"式VIIIaの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩若しくはN-オキシドであって、式中、双方のR1は、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、あるいは、各々のR1は独立して、H、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、または、C1-C6フルオロアルキルであり、XはOまたはSであり、RAはC1-C6アルキルであり、環Bはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリールであり、nは、0、1、または、2であり、R4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、または、C1-C6ヘテロアルキルであり、R5は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、C1-C10アルキル、C1-C10フルオロアルキル、C1-C10フルオロアルコキシ、C1-C10アルコキシ、C1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、-L1-L2-R6であり、L1は、存在しないか、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHC=OO-、-NHC=ONH-、-C=OO-、-OC=O-、-OC=OO-、-OC=ONH-、-NHS=O2-、または、-S=O2NH-であり、L2は、C1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレン、または、C1-C6ヘテロアルキレンであり、R6は、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のアリールであり、各々のR9は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のアリール、および、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じN原子に付けられた2つのR9基は、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、R10は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のアリール、あるいは、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のヘテロアリールであり、R11は、HまたはC1-C4アルキルであることを特徴とする化合物。XはSであり、環Bはフェニルであり、R4は、H、ハロゲン、-CN、OH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、または、C1-C6アルコキシであり、R5は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、C1-C10アルキル、C1-C10フルオロアルキル、C1-C10フルオロアルコキシ、C1-C10アルコキシ、C1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、-L1-L2-R6であり、L1は、存在しないか、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、あるいは、-S=O2NH-であり、L2は、C1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレン、または、C1-C6ヘテロアルキレンであり、R6は、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、-CO2R9、-C=ONR92、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のアリールであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。RAはC1-C6アルキルであり、双方のR1は、C3-C6シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、あるいは、各々のR1は独立してC1-C4アルキルであることを特徴とする請求項2に記載の化合物。前記式VIIIaの化合物が式IXaの構造を有することを特徴とする請求項3に記載の化合物。各々のR9は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じN原子に付けられた2つのR9基は、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、R10は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1つに記載の化合物。R5は、ハロゲン、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONHR9、C1-C10アルキル、C1-C10フルオロアルキル、C1-C10フルオロアルコキシ、C1-C10アルコキシ、C1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、-L1-L2-R6であり、L1は、存在しないか、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、あるいは、-S=O2NH-であり、L2は、C1-C6アルキレンであり、R6は、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、-CO2R9、-C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルであることを特徴とする請求項5に記載の化合物。RAは-CH3であり、双方のR1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、あるいは、各々のR1は-CH3であり、R5は、ハロゲン、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONHR9、C1-C10アルキル、C1-C10フルオロアルキル、C1-C10フルオロアルコキシ、C1-C10アルコキシ、C1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、-L1-L2-R6であり、L1は、存在しないか、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、あるいは、-S=O2NH-であり、L2は、C1-C6アルキレンであり、R6は、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルであることを特徴とする請求項6に記載の化合物。以下、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのN-オキシドであることを特徴とする請求項1の化合物:4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド、4-3-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-4-オキソ-2-チオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド、3-メチル-5-5-4-5-メチルフラン-2-イルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルニトリル、3-メチル-5-8-オキソ-6-チオキソ-5-p-トリル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、4-3-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-5,5-ジメチル4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド、5-5-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、メチル4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-3-フルオロ安息香酸、5-5-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-N-メチルベンズアミド、3-メチル-5-5-4-6-メチルピリジン-3-イルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、3-メチル-5-5-4-4-メチルピリジン-3-イルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、3-メチル-5-5-4-5-メチルピリジン-3-イルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、3-メチル-5-5-4-2-メチルピリジン-3-イルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、5-3-4-ヒドロキシフェニル-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル-3-メチルピコリノニトリル、3-メチル-5-5-4-メチル1-メチルピペリジン-4-イルアミノフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、3-メチル-5-8-オキソ-5-4-ピリミジン-5-イルフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド、5-5-4-5-フルオロピリジン-3-イルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-N,2-ジメチルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-メトキシ-N-メチルベンズアミド、2-クロロ-4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-N-メチルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-N-メチル-2-トリフルオロメチルベンズアミド、3-メチル-5-8-オキソ-5-1-オキソイソインドリン-5-イル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、3-メチル-5-8-オキソ-5-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、5-5-4-フラン-2-イルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、5-5-3-フルオロ-4-2-メトキシエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、5-5-3-フルオロ-4-2-ピリジン-2-イルエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、5-5-3-フルオロ-4-2-4-メチルピペラジン-1-イルエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、3-メチル-5-5-4-1-メチルピペリジン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、5-5-3-フルオロ-4-1-メチルピペリジン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、3-メチル-5-8-オキソ-5-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、3-メチル-5-8-オキソ-5-4-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、5-4,4-ジメチル3-4-1-メチルピペリジン-4-イルオキシフェニル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル-3-メチルピコリノニトリル、3-メチル-5-8-オキソ-6-チオキソ-5-4-2-4-2,2,2-トリフルオロエチルピペラジン-1-イルエトキシフェニル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、3-メチル-5-5-4-2-4-メチルピペラジン-1-イルエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、5-5-4-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、5-5-4-メトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、3-メチル-5-8-オキソ-5-4-ピリミジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、3-メチル-5-8-オキソ-5-4-ピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イルピコリノニトリル、5-5-4-1-アセチルピペリジン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、5-5-4-1-エチルピペリジン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、5-5-4-1-2-ヒドロキシエチルピペリジン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、5-5-4-2-ヒドロキシエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル-3-メチルピコリノニトリル、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ安息香酸、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-メチルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド、N-ベンジル-4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-チオフェン-2-イルメチルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-3-ピロリジン-1-イルプロピルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-4-フルオロベンジルベンズアミド、N-2-クロロフェニル-4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロベンズアミド、N-3-クロロフェニル-4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロベンズアミド、N-4-クロロフェニル-4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-2-フルオロフェニルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-3-フルオロフェニルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-4-フルオロフェニルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-オキサゾール-2-イルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-チアゾル-2-イルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-1-メチル-1H-ピラゾル-5-イルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-6-メチルピリジン-3-イルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-5-フルオロピリジン-3-イルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルベンズアミド、4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル-2-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルベンズアミド。式Iaの化合物、その薬学的に許容可能な塩またはN-オキシドであって、式中、環Aは、単環式ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリール、または、ナフチルであって、mは、1、2、3、または、4であり、各々のRAは、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、または、C1-C6ヘテロアルキルであり、双方のR1は、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、あるいは、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、あるいは、各々のR1は、H、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、および、C1-C6フルオロアルキルから独立して選択され、XはSまたはOであり、環Bはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または、二環式ヘテロアリールであり、nは、0、1、2、3、または4であり、各々のR4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、および、C1-C6ヘテロアルキルから独立して選択され、R5は-L1-L2-R6または-L1-R7であり、L1は、存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHC=OO-、-NHC=ONH-、-C=OO-、-OC=O-、-OC=OO-、-OC=ONH-、NHS=O2-、または、-S=O2NH-であり、L2は、C1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレン、または、C1-C6ヘテロアルキレンであり、R6は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のナフチルであり、R7は、置換または非置換の単環式C2-C6ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり、各々のR9は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換の単環式C2-C6ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のフェニル、および、-C1-C4アルキレン-置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じN原子に付けられた2つのR9基は、置換または非置換の単環式C2-C6ヘテロシクロアルキルを形成するために、それらが付けられるN原子と一緒に取り込まれ、R10は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換の単環式C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換の単環式C2-C6ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のフェニル、あるいは、-C1-C4アルキレン-置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり、R11は、HまたはC1-C4アルキルであることを特徴とする化合物。双方のR1は、置換または非置換のC3-C6シクロアルキルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、XはSであり、環Aは、Nを含有する単環式ヘテロアリールであり、各々のRAは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、および、C1-C6アルコキシから独立して選択され、環Bはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項9に記載の化合物。双方のR1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルを形成するために、それらが付けられる炭素原子と一緒に取り込まれ、環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、または、ピラジニルであることを特徴とする請求項10に記載の化合物。環Aはピリジニルであり、各々のRAは、H、ハロゲン、-CN、-OH、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、および、C1-C6アルコキシから独立して選択されることを特徴とする請求項11に記載の化合物。環Bはフェニルであり、R5は-L1-L2-R6であり、L1は、存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHS=O2-、または、-S=O2NH-であり、L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレン、または、C1-C6ヘテロアルキレンであり、R6は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルであることを特徴とする請求項9乃至12のいずれか1つに記載の化合物。環Bはフェニルであり、各々のR4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、および、C1-C4アルコキシであり、R5は-L1-L2-R6であり、L1は、存在しないか、-O-、あるいは、-C=ONH-であり、L2は、C1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレン、または、C1-C6ヘテロアルキレンであり、R6は、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-C=OR10、-CO2R9、-C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルであることを特徴とする請求項13に記載の化合物。L2はC1-C6アルキレンであり、R6は、-CN、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-C=OR10、-C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルであることを特徴とする請求項14に記載の化合物。R6は、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のフェニルであることを特徴とする請求項15に記載の化合物。L2はC1-C6アルキレンであり、R6は置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキルであることを特徴とする請求項16に記載の化合物。環Bはフェニルであり、各々のR4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、および、C1-C4アルコキシから独立して選択され、R5は-L1-R7であり、L1は、存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHC=OO-、-NHC=ONH-、-C=OO-、-OC=O-、-OC=OO-、-OC=ONH-、-NHS=O2-、または、-S=O2NH-であって、R7は、置換または非置換の単環式C2-C6ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項9乃至12のいずれか1つに記載の化合物。R5は-L1-R7であり、L1は、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、あるいは、-S=O2NH-であり、R7は、置換または非置換の単環式C2-C6ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項18に記載の化合物。R5は-L1-R7であり、L1は、存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、または、-S=O2NH-であり、R7は置換または非置換の単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項18に記載アンドロゲン受容体ARはステロイドおよび核受容体スーパーファミリーのメンバーである。タンパク質のこの大きいファミリーのうちで、5つの脊椎ステロイド受容体のみが知られており、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体およびミネラルコルチコイド受容体を含む。ARは細胞内の転写因子として機能するする可溶性のタンパク質である。AR機能はアンドロゲンの結合によって規制される。アントロゲンは、受容体-タンパク質相互作用および受容体-DNA相互作用に影響を与える、受容体の連続する構造変化を開始する。ARは、前立腺、副腎および精巣上体に観察された最も高い発現レベルで、前立腺、骨格筋、肝臓および中枢神経系CNSなどアンドロゲン標的組織において、主として発現される。ARは、テストステロンと5α-ジヒドロテストステロン5α-DHTを含む、内因性アンドロゲンの結合によって活性化することができる。Xq11-12に位置付けられたアンドロゲン受容体ARは、アンドロゲンによって活性化すると、成長と前立腺上皮細胞の分化を調節する標的遺伝子の転写を媒介する110kDの核受容体である。他のステロイド受容体に類似して、解放されたARは、主として細胞質に位置し、かつリガンド結合領域との相互作用を介して熱ショックタンパク質HSPの複合体により関係づけられる。アゴニスト結合に際して、ARは一連の構造変化を経験する。すなわち、熱ショックタンパク質はARから関係を断ち、形質転換されたARは、核に対する、二量体化、リン酸化および転置を受ける。それは核移行シグナルによって媒介される。その後、移動させられた受容体は、アンドロゲン反応要素AREに結合する。アンドロゲン反応要素AREは、3つの無作為のヌクレオチドによって間隔を置かれた6つのヌクレオチド部位の半部位コンセンサス配列5’-TGTTCT-3’を特徴とし、AR遺伝子標的の促進因子またはエンハンサー部位に位置する。他の転写共同調整剤補活性化因子と抑制補体を含むおよび転写の機構の補強は、さらにAR調整された遺伝子発現のトランスアクチベーションを保証する。これらのプロセスはすべて、リガンド結合領域のリガンドに誘発された構造変化によって開始される。ARシグナル伝達は、AR欠陥で設計機能のAR突然変異とマウスの損失を宿す遺伝男性が前立腺または前立腺癌を発症しないように前立腺を含む男性の生殖器官の発達と維持のために重要である。ARシグナル伝達への前立腺細胞のこの依存性は悪性転換でさえ継続する。アンドロゲン枯渇ここでは、GnRHアゴニストを使用して、前立腺がんの治療の中心であり続けている。しかしながら、アンドロゲン枯渇は、限定する持続時間に通常有効である。また、前立腺癌はアンドロゲンを循環させる低レベルのにもかかわらず成長する能力を回復するために発展する。去勢抵抗性前立腺癌CRPCに対する治療選択肢として、ドセタキセルは生存期間を延長することが示されている唯一の薬剤であるとされていない必要がある。CRPCの少数派は、ARシグナル伝達、CRPCの大半のための要件を迂回するが、しかし興味深いことに、頻繁にアンドロゲン非依存性前立腺癌またはホルモン不応性前立腺癌と呼ばれるARシグナル伝達に対するその系統依存性を保持する。前立腺がんは、米国では男性の癌死の2番目の最も一般的な原因であり、およそ6人の1人のアメリカ人男性は、彼の生涯の間に疾患と診断される。腫瘍を根絶することを目的とした治療は通常プラズマ遠隔部位に広がり、続いて前立腺特異抗原PSAの上昇として最初のマニフェストである疾患が再発する男性の30で失敗する。前立腺癌細胞はその増殖と生存のためのアンドロゲン受容体ARに依存していることを考えると、これらの男性は、薬剤で処理されているテストステロンのブロック製造例えば、GnRHアゴニスト、単独で、または抗アンドロゲン例えば、ビカルタミドとの組み合わせで残留テストステロンの効果と拮抗する。目に見える腫瘍存在する場合のPSA値の低下と回帰によって証明されるようにアプローチが有効である;ただし、これはそのほとんどの患者結局死亡し、去勢抵抗性前立腺癌CRPCとして再成長が続いている。CRPCの分子的基礎に関する最近の研究はCRPCがARシグナル伝達にと獲得抵抗性の鍵となるメカニズムは、ARタンパク質Nat.Med,2004、10、33~39の上昇したレベルであることに依存し続けていることを実証した。ホルモン感受性および抵抗性去勢抵抗性前立腺癌において活性を有する薬剤を標的とARはこの致命的な疾患の治療に大きな期待を持つ。抗アンドロゲンはその初期中に前立腺癌の処置に役立つ。しかしながら、病気が継続的アンドロゲン除去または抗アンドロゲン療法の存在下で進行したホルモン不応性状態にしかし、前立腺がんはしばしば進行する。抗アンドロゲン離脱症候群の場合も抗アンドロゲンを有する延長された処置の後に報告された。抗アンドロゲン離脱症候群は、一般的に臨床的に観察され、抗アンドロゲン治療の中止の際に、観察腫瘍の退縮または症状の軽減の観点から定義される。ARの変異受容乱交とアゴニスト活性を発揮するためにこれらの抗アンドロゲン剤の能力の結果は、この現象のために、少なくとも部分的に考慮する可能性がある。例えば、ヒドロキシフルタミドとビカルタミドは、T877AおよびW741L/W741CのAR突然変異体中のARアゴニストとしてそれぞれ作用する。ARの過剰発現を介して去勢抵抗性をレンダリングされた前立腺癌細胞の設定では、そのようなビカルタミドなど、特定の抗アンドロゲン化合物は、全くアンタゴニスト活性を持たないことを実証し、その代わりに、僅かにアゴニスト活性を有しているScience,2009,May8;3245928:787-90。このアゴニスト活性は、抗アンドロゲン離脱症候群と呼ばれる臨床観察について説明するのを支援する。それによって治療が中止されるとき、ARアンタゴニスト上で進歩する男性の約30は、血清PSAの減少を経験するJClinOncol1993年。118:頁1566-72。前立腺癌の発生と進行におけるARの中心的な役割を考えると、これらの化合物は、本明細書中に単独または組み合わせを含む、前立腺癌において、他の重要な経路を調節するが、これらに限定されるものではないことができる他の薬剤と、前立腺癌の治療に有用であり、限定されないが、IGF1R、PI3K/AKT/mTOR軸、HSP90、またはヒストン脱アセチル化酵素を標的とするものを含む。AR-関連疾患または症状が含まれますが、良性前立腺肥大症、多毛症、にきび、前立腺の腺腫および異常増殖、アンドロゲンアンドロゲン受容体、hyperpilosity、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群を含む良性または悪性腫瘍細胞が、これらに限定されない脱毛症、性腺機能低下症、骨粗しょう症、精子形成の抑制、性欲、悪液質、食欲不振、年齢のアンドロゲン補充関連減少テストステロンのレベル、前立腺がん、乳がん、子宮内膜癌、子宮癌、ホットフラッシュ、ケネディ病の筋萎縮と筋力低下、皮膚萎縮、骨量の減少、貧血、動脈硬化症、心臓血管疾患、エネルギーの損失、幸福の喪失、2型糖尿病および腹部脂肪の蓄積を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、ARの核転座、アンドロゲン応答要素に結合するDNA、およびコアクチベーターのリクルートを阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示された化合物はAR過剰発現前立腺癌細胞にアゴニスト活性を示さない。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、化学療法-未治療の哺乳動物の衰えた癌を処置するために使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は哺乳動物の衰えた癌を処置するために使用され、当該哺乳動物は少なくとも1つの抗癌剤による癌の治療を受けている。特定の実施形態において、前立腺癌は、刺激素抵抗性前立腺癌である。特定の実施形態において、前立腺癌は、ビカルタミド抵抗性前立腺癌である。化合物式Iの化合物は、式Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、第VIIIa、IX、IXAとXは、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および薬学的に許容される溶媒和物を含むその誘導体、例えばアンドロゲン受容体モジュレーター、ARインバースアゴニスト、ARアンタゴニスト、ARディグレーダーdegrader、ARト輸送モジュレーターおよび/またはAR_DNA結合阻害剤である、アンドロゲン受容体依存性またはアンドロゲン受容体媒介性の疾病や疾患又は症状の疾患の治療に有用である。一態様では、本明細書には、式Iの化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、Nオキサイド、またはそれらのプロドラッグが記載されている。ここで、環Aは、単環式ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリールまたはナフチルであり;mは、0、1、2、3又は4であり、各RAは、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、置換又はC1-C6アルキル、非置換、置換またはC1-C6フルオロアルキル非置換、置換またはC1-C6フルオロアルコシキアリール、置換もしくは置換または置換または置換もしくは非置換のC3-C10シクロアルキル、非置換のC1-C6ヘテロアルキル非置換のC1-C6アルコキシ、置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換またはフェニル基、または置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリールであり;R1はそれぞれ、H、―OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6アルコキシおよび置換または非置換のC1-C6フルオロアルキルから独立して選択され;又は両方のR1は、置換または非置換のC3-C10シクロアルキルまたは置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に取り込まれ、R2はそれぞれHであり、あるいは両方のR2は、―C=S―または―C―=O―を形成するために結合されている炭素と共に得られ;R3はそれぞれHであり、あるいは両方のR3は、―C=S―または―C=O―を形成するために結合されていると炭素と共に得られ;R3がそれぞれHである;あるいは両方のR3が、―C=S―または―C=O-を形成するために結合されている炭素と共に得られ、ただしR3がHであるとき各R2はHではない;環Bはフェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである;nは、0、1、2、3又は4であり、R4はそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシおよび置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキルから独立して選択される、R5は、置換又は非置換のC2-C10アルキル置換または非置換のC2-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC2-C10アルコキシ、置換または非置換のC2-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC2-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロフルオロアルキルまたは―L1―L2-R6である;L1は存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHC=OO-、-NHC=ONH-、-C=OO-、-OC=O―、―OC=O―、―OC=ONH―、-NHS=O2―、または―S=O2NH―であり、L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンまたは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92であり、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の単環式のヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル、もしくは置換又は非置換のナフチルであり、R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C4アルケレン-置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換のアリールから独立して選ばれ、また同一のN原子に結合された2つのR9基は、-C1-C4アルキレン-置換又は非置換のヘテロアリール又は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために結合されるN原子と一緒に得られ、R10は、任意に置換されたC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C4アルケレン-置換または、非置換のC3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換のアリールおよび-C1-C4アルキレン-置換または非置換のヘテロアリールから選択され、R11は、H又はC1-C4アルキルである。任意の実施形態及びすべての実施形態に関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、両方のR1は、それらが形成するために結合している炭素原子と一緒になって置換または非置換のC3-C10シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、両方のR1は、置換または非置換のC3-C10シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のR1は、置換または非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のR1がシクロプロピルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のR1がシクロブチルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のR1がシクロペンチルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のR1がシクロヘキシルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、各R1は、独立して、H、-OH、C1-C6アルキル、及びC1-C6フルオロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、各R1は、H、-CH3およびCF3から独立的に選択される。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3である。いくつかの実施形態では、両方のR1は、それらがシクロブチルまたは各R1は-CH3を形成するために結合している炭素原子と一緒に得られる。いくつかの実施形態では、両方のR2は、-C=Sまたは―C=O―を形成するために結合している炭素と一緒になって得られ、両方のR3は、―C―=Oを形成するために結合している炭素と一緒に得られる。幾つかの実施形態では、両方のR2は、―C―=Sを形成するために結合している炭素と一緒に得られる;両方のR3は、―C=Oを形成するために結合している炭素と一緒に得られる。いくつかの実施形態において、環AはC結合単環式ヘテロアリール、C結合二環式ヘテロアリール、またはナフチルで連結されている。幾つかの実施形態では、環Aは、C結合単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、環Aは、C結合単環式5員環または6員環ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、環Aは、C結合単環式6員環ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Aは、N含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、両方のR1が彼らは置換もしくは非置換のC3-C10シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって;両方のR2は、―C=Sを形成するために、結合している炭素と一緒に得られる;両方のR3は、―C=Oを形成するために、結合している炭素と一緒に得られる;環Aは、N含有単環式ヘテロアリール、またはN含有ニ環式ヘテロアリールである;RAはそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9および-C=ONR92、置換または非置換のC1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6フルオロアルキルおよび任意に置換されたC1-C6フルオロアルコキシおよび任意に置換されたC1-C6アルコキシ任意に置換されたフェニルか任意に置換された単環式のヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6フルオロアルキルおよび任意に置換されたC1-C6フルオロアルコキシおよび任意に置換されたC1-C6アルコキシ任意に置換されたフェニルか任意に置換された単環式のヘテロアリールから独立して選択される。幾つかの実施形態では、両方のR1は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシルを形成するために、結合している炭素原子と一緒に得られ;環Aは、ピリジニル、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル基、イソチアゾリル、トリアゾリル基およびテトラゾリルから選択されたN含有る単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルである。幾つかの実施形態において、環Aは、ピリジニルである。幾つかの実施形態において、は、であるか、又は、幾つかの実施形態において、は、である。幾つかの実施形態では、環AはRAによる一置換基である。幾つかの実施形態において、環Aは、RAによる二置換基である。幾つかの実施形態において、環Aは、RAによる三置換基である。幾つかの実施形態では、環Aは―CNおよび少なくとも1つの追加のRAにより置換される。幾つかの実施形態では、環Aは、―CNおよび零、1つまたは2つの追加のRAにより置換される。幾つかの実施形態では、環Aは―CNおよび1つまたは2つの追加のRAにより置換される。幾つかの実施形態では、環Aは―CNおよび1つの追加のRAにより置換される。幾つかの実施形態において、環Aは、ピリジニルであり、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―OH、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=ONR92、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシ、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態では、両方のR1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって得られ;環Aは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アザインドリル、イラゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、トリゾロピリダジニル、チアゾロピリジニル、ピリドチエニル、ピリミジオチエニル、ピロロピリミジニルから選択された、N含有二環式ヘテロアリールであり;RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―OH、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=ONR92、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシ、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態では、環Aは、キノリキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリドピリミジニル、ピラゾピリミジニル、トリアゾロピリダジニル及びピロロピリミジニルから選択されたN含有二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、環Aは[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニルである。幾つかの実施形態では、環Bはフェニル又は単環式のヘテロアリールである;R4はそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2および―OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシおよび置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキルから独立して選択される;R5は、置換又は非置換のC2-C10アルキル置換または非置換のC2-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC2-C10アルコキシ、置換または非置換のC2-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC2-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロフルオロアルキルまたは―L1―L2-R6である;L1が存在しない場合、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHS=O2-、または-S=O2NH-;L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンまたは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9、-NR92、―C=ONR92、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリール、置換又は非置換の二環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチルである。幾つかの実施形態では、環Bはフェニルか単環式のヘテロアリールである;R4はそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2および―OH置換または非置換のC1-C4アルキル、置換または非置換のC1-C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C4フルオロアルコキシおよび置換または非置換のC1-C4アルコキシから独立して選択される;R5は、置換又は非置換のC2-C10アルキル置換または非置換のC2-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC2-C10アルコキシ、置換または非置換のC2-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC2-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロフルオロアルキルまたは―L1―L2-R6である;L1は存在しないか、―O―、あるいは―C=ONH―である;L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン、換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンまたは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、―C=OR10、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチルである。幾つかの実施形態では、L2は置換又は非置換のC1-C6アルキレンである;R6は、―CN、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、―C=OR10、―C=ONR92、置換または非置換のC3-C1シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチルである。いくつかの実施形態では、R6は、置換もしくは非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、置換もしくは二環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のナフチルである。幾つかの実施形態では、L2は置換又は非置換のC1-C6アルキレンである;R6は、―CN、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、―C=OR10または―C=ONR92である;R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、-C-Cアルキレン-置換または非置換のC-Cヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換アリール、および-C1-C4アルキレン-置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、又は、同一のN原子に結合された2つのR9基は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するためにN原子と一緒に得られ、R10は置換または非置換C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換C1-C4アルキレン-置換または非置換C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換型または非置換型のアリール、または-C1-C4アルキレン-置換型または非置換型のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Iaの化合物、またはその薬学的に許容される塩、若しくはN-オキシドが提供され、ここで、環Aは、単環式のヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリールまたはナフチルであり;mは、1、2、3又は4であり、各RAは、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6ヘテロアルキルであり;両方のR1は、置換型または非置換型C3-C6シクロアルキル又は置換型または非置換型C2-C6ヘテロアルキルを形成するために結合している炭素原子と共に得られ;あるいは、R1はそれぞれ、H、―OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6フルオロアルキルから独立して選択される;XはSまたはOである;環Bはフェニルで、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである;nは、0、1、2、3又は4であり、R4はそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、―NR92、―OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ヘテロアルキルであり、R5は―L1―L2-R6または―L1―R7であり;L1存在しないか、―O―、―S―、-S=O―、―S=O2―、―NH―、―C=O―、―C=ONH、―NHC=O―、―NHC=OO―、―NHC=ONH―、―C=OO―、-OC=O-、-OC=OO-、-OC=ONH-、-NHS=O2-、または-S=O2NH-であり、L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキルおよびC1-C6ヘテロアルキル置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチルであり;R7は、置換又は非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式のヘテロアリールである;R9は、それぞれ、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキルおよびC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、-C1-C4アルキレン-置換または、非置換C3-C6シクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または、非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換フェニル、および-C1-C4アルキレン-置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される;または同じN原子に結合した2つのR9の基は、置換または非置換の単環のC2-C6ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているN原子と共に得られ、R10は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換又はC3-C6シクロアルキル、置換または単環式のC2-C6ヘテロアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換のベンジル、置換もしくは非置換の単環のヘテロアリール、置換又は非置換の-C1-C4アルケレン-置換又は非置換C3-C6シクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換フェニル若しくは-C1-C4アルケレン-置換又は非置換の単環式ヘテロアリールであり;R11は、H又はC1-C4アルキルである。幾つかの実施形態では、両方のR1は、置換または非置換のC3-C6シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ;Xは、Sであり;環Aは、N含有の単環式ヘテロアリールであり;RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9および―C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシおよびC1-C6アルコキシから独立して選択され;環Bはフェニル又は単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、両方のR1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ;環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。幾つかの実施形態において、環Aはピリジニルであり、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―OH、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシおよびC1-C6アルコキシから独立して選択される。幾つかの実施形態では、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―OH、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシおよびC1-C6アルコキシから独立して選択される。幾つかの実施形態では、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-OH、-C=ONR92、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシおよびC1-C4アルコキシから独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、各R6は、H、F、Cl、CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-COCH3、-OCH2CH3から独立して選択される。幾つかの実施形態において、環Bはフェニルであり、R5は―L1―L2-R6であり;L1存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHS=O2-、または-S=O2NH-であり;L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンであり;R6は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、置換又は非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換フェニルである。幾つかの実施形態において、環Bはフェニルであり、R4はそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシおよびC1-C4アルコキシから独立して選択される;R5は―L1―L2-R6である;L1存在しないか、-O-、あるいは-C=ONH-であり;L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンであり;R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、―C=OR10、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである。幾つかの実施形態では、L2は置換又は非置換のC1-C6アルキレンであり;R6は、―CN、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、―C=OR10、―C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、R6は置換もしくは非置換のC3-C6シクロアルキル、置換またはC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、R6が置換されている場合、R6は、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-OH、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-C=OC1-C4アルキル、-C=ONH2、-C=ONHC1-C4アルキル、-C=ONC1-C4アルキル2、-S=O2NH2、-S=O2NHC1-C4アルキル、-S=O2NC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-S-C1-C4アルキル、または-S=O2C1-C4アルキルから選択される1又は2個の基で置換される。幾つかの実施形態では、R6が置換されるとき、R6は、ハロゲン、―CN、―OH、―CO2C1-C4アルキル、―C=OC1-C4アルキルおよび―C=ONH2、―C=ONHC1-C4アルキル―C=ONC1-C4アルキル2、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4フルオロアルコキシから独立して選択された1つまたは2つの基により置換される。幾つかの実施形態では、L2は置換又は非置換のC1-C6アルキレンである;R6は置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施例において、L1は存在しないか、-O-、あるいは-C=ONH-である;L2はC1-C6アルキレンである;R6は置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、L1存在しないか、―O―、または―CC=ONH―である。いくつかの実施形態では、R6は置換または非置換のC3-C6ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R6は置換もしくは非置換のN含有のC2-C6ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、環Bはフェニルであり、R4はそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、置換または非置換のC1-C4アルキル、置換または非置換のC1-C4フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C4フルオロアルコキシ、および置換または非置換のC1-C4アルコキシから独立して選択される;R5は―L1―R7であり、L1存在しないか、―O―、―S―、―S=O―、―S=O2―、―NH―、―C=O―、―C=ONH―、―NHC=O―、―NHC=OO―、―NHC=ONH―、―C=OO―、-OC=O-、-OC=OO-、-OC=ONH-、-NHS=O2-、または-S=O2NH-であり;R7は、置換又は非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、または置換若しくは非置換の単環式のヘテロアリールである;幾つかの実施形態では、L2は置換又は非置換のC1-C6アルキレンである;幾つかの実施形態において、L2は、C1-C4アルキレンである。いくつかの実施形態では、L2は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-である。いくつかの実施形態では、L2は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2、又はCH2CH2CH2CH2-である。幾つかの実施形態では、R4はそれぞれ、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシおよびC1-C4アルコキシから独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、R5は、-L1-R7である。いくつかの実施形態では、L1は存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、または-S=O2NH―である。幾つかの実施形態では、L1は存在しない。いくつかの実施形態では、L1が、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、または-S=O2NH―である。幾つかの実施形態では、L1は存在しない。幾つかの実施形態において、L1は、-O-である。幾つかの実施形態において、L1は存在しない。幾つかの実施形態において、L1は、-CC=ONH-である。いくつかの実施形態において、R5は、-L1-R7である。L1は、―O―、―S―、-S=O、-S=O2-、―NH―、―C=O―、―C=ONH―又は-S=O2NH―である;R7は、置換又は非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、R7が置換されるとき、R7は、ハロゲン、―CN、―NH2、―NHCH3、-NCH32、―OH、―CO2H、―CO2C1-C4アルキル、―C=OC1-C4アルキルおよび―C=ONH2、―C=ONHC1-C4アルキル、―C=ONC1-C4アルキル2、-S=O2NH2、-S=O2NHC1-C4アルキル、-S=O2NC1-C4アルキル2、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、―S―C1-C4アルキルまたは-S=O2C1-C4アルキルから独立して選択された1つまたは2つの基により置換される。幾つかの実施形態では、R7が置換されるとき、R7は、ハロゲン、―CN、―OH、―CO2C1-C4アルキル、―C=OC1-C4アルキル、―C=ONH2、―C=ONHC1-C4アルキル、―C=ONC1-C4アルキル2、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4フルオロアルコキシから独立して選択された1つまたは2つの基により置換される。いくつかの実施形態において、R5は、-L1-R7である。L1が不在の場合、-O-、-S-、-S=O、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH又は-S=O2NH-である;R7は置換又は非置換の単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、式I又は式Iaの化合物は、式IIの構造を有する。幾つかの実施形態において、式Iaの化合物は、式IIの構造を有し、ここで、は、であり、mは2であり、一方のRAで、-CN、-NO2、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、または-C=ONR92であり;他方のRAで、H、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、またはC1-C6アルコキシであり;nは0又は1であり;各R4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、OH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、及びC1-C6アルコキシから独立して選択され、R5は―L1―L2-R6または―L1―R7であり;L1存在しないか、―O―、あるいは―C=ONH―であり;L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、―C=OR10、―CO2R9、-NR92、―C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、または置換または非置換のフェニルである;R7は、置換又は非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、は、であり、1つのRAは-CNであり、別のRAは、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキまたはC1-C4アルコキシである;各R4は、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、およびC1-C4アルコキシから独立して選択される。R5は―L1―L2-R6または―L1―R7である;L1存在しないか、―O―、あるいは―C=ONH―である;L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、―C=OR10、―CO2R9、―C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである;R7は、置換又は非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、本明細書中に、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、代謝産物又はそのプロドラッグが記載され、ここで、環Aは、ニ環式ヘテロアリール、またはナフチルであり;mは0、1、2又は3であり、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、-NR92、-C=ONR92、置換又は非置換C1-C6アルキル、置換又は非置換C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換C1-C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル若しくは置換又は非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され;R1はそれぞれ、H、―OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6アルコキシおよび置換または非置換のC1-C6フルオロアルキルから独立して選択され;またはR1の両方は、置換または非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって得られ、R2はそれぞれHであり;あるいは両方のR2は、-C=S-または-C-=Oを形成するために結合している炭素と一緒に得られる;R3はそれぞれHである;あるいは両方のR3は、―C=S―または―C―=O―を形成するために結合している炭素と一緒に得られる;R3がそれぞれHであるときR2がそれぞれHではないと規定した;環Bはフェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである;nは、0、1、又は2であり、R4はそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、―S=OR10、―S=O2R10、―NR11S=O2R10、―S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、―NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシ、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキルから独立して選択される;R5は、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92である、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC1-C10アルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルコキシ、C1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1-C10ヘテロアルキルまたは―L1―L2-R6である;L1存在しないか、―O―、―S―、―S=O―、―S=O2―、―NH―、―C=O、―C=ONH―、―NHC=O―、―NHC=OO―、―NHC=ONH―、―C=OO―、-OC=O-、-OC=OO-、-OC=ONH-、-NHS=O2-、または-S=O2NH-である;L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンまたは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、若しくは置換又は非置換のナフチルである;R9はそれぞれ、H、置換又は非置換C1-C6アルキル、置換又は非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルケレン-置換または非置換C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換型C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換型アリール、およびC1―C4アルキレン―置換または非置換のヘテロアリールから独立して選ばれる、又は、同一のN原子に結合された2つのR9基は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために結合されたN原子と一緒に得られ、R10は、置換又は非置換C1-C6アルキル、置換又は非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルケレン-置換または非置換C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換アリール、あるいは-C-C4アルキレン-置換又は非置換ヘテロアリールであり;R11は、H又はC1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、環Aは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アザインドリル、イラゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、トリゾロピリダジニル、チアゾロピリジニル、ピリドチエニル、ピリミジオチエニル、ピロロピリミジニルおよびナフチルから選択される。いくつかの実施形態では、環Aは、キノリキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリドピリミジニル、ピラゾピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、ピロロピリミジニル及びナフチルから選択される。幾つかの実施形態では、環Aは[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニルである。いくつかの実施形態において、本明細書中に、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、代謝産物又はそのプロドラッグが記載され、ここで、環Aは5員環ヘテロアリールであり、mは、0、1、2又は3であり、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、置換又は非置換C1-C4アルキル、置換又は非置換C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換C1-C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル若しくは置換又は非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される;R1はそれぞれ、H、-OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6アルコキシおよび置換または非置換のC1-C6フルオロアルキルから独立して選択される;またはR1の両方は、置換または非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって得られ、R2はそれぞれHであり;あるいは両方のR2は、-C=S-または-C-=Oを形成するために結合している炭素と一緒に得られ;R3はそれぞれHであり;あるいは両方のR3は、-C=S-または-C-=O-を形成するために結合している炭素と一緒に得られ;R3がそれぞれHであるときR2がそれぞれHではないと規定した;環Bはフェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである;nは、0、1、又は2であり、R4はそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシ、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル;R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、置換または非置換のC1-C10アルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1-C10ヘテロアルキルまたは-L1―L2-R6;L1存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHC=OO-、-NHC=ONH-、-C=OO-、-OC=O-、-OC=OO-、-OC=ONH-、-NHS=O2-、または-S=O2NH-である;L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンまたは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニル、若しくは置換又は非置換のナフチル;R9はそれぞれ、H、置換又は非置換C1-C6アルキル、置換又はC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルケレン-置換または非置換C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換型C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換型アリール、および-C1―C4アルキレン-置換または非置換のヘテロアリールから独立して選ばれる、又は、同一のN原子に結合された2つのR9基は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するためにそれらが結合されたN原子と一緒に得られ、R10は、置換又は非置換C1-C6アルキル、置換又は非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルケレン-置換または非置換C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換アリール、又は-C2-C4アルキレン-置換又は非置換ヘテロアリールであり、R11は、H又はC1-C4アルキルである。いくつかの実施形態では、環Aは、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾジル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソシアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。幾つかの実施形態では、は、から選択され、ここで、XはO、SまたはNRAである。幾つかの実施形態では、Xは、Oである。幾つかの実施形態において、Xは、Sである。幾つかの実施形態では、Xは、NRAである。いくつかの実施形態では、両方のR1が彼らは置換もしくは非置換のC3-C10シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒になって;両方のR2は、-C=Sを形成するために、結合している炭素と一緒に得られる;両方のR3は、-C=Oを形成するために結合している炭素と一緒に得られる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物には化学式IIIの構造を有し、ここで、pは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-NO2、-OH、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、-C=ONR92、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシ、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R4はそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2および-OH。置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシおよび置換または非置換のC1-C6アルコキシから独立して選択される;R5は、置換又は非置換のC2-C10アルキル置換または非置換のC2-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC2-C10アルコキシ、置換または非置換のC2-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC2-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロフルオロアルキルまたは-L1―L2-R6である;L1は存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O-、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHS=O2-、または-S=O2NH-;L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンまたは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリール、置換又は非置換のフェニル、または置換又は非置換のナフチルである。いくつかの実施形態において、R4はそれぞれ、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシおよび置換または非置換のC1-C6アルコキシから独立して選択される;R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=ONR92、-C=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、置換又は非置換のC1-C10アルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1―C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1-C10ヘテロアルキルまたは-L1―L2-R6であり;L1存在しないか、-O-、あるいは-C=ONH-であり;L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-C=OR10、-CO2R9および-C=ONR92、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチルである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物には化学式IIIの構造を有し、ここで、環Aは、単環式ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリールまたはナフチルであり;mは1又は2であり;各RAは、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-NR92、-C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6ヘテロアルキルであり;環Bはフェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールである;nは、0、1、又は2であり、各R4は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9-、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、およびC1-C6ヘテロアルキルであり;R5は、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキルおよび置換又は非置換フェニル、置換又は非置換の単環式のヘテロアリール、-L1―L2-R6または-L1―R7である;L1存在しないか、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-C=O、-C=ONH-、-NHC=O-、-NHC=OO-、-NHC=ONH-、-C=OO-、-OC=O-、-OC=OO-、-OC=ONH-、-NHS=O2-、または-S=O2NH-であり;L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、-C=OR10、-OC=OR10、-CO2R9、-OCO2R10、-NR92、-C=ONR92、-OC=ONR92、-NR11C=ONR92、-NR11C=OR10、-NR11C=OOR10、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキルおよびC1-C6ヘテロアルキル置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリール、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のナフチル;R7は、置換もしくは非置換のC3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式C2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式フェニル、若しくは置換又は非置換の単環式ヘテロアリール;各R9は、H、C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換C3-C10シクロアルキル、置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキレン-置換または非置換C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換型アリール、および-C1-C4アルキレン-置換あるいは非置換ヘテロアリールから独立して選択され、又は、同一のN原子に結合された2つのR9基は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するためにそれらが結合され、N原子と一緒に得られ、R10は、置換又は非置換C1-C6アルキル、置換又は非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換ヘテロアリール、-C1-C4アルキレン-置換または非置換C3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキレン-置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルケレン-置換または非置換アリール、又は-C2-C4アルキレン-置換又は非置換ヘテロアリールであり、R11は、H又はC1-C4アルキルであり、pは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、R5は、置換又は非置換C3-C10シクロアルキル、置換又は非置換C2-C10ヘテロシクロアルキルおよび置換又は非置換フェニル、置換又は非置換の単環式のヘテロアリール、-L1―L2-R6または-L1―R7、L1存在しないか、―O―、もしくは―C=ONH―であり、L2は、C1-C4フルオロアルキルであり、R6は、C3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式5員環もしくは6員環ヘテロアリール、または置換または非置換のフェニルであり、R7は、C3-C6シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のフェニルもしくは置換または非置換の単環式5員環または6員環ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、本明細書には、式IVの化合物、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、N-オキシドまたはそれらのプロドラッグが記載されており、ここで、R1はそれぞれ、H、―OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6アルコキシおよび置換または非置換のC1-C6フルオロアルキルから独立して選択され、または、両方のR1は、置換または非置換のC3-C10シクロアルキルまたは置換または非置換のC2-C10のヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素と一緒に取り込まれ、X1はCRAまたはNであり;X2はCRAまたはNであり;X3はCRAまたはNであり、少なくともX1、X2およびX3のうちの2つがCRAであると規定した;RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、-NR92、-C=ONR92、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1-C6シクロアルキル、又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールであり、環Bはフェニルで、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールであり、nは、0、1、又は2であり、R4は、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシまたは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキルであり;R5は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR9、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC2-C10アルキル、置換または非置換のC2-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールもしくは―L1―L2-R6であり;L1存在しないか、―O―、―S―、-SO―、-SO2―、―NH―、―C=O―、―C=ONH―、―NHC=O―、―NHC=OO―、―NHC=ONH―、―C=OO―、―OC=O―、―OC=OO―、―OC=ONH―、―NHS=O2―、または-S=O2-であり、L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンもしくは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンである;R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールであり;R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1-C4アルキレン、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリールまたは―C1―C4アルキレン―置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、―C1―C4アルキレン―置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン―置換または非置換のアリールおよび―C1―C4アルキレン―置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され;又は、同一のN原子に結合している2つのR9基は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために、結合しているN原子と一緒に得られ、R10は、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C4アルキレン-置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、―C1―C4アルキレン―置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン―置換または非置換のアリールまたは-C1-C4アルキレン―置換または非置換ヘテロアリールであり;R11は、H又はC1-C4アルキルである。幾つかの実施形態において、は、であり、ここで、X1はCRAまたはNであり、X2はCRAまたはNであり、X3はCRAまたはNであり、少なくともX1、X2およびX3のうちの2つがCRAであると規定した。幾つかの実施形態において、は、であり、ここで、mは、0、1、2、3または4である。幾つかの実施形態において、は、である。幾つかの実施形態に式IVの化合物は、式Vの構造、を有している。幾つかの実施形態において、環Bはフェニルであり、R4は、H、ハロゲン、―CN、―OH、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシまたは置換または非置換のC1-C6アルコキシであり、R5は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9、-NR92、置換または非置換のC2-C10アルキル、置換または非置換のC2-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―L1―L2-R6であり、L1存在しないか、―O―、―S―、―SO―、―SO2―、―NH―、―C=O―、―C=ONH―、もしくは―S=O2NH―であり、L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレン、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンであり、R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールである。幾つかの実施形態では、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシまたは置換または非置換のC1-C6アルコキシから独立して選択される。幾つかの実施形態では、式I、Ia、II、IVまたはVの化合物は式VIの構造、を有し、幾つかの実施形態では、式I、Ia、II、IVまたはVの化合物は式VIの構造、を有し、ここで、一方のRAは、―CN、―NO2、―S=O2R10、―S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9または―C=ONR92であり、他方のRAは、H、ハロゲン、―OH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、及びC1-C6アルコキシであり、両方のR1は、C3―C6シクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ、あるいは、R1はそれぞれ独立してC1-C4アルキルであり、R4は、H、ハロゲン、―OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、もしくはC1-C4アルコキシである。幾つかの実施形態では、R5は―L1―L2-R6または―L1―R7である;L1存在しないか、―O―、または―C=ONH―である;L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンであり;R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、―C=OR10、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールもしくは置換または非置換のフェニルであり;R7は、置換または非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、もしくは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、一方のRAは―CNであり、他方のRAは、H、F、Cl、―OH、―CH3、―CF3、―OCF3、―OCH3、または―OCH2CH3である。幾つかの実施形態において、一方のRAは―CNであり他方のRAは―CH3、または―CF3である。幾つかの実施形態では、両方のR1は、シクロブチルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られるか、または、R1はそれぞれ―CH3である。幾つかの実施形態では、R5は―L1―L2-R6または―L1―R7である;L1存在しないか、―O―、あるいは―C=ONH―であり;L2は、C1-C6アルキレンであり、R6は置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリールもしくは置換または非置換のフェニルであり、R7は置換または非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキルもしくは置換または非置換のヘテロアリール、または置換又は非置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、R5は、―L1―L2―R6であり、L1は―C=ONHであり、L2はC1-C4アルキレン、置換または非置換のN含有の5員環または6員環C2-C6ヘテロシクロアルキルであり、いくつかの実施形態において、R5は―L1―R7であり、L1存在しないか、―O―または―C=ONH―であり、R7は、置換又は非置換の単環式のC2-C6ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換の単環式の5員環または6員環C2-C6ヘテロシクロアルキルまたは、または置換または非置換の単環式5員環もしくは6員環ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、一方のRAは、―CN、―NO2、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、他方のRAは、H、ハロゲン、―OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシまたは置換または非置換のC1-C6アルコキシであり、R4は、H、ハロゲン、―CNおよび―OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシまたは置換または非置換のC1-C6アルコキシであり、R5は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9、置換または非置換のC2-C10アルキル、置換または非置換のC2-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―L1―L2-R6であり、L1存在しないか、―O―、または―C=ONH―であり、L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンもしくは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンであり、R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、本明細書には、式VIIの化合物、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、N-オキシド、代謝産物またはそれらのプロドラッグが記載されており、ここで、R1はそれぞれH、―OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6アルコキシおよび置換または非置換のC1-C6フルオロアルキルから独立して選択され、または両方のR1は、置換または非置換のC3-C10シクロアルキルまたはC2-C10ヘテロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、-NR92、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換フェニル基又は非置換のフェニルもしくは置換または非置換のヘテロアリールであり、環Bは5員環ヘテロアリール、ニ環式ヘテロアリールまたはナフチルであり、nは、0、1又は2であり、R4は、H、ハロゲン、―CN、―NO2および―OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシもしくは置換または非置換のC1-C6アルコキシであり、R5は、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC2-C10アルキル、置換または非置換のC2-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1-C10ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―L1―L2-R6であり、L1存在しないか、―O―、―S―、―SO―、―SO2―、―NH―、―C=O―、―C=ONH―、―NHC=O―、―NHC=OO―、―NHC=ONH―、―C=OO―、―OC=O―、―OC=OO―、-OC=ONH―、―NHS=O2または―S=O2NH―であり、L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンもしくは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンであり、R6は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリール;R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、―C1-C4アルキレン―置換または非置換C3-C10シクロアルキル、―C1-C4アルキレン―置換または非置換C2-C10ヘテロアルキル、―C1-C4アルキレン―置換または非置換アリールおよび―C1-C4アルキレン―置換または非置換ヘテロアリール、または同一の原子に結合された2つのR9基は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているN原子と一緒に得られ、R10は、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、―C1-C4アルキレン置換または非置換C3-C10シクロアルキル、―C1-C4アルキレン―置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、または―C1-C4アルキレン―置換または非置換のアリールもしくは-C1-C4アルキレン―置換または非置換ヘテロアリールであり、R11は、H又はC1-C4アルキルである。幾つかの実施形態において、本明細書には、式VIIIの化合物、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、N-オキシド、代謝産物またはそれらのプロドラッグが記載されており、R1はそれぞれ、H、―OH置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6アルコキシ、および置換または非置換のC1-C6フルオロアルキルから独立して選択され、または、両方のR1は、置換または非置換のC3-C6シクロアルキルもしくは置換または非置換C2-C6ヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に得られ、Xは、OまたはSであり、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、-NR92、―C=ONR92、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、環Bはフェニルで、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールであり、nは、0、1又は2であり、R4は、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C6アルコキシ、または置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキルであり、R5は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC1-C10アルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1-C10ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―L1―L2-R6であり、L1存在しないか、―O―、―S―、―SO―、―SO2―、―NH―、―C=O、―C=ONH―、―NHC=O―、―NHC=OO―、―NHC=ONH―、―C=OO―、―OC=O―、―OC=OO―、―OC=ONHR4―、―SR3―、―S=O2―および―S=O2NH―であり、L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンまたは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンであり、R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールであり、R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、―C1-C4アルキレン―置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、―C1-C4アルキレン―置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルおよび―C1-C4アルキレン―置換または非置換のアリールおよび―C1-C4アルキレン―置換または非置換のヘテロアリールであるか、または同一のN原子に結合された2つのR9基は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているN原子と一緒に得られ、R10は、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C4アルキレン―置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、―C1-C4アルキレン―置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、―C1-C4アルキレン―置換または非置換アリールもしくは―C1-C4アルキレン―置換または非置換のヘテロアリールであり、R11は、H又はC1-C4アルキルである。幾つかの実施形態において、XはSであり、環Bは、フェニルであり、R4は、H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、及びC1-C6アルコキシからされ、R5は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9、-NR92、―C=ONR92、置換または非置換のC1-C10アルキル、置換または非置換のC1-C10フルオロアルキル、置換又は非置換のC1-C10フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1-C10アルコキシ、置換または非置換のC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―L1―L2-R6であり、L1存在しないか、―O―、―S―、―SO―、―SO2―、―NH―、―C=O―、―C=ONH―、あるいは-S=O2NH―であり、L2は、置換又は非置換のC1-C6アルキレン、置換または非置換のC1-C6フルオロアルキレンまたは置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキレンである、R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールである。幾つかの実施形態では、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9および―C=ONR92、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシから独立して選択される。いくつかの実施形態において、本明細書には、式VIIIaの化合物、または、薬学的に許容可能な塩またはそのN-オキシドが記載されており、両方のR1は、置換または非置換のC3―C6シクロアルキルもしくは置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキルを形成するために結合している炭素原子と一緒に取り込まれるか、または、各R1は、H、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキルであり、Xは、OまたはSであり、RAは、C1-C6アルキルであり、環Bはフェニルで、ナフチル、単環式のヘテロアリール、またはニ環式ヘテロアリールであり、nは、0、1又は2であり、R4は、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシまたはC1-C6ヘテロアルキルであり、R5は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、C1-C10アルキル、C1-C10フルオロアルキル、C1-C10フルオロアルコキシ、C1-C10アルコキシおよびC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―L1―L2-R6であり、L1存在しないか、―O―、―S―、-SO―、―SO2―、―NH―、―C=O、―C=ONH―、―NHC=O―、―NHC=OO―、―NHC=ONH―、―C=OO―、―OC=O―、―OC=OO―、―OC=ONHR4―、-SR3―、―S=O2―および-S=O2NH―であり、L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンでああり、R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-NR11S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―OC=OR10、―CO2R9、―OCO2R10、-NR92、―C=ONR92、―OC=ONR92、―NR11C=ONR92、―NR11C=OR10、―NR11C=OOR10、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールであり、R9はそれぞれ、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリールまたは-C1-C4アルキレン―置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、―C1-C4アルキレン―置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン―置換または非置換のアリールおよび-C1-C4アルキレン―置換または非置換のヘテロアリールであるか、または、同一のN原子に結合され2つのR9基は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているN原子と一緒に得られ、R10は、C1-C6あるきる、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のベンジル、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C4アルキレン―置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、-C1-C4アルキレン―置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキレン―置換または非置換のアリール、または―C1―C4アルキレン―置換または非置換のヘテロアリールであり、R11は、H又はC1-C4アルキルである。幾つかの実施形態において、Xは、CR7であり、Bは、フェニルであり;R4は、H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシまたはC1-C6アルコキシであり、R5は、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9、-NR92、―C=ONR92、C1-C10アルキル、C1-C10フルオロアルキル、C1-C10フルオロアルコキシ、C1-C10アルコキシおよびC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―L1―L2-R6であり;L1存在しないか、―O―、―S―、―SO―、―SO2―、―NH―、―C=O―、―C=ONH―、または―S=O2NH―であり;L2はC1-C6アルキレン、C1-C6フルオロアルキレンまたはC1-C6ヘテロアルキレンであり;R6は、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換のニ環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、RAは、C1-C6アルキルであり、両方のR1は、C3-C6シクロアルキルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に得られるか、または各R1は独立してC1-C4アルキルである。幾つかの実施形態において、式VIIIの化合物は、式IXの構造を有している。幾つかの実施形態では、RAはそれぞれ、H、ハロゲン、―OH、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシから独立して選択される。幾つかの実施形態において、式VIIIaの化合物は、式IXaの構造を有している。各R9は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC3-C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のベンジル、および置換又は非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択されるか、又は、同一のN原子に結合された2つのR9基は、置換又は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成するために結合しているN原子と一緒に得られ、R10は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、R5は、ハロゲン、―CN、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9、-NR92、―C=ONHR9、C1-C10アルキル、C1-C10フルオロアルキル、C1-C10フルオロアルコキシ、C1-C10アルコキシ、C1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―L1―L2-R6であり;L1存在しないか、―O―、―S―、―SO―、―SO2―、―NH―、―C=O―、―C=ONH―、あるいは―S=O2NH―であり;L2は、C1-C4フルオロアルキルであり、R6は、―CN、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―CO2R9および―C=ONR92、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは置換または非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、RAは、-CH3であり、両方とものR1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に得られるか;あるいは、R1はそれぞれ―CH3であり;R5は、ハロゲン、―CN、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9、-NR92、―C=ONHR9、C1-C10アルキル、C1-C10フルオロアルキル、C1-C10フルオロアルコキシ、C1-C10アルコキシ、C1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールまたは―L1―L2-R6であり;L1存在しないか、―O―、―S―、―SO―、―SO2―、―NH―、―C=O―、―C=ONH―、あるいは―S=O2NH―であり;L2は、C1-C4フルオロアルキルであり、R6は、置換又は非置換のC2-C6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、または置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、式VIIIまたは式VIIIaの化合物は、以下の構造を有する。いくつかの実施形態では、RAは、H、ハロゲン、―OH、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシである。幾つかの実施形態において、RAは、C1-C4アルキレンである。幾つかの実施形態において、RAは、-CH3である。幾つかの実施形態では、R4は、H、ハロゲン、―CN、―NO2、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシまたはC1-C6ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、R4は、ハロゲンである。幾つかの実施形態において、R4は、Fである。幾つかの実施形態では、R5は、ハロゲン、―CN、―OH、―OR9、―SR9、-S=OR10、-S=O2R10、-S=O2NR92、―C=OR10、―CO2R9および―C=ONR92、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシである。幾つかの実施形態では、R5は―CO2R9または―C=ONR9である。いくつかの実施形態では、R5は、―CO2Hおよび―C=ONH2または―C=ONHCH3である。幾つかの実施形態において、本明細書には、式Xの化合物、または薬学的に許容可能な塩、溶剤和物、N-オキシド、代謝産物もしくはそれらのプロドラッグが記載されている。ここで、各R1はHおよび―CH3から独立して選択されるか、または両方のR1は、シクロブチルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に得られる。ここで、Xは、OまたはSであり;X1は、CHまたはNであり;RAは―CNまたは―C=ONH2である;R5は―CO2H、または―C=ONH2である。幾つかの実施形態において、本明細書には、式Xの化合物、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、N-オキシド、代謝産物もしくはそれらのおプロドラッグが記載されている。式中、各R1はHまたは―CH3から独立して選択されるか、または両方のR1はシクロブチルを形成するために結合されている炭素原子と一緒に得られる。ここで、Xは、Oであり;X1は、CHまたはNであり;RAは―CNまたは―C=ONH2であり;R5は、―CO2Hおよび―C=ONH2または―C=ONHCH3である。幾つかの実施形態において、本明細書には、式Xの化合物、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、N-オキシド、代謝産物もしくはそれらのプロドラッグが記載されている。ここで、R1はHおよび―CH3から独立して選択されるか、または両方のR1は、シクロブチルを形成するために、結合されている炭素原子と一緒に得られる。ここで、Xは、OまたはSであり;X1は、CHまたはNであり;RAは、CONH2であり、R5は、―CO2Hおよび―C=ONH2または―C=ONHCH3である。本明細書を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために、当業者により選択され得る。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、表1中の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、もしくはそのN-オキシドを含む。本明細書に開示の化合物はARモジュレーターである。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ARインバースアゴニスト、ARアンタゴニスト、ARディグレーダー、AR輸送モジュレーターおよび/またはARDNA結合阻害剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ARインバースアゴニストである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物はARアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物はARディグレーダーである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物はAR輸送モジュレーターである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ARDNA結合阻害剤である。前立腺癌の処置のためのARモジュレーターの全体的な特性は、ARモジュレーターの前述の特性の1つ以上を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する:前立腺癌細胞における十分なARアンタゴニスト、前立腺癌細胞におけるインバースARアゴニスト、前立腺癌細胞における無ARアゴニスト活性、前立腺癌細胞におけるARディグレーダー活性、非前立腺癌細胞における無アンタゴニストまたはアゴニストまたはディグレーダー活性、前立腺癌成長の阻害。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する:前立腺癌細胞における十分なARアンタゴニスト、前立腺癌細胞におけるインバースARアゴニスト、前立腺癌細胞における無ARアゴニスト活性、前立腺癌細胞におけるARディグレーダー活性、および前立腺癌成長の阻害。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する:前立腺癌細胞における十分なARアンタゴニスト、前立腺癌細胞におけるインバースARアゴニスト、前立腺癌細胞における無ARアゴニスト活性、前立腺癌成長の阻害。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する:前立腺癌細胞における十分なARアンタゴニスト、前立腺癌細胞における無ARアゴニスト活性、前立腺癌成長の阻害。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する:AR輸送モジュレーター、前立腺癌細胞における無ARアゴニスト活性、非前立腺癌細胞における無アンタゴニストまたはアゴニストまたはディグレーダー活性、前立腺癌成長の阻害。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、以下の特徴を有する:AR輸送モジュレーター、前立腺癌細胞における無ARアゴニスト活性、前立腺癌成長の阻害。幾つかの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物は、最小限の痙攣前pro-convulsant活性および/または発作閾値に最小限の影響を与える。幾つかの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物は、GABA作動性ClチャンネルGABA-gatedchloridechannelの最小限の調整を示す。幾つかの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物は、GABA作動性Clチャンネルへの最小限の結合を示す。幾つかの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物は、GABA作動性Clチャンネルの最小限の拮抗作用を有する。幾つかの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物は、GABA作動性Clチャンネルとの最小限の相互作用を伴う、アンドロゲン受容体モジュレーターである。幾つかの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物は、GABA作動性Clチャンネルとの最小限の相互作用を伴う、アンドロゲン受容体モジュレーターである。GABAアッセイは既知であり、限定されないが、引用により本明細書に組み込まれる、AshokKMehtaandMaharajKTickuCharacterizationofthePicrotoxinSiteofGABAAReceptorscurrentProtocolsinPharmacology20001.181-1.18.17;Copyrightc2000byJohnWileySons,Inc.に記載のものも含む。幾つかの実施形態において、化合物の治療上効果的な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が本明細書に記載され、ここで化合物は:aアンドロゲン受容体インバースアゴニスト;アンドロゲン受容体アンタゴニスト;アンドロゲン受容体ディグレーダー;アンドロゲン受容体輸送モジュレーター;アンドロゲン受容体DNA結合阻害剤;またはそれらの組み合わせであり;およびbは最小限の痙攣前活性および/または発作閾値に最小限の影響を与え;GABA作動性Clチャンネルの最小限の修飾を示し;GABA作動性Clチャンネルへの最小限の結合を示し:GABA作動性Clチャンネルの最小限の拮抗作用を有し;GABA作動性Clチャンネルとの最小限の相互作用を有し;またはそれらの組み合わせを有する。幾つかの実施形態において、化合物は、GABA作動性チャンネルとの最小限の相互作用を有する。幾つかの実施形態において、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態において、癌は、ホルモン不応性前立腺癌である。幾つかの実施形態において、化合物は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはX、またはその薬学的に許容可能な塩またはそのN-オキシドである。幾つかの実施形態において、以下のものを含むアンドロゲン受容体モジュレーターを同定する方法が本明細書に記載される:1適切なアッセイにおけるアンドロゲン受容体修飾活性modulatoryactivityに関して化合物を試験する工程;および2適切なインビトロでのまたはインビボでのアッセイにおける、GABA作動性Clチャンネル上の活性に関して同じ化合物を試験する工程;ここで、1で活性を示し、2で以下の何れか1つを示す場合、化合物はアンドロゲン受容体モジュレーターである:GABA作動性Clチャンネルの最小限の修飾を示す;GABA作動性Clチャンネルへの最小限の結合を示す;GABA作動性Clチャンネルの最小限の拮抗作用を有する;あるいは、GABA作動性Clチャンネルとの最小限の相互作用を有している。<化合物の合成>本明細書に記載の式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaおよびXの化合物は、標準の合成の技術または本明細書に記載の方法と組み合わせた当該技術分野で既知の方法を使用して、合成される。更に、本明細書提示の溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なることがある。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaおよびXの化合物の合成に使用された出発物質は、限定されないが、Sigma-Aldrich、Fluka、AcrosOrganics、AlfaAesar等の市販の供給源から合成される、またはそれらから得られる。本明細書に記載の化合物、および、異なる置換基を有する他の関連した化合物は、MarchADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEdWiley1992、CareyandSundberg,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,VolsAandBPlenum20002001、および、GreenandWuts,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS3rdEdWiley1999に見られるものを含む、本明細書に記載の、または、そうでなければ既知の技術および材料を用いて合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供されるような式に見られる様々な成分を導入させるための、適切な試薬および条件を用いて修正され得る。幾つかの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaおよびXの化合物は、以下の模式図で概説されるように調製される。幾つかの実施形態において、構造Iのアミンは、NaCNがある状態で、構造IIの化合物を提供するのに適切な溶媒において、ケトンまたはアルデヒドR1-C=O-R1で処置される。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、酢酸である。幾つかの実施形態において、反応は25°Cから80°Cの温度で行なわれる。幾つかの実施形態において、構造IIの化合物は、適切な溶媒において、チオホスゲンおよび構造IIIの化合物で処置され、その後、構造IVのチオヒダントインthiohydantionsを提供するために酸で処置される。幾つかの実施形態において、適切な溶媒はジメチルアセトアミドである。幾つかの実施形態において、反応物を約60°Cに加熱する。幾つかの実施形態において、酸での処置は、塩酸での処置を包含する。幾つかの実施形態において、酸での処置は、2時間還流で、HCl、MeOHでの処置を包含する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、模式図2で概説されるように調製される。幾つかの実施形態において、構造Vの化合物は、カップリング剤の存在下で、構造Vの化合物と、求電子または求核分子とを反応させることにより、構造VIの化合物へ産生される。例えば、幾つかの実施形態において、構造Vの化合物は、DIADとPPh3の存在下で、構造VIの化合物を提供するのに適切な溶媒において、R6-L2-OHなどの化合物で処置される。幾つかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフランtetrahydrofurnである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、模式図3で概説されるように調製される。適切な溶媒における適切な塩基での構造VIIのエステルの処置は、構造VIIIのカルボン酸を提供する。幾つかの実施形態において、適切な塩基は、水酸化リチウムである。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、テトラヒドロフランである。その後、構造VIIIのカルボン酸は、本明細書に開示の化合物を提供するために様々な薬剤と結合される。幾つかの実施形態において、構造VIIIのカルボン酸は、構造IXのアミドを提供するためのカップリング試薬の存在下で、アミンR6-L2-NH2で処置される。幾つかの実施形態において、構造VIIIのカルボン酸は、本明細書に記載のようなエステルを提供するためのカップリング試薬の存在下で、アルコールR6-L2-OHで処置される。幾つかの実施形態において、カップリング試薬は、EDC、DCC、BOP、HATUなどである。幾つかの実施形態において、カップリング反応は、塩基の存在下で、ジクロルメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドなどから選択される溶媒において行われる。適切な塩基は、限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどである。1つの態様において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaおよびXの化合物は、実施例において概説されるように合成される。本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者により選択される。保護基の生成またはそれらの除去に適応可能な技術の詳細な記載は、文献GreeneandWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdJohnWileySonsNewYorkNY1999、および、文献KocienskiProtectiveGroupsThiemeVerlagNewYorkNY1994に記載されており、これらの文献はこのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる。<化合物のさらなる形態>1つの態様において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaおよびXの化合物は、1つ以上の立体中心を有し、各々の立体中心は、RまたはS配置のいずれかに独立して存在する。本明細書に提示の化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲンE、およびツザメンZ異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。特定の実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaおよびXの化合物は、1組のジアステレオマー化合物/塩を形成するために化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の相違に基づく分離/分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体steroisomersの分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩を形成し、再結晶化、またはクロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせによる分離を行うことによって行われる。文献JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,Enantiomars,RacematesandResolutions,JohnWileyAndSons,Inc,1981参照。幾つかの実施形態において、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。本明細書に記載の方法および組成物は、非結晶形態と同様に結晶性形態多形としても知られるの使用を含む。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態にある。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。プロドラッグは、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な水溶性を増加させる。制限を設けない、プロドラッグの例は、本明細書に記載の化合物である。該化合物は、水溶性が移動度を害する細胞膜を横切る伝達を促進するためのエステルプロドラッグとして投与されるが、その後、該化合物は、一度水溶性が有益な細胞内で、カルボン酸、活性実体へ代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチドポリアミノ酸であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与の際、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、1以上の工程または過程によって、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。1つの態様において、プロドラッグは、薬物の代謝的安定性または輸送特性を変更するか、副作用または毒性を遮蔽するか、薬物の香味を改善するか、または薬物の他の特徴または特性を変更するように設計され得る。インビボでの薬力学のプロセスおよび薬物代謝についての知識のおかげで、一旦薬学的に活性な化合物が知られると、化合物のプロドラッグの設計が可能となる。例えば、Nogrady1985MedicinalChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress,NewYork,pages388-392;Silverman1992,TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,AcademicPress,Inc.,SanDiego,pages352-401,Rooseboometal.,PharmacologicalReviews,56:53-102,2004;AesopCho,RecentAdvancesinOralProdrugDiscovery,AnnualReportsinMedicinalChemistry,Vol.41,395-407,2006;T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeriesを参照。本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態ここで、プロドラッグは、本明細書で説明されるように式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物を生成するためにインビボで代謝されるは、請求項の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであり得る。幾つかの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaおよびXの化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応に感受性が高い。それ故、芳香族環構造の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少させるか、最小限にするか、または除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、またはアルキル基である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に例えば、放射性同位体を用いて、または限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む、別の他の手段により標識化される。本明細書に記載の化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、それは、1以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式および構造において列挙されるものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッソ、および塩素の同位体であり、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clなどである。1つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて役立つ。1つの態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、または必要投与量の減少などの代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすためにその後使用される代謝物質を生成するのに必要である、有機体への投与によって代謝される。薬学的に許容可能なは、本明細書に使用されるように、化合物の生物学的活性または特性を抑止せず、比較的無毒である、担体または希釈剤などの物質を指し、すなわち、該物質は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、または該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。用語薬学的に許容可能な塩は、投与される有機体に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を抑止しない、化合物の製剤を指す。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物を、酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物を、塩を形成するための塩基と反応させることにより得られる。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成され得るおよび/または使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、1例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの、薬学的に許容可能な無機酸、または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコペプトン酸、4,4’-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ヒドロ桂皮酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニルブチル酸、バルプロ酸などの有機酸と、化合物の遊離塩基形態とを反応させることにより形成された、酸付加塩;2親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土類イオン例えば、マグネシウム、またはカルシウム、または、アルミニウムイオンによって置換される時に形成される、塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリスヒドロキシメチルメチルアミン等の、有機塩基と調和し得る。他の場合において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、アルギニン、リジン等のアミノ酸を用いて塩を形成することができる。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的なまたは非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化の過程の間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される過程の間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaおよびXの化合物のような、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、非晶形態、製粉した形態およびナノ微粒子の形態を含む、様々な形態にあってもよい。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学的性質、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、および保管温度などの様々な要因は、支配的な単結晶形態を引き起こし得る。<特定の用語>特に他に明記のない限り、明細書および請求項を含む、本出願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形a、anおよびtheは、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、または、あるいはおよびの使用は、特に他に明記のない限り、および/またはを意味する。さらに、用語含むことincludingと同様、含むinclude、含むincludes、および含まれるincludedなどの他の形態の使用は限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出しsectionheadingsは、組織的な目的のみのためであり、記載される題目を限定するものとして構築されるべきものではない。アルキル基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は飽和アルキル基であり、またはアルキル基は不飽和アルキルであり得る。アルキル部分は、飽和または不飽和であろうと、分枝鎖または直鎖であり得る。アルキル基は、1乃至10の炭素原子を有する本明細書で登場する場合は常に、1乃至10等の数字の範囲は、既定の範囲内の各整数について言及する。例えば、1乃至10の炭素原子とは、アルキル基が1つの炭素原子、2つの炭素原子、3つの炭素原子、および最大で10の炭素原子から成るものを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されないアルキルという用語の存在も含む。1つの態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、2-エニルenyl、3-エニルなどを含む。幾つかの実施形態において、アルキルは、C1-C6アルキルある。用語アルキレンは、二価のアルキルラジカルを指す。上述の一価のアルキル基の何かは、アルキルからの第2水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。1つの態様において、アルキレンは、C1-C10アルキレンである。別の態様において、アルキレンはC1-C6アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、-CH2-、-CHCH3-、-CCH32-、-CH2CH2-、-CH2CHCH3-、-CH2CCH32-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-などを含む。アルコキシ基は、アルキルO-基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。用語アルキルアミンは、-NアルキルxHy基を指し、ここで、xとyは、基x=1、y=1およびx=2、y=0から選択される。用語芳香族は、4n2πエレクトロンを含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここで、nは整数である。芳香環は、5、6、7、8、9、10または10より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換される。用語芳香族は、炭素環式アリールアリール、例えばフェニルおよび複素環式アリールまたはヘテロアリール或いは芳香族複素環基例えばピリジンの両方を含む。該用語は、単環式または縮合環多環式すなわち、近接する対の炭素原子を共有する環の基を含む。用語炭素環または炭素環式化合物は、環の基幹を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。該用語は、従って、環の基幹が炭素とは異なる少なくとも一つの原子を含む複素環から、炭素環を区別する。本明細書で使用されるように、用語アリールは、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、5、6、7、8、9、または9より多い炭素原子によって形成される。アリール基は随意に置換される。1つの態様において、アリールはフェニルまたはナフタレニルである。1つの態様において、アリールはフェニルである。1つの態様において、アリールはC6-C10アリールである。構造に従って、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカルすなわち、アリーレン基であってもよい。見本となるアリーレンは、限定されないが、フェニル-1,2-エン、フェニル-1,3-エン、およびフェニル-1,4-エンを含む。用語シクロアルキルは、単環式または多環式の脂肪族ラジカル、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々すなわち、骨格原子は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和される、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香環と融合することもあり、付着点は芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、3乃至10の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、およびシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、置換される、または置換されないこともある。構造次第で、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカルすなわち、限定されないが、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,1-ジイルなどのシクロアルキレン基であってもよい。1つの態様において、シクロアルキルは、C3-C6シクロアルキルである。用語ハロ、または代わりにハロゲン、或いはハライドは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。用語ハロアルキルは、1以上の水素原子が1以上のハロゲン原子によって置換される、アルキル基を表す。1つの態様において、ハロアルキルはC1-C6ハロアルキルである。用語ハロアルキレンは、1以上の水素原子が1以上のハロゲン原子によって置換される、アルキレン基を表す。1つの態様において、ハロアルキレンは、C1-C6ハロアルキレンである。用語フルオロアルキルは、1以上の水素原子がフッ素原子によって置換される、アルキルを指す。1つの態様において、フルオロアルキルはC1-C6フルオロアルキルである。用語フルオロアルキレンは、1以上の水素原子がフッ素原子によって置換される、アルキレンを指す。1つの態様において、フルオロアルキレンは、C1-C6フルオロアルキレンである。用語ヘテロアルキルは、アルキルの1以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素例えば-NH-、-Nアルキル-、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。1つの態様において、ヘテロアルキルは、C1-C6ヘテロアルキルである。用語ヘテロアルキレンは、1つ以上のアルキルの骨格原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキレン基を指す。1つの態様において、ヘテロアルキレンは、C1-C6ヘテロアルキレンである。模範となるヘテロアルキレンは、限定されないが、-OCH2-、-OCHCH3-、-OCCH32-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-CH2O-、-CHCH3O-、-CCH32O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-SCH2-、-SCHCH3-、-SCCH32-、-SCH2CH2-、-CH2S-、-CHCH3S-、-CCH32S-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-SO2CH2-、-SO2CHCH3-、-SO2CCH32-、-SO2CH2CH2-、-CH2SO2-、-CHCH3SO2-、-CCH32SO2-、-CH2CH2SO2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2CH2SO2CH2-、-NHCH2-、-NHCHCH3-、NHCCH32-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CHCH3NH-、-CCH32NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-などを含む。用語複素環または複素環式は、環に1~4個のヘテロ原子を含む複素芳香環ヘテロアリールとしても知られているおよびヘテロシクロアルキル環ヘテロ脂環式基を指し、ここで、環内の各々のヘテロ原子は、O、S、およびNから選択され、各々の複素環式基は、任意の環が2つの隣接するOまたはS原子を含まない条件で、環系に4~10個までの原子を有する。非芳香族複素環式基ヘテロシクロアルキルとしても知られるは、その環系内にほんの3個の原子しか有していない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも5個の原子を有していなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。3員複素環基の例は、アジリジニルである。4員複素環式基の例はアゼチジニルである。5員複素環基の例は、チアゾリルである。6員複素環基の例は、ピリジルであり、10員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合にC-付加またはC-連結C-linkedまたはN-付加であり得る。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イルN-付加またはピロール-3-イルC-付加であり得る。更に、イミダゾールimidazoleに由来する基は、イミダゾルimidazol-1-イルまたはイミダゾル-3-イル両方ともN-付加、またはイミダゾル-2-イル、イミダゾル-4-イル、またはイミダゾル-5-イル全てC-付加であり得る。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン-2-オンなどの1または2つのオキソ=O部分で置換されることがある。用語ヘテロアリールまたは、代替的に、ヘテロ芳香族は、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上の環へテロ原子を含む、アリール基を指す。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分などを含む:単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環内に0-3個のN原子を備える。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環内に1-3個のN原子を備える。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、環内に0乃至3のN原子、0乃至1のO原子、および0乃至1のS原子を備える。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、C1-C9ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、C1-C5ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、5員または6員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、C6-C9ヘテロアリールである。構造により、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカルすなわち、ヘテロアリーレン基であり得る。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ脂環式基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと融合することもある。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下のものを含む:幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびインドリニルから選択される。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルである。用語ヘテロ脂環式はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環状体を含む。1つの態様において、ヘテロシクロアルキルは、C2-C10へテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、C4-C10へテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環内に0-2個のN原子を備える。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環内に0乃至2のN原子、0乃至2のO原子および0乃至1のS原子を備える。用語結合または単結合は、結合により連結された原子が、より大きな部分構造の一部であると考えられる時の、2つの原子、または2つの部分の間の化学結合を指す。1つの態様において、本明細書に記載の基が結合の場合、参照された基は存在せず、それにより結合を、残存する同定された基の間での形成することが可能となる。用語部分moietyは、分子の特定の区域または官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれたまたは付加された化学成分と認識される。本明細書で使用されるように、用語カルボン酸バイオイソスターbioisostereは、カルボン酸部分として類似の物理的、生物学的および/または化学的性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオイソスターの例は、限定されないが、以下のものを含む。用語随意に置換されたまたは置換されたは、参照の基が、それらの一置換および二置換アミノ基、および保護誘導体を含む、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、およびアミノから個別におよび独立的に選択される1以上の追加の基によって置換され得る、ことを意味する。例として、任意の置換基は、ハライド、-CN、-NO2、および-LRから独立的に選択され、ここで、各々のLは、結合、-O-、-C=O-、-C=OO-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-NHCO-、-C=ONH-、S=O2NH-、-NHS=O2、-OC=ONH-、-NHC=OO-、または-C1-C6アルキレン-から独立的に選択され;および、各々のRは、H、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-OH、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから独立的に選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-OH、-CO2H、-CO2アルキル、-C=Oアルキル、-C=ONH2、-C=ONHアルキル、-C=ONアルキル2、-S=O2NH2、-S=O2NHアルキル、-S=O2Nアルキル2、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、-S-アルキル、または-S=O2アルキルから独立的に選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-OH、-CO2H、-CO2アルキル、-C=Oアルキル、-C=ONH2、-C=ONHアルキル、-C=ONアルキル2、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、およびフルオロアルコキシから独立的に選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NHCH3、-NCH32、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、および、-OCF3から独立的に選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、1または2つの前述の基で置換される。幾つかの実施形態において、脂肪族炭素原子芳香族炭素原子を除く、非環式または環式の、飽和または不飽和の炭素原子上の随意の置換基は、オキソ=Oを含む。特定の実施形態において、本明細書提示の化合物は、1以上の立体中心を備えており、各々の中心は、RまたはS配置のどちらかに独立的に存在する。本明細書に提示の化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体は、所望される場合、キラルクロマトグラフィカラムによる立体選択的な合成および/または立体異性体の分離などの方法により得られる。本明細書に記載の方法および製剤は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの構造を有する化合物のN-オキシド適切な場合、結晶形態多形体としても知られている、または薬学的に許容可能な塩、同様に同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態に存在する。製剤、組成物または成分に関する用語許容可能なは、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響を及ぼさないことを意味する。用語調節するは、本明細書で使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性の限定する、または標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変化させるために、標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。用語モジュレーターは、本明細書で使用されるように、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、AR輸送モジュレーター、ARDNA結合阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、モジュレーターは、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、AR輸送モジュレーターおよび/またはDNA結合阻害剤である。本明細書で使用されるような用語アンタゴニストは、核ホルモン受容体に結合し、続いて、核ホルモン受容体のアゴニストにより誘発される転写活性を減少させる、小分子薬剤を指す。本明細書で使用されるような用語アゴニストは、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの欠如下で核ホルモン受容体転写活性を増加させる、小分子薬剤を指す。本明細書で使用されるような用語逆アゴニストは、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの欠如下で存在する核ホルモン受容体転写活性の基礎のレベルを減少させる、小分子薬剤を指す。本明細書で使用されるような用語ディグレーダーは、核ホルモン受容体に結合し、続いて、前記受容体の安定状態のタンパク質レベルを低くする、小分子薬剤を指す。本明細書で使用されるような用語AR輸送モジュレーターは、核ホルモン受容体に結合し、続いて、受容体の標準の細胞内位置を変更し、それによりその機能とシグナル伝達に干渉する、小分子薬剤を指す。本明細書で使用されるような用語DNA結合阻害剤は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、受容体のDNA結合を妨げ、それによりその機能とシグナル伝達に干渉する、小分子薬剤を指す。用語AR依存性は、本明細書で使用されるように、アンドロゲン受容体の欠如下で生じない、または同じ程度まで生じない疾患または疾病を指す。用語AR媒介性は、本明細書で使用されるように、アンドロゲン受容体の欠如下で生じ得るが、アンドロゲン受容体の存在下で生じ得る疾患または疾病を指す。アンドロゲン受容体に関して選択的なは、化合物がアンドロゲン受容体対他の核受容体に優先的に結合することを意味する。幾つかの実施形態において、選択的なアンドロゲン受容体モジュレーターは、アンドロゲン受容体に優先的に結合し、他の核受容体に対する親和性を、たとえあったとしても、ほとんど示さない。本明細書で使用されるような用語癌は、制御されない方法で増殖し、幾つかの場合において、転移拡大する傾向がある、細胞の異常成長を指す。用語同時投与などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、薬剤が、投与の同じまたは異なる経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むことが意図される。用語有効な量または治療上有効な量は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の1以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を減少および/または軽減し、または生物系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための有効な量は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む、組成物の量である。適切な有効な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。用語増強するenhannceまたは増強することenhancingは、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、用語増強することは、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を指す。増強させる有効な量は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。用語薬学的な組み合わせpharmaceuticalcombinationは、本明細書で使用されるように、1より多い活性成分の混合または組み合わせから結果的に生じ、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む、生成物を意味する。用語固定された組み合わせは、活性成分、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物および架橋剤co-agentは、両方とも、単一の実体または投与量の形態で、患者に同時に投与される。用語固定されない組み合わせは、活性成分、例えば式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物および架橋剤は、別個の実体として患者へ、特定の介在性の時間制限を有さずに同時に、一斉にまたは連続して投与され、ここで、このような投与により、患者の体内に2つの化合物の効果的なレベルがもたらされる。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば3以上の活性成分の投与にも当てはまる。用語キットおよび製品は、同義語として使用される。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、化合物が代謝される時に形成される、その化合物の誘導体である。用語活性代謝物は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語代謝されるmetabolizedは、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する、限定されないが、加水分解反応および酵素により触媒された反応を含む過程の全体を指す。したがって、酵素は、化合物に特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームP450は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書に開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析により、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよび結果として生じる化合物の分析のいずれかにより、随意に同定される。用語被験体または患者は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー:ヒト、チンパンジーのような非ヒトの霊長類、および他の類人猿およびサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの家庭の動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのような、げっ歯類を含む、実験動物を含む。1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。用語処置するtreat、処置することtreating、または処置treatmentは、本明細書で使用されるように、予防的および/または治療的のいずれかで、疾患または疾病の軽減、緩和、または回復、更なる症状の予防、疾患または疾病の阻害、例えば、疾患または疾病の進行の抑止、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病の退行、疾患または疾病により生じる状態を和らげること、または疾患または疾病の症状を止めることを含む。<投与経路>適切な投与経路は、限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および局所投与を含む。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注入も含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤において、例えば、器官への直接的な化合物の注射を介して、全身よりもむしろ局所的な様式で投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植例えば、皮下または筋肉内にまたは筋肉内注射により投与される。更に、他の実施形態において、薬物は、標的とする薬物送達系において、例えば、臓器特異的抗体organ-specificantibodyに覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは臓器に対し標的とされ、臓器により選択的に取り込まれる。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または中間体放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は局所的に投与される。<医薬組成物/製剤>いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の医薬的に利用可能な製剤への処理を促進する、1以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来の様式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEdEaston,Pa.:MackPublishingCompany,1995;Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;およびPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.LippincottWilliamsWilkins1999で見出され、それらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、併用治療におけるように、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物が他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝液を含む。また他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上価値のある物質を含む。医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、賦形剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、抗酸化剤、防腐剤、または、それらの1つ以上の組み合わせなどの他の化学成分すなわち薬学的に許容可能な不活性成分との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力および他の要因に依存して、幅広く異なり得る。化合物は、単独でまたは混合物の成分として1以上の治療剤と組み合わせて使用され得る。本明細書記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経鼻、口腔、局所、直腸、または経皮投与経路を含む、適切な投与経路によって被験体に投与可能である。本明細書に記載された医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散、エアロゾル剤、固体の剤形、粉末剤、即時放免製剤、徐放製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時混合並びに制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって、従来の様式で製造される。医薬組成物は、少なくとも1つの式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物を、遊離酸または遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩形態における活性成分として含むであろう。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、N-オキシド適切な場合、結晶形態、非結晶相、同様に同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、不溶媒和形態、または水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。本明細書で説明される医薬組成物は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物を含み、限定されないが、水溶性の経口分散、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固形の経口剤形、制御放出製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、並びに混合された即時放出および制御放出製剤を含む、任意の適切な剤形に製剤される。経口で投与される医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロールまたはソルビトールなどの、ゼラチンおよび可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤との混合物において、活性成分を含み得る。幾つかの実施形態において、押し込み型カプセル剤は、カプセルの殻および活性成分に加えて、他のどの成分を含まない。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体において溶解または懸濁される。幾つかの実施形態において、安定剤が加えられる。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投与量にある。1つの態様において、固形の経口剤形は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物と、以下の1つ以上と混合することにより調製される:抗酸化剤、香味剤、および結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの担体物質。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の固形の剤形は、錠剤懸濁錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤bite-disintegrationtablet、急速崩壊錠剤、発泡錠剤、またはカプレットを含む、丸剤、粉末剤、カプセル剤、固形の分散、固溶体、生体崩壊性のbioerodible剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ビーズ、ペレット剤、果粒剤の形態である。他の実施形態において、医薬製剤は粉末形状である。また他の実施形態において、医薬製剤は錠剤形状である。他の実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の医薬製剤は、カプセル剤の形態である。幾つかの実施形態において、固形の剤形、例えば、錠剤、発泡錠剤、およびカプセル剤は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の粒子状物質と、大量の混合組成物を形成する1つ以上の製薬の賦形剤とを混合することにより調製される。大量の混合は、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく効果的な単位剤形へと容易に細分される。幾つかの実施形態において、個々の単位投薬は、膜のコーティングを含む。これらの製剤は、従来の製剤技術により製造される。従来の製剤技術は、例えば、以下の方法の1つまたはそれらの組み合わせを含む:1乾燥混合、2直接の圧縮、3粉砕、4乾燥または非水性の造粒、5湿式造粒、または6融合。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、流動床式噴霧乾燥またはコーティング例えば、wursterコーティング、接線のコーティング、頂点噴霧topspraying、錠剤にすること、押し出しなどを含む。幾つかの実施形態において、錠剤は、最終圧縮錠剤を包囲する膜を含むであろう。幾つかの実施形態において、膜コーティングは、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の遅延放出を提供することができる。他の実施形態において、膜コーティングは、患者の薬剤服用順守に役立つ例えば、Opadry登録商標コーティングまたは糖衣。Opadry登録商標を含む膜コーティングは、典型的に錠剤の約1乃至約3重量の範囲である。カプセルは、例えば、上記の化合物の製剤の大量の混合をカプセル内に配することにより調合され得る。いくつかの実施形態において、製剤非水溶性懸濁液および溶液はソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、製剤は、標準的なゼラチンカプセル内、或いはHPMCを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルに配される。他の実施形態において、製剤は、散布カプセル内に配され、ここで、カプセルは全体で飲み込まれる、またはカプセルは開けられ、食事前に食べ物の上に中身が拡散される。様々な実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の粒子と1以上の賦形剤は乾燥混合され、および経口投与後約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、または約60分未満以内で実質的に分解し、それにより製剤を胃腸液に放出する医薬組成物を提供するのに充分な硬度を有する、錠剤などの塊へと圧縮される。他の実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物を含む粉末剤は、1つ以上の製薬の賦形剤および着香料を含むように処方される。そのような粉末は、例えば、大量の混合組成物を形成するため、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物と、随意の製薬の賦形剤とを混合することにより調製される。追加の実施形態はまた、懸濁化剤および/または湿潤剤を含む。この大量の混合は、単位投薬包装または複数投薬包装ユニットへ一律に細分される。また他の実施形態において、発泡散剤も調製される。発泡塩は、経口投与用に薬を水に分散させるため用いられている。幾つかの実施形態において、製薬の固形の経口投薬形態は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の制御放出を提供するように処方される。制御放出は、長時間にわたって所望の特性に従って組み入れられる剤形から、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出特性を含む。即時放免組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定められた特性に従い長期間にわたり、薬剤を被験体に送達することを可能にする。このような放出率により、薬剤の治療上効果的なレベルが長期間もたらされることが可能となり、それにより、薬理反応がより長い時間もたらされると同時に、従来の急速放出投与形態と比較して副作用が最小化される。このようなより長い反応時間により、対応する短期作用型の、即時放免製剤では達成されない多数の固有の利点がもたらされる。幾つかの実施形態において、本明細書記載の固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形、すなわち、小腸または大腸における放出に影響をおよぼすため、腸溶コーティングを利用する本明細書記載の医薬組成物の経口剤形として処方される。1つの態様において、腸溶コーティングされた剤形は、活性成分および/または他の組成物要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含む、圧縮または成形または押し出された錠剤/型コーティングまたは非コーティングであって、それら自体はコーティングまたは非コーティングである。1つの態様において、腸溶性のコーティングされた経口剤形は、コーティングされたまたはコーティングされない式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物を含む、ペレット、ビーズまたは果粒を含むカプセル剤の形態である。噴霧またはパンコーティング等の従来のコーティング技術を用い、コーティングが施される。コーティングの厚みは、局所送達が消化管内の所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実に傷付かずに残存するのに十分なものでなければならない。他の実施形態において、本明細書に記載の製剤は、パルス状剤形を使用して送達される。パルス状剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、または特定の部位にて、1以上の即時放免パルスをもたらすことが可能である。それらの製造の典型的なパルス状剤形および方法は、米国特許第5,011,692号、第5,017,381号、5,229,135号、第5,840,329号および第5,837,284号に開示される。1つの実施形態において、パルス状剤形は、各々本明細書に記載の製剤を含む、粒子状物質すなわち、多重微粒子の少なくとも2つのグループを含む。粒子状物質の第1のグループは、哺乳動物によって摂取される際、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の、実質的に直接の投与量を提供する。粒子状物質の第1のグループは、コーティングされない、またはコーティングおよび/または密封材を含んでもよい。1つの態様において、粒子状物質の第2のグループは、コーティングされた粒子状物質を含む。粒子状物質の第2のグループ上のコーティングは、約2時間から約7時間の遅れをもたらし、その後第2の投与量の放出の前に摂取される。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書に記載されているか、または当該技術分野で知られている。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の粒子状物質および被験体への経口投与用の少なくとも1つの分散剤または懸濁化剤を含むように提供される。製剤は、懸濁のため粉末および/または顆粒であり、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。1つの態様において、経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含むが、これらに限定されないグループから選択される水性懸濁液の形態である。Singhetal.,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,2ndEd.,pp.754-7572002を参照のこと。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の粒子状物質に加えて、液体の剤形は、以下のような添加剤を含む:a崩壊剤;b分散剤;c湿潤剤;d少なくとも1つの防腐剤、e粘度促進剤、f少なくとも1つの甘味剤、およびg少なくとも1つの着香料。幾つかの実施形態において、水性分散液は、結晶性の阻害剤を更に含むことができる。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物を含む、口腔製剤は、当該技術分野で既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386、および第5,739,136号を含む。更に、本明細書に記載の口腔剤形は、口該剤形を頬粘膜に接着させるようにも機能する、生体内分解性加水分解性のポリマー担体をさらに含む。口腔投与または舌下投与のために、組成物は、従来の手法で処方された錠剤、トローチ、またはゲルの形状を取ることもある。幾つかの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物は、経皮剤形として調製される。1つの実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも以下の3つの構成要素を含む:1式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の製剤;2浸透促進剤;および3水性のアジュバント。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの付加的な構成要素を含む。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚から取り除かれることを防ぐために、繊維裏地、または不織布裏地を含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持することが可能である。1つの態様において、本明細書に記載の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは接着剤中で溶解および/または分散する、脂溶性のエマルションまたは緩衝水溶液であり得る。1つの態様において、このようなパッチは、治療剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築される。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。1つの態様において、経皮パッチは、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の制御された送達を提供する。1つの態様において、経皮デバイスは、裏打ち材backingmemberを含む包帯、随意に担体を伴う化合物を含むリザーバー、随意に、長時間にわたって制御され、予め測定された速度で、化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、および装置を皮膚に固定するための手段の形態である。1つの態様において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa又はXの化合物は、筋肉内、皮下、又は静脈内注入に適した医薬組成物へ処方される。1つの態様において、筋肉注入、皮下注入、又は静脈内注入に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又はエマルション、および、滅菌した注入可能な溶液又は分散剤へと再構築される滅菌した粉末を含み得る。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール等、それらの適切な混合物、植物油オリーブオイルなど、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の際に必要な粒子の大きさの維持、および界面活性剤の使用によって維持できる。幾つかの実施形態において、皮下注入に適切な製剤も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加物を含む。微生物の成長の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸といった様々な抗菌剤および抗真菌薬によって確実となり得る。幾つかの場合において、砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注入可能な医薬品形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらされ得る。静脈内注入のため、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー溶液、又は生理食塩緩衝液physiologicalsalinebufferなどの生理学的に適合性のある緩衝液中で処方され得る。経粘膜投与のため、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤は、製剤において使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野では既知である。他の非経口注入のため、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に適合性のある緩衝液又は賦形剤とともに、水溶液又は非水溶液を含む。このような賦形剤は既知である。非経口注射剤は、ボーラス注入又は持続投与に関連する。注入のための製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器において、加えられた防腐剤とともに提供され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルションとして、注入に適切な形状であってもよく、懸濁剤、安定剤、および/又は分散剤のような処方剤formulatoryagentを含み得る。1つの態様において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するための、粉末形態である。特定の実施形態において、医薬化合物、例えば、リポソーム又はエマルションなどのための送達システムが利用され得る。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマーアクリル酸ポリマー、ポリメチルメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーも含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であり、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟骨剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物へと処方され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、および防腐剤を含み得る。<投薬の方法および処置レジメン>1つの実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaおよびXの化合物は、アンドロゲン受容体活性の縮小から利益を得る、哺乳動物における疾患または疾病の処置のため、薬の調製に使用される。このような処置を必要とする哺乳動物における本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、前期被験体に治療上効果的な量で、少なくとも1つの式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa又はXの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和化合物を含む、医薬組成物の投与に関する。特定の実施形態において、本明細書中に記載の化合物を含む組成物は、予防的および/又は治療的な処置のために投与される。特定の治療上の適用において、組成物は、疾患または疾病の少なくとも1つの症状を治し、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患や疾病で苦しむ患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、投与量増大臨床試験などを含む方法により随意に定められる。予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または、疾病の影響を受け易いか、または、さもなければそのような危険のある患者に投与される。このような量は、予防的に有効な量または用量と定義される。この使用において、正確な量は患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用されると、このような使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への反応、ならびに、処置に当たる医師の判断に依存する。1つの態様では、予防的処置は、疾患または疾病の症状の再発を予防するために、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、あるいは、Xの化合物を含む医薬組成物を、処置される疾患の少なくとも1つの症状を過去に経験し、現在、寛解期にある哺乳動物に投与することを含む。患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、医師の裁量によって、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善、あるいは、さもなければ、制御または制限するために、慢性的に、つまり、患者の生涯にわたるなどして、長い期間投与される。患者の状態が改善される特定の実施形態において、投与される薬の投与量は、一時的に減らされるか、一定時間の間一時的に停止すなわち、休薬期間されてもよい。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、または、28日以上を含む、2日から1年の間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例ではあるが、10のみ、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、および、100を含む、10から100の間である。ひとたび患者の症状が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、その症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が持続する量まで減らされる。しかし、特定の実施形態において、患者は、任意の症状の再発により、断続的な処置を長期にわたって必要とする。このような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の独自性例えば体重、性別などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および、処置される被験体または宿主を含む症例を囲む特定の環境に応じて定めることができる。しかしながら、一般的には、成人の処置に使用される投与量は、典型的に1日当たり0.01mg~5000mgの範囲内である。1つの態様において、成人の処置に使用される投与量は、1日当たり約1mgから約1000mgまである。1つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にもしくは短時間で投与されるか、または適切な間隔、例えば一日に2回、3回、4回、またはそれ以上の下位投与量として投与される分割投与で、都合よく提供される。1つの実施形態において、本明細書に記載されている式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物に適切な1日の投与量は、体重当たり約0.01乃至約10mg/kgまである。具体的な実施形態において、ヒトを含むがヒトに限定されない大型哺乳動物における一日当たりの指示用量は、約0.5mgから1000mgまでの範囲であり、1日最大4回を含むがこれに限定されない分割用量で都合よく投与される。1つの実施形態において、一日当たりの投与量は、持続放出形態で投与される。特定の実施形態において、経口投与に適切な単位剤形は、約1~500mgの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形の活性の1日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書が示す範囲よりも低いか、または、高い。様々な実施形態において、1日の投与量および単位投与量は多くの変数に依存して変更され、該変数は、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患または疾病の重症度、および、医師の判断などを含むが、これらに限定されない。そのような治療上のレジメンの毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物での標準的な製薬手順によって測定され、このような手順はLD50とED50の測定を含むが、これらに限定されない。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表現される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用する治療上有効な1日の投与量範囲および/または治療上有効な単回投与量で処方する際に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の1日の投与量は、最小限の毒性を持つED50を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、1日の投与量および/または単回投与量はこの範囲内で変動し、使用される剤形および利用される投与経路によって変わる。<併用処置>特定の例においては、式IIaII、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの少なくとも1つの化合物を、別の治療剤と組み合わせて投与することは適切である。1つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の1つの治療効果は、アジュバントの投与により増強されるすなわち、それだけで、アジュバントは最小限の治療効果を含むが、別の治療剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療的効果が増強される。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、治療効果も含む処置レジメンも含む別の治療剤と一緒に、本明細書に記載される化合物の一つを投与することによっても増える。1つの具体的な実施形態において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、第2の治療剤とともに同時投与され、ここで、式IIaII、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物と第2の治療剤は、処置される疾患、障害、または、疾病の異なる態様を調節し、それによって、どちらかの治療剤の投与よりも大きな総合的な利益を与える。あらゆる場合において、処置される疾患、障害、または、疾病にかかわらず、患者が受ける総合的な利益は、たんに2つの治療剤を単に加えたものであってもよく、さもなければ、患者は相乗的な有用性を受けてもよい。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の様々な治療上有効な投与量は、本明細書中に開示される化合物が、治療上有効な追加の薬剤、アジュバントなどの1以上の追加の薬剤と併用して投与される場合、医薬組成物を処方するのに用いられ、および/または、処置レジメンに用いられる。併用処置レジメンで使用される薬および他の薬剤の治療効果のある投与量は、活性それ自身のために上で説明されたものに類似した手段により決定されることがある。更に、本明細書中に記載されている予防/処置の方法は、メトロノミック投与の使用、すなわち、中毒性副作用を最小限に抑えるために低用量をより頻繁に提供することを含む。幾つかの実施形態では、併用療法レジメンは、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物の投与が、本明細書に記載されている第2薬剤による処置の前、間、後に開始され、第2の薬剤による処置の間の、あるいは、第2の薬剤による処置の完了後のいずれかの時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物と、併用して使用される第2の薬剤とが、同時に、または、異なる時間に、ならびに/あるいは、治療期間中の短い間隔または長い間隔で投与される処置も含む。併用処置は、さらに、患者の臨床管理を支援するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。軽減が求められる疾病を処置、予防、または、改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って修正されることを理解されたい。このような因子は、被験体の年齢、体重、性別、食事、および、健康状態と同様に、被検体が苛まされる疾患、障害、または、疾病を含む。従って、いくつかの例において、実際に利用される投与レジメンは本明細書で説明される投与レジメンとは異なり、実施形態によっては、本明細書で説明される投与レジメンから逸脱する。本明細書で記載される併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、用いられる併用薬の種類、用いられる特定の薬、処置される疾患または疾病などによって異なる。さらなる実施形態において、1以上の治療剤とともに同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、1以上の治療剤と同時に、または、連続して、のいずれかで投与される。併用療法において、多くの治療剤その一つは、本明細書に記載される化合物の一つであるは、任意の順で、または、同時に投与される。投与が同時である場合、多くの治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、または、多くの形態で例えば、単一丸薬として、または、2つの別個の丸薬として提供される。1つの実施形態において、治療剤の1つは複数回用量で与えられ、別の実施形態では、2つまたは、存在するならそれ以上は複数回用量で与えられる。非同時投与のいくつかの実施形態において、複数回投与の間のタイミングは、0週間以上から4週間未満まで変わる。さらに、併用の方法、組成物、および、製剤は、2つのみの薬剤の使用に限定されない。複数回の治療的な併用の使用も想定される。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、および、Xの化合物を含む併用両方と同様に、疾患または疾病の発生の前、間、後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変化する。従って、1つの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は予防薬として使用され、疾患や疾病の発症を防ぐために、疾病や疾患を発症させる傾向のある被験体に連続して投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状の発症の間、または、発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたか、または、疑われた後、実施可能になるや否や可能な限り早急に、かつ、疾患の処置が必要とされる時間にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは異なり、処置の長さはそれぞれの被験体の具体的な必要性に合うよう調節される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書に記載される化合物または化合物を含む製剤は、少なくとも2週間、約1から約5年間、投与される。<併用療法で使用するための典型的な薬剤>いくつかの実施形態では、癌を含む増殖性疾患などのアンドロゲン受容体依存のまたはアンドロゲン受容体媒介性の疾病または疾患の処置のための方法は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物を、選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて、哺乳動物に対する投与する工程を含み、追加の薬剤は、ほんの一例であるが、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼペグ化された、または、ペグ化されていない、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソル、テモゾロミド、チオグアニン、または、ホルモン抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、または、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログを含む薬物の分類、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいは、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、そのような治療によって誘発された徴候または症状を処置する薬剤から選択される。1つの態様において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、1つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与されるか、または、調剤される。幾つかの実施形態では、1以上の抗ガン剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、限定されないが、以下のいずれかを含む:ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸ATRA、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンドTRAIL、5-アザ-2’-デオキシシチジンオールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキゲルダナマイシン17-AAG、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY11-7082、PKC412、あるいは、PD184352、パクリタキセル、および、パクリタキセルのアナログ。共通の構造特徴として基礎的なタキサン骨格を有する化合物は、安定した微小管によりG2M段階で細胞を停止させる能力を有することが示されてきており、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を処置するのに役立つこともある。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、および、Xの化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤のさらなる例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、ワートマニン、または、LY294002;Syk阻害剤;mTOR阻害剤;および、抗体例えば、リツキサンを含む。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物と組み合わせて使用するための他の抗癌剤は、以下の1つ以上を含む:アビラテロン、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アムボマイシン;酢酸アメタントロンametantroneacetate;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテーパ;アゾトマイシンazotomycin;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビスアントレンbisantrenehydrochloride;ビスナフィドbisnafideジメシレート;ビセレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマーcarbetimer;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼルシン;セデフィンゴールcedefingol;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトールcrisnatolmesylate;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチンdexormaplatin;デザグアニンdezaguanine;メシル酸デザグアニンdezaguaninemesylate;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシンduazomycin;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシンelsamitrucin;エンロプラチンenloplatin;エンプロメートenpromate;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシンesorubicinhydrochloride;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸塩エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロオシタビン;ホスキドンfosquidone;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イイモホシンiimofosine;インターロイキンIl組み換えインターロイキンII、または、rlL2を含む、インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-la;インターフェロンγ-lb;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチドlanreotideacetate;レトロゾール;酢酸ロイプロリドleuprolideacetate;塩酸リアロゾールliarozolehydrochloride;ロメテレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロンlosoxantronehydrochloride;マソプロコール;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペルmitosper;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコノコダゾールnocodazoie;ノガラマイシン;オルマプラチン;オクシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチンpentamustine;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファミドperfosfamide;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロンpiroxantronehydrochloride;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼンsimtrazene;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌルsulofenur;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビンtriciribinephosphate;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサートtrimetrexateglucuronate;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジンvinzolidinesulfate;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物と組み合わせて使用するためのさらに別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード例えば、メクロロエタミンmechloroethamine、シクロホスファミド、クロラムブシルなど、スルホン酸アルキル例えば、ブスルファン、ニトロソウレア例えば、カルムスチン、ロムスチンなど、あるいは、トリアゼンダカルバジンなどを含む。代謝アンタゴニストの例は、葉酸アナログ例えば、メトトレキサートまたはピリミジンアナログ例えば、シタラビン、プリンアナログ例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンを含むが、これらに限定されない。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、および、Xの化合物と組み合わせて使用するための天然物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エピポドフィロトキシン例えば、エトポシド、抗生物質例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、酵素例えば、L-アスパラギナーゼ、または、生体応答修飾物質例えば、インターフェロンαを含む。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物と組み合わせて使用するためのアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファランなど、エチレンイミンおよびメチルメラミン例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、スルホン酸アルキル例えば、ブスルファン、ニトロソウレア例えば、カルムスチン、ロムスチンlomusitne、セムスチン、ストレプトゾシンなど、または、トリアゼンデカルバジンなどを含む。幾つかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、および、Xの化合物は、抗エストロゲン剤例えば、タモキシフェン、抗アンドロゲン剤例えば、ビカルタミド、フルタミド、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ例えば、ロイプロリドと組み合わせて癌を処置するために使用される。癌の処置または予防のために本明細書に記載される方法および組成物において使用可能な他の薬剤は、白金配位錯体例えば、シスプラチン、カルボプラチン、アントラセンジオン例えば、ミトキサントロン、置換された尿素例えば、ヒドロキシ尿素、メチルヒドラジン誘導体例えば、プロカルバジン、副腎皮質の抑制薬例えば、ミトタン、アミノグルテチミドを含む。安定化微小管によりG2M期段階で細胞を停止させることでよって作用する抗癌剤の例は、限定なく、以下の市販の薬物および開発中の薬物を含む:エルブロゾール、ドラスタチン10、イセチオン酸ミボブリンMivobulinisethionate、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモリド、ABT-751、アルトリルチンAltorhyrtinsアルトリルチンAおよびアルトリルチンCなど、スポンギスタチンスポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8、および、スポンギスタチン9など、塩酸セマドチンCemadotinhydrochloride、エポチロンエポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンBN-オキシド、エポチロンAN-オキシド、16-アザエポチロンB、21-アミノエポチロンB、21-ヒドロキシエポチロンD、26-フルオロエポチロン、アウリスタチンAuristatinPE、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトファイシン52、ビチレブアミドVitilevuamide、ツブリシンTubulysinA、カナデンソールCanadensol、センタウレイジンCentaureidin、オンコシジンOncocidinA1フィジアノリドFijianolideB、ラウリマリドLaulimalide、ナルコシン、ナスカピンNascapine、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシンエロイテロビンIndanocineEleutherobinsデスメチルエロイテロビンDesmethyleleutherobin、デスアセチルエロイテロビンDesaetyleleutherobin、イソエロイテロビンlsoeleutherobinA、および、Z-エロイテロビンなど、カリベオシドCaribaeoside、カリベオリンCaribaeolin、ハリコンドリンB、ジアゾナミドA、タッカロノリドTaccalonolideA、ジオゾスタチンDiozostatin、--フェニルアヒスチンPhenylahistin、ミオセベリンMyoseverinB、レスベラスタチンResverastatinリン酸ナトリウム。1つの態様において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、血栓溶解剤例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン例えば、ダビガトランエテキシレート、第Xa因子インヒビター例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクスdraparinux、リバロキサバン、DX-9065a、オタミキサバンotamixaban、LY517717、または、YM150、チクロピジン、クロピドグレル、CS-747プラスグレル、LY640315、キシメラガトラン、または、BIBR1048とともに同時投与される。幾つかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、式I、Ia、IXaIIIIIIV、VVIVIIVIIIVIIIaIX、または、Xの化合物、抗癌剤、および/または、放射線療法の使用に起因する吐き気または嘔吐を処置するために、制吐薬と組み合わせて使用される。制吐薬は、限定されないが、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニストオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、および、ザチセトロンzatisetronなど、GABAB受容体アゴニストバクロフェンなど、コルチコステロイドデキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、または、それ以外のものなど、ドーパミンアンタゴニスト限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドを含む、抗ヒスタミン剤限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのH1ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど、および、それ以外のもの限定されないが、トリメトベンズアミド;ショウガ、emetrol、プロポフォールなどを含む。幾つかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、貧血症の処置に役立つ薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血症の処置剤は、例えば、持続性エリスロポエチンeythropoiesis受容体活性化剤エポエチン-αなどである。幾つかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、好中球減少症の処置に役立つ薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の処置に役立つ薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子G-CSFなどの、好中球の生成および機能を規制する造血成長因子を含む。G-CSFの例はフィルグラスチムを含む。幾つかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは、以下のものを含むが、これらに限定されない:ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロ酸エステル、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、および、ウロベタゾールを含む。1つの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、非ステロイド性抗炎症薬NSAIDと組み合わせて哺乳動物に投与される。NSAIDは、以下のものを含むが、これらに限定されない:アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェンflurobiprofen、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトンnabutone、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的インヒビターセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337、および、NS398を含むが、これらに限定されないを含む。幾つかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、および、Xの化合物は、鎮痛剤と同時投与される。幾つかの実施形態では、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa、または、Xの化合物は、放射線療法または、放射線治療と組み合わせて使用される。放射線療法は電離放射線による、癌および他の疾患の処置である。放射線療法は、皮膚、舌、喉頭、脳、胸、前立腺、結腸、子宮、および/または、頚部の癌といった局所的な固形腫瘍を処置するために使用することができる。放射線療法は、白血病およびリンパ腫それぞれ、造血細胞とリンパ系の癌を処置するために使用することができる。癌細胞に放射線を照射する技術は、腫瘍または体腔に放射性の埋め込み物を直接置くものである。これは、内部放射線治療と呼ばれる近距離照射療法、組織内照射法、および、腔内照射は、内部放射線治療の種類である。内部放射線治療を用いるため、放射線量は小領域で濃縮され、患者は数日間入院する。内部放射線治療は、舌、子宮、前立腺、結腸、および、頚部の癌に頻繁に使用される。用語放射線治療または電離放射線は、限定されないが、α、β、およびγの放射線と紫外線を含む放射のすべての形態を含む。<キット/製品>本明細書に記載の治療用途で使用するために、キットおよび製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、運搬装置、包装体、または、バイアルやチューブなどの1以上の容器を収容するように仕切られた容器を含むことができ、容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される個別の要素の1つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および、試験管を含む。容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックなどの任意の許容可能な物質から形成される。例えば、容器は、本明細書中に記載される1以上の化合物を、随意に組成物中に、または、本明細書中に記載されるように別の薬剤と組み合わせて含むことができる。容器は任意で無菌の点検ポートを有する例えば、容器は、静脈注射用の溶液バッグであるか、または、皮下注射針で貫通可能なストッパを備えるバイアルであってもよい。このようなキットは、本明細書で記載される方法での使用に関する、識別についての記載、ラベル、または取扱説明書とともに化合物を備える。キットは、典型的には1以上の追加の容器を備え、各々の容器は、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的な観点とユーザの観点から望ましい1以上の様々な材料例えば、試薬、任意に濃縮形態の試薬、および/または、デバイスでを含む。そのような材料の非限定的な例は、限定されないが、緩衝液、希釈剤、充填剤、注射針、注射器;内容および/または使用説明書を記載した、運搬装置、包装体、容器、バイアルおよび/または管のラベル、ならびに、使用説明書を含む添付文書を含む。一連の取扱説明書も典型的には含まれる。ラベルは、容器上にあるか、または容器に付いていてもよい。ラベルを形成している文字、数字、または他の字体が、容器本体に取り付けられたり、成形されたり、またはエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にある。ラベルが容器を保持する入れ物または運搬装置の内部に、例えば、添付文書として存在する場合、ラベルは容器に付いていてもよい。ラベルは、内容物が具体的な治療用途に使用されることを示すために使用されてもよい。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法などにおいて、内容物を使用するための指示を示すことも可能である。これらの実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を制限しない。化合物の合成中間物15-アミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル工程1:5-ヨード-3-トリフルオロメチルピリジン-2-オールアセトニトリル300mL中の5-ヨード-3-トリフルオロメチルピリジン-2-オール21.4g、0.13mmolおよびNIS29.5g、0.13mmolの混合物を、80°Cまで6時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和した溶液を加えた。沈殿した固形物をろ過し、アセトニトリルを真空内で取り除いた。水層をEtOAcで抽出し4x、有機物を混合し、チオ硫酸ナトリウムの水溶性の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固し、黄色固形物として、24gの5-ヨード-3-トリフルオロメチルピリジン-2-オールを得た。工程2:2-クロロ-5-ヨード-3-トリフルオロメチルピリジンDMF50mL中の5-ヨード-3-トリフルオロメチルピリジン-2-オール53g、0.18mmolおよびPOCl367mL、0.73mmolの混合物を、110°Cまで4時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、その後、氷/水浴へゆっくり注いだ。褐色固形物を、ろ過し、水で洗浄した。その後、それを、DCM中に溶解し、チオ硫酸ナトリウムの水溶性の飽和溶液で洗浄し2x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固し、浅黄色固形物として、47gの2-クロロ-5-ヨード-3-トリフルオロメチルピリジンを得た。工程3:6-クロロ-N-4-メトキシベンジル-5-トリフルオロメチルピリジン-3-アミン油浴を、130°Cまであらかじめ加熱した。トルエン500mL中の2-クロロ-5-ヨード-3-トリフルオロメチルピリジン47g、152.8mmol、4-メトキシフェニルメタンアミン23.8mL、183.4mmol、キサントホス2.6g、4.58mmolおよびNaOtBu22g、229.2mmolの混合物を、5分間窒素を泡立たせながら室温で撹拌した。その後、Pd2dba32.8g、3.05mmolを加え、反応混合物を2時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを介してろ過した。セライトのパッドを、トルエンで洗浄し、濾液を濃縮した。得た残留物を、EtOAc中に溶解し、有機質層を、水で洗浄し4x、その後、蒸発乾固した。得たダーク油をDCM中に溶解し、褐色固形物が沈殿するまで、ヘキサンを回転させながら加えた。褐色固形物を、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、褐色固形物として、38.8g80の6-クロロ-N-4-メトキシベンジル-5-トリフルオロメチルピリジン-3-アミンを得た。濾液を、0~50のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、オレンジ色固形物全収量:42.8gとして、さらなる4gの6-クロロ-N-4-メトキシベンジル-5-トリフルオロメチルピリジン-3-アミンを得た。工程4:5-4-メトキシベンジルアミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル油浴を、180°Cまであらかじめ加熱した。DMF250mL中の6-クロロ-N-4-メトキシベンジル-5-トリフルオロメチルピリジン-3-アミン19.45g、61.55mmol、ZnCN28.7g、73.86mmol、およびdppf6.8g、12.31mmolの混合物を、5分間窒素を泡立たせながら室温で撹拌した。その後、Pd2dba32.8g、3.07mmol、0.05当量を加え、反応混合物を、あらかじめ加熱した浴内へ入れた。浴温は、160°Cまで落ちた。浴温が170°Cに達した時20分間かかる、混合物は還流し始めた。10分間還流させた。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトのパッドを介してろ過した。セライトのパッドを、EtOAcで洗浄した。溶媒を、高真空ポンプにつながれたロトバプを使用して取り除いた。黒色残留物を、EtOAcと水の間で分割した。オレンジ色固形物いくつかのdppf副産物が沈殿し、それをろ過し、EtOAcで洗浄した。有機質層を、ブラインで洗浄し2x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。黒色残留物を、DCM中に溶解し、シリカゲルプラグ上に充填した。プラグを、速溶出性の不純物のいくつかを取り除くためにDCMで洗浄し、その後、所望のものを移動させるために1:1のEtOAc/ヘキサンを続けた。所望のものを含むフラクションを、混合し、蒸発乾固し、得た残留物を、0~50のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、赤みがかった厚い油性残留物として、15gの5-4-メトキシベンジルアミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。工程5:5-アミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル5-4-メトキシベンジルアミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル15g、49.02mmolを、DCM30mL中に取り込み、TFA50mLを加えた。結果として生じる反応混合物を、LC-MSによって行われるまで3時間室温で撹拌した。溶媒とTFAを真空内で取り除き、MeOHを残留物に加えた。MeOH中で可溶性でないベージュ固形物をろ過し、MeOHで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物を、EtOAcと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間で分割した。有機質層を、飽和した水溶性の炭酸水素ナトリウムでもう2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をDCM中に溶解し、ヘキサンを黄色固形物が沈殿するまで回転させた。この固形物を、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、浅黄色固形物として、7.2gの5-アミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。中間物25-アミノ-3-メチルピコリノニトリル工程1:3-メチル-5-ニトロピコリノニトリルDCM50mL中のテトラブチルアンモニウム硝酸塩17g、55.1mmolおよびトリフルオロ酢酸無水物7.6mL、55.1mmolの混合物を、DCM100mL中の3-メチルピコリノニトリル5g、42.4mmolの冷却した0°C溶液にゆっくり加え、結果として生じる混合物を、3日間撹拌した室温まで温まることを可能にする温度。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液80mLを加え、混合物を1時間室温で撹拌した。2つの層を分離し、水層を、DCMで抽出した2x。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、0~50のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、浅黄色固形物として、2.9gの3-メチル-5-ニトロピコリノニトリルを得た。工程2:5-アミノ-3-メチルピコリノニトリルMeOH60mL中の3-メチル-5-ニトロピコリノニトリル2.9g、17.8mmolおよびpd/Ccat.の混合物を、水素のバルーンで一晩水素化した。pd/Cを、セライトのパッドを介して取り除き、濾液を、蒸発乾固し、緑がかった固形物として、2.2gの5-アミノ-3-メチルピコリノニトリルを得た。中間物33-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-アミン工程1:6-クロロ-3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンTFA60mL中の3-クロロ-6-ヒドラジニルピリダジン3.3g、22.8mmolの混合物を、85°Cまで18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、TFAを真空内で取り除いた。残留物を、DCMと飽和した水溶性の炭酸水素ナトリウムの間で分割し、有機質層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し3x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、ベージュ固形物として、2.8gの6-クロロ-3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンを得た。工程2:3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-アミンTHF10mL中の6-クロロ-3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン1.14g、5.1mmolおよび水酸化アンモニウム10mLの混合物を、60°Cまで18時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水およびETOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出し4x、有機物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、ベージュ固形物として、1gの3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-アミンを得た。中間物46-アミノ-2-トリフルオロメチルピコリノニトリルDMA12mL中の5-ブロモ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン3.0g、12.3mmol、ZnCN20.81g、6.9mmol、Pd2dba30.57g、0.6mmol、およびキサントホス0.72g、1.2mmolを、シールド管に入れた。混合物を、アルゴンでガス抜きし、160°Cで20時間撹拌した。混合物を水へ注ぎ、EtOAcで抽出した2x。混合した有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、3:1のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、固形物としての1.9gの6-アミノ-2-トリフルオロメチルニコチノニトリルを得た。中間物53-トリフルオロメチル-[2,3’-ビピリジン]-5-アミン工程1:N-4-メトキシベンジル-3-トリフルオロメチル-[2,3’-ビピリジン]-5-アミン1,4-ジオキサン100mL中の6-クロロ-N-4-メトキシベンジル-5-トリフルオロメチルピリジン-3-アミン中間物1、工程3、1.2g、3.8mmolおよび3-ジエチルボリルピリジン0.613g、4.17mmolの溶液に、K3PO42.52g、9.48mmolを加えた。混合物をガス抜きし、その後、窒素で洗い流した後、Pd2dba3173mg、0.02mmolおよびキサントホス0.218mg、0.04mmolを加えた。混合物を、105°Cで一晩加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物を、EtOAc/PE=1を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、1gのN-4-メトキシベンジル-3-トリフルオロメチル-[2,3’-ビピリジン]-5-アミンを得た。工程2:3-トリフルオロメチル-[2,3’-ビピリジン]-5-アミン表題化合物を、出発物質として、N-4-メトキシベンジル-3-トリフルオロメチル-[2,3’-ビピリジン]-5-アミンを使用する、中間物1、工程5に関して記載されるように合成した。中間物6イソチオシアナートIsothiocyanate法A5-イソチオシアナトIsothiocyanato-3-メチルピコリノニトリルチオホスゲン0.24mL、3.1mmolを、CHCl36mL/水10mL中の5-アミノ-3-メチルピコリノニトリル中間物2、275mg、2.07mmolの撹拌した二相性の溶液に加え、結果として生じるオレンジ色の混合物を、室温で一晩撹拌した。2つの層を分離し、水層をDCMで抽出した3x。有機物を混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し2x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、オレンジ色固形物として、300mgの5-イソチオシアナト-3-メチルピコリノニトリルを得た。中間物76-イソチオシアナト-2-トリフルオロメチルニコチノニトリルDCE8mL中の6-アミノ-2-トリフルオロメチルニコチノニトリル648mg、3.5mmolおよびチオホスゲン0.4mL、5.2mmolの混合物を、80°Cまで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、DCM/水で希釈した。2つの層を分離し、水層をDCMで抽出した3x。有機物を,混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し2x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、赤油として521mgの6-イソチオシアナト-2-トリフルオロメチルニコチノニトリル純度70を得た。中間物86-イソチオシアナト-3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンチオホスゲン1mL、12.7mmolを、ピリジン10mLおよびTHF15mL中の3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-アミン860mg、4.23mmolの溶液に加え、結果として生じる暗色混合物を、室温で2時間撹拌した。暗色混合物を、EtOAcと1MのHClの間で分割した。有機質層を、1MのHClで洗浄し2x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、暗紫色固形物として545mgの6-イソチオシアナト-3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン純度60を得た。LCMS[M1]278.5OMeの付加物。中間物9イソチオシアナート法B4-イソチオシアナトイソキノリン-1-カルボニトリルDMA5mL中の4-アミノイソキノリン-1-カルボニトリル500mg、2.95mmolおよびチオホスゲン0.34mL、4.44mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc/水で希釈した。2つの層を分離し、水層をEtOAcで抽出した3x。有機物を、混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し2x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、オレンジ油として553mgの4-イソチオシアナトイソキノリン-1-カルボニトリルを得た。イソチオシアナート中間物10~16を、示される条件に従って、適切なアミンアミンは、市販で入手可能であったか、中間物のセクションで合成されたか、又は公開された手順から合成されたかのいずれかから合成した脚注を参照。中間物174-2-ピリジン-4-イルエチルスルフォニルアニリン工程1:4-2-4-ニトロフェニルチオエチルピリジンアセトニトリル150mL中の2-ピリジン-4-イルエタンチオール塩酸塩3.84g、21.8mmol、4-フルオロ-1-ニトロベンゼン6.12g、43.3mmol、およびK2CO39.0g、65.1mmolの混合物を、一晩還流させた。反応混合物をろ過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイーEtOAc/PE=1/1によって精製し、淡黄色固形物として2.0gの4-2-4-ニトロフェニルチオエチルピリジンを得た。工程2:4-2-4-ニトロフェニルスルフォニルエチルピリジンH2O230、5mLを、60°Cで加熱した酢酸20mL中の4-2-4-ニトロフェニルチオエチルピリジン338mg、1.30mmolの溶液に滴下で加え、結果として生じる混合物を、60°Cで30分間撹拌した。混合物を、飽和したNa2CO3100mLへと注ぎ、DCMで抽出した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイーEA/PE=1/3によって精製し、白色固形物として270mgの4-2-4-ニトロフェニルスルフォニルエチルピリジンを得た。工程3:4-2-ピリジン-4-イルエチルスルフォニルアニリンEtOH100mL中の4-2-4-ニトロフェニルスルフォニルエチルピリジン210mg、0.76mmolおよび10のpd/C100mgの混合物を、H2雰囲気バルーン下で室温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイーMeOH/DCM=1/50によって精製し、白色固形物として100mgの4-2-ピリジン-4-イルエチルスルフォニルアニリンを得た。中間物184-メチルピリジン-4-イルメチルアミノメチルアニリン工程1:N-4-ニトロベンジル-1-ピリジン-4-イルメタンアミン1,2-ジクロルエタン40.0mL中の4-ニトロベンズアルデヒド3.0g、19.8mmol、4-ピリジルメチルアミン2.36g、21.8mmol、およびNaBH3CN1.75g、27.7mmolの混合物を、室温で36時間撹拌し、その後、濃縮乾固した。残留物を、水とEtOAcの間で分割した。水層を、EtOAc3×で抽出した。混合した有機物を、ブラインで洗浄し2x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイーMeOH/DCM=1/400によって精製し、赤油として1.3gのN-4-ニトロベンジル-1-ピリジン-4-イルメタンアミンを得た。工程2:N-メチル-N-4-ニトロベンジル-1-ピリジン-4-イルメタンアミン表題化合物を、出発物質としてN-4-ニトロベンジル-1-ピリジン-4-イルメタンアミンおよびHCHOnを使用して、以前の工程に記載されるように合成した。工程3:4-メチルピリジン-4-イルメチルアミノメチルアニリン表題化合物を、出発物質としてN-メチル-N-4-ニトロベンジル-1-ピリジン-4-イルメタンアミンを使用して、中間物17、工程3に関して記載されるように合成した。中間物19アミノニトリル合成法A1-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルアミノシクロブタンカルボニトリルシアン化ナトリウム2.5g、50.8mmolを、NaOHのスクラバーにつながれた酢酸99、30mL中の4-アミノ-2-フルオロフェノール4.3g、33.9mmolおよびシクロブタノン3.8mL、50.8mmolの混合物に加え、結果として生じる混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、水層をEtOAcで抽出した3x。有機物を、混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し4x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、0~50のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、ベージュ固形物として4.8gの1-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルアミノシクロブタンカルボニトリルを得た。中間物20アミノニトリル合成法Bエチル4-1-シアノシクロブチルアミノ-2-フルオロベンゾアートシアン化ナトリウム1.3g、26.6mmolを、NaOHのスクラバーにつながれた酢酸99、40mL中のエチル4-アミノ-2-フルオロベンゾアート3.25g、17.8mmolおよびシクロブタノン2mL、26.6mmolの混合物に加え、結果として生じる混合物を、80°Cまで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水中に注いだ。桃色沈澱物を、ろ過し、水で洗浄し、DCM100mL中に再溶解した。有機質層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し4x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、オレンジ色固形物として3.9gのエチル4-1-シアノシクロブチルアミノ-2-フルオロベンゾアートを得た。中間物21アミノニトリル合成法C4-1-シアノシクロブチルアミノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドシアン化ナトリウム5.8g、119mmolを、NaOHのスクラバーにつながれたAcOH90、25mLおよびEtOH25mL中の4-アミノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド5g、29.8mmolおよびシクロブタノン4.4mL、59.5mmolの混合物に加え、結果として生じる混合物を、80°Cまで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水中に注いだ。黄色沈殿物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、浅黄色固形物として6.5gの4-1-シアノシクロブチルアミノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドを得た。中間物22アミノニトリル合成法D1-2,6-ジフルオロフェニルアミノシクロブタンカルボニトリル2,6-ジフルオロアニリン0.5g、3.9mmol、TMSCN0.72mL、5.8mmol、およびシクロブタノン0.43mL、5.8mmolの混合物を、90°Cまで一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、水層をEtOAcで抽出した3x。有機物を、混合し、ブラインで洗浄し2x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、0~20のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、無色の脂肪油として0.7gの1-2,6-ジフルオロフェニルアミノシクロブタンカルボニトリルを得た。中間物23アミノニトリル合成法E4-2-シアノプロパン-2-イルアミノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドDCM20mL中の4-アミノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド2g、11.9mmol、TMSCN2.2mL、17.9mmol、TMSOTf0.1mL、0.6mmol、およびアセトン10mL、140mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。白色固形物を、ろ過し、少量のDCMで洗浄し、乾燥し、白色固形物として1.12gの4-2-シアノプロパン-2-イルアミノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドを得た。中間物241-4-ピリジン-4-イルオキシフェニルアミノシクロブタンカルボニトリルシアン化ナトリウム395mg、8.06mmolを、マイクロ波バイアル中で、AcOH99、6mL中の4-ピリジン-4-イルオキシアニリン500mg、2.69mmolおよびシクロブタノン376mg、5.37mmolの混合物に加えた。反応混合物に、120°Cで30分間マイクロ波Biotageを照射した。淡く黄色がかった溶液を濃縮乾固した。残留物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した2x。混合した有機質層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固し、黄色脂肪油として463mg65の1-4-ピリジン-4-イルオキシフェニルアミノ-シクロブタンカルボニトリルを得た。中間物252-4-ヒドロキシフェニルアミノ-2-メチルプロパンニトリル2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル10mL中の4-アミノフェノール1g、9.17mmolおよび硫酸マグネシウム4gの混合物を、80°Cまで2時間加熱した。氷/水を、冷却混合物に加え、30分間撹拌した。沈殿した白色固形物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、白色固形物として1.2g74の2-4-ヒドロキシフェニルアミノ-2-メチルプロパンニトリルを得た。中間物26~107を、示される条件に従って、適切なアミンアミンは、市販で入手可能であったか、中間物のセクションで合成されたか、又は公開された手順から合成されたかのいずれかおよびケトンから合成した脚注を参照。中間物1084-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルチオブタノ-1-オール工程1:4-ベンジルオキシブチルメタンスルホン酸塩化メタンスルフォニル1mL、13.3mmolを、DCM20mL中の4-ベンジルオキシブタノ-1-オール2g、11.1mmolおよびトリエチルアミン1.9mL、13.3mmolの冷却した0°C溶液に加え、0°Cで1時間撹拌した。HCl1Mを反応混合物に加え、水層をDCMで抽出した2x。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、黄色脂肪油として4-ベンジルオキシブチルメタンスルホン酸を得た。LCM[M1]259.5。工程2:4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル4-メチルベンゼンスルフォナートDCM20mL中の4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタン-1-オール1g、5.6mmol、p-塩化トルエンスルフォニル1.3g、6.8mmol、およびトリエチルアミン1.2mL、8.4mmolの混合物を、室温で18時間撹拌した。水を反応混合物に加え、2つの層を分離し、水層をDCMで抽出した2x。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、0~20のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、無色の脂肪油として1.7gの4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル4-メチルベンゼンスルフォナートを得た。工程3:2-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルイソチウロニウム4-メチルベンゼンスルフォナートエタノール20mL中の4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル4-メチルベンゼンスルフォナート1.7g、5.1mmolおよびチオ尿素430mg、5.6mmolの混合物を、18時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、エタノールのほとんどを真空内で取り除いた。白色沈殿物が形成し始めるまでヘキサンおよびEt2Oを加え、混合物を室温で30分間置いた。白色固形物を、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、白色固形物として1.7gの2-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルイソチウロニウム4-メチルベンゼンスルフォナートを得た。LCM[M1]237.4。工程4:4-ベンジルオキシブチル4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルファンDMF20mL中の4-ベンジルオキシブチルメタンスルホン酸759mg、2.9mmol、2-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルイソチウロニウム4-メチルベンゼンスルフォナート1.2g、2.9mmol、NaOH5M、5mLの混合物を、室温で4時間撹拌した。EtOAcを反応混合物に加え、有機質層を、ブラインで洗浄し2x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、0~20のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、黄色脂肪油として960mgの4-ベンジルオキシブチル4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルファンを得た。LCM[M1]357.5。工程5:4-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルチオブタノ-1-オールBBr3DCM中に1M、2.9mL、2.9mmolを、-78°Cまで冷却されたDCM5mL中の4-ベンジルオキシブチル4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルファン340mg、0.95mmolの溶液に滴下で加えた。温度は、室温まで温まるようにされ、混合物を、18時間撹拌した。水をゆっくり加え、反応混合物を10分間撹拌した。2つの層を分離し、水層をDCMで抽出した3x。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、50~100のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、無色の脂肪油として171mgの4-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルチオブタノ-1-オールを得た。中間物1094-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニルブタノ-1-オールm-CPBA64mg、0.37mmolを、DCM3mL中の4-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルチオブタノ-1-オール76mg、0.28mmolの冷却した0°C溶液に加え、0°Cで30分間撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、炭酸水素ナトリウムの飽和した溶液とDCMの間で分割した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、0~10のMeOH/DCMで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として52mgの4-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニルブタノ-1-オールを得た。中間物1105-アミノ-3-ジフルオロメチルピコリノニトリル工程1:5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イルメタノール0°Cでの乾燥したDCM100mL中のNaBH45.8g、152.6mmol、4当量および無水のCaCl216.9g、152.6mmolの混合物に、メチル5-ブロモ-2-クロロニコチナート9.5g、38.15mmolをゆっくり加えた。結果として生じる混合物を、室温で12時間撹拌した。水を0°Cで反応混合物に加えた。有機質層を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮し、6.8gの5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イルメタノール未精製を得、これはさらなる精製なしで次の工程で使用された。LCM[MH]223.1。工程2:5-ブロモ-2-クロロニコチナルデヒドDCM200mL中の5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イルメタノール6.8g、30.6mmolの溶液に、0°Cでデズ=マーティンペルヨージナン32.4g、76.6mmolを加えた。結果として生じる混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を、真空内で濃縮し、残留物を、シリカゲル石油エーテル中の0~30のEtOAc上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、5.05gの5-ブロモ-2-クロロニコチナルデヒドを得た。LCM[MH]221.1。工程3:5-ブロモ-2-クロロ-3-ジフルオロメチルピリジンDCM30mL中の5-ブロモ-2-クロロニコチナルデヒド5.05g、23.2mmolの溶液に、室温でエタノール0.13mL、2.32mmolおよびDAST7.51g、46.4mmolを加えた。結果として生じる混合物を、その温度で2時間攪拌した。反応混合物に、飽和した水溶性の炭酸水素ナトリウム100mLをゆっくり加えた。有機質層を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル石油エーテル中の0~50のEtOAc上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、3.80gの5-ブロモ-2-クロロ-3-ジフルオロメチルピリジンを得た。LCM[MH]243.1。工程4:5-アミノ-3-ジフルオロメチルピコリノニトリル出発物質として5-ブロモ-2-クロロ-3-ジフルオロメチルピリジンを使用して、中間物1工程3~5に記載されるように、表題化合物を合成した。<実施例1:化合物1の合成チオヒダントイン合成法A>5-5-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルチオホスゲン1.3mL、16.04mmolを、DMA40mL中の5-アミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル中間物1、3g、16.0mmolおよび1-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルアミノシクロブタン-カルボニトリル中間物19、3.3g、16.0mmolに加え、混合物を60°Cまで18時間加熱した。MeOH60mLおよびHCl2M、40mLを加え、混合物を2時間還流させた。混合物を、室温まで冷却し、氷/水浴へゆっくり注いだ。褐色固形物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、0~50のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、ベージュ固形物として3gの5-5-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。<実施例2:化合物2の合成チオヒダントイン合成法B>5-4-ヒドロキシフェニル-6-チオキソ-7-3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-イル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-8-オンDMA15mL中の6-イソチオシアナト-3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン中間物8、545mg、2.22mmolおよび1-4-ヒドロキシフェニルアミノシクロブタンカルボニトリル中間物25、418mg、2.22mmolの混合物を、60°Cまで2時間加熱した。MeOH10mLおよびHCl2M、10mLを加え、混合物を1時間還流させた。混合物を、室温まで冷却し、氷/水浴へゆっくり注いだ。暗褐色固形物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、逆相HPLCアセトニトリル/水:TFAによって精製し、薄褐色固形物として5-4-ヒドロキシフェニル-6-チオキソ-7-3-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-イル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-8-オンを得た。LCM[M1]435.4。<実施例3:化合物3の合成>エチル4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンゾアートDMA25mL中のチオホスゲン0.55mL、5.35mmol、5-アミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル中間物1、1g、5.35mmol、およびエチル4-1-シアノシクロブチルアミノ-2-フルオロベンゾアート中間物20、1.4g、5.35mmolの混合物を、70°Cまで一晩加熱した。MeOH20mLおよびHCl2M、20mLを加え、混合物を、2時間還流させ、その後、室温まで冷却した。水/氷を加え、水層をDCMで抽出した4x。有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、0~50のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、黄色泡として1gのエチル4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンゾアートを得た。<実施例4:化合物4の合成>5-5-4-ブロモ-3-フルオロフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルチオホスゲン0.36mL、4.67mmolを、DMA30mL中の5-アミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル中間物1、795mg、4.25mmolおよび1-4-ブロモ-3-フルオロフェニルアミノシクロブタンカルボニトリル中間物90、1.14g、4.25mmolの溶液に滴下で加えた。結果として生じる混合物を、60°Cまで一晩加熱した。MeOH8mLおよびHCl2M、8mLを加え、混合物を、2時間還流させ、その後、室温まで冷却した。薄褐色固形物が沈殿するまで、水をゆっくり加えた。固形物を、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、MeOH中に溶解し、シリカゲル上で吸収した。10のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによる精製によって、白色固形物として616mgの5-5-4-ブロモ-3-フルオロフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。<実施例5:化合物5の合成>4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドDMA中の5-イソチオシアナト-3-メチルピコリノニトリル中間物6、2.9g、16.57mmolおよび4-1-シアノシクロブチルアミノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド中間物21、2.7g、11.05mmolの混合物を、65°Cまで一晩加熱した。MeOH50mLおよびHCl2M、70mLを加え、混合物を、105°Cまで1時間加熱し、その後、室温まで冷却した。黄色固形物が沈殿するまで水をゆっくり加え、混合物を室温で3時間撹拌した。固形物を、ろ過し、水で洗浄し、DCM中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上で吸収した。0~100のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによる精製によって、浅黄色固形物を得た。この固形物を、MeOHで粉砕し、ろ過し、乾燥し、白色固形物として1.39g29の4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドを得た。<実施例6:化合物6の合成>4-3-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-4-オキソ-2-チオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナノ-1-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドチオホスゲン0.35mLを、N2雰囲気下でDMA30mL中の4-1-シアノシクロペンチルアミノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド中間物103、400mg、1.53mmolおよび5-アミノ-3-メチルピコリノニトリル中間物2、303mg、2.28mmolの溶液に滴下で加えた。結果として生じる混合物を、60°Cで一晩撹拌した。MeOH22mLおよびHCl2M、11mLを加え、混合物を、2時間還流させ、その後、室温まで冷却した。反応混合物を、水75mLへ注ぎ、EtOAcで抽出した。有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル1:5のEtOAc/石油エーテル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、薄黄色固形物として300mgの4-3-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-4-オキソ-2-チオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナノ-1-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドを得た。<実施例7:化合物7の合成>3-メチル-5-5-4-5-メチルフラン-2-イルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イルピコリノニトリルチオホスゲン0.1mLを、DMA20mL中の1-4-5-メチルフラン-2-イルフェニルアミノシクロブタンカルボニトリル中間物106、280mg、1.11mmolおよび5-アミノ-3-メチルピコリノニトリル中間物2、177mg、1.33mmolの溶液に滴下で加えた。結果として生じる混合物を、60°Cで一晩撹拌した。MeOH16mLおよびHCl2M、8mLを加え、混合物を、2h間還流させ、その後、室温まで冷却した。反応混合物を、水200mLへ注ぎ、EtOAcで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル1:3のEtOAc/石油エーテル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、140mgの3-メチル-5-5-4-5-メチルフラン-2-イルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イルピコリノニトリルを得た。化合物8~117を、示される条件に従って、適切なアミンアミンは、市販で入手可能であったか、中間物のセクションで合成されたか、又は文献の手順から合成されたかのいずれかおよびアミノシアノヒドリンから合成した脚注を参照:<実施例8:化合物118の合成>5-8-オキソ-5-4-ピペラジン-1-イルフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルDMA5mL中のtert-ブチル4-4-1-シアノシクロブチルアミノフェニルピペラジン-1-カルボキシラート中間物86、0.25g、0.70mmolおよび5-イソチオシアナト-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル中間物10、241mg、1.05mmolの混合物を、80°Cまで12時間加熱した。その後、2MのHCl/MeOH=1/110mLを加え、結果として生じる混合物を、100°Cで2時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機質層を、水で洗浄し3x、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、Prep-HPLC水中に20のアセトニトリルによって精製し、75mgの5-8-オキソ-5-4-ピペラジン-1-イルフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。<実施例9:化合物119の合成>tert-ブチル4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェニルピペラジン-1-カルボキシラート乾燥したDCM2mL中の5-8-オキソ-5-4-ピペラジン-1-イルフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル15mg、0.031mmolの溶液に、TEA6μl、0.062mmolおよびBoc2O10mg、0.046mmolを加えた。混合物を、室温で3時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物を、シリカゲル石油エーテル中の0~20のEtOAc上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、10mgのtert-ブチル4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェニルピペラジン-1-カルボキシラーを得た。<実施例10:化合物120の合成>4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-N-メチルベンゼンスルホンアミドアセトニトリル1mL中の4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ-[3.4]オクタノ-5-イルベンゼンスルホンアミド化合物81、97mg、0.20mmol、メチルトシラート37mg、0.20mmol、およびCs2CO365mg、0.20mmolの混合物を、シールド管内で50°Cで20時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した3x。有機質層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルヘキサン:DCM:アセトン=5:9:1上のカラムクロマトグラフイーによって精製された残留物を与え、白色固形物として30mgの4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]-オクタノ-5-イル-N-メチルベンゼンスルホンアミドを得た。<実施例11:化合物121の合成>4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド表題化合物を、実施例10に記載される手順からの副産物として得た。<実施例12:化合物122の合成>メチル4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェニルブタノアートDMF3mL中の5-イソチオシアナト-3-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボニトリル中間物10、582mg、2.54mmolおよび4-4-1-シアノシクロブチルアミノフェニルブタン酸中間物80、410mg、1.59mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物に、メタノール4mLおよびHCl2M、2mLを加え、結果として生じる混合物を3時間還流させた。室温まで冷却した後に、反応混合物を冷水へ注ぎ、EtOAcで抽出した3x。有機質層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲルヘキサン:EtOAc=4:1上の残留物のカラムクロマトグラフイーによって、白色固形物として256mgのメチル4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェニルブタノアートを得た。<実施例13:化合物123の合成>5-5-4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルトリメチルシリルヨウ化物7.0ml、51.1mmolを、アセトニトリル50mL中の5-5-4-フルオロ-3-メトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル化合物32、3g、5.1mmolの溶液に加え、混合物を24時間還流させた。混合物を、室温まで冷却し、水へ注ぎ、EtOAcで抽出した3x。有機物を、混合し、NaHSO3の飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、EtOAc/ヘキサン=1/5で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、1.1gの5-5-4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。<実施例14:化合物124の合成>5-5-4-3-4-メチルピペラジン-1-イルプロピルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルDCM2mL中の5-5-4-3-ヒドロキシプロピルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル化合物86、66mg、0.14mmolおよび塩化メタンスルフォニル0.033mL、0.42mmolの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶液を、水2xおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、精製のない80mgの相当するメシル酸を得た。ジクロルメタン中のメシル酸45mg、0.084mmol、メチルピペラジン0.02mL、0.17mmolおよびトリエチルアミン0.04mL、0.25mmolを、室温で一晩撹拌し、その後、16時間還流させた。混合物を水とDCMの間で分割し、水層を、DCMでさらに抽出した2x。混合した有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0~80のEtOAc/ヘキサンによる精製によって、ベージュ固形物として20mgの5-5-4-3-4-メチルピペラジン-1-イルプロピルフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。<実施例15:化合物125の合成>5-5-ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル工程1:5-5-4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル無水のDMA3mL中の5-アミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル中間物1、110mg、0.59mmol、ベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン中間物79、125mg、0.59mmol、およびチオホスゲン0.05mL、0.60mmolの混合物を、60°Cで16時間撹拌した。その後、メタノール3mLおよび2MのHCl1.5mlを加え、混合物を90°Cで2時間加熱した。反応混合物を、冷却し、氷/水40mLへ注ぎ、結果として生じる固形物を、ろ過し、褐色粉末として150mgの5-5-4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。LCM[M1]434.0。工程2:5-5-ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル無水のDMF1ml中の5-5-4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル60mg、0.14mmolおよびオルトギ酸トリエチル0.050mL、0.28mmolの混合物を、100°Cで1時間加熱した。混合物を、EtOAcで抽出し3x、水で希釈し、有機物を、混合し、水2x、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮した。30のEtOAc/ヘキサンで溶出する、カラムクロマトグラフイーによる精製によって、浅黄色固形物として23mgの5-5-ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを提供した。<実施例16:化合物126の合成>5-5-3-フルオロ-4-2-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルTHF5mL中の5-5-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル化合物1、100mg、0.23mmol、2-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルエタノール43.5mg、0.34mmol、トリフェニルフォスフィン89mg、0.34mmol、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.07mL、0.34mmolの混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、逆相HPLCアセトニトリル/水:TFAによって再精製された不純な所望の生成物を得た。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液によって処理した。水層をDCMで抽出し3x、有機物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、ベージュ固形物として29mgの5-5-3-フルオロ-4-2-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。LCM[M1]545.5。<実施例17:化合物127の合成>5-5-3-フルオロ-4-2-ピロリジン-1-イルエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルTHF5mL中の5-5-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル化合物1、100mg、0.23mmol、2-ピロリジン-1-イルエタノール35μL、0.30mmol、トリフェニルフォスフィン79mg、0.30mmol、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート60μL、0.30mmolの混合物を、室温で2日間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、0~10のMeOH/DCMで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、逆相HPLCアセトニトリル/水、0.1のTFAによって再精製された不純な所望の生成物を得た。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液によって処理した。水層をDCMで抽出し3x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、白色固形物として30mgの5-5-3-フルオロ-4-2-ピロリジン-1-イルエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。<実施例18:化合物128の合成>5-5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルTHF5mL中の5-5-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル実施例1、100mg、0.23mmol、ベンジルアルコール35μL、0.30mmolトリフェニルフォスフィン79mg、0.30mmol、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート60μL、0.30mmolの混合物を、室温で2日間撹拌し、その後、60°Cまで一晩加熱した。反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、0~50のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、不純な所望の生成物を得た。固形物を、MeOH中に粉砕し、ろ過し、乾燥し、白色固形物として36mgの5-5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。<実施例19:化合物129の合成>5-5-4-1-メチルピペリジン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル無水のTHF2mL中の5-5-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル化合物63、150mg、0.36mmol、1-メチルピペリジン-オール50μL、0.39mmol、およびトリフェニルフォスフィン125mg、0.47mmolの溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.1mL、0.47mmolを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる1-メチルピペリジン-4-オール50μL、0.39mmol、トリフェニルフォスフィン125mg、0.47mmolおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.1mL、0.47mmolを加え、反応物がさらに16時間撹拌するようにした。混合物をEtOAcと水の間で分割し、水層をEtOAcで抽出した2x。混合した有機物を、水とブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0~80のEtOAc/ヘキサン、その後、0~5のMeOH/ジクロロメタンによる精製は、調製HPLC40~75のアセトニトリル/水、0.1のTFAによってさらに精製された不純な生成物を与え、浅黄色固形物として45mgの5-5-4-1-メチルピペリジン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。化合物130~201を、適切なフェノールおよびアルコールフェノールおよびアルコールは、市販で入手可能であったか、中間物のセクションで合成されたか、又は公開された手順から合成されたから実施例16に記載される手順に従って合成した。<実施例20:化合物202の合成>5-5-4-2-4-アセチルピペラジン-1-イルエトキシ-3-フルオロフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルDCM2mL中の5-5-3-フルオロ-4-2-ピペラジン-1-イルエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル化合物174、50mg、0.1mmol、無水酢酸13μL、0.14mmol、およびトリエチルアミン40μL、0.27mmolの混合物を、室温で2日間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、0~10のMeOH/DCMで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として34mgの5-5-4-2-4-アセチルピペラジン-1-イルエトキシ-3-フルオロフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。<実施例21:化合物203の合成>5-5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルアセトン4mL中の5-5-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル化合物1、100mg、0.23mmol、ヨウ化メチル0.14mL、0.23mmol、および炭酸カリウム31mg、0.23mmolの混合物を、室温で4時間撹拌した。余分な炭酸カリウムを取り除き、反応混合物を、シリカゲル上で吸収し、0~30のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として74mgの5-5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。LCM[M1]451.4化合物204および205を、適切なフェノールから実施例21に記載される手順に従って合成した。<実施例22:化合物206の合成>5-8-オキソ-5-4-ピリミジン-2-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル無水のTHF1.2mL中の5-5-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル化合物63、50mg、0.12mmol、2-クロロピリミジン17mg、0.15mmol、および炭酸セシウム60mg、0.18mmolの混合物を、還流で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。水層をEtOAcで抽出し3x、有機物を、混合し、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮した。0~60のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによる精製によって、オフホワイト固形物として30mgの5-8-オキソ-5-4-ピリミジン-2-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを提供した。<実施例23:化合物207の合成>5-8-オキソ-5-4-ピラジン-2-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル無水のDMF1.4mL中の5-5-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル化合物63、100mg、0.24mmol、NaH14mg、0.36mmol、油中の60の分散およびクロロピラジン0.025mL、0.29mmolの混合物を、90°Cで16時間加熱した。さらなるクロロピラジン0.025mL、0.29mmolを加え、加熱を16時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。水層をEtOAcで抽出し3x、有機物を、混合し、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮した。0~50のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによる精製によって、50mgの不純な生成物を得た。調製HPLC30~100のアセトニトリル/水、10分によるさらなる精製は、オフホワイト固形物として10mgの5-8-オキソ-5-4-ピラジン-2-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを提供した。化合物208および209を、適切なフェノールから実施例23に記載される手順に従って合成した。<実施例24:化合物210の合成>3-メチル-5-8-オキソ-5-4-ピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イルピコリノニトリル実施例16に従う、5-5-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-メチルピコリノニトリル化合物77の、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートとの反応によって調製された、300mg、0.55mmolのtert-ブチル4-4-7-6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェノキシピペリジン-1-カルボキシラートを、室温で一晩、2MのHCl/メタノール1ml中で撹拌した。混合物を、濃縮し、10のMeOH/DCMで溶出する、カラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として230mgの3-メチル-5-8-オキソ-5-4-ピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イルピコリノニトリルを提供した。<実施例25:化合物211の合成>5-8-オキソ-5-4-ピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル表題化合物を、出発物質として化合物63を使用して、実施例24に記載されるように合成した。<実施例26:化合物212の合成>5-8-オキソ-5-4-1-プロピオニルピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル塩化プロピオニル17μL、0.2mmolを、THF2mL中の5-8-オキソ-5-4-ピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル50mg、0.1mmolおよびトリエチルアミン28μL、0.2mmolの混合物に加え、結果として生じる乳濁した混合物を、室温で一晩撹拌した。メタノールを、反応物をクエンチするために加え、混合物を、シリカゲル上で吸収し、50~100のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物として21mgの5-8-オキソ-5-4-1-プロピオニルピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを得た。化合物213~219を、適切なピペリジンおよび適切な酸塩化物、クロロギ酸エステル、臭化アルキル、または塩化スルフォニルから実施例26に記載される手順に従って合成した。<実施例27:化合物220の合成>5-5-4-1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル無水のTHF1ml中の5-8-オキソ-5-4-ピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル50mg、0.10mmolの溶液に、2-ブロモプロパン20μL、0.20mmolを加え、その後、炭酸セシウム100mg、0.30mmolを加えた。反応混合物を、70°Cで一晩加熱した。DMF1mlを、溶解度を改善するために加え、反応物を85°Cで3時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水とEtOAcの間で分割した。水層を、EtOAcでさらに抽出し2x、混合した有機物を、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。調製HPLCによる精製は、オフホワイト固形物として5mgの5-5-4-1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルを提供した。<実施例28:化合物221の合成>エチル2-4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェノキシピペリジン-1-イル酢酸塩表題化合物を、出発物質として5-8-オキソ-5-4-ピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリルおよびエチル2-ブロモ酢酸を使用して、実施例27に記載されるように合成した。LCM[M1]588.1。<実施例29:化合物222の合成>4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェノキシピペリジン-1-カルボキサミドDCM3mL中の5-8-オキソ-5-4-ピペリジン-4-イルオキシフェニル-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル70mg、0.14mmolおよびイソシアナトトリメチルシラン23μL、0.17mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を1時間活発に撹拌した。水層をDCMで抽出し3x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲル0~20のMeOH/DCM上のカラムクロマトグラフイーによって、白色固形物として55mgの4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェノキシピペリジン-1-カルボキサミドを得た。<実施例30:化合物223の合成>5-5-4-2-ヒドロキシエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-メチルピコリノニトリルDMF5mL中のジヒドロフラン-2,5-ジオン604mg、6.87mmolを、DMF10mL中の5-5-4-ヒドロキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-メチルピコリノニトリル500mg、1.37mmolおよび炭酸カリウム378mg、2.74mmolの混合物に加え、結果として生じる混合物を、85°Cまで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水とEtOAcの間で分割した。水層を、EtOAcでさらに抽出し2x、混合した有機物を、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル50~100のEtOAc/ヘキサン上のカラムクロマトグラフイーによって、白色固形物として396mgの5-5-4-2-ヒドロキシエトキシフェニル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-7-イル-3-メチルピコリノニトリルを得た。<実施例31:化合物224の合成>4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ安息香酸MeOH10mL中のエチル4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンゾアート化合物3、1g、2.03mmolおよびNaOH3M、10mLの混合物を、室温で18時間撹拌した。水溶性のHCl2Mを、pH=2まで反応混合物に加え、水層をDCMで抽出し5x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、薄黄色固形物として900mgの4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ安息香酸を得た。化合物225~228を、相当するエステルから実施例31に記載される手順に従って合成した。<実施例32:化合物229の合成>5-7-6-カルバモイル-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ安息香酸表題化合物を、化合物226の合成における副産物として合成した。<実施例33:化合物230の合成>4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェニル-N-メチルブタンアミドDCM2mL中の4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェニルブタン酸化合物227、85mg、0.17mmolの溶液に、トリエチルアミン0.013mL、0.09mmolおよび4-ニトロフェニルクロロギ酸エステル15mg、0.07mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、メチルアミンTHF中に0.3mL、2Mを加えた。30分後、混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した2x。有機質層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルヘキサン:EtOAc=1:1上のカラムクロマトグラフイーによって、白色固形物として35mg40の4-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イルフェニル-N-メチルブタンアミドを得た。<実施例34:化合物231の合成>4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンズアミドDCM中の4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ安息香酸化合物224、500mg、1.08mmolの懸濁液に、DMFcat.、0.1mLを加え、その後、塩化オキサリル0.14mL、1.61mmolを加えた。混合物を、室温で4時間撹拌し、真空内で濃縮し、高真空ポンプ上でさらに乾燥する黄色の残留物を生成した。アンモニアジオキサン中の0.5M、40mL、20mmolを、残留物に直接加え、混合物を室温で一晩撹拌した。MeOHを加え、混合物を、シリカゲル上で吸収し、フラッシュクロマトグラフィー50~100のEtOAc/ヘキサンによって精製し、逆相HPLCアセトニトリル/水:TFAによって再精製された不純な所望の生成物を得た。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理した。水層をDCMで抽出し3x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、白色固形物として100mgの4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンズアミドを得た。化合物232および233は、適切なカルボン酸から実施例34に記載される手順に従って合成した。<実施例35:化合物234の合成>4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-2-ピロリジン-1-イルエチルベンズアミドDCM3mLおよびDMF1ml中の4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ安息香酸化合物224、100mg、0.21mmol、2-ピロリジン-1-イルエタンアミン32mg、0.28mmol、HATU106mg、0.28mmol、およびDIEA0.1mL、0.63mmolの混合物を、室温で18時間撹拌した。ブラインとEtOAcを加え、水層をEtOAcで抽出し4x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、0~10のMeOH/DCMで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、逆相HPLCアセトニトリル/水:TFAによって再精製された不純な所望の生成物を得た。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理した。水層をDCMで抽出し3x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、オフホワイト固形物として88mgの4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-2-ピロリジン-1-イルエチルベンズアミドを得た。LCMS[M1]561.1。<実施例36:化合物235の合成>N-ベンジル-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンズアミドDMF3mL中の4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ安息香酸化合物224、68mg、0.14mmol、ベンジルアミン22mg、0.21mmol、HATU70mg、0.18mmol、およびDIEA40μL、0.21mmolの混合物を、室温で3時間撹拌した。未精製の反応混合物を、逆相HPLCアセトニトリル/水:TFAによって精製し、白色固形物として51mgのN-ベンジル-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンズアミドを得た。<実施例37:化合物236の合成>4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-2-ピリジン-2-イルエチルベンズアミドDMF3mL中の4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ安息香酸化合物224、70mg、0.15mmol、2-ピリジン-2-イルエタンアミン24mg、0.20mmol、HATU74mg、0.20mmol、およびDIEA80μL、0.45mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。未精製の反応混合物を、逆相HPLCアセトニトリル/水、0.1のTFAによって精製した。所望の化合物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルを真空内で取り除き、残りの水層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理した。水層をDCMで抽出し3x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、白色固形物として51mgの4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-2-ピリジン-2-イルエチルベンズアミドを得た。<実施例38:化合物237の合成>4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-3-ピロリジン-1-イルプロピルベンズアミドDMF25mL中の4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ安息香酸化合物224、550mg、1.18mmol、3-ピロリジン-1-イルプロパノ-1-アミン303mg、2.37mmol、HATU673mg、1.77mmol、およびDIEA0.6mL、3.54mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。ブラインとEtOAcを加え、水層をEtOAcで抽出し4x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、0~20のMeOH/DCMで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、淡オレンジ色の固形物として4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-3-ピロリジン-1-イルプロピルベンズアミドを得た。トリフルオロ酢酸塩を、以下の手順に従って調製した:DMF3mL中の4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ安息香酸化合物224、70mg、0.15mmol、3-ピロリジン-1-イルプロパノ-1-アミン25mg、0.20mmol、HATU74mg、0.20mmol、およびDIEA80μL、0.45mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。未精製の反応混合物を、逆相HPLCアセトニトリル/水、0.1のTFAによって精製し、浅黄色固形物として60mgの4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-3-ピロリジン-1-イルプロピルベンズアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩を得た。化合物238~311を、適切な酸およびアミンアミンは、市販で入手可能であったか、又は文献の手順から合成されたかのいずれかから実施例35に記載される手順に従って合成した。<実施例39:化合物312の合成>4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドMeOH8mL中の5-アミノ-3-トリフルオロメチルピコリノニトリル中間物1を使用する実施例1に関して記載されるように合成した、および出発物質として4-1-シアノシクロブチルアミノ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド中間物21の4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド90mg、0.19mmolおよびH2O230、0.72mLの混合物を、室温で5日間撹拌した。反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、有機質層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得た残留物を、逆相HPLCアセトニトリル/水:TFAによって精製し、白色固形物として10mgの4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミドを得た。<実施例40:化合物313の合成>4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-N-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルプロピル-2-フルオロベンズアミド工程1:3-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンズアミドプロピルメタンスルホン酸THF5mL中の4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロ-N-3-ヒドロキシプロピルベンズアミド化合物306、80mg、0.15mmolおよびトリエチルアミン22μL、0.16mmolの混合物を、0°Cまで冷却した。塩化メタンスルフォニル23μL、0.3mmolを滴下で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインとEtOAcを加え、水層をEtOAcで抽出し2x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、そのまま使用された未精製の3-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンズアミドプロピルメタンスルホン酸を得た。工程2:4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-N-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルプロピル-2-フルオロベンズアミドTHF2mL中の3-4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-2-フルオロベンズアミドプロピルの混合物メタンスルホン酸45mg、0.075mmol、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩54mg、0.37mmol、およびトリエチルアミン0.14mL、1.05mmolを、70°Cまで一晩加熱した。ブラインとEtOAcを、冷却した反応混合物に加え、水層を、EtOAcで抽出し2x、有機物を、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、逆相HPLCアセトニトリル/水:TFAによって精製し、4.2mgの4-7-6-シアノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタノ-5-イル-N-3-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルプロピル-2-フルオロベンズアミドを得た。アッセイ<実施例41-ARInCellウェスタンアッセイ>LNCaP細胞8,000/ウェルを、ポリ-d-リジンでコーティングされたプレートへ、10のCharcoalDextranStrippedSerumを含むRPMI培地中に蒔いた。24時間後、細胞を30μMから0.0003μMまでの化合物で処理した。化合物を加えた20時間後、20’に関してfor20’細胞を固定したPBS中の30のホルムアルデヒド。細胞を、PBS0.1トリトン各々、50μl/ウェル、3回、5’に関してfor50’およびLiCorブロッキング緩衝液50μl/ウェル、90’により遮断された。その後、ウェルを、LiCorブロッキング緩衝液/0.1のTween-20中で1:1000に希釈した、ウサギのIgGアンドロゲン受容体抗体AR-N20,SantaCruzantibodyと共に4°Cで一晩インキュベートした。ウェルを0.1のTween-20/PBS各々50μl/ウェル,5’で洗浄し、その後、暗所で90’の0.2のTween-20/0.01SDS/LiCorブロッキング緩衝液中で希釈した、ヤギ抗ウサギIRDye商標800CW1:1000およびDRAQ5DNA色素5mMのストックに関して1:10,0000と共にでインキュベートした。細胞を0.1のTween-20/PBS中で洗浄した各々50μl/ウェル、5’。洗浄緩衝液を取り除き、LiCorOdysseyを用いてプレートを読んだ。<実施例42-AR蛍光偏光アッセイアッセイInvitrogen>試験する化合物を、ARグリーンアッセイ緩衝液ARGreenAssayBuffer最終DMSO:0.6中で2X最終の所望の濃度まで希釈した。FluormoneALグリーンおよびラットARリガンド結合ドメインを、2mMのDTTを含むARグリーンアッセイ緩衝液中で、2X最終の所望の濃度Fluormone:2nM,ARLBD:50nMまで希釈した。ARLBD/Fluormone溶液を、384ウェルの黒プレート10μl/ウェルのウェルすべてに加えた。化合物を、ARLBD/Fluormone溶液10μl/ウェルに加えた。プレートを暗所で4時間インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光を、485nmの励起波長および530nmの発光波長を用いて測定した。<実施例43-前立腺癌細胞の生存率アッセイ>LNCaP、LNCaPAR、PC3、およびVCaP細胞を、10のFBSおよび20mMのHEPESを含むRPMI中で、1mL当たり30,000の細胞の濃度に調節した。16マイクロリットルの細胞懸濁液を、384ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞を付着させた。翌日、各々の化合物の7点、連続セミログ希釈asevenpoint,serialsemilogdilutionを、30から0.003μMの範囲の最終濃度で、16μL中の細胞に加えた。5日化合物に曝した後に、16μLのCellTiter-GLoPromega,MadisonWIを細胞に加え、各ウェルの相対的な発光単位RLUを測定した。細胞を含まない32μLの血清を加えたCellTiter-Gloを、バックグラウンド値を得るために使用した。各サンプルのパーセント生存率を以下のように測定した:RLUサンプル-RLUバックグラウンド/RLU未処理細胞-RLUバックグラウンドx100=生存率<実施例44-LNCaP-ARルシフェラーゼ転写受容体アッセイ>LNCaP-AR-Lucを、10のFCSを補ったRPMI1640中に保持したCancerRes2006;66:21.November1,2006。10のcharcoalstrippedserumを補ったRPMI1640中で、100μLの細胞を、25,000細胞/mLの密度で、96-ウェル細胞培養プレートへ播種することによって転写アッセイを行い、一晩付着させた。ARアゴニストアッセイのために、化合物を連続的に希釈し、50μLの化合物とcharcoalstrippedserumを補ったRPMI1640を細胞に加えた。ARアンタゴニストアッセイのために、化合物を連続的に希釈し、50μLの化合物とcharcoalstrippedserumを補ったRPMIおよびR1881を細胞に加えた。アンタゴニストアッセイで使用された最終のR1881濃度は0.1nMであった。40時間のインキュベーションの後、培地を取り除き、細胞を40μLの溶解緩衝液25mMのリン酸トリス、2mMのCDTA、10のグリセロール、0.5のトリトンX-100、2mMのDTT中に溶解した。50μLのルシフェラーゼ緩衝液20mMのトリシン、0.1mMのEDTA、1.07mMのMgCo34MgOH25H2O、2.67mMのMgSO4、33.3mMのDTT、270μMの補酵素A、470μMのルシフェリン、530μMのATPを加えた直後にホタルルシフェラーゼ活性を測定した。<実施例45-AR-VP16DNA結合アッセイ>HepG2細胞を10のFCSを補ったRPMI1640中に保持した。10のcharcoalstrippedserumを補ったRPMI1640中で、100μLの細胞を、250,000細胞/mLの密度で、96-ウェル細胞培養プレートへ播種することによってAR-VP16DNA結合アッセイを行い、一晩付着させた。細胞をLipofectinLifeTechnologiesを用いて、製造業者のプロトコルに従って一時的にトランスフェクトした。33.3ngのAR-VP16pCDNA3発現ベクター、66.7ngの4XARE-Luciferase受容体ベクター、16.7ngのCMVpRL正常化ベクターおよび43.3ngのpCMXフィラーDNAを用いて三重トランスフェクションTriplicatetransfectionsを行った。トランスフェクトされた細胞を一晩インキュベートし、その後、リガンドで処理した。アゴニストアッセイのために、化合物を連続的に希釈し、50μLの化合物とcharcoalstrippedserumを補ったRPMI1640を細胞に加えた。アンタゴニストアッセイのために、化合物を連続的に希釈し、50μLの化合物とcharcoalstrippedserumとメチルトリエノロンR1881を補ったRPMIを細胞に加えた。アンタゴニストアッセイで使用された最終のR1881濃度は0.1nMであった。48時間のインキュベーションの後、培地を取り除き、細胞を40μLの溶解緩衝液25mMのリン酸トリス、2mMのCDTA、10のグリセロール、0.5のトリトンX-100、2mMのDTT中に溶解した。40μLのルシフェラーゼ緩衝液20mMのトリシン、0.1mMのEDTA、1.07mMのMgCo34MgOH25H2O、2.67mMのMgSO4、33.3mMのDTT、270μMの補酵素A、470μMのルシフェリン、530μMのATPを加えた直後にホタルルシフェラーゼ活性を測定した。40μLのセレンテラジン緩衝液1.1MのNaCl、2.2mMのNa2EDTA、0.22MのKxPO4pH5.1、0.44mg/mLのBSA、1.3mMのNaN3、1.43μMのセレンテラジcoelenterazine、5.0に調節された最終的なpHを加えた後、ウミシイタケルシフェラーゼを測定した。本明細書に開示された代表的な化合物用の例示の生物学的なデータは以下の表に提示される:<実施例46-GABAにゲート制御されたClチャンネル拮抗物質放射リガンド結合アッセイ>大脳皮質の膜ホモジネート120μgのタンパク質を、50mMのNa2HPO4/KH2PO4pH7.4および500mMのNaClを含む緩衝液中で、試験化合物がないまたはある状態で、3nM[35S]-TBPSと共に22°Cで120分間インキュベートする。非特異的な結合を、20μMのピクロトキシニンがある状態で測定する。インキュベーションの次に、サンプルを、0.3のPEIで前もって浸されたグラスファイバーフィルターGF/B,Packardを介して真空下で急速にろ過し、96サンプルのセルハーベスターUnifilter,Packardを用いて、氷冷の50mMのTris-HClで数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、その後、シンチレーションカクテルMicroscint0,Packardを用いて、シンチレーション計数器Topcount,Packardにおける中の放射活性について計測する。結果を、対照放射リガンド特異的結合のパーセント阻害として現す。標準対照化合物はピクロトキシニンであり、それを、各々の実験においていくつかの濃度で、そのIC50が計算される競合曲線を得るために、検査する。このアッセイでは、本明細書に開示される以下の代表的な化合物は、GABAにゲート制御されたClチャンネル結合アッセイにおいて、10μMで65未満の阻害を示した:化合物5、化合物13、化合物124、化合物168、化合物171、化合物208、化合物218、化合物37、化合物268、化合物291。インビボアッセイ<実施例47:去勢抵抗性前立腺癌異種移植研究>6~7週齢のオスのSCIDの無毛の非近交系マウスSHO,CharlesRiversLaboratoriesを、イソフルラン麻酔の下、両側の精巣摘除をした。LNCaP/AR細胞は、5CO2、37°Cで、RPMI中で育てた。細胞を遠心分離し、1X107細胞/mlで50の無血清RPMIおよび50のマトリゲル中に再懸濁した。LNCaP/AR細胞を、去勢3-5日後に右歯面に皮下注射した100μl/動物。毎週、腫瘍容積長さx幅2/2をモニタリングした。腫瘍が、平均容積~200mm3に達した時、動物を処置群へ無作為化した。処置期間の間、隔週で、腫瘍容積をモニタリングした。研究の終了時に、腫瘍を回収し、さらなる分析のために貯蔵した。医薬組成物<実施例48:非経口組成物>注入皮下、静脈内などによって投与するのに適している非経口の医薬組成物を調製するために、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の水溶性塩100mgを滅菌水に溶解し、その後、0.9の無菌食塩水10mLと混合した。混合物を、注入による投与に適した投与単位剤形に組み込む。別の実施形態において、以下の成分を混合させることによって、注射可能な製剤を形成する。式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXa又はXの化合物1.2g、酢酸ナトリウム緩衝液0.4M2.0mL、HCl1NまたはNaOH1M適切なpHまで適量q.s.、水蒸留された、無菌20mLまで適量。水を除く上記成分をすべて組み合わせて攪拌し、必要とあれば、少し加熱する。その後、十分な量の水を加える。<実施例49:経口溶液>経口の送達のために医薬組成物を調製するために、水溶性の20のプロピレングリコール溶液を調製する。これに、充分な量の式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物を加え、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物の20mg/mL溶液を得る。<実施例50:経口カプセル剤>経口送達のための医薬組成物を調製するために、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物100mgを、Xは750mgのデンプンと混合する。混合物を硬ゼラチンカプセルなどの経口投与単位に組み込み、それは経口投与に適している。別の実施形態式において、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物100mgを、サイズ4カプセル又はサイズ1カプセルハイプロメロースまたは硬ゼラチンへ入れ、カプセルを閉じる。<実施例51:経口錠剤>錠剤は、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物48重量、結晶セルロース45重量、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース5重量、およびステアリン酸マグネシウム2重量を混合することによって調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は250mgに保つ。<実施例52:局所用ゲル組成物>製薬の局所用ゲル状組成物を調製するために、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX、IXaまたはXの化合物100mgを、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステートおよび100mLの精製アルコールUSPと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を、局所投与に適した容器チューブなどに入れる。本明細書に記載される実施例及び実施形態は、説明目的のためのみものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本出願の精神及び範囲、並びに添付された請求項の範囲内に含まれるべきである。"