微生物による感染症及び/又は該感染症に関連する症状を治療及び/又は予防するための血液凝固第XIII因子FXIII。FXIIIが濃縮製剤として用いられるか又は投与される、請求項1に記載のFXIII。FXIIIがヒト血漿から単離されているか又は組換え型タンパク質として提供される、請求項1又は2に記載のFXIII。治療及び/又は予防が、i患者の血漿中のFXIII濃度が、健常者の血漿中のFXIII濃度より上に増加するように、FXIIIが患者に投与されること、及び/又はii患者の血漿中のFXIIIの初期濃度がその正常レベルの最大で10倍までであるように、FXIIIが患者に投与されること、及び/又はiiiFXIIIが、先天性又は後天性FXIII欠乏症に罹患していない患者に投与されること、を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のFXIII。治療及び/又は予防が、FXIIIが全身的に又は局所的に患者に、好ましくは感染部位に局所的に投与されることを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載のFXIII。治療及び/又は予防が、FXIIIが体重1kg当たり5~1000国際単位IU、好ましくは体重1kg当たり5~500IU、より好ましくは体重1kg当たり5~300IU、さらにより好ましくは体重1kg当たり5~250IU、なおより好ましくは体重1kg当たり10~200IUの用量で患者に投与されることを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載のFXIII。治療及び/又は予防が、患者の身体における微生物の全身性播種の抑制、不動化及び/又は死滅のためである、請求項1~6のいずれか1項に記載のFXIII。微生物が、線維素溶解を支持又は強化できる、プラスミノーゲンを活性化できる、そして/又はストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼ、タンパク質Pla、線維素溶解酵素、線維素溶解を活性化する化合物又は他の細菌タンパク質からなる群より選ばれるプラスミノーゲン活性化タンパク質を有する、請求項1~7のいずれか1項に記載のFXIII。微生物が、プラスミノーゲン活性化の少なくとも1つの阻害因子の血漿中濃度を低下させ得る少なくとも1つの表面及び/又は細胞壁タンパク質を担持することによって線維素溶解を支持又は強化でき、該タンパク質が、好ましくはタンパク質GRAB化膿連鎖球菌、オーレオリシン黄色ブドウ球菌、炭疽菌の分泌中性メタロプロテアーゼ、及びペプトストレプトコッカスミクロスの分泌プロテアーゼからなる群より選ばれる、請求項1~8のいずれか1項に記載のFXIII。微生物が、細菌、-好ましくは固形細胞壁を有しそして/又はグラム陽性である細菌からなる、より好ましくは好気性及び通性嫌気性球桿菌の科の細菌からなる、さらにより好ましくはストレプトコッカスからなる、なおより好ましくは溶血性連鎖球菌からなる、最も好ましくは化膿連鎖球菌である-細菌、酵母、ウイルス及び多細胞寄生生物からなる群より選ばれる、請求項1~9のいずれか1項に記載のFXIII。感染症が、皮膚、呼吸器系、咽喉、肺、脾臓、肝臓、腎臓、心血管系、心臓、中枢神経系、消化器系、尿生殖器系、筋肉及び軟組織からなる群の1つ若しくはそれ以上の組織から選ばれる感染症であるか、又は患者の身体の全身感染症にすでに進行している、請求項1~10のいずれか1項に記載のFXIII。症状が、炎症、頭痛、発熱、下痢、疼痛、意識喪失又はそれらの1つ若しくはそれ以上の組み合わせからなる群より選ばれる請求項1~11のいずれか1項に記載のFXIII。請求項1及び4~12のいずれか1項に定義されたような微生物による感染症及び/又は該感染症に関連する症状を治療及び/又は予防するための、薬学的有効量の請求項1~3のいずれか1項に定義されたFXIII、並びにヒトアルブミン、グルコース、塩化ナトリウム、水及びpH調整用のHCl又はNaOHからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上、を含んでなる医薬組成物。請求項1及び4~12のいずれか1項に定義されたような微生物による感染症及び/又は該感染症に関連する症状を治療及び/又は予防するための、薬学的有効量の請求項1~3のいずれか1項に定義されたFXIII又は請求項13に定義された医薬組成物を含んでなる薬剤の製造方法。請求項1及び4~12のいずれか1項に定義されたような微生物による感染症及び/又は該感染症に関連する症状を治療及び/又は予防するために、薬学的有効量の請求項1~3のいずれか1項に定義されたFXIII又は請求項13に定義された医薬組成物を、必要な患者に投与することを含む、治療方法。さて驚くべきことに、マウスのような齧歯動物やヒト組織のいずれにおいても、FXIIIは、生体内でクロットclotsのフィブリンネットワーク中に細菌を固定化し、そして抗菌活性を生じることが見出された。また、驚くべきことに、FXIIIは、化膿連鎖球菌Spyogenesに感染した生体に投与された場合、フィブリンクロットfibrinclots内でこれらの細菌の固定化を誘発し、併せて血漿由来抗菌活性を誘導し、溶菌により最終的に死滅に導くことが見出された。また、驚くべきことに、ヒトFXIIIの適用は、肝臓及び脾臓のような臓器と同様に血流への感染面から細菌の全身性播種を防ぐことが見出された。以前では、通常、そのストレプトキナーゼSK活性によって又はそれとは別にプラスミノーゲンをプラスミンに活性化し、そこで線維素溶解によって血液クロットを溶解可能な微生物を防ごうと試みる場合、この作用様式で達成することは、むしろ不可能であると考えられていた。実際に、化膿連鎖球菌は、プラスミノーゲンと複合体を形成するストレプトキナーゼを担持することが知られているKayserFHetalMedizinischeMikrobiologieImmunologieBakteriologieMykologieVirologieParasitologie7theditionThiemeStuttgart143。次に、前記複合体は、プラスミノーゲンから、次いでフィブリンを切断する線維素溶解エンドペプチダーゼであるプラスミンへの変換を誘導するPschyrembelKlinischesWorterbuch261steditionWalterdeGruyterGmbHCoKGBerlin6021505and1846。さらに、化膿連鎖球菌は、Gタンパク質関連α2-マクログロブリン-結合GRABタンパク質と称する細胞壁付着タンパク質cellwallattachedproteinを担持しており、それは、その名称が示唆するように、ヒトプロテアーゼ阻害因子であるα2-マクログロブリンα2-Mに結合する。GRABによるα2-M、そしてさらに細菌表面への結合は、2つのやり方で化膿連鎖球菌A群連鎖球菌又はGASによる細菌感染を促進することが示唆されている:α2-Mの除去は、その阻害活性を低下させ、それによって侵入された宿主の組織を通して細菌がより効率的に拡散するための一定レベルのプロテアーゼ活性が維持されるのに対して、細菌自体は、その時点で、その表面上に直接それらに対する阻害因子を担持しているため、プロテアーゼから保護されたままであるToppeletal2003。しかしながら、これに対する第3の態様があることに留意しなければならない:プロテアーゼ阻害因子であるα2-Mは、プラスミノーゲンのプラスミンへの活性化工程に対する阻害因子として作用するという点で、線維素溶解も調節するPschyrembelKlinischesWorterbuch261steditionWalterdeGruyterGmbHCoKGBerlin602。GRABのような細菌表面タンパク質がα2-Mに結合し、それに伴ってその血漿中濃度を低下させる場合、プラスミノーゲン活性化におけるα2-Mの阻害活性は、同様に低下し、そのため、線維素溶解は増強される。従って、原則として、化膿連鎖球菌は、2つのやり方における線維素溶解制御機構、すなわちプラスミノーゲン活性化によって直接的に、そしてプラスミノーゲン阻害を低下させることによって間接的に線維素溶解を強化することにより阻害することができる。従って、化膿連鎖球菌は、むしろフィブリンクロット内への包括entrapment、そしてそのような固定化を逃れると予想される。従って、本発明は、1微生物による感染症及び/又は前記感染症に関連する症状を治療及び/又は予防するための血液凝固第XIII因子FXIII;2微生物による感染症及び/又は前記感染症に関連する症状を治療及び/又は予防するための、1の下で定義された薬学的有効量のFXIII並びにヒトアルブミン、グルコース、塩化ナトリウム、水及びpH調整用のHCl又はNaOHからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の物質を含んでなる医薬組成物;3微生物による感染症及び/又は前記感染症に関連する症状を治療及び/又は予防するための、薬学的有効量のFXIIIを含んでなる薬剤又は2の下で定義された医薬組成物の製造方法;及び4微生物による感染症及び/又は前記感染症に関連する症状を治療及び/又は予防するための薬学的有効量のFXIII又は2の下で定義された医薬組成物を必要な患者に投与することを含む治療方法;を提供する。発明の詳述系統発生的に保存されたセリンプロテアーゼカスケードは、無脊椎動物及び脊椎動物の免疫において重要な役割を果たしている。哺乳動物の凝固系は、約4億年さかのぼることができ、そしてそれは、例えば昆虫におけるToll受容体シグナル伝達及び血リンパ凝固中の抗菌ペプチドの放出に関与する祖先セリンプロテイナーゼカスケードと相同性を共有している。本発明は、細菌惹起性の凝固誘導がクロット内での微生物の固定化及び抗菌活性の生成を導くことを示している。従って、祖先セリンプロテアーゼ凝固カスケードは、初期免疫防御に新規な機能を発揮する。包括は、進化的に保存されたトランスグルタミナーゼ、第XIII因子FXIIIの作用によって、細菌をフィブリン線維に架橋することによりもたらされる。感染したFXIIIマウスは、重度の病的炎症の徴候を示し、そしてFXIIIによる野生型動物の治療は、細菌播種を弱める。また、細菌の死滅及びフィブリンネットワークへの架橋を、連鎖球菌性壊死性筋膜炎患者の組織生検においてモニターすることで、凝固が初期先天性免疫系の一部であるという概念は支持された。従って、本発明は、以下のことを示す。凝固の誘導は、細菌の固定化及び抗菌活性をもたらす。第XIII因子マウスは、野生型動物よりもさらに重度の感染症を発症する。細菌の包括及び死滅を、感染患者の生検において記録する。そしてFXIIIによる治療は、感染マウスにおける細菌播種を防止する。炎症の感知及び侵入微生物の迅速な除去は、感染症に対する初期免疫応答の重要な特徴である。特に、潜在的な微生物進入口は、リスクが高く、そのため、特別な保護が必要である。従って、免疫系は、例えば、吸入された病原体の効率的浄化例えば、マンノース-結合レクチンを利用してEisen2010又は嚥下された病原体の効率的浄化例えば、腸ムチンの作用によるDharmanietal2009を可能にする機構を進化させてきた。創傷は、別の進入口を呈しており、そして微生物を循環系に進入させて感染症を助長するリスクが高い。微生物の播種及び最終的な全身合併症を防ぐために、創傷の封鎖が開始されるとすぐに宿主の防御系が活性化されることが非常に重要である。そのため、おそらく、凝固は、これらの極めて初期の過程において重要な役割を果たしていると考えられる。しかし、免疫に対するこの寄与の範囲及び根底にある機構は、ほとんど理解されていない。ここで、凝固は、その炎症誘発性の役割に加えて、細菌感染の封じ込めcontainment及び除去eliminationにおいて積極的な役割を果たしていることが初めてわかった。本発明で得られたデータは、フィブリンネットワーク内の微生物のFXIII誘発性共有結合固定化及び抗菌活性の生成を含む、2つの別々の機構に基づくモデルを支持している。凝固は、接触系又はカリクレイン/キニン系とも称される凝固の内因性経路を介して細菌表面で活性化されることが見出された。細菌総説については、Fricketal2007を参照のことの他に、真菌RapalaKoziketal2008及びウイルスGershometal2010もまた、接触系と相互作用することが報告されており、接触活性化は、パターン認識の原理の支配下にあるという概念を支持しているOpalandEsmon2003。特に、系は、数秒以内に活性化され、そして抗菌ペプチドFricketal2006Nordahletal2005及び炎症性メディエーター総説については、LeebLundbergetal2005を参照のことの放出に至り、初期先天性免疫におけるその役割をさらに支持している。また、最近、凝固の内因性経路の活性化による抗菌ペプチドの生成に加えて、トロンビンの処理も、広い特異性を有する宿主防御ペプチドを放出することがわかったPapareddyetal2010。しかし、これらのペプチドが、本発明に見られる抗菌活性にどの程度寄与するかは、明らかにする必要がある。本発明により示されたinvivoデータは、FXIIIの欠乏が、感染マウスで見られるような感染部位への広範囲の好中球流入及びその後の組織破壊によって説明される病的炎症反応を惹起することを示している。細菌を固定化することができないと、これらの動物における内因性主導の凝固時間が劇的に増加し、それは、感染症が、野生型のマウスよりもノックアウトマウスにおいて、より全身性になる徴候である。ヒト血漿FXIIIは、マウスにおいて完全に活性でありLaueretal2002、そして概念の証明としてヒトタンパク質をマウス感染モデルにおいて投与した。野生型マウスをヒト血漿FXIIIで処置した場合、無処置マウスと比較して細菌播種が有意に低下したことが記録された。これらの結果は、侵入病原体に対する初期防御におけるFXIIIの重要性を明確に示しており、そしてFXIIIが、新規な抗菌療法の開発にとって興味深い標的であることを示唆している。凝固は、以前から無脊椎モデルにおいて免疫に関係があるとされており、ここで、その免疫機能は、適応性エフェクター機構との冗長性の欠如のため、より明らかである。最も研究された例の1つは、カブトガニの凝固系であり、それはLPSのような微量の細菌エリシターによって起動され、抗菌活性の生成を導き、そして他のエフェクター系との伝達を形成する。同様のやり方で、補体と血液凝固の間には、例えばフィブリン/フィブリノーゲンに対するフィコリンの結合を介してクロストークがありうるEndoetal2009。進化の比較から現れる様相は、タンパク質分解カスケード及びその成分プロテアーゼが、内因性及び外因性微生物エリシターによって起動することができる適応性のあるモジュールflexiblemodulesとして用いられることであるBidlaetal2009。1つの、そして同じタンパク質分解事象でも、異なる状況において別のエリシターによって活性化することができる。1つのこのような例は、ショウジョウバエタンパク質Spaetzleの切断であり、それは発現中及び免疫系のいずれにおいても重要なシグナルとして作用しうる。いずれの場合も、切断されたSpaetzleはTLRファミリーの初代メンバー、Tollに結合する。同様のやり方で、ここでは、これまで主にその生理学的止血機能に関して研究されてきた血液凝固が、エフェクター機構として、そして他の派生した免疫系との伝達によっていずれも免疫において重要な役割を果たしていることが示される。これにより、迅速かつ効率的な即時免疫防御instantimmuneprotectionが導かれ、それにより感染が局在化されたままになり、そして他のエフェクター機構が活性化されるさらなる時間が残される。本発明によって用いられるように、第XIII因子、すなわち血液凝固第XIII因子FXIIIは、血液凝固の最終段階においてフィブリンクロットを安定化する血漿トランスグルタミナーゼである。トロンビン活性化FXIIIは、隣接するフィブリン単量体のガンマ-グルタミル残基とイプシロン-リシル残基との間の共有結合性架橋形成に触媒作用を及ぼして成熟クロットmatureclotを生じる。FXIIIは、2個のAサブユニット及び2個のBサブユニットで構成されるヘテロ四量体として血漿中を循環している。Aサブユニットは、酵素の活性部位を含み、そして肝細胞、単球及び巨核球によって合成される。Bサブユニットは、血漿中の触媒的Aサブユニットの担体として働き、そして肝臓によって合成される。FXIIIAサブユニット遺伝子は、トランスグルタミナーゼファミリーに属しており、それは少なくとも8つの組織トランスグルタミナーゼを含む。これらの酵素は、さまざまなタンパク質を架橋し、そして止血、創傷治癒、腫瘍成長、皮膚形成及びアポトーシスのような多くの生理学的及び病理学的過程に関与している。遺伝的FXIII欠乏症患者で観察される創傷治癒欠陥から推測することができるように、FXIIIは、組織トランスグルタミナーゼと同様に、組織再構築及び創傷治癒に関与している。また、FXIIIは、正常妊娠中の胚の着床にも関与しており;FXIII欠乏症についてホモ接合homozygousの女性は、反復性流産を経験する。本発明によるFXIIIの1つの供給源はFXIII濃縮製剤concentrate、例えばフィブロガミンFibrogamminP2501250CSLBehringである。FXIIIの濃縮製剤は、凍結乾燥されたFXIII、例えば、水中に溶解された粉末又はFXIII凍結乾燥物であることができる。FXIIIは、通常、ヒト血漿から単離されるが、当分野で知られた組換えDNA技術を用いて組換えタンパク質として提供することもできる。一般に、本発明によるFXIIIは、血漿、胎盤から又は遺伝子工学の方法組換え又はトランスジェニックによって、いずれかで製造することができる。単なるFXIII補充療法と比べて、その目的は、FXIIIの先天性又は後天性欠乏症にかかった人にFXIIIの正常で健全な血漿レベルを達成することであり、本発明によれば、FXIIIは、微生物による感染症を治療及び/又は予防するために、すなわち、抗生物質又は抗生物質活性の誘導剤のようなものとして用いられる。その際、FXIIIは、患者の血漿中のFXIII濃度が健常者の血漿中のFXIII濃度より上に高められるように患者に投与され、すなわち、FXIIIは、先天性又は後天性FXIII欠乏症にかかってない患者に投与することができる。しかし、本発明によるFXIIIは、両方の理由又は適応症のため、すなわち、FXIIIの先天性又は後天性欠乏症を治療するためであると同時に微生物感染症を治療及び/又は予防するために投与されると考えられ;このような状況において、投与されるFXIIIの全用量は、単一適応症のみの場合よりも高くなければならない。FXIIIは、全身に又は局所的に患者に投与することができ、感染部位を特定することができる場合、感染部位からの拡散がより効果的かつ迅速に抑制される及び/又は完全に予防されるように、感染部位における局所投与が好ましい。投与は、一般に注射によって行われ、全身適用の場合には、一般に静脈注射が好ましい。他のFXIII投与経路は、動脈内、皮下、筋肉内、皮内intradermal、腹腔内、皮内intracutaneous、腰椎内又は髄腔内であることができる。本発明によるFXIII投与の典型的な投与計画では、体重1kg当たり5~1000国際単位IUのFXIII、好ましくは体重1kg当たり5~500IUのFXIII、より好ましくは体重1kg当たり5~300IUのFXIII、さらにより好ましくは体重1kg当たり5~250IUのFXIII、なおより好ましくは体重1kg当たり10~200IUのFXIIIの投与が必要である。好ましくは、FXIIIは1日当たり1回又は多くとも3回投与される。FXIII投与は、全身性播種の抑制、患者の体内の微生物の不動化及び/又は死滅といったような効果がある。本発明によって標的設定される微生物は、線維素溶解を支持又は強化することが可能であり、プラスミノーゲンを活性化することが可能であり、及び/又はストレプトキナーゼβ型溶血連鎖球菌betahemolyticstreptococci、スタフィロキナーゼ黄色ブドウ球菌Staphylococcusaureus、タンパク質Plaペスト菌Yersiniapestis、線維素溶解酵素、線維素溶解を活性化する化合物又は、例えばライム病ボレリアBorreliaburgdorferi、大腸菌Escherichiacoli、フゾバクテリウムヌクレアツムFusobacteriumnucleatum、ヘリコバクターピロリHelicobacterpylori、マイコプラズマフェルメンタンスMycoplasmafermentans、淋菌Neisseriagonorrhoeae、髄膜炎菌Neisseriameningitidis、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、腸炎菌Salmonellaenteritidis、ネズミチフス菌Salmonellatyphimuriumの種からの他の細菌タンパク質からなる群より選ばれるプラスミノーゲン活性化タンパク質を有するという点において、比較的高い毒性のものであることができる。さらに又は代わりに、前記微生物は、プラスミノーゲン活性化の少なくとも1つの阻害因子の血漿中濃度を低下させることが可能な少なくとも1つの表面及び/又は細胞壁タンパク質を担持することによって線維素溶解を支持又は強化することが可能であり、前記タンパク質は、タンパク質GRAB化膿連鎖球菌、オーレオリシンaureolysin黄色ブドウ球菌、炭疽菌Bacillusanthracisの分泌された中性メタロプロテアーゼ、及びペプトストレプトコッカスミクロスの分泌されたプロテアーゼからなる群より好ましくは選ばれる。本発明による微生物は、細菌、酵母、ウイルス及び多細胞性寄生生物multicellularparasitesからなる群より選ぶことができる。好ましくは、微生物は、固形細胞壁solidcellwallを有する及び/又はグラム陽性である細菌、より好ましくは好気性及び通性嫌気性球桿菌coccobacilli科の細菌、さらにより好ましくは連鎖球菌科Streptococcaceae、なおより好ましくは、β型溶血連鎖球菌、最も好ましくは、微生物は化膿連鎖球菌である。感染のタイプは、皮膚、呼吸器系、咽喉、肺、脾臓、肝臓、腎臓、心血管系、心臓、中枢神経系、消化器系、尿生殖器系、筋肉及び軟組織からなる群の1つ又はそれ以上の組織から選ぶことができる。しかし、患者の身体の全身性感染症も良好に治療することができる。感染症に関連する症状は、炎症、頭痛、発熱、下痢、疼痛、意識喪失又はそれらの1つ若しくはそれ以上の組み合わせといったような、本発明によって標的設定された微生物による感染症に伴う典型的な症状である。医薬組成物は、薬学的有効量の本発明のFXIII並びにヒトアルブミン、グルコース、塩化ナトリウム、水及びpH調整用のHCl又はNaOHからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の物質を含んでなる。医薬組成物の好ましいpHは、7.0~7.6、より好ましくは7.2~7.4である。医薬組成物は、一般に当分野で知られたような医薬担体、賦形剤及び助剤をさらに含むことができる。本発明による薬学的有効量は、その正常レベルの最大で10倍までの、好ましくはその正常レベルの5倍までの患者血漿中のFXIII初期濃度が保証されるFXIII、その濃縮製剤又は医薬組成物の量である。他の部位において、患者血漿中のFXIIIの初期濃度は、正常なFXIII活性の少なくとも250である。図面の説明特定の略語の意味CFU:コロニー形成単位OD:光学濃度OD405:405nmの波長で測定された光学濃度