"式Iの化合物の化合物またはその塩:{式中、XおよびZが、水素、C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、非置換または置換されたC3‐C8シクロアルキル、非置換または置換されたC3‐C8シクロアルキル‐C1‐C8アルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、非置換または置換されたC5‐C8シクロアルケニル、非置換または置換されたC5‐C8シクロアルケニル‐C1‐C8アルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、C6‐C10ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐C1‐C8アルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐C1‐C8アルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐C1‐C8アルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、ハロ、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐NRaNRaCOORa、‐ORa、‐OCORa、および‐OCONRaRbからなる群から独立して選択され;Yが、Hまたはハロであり;R1が、C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、非置換または置換されたC3‐C8シクロアルキル、非置換または置換されたC3‐C8シクロアルキル‐C1‐C8アルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、非置換または置換されたC5‐C8シクロアルケニル、非置換または置換されたC5‐C8シクロアルケニル‐C1‐C8アルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、非置換または置換されたC6‐C10ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐C1‐C8アルキル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐C1‐C8アルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐C1‐C8アルキルまたは‐C2‐C8アルケニル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRbであり;R3が、水素、C1‐C8アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、‐NRaRb、またはハロであり;R6が、水素、ハロ、C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、非置換または置換されたC3‐C8シクロアルキル、非置換または置換されたC3‐C8シクロアルキル‐C1‐C8アルキル、非置換または置換されたC5‐C8シクロアルケニル、非置換または置換されたC5‐C8シクロアルケニル‐C1‐C8アルキル、C6‐C10ビシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル‐C1‐C8アルキル、非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたアリール‐C1‐C8アルキル、非置換または置換されたヘテロアリール、非置換または置換されたヘテロアリール‐C1‐C8アルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐NRaNRaCOORa、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbからなる群から選択され;ここで、C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、ハロ、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1‐C4アルキル、およびヘテロアリールC1‐C4アルキルからなる群から独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、アリールC1‐C4アルキル、またはヘテロアリールC1‐C4アルキルのアリールまたはヘテロアリール部分が、ハロ、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、および‐OCONRaRbからなる群から独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素、C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C6‐C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、‐CO2H、‐CO2C1‐C4アルキル、‐CONH2、‐CONHC1‐C4アルキル、‐CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、‐SO2C1‐C4アルキル、‐SO2NH2、‐SO2NHC1‐C4アルキル、または‐SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5~8員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキル、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1‐C4アルコキシ、およびC1‐C4アルコキシC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい6~10員の架橋二環式環系を表わす。}XおよびZが、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐NRaRb、および‐ORaからなる群から選択され;Yが、HまたはFであり;R1が、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;R3が、水素、C1‐C8アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、‐NRaRb、およびハロからなる群から選択され;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル;アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、C2‐C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル;‐SO2Ra;‐SO2NRaRb、および‐NRaSO2Rbからなる群から選択され;ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C2‐C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1‐C4アルキル、およびヘテロアリールC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素、C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C6‐C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、‐CO2H、‐CO2C1‐C4アルキル、‐CONH2、‐CONHC1‐C4アルキル、‐CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、‐SO2C1‐C4アルキル、‐SO2NH2、‐SO2NHC1‐C4アルキル、および‐SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5~8員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキル、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1‐C4アルコキシ、およびC1‐C4アルコキシC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい6~10員の架橋二環式環系を表わし、この特定のサブグループAにおけるアリールまたはヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から独立して選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基であり:1では、Aが、O、NH、もしくはSであり;Bが、CHもしくはNであり、およびCが、水素もしくはC1-C8アルキルであり;または2では、Dが、水素もしくはC1‐C8アルキルによって置換されていてもよいNもしくはC;または3では、Eが、NHもしくはCH2であり;Fが、OもしくはCOであり;およびGが、NHもしくはCH2であり;または4では、Jが、O、SもしくはCOであり;または5では、Qが、CHもしくはNであり;Mが、CHもしくはNであり;およびL/5が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐ORaであり、そこにおいて、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;ここで、RaおよびRbが、上記のように定義され;または6では、L/6が、NHもしくはCH2であり;または7では、M/7が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐ORaであり、そこにおいて、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;ここで、RaおよびRbが、上記のように定義され;または8では、Pが、CH2、NH、O、もしくはSであり;Q/8が、CHもしくはN;およびnが、0~2であり;または9では、S/9およびT9がCであるか、もしくはS/9がCおよびT9がNであるか、もしくはS/9がNおよびT/9がCであり;Rが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐ORa、4‐1H‐ピラゾール‐4‐イルであり、そこにおいて、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;ここで、RaおよびRbが、上記のように定義される、請求項1に記載の式Iの化合物。XおよびZが、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐NRaRb、および‐ORaからなる群から独立して選択され;Yが、Hであり;R1が、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;R3が、水素、C1‐C8アルキルまたはハロであり;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、C2‐C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、‐SO2Ra;‐SO2NRaRb、または‐NRaSO2Rbであり;ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C2‐C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1‐C4アルキル、およびヘテロアリールC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素、C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C6‐C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、‐CO2H、‐CO2C1‐C4アルキル、‐CONH2、‐CONHC1‐C4アルキル、‐CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、‐SO2C1‐C4アルキル、‐SO2NH2、‐SO2NHC1‐C4アルキル、および‐SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5~8員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキル、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1‐C4アルコキシ、およびC1‐C4アルコキシC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい6~10員の架橋二環式環系を表わし、この定義におけるアリールおよびヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基であり:1では、Aが、O、NH、もしくはSであり;Bが、CHもしくはNであり、およびCが、水素もしくはC1-C8アルキルであり;または2では、Dが、水素もしくはC1‐C8アルキルによって置換されていてもよいNもしくはCであり;または3では、Eが、NHもしくはCH2であり;Fが、OもしくはCOであり;およびGが、NHもしくはCH2であり;または4では、Jが、O、SもしくはCOであり;または5では、Qが、CHもしくはNであり;Mが、CHもしくはNであり;およびL/5が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐ORaであり、ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、RaおよびRbが、上記のように定義され;または6では、L/6が、NHもしくはCH2であり;または7では、M/7が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐ORaであり、ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;ここで、RaおよびRbが、上記のように定義され;または8では、Pが、CH2、NH、O、もしくはSであり;Q/8が、CHもしくはN;およびnが、0~2であり;または9では、S/9およびT9がCであるか、もしくはS/9がCおよびT9がNであるか、もしくはS/9がNおよびT/9がCであり;Rが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐ORa、4‐1H‐ピラゾール‐4‐イルであり、ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、RaおよびRbが、上記のように定義される、請求項1または2に記載の式Iの化合物、またはその塩。Xが、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはベンジルであり;Yが、Hであり;Zが、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、またはベンジルであり;R1が、イソプロピル、tert‐ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1‐メチルエチルシクロプロピル、1,1‐ジオキソ‐テトラヒドロチオフェン‐3‐イル、1‐Me‐ピペリジン‐4‐イル、テトラヒドロフラン‐3‐イル、テトラヒドロピラン‐4‐イル、N,N‐ジメチル‐1‐プロパンアミニルpropanaminyl、ベンジル、または4‐ピリジルであり;R3が、H、メチル、またはBrであり;およびR6が、メチル、ビス1,1‐ジメチルエチル、ビス1‐メチルエチル、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、2‐ヒドロキシエチルアミノ、2‐プロペン‐1‐イルアミノ、1‐ピペラジニル、1‐ピペリジニル、4‐モルホリニル、4‐ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルアミノ、フェニルアミノ、フェニルメチルアミノ、4‐ピリジニルメチルアミノ、[2‐2‐ピリジニルアミノエチル]アミノ、2‐ジメチルアミノエチル]アミノ、4‐ピリジニルアミノ、4‐アミノカルボニルフェニル]アミノ、3‐ヒドロキシ‐3‐メチル‐1‐ブチン‐1‐イル、4‐ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、2‐フラニル、3‐チエニル;1H‐ピラゾール‐4‐イル、1H‐インダゾール‐5‐イル、1H‐インダゾール‐6‐イル、3‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐イル、1H‐1,2,3‐ベンゾトリアゾール‐5‐イル、2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐ベンズイミダゾール‐5‐イル、2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル、2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐6‐イル、2,1,3‐ベンズオキサジアゾール‐5‐イル、2‐アミノ‐6‐キナゾリニル、2,4‐ジオキソ‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐5‐ピリミジニル、2‐アミノ‐5‐ピリミジニル、7‐オキソ‐1,5,6,7‐テトラヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐イル、フェニル、2‐メチルフェニル、2‐ニトロフェニル、2‐フェニルエチル、3‐アミノフェニル、4‐アミノフェニル、4‐クロロフェニル、4‐フルオロフェニル、4‐メチルオキシフェニル、3‐アセチルアミノフェニル、4‐アセチルアミノフェニル、4‐アミノカルボニルフェニル、4‐1H‐ピラゾール‐4‐イルフェニル、4‐アミノスルホニルフェニル、4‐メチルスルホニルフェニル、4‐[ジメチルアミノスルホニル]フェニル、4‐[メチルアミノカルボニル]フェニル、4‐[メチルアミノスルホニル]フェニル、4‐[メチルスルホニルアミノ]フェニル、3‐ピリジニル、4‐ピリジニル、2‐4‐モルホリニル‐4‐ピリジニル、2‐アミノ‐4‐ピリジニル、5‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル、5‐メチルスルホニル‐3‐ピリジニル、5‐[シクロプロピルスルホニルアミノ]‐6‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル、5‐[フェニルスルホニルアミノ]‐3‐ピリジニル、6‐4‐メチル‐1‐ピペラジニル‐3‐ピリジニル、6‐4‐モルホリニル‐3‐ピリジニル、6‐アセチルアミノ‐3‐ピリジニル、6‐ジメチルアミノ‐3‐ピリジニル、6‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル、6‐[メチルアミノカルボニル]‐3‐ピリジニル、6‐[メチルアミノスルホニル]‐3‐ピリジニル、6‐メチル‐3‐ピリジニル、4‐ピリジニルオキシである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;6‐クロロ‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニルオキシ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐プロペン‐1‐イルアミノ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;6‐アミノ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐N‐[4‐メチル‐2‐オキソ‐6‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐N‐{[6‐メチル‐4‐1‐メチルエチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニル]メチル}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;1‐1‐メチルエチル‐N‐[4‐メチル‐2‐オキソ‐6‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;N‐[6‐エチル‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;1‐1‐メチルエチル‐N‐[6‐メチル‐2‐オキソ‐4‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;1‐1‐メチルエチル‐N‐{[6‐メチル‐4‐1‐メチルエチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニル]メチル}‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐N‐[6‐メチル‐2‐オキソ‐4‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;1‐1‐メチルエチル‐N‐[6‐メチル‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;N‐[4‐シクロヘキシル‐6‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;N‐[4‐シクロヘキシル‐6‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐N‐[6‐メチル‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;N‐[4‐シクロプロピル‐6‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;6‐シクロプロピル‐N‐[6‐シクロプロピル‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;N‐[5‐フルオロ‐4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐エチルアミノ‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド;N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐疑義を避けるため、他に指示がない限り、置換されたという用語は、1つ以上の定義された基により置換されていることを意味する。基が多くの代替的な基から選択されうる場合、選択される基は同じであっても、異なっていてもよい。独立してという用語は、2つ以上の置換基が可能性のある多くの基から選択される場合、それらの置換基が同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。有効量とは、例えば研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起すると思われる薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、治療上有効な量という用語は、そのような量を受けていない、対応する対象に比べ、疾患、障害、もしくは副作用の向上した治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。また、該用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を高めるのに有効な量も含む。本明細書において使用される場合、アルキルという用語は、明記された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、例えば、本明細書において使用されるとき、C1‐C8アルキルという用語は、それぞれ少なくとも1つ、最大で8つの炭素原子を有するアルキル基を意味する。本発明において有用なそのような分枝鎖または直鎖アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、イソブチル、n‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、イソペンチル、n‐ヘキシル、n‐ヘプチル、およびn‐オクチルならびに後ろ5つの直鎖アルカンの分岐類似体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用する場合、アルコキシという用語は、上記アルキルの定義で、‐OCH3、‐OCH2CH3および‐OCCH33などを含む‐OC1‐C8アルキルを意味する。本明細書において使用する場合、アルキルチオという用語は、上記アルキルの定義で、‐SCH3、‐SCH2CH3などを含む‐SC1‐C8アルキルを意味する。アシルオキシという用語は、上記アルキルの定義で、‐OCOC1‐C8アルキルなどを意味する。アシルアミノとは、上記アルキルの定義で、NHCOC1‐C8アルキルなどを意味する。アリールオキシとは、‐Oアリール、‐O置換アリール、‐Oヘテロアリールまたは‐O置換ヘテロアリールを意味する。アリールアミノとは、‐NHアリール、‐NH置換アリール、‐NHヘテロアリールまたは‐NH置換ヘテロアリールなどを意味する。アルケニルまたはアルケニレンという用語が使用される場合、それは、明記された数の炭素原子、および少なくとも1つから最大5つの炭素‐炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例としては、エテニルまたはエテニレンおよびプロペニルまたはプロペニレンが挙げられる。アルキニルまたはアルキニレンという用語が使用される場合、それは、明記された数の炭素原子、および少なくとも1つから最大5つの炭素‐炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例としては、エチニルまたはエチニレンおよびプロピニルまたはプロピニレンが挙げられる。ハロアルキルとは、1つ以上のハロ置換基、好適には1~6つの置換基で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。シクロアルキルが使用される場合、それは、明記された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を指す。そのため、例えば、C3‐C8シクロアルキルという用語は、3~8つの炭素原子を有する非芳香環式炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的なC3‐C8シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。C5‐C8シクロアルケニルという用語は、明記された数の炭素原子および最大で3つの炭素‐炭素二重結合を有する非芳香族の単環カルボキシシクリックcarboxycyclic環を指す。シクロアルケニルとしては、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。C3‐C8ヘテロシクロアルキルが使用される場合、それは、飽和または1以上の不飽和度を有する明記された数の環原子を含有し、O、S、およびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子置換を含有する非芳香複素環を意味する。そのような環は、1つ以上の他の複素環またはシクロアルキル環に縮合していてよい。例が、本明細書において以下に与えられる。アリールとは、6~14つの炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも1つの芳香環を有する、置換されていてもよい単環および多環炭素環の非縮合または縮合した基を指す。以下でさらに説明されるように、アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどである。ヘテロアリールは、少なくとも1つの環がヒュッケル則に従い、明記された数の環原子を有し、その環がN、O、およびSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族の単環または多環炭素環式縮合環系を意味する。ヘテロアリール基の例が、本明細書において以下に与えられる。していてもよいという用語は、その前に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を含む。本明細書において、薬学的に許容可能な塩という用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果が最低限である塩を指す。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュinsituで調製されるか、または個別に遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることによって調製されうる。本明細書において定義される式Iの一般構造によって包含される化合物は、癌細胞におけるアポトーシスの誘導に有用であると考えられるが、これらの化合物の幾つかは、他と比べてより活性がある。それに関係して、以下のサブグループは、他と対比してより高い効能、または治療に使用するのにより良い選択であることを示唆する他の性質を有すると考えられるある特定の化合物を詳しく記述する。それらのサブグループを以下に示す。サブグループAXおよびZが、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐NRaRb、および‐ORaからなる群から選択され;Yが、HまたはFであり;R1が、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;R3が、水素、C1‐C8アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、‐NRaRb、およびハロからなる群から選択され;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル;、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、C2‐C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル;‐SO2Ra;‐SO2NRaRb、および‐NRaSO2Rbからなる群から選択され;ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C2‐C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1‐C4アルキル、およびヘテロアリールC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素、C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C6‐C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、‐CO2H、‐CO2C1‐C4アルキル、‐CONH2、‐CONHC1‐C4アルキル、‐CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、‐SO2C1‐C4アルキル、‐SO2NH2、‐SO2NHC1‐C4アルキル、および‐SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5~8員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキル、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1‐C4アルコキシ、およびC1‐C4アルコキシC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい6~10員の架橋二環式環系を表わす。この特定のサブグループAにおけるアリールまたはヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から独立して選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基であり:1では、Aが、O、NH、もしくはSであり;Bが、CHもしくはNであり、およびCが、水素もしくはC1‐C8アルキルであり;または2では、Dが、水素もしくはC1‐C8アルキルによって置換されていてもよいNもしくはC;または3では、Eが、NHもしくはCH2であり;Fが、OもしくはCOであり;およびGが、NHもしくはCH2であり;または4では、Jが、O、SもしくはCOであり;または5では、Qが、CHもしくはNであり;Mが、CHもしくはNであり;およびL/5が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐ORaであり、そこにおいて、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、RaおよびRbが、上記のように定義され;または6では、L/6が、NHもしくはCH2であり;または7では、M/7が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐ORaであり、そこにおいて、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;ここで、RaおよびRbが、上記のように定義され;または8では、Pが、CH2、NH、O、もしくはSであり;Q/8が、CHもしくはN;およびnが、0~2であり;または9では、S/9およびT9がC、もしくはS/9がCおよびT9がN、もしくはS/9がNおよびT/9がCであり;Rが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐ORa、4‐1H‐ピラゾール‐4‐イルであり、そこにおいて、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、RaおよびRbが、上記のように定義される。サブグループBXおよびZが、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、‐NRaRb、および‐ORaからなる群から独立して選択され;Yが、Hであり;R1が、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;R3が、水素、C1‐C8アルキルまたはハロであり;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、C2‐C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、‐SO2Ra;‐SO2NRaRb、または‐NRaSO2Rbであり;ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C2‐C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1‐C4アルキル、およびヘテロアリールC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素、C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C6‐C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1‐C8アルキル、C2‐C8アルケニル、C2‐C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、‐CO2H、‐CO2C1‐C4アルキル、‐CONH2、‐CONHC1‐C4アルキル、‐CONC1‐C4アルキルC1‐C4アルキル、‐SO2C1‐C4アルキル、‐SO2NH2、‐SO2NHC1‐C4アルキル、および‐SO2NC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、酸素、窒素、およびイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5~8員の飽和または不飽和環を表わし、ここで、前記環が、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキル、アミノ、C1‐C4アルキルアミノ、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1‐C4アルコキシ、およびC1‐C4アルコキシC1‐C4アルキルから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、前記環が、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよく;またはRaおよびRbが、それらが結合する窒素とともに、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環に縮合していてもよい6~10員の架橋二環式環系を表わす。この定義におけるアリールおよびヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から選択され、または以下の別のアリールもしくはヘテロアリール基の化合物であり:1では、Aが、O、NH、もしくはSであり;Bが、CHもしくはNであり、およびCが、水素もしくはC1‐C8アルキルであり;または2では、Dが、水素もしくはC1‐C8アルキルによって置換されていてもよいNもしくはCであり;または3では、Eが、NHもしくはCH2であり;Fが、OもしくはCOであり;およびGが、NHもしくはCH2であり;または4では、Jが、O、SもしくはCOであり;または5では、Qが、CHもしくはNであり;Mが、CHもしくはNであり;およびL/5が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐ORaであり、ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく、ここで、RaおよびRbが、上記のように定義され;または6では、L/6が、NHもしくはCH2であり;または7では、M/7が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐CONRaNRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐NRaNRaCONRaRb、‐ORaであり、ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;ここで、RaおよびRbが、上記のように定義され;または8では、Pが、CH2、NH、O、もしくはSであり;Q/8が、CHもしくはN;およびnが、0~2であり;または9では、S/9およびT9がCであるか、もしくはS/9がCおよびT9がNであるか、もしくはS/9がNおよびT/9がCであり;Rが、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uが、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐NRaNRaRb、‐NRaNRaCORb、‐ORa、4‐1H‐ピラゾール‐4‐イルであり、ここで、C1‐C8アルキル、C3‐C8シクロアルキル基が、C1‐C6アルキル、C3‐C8シクロアルキル、C5‐C8シクロアルケニル、C1‐C6ハロアルキル、シアノ、‐CORa、‐CO2Ra、‐CONRaRb、‐SRa、‐SORa、‐SO2Ra、‐SO2NRaRb、ニトロ、‐NRaRb、‐NRaCORb、‐NRaCONRaRb、‐NRaCOORa、‐NRaSO2Rb、‐NRaSO2NRaRb、‐ORa、‐OCORa、‐OCONRaRbから独立して選択される1、2または3つの基によって置換されていてもよく;ここで、RaおよびRbが、上記のように定義される。サブグループCXが、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはベンジルであり;Yが、Hであり;Zが、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、またはベンジルであり;R1が、イソプロピル、tert‐ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1‐メチルエチルシクロプロピル、1,1‐ジオキソ‐テトラヒドロチオフェン‐3‐イル、1‐Me‐ピペリジン‐4‐イル、テトラヒドロフラン‐3‐イル、テトラヒドロピラン‐4‐イル、N,N‐ジメチル‐1‐プロパンアミニルpropanaminyl、ベンジル、または4‐ピリジルであり;R3が、H、メチル、またはBrであり;およびR6が、メチル、ビス1,1‐ジメチルエチル、ビス1‐メチルエチル、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、2‐ヒドロキシエチルアミノ、2‐プロペン‐1‐イルアミノ、1‐ピペラジニル、1‐ピペリジニル、4‐モルホリニル、4‐ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルアミノ、フェニルアミノ、フェニルメチルアミノ、4‐ピリジニルメチルアミノ、[2‐2‐ピリジニルアミノエチル]アミノ、2‐ジメチルアミノエチル]アミノ、4‐ピリジニルアミノ、4‐アミノカルボニルフェニル]アミノ、3‐ヒドロキシ‐3‐メチル‐1‐ブチン‐1‐イル、4‐ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、2‐フラニル、3‐チエニル;1H‐ピラゾール‐4‐イル、1H‐インダゾール‐5‐イル、1H‐インダゾール‐6‐イル、3‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐イル、1H‐1,2,3‐ベンゾトリアゾール‐5‐イル、2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐ベンズイミダゾール‐5‐イル、2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル、2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐6‐イル、2,1,3‐ベンズオキサジアゾール‐5‐イル、2‐アミノ‐6‐キナゾリニル、2,4‐ジオキソ‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐5‐ピリミジニル、2‐アミノ‐5‐ピリミジニル、7‐オキソ‐1,5,6,7‐テトラヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐イル、フェニル、2‐メチルフェニル、2‐ニトロフェニル、2‐フェニルエチル、3‐アミノフェニル、4‐アミノフェニル、4‐クロロフェニル、4‐フルオロフェニル、4‐メチルオキシフェニル、3‐アセチルアミノフェニル、4‐アセチルアミノフェニル、4‐アミノカルボニルフェニル、4‐1H‐ピラゾール‐4‐イルフェニル、4‐アミノスルホニルフェニル、4‐メチルスルホニルフェニル、4‐[ジメチルアミノスルホニル]フェニル、4‐[メチルアミノカルボニル]フェニル、4‐[メチルアミノスルホニル]フェニル、4‐[メチルスルホニルアミノ]フェニル、3‐ピリジニル、4‐ピリジニル、2‐4‐モルホリニル‐4‐ピリジニル、2‐アミノ‐4‐ピリジニル、5‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル、5‐メチルスルホニル‐3‐ピリジニル、5‐[シクロプロピルスルホニルアミノ]‐6‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル、5‐[フェニルスルホニルアミノ]‐3‐ピリジニル、6‐4‐メチル‐1‐ピペラジニル‐3‐ピリジニル、6‐4‐モルホリニル‐3‐ピリジニル、6‐アセチルアミノ‐3‐ピリジニル、6‐ジメチルアミノ‐3‐ピリジニル、6‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル、6‐[メチルアミノカルボニル]‐3‐ピリジニル、6‐[メチルアミノスルホニル]‐3‐ピリジニル、6‐メチル‐3‐ピリジニル、4‐ピリジニルオキシである。個々の化合物は、後述の実施例において見ることができる。本明細書において使用される場合、同時投与することという用語およびその派生語によって、癌、癌もしくは癌治療の副作用、または他のある疾患を治療するためであろうとなかろうと、1つ以上のさらなる薬学的に活性のある化合物の同時投与または任意の様式の個別連続投与のいずれかが意味される。投与が同時ではない場合、化合物は互いに時間的に接近して投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問われず、例えば1つの化合物が局所的に投与され、別の化合物が経口で投与されうる。ある実施形態では、式Iに記載の化合物は、塩を形成するのに十分な酸性な酸性の官能基を含有しうる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩のような薬学的に許容可能な金属塩;ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛のような薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩;メチルアミン、エチルアミン、2‐ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンのような脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容可能な有機一級、二級、および三級アミンが挙げられる。ある実施形態では、式Iに記載の化合物は塩基性の官能基を含有することがあり、したがって、好適な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p‐アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o‐アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩メシル酸塩、エタンスルホン酸塩エシレート、2‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシレート、p‐アミノベンゼンスルホン酸塩、p‐トルエンスルホン酸塩トシラートおよびナフタレンnapthalene‐2‐スルホン酸塩が挙げられる。本明細書において記載される化合物の互変異性形は、その混合物を含めてすべてが、本発明の範囲内に包含されることを意図する。一般には、本明細書において例示される化合物は、式IAの互変異性体の構造に基づいて名前が与えられている。本発明の命名された化合物への言及は、命名された化合物のすべての互変異性体および命名された化合物の互変異性体のあらゆる混合物を包含することを意図することを理解すべきである。式Iの化合物は、結晶または非結晶形態にて調製され、結晶の場合、例えば水和物として溶媒和物化されうる。本発明は、化学量論的な溶媒和物例えば水和物も、さまざまな量の溶媒例えば水を含有する化合物もその範囲内に含む。本明細書において記載されるある化合物は、1つ以上のキラル原子を含有することがあり、またはそうでなければ2つの鏡像異性体として存在することができうる。下記で特許請求される化合物は、鏡像異性体の混合物も、精製された鏡像異性体または鏡像異性的に強化された混合物も含む。式Iによって表わされる化合物、または下記で特許請求される化合物の個々の異性体も、その完全または部分的に平衡化された任意の混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、1つ以上のキラル中心が反転されたその異性体との混合物として、特許請求される化合物の個々の異性体を含める。異なる異性体の形態があるとき、それらは従来の方法によって区別して分離もしくは分割されうるか、または任意の所与の異性体は、従来の合成法によってまたは立体特異的合成もしくは不斉合成によって得られうる。治療に使用するために、式Iの化合物、および塩、溶媒和物などが、純調製物neatpreparationとして、すなわち担体を付加することなく投与されうる可能性があるが、担体または希釈剤とともに調製された活性成分を提示することが、より通常のやり方である。したがって、本発明は、式Iの化合物および塩、溶媒和物など、ならびに1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式Iの化合物および塩、溶媒和物などは上記に記載した通りである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に影響を及ぼさず、その受容者に有害でないという点で許容可能でなくてはならない。本発明の別の様態によると、式Iの化合物または塩、溶媒和物などと、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。式Iの化合物のある特定の保護された誘導体は、最終的な脱保護段階の前に作られることがあり、それ自体薬理活性をもたないことがあるが、ある特定の例では経口または非経口で投与され、その後体内で代謝されて薬理活性のある本発明の化合物を形成しうることを当業者なら理解するであろう。したがって、そのような誘導体はプロドラッグと記載されることがある。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグはすべて本発明の範囲内に含まれる。さらに、適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合、プロモイエティpro‐moietiesとして当業者に公知の、ある特定の部分が、そのような官能基に置かれうることを当業者なら理解するであろう。本発明の化合物のための好ましいプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。治療本発明の化合物および医薬組成物は、細胞増殖疾患を治療するのに使用される。本明細書において方法および組成物によって治療されることができる病態としては、癌下記でさらに説明する、自己免疫疾患、真菌性疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、限定されないが手術、血管形成術などを含む医学的手技後に誘発される過形成が挙げられるが、これらに限定されない。ある場合では、細胞は異常に高いまたは異常に低い増殖状態異常な状態にはないことがあり、それでも治療が必要とされるうることが理解される。例えば、創傷治癒の際、細胞は正常に増殖されうるが、増殖の増強が望ましいことがある。よって、1つの実施形態では、本明細書において、本発明はこれらの障害または状態のいずれか1つに侵されているか侵されようとしている細胞または個人への適用を含む。本明細書において提供される組成物および方法は、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸癌、精巣癌などのような腫瘍を含む癌の治療に、特に有用であると考えられる。それらは、転移または悪性腫瘍の治療に、特に有用である。とりわけ、本発明の組成物および方法によって治療されうる癌としては、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭部、肺、口腔、卵巣、前立腺および甲状腺の上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍のような腫瘍タイプが挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は、心臓:非上皮性悪性腫瘍血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞細気管支上皮性悪性腫瘍、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;消化管:食道扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫、膵臓管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、VIP産生腫瘍、小腸腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫Karposi’ssarcoma、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫;尿生殖路:腎臓腺癌、ウィルムスWilm’s腫瘍腎芽腫、リンパ腫、白血病、膀胱および尿道扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、前立腺腺癌、非上皮性悪性腫瘍、精巣精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、繊維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫;肝臓:肝癌肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫;胆道:胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌;骨:骨原性肉種骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫osteochronfroma骨軟骨性外骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫chondromyxofibroma、類骨骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋骨骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫松果体腫、多形性膠芽腫glioblastomamultiform、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍;婦人科系:子宮子宮内膜癌、子宮頸部子宮頸癌、前腫瘍pre‐tumor子宮頸部異形成、卵巣卵巣癌漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌、顆粒膜莢膜細胞腫granulosa‐thecalcelltumors、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫、膣明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫胎児性横紋筋肉腫、卵管上皮性悪性腫瘍;血液系:血液脊髄性白血病急性および慢性、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫悪性リンパ腫;皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫Karposi’ssarcoma、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽細胞腫を治療するのに使用されることができる。よって、本明細書において提供される場合、癌細胞という用語は、上記に特定された状態のいずれか1つまたは関連状態によって侵された細胞を含む。本化合物は、他の治療薬、特にその化合物の活性または体内動態の時間を向上しうる薬剤と混合または同時投与されることができる。本発明に記載の併用療法は、少なくとも1つの本発明の化合物の投与、および少なくとも1つの他の治療方法の使用を含んでなる。1つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも1つの本発明の化合物の投与、および外科治療を含んでなる。1つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも1つの本発明の化合物の投与、および放射線療法を含んでなる。1つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも1つの本発明の化合物、および少なくとも1つの対症療法薬剤例えば、少なくとも1つの鎮吐薬の投与を含んでなる。1つの実施形態では、本発明に記載の併用療法は、少なくとも1つの本発明の化合物、および少なくとも1つの他の化学療法剤の投与を含んでなる。1つ特定の実施形態では、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、および少なくとも1つの抗腫瘍薬の投与を含んでなる。さらに別の実施形態では、本発明は、本開示のEZH2阻害剤がそれ自体で活性がないかまたは顕著には活性がないが、単独の治療法として活性があることもないこともある別の治療と併用されたとき、その併用が有用な治療結果を提供する治療計画を含んでなる。本明細書において使用される場合、同時投与するという用語およびその派生語によって、本明細書において記載されるEZH2を阻害する化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む、癌治療において有用であることが公知のさらなる活性成分または成分の同時投与、または任意の様式の個別連続投与のいずれかが意味される。本明細書において使用される場合、さらなる活性成分または成分という用語は、公知の、または癌の治療を必要とする患者に投与されたとき有益な性質を示す任意の化合物または治療薬を含む。投与が同時ではない場合、化合物は互いに時間的に接近して投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問われず、例えば1つの化合物が局所的に投与され、別の化合物が経口で投与されうる。典型的には、治療される感受性のある腫瘍に対して活性を有する任意の抗腫瘍薬が、本発明において特定された癌の治療において同時投与されうる。そのような薬剤の例は、CancerPrinciplesandPracticeofOncologybyVTDevitaandSHellman6theditionLippincottWilliamsWilkinsPublishersに見出されることができる。当業者は、関連する薬および癌の具体的な性質に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを見定めることができることになる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドのような微小管阻害薬;プラチナ配位化合物;ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸塩、ニトロソ尿素、およびトリアゼンのようなアルキル化剤;アンソラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンのような抗生剤;エピポドフィロトキシンのようなトポイソメラーゼII阻害剤;プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物のような代謝拮抗剤;カンプトセシンのようなトポイソメラーゼI阻害剤;ホルモンおよびホルモン類似体;アザシチジンおよびデシタビンのようなDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫療法剤;アポトーシス促進剤;ならびに細胞周期シグナルリング阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、特定の薬剤が、臨床的に本発明の化合物を用いる治療に適合するならば、治療される感受性のある新生物に対して活性を有する任意の化学療法剤が、本発明の化合物と組み合わせて利用されうる。本発明において有用な典型的な抗腫瘍薬としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼIおよびII阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体;レチノイド、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;細胞増殖または成長因子機能の阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤、血管新生阻害剤、ならびにセリン/トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;モノクローナル抗体を含むアンチセンス療法および免疫療法剤、ワクチンまたは他の生物学的薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、シトシンの代わりに複製DNAに組み込まれる化合物である。DNAメチル基転移酵素は、改変された塩基に共有結合し、酵素の不活化およびDNAメチル化の減少をもたらす。ヌクレオシド類似体としては、例えば、骨髄異形成症候群の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素HDAC阻害剤としては、皮膚T細胞リンパ腫の治療ためのボリノスタットが挙げられる。HDACは、ヒストンの脱アセチル化を通してクロマチンを改変する。くわえて、それらは、多くの転写因子およびシグナル伝達分子を含むさまざまな基質を有する。他のHDAC阻害剤が開発中である。シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を喚起する化学的なプロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書において使用される場合、この変化は、細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体型キナーゼ、非受容体型キナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール‐3‐OHキナーゼ、ミオイノシトールシグナリング、およびRas癌遺伝子の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と組わ合せて用いられうる。受容体型キナーゼ血管形成阻害剤もまた、本発明における使用を見出しうる。VEGFRおよびTIE‐2に関連する血管形成の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記に記載されるともに受容体型キナーゼである。他の阻害剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用されうる。例えば、VEGFR受容体型キナーゼを認識しないが、リガンドに結合する抗VEGF抗体;血管形成を阻害するインテグリンの低分子阻害剤アルファvベータ3;エンドスタチンおよびアンジオスタチン非RTKもまた、本発明の化合物と組み合せて有用であることが分かりうる。VEGFR抗体の一例が、ベバシズマブアバスチン商標である。幾つかの成長因子受容体の阻害剤は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗センスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーを含む。これらの成長因子受容体阻害剤にいずれも、本明細書において記載される組成物および方法/使用にいずれかにおいて、本発明の化合物と組み合せて用いられうる。トラスツズマブハーセプチン商標が、成長因子機能の抗erbB2抗体阻害剤の例である。成長因子機能の抗erbB1抗体阻害剤の一例が、セツキシマブアービタックス商標、C225である。ベバシズマブアバスチン商標は、VEGFRに対するモノクローナル抗体の例である。上皮成長因子受容体の低分子阻害剤としては、例えば、ラパチニブタイケルブ商標およびエルロチニブタルセバ商標が挙げられるが、こられに限定されない。イマチニブメシル酸塩グリベック商標は、PDGFR阻害剤の1つの例である。VEGFR阻害剤としては、例えば、パゾパニブ、ZD6474、AZD2171、PTK787、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。抗微小管または抗有糸分裂薬は、細胞周期のM期または分裂期中に腫瘍細胞の微小管にして作用する、細胞周期に特異的な薬剤である。抗微小管薬としては、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。天然のソースに由来するジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期で作用する細胞周期に特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ‐チューブリンサブユニットに結合することによって、このタンパク質を安定化すると考えられている。次いで、そのタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止され、細胞死が続いて起こると思われる。ジテルペノイドとしては、例えば、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセル、5β,20‐エポキシ‐1,2α,4,7β,10β,13α‐ヘキサ‐ヒドロキシタキサ‐11‐エン‐9‐オン4,10‐ジアセテート2‐安息香酸塩13‐エステルと2R,3S‐N‐ベンゾイル‐3‐フェニルイソセリンは、セイヨウイチイ木であるタイヘイヨウイチイTaxusbrevifoliaから単離された天然のジテルペン生成物であり、注射液タキソール商標として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、1971年にWaniらによって最初に単離されJAmChemSoc9323251971、彼らは、その構造を化学的およびX線結晶学的な方法によって明らかにした。その作用の1つの機序は、パクリタキセルのチューブリンに結合する性質に関連し、それによって癌細胞の増殖を阻害する。SchiffetalProcNatlAcadSciUSA7715611565SchiffetalNature277665667KumarJBiolChem2561043510441。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌作用の概説に関しては:DGIKingstonetalStudiesinOrganicChemistryvol26entitledNewtrendsinNaturalProductsChemistry1986AttaurRahmanPWLeQuesneEdspp219235を参照されたい。パクリタキセルは、米国では難治性の卵巣癌の治療MarkmanetalYaleJournalofBiologyandMedicine645831991McGuireetalAnnlntemMed1112731989、および乳癌の治療HolmesetalJNatCancerInst8317971991に臨床での使用が認められている。それは、皮膚の新生物EinzigetalProcAmSocClinOncol2046および頭頸部癌ForastireetalSemOncol20561990の治療の有力な候補である。また、その化合物は、多発性嚢胞腎WooetalNature3687501994、肺癌およびマラリアの治療についても可能性を示す。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度50nMを超える投薬期間に関連してKearnsCMetalSeminarsinOncology3p16231995、骨髄抑制multiplecelllineagesIgnoffRJetalCancerChemotherapyPocketGuide1998を引き起こす。ドセタキセル、2R,3S‐N‐カルボキシ‐3‐フェニルイソセリン,N‐tert‐ブチルエステル、13‐エステルと5β‐20‐エポキシ‐1,2α,4,7β,10β,13α‐ヘキサヒドロキシタキサ‐11‐エン‐9‐オン4‐アセテート2‐安息香酸塩、三水和物は、タキソテール商標として注射液で市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に処理に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイ木の針葉から抽出される、天然の前駆体である10‐デアセチル‐バッカチンIIIを使用して調製されるパクリタキセルq.v.の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物に由来する細胞周期に特異的な抗腫瘍薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のM期有糸分裂で作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂は、中期で停止し、細胞死がそれに続くと考えられている。ビンカアルカロイドとしは、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ベルバン商標として注射液で市販されている。さまざまな固形腫瘍の二次選択治療として適応される可能性もあるが、精巣癌ならびにホジキン病ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫を含むさまざまなリンパ腫の治療に主として適応される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、22‐オキソ‐、硫酸塩は、オンコビン商標として注射液で市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、またホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画においても使用が見られる。脱毛症および神経学的な影響が、ビンクリスチンの最も頻度の高い副作用であり、より少ない頻度で骨髄抑制および胃腸粘膜炎の影響が起こる。ビノレルビン酒石酸塩ナベルビン商標の注射液として市販されるビノレルビン、3’,4’‐ジデヒドロ‐4’‐デオキシ‐C’‐ノルビンカロイコブラスチン[R‐R,R‐2,3‐ジヒドロキシブタンジオアート1:2塩]は、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンのような他の化学療法剤と組み合せて、さまざまな固形腫瘍、特に非小細胞肺、進行性の乳癌、およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も頻度の高い用量制限副作用である。プラチナ配位化合物は、DNAと相互に作用する細胞周期に非特異的な抗癌である。プラチナ錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を経て、DNAとの鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的効果を引き起こす。プラチナ配位化合物としては、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。シスプラチン、cis‐ジアンミンジクロロ白金は、プラチノール商標として注射液で市販されている。シスプラチンは、転移精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に主に適応される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和および利尿によって制御されうる腎臓毒性、ならびに聴器毒性である。カルボプラチン、白金、ジアンミン[1,1‐シクロブタン‐ジカルボキシレート2‐‐O,O’]は、パラプラチン商標として注射液で市販されている。カルボプラチンは、進行性の卵巣癌の1次および2次選択治療に主に適応される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量制限毒性である。アルキル化剤は、細胞周期に非特異的な抗癌薬剤であり、強い求電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基のようなDNA分子の求核部分を通してDNAとの共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸の機能を妨げ、細胞死に導く。アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード;ブスルファンのようなアルキルスルホン酸塩;カルムスチンのようなニトロソウレア;ならびにダカルバジンのようなトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロホスファミド、2‐[ビス2‐クロロエチルアミノ]テトラヒドロ‐2H‐1,3,2‐オキサザホスホリン2‐オキシド一水和物は、シトキサン商標として注射液または錠剤で市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合せて悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に適応される。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少が、シクロホスファミドの最も頻度の高い用量制限副作用である。メルファラン、4‐[ビス2‐クロロエチルアミノ]‐L‐フェニルアラニンは、アルケラン商標として注射液または錠剤で市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能な上皮性腫瘍の緩和治療に適応される。骨髄抑制が、メルファランの最も頻度の高い用量制限副作用である。クロラムブシル、4‐[ビス2‐クロロエチルアミノ]ベンゼンブタン酸は、リューケラン商標錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病のような悪性リンパ腫の緩和治療に適応される。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も頻度の高い用量制限副作用である。ブスルファン、1,4‐ブタンジオールジメタンスルホン酸塩は、ミレラン商標錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に適応される。骨髄抑制が、ブスルファンの最も頻度の高い用量制限副作用である。カルムスチン、1,3‐[ビス2‐クロロエチル‐1‐ニトロソウレアは、BiCNU商標として凍結乾燥物質の単一バイアルで市販されている。カルムスチンは、単剤として、または他の薬剤と組み合せて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の緩和治療に適応される。遅発性骨髄抑制が、カルムスチンの最も頻度の高い用量制限副作用である。ダカルバジン、5‐3,3‐ジメチル‐1‐トリアゼノ‐イミダゾール‐4‐カルボキサミドは、DTIC‐Dome商標として物質の単一バイアルで市販されている。ダカルバジンは、転移悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合せてホジキン病の二次選択治療に適応される。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も頻度の高い用量制限副作用である。抗生物質抗新生物薬は、DNAに結合またはインターカレートする細胞周期に非特異的な薬剤である。典型的には、そのような作用により、安定したDNA複合体または鎖切断が生じ、核酸の通常の機能を妨げ、細胞死に導く。抗生物質抗腫瘍薬としては、例えば、ダクチノマイシンのようなアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンのようなアントラサイクリンanthrocyclin;ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られ、コスメゲン商標として注射可能な形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応される。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。ダウノルビシン、8S‐cis‐‐8‐アセチル‐10‐[3‐アミノ‐2,3,6‐トリデオキシ‐α‐L‐リキソ‐ヘキソピラノシルオキシ]‐7,8,9,10‐テトラヒドロ‐6,8,11‐トリヒドロキシ‐1‐メトキシ‐5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、DAUNOXOME商標としてリポソームの注射可能な形態、またはCERUBIDINE商標として注射可能物質で市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性HIV関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応される。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。ドキソルビシン、8S、10S‐10‐[3‐アミノ‐2,3,6‐トリデオキシ‐α‐L‐リキソ‐ヘキソピラノシルオキシ]‐8‐グリコロイル、7,8,9,10‐テトラヒドロ‐6,8,11‐トリヒドロキシ‐1‐メトキシ‐5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、RUBEX商標またはアドリアマイシンRDF商標として注射可能な形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に主に適応されるが、幾つかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療にも有用な成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。ブレオマイシン、ストレプトマイセスバーチシラスStreptomycesverticillus株から分離される細胞毒性の糖ペプチド抗生物質混合物は、ブレノキサン商標として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合せて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和治療として適応される。肺毒性または皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も頻度の高い用量制限副作用である。トポイソメラーゼII阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する、細胞周期に特異的な抗腫瘍薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼIIよびDNAと三重複合体を形成することによって、細胞周期のS期およびG2期にある細胞に作用し、DNA鎖切断を引き起こす。その鎖切断が蓄積し、細胞死が続いて起こる。エピポドフィロトキシンとしては、例えば、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。エトポシド、4’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン9[4,6‐0‐R‐エチリデン‐β‐D‐グルコピラノシド]は、VePESID商標として注射液またはカプセル剤で市販されており、一般には、VP‐16として知られている。エトポシドは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、エトポシドの最も頻度の高い副作用である。白血球減少症の発生が、血小板減少症より深刻である傾向にある。テニポシド、4’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン9[4,6‐0‐R‐テニリデン‐β‐D‐グルコピラノシド]は、VUMON商標として注射液で市販されており、一般にはVM‐26として知られている。テニポシドは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、小児の急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制が、テニポシドの最も頻度の高い用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発しうる。代謝拮抗腫瘍薬は、DNA合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりにDNA合成を制限することによって、細胞周期のS期DNA合成に作用する細胞周期に特異的な抗腫瘍薬である。結果として、S期が進まず、細胞死が続いて起こる。代謝拮抗抗腫瘍薬としては、例えば、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリンmecaptopurine、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。5‐フルオロウラシル、5‐フルオロ‐2,4‐1H,3Hピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5‐フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害につながり、またRNAおよびDNAの両方に取り込まれる。その結果は典型的には細胞死である。5‐フルオロウラシルは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の上皮性悪性腫瘍の治療に適応される。骨髄抑制および粘膜炎が、5‐フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、5‐フルオロデオキシウリジンフロキシウリジンおよび5‐フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。シタラビン、4‐アミノ‐1‐β‐D‐アラビノフラノシル‐21H‐ピリミジノンは、サイトサール‐U商標として市販されており、一般にはAra‐Cとして知られている。シタラビンは、伸長しているDNA鎖へシタラビンを末端で取り込むことによってDNA鎖伸長を阻害することによって、細胞周期のS期に特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、急性白血病の治療に適応される。他のシチジン類似体としては、5‐アザシチジンおよび2’,2’‐ジフルオロデオキシシチジンゲムシタビンが挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、1,7‐ジヒドロ‐6H‐プリン‐6‐チオン一水和物は、PURINETHOL商標として市販されている。メルカプトプリンは、まだ今のところ特定されていない機序によってDNA合成を阻害することによって、細胞周期のS期に特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、メルカプトプリンの高い投与量での予期される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、2‐アミノ‐1,7‐ジヒドロ‐6H‐プリン‐6‐チオンは、TABLOID商標として市販されている。チオグアニンは、まだ今のところ特定されていない機序によってDNA合成を阻害することによって、細胞周期のS期に特異性を示す。チオグアニンは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、急性白血病の治療に適応される。白血球減少症、血小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も頻度の高い用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用が起こり、用量制限でありうる。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン、2’‐デオキシ‐2’、2’‐ジフルオロシチジン一塩酸塩β‐異性体は、GEMZAR商標として市販されている。ゲムシタビンは、G1/S期境界を通して細胞の発達を阻止することによって、細胞周期のS期に特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合せて局所進行性の非小細胞肺癌の治療に適応され、単独で局所進行性の膵癌の治療に適応される。白血球減少症、小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も頻度の高い用量制限副作用である。メトトレキサート、N‐[4[[2,4‐ジアミノ‐6‐プテリジニルメチル]メチルアミノ]ベンゾイル]‐L‐グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジルの合成酸に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素dyhydrofolicacidreductaseの阻害を通してDNA合成、修復および/または複製を阻害することによって、細胞周期への作用をS期にて特異的に示す。メトトレキサートは、単剤または他の化学療法剤と組み合せて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭、首、卵巣および膀胱の上皮性悪性腫瘍の治療に適応される。骨髄抑制白血球減少症、血小板減少症、および貧血症ならびに粘膜炎が、メトトレキサート投与の予期される副作用である。トポイソメラーゼI阻害剤として、カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンが使用可能または開発中である。カンプトセシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連すると考えられている。カンプトセシンとしては、イリノテカン、トポテカン、および後述の7‐4‐メチルピペラジノ‐メチレン‐10,11‐エチレンジオキシ‐20‐カンプトセシンのさまざまな光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。イリノテカンHCl、4S‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐9‐[4‐ピペリジノピペリジノカルボニルオキシ]‐1H‐ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐3,144H,12H‐ジオン塩酸塩は、CAMPTOSAR商標として注射液で市販されている。イリノテカンは、その活性代謝産物SN‐38とともにトポイソメラーゼI‐DNA複合体に結合するカンプトセシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカンまたはSN‐38三重複合体の複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不可能な二重鎖切断の結果として起こると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移癌の治療に適応される。イリノテカンHClの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むGI影響である。トポテカンHCl、S‐10‐[ジメチルアミノメチル]‐4‐エチル‐4,9‐ジヒドロキシ‐1H‐ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐3,14‐4H,12H‐ジオン一塩酸塩は、注射液HYCAMTIN商標として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI‐DNA複合体トポイソメラーゼI‐DNA複合体に結合し、DNA分子のねじれ歪みに応えてトポイソメラーゼIによって引き起こされる一本鎖切断の再連結を防ぐカンプトセシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣癌および小細胞肺癌転移性の上皮性悪性腫瘍の二次選択治療に適応される。トポテカンHClの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。医薬組成物は、単位投与量あたりの所定量の活性成分を含有する単位投与量形態で提示されうる。そのような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば0.5mg~1g、好ましくは1mg~700mg、より好ましくは5mg~100mgの式Iの化合物を含有しうるか、または医薬組成物は、単位投与量あたりの所定量の活性成分を含む単位投与量形態で提示されうる。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の本明細書で上記に記載された1日投与量もしくは副投与量subdose、またはそれを適当に分けたものを含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、薬学分野に周知の方法のいずれによって調製されうる。医薬組成物は、任意の適切な投与経路、例えば、経口口腔もしくは舌下を含む、直腸、鼻内、局所口腔、舌下、もしくは経皮を含む、膣内、または非経口皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内経路による投与に適用されうる。そのような組成物は、薬学分野において公知の任意の方法により、例えば式Iの化合物を、担体または賦形剤と結合させて調製されうる。経口投与に適用される医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤;粉末もしくは顆粒:水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食用のフォームもしくはホイップ;または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションのような個別の単位として提示されうる。カプセル剤は、上記に記載の粉末混合物を調整し、形成したゼラチン殻に充てんすることによって作られる。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤が、充てん操作の前に粉末混合物に加えられることができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤もまた加えられ、カプセルが摂取されたときの薬剤の利用可能性を向上することができる。さらに、望ましい場合または必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物に組み込まれることができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース、またはベータラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調整し、粒状化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤にすることによって製剤される。粉末混合物は、好適に粉末状にした化合物を上記の希釈剤または基剤と混合し、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶解遅延剤、第四級塩のような再吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウムのような吸収剤と混合して調製してもよい。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって、錠剤成形型で粒状化されることができる。次に、なめらかになった混合物は、圧縮により錠剤にされる。本発明の化合物は、自由流動性freeflowing不活性担体と混ぜ合わされ、粒状化またはスラッギング工程を経ずに直接圧縮して錠剤にされることもできる。シェラックのコーティング材、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが与えられることができる。染料をこれらのコーティングに加え、異なる単位投与量を区別することができる。溶液、シロップ、およびエリキシルのような経口流体は、ある与えられた量が、式Iの化合物の所定量を含有する投薬量単位形態で調製されることができる。シロップは、化合物を好適に風味付けされた水溶液に溶解することによって調製されることができ、一方でエリキシルは非毒性アルコール性媒体の使用を経て調製される。懸濁液は、化合物を非毒性媒体に分散することによって製剤されることができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミントオイルのような風味添加物、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などもまた、加えられることができる。適切な場合には、経口投与用の投与量単位医薬組成物は、マイクロカプセル化されることができる。また、製剤は、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどで被覆するか、それらに埋め込んで、放出を延長または持続するように調整されることもできる。直腸投与に適合された医薬組成物は、坐薬または浣腸剤として提供されうる。膣内投与に適合された医薬組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供されうる。非経口投与に適合された医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される受容者の血液と組成物を等張にする溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含有しうる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。医薬組成物は、例えば、密閉したアンプルおよびバイアルなどの単位投与容器または複数回投与容器で提供され、使用直前に、例えば注射用水などの滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ凍結乾燥状態で保存されうる。即席の注射液および懸濁液が、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から製造されることができる。上記で具体的に言及した成分にくわえ、医薬組成物は、対象とする製剤の種類を考慮して当分野に従来から使用される他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に好適なものは着香料を含みうることを理解すべきである。本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば意図される受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多くの因子に依存するであろうが、最終的には薬を処方する担当医の裁量によるであろう。しかし、貧血症の治療のための式Iの化合物の有効な量は、一般には1日につき受容者の体重1kgあたり0.001~100mgの範囲、好適には1日につき体重1kgあたり.01~10mgの範囲であろう。70kgの成体哺乳類に対しては、1日あたりの実際の量は、好適には7~700mgであることになり、この量は1日に単回で与えてもよく、総1日投与量が同じになるように1日に幾つか2、3、4、5または6の副投与量で与えてもよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式Iの化合物自体の有効量の割合として決定されうる。類似した投与量が、上記で言及した他の病態の治療に適切であろうことが想定される。化学的背景本発明の化合物は、標準的な化学を含むさまざまな方法によって作られうる。先に定義された変数はすべて、他に指示がない限り、引き続き先に定義された意味を持つであろう。例示的な一般的な合成方法を以下に述べ、次いで調製される本発明の具体的な化合物を実施例に示す。一般式Iの化合物は、以下の合成スキームで部分的に示される有機合成の分野において公知の方法によって調製されうる。以下に記載のスキームのすべてにおいて、必要な場合、化学の一般原則にしたがって、感受性の高い基または反応性の基に対して保護基が用いられることが十分理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって操作されるTWGreenandPGMWutsProtectingGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySons。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物合成の便利な段階で除去される。プロセスの選択、ならびに反応条件およびそれらの実施順序は、式Iの化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式Iの化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も含む。化合物が単一の鏡像異性体であることが望ましい場合、立体特異性合成、または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割によって得られうる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法により実施されうる。例えば、StereochemistryofOrganicCompoundsbyELElielSHWilenandLNManderを参照されたい。一般的な実験方法実験を通して、以下の略称が使用され、以下の意味を有する:aq水性水溶液BINAP2,2’‐ビスジフェニルホスフィノ‐1,1’‐ビナフチルbinapthylca.約CDCl3‐dクロロホルム‐dCD3OD‐d4メタノール‐d4Cs2CO3炭酸セシウムCHCl3クロロホルムACNアセトニトリルCH3CNアセトニトリルセライト商標セライトコーポレーションブランドの珪藻土の商標DBU1,8‐ジアザビシクロazabicylo[5.4.0]ウンデカ‐7‐エンDCEジクロロエタンDCM塩化メチレンDME1,2ジメトキシエタンDMFN,N‐ジメチルホルムアミドDIEAジイソプロピルエチルアミンDMSO‐d6ジメチルスルホキシド‐d6EtOAc酢酸エチルEDC1‐3‐ジメチルアミノプロピル‐3‐エチルカルボジイミドcarbodimmide塩酸塩h時間1HNMRプロトン核磁気共鳴HCl塩酸HOAT1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーIPA2‐プロパノールK2CO3炭酸カリウムKOH水酸化カリウムLC/MS液体クロマトグラフィー/質量分析MgSO4硫酸マグネシウムMeOHメタノールmin分MTBEメチルtert‐ブチルエーテルMS質量分析NaOH水酸化ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムNH4OH水酸化アンモニウムNMM4‐メチルモルホリンNMPN‐メチル‐2‐ピロリドンPd/Cパラジウム10重量炭素PdCl2dppf‐CH2Cl21,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン‐二塩化パラジウムII‐ジクロロメタン錯体PdPh3P4テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0SOCl2塩化チオニルSPhos2‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐2’,6’‐ジメトキシビフェニルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィー以下のガイドラインが、本明細書において記載される実験手順のすべてに適用される。反応のすべては、他に指示がない限り、オーブンで乾燥したガラス製品を使って陽圧の窒素の下で行われた。指定される温度は、外側すなわち浴温の、おおよその温度である。空気および水分の影響を受ける液体は、注射器によって移された。試薬は、そのまま使用された。利用された溶媒は、供給業者によって無水として記載されたものであった。溶液中の活性試薬に関するモル濃度は、おおよそであり、対応する標準に対する前滴定なしに使用された。反応のすべては、他に指示がない限り、攪拌子によってかき混ぜられた。加熱は、他に指示がない限り、シリコン油を含有する熱浴を使用して行われた。マイクロ波照射2.45GHzで0~400Wによって行われた反応は、バイオタージInitiator商標2.0計測器と、バイオタージマイクロ波EXPバイアル0.2~20mLならびにセプタムおよび蓋を使用して行われた。溶媒およびイオン電荷に基づいて利用した照射レベルすなわち高、標準、低は、供給業者の仕様書に基づいた。-70°Cより低い温度への冷却は、ドライアイス/アセトンまたはドライアイス/2‐プロパノールを使用して行われた。乾燥剤として使用した硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、無水のグレードであり、互いに代替可能的に使用された。真空下でまたは減圧下で除去されると記載された溶媒は、回転蒸発によってそのようにされた。分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、RediSepもしくはISCOゴールドシリカゲルカートリッジ4g~330gを備えたTeledyneISCOCombiFlashCompanion計測器、またはSF25シリカゲルカートリッジ4g~300gを備えたAnalogixIF280計測器、またはHPシリカゲルカートリッジ10g~100gを備えたバイオタージSP1計測器のいずれかを使用して実施された。逆相HPLCによる精製は、特に断りのない限り、YMC‐packカラムODS‐A75×30mmを固相として使用して行った。特に断りのない限り、25mL/分Aアセトニトリル‐0.1TFA:B水‐0.1TFA、10~80勾配A10分の移動相と、214nMでのUV検出を利用した。PESciexAPI150シングル四重極質量分析計PESciex、Thornhill、オンタリオ州、カナダを、陽イオン検出モードにおけるエレクトロスプレーイオン化を使用して操作した。霧化ガスは、ゼロエアジェネレーターBalstonInc.、Haverhill、マサチューセッツ州、米国から発生させ、65psiで送り、カーテンガスは、Dewar液体窒素容器から50psiで送られる高純度の窒素であった。エレクトロスプレー針に印加された電圧は、4.8kVであった。オリフィスは25Vに設定し、質量分析計は、0.2amuのステップマスstepmassを使用してプロファイルデータを集めて0.5scan/秒の速度で走査した。方法ALCMS。Valco10口-注入バルブに注入を行うハミルトン10μL注射器を備えたCTCPALオートサンプラーLEAPTechnologies、Carrboro、ノースカロライナ州を使用して、試料を質量分析計に導入した。HPLCポンプは、島津ShimadzuLC‐10ADvpShimadzuScientificInstruments、Columbia、メリーランド州であり、0.3mL/分、3.2分で4.5のAから90のBへの直線勾配と0.4分の保持で操作した。移動相は、容器Aの100H2O0.02TFAおよび容器Bの100CH3CN0.018TFAから構成された。固定相は、AquasilC18であり、カラムの寸法は、1mm×40mmであった。検出は、214nmのUV、蒸発光散乱ELSDおよびMSによるものであった。方法BLCMS。別法としては、LC/MSを備えたAgilent1100分析HPLCシステムを使用し、1mL/分および2.2分で5のAから100のBへの直線勾配と0.4分の保持で操作した。移動相は、容器Aの100H2O0.02TFAおよび容器Bの100CH3CN0.018TFAから構成された。固定相は、粒径3.5μmをもつZobaxC8であり、カラムの寸法は、2.1mm×50mmであった。検出は、214nmのUV、蒸発光散乱ELSDおよびMSによるものであった。方法CLCMS。別法としては、キャピラリーカラム50×4.6mm、5μmを装備したMDSSCIEXAPI2000を使用した。HPLCは、カラムZorbaxSB‐C1850×4.6mm、1.8μmを装備したAgilent‐1200シリーズUPLCシステムで、CH3CN:酢酸アンモニウム緩衝液で溶離して行った。反応はマイクロ波中でCEM、Discoverで行った。1H‐NMRスペクトルは、BrukerAVANCE400MHz計測器を使用して400MHzで記録し、再処理用にACDSpectmanagerver10を使用した。示される多重度は:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、quint=クインテット、sxt=セクステット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレットなどであり、brはブロードなシグナルを示す。分析HPLC:4.5×75mmのZorbaxXDB‐C18カラム3.5μmを備え、2mL/分およびH2O0.1ギ酸中の5CH3CN0.1ギ酸から95CH3CN0.1ギ酸への4分の勾配および1分の保持を用いるAgilent1100分析クロマトグラフィーシステムで、生成物を分析した。下記に詳しく記載した以下のスキーム1~4に従って、本発明の化合物を調製する。以下において、X、Y、Zおよび種々のR基のようなスキーム1~4に示される基および置換基は、それらが本明細書において上記で有するものと同一の定義を有する。言及される溶媒および条件は、例示的なものであり、限定することを意図していない。スキーム1スキーム1は、式VIIの化合物を合成するための2つの方法を説明する。式Iの置換アミノピラゾールを、ベンゼンまたはトルエン中でジエチルオキソブタンジオンと62°Cで一晩加熱する。酢酸での予想中間体の処理および典型的な還流での加熱により、式IIのアザインダゾール化合物を得る。式IIの化合物を、塩基触媒のエチルエステルの加水分解、次いで標準的な条件下における予想カルボン酸中間体のPOCl3での塩素化によって、式IIIの化合物に変換し、式IVの化合物を得る。EDC、HOAT、N‐メチルモルホリン、およびDMSOを使用して12時間以上撹拌し、典型的には室温で幾つかの例では、40°Cでの加熱が必要であることがある、式Vの置換アミノメチルピリドンで式IVの化合物を処理して、式VIの化合物を得る。式VIの化合物を、当業者に公知の標準的な方法すなわち、求核置換、パラジウム触媒クロスカップリングを使用して6位で置換し、式VIIの化合物を得る。あるいは、式VIIの化合物を、式IIの化合物から化合物IIaおよびIVaを経て得ることができる。この経路では、式IIの化合物を標準的な方法を使用して、対応するトリフラートIIaに変換する。次に、式IIaの化合物を、標準的なパラジウム触媒クロスカップリング条件を使用して6位で置換し、続いて塩基触媒のエチルエステル基を加水分解し、式IVaの化合物を得る。室温で、EDC、HOAT、N‐メチルモルホリン、およびDMSOを使用して、12時間以上室温で撹拌し、式IVaの化合物を式Vの置換アミノメチルピリドンで処理して、式VIIの化合物を得る。スキーム2式VIIの化合物はまた、スキーム2で示したようにも調製される。この実施形態では、式VIIIの置換オキソブタンジオン適切な置換ケトンとジエチルシュウ酸塩との間のクライゼン縮合によって調製を、スキーム1で記載したように式Iの置換アミノピラゾールと加熱し、式IXの化合物を得る。式IXの化合物を、塩基触媒の加水分解によって式Xの化合物に変換する。置換はそれぞれ、式IXおよびXの化合物のR3位またはR6置換基のいずれかで当業者に公知の方法例えば臭素化、ニトロ化を使用して行う。室温で、EDC、HOAT、N‐メチルモルホリン、およびDMSOを使用して、12時間以上室温で撹拌し、式Xの化合物を式Vの置換アミノメチルピリドンで処理して、式VIIの化合物を得る。スキーム3式VIIの化合物はまた、スキーム3で示したようにも調製される。この実施形態では、式Iの置換アミノピラゾールを式XIのケトエステルと、触媒酢酸を含有するベンゼン中で62°Cで一晩加熱する。予想中間体を還流ダウサムAに一晩曝し、式XIIの化合物を得る。市販のされていない式XIの化合物を、当業者に公知の標準的な方法を使用して調製し、本明細書において記載する。式XIIの化合物を、トルエン/DMF中で1時間、還流POBr3を用いた臭素化によって式XIIIの化合物に変換する。式XIIIの化合物を、ジシアノ亜鉛、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、およびSPhosと、DMFおよび水中で120°Cにて2時間加熱して、式XIVの化合物を得る。式XIVの化合物を、標準的な塩基触媒の加水分解条件を使用して式Xの化合物に加水分解する。室温で、EDC、HOAT、N‐メチルモルホリン、およびDMSOを使用して、12時間以上室温で撹拌し、式Xの化合物を式Vの置換アミノメチルピリドンで処理し、式VIIの化合物を得る。スキーム4スキーム4は、式Vの化合物を合成するための2つの方法を説明する。式XVの化合物を、シアノアセトアミドと、エタノール中で触媒ピペリジンを含有する還流で、典型的には30分間加熱して、式XVIIの化合物を得る。あるいは、式XVIの化合物を、過剰のカリウムtert‐ブトキシドを用いて、DMSO中で室温にて酸素の雰囲気下において、シアノアセトアミドで約90分間処理しても、式XVIIの化合物が得られる。位置異性体の混合物は分割可能であり、個々の化合物の位置化学的帰属を、2DHNMR技術によって確認し得る。市販のされていない式XVおよびXVIの化合物を、当業者に公知の標準的な方法を使用して調製し、本明細書において記載する。酢酸ナトリウム、パラジウム炭素、および酸化白金を使用する水素化、またはヨウ素もしくはNiCl2‐6H2Oのいずれかを用いるNaBH4rを使用する還元条件のいずれかによって、式XVIIの化合物を、式Vの化合物に変換することができる。実施例中間体16‐ヒドロキシ‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸工程1:1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミンエタノール250mL中のエチル2Z‐2‐シアノ‐3‐エチルオキシ‐2‐プロペノアート114.2g、0.67molの溶液に、イソプロピルヒドラジン55g、0.74molを滴下してゆっくり加えた。混合物を還流で4時間加熱し、次に室温に冷やした。混合物を真空下で濃縮した。粗製の5‐アミノ‐1‐イソプロピル‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボン酸エチルエステル50gの約半分を、水酸化ナトリウム水溶液4M、130mLに懸濁し、還流で加熱しながら2時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、濃HClでpH=3.5に調整し、沈殿物形成が起こった。固体をろ過によって回収し、真空オーブンで一晩乾燥し、粗製の5‐アミノ‐1‐イソプロピル‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボン酸30gを得た。固体をジフェニルエーテル120mLに懸濁し、160~165°Cで加熱しながら2時間撹拌した。次に、溶液を室温に冷やし、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:石油エーテル/EtOAc=1:1によって精製し、生成物12gを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.24d,6H,J=6.4Hz,4.32m,1H,5.06s,2H,5.21s,1H,7.00s,1H.工程2:トルエン500mL中のジエチル2‐オキソブタンジオン96gの溶液に、1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン30g、0.24molを加え、混合物を60°Cで一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗残渣を酢酸500mLに溶かし、次に還流で2時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮し、残渣を得て、それをDCMから再結晶化し、生成物を回集して黄色の固体40gとして得た。この固体を、エタノール700mLおよびTHF100mLに懸濁し、続いて3MのNaOH150mLを加えた。反応混合物を、40°Cで40分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、揮発性物質を除去し、次に水層を1MのHClを使用して酸性化した。結果として生じた沈殿物を、ろ過によって回収し、高真空下でで乾燥し、標題化合物、6‐ヒドロキシ‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸を27g得た。LCMSE-SMH=222.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.48d,J=6.82Hz,6H,4.89-4.96m,1H,6.81s,1H,8.13s,1H.中間体23‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐オキソ‐6,7‐ジヒドロ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸工程1:3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン3‐アミノ‐2‐ブテンニトリル33.3g、0.41molおよびエタノール170mLを混ぜ合わせ、室温で30分間撹拌し、その後、イソプロピルヒドラジン50g、0.67molを一度に加えた。室温で5分間撹拌した後、次に内容物を、還流で10時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、所望の生成物85gを得て、そのまま次の工程で使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.21d,6H,J=6.4Hz,1.94s,3H,4.21m,1H,4.93s,2H,5.02s,1H.工程2:トルエン2L中のジエチル2‐オキソブタンジオン176g、0.94molの溶液に、3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン82.5g、0.59molを加え、混合物を、62°Cで一晩撹拌した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、粗残渣を酢酸1.5Lに溶かした。混合物を、還流で2時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、固体残渣を得て、それをDCMから再結晶化し、所望の生成物を黄色の固体として得た。回収した固体を、エタノール1510mLおよびTHF216mLに懸濁し、続いて3NNaOH334mLを加え、反応混合物を40°Cで40分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、揮発性物質を除去し、水相を1NHClを使用して酸性化した。結果として生じた沈殿物を、ろ過によって回収し、高真空下で乾燥し、標題化合物、3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐オキソ‐6,7‐ジヒドロ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸を51.38g得た。LCMSE-SMH=236.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.35d,J=6.8Hz,6H,2.41s,3H,4.84-4.91m,1H,6.64s,1H.カルボン酸陽子、観察されず。中間体3エチル1‐1,1‐ジメチルエチル‐6‐ヒドロキシ‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン5g、32.6mmol、ジエチル2‐オキソブタンジオン6.14g、32.6mmolおよびトルエン100mLを70°Cで16時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を酢酸100mLに溶かし、還流で4時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~10EtOAc/ヘキサンの勾配によって精製した。生成物を、固体6.32g70として回収した。LCMSE-SMH=278.4.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.39s,1H,6.82s,1H,4.36q,2H,J=7.2Hz,2.45s,3H,1.69s,9H,1.32t,3H,J=7.2Hz.中間体41‐1,1‐ジメチルエチル‐6‐ヒドロキシ‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸水酸化ナトリウム52.6mL、52.6mmolを、エチル1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐オキソ‐6,7‐ジヒドロ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート7.3g、26.3mmolのEtOH溶液100mLに加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去した。粗残渣を水に懸濁し、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体生成物を取り置いた。水相を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相HPLC移動相:20~50ACN/H2O、0.1TFAによって精製し、さらなる生成物を得た。混ぜ合わせた生成物を、固体5.76g88として回収した。LCMSE-SMH=250.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm13.5-13.9brs,1H,11.2-11.5brs,1H,6.78s,1H,2.46s,3H,1.70s,9H.中間体56‐クロロ‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸75mL圧力容器に、1‐1‐メチルエチル‐6‐オキソ‐6,7‐ジヒドロ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸4.12g、18.62mmolを加え、続いて、オキシ塩化リン26.0mL、279mmolを加えた。フラスコを密閉し、撹拌混合物を約105°Cで約18時間加熱した。室温に冷やした後、内容物を真空下で濃縮し、揮発性物質の大部分を除去した。残りの内容物を氷と3MNaOH60mLの混合物に注ぎ、続いて3MNaOHを加え、pHが酸性のままであることを確実にした。混合物を30分間撹拌し、次に氷浴で冷やした。不均一な混合物を、6MHClでゆっくりとpH=3~4に酸性化した。結果として生じる懸濁液を、EtOAc3×で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色の固体を得て、それを高真空オーブンで一晩乾燥した。標題化合物を4.11g90回収し、さらに精製することなく使用した。LCMSE-SMH=240.2/242.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.51d,J=6.57Hz,6H5.17quin,J=6.63Hz,1H7.65s,1H8.41s,1H14.25br.s.,1H.中間体66‐クロロ‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐オキソ‐6,7‐ジヒドロ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸1.5g、6.38mmolを、THF15mLの溶液に加え、続いてオキシ塩化リン8.9mL、96mmolを加え、内容物を105°Cで一晩加熱した。室温に冷やした後、内容物を真空下で濃縮し、揮発性物質の大部分を除去した。残りの内容物を、氷水および1NNaOH10mLの溶液にゆっくりと注ぎ、内容物を室温で24時間撹拌し、その間固体沈殿が起こった。追加の1NNaOHを加え、その際固体は溶液に溶けていった。室温でされに30分間撹拌した後、内容物を氷浴で冷やし、6NHClをゆっくりと加えることによって混合物をゆっくりとpH=3~4に酸性化し、不均一な混合物を得た。混合物をろ過し、白色の固体を取り置いた。さらに、水層をEtOAcおよびDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。結果として得られた薄茶色の固体を、EtOAc/EtOH1:1中でトリチュレーションし、ろ過し、白色の固体生成物の初回分を得て、それを取り置いた。ろ液を再び真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、超音波処理し、ヘキサンで処理し、ろ過した。その過程を繰り返した。単離した固体生成物収穫物を、真空下で乾燥し3時間、1.33g80回収した。LCMSE-SMH:254.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.46d,6H,2.60s,3H,5.10quin,J=6.63Hz,1H,7.50s,1H,14.17br.s.,1H.中間体76‐クロロ‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐オキソ‐6,7‐ジヒドロ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸5.07g、20.34mmolおよびオキシ塩化リン28.4mL、305mmolを、100°Cで16時間加熱した。内容物を真空下で濃縮した。残渣を氷水に加え、続いて1NNaOHを塩基性になるまでpH>10加えた。15分間撹拌した後、混合物を、1NHClを加えることによってpH3~4に調整した。内容物をEtOAcで抽出し、次に、水、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLC40~70ACN/H2O、0.1TFAによって精製した。生成物を、固体0.50g9として回収した。LCMSE-SMH=268.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.73s,9H,2.56s,3H,7.48s,1H,14.17br.s.,1H.中間体83‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン塩酸塩酢酸ナトリウム10.24g、124.8mmol、10パラジウム炭素1.08gを、窒素雰囲気下で乾燥したパールボトルParrbottleに入れ、少量の酢酸を加え、触媒を湿らせた。次に、酢酸中の4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐ピリジン‐3‐カルボニトリル10g、67.6mmolをパールボトルに添加し、さらに酢酸を添加した。ボトルに蓋をかぶせ、パール装置Parrapparatusに置き、水素雰囲気45psi下で12時間振とうした。反応混合物をろ過した。溶媒を除去し、残渣を得て乾燥させた。150mLの濃HClの添加後に、形成した固体をろ過した。黄色のろ液を濃縮し、乾燥させ、次いで10mLの濃HClおよび50mLのEtOHを加えた。混合物を約0°Cすなわち、冷凍庫にて2時間保存した。形成した固体を、ろ過し、冷EtOH、エーテルで洗浄し、乾燥し、HCl塩39g、76として産物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.85brs,1H8.13brs,3H5.93-6.01m,1H3.72-3.80m,2H2.22s,3H2.16s,3H.中間体93‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチル‐21H‐ピリジノン乾燥した、500mLの窒素注入口付きパールボトルParrbottleに、酢酸ナトリウム1.502g、18.30mmol、10パラジウム炭素1.579g、0.742mmol、酸化白金IV0.011g、0.049mmolおよび少量の酢酸を置き、窒素気流下で触媒を湿らした。次に、2‐ヒドロキシ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチル‐3‐ピリジンカルボニトリル2.0g、9.89mmolを加え、続けて窒素雰囲気下で酢酸175mLを加えた。内容物を密閉し、パール振とう器Parrshakerに置き、40psiのH2で約6時間、H2psiを20と40psiの間に保ちながら反応させた容器を2度補充した。容器を窒素でパージし、反応混合物をセライトに通してろ過し、さらにフィルターパッドを、少量の酢酸で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を得て、それを高真空下で45分間乾燥した。その固体を濃HCl12mLに懸濁し、撹拌し、ろ過したNaClを除去した。透明なろ液を真空下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。回収した固体を濃HCl2mLに懸濁し、EtOH13mLで希釈した。内容物をかき混ぜすなわちスパチュラ、約0°Cすなわち冷凍庫で30分間保存し、白色の固体を得た。固体をろ過し、冷エタノール5mLで洗浄した。固体をろ過し、真空オーブンで1時間乾燥した。最終の生成物を、0.95g40回収した。LCMSE-SMH=206.9.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.31s,3H,3.87d,J=5.05Hz,2H,6.41s,1H,8.12-8.37m,3H.中間体103‐アミノメチル‐4‐シクロヘキシル‐6‐メチル‐21H‐ピリジノン工程1撹拌したCrCl2の懸濁液58g、THF中472.8mmol、1500mLに、1,1‐ジクロロ‐2‐プロパノン10g、78.8mmolおよびシクロヘキサンカルボアルデヒド8.84g、78.8mmolのTHF溶液500mLを加えた。反応混合物を還流で2時間加熱し、次に1.0MHClを加えることによってクエンチした。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣10gを、t‐BuOK7.5g、65.7mmol、シアノアセトアミド6.1g、72.3mmolを含有するDMSO150mLの溶液に加え、室温で30分間撹拌した。追加のt‐BuOK22.5g、197.1mmolを加え、反応混合物を、酸素の雰囲気下でさらに1時間撹拌した。内容物をアルゴンでパージし、4容積のH2Oで希釈し、次に5容積の4NHClをゆっくりと加えた。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、4‐シクロヘキシル‐6‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジンカルボニトリルを4.5g32得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm6.25s,1H,2.61-2.65m,1H,2.22s,3H,1.66-1.79m,4H,1.24-1.46m,6H.工程2氷浴で冷やした、工程1からの生成物2g、9.26mmolのTHF100mL溶液に、NaBH40.81g、21.3mmol、およびI22.3g、9.26mmolを加え、混合物を30分間撹拌した。次に、反応混合物を還流で3時間加熱し、室温に冷やした。0°Cに冷やした後、反応混合物を、3NHCl1mLをゆっくりと加えることによって酸性化した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相HPLCによって精製し、標題化合物を固体TFA塩、0.5g25として得た。LCMSE-SMH=221.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.8-11.9brs,1H,7.80-7.93brs,3H,6.07s,1H,3.69s,2H,2.67-2.75m,1H,2.17s,3H,1.58-1.72m,5H,1.19-1.41m,5H.中間体113‐アミノメチル‐4‐シクロプロピル‐6‐メチル‐21H‐ピリジノン塩酸塩4‐シクロプロピル‐6‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジンカルボニトリル5g、28.7mmolから、中間体10工程2に対して記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。生成物を、TFA塩、0.50gとして回収した。LCMSE-SMH=179.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.76-11.78brs,1H,7.82-7.92brs,3H,5.61s,1H,3.94-3.99m,2H,2.11s,3H,1.98-2.05m,1H,0.95-1.01m,2H,0.74-0.79m,2H.中間体123‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐プロピル‐21H‐ピリジノン工程1t‐BuOK20g、178mmolおよびシアノアセトアミド16.5g、196mmolを含有するDMSO300mLの溶液に、3E‐3‐ヘプテン‐2‐オン20g、178mmolを加え、内容物を、室温で30分間撹拌した。追加のt‐BuOK60g、534mmolを加え、反応混合物を、さらに1時間酸素の雰囲気下に置いた。反応混合物をアルゴンでパージし、4容積のH2Oで希釈し、次に5容積の4NHClをゆっくりと加えた。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、生成物を10g32得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm12.25-12.40brs,1H,6.18s,1H,2.53t,2H,2.22s,3H,1.57-1.64m,2H,0.84t,3H.工程2工程1の生成物2g、11.2mmolから、中間体10工程2に対して記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。生成物を、1.2g60回収した。LCMSE-SMH=181.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.85-7.95brs,3H,5.99s,1H,3.80-3.85m,2H,2.42t,2H,2.14s,3H,1.43-1.49m,2H,0.86t,3H.中間体133‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐フェニル‐21H‐ピリジノン3E‐4‐フェニル‐3‐ブテン‐2‐オン20g、137mmolから、中間体12工程1および2にたいして記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。粗製ニトリル中間体を10g35得て、4gのこの予想中間体を、標題化合物1.2gにTFA塩として変換した。LCMSE-SMH=215.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm12.2-12.3brs,1H,7.88-8.00brs,3H,7.43-7.51m,3H,7.29-7.38m,2H,6.08s,1H,3.67-3.70m,2H,2.23s,3H.中間体143‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐1‐メチルエチル‐21H‐ピリジノン3E‐5‐メチル‐3‐ヘキセン‐2‐オン20g、137mmolから、中間体12工程1および2に対して記載した方法と同様の方法で、標題化合物を調整した。粗製ニトリル中間体を7g22得て、3gのこの予想中間体を、標題化合物1.3gにTFA塩として変換した。LCMSE-SMH=181.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.8-11.9brs,1H,7.86-7.96brs,3H,6,.10s,1H,3.82-3.86m,2H,3.02-3.09m,1H,2.17s,3H,1.08d,6H.中間体153‐アミノメチル‐4‐メチル‐6‐プロピル‐21H‐ピリジノン工程130°Cで、無水エーテル500mL中のNaNH232.5g、862mmolの溶液に、酪酸エチルエステル50g、431mmolおよびアセトン37.5g646.5molの混合物を滴下した。添加後、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷水に注いだ。追加のエーテルを加え、層を分離した。水層を、2NHClでpH5.0に酸性化し、次にNa2CO3でpH7.5にした。次に、水層をエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物20g、156mmolおよび2‐シアノアセトアミド13.12g、156mmolを、EtOH160mLに75°Cで懸濁し、続いてピペリジン13.2g,156mmolを加えた。内容物を撹拌し、還流で1時間加熱した。混合物を室温に冷やし、ろ過した。回収した固体を水に懸濁し、1時間撹拌した。混合物をろ過し、乾燥し、4‐メチル‐2‐オキソ‐6‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジンカルボニトリル11g、40を得た。LCMSE-SMH=181.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm12.3-12.4brs,1H,6.25s,1H,3.64s,3H,2.50t,2H,1.63m,2H,0.94t,3H.工程2酢酸ナトリウム3.5g、42.6mmol、パラジウム炭素0.81gおよび酸化白金0.1gを、窒素で流した、乾燥したパールボトルParrbottleに置き、続いて少量の酢酸を触媒を湿らすために加えた。酢酸中の4‐メチル‐2‐オキソ‐6‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐ピリジン‐3‐カルボニトリル5g、28mmolの溶液を、パールボトルに加え、続いて追加の酢酸200mLを加えた。容器に蓋をかぶせ、パール装置Parrapparatusに置き、45psiで12時間水素化した。H2の大気圧100psi下で2日間振とうした。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製し、標題化合物TFA塩4.1gを得た。LCMSE-SMH=181.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.8-11.9brs,1H,7.83-7.88brs,3H,5.99s,1H,3.77-3.81m,2H,2.37t,2H,1.53m,2H,0.83t,3H.中間体163‐アミノメチル‐6‐シクロプロピル‐4‐メチル‐21H‐ピリジノン工程11‐シクロプロピル‐1,3‐ブタンジオン撹拌したTHF100mLの溶液に、カリウムtert‐ブトキシド5.60g、49.5mmolを懸濁し、続いてシクロプロピルメチルケトン3.27mL、33mmolおよび酢酸エチル9.69mL、99mmolの混合物を、滴下ロートによって25分間かけて30mLのTHFに35°Cで懸濁した。内容物を加熱し、60°Cで撹拌した。3時間後、内容物を熱から外し、室温に冷やしながら撹拌した。反応混合物を、注意深く30mLの2NHClで希釈し、10分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル3×50mLで抽出し、混ぜ合わせた有機層をブライン1×50mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製油を、シリカゲル上でクロマトグラフィー溶離液:ヘキサン中0~15EtOAcにかけ、良好に分離し、所望の生成物を淡い黄色の油3.9g、純度~75残留溶媒、全収率70として得た。1HNMR400MHz,CHLOROFORM-dδppm0.89-0.96m,2H,1.09-1.15m,2H,1.59-1.69m,1H,2.04s,3H,5.63s,1H,15.5-16.0brs,1H.工程26‐シクロプロピル‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジンカルボニトリル撹拌したエタノール5mLの溶液に、1‐シクロプロピル‐1,3‐ブタンジオン505mg、3.00mmolおよびシアノアセトアミド252mg、3.00mmolを懸濁し、不均一な内容物を均一になるまで加熱約75°Cした。次に、ピペリジン0.395mL、4.00mmolを加え、混合物を還流で暖めながら30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、そこでは沈殿が起こった。固体沈殿物をろ過し、取り置いた。ろ液を真空下で濃縮し、油状の残渣を最少量のEtOAcで処理し、次に10mLのヘキサンで処理し、2回目の分の固体を得た。固体生成物の収穫を混ぜ合わせ、水7mLに懸濁し、激しく撹拌し、真空ろ過し、ほぼ白色の固体、380mg73を得た。LCMSE-SMH=175.1.1HNMR400MHz,CHLOROFORM-dδppm1.01-1.09m,2H,1.28dd,J=8.59,2.27Hz,2H,1.95-2.01m,1H,2.43s,3H,5.82s,1H.工程31,1‐ジメチルエチル[6‐シクロプロピル‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]カルバミン酸塩6‐シクロプロピル‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジンカルボニトリル0.35g、2.01mmolを、メタノール20mLに加え、撹拌した内容物を-10°Cに冷やした。次に、ジ‐tert‐ブチルオキシカルボニル0.933mL、4.02mmolを加え、懸濁液を15分間撹拌した。次に、NiCl2‐6H2O0.055g、0.201mmolを固体として加え、5分間撹拌した。次に、NaBH40.532g、14.06mmolを6回に分けて各回5分間隔で加えた。添加完了約30分後、氷浴を取り除き、内容物を室温に暖めながら一晩撹拌した。反応混合物を-10°Cに戻し、続いてNaBH40.532g、14.06mmolをさらに3回に分けて加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温で1時間撹拌した。内容物を、ジエチルエチレンアミン0.218mL、2.01mmolを加えることによってクエンチし、室温で45分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、EtOAcおよび飽和NaHCO3で懸濁した。有機層を、追加のNaHCO3で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタン中10メタノールによって精製した。回収した生成物を、高真空下で1時間乾燥し、次にエーテルで処理し、ろ過した。真空オーブン中45°Cで2時間乾燥した後、生成物を0.28g50回収した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.80m,2H,0.88-0.96m,2H,1.36s,9H,1.70-1.82m,1H,2.11s,3H,3.95d,J=5.31Hz,2H,5.66s,1H,6.51t,J=4.80Hz,1H,11.50br.s.,1H.工程43‐アミノメチル‐6‐シクロプロピル‐4‐メチル‐21H‐ピリジノン塩酸塩1,1‐ジメチルエチル[6‐シクロプロピル‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]カルバメート0.28g、1.006mmolを、EtOAc9mLおよびメタノール1.0mLに加えた。懸濁液を、室温で5分間撹拌し、続いてジオキサン5.03mL、20.12mmol中の4MHClを加え、内容物を室温で一晩撹拌した。次に、揮発性物質を真空下で除去し、固体を得た。その固体を、エーテルでトリチュレーションし、ろ過し、真空オーブン中45°Cで4時間乾燥した。標題化合物を0.22g回収した収率100。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.78-0.86m,2H,0.95-1.03m,2H,1.83tt,J=8.46,5.05Hz,1H,2.16-2.22m,3H,3.75q,J=5.47Hz,2H,5.79s,1H,8.02br.s.,3H,11.92br.s.,1H.実施例16‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸0.12g、0.501mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール0.102g、0.751mmol、EDC0.144g、0.751mmol、および3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン0.123g、0.651mmolをジメチルスルホキシド3.0mL溶かし、室温で撹拌した。次に、撹拌した内容物に、N‐メチルモルホリン0.220mL、2.003mmolを注射器を用いて1度に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水75mLにゆっくりと加え、10分間撹拌した。10分間室温でおいた後、内容物をろ過し、黄褐色の固体を得て、それを水で洗浄し、次に冷50EtOH水溶液で洗浄した。内容物をろ過し、10分間空気乾燥し、次に真空下で1時間乾燥した。次に、回収した固体を真空オーブン中で45°Cにて4時間さらに乾燥した。標題化合物を0.105g55回収した。LCMSE-SMH=373.9.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.49d,J=6.82Hz,6H,2.13s,3H,2.20s,3H,4.35d,J=4.80Hz,2H,5.07-5.20m,1H,5.89s,1H,7.66s,1H,8.39s,1H,8.91t,J=4.80Hz,1H,11.55s,1H.実施例26‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸486.6mg、1.92mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン.HCl489mg、2.59mmolおよび1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール392mg、2.88mmol、N‐メチルモルホリン0.84mL、7.67mmol、EDC552mg、2.88mmolを用いて実施例17に記載された方法で表題の化合物を調製した。10mLのさらなるDMSOを反応混合物に加え、撹拌を容易にし、次いで調査の間は、10K2CO3を50NaOH水溶液の代わりに用いた。LCMSE-SMH=388.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.44d,6H,2.12s,3H,2.22s,3H,2.40s,3H,4.34d,J=5.05Hz,2H,5.05quin,J=6.63Hz,1H,5.88s,1H,7.16s,1H,8.78t,J=4.93Hz,1H,11.53br.s.,1H.実施例36‐クロロ‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドDMSO7mL中の6‐クロロ‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸320mg、1.195mmolの溶液に、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン338mg、1.793mmol、N‐メチルモルホリン0.526mL、4.78mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール325mg、2.391mmolおよびEDC458mg、2.391mmolを加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水20mLでクエンチし、10分間撹拌した。沈殿物をろ過によって回収し、さらに高真空下で乾燥し、生成物を固体450mg94として得た。LCMSE-SMH=402.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.71s,9H,2.12s,3H,2.22s,3H,2.37s,3H,4.33d,J=4.80Hz,2H,5.88s,1H,7.09-7.21m,1H,8.77t,J=4.93Hz,1H,11.53s,1H.実施例4N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニルオキシ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド0.15g、0.401mmol、4‐ピリジンol0.057g、0.602mmol、炭酸セシウム0.261g、0.802mmol、および1‐2‐ピリジニル‐2‐プロパノン10.85mg、0.080mmolを、順次DMSO4.0mLに溶かした。次に、臭化銅I5.76mg、0.040mmolを加え、懸濁液を、窒素下で脱気して1分間撹拌した。密閉した反応混合物を、110°Cで加熱加熱ブロックして20時間撹拌し、次に室温に一晩冷やした。反応混合物を、EtOAc25mLおよび水で希釈した。内容物を激しく撹拌し、次にセライトに通してろ過し、フィルターパッドを20THF/EtOAcで洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で暗色の残渣に濃縮し、それを高真空下で一晩乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:5~95の、2Mアンモニアメタノール中を含有するジクロロメタン/クロロホルムの勾配によって精製した。回収した生成物を、MTBEで洗浄し、ろ過し、真空オーブン中で45°Cにて5時間乾燥した。最終生成物を、0.075g42回収した。LCMSE-SMH=433.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.52d,J=6.57Hz,6H,2.13s,3H,2.22s,3H,4.41d,J=5.05Hz,2H,5.18-5.30m,1H,5.91s,1H,6.30-6.40m,2H,7.91s,1H,8.41s,1H,8.57-8.65m,2H,8.92t,J=4.93Hz,1H,11.58s,1H.実施例5N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐プロペン‐1‐イルアミノ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド0.25g、0.669mmolを、エタノール4mLに懸濁し、続いてアリルアミン0.753mL、10.03mmolを加えた。密閉した内容物を、140°Cで約60時間加熱加熱ブロックし、次に室温に冷やした。反応混合物を水100mLで希釈し、次にろ過した。回収した固体を追加の水で洗浄し、次に真空オーブン中で45°Cにて18時間乾燥した。最終生成物を、オフホワイト色の固体、0.225g83として単離した。LCMSE-SMH=394.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.42d,J=6.82Hz,6H,2.12s,3H,2.21s,3H,4.00t,J=5.43Hz,2H,4.32d,J=5.05Hz,2H,4.94quin,J=6.69Hz,1H,5.09dd,J=10.36,1.77Hz,1H,5.18-5.29m,1H,5.85-6.01m,2H,6.68s,1H,7.37t,J=5.56Hz,1H,7.84s,1H,8.45t,J=5.05Hz,1H,11.55br.s.,1H.実施例66‐アミノ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド10Pd/C0.200g、0.188mmolおよびN‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐プロペン‐1‐イルアミノ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド0.200g、0.507mmolの混合物を、エタノール10mLに懸濁し、撹拌した。次に、メタンスルホン酸0.033mL、0.507mmolを加え、撹拌した内容物を還流で2時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物をDCMで希釈し、セライト通してろ過した。フィルターパッドを10MeOH/DCMで洗浄した。ろ液をシリカゲルに予め吸着させ、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー乾燥充てんdryloaded、溶離液:102Mアンモニアメタノール中を含有するジクロロメタン/クロロホルムの5~80勾配によって精製した。回収した生成物を、真空オーブン中で45°Cにて一晩乾燥した。最終生成物を、0.065g36回収した。LCMSE-SMH=355.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.40d,J=6.82Hz,6H,2.12s,3H,2.21s,3H,4.31d,J=5.05Hz,2H,4.85-5.00m,1H,5.89s,1H,6.49-6.68m,3H,7.85s,1H,8.46t,J=5.05Hz,1H,11.54br.s.,1H.実施例76‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐N‐[4‐メチル‐2‐オキソ‐6‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸167mg、0.680mmol、3‐アミノメチル‐4‐メチル‐6‐プロピル‐21H‐ピリジノントリフルオロアセテート200mg、0.680mmol、HOAT139mg、1.019mmol、EDC195mg、1.019mmol、およびN‐メチルモルホリン0.299mL、2.72mmolを、DMF6mLに溶かし、40°Cで24時間撹拌した。反応混合物を、水20mLに注ぎ、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、オレンジ色の油に濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、逆相HPLC移動相:H2O中40~60ACN、0.1TFAによって精製した。単離した生成物を、真空オーブンで一晩乾燥し、標題化合物のTFA塩を白色の固体として0.113g32得た。LCMSE-SMH=408.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.80-0.98m,3H,1.06d,J=7.07Hz,4H,1.46d,J=6.82Hz,6H,1.52-1.67m,2H,2.17-2.31m,4H,2.37t,J=7.58Hz,2H,4.36d,J=4.80Hz,2H,5.02-5.27m,1H,5.91s,1H,7.43s,1H,8.21s,1H,8.62-8.87m,1H,11.54br.s.,1H.実施例86‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐N‐{[6‐メチル‐4‐1‐メチルエチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニル]メチル}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸250mg、1.019mmol、3‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐1‐メチルエチル‐21H‐ピリジノンTFA300mg、1.019mmol、HOAT208mg、1.529mmol、EDC293mg、1.529mmol、N‐メチルモルホリン0.448mL、4.08mmol、およびDMF6mLから、標題化合物を、実施例7に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは反応時間は48時間であった。残留出発物質を除去するために塩基性抽出basicextractionした後、最終生成物を、白色の固体として30mg7回収した。LCMSE-SMH=408.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.95-1.16m,10H,1.38-1.54m,6H,2.16s3H,2.19-2.30m,1H,3.12-3.29m,1H,4.29-4.48m,2H,5.03-5.21m,1H,6.03s,1H,7.39s,1H,8.21s,1H,8.63-8.81m,1H,11.56s,1H.実施例91‐1‐メチルエチル‐N‐[4‐メチル‐2‐オキソ‐6‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸192mg、0.680mmol、3‐アミノメチル‐4‐メチル‐6‐プロピル‐21H‐ピリジノンTFA200mg、0.680mmol、HOAT139mg、1.019mmol、EDC195mg、1.019mmol、およびN‐メチルモルホリン0.299mL、2.72mmolを、順次DMF6mLに加え、混合物を、40°Cで一晩撹拌した。次に、反応混合物をろ過した。回収した固体をエタノールで洗浄し、乾燥し、最終生成物を白色の固体、0.160g53として得た。LCMSE-SMH=445.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.88t,3H,1.46-1.65m,8H,2.24s,3H,2.38t,J=7.58Hz,2H,4.43d,J=4.80Hz,2H,5.37s,1H,5.93s,1H,8.23d,J=5.81Hz,2H,8.30s,1H,8.45s,1H,8.78d,J=5.31Hz,2H,9.00br.s.,1H,11.56s,1H.実施例10N‐[6‐エチル‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸403mg、1.427mmol、3‐アミノメチル‐6‐エチル‐4‐メチル‐21H‐ピリジノンTFA400mg、1.427mmol、HOAT291mg、2.141mmol、EDC1094mg、5.71mmol、N‐メチルモルホリン0.628mL、5.71mmol、およびDMF6mLから、標題化合物を、実施例9に記載した方法と同じ方法で調製した。最終の生成物を、白色の固体、232mg38として回収した。LCMSE-SMH=432.4.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.14t,3H,1.56d,J=6.57Hz,6H,2.25s,3H,2.42q,J=7.41Hz,2H,4.43d,J=4.55Hz,2H,5.29-5.45m,1H,5.93s,1H,8.22d,J=6.06Hz,2H,8.30s,1H,8.45s,1H,8.78d,J=5.81Hz,2H,9.01t,J=4.55Hz,1H,11.58s,1H.実施例111‐1‐メチルエチル‐N‐[6‐メチル‐2‐オキソ‐4‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸150mg、0.531mmol、3‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐プロピル‐21H‐ピリジノン115mg、0.531mmol、EDC122mg、0.638mmol、HOAt72.3mg、0.531mmol、およびN‐メチルモルホリン0.233mL、2.12mmolを、DMF5mLに懸濁し、室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、内容物をろ過した。ろ過ケークを追加の水2×で洗浄した。粗固形物を、逆相HPLC移動相:H2O中10~30ACN、0.1TFAによって精製した。次に、単離した固体を飽和NaHCO3で中和し、EtOAc5×15mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、標題化合物をオフホワイト色の固体、0.060g24として得た。LCMSE-SMH=445.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.84-0.92m,3H,1.47-1.54m,2H,1.57d,J=6.82Hz,6H,2.14s,3H,2.48-2.52m,2H,4.42-4.49m,2H,5.33-5.43m,1H,5.90-5.96m,1H,8.28-8.37m,3H,8.44-8.48m,1H,8.82-8.87m,2H,8.99-9.04m,1H,11.58s,1H.実施例121‐1‐メチルエチル‐N‐{[6‐メチル‐4‐1‐メチルエチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニル]メチル}‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸288mg、1.019mmol、3‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐1‐メチルエチル‐21H‐ピリジノンTFA300mg、1.019mmol、HOAT208mg、1.529mmol、EDC782mg、4.08mmol、およびN‐メチルモルホリン0.448mL、4.08mmolのDMF溶液6mLを、一晩40°Cで撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、H2O50mLおよびEtOAc50mLに注いだ。水層を、EtOAC2×50mLで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、DMSOに溶かし、逆相H2O中15~40ACN、0.1TFAによって精製した。生成物画分を、重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、標題化合物を白色の固体として得た123mg、収率27。LCMSE-SMH=445.4.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.10m,6H,1.56m,6H,2.17s,3H,3.17-3.28m,1H,4.45-4.56m,2H,5.29-5.43m,1H,5.99-6.12m,1H,8.16-8.23m,2H,8.24-8.29m,1H,8.40-8.46m,1H,8.71-8.82m,2H,8.96-9.04m,1H,11.53-11.63m,1H.実施例136‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐N‐[6‐メチル‐2‐オキソ‐4‐プロピル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸150mg、0.612mmolから、標題化合物を、実施例11に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、白色の固体、0.043g16として回収した。LCMSE-SMH=408.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.89t,J=7.20Hz,3H,1.06d,J=2.78Hz,3H,1.08br.s.,1H,1.47d,J=6.57Hz,8H,1.49-1.57m,2H,2.14s,3H,2.19-2.30m,1H,4.38d,J=4.80Hz,2H,5.03-5.18m,1H,5.92s,1H,7.40s,1H,8.21s,1H,8.69-8.76m,1H,11.55s,1H.実施例141‐1‐メチルエチル‐N‐[6‐メチル‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸150mg、0.531mmolおよび3‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐フェニル‐21H‐ピリジノン133mg、0.531mmolから、標題化合物を、実施例11に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、白色の固体、0.041g15として回収した。LCMSE-SMH=479.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.57d,J=6.82Hz,6H2.23s,3H4.23-4.27m,2H5.33-5.42m,1H6.02-6.04m,1H7.35-7.42m,1H7.43s,4H8.23-8.26m,1H8.34-8.39m,2H8.41-8.42m,1H8.84-8.88m,2H8.91-8.96m,1H11.91s,1H.実施例15N‐[4‐シクロヘキシル‐6‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドDMF3mL中の1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸169mg、0.6mmol、3‐アミノメチル‐4‐シクロヘキシル‐6‐メチル‐21H‐ピリジノントリフルオロアセテート221mg、0.660mmol、EDC150mg、0.780mmol、HOAT106mg、0.780mmol、およびN‐メチルモルホリン0.264mL、2.400mmolの混合物を、室温で6日間撹拌した。水15mLをスラリーに加え、それを1時間撹拌した。次に、沈殿物を真空ろ過によって回収し、EtOH4mLで洗い流し、固体を真空オーブンで一晩乾燥し、標題化合物をオフホワイト色の固形物137mg、45として得た。LCMSE-SMH=485.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.09-1.44m,5H,1.56d,J=6.57Hz,6H,1.55-1.72m,5H,2.15s,3H,2.80-2.92m,1H,4.53d,J=4.55Hz,2H,5.36spt,J=6.53Hz,1H,6.03s,1H,8.18-8.23m,2H,8.26s,1H,8.45s,1H,8.75-8.82m,2H,9.01t,J=4.55Hz,1H,11.59s,1H.実施例16N‐[4‐シクロヘキシル‐6‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸147mg、0.60mmol、3‐アミノメチル‐4‐シクロヘキシル‐6‐メチル‐21H‐ピリジノントリフルオロアセテート221mg、0.660mmol、EDC150mg、0.780mmol、HOAT106mg、0.780mmol、N‐メチルモルホリン0.264mL、2.400mmolおよびDMF3mLから、標題化合物を、実施例15に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは撹拌時間は3日、および最終生成物をEtOHで処理しなかった。最終生成物を、193mg68回収した。LCMSE-SMH=448.4.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.01-1.11m,4H,1.15-1.43m,5H,1.47d,J=6.57Hz,6H,1.55-1.76m,5H,2.15s,3H,2.19-2.28m,1H,2.83t,J=11.12Hz,1H,4.45d,J=5.05Hz,2H,5.12spt,J=6.69Hz,1H,6.02s,1H,7.37s,1H,8.21s,1H,8.74t,J=4.80Hz,1H,11.56s,1H.実施例176‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐N‐[6‐メチル‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸150mg、0.612mmolおよび3‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐フェニル‐21H‐ピリジノン153mg、0.612mmolから、標題化合物を、実施例11に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、白色の固体、0.067g24として回収した。LCMSE-SMH=442.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.04-1.11m,3H,1.47d,J=6.57Hz,5H,2.22s,3H,2.24-2.29m,1H,3.17d,J=5.31Hz,2H,4.07-4.15m,1H,4.19d,J=4.29Hz,2H,5.06-5.18m,1H,6.01s,1H,7.36s,1H,7.38-7.49m,5H,8.18s,1H,8.70s,1H,11.88s,1H.実施例18N‐[4‐シクロプロピル‐6‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸100mg、0.354mmol、3‐アミノメチル‐4‐シクロプロピル‐6‐メチル‐21H‐ピリジノン104mg、0.354mmol、EDC81mg、0.425mmol、HOAt48mg、0.354mmol、およびN‐メチルモルホリン0.156mL、1.42mmolを、DMF5mLに懸濁し、室温で一晩撹拌した。内容物をろ過し、エタノールで洗浄し、次に真空下で濃縮した。粗固体を、逆相HPLC移動相:H2O中20~40、ACN、0.1TFAによって精製した。単離固体を、次に飽和NaHCO3を中和し、EtOAc3×で洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、標題化合物をオフホワイト色の固体、0.042g26として得た。LCMSE-SMH=443.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.71-0.78m,2H,0.94dd,J=8.34,2.27Hz,2H,1.57d,J=6.57Hz,6H,2.12s,3H,2.13-2.18m,1H,4.62d,J=4.80Hz,2H,5.38s,1H,5.54s,1H,8.37s,1H,8.44-8.54m,3H,8.91d,J=6.06Hz,2H,9.04s,1H,11.51br.s.,1H.実施例196‐シクロプロピル‐N‐[6‐シクロプロピル‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド4mLのDMSOの溶液に、6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸0.11g、0.448mmol、3‐アミノメチル‐6‐シクロプロピル‐4‐メチル‐21H‐ピリジノン塩酸塩0.106g、0.493mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール0.073g、0.538mmol、EDC0.103g、0.538mmol、次いでN‐メチルモルホリン0.197mL、1.79mmolを注射器を用いて順次加えた。一晩室温で撹拌した後、懸濁液を、50mLの水で希釈し、15分間撹拌した。室温で15分間おいた後、反応混合物をろ過し、回収した固体を、追加の水で洗浄した。次に、真空オーブン中で45°Cにて4時間乾燥した。生成物を0.165g89得た。LCMSE-SMH=406.5.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.76-0.82m,2H,0.91-0.98m,2H,1.03-1.12m,4H,1.46d,J=6.82Hz,6H,1.74-1.84m,1H,2.19s,3H,2.21-2.31m,1H,4.34d,J=5.05Hz,2H,5.05-5.18m,1H,5.73s,1H,7.42s,1H,8.21s,1H,8.72t,J=4.93Hz,1H,11.61br.s.,1H.実施例20N‐[5‐フルオロ‐4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドDMF3mL中の1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸169mg、0.60mmol、3‐アミノメチル‐5‐フルオロ‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン塩酸塩136mg、0.660mmol、EDC150mg、0.780mmol、HOAT106mg、0.780mmol、およびN‐メチルモルホリン0.264mL、2.400mmolの混合物を、室温で3日間撹拌した。水15mLをスラリーに加え、それを1時間撹拌した。次に、沈殿物を真空ろ過によって回収し、EtOH4mLで洗い流し、固体を真空オーブンで一晩乾燥し、標題化合物を220mg76得た。LCMSE-SMH=435.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.56d,7H,2.18d,J=2.78Hz,3H,2.25d,J=2.02Hz,3H,4.45d,J=4.80Hz,2H,5.37spt,J=6.65Hz,1H,8.19-8.25m,2H,8.29s,1H,8.44s,1H,8.74-8.81m,2H,9.07t,J=4.80Hz,1H,11.66br.s.,1H.実施例21N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐エチルアミノ‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド攪拌子、セプタム蓋および窒素注入口を備えた、10mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド23mg、0.062mmolおよびエタノール1mLを加えた。次に、撹拌した懸濁液にエチルアミン0.100mL、1.230mmolを注射器を用いて1度に加えた。密閉した反応混合物を、110°Cで40分間照射マイクロ波し、続いて0.1mLエチルアミンを加え、さらに7時間130°Cで照射した。室温に冷やした後、揮発性物質の約50を窒素の気流によって除去した。反応混合物を、水20mLで希釈し、10分間撹拌した。次に、混合物をろ過し、回収した固体を水で洗浄した。固体を、真空オーブン中で50°Cにて18時間乾燥し、標題化合物を0.17g71得た。LCMSE-SMH=383.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.17t,J=7.07Hz,3H,1.43d,J=6.57Hz,6H,2.12s,3H,2.21s,3H,3.35-3.39m,2H,4.31d,J=5.05Hz,2H,4.89-5.01m,1H,5.89s,1H,6.61s,1H,7.18t,J=5.31Hz,1H,7.83s,1H,8.44t,J=5.05Hz,1H,11.55br.s.,1H.実施例22N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド三又注入口3‐wayinletをつけた50mL丸底フラスコに、10Pd/C0.071g、0.033mmolを置き、続いてN2で脱気し、次に2mLエタノールを加えた。次に、撹拌したスラリーに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド.25g、0.669mmolを加えた。追加のエタノール8mLおよびTHF10mLを少し暖めながら加え、溶けやすくした。撹拌した内容物を冷やし15分間、次にH2のバルーンをつけ、室温で一晩撹拌した。次に、内容物をN2でパージした。次に、混合物を10MeOH/DCM20mLで希釈し、10分間撹拌し、セライトに通してろ過した。ろ液を、真空下で濃縮し、粗固体をエタノールでトリチュレーションした。ろ過し、回収した固体を追加の冷エタノールで洗浄した後、固体を15分間空気乾燥し、次に真空オーブンで40°Cにて一晩乾燥した。最終生成物を、185mg80回収した。LCMSE-SMH=340.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.50d,J=6.82Hz,6H,2.13s,3H,2.22s,3H,4.37d,J=4.80Hz,2H,5.18-5.31m,1H,5.89s,1H,7.54d,J=4.80Hz,1H,8.36s,1H,8.63d,J=4.55Hz,1H,8.82t,J=4.93Hz,1H,11.56s,1H.実施例236‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐N‐{[6‐メチル‐2‐オキソ‐4‐トリフルオロメチル‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニル]メチル}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸0.12g、0.489mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール0.100g、0.734mmol、3‐アミノメチル‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチル‐21H‐ピリジノン0.154g、0.636mmol、DMSO3.0mL、N‐メチルモルホリン0.215mL、1.957mmol、およびEDC0.141g、0.734mmolから、標題化合物を、実施例19に記載した方法と同じ方法で調製した。粗固体を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:勾配5~100の102MNH3MeOH/DCM中およびDCMによって精製し、回収した生成物を真空オーブンで5時間乾燥した。最終生成物を0.112g50回収した。LCMSE-SMH=434.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.03-1.12m,4H,1.47d,J=6.82Hz,6H,2.20-2.33m,4H,4.34-4.54m,2H,5.12quin,J=6.63Hz,1H,6.33s,1H,7.39s,1H,8.18s,1H,8.70t,J=4.04Hz,1H,12.43s,1H.実施例246‐ジメチルアミノ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド23mg、0.062mmol、エタノール0.7mL、およびジメチルアミン0.461mL、0.923mmolから、標題化合物を、実施例21に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、真空オーブン中で50°Cにて5時間乾燥し、0.016g67回収した。LCMSE-SMH=383.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.44d,J=6.57Hz,6H,2.05-2.25m,6H,3.14s,6H,4.34d,J=4.80Hz,2H,4.99dt,J=13.39,6.69Hz,1H,5.89s,1H,6.94s,1H,7.96s,1H,8.64t,J=4.93Hz,1H,11.56br.s.,1H.実施例25N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐1‐ピペリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド攪拌子を入れた10mL反応バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド.060g、0.160mmol、エタノール1.5mL、次いでピペリジン0.318mL、3.21mmolを注射器を用いて一度に加えた。内容物に蓋をかぶせ、熱ブロックに置き、120°Cで18時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を水40mLで希釈し、pH6~7に調整し、15分間撹拌した。内容物をろ過し、水で洗浄した。生成物を、真空オーブン中で50°Cにて5時間乾燥した。生成物を、57mg82得た。LCMSE-SMH=422.8.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.43d,J=6.82Hz,6H,1.53-1.67m,6H,2.12s,3H,2.20s,3H,3.61-3.73m,4H,4.34d,J=5.05Hz,2H,4.91-5.04m,1H,5.89s,1H,7.10s,1H,7.97s,1H,8.65t,J=4.93Hz,1H,11.51br.s.,1H.実施例26N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐モルホリニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドかくはん子を入れた10mL反応バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド.060g、0.160mmol、エタノール1.5mL、次いでモルホリン0.280mL、3.21mmolを注射器を用いて一度に加えた。内容物に蓋をかぶせ、熱ブロックに置き、120°Cで18時間加熱し、次に135°C2時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を水40mLで希釈し、pH6~7に調整し、15分間撹拌した。内容物をろ過し、水で洗浄した。生成物を、真空オーブン中で50°Cにて5時間乾燥した。生成物を、57mg79得た。LCMSE-SMH=425.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.44d,J=6.57Hz,6H,2.12s,3H,2.19s,3H,3.56-3.66m,4H,3.69-3.78m,4H,4.35d,J=4.80Hz,2H,5.00quin,J=6.63Hz,1H,5.89s,1H,7.13s,1H,8.03s,1H,8.65t,J=4.93Hz,1H,11.56br.s.,1H.実施例27N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[6‐4‐メチル‐1‐ピペラジニル‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド10mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.180mmol,1‐メチル‐4‐[5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐2‐ピリジニル]ピペラジン71.1mg、0.235mmol、DMSO2.0mLおよび炭酸ナトリウム0.271mL、0.541mmolを加え、混合物を10分間窒素下で脱気した。ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.13mg、0.014mmolを加え、内容物を密閉した。混合物を、140°Cで8時間照射マイクロ波した。次に、反応混合物を水5mLでクエンチし、ろ過した。粗生成物を、水で洗浄し、乾燥し、次にシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~159:1MeOH/NH4OH/DCMの勾配によって精製した。結果として生じた生成物を、MeOHおよび1NHClで処理した。混合物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥し、HCl塩として42mg36回収した。LCMSE-SMH=529.01HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.50d,6H,2.13s,3H,2.25s,3H,2.42s,3H,2.81d,J=4.55Hz,3H,3.03-3.21m,2H,3.41br.s.,2H,3.52d,J=11.37Hz,2H,4.39d,J=5.05Hz,2H,4.56d,J=14.40Hz,2H,5.23quin,J=6.63Hz,1H,5.91s,1H,7.19d,J=9.09Hz,1H,7.68s,1H,8.50dd,J=9.09,2.27Hz,1H,8.73t,J=4.93Hz,3H,8.98d,J=2.02Hz,3H,10.97-11.21m,2H実施例28N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐1‐ピペラジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド攪拌子を備えた10mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド.060g、0.160mmol、エタノール1.5mL、および1,1‐ジメチルエチル1‐ピペラジンカルボキシラート0.299g、1.605mmolを加えた。撹拌した懸濁液を、熱ブロックに置き、120°Cで18時間加熱し、次に160°Cで2時間照射マイクロ波した。内容物を室温に冷やし、水40mLに希釈し、次にpH6~7に調整し、15分間撹拌した。内容物をろ過し、水で洗浄し、次に高真空オーブン中で50°Cにて5時間乾燥した。回収した固体52mgをCH2Cl2/TFA3mL、2:1に溶かし、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を、真空下で除去し、残渣を得て、次にそれをクロロホルム中のCH2Cl2および102Mアンモニアメタノール中に溶かした。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:102Mアンモニアメタノール/クロロホルム中およびジクロロメタンの勾配によって精製した。単離した固体を、真空オーブン中で45°Cにて18時間乾燥し、最終の生成物を38mg収率55得た。LCMSE-SMH=423.9.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.43d,J=6.82Hz,6H,2.08-2.24m,6H,2.75-2.89m,4H,3.53-3.64m,4H,4.34d,J=4.80Hz,2H,4.98quin,J=6.69Hz,1H,5.89s,1H,7.10s,1H,8.00s,1H,8.65t,J=4.93Hz,1H,11.55br.s.,1H.実施例29N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐3‐ヒドロキシ‐3‐メチル‐1‐ブチン‐1‐イル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド10mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド.15g、0.401mmol、ヨウ化ナトリウム0.012g、0.080mmol、亜鉛5.25mg、0.080mmol、DMSO2.5mL、トリエチルアミン0.112mL、0.802mmol、およびDBU0.121mL、0.802mmolを順次加えた。懸濁液を撹拌し、窒素で5分間脱気し、エマルションを形成させた。次に、2‐メチル‐3‐ブチン‐2‐オール0.194mL、2.006mmolおよびPdPh3P40.046g、0.040mmolを加えた。撹拌した内容物を、90°Cで3時間加熱し、次に室温に冷やした。反応混合物を、水および20THF/EtOAcの溶液に注ぎ、撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、次にセライトに通してろ過し、フィルターパッドを追加のEtOAcで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、粗残渣を高真空ポンプで一晩乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:5~80の、102Mアンモニアメタノール中を含有するジクロロメタン/クロロホルムの勾配によって精製した。回収した生成物を、真空オーブン中で45°Cにて一晩乾燥し、最終の生成物を0.116g収率67得た。LCMSE-SMH=421.9.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.44-1.55m,12H,2.13s,3H,2.20s,3H,4.35d,J=4.80Hz,2H,5.15-5.26m,1H,5.70s,1H,5.89s,1H,7.65s,1H,8.38s,1H,8.93t,J=4.80Hz,1H,11.55s,1H.実施例30N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐3‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド10mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド0.12g、0.321mmol、1,1‐ジメチルエチル3‐メチル‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシラート0.138g、0.385mmol、リン酸カリウム三塩基0.204g、0.963mmol、1,4‐ジオキサン3mL、および水0.75mLを、順次加えた。撹拌した懸濁液を、窒素で10分間脱気し、そこでは、エマルションが形成した。次に、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.039g、0.048mmolを加え、内容物を熱ブロックに置き、105°Cで一晩撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通してろ過した。フィルターパッドを、50THF/EtOAcで洗浄した。シリカゲルを、合わせたろ液に加え、混合物を、真空下で濃縮して固体にした。内容物を、シリカゲルクロマトグラフィー乾燥充てんdryloaded、溶離液:102Mアンモニアメタノール中を含有するジクロロメタン/クロロホルムの5~80勾配によって精製した。単離した固体を、真空オーブン中で45°Cにて一晩乾燥し、最終の生成物を0.126g81得た。LCMSE-SMH=470.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.56d,J=6.57Hz,6H,2.13s,3H,2.25s,3H,2.60s,3H,4.43d,J=5.05Hz,2H,5.31-5.43m,1H,5.91s,1H,7.60d,J=8.84Hz,1H,8.22s,1H,8.29-8.37m,2H,8.60s,1H,8.97t,J=5.05Hz,1H,11.58br.s.,1H,12.84s,1H.実施例31N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニルエチニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド10mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド0.125g、0.334mmol、ヨウ化ナトリウム10.02mg、0.067mmolおよび亜鉛4.37mg、0.067mmol、DMSO2.5mL、トリエチルアミン0.093mL、0.669mmolおよびDBU0.101mL、0.669mmolを、順次加えた。撹拌した懸濁液を、窒素で5分間脱気し、そこでは、エマルションが形成した。次に、フェニルアセチレン0.110mL、1.003mmolおよびPdPh3P40.039g、0.033mmolを加えた。密閉した反応混合物を熱ブロックに置き、90°Cで3時間撹拌し、次に室温に一晩冷やした。内容物を、水および20THF/EtOAcに注ぎ、撹拌し、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フィルターパッドを、追加のEtOAcで洗浄した。合わせたろ液を、真空下で黄色/オレンジ色の残渣に濃縮し、それを高真空ポンプで乾燥した。次に、粗固形物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー乾燥充てんdryloaded、溶離液:102Mアンモニアメタノール中を含有するジクロロメタン/クロロホルムの5~80勾配によって精製した。単離した生成物を、黄色の固体として得て、次にそれを逆相HPLC移動相:20~90H2O中ACN、0.1TFA、勾配時間:8分によってさらに精製した。単離した固体を10MeOH/CH2Cl2に溶かし、0.6gのSilicycleカーボネート樹脂で30分間処理した。内容物をセライトに通してろ過し、フィルターパッドを追加の10MeOH/CH2Cl2で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、固体を得て、それを真空オーブンで18時間乾燥した。最終生成物を、0.045g30回収した。LCMSE-SMH=440.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.51d,J=6.82Hz,6H,2.13s,3H,2.21s,3H,4.37d,J=4.80Hz,2H,5.18-5.33m,1H,5.90s,1H,7.45-7.56m,3H,7.64-7.73m,2H,7.86s,1H,8.42s,1H,8.92t,J=4.80Hz,1H,11.55br.s.,1H.実施例32N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐フェニルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドエタノール1mL中のパラジウム炭素0.063g、0.059mmol懸濁液に、窒素下で、N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニルエチニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド0.13g、0.295mmol、次にエタノール5mLおよびテトラヒドロフランTHF1.5mLを加えた。懸濁液を水素の雰囲気約1気圧、バルーン下で一晩撹拌した。次に、反応混合物を窒素で抜き、10MeOH/DCMで希釈した。セライトを加え、内容物を15分間撹拌し、次にセライト分析グレードに通してろ過し、10MeOH/DCMで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:5~95の、102Mアンモニアメタノール中を含有するジクロロメタン/クロロホルムの勾配によって精製した。回収した固体を、真空オーブン中で45°Cにて18時間乾燥した。最終生成物を、0.112g84回収した。LCMSE-SMH=445.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.46d,J=6.57Hz,6H,2.13s,3H,2.21s,3H,3.08-3.18m,2H,3.22-3.29m,2H,4.36d,J=5.05Hz,2H,5.18quin,J=6.69Hz,1H,5.90s,1H,7.28d,J=6.06Hz,2H,7.53s,1H,8.26s,1H,8.38-8.47m,2H,8.72t,J=5.05Hz,1H,11.56s,1H.実施例33N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニルエチニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド.15g、0.401mmol、ヨウ化ナトリウム0.012g、0.080mmol、亜鉛5.25mg、0.080mmol、DMSO4.0mL、トリエチルアミン0.168mL、1.204mmol、DBU0.121mL、0.802、4‐エチニルピリジン0.112g、0.802mmol、およびPdPh3P40.046g、0.040mmolから、標題化合物を、実施例31に記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:102Mアンモニアメタノール中を含有する、DCMおよびクロロホルムの5~100の勾配によって精製した。単離した生成物を、真空オーブンで18時間乾燥し、最終生成物、0.032g18を得た。LCMSE-SMH=441.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.51d,J=6.57Hz,6H,2.13s,3H,2.21s,3H,4.37d,J=4.80Hz,2H,5.20-5.32m,1H,5.90s,1H,7.62-7.69m,2H,7.93s,1H,8.45s,1H,8.67-8.75m,2H,8.93t,J=4.80Hz,1H,11.55s,1H.実施例34N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニルアミノ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド10mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド0.100g、0.267mmol、炭酸セシウム0.305g、0.936mmol、1,4‐ジオキサン2.5mLおよびアニリン0.049mL、0.535mmolを、順次加えた。撹拌した懸濁液を、窒素で10分間脱気した。次に、BINAP0.033g、0.053mmolおよび酢酸パラジウムII6.01mg、0.027mmolを加えた。密閉した混合物を、105°Cで一晩撹拌した。室温に冷やした後、内容物をEtOAcに注ぎ、セライトに通してろ過した。フィルターパッドを、追加の50THF/EtOAcで洗浄した。合わせたろ液を、シリカゲルで処理し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー乾燥充てんdryloaded、溶離液:102Mアンモニアメタノール中を含有する、DCMおよびクロロホルムの5~80勾配によって精製した。単離した固体を、真空オーブンで一晩乾燥し、最終生成物を、0.061g52回収した。LCMSE-SMH=431.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.50d,J=6.57Hz,6H,2.13s,3H,2.23s,3H,4.35d,J=5.05Hz,2H,4.98-5.11m,1H,5.90s,1H,6.93-7.00m,2H,7.34t,J=7.96Hz,2H,7.86d,J=7.58Hz,2H,7.97s,1H,8.59t,J=5.05Hz,1H,9.62s,1H,11.58br.s.,1H.実施例35N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[フェニルメチルアミノ]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド10mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド0.100g、0.267mmol、エタノール2.0mL、次にベンジルアミン0.350mL、3.21mmolを注射器を用いて1度に順次加えた。密閉した内容物を、140°Cで3時間照射した。内容物を、熱ブロックに移し、135°Cで16時間加熱し、次に145°Cでさらに12時間加熱した。室温に冷やした後、内容物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルに予め吸着させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー乾燥充てんdryloaded、溶離液:102Mアンモニアメタノール中を含有する、DCMおよびクロロホルムの5~80勾配によって精製した。単離した固体を、MTBEでトリチュレーションし、ろ過し、追加のMTBEで洗浄した。回収した固体を、真空オーブン中で45°Cにて一晩乾燥し、最終生成物を0.067g55得た。LCMSE-SMH=445.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.38d,J=6.57Hz,6H,2.12s,3H,2.20s,3H,4.31d,J=5.05Hz,2H,4.56d,J=6.06Hz,2H,4.92quin,J=6.69Hz,1H,5.88s,1H,6.69s,1H,7.18-7.25m,1H,7.26-7.35m,2H,7.35-7.43m,2H,7.77t,J=5.94Hz,1H,7.83s,1H,8.47t,J=5.05Hz,1H,11.55br.s.,1H.実施例36N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3、4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸60mg、0.27mmolおよび3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン.HCl62mg、0.33mmolを窒素下で、DMSO3mLに混ぜ合わせた。1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール56mg、0.41mmolを加え、結果として生じた混合物を、窒素で10分間脱気した。N‐メチルモルホリン0.11mL、0.96mmolおよびEDC79mg、0.41mmolを加え、容器を密閉し、薄茶色の混合物を室温で2日間撹拌した。次に、2mLの水を加え、混合物を10分間撹拌した。沈殿した固体を超音波処理し、室温に10分間置いた。内容物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、標題化合物68mg、68を薄いピンク色の固体として得た。LCMSE-SMH=354.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.54s,1H,8.69t,J=4.80Hz,1H,8.26s,1H,7.46s,1H,5.89s,1H,5.20quin,J=6.69Hz,1H,4.36d,J=5.05Hz,2H,2.63s,3H,2.21s,3H,2.13s,3H,1.48d,J=6.57Hz,6H.実施例37N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1,6‐ビス1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1,6‐ビス1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸70mg、0.28mmolを使用して、標題化合物を、実施例52に記載した方法と同じ方法で調製し、オフホワイト色の固形物95mg、86を得た。LCMSE-SMH=382.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.56br.s.,1H,8.76t,J=4.93Hz,1H,8.26s,1H,7.50s,1H,5.90s,1H,5.15-5.25m,1H,4.37d,J=5.05Hz,2H,3.13-3.23m,1H,2.22s,3H,2.13s,3H,1.50d,J=6.57Hz,6H,1.32d,J=6.82Hz,6H.実施例38N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸70mg、0.25mmolおよび3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン.HCl56.3mg、0.3mmolを窒素下でDMSO3mLに混ぜ合わせた。1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール51mg、0.37mmolを加え、結果として生じた混合物を、窒素で10分間脱気した。N‐メチルモルホリン0.1mL、0.87mmolおよびEDC72mg、0.37mmolを加え、容器を密閉し、明るい黄色の混合物を室温で2日間撹拌した。次に、2mLの水を加え、内容物を10分間撹拌した。沈殿した固体を超音波処理し、室温に10分間置いた。反応内容物をろ過し、水で洗浄した。固体を2mLのEtOHで処理し、超音波処理し、加熱し、次に室温に冷やした。内容物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、標題化合物74mg、70を白色の固体として得た。LCMSE-SMH=416.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58s,1H,8.98t,J=4.80Hz,1H,8.38s,1H,8.25-8.30m,2H,8.17s,1H,7.49-7.59m,3H,5.91s,1H,5.30-5.38m,1H,4.42d,J=4.80Hz,2H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.55d,J=6.57Hz,6H.実施例39N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐4‐フルオロフェニル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド90mg、0.24mmol、4‐フルオロフェニルボロン酸33.7mg、0.24mmolを窒素下で1,4‐ジオキサン3mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物19.7mg、0.024mmolを加え、結果として生じた混合物を、窒素で10分間脱気した。炭酸ナトリウム77mg、0.72mmolを加え、容器を密閉し、混合物を85°Cで2時間加熱し、次に100°Cで一晩加熱した。追加の2当量のボロン酸および0.2当量のPdCl2dppf‐CH2Cl2付加物を加えた。内容物を120°Cで4時間加熱し、次にまず初めに160°Cで90分間照射マイクロ波し、次いで190°Cで2時間照射した。室温に冷やした後、固体をろ過し、DMSOで洗浄し、ろ液を蒸発させた。粗生成物を、まず逆相HPLCC18、0.1TFA含有水中5~80CH3CN、18分間の勾配によって精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。回収した固体を乾燥し、標題化合物13mg、12を白色の固体として得た。LCMSE-SMH=434.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58br.s.,1H,8.96t,J=4.67Hz,1H,8.38s,1H,8.33dd,J=8.84,5.56Hz,2H,8.16s,1H,7.40t,J=8.84Hz,2H,5.91s,1H,5.33dt,J=13.26,6.76Hz,1H,4.41d,J=4.55Hz,2H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.55d,J=6.57Hz,6H.実施例406‐{4‐[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド85mg、0.23mmolおよび{4‐[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}ボロン酸104mg、0.46mmolを窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物9.3mg、0.011mmolを加え、結果として生じた混合物を、窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム57.3mg、0.68mmolを加え、不溶性の薄茶色混合物を油浴中で110°Cにて3時間加熱した。冷却後、2mLの水を加え、黒色の混合物および沈殿した固体をろ過した。DMFを数滴の水とともに加え、固体をろ過した。DCM/MeOH1:1を灰色の固体に加え、それらをろ過し、乾燥し、標題化合物69mg、57を灰色がかった固体として得た。LCMSE-SMH=523.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.59br.s.,1H,9.01br.s.,1H,8.51m,J=8.34Hz,2H,8.44s,1H,8.27s,1H,7.93m,J=8.34Hz,2H,5.91s,1H,5.36dt,J=13.14,6.57Hz,1H,4.43d,J=4.55Hz,2H,2.66s,6H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.56d,J=6.57Hz,6H.実施例416‐[6‐ジメチルアミノ‐3‐ピリジニル]‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmolおよび[6‐ジメチルアミノ‐3‐ピリジニル]ボロン酸53.3mg、0.32mmolを、窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.7mg、0.011mmolを加え、結果として生じた混合物を、窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム53.9mg、0.64mmolを加え、容器を密閉し、不溶性の緑色の混合物を150°Cで20分間照射マイクロ波した。冷却後、2mLの水を加え、深緑色の混合物および沈殿した固体をろ過した。EtOAcを加え、混合物を加熱し、若干のヘキサンを加えた。固形物をろ過し、DCM/MeOH1:1に溶かし、シリカゲルのパッド通してろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をDCMに溶かし、SiO2クロマトグラフィー溶離液:0~90:10DCM/MeOHの勾配によって精製し、残留油を得て、それをEtOH/EtOAc1:1でトリチュレーションした。結果として得られた固体をろ過し、乾燥し、標題化合物46mg、45を黄色の固体として得た。LCMSE-SMH=460.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58s,1H,9.02d,J=2.27Hz,1H,8.87t,J=4.67Hz,1H,8.36dd,J=8.84,2.53Hz,1H,8.31s,1H,8.08s,1H,6.79d,J=8.84Hz,1H,5.91s,1H,5.25-5.34m,1H,4.40d,J=4.80Hz,2H,3.12s,6H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.53d,J=6.57Hz,6H.実施例42N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐{4‐[メチルアミノスルホニル]フェニル}‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド75mg、0.2mmol、{4‐[メチルアミノスルホニル]フェニル}ボロン酸69mg、0.32mmolを、窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.2mg、0.01mmolを加え、結果として生じた混合物を窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム50.6mg、0.6mmolを加え、容器を密閉し、不溶性の混合物をマイクロ波中で150°Cにて30分間加熱した。冷却後、2mLの水を加え、混合物および沈殿した固体をろ過した。DCM/MeOH1:1を加え、溶液をシリカゲルのパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10DCM/MeOHの勾配によって精製し、単離した固体をEtOAc中でトリチュレーションした。固体をろ過し、乾燥し、標題化合物29mg、28をオフホワイト色の固形物として得た。LCMSE-SMH=509.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58br.s.,1H,8.99t,J=4.93Hz,1H,8.47m,J=8.59Hz,2H,8.43s,1H,8.25s,1H,7.95m,J=8.59Hz,2H,7.60br.s.,1H,5.91s,1H,5.36quin,J=6.69Hz,1H,4.42d,J=4.80Hz,2H,2.46s,3H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.56d,J=6.82Hz,6H.実施例436‐4‐アミノフェニル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmolおよび4‐アミノフェニルボロン酸44mg、0.32mmolを、窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.74mg、0.011mmolを加え、結果として生じた混合物を窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム53.9mg、0.64mmolを加え、容器を密閉し、不溶性の薄いピンク色の混合物を、150°Cで30分間照射マイクロ波した。冷却後、DCM/MeOH1:1を加え、それえおシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した固体を、MeOHで処理した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、標題化合物63mg、66を黄色の固体として得た。LCMSE-SMH=431.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.56s,1H,8.88t,J=4.93Hz,1H,8.27s,1H,8.01s,1H,7.99d,J=2.02Hz,2H,6.69s,1H,6.67s,1H,5.90s,1H,5.61s,2H,5.24-5.32m,1H,4.40d,J=4.80Hz,2H,2.22s,3H,2.13s,3H,1.53s,3H,1.51s,3H.実施例446‐[4‐アセチルアミノフェニル]‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmolおよび[4‐アセチルアミノフェニル]ボロン酸57.5mg、0.32mmolを、窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.7mg、0.010mmolを加え、結果として生じた混合物を窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム53.9mg、0.64mmolを加え、容器を密閉し、薄茶色の混合物を、110°Cで2.5時間加熱した。冷却後、2mLの水を加え、濃い灰色の混合物および沈殿した固体をろ過した。EtOAcを加え、混合物を加熱し、若干のヘキサンを加えた。固体をろ過し、DCM/MeOH1:1および1mLのDMFに溶かした。内容物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した生成物をMeOHで処理し、沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物55mg、52を白色の固体として得た。LCMSE-SMH=473.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s,1H,10.18s,1H,8.93t,J=4.93Hz,1H,8.35s,1H,8.22m,J=8.84Hz,2H,8.13s,1H,7.76m,J=8.84Hz,2H,5.91s,1H,5.28-5.37m,1H,4.41d,J=4.80Hz,2H,2.23s,3H,2.13s,3H,2.09s,3H,1.54d,J=6.82Hz,6H.実施例456‐3‐アミノフェニル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmolおよび3‐アミノフェニルボロン酸46.9mg、0.34mmolを、窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.74mg、0.01mmolを加え、結果として生じた混合物を窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム53.9mg、0.64mmolを加え、容器を密閉し、反応混合物を150°Cで25分間照射マイクロ波した。冷却後、2mLの水を加え、黒色の混合物および沈殿した固体をろ過した。DCM/MeOH1:1を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した生成物を、EtOH/EtOAc/ヘキサン1:1:1で処理した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、標題化合物40mg、42を薄い灰色の固体として得た。LCMSE-SMH=431.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.56br.s.,1H,8.96t,J=4.93Hz,1H,8.34s,1H,8.02s,1H,7.46t,J=1.89Hz,1H,7.36d,J=7.58Hz,1H,7.18t,J=7.71Hz,1H,6.69dd,J=7.83,1.52Hz,1H,5.90s,1H,5.25-5.37m,3H,4.40d,J=4.80Hz,2H,2.22s,3H,2.13s,3H,1.55s,3H,1.54s,3H.実施例46N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐{4‐[メチルアミノカルボニル]フェニル}‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド{4‐[メチルアミノカルボニル]フェニル}ボロン酸57.5mg、0.32mmolを使用して、標題化合物を、実施例61に記載した方法と同じ方法で調製し、薄い灰色の固体70mg、68を得た。LCMSE-SMH=473.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58s,1H,9.00t,J=4.80Hz,1H,8.59q,J=4.38Hz,1H,8.41s,1H,8.35m,J=8.59Hz,2H,8.24s,1H8.01m,J=8.59Hz,2H,5.91s,1H,5.33-5.41m,1H,4.42d,J=4.80Hz,2H,2.83d,J=4.55Hz,3H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.56s,3H,1.55s,3H.実施例476‐[3‐アセチルアミノフェニル]‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmolおよび[3‐アセチルアミノフェニル]ボロン酸57.5mg、0.32mmolを、窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.7mg、0.010mmolを加え、結果として生じた混合物を、窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム53.9mg、0.64mmolを加え、容器を密閉し、反応混合物を150°Cで30分間照射マイクロ波した。冷却後、2mLの水を加え、沈殿した固体をろ過した。DCM/MeOH1:1を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した生成物を、EtOHおよびDCMで処理し、ろ過し、乾燥し、標題化合物65mg、63を白色の固体として得た。LCMSE-SMH=473.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58s,1H,9.02t,J=4.80Hz,1H,8.61-8.68m,2H,8.37-8.43m,2H,8.21s,1H,7.94d,J=7.83Hz,1H,7.65t,J=7.83Hz,1H,5.91s,1H,5.37quin,J=6.63Hz,1H,4.42d,J=4.80Hz,2H,2.84d,J=4.29Hz,3H,2.24s,3H,2.13s,3H,1.57s,3H,1.55s,3H.実施例48N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐2,4‐ジオキソ‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐5‐ピリミジニル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmolおよび2,4‐ジオキソ‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐5‐ピリミジニルボロン酸50mg、0.32mmolを、窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.74mg、0.011mmolを加え、結果として生じた混合物を窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム53.9mg、0.64mmolを加え、容器を密閉し、反応混合物をマイクロ波中で150°Cにて30分間加熱した。冷却後、2mLの水を加え、黒色の混合物および沈殿した固体をろ過した。DCM/MeOH1:1を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した生成物をEtOH/EtOAc1:1で処理し、超音波処理した。沈殿した固体をろ過し、EtOHおよびDCMで洗浄し、乾燥し、標題化合物41mg、42を薄い灰色の固体として得た。LCMSE-SMH=449.9.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58s,1H,11.52br.s.,1H,11.47s,1H,8.75t,J=5.05Hz,1H,8.36s,1H,8.31s,1H,8.23s,1H,5.90s,1H,5.27quin,J=6.69Hz,1H,4.37d,J=5.05Hz,2H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.52s,3H,1.50s,3H.実施例496‐2‐アミノ‐4‐ピリジニル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐2‐ピリジンアミン65.9mg、0.3mmolを使用して、標題化合物を、実施例48に記載した方法と同じ方法で調製し、オフホワイト色の固形物60mg、73を得た。LCMSE-SMH=432.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s,1H,8.99t,J=4.80Hz,1H,8.41s,1H,8.05-8.13m,2H,7.24-7.32m,2H,6.14s,2H,5.91s,1H,5.33quin,J=6.69Hz,1H,4.41d,J=4.80Hz,2H,2.22s,3H,2.13s,3H,1.55d,J=6.57Hz,6H.実施例506‐[4‐アミノスルホニルフェニル]‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド[4‐アミノスルホニルフェニル]ボロン酸64.5mg、0.32mmolを使用して、標題化合物を、実施例48に記載した方法と同じ方法で調製し、薄い灰色の固体76mg、74を得た。LCMSE-SMH=495.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58br.s.,1H,8.99t,J=4.80Hz,1H,8.41-8.48m,3H,8.25s,1H,8.00d,J=8.59Hz,2H,7.50s,2H,5.91s,1H,5.37quin,J=6.69Hz,1H,4.43d,J=4.80Hz,2H,2.23s,3H,2.14s,3H,1.56d,J=6.57Hz,6H.実施例51N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐{4‐[メチルスルホニルアミノ]フェニル}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド75mg、0.2mmolおよび{4‐[メチルスルホニルアミノ]フェニル}ボロン酸43.1mg、0.2mmolを、窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.2mg、0.01mmolを加え、結果として生じた混合物を窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム50.6mg、0.6mmolを加え、容器を密閉し、反応混合物を、150°Cで25分間照射マイクロ波した。冷却後、2mLの水を加え、黒色の混合物および沈殿した固体をろ過した。DCM/MeOH1:1を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した生成物を、EtOAcに懸濁し、加熱し、超音波処理した。若干のヘキサンを加え、内容物を室温に冷やした。沈殿した固体をろ過した。次に、固体をEtOH懸濁し、加熱し、超音波処理した。室温に冷やした後、固体をろ過し、乾燥し、標題化合物38mg、36をベージュ色の固体として得た。LCMSE-SMH=509.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s,1H,10.05br.s.,1H,8.93t,J=4.93Hz,1H,8.35s,1H,8.24m,J=8.59Hz,2H,8.11s,1H,7.37m,J=8.84Hz,2H,5.91s,1H,5.32quin,J=6.69Hz,1H,4.41d,J=4.80Hz,2H,3.08s,3H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.55s,3H,1.54s,3H.実施例526‐{4‐[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド75mg、0.19mmolおよびN,N‐ジメチル‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゼンスルホンアミド90mg、0.29mmolを、窒素下でDME/水3mL:1mLに混ぜ合わせた。PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物7.9mg、0.009mmolを加え、結果として生じた混合物を窒素で10分間脱気した。重炭酸ナトリウム48.7mg、0.58mmolを加え、容器を密閉し、反応混合物を150°Cで30分間照射マイクロ波した。冷却後、2mLの水を加え、沈殿した固体をろ過した。DCM/MeOH1:1を加え、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した生成物を、EtOH/EtOAc1:1で処理し、固体をろ過し、EtOAcおよびDCMで洗浄し、次に乾燥し、標題化合物83mg、78を白色の固体として得た。LCMSE-SMH=537.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.54s,1H8.79t,J=4.93Hz,1H8.47m,J=8.59Hz,2H7.90m,J=8.59Hz,2H7.80s,1H5.89s,1H5.28quin,J=6.69Hz,1H4.40d,J=5.05Hz,2H2.66s,6H2.47s,3H2.25s,3H2.12s,3H1.53s,3H1.51s,3H.実施例53N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピペリジニルアミノ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド60mg、0.16mmolおよび4‐ピペリジンアミン2mLを、窒素下でEtOH3mLに混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を125°Cで5時間照射マイクロ波し、次に160°Cで90分間照射した。混合物を真空下で蒸発させ、結果として生じた残渣をEtOAcと水とに分離した。有機物を水2×およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した生成物をEtOAc/エーテル1:1で処理し、室温にて一晩置いた。沈殿した固体をトリチュレーションし、ろ過し、乾燥し、標題化合物を黄白色の固体25mg35として得た。LCMSE-SMH=438.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.66t,J=4.67Hz,1H7.98s,1H7.12s,1H5.89s,1H4.98dt,J=13.33,6.60Hz,1H4.30-4.41m,4H3.01t,J=11.62Hz,2H2.85br.s.,1H2.20s,3H2.12s,3H1.80d,J=10.36Hz,2H1.44s,3H1.43s,3H1.18-1.30m,3H0.79-0.91m,1H実施例54N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルアミノ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド60mg、0.16mmolおよびテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐アミン2mL、19mmolを、窒素下でEtOH3mLに混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を125°Cで2時間照射マイクロ波し、次に170°Cで1時間照射した。混合物を約20の容積に濃縮し、NMP2mLを反応混合物に加えた。内容物をまず180°Cで2.5時間再度照射マイクロ波し、次いで190°Cで75分間照射した。混合物を真空下で蒸発させ、結果として生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した生成物をEtOAc/ヘキサン1:1で処理し、超音波処理し、加熱した。冷却後、沈殿した固体をろ過し、乾燥し、標題化合物46mg、64をオフホワイト色の固形物として得た。LCMSE-SMH=439.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.55s,1H8.44t,J=5.05Hz,1H7.83s,1H7.20d,J=7.33Hz,1H6.63s,1H5.89s,1H4.93quin,J=6.69Hz,1H4.32d,J=5.05Hz,2H3.99-4.06m,1H3.88dt,J=11.49,3.47Hz,2H3.45td,J=11.37,2.02Hz,2H2.21s,3H2.13s,3H1.95d,J=10.61Hz,2H1.41-1.51m,8H.実施例55N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐ピリジニルメチルアミノ]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド60mg、0.16mmolおよび4‐ピリジニルメチルアミン0.065mL、0.64mmolを、窒素下でEtOH2mLに混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を90°Cで一晩加熱した。追加の1mLの4‐ピリジニルメチルアミンを加え、混合物をマイクロ波中で160°Cにて90分間加熱した。EtOH溶媒を減圧下で除去し、2mLのNMPを加え、次に混合物を180°Cで90分間照射マイクロ波した。混合物を真空下で蒸発させ、結果として生じた残渣をEtOAcと水に分離した。粗残渣をEtOAc、DCMおよびDCM/イソプロパノール70:30で抽出した。合わせた有機物を水2×およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した黄色の油をEtOAcで処理し、超音波処理した。ろ過した固体をヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物26mg、36を白色の固体として得た。LCMSE-SMH=446.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.56s,1H8.50t,J=5.18Hz,1H8.43-8.48m,2H7.89t,J=5.94Hz,1H7.84s,1H7.34d,J=6.06Hz,2H6.73s,1H5.89s,1H4.83quin,J=6.69Hz,1H4.58d,J=5.81Hz,2H4.32d,J=5.05Hz,2H2.21s,3H2.13s,3H1.32d,J=6.82Hz,6H.実施例566‐{[2‐ジメチルアミノエチル]アミノ}‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmolおよび2‐アミノエチルジメチルアミン37.7mg、0.43mmolを、窒素下でNMP2mL中で混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を150°Cで1時間照射マイクロ波した。混合物を真空下で蒸発させ、結果として生じた残渣をEtOAcと水に分離した。内容物をEtOAc、DCMおよびDCM/イソプロパノール70:30で抽出した。合わせた有機物を水2×およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した黄色の油をEtOAcで処理し、超音波処理した。沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物60mg、65を白色の固体として得た。LCMSE-SMH=425.9.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.55br.s.,1H8.43t,J=5.05Hz,1H7.84s,1H7.08t,J=5.05Hz,1H6.67s,1H5.89s,1H4.94quin,J=6.63Hz,1H4.32d,J=5.05Hz,2H3.44q,J=6.48Hz,2H2.44t,J=6.69Hz,2H2.17-2.22m,9H2.12s,3H1.43d,J=6.57Hz,6H.実施例57N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐[2‐ヒドロキシエチルアミノ]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド25mL密閉可能なチューブ中で、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmolおよび2‐アミノエタノール1mLを、窒素下でNMP2mLに混ぜ合わせた。容器を密閉し、反応混合物を130°Cで1時間照射マイクロ波し、次いで140°Cで90分間照射した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~90:10:1DCM/MeOH/NH4OHの勾配によって精製した。単離した黄色の油をEtOAcで処理し、超音波処理し、ヘキサンで処理した。、固体をろ過し、DMF1mLに溶かし、数滴の水を加えた。溶液を室温に一晩置き、次に超音波処理した。ろ過した固体をヘキサンs/EtOAc1:1で洗浄し、次に乾燥し、標題化合物55mg、63を淡い黄色の固体として得た。LCMSE-SMH=399.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.56br.s.,1H8.44br.s.,1H7.84s,1H7.20br.s.,1H6.68s,1H5.89s,1H4.95dt,J=13.01,6.38Hz,1H4.72t,J=4.93Hz,1H4.32d,J=4.80Hz,2H3.58d,J=5.56Hz,2H3.38-3.46m,2H2.21s,3H2.12s,3H1.43d,J=6.57Hz,6H実施例58N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[5‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド20mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド100mg、0.267mmol、3‐メチルオキシ‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルピリジン69.2mg、0.294mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物21.84mg、0.027mmol、DME5mL、および水2mLを、順次加えた。反応混合物を、窒素で5分間脱気した。重炭酸ナトリウム67.4mg、0.802mmolを加え、内容物を密閉し、140°Cで照射マイクロ波した。反応混合物を室温に冷やし、シリカカラムにNa2SO4を通して注ぎ、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:5MeOH/CH2Cl2によって精製し、EtOAc/MeOHから沈殿させた後、所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。最終生成物を、0.090g76回収した。LCMSE-SMH447.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s.,1H,9.06d,J=1.52Hz,1H,8.92-9.00m,1H,8.39-8.48m,2H,8.24s,1H,8.14d,J=1.77Hz,1H,5.91s,1H,5.30-5.45m,1H,4.42d,J=4.80Hz,2H,3.97s,3H,2.24s,3H,2.13s,3H,1.55d,J=6.82Hz,6H.実施例59N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[2‐メチルオキシ‐4‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド2‐メトキシピリジン‐4‐ボロン酸ピナコールエステル69.2mg、0.294mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物を灰色の固体として得た。最終生成物を0.051g41回収した。LCMSE-SMH447.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57br.s.,1H9.00t,J=4.80Hz,1H8.44s,1H8.36s,1H8.26s,1H7.84dd,J=5.31,1.52Hz,1H7.67s,1H5.91s,1H5.32-5.40m,1H4.42d,J=4.80Hz,2H3.94s,3H2.23s,3H2.13s,3H1.55d,6H.実施例606‐6‐アミノ‐3‐ピリジニル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐アミノピリジン‐3‐ボロン酸ピナコールエステル64.8mg、0.294mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物を灰色の固体として得た。最終生成物を0.060g49回収した。LCMSE-SMH=432.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57br.s.,1H8.85-8.92m,2H8.31s,1H8.26dd,J=8.59,2.53Hz,1H8.04s,1H6.57d,J=8.59Hz,1H6.46s,2H5.90s,1H5.25-5.33m,1H4.40d,J=4.80Hz,2H2.22s,3H2.13s,3H1.53d,6H.実施例61N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[5‐メチルスルホニル‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド[5‐メチルスルホニル‐3‐ピリジニル]ボロン酸59.1mg、0.294mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を0.079g59回収した。LCMSE-SMH=495.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.59br.s.,1H,9.76d,J=2.27Hz,1H,9.21d,J=2.02Hz,1H,9.00-9.06m,2H,8.46s,1H,8.37s,1H,5.91s,1H,5.36-5.44m,1H,4.43d,J=4.80Hz,2H,3.45s,3H,2.24s,3H,2.13s,3H,1.56d,6H.実施例62N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐2‐フラニル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド2‐2‐フラニル‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン57.1mg、0.294mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載する方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物を白色の固体として得た。最終生成物を0.049g44回収した。LCMSE-SMH406.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s,1H8.93t,J=4.93Hz,1H8.33s,1H7.97s,1H7.94d,J=1.01Hz,1H7.34d,J=2.78Hz,1H6.73dd,J=3.54,1.77Hz,1H5.90s,1H5.19-5.32m,1H4.39d,J=4.80Hz,2H2.23s,3H2.13s,3H1.52d,6H.実施例63N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐{6‐[メチルアミノカルボニル]‐3‐ピリジニル}‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド2‐N‐メチルアミドカルボキシ‐5‐ピリジンボロン酸ピナコールエステル70.1mg、0.267mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を、0.080g60回収した。LCMSE-SMH=474.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.59br.s.,1H,9.46d,J=1.52Hz,1H,8.98t,J=4.55Hz,1H,8.85d,J=5.05Hz,1H,8.78dd,J=8.21,2.15Hz,1H,8.44s,1H,8.31s,1H,8.20d,J=8.08Hz,1H,5.91s,1H,5.30-5.42m,1H,4.42d,J=4.55Hz,2H,2.87d,J=4.80Hz,3H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.56d,6H.実施例646‐[5‐[シクロプロピルスルホニルアミノ]‐6‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル]‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドN‐[2‐メチルオキシ‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐3‐ピリジニル]シクロプロパンスルホンアミド95mg、0.267mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を0.100g66回収した。LCMSE-SMH566.4.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s,1H9.47s,1H8.94t,J=4.93Hz,1H8.89d,J=2.27Hz,1H8.49d,J=2.27Hz,1H8.37s,1H8.15s,1H5.91s,1H5.29m,1H4.41d,J=4.80Hz,2H4.01s,3H2.70-2.78m,1H2.23s,3H2.13s,3H1.56d,J=6.57Hz,6H0.91-1.00m,4H.実施例65N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐{5‐[フェニルスルホニルアミノ]‐3‐ピリジニル}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドN‐[5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐3‐ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド96mg、0.267mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を0.050g33回収した。LCMSE-SMH=572.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s,1H,10.83s,1H,9.10d,J=1.77Hz,1H,8.95t,J=5.05Hz,1H,8.37-8.45m,2H,8.32t,J=2.15Hz,1H,8.17s,1H,7.82-7.91m,2H,7.55-7.69m,3H,5.90s,1H,5.18-5.30m,1H,4.41d,J=5.05Hz,2H,2.22s,3H,2.13s,3H,1.58d,J=6.82Hz,6H.実施例66N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[2‐4‐モルホリニル‐4‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド4‐[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐2‐ピリジニル]モルホリン78mg、0.267mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を0.110g58回収した。LCMSE-SMH502.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s,1H,8.95t,J=5.05Hz,1H,8.40s,1H,8.31d,J=5.30Hz,1H,8.18s,1H,7.58s,1H,7.51dd,J=5.31,1.26Hz,1H,5.90s,1H,5.39-5.30m,1H,4.42d,J=4.80Hz,2H,3.72-3.80m,4H,3.54-3.62m,4H,2.24s,3H,2.13s,3H,1.55d,J=6.57Hz,6H.実施例67N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[6‐4‐モルホリニル‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐モルホリノピリジン‐3‐ボロン酸55.6mg、0.267mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を0.110g82回収した。LCMSE-SMH502.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s,1H,9.06d,J=2.27Hz,1H,8.88t,J=4.93Hz,1H,8.41dd,J=8.97,2.40Hz,1H,8.33s,1H,8.11s,1H,7.00d,J=9.09Hz,1H,5.91s,1H,5.34-5.28m,1H,4.40d,J=4.80Hz,2H,3.71-3.78m,4H,3.55-3.62m,4H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.54d,J=6.82Hz,6H.実施例68N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[6‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド[6‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル]ボロン酸40.9mg、0.267mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を0.060g50回収した。LCMSE-SMH447.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58s,1H,9.07d,J=2.02Hz,1H,8.90t,J=4.93Hz,1H,8.55dd,J=8.59,2.53Hz,1H,8.37s,1H,8.17s,1H,7.01d,J=8.84Hz,1H,5.91s,1H,5.36-5.28m,1H,4.41d,J=5.05Hz,2H,3.95s,3H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.55d,J=6.57Hz,6H.実施例696‐[6‐アセチルアミノ‐3‐ピリジニル]‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド2‐アセトアミドピリジン‐5‐ボロン酸ピナコールエステル77mg、0.294mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、EtOAc/MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を0.065g51回収した。LCMSE-SMH=474.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57s,1H,10.76s,1H,9.19d,J=1.77Hz,1H,8.93t,J=4.80Hz,1H,8.61dd,J=8.84,2.27Hz,1H,8.38s,1H,8.25d,J=8.84Hz,1H,8.20s,1H,5.91s,1H,5.30-5.40m,1H,4.42d,J=5.05Hz,2H,2.23s,3H,2.14s,3H,2.13s,3H,1.54d,J=6.82Hz,6H.実施例70N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐メチルフェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド2‐メチルフェニルボロン酸40.0mg、0.294mmolを使用して、標題化合物を、実施例58に記載した方法と同じ方法で調製し、MeOHから蒸発、沈殿した後、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。最終生成物を0.065g51回収した。LCMSE-SMH=430.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.54s,1H8.89t,J=4.93Hz,1H8.39s,1H7.74s,1H7.56d,J=7.07Hz,1H7.31-7.41m,3H5.89s,1H5.20-5.27m,1H4.38d,J=4.80Hz,2H2.40s,3H2.21s,3H2.12s,3H1.53d,6H.実施例71N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐1H‐ピラゾール‐4‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド5mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1H‐ピラゾール47.2mg、0.243mmol、DMSO1.5mLおよび炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmolを加え、混合物を窒素で5分間脱気した。次に、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.51mg、0.015mmolを加え、バイアルを密閉した。混合物を、140°Cで12時間照射マイクロ波した。反応混合物をろ過し、残渣をDMSOで洗浄した。粗生成物のDMSO溶液を、逆相HPLCを使用して精製した。得られた生成物のTFA塩を、飽和NaHCO3で中和し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、12mg16の生成物を得た。LCMS:MH=406.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.45-1.60m,J=6.4Hz,6H,2.13s,3H,2.23s,3H,4.39d,J=4.6Hz,2H,5.27quin,J=6.7Hz,1H,5.90s,1H,7.91s,1H,8.22-8.31m,1H,8.33m,2H,8.77t,J=4.7Hz,1H.実施例726‐2‐アミノ‐5‐ピリミジニル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド5mLマイクロ波バイアルにDMSO2mLを加え、それを窒素で5分間脱気した。次に、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐2‐ピリミジンアミン49.7mg、0.225mmol、炭酸ナトリウム59.5mg、0.562mmolおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド9.20mg、0.013mmolを加えた。混合物をさらに5分間脱気し、密閉し、135°Cで15時間照射マイクロ波した。混合物をろ過し、残渣をDMSOで洗浄した。粗生成物のDMSO溶液を、逆相HPLCを使用して精製した。生成物のTFA塩を、飽和NaHCO3溶液で中和し、ろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、14mg17の生成物を得た。LCMSE-SMH=433.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.52d,J=6.4Hz,6H,2.13s,3H,2.22s,3H,4.40d,J=4.6Hz,2H5.22-5.41m,1H,5.90s,1H,7.18m,2H,8.08s,1H,8.34s,1H,8.86m,1H,9.11s,2H,11.58br.s.,1H.実施例73N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐3‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド5mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、3‐ピリジニルボロン酸29.9mg、0.243mmol、DMSO1.5mLおよび炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmolを加え、混合物を窒素で10分間脱気した。次に、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.51mg、0.015mmolを加え、バイアルを密閉した。反応混合物を、140°Cで一晩照射マイクロ波した。反応混合物をろ過し、残渣をDMSOで洗浄した。DMSO中の粗生成物を、逆相HPLCを使用して精製した。生成物のTFA塩を、飽和NaHCO3溶液で中和し、ろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、33mg42の生成物を得た。LCMSE-SMH=417.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.56d,J=6.4Hz,6H,2.13s,3H,2.23s,3H,4.42d,J=4.29Hz,2H,5.26-5.43m,1H,5.91s,1H,7.62dd,J=7.3,5.0Hz,1H,8.26s,1H,8.43s,1H,8.64d,J=7.8Hz,1H,8.70-8.79m,1H,8.96br.s.,1H,9.46br.s.,1H,11.59br.s.,1H.実施例74N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐1H‐インダゾール‐5‐イル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド5mLマイクロ波バイアルに、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1H‐インダゾール59.4mg、0.243mmol、DMSO1.5mLおよび炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmolを加え、混合物を窒素で10分間脱気した。次に、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.51mg、0.015mmolを加えた。内容物を密閉し、140°Cで一晩照射マイクロ波した。反応混合物をろ過し、残渣をDMSOで洗浄した。DMSO中の粗生成物を、逆相HPLCを使用して精製した。生成物のTFA塩を、飽和NaHCO3溶液で中和し、ろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、41mg48の生成物を得た。LCMSE-SMH=456.01HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.56d,J=6.8Hz,6H,2.14s,3H,2.23s,3H,4.38-4.53m,2H,5.27-5.49m,1H,5.91s,1H,7.59-7.75m,1H,8.24s,2H,8.37s,2H,8.69s,1H,8.95-9.09m,1H,11.49-11.67m,1H,13.21-13.35m,1H.実施例75N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐1H‐インダゾール‐6‐イル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、6‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1H‐インダゾール59.4mg、0.243mmol、DMSO1.5mL、炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.51mg、0.015mmolから、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を55mg65回収した。LCMSE-SMH=456.01HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.49-1.65m,J=6.4Hz,6H,2.14s,3H,2.23s,3H,4.43d,J=4.6Hz,2H,5.36quin,J=6.7Hz,1H,5.87-5.97m,1H,7.52-7.72m,2H7.92d,J=8.6Hz,1H,8.08d,J=8.6Hz,1H,8.16s,1H,8.26s,1H,8.37-8.49m,2H,8.96-9.14m,1H,11.59br.s.,1H.実施例766‐1H‐1,2,3‐ベンゾトリアゾール‐5‐イル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、1H‐1,2,3‐ベンゾトリアゾール‐5‐イルボロン酸39.7mg、0.243mmol、DMSO2mL、炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmolおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.51mg、0.015mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を22mg26回収した。LCMSE-SMH=457.11HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.57d,6J=6.4Hz,H,2.14s,3H,2.24s,3H,4.43d,J=4.3Hz,2H,5.31-5.46m,1H,5.91s,1H,8.07br.s.,1H,8.34s,1H,8.41m,2H,8.85br.s.,1H,9.02br.s.,1H,11.59br.s.,1H.実施例77N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-6-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-カルボキサミド6-クロロ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-カルボキサミド70mg、0.187mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン61.0mg、0.235mmol、DMSO1.5mL炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.13mg、0.014mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を19mg21回収した。LCMSE-SMH=486.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.50d,J=6.8Hz,6H,2.12s,3H,2.24s,3H,2.43s,3H,4.39d,J=4.6Hz,2H,5.15-5.35m,1H,5.89s,1H,7.05d,J=8.1Hz,1H,7.61s,1H,7.77-7.93m,2H,8.70-8.85m,1H,10.79br.s.,1H,10.87br.s.,1H,11.54br.s.,1H.実施例78N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐6‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、6‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1,3‐ジヒドロ‐2H‐インドール‐2‐オン63.1mg、0.243mmol、DMSO1.5mL、炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.51mg、0.015mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を10mg11回収した。LCMSE-SMH=471.11HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.55d,J=6.8Hz,6H,2.13s,3H,2.22s,3H,3.58s,2H,4.41d,J=4.8Hz,2H,5.31quin,J=6.6Hz,1H,5.91s,1H,7.38d,J=7.6Hz,1H,7.73d,J=1.0Hz,1H,7.87dd,J=7.8,1.5Hz,1H,8.12s,1H,8.37s,1H,9.00t,J=4.8Hz,1H,10.55s,1H,11.58s,1H.実施例79N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1,3‐ジヒドロ‐2H‐インドール‐2‐オン63.1mg、0.243mmol、DMSO1.5mL、炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.51mg、0.015mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を30mg34回収した。LCMSE-SMH=471.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.54d,J=6.4Hz,6H,2.13s,3H,2.22s,3H,3.40br.s.,2H,4.41d,J=4.6Hz,2H,5.25-5.41m,1H,5.91s,1H,6.97d,J=8.1Hz,1H,8.08-8.21m,3H,8.34s,1H,8.96br.s.,1H,10.64s,1H,11.58br.s.,1H.実施例80N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐ベンズイミダゾール‐5‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1,3‐ジヒドロ‐2H‐ベンズイミダゾール‐2‐オン63.3mg、0.243mmol、DMSO2mL、炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.51mg、0.015mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を35mg40回収した。LCMSE-SMH=472.41HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.55d,J=6.4Hz,6H,2.13s,3H,2.22s,3H,4.41d,J=4.8Hz,2H,5.30quin,J=6.6Hz,1H,5.91s,1H,7.07d,J=8.3Hz,1H,7.86s,1H,7.92dd,J=8.3,1.8Hz,1H,8.10s,1H,8.30-8.41m,1H,8.98t,J=4.8Hz,1H,10.82s,1H,10.89s,1H.11.58s,1H.実施例81N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[6‐4‐メチル‐1‐ピペラジニル‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、1‐メチル‐4‐[5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐2‐ピリジニル]ピペラジン73.8mg、0.243mmol、DMSO2mL、炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.51mg、0.015mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を12mg13回収した。LCMSE-SMH=515.11HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.53d,J=6.4Hz,6H,2.13s,3H,2.23m,6H,2.37-2.46m,4H,3.56-3.69m,4H,4.40d,J=4.6Hz,2H,5.30quin,J=6.7Hz,1H,5.91s,1H,6.99d,J=9.1Hz,1H,8.10s,1H,8.32s,1H,8.38dd,J=9.1,2.5Hz,1H,8.91br.s.,1H,9.03d,J=2.3Hz,1H.実施例82N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[6‐4‐メチル‐1‐ピペラジニル‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、1‐メチル‐4‐[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]ピペラジン73.6mg、0.243mmol、1,2‐ジメトキシエタンDME3mL、水1mL炭酸ナトリウム0.281mL、0.562mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド12.23mg、0.015mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間が30分であった。粗生成物をカラムクロマトグラフィー溶離液:0~159:1MeOH/NH4OH/DCMの勾配によって精製した。生成物を高真空下で乾燥し、58mg59回収した。LCMSE-SMH=514.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.51-1.58m,6H,2.13s,3H,2.23s,6H,2.24s,3H,2.47m,4H,3.24-3.30m,4H,4.41d,J=5.05Hz,2H,5.30quin,J=6.63Hz,1H,5.90s,1H,7.07d,J=9.09Hz,2H,8.06s,1H,8.15d,J=8.84Hz,2H,8.30s,1H,8.92t,J=4.80Hz,1H,11.55s,1H.実施例83N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[6‐4‐モルホリニル‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.180mmol、[6‐4‐モルホリニル‐3‐ピリジニル]ボロン酸48.8mg、0.235mmol、DMSO2.0mL、炭酸ナトリウム0.271mL、0.541mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド10.13mg、0.014mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は8時間であった。混合物をろ過し、残渣をDMSOで洗浄した。DMSO中の粗生成物を、逆相HPLC移動相:25~60H2O中CAN、0.1TFAによって精製した。得られたTFA生成物塩を、飽和NaHCO3溶液で中和し、ろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、24mg25の生成物を得た。LCMSE-SMH=516.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.50d,J=6.57Hz,6H,2.12s,3H,2.25s,3H,2.42s,3H,3.54-3.63m,4H,3.73m,4H,4.39d,J=4.80Hz,2H,5.14-5.29m,1H,5.89s,1H,6.97d,J=8.84Hz,1H,7.63s,1H,8.37dd,J=9.09,2.53Hz,1H,8.68t,J=4.93Hz,1H,8.98d,J=2.27Hz,1H,11.51s,1H.実施例84N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニルアミノ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド50mg、0.134mmol、4‐ピリジンアミン12.59mg、0.134mmol、炭酸セシウム131mg、0.401mmol、1,4‐ジオキサン2mL、酢酸パラジウムII1.501mg、6.69μmolおよびBINAP8.33mg、0.013mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は2時間であった。最終生成物を29mg50回収した。LCMSE-SMH=432.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.45-1.59d,J=6.8Hz,6H,2.14s,3H,2.23s,3H,4.36d,J=5.0Hz,2H,5.16m,1H,5.91s,1H,7.09s,1H,7.99d,J=6.1Hz,2H,8.12s,1H8.49d,J=6.6Hz,2H,8.74t,J=5.1Hz,1H,10.58s,1H,11.58s,1H.実施例85N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐ベンズイミダゾール‐5‐イルアミノ]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.187mmol、5‐アミノ‐1,3‐ジヒドロ‐2H‐ベンズイミダゾール‐2‐オン33.5mg、0.225mmol、炭酸セシウム92mg、0.281mmol、N,N‐ジメチルアセトアミドDMA2mL、酢酸パラジウムII2.52mg、0.011mmolおよびキサントホス10.83mg、0.019mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応温度は150°Cで、反応時間は8時間であった。最終生成物を25mg27回収した。LCMSE-SMH=487.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.50-1.61m,6H,2.13s,3H,2.23s,3H,4.38d,J=5.0Hz,2H,5.20quin,J=6.6Hz,1H,5.90s,1H,6.79-6.91m,2H,8.04d,J=8.3Hz,1H,8.26-8.33m,2H,8.84t,J=5.0Hz,1H,11.50s,1H.実施例866-{[4-アミノカルボニルフェニル]アミノ}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-カルボキサミド6-クロロ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-カルボキサミド70mg、0.180mmol、4-アミノベンズアミド29.5mg、0.217mmol、炭酸セシウム88mg、0.271mmol、N,N-ジメチルアセトアミドDMA1.5mL、酢酸パラジウムII2.431mg、10.83μmolおよびキサントホス10.44mg、0.018mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応温度は150°Cで、反応時間は1時間であった。最終生成物を12mg14回収した。LCMSE-SMH=488.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.48d,J=6.4Hz,6H,2.13s,3H,2.23s,3H,2.32s,3H,4.35d,J=4.8Hz,2H,4.99quin,J=6.8Hz,1H,5.89s,1H,6.65s,1H,7.15br.s.,1H,7.75-7.82m,1H,7.84-7.96m,4H,8.56t,J=4.9Hz,1H,9.77s,1H.実施例871‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐6‐[6‐4‐メチル‐1‐ピペラジニル‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.174mmol、1‐メチル‐4‐[5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐2‐ピリジニル]ピペラジン68.7mg、0.226mmol、DME3mL、水1.00mL、炭酸ナトリウム0.261mL、0.523mmolおよびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加物11.38mg、0.014mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は40分であった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー溶離液:0~159:1MeOH/NH4OH/DCMの勾配によって精製した。最終生成物を固体41mg43として回収した。LCMSE-SMH=543.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.78s,9H,2.12s,3H,2.24m,7H,2.38s,3H,2.39-2.49m,4H,3.34s,3H,4.38m,2H,5.88s,1H,6.98d,J=9.09Hz,1H,7.59s,1H,8.93-8.97m,1H,11.49-11.57m,1H,11.53s,1H,11.53s,1H.実施例881‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐6‐2‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐ベンズイミダゾール‐5‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.174mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1,3‐ジヒドロ‐2H‐ベンズイミダゾール‐2‐オン58.9mg、0.226mmol、DME3mL、水1.00mL、炭酸ナトリウム0.261mL、0.523mmolおよびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加物11.38mg、0.014mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は40分であった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー溶離液:0~159:1MeOH/NH4OH/DCMの勾配によって精製した。最終生成物を固体24mg27として回収した。LCMSE-SMH=500.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.77m,9H,2.12s,3H,2.24s,3H,2.40s,3H,4.38d,J=4.55Hz,2H,5.89s,1H,7.06d,J=8.08Hz,1H,7.59s,1H,7.72-7.86m,2H,8.73br.s.,2H,10.74-10.92m,1H,11.53br.s.,1H.実施例891‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐6‐[6‐4‐モルホリニル‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.174mmol、[6‐4‐モルホリニル‐3‐ピリジニル]ボロン酸47.1mg、0.226mmol、DME3mL、水1.00mL、炭酸ナトリウム0.261mL、0.523mmolおよびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加物11.38mg、0.014mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は40分であった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー溶離液:0~159:1MeOH/NH4OH/DCMの勾配によって精製した。最終生成物を固体61mg65として回収した。LCMSE-SMH=530.01HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.78s,9H,2.12s,3H,2.24s,3H,2.38s,3H,3.52-3.64m,4H,3.68-3.80m,4H,4.38d,J=5.05Hz,2H,5.88s,1H,6.99d,J=9.09Hz,1H,7.61s,1H,8.34dd,J=8.84,2.53Hz,1H,8.68t,J=5.05Hz,1H,8.97d,J=2.27Hz,1H,11.53s,1H.実施例906‐2,1,3‐ベンゾオキサジアゾール‐5‐イル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.180mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐2,1,3‐ベンゾオキサジアゾール57.7mg、0.235mmol、DMSO2mL、炭酸ナトリウム0.271mL、0.541mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド12.67mg、0.018mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は8時間であった。最終生成物を17mg20回収した。LCMSLCMSE-SMH=472.41HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.53d,J=6.8Hz,6H,2.12s,3H,2.27s,3H4.42d,J=4.8Hz,2H5.32quin,J=6.6Hz,1H,5.90s,1H,8.00s,1H,8.23d,J=9.4Hz,1H,8.54-8.64m,1H,8.79t,J=4.7Hz,1H,8.91s,1H,11.54br.s.,1H.実施例916‐2‐アミノ‐6‐キナゾリニル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド70mg、0.180mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐2,1,3‐ベンゾオキサジアゾール57.7mg、0.235mmol、DMSO2mL、炭酸ナトリウム0.271mL、0.541mmol,およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド12.67mg、0.018mmolを使用して、標題化合物を、実施例74に記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は8時間であった。最終生成物を28mg31回収した。LCMSE-SMH=497.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.52d,J=6.8Hz,6H,2.12s,3H,2.26s,3H,4.41d,J=5.0Hz,2H5.30quin,J=6.6Hz,1H,5.89s,1H,7.16br.s.,2H,7.56d,J=9.1Hz,1H,7.78s,1H8.60dd,J=8.8,2.0Hz,1H,8.69d,J=1.8Hz,1H,8.76t,J=4.9Hz,1H,9.28s,1H,11.53s,1H.実施例92N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐6‐{4‐[メチルアミノスルホニル]フェニル}‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmol、{4‐[メチルアミノスルホニル]フェニル}ボロン酸66.5mg、0.31mmolおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド8.4mg、0.01mmolを、DME/水4mL、3:1に懸濁し、10分間窒素下で室温で撹拌した。重炭酸ナトリウム52mg、0.62mmolを加え、不均一な混合物を、150°Cで30分間照射マイクロ波した。室温に冷やした後、水を黒色の混合物に加え、内容物を真空ろ過した。粗生成物をDCM/MeOH1:1に溶かし、シリカゲルに予め吸着させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:DCM/MeOH/NH4OH、0~90:10:1の勾配によって精製した。回収した薄いベージュ色の固体を、EtOHに懸濁し、超音波処理し、ろ過した。次に、固体を15分間空気乾燥し、次に真空オーブンで一晩乾燥した。最終の生成物を77mg70回収した。LCMSE-SMH=523.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.54br.s.,1H8.78t,J=5.05Hz,1H8.43m,J=8.59Hz,2H7.93m,J=8.59Hz,2H7.78s,1H7.58br.s.,1H5.89s,1H5.29quin,J=6.63Hz,1H4.40d,J=4.80Hz,2H2.46d,J=1.26Hz,6H2.25s,3H2.12s,3H1.52s,3H1.51s,3H.実施例936‐[4‐アセチルアミノフェニル]‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmol、[4‐アセチルアミノフェニル]ボロン酸55.4mg、0.31mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド8.4mg、0.01mmol、DME/水4mL、3:1および重炭酸ナトリウム52mg、0.62mmolを使用して、標題化合物を、実施例93に記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物をDCM/MeOH1:1に溶かし、シリカゲルに予め吸着させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:DCM/MeOH/NH4OH、0~80:20:2の勾配によって精製した。回収した固体を、EtOH/EtOAc1:1に懸濁し、超音波処理し、ろ過した。さらにヘキサンで洗浄した後、次に固体を15分間空気乾燥し、次に真空オーブンで一晩乾燥した。最終の生成物を70mg69回収した。LCMSE-SMH=487.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.53br.s.,1H10.16s,1H8.73t,J=5.05Hz,1H8.17m,J=8.84Hz,2H7.74m,J=8.84Hz,2H7.64s,1H5.89s,1H5.25quin,J=6.69Hz,1H4.39d,J=4.80Hz,2H2.43s,3H2.25s,3H2.12s,3H2.09s,3H1.51s,3H1.49s,3H.実施例946‐[4‐アミノカルボニルフェニル]‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmol、[4‐アミノカルボニルフェニル]ボロン酸52.9mg、0.31mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド8.7mg、0.01mmol、DME/水4mL、3:1および重炭酸ナトリウム54mg、0.62mmolを使用して、標題化合物を、実施例93に記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物をDCM/MeOH1:1に溶かし、シリカゲルに予め吸着させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:DCM/MeOH/NH4OH勾配0~90:10:1によって精製した。回収した固体を、EtOHに懸濁し、超音波処理し、ろ過した。さらにEtOH/DCMで洗浄した後、次に固体を15分間空気乾燥し、次に真空オーブンで一晩乾燥した。最終の生成物を70mg69回収した。LCMSE-SMH=459.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.58s,1H9.00t,J=4.93Hz,1H8.41s,1H8.36s,1H8.34s,1H8.24s,1H8.13s,1H8.06s,1H8.04s,1H7.51s,1H5.91s,1H5.37quin,J=6.69Hz,1H4.42d,J=4.80Hz,2H2.23s,3H2.13s,3H1.56s,3H1.55s,3H.実施例95N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐{[2‐2‐ピリジニルアミノエチル]アミノ}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド80mg、0.21mmolおよび2‐アミノエチル2‐ピリジニルアミン88mg、0.64mmolを、2mLのNMPに懸濁し、次のように照射マイクロ波した:180°Cで30分間、200°Cで30分間、220°Cで30分間、230°Cで30分間、次いで240°Cで1時間。室温に冷やした後、幾らかの溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:DCM/MeOH/NH4OH、勾配0~90:10:1によって精製した。回収した固体を、水とEtOAc/トルエン1:1に分離し、次にDCM/イソプロパノールで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、暗褐色の油を得た。真空下で一晩乾燥した後、再び残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:DCM/MeOH/NH4OH、勾配0~90:10:1によって精製した。回収した固体を、EtOHに懸濁し、超音波処理し、ろ過した。さらにEtOH/DCMで洗浄した後、ろ過し、真空オーブンで2日間乾燥した。最終の生成物を47mg45回収した。LCMSE-SMH=475.01HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.56br.s.,1H8.47t,J=5.05Hz,1H7.97dd,J=4.93,1.14Hz,1H7.85s,1H7.32-7.39m,2H6.65s,1H6.61t,J=5.43Hz,1H6.46-6.51m,2H5.89s,1H4.97quin,J=6.69Hz,1H4.32d,J=5.05Hz,2H3.49dt,J=15.28,5.62Hz,4H2.21s,3H2.13s,3H1.44s,3H1.43s,3H.実施例96N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐7‐オキソ‐1,5,6,7‐テトラヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐ブロモ‐3,4‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐21H‐オン200mg、0.881mmolJ.Med.Chem.2003;46;9;1627‐1635、ビスピナコラトジボロン268mg、1.057mmol、Pddppf35.7mg、0.044mmolおよび酢酸カリウム259mg、2.64mmolを、1,4‐ジオキサン8mLに懸濁し、加熱しながら100°Cで1時間撹拌した。室温に冷やした後、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド329mg、0.881mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド71.9mg、0.088mmolおよび重炭酸ナトリウム222mg、2.64mmolを加え、続いてDME5mLおよび水3mLを加えた。反応混合物を、120°Cで2時間照射マイクロ波した。反応混合物を室温に冷やし、Na2SO4に通してろ過した。内容物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:5MeOH/CH2Cl2によって直接精製し、所望の生成物を、温かいEtOAc/MeOH1:9から蒸発、沈殿した後、灰色の固体として得た。生成物を55mg13回収した。LCMSE-SMH=486.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.57br.s.,1H,10.74s,1H,8.99d,J=2.27Hz,1H,8.93t,J=4.93Hz,1H,8.44d,J=1.77Hz,1H,8.37s,1H,8.16s,1H,5.91s,1H,5.29-5.40m,1H,4.42d,J=5.05Hz,2H,3.04t,J=7.58Hz,2H,2.53-2.62m,2H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.54d,6H.実施例97N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐{6‐[メチルアミノスルホニル]‐3‐ピリジニル}‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド5‐ブロモ‐N‐メチル‐2‐ピリジンスルホンアミド225mg、0.896mmol、ビスピナコラトジボロン296mg、1.165mmol、Pddppf35.7mg、0.044mmolおよび酢酸カリウム264mg、2.69mmolを、1,4‐ジオキサン8mLに懸濁し、加熱しながら100°Cで1時間撹拌した。室温に冷やした後、6‐クロロ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド368mg、0.986mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド73.2mg、0.090mmolおよび重炭酸ナトリウム226mg、2.69mmolを加え、続いてDME5mLおよび水3mLを加えた。反応混合物を、120°Cで2時間照射マイクロ波した。反応混合物を室温に冷やし、Na2SO4に通してろ過した。内容物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:15MeOH/CH2Cl2によって直接精製し、所望の生成物を、温かいEtOAc/MeOH1:9から蒸発、沈殿した後、灰色の固体として得た。生成物を、再びシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:5MeOH/CH2Cl2によって精製し、最終生成物を白色の固体、83mg18として得た。LCMSE-SMH=510.01HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.59br.s.,1H,9.56d,J=1.52Hz,1H,8.96s,1H,8.86dd,J=8.34,2.27Hz,1H,8.46s,1H,8.34s,1H,8.12d,J=8.34Hz,1H,7.85br.s.,1H,5.91s,1H,5.27-5.46m,1H,4.43d,J=4.80Hz,2H,2.60s,3H,2.23s,3H,2.13s,3H,1.56d,6H.中間体175‐ブロモ‐N‐メチル‐2‐ピリジンスルホンアミド5‐ブロモ‐2‐ピリジンスルホニルクロリド500mg、1.949mmolを、ピリジン0.315mL、3.90mmol、メチルアミン0.975mL、1.949mmol、THF中2MおよびCH2Cl22mLの0°Cの溶液に加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。内容物をDCMで抽出し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:50、EtOAC/CH2Cl2によって精製した。生成物を、透明な油、225mg75として回収した。LCMSE-SMH=251.1.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm8.77s,1H,8.07dd,J=8.34,2.27Hz,1H,7.92d,J=8.34Hz,1H,5.45d,J=5.05Hz,1H,2.76d,3H.中間体181‐{[4‐メチルオキシフェニル]メチル}‐1H‐ピラゾール‐5‐アミンヒドラジン水和物12.82g400mmolを、2‐プロペンニトリル21.76g410mmolおよびエタノール200mLの冷やした<20°C溶液に滴下して加えた。16時間撹拌した後、反応混合物を氷水浴で冷やし、4‐メチルオキシベンズアルデヒド53.8g395mmolを滴下した。混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して乾燥した。残渣をn‐ブタノール200mLに溶かし、水酸化ナトリウム1g25.00mmolを加え混合物を120°Cで6時間加熱した。反応混合物を、減圧下で50の容積に濃縮し、300mLの水に注ぎ、次にEt2O2×200mLで抽出した。合わせたエーテル相を1NHCl3×100mLで抽出した。合わせたHCl抽出物を混ぜ合わせ、氷/水浴で冷やした。次に、6NNaOHを塩基性pH>12まで加えた。内容物をEt2O4×100mLで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~50EtOAc:Hexによって精製した。最終生成物を8.94g11回収した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm3.79s,3H,5.14s,2H,5.55d,J=1.77Hz,1H,6.81-6.94m,2H,7.12d,J=8.84Hz,2H,7.31d,J=2.02Hz,1H.中間体191‐シクロブチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン2Z‐3‐アミノ‐2‐ブテンニトリル1.339g、16.31mmolおよびシクロブチルヒドラジンHCl2g、16.31mmolを、エタノール20mLに加え、75°Cで16時間加熱した。室温に冷やした後、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を飽和NaHCO330mLおよびEtOAc50mLに懸濁し、10分間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc3×50mLで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~5EtOAc:DCM、次に100EtOAcへの勾配によって精製した。最終生成物を0.4g16回収した。LCMSE-SMH=:152.0.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.67-2.00m,2H2.21s,3H2.32-2.43m,2H2.69ddd,J=10.55,9.41,2.53Hz,2H3.26-3.55brs,2H4.48-4.59m,1H5.36s,1H中間体201‐シクロペンチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミンシクロペンチルヒドラジンヒドロクロリド2g、14.64mmol、2Z‐3‐アミノ‐2‐ブテンニトリル1.202g、14.64mmolおよびエタノール20mLを使用して、標題化合物を、中間体19に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を0.57g24回収した。LCMSE-SMH=166.0.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.60-1.69m,2H,1.86-1.95m,2H,1.99-2.09m,4H,2.19s,3H,3.46br.s.,2H,4.38quin,J=7.89Hz,1H,5.36s,1H.中間体211‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミンヒドラジン水和物14.55mL、300mmolおよびエタノール75mLの溶液を、氷水浴で冷やし、次に2‐プロペンニトリル15.3g、288mmolを滴下した。室温で2時間撹拌した後、ベンズアルデヒド31.8g、300mmolを滴下し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。粗製の油を氷/水浴で冷やし、続いてn‐BuONa溶液n‐ブタノール300mL中Na6.9g、300mmolを滴下して加えた。反応混合物を、還流で1時間加熱し、次に室温に冷やした。内容物を、300mLの水に注ぎ、次にEt2O2×200mLで抽出した。エーテル相を、1NHCl3×100mLで抽出した。合わせたHCl抽出物を、混ぜ合わせ、氷/水浴で冷やし、続いて6NNaOHを塩基性pH>12まで加えた。混合物をEt2O4×100mLで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~50EtOAc:Hexによって精製した。最終生成物を6.96g14回収した。LCMSE-SMH=174.0.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm3.39br.s.,2H,5.23s,2H,5.59d,J=1.77Hz,1H,7.17d,J=6.82Hz,2H,7.28-7.37m,4H中間体221,1‐ジメチルエチル2‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルヒドラジンカルボキシラートテトラヒドロ‐4H‐ピラン‐4‐オン9.69g、97mmolを、メタノール100mL中の1,1‐ジメチルエチルヒドラジンカルボキシラート14.07g、106mmolの溶液に加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を酢酸140mLに懸濁した。次に、ナトリウムシアノホウ化水素6.69g、106mmolを小分けして3分かけて加えた。内容物を室温で60時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、粗残渣をDCM100mLに懸濁した。反応混合物を、6NNaOHでpH7に調整した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、生成物を、固体18.4g88として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.22m,2H,1.39s,9H,1.43-1.48m,1H,1.59-1.69m,2H,2.82-2.98m,1H,3.20-3.32m,2H,3.80d,J=11.62Hz,2H,4.36br.s.,1H,8.07-8.34m,1H.中間体23テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルヒドラジン1,1‐ジメチルエチル2‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルヒドラジンカルボキシラートを、1,4‐ジオキサン10mLに加え、続いて塩酸1,4‐ジオキサン中4M、10mL、329mmolを加えた。反応混合物を、室温で60時間撹拌した。反応混合物をろ過し、生成物を、固体1.02g72として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.45qd,J=11.79,4.29Hz,2H,1.81-2.01m,2H,3.00-3.19m,1H,3.20-3.35m,2H,3.78-3.97m,2H,6.5-9.5brm,3H.中間体243‐メチル‐1‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン2Z‐3‐アミノ‐2‐ブテンニトリル0.538g、6.55mmol、テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルヒドラジン1g、6.55mmolおよびトリエチルアミン0.913mL、6.55mmolを、エタノール300mLに加え、反応混合物を75°Cで16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗材料をEtOAcに懸濁した。有機相を水で洗浄し、次にブラインで洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗材料の半分を、逆相HPLC移動相:0~30ACN/H2O、0.1TFAによって精製し、380mgの所望の生成物を得た。粗材料の残りの半分を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~100EtOAc:Hex、次に0~20MeOH:DCMによって精製した。さらなる300mgの所望の生成物を得た全収率:57。LCMSE-SMH=182.0.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.78dd,2H,1.94qd,J=12.13,4.55Hz,2H,2.19s,3H,3.30-3.46m,2H,3.99dd,J=11.49,4.17Hz,2H,4.49m,J=11.65,11.65,4.11,3.92Hz,1H,5.53s,1H.中間体256‐メチル‐1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐オル1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾール‐4‐アミン6.25g、36.1mmol、エチル3‐オキソブタノアート4.70g、36.1mmol、酢酸.2mL、3.49mmolおよびベンゼン50mLの混合物を16時間還流したディーンスタークトラップを使用。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液;0~60EtOAc:Hexによって精製した。次に、回収した生成物7.35g、25.8mmolを、10mLのダウサムDowthermAに溶かし、この溶液を10mLの還流ダウサムDowthermAに滴下して加えた。さらに20分間還流した後、反応混合物を室温に冷やし、20mLの石油エーテルを加えた。室温で16時間撹拌した後、固体生成物をろ過し、高真空で乾燥した。最終生成物を6.23g72回収した。LCMSE-SMH=240.0.1HNMR400MHz,MeODδppm4.89s,3H,5.59s,2H,6.17br.s.,1H,7.17d,J=6.82Hz,2H,7.25-7.37m,3H,8.05s,1H.中間体264‐ブロモ‐6‐メチル‐1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジンオキシ臭化リン5.31g、18.54mmolを、6‐メチル‐1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐オル3.08g、12.87mmolおよびトルエン25mLの懸濁液に加えた。内容物を、加熱して1時間還流し、このプロセス中10mLのDMFを加えた。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、氷入りの30mL水に懸濁した。内容物を、飽和NaHCO3を加えることによってpH=10に調整した。固体生成物をろ過し、高真空下で乾燥した。最終生成物を3.55g91回収した。LCMSE-SMH=302.1/304.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.61s,3H,5.65s,2H,7.16-7.35m,5H,7.48s,1H,8.12s,1H.中間体276‐メチル‐1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボニトリル4‐ブロモ‐6‐メチル‐1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン3.45g、11.42mmol、ジシアノ亜鉛1.542g、13.13mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.523g、0.571mmol、SPhos0.562g、1.370mmol、DMF49mL,および水0.5mLの混合物を、窒素で10分間脱気した。反応混合物を、120°Cで2時間加熱し、次に室温に冷やした。内容物を50の容積に濃縮し、次に50mLの1NNaOHおよび50mLのEtOAcを加えた。固体をろ取した。相を分離し、水相をEtOAc3×50mLで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水3×50mL、ブライン50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。SPhos試薬~30~40を含有する粗生成物を、3.69g回収し、さらに精製することなく使用した。LCMSE-SMH=249.1.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm2.77s,3H,5.73s,2H,7.08-7.44m,6H,8.16s,1H中間体286‐メチル‐1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸6‐メチル‐1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボニトリル1g、水酸化ナトリウム0.805g、20.14mmol、エタノール25mLおよび水10mLを、還流で2時間加熱した。室温に冷やした後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を水50mLに懸濁し、6NHClを滴下して加えることによって酸性化した。固体生成物をろ取し、100mLのEtOAcに溶かした。溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を0.730g得た。LCMSE-SMH=267.9.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.71s,3H,5.70s,2H,7.15-7.37m,5H,7.63s,1H,8.33s,1H,13.86s,1H.中間体29エチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアートナトリウム金属2.411g、105mmolを、エタノール50mLに溶かした。溶液を還流で加熱し、続いて1‐シクロプロピルエタノン8.4g、100mmolおよびシュウ酸ジエチル14.59g、100mmolの混合物を、30分かけて滴下して加えた。反応混合物を還流でさらに2時間加熱し、次に2日間かけて室温に冷やした。内容物を、水200mLで希釈し、6NHClを滴下して加えることによって酸性化した。内容物をEtOAc3×75mLで抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、14.3g74回収した。LCMSE-SMH=184.81HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.03d,J=7.83Hz,2H1.13-1.19m,2H1.31t,J=7.07Hz,3H1.81-1.90m,1H4.29q,J=7.16Hz,2H6.43s,1H.中間体30エチル6‐シクロプロピル‐1‐{[4‐メチルオキシフェニル]メチル}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート1‐{[4‐メチルオキシフェニル]メチル}‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン3g、14.76mmol、エチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアート2.72g、14.76mmolおよびベンゼン50mLの混合物を、63°Cで16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~25EtOAc:Hexによって精製し、2.56gの所望の環化生成物および1.71gの非環化付加物を得た。非環化付加物を25mLのAcOHに溶かし、加熱して16時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~25EtOAc:Hexによって精製し、さらなる1.15gの所望の環化生成物を得た合わせた収率=71。LCMSE-SMH=352.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.07-1.13m,4H1.38t,J=7.07Hz,3H2.39s,1H3.67s,3H4.41q,J=7.07Hz,2H5.51s,2H6.84d,J=8.84Hz,2H7.21d,J=8.59Hz,2H7.64s,1H8.23s,1H.中間体31エチル6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート20mLマイクロ波バイアルに、エチル6‐シクロプロピル‐1‐{[4‐メチルオキシフェニル]メチル}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート2.05g、5.83mmol、トリフルオロ酢酸6.74mL、88mmolおよびアニソール1.912mL、17.50mmolを混ぜ合わせた。反応容器を密閉し、100°Cで5分間照射マイクロ波した。室温に冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水20mLで希釈し、次に飽和NaHCO3で塩基性まで希釈した。内容物をDCM4×20mLで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~20EtOAc:Hexによって精製した。最終生成物を1.06g79得た。LCMSE-SMH=232.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.95-1.21m,4H1.41t,J=7.07Hz,3H2.33-2.46m,1H4.44q,J=7.07Hz,2H7.67s,1H8.26d,J=1.26Hz,1H13.75s,1H.中間体32エチル1‐アミノ‐6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート200mg、0.865mmolを、N‐メチル‐2‐ピロリドンNMP8mLに溶かし、続いてカリウムtert‐ブトキシド116mg、1.038mmolを加えた。20分間撹拌した後、O‐{[4‐メチルオキシフェニル]カルボニル}ヒドロキシルアミン1‐[アミノオキシカルボニル]‐4‐メチルオキシベンゼン289mg、1.730mmolを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、次にブラインおよび飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~50EtOAcによって精製した。最終生成物を106mg50回収した。LCMSE-SMH=274.4.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.00-1.14m,4H,1.41t,J=7.07Hz,3H,2.34-2.47m,1H,4.44q,J=7.07Hz,2H,6.39s,2H,7.64s,1H,8.09s,1H.中間体33エチル6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアート700mg、3.76mmol、3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン523mg、3.76mmolおよびベンゼン20mLの溶液を、65°Cで6時間加熱し、次に2日間室温に冷やした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~25EtOAc:Hexによって精製した。最終生成物を0.77g71回収した。LCMSE-SMH=288.0.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.04-1.11m,2H,1.13-1.20m,4H,1.47t,J=7.20Hz,6H,1.55d,J=6.82Hz,12H,2.16-2.25m,2H,2.68s,6H,4.49q,J=7.07Hz,4H,5.20spt,J=6.78Hz,2H,7.41s,1H.中間体34エチル1‐シクロブチル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート1‐シクロブチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン400mg、2.65mmol、エチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアート487mg、2.65mmolおよびベンゼン50mLを使用して、標題化合物を、中間体33に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は4時間であった。最終生成物を0.556g70回収した。LCMSE-SMH=300.61HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.02-1.22m,4H1.47t,J=7.07Hz,3H1.80-2.01m,2H2.15-2.28m,1H2.38-2.51m,2H2.70s,3H2.82td,J=9.85,2.53Hz,2H4.49q,J=7.07Hz,2H5.32-5.57m,1H7.41s,1H.中間体35エチル1‐シクロペンチル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート1‐シクロペンチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン570mg、3.45mmol、エチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアート635mg、3.45mmol,およびベンゼン50mLを使用して、標題化合物を、中間体33に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は4時間であった。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~10EtOAc:Hexによって精製した。最終生成物を0.740g68回収した。LCMSE-SMH=314.31HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.04-1.21m,4H1.47t,J=7.20Hz,3H1.73br.s.,2H2.00d,J=2.78Hz,2H2.08-2.16m,4H2.21s,1H2.67s,3H4.49q,J=7.16Hz,2H5.32t,J=7.83Hz,1H7.40s,1H.中間体36エチル6‐シクロプロピル‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアート481mg、2.61mmol、1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン400mg、2.61mmol,およびトルエン20mLを使用して、標題化合物を、中間体33に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、反応時間は3時間であった。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~10EtOAc:Hexによって精製した。最終生成物を0.24g30回収した。LCMSE-SMH=302.5.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.02-1.23m,4H1.47t,J=7.20Hz,3H1.79s,9H2.19s,1H2.66s,3H4.49q,J=7.07Hz,2H7.44s,1H.中間体37エチル6‐シクロプロピル‐1‐1‐シクロプロピルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート1‐1‐シクロプロピルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン500mg、3.03mmolおよびエチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアート557mg、3.03mmolを、トルエン10mLに懸濁し、70°Cで16時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~10EtOAc:Hexの勾配によって精製した。最終生成物を、固体0.722g76として回収した。LCMSE-SMH=314.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.17-0.32m,2H,0.39m,J=9.69,4.82,4.82,4.67Hz,1H,0.51-0.62m,1H,0.94-1.11m,4H,1.28-1.41m,4H,1.58d,J=6.82Hz,3H,2.30-2.38m,1H,2.56s,3H,4.19dq,J=9.44,6.87Hz,1H,4.43q,J=7.07Hz,2H,7.48s,1H中間体38エチル1‐シクロヘキシル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート1‐1‐シクロヘキシル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン500mg、2.79mmolおよびエチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアート514mg、2.79mmolを使用して、標題化合物を、中間体37に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、固体0.827g91として回収した。LCMSE-SMH=328.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.01-1.10m,3H,1.20-1.30m,1H,1.37t,J=7.07Hz,3H,1.41-1.52m,2H,1.70d,1H,1.79-1.98m,6H,2.30-2.38m,1H,2.54s,3H,4.42q,J=7.07Hz,2H,4.60-4.74m,1H,7.44s,1H.中間体39エチル6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐1‐メチル‐4‐ピペリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート3‐メチル‐1‐1‐メチル‐4‐ピペリジニル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン500mg、2.57mmolおよびエチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアート474mg、2.57mmolを、トルエン10mLに懸濁し、70°Cで5時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~10MeOH:DCMの勾配によって精製した。最終生成物を、固体0.722g76として回収した。LCMSE-SMH=343.11HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.03-1.11m,4H,1.38t,J=7.07Hz,3H,1.83d,J=6.06Hz,2H,2.12-2.22m,4H,2.27s,3H,2.35m,J=7.83,7.83,5.05,4.80Hz,1H,2.54s,3H,2.94d,J=6.57Hz,2H,4.42q,J=7.16Hz,2H,4.57-4.73m,1H,7.46s,1H.中間体40エチル6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート3‐メチル‐1‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン380mg、2.097mmol、エチル3Z‐4‐シクロプロピル‐4‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐3‐ブテノアート386mg、2.097mmolおよび酢酸50mLの混合物を、117°Cで2時間加熱した。溶媒を、真空下で除去し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~25EtOAc:Hexによって精製した。所望の生成物を、300mg43固体として回収した。LCMSE-SMH=330.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.00-1.12m,4H,1.37t,J=7.20Hz,3H,1.82dd,J=12.51,2.40Hz,2H,2.16qd,J=12.21,4.55Hz,2H,2.29-2.42m,1H,2.54s,3H,3.47-3.60m,2H,3.99dd,J=11.37,3.79Hz,2H,4.42q,J=7.24Hz,2H,4.92tt,J=11.59,4.20Hz,1H,7.46s,1H.中間体41エチル6‐シクロプロピル‐1‐[2‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート125mg、0.541mmolを、DMF10mLに溶かし、続いてカリウムtert‐ブトキシド79mg、0.703mmolを加えた。15分間撹拌した後、1,1‐ジメチルエチル2‐ブロモエチルカルバミン酸塩121mg、0.541mmolを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して乾燥した。粗残渣を水50mLで希釈し、酢酸で酸性化した。内容物を、DCM4×50mLで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~50EtOAc:Hexによって精製した。最終生成物を、0.114g56得た。LCMSE-SMH=375.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.04-1.14m,4H,1.15-1.20m,2H,1.27s,7H,1.41t,J=7.07Hz,3H,2.36-2.45m,1H,3.31-3.41m,3H,4.36-4.50m,5H,6.84t,J=5.81Hz,1H,7.65s,1H,8.24s,3H.中間体42エチル6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート3‐メチル‐1‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン310mg、1.780mmol、エチル4‐シクロプロピル‐2,4‐ジオキソブタノアート328mg、1.780mmol、ベンゼン50mL,および酢酸25mLを使用して、標題化合物を、中間体30に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、3.71全体で71回収した。LCMSE-SMH=323.51HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.15-1.22m,4H,1.41t,J=7.07Hz,3H,2.64-2.69m,4H,4.47q,J=7.07Hz,2H,7.74s,1H,8.27-8.36m,2H,8.66-8.71m,2H.中間体436‐シクロプロピル‐1‐エチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸DMF10mL中のエチル6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート200mg、0.865mmolの溶液に、水素化ナトリウム29.1mg、1.211mmolを注意深く加えた。15分撹拌した後、ヨードエタン0.077mL、0.951mmolを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水酸化ナトリウム1mL、1.000mmolを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。内容物を、真空下で濃縮した。粗残渣を水50mLで希釈し、酢酸で酸性化した。次に、内容物をDCM4×50mLで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:ヘキサンから100EtOAc、次にDCMから20MeOH:DCMによって精製した。最終生成物を、90mg45回収した。LCMSE-SMH=232.11HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.06-1.17m,4H1.41t,J=7.33Hz,3H2.35-2.45m,1H4.34-4.57m,2H7.62s,1H8.24s,1H13.83br.s.,1H.2DHNMRによってサポートされた位置化学的帰属。中間体446‐シクロプロピル‐1‐プロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート200mg、0.865mmol、水素化ナトリウム29.1mg、1.211mmol、DMF10mL、1‐ヨードプロパン162mg、0.951mmol,およびNaOH1mLを使用して、標題化合物を、中間体43に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~10MeOH:DCMによって精製し、最終生成物を固体90mg42として得た。2DHNMRによってサポートされた位置化学的帰属。LCMSE-SMH=246.01HNMR400MHz,DMSO-d6δppm13.83brs,1H,8.24s,1H,7.62s,1H,4.26t,2H,J=7.2Hz,2.37-2.40m,2H,1.83-1.89m,2H,1.07-1.11m,4H,0.77t,3H,J=7.2Hz.中間体451‐アミノ‐6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エタノール10mL中のエチル1‐アミノ‐6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート100mg、0.406mmolの溶液に、水酸化ナトリウム1mL、0.406mmolを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc30mLおよび水20mLで希釈した。反応混合物を、クエン酸でpH3に酸性化した。相を分離し、水相をEtOAc4×20mLで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、0.075g84回収した。LCMSE-SMH=219.5.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.00-1.13m,4H,2.27-2.45m,1H,6.36s,2H,7.60s,1H,8.06s,1H,13.81br.s.,1H.中間体466‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エタノール5mL中のエチル6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート200mg、0.696mmolの溶液に、水酸化ナトリウム2.088mL、2.088mmolを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を水30mLで希釈し、次に酢酸で酸性化した。内容物を、DCM3×30mLで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄した、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、0.17g94得た。LCMSE-SMH=260.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.97-1.12m,4H1.44d,J=6.57Hz,6H2.27-2.38m,1H2.55s,3H5.07quin,J=6.69Hz,1H7.43s,1H13.30-14.08m,1H.中間体476‐シクロプロピル‐1‐[2‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル6‐シクロプロピル‐1‐[2‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート110mg、0.294mmol、水酸化ナトリウム1mL、0.294mmol,およびエタノール10mLを使用して、標題化合物を、中間体46に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は16時間であった。最終生成物を、0.060g59回収した。LCMSE-SMH=347.11HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.06-1.13m,4H1.27s,9H2.33-2.43m,1H3.37q,J=5.81Hz,2H4.44t,J=5.94Hz,2H6.84t,J=5.81Hz,1H7.62s,5H8.24s,1H.中間体481‐シクロブチル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1‐シクロブチル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート550mg、1.837mmol、水酸化ナトリウム3mL、3.00mmol,およびエタノール30mLを使用して、標題化合物を、中間体46に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は1時間であった。最終生成物を、0.490g98回収した。LCMSE-SMH=272.51HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.03-1.10m,4H,1.80-1.91m,2H,2.26-2.43m,3H,2.58s,3H,2.59-2.71m,2H,5.35dq,J=8.59,8.42Hz,1H,7.44s,1H,13.73br.s.,1H.中間体491‐シクロペンチル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1‐シクロペンチル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート740mg、2.361mmol、水酸化ナトリウム4mL、4.00mmol,およびエタノール30mLを使用して、標題化合物を、中間体46に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は1時間であった。最終生成物を、0.530g79回収した。LCMSE-SMH=286.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.96-1.12m,4H1.52-1.74m,2H1.82-2.13m,6H2.26-2.37m,1H2.55s,3H5.17-5.30m,1H7.43s,1H13.70br.s.,1H.中間体506‐シクロプロピル‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル6‐シクロプロピル‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート240mg、0.796mmol、水酸化ナトリウム4mL、4.00mmol,およびエタノール30mLを使用して、標題化合物を、中間体46に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は1時間であった。最終生成物を、0.210g96回収した。LCMSE-SMH=274.4.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.05m,4H1.70s,9H2.33m,1H2.51s,3H7.46s,1H13.70br.s.,1H.中間体516‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル6-シクロプロピル-1-4-ピリジニル-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-カルボキシラート240mg,0.796mmol,水酸化ナトリウム4mL,4.00mmol,およびエタノール30mLを使用して、標題化合物を、中間体46に対して記載した方法と同じ方法で調製し、そこでは、撹拌時間は1時間であった。最終生成物を、0.210g89回収した。LCMSE-SMH=295.3.中間体526‐シクロプロピル‐1‐1‐シクロプロピルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル6‐シクロプロピル‐1‐1‐シクロプロピルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート720mg、2.297mmolのEtOH10mL溶液に、水酸化ナトリウム6.89mL、6.89mmolを加え、混合物を70°Cで1時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を20mLの水に溶かした。内容物を酢酸で酸性化し、EtOAc4×30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、固体0.560g85として回収した。LCMSE-SMH=286.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.15-0.33m,2H,0.38dq,J=9.57,4.89Hz,1H,0.50-0.65m,1H,0.90-1.10m,4H,1.27-1.42m,1H,1.57d,J=6.82Hz,3H,2.23-2.36m,1H,2.57s,3H,4.18dq,J=9.32,6.83Hz,1H,7.44s,1H,12.79br.s.,1H.中間体531‐シクロヘキシル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル6‐シクロプロピル‐1‐1‐シクロヘキシル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート820mg、2.5mmolおよび水酸化ナトリウム7.51mL、7.51mmolを使用して、標題化合物を、中間体52に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、固体0.660g88として回収した。LCMSE-SMH=300.41HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.01-1.11m,4H,1.16-1.31m,1H,1.36-1.55m,2H,1.70d,J=12.38Hz,1H,1.80-1.98m,6H,2.32m,J=7.80,7.80,5.05,4.86Hz,1H,2.55s,3H,4.60-4.73m,1H,7.40s,1H,13.71br.s.,1H.中間体546‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐1‐メチル‐4‐ピペリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐1‐メチル‐4‐ピペリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート620mg、1.811mmolのEtOH溶液10mLに、水酸化ナトリウム5.43mL、5.43mmolを加え、混合物を、70°Cで1時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を20mLの水に溶かした。内容物を酢酸で酸性化し、EtOAc4×30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した、ろ過した,および真空下で濃縮し、少量の生成物を得た。水相を真空下で濃縮し、粗残渣を、逆相HPLC溶離液:0ACN/H2O、0.1TFAから45ACN/H2O、0.1TFA精製によって精製した。単離した固体生成物を、トルエンから濃縮し、最終生成物を510mg90得た。LCMSE-SMH=315.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.08d,J=6.57Hz,4H,2.10d,J=13.14Hz,2H,2.30-2.42m,3H,2.55s,3H,2.77-2.92m,3H,3.30br.s.,2H,3.57d,J=12.13Hz,2H,4.98m,J=11.78,11.78,3.85,3.66Hz,1H,7.46s,1H,9.87br.s.,1H.中間体556‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート300mg、0.911mmolのEtOH溶液30mLに、水酸化ナトリウム1.82mL、1.82mmolを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を20mLの水に溶かした。内容物を酢酸で酸性化し、EtOAc4×30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、および真空下で濃縮し、最終生成物を265mg97得た。LCMSE-SMH=302.41HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.02-1.09m,4H,1.81dd,J=12.38,2.27Hz,2H,2.15qd,J=12.25,4.42Hz,2H,2.28-2.37m,1H,2.54s,3H,3.46-3.60m,2H,3.89-4.02m,2H,4.91m,J=11.56,11.56,4.17,4.04Hz,1H,7.42s,1H,13.73br.s.,1H.中間体564,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル6‐シクロプロピル‐1‐[2‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートDMSO10mLの溶液に、6‐シクロプロピル‐1‐[2‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸270mg、0.779mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン178mg、1.169mmol、および1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール212mg、1.559mmolを順次加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次に、EDC299mg、1.559mmolおよびN‐メチルモルホリン0.343mL、3.12mmolを加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。内容物水25mLで希釈し、10分間撹拌した。固体生成物をろ過し、乾燥し、0.290g98回収した。LCMSE-SMH=381.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.00-1.15m,4H,1.30s,9H,2.13s,3H,2.18-2.32m,4H,4.36d,J=4.80Hz,2H,4.42t,J=5.81Hz,2H,5.90s,1H,6.85t,J=5.56Hz,1H,7.44s,1H,8.22s,2H,8.73t,J=4.67Hz,1H,11.57br.s.,1H.実施例981‐2‐アミノエチル‐6‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドDCM15mL中の1,1‐ジメチルエチル{2‐[6‐シクロプロピル‐4‐{[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐1‐イル]エチル}カルバミン酸塩260mg、0.541mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸3mL、38.9mmolを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。内容物を真空下で濃縮し、粗残渣を、逆相HPLC移動相:10~70H2O中ACN、0.1NH4OHによって精製した。最終生成物を、0.170g89.回収した。LCMSE-SMH=353.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.07d,J=6.32Hz,4H,2.13s,3H,2.21s,4H,3.00t,J=6.19Hz,2H,4.29-4.47m,4H,5.90s,1H,7.43s,1H,8.22s,1H,8.75t,1H.実施例996‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐{2‐[メチルスルホニルアミノ]エチル}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドピリジン2mL中の1‐2‐アミノエチル‐6‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド120mg、0.315mmolの溶液に、メタンスルホニルクロリド0.025mL、0.315mmolを加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって精製し、固体25mgを得た。この固体をMeOH1mLに懸濁し、4NHCl1mLで処理した。溶媒を減圧下で除去し、最終生成物を固体として得て、15mg9回収した。LCMSE-SMH=459.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.02-1.15m,4H,2.13s,3H,2.22s,3H,2.23-2.31m,1H,2.82s,3H,3.45q,2H,4.36d,J=5.05Hz,2H,4.49t,J=6.44Hz,2H,5.90s,1H,7.19s,1H,7.47s,1H,8.25s,1H,8.76t,J=4.93Hz,1H,11.56s,1H.実施例100N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐6‐メチル‐1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐メチル‐1‐フェニルメチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸200mg、0.748mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン142mg、0.935mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール204mg、1.497mmol、DMSO10mL、EDC287mg、1.497mmol,およびN‐メチルモルホリン0.329mL、2.99mmolを使用して、標題化合物を、中間体56に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、0.25g83回収した。LCMSE-SMH=402.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.93-1.12m,4H,1.42d,J=6.82Hz,6H,2.12s,3H,2.22s,4H,2.36s,3H,4.34d,J=4.80Hz,2H,4.90-5.11m,1H,5.87s,1H,6.99s,1H,8.58s,1H,11.51s,1H.実施例1016‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐エチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐エチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸91mg、0.394mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン75mg、0.493mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール107mg、0.788mmol、DMSO10mL、EDC151mg、0.788mmol,およびN‐メチルモルホリン0.173mL、1.577mmolを使用して、標題化合物を、中間体56に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、0.090g63回収した。LCMSE-SMH=366.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.07d,J=6.32Hz,4H,1.39t,J=7.20Hz,3H,2.13s,3H,2.19-2.32m,4H,4.36d,J=4.80Hz,2H,4.42q,J=7.07Hz,2H,5.90s,1H,7.43s,1H,8.21s,1H,8.75t,J=4.67Hz,1H,11.57br.s.,1H.実施例1026‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐プロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐プロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸90mg、0.368mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン70mg、0.460mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール100mg、0.736mmol、DMSO10mL、EDC141mg、0.736mmol,およびN‐メチルモルホリン0.162mL、1.472mmolを使用して、標題化合物を、中間体56に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、0.118g84回収した。LCMSE-SMH=380.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.78t,3H,0.99-1.16m,4H,1.85d,J=7.33Hz,2H,2.13s,3H,2.22s,4H,4.25-4.43m,4H,5.90s,1H,7.43s,1H,8.21s,1H,8.75s,1H,11.57s,1H.実施例1036‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐2‐メチルプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸80mg、0.309mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン70.4mg、0.463mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール84mg、0.617mmol、DMSO10mL、EDC118mg、0.617mmol,およびN‐メチルモルホリン0.136mL、1.234mmolを使用して、標題化合物を、中間体56に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、0.123g100回収した。LCMSE-SMH=394.21HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.93-1.12m,4H,1.42d,J=6.82Hz,6H,2.12s,3H,2.22s,4H,2.36s,3H,4.34d,J=4.80Hz,2H,4.90-5.11m,1H,5.87s,1H,6.99s,1H,8.58s,1H,11.51s,1H.実施例1041‐アミノ‐6‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐アミノ‐6‐シクロプロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸73mg、0.335mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン76mg、0.502mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール91mg、0.669mmol、DMSO10mL、EDC128mg、0.669mmol,およびN‐メチルモルホリン0.147mL、1.338mmolを使用して、標題化合物を、中間体56に対して記載した方法と同じ方法で調製した。水相を、EtOAc5×30mLで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、0.068g58回収した。LCMSE-SMH=353.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.99-1.14m,4H,2.13s,3H,2.22s,4H,4.35d,J=4.80Hz,2H,5.90s,1H,6.31s,2H,7.41s,1H,8.04s,1H,8.74s,1H,11.58br.s.,1H.実施例1051‐シクロブチル‐6‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐シクロブチル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸164mg、0.604mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン129mg、0.846mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール165mg、1.209mmol、EDC232mg、1.209mmol、N‐メチルモルホリン0.266mL、2.418mmol,およびDMSO10mLを使用して、標題化合物を、中間体56に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、0.240g98回収した。LCMSE-SMH=406.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.03d,J=6.06Hz,4H,1.85dd,J=9.35,5.05Hz,3H,2.12s,4H,2.16-2.28m,6H,2.30-2.44m,7H,2.63d,J=19.96Hz,3H,4.34d,J=4.29Hz,2H,5.31t,J=8.34Hz,1H,5.87s,1H,7.01s,1H,8.59br.s.,1H,11.52br.s.,1H.実施例1061‐シクロペンチル‐6‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐シクロペンチル‐6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸160mg、0.561mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン119mg、0.785mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール153mg、1.121mmol、EDC215mg、1.121mmol、N‐メチルモルホリン0.247mL、2.243mmolおよびDMSO10mLを使用して、標題化合物を、中間体56に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、0.205g87回収した。LCMSE-SMH=420.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.03d,J=6.06Hz,4H,1.85dd,J=9.35,5.05Hz,3H,2.12s,4H,2.16-2.28m,6H,2.30-2.44m,7H,2.63d,J=19.96Hz,3H,4.34d,J=4.29Hz,2H,5.31t,J=8.34Hz,1H,5.87s,1H,7.01s,1H,8.59br.s.,1H,11.52br.s.,1H.実施例1076‐シクロプロピル‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸210mg、0.768mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン158mg、1.037mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール209mg、1.537mmol、EDC295mg、1.537mmol、N‐メチルモルホリン0.338mL、3.07mmol,およびDMSO10mLを使用して、標題化合物を、中間体56に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、0.280g89回収した。LCMSE-SMH=408.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.02dddd,4H,1.69m,9H,2.12s,3H,2.22m,4H,2.33s,3H,4.34d,J=4.80Hz,2H,5.87s,1H,7.04s,1H,8.55m,1H,11.51s,1H.実施例1086‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸89mg、0.302mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン69.0mg、0.454mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール82mg、0.605mmol、DMSO20mL、EDC116mg、0.605mmol,およびN‐メチルモルホリン0.133mL、1.210mmolを使用して、標題化合物を、中間体56に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、0.110g80回収した。LCMSE-SMH=429.11HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.15br.s.,4H,2.13br.s.,3H,2.25br.s.,4H,3.34br.s.,3H,4.37br.s.,2H,5.89br.s.,1H,7.30br.s.,1H,8.33br.s.,2H,8.67br.s.,3H,11.54br.s.,1H.実施例1096‐シクロプロピル‐1‐1‐シクロプロピルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐1‐シクロプロピルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸186mg、0.652mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン160mg、0.847mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール177mg、1.304mmol、EDC250mg、1.304mmolおよびN‐メチルモルホリン0.287mL、2.61mmolを、DMSO10mLに溶かし、室温で3日間撹拌した。反応混合物を水25mLで希釈し、撹拌し、ろ過した。生成物を乾燥し、固体0.200g73として回収した。LCMSE-SMH=420.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.14-0.30m,2H,0.32-0.43m,1H,0.48-0.64m,1H,0.89-1.11m,4H,1.22-1.43m,1H,1.55d,J=6.82Hz,3H,2.11s,3H,2.18-2.28m,4H,2.37s,3H,4.05-4.21m,1H,4.34d,J=4.80Hz,2H,5.87s,1H,6.99s,1H,8.59t,J=4.67Hz,1H,11.51br.s.,1H.実施例1101‐シクロヘキシル‐6‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐1‐1‐シクロヘキシル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸150mg、0.501mmol,および3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン123mg、0.651mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、固体0.190g87として回収した。LCMSE-SMH=434.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.95-1.07m,4H,1.15-1.31m,1H,1.36-1.52m,2H,1.68br.s.,1H,1.77-1.99m,6H,2.11s,3H,2.18-2.29m,4H,2.35s,3H,4.33d,J=4.80Hz,2H,4.53-4.73m,1H,5.87s,1H,6.96s,1H,8.58t,J=4.93Hz,1H,11.51s,1H.実施例1116‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチル‐4‐ピペリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐1‐メチル‐4‐ピペリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸150mg、0.477mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン117mg、0.620mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール130mg、0.954mmol、EDC183mg、0.954mmolおよびN‐メチルモルホリン0.210mL、1.909mmolを、DMSO10mLに懸濁し、室温で16時間撹拌した。次に、25mLの水を加え、10分間撹拌し、次にEtOAc5×で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、20mgの生成物を得た。水相を真空下で濃縮し、粗残渣を、逆相HPLC移動相:10~60H2O中ACN、0.1NH4OHによって精製し、さらなる生成物を得た。最終生成物を、固体0.100g47として回収した。LCMSE-SMH=449.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.97-1.05m,4H,1.79d,J=9.60Hz,2H,2.11s,3H,2.15d,J=8.34Hz,3H,2.21s,3H,2.23-2.27m,3H,2.35s,3H,2.91d,J=8.08Hz,2H,4.33d,J=4.80Hz,2H,4.49-4.72m,1H,5.86s,1H,6.97s,1H,6.92-7.07m,1H,8.58t,J=4.93Hz,1H,11.50s,1H.実施例1126‐シクロプロピル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐シクロプロピル‐3‐メチル‐1‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸150mg、0.498mmol,および3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン98mg、0.647mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を、固体0.170g78として回収した。LCMSE-SMH=436.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.95-1.14m,4H,1.79dd,J=12.63,2.27Hz,2H,2.05-2.18m,5H,2.19-2.27m,4H,2.36s,3H,3.53t,J=11.12Hz,2H,3.98dd,J=11.49,3.41Hz,2H,4.33d,J=4.80Hz,2H,4.87m,J=11.53,11.53,4.11,3.92Hz,1H,5.87s,1H,6.99s,1H,8.59t,J=4.93Hz,1H,11.51s,1H.中間体57エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐プロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートベンゼン5mL中のエチル2,4‐ジオキソヘプタン酸塩446mg、2.397mmolの溶液に、1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン300mg、2.397mmolを加え、混合物を62°Cで18時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンの勾配によって精製し、370mg56の生成物を得た。LCMSE-SMH=276.1.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99-1.12m,3H,1.46-1.54m,3H,1.58-1.70m,6H,1.82-1.96m,2H,2.91-3.02m,2H,4.51q,J=7.2Hz,2H,5.28-5.44m,1H,7.58-7.68s,1H,8.27-8.40s,1H中間体581‐1‐メチルエチル‐6‐プロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エタノール5mLおよびTHF1mL中のエチル1‐1‐メチルエチル‐6‐プロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート180mg、0.654mmolの溶液に、水酸化ナトリウム1.090mL、3.27mmolを加え、混合物を40°Cで1時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。水相を、1NHCl水溶液でpH3に酸性化した。形成した固体沈殿物を、ろ過によって回収し、高真空下で乾燥し、144mg89の生成物を得て、それを、さらに精製することなく次の反応に使用した。LCMSE-SMH=248.11HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.82-1.12m,3H,1.50d,J=6.6Hz,6H,1.78m,2H,2.80-3.11m,2H,5.09-5.38m,1H,7.47-7.72s,1H,8.18-8.46s,1H,13.82s,1H.中間体60エチル4‐[4‐メチルオキシフェニル]‐2,4‐ジオキソブタノアートナトリウム金属0.168g、7.32mmol、1‐[4‐メチルオキシフェニル]エタノン1g、6.66mmol,およびジエチルエタンジオエイト0.903mL、6.66mmolを使用して、標題化合物を、中間体29と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー0~100EtOAc/ヘキサンを使用して精製し、0.95gの生成物57を得た。LCMSE-SMH=250.9.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.43m,3H,3.91s,3H,4.41q,J=6.65Hz,2H,6.94-7.12m,3H,8.01d,J=8.59Hz,2H.中間体61エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートベンゼン5mL中のエチル4‐[4‐メチルオキシフェニル]‐2,4‐ジオキソブタノアート600mg、2.397mmolの溶液に、1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン300mg、2.397mmolを加え、反応混合物を62°Cで一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸3mLに溶かした。溶液を還流で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンを使用して精製し、530mg65の生成物を得た。LCMSE-SMH=340.11HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.47-1.57m,3H,1.61-1.71m,6H,3.88-3.96s,3H,4.55q,J=7.2Hz,2H,5.46m,1H,7.03-7.12m,2H,8.13-8.25m,3H,8.36-8.43m,1H.中間体621‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート200mg、0.589mmol、エタノール4mLおよびTHF1mL,および水酸化ナトリウム0.982mL、2.95mmolを使用して、標題化合物を、中間体58に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を181mg98回収した。LCMSE-SMH=312.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.51-1.63m,6H,3.85s,3H,5.35m,1H,7.11d,J=9.1Hz,2H,8.15s,1H,8.18-8.25m,2H,8.33s,1H,13.95br.s.,1H.実施例113N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸70mg、0.225mmol、DMSO3mL、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン63.6mg、0.337mmolHCl塩、N‐メチルモルホリン0.099mL、0.899mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール61.2mg、0.450mmol,およびEDC86mg、0.450mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、89mg89回収した。LCMSE-SMH=446.5.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.54d,J=6.8Hz,6H,2.13s,3H,2.23s,3H,3.85s,3H,4.41d,J=4.8Hz,2H,5.20-5.48m,1H,5.91s,1H,7.11d,J=8.8Hz,2H,8.11s,1H,8.24d,J=8.8Hz,2H,8.34s,1H,8.95m,1H,11.58s,1H.中間体63エチル2,4-ジオキソ-4-4-ピリジニルブタノアートナトリウム金属0.466g、20.26mmol、1‐4‐ピリジニルエタノン1g、6.66mmol,およびジエチルエタンジオエイト2.388mL、17.62mmolを使用して、標題化合物を、中間体29と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー0~100EtOAc/ヘキサンを使用して精製し、0.95gの生成物24を得た。LCMSE-SMH=222.0.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.37-1.55m,3H,4.43q,J=7.07Hz,2H,7.06-7.16m,1H,7.72-7.92m,2H,8.82-8.94m,2H.中間体64エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートベンゼン5mL中のエチル2,4‐ジオキソ‐4‐4‐ピリジニルブタノアート442mg、1.997mmolの懸濁液に、1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン250mg、1.997mmolを加え、反応混合物を62°Cで一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンを使用して精製し、270mg43の生成物を得た。LCMSE-SMH=311.31HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.54t,J=7.2Hz,3H,1.68d,J=6.6Hz,6H,4.58q,J=7.1Hz,2H,5.41-5.60m,1H,8.04-8.19m,2H,8.29s,1H,8.44-8.55m,2H,8.76-8.91m,1H.中間体651‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート100mg、0.322mmol、エタノール4mL、THF0.8mL,および水酸化ナトリウム0.537mL、1.611mmolを使用して、標題化合物を、中間体58に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、88mg97回収した。LCMSE-SMH=283.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.58d,J=6.4Hz,6H,5.40m,1H,8.25d,J=5.6Hz,2H,8.32s,1H,8.44s,1H,8.79d,J=5.6Hz,2H,14.12br.s.,1H.実施例114N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸60mg、0.213mmol、DMSO2mL、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン60.1mg、0.319mmolHCl塩、N‐メチルモルホリン0.093mL、0.850mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール57.9mg、0.425mmol,およびEDC81mg、0.425mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、66mg74回収した。LCMSE-SMH=446.5.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.56d,J=6.0Hz,6H,2.13br.s.,3H,2.23br.s.,3H,4.43m,2H,5.37m,1H,5.91br.s.,1H,8.15-8.34m,3H,8.44s,1H,8.78br.s.,2H,9.00br.s.,1H,11.58br.s.,1H.中間体66エチル4‐4‐クロロフェニル‐2,4‐ジオキソブタノアートナトリウム金属0.143g、6.21mmolをエタノール3mLに溶かし、結果として生じた溶液を氷浴で冷やした。1‐4‐クロロフェニルエタノン0.756mL、5.65mmolおよびジエチルエタンジオエイト0.766mL、5.65mmolの混合物を、滴下し、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を氷水5mLでクエンチし、1NHClで~pH3に酸性化した。沈殿物をろ過によって回収し、高真空下で乾燥し、1.39g97の生成物を得た。LCMSE-SMH=255.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.29m,3H,4.27d,J=6.57Hz,2H,7.60d,J=7.58Hz,2H,8.02d,J=6.57Hz,2H.中間体67エチル6‐4‐クロロフェニル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル4‐4‐クロロフェニル‐2,4‐ジオキソブタノアート610mg、2.397mmol、ベンゼン5mL、1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン300mg、2.397mmol,および酢酸4mLを使用して、標題化合物を、中間体61に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液:0~100EtOAc/ヘキサンによって精製し、621mg75の生成物を得た。LCMSE-SMH=344.1.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.48-1.57m,3H,1.64-1.74m,6H,4.56q,J=7.1Hz,2H,5.46m,1H,7.49-7.55m,2H,8.15-8.18m,2H,8.21s,1H,8.42s,1H.中間体686‐4‐クロロフェニル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル6‐4‐クロロフェニル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート400mg、1.163mmol、エタノール6mL、THF1mLを使用して、標題化合物を、中間体58に対して記載した方法と同じ方法で調製し、水酸化ナトリウム1.939mL、5.82mmolを加え、そこでは、反応時間は2時間であった。最終生成物を、330mg90回収した。LCMSE-SMH=315.8.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.56d,J=6.8Hz,6H,5.26-5.47m,1H,7.62d,J=8.6Hz,2H,8.20s,1H,8.28d,J=8.6Hz,2H,8.38s,1H,14.03s,1H.実施例1156‐4‐クロロフェニル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド6‐4‐クロロフェニル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸70mg、0.222mmol、DMSO2mL、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノンHCl塩62.7mg、0.333mmol、N‐メチルモルホリン0.097mL、0.887mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール60.3mg、0.443mmolおよびEDC85mg、0.443mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、77mg78回収した。LCMSE-SMH=450.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.55d,J=6.6Hz,6H,2.13s,3H,2.22s,3H,4.41d,J=4.6Hz,2H,5.34quin,J=6.7Hz,1H,5.91s,1H,7.64d,J=8.6Hz,2H,8.19s,1H,8.31d,J=8.6Hz,2H,8.39s,1H,8.97t,J=4.7Hz,1H,11.58s,1H.中間体69エチル2,4‐ジオキソ‐4‐2‐チエニルブタノアートナトリウム金属0.180g、7.85mmol、1‐3‐チエニルエタノン0.9g、7.13mmolおよびジエチルエタンジオエイト0.967mL、7.13mmolを使用して、標題化合物を、中間体66に対してと同じ方法で調製した。生成物を1.41g87回収した。LCMSE-SMH=226.9.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.30m,3H,4.29q,J=6.82Hz,2H,6.96br.s.,1H,7.60-7.81m,2H,8.74br.s.,1H.中間体70エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐3‐チエニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル2,4‐ジオキソ‐4‐3‐チエニルブタノアート542mg、2.397mmol、ベンゼン5mL、1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン300mg、2.397mmol,および酢酸5mLを使用して、標題化合物を、中間体61に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液:0~100EtOAc/ヘキサンを使用して精製し、生成物を590mg78得た。LCMSE-SMH=315.8.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.53t,J=6.8Hz,3H,1.66d,J=6.8Hz,6H,4.56q,J=7.1Hz,2H,5.43spt,J=6.7Hz,1H,7.47dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.84-7.95m,1H,8.08-8.18m,2H,8.32-8.43m,1H.中間体711‐1‐メチルエチル‐6‐3‐チエニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐3‐チエニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート400mg、1.268mmol、エタノール5mL、THF1mL,および水酸化ナトリウム2.114mL、6.34mmolを使用して、標題化合物を、中間体58に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、370mg100回収した。LCMSE-SMH=287.9.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.55d,J=6.8Hz,6H,5.34quin,J=6.6Hz,1H,7.72dd,J=5.0,3.0Hz,1H,7.93dd,J=5.0,1.3Hz,1H,8.15s,1H,8.34s,1H,8.49dd,J=3.0,1.3Hz,1H,13.97s,1H.実施例116N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐3‐チエニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐3‐チエニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸70mg、0.244mmol、DMSO2mL、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン68.9mg、0.365mmolHCl塩、N‐メチルモルホリン0.107mL、0.974mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール33.2mg、0.244mmolおよびEDC93mg、0.487mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、75mg73回収した。LCMSE-SMH=422.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.53d,J=6.8Hz,6H,2.13s,3H,2.23s,3H,4.41d,J=4.8Hz,2H,5.30quin,J=6.6Hz,1H,5.91s,1H,7.71dd,J=5.0,3.0Hz,1H,7.92d,J=5.0Hz,1H,8.09s,1H,8.34s,1H,8.37d,J=1.8Hz,1H,8.79-8.95m,1H,11.58s,1H.中間体72エチル3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル2,4‐ジオキソ‐4‐4‐ピリジニルブタノアート766mg、2.87mmol、ベンゼン6mL,および3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン400mg、2.87mmolを使用して、標題化合物を、中間体64に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液:0~30MeOH/DCMを使用して精製し、95mg10の生成物を得た。LCMSE-SMH=325.3.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.48-1.56m,3H,1.61-1.73m,6H,2.77s,3H,4.56q,J=7.2Hz,2H,5.37-5.50m,1H,8.02-8.16m,3H,8.76-8.83m,2H.中間体733‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート36mg、0.111mmol、エタノール2mLおよび水酸化ナトリウム0.185mL、0.555mmolを使用して、標題化合物を、中間体58に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、26mg79回収した。LCMSE-SMH=297.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.54d,J=6.4Hz,6H,2.65s,3H,5.35m,1H,8.17s,1H8.24m,2H,8.78m,2H.実施例117N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド3‐メチル‐1‐1‐メチルエチル‐6‐4‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸20mg、0.067mmol、DMSO1mL、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン19.10mg、0.101mmol、N‐メチルモルホリン0.030mL、0.270mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール18.37mg、0.135mmolおよびEDC25.9mg、0.135mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、29mg100回収した。LCMSE-SMH=431.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.52d,J=6.57Hz,6H,2.12s,3H,2.25s,3H,2.46s,3H,4.40d,J=5.0Hz,2H,5.29quin,J=6.7Hz,1H,5.89s,1H,7.83s,1H,8.19d,J=6.1Hz,2H,8.64-8.89m,3H,11.55br.s.,1H.中間体74エチル1,6‐ビス1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル5,5‐ジメチル‐2,4‐ジオキソヘキサン酸392mg、1.958mmol、ベンゼン10mL、1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン300mg、1.958mmol,および酢酸2mLを使用して、標題化合物を、中間体61に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液:0~100EtOAc/ヘキサンによって精製し、530mg85の生成物を得た。LCMSE-SMH=318.3.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.43-1.52m,12H,1.84s,9H,2.67s,3H,4.50q,J=7.07Hz,2H,7.59s,1H.中間体751,6‐ビス1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1,6‐ビス1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート528mg、1.663mmolのEtOH溶液8mLに、水酸化ナトリウム2.77mL、8.32mmolを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、水相を、1HHClを使用して~pH3に酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、生成物を445mg92得た。LCMSE-SMH=289.4.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.49s,9H,1.76s,9H,2.51s,3H,7.51s,1H.実施例1181,6‐ビス1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1,6‐ビス1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸70mg、0.242mmol、DMSO2mL、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン68.5mg、0.363mmol、N‐メチルモルホリン0.106mL、0.968mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール65.9mg、0.484mmolおよびEDC93mg、0.484mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、91mg87回収した。LCMSE-SMH=424.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.38s,9H,1.74s,9H,2.12s,3H,2.23s,3H,2.35s,3H,4.35d,J=4.80Hz,2H,5.88s,1H,7.15s,1H,8.61t,J=4.93Hz,1H,11.52s,1H.中間体76エチル4‐[4‐メチルチオフェニル]‐2,4‐ジオキソブタノアートナトリウム金属0.160g、6.95mmol、1‐[4‐メチルチオフェニル]エタノン1.05g、6.32mmolおよびジエチルエタンジオエイト0.856mL、6.32mmolを使用して、標題化合物を、中間体66に対してと同じ方法で調製した。生成物を1.58g59回収した。LCMSE-SMH=266.9.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.29-1.50m,3H,2.41-2.62m,3H,4.23-4.49m,2H,7.15-7.38m,2H,7.89dd,J=8.72,2.15Hz,2H.中間体77エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルチオフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル4‐[4‐メチルチオフェニル]‐2,4‐ジオキソブタノアート851mg、3.20mmol、ベンゼン6mL、1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン400mg、3.20mmol,および酢酸3mLを使用して、標題化合物を、中間体61に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液;0~100EtOAc/ヘキサンによって精製し、870mg63の生成物を得た。LCMSE-SMH=433.2.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.47-1.57m,3H,1.66d,J=6.8Hz,6H,2.58s,3H,4.56q,J=7.2Hz,2H,5.38-5.55m,1H,7.36-7.46m,2H,8.12-8.19m,2H,8.22s,1H,8.40s,1H.中間体78エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルスルホニルフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートオキソン1712mg、2.79mmolを、アセトン6mLおよび水2mL中のエチル1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルチオフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート330mg、0.928mmolの溶液に加え、反応混合物を6時間撹拌した。反応混合物を、水10mLでクエンチし、次にaHCO3溶液で中和した。混合物をEtOAc3×で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンを使用して精製し、295mg82の生成物を得た。LCMSE-SMH=388.1.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.54t,J=7.2Hz,3H,1.67-1.69d,J=6.8Hz,6H,3.14s,3H,4.58q,J=7.2Hz,2H,5.48spt,J=6.7Hz,1H,8.06-8.18m,2H,8.29s,1H,8.39-8.44m,2H,8.47s,1H.中間体791‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルスルホニルフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルスルホニルフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート260mg、0.671mmol、エタノール4mL、THF1mLおよび水酸化ナトリウム2N、1.118mL、3.36mmolを使用して、標題化合物を、中間体58に対して記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、231mg96回収した。LCMSE-SMH=360.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.58d,J=6.8Hz,6H,3.30s,3H,5.34-5.49m,1H,8.11d,J=8.6Hz,2H,8.30s,1H,8.44s,1H,8.51d,J=8.6Hz,2H.実施例119N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルスルホニルフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐メチルスルホニルフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸90mg、0.250mmol、DMSO2mL、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン70.9mg、0.376mmol、N‐メチルモルホリン0.110mL、1.002mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール68.2mg、0.501mmolおよびEDC96mg、0.501mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、106mg85回収した。LCMSE-SMH=494.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.56d,J=5.6Hz,6H,2.13br.s.,3H,2.23br.s.,3H,4.42m,2H,5.36br.s.,1H,5.91br.s.,1H,8.11d,J=7.3Hz,2H,8.27br.s.,1H,8.39-8.64m,3H,9.01br.s.,1H,11.58br.s.,1H.中間体80エチル4‐4‐ブロモフェニル‐2,4‐ジオキソブタノアートナトリウム金属0.404g、17.58mmol、1‐4‐ブロモフェニルエタノン3.5g、17.58mmol,およびジエチルエタンジオエイト2.384mL、17.58mmolを使用して、標題化合物を、中間体66に対してと同じ方法で調製した。生成物を5.1g97回収した。LCMSE-SMH=299.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.22-1.37m,3H,4.25d,J=6.57Hz,2H,7.72m,2H,7.92m,2H.中間体81エチル6‐4‐ブロモフェニル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル4‐4‐ブロモフェニル‐2,4‐ジオキソブタノアート956mg、3.20mmol、ベンゼン10mL、1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン400mg、3.20mmol,および酢酸4mLを使用して、標題化合物を、中間体61に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液:0~100EtOAc/ヘキサンを使用して精製し、1.1g89の生成物を得た。LCMSE-SMH=388.1.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.49-1.57t,J=67.2Hz,3H,1.63-1.74d,J=6.8Hz6H,4.56q,J=7.2Hz,2H,5.46spt,J=6.7Hz,1H,7.65-7.71m,2H,8.04-8.15m,2H,8.21s,1H,8.42s,1H.中間体821‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐1H‐ピラゾール‐4‐イルフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸5mLマイクロ波バイアルに、エチル6‐4‐ブロモフェニル‐1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート80mg、0.206mmol、4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1H‐ピラゾール56.0mg、0.288mmol、1,4‐ジオキサン2mLおよび炭酸ナトリウム0.206mL、0.412mmolを加え、混合物を窒素で10分間脱気した。次に、PdPPh3419.05mg、0.016mmolを加え、バイアルを密閉した。反応混合物を、120°Cで一晩照射マイクロ波した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、逆相HPLCを使用して精製し、25mg35の生成物を得た。LCMSE-SMH=348.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.58d,J=6.8Hz,6H,5.38quin,J=6.6Hz,1H,7.81d,J=8.3Hz,2H,8.14-8.30m,4H,8.36s,1H.実施例120N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐1H‐ピラゾール‐4‐イルフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐[4‐1H‐ピラゾール‐4‐イルフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸20mg、0.058mmol、DMSO1mL、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン16.29mg、0.086mmol、N‐メチルモルホリン0.025mL、0.230mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール15.67mg、0.115mmolおよびEDC22.07mg、0.115mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。最終生成物を、12mg43回収した。LCMSE-SMH=482.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.56d,J=6.4Hz,6H,2.14s,3H,2.24s,3H,4.42d,J=4.8Hz,2H5.27-5.47m,1H,5.91s,1H,7.79d,J=8.3Hz,2H,8.04br.s.,1H,8.15-8.21m,1H,8.27d,J=8.3Hz,2H,8.35-8.42m,1H,8.99t,J=4.8Hz,1H,11.58br.s.,3H.中間体83エチル1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル4‐[4‐メチルオキシフェニル]‐2,4‐ジオキソブタノアート327mg、1.305mmol、ベンゼン8mL、1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン200mg、1.305mmol,および酢酸2mLを使用して、標題化合物を、中間体61に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液:0~100EtOAc/ヘキサンを使用して精製し、0.41g85の生成物を得た。LCMSE-SMH=368.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.81s,9H,2.55s,3H,7.11d,J=8.84Hz,2H,7.89s,1H,8.16d,J=8.84Hz,2H.中間体841‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート400mg、1.089mmol、3N水酸化ナトリウム1.814mL、5.44mmol,およびEtOH6mLを使用して、標題化合物を、中間体75に対して記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を347mg94回収した。LCMSE-SMH=340.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.81s,9H,2.55s,3H,7.11d,J=8.84Hz,2H,7.89s,1H,8.16d,J=8.84Hz,2H.実施例1211‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミドDMSO1mL中の1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐[4‐メチルオキシフェニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸70mg、0.206mmolの溶液に、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン19.10mg、0.101mmol、N‐メチルモルホリン0.030mL、0.270mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール18.37mg、0.135mmolおよびEDC25.9mg、0.135mmolを加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を、水10mLでクエンチし、10分間撹拌し、ろ過した。内容物を、高真空下で乾燥し、71mg71回収した。LCMSE-SMH=474.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.79s,9H,2.12s,3H,2.25s,3H,2.39s,3H,3.33s,1H,4.38d,J=4.80Hz,2H,5.88s,1H,7.10d,J=8.84Hz,2H,7.61s,1H,8.16d,J=8.84Hz,2H,8.70s,1H,11.53s,1H.中間体85エチル1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.457mL、2.70mmolを、ピリジン10mL中のエチル1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐オキソ‐6,7‐ジヒドロ‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート500mg、1.803mmolの溶液に滴下して加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。内容物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー0~100DCM:Hexによって精製し、最終生成物を固体670mg91として得た。LCMSE-SMH=410.0.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.38t,J=7.07Hz,3H,1.71s,9H,2.58s,3H,4.46q,J=7.07Hz,2H,7.63s,1H.中間体86エチル1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐3‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート100mg、0.244mmol、3‐ピリジニルボロン酸39.0mg、0.318mmol、飽和NaHCO3水溶液1mLおよび1,4‐ジオキサン3mLを、窒素で脱気し10分、続いてPdCl2dppf‐CH2Cl2付加物9.97mg、0.012mmolを加えた。密閉した混合物を、120°Cで40分間照射マイクロ波した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー0~100EtOAc/ヘキサンによって精製した。最終生成物を、固体72mg87として回収した。LCMSE-SMH=339.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.46-1.57m,3H,1.90s,9H,2.72s,3H,4.45-4.64m,2H,7.47dd,J=8.08,4.80Hz,1H,8.03s,1H,8.46dt,J=8.08,2.02Hz,1H,8.72dd,J=4.80,1.52Hz,1H,9.43d,J=1.52Hz,1H.中間体871‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐3‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐3‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート68mg、0.201mmolを、エタノール2mL中に懸濁し、続いて水酸化ナトリウム0.335mL、1.005mmolを加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、水1mLで希釈し、1NHClを使用してpH3に酸性化した。沈殿物をろ過によって回収し、さらに高真空下で乾燥し、生成物をHCl塩60mg86として得た。LCMSE-SMH=311.5.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.82s,9H,2.60s,3H,7.60dd,J=7.96,4.67Hz,1H,8.08s,1H,8.57dt,J=8.34,1.89Hz,1H,8.70dd,J=4.80,1.52Hz,1H,9.39d,J=1.52Hz,1H,14.03br.s.,1H.実施例1221‐1,1‐ジメチルエチル‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐3‐メチル‐6‐3‐ピリジニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド.1‐1,1‐ジメチルエチル‐3‐メチル‐6‐[3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸58mg、0.167mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン47mg、0.251mmol、N‐メチルモルホリン0.092mL、0.836mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール46mg、0.334mmol、EDC64mg、0.334mmol,およびDMSO1mLを使用して、標題化合物を、実施例121に記載した方法と同じ方法で調製した。生成物を73mg96回収した。LCMSE-SMH=445.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.81s,9H,2.12s,3H,2.25s,3H,2.42s,3H,4.39d,J=5.05Hz,2H,5.89s,1H,7.59dd,J=8.08,4.80Hz,1H,7.78s,1H,8.55dt,J=8.15,1.86Hz,1H,8.68dd,J=4.80,1.52Hz,1H,8.74t,J=5.05Hz,1H9.38d,J=1.77Hz,1H,11.54s,1H.実施例1233‐ブロモ‐N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド3‐ブロモ‐1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸93mg、0.258mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン塩酸塩64mg、0.336mmol、HOBT60mg、0.387mmolおよびEDC74mg、0.387mmolを、DMSO14mLに懸濁し、室温で10分間撹拌し、その後DIEA0.9mL、5.16mmolを加えた。2時間撹拌した後、4‐メチルモルホリン1mL、9.04mmolを加えた。反応混合物を、まず室温で21時間撹拌し、次に80°Cアルミニウム加熱ブロックで31時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次に水100mLおよび1NNa2CO38mLの冷たい、弱塩基性の溶液pH~8~10を滴下して加えた。20分間撹拌した後、内容物をEtOAc2×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣にした。粗残渣を10MeOH/DCMに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:10~95勾配EtOAc/ヘキサン、次いで105NH4OH/MeOH/DCMおよびEtOAc、10~90勾配によって精製した。生成物を、オフホワイト色の固体35mg、27として回収した。LCMSE-SMH=494.1/496.0.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ11.58br.s.,1H,8.11dd,J=1.89,7.71Hz,2H,7.68br.s.,1H,7.60br.s.,1H,7.44-7.53m,3H,5.92s,1H,5.42quin,J=6.69Hz,1H,4.63br.s.,1H,2.41br.s.,3H,2.11br.s.,3H,1.62d,J=6.57Hz,6H.中間体883‐ブロモ‐1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル3‐ブロモ‐1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート112mg、0.288mmolを、THF0.5mLおよびエタノール1.5mLに懸濁し、続いて3NNaOH150μL、0.433mmolを加えた。反応混合物を、55°Cで3時間撹拌し、次に室温に冷やした。反応混合物を水1.5mLで希釈し、氷浴で冷やし、1NHClを滴下して酸性化した。混合物を、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、真空下で濃縮し、高真空で3時間乾燥した固体を得た。生成物を、黄白色の固体93.6mg、90として得た。LCMSE-SMH=360.0/362.2.1HNMR400MHz,MeODδ8.22dd,J=1.52,8.08Hz,2H,8.05s,1H,7.48-7.59m,3H,5.47quin,J=6.76Hz,1H,1.63d,J=6.82Hz,6H中間体89エチル3‐ブロモ‐1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート120mg、0.388mmolを、酢酸2mLに懸濁し、続いて臭素26μL、0.504mmolを加えた。反応混合物を80°Cで加熱しながら撹拌した。1時間後、臭素26μL、0.504mmolを再び加え、反応混合物を、80°Cでさらに2時間加熱した。室温に冷やした後、溶液を、重炭酸ナトリウム6mLの飽和水溶液に加え、ジクロロメタン2×10mLで抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:EtOAc/ヘキサン、0~50勾配によって精製した。生成物を、白色の粉末112mg、74として回収した。LCMSE-SMH=388.0/390.2.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ8.18dd,J=1.52,8.08Hz,2H,8.00s,1H,7.48-7.58m,3H,5.47quin,J=6.76Hz,1H,4.58q,J=7.16Hz,2H,1.65d,J=6.82Hz,6H,1.52t,J=7.20Hz,3H.中間体90エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル2,4‐ジオキソ‐4‐フェニルブタノアート5g、22.7mmol、1‐1‐メチルエチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン2.84g、22.7mmol、ベンゼン70mL,および酢酸44mLを使用して、標題化合物を、中間体61に対して記載した方法と同じ方法で調製した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:0~100EtOAc/ヘキサンによって精製し、黄白色の固体として6.72g95得た。LCMSE-SMH=310.5.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.39s,1H,8.17-8.28m,3H,7.49-7.64m,3H,5.38quin,J=6.69Hz,1H,4.49q,J=7.07Hz,2H,1.57d,J=6.57Hz,6H,1.44t,3H.実施例124N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐ニトロフェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐3‐ニトロ‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸24mg、0.074mmol、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン塩酸塩18mg、0.096mmol、HOAT17mg、0.110mmolおよびEDC21mg、0.110mmolを、DMSO800μLに懸濁し、反応混合物を室温で撹拌した。次に、4‐メチルモルホリン41μL、0.368mmolを加え、反応を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、水3mLおよび1NNa2CO30.5mLの冷たい、弱塩基性の溶液pH~8~10を滴下して加えた。20分間撹拌した後、沈殿した固体を、真空ろ過によって回収し、水で洗浄した。固体を、高真空で72時間乾燥した。生成物を、オフホワイト色粉末28mg、82として回収した。LCMSE-SMH=461.1.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.01br.s.,1H,8.42s,1H,8.02ddd,J=1.14,4.99,7.77Hz,2H,7.99s,1H,7.86td,J=1.26,7.58Hz,1H,7.72-7.77m,1H,5.90s,1H,5.04quin,J=6.69Hz,1H,4.41d,J=4.55Hz,1H,3.34s,2H,2.22s,3H,2.12s,3H,1.49d,J=6.57Hz,6H.中間体911‐1‐メチルエチル‐6‐2‐ニトロフェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸エチル1‐1‐メチルエチル‐3‐ニトロ‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートを、THF0.5mLおよびエタノール1mLに懸濁し、続いて3NNaOH水溶液50μLを加えた。反応混合物を55°Cで1時間加熱し、次に室温に冷やした。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水1.5mLに溶かした。反応混合物を氷浴で冷やし、1NHClを滴下して加えることによって酸性化した。20分間撹拌した後、沈殿した固体を、真空ろ過によって回収し、一晩16時間高真空下で乾燥した。生成物を、白色の固体24.5mg、76として回収した。LCMSE-SMH=327.2.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ14.14br.s.,1H,8.43s,1H,8.04dd,J=1.14,7.96Hz,1H,7.98-8.02m,J=1.26Hz,2H,7.86td,J=1.26,7.58Hz,1H,7.72-7.80m,1H,5.09qd,J=6.57,6.74Hz,1H,1.51d,J=6.57Hz,6H.中間体92エチル1‐1‐メチルエチル‐6‐2‐ニトロフェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラートエチル1‐1‐メチルエチル‐6‐フェニル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキシラート120mg、0.388mmolを濃硝酸1.7mLに溶かし、続いて濃硫酸0.200mLを加え、反応混合物を室温で撹拌した。40分後、反応混合物を氷浴で冷やし、撹拌しながら水3mLで希釈し、次にゆっくりと飽和Na2CO31mLで希釈した。反応混合物を、EtOAc2×6mLで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:EtOAc/ヘキサン、0~70勾配によって精製した。生成物を、白色の固体35mg、26として回収した。LCMSE-SMH=355.2.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ8.46s,1H,7.99s,1H,7.94dd,J=1.14,7.96Hz,1H,7.76-7.81m,1H,7.73td,J=1.26,7.58Hz,1H,7.59-7.66m,1H,5.25ddd,J=6.57,6.69,13.52Hz,1H,4.51-4.59m,2H,1.61d,J=6.82Hz,6H,1.52t,J=7.07Hz,3H.実施例125N‐[4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジニルメチル]‐1‐1‐メチルエチル‐6‐プロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボキサミド1‐1‐メチルエチル‐6‐プロピル‐1H‐ピラゾロ[3,4‐b]ピリジン‐4‐カルボン酸70mg、0.283mmol、DMSO3mL、3‐アミノメチル‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン80mg、0.425mmol、N‐メチルモルホリン0.124mL、1.132mmol、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール77mg、0.566mmol,およびEDC109mg、0.566mmolを使用して、標題化合物を、実施例109に記載した方法と同じ方法で調製した。回収した固体を、水およびメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥し、73mg68の生成物を得た。LCMSE-SMH=382.31HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.82-1.10m,3H,1.48d,J=6.8Hz,6H,1.77m,2H,2.13s,3H,2.21s,3H,2.85t,J=7.6Hz,2H,4.36d,J=4.8Hz,2H,5.20m,1H,5.90s,1H,7.38-7.58m,1H,8.26s,1H,8.73t,J=4.7Hz,1H,11.57br.s.,1H.中間体933‐アミノメチル‐6‐エチル‐4‐メチル‐21H‐ピリジノン工程12,4‐ヘキサンdione2.283g、20mmolおよびシアノアセトアミド1.682g、20.00mmolを、エタノール20mLに加えた。内容物は、初めは不均一であったが、約70°Cに近づくにつれ除々に溶けた。次に、ピペリジン1.976mL、20.00mmolを加え、暖めて還流しながら撹拌した。30分後、不均一な内容物を熱から外し、室温に冷やしながら撹拌した。内容物を真空下でろ過し、淡い黄色がかった色の固体および黄色のろ液を得た。回収した固体ろ過ケークを、多量に水で洗浄し、黄色を除いた。最終生成物を、細かい白色の結晶性固体乾燥後1.66gを回収した。LCMSE-SMH=163.2.1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.34t,J=7.58Hz,3H2.47s,3H2.71q,J=7.58Hz,2H,6.12s,1H.工程2メタノール50mL中の6‐エチル‐4‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジンカルボニトリル1.462g、9.01mmolの、0°Cに冷やした撹拌した溶液に、ジ‐tertブトキシカルボニル無水物4.19mL、18.03mmolおよび塩化ニッケルII六水和物0.214g、0.901mmolを加えた。水素化ホウ素ナトリウム2.387g、63.1mmolを、小分けにして30分かけて加え、次に混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム2.387g、63.1mmolを加え、反応を再び一晩撹拌した。ジエチレントリアミン0.979mL、9.01mmolを加え、反応混合物を、30分間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル20mLに溶かし、重炭酸ナトリウム2×10mLで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロロホルム25mLに溶かし、TFA3.47mL、45.1mmolを加えた。反応を50°Cに3時間加熱し、次に室温に冷やし、濃縮した。反応混合物を、真空下で濃縮し、粗生成物を、逆相HPLC溶離液;0~30勾配H2O中ACN、0.1TFAによって精製し、標題化合物TFA塩、1.37g、収率54.1を白色の固体として得た。LC-MSESm/z=167[MH].1HNMR400MHz,DMSO-dδppm1.12t,J=7.58Hz,3H,2.20s,3H,2.44q,J=7.58Hz,2H,3.78-3.83m,2H,6.01s,1H,7.75-7.9brs,3H,11.86s,1H.中間体943‐アミノメチル‐5‐フルオロ‐4,6‐ジメチル‐21H‐ピリジノン工程12,4‐ペンタンジオン12g、120mmolを、重水素化MeCN39mLに懸濁し、そこにセレクトフルオルSelectfluor44.7g、120mmolを一度に加えた。次に、結果として得たペーストを、次に油浴で50°Cに加熱した。5分後、発熱がみられ、混合物を油浴から取り出した。次に、混合物を50°Cで1時間加熱した。次に、混合物を、室温で16時間寝かせ、次いで真空下で蒸留した。所望の生成物を、40~60°Cで10~15トルtorrにて蒸留し、淡い黄色がかった液体1.8mL、1.95gとして回収した。純度の低い画分約80を、25~35°Cで15~20トルtorrにて蒸留し、淡い黄色がかった液体3.33gとして回収した。1HNMR400MHz,アセトニトリル-d3δppm2.24s,3H,2.26s,3H,5.46d,J=48.0Hz,1H.工程23mLのEtOH中の3‐フルオロ‐2,4‐ペンタンジオン247mg、2.10mmol、シアノアセトアミド176mg、2.1mmol、1当量およびピペリジン0.21mL、2.1mmol、1当量の混合物を、85°Cで16時間加熱し、その結果、透き通っているが暗褐色の溶液を得た。混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、2mLの1NHClに吸収させ、懸濁液を得て、それをろ過した。回収した黄褐色の固体を、真空下で乾燥し、所望の生成物を80mg得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm2.33s,3H,2.42s,3H.工程35‐フルオロ‐4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐3‐ピリジンカルボニトリル1.0g、6.02mmolを、50mLのHOAcに室温で懸濁し、暗い褐色がかった溶液を得た。NaOAc1.0g、12.3mmol、2当量、PtO220mgおよび5Pd/C1.3gを、500mLパールボトルParrbottleに詰め、続いて窒素下で若干の酢酸で湿らせた。次に、基質溶液を加え、別の50mLの酢酸で洗い流した。混合物を、40psiの圧力下で水素化した。水素圧力の初期降下がり、容器を補充した。混合物を、6時間水素化した。混合物をセライトに通してろ過し、真空下で濃縮し、固体残渣を得て、それを6mLの濃HClに懸濁し、ペーストを得た。ペーストをろ過し、ケークcakeを1mLの濃HClで洗浄した繰り返し。ろ液を、真空下で濃縮した。固体残渣を、0.4mLの濃HClおよび6mLのEtOHに懸濁液としてに溶かし、それを冷凍庫に2時間保存し、続いてろ過した。ケークを、2mLの冷EtOHで洗浄した繰り返し。固体を、真空下で室温にて18時間乾燥し、標題化合物をクリーム色の固体1.03gとして得た。LC-MSESm/z=171[MH]、および主要ピーク、154。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm,2.20d,J=3.0Hz,3H,2.22d,J=2.0Hz,3H,3.83q,J=5.2Hz,2H,7.99br.s.,3H,11.99br.s.,1H.アッセイプロトコールパートA化合物調製1.化合物の10mMストックを、固体から100DMSO中に調製する。2.384ウェルグレイナープレートCat781280において、第1列および第13列に化合物をまく。3.11段階連続希釈1:3希釈、第6列および第18列はDMSO対照をマルチプローブ装置にセットアップする。4.Hummingbirdを用いて100nLの化合物を希釈プレートから反応プレートコーニング、384‐ウェル、Cat3706へ分注する。パートB試薬調製以下の溶液を調製する:1.最終濃度で50mMTrispH8、5mMMgCl2,4mMDTT、0.00185Tween-20、および7μg/mLHelaヌクレオソームGRITS36431の2×アッセイバッファーミックスを調整する。2.アッセイバッファー中、最終酵素濃度が10nMである2×EZH2GRITS37108酵素ミックスを調製する。3.ddH2O中、最終濃度で0.24μM非ラベルSAMシグマおよび0.02μCi/μL3H-SAMパーキンエルマーのラベルおよび非ラベルSAMの2×ミックスを調製する。4.5~10滴の濃HClを添加したddH2O中の500μMSAHクエンチ溶液を調製する。5.0.2Mクエン酸pH2.2中に懸濁した6mg/mLRNA結合SPAビーズパーキンエルマーを調製する。パートC384‐ウェルコーニングプレートでのアッセイ反応100nLの化合物を分注した反応プレートにて1.5μLの酵素を含まない対照アッセイバッファーミックスをプレートの第18列に分注する。2.5μLの酵素ミックスをプレートの残りのウェルに分注する。混合するためにプレートを遠心し、室温で30分間インキュベーションする。3.5μLの基質ミックスをすべてのウェルに分注し、反応を開始させる。混合するためにプレートを遠心し、室温で2時間インキュベーションする。4.10μLの500μMSAH溶液最終濃度250μMで反応を停止させる。5.0.2Mクエン酸pH2.2中に調製した6mg/mLRNA結合SPAビーズ10μLをエボリューション装置を用いて分注する。プレートに添加する間は、ビーズを絶え間なく攪拌し、ビーズが沈殿するのを防ぐ。6.パーキンエルマートップシールでプレートをシールして、室温で少なくとも30分間プレート中でビーズを平衡化させる。7.プレートを>2000rpm657rcfで1分間遠心する。少なくとも5時間のインキュベーションの後にプレートをマイクロベータMicrobetaで読み取る。プレートは即座に読み取られ、シグナルは経時的に増大する。試薬の添加は、手作業または自動液体取り扱い装置を用いて行うことができる。このアッセイの最終DMSO濃度は1である。陽性対照が第6列;陰性対照が第18列である。化合物の最終開始濃度は100μMである。パートDデータ分析結果は、GraFitデータ分析プログラムの2パラメータIC50を用いて分析した。上記のいくつかの実施例の化合物は以下のIC50データを与えた:実施例1、475;実施例2、806;実施例4、116;実施例5、705;実施例6、695;実施例7、1296;実施例8、167;実施例9、1309;実施例10、569;実施例11、18;実施例12、55;実施例13、55;実施例14、735;実施例15、179;実施例16、105;実施例17、2591;実施例18、40;実施例19、3372;実施例20、4647;実施例21、1040;実施例22、1362;実施例23、1428;実施例24、873;実施例25、685;実施例26、673;実施例27、24;実施例28、348;実施例29、234;実施例30、154;実施例31、232;実施例32、856;実施例33、70;実施例35、673;実施例36、924;実施例37、1095;実施例38、392;実施例41、86;実施例42、56;実施例43、204;実施例44、74;実施例45、248;実施例46、128;実施例47、88;実施例48、198;実施例49、115;実施例50、81;実施例51、161;実施例53、436;実施例54、514;実施例55、260;実施例56、2111;実施例57、784;実施例58、78;実施例59、155;実施例60、198;実施例61、112;実施例62、581;実施例63、96;実施例64、79;実施例65、55;実施例66、81;実施例67、58;実施例68、76;実施例69、25;実施例70、1893;実施例71、402;実施例72、171;実施例73、533;実施例74、151;実施例75、131;実施例76、82;実施例77、52;実施例78、43;実施例79、140;実施例80、71;実施例81、30;実施例82、108;実施例83、43;実施例84、99;実施例85、31;実施例86、142;実施例87、18;実施例88、52;実施例89、67;実施例90、173;実施例92、76;実施例93、83;実施例94、103;実施例95、489;実施例96、57;実施例97、55;実施例99、25044;実施例100、5747;実施例103、373;実施例105、315;実施例106、119;実施例107、75;実施例109、207;実施例110、231;実施例111、367;実施例112、693;実施例113、248;実施例114、199;実施例117、190;実施例118、273;実施例119、333;実施例120、270;実施例121、407;実施例122、153;実施例123、218;実施例124、1052;実施例125、2164。この表の値は、ある一時点singlepointintimeでの値であり、アッセイを繰り返すと、いかなるテストランおよび化合物に対しても多少異なる値を示した。本発明の化合物は、上記の通りに用いられ、適切に通常の科学的医学的プラクティスに沿って用いられるならば、許容できない不都合な効果を有するとは考えられない。前述の例は、本発明を例示して説明するために提供されたものであり、決して本発明を限定することを意図していない。発明者に留保されることは、請求項を参照することによって見出すことができる。"