"ボセンタンの酸付加塩。前記酸のpKaが3超である、請求項1に記載のボセンタン酸付加塩。前記塩が固体形状である、請求項1に記載のボセンタン酸付加塩。前記塩が結晶形状である、請求項3に記載のボセンタン酸付加塩。前記酸付加塩が、クエン酸ボセンタン及び酒石酸ボセンタンから選択されている、請求項1に記載のボセンタン酸付加塩。前記塩が、結晶クエン酸ボセンタン及び結晶酒石酸ボセンタンから選択されている、請求項5に記載のボセンタン酸付加塩。ボセンタンの酸付加塩を作製する方法であって、aボセンタン塩基と、pKaが3超の酸を有機溶媒中で化合させて、溶液を形成させることと、bボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることと、c前記沈殿させたボセンタン酸付加塩を単離することを含む方法。前記酸を、クエン酸及び酒石酸の群からから選択する、請求項7に記載の方法。前記有機溶媒を、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、アルコール、エステル、脂肪族ニトリル、エーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択する、請求項7に記載の方法。前記有機溶媒を、アセトン、メチルtertブチルケトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択する、請求項9に記載の方法。ボセンタンを精製する方法であって、a請求項7~10に記載のいずれかの方法に従って、ボセンタンの酸付加塩を調製することと、bボセンタンの前記酸付加塩を有機溶媒から単離することと、c所望に応じて、有機溶媒を用いて再結晶させることと、dボセンタン酸付加塩をボセンタン塩基に変換することと、eボセンタン塩基を単離することを含む方法。ボセンタン塩基が本質的には非晶質である、請求項11に記載の方法。前記有機溶媒を、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、アルコール、エステル、脂肪族ニトライト、エーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択する、請求項12に記載の方法。前記有機溶媒を、アセトン、メチルtertブチルケトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択する、請求項13に記載の方法。前記変換工程が、前記ボセンタン酸付加塩を有機又は無機塩基と有機溶媒中で接触させることを含む、請求項11に記載の方法。前記変換工程の前に、ボセンタンの前記単離済み酸付加塩を再結晶させることをさらに含む、請求項11に記載の方法。請求項12に記載の固体ボセンタン酸付加塩を有機溶媒に溶解させることと、前記塩を沈殿させて、精製固体ボセンタン酸付加塩を得ることを含むプロセス。ボセンタンクエン酸塩。ボセンタン酒石酸塩。したがって、本発明は、ボセンタンの酸付加塩と、ボセンタンの酸付加塩を作製する方法であって、aボセンタン塩基と、pKaが3超の酸を有機溶媒中で化合させて溶液を形成させることと、bボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることと、c沈殿させたボセンタン酸付加塩を単離することを含む方法と、ボセンタンを精製する方法であって、a上述のいずれかの方法に従って、ボセンタンの酸付加塩を調製することと、bボセンタンの前記酸付加塩を有機溶媒から単離することと、c所望に応じて、有機溶媒を用いて再結晶させることと、dボセンタン酸付加塩をボセンタン塩基に変換することと、eボセンタン塩基を単離することを含む方法と、上記の固体ボセンタン酸付加塩を有機溶媒に溶解させることと、前記塩を沈殿させて、精製固体ボセンタン酸付加塩を得ることを含むプロセスと、ボセンタンクエン酸塩と、ボセンタン酒石酸塩に関する。本発明はボセンタンの酸付加塩に関する。本発明の一実施形態では、前記酸のpKaは3超である。本発明の別の実施形態では、前記塩は固体形状である。本発明のさらに別の実施形態では、前記塩は結晶形状である。本発明のさらに別の実施形態では、前記酸付加塩は、クエン酸ボセンタン及び酒石酸ボセンタンから選択する。さらに別の実施形態では、前記塩は、結晶クエン酸ボセンタン及び結晶酒石酸ボセンタンから選択する。本発明はさらに、ボセンタンの酸付加塩を作製する方法であって、aボセンタン塩基とpKaが3超の酸を有機溶媒中で化合させて、溶液を形成させることと、bボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることと、c沈殿させたボセンタン酸付加塩を単離することを含む方法に関する。一実施形態では、前記酸は、クエン酸及び酒石酸の群から選択する。別の実施形態では、前記有機溶媒は、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、アルコール、エステル、脂肪族ニトリル、エーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択する。さらに別の実施形態では、前記有機溶媒は、アセトン、メチルtertブチルケトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択する。本発明はさらに、ボセンタンを精製する方法であって、a上述のいずれかの方法に従って、ボセンタンの酸付加塩を調製することと、bボセンタンの前記酸付加塩を有機溶媒から単離することと、c所望に応じて、有機溶媒を用いることによって再結晶させることと、dボセンタン酸付加塩をボセンタン塩基に変換することと、eボセンタン塩基を単離することを含む方法に関する。一実施形態では、ボセンタン塩基は本質的には非晶質である。別の実施形態では、前記有機溶媒は、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、アルコール、エステル、脂肪族ニトライト、エーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択する。さらに別の実施形態では、前記有機溶媒は、アセトン、メチルtertブチルケトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択する。さらに別の実施形態では、前記変換工程は、前記ボセンタン酸付加塩を有機溶媒中で有機又は無機塩基と接触させることを含む。さらに別の実施形態では、前記方法はさらに、前記変換工程の前に、ボセンタンの前記単離済み酸付加塩を再結晶させることを含む。本発明はさらに、上記のような固体ボセンタン酸付加塩を有機溶媒に溶解させることと、前記塩を沈殿させて、精製固体ボセンタン酸付加塩を得ることを含むプロセスに関する。本発明はさらに、ボセンタンクエン酸塩に関する。本発明はさらに、ボセンタン酒石酸塩に関する。本発明は、ボセンタン塩基の精製に有用であるボセンタンの安定した酸付加塩の発見に関する。したがって、本発明の第1の態様は、ボセンタンの酸付加塩であって、前記塩が固体状態であり、前記酸のpKa値が3超であるボセンタンの酸付加塩に関する。この酸は、有機酸、好ましくは酒石酸及びクエン酸から選択できる。得られる固体形状は本質的には結晶である。特には、このボセンタン酸付加塩は、クエン酸ボセンタン及び酒石酸ボセンタンから、好ましくは結晶クエン酸ボセンタン及び結晶酒石酸ボセンタンから選択する。本発明のさらに別の態様は、ボセンタンの酸付加塩を作製する方法であって、ボセンタン塩基と、pKaが3超の酸を有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒中で化合させて、溶液を形成させることと、ボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることと、所望に応じて、沈殿させたボセンタン酸付加塩を精製することを含む方法に関する。本発明のさらなる態様は、ボセンタンを精製する方法であって、粗ボセンタンと、pKaが3超の酸を第1の溶媒中で化合させて、ボセンタンの酸付加塩を得ることと、ボセンタンの前記酸付加塩を前記第1の溶媒から単離することと、所望に応じて、この酸付加塩を第2の溶媒中で精製することと、前記純粋なボセンタン酸付加塩を第3の溶媒中でボセンタン塩基に変換することと、前記ボセンタン塩基を前記第3の溶媒から単離することを含む方法に関する。本発明の別の態様は、ボセンタン塩を精製するプロセスであって、固体ボセンタン酸付加塩を有機溶媒に溶解させることと、前記塩を沈殿させて、精製固体ボセンタン酸付加塩を得ることを含むプロセスに関する。本発明の別の態様は、式-2の5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニルジオール化合物と、式-3の4,6-ジクロロ5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニル化合物と、式-4の4-tert-ブチル-N-[6-クロロ5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド化合物と、式-5の4-tert-ブチル-N-[6-2-ヒドロキシエトキシ-5-2-メトキシフェノキシ-2-ピリミジン-2-イルピリミジン-4-イル]ベンゼン-1-スルホンアミドクエン酸塩化合物と、式-6の4-tert-ブチル-N-[6-2-ヒドロキシエトキシ-5-2-メトキシフェノキシ-2-ピリミジン-2-イルピリミジン-4-イル]ベンゼン-1-スルホンアミドクエン酸塩化合物という結晶形状のボセンタン中間体を固体状態で、収率よく、高純度で、操作しやすい形で提供することである。この中間体はさらに、XRD、DSC、及びFTIRのような充分に確立された技法によって特徴付けられる。別の実施形態では、本発明は、2θ値9.815±0.2度、11.685±0.2度、11.980±0.2度、12.587±0.2度、14.664±0.2度、15.016±0.2度、16.261±0.2度、19.591±0.2度、20.435±0.2度、21.387±0.2度、22.371±0.2度、23.412±0.2度、24.184±0.2度、24.904±0.2度、25.312±0.2度、25.944±0.2度、26.591±0.2度、27327±0.2度、28.047±0.2度、28.708±0.2度、29.139±0.2度、29.605±0.2度、30.384±0.2度、30.896±0.2度、31.220±0.2度、32.339±0.2度、32.717±0.2度、33.381±0.2度、34.113±0.2度、34.511±0.2度、34.958±0.2度、35.399±0.2度、35.92±0.2度、37.188±0.2度、37.768±0.2度、38.340±0.2度、39.323±0.2度、39.838±0.2度、40.197±0.2度、42.013±0.2度、43.466±0.2度、44.384±0.2度、45.412±0.2度、46.138±0.2度、47.837±0.2度、48.344±0.2度、49.542±0.2度、50.932±0.2度、51.866±0.2度、52.967±0.2度、54.077±0.2度、54.830±0.2度、58.510±0.2度、59.565±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有する式-2の結晶形状を提供する。別の実施形態では、本発明は、3254cm1、3151cm1、2842cm1、1796cm1、1663cm1、1619cm1、1603cm1、1578cm1、1565cm1、1516cm1、1501cm1、1472cm1、1448cm1、1434cm1、1402cm1、1357cm1、1322cm1、1298cm1、1253cm1、1232cm1、1213cm1、1180cm1、1166cm1、1156cm1、1148cm1、1114cm1、1088cm1、1058cm1、1052cm1、1022cm1、946cm1、835cm1、817cm1、807cm1、763cm1、723cm1、713cm1、687cm1、677cm1、644cm1、635cm1、598cm1、555cm1、506cm1、458cm1にピークがある、式-2の結晶形状のFTIRスペクトルを提供する。別の実施形態では、本発明は、吸熱ピークが170.34°Cである、式-2の結晶形状のDSCサーモグラムを提供する。別の実施形態では、本発明は、2θ値6.394±0.2度、8.610±0.2度、9.877±0.2度、11.068±0.2度、11.969±0.2度、13.907±0.2度、14.752±0.2度、15.547±0.2度、17.255±0.2度、18.485±0.2度、19.824±0.2度、20.473±0.2度、22.213±0.2度、22.718±0.2度、23.577±0.2度、24.106±0.2度、24.823±0.2度、25.893±0.2度、26.307±0.2度、26.578±0.2度、27.295±0.2度、27.532±0.2度、27.790±0.2度、28.211±0.2度、29.315±0.2度、30.064±0.2度、30.792±0.2度、31.490±0.2度、32.028±0.2度、32.415±0.2度、33.594±0.2度、34.273±0.2度、34.851±0.2度、35.208±0.2度、35.681±0.2度、36.444±0.2度、37.417±0.2度、38.545±0.2度、39.016±0.2度、40.266±0.2度、40.638±0.2度、41.551±0.2度、41.918±0.2度、43.093±0.2度、43.458±0.2度、43.811±0.2度、44.393±0.2度、45.265±0.2度、47.350±0.2度、45.995±0.2度、49.012±0.2度、49.426±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有する式-3の結晶形状を提供する。別の実施形態では、本発明は、1722cm1、1587cm1、1578cm1、1566cm1、15.37cm1、1501cm1、1475cm1、1456cm1、1428cm1、1390cm1、1359cm1、1348cm1、1329cm1、1319cm1、1295cm1、1288cm1、1276cm1、1255cm1、1221cm1、1199cm1、1187cm1、1178cm1、1165cm1、1157cm1、1114cm1、1058cm1、1048cm1、1036cm1、1022cm1、873cm1、840cm1、828cm1、815cm1、796cm1、781cm1、773cm1、765cm1、758cm1、752cm1、709cm1、700cm1、670cm1、661cm1、648cm1、632cm1にピークがある、化合物-2の結晶形状のFTIRスペクトルを提供する。別の実施形態では、本発明は、160.18°Cに吸熱ピークがある、式-3の結晶形状のDSCサーモグラムを提供する。別の実施形態では、本発明は、2θ値6.580±0.2度、7.586±0.2度、9.299±0.2度、12.006±0.2度、13.172±0.2度、13.688±0.2度、14.746±0.2度、15.197±0.2度、17.862±0.2度、18.671±0.2度、19.054±0.2度、19.873±0.2度、20.182±0.2度、20.877±0.2度、22.252±0.2度、22.894±0.2度、23.201±0.2度、23.910±0.2度、24.175±0.2度、24.822±0.2度、25.032±0.2度、25.921±0.2度、26.530±0.2度、26.797±0.2度、27.394±0.2度、28.242±0.2度、29.244±0.2度、29.718±0.2度、30.710±0.2度、31.207±0.2度、32.135±0.2度、33.368±0.2度、34.921±0.2度、35.522±0.2度、36.170±0.2度、36.754±0.2度、38.697±0.2度、40.513±0.2度、43.189±0.2度、44.331±0.2度、44.907±0.2度、45.414±0.2度、46.457±0.2度、49.512±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有する粗い式-4の結晶形状を提供する。別の実施形態では、本発明は、2967cm1、1850cm1、1593cm1、1584cm1、1546cm1、1514cm1、1500cm1、1485cm1、1460cm1、1425cm1、1392cm1、1359cm1、1342cm1、1303cm1、1281cm1、1276cm1、1253cm1、1227cm1、1220cm1、1205cm1、1190cm1、1168cm1、1133cm1、1112cm1、1094cm1、1084cm1、1060cm1、1010cm1、1004cm1、949cm1、901cm1、882cm1、868cm1、849cm1、815cm1、782cm1、771cm1、724cm1、699cm1、678cm1、630cm1、605cm1、587cm1、576cm1、566cm1、552cm1、545cm1、533cm1、517cm1にピークがある、化合物-2の結晶形状のFTIRスペクトルを提供する。別の実施形態では、本発明は、231.17°Cに吸熱ピークがある、粗い式-4の結晶形状のDSCサーモグラムを提供する。別の実施形態では、本発明は、2θ値3.357±0.2度、6.726±0.2度、8.330±0.2度、8.735±0.2度、9.219±0.2度、10.313±0.2度、13.560±0.2度、15.248±0.2度、15.504±0.2度、15.990±0.2度、16.434±0.2度、16.769±0.2度、17.550±0.2度、17.788±0.2度、18.337±0.2度、18.647±0.2度、19.407±0.2度、20.231±0.2度、20.716±0.2度、21.373±0.2度、21.746±0.2度、22.577±0.2度、22.969±0.2度、23.771±0.2度、24.253±0.2度、24.561±0.2度、25.120±0.2度、25.731±0.2度、26.249±0.2度、26.574±0.2度、27.138±0.2度、27.891±0.2度、28.933±0.2度、31.748±0.2度、32.366±0.2度、33.626±0.2度、36.043±0.2度、37.369±0.2度、37.756±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有する精製した式-5の結晶形状を提供する。別の実施形態では、本発明は、2960cm1、2152cm1、1714cm1、1665cm1、1620cm1、1606cm1、1578cm1、1520cm1、1501cm1、1477cm1、1405cm1、1370cm1、1342cm1、1299cm1、1256cm1、1187cm1、1172cm1、1154cm1、1142cm1、912.78cm1、827cm1、802cm1、751cm1、740cm1、716cm1、706cm1、659cm1、625cm1、608cm1、570cm1にピークがある、精製した式-5の結晶形状のFTIRスペクトルを提供する。別の実施形態では、本発明は、150.97°Cに吸熱ピークがある、精製した式-6の結晶形状のDSCサーモグラムを提供する。別の実施形態では、本発明は、2θ値3.357±0.2度、6.726±0.2度、8.330±0.2度、8.735±0.2度、9.219±0.2度、10.313±0.2度、13.560±0.2度、15.248±0.2度、15.504±0.2度、15.990±0.2度、16.434±0.2度、16.769±0.2度、17.550±0.2度、17.788±0.2度、18.337±0.2度、18.647±0.2度、19.407±0.2度、20.231±0.2度、20.716±0.2度、21.373±0.2度、21.746±0.2度、22.577±0.2度、22.969±0.2度、23.771±0.2度、24.253±0.2度、24.561±0.2度、25.120±0.2度、25.731±0.2度、26.249±0.2度、26.574±0.2度、27.138±0.2度、27.891±0.2度、28.933±0.2度、31.748±0.2度、32.366±0.2度、33.626±0.2度、36.043±0.2度、37.369±0.2度、37.756±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有する精製した式-6の結晶形状を提供する。別の実施形態では、本発明は、2960cm1、2152cm1、1714cm1、1665cm1、1620cm1、1606cm1、1578cm1、1520cm1、1501cm1、1477cm1、1405cm1、1370cm1、1342cm1、1299cm1、1256cm1、1187cm1、1172cm1、1154cm1、1142cm1、912.78cm1、827cm1、802cm1、751cm1、740cm1、716cm1、706cm1、659cm1、625cm1、608cm1、570cm1にピークがある、精製した式-6の結晶形状のFTIRスペクトルを提供する。別の実施形態では、本発明は、150.97°Cに吸熱ピークがある、精製した式-6の結晶形状のDSCサーモグラムを提供する。本発明は、ボセンタンの安定した酸付加塩の発見に関する。これらの酸付加塩は、ボセンタン塩基の精製に有用である。本発明のボセンタン酸付加塩は、pKaが3超のかなり弱い酸から作製する。pKaは原料酸のpKaを指すので、本明細書で使用する場合、付加塩に関する場合でも、pKaについて言及する際には、原料酸のpKaを指す。好適な酸としては例えば、酒石酸及びクエン酸が挙げられる。本発明のボセンタン酸付加塩は、固体状態で単離可能であり、このことは有益であり得る。得られる固体状態は結晶である。概して、本発明の酸付加ボセンタン塩は、安定した固体状態の形状で得ることができ、これにより、精製、大量貯蔵に有用となる。本発明のボセンタン酸付加塩は典型的には一価塩、すなわち、酸:塩基比が約1:1である塩である。滴定又はイオンクロマトグラフィーのような分析方法では、例えば、微量な未結合の酸及び/又は塩基と、その分析方法と関連する固有の分散性により、単離固体形状の塩において、0.8:1~1:1.2の酸:塩基比が示されることもある。酸:塩基比のこのような変動は、約1:1という酸:塩基比に包含される。本発明による例示的ボセンタン酸付加塩としては、クエン酸ボセンタンと酒石酸ボセンタンが挙げられる。好ましい実施形態では、本発明のボセンタン酸付加塩はクエン酸ボセンタンと酒石酸ボセンタンである。これらの塩はそれぞれ、結晶固体状態で単離可能であり、そのボセンタン部分と酸部分のモル比は約1:1である。本発明のボセンタン酸付加塩は、ボセンタン塩基と、pKaが3超の酸を有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒中で化合させて、溶液を形成させてから、ボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることによって作製できる。所望に応じて、沈殿させたボセンタン酸付加塩を単離することができる。酸:塩基比が約1:1であるボセンタン酸付加塩を形成させるには、典型的には、ボセンタン塩基に対してモル当量又はわずかに過剰の原料酸を用いる。ボセンタン酸付加塩を形成させるのに用いるボセンタン塩基すなわち、原料ボセンタン塩基は、いずれかの純度においても非晶質体である。原料ボセンタン塩基は、ボセンタンの化学合成後に得られる反応混合物に存在する粗ボセンタンであることもできる。用いる有機溶媒は典型的には極性有機溶媒であり、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の両方を含む。概して、溶媒の誘電率から、溶媒の極性の目安が得られ、誘電率が15未満の溶媒は典型的には非極性とみなされる。好適な極性溶媒の例としては、炭素数3~10の脂肪族ケトン例えばアセトン、メチルtertブチルケトンなど、炭素数1~6の塩素化炭化水素例えばジクロロメタン、炭素数1~6の脂肪族アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、炭素数3~10の脂肪族エステル例えば酢酸エチル、炭素数2~5の脂肪族ニトリル例えばアセトニトリル、及び環状エーテルを含むエーテル例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、並びにこれらの混合物が挙げられる。ボセンタン塩基と酸を溶媒中で化合させて、溶液を形成させなければならない場合の明確な順序はない。概して、条件は、すべてのボセンタン及びすべての酸を溶媒に溶解させるようなものであるが、厳密に言うと、そのような必要はなく、すなわち、いくらかの量の固体又は非混和性ボセンタンが溶液中に存在してもよい。ボセンタン塩基の溶媒中への溶解は有益にも、昇温下で行い、この温度には溶媒の還流温度が含まれる。ボセンタン含有溶媒の酸との接触又は化合は有益にも、溶媒の還流温度を含む周囲温度以上で行う。別の実施形態では、酸を、例えば、塩基と実質的に同時に、又は塩基の前などに加えることができる。ボセンタン酸付加塩の沈殿は、各種の方法で行うことができる。例えば、この沈殿は、ボセンタンを有機溶媒中で酸と接触させる際に、自然発生的に行うことができる。ボセンタン酸付加塩の沈殿は、溶液を散布すること、溶液を冷却すること、溶媒の少なくとも一部を蒸発させること、貧溶媒を加えること、及びこれらの技法の1つ以上を組み合わせることによって誘発させることもできる。沈殿させたボセンタン酸付加塩は、従来の技法、例えば濾過又は遠心分離によって、溶液から単離することができ、それを洗浄及び乾燥することができる。しかしながら、単離したボセンタン酸付加塩は、所望に応じて精製することができる。例えば、上で定義した極性有機溶媒のいずれかのような溶媒に、単離した塩を昇温下溶媒の還流温度を含むで溶解させ少なくとも部分的に、例えば懸濁させ、続いて、その塩を溶媒から結晶化又は沈殿させることによって、単離塩を再結晶又は再沈殿させる。この再結晶再沈殿プロセスは、単離ボセンタン酸付加塩の所望の純度が得られるまで繰り返してよい。明確にするために、本明細書では、精製する、精製、精製したという用語、及びこれらの変形表現は、物質の品質又は純度の向上を示す目的で用いており、絶対純度に近い純度を得るという狭義の意味を意図するものではない。したがって、不純物を2.0から1.5に低下させることは、物質の精製を表す。有益にも、本発明の固体状態のボセンタン酸付加塩を用いて、精製ボセンタンを得ることができる。概して、粗ボセンタンは、上記のようにボセンタン酸付加塩に変換してから、そのボセンタン塩をボセンタン塩基に変換することによって精製することができる。例えば、精製プロセスは、i粗ボセンタンと、pKaが3超の酸を第1の溶媒又は溶媒混合物中で、好ましくは極性有機溶媒中で化合させて、ボセンタンの酸付加塩を得ることと、iiこのボセンタンの酸付加塩を第1の溶媒又は溶媒混合物から固体状態で単離することと、iii好ましくは、所要の純度が得られるまで、第2の溶媒又は溶媒混合物を用いて、ボセンタンの酸付加塩を精製することと、ivボセンタン酸付加塩を第3の溶媒、好ましくは極性有機溶媒中で、アルカリ、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩のような塩基の存在下において、ボセンタン塩基に変換することと、iv蒸発によってボセンタン塩基を前記第3の溶媒から単離して、非晶質ボセンタンを得ることを含むことができる。粗ボセンタン中に存在する構造上関連する不純物は概して、塩を形成させる目的で用いる有機溶媒に溶解可能なので、これらの不純物は概して、固体ボセンタン酸付加塩の単離中、第1の溶液中に残存し、それにより、これらの不純物をボセンタン部分から分離させる。同様に、ボセンタン塩基への変換、特に、極性有機溶媒及び水中での塩基の存在下における変換は、水溶性不純物に関して、さらなる精製効果をもたらすことができる。粗ボセンタンは、純度が不充分であるボセンタン塩基又は塩を意味し、ボセンタンの化学合成後に得られる反応混合物と、医薬品グレードに近い純度を有するボセンタンを含む。実用的な見地から、粗ボセンタンは典型的には、非晶質形状のボセンタン塩基である。同様に、粗ボセンタンに対して純度又は品質が向上した生成ボセンタン塩基も非晶質である。上記のプロセス工程は包括的ではなく、追加の工程も含めることができる。例えば、ボセンタン塩基に変換する前に、上記のように再結晶化することなどによって、ボセンタンの酸付加塩自体を精製することができる。第1の溶媒は概して、ボセンタン酸付加塩の作製に関して上記したような極性有機溶媒である。したがって、好適な第1の溶媒の例としては、炭素数3~10の脂肪族ケトン例えばアセトン、メチルtertブチルケトンなど、炭素数1~6の塩素化炭化水素例えばジクロロメタン、炭素数1~6の脂肪族アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、炭素数3~10の脂肪族エステル例えば酢酸エチル、炭素数2~5の脂肪族ニトライト例えばアセトニトリル、及び環状エーテルを含むエーテル例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、並びにこれらの混合物が挙げられる。沈殿前又は沈殿中に形成させることができるボセンタン酸付加塩は、利便的なことに、濾過などの既知の技法によって、第1の溶媒から固体として単離される。ボセンタンの固体状態の酸付加塩の沈殿は、上記のような技法によって行うことができる。単離した固体ボセンタン酸付加塩は、いずれかの好適又は利便的な技法によって、ボセンタン塩基に変換できる。概して、この固体塩を第2の溶媒に溶解させ、好ましくは塩基の使用によって、塩基に変換する。有益には、第2の溶媒は、ボセンタン塩基が溶解可能な極性溶媒である。このような溶媒としては、水非混和性溶媒、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ボセンタンの塩をボセンタン塩基に変換するのに用いる塩基は、有機塩基であっても、無機塩基であってもよく、第2の溶媒中に存在する酸を結合して、第2の溶媒に溶解可能な塩を形成させる塩基であるのが好ましい。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、TEAが挙げられる。塩を含む第2の溶媒に、上記の塩基を加えると、ボセンタンは概して、有機溶媒中に抽出され、濃縮及び乾燥時に、非晶質多形に直接変換される。好ましい実施形態では、上記の精製プロセスにより、不純物が0.5未満のボセンタン塩基が得られる。本発明は、先行技術における既知のプロセスに従って、式-1の化合物を調製するための方法を提供する。下記の実施例によって、本発明をさらに例示するが、実施例は、いかなる形でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。特徴付け本発明のボセンタン中間体式-2、式-3、式-4、式-5、式-6は、粉末X線回折XRD、DSC分析、及びFTIRスペクトル測定によって特徴付けられる。XRD:BrukerAXS社の粉末X線回折装置シンチレーション検出器D-8advanceで、XRD回折図を取得した。走査パラメーター:ScanType-LockedCoupled、ScanMode-Continuous、Range2θ-3.0°~60.0°、Rate-3.6°/minFTIRスペクトル測定FTIRスペクトルは、Perkin-Elmer社のスペクトルメーターspectrum-1の拡散反射技法で記録した。サンプルを臭化カリウムとともに細かく粉砕し、拡散反射アクセサリーで、臭化カリウムのバックグラウンドを用いて、スペクトルを記録した。熱分析PerkinElmer社のDiamondで示差走査熱量測定を行った。分析の前に、るつぼをクリンプし、パンチで打ち抜いた。実験条件は、サンプル重量:2.0~3.0mg、加熱速度:10°C/分であった。下記の実施例及び添付の図面の助けによって、本開示についてさらに詳述する。しかしながら、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。実施例実施例1:5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニルジオール式-2の調製不活性雰囲気下で、メタノール60mLとナトリウムメトキシド3.8g、0.07モルを混合した混合物に、ピリミジン-2-カルボキシアミジンヒドロクロリド3.3g、0.02モルを加えてから、2-2-メトキシフェノキシマロン酸ジエチルエステル5g、0.02モルを周囲温度で加え、3時間攪拌した。この濃縮反応マスに水を加え、1Nの塩酸を用いてpHを2に調節し、1時間、周囲温度で攪拌し、2時間、5~10°Cで攪拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、10時間真空乾燥し、2θ値11.062±0.2度、11.516±0.2度、12.523±0.2度、14.886±0.2度、16.081±0.2度、16.368±0.2度、17.12±0.2度、18.04±0.2度、18.286±0.2度、18.994±0.2度、19.697±0.2度、20.74±0.2度、21.359±0.2度、22.592±0.2度、23.232±0.2度、24.075±0.2度、25.099±0.2度、25.767±0.2度、26.054±0.2度、26.645±0.2度、27.343±0.2度、28.063±0.2度、29.074±0.2度、30.323±0.2度、31.449±0.2度、33.016±0.2度、34.653±0.2度、36.016±0.2度、36.708±0.2度、37.136±0.2度、38.393±0.2度、41.271±0.2度、42.419±0.2度、44.641±0.2度、46.637±0.2度、49.058±0.2度、49.468±0.2度、50.041±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有する化合物-24.0gを黄白色の結晶固体99として得た。実施例2:4,6-ジクロロ5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニル化合物式-3の調製5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニルジオール式-24g0.0128モルをアセトニトリル20mL及びコリジン3.88g、0.032モルの中に入れた。オキシ塩化リンをゆっくり加え19.64g、0.128モル、5~6時間還流させ、その反応マスを水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。n-ヘプタンを用いて、この濃縮反応マスを単離し、得られた固体を真空乾燥し、2θ値8.547±0.2度、9.867±0.2度、11.068±0.2度、11.97±0.2度、13.851±0.2度、14.726±0.2度、15.539±0.2度、17.213±0.2度、18.428±0.2度、20.463±0.2度、22.232±0.2度、22.704±0.2度、23.536±0.2度、23.937±0.2度、24.827±0.2度、26.291±0.2度、26.545±0.2度、27.294±0.2度、27.815±0.2度、28.223±0.2度、29.278±0.2度、30.022±0.2度、30.5±0.2度、31.447±0.2度、31.996±0.2度、32.454±0.2度、33.43±0.2度、33.644±0.2度、34.251±0.2度、34.89±0.2度、35.662±0.2度、36.393±0.2度、37.402±0.2度、38.523±0.2度、39.022±0.2度、40.238±0.2度、40.724±0.2度、41.35±0.2度、41.93±0.2度、43.732±0.2度、44.289±0.2度、45.24±0.2度、47.267±0.2度、47.978±0.2度、49.123±0.2度、49.438±0.2度、50.22±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有する3.4gのわずかに褐色の固体4,6-ジクロロ5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニル化合物式-399を得た。実施例3:式-4の4-tert-ブチル-N-[6-クロロ5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド化合物の調製p-t-ブチルベンゼンスルホンアミド2.2g、0.0104モルをジメチルスルホキシドに入れ、炭酸カリウムを不活性雰囲気下で加え2.75g、0.0198モル、0.5時間攪拌した。3.4gの4,6-ジクロロ5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニル化合物式-33.44g、0.009モルを加え、120°Cまで加熱し、この温度を2時間保持した。この反応マスを1Nの塩酸でクエンチし、2時間攪拌した。生成物が沈殿したら濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、2θ値8.547±0.2度、9.867±0.2度、11.068±0.2度、11.97±0.2度、13.851±0.2度、14.726±0.2度、15.539±0.2度、17.213±0.2度、18.428±0.2度、20.463±0.2度、22.232±0.2度、22.704±0.2度、23.536±0.2度、23.937±0.2度、24.827±0.2度、26.291±0.2度、26.545±0.2度、27.294±0.2度、27.815±0.2度、28.223±0.2度、29.278±0.2度、30.022±0.2度、30.5±0.2度、31.447±0.2度、31.996±0.2度、32.454±0.2度、33.43±0.2度、33.644±0.2度、34.251±0.2度、34.89±0.2度、35.662±0.2度、36.393±0.2度、37.402±0.2度、38.523±0.2度、39.022±0.2度、40.238±0.2度、40.724±0.2度、41.35±0.2度、41.93±0.2度、43.732±0.2度、44.289±0.2度、45.24±0.2度、47.267±0.2度、47.978±0.2度、49.123±0.2度、49.438±0.2度、50.22±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有する4.3g96の黄白色結晶固体である式-3の4,6-ジクロロ5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニル化合物を得た。所望に応じて、還流条件下でアセトニトリルを用いてこの化合物を精製し、上記のXRDパターンを有する式-4の純粋な黄白色から灰白色の結晶生成物を得た。実施例4:ボセンタンの調製モノナトリウムエチレングリコレートをエチレングリコール26.72g、0.430モルに溶解させ、4-tert-ブチル-N-[6-クロロ5-2-メトキシフェノキシ[2,2]-ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド3.7g0.007モルを加え、110~115°Cまで5時間加熱した。この反応マスを141mlの水でクエンチしてから、1Nの塩酸を用いてpH2まで酸性化し、この生成物をジクロロメタンに抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3.5gの粗非晶質ボセンタンを得た。実施例5:クエン酸ボセンタンの調製ボセンタン1.0g、0.0018モルとクエン酸0.35g、0.0018モルをアセトニトリル4mLの混合物に入れ、周囲温度で8時間攪拌し、8mlのジイソプロピルエーテルを加えた。この反応混合物を30分攪拌し、固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル2.0mLで洗浄して、99.0の純粋な物質を得、酢酸エチル、アセトニトリル、及びジイソプロピルエーテルの混合物を用いてさらに精製した。クエン酸ボセンタンは、2θ値3.357±0.2度、6.726±0.2度、8.330±0.2度、8.735±0.2度、9.219±0.2度、10.313±0.2度、13.560±0.2度、15.248±0.2度、15.504±0.2度、15.990±0.2度、16.434±0.2度、16.769±0.2度、17.550±0.2度、17.788±0.2度、18.337±0.2度、18.647±0.2度、19.407±0.2度、20.231±0.2度、20.716±0.2度、21.373±0.2度、21.746±0.2度、22.577±0.2度、22.969±0.2度、23.771±0.2度、24.253±0.2度、24.561±0.2度、25.120±0.2度、25.731±0.2度、26.249±0.2度、26.574±0.2度、27.138±0.2度、27.891±0.2度、28.933±0.2度、31.748±0.2度、32.366±0.2度、33.626±0.2度、36.043±0.2度、37.369±0.2度、37.756±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有していた。実施例6:酒石酸ボセンタンの調製ボセンタン1.0g、0.0018モルと酒石酸0.27g、0.0018モルをアセトニトリル4mLの混合物に入れ、周囲温度で8時間攪拌し、8mlのジイソプロピルエーテルを加えた。この反応混合物を30分攪拌し、固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル2.0mLで洗浄して、99.0の純粋な物質を得、酢酸エチル、アセトニトリル、及びジイソプロピルエーテルの混合物を用いてさらに精製した。クエン酸ボセンタンは、2θ値3.416±0.2度、6.799±0.2度、8.933±0.2度、9.260±0.2度、9.845±0.2度、10.639±0.2度、11.564±0.2度、14.224±0.2度、15.461±0.2度、16.194±0.2度、16.882±0.2度、17.618±0.2度、17.843±0.2度、18.266±0.2度、18.456±0.2度、19.421±0.2度、20.140±0.2度、20.594±0.2度、21.420±0.2度、22.463±0.2度、23.338±0.2度、23.830±0.2度、24.567±0.2度、25.063±0.2度、26.500±0.2度、27.802±0.2度、29.161±0.2度、29.677±0.2度、31.528±0.2度、31.998±0.2度、33.435±0.2度、36.137±0.2度、36.644±0.2度、37.486±0.2度、39.437±0.2度、42.596±0.2度、45.021±0.2度、46.681±0.2度、47.031±0.2度、47.730±0.2度、49.188±0.2度、51.536±0.2度、57.573±0.2度、59.858±0.2度にピークがあるX線回折パターンを有していた。実施例7:ボセンタン塩基の調製クエン酸ボセンタン1.0g、0.00134モルとメチレンジクロリド8mlを水8mlに入れ、1の炭酸水素ナトリウム溶液を用いてpHを8に調節した。このマスを周囲温度で1時間攪拌し、分離した。"