"の構造の化合物もしくは任意の医薬上許容可能なその塩であって、式中:X2はCR4もしくはNであり;X3はCR5もしくはNであり;X4はCR5もしくはNであり;X5はCR4もしくはNであり;前記X2、X3、X4およびX5のうち2つより多くがNであることはなく;YはNR7、CRaRa、SもしくはOであり;nは0、1、2もしくは3であり;R1は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRa、-NRaC2~6アルキルORa、-NRaC2~6アルキルCO2Ra、-NRaC2~6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2~6アルキルNRaRa、-CH2OC2~6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2~6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2~6アルキルORa、-CH2NRaC2~6アルキルCO2Raおよび-CH2NRaC2~6アルキルSO2Rbから選択されるか;またはR1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、直接結合、C1~4アルキル結合、OC1~2アルキル結合、C1~2アルキルO結合、NRa結合もしくはO結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和3、4、5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、追加的にフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される0もしくは1個の直接結合、SO2結合、C=O結合またはCH2結合基により置換され、これらはすべて、さらにハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、および-NRaC=ORaから選択される0、1、2もしくは3基により置換され;R2は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;R3は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、0もしくは1個のR2置換基により置換され、環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基によりさらに置換されるか;またはR3は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;R4は、各場合において、独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキル、C=ONH2、C=ONHC1~4アルキル、C=ONC1~4アルキルC1~4アルキル、NHC=OC1~4アルキル、NC1~4アルキルC=OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキルであり、またはN、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、不飽和5、6もしくは7員単環であり、ハロ、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され;R5は、各場合において、独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキルもしくはC1~4ハロアルキルであり;R6は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、0もしくは1個のR2置換基により置換され、環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基によりさらに置換されるか;またはR6は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;R7は、H、C1~6アルキル、-C=ONRaRa、-C=ORbもしくはC1~4ハロアルキルであり;Raは、各場合で、独立して、HもしくはRbであり;ならびにRbは、各場合で、独立して、フェニル、ベンジルもしくはC1~6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1~6アルキルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換されている、化合物もしくは任意の医薬上許容可能なその塩。請求項1による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患および自己免疫疾患、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症もしくは不安定膀胱障害、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡SLE、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態ならびに過敏症の治療方法。請求項1による化合物を投与するステップを含む、p110δ活性が媒介する、p110δ活性に依存するまたはp110δ活性に関連する癌の治療方法。請求項1による化合物ならびに医薬上許容可能な希釈液もしくは担体を含む医薬組成物。本発明の1つの態様は、の構造の化合物もしくはその任意の医薬上許容可能な塩に関し、式中:X2はCR4もしくはNであり;X3はCR5もしくはNであり;X4はCR5もしくはNであり;X5はCR4もしくはNであり;ここで前記X2、X3、X4およびX5のうち2つより多くがNであることはなく;YはNR7、CRaRa、SもしくはOであり;nは0、1、2もしくは3であり;R1は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRa、-NRaC2~6アルキルORa、-NRaC2~6アルキルCO2Ra、-NRaC2~6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2~6アルキルNRaRa、-CH2OC2~6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2~6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2~6アルキルORa、-CH2NRaC2~6アルキルCO2Raおよび-CH2NRaC2~6アルキルSO2Rbから選択されるか;またはR1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、直接結合、C1~4アルキル結合、OC1~2アルキル結合、C1~2アルキルO結合、NRa結合もしくはO結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和3、4、5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、追加的にフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される0もしくは1個の直接結合、SO2結合、C=O結合またはCH2結合基により置換され、これらはすべて、さらにハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、および-NRaC=ORaから選択される0、1、2もしくは3基により置換され;R2は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;R3は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、0もしくは1個のR2置換基により置換され、環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基によりさらに置換されるか;またはR3は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;R4は、各場合において、独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキル、C=ONH2、C=ONHC1~4アルキル、C=ONC1~4アルキルC1~4アルキル、NHC=OC1~4アルキル、NC1~4アルキルC=OC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、もしくはN、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、不飽和5、6もしくは7員単環であり、ハロ、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され;R5は、各場合において、独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OC1~4ハロアルキル、NHC1~4アルキル、NC1~4アルキルC1~4アルキルもしくはC1~4ハロアルキルであり;R6は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、0もしくは1個のR2置換基により置換され、環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基によりさらに置換されるか;またはR6は、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択され;R7は、H、C1~6アルキル、-C=ONRaRa、-C=ORbもしくはC1~4ハロアルキルであり;Raは、各場合で、独立して、HもしくはRbであり;ならびにRbは、各場合で、独立して、フェニル、ベンジルもしくはC1~6アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびC1~6アルキルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、X2はCR4であり;X3はCR5であり;X4はCR5であり;およびX5はCR4である。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、X2はNであり;X3はCR5であり;X4はCR5であり;およびX5はCR4である。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、X2はCR4であり;X3はNであり;X4はCR5であり;およびX5はCR4である。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、X2はCR4であり;X3はCR5であり;X4はNであり;およびX5はCR4である。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、X2はCR4であり;X3はCR5であり;X4はCR5であり;およびX5は、Nである。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R1はC1~6アルキルおよびC1~4ハロアルキルから選択される。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、直接結合した不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、直接結合した不飽和5、6もしくは7員単環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R1はフェニルまたはピリジンであり、これらはいずれも、ハロ、C1~6アルキルおよびC1~4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、メチレン結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはS原子は1個より多く含むことはない、エチレン結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環であり、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R2は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択される。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R2はハロ、C1~6アルキルおよびC1~4ハロアルキルから選択される。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R2はHである。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R1およびR2は一緒になって、ハロ、シアノ、OH、OC1~4アルキル、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、OC1~4アルキル、NH2、NHC1~4アルキルおよびNC1~4アルキルC1~4アルキルから選択される0、1、2もしくは3個の置換基により置換される飽和もしくは部分飽和2、3、4もしくは5個の炭素架橋を形成する。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R3は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基によりさらに置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R3は、N、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和5、6もしくは7員単環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基によりさらに置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R3は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個の原子を含むが、OまたはSは1個より多く含むことはない、飽和5、6または7員単環から選択され、環は、ハロ、C1~6アルキルおよびC1~4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R3は、N、OおよびSから選択される1個または2個の原子を含むが、OまたはSは1個より多く含むことはない、飽和6員単環から選択され、前記環は、ハロ、C1~6アルキルおよびC1~4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R3は、N、OおよびSから選択される1個または2個の原子を含むが、OまたはSは1個より多く含むことはない、飽和6員単環から選択される。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R3は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択される。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R6は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環または8、9、10もしくは11員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、0もしくは1個のR2置換基により置換され、環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基によりさらに置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R6は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、OもしくはSは1個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和5、6もしくは7員単環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1もしくは2個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R6は、N、OおよびSから選択される1個または2個の原子を含むが、OまたはSは1個より多く含むことはない、飽和5、6または7員単環から選択され、前記環は、ハロ、C1~6アルキルおよびC1~4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されている。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R6は、ハロ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2~6アルキルNRaRa、-OC2~6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2~6アルキルNRaRaおよび-NRaC2~6アルキルORaから選択される。別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、R6はシアノである。本発明の別の態様は、PI3K媒介性の状態または障害の治療方法に関する。ある実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定アンギナ、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖症候群、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頚癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害はII型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、PI3K媒介性の状態または障害は、呼吸疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象はヒトである。本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患または自己免疫疾患の治療に関する。本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患および自己免疫疾患、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症または不安定膀胱障害、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡SLE、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症の治療に関する。本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態によって化合物を投与するステップを含む、p110δ活性媒介性、依存性または関連癌の治療に関する。本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖疾患、慢性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ球性白血病、B細胞急性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物ならびに医薬上許容可能な希釈液もしくは担体を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物の薬品としての使用に関する。本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物の、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患治療のための薬品製造における使用に関する。本発明の化合物は、一般にいくつかの不斉中心を有し得、典型的にはラセミ混合物の形で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図する。別段の記載がない限り、以下の定義を、本明細書および特許請求の範囲中の用語に適用する。Cα~βアルキルは、分岐、環状もしくは直鎖関係またはこれら3つの任意の組み合わせの、最小値αと最大値βの炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは整数を表す。本項に記載するアルキル基は、1個または2個の二重結合または三重結合も含み得る。C1~6アルキルの例としては、以下:が挙げられるが、これらに限定されない。ベンゾ基は、単独または組み合わせて、二価ラジカルC4H4=を意味し、そのひとつの表現は-CH=CH-CH=CH-であり、別の環に近接結合時にベンゼン様環、例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。オキソおよびチオキソという用語は、それぞれ=O基カルボニル内のようなおよび=S基チオカルボニル内のようなを表す。ハロまたはハロゲンは、F、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン原子を意味する。CV~Wハロアルキルは、アルキル鎖に結合する任意の数、少なくとも1つの水素原子が、F、Cl、BrまたはIにより置換されている上記のアルキル基を意味する。複素環は、炭素原子を少なくとも1つおよびN、OおよびSから選択される他原子を少なくとも1つ含む環を意味する。特許請求の範囲に見出し得る複素環の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない:利用可能な窒素原子は、例えば、HまたはCH3による置換に利用可能な外部結合を残す、2つの単結合により結合した複素環例えばピペリジンの一部である窒素原子である。医薬上許容可能な塩は、当業者に周知である従来の手段により調製される塩を意味する。医薬上許容可能な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などが挙げられるが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合は、カルボキシ基の適切な医薬上許容可能な陽イオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第4級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。医薬上許容可能な塩の追加の例については、以下およびBergeetal.,J.Pharm.Sci.66:11977を参照されたい。飽和、部分飽和もしくは不飽和は、水素の飽和置換基、水素の完全な不飽和置換基および水素の部分飽和置換基を含む。脱離基は、一般に、アミン、チオール、アルコール求核基などの求核基で容易に置換可能な基を指す。かかる脱離基は当該技術分野において周知である。かかる脱離基の例としては、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基を必要に応じて本明細書に示す。保護基は、一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択した反応基を、求核、求電子、酸化、還元などの望ましくない反応から保護するために使用される、当該技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基を必要に応じて本明細書に示す。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、任意選択的にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで置換できる、ベンジル、オルト-メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム、アンモニウム塩などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9-9-フェニルフルオレニル、フェナントレニル、ズレニルなどが挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好ましくは6~10個の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソ-ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物を使用して、同じアミノ基を保護することができる。例えば、第1級アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基は、アミノ保護基が結合している窒素と一緒になって、複素環、例えば、1,2-ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもできる。これらの複素環状基は、隣接アリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環状基は、ニトロフタルイミジルなど一、二または三置換することができる。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形成することによって、酸化などの望ましくない反応に対して保護し得る。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適している。例えば、アラルキル基である。tert-ブチルなどのアルキル基も、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適した基である。シリル保護基は、1つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基により任意選択的に置換されているケイ素原子である。適切なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2-ビスジメチルシリルベンゼン、1,2-ビスジメチルシリルエタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基をシリル化すると、モノまたはジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物をシリル化すると、N,N,O-トリシリル誘導体を生成することができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いて、別々の反応ステップとして処理することによって、またはアルコール基との反応中にその場で処理することによって、容易に実施される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化tert-ブチルジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらとイミダゾールもしくはDMFとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化方法およびシリル保護基の除去方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学反応を含めて、有機化学の当業者に周知である。保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法は、アルコール、酢酸、これらの混合物など適切な溶媒系中での炭素担持パラジウムを利用した水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去を含む。t-ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒系中で、HClまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を利用して除去することができる。生成したアミノ塩を中和して遊離アミンを容易に得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。本発明の化合物は、以下の例で示す、環状および非環状のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基Y’=O、S、NRなどの互変異性型として存在し得る基を含み得ることに留意されたく、本明細書において1つの型の名称を挙げ、説明し、表示し、および/または請求しているが、全ての互変異性型が、かかる名称、説明、表示および/または特許請求の範囲に本質的に含まれるものであることに留意されたい。本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、患者に投与後に、加水分解、代謝などのインビボでの生理作用によって、本発明の化合物に化学的に改変される、活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に必要な適合性および技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボキシラート陰イオンの例としては、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、アルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチルなどの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている。アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼによってインビボで切断されて、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出するBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性NH基を含む薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号SloanandLittle,4/11/81には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用について開示されている。本明細書および特許請求の範囲は、...および...から選択されるおよびは、...または...であるという表現マーカッシュグループと呼ばれることもあるを用いる一連の種を含む。この表現を本願において使用するときには、別段の記載のない限り、グループ全体、その任意の単一の構成要素、またはその任意のサブグループを含むものとする。この言葉の使用は単なる略記目的に過ぎず、個々の要素またはサブグループを必要に応じて除外することを制限するものでは決してない。以下の略語を使用する:aq.-水性、水溶液BINAP-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ1,1’-ビナフチルconcd-濃縮DCM-ジクロロメタンDMF-N,N-ジメチルホルムアミドDMSO-ジメチルスルホキシドEt2O-ジエチルエーテルEtOAc-酢酸エチルEtOH-エチルアルコールh-時間min-分MeOH-メチルアルコールNMP-1-メチル-2-ピロリジノンrt-室温satd-飽和TFA-トリフルオロ酢酸THF-テトラヒドロフランX-Phos-2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソプロピル-1,1’-ビフェニル概要以下に使用される試薬および溶媒は、市販供給源から得ることができる。1H-NMRスペクトルをBruker400MHzおよび500MHzNMR分光計上で記録した。著しいピークを表に以下の順にまとめる:プロトン数、多重度s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;brs、ブロードな一重線、およびヘルツHzの結合定数1つまたは複数。質量分析結果は、電荷に対する質量比、続いて、各イオンの相対存在量丸括弧として報告する。電気スプレイイオン化ESI質量分析をAgilent1100シリーズLC/MSD電気スプレイ質量分析計上で実施した。送達溶媒として0.1ギ酸を用いたアセトニトリル:水を使用した陽性ESIモードで、すべての化合物を分析可能であった。逆相分析的HPLCを、Agilent1200シリーズAgilentEclipseXDB-C185μmカラム4.6×150mmを固定相として使用し、0.1TFAと共にアセトニトリル:H2Oで溶出して実施した。半分取逆相HPLCを、Agilent1100シリーズPhenomenexGemini登録商標10μmC18カラム250×21.20mmを固定相として使用し、0.1TFAと共にアセトニトリル:H2Oで溶出して実施した。方法A置換アニリン1等量のピリジン2等量中の混合物をマロン酸ジエチルアルキル1.5等量で処理し、撹拌した混合物を130°Cで24時間加熱した。その後、反応物をマロン酸ジエチルアキル0.5等量で処理し、130°Cでさらに12時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却して、減圧蒸発させた。粗生成物をDCM中に取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をベンゼンに溶解し、減圧蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製しヘキサン:EtOAc、1:0~3:1勾配を溶離剤として使用、エチル置換フェニルアミノ-オキソプロパノエートを得た。方法Bエチル置換フェニルアミノ-オキソプロパノエート1等量のTHF、水THF:水4:1、0.878M中の混合物を水酸化ナトリウム1.2等量で処理して、室温で1時間撹拌した。その後、反応物を濃HClでpH2に酸性化してから、EtOAcで抽出した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて、置換フェニルアミノ-オキソプロパン酸を得た。方法Cフェニルアミノ-オキソプロパン酸のポリリン酸溶液0.6M中の混合物を130°Cで2時間撹拌した。その後、反応物を室温に冷却して、沈殿物が形成されるまで2M水酸化ナトリウム水溶液で処理した。沈殿物を濾過し、1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して、真空乾燥させて、置換キノリンジオールを得た。方法Dキノリンジオール1等量およびオキシ塩化リン10等量の混合物を100°Cで2時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却して、減圧蒸発させた。生成した褐色残基をDCM中に取り込み、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製しヘキサンおよびEtOAcの9対1混合物を溶離剤として使用、置換ジクロロキノリンを得た。方法E置換ジクロロキノリン1等量、スチル試薬1等量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.1等量のトルエン0.21M中の混合物を還流で一晩加熱した。その後、反応物を室温に冷却して、EtOAcおよび水で処理した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、置換4-クロロキノリンを得た。方法F置換ジクロロキノリン1等量、ボロン酸1等量、炭酸ナトリウム2等量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.1等量のトルエン、水トルエン:水5:2、0.15M中の混合物を還流で一晩加熱した。その後、反応物を室温に冷却して、EtOAcおよび水で処理した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、置換4-クロロキノリンを得た。方法G置換ジクロロキノリン1等量およびアミンR3-H、1等量のイソプロパノール0.4M中の混合物を密封試験管内で85°Cで一晩加熱した。反応物を室温に冷却して、減圧下濃縮、乾燥させた。次いで、残基を中圧クロマトグラフィーにより精製し、対応する置換4-クロロキノリンを得た。方法H置換4-クロロキノリンまたは4-ブロモキノリン1等量およびアミンR4-H、1.1等量、ナトリウムtert-ブトキシド2.5等量、X-Phos0.16等量およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.04等量の適切な溶媒0.5M中の混合物を油浴またはマイクロ波反応装置で110°Cで45分間加熱した。反応物を室温に冷却して、水で希釈した。混合物をEtOAc、DCMまたは10MeOH:DCM混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。ろ液を減圧濃縮してから、残基を中圧クロマトグラフィーにより精製し、対応する置換キノリンを得た。方法I置換4-クロロキノリンまたは4-ブロモキノリン1等量、他の窒素含有試薬R3-H、1.1等量、炭酸カリウム2.5等量、ジ-tert-ブチル2’,4’,6’-トリイソプロピル-3,4,5,6-テトラメチルビフェニル-2-イルホスフィン0.05等量、活性化3オングストローム分子篩およびトリスジベンジルイデネアセトンジパラジウム00.02等量の適切な溶媒0.5M中の混合物を油浴またはマイクロ波反応装置で110°Cで3時間加熱した。反応物を室温に冷却して、濾過した。ろ液に水を添加して、混合物をEtOAc、DCMまたは10MeOH:DCM混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。ろ液を減圧濃縮してから、残基を中圧クロマトグラフィーにより精製し、対応する置換キノリンを得た。方法Jアミノ安息香酸1.3等量およびアリールプロパノン1.0等量のオキシ塩化リン0.5M中の混合物を90°Cに2時間加熱してから、減圧濃縮した。濃縮物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配して、1時間激しく撹拌した。有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し、ヘキサン中EtOAc勾配で溶出した。方法K方法1:置換キノリン1.0等量、置換アニリン1.0等量および1,4-ジオキサン1.0等量中の4.0N塩酸溶液の、MeOH0.4M中の混合物をマイクロ波で150°Cで2時間加熱した。反応物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機分離物を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、ろ液を減圧濃縮して生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離した。方法2:置換キノリン2.0等量、置換アニリン1.0等量および1,4-ジオキサン0.1等量中の4N塩酸の、1-メチル-2-ピロリジノン溶液0.8M中の混合物をマイクロ波で150°Cで4時間加熱した。反応物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機分離物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、ろ液を減圧濃縮して生成物を得、これをクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離した。[実施例1]N-7-フルオロ-3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン-4-イル5-モルホリノ-1,2,4-チアジアゾール-3-アミンの調製7-フルオロ-N-4-メトキシベンジル3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン-4-アミン2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-ビフェニル175mg、0.37mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0168mg、0.183mmol、4-クロロ-7-フルオロ-3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン0.50g、1.83mmolおよび4-メトキシベンジルアミン238μL、1.83mmolの撹拌したトルエン6112μL、1.83mmol中の溶液にナトリウムtert-ブトキシド352mg、3.67mmolを添加した。反応混合物を100°Cに加熱して、30分間撹拌した。その後、粗反応混合物をアルミナプラグを介して濾過し、酢酸エチルで溶出して、ろ液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりアルミナ上で精製しヘキサン中0~50酢酸エチル、所望の生成物7-フルオロ-N-4-メトキシベンジル-3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン-4-アミンを得た。質量スペクトルESIm/e=374.1M1。7-フルオロ-3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン-4-アミン7-フルオロ-N-4-メトキシベンジル-3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン-4-アミン0.486g、1.30mmolの撹拌したジクロロメタン13.0mL中の溶液にTFA0.5mL、6.49mmolを添加した。撹拌を23°Cで26時間継続した。その後、反応物を真空濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を真空濃縮して、シリカゲル上で精製し、0~10メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、所望の生成物7-フルオロ-3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン-4-アミンを得た。質量スペクトルESIm/e=254.1M1。N-7-フルオロ-3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン-4-イル-5-モルホリノ-1,2,4-チアジアゾール-3-アミンジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン0.018g、0.038mmol、4-3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾール-5-イルモルフォリン0.059g、0.24mmol、7-フルオロ-3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン-4-アミン0.06g、0.24mmolおよびPd2dba30.009g、9.48μmolの撹拌したトルエン2.4mL中の溶液にナトリウムtert-ブトキシド0.057g、0.592mmolを添加した。反応混合物を100°Cに加熱して、1時間撹拌した。粗反応混合物をアルミナプラグを介して濾過し、ジクロロメタン/メタノール;3/1で溶出し、ろ液を濃縮真空した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりアルミナ上で精製し0~60酢酸エチル/ヘキサン、所望の生成物を得た。所望の生成物をさらにHPLCで精製した0.1TFA水溶液中0.1TFAアセトニトリル溶液10~90。所望の画分を濃縮してから、酢酸エチルで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄後、溶媒を減圧除去して、純粋な生成物N-7-フルオロ-3-メチル-2-ピリジン-2-イルキノリン-4-イル-5-モルホリノ-1,2,4-チアジアゾール-3-アミンを得た。1HNMR400MHz、CD2Cl2δppm8.651H、d、J=3.9Hz、8.031H、dd、J=9.2、5.9Hz、7.941H、td、J=7.7、1.8Hz、7.741H、d、J=7.8Hz、7.671H、dd、J=10.0、2.7Hz、7.39~7.491H、m、7.321H、ddd、J=9.3、8.2、2.4Hz、3.71~3.834H、m、3.37~3.504H、m、2.283H、s。質量スペクトルESIm/e=423.2M1。生物学的アッセイPI3Kの組換え発現ポリヒスチジンタグでN末端標識したPI3kα、βおよびδの完全長p110サブユニットを、sf9昆虫細胞内でバキュロウイルス発現ベクターを用いてp85と共発現させた。P110/p85ヘテロ二量体を逐次Ni-NTA、Q-HP、Superdex-100クロマトグラフィーにより精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを20mMトリス、pH8、0.2MNaCl、50グリセロール、5mMDTT、2mMコール酸ナトリウム中、-20°Cで保存した。ポリヒスチジンタグで標識したN末端短縮化PI3Kγ、残基114~1102位をHi5昆虫細胞中バキュロウイルスで発現させた。γアイソザイムを、逐次Ni-NTA、Superdex-200、Q-HPクロマトグラフィーにより精製した。γアイソザイムを、NaH2PO4、pH8、0.2MNaCl、1エチレングリコール、2mMβ-メルカプトエタノール内で-80°Cで凍結保存した。インビトロPI3K酵素アッセイPI3Kアルファスクリーン商標アッセイPerkinElmer,Waltham,MAを使用して、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、およびPI3Kδの4つのホスホイノシチド3-キナーゼのパネルの活性を測定した。酵素反応緩衝液を、滅菌水Baxter、Deerfield、ILおよび50mMトリスHClpH7、14mMMgCl2、2mMコール酸ナトリウム、および100mMNaClを使用して調製した。実験日に2mM新規DTTを添加した。滅菌水および10mMトリスHClpH7.5、150mMNaCl、0.10Tween20、および30mMEDTAを使用して、アルファスクリーン緩衝液を作製した。実験日に1mM新規DTTを添加した。このアッセイに使用した化合物供給源プレートは、5mMおよび22濃度にわたって1:2希釈した試験化合物を含む384ウェルGreiner透明ポリプロピレンプレートであった。カラム23および24はそれぞれ陽性対照および陰性対照を含んだため、これらのウェルにはDMSOのみが含まれた。0.5μL/ウェルを384ウェルOptiplatesPerkinElmer,Waltham,MA内に移すことにより、元のプレートを複製した。各PI3Kイソ型を酵素反応緩衝液で2倍作業ストックに希釈した。PI3Kαを1.6nMに希釈し、PI3Kβを0.8nMに希釈し、PI3Kγを15nMに希釈し、PI3Kδを1.6nMに希釈した。PI4,5P2EchelonBiosciences,SaltLakeCity,UTを10μMに希釈し、ATPを20μMに希釈した。この2倍ストックをPI3KαおよびPI3Kβのアッセイに使用した。PI3KγおよびPI3Kδアッセイ用に、PI4,5P2を10μMに希釈し、ATPを8μMに希釈して、類似の2倍作業ストックを調製した。抗GSTアルファスクリーンキットPerkinElmer,Waltham,MAからのビーズを使用してアルファスクリーン反応溶液を作製した。アルファスクリーン試薬の2つの4倍作業ストックをアルファスクリーン反応緩衝液中で作製した。第1のストックにおいて、ビオチン化IP4EchelonBiosciences,SaltLakeCity,UTを40nMに希釈し、ストレプトアビジン-ドナービーズを80μg/mLに希釈した。第2のストックにおいて、PIP3結合タンパク質EchelonBiosciences,SaltLakeCity,UTを40nMに希釈し、抗GST-アクセプタービーズを80μg/mLに希釈した。陰性対照として、濃度>>Ki40μMの参照阻害剤を陰性100阻害対照としてカラム24に含めた。384ウェル分岐Titertek,Huntsville,ALを使用して、各イソ型用に2倍酵素ストック10μL/ウェルをアッセイプレートのカラム1~24に添加した。10μL/ウェルの適切な基質2倍ストックPI3Kαおよびβアッセイ用に20μMATPを含み、PI3Kγおよびδアッセイ用に8μMATPを含むを次いで全プレートのカラム1~24に添加した。次いで、プレートを室温で20分間インキュベートした。暗所で、10μL/ウェルのドナービーズ溶液をプレートのカラム1~24に添加して、酵素反応をクエンチした。プレートを室温で30分間インキュベートした。依然として暗所で、10μL/ウェルのアクセプタービーズ溶液をプレートのカラム1~24に添加した。次いで、プレートを暗所で1時間半インキュベートした。680nm励起フィルターおよび520~620nm放出フィルターを使用して、プレートをEnvisionマルチモードプレートリーダーPerkinElmer,Waltham,MA上で読み取った。代替インビトロ酵素アッセイ。アッセイを、白色ポリプロピレンプレートコスター3355中、上記最終濃度の成分を含む25μL中で実施した。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、PtdIns4,5P2P4508は、EchelonBiosciences製であった。αおよびγアイソザイムのATPase活性はこれらの条件下でPtdIns4,5P2により大きく刺激されなかったため、これらのアイソザイムアッセイから省いた。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、3倍連続希釈で希釈した。DMSO1μL中の化合物を試験各ウェルに添加し、化合物を含まない反応と比較した阻害を、酵素を用いておよび用いずに決定した。室温でアッセイをインキュベーションした後、反応を停止して、残留ATPを市販ATPバイオ発光キットPerkinElmerEasyLiteを製造業者の説明書に従って等量を添加することにより決定し、AnalystGT照度計を使用して検出した。抗IgMによるヒトB細胞増殖刺激ヒトB細胞の単離:Leukopacからまたはヒト新鮮血からPBMCを単離する。ミルテニープロトコールおよびB細胞単離キットIIを使用してヒトB細胞を単離する。ヒトB細胞をAutoMacs登録商標カラムを使用して精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを用い、B細胞増殖培地DMEM5FCS、10mMHepes、50μM2-メルカプトエタノール中の精製したB細胞を50000/ウェルで培養する;150μL培地は250ng/mLCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび2μg/mL抗ヒトIgM抗体JacksonImmunoReseachLab.109~006-129を含み、PI3K阻害剤を含む50μLB細胞培地と混合し、インキュベーターで37°Cで72時間インキュベートする。72時間後、0.5~1uCi/ウェル3HチミジンでB細胞を一晩から18時間パルス標識化し、TOM採取器を使用して細胞を回収する。IL-4によるヒトB細胞増殖刺激:ヒトB細胞の単離:Leukopacからまたはヒト新鮮血からヒトPBMCを単離する。ミルテニープロトコール-B細胞単離キットを使用してヒトB細胞を単離する。ヒトB細胞をAutoMacsカラムにより精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを用いて、B細胞増殖培地DMEM5FCS、50μM2-メルカプトエタノール、10mMHepes中の精製したB細胞を50000/ウェルで培養する;培地150μLは250ng/mLCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび10ng/mLIL-4RDsystem204-IL-025を含み、化合物を含む50150μLB細胞培地と混合し、インキュベーターで37°Cで72時間インキュベートする。72時間後、0.5~1uCi/ウェル3HチミジンでB細胞を一晩、約18時間パルス標識化し、TOM採取器を使用して細胞を回収する。特異的T抗原破傷風毒素誘発性ヒトPBMC増殖アッセイヒトPBMCを、凍結ストックから調製するか、それらは、Ficoll勾配を使用して、ヒト新鮮血から精製する。96ウェル丸底プレートを使用して、2×105PBMC/ウェルで、培養培地RPMI164010FCS、50μM2-メルカプトエタノール、10mMHepesとともに培養する。IC50決定のために、PI3K阻害剤を10μM~0.001μMで、半ログ増分で3重試験した。破傷風毒素、T細胞特異性抗原UniversityofMassachusettsLabを1μg/mLで添加して、インキュベーターで37°Cで6日間インキュベートした。IL2ELISAアッセイ用に上清を6日後に回収してから、細胞を3H-チミジンで、約18時間パルスして、増殖を測定する。クラスIaおよびクラスIIIのPI3K阻害検出のためのGFPアッセイAKT1PKBaは、マイトジェン因子IGF-1、PDGF、インスリン、トロンビン、NGFなどにより活性化されるクラスIaのPI3K活性化により調節される。マイトジェン刺激に応答して、AKT1は細胞質ゾルから血漿膜に移行する。フォークヘッドFKHRL1は、AKT1の基質である。それはAKTによりリン酸化される時生存/増殖、細胞質性である。AKTの阻害鬱血/アポトーシスはフォークヘッドの核への転位をもたらす。FYVEドメインは、PI3Pに結合する。大部分は、PI3KクラスIIIの構成性活性化により生成されるAKT膜の波打ち現象アッセイCHO-IR-AKT1-EGFP細胞/GEHealthcareアッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液中で化合物を1時間処理する。10ng/mLインスリンを添加する。10分後、室温で固定し、造影する。フォークヘッド移行アッセイMDAMB468フォークヘッドDiversaGFP細胞増殖培地中化合物で細胞を1時間処理する。固定および造影する。クラスIIIのPI3PアッセイU2OSEGFP-2XFYVE細胞/GEHealthcareアッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液で化合物を1時間処理する。固定および造影する。3つの全てのアッセイのための対照は、10μMワートマニンである:AKTは細胞質性であるフォークヘッドは核性であるPI3Pをエンドソームから枯渇させる生物指標アッセイ:CD69またはB7.2CD86発現のB細胞受容体刺激ヘパリン化ヒト全血を10μg/mL抗IgDSouthernBiotech,9030-01で刺激した。次いで、刺激した血液90μLを96ウェルプレートの各ウェルにアリコートし、IMDM10FBSGibcoで希釈した各種濃度のブロッキング化合物10~0.0003μM10μLで処理した。試料を共に37°Cで4時間CD69発現用~6時間B7.2発現用インキュベートした。処理された血液50μLを、CD45-PerCPBDBiosciences,347464、CD19-FITCBDBiosciences,340719、およびCD69-PEBDBiosciences,341652各10μLと共に抗体染色用96ウェル、深ウェルプレートNuncに移した。第2の処理された血液50μLを、CD19-FITCBDBiosciences,340719およびCD86-PeCy5BDBiosciences,555666各10μLと共に抗体染色用の第2の96ウェル、深ウェルプレートに移した。すべての染色液を暗所で室温で15~30分間実施した。次いで、血液を溶解し、450μLFACS溶解液BDBiosciences,349202を使用して室温で15分間固定した。次いで、FACS分析前に試料をPBS2FBSで2回洗浄した。CD69染色用CD45/CD19二重陽性細胞、またはCD86染色用CD19陽性細胞のいずれか上で試料を誘導した。ガンマカウンタースクリーン:リン酸化AKT発現のためのヒト単球刺激ヒト単球細胞系であるTHP-1をRPMI10FBSGibco中で維持した。刺激前日、トリパンブルー排除を使用して血球計算板上で細胞を計測し、1×106細胞/mL培地濃度で懸濁した。次いで、100μL細胞培地1×105細胞を4~96ウェル、深ウェルディッシュNuncの各ウェルにアリコートし、8つの異なる化合物を試験した。各種濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物による処理前に細胞を一晩静置した。培地12μL中で希釈した化合物を、細胞に37°Cで10分間添加した。ヒトMCP-112μL、RDDiagnostics,279-MCを培地中で希釈して、各ウェルに添加して、最終濃度50ng/mLとした。刺激を室温で2分間継続した。前加温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液1mL、37°CBDBiosciences,558049を各ウェルに添加した。次いで、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させて、上清を吸引して除去し、1mLの氷冷90MeOHを激しく撹拌しながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを、抗体染色前に、-70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートした。プレートを回転させて、PBS2FBSGibcoで2回洗浄した。洗浄物を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。ウサギpAKT50μL、CellSignaling,4058Lを1:100で、撹拌しながら各試料に室温で1時間添加した。細胞を洗浄して、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。二次抗体、ヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen,A212451:500を、撹拌しながら室温で30分間添加した。次いで、FACS分析用に、細胞を緩衝液で1回洗浄して、150μL緩衝液に懸濁した。細胞は、フローサイトメトリー上に流す前に、ピペットで取ることにより十分良好に分散させる必要がある。細胞をLSRIIBectonDickinson上に流し、前方へ誘導させ、側散布させて単球集団内pAKT発現レベルを決定した。ガンマカウンタースクリーン:マウス骨髄内リン酸化AKT発現のための単球刺激5匹の雌BALB/cマウスCharlesRiverLabs.からマウス大腿骨を切開し、RPMI10FBS培地Gibco内に回収した。25標準規格注射針を使用して1mL培地をフラッシングすることにより大腿骨末端を切断してマウス骨髄を除去した。次いで、21標準規格注射針を使用して骨髄を培地内に分散させた。培地容量を20mLに増量して、トリパンブルー排除を使用して血球計算板上で細胞を計測した。次いで、細胞懸濁液を培地7.5×106細胞/1mLに増量し、100μL7.5×105細胞を4~96ウェル、深ウェルディッシュNuncの各ウェルにアリコートし、8つの異なる化合物を試験した。各種濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物による処理前に細胞を37°Cで2時間静置した。培地12μLで希釈した化合物を、骨髄細胞に37°Cで10分間添加した。マウスMCP-112μL、RDDiagnostics,279-MCを培地で希釈して、各ウェルに添加して、最終濃度50ng/mLとした。刺激を室温で2分間継続した。37°Cの前加温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液BDBiosciences,5580491mLを各ウェルに添加した。次いで、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引除去して、1mLの氷冷90MeOHを激しく撹拌しながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを、抗体染色前に、-70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートした。プレートを回転させて、PBS2FBSGibcoで2回洗浄した。洗浄物を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。次いで、Fcブロック2μL、BDPharmingen,553140を各ウェルに室温で10分間添加した。ブロック後、緩衝液;CD11b-Alexa488BDBiosciences,5576721:50、CD64-PEBDBiosciences,5584551:50で50μLの一次抗体を希釈し、ウサギpAKTCellSignaling,4058L1:100を撹拌しながら各試料に室温で1時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加して、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。二次抗体;ヤギ抗ウサギAlex64750μL、Invitrogen,A212451:500を、撹拌しながら室温で30分間添加した。次いで、FACS分析用に、細胞を緩衝液で1回洗浄して、100μL緩衝液に懸濁した。細胞をLSRIIBectonDickinson上に流し、CD11b/CD64二重陽性細胞上へ誘導させ、単球集団内pAKT発現レベルを決定した。pAKTインビボアッセイマウストランスジェニック系3751雌10~12週齢AmgenInc,ThousandOaks,CAに抗IgMFITC50μg/マウスJacksonImmunoResearch,WestGrove,PA静注0.2mLする15分前に、ビヒクルおよび化合物を胃管OralGavageNeedlesPopperSons,NewHydePark,NYにより強制経口投与0.2mLする。45分後、マウスをCO2チャンバー内で安楽死させる。心穿刺0.3mL1cc25g注射器、Sherwood,St.Louis,MOにより採血して、15mL円錐バイアルNalge/NuncInternational,Denmark内に移す。血液は、6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液BDBioscience,SanJose,CAで直ちに固定し、3回反転させて、37°Cの水浴中に置く。脾臓の半分を除去して、0.5mLのPBSInvitrogenCorp,GrandIsland,NYを含むエッペンドルフ管に移す。組織粉砕機PelletPestle,Kimble/Kontes,Vineland,NJを使用して脾臓を破砕し、6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液で直ちに固定し、3回反転させて、37°Cの水浴中に置く。組織を回収後、マウスを頚部脱臼して、死体を処分する。15分後、15mL円錐バイアルを37°Cの水浴から除去し、組織をさらに処理するまで氷上に置く。破砕した脾臓を、70μm細胞濾過器BDBioscience,Bedford,MAを介して別の15mL円錐バイアル内に濾過し、9mLのPBSで洗浄する。脾細胞および血液を2,000rpmで10分間回転させ冷却、緩衝液を吸引する。細胞を、2.0mLの冷却-20°C90MeOHMallinckrodtChemicals,Phillipsburg,NJに再懸濁する。円錐バイアルを迅速にボルテックスしつつ、MeOHをゆっくりと添加する。次いで、FACS分析用に細胞を染色できるまで、組織を-20°Cで保存する。複数投与TNP免疫化免疫化前0日目、7~8週齢BALB/c雌マウスCharlesRiverLabs.を後眼窩で眼出血させて採血した。血液を30分間凝固させて、血清微量試験管BectonDickinsonで10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、マトリックス試験管MatrixTech.Corp.内でアリコートし、ELISA実施時まで-70°Cで保存した。免疫化前および分子生命に基づく後続期間に、マウスに化合物を経口投与した。次いで、50μgTNP-LPSBiosearchTech.,T-5065、50μgTNP-FicollBiosearchTech.,F-1300、または100μgTNP-KLHBiosearchTech.,T-50601ミョウバンBrenntag、3501のPBS溶液のいずれかを用いてマウスを免疫化した。免疫化前、混合物を1時間、10分ごとに3~5回穏やかに反転することによりTNP-KLHミョウバン溶液を調製した。最終処理後5日目、マウスをCO2で安楽死させて心穿刺した。血液を30分間凝固させて、血清微量試験管で10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、マトリックス試験管でアリコートし、さらなる分析実施時まで-70°Cで保存した。次いで、ELISAを介して、TNP特異性IgG1、IgG2a、IgG3およびIgMの血清レベルを測定した。TNP-BSABiosearchTech.,T-5050を使用して、TNP特異性抗体を捕捉した。TNP-BSA10μg/mLを使用して、384ウェルELISAプレートCorningCostarを一晩コーティングした。次いで、プレートを洗浄して、10BSAELISAブロック溶液KPLを使用して1時間ブロックした。ブロッキング後、ELISAプレートを洗浄して、血清試料/標準を連続希釈して、プレートに1時間結合させた。プレートを洗浄して、Ig-HRP抱合した二次抗体ヤギ抗マウスIgG1、SouthernBiotech1070~05、ヤギ抗マウスIgG2a、SouthernBiotech1080~05、ヤギ抗マウスIgM、SouthernBiotech1020~05、ヤギ抗マウスIgG3、SouthernBiotech1100~05を1:5000希釈し、プレート上で1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ溶液SureBlueReserveTMB、KPL製を使用して、抗体を視覚化した。プレートを洗浄し、Ig分析に応じて約5~20分間、TMB溶液中で試料を発現させた。反応を2M硫酸で停止し、プレートをOD450nmで読み込んだ。PI3Kδ媒介性疾患関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患などの治療のために、本発明の化合物は、経口、非経口吸入スプレー、直腸内、または局所投与によりで、従来の医薬上許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投与単位製剤で投与し得る。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術または腹腔内を含む。本明細書における疾患および障害の治療は、予防処置を必要としていると考えられる、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患などの対象すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトに本発明の化合物、その医薬塩、またはいずれかの医薬組成物を予防投与することも含むことが意図される。本発明の化合物および/または本発明の組成物を用いたPI3Kδ媒介性疾患、癌、および/または高血糖治療のための投与レジメンは、様々な要因疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用する特定の化合物などに基づく。したがって、投与レジメンは広範囲に変化し得るが、標準的方法を使用して日常的に決定することができる。本明細書に開示されたすべての方法の使用において、約0.01mg~30mg/キログラム体重/日、好ましくは約0.1mg~10mg/kg、より好ましくは約0.25mg~1mg/kg程度の投与量レベルが有用である。製薬的に活性な本発明の化合物は、製薬学における従来の方法に従って加工し、患者ヒトおよび他の哺乳類などへの投与用の医薬品を産生することができる。経口投与用の医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは活性成分の所定量を含む投与単位形態で作製される。例えば、これらは約1~2000mg、好ましくは約1~500mg、より好ましくは約5~150mgの活性成分量を含み得る。ヒトまたは他の哺乳類に適した1日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広範囲に変化し得るが、ここでも通例の方法を使用して決定することができる。活性成分はまた、適切な担体生理食塩水、デキストロース、または水などと共に組成物として注射により投与し得る。1日非経口投与レジメンは、約0.1~約30mg/kg総体重、好ましくは約0.1~約10mg/kg、およびより好ましくは約0.25mg~1mg/kgである。注射用調製物滅菌注射用の水性または疎水性懸濁液などは、適切な分散剤もしくは湿潤剤ならびに懸濁化剤を使用して既知のものに従い製法し得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性、非経口で許容可能な希釈液または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液でもあり得る。使用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、特に水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌、固定油が、溶媒または懸濁培地として従来的に使用される。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を使用し得る。加えて、脂肪酸オレイン酸などは、注射用調製物における用途が見出されている。薬剤の直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが直腸温では液体であるために直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤カカオ脂およびポリエチレングリコールなどと薬剤を混合することにより調製できる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、0.1mg~150mgを1日1~4回、好ましくは1回または2回投与する。局所投与用の活性成分は、0.001~10w/w、例えば、製剤1~2重量を含み得、10w/wもの量を含み得るが、好ましくは5w/w以下、より好ましくは製剤0.1~1を含み得る。局所投与に適した製剤としては、皮膚浸透に適した液体または半液体調製物例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリーム、または泥膏ならびに眼、耳、もしくは鼻投与に適した点滴剤が挙げられる。投与用の本発明の化合物は、元々、指定の投与経路に適した1つまたは複数のアジュバントと併用される。化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン散剤、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリジン、および/もしくはポリビニルアルコールと混合してもよいし、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および/または様々な緩衝液に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与形態は、医薬分野において周知である。担体または希釈液は、単独もしくはワックスと併用した時間遅延物質グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアリン酸などまたは当該技術分野において周知の他の物質を挙げ得る。医薬組成物は、固体形態顆粒剤、散剤または坐剤などで作製してもよいし、液体形態例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液で作製してもよい。医薬組成物は従来の医薬操作滅菌などに供することができ、および/または従来のアジュバント防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含み得る。経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙げ得る。かかる固体投与形態では、活性化合物は不活性希釈剤ショ糖、乳糖、またはデンプンなどの少なくとも1つと混合し得る。かかる投与形態は、通常の実践として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムなども含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、投与形態は、緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングとともに調製することができる。経口投与用の液体投与形態としては、一般に当該技術分野に使用される不活性希釈液水などを含む医薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を挙げ得る。かかる組成物は、アジュバント湿潤剤、甘味剤、香味料、および香料剤なども含み得る。本発明の化合物は、1つまたは複数の非対称炭素原子を有することができ、したがって、光学的異性体の形態ならびにそれらのラセミ体もしくは非ラセミ体の混合物形態で存在可能である。光学的異性体は、従来の過程に従い、例えば、ジアステレオ異性体の塩形成により、光学的に活性な酸もしくは塩基による処理により、ラセミ混合物を分解して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離してから、これらの塩から光学的に活性な塩基を遊離する。光学的異性体の異なる分離プロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含められる。さらに別の利用可能な方法には、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と本発明の化合物を反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子合成が含まれる。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などにより分離してから、加水分解して鏡像異性体的に純粋な化合物を送達することができる。光学的に活性な本発明の化合物は、活性出発物質を使用することにより、同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩形態であり得る。同様に、本発明の化合物は、分子式は同一であるが原子配列が互いに異なる化合物である異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、正常かつ好ましく配列し、左から右へ読まれるこれら各基の定義に示されるように分子内に挿入される。しかしながら、場合によって、これら置換基が分子内の他の原子に対して逆配向である本発明の化合物を調製可能であることを当業者は理解するであろう。すなわち、挿入する置換基は、分子に逆配向に挿入されている点を除いて上記と同一であり得る。本発明の化合物のこれら異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが企図されることを当業者は理解するであろう。本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩形態で使用できる。塩は以下を含むが、それらに限定されない:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルフォン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルフォン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルフォン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルフォン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、2-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化合物剤メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など;硫酸ジアルキルジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩など、長鎖ハロゲン化合物デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリールの塩化物、臭化物およびヨウ化物など、アラルキルハロゲン化合物ベンジルおよびフェネチル臭化物などと第4級化できる。それにより、水性もしくは油性または分散生成物が得られる。医薬上許容可能な酸付加塩の形成に使用し得る酸の例としては、無機酸塩酸、硫酸およびリン酸などおよび有機酸シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などが挙げられる。他の例としては、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなど塩または有機塩基塩が挙げられる。本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬上許容可能なエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化形態の血中レベルを増大し、有効性を延長し得るものである。プロドラッグ形態は、投与時には分子の活性形態ではないが、一部のインビボ活性または生体内変換代謝作用など、例えば、酵素または加水分解切断後に治療的に活性化されるものである。エステルが関与するプロドラッグの一般的な考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボキシラート陰イオンの例としては、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、アルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチルなどの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている。アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼによってインビボで切断されて、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出するBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性NH基を含む薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。欧州特許第039,051号SloanandLittle,4/11/81には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用について開示されている。本発明の化合物のエステルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル基含有部分の間に形成される他の適切なエステルを挙げ得る。代謝的不安定エステルとしては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ-プロポキシメチル、α-メトキシエチル、α-C1~C4アルキルオキシエチルなどの基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ-プロポキシエチルなど;2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基5-メチル-2-オキソ-1,3,ジオキソレン-4-イルメチルなど;C1~C3アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど;アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α-アセトキシメチルなど;エトキシカルボニル-1-メチル;またはα-アシルオキシ-α-置換メチル基、例えばα-アセトキシエチルを挙げ得る。さらに、本発明の化合物は、一般の溶媒エタノール、N,N-ジメチル-ホルムアミド、水などから結晶化することができる結晶固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物の多形体、溶媒和化合物および/もしくは水和物またはそれらの医薬上許容可能な塩として存在し得る。かかる形態は、すべて、同様に、本発明の範囲内として企図される。本発明の化合物は、単独の活性医薬剤としても投与できる一方、1つまたは複数の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせても使用できる。併用投与時、治療薬は、同一時点または異なる時点に投与する別々の組成物として製法することもでき、治療薬を単一組成物として投与することもできる。前述は、本発明の単なる例証説明であり、開示された化合物に本発明を限定することは意図しない。当業者に明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲に定義する本発明の範囲および本質内であることが意図される。前述の詳細から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その真意および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適応するように本発明の様々な変更および修飾を行うことができる。"