ酸のC末端側にあることができる。したがって、C末端伸長部内のアシル化されるアミノ酸、又は、アルキル化されるアミノ酸は、例えば、C末端が伸長したGIPアゴニストペプチドの位置28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は、50のアミノ酸のいずれかであり得る。いくつかの実施形態におけるC末端伸長部は配列番号3、又は、配列番号4のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列と配列番号3のC末端に本明細書に記載されるようにアシル化、又は、アルキル化される1個から11個の付加的なアミノ酸を含むC末端伸長部を包含する。特定の実施形態において、アシル化されるアミノ酸、又は、アルキルされる化アミノ酸はDab残基、オルニチン残基、リシン残基、又は、ホモリシン残基であり、C末端が伸長したGIPアゴニストペプチド、又は、その類似体の位置40に位置する。ある実施形態に従って、GIPアゴニストペプチドは、循環半減期を延長し、及び/又は、作用開始時期を遅らせ、及び/又は、作用期間を延長し、及び/又は、DPP-IVのようなプロテアーゼに対する抵抗性を改善することを目的として、エステル結合、チオエステル結合、又は、アミド結合を介してGIPアゴニストペプチドに結合するアシル基を含むために修飾される。本開示の特定の態様において、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドのアミノ酸側鎖のアミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を直接アシル化することにより修飾されてアシル基を含む。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはアミノ酸の側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を介して直接的にアシル化される。いくつかの実施形態において、アシル化は位置10、20、24、29、又は、40にある。この点で、アシル化GIPアゴニストペプチドは配列番号1のアミノ酸配列、又は、位置10、20、24、29、及び、40にあるアミノ酸の少なくとも1つが側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を含む任意のアミノ酸に修飾される本明細書に記載のアミノ酸修飾の1つ以上を含むそれの修飾型アミノ酸配列を包含することができる。本開示のいくつかの特定の実施形態において、GIPアゴニストペプチドの直接的なアシル化は位置10、又は、位置40にあるアミノ酸の側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を介して起きる。いくつかの実施形態において、側鎖にアミンを含むアミノ酸は、nが1から4の式Iのアミノ酸である。いくつかの例示的な実施形態において、式Iのアミノ酸はnが4のアミノ酸リシン、又は、nが3のアミノ酸オルニチンである。別の実施形態において、側鎖にヒドロキシル基を含むアミノ酸は、nが1から4の式IIのアミノ酸である。いくつかの例示的な実施形態において、式IIのアミノ酸はnが1のアミノ酸セリンである。さらに別の実施形態において、側鎖にチオール基を含むアミノ酸は、nが1から4の式IIIのアミノ酸である。いくつかの例示的な実施形態において、式IIのアミノ酸はnが1のアミノ酸システインである。さらに別の実施形態において、側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を含むアミノ酸は、式I、式II、又は、式IIIのアミノ酸のα炭素に結合する水素が第2の側鎖で置換されることを除いて、式I、式II、又は、式IIIと同じ構造を含む二置換アミノ酸である。本開示のある実施形態において、アシル化GIPアゴニストペプチドはペプチドとアシル基の間にスペーサーを含む。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、アシル基に共有結合で結合するスペーサーに共有結合で結合する。スペーサーが結合するアミノ酸は、スペーサーへの結合を可能にする部分を含む任意のアミノ酸例えば、α-一置換アミノ酸、又は、α-二置換アミノ酸であり得る。例えば、側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、カルボキシル基を含むアミノ酸例えば、リシン、オルニチン、セリン、アスパラギン酸、又は、グルタミン酸が適切である。この点で、アシル化GIPアゴニストペプチドは配列番号1のアミノ酸配列、又は、位置10、20、24、29、及び、40にあるアミノ酸の少なくとも1つが側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、カルボン酸基を含む任意のアミノ酸に修飾される本明細書に記載のアミノ酸修飾の1つ以上を含むそれの修飾型アミノ酸配列を包含することができる。いくつかの実施形態において、スペーサーは側鎖アミン、ヒドロキシル基、若しくは、チオール基を含むアミノ酸、又は、側鎖アミン、ヒドロキシル基、若しくは、チオール基を含むジペプチド、若しくは、トリペプチドである。スペーサーのアミン基を介してアシル化が起きるとき、アシル化はアミノ酸のα-アミン、又は、側鎖アミンを介して起こり得る。α-アミンがアシル化される例において、スペーサーアミノ酸は任意のアミノ酸であり得る。例えば、スペーサーアミノ酸は疎水性アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、6-アミノヘキサン酸、5-アミノ吉草酸、7-アミノヘプタン酸、及び、8-アミノオクタン酸であり得る。あるいは、スペーサーアミノ酸は酸性残基、例えば、アスパラギン酸、及び、グルタミン酸であり得る。スペーサーアミノ酸の側鎖がアシル化される例において、スペーサーアミノ酸は側鎖アミンを含むアミノ酸、例えば、式Iのアミノ酸例えば、リシン、又は、オルニチンである。この例において、GIPアゴニストペプチドがジアシル化されるように、スペーサーアミノ酸のα-アミンと側鎖アミンの両方がアシル化されることが可能である。本開示の実施形態はそのようなジアシル化分子を含む。アシル化がスペーサーのヒドロキシル基を介して起きるとき、アミノ酸、又は、ジペプチド、若しくは、トリペプチドのアミノ酸のうちの1つは式IIのアミノ酸であり得る。具体的で例示的な実施形態において、そのアミノ酸はセリンである。アシル化がスペーサーのチオール基を介して起きるとき、アミノ酸、又は、ジペプチド、若しくは、トリペプチドのアミノ酸のうちの1つは式IIIのアミノ酸であり得る。具体的で例示的な実施形態において、そのアミノ酸はシステインである。いくつかの実施形態において、スペーサーは親水性二官能性スペーサーである。ある実施形態において、親水性二官能性スペーサーは2つ以上の反応基、例えば、アミン基、ヒドロキシル基、チオール基、及び、カルボキシル基、又は、その任意の組合せを含む。ある実施形態において、親水性二官能性スペーサーはヒドロキシル基とカルボン酸基を含む。別の実施形態において、親水性二官能性スペーサーはアミン基とカルボン酸基を含む。別の実施形態において、親水性二官能性スペーサーはチオール基とカルボン酸基を含む。特定の実施形態において、スペーサーはアミノポリアルキルオキシカルボン酸基を含む。この点で、スペーサーは、例えば、mが1から6の任意の整数であり、nが2から12の任意の整数であるNH2CH2CH2OnCH2mCOOH、例えば、ペプチドインターナショナルPeptidesInternationalInc.Louisville、ケンタッキー州から市販されている8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸のようなものを含むことができる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは疎水性二官能性スペーサーである。疎水性二官能性スペーサーは当該技術分野において公知である。例えば、BioconjugateTechniquesGTHermansonを参照のこと。この文献は参照によりその全体が組み込まれる。ある実施形態において、疎水性二官能性スペーサーは2つ以上の反応基、例えば、アミン、ヒドロキシル基、チオール基、及び、カルボキシル基、又は、それらの任意の組合せを含む。ある実施形態において、疎水性二官能性スペーサーはヒドロキシル基とカルボン酸基を含む。別の実施形態において、疎水性二官能性スペーサーはアミン基とカルボン酸基を含む。別の実施形態において、疎水性二官能性スペーサーはチオール基とカルボン酸基を含む。カルボン酸基とヒドロキシル基、若しくは、チオール基を含む適切な疎水性二官能性スペーサーは当該技術分野において公知であり、例えば、8-ヒドロキシオクタン酸、及び、8-メルカプトオクタン酸を含む。いくつかの実施形態において、二官能性スペーサーはカルボン酸基の間に1~7炭素原子の非分枝メチレン基を含むジカルボン酸ではない。いくつかの実施形態において、二官能性スペーサーはカルボン酸基の間に1~7炭素原子の非分枝メチレン基を含むジカルボン酸である。特定の実施形態におけるスペーサー例えば、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性二官能性スペーサー、又は、疎水性二官能性スペーサーは3から10原子例えば、6から10原子、例えば、6、7、8、9、又は、10原子の長さである。より特定の実施形態において、スペーサーとアシル基の全長が14から28原子、例えば、約14原子、15原子、16原子、17原子、18原子、19原子、20原子、21原子、22原子、23原子、24原子、25原子、26原子、27原子、又は、28原子であるように、スペーサーは約3から10原子例えば、6から10原子の長さであり、アシル基は炭素数12から18の脂肪アシル基、例えば、炭素数14のアシル基、炭素数16のアシル基である。いくつかの実施形態において、スペーサーとアシル基の長さは17から28原子例えば、19から26原子、19から21原子である。ある前述の実施形態に従って、二官能性スペーサーは、3から10原子の長さのアミノ酸骨格を含む限定されないが、本明細書に記載されるアミノ酸のいずれかを含む合成アミノ酸、又は、天然アミノ酸例えば、6-アミノヘキサン酸、5-アミノ吉草酸、7-アミノヘプタン酸、及び、8-アミノオクタン酸であり得る。あるいは、スペーサーは3から10原子例えば、6から10原子の長さのペプチド骨格を持つジペプチド、又は、トリペプチドであり得る。ジペプチドスペーサー、又は、トリペプチドスペーサーの各アミノ酸はジペプチド、又は、トリペプチドのそれ以外のアミノ酸と同じ、又は、異なることができ、そして、例えば、天然アミノ酸アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシンのD異性体、若しくは、L異性体のいずれかを含み、又は、β-アラニンβ-Ala、N-α-メチル-アラニンMe-Ala、アミノ酪酸Abu、γ-アミノ酪酸γ-Abu、アミノヘキサン酸ε-Ahx、アミノイソ酪酸Aib、アミノメチルピロールカルボン酸、アミノピペリジンカルボン酸、アミノセリンAms、アミノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸、アルギニンN-メトキシ-N-メチルアミド、β-アスパラギン酸β-Asp、アゼチジンカルボン酸、3-2-ベンゾチアゾリルアラニン、α-tert-ブチルグリシン、2-アミノ-5-ウレイド-n-吉草酸シトルリン、Cit、β-シクロヘキシルアラニンCha、アセタミドメチル-システイン、ジアミノブタン酸Dab、ジアミノプロピオン酸Dpr、ジヒドロキシフェニルアラニンDOPA、ジメチルチアゾリジンDMTA、γ-グルタミン酸γ-Glu、ホモセリンHse、ヒドロキシプロリンHyp、イソロイシンN-メトキシ-N-メチルアミド、メチル-イソロイシンMeIle、イソニペコチン酸Isn、メチル-ロイシンMeLeu、メチル-リシン、ジメチル-リシン、トリメチル-リシン、メタノプロリン、メチオニン-スルホキシドMetO、メチオニン-スルホンMetO2、ノルロイシンNle、メチル-ノルロイシンMe-Nle、ノルバリンNva、オルニチンOrn、パラ-アミノ安息香酸PABA、ペニシラミンPen、メチルフェニルアラニンMePhe、4-クロロフェニルアラニンPhe4-Cl、4-フルオロフェニルアラニンPhe4-F、4-ニトロフェニルアラニンPhe4-NO2、4-シアノフェニルアラニンPhe4-CN、フェニルグリシンPhg、ピペリジニルアラニン、ピペリジニルグリシン、3,4-デヒドロプロリン、ピロリジニルアラニン、サルコシンSar、セレノシステインSec、O-ベンジル-ホスホセリン、4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸Sta、4-アミノ-5-シクロヘキシル-3-ヒドロキシペンタン酸ACHPA、4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンタン酸AHPPA、1,2,3,4,-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸Tic、テトラヒドロピラングリシン、チエニルアラニンThi、O-ベンジル-ホスホチロシン、O-ホスホチロシン、メトキシチロシン、エトキシチロシン、O-ビス-ジメチルアミノ-ホスホノ-チロシン、チロシン硫酸テトラブチルアミン、メチル-バリンMeVal、及び、アルキル化3-メルカプトプロピオン酸からなる群より選択される非天然アミノ酸の任意のD異性体、若しくは、L異性体を含む天然アミノ酸、並びに/又は、非天然アミノ酸からなる群よりジペプチドスペーサー、又は、トリペプチドスペーサーの各アミノ酸は独立して選択され得る。いくつかの実施形態において、スペーサーは全体的な負電荷、例えば、1つ、又は、2つの負に荷電したアミノ酸を、例えば、1つ、又は、2つの酸性残基を含む。いくつかの実施形態において、ジペプチドは、Aはグリシン、グルタミン、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、イソロイシン、ロイシン、バリン、フェニルアラニン、及び、プロリンからなる群より選択され、Bはリシン、ヒスチジン、トリプトファンからなる群より選択される、A-Bの一般的な構造を持つジペプチドのいずれでもない。いくつかの例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドの位置10、20、24、29、若しくは、40にあるアミノ酸の、又は、C末端アミノ酸におけるアミノ酸の側鎖に結合されるスペーサーのアミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基のアシル化により修飾されてアシル基を含む。さらにより特定の実施形態において、アシル基はGIPアゴニストペプチドの位置10、又は、位置40にあるアミノ酸に結合し、任意選択で、スペーサーとアシル基の長さは14から28原子である。いくつかの態様において、位置10、又は、位置40にあるアミノ酸は式Iのアミノ酸、例えば、リシン、又は、式Iに関連する二置換アミノ酸である。より特定の実施形態において、GIPアゴニストペプチドは分子内架橋、例えば、共有結合による分子内架橋を欠く。例えば、GIPアゴニストペプチドは、ペプチドのαヘリックスを安定化するために1つ以上のα,α-二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸を含むペプチドであり得る。本明細書において示されるように、位置40にあるアミノ酸の側鎖に共有結合で結合するアシル化スペーサーを含むそのようなペプチドはGIP受容体、GLP-1受容体、及び、グルカゴン受容体において増強された効力を示す。グルカゴン受容体における活性を選択的に低下させるアミノ酸修飾例えば、グルタミン酸の位置3のグルタミンによる置換をさらに含むことを除外して同じ構造を含むペプチドがさらに本明細書において企図される。アミン、ヒドロキシル基、及び、チオール基を介したペプチドアシル化の適切な方法は当該技術分野において公知である。例えば、アミンを介したアシル化の方法について実施例19、ヒドロキシル基を介したアシル化の方法についてMiller生化学生物物理研究コミュニケーションBiochemBiophysResCommun218377382、ShimohigashiandStammerペプチド及びタンパク質研究国際誌IntJPeptProteinRes195462、及び、チオール基を介したアシル化の方法についてPrevieroetal生化学及び生物物理会報BiochimBiophysActa263713、及び、SanandSilviusペプチド研究誌JPeptRes66169180、BioconjugateChemChemicalModificationsofProteinsHistoryandApplicationspages1212、Hashimotoetal医薬品研究誌PharmacueticalResSynthesisofPalmitoylDerivativesofInsulinandtheirBiologicalActivityVol6No2pp171176を参照のこと。アシル化GIPアゴニストペプチドのアシル基は任意のサイズ、例えば、任意の長さの炭素鎖であることができ、直鎖状、又は、分枝状であることができる。本開示のいくつかの特定の実施形態において、アシル基は炭素数4から30の脂肪酸である。例えば、アシル基は炭素数4の脂肪酸、炭素数6の脂肪酸、炭素数8の脂肪酸、炭素数10の脂肪酸、炭素数12の脂肪酸、炭素数14の脂肪酸、炭素数16の脂肪酸、炭素数18の脂肪酸、炭素数20の脂肪酸、炭素数22の脂肪酸、炭素数24の脂肪酸、炭素数26の脂肪酸、炭素数28の脂肪酸、又は、炭素数30の脂肪酸のいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、アシル基は炭素数8から20の脂肪酸、例えば、炭素数14の脂肪酸、又は、炭素数16の脂肪酸である。別の実施形態において、アシル基は胆汁酸である。胆汁酸は、限定されないが、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、及び、コレステロール酸を含む任意の適切な胆汁酸であり得る。本開示のいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIPアゴニストペプチドによる長鎖アルカンのアシル化により修飾されてアシル基を含む。特定の態様において、その長鎖アルカンは、GIPアゴニストペプチドのカルボキシル基と、又は、その活性化された形態と反応するアミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を含む例えば、オクタデシルアミン、テトラデカノール、及び、ヘキサデカンチオール。GIPアゴニストペプチドのカルボキシル基、又は、その活性化された形態はGIPアゴニストペプチドのアミノ酸例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸の側鎖の部分であることができ、又は、ペプチド骨格の部分であることができる。ある実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIPアゴニストペプチドに結合するスペーサーによる長鎖アルカンのアシル化により修飾されてアシル基を含む。特定の態様において、その長鎖アルカンは、スペーサーのカルボキシル基と、又は、その活性化された形態と反応するアミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を含む。カルボキシル基、又は、その活性化された形態を含む適切なスペーサーは本明細書に記載され、例えば、二官能性スペーサー、例えば、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性二官能性スペーサー、及び、疎水性二官能性スペーサーを含む。本明細書では、カルボキシル基の活性化された形態という用語は、Xは脱離基であり、RはGIPアゴニストペプチド、又は、スペーサーである一般式RC=OXを有するカルボキシル基を意味する。例えば、カルボキシル基の活性化された形態は、限定されないが、塩化アシル類、酸無水物類、及び、エステル類を含むことができる。いくつかの実施形態において、活性化されたカルボキシル基はN-ヒドロキシスクシンイミドエステルNHS脱離基を有するエステルである。長鎖アルカンがGIPアゴニストペプチド、又は、スペーサーによりアシル化される本開示のこれらの態様に関して、長鎖アルカンは任意のサイズであることができ、任意の長さの炭素鎖を含むことができる。長鎖アルカンは直鎖状、又は、分枝状であり得る。ある態様において、長鎖アルカンは炭素数4から30のアルカンである。例えば、長鎖アルカンは炭素数4のアルカン、炭素数6のアルカン、炭素数8のアルカン、炭素数10のアルカン、炭素数12のアルカン、炭素数14のアルカン、炭素数16のアルカン、炭素数18のアルカン、炭素数20のアルカン、炭素数22のアルカン、炭素数24のアルカン、炭素数26のアルカン、炭素数28のアルカン、又は、炭素数30のアルカンのいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、長鎖アルカンは炭素数8から20のアルカン、例えば、炭素数14のアルカン、炭素数16のアルカン、または、炭素数18のアルカンを含む。また、いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドのアミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基はコレステロール酸によりアシル化される。特定の実施形態において、GIPアゴニストペプチドは修飾されたシステインスペーサーを介してコレステロール酸に連結する。本明細書に記載されるアシル化GIPアゴニストペプチドは親水性部分を含むためにさらに修飾することができる。いくつかの特定の実施形態において、その親水性部分はポリエチレングリコールPEG鎖を含むことができる。親水性部分の組み込みは、本明細書に記載される方法のいずれかのような任意の適切な方法を通して達成することができる。この点で、アシル化GIPアゴニストペプチドは、位置10、20、24、29、及び、40にあるアミノ酸のうちの少なくとも1つがアシル基を含み、そして、位置16、17、21、24、29、若しくは、C末端伸長部内の位置である位置40にあるアミノ酸のうちの少なくとも1つ、又は、C末端アミノ酸がシステイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、若しくは、アセチルフェニルアラニンに修飾され、そして、そのアミノ酸の側鎖が親水性部分例えば、PEGと共有結合で結合する本明細書に記載の修飾のいずれかを含む配列番号1を包含することができる。いくつかの実施形態において、アシル基は位置10、又は、位置40に、任意選択的ではあるが、システイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、又は、アセチルフェニルアラニンを含むスペーサーを介して結合し、親水性部分は位置24のシステイン残基に組み込まれる。あるいは、アシル化GIPアゴニストペプチドは、同時にアシル化され、そして、修飾されて親水性部分を含むスペーサーを包含することができる。適切なスペーサーの非限定的な例として、システイン、アセチルシステイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、及び、アセチルフェニルアラニンからなる群より選択される1つ以上のアミノ酸を含むスペーサーが挙げられる。本開示の特定の態様において、アシル化GIPアゴニストペプチドは配列番号201~206、配列番号213~215、配列番号217~219、配列番号223~225、配列番号228~230、配列番号232~234、配列番号236~238、配列番号241~245、配列番号248、配列番号251、配列番号252、配列番号254、配列番号256、配列番号258、配列番号260、配列番号262、配列番号263、配列番号265、配列番号266、配列番号331、配列番号334-339、配列番号357、及び、配列番号358のいずれかのアミノ酸配列を含み、任意選択で、グルカゴン受容体における活性を選択的に低下させるアミノ酸修飾、例えば、位置3のグルタミンのグルタミン酸による置換をさらに含む。いくつかの実施形態に従って、GIPアゴニストペプチドは修飾されてアルキル基、例えば、アミノ酸に自然に生じることがないアルキル基例えば、天然のアミノ酸には本来備わらないアルキル基を含む。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、本開示のGIPアゴニストペプチドのアルキル化は、GIPアゴニストペプチドのアシル化と同じでなくても同様の作用を、例えば、循環半減期の延長、作用開始時期の遅滞、作用期間の延長、DPP-IVのようなプロテアーゼに対する抵抗性の改善、並びに、GLP-1受容体、GIP受容体、及び、グルカゴン受容体における効力の増大を達成すると考えられている。GIP活性及び、任意選択で、GLP-1活性、及び/又は、グルカゴン活性が増強されなくても保持されるという条件で、位置1~29のいずれか、C末端伸長部のある位置、又は、N末端、若しくは、C末端アミノ酸を含むGIPアゴニストペプチド内の任意の位置においてアルキル化を行うことができる。例えば、アミノ酸配列配列番号1に付加される任意のアミノ酸において、例えば、N末端、又は、C末端においてアルキル化を起こすことができる。非限定的な例として、位置1、5、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は、50の位置が挙げられる。アルキル基はGIPアゴニストペプチドのアミノ酸に直接的に共有結合で結合することができ、又は、GIPアゴニストペプチドのアミノ酸とアルキル基の間に位置するスペーサーを介してGIPアゴニストペプチドのアミノ酸に間接的に共有結合で結合することができる。GIPアゴニストペプチドは親水性部分が結合するのと同じアミノ酸の位置において、又は、異なるアミノ酸の位置においてアルキル化することができる。非限定的な例として、位置10、又は、位置40でのアルキル化とGIPアゴニストペプチドのC末端部分内の1つ以上の位置、例えば、C末端伸長部内の位置24、28、29、若しくは、40、又は、C末端での例えば、C末端のシステインを付加することによるPEG化が挙げられる。本開示の特定の態様において、GIPアゴニストペプチドはGIPアゴニストペプチドのアミノ酸側鎖のアミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を直接アルキル化することにより修飾されてアルキル基を含む。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはアミノ酸の側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を介して直接アルキル化される。いくつかの実施形態において、アルキル化は位置10、20、24、29、又は、40に存在する。この点で、アルキル化GIPアゴニストペプチドは配列番号1のアミノ酸配列、又は、位置10、20、24、29、及び、40にあるアミノ酸の少なくとも1つが側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を含む任意のアミノ酸に修飾される本明細書に記載のアミノ酸修飾の1つ以上を含むそれの修飾型アミノ酸配列を包含することができる。本開示のいくつかの特定の実施形態において、GIPアゴニストペプチドの直接的なアルキル化は位置10のアミノ酸の側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を介して起きる。いくつかの実施形態において、側鎖にアミンを含むアミノ酸は式Iのアミノ酸である。いくつかの例示的な実施形態において、式Iのアミノ酸はnが4のアミノ酸リシン、又は、nが3のアミノ酸オルニチンである。別の実施形態において、側鎖にヒドロキシル基を含むアミノ酸は式IIのアミノ酸である。いくつかの例示的な実施形態において、式IIのアミノ酸はnが1のアミノ酸セリンである。さらに別の実施形態において、側鎖にチオール基を含むアミノ酸は式IIIのアミノ酸である。いくつかの例示的な実施形態において、式IIIのアミノ酸はnが1のアミノ酸システインである。さらに別の実施形態において、側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、チオール基を含むアミノ酸は、式I、式II、又は、式IIIのアミノ酸のα炭素に結合する水素が第2の側鎖で置換されることを除いて、式I、式II、又は、式IIIと同じ構造を含む二置換アミノ酸である。本開示のある実施形態において、アルキル化GIPアゴニストペプチドはペプチドとアルキル基の間にスペーサーを含む。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、アルキル基に共有結合で結合するスペーサーに共有結合で結合する。いくつかの例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドの位置10、20、24、29、又は、40にあるアミノ酸の側鎖に結合するスペーサーのアミン、ヒドロキシル基、又はチオール基のアルキル化により修飾されてアルキル基を含む。スペーサーが結合するアミノ酸は、スペーサーへの結合を可能にする部分を含む任意のアミノ酸例えば、α-一置換アミノ酸、又は、α-二置換アミノ酸であり得る。例えば、側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、カルボキシル基を含むアミノ酸例えば、リシン、オルニチン、セリン、アスパラギン酸、又は、グルタミン酸が適切である。この点で、アルキル化GIPアゴニストペプチドは配列番号1のアミノ酸配列、又は、位置10、20、24、29、及び、40にあるアミノ酸の少なくとも1つが側鎖アミン、ヒドロキシル基、又は、カルボン酸基を含む任意のアミノ酸に修飾される本明細書に記載のアミノ酸修飾の1つ以上を含むそれの修飾型アミノ酸配列を包含することができる。いくつかの実施形態において、スペーサーは側鎖アミン、ヒドロキシル基、若しくは、チオール基を含むアミノ酸、又は、側鎖アミン、ヒドロキシル基、若しくは、チオール基を含むジペプチド、若しくは、トリペプチドである。スペーサーのアミン基を介してアルキル化が起きるとき、アルキル化はアミノ酸のα-アミン、又は、側鎖アミンを介して起こり得る。α-アミンがアルキル化される例において、スペーサーアミノ酸は任意のアミノ酸であり得る。例えば、スペーサーアミノ酸は疎水性アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、6-アミノヘキサン酸、5-アミノ吉草酸、7-アミノヘプタン酸、及び、8-アミノオクタン酸であり得る。あるいは、スペーサーアミノ酸は、アルキル化が酸性残基のα-アミンに起きるという条件で、酸性残基、例えば、アスパラギン酸、及び、グルタミン酸であり得る。スペーサーアミノ酸の側鎖がアルキル化される例において、スペーサーアミノ酸は側鎖アミンを含むアミノ酸、例えば、式Iのアミノ酸例えば、リシン、又は、オルニチンである。この例において、GIPアゴニストペプチドがジアルキル化されるように、スペーサーアミノ酸のα-アミンと側鎖アミンの両方がアルキル化されることが可能である。本開示の実施形態はそのようなジアルキル化分子を含む。アルキル化がスペーサーのヒドロキシル基を介して起きるとき、アミノ酸、又は、ジペプチド、若しくは、トリペプチドのアミノ酸のうちの1つは式IIのアミノ酸であり得る。具体的で例示的な実施形態において、そのアミノ酸はセリンである。アシル化がスペーサーのチオール基を介して起きるとき、アミノ酸、又は、ジペプチド、若しくは、トリペプチドのアミノ酸のうちの1つは式IIIのアミノ酸であり得る。具体的で例示的な実施形態において、そのアミノ酸はシステインである。いくつかの実施形態において、スペーサーは親水性二官能性スペーサーである。ある実施形態において、親水性二官能性スペーサーは2つ以上の反応基、例えば、アミン基、ヒドロキシル基、チオール基、及び、カルボキシル基、又は、その任意の組合せを含む。ある実施形態において、親水性二官能性スペーサーはヒドロキシル基とカルボン酸基を含む。別の実施形態において、親水性二官能性スペーサーはアミン基とカルボン酸基を含む。別の実施形態において、親水性二官能性スペーサーはチオール基とカルボン酸基を含む。特定の実施形態において、スペーサーはアミノポリアルキルオキシカルボン酸基を含む。この点で、スペーサーは、例えば、mが1から6の任意の整数であり、nが2から12の任意の整数であるNH2CH2CH2OnCH2mCOOH、例えば、ペプチドインターナショナルPeptidesInternationalInc.Louisville、ケンタッキー州から市販されている8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸のようなものを含むことができる。いくつかの実施形態において、前記スペーサーは疎水性二官能性スペーサーである。ある実施形態において、疎水性二官能性スペーサーは2つ以上の反応基、例えば、アミン基、ヒドロキシル基、チオール基、及び、カルボキシル基、又は、それらの任意の組合せを含む。ある実施形態において、疎水性二官能性スペーサーはヒドロキシル基とカルボン酸基を含む。別の実施形態において、疎水性二官能性スペーサーはアミン基とカルボン酸基を含む。別の実施形態において、疎水性二官能性スペーサーはチオール基とカルボン酸基を含む。カルボン酸基とヒドロキシル基、若しくは、チオール基を含む適切な疎水性二官能性スペーサーは当該技術分野において公知であり、例えば、8-ヒドロキシオクタン酸、及び、8-メルカプトオクタン酸を含む。特定の実施形態におけるスペーサー例えば、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性二官能性スペーサー、又は、疎水性二官能性スペーサーは3から10原子例えば、6から10原子、例えば、6、7、8、9、又は、10原子の長さである。より特定の実施形態において、スペーサーとアルキル基の全長が14から28原子、例えば、約14原子、15原子、16原子、17原子、18原子、19原子、20原子、21原子、22原子、23原子、24原子、25原子、26原子、27原子、又は、28原子であるように、スペーサーは約3から10原子例えば、6から10原子の長さであり、アルキル基は炭素数12から18の脂肪アシル基、例えば、炭素数14のアルキル基、炭素数16のアルキル基である。いくつかの実施形態において、スペーサーとアルキル基の長さは17から28原子例えば、19から26原子、19から21原子である。ある前述の実施形態に従って、二官能性スペーサーは、3から10原子の長さのアミノ酸骨格を含む合成アミノ酸、又は、非天然アミノ酸例えば、6-アミノヘキサンン酸、5-アミノ吉草酸、7-アミノヘプタン酸、及び、8-アミノオクタン酸であり得る。あるいは、スペーサーは3から10原子例えば、6から10原子の長さのペプチド骨格を持つジペプチド、又は、トリペプチドであり得る。ジペプチドスペーサー、又は、トリペプチドスペーサーは、例えば、本明細書において教示されるアミノ酸のいずれかを含む天然アミノ酸、及び/又は、非天然アミノ酸から構成され得る。いくつかの実施形態において、スペーサーは全体的な負電荷、例えば、1つ、又は、2つの負に荷電したアミノ酸を、例えば、1つ、又は、2つの酸性残基を含む。いくつかの実施形態において、ジペプチドは、アラニン-アラニン、βアラニン-βアラニン、ロイシン-ロイシン、プロリン-プロリン、γアミノ酪酸-γアミノ酪酸、及び、γグルタミン酸-γグルタミン酸からなる群より選択される。アミン、ヒドロキシル基、及び、チオール基を介したペプチドアルキル化の適切な方法は当該技術分野において公知である。例えば、Williamsonエーテル合成がGIPアゴニストペプチドのヒドロキシル基とアルキル基の間にエーテル結合を形成するために用いられ得る。また、前記ペプチドのハロゲン化アルキルとの求核置換反応の結果、エーテル結合、チオエーテル結合、又は、アミノ結合のいずれかが生じることができる。アルキル化GIPアゴニストペプチドのアルキル基は任意のサイズ、例えば、任意の長さの炭素鎖であることができ、直鎖状、又は、分枝状であることができる。本開示のいくつかの実施形態において、アルキル基は炭素数4から30のアルキル基である。例えば、アルキル基は炭素数4のアルキル基、炭素数6のアルキル基、炭素数8のアルキル基、炭素数10のアルキル基、炭素数12のアルキル基、炭素数14のアルキル基、炭素数16のアルキル基、炭素数18のアルキル基、炭素数20のアルキル基、炭素数22のアルキル基、炭素数24のアルキル基、炭素数26のアルキル基、炭素数28のアルキル基、又は、炭素数30のアルキル基のいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、アルキル基は炭素数8から20のアルキル基、例えば、炭素数14のアルキル基、又は、炭素数16のアルキル基である。いくつかの特定の実施形態において、アルキル基は胆汁酸、例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、及び、コレステロール酸のステロイド部分を含む。本開示のいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、求核置換に適した脱離基を含むGIPアゴニストペプチドと求核性長鎖アルカンを反応させることにより修飾されてアルキル基を含む。特定の態様において、その長鎖アルカンの求核基は、アミン基、ヒドロキシル基、又は、チオール基を含む例えば、オクタデシルアミン、テトラデカノール、及び、ヘキサデカンチオール。GIPアゴニストペプチドの脱離基はアミノ酸の側鎖の部分であることができ、又は、ペプチド骨格の部分であることができる。適切な脱離基には、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、ハロゲン類、及び、スルホン酸エステル類が挙げられる。ある実施形態において、GIPアゴニストペプチドに結合し、脱離基を含むスペーサーと求核性長鎖アルカンを反応させることによりGIPアゴニストペプチドは修飾されてアルキル基を含む。特定の態様において、長鎖アルカンはアミン基、ヒドロキシル基、チオール基を含む。ある実施形態において、脱離基を含むスペーサーは本明細書において考察される任意のスペーサー、例えば、適切な脱離基をさらに含むアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性二官能性スペーサー、及び、疎水性二官能性スペーサーであり得る。長鎖アルカンがGIPアゴニストペプチド、又は、スペーサーによりアルキル化される本開示のこれらの態様に関して、長鎖アルカンは任意のサイズであることができ、任意の長さの炭素鎖を含むことができる。長鎖アルカンは直鎖状、又は、分枝状であり得る。ある態様において、長鎖アルカンは炭素数4から30のアルカンである。例えば、長鎖アルカンは炭素数4のアルカン、炭素数6のアルカン、炭素数8のアルカン、炭素数10のアルカン、炭素数12のアルカン、炭素数14のアルカン、炭素数16のアルカン、炭素数18のアルカン、炭素数20のアルカン、炭素数22のアルカン、炭素数24のアルカン、炭素数26のアルカン、炭素数28のアルカン、又は、炭素数30のアルカンのいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、長鎖アルカンは炭素数8から20のアルカン、例えば、炭素数14のアルカン、炭素数16のアルカン、又は、炭素数18のアルカンを含む。また、いくつかの実施形態において、アルキル化はGIPアゴニストペプチドとコレステロール部分の間に起こり得る。例えば、コレステロールのヒドロキシル基は長鎖アルカン上の脱離基を置換することができ、コレステロール-GIPアゴニストペプチド産物を形成する。本明細書に記載されるアルキル化GIPアゴニストペプチドは親水性部分を含むためにさらに修飾することができる。いくつかの特定の実施形態において、その親水性部分はポリエチレングリコールPEGを含むことができる。親水性部分の組み込みは、本明細書に記載される方法のいずれかのような任意の適切な方法を通して達成することができる。この点で、アルキル化GIPアゴニストペプチドは配列番号1、又は、位置10、20、24、29、及び、40にあるアミノ酸のうちの少なくとも1つがアルキル基を含み、そして、位置16、17、21、24、29、及び、C末端伸長部内の位置である位置40にあるアミノ酸のうちの少なくとも1つ、若しくは、C末端アミノ酸がシステイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、又は、アセチルフェニルアラニンに修飾され、そして、そのアミノ酸の側鎖が親水性部分例えば、PEGと共有結合で結合する本明細書に記載されるアミノ酸修飾の1つ以上を含む配列番号1の修飾型アミノ酸配列を包含することができる。いくつかの実施形態において、アルキル基は位置10、又は、位置40に、任意選択で、システイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、又は、アセチルフェニルアラニンを含むスペーサーを介して結合し、親水性部分は位置24のシステイン残基に組み込まれる。あるいは、アルキル化GIPアゴニストペプチドは、アルキル化され、そして、修飾されて親水性部分を含むスペーサーを包含することができる。適切なスペーサーの非限定的な例として、システイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、及び、アセチルフェニルアラニンからなる群より選択される1つ以上のアミノ酸を含むスペーサーが挙げられる。DPP-IVに対する抵抗性を改善する修飾本開示のいくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、ジペプチジルペプチダーゼIVDPPIVによる切断に対するそのペプチドの抵抗性を増大させる1番、及び/又は、位置2の位置における1つ、又は、2つの修飾を含む。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドの位置2のアミノ酸はD-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、又は、アミノイソ酪酸AIBのうちの1つにより置換される。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドの位置1にあるアミノ酸はD-ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジン、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、又は、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIAのうちの1つにより置換される。いくつかの態様において、DPPIVに対する抵抗性を増大させるアミノ酸修飾を含むGIPアゴニストペプチドは分子内架橋、又は、α,α-二置換アミノ酸を含み、そして、任意選択で、例えば、位置3のグルタミンのグルタミン酸による置換のようなグルカゴン受容体における活性を選択的に低下させるアミノ酸修飾を含む。分解を低減させる修飾例示的な実施形態において、本開示のGIPアゴニストペプチドのいずれかは、配列番号1の位置15、及び/又は、位置16のアミノ酸を修飾することによりさらに修飾されてペプチドの安定性を改善することができ、時間経過によるペプチドの分解、特に、酸性緩衝液、又は、アルカリ性緩衝液における分解が低下する。そのような修飾は位置15のアスパラギンと位置16のセリン間の結合の切断を低減させる。例示的な実施形態において、位置15におけるアミノ酸修飾は欠質、又は、アスパラギン酸のグルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸、又は、ホモシステイン酸による置換である。別の例示的な実施形態において、位置16におけるアミノ酸修飾は欠質、又は、セリンのトレオニン、若しくは、アミノイソ酪酸による置換である。別の、又は、追加の実施形態において、位置16のセリンはグルタミン酸、若しくは、4原子の長さの側鎖を持つ負に荷電した別のアミノ酸により置換され、又は、代わりにグルタミン、ホモグルタミン酸、若しくは、ホモシステイン酸のいずれか1つにより置換される。そのような修飾は、pH5.5から8の範囲で分解、又は、切断を低減させることができ、例えば、25°Cで24時間保温した後、元々のペプチドの少なくとも75、80、90、95、96、97、98、又は、99、100までを保持する。そのような修飾は位置15のアスパラギン酸と位置16のセリンの間のペプチド結合の切断を低減させる。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはペプチドの酸化分解を防ぐ修飾を含む。いくつかの態様において、天然グルカゴンペプチドの位置27のメチオニンは、例えば、欠質、又は、置換により修飾される。いくつかの実施形態において、位置27のメチオニンはロイシン、イソロイシン、又は、ノルロイシンによって置換される。いくつかの特定の実施形態において、位置27のメチオニンはロイシン、又は、ノルロイシンによって置換される。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはグルタミンの脱アミド化による分解を低減させる1つ以上の修飾を含む。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドの位置20、及び/又は、位置24のグルタミンは、例えば、欠質、又は、置換により修飾される。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドの位置20、及び/又は、位置24のグルタミンはセリン、トレオニン、アラニン、又は、アミノイソ酪酸により置換される。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドの位置20、及び/又は、位置24のグルタミンはリシン、アルギニン、オルニチン、又は、シトルリンにより置換される。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、環状スクシンイミド中間物を形成し、引き続いてイソアスパラギン酸へ異性化するアスパラギン酸の脱水による分解を低減させるアミノ酸修飾を含む。したがって、いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドの位置21にあるアスパラギン酸は、例えば、欠質、又は、置換により修飾される。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドの位置21にあるアスパラギン酸はグルタミン酸、ホモグルタミン酸、又は、ホモシステイン酸により置換される。いくつかの特定の実施形態において、位置21はグルタミン酸により置換される。可溶性を高める修飾別の実施形態において、GIPアゴニストペプチドのいずれの可溶性も、そのペプチドのC末端部分に、好ましくは、配列番号1の位置27の位置に対してC末端側にある位置に荷電アミノ酸を導入する1つ以上のアミノ酸置換、及び/又は、アミノ酸付加により改善される。任意選択で、1つ、2つ、又は、3つの荷電アミノ酸がC末端部分、好ましくは、位置27の位置に対してC末端側の部分に導入される。本開示のいくつかの実施形態において、位置28、及び/若しくは、位置29の天然アミノ酸は1つ、又は、2つの荷電アミノ酸により置換され、並びに/又は、さらなる実施形態において、1つから3つの荷電アミノ酸がまたGIPアゴニストペプチドのC末端に付加される。例示的な実施形態において、前記荷電アミノ酸の1つ、2つ、又は、全てが負に荷電したアミノ酸、又は、酸性アミノ酸である。いくつかの実施形態において、負に荷電したアミノ酸、又は、酸性アミノ酸はアスパラギン酸、又は、グルタミン酸である。別の実施形態において、前記荷電アミノ酸の1つ、2つ、又は、全てが正に荷電される。そのような修飾は可溶性を高め、例えば、25°Cで24時間保温した後に測定すると、5.5と8の間のpH、例えば、pH7で天然グルカゴンと比較して、少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍、又は、それ以上の可溶性をもたらす。親水性部分の付加もまたGIPアゴニストペプチドの可溶性を高めることができる。親水性部分とペプチドへのその結合は本明細書においてさらに記載される。複合体を参照のこと。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドは親水性部分、例えば、ポリエチレングリコールをGIPアゴニストペプチドの位置16、17、20、21、24、又は、29の位置に、C末端伸長部内に、及び/又は、そのペプチドのC末端アミノ酸に結合する。そのような修飾はまた、作用期間、又は、ペプチドの循環半減期を増加させる。その他の修飾GIPアゴニストペプチドがGIP活性及び、任意選択で、GLP-1活性、及び/又は、グルカゴン活性を保持することをなお可能にするさらなる修飾、例えば、保存的置換がGIPアゴニストペプチドになされ得る。例示的な修飾として、限定されないが、次のものが挙げられる。実質的に活性に影響を与えない非保存的、若しくは、保存的置換、付加、又は、欠質、例えば、位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、若しくは、29のうちの1つ以上における保存的置換、これらの1つ以上のアラニンによる置換、位置27、28、若しくは、29の内の1つ以上でのアミノ酸欠質、又は、C末端カルボン酸基の代わりのC末端アミド、若しくは、エステルと任意選択的に組み合わされる位置29のアミノ酸の欠質、位置12のリシンのアルギニンによる置換、位置10のチロシンのバリン、若しくは、フェニルアラニンによる置換PEG化の後の活性の保持は、C末端へのGPSSGAPPPS配列番号3の付加によりもたらされる。いくつかの実施形態において、位置18がアラニン、セリン、又は、トレオニンからなる群より選択されるアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態において、位置20のアミノ酸がセリン、トレオニン、リシン、アルギニン、オルニチン、シトルリン、又は、アミノイソ酪酸で置換される。いくつかの実施形態において、位置21がグルタミン酸、ホモグルタミン酸、又は、ホモシステイン酸で置換される。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは位置16、17、18、20、21、23、24、27、28、及び、29から選択される1個から10個のアミノ酸修飾を含む。例示的な実施形態において、その修飾は位置17のグルタミン、位置18のアラニン、位置21のグルタミン酸、位置23のイソロイシン、位置24のアラニン、位置27のバリン、及び、位置29のグリシンからなる群より選択される1つ以上のアミノ酸置換である。いくつかの実施形態において、17~26番の位置から選択される1個から5個のアミノ酸がもとのペプチドと異なる。別の実施形態において、位置17~24の位置から選択される1個から5個のアミノ酸がもとのペプチドと異なる。さらに別の実施形態において、その修飾は位置17のグルタミン、位置18のアラニン、2位置1のグルタミン酸、位置23のイソロイシン、位置24のアラニンである。いくつかの実施形態において、1つ以上のアミノ酸がGIPアゴニストペプチドのカルボキシ末端に付加される。そのアミノ酸は20個の一般的なアミノ酸のうちの1つから典型的に選択され、そして、いくつかの実施形態において、そのアミノ酸は天然アミノ酸のカルボン酸基の代わりにアミド基を有する。例示的な実施形態において、付加されたアミノ酸はグルタミン酸、及び、アスパラギン酸、及び、グリシンからなる群より選択される。活性を失わせることがないその他の修飾は位置10のトリプトファン、又は、位置20のアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されるGIPアゴニストペプチドは1アミノ酸、又は、2アミノ酸のC末端短縮により修飾されるが、それでもグルカゴン受容体、GLP-1受容体、及び/又は、GIP受容体において同様の活性と効力を保持する。この点で、位置29、及び/又は、位置28のアミノ酸が欠質することができる。グルカゴンアンタゴニストペプチドの活性グルカゴン受容体拮抗作用本開示のいくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの最大反応の少なくとも約60の阻害を示す。代表的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの最大反応の少なくとも約65、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95、または少なくとも約100の阻害を示す。したがって、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体と結合して、グルカゴン活性を阻害するかグルカゴン機能を防止する。本開示のいくつかの態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対してマイクロモル範囲のIC50値を有する。代表的な実施形態では、グルカゴン受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50は、1000μM未満、900μM未満、800μM未満、700μM未満、600μM未満、500μM未満、400μM未満、300μM未満、200μM未満、である。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50は約100μM以下であり、例えば、約75μM以下、約50μM以下、約25μM以下、約10μM以下、約8μM以下、約6μM以下、約5μM以下、約4μM以下、約3μM以下、約2μM以下、または約1μM以下である。本開示のいくつかの態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対してナノモル範囲のIC50値を有する。代表的な実施形態では、グルカゴン受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50は、1000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、である。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50は約100nM以下であり、例えば、約75nM以下、約50nM以下、約25nM以下、約10nM以下、約8nM以下、約6nM以下、約5nM以下、約4nM以下、約3nM以下、約2nM以下、または約1nM以下である。いくつかの態様において、グルカゴン受容体に対するグルカゴンアンタゴニストのIC50は、0.1nMと500nMの間にある。いくつかの態様において、IC50は約0.1nMまたは約500nMである。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体活性に対して、ピコモル範囲のIC値を示す。代表的な実施形態では、グルカゴン受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50は、1000pM未満、900pM未満、800pM未満、700pM未満、600pM未満、500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、である。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50は約100pM以下であり、例えば、約75pM以下、約50pM以下、約25pM以下、約10pM以下、約8pM以下、約6pM以下、約5pM以下、約4pM以下、約3pM以下、約2pM以下、または約1pM以下である。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、約1μMの濃度において、グルカゴンがグルカゴン受容体に対して達成する最大アゴニスト活性の約20以下を示す、グルカゴンアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、約1μMの濃度で存在するとき、グルカゴン受容体に対してグルカゴンが達成する最大アゴニスト活性の約15以下、約10以下、約5以下、約1以下、または約0を示すグルカゴンアンタゴニストである。いくつかの態様では、グルカゴンアンタゴニストペプチドはグルカゴン受容体に対して完全アンタゴニストであり、他のいくつかの態様では、グルカゴンアンタゴニストペプチドはグルカゴン受容体に対して部分アンタゴニストである。本明細書で使用する完全アンタゴニストは、受容体と結合して、拮抗の対象である受容体に対してアゴニスト活性をまったく示さないアンタゴニストを意味する。本明細書で使用する部分アンタゴニストは、部分アゴニストと同義である。部分アゴニストとは、受容体に対して完全アゴニストより少量のアゴニスト活性を示す化合物である。しかし、部分アゴニストは受容体を占有して完全アゴニストの結合を妨げるので、アンタゴニストの働きをする。これにより、完全アゴニストがすべての受容体と結合する場合の受容体活性レベルと比べて、受容体活性の正味のレベルは減少する。本開示のいくつかの態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、1つの受容体でのみ活性アゴニストまたはアンタゴニストを示す。したがって、いくつかの態様におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、純粋なグルカゴンアンタゴニストであり、グルカゴン受容体、または、例えばGLP-1受容体、GIP受容体を含む他の受容体に対して、いかなる検出される刺激も発生しない。このことは、実施例2に記述するように、検証済みインビトロモデルアッセイを使用したcAMP産生で測定される。例えば、純粋なグルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン受容体に対してグルカゴンが達成する最大アゴニスト活性の約5未満例えば約4未満、約3未満、約2未満、約1未満、約0を示し、GLP-1受容体に対してGLP-1が達成する最大アゴニスト活性の約5未満例えば約4未満、約3未満、約2未満、約1未満、約0を示し、かつ/または、GIP受容体に対してGIPが達成する最大アゴニスト活性の約5未満例えば約4未満、約3未満、約2未満、約1未満、約0を示す。本開示の他のいくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、1つより多くの受容体で活性アゴニストまたはアンタゴニストを示す。このような実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、別の受容体にと比較したある受容体に対する選択性を失っている。例えば、いくつかの実施形態におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体のアンタゴニストであり、別の受容体、例えばGLP-1受容体および/またはGIP受容体に対しては、アンタゴニストまたはアゴニストである。いくつかの実施形態におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、このペプチドがグルカゴン受容体に対するアンタゴニスト活性と、別の受容体、例えばGLP-1受容体やGIP受容体に対するアゴニスト活性を示す限りにおいて、混合性の特性を示す。例を挙げると、いくつかの態様におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対するアンタゴニスト活性と、GLP-1受容体に対するアゴニスト活性の両方を示すグルカゴン受容体アンタゴニスト/GLP-1受容体アゴニスト。いくつかの態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対する本明細書に記載のIC50値のいずれかを有し、GLP-1受容体に対する本明細書に記載のEC50値のいずれかを有する。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体にする対するグルカゴンアンタゴニストのIC50は、GLP-1受容体に対するEC50と比べて、約50倍以下、約40倍以下、約30倍以下、または約20倍以下の差があるより高いか低い。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50を、GLP-1受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのEC50で割った比率は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、または約5未満、かつ1以上である。いくつかの実施形態では、GLP-1受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのEC50を、グルカゴン受容体に対するグルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50で割った比率は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、または約5未満、かつ1以上である。複合体の活性いくつかの実施形態では、本明細書に記述するグルカゴンアンタゴニストペプチドは、上記のように、グルカゴン受容体に対する阻害活性および/またはGLP-1受容体に対するアゴニスト活性を示し、かつ、グルカゴンアンタゴニストペプチドが複合体の一部であるときには例えば、異種部分例えばポリエチレングリコール等の親水性部分と結合しているとき、このグルカゴンアンタゴニストペプチドは、複合体の一部でないときよりも低い活性を示すつまり、阻害効力が低い、すなわちIC50が高い。いくつかの態様において、複合体の一部でないときのグルカゴンアンタゴニストペプチドは、複合体の一部となっているときのグルカゴンアンタゴニストペプチドと比べて、グルカゴン受容体に対する約10倍以上の阻害効力を示す。いくつかの態様において、複合体化していないときのグルカゴンアンタゴニストペプチドは、複合体化しているときのグルカゴンアンタゴニストペプチドと比べて、グルカゴン受容体に対する約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約100倍、あるいはそれ以上の阻害効力を示す。グルカゴンアンタゴニストペプチドの構造本開示のいくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、指示された受容体に対して上記活性効力またはEC50のいずれかを示すグルカゴンアンタゴニストであり、構造的には天然ヒトグルカゴン配列番号1に類似しており、例えば、天然ヒトグルカゴンの類似体またはグルカゴン類似体である。グルカゴン受容体アンタゴニスト活性を示すこうしたグルカゴン類似体は、当該技術分野では公知である。例えば、天然ヒトグルカゴンアミノ酸配列の1つ以上のアミノ酸が欠失するか置換されたグルカゴンアンタゴニストには、[desHis1][Glu9]-グルカゴンアミドUnsonら,1989Peptides10,1171;Postら,1993Proc.Natl.Acad.Sci.USA90,1662,desHis1,Phe6[Glu9]-グルカゴンアミドAzizhら,1995Bioorg.Med.Chem.Lett.16,1849、およびNle9,Ala11,16-グルカゴンアミドUnsonら1994J.Biol.Chem.26917,12548が含まれる。他の類似体には、グルカゴン配列の4番の位置AhnJMら2001J.Pept.Res.582:151-8,位置1Dharanipragada,R.ら1993Int.J.Pept.Res.421:68-77、ならびに位置4、5、12、17、および18GysinBら1986.Biochemistry.2525:8278-84に置換のあるものが含まれる。さらに、天然ヒトグルカゴンと構造が似たグルカゴンアンタゴニストは、国際特許出願公開第WO2009/058662号およびWO2009/058734号、ならびに米国特許出願第60/983,783号;第60/983,766号;および第61/090,441号にも記述されている。これらの内容は、参照によりその全部が組み込まれる。よって、いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴン配列番号1の類似体であり、配列番号1に基づくアミノ酸配列を含むが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個、場合によって16個以上例えば17、18、19、20、21、22、23、24、25個等のアミノ酸修飾で修飾されている。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴン配列配列番号1に対するアミノ酸修飾を計1個、最大2個、最大3個、最大4個、最大5個、最大6個、最大7個、最大8個、最大9個、または最大10個含む。いくつかの実施形態では、これらの修飾は、本明細書に記述する修飾のいずれかである。例えば、N末端での短縮、デプシペプチドの形成、位置9での置換、アシル化、アルキル化、PEG化、C末端での短縮、位置1、位2、3、7、10、12、15、16、17、18、19、20、21、23番、24、27、28、および29の1つ以上でのアミノ酸の置換等である。いくつかの実施形態では、本開示のグルカゴンアンタゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴンのアミノ酸配列配列番号1と少なくとも25の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1との配列同一性が少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、または90超であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、上記の配列同一性値を有するグルカゴンアンタゴニストペプチドのアミノ酸配列は、グルカゴンアンタゴニストペプチドの全長アミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、上記の配列同一性値を有するグルカゴンアンタゴニストペプチドのアミノ酸配列は、グルカゴンアンタゴニストペプチドのアミノ酸配列の一部分のみである。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1の少なくとも5つの連続したアミノ酸例えば、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10のアミノ酸の基準アミノ酸配列の、約A以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。ここで、この基準アミノ酸配列は、配列番号1の位置Cのアミノ酸で始まり、配列番号1の位置Dのアミノ酸で終わり、Aは25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99であり、Cは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28であり、Dは5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29である。前述のパラメーターのあらゆる可能な組み合わせが想定されている。例えば、Aは90であり、CとDは1と27である、または6と27である、または8と27である、または10と27である、または12と27である、または16と27である等が含まれるが、これらに限定されない。天然ヒトグルカゴン配列番号1の類似体である本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドは、任意の数のアミノ酸のペプチド骨格を含むことができる。すなわち、任意のペプチド長にできる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドは、配列番号1と同じ長さである。すなわち、アミノ酸29個の長さである。いくつかの実施形態では、GIPアゴニストペプチドの長さはアミノ酸29個より長い。例えば、GIPアゴニストペプチドは、後で詳述するように、アミノ酸1~21個のC末端伸長部を含む。したがって、いくつかの実施形態におけるGIPアゴニストペプチドの長さは、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50個のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、GIPアゴニストペプチドの長さは、別のペプチドとの融合のため、アミノ酸29個より長く、例えばアミノ酸50個より長い例えば、アミノ酸の個数が少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約100、少なくとも約150、少なくとも約200、少なくとも約250、少なくとも約300、少なくとも約350、少なくとも約400、少なくとも約450、または少なくとも約500の長さである。他のいくつかの実施形態では、GIPアゴニストペプチドの長さはアミノ酸29個未満であり、例えば、アミノ酸の個数が28、27、26、25、24、23の長さである。上記に従い、いくつかの態様において、本開示のグルカゴンアンタゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴン配列番号1の類似体であり、配列番号1に対する1つ以上のアミノ酸修飾を含む。これらのアミノ酸修飾は、グルカゴン活性を低減または破壊し、GLP-1活性またはGIP活性を増加または増強し、例えばペプチドの分解を低減するなどして安定性を増強し例えばDPP-IVプロテアーゼに対する耐性を向上させ、溶解度を増強し、半減期を増加し、作用開始を遅らせ、GIP受容体、グルカゴン受容体、もしくはGLP-1受容体に対する作用の持続時間を延長させ、または、これらのいずれかの組み合わせを行う。このようなアミノ酸修飾については、他の修飾に加えて、本明細書でさらに説明する。グルカゴンアンタゴニストペプチドの代表的な実施形態通常の状況下では、天然ヒトグルカゴンは、人体のグルカゴン受容体を活性化する。本明細書では、天然ヒトグルカゴンのアミノ酸配列配列番号1の修飾を説明する。こうした修飾により、このホルモンが変質して、グルカゴン受容体に拮抗作用を及ぼす例えば、受容体に結合はするが、下流のシグナル伝達を活性化させない。本開示のいくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴンの配列配列番号1に基づくアミノ酸配列を含むが、N末端から最初の2~5個のアミノ酸残基が欠失し、天然タンパク質配列番号1の位置9のアスパラギン酸がグルタミン酸、ホモグルタミン酸、β-ホモグルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体、または以下の構造を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体:[式中、X5はC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、またはC2-C4アルキニルである]で置換されることにより、アミノ酸配列が修飾される。特定の態様において、グルカゴンアンタゴニスト活性を示し、かつN末端からの2~5個のアミノ酸残基の欠失と、天然グルカゴンの位置9のアスパラギン酸の置換を含むグルカゴンアンタゴニストペプチドは、さらに、最大3個のアミノ酸修飾により修飾される。例えば、いくつかの態様におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、1つ、2つ、または3つの保存的アミノ酸修飾を含む。これに代替または追加して、いくつかの態様におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、以下からなる群より選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾を含む。A.グルカゴンアンタゴニストの位置10、20、および24配列番号1のアミノ酸番号付けによるの1つまたは2つのアミノ酸、またはN末端もしくはC末端のアミノ酸が、アシル基またはアルキル基にエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される;B.グルカゴンアンタゴニストの位置16、17、20、21、および24の位置配列番号1のアミノ酸番号付けによるの1つまたは2つのアミノ酸、またはN末端もしくはC末端のアミノ酸が、システイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチルフェニルアラニンAc-Pheからなる群より選ばれるアミノ酸で置換されるここで、この群のアミノ酸は親水性部分と共有結合している;C.親水性部分と共有結合しているアミノ酸が、グルカゴンアンタゴニストのN末端またはC末端に付加する;D.位置15配列番号1のアミノ酸番号付けによるのアスパラギン酸が、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;E.位置16配列番号1のアミノ酸番号付けによるのセリンが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;F.配列番号1のアミノ酸番号付けによる位置16、20、21、および24の1つ以上の位置がAIBで置換される;G.配列番号1のアミノ酸番号付けによる位置29のアミノ酸または位置28と位置29のアミノ酸が欠失する;H.位置28のアスパラギンと位置29配列番号1のアミノ酸番号付けによるのトレオニンのいずれか一方または両方が、荷電アミノ酸で置換される;および/または、1~2個の荷電アミノ酸が配列番号1のC末端に付加する;I.位置27配列番号1の番号付けによるのメチオニンが、ロイシンまたはノルロイシンで置換される;J.配列番号1119~1121および1153のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチドが、配列番号1のC末端に付加するここで、位置29配列番号1の番号付けによるのトレオニンはトレオニンまたはグリシンである;およびK.C末端カルボン酸基がアミドまたはエステルに置き換わる。本開示の特定の態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、上記A、B、もしくはCのアミノ酸修飾、またはこれらの組み合わせを含む。さらに別の特定の実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、アミノ酸修飾A、B、および/またはCに加えて、上記D~Kのいずれかのアミノ酸修飾またはこれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴンのアミノ酸配列を含むが、この場合、最初の5個のアミノ酸がN末端から欠失し、残りのN末端α-アミノ基はヒドロキシル基で置換される。これらの実施形態のN末端残基は、フェニル乳酸PLAである。最初のアミノ酸5個がN末端から欠失し、残りのN末端アミノ基がヒドロキシル基で置換される、本開示のいくつかの態様では、位置4天然グルカゴンの位置9のアスパラギン酸残基を、以下の一般構造:[式中、X6はC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、またはC2-C3アルキニルである]で置換することにより、位置9の位置配列番号1の番号付けによるのアミノ酸を修飾する。いくつかの実施形態では、XはC1-C3アルキルであり、他のいくつかの実施形態では、XはC2アルキルである。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは配列番号1を含むが、最初のアミノ酸5個はN末端から欠失し、4番の位置天然グルカゴンの位置9のアスパラギン酸残基はシステイン酸またはホモシステイン酸で置換される。しかし、PLAがN末端残基である実施形態では、位置9配列番号1の番号付けによるの置換は任意とみなされる。なぜなら、位置9の修飾はグルカゴン受容体でのアンタゴニスト活性に不要だからである。本開示のいくつかの態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは配列番号1を含み、この配列の最初のアミノ酸5個はN末端から欠失し、配列番号1の6番目の残基グルカゴンアンタゴニストペプチドの1番目のアミノ酸は、PLAまたは他のフェニルアラニン類似体、例えば、3,4-2F-フェニルアラニン3,4-2F-Phe、2-ナフチルアラニン2-Nal、N-アシルフェニルアラニンAc-Phe、α-メチルヒドロケイ皮酸MCA、ベンジルマロン酸BMAである。しかし、国際公開第2009/058662号に示されているように、位置6配列番号1の番号付けによるをPLAで置換すると、より効力の高いグルカゴンアンタゴニストが得られる。本開示のいくつかの態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは一般構造A-B-Cを含む。ここで、Aは、以下からなる群より選ばれる:iフェニル乳酸PLA;iiPLAのオキシ誘導体;iiiアミノ酸2~6個のペプチドであって、このうちの連続した2個のアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合しているペプチド。Bは、配列番号1のi~26のアミノ酸を表しここでiは3、4、5、6、または7である、任意で、以下からなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾を含む:iv位置9配列番号1のアミノ酸番号付けによるのアスパラギン酸が、グルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β-ホモグルタミン酸、または以下の構造:[式中、X5はC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、またはC2-C4アルキニルである]を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体で置換される;v位置10、20、および24配列番号1のアミノ酸番号付けによるの1つまたは2つのアミノ酸が、アシル基またはアルキル基とエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される;vi位置16、17、20、21、および24配列番号1のアミノ酸番号付けによるの1つまたは2つのアミノ酸が、システイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチルフェニルアラニンAc-Pheからなる群より選ばれるアミノ酸ここで、この群のアミノ酸は親水性部分と共有結合しているで置換される;vii位置15配列番号1の番号付けによるのアスパラギン酸が、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;viii位置16配列番号1の番号付けによるのセリンが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;ix配列番号1のアミノ酸番号付けによる位置16、20、21、および24の1つ以上が、AIBで置換される。Cは、以下からなる群から選ばれる:xX;xiX-Y;xiiX-Y-Z;およびxiiiX-Y-Z-R10;[ここでXは、メチオニン、ロイシン、またはノルロイシンであり;Yは、アスパラギンまたは荷電アミノ酸であり;Zは、トレオニン、グリシン、システイン、リシン、オルニチンOrn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンAc-Phe、または荷電アミノ酸であり;R10は、配列番号1119~1121および1153からなる群より選ばれる]xivx~xiiiのいずれかであって、C末端カルボン酸基がアミドに置き換わったもの。特定の態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、本明細書に記載の一般構造A-B-Cを含み、かつGLP-1受容体に対するアゴニスト活性を示す。したがって、いくつかの態様では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは以下の1~3を含む:1本明細書に記載の手段、例えば分子内架橋、もしくは1つ以上のα,α-二置換アミノ酸の組み込み、もしくは位置16配列番号1の番号付けによるの酸性アミノ酸の組み込み、またはこれらの組み合わせによる、安定化したαヘリックス;2C末端カルボン酸基と置き換わったC末端アミドまたはエステル;および3一般構造A-B-C。ここで、Aは、以下からなる群から選ばれる:iPLA;iiPLAのオキシ誘導体;およびiiiアミノ酸2~6個のペプチドであって、このうちの連続した2個のアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合しているペプチド。Bは、配列番号1のp~26のアミノ酸を表しここでpは3、4、5、6、または7である、任意で、以下からなる群より選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾を含む:iv位置9配列番号1のアミノ酸番号付けによるのアスパラギン酸が、グルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β-ホモグルタミン酸、または以下の構造:[式中、X5はC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、またはC2-C4アルキニルである]を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体で置換される;v位置10、20、および24配列番号1のアミノ酸番号付けによるの1つまたは2つのアミノ酸が、アシル基またはアルキル基とエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される;vi位置16、17、20、21、および24の位置配列番号1のアミノ酸番号付けによるの1つまたは2つのアミノ酸が、システイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチルフェニルアラニンAc-Pheからなる群より選ばれるアミノ酸ここで、この群のアミノ酸は親水性部分と共有結合しているで置換される;vii位置15配列番号1の番号付けによるのアスパラギン酸が、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;viii位置16配列番号1の番号付けによるのセリンが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;ix位置17のアルギニンはグルタミンで置換され、位置18のアルギニンはアラニンで置換され、2位置1のアスパラギン酸はグルタミン酸で置換され、位置23のバリンはイソロイシンで置換され、位置24のグルタミンはアラニンで置換される配列番号1のアミノ酸番号付けによる;x位置16のセリンはグルタミン酸で置換され、位置20のグルタミンはグルタミン酸で置換され、または位置24のグルタミンはグルタミン酸で置換される配列番号1のアミノ酸番号付けによる。Cは、以下からなる群より選ばれる:viiX;viiiX-Y;ixX-Y-Z;xX-Y-Z-R10;[ここでXは、メチオニン、ロイシン、またはノルロイシンであり;Yは、アスパラギンまたは荷電アミノ酸であり;Zは、トレオニン、グリシン、システイン、リシン、オルニチンOrn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンAc-Phe、または荷電アミノ酸であり;R10は、配列番号1221、1226、1227、および1250からなる群より選ばれる]。グルカゴンアンタゴニストペプチドが一般構造A-B-Cを含む特定の態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、PLAのオキシ誘導体を含む。本明細書で使用するPLAのオキシ誘導体という語は、PLAの修飾構造を含む化合物であって、ヒドロキシル基がO-R11R11は化学的部分であるで置換された化合物を意味する。この点で、PLAのオキシ誘導体は、例えばPLAのエステルまたはPLAのエーテルとなることができる。PLAのオキシ誘導体の製造方法は、当該技術分野において公知である。例えば、オキシ誘導体がPLAのエステルである場合、PLAのヒドロキシル基と、求核剤を有するカルボニルとの反応によりエステルを形成できる。求核剤は任意の好適な求核剤でよく、例えばアミンまたはヒドロキシル基が含まれるが、これらに限定されない。したがって、PLAのエステルは、式Vの構造を含むことができる:[式中、R7は、PLAのヒドロキシル基と、求核剤を有するカルボニルとの反応により形成されるエステルである]求核成分を有するカルボニル基PLAのヒドロキシル基と反応してエステルを形成するカルボニル基は、例えば、カルボン酸、カルボン酸誘導体、またはカルボン酸の活性化エステルであり得る。カルボン酸誘導体は、塩化アシル、酸無水物、アミド、エステル、またはニトリルであり得るが、これらに限定されない。カルボン酸の活性化エステルは、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミドNHS、トシレートTos、カルボジイミド、またはヘキサフルオロホスフェートであり得る。いくつかの実施形態では、カルボジイミドは、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDC、または1,3-ジイソプロピルカルボジイミドDICDである。いくつかの実施形態では、ヘキサフルオロホスフェートは、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOP、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、およびo-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェートHBTUからなる群より選ばれる。ヒドロキシル基例えばPLAのヒドロキシル基との反応からエーテルを製造する方法も、当該技術分野では公知となっている。例えば、PLAのヒドロキシル基を、ハロゲン化アルキルまたはトシル化アルキルアルコールと反応させて、エーテル結合を形成できる。一般に、R11の化学的部分は、グルカゴンアンタゴニストペプチドの活性を減少させない化学的部分である。いくつかの実施形態では、この化学的部分は、グルカゴンアンタゴニストペプチドの活性、安定性、および/または溶解性を増強する。いくつかの実施形態では、酸素含有結合を介して例えばエステル結合またはエーテル結合を介してPLAに結合している化学的部分は、ポリマー例えばポリアルキレングリコール、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、または脂質、例えば脂肪酸もしくはステロイドである。特定の実施形態では、この化学的部分はアミノ酸であり、任意で、式Vがデプシペプチドとなるように、この化学的部分はペプチドの一部であってもよい。この点で、PLAは、グルカゴンアンタゴニストペプチドがPLA残基の1個以上例えば、1、2、3、4、5、6個またはそれ以上のアミノ酸N末端を含むように、グルカゴンアンタゴニストペプチドのN末端アミノ酸残基以外の位置にあってよい。例えば、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニストペプチドの位置nにPLAを含むことができるここでnは2、3、4、5、または6である。PLA残基のN末端のアミノ酸は、合成アミノ酸であってもよく、あるいは天然由来のアミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、PLAのN末端であるアミノ酸は、天然由来のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、PLAのN末端であるアミノ酸は、天然グルカゴンのN末端アミノ酸である。例えば、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、N末端に下記配列番号1154~1158のいずれかのアミノ酸配列を含むことができ、この場合、PLAは、エステル結合を介してトレオニンと結合する。配列番号1154ヒスチジン-セリン-グルタミン-グリシン-トレオニン-PLA配列番号1155セリン-グルタミン-グリシン-トレオニン-PLA配列番号1156グルタミン-グリシン-トレオニン-PLA配列番号1157グリシン-トレオニン-PLA配列番号1158トレオニン-PLA代替の実施形態では、N末端アミノ酸の1つ以上を、天然グルカゴンのアミノ酸以外のアミノ酸で置換してよい。例えば、グルカゴンアンタゴニストペプチドが位置5または位置6のアミノ酸としてPLAを含む場合、位置1および/または位置2のアミノ酸は、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減するアミノ酸であってよい。より詳細には、いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドの位置1は、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、およびホモ-ヒスチジンからなる群より選ばれるアミノ酸である。より詳細には、いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドの位置2の位置は、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、およびアミノイソ酪酸AIBからなる群より選ばれるアミノ酸である。また、例えば、グルカゴンアンタゴニストペプチドが4番、5、または6のアミノ酸としてPLAを含む場合、グルカゴンアンタゴニストペプチドの位置3のアミノ酸は、天然グルカゴンの天然グルタミン残基とは対照的に、グルタミン酸であってよい。本開示の代表的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、N末端に、配列番号1159~1161のいずれかのアミノ酸配列を含む。式Vの化合物を含むグルカゴンアンタゴニストペプチドに関して、PLAと結合する化学的部分であるポリマーは、PLAのヒドロキシル基と反応できる限り、任意のポリマーでよい。このポリマーは、求核剤を有するカルボニルを、自然にまたは通常は含むものであってよい。あるいは、このポリマーは、カルボニルを有するカルボニルを含むように誘導体化されたものでもよい。このポリマーは、以下のいずれかを誘導体化したポリマーであってよい:ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、およびその誘導体ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレートを含む;ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、およびポリオクタデシルアクリレートを含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマー;ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルピロリドンを含むポリビニルポリマー;ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそのコポリマー;アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、およびセルロース硫酸ナトリウム塩を含むセルロース;ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレンテレフタレートを含むポリエチレン、ならびにポリスチレン。ポリマーは、生分解性ポリマーであることができ、具体的には、合成の生分解性ポリマー例えば、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリラクチド-コカプロラクトンおよび天然の生分解性ポリマー例えば、アルギン酸、およびデキストラン等の他の多糖類、セルロース、コラーゲン、これらの化学的誘導体例えばアルキル、アルキレン等の化学基の置換、付加、およびヒドロキシル化、酸化、その他、当業者が日常的に行っている修飾、アルブミンおよび他の親水性タンパク質例えば、ゼイン、他のプロラミン、および疎水性タンパク質、ならびに、これらの任意のコポリマーまたは混合物であることができる。一般に、これらの物質は、インビボでの酵素加水分解または水への露出によって、表面浸食またはバルク侵食により分解される。ポリマーは、生体接着性ポリマーであることができ、例えば、H.S.Sawhney,C.P.PathakandJ.A.HubbellinMacromolecules,1993,26,581-587に記述されている生体侵食性ヒドロゲルこの教示内容は本明細書に組み込まれる、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、およびポリオクタデシルアクリレートであることができる。いくつかの態様において、ポリマーは水溶性ポリマーである。好適な水溶性ポリマーは、当該技術分野で公知となっており、例として、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースHPC;Klucel、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC;Methocel、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースEthocel、ヒドロキシエチルセルロース、種々のアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース、種々のセルロースエーテル、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、酢酸ビニル/クロトン酸コポリマー、ポリ-ヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムおよびカルシウム、ポリアクリル酸、酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリメチルビニルエーテル-co-無水マレイン酸、カルボキシメチルアミド、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ならびにこれらの誘導体、塩、および組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、ポリマーは、例えばポリエチレングリコールPEGを含むポリアルキレングリコールである。A-B-CのAがPLAのオキシ誘導体である態様では、PLAと結合する化学的部分は炭水化物である。炭水化物は、α脱離基を有するカルボニルを含むか、または含むように構成されている限り、任意の炭水化物でよい。炭水化物は、例えば、α脱離基を有するカルボニルを含むように誘導体化されていてよい。この点で、炭水化物は、単糖例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、二糖例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、オリゴ多糖例えば、ラフィノース、スタキオース、多糖デンプン、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース、キチン、カロース、ラミナリン、キシラン、マンナン、フコイダン、ガラクトマンナンから誘導体化された形態でよい。A-B-CのAがPLAのオキシ誘導体である態様において、PLAと結合する化学的部分は脂質であり得る。脂質は、α脱離基を有するカルボニルを含む任意の脂質でよい。例えば、カルボニルを含むように誘導体化された脂質でよい。この点で、脂質は、以下の誘導体であってよい:脂肪酸例えば、C4-C30脂肪酸、エイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、N-アシルエタノールアミン、グリセロ脂質例えば、一置換、二置換、三置換グリセロール、グリセロリン脂質例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴ脂質例えば、スフィンゴシン、セラミド、ステロール脂質例えば、ステロイド、コレステロール、プレノール脂質、サッカロ脂質またはポリケチド油、ロウ、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質。いくつかの実施形態では、R7は、約100kDa以下の分子量、例えば90kDa以下、約80kDa以下、約70kDa以下、約60kDa以下、約50kDa以下、約40kDa以下の分子量を有する。したがって、R7は、約35kDa以下、30kDa以下、約25kDa以下、約20kDa以下、約15kDa以下、約10kDa以下、約5kDa以下、または約1kDaの分子量を有し得る。代替の実施形態では、構造A-B-Cのグルカゴンアンタゴニストペプチドは、Aとして、アミノ酸2~6個のペプチドであって、このうちの連続した2個のアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合しているペプチドを含む。エステル結合またはエーテル結合は、例えば、アミノ酸2と3、3と4、4と5、または5と6の間にあってよい。任意で、このペプチドを、他の化学的部分との共有結合により修飾してもよいポリマー例えば親水性ポリマーとの結合、アルキル化、またはアシル化を含む。ペプチドの少なくとも2つの連続したアミノ酸が、エステル結合またはエーテル結合を介して結合する限り、このペプチドは、合成または天然由来の任意のアミノ酸を含むことができる。特定の実施態様では、このペプチドは天然グルカゴンのアミノ酸を含む。例えば、このペプチドは天然グルカゴン配列番号1のjから6を含むことができるここでjは、1、2、3、4、または5である。あるいは、このペプチドは、1つ以上のアミノ酸修飾を有する、配列番号1のN末端に基づくアミノ酸配列を含むことができる。1および/または位置2のアミノ酸は、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減するアミノ酸であってよい。例えば、このペプチドは、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、およびホモヒスチジンからなる群より選ばれるアミノ酸を、グルカゴンアンタゴニストペプチドグルカゴンアンタゴニストの位置1に含むことができる。より詳細には、いくつかの実施形態では、アンタゴニストペプチドの位置2の位置は、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、およびアミノイソ酪酸AIBからなる群より選ばれるアミノ酸である。また、例えば、グルカゴンアンタゴニストの位置3のアミノ酸は、天然グルカゴンの天然グルタミン残基とは対照的に、グルタミン酸であってよい。したがって、グルカゴンアンタゴニストは以下のアミノ酸配列:Xaa1-Xaa2-Xaa3-トレオニン-グリシン-Phe配列番号1168;Xaa2-Xaa3-トレオニン-グリシン-Phe配列番号1169;またはXaa3-トレオニン-グリシン-Phe配列番号1170を含むことができ;ここで、Xaa1は、ヒスチジン、D-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、およびホモヒスチジンからなる群より選ばれ;Xaa2は、セリン、D-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、N-メチルアラニン、およびアミノイソ酪酸AIBからなる群より選ばれ;Xaa3は、グルタミンまたはグルタミン酸であり;配列番号1168、1169、または1170のアミノ酸間の少なくとも1つの結合は、エステル結合またはエーテル結合である。一般構造A-B-Cを含むグルカゴンアンタゴニストペプチドに関して、Bは、天然グルカゴンのアミノ酸、例えば配列番号1のアミノ酸i~26を表しここでiは、3、4、5、6、または7である、任意で、1つ以上のアミノ酸修飾を含む。特定の実施形態では、Bは、配列番号1のアミノ酸7~26を表し、任意で修飾される。いくつかの実施形態では、Bは、最大3個のアミノ酸修飾により修飾される。例えば、配列番号1の天然アミノ酸配列を表すBは、1つ以上の保存的アミノ酸修飾で修飾される。他の実施形態では、Bは、本明細書に記載のiv~ixからなる群より選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾を含む。特定の実施形態では、Bは、アミノ酸修飾vとviのいずれか一方または両方を含む。さらなる特定の実施形態では、Bは、vとviに加えて、iv、vii、viii、およびixからなる群より選ばれるアミノ酸修飾のいずれか1つまたは組み合わせを含む。ペプチドが、1本明細書に記載の手段、例えば分子内架橋、もしくは1つ以上のα,α-二置換アミノ酸の組み込み、もしくは位置16の位置配列番号1の番号付けによるの酸性アミノ酸の組み込み、またはこれらの組み合わせによる、安定化したαヘリックス;2C末端カルボン酸基と置き換わったC末端アミドまたはエステル;および3一般構造A-B-C、を含むさらなる特定の実施形態では、Bは、vとviに加えて、iv、vii、viii、ix、およびxからなる群より選ばれるアミノ酸修飾のいずれか1つまたは組み合わせを含む。別の特定の実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、C末端に1つ以上の荷電アミノ酸を含む。例えば、Yおよび/またはZは、例えばリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の荷電アミノ酸になり得る。さらに別の実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、ZのC末端に1~2個の荷電アミノ酸例えばリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸を含む。特定の態様において、後ろに1~2個の荷電アミノ酸が続くZは、R10を含まない。いくつかの態様において、Yはアスパラギン酸である。いくつかの実施形態におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、本明細書に記述するように、グルカゴンアンタゴニストのアミノ酸残基と共有結合する親水性部分を含む。例えば、グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴンアンタゴニストペプチドの位置1、16、20、21、または24配列番号1の番号付けによるのアミノ酸、またはN末端もしくはC末端のアミノ酸と共有結合する親水性部分を含むことができる。別の実施形態では、親水性部分は、グルカゴンアンタゴニストペプチドのC末端のアミノ酸に結合しており、このアミノ酸は、いくつかの場合、ZのC末端から1または11個目である。さらに別の実施形態では、AがPLA、PLA-Phe、またはPLA-トレオニン-Pheのとき、親水性部分はPLAに結合し、PLAは修飾されて親水性部分を含む。さらに別の実施形態では、親水性部分を含むアミノ酸は、グルカゴンアンタゴニストのN末端またはC末端に付加される。特定の実施形態では、親水性部分は、一般構造A-B-Cを含むグルカゴンアンタゴニストペプチドのシステイン残基に結合する。この点で、位置16、21、24、または29天然グルカゴンの番号付けによるのアミノ酸またはN末端もしくはC末端のアミノ酸は、システイン残基で置換されてよい。あるいは、例えば、一般構造A-B-Cを含むペプチドがC末端伸長部を含む場合のように、親水性部分を含むシステイン残基が、一般構造A-B-Cを含むペプチドのC末端に、位置30または位置40として付加されてもよい位置番号は配列番号1のアミノ酸番号付けによる。あるいは、一般構造A-B-Cを含むペプチドのPLAに、PLAのヒドロキシル部分を介して親水性部分が結合されてもよい。この親水性部分は、本明細書に記載のいずれかの親水性部分、例えばポリエチレングリコールであり得る。特定の態様において、一般構造A-B-Cを含むグルカゴンアンタゴニストペプチドは、本明細書のαヘリックス構造の安定化で教示する修飾を含むことにより、安定化したαヘリックスを含む。したがって、いくつかの態様におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、ペプチドのC末端部分配列番号1の番号付けによる残基12~29内に、分子内架橋および/または1つ以上のα,α-二置換アミノ酸を含む。いくつかの態様では、グルカゴンアンタゴニストペプチドに分子内架橋を組み込むことにより、安定したαヘリックスを提供する。一実施形態では、この分子内架橋はラクタム架橋である。このラクタム架橋は、位置9と位置12のアミノ酸の間、位置12と位置16のアミノ酸の間、位置16と位置20のアミノ酸の間、位置20と位置24のアミノ酸の間、または位置24と位置28のアミノ酸の間にあってよい配列番号1のアミノ酸番号付けによる。特定の実施形態では、位置12と位置16のアミノ酸、または位置16と位置20のアミノ酸配列番号1のアミノ酸番号付けによるは、ラクタム架橋で結合される。他の位置のラクタム架橋も企図される。加えて、または代替して、一般構造A-B-Cを含むペプチドは、例えば位置16、20、21、または24のいずれか配列番号1のアミノ酸番号付けによるにα,α-二置換アミノ酸を含めることにより、安定したαヘリックスを含むことができる。一実施形態では、このα,α-二置換アミノ酸はAIBである。特定の態様において、このAIBは位置16配列番号1の番号付けによるに位置する。代替または追加して、一般構造A-B-Cを含むグルカゴンアンタゴニストペプチドは、位置16配列番号1の番号付けによるに酸性アミノ酸を含むように修飾してもよく、この修飾はαヘリックスの安定性を増強する。一実施形態では、この酸性アミノ酸は、側鎖スルホン酸または側鎖カルボン酸を含むアミノ酸である。より特定の実施形態では、この酸性アミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、ホモグルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体、システイン酸、ホモシステイン酸、アスパラギン酸、および以下の構造:[式中、X5はC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、またはC2-C4アルキニルである]を有するシステインのアルキル化誘導体からなる群より選ばれる。ある特定の実施形態では、グルカゴンアンタゴニスト/GLP-1アゴニストであるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1260~1270、1273~1278、1280~1288、1290~1296、1303、1304、1306、および1314~1318のいずれかのアミノ酸配列、または、表Aのペプチド2~6、表Bのペプチド1~8、および表Cのペプチド2~6、8、および9のいずれかのアミノ酸配列を含むことができる。ある実施形態では、一般構造A-B-Cを含むグルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト/GLP-1アゴニストであり、GLP-1受容体に対して天然GLP-1が達成する最大アゴニスト作用の少なくとも約50を示し、グルカゴン受容体に対して天然グルカゴンが達成する最大反応の少なくとも約50の阻害を示す。他の特定の実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、GLP-1受容体に対して天然GLP-1が達成する最大アゴニスト作用の少なくとも55、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも95、または約100を示す。代替または追加して、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対して天然グルカゴンが達成する最大反応の少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも90約、少なくとも約95、または約100の阻害を示すことができる。他の実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、本明細書に記述するアシル基またはアルキル基を含む。例えば、アシル化またはアルキル化は、位置10、20、または24配列番号1の番号付けによるのアミノ酸の側鎖を離れて発生し得る。別の実施形態では、アシル化またはアルキル化は、グルカゴンアンタゴニストのC末端アミノ酸の側鎖を離れて発生し、いくつかの場合、このアミノ酸は、ZのC末端から1または11個目のアミノ酸である。さらに別の実施形態では、AがPLA、PLA-フェニルアラニン、またはPLA-トレオニン-フェニルアラニンである場合、PLAは、アシル基またはアルキル基を含むように修飾される。本開示のいくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストは、配列番号1162、1164~1167、および1171のいずれか、または表D~Lに示すペプチドのいずれかの構造のアミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト活性とGLP-1アゴニスト活性の両方例えば、グルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニストを示し、以下の修飾を含む。1グルカゴンアンタゴニスト活性を与える修飾。具体的には以下の修飾が含まれるが、これらに限定されない。a位置6野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによるのフェニルアラニンのPLAによる置換。任意で、野生型グルカゴンのN末端から1~5個のアミノ酸の欠失;またはb野生型グルカゴンのN末端から2~5個のアミノ酸の欠失;任意で、野生型グルカゴンの位置9のアスパラギン酸の、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、またはシステインのスルホン酸誘導体による置換野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによる;および2GLP-1アゴニスト活性を与える修飾。具体的には以下の修飾が含まれるが、これらに限定されない。a野生型グルカゴンのアミノ酸12~29の範囲内、例えば位置16、17、18、19、20、21、24、もしくは29野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによるのうちの1個、2個、3個、4個、またはそれ以上での、α,α-二置換アミノ酸の挿入もしくは置換;またはb野生型グルカゴンのアミノ酸12~29の範囲内への分子内架橋の導入、例えば塩架橋、ラクタム架橋、その他の種類の共有結合の導入;またはc位置2、3、17、18、21、23、または24野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによるの1つ以上のアミノ酸の、対応するGLP-1のアミノ酸による置換。例えば、セリン2をアラニンで置換する、グルタミン3をグルタミン酸で置換する、アルギニン17をグルタミンで置換する、位置18のアルギニンをアラニンで置換する、位置21のアスパラギン酸をグルタミン酸で置換する、位置23のバリンをイソロイシンで置換する、および/もしくは位置24のグルタミンをアラニンで置換するなど;またはdアミノ酸位置12~29野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによる周辺のαヘリックス構造を安定化させる、他の修飾。および3GLP-1アゴニスト活性を増強する他の修飾、例えば、aC末端カルボン酸基のC末端アミドまたはエステルによる置き換え;任意で、以下の修飾を含む。4以下の修飾の1つ以上:a例えば、N末端、または位置6、16、17、20、21、24、29、40、またはC末端アミノ酸での、親水性部分例えばポリエチレングリコールとの共有結合;および/またはbアシル化もしくはアルキル化;さらに任意で、5以下の追加の修飾の1つ以上:aアミノ酸とN末端の共有結合、例えば、1~5個のアミノ酸とN末端の共有結合。この結合は、位置6野生型グルカゴンの番号付けによるのPLAとのエステル結合を介してもよい。任意で、位置1または位置2において、例えば本明細書に記載のようなDPP-IV切断に対する耐性を向上させる修飾を伴ってもよい;b位置29および/または位置28のアミノ酸の欠失。任意で、位置27のアミノ酸の欠失野生型グルカゴンの番号付けによる;cアミノ酸とC末端との共有結合;d所望の活性を保持しながらの、非保存的置換、保存的置換、付加、または欠失。例えば、位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28、または29の1つ以上での保存的置換、位置10のチロシンのバリンまたはフェニルアラニンによる置換、位置12のリシンのアルギニンによる置換、これらの位置の1つ以上のアラニンによる置換;e位置15のアスパラギン酸の修飾、例えば、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸、もしくはホモシステイン酸による置換この修飾は分解を低減する可能性がある;または、位置16のセリンの修飾、例えば、トレオニン、AIB、グルタミン酸、もしくは長さ4原子の側鎖を有する別の負に荷電したアミノ酸による置換、あるいは代替として、グルタミン、ホモグルタミン酸、もしくはホモシステイン酸のいずれか1つによる置換この修飾も同様に、アスパラギン酸15-セリン16の切断による分解を低減する可能性がある;f酸化分解を低減するための、位置27のメチオニンの修飾、例えば、ロイシンまたはノルロイシンによる置換;gグルタミンの脱アミド化を介して生じる分解を低減するための、位置20または位置24のグルタミンの修飾、例えば、アラニンまたはAIBによる置換;hアスパラギン酸の脱水により環状スクシンイミド中間体を形成し、続いて異性化によりイソアスパラギン酸塩を形成することにより生じる分解を低減するための、位置21のアスパラギン酸の修飾、例えば、グルタミン酸による置換;j本明細書に記述するホモ二量体化またはヘテロ二量体化;k上記の組み合わせ。同じ分類内の修飾のいずれかを一緒に組み合わせてよく、かつ/または、異なる分類の修飾が組み合わされるものと理解される。例えば、1aの修飾を2aおよび3と組み合わせてよく;1aを、2b例えばラクタム架橋または塩架橋および3と組み合わせてよく;1aを2cおよび3と組み合わせてよく;1bを2aおよび3と組み合わせてよく;1bを、2b例えばラクタム架橋または塩架橋および3と組み合わせてよく;1bを2cおよび3と組み合わせてよく;上記のいずれかを4aおよび/または4bと組み合わせてよく;かつ上記のいずれかを5a~5kのいずれかと組み合わせてよい。代表的な実施形態では、α,α-二置換アミノ酸であるAIBは、位置16、20、21または24野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによるのうちの1つ、2つ、3つ、または全部の位置で置換される。代表的な実施形態では、分子内架橋は塩架橋である。他の代表的な実施形態では、分子内架橋は、共有結合、例えばラクタム架橋である。いくつかの実施形態では、このラクタム架橋は、位置9と位置12のアミノ酸の間、位置12と位置16のアミノ酸の間、位置16と位置20のアミノ酸の間、位置20と位置24のアミノ酸の間、または位置24と位置28のアミノ酸の間にある配列番号1のアミノ酸番号付けによる。代表的な実施形態では、アシル化またはアルキル化は、位置6、10、20、もしくは24、またはN末端もしくはC末端に存在する野生型グルカゴン配列番号1のアミノ酸番号付けによる。代表的な実施形態では、修飾には以下が含まれる。i位置15配列番号1の番号付けによるのアスパラギン酸の、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸による置換;ii位置16配列番号1の番号付けによるのセリンの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸による置換;iii位置28のアスパラギンの、荷電アミノ酸による置換;iv位置28のアスパラギンの、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、およびホモシステイン酸からなる群より選ばれる荷電アミノ酸による置換;v位置28の、アスパラギン、アスパラギン酸、もしくはグルタミン酸による置換;vi位置28の、アスパラギン酸による置換;vii位置28の、グルタミン酸による置換;viii位置29のトレオニンの、荷電アミノ酸による置換;ix位置29のトレオニンの、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、およびホモシステイン酸からなる群より選ばれる荷電アミノ酸による置換;x位置29の、アスパラギン酸、グルタミン酸、もしくはリシンによる置換;xi位置29の、グルタミン酸による置換;xii位置29の後ろへの1~3個の荷電アミノ酸の挿入;xiii位置29の後ろへのグルタミン酸もしくはリシンの挿入;xiv位置29の後ろへのグリシン-リシンもしくはリシン-リシンの挿入;または、これらの組み合わせ。グルカゴンアンタゴニストペプチドの追加の修飾本開示のいくつかの態様において、上記実施形態のいずれかのグルカゴンアンタゴニストペプチド例えば、構造A-B-Cのグルカゴンアンタゴニストペプチド、配列番号1のアミノ酸1~5個の欠失および配列番号1の位置6のフェニルアラニンのPLAによる置換を含むグルカゴンアンタゴニストペプチド、配列番号1の位置9の置換およびN末端残基の欠失を含むグルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1に照らして1つ以上のさらなるアミノ酸修飾を含む。例えば、本明細書の分解を低減する修飾、可溶性を高める修飾、その他の修飾、アシル化およびアルキル化の各セクション内で教示しているアミノ酸修飾のいずれかを含む。これらの教示はGIPアゴニストペプチドの文脈で行っているが、これらの修飾は、本開示のグルカゴンアンタゴニストペプチドに適用可能である。上記セクションのアミノ酸位置の番号付けについては、配列番号1の番号付けによると理解すべきである。したがって、いくつかの態様では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、分解を低減するアミノ酸修飾を含む。代表的な態様では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト活性を提供する修飾を含み、GIPアゴニストペプチドに関する本明細書の記述にあるように、位置15および/または位置16における1つまたは2つのアミノ酸修飾をさらに含む。分解を低減する修飾を参照のこと。したがって、いくつかの態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト活性を与える修飾のいずれかを含み、かつ、天然グルカゴンペプチドの位置15のアスパラギン酸を、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸からなる群より選ばれるアミノ酸で置換したものをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト活性を与える修飾のいずれかを含み、かつ、位置16天然グルカゴンの番号付けによるのセリンを、グルタミン酸、システイン酸、ホモグルタミン酸、またはホモシステイン酸で置換したものをさらに含む。ある特定の実施形態では、位置16天然グルカゴン配列の番号付けによるのセリンは、グルタミン酸で置換される。より特定の態様において、こうした修飾を含むグルカゴンアンタゴニストは、C末端カルボン酸基を含み、アミド化されていない。いくつかの態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト活性を与える修飾のいずれかを含み、かつ、ペプチドの酸素分解を防止するため、位置27配列番号1の番号付けによるのメチオニンを、ロイシンまたはノルロイシンで置換したものをさらに含む。いくつかの態様において、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト活性を与えるいずれかの修飾を含み、かつ、GIPアゴニストペプチドに関する本明細書の記述にあるように、位置20のグルタミン、位置21のアスパラギン酸、もしくは位置24のグルタミンまたはこれらの組み合わせ位置番号は配列番号1の番号付けによるを、別のアミノ酸で置換したものをさらに含む。いくつかの態様において、位置20および/または位置24のアミノ酸配列番号1の番号付けによるは、セリン、トレオニン、アラニン、またはAIBで置換される。他のいくつかの実施形態では、位置20および/または位置24のアミノ酸配列番号1の番号付けによるは、リシン、アルギニン、Orn、またはシトルリンで置換される。いくつかの実施形態では、位置21のアミノ酸配列番号1の番号付けによるは、グルタミン酸で置換される。本開示のさらに別のいくつかの態様では、可溶性の増強のためにグルカゴンアンタゴニストペプチドを修飾する。例えば、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、本明細書の可溶性を高める修飾での教示内容に従って修飾することができる。代表的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、位置28と位置29配列番号1の番号付けによるに1個または2個の荷電アミノ酸を含み、かつ/または、位置29配列番号1の番号付けによるのC末端側に追加の荷電アミノ酸を含む。追加の態様におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、本明細書のその他の修飾で教示する修飾のいずれかを含む。例えば、いくつかの態様におけるグルカゴンアンタゴニストペプチドは、位置12配列番号1の番号付けによるのリシンをアルギニンで置換したものを含む。いくつかの態様では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、C末端残基のαカルボン酸基と置き換わった電荷中性基を含む。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニスト活性を示すグルカゴンアンタゴニストペプチドは、本明細書のアシル化およびアルキル化に記載の教示内容に従ってアシル化またはアルキル化される。GLP-1受容体アゴニスト活性、グルカゴン受容体アンタゴニスト活性、ペプチドの可溶性、および/またはペプチドの安定性を増加させる上記修飾のいずれも、個別に適用することも、組み合わせて適用することもできる。グルカゴン類似体ペプチドGIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドを含むペプチドの組み合わせに加えて、本開示は、本明細書に記述するグルカゴン類似体ペプチド例えば、GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチドのいずれかを、遊離型freeformで例えば、別の種類のペプチドと組み合わされず、別のペプチドと結合せずに追加的に提供する。ただし、これらは、本明細書で引用する参照文献、例えば、国際特許出願第PCT/US2009/47447号、国際特許出願公開第WO2009/058662号および第WO2009/058734号、または米国特許出願第60/073,274号;第61/078,171号;第61/090,448号;第61/151,349号;第61/187,578号;第60/983,783号;第60/983,766号;第61/090,441号のいずれにも開示されていない。したがって、代表的な実施形態では、グルカゴン類似体ペプチドは、グルカゴンアンタゴニストペプチドと組み合わされていない例えば、複合体化していないGIPアゴニストペプチドである。代替の実施形態では、グルカゴン類似体ペプチドは、GIPアゴニストペプチドと組み合わされていない例えば、複合体化していないグルカゴンアンタゴニストペプチドである。いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは、本明細書の記述に従うGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチドのいずれか一方であり、グルカゴン配列番号1の類似体であり、さらに、本明細書で引用する参照文献国際特許出願第PCT/US2009/47447号、国際特許出願公開第WO2009/058662号および第WO2009/058734号、または米国特許出願第60/073,274号;第61/078,171号;第61/090,448号;第61/151,349号;第61/187,578号;第60/983,783号;第60/983,766号;第61/090,441号を含むが、これらに限定されないのいずれかに開示されているペプチドの類似体であり、これらの参照文献で引用されている類似体の1つ以上のアミノ酸残基は、本明細書に記載の教示内容に従って変更される。例えば、本開示のグルカゴン類似体ペプチドは、配列がチロシンで開始する配列表2または配列表3の中に見られるアミノ酸配列の類似体である場合があり、この類似体は、本明細書に記載するようなGIP活性を低減するアミノ酸修飾を含む。例えば、この類似体は、配列表2または3の配列と配列は同一である場合があるが、位置1のチロシンの代わりに小型の脂肪族残基例えばアラニン、グリシンを含むか、または位置1、もしくは、位置1と位置2のアミノ酸が欠失している。グルカゴンアンタゴニストペプチドがGIPアゴニストペプチドであるいくつかの実施形態では、グルカゴン類似体ペプチドは、GIP受容体に対する活性に加えて、グルカゴン受容体に対する活性も示すことができるさらに任意で、GLP-1受容体に対する活性も示す。代表的な実施形態では、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体、GIP受容体、およびGLP-1受容体の各々に対するトリアゴニスト作用tri-agonism、または、グルカゴン受容体とGIP受容体の各々に対するコアゴニスト作用co-agonismを示す。このような実施形態では、グルカゴン類似体ペプチドは、グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの少なくとも約0.1の活性を示す。代表的な実施形態では、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの活性の少なくとも約0.2、少なくとも約0.3、少なくとも約0.4、少なくとも約0.5、少なくとも約0.6、少なくとも約0.7、少なくとも約0.8、少なくとも約0.9、少なくとも約1、少なくとも約5、少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約95、または少なくとも約100を示す。いくつかの実施形態では、GIP受容体に対するGIPアゴニストペプチドのEC50は、グルカゴン受容体に対するEC50と比べて、約50倍以下、約40倍以下、約30倍以下、または約20倍以下の差があるより高いか低い。いくつかの実施形態では、GIPアゴニストペプチドのGIP効力は、そのグルカゴン効力と比べて、約25倍以下、約20倍以下、約15倍以下、約10倍以下、または約5倍以下の差があるより高いか低い。いくつかの実施形態では、GLP-1受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50を、グルカゴン受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50で割った比率は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、または約5未満、かつ1以上である。いくつかの実施形態では、GIPアゴニストペプチドのグルカゴン効力に対する、GIPアゴニストペプチドのGIP効力の比率は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、または約5未満、かつ1以上である。いくつかの実施形態では、グルカゴン受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50を、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50で割った比率は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、または約5未満、かつ1以上である。いくつかの実施形態では、GIPアゴニストペプチドのGIP効力に対する、GIPアゴニストペプチドのグルカゴン効力の比率は、約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、または約5未満、かつ1以上である。グルカゴン類似体ペプチドがGIPアゴニストペプチドであり、かつGIPアゴニストペプチドがGIP受容体およびGLP-1受容体に対するアゴニスト作用を示すいくつかの実施形態では、GIPアゴニストペプチドのヒトGLP-1受容体に対する選択性は、ヒトGIP受容体に対する選択性の100倍以上ではない。代表的な実施形態では、GIPアゴニストペプチドのヒトGLP-1受容体に対する選択性は、GIP受容体に対する選択性の100倍未満である例えば、約90倍以下、約80倍以下、約70倍以下、約60倍以下、約50倍以下、約40倍以下、約30倍以下、約20倍以下、約10倍以下、約5倍以下。いくつかの実施形態では、本明細書に記述するペプチドは、グリコシル化、アミド化、カルボキシル化、リン酸化、エステル化、N-アシル化、環化例えばジスルフィド架橋を介する、または塩への変換例えば酸付加塩、塩基付加塩が行われ、かつ/または任意で、二量体化、多量体化、もしくは重合、又は、複合体化が行われる。本開示のペプチドは、当該技術分野で公知となっている方法で取得できる。ペプチドのデノボ合成の好適な方法については、例えば、Chanら,FmocSolidPhasePeptideSynthesis,OxfordUniversityPress,Oxford,UnitedKingdom,2005;PeptideandProteinDrugAnalysis,ed.Reid,R.,MarcelDekker,Inc.,2000;EpitopeMapping,ed.Westwoodら,OxfordUniversityPress,Oxford,UnitedKingdom,2000;および米国特許第5,449,752号に記述されている。また、本開示のペプチドが非コード化アミノ酸も非天然アミノ酸も含まない例では、標準の組み換え方法を使用することにより、類似体のアミノ酸配列をコードする核酸を使用した組み換えで当該ペプチドを産生できる。例えば、Sambrookら,MolecularCloning:ALaboratoryManual.3rded.,ColdSpringHarborPress,ColdSpringHarbor,NY2001;およびAusubelら,CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingAssociatesandJohnWileySons,NY,1994を参照のこと。いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは単離される。いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは精製される。純度とは相対的な語であり、絶対的純度、絶対的濃縮、あるいは絶対的選択とは必ずしも解釈されないものと認識される。いくつかの態様において、純度は少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、または少なくとも約90例えば、少なくとも約91、少なくとも約92、少なくとも約93、少なくとも約94、少なくとも約95、少なくとも約96、少なくとも約97、少なくとも約98、少なくとも約99、または約100である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のペプチドは、シンペップカリフォルニア州ダブリン、ペプチドテクノロジーズ社PeptideTechnologiesCorp.メリーランド州ゲーサーズバーグ、マルチプルペプチドシステムズMultiplePeptideSystemsカリフォルニア州サンディエゴ等の会社により商業的に合成されたものである。この点で、ペプチドは合成ペプチド、組み換えペプチド、単離ペプチド、および/または精製ペプチドであり得る。本開示はさらに、ペプチドを含む複合体および医薬組成物を提供する。表題複合体および組成物、医薬組成物以下の教示内容が、これらの実施形態に該当する。本開示はさらに、グルカゴン類似体であり、かつGIPアゴニストペプチドまたはグルカゴンアンタゴニストペプチドである、ペプチドの使用方法を提供する。ペプチドがGIPアゴニストペプチドである場合、このペプチドは、本明細書で記述する治療方法、具体的には、糖尿病、肥満症等の代謝異常の治療方法を含む治療方法のいずれにも使用してよい。ペプチドがグルカゴンアンタゴニストである場合、このペプチドは、低血糖症の治療方法、あるいは、国際特許出願公開第WO2009/058734号および第WO2009/058662号の教示内容に記載されている方法のいずれかで使用できる。複合体本開示はさらに、複合体を提供する。いくつかの態様において、この複合体は、グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合したGIPアゴニストを含む。いくつかの態様において、この複合体は、異種部分と結合したGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドのうちの、少なくとも1つを含む。いくつかの態様において、この複合体は、グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合したGIPアゴニストを含み、かつ、ペプチドのうち少なくとも1つは、異種部分と結合している。2つのペプチドの間、またはペプチドと異種部分の間の複合体化は、共有結合、非共有結合、または両タイプの結合を伴ってよい。いくつかの態様において、共有結合は、本明細書に記述する共有結合のいずれかである例えば、ジスルフィド結合、ラクタム架橋、オレフィンメタセシス等。いくつかの態様において、共有結合はペプチド結合である。複合体化がペプチド結合を伴ういくつか特定の実施形態では、この複合体は融合ペプチドであってよく、この融合ペプチドは、GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチドのいずれか一方または両方を含み、さらに任意で、異種部分、例えばFc受容体またはその一部分を含む。代替の実施形態では、GIPアゴニストペプチドは、非共有結合を通じてグルカゴンアンタゴニストペプチドと結合する。非共有結合とは、例えば、静電相互作用、水素結合、ファンデルワールス相互作用、塩架橋、疎水性相互作用等である。ペプチドと他方のペプチドとの複合体化、および/または異種部分との複合体化は、間接的でも直接的でもよく、前者の場合、リンカーまたはスペーサーを伴ってよい。好適なリンカーおよびスペーサーは、当該技術分野において公知である。具体的には、本明細書のアシル化およびアルキル化および結合linkage以下に記載されているリンカーまたはスペーサーのいずれかが含まれるが、これらに限定されない。異種部分本明細書で使用する異種部分という語は、複合体部分と同義であり、結合するGIPアゴニストペプチドまたはグルカゴンアンタゴニストペプチドとは異なる、任意の化学的または生化学的な、天然由来またはコードされていない分子をいう。本明細書に記載の類似体のいずれかと結合可能な、代表的な複合体部分の例として、異種ペプチドもしくは異種ポリペプチド例えば、血漿タンパク質を含む、標的化薬剤、免疫グロブリンもしくはその一部分例えば、可変領域、CDR、もしくはFc領域、診断標識例えば、放射性同位元素、フルオロフォア、もしくは酵素標識、ポリマー水溶性ポリマーを含む、または、その他の治療剤または診断剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態で提供する複合体は、ペプチドの組み合わせで構成されたペプチドと血漿タンパク質を含み、この血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノーゲン、およびグロブリンからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、複合体の血漿タンパク質部分は、アルブミンまたはトランスフェリンである。いくつかの実施形態における複合体は、本明細書に記載のペプチドの組み合わせで構成されたペプチドを1つ以上含み、かつ、以下の1つ以上:ペプチド本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドとは異なるペプチド、ポリペプチド、核酸分子、抗体またはその断片、ポリマー、量子ドット、小分子、毒素、診断剤、炭水化物、アミノ酸、を含む。いくつかの実施形態では、異種部分は、本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドとは異なるペプチドであり、複合体は、融合ペプチドまたはキメラペプチドである。いくつかの実施形態では、異種部分は、アミノ酸1~21個のペプチド延長部である。特定の実施形態では、この延長部は、グルカゴン類似体のC末端、例えば位置29のアミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、この延長部は、配列番号3GPSSGAPPPS、配列番号4GGPSSGAPPPS、配列番号8KRNRNNIA、または配列番号9KRNRのアミノ酸配列を含む。特定の態様において、このアミノ酸配列は、ペプチドのC末端アミノ酸、例えば位置29のアミノ酸を通じて結合する。いくつかの実施形態では、配列番号3、4、8、および9のアミノ酸配列は、ペプチド結合を通じてペプチドの位置29のアミノ酸と結合する。いくつか特定の実施形態では、グルカゴン類似体の位置29のアミノ酸はグリシンであり、このグリシンは、配列番号3、4、8、および9のアミノ酸配列のいずれか1つと融合する。いくつかの実施形態では、異種部分はポリマーである。いくつかの実施形態では、このポリマーは、以下からなる群から選ばれる:ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、およびその誘導体ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレートを含む;ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、およびポリオクタデシルアクリレートを含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマー;ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルピロリドンを含むポリビニルポリマー;ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそのコポリマー;アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシエチルセルロース、三酢酸セルロース、およびセルロース硫酸ナトリウム塩を含むセルロース;ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレンテレフタレートを含むポリエチレン、ならびにポリスチレン。いくつかの態様では、このポリマーは生分解性ポリマーであり、具体的には、合成の生分解性ポリマー例えば、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリラクチド-コカプロラクトン、および天然の生分解性ポリマー例えば、アルギン酸および他の多糖類デキストランを含む、ならびにセルロース、コラーゲン、これらの化学的誘導体例えばアルキル、アルキレン等の化学基の置換、付加、およびヒドロキシル化、酸化、その他、当業者が日常的に行っている修飾、アルブミンおよび他の親水性タンパク質例えば、ゼイン、他のプロラミン、および疎水性タンパク質、ならびに、これらの任意のコポリマーまたは混合物が含まれる。一般に、これらの物質は、インビボでの酵素加水分解または水への露出によって、表面浸食またはバルク侵食により分解される。いくつかの態様では、このポリマーは生体接着性ポリマーであり、例えば、H.S.Sawhney,C.P.PathakandJ.A.HubbellinMacromolecules,1993,26,581-587に記述されている生体侵食性ヒドロゲルこの教示内容は本明細書に組み込まれる、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、およびポリオクタデシルアクリレートである。いくつかの実施形態では、このポリマーは、水溶性ポリマーまたは親水性ポリマーである。親水性ポリマーについては、本明細書の親水性部分以下で詳述している。好適な水溶性ポリマーは当該技術分野で公知となっており、例として、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースHPC;Klucel、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC;Methocel、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースEthocel、ヒドロキシエチルセルロース、種々のアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース、種々のセルロースエーテル、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、酢酸ビニル/クロトン酸コポリマー、ポリ-ヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムおよびカルシウム、ポリアクリル酸、酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリメチルビニルエーテル-co-無水マレイン酸、カルボキシメチルアミド、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ならびにこれらの誘導体、塩、および組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、このポリマーは、例えばポリエチレングリコールPEG等のポリアルキレングリコールである。いくつかの実施形態では、異種部分は炭水化物である。いくつかの実施形態では、この炭水化物は、単糖例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、二糖例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、オリゴ多糖例えば、ラフィノース、スタキオース、多糖デンプン、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース、キチン、カロース、ラミナリン、キシラン、マンナン、フコイダン、ガラクトマンナンである。いくつかの実施形態では、異種部分は脂質である。この脂質は、いくつかの実施形態では、脂肪酸エイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、N-アシルエタノールアミン、グリセロ脂質例えば、一置換、二置換、三置換グリセロール、グリセロリン脂質例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴ脂質例えば、スフィンゴシン、セラミド、ステロール脂質例えば、ステロイド、コレステロール、プレノール脂質、サッカロ脂質、またはポリケチド、油、ロウ、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質である。Fc融合上記の通り、いくつかの実施形態では、ペプチドは免疫グロブリンまたはその一部分例えば可変領域、CDR、またはFc領域と結合例えば融合する。免疫グロブリンIgの公知の種類には、IgG、IgA、IgE、IgD、またはIgMが含まれる。Fc領域は、Ig重鎖のC末端領域であり、再循環半減期を長期化する、抗体依存性細胞傷害ADCC、補体依存性細胞傷害CDCといった活性を実行するFc受容体と結合することを担う。例えば、いくつかの定義によると、ヒトIgG重鎖のFc領域は、重鎖のシステイン226からC末端まで伸びている。ヒンジ領域は、一般に、ヒトIgG1のグルタミン酸216からプロリン230まで伸びている他のIgGアイソタイプのヒンジ領域は、システイン結合に関わるシステインを整列させることにより、IgG1配列と整列することができる。IgGのFc領域には、CH2、CH3という2つの定常ドメインが含まれる。ヒトIgGのFc領域のCH2ドメインは、通常、アミノ酸231からアミノ酸341まで伸びている。ヒトIgGのFc領域のCH3ドメインは、通常、アミノ酸342から447まで伸びている。免疫グロブリンまたは免疫グロブリンの断片もしくは領域のアミノ酸番号付けに関する参照は、すべて、Kabatら1991,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,U.S.DepartmentofPublicHealth,Bethesda,Md.に基づいている。関連の実施形態において、Fc領域は、CH1を除く、免疫グロブリン重鎖の1つ以上の天然定常部領域または修飾定常部領域、例えばIgGとIgAのCH2領域とCH3領域、またはIgEのCH3領域とCH4領域を含むことができる。好適な複合体部分としては、FcRn結合部位を含む免疫グロブリン配列の一部分が含まれる。FcRnはサルベージ受容体であり、免疫グロブリンを再循環させ、血液循環に戻すことを担う。FcRn受容体と結合するIgGのFc部分の領域については、X線結晶学に基づいて説明されているBurmeisterら1994,Nature372:379。FcRnと接触するFcの主要接触領域は、CH2ドメインとCH3ドメインの接合部の近くにある。Fc-FcRnの接触部はすべて、単一のIg重鎖内にある。主要接触部位には、CH2ドメインのアミノ酸残基248、250~257、272、285、288、290~291、308~311、および314、ならびにCH3ドメインのアミノ酸残基385~387、428、および433~436が含まれる。いくつかの複合体部分は、FcγR結合部位を含んでも含まなくてもよい。FcγRは、ADCCとCDCを担っている。FcγRと直接接触するFc領域内の位置の例は、アミノ酸234~239下方ヒンジ領域、アミノ酸265~269B/Cループ、アミノ酸297~299C’/Eループ、およびアミノ酸327~332F/GループであるSondermannら,Nature406:267-273,2000。IgEの下方ヒンジ領域は、FcRI結合にも関係しているHenryら,Biochemistry36,15568-15578,1997。IgA受容体結合に関わる残基については、Lewisらにより説明されているJImmunol.175:6694-701,2005。IgE受容体結合に関わるアミノ酸残基については、Sayersらにより説明されているJBiolChem.27934:35320-5,2004。免疫グロブリンのFc領域に対して、アミノ酸修飾を行ってよい。このようなFc領域変異体は、Fc領域のCH3ドメイン残基342~447に少なくとも1つのアミノ酸修飾、および/またはFc領域のCH2ドメイン残基231~341に少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む。FcRnに対して親和性を増加させると考えられる突然変異には、T256A、T307A、E380A、およびN434Aが含まれるShieldsら2001,J.Biol.Chem.276:6591。他の突然変異は、FcRnの親和性を有意に低減することなく、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、および/またはFcγRIIIAとのFc領域の結合を低減できる。例えば、Fc領域の位置297のアスパラギンをアラニンまたは別のアミノ酸で置換することにより、高度に保存されたN-グリコシル化部位を除去し、その結果、Fc領域の半減期の延長に付随して免疫原性を低減し、また、FcγRsとの結合を低減することができるRoutledgeら.1995,Transplantation60:847;Friendら1999,Transplantation68:1632;Shieldsら1995,J.Biol.Chem.276:6591。IgG1の位置233~236番で、FcγRsとの結合を低減するアミノ酸修飾が行われているWardandGhetie1995,TherapeuticImmunology2:77およびArmourら1999,Eur.J.Immunol.29:2613。米国特許第7,355,008号および第7,381,408号に、代表的なアミノ酸修飾がいくつか記述されているこれらの文献の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。親水性部分本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドおよび/またはグルカゴンアンタゴニストペプチドをさらに修飾して、天然グルカゴンの高生物活性を保持しながら、生理的pH時の水溶液の可溶性と安定性を向上させることができる。タンパク質を活性ポリマー分子と反応させる際に使われる任意の好適な条件下で、PEG基のような親水性部分を類似体に結合することができる。当該技術分野において公知となっている任意の方法を使用できる。具体的には、アシル化、還元的アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化、その他、PEG部分の反応基例えば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α-ハロアセチル基、マレイミド基、またはヒドラジノ基を通じた、標的化合物の反応基例えば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α-ハロアセチル基、マレイミド基、またはヒドラジノ基との化学選択的複合体化/連結方法等の方法を使用できる。水溶性ポリマーを1つ以上のタンパク質に結合するのに使用できる活性化基には、スルホン基、マレイミド基、スルフヒドリル基、チオール基、トリフレート基、トレシレート基、アジリジン基、オキシラン基、5-ピリジル基、およびα-ハロゲン化アシル基例えば、α-ヨード酢酸、α-ブロモ酢酸、α-クロロ酢酸が含まれるが、これらに限定されない。還元的アルキル化により類似体に結合する場合、選択されるポリマーは、重合の程度が制御されるように単一の反応性アルデヒドを有するべきである。例えば、Kinstlerら,Adv.Drug.DeliveryRev.54:477-4852002;Robertsら,Adv.DrugDeliveryRev.54:459-4762002;およびZalipskyら,Adv.DrugDeliveryRev.16:157-1821995を参照のこと。特定の態様において、チオール基を有する類似体のアミノ酸残基は、PEG等の親水性部分で修飾される。いくつかの実施形態では、このチオール基はマイケル付加反応においてマレイミド活性化PEGで修飾され、以下に示すチオエーテル結合を含むPEG化類似体をもたらす。いくつかの実施形態では、このチオール基は求核置換反応においてハロアセチル活性化PEGで修飾され、以下に示すチオエーテル結合を含むPEG化類似体をもたらす。好適な親水性部分の例として、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール例えばPOG、ポリオキシエチレン化ソルビトール、ポリオキシエチレン化グルコース、ポリオキシエチレン化グリセロールPOG、ポリオキシアルキレン、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシ-ポリエチレングリコール、モノ-C1-C10アルコキシ-またはアリールオキシ-ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリビニルアルコールPVA、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリベータ-アミノ酸ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか、ポリn-ビニルピロリドンポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマーPPGおよび他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、コロン酸colonicacidまたは他の多糖ポリマー、フィコールまたはデキストラン、ならびにこれらの混合物が含まれる。デキストランは、主にα1-6結合により結合しているグルコースサブユニットの多糖ポリマーである。デキストランは、多くの分子量範囲、例えば1kD~約100kDの範囲、または約5、10、15もしくは20kDから約20、30、40、50、60、70、80もしくは90kDの範囲で入手することができる。直鎖状または分枝状のポリマーが企図される。得られる複合体の調製物は、実質的に単分散または多分散であってよく、類似体1つ当たり約0.5、0.7、1、1.2、1.5、または2つのポリマー部分を有することができる。いくつかの実施形態では、この複合体のペプチドは、グルカゴン類似体のアミノ酸の側鎖と親水性部分の間の共有結合を介して、親水性部分と結合する。いくつかの実施形態では、グルカゴン類似体は、位置16、17、21、24、もしくは29のアミノ酸、C末端伸長部内の位置のアミノ酸、またはC末端のアミノ酸、またはこれらの位置の組み合わせのアミノ酸の側鎖を介して、親水性部分と結合する。いくつかの態様では、親水性部分と共有結合するアミノ酸例えば、親水性部分を含むアミノ酸はシステイン、リシン、Orn、ホモシステイン、またはAc-フェニルアラニンであり、このアミノ酸の側鎖が親水性部分例えばPEGと共有結合する。rPEGいくつかの実施形態では、本開示の複合体は、アクセサリー類似体accessoryanalogと融合するペプチドを含む。アクセサリー類似体は、国際特許出願公開第WO2009/023270号および米国特許出願公開第US20080286808号に記述されているように、化学的PEG例えば、組み換えPEGrPEG分子に似た伸長配座extendedconformationを形成できる。いくつかの態様におけるrPEG分子は、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、プロリンの1つ以上を含むポリペプチドである。いくつかの態様において、rPEGはホモポリマー、例えば、ポリ-グリシン、ポリ-セリン、ポリ-グルタミン酸、ポリ-アスパラギン酸、ポリ-アラニン、またはポリ-プロリンである。他の実施形態では、rPEGは2種類のアミノ酸の繰り返しを含む。例えば、ポリグリシン-セリン、ポリグリシン-グルタミン酸、ポリグリシン-アラニン、ポリグリシン-アスパラギン酸、ポリグリシン-プロリン、ポリセリン-グルタミン酸等を含む。いくつかの態様において、rPEGは、3種類のアミノ酸、例えばポリグリシン-セリン-グルタミン酸を含む。特定の態様において、rPEGは、グルカゴンおよび/またはGLP-1アゴニスト類似体の半減期を増加する。いくつかの態様において、rPEGは、正味の正電荷または正味の負電荷を含む。いくつかの態様のrPEGは、二次構造を欠いている。いくつかの実施形態では、rPEGはアミノ酸10個以上の長さであり、いくつかの実施形態では、アミノ酸約40個~約50個の長さである。いくつかの態様におけるアクセサリーペプチドは、ペプチド結合またはプロテイナーゼ切断部位を通じて、本開示の類似体のN末端またはC末端と融合する。あるいは、本開示の類似体のループに挿入される。いくつかの態様におけるrPEGは、親和性タグaffinitytagを含むか、または5kDa超のPEGと結合する。いくつかの実施形態では、rPEGは、本開示の類似体に対して、流体力学半径、血清中半減期、プロテアーゼ耐性、または溶解性の増大を与え、かつ、いくつかの態様では、この類似体に免疫原性の低減を与える。多量体GIPアゴニストペプチドがグルカゴンアンタゴニストペプチドと複合体化し、この複合体が融合ペプチドではない場合のいくつかの実施形態では、この複合体は、ペプチド組み合わせのペプチドを含む多量体または二量体である。この複合体は、グルカゴンアンタゴニストペプチドに結合したGIPアゴニストペプチドを含む、ヘテロ多量体またはヘテロ二量体であってよい。ある実施形態では、2つまたはそれ以上のペプチドを結合するリンカーはPEG、例えば5kDaのPEG、20kDaのPEG等である。いくつかの実施形態では、このリンカーはジスルフィド結合である。例えば、二量体の各単量体はシステイン残基例えば、末端または内部に位置するシステインを含むことができ、各システイン残基の硫黄原子が、ジスルフィド結合の形成に関与する。いくつかの態様において、単量体の結合は、末端アミノ酸例えばN末端またはC末端を介するか、内部アミノ酸を介するか、または、少なくとも1つの単量体の末端アミノ酸と少なくとも1つの他の単量体の内部アミノ酸を介する。特定の態様において、単量体の結合は、N末端アミノ酸を介さない。いくつかの態様において、多量体の単量体は、各単量体のC末端アミノ酸が互いに結合する尾-尾配向で互いに結合している。結合linkage結合に関する以下の2つのセクションでは、ペプチドと異種部分との結合、あるいは二量体または多量体の形成について記述する。当業者であれば、複合体の一方のタイプの教示内容を、他方の種類に適用できることを認識するであろう。結合-ペプチドと異種部分の結合いくつかの実施形態では、複合体の複合体化を、類似体の標的アミノ酸残基を有機誘導体化剤標的アミノ酸の選択された側鎖またはN末端もしくはC末端残基と反応することのできる薬剤と反応させることにより、直接の共有結合を介して複合体部分に結合する。類似体または複合体部分の反応基の例として、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α-ハロアセチル基、マレイミド基、またはヒドラジノ基が挙げられる。誘導体化剤の例としては、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステルシステイン残基を介する複合体化、N-ヒドロキシスクシンイミドリシン残基を介する、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、その他、当該技術分野で公知の薬剤が挙げられる。あるいは、例えば多糖やポリペプチド担体等の中間体担体を介して間接的に、複合体部分を類似体と結合することもできる。多糖担体の例としては、アミノデキストランが挙げられる。好適なポリペプチド担体の例には、ポリリシン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、これらのコポリマー、およびこれらのアミノ酸の混合ポリマー、その他、得られる装填担体に望ましい可溶性特性を付与するもの、例えばセリンが挙げられる。システイニル残基は、最も一般的には、クロロ酢酸やクロロアセトアミドなどのα-ハロアセテートおよび対応するアミンと反応して、カルボキシメチルまたはカルボキシアミドメチルの誘導体を与える。システイニル残基はまた、ブロモトリフルオロアセトン、α-ブロモ-β-5-イミドゾイルプロピオン酸、クロロアセチルホスフェート、N-アルキルマレイミド、3-ニトロ-2-ピリジルジスルフィド、メチル2-ピリジルジスルフィド、p-クロロメルクリ安息香酸、2-クロロメルクリ-4-ニトロフェノール、またはクロロ-7-ニトロベンゾ-2-オキサ-1,3-ジアゾールと反応させることによっても誘導体化される。ヒスチジル残基は、pH5.5~7.0でジエチルピロカーボネートとの反応により誘導体化される。その理由は、この試薬がヒスチジル側鎖に対して比較的特異的であるからである。また、パラ-ブロモフェナシルブロミドも有用であり、反応は、好ましくはpH6.0の0.1Mカコジル酸ナトリウム中で行う。リシニルおよびアミノ末端残基を、無水コハク酸または他のカルボン酸無水物と反応させる。これらの試薬を用いた誘導体化は、リシニル残基の電荷を逆にする効果がある。α-アミノ含有残基を誘導体化するのに適した他の試薬の例として、メチルピコリンイミデート、ピリドキサールリン酸、ピリドキサール、クロロボロヒドリド、トリニトロベンゼンスルホン酸、O-メチルイソ尿素、2,4-ペンタンジオン等のイミドエステル、およびグリオキシル酸とのトランスアミナーゼ触媒反応物が挙げられる。アルギニル残基は、1つまたはいくつかの従来の試薬、中でもフェニルグリオキサール、2,3-ブタンジオン、1,2-シクロヘキサンジオン、およびニンヒドリンとの反応で修飾される。グアニジン官能基はpKaが高いため、アルギニン残基を誘導体化するには、アルカリ条件下で反応させる必要がある。さらに、これらの試薬をリジンの基およびアルギニンε-アミノ基と反応させることもできる。チロシル残基の特定的な修飾については、芳香族ジアゾニウム化合物またはテトラニトロメタンとの反応により、スペクトル標識をチロシル残基に導入することに特に関心を払って修飾することができる。最も一般的には、N-アセチルイミダゾールおよびテトラニトロメタンを使用して、O-アセチルチロシル種および3-ニトロ誘導体をそれぞれ形成する。カルボニル側基アスパルチルまたはグルタミルは、カルボジイミドR-N=C=N-R’との反応により選択的に修飾される[式中、RとR’は異なるアルキル基であり、例えば、1-シクロヘキシル-3-2-モルホリニル-4-エチルカルボジイミド、または1-エチル-3-4-アゾニア-4,4-ジメチルペンチルカルボジイミドである]。さらに、アスパルチル残基およびグルタミル残基は、アンモニウムイオンとの反応によりアスパラギニル残基およびグルタミニル残基に変換される。他の修飾として、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリルまたはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、およびヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化、T.E.Creighton,Proteins:StructureandMolecularProperties,W.H.FreemanCo.,SanFrancisco,pp.79-861983、アスパラギンまたはグルタミンの脱アミド化、N末端アミンのアセチル化、および/またはC末端カルボン酸基のアミド化もしくはエステル化が挙げられる。別のタイプの共有結合修飾としては、グリコシドと類似体の化学的または酵素的なカップリングが含まれる。糖を、aアルギニンおよびヒスチジン、b遊離カルボキシル基、c遊離スルフヒドリル基例えばシステインの基、d遊離ヒドロキシル基例えばセリン、トレオニン、もしくはヒドロキシプロリンの基、e芳香族残基例えばチロシンもしくはトリプトファンの基、またはfグルタミンのアミド基、に結合することができる。これらの方法は、1987年9月11日に公開された国際公開第WO87/05330号およびAplinandWriston,CRCCrit.Rev.Biochem.,pp.259-3061981に記述されている。いくつかの実施形態では、ペプチドは、グルカゴン類似体のアミノ酸の側鎖と異種部分の間の共有結合を介して、異種部分と結合する。いくつかの実施形態では、グルカゴン類似体は、位置16、17、21、24、もしくは29のアミノ酸、C末端伸長部内の位置のアミノ酸、またはC末端のアミノ酸、またはこれらの位置の組み合わせのアミノ酸の側鎖を介して、異種部分と結合する。いくつかの態様において、異種部分と共有結合するアミノ酸例えば、異種部分を含むアミノ酸はシステイン、リシン、Orn、ホモシステイン、またはAc-Pheであり、このアミノ酸の側鎖が異種部分と共有結合する。いくつかの実施形態では、複合体は、グルカゴン類似体と異種部分とを連結するリンカーを含む。いくつかの態様において、このリンカーは、長さが原子1~約60個、または1~30個以上、2~5個、2~10個、5~10個、または10~20個の原子鎖を含む。いくつかの実施形態では、鎖原子はすべて炭素原子である。いくつかの実施形態では、リンカーの主鎖の鎖原子は、C、O、N、およびSからなる群より選ばれる。より可溶性の高い複合体を提供できるようにするため、予想される可溶性親水性に従って鎖原子およびリンカーを選択してよい。いくつかの実施形態では、リンカーは官能基を提供し、この官能基は、酵素その他の触媒により分解されるか、または、標的の組織もしくは器官もしくは細胞に見られる加水分解条件にさらされる。いくつかの実施形態では、リンカーの長さは、立体障害の可能性を低減するのに十分な長さである。リンカーが共有結合またはペプチジル結合であり、複合体がポリペプチドである場合、複合体全体が融合タンパク質になり得る。このようなペプチジルリンカーは、任意の長さであってよい。代表的なリンカーは、長さがアミノ酸約1~50個であり、アミノ酸5~50個、3~5個、5~10個、5~15個、または10~30個の長さである。あるいは、当業者に対して公知となっている組み換え遺伝子操作法により、このような融合タンパク質を産生してもよい。いくつかの実施形態では、異種部分は、非共有結合または共有結合を介して本開示の類似体と結合する。いくつかの態様において、異種部分は、リンカーを介して本開示の類似体と結合する。共有化学結合、物理的力、例えば、静電気、水素、イオン、ファンデルワールス等、または疎水的もしくは親水的な相互作用により、結合を達成できる。種々の非共有カップリング系を使用することもでき、その例としては、ビオチン-アビジン、リガンド/受容体、酵素/基質、核酸/核酸結合タンパク質、脂質/脂質結合タンパク質、細胞接着分子パートナー、または互いに親和性を有する任意の結合パートナーもしくはその断片が挙げられる。結合-二量体および多量体いくつかの実施形態では、標準の連結剤および当該技術分野で公知の手順を使用して、複合体の2つのペプチドを互いに連結する。例えば、いくつかの態様では、スペーサー例えば、ペプチドスペーサーまたはアミノ酸スペーサーを伴って、または伴わずに、1つ以上のペプチド結合を介して、複合体の2つのペプチドを融合する。こうした例の場合、複合体の2つのペプチドは融合ペプチドとみなされる。代替の実施形態では、化学的複合体化を通じて、複合体の2つのペプチドを互いに結合する。いくつかの実施形態では、連結部分を通じて、複合体の2つのペプチドを互いに化学的に結合する。いくつかの態様では、連結部分が各ペプチドと直接結合し、別の態様では、スペーサーを通じて間接的に各ペプチドと結合する。いくつかの態様では、複合体のGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドは、両ペプチドのC末端アミノ酸が互いに結合する尾-尾配向で互いに結合する。いくつかの態様では、複合体のGIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドは、各ペプチドの内部アミノ酸の側鎖を介して互いに結合する。いくつかの態様では、複合体のGIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドは、一方のペプチドのC末端アミノ酸および別のペプチドの内部アミノ酸を介して互いに結合する。いくつかの実施形態では、複合体の2つのペプチドは互いに直接結合し、連結部分を含まない。いくつかの実施形態では、少なくとも2つの反応基を含む単一の連結部分例えば、二官能性リンカー、二官能性スペーサーに両ペプチドを結合することにより、複合体の2つのペプチドを互いに結合する。いくつかの実施形態では、複合体の2つのペプチドのいずれか一方または両方を、スペーサーを通じて間接的に単一の連結部分と結合することにより、両ペプチドを互いに結合する。いくつかの実施形態では、複合体のGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドの1つ以上のC末端を修飾することにより、本明細書の上記式I、式II、または式IIIで表すアミノ酸のようにアシル化およびアルキル化を参照、求核性側鎖を有する天然または非天然のアミノ酸を含める。代表的な実施形態では、1つ以上のGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドのC末端アミノ酸は、リジン、オルニチン、セリン、システイン、およびホモシステインからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、複合体の1つ以上のペプチドのC末端アミノ酸を修飾することにより、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸のように、求電子性側鎖を有する天然または非天然のアミノ酸を含める。いくつかの実施形態では、複合体の両ペプチドのC末端アミノ酸は、求核性の側鎖を含む。いくつかの実施形態では、両ペプチドのC末端アミノ酸は、求電子性の側鎖を含む。いくつかの実施形態では、複合体の一方のペプチドのC末端アミノ酸は求核性の側鎖を含み、複合体の他方のペプチドのC末端アミノ酸は求電子性の側鎖を含む。いくつかの実施形態では、両ペプチドのC末端アミノ酸を連結部分を用いて互いに直接結合することにより、複合体の2つのペプチドを互いに結合する。いくつかの実施形態では、一方のペプチドのC末端アミノ酸側鎖を他方のペプチドのC末端アミノ酸側鎖と直接結合することにより、複合体の2つのペプチドを結合する。こうした実施形態のいくつかでは、一方のペプチドのC末端アミノ酸は求核性の側鎖を含み、他方のペプチドのC末端アミノ酸は求電子性の側鎖を含む。こうした実施形態のいくつかでは、両方のC末端アミノ酸はチオール側鎖を含み、ジスルフィド結合を通じて結合が生じる。いくつかの実施形態では、一方のペプチドのC末端アミノ酸の求核性側鎖から、他方のペプチドのC末端アミノ酸のα-カルボキシル基を介して、複合体の2つのペプチドを結合する。いくつかの実施形態では、ペプチドとの複合体化の前の連結部分は少なくとも2つの反応基を含んでおり、この連結部分に両ペプチドのC末端アミノ酸側鎖を結合することにより、複合体の2つのペプチドを互いに結合する。いくつかの実施形態では、連結部分は二官能性リンカーであり、ペプチドとの複合体化の前は反応基2つのみを含んでいる。組成物の2つのペプチドの両方が、求電子性側鎖の付いたC末端アミノ酸を有する実施形態では、連結部分は、ペプチドとの複合体化の前は、2つの同一または異なる求核基例えばアミン、ヒドロキシル基、チオール基を含んでいる。組成物の2つのペプチドの両方が、求核性側鎖の付いたC末端アミノ酸を有する実施形態では、連結部分は、ペプチドとの複合体化の前は、2つの同一または異なる求電子基例えばカルボキシル基、活性型カルボキシル基、脱離基を有する化合物を含んでいる。組成物の一方のペプチドは求核性側鎖の付いたC末端アミノ酸を有し、組成物の他方のペプチドは求電子性側鎖の付いたC末端アミノ酸を有する実施形態では、連結部分は、ペプチドとの複合体化の前は、1つの求核基と1つの求電子基を含んでいる。組成物の2つのペプチドの1つ以上が、それぞれのC末端α-カルボキシル基を通じて互いに結合するいくつかの実施形態では、連結部分は、ペプチドとの複合体化の前は、2つの求核基を含んでいる。連結部分の組成連結部分は、組成物のペプチドと反応できる少なくとも2つの反応基をペプチドとの複合体化の前に持つ任意の分子でよい。いくつかの実施形態では、連結部分は2つの反応基のみを有し、二官能性である。ペプチドとの複合体化の前の連結部分は、式VIで表すことができる。式中、XとYは独立して、求核反応基または求電子反応基である。いくつかの実施形態では、XとYは、両方とも求核基または両方とも求電子基である。いくつかの実施形態では、XとYのいずれか一方は求核基であり、XとYの他方は求電子基である。XとYの非制限的な組み合わせを以下に示す。反応基の他の非限定的な例として、ピリジルジチオール基、アリールアジド基、ジアジリン基、カルボジイミド基、およびヒドラジド基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ペプチドとの複合体化の前の連結部分の少なくとも1つの反応基は、チオール基であり、ジスルフィド結合を通じて組成物の1つ以上のペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、連結部分は、例えばポリアルキレングリコールのように親水性である。この親水性の連結部分は、組成物のペプチドとの複合体化の前は、本明細書の上記および下記に示すように、少なくとも2つの反応基XとYを含む。特定の実施形態では、連結部分はポリエチレングリコールPEGである。いくつかの実施形態におけるPEGは、約200ダルトン~約10,000ダルトン、例えば約500ダルトン~約5000ダルトンの分子量を有する。いくつかの実施形態におけるPEGは、約10,000ダルトン~約40,000ダルトンの分子量を有する。いくつかの実施形態では、親水性の連結部分は、反応基として、マレイミド基またはヨードアセチル基および活性カルボン酸例えば、NHSエステルを含む。マレイミド基とNHS活性化基を含む親水性の連結部分の一例を、以下に示す。いくつかの実施形態では、親水性の連結部分は、反応基として、マレイミド基またはヨードアセチル基およびカルボン酸を含む。これらの実施形態では、カップリング試薬を使用するか使用せずに、マレイミド基またはヨードアセチル基をペプチドのチオール部分例えば、システインの側鎖にカップリングでき、カルボン酸をペプチドの遊離アミン例えば、リジンの側鎖にカップリングできる。カルボン酸を遊離アミンとカップリングするためのカップリング剤としては、例えばDCC、DIC、HATU、HBTU、およびTBTU等、当業者に対して公知となっている任意の適切なカップリング剤を使用できる。例えば、親水性の連結部分は、以下の構造を含むことができる:代表的な実施形態では、連結部分は、マレイミド-PEG20kDa-COOH、ヨードアセチル-PEG20kDa-COOH、マレイミド-PEG20kDa-NHS、またはヨードアセチル-PEG20kDa-NHSである。いくつかの実施形態では、連結部分は疎水性である。疎水性のリンカーは当該技術分野で公知となっている。例えば、BioconjugateTechniques,G.T.HermansonAcademicPress,SanDiego,CA,1996を参照のこと。この文献は、参照により全体が組み込まれる。好適な疎水性連結部分は当該技術分野において公知であり、例として、8-ヒドロキシオクタン酸および8-メルカプトオクタン酸が挙げられる。特定の実施形態では、疎水性の連結部分は、メチレン基2~100個の脂肪族鎖を含む。この疎水性の連結部分は、組成物のペプチドとの複合体化の前は、本明細書の上記および下記に示すように、少なくとも2つの反応基XとYを含む。いくつか特定の実施形態では、疎水性の連結部分は、反応基として、マレイミド基またはヨードアセチル基および活性カルボン酸例えば、NHSエステルを含む。マレイミド反応基とNHSエステル反応基を含む疎水性リンカーの一例を、以下に示す。いくつか特定の実施形態では、疎水性の連結部分は、マレイミド基またはヨードアセチル基およびカルボン酸を含む。これらの実施形態では、カップリング試薬を使用するか使用せずに、マレイミド基またはヨードアセチル基をペプチドのチオール部分例えば、システインの側鎖にカップリングでき、カルボン酸をペプチドの遊離アミン例えば、リジンの側鎖にカップリングできる。カルボン酸を遊離アミンとカップリングするためのカップリング剤としては、例えばDCC、DIC、HATU、HBTU、およびTBTU等、当業者に対して公知となっている任意のカップリング剤を使用できる。例えば、疎水性の連結部分は、以下の構造を含むことができる:いくつかの実施形態では、連結部分はアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドで構成され、このアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドは、本明細書に記述するように少なくとも2つの活性化基を含む。スペーサーいくつかの実施形態では、連結部分は、スペーサーを通じて間接的に、組成物の1つ以上のペプチド例えば第1のペプチドおよび/または第2のペプチドと結合する。複合体化の前は、スペーサーは二官能性であり、2つの反応基を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーの両方の反応基は、同一または異なる求核基である例えばアミン、ヒドロキシル基、チオール基。いくつかの実施形態では、スペーサーの両方の反応基は同一または異なる求電子基である例えばカルボキシル基、活性型カルボキシル基、脱離基を有する化合物。いくつかの実施形態では、スペーサーの一方の反応基は求核性であり、スペーサーの他方の反応基は求電子性である。複合体化前のスペーサーの反応基の非限定的組み合わせを以下に示す。反応基の他の非限定的な例として、ピリジルジチオール基、アリールアジド基、ジアジリン基、カルボジイミド基、およびヒドラジド基が挙げられる。いくつかの実施形態では、二官能性スペーサーは親水性である。いくつかの実施形態では、親水性の二官能性スペーサーに付いている反応基は、ヒドロキシル基とカルボン酸基である。他の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーに付いている反応基は、アミノとカルボン酸基である。他の実施形態では、親水性の二官能性スペーサーに付いている反応基は、チオール基とカルボン酸基である。特定の実施形態では、スペーサーはアミノポリアルキルオキシカルボン酸基を含む。この点で、スペーサーは、例えばNH2CH2CH2OnCH2mCOOHを含むことができここでmは1~6の任意の整数であり、nは2~12の任意の整数である、その例として、ペプチドインターナショナル社PeptidesInternational,Inc.ケンタッキー州ルイビルから市販されている8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、スペーサーは疎水性である。疎水性の二官能性スペーサーは当該技術分野で公知となっている。例えば、BioconjugateTechniques,G.T.HermansonAcademicPress,SanDiego,CA,1996を参照のこと。この文献は、参照により全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーに付いている反応基は、ヒドロキシル基とカルボン酸基である。他の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーに付いている反応基は、アミノ基とカルボン酸基である。他の実施形態では、疎水性の二官能性スペーサーに付いている反応基は、チオール基とカルボン酸基である。カルボン酸基およびヒドロキシル基またはチオール基を含む好適な疎水性の二官能スペーサーは、当該技術分野において公知であり、例として、8-ヒドロキシオクタン酸および8-メルカプトオクタン酸が挙げられる。いつかの実施形態では、スペーサーは、上記の通りアシル化およびアルキル化を参照、側鎖アミン、ヒドロキシ基、もしくはチオール基を含むアミノ酸であるか、または、側鎖アミン、ヒドロキシ基、もしくはチオール基を含むアミノ酸を含むジペプチドもしくはトリペプチドである。特定の実施形態におけるスペーサー例えばアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、親水性または疎水性の二官能性スペーサーは、長さが原子3~10個である例えば原子6~10個例えば原子6、7、8、9、または10個。より特定の実施形態では、スペーサーの長さは原子約3~10個である例えば原子6~10個。いくかの態様において、複合体の1つ以上のペプチド例えば第1のペプチドおよび/または第2のペプチドは、内部アミノ酸の側鎖を介して、組成物の別のペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、この内部アミノ酸は、求核性の側鎖を含む。例えば、本明細書で上述したようにアシル化およびアルキル化を参照、式I、式II、または式IIIで表されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、この内部アミノ酸は、リジン、オルニチン、セリン、システイン、およびホモシステインからなる群より選ばれる。代表的な実施形態では、この内部アミノ酸はシステインである。いくつかの実施形態では、この内部アミノ酸は、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等の求電子性の側鎖を含む。いくつかの実施形態では、組成物の一方のペプチド例えば第1のペプチドの内部アミノ酸と、組成物の他方のペプチド例えば第2のペプチドのC末端アミノ酸とが結合する。いくつかの実施形態では、組成物の一方のペプチド例えば第1のペプチドの内部アミノ酸と、組成物の他方のペプチド例えば第2のペプチドの内部アミノ酸とが結合する。いくつかの実施形態では、組成物の一方のペプチドの内部アミノ酸は、直接的に例えば、連結部分なしに、組成物の別のペプチドの内部アミノ酸またはC末端アミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、組成物の一方のペプチドの内部アミノ酸は、本明細書で記述する連結部分を通じて、組成物の別のペプチドの内部アミノ酸またはC末端アミノ酸と結合する。いくつかの実施形態では、組成物の一方のペプチドの内部アミノ酸は、本明細書に記述するように、連結部分と直接結合する。いくつかの実施形態では、組成物の一方のペプチドの内部アミノ酸は、本明細書に記述するように、スペーサーを通じて間接的に連結部分と結合する。いくつかの実施形態では、組成物の第1のペプチドと第2のペプチドが互いに結合して、ヘテロ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、第1のペプチドの2つの類似体、および/または第2のペプチドの2つの類似体が互いに結合して、ホモ二量体を形成する。代表的な実施形態では、第1ペプチドのC末端にあるシステイン残基の側鎖は、ポリエチレングリコールで構成される親水性のリンカーを介して、第2ペプチドのC末端にあるリジン残基の側鎖と結合する。いくつかの代表的な実施形態では、第1ペプチドの位置24のシステイン残基の側鎖は、以下に示すように、ポリエチレングリコールで構成される親水性のリンカーを介して、第2ペプチドのC末端にあるリジン残基の側鎖と結合する。いくつかの代表的な実施形態では、第1ペプチドの位置24のシステイン残基の側鎖は、以下に示すように、脂肪族鎖で構成される疎水性のリンカーを介して、第2ペプチドのC末端にあるリジン残基の側鎖と結合する。組成物、医薬組成物本開示は、本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドのいずれかと本明細書に記載のグルカゴンアンタゴニストペプチドのいずれかを含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、この組成物は、GIP受容体に対する天然GIPの活性の少なくとも0.1を示すGIPアゴニストペプチドと、グルカゴン受容体に対してグルカゴンが達成する最大反応の少なくとも60の阻害を示すグルカゴンアンタゴニストペプチドを含む。いくつかの実施形態では、この組成物は、哺乳動物、例えばヒトにおける治療上の使用を対象にしている。薬剤用の塩いくつかの実施形態では、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、塩の形態、例えば薬剤的に許容可能な塩の形態の組成物または複合体として存在する。本明細書で使用する薬剤的に許容可能な塩という語は、親化合物の生物活性を保持する化合物の塩であり、かつ、生物学的にもその他の面でも望ましくないものではない化合物の塩をいう。このような塩は、類似体の最終の単離および精製時にその場で生成でき、あるいは、遊離塩基官能基freebasefunctionと好適な酸とを反応させることにより、個別に調製することもできる。本明細書で開示する化合物の多くは、アミノ基および/もしくはカルボキシル基または類似の基が存在するため、酸性塩および/または塩基性塩を形成できる。薬剤的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製してよい。代表的な酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩イソチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。無機酸から誘導される塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸から誘導される塩の例として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬剤的に許容可能な酸付加塩の形成に使用できる酸の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、および、例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸等の有機酸が挙げられる。塩基付加塩も、サリチル酸原料の最終の単離および精製時にその場で調製でき、あるいは、カルボン酸含有部分と好適な塩基、例えば、薬剤的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩と反応させるか、またはアンモニアもしくは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることにより、調製できる。薬剤的に許容可能な塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースにしたカチオン例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩等、ならびに無毒性の第四級アンモニアおよびアミンカチオン中でもアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびエチルアンモニウムを含むが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンの例として、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が挙げられる。有機塩基から誘導された塩の例としては、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、塩基性窒素含有基を、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方を用いて、低級アルキルハロゲン化物、例えば、エチル、プロピル、ブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物;長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物;アリールアルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジル、臭化フェネチル等として、四級化することができる。これにより、水溶性、脂溶性、または分散性の生成物が得られる。製剤いくつかの実施形態によれば、本開示の組成物は医薬組成物であり、薬剤的に許容可能な担体をさらに含む。医薬組成物には、例えば以下のような、薬剤的に許容可能な任意の成分を含むことができる:酸化剤、添加剤、吸着剤、エアゾール噴射剤、排気剤、アルカリ化剤、凝結防止剤、抗凝結剤、抗菌性保存剤、酸化防止剤、消毒剤、基剤、結合剤、緩衝剤、キレート剤、被覆剤、着色剤、乾燥剤、洗剤、希釈剤、殺菌剤、崩壊剤、分散剤、溶解促進剤、染料、軟化剤、乳化剤、乳化安定剤、充填剤、皮膜形成剤、風味強化剤、風味剤、流動促進剤、ゲル化剤、造粒剤、保湿剤、滑沢剤、粘膜付着剤、軟膏基剤、軟膏、油性賦形剤、有機基剤、香錠基剤、顔料、可塑剤、研磨剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定剤、坐薬基剤、表面活性剤、界面活性剤、懸濁剤、甘味剤、治療剤、増粘剤、等張化剤、毒性剤、粘度増加剤、吸水剤、水混和性共溶媒、硬水軟化剤、または湿潤剤。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、以下の構成成分のうちの任意の1つまたは組み合わせを含む。アカシア、アセサルフェームカリウム、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、寒天、アルブミン、アルコール、無水アルコール、変性アルコール、希アルコール、アロイリチン酸、アルギニン酸、脂肪族ポリエステル、アルミナ、水酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、アミロペクチン、α-アミロース、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスパルテーム、注射用静菌性水、ベントナイト、ベントナイトマグマ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブロノポール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム、アルギン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、炭酸カルシウム、シクラミン酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、脱水第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム半水和物、カノーラ油、カルボマー、二酸化炭素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、β-カロテン、カラゲナン、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、カチオン性乳化ロウ、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セトステアリルアルコール、セトリミド、セチルアルコール、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、コレステロール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、クロロジフルオロエタンHCFC、クロロジフルオロメタン、クロロフルオロカーボンCFCクロロフェノキシエタノール、クロロキシレノール、コーンシロップ固形物、無水クエン酸、クエン酸一水和物、カカオ脂、着色剤、トウモロコシ油、綿実油、クレゾール、m-クレゾール、o-クレゾール、p-クレゾール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクラミン酸、シクロデキストリン、デトストレート、デキストリン、デキストロース、デキストロース無水物、ジアゾリジニル尿素、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ジエタノールアミン、フタル酸ジエチル、ジフルオロエタンHFC、ジメチル-β-シクロデキストリン、Captisol登録商標等のシクロデキストリン型化合物、ジメチルエーテル、フタル酸ジメチル、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ドクサートカルシウム、ドクサートカリウム、ドクサートナトリウム、没食子酸ドデシル、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸、エグルミン、エチルアルコール、エチルセルロース、没食子酸エチル、ラウリン酸エチル、エチルマルトール、オレイン酸エチル、エチルパラベン、エチルパラベンカリウム、エチルパラベンナトリウム、エチルバニリン、フルクトース、フルクトース液、粉砕フルクトース、発熱物質非含有フルクトース、粉末フルクトース、フマル酸、ゼラチン、グリコール、液状グルコース、飽和植物性脂肪酸のグリセリド混合物、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、自己乳化グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリシン、グリコール、グリコフロール、グアーガム、ヘプタフルオロプロパンHFC、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、高級フルクトースシロップ、ヒト血清アルブミン、炭化水素HC、希塩酸、II型硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、2-ヒドロキエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、イミド尿素、インジゴカルミン、イオン交換体、酸化鉄、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、等張食塩水、カオリン、乳酸、ラクチトール、ラクトース、ラノリン、ラノリンアルコール、脱水ラノリン、レクチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、炭酸マグネシウム、規定炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム無水物、炭酸マグネシウム水酸化物、水酸化マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム無水物、リンゴ酸、モルト、マルチトール、マルチトール溶液、マルトデキストリン、マルトール、マルトース、マンニトール、中鎖トリグリセリド、メグルミン、メントール、メチルセルロース、メタクリル酸メチル、オレイン酸メチル、メチルパラベン、メチルパラベンカリウム、メチルパラベンナトリウム、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、鉱油、軽鉱油、鉱油およびラノリンアルコール、油、オリーブ油、モノエタノールアミン、モンモリロナイト、没食子酸オクチル、オレイン酸、パルミチン酸、パラフィン、ラッカセイ油、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコール、製剤釉薬、フェノール、液状フェノール、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ポラクリリン、ポラクリリンカリウム、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸カリウム、安息香酸カリウム、重炭酸カリウム、重亜硫酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カリウム無水物、リン酸水素カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、リン酸二水素カリウム、プロピオン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ポビドン、プロパノール、プロピオン酸、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、没食子酸プロピル、プロピルパラベン、プロピルパラベンカリウム、プロピルパラベンナトリウム、硫酸プロタミン、ナタネ油、リンゲル液、サッカリン、サッカリンアンモニウム、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ベニバナ油、サポナイト、血清タンパク質、ゴマ油、コロイドシリカ、コロイド二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム脱水物、塩化ナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、硫酸ドデシルナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、三塩基性無水プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビタンエステルソルビタン脂肪エステル、ソルビトール、70ソルビトール溶液、ダイズ油、鯨ロウ、デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、滅菌トウモロコシデンプン、ステアリン酸、精製ステアリン酸、ステアリルアルコール、スクロース、糖、圧縮性糖、粉糖、糖球体、転化糖、Sugartab、サンセットイエローFCF、合成パラフィン、タルク、酒石酸、タートラジン、テトラフルオロエタンHFC,カカオ脂、チメロサール、二酸化チタン、アルファトコフェロール、酢酸トコフェリル、アルファトコフェリル酸スクシネート、ベータ-トコフェロール、デルタ-トコフェロール、ガンマ-トコフェロール、トラガカント、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミン、クエン酸トリエチル、トリメチル-β-シクロデキストリン、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド、トリス緩衝液、エデト酸三ナトリウム、バニリン、I型硬化植物油、水、軟水、硬水、二酸化炭素非含有水、発熱物質非含有水、注射用水、吸入用滅菌水、注射用滅菌水、潅注用滅菌水、ロウ、アニオン性乳化ロウ、カルナウバロウ、カチオン性乳化ロウ、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、非イオン性乳化ロウ、坐剤用ロウ、白ロウ、黄ロウ、白色ワセリン、羊毛脂、キサンタンガム、キシリトール、ゼイン、プロピオン酸亜鉛、亜鉛塩、ステアリン酸亜鉛、またはHandbookofPharmaceuticalExcipients,ThirdEdition,A.H.KibbePharmaceuticalPress,London,UK,2000に記載の任意の賦形剤この文献は参照により全体が組み込まれる。Remington’sPharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,E.W.MartinMackPublishingCo.,Easton,Pa.,1980この文献は参照により全体が組み込まれるは、薬剤的に許容可能な組成物の調剤に使用される種々の構成成分を開示し、それらの調製に関する公知の手法を記述している。従来のいずれの薬剤も、医薬組成物と不適合でない限り、医薬組成物で使用されることが企図される。補助的な活性成分を組成物に組み込むこともできる。いくつかの実施形態では、上記の構成成分は、任意の濃度、例えば少なくともAの濃度で医薬組成物に存在することができ、ここでAは、0.0001w/v、0.001w/v、0.01w/v、0.1w/v、1w/v、2w/v、5w/v、10w/v、20w/v、30w/v、40w/v、50w/v、60w/v、70w/v、80w/v、または90w/vである。いくつかの実施形態では、上記の構成成分は、任意の濃度、例えば最大でBの濃度で医薬組成物に存在することができ、ここでBは、90w/v、80w/v、70w/v、60w/v、50w/v、40w/v、30w/v、20w/v、10w/v、5w/v、2w/v、1w/v、0.1w/v、0.001w/v、または0.0001である。他の実施形態では、上記の構成成分は、例えば約Aから約Bの任意の濃度範囲で医薬組成物に存在することができる。いくつかの実施形態では、Aは0.0001であり、Bは90である。医薬組成物は、生理学的に適合するpHを達成するように調剤できる。いくつかの実施形態では、医薬組成物のpHは、製剤および投与経路に応じて、少なくとも5、少なくとも5.5、少なくとも6、少なくとも6.5、少なくとも7、少なくとも7.5、少なくとも8、少なくとも8.5、少なくとも9、少なくとも9.5、少なくとも10、または少なくとも10.5、最大pH1111を含むとすることができる。いくつかの実施形態では、生理学的に適合するpHを達成するため、医薬組成物に緩衝剤を含めてよい。緩衝剤には、所望のpHで緩衝できる任意の化合物、例えば、リン酸緩衝液例えばPBS、トリエタノールアミン、トリス、ビシン、TAPS、トリシン、HEPES、TES、MOPS、PIPES、カコジル酸、MESその他の化合物が含まれていてよい。いくつかの実施形態では、緩衝液の強度は、少なくとも0.5mM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも20mM、少なくとも30mM、少なくとも40mM、少なくとも50mM、少なくとも60mM、少なくとも70mM、少なくとも80mM、少なくとも90mM、少なくとも100mM、少なくとも120mM、少なくとも150mM、または少なくとも200mMである。いくつかの実施形態では、緩衝液の強度は、300mM以下例えば、最大で200mM、最大で100mM、最大で90mM、最大で80mM、最大で70mM、最大で60mM、最大で50mM、最大で40mM、最大で30mM、最大で20mM、最大で10mM、最大で5mM、最大で1mMである。投与経路投与経路に関する以下の考察は、単に代表的な実施形態を例示するに過ぎず、決して範囲を制限するものとは解釈すべきでない。経口投与に適した製剤は、a例えば、本開示の有効量のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方を水、食塩水、オレンジジュース等の希釈液に溶解させた溶液;b固形物または顆粒として所定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、小袋、錠剤、ロゼンジ剤、およびトローチ剤;c散剤;d適切な液体中の懸濁液;ならびにe好適な乳剤で構成し得る。液体製剤には、水およびアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコール等の希釈剤が含まれていてよく、薬剤的に許容可能な界面活性剤が添加されても、添加されていなくてもよい。カプセル剤形は、例えば界面活性剤、滑沢剤、および不活性充填剤例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含有した、通常のハードまたはソフトシェルのゼラチン型にできる。錠剤剤形は、ラクトース、ストロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、風味剤、および他の薬理学的に適合可能な賦形剤の1つ以上を含むことができる。ロゼンジ剤形は、風味剤通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント内に含まれる本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方を含むことができ、また、当該技術分野において公知の賦形剤に加えて、ゼラチン、グリセリン、またはスクロースおよびアカシア、乳剤、ゲル等の不活性基剤内に含まれる本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方を含む香錠を含むこともできる。本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、単独で、または他の好適な構成成分と組み合わせて、経肺投与により送達でき、吸入投与するようにエアロゾル製剤にすることができる。こうしたエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の加圧された許容可能な噴霧剤中に配置できる。また、ネブライザー、アトマイザー等の非加圧調剤用の医薬品として製剤してもよい。このようなスプレー製剤を使用して粘膜に噴霧してもよい。いくつかの実施形態では、ペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、粉体混合物またはマイクロ粒子もしくはナノ粒子に製剤される。好適な経肺製剤は当該技術分野で公知となっている。例えば、Qianら,IntJPharm366:218-2202009;AdjeiandGarren,PharmaceuticalResearch,76:565-5691990;Kawashimaら,JControlledRelease621-2:279-2871999;Liuら,PharmRes102:228-2321993;国際特許出願公開第WO2007/133747号および第WO2007/141411号を参照のこと。非経口投与に好適な製剤の例としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有できる水溶性および非水溶性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含むことのできる水溶性および非水溶性の滅菌懸濁液が挙げられる。非経口という語は、消化管を通過するのでなく、皮下、筋肉内、脊髄内、静脈内等の他の経路を通過することを意味する。本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、医薬担体中の生理学的に許容可能な希釈剤と共に投与することができる。希釈剤の例としては、滅菌液または液体水、食塩水、水溶性ブドウ糖および関係する糖の溶液の混合物、アルコール例えば、メタノールもしくはヘキサデシルアルコール、グリコール例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、ケタール類例えば2,2-ジメチル-l53-ジオキソラン-4-メタノール、エーテル類、ポリエチレングリコール400、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり、こうした希釈剤には、薬剤的に許容可能な界面活性剤例えば、石鹸もしくは洗剤、懸濁剤例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤、および他の医薬品補助剤が添加されているか無添加である。非経口製剤で使用できる油の例として、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。油の具体例には、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン、および鉱油が含まれる。非経口製剤で使用する好適な脂肪酸の例としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤での使用に好適な石鹸の例としては、脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が含まれ、好適な洗剤の例としては、a陽イオン洗剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、およびアルキルピリジニウムハロゲン化物、b陰イオン洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸塩、ならびにスルホコハク酸塩、c非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー、d両性洗剤、例えば、アルキル-β-アミノプロピオネート、および2-アルキル-イミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびに、eこれらの混合物が挙げられる。非経口製剤は、通常、溶液中に本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方を約0.5重量~約25重量含有する。防腐剤および緩衝剤を使用してよい。注射部位の刺激を最小化または排除するため、このような組成物は、約12~約17の親水親油バランスHLB値を有する1つ以上の非イオン性界面活性剤を含有してよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、通常、約5重量~約15重量の範囲にある。好適な界面活性剤の例として、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル例えばソルビタンモノオレート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成された疎水性塩基を有する酸化エチレンの高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、単位用量または複数用量の密封容器例えばアンプルおよびバイアルで提供でき、かつ、使用直前に滅菌液状賦形剤例えば、注射用の水の添加のみを必要とするフリーズドライ凍結乾燥条件で保管することができる。即時注射溶液および懸濁液を、前述した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。注射製剤は本発明に合致する。注射組成物の有効な医薬担体に関する要求事項については、当業者に周知である例えば、PharmaceuticsandPharmacyPractice,J.B.LippincottCompany,Philadelphia,PA,BankerandChalmers,eds.,pages238-2501982、およびASHPHandbookonInjectableDrugs,Toissel,4thed.,pages622-6301986を参照。加えて、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、種々の基剤、例えば乳化基剤や水溶性基剤と混合することにより、直腸内投与用の坐剤として製造できる。膣内投与に適した製剤としては、活性成分に加えて、当該技術分野で適切なものとして知られる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーの処方薬として提示できる。当業者であれば、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、上記の医薬組成物に加えて、包接錯体例えば、シクロデキストリン包接錯体またはリポソームとして製剤できることを認識するであろう。用量本明細書に記述するGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドを含む本開示の組成物は、グルカゴン受容体拮抗作用およびGIP受容体のアゴニスト作用さらに、任意でGLP-1受容体アゴニスト作用が何らかの役割を果たす疾患または病状の治療方法において、有効であると確信される。本開示の目的のために、本開示の組成物の投与量すなわち用量は、ある妥当な期間中、対象または動物に効果例えば、治療反応または予防反応を与えるのに十分な量であるべきである。例えば、本開示の組成物の用量は、投与時から約1~4分間、1~4時間、もしくは1~4週間、またはそれ以上の期間、例えば5~20週以上の間、本明細書に記載のように細胞からのcAMPの分泌を刺激するのに十分な量であるべきであり、あるいは、これらの期間の間、哺乳動物の血糖値、脂肪レベル、食物摂取レベル、または体重を減少させるのに十分な量であるべきである。ある実施形態では、この時間はさらに長期間になり得る。具体的用量は、本開示の特定の組成物の効力および動物例えば、ヒトの状態、ならびに治療対象の動物例えば、ヒトの体重によって決定される。投与量を決定するための多くのアッセイが、当該技術分野で公知となっている。本明細書の目的のために、哺乳動物に投与する開始用量を決定するためのアッセイとして、哺乳動物群の各動物に本開示の組成物を異なる用量で与え、各動物に所定用量を投与した時点で血糖値または体重が低下する程度を比較することを含むアッセイを使用することができ得る。ある用量を投与した時点で血糖値または体重が低下する程度を評価するには、例えば本明細書の実施例7~11に記述する方法を含む、当該技術分野で公知の方法を使用できる。通常は、各患者の治療に用いる本開示の組成物の用量は、種々の要因、例えば年齢、体重、全体的な健康、食餌、性別、投与する本開示の組成物、投与経路、治療する病状の重症度、および達成すべき臨床効果を考慮して、主治医が決定する。また、本開示の特定のペプチドの投与に伴って発生する可能性のある有害な副作用の存在、性質、および程度によっても、本開示の組成物の用量が決定される。標的とされる形態当業者であれば、本開示の組成物のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方の治療効力または予防効力が修飾により増大するように、当該ペプチドを任意の数の方法で修飾できることを容易に理解するであろう。例えば、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、直接的に、またはリンカーを介して間接的に、標的指向化部分targetingmoietyと結合できる。例えば本明細書に記載のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方等の化合物を実際に標的指向化部分に結合する作業は、当該技術分野において公知である。例えば、Wadhwaら,JDrugTargeting,3,111-1271995andU.S.PatentNo.5,087,616を参照のこと。本明細書で使用する標的指向化部分という語は、細胞表面の受容体を特異的に認識して、この受容体と結合する分子または媒介物をいう。これにより、標的指向化部分は、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方の送達を、表面に受容体グルカゴン受容体、GIP受容体、GLP-1受容体が発現している細胞集団に向かわせる。標的指向化部分の例としては、抗体またはその断片、ペプチド、ホルモン、成長因子、サイトカイン、および細胞表面の受容体と結合する他の任意の天然または非天然のリガンド例えば、上皮成長因子受容体EGFR、T細胞受容体TCR、B細胞受容体BCR、CD28、血小板由来成長因子受容体PDGF、ニコチン性アセチルコリン受容体nAChR等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するリンカーという語は、2つの別個の実体を互いに結合する結合、分子、または分子団をいう。リンカーは、2つの実体の最適なスペーシングを提供でき、さらに、2つの実体を互いに分離させる不安定な結合を供給できる。不安定な結合の例として、光切断性の基、酸に不安定な部分、塩基に不安定な部分、および酵素切断性の基が挙げられる。いくつかの実施形態では、リンカーという語は、本開示のペプチドと標的指向化部分とを架橋する任意の媒介物または分子をいう。当業者であれば、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方の部位のうち、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方の機能に不要な部位が、リンカーおよび/または標的指向化部分と結合する部位として理想的であることを認識している。ただし、リンカーおよび/または標的指向化部分が本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方に結合した後、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方の機能、すなわち糖尿病または肥満症を治療するために細胞からのcAMP分泌を刺激する能力を妨げないことを条件とする。放出制御製剤および投与時期あるいは、本明細書に記載のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方をデポ剤の形態へと改変して、本開示のペプチドの投与先体内での放出方法を、時間と体内位置に関して制御することもできる例えば、米国特許第4,450,150号を参照。本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方のデポ剤形態は、例えば、本開示のペプチド、多孔物質、または無孔物質、例えばポリマーを含む植え込み可能な組成物であり得る。この場合、本開示のペプチドは、当該物質で封入され、または当該物質中に拡散し、かつ/または無孔物質の分解により拡散する。次いで、このデポ剤は体内の所望の位置に埋め込まれ、本開示のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、所定の速度でこの埋め込み物から放出される。いくつかの態様において、医薬組成物は、任意の種類のインビボ放出プロファイルを有するように修飾される。いくつかの態様において、医薬組成物は、速放性、制御放出性、徐放性、延長放出性、遅延放出性、または二相放出性の製剤である。制御放出性ペプチドの製剤方法は、当該技術分野で公知となっている。例えば、Qianら,JPharm374:46-522009および国際特許出願公開第WO2008/130158号、第WO2004/033036号;第WO2000/032218号;および第WO1999/040942号を参照のこと。本組成物はさらに、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他の何らかの封入形態を含んでもよく、あるいは、保存および/または送達効果を延長するために延長放出形態で投与してもよい。開示する医薬製剤は、任意の療法に従って、例えば、毎日1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、1日6回、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごと、1週間ごと、2週間ごと、3週間ごと、1ヶ月ごと、または2ヶ月ごとに投与してよい。組み合わせ本明細書に記述するペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、単独で投与してもよく、あるいは、本明細書に記述する疾患または病状のいずれかを治療または防止することを目的とした他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。例えば、本明細書に記載のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方を、抗糖尿病薬または抗肥満薬と一緒に同時または逐次的に投与してよい。当該技術分野において公知または開発中の抗糖尿病薬の例としては、インシュリン、レプチン、ペプチドPYY、パンクレアティックペプチドPP、線維芽細胞増殖因子21FGF21、Y2Y4受容体アゴニスト、スルホニル尿素薬、例えばトルブタミドOrinase、アセトヘキサミドDymelor、トラザミドTolinase、クロルプロパミドDiabinese、グリピジドGlucotrol、グリブリドDiabeta、Micronase、Glynase、グリメピリドAmaryl、グリクラジドDiamicron;メグリチニド、例えばレパグリニドPrandin、ナテグリニドStarlix;ビグアナイド薬、例えばメトホルミンGlucophage、フェンホルミン;チアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾンAvandia、ピオグリタゾンActos、トログリタゾンRezulin、または他のPPARγ阻害薬;炭水化物消化を阻害するアルファグルコシダーゼ、例えばミグリトールGlyset、アカルボースPrecose/Glucobay;エクセナチドByetta、プラムリンチド;ジペプチジルペプチダーゼ-4DPP-4阻害薬、例えばビルダグリプチン、シタグリプチン;SGLTナトリウム依存性グルコーストランスポーター1阻害薬;グルコキナーゼ活性化薬GKA;グルカゴン受容体アンタゴニストGRA;FBPaseフルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害薬が挙げられる。当該技術分野において公知または開発中の抗肥満症薬の例としては、フェネチルアミン型刺激薬、フェンテルミン任意でフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンを有する、ジエチルプロピオンTenuate登録商標、フェンジメトラジンPrelu-2登録商標、Bontril登録商標、ベンズフェタミンDidrex登録商標、シブトラミンMeridia登録商標、Reductil登録商標等の食欲抑制薬;リモナバンAcomplia登録商標、その他のカンナビノイド受容体アンタゴニスト;オキシントモデュリン;塩酸フルオキセチンProzac;Qnexaトピラメートおよびフェンテルミン、Excaliaブプロピオンおよびゾニサミド、Contraveブプロピオンおよびナルトレキソン;XENICALオルリスタットまたはセチリスタットATL-962としても知られるまたはGT389-255と類似のリパーゼ阻害薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方を、非アルコール性脂肪肝疾患またはNASHの治療剤と一緒に投与する。非アルコール性脂肪肝疾患の治療に使われる薬剤の例としては、ウルソデオキシコール酸a.k.a.、Actigall、URSO、Ursodiol、メトホルミンGlucophage、ロシグリタゾンAvandia、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ポリミキシンB、およびベタインが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のペプチドGIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方を、パーキンソン病等の神経変性疾患の治療剤と一緒に投与する。さらに、抗パーキンソン病薬も当該技術分野において公知であり、例として、レボドパ、カルビドパ、抗コリン作動薬、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール、アマンタジン、およびラサギリンが含まれるが、これらに限定されない。上記に鑑みて、本開示はさらに、これらの他の治療剤のいずれか1つを追加的に含む医薬組成物およびキットを提供する。こうした追加的な治療薬は、本開示のペプチドと同時または逐次的に投与してよい。態様によっては、追加的な治療剤の前にペプチドを投与する場合もあれば、追加的な治療剤の後にペプチドを投与する場合もある。用途本明細書で最初に提供した情報に基づき、本開示の組成物例えば、関連の医薬組成物は、疾患または病状の治療に有用であることが企図される。例えば、GIP受容体、GLP-1受容体、または両方の受容体の活性欠失が、疾患または病状の発症および/または進行の一要因となっている場合である。したがって、本開示は,患者の疾患または病状を治療または防止する方法を提供する。疾患または病状とは、GIP受容体活性化および/またはGLP-1受容体活性化の欠失が、病状の疾患の発症および/または進行と関連している病状の疾患である。上記の方法は、本明細書に記載のいずれかに従う組成物または複合体を、当該疾患または病状の治療または防止に有効な量で患者に提供することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または病状はメタボリック症候群である。メタボリック症候群は、代謝性シンドロームX、インスリン抵抗性症候群、Reaven症候群とも呼ばれ、5,000万人を超えるアメリカ人に波及している障害である。メタボリック症候群は一般に、以下の危険因子の3つ以上の集団により特徴付けられる:1腹部肥満腹部内部および周辺の過剰肥満組織、2アテローム性脂質異常症動脈壁へのプラークの蓄積を増強する高トリグリセリド、低HDLコレステロール、および高LDLコレステロールを含む血中脂質障害、3高血圧、4インスリン抵抗または耐糖能異常、5血栓形成促進状態例えば、高濃度の血中フィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化抑制因子-1、6炎症促進状態例えば、血中C反応性タンパクの上昇。他の危険因子として、加齢、ホルモン不均衡、および遺伝的素因も含まれ得る。メタボリック症候群は、冠動脈心疾患、および血管プラークの蓄積に関連する他の障害、例えば、脳卒中や、アテローム性動脈硬化症ASCVDと称される末梢血管疾患の危険性の増大に関連する。メタボリック症候群の患者は、インスリン抵抗性状態の初期段階から末期のII型糖尿病へと進行して、ASCVDの危険性をさらに増大させる可能性がある。特定の理論に拘束されることは意図しないが、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、および血管疾患の間の関係は、インスリン刺激血管拡張障害、増強された酸化ストレスに起因するNO利用能のインスリン抵抗性関連の低減、およびアジポネクチン等の脂肪細胞誘導ホルモンの異常を含む、1つ以上の同時発病機構を伴い得るLteifandMather,Can.J.Cardiol.20suppl.B:66B-76B2004。2001年全米コレステロール教育プログラムの成人治療委員会ATPIIIによると、同じ個人における以下のいずれか3つの特徴がメタボリック症候群の基準を満たす:a腹部肥満男性では102cmを超え、女性では88cmを超える胴回り;b血清トリグリセリド150mg/dl以上;cHDLコレステロール男性では40mg/dl以下、女性では50mg/dl以下;d血圧130/85以上;およびe空腹時血糖110mg/dl以上。世界保険機構WHOによると、以下の少なくともいずれか2つの基準を有する高インスリンレベル空腹時血糖の上昇または食後血糖のみの上昇を有する個人は、メタボリック症候群の基準を満たす:a腹部肥満胴回りと臀部の比が0.9超、肥満度指数が少なくとも30kg/m2、または胴回りの寸法が37インチ超;bコレステロールパネルが少なくとも150mg/dlのトリグリセリドレベルまたは35mg/dlより低いHDLコレステロールを示す;c血圧が140/90以上、または高血圧の治療中Mathur,Ruchi,MetabolicSyndrome,ed.Shiel,Jr.,WilliamC.,MedicineNet.com,May11,2009。本明細書の目的では、ある個人が、2001年全米コレステロール教育プログラムの成人治療委員会またはWHOにより設定された基準のいずれか一方または両方を満たす場合、メタボリック症候群に罹患しているものとみなす。特定の理論に拘束されることなく、本明細書に記載の組成物および複合体は、メタボリック症候群の治療に有用である。したがって、本発明は、対象におけるメタボリック症候群を予防もしくは治療するか、またはその危険因子のうち1つ、2つ、3つ、もしくはそれ以上を低減する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載の組成物を、メタボリック症候群またはその危険因子を予防または治療するのに有効な量で対象に提供することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、高血糖性の病状を治療する。いくつかの態様において、高血糖性の病状とは、インスリン依存性またはインスリン非依存性の、糖尿病、I型真性糖尿病、II型真性糖尿病、または妊娠糖尿病である。いくつかの態様において、上記の方法は、腎障害、網膜症、および血管疾患を含む1つ以上の糖尿病合併症を低減することにより、高血糖性の病状を治療する。いくつかの態様において、疾患または病状は肥満症である。いくつかの態様において、肥満症は薬剤誘発性の肥満である。いくつかの態様において、上記の方法は、患者の体重増加を防止もしくは低減するか、または体重減少を増大させることにより、肥満症を治療する。いくつかの態様において、上記の方法は、食欲の低減、食物摂取量の減少、患者の脂肪レベルの低下、または胃腸系内の食物の移動速度の低下により、肥満症を治療する。肥満症は他の疾患の発症または進行と関連しているため、肥満症の治療方法は、血管疾患冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患、虚血再灌流障害等、高血圧、II型糖尿病発症、高脂血症、筋骨格系疾患を含む、肥満症と関連する合併症を低減する方法においてさらに有用である。したがって、本開示は、肥満症に関連するこれらの合併症を治療または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または病状は非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDである。NAFLDとは、単純な脂肪肝脂肪変性から非アルコール性脂肪性肝炎NASH、硬変肝臓の不可逆性進行瘢痕化に至る広範囲の肝疾患を指す。NAFLDのすべての病期は、共通して、肝臓の細胞肝細胞における脂肪の蓄積脂肪浸潤を有する。単純な脂肪肝とは、炎症、瘢痕化のない肝臓の細胞に、特定の種類の脂肪、トリグリセリドが異常蓄積することである。NASHでは、脂肪蓄積は、多様な程度の肝臓の炎症肝炎および瘢痕化線維症に関連する。炎症性細胞は肝臓細胞を破壊し得る肝細胞壊死。脂肪性肝炎および脂肪壊死という用語において、脂肪steatoは、脂肪浸潤を意味し、肝炎は、肝臓における炎症を意味し、壊死は、破壊された肝臓細胞を意味する。NASHは、最終的に、肝臓の瘢痕化線維症、次いで不可逆性で進行型の瘢痕化硬変をもたらし得る。NASHにより引き起こされる硬変は、NAFLDの範囲の中で最終的で最も重篤な病期であるMendler,Michel,FattyLiver:NonalcoholicFattyLiverDiseaseNAFLDandNonalcoholicSteatohepatitisNASH,ed.Schoenfield,LeslieJ.,MedicineNet.com,August29,2005。アルコール性肝疾患またはアルコール誘発性肝疾患は、アルコールの過剰消費に関連または起因する、3つの病理的に異なる肝臓疾患、すなわち脂肪肝脂肪変性、慢性または急性の肝炎、および硬変、を包含する。アルコール性肝炎の範囲は、臨床検査における異常が疾患の唯一の指標である軽度の肝炎から、黄疸ビリルビンの保持により引き起こされる黄色皮膚、肝性脳症肝不全により引き起こされる神経機能障害、腹水症腹部内の流体の蓄積、出血性食道静脈瘤食道の静脈瘤、血液凝固異常、および昏睡等の合併症を伴う重篤な肝機能不全まで及び得る。組織学的には、アルコール性肝炎は、肝細胞の球状変性、好中球による、かつ時にはマロリ小体による炎症細胞中間径フィラメントタンパク質の異常蓄積による特徴的な外観を有する。解剖学的には、硬変は、線維症と組み合わされた、肝臓に広範囲に分布した小結節により特徴付けられるWorman,HowardJ.,AlcoholicLiverDisease,ColumbiaUniversityMedicalCenterwebsite。特定の理論に拘束されることなく、本明細書に記載の組成物および複合体は、例えば、脂肪変性、脂肪性肝炎、肝炎、肝臓炎症、NASH、硬変、またはこれらの合併症を含む、アルコール性肝疾患、NAFLD、またはこれらの任意の病期の治療に有用である。したがって、本開示は、対象におけるアルコール性肝疾患、NAFLD、またはこれらの任意の病期を予防または治療する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載の組成物を、アルコール性肝疾患、NAFLD、またはこれらの任意の病期を予防または治療するのに有効な量で対象に提供することを含む。このような治療方法には、以下のうちの1つ、2つ、3つ、またはそれ以上の低減が含まれる:肝臓の脂肪含有量、硬変の発生または進行、肝細胞癌の発生、炎症の徴候、例えば異常な肝酵素レベル例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼASTおよび/またはアラニンアミノトランスフェラーゼALT、またはLDH、血清フェリチンの上昇、血清ビリルビンの上昇、ならびに/または線維症の徴候、例えばTGF-ベータレベルの上昇。いくつかの実施形態では、単純な脂肪肝脂肪変性を超えて進行し炎症または肝炎の徴候を示している患者に対し、本組成物を使用して治療する。このような方法により、例えば、ASTおよび/またはALTレベルが低減する可能性がある。GLP-1およびエキセンジン-4は、何らかの神経保護効果を有することがすでに示されている。本開示はまた、本明細書に記載の組成物を神経変性疾患の治療に使用する用途も提供する。神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、その他の脱髄関連の障害、老年認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症症、エイズ随伴認知症、または他の認知症、中枢神経系の癌、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳卒中または脳虚血、脳血管炎、てんかん、ハンチントン病、トゥレット症候群、ギランバレー症候群、ウィルソン病、ピック病、神経炎症障害、脳炎、脳脊髄炎、またはウイルス由来、真菌由来、もしくは細菌由来の髄膜炎、または他の中枢神経系感染症、プリオン病、小脳失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードリッヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄ジスミオトロフィーdysmyotrophy、進行性核上麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、神経セロイドリポフスチン症、肝性脳症、腎性脳症、代謝性脳症、毒素誘発脳症、および放射線誘発脳損傷が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、病院内の非糖尿病患者例えば、非経口的栄養法または完全非経口栄養法を受けている患者に投与される非経口的栄養素と併せて本組成物を使用する。非制限的例として、外科手術患者、昏睡状態の患者、消化管疾患もしくは機能していない胃腸管を有する患者例えば外科的除去、遮断、または吸収容量の低下に起因する、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管閉塞、胃腸管瘻、急性膵炎、虚血腸管、消化管の大手術、ある特定の先天性消化管異常、長期間続く下痢、または手術により生じる短腸症候群を有する患者、ショック状態の患者、および、治癒過程にあり、脂質、電解質、ミネラル、ビタミン、およびアミノ酸の種々の組み合わせと共に炭水化物の非経口的投与を頻繁に受けている患者が含まれる。本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチド、および非経口的栄養組成物を含む組成物は、同時に投与しても、異なる時間に投与してもよく、あるいは、いずれかを先にして逐次的に投与してもよい。ただし、非経口的栄養組成物が消化されるとき、本組成物が所望の生物学的効果を発揮することを条件とする。例えば、非経口的栄養は1日に1回、2回、または3回投与し、他方、本組成物は1日おき、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、または1ヶ月に1回投与してよい。本明細書で使用する治療および予防という語、ならびにこれらの派生語は、必ずしも100または完全な治療または予防を含意しない。むしろ、様々な程度の治療または予防があり、当業者はこのことを、潜在的な恩恵または治療効果を有するものと認識している。この点で、本開示の方法は、哺乳動物における疾患または病状を、任意のレベルの任意の量で治療または防止する。さらに、本方法が提供する治療または防止には、疾患または病状の1つ以上の状態または症状の治療または防止が含まれ得る。例えば、肥満症の治療方法に関して、本方法は、いくつかの実施形態では、患者の食物摂取量または脂肪レベルの減少を達成する。また本明細書では、予防という語は、疾患またはその症状もしくは状態の発症を遅延させることを包含し得る。上記の治療方法に関して、患者は任意の宿主である。いくつかの実施形態では、宿主は哺乳動物である。本明細書で使用する哺乳動物という語は、単孔類、有袋類、有胎盤類を含む、哺乳綱の任意の脊椎動物をいう。いくつかの実施形態では、哺乳動物はネズミ目の哺乳動物例えばマウスおよびハムスターのいずれかであり、ウサギ目の哺乳動物例えばウサギである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ネコ科ネコおよびイヌ科イヌを含む食肉目に由来する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ウシ牛、ブタ豚を含む偶蹄目、またはウマ馬を含む奇蹄目に由来する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、霊長目、セボイド目Ceboids、もしくはシモイド目Simoidsサル、または真猿亜目orderAnthropoidsヒトおよび類人猿に属する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。キット本開示はさらに、GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドを含むキットを提供し、GIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドの各々は本明細書に記載の教示内容に従っている。したがって、いくつかの実施形態では、このキットは、GIP受容体に対する天然GIPの少なくとも0.1の活性を示すGIPアゴニストペプチドと、グルカゴン受容体に対してグルカゴンが達成する最大反応の少なくとも60の阻害を示すグルカゴンアンタゴニストペプチドを含む。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニストペプチドとは別個に包装される。例えば、このキットは2つの別個の容器を含むことができ、容器の例としては、バイアル、チューブ、ボトル、単室または複室の充填済み注射器、カートリッジ、注入ポンプ体外型または埋め込み型、噴射式注射器、充填済みペン型注入器等が挙げられ、これらの容器の各々が、GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドのいずれか一方を格納する。代替の態様においては、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニストペプチドと一緒に包装される。例えば、GIPアゴニストペプチドはグルカゴンアンタゴニストペプチドと結合し、この複合体が、上記の容器のような単一容器形態のキットに入って提供される。いくつかの実施形態では、GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方は、凍結乾燥形態または水溶液としてキットに入って提供される。いくつかの実施形態では、キットは使用説明書を含む。いくつかの態様において、この説明書には、GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドの同時および別個の併用投与に関する指示が含まれる。一実施形態では、キットは、本組成物を患者に投与するための装置、例えば、注射針、ペン型装置、噴射式注射器、または他の無針注射器と共に提供される。一実施形態によれば、キットの装置はエアロゾルディスペンサーであり、本組成物はこのエアロゾル装置内に予め包装される。別の実施形態では、キットは注射器と針を含み、一実施形態では、無菌組成物が注射器内に予め包装される。いくつかの実施形態では、キットは、例えば上記担体等の薬剤的に許容可能な担体を含む。以下の実施例は、単に本発明を例示するために示すものであり、本発明の範囲を何ら制限しない。実施例1:グルカゴンペプチド断片の合成材料本実施例に記載される全てのペプチドは、特に指定がなければ、アミド化された。MBHA樹脂4-メチルベンズヒドリルアミンポリスチレンレジンがペプチド合成の間に使用された。MBHA樹脂、100~180メッシュ、1DVB架橋ポリスチレン、0.7~1.0mmol/gの割合での負荷、Boc保護化アミノ酸、及び、Fmoc保護化アミノ酸をミッドウェストバイオテクより購入した。Boc保護化アミノ酸を使用する固相ペプチド合成はアプライドバイオシステムAppliedBiosystem430Aペプチドシンセサイザーで行われた。Fmoc保護化アミノ酸合成はアプライドバイオシステムズAppliedBiosystemsモデル433ペプチドシンセサイザーを用いて行われた。ペプチド合成Bocアミノ酸/フッ化水素切断これらの類似体の合成はアプライドバイオシステムAppliedBiosystem430Aペプチドシンセサイザーで行われた。合成ペプチドは、2mmolのBoc保護化アミノ酸を含むカートリッジへのアミノ酸の順次付加により構築された。具体的には、合成はBocDEPBT活性化シングルカップリングを用いて行われた。カップリング工程の最後に、ペプチジルレジンをN末端Boc保護基を除去するためにTFAで処理した。それを、繰返しDMFで洗浄し、この繰り返しサイクルを望みの回数のカップリング工程について繰り返した。構築の後に、側鎖の保護、すなわち、Fmocを20ピペリジン処理により除去し、DICを用いてアシル化を行った。合成全体の最後にペプチジルレジンをDCMを用いて乾燥し、ペプチドを無水フッ化水素によってレジンから切断した。ラクタム化のために、直交性保護基をグルタミン酸、及び、リシンについて選択した例えば、グルタミン酸Fm、リシンFmoc。保護基の除去後とフッ化水素切断の前に、閉環反応を以前に記述されたように行った例えば、国際特許出願公報第WO2008/101017号を参照のこと。。ぺプチジルレジンのフッ化水素処理ぺプチジルレジンは無水フッ化水素で処理され、これにより約350mgの約50の収率脱保護化粗ペプチドが典型的に生じた。具体的には、ペプチジルレジン30mgから200mgを切断のためにフッ化水素HF反応容器中に置いた。500μLのp-クレゾールをカルボニウムイオン捕捉剤として容器に加えた。容器をフッ化水素システムに取り付け、メタノール/ドライアイス混合物中に沈めた。容器を真空ポンプで真空し、10mlのフッ化水素を蒸留されて反応容器に移した。ペプチジルレジンとフッ化水素の反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、その後、真空を確立し、フッ化水素を急速に取り除いた10~15分。容器を慎重に取り出し、ペプチドを沈殿させるために、そして、p-クレゾールとフッ化水素処理の結果生じた小分子有機保護基を抽出するために約35mlのエーテルで容器を満たした。この混合物をテフロンフィルターを利用して濾過し、過剰なクレゾールの全てを除去するために2回繰り返した。この濾過液を廃棄した。沈殿したペプチドは約20mlの10酢酸水溶液に溶解する。望みのペプチドを含むこの濾過液を回収し、凍結乾燥した。可溶化された粗ペプチドの分析HPLC解析は次の条件で行った:4.6×30mmXterraC8カラム,流速1.50mL/分,検出波長220nm,A緩衝液0.1TFA/10ACN,B緩衝液0.1TFA/100ACN,15分間の5~95B緩衝液の濃度勾配。抽出物を水で2倍に希釈し、2.2×25cmVydacC4分取用逆相カラムに充填し、ウォータースWatersHPLCシステム上でアセトニトリルの濃度勾配0.1TFA/10ACNのA緩衝液、0.1TFA/10CANのB緩衝液、及び、15.00ml/分の流速で120分間に0~100までB緩衝液の比率が変化する濃度勾配を用いて溶出した。精製されたペプチドのHPLC解析により95超の純度が示され、エレクトロスプレーイオン化マススペクトロメトリー解析をペプチドが何であるかを確認するために使用した。ペプチドのアシル化アシル化ペプチドを次のように調製した。CSBio4886ペプチドシンセサイザー、又は、アプライドバイオシステムズAppliedBiosystems430Aペプチドシンセサイザーのどちらかを用いてペプチドを固相支持レジン上で合成した。Schnolzeretal.,ペプチド及びタンパク質研究国際誌Int.J.PeptideProteinRes.40:180-1931992によって記述されるように、insitu中和化学を用いた。アシル化ペプチドについては、アシル化される標的アミノ酸残基例えば、配列番号1のアミノ酸の位置を示す番号付けに関して、位置10をNε-FMOCリシン残基で置換した。完成したN末端Boc保護化ペプチドを20ピペリジンDMFで30分間処理することによりFMOC/ホルミル基を除去した。リシン残基の遊離ε-アミノ基へのカップリングは、モル濃度で10倍過剰のFMOC保護化スペーサーアミノ酸例えば、FMOC-グルタミン-OtBu、又は、アシル鎖例えば、CH3CH214-COOHのどちらかとDMF/DIEA中のPyBOPカップリング試薬、又は、DEPBTカップリング試薬を結合させることにより達成した。その後に行われるスペーサーアミノ酸のFMOC基の除去の後にアシル鎖との結合が再度行われる。100TFAでの最終的な処理により、側鎖保護基とN末端Boc基が除去される。ペプチドレジンを5DIEA/DMFで中和して、乾燥し、その後、95:5のフッ化水素/p-クレゾール混液を0°Cで1時間用いて支持体から切断した。エーテル抽出に引き続いて、粗ペプチドを溶媒和するために5酢酸溶液を用いた。前記溶液のサンプルはそれから、ESI-MSによって正しい分子量のペプチドを含むことが確認された。正しいペプチドを、10アセトニトリル/0.1TFAから100アセトニトリル/0.1TFAまで変化する直線濃度勾配を用いるRP-HPLCにより精製した。精製のためにVydacC1822mm×250mmタンパク質カラムを使用した。アシル化ペプチド類似体は一般的に、20:80の緩衝液比率で溶出を完了した。溶出部分をひとまとめにそ、分析RP-HPLCで純度について検査した。純粋な画分を凍結乾燥し、白色の固形物のペプチドを生じた。ペプチドがラクタム架橋とアシル化される標的残基を含むとき、アシル化を上述したようにペプチド骨格へそのアミノ酸を付加する際に行う。ペプチドのPEG化ペプチドのPEG化のために、40kDaのメトキシポリエチレングリコールイドアセトアミドNOFをモル当量の7M尿素、50mMトリス塩酸緩衝液中のペプチドと、ペプチドとPEGの両方を透明な溶液になるまで溶かすのに必要な最小量一般に2~3mgのペプチドを使用する反応に2mL未満の溶媒を用いて反応させた。室温での激しい撹拌が4~6時間の間に始まり、分析RP-HPLCにより反応を解析した。PEG化産物は、保持時間の減少のために出発物質とまったく違うように見えた。精製を、最初のペプチド精製に用いられたのと同様の条件によりVydacC4カラムで行った。溶出は50:50の緩衝液比率の辺りで起こった。純粋なPEG化ペプチドの画分が見出され、凍結乾燥させた。反応ごとに変動するが、収率は50超であった。マススペクトロメトリーを用いる解析標準的ESIイオン源を装備したSciexAPI-IIIエレクトロスプレー四極マススペクトロメーターを用いてマススペクトルが得た。使用したイオン化条件は次の通りである。陽イオンモードのESI、3.9kVのイオンスプレー電圧、60Vのオリフィス電位。使用した噴霧とカーテンガスは.9L/分の流速の窒素であった。マススペクトルを0.5Th/ステップと2ミリ秒の滞留時間において600~1800トンプソンから記録した。サンプル約1mg/mLを1酢酸を含む50アセトニトリル水溶液に溶解し、5μL/分の速度で外部シリンジポンプによって注入した。ペプチドをPBS溶液中においてESIMSにより解析する際、それらを最初に、製造業者により提供された説明書ミリポアコーポレーション、Billerica、マサチューセッツ州、www.millipore.com/catalogue.nsf/docs/C5737のミリポアのウェッブサイトを参照のこと。に従って、0.6μLのC4レジンを含むZipTip固相抽出チップを用いて脱塩した。高速液体クロマトグラフィーHPLC解析リン酸緩衝生理食塩水PBS緩衝液pH7.2でのこれら粗ペプチドの相対的な変換率の近似値を得るために、高速液体クロマトグラフィーHPLCとMALDI解析を用いて予備的な解析をそれらのペプチドを用いて行った。粗ペプチドサンプルを1mg/mlの濃度でPBSに溶解した。結果生じた溶液の1mlを1.5mlのHPLCバイアルに貯え、それから封をし、37°Cで保温した。100μlのアリコートを様々な時間間隔で取り出し、室温にまで冷却させ、HPLCにより解析した。HPLC解析を、214nmでのUV検出器を使用するベックマンBeckmanSystemGoldクロマトグラフィーシステムを用いて行った。HPLC解析を150mm×4.6mmC18Vydacカラム上で行った。流速は1ml/分であった。A溶媒は蒸留水中に0.1TFAを含有し、そして、B溶媒は90アセトニトリル中に0.1TFAを含有した。直線濃度勾配を用いた15分間に40から70にB溶媒の比率が変化する。。PeakSimpleChromatographyソフトウェアを用いてデータが収集し解析した。各前駆薬剤の解離についての速度定数を測定するため、加水分解の初期速度を使用した。前駆薬剤と薬剤の濃度を、それぞれ、それらのピーク領域から推定した。前駆薬剤の一次解離速度定数を様々な時間間隔での前駆薬剤の濃度の対数をプロットすることにより決定した。このプロットの傾きから、速度定数kが与えられる。様々な前駆薬剤の分解の半減期を、次いでt1/2=.693/kの式を用いて計算した。特定の実施形態において、次の方法が使用され得る。Boc-化学戦略を用いる一般的なペプチド合成法改造型アプライドバイオシステムAppliedBiosystem430Aペプチドシンセサイザー上で0.2mmolのMBHA樹脂、又は、第1アミノ酸結合Pam樹脂から始まるHBTU活性化FastBocシングルカップリングを用いてグルカゴン類似体を合成した。Bocアミノ酸とHBTUはミッドウェストバイオテックMidwestBiotechFishers、インディアナ州から入手した。使用した一般的な側鎖保護基はアルギニンTos、アスパラギンXan、アスパラギン酸OcHex、システインpMeBzl、ヒスチジンBom、リシン2Cl-Z、セリンOBzl、トレオニンOBzl、チロシン2Br-Z、及び、トリプトファンCHOであった。Boc-グルタミン酸OFm-OH、及び、Boc-リシンFmoc-OHChem-Impex、Wooddale、イリノイ州をラクタム架橋形成部位において使用した。N末端3-フェニル乳酸PLAアルドリッチ、Milwaukee、ウィスコンシン州を、自動化された固相合成の後、手作業でBEPBT3-ジエトキシ-ホスホリルオキシ-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オンシンケムInc.,Aurora,オハイオ州により結合した。固相ペプチド合成の後、完成した各ペプチジルレジンをFmoc基を除去するために20ピペリジン/DMFで処理した。ラクタム架橋形成のために、通常299mgの1mmol、5倍BEPBTを10DIEA/DMFに加え、ニンヒドリン検査が陰性と示されるまで2~4時間反応させた。ペプチドを、p-クレゾールとジメチルスルフィドの存在下で行われた液体フッ化水素切断により切断した。切断は氷浴中でフッ化水素装置ペニンシュララブズPenninsulaLabsを用いて1時間行われた。フッ化水素の蒸発の後、残留物をジエチルエーテルに懸濁し、固形物を濾過し、エーテルで洗浄した。各ペプチドを30~70mlの酢酸水溶液に抽出し、水で希釈し、凍結乾燥した。粗ペプチドを分析HPLCで解析され、ペプチドの分子量をESIマススペクトロメトリー、又は、MALDI-TOFマススペクトロメトリーで検査した。それからペプチドを一般的なHPLC精製方法によって精製した。Fmoc化学戦略を用いる一般的なペプチド合成法ペプチドを、ABI433A自動化ペプチドシンセサイザー上でカップリング試薬としてDIC/HOBTを使用するRinkMBHAアミド樹脂、又は、第1アミノ酸結合Wang樹脂ノバビオケム、SanDiego、カリフォルニア州との標準的Fmoc化学を用いて合成した。自動化ペプチド合成の後、3-フェニル乳酸PLAを手作業でBEPBTにより結合した。Nα-Fmoc[N-9-フルオレニルメトキシカルボニル]アミノ酸の側鎖保護基は次の通りであった:アルギニン,Pmc;アスパラギン酸,OtBu;システイン,Trt;グルタミン,Trt;ヒスチジン,Trt;リシン,Boc;セリン,tBu,チロシン,tBu;及び、トリプトファン,BocPmc=2,2,5,7,8-ペンタメチルコマン-6-スルホニル基、OtBu=tert-ブチルエステル基,Trt=トリチル基,Boc=tert-ブチルオキシカルボニル基、及び、tBu=tert-ブチルエステル基。Fmoc-グルタミン酸O-2-PhiPr-OH、及び、Fmoc-リシンMmt-OHノバビオケム、SanDiego,カリフォルニア州をラクタム架橋部位に取り込んだ。固相合成の後、グルタミン酸上の2-フェニルイソプロピル2-PhiPr基とリシン上の4-メトキシトリチルMmt基を、ペプチジル樹脂に1TFA/DCMを通すことにより除去した。ラクタム架橋形成のために、通常150mg0.5mmol、5倍のBEPBTを10DIEA/DMFに加え、ニンヒドリン検査が陰性であると示されるまで2~4時間反応させた。85TFA、5フェノール、5水、及び、5チオアニソールペプチドがシステインを含むとき、2.5のEDTを加えた。を含む切断カクテルを用いてペプチドをレジンから切断させた。粗ペプチドをエーテル中に沈殿させ、遠心分離し、そして、凍結乾燥した。それから、ペプチドを分析HPLCにより解析し、ESIマススペクトロメトリー、又は、MALDI-TOFマススペクトロメトリーにより検査した。ペプチドを一般的なHPLC精製方法により精製した。一般的な分析HPLC方法分析HPLCを、ZORBAXSB-C8カラム0.46×5cm、5μm、アジレントを装着されたベックマンSystemGoldHPLCシステム上で1.0mL/分の流速での濃度勾配溶出を用いて行い、214nmでモニターした。濃度勾配を10分間に10から80までB緩衝液の比率が変化する濃度勾配とその後の5分間の10B緩衝液として設定した。緩衝液A=0.1TFA、及び、緩衝液B=0.1TFA/90アセトニトリル。一般的な分取HPLC精製方法特別に言及がなければ、ペプチドは通常、214nm、又は、230nMでモニターするセミ分取HPLCカラムZORBAXSB-C8、21.2×250mm、7μm、Agilentを装着したウォータース600E連結486モニターシステムで精製した。緩衝液A=0.1TFA/10アセトニトリル、及び、緩衝液B=0.1TFA/90アセトニトリル。精製のために使用した濃度勾配は、特別に言及がなければ、12ml/分の流速で、40分間に0~30まで緩衝液Bの比率が変化し、その後の30分間に30~50まで緩衝液Bの比率が変化する濃度勾配であった。画分を分析HPLCで解析され、マススペクトロメトリーにより検査した。90超の純度の画分を収集し、凍結乾燥し、保存した。純度が60~90の画分を合わせ、凍結乾燥し、再度、精製した。一般的PEG化法:システインマレイミド法グルカゴンシステイン類似体をリン酸緩衝生理食塩水に溶解し5~10mg/ml、0.01Mエチレンジアミン四酢酸が加える総容量の10~15のが典型的である。過剰の1.2~2倍メトキシポリエチレングリオールマレイミドMAL-m-dPEG試薬を加え、HPLCで反応の進行をモニターしながら反応物を室温で撹拌する。2~12時間後、反応混合物を酸性化し、0.1TFA/アセトニトリルの濃度勾配を用いる精製のために分取逆相カラムに充填する。適切な画分を合わせ、凍結乾燥し、望みのPEG化誘導体を生じた。PBS中で低い溶解性を示すペプチドについては、ペプチドを25アセトニトリル水溶液、又は、50~100mMトリスpH8.0~8.5に調節するを含む4~6M尿素緩衝液に溶解し、PEG試薬と反応させた。上述の方法で合成された化合物の具体例は次のとおり提供される。[PLA6,D9,E16K20ラクタム,D28]グルカゴン6-29アミドの合成ペプチド配列TSDYSKYLDERRAKDFVQWLMDT配列番号1249を、まず、カップリング試薬としてDIC/HOBTを使用する、0.1mmolのRinkMBHAアミドレジンを用いる0.1mmolのFmoc/HOBT/DCC化学プログラムを用いてABI433A自動化ペプチドシンセサイザーで固相合成した。次のFmocアミノ酸を使用した。アラニン、アルギニンPmc、アスパラギン酸OtBu、アスパラギンTrt、グルタミン酸O-2-PhiPr、グルタミンTrt、ロイシン、リシンBoc、リシンMmt、メチオニン、フェニル乳酸、セリンtBu、トレオニンtBu、トリプトファンBoc、チロシンtBu、及び、バリン。自動化合成の後、ペプチジルレジンを手作業で3-フェニル乳酸83mg、0.5mmol及びDEPBT150mg、0.5mmolと4mlの5DIEA/DMF中で約2時間結合させ、次の配列のペプチジル樹脂を得た。HO-フェニル乳酸-トレオニン-セリン-アスパラギン酸-チロシン-セリン-リシン-チロシン-ロイシン-アスパラギン酸-グルタミン酸-アルギニン-アルギニン-アラニン-リシン-アスパラギン酸-フェニルアラニン-バリン-グルタミン-トリプトファン-ロイシン-メチオニン-アスパラギン酸-トレオニン-NH2配列番号1206。ペプチジル樹脂に50mlの1TFA/DCMを5~10分間通し、DCM、5DIEA/DMF、及び、DMFで洗浄した。ペプチジル樹脂をそれから、10DIEA/DMF中の150mg0.5mmol、5倍のDEPBTで2~4時間、ニンヒドリン検査が陰性であると示されるまで処理した。ペプチジル樹脂を、室温で2時間、8.5mlのTFAに0.5gのフェノール、0.5mlの水、及び、0.5mlのチオアニソールを加えた混液で処理した。TFAに溶解されたペプチドを濾過し、40mlのエーテルを加えてペプチドを沈殿させた。粗ペプチドを遠心分離し、酢酸水溶液に溶解し、凍結乾燥して150~250mgの粗ペプチドを得た。精製の後、20~30mg総計で10~15の収率の純度95のペプチドが得られた。ペプチドを一般的な分析HPLCで解析し、7.63分の保持時間を示し、ESI-MS解析により、分子量2997.3のペプチドと一致する望みの質量である2997.0が示された。同様の方法を次のペプチドを合成するために用いた:分析HPLCによる7.17分の保持時間と計算上の分子量3845.2に相当するESI-MSによる質量3444.5を有する[PLA6,E9,E16K20ラクタム]グルカゴン6-39アミド;分析HPLCによる7.71分の保持時間と計算上の分子量2997.3に相当するESI-MSによる質量2997.0を有する[PLA6,D9,K12E16ラクタム,D28]グルカゴン6-29アミド;分析HPLCによる7.27分の保持時間と計算上の分子量3845.2に相当するESI-MSによる質量3845.5を有する[PLA6,E9,K12E16ラクタム]グルカゴン6-39アミド;分析HPLCによる7.85分の保持時間と計算上の分子量2972.3に相当するESI-MSによる質量2972.0を有する[PLA6,D9,E16K20ラクタム,C24,D28]グルカゴン6-29アミド;分析HPLCによる7.83分の保持時間と計算上の分子量2972.3に相当するESI-MSによる質量2971.5を有する[PLA6,D9,K12E16ラクタム,C24,D28]グルカゴン6-29アミド;分析HPLCによる7.13分の保持時間と計算上の分子量3935.3に相当するMALDI-MSによる質量3935.7を有する[PLA6,D9,E16K20ラクタム,D28,C40]グルカゴン6-40アミド。[PLA6,D9,E16K20ラクタム,C2420K,D28]グルカゴン6-29アミドの合成15mg0.005mmolの[PLA6,D9,E16K20ラクタム,C24,D28]グルカゴン6-29アミドと120mg0.006mmolの20KmPEG-MAL分子量:約20,000、ChirotechTechnologyLtd.,CambsCB40WG,ドイツのを9mlの25アセトニトリル水溶液と約0.5~1mlの1Mトリス塩基緩衝液pHを8.0~8.5に調節するに溶解した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行を分析HPLCによりモニターした。初期産物がHPLCで検出されなくなった後2~6時間、反応混合物を分取HPLCによって直接精製した。画分を分析HPLCにより214nmで検査し、また、280nmの紫外線で測定した。90のHPLCによる純度を有し、また、紫外線測定で高吸収A280nm=1.0~2.0を有する画分を合わせ、凍結乾燥した。分析HPLC解析により8.5~8.6分の保持時間を示し、MALDI-MSにより22K~24Kの広範なマススペクトロメトリーを示す、約60~80mgの[PLA6,D9,E16K20ラクタム,C2420K,D28]グルカゴン6-29アミドを得ることができる。同様の方法を、[PLA6,D9,K12E16ラクタム,C2420K,D28]グルカゴン6-29アミド、及び、[PLA6,D9,E16K20ラクタム,D28,C4020K]グルカゴン6-40アミドを合成するために使用した。[PLA6,D9,E16K20ラクタム,C24,D28]グルカゴン6-29アミド二量体の合成20mg0.00673mmolの[PLA6,D9,E16K20ラクタム,C24,D28]グルカゴン6-29アミドを6mlのPBS緩衝液、0.5~1mlの1Mトリス塩基pH8.0~8.5に調節する、及び、3mlのDMSOの混液に溶解した。反応混合物を開放式容器の中で撹拌し、2時間ごとに分析HPLCによりモニターした。初期産物HPLCの保持時間7.85分がなくなり、二量体産物HPLCの保持時間7.96分が優勢的な産物となった後約24時間、混合物を0.1TFA10アセトニトリル水溶液で希釈し、分取HPLCにより直接精製した。凍結乾燥されたのち、約6~10mgの計算上の分子量5942.6に対応するESI-MSによる質量5942.0を有する[PLA6,D9,E16K20ラクタム,C24,D28]グルカゴン6-29アミドが得られたラクタム架橋デプシペプチド[Aib2,E3,トレオニン5-O-PLA6,E16K20ラクタム,D28]G2-29アミドの合成配列HO-PLA-TSDYSKYLDERRAKDFVQWLMDT[PLA6,E16,K20,D28]グルカゴン6-29を有するペプチジル樹脂を、0.2mmolのMBHAアミド樹脂とカップリング試薬としてDEPBTを使用して、ABI430A自動化ペプチドシンセサイザーを用いる固相Boc化学により合成した。次のBocアミノ酸を使用した:位置16のグルタミン酸をBoc-グルタミン酸OFm-OHと統合を、位置20のリシンをBoc-リシンFmoc-OHと統合することを除き、アラニン、アルギニンTos、アスパラギン酸OcHx、アスパラギンXan、グルタミン酸OcHx、グルタミンXan、ロイシン、リシン2-Cl-Z、メチオニン、フェニル乳酸、セリンOBzl、トレオニンOBzl、トリプトファンCHO、チロシン2.6-di-Cl-Bzl、及び、バリン。DMF中の20ピペリジンで位置16と位置20のFm保護基、及び、Fmoc保護基を除去した後、ペプチジル樹脂を10DIEA/DMF中の300mg1mmolのDEPBTと約4時間処理し、ラクタム架橋を形成した。このラクタム架橋ペプチジル樹脂に、DCM中のBoc-トレオニンOBzl-OH2mmol/DIC1mmol/DMAP0.2mmolから構成される前もって活性化された対称酸無水物溶液を加え、16時間、反応を進めた。残りのアミノ酸であるBoc-グリシン-OH、Boc-グルタミン酸OcHx-OH、及び、Boc-アミノイソ酪酸-OHを、再度、標準的なBoc化学により結合させ、次の配列のデプシペプチジル樹脂を得た:アミノイソ酪酸-グルタミン酸-グリシン-トレオニン-O-フェニル乳酸-トレオニン-セリン-アスパラギン酸-チロシン-セリン-リシン-チロシン-ロイシン-アスパラギン酸-グルタミン酸-アルギニン-アルギニン-アラニン-リシン-アスパラギン酸-フェニルアラニン-バリン-グルタミン-トリプトファン-ロイシン-メチオニン-アスパラギン酸-トレオニン-NH2はラクタム架橋された。。ペプチジル樹脂を液体フッ化水素で処理し、粗ペプチドを固相支持体から切断させ、全ての保護基を除去した。デプシペプチドを分取HPLCにより精製し、マススペクトロメトリーと分析HPLCにより解析した。精製されたペプチドは分析RP-HPLCにおいて単一のピークを示し、ESI-MS解析は、計算上の分子量3369.0ダルトンに一致する望みの質量3368.5をもたらした。同様の方法を、本特許において報告されるその他のラクタム架橋デプシペプチドを合成するために用いた。実施例2各ペプチドのcAMP誘導能をホタルルシフェラーゼベースのレポーターアッセイにおいて測定した。誘導されるcAMP産生はグルカゴン断片のグルカゴン受容体、又は、GIP受容体、又は、GLP-1受容体への結合と正比例の関係にある。受容体、及び、cAMP応答配列と結合したルシフェラーゼ遺伝子で共形質移入されたHEK293細胞を前記生物アッセイのために用いた。前記細胞を、0.25ウシ成長血清ハイクローン、Logan、ユタ州を添加されたダルベッコ変法最小必須培地インビトロジェン、Carlsbad、カリフォルニア州で16時間培養することにより血清欠乏状態にさせ、その後、96ウエルのポリ-D-リシンコート済みバイオコートプレートBDバイオサイエンス、SanJose、カリフォルニア州中で、段階希釈したグルカゴン断片と共に5時間、37°C、5二酸化炭素の条件で培養した。培養の最後に100μLのLucLite生物発光基質試薬パーキンエルマー、Wellesley、マサチューセッツ州を各ウエルに加えた。プレートを、少しの間、揺り動かし、暗闇で10分培養し、MicroBeta-1450液体シンチレーションカウンターパーキンエルマー、Wellesley、マサチューセッツ州で光出力を測定した。50有効濃度EC50と50阻害濃度IC50をOriginソフトウェアオリジンラブOriginLab、Northampton、マサチューセッツ州を使用することにより計算した。全てのEC50とIC50は、別に指示がない限り、次に続く実施例でnMの単位で報告される。実施例3表1に記載されるペプチドを本質的に実施例1において記述されるように作成し、グルカゴン受容体アンタゴニスト活性について、GLP-1受容体アゴニスト活性について、及び、GIP受容体アゴニスト活性についての各々におけるインビトロ活性について、本質的に実施例2において記述されるように試験した。具体的には、表2に記載されるヘテロ二量体を、メチレン鎖に隣接するマレイミド反応基とN-ヒドロキシスクシンイミドNHSエステル反応基を持つ二官能性リンカーを用いてAペプチドの位置24のシステインをBペプチドの位置40のリシンと結合させることにより作成した。AペプチドとBペプチドが会合させられ、側鎖保護基Fmocを20ピペリジンを用いて除去した後、ジイソプロピルエチルアミンDIEAの存在下、4倍過剰の二官能性リンカーを用いて、二官能性リンカーをBペプチド上の位置40のリシンにアシル置換反応を通じて結合させた工程1。結果生じたペプチドをフッ化水素で処理し、逆相HPLCを用いて精製した。このマレイミド官能化ペプチドを7M尿素を含む50mMトリス緩衝液pH8.5に溶解し、Aペプチドを反応混合物に導入した。Aペプチドの位置24のシステインは官能化されたリシンの遊離マレイミド基とマイケル付加反応で反応し、下記のヘテロ二量体を生じた工程2。いくつかの実施形態において、これらのヘテロ二量体は、マレイミド基の代わりにハロアセチル基を含むヘテロ二官能性リンカーを用いて合成されうる。いくつかの実施形態において、これらのヘテロ二量体は、NHSエステルのような活性化カルボン酸の代わりに、当業者に公知のカップリング剤例えば、DIC、TBTU、HATU、DCC、HBTUと共にカルボン酸を使用して合成されうる。結果生じるヘテロ二量体を、グルカゴン受容体アンタゴニスト活性について、GLP-1受容体アゴニスト活性について、及び、GIP受容体アゴニスト活性についての各々におけるインビトロ活性について試験した。これらのインビトロ実験のデータを表2において提供する。実施例4次のペプチドを本質的に実施例1において記述されるように作成し、GLP-1受容体、グルカゴン受容体、及び、GIP受容体の各々におけるインビトロ活性について、本質的に実施例2において記述されるように試験した。ペプチドmt-263は配列番号1の改変されたアミノ酸配列を含み、位置1はチロシン、位置2はアミノイソ酪酸、位置3はグルタミン酸、位置12はイソロイシン、位置16から位置18は、それぞれ、リシン、グルタミン、アラニン、位置20はアミノイソ酪酸、位置21はグルタミン酸、位置24はアスパラギン、位置27から位置29は、それぞれ、ロイシン、アラニン、及び、グリシン、30番~位置40はGPSSGAPPPSKであった。ペプチドmt-263のアミノ酸配列は本明細書において配列番号211として提供される。ペプチドmt-402は、位置17のグルタミンがリシンに変更され、位置3のグルタミン酸がグルタミンに変更されたことを除いて、mt-263の配列と同じアミノ酸配列を含んだ。ペプチドmt-402のアミノ酸配列は本明細書において配列番号25として提供される。ペプチドmt-403は、位置40のリシンがそのε-アミンを介して炭素数16の脂肪アシル基と共有結合で結合されたことを除いて、mt-402の配列と同じアミノ酸配列を含んだ。mt-403のアミノ酸配列は本明細書において配列番号26として提供される。ペプチドmt-404は、位置3のグルタミン酸がグルタミンに変更され、位置17のグルタミンがリシンに変更され、そして、位置20のアミノイソ酪酸がグルタミン酸に変更されたことを除いて、mt-263と同じアミノ酸配列を含んだ。mt-404のアミノ酸配列は本明細書において配列番号27として提供される。ペプチドmt-405は、位置40のリシンがそのε-アミンを介して炭素数16の脂肪アシル基と共有結合で結合されたことを除いて、mt-404と同じアミノ酸配列を含んだ。mt-405のアミノ酸配列は本明細書において配列番号28として提供される。GLP-1受容体GLP-1R、グルカゴン受容体GR、及び、GIP受容体GIPRにおけるEC50を表3において提供する。前記データは、アシル化が三つの受容体の各々における活性を劇的に増大させることを示唆する。実施例5mt-263の構造に基づくペプチドmt-395配列番号33、ペプチドmt-396配列番号34、ペプチドmt-397配列番号35、及び、ペプチドmt-398配列番号36を、本質的に実施例1において記述されるように作成し、本質的に実施例2において記述されるようにインビトロで試験した。これらのペプチドは、mt-263の位置40のリシンがmt-396ではグルタミン酸に、mt-397ではアルギニンに、mt-398ではd-リシンに変更され、又は、mt-395では完全に欠質されることを除いて、mt-263と同じ構造を含んだ。GLP-1R、GR、及び、GIPRの各々でのEC50を表4に示する。これらのデータは、位置40のリシンは負に荷電されるアミノ酸、若しくは、正に荷電されるアミノ酸であることができ、又は、完全に欠質されることができ、そして、なお、GLP-1RとGIPRで強力な活性を示すことができることを示唆する。実施例6次のペプチドを本質的に実施例1において記述されるように作成し、GLP-1R、GR、及び、GIPRの各々におけるアゴニスト活性について、本質的に実施例2において記述されるように試験した。ペプチドmt-217配列番号19、ペプチドmt-218配列番号20、ペプチドmt-219配列番号21、及び、ペプチドmt-220配列番号22の各々は配列番号1の改変されたアミノ酸配列を含み、その配列では次の置換がなされた:位置1ではチロシン、位置2ではアミノイソ酪酸、位置12ではイソロイシン、位置16ではグルタミン酸、位置17ではグルタミン、位置18ではアラニン、位置20ではリシン、位置21ではグルタミン酸、位置24ではリシン、位置25ではフェニルアラニン、27~位置29ではロイシン-アラニン-グリシン、及び、位置30~39ではGPSSGAPPPS配列番号3。位置16と位置20のアミノ酸はラクタムによって架橋された。これらのペプチドの位置24のリシンはアミノ酸スペーサーと結合され、それは、次に、アセチル化システインに結合され、それは次に40kDaのPEGに結合された。ペプチドmt-217はアラニンをアミノ酸スペーサーとして持ち、mt-218はグルタミン酸をアミノ酸スペーサーとして持ち、mt-219はアルギニンをアミノ酸スペーサーとして持ち、そして、mt-220はフェニルアラニンをアミノ酸スペーサーとして持った。ペプチドmt-225配列番号359、ペプチドmt-226配列番号23、ペプチドmt-227配列番号360、及び、ペプチドmt-228配列番号24は、修飾型リシン残基が位置40にあり、位置24のアミノ酸がアスパラギンに変更されたことを除いて、それぞれ、mt-217、mt-218、mt-219、及び、mt-220と同じアミノ酸配列を含んだ。3つの受容体におけるインビトロのEC50を表5において示す。実施例7位置2にアミノイソ酪酸を、位置3にグルタミン酸を、位置16にリシンを、そして、位置20にアミノイソ酪酸を含む様々な用量のアシル化ペプチドをインビボで試験した。ペプチドは、アシル化スペーサーが有る場合と無い場合でペプチドの位置10、又は、位置40でアシル化された。より具体的には、6か月齢で45gの初期体重を持つマウスC57Bl/6にペプチドmt-261、ペプチドmt-367、ペプチドmt-270、及び、ペプチドmt-369を1nmol/kg又は10nmol/kgの割合で1週間毎日皮下注射した。マウスは4か月間、糖尿病誘発性食で飼育されていた。本実験の間、体重、食物摂取量、血中グルコースレベル、及び、脂肪量を測定した。試験群と対照群のそれぞれは8匹のマウスから構成された。表6は、配列中のアミノ酸修飾のいくつかを示す各ペプチドの簡易表記、各ペプチドのアミノ酸配列の配列番号、及び、本質的に実施例2において記述されるインビトロアッセイにより決定されたGLP-1R、GR、及び、GIPRの各々における相対活性パーセントを提供する。図1に示されるように、10nmol/kgの割合でペプチドを注射されたマウスは少なくとも-10の7日目の体重から0日目の体重を引き算することにより計算される総体重変化を示した。ペプチドMT-369により劇的な効果が観察された。アシル化スペーサーの存在は、ペプチドが位置10の位置でアシル化されているときに、ペプチドが位置40でアシル化されているときと比較して、より大きな影響を結果体重変化に対して持った。図2に示されるように、10nmol/kgの割合でペプチドを注射されたマウスは少なくとも-40mg/dLの7日目の血中グルコースレベルから0日目の血中グルコースレベルを引き算することにより計算される血中グルコースレベルの総変化を示した。アシル化スペーサーを介して位置10の位置でアシル化されたペプチドは血中グルコースレベルを100mg/dL近く減らした。実施例8位置16にリシンを、そして、位置20にアミノイソ酪酸を含む様々な用量のアシル化ペプチドをインビボで試験した。具体的には、約10か月齢で57.6gの初期体重を持つ食餌誘導性肥満マウスC57Bl/6野生型にペプチドMT-367、ペプチドMT-369、ペプチドMT-368、MT-384、MT-385、及び、ペプチドMT-364を10nmol/kgの割合で1週間毎日皮下注射した。前記マウスは約脂肪食で飼育されていた。体重と食物摂取量を0日目、1日目、3日目、5日目、及び、7日目に測定し、一方、血中グルコースレベルを本実験の0日目と7日目に測定した。試験群と対照群のそれぞれは8匹のマウスから構成された。表7は、配列中のアミノ酸修飾のいくつかを示す各ペプチドの簡易表記、各ペプチドのアミノ酸配列の配列番号、及び、本質的に実施例2において記述されるインビトロアッセイにより決定されたGLP-1R、GR、及び、GIPRの各々における相対活性パーセントを提供する。図3に示すように、GLP-1受容体においてインビトロ活性を示すペプチドを注射されたマウスは少なくとも18の総体重変化を示し、一方、GLP-1R活性を低下させる位置7でのイソロイシンを含むMT-385を注射されたマウスの群はより小さい体重変化を示し、これにより前記ペプチドのGLP-1アゴニストの局面の重要性が明らかにされた。図4に示されるように、MT-385、MT-364、MT-384、又は、MT-369を注射されたマウスは-50mg/dLよりも大きい血中グルコースレベルの総変化を示した。実施例9位置3にグルタミン酸、若しくは、グルタミン、位置16にリシン、位置17にグルタミン、位置18にアラニン、そして、位置2と位置20にアミノイソ酪酸、加えて、位置21にグルタミン酸、位置24にアスパラギン、そして、GPSSGAPPPSKのC末端伸長部を含むペプチドを、本質的に先述の実施例に記述されるように作成し、インビボで試験した。より具体的には、表8に示される配列番号のアミノ酸配列を有するペプチドを作成した。どのペプチドもアシル基を含まなかった。55gの初期体重を持つC57Bl/6マウスに30nmol/kgの割合で一週間毎日皮下注射した。マウスは10か月齢であり、糖尿病誘発性食で8か月飼育されていた。体重、食物摂取量、及び、脂肪量を、試験中にモニターした。表8は、配列中のアミノ酸修飾のいくつかを示す各ペプチドの簡易表記、各ペプチドのアミノ酸配列の配列番号、及び、本質的に実施例2において記述されるインビトロアッセイにより決定されたGLP-1R、GR、及び、GIPRの各々における相対活性パーセントを提供する。図5に示されるように、位置3にグルタミン酸を含むMT-263を注射されたマウスは7日間の試験中にかなりの体重の喪失を示した。このペプチドはエキセンジン-4様の陽性対照のペプチドよりも実質的に大きいレベルの体重喪失を達成した。図6に示されるように、7日間の試験中に血中グルコースレベルの最大の変化がMT-263により達成された。MT-280を注射されたマウスもまた、血中グルコースレベルのかなりの減少を示した。実施例10ペプチドMT-263の薬物動態特性を様々に投与計画を変えることにより試験した。食餌誘導性肥満DIOマウスN=8、1群当たり10匹のマウスに次のように6日間の試験中に注射した。群A及び群Bには賦形剤中のMT-263を10nmol/kgの割合で毎日注射した。群Cには賦形剤中のMT-263を20nmol/kgの割合で1日おきに注射した。群D及び群Eには賦形剤中のMT-263を30nmol/kgの割合で3日ごとに注射した。図7に示されるように、ペプチドを毎日注射されたマウスの体重の増減率は6日間の実験中、一定の体重喪失を示した。図8に示されるように、MT-263を毎日注射されたマウスにおいて、最も大きい血中グルコースレベルの減少が観察された。実施例11アシル化された、又は、PEG化された化合物を57.4gの初期体重を有する食餌誘導性肥満マウスN=8、1群当たり7匹のマウスに皮下注射した。アシル化された化合物は10nmol/kgの割合で毎日注射した。一方、PEG化された化合物は10nmol/kgの割合で毎週注射した。体重、食物摂取量、及び、脂肪量を、試験中にモニターした。表9はこの試験で使用されたペプチドのインビトロ活性と構造上の特徴を提供する。図40、及び、図41は前記ペプチドの投与による体重喪失と血中グルコースレベルの変化の結果を示す。実施例12ペプチドMT-261配列番号205とペプチドMT-278配列番号224を本質的に本明細書に記載されるように0.3、1、3、又は、10nmol/kg/日の用量でマウスに投与し、体重、食物摂取量、及び、血中グルコースレベルをモニターした。図42、及び、図43は、それぞれ、体重と血中グルコースレベルの変化の結果を示す。実施例13本質的に本明細書に記載されるようにいくつかのペプチドを作成した。それぞれの構造を配列表2に見出すことができる。各ペプチドのインビボの作用お本質的に本明細書に記載されるようにマウスにおいて試験した。図1~31はインビボアッセイの結果を提供する。本明細書において引用された刊行物、特許出願、及び、特許を含む全ての参照文献は、各参照文献が個々にそして具体的に参照により組み込まれると示され、その全体が本明細書に記載されているかのような程度と同程度にまで、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記述に関連して特に次に続く請求項に関連してa及びan及びtheという用語、並びに、類似の指示語の使用は、本明細書において特に示されない限り、又は、文脈と明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方に及ぶと解釈される。包括する、有する、包含する及び含むという用語は、特に言及されない限り、制限の無い用語すなわち、~を含むが限定されないという意味と解釈される。本明細書における数値の範囲の列挙は、本明細書において特に示されない限り、単にその範囲内に該当する各数値と各終止点を個々に言及するための略記法として機能することだけを意図しており、各数値と各終止点は、本明細書において個々に列挙されたかのように、明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において特に示されない限り、又は、特に文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行われることができる。本明細書で用いられた、あらゆる例、又は、例示的な言い回し例えば、のようなの使用は、特に主張されない限り、単に本発明をより明確に説明することを意図し、本発明の範囲に制限を与えるものではない。本明細書におけるいかなる言い回しも、本発明の実施に請求されていない任意の要素を必須であるものとして示すと解釈されることはない。本発明の好ましい実施形態が、本発明を実施するために本発明者が知っている最良の形態を含め、本明細書に記載される。前述の記述を読むと、それら好ましい実施形態の変形が当業者に明らかとなりうる。発明者らは当業者がそのような変形を必要に応じて用いることを予期し、そして、本発明者らは、本明細書において具体的に記載されるのとは別の方法で本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、準拠法で許されているように、本明細書に添付される請求項に列挙される内容の修正、及び、同等物をすべて含む。さらに、本明細書において特に示されない限り、又は、特に文脈と明確に矛盾しない限り、実施形態のあらゆる可能な変形における前述の要素の任意の組合せは本発明に包含される。"