"式II:の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、R1は、単一の炭素原子上で1~2個のフルオロで置換されていてもよいC4~C7単環式または二環式シクロアルキルであり;R3は、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-クロロフェニル、およびチエノ-2-イルメチルから選択され;R4は、飽和ヘテロシクリル、-CH2-ヘテロシクリル、-CH2-ヘテロアリール、ベンジル、-CHR11-NR11-ヘテロアリール、-CHR11-NR11-フェニル、-CHR11-NR11-ヘテロシクリル、-CHR11-NR11-COCH3、および-CH2-O-ヘテロアリールから選択され、ここで各R11は独立して水素およびメチルから選択され;各飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;R10は、メチル、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択され、ここで、R1がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、R3がチエノ-2-イルメチルである場合、R4はチエノ-2-イルメチル、1H-ベンズイミダゾールbenizimidazol-1-イルメチル、1H-インドール-3-イルメチル、または1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル以外であり;R1がシクロペンチルであり、R10が水素であり、R3が3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、または3-クロロフェニルである場合、R4はチエノ-2-イルメチル以外であり;R1がシクロペンチルであり、R10がメチルであり、R3が3-フルオロフェニルである場合、R4はチエノ-2-イルメチルまたは1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル以外であり;R1がシクロペンチルであり、R10がフルオロであり、R3が3-メチルフェニルである場合、R4はチエノ-2-イルメチルまたは1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル以外であり;R1がシクロペンチルであり、R10がフルオロであり、R3が3-フルオロフェニルである場合、R4はチエノ-2-イルメチル以外であり;R1がシクロヘキシルであり、R10が水素であり、R3が3-メチルフェニルまたは3-クロロフェニルである場合、R4はチエノ-2-イルメチル以外であり;R1がシクロヘキシルであり、R10が水素であり、R3が3-フルオロフェニルである場合、R4は1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル以外である、上記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。R3が3-フルオロフェニルである、請求項1記載の化合物。R1が、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、4,4,-ジフルオロシクロヘキシル、およびビシクロ[2.2.1]ヘプタニルから選択され;R4が、1-メチルメトキシカルボニルアミノエチル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル、1-エトキシカルボニルピペリジン-2-イル、1-エトキシカルボニルピロリジン-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル、1H-インダゾール-3-イルメチル、インドリン-1-イルメチル、1H-インドール-3-イルメチル、1H-インドール-5-イルメチル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル、1-メトキシカルボニルピペリジン-2-イル、1-メトキシカルボニルピロリジン-2-イル、2-フルオロピリジン-3-イルアミノメチル、2-イミノ-4-フルオロピリジン-1-イルメチル、2-メトキシフェニルアミノメチル、2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル、2-メチルイミダゾール-1-イルメチル、2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル、3-シアノフェニルアミノメチル、3-フルオロピリジン-2-イルアミノメチル、3-メトキシフェニルアミノメチル、4-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルアミノメチル、4-ジメチルアミノカルボニルオキシフェニルメチル、4,5-ジクロロイミダゾール-1-イルメチル、4-シアノフェニルアミノメチル、4-フルオロフェニルアミノメチル、4-フルオロピリジン-2-イルアミノメチル、4-ヒドロキシフェニルメチル、4-メトキシカルボニルモルフォリン-3-イル、4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イルメチル、4-メトキシフェニルアミノメチル、4-メチルカルボニルオキシフェニルメチル、5-フルオロピリジン-2-アミノメチル、5-フルオロピリジン-2-オキシメチル、6-フルオロピリジン-3-イルアミノメチル、ベンゾモルフォリン-4-イルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、メチルメトキシカルボニルアミノメチル、メチルフェニルアミノメチル、フェニルアミノメチル、ピリジン-2-オキシメチル、ピリジン-2-イルアミノメチル、ピリジン-2-イルオキシメチル、ピリジン-3-オキシメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、およびチエノ-2-イルメチルから選択される、請求項1または2記載の化合物。表2の化合物番号104、126、135、140、150、155、160、161、165、173、185、186、197、198、201、202、203、210、212、213、217、218、227、228、237、240、247、253、260、265、271、272、275、276、287、288、289、290、291、293、297、301、306、307、311、313、314、316、320、321、322、331、334、341、344、348、351、356、359、361、366、378、381、および385のうちのいずれか1つから選択される、請求項1記載の化合物。R132XIDH1変異を有することを特徴とするがんの治療方法であって、対象に治療有効量の式A:の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含み、式中、VおよびWは独立して=OまたはCF3であり;R1は、C2~C6アルキル、-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル、カルボシクリル、-C1~C2アルキレン-カルボシクリル、アリール、-C1~C2アルキレン-アリール、-C1~C2アルキレン-ヘテロアリール、および-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリルから選択され;R2は、C4~C8アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C4アルキレン-アリール、および-C1~C4アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R3は、=Oまたは-OHで置換されていてもよいC2~C6アルキル;C2~C6アルケニル;-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル;カルボシクリル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;-C1~C2アルキレン-カルボシクリル;-C1~C2アルキレン-アリール;-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリル;および-C1~C2アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R4は、-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2Cl、-CR11-NR11-CO-O-C1~C4アルキルおよび-R5-R6-R7から選択され、ここで、R5は、結合;R5のアルキルにおける1つのメチレン単位が、-O-、-S-、-SO-、または-SO2-で置換されていてもよい直鎖または分岐状C1~C3アルキル;およびC2~C3アルケニルまたはアルキニルから選択され;R6は、結合、-NR11-CO-、-CO-NR11-、-NR11-SO1~2-、-SO1~2-NR11-、-NH-、-NC1~C3アルキル-、およびテトラゾリルから選択され;R7はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;R8は水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R8およびR1は窒素原子と一緒になって5~12員ヘテロシクリルを形成し;R9は水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R9およびR2は一緒になって6~12員カルボシクリルもしくは5~12員ヘテロシクリルを形成し;各R11は独立して水素またはメチルであり、いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、上記方法。前記化合物が式I:の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中、VおよびWは独立して=OまたはCF3であり;R1はC2~C6アルキル、-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル、カルボシクリル、-C1~C2アルキレン-カルボシクリル、アリール、-C1~C2アルキレン-アリール、-C1~C2アルキレン-ヘテロアリール、および-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリルから選択され;R2はC4~C8アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C4アルキレン-アリール、および-C1~C4アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R3は、=Oまたは-OHで置換されていてもよいC2~C6アルキル;C2~C6アルケニル;-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル;カルボシクリル;アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C2アルキレン-カルボシクリル、-C1~C2アルキレン-アリール、-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリル、および-C1~C2アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R4は、-CF3、-CH2-O-CH3および-R5-R6-R7から選択され、ここで、R5は、結合;R5のアルキルにおける1つのメチレン単位が-O-、-S-、-SO-または-SO2-で置換されていてもよい直鎖または分岐状C1~C3アルキル;およびC2~C3アルケニルまたはアルキニルから選択され;R6は、結合、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO1~2-、-SO1~2-NH-、およびテトラゾリルから選択され;R7はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;R8は、水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R8およびR1は窒素原子と一緒になって5~12員ヘテロシクリルを形成し;R9は、水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R9およびR2は一緒になって6~12員カルボシクリルもしくは5~12員ヘテロシクリルを形成し;あるいは、いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項5記載の方法。前記化合物が式I-c:の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中、R1は、単一の炭素原子上で1~2個のフルオロで置換されていてもよいC4~C7単環式または二環式シクロアルキル;テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニル、およびt-ブチルから選択され、ここで前記フェニルおよびピロリジニルは置換されていてもよく;R2は、フェニル、ビフェニル、チエノ-2-イル、およびフラニルから選択され、ここでR2は置換されていてもよく;R3は、フェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、シクロヘキシルおよびピラゾリルから選択され、ここでR3のいずれのフェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、シクロヘキシルまたはピラゾリル部分も、置換されていてもよい、請求項5記載の方法。R1がシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、4,4,-ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル、t-ブチル、2-ブロモフェニル、2-メチルフェニル、およびビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルから選択される、請求項7記載の方法。R2がフェニル、2-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ブロモ-5-フルオロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2-フルオロ-5-メチルフェニル、チエノ-2-イル、4-フルオロフェニル、5-ブロモフラン-2-イル、3-メチルチエノ-2-イル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3-フルオロ-5-クロロフェニル、2,5-ジフルオロ-6-クロロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3-ブロモフェニルbromopohenyl、2-エチルフェニル、2-ニトロフェニル、3’-メトキシビフェニル-3-イル、2,5-ジブロモ-6-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロキシフェニルhydoxyphenyl、3-ヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、および2-フルオロ-5-メトキシフェニルから選択される、請求項7または8記載の方法。R3が3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-クロロフェニル、チエノ-2-イルメチル、3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフェニル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、4-クロロフェニル、3-アセチルアミノフェニル、3’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル、ピリジン-3-イル、4-フルオロフェニル、チアゾール-2-イルメチル、シクロヘキシル、2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、フェニル、3-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、3-ピリミジンpyriminidin-5-イルフェニル、ビフェニル-3-イル、3-トリフルオロメチルフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3-アミノフェニル、3-エチルカルボニルアミノフェニル、3-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル、3-クロロ-4-ブロモフェニル、4-メチルフェニルmethlyphenyl、3-メトキシフェニル、3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェニル、3-メトキシカルボニルアミノフェニル、3-セチルフェニル、3-モルフォリン-4-イルフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および3-4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イルフェニルから選択される、請求項7~9のいずれかに記載の方法。前記化合物が請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物である、請求項5記載の方法。前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩が、薬剤的に許容できる担体と一緒に医薬組成物へと製剤化されている請求項5~11のいずれか1項に記載の方法。前記化合物の投与前に前記対象がIDH1R132X変異対立遺伝子の有無を診断される、請求項5~12のいずれか1項に記載の方法。前記化合物の投与前に前記対象が2HGレベルの上昇の有無を診断される、請求項5~12のいずれか1項に記載の方法。がん治療の有効性が、治療中に対象における2HGレベルをモニタリングすることを含む、請求項5~12のいずれか1項に記載の方法。がん治療の有効性が、治療終了後の対象における2HGレベルをモニタリングすることを含む、請求項5~12のいずれか1項に記載の方法。請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物。IDH1変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんの治療方法が本明細書に記載される。本方法は、それを必要とする対象に、式I:の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を投与するステップを含み、式中、VおよびWは独立して=OまたはCF3であり;R1は、C2~C6アルキル、-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル、カルボシクリル、-C1~C2アルキレン-カルボシクリル、アリール、-C1~C2アルキレン-アリール、-C1~C2アルキレン-ヘテロアリール、および-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリルから選択され;R2は、C4~C8アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C4アルキレン-アリール、および-C1~C4アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R3は、=Oまたは-OHで置換されていてもよいC2~C6アルキル;C2~C6アルケニル;-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル;カルボシクリル;アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C2アルキレン-カルボシクリル、-C1~C2アルキレン-アリール、-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリル、および-C1~C2アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R4は、-CF3、-CH2-O-CH3および-R5-R6-R7から選択され、ここで、R5は、結合;R5のアルキルにおける1つのメチレン単位が-O-、-S-または-SOで置換されていてもよい直鎖または分岐状C1~C3アルキル;およびC2~C3のアルケニルまたはアルキニルから選択され;R6は、結合、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO1~2-、-SO1~2-NH-、およびテトラゾリルから選択され;R7はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;R8は、水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R8およびR1は窒素原子と一緒になって5~12員ヘテロシクリルを形成し;R9は、水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R9およびR2は一緒になって6~12員カルボシクリルもしくは5~12員ヘテロシクリルを形成し;あるいは、いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。式Iの化合物は、変異型IDH1、特にαヒドロキシル新活性を有する変異型IDH1を阻害する。また、式Iの化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載される。本発明はその適応において、以下の説明に記載される、または図に示される、成分の構成および配置の詳細には限定されない。本発明は他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施または実行することが可能である。また、本明細書で使用される語法および専門用語は、説明を目的としたものであって、限定的と見なされるべきではない。本明細書における、~も含む、~を含むまたは~を有する、~を含有する、~を伴うおよびそれらの変形の使用は、それ以後に列挙される項目およびそれらの等価物、並びにさらなる項目を包含することを意味する。定義ハロまたはハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかのラジカルを指す。アルキルという用語は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、示された数の炭素原子を含む炭化水素鎖を指す。例えば、C1~C12アルキルは、該基が1~12個端を含むの炭素原子をその中に有し得ることを示している。ハロアルキルという用語は、一つまたは複数の水素原子がハロにより置換されているアルキルを指し、全ての水素がハロにより置換されたアルキル部分例えば、ペルフルオロアルキルも含む。アリールアルキルまたはアラルキルという用語は、アルキルの水素原子がアリール基により置換されているアルキル部分を指す。アラルキルは、2つ以上の水素原子がアリール基により置換された基も含まれる。アリールアルキルまたはアラルキルの例としては、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、9-フルオレニル、ベンズヒドリル、およびトリチル基が挙げられる。アルキレンという用語は、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、および-CH2CH2CH2-等の二価のアルキルを指す。アルケニルという用語は、2~12個の炭素原子を含有し、一つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、限定はされないが、アリル、プロペニル、2-ブテニル、3-ヘキセニルおよび3-オクテニル基が挙げられる。二重結合炭素の一方が、所望によりアルケニル置換基の結合部位となり得る。アルキニルという用語は、2~12個の炭素原子を含有し、一つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル、プロパルギル、および3-ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素の一方が、所望によりアルキニル置換基の結合部分となり得る。アルコキシという用語は、-O-アルキルラジカルを指す。ハロアルコキシという用語は、一つまたは複数の水素原子がハロに置換されているアルコキシを指し、全ての水素がハロに置換されたアルコキシ部分例えば、ペルフルオロアルコキシも含まれる。カルボシクリルという用語は、完全には芳香族でなく、置換可能な環原子はいずれも、一つまたは複数の置換基に置換され得る、単環式、二環式または三環式の炭化水素環系を指す。カルボシクリルは、完全飽和または不完全飽和であり得る。二環式または三環式tricylicカルボシクリルは、カルボシクリル中の少なくとも1つの環が非芳香族である限り、1つ二環の場合または2つまで三環の場合の芳香環を含有し得る。特に断りがない限り、カルボシクリル中の置換可能ないずれの環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。アリールという用語は、完全に芳香族である単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。特に断りがない限り、アリール中のいずれの環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。シクロアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、飽和した環式、二環式、三環式、または多環式の炭化水素基を指す。特に断りがない限り、いずれの環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。シクロアルキル基は縮合環を含んでいてもよい。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。特に断りがない限り、いずれの環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。ヘテロシクリルという用語は、完全には芳香族でなく、環のうちの一つまたは複数の中にN、OまたはSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式または三環式の環構造を指す。ヘテロシクリルは完全飽和または不完全飽和であり得る。二環式または三環式tricylicヘテロシクリルは、ヘテロシクリル中の少なくとも1つの環が非芳香族である限り、1つ二環式の場合または2つまで三環式の場合の芳香環を含有していてもよい。特に断りがない限り、ヘテロシクリル中のいずれの置換可能な環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等が含まれる。ヘテロアリールという用語は、単環式の場合1~3個のヘテロ原子、二環式の場合1~6個のヘテロ原子、または三環式の場合1~9個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子がO、N、またはSから独立して選択され、ヘテロアリール中の各環が完全に芳香族である、単環式、二環式、または三環式の環系を指す。特に断りがない限り、ヘテロアリール中のいずれの置換可能な環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。ヘテロアルキルhetaralkylおよびヘテロアラルキルという用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。本明細書で提供される化合物の環ヘテロ原子はN-O、SO、およびSO2を含む。置換されたという用語は、水素原子の別の成分との置換を指す。典型的な置換基には、アルキル例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12の直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル例えば、CF3等のペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ例えば、OCF3等のペルフルオロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボン酸、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、SO3H、硫酸、リン酸、メチレンジオキシ酸素が隣接原子に結合している-O-CH2-O-、エチレンジオキシ、オキソヘテロアリール上の置換基ではない、チオキソ例えば、C=Sヘテロアリール上の置換基ではない、イミノアルキル、アリール、アラルキル、SOnアルキルnは0~2、SOnアリールnは0~2、SOnヘテロアリールnは0~2、SOnヘテロシクリルnは0~2、アミンモノ-、ジ-、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組み合わせ、エステルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、アミドモノ、ジ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組み合わせ、スルホンアミドモノ、ジ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組み合わせが含まれる。一つの態様では、基上の置換基は独立して前記置換基の任意の1つまたは任意のサブセットである。別の態様では、置換基はそれ自体、前記置換基のいずれか1つで置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、高レベルの2HGという用語は、10、20、30、50、75、100、200、500またはそれ以上の2HGが、変異型IDH1対立遺伝子を保有しない対象中に存在することを意味する。高レベルの2HGという用語は、細胞中、腫瘍中、腫瘍を含む器官中、または体液中の2HGの量を指す場合もある。体液という用語には、胎児を取り囲む羊水、水様液、血液例えば血漿、血清、脳脊髄液、耳垢、キームス、カウパー液、雌性射精物ejaculate、間質液、リンパ液、母乳、粘液例えば、鼻漏または痰、胸膜液、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物のうちの一つまたは複数が含まれる。本明細書で使用される場合、阻害するまたは防止するという用語には、完全な阻害および防止並びに部分的な阻害および防止の両方が含まれる。阻害剤により完全または部分的な阻害がなされ得る。治療するという用語は、がん例えば、本明細書に記載されるがんの発達もしくは進行を低減、抑制、減弱、縮小、停止もしくは安定化すること、がんの重症度を軽減すること、またはがんに付随する症状を改善することを意味する。本明細書で使用される場合、障害を治療するのに有効な化合物の量、または治療有効量とは、対象へ単回または複数回投与した場合、細胞の処置において、または障害を有する対象の治癒、軽減、緩和または改善において、そのような治療を行わなかった場合に予期される以上に、有効である化合物の量を指す。本明細書で使用される場合、対象という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。ヒト対象の例としては、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者または正常な対象が挙げられる。本発明の非ヒト動物という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物ニワトリ、両生類、爬虫類等並びに非ヒト霊長類、飼育のおよび/または農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタ等の哺乳動物が含まれる。化合物式A:を有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩が提供され、式中、VおよびWは独立して=OまたはCF3であり;R1は、C2~C6アルキル、-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル、カルボシクリル、-C1~C2アルキレン-カルボシクリル、アリール、-C1~C2アルキレン-アリール、-C1~C2アルキレン-ヘテロアリール、および-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリルから選択され;R2は、C4~C8アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C4アルキレン-アリール、および-C1~C4アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R3は、=Oまたは-OHで置換されていてもよいC2~C6アルキル;C2~C6アルケニル;-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル;カルボシクリル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;-C1~C2アルキレン-カルボシクリル;-C1~C2アルキレン-アリール;-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリル;および-C1~C2アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R4は、-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2Cl、-CR11-NR11-CO-O-C1~C4アルキルおよび-R5-R6-R7から選択され、ここで:R5は、結合;R5のアルキル中の1つのメチレン単位が-O-、-S-、-SO-または-SO2-で置換されていてもよい直鎖または分岐状のC1~C3アルキル;およびC2~C3のアルケニルまたはアルキニルから選択され;R6は、結合、-NR11-CO-、-CO-NR11-、-NR11-SO1~2-、-SO1~2-NR11-、-NH-、-NC1~C3アルキル-、およびテトラゾリルから選択され;R7はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;R8は、水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R8およびR1は窒素原子と一緒になって5~12員ヘテロシクリルを形成し;R9は、水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R9およびR2は一緒になって6~12員カルボシクリルもしくは5~12員ヘテロシクリルを形成し;各R11は独立して水素またはメチルであり、いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;いずれの水素原子も重水素で置換されている。一実施形態では、本化合物は式I:またはその薬剤的に許容できる塩を有し、式中、VおよびWは独立して=OまたはCF3であり;R1は、C2~C6アルキル、-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル、カルボシクリル、-C1~C2アルキレン-カルボシクリル、アリール、-C1~C2アルキレン-アリール、-C1~C2アルキレン-ヘテロアリール、および-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリルから選択され;R2は、C4~C8アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C4アルキレン-アリール、および-C1~C4アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R3は、=Oまたは-OHで置換されていてもよいC2~C6アルキル;C2~C6アルケニル;-C1~C3アルキレン-O-C1~C3アルキル;カルボシクリル;アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C2アルキレン-カルボシクリル、-C1~C2アルキレン-アリール、-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリル、および-C1~C2アルキレン-ヘテロアリールから選択され;R4は、-CF3、-CH2-O-CH3および-R5-R6-R7から選択され、ここで、R5は、結合;R5のアルキル中の1つのメチレン単位が-O-、-S-または-SOで置換されていてもよい直鎖または分岐状のC1~C3アルキル;およびC2~C3アルケニルまたはアルキニルから選択され;R6は、結合、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO1~2-、-SO1~2-NH-、およびテトラゾリルから選択され;R7はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;R8は水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R8およびR1は窒素原子と一緒になって5~12員ヘテロシクリルを形成し;R9は水素およびC1~C4アルキルから選択されるか;または、R9およびR2は一緒になって6~12員のカルボシクリルまたは5~12員ヘテロシクリルを形成し;いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。式AまたはIの一実施形態では、VはCF3であり、Wは=Oである。別の実施形態では、WはCF3であり、Vは=Oである。R1、R2、R3、R4、R8およびR9が式Iで定義された通りである、式I-aを有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩も提供される。R1、R2、R3、R4、R8およびR9が式Aで定義された通りである、式I-bを有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩も提供される。別の実施形態では、式A、I、I-aまたはI-b中のいずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、=O、-CO-C1~C3アルキル、-CO-NR102、-CO-O-C1~C3アルキル、-C1~C4アルコキシ、-C1~C4アルキル、-C1~C4ハロアルキル、-C2~C4のアルケニルまたはアルキニル、-C3~C8シクロアルキル、ハロ、モルホリノメチル、モルホリノスルホニル、モルホリニル、-NR102、-NH-CO-C1~C3アルキル、-O-CH2-CO-NR102、-OH、-O-フェニル、フェニル、-SO2-ピペリジン-1-イル、およびテトラゾリルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各R10は水素、C1~C3アルキル、およびC3~C8シクロアルキルから独立して選択され;置換基のいずれのシクロアルキル、フェニルまたはピペリジニル部分も、ハロ、C1~C3アルキル、CF3、-NH2、およびC1~C4アルコキシから独立して選択される一つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、R1のいずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分も、ハロ、またはC1~C4アルコキシで置換されていてもよく;R2中のカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、=O、-OH、ハロ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、モルホリニル、-NR82および-O-CH2-CO-NR82から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;R3中のいずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、-OH、ハロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、-NH-CO-C1~C3アルキル、-CO-C1~C3アルキル、-CO-O-C1~C3アルキル、テトラゾリル、C3~C8シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、および-SO2-ピペリジン-1-イルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;R3の置換基のいずれのシクロアルキル、フェニルまたはピペリジニル部分も、ハロ、C1~C3アルキル、CF3、-NH2、およびC1~C4アルコキシから独立して選択される一つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく;R7は、=O、-OH、ハロ、C1~C4アルキル、C2~C4のアルケニルまたはアルキニル、C1~C4ハロアルキル、-CO-NR82、-NR82、C1~C4アルコキシ、モルホリノメチル、モルホリノスルホニル、およびフェニルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでR7のフェニル置換基は、ハロ、C1~C3アルキル、CF3、-NH2、およびC1~C4アルコキシから独立して選択される一つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、R1はピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルであり、ここでR1の各員は置換されていてもよい。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、R2は、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここでR2の各員は置換されていてもよい。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、R3はカルボシクリル;アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C2アルキレン-カルボシクリル、-C1~C2アルキレン-アリール、-C1~C2アルキレン-ヘテロシクリル、および-C1~C2アルキレン-ヘテロアリールであり、ここでR3の各員は置換されていてもよい。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、R3はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルであり、R3の各員は置換されていてもよい。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、-R5-R6-R7はフェニルでもN-メチレンイソインドリン-1,3-ジオンでもない。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、R6は-NHCO-ではない。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、R8およびR1は窒素原子と一緒になって5~12員ヘテロシクリルを形成する。本実施形態の一つの態様では、R2はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される。本実施形態の別の態様では、-R5-R6-R7は、フェニルでもN-メチレンイソインドリン-1,3-ジオンでもない。本実施形態の別の態様では、R6は-NHCOではない。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、R9はHである。別の実施形態では、R9はメチルまたはエチルである。式A、I、I-aまたはI-bの別の実施形態では、R9およびR2は一緒になって6~12員カルボシクリルまたは5~12員ヘテロシクリルを形成し、ここでカルボシクリルまたはヘテロシクリルは置換されていてもよい。別の実施形態では、式I-cの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩が提供される。式中、R1は、単一の炭素原子上で1~2個のフルオロで置換されていてもよいC4~C7単環式または二環式シクロアルキル;テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニル、およびt-ブチルから選択され、ここで該フェニルおよびピロリジニルは置換されていてもよく;R2は、フェニル、ビフェニル、チエノ-2-イル、およびフラニルから選択され、ここでR2は置換されていてもよく;R3は、フェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、シクロヘキシルおよびピラゾリルから選択され、ここでR3のいずれのフェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、シクロヘキシルまたはピラゾリル部分も置換されていてもよく;R4は式Aで定義された通りである。式I-cのある実施形態では、R1は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、4,4,-ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル、t-ブチル、2-ブロモフェニル、2-メチルフェニル、およびビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルから選択される。式I-cのある実施形態では、R2は、フェニル、2-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ブロモ-5-フルオロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2-フルオロ-5-メチルフェニル、チエノ-2-イル、4-フルオロフェニル、5-ブロモフラン-2-イル、3-メチルチエノ-2-イル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3-フルオロ-5-クロロフェニル、2,5-ジフルオロ-6-クロロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3-ブロモフェニルbromopohenyl、2-エチルフェニル、2-ニトロフェニル、3’-メトキシビフェニル-3-イル、2,5-ジブロモ-6-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロキシシフェニルhydoxyphenyl、3-ヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、および2-フルオロ-5-メトキシフェニルから選択される。式I-cのある実施形態では、R3は、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-クロロフェニル、チエノ-2-イルメチル、3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフェニル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、4-クロロフェニル、3-アセチルアミノフェニル、3’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル、ピリジン-3-イル、4-フルオロフェニル、チアゾール-2-イルメチル、シクロヘキシル、2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、フェニル、3-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、3-ピリミジンpyriminidin-5-イルフェニル、ビフェニル-3-イル、3-トリフルオロメチルフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3-アミノフェニル、3-エチルカルボニルアミノフェニル、3-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル、3-クロロ-4-ブロモフェニル、4-メチルフェニルmethlyphenyl、3-メトキシフェニル、3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェニル、3-メトキシカルボニルアミノフェニル、3-セチルフェニルcetylphenyl、3-モルフォリン-4-イルフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、および3-4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イルフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、R4は、1-メチルメトキシカルボニルアミノエチル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル、1-エトキシカルボニルピペリジン-2-イル、1-エトキシカルボニルピロリジン-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル、1H-インダゾール-3-イルメチル、インドリン-1-イルメチル、1H-インドール-3-イルメチル、1H-インドール-5-イルメチル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル、1-メトキシカルボニルピペリジン-2-イル、1-メトキシカルボニルピロリジン-2-イル、2-フルオロピリジン-3-イルアミノメチル、2-イミノ-4-フルオロピリジン-1-イルメチル、2-メトキシフェニルアミノメチル、2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル、2-メチルイミダゾール-1-イルメチル、2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル、3-シアノフェニルアミノメチル、3-フルオロピリジン-2-イルアミノメチル、3-メトキシフェニルアミノメチル、4-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルアミノメチル、4-ジメチルアミノカルボニルオキシフェニルメチル、4,5-ジクロロイミダゾール-1-イルメチル、4-シアノフェニルアミノメチル、4-フルオロフェニルアミノメチル、4-フルオロピリジン-2-イルアミノメチル、4-ヒドロキシフェニルメチル、4-メトキシカルボニルモルフォリン-3-イル、4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イルメチル、4-メトキシフェニルアミノメチル、4-メチルカルボニルオキシフェニルメチル、5-フルオロピリジン-2-アミノメチル、5-フルオロピリジン-2-オキシメチル、6-フルオロピリジン-3-イルアミノメチル、ベンゾモルフォリン-4-イルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、メチルメトキシカルボニルアミノメチル、メチルフェニルアミノメチル、フェニルアミノメチル、ピリジン-2-オキシメチル、ピリジン-2-イルアミノメチル、ピリジン-2-イルオキシメチル、ピリジン-3-オキシメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、およびチエノ-2-イルメチルから選択される。別の実施形態では、式Iの化合物の例が下記の表1に記載される。別の実施形態では、本化合物は表1の化合物番号8、15、30、31、34、44、54、80、99のいずれか1つから選択される。さらに別の実施形態では、本発明は式II:の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、式中、R1は単一の炭素原子上で1~2個のフルオロで置換されていてもよいC4~C7の単環式または二環式のシクロアルキルであり;R3は、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-クロロフェニル、およびチエノ-2-イルメチルから選択され;R4は、飽和したヘテロシクリル、-CH2-ヘテロシクリル、-CH2-ヘテロアリール、ベンジル、-CHR11-NR11-ヘテロアリール、-CHR11-NR11-フェニル、-CHR11-NR11-ヘテロシクリル、-CHR11-NR11-COCH3、および-CH2-O-ヘテロアリールから選択され、ここで各R11は水素およびメチルから独立して選択され;各飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;R10は、メチル、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択される。式IIの化合物のある実施形態では、R1がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、R3がチエノ-2-イルメチルである場合、R4はチエノ-2-イルメチル、1H-ベンズイミダゾールbenizimidazol-1-イルメチル、1H-インドール-3-イルメチル、または1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル以外であり;R1がシクロペンチルであり、R10が水素であり、R3が3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、または3-クロロフェニルである場合、R4はチエノ-2-イルメチル以外であり;R1がシクロペンチルであり、R10がメチルであり、R3が3-フルオロフェニルである場合、R4はチエノ-2-イルメチルまたは1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル以外であり;R1がシクロペンチルであり、R10がフルオロであり、R3が3-メチルフェニルである場合、R4はチエノ-2-イルメチルまたは1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル以外であり;R1がシクロペンチルであり、R10がフルオロであり、R3が3-フルオロフェニルである場合、R4はチエノ-2-イルメチル以外であり;R1がシクロヘキシルであり、R10が水素であり、R3が3-メチルフェニル、または3-クロロフェニルである場合、R4はチエノ-3-イルメチル以外であり;R1がシクロヘキシルであり、R10が水素であり、R3が3-フルオロフェニルである場合、R4は1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル以外である。式IIに関するある態様では、R3は3-フルオロフェニルである。上記の式IIの実施形態のある態様では、R1は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、4,4,-ジフルオロシクロヘキシル、およびビシクロ[2.2.1]ヘプタニルから選択され;R4は、1-メチルメトキシカルボニルアミノエチル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル、1-エトキシカルボニルピペリジン-2-イル、1-エトキシカルボニルピロリジン-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル、1H-インダゾール-3-イルメチル、インドリン-1-イルメチル、1H-インドール-3-イルメチル、1H-インドール-5-イルメチル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル、1-メトキシカルボニルピペリジン-2-イル、1-メトキシカルボニルピロリジン-2-イル、2-フルオロピリジン-3-イルアミノメチル、2-イミノ-4-フルオロピリジン-1-イルメチル、2-メトキシフェニルアミノメチル、2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イルメチル、2-メチルイミダゾール-1-イルメチル、2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル、3-シアノフェニルアミノメチル、3-フルオロピリジン-2-イルアミノメチル、3-メトキシフェニルアミノメチル、4-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルアミノメチル、4-ジメチルアミノカルボニルオキシフェニルメチル、4,5-ジクロロイミダゾール-1-イルメチル、4-シアノフェニルアミノメチル、4-フルオロフェニルアミノメチル、4-フルオロピリジン-2-イルアミノメチル、4-ヒドロキシフェニルメチル、4-メトキシカルボニルモルフォリン-3-イル、4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イルメチル、4-メトキシフェニルアミノメチル、4-メチルカルボニルオキシフェニルメチル、5-フルオロピリジン-2-アミノメチル、5-フルオロピリジン-2-オキシメチル、6-フルオロピリジン-3-イルアミノメチル、ベンゾモルフォリン-4-イルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、メチルメトキシカルボニルアミノメチル、メチルフェニルアミノメチル、フェニルアミノメチル、ピリジン-2-オキシメチル、ピリジン-2-イルアミノメチル、ピリジン-2-イルオキシメチル、ピリジン-3-オキシメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、およびチエノ-2-イルメチルから選択される。別の実施形態では、化合物は、下の表2に記載される化合物のいずれか1つから選択される。別の実施形態では、本化合物は、表2の化合物番号104、126、135、140、150、155、160、161、165、173、185、186、197、198、201、202、203、210、212、213、217、218、227、228、237、240、247、253、260、265、271、272、275、276、287、288、289、290、291、293、297、301、306、307、311、313、314、316、320、321、322、331、334、341、344、348、351、356、359、361、366、378、381、および385のうちのいずれか1つから選択される。本発明の化合物は一つまたは複数の不斉中心を含み得、したがってラセミ化合物、ラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物scalemicmixture、およびジアステレオマー混合物、並びに他の可能な鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない単一鏡像異性体または個々の立体異性体として存在することができる。他の立体異性体を実質的に含まないという用語は、本明細書で使用される場合、一つまたは複数の選択された立体中心で選択された立体化学を有する化合物に、少なくとも約60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、または99まで濃縮された調製物を意味する。濃縮されたという用語は、少なくとも示された割合の調製物が、一つまたは複数の選択された立体中心で選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物について、個々の鏡像異性体または立体異性体を取得または合成するための方法は、当該技術分野において周知であり、最終化合物または出発物質または中間体に使用可能なものとして適用することができる。一実施形態では、R2およびR9が異なる場合、式Iの化合物は、R2およびR9に結合した炭素原子において選択された立体化学を有する1つまたは複数の構造に濃縮されている。一実施形態では、前記炭素原子における、選択された立体化学はRである。別の実施形態では、前記炭素原子における、選択された立体化学はSである。例えば、本化合物は、特定の立体異性体に少なくとも約60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、または99まで濃縮される。また、式Iの化合物は一つまたは複数の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Hはあらゆる同位体、例えば1H、2HDまたは重水素、および3HTまたは三重水素の形態であってよく;Cはあらゆる同位体、例えば12C、13C、および14Cの形態であってよく;Oはあらゆる同位体、例えば16Oおよび18Oの形態であってよい等である。特に明記しない限り、開示される化合物が、立体化学が特定されずに、構造によって命名または表現され、一つまたは複数のキラル中心を有する場合、それは、該化合物の全ての可能な立体異性体を表わすものと理解されたい。本発明の化合物は、複数の互変異性型で表わすこともでき、そのような場合、単一の互変異性型のみしか表わされない場合であっても、本発明は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性型を明示的にに含む例えば、環系のアルキル化によって複数の部位でのアルキル化が起こり、本発明はそのような反応産物全てを明示的に含む。そのような化合物のそのような異性体全てが、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物の結晶型の全てが、明示的に本発明に含まれる。本発明のある化合物は、市販品および/または公共の化合物ライブラリーから得られ、例えば、エボテック社EvotecAG、ドイツ、ハンブルグおよびその系列会社であるアシネックス社AsinexLtd、ロシア、モスクワおよびその系列会社により販売されているもの、並びに国立衛生研究所を通じてのもの等である。本発明の他の化合物は、一般の当業者によって、当該技術分野において周知の方法、例えばUgi化学反応Ugichemistryを通じて、合成され得る。例えば、本発明の化合物は、以下の一般的なスキームのうちの一つまたは複数に従って調製され得る。スキーム1.式Aの化合物の調製式Aの化合物を、メタノール中でR2のアルデヒドaをR3のアミンbと反応させることによって調製した。続いてR4のカルボン酸cおよびR1のシアノdを前記混合物に加え、本発明の化合物より具体的には式I-bまたはI-cの化合物を生成する。得られた化合物のHCl塩形態を、該化合物とHCl/Et2Oとを混合することにより調製した。スキーム2.R4にアミンを含む式Aのある化合物もまた、スキーム2に従ってクロロアセチルeから調製した。スキーム1に従い、R4のカルボン酸の代わりに2-クロロ酢酸c’を用いて、クロロアセチルeを合成した。続いてクロロアセチルeを用いて、R4に二級アミンおよび三級アミンを含む本発明の化合物を生成した。スキーム2では、Raは水素またはC1~C3アルキルを表わし;Rbは-R6-R7を表わし、このときこれらの可変部variableは式Aに対する定義の通りであり;または、RaおよびRbは一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。クロロアセチルeとアミン間の反応は、いくつかの異なる条件下達成することができる:aDCMおよびTBAI中のEt3N存在下;b窒素雰囲気下トルエン中のEt3N存在下で還流させることにより;cアセトン中のNaIおよび中程度の熱例えば、70°Cの存在下;またはdDMF中のEt3Nの存在下。スキーム3R1が-CH2-O-R7である式Aのある化合物を、クロロアセチルeおよび適切なR7ヒドロキシルから調製した。この反応は、40°Cに加熱した、KOHおよびDMSOの存在下で、またはMeCN中のK2CO3存在下で、実行することができる。スキーム4本発明のある化合物をスキーム4に従って生成する。R2のアルデヒドaを、TMSCN存在下で、R3のアミンbと混合し、シアノメチルアミンfを生成する。前記シアノ部分を、K2CO3およびH2O2との反応により対応するカルボン酸gに変換し、その後MeOH水溶液およびNaOH水溶液中で還流する。その後、R1アミンhをDCM中のHOBt/EDCI/Et3N存在下でgと反応させ、iを生成し、続いてこれをR4のクロロカルボニル誘導体と反応させ、本発明の化合物を生成する。スキーム5R4が-CR11-NR11-O-CH3、または1-メチルオキシカルボニルピロリジン-2-イルである本発明のある化合物を、スキーム5に従って生成する。スキーム5では、各R12は独立して水素もしくはメチルであるか、または2つの隣接するR12はそれらがそれぞれ結合している炭素および窒素と一緒になって、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成する。スキーム5では、t-ブチル誘導体lが、スキーム1に従い、R4のカルボン酸cの代わりにカルボン酸kを用いて、形成される。lを酸で処理することによりアミンmが生成され、これをクロロギ酸メチルで処理することにより式Aの化合物に変換される。前記一般的スキームのいずれかにより生成される化合物は、さらに修飾することで例えば、環への置換基の付加等を経て、さらなる本発明の化合物を生成することができる。上に示される具体的なアプローチおよび化合物は限定を意図するものではない。本明細書のスキームにおける化学構造は、同じ可変部名すなわち、R1、R2、R3等で識別されるか否かにかかわらず、本明細書の化合物の式において対応する位置の化学基の定義部分、原子等と同等に本明細書により定義される可変部を示している。別化合物の合成に用いるための、ある化学基の化合物構造における適合性は、当業者の知識の範囲内である。式Aの化合物およびそれらの合成前駆体を合成するさらなる方法は、本明細書のスキームにおいて明確には示されていない経路中のものも含めて、当業者である化学者による手段に含まれ、具体例に記載されるものも同様である。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基の手順保護および脱保護は、当該技術分野において周知であり、例えば、LarockR,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers1989;Greene,TWetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileyandSons1999;Fieser,Letal.,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1994;およびPaquette,L,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995並びにそれらの後続版に記載されるものが含まれる。本発明が想定する置換基および可変部の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。活性化合物の対応する塩、例えば、薬剤的に許容できる塩を調製すること、精製することおよび/または取り扱うことが、好都合または望ましい場合がある。薬剤的に許容できる塩の例については、Bergeetal.,1977,PharmaceuticallyAcceptableSalts.J.Pharm.Sci.Vol.66,pp.1-19で論じられている。例えば、本化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であり得る官能基例えば、-COOHは-COO-であり得るを有する場合、適切な陽イオンを用いることで塩を形成することができる。適切な無機陽イオンの例としては、限定はされないが、NaおよびK等のアルカリ金属イオン、Ca2およびMg2等のアルカリ土類陽イオン、並びにAl3等の他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、限定はされないが、アンモニウムイオンすなわち、NH4および置換アンモニウムイオン例えば、NH3R、NH2R2、NHR3、NR4が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、並びにリジンおよびアルギニン等のアミノ酸由来のものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例はNCH34である。本化合物が陽イオン性である場合、または陽イオン性であり得る官能基例えば、-NH2は-NH3であり得るを有する場合、適切な陰イオンを用いて塩を形成することができる。適切な無機陰イオンの例としては、限定はされないが、以下の無機酸由来のものが挙げられる:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。適切な有機陰イオンの例としては、限定はされないが、以下の有機酸由来のものが挙げられる:2-アセチルオキシ安息香酸acetyoxybenzoic、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。適切な高分子有機陰イオンの例としては、限定はされないが、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものを含む高分子酸が挙げられる。特に断りがない限り、ある特定の化合物への言及にはその塩形態も含まれる。組成物および投与経路本明細書に記載の方法で使用される本化合物は、対象に投与する前に、薬剤的に許容できる担体またはアジュバントと合わせて、薬剤的に許容できる組成物に製剤化することができる。別の実施形態では、そのような薬剤的に許容できる組成物は、疾患または病徴の調節を達成するのに効果的な量で、本明細書に記載のものを含むさらなる治療薬をさらに含む。薬剤的に許容できる担体またはアジュバントという用語は、本発明の化合物と合わせて対象に投与することができ、その薬理活性を損なわず、本化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与されたときに無毒である、担体またはアジュバントを指す。本発明の医薬組成物中に使用することができる薬剤的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルには、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸エステル等の自己乳化剤薬物送達系SEDDS、Tweenまたは他の同様の高分子送達基質polymericdeliverymatrix等の治療薬の剤形に用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸塩、ソルビン酸カリウム等の緩衝物質、植物性飽和脂肪酸、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂等の部分グリセリド混合物が含まれる。α-、β-、およびγ-シクロデキストリン等のシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体、例えば2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される式の化合物の送達を増強するのに好都合に用いることができる。本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込み式リザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって、投与することができる。本発明の医薬組成物は、従来の無毒な薬剤的に許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルのいずれをも含有することができる。場合によって、製剤のpHを、薬剤的に許容できる酸、塩基または緩衝液で調節して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強することができる。非経口的という用語には、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内への注射または点滴法が含まれる。本医薬組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、無菌注射用の水性または油性の懸濁液であってよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤例えば、トウィーン80等および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液等であり得る。使用でき得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来的に使用されている。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む、あらゆる無菌性固定油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬剤的に許容できる油剤、特にそれらのポリオキシエチル化型も有用である。これらの油剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳剤および/もしくは懸濁剤等の薬剤的に許容できる剤形の製剤において一般的に使用される同様の分散剤を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、薬剤的に許容できる固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に用いられるTweenもしくはSpanおよび/または他の同様の乳化剤もしくは生物学的利用能増強剤もまた、製剤用に使用可能である。本発明の医薬組成物は、限定はされないが、カプセル剤、錠剤、乳剤並びに水性懸濁液、水性分散液および水溶液を含むあらゆる経口的に許容できる剤形で、経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤および/または水性乳剤が経口的に投与される場合、活性成分は、油性相に懸濁または溶解することができ、乳化剤および/または懸濁化剤と組み合わせられる。所望であれば、ある種の甘味剤および/または香味剤および/または着色料を添加することができる。本発明の医薬組成物は、直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが、直腸の温度では液体であり、その結果直腸で融けて有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することで調製することができる。そのような物質には、限定はされないが、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所投与で容易に到達できる領域または器官に関わる場合、有用である。皮膚に局所的に塗布するためには、本医薬組成物は担体中に懸濁または溶解された有効成分を含有する適切な軟膏剤と共に製剤化されなければならない。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定はされないが、鉱油、流動石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、本医薬組成物は、適切な乳化剤と一緒に担体中に懸濁または溶解された本活性化合物を含有する適切なローション剤またはクリームと共に製剤化することができる。適切な担体には、限定はされないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルcetylエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤の状態で、下部腸管に局所的に適用することもできる。局所的経皮パッチも本発明に含まれる。本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該技術分野において周知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の水剤として調製することができる。本発明の組成物が本明細書に記載の式の化合物および一つまたは複数のさらなる治療薬または予防薬の組み合わせを含む場合、本化合物およびさらなる薬剤の両方は、単独療法の投与計画で通常投与される投与量の約1~100、より好ましくは約5~95の投与量レベルで存在しなければならない。前記さらなる薬剤は、複数回投与の投与計画の一環として、本発明の化合物とは別々に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部となり得る。本明細書に記載の化合物は、例えば、約0.5~約100mg/kg体重の範囲の投与量で、あるいは1mg/投与~1000mg/投与の投与量で、4~120時間毎に、または特定の薬剤の必要に応じて、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下注射によって;または点眼薬中で、もしくは吸入によって、経口的、頬側、経鼻的、経粘膜的、局所的に、投与することができる。本明細書の方法は、所望の効果または規定の効果を達成するための、有効量の化合物または化合物の組成物の投与を企図している。通常、本発明の医薬組成物は、約1~約6回/日、あるいは持続点滴で投与される。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いることができる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される受容者および具体的な投与様式に応じて変わる。典型的な調剤薬は、約5~約95の活性化合物w/wを含有する。あるいは、そのような調剤薬は、約20~約80の活性化合物を含有する。上記の投与量よりも低投与量または高投与量が必要とされる場合もある。具体的な投与量および治療計画は、いずれの特定の対象に対しても、種々の要因、例えば、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬剤の組み合わせ、疾患、状態または症状の重症度および経過、対象の疾患、状態または症状への傾向、および担当医の判断に応じて決定される。対象の状態が改善されると、維持量の本発明の化合物、組成物または組合せを、必要であれば投与することができる。その後、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときにその改善された状態が保持されるレベルまで、投与量もしくは投与頻度またはその両方は減少することができる。しかし対象は、あらゆる病徴の再発に際し、間欠的治療を長期的に必要とする場合がある。式Iの化合物または本明細書の実施形態のいずれか1つに記載される化合物を含む上記の本医薬組成物は、がんを治療するのに有用な別の治療薬をさらに含むことができる。使用方法変異型IDH1活性を阻害するための方法が提供され、該方法は、それを必要とする対象に、式Iの化合物、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む。一実施形態では、変異型IDH1はR132X変異を有する。この実施形態の一つの態様では、R132X変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132SおよびR132Gから選択される。別の態様では、R132X変異はR132Hである。IDH1の変異対立遺伝子の存在により特徴付けられるがんを治療する方法が提供され、該方法には、それを必要とする対象に、a式Iの化合物、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載される化合物、もしくはそれらの薬剤的に許容できる塩、またはbaおよび薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与するステップが含まれる。一実施形態では、治療対象のがんは、R132X変異を有するIDH1の変異対立遺伝子によって特徴づけられる。本実施形態の一つの態様では、R132X変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132SおよびR132Gから選択される。別の態様では、R132X変異は、R132Hである。細胞試料を配列決定し、IDH1の132番目のアミノ酸における変異の有無を決定することによって、がんを分析することができる。ある実施形態では、治療対象のがんは、高レベルの2HGによってさらに特徴付けられる。本実施形態の一つの態様では、がん治療の有効性は、対象における2HGレベルを測定することによりモニタリングされる。典型的には、2HGレベルは治療前に測定され、上昇したレベルは、がんを治療するために式Iの化合物の使用することに繋がる。上昇したレベルが立証されると、有効性を立証するために、2HGレベルは処置中および/または処置終了後に測定される。ある実施形態では、2HGレベルは、処置中および/または処置終了後のみに測定される。処置中および処置後の2HGレベルの減少は、有効性を示すものである。同様に、2HGレベルが処置中または処置後に上昇しないという決定も、有効性を示すものである。通常、これらの2HG測定法は、腫瘍および/または他のがん関連病変の数およびサイズにおける減少、対象の全体的な健康における改善、並びにがん治療の有効性に関わる他の生物マーカーの変動等の、がん治療の有効性の他の周知な決定法と一緒に使用される。2HGは、LC/MSによって、試料中で検出することができる。試料は、80:20でメタノールと混合され、4°C、3,000rpmで20分間遠心される。得られた上清を回収し、-80°Cで貯蔵し、その後LC-MS/MSで2-ヒドロキシグルタル酸レベルを評価する。様々な異なる液体クロマトグラフィーLC分離法を使用することができる。各方法は、注入された代謝産物標準液に最適化されたMSパラメーターを用いての多重反応モニタリングMRMモードで作動する三重極~四重極質量分析計に、陰性エレクトロスプレーイオン化ESI、-3.0kVによって連結され得る。代謝産物は、既に報告されている方法Luoetal.JChromatogrA1147,153-64,2007の変法に従って、10mMトリブチル-アミンを水系移動相中のイオン対試薬として使用する逆相クロマトグラフィーによって分離することができる。ある方法によって、TCA代謝産物の分解が可能となるt=0、50B;t=5、95B;t=7、95B;t=8、0B、ここでBは100メタノールである有機移動相を指す。別の方法は、2-ヒドロキシグルタル酸に対して特異的であり、50~95B上記で定義したような緩衝液の高速直線勾配を5分かけて泳動する。上記のように、SynergiHydro-RP、100mm×2mm、2.1μm粒径フェノメネックス社Phenomonexをカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク領域を、濃度既知の純粋な代謝産物標準物質と比較することにより定量することができる。13C-グルタミンからの代謝フラックスmetaboliteflux研究は、例えば、Mungeretal.NatBiotechnol26,1179-86,2008に記載されるように行うことができる。一実施形態では、2HGは直接評価される。別の実施形態では、分析法を実行する過程で形成される2HG誘導体が評価される。一例として、そのような誘導体はMS分析で形成される誘導体であり得る。誘導体には、塩付加物、例えば、Na付加物、水和反応変種variant、または例えばMS分析で形成されるような、塩付加物、例えば、Na付加物でもある水和反応変種が含まれ得る。別の実施形態では、2HGの代謝的誘導体が評価される。例としては2HGが存在する結果、蓄積または上昇または減少する種、例えば2HGと相関があるグルタル酸またはグルタミン酸、例えば、R-2HG等が含まれる。2HG誘導体の例としては、以下に提供される化合物またはその塩付加物等の脱水誘導体が挙げられる:一実施形態では、がんは、診断または治療時に腫瘍細胞のうちの少なくとも30、40、50、60、70、80または90がIDH1変異を保有する腫瘍である。一実施形態では、治療対象のがんは、IDH1の変異対立遺伝子によって特徴づけられ、IDH1変異により、患者においてα-ケトグルタル酸のR--2-ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新能力がもたらされる。本実施形態の一つの態様では、IDH1変異はR132X変異である。本実施形態の別の態様では、R132X変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132SおよびR132Gから選択される。別の態様では、R132X変異はR132HまたはR132Cである。細胞試料を配列決定し、IDH1の132番目のアミノ酸における変異の有無と具体的な性質例えば、アミノ酸変化を決定することにより、がんを分析することができる。理論に制限されるものではないが、出願人は、IDH1変異がα-ケトグルタル酸のR--2-ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新能力をもたらすIDH1の変異対立遺伝子、具体的にはIDH1のR132H変異は、それらの細胞性質または生体内での場所に関係なく、あらゆるタイプのがんのサブセットを特徴付けると考えている。従って、本発明の化合物および方法は、そのような能力、具体的にはIDH1R132H変異を付与しするIDH1の変異対立遺伝子の存在によって特徴づけられるあらゆるタイプのがんを治療するのに有用である。本明細書に記載の方法は、がん、例えば国立がん研究所によって報告されているがんを治療するのに用いることができる。本明細書に記載の方法を用い、がんを評価して、IDH変異を含有するか否かを決定することができる。国立がん研究所によって説明されるがんの例としては、急性リンパ芽球白血病、成人;急性リンパ芽球白血病、小児;急性骨髄性白血病、成人;副腎皮質癌;副腎皮質癌、小児;エイズ関連リンパ腫;エイズ関連悪性腫瘍;肛門がん;星状細胞腫、小児小脳;星状細胞腫、小児大脳;胆管がん、肝臓外;膀胱がん;膀胱がん、小児;骨がん、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;脳幹神経膠腫、小児;脳腫瘍、成人;脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児;脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児;脳腫瘍、大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児;脳腫瘍、上衣腫、小児;脳腫瘍、髄芽細胞腫、小児;脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児;脳腫瘍、視覚路および視床下部性神経膠腫、小児;脳腫瘍、小児他;乳がん;乳がんおよび妊娠;乳がん、小児;乳がん、男性;気管支腺腫/カルチノイド、小児;カルチノイド腫瘍、小児;カルチノイド腫瘍、胃腸;癌、副腎皮質;癌、島細胞;原発不明の癌;中枢神経系リンパ腫、原発性;小脳星状細胞腫、小児;大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児;子宮頸がん;小児がん;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性疾患;腱鞘の明細胞肉腫;結腸がん;結腸直腸がん、小児;皮膚T細胞リンパ腫;子宮内膜がん;上衣腫、小児;上皮がん、卵巣;食道がん;食道がん、小児;ユーイングファミリー腫瘍;頭蓋外胚細胞腫瘍、小児;性腺外胚細胞腫瘍;肝外胆管癌;眼がん、眼球内黒色腫;眼がん、網膜芽細胞腫;胆嚢がん;胃がん;胃がん、小児;胃腸カルチノイド腫瘍;胚細胞性腫瘍、頭蓋外、小児;胚細胞性腫瘍、性腺外;胚細胞性腫瘍、卵巣;妊娠性絨毛性腫瘍;神経膠腫、小児脳幹;神経膠腫、小児視覚路および視床下部;毛様細胞性白血病;頭頸部がん;肝細胞性肝臓がん、成人原発性;肝細胞性肝臓がん、小児原発性;ホジキンリンパ腫、成人;ホジキンリンパ腫、小児;妊娠中ホジキンリンパ腫;下咽頭がん;視床下部性および視覚路神経膠腫、小児;眼球内黒色腫;島細胞癌膵内分泌部;カポジ肉腫;腎がん;喉頭がん;喉頭がん、小児;白血病、急性リンパ性、成人;白血病、急性リンパ性、小児;白血病、急性骨髄性、成人;白血病、急性骨髄性、小児;白血病、慢性リンパ性;白血病、慢性骨髄性;白血病、毛様細胞;口唇および口腔がん;肝がん、成人原発性;肝がん、小児原発性;肺がん、非小細胞;肺がん、小細胞;リンパ芽球性白血病、成人急性;リンパ芽球性白血病、小児急性;リンパ球性白血病、慢性;リンパ腫、エイズ関連;リンパ腫、中枢神経系原発性;リンパ腫、皮膚T細胞;リンパ腫、ホジキン、成人;リンパ腫、ホジキン、小児;リンパ腫、妊娠中ホジキン;リンパ腫、非ホジキン、成人;リンパ腫、非ホジキン、小児;リンパ腫、妊娠中非ホジキン;リンパ腫、原発性中枢神経系;マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム;男性乳がん;悪性中皮腫、成人;悪性中皮腫、小児;悪性胸腺腫;髄芽細胞腫、小児;黒色腫;黒色腫、眼内;メルケル細胞癌;中皮腫、悪性;原発不明の転移性扁平上皮頸部癌;多発性内分泌腫瘍症候群、小児;多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄性白血病、慢性;骨髄性白血病、小児急性;骨髄腫、多発性;骨髄増殖性疾患、慢性;鼻腔および副鼻腔がん;鼻咽腔がん;鼻咽腔がん、小児;神経芽細胞腫;非ホジキンリンパ腫、成人;非ホジキンリンパ腫、小児;非ホジキンリンパ腫妊娠中;非小細胞肺がん;口腔がん、小児;口腔および口唇がん;中咽頭がん;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;卵巣がん、小児;卵巣上皮がん;卵巣胚細胞性腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵がん;膵がん、小児;膵がん、島細胞;副鼻腔および鼻腔がん;副甲状腺がん;陰茎がん;褐色細胞腫;松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児;下垂体腫瘍;形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;妊娠および乳がん;妊娠およびホジキンリンパ腫;妊娠および非ホジキンリンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;原発性肝がん、成人;原発性肝がん、小児;前立腺がん;直腸がん;腎細胞腎臓がん;腎細胞がん、小児;腎盂および尿管、移行細胞がん;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫、小児;唾液腺がん;唾液腺がん、小児;肉腫、ユーイングファミリーの腫瘍;肉腫、カポジ;肉腫骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;肉腫、横紋筋肉腫、小児;肉腫、軟部組織、成人;肉腫、軟部組織、小児;セザリー症候群;皮膚がん;皮膚がん、小児;皮膚がん黒色腫;皮膚癌、メルケル細胞;小細胞肺がん;小腸がん;軟部組織肉腫、成人;軟部組織肉腫、小児;原発不明の扁平上皮頸部癌、転移性;胃がん;胃がん、小児;テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児;T細胞リンパ腫、皮膚;精巣がん;胸腺腫、小児;胸腺腫、悪性;甲状腺がん;甲状腺がん、小児;腎盂および尿管の移行細胞がん;絨毛性腫瘍、妊娠性;原発不明部位、がん性、小児;小児のまれながん;尿管および腎盂、移行細胞がん;尿道がん;子宮肉腫;膣がん;視覚路および視床下部性神経膠腫、小児;外陰部がん;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。前記がんの転移も、本明細書に記載の方法に従って治療または予防することができる。本明細書に記載の方法は、神経系のがん、例えば、脳腫瘍、例えば、神経膠腫、例えば、多形神経膠芽腫GBMの治療に有用である。脳腫瘍の一種である神経膠腫は、世界保健機関WHOによって定められた病理組織学的規準および臨床的基準に基づいて、グレードI~グレードIVに分類することができる。WHOグレードIの神経膠腫は、しばしば、良性とみなされる。WHOグレードIIまたはIIIの神経膠腫は浸潤性であり、より高グレードの病変へと進行する。WHOグレードIVの腫瘍神経膠芽腫は最も浸潤性の形態である。脳腫瘍の例としては、例えば、星状細胞由来の腫瘍例えば、毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠芽腫、二次性神経膠芽腫、原発性成人神経膠芽腫、および原発性小児神経膠芽腫;乏突起膠細胞由来腫瘍例えば、乏突起膠腫、および退形成乏突起膠腫;乏突起星細胞由来腫瘍例えば、乏突起星細胞腫、および退形成乏突起星細胞腫;上衣腫例えば、粘液乳頭状上衣腫、および退形成上衣腫;髄芽腫;原始神経外胚葉性腫瘍、シュワン細胞腫、髄膜腫、変型性髄膜腫、退形成髄膜腫;並びに下垂体腺腫が挙げられる。がんの例はActaNeuropathol2008116:597-602andNEnglJMed.2009Feb19;3608:765-73に記載されており、その内容は参照によって本明細書にそれぞれ組み込まれる。一実施形態では、がんは神経膠芽腫である。一実施形態では、がんは傍神経節腫である。一実施形態では、がんは線維肉腫である。一実施形態では、がんは、例えば、TNM病期分類法において、T1期例えば、T1a、T1bおよびT1c、T2期例えば、T2a、T2bおよびT2c、T3期例えば、T3aおよびT3b並びにT4期の前立腺がんである。実施形態において、前立腺がんはグレードG1、G2、G3またはG4数字が高いほど、より大きな正常組織との差異を示すである。前立腺がんの種類には、例えば、前立腺腺癌、小細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、および移行上皮癌が含まれる。本実施形態の一つの態様では、障害は、限局性または転移性の前立腺がん、例えば、前立腺腺癌である。一実施形態では、障害は、血液がん、例えば、白血病、例えば、AML、または急性リンパ芽球白血病ALLである。本実施形態の一つの態様では、がんは、ALL例えば、成人または小児形態である。本実施形態の一つの態様では、がんは、B-ALLまたはT-ALLである。IDH1R132X変異は、下の表3に示されるように、ある種のがんで生じることが知られている。従って一実施形態では、がんは、表3に列挙されるがん型のうちのいずれか1つから選択されるがんであり、IDHR132X変異は、特定のがん型に対して表3に列挙されるIDH1R132X変異のうちの一つまたは複数である。本明細書に記載の治療方法は、式Iの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物での治療の前および/または後に、種々の評価ステップをさらに含むことができる。一実施形態では、式A、I、I-a、I-b、I-cもしくはIIの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物での治療の前および/または後に、本方法は、がんの成長、大きさ、重量、浸潤性、ステージおよび/または他の表現型を評価するステップをさらに含む。一実施形態では、式A、I、I-a、I-b、I-cもしくはIIの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物での治療の前および/または後に、本方法は、がんのIDH1遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、DNA塩基配列決定法、免疫分析法、および/または2HGの有無、分布もしくはレベルの評価等の、当該技術分野における通常法で達成することができる。一実施形態では、式A、I、I-a、I-b、I-cもしくはIIの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物での治療の前および/または後に、本方法は対象における2HGレベルを決定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、MRIおよび/もしくはMRS測定法によって、血清もしくは脊髄液分析等の体液の試料分析によって、または外科用材料surgicalmaterialの分析、例えば、質量分析法によって達成することができる。併用療法いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に、第二の治療、例えば、さらなるがん治療薬またはさらなるがん治療を同時に施すさらなるステップを含む。さらなるがん治療薬の例としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。さらなるがん治療には、例えば、外科手術、および放射線治療が含まれる。これらの各治療の例は以下に供される。同時投与という用語は、さらなるがん治療薬に関して本明細書で使用される場合、さらなるがん治療薬が、本発明の化合物と共に、単一剤形本発明の化合物および以下に記載される第二の治療薬を含む本発明の組成物等の一部として、または別々の複数の剤形として、投与されてもよいことを意味する。あるいは、さらなるがん治療薬は、本発明の化合物の投与前、投与と同時、投与後に投与されてもよい。そのような併用療法では、本発明の化合物および1つまたは複数の第二の治療薬の両方は、従来の方法で投与される。本発明の化合物および第二治療薬の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程における別の時点での、前記対象への、同じ治療薬、いかなる他の第二治療薬またはいかなる本発明の化合物の別々の投与を妨げるものではない。同時投与という用語は、さらなるがん治療に関連して本明細書で使用される場合、さらなるがん治療が、本発明の化合物の投与前、投与と同時、または投与後に、起こってもよいことを意味する。いくつかの実施形態では、さらなるがん治療薬は、化学療法剤である。がん治療に用いられる化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体およびアルキル化剤例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤等が挙げられる。薬剤の例としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼCrisantaspase、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモールElesclomol、エルサミトルシンElsamitrucin、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル5FU、フォテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデル脳内留置用剤Gliadelimplant、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーム化ドキソルビシン、リポソーム化ダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビンSapacitabine、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチンStrataplatin、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール-ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセルTesetaxel、テストラクトン、四硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチンTriplatin、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞分裂阻害剤または細胞傷害性薬物が挙げられる。いくつかの薬剤は単独でよりも共同でより良く作用するため、2つ以上の薬剤がしばしば同時に与えられる。しばしば、2つ以上の化学療法剤が、併用化学療法として用いられる。いくつかの実施形態では、さらなるがん治療薬は標的療法剤である。標的療法は、がん細胞の調節不全タンパク質に特異的な薬剤の使用法を構成する。小分子標的療法剤は、一般的には、がん細胞中の変異タンパク質、過剰発現タンパク質、または非常に重要なタンパク質上の酵素的ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、並びにアルボシジブおよびセリシクリブSeliciclib等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療薬が、がん細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の方法である。例としては、乳がんで通常用いられる抗HER2/neu抗体トラスツズマブHERCEPTIN登録商標、並びに種々のB細胞悪性腫瘍で通常用いられる抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の抗体の例としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。融合タンパク質の例としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクが挙げられる。いくつかの実施形態では、標的療法を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いることができ、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン等のビグアナイド、好ましくはフェンホルミンである。標的療法は、細胞表面受容体、または腫瘍周囲の影響を受けた細胞外マトリックスに結合することができる自動誘導装置として、小ペプチドを含むことができる。これらのペプチド例えば、RGDに結合する放射性核種は、該核種が細胞の近傍で崩壊する場合、最終的にがん細胞を死滅させる。そのような治療の一例としては、BEXXAR登録商標が挙げられる。いくつかの実施形態では、さらなるがん治療薬は免疫療法剤である。がん免疫療法は、対象自身の免疫系を誘導し、腫瘍に対抗するするよう設計された様々な治療方法を指す。腫瘍に対する免疫応答を生み出す現代の方法には、表在型膀胱がんに対する小胞内BCG免疫療法、並びに腎細胞癌およびメラノーマ対象において免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。同種間造血性幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果でしばしば腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態であると見なすことができる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤を、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、さらなるがん治療薬はホルモン療法剤である。いくつかのがんの成長は、あるホルモンを提供するか、遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、ある種の乳房がんおよび前立腺がんが挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンを除去または遮断することは、しばしば、重要な追加治療である。あるがんでは、プロゲストゲン等のホルモン作動薬の投与が、治療に有益である場合がある。いくつかの実施形態では、ホルモン療法剤を、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。他の可能な追加治療法には、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、並びに放射性標識薬剤および抗体が含まれる。略語一覧表一般的実験注釈以下の実施例では、試薬化学薬品は商業的供給源アルファ社Alfa、アクロス社Acros、シグマアルドリッチ社、東京化成工業社TCIおよび上海化学試薬会社ShanghaiChemicalReagentCompany等から購入し、さらなる精製なしで使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、200~300メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを介してEzPurifierIII上で行った。分析および分取薄層クロマトグラフィープレートTLCは、HSGF254厚さ0.15~0.2mm、中国、上海アンバン社ShanghaiAnbangCompanyであった。核磁気共鳴NMRスペクトルを、BruckerAMX-300またはAMX-300NMRブルカー社、スイスで得た。化学シフトは、テトラメチルシランから百万分の一ppm、δ低磁場側に記録された。質量スペクトルは、WatersLCTTOF質量分析計ウォーターズ社Waters、米国から、エレクトロスプレーイオン化ESIで実行した。HPLCクロマトグラフは、Agilent1200液体クロマトグラフィーアジレント社、米国、カラム:Ultimate4.6mm×50mm、5μM、移動相A:水中の0.1ギ酸;移動相B:アセトニトリルで記録した。マイクロ波反応は、Initiator2.5マイクロ波シンセサイザバイオタージ社、スウェーデンで実行した。実施例1N-シクロヘキシル-2-[2-イミダゾール-1-イル-アセチル-チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド化合物204およびそのHCl塩の調製化合物204を、上記スキーム1に従って、以下のプロトコールを用いて調製した。ステップA:化合物204.MeOH4ml中の2-メチル-ベンズアルデヒド193mg、1.61mmolおよびチオフェン-2-イル-メチルアミン182mg、1.61mmolの混合物を、室温で30分間撹拌した。イミダゾール-1-イル-酢酸202mg、1.61mmolを加え、反応混合物を10分間撹拌した。その後、シクロヘキシルイソシアニド176mg、1.61mmolを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄して、所望の生成物を得た463mg、収率64。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.15-8.01m,1H,7.62-7.52m,1H,7.31-6.69m,9H,6.24s,1H,5.65-4.66m,4H,2.60m,1H,2.20-2.05m,3H,1.76-1.51m,5H,1.29-0.83m,5H;MS:451.2M1.ステップB:化合物204のHCl塩.HCl/Et2O5M、20ml中の化合物204460mg、1.02mmolを、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、固体をEt2Oで処理して、HCl塩を得た350mg、収率70。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ14.43s,1H,9.15-9.04m,1H,8.28-8.05m,1H,7.64-6.23m,10H,5.95-4.41m,4H,3.60m,1H,2.23s,3H,1.74-1.51m,5H,1.30-0.71m,5H;MS:451.1M1.以下の類似体を、スキーム1に記載の手順で、適切なR2aのアルデヒド、R3bのアミン、R4cのカルボン酸、およびR1dのシアノを用い、上記ステップAに記載の試薬および溶媒を用いて合成し、TLC、クロマトグラフィー、HPLCまたはキラルHPLCを含む種々の方法で精製した。対応するHCl塩を、上記ステップBに記載のように生成した。化合物3611HNMR400MHz,CDCl3:δ7.76br,1H,7.16-7.09m,4H,6.93-6.78m,3H,6.50m,1H,6.37d,1H,5.60s,1H,4.29d,1H,3.88dq,2H,2.39s,3H;MS:504.1M1.化合物3421HNMR400MHz,MeOD-d4:δ7.66d,2H,7.17-6.95m,4H,6.86-6.67m,4H,6.49m,1H,6.28S,1H,3.84d,1H,3.80m,1H,2.36s,3H,1.95-1.74m,6H,1.52-1.34m,2H;MS:529.2M1.化合物3791HNMR400MHz,DMSO-d6:8.60m,1H,7.80d,1H,J=4.8,7.39-7.34m,1H,7.19-7.05s,4H,6.90t,1H,J=4.0,6.67-6.56m,4H,6.24s,1H,4.11br,1H,3.96dd,1H,J=15.2,3.2,3.62dd,1H,J=15.2,3.2,2.95br,1H,2.40s,3H,1.31-1.18m,4H;MS:500.7M1.化合物171HNMR300MHz,CDCl3:δ7.22-7.09m,9H,6.89-6.86m,1H,6.71-6.70m,1H,6.03s,1H,5.73-5.70d,1H,4.23m,1H,3.62s,2H,2.36s,3H,1.96m,1H,1.58-1.54m,5H,1.40-1.35m,2H;419.1M1.化合物333HCl塩1HNMR400MHz,MeOD-d4:δ8.12br,1H,7.82br,1H,7.46s,2H,7.16-6.82m,7H,6.35s,1H,5.04d,1H,4.78d,1H,4.33br,2H,2.59s,3H,2.48s,3H,2.30-2.27m,2H,1.75-1.68m,2H,1.37-1.29m,2H,0.46q,1H,0.01q,1H;MS:491.2M1.化合物2681HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.22-7.99m,2H,7.37-7.35d,1H,J=6.8,7.29-6.62m,8H,6.18s,1H,4.66-4.61m,1H,4.37-4.30m,1H,3.61s,1H,2.36s,3H,2.09-2.01m,3H,1.73-1.52m,5H,1.25-0.95m,5H;MS:523.0M1.化合物2271HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03s,1H,7.85dr,1H,7.44-7.42d,2H,J=8.8,7.12-6.99m,4H,6.89-6.73m,4H,6.56-6.54d,2H,J=8.8,6.22s,1H,3.86-3.80m,1H,3.63-3.61m,1H,3.44-3.40m,1H,2.37s,3H,1.76-1.52m,5H,1.29-0.96m,5H;MS:499.2M1.化合物2281HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.16-8.00m,1H,7.51-7.41m,2H,7.33-7.17m,4H,7.08-6.93m,1H,6.81-6.78m,1H,6.67-6.54m,3H,6.29-5.66m,1H,5.04-4.85m,1H,4.72-4.42m,1H,4.27-4.06m,1H,3.90-3.77m,1H,3.61s,1H,2.22-2.01m,3H,1.75-1.52m,5H,1.29-1.09m,5H;MS:501.2M1.化合物3291HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.05-8.01m,2H,7.89-7.71m,2H,7.28-7.03m,4H,6.89-6.86m,1H,6.74-6.72d,1H,J=7.2,6.19s,1H,5.20-5.16d,1H,J=15.6,4.92-4.89m,1H,3.63-3.61m,1H,2.39s,3H,1.70-1.51m,5H,1.27-0.94m,5H;MS:450.2M1.化合物421HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.92d,2H,J=7.8Hz,7.35-7.33m,1H,7.29-7.25m,1H,7.14-7.06m,2H,6.98t,2H,J=7.5Hz,6.91-6.82m,1H,6.79t,1H,J=7.5Hz,6.69-6.66m,2H,6.55-6.50m,1H,6.24s,1H,3.65-3.45m,3H,2.30s,3H,1.77-1.51m,5H,1.25-0.93m,5H;MS:447.2M1.化合物1131HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.99-7.40m,1H,7.37d,1H,J=6.6Hz,7.23br,4H,6.94-6.89m,2H,5.66s,1H,4.00-3.90m,2H,3.57s,1H,3.00s,1H,2.27-1.91m,5H,1.71-1.31m,6H,1.26-0.63m,12H;MS:451.64M-1-.化合物1661HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.09d,2H,J=7.5Hz,7.43d,1H,J=1.8Hz,7.36-7.34m,1H,7.11-7.04m,2H,6.95-6.90m,2H,6.80-6.78m,2H,6.11s,1H,5.89d,1H,J=2.1Hz,3.73-3.35m,6H,2.26s,3H,1.74-1.50m,5H,1.34-1.08m,5H;MS:451.2M1.化合物2051HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.11-8.08m,2H,7.76-7.74m,2H,7.62-7.59m,1H,7.50-7.49m,1H,7.46-7.42m,1H,7.27d,1H,J=5.7Hz,7.24-7.22m,1H,7.17-7.14m,1H,6.88d,1H,J=5.7Hz,6.26-6.24m,2H,6.11s,1H,5.28-4.90m,2H,3.63-3.60m,1H,1.99s,3H,1.76-1.49m,5H,1.27-1.06m,5H;MS:503.2M1.化合物151HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.15-6.72m,10H,6.40s,1H,5.38-5.36m,1H,3.85-3.81m,1H,3.65s,1H,2.35s,3H,1.97-1.56m,5H,1.36-0.96m,5H;MS:465.2M1.化合物2301HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02-7.99d,2H,7.09-6.69m,7H,6.20s,1H,3.83-3.57m,4H,2.34s,3H,1.73-1.19m,18H;MS:467.3M1.化合物2141HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05-8.03d,2H,7.33-6.72m,11H,6.25s,1H,4.40s,2H,3.99-3.95d,1H,3.73-3.69d,1H,3.67-3.62m,1H,2.35s,3H,1.79-1.53m,5H,1.30-0.97m,5H;MS:507.2M1.化合物1761HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.22-7.99m,1H,7.31-6.71m,9H,6.25s,1H,5.68-4.71m,4H,3.61-3.57m,1H,2.22-2.01m,6H,1.76-1.51m,5H,1.30-0.95m,5H;MS:465.2M1.化合物2041HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.15-8.01m,1H,7.62-7.52m,1H,7.31-6.69m,9H,6.24s,1H,5.65-4.66m,4H,2.60m,1H,2.20-2.05m,3H,1.76-1.51m,5H,1.29-0.83m,5H;MS:451.2M1.化合物131HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.49-6.80m,9H,6.65s,1H,6.11-5.95m,1H,5.94-5.39m,1H,3.80-3.74m,1H,3.56s,1H,2.10s,1.5H,1.84s,1.5H,1.93-1.52m,5H,1.39-1.01m,5H;MS:465.2M1.化合物2431HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.97-7.80m,2H,7.37-6.26m,13H,3.71s,3H,3.62-3.50m,3H,2.33s,3H,1.75-1.51m,5H,1.28-0.94m,5H;MS:512.2M1.化合物3051HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.42-8.41d,1H,J=4.0MHz,8.01s,1H,7.67-7.66m,2H,7.23-6.25m,10H,3.67-3.54m,2H,3.17d,1H,J=4.8MHz,2.38s,3H,1.77-1.52m,5H,1.29-0.87m,5H;MS:460.1M1.化合物3111HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.44-8.43m,2H,8.02s,1H,7.73s,1H,7.25-6.53m,9H,6.24s,1H,3.62-3.35m,3H,2.36s,3H,1.72-1.52m,5H,1.23-0.93m,5H;MS:460.1M1.化合物2941HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.39s,1H,8.05-7.87m,3H,7.36-6.58m,7H,6.19s,1H,4.96-4.70m,2H,3.61m,1H,2.39s,3H,1.74-1.52m,5H,1.28-0.93m,5H;MS:450.1M1.化合物3201HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.98d,1H,J=1.6MHz,8.19-8.17d,1H,J=7.2MHz,7.62-6.69m,9H,6.31s,1H,3.67-3.52m,3H,1.74-1.55m,5H,1.29-0.99m,5H;MS:470.0M1.化合物3121HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.22d,1H,J=4.8MHz,7.75s,1H,7.26-6.71m,9H,6.27s,1H,4.75-4.39m,2H,3.62m,1H,2.13s,3H,1.75-1.54m,5H,1.27-0.99m,5H;MS:467.1M1.化合物461HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.12-8.07m,1H,8.02d,1H,J=6.9Hz,7.36-6.66m,10H,6.31s,1H,4.09-4.02m,1H,3.54s,2H,2.36s,3H,1.86-1.14m,8H;MS:451.1M1.化合物471HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.19d,1H,J=7.2Hz,7.95-7.94m,1H,7.36-6.73m,10H,6.35s,1H,4.08-4.02m,1H,3.55s,2H,1.85-1.15m,8H;MS:455.1M1.化合物21HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.22d,1H,J=7.2Hz,8.05-7.99m,1H,7.37-6.75m,10H,6.49s,1H,4.08-4.02m,1H,3.56s,2H,1.84-1.16m,8H;MS:471.1M1.化合物481HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.09d,1H,J=7.2Hz,7.90-7.89m,1H,7.36-6.72m,11H,5.99s,1H,4.05-4.02m,1H,3.52s,2H,1.77-1.21m,8H;MS:437.1M1.化合物491HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.00d,1H,J=7.5Hz,7.36-6.60m,11H,6.03s,1H,3.60-3.56m,6H,1.71-1.56m,5H,1.24-0.93m,5H;MS:481.1M1.化合物501HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05d,1H,J=7.5Hz,7.36-6.73m,11H,6.05s,1H,3.58-3.56m,3H,1.72-1.50m,5H,1.20-0.91m,5H;MS:469.1M1.化合物511HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.08d,1H,J=7.5Hz,7.36-6.71m,9H,6.32s,1H,3.59-3.56m,3H,2.14s,3H,1.73-1.48m,5H,1.25-1.02m,5H;MS:471.1M1.化合物1151HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.08d,1H,J=7.5Hz,7.36-6.73m,11H,6.04s,1H,3.60-3.57m,3H,1.71-1.55m,5H,1.25-1.01m,5H;MS:529.1M1.化合物891HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.98d,1H,J=7.5Hz,7.36-6.73m,11H,6.03s,1H,3.58-3.56m,3H,2.14s,3H,1.71-1.46m,5H,1.25-0.94m,5H;MS:465.2M1.化合物911HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.24s,1H,8.01-7.98m,1H,7.36-6.47m,11H,5.98s,1H,3.58-3.54m,3H,1.71-1.50m,5H,1.24-0.97m,5H;MS:467.1M1.化合物621HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.15d,1H,J=7.5Hz,7.98-7.95m,1H,7.46-6.76m,10H,6.47s,1H,3.65-3.51m,3H,1.66-1.52m,5H,1.23-0.91m,5H;MS:496.1M1.化合物921HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.32s,1H,7.91d,1H,J=7.5Hz,7.35-6.47m,11H,5.95s,1H,3.55-3.53m,3H,1.77-1.55m,5H,1.24-0.96m,5H;MS:467.1M1.化合物651HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.98d,1H,J=7.5Hz,7.36-6.27m,11H,5.75s,1H,3.62-3.57m,3H,2.74-2.64m,2H,1.74-1.48m,5H,1.28-0.95m,8H;MS:479.2M1.化合物1161HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.04d,1H,J=7.5Hz,7.37-6.63m,11H,6.24s,1H,3.79s,1H,3.64-3.54m,3H,1.74-1.50m,5H,1.26-0.97m,5H;MS:481.2M1.化合物941HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.10d,1H,J=7.8Hz,7.37-6.71m,10H,6.29s,1H,3.59-3.55m,3H,1.75-1.56m,5H,1.24-1.03m,5H;MS:457.1M1.化合物1271HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.13d,1H,J=7.5Hz,7.36-6.64m,10H,6.26s,1H,3.69-3.57m,3H,2.04s,3H,1.74-1.50m,5H,1.23-1.00m,5H;MS:483.1M1.化合物1281HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.19d,1H,J=7.5Hz,7.36-6.34m,10H,6.25s,1H,3.64-3.58m,3H,3.51s,3H,1.75-1.50m,5H,1.26-0.99m,5H;MS:499.1M1.化合物2031HNMR300MHz,DMSO-d6:δ12.05s,1H,8.33-8.31m,1H,8.13-7.76m,2H,7.31-6.61m,10H,6.26s,1H,3.66-3.37m,3H,2.34s,3H,1.73-1.50m,5H,1.23-0.95m,5H;MS:499.2M1.化合物2131HNMR300MHz,DMSO-d6:δ12.03s,1H,8.33-7.96m,3H,7.50-5.66m,10H,5.00-3.87m,4H,3.79m,1H,2.19s,1.5H,1.78-1.51m,6.5H,1.29-1.04m,5H;MS:501.2M1.化合物2611HNMR400MHz,DMSO-d6:δ12.02s,1H,8.84s,1H,8.27-6.63m,12H,6.26s,1H,3.73-3.51m,3H,2.36s,3H,1.74-1.52m,5H,1.27-0.93m,5H;MS:499.1M1.化合物2691HNMR400MHz,DMSO-d6:δ12.52s,1H,9.08s,1H,8.47-6.75m,12H,6.41s,1H,3.78-3.76m,1H,2.38s,3H,1.91-1.56m,5H,1.35-0.85m,5H;MS:513.1M1.化合物2231HNMR400MHz,DMSO-d6:δ14.30-14.24m,1H,8.03-6.83m,13H,6.17s,1H,5.03-4.66m,2H,3.89-3.52m,4H,2.49-2.37m,6H,1.75-1.71m,5H,1.25-1.06m,5H;MS:525.3M1.化合物2751HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.40s,1H,8.30s,1H,8.01-6.72m,12H,6.27s,1H,3.66-3.17m,3H,2.37s,3H,1.73-1.52m,5H,1.28-0.95m,5H;MS:499.1M1.化合物2761HNMR400MHz,DMSO-d6:δ14.92d,1H,J=1.6MHz,12.74s,1H,9.09s,1H,8.25-6.72m,12H,6.25s,1H,3.77-3.53m,3H,2.37s,3H,1.73-1.52m,5H,1.27-0.97m,5H;MS:499.1M1.化合物2831HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.87s,1H,7.95-6.23m,15H,3.75-3.50m,2H,2.41s,1.43H,2.13s,1.59H,1.77-1.54m,5H,1.39-1.09m,8H;MS:512.2M1.化合物3041HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.12d,1H,J=7.6MHz,7.87s,1H,7.64d,1H,J=3.2MHz,7.45d,1H,J=3.2MHz,7.25-7.12m,4H,6.99s,1H,6.89d,1H,J=7.6MHz,6.17s,1H,5.38d,2H,J=4.0MHz,5.10d,1H,J=18.4MHz,4.83d,1H,J=18.4MHz,3.61m,1H,1.99s,3H,1.76-1.51m,5H,1.29-0.99m,5H;MS:452.1M1.化合物261HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.12d,1H,J=8,7.36-6.62m,9H,6.23s,1H,4.05m,1H,3.78s,3H,3.61-3.50m,2H,1.78m,2H,1.58-1.43m,5H,1.24m,1H;MS:467.1M1.化合物431HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.25d,1H,J=8,7.36-6.74m,9H,6.29s,1H,4.08m,1H,3.63m,2H,1.78m,2H,1.58-1.43m,5H,1.25m,1H;MS:455.1M1.化合物441HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.29d,1H,J=8,7.35-6.72m,9H,6.34s,1H,4.09m,1H,3.68-3.53m,2H,1.78m,2H,1.63-1.48m,5H,1.26m,1H;MS:471.1M1.化合物451HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.12d,1H,J=8,7.35-6.72m,10H,6.06s,1H,4.05m,1H,3.61-3.51m,2H,1.87-1.64m,2H,1.60-1.38m,5H,1.28m,1H;MS:437.1M1.化合物1291HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.35d,1H,J=7.5,7.62-6.64m,8H,6.24s,1H,3.69-3.04m,3H,1.75-1.50m,5H,1.36-0.96m,5H;MS:547.0,549.0M1.化合物1021HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.14d,1H,J=7.5,7.37-6.74m,9H,6.02s,1H,3.60m,3H,1.73-1.50m,5H,1.32-0.96m,5H;MS:503.1,505.1M1.化合物1031HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.35d,1H,J=7.5,7.41-6.74m,8H,6.30s,1H,3.66-3.52m,3H,1.73-1.50m,5H,1.32-1.02m,5H;MS:519.1,521.1M1.化合物781HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.97d,1H,J=7.5,7.34-6.74m,10H,6.02s,1H,3.57m,3H,2.15s,3H,1.73-1.50m,5H,1.32-0.95m,5H;MS:465.2M1.化合物801HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05d,1H,J=7,7.77-6.72m,10H,6.23s,1H,3.80m,1H,3.60m,2H,2.34s,3H,1.80-1.25m,12H;MS:479.2M1.化合物671HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.70s,1H,8.02d,1H,J=7.5,7.35-6.44m,11H,6.20s,1H,3.60m,3H,1.70-1.50m,5H,1.24-1.00m,5H;MS:467.1M1.化合物1061HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.22d,1H,J=7.5,7.52-6.75m,8H,6.23s,1H,3.62m,3H,1.70-1.50m,5H,1.35-1.00m,5H;MS:505.1M1.化合物1141HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.99d,1H,J=7.5,7.73-6.78m,8H,6.39s,1H,3.64-3.50m,3H,1.70-1.50m,5H,1.35-1.00m,5H;MS:624.9M1.化合物871HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.13d,1H,J=7.5,7.35-6.73m,5H,6.30d,1H,J=3.3,6.12s,1H,6.07d,1H,J=3.3,3.60m,3H,1.72-1.50m,5H,1.30-1.00m,5H;MS:519.0M1.化合物1081HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02d,1H,J=7.5,7.65-6.73m,8H,6.40s,1H,3.59m,3H,1.72-1.50m,5H,1.39-1.00m,5H;MS:519.1M1.化合物1301HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.79m,2H,7.45-6.67m,7H,6.40s,1H,5.85-5.64m,1H,3.56m,3H,2.15-1.50m,11H,1.25-1.07m,5H;MS:479.2M1.化合物3941HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.66m,1H,7.36-6.74m,14H,6.34s,1H,4.35m,2H,3.64m,2H,2.35s,3H;MS:473.1M1.化合物1091HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.76br,2H,7.34-6.74m,9H,6.22s,1H,3.60m,2H,2.33s,3H,1.25s,9H;MS:439.1M1.化合物1101HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.63s,1H,7.36-6.76m,13H,6.50s,1H,3.64m,2H,2.42s,3H,2.10s,3H;MS:471.1M-1-.化合物1251HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.10d,1H,J=7.5,7.09-6.65m,12H,6.45s,1H,4.15m,3H,3.64m,1H,2.34s,3H,1.75-1.50m,5H,1.38-1.03m,5H;MS:503.2M1.化合物1261HNMR300MHz,DMSO-d6:δ10.80s,1H,7.96-6.70m,13H,6.28s,1H,3.64-3.42m,3H,2.32s,3H,1.75-1.50m,5H,1.34-1.03m,5H;MS:498.2M1.化合物1501HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.97d,1H,J=7.5,7.74-6.74m,10H,6.26s,1H,3.64m,1H,3.38m,2H,2.33s,3H,1.78-1.52m,5H,1.34-0.95m,5H;MS:465.2M1.化合物1321HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.09d,1H,J=7.5,7.15-6.73m,11H,6.45s,1H,5.96s,2H,3.64m,1H,2.35s,3H,1.70-1.52m,5H,1.34-1.03m,5H;MS:489.2M1.化合物1371HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.07d,1H,J=7.5,7.30-6.73m,11H,6.06s,1H,3.58m,3H,1.78-1.52m,5H,1.34-1.03m,5H;MS:469.1M1.化合物1381HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.06d,1H,J=7.5,7.65d,1H,J=3.2,7.15-6.55m,8H,6.41s,1H,3.63m,1H,2.39s,3H,1.78-1.52m,5H,1.34-1.03m,5H;MS:451.1M1.化合物1391HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.19d,1H,J=7.5,7.29-6.83m,8H,6.51s,1H,3.69m,1H,2.32s,3H,2.14s,6H,1.80-1.52m,5H,1.34-1.03m,5H;MS:464.2M1.化合物1071HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.10d,1H,J=7.5,7.30-6.87m,10H,6.74s,1H,6.05s,1H,3.60m,3H,1.70-1.52m,5H,1.34-0.95m,5H;MS:485.1,487.1M1.化合物1421HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.07d,1H,J=7.5,7.21-6.76m,8H,619s,1H,4.24s,1H,3.63m,1H,2.33s,3H,1.78-1.52m,5H,1.32-0.98m,5H;MS:393.2M1.化合物1581HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.96s,1H,7.99-6.54m,10H,6.25s,1H,3.65m,3H,2.36s,3H,1.70-1.50m,5H,1.32-0.96m,5H;MS:466.2M1.化合物1041HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.25d,1H,J=7.5,7.70-6.74m,9H,6.28s,1H,3.63m,3H,1.70-1.50m,5H,1.30-0.95m,5H;MS:529.1,531.1M1.化合物1051HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.98d,1H,J=7.5,7.76-6.77m,8H,6.46m,2H,3.62m,3H,1.74-1.50m,5H,1.32-0.96m,5H;MS:521.1M1.化合物51HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.28-6.74m,13H,6.26s,1H,5.28m,2H,4.05m,1H,2.40s,3H,1.78m,2H,1.57-1.23m,6H;MS:486.2M1.化合物1511HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05-6.78m,12H,6.19s,1H,5.58-5.15m,2H,3.59m,1H,2.41s,3H,1.69-1.53m,5H,1.32-0.96m,5H;MS:500.2M1.化合物1571HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.26-6.64m,12H,6.21s,1H,6.06-4.47m,4H,3.59m,1H,2.22s,3H,1.69-1.47m,5H,1.32-0.96m,5H;MS:502.2M1.化合物2621HNMR400MHz,DMSO-d6:δ12.22s,1H,8.35m,2H,7.90d,1H,J=5.7,7.46-6.74m,11H,6.40s,1H,3.78m,1H,2.37s,3H,1.87-1.60m,5H,1.34-1.07m,5H;MS:512.1M1.化合物2701HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.50m,1H,8.68d,2H,J=4.5,8.15d,1H,J=5.7,7.38-6.74m,9H,6.22s,1H,4.35m,2H,3.64m,1H,2.40s,3H,1.72-1.50m,5H,1.34-1.07m,5H;MS:503.1M1.化合物2841HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.28d,1H,J=5.7,7.55s,1H,7.29-6.79m,9H,6.37s,1H,3.69m,4H,2.48s,3H,1.79-1.50m,5H,1.34-1.07m,5H;MS:477.1M1.化合物3011HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.78m,3H,7.38-6.55m,10H,6.22s,1H,3.94m,1H,3.61m,2H,2.38s,3H,1.70-1.50m,5H,1.34-1.00m,5H;MS:493.1M1.化合物3161HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.88m,3H,7.35-6.46m,11H,6.22s,1H,3.81m,1H,3.61m,2H,2.38s,3H,1.70-1.50m,5H,1.34-1.07m,5H;MS:475.1M1.化合物3101HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.04-7.68m,4H,7.23-6.46m,8H,6.22s,1H,3.84-3.35m,3H,2.38s,3H,1.70-1.50m,5H,1.34-1.07m,5H;MS:493.1M1.化合物301HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.04-8.02d,1H,J=5.7,7.35-6.72m,11H,6.07s,1H,3.61-3.58m,3H,1.72-1.63m,5H,1.24-1.14m,5H;MS:451.1M1.化合物311HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.25-8.23d,1H,J=6,7.74-6.73m,10H,6.35s,1H,3.69-3.52m,3H,1.75-1.51m,5H,1.30-0.97m,5H;MS:485.1M1.化合物561HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.38-8.32m,2H,7.73-6.68t,1H,7.39-6.73m,10H,5.75s,1H,3.70-3.66m,1H,1.75-1.52m,5H,1.30-1.02m,5H;MS:466.1M1.化合物321HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.32s,1H,8.18br,1H,7.73-7.67t,1H,7.36-6.73m,10H,6.45s,1H,3.69-3.66m1H,2.41s,3H,1.76-1.57m,5H,1.28-1.03m,5H;MS:446.2M1.化合物331HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.32-8.28m,2H,7.71-7.69t,1H,7.39-7.36d,1H,J=7.8,7.26-6.77m,9H,6.53s,1H,3.69-3.65m,1H,1.77-1.60m,5H,1.29-1.07m,5H;MS:450.1M1.化合物341HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.18-8.15d,1H,J=6.9,7.36-7.34d,1H,J=8.1,7.24-6.84m,7H,6.74-6.73d,1H,J=2.7,6.30s,1H,3.69-3.52m,3H,1.74-1.51m,5H,1.29-0.97m,5H;MS:469.1M1.化合物981HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.38-8.35d,1H,J=8.1,7.79-7.77d,1H,J=7.5,7.42-6.63m,10H,6.35s,1H,3.58-3.49m,3H,2.54s,3H,1.77-1.51m,5H,1.27-0.88m,5H;MS:525.1M1.化合物1171HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.99-7.95br,1H,7.36-6.47m,9H,6.23s,1H,3.66-3.48m,3H,2.32s,3H,2.18s,3H,1.77-1.51m,5H,1.29-0.98m,5H;MS:495.1M1.化合物991HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.92-7.89d,1H,J=7.5,7.71br,1H,7.35-7.33b,1H,J=6.3,7.09-6.31m,8H,6.22s,1H,3.61-3.45m,3H,2.33s,3H,2.22-1.96m,3H,1.77-1.51m,5H,1.29-0.92m,5H;MS:461.2M1.化合物1181HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05-8.02d,1H,J=8.1,7.90-7.61br,1H,7.11-6.97m,4H,6.87-6.82t,1H,6.72-6.70d,1H,J=7.5,6.21s,1H,4.17-3.88q,2H,3.65-3.61m,1H,2.36s,3H,1.79-1.52m,5H,1.30-0.96m,5H;MS:417.1M1.化合物1011HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.97-5.98m,11H,5.89s,1H,3.69-3.53m,3H,2.36-2.33m,3H,1.77-1.53m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:491.2M1.化合物1001HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.96-7.94d,1H,J=7.5,7.35-7.33m,1H,7.14-7.01m,8H,6.91-6.88m,1H,6.71s,1H,3.59-3.50m,3H,1.76-1.51m,5H,1.28-0.95m,5H;MS:433.2M1.化合物2511HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.03-8.02d,1H,J=4.2,7.10-6.70m,6H,6.21s,1H,4.04s,1H,3.94-3.89m,1H,3.70-3.54m,6H,2.35s,3H,1.82-1.53m,7H,1.29-0.96m,5H;MS:469.2M1.化合物2221HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.04-8.01d,1H,J=7.5H,7.40-6.70m,10H,6.24s,1H,4.50-4.49m,2H,4.01-4.62m,3H,2.36s,3H,1.80-1.52m,5H,1.31-0.96m,5H;MS:507.2M1.化合物2291HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.51-8.48m,2H,8.04-8.02d,1H,J=7.2H,7.27-7.25d,2H,J=6,7.10-6.70m,6H,6.24s,1H,4.50s,2H,4.08-3.77m,2H,3.63-3.62m,1H,2.35s,3H,1.80-1.52m,5H,1.30-0.96m,5H;MS:490.2M1.化合物2331HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.49-8.48m,2H,8.06-8.04m,1H,7.70-7.68d,1H,J=5.7,7.37-6.72m,6H,6.25s,1H,4.47s,2H,4.04-3.74m,2H,3.65-3.63m,1H,2.36s,3H,1.80-1.52m,5H,1.30-0.96m,5H;MS:490.2M1.化合物2341HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05-8.03d,1H,J=7.2,7.37-6.71m,10H,6.24s,1H,4.45s,2H,4.03-3.72m,2H,3.63-3.62m,1H,2.35s,3H,1.80-1.52m,5H,1.31-0.96m,5H;MS:507.2M1.化合物2351HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.03-8.00d,1H,J=7.8,7.10-6.69m,7H,6.20s,1H,4.42s,1H,4.24s,1H,4.06-3.76m,2H,3.63-3.60m,1H,2.35s,3H,1.89-1.49m,9H,1.30-0.95m,9H;MS:499.2M1.化合物2591HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02-8.01d,1H,J=4.8,7.10-6.70m,7H,6.21s,1H,3.96-3.61m,5H,3.42-3.38m,1H,3.27-3.22m,2H,2.35s,3H,1.79-1.53m,7H,1.30-0.96m,7H;MS:483.1M1.化合物2731HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01s,1H,7.90-7.86m,2H,7.44-7.41m,1H,7.13-6.48m,8H,6.21s,1H,4.67-4.35m,2H,3.62-3.60m,1H,2.39s,3H,1.72-1.52m,5H,1.28-0.96m,5H;MS:477.1M1.化合物2741HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.35s,1H,8.05-8.03br,1H,7.83-7.81d,1H,J=6.6,7.45-6.75m,8H,6.20s,1H,4.91-4.46m,2H,3.63-3.61m,1H,2.37s,3H,2.28s,4H,1.74-1.52m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:539.3M1.化合物2811HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.47s,1H,8.05s,1H,7.79-7.75m,1H,7.37-6.71m,9H,6.24s,1H,4.52s,2H,4.09-3.80m,2H,3.64-3.63m,1H,2.35s,3H,1.79-1.52m,5H,1.29-0.96m,5H;MS:490.1M1.化合物2821HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.64s,1H,8.57s,2H,8.05-8.03m,1H,7.79br,1H,7.10-6.71m,6H,6.24s,1H,4.61s,2H,4.14-3.85m,2H,3.64-3.63m,1H,2.33s,3H,1.79-1.52m,5H,1.29-0.96m,5H;MS:491.1M1.化合物3031HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.38s,1H,8.01-8.00m,1H,7.88br,1H,7.35-6.70m,8H,6.20s,1H,4.82-4.56m,2H,3.61-3.59m,1H,2.39s,3H,2.28s,4H,1.70-1.51m,5H,1.27-0.95m,5H;MS:544.1M1..化合物351HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.15-8.13d,1H,J=8.4,8.02-7.99d,1H,J=1.2,7.99-6.74m,10H,6.49s,1H,3.61-3.56m,3H,1.75-1.51m,5H,1.32-1.0.85m,5H;MS:485.1M1.化合物361HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02-7.99d,1H,J=7.5,7.92-7.89t,1H,7.35-6.88m,9H,6.72s,1H,6.01s,1H,3.61-3.52m,3H,1.77-1.50m,5H,1.28-0.88m,5H;MS:451.1M1.化合物731HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05-7.35m,2H,7.11-6.88m,9H,6.24s,2H,3.67-3.58m,3H,2.33s,3H,1.78-1.51m,5H,1.29-0.85m,5H;MS:561.0M1.化合物601HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.25-6.60m,13H,6.53s,1H,3.75-3.35s,1H,2.49-1.52m,5H,1.31-0.89m,5H;MS:450.1M1.化合物391HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.10-8.09d,1H,J=2.1,7.96-7.93d,1H,J=7.5,7.36-7.35d,1H,J=1.2,7.33-6.67m,8H,6.32s,1H,3.75-3.54m,3H,2.37m,3H,1.89-1.56m,5H,1.24-1.19m,5H;MS:465.2M1.化合物1111HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.28-8.26d,1H,J=10.2,8.04-8.02d,1HJ=7.5,7.36-6.63m,9H,6.29s,1H,3.67-3.55m,3H,2.36s,3H,1.714-1.56m,5H,1.25-1.15m,5H;MS:448.2M1.化合物1121HNMR300MHz,DMSO-d6:δ10.1-9.65m,1H,7.05-6.74m,11H,6.20s,1H,3.59-3.52m,3H,2.50-2.26m,5H,1.25m,12H;MS:518.2M1.化合物1221HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05-8.03m,2H,7.48-6.67m,10H,6.28s,1H,3.69-3.52m,3H,2.35s,3H,1.79-1.52m,5H,1.30-0.95m,5H;MS:515.2M1.化合物1231HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.91-7.82m,1H,7.66-7.33m,2H,7.07-6.68m,10H,6.22s,1H,6.15-5.85m,1H,3.72-3.50m,7H,3.00-2.68m,4H,2.33s,3H,1.78-1.52m,5H,1.29-0.94m,5H;MS:532.2M1.化合物1311HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.00-7.98m,2H,7.69-7.67d,1H,J=7.5,7.35-6.77m,9H,6.29s,1H,3.66-3.31m,3H,2.50-2.24m,6H,1.79-1.52m,5H,1.30-0.97m,5H;MS:489.2M1.化合物1401HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.85m,2H,7.36-6.68m,10H,6.25s,1H,3.66-3.32m,3H,2.35s,3H,1.78-1.52m,5H,1.30-0.97m,5H;MS:481.1M1.化合物1241HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.91s,1H,7.35-7.33m,2H,7.07-6.67m,8H,6.23-6.01m,2H,3.67-3.42m,6H,2.35s,3H,1.78-1.52m,5H,1.29-0.94m,5H;MS:477.2M1.化合物1491HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.86s,1H,7.35-7.3m,2H,7.08-6.70m,7H,6.19s,1H,6.05-5.95m,1H,4.15-4.06m,4H,3.65-3.48m,3H,2.32s,3H,1.71-1.51m,5H,1.29-0.93m,5H;MS:505.2M1.化合物1441HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.91-7.88d,1H,J=7.8,7.34-7.33s,1H,7.09-6.68m,10H,6.24s,1H,3.60-3.31m,3H,2.33s,3H,2.16s,3H,1.77-1.51m,5H,1.29-0.93m,5H;MS:462.2M1.化合物1451HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.96-7.93d,2H,J=6.9,7.35-7.33m,1H,7.11-6.65m,8H,6.24s,1H,3.65-3.47m,3H,2.34s,3H,1.78-1.51m,5H,1.29-0.98m,5H;MS:465.2M1.化合物1461HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.21-7.99m,2H,7.36-7.31m,2H,7.09-6.71m,8H,6.25s,1H,3.68-3.62m,3H,2.33s,3H,1.78-1.52m,5H,1.30-0.94m,5H;MS:527.1M1.化合物1471HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.34-8.31m,1H,7.84-7.82d,1H,J=7.5,7.36-6.64m,10H,6.37s,1H,3.33-3.49m,1H,3.31s,2H,3.31s,3H,1.75-1.49m,5H,1.35-0.78m,5H;MS:481.1M1.化合物1481HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.98-7.96d,2H,J=7.5,7.36-7.34m,2H,7.11-6.67m,8H,6.24s,1H,3.66-3.31m,3H,2.33s,3H,1.78-1.51m,5H,1.29-0.97m,5H;MS:481.1M1.化合物2381HNMR300MHz,DMSO-d6:δ10.82s,1H,8.10-8.07d,1H,J=7.8,7.52-6.58m,10H,6.14s,1H,5.87-5.86d,1H,J=2.1,3.61-3.37m,6H,2.28s,3H,1.70-1.64m,5H,1.29-1.06m,5H;MS:484.3M1.化合物2441HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.11-8.09d,1H,J=7.6,7.44s,1H,7.37-7.34m,2H,7.11-6.75m,7H,6.12s,1H,5.89s,1H,3.72s,3H,3.62-3.51m,6H,2.28s,3H,1.63-1.50m,5H,1.47-1.09m,5H;MS:498.3M1.化合物3071HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.98-8.97d,1H,J=1.6,8.27-8.25d,1H,J=6.0,7.69s,1H,7.39-6.76m,8H,6.35s,1H,3.67-3.53m,3H,1.76-1.52m,5H,1.29-0.98m,5H;MS:486.0M1.化合物81HNMR300MHz,CDCl3:δ7.26-6.72m,10H,6.39s,1H,5.45m,1H,4.28-4.25m,1H,3.65s,2H,2.35s,3H,1.97-1.93m,2H,1.58-1.51m,4H,1.27-1.25m,2H;MS:451.1M1.化合物41HNMR300MHz,CDCl3:δ8.41-8.35m,1H,7.56-6.92m,13H,6.65s,1H,3.94m,1H,2.15-1.85m,2H,1.68-1.58m,2H,1.42-1.11m,6H;MS:448.1M1.化合物101HNMR300MHz,CDCl3:δ7.84-7.75m,3H,7.62-7.48m,3H,7.23-6.73m,6H,6.25s,1H,5.53-5.50m,1H,5.43-5.39m,1H,3.77-3.74m,1H,3.50-3.49m,2H,1.92-1.59m,4H,1.54-0.95m,6H;MS:542.2M1.化合物281HNMR300MHz,CDCl3:δ7.81-7.78m,2H,7.69-7.49m,4H,7.11-7.09m,2H,6.91-6.83m,2H,6.66-6.63m,1H,6.23s,1H,5.74-5.72m,1H,5.35d,1H,J=8.1MHz,4.20-4.18m,1H,3.51-3.46m,2H,2.24s,3H,1.94-1.89m,2H,1.55-1.50m,4H,1.27-1.22m,2H;MS:524.1M1.化合物291HNMR300MHz,CDCl3:δ7.81-7.78m,2H,7.59-7.48m,4H,7.11-6.81m,5H,6.66-6.63m,1H,6.23s,1H,5.73-5.69m,1H,5.26d,1H,J=8.1,3.75m,1H,3.50-3.45m,2H,2.24s,3H,1.85-1.84m,2H,1.65-1.55m,4H,1.34-1.25m,2H,1.08-0.98m,2H;MS:538.2M1.化合物54単一の異性体をキラルHPLCで単離した。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.15-6.72m,10H,6.40s,1H,5.38-5.36m,1H,3.85-3.81m,1H,3.65s,1H,2.35s,3H,1.97-1.56m,5H,1.36-0.96m,5H;MS:465.2M1.化合物1641HNMRCDCl3,300MHz,δ8.34d,1H,J=12.3MHz,7.65s,1H,7.47-7.43m,1H,7.40-7.35m,1H,7.18-7.16m,4H,6.94-6.70m,7H,6.65s,1H,3.72s,2H,2.41s,3H;MS:366.1M1.化合物2311HNMRCDCl3,300MHz,δ7.54s,1H,7.27s,1H,7.12m,2H,6.90-6.83m,5H,6.34s,1H,5.83m,1H,5.33m,1H,4.42m,2H,3.86-3.74m,5H,3.14m,2H,2.76m,2H,2.38s,3H,2.29s,3H,1.66-1.26m,4H,1.10-0.95m,6H;MS:530.3M1.化合物2711HNMRCDCl3,300MHz,δ7.56d,1H,J=6.0MHz,7.15-7.07m,6H,6.92-6.87m,4H,6.76m,1H,6.45d,1H,J=1.8MHz,6.36s,1H,5.24m,1H,4.66s,2H,3.80m,1H,2.34s,3H,1.89-1.56m,4H,1.30-1.04m,6H;MS:498.1M1.化合物2971HNMRCDCl3,400MHz,δ8.11s,1H,7.27-6.79m,11H,6.44s,1H,6.41s,1H,5.35d,1H,J=7.2,3.84m,1H,3.64-3.52m,2H,2.32s,3H,1.65-1.57m,4H,1.34-0.89m,6H;MS:498.1M1.化合物288およびそのHCl塩1HNMRCDCl3,400MHz,δ8.45d,1H,J=3.6,8.19s,1H,7.60d,1H,J=7.6,7.24-6.75m,8H,6.38s,1H,5.33m,1H,3.83m,1H,3.49-3.46m,2H,2.35s,3H,1.98-1.61m,4H,1.33-1.07m,6H;MS:460.1M1.HCl塩:1HNMRDMSO-d6,400MHz,δppm:8.74-8.73m,1H,8.62s,1H,8.23-8.21m,1H,8.01-7.87m,3H,7.12-6.71m,6H,6.23s,1H,3.79-3.56m,3H,2.33s,3H,1.73-1.52m,5H,1.28-0.98m,5H;MS:460.1M1.化合物2891HNMRCDCl3,400MHz,δ9.91s,1H,7.68-6.79m,12H,6.47s,1H,5.66m,1H,3.86m,3H,2.35s,3H,1.93-1.89m,2H,1.67-1.62m,3H,1.33-1.10m,5H;MS:499.1M1.化合物2951HNMRCDCl3,400MHz,δ7.23-6.77m,9H,6.05s,1H,5.38m,1H,4.35-4.33m,2H,3.82m,1H,2.24s,3H,1.93-1.52m,5H,1.33-1.10m,5H;MS:449.1M1.化合物2961HNMRCDCl3,400MHz,δ7.52-6.94m,10H,6.05s,1H,5.42,1H,4.47s,2H,3.81m,1H,1.93-1.07m,10H;MS:435.1M1.化合物2321H-NMRCDCl3,300MHz,δ7.55s,1H,7.31s,1H,7.13-7.01m,2H,6.90-9.65m,5H,6.33s,1H,6.21-5.80m,1H,5.40-5.21m,1H,4.45-4.23m,2H,3.80m,1H,3.58-3.46m,4H,3.13m,2H,2.77m,2H,2.38s,3H,2.27s,3H,1.88-1.61m,5H,1.49s,9H,1.33-0.91m,5H;MS:629.4M1.化合物2871HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.02-6.71m,11H,6.44-6.38m,2H,6.23s,1H,3.92-3.90m,1H,3.61-3.57m,2H,2.33s,3H,1.77-1.52m,5H,1.29-0.96m,5H;MS:493.1M1.実施例2:化合物160およびそのHCl塩の調製.上記スキーム2に従って、以下のプロトコールを用いて、化合物160を合成した。DCM10ml中の化合物118300mg、0.72mmol、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン200mg、1.5mmolおよびEt3N300mg、3mmolの混合物に、室温でTBAI266mg、0.72mmolを加えた。反応混合物を同温で24時間撹拌した。得られた混合物を水、NaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、未精製混合物をTLCで精製して、所望の生成物を得た120mg、収率32。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.94-7.93m,2H,7.14-6.19m,10H,3.86-3.57m,3H,3.25s,2H,2.63-2.66t,2H,2.37s,3H,1.81-1.51m,5H,1.27-0.92m,5H;MS:514.3M1.HCl塩:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.93br,2H,7.13-6.18m,11H,4.09m,1H,3.86-3.55m,3H,3.22m,2H,2.63m,2H,2.36s,3H,1.72-1.50m,7H,1.32-0.89m,5H;MS:514.3M1.また、以下の本発明の化合物も、化合物118に関する前記一般手順に従って、スキーム2を介して合成した。対応するHCl塩を、実施例1、ステップBに記載の一般手順に従って合成した。化合物1791HNMR300MHz,DMSO-d6,δ8.08d,1H,J=6.3,7.86br,0.5H,7.15-7.00m,7H,6.70d,2H,J=7.5,6.47t,1H,,6.21s,1H,J=7.2,6.24s,1H,6.21d,1H,J=5.4,3.87-3.72m,4H,3.63br,0.5H,3.57br,0.4H,3.38-3.23m,3H,2.64t,2H,J=5.7,2.37s,3H,1.81-1.78m,2H,1.71-1.66br,2H,1.40-1.35m,1H,1.23-1.15m,1H;MS:516.2M1.化合物3301HNMR400MHz,MeOD-d4,δ7.69br,1H,7.27br,0.4H,7.03-6.70br,8H,6.57-6.47br,1H,6.24ds,1H,4.58d,1H,J=17,4.39d,1H,J=17,3.81br,1H,2.35s,1H,2.14s,1H,1.96-1.75m,6H,1.50-1.34m,2H;MS:499.2M1.化合物1871HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.98-7.82m,1H,7.24-6.28m,10H,5.84-5.64m,1H,5.10-4.62m,1H,4.27-4.22m,1H,4.05-3.99m,4H,3.68-3.51m,2H,3.32s,1H,2.20-1.93m,3H,1.73-1.44m,4H,1.25-0.95m,6H;MS:502.2M1.化合物1911HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.03-8.00d,1H,J=8.1,7.10-7.08m,2H,7.03-6.97m,2H,6.87-6.82m,1H,6.72-6.70d,1H,J=7.5,6.23s,1H,3.70-3.54m,4H,3.21-3.12m,2H,2.91-2.85d,1H,J=16.5,2.35s,3H,1.84-1.50m,7H,1.30-0.95m,6H;MS:468.2M1.化合物1881HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.99d,1H,J=7.8,7.76dr,1H,7.24-6.94m,8H,6.88-6.83m,1H,6.73-6.70d,1H,J=7.5,6.26s,1H,3.99s,4H,3.64-3.62d,1H,J=7.5,3.46s,1H,3.32s,1H,2.37s,3H,1.78-1.51m,5H,1.30-0.95m,5H;MS:500.2M1.化合物1921HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.49-8.47d,1H,J=4.2,8.10-8.09m,1H,7.84-7.79m,2H,7.37-7.32m,2H,7.11-6.98m,4H,6.87-6.82m,1H,6.72-6.70d,1H,J=7.8,6.26s,1H,3.63-3.60m,1H,3.42s,1H,3.08-2.82m,5H,2.39s,3H,1.78-1.51m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:503.3M1.化合物184およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.42-8.41d,2H,J=4.2,8.01-7.99d,1H,J=5.1,7.73dr,1H,7.21-6.94m,6H,6.86-6.83m,1H,6.72-6.70d,1H,J=6,6.52dr,1H,6.23s,1H,3.63-3.61m,1H,3.13-3.08d,1H,J=12.3,2.88-2.84d,1H,J=12.3,2.69-2.64m,4H,2.33s,3H,1.78-1.52m,5H,1.29-0.96m,5H;MS:503.3M1.HCl塩:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.25m,2H,8.77d,2H,J=4.5,8.18m,1H,7.80m,3H,7.38-6.59m,8H,6.24s,1H,3.82-3.63m,5H,3.24-3.16m,4H,2.38s,3H,1.72-1.50m,7H,1.32-1.07m,5H;MS:503.3M1.化合物201およびそのHCl塩1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.02s,1H,7.86dr,1H,7.12-7.00m,4H,6.90-6.85m,3H,6.74-6.72d,1H,J=7.2,6.44-6.41m,2H,6.23s,1H,5.67-5.64m,1H,3.70-3.61m,2H,2.36s,3H,1.76-1.52m,5H,1.29-0.96m,5H;MS:492.2M1.HCl塩:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.05s,1H,7.85dr,1H,7.12-6.86m,7H,6.74-6.53m,3H,6.23s,1H,5.67-5.64m,1H,3.70-3.61m,2H,3.38-3.33d,1H,J=20,2.37s,3H,1.73-1.51m,5H,1.28-0.98m,5H;MS:492.2M1.化合物1931HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.39-8.37m,2H,8.01-7.99d,1H,J=7.5,7.60-7.58d,1H,J=8.1,7.29-7.25m,1H,7.10-6.96m,4H,6.86-6.82m,1H,6.72-6.70d,1H,J=7.2,6.23s,1H,3.63-3.60d,1H,J=8.1,3.17-3.12d,1H,J=16.2,2.93-2.87m,1H,2.71-2.62m,4H,2.33s,3H,1.78-1.51m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:503.3M1.化合物2061HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.35-8.33m,1H,7.96-7.65m,2H,7.26-7.11m,5H,6.98-6.72m,1H,6.54-6.26m,1H,5.80-5.62m,1H,5.05-4.63m,1H,4.26-4.22d,1H,J=15.2,4.05-3.94m,4H,3.78-3.74m,1H,3.53-3.48m,1H,3.26-3.23m,1H,2.20-1.94m,3H,1.72-1.43m,4H,1.23-0.76m,6H;MS:503.2M1.化合物209およびそのHCl塩1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.33-8.32d,1H,J=4.4,8.01-7.99d,1H,J=7.2,7.63-7.61d,2H,J=7.6,7.19-6.95m,5H,6.87-6.84m,1H,6.73-6.61d,1H,J=7.6,6.25s,1H,3.99-3.94m,4H,3.63-3.62m,1H,3.44-3.40d,1H,J=15.6,3.23-3.19d,1H,J=16,2.36s,3H,1.74-1.52m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:501.3M1.HCl塩:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.33-8.32d,1H,J=4.8,8.01-7.95m,1H,7.63-7.61d,1H,J=7.6,7.19-6.95m,5H,6.87-6.84m,1H,6.73-6.71d,1H,J=7.6,6.25s,1H,3.99-3.90m,4H,3.62s,1H,3.45-3.41d,1H,J=16,3.23-3.18d,1H,J=18,2.37s,3H,1.74-1.52m,5H,1.29-0.85m,5H;MS:501.3M1.化合物2181HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.04s,1H,7.84dr,1H,7.12-7.01m,3H,6.88-6.68m,4H,6.57-6.54m,1H,6.24s,1H,6.12-6.10d,1H,J=7.6,5.16-5.13m,1H,3.79s,3H,3.73-3.61m,2H,3.37s,1H,2.37s,3H,1.78-1.52m,5H,1.29-0.96m,5H;MS:504.2M1.化合物2101HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.01s,1H,7.84dr,1H,7.10-7.01m,3H,6.88-6.84m,1H,6.74-6.66m,4H,6.40-6.38d,2H,J=8.8,6.24s,1H,6.27s,1H,3.61s,5H,3.26s,1H,2.36s,3H,1.77-1.52m,5H,1.28-0.99m,5H;MS:504.3M1.化合物2191HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.08s,1H,7.75dr,1H,7.21-7.19d,2H,J=8.4,7.12-6.96m,4H,6.87-6.84m,3H,6.73-6.71m,1H,6.24s,1H,3.72-3.61m,6H,3.28-3.24d,1H,J=16.8,2.99-2.95d,1H,J=16.4,2.35s,3H,1.76-1.52m,5H,1.30-0.96m,5H;MS:518.3M1.化合物2201HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.07-8.06d,1H,J=5.2,7.77dr,1H,7.27-7.21m,2H,7.11-6.83m,7H,6.72-6.70d,1H,J=7.6,6.48dr,1H,6.23s,1H,3.75-3.62m,6H,3.30-3.26m,2H,3.01-2.97d,1H,J=16,2.35s,3H,1.78-1.52m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:518.3M1.化合物221HCl塩1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.29s,1H,8.16s,1H,7.76s,1H,7.30-7.26m,1H,7.11-6.87m,8H,6.73-6.71d,1H,J=6.4,6.52s,1H,6.23s,1H,4.06-3.94m,2H,3.74-3.65m,6H,2.36s,3H,1.78-1.52m,5H,1.30-0.98m,5H;MS:518.3M1.化合物2471HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03s,1H,7.86dr,1H,7.12-6.72m,6H,6.23s,1H,6.13-6.11m,1H,6.03-5.99m,2H,5.74-5.71m,1H,3.70-3.61m,5H,3.33s,1H,2.33s,3H,1.77-1.52m,5H,1.28-0.85m,5H;MS:504.2M1.化合物2561HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03-8.01d,1H,J=6.8,7.75dr,1H,7.51s,1H,7.11-6.93m,3H,6.86-6.82m,1H,6.71-6.69d,1H,J=7.2,6.46dr,1H,6.25s,1H,6.01s,1H,3.73s,3H,3.64-3.61m,1H,3.51s,1H,3.10-3.06d,1H,J=16.8,2.87-2.83d,1H,J=16,2.36s,3H,2.15s,1H,1.79-1.52m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:492.3M1.化合物2671HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.01-9.00d,1H,J=1.6,8.04-8.02d,1H,J=5.2,7.73dr,1H,7.38s,1H,7.10-6.93m,4H,6.86-6.83m,1H,6.72-6.70d,1H,J=7.2,6.49dr,1H,6.25s,1H,3.75s,2H,3.64-3.62m,1H,3.18-3.14d,1H,J=16.4,2.91-2.87d,1H,J=16.4,2.44s,1H,2.35s,3H,1.78-1.52m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:495.1M1.化合物2571HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.04-8.02d,1H,J=6.4,7.67-7.66d,1H,J=3.2,7.55-7.54d,1H,J=3.2,7.11-6.82m,5H,6.71-6.69d,1H,J=7.6,6.25s,1H,3.95s,2H,3.64-3.62m,1H,3.22-3.18d,1H,J=16.8,2.98-2.94d,2H,J=16.4,2.37s,3H,1.76-1.52m,5H,1.30-0.95m,5H;MS:495.1M1.化合物3181HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.25-8.24d,1H,J=4.4,8.05s,1H,7.79dr,1H,7.54-7.52d,1H,J=7.2,7.26-6.99m,5H,6.88-6.84m,1H,6.73-6.59m,2H,6.24s,1H,3.63-3.52m,2H,3.33-3.15m,1H,3.04-2.95m,2H,2.70-2.63m,2H,2.36-2.31m,3H,1.78-1.52m,5H,1.29-0.84m,5H;MS:515.1M1.化合物1191HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.99d,1H,J=6.9,7.88-7.61br,1H,7.11-6.98m,4H,6.84-6.82t,1H,6.72-6.70d,1H,J=7.5,6.26s,1H,3.64-3.62m,1H,3.16-2.86q,2H,2.35s,3H,2.06-2.04m,1H,1.79-1.51m,5H,1.30-1.16m,5H,0.26-0.09m,4H;MS:438.2M1.化合物1201HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.00-7.97d,1H,J=6.9,7.88-7.61br,1H,7.10-6.94m,4H,6.88-6.81t,1H,6.71-6.69d,1H,J=7.2,6.24s,1H,3.63-3.60m,1H,3.02-2.74m,3H,2.35s,3H,1.99-0.96m,16H;MS:452.2M1.化合物1211HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.00-7.97d,1H,J=7.2,7.88-7.61br,1H,7.10-6.94m,4H,6.87-6.82t,1H,6.72-6.69d,1H,J=7.5,6.24s,1H,3.64-3.61m,1H,3.09-2.85m,3H,2.35s,3H,1.80-1.00m,18H;MS:466.2M1.化合物1331HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.99d,1H,J=6.9,7.30-6.99m,5H,6.89-6.84t,1H,6.75-6.72d,1H,J=7.8,6.31-6.21m,4H,6.08-6.05m,1H,3.69-3.61m,2H,3.39-3.34m,1H,2.37s,3H,1.77-1.52m,5H,1.29-0.96m,5H;MS:492.2M1.化合物1411HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.96-7.94d,1H,J=6.6,7.10-6.82m,5H,6.72-6.69d,1H,J=7.8,6.23s,1H,3.64-3.61m,1H,2.88-2.78m,2H,2.34s,3H,2.21s,4H,1.78-1.52m,5H,1.36-0.96m,5H;MS:466.2M1.化合物1521HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02-8.00d,1H,J=7.8,7.29-6.84m,11H,6.73-6.70d,1H,J=7.2,6.26s,1H,3.63-3.60m,1H,3.59s,2H,3.10-2.81m,2H,2.35s,3H,1.74-1.52m,5H,1.27-0.99m,5H;MS:488.3M1.化合物1541HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.00-7.97d,1H,J=7.5,7.28-6.96m,9H,6.86-6.82t,1H,6.72-6.69d,1H,J=7.8,6.23s,1H,3.61-3.59m,1H,3.13-2.84m,2H,2.63s,4H,2.34s,3H,1.79-1.52m,5H,1.30-1.00m,5H;MS:502.3M1.化合物135およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05s,1H,8.00-7.98d,1H,J=8.1,7.65-7.61d,1H,J=9.3,7.39-7.36d,1H,J=8.7,7.27-6.87m,7H,6.78-6.75d,1H,J=7.5,6.20s,1H,5.04-4.69m,2H,3.61-3.59m,1H,2.40s,3H,1.77-1.50m,5H,1.26-0.94m,5H;MS:499.2M1.HCl塩:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.51s,1H,8.05s,1H,8.00-7.98d,1H,J=8.1,7.89-7.76m,12H,6.19s,1H,5.38-5.05m,2H,3.57-3.54m,1H,2.43s,3H,1.77-1.50m,5H,1.26-0.95m,5H;MS:499.2M1.化合物1531HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.98-7.96d,1H,J=7.2,7.12-6.83m,7H,6.74-6.72d,1H,J=7.5,6.54-6.49t,1H,6.24-6.22m,2H,3.79-3.49m,3H,3.38-3.35m,2H,2.87-2.81t,2H,2.37s,3H,1.74-1.51m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:500.2M1.化合物1431HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.00-7.97d,1H,J=7.8,7.10-6.85m,9H,6.73-6.71d,1H,J=7.5,6.27s,1H,3.56-3.54m,1H,3.53s,2H,3.14-2.92m,2H,2.71-2.61m,4H,2.35s,3H,1.75-1.57m,5H,1.26-0.95m,5H;MS:514.3M1.化合物1561HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02-8.00d,1H,J=7.2,7.59s,1H,7.39s,1H,7.14-7.01m,4H,6.89-6.84t,1H,6.73-6.71d,1H,J=7.2,6.22-6.20m,2H,4.87-4.56m,2H,3.62-3.60m,1H,2.38s,3H,1.76-1.51m,5H,1.29-0.94m,5H;MS:449.2M1.化合物1551HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02-8.00d,2H,J=7.5,7.86br,1H,7.12-6.42m,11H,5.66br,1H,3.71-3.37m,3H,2.37s,3H,1.77-1.51m,5H,1.29-1.00m,5H;MS:474.2M1.化合物134およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.98s,1H,7.76br,1H,7.09-6.83m,5H,6.72-6.71d,1H,J=5.7,6.23s,1H,3.63-3.62m,1H,3.46s,4H,2.85-2.93m,2H,2.34s,3H,2.28s,4H,1.78-1.52m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:468.2M1.HCl塩:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ10.65br,1H,8.18s,1H,7.77s,1H,7.35-6.66m,6H,6.23s,1H,4.03br,1H,3.82s,4H,3.64-3.62m,1H,3.36-3.17m,5H,2.38s,3H,1.77-1.52m,5H,1.29-0.95m,5H;MS:468.3M1.化合物165およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.00-7.98d,1H,J=7.5,7.13-6.73m,6H,6.65s,1H,4.66-4.31m,2H,3.64-3.60m,1H,2.37s,3H,2.09s,3H,1.74-1.51m,5H,1.30-0.95m,5H;MS:463.2M1.HCl塩:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ14.82br,1H,8.09-8.07d,1H,J=6.3,7.85br,1H,7.52s,2H,7.13-6.74m,6H,6.18s,1H,5.08-4.67m,2H,3.64-3.61m,1H,2.48s,3H,2.38s,3H,1.74-1.51m,5H,1.30-0.95m,5H;MS:463.2M1.化合物3801HNMR400MHz,CDCl3:δ7.54br,1H,7.07m,2H,6.89m,3H,6.65s,1H,6.40s,1H,6.30m,3H,4.31s,2H,4.17m,1,2.85m,2H,2.30-2.17m,7H,1.92m,2H;MS:470.9M1.化合物1701HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.99d,1H,J=7.5,7.10-6.70m,6H,6.23s,1H,4.52-4.47m,2H,4.28-4.22m,2H,3.76-3.71m,1H,3.63-3.61m,1H,3.12-2.81m,2H,2.59s,1H,2.34s,3H,1.79-1.52m,5H,1.30-0.96m,5H;MS:454.3M1.化合物173およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.00-7.97m,2H,7.51-6.76m,11H,6.18s,1H,4.99-4.51m,2H,3.60-3.59m,1H,2.39-2.38m,6H,1.74-1.50m,5H,1.28-0.93m,5H;MS:513.3M1.HCl塩:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.10-6.80m,13H,6.17s,1H,5.40m,1H,4.77m,1H,3.59m,1H,2.74s,3H,2.39s,3H,1.78-1.50m,5H,1.23-0.96m,5H;MS:513.2M1.化合物1801HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.99m,1H,7.11-6.70m,6H,6.24s,1H,4.27s,1H,3.61-3.51m,2H,3.12-2.81m,2H,2.35s,3H,2.03s,1H,1.80-1.42m,7H,1.30-0.96m,9H;MS:496.0M1.化合物1811HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.07s,1H,7.79br,1H,7.12-6.59m,7H,6.24s,1H,3.79-3.77d,2H,J=8.1,3.64-3.62m,1H,3.40-3.36m,1H,3.22-3.17m,2H,3.11-3.07m,1H,2.74s,1H,2.36s,3H,1.78-1.52m,7H,1.32-0.97m,8H;MS:482.3M1.化合物171およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.44-8.42d,1H,J=5.4,8.02-8.00d,1H,J=7.2,7.25-6.70m,8H,6.25s,1H,3.65-3.60m,3H,3.13-2.82m,2H,2.35s,3H,1.80-1.52m,5H,1.31-0.96m,5H;MS:489.3M1.HCl塩:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.89br,1H,8.79s,2H,8.14s,1H,7.78s,3H,7.14-6.59m,7H,6.22s,1H,4.25s,2H,3.87m,1H,3.63m,2H,2.37s,3H,1.72-1.54m,5H,1.32-0.96m,5H;MS:489.2M1.化合物1741HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.44-8.40m,2H,8.04-8.02d,1H,J=7.5,7.68-6.70m,8H,6.25s,1H,3.67-3.61m,3H,3.16-2.90m,2H,2.35s,3H,1.80-1.52m,5H,1.31-0.96m,5H;MS:489.0M1.化合物172およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.48-8.46m,2H,8.07-8.05d,1H,J=7.2,7.87-6.70m,10H,6.26s,1H,3.95-3.83m,2H,3.62-3.60m,1H,3.27-3.05s,2H,2.37s,3H,1.72-1.51m,5H,1.31-0.96m,5H;MS:489.0M1.HCl塩:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.46s,2H,8.60d,1H,J=3.3,8.16s,1H,7.87m,2H,7.46-7.07m,6H,6.87m,1H,6.72s,1H,6.54s,1H,6.25s,1H,5.92br,2H,4.27s,2H,3.84m,1H,3.63m,2H,2.39s,3H,1.70-1.50m,5H,1.34-1.00m,5H;MS:489.2M1.化合物177およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.97s,1H,7.72br,1H,7.09-6.56m,7H,6.23s,1H,3.64-3.62m,1H,3.05-2.92m,2H,2.45s,4H,2.34s,3H,1.83-1.52m,9H,1.29-0.96m,5H;MS:502.3M1.HCl塩:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ10.29br,1H,8.13-6.61m,9H,6.21s,1H,4.09-3.19m,7H,2.37-2.29m,6H,1.70-1.50m,5H,1.34-1.00m,5H;MS:502.2M1.化合物239HCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ14.39s,1H,8.09-8.07d,1H,J=7.2,7.53-7.07m,10H,6.02s,1H,4.94-4.74m,2H,3.61-3.58m,1H,2.47s,3H,1.72-1.49m,5H,1.23-1.07m,5H;MS:448.2M1.化合物327HCl塩1HNMR400MHz,MeOD-d4:δ8.12br,1H,7.82br,1H,7.46s,2H,7.16-6.82m,7H,5.04d,1H,4.78d,1H,4.33m,1H,2.58s,3H,2.48s,3H,2.29m,2.5H,1.71t,2H,1.30t,2H,0.46q,1H,0q,1H;MS:461.2M1.化合物1691HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.49-8.44m,2H,7.98-7.97m,1H,7.33-6.30m,9H,5.73-5.48m,1H,4.91-4.25m,2H,3.77-3.23m,5H,2.19-1.88m,3H,1.69-1.49m,5H,1.29-0.98m,6H;MS:491.2M1.化合物2241HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.11-8.08d,1H,J=6.9,7.52-6.88m,9H,6.17-6.17d,1H,J=2.1,6.07s,1H,5.00-4.94d,1H,J=17.4,4.65-4.59d,1H,J=18.0,3.65-3.51m,4H,2.41s,3H,2.31s,3H,1.75-1.68m,5H,1.27-1.16m,5H;MS:499.3M1.化合物2451HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.15-8.13d,1H,J=8.0,7.47-7.46d,1H,J=2,7.13-6.80m,6H,6.49-6.29t,1H,6.29-6.27d,1H,J=8.4,5.99s,1H,5.98s,1H,3.98-3.93d,1H,J=18,3.67-3.64m,4H,3.34-3.30m,2H,2.66-2.65m,1H,2.30s,3H,1.84-1.52m,7H,1.34-1.14m,7H;MS:500.3M1.化合物2501HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.10-8.08d,1H,J=7.6,7.47s,1H,7.11-6.85m,5H,6.66s,1H,6.09s,2H,4.73-4.69d,1H,J=17.6,4.40-4.36d,1H,J=16.8,3.66-3.61m,4H,2.30s,3H,2.11s,3H,1.76-1.52m,5H,1.52-1.06m,5H;MS:449.2M1.化合物2551HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.14s,1H,8.10-8.06d,1H,J=7.6,7.66-7.60d,1H,J=7.6,7.52-7.51d,1H,J=2.0,7.33-6.88m,7H,6.18-6.17d,1H,J=1.6,6.09s,1H,5.12-5.08d,1H,J=16.8,4.76-4.72d,1H,J=17.2,3.65-3.55m,4H,2.32s,3H,1.74-1.63m,5H,1.30-1.09m,5H;MS:485.2M1.化合物3141HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.30-8.28d,1H,J=5.2,7.80-7.79d,1H,J=6.0,7.40-6.79m,9H,6.30s,1H,4.78s,1H,4.51-4.47d,1H,J=16.4,3.63-3.59m,1H,2.21s,3H,1.74-1.51m,5H,1.28-0.89m,5H;MS:483.1M1.化合物3221HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.28-8.27d,1HJ=6.4,7.79-6.82m,10H,6.56-6.53d,2H,J=8.4,6.33s,1H,3.81-3.42m,3H,1.74-1.52m,5H,1.28-0.99m,5H;MS:519.0M1.化合物2851HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.21-7.69m,4H,7.14-6.65m,9H,6.18-6.16d,1H,J=7.2,5.63-5.68t,1H,5.17-5.12t,1H,3.64-3.58m,1H,2.32s,3H,1.73-1.51m,5H,1.27-0.87m,5H;MS:542.2M1.化合物2901HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.14s,1H,8.05s,1H,7.90s,1H,7.71-7.69d,2HJ=8.4,7.12-6.60m,10H,6.24s,1H,3.85-3.82d,1H,J=14.0,3.63-3.42m,2H,2.38s,3H,1.73-1.51m,5H,1.28-0.86m,5H;MS:542.1M1.化合物2911HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.52s,1H,8.05s,1H,7.89s,1H,7.73-7.71d,2H,J=8.8,7.12-6.47m,9H,6.24s,1H,3.80-3.60m,3H,2.38s,3H,1.76-1.52m,5H,1.28-1.05m,5H;MS:542.1M1.化合物1951HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.12-8.10m,1H,7.18-6.22m,13H,3.86-3.74m,3H,3.54-3.49m,2H,2.87-2.81m,2H,2.36s,3H,2.01-1.67m,2H,1.29-1.17m,6H;MS:502.2M1.化合物2071HNMR400MHz,CDCl3:δ7.37-6.38m,11H,5.61-5.55m,1H,4.87-4.65m,3H,4.07-3.84m,3H,2.27s,3H,2.18-1.92m,2H,1.67-1.55m,2H,1.32-1.07m,6H;MS:494.2M1.化合物2541HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.60-8.48m,3H,8.03-7.74m,2H,7.11-6.24m,8H,3.79s,2H,3.62m,1H,3.21-2.89m,2H,2.33s,3H,2.01m,1H,1.72-1.52m,5H,1.29-0.81m,5H;MS:490.2M1.化合物3231HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.47d,2H,J=5.6MHz,8.24d,1H,J=7.2MHz,7.28-6.87m,10H,6.32s,1H,3.74-3.65m,3H,3.21-3.17m,2H,3.01-2.95m,1H,1.74-1.53m,5H,1.21-0.86m,5H;MS:493.2M1.実施例3.化合物302の調製化合物302も、スキーム2を介して、以下のプロトコールを用いて合成した。アセトン10ml中の化合物118400mg、0.96mmolの溶液に、6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン269mg、2.4mmolおよびNaI288mg、1.92mmolを加えた。反応混合物を70°Cで一晩撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、DCM20mlを加えた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取TLCで精製して、所望の生成物を白色固体として得た196mg、収率41.52。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.02s,1H,7.83br,1H,7.52-7.46m,1H,7.33-7.02m,5H,6.86s,1H,6.72-6.65m,2H,6.48-6.47d,1H,J=7.2,6.23s,1H,6.12-6.10d,1H,J=6.8,3.86-3.83d,1H,J=13.6,3.62-3.61d,1H,J=6,3.49-3.41m,1H,2.38s,3H,1.70-1.52m,5H,1.25-0.96m,5H;MS:493.1M1.以下の本発明の化合物も、化合物302に関する前記一般手順に従って、スキーム2を介して合成した。対応するHCl塩を、実施例1、ステップBに記載の一般手順に従って合成した。化合物2371HNMR400MHz,MeOD-d4,δ8.27-8.017br,2H,7.04s,1H,7.11-6.99m,4H,6.87-6.84m,2H,6.74-6.72m,2H,6.21s,1H,6.01t,1H,J=6,3.78-3.73m,1H,3.61br,1H,3.37-3.33m,1H,2.36s,3H,1.72-1.52m,5H,1.28-0.96m,5H;MS:493.2M1.化合物3251HNMR400MHz,MeOD-d4,δ8.65d,1H,J=8,8.62d,1H,J=6,8.26d,1H,J=4,8.02br,1H,7.75dd,1H,J=6,7.24-7.12m,4H,7.01-6.90m,4H,6.41s,1H,5.64d,0.59H,J=16,3,5.41d,1H,J=16,4.35t,1H,J=8,2.55s,3H,2.33-2.28m,2H,1.75-1.69m,2H,1.38-1.26m,3H,0.46m,1H,0m,1H;MS:497.2M1.化合物2721HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.02s,1H,7.85dr,1H,7.35-7.34d,1H,J=4.8,7.12-7.03m,4H,6.87-6.85d,2H,J=6.8,6.74-6.66m,2H,6.21s,1H,5.82s,1H,3.81-3.79m,1H,3.62-3.60m,1H,3.47-3.42m,1H,3.31-3.26m,1H,2.43-2.34s,3H,1.72-1.52m,5H,1.28-0.95m,5H;MS:493.1M1.化合物2581HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.04-8.01m,1H,7.87dr,1H,7.55-7.53d,2H,J=8.4,7.12-6.97m,4H,6.89-6.73m,3H,6.60-6.58d,2H,J=8.8,6.22s,1H,3.85-3.81m,1H,3.62-3.61d,1H,J=6.4,3.45-3.41m,1H,3.03s,3H,2.38s,3H,1.76-1.52m,5H,1.28-0.96m,5H;MS:552.1M1.化合物2801HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.59-8.54d,2H,J=19.2,8.07-7.88m,3H,7.42-7.05m,4H,6.90-6.87m,1H,6.78-6.63m,4H,6.17s,1H,4.95-4.74m,2H,3.62-3.60d,1H,J=6,2.38s,3H,1.70-1.52m,5H,1.28-0.93m,5H;MS:493.1M1.化合物3081HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.04-8.03d,1H,J=4.4,7.79dr,1H,7.30dr,1H,7.12-6.99m,3H,6.89-6.85m,1H,6.74-6.72d,2H,J=7.2,6.43s,1H,6.31s,1H,6.19s,1H,5.07s,2H,4.40-4.35d,1H,J=16.8,4.13-4.08d,1H,J=17.6,3.63-3.61m,1H,2.38s,3H,1.76-1.52m,5H,1.28-0.83m,5H;MS:464.1M1.化合物3171HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03s,1H,7.84-7.83m,1H,7.59s,1H,7.40-7.00m,5H,6.88-6.85m,1H,6.73-6.54m,2H,6.22-6.20m,2H,4.87-4.83d,1H,J=15.6,4.60-4.57d,1H,J=15.2,3.63-3.61m,1H,2.38-2.34s,3H,1.72-1.52m,5H,1.28-0.94m,5H;MS:449.1M1.化合物3091HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03s,1H,7.84dr,1H,7.32-7.00m,6H,6.88-6.84m,1H,6.72-6.51m,2H,6.18s,1H,4.77-4.73m,1H,4.51-4.47m,1H,3.62-3.59m,1H,2.37-2.34m,3H,1.98-1.96m,3H,1.76-1.52m,5H,1.28-0.94m,5H;MS:463.1M1.化合物2791HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03s,2H,7.86dr,1H,7.51-7.49d,1H,J=9.2,7.12-7.01m,3H,6.87-6.74m,4H,6.22s,1H,3.90-3.85d,1H,J=20.4,3.61s,1H,3.48-3.44d,1H,J=16,2.37s,3H,1.75-1.52m,4H,1.28-0.99m,6H;MS:543.1M1.化合物2981HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03s,1H,7.84s,1H,7.45-7.00m,5H,6.86-6.54m,3H,6.18s,1H,5.98s,1H,4.77-4.73m,1H,4.47-4.43d,1H,J=16,3.62-3.61m,1H,2.38-2.34m,3H,2.11s,3H,1.72-1.51m,5H,1.28-0.94m,5H;MS:463.1M1.化合物1671HNMR300MHz,CDCl3:δ7.86-6.44m,14H,5.34-4.82m,4H,3.82m,1H,2.29s,3H,1.91-0.87m,10H;MS:501.2M1.化合物1751HNMR300MHz,MeOD-d4:δ7.55-6.67m,11H,6.39s,1H,5.44-4.87m,4H,3.73s,1H,2.45s,3H,2.14s,3H,1.83-1.59m,5H,1.39-1.15m,5H;MS:515.0M1.化合物2521HNMR400MHz,DMSO-d6:δ13.07s,1H,8.66-6.78m,13H,6.18s,1H,5.61-5.24m,2H,3.59s,1H,2.41s,3H,1.71-1.49m,5H,1.22-1.04m,5H;MS:499.2M1.化合物3211HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.19-8.12m,2H,7.68-6.95m,12H,6.26s,1H,5.06d,1H,J=16.8MHz,4.74d,1H,J=20.0MHz,3.59m,1H,1.74-1.52m,5H,1.25-0.92m,5H;MS:503.1M1.化合物3241HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.38-8.19m,4H,7.38-6.93m,9H,6.52s,1H,6.27s,1H,5.45-5.03m,2H,3.59m,1H,1.75-1.51m,5H,1.23-0.93m,5H;MS:503.2M1.化合物2401HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.84br,2H,8.15-8.06m,2H,7.25-6.72m,10H,6.13s,1H,4.88-4.78m,2H,3.59m,1H,2.40s,3H,1.72-1.50m,5H,1.34-0.87m,5H;MS:493.2M1.化合物2531HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.04br,1H,7.85m,2H,7.37-6.65m,10H,6.22s,1H,3.85m,1H,3.55m,2H,2.37s,3H,1.72-1.50m,5H,1.34-1.07m,5H;MS:493.2M1.化合物1621HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.46s,1H,8.13-6.77m,13H,6.19s,1H,5.41-5.12m,2H,4.03m,1H,2.42s,3H,1.79m,2H,1.56-1.26m,6H;MS:485.6M1.化合物2661H-NMR300MHz,CDCl3,δ8.64-8.51m,2H,7.82-7.68m,3H,7.12-6.77m,6H,6.39s,1H,5.89s,1H,4.81-5.19m,2H,3.75s,1H,2.32s,3H,1.85-1.44m,4H,1.33-0.96m,6H;MS:499.2M1.化合物3771HNMR400MHz,DMSO-d6:7.92-7.812H,br,7.36d,1H,J=4.4,7.13-7.01m,5H,6.90-6.83m,2H,6.73-6.67m,2H,6.20s,1H,5.84s,1H,4.19s,1H,4.18d,1H,J=4.4,3.83dd,1H,J=16.8,4.8,3.46d,1H,J=16.0,3.33s,1H,2.37s,3H,2.19-2.13m,2H,2.10s,1H,1.63q,2H,J=13.6,1.24-1.20m,3H;MS:490.7M1.化合物3781HNMR400MHz,DMSO-d6:8.16br,1H,7.84br,1H,7.36d,1H,J=4.8,7.14-7.02m,5H,6.90-6.84m,2H,6.75d,1H,J=8.4,6.22s,1H,5.84t,1H,J=5.2,3.84-3.79m,2H,3.49d,1H,J=12.4,2.39s,3H,1.92-1.80m,6H,151-1.49m,1H,1.36-1.31m,1H;MS:528.7M1.化合物3811HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.65s,1H,7.77-7.35m,2H,7.15-7.03m,5H,6.90-6.67m,4H,6.21s,1H,5.81m,1H,4.08m,1H,3.82-3.76m,1H,3.46m,1H,2.92m,2H,2.38m,5H;MS:500.9M1.実施例4.化合物202およびそのHCl塩の調製化合物202も、スキーム2によって、以下のプロトコールを用いて調製した。対応するHCl塩を、実施例1のステップBに記載のプロトコールに従って、化合物202から調製した。トルエン50ml中の化合物1181.3g、3.1mmolの溶液に、Et3N1.9g、18.7mmolおよび3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン422mg、3.1mmolを加えた。混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。得られた混合物を濃縮し、DCM20mlを加えた。有機液体を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、所望の生成物を白色固体として得た70mg、収率4.37。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.95s,1H,7.87dr,1H,7.14-7.12d,1H,J=6.8,7.06-6.99m,2H,6.88-6.85m,1H,6.72-6.63m,4H,6.52-6.48m,1H,6.38-6.36d,1H,J=8,6.19s,1H,4.12-4.09m,2H,3.92-3.87d,1H,J=17.2,3.67-3.59m,2H,3.36-3.34m,2H,2.36s,3H,1.73-1.51m,5H,1.27-0.93m,5H;LC-MS:purity>95,MS:516.3M1.HCl塩:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.93br,2H,7.13-6.18m,11H,4.09m,1H,3.86-3.55m,3H,3.22m,2H,2.63m,2H,2.36s,3H,1.72-1.50m,7H,1.32-0.89m,5H;MS:514.3M1.以下の本発明の化合物も、スキーム2を介して、化合物202に関する前記一般手順に従って、合成した。実施例1、ステップBに記載の一般手順に従って、対応するHCl塩を合成した。化合物2421HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.99m,1H,7.12-6.84m,7H,6.74-6.71m,1H,6.57-6.55m,1H,6.45-6.35m,1H,6.23s,1H,5.39-5.37m,1H,3.77-3.70m,1H,3.64-3.60m,1H,3.46-3.34m,1H,2.37s,3H,1.75-1.50m,5H,1.29-0.85m,5H;MS:492.2M1.化合物2651HNMR300MHz、CDCl3:δ7.19-7.13m、4H、7.00-6.91m、3H、6.76d、1H、J=5.7MHz、6.69-6.66m、1H、6.55s、1H、6.39s、1H、5.25d、1H、J=5.7MHz、5.03m、1H、3.86m、1H、3.56d、2H、J=3.3MHz、2.40s、3H、1.97-1.87m、2H、1.68-1.55m、3H、1.36-1.10m、5H;MS:499.1M1.化合物2781HNMR400MHz,CDCl3:δ7.19-7.13m,4H,7.00-6.89m,3H,6.76d,1H,J=6.8MHz,6.69-6.66m,1H,6.55s,1H,6.39s,1H,5.25d,1H,J=7.6MHz,5.03-5.02m,1H,3.87m,1H,3.58-3.57d,2H,J=4.4MHz,2.40s,3H,1.99-1.80m,2H,1.69-1.55m,2H,1.36-1.02m,6H;MS:499.1M1.実施例5.化合物161の調製スキーム2に従って、以下のプロトコールを用いて、化合物161を調製した。DMF4ml中の化合物118200mg、0.48mmolの溶液に、Et3N0.4ml、2.87mmolおよびメチル-フェニル-アミン103mg、0.96mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水20mlを加え、その後DCM3×10mlで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、所望の生成物を白色固体として得た10.7mg、4.収率58。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.94-7.92d,1H,J=6.6,7.15-6.51m,12H,6.18s,1H,3.97-3.91d,1H,J=17.1,3.71-3.58m,2H,2.89s,3H,2.36s,3H,1.73-1.50m,5H,1.26-0.99m,5H;MS:488.2M1.以下の本発明の化合物も、スキーム2を介して、化合物161に関する前記一般手順に従って、合成した。実施例1、ステップBに記載の一般手順に従って、対応するHCl塩を合成した。化合物1821HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.16-7.94m,1H,7.30-6.53m,10H,6.40-6.38d,1H,J=10.8,6.24-5.66m,1H,4.99-4.70m,1H,4.36-4.06m,2H,3.61-3.56m,1H,3.00-2.92m,3H,2.21-1.99m,3H,1.76-1.52m,5H,1.23-0.85m,5H;MS:490.2M1.化合物1831HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.09-8.07d,1H,J=8,7.82br,1H,7.15-6.98m,6H,6.89-6.84m,1H,6.72-6.51m,5H,6.19s,1H,3.98-3.92d,1H,J=22.8,3.81-3.66m,4H,2.89s,3H,2.36s,3H,1.70-1.66d,2H,J=14.8,1.38-1.12m,4H;MS:490.2M1.実施例6.化合物189の調製化合物189を、スキーム3に従って、以下のプロトコールを用いて合成した。無水DMSO5ml中のKOH105mg、1.87mmolの懸濁液に、3-フルオロ-フェノール106mg、0.94mmolおよび化合物118260mg、0.62mmolを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をH2O15mlでクエンチし、その後EtOAc2×10mlで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た122.5mg、収率40。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.03-8.00d,1H,J=6.9,7.31-6.62m,11H,6.21s,1H,4.69-4.23m,2H,3.62-3.61m,1H,2.36s,3H,1.76-1.56m,5H,1.29-1.00m,5H;MS:493.2M1.以下の本発明の化合物も、スキーム2を介して、化合物189に関する前記一般手順に従って、合成した。実施例1、ステップBに記載の一般手順に従って、対応するHCl塩を合成した。化合物1361HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02-8.00d,1H,J=6.9,7.27-6.73m,11H,6.22s,1H,4.63-4.20m,2H,3.64-3.61m,1H,2.37s,3H,1.75-1.55m,5H,1.29-1.00m,5H;MS:475.2M1.化合物1941HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.01-7.99d,1H,J=7.8,7.10-6.71m,10H,6.19s,1H,4.61-4.17m,2H,3.62-3.59m,1H,2.34s,3H,1.75-1.49m,5H,1.28-1.00m,5H;MS:493.1M1.化合物1961HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02-8.01d,1H,J=7.2,7.21-6.73m,10H,6.21s,1H,4.74-4.34m,2H,3.62-3.60m,1H,2.36s,3H,1.75-1.49m,5H,1.25-0.95m,5H;MS:493.2M1.化合物197およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.17-8.14m,2H,8.02-8.00m,1H,7.31-6.74m,8H,6.21s,1H,4.75-4.31m,2H,3.63-3.61m,1H,2.36s,3H,1.75-1.50m,5H,1.28-0.96m,5H;MS:476.2M1.HCl塩:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.50m,2H,8.06-7.77m,3H,7.15-6.74m,6H,6.17s,1H,4.96-4.50m,2H,3.62m,1H,2.36s,3H,1.72-1.50m,5H,1.34-1.00m,5H;MS:476.2M1.化合物1981HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.10-8.08m,1H,7.99-7.97m,1H,7.73-7.67m,1H,7.15-6.70m,8H,6.21s,1H,4.73-4.43m,2H,3.63-3.61m,1H,2.39s,3H,1.75-1.50m,5H,1.28-0.96m,5H;MS:476.2M1.化合物1991HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.04-8.02m,1H,7.47-7.43m,1H,7.14-7.67m,6H,6.18s,1H,6.04-6.01m,2H,4.62-4.35m,2H,3.62-3.61m,1H,2.38s,3H,1.73-1.50m,5H,1.28-0.96m,5H;MS:476.2M1.化合物2601HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.08-8.07d,1H,J=2.4,8.01s,1H,7.87br,1H,7.72-7.67m,1H,7.15-6.69m,8H,6.21s,1H,4.71-4.44m,2H,3.61-3.59m,1H,2.36s,3H,2.28s,4H,1.74-1.51m,5H,1.28-0.94m,5H;MS:494.1M1.実施例7.化合物331の調製化合物331を以下のプロトコールを用いて調製した。下記のプロトコールで使用した2-[2-クロロ-アセチル-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-N-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-o-トリル-アセトアミドは、スキーム4に従って調製した。前記クロロアセチル化合物を、スキーム3に従って、化合物331に変換し、調製した。ステップA:3-フルオロ-フェニルアミノ-o-トリル-アセトニトリル.2-メチル-ベンズアルデヒド0.6g、5mmolおよび3-フルオロ-フェニルアミン0.56g、5mmolの混合物を、室温で一晩撹拌し、その後TMSCN0.6g、6mmolを加えた。反応混合物をさらに8時間撹拌した。Et2O20mlを加え、固体を濾取し、真空乾燥して、3-フルオロ-フェニルアミノ-o-トリル-アセトニトリル得て、それをさらなる精製なしで直接使用した0.9g、収率77。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.70d,1H,J=6.9,7.37-7.18m,4H,6.59-6.46m,3H,5.43d,1H,J=7.8,3.95d,1H,J=7.8,2.38s,3H;MS:214.1M-26.ステップB:3-フルオロ-フェニルアミノ-o-トリル-酢酸DMSO2.5ml中の3-フルオロ-フェニルアミノ-o-トリル-アセトニトリル0.48g、2mmolおよびK2CO30.14g、1molの混合物に、H2O230、0.34gを0°Cで加えた。混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。残渣を、MeOH/H2O4:1、5mlの混合液中に溶解させ、その後NaOH0.24g、6mmolを加えた。この反応混合物を5時間還流させ、濃縮した。水30mlを加えた。得られた混合物をEtOAc25mlで抽出し、水相を濃塩酸でpH4に調整し、DCM3×20mlで抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させて、3-フルオロ-フェニルアミノ-o-トリル-酢酸0.4g、収率80を得て、それを次のステップに直接使用した。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.40d,1H,J=7.2,7.37-7.21m,4H,7.05m,1H,6.40-6.18m,3H,5.26s,1H,2.53s,3H;MS:214.1M-45.ステップC:N-4、4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-3-フルオロ-フェニルアミノ-2-o-トリル-アセトアミド.DCM5ml中の3-フルオロ-フェニルアミノ-フェニル-酢酸259mg、1mmolの溶液に、HOBt162mg、1.2mmol、EDCI240mg、1.2mmol、Et3N0.5mlおよび4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルアミン170mg、1.52mmolを0°Cで加えた。反応混合物を48時間かけて40°Cに加熱した。室温まで冷却した後、30mlの水を加えた。有機層を分離し、水相をDCM3×10mlで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をEt2Oで洗浄して、N-4、4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-3-フルオロ-フェニルアミノ-2-o-トリル-アセトアミドを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した280mg、収率68。ステップD:2-[2-クロロ-アセチル-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-N-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-o-トリル-アセトアミド.トルエン5ml中のN-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-3-フルオロ-フェニルアミノ-2-o-トリル-アセトアミド280mg、0.74mmolの混合物に、塩化クロロアセチル100mg、0.9mmolを0°Cで滴加した。反応混合物を2時間かけて100°Cに加熱し、その後室温まで冷却した。10mlの酢酸エチルを加え、溶媒をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をEt2Oで洗浄して、2-[2-クロロ-アセチル-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-N-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-o-トリル-アセトアミドを得た230mg、収率68。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.18-7.11m,3H,6.94-6.88m,2H,6.75d,1H,6.32s,1H,5.33d,1H,3.97br,1H,3.86q,H,2.39s,3H,2.09-1.79m,6H,1.56-1.39m,2H;MS:452.8M1.ステップE:化合物331.MeCN5ml中の2-[2-クロロ-アセチル-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-N-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-o-トリルアセトアミド100mg、0.22mmol、K2CO390mg、0.66mmolおよびピリジン-2-オール42mg、0.44molの混合物を、40°Cに加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で蒸発させた。残渣を水25mlに懸濁させ、DCM3×10mlで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をTLCDCM/MeOH=20/1で精製して、所望の生成物を得た20mg、収率17。1H-NMRCDCl3,400MHz,δ8.08d,1H,7.56m,1H,7.26-6.82m,9H,6.32s,1H,5.50d,1H,4.6dd,2H,3.96br,1H,2.41s,3H,2.07-1.59m,6H,1.51-1.25m,2H;MS:512.2M1以下の本発明の化合物も、適切なクロロアセチル化合物eから、前記ステップEの一般手順に従って、合成した。化合物3511HNMR400MHz,CDCl3,δ8.07dd,1H,J=4.8,12,7.56td,1H,J=6.8,1.6,7.18-7.10m,3H,6.93-6.83m,5H,5.39s,1H,4.74d,1H,J=14.8,4.55d,1H,J=15.2,2.41s,3H;MS:487.3M1.化合物3541HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.10-7.68m,4H,7.15-6.64m,9H,6.20s,1H,4.70d,1H,J=14.4MHz,4.43d,1H,J=15.2MHz,4.16m,1H,2.38s,3H,2.15-2.08m,2H,1.62-1.49m,2H,1.21-1.09m,2H,0.36-0.34m,1H,0.00--0.03m,1H;MS:474.2M1.以下の化合物を、スキーム4および上記ステップA~Dに従って、適切なR1アミンおよびR4のクロロアセチル誘導体を用いて合成した。化合物1861HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.09m,1H,7.77-6.50m,11H,6.32s,1H,4.01-3.89m,1H,3.65-3.56m,2H,2.36s,3H,2.11-0.75m,10H;MS:477.2M1.化合物2001HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.15s,1H,7.74s,1H,7.36-6.28m,11H,3.76-2.87m,7H,2.31s,3H,1.86-1.23m,4H;MS:467.1M1.化合物1781HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.35s,1H,7.46s,1H,7.36-7.34m,1H,7.12-6.44m,9H,4.25-4.23m,1H,3.69-3.52m,2H,2.35s,3H,2.19-2.12m,2H,1.92-1.88m,1H,1.71-1.57m,3H;MS:437.1M1.化合物1591HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.13d,1H,J=5.4,7.70-6.50m,11H,6.25s,1H,3.84-3.49m,5H,3.32m,2H,2.34s,3H,1.74m,2H,1.43m,1H,1.23m,1H;MS:467.2M1.化合物2111HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.12s,1H,7.76-6.66m,11H,6.27s,1H,3.69-3.51m,2H,3.08-3.03m,1H,2.34s,3H,1.59-0.81m,12H;MS:479.2M1.化合物1901HNMR300MHz,CDCl3:δ7.16-6.72m,9H,6.37s,1H,5.59m,1H,4.51m,1H,3.66m,3H,3.34-3.18m,3H,2.34s,3H,2.08m,1H,1.72m,1H,1.43s,9H;MS:569.3M18,452.2M-100.実施例8.化合物341の調製化合物341を、スキーム5に従って、以下のプロトコールを用いて調製した。ステップA:{[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-メチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル.表題化合物を、スキーム1を介して、実施例1のステップAに記載されるように、合成した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.16-7.07m,3.5H,6.91-6.76m,3.5H,5.49d,0.5H,5.29d,0.5H,4.05d,0.5,3.95-3.80br,1H,3.73d,0.5H,3.56-3.44m,1H,2.90d,3H,0.29d,3H,1.97-1.89m,2H,1.71-1.57m,4H,1.44s,9H,1.37-1.32br,2H,1.16-1.01m,4H;MS:511.9M1.ステップB:N-シクロヘキシル-2-[3-フルオロ-フェニル-2-メチルアミノ-アセチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド塩酸塩.HCl/Et2O30w/w、5ml中の{[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-メチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル150mg、0.29mmolの混合物を、室温で5時間撹拌した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、所望の生成物を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した135mg、収率100。ステップC:化合物341.DCM5ml中のN-シクロヘキシル-2-[3-フルオロ-フェニル-2-メチルアミノ-アセチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド塩酸塩、132mg、0.29mmolおよびEt3N85mg、0.6mmolの混合物に、クロロギ酸メチル30mg、0.3mmolを0°Cで加えた。反応物を同温で3時間撹拌した。10mlの水を加え、混合物をDCM3×5mlで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTLCで精製して、純粋な生成物を得た30mg、収率22。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.17-7.07m,3H,6.89-6.76m,4H,6.42s,0.5H,6.39s,0.5H,5.53d,0.5H,J=7.6,5.29d,0.5H,J=8.4,4.01-3.793,3H,3.65-3.48m,4H,2.96s,3H,2.39s,3H,1.97-1.90br,2H,1.72-1.68br,1H,1.63-1.58br,1H,1.36-1.25br,3H,1.17-1.11m,3H;MS:470.2M1以下の化合物を、スキーム5に従い、上記プロトコールに従って、合成した。化合物3341HNMR400MHz,CDCl3,δ7.16-6.74m,6H,6.34s,1H,5.54s,1H,5.54-5.26m,1H,3.88-3.64m,6H,2.38s,3H,1.98-1.62m,4H,1.42-0.98m,6H;MS:456.2M1.化合物3521HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.08s,1H,7.94-7.92d,1H,J=6.8,7.18-7.04m,3H,6.98-6.64m,5H,6.23s,1H,3.58-3.56m,1H,3.34-3.32m,1H,3.25-3.21m,1H,2.29s,3H,1.75-1.48m,5H,1.32s,9H,1.28-0.89m,5H;MS:498.2M1.化合物3571HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.15-8.11m,1H,7.99-7.97d,1H,J=7.6,7.29-6.90m,6H,6.79-6.75m,1H,6.68-6.66d,1H,J=7.2,6.27s,1H,3.61-3.40m,5H,3.30s,1H,2.34s,3H,1.78-1.52m,5H,1.28-0.91m,5H;MS:456.1M1.化合物3531HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.94-7.92d,2H,J=7.2,7.15-6.98m,4H,6.82-6.78m,2H,6.63-6.56m,2H,6.17s,1H,3.58-3.45m,5H,3.25-3.19m,1H,2.32s,3H,1.73-1.48m,5H,1.25-0.88m,5H;MS:456.2M1.化合物3581HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.21-8.19m,1H,7.01-7.99d,1H,J=7.6,7.30-6.97m,5H,6.84-6.80m,1H,6.66-6.64d,1H,J=7.2,6.26s,1H,3.62-3.39m,5H,3.34-3.32m,1H,2.36s,3H,1.77-1.52m,5H,1.28-0.92m,5H;MS:474.0M1.化合物3691HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.80-7.72br,1.7H,7.10-7.08d,2H,7.02-6.94m,2H,6.84t,J=8,1H,6.69d,J=7.6,1H,6.61s,1H,6.22s,1H,3.62m,1H,3.13-2.50m,2H,2.34s,3H,2.27-2.23m,1.5H,2.04-2.00br,1.3H,1.78-1.52m,5.5H,1.52-1.11m,12H;MS:512.1M1.化合物3741HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.80br,1H,7.72br,0.8H,7.09-7.06d,2H,7.02-6.94m,3H,6.84t,1H,6.70d,1H,6.22s,1H,3.63m,1H,3.46s,3H,3.20-3.08m,2H,2.34s,3H,2.30-2.24m,1H,2.06-2.01m,1H,1.77-1.52m,6H,1.29-1.23br,1H,1.19-0.94m,3H;MS:470.1M1.化合物3721HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.16-8.02m,1H,7.36-7.08m,6H,6.81-6.62m,1.5H,6.30s,0.5H,5.87s,0.5H,5.62s,0.5H,4.96-4.85m,1H,4.72d,J=13.2,0.5H,4.44d,J=13.2,0.5H,4.09-4.03m,1H,3.84-3.80m,1H,3.69-3.58m,4H,2.24s,1.5H,2.05s,1.5H,1.82-1.57m,5H,1.37-1.00m,6H;MS:458.0M1.化合物3061HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.02-7.94m,1H,7.79-7.32m,1H,7.39-6.48m,7H,6.24s,1H,4.02m,1H,3.61-3.58m,4H,3.40-3.30m,2H,2.37s,3H,1.79-1.52m,7H,1.29-1.06m,7H;MS:496.1M1.実施例9.化合物225、226、236および241の調製表題化合物を以下のスキームに従って調製した。ステップA:化合物224.化合物224を、スキーム1に従い、実施例1のステップAに記載のプロトコールに従って、合成した1H-NMR300MHz,DMSO-d6,δ9.48-9.25m,1H,7.99m,1H,7.53-7.30m,4H,7.08-6.47m,5H,6.10s,1H,4.98-4.62m,2H,3.59m,1H,2.45s,3H,2.36s,3H,1.73-1.46m,14H,1.25-1.22m,5H;MS:560.3M1.ステップB:化合物226.化合物226を、実施例8のステップBに記載のプロトコールに従って調製した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6,δ14.43m,1H,7.98s,1H,7.72-7.53m,2H,7.23-6.71m,6H,6.12s,1H,5.00-4.66m,2H,3.59m,1H,2.47s,3H,2.37s,3H,1.72-1.50m,4H,1.24-1.23m,6H;MS:460.3M1.ステップC:化合物236.DCM5ml中の化合物226のHCl塩の混合物に、塩化アセチル20mg、0.24mmolを0°Cで加えた。反応物を3時間撹拌し、得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTLCDCM/MeOH=15/1で精製して、純粋な生成物を得た30mg、収率31。1HNMR400MHz,MeOD-d4:δ7.95s,1H,7.57-6.69m,10H,6.22s,1H,4.58-4.42m,2H,3.65-3.61m,1H,2.34s,3H,2.15s,3H,2.02-1.95m,3H,1.79-1.49m,5H,1.28-0.95m,5H;MS:502.3M1.ステップD:化合物241.化合物241を、実施例8のステップCに記載のプロトコールに従って合成した。1HNMR400MHz,MeOD-d4:δ8.04m,1H,7.62-6.45m,10H,6.34s,1H,4.76-4.61m,2H,3.76-3.73m,4H,2.46s,3H,2.33s,3H,1.91-1.63m,5H,1.40-1.07m,5H;MS:518.3M1.実施例10.化合物328の調製化合物328を、以下のスキームに従って調製した。ステップA:SR、RS-2-[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.ステップAを、スキーム1および実施例1、ステップAに記載のプロトコールに従って実行し、クロマトグラフィーで分離した2対の鏡像異性体を得た。SR、RS-2-[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル.PE/EtOAc=5/1;Rf1=0.35.1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.02br,1H,7.82d,1H,7.10-6.82m,8H,4.45-4.45q,1H,3.78br,0.5H,3.635br,1.5H,3.45br,0.5H,2.30s,1H,1.75-1.42m,7H,1.42-1.02m,18H;MS:552.1M1.RS、RS-2-[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルPE/EtOAc=5/1;Rf1=0.3.1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.92-7.52m,2H,7.45-6.59m,6H,6.54-6.19m,2H,4.37-4.45m,1H,3.78-3.61m,2H,3.29-3.25m,1H,2.34s,3H,3.175-1.51m,7H,1.39-0.51m,18H;MS:552.1M1.ステップB1:SR、RSピペリジン-2-カルボン酸シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩.表題化合物を、実施例8のステップBに記載のプロトコールを介して、SR、RS-2-[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.12br,1H,8.11q,1H,7.75d,1H,7.34m,0.4H,7.16m,0.4H,7.07-6.73m,6H,6.28d,1H,6.16br,2H,3.64d,1H,3.15d,1H,1.78br,1H,2.35d,3H,1.75-1.56m,9H,1.46-1.05m,7H;MS:452.1M1.ステップB2:RS、RSピペリジン-2-カルボン酸シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩.表題化合物を、実施例8、ステップBに記載のプロトコールを介し、実施例8のステップBに記載のプロトコールも介して、RS、RS-2-[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.48br,1H,8.06br,1H,7.83br,1H,7.18br,1H,7.09-7.07br,2.66H,6.86t,1H,6.61d,1H,6.16br,2H,3.63br,1H,3.54d,1H,3.08d,1H,2.73br,1H,2.37s,3H,1.84-1.43m,9H,1.28-0.90m,6H;MS:452.1M1.ステップC:化合物328.DCM10ml中のSR、RS-ピペリジン-2-カルボン酸シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-アミド200mg、0.41mmolに、プロピオン酸クロライド50mg、0.53mmolを0°Cで加えた。反応物を同温で3時間撹拌した。得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTLCDCM/MeOH=15/1で精製して、純粋な生成物を得た60mg、収率29。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03-7.77m,2H,7.26-6.72m,7H,6.26-6.23d,1H,J=13.6MHz,4.86-4.79m,1H,3.68-3.53m,3H,2.41-2.27m,5H,1.75-0.93m,19H;MS:508.2M1.以下の化合物も、本実施例に記載のスキームに従って合成した。化合物293SR、RS-2-[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル由来1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.05-7.79m,2H,7.29-6.30m,8H,4.60-4.53m,1H,3.72-3.46m,6H,2.29s,3H,1.75-0.99m,16H;MS:510.1M1.実施例11:R4が置換されていてもよいピペリジン-2-イルである式Aの立体特異性化合物の調製本発明の具体的な化合物の例として、R4が置換されていてもよいピペリジン-2-イルである式Aの化合物を、以下のスキームに従って調製した。ステップA:化合物332.ステップAをスキーム1に従って、実施例1、ステップAに記載のプロトコール並びに化合物332およびその異性体R、R-2-[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの両方を用いて、実行した。これら2つの異性体をクロマトグラフィーPE/EtOAc=5/1;Rf1=0.35、Rf2=0.3を介して分離した。化合物332はより高い極性を有する異性体であった。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.92-7.78m,2H,7.28-6.08m,8H,6.21s,1H,4.66-4.50m,1H,3.75-3.56m,2H,2.38-2.29m,3H,1.75-1.51m,9H,1.39m,9H,1.31-0.94m,9H;MS:552.3M1.ステップB:S,R-ピペリジン-2-カルボン酸シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-アミド塩酸塩化合物337.表題化合物を、実施例8、ステップBに記載の一般的なプロトコールを介して合成した。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.08s,1H,7.85-7.82br,1H,7.20-6.60m,5H,6.23-6.21br,1H,6.14s,1H,3.62-3.60m,1H,3.45-3.42m,1H,3.08-3.05m,1H,2.37s,3H,1.83-1.42m,9H,1.31-0.95m,7H;MS:452.2M1.ステップC:S、R-2-[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステルR=メチル.表題化合物を、実施例8のステップCに記載の一般的なプロトコールを介して合成した。ステップD:化合物346DCM5ml中の化合物337塩酸塩;150mg、0.31mmolに、塩化メタンスルホニル45mg、0.4mmolを0°Cで加えた。反応混合物を3時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTLCDCM/MeOH=20/1で精製して、純粋な生成物を得た80mg、収率48。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.96-7.78m,2H,7.20-6.20m,7H,6.11s,1H,4.30-4.24m,1H,3.82-3.77m,1H,3.59-3.54m,1H,3.47-3.44m,1H,2.87s,3H,2.29s,3H,1.84-1.51m,8H,1.42-0.95m,9H;MS:530.2M1.ステップE:化合物347化合物347を、実施例10のステップCに記載のプロトコールを介して、化合物337から合成した。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.03s,1H,7.85-7.76m,1H,7.30-6.72m,6H,6.35-6.34br,1H,6.29s,1H,5.13-5.04m,1H,4.47-4.27m,1H,3.69-3.59m,2H,2.45-2.40m,3H,2.67-1.61m,11H,1.37-1.02m,8H,0.91s,3H;MS:508.2M1.ステップF:化合物365DCM10ml中の化合物337塩酸塩;150mg、0.31mmolに、塩化ジメチルカルバミル100mg、0.93mmolおよびEt3N95mg、0.93mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTLCPE/EtOAc=1/1で精製して、所望の生成物を得た100mg、収率62。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.99-7.98d,1H,J=8,7.63s,1H,7.14-6.99m,4H,6.84-6.80m,1H,6.56s,1H,6.26s,1H,3.77s,1H,3.66-3.63m,1H,3.53-3.48m,1H,2.89s,1H,2.72s,6H,2.29s,3H,1.84-1.38m,9H,1.36-0.87m,7H;MS:521.1M-1-.ステップG:化合物364THF20ml中のEt3N160mg、1.6mmolおよび化合物337380mg、0.78mmolの混合物に、THF20ml中のトリホスゲン230mg、0.78mmolの溶液を加えた。10分間撹拌した後、メチルアミンTHF中1M、1.3ml、1.3mmolを一度に加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した。水50mlを加えた。得られた混合物をEtOAc2×20mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、DCM/MeOH30/1で溶出されるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製し、所望の生成物を得た40mg、収率10。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.96-7.94d,1H,J=7.6,7.67s,1H,7.17-6.83m,4H,6.59-6.57d,1H,J=7.6,6.34s,1H,6.19s,1H,4.51s,1H,3.61-3.56m,1H,3.46-3.41m,2H,2.54s,3H,2.45s,3H,1.76-1.44m,9H,1.30-0.84m,8H;MS:509.2M1.以下の類似体を、本実施例に記載の一般手順を介して合成した。化合物3431HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.04-7.96m,1H,7.80-7.74m,1H,7.33-6.27m,8H,4.09-3.94m,1H,3.61m,1H,3.40-3.26m,2H,2.37d,3H,J=6MHz,1.74-0.94m,23H;MS:538.3M1.化合物3401HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03-7.94m,2H,7.15-6.69m,6H,6.29-6.20m,2H,3.93-3.92t,1H,3.60-3.58t,1H,3.37-3.25m,2H,2.37-2.33m,3H,2.08-0.95m,23H;MS:538.3M1.化合物3761HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.06-8.05d,J=0.8,1H,7.85s,1H,7.16-6.82m,8H,6.66-6.12m,2H,3.62-3.58m,2H,3.33-3.29m,1H,3.10-2.81m,1H,2.45s,3H,1.77-1.52m,8H,1.29-0.47m,6H;MS:437.8M1.化合物3381HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.92-7.78m,2H,7.28-6.12m,8H,4.74-4.49m,2H,3.79-3.41m,3H,2.38s,3H,1.75-1.52m,7H,1.39-0.96m,15H;MS:538.3M1.化合物3451HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.93-7.78m,2H,7.20-6.13m,8H,4.66-4.46m,1H,3.95-3.93m,2H,3.78-3.74m,1H,3.59-3.57m,1H,3.41-3.39m,1H,2.36s,3H,1.78-1.45m,9H,1.31-0.95m,10H;MS:524.3M1.化合物3591HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.03-8.01m,1H,7.81-7.78m,1H,7.20-6.66m,7H,6.25s,1H,4.07-4.00m,3H,3.63-3.61m,1H,3.38-3.37m,1H,3.32-3.30m,1H,2.36s,3H,1.83-1.52m,9H,1.30-0.95m,9H;MS:510.1M1.化合物3361HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.05-7.81m,2H,7.28-6.28m,8H,4.60-4.50m,1H,3.73-3.59m,6H,2.29s,3H,1.75-0.83m,16H;MS:510.2M1.化合物3391HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.06-7.80m,2H,7.30-6.50m,7H,6.34s,1H,4.79-4.60m,2H,3.81-3.45m,3H,2.28s,3H,1.78-1.33m,7H,1.27-1.10m,15H;MS:538.3M1.化合物3481HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.05-7.97m,1H,7.80-7.78m,1H,7.32-6.42m,7H,6.31s,1H,4.60-4.53m,1H,4.06-4.01m,2H,3.80-3.51m,2H,3.47-3.39m,1H,2.29s,3H,1.75-1.52m,8H,1.44-0.96m,11H;MS:524.3M1.化合物3551HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.96-6.15m,10H,3.97-3.88m,1H,3.63-3.57m,4H,3.32-3.25,2H,2.35-2.08m,3H,1.94-1.49m,9H,1.28-0.85m,5H;MS:496.2M1.化合物3601HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03-7.95m,1H,7.81-7.74m,1H,7.33-6.52m,7H,6.25s,1H,4.09-4.00m,3H,3.63-3.41d,1H,J=2.8,3.41-3.29m,2H,2.36s,3H,1.87-1.52m,9H,1.29-0.98m,8H;MS:510.2M1.化合物3561HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.00-7.94m,1H,7.79-7.74m,1H,7.35-6.48m,7H,4.05-4.02m,1H,3.61-3.58m,4H,3.39-3.30m,2H,2.37s,3H,1.84-1.52m,9H,1.29-0.96m,5H;MS:496.2M1.化合物3501HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03-7.95m,1H,7.77-7.75m,1H,7.26-6.70m,7H,6.27-6.24m,1H,4.88-4.78m,1H,3.68-3.53m,3H,2.43-2.20m,5H,1.75-0.99m,16H,0.85t,3H,J=7.4Hz;MS:508.3M1.化合物3711HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.81-7.79d,J=10.41H,7.10-6.61m,8H,6.22s,1H,4.04-3.99d,J=22.4,1H,3.64-3.33m,3H,2.33s,3H,1.99-1.53m,12H,1.32-0.63m,5H;MS:480.1M1.化合物3701HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.99-7.75m,2H,7.29-6.59m,7H,6.22s,1H,4.12-4.04m,1H,3.63-3.62m,1H,3.51-3.42m,2H,2.35s,3H,1.99s,3H,1.73-1.52m,8H,1.29-0.85m,7H;MS:480.1M1.化合物3661HNMR400MHz,CDCl3:δ7.71br,1H,7.10br,2H,6.87-6.68m,4H,6.36-6.32br,2H,4.68-4.66m,0.5H,4.64-4.59br,0.5H,3.85-3.84br,1H,3.60s,2H,3.40-3.34br,1H,2.90-2.88br,3H,2.38s,3H,1.96-1.93br,2H,1.68-1.65br,2H,1.36-1.26br,6H,1.11-1.07br,3H;MS:484.1M1.化合物3351HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.92s,1H,7.76-7.70br,1H,7.30-6.83m,5H,6.64-6.62d,1H,J=5.7,6.32br,1H,6.15s,1H,4.68-4.62m,1H,3.73-3.70m,1H,3.59-3.58m,1H,3.47s,3H,2.35s,3H,1.80-1.45m,9H,1.31-0.95m,7H;MS:510.3M1.化合物3961HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.20-7.81m,2H,7.36-6.39m,8H,4.40-4.25m,1H,3.82-3.51m,5H,3.28-3.21m,2H,2.33-2.32m,3H,1.77-0.94m,19H;MS:554.1M1.化合物3951HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.86m,1H,9.30s,1H,8.21-8.13m,1H,7.73-7.71m,1H,7.36-6.79m,6H,6.28-6.25m,1H,3.99m,1H,3.78-3.44m,5H,3.14m,2H,2.36-2.34d,3H,J=8.8,1.76-1.74m,4H,1.30-1.11m,6H;MS:454.1M1.化合物3491HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.09-8.00m,1H,7.84-7.79m,1H,7.32-6.96m,4H,6.89-6.65m,3H,6.31-6.27m,1H,4.43-4.36m,1H,3.77-3.61m,2H,3.41-3.38m,1H,2.90s,3H,2.31s,1H,2.30s,2H,1.75-1.46m,8H,1.40-0.86m,8H;MS:530.2M1.化合物3631HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.78-7.55m,2H,7.13-6.08m,7H,5.94s,1H,3.79s,1H,3.40-3.39m,1H,3.17-3.11m,2H,2.63s,3H,2.14s,3H,1.78-1.29m,9H,1.08-0.61m,5H;MS:516.2M1.化合物3621HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.04-7.95m,1H,7.78-7.75d,1H,J=10,7.14-6.23m,8H,4.06-4.02m,1H,3.62s,1H,3.39-3.36m,1H,3.28-3.26m,1H,2.89-2.86m,3H,2.36-2.34d,3H,J=6,1.93-1.52m,9H,1.30-0.85m,6H;MS:516.0M1.化合物3671HNMR400MHz,MeOD-d4:δ8.03m,0.77H,7.77m,0.65H,7.31br,1H,7.10-7.01m,3H,6.86m,1H,6.72m,1H,6.22s,1H,3.66-3.62m,2H,2.99-2.93q,2H,2.36s,3H,1.79-1.52m,4H,1.29-0.989H;MS:490.2M1.化合物3751HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.23-8.22d,J=6.41H,7.57-7.45m,2H,7.10-7.02m,4H,6.81s,1H,6.58s,1H,6.29-6.21m,3H,3.92-3.91m,1H,3.71-3.69m,1H,3.36-3.22m,2H,2.63-2.62d,J=4.0,3H,2.28s,3H,2.08-1.33m,9H,1.29-0.51m,5H;MS:494.8M1.化合物3851HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.06-7.89m,2H,7.31-6.34m,8H,4.31-4.23m,1H,3.84-3.48m,8H,3.29-3.26m,2H,2.30s,3H,1.77-1.53m,5H,1.30-0.94m,5H;MS:512.0M1.実施例12.化合物248の調製化合物248を以下のプロトコールを用いて精製した。ステップA:2-[2-クロロ-アセチル-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-N-シクロヘキシル-2-o-トリル-アセトアミド.表題化合物を、スキーム1および実施例1のステップAに記載の一般手順を用いて、合成した。ステップB:N-シクロヘキシル-2-[3-フルオロ-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド.表題化合物を、スキーム2および実施例2に記載の一般手順を用いて合成した。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.12br,2H,8.02s,1H,7.11-6.71m,6H,6.23s,1H,3.64-3.62m,1H,3.08-3.03m,2H,2.89m,4H,2.59s,4H,2.35s,3H,1.78-1.54m,5H,1.31-0.98m,6H;MS:467.1M1.ステップC:化合物248.THF10ml中のEt3N40mg、0.39mmolおよびS-テトラヒドロ-フラン-3-オール35mg、0.39mmolの混合物に、THF10ml中のトリホスゲン115mg、0.39mmolの溶液を加えた。10分間撹拌した後、N-シクロヘキシル-2-[3-フルオロ-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド300mg、0.64mmolを一度に加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した。水15mlを加えた。得られた混合物をEtOAc2×20mlで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をDCM/MEOH30/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製し、所望の生成物を得た28033mg、収率15。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.99s,1H,7.74br,1H,7.21-6.56m,7H,6.22s,1H,5.09s,1H,3.77-3.63m,5H,3.24s,4H,3.00-2.84m,2H,2.33s,3H,2.28s,4H,2.10-1.52m,7H,1.30-0.96m,5H;MS:581.3M1.以下の化合物を、本実施例のステップCを介して、N-シクロヘキシル-2-[3-フルオロ-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミドから合成した。化合物2491HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.99s,1H,7.73br,1H,7.09-6.56m,7H,6.22s,1H,4.03-3.09m,1H,3.63-3.61m,1H,3.24s,4H,2.99-2.84m,2H,2.33s,3H,2.28s,4H,1.78-1.52m,5H,1.29-0.95m,8H;MS:539.3M1.化合物2501HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.98s,1H,7.74br,1H,7.09-6.70m,6H,6.55br,1H,6.22s,1H,4.76-4.70m,1H,3.63-3.61m,1H,3.56s,3H,3.23s,4H,2.99-2.83m,2H,2.34s,3H,2.28s,4H,1.78-1.52m,5H,1.30-0.96m,11H;MS:553.3M1.化合物185およびそのHCl塩1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.98s,1H,7.74br,1H,7.09-6.70m,6H,6.22s,1H,3.63-3.61m,1H,3.56s,3H,3.25s,4H,2.99-2.83m,2H,2.34s,3H,2.28s,4H,1.78-1.52m,5H,1.30-0.96m,5H;MS:525.3M1.HCl塩:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.25s,1H,8.15s,1H,7.87m,1H,7.36-6.62m,8H,6.22s,1H,4.05-3.83m,4H,3.42-3.38m,7H,3.00m,2H,2.38s,3H,1.72-1.50m,5H,1.38-1.00m,5H;MS:525.3M1.化合物2081HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.04-7.91m,1H,7.29-6.98m,5H,6.73-5.66m,3H,5.12-4.17m,2H,3.64-3.06m,10H,2.43-2.34m,4H,2.17s,0.82H,2.13s,2.33H,1.84-1.51m,5H,1.32-1.04m,5H;MS:527.2M1.実施例13.化合物299の調製化合物299を以下のプロトコールに従って調製した。ステップA:2-{3-ブロモ-フェニル-[2-2-メチル-イミダゾール-1-イル-アセチル]-アミノ}-N-シクロヘキシル-2-o-トリル-アセトアミド.表題化合物を、スキーム1および実施例1のステップAに記載のプロトコールを介して合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.22-8.00m,2H,7.38-6.88m,7H,6.73-6.66m,2H,6.19s,1H,4.66-4.34m,2H,3.60s,1H,2.36s,3H,2.10s,3H,1.73-1.52m,5H,1.28-0.92m,5H;MS:523.1M1.ステップB:化合物299.DME5ml中の2-{3-ブロモ-フェニル-[2-2-メチル-イミダゾール-1-イル-アセチル]-アミノ}-N-シクロ-ヘキシル-2-o-トリル-アセトアミド209mg、0.4mmol、3-メトキシフェニルボロン酸0.3g、2mmol、K2CO30.17g、1.2mmolおよびPddppfCl266mmg、0.08mmolの混合物を、窒素雰囲気下、80°Cで一晩撹拌した。得られた混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色の粉末として得た130mg、59。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.26-7.97m,2H,7.46-6.72m,13H,6.24s,1H,4.66-4.35m,2H,3.84-3.74m,3H,3.63-3.61m,1H,2.46-2.39m,3H,2.10s,3H,1.73-1.50m,5H,1.25-0.89m,5H;MS:551.1M1.以下の化合物を、本実施例に記載の手順に従って合成した。化合物2861HNMR400MHz,CD3OD:δ8.16-6.69m,15H,6.29d,1H,J=9.6Hz,4.73-4.45m,2H,3.64-3.62m,1H,2.40d,3H,J=24.4Hz,2.16s,3H,1.84-1.50m,5H,1.28-1.02m,5H;MS:521.2M1.化合物3001HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.25-9.09m,2H,8.81s,1H,8.35-8.03m,2H,7.64-7.23m,2H,7.18-6.71m,7H,6.26s,1H,4.76-4.45m,2H,3.63-3.61m,1H,2.45s,2H,2.41s,1H,2.17s,3H,1.78-1.55m,5H,1.28-0.98m,5H;MS:523.1M1.化合物2921HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.28-7.34m,8H,7.24-6.69m,7H,6.24d,1H,J=6.8Hz,4.86-4.56m,2H,3.61-3.59m,1H,2.47-2.35m,3H,2.30s,3H,1.72-1.50m,5H,1.28-0.96m,5H;MS:605.1M1.化合物3151HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.14-8.01m,2H,7.49-7.03m,6H,6.89-6.73m,4H,6.38-6.14m,2H,4.69-4.40m,2H,3.83-3.53m,4H,2.42-2.40m,3H,2.17s,3H,1.73-1.51m,5H,1.28-0.95m,5H;MS:525.1M1.実施例14.化合物344の調製ステップA:N-シクロヘキシル-2-{3-フルオロ-フェニル-[2-2-ヨード-イミダゾール-1-イル-アセチル]-アミノ}-2-o-トリル-アセトアミド.表題化合物を、スキーム2、および実施例2のステップAに記載のプロトコールを用いて合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03-7.93m,2H,7.28-7.06m,5H,6.90-6.48m,4H,6.22s,1H,4.48-4.45m,2H,3.61-3.60m,1H,2.33s,3H,1.76-1.51m,5H,1.28-0.93m,5H;MS:575.1M1.ステップB:化合物344.無水NMP2.5ml中のN-シクロヘキシル-2-{3-フルオロ-フェニル-[2-2-ヨード-イミダゾール-1-イル-アセチル]-アミノ}-2-o-トリル-アセトアミド144mg、0.25mmol、KF乾燥、25mg、0.43mol、CuI75mg、0.39mmolおよびCF3SiCCH3360mg、0.43mmolの混合物を、窒素雰囲気下、50°Cで27時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、DCM15mlで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して、所望の生成物を固体として得た40mg、収率31。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.05-7.89m,2H,7.42-6.38m,9H,6.19s,1H,4.76-4.74m,2H,3.60-3.57m,1H,2.38s,3H,1.74-1.51m,5H,1.28-0.93m,5H;MS:517.2M1.化合物373化合物373を本実施例に記載の手順を介して合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.17-8.13m,1H,7.89-7.86m,1H,7.41-7.07m,6H,6.87t,1H,J=7.6Hz,6.70-6.69m,1H,6.51-6.50m,1H,6.20s,1H,4.82-4.76m,2H,3.84s,1H,2.38s,3H,2.01-1.76m,6H,1.51-1.43m,1H,1.31-1.23m,1H;MS:552.6M1.実施例15.化合物326の調製ステップA:N-シクロヘキシル-2-{3-フルオロ-フェニル-[2-2-ニトロ-イミダゾール-1-イル-アセチル]-アミノ}-2-o-トリル-アセトアミド.表題化合物を、スキーム2、および実施例2のステップAに記載のプロトコールを用いて合成した。ステップB:化合物326.MeOH8ml中のN-シクロヘキシル-2-{3-フルオロ-フェニル-[2-2-ニトロ-イミダゾール-1-イル-アセチル]-アミノ}-2-o-トリル-アセトアミド110mg、0.22mmolおよび10Pd/C30mgの懸濁液を、1気圧の水素ガス下、室温で16時間撹拌した。固体を濾去し、溶媒を濃縮し、分取HPLCで精製して、30mgの生成物を得た30mg、収率30。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.05-7.75m,2H,7.11-6.98m,4H,6.88-6.67m,3H,6.43d,1H,6.31d,1H,6.19s,1H,5.07s,2H,4.39-4.35d,1H,4.13-4.08d,1H,3.63-3.58m,1H,2.38s,3H,1.76-1.49m,5H,1.31-0.85m,5H;MS:464.2M1.実施例16.化合物319の調製ステップA:化合物368.表題化合物を、スキーム1および実施例1のステップAに記載のプロトコールを用いて合成した。1HNMR400MHz,MeOD-d4:δ7.73br,1H,7.15d,J=7.6,1H,7.09-7.09m,1,6.99-6.94m,1H.6.80-6.78m,1H,6.57br,0.7H,6.38s,1H,3.78-3.68m,2H,3.50-3.39d,1H,2.33s,3H,1.9-1.93m,1H,1.80-1.71m,4H,1.46-1.04m,12H;MS:498.1M1.ステップB:2-[2-アミノ-アセチル-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-N-シクロヘキシル-2-o-トリル-アセトアミド塩酸塩.表題化合物を、実施例8のステップBに記載のプロトコールを用いて合成した。1HNMR400MHz,MeOD-d4:δ8.1br,1H,7.66br,1H,7.03-6.70m,6H,6.29s,1H,4.16m,1H,3.43d,1H,3.26d,1H,2.34s,3H,1.69-1.64m,1H,1.52-1.50m,3H,1.29-1.00m,3H,0.80-0.76m,3H;MS:398.1M1.ステップC:N-シクロヘキシル-2-[{2-[3-2,2-ジメトキシ-エチル-ウレイド]-アセチル}-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド.DCM中の2-[2-アミノ-アセチル-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-N-シクロヘキシル-2-o-トリル-アセト-アミド433mg、1mmolおよびEt3N0.2ml、1.5mmolの混合物に、2-イソシアナート-1、1-ジメトキシ-エタン231mg、1.3mmolを加えた。反応混合物を8時間撹拌した。得られた混合物をHCl1N、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をEt2Oで洗浄して、未精製N-シクロヘキシル-2-[{2-[3-2,2-ジメトキシ-エチル-ウレイド]-アセチル}-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミドを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した350mg、収率66。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.12-7.78m,2H,7.35-6.20m,10H,4.41m,1H,3.66m,2H,3.30-3.24m,7H,3.05m,2H,2.35s,3H,1.78-1.50m,5H,1.25-0.95m,5H;MS:529.1M1.ステップD:化合物319.AcOH1mlおよびHCOOH0.7ml中のN-シクロヘキシル-2-[{2-[3-2,2-ジメトキシ-エチル-ウレイド]-アセチル}-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド100mg、0.19mmolの混合物を、1時間かけて65°Cに加熱した。得られた混合物を真空濃縮し、残渣を飽和NaHCO310mlに懸濁させた。沈殿物を濾取し、Et2Oで洗浄して、所望の生成物を得た25mg、収率28。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.90s,1H,8.04-7.81m,2H,7.05-6.57m,7H,6.28-6.19m,3H,4.02m,2H,3.58m,1H,2.33s,3H,1.70-1.50m,5H,1.34-1.02m,5H;MS:465.1M1.実施例17.化合物163の調製1、2-ジクロロエタン10ml中の2-[2-クロロ-アセチル-3-フルオロ-フェニル-アミノ]-N-シクロヘキシル-2-o-トリル-アセトアミド208mg、0.50mmolの溶液に、チオ尿素54mg、0.71mmolを加えた。反応混合物を80°Cで8時間撹拌し、その後室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、分取HPLCで精製して、副生成物を白色固体として得た60mg、収率=26。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.02br,4H,8.06-6.57m,9H,6.17s,1H,4.16-3.85m,2H,3.63-3.60m,1H,2.43s,3H,1.78-1.51m,5H,1.32-0.93m,5H;MS:457.2M1.実施例18.化合物263および212の調製ステップA:化合物217.N-シクロヘキシル-2-{3-フルオロ-フェニル-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-アセチル]-アミノ}-2-o-トリル-アセトアミド化合物217を、スキーム1に従って、実施例1のステップAに記載の一般手順を介して、合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.21s,1H,7.96-7.71m,2H,7.09-6.23m,12H,3.62-3.57m,1H,3.33-3.21m,2H,2.32s,3H,1.76-1.52m,5H,1.29-0.93m,5H;MS:475.2M1.ステップB:化合物263.DCM15ml中のN-シクロヘキシル-2-{3-フルオロ-フェニル-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-アセチル]-アミノ}-2-o-トリル-アセトアミド100mg、0.21mmol、塩化ジメチルカルバミル46mg、0.42mmol、Et3N64mg、0.42mmolおよびDMAP26mg、0.21molの混合物を、10時間かけて50°Cに加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTLCDCM/MeOH=20/1で精製して、純粋な生成物を得た45mg、収率40。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.99-7.65m,2H,7.26-6.24m,12H,3.81-3.32m,3H,3.03s,3H,2.90s,3H,2.34s,3H,1.76-1.52m,5H,1.29-0.96m,5H;MS:546.1M1.ステップC:化合物212.DCM15ml中のN-シクロヘキシル-2-{3-フルオロ-フェニル-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-アセチル]-アミノ}-2-o-トリル-アセトアミド200mg、0.42mmol、Et3N260mg、0.84mmolおよび塩化アセチル70mg、0.84mmolの混合物を、室温で10時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTLCPE/EtOAc=2/1で精製し純粋な生成物を得た180mg、収率82。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.98-7.75m,2H,7.10-6.24m,12H,3.63-3.61m,1H,3.47-3.37m,2H,2.35s,3H,2.25s,3H,1.77-1.52m,5H,1.28-0.83m,5H;MS:517.3M1.以下の化合物を本実施例に記載の一般手順を介して合成した。化合物2641HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.99-7.75m,2H,7.25-6.24m,12H,3.65-3.42m,11H,2.34s,3H,1.73-1.51m,5H,1.28-0.89m,5H;MS:588.1M1.化合物3131HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.15m,1H,7.64-6.31m,13H,3.63m,1H,3.45-3.36m,2H,3.03s,3H,2.89s,3H,1.74-1.51m,5H,1.25-0.95m,5H;MS:550.1M1.実施例19.化合物215および216の調製酢酸4-[シクロヘキシルカルバモイル-o-トリル-メチル-3-フルオロ-フェニル-カルバモイル]-フェニルエステル化合物215をスキーム1を介して、実施例1、ステップAに記載の一般手順に従って合成し、いくらかの脱アセチル化された副生成物化合物216が反応物から単離された。化合物2151HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.12d,1H,J=8.1MHz,7.29-6.75m,12H,6.47s,1H,3.66m,1H,2.38s,3H,1.98s,3H,1.79-1.51m,5H,1.29-1.03m,5H;MS:503.2M1.化合物2161HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.13d,1H,J=7.6MHz,7.11-6.49m,12H,3.68-3.66m,1H,2.35s,3H,1.78-1.54m,5H,1.31-1.01m,5H;MS:461.2M1.実施例20.3-イソシアノ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成表題の中間体を、以下のスキームに従って合成し、スキーム1に従って化合物333および化合物377の合成に用いた。ステップA:シクロペンタ-3-エニル-カルバミン酸ベンジルエステル.トルエン50ml中のシクロペンタ-3-エンカルボン酸5g、44.6mmolの溶液に、トルエン50ml中のDPPA13.5g、49mmolおよびEt3N5.4g、53.5mmolの溶液を室温で滴加した。混合物を2時間加熱還流させ、その後ベンジルアルコール7ml、66.9mmolを加えた。反応混合物を一晩還流させ、その後室温まで冷却し、NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。有機溶剤を真空中で蒸発させ、残渣をPE/EtOAc50/1~5/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、純粋なシクロペンタ-3-エニル-カルバミン酸ベンジルエステルを得た5g、収率52。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.46d,J=8.0,1H,7.36-7.30m,5H,5.66s,2H,5.00s,2H,4.11m,1H,2.59-2.49m,2H,2.19-2.14m,2HステップB:ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル-カルバミン酸ベンジルエステル.DCM30ml中のシクロペンタ-3-エニル-カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に、ZnEt21M、30.4ml、30.4mmolを、窒素雰囲気下、0°Cで加えた。CH2I22.5ml、30.4mmolを同条件下で滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を濃縮した。残渣をPE/EtOAc50/1~5/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、純粋なビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル-カルバミン酸ベンジルエステルを得た1.5g、収率46。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.37-7.31m,5H,7.50d,J=4.6,1H,4.99s,2H,3.98-3.96m,1H,1.59-1.55m,2H,1.23-1.14m,2H,0.50m,1H,0.27m,1H.ステップC:ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルアミンMeOH20ml中のビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル-カルバミン酸ベンジルエステル1.5g、6.5mmolの溶液を、Pd/C10、0.3gを触媒として用いて、気圧下で2時間水素付加した。得られた混合物を濾過して、濾液を真空中で蒸発させて、ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルアミンを白色固体として得て、それをさらなる精製なしで直接使用した0.45g、収率71。1HNMR400MHz,CDCl3:δ4.35-3.64m,3.8H,2.23-2.18m,2H,1.53-1.50m,2H,1.23-1.13m,4H,0.56-0.51m,2H,0.00br,1H.ステップD:N-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル-ホルムアミド.ギ酸エチル2ml中のビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルアミン0.45g、4.6mmolの混合物を、8時間還流させた。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をPE/EtOAc20/1~2/1で溶出させるクロマトグラフィーで精製して、N-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル-ホルムアミドを得た460mg、収率80。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.67-7.59m,2H,3.93m,1H,1.94-1.88m,2H,1.32-1.28m,2H,1.03-1.00m,2H,0.30-0.26m,1H,0.00m,1H.ステップE:3-イソシアノ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン.DCM10ml中のN-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ホルムアミド0.46g、3.7mmol、PPh31.06g、4mmol、CCl40.57g、3.7mmol、Et3N0.38g、3.7mmolの混合物を、8時間かけて45°Cに加熱した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をEt2O25mlに懸濁させた。固体を濾去し、溶媒を濃縮し、PE/EtOAc100/1~20/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、純粋な3-イソシアノ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た0.1g、収率25。1HNMR400MHz,CDCl3:δ4.01m,1H,2.22-2.17m,2H,2.08-2.04m,2H,0.66-0.60m,2H.以下の中間体を、本実施例に記載の手順のステップDおよびEを介して合成し、Et2OまたはPEで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物をEt2OまたはPE溶液として得て、それを1気圧下で濃縮して直接使用した。化合物342の合成に用いられる1、1-ジフルオロ-4-イソシアノ-シクロヘキサンPE溶液化合物361の合成に用いられるD11-イソシアノ-シクロヘキサンEt2O溶液実施例21.4-イソシアノ-テトラヒドロ-ピランの合成.表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム1に従って化合物179の合成に用いた。ステップA:N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ホルムアミド.ギ酸エチル25g、338mmol中のテトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン25g、247.5mmolの混合物を、8時間還流させた。得られた混合物を真空中で蒸発させて、未精製N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ホルムアミドを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した29g、収率90。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.10br,1H,5.77br,1H,4.19-4.02m,1H,3.98-3.90m,2H,3.50-3.84m,2H,1.92-1.80m,2H,1.62-1.41m,2H.ステップB:4-イソシアノ-テトラヒドロ-ピランDCM300ml中のN-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ホルムアミド29g、224mmol、PPh364.8g、247mmol、CCl434.5g、224mmol、Et3N22.6g、224mmolの混合物を、8時間かけて45°Cに加熱した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をEt2O250mlに懸濁させた。固体を濾去し、溶媒をPE/EtOAcで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、4-イソシアノ-テトラヒドロ-ピランを得た15g、収率60。1HNMR400MHz,CDCl3:δ3.90-3.82m,3H,3.57-3.50m,2H,1.95-1.91m,2H,1.84-1.77m,2H.実施例22.1,1-ジフルオロ-3-イソシアノ-シクロブタンの合成表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム1に従って化合物379の合成に用いた。ステップA:3-オキソ-シクロブチル-カルバミン酸ベンジルエステル.THF/トルエン1:1、30ml中の3-オキソ-シクロブタンカルボン酸1.01g、8.8mmolおよびEt3N1.5ml、10.5mmolの溶液を、DPPA1.9ml、8.8mmolで処理した。混合物を60°Cで3時間撹拌し、その後BnOH1ml、9.7mmolを加えた。反応混合物を同温でさらに3時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して大部分のTHFを除去し、その後EtOAc5020mlで希釈した。そのようにして得られた混合物をNaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をPE/EtOAc4:1で溶出させるクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た収率:0.48g、収率25。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.35m,5H,5.12m,3H,4.33m,1H,3.41m,2H,3.07m,2H.ステップB:3,3-ジフルオロ-シクロブチル-カルバミン酸ベンジルエステル.CHCl33ml中の3-オキソ-シクロブチル-カルバミン酸ベンジルエステル0.3g、1.37mmolの溶液に、DAST0.88g、5.48mmolを滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後NaHCO3飽和溶液25mlでクエンチした。得られた混合物をDCM3×15mlで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTLCPE/EA=5:2で精製して、所望の生成物を得た0.23g、収率69。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.35m,5H,5.10s,2H,4.97br,1H,4.11m,1H,2.97m,2H,2.47m,2H.ステップC:3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミン塩酸塩.MeOH20ml中の3,3-ジフルオロ-シクロブチル-カルバミン酸ベンジルエステル1.47g、6.1mmolおよび10Pd/C1gの混合物を、水素雰囲気下1atm、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾過物filtrationを2mlの濃塩酸と組み合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物を得た0.81g、収率85。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.60m,3H,3.64m,1H,2.89m,4H.ステップD:N-3,3-ジフルオロ-シクロブチル-ホルムアミド.実施例20のステップDに記載の一般手順を介して表題化合物を合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.53br,1H,8.01s,1H,4.11m,1H,2.96-2.87m,2H,2.63-2.51m,2H.ステップE:1,1-ジフルオロ-3-イソシアノ-シクロブタン.表題化合物を、実施例20、ステップEに記載の一般手順を介して合成し、Et2Oで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物をEt2O溶液として得て、それを1気圧下で濃縮して直接使用した。1HNMR400MHz,DMSO-6:δ4.28m,1H,3.19-3.12m,2H,2.96-2.91m,2H.実施例23.4-フルオロ-ベンジルオキシ-酢酸の合成.表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム1に従って化合物214の合成に用いた。ステップA:4-フルオロ-ベンジルオキシ-酢酸tert-ブチルエステル.トルエン100ml中の4-フルオロ-フェニル-メタノール0.6g、5.12mmolおよびBu4NCl-174mg、0.512mmolの混合物に、NaOH溶液50、100mlを0°Cで加えた。ブロモ-酢酸tert-ブチルエステル2.0g、10.25mmolを加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2OS4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、PE/EtOAc3/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、4-フルオロ-ベンジルオキシ-酢酸tert-ブチルエステルを無色の油状物として得た1.18g、収率96。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.36-7.31m,2H,7.01t,2H,4.56s,2H,3.96s,2H,1.47s,9H.ステップB:4-フルオロ-ベンジルオキシ-酢酸.TFA/DCM1/1、30ml中の4-フルオロ-ベンジルオキシ-酢酸tert-ブチルエステル1.1g、4.58mmolの溶液を、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAc/ヘキサンの混合物で洗浄して、4-フルオロ-ベンジルオキシ-酢酸を固体として得て、それをさらなる精製なしで直接使用した0.8g、収率94。以下のカルボン酸中間体を、本実施例に記載の一般手順を介して合成した。化合物235の合成に用いられる2-フルオロ-シクロヘキシルオキシ-酢酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-酢酸を化合物259の合成に用いた。S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ-酢酸を化合物251の合成に用いた。2-フルオロ-ベンジルオキシ-酢酸を化合物222の合成に用いた。ピリジン-4-イルメトキシ-酢酸を化合物229の合成に用いた。シクロペンチルオキシ-酢酸を化合物230の合成に用いた。ピリジン-3-イルメトキシ-酢酸を化合物233の合成に用いた。3-フルオロ-ベンジルオキシ-酢酸を化合物234の合成に用いた。ピリジン-2-イルメトキシ-酢酸を化合物281の合成に用いた。ピラジン-2-イルメトキシ-酢酸を化合物282の合成に用いた。4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメトキシ-酢酸を化合物303の合成に用いた。6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ-酢酸を化合物274の合成に用いた。ピリダジン-3-イルオキシ-酢酸を化合物273の合成に用いた。実施例24.3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミノ-酢酸の合成.表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、化合物361、化合物342、化合物333、化合物301および化合物379の合成に用いた。ステップA:3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミノ-酢酸メチルエステル.MeOH10ml中の40グリオキサール水溶液1.5mlの混合物に、HClO43ml中の3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン1.17g、10.5mmolのスラリーを加えた。反応混合物を48時間かけて70°Cに加熱した。得られた混合物を、室温まで冷却した後、NaHCO3飽和溶液でpH8超に調整した。塩基性溶液を酢酸エチル3×10mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムで精製して、3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミノ-酢酸メチルエステルを白色固体として得た600mg、収率31。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.88d,2H,J=4.8,7.17m,1H,6.59m,1H,5.12br,1H,4.26d,2H,J=6.4,3.78s,3H.ステップB:5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミノ-酢酸.5NHCl5ml中の3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミノ-酢酸メチルエステル280mg、1.5mmolの混合物を3時間加熱還流させた。得られた混合物を真空中で蒸発させて、5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミノ-酢酸を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した300mg、収率97。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.82m,2H,7.68m,1H,6.75m,1H,4.13s,2H.本実施例に記載の一般手順を介して、以下のカルボン酸中間体を合成した。5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミノ-酢酸塩酸塩を化合物287のために使用した。ピリジン-2-イルアミノ-酢酸塩酸塩を化合物316のために使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ13.65br,2H,8.94br,1H,7.94m,2H,7.17d,1H,J=7.2,6.91t,1H,J=6.4.実施例25.1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-酢酸塩酸塩の合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、化合物276、化合物203および化合物213の合成に用いた。ステップA:オキソ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-酢酸エチルエステルbb.DCM50ml中の塩化アルミニウム28.2g、0.212molの溶液に、7-アザインドールaa;5.0g、0.042molを窒素下、室温25°Cで一度に加えた。室温で1時間経過後、得られた混合物を0°Cに冷却し、DCM20ml中のクロロ-オキソ-酢酸エチルエステル28.9g、0.212molの溶液を1時間かけて滴加した。同温で30分間撹拌した後、反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応物を0°Cに冷却し、エタノール100mlを滴加した。室温で30分間経過後、溶媒を蒸発させた。DCM250mlおよび飽和NaHCO3300mlを加え、水相をDCMで2回抽出し、有機物を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をPE20mlで洗浄し、濾過し、濾滓を乾燥させて、bb2.1g、収率23を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ12.51s,1H,8.77-8.69m,2H,8.46-8.44m,1H,7.37-7.33m,1H,4.49-4.42q,2H,1.48-1.43t,3H;MS:219.0M1.ステップB:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-酢酸エチルエステルcc.TFA20ml中のトリエチルシラン2.0g、17.2mmolの混合物に、bb1.0g、4.9mmolを室温で一度に加えた。55°Cで16時間経過後、溶媒を除去し、飽和NaHCO3を加え、続いてDCMを加えた。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、cc400mg、収率43を黄色の固体として得て、次のステップのためのさらなる精製は行わなかった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ12.81s,1H,8.42-8.37m,2H,7.45s,1H,7.37-7.32m,1H,4.18-4.16q,2H,3.81s,2H,1.28-1.24t,3H;MS:205.0M1.ステップC:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-酢酸dd.THF/H2O10ml、v/v=1:1中のcc0.4g、2.1mmolおよびLiOHH2O0.35g、8.4mmolの混合物を、室温で1時間撹拌した。pH5になるまで4M塩酸を0°Cで加え、溶媒を除去し、残渣をメタノールで洗浄し、濾過して、有機層を乾燥させ、濃縮して、未精製dd400mgを得て、次のステップのためのさらなる精製は行わなかった。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ12.06s,1H,8.29-8.15m,2H,7.45-7.44m,1H,7.23-7.18m,1H,3.72s,2H;MS:177.1M1.本実施例の一般手順を介して、以下のカルボン酸試薬を合成した。1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル-酢酸を化合物275の合成に用いた。1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル-酢酸を化合物276の合成に用いた。1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-酢酸を化合物261の合成に用いた。実施例26.2-メチル-イミダゾール-1-イル-酢酸の合成.表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム1に従って化合物176の合成に用いた。ステップA:2-メチル-イミダゾール-1-イル-酢酸エチルエステル.THF500ml中の2-メチル-1H-イミダゾール20.52g、250mmolの溶液に、K2CO341.46g、300mmolを加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。ブロモ酢酸エチルエステル27.6ml、250mmolを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過して、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、PE/EtOAc20/1~3/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、2-メチル-イミダゾール-1-イル-酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た23.4g、収率56。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.93s,1H,6.83s,1H,4.58s,2H,4.25q,2H,J=6.8,2.35s,3H,1.29t,3H,J=6.8.ステップB:2-メチル-イミダゾール-1-イル-酢酸.H2O100ml、THF150mlおよびMeOH150mlの混合液中の2-メチル-イミダゾール-1-イル-酢酸エチルエステル23.4g、0.14molおよびNaOH12g、0.3molの混合物を、室温で3時間撹拌した。有機溶剤を蒸発させ、得られた水溶液を10MeOH/DCMで抽出した。水層を濃塩酸でpH4に酸性化し、全ての溶媒を蒸発させた。残渣を40MeOH/DCMで抽出し、溶媒を真空中で蒸発させて、2-メチル-イミダゾール-1-イル-酢酸を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.45d,1H,J=1.6,7.39d,1H,J=1.6,4.75s,2H,2.48s,3H.実施例27.5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ-酢酸の合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、化合物310の合成に用いた。ステップA:ビス-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ-酢酸エチルエステル.無水DMF30ml中の3-アミノ-5-フルオロピリジンfluropyridine2.24g、20mmolの溶液に、トルエン30ml中のオキソ酢酸エチルエステル2.04g、40mmolを加えた。HCl/ジオキサン3M、6.6mlを15°C以下で滴加した。反応混合物を50°Cで70時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をNaHCO3飽和水溶液でpH8超に中和し、DCMで抽出し、MeOH/DCM5を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ビス-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ-酢酸エチルエステル1.0g、収率32を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.99s,2H,7.80s,2H,7.18s,2H,J=7.2,7.02d,2H,J=12,5.63m,1H,4.20q,2H,J=6.8,1.53t,3H,J=6.8.ステップB:5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ-酢酸塩酸塩.HCl6N、20ml中のビス-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ-酢酸エチルエステル1g、3.2mmolおよびPd/C5、0.9gの混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を20NaOH水溶液でpH8超に塩基性化し、エーテルで抽出した。水相をpH4に調整し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣の固体を20MeOH/DCM中で粉砕し、濾過して、濾液を真空中で蒸発させて、5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ-酢酸塩酸塩を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した0.5g、収率74。実施例28.1H-インドール-3-イル-オキソ-酢酸の合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1に従って化合物262の合成に用いた。ステップA:1H-インドール-3-イル-オキソ-酢酸エチルエステル.表題化合物を、実施例25のステップAに記載の一般手順を介して合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ12.42br,1H,8.44s,1H,8.17d,1H,J=6.4,7.57d,1H,J=6.4,7.27m,2H,4.37q,2H,J=14,5.1,1.35t,3H,J=5.1.ステップB:1H-インドール-3-イル-オキソ-酢酸.THF300ml中の1H-インドール-3-イル-オキソ-酢酸エチルエステル2.66g、12.2mmolの混合物に、水20ml中のNaOH1.0g、24.2mmolの溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して大部分のTHFを除去した。水相を濃塩酸でpH3に酸性化した後、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た2.3g、収率100。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ13.86br,1H,12.36s,1H,8.42s,1H,8.17d,1H,J=6.4,7.54d,1H,J=6.4,7.27m,2H,4.37q,2H,J=14,5.1,1.35t,3H,J=5.1.実施例29.N-ピリジン-4-イルメチル-オキサルアミド酸エチルエステルの合成.表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム1に従って化合物270の合成に用いた。ステップA:N-ピリジン-4-イルメチル-オキサルアミド酸エチルエステル.無水THF200ml中の4-アミノメチルピリジンaminomethypyridine7.5g、69.4mmolの溶液に、エチルクロロオキソアセテート8.55ml、76.3mmolおよびEt3N14.5mlを0°Cで加えた。混合物を同温で3時間撹拌し、その後濃縮した。残渣をNaHCO3100ml飽和水溶液で希釈し、EtOAc3×45mlで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。有機溶剤を乾燥するまで蒸発させて、N-ピリジン-4-イルメチル-オキサルアミド酸エチルエステルを褐色の油状物として得た12.6g、収率87。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.57m,2H,7.74br,1H,7.22m,2H,4.54d,2H,J=6.4,14.4,1.40t,3H,J=5.1.ステップB:N-ピリジン-4-イルメチル-オキサルアミド酸.表題化合物を、実施例28、ステップBに記載の一般手順によって合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.66s,1H,8.87m,2H,7.93m,2H,4.61d,2H,J=6.実施例30.1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-オキソ-酢酸の合成.表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム1に従って化合物284の合成に用いた。ステップA:1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-オキソ-酢酸エチルエステル.MeCN30ml中の1-メチルイミダゾール2.65g、32.3mmolの溶液に、エチルクロロオキソアセテート4.41g、32.3mmolを、続いてEt3N5.8mlを、0°Cで滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させた、PE/EtOAc2/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-オキソ-酢酸エチルエステルを得た5.0g、収率85。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.31s,1H,7.17s,1H,4.47q,2H,J=6.8,4.05s,1H,1.41t,3H,J=6.8ステップB:1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-オキソ-酢酸.表題化合物を実施例28、ステップBに記載の一般手順によって合成した。実施例31.オキソ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-酢酸の合成.表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム1に従って化合物269の合成に用いた。オキソ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル-酢酸を、実施例25のステップCに記載の一般手順を介して合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ13.71br,1H,9.53s,1H,9.00s,1H,8.63d,1H,J=6.4,8.14d,1H,J=6.4.実施例32.4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルアミンの合成表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、全てスキーム1に従って化合物331、化合物330、化合物378および化合物373の合成に用いた。ステップA:4、4-ジフルオロ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル.DCM50ml中の4-オキソ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル10g、47mmolの溶液に、DAST12.8g、80mmolを0°Cで滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をEt2OおよびPEで再結晶化させて、4、4-ジフルオロ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを固体として得た4.0g、収率32。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ6.91-6.89d,1H,3.44-3.43d,1H,1.99-1.74m,6H,1.49-1.36m,11H.ステップB:4、4-ジフルオロ-シクロヘキシルアミン塩酸塩.Et2O/HCl飽和、50ml中の4、4-ジフルオロ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル4.0g、17mmolの混合物を、3時間撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、4、4-ジフルオロ-シクロヘキシルアミン塩酸塩を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した2.0g、収率67。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.30s,3H,3.19-3.18s,1H,2.06-1.85m,6H,1.65-1.59m,2H.実施例33.4-1H-テトラゾール-5-イル-フェニルアミンの合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1を介して化合物285の合成に用いた。無水DMF20ml中の4-アミノ-ベンゾニトリル2.36g、20mmolの溶液に、NaN31.6g、30mmolおよびNH4Cl1.6g、30mmolを加え、反応混合物を一晩還流させた。室温まで冷却した後、得られた混合物を40mlの水で希釈し、EtOAc3×30mlで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、4-1H-テトラゾール-5-イル-フェニルアミンを得た1.5g、収率54。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ16.26s,1H,7.70-7.68d,2H,J=8.4,6.70-6.67d,2H,J=8.4,5.79-5.76s,2H.実施例34.4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニルアミンの合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1を介して化合物290の合成に用いた。ステップA:4-ニトロ-安息香酸メチルエステル.MeOH100ml中のp-ニトロ安息香酸8g、50mmolの溶液に、濃縮H2SO410mlを滴加した。反応混合物を一晩還流させ、その後真空濃縮した。残渣をEtOAc10ml中に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、4-ニトロ-安息香酸メチルエステルを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した7.2g、収率84。ステップB:4-ニトロ-安息香酸ヒドラジド.MeOH100ml中の4-ニトロ-安息香酸メチルエステル3.6g、20mmolの溶液に、ヒドラジン水和物2.0g、40mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で蒸発させて、4-ニトロ-安息香酸ヒドラジドを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した2.9g、収率81。ステップC:2-4-ニトロ-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール.オルトギ酸トリエチルエステル30ml中の4-ニトロ-安息香酸ヒドラジド1.8g、10mmolの混合物を、一晩還流させた。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をEt2Oで洗浄して、純粋な2-4-ニトロ-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾールを得た1.2g、収率78。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.60s,1H,8.42-8.40d,2H,J=9.2,8.32-8.30d,2H,J=8.8.ステップD:4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニルアミン.MeOH10ml中の2-4-ニトロ-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール1.2g、6mmolの混合物を、10Pd/C400mgを触媒として用いて、気圧下、室温で一晩水素付加した。得られた混合物を濾過した。濾過物filtrationを濃縮し、PE/EtOAc30/1~2/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニルアミンを得た0.8g、収率71。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.16s,1H,8.25-8.23d,2H,J=9.2,7.97-7.95d,2H,J=8.8,6.09s,2H.実施例35.4-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニルアミンの合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1を介して化合物291の合成に用いた。ステップA:N-ヒドロキシ-4-ニトロ-ベンズアミジン.ヒドロキシルアミン塩酸塩18g、200molおよびK2CO35.53g、400mmolを、EtOH200ml中の4-ニトロ-ベンゾニトリル8g、55mmolの溶液に加えた。反応混合物を一晩還流させ、熱混合物を濾過した。濾液を回収し、真空濃縮して、N-ヒドロキシ-4-ニトロ-ベンズアミジンを得て、それを精製なしで直接使用した9.4g、収率87。ステップB:3-4-ニトロ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール.オルトギ酸トリエチルエステル50ml中のN-ヒドロキシ-4-ニトロ-ベンズアミジン5.2g、30mmolの混合物を、一晩還流させた。得られた混合物を真空濃縮し、残渣をEt2Oで洗浄して、3-4-ニトロ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾールを得て、それは直接使用するのに十分純粋であった4.6g、収率92。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.87s,1H,8.39-8.32m,4H.ステップC:4-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニルアミン.MeOH20ml中の3-4-ニトロ-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール2.3g、16mmolの混合物を、10Pd/C400mgを触媒として用いて、気圧下、室温で一晩水素付加した。得られた混合物を濾過した。濾過物thefilteredを濃縮し、PE/EtOAc30/1~2/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な4-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニルアミンを得た1.5g、収率77。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ9.13s,1H,7.68-7.66d,2H,J=8.4,6.69-6.67d,2H,J=8.4,5.95s,2H.実施例36.3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンの合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1を介して化合物202の合成に用いた。ステップA:4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン.CHCl330ml中の2-アミノフェノール5.45g、49.98mmol、TEBA11.4g、50.00mmolおよびNaHCO316.8g、200.00mmolの混合物に、CHCl35ml中の2-クロロアセチルクロリド8.16g、72.21mmolの溶液を0°Cで滴加した。反応混合物を同温でさらに1時間撹拌し、その後撹拌しながら10時間かけて55°Cに加熱した。得られた混合物を真空濃縮し、50mlの水を加えた。沈殿物を回収し、再結晶化で精製して、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを白色固体として得た3.6g、収率48。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ6.97-6.86m,4H,4.55s,2H.ステップB:3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン.THF80ml中のLAH3.6g、94.74mmolの混合物に、THF21ml中の4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン5.7g、38.22mmolの溶液を室温で滴加した。反応混合物を一晩還流させた。得られた混合物を0°Cに冷却し、その後3.6mlのH2Oを添加してクエンチし、続いて10.8mlの15NaOH溶液を添加した。沈殿物を濾去し、溶媒をEtOAc2×50mlで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮して、直接使用するのに十分純粋な3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを赤色の油状物として得た1.5g、収率50。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ6.67-6.41m,4H,5.68s,1H,4.11-4.07m,2H,3.27-3.24m,2H.実施例37.3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニルアミンの合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1を介して化合物223の合成に用いた。3-ブロモ-フェニルアミン0.83g、4.8mmolを、撹拌しながら30mlの無水トルエン中に溶解させ、15mlのEtOHを加えた。その後、水15ml中のNa2CO33.3g、31.2mmolの溶液を加え、続いて4-4,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール1.0g、4.8mmolおよびPdPPh340.28g、0.24mmolを加えた。反応混合物を撹拌しながら一晩加熱還流させた。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過して、溶液をEtOAc3×30mlで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をPE/EtOAc2/1~1/3で溶出させるフラッシュゲルクロマトグラフィーで精製して、3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニルアミンを白色固体として得た0.56g、収率67。実施例38.6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルアミンの合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1を介して化合物318の合成に用いた。ステップA:3-ヒロドキシメチル-ピリジン-2-イル-メタノール.EtOH400ml中のピリジン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル35g、179mmolの溶液に、NaHB435g、921mmolを少しずつ加えた。反応混合物を一晩還流させ、得られた混合物を濾過して、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。残渣をDCM/MeOH/Et3N51/1/0.2~100/1/0.5で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な3-ヒロドキシメチル-ピリジン-2-イル-メタノールを褐色の油状物として得た6g、収率24。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.42d,1H,J=4,7.74d,1H,J=7.6,7.27-7.22m,1H,4.75s,2H,4.66s,2H,4.19br,2H.ステップB:2,3-ビス-クロロメチル-ピリジン.DCM50ml中の3-ヒロドキシメチル-ピリジン-2-イル-メタノール5.5g、43mmolの混合物に、SOCl25mlを0°Cで加えた。反応物を75°Cで2時間撹拌し、その後真空中で蒸発させて、未精製2,3-ビス-クロロメチル-ピリジン塩酸塩を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した6g、収率71。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ15.86br,0.6H,8.69d,1H,7.69-7.66m,1H,5.05s,2H,5.02s,2H.ステップC:5,7-ジヒドロ-[1]ピリンジン-6,6-ジカルボン酸ジエチルエステル.100mlのEtOHに、Na1.6g、68mmolを少しずつ加えた。固体を溶解させた後、マロン酸ジエチルエステル4.94g、30.86mmolを加え、続いてEtOH100ml中の2,3-ビス-クロロメチル-ピリジン塩酸塩、5.4g、30.86molの溶液を加えた。反応混合物を一晩還流させた。得られた混合物を濃縮し、水100mlで希釈した。そのようにして得られた混合物をEtOAc3×30mlで抽出し、有機層をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をPE/EtOAc、50/1~10/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な5,7-ジヒドロ-[1]ピリンジン-6,6-ジカルボン酸ジエチルエステルを無色の油状物として得た2.9g、収率35。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.38d,1H,7.49d,1H,7.09-7.06m,1H,4.25-4.20q,4H,3.70s,2H,3.60s,2H,1.27t,3H.ステップD:6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸.濃塩酸200ml中の5,7-ジヒドロ-[1]ピリンジン-6,6-ジカルボン酸ジエチルエステル2g、7.6mmolの混合物を、2時間還流させ、その後真空中で蒸発させて、未精製6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸塩酸塩を黒色の固体として得て、それをさらなる精製なしで直接使用した1.6g、収率100。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.64d,1H,834d,1H,7.76m,1H,3.55-3.28m,5H.ステップE:6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル.ジオキサン15ml中の未精製6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸塩酸塩、0.66g、3.32mmol、Et3N1.7g、16.6mmolおよびt-BuOH15mlの溶液に、DPPA1.05g、4.32mmolを滴加した。反応混合物を100°Cに加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、EtOAc50ml中に溶解させた。有機層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、PE/EtOAc、5/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た0.35g、収率35。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.28d,1H,7.56d,1H,7.23d,1H,7.11q,1H,4.24m,1H,3.19-3.10m,2H,2.86-2.75m,2H,1.39s,9H.ステップF:6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルアミン.HCl/Et2O3M、5ml中の6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.2g、0.85mmolの混合物を、室温で一晩撹拌し、その後真空中で蒸発させて、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルアミン塩酸塩を固体として得た0.16g、収率100。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.65d,1H,8.36m,1H,7.783m,1H,3.66-3.26m,5H.実施例39.2-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸の合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1を介して化合物283の合成に用いた。ステップA:1H-インドール-3-イル-酢酸エチルエステル.EtOH50ml中の1H-インドール-3-イル-酢酸5.0g、28.6mmolの溶液に、SOCl26.1g、51.4mmolを室温で滴加した。反応混合物を一晩還流させた。溶液を室温まで冷却し、溶媒を除去して、1H-インドール-3-イル-酢酸エチルエステルを褐色の固体として得た5.5g、収率95。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.10s,1H,7.63-7.61d,1H,J=8Hz,7.34-7.32d,1H,J=8Hz,7.21-7.11m,3H,4.19-4.14q,2H,J=7.2Hz,3.76s,2H,1.28-1.24t,2H,J=7.2;MS:204.1M1.ステップB:3-エトキシカルボニルメチル-インドール-1-カルボン酸メチルエステル.30NaOH80mlおよびDCM80mlの混合物中の1H-インドール-3-イル-酢酸エチルエステル5.5g、27.1mmolおよびTBAI0.08g、0.2mmolの溶液に、クロロギ酸メチル3.8g、40.6mmolを、-4°Cで15分間かけて加えた。反応物を0°Cで2時間撹拌した。二層混合物を分離し、水層をDCMで一度抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、真空濃縮し、PE/EtOAc20/1~15/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、3-エトキシカルボニルメチル-インドール-1-カルボン酸メチルエステルを固体として得た5.0g、収率71。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.18-8.16m,1H,7.60-7.53m,2H,7.37-7.25m,2H,4.20-4.15q,2H,J=6.8,4.02s,3H,3.70s,2H,1.28-1.24t,2H,J=7.2Hz;MS:262.1M1.ステップC:3-1-エトキシカルボニル-エチル-インドール-1-カルボン酸メチルエステル.乾燥THF10ml中の3-エトキシカルボニルメチル-インドール-1-カルボン酸メチルエステル2.0g、7.7mmolの溶液に、LDA15ml、THF中、11.5mmolを、窒素下、-78°Cで30分間かけて滴加した。その後、溶液を-78°Cでさらに1時間撹拌し、乾燥THF5ml中のヨードメタン1.6g、11.5mmolの溶液を-78°Cで滴加した。-78°Cで1.5時間撹拌した後、反応物をNH4Cl飽和溶液を用いて室温でクエンチし、EtOAc2×30mlで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。残渣をPE/EtOAc20/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、3-1-エトキシカルボニル-エチル-インドール-1-カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た0.4g、収率19。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.18-8.17m,1H,7.62-7.55m,2H0,7.36-7.24m,2H,4.18-4.11m,2H,4.03s,3H,3.96-3.91m,1H,1.61-1.59d,3H,1.24-1.20t,2H,J=7.2;MS:276.1M1.ステップD:2-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸.水10ml中のKOH575mg、8.7mmolの溶液を、メタノール40ml中の3-1-エトキシカルボニル-エチル-インドール-1-カルボン酸メチルエステル400mg、1.45mmolの溶液に室温で滴加した。混合物を70°Cで1時間撹拌し、濃縮した。残渣の油状物を塩酸1MでpH1に調整し、沈殿物を濾去した。水相をEtOAc2x、30mlで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過しfilleted、濃縮して、2-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸を透明の油状物として得た250mg、収率89。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ12.12s,1H,10.93s,1H,7.56-7.55d,1H,J=7.6Hz,7.35-7.33d,1H,J=8.0,7.21-7.20d,1H,J=2.4Hz,7.08-7.05t,1H,J=6.8,J=8.0,6.99-6.95t,1H,J=7.2,J=7.6,3.87-3.85m,1H,1.47-1.45d,3H,J=7.2;MS:190.1M1.実施例40.インドール-1-イル-酢酸の合成以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1を介して化合物271の合成に用いた。ステップA:インドール-1-イル-酢酸tert-ブチルエステル.インドール-1-イル-酢酸tert-ブチルエステルを、一般手順19ステップAを介して、ただしアルコールをインドールに入れ替えて、合成した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.631d,1H,J=8,7.25-7.21m,2H,7.13-7.08m,2H,6.55d,1H,J=3.2,4.74s,2H,1.43s,9H.ステップB:インドール-1-イル-酢酸.MeOH12ml中のインドール-1-イル酢酸tert-ブチルエステル2g、8.6mmolを撹拌したものに、KOH4g、71.4mmolおよび水0.4mlを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後水100mlで希釈した。得られた混合物をEt2O25mlで抽出し、有機層を除去した。水相をHCl6NでpH3~4に酸性化し、Et2O3×15mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮して、インドール-1-イル酢酸を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した1.2g、79.収率7。実施例41.ベンゼンスルホニルアミノ-酢酸の合成表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム1を介して化合物10、化合物28および化合物29の合成に用いた。NaOH溶液1M、272ml、272mmol中のグリシン7.51g、100mmolおよびベンゼンスルホニルクロリド12.9ml、100mmolの混合物を、2時間かけて70°Cに加熱した。得られた混合物を5°Cに冷却し、その後pH6.5に調整した。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、純粋なベンゼンスルホニルアミノ-酢酸10.5g、収率48を得た。1HNMR300MHz,H2O:δ7.78d,2H,,7.62-7.53m,3H,3.69s,2H.実施例42.4-シアノ-フェニルアミノ-酢酸の合成.表題化合物を以下のスキームに従って合成し、スキーム1を介して化合物227および化合物228の合成に用いた。水30ml中の4-アミノ-ベンゾニトリル1.0g、8.5mmolおよびクロロ-酢酸1.6g、16.9mmolの懸濁液を、4時間還流させた。得られた混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、EtOAcで洗浄して、純粋な4-シアノ-フェニルアミノ-酢酸を白色固体として得た300mg、収率20。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ12.73s,1H,7.47-7.45d,2H,J=8.8Hz,6.92m,1H,6.65-6.63d,2H,J=8.8,3.91-3.89d,2H,J=6.0;MS:177.1M1.実施例43.[1,2,3]トリアゾール-1-イル-酢酸の合成.以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム1を介して化合物329の合成に用いた。ステップA:[1,2,3]トリアゾール-1-イル-酢酸ベンジルエステル.DCM40ml中の1H-[1,2,3]トリアゾール2.07g、30mmol、CbzCl6.9g、30mmolおよびDIEA5.1ml、30mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。150mlのEt2Oを加えた。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を、DCM/PE19/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、純粋な[1,2,3]トリアゾール-1-イル-酢酸ベンジルエステルを得た1g、収率32。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.16s,1H,7.77s,1H,7.40-7.35m,5H,5.54-5.50s,2H,5.29-5.10d,2H.ステップB:[1,2,3]トリアゾール-1-イル-酢酸.MeOH中の[1,2,3]トリアゾール-1-イル-酢酸ベンジルエステル1g、4.6mmolの混合物を、PdOH/C20、92mgを触媒として用いて、50psiの圧力下で一晩水素付加した。触媒を濾去し、溶媒を真空濃縮して、未精製[1,2,3]トリアゾール-1-イル-酢酸を固体として得て、それをさらなる精製なしで直接使用した560mg、収率95。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ13.37s,1H,8.13-8.11m,1H,7.77-7.74d,1H,5.31-5.23d,2H.実施例44.ベンゾトリアゾール-1-イル-酢酸の合成.表題化合物を以下のスキームに従って合成し、スキーム1を介して化合物205、化合物5、化合物157および化合物151の合成に用いた。H2O中のクロロ酢酸2.37g、25mmolおよびNaOH2.0g、50mmolの溶液に、ベンゾトリアゾール3.0g、25mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後2時間加熱還流させた。得られた混合物を0°Cに冷却し、HCl0.5MでpH3に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、直接使用するのに十分純粋なベンゾトリアゾール-1-イル-酢酸を得た3.1g、収率70。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.02d,2H,J=8.1,7.74d,1H,J=8.1,7.50-7.36m,2H,5.35s,3H.実施例45.化合物386の調製ステップA:R-N-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-2-フェニル-アセトアミド.DMF200ml中のD-マンデル酸34g、223.68mmolの撹拌溶液に、HOBT45.2g、335.5mmol、EDCI68.4g、357.9mmolを0°Cで加えた。シクロヘキシルアミン88g、894.7mmolをゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水500mlを、反応混合物に5°C未満で加えた。得られた混合物を酢酸エチル2×1.5Lで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、R-N-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-2-フェニル-アセトアミドを得た38g、収率73.1、ee=100。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.69-7.67m,1H,7.40-7.25m,5H,6.07-6.05m,1H,4.87-4.86m,1H,3.32s,1H,1.67-1.53m,5H,1.26-1.21m,5H;MS:234.2M1.ステップB:R-メタンスルホン酸シクロヘキシルカルバモイル-フェニル-メチルエステル.ピリジン100ml中のR-N-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-2-フェニル-アセトアミド38g、163mmolの溶液に、MsCl20.5g、179mmolを0°Cで滴加した。反応混合物を同温でさらに1.5時間撹拌し、その後真空濃縮した。残渣を、EtOAc200ml中に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させて、R-メタンスルホン酸シクロヘキシルカルバモイル-フェニル-メチルエステルを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した20g、収率39.4。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.30-8.28m,1H,7.54-7.36m,5H,5.87s,1H,3.54s,1H,3.18s,3H,1.76-1.52m,5H,1.26-1.09m,5H;MS:312.1M1.ステップC:S-N-シクロヘキシル-2-3-フルオロ-フェニルアミノ-2-フェニル-アセトアミド.DMF80ml中のR-メタンスルホン酸シクロヘキシルカルバモイル-フェニル-メチルエステル20g、64.3mmol、DIEA24.8g、192.9mmolおよび3-フルオロ-フェニルアミン7.13g、64.3mmolの混合物を、4時間かけて80°Cに加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、水150mlを加えた。この混合物をEtOAc2×200mlで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、DCM/MeOH20/1~1/1で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、S-N-シクロヘキシル-2-3-フルオロ-フェニルアミノ-2-フェニル-アセトアミドを得た6g、収率28.6、ee=100。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.27-8.13m,1H,7.51-7.00m,6H,6.50-6.27m,3H,4.98s,1H,3.55s,1H,1.76-1.50m,5H,1.27-1.03m,5H;MS:327.1M1.ステップD:化合物386.THF6ml中のS-N-シクロヘキシル-2-3-フルオロ-フェニルアミノ-2-フェニル-アセトアミド120mg、0.37mmolおよびNaHCO3154mg、1.84mmolの混合物に、2-チオフェン-2-イルアセチルクロリド236mg、1.48mmolを0°Cで滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。水20mlを加え、得られた混合物をDCM3×10mlで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して、所望の生成物を得た35mg、収率21、ee=99。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.03-8.00d,1H,7.35-7.33d,1H,7.14-6.72m,10H,6.07s,1H,3.59-3.56m,3H,1.70-1.55m,5H,1.30-0.97m,5H;MS:451.2M1.実施例46:化合物387~389の調製ステップA:[チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-o-トリル-アセトニトリル.[チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-o-トリル-アセトニトリルを、実施例7、ステップAに記載のものと同様の手順を介して合成した。ステップB:[チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-o-トリル-酢酸.[チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-o-トリル-酢酸を、実施例7、ステップBに記載のものと同様の手順を介して合成した。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.34-7.31m,2H,7.08-7.01m,3H,9.94-6.85m,2H,4.10s,1H,3.80-3.64m,2H,3.61-3.60m,1H,2.31s,1H.ステップC:N-シクロヘキシル-2-[チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド.N-シクロヘキシル-2-[チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミドを、実施例7、ステップCに記載のものと同様の手順を介して合成した。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.84-7.82d,1H,J=10.8,7.41-7.40d,1H,J=1.2,7.30-7.27m,3H,6.95-6.92m,2H,4.32-4.30d,1H,J=8.7,3.85-3.82m,2H,3.61-3.58m,1H,2.88-2.85m,1H,2.26s,3H,1.77-1.52m,5H,1.30-1.10m,5H.ステップD:化合物387ジオキサン5ml中のN-シクロヘキシル-2-[チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド170mg、0.5mmolの混合物に、NaHCO3294mg、3.5mmolおよびクロロギ酸フェニル156mg、1mmolを加えた。反応混合物を一晩還流させ、続いて、室温まで冷却した後に水20mlでクエンチした。得られた混合物をDCM3X15mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTLCPE/EtOAc=8/1で精製して、所望の生成物を得た133mg、収率66。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.10-8.08d,1H,J=7.2,7.46-7.43m,2H,7.30-7.20m,5H,7.15-7.10m,H,6.65-6.63m,1H,5.97-5.92m,2H,4.92-4.56m,2H,3.44-3.34m,1H,2.11-2.03m,3H,1.78-1.54m,5H,1.30-1.56m,5H;MS:463.2M1.ステップE:化合物388DMF2ml中のN-シクロヘキシル-2-[チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド100mg、0.29mmolおよびイソシアナートメチル-ベンゼン69.6mg、0.58mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た63mg、収率46.8。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.80d,1H,7.26-7.07m,10H,6.76-6.67m,2H,6.40d,1H,6.01s,1H,4.80d,1H,4.45d,1H,4.40m,1H,4.20m,1H,3.58m,1H,2.18s,3H,1.75-1.52m,5H,1.27-0.98m,5H;MS:476.2M1.ステップF:化合物389MeCN4ml中のN-シクロヘキシル-2-[チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-2-o-トリル-アセトアミド86mg、0.25mmol、3-メチル-ピリジン-4-イル-カルバミン酸フェニルエステル114mg、0.5mmolおよびDMAP39mg、0.32mmolの混合物を、10分間かけて60°Cに加熱し、その後室温まで冷却した。沈殿物を濾取して、純粋な生成物を得た52mg、収率43。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.19-8.03m,4H,7.65d,1H,J=5.7Hz,7.32dd,1H,J=4.7,1.4,7.24-7.15m,4H,6.85-6.82m,2H,5.99s,1H,5.16d,1H,J=17.1,4.57d,1H,J=16.8,3.64-3.61m,1H,2.30s,3H,1.84s,3H,1.79-1.52m,5H,1.29-1.04m,5H;MS:477.2M1以下の化合物を、実施例46に記載のものと同様の手順を介して合成した。化合物3901HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.22-8.00d,1H,J=7.2,7.35-7.31m,5H,7.26-7.05m,5H,6.60s,1H,5.89-5.82m,2H,5.27-5.16m,2H,4.77-4.30m,2H,3.64-3.61m,1H,2.03-1.96m,3H,J=27.2,1.76-1.53m,5H,1.29-1.10m,5H;MS:477.2M1.化合物3911HNMR400MHz,CDCl3:δ7.30-6.88m,14H,6.02s,1H,5.34d,1H,5.19m,2H,3.86m,1H,2.35s,3H,1.93-1.25m,5H,1.13-0.91m,5H;MS:457.2M1.化合物3921HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.02d,1H,7.40-7.33m,4H,7.23-7.00m,8H,6.89-6.81m,2H,6.06s,1H,2.45s,3H,1.74-1.52m,5H,1.29-0.98m,5H;MS:443.2M1.実施例47:化合物393の調製ステップA:N-3-フルオロ-フェニル-C-フェニル-メタンスルホンアミド.DCM10ml中の3-フルオロ-フェニルアミン1.15g、10.4mmolおよびTEA1.6g、31.2mmolの溶液に、フェニル-塩化メタンスルホニル1g、7mmolを0°Cで滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た1g、収率36。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.39-7.23m,6H,6.94-6.82m,3H,6.61brs,1H,4.35s,2H.ステップB:N-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-2-o-トリル-アセトアミド.DMF5ml中のヒドロキシ-o-トリル-酢酸500mg、3mmolの撹拌溶液に、HOBt610mg、4.5mmol、EDCI922mg、4.8mmolを0°Cで加えた。シクロヘキシルアミン1.2g、12mmolをゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後20mlの氷水に注いだ。沈殿物を濾取し、乾燥させ、エーテルで粉砕して、所望の生成物を得た300mg、収率40。ステップC:化合物393THF6ml中のトリフェニルホスフィン110mg、0.42mmolの溶液に、DIAD85mg、0.42mmolを0°Cで滴加した。スラリー形成後、THF2ml中のN-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-2-o-トリル-アセトアミド111mg、0.42mmolの溶液を加え、続いてTHF2ml中のN-3-フルオロ-フェニル-C-フェニル-メタンスルホンアミド62mg、0.42mmolの溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た65mg、収率31。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.38-7.05m,10H,6.89-6.85m,2H,6.70d,1H,6.28s,1H,5.26d,1H,4.90d,1H,4.42d,1H,3.89m,1H,2.49s,3H,2.04-1.55m,5H,1.42-1.03m,5H;MS:495.2M1.実施例48:IDH1R132H阻害剤に対するinvitroアッセイアッセイは、標準384ウェルプレート中で、以下のように、76μlの体積のアッセイ緩衝液150mMNaCl、10mMMgCl2、20mMTrispH7.5、0.03ウシ血清アルブミン中で行った。25μlの基質混合物8μMNADPH、2mMaKGに、DMSO中の試験化合物を1μl加えた。プレートを短時間遠心した後、25μlの酵素ミックスを加え0.2μg/mlIDH1R132H、続いて短時間遠心し、100RPMで振盪した。反応物を50分間室温でインキュベートし、その後25μlの検出ミックス30μMレザズリン、36μg/mlを加え、混合物を5分間室温でさらにインキュベートした。レザズリンのレゾルフィンへの変換を、Ex544、Em590、c/o590で、蛍光分光法で検出した。表1に記載の式Iの化合物および表2に記載の化合物を本アッセイで試験し、結果を以下の表4Aおよび表4Bに記載する。表4Aおよび4Bで用いられる場合、Aは0.1μM以下のIC50でのIDH1R132Hに対する阻害活性を指し;Bは0.1μM~1μMのIC50でのIDH1R132Hに対する阻害活性を指し;Cは1μM~10μMのIC50でのIDH1R132Hに対する阻害活性を指し;Dは10μM~100μMのIC50でのIDH1R132Hに対する阻害活性を指し;Eは100μM以上のIC50でのIDH1R132Hに対する阻害活性を指す。実施例49:IDH1R132H阻害剤に関する細胞アッセイ細胞HT1080またはU87MGを、10FBS、1×ペニシリン/ストレプトマイシンおよび500μg/mLG418U87MG細胞中にのみ存在するを含有するDMEM中、T125フラスコの中で増殖させた。それらをトリプシンで収集し、10FBS含有DMEM中100ul/ウェルで、5000細胞/ウェルの密度で、96ウェル白底プレート中に播種した。カラム1および12には細胞を播種しなかった。細胞を37°C、5CO2で一晩インキュベートした。次の日、試験化合物を2×終濃度で作製し、100μlを各細胞ウェルに加えた。DMSOの終濃度は0.2であり、DMSO対照ウェルをG列に置いた。その後プレートをインキュベーターに置いた。48時間後に、100μlの培養液を各ウェルから除去し、2-HG濃度についてLC-MSで分析した。細胞プレートをインキュベーターに戻してさらに24時間置いた。化合物添加から72時間後に、10mL/プレートのプロメガ社製CellTiterGlo試薬を解凍して混ぜた。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、放置して室温に戻した。その後100μlのプロメガ社製CellTiterGlo試薬を各ウェルの培地に加えた。その後細胞プレートをオービタルシェーカー上に10分間置き、続いて室温で20分間放置した。その後プレートを500msの積分時間で発光を読み取った。種々の本発明の化合物について、これら2つの細胞株における2-HG産生の阻害に対するIC502HG産生を対照に比べて50減少させる試験化合物の濃度を、以下の表5AHT1080細胞および表5BU87MG細胞に記載する。表5Aおよび表5Bで使用する場合、Aは2-HG産生阻害に対する0.25μM以下のIC50を指し;Bは2-HG産生阻害に対する0.25μM~1μMのIC50を指し;Cは2-HG産生阻害に対する1μM~5μMのIC50を指し;Dは2-HG産生阻害に対する5μM以上のIC50を指す。"