がん患者における免疫療法の効果を予測する手段提供のための検査方法であって、a前記がん患者のサンプル中アポリポタンパク質A1、CCL17TARC、好酸球、単球、CD95Fas、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼASATSGOT、がん抗原199、乳酸デヒドロゲナーゼLDH、トレオニン、免疫グロブリンE、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ3MMP3からなるグループから選択された1つ以上のマーカーレベルおいて、特定がん患者集団の中央値に比べてレベルが上昇するか高値となっていることが、前記患者の免疫療法の有益な効果を示すレベルを測定する工程、およびまたはb前記がん患者のサンプルのB細胞誘引性キモカインCXCL13BCA1、好中球、インターロイキン6、および短鎖アシルカルニチンからなるグループから選択される1つ以上のマーカーのレベルにおいて、特定がん患者集団の中央値に比べてレベルが低下するか低値となっていることが、前記患者の免疫療法の有益な効果を示すレベルを測定する工程からなる、がん患者における免疫療法の効果を予測する手段提供のための検査方法。請求項1に記載の方法において、前記マーカーは、ApoA1およびまたはCCL17TARC;CXCL13BCA1、好中球、ApoA1、好酸球、好酸球ABS絶対数、単球、FAS、TARC;LDH、トレオニン、IL6、アルブミン、IgE、MMP3、CA199;単球ABS、ASAT、ビリルビン、アシルカルニチンscACおよびIL33から選択されるものである方法。請求項1または2に記載の方法において、この方法は、さらにa前記がん患者から得た前記サンプル中のアルブミンと直接ビリルビンからなるグループから選択された1つ以上のマーカーにおいて、特定がん患者集団の中央値と比べてレベルが上昇するか高値となっていることが、前記患者への免疫療法の有益作用を示すマーカーを測定する工程、およびまたはb前記がん患者から得た前記サンプル中のマーカーであるインターロイキン33IL33レベルにおいて、特定がん患者集団の中央値と比べてレベルが低下するか低値となっていることが、前記患者への免疫療法の有益作用を示すレベルを測定する工程からなる方法。請求項1~3のいずれか一に記載の方法において、前記免疫療法は、任意にアジュバント、好ましくはGMCSFを伴う、抗がんワクチンによるワクチン接種を含むものである方法。請求項1~4のいずれか一に記載の方法において、前記患者は手術、放射線療法およびまたは化学療法、および好ましくは前記患者がサイトカインから選択された抗がん剤、およびソラフェニブとスニチニブのよなチロシンキナーゼ阻害剤TKI、およびシクロホスファミドにより治療を受けているまたはすでに前治療された治療法を含む療法で、治療されているか前治療をすでに受けているものである方法。請求項1~6のいずれか一に記載の方法において、前記サンプルは、全血、末梢血、またはその分画、血清、バッフィーコート、腫瘍細胞、リンパ液、尿、骨髄、EDTA血漿、ヘパリン血漿、クエン酸血漿、ヘパリン全血、および凍結ヘパリン全血のようなその凍結サンプルから選択されるものである方法。請求項1~5のいずれか一に記載の方法において、前記がんは、いかなるタイプの腎細胞癌RCC、大腸癌CRC、胃癌GC、メラノーマ、非小細胞肺癌NSCLC、神経膠芽細胞腫および腺癌から選択されるものである方法。請求項1~7のいずれか一に記載の方法において、この方法は、さらに前記患者で前記免疫療法の作用を予測手段を提供する検査工程を有するものである方法。請求項1~8のいずれか一に記載の方法において、前記作用は全生存期間、免疫療法に対する単一およびまたは複数のT細胞応答の発現、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の収縮、または無増悪生存期間から選択されるものである方法。請求項1~9のいずれか一に記載の方法において、この方法は、さらに、前記がん治療の効果をモニタリングする工程を有し、1回以上前記測定ステップを繰り返す工程を有する方法。請求項1~10のいずれか一に記載の方法において、前記検査は、免疫アッセイ、ビーズに基づく免疫アッセイ、マルチプレックス免疫測定、ELISA、マイクロアレイに基づくアッセイ、非遺伝子アッセイ、発現解析、FACS解析、確立された血液学的方法、プロテオミクス、および質量分析から選択される1つ以上の方法を含むものである方法。請求項4~11のいずれか一に記載の方法において、前記抗がんワクチンは、配列ID番号1~37、例えば、配列ID番号1~10;配列ID番号11~19と1、5、8、および9;配列ID番号20~29、さらに配列ID番号30~37から選択される1つ以上の免疫原性ペプチドからなる抗がんワクチンから選ばれるものである方法。1つまたは分かれた容器で請求項1~12のいずれか一に記載の方法を実施する材料からなる診断キットであって、好ましくは、任意に前記方法を実施する方法と共に、1つ以上のマーカー特異的抗体を含む診断キット。治療を必要とするがん患者のがんを治療する改善方法であって、a請求項1~3および5~11のいずれか一に記載の方法を実施する工程、およびb治療決定の結果を利用し、特にステップaで得た結果に基づき前記がん患者に適切な抗がん免疫療法を実施する工程、およびc選択的にステップaおよびbを繰り返す工程からなる方法。請求項14に記載の方法において、前記がんは、いかなるタイプの腎細胞癌RCC、大腸癌CRC、胃癌GC、メラノーマ、非小細胞肺癌NSCLC、神経膠芽細胞腫および腺癌からも選択されるものである方法。上述した多くのがん、例えば腎細胞癌および大腸癌のようながんの診断および管理に対する最近の進展にも関わらず、さらに生存率を改善し、必要としている人々の治療をうまく調節するため、診断の改善、特に免疫療法の有益な効果が期待できるか否かの予測達成に使用できる、生物学的マーカーがいまなお必要とされる。さらに、そのマーカーは、がんの前記治療の転帰の予測も可能となる。そのため、本発明の目的は、それぞれの生物学的マーカー、さらに診断、予測、および予後方法を提供することにある。本発明の最初の態様において、前記目的は、a前記がん患者のサンプルにおいて、アポリポタンパク質A1ApoA1、CCL17TARC、好酸球絶対数または、単球絶対数または、CD95Fas、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ血清グルタミン酸オキザル酢酸トランスアミナーゼASATSGOT、がん抗原199CA199、乳酸脱水素酵素LDH、トレオニン、免疫グロブリンEIgE、およびマトリックスメタロプロテイナーゼMMP3からなるグループから選択された1つ以上のマーカーのレベルを決定し、ここで、特定のがん患者集団の中央値に比べたマーカーレベルの上昇は、前記患者の免疫療法の有益作用を示す工程、または、b前記がん患者のサンプルにおいて、CXCL13BCA1、好中球、インターロイキン6IL6および短鎖アシルカルニチンからなるグループから選択された1つ以上のマーカーレベルを決定し、ここで特定がん患者集団の中央値10に比べた概マーカーレベルの低下は、前記患者の免疫療法の有益作用を示す工程を含む、がん患者の免疫療法の効果を予測する方法を提供することにより、解決される。本実施形態において、本発明は、作用、特に本明細書で記載のがん患者における免疫療法の有益作用、すなわち全生存期間の延長、免疫療法により誘発される単一およびまたは複数T細胞応答の発生、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の縮小、または無増悪生存期間の延長などを予測する単変量単一または個別マーカーに関する。本発明の状況下で、用語マーカー、バイオマーカー、分析物、またはパラメータは同じ意味で使用され、すべて本発明に従う方法の状況下で分析されるマーカーに関する。本発明の状況下において、予測または予測マーカーは、がんの免疫療法、例えば、本明細書で記載したようなワクチンによる、有効性についての情報を与える、本発明に従うマーカーに基づいていなければならない。CXCL13BCA1、ApoA1、好中球、好酸球、単球、CD95Fas、ASATSGOT、CCL17TARC、短鎖アシルカルニチンおよびCA199は、単変量解析を使用することにより、全生存率、および一部の症例ではT細胞の応答が予測可能であることが確認された。本発明の方法が好ましいのは、前記マーカーがApoA1およびまたはCCL17TARCから選択される場合である。各試験集団の中央値を超えるCCL17TARCレベルおよび各アッセイ提供者によって示されるような中央値を超えるApoA1レベルは例、RulesBasedMedicineでは、0288mgml、陽性である。本発明の方法が好ましいのは、前記マーカーがCXCL13BCA1およびまたは単球から選択される場合である。それでもなお、該マーカーの組み合わせは、例えば、ApoA1およびCCL17TARC、ApoA1およびCXCL13BCA1、ApoA1、CXCL13BCA1、および単球、ApoA1、CCL17TARC、CXCL13BCA1、および単球、CCL17TARCおよびCXCL13BCA1、CCL17TARC、CXCL13BCA1、および単球、CCL17TARC、ApoA1、および単球、CCL17TARC、ApoA1、およびCXCL13BCA1、CCL17TARCおよび単球、CXCL13BCA1および単球、ApoA1および単球から選択されるものなど、本発明の範囲に含まれる。これらのマーカーの組み合わせすべてが特に好ましい。さらに好ましいマーカーの組み合わせは、CXCL13BCA1、好中球、ApoA1、好酸球、好酸球ABS絶対数、単球、FAS、TARCの組み合わせ、LDH、トレオニン、IL6、アルブミン、IgE、MMP3、CA199の組み合わせ、単球ABS、ASAT、ビリルビン、アシルカルニチンscACの組み合わせ、およびIL33から選択される。これらのマーカーの組み合わせすべてが特に好ましい。ApoA1は高密度リポタンパク質HDLの主なタンパク質であり、臨床分析においてHDLに代わって測定できる。正常の状態では、HDLは抗アテローム性動脈硬化、抗酸化、抗血栓、および抗炎症特性を示す。しかし、慢性の炎症酸化状態例、慢性感染症、自己免疫疾患、メタボリックシンドロームおよびがんでは、HDLはこれらの特性を失い、炎症反応を促進する特性を招く。炎症促進生HDLpiHDLでは、陰性急性期タンパク質であるApoA1が減少し、陽性急性期タンパク質である血清アミロイドASAAのようなその他のタンパク質が豊富になっている。そのため、ApoA1レベルが低いと、慢性炎症または酸化状態を示し、次いでがんの発症にを助けることが知られているような状態を促進する可能性がある。ApoA1レベルの低下は、多くのがんで報告されており、IMA901202第II相試験コホートの腎細胞癌患者においても観察された。とりわけ、関連タンパク質ApoA2は、転移性腎細胞癌の陽性予後因子として説明されており、マウスモデルでは、がん進展の抑制におけるApoA1の機能的関与を示した。それらのがん促進作用に加え、慢性急性期反応と酸化状態は適応性免疫応答を嫌うことも知られている。CCL17TARCはもとは、TH2細胞を引きつけるケモカインとして分類されていたケモカインであるが、TH1およびTH2型エフェクタメモリT細胞、特に皮膚に存在する細胞、CD8T細胞、TH17メモリT細胞、NKとNKT細胞、樹状細胞などのサブセットのような、他の細胞標的も有している。マウスの試験では、腫瘍内CCL17TARC発現は免疫学的拒絶反応を助けることを示した。血清レベルは、このケモカインの主な供給源である、骨髄樹状細胞、マクロファージおよび単球の活性を示す可能性がある。定常状態での樹状細胞によるCCL17の生成は、T細胞の抗原非依存性応答を始動させるためのユニークな機能の必要条件であることが示された。CCL17TARCが病理学的に増加し、TH2活性の増大を示すと考えられる、アトピー性皮膚炎のような状態および一部のその他のアレルギーまたは自己免疫状態に比べ、IMA901202試験集団では、CCL17TARCのレベルは正常範囲内であり、IL12およびIFNγのようなTH1サイトカインで均衡がとられていた。本発明の状況下では、ApoA1およびCCL17TARCレベルが進行性腎細胞癌患者で認められる中央値よりも高いと、治療の成功に好ましいと考えられる。表示されたカットオフ値統計学的におよそ75を超える因子を1つ以上有する患者は、両因子がカットオフ値未満であることを示す患者に比べ、がんワクチンIMA901immaticsBiotechnologies、ドイツ、テュービンゲンによるワクチン接種後に臨床転帰の改善が得られると予測される。両因子が表示されたカットオフ値を超える患者統計学的におよそ25は、治療により最も利点が得られることが予測される。ApoA1に対するLLN正常下限値は分析に使用するアッセイに依存する。Luminex社のビーズを利用したマルチプレックステクノロジーRBMを使用するとLLNは0288mgmlである。異なるアッセイを行い、アッセイ提供者により示される情報から、アッセイを確立されたものと比較して実験を埋めることにより、または健常ドナーサンプルの統計学的に関連する量を測定することにより、LLNは補正されなければならない。特定患者集団におけるCCL17TARCおよびまたはApoA1レベルの中央値は、定量に使用する集団とアッセイに依存する。該マーカー、特にApoA1とCCL17TARCの好ましい測定法は、ELISA、ビーズ、チップまたはプレートを利用したマルチプレックス免疫測定、プロテオミクスのような免疫学的アッセイから、または質量分析、生物学的アッセイ、電気泳動、免役比ろう法、免疫比濁法、酵素アッセイ、例えば測光法により評価可能な比色法または蛍光分析、および蛍光活性化細胞選別FACSに基づく分析法から、選択される。好中球、好酸球、および単球はFACSまたは他の臨床的に確立された血液学的アッセイによって測定可能である。ApoA1は、HDLコレステロールによって高く相関しており、そのためHDLコレステロールの測定に使用されるすべての方法によって測定可能である。さらに、B細胞誘引性ケモカイン1CXCL13BCA1が、マーカーとして同定された。CXCL13BCA1は、リンパ系器官でのリンパ球の構築を整理するのに必要のように思われる。レベルの上昇は、一部の腫瘍実体での転移および予後悪化に関連し、おそらく抗腫瘍免疫応答の低下にも関連している。マーカーとしてそのレベルがパーセントおよび絶対数で同定される好酸球は、その作用について矛盾するレポートも出されているが、がんにおいていくつかの対立する役割を果たしている可能性がある。腫瘍への好酸球の動員は、いくつかの症例では明らかに陽性である。GMCSF注入部位への好酸球の動員はメラノーマ症例で認められた。単球は、マーカーとして、そのレベルがパーセントおよび絶対数で同定され、炎症部位またはGMCSF投与部位に動員される。それらは、マクロファージまたは樹状細胞に分化することができ、それ自身がAPCとして機能することができる。ランゲルハンス細胞のような遊出した組織樹状細胞と交換可能である。一方、単球が多いことは、おそらく活性酸素種ROSが生成し、NKとT細胞が抑制されるいう理由から、がんおよび腎細胞癌のIL2療法においては負の因子として説明された。可溶性CD95Fasは、選択的スプライシングによって生成され、膜に結合したCD95と競合してCD95LFasLに結合する。そのため、可溶性CD95Fasは、例えば腫瘍部位などで、T細胞のアポトーシスを阻害する可能性がある腫瘍の反撃。がん細胞の運動性および侵襲性を促進する、CD95シグナリングの非アポトーシス機能を相殺する可能性もある。CD95は、好酸球に関連して、そのアポトーシスを阻害することもある。また一方、CD95は、T細胞によるCD95Lを介した腫瘍の死滅を阻害する。そして、一部の腫瘍実体では、CD95は高い腫瘍負荷と予後悪化に関連する。好中球は、がんにおける既知の陰性予後マーカーである。特に、好中球のリンパ球に対する比率が高いことは、数種のがんにおいて予後不良を示す。ここで、がんの免疫療法での別な負の予測的影響が示唆される。好中球はT細胞とNK細胞を阻害することで、免疫反応を相殺する可能性がある。短鎖アシルカルニチンは、糸球体濾過率GFRの低下した症例で増加し、血球の腫瘍への移行が減少する可能性がある腎損傷が大きいことを示しているWanner1988。一方、酸可溶性遊離および短鎖アシルカルニチンは、対照群に比べがん患者において低下していることが報告されたSachean1987。CA199は、シアル化ルイスA構造上のエピトープ、つまりMUC1のようなムチンの糖質抗原である。血清中のCA199の有無は腫瘍中のMUC1発現と相関する可能性があり、それ故、ワクチン抗原の1つの存在と相関する可能性がある。これに対し、血清腫瘍マーカーは通常陰性予後マーカーである。ASATSGOTはアミノ酸代謝に関与する酵素である。LDHの場合のように、血清中での増加は、細胞代謝回転の亢進のインジケータとして働き、これはがん同様、肝臓や他の器官の障害の場合も起こる。我々の結果は、ASATSGOTおよびLDHの高値はがんの不良予後因子であることを明かにしているが、予想外にも、免疫療法の転帰に対する正の予測因子であるようにみえることも示している。その理由はまだ不明である。腫瘍内の細胞死滅は、特に壊死状態では、腫瘍部位での免疫反応を助けると推測されることもある。本発明の別の態様では、本発明に従う方法は、さらにc前記がん患者から得た前記サンプル中のアルブミンと直接ビリルビンからなるグループから選択された1つ以上のマーカーにおいて、特定がん患者集団の中央値10と比べたレベル増加が前記患者の免疫療法に有益に影響を示すマーカーを測定すること、またはd前記がん患者から得た前記サンプル中のマカーインターロイキン33IL33レベルにおいて、特定がん患者集団の中央値10と比べたレベルの低下が前記患者の免疫療法に有益な影響を示すレベルを測定することを含む。本発明のこの態様において、明示されたマーカーは、本発明の第一の態様において、上述の単変量マーカーをさらに支持するために使用される。そのため、該マーカーは多変量マーカーセットまたは診断用パネルを作るために使用される。特に、本発明に従う方法が好ましく、ここで、前記多変量マーカーセットまたはパネルは、マーカーCXCL13BCA1、ApoA1、好中球、好酸球、単球、CD95FAS、ASATSGOT、CCL17TARC、LDH、Thr、IL6、短鎖アシルカルニチン、アルブミン、ビリルビン、IgE、IL33、MMP3、およびCA199で構成される。本発明の目的では、マーカーの基準値は、患者が免疫療法から有益性を得るか否かを定義する各マーカーの閾値である。マーカーは陰性マーカーであるか陽性マーカーであるかによって、基準値に比べた患者のレベルの増加または低下は、有益な免疫療法を示す。基準値は、1つの実施形態で、特定のがん患者集団で観察された濃度の中央値の10である。より好ましくは、基準値は、陰性値または陽性値であるかによって、特定がん患者集団の上位14または下限14、上位15または下位15、または上位110または下位110である。より好ましくは、患者が治療から利点を得ると考えられるまでの陰性マーカーの基準値は、70パーセンタイル、80パーセンタイル、最も好ましくは90パーセンタイルである。陽性マーカーでは、基準値は、患者が治療から利点を得られる点から開始し、30パーセンタイル、20パーセンタイル、最も好ましくは10パーセンタイルであることが最も好ましい。本発明の別の重要な態様は、本発明に従う方法に関するものであり、ここで、前記免疫療法は、抗がんワクチンによるワクチン接種、選択的に、例えばGMCSFのようなアジュバントの併用を有する。免疫療法およびそれぞれのワクチンは最新技術として説明され、がん患者の免疫療法は、腫瘍細胞に対抗し、免疫系の細胞、特にいわゆる細胞傷害性T細胞CTL、キラー細胞、CD8T細胞としても知られるを特異的に活性化することを目的としているが、正常組織は標的としない。腫瘍細胞は腫瘍関連および腫瘍特異性タンパク質が発現しているという点で、正常細胞とは異なる。細胞表面のHLA分子は外側に向かって細胞内容物の一部を提示するため、CTLは正常細胞と腫瘍細胞を区別することができる。この事実は、細胞内の全てのタンパク質を短いペプチドに分解したことで理解され、この短いペプチドは、その後HLA分子に接着し、細胞表面に提示される。腫瘍細胞に提示されるが、正常な体細胞には提示されないか、提示されたとしてもはるかに少ないペプチドは、腫瘍関連ペプチドTUMAPと呼ばれる。腫瘍特異的T細胞に認識されるエピトープに由来する抗原は、酵素、受容体、転写因子など、あらゆるタンパク質クラスに由来する分子である可能性がある。しかし、1種類のCTLをプライミングしても、通常は全ての腫瘍細胞を除去するには不十分である。腫瘍は非常に変異原性が高いため、タンパク質パターンを変化させ、CTLによる認識を逃れることで、CTLの攻撃に急速に反応することができる。腫瘍の回避メカニズムに反撃するため、様々な特異的ペプチドがワクチンに使用されている。このようにして、いくつかのCTLクローンを同時に用い、腫瘍に対して広範囲に同時攻撃を開始することができる。これにより、腫瘍が免疫応答を逃れる可能性を低下させることができる。この仮説は、最近、末期メラノーマ患者を治療した臨床試験で確認された。わずかに例外はあるものの、少なくとも3回明確なT細胞応答が示された患者は、客観的な臨床的奏功または病態安定を示し、生存期間が長くなるが、T細胞応答が3回未満の患者は、大部分が進行性疾患と診断されたBanchereauetal2001。本発明法の状況で使用される好ましい治療薬剤組成物は、ペプチド系腫瘍ワクチンである。他の好ましい薬剤は、例えばWeideらが述べたようなDNAまたはRNA系ワクチンWeideBGarbeCRammenseeHGPascoloSImmunolLett2008Jan151153342Epub2007Oct26、樹状細胞系ワクチン、原発性腫瘍細胞または細胞株の溶解物を使ったワクチン、または全タンパク質または熱ショックタンパク質を含む腫瘍細胞の選択的成分などである。薬剤は直接患者、つまり患部の器官、または全身にid、im、sc、ip、poおよびiv投与するか、または、その後患者に投与される患者またはヒト細胞株に由来の細胞にexvivoで適用するか、あるいはinvitroで使用して、その後患者に再投与される患者由来の免疫細胞の亜集団を選択する。ワクチン抗原、例えばペプチドは本質的に純粋であるか、免疫刺激アジュバントと併用されるか、または免疫刺激的サイトカインと併用される、あるいはリポソームなど適当な送達システムにより投与される。ペプチドはまた、キーホールリンペットヘモシアニンHLHまたはマンナンなどの適切なキャリアに結合させることもできるWO9518145およびLongeneckeretal参照。ペプチドはまた標識化され、あるいは融合タンパク質とするか、ハイブリッド分子とすることもできる。その配列が本発明で与えられるペプチドは、CD4またはCD8T細胞を刺激することが期待される。しかしながら、CD4Tヘルパー細胞が提供する補助があると、CD8CTLの刺激はより効率的になる。したがって、CD8CTLを刺激するMHCクラスIエピトープに対し、融合パートナーまたはハイブリッド分子のセクションは、CD4T細胞を刺激するエピトープを適切に提供する。CD4刺激エピトープは、該分野でよく知られており、破傷風トキソイドで確認されたものを含む。さらに好ましい実施形態では、ペプチドは融合タンパク質であり、特にHLADR抗原関連不変鎖IiのN末端アミノ酸からなる。1つの実施形態では、本発明のペプチドは、欠失型ヒトタンパク質またはタンパク質フラグメントの融合タンパク質であり、ヒトの一部に1つ以上の本発明のアミノ酸配列を含むならば、別のポリペプチドの一部である。使用に当たって該ワクチンは、1個または複数のアジュバントを含む。好ましいアジュバンドはイミキモド、レシキモド、GMCSF、シクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ、インターフェロンα、CpGオリゴヌクレオチドと誘導体、polyおよび誘導体、RNA、シルデナフィル、およびPLGまたはビロソームの粒子製剤である。述べたように、この薬剤は、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内などの非経口投与、または経口投与に用いられる。このため、ペプチドおよび任意選択の他の分子は、薬剤的に認容可能な、好ましくは水性担体に溶解または懸濁される。更に、前記組成物は緩衝剤、結合剤、爆破剤、希釈剤、香料、潤滑剤などの賦形剤を含むこともできる。前記ペプチドは、サイトカインなどの免疫刺激物質と併用投与することもできる。そのような組成物に使用できる賦形剤の広範なリストは、例えばAKibbeHandbookofPharmaceuticalExcipients3rdEd2000AmericanPharmaceuticalAssociationandpharmaceuticalpressなどから引用することができる。前記組成物は、例えば腎細胞癌や大腸癌のような、がん疾患の予防、阻止およびまたは治療に利用することができる。本発明の状況下で使用されるワクチンの典型的なペプチドの組み合わせを、下表1Aから1Dにリストし、それぞれIMA901、IMA910、IMA941、IMA950として示す。表1AIMA901表1BIMA910表1CIMA941表1DIMA950表1EIMA990aそのため、本発明に従う方法の好ましい別の態様において、前記抗がんワクチンは、例えば、配列ID番号1~10、配列ID番号11~19と1、5、8、および9、配列ID番号20~29、さらに配列ID番号30~37を有する配列ID番号1~37のグループから選択される1つ以上の免疫原性ペプチドからなる抗がんワクチンから選ばれる。本発明に従う方法の別の態様において、前記患者は治療を受けるか、前治療を受けている。そのような前治療には、例えば、治癒的手術、放射線療法およびまたは化学療法を含んでもよい。好ましい前治療は、サイトカインから選択された抗がん剤、およびソラフェニブとスニチニブおよびシクロホスファミドのようなチロシンキナーゼ阻害薬TKIによる治療である。本態様では、前記がん治療は、上述の療法から選択でき、好ましくは免疫療法であり、好ましくは抗がんワクチンの使用、選択的にGMCSFの併用も可能である。治療するがんは、免疫療法に応答するすべてのがんが可能であり、好ましくは、腎細胞癌、大腸癌、胃癌GC、メラノーマ、非小細胞肺癌NSCLC、神経膠芽細胞腫および一般的にすべのタイプの腺癌である。本発明の状況で分析されるサンプルは、全血、末梢血、またはその分画、血清、バッフィーコート、腫瘍細胞、リンパ液、尿、骨髄、EDTA血漿、ヘパリン添加血漿、クエン酸血漿、ヘパリン添加全血、および凍結ヘパリン添加全血から選択可能である。分析されるサンプルの選択肢も、分析しようとしているマーカーに依存し、従って当業者は適切なサンプルを選択できる。本発明の好ましい実施形態において、本発明に従う方法はさらに、患者のがん免疫療法作用の予後を含み、ここで、前記患者は好ましくはシクロホスファミドですでに上述にように前治療されている。本発明の状況では、予後または予後マーカーは、例えばタキソール、プラチナ化合物、およびがん化学療法で使用される他の一般的な薬剤のような、日常的または一般的な化学療法的がん治療に基づく作用について情報を与える、本明細書で述べたようなマーカーに基づくべきである。予後作用は全生存率、免疫療法に対する単一およびまたた複数のT細胞応答の発現、腫瘍増殖の抑制、または無増悪生存率から選択可能である。従って、本発明のマーカーは、予測的および予後的使用の混合シナリオとして使用できる。本発明の別の態様において、本発明に従う方法はさらに、1回以上本明細書で開示したような、測定ステップaおよびまたはbおよび選択的にcおよびまたはdを繰り返すことからなる、前記がん治療法の前記がん患者への作用をモニタリングすることを含む。通常、モニタリングは治療中、毎週、隔週、またはさらに毎月など定期的間隔で実施される。好ましくは本発明に従う方法であって、ここで前記測定は、免疫アッセイ、ビーズに基づく免疫アッセイ、マルチプレックス免疫測定、ELISA、マイクロアレイに基づくアッセイ、非遺伝子アッセイ、発現解析、FACS解析、質量分析、臨床血液学的方法、および電気泳動、免役比ろう法、免疫比濁法、酵素アッセイ、比色法または蛍光アッセイのような他の日常的臨床分析法から選択される1つ以上の方法を含む。これらのすべての方法は当業者によく知られており、文献に記載されている。本発明のさらに別の好ましい態様は、1つまたは別々の容器内で、本明細書で記載の本発明に従う方法を実施するための材料からなり、好ましくは、ApoA1、CCL17TARC、Fas、ASATSGOT、CA199、LDH、IgE、マトリックスメタロプロテイナーゼ3、CXCL13BCA1、好中球、インターロイキン6、インターロイキン33、アルブミン、およびビリルビンに特異的な1つ以上のマーカー特異抗体からなり、選択的に前記方法の実施方法も有する、診断キットに関する。キットはさらに、i緩衝液、ii希釈剤、iiiフィルタ、iv針もしくはv注射器を1つまたは複数を含んでもよい。容器は好ましくはボトル、バイアル、シリンジ、または試験管、さらに多目的容器であってもよい。容器はガラスもしくはプラスチックのような様々な材料から形成される。好ましくは、前記キットおよび/または容器は、再溶解および/または使用の方法を示す、容器あるいはその容器に関連する説明書を含む。例えば、凍結乾燥調製物が、ELISAのような上記方法に最適な、ある種の抗体濃度に再溶解されていることを、ラベルで示してもよい。本発明のさらに別の好ましい態様は、a上述のような本発明に従う方法の実施、およびbステップaで得た結果に基づく前記がん患者への最適な抗がん免疫治療薬の投与、c選択的にステップaとbの繰り返しからなる、必要としているがん患者でがんを治療する改善方法に関する。本発明のこれらの治療法の態様において、本発明に従う方法は、がんの治療法、特にがんの免疫療法の改善された治療オプションを提供するために使用される。本発明に従う方法は、がんの免疫学的治療法の必要性と効果に関する、予測的または予測的で予後的な追加の早期情報を提供し、よって前記がんのさらなる治療に関するより詳細な決定を可能にする。従って、好ましくは上述に従う方法であり、さらに前記患者の前記がん治療の効果をモニターし、1回以上前記測定ステップを繰り返すことを含む。上述したように、上述の免疫療法ワクチンに加え、好ましい治療または前治療は、サイトカイン、ソラフェニブ、スニチニブ、シクロホスファミド、およびチロシンキナーゼ阻害薬TKIから選択される抗がん剤から選ばれる。治療されるがんは、免疫療法に奏功するすべてのがんであり、好ましくは、腎細胞癌RCC、大腸癌CRC、胃癌GC、メラノーマ、非小細胞肺癌NSCLC、神経膠芽細胞腫および腺癌から選ばれる。本明細書で公表および報告された本発明の特徴は、明示された各々の組み合わせで使用されるだけでなく、本発明で意図する範囲から逸脱せずに、単一の方法で使用することもできる。本発明では、配列リストに関してはここに示す例でより詳細に説明している。以下の例は説明の目的のみで提供され、本発明を限定する意図はない。1はじめにIMA901は、腎細胞癌で認められるペプチドMHC複合体に対する特異的T細胞反応を誘導するためにデザインされたペプチド系ワクチンである。IMA901202第II相試験は、単変量および多変量解析を使用して、転移性腎細胞癌患者へのIMA901投与による、免疫応答誘導および全生存期間の延長を成功させるための予測バイオマーカーとして、単独または組み合わせて機能するパラメータを同定した。これを達成するために、IMA901202第II相試験集団の前治療サンプルを使って、約450種のパラメータ患者または腫瘍関連パラメータ、血清および尿中で測定した分析物および細胞パラメータを解析した。数個のパラメータセットを選択した多変量解析では、末梢血単球PBMCの調製を必要としたこれらのパラメータは、今後の臨床試験の測定費用を制限するために含まれなかった。全生存率とT細胞応答の関係についてパラメータが解析された。IMA901投与はシクロホスファミド前治療後の全生存率に非常によい効果を示し、またCY群でのみ免疫応答の提示が全生存率の改善に関連したので、CY群は試験の実薬群として考え、対照としてのCy群と比較した。従って、シクロホスファミド前治療と相互作用を示し、およびまたはCY群よりCY群で全生存率の改善を予測したパラメータを選択した。そのため、当然ながら、両群で全生存率との関連を示すと思われる、純粋な予後マーカーの選択は避けた。2試験患者および年齢のマッチした健常ドナーの比較治療前レベルの健常ドナーとの比較では、70歳未満のintentiontotreat患者のみを選択し最年長健常対照ドナーとマッチさせた。得られた患者N52と健常ドナーN22群を年齢、性別、およびCMVサイトメガロウイルス血清反応陽性から補正した。3材料と方法サンプルの採取すべてのサンプルは、CY群ではワクチン接種3日前でシクロホスファミド投与直前、またはワクチン接種の直前で、いずれかの治療試験介入前に採取した。血清サンプルは血清ゲルVACUTAINERBectonDickinson、5mlを使用して採取し、逆さまにして最低30分間インキュベートした。サンプルチューブを1200xg以上で15分間遠心分離し、血清約2mlをNUNCクライオチューブ36mlに移した。クライオチューブは、直ちに20°Cとし測定まで保存した血液学的パラメータ分析用のEDTA血液は、3mlEDTAVACUTAINERに採取され、遠心分離せずに、分析まで室温で保存した。尿は、ワクチン接種前直前に採取した。試験紙による検査は、新鮮な尿だけに実施した。凝固分析用クエン酸血漿は、ワクチン接種約2週間前に採取した。サンプルはクエン酸VACUTAINERを使って採取し、室温で1200xg以上30分以内で遠心分離した。上澄み血漿はマイクロチューブへ移した。測定バイオマーカーの測定法には、ELISA、マルチプレックス免疫測定、非遺伝子アッセイ、質量分析、FACS分析、ルーティンな血液臨床検査、臨床化学分析および尿分析、および他の方法が含まれた。最終的に選択したパラメータを、RBM、Milliporeの提供によるマルチプレックス測定、およびBiocratesにより提供された質量分析により測定した。さらにパラメータは、中央研究室により提供され、ルーティンな血液検査方法好中球、好酸球、単球および臨床化学分析ASATSGOT、LDH、アルブミン、ビリルビンによって測定された。T細胞応答の評価全生存率に加え、1つまたは複数のT細胞応答の発現とバイオマーカーとの関連を試験する必要があったので、ELISPOTアッセイおよび各ペプチドMHC複合体によるテトラマー染色により、特異的T細胞応答をワクチン接種前後に数回測定した。統計学的単変量解析:パラメータのT細胞応答との関連性はウェルチ検定を使って評価した。全患者およびまたはCY群内のT細胞応答に対する予測的パラメータはp005で有意と考えられた。パラメータとCY前治療との相互作用は、Cox比例ハザートモデルによって評価した。分布の末端ではないすなわち、約5を超える患者を選択または非選択、いずれかのカットオフ値におけるp値005の相互作用を示す対象者は興味深いと考えられた。好ましくないバイオマーカーグループで、シクロホスファミド前治療と全生存率が逆相関することから、有意な相互作用を有するパラメータを除外する目的で、別の基準がバイオマーカー陽性グループにおいて全生存率と有意な相関p005を示した。CY群ではなく、CY群で、全生存率との有意なp005相関は、パラメータの予後的な質に代わり、予測的な質に関する別のヒントになると考えられた。さらに、パラメータの選択基準は、その生物学、およびシクロホスファミド前治療との相互作用パターンの維持、およびTKI前治療を行った患者やサイトカイン前治療を行った患者のような患者のサブグループで、CY群ではなくCY群における全生存率との相関に基づいていた。パラマータ間の相関が計算された。残るセットで他の要因と高く相関したパラメータp値0005で補正は除外した。これらのステップを使って単一パラメータを同定した後、これらのパラメータの組み合わせが、全生存率とT細胞応答の予測に関して、および上述の患者サブグループの安定性に対してベストな結果を示すか否か、およびどのパラメータの組合せがベストの結果を示すかを試験した。統計学的多変量解析:多変量バイオマーカーは、Cox比例ハザードモデルに従って決定され、その特性と拡張は以下に説明されている。すべてのパラメータは一般化された線形モデルの共変量として考慮されたが、小単位で表示されるパラメータへの過度の影響を避けるために、ゼロ平均と単位の分散標準化されたパラメータに直線的に変換された。PBMC単離を必要としなかったパラメータのみを含め、このセットの測定費用を制限した。相当する最大部分尤度の問題が未決定であったため、すなわちパラメータ数が患者数を超えたため、最適バイオマーカーにおける各パラメータの相対的影響を制限するガウス分布を事前に使って、モデルを拡大した。相当する最大事後確率MAPの最適化も、最大尤度法を超えて結果の予測的実施規則化を改善することが知られている。モデルは、考慮したパラメータのサブセットのみ使用するように最適化を導く、ラプラス分布を事前に使ってさらに拡大した。この方法により、バイオマーカーに含まれるパラメータ数は20個に限定した。さらに多変量バイオマーカーがCY群で予測されないか、またはこれらの患者に対する予測が少なくともCY群よりも低いことが望ましかった。これを達成するために、予測モデルはCY群で繰り返して最適化され、さらに、本質的に予測不可能な方向のみが残るまで、得られる方向はパラメータスペースから予想した。次いで、バイオマーカー自体は、CY群のパラメータの残りのサブスペースで決定した。バイオマーカーの予測度の正確性を評価するため、全体の最適化プロセスは、leaveoneout法標本群から1つの事例だけを抜き出す方法を適用した。全患者の予測は、収集し次いで既知生存時間と比較した方法で算出した。結果:多変量解析パラメータの選択試験した約450個のパラメータのうち、59個は全患者およびまたはCY群患者でT細胞応答の発現を有意に予測した。118個のパラメータは、最適なカットオフ値でシクロホスファミド前治療と有意な相互反応を示した。T細胞応答予測に関する上述の基準、シクロホスファミド前治療との相互作用、CY群よりCY群において全生存率と相関が良いこと、他のパラメータとの冗長性はないこと、および妥当な生物学的論理性の存在をを利用し、4つのパラメータApoA1、CXCL13BCA1、単球およびCCL17TARCを好ましい単変量バイオマーカーの候補として同定することができる。カットオフ値の定義上述のように同定した4つの各パラメータについて、IMA901投与により有意に異なる転帰を示した2つのグループバイオマーカー陽性または陰性に患者を分け、個別のカットオフ値が定義された。パラメータとして、カットオフ値の選択が必要であったが、個別ではなく連続的な全生存率およびT細胞応答との相関を、治療を行うか行わないかの決定に使用すべきである。この理由により、適切なカットオフ値はa十分な患者数およびb客観性が必要である。50を超えるIMA901202投与患者が病理学的なレベル低下を示したApoA1の場合、カットオフ値は、アッセイ提供者RBM、0288mgmlが示すように健常ドナーにおいて測定されたLLNとなるように選択され、正常範囲内のApoA1レベルを有する患者をバイオマーカー陽性グループとして同定した。このカットオフ値はIMA901202試験患者の中央値0264mgmlに近かった。従って、このカットオフ値の客観性は最大であり、ApoA1の生物学的論理性に関連している。代わって、ApoA1についてもこの中央値が使用された。その他のパラメータの大部分は、IMA901202患者における正常範囲内であった。これらのパラメータでは、試験集団の中央値が、客観的であり十分な患者数50を含んでいるので、カットオフ値として選択された。1つの単変量バイオマーカーによる全生存率とT細胞応答の予測Cox比例ハザード解析は、全患者およびシクロホスファミドで前治療した患者サブグループにおいて、単変量解析により選択された4つすべてのパラメータが全生存率を有意に予測することを示したが、シクロホスファミド前治療を受けなかったサブグループでは全生存率を予測しなかった表2、図1。バイオマーカー陽性グループでは、バイオマーカー値の各カットオフ値によって定義されたように、シクロホスファミド前治療は全生存率への良好な効果を有意に示しCCL17TARC、単球、または全生存率に良好な効果を持つ傾向を有意にp01ApoA1CXCL13BCA1示した。相互作用解析は、シクロホスファミド前治療の効果が、正または負の単球レベルと分類された患者において有意に異なるp005ことを示した。CCL17TARCは、シクロホスファミド前治療と相互作用する傾向を示した。ApoA1およびCXCL13BCA1は、選択したカットオフ値において有意には到達しなかった。とりわけ、CY群では、患者をCCL17TARCレベルで分類すると、最良のハザード比表2、HR018、p0003が得られる可能性がある。反対に、CCL17TARC陽性患者はシクロホスファミド前治療の恩恵を最も受けた表2、HR022、p0017。CCL17TARCは、75のCCL17TARC陽性シクロホスファミド前治療患者が、試験の最後まで生存していたという事実を考慮に入れると例外的でもあった。全生存率の予測について観察されたパターンは、TKIまたはサイトカインで前治療した患者のサブ集団で安定性を保ったデータは示されていない。T細胞応答予測に関連して、CCL17TARCとApoA1は最良な結果を与え、両方とも全患者およびCYとCYサブグループにおける応答者を有意に予測し、さらに全患者における複数ペプチド応答者を予測した。これに反して、CXCL13BCA1と単球は弱い応答の予測因子であった表3。5結果:多変量解析パラメータの選択IMA901治療でCY群よりもCY群でうまく全生存率を予測する20個のパラメータを有するバイオマーカーセットが、全患者集団について計算された。それらは、サイトカイン、ケモカインおよび他の血清で測定可能なタンパク質、標準的血液学的アッセイで測定可能な細胞パラメータ、および質量分析で測定可能な代謝パラメータを含む。全患者の最適化トレーニング用の他に、バイオマーカーセットは、leaveoneout交差検証検定用によって計算された。後半の解析は、フォローアップ試験の結果のロバスト性を与えているので、より関連性がある。これらの実験結果が示すデータは検定結果を提示している。表5は、20個のパラメータを含む多変量バイオマーカーに含まれるパラメータ、およびセットで相対的重要性を示す体重と順位を示す。各患者のバイオマーカー値は、含まれる20個のパラメータに対する測定値の一次結合である。この式で定因数は、バイオマーカー分布の中央値がゼロに近くなるような方法で選択された。この方法で計算されたバイオマーカー値は、IMA901202患者集団でほぼ正規分布し、さらにこれらの値はCY群とCY群の患者間で均等に分布した。多変量パラメータセットによる全生存率とT細胞応答の予測バイオマーカーの予測力を証明するために、バイオマーカーの値に従って2グループの患者をさらに分割して生存解析を実施した。全患者集団に対するバイオマーカーの密度分布の中央値がカットオフとして選択され、このカットオフ値を超える値を有する患者の50はバイオマーカー陽性グループに含まれる。CY群の患者において、バイオマーカー陽性患者はワクチン接種から非常に有意な恩恵を受けたが、CY群では該バイオマーカーは効果を示さなかった。その逆も同じで、バイオマーカー陽性グループで、シクロホスファミドの前治療は有意に高い生存率を与え、一方、バイオマーカー陰性グループではその効果は有意ではないか、傾向として逆の効果でさえあった表4、図5。それに応じて、多変量バイオマーカーとシクロホスファミド前治療の間に非常に有意な相互作用があった。バイオマーカーは免疫応答を予測するように最適化されていなかったが、発明者はバイオマーカーの分布が同様にT細胞応答の有無に関連しているか否かを試験した。事実、応答者および複数ペプチド応答者グループ、特にCY群の患者でバイオマーカー値が高い傾向があった図6。パラメータの組み合わせによる全生存率とT細胞応答の予測単一パラメータは、その組み合わせに含まれる全パラメータの値に依存して、患者がバイオマーカースコアに割り当てられる方法によって組み合わせることができる。2つのパラメータを組み合わせる場合、各パラメータはそのカットオフ値に従って正または負になる可能性があり、患者は結びつけられたマーカーについて2両パラメータが正、1または0正のパラメータなしのバイオマーカースコアを有する可能性がある。バイオマーカースコアを計算するためにいくつかのパラメータを組み合わせることは、いくつかの理由から好ましいことがある。第一にその組み合わせは、aパラメータが転帰と連続的に相関するにも関わらず、カットオフ値が一定である問題が幾分か克服される、b外れた測定値の影響が軽減される、およびcより多数のパラメータにより、抗がん免疫力に関連する可能性のある多数の生物学的プロセスの洞察が可能になるので、より大きいロバスト性が得られる。第二に、スコアモデルにより、患者選択に関する柔軟性を高くすることができる。目的のカットオフとして中央値を持つ単一パラメータでは、治療に選択される患者は必然的にたった50になるであろう一方、2つのパラメータスコア分布の中央値で単一パラメータのカットオフででは患者は3つのグループに分けられる。陽性マーカーのない例、バイオマーカースコアがゼロ患者のみ除外すれば、約75の患者が治療グループに含まれることになろうしかし、このグループで有意に達しない場合、治療グループのバイオマーカースコアが2を示す約25の患者を残し、スコアが0および1の患者を除外できる。これらの理由から、上述の同定した単一パラメータの組み合わせが、全生存率とT細胞応答の予測についてより良い結果を導くか否かを試験した。さらに、上に示した患者サブ集団の作用の安定性を評価した。マーカーのいくつかの組み合わせは、これらの点について単一パラメータを使用した場合を上回り、そのベストは、ApoA1とCCL17TARCの組み合わせであった図3、図4。6マーカーレベル:61ApoA1の血清レベル62CCL17TARCの血清レベル63BCA1の血清レベル64好中球レベルおよび絶対数65好酸球レベルおよび絶対数66単球レベルおよび絶対数67可溶性CD95FASの血清レベル68ASATSGOTの血清レベル69LDHの血清レベル610トレオニンの血清レベル611アルブミンの血清レベル612直接ビリルビンのレベル613MMP3のレベル614CA199レベル615IgEレベル616IL6レベル617IL33レベル引用文献DonskovFHoklandMMarcussenNTorpMadsenHHvonderMHMonocytesandneutrophilsasbadguysfortheoutcomeofinterleukin2withandwithouthistamineinmetastaticrenalcellcarcinomaresultsfromarandomisedphaseIItrialBrJCancer94218226EchigoTHasegawaMShimadaYInaokiMTakeharaKSatoSBothTh1andTh2chemokinesareelevatedinseraofpatientswithautoimmuneblisteringdiseasesArchDermatolRes2983845FujiiHShimadaYHasegawaMTakeharaKSatoSSerumlevelsofaTh1chemoattractantIP10andTh2chemoattractantsTARCandMDCareelevatedinpatientswithsystemicsclerosisJDermatolSci354351HaeryfarSMBercziIThethymusandtheacutephaseresponseCellMolBiol47145156LeungTFMaKCHonKLLamCWWanHLiCYChanIHSerumconcentrationofmacrophagederivedchemokinemaybeausefulinflammatorymarkerforassessingseverityofatopicdermatitisininfantsandyoungchildrenPediatrAllergyImmunol14296301MoroniMPortaCDeAMQuagliniSCattabianiMABuzioCEosinophilsandC4predictclinicalfailureofcombinationimmunotherapywithverylowdosesubcutaneousinterleukin2andinterferoninrenalcellcarcinomapatientsHaematologica85298303MullerAJSharmaMDChandlerPRDuhadawayJBEverhartMEJohnsonBAIIIKahlerDJPihkalaJSolerAPMunnDHPrendergastGCMellorALChronicinflammationthatfacilitatestumorprogressioncreateslocalimmunesuppressionbyinducingindoleamine23dioxygenaseProcNatlAcadSciUSA1051707317078PanseJFriedrichsKMarxAHildebrandtYLuetkensTBarrelsKHornCStahlTCaoYMildeLangoschKNiendorfAKrogerNWenzelSLeuwerRBokemeyerCHegewischBeckerSAtanackovicDChemokineCXCL13isoverexpressedinthetumourtissueandintheperipheralbloodofbreastcancerpatientsBrJCancer99930938RashidFWaraichNBhattiISahaSKhanRNAhmedJLeederPCLarvinMIftikharSYApreoperativeelevatedneutrophillymphocyteratiodoesnotpredictsurvivalfromoesophagealcancerresectionWorldJSurgOncol81RiesenWFFettstoffwechselReferenzbereichInLaborundDiagnoseLThomasedp236SaekiHTamakiKThymusandactivationregulatedchemokineCCL17andskindiseasesJDermatolSci437584SansonnoDTucciFATroianiLLaulettaGMontroneMConteducaVSansonnoLDammaccoFIncreasedserumlevelsofthechemokineCXCL13andupregulationofitsgeneexpressionaredistinctivefeaturesofHCVrelatedcryoglobulinemiaandcorrelatewithactivecutaneousvasculitisBlood11216201627SasakiAIwashitaYShibataKMatsumotoTOhtaMKitanoSPrognosticvalueofpreoperativeperipheralbloodmonocytecountinpatientswithhepatocellularcarcinomaSurgery139755764SekiyaTYamadaHYamaguchiMYamamotoKIshiiAYoshieOSanoYMoritaAMatsushimaKHiraiKIncreasedlevelsofaTH2typeCCchemokinethymusandactivationregulatedchemokineinserumandinducedsputumofasthmaticsAllergy57173177ShimadaYTakeharaKSatoSBothTh2andTh1chemokinesareelevatedinserafrompatientswithatopicdermatitisJDermatolSci34201208SimonDSimonHUEosinophilicdisordersJAllergyClinImmunol11912911300SuFKozakKRImaizumiSGaoFAmneusMWGrijalvaVNgCWagnerAHoughGFariasEisnerGAnantharamaiahGMVanLentenBJNavabMFogelmanAMReddySTFariasEisnerRApolipoproteinAIandapoAImimeticpeptidesinhibittumordevelopmentinamousemodelofovariancancerProcNatlAcadSciUSASugawaraNYamashitaTOteYMiuraMTeradaNKurosawaMTARCinallergicdiseaseAllergy57180181VallejoANWeyandCMGoronzyJJTcellsenescenceaculpritofimmuneabnormalitiesinchronicinflammationandpersistentinfectionTrendsMolMed10119124VermaatJSvandTIMehraNSleijferSHaanenJBRoodhartJMEngwegenJYKorseCMLangenbergMHKruitWGroenewegenGGilesRHSchellensJHBeijnenJHVoestEETwoproteinsignatureofnovelserologicalmarkersapolipoproteinA2andserumamyloidalphapredictsprognosisinpatientswithmetastaticrenalcellcancerandimprovesthecurrentlyusedprognosticsurvivalmodelsAnnOncol2114721481WannerCPSchollmeyerandWHHorl1988SerumcarnitinelevelsandcarnitineestersofpatientsafterkidneytransplantationroleofimmunosuppressionMetabolism37263267LongeneckerBMMReddishRKogantyandGDMacLean1993ImmuneresponsesofmiceandhumanbreastcancerpatientsfollowingimmunizationwithsyntheticsialylTnconjugatedtoKLHplusdetoxadjuvantAnnNYAcadSci690276291SachanDSandWLDodson1987TheserumcarnitinestatusofcancerpatientsJAmCollNutr6145150BanchereauJAKPaluckaMDhodapkarSBurkeholderNTaquetARollandSTaquetSCoqueryKMWittkowskiNBhardwajLPineiroRSteinmanandJFay2001aImmuneandclinicalresponsesinpatientswithmetastaticmelanomatoCD34progenitorderiveddendriticcellvaccineCancerRes6164516458