"式Iの化合物またはその塩:[式中、Xは、CHまたはNであり;R1は、C1‐6アルコキシまたはC1‐6アルキルであり;R2は、シアノ、CF3、ハロゲンC1‐4アルコキシ、またはCH2OCH3であり;R3は、ハロゲン、C1‐6アルコキシ、またはC1‐6アルキルであり;R4は、水素、ハロゲン、C1‐3アルキル、またはC1‐3アルコキシルであり;n=0、1、2、または3であり;m=0、1、2、または3であり;Aは、から選択されるいずれかの配向である、5員環ヘテロアリール環であり、Bは、から選択されるいずれかの配向である、4から7員環ヘテロ環式環であり、ならびに、R5は、水素、ハロゲン、C1‐3アルキル、C1‐3アルコキシル、およびヒドロキシルから独立して選択される、1または2つの置換基である]。Xが、CHであり;R1が、C1‐6アルコキシまたはC1‐6アルキルであり;R2が、シアノ、CF3、またはハロゲンであり;R3が、C1‐6アルコキシまたはC1‐6アルキルであり;R4が、水素またはハロゲンであり;n=1または2であり;m=0または1であり;Aが、a、b、およびdから選択される5員環ヘテロアリール環であり;Bが、g、h、およびiから選択される4から7員環ヘテロ環式環であり;ならびに、R5が、水素である、請求項1に記載の化合物。Aがbである場合、その硫黄原子が前記X含有環に最も近い配向である、請求項1または2に記載の化合物。Bが、CH2mCOOH基が炭素原子に結合するように配向される、請求項1または2に記載の化合物。1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[2‐2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸1‐{2‐[5‐フルオロ‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[5‐フルオロ‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{2‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{[3‐5‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{[3‐5‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸{1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジニル}酢酸1‐[2‐2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルエチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐[2‐2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐[3‐{2‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐[3‐{2‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸3S‐1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐ピペリジンカルボン酸3S‐1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐ピペリジンカルボン酸1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐ピロリジンカルボン酸3S‐1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐ピロリジンカルボン酸1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐ピペリジンカルボン酸3S‐1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐L‐プロリン1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐D‐プロリン3S‐1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸4R‐1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ヒドロキシ‐L‐プロリン1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピペリジンカルボン酸3S‐1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐L‐プロリン1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐D‐プロリン1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐ピロリジンカルボン酸3S‐1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐ピロリジンカルボン酸1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐ピペリジンカルボン酸3S‐1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐L‐プロリン1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐D‐プロリン1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸3S‐1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸4R‐1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ヒドロキシ‐L‐プロリン1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピペリジンカルボン酸3S‐1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジニル酢酸1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐{2‐[3‐5‐{5‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐ピリジニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐L‐プロリン1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐D‐プロリン1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐ピロリジンカルボン酸3S‐1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐ピロリジンカルボン酸3S‐1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐ピペリジンカルボン酸1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐L‐プロリン1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐D‐プロリン1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸3S‐1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸4R‐1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ヒドロキシ‐L‐プロリン1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐ピペリジンカルボン酸1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジニル酢酸1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐L‐プロリン1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐D‐プロリン1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸4R‐1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ヒドロキシ‐L‐プロリン1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピペリジンカルボン酸1‐{3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]プロピル}‐3‐アゼチジンカルボン酸1‐{3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]プロピル}‐3‐ピロリジンカルボン酸3‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}プロパン酸3‐[4‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐ピペリジニル]プロパン酸4‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}ブタン酸4‐[4‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐ピペリジニル]ブタン酸{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}酢酸3‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}プロパン酸3‐[4‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐ピペリジニル]プロパン酸4‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}ブタン酸4‐[4‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐ピペリジニル]ブタン酸4‐[3‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐アゼチジニル]ブタン酸4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニル酢酸3‐4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルプロパン酸およびこれらの塩から選択される、請求項1に記載の化合物。遊離塩基または薬学上許容される塩の形態である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸塩酸塩である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。S1P1受容体によって媒介される病状または障害の治療に用いるための請求項6または7に記載の化合物であって、前記病状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、ギランバレー症候群、視神経脊髄炎デビック病および重症筋無力症、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生と関連する疾患、血管疾患、疼痛病状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病である、化合物。前記病状が、多発性硬化症である、請求項8に記載の化合物。S1P1受容体によって媒介される病状または障害の治療に用いるための医薬を製造するための請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記病状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、ギランバレー症候群、視神経脊髄炎デビック病、および重症筋無力症、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生と関連する疾患、血管疾患、疼痛病状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病である、使用。前記病状が、多発性硬化症である、請求項10に記載の使用。請求項6または7に記載の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容されるキャリアを含んでなる、医薬組成物。S1P1受容体によって媒介され得る、ヒトを含む哺乳類の病状または障害のための治療方法であって、前記病状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、ギランバレー症候群、視神経脊髄炎デビック病および重症筋無力症、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生と関連する疾患、血管疾患、疼痛病状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病であり、罹患者に、請求項6または7に記載の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩の治療的に安全かつ有効な量を投与することを含んでなる、治療方法。前記病状が、多発性硬化症である、請求項13に記載の治療方法。以下の記述および実施例により、本発明の化合物の作製を説明する。略語g‐グラムmg‐ミリグラムmL‐ミリリットルmin‐分h‐時間ul‐マイクロリットルMeCN‐アセトニトリルEtOAc/EA‐酢酸エチルDCM‐ジクロロメタンDME‐1,2‐ビスメチルオキシエタンDMF‐N,N‐ジメチルホルムアミドDMSO‐ジメチルスルホキシドPE‐石油エーテルi‐PrOH‐イソプロピルアルコールTHF‐テトラヒドロフランNaH‐水素化ナトリウムNaOH‐水酸化ナトリウムNaHCO3‐炭酸水素ナトリウムNa2S2O3‐チオ硫酸ナトリウムNa2SO4‐硫酸ナトリウムLiOH‐水酸化リチウムCs2CO3‐炭酸セシウムK2CO3‐炭酸カリウムLDA‐リチウムジイソプロピルアミドi‐PrMgBr‐臭素化イソプロピルマグネシウムMgSO4‐硫酸マグネシウムZnCN2‐シアン化亜鉛IIDIPEA‐ジイソプロピルエチルアミンTMSCl‐クロロトリメチルシランn‐BuLi‐n‐ブチルリチウムCBr4‐四臭素化炭素Br2‐臭素POCl3‐オキシ塩化リンPdPPh34‐テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PdCl2dppf‐CH2Cl2‐[1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウム0ジクロリドジクロロメタン複合体1:1X‐phos‐2‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐2’,4’,6’‐トリイソプロピルビフェニル鹹水‐飽和塩化ナトリウム水溶液AcOH‐酢酸HCl‐塩化水素HBr‐臭化水素NH4Cl‐塩化アンモニウムpH/PH‐水素イオン濃度のポテンシャル°C‐摂氏M‐モル濃度N‐ノルマルH‐プロトンs‐シングレットd‐ダブレットdd‐ダブレットダブレットt‐トリプレットq‐カルテットm‐マルチプレットbr‐ブロードMHz‐メガヘルツCDCl3‐重水素化クロロホルムMeOD‐重水素化メタノールDMSO‐d6‐重水素化ジメチルスルホキシドLCMS‐液体クロマトグラフィ質量分析LC/MS‐液体クロマトグラフィ質量分析MS‐質量分析ES‐エレクトロスプレーMH‐質量イオンHMDAP‐質量分析付き自動分取用液体クロマトグラフィmassdirectedautomatedpreparativeliquidchromatographysat.‐飽和化学全般のセクション実施例の作製のための中間体は、必ずしも記載の前駆体の特定のバッチから製造されたものではない場合がある。当業者である化学者であれば理解されるように、他の製造と類似の方法で、または他の作製の一般的方法によって行われる作製についての言及は、時間、温度、仕上げの条件workupconditions、試薬量の少しの変化などの所定のパラメータの変動を包含し得る。水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む金属水素化物が関与する反応は、アルゴンまたはその他の不活性ガス下で行われる。クロマトグラフィ特に断りのない限り、クロマトグラフィはすべてシリカカラムを用いて行った。LCMS1酸性条件移動相:0.05TFA含有水/アセトニトリルカラム:XBridge商標C1830×100mm-5ミクロン検出:MSおよび光ダイオードアレイ検出器PDA2塩基性条件移動相:0.08NH4HCO3含有水/アセトニトリルカラム:XBridge商標C1830×100mm-5ミクロン検出:MSおよび光ダイオードアレイ検出器PDAMDAP1酸性条件1:装置:Watersの装置カラム:SunfirePrepC18カラム5um、19×50mm移動相:0.05TFA含有水/アセトニトリル2酸性条件2:装置:GilsonGX‐281カラム:SunfireprepC18ODB;5um、100mm30mm移動相:A:0.05TFA/H2O;B:MeCN3塩基性条件1:装置:Watersの装置カラム:XbridgePrepC18カラム5um、19×50mm移動相:0.04アンモニア含有水/アセトニトリル4塩基性条件2:装置:Gilson281PHG‐005カラム:ShimadzuPRC‐ODS20×250mm、15um、2つを直列に接続移動相:A:10mMNH4HCO3B:MeCN5塩基性条件3:装置:GilsonGX‐281カラム:AgelaDurashellRP21.5250mm、10μm移動相:A:0.04NH3H2O/水;B:CH3CND1についての記述4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルベンゾニトリルD1テトラヒドロフランTHF90mL中の4‐フルオロ‐3‐トリフルオロメチルベンゾニトリル10g、i‐PrOH8.15mLの溶液へ、窒素下、-10°Cにて攪拌しながら、固体NaH3.46gを少しずつ30分で添加した。この反応混合物を-10°Cにて6時間攪拌した。この反応混合物を水で反応停止し、エーテル100mLと水50mLに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルベンゾニトリルD1015gを得た。D2についての記述4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチル安息香酸D2エタノール150mL中の4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルベンゾニトリルD115gの溶液へ、窒素下、5MNaOH水溶液41.9mLを添加した。この反応混合物を、8時間90°Cに加熱した。この反応液を冷却後、混合物を濃縮し、2NHClで処理し、EtOAc200mLで抽出し、乾燥し、濃縮して、4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチル安息香酸D213.4gを得た。δHCDCl3,400MHz:1.416H,d,4.761H,m,7.051H,d,8.221H,m,8.331H,d。MSES:C11H11F3O3理論値248;測定値249.1MHD3についての記述5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐アミンD3POCl311.27mL中の4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチル安息香酸D23gの懸濁液へ、ヒドラジンカルボチオアミド1.652gを添加した。この反応混合物を3時間90°Cに加熱した。この反応液を氷水で反応停止し、固体NaOHにてpH値を約9へ調節した。この混合物をEA/THFで3回抽出した。1つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐アミンD34.41gを得た。MSES:C12H12F3N3OS理論値303;測定値304.1MHD4についての記述2‐ブロモ‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD4アセトニトリル10mL中の臭化銅II1.473gの懸濁液へ、亜硝酸1,1‐ジメチルエチル0.791mLを添加した。次に、アセトニトリル10mL中の5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐アミンD31gの溶液を、0°Cにて滴下した。この反応混合物を0°Cにて1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応停止した。この混合物をEAにて3回抽出し、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐ブロモ‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD4634mgを黄色固体として得た。MSES:C12H10BrF3N2OS理論値366;測定値367.0MHD5についての記述2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒドD5N,N‐ジメチルホルムアミドDMF20mL中の3‐ブロモ‐2‐エチルベンズアルデヒド2gの溶液へ、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン3.10g、酢酸カリウム2.76g、およびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加体1.150gを添加した。この反応混合物を、一晩80°Cに加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒドD51.27gを得た。MSES:C15H21BO3理論値260;測定値261.2MHD6についての記述2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}ベンズアルデヒドD6N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mLおよび水1.5mL中の2‐ブロモ‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD4100mg、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒドD585mg、およびリン酸三カリウム145mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdPh3P431.5mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、130°Cにて8分間加熱した。反応液を冷却後、水を添加して反応停止した。セライトを通してろ過した後、ろ液を有機層と水層に分配した。水層をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}ベンズアルデヒドD660.4mgを得た。MSES:C21H19F3N2O2S理論値420;測定値421.1MHD7についての記述エチル1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD7エタノール10mL中の2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}ベンズアルデヒドD654mgおよびエチル4‐ピペリジンカルボキシレート101mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら、AcOH0.037mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発除去した。この残渣へ、ジクロロメタンDCM10mLおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム82mgを添加した。攪拌を2時間継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、粗生成物エチル1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD772.1mgを得た。MSES:C29H34F3N3O3S理論値561;測定値562.1MHD8についての記述メチル1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD8メタノール10.00mL中の2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}ベンズアルデヒドD652mgおよびメチル3‐アゼチジニルアセテート109mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら、酢酸ナトリウム55mgおよびAcOH0.035mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。その後、溶媒を蒸発除去した。この残渣を、ジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム79mgを添加した。攪拌を2時間継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD864.3mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに次で用いた。MSES:C26H28F3N3O3S理論値519;測定値520.2MHD9についての記述5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐アミンD9三塩化リン酸21.43g中の3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]安息香酸5g、ヒドラジンカルボチオアミド2.229gの混合物を、75°Cにて3時間攪拌した。この混合物を真空濃縮してPOCl3を除去し、残渣を粉砕した氷へ注ぎ入れた。NaOH水溶液でこの混合物を塩基性化した。これをEAにて2回抽出した。EA層を真空濃縮して、粗生成物5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐アミンD97.5gが得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C11H12ClN3OS理論値269;測定値270.1MHD10についての記述2‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD10アセトニトリル60mL中の粗5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐アミンD96.25g、臭化銅II10.35gの混合物を、室温にて攪拌し、次に亜硝酸1,1‐ジメチルエチル5.51mLを添加した。この混合物を室温にて3時間攪拌した。これをEAおよびHCl水溶液で処理し、EA層を1つにまとめ、カラムクロマトグラフィPE/EA、9/1で精製して、2‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD104.76gを得た。MSES:C11H10BrClN2OS理論値333;測定値334.0MHD11についての記述3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD11N,N‐ジメチルホルムアミドDMF10mL中の2‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD100.5g、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒドD50.468g、およびリン酸三カリウム0.795g、ならびにPdPh3P40.173gの懸濁液へ。この反応混合物を脱気し、次に反応バイアルを密封し、マイクロ波下、130°Cにて10分間加熱した。次に、この反応混合物へ水を添加した。この混合物をEAで抽出した。1つにまとめた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD11164mgを得た。MSES:C20H19ClN2O2S理論値386;測定値387.1MHD12についての記述エチル1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD12メタノール10.00mL中の3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD1144mgおよびエチル4‐ピペリジンカルボキシレート89mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム55mgおよびAcOH0.033mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。そして、溶媒を蒸発除去した。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム72.3mgを添加した。攪拌を2時間継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、エチル1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD1260.1mgを得た。MSES:C28H34ClN3O3S理論値527;測定値528.2MHD13についての記述メチル1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD13メタノール10.00mL中の3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD1143mgおよびメチル3‐アゼチジニルアセテート92mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム45.6mgおよびAcOH0.032mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発除去した。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム70.7mgを添加した。攪拌を2時間継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、粗メチル1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD1354mgを得た。MSES:C25H28ClN3O3S理論値485;測定値486.0MHD14についての記述2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD14N,N‐ジメチルホルムアミドDMF8mLおよび水2mL中の2‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD10300mg、2‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン259mg、およびリン酸三カリウム477mgの懸濁液へ、窒素下、PdPh3P4104mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて10分間加熱した。反応混合物をEAにて3回抽出し、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD14290mgを黄色オイルとして得た。MSES:C22H23ClN2O2S理論値414;測定値415.2MHD15についての記述[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD15テトラヒドロフランTHF15mL中の2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD14100mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、2MHCl/水0.3mLを添加した。この反応混合物を70°Cにて4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD1597mgを得た。MSES:C21H21ClN2O2S理論値400;測定値401.1MHD16についての記述エチル1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD16エタノール10.00mL中の[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD1597mgおよびエチル4‐ピペリジンカルボキシレート234mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム99mgおよびAcOH0.069mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム154mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、エチル1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD1692mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに次で用いた。MSES:C29H35ClN3O3S理論値541;測定値542.3MHD17についての記述メチル1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD17メタノール10.00mL中の[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD1573mgおよびメチル3‐アゼチジンカルボキシレート138mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム74.7mgおよびAcOH0.15mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム116mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD1718.21mgを得た。MSES:C26H30ClN3O3S理論値499;測定値500.2MHD18についての記述2‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD18N,N‐ジメチルホルムアミドDMF4mLおよび水1mL中の2‐ブロモ‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD455mg、2‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン64.8mg、およびリン酸三カリウム79mgの懸濁液へ、窒素下、PdPh3P417.31mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて10分間加熱した。反応液を冷却後、水を添加した。この反応混合物をEAにて3回抽出し、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD1843mgを黄色オイルとして得た。MSES:C23H23F3N2O2S理論値448;測定値449.1MHD19についての記述2‐エチル‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルフェニルアセトアルデヒドD191,4‐ジオキサン15mL中の2‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD1842mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、6MHCl/水15mLを添加した。この反応混合物を20°Cにて5時間攪拌した。水を添加した。EAを用いて水層を3回抽出した。1つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物2‐エチル‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルフェニルアセトアルデヒドD1940mgが得られ、これを次の工程で直接用いた。MSES:C22H21F3N2O2S理論値434;測定値435.0MHD20についての記述メチル1‐[2‐2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD20メタノール10mL中の2‐エチル‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルフェニルアセトアルデヒドD1940mgおよびメチル3‐アゼチジンカルボキシレート53.0mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム37.8mgおよびAcOH0.026mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム58.5mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル1‐[2‐2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD2025mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに次で用いた。MSES:C27H30F3N3O3S理論値533;測定値534.2MHD21についての記述メチル3‐シアノ‐4‐ヒドロキシベンゾエートD21N,N‐ジメチルホルムアミドDMF30mL中のメチル4‐ヒドロキシ‐3‐ヨードベンゾエート2.78gおよびZnCN21.409gの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらPdPh3P41.155gを添加した。この反応混合物を、140°Cにて12時間攪拌した。反応液を冷却後、EAおよび水をこの溶液へ添加した。ろ過後、ろ液を水および鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、メチル3‐シアノ‐4‐ヒドロキシベンゾエートD211.3gを白色固体として得た。MSES:C9H7NO3理論値177;測定値178.0MHD22についての記述メチル3‐シアノ‐4‐{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}ベンゾエートD22アセトニトリル50mL中のメチル3‐シアノ‐4‐ヒドロキシベンゾエートD211.3gおよび1,1,1‐トリフルオロ‐N‐フェニル‐N‐[トリフルオロメチルスルホニル]メタンスルホンアミド3.28gの溶液へ、室温にてDIPEA1.602mLを添加した。次に、この反応混合物を、25°Cにて12時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、メチル3‐シアノ‐4‐{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}ベンゾエートD221.9gを、無色オイルとして得た。MSES:C10H6F3NO5S理論値309;測定値309.9MHD23についての記述メチル3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルベンゾエートD23トルエン10mLおよび水1mL中の2‐メチルプロピルボロン酸0.508g、メチル3‐シアノ‐4‐{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}ベンゾエートD221.4g、およびCs2CO34.43gの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらPdCl2dppf‐CH2Cl2付加体0.370gを添加した。この反応混合物を、100°Cにて12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をEA80mLに溶解し、水および鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。この溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、メチル3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルベンゾエートD23800mgを無色オイルとして得た。MSES:C13H15NO2理論値217;測定値218.1MHD24についての記述3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピル安息香酸D24メタノール30mLおよび水5mL中のメチル3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルベンゾエートD23800mgの溶液へ、室温にてLiOH441mgを添加した。次に、この反応混合物を25°Cにて4時間攪拌した。メタノールを減圧除去し、水30mLを添加した。2NHClを、pH=5となるまでこの溶液へ添加した。ろ過後、固体を乾燥して、3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピル安息香酸D24735mgを白色固体として得た。MSES:C12H13NO2理論値203;測定値204.1MHD25についての記述5‐5‐アミノ‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD25POCl32mL中の3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピル安息香酸D24305mgの懸濁液へ、ヒドラジンカルボチオアミド211mgを添加した。この反応混合物を90°Cにて3時間加熱した。氷水により反応停止した。固体NaOHを、Ph=8~9となるまで添加した。この混合物をEA/THFで3回抽出した。1つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮して、5‐5‐アミノ‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD25438mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C13H14N4S理論値258;測定値259.1MHD26についての記述5‐5‐ブロモ‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD26アセトニトリル20mL中の5‐5‐アミノ‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD25438mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら、亜硝酸1,1‐ジメチルエチル350mgおよび臭化銅II757mgを添加した。この反応混合物を室温にて3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応停止した。セライトを通してろ過した後、ろ液をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐5‐ブロモ‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD26362mgを黄色オイルとして得た。MSES:C13H12BrN3S理論値321;測定値322.0MHD27についての記述5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル]‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD27N,N‐ジメチルホルムアミドDMF4mLおよび水1mL中の5‐5‐ブロモ‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD26100mg、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒドD5121mg、およびリン酸三カリウム165mgの懸濁液へ、窒素下、PdPh3P435.9mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて10分間加熱した。水を添加した。この反応混合物を、EAにて3回抽出し、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル]‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD2763mgを黄色固体として得た。MSES:C22H21N3OS理論値375;測定値376.2MHD28についての記述エチル1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD28エタノール10mL中の5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル]‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD2731mgおよびエチル4‐ピペリジンカルボキシレート64.9mgの溶液へ、室温にて攪拌しながらAcOH0.15mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム52.5mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、エチル1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD2838.4mgを得た。MSES:C30H36N4O2S理論値516;測定値517.3MHD29についての記述メチル1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD29エタノール10mL中の5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル]‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD2731mgおよびメチル3‐アゼチジンカルボキシレート62.6mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム33.9mgおよびAcOH0.15mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム52.5mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD2939mgを得た。MSES:C27H30N4O2S理論値474;測定値475.2MHD30についての記述5‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD30N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mLおよび水1.5mL中の5‐5‐ブロモ‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD26151mg、2‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン203mg、およびリン酸三カリウム249mgの懸濁液へ、窒素下、PdPh3P454.2mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて10分間加熱した。水を添加した。この反応混合物をEAにて3回抽出し、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD30185mgを黄色オイルとして得た。MSES:C24H25N3OS理論値403;測定値404.2MHD31についての記述5‐5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD31アセトニトリル20mL中の5‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD30120mgおよびヨウ化ナトリウム89mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、TMSCl0.076mLを滴下した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。水を添加した。この水溶液を、EAにて3回抽出した。有機相を飽和Na2S2O3溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物5‐5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD31104mgを黄色オイルとして得た。MSES:C23H23N3OS理論値389;測定値390.1MHD32についての記述メチル1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD32エタノール10mL中の5‐5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD3152mgおよびメチル3‐アゼチジンカルボキシレート60.7mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム32.9mgおよびAcOH0.15mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム85mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD3258.7mgを得た。MSES:C28H32N4O2S理論値488;測定値489.2MHD33についての記述エチル1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD33エタノール10mL中の5‐5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD3152mgおよびエチル4‐ピペリジンカルボキシレート105mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム32.9mgおよびAcOH0.15mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム85mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物をEAにて3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、エチル1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD3363.8mgを得た。MSES:C31H38N4O2S理論値530;測定値531.3MHD34についての記述2‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD34N,N‐ジメチルホルムアミドDMF8mLおよび水2mL中の2‐ブロモ‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD4393mg、2‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン495mg、およびリン酸三カリウム568mgの懸濁液へ、窒素下、PdPh3P461.8mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて10分間加熱した。水を添加した。この反応混合物をEAにて3回抽出し、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、2‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD34170mgを黄色固体として得た。MSES:C22H20F4N2O3S理論値468;測定値469.1MHD35についての記述5‐フルオロ‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルオキシフェニルアセトアルデヒドD35アセトニトリル20mL中の2‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD34170mgおよびヨウ化ナトリウム109mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、TMSCl0.093mLを滴下した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。水を添加した。この水溶液を、EAにて3回抽出した。有機相を飽和Na2S2O3溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物5‐フルオロ‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルオキシフェニルアセトアルデヒドD35170mgを黄色オイルとして得た。MSES:C21H18F4N2O3S理論値454;測定値455.1MHD36についての記述5‐5‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD36N,N‐ジメチルホルムアミドDMF8mLおよび水2mL中の2‐ブロモ‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾールD26400mg、2‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン459mg、およびリン酸三カリウム659mgの懸濁液へ、窒素下、PdPh3P471.7mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて10分間加熱した。水を添加した。この反応混合物をEAにて3回抽出し、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐5‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD36140mgを黄色固体として得た。MSES:C23H22FN3O2S理論値423;測定値424.1MHD37についての記述5‐{5‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD37アセトニトリル20mL中の5‐5‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD36130mgおよびヨウ化ナトリウム92mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、TMSCl0.078mLを滴下した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。水を添加した。この水溶液を、EAにて3回抽出した。有機相を飽和Na2S2O3溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物5‐{5‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD3775mgを黄色オイルとして得た。MSES:C22H20FN3O2S理論値409;測定値410.2MHD38についての記述5‐ブロモ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD38アセトニトリル150mL中の5‐ブロモ‐2‐ヒドロキシベンゾニトリル25gの溶液へ、2‐ヨードプロパン15.14mLおよび炭酸カリウム34.9gを添加した。この反応混合物を室温にて2日間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル150mLに溶解し、水で洗浄し230mL、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、5‐ブロモ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD3829.8gを、さらなる精製を行うことなく白色固体として得た。δHCDCl3,400MHz:1.396H,d,4.611H,m,6.851H,d,7.581H,dd,7.641H,d。MSES:C10H10BrNO理論値239;測定値240.0MHD39についての記述2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリルD39N,N‐ジメチルホルムアミドDMF150mL中の5‐ブロモ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD38123mg、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン156mg、および酢酸カリウム101mgの懸濁液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体25.1mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて1時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリルD3954mgを得た。MSES:C16H22BNO3理論値287;測定値288.2MHD40についての記述4‐ブロモ‐1‐フルオロ‐2‐トリフルオロメチルベンゼンD40アセトニトリル50mL中の臭化銅II7.48gの懸濁液へ、氷冷下、亜硝酸1,1‐ジメチルエチル5.02mLを滴下し、この混合物を、窒素下にて5分間攪拌した。アセトニトリル中の4‐フルオロ‐3‐トリフルオロメチルアニリン5gの溶液を、氷冷下にてこの反応混合物へ添加し、この混合物を窒素下、室温にて2時間攪拌した。得られた懸濁液へ、1NHClを添加し、この反応混合物を真空濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、4‐ブロモ‐1‐フルオロ‐2‐トリフルオロメチルベンゼンD402gを得た。δHCDCl3,400MHz:7.111H,t,7.661H,m,7.741H,dd。δFCDCl3,376MHz:-116.2,-61.7D41についての記述4‐ブロモ‐1‐[1‐メチルエチルオキシ]‐2‐トリフルオロメチルベンゼンD41乾燥テトラヒドロフランTHF50mL中の2‐プロパノール1.997mLの溶液へ、窒素下にてカリウムtert‐ブトキシド3.49gを添加した。この反応混合物を、10分間50°Cに加熱し、次に、4‐ブロモ‐1‐フルオロ‐2‐トリフルオロメチルベンゼンD406.3gを添加した。得られた混合物を、50°Cにて一晩攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル100mLで希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、4‐ブロモ‐1‐[1‐メチルエチルオキシ]‐2‐トリフルオロメチルベンゼンD415.21gを、透明オイルとして得た。δHCDCl3,600MHz:1.366H,d,4.601H,m,6.881H,d,7.551H,dd,7.661H,dD42についての記述4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,2‐ジオキサボロランD42乾燥テトラヒドロフランTHF50mL中の4‐ブロモ‐1‐[1‐メチルエチルオキシ]‐2‐トリフルオロメチルベンゼンD415.21gの溶液へ、n‐BuLi12.65mLを-78°Cにて滴下した温度を<-60°Cに維持。得られた溶液を-78°Cにて30分間攪拌し、その後ホウ酸トリイソプロピル5.13mLを滴下した<-60°C。この反応混合物を室温まで加温し、次にピナコール0.70gおよびAcOH2.107mLを添加し、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,2‐ジオキサボロランD425.3gを、透明オイルとして得た。δHCDCl3,600MHz:1.3312H,s,1.366H,d,4.691H,m,6.971H,d,7.881H,d,7.991H,s。MSES:C15H22BF3O3理論値330;測定値331.2MHD43についての記述3‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD43N,N‐ジメチルホルムアミドDMF3mLおよび水0.600mL中の3‐ブロモ‐5‐クロロ‐1,2,4‐チアジアゾール558mg、{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}ボロン酸300mg、およびリン酸三カリウム148mgの溶液へ、窒素下にてPdCl2dppf‐CH2Cl2付加体3.427gを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、80°Cにて1時間加熱した。反応液を冷却後、この混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル50mLで希釈し、鹹水で洗浄し210mL、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、3‐ブロモ-5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD43450mgを、透明オイルとして得た。MSES:C11H10BrClN2OS理論値332;測定値333.0MHD44についての記述5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD441,2‐ジメトキシエタンDME4mLおよび水1mL中の2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリルD39280mg、3‐ブロモ‐5‐クロロ‐1,2,4‐チアジアゾール194mg、およびリン酸三カリウム517mgの溶液へ、窒素下にてPdPh3P4113mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて10分間加熱した。水を添加し、この反応混合物をセライトを通してろ過した。水層をEAにて3回抽出し、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD44152mgを白色固体として得た。MSES:C12H10BrN3OS理論値323;測定値324.0MHD45についての記述3‐ブロモ‐5‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾールD45N,N‐ジメチルホルムアミドDMF3mLおよび水0.600mL中の3‐ブロモ‐5‐クロロ‐1,2,4‐チアジアゾール604mg、4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,2‐ジオキサボロランD42500mg、およびリン酸三カリウム964mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体618mgを添加した。この反応混合物を密封し、マイクロ波下、80°Cにて1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、3‐ブロモ‐5‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾールD45294mgを、白色固体として得た。MSES:C12H10BrF3N2OS理論値366;測定値367.2MHD46についての記述5‐[3‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD46N,N‐ジメチルホルムアミドDMF4mLおよび水1.000mL中の5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD44550mg、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒド463mg、およびリン酸三カリウム1080mgの溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、PdPh3P4196mgを添加した。反応溶液を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水で洗浄し28mL、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐[3‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD46420mgを固体として得た。MSES:C21H19N3O2S理論値377;測定値378.0MHD47についての記述2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}ベンズアルデヒドD47N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mLおよび水1.500mL中の3‐ブロモ‐5‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾールD450.93g、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒドD50.659g、およびリン酸三カリウム1.344g、6.33mmolの溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、PdPh3P40.585gを添加した。反応溶液を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水で洗浄し28mL、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}ベンズアルデヒドD471gを褐色オイルとして得た。MSES:C21H19F3N2O2S理論値420;測定値421.1MHD48についての記述3‐[3‐ブロモメチル‐2‐エチルフェニル]‐5‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾールD48メタノール10mL中の2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}ベンズアルデヒドD47650mgの溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム117mgを0°Cにて添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル50mLに溶解し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してアルコールを得た。ジクロロメタンDCM10.00mL中のこのアルコールの溶液へ、CBr4615mgを、続いてジクロロメタンDCM10.00mL中のトリフェニルホスフィン608mgを0°Cにて添加した。この添加後、反応溶液を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、3‐[3‐ブロモメチル‐2‐エチルフェニル]‐5‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾールD48400mgを得た。MSES:C21H20BrF3N2OS理論値484;測定値485.0MHD49についての記述3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾールD49N,N‐ジメチルホルムアミドDMF4mLおよび水0.800mL中の3‐ブロモ‐5‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾールD45487mg、2‐2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン573mg、およびリン酸三カリウム845mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdPh3P4153mgを添加した。この反応混合物を密封し、マイクロ波下、120°Cにて10分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾールD49580mgを無色オイルとして得た。MSES:C23H23F3N2O2S理論値448;測定値449.1MHD50についての記述2‐エチル‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イルフェニルアセトアルデヒドD50テトラヒドロフランTHF10mL中の3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾールD49140mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、塩酸0.2mLを添加した。この反応混合物を70°Cにて5時間攪拌した。反応液を冷却後、この溶液を減圧濃縮して、2‐エチル‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イルフェニルアセトアルデヒドD50108mgが無色オイルとして得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。MSES:C22H21F3N2O2S理論値434;測定値435.2MHD51についての記述5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD51N,N‐ジメチルホルムアミドDMF10mLおよび水1.000mL中の3‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD43388mg、2‐2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン335mg、およびリン酸三カリウム741mgの溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、PdPh3P4134mgを添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、120°Cにて10分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD51313mgを無色オイルとして得た。MSES:C22H23ClN2O2S理論値414;測定値415.1MHD52についての記述[3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD52テトラヒドロフランTHF20mL中の5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD51313mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、14滴の2M塩酸を添加した。この反応混合物を70°Cにて4時間攪拌した。反応液を冷却後、この溶液を減圧濃縮して、[3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD52300mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。MSES:C21H21ClN2O2S理論値400;測定値401.1MHD53についての記述3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD53N,N‐ジメチルホルムアミドDMF3mLおよび水0.75mL中の3‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD43500mg、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒドD5390mg、およびリン酸三カリウム954mgの溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、PdPh3P4173mgを添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD53450mgをオイルとして得た。MSES:C20H19ClN2O2S理論値386;測定値387.1MHD54についての記述5‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD54N,N‐ジメチルホルムアミドDMF5mLおよび水1.25mL中の5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD44630mg、2‐2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン560mg、およびリン酸三カリウム1237mgの溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、PdPh3P4225mgを添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD54670mgを無色オイルとして得た。MSES:C23H23N3O2S理論値405;測定値406.2MHD55についての記述5‐{3‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD55テトラヒドロフランTHF20mL中の5‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD54670mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、2M塩酸0.826mLを添加した。この反応混合物を65°Cにて3時間攪拌した。反応液を冷却後、この溶液を減圧濃縮して、5‐{3‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD55647mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。MSES:C22H21N3O2S理論値391;測定値392.2MHD56についての記述2‐2‐メチルプロピル‐5‐ニトロベンゾニトリルD56トルエン150mLおよび水5mL中のイソブチルボロン酸5.89g、2‐ブロモ‐5‐ニトロベンゾニトリル12.5g、およびCs2CO335.9gの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら固体のPdCl2dppf‐CH2Cl2付加体2.248gを1度に添加した。この反応混合物を、100°Cにて16時間攪拌した。この反応液を冷却後、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐2‐メチルプロピル‐5‐ニトロベンゾニトリルD5611gを淡黄色オイルとして得た。δHCDCl3,400MHz:1.006H,d,2.061H,m,2.862H,d,7.521H,d,8.371H,dd,8.511H,dD57についての記述5‐アミノ‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD57メタノール80mLおよび水80mL中の2‐イソブチル‐5‐ニトロベンゾニトリルD567.5gの溶液へ、ギ酸アンモニウム51.9gおよび亜鉛26.9gを添加した。この反応混合物を、80°Cにて4時間攪拌した。この反応液を冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し300mL2、1つにまとめた有機層を水で洗浄し30mL2、乾燥し、濃縮して、5‐アミノ‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD5717.5gを無色固体として得た。MSES:C11H14N2理論値174;測定値175.1MHD58についての記述5‐ブロモ‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD58アセトニトリル500mL中の5‐アミノ‐2‐イソブチルベンゾニトリルD5734gの溶液へ、HBr24.37mLを0°Cにて添加した。次に、水50mL中の亜硝酸ナトリウム16.16gの溶液をこの反応混合物へ添加した。30分間の攪拌後、臭化銅II87gおよび臭化銅I5.60gを、この反応混合物へ添加した。この混合物を、室温にて16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応停止した。この混合物をEAで抽出した。1つにまとめた有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、5‐ブロモ‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD5836gを無色オイルとして得た。δHCDCl3,400MHz:0.966H,d,1.981H,m,2.692H,d,7.181H,d,7.641H,dd,7.551H,dD59についての記述2‐2‐メチルプロピル‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリルD591,4‐ジオキサン150mL中の5‐ブロモ‐2‐イソブチルベンゾニトリルD5810g、42.0mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ1,3,2‐ジオキサボロラン11.20g、および酢酸カリウム12.36gの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体1.715gを添加した。この反応混合物を、80°Cにて12時間加熱、攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をEA300mLに溶解し、有機相を水および鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐2‐メチルプロピル‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリルD5910.1gを白色固体として得た。δHCDCl3,400MHz:0.966H,d,1.3712H,s,2.011H,m,2.742H,d,7.291H,d,7.901H,d,8.071H,sD60についての記述5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD60N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mLおよび水1.500mL中の2‐2‐メチルプロピル‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリルD59500mg、3‐ブロモ‐5‐クロロ‐1,2,4‐チアジアゾール699mg、およびリン酸三カリウム1116mgの溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、PdCl2dppf154mgを添加した。この反応混合物を密封し、マイクロ波下、80°Cにて1時間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD60500mgを得た。δHCDCl3,400MHz:0.996H,d,2.041H,m,2.802H,d,7.461H,d,8.051H,dd,8.221H,d。MSES:C13H12BrN3S理論値321;測定値322.0MHD61についての記述5‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD61N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mLおよび水1.5mL中の5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD60500mg、2‐2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン470mg、およびリン酸三カリウム988mgの溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、PdPh3P4179mgを添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD61500mgを得た。MSES:C24H25N3OS理論値403;測定値404.2MHD62についての記述5‐{3‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD62テトラヒドロフランTHF20mL中の5‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD61500mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、2M塩酸1.239mLを添加した。この反応混合物を70°Cにて2時間攪拌した。反応液を冷却後、この溶液を減圧濃縮して、5‐{3‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD62483mgが得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。MSES:C23H23N3OS理論値389;測定値390.1MHD63についての記述5‐3‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD63N,N‐ジメチルホルムアミドDMF4mLおよび水1mL中の5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD60500mg、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒドD5424mg、およびリン酸三カリウム988mgの溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、PdPh3P4179mgを添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、5‐3‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD63520mgを得た。δHCDCl3,400MHz:1.006H,d,1.373H,t,2.812H,d,3.382H,q,4.111H,m,7.482H,m,8.021H,d,8.142H,m,8.301H,d,10.481H,s。MSES:C22H21N3OS理論値375;測定値376.1MHD64についての記述2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐1,3‐チアゾール‐2‐イルベンゾニトリルD64アセトニトリル3mL/水0.750mL中の2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリルD39109mg、2‐ブロモ‐1,3‐チアゾール93mg、および炭酸セシウム148mgの懸濁液へ、窒素下にて攪拌しながら、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体31.0mgを添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて1時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製して、2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐1,3‐チアゾール‐2‐イルベンゾニトリルD6450mgを得た。MSES:C13H12N2OS理論値244;測定値245.1MHD65についての記述5‐5‐ブロモ‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD65酢酸8mL中の2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐1,3‐チアゾール‐2‐イルベンゾニトリルD64215mgおよび酢酸ナトリウム144mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら、酢酸1mL中のBr20.045mLの溶液を滴下した。この反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、20°Cにて攪拌した。この反応混合物を、2MNaOHで塩基性化し、次に酢酸エチルで希釈した。この混合物を水および鹹水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、粗生成物5‐5‐ブロモ‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD65が得られ、これをさらな精製を行わずに次の工程で用いた。δHCDCl3,600MHz:1.366H,d,4.651H,m,6.951H,d,7.641H,s,7.921H,d,7.971H,ddD66ついての記述2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾールD66アセトニトリル15mLおよび水3.75mL中の4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,2‐ジオキサボロランD42160mg、2‐ブロモ‐1,3‐チアゾール119mg、および炭酸セシウム237mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体39.6mgを一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて1時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル150mLと飽和鹹水50mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾールD6673mgを得た。MSES:C13H12F3NOS理論値287;測定値288.1MHD67についての記述5‐ブロモ‐2‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,3‐チアゾールD67酢酸5mL中の2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾールD66143mgおよび酢酸ナトリウム82mgの溶液へ、5°Cにて攪拌しながら、酢酸1mL中のBr20.026mLの溶液を滴下した。この反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、20°Cにて攪拌した。この反応混合物を、2MNaOHで塩基性化した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈した。この混合物を鹹水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、5‐ブロモ‐2‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,3‐チアゾールD67を得た。δHCDCl3,600MHz:1.316H,d,4.631H,m,7.051H,d,7.701H,s,7.941H,dd,8.061H,dD68についての記述4‐ブロモ‐2‐クロロ‐1‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゼンD68N,N‐ジメチルホルムアミドDMF250mL中の4‐ブロモ‐2‐クロロフェノール50gの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、K2CO3100gおよび2‐ブロモプロパン136mLを一度に添加した。この反応混合物を85°Cにて16時間攪拌した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を真空除去した。残渣をジエチルエーテル300mLに溶解し、水で洗浄し6100mL、有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、4‐ブロモ‐2‐クロロフェニル1‐メチルエチルエーテルD6856gを黄色オイルとして得た。δHCDCl3,400MHz:1.376H,d,4.521H,m,6.821H,d,7.291H,m,7.501H,dD69ついての記述2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロランD69N,N‐ジメチルホルムアミドDMF150mL中の4‐ブロモ‐2‐クロロ‐1‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゼンD6810g、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン15.26g、および酢酸カリウム15.73gの懸濁液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体1.964gを添加した。この反応混合物を、80°Cにて一晩攪拌した。反応液を冷却後、この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、ろ液を水および鹹水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロランD6911.8gを得た。MSES:C15H22BClO3理論値296;測定値297.1MHD70ついての記述2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,3‐チアゾールD701,2‐ジメトキシエタンDME40mL/水10mL中の2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロランD693g、2‐ブロモ‐1,3‐チアゾール1.659g、およびCs2CO33.95gの懸濁液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体661mgを一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて2時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル150mLと飽和鹹水50mLとに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,3‐チアゾールD701.5gを得た。MSES:C12H12ClNOS理論値253;測定値254.1MHD71についての記述5‐ブロモ‐2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,3‐チアゾールD71酢酸10mL中の2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,3‐チアゾールD701.5gおよび酢酸ナトリウム0.970gの溶液へ、室温にて攪拌しながら、酢酸1mL中のBr20.31mLの溶液を30分かけて滴下した。この反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、20°Cにて攪拌した。この反応混合物を、2MNaOHで塩基性化した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈した。この混合物を鹹水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、5‐ブロモ‐2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,3‐チアゾールD71を得た。MSES:C12H11BrClNOS理論値332;測定値333.0MHD72についての記述2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}ベンズアルデヒドD721,2‐ジメトキシエタンDME3mLおよび水0.750mL中の5‐ブロモ‐2‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,3‐チアゾールD67120mg、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒドD577mg、およびリン酸三カリウム157mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdPh3P434.1mgを一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、130°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル250mLと飽和鹹水50mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}ベンズアルデヒドD7260mgを得た。MSES:C22H20F3NO2S理論値419;測定値420.0MHD73についての記述5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD73N,N‐ジメチルホルムアミドDMF12mLおよび水2mL中の5‐5‐ブロモ‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD65500mg、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒド443mg、およびリン酸三カリウム657mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdPh3P4179mgを一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル250mLと飽和鹹水50mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD73500mgを褐色オイルとして得た。MSES:C22H20N2O2S理論値376;測定値377.1MHD74についての記述3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD74N,N‐ジメチルホルムアミドDMF12mLおよび水2mL中の5‐ブロモ‐2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,3‐チアゾールD71500mg、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒド430mg、およびリン酸三カリウム638mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdPh3P4174mgを一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル250mLと飽和鹹水50mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD74500mgを褐色オイルとして得た。MSES:C21H20ClNO2S理論値385;測定値386.0MHD75についての記述5‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD75N,N‐ジメチルホルムアミドDMF12mLおよび水2mL中の5‐5‐ブロモ‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD65500mg、2‐2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン401mg、およびリン酸三カリウム591mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdPh3P4161mgを一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル250mLと飽和鹹水50mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、5‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD75548mgを褐色オイルとして得た。MSES:C24H24N2O2S理論値404;測定値405.2MHD76についての記述5‐{5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐2‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD76テトラヒドロフランTHF20mL中の5‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD75550mgの混合物へ、窒素下、HCl1.360mLを添加した。この反応液を6時間75°Cに加熱した。この混合物を濃縮して、粗生成物5‐{5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐2‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD76531mgを褐色オイルとして得た。C23H22N2O2S理論値390;測定値391.0MHD77についての記述2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3‐チアゾールD77N,N‐ジメチルホルムアミドDMF12mLおよび水2mL中の5‐ブロモ‐2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,3‐チアゾールD71500mg、2‐2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン530mg、およびリン酸三カリウム651mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdPh3P4177mgを一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル250mLと飽和鹹水50mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3‐チアゾールD77500mgを褐色オイルとして得た。MSES:C23H24ClNO2S理論値413;測定値414.2MHD78についての記述[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD78テトラヒドロフランTHF100mL中の2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3‐チアゾールD77500mgの混合物へ、窒素下、HCl0.805mLを添加した。この反応液を3時間75°Cに加熱した。この混合物を濃縮して、粗生成物[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD78483mgを褐色オイルとして得た。C22H22ClNO2S理論値399;測定値400.1MHD79についての記述2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3‐チアゾールD79N,N‐ジメチルホルムアミドDMF12mLおよび水2mL中の5‐ブロモ‐2‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,3‐チアゾールD71500mg、2‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン510mg、およびリン酸三カリウム702mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdPh3P4191mgを一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて15分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル250mLと飽和鹹水50mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3‐チアゾールD79311mgを褐色オイルとして得た。MSES:C22H21ClFNO3S理論値433;測定値434.1MHD80についての記述[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニル]アセトアルデヒドD80テトラヒドロフランTHF20mL中の2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3‐チアゾールD79100mgの混合物へ、窒素下、HCl0.5mLを添加した。この反応液を2時間70°Cに加熱した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニル]アセトアルデヒドD8090mgを褐色オイルとして得た。C21H19ClFNO3S理論値419;測定値420.1MHD81についての記述エチル1‐[2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD81メタノール10.00mL中の2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}ベンズアルデヒドD7264mg、酢酸0.044mL、および酢酸ナトリウム62.6mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル4‐ピペリジンカルボキシレート120mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム97mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル1‐[2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD81を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C30H35F3N2O3S理論値560;測定値561.3MHD82についての記述メチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD82エタノール20.00mL中の[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニル]アセトアルデヒドD8095mg、酢酸0.044mL、および酢酸ナトリウム113mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル3‐アゼチジンカルボキシレート106mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM20mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム195mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD82を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C26H28ClFN2O4S理論値518;測定値519.2MHD83についての記述メチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD83エタノール20.00mL中の5‐{5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐2‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD76150mg、酢酸0.044mL、および酢酸ナトリウム63mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル3‐アゼチジンカルボキシレート175mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM20mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム204mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD83を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C28H31N3O3S理論値489;測定値490.2MHD84についての記述エチル1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD84エタノール20.00mL中の5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD73120mg、酢酸0.036mL、および酢酸ナトリウム52.3mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル4‐ピペリジンカルボキシレート200mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM20mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム169mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD84を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C30H35N3O3S理論値517;測定値518.3MHD85についての記述エチル1‐{[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD85エタノール20.00mL中の3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD74120mg、酢酸0.036mL、および酢酸ナトリウム51.0mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル4‐ピペリジンカルボキシレート196mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM20mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム165mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル1‐{[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD85を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C29H35ClN2O3S理論値526;測定値527.2MHD86についての記述エチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD86エタノール20.00mL中の5‐{5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐2‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD76150mg、酢酸0.044mL、および酢酸ナトリウム63.0mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル4‐ピペリジンカルボキシレート181mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM20mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム204mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD86を褐色オイルとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C31H37N3O3S理論値531;測定値532.3MHD87についての記述メチル1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD87エタノール20.00mL中の5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD73120mg、酢酸0.023mL、および酢酸ナトリウム32.7mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル3‐アゼチジンカルボキシレート92mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM20mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム169mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD87を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C27H29N3O3S理論値475;測定値476.2MHD88についての記述メチル1‐{[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD88エタノール20.00mL中の3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD74120mg、酢酸0.022mL、および酢酸ナトリウム31.9mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル3‐アゼチジンカルボキシレート90mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM20mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム137mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル1‐{[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD88を褐色オイルとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C26H29ClN2O3S理論値484;測定値485.2MHD89についての記述エチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD89エタノール20.00mL中の[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD78160mg、酢酸0.036mL、および酢酸ナトリウム51.0mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル4‐ピペリジンカルボキシレート189mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM20mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム165mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD89を褐色オイルとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C30H37ClN2O3S理論値540;測定値541.2MHD90についての記述メチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD90エタノール20.00mL中の[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD78160mg、酢酸0.036mL、および酢酸ナトリウム51.0mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル3‐アゼチジンカルボキシレート塩酸塩182mgを一度に添加した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンDCM20mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム165mgをこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLと飽和鹹水30mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD90を褐色オイルとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C27H31ClN2O3S理論値498;測定値499.2MHD91ついての記述5‐5‐ブロモ‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD911,2‐ジメトキシエタンDME10mL/水2mL中の2‐2‐メチルプロピル‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリルD59600mg、2,5‐ジブロモ‐1,3‐チアゾール767mg、およびCs2CO31028mgの懸濁液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体344mgを添加した。この反応混合物を密封し、マイクロ波下、120°Cにて4時間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを通してろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和鹹水で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製して、5‐5‐ブロモ‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD91400mgを得た。MSES:C14H13BrN2S理論値320;測定値321.0MHD92ついての記述5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD921,2‐ジメトキシエタンDME15mLおよび水3mL中の5‐5‐ブロモ‐1,3‐チアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD911.1g、2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンズアルデヒド443mg、およびCs2CO31.12gの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体2.80gを一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cにて1.5時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をシリカゲルを通してろ過し、ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和鹹水で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD921.2gを得た。MSES:C23H22N2OS理論値374;測定値375.1MHD93についての記述3‐ブロモ‐2‐メチルベンズアルデヒドD93テトラヒドロフランTHF100mL中の1,3‐ジブロモ‐2‐メチルベンゼン3g、12.00mmolの溶液へ、窒素下、-78°Cで攪拌しながら、BuLi9.00mL、14.40mmolを滴下した。この反応混合物を-78°Cにて20分間攪拌した。DMF1.115mL、14.40mmolを滴下した。この反応混合物の攪拌を2時間継続した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。水層を分離し、EAで3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を真空濃縮して、3‐ブロモ‐2‐メチルベンズアルデヒドD932.4gが得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C8H7BrO理論値197.9;測定値199MHD94についての記述E‐2‐3‐ブロモ‐2‐メチルフェニルエテニルメチルエーテルD94テトラヒドロフランTHF40mL中の塩化[メチルオキシメチル]トリフェニルホスホニウム2.1g、6.13mmolの溶液へ、窒素下、0°Cで攪拌しながら、BuLi4.08mL、6.53mmolを滴下した。この反応混合物を-78°Cにて30分間攪拌した。次に、テトラヒドロフランTHF40mL中の3‐ブロモ‐2‐メチルベンズアルデヒドD931g、5.02mmolの溶液を滴下した。この反応混合物の攪拌を一晩継続した。飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。水層を分離し、EAで3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィPE:EA=8:2で精製して、E‐2‐3‐ブロモ‐2‐メチルフェニルエテニルメチルエーテルD94938mgを、黄色オイルとして得た。MSES:C10H11BrO理論値255.9;測定値227MHD95ついての記述4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,2‐ジオキサボロランD95N,N‐ジメチルホルムアミドDMF15mL中の2‐3‐ブロモ‐2‐メチルフェニルエテニルメチルエーテルD94800mg、3.52mmolの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン1342mg、5.28mmol、酢酸カリウム1037mg、10.57mmol、およびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加体288mg、0.352mmolを添加した。この反応混合物を、90°Cにて1.5時間攪拌した。水を添加した。この混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を分離し、水層をEAで3回抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,2‐ジオキサボロランD95614mgを黄色オイルとして得た。MSES:C16H23BO3理論値274.1;測定値275.1MHD96についての記述2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD96N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mLおよび水1.5mL中の2‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD10680mg、2.038mmolの溶液へ、4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,2‐ジオキサボロランD95719mg、2.62mmol、PdPh3P4118mg、0.102mmol、およびリン酸三カリウム1082mg、5.10mmolを添加した。反応容器を密封し、BiotageInitiator中、イニシャルハイinitialhighを用いて、10分間120°Cに加熱した。水を添加した。反応混合物を1つにまとめ、EAで3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィPE:EA=8:2で精製して、2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD96690mgを黄色ゲルとして得た。MSES:C21H21ClN2O2S理論値400.1;測定値401.1MHD97についての記述[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルフェニル]アセトアルデヒドD97アセトニトリル20mL中の2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐5‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD96690mg、1.721mmolおよびヨウ化ナトリウム516mg、3.44mmolの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、TMSCl0.440mL、3.44mmolを滴下した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。水を添加した。この水溶液を、EAにて3回抽出した。有機相を飽和Na2S2O3溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルフェニル]アセトアルデヒドD97666mgが黄色オイルとして得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C20H19ClN2O2S理論値386.0;測定値387.0MHD98についての記述3‐ブロモ‐2‐ヒドロキシベンズアルデヒドD98500mLの三つ口丸底フラスコへ、パラホルムアルデヒド5.96g、199mmolおよび12.60gの無水MgCl212.60g、132mmolをアセトニトリル300mL中に添加した。次に、13.40gのトリエチルアミンを室温にてゆっくり導入した。この混合物を室温にて20分間攪拌した。2‐ブロモフェノール11.45g、66.2mmolを上記の混合物へ添加した。次に、この反応混合物を一晩還流した。次に、この混合物を室温まで冷却し、HCl3N、150mLを添加してこの混合物を希釈した。得られた混合物を、セライトを通してろ過し、tert‐ブチルメチルエーテル200mLで洗浄した。この有機溶液を1NHClで洗浄した100mL×2。1つにまとめた酸相をEtOAcで抽出した100mL×2。1つにまとめた有機層を鹹水100mL×2、水100mL×2で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、3‐ブロモ‐2‐ヒドロキシベンズアルデヒドD982.1gが黄色オイルとして得られ、これを次の工程で直接用いた。MSES:C7H5BrO2理論値199.9;測定値201.0MHD99についての記述3‐ブロモ‐2‐メチルオキシベンズアルデヒドD993‐ブロモ‐2‐ヒドロキシベンズアルデヒドD9813g、64.7mmolを投入した500mLの二つ口丸底フラスコへ、DMF300mLを添加した。次に、K2CO317.88g、129mmolを添加し、続いてヨウ化メチル18.36g、129mmolを室温にて添加した。得られた混合物を室温にて攪拌した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を、セライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc250mLに溶解し、水100mL、1NHCl100mL×2、および鹹水100mL×2で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をISCOカラムクロマトグラフィで精製して、3‐ブロモ‐2‐メチルオキシベンズアルデヒドD994.05gを淡黄色オイルとして得た。MSES:C8H7BrO2理論値213.9;測定値215.0MHD100についての記述1‐ブロモ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]ベンゼンD100乾燥させた三つ口フラスコ中にて、THF20mL中の塩化[メチルオキシメチル]トリフェニルホスホニウム3.59g、10.46mmolの溶液へ、-78°CにてBuLi3.91mL、9.77mmolを滴下した。滴下後、この反応混合物を室温にて20分間攪拌した。次に、この反応混合物を-78°Cへ冷却した。THF5mL中の3‐ブロモ‐2‐メチルオキシベンズアルデヒドD991.5g、6.98mmolの溶液を、この反応混合物へ滴下した。滴下後、この反応混合物を-78°Cにて2時間攪拌し、続いて室温まで加温した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、水で反応停止した。有機相を分離した。水相をEA10mLで抽出した。1つにまとめた有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過、および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィEA/ヘキサン:0から30で精製して、1‐ブロモ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]ベンゼンD1001.43gを得た。MSES:C10H11BrO2理論値241.9;測定値243.0MHD101についての記述{2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}ボロン酸D101テトラヒドロフランTHF10mL中の1‐ブロモ‐2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]ベンゼンD100930mg、3.83mmolの溶液へ、窒素下、-78°CにてBuLi1.989mL、4.97mmolを滴下した。この反応混合物を-78°Cにて2時間攪拌した。この反応混合物へ、ホウ酸トリス1‐メチルエチル1.319mL、5.74mmolをシリンジにより-78°Cで添加した。次に、この反応液を-78°Cにて30分間攪拌し、続いてゆっくり室温まで加温した。次に、水で反応停止した。この混合物をEAで抽出した15mL×3。1つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過、および濃縮後、粗{2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}ボロン酸D101741mgを、次の工程で直接用いた。MSES:C10H13BO4理論値208.1;測定値209.0MHD102についての記述5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐3‐{2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD102N,N‐ジメチルホルムアミドDMF5mLおよび水2mL中の3‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD43200mg、0.599mmol、{2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}ボロン酸D101187mg、0.899mmol、リン酸三カリウム318mg、1.499mmol、およびPdPh3P469.3mg、0.060mmolの混合物を、120°Cマイクロ波にて10分間攪拌した。この反応混合物を水へ注ぎ入れた。次に、この混合物をEAで抽出した。1つにまとめた有機層を水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐3‐{2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD102152mgを得た。MSES:C21H21ClN2O3S理論値416.1;測定値417.1MHD103についての記述[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルオキシフェニル]アセトアルデヒドD103アセトニトリル10mL中の5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐3‐{2‐メチルオキシ‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD102152mg、0.365mmolおよびヨウ化ナトリウム109mg、0.729mmolの溶液へ、TMSCl0.093mL、0.729mmolを滴下した。この反応混合物を室温にて一晩16時間攪拌した。水10mLで反応停止した。次に、この反応混合物へEA10mLを添加した。有機相を分離した。水相をEAで抽出した10mL×2。1つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィEA/ヘキサン:0から50で精製して、[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルオキシフェニル]アセトアルデヒドD10387.6mgを得た。MSES:C20H19ClN2O3S理論値402.1;測定値403.1MHD104についての記述エチル1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD104ジクロロメタンDCM5mL中の[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルオキシフェニル]アセトアルデヒドD10387.6mg、0.217mmolおよびエチル4‐ピペリジンカルボキシレート137mg、0.870mmolの混合物へ、3滴のHOAcを添加した。この混合物を室温にて20分間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム92mg、0.435mmolをこの反応混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩16時間攪拌した。水により反応停止した。DCMを除去した。残渣をEAで抽出した10mL×3。1つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、エチル1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD104を得た。MSES:C28H34ClN3O4S理論値513.2;測定値514.2MHD105についての記述5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐3‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD1053‐ブロモ-5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD95150mg、0.450mmol、4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,3,2‐ジオキサボロランD43150mg、0.547mmol、PdPh3P426.0mg、0.022mmol、リン酸三カリウム239mg、1.124mmol、N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mL、および水1.5mLをチューブへ添加した。反応容器を密封し、BiotageInitiator中、イニシャルハイを用いて、10分間120°Cに加熱した。水を添加した。反応混合物を1つにまとめ、EAで3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィPE:EA=8:2で精製して、5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐3‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD105130mgを黄色ゲルとして得た。D106についての記述[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルフェニル]アセトアルデヒドD106アセトニトリル8mL中の5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐3‐{2‐メチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD105130mg、0.324mmolおよびヨウ化ナトリウム97mg、0.649mmolの溶液へ、窒素下、室温で攪拌しながら、TMSCl0.083mL、0.649mmolを滴下した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。水を添加した。この水溶液をEAで3回抽出した。有機相を飽和Na2S2O3溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルフェニル]アセトアルデヒドD106120mgが黄色オイルとして得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。MSES:C20H19ClN2O2S理論値386.1;測定値387.2MHD107についての記述5‐ブロモ-3‐クロロ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ピリジンD107カリウムtert‐ブトキシド25.7g、229mmolを2‐プロパノール100mL、57.3mmolへ添加し、この溶液を、95°Cにて3時間攪拌し、次に、5‐ブロモ‐2,3‐ジクロロピリジン13g、57.3mmolを添加した。この反応液を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相を水および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物5‐ブロモ-3‐クロロ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ピリジンD10714.5gが得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。D108ついての記述3‐クロロ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルピリジンD1081,2‐ジメトキシエタン100mL中の5‐ブロモ-3‐クロロ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ピリジンD1076g、23.95mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン7.30g、28.7mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体1.565g、1.916mmol、および酢酸カリウム9.40g、96mmolの懸濁液を、脱気し、窒素充填し、90°Cにて3時間攪拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物が得られ、これを、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、3‐クロロ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルピリジンD1086gを得た。MSES:C14H21BClNO3理論値297.1;測定値298.1MHD109についての記述5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐3‐クロロ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ピリジンD1093‐クロロ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルピリジンD1081.2g、4.03mmol、3‐ブロモ‐5‐クロロ‐1,2,4‐チアジアゾール1.609g、8.06mmol、リン酸三カリウム2.57g、12.10mmol、およびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加体0.329g、0.403mmolを、BiotageInitiatorにより、1時間80°Cに加熱した。この反応混合物を濃縮し、スラリーを酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐3‐クロロ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ピリジンD1091.3gを得た。δHCDCl3,400MHz:1.436H,d,5.451H,m,8.211H,d,8.591H,d。MSES:C10H9BrClN3OS理論値332.9;測定値334.0MHD110についての記述3‐クロロ‐5‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ピリジンD110N,N‐ジメチルホルムアミドDMF5mLおよび水5.00mL中の5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐3‐クロロ‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ピリジンD1091.3g、3.89mmol、2‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン2.239g、7.77mmol、リン酸三カリウム2.474g、11.66mmol、およびPdPh3P40.449g、0.389mmolを、BiotageInitiatorにより、30分間120°Cに加熱した。この反応溶液を濃縮し、スラリーを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、3‐クロロ‐5‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ピリジンD1102gを得た。MSES:C21H22ClN3O2S理論値415.1;測定値416.1MHD111についての記述[3‐5‐{5‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐ピリジニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD111テトラヒドロフラン50mL中の3‐クロロ‐5‐3‐{2‐エチル‐3‐[E‐2‐メチルオキシエテニル]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ピリジンD1102g、4.81mmolの溶液へ、HCl4.81mL、9.62mmolを添加した。得られた溶液を、2時間70°Cに加熱した。THFを真空除去して、[3‐5‐{5‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐ピリジニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD1112g、4.98mmol、収率103が粗生成物として得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。MSES:C20H20ClN3O2S理論値401.0;測定値402.0MHD112についての記述エチル1‐{2‐[3‐5‐{5‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐ピリジニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD112ジクロロメタンDCM10mL中の[3‐5‐{5‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐ピリジニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD1112g、2.488mmolの溶液へ、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート0.430g、2.74mmolを添加した。この反応溶液を5分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.791g、3.73mmolを添加した。この反応溶液を一晩攪拌した。この反応溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、粗生成物エチル1‐{2‐[3‐5‐{5‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐ピリジニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD112を得た。MSES:C28H35ClN4O3S理論値542.2;測定値543.2MHD113についての記述エチル2E‐3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]‐2‐プロペノエートD1135‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD731g、2.66mmolおよびエチルトリフェニル‐ラムダ~5~‐ホスファニリデンアセテート1.851g、5.31mmolの溶液を、80°Cにて2時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した、この混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水および飽和鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、エチル2E‐3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]‐2‐プロペノエートD1131.3gを得た。MSES:C26H26N2O3S理論値446.2;測定値447.2MHD114についての記述エチル3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]プロパノエートD114メタノール20mL中のエチル2E‐3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]‐2‐プロペノエートD1131g、2.239mmolの溶液へ、Pd/Cを添加した。この混合物を、室温にて1時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空蒸発させて、エチル3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]プロパノエートD1141gを得た。MSES:C26H28N2O3S理論値448.2;測定値449.2MHD115についての記述5‐{5‐[2‐エチル‐3‐3‐オキソプロピルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐2‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD115ジクロロメタンDCM20mL中のエチル3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]プロパノエートD114900mg、2.006mmolの溶液へ、窒素下、-70°Cにて攪拌しながら、DIBAL‐Hの溶液4mL、4.00mmolを30分かけて滴下した。この反応混合物を、-70°Cにて20分間攪拌した。この反応混合物を、冷HCl水溶液10mL、10で反応停止した。有機層を水で2回洗浄した。次に、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空蒸発させて、5‐{5‐[2‐エチル‐3‐3‐オキソプロピルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐2‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD1151gが得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。MSES:C24H24N2O2S理論値404.2;測定値405.2MHD116についての記述1‐ベンジル‐4‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐ピペリジン‐4‐オールD116THF150mL中の1,3‐ジブロモ‐2‐エチル‐ベンゼン30g、113.65mmolの溶液へ、窒素下にて、BuLiヘキサン中2.5M、113.65mmolの45.5mLを添加した。この混合物を-78°Cで4時間攪拌した。次に、N‐ベンジル‐4‐ピペリドン21.51g、113.65mmolを上記の混合物に添加し、一晩攪拌した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液へ注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗1‐ベンジル‐4‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐ピペリジン‐4‐オールD11630.4gを得た。MSES:C20H24BrNO理論値373;測定値374MHD117についての記述1‐ベンジル‐4‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐1,2,3,6‐テトラヒドロ‐ピリジンD117HOAc300mL中の1‐ベンジル‐4‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐ピペリジン‐4‐オールD11630g、80.15mmolの溶液へ、塩酸45mL、37を添加した。この反応混合物を12時間還流し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、1‐ベンジル‐4‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐1,2,3,6‐テトラヒドロ‐ピリジンD11724gを得た。MSES:C20H22BrN理論値355;測定値356MHD118ついての記述1‐ベンジル‐4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐1,2,3,6‐テトラヒドロ‐ピリジンD118ジオキサン300mL中の1‐ベンジル‐4‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐1,2,3,6‐テトラヒドロ‐ピリジンD11720g、56.13mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン17.46g、68.76mmol、および酢酸カリウム16.52g、168.40mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体4.58g、5.613mmolの混合物を、窒素により脱気し、続いて、この攪拌反応混合物へ、窒素ガスによるバブリングを5分間行った。この反応混合物を、一晩90°Cに加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、ジオキサンを真空除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。この混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。1つにまとめた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、1‐ベンジル‐4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐1,2,3,6‐テトラヒドロ‐ピリジンD11815gを得た。MSES:C26H34BNO2理論値403;測定値404MHD119ついての記述4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]ピペリジンD119EtOAc300mL中の1‐ベンジル‐4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐1,2,3,6‐テトラヒドロ‐ピリジンD1188g、19.83mmolの溶液へ、乾燥Pd/C8g、10を添加した。この反応混合物を、55psi下、50°Cにて12時間水素化し、次にろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を、質量分析付きAutoPrepMassDirectedAutoPrepによって精製して、4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐ピペリジンD1192.5gを得た。MSES:C19H30BNO2理論値315.2;測定値316.2MHD120についての記述4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]ピペリジンD120N,N‐ジメチルホルムアミドDMF5mLおよび水1.000mL中の2‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD10635mg、1.903mmol、4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐ピペリジンD119600mg、1.903mmol、およびPdPh3P4220mg、0.190mmolの溶液へ、リン酸三カリウム1616mg、7.61mmolを添加した。この溶液にN2を充填し、これを密封し、120°Cにて20分間マイクロ波照射した。この溶液を、逆相クロマトグラフィで精製して、4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]ピペリジンD120100mgを得た。MSES:C24H28ClN3OS理論値441.1;測定値442.1MHD121についての記述エチル4‐{4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐ピペリジニル}ブタノエートD121N,N‐ジメチルホルムアミドDMF10mL中の4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]ピペリジンD119300mg、0.952mmolの溶液へ、エチル4‐ブロモブタノエート0.272mL、1.903mmolおよび炭酸カリウム526mg、3.81mmolを添加した。この反応溶液を一晩60°Cに加熱した。酢酸エチルを添加し、得られた溶液を水、鹹水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、エチル4‐{4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐ピペリジニル}ブタノエートD121200mgを得た。MSES:C25H40BNO4理論値429.3;測定値430.1MHD122についての記述4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]ピペリジンD122N,N‐ジメチルホルムアミドDMF5mLおよび水1.000mL中の3‐ブロモ-5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD43548mg、1.643mmol、4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]ピペリジンD119544mg、1.725mmol、およびPdPh3P4190mg、0.164mmolの溶液へ、リン酸三カリウム1395mg、6.57mmolを添加した。この溶液を密封し、BiotageMW中、120°Cにて20分間の照射を行った。この混合物を、シリカゲルで直接乾燥し、カラムクロマトグラフィで精製して、4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]ピペリジンD122169mgを得た。MSES:C24H28ClN3OS理論値441.2;測定値442.2MHD123についての記述エチル3‐{4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5‐トリメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐ピペリジニル}プロパノエートD123アセトニトリル8mL中の4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]ピペリジンD11980mg、0.186mmolおよびDBU0.034mL、0.224mmolの溶液へ、エチル2‐プロペノエート57mg、0.499mmolを添加した。この溶液を密封し、80°Cにて2時間攪拌した。この溶液を真空蒸発させて、エチル3‐{4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5‐トリメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐ピペリジニル}プロパノエートD12346mgを得た。MSES:C24H38BNO4理論値415.3;測定値416.3MHD124についての記述1,1‐ジメチルエチル4‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐ピペリジンカルボキシレートD124N,N‐ジメチルホルムアミドDMF5mLおよび水1mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐ピペリジンカルボキシレート70mg、0.169mmol、5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD6081mg、0.253mmol、およびPdPh3P419.47mg、0.017mmolの溶液へ、リン酸三カリウム107mg、0.506mmolを添加した。この溶液を、MW照射中、120°Cにて20分間攪拌した。この溶液を、シリカゲルで直接乾燥し、カラムクロマトグラフィで精製して、1,1‐ジメチルエチル4‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐ピペリジンカルボキシレートD12489mgを得た。MSES:C31H38N4O2S理論値530.3;測定値531.3MHD125についての記述5‐{3‐[2‐エチル‐3‐4‐ピペリジニルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD125ジクロロメタンDCM10mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐ピペリジンカルボキシレートD1240.089g、0.168mmolの溶液へ、室温にてTFA0.388mL、5.04mmolを添加した。この溶液を2時間攪拌した。この溶液を濃縮し、高真空中で乾燥してTFAを除去し、5‐{3‐[2‐エチル‐3‐4‐ピペリジニルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD12572mgが褐色オイル残渣として得られ、これを次の工程にて直接用いた。MSES:C26H30N4S理論値430.2;測定値431.2MHD126についての記述1‐ブロモ‐2‐エチル‐3‐ヨード‐ベンゼンD126三つ口丸底フラスコをアルゴンでパージし、次に乾燥THF250mL、1‐ブロモ‐3‐ヨード‐ベンゼン50g、176.74mmol、ヨウ化エチル50g、320.57mmolを充填した。この混合物を-78°Cに冷却し、LDA250mLのTHF中、50mLのiPr2NHおよび122.5mLのBuLiヘキサン中2.5Mにより作製を-50°Cでゆっくり添加した。この反応液を4時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液1000mLへ注ぎ入れ、20分間激しく攪拌し、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製して、1‐ブロモ‐2‐エチル‐3‐ヨード‐ベンゼンD12650gを得た。δHCDCl3‐d6,400MHz:1.143H,t,3.062H,q,6.681H,t,7.521H,d,7.701H,dD127についての記述2‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐マロン酸ジエチルエステルD127ジオキサン400mL中のマロン酸ジエチルエステル24.72g、154.36mmolの溶液へ、水素化ナトリウム6.17g、60、154.36mmolを添加した。この混合物を15分間攪拌した。次に、1‐ブロモ‐2‐エチル‐3‐ヨード‐ベンゼンD12640g、128.63mmolおよび臭化銅I22.13g、154.36mmolを添加した。この反応混合物を10時間還流し、次にろ過した。ろ液を真空濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製して、2‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐マロン酸ジエチルエステルD12720gを得た。δHCDCl3‐d6,400MHz:1.133H,t,1.266H,q,2.882H,m,4.171H,m,4.931H,s,6.681H,t,7.411H,d,7.511H,dD128についての記述2‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐プロパン‐1,3‐ジオールD128メタノール130mL中の2‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐マロン酸ジエチルエステルD12713g、37.88mmolの溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム14.33g、378.78mmolを添加し、この反応混合物を室温にて12時間攪拌した。次に、水を添加し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、2‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐プロパン‐1,3‐ジオールD1288gを得た。MSES:C11H15BrO2理論値258.0;測定値223.0MH-36D129についての記述1‐ベンズヒドリル‐3‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐1‐メチレン‐ブト‐2‐エニル‐アゼチジンD129150mLのCH3CN中の2‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐フェニル‐プロパン‐1,3‐ジオールD1288g、30.87mmolの混合物へ、ジフェニルメチルアミン5.66g、30.87mmol、無水トリフルオロメタンスルホン酸、DIPEAを0°Cにて添加し、この反応混合物を70°Cにて12時間攪拌し、次に、この反応混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、1‐ベンズヒドリル‐3‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐1‐メチレン‐ブト‐2‐エニル‐アゼチジンD1293gを得た。D130についての記述1‐ベンズヒドリル‐3‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐アゼチジンD130DMSO30mL中の1‐ベンズヒドリル‐3‐3‐ブロモ‐2‐エチル‐1‐メチレン‐ブト‐2‐エニル‐アゼチジンD1292g、4.92mmol、ビスピナコラートジボロン1.53g、6.03mmol、および酢酸カリウム1.453g、14.765mmol、ジクロロ[1,1‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロロメタン付加体0.402g、0.492mmolの混合物を、窒素で脱気した。この反応混合物を、80°Cにて12時間攪拌した。この反応混合物に水およびEtOAcを添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、1‐ベンズヒドリル‐3‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐アゼチジンD1301.9gを得た。δHCDCl3‐d6,400MHz:1.103H,t,2.662H,m,3.092H,q,3.662H,m,3.911H,m,7.171H,m,7.252H,m,7.335H,m,7.395H,mD131についての記述3‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐アゼチジンD13180mLの1,2‐ジクロロエタン中の1‐ベンズヒドリル‐3‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐アゼチジンD1303.4g、7.489mmolの溶液へ、プロトンスポンジ200mg、0.933mmolおよび1‐クロロエチルクロロホルメートを添加した。この反応混合物を10時間還流し、続いてろ過した。ろ液を減圧濃縮して粗生成物が得られ、これを質量分析付きAutoPrepにより精製して、3‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐アゼチジンD131305mgを得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.983H,t,1.2512H,s,2.722H,q,4.102H,m,4.242H,m,4.331H,m,7.231H,m,7.552H,m,9.01H,br,sD132についての記述エチル4‐{3‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐アゼチジニル}ブタノエートD132アセトニトリル10mL中の3‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル]‐アゼチジンD131295mg、0.735mmolの溶液へ、炭酸カリウム305mg、2.206mmolおよびエチル4‐ブロモブタノエート0.158mL、1.103mmolを添加した。この反応溶液を一晩60°Cに加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、エチル4‐{3‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐アゼチジニル}ブタノエートD132295mgをオイルとして得た。MSES:C23H36BNO4理論値401.3;測定値402.3MHD133についての記述1‐ブロモ‐3‐ブロモメチル‐2‐エチルベンゼンD133メタノール50mL中の3‐ブロモ‐2‐エチルベンズアルデヒド5g、23.47mmolの溶液へ、NaBH41.776g、46.9mmolを0°Cにて添加した。この反応溶液を室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメタノールD1333gをオイルとして得た。MSES:C9H11BrO理論値213.99;測定値197.0MH-18D134についての記述1‐ブロモ‐3‐ブロモメチル‐2‐エチルベンゼンD134ジクロロメタンDCM50mL中の3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメタノールD1333g、13.95mmolの溶液へ、CBr45.55g、16.74mmolを添加した。この反応溶液へ、トリフェニルホスフィン5.49g、20.92mmolを0°Cにて少しずつ添加した。この反応溶液を室温まで加温し、この温度で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をISCOカラムクロマトグラフィで精製して、1‐ブロモ‐3‐ブロモメチル‐2‐エチルベンゼンD1341.3gをオイルとして得た。D135についての記述ジエチル[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチル]ホスホネートD135トルエン10mL中の1‐ブロモ‐3‐ブロモメチル‐2‐エチルベンゼンD1341.3g、4.68mmolの溶液へ、トリエチルホスファイト0.818mL、4.68mmolを添加した。この反応溶液を、密封チューブ中、130°Cにて2日間加熱した。溶媒を真空除去してジエチル[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチル]ホスホネートD1351.567gが得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。MSES:C13H20BrO3P理論値334.0;測定値335.0MHD136についての記述1,1‐ジメチルエチル4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]‐1‐ピペリジンカルボキシレートD136テトラヒドロフランTHF30mL中のNaH0.155g、3.88mmolの懸濁液へ、ジエチル[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチル]ホスホネートD1351g、2.98mmolを0°Cにて添加した。この反応溶液を室温まで加温し、1時間攪拌した。この反応溶液を再度0°Cまで冷却し、1,1‐ジメチルエチル4‐オキソ‐1‐ピペリジンカルボキシレート0.713g、3.58mmolを添加した。この反応溶液を室温まで加温し、一晩攪拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、1,1‐ジメチルエチル4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]‐1‐ピペリジンカルボキシレートD1360.73gを得た。MSES:C19H26BrNO2理論値379.1;測定値324.1MH-56D137についての記述4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]ピペリジンD137ジクロロメタンDCM100mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]‐1‐ピペリジンカルボキシレートD1363g、7.89mmolの溶液へ、TFA6.08mL、79mmolを添加した。この反応溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]ピペリジンD1371.9gが得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。MSES:C14H18BrN理論値279.1;測定値280.1MHD138についての記述エチル3‐{4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]‐1‐ピペリジニル}プロパノエートD138アセトニトリル10mL中の4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]ピペリジンD1371g、3.57mmolの溶液へ、DBU0.807mL、5.35mmolおよびエチル2‐プロペノエート0.429g、4.28mmolを添加した。この反応溶液を一晩60°Cに加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、エチル3‐{4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]‐1‐ピペリジニル}プロパノエートD1381.35gが得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。MSES:C19H26BrNO2理論値379.1;測定値380.1MHD139ついての記述エチル3‐4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチリデン}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD139N,N‐ジメチルホルムアミドDMF10mL中のエチル3‐4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチリデン}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD1381.35g、3.55mmolの溶液へ、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン1.803g、7.10mmol、酢酸カリウム1.045g、10.65mmol、およびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加体0.290g、0.355mmolを添加した。この反応溶液を、一晩80°Cに加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、鹹水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、エチル3‐4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチリデン}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD1391.517gを得た。MSES:C25H38BNO4理論値427.3;測定値428.3MHD140ついての記述エチル3‐4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD140エタノール10mL中のエチル3‐4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチリデン}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD1391.5g、3.51mmolの溶液へ、Pd/C0.037g、0.351mmolを添加した。この反応混合物を、水素雰囲気下にて一晩攪拌した。ろ過後、ろ液を濃縮して、エチル3‐4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD1401.33gが得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。MSES:C25H40BNO4理論値429.3;測定値430.2MHD141についての記述エチル3‐4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD141N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mLおよび水1.500mL中のエチル3‐4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD1401.3g、3.03mmolの溶液へ、3‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD431.010g、3.03mmol、リン酸三カリウム1.928g、9.08mmol、およびPdPh3P40.350g、0.303mmolを添加した。この反応混合物を、BiotageInitiatorにより20分間120°Cに加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、エチル3‐4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD1410.63gを得た。MSES:C30H38ClN3O3S理論値555.2;測定値556.2MHD142についての記述エチル{4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]‐1‐ピペリジニル}アセテートD142N,N‐ジメチルホルムアミドDMF10mL中の4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]ピペリジンD1370.53g、1.891mmolの溶液へ、炭酸カリウム3.92g、28.4mmolを添加し、続いてエチルブロモアセテート0.190mL、1.702mmolを添加した。この反応溶液を室温にて3時間攪拌した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、エチル{4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]‐1‐ピペリジニル}アセテートD1420.693gを得た。MSES:C18H24BrNO2理論値365.1;測定値366.1MHD143ついての記述エチル4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチリデン}‐1‐ピペリジニルアセテートD143エチル{4‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチリデン]‐1‐ピペリジニル}アセテートD1420.69g、1.884mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン0.718g、2.83mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体0.154g、0.188mmol、および酢酸カリウム0.555g、5.65mmolの反応混合物を、脱気し、一晩80°Cに加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をISCOカラムクロマトグラフィで精製して、エチル4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチリデン}‐1‐ピペリジニルアセテートD1430.37gを得た。MSES:C24H36BNO4理論値413.3;測定値414.3MHD144ついての記述エチル4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルアセテートD144エタノール10mL中のエチル4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチリデン}‐1‐ピペリジニルアセテートD1430.37g、0.895mmolの溶液へ、Pd/C0.191g、0.179mmolを添加した。この反応溶液を、水素雰囲気下にて4時間攪拌した。ろ過後、ろ液を濃縮して、エチル4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルアセテートD144300mgを得た。MSES:C24H38BNO4理論値415.3;測定値416.3MHD145についての記述エチル4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルアセテートD145N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mLおよび水1.500mL中のエチル4‐{[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルアセテートD144200mg、0.481mmol、3‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD43161mg、0.481mmol、リン酸三カリウム307mg、1.444mmol、およびPdPh3P455.6mg、0.048mmolの溶液を、BiotageInitiatorにより15分間120°Cに加熱した。この反応溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、エチル4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ペリジニルアセテートD14580mgを得た。MSES:C29H36ClN3O3S理論値541.2;測定値542.2MH実施例11‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸E1イソプロパノール5mLおよび水5mL中のエチル1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD7130mgの溶液へ、水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を、2NHClによりpH約6.0となるまで中和した。この混合物をEA/THFで3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸E150mgを、オフホワイト色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.103H,t,1.336H,d,1.542H,m,1.772H,m,2.062H,m,2.221H,m,2.762H,m,2.912H,m,4.931H,m,7.341H,m,7.513H,m,8.232H,m,12.131H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-61.3。MSES:C27H30F3N3O3S理論値533;測定値534.2MH実施例21‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸E2イソプロパノール3mLおよび水3mL中のメチル1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD864mgの溶液へ、水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を、2NHClによりpH約6.0となるまで中和した。この混合物をEA/THFで3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸E235mgを、オフホワイト色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.103H,t,1.336H,d,2.852H,m,3.233H,m,3.422H,m,3.672H,s,4.931H,m,7.331H,t,7.503H,m,8.232H,m。δFDMSO‐d6,376MHz:-61.3。MSES:C25H26F3N3O3S理論値505;測定値506.2MH実施例31‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE3イソプロパノール3mLおよび水3mL中のエチル1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD1260.1mgの溶液へ、水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を、2NHClによりpH約6.0となるまで中和した。この混合物をEA/THFで3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E330mgを、TFA塩として得たオフホワイト色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.073H,t,1.356H,d,1.782H,m,2.062H,m,2.962H,m,3.202H,m,3.371H,m,3.462H,m,4.452H,m,4.851H,m,7.391H,d,7.531H,t,7.752H,m,7.971H,dd,8.101H,d,9.201H,brs,12.581H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.6。MSES:C26H30ClN3O3S理論値499;測定値500.2MH。実施例4A1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE4Aイソプロパノール3mLおよび水3mL中の粗メチル1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD1354mgの溶液へ、水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を、2NHClによりpH約6.0となるまで中和した。この混合物をEA/THFで3回抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrep塩基性条件により精製して、1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E410mgを、TFA塩として得たオフホワイト色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.093H,t,1.356H,d,2.892H,m,3.612H,m,4.283H,br.s.,4.532H,m,4.841H,m,7.381H,d,7.441H,m,7.582H,m,7.961H,dd,8.101H,d,13.061H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.4。MSES:C24H26ClN3O3S理論値471;測定値472.1MH実施例4B1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E4BテトラヒドロフランTHF200mL、エタノール150mL、および水60mL中のメチル1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD1330.3g、62.3mmolの溶液へ、水酸化ナトリウム4.99g、125mmolを添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、この反応混合物のpHを、6NHClによりpH約2.0となるまで調節した。白色固体が析出した。有機溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。固体をろ過により回収した。この固体を水で洗浄し150mL×3、真空乾燥して、1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸31gが得られ、これをさらなる精製を行わずに以下の手順で用いた。以下の反応を4回行った:1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸5.2gをアセトニトリル400mLおよび水250mL中に室温にて溶解した。次に、溶液をろ過した。ろ液をNH3水溶液1.593mL、40.9mmolにより、pH約10まで塩基性化した。次に、アセトニトリルを注意深く真空除去した。アセトニトリルを除去する過程で、白色固体が析出した。この固体をろ過によりまとめて回収した。続いて、この固体を水で3回洗浄し200mL×3、真空乾燥して、1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸19gを遊離塩基として得た。δHDMSO‐d6,600MHz:1.113H,t,1.356H,d,2.862H,m,3.253H,m,3.433H,m,3.672H,s,4.841H,dt,7.352H,m,7.492H,m,7.951H,dd,8.091H,d。MSES:C24H26ClN3O3S理論値471;測定値472.2MH。実施例4C1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸塩酸塩E4CTHF2mLおよび水1mL中の1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E4B、100mgの溶液へ、HCl0.254mL、1M、メタノール中を添加した。この混合物を室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧除去して、実施例4Cを白色固体として得た107mg。δHDMSO‐d6,600MHz:1.093H,t,1.346H,m,2.922H,m,3.661H,m,4.294H,m,4.582H,m,4.841H,dt,7.391H,d,7.471H,t,7.672H,m,7.971H,dd,8.101H,d,10.731H,s,13.161H,br.s.実施例4C:別の選択肢としての方法ステージ11,3‐ジブロモ‐2‐エチルベンゼン19.30gのジイソプロピルアミンおよび110mLのTHFを充填した三ツ口丸底フラスコへ、ヘキサン中のn‐BuLi2.5M76mLを-70°Cにて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を同じ温度にて10分間攪拌した。別の500mLの三ツ口丸底フラスコ中にて、25gの1,3‐ジブロモベンゼンおよび49.6gのヨウ化エチルをよく混合し、-70°Cに冷却した。新しく調製したLDAを上記混合物へ、-65°C未満にて滴下して導入した。滴下終了後、得られた混合物を同じ温度にて4時間攪拌した。GCMSにより、所望される生成物が形成されたことが示された。この反応液を0°Cまで30分間かけて加温した。この反応混合物へ、100mLの飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応停止した。翌日:有機層を分離した。水溶液をTBMEで抽出した100mL×2。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄した100mL×2。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、残渣を、PEを溶出液として用いて、ショートシリカゲルパッドに通した。TLCにより、すべての生成物が流出したことが検出され、溶媒を減圧除去した。1,3‐ジブロモ‐2‐エチルベンゼン26.65gを淡黄色液体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.123H,m,2.912H,m,7.041H,m,7.592H,mステージ23‐ブロモ‐2‐エチルフェニルヒドロキシメタンスルホン酸20mLの無水THF中の2gの1,3‐ジブロモ‐2‐エチルベンゼンを充填した三ツ口丸底フラスコへ、THF中のi‐PrMgBrの2.80mLを0°Cにて添加した。得られた混合物をこの温度にて10分間攪拌した。上記の無色透明溶液へ、ヘキサン中のnBuLiの3.93mLを0°Cにて添加した。得られた灰色混合物を、さらに1時間攪拌した。上記溶液を-10°Cまで冷却し、0.831gのDMFを滴下した。得られた混合物を、室温まで2時間攪拌した。LCMSにより、出発物質が消滅し、所望される生成物が形成されたことが示された。30mLのクエン酸水溶液0.5Mを室温にて添加して反応停止し、有機層を分離した。水相をTBMEで抽出した30mL×2。1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を6.0mLのEtOHに溶解し、次に水6.0mL中の0.804gの亜硫酸水素ナトリウムを0°Cにて滴下した。10分間の攪拌後、粘性の白色懸濁液が形成された。固体をろ過によって回収し、EtOHで、続いてTBMEで洗浄した。3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルヒドロキシメタンスルホン酸1.1gを白色粉末として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.093H,m,2.721H,m,3.131H,dq,5.231H,d,5.941H,d,7.051H,t,7.431H,d,7.601H,dステージ33‐ブロモ‐2‐エチルベンズアルデヒドTHF25mL中の3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルヒドロキシメタンスルホネート5.26g、16.59mmolの溶液へ、HCl16.59mL、49.8mmolを添加した。この混合物を室温にて1時間攪拌した。THFを減圧除去した。残渣をEtOAc50mLに溶解し、次に鹹水10mLで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥して、3‐ブロモ‐2‐エチルベンズアルデヒド2.89gを淡黄色オイルとして得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.153H,m,3.172H,q,7.381H,t,7.882H,m,10.201H,sステージ4メチル1‐3‐ブロモ‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐3‐カルボキシレートジクロロメタンDCM30mL中の3‐ブロモ‐2‐エチルベンズアルデヒド2.66g、12.48mmolの溶液へ、メチル3‐アゼチジンカルボキシレート1.987g、13.11mmolおよび酢酸ナトリウム1.536g、18.73mmolを添加した。この混合物を室温にて30分間攪拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.97g、18.73mmolを上記溶液へ添加した。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、水30mLを上記残渣に添加し、この混合物を、HCl1.0Nにより約3のpH値に調節し、次にEtOAc10mLで抽出した。酸性相を、NaOH1.0N溶液により、約8のpH値に調節し、次にEtOAc30mLで抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥して、メチル1‐3‐ブロモ‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐3‐カルボキシレート3.04gを淡黄色オイルとして得た。ステージ5メチル1‐2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンジルアゼチジン‐3‐カルボキシレート1,4‐ジオキサン40mL中のメチル1‐[3‐ブロモ‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレート3.28g、10.51mmolの溶液へ、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン2.93g、11.56mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加体0.429g、0.525mmol、および酢酸カリウム3.09g、31.5mmolを添加した。この混合物を100°Cに加熱し、2時間20分攪拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。この溶液を室温まで冷却し、セライトでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc50mLに溶解し、次に鹹水50mLで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、メチル1‐2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンジルアゼチジン‐3‐カルボキシレート4.97g、粗物質を黒色オイルとして得た。ステージ62‐エチル‐3‐3‐メトキシカルボニルアゼチジン‐1‐イルメチルフェニルボロン酸メタノール50mL中のメチル1‐2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルメチル‐3‐アゼチジンカルボキシレート5.23g、14.56mmolの溶液へ、フッ化水素カリウム16.17mL、72.8mmolを添加した。この混合物を室温にて1時間攪拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を減圧除去し、残渣を、HCl1.0Mにより約3のpH値まで酸性化し、次にEtOAc50mLで抽出した。水相を、飽和NaHCO3溶液により約6のpH値まで調節し、目的の生成物をろ過によって回収し、真空乾燥して、2‐エチル‐3‐3‐メトキシカルボニルアゼチジン‐1‐イルメチルフェニルボロン酸2.5gを褐色固体として得た。δHDMSO‐d6,600MHz:1.022H,m,2.812H,m,3.704H,m,4.234H,m,4.332H,m,7.002H,m,7.431H,m,9.931H,mステージ71‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジル‐3‐メトキシカルボニルアゼチジン‐1‐イウムクロリド1,4‐ジオキサン18mLおよび水6mL中の[2‐エチル‐3‐3‐メチルオキシカルボニル‐1‐アゼチジニルメチルフェニル]ボロン酸2.2g、7.94mmolの溶液へ、2‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール3.18g、9.53mmol、Pd2dba30.582g、0.635mmol、炭酸カリウム3.29g、23.82mmol、およびX‐Phos0.454g、0.953mmolを添加した。この混合物を90°Cに加熱し、7時間11分攪拌した。LCMSにより、ボロン酸がほぼ完全に消費されたことが示された。加熱を停止し、溶液を室温まで冷却した。この溶液をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc50mLに溶解し、次にNaOH30mL、1.0Mで洗浄し、有機相を減圧濃縮した。50mLのTBMEおよび50mLのHCl1.0Mを上記の残渣に添加し、得られた混合物を室温にて30分間攪拌した。黄色固体をろ過によって回収した。この黄色固体を、TBME50mL中、室温にて30分間攪拌した。1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジル‐3‐メトキシカルボニルアゼチジン‐1‐イウムクロリド1.06gを、ろ過および真空乾燥により、灰色固体として回収した。δHDMSO‐d6,600MHz:1.093H,t,1.336H,m,2.922H,m,3.723H,m,4.314H,m,4.581H,m,4.641H,d,4.841H,dt,7.391H,m,7.471H,t,7.661H,d,7.721H,d,7.971H,d,8.101H,s,10.921H,dd,11.161H,mステージ81‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐3‐カルボン酸イソプロパノール20.00mLおよび水10mL中のメチル1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレート2.78g、5.32mmolの溶液へ、水酸化ナトリウム0.638g、15.96mmolを添加した。この混合物を室温にて51分攪拌した。攪拌を停止し、溶液を減圧濃縮した。残渣を、HCl溶液により約6のpH値に調節した。1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐3‐カルボン酸2.33gをろ過によって回収し、真空乾燥して黄色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.103H,t,1.346H,d,2.852H,q,3.203H,m3.423H,m,3.662H,s,4.831H,dt,7.342H,m,7.492H,m,7.941H,dd,8.081H,dステージ93‐カルボキシ‐1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐1‐イウムクロリドTHF700mL、水190mL、およびアセトニトリル50mL中の1‐{3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸18.95gの溶液へ、メタノール性塩化水素44.2mL、1.0Mを添加した。透明な溶液が得られ、室温にて30分間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、次に50°Cにて真空乾燥して、3‐カルボキシ‐1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐1‐イウムクロリド実施例4C、20.3gを白色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.093H,t,1.356H,d,2.922H,q,3.681H,m,4.264H,m,4.592H,br.s.,4.841H,dt,7.381H,d,7.471H,m,7.651H,d,7.731H,br.s.,7.961H,dd,8.101H,d,11.331H,br.s.,13.131H,br.s.ステージ10実施例4Cの再結晶1Lの丸底フラスコに、3‐カルボキシ‐1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐1‐イウムクロリド20.3gを添加した。イソプロパノール200mLおよび水60mLの添加後、得られた懸濁液を加熱して還流させ、10分間攪拌した。10mLの水を上記の懸濁液に添加し、得られた混合物を還流させながら10分間攪拌した。透明の溶液が得られた。加熱を停止し、この溶液を室温まで冷却し、次に5°Cまで冷却し、30分間攪拌した。実施例4C17.74gをろ過によって回収し、45°Cで真空乾燥して、白色固体として得た形態A。δHDMSO‐d6,600MHz:1.093H,t,1.356H,d,2.912H,q,3.641H,m,4.223H,m,4.542H,m,4.841H,dt,7.391H,d,7.461H,t,7.672H,m,7.971H,dd,8.101H,d,10.871H,s,13.121H,s実施例4Cの結晶形態以下の3つの結晶化モードを用いて、結晶化実験を行った:‐スラリーに対する48時間にわたる5~40°Cの間の温度サイクル‐25°Cから4°Cまで24時間、その後-15°Cまで6時間溶液を冷却‐溶媒の蒸発実施例4D3‐カルボキシ‐1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐1‐イウム硫酸水素塩THF2mL中の1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐3‐カルボン酸100mg、0.212mmolの溶液へ、H2SO40.286mL、4水溶液を添加した。この混合物は透明となり、これを室温にて30分間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、真空乾燥して、3‐カルボキシ‐1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐1‐イウム硫酸水素塩123mgを淡黄色結晶固体として得た。δHDMSO‐d6,600MHz:1.082H,t,1.356H,d,2.902H,m,3.671H,m,4.335H,m,4.612H,m,4.841H,m,7.392H,d,7.492H,td,7.671H,t,7.971H,m,8.101H,d,10.21H,br.s,13.21H,br.s実施例4E3‐カルボキシ‐1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐1‐イウムブロミド1‐{3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸50mg、0.106mmolを、THF2mL、水0.6mL、およびACN1mLの混合物へ添加し、懸濁液が得られ、これにHBr溶液0.016mL、40重量を添加した。透明の溶液が得られ、これを室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、真空乾燥して、3‐カルボキシ‐1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐1‐イウムブロミド56mgを淡黄色固体として得た。δHDMSO‐d6,600MHz:1.083H,t,1.356H,m,2.922H,m,3.671H,m,4.344H,m,4.612H,m,4.851H,dt,7.391H,d,7.481H,m,7.642H,m,7.971H,d,8.101H,d,10.251H,s,13.171H,d実施例4F3‐カルボキシ‐1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐1‐イウム4‐メチルベンゼンスルホネート1‐{3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸50mg、0.106mmolを、THF1mL、水0.6mL、およびACN2mLの混合物へ添加し、懸濁液が得られ、これにp‐TsOH.H2O24.26mL、0.117mmolを添加した。溶液が得られ、これを室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、真空乾燥して、3‐カルボキシ‐1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐イソプロポキシフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンジルアゼチジン‐1‐イウム4‐メチルベンゼンスルホネート65mgを淡黄色オイルとして得た。δHDMSO‐d6,600MHz:1.084H,m,1.346H,m,2.283H,s,2.912H,m,3.671H,m,4.344H,m,4.602H,m,4.851H,m,7.102H,m,7.391H,d,7.463H,d,7.622H,m,7.971H,d,8.101H,s,10.2H,br.s.,13.21H,br.s.実施例51‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE5イソプロパノール2mLおよび水2mL中のエチル1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD1695mgの溶液へ、室温にて水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を、1MHCl溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E523mgを、TFA塩として得たオフホワイト色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.143H,t,1.356H,d,1.782H,m,2.132H,m,2.611H,m,2.862H,m,3.114H,m,3.282H,m,3.592H,m,4.841H,m,7.392H,m,7.512H,m,7.961H,dd,8.101H,d,9.491H,brs,12.471H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.4。MSES:C27H32ClN3O3S理論値513;測定値514.2MH実施例61‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE6イソプロパノール2mLおよび水2mL中のメチル1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD1720mgの溶液へ、室温にて水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を、1MHCl溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E610mgを、TFA塩として得たオフホワイト色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.113H,t,1.356H,d,2.884H,m,3.633H,m,4.294H,m,4.841H,m,7.392H,m,7.512H,m,7.961H,dd,8.091H,d,10.071H,brs,13.161H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.7。MSES:C25H28ClN3O3S理論値485;測定値486.2MH実施例71‐[2‐2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE7イソプロパノール2mLおよび水2mL中のメチル1‐[2‐2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD2025mgの溶液へ、室温にて水酸化ナトリウム1.874mgを添加した。この反応混合物を室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を、1MHCl溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[2‐2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}フェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸E710mgを、TFA塩として得たオフホワイト色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.113H,t,1.346H,d,2.884H,m,3.432H,m,3.621H,m,4.294H,m,4.941H,m,7.391H,t,7.513H,m,8.242H,m,10.081H,brs,13.131H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.4、-61.3。MSES:C26H28F3N3O3S理論値519;測定値520.2MH実施例81‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE8イソプロパノール3mLおよび水3mL中のエチル1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD2838mgの溶液へ、水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を、1MHCl溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸E816mgを、TFA塩として得たオフホワイト色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:0.936H,d,1.073H,t,1.781H,m,2.002H,m,2.062H,m,2.782H,d,2.952H,m,3.203H,m,3.482H,m,4.462H,m,7.541H,t,7.692H,m,7.751H,m,8.321H,dd,8.471H,d,9.171H,brs,12.571H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.6。MSES:C28H32N4O2S理論値488;測定値489.2MH実施例91‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE9イソプロパノール3mLおよび水3mL中のメチル1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD2939mgの溶液へ、水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を、1MHCl溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸E912mgを、TFA塩として得たオフホワイト色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.113H,t,1.346H,d,1.931H,m,2.712H,m,2.842H,m,3.551H,m,4.254H,m,4.502H,m,7.421H,m,7.583H,m,8.251H,dd,8.401H,d,10.121H,brs,13.101H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.4。MSES:C26H28N4O2S理論値460;測定値461.2MH実施例101‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸E10イソプロパノール3mLおよび水3mL中のメチル1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボキシレートD3259mgの溶液へ、水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を、1MHCl溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸E1017mgを、オフホワイト色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.936H,d,1.113H,t,1.991H,m,2.856H,m,3.382H,m,3.611H,m,4.274H,m,7.401H,m,7.512H,t,7.681H,d,8.311H,dd,8.461H,d,13.041H,brs。MSES:C27H30N4O2S理論値474;測定値475.2MH。実施例111‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸E11イソプロパノール3mLおよび水3mL中のエチル1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD3364mgの溶液へ、水酸化ナトリウム50mgを添加した。この反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を、1MHCl溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸E1115mgを、オフホワイト色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.936H,d,1.123H,t,1.572H,m,1.792H,m,2.033H,m,2.201H,m,2.818H,m,3.252H,m,7.321H,t,7.442H,d,7.671H,d,8.311H,dd,8.451H,s,12.061H,brs。MSES:C29H34N4O2S理論値502;測定値503.2MH実施例121‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE12ジクロロメタンDCM10mL中の[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD1573mgおよび3‐ピロリジンカルボン酸72.4mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら、AcOH0.15mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム66.6mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物を、EAによって3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸E1227mgをTFA塩として得たオフホワイト色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.133H,t,1.356H,d,2.231H,m,2.862H,m,3.102H,m,3.222H,m,3.484H,m,3.721H,m,3.871H,m,4.841H,m,7.392H,dd,7.502H,m,7.961H,dd,8.101H,d,9.951H,brs,12.971H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C26H30ClN3O3S理論値499;測定値500.1MH実施例131‐{2‐5‐フルオロ‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E13ジクロロメタンDCM15mL中の5‐フルオロ‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルオキシフェニルアセトアルデヒドD3580mgおよびエチル4‐ピペリジンカルボキシレート138mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら、AcOH0.15mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム74.6mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物を、EAによって3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール10mLおよび水10mLに溶解し、水酸化ナトリウム50mgを添加した。室温にて攪拌を2時間継続した。1MHCl溶液を、PH=6~7となるまで添加した。次に、iPrOHを蒸発除去した。水層を、EA/THF/MeCNにより3回抽出した。1つにまとめた有機層を濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐5‐フルオロ‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E1345mgをオフホワイト色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.346H,d,1.572H,m,1.792H,d,2.062H,t,2.191H,m,2.582H,t,2.874H,t,3.803H,s,4.941H,m,7.451H,dd,7.511H,d,7.881H,dd,8.231H,d,8.291H,dd。δFDMSO‐d6,376MHz:-117.4、-61.3。MSES:C27H29F4N3O4S理論値567;測定値568.2MH。実施例141‐{2‐5‐フルオロ‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E14ジクロロメタンDCM20mL中の5‐フルオロ‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルオキシフェニルアセトアルデヒドD3590mgおよび3‐アゼチジンカルボン酸80mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら、AcOH0.15mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム84mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物を、EA/THF/MeCNにより3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐5‐フルオロ‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E1445mgをオフホワイト色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.346H,d,2.694H,m,3.173H,m,3.412H,m,3.793H,s,4.941H,m,7.431H,dd,7.521H,d,7.881H,dd,8.272H,m。δFDMSO‐d6,376MHz:-117.2、-61.3。MSES:C25H25F4N3O4S理論値539;測定値540.1MH実施例151‐{2‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E15ジクロロメタンDCM15mL中の5‐{5‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシ‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD3775mgおよび3‐アゼチジンカルボン酸37mgの溶液へ、室温にて攪拌しながら、AcOH0.15mLを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム58.2mgを添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、DCMを蒸発除去した。この混合物を、EA/THF/MeCNにより3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E1519mgをオフホワイト色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.946H,d,1.991H,m,2.331H,m,2.674H,m,2.772H,d,3.174H,m,3.803H,s,7.471H,dd,7.681H,d,7.901H,dd,8.341H,dd,8.501H,d。δFDMSO‐d6,376MHz:-117.2。MSES:C26H27FN4O3S理論値494;測定値495.2MH実施例161‐{[3‐5‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE16ジクロロメタンDCM5mLおよびメタノール5.00mL中の5‐[3‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD46100mgの溶液へ、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート62.5mgおよび酢酸0.030mLを添加した。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム112mgを添加し、この反応溶液を、周囲温度にてさらに2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル50mLに溶解し、水10mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、エチルエステルを得た。このエチルエステルを、イソプロパノール/水1:110mLに溶解し、0.5MNaOH2.65mLを添加し、得られた溶液を2時間90°Cに加熱した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、pH=5~6へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した220mL。1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{[3‐5‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E1641mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:0.983H,t,1.326H,d,1.722H,m,2.022H,m,2.972H,q,3.112H,m,3.413H,m,4.422H,m,4.881H,m,7.432H,m,7.641H,d,7.861H,d,8.271H,dd,8.431H,d,9.181H,sbr,12.521H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.8。MSES:C27H30N4O3S理論値490;測定値491.2MH実施例171‐{[3‐5‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE17ジクロロメタンDCM5mLおよびメタノール5.00mL中の5‐[3‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD46110mgの溶液へ、3‐アゼチジンカルボン酸147mgおよび酢酸0.050mLを添加した。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム185mgを添加し、この反応溶液を、2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{[3‐5‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E1737mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.033H,t,1.316H,d,2.932H,q,3.601H,m,4.224H,m,4.522H,s,4.891H,m,7.381H,t,7.421H,d,7.511H,sbr,7.821H,d,8.271H,dd,8.421H,d,10.201H,sbr,13.131H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.7。MSES:C25H26N4O3S理論値462;測定値463.2MH実施例181‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE18ジクロロメタンDCM5mLおよびメタノール5.00mL中の2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}ベンズアルデヒドD4780mgの溶液へ、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート90mgおよび酢酸0.022mLを添加した。この反応溶液を一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム81mgを添加し、得られた溶液をさらに2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル50mLに溶解し、水で洗浄し、濃縮して、エステルを得た。このエステルを、イソプロパノール/水1:110mLに添加し、続いてNaOH1.903mLを添加した。この反応溶液を2時間90°Cに加熱した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、pH=3~4へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した220mL。1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボン酸E1844mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.023H,t,1.276H,d,2.004H,m,2.982H,q,3.122H,m,3.403H,m,4.392H,m,4.901H,m,7.452H,m,7.641H,d,7.851H,d,8.191H,d,8.271H,dd,9.171H,s,12.531H,s。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.6、-61.5。MSES:C27H30F3N3O3S理論値533;測定値534.3MH実施例191‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸E19ジクロロメタンDCM5mLおよびメタノール5.00mL中の2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}ベンズアルデヒドD47100mgの溶液へ、酢酸ナトリウム39.0mg、および塩化水素‐メチル3‐アゼチジンカルボキシレート1:172.1mgを添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム101mgを添加し、得られた溶液を周囲温度にて2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、イソプロパノール/水1:1、5mLに溶解し、水酸化ナトリウム2.378mLを添加し、得られた溶液を2時間90°Cに加熱した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、pH=3~4へ酸性化し、酢酸エチルで抽出し220mL、1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルメチル]‐3‐アゼチジンカルボン酸E1944mgを白色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.063H,t,1.276H,d,2.872H,q,3.164H,m,3.341H,m,3.602H,s,4.891H,m,7.231H,t,7.381H,dd,7.451H,d,7.651H,dd,8.181H,d,8.251H,dd。δFDMSO‐d6,376MHz:-61.4。MSES:C25H26F3N3O3S理論値505;測定値506.1MH実施例201‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジニル酢酸E20N,N‐ジメチルホルムアミドDMF5mL中の3‐[3‐ブロモメチル‐2‐エチルフェニル]‐5‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾールD48100mgの溶液へ、炭酸カリウム85mg、塩化水素‐メチル4‐ピペリジニルアセテート1:147.9mgを添加した。この反応溶液を60°Cにて一晩攪拌した。反応を冷却後、この反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してエステルを得た。このエステルを、イソプロパノール/水1:1、10mLに添加し、続いてNaOH2.060mLを添加し、この反応混合物を4時間90°Cに加熱した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、pH=3~4へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した230mL。1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[2‐エチル‐3‐{5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジニル酢酸E2050mgを白色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.075H,m,1.276H,d,1.583H,m,1.922H,m,2.062H,m,2.732H,m,2.912H,q,3.452H,s,4.901H,m,7.231H,t,7.381H,d,7.451H,d,7.641H,d,8.181H,d,8.251H,dd,11.981H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-61.5。MSES:C28H32F3N3O3S理論値547;測定値548.2MH実施例211‐2‐2‐エチル‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イルフェニルエチル‐4‐ピペリジンカルボン酸E21ジクロロメタンDCM8mL中の2‐エチル‐3‐5‐1‐メチルエテニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イルフェニルアセトアルデヒドD5045mg、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート32.6mg、および酢酸0.593μLの溶液へ、窒素下、室温にて20分間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム43.9mgを添加した。この反応混合物を室温にて5時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水とEAに分離し、水相をEAによって抽出した。有機相を真空濃縮した。残渣を、イソプロパノール5.00mLおよび水0.500mLに溶解し、20水酸化ナトリウム0.5mLを添加し、次に、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を酢酸で中和し、得られた溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐2‐エチル‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イルフェニルエチル‐4‐ピペリジンカルボン酸E215mgを白色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.133H,t,1.346H,d,1.562H,m,1.782H,m,2.072H,m,2.331H,m,2.888H,br.s.,4.961H,m,7.271H,t,7.361H,d,7.531H,d,7.641H,dd,8.251H,d,8.321H,dd。δFDMSO‐d6,376MHz:-61.4。MSES:C28H32F3N3O3S理論値547;測定値548.3MH実施例221‐2‐2‐エチル‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イルフェニルエチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E22ジクロロメタンDCM8mL中の2‐エチル‐3‐5‐1‐メチルエテニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イルフェニルアセトアルデヒドD5045mg、メチル3‐アゼチジンカルボキシレート23.85mg、および酢酸0.593μLの溶液へ、窒素下、室温にて20分間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム43.9mgを添加した。この反応混合物を室温にて5時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水とEAとに分離し、水相をEAによって抽出した。有機相を真空濃縮した。残渣を、イソプロパノール5.00mLおよび水0.500mLに溶解し、20水酸化ナトリウム0.5mLを添加し、次に、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を酢酸で中和し、得られた溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐2‐エチル‐3‐5‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イルフェニルエチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E227mgを白色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.123H,t,1.346H,d,2.654H,m,2.892H,m,3.175H,m,4.951H,m,7.271H,t,7.351H,d,7.531H,d,7.651H,dd,8.241H,d,8.311H,dd。δFDMSO‐d6,376MHz:-61.4。MSES:C26H28F3N3O3S理論値519;測定値520.2MH実施例231‐2‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE23ジクロロメタンDCM8mLおよびN,N‐ジメチルホルムアミドDMF0.400mL中の[3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD52100mg、メチル3‐アゼチジンカルボキシレート57.4mg、および酢酸1.428μLの溶液へ、窒素下、室温にて20分間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム106mgを添加した。この反応混合物を室温にて5時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水とEAに分離し、水相をEAによって抽出した。有機相を真空濃縮した。残渣を、イソプロパノール8.00mLおよび水0.800mLに溶解し、20水酸化ナトリウム0.5mLを添加し、次に、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を酢酸で中和し、得られた溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E2332mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.123H,t,1.356H,d,2.924H,m,3.442H,m,3.631H,m,4.294H,m,4.861H,m,7.383H,m,7.741H,d,8.021H,dd,8.141H,d,10.181H,brs,13.181H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C25H28ClN3O3S理論値485;測定値486.2MH実施例241‐2‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE24ジクロロメタンDCM8mLおよびN,N‐ジメチルホルムアミドDMF0.400mL中の[3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD52100mg、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート78mg、および酢酸1.428μLの溶液へ、窒素下、室温にて20分間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム106mgを添加した。この反応混合物を室温にて5時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水とEAに分離し、水相をEAによって抽出した。有機相を真空濃縮した。残渣を、イソプロパノール8.00mLおよび水0.800mLに溶解し、20水酸化ナトリウム0.5mLを添加し、次に、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を酢酸で中和し、得られた溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル‐4‐ピペリジンカルボン酸E2440mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.143H,t,1.356H,d,1.852H,m,2.142H,m,3.016H,m,3.273H,m,3.682H,m,4.861H,m,7.363H,m,7.731H,d,8.021H,dd,8.141H,d,9.561H,brs,12.661H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.8。MSES:C27H32ClN3O3S理論値513;測定値514.2MH実施例251‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルメチル‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE25ジクロロメタンDCM8mLおよびメタノール8.00mL中の3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒドD53100mgの溶液へ、酢酸ナトリウム31.8mg、塩化水素‐メチル3‐アゼチジンカルボキシレート1:158.8mg、および5滴の酢酸を添加した。30分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム110mgを添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル30mLに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール/水10mL、1:1に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム2.58mLを添加し、この反応溶液を1時間80°Cに加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、pH=2~3へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し215mL、1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルメチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E2540mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.053H,t,1.286H,d,2.872H,q,3.193H,m,3.342H,m,3.602H,s,4.781H,m,7.231H,t,7.311H,d,7.381H,d,7.641H,d,7.941H,dd,8.071H,d。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.4。MSES:C24H26ClN3O3S理論値471;測定値472.2MH実施例261‐2‐3‐5‐3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE26ジクロロメタンDCM7.5mL中の5‐{3‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD55150mgの溶液へ、酢酸ナトリウム31.4mg、塩化水素‐メチル3‐アゼチジンカルボキシレート1:158.1mg、および5滴の酢酸を添加した。30分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム122mgを添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル30mLに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール/水10mL、1:1に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム3.83mLを添加し、この反応溶液を1時間90°Cに加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、pH=3~4へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し215mL、1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐3‐5‐3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E2631mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.053H,t,1.316H,d,2.844H,m,3.352H,m,3.571H,m,4.204H,m,4.901H,m,7.281H,t,7.371H,d,7.441H,d,7.681H,dd,8.261H,dd,8.411H,d。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C26H28N4O3S理論値476;測定値477.2MH実施例271‐3‐{5‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE27ジクロロメタンDCM15mL中の5‐3‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD63100mgの溶液へ、酢酸ナトリウム22.9mg、塩化水素‐メチル3‐アゼチジンカルボキシレート1:142.4mg、および5滴の酢酸を添加した。30分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム85mgを添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル30mLに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール/水10mL、1:1に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム2.66mLを添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、pH=3~4へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し215mL、1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐3‐{5‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E2751mgをTFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.876H,d,1.043H,t,1.931H,m,2.712H,d,2.922H,q,3.581H,m,4.204H,m,4.512H,s,7.391H,t,7.521H,d,7.641H,d,7.841H,d,8.261H,dd,8.471H,d。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C26H28N4O2S理論値460;測定値461.1MH実施例281‐3‐{5‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル‐4‐ピペリジンカルボン酸E28ジクロロメタンDCM15mL中の5‐3‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD63100mgの溶液へ、酢酸ナトリウム22.9mg、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート46.1mg、および5滴の酢酸を添加した。30分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム85mgを添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル30mLに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール/水10mL、1:1に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム2.66mLを添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、pH=3~4へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し215mL、1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐3‐{5‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル‐4‐ピペリジンカルボン酸E2843mgを得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.876H,d,1.033H,t,1.472H,m,1.712H,m,1.923H,m,2.011H,m,2.704H,m,2.932H,q,3.472H,s,7.241H,t,7.391H,dd,7.662H,m,8.261H,dd,8.471H,d。MSES:C28H32N4O2S理論値488;測定値489.1MH実施例291‐2‐3‐{5‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE29ジクロロメタンDCM15mL中の5‐{3‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD62110mgの溶液へ、酢酸ナトリウム25.5mg、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート57.7mg、および5滴の酢酸を添加した。30分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム90mgを添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル30mLに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール/水10mL、1:1に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム2.82mLを添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、pH=3~4へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し215mL、1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐3‐{5‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル‐4‐ピペリジンカルボン酸E2986mgをTFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.866H,d,1.093H,t,1.743H,m,2.052H,m,2.712H,d,2.872H,m,3.054H,m,3.244H,m,3.621H,m,7.322H,m,7.692H,m,8.261H,dd,8.461H,d。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.6。MSES:C29H34N4O2S理論値502;測定値503.2MH実施例301‐2‐3‐{5‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE30ジクロロメタンDCM15mL中の5‐{3‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD62110mgの溶液へ、酢酸ナトリウム25.5mg、塩化水素‐メチル3‐アゼチジンカルボキシレート1:145.0mg、および5滴の酢酸を添加した。30分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム90mgを添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル30mLに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール/水10mL、1:1に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム2.82mLを添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、pH=3~4へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し215mL、1つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐3‐{5‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E3024mgをTFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.866H,d,1.063H,t,1.921H,m,2.702H,d,2.844H,m,3.342H,m,3.551H,m,4.214H,m,7.291H,t,7.381H,d,7.631H,d,7.691H,dd,8.261H,dd,8.461H,d。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.6。MSES:C27H30N4O2S理論値474;測定値475.1MH。実施例311‐2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}フェニルメチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E31ジクロロメタンDCM3mL中の2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}ベンズアルデヒドD7260mg、3‐アゼチジンカルボン酸28.9mg、および酢酸0.1mLの溶液を、窒素下、室温にて1時間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム60.6mgを一度に添加した。この反応液を室温にて一晩攪拌した。この混合物をDCMおよび水で分配し、飽和鹹水で洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}フェニルメチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E3114mgを得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.063H,t,1.336H,d,2.732H,m,3.225H,m,3.632H,s,4.891H,m,7.262H,m,7.391H,d,7.451H,d,7.841H,s,8.152H,m。δFDMSO‐d6,376MHz:-61.3。MSES:C26H27F3N2O3S理論値504;測定値505.1MH実施例321‐2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}フェニルメチル‐4‐ピペリジンカルボン酸E32イソプロパノール3mLおよび水0.750mL中のエチル1‐[2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}フェニルメチル]‐4‐ピペリジンカルボキシレートD81160mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、NaOH26.8mgの水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて2時間攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐エチル‐3‐{2‐[4‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐トリフルオロメチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}フェニルメチル‐4‐ピペリジンカルボン酸E3228mgを得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.073H,t,1.336H,d,1.532H,m,1.772H,m,2.032H,m,2.221H,m,2.774H,m,3.492H,s,4.891H,m,7.241H,t,7.301H,d,7.381H,d,7.441H,d,7.861H,s,8.152H,m,12.091H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-61.3。MSES:C28H31F3N2O3S理論値532;測定値533.3MH実施例331‐{2‐3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE33イソプロパノール15mLおよび水5mL中のメチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD82100mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、2MNaOH0.193mLを一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐5‐フルオロ‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E3321mgをTFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.346H,d,2.902H,t,3.472H,br.s.,3.664H,m,4.284H,m,4.801H,m,7.261H,d,7.321H,d,7.731H,dd,7.901H,dd,8.011H,d,8.461H,s,10.121H,brs,13.131H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-117.4、-73.9。MSES:C25H26ClFN2O4S理論値504;測定値505.2MH実施例341‐{2‐3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE34イソプロパノール40mLおよび水10mL中のメチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD83188mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、NaOH30.7mgの水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E3414mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.073H,t,1.366H,d,2.692H,m,2.872H,m,3.593H,m,4.284H,m,4.901H,m,7.302H,m,7.371H,m,7.441H,d,7.851H,s,8.221H,dd,8.271H,d,9.981H,brs,13.191H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C27H29N3O3S理論値475;測定値476.2MH実施例351‐{3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE35イソプロパノール40mLおよび水10mL中のエチル1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD84160mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、NaOH24.7mgの水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E3555mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.023H,t,1.366H,d,1.782H,m,2.062H,m,2.521H,m,2.822H,m,3.182H,m,3.452H,m,4.412H,m,4.911H,m,7.442H,m,7.501H,d,7.641H,d,7.891H,s,8.221H,dd,8.281H,d,9.181H,brs,12.521H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.7。MSES:C28H31N3O3S理論値489;測定値490.2MH実施例361‐{3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE36イソプロパノール40mLおよび水10mL中のエチル1‐{[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD85160mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、NaOH24.3mgの水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E3673mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.023H,t,1.346H,d,1.782H,m,2.052H,m,2.541H,m,2.832H,m,3.182H,m,3.452H,m,4.422H,m,4.801H,m,7.321H,d,7.442H,m,7.631H,d,7.872H,m,7.991H,d,9.281H,brs,12.591H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-74.0。MSES:C27H31ClN2O3S理論値498;測定値499.1MH実施例371‐{2‐3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE37イソプロパノール40mLおよび水10mL中のエチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD86204mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、NaOH30.7mgの水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E3748mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.103H,t,1.366H,d,1.762H,m,2.132H,m,2.722H,m,3.074H,m,3.283H,m,3.672H,m,4.911H,m,7.343H,m,7.441H,d,7.851H,s,8.221H,dd,8.281H,d,9.371H,brs,12.601H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C29H33N3O3S理論値503;測定値504.1MH実施例381‐{3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE38イソプロパノール40mLおよび水10mL中のメチル1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD87126mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、NaOH21.2mgの水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E3860mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.053H,t,1.366H,d,2.782H,d,3.641H,m,4.274H,m,4.542H,m,4.911H,m,7.424H,m,7.871H,s,8.221H,dd,8.281H,d,10.211H,brs,13.191H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.6。MSES:C26H27N3O3S理論値461;測定値462.3MH実施例391‐{3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE39イソプロパノール40mLおよび水10mL中のメチル1‐{[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD88160mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、NaOH26.4mgの水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルメチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E3955mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.053H,t,1.346H,d,2.782H,d,3.651H,m,4.284H,m,4.542H,s,4.801H,m,7.362H,m,7.472H,d,7.841H,s,7.881H,dd,7.991H,d,10.091H,brs,13.191H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.6。MSES:C25H27ClN2O3S理論値470;測定値471.2MH実施例401‐{2‐3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE40イソプロパノール40mLおよび水10mL中のエチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD89120mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、NaOH17.7mgの水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E4018mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.113H,t,1.346H,d,1.762H,m,2.112H,m,2.712H,m,3.074H,m,3.272H,m,3.531H,m,3.672H,m,4.801H,m,7.334H,m,7.821H,s,7.871H,dd,7.991H,d,9.291H,brs,12.591H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C28H33ClN2O3S理論値512;測定値513.1MH実施例411‐{2‐3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE41イソプロパノール40mLおよび水10mL中のメチル1‐{2‐[3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐3‐アゼチジンカルボキシレートD90120mgの溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、NaOH9.62mgの水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、1NHClによりpH=5まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をTHFに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐2‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E4112mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.073H,t,1.346H,d,2.702H,m,2.872H,m,3.593H,m,4.294H,m,4.791H,m,7.304H,m,7.821H,s,7.871H,dd,7.991H,d,10.061H,brs,13.151H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.6。MSES:C26H29ClN2O3S理論値484;測定値485.2MH実施例421‐3‐{2‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE42ジクロロメタンDCM10mL中の5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD92150mg、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート63.0mg、および酢酸0.1mLの溶液を、室温にて15分攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム255mgを添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌し、次にホルムアルデヒド0.11mLを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルと水に分配し、飽和鹹水で洗浄した。有機相を回収し、蒸発させ、残渣を、DMF5mLに溶解し、2MNaOH2mL溶液を添加した。この混合物を、50°Cにて1時間攪拌し、次に室温まで冷却した。この反応混合物を、2MHClでpH5~6へ酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相を濃縮し、残渣を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐3‐{2‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル‐4‐ピペリジンカルボン酸E4240mgをTFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.926H,d,1.023H,t,1.782H,m,1.982H,m,2.072H,m,2.732H,d,2.832H,m,3.192H,m,3.462H,m,4.412H,m,7.482H,t,7.632H,m,7.961H,s,8.221H,dd,8.351H,d,9.231H,brs,12.581H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-74.2。MSES:C29H33N3O2S理論値487;測定値488.3MH実施例431‐3‐{2‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE43エタノール10mL中の5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD92120mg、3‐アゼチジンカルボン酸64.8mg、および酢酸0.1mLの溶液を、室温にて15分攪拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム60.4mgを添加した。この混合物を室温にて6時間攪拌し、次にホルムアルデヒド0.11mLを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。濃縮後、残渣を2MHClでpH5~6へ酸性化し、酢酸エチルを添加し、有機相を飽和鹹水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させた。残渣を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐3‐{2‐3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐5‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル‐3‐アゼチジンカルボン酸E4332mgをTFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.926H,d,1.053H,t,1.981H,m,2.764H,m,3.651H,m,4.274H,m,4.542H,br.s.,7.401H,m,7.482H,m,7.621H,d,7.941H,s,8.221H,dd,8.351H,d,10.211H,brs,13.191H,brs。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C27H29N3O2S理論値459;測定値460.2MH実施例441‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE44エタノール10mL中の3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルベンズアルデヒド100mg、0.258mmolD11の溶液へ、室温で攪拌しながら、3‐ピロリジンカルボン酸119mg、1.034mmolおよびAcOH0.15mL、2.62mmolを添加した。この反応混合物を、室温にて10分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム110mg、0.522mmolを添加した。この反応混合物を一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、EtOHを真空蒸発させた。この混合物を、EA/THFで3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮し、THFに溶解した。残渣を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸E4458mgをTFA塩として得たオフホワイト色固体。実施例44‐47実施例44で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例の製造を行った。実施例481‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐ピロリジンカルボン酸E48エタノール10mL中の5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル]‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD27100mg、0.266mmolの溶液へ、室温で攪拌しながら、3‐ピロリジンカルボン酸123mg、1.065mmolおよびAcOH0.15mL、2.62mmolを添加した。この反応混合物を、室温にて10分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム110mg、0.522mmolを添加した。この反応混合物を一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、EtOHを真空蒸発させた。この混合物を、EAにより3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐[3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルメチル]‐3‐ピロリジンカルボン酸E4855mgをオフホワイト色固体として得た。実施例48‐51実施例48で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造することができる。実施例52‐1‐{2‐3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐3‐ピロリジンカルボン酸E52ジクロロメタンDCM20mL中の[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒド90mg、0.224mmolD15の溶液へ、室温にて攪拌しながら、メチルL‐プロリネート149mg、0.898mmolおよびAcOH0.15mL、2.62mmolを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム110mg、0.522mmolを添加した。この反応混合物を、一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、EtOHを真空蒸発させた。i‐PrOHを添加し、続いて水酸化ナトリウム8.98mg、0.224mmolを添加した。この反応混合物をさらに2時間攪拌した。i‐PrOHを真空蒸発させた。水層を、EA/THFにより3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄した。有機層を濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐L‐プロリンE5224mgをオフホワイト色固体として得た。実施例52‐57実施例52で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造することができる。実施例581‐{2‐3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E58ジクロロメタンDCM20mL中の[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルフェニル]アセトアルデヒド118mg、0.305mmolD97の溶液へ、室温にて攪拌しながら、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート192mg、1.220mmolおよびAcOH0.15mL、2.62mmolを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム129mg、0.610mmolを添加した。この反応混合物の攪拌を1日継続した。水で反応停止し、DCMを真空蒸発させた。水酸化ナトリウム12.20mg、0.305mmolおよびi‐PrOHを添加した。この反応混合物の攪拌を2時間継続した。1MHCl溶液を、PH=6~7となるまで添加した。i‐PrOHを真空蒸発させた。水層を、EA/THFにより3回抽出した。1つにまとめた有機層を濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐メチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E5880mgをオフホワイト色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.356H,d,1.552H,m,1.812H,m,2.052H,t,2.181H,tt,2.413H,s,2.452H,m,2.874H,m,4.831H,dt,7.301H,m,7.413H,m,7.941H,dd,8.081H,d。MSES:C26H30ClN3O3S理論値499.2;測定値500.2MH実施例591‐2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル‐L‐プロリンE59エタノール15mL中の5‐5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD3199mg、0.254mmolの溶液へ、室温にて攪拌しながら、L‐プロリン117mg、1.017mmolおよびAcOH0.15mL、2.62mmolを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム31.9mg、0.508mmolを添加した。この反応混合物を、一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、DCMを真空蒸発させた。この混合物を、EA/THFにより3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル‐L‐プロリンE5952mgをオフホワイト色固体として得た。実施例59‐64実施例59で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造することができる。実施例651‐{2‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐1‐メチルエチルオキシフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐L‐プロリントリフルオロアセテートE65ジクロロメタンDCM10mL中の[3‐5‐3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]アセトアルデヒドD52110mg、0.274mmolの溶液へ、酢酸ナトリウム33.8mg、0.412mmolおよび塩化水素‐メチルL‐プロリネート1:168.2mg、0.412mmolを添加した。5分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム87mg、0.412mmolを添加し、この反応溶液を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、イソプロパノール/水10mL、1:1中のNaOH2.74mL、1.372mmolによって加水分解した。残渣を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐1‐メチルエチルオキシフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐L‐プロリンE6556mgをTFA塩として得た。実施例65‐72実施例65で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。実施例731‐{2‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐1‐メチルエチルオキシフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE73テトラヒドロフランTHF10mL、エタノール2mL、および水1mL中のエチル1‐{2‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルオキシフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD10438.7mg、0.071mmolの溶液へ、水酸化ナトリウム56.9mg、1.423mmolを添加した。この反応混合物を室温にて一晩16時間攪拌した。水酸化ナトリウム56.9mg、1.423mmolを再度添加した。この反応混合物を、室温にて4時間攪拌した。この反応混合物を、2NHCl溶液によりpH約6.0となるまで酸性化した。有機溶媒を除去した。次に、この混合物を、EA/THFで抽出した。1つにまとめた有機層を濃縮した。残渣を、THF/水に再溶解し、次に、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐5‐3‐クロロ‐4‐1‐メチルエチルオキシフェニル‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルオキシフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E7310mgをTFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.356H,d,1.782H,m,1.941H,m,2.122H,d,2.551H,m,3.084H,m,3.293H,m,3.493H,m,3.662H,d,4.871H,dt,7.291H,t,7.401H,d,7.491H,m,7.931H,m,8.041H,dd,8.161H,d,9.511H,br.s.,12.591H,br.s.。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C28H34ClN3O3S理論値515.2;測定値516.2MH実施例741‐{2‐3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E74ジクロロメタンDCM20mL中の[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルフェニル]アセトアルデヒドD106の溶液へ、室温にて攪拌しながら、エチル4‐ピペリジンカルボキシレート195mg、1.241mmolおよびAcOH0.15mL、2.62mmolを添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム131mg、0.620mmolを添加した。この反応混合物を、一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、DCMを真空蒸発させた。残渣をイソプロパノール8mLに溶解し、水酸化ナトリウム50mg、1.250mmolを添加した。この反応液を2時間攪拌した。1MHCl溶液をpH=6~7となるまで添加した。イソプロパノールを除去した。この混合物を、EA/THF/MeCNにより3回抽出した。1つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄した。この溶液を濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐メチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E7435mgをオフホワイト色固体として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.356H,d,1.552H,m,1.812H,m,2.052H,m,2.191H,m,2.463H,s,2.502H,m,2.874H,m,4.861H,dt,7.261H,m,7.362H,m,7.681H,d,8.021H,dd,8.141H,d,12.181H,br.s.。MSES:C26H30ClN3O3S理論値499.2;測定値500.2MH実施例751‐{2‐3‐5‐{5‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐ピリジニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテートE75イソプロパノール8mLおよび水8.00mL中のエチル1‐{2‐[3‐5‐{5‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐ピリジニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐4‐ピペリジンカルボキシレートD112の溶液へ、NaOH3.68mL、1.841mmolを添加した。この反応液を90°Cにて2時間攪拌し、その後、イソプロパノールを真空除去した。残渣を、HCl水溶液2MによりpH約2となるまで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐3‐5‐{5‐クロロ‐6‐[1‐メチルエチルオキシ]‐3‐ピリジニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニルエチル}‐4‐ピペリジンカルボン酸E7593mgをTFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.063H,t,1.286H,d,1.682H,m,2.052H,m,2.511H,m,2.732H,m,3.074H,m,3.232H,m,3.481H,m,3.641H,m,5.371H,m,7.302H,m,7.681H,d,8.471H,d,8.811H,d,9.541H,sbr。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.6。MSES:C26H31ClN4O3S理論値514.2;測定値515.0MH実施例761‐2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル‐L‐プロリントリフルオロアセテートE76エタノール10mL中、20分間攪拌した5‐{3‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル}‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD62100mg、0.257mmolおよびL‐プロリン59.1mg、0.513mmolの溶液へ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム48.4mg、0.770mmolを添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌した。水で反応停止し、次に乾燥し、DMFに溶解した。残渣を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐2‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニルエチル‐L‐プロリンE7620mgをTFA塩として得た白色固体。実施例76‐80実施例76で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。実施例811‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐L‐プロリントリフルオロアセテートE81エタノール10mL中の5‐[5‐2‐エチル‐3‐ホルミルフェニル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル]‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD7380mg、0.212mmolおよびL‐プロリン48.9mg、0.425mmolの溶液を、室温にて15分間攪拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム40.1mg、0.637mmolを添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルと希HCl水溶液に分配し、飽和鹹水で洗浄した。有機相を真空蒸発させた。残渣を、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐L‐プロリンE8126mgをTFA塩として得た。実施例81‐87実施例81で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。実施例881‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐L‐プロリントリフルオロアセテートE885‐{5‐[2‐エチル‐3‐2‐オキソエチルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐2‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD7660mg、0.154mmol、L‐プロリン35.4mg、0.307mmol、および酢酸0.1mL、1.747mmolの溶液を、室温にて15分間攪拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム29.0mg、0.461mmolを添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルとHCl水溶液に分配した。有機相を飽和鹹水で洗浄し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{2‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]エチル}‐L‐プロリンE8811mgをTFA塩として得た。実施例88‐92実施例88で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。実施例931‐{3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]プロピル}‐3‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテートE935‐{5‐[2‐エチル‐3‐3‐オキソプロピルフェニル]‐1,3‐チアゾール‐2‐イル}‐2‐[1‐メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD115150mg、0.371mmol、3‐アゼチジンカルボン酸75.0mg、0.742mmol、および酢酸0.1mL、1.747mmolの溶液を、室温にて15分間攪拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム236mg、1.112mmolを添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルとHCl水溶液に分配した。有機相を濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、1‐{3‐[3‐2‐{3‐シアノ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3‐チアゾール‐5‐イル‐2‐エチルフェニル]プロピル}‐3‐アゼチジンカルボン酸E9380mgをTFA塩として得た。実施例93‐94実施例93で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。実施例953‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}プロパン酸トリフルオロアセテートE95アセトニトリル10mL中の4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]ピペリジンD120200mg、0.452mmolの溶液へ、DBU0.205mL、1.357mmolおよび2‐プロペン酸エチル136mg、1.357mmolを添加した。この反応溶液を60°Cにて2時間加熱した。この反応溶液を濃縮し、残渣をNaOH水溶液4.52mL、2.262mmolで加水分解した。この反応混合物を、2NHClによりpH約6.0となるまで中和した。この混合物をEA/THFで3回抽出した。1つにまとめた有機層を、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、3‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}プロパン酸E9512mgを、TFA塩として得た。実施例95‐96実施例95で述べた手順を用いて、以下の実施例を製造することができる。実施例974‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}ブタン酸トリフルオロアセテートE97N,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mLおよび水1.500mL中の2‐ブロモ-5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾールD10155mg、0.466mmolの溶液へ、エチル4‐{4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐ピペリジニル}ブタノエートD121200mg、0.466mmol、リン酸三カリウム297mg、1.397mmol、およびPdPh3P4538mg、0.466mmolを添加した。この反応混合物を密封し、BiotageInitiatorにより120°Cにて30分間加熱した。酢酸エチルを添加し、得られた溶液を、水、鹹水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ISCOカラムクロマトグラフィで精製して、エステルを得た。このエステルを、イソプロパノール/水中のNaOH4.66mL、2.329mmolで加水分解し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、4‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}ブタン酸E9720mgをTFA塩として得た。実施例97‐98実施例97で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。実施例99{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}酢酸トリフルオロアセテートE99N,N‐ジメチルホルムアミドDMF5mL中の4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]ピペリジンD12285mg、0.192mmolおよびK2CO3106mg、0.769mmolの溶液へ、ブロモ酢酸エチル43mg、0.257mmolを添加した。チューブを密封し、室温にて10分間攪拌した。次に、水酸化ナトリウム0.5mL、3.05mmol、イソプロパノール5.00mL、および水2mLをこの溶液へ添加し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を中和し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}酢酸E9930mgをTFA塩として得た白色固体。δHDMSO‐d6,400MHz:1.183H,t,1.356H,d,1.932H,m,2.092H,m,2.882H,m,3.171H,m,3.292H,m,3.602H,m,4.172H,m,4.861H,m,7.393H,m,7.641H,d,8.021H,dd,8.141H,m,9.851H,br.s.。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C26H30ClN3O3S理論値499.2;測定値500.2MH実施例1003‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}プロパン酸E100エチル3‐{4‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐ピペリジニル}プロパノエートD123200mg、0.481mmol、3‐ブロモ‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾールD43161mg、0.481mmol、およびPdPh3P455.6mg、0.048mmolの溶液へ、リン酸三カリウム307mg、1.444mmolを窒素下にて添加した。この溶液を、120°Cで20分間のBiotageマイクロ波照射用に密封した。得られた溶液に、イソプロパノール10mLおよび水2mLを、続いて水酸化ナトリウム0.5mL、3.05mmolを添加した。この溶液を50°Cにて2時間攪拌した。この溶液をAcOHで中和し、乾燥し、DMFに溶解し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、3‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}プロパン酸E10040mgを得た。実施例100‐101実施例100で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。実施例1024‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}ブタン酸トリフルオロアセテートE102N,N‐ジメチルホルムアミドDMF8mL中の4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]ピペリジンD122108mg、0.244mmolおよび4‐ブロモブタン酸エチル95mg、0.489mmolの溶液へ、K2CO3223mg、1.614mmolを添加した。この溶液を密封し、室温にて一晩攪拌した。上記溶液へ、イソプロパノール10.00mL、および水2mL、および水酸化ナトリウム0.5mL、3.05mmolを添加した。この溶液を密封し、40°Cにて5時間攪拌した。この反応液をAcOHで中和し、乾燥し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、4‐{4‐[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]‐1‐ピペリジニル}ブタン酸E10262mgをTFA塩として得た。実施例102‐103実施例102で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。実施例1044‐[3‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐アゼチジニル]ブタン酸トリフルオロアセテートE104N,N‐ジメチルホルムアミドDMF4mLおよび水1.000mL中のエチル4‐{3‐[2‐エチル‐3‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]‐1‐アゼチジニル}ブタノエートD132100mg、0.249mmolの溶液へ、5‐3‐ブロモ‐1,2,4‐チアジアゾール‐5‐イル‐2‐2‐メチルプロピルベンゾニトリルD6096mg、0.299mmol、リン酸三カリウム159mg、0.747mmol、およびPdPh3P4288mg、0.249mmolを添加した。この反応溶液を、BiotageInitiatorにより、20分間120°Cに加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をISCOカラムクロマトグラフィにより精製して、エステルを得た。このエステルを、イソプロパノール/水中のNaOHで加水分解して、4‐[3‐3‐{5‐[3‐シアノ‐4‐2‐メチルプロピルフェニル]‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル}‐2‐エチルフェニル‐1‐アゼチジニル]ブタン酸E10412mgをTFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:0.876H,d,1.023H,t,1.692H,m,1.931H,m,2.292H,m,2.754H,m,3.272H,m,4.305H,m,7.401H,t,7.622H,m,7.741H,d,8.251H,dd,8.451H,d。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C29H34N4O2S理論値488.2;測定値489.0MH実施例1054‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニル酢酸トリフルオロアセテートE105イソプロパノール6mLおよび水6.00mL中のエチル4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ペリジニルアセテートD14580mg、0.148mmolの溶液へ、NaOH1.476mL、0.738mmolを添加した。この反応溶液を2時間90°Cに加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をpH=3~4へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機相を、乾燥し、濃縮し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニル酢酸E10559mgを、TFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.013H,t,1.286H,d,1.552H,m,1.723H,m,2.622H,d,2.874H,m,3.382H,m,3.982H,s,4.791H,m,7.232H,m,7.321H,d,7.591H,dd,7.951H,dd,8.071H,d。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C27H32ClN3O3S理論値513.2;測定値514.2MH実施例1063‐4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルプロパン酸トリフルオロアセテートイソプロパノール5mLおよび水5.00mL中のエチル3‐4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルプロパノエートD1410.63g、1.133mmolの溶液へ、NaOH2.266mL、1.133mmolを添加した。この反応溶液を1時間90°Cに加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をpH=2~3へ酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、質量分析付きAutoPrepにより精製して、3‐4‐{[3‐5‐{3‐クロロ‐4‐[1‐メチルエチルオキシ]フェニル}‐1,2,4‐チアジアゾール‐3‐イル‐2‐エチルフェニル]メチル}‐1‐ピペリジニルプロパン酸E10683mgを、TFA塩として得た。δHDMSO‐d6,400MHz:1.003H,t,1.286H,d,1.442H,m,1.723H,m,2.634H,m,2.834H,m,3.174H,m,4.791H,m,7.242H,m,7.321H,d,7.591H,dd,7.941H,dd,8.071H,d。δFDMSO‐d6,376MHz:-73.5。MSES:C28H34ClN3O3S理論値527.2;測定値528.1MHS1P1アッセイ組換えEDG1‐bla/U2OS細胞TEVプロテアーゼ部位およびGal4‐VP16転写因子と連結され、TangoGPCR‐blaU2OS親細胞株に安定に組み込まれたヒト内皮分化遺伝子1EDG1を含有、成長培地から回収し、アッセイ培地InvitrogenFreestyleExpressionMedium中で継代培養した。細胞を、37°C、5CO2にて24時間、栄養欠乏状態としstarved、回収し、アッセイ培地中に約200,000細胞/mLの密度で再懸濁した。試験化合物はすべて、10mMの濃度でDMSO中に溶解し、10点の用量応答曲線が得られるように100DMSOで調製した。遊離塩基または塩の形態の試験化合物を、Velocity11BravoオートメーションアジレントAgilentによって調製し、列2~11および13~22のウェルへ添加し;列12および23のウェルには、非刺激コントロールとしてDMSOを添加し、列1および24のウェルには、無細胞コントロールとしてアッセイ培地を添加した。S1P1アゴニストを、刺激コントロールとして行2、列2~11のウェルへ添加し、試験化合物を、行2、列13~22、および行3~15、列2~11/13~22に添加した行1および16は空とし、使用しなかった。溶液としての化合物のアッセイプレートGreiner781090への添加は、EchoラボサイトLabcyte用量‐応答プログラムを用いて行った50nL/ウェル。非刺激および無細胞コントロールは、50nL/ウェルの純DMSOで充填し、DMSO濃度がすべてのアッセイについてプレート全体で確実に一定となるようにした。プレートの列2~23の各ウェルへ、50μLの細胞懸濁液を添加したウェルあたり約10,000細胞。50μLのアッセイ培地を、無細胞コントロールの各ウェルへ添加した列1および24。細胞を、37°C/5CO2で一晩インキュベートした。10μLの6×基質混合物LiveBLAzer商標‐FRETB/G基質CCF4‐AMCatK1096、インビトロジェン社製を、Bravoオートメーションを用いて各ウェルへ添加し、プレートを、遮光下、室温にて2時間インキュベートした。最後に、EnVision上にて、1つの励起チャネル409nmおよび2つの発光チャネル460nmおよび530nmを用いてプレートの読み取りを行った。各ウェルについて、バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で除することにより、青/緑発光比460nm/530nmを算出した。用量応答曲線は、シグモイド用量‐応答モデルに基づいている。比のデータはすべて、各プレートのポジティブコントロールの最大発光比およびネガティブコントロールDMSOの最小発光比に基づいて標準化した。各化合物の固有活性IAは、曲線フィッティング後にその最大応答が100として定められる参照化合物に対して標準化された、相対的応答として定義される。本発明の例示化合物は、pEC50>6を有していた。実施例1~4、6~14、15、17~19、21~27、29、31~66、69、70、72~80、83、84、87、88、90~94、99、および100~106は、pEC50>7を有していた。実施例1~4、6~12、14、15、17、19、21~27、29、31~35、37~45、47~51、53~65、69、70、72~76、78~80、83、84、88、90~94、99、および100~104は、pEC50≧8を有していた。実施例1、2、4、6~12、19、21から24、26、29、31~34、37~41、43、48、49、51、54、56、57、60~64、69、70、74、80、90、92、および93は、pEC50>9を有していた。実施例4は、9.4のpEC50を有していた。S1P3アッセイGeneBLAzerEDG3‐Ga15‐NFAT‐blaHEK293T細胞GeneBLAzerGa15‐NFAT‐blaHEK293T細胞株に安定に組み込まれた、ヒト内皮分化Gタンパク質共役型受容体3EDG3、およびNFAT応答エレメントの支配下にあるベータ‐ラクタマーゼレポーター遺伝子、およびプロミスカスpromiscuousGタンパク質、Ga15を含有を、成長培地から回収し、アッセイ培地90DMEM、10活性炭処理FBS、0.1mMNEAA、25mMHEPESpH7.3、100UmLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン中に約200,000細胞/mLの密度で懸濁させた。試験化合物はすべて、10mMの濃度でDMSO中に溶解し、10点の用量応答曲線が得られるように100DMSOで調製した。遊離塩基または塩の形態の試験化合物を、Velocity11Bravoオートメーションアジレントによって調製し、列2~11および13~22のウェルへ添加し;列12および23のウェルには、非刺激コントロールとしてDMSOを添加し、列1および24のウェルには、無細胞コントロールとしてアッセイ培地を添加した。S1P3アゴニストを、刺激コントロールとして行2、列2~11のウェルへ添加し、試験化合物を、行2、列13~22、および行3~15、列2~11/13~22に添加した行1および16は空とし、使用しなかった。溶液としての化合物のアッセイプレートGreiner781090への添加は、Echoラボサイト用量‐応答プログラムを用いて行った50nL/ウェル。非刺激および無細胞コントロールは、50nL/ウェルの純DMSOで充填し、DMSO濃度がすべてのアッセイについてプレート全体で確実に一定となるようにした。プレートの列2~23の各ウェルへ、50μLの細胞懸濁液を添加したウェルあたり約10,000細胞。50μLのアッセイ培地を、無細胞コントロールの各ウェルへ添加した列1および24。細胞を、37°C/5CO2で一晩インキュベートした。10μLの6×基質混合物LiveBLAzer商標‐FRETB/G基質CCF4‐AMCatK1096、インビトロジェン社製を、Bravoオートメーションを用いて各ウェルへ添加し、プレートを、遮光下、室温にて2時間インキュベートした。最後に、EnVision上にて、1つの励起チャネル409nmおよび2つの発光チャネル460nmおよび530nmを用いてプレートの読み取りを行った。各ウェルについて、バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で除することにより、青/緑発光比460nm/530nmを算出した。用量応答曲線は、シグモイド用量‐応答モデルに基づいている。比のデータはすべて、各プレートのポジティブコントロールの最大発光比およびネガティブコントロールDMSOの最小発光比に基づいて標準化した。各化合物の固有活性IAは、曲線フィッティング後にその最大応答が100として定められる参照化合物に対して標準化された、相対的応答として定義される。本発明の例示化合物は、pEC50が6.03であった実施例37を除いて、pEC50<5.7を有していた。本発明の実施例1、3、4、7~17、18、20、23~29、31~34、36、38、39、41~89、および91~106は、pEC50<5.5を有していた。本発明の実施例9、13~16、18、20、28、36、38、39、42、46、47、50~53、55、59、60、66、77、81~89、91、96~98、100、および102~105は、pEC50<5を有していた。実施例4は、pEC50<5.5を有していた。"