"本願明細書に記載された発明。本発明は、長期間好ましくは、12~24時間にわたって0オーダーの放出動力学に従って高薬物充填の薬学的に活性物質を送達し得るここで、薬物放出は、アミノ酸を含むことによって媒介される簡単なモノリシックなマトリクス錠剤についての長期放出投薬形態を提供する。定義本明細書中で使用される場合、以下の用語は、以下に示される定義を有する。ヒドロパシーとは、アミノ酸の疎水性および親水性を組み合せる溶解性の特徴付けのスケールをいう。より詳細に、この用語は、スライディングスケールをいい、pHスケールと同様に、これは、アミノ酸の疎水性成分と親水性成分との間相対的なバランスを示す相対的な値を割当てる。典型的なスケールは、Pliskaら、J.Chromatog.216,79,1981,表題RelativeHydrophobicCharacterofAminoAcidSideChainsに示され、ここでグリシンは、0の値を有しこれは、疎水性成分と親水性成分との間の相対的に等しいバランスを示す、そして相対的に中性、バランスがとれている、わずかに親水性または弱い疎水性として言及され得、イソロイシンは、1.83という正の値を有し、強く疎水性であり、そしてこのスケールの反対の末端では、アスパラギン酸は、-2.15という負の値を有し、そして強い親水性として特徴付けられ得る。本明細書中に記載されるこのようなスケールおよびヒドロパシー特徴は、当業者に周知であり、そして理解される。代表的な値およびヒドロパシー特徴は、表1に示される。モノリシックとは多層、特別な形、浸透区画および/または特別なコーティングを必要としない、典型的に連結部も縫い目もなく、そして現代の高速打錠装置で錠剤化され得る錠剤をいう。発明の要旨本発明は、少なくとも1つのアミノ酸および顆粒内intragranularポリマーを用いて顆粒化された薬学的に活性な化合物の多数の顆粒を含む経口長期放出投薬形態を提供する。この顆粒は、親水性顆粒外extragranularポリマー内に分散され、モノリシックなマトリクスを形成する。この顆粒外ポリマーは、活性化合物の100放出に近付けるために、顆粒内ポリマーよりも迅速に水和し、同時に、線形放出プロフィールを維持し、そして圧縮モノリシック錠剤の複雑さおよび製造費用の高さを最小化する。アミノ酸は、活性化合物の溶解性に依存するヒドロパシー特徴について選択される。本発明はまた、錠剤化された経口長期放出投薬形態を作製するためのプロセスを包含し、このプロセスは、;薬学的に活性な化合物と顆粒内ポリマーおよび少なくとも1つのアミノ酸とを混合する工程混合物を顆粒化し顆粒を形成する工程;得られた顆粒と、より迅速に水和する顆粒外ポリマーとをブレンドして、この顆粒を顆粒外ポリマーのマトリクス中に分散させる工程、および得られたブレンドを圧縮して、長期間にわたって薬学的活性剤の0オーダー放出に近付く簡単なモノリシックな錠剤を形成する工程、を包含する。その最も簡単な形態において、本発明は、顆粒内ポリマーおよび少なくとも1つのアミノ酸との組み合わされ、そして顆粒を形成するために適切な任意の手段によって顆粒化された薬学的活性剤である。次いで、顆粒剤は、顆粒外ポリマーとブレンドされてそのポリマー内に分散される。次いで顆粒剤は圧縮されて、長期放出性のモノリシックなマトリクス錠剤を形成し得る。例えば、本願発明は以下の項目を提供する。項目1経口的長期放出投薬形態であって、以下:1a薬学的に活性な化合物;b少なくとも1つのアミノ酸;およびc顆粒内ポリマーを含む、複数の顆粒;ならびに2該顆粒が分散される親水性顆粒外ポリマーであって、該顆粒外ポリマーは、該顆粒内ポリマーよりもより迅速に水和される、親水性顆粒ポリマー、を含む、経口的長期放出投薬形態。項目2以下:1a薬学的に活性な化合物;b少なくとも1つのアミノ酸;およびc顆粒内ポリマーを含み、該顆粒内ポリマーが、全投薬形態の4重量~45重量を含む、複数の顆粒;ならびに2該顆粒が分散される親水性顆粒外ポリマーであって、該顆粒外ポリマーは、全投薬形態の4重量~47量を含み、かつ該顆粒内ポリマーよりもより迅速に水和される、親水性顆粒ポリマー、を含む、項目1に記載の経口的長期放出投薬形態であって、ここで:該アミノ酸は、該活性な化合物の溶解性特性によりヒドロパシー特性について選択され、かつ全投薬形態の11重量~29重量を含み;該活性な化合物が少なくともやや溶けにくい場合、該アミノ酸は疎水性成分と親水性成分との間の相対的に等しいバランスを有するか、または相対的により親水性であり;そして該活性な化合物があまり溶けにくくない場合、該アミノ酸は少なくとも2つのアミノ酸の組み合わせであり、そのうちの一方は、中程度に疎水性かまたは強度に疎水性であり、もう一方は比較的より親水性である、経口的長期放出投薬形態。項目3前記薬学的に活性な化合物の放出プロフィールが、0オーダー放出プロフィール近くである、項目1または2に記載の経口的長期放出投薬形態。項目4前記経口的長期放出投薬形態が、前記薬学的に活性な化合物の約100の放出を達成する、項目1または2に記載の経口的長期放出投薬形態。項目5前記薬学的に活性な化合物の放出が、約100の放出を達成するために、12~24時間かかる、項目1または2に記載の経口的長期放出投薬形態。項目6前記顆粒内ポリマーは、以下:酢酸ポリビニル、ガラクトマンナン多糖、およびセルロースエーテルの少なくとも1つを含み、該多糖が、ヒドロキシプロピルグアー、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アラビアゴム、トラガカント、カラヤゴム、からなる群より選択される、項目1または2に記載の経口的長期放出投薬形態。項目7前記顆粒内ポリマーがガラクトマンナン多糖であり、かつ前記顆粒外ポリマーがグアーガムである、項目6に記載の経口的長期放出投薬形態。項目8前記顆粒内ポリマーが、前記顆粒外ポリマーよりも、より高分子量、より大きな粒子サイズ、またはその両方を有するグアーガムである、項目6に記載の経口的長期放出投薬形態。項目9錠剤化されたモノリシックマトリクス錠剤を含む、項目1~8のいずれか1項に記載の経口的長期放出投薬形態。項目10項目1または2に記載の経口的長期放出投薬形態であって、前記アミノ酸が、以下:a疎水性成分と親水性成分との間に相対的に等しいバランスを有するバランスのとれたアミノ酸、または相対的により親水性のアミノ酸、ならびにbiバランスのとれたアミノ酸または相対的により親水性のアミノ酸、およびii疎水性アミノ酸の組み合わせ、からなる群より選択される、経口的長期放出投薬形態。項目11前記バランスのとれたアミノ酸がグリシンを含む、項目10に記載の経口的長期放出投薬形態。項目12グリシンならびにイソロイシン、バリンおよびフェニルアラニンから選択される疎水性アミノ酸を含む、項目11に記載の経口的長期放出形態。項目13前記アミノ酸が、前記錠剤化された経口的長期放出投薬形態の全重量の約4~約45の量で存在する、項目1に記載の経口的長期放出投薬形態。項目14前記アミノ酸が、前記錠剤化された経口的長期放出投薬形態の全重量の約11~約29の量で存在する、項目1に記載の経口的長期放出投薬形態。項目15前記顆粒が、疎水性コーティング材料とブレンドされる、項目1または2に記載の経口的長期放出投薬形態。項目16前記疎水性コーティング材料が、ステアリン酸マグネシウムである、項目15に記載の経口的長期放出投薬形態。項目17前記疎水性コーティング材料が、全投薬形態重量の1~3である、項目16に記載の経口的長期放出投薬形態。項目18項目1または2に記載の経口的長期放出投薬形態であって、前記顆粒が、必要に応じて、ラクトース、スクロース、マルトース、マルトデキストリン、デキストリン、デンプン、微結晶セルロース、フルクトース、ソルビトール、第二リン酸カルシウムおよび第三リン酸カルシウム、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン、アラビアゴムトラガカントおよびスクロースの少なくとも1つから選択される慣用的な錠剤添加物を含む、経口的長期放出投薬形態。項目19錠剤化されたモノリシックマトリクス錠剤を含む、項目10~19のいずれか1項に記載の経口的長期放出投薬形態。発明の詳細な説明本発明は、モノリシックな錠剤からの薬物の制御された放出のための処方物を提供する。経口長期放出投薬形態は、少なくとも1つのアミノ酸および顆粒内ポリマーを用いて顆粒化された薬学的に活性な化合物の多数の顆粒を含む。次いで、この顆粒は、親水性顆粒外ポリマー内に分散される。本発明の重要な局面は、顆粒内ポリマーと比較してより迅速に水和する顆粒外ポリマーの使用である。顆粒外ポリマーの迅速な水和は、薬物の線形放出プロフィールの近似を補助し、そして100に近い溶解を促進し、同時に、放出の持続時間を延長し、そして長期放出投薬形態では頻繁に直面するバースト効果を減少する。線形放出速度は、当業者に理解されるように、異なる溶解速度についてポリマーを選択することによって各適用の必要性を合わせるように調製され得る12~24時間の放出時間が最も好ましい。顆粒内ポリマーは、薬学的活性剤および少なくとも1つのアミノ酸と混合されて顆粒を形成する。顆粒内ポリマーは、以下のうちの1つ以上であり得る:ポリビニルアセテート、ガラクトマンナン多糖例えば、ヒドロキシプロピルグアー、グアーガム、ローカストビーンゴム、ペクチン、アラビアゴム、トラガントゴム、カラヤゴム、セルロースエーテル例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ならびに他のゴムおよび本発明の教示と一致する特性について当業者によって選択されるセルロースエーテル。顆粒内ポリマーは、好ましくはガラクトマンナン多糖、最も好ましくはグアーガム25°Cで1の水溶液中75~6000cpsの粘性範囲および粒径10~300μmを有するである。錠剤中の顆粒内ポリマーは、好ましくは全投薬形態の4重量~45重量の量で存在する。使用される顆粒内ポリマーの特定の型および顆粒内ポリマーの量は、所望の薬物放出速度、ポリマーの粘度、所望の薬物充填および薬物溶解性に基づいて選択される。顆粒内ポリマーは、顆粒外ポリマーよりもゆっくりと水和することが本発明の重要な局面である。2つのポリマーの間の水和速度における相対的な差異は、より粘性の低い顆粒内ポリマーおよびより粘性の高い顆粒外ポリマーを生成する。時間が経つにつれ、粘性の差異は、錠剤の連続腐食および崩壊に寄与する。アミノ酸は、2つの主な理由のために本発明に有用である。第1に、アミノ酸は、ポリマーの粘性の決定における因子である。上記のように、時間が経つにつれ、顆粒外ポリマーと顆粒内ポリマーとの間の粘性における差異は、コアの連続腐食および崩壊に寄与し、薬物の約100の放出を容易にする。顆粒中にアミノ酸を使用する別の重要な局面は、アミノ酸のヒドロパシーを利用して、薬物の溶解性および放出を調節し得ることである。従って、アミノ酸は、活性化合物の溶解性特徴に依存してヒドロパシー特徴について選択される。米国薬局方UnitedStatesPharmacopeiaによって定義されるように、化合物が少なくとも水溶性に乏しいすなわち、例えば、溶解性に乏しいか、溶解性であるか、または高レベルの溶解性を有する場合、親水性成分と疎水性成分との間で相対的に等しいバランスを有するすなわち、中性であるか、またはバランスがとれているか、あるいは中性に極めて近いか、または相対的により強い親水性であるアミノ酸が利用される。例えば、溶解性かまたは溶解性に乏しい、イオン化可能薬物例えば、ベラパミルHClの溶解および放出は、顆粒中に1つ以上のアミノ酸を含めることによって制御され得る図1a。薬物の放出および溶解の特定の理論に同意することなく、顆粒化プロセスの性質は、処方成分が密接に分子接触して、顆粒化は粒子の利用可能な表面積を減少させ、従って水和の初速度を減少させるようなものであると考えられる。顆粒化処方物において、アミノ酸のカルボキシルCOOH-基およびアミノ基NH2/NH3がポリマー上のヒドロキシル基と相互作用するための十分な時間があり、従って、ポリマーの膨潤、粘性およびゲル特性を媒介し、それによって膨潤媒介薬物拡散に対する制御を発揮する。同時に、アミノ酸カルボキシル基はまた、薬物分子上の適切な極性置換基例えば、二級アミンまたは三級アミンと相互作用し得る。さらに、アミノ酸の親水性およびイオンの性質は、水溶液中の広範な水和を生じる。従って、アミノ酸は、腐食を促進するが、水和および溶解に必要な水の取り込みについてポリマーおよび薬物の両方と競合する。しかし、活性化合物が、乏しい溶解性よりもさらに溶解性は低い場合わずかに溶解性から不溶性である活性化合物を含む、少なくとも2つのアミノ酸の組み合せが利用され、このうちの一方は、強く疎水性であり、他方はこの疎水性成分よりも相対的により親水性であるすなわちおよそ中性であるか、または強く親水性に対してバランスがとれている。例えば、顆粒内ポリマー中のアミノ酸の組み合せの効果は、図2bにおけるニフェジピン水に不溶性の薬物の例によってさらに図示される。図は、特定の有益な組成物が、1ニフェジピン、2疎水性アミノ酸例えば、イソロイシンまたはフェニルアラニンおよび3弱い疎水性または親水性のアミノ酸例えば、グリシンここでこれらの疎水性成分および親水性成分は、相対的に等しいかまたはバランスが保たれているおよびグアーを顆粒化することによって達成され得ることを図示する。この組み合せは、ニフェジピンの溶解速度の著しい増加を生じ、従って、およその線形様式で溶解を完了ほぼ100の用量させることを可能にする。薬物溶解の特定の様式に同意することなく、上記の組成物が、密接な分子会合、および強い疎水性アミノ酸例えば、イソロイシンの疎水性側鎖と強い疎水性ニフェジピン分子との間の可能な弱い複合体形成を容易にすると考えられる。同時に、少ない疎水性グリシン分子は、イソロイシン分子の極性部分の間でそれら自体を効果的に分散させ得、そしてイソロイシン分子の極性部分と相互作用し得る。水に曝露される場合、迅速な溶解、より親水性グリシン分子は、それらを長引かせdrag、そして疎水性相互作用によってニフェジピンと複合体化される、より疎水性イソロイシン分子の水和を増大する。顆粒のアミノ酸成分は、任意の薬学的に受容可能なα-アミノ酸またはβアミノ酸、α-アミノ酸の塩またはβ-アミノ酸の塩あるいはそれらの任意の組み合せを含み得る。適切なα-アミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギンおよびグルタミンである。β-アミノ酸の例は、β-アラニンである。本発明において代替的に使用されるアミノ酸の型は、親水性アミノ酸、疎水性アミノ酸、親水性アミノ酸の塩または疎水性アミノ酸の塩、またはそれらの任意の組み合せとして記載され得る。本発明において使用するための好ましい疎水性アミノ酸は、イソロイシン、フェニルアラニン、ロイシン、およびバリンである。さらに、親水性アミノ酸例えば、グリシン、アスパラギン酸およびグルタミン酸は、顆粒において使用され得る。最終的に、任意のアミノ酸および別のアミノ酸との組み合せでの任意のアミノ酸は、薬物の溶解性を増強するために本発明において使用され得る。本発明において使用され得るアミノ酸の詳細なリストおよび各ヒドロパシーについては、AlbertL.Lehningerら、PrinciplesofBiochemistry113第2編、WorthPublishers1993を参照のこと。アミノ酸の型および量は、所望の薬物充填、薬物放出の所望の速度、および薬物の溶解性に基づいて選択され得る。投薬形態において、アミノ酸は、代表的に、全投薬形態重量の4~45である。しかし、アミノ酸の量は、好ましくは全投薬形態重量の11~29である。顆粒は、必要に応じて、コーティング材料例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸の他の疎水性誘導体とブレンドされ得る。使用されるコーティング材料の量は、投薬形態の全重量の1~3で変更され得る。通常、ステアリン酸マグネシウムは、プロセッシングを容易するため例えば、流れの補助するようにに使用されるが、本発明において、ステアリン酸マグネシウムは、コーティング材料の疎水性性質に基づいて、遅延溶解のさらなる利点を有する。従って、ステアリン酸マグネシウムは、投薬形態の溶解性のさらなる調節および顆粒からの薬物放出をさらに遅延するために使用され得る。機構特性を増強し、そして/または薬物放出速度にさらに影響するために、顆粒はまた、当該分野で慣習的な、少量の不活性な薬学的フィラーおよびバインダー/顆粒化剤を含み得る。不活性な薬学的フィラーの例として以下が挙げられる:ラクトース、スクロース、マルトース、マルトデキストリン、デキストリン、デンプン、微小結晶セルロース、フルクトース、ソルビトール、リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウム。顆粒化剤/バインダーの例としては、以下が挙げられる:デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン、アラビアゴム、トラガカントおよびスクロース。他の適切なフィラーはまた、当業者によって理解されるように使用され得る。薬物の物理的および/または化学的特性に基づいて、湿潤顆粒化手順水性顆粒化流体または有機顆粒化流体のいづれかを使用してまたは乾燥顆粒化手順例えば、スラッギングコンパクションまたはローラーコンパクションが、使用され得る。薬学的に活性な化合物、顆粒内ポリマー、アミノ酸ならびに必要に応じてフィラーおよび疎水性コーティング材料の顆粒化の後、次いで、顆粒は、顆粒外ポリマーとブレンドされ、そして顆粒外ポリマー内で分散される。顆粒外ポリマーは、以下のうちの1以上であり得る:ポリエチレンオキシド、ガラクトマンナン多糖例えば、ヒドロキシプロピルグアー、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、セルロースエーテル例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ならびに本発明の教示と一致する特性について当業者よって選択される他のゴムおよびセルロースエーテル。顆粒外ポリマーは、好ましくはガラクトマンナン多糖、最も好ましくはグアーガム25°Cで1の水溶液中75~6000cpsの粘性範囲および粒径10~300μmを有するである。上記のように、顆粒外ポリマーは迅速に水和し、そして顆粒内ポリマーに比べて短時間で高レベルの粘性に達することが重要である。顆粒外ポリマーと顆粒内ポリマーとの間の水和速度における差異は、以下の3つの主な手段によって達成される:1粒径の差異に基づいてポリマーを選択すること、2分子量および化学組成の差異に基づいてポリマーを選択することおよび31および2の組み合せに基づいてポリマーを選択すること。この開示は、粒径の差異について選択されたポリマーに第1に焦点を合わせるか、顆粒外ポリマーよりも分子量および/または化学組成の差異を有する顆粒内ポリマーを使用することによって本発明の結果を達成することが可能である。例えば、ポリエチレンオキシドは、顆粒内ポリマーとして使用され得、そしておよびグアーガムは顆粒外ポリマーとして使用され得る。粒径は、市販のグアーガムの重要な特性である。なぜなら、より粗い粒子は迅速な分散を保証するが、より微細な粒子は、速い水和にとって理想的である。従って、本発明の所望の結果を達成するために、より微細な粒子が顆粒外ポリマーに使用され、そして微細でない粒子が顆粒内ポリマー粒子に使用される。HERCULESIncorporated、表題Supercol登録商標GuarGum,1997によるパンフレットは、異なる等級および粒子サイズのグアーガムの代表的な特性を含む。パンフレットの情報は、当業者に容易に得られ得、そしてグアーガムの異なる特性を示すチャートが、完全に本明細書中に含まれる。粘性は、20rpmでBrookfieldRVT粘度計を使用して、報告された基本の通りに25°Cにて2時間後測定された。例えば、GuarUは、15分でその最大の粘性の905100cpsに達する。従って、迅速に水和する顆粒外ポリマーとしてGuarU、および迅速に水和せず、そして粘性の少ない顆粒内ポリマーとしてGuarG3これは、15分でピーク粘性の404000cpsに達するを使用することを可能にする。使用され得る他の迅速に水和する顆粒外ポリマーとしては、以下が挙げられる:ポリエチレンオキシドPEO、セルロースエーテルおよび多糖例えば、ヒドロキシプロピルグアー、ペクチン、アラビアゴムおよびトラガント、カラヤゴム、上記のポリマーの混合物ならびに本発明の教示と一致する特性のために当業者によって選択される任意の他のポリマー。顆粒外ポリマーの量および型は、所望の薬物充填、薬物放出速度および薬物溶解性に基づいて選択される。顆粒外ポリマーの錠剤の全重量の約4~47の範囲が、可能であることが見出されるが、約15~47の範囲が好ましい。本発明は、治療量の薬学的に活性な化合物を含み得、好ましくは、全投薬形態重量の約75まで含み得る。この薬物充填に関して、錠剤化された経口的長期放出投薬形態は、最小のバースト効果を有するかまたはバースト効果が排除された、線形放出プロフィールに近づく。しかし、当業者によって所望される場合、上記されるように、顆粒外ポリマーは、より迅速な薬物放出または誘導バースト効果を達成するためにさらなる量の薬学的に活性な化合物を含み得、そして薬学的に活性な化合物の溶解を媒介するためにアミノ酸を含み得る。錠剤化された経口的長期放出投薬形態は、必要に応じて、当該分野で従来的であるように、ポリマー、可塑剤、乳白剤、および着色料で覆われ得る。本発明の錠剤化された経口的長期放出投薬形態は、代表的に以下のように調製される。適切な量の、顆粒内ポリマー、薬学的に活性な化合物、およびアミノ酸が計量される。計量後、各成分は、必要に応じてメッシュスクリーンを通り抜け、構成要素を微細な粉末に粉砕deagglomerateし得る。好ましくは、30メッシュスクリーンが使用される。次いで、これらの粉末は、構成成分が、均等に混合されるまで代表的には20分、ミキサー適切には、ツインシェルV-ミキサーPatterson-Kelly,EastStroudsburg,PAで混合される。必要に応じて、不活性充填物が、混合工程の間に添加され得る。次いで、この混合物は、プラネタリーミキサーの混合ボウルに加えられる。顆粒化流体例えば、水、イソプロパノール、水とイソプロパノールとの混合物、または薬学的に受容可能な溶媒が、必要な場合に添加される。顆粒化流体は、凝集性の湿潤性の塊が形成されるまで、連続的に混合されながら添加される。代表的には、凝集性の湿潤性の塊は、約10分で起こる。好ましくは、湿潤性の塊は、一定に攪拌しながら、さらに15分間水和する。次いで、湿潤性の塊は、篩代表的には、1mmのステンレス鋼の篩を通され、顆粒を形成する。代表的には、篩は、振動造粒機例えばErweka,Heusenstamm,Germany製の造粒機に取り付けられる。あるいは、顆粒化は、乾燥顆粒化プロセス例えば、スラッギング圧縮またはローラー圧縮によって達成され得る。次いで、顆粒は乾燥される。代表的に、顆粒は、例えば、50°Cの真空オーブン中で約3.5時間、または乾燥での損失が顆粒重量の1.5未満になるまで、トレー上で乾燥される。次いで、ある量の顆粒外ポリマーが、顆粒に加えられる。代表的に、十分な顆粒外ポリマーが、加えられ、最終錠剤全重量の約4~約47の量を達成する。好ましくは、十分量が、加えられ、最終錠剤全重量の約15~約47の量を達成する。次いで、顆粒外ポリマーおよび顆粒は、代表的には、ツインシェルV-ミキサー中で好ましくは、少なくとも15分間ブレンドされる。少量約0.5~約1の滑沢剤代表的には、ステアリン酸マグネシウムは、必要に応じて混合物に加えられる。これは、当業者に明らかであるように、微細スクリーンまたは他の方法によって、滑沢剤を篩にかけることによって、達成され得る。圧縮の前に、さらなる量の滑沢剤が、必要に応じて加えられ得る。これは、錠剤中により高い疎水性度を誘導するために実施される。添加される代表的なレベルは、全錠剤重量の約1~約3であり得る。また、流れ促進剤例えば、1~2のタルクまたはコロイド状二酸化ケイ素は、滑沢剤を添加する直前に、混合物に添加され得る。これらの薬剤は、ホッパーからの粉末混合物の、錠剤プレスの給送機構およびダイス型空洞への最適な流れを保証する。重力下での一様に速い流れは、ダイス型空洞の一様な充填および一様な錠剤重量および投薬量を保証するために必須である。しかし、本発明の顆粒は、代表的に、十分な流れ特性を有し、従って、この一般に使用される工業の実施を回避する。最終の混合は、市販の巨大スケールの錠剤プレスでの圧縮に適切である。好ましくは、圧縮は、回転プレス例えば、StrokesB2回連プレスまたはより小さな実験室スケールの圧縮機例えば、MannestyF3シングルパンチプレスおよびCarver手動操作液圧プレスでなされ得る。圧縮機の設定は、圧縮圧が約160~180MPaの範囲であるべきように設定されるべきである。これは、約70~100Nの硬度の錠剤を生じる。本発明は、特定の実施形態についての参照をもって記載されるが、それらに限定される必要はない。従って、添付の特許請求の範囲は、詳細に上記されるそれらの形態および本発明の実施形態のみでなく、その真の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって考えられ得るようなこのような他の形態および実施形態を含むことが解釈されるべきである。実施例および表以下に記載される処方物は、上記の一般的な手順に従って調製される。これらの処方物において、は、成分が乾燥ブレンドによって添加されることを示すすなわち、顆粒外賦形剤として存在する。実施例1実施例1a:図1aは、顆粒外ポリマーおよび顆粒内ポリマーとしてグアーを含む代表的なベラパミル処方物への顆粒内アミノ酸の添加の効果を図示する。実施例1b:図1bは、乾燥ブレンドされ、顆粒化されていないベラパミル処方物へのアミノ酸の添加の効果を図示するベラパミルHClは、顆粒化されていないが、錠剤に圧縮される前に2つのポリマーとブレンドした。実施例2実施例2a:図2aは、ニフェジピン高度に不溶性の薬物を含む処方物対イソロイシンおよびグリシンを含まない処方物中の、イソロイシンおよびグリシンの組み合せの効果を図示する。実施例2b:図2bは、ニフェジピン高度に不溶性の薬物を含む乾燥ブレンドした、顆粒化されていない処方物対イソロイシンおよびグリシンを含まない類似の処方物中の、イソロイシンおよびグリシンの組み合わせの効果を図示する。"