"下記式Iの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]下記式IIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]下記式IIIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]下記式IVの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]下記式Vの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]下記式VIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]Z置換基およびX-Y置換基が互いに関してトランス配置にある請求項6に記載の化合物。Zがヒドロキシルである請求項7に記載の化合物。mが0であり、YがNRR′であり、RがHであり、R′がC=NRNR2である請求項8に記載の化合物。下記のものからなる群から選択される化合物。下記のものからなる群から選択される化合物。請求項1に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。請求項2に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。請求項3に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。請求項4に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。請求項5に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。請求項6に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。請求項10に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。請求項11に記載の化合物および医薬として許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。少なくとも一つの別の抗菌剤をさらに含む請求項12から19のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。別の抗菌剤がβ-ラクタマーゼ阻害薬である請求項20に記載の医薬組成物。宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式Iの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式IIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式IIIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式IVの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]宿主における細菌感染の治療方法であって、場合により医薬として許容される担体または希釈剤中、下記式Vの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]宿主における細菌感染の治療方法であって、下記式VIの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療量を投与する段階を含む前記方法。[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。]宿主における細菌感染の治療方法であって、下記のものからなる群から選択される化合物の治療量を投与する段階を含む前記方法。宿主における細菌感染の治療方法であって、下記のものからなる群から選択される化合物の治療量を投与する段階を含む前記方法。宿主がヒトである、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。化合物を、経口投与、非経口投与、静脈投与、経皮投与、皮下投与または局所投与する、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。細菌感染がグラム陰性菌を原因とするものである、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。細菌感染が、薬剤耐性または多剤耐性の細菌感染である、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。化合物を、別の抗菌剤と併用または交互使用で投与する、請求項22から29のうちのいずれか1項に記載の方法。他の抗菌剤がβ-ラクタマーゼ阻害薬である、請求項34に記載の方法。したがって、本発明の一つの目的は、有効な抗菌剤である新規β-メチル化合物カルバペネムを提供することである。本発明の別の目的は、薬剤耐性および/または多剤耐性であることができるグラム陰性菌の処理方法を提供することである。本発明の一実施形態において、一般式Iのカルバペネム化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが記載されている。式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。別の実施形態において、式IVのカルバペネム化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが記載されている。式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SRまたはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。別の実施形態において、式VIのカルバペネム化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが記載されている。式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;Yは、CN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。特定の実施形態において、本発明は、下記の化合物を説明するものである。別の特定の実施形態において、本発明は、下記の化合物を説明するものである。本発明は、医薬として許容される担体または希釈剤と場合によっては一緒に、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩および/またはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。一実施形態において、本発明は、医薬として許容される担体または希釈剤と場合によっては一緒に、本発明の化合物または医薬として許容されるその中の塩および/またはプロドラッグを1種類以上の他の抗菌剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態においては、本発明は、宿主、代表的には動物、最も代表的にはヒトにおいて、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい、本発明の化合物または医薬として許容されるその中の塩および/またはプロドラッグの治療量を宿主に投与することを含む、細菌感染症を予防または治療する方法を提供する。別の実施形態においては、本発明は、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい、本発明の化合物または医薬として許容されるその中の塩および/またはプロドラッグの治療量を、1種類以上の他の抗菌剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む、宿主におけるグラム陰性菌感染症を予防または治療する方法を提供する。主要な一実施形態においては、細菌感染症はグラム陰性菌による。別の実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性および/または多剤耐性グラム陰性菌に起因する。本発明は、医療用の本発明の化合物、および細菌感染症、特にグラム陰性菌感染症の治療用医薬品の製造における単独または別の薬剤と組み合わせた使用も提供する。本発明は、カルバペネム化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ、これらの化合物を含む医薬組成物、およびグラム陰性菌感染症の治療または予防にこれらを使用する方法を提供する。定義本明細書において使用する、カルバペネム化合物の付番方式を以下に説明する。ここで、カルバペネム核の付番は当分野の標準に従うTiraby,G.,etal.,BiochemJ,276pt.1,pp.269-2701991参照。本明細書において範囲を示すときには、該範囲の各要素を含むものと理解されたい。例えば、範囲C1からC4アルキルは独立にC1、C2、C3およびC4アルキル基を含む。かかる範囲について述べるときには、各要素を企図するものであって、範囲は単に便宜上使用されるものである。一般に、化合物、組成物および方法がさまざまな成分または段階を含むと記述するときには、同時に、化合物、組成物および方法はさまざまな成分および段階から本質的になりまたはからなり得る。本明細書ではアルキルという用語は、別段の記載がないかぎり、C1からC10の飽和直鎖、分枝または環式の1級、2級または3級炭化水素を含む。この用語は、置換と非置換の両方のアルキル基を含む。アルキル基を置換することができる部分は、当業者に公知のように、例えば、参照により本明細書に援用するGreene,etal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991に教示されるように、保護されていないか必要に応じて保護されたヒドロキシル、ハロF、Cl、Br、I、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファートまたはホスホナートからなる群から選択される。アルキル基がアルキル基で置換されたと記述するときには、これは分枝アルキル基と区別なく使用される。アルキルおよび/または置換アルキルの具体例としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書では低級アルキルという用語は、別段の記載がないかぎり、置換型と非置換型の両方を含めて、C1からC4飽和直鎖、分枝または適切であれば環式例えば、シクロプロピルアルキル基を指す。本願において別段の記載がないかぎり、アルキルが適切な部分であるときには、低級アルキルが代表例である。同様に、アルキルまたは低級アルキルが適切な部分であるときには、非置換のアルキルまたは低級アルキルが代表例である。シクロアルキルは、炭素原子の交互二重結合も共鳴二重結合も含まない、3から15個の炭素原子を含むアルキル種である。シクロアルキルは、1から4個の縮合環を含むことができる。アルケニルという用語は、2から10個の炭素原子と少なくとも1個の炭素-炭素二重結合とを含む直鎖、分枝または環式炭化水素基を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルキニルという用語は、2から10個の炭素原子と少なくとも1個の炭素-炭素三重結合とを含む直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルおよびブチニルが挙げられる。アルコキシとしては、本明細書に記載するようにアルキル基が置換されていてもよいC1-C4アルキル-O-などが挙げられる。アルキルアミノまたはアリールアミノという用語は、それぞれ1個または2個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。アリールとは、芳香環、例えば、フェニル、置換フェニル、ビフェニルなどおよび縮合環、例えば、ナフチル、フェナントレニルなどを指す。したがって、アリール基は、少なくとも6原子を有する少なくとも1個の環を含み、最高5個のかかる環が存在し、最高22個の原子をその中に含み、隣接炭素原子間または適切なヘテロ原子間の交互共鳴二重結合を有する。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。この用語は、置換と非置換の両方の基を含む。アリール基は、当業者に公知のように、例えば、Greene,etal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991に教示されるように、保護されていない、または必要に応じて保護された、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファートまたはホスホナートからなる群から選択される1個以上の部分で置換することができる。代表的な置換アリールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アルカリールまたはアルキルアリールという用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。本明細書ではヘテロアリールまたは複素芳香族という用語は、芳香環中に少なくとも1個の硫黄、酸素、窒素またはリンを含む芳香族基を指す。ヘテロアリールまたは複素芳香族化合物としては、少なくとも1個のヘテロ原子O、SまたはNを含む、5個または6個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、8から10個の原子を有する二環式芳香族基などが挙げられる。炭素または窒素原子が結合点であり、1、2または3個の別の炭素原子が、酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。このタイプの例は、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジンである。さらに別の窒素原子が第1の窒素および酸素または硫黄と一緒に存在することができ、例えば、チアジアゾールを与える。例としては以下のものが挙げられる。ヘテロアリールまたは複素芳香族基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。複素環式またはヘテロアリール基上の酸素および窒素官能基は、必要に応じて、または所望に応じて保護することができる。適切な保護基は、当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリルおよびt-ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アセチル、プロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、p-トルエニルスルホニルなどが挙げられる。ヘテロアリーリウムとは、第四級窒素原子、すなわち正電荷を有するヘテロアリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。理解すべき点として、1個以上の追加の窒素原子を含む環中の特定の窒素原子上に電荷があるときには、生じる電荷共鳴によって環中の異なる窒素原子上に電荷が存在し得る。ヘテロシクロアルキルという用語は、環中の炭素原子の1個が、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子で置換され、最高3個の別の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル基非芳香族を指す。4級窒素および正電荷という用語は、例えば、テトラアルキルアンモニウム基例えばテトラメチルアンモニウム、ヘテロアリーリウム、例えば、N-メチル-ピリジニウム中の正に帯電した窒素、生理学的pHにおいてプロトン化された塩基性窒素などを含めて、正に帯電した4価の窒素原子を指す。したがって、陽イオン性基は、正に帯電した窒素含有基および生理pHにおいてプロトン化された塩基性窒素を包含する。ヘテロ原子という用語は、独立に選択される酸素、硫黄、窒素、リンおよびセレンを指す。本明細書ではハロゲンおよびハロとしては、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素などが挙げられる。アシルという用語は、エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分枝または環状のアルキルもしくは低級アルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、ベンジルなどのアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルなどのアリール、C1からC4アルキルもしくはC1からC4アルコキシ、メタンスルホニルなどのアルキルもしくはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル例えばジメチル-t-ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルを指す。エステル中のアリール基としては代表的にはフェニル基が挙げられる。低級アシルという用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。カルボン酸塩陰イオンとは、負に帯電した基-COOを指す。グアニジニルとはH2NCNHNH-基を指す。カルバムイミドイルとはH2NCNH-基を指す。ウレイドとはH2NCONH-基を指す。基が分断されていてもよいときには、これは分断部分の1以上を組み合わせて含み、前記部分は鎖の一端または両端にある。したがって、分断されていてもよいは、基を終結させることも含む。基が置換されたとは、別段の記載がないかぎり、基が1から4個の置換基をその上に含むことを意味する。R、Ra、RbおよびRcに関して、アルキル基上で利用可能な置換基は、Rdの値から選択される。可変基の多くは、最高4個のRi基で置換されていてもよい。Re、RfおよびRgに関して、これらの可変基が置換アルキルであるときには、その上で利用可能な置換基はRiの値から選択される。官能基が保護されたとは、保護部位における望ましくない副反応を防止するために基が改変された形態であることを意味し、特に規定しない限り、そのさらなる反応を防止するために、または他の目的のために、酸素、窒素またはリン原子に付加される基を指す。本発明のカルバペネム化合物の一部においては、Mは、容易に除去可能なカルボキシル保護基であり、および/またはPはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。かかる保護基は、合成手順中にヒドロキシルまたはカルボキシル基を保護遮断するのに使用され、分子の残部の切断または他の破壊をもたらさない手順によって容易に除去可能である。かかる手順としては、化学加水分解、酵素加水分解、穏和な条件下での還元剤または酸化剤による化学処理、遷移金属触媒および求核剤による処理、接触水素化などが挙げられる。多種多様な酸素および窒素保護基が有機合成の当業者に公知である。本発明の化合物の適切な保護基は、当分野における技術レベル、また、Greene,T.W.andWuts,P.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,Wiley,NewYork1991などの標準の教科書を考慮して、本願から理解される。カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、2-ナフチルメチル、ベンジルBn、t-ブチルジメチルシリルTBDMSなどのシリル、フェナシル、p-メトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-メトキシフェニル、p-ニトロベンジル、4-ピリジルメチルおよびt-ブチルが挙げられる。適切なC-6ヒドロキシエチル保護基の例としては、トリエチルシリルTES、t-ブチルジメチルシリルTBDMS、o-ニトロベンジルオキシカルボニルONB、p-ニトロベンジルオキシカルボニルPNB、ベンジルオキシカルボニルCBz、アリルオキシカルボニルAlloc、t-ブチルオキシカルボニルBoc、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニルTrocなどが挙げられる。医薬として許容されるエステル、塩または水和物という表現は、製薬化学者に明白な本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物を指し、すなわち、実質的に無毒である塩、エステルおよび水和物ならびに嗜好性、吸収、分布、代謝、排泄などの前記化合物の薬物動態特性に有利に作用し得る塩、エステルおよび水和物を指す。選択においてやはり重要である他の因子は、原材料価格、結晶化の容易さ、生成バルク薬物の収率、安定性、溶解性、吸湿性および流動性である。医薬として許容される塩としては、親化合物の所望の生理活性を保持し、望ましくない中毒作用を及ぼさない塩などが挙げられる。これらの塩は、対イオンと平衡にある-COOM式中、Mは負電荷である。の形をとることができる。これらの塩としては、ナトリウム、カリウム、NH4、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの陽イオンまたはテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムなどのアルキルアンモニウム陽イオン、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム、カルシウムおよびスペルミン、スペルミジンなどのカルシウムポリアミンと一緒に形成される塩などが挙げられる。これらの塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物などの元素陰イオンから形成される塩なども挙げられる。これらの塩としては、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸から誘導される塩なども挙げられる。かかる塩としては、以下、すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸、グリセロリン酸塩、1/2硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、ポリガラクツロン酸;ポリグルタミン酸、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸、コハク酸塩、硫酸、タンニン酸、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。プロドラッグという用語は、動物に投与したときに、生理的条件下で本発明の化合物、例えば医薬として許容されるエステルに転化される化合物を含む。医薬として許容されるエステルは、医薬化学者に容易に理解できるものであり、例えば、米国特許第4,309,438号に詳述されているエステルである。かかる医薬として許容されるエステルとしては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、メトキシメチルなどの生理条件下で加水分解されるエステルなどが挙げられる。これらのエステルは生体不安定性biolabileエステルとも称され、生理的に加水分解可能である。生体不安定性エステルの例としては、Mがアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはアルキルチオアリール基である化合物が挙げられる。これらの基は、そのアルキルまたはアリール部分をアシルまたはハロ基で置換することができる。以下のM種、すなわち、アセトキシメチル、1-アセトキシエチル、1-アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、1イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタリジルおよび2-オキソメチル-1,3-ジオキソレニルメチルは、生体不安定性エステル形成部分の例である。本明細書では宿主という用語は、細胞系および動物を含めて、細菌が自己複製し得る単細胞または多細胞生物を指す。あるいは、宿主は、本発明の化合物によってその複製および/または機能が変わり得る細菌粒子の一部を保持することができる。宿主という用語は、感染細胞、細菌の全部または一部でトランスフェクションされた細胞およびチンパンジーなど霊長類などの動物を指し、一実施形態においては、宿主はヒトである。獣医学用途も本発明に包含される。本明細書では治療という用語は、症候の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化すなわち、悪化しない状態、疾患の拡散防止、疾患の発生または再発の防止または抑制、疾患進行の遅延または緩徐化、および疾患または症候の発生率の低減を含めて、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得る手法を含む。本明細書では、抗細菌有効量という表現は、細菌感染症の治療に有効な量を意味する。本発明の化合物一実施形態において、当該化合物は、下記式Iの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;Pは、H、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは、-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。一実施形態において、R1はHである。一実施形態において、R1はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R2はHである。一実施形態において、R2はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R1およびR2の両方がアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、PはHである。一実施形態において、PはOHである。一実施形態において、Pはハロゲンである。一実施形態において、Pはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、PはOHまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。一実施形態において、nは0である。一実施形態において、nは1である。別の実施形態において、nは2である。一実施形態において、nは1または2である。一実施形態において、nは0ではない。一実施形態において、Xは-CR2m-である。下位実施形態において、mは0である。別の下位実施形態において、mは1である。別の下位実施形態において、mは2である。一実施形態において、Xは-C=O-である。一実施形態において、少なくとも1個のRがHである。一実施形態において、少なくとも2個のRがHである。一実施形態において、少なくとも1個のRがアルキル、例えばCH3、CH2CH3またはCH2CH2CH3である。一実施形態において、少なくとも1個のRがハロアルキル、例えばCF3である。一実施形態において、YはCNである。別の実施形態において、YはORである。特定の実施形態において、YはOHである。一実施形態において、YはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、YはSR′であり、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。一実施形態において、YはNRR′である。下位実施形態において、YはNHR′である。別の下位実施形態において、YはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、R′はHである。一実施形態において、R′はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R′はNR2、例えばNH2、NHR、NHCH3またはNCH32である。別の実施形態において、R′はC=OR、例えばC=OCH3またはC=OCF3である。別の実施形態において、R′はSO2R、例えばSO2CH3である。別の実施形態において、R′はSO2NR2、例えばSO2NH2である。別の実施形態において、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。別の実施形態において、R′はC=ONR2、例えばC=ONH2、C=ONHR、C=ONHCH3またはC=ONCH32である。別の実施形態において、R′はC=NRR、例えばC=NHH、C=NHRまたはC=NHCH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRSO2R、例えばC=NHNHSO2H、C=NHNHSO2RまたはC=NHNHSO2CH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRC=OR、例えばC=NHNHC=ORまたはC=NHNHC=OCH3である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRSO2NR2、例えばC=OCH2NHSO2NR2、C=OCH2NHSO2NH2またはC=OCH2NHSO2NCH32である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRC=NRNR2、例えばC=OCH2NHC=NHNR2、C=OCH2NHC=NHNH2またはC=OCH2NHC=NHNCH32である。ある種の実施形態において、YはCN、NR2、SC=NRNR2、C=ONR2;C=ONRSO2R;C=ONRSO2NR2;NRC=NRNR2;NRSO2NR2;NRCONR2;NRCR2CONR2;NRCR=NR;CR2NRC=NRNR2;NRC=NRNRSO2R;NRC=NRNRCOR;CONRCR2CONR2;CONRC=NRNR2;OR;NRCOCR2NRSO2NR2;またはNRCOCR2NRC=NRNR2である。一実施形態において、ZはHである。別の実施形態において、Zはアルキルである。一実施形態において、ZはCNである。別の実施形態において、Zはハロである。ある種の実施形態において、ZはOR、例えばOHである。一実施形態において、ZはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、ZはNRR′である。ある下位実施形態において、ZはNHR′である。別の下位実施形態において、ZはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;mは0であり;Yは-CNである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;mは0であり;YはORである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;mは0または1であり;YはNRR′である。一実施形態において、YがCNである場合、Xは-C=O-ではない。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは-C=O-であり;YはORである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは-C=O-であり;YはNRR′である。一実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;mは0であり;Yは-CNである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;mは0であり;YはORである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;mは0または1であり;YはNRR′である。一実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;Xは-C=O-であり;YはORである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;Xは-C=O-であり;YはNRR′である。一実施形態において、式Iの化合物は、下記のものからなる群から選択される。一実施形態において、化合物は化合物7である。別の実施形態において、化合物は化合物12である。別の実施形態において、化合物は化合物19である。別の実施形態において、化合物は化合物27である。別の実施形態において、化合物は化合物32である。別の実施形態において、化合物は化合物43である。別の実施形態において、化合物は化合物46である。別の実施形態において、化合物は化合物49である。別の実施形態において、化合物は化合物64である。別の実施形態において、化合物は化合物89である。別の実施形態において、化合物は化合物99である。別の実施形態において、化合物は化合物137である。別の実施形態において、化合物は化合物146である。別の実施形態において、化合物は化合物151である。別の実施形態において、化合物は化合物156である。別の実施形態において、化合物は下記式IIの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立にH、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。一実施形態において、R1はHである。一実施形態において、R1はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R2はHである。一実施形態において、R2はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R1およびR2の両方がアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、PはHである。一実施形態において、PはOHである。一実施形態において、Pはハロゲンである。一実施形態において、Pはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、PはOHまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。一実施形態において、Xは-CR2m-である。下位実施形態において、mは0である。別の下位実施形態において、mは1である。別の下位実施形態において、mは2である。一実施形態において、Xは-C=O-である。一実施形態において、少なくとも1個のRがHである。一実施形態において、少なくとも2個のRがHである。一実施形態において、少なくとも1個のRがアルキル、例えばCH3、CH2CH3またはCH2CH2CH3である。一実施形態において、少なくとも1個のRがハロアルキル、例えばCF3である。一実施形態において、ZはHである。一実施形態において、Zはハロゲンである。別の実施形態において、Zはアルキルである。一実施形態において、ZはCNである。別の実施形態において、Zはハロである。ある種の実施形態において、ZはOR、例えばOHである。一実施形態において、ZはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、Zはハロゲン、例えばモノ-または多-FまたはClである。一実施形態において、ZはNRR′である。ある下位実施形態において、ZはNHR′である。別の下位実施形態において、ZはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、YはCNである。別の実施形態において、YはORである。特定の実施形態において、YはOHである。一実施形態において、YはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、YはSR′であり、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。一実施形態において、YはNRR′である。ある下位実施形態において、YはNHR′である。別の下位実施形態において、YはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、R′はHである。一実施形態において、R′はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R′はNR2、例えばNH2、NHR、NHCH3またはNCH32である。別の実施形態において、R′はC=OR、例えばC=OCH3またはC=OCF3である。別の実施形態において、R′はSO2R、例えばSO2CH3である。別の実施形態において、R′はSO2NR2、例えばSO2NH2である。別の実施形態において、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。別の実施形態において、R′はC=ONR2、例えばC=ONH2、C=ONHR、C=ONHCH3またはC=ONCH32である。別の実施形態において、R′はC=NRR、例えばC=NHH、C=NHRまたはC=NHCH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRSO2R、例えばC=NHNHSO2H、C=NHNHSO2RまたはC=NHNHSO2CH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRC=OR、例えばC=NHNHC=ORまたはC=NHNHC=OCH3である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRSO2NR2、例えばC=OCH2NHSO2NR2、C=OCH2NHSO2NH2またはC=OCH2NHSO2NCH32である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRC=NRNR2、例えばC=OCH2NHC=NHNR2、C=OCH2NHC=NHNH2またはC=OCH2NHC=NHNCH32である。特定の実施形態において、YはNH2、NHC=NHNH2またはNHSO2NH2である。一実施形態において、式IIの化合物は、下記のものからなる群から選択される。別の実施形態において、当該化合物は、下記式IIIの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。一実施形態において、R1はHである。一実施形態において、R1はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R2はHである。一実施形態において、R2はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R1およびR2の両方がアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、PはHである。一実施形態において、PはOHである。一実施形態において、Pはハロゲンである。一実施形態において、Pはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、PはOHまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。一実施形態において、Xは-CR2m-である。1下位実施形態において、mは0である。別の下位実施形態において、mは1である。別の下位実施形態において、mは2である。一実施形態において、Xは-C=O-である。一実施形態において、少なくとも1個のRがHである。一実施形態において、少なくとも2個のRがHである。一実施形態において、少なくとも1個のRがアルキル、例えばCH3、CH2CH3またはCH2CH2CH3である。一実施形態において、少なくとも1個のRがハロアルキル、例えばCF3である。一実施形態において、YはCNである。別の実施形態において、YはORである。特定の実施形態において、YはOHである。一実施形態において、YはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、YはSR′であり、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。一実施形態において、YはNRR′である、ある下位実施形態において、YはNHR′である。別の下位実施形態において、YはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、ZはHである。一実施形態において、Zはハロゲンである。別の実施形態において、Zはアルキルである。一実施形態において、ZはCNである。別の実施形態において、Zはハロである。ある種の実施形態において、ZはOR、例えばOHである。一実施形態において、ZはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、Zはハロゲン、例えばモノ-または多-FまたはClである。一実施形態において、ZはNRR′である。ある下位実施形態において、ZはNHR′である。別の下位実施形態において、ZはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、R′はHである。一実施形態において、R′はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R′はNR2、例えばNH2、NHR、NHCH3またはNCH32である。別の実施形態において、R′はC=OR、例えばC=OCH3またはC=OCF3である。別の実施形態において、R′はSO2R、例えばSO2CH3である。別の実施形態において、R′はSO2NR2、例えばSO2NH2である。別の実施形態において、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。別の実施形態において、R′はC=ONR2、例えばC=ONH2、C=ONHR、C=ONHCH3またはC=ONCH32である。別の実施形態において、R′はC=NRR、例えばC=NHH、C=NHRまたはC=NHCH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRSO2R、例えばC=NHNHSO2H、C=NHNHSO2RまたはC=NHNHSO2CH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRC=OR、例えばC=NHNHC=ORまたはC=NHNHC=OCH3である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRSO2NR2、例えばC=OCH2NHSO2NR2、C=OCH2NHSO2NH2またはC=OCH2NHSO2NCH32である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRC=NRNR2、例えばC=OCH2NHC=NHNR2、C=OCH2NHC=NHNH2またはC=OCH2NHC=NHNCH32である。一実施形態において、式IIIの化合物は下記のものからなる群から選択される。別の特定の実施形態において、当該化合物は下記式IVの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立にH、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。一実施形態において、R1はHである。一実施形態において、R1はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R2はHである。一実施形態において、R2はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R1およびR2の両方がアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、PはHである。一実施形態において、PはOHである。一実施形態において、Pはハロゲンである。一実施形態において、Pはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、PはOHまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。一実施形態において、nは0である。一実施形態において、nは1である。別の実施形において、nは2である。一実施形態において、nは1または2である。一実施形態において、nは0である。一実施形態において、Xは-CR2m-である。下位実施形態において、mは0である。別の下位実施形態において、mは1である。別の下位実施形態において、mは2である。一実施形態において、Xは-C=O-である。一実施形態において、少なくとも1個のRがHである。一実施形態において、少なくとも2個のRがHである。一実施形態において、少なくとも1個のRがアルキル、例えばCH3、CH2CH3またはCH2CH2CH3である。一実施形態において、少なくとも1個のRがハロアルキル、例えばCF3である。一実施形態において、YはCNである。別の実施形態において、YはORである。特定の実施形態において、YはOHである。一実施形態において、YはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、YはSR′であり、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。一実施形態において、YはNRR′である。下位実施形態において、YはNHR′である。別の下位実施形態において、YはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、R′はHである。一実施形態において、R′はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R′はNR2、例えばNH2、NHR、NHCH3またはNCH32である。別の実施形態において、R′はC=OR、例えばC=OCH3またはC=OCF3である。別の実施形態において、R′はSO2R、例えばSO2CH3である。別の実施形態において、R′はSO2NR2、例えばSO2NH2である。別の実施形態において、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。別の実施形態において、R′はC=ONR2、例えばC=ONH2、C=ONHR、C=ONHCH3またはC=ONCH32である。別の実施形態において、R′はC=NRR、例えばC=NHH、C=NHRまたはC=NHCH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRSO2R、例えばC=NHNHSO2H、C=NHNHSO2RまたはC=NHNHSO2CH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRC=OR、例えばC=NHNHC=ORまたはC=NHNHC=OCH3である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRSO2NR2、例えばC=OCH2NHSO2NR2、C=OCH2NHSO2NH2またはC=OCH2NHSO2NCH32である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRC=NRNR2、例えばC=OCH2NHC=NHNR2、C=OCH2NHC=NHNH2またはC=OCH2NHC=NHNCH32である。一実施形態において、YはCN、NR2、SC=NRNR2、C=ONR2、C=ONRSO2R;C=ONRSO2NR2;NRC=NRNR2;NRSO2NR2;NRCONR2;NRCR2CONR2;NRCR=NR;CR2NRC=NRNR2;NRC=NRNRSO2R;NRC=NRNRCOR;CONRCR2CONR2;CONRC=NRNR2;OR;NRCOCR2NRSO2NR2;またはNRCOCR2NRC=NRNR2である。一実施形態において、ZはHである。一実施形態において、Zはハロゲンである。別の実施形態において、Zはアルキルである。一実施形態において、ZはCNである。別の実施形態において、Zはハロである。ある種の実施形態において、ZはOR、例えばOHである。一実施形態において、ZはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、Zはハロゲン、例えばモノ-または多-FまたはClである。一実施形態において、ZはNRR′である。下位実施形態において、ZはNHR′である。別の下位実施形態において、ZはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;mは0であり;Yは-CNである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;mは0であり;YはORである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;mは0または1であり;YはNRR′である。一実施形態において、YがCNである場合、Xは-C=O-ではない。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは-C=O-であり;YはORである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは0、1または2であり;Xは-C=O-であり;YはNRR′である。一実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;mは0であり;Yは-CNである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;mは0であり;YはORである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;mは0または1であり;YはNRR′である。一実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;Xは-C=O-であり;YはORである。別の実施形態において、R1はアルキルであり;R2はアルキルであり;Pはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;nは1または2であり;Xは-C=O-であり;YはNRR′である。別の特定の実施形態において、当該化合物は下記式Vの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立にH、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′はH、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZはH、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。一実施形態において、R1はHである。一実施形態において、R1はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R2はHである。一実施形態において、R2はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R1およびR2の両方がアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、PはHである。一実施形態において、PはOHである。一実施形態において、Pはハロゲンである。一実施形態において、Pはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、PはOHまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。一実施形態において、Xは-CR2m-である。下位実施形態において、mは0である。別の下位実施形態において、mは1である。別の下位実施形態において、mは2である。一実施形態において、Xは-C=O-である。一実施形態において、少なくとも1個のRがHである。一実施形態において、少なくとも2個のRがHである。一実施形態において、少なくとも1個のRがアルキル、例えばCH3、CH2CH3またはCH2CH2CH3である。一実施形態において、少なくとも1個のRがハロアルキル、例えばCF3である。一実施形態において、ZはHである。一実施形態において、Zはハロゲンである。別の実施形態において、Zはアルキルである。一実施形態において、ZはCNである。別の実施形態において、Zはハロである。ある種の実施形態において、ZはOR、例えばOHである。一実施形態において、ZはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、Zはハロゲン、例えばモノ-または多-FまたはClである。一実施形態において、ZはNRR′である。下位実施形態において、ZはNHR′である。別の下位実施形態において、ZはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、YはCNである。別の実施形態において、YはORである。特定の実施形態において、YはOHである。一実施形態において、YはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、YはSR′であり、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。一実施形態において、YはNRR′である。1下位実施形態において、YはNHR′である。別の下位実施形態において、YはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、R′はHである。一実施形態において、R′はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R′はNR2、例えばNH2、NHR、NHCH3またはNCH32である。別の実施形態において、R′はC=OR、例えばC=OCH3またはC=OCF3である。別の実施形態において、R′はSO2R、例えばSO2CH3である。別の実施形態において、R′はSO2NR2、例えばSO2NH2である。別の実施形態において、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。別の実施形態において、R′はC=ONR2、例えばC=ONH2、C=ONHR、C=ONHCH3またはC=ONCH32である。別の実施形態において、R′はC=NRR、例えばC=NHH、C=NHRまたはC=NHCH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRSO2R、例えばC=NHNHSO2H、C=NHNHSO2RまたはC=NHNHSO2CH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRC=OR、例えばC=NHNHC=ORまたはC=NHNHC=OCH3である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRSO2NR2、例えばC=OCH2NHSO2NR2、C=OCH2NHSO2NH2またはC=OCH2NHSO2NCH32である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRC=NRNR2、例えばC=OCH2NHC=NHNR2、C=OCH2NHC=NHNH2またはC=OCH2NHC=NHNCH32である。一実施形態において、式IVの化合物は下記の化合物である。別の特定の実施形態において、当該化合物は、下記式VIの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hまたはアルキルから選択され;PはH、OH、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり;Xは-CR2m-または-C=O-であり;mは0、1または2であり;YはCN、OR、SR′またはNRR′であり;各Rは独立に、H、アルキルまたはハロアルキルから選択され;R′は、H、アルキル、NR2;C=OR;SO2R;SO2NR2;C=NRNR2;C=ONR2;CR2C=ONR2;C=NRR;C=NRNRSO2R;C=NRNRC=OR;C=OCR2NRSO2NR2;またはC=OCR2NRC=NRNR2であり;およびZは、H、アルキル、ハロ、CN、OR、SR′またはNRR′である。一実施形態において、R1はHである。一実施形態において、R1はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R2はHである。一実施形態において、R2はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R1およびR2の両方がアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、PはHである。一実施形態において、PはOHである。一実施形態において、Pはハロゲンである。一実施形態において、Pはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、PはOHまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。一実施形態において、Xは-CR2m-である。下位実施形態において、mは0である。別の下位実施形態において、mは1である。別の下位実施形態において、mは2である。一実施形態において、Xは-C=O-である。一実施形態において、少なくとも1個のRがHである。一実施形態において、少なくとも2個のRがHである。一実施形態において、少なくとも1個のRがアルキル、例えばCH3、CH2CH3またはCH2CH2CH3である。一実施形態において、少なくとも1個のRがハロアルキル、例えばCF3である。一実施形態において、YはCNである。別の実施形態において、YはORである。特定の実施形態において、YはOHである。一実施形態において、YはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、YはSR′であり、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。一実施形態において、YはNRR′である。下位実施形態において、YはNHR′である。別の下位実施形態において、YはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、ZはHである。一実施形態において、Zはハロゲンである。別の実施形態において、Zはアルキルである。一実施形態において、ZはCNである。別の実施形態において、Zはハロである。ある種の実施形態において、ZはOR、例えばOHである。一実施形態において、ZはSR′、例えばSHまたはSアルキルである。一実施形態において、Zはハロゲン、例えばモノ-または多-FまたはC1である。一実施形態において、ZはNRR′である。下位実施形態において、ZはNHR′である。別の下位実施形態において、ZはNアルキルR′、例えばNCH3R′である。一実施形態において、Z置換基およびX-Y置換基は互いに関してシス配置である。別の実施形態において、Z置換基およびX-Y置換基は互いに関してトランス配置である。好ましい実施形態において、Zはヒドロキシルである。別の好ましい実施形態において、mは0であり、YはNRR′であり、RはHであり、R′はC=NRNR2である。さらに別の好ましい実施形態において、Zはヒドロキシルであり、mは0であり、YはNRR′であり、RはHであり、R′はC=NRNR2である。一実施形態において、R′はHである。一実施形態において、R′はアルキル、例えばCH3である。一実施形態において、R′はNR2、例えばNH2、NHR、NHCH3またはNCH32である。別の実施形態において、R′はC=OR、例えばC=OCH3またはC=OCF3である。別の実施形態において、R′はSO2R、例えばSO2CH3である。別の実施形態において、R′はSO2NR2、例えばSO2NH2である。別の実施形態において、R′はC=NRNR2、例えばC=NHNH2、C=NCH3NH2、C=NCH3NHCH3、C=NCH3NCH32、C=NRNHCH3またはC=NCF3NH2である。別の実施形態において、R′はC=ONR2、例えばC=ONH2、C=ONHR、C=ONHCH3またはC=ONCH32である。別の実施形態において、R′はC=NRR、例えばC=NHH、C=NHRまたはC=NHCH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRSO2R、例えばC=NHNHSO2H、C=NHNHSO2RまたはC=NHNHSO2CH3である。別の実施形態において、R′はC=NRNRC=OR、例えばC=NHNHC=ORまたはC=NHNHC=OCH3である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRSO2NR2、例えばC=OCH2NHSO2NR2、C=OCH2NHSO2NH2またはC=OCH2NHSO2NCH32である。別の実施形態において、R′はC=OCR2NRC=NRNR2、例えばC=OCH2NHC=NHNR2、C=OCH2NHC=NHNH2またはC=OCH2NHC=NHNCH32である。一実施形態において、式VIの化合物は、下記のものからなる群から選択される。ある種の実施形態において、当該化合物は、下記のものからなる群から選択される。治療方法本発明は、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい本発明の化合物またはその医薬として許容される塩および/またはプロドラッグの治療量を投与する段階を有する、宿主、例えば動物、代表的にはヒトにおける細菌感染症を予防または治療する方法も提供する。細菌感染症はグラム陰性菌によるものである。一実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性および/または多剤耐性菌感染症である。本発明は、医療用の本発明の化合物も提供する。本発明は、動物、代表的にはヒトなどの宿主においてグラム陰性菌感染症を予防または治療するための、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい治療量の本発明の化合物またはその医薬として許容される塩および/またはプロドラッグの使用も提供する。グラム陰性菌特有の特徴は、各細菌細胞を包囲する二重膜の存在である。すべての細菌は内部の細胞膜を有するが、グラム陰性菌は独特の外膜を有する。この外膜は、ある種の薬物および抗生物質が細胞に侵入するのを阻止し、グラム陰性菌が一般にグラム陽性菌よりも抗生物質に耐性である一因になっている。グラム陰性菌の病原性は、通常、その細胞壁、特にリポ多糖内毒素層のある種の成分と関連がある。グラム陰性菌の外膜にはリポ多糖が豊富にある。グラム陰性菌が血流に入ると、リポ多糖は、高熱および血圧低下を含めた一連の事象を引き起こし得る。グラム染色で紫色を呈するグラム陽性菌とは異なり、グラム陰性菌は一次染色ではなく対比染色を受ける。グラム-細菌の細胞壁は、脂質含量が高く、ペプチドグリカン含量が低いので、脱色剤を添加すると、一次のクリスタルバイオレットが細胞から消える。ほとんどの腸の腸に関係する疾病もこの細菌群に起因し得る。グラム陰性菌の例としては、アエロモナスAeromonas種、アシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumanniiまたはA.カルコアセチカスA.calcoaceticusなどのアシネトバクターAcinetobacter種、アクチノバチルスアクチノミセタムコミタンスActinobacillusactinomycetemcomitans、バクテロイデスフラギリスBacteroidesfragilisなどのバクテロイデスbacteroides種、バルトネラ属、デロビブリオBdellovibrio種、ボルデテラパータッシスBordetellapertussis、ブルセラBrucella種、ブルクホルデリアセパシアBurkholderiacepacia、ブルクホルデリアBurkholderia、シュードマレイpseudomallei、カンピロバクターCampylobacter種、カプノシトファガCapnocytophaga種、カルジオバクテリウムホミニスCardiobacteriumhominis、クラミジアトラコマチスChlamydiatrachomatis、シトロバクターCitrobacter種、エイケネラコロデンスEikenellacorrodens、エンテロバクターEnterobacter種、エシェリキアコリEscherichiacoli、フランシセラツラレンシスFrancisellatularensis、フラボバクテリウムFlavobacterium種、フソバクテリウムFusobacterium種、ヘリコバクターピロリHelicobacterpylori、ヘモフィルスインフルエンザHaemophilusinfluenzae、ヘモフィルスデュクレイHaemophilusducreyi、クレブシエラニューモニエKlebsiellapneumoniaeなどのクレブシエラKlebsiella種、キンゲラキンゲKingellakingae、レジオネラニューモフィラLegionellapneumophilaなどのレジオネラLegionella種、モラクセラカタラーリスMoraxellacatarrhalis、モルガネラMorganella、ナイセリアゴノレアNeisseriagonorrhoeae、ナイセリアメニンジティディスNeisseriameningitidis、パスツレラペスティスPasteurellapestis、パスツレラマルトシダPasteurellamultocida、プレジオモナスシゲロイデスPlesiomonasshigelloides、プレボテラPrevotella種、プロテウスProteus種、プロビデンシアProvidencia、シュードモナスエルジノーサPseudomonasaeruginosaなどのシュードモナスPseudomonas種、サルモネラエンテリティディスSalmonellaenteriditis、サルモネラチフィSalmonellatyphiなどのサルモネラSalmonella種、セラチアマルセッセンスSerratiamarcescens、シゲラShigella種、ビブリオコレレVibriocholerae、ビブリオパラヘモリティカスVibrioparahaemolyticus、ビブリオバルニフィカスVibriovulnificus、ベイヨネラVeillonella種、ザントモナスマルトフィリアXanthomonasmaltophiliaまたはステノトロフォモナスマルトフィリアStenotrophomonasmaltophilia、エルシニアペスチスYersiniapestis、エルシニアエンテロコリチカYersiniaenterocoliticaが挙げられる。また、一部の生物は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌との系統的な関係が知られているにもかかわらず、グラム染色によって十分に区別しにくい。リケッチアプロワツェキイRickettsiaprowazekii、リケッチアリケッチイRickettsiarickettsiiおよびトレポネーマパリダムTreponemapallidum。クラミジアは、ペプチドグリカンのない小さなグラム陰性球菌であり、動物の絶対細胞内寄生菌である。スピロヘータは、細胞が堅く巻かれた、または引き伸ばしたバネに似た、グラム陰性様細胞エンベロープを有する有機栄養菌である。スピロヘータとしては、スピリルムマイナスSpirillumminus、ボレリアブルグドルフェリBorreliaburgdorferi、レプトスピラLeptospira種レプトスピラ症、トレポネーマパリダムTreponemapallidum梅毒などが挙げられる。リケッチアおよびアクチノミセテスactinomycetesも、一般に昆虫およびマダニによって運ばれる、真核生物の絶対細胞内寄生体であるグラム陰性多形性かん菌および球かん菌である。本発明は、動物、代表的にはヒトなどの宿主においてグラム陰性菌感染症を予防または治療するための医薬品製造における、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい治療量の本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩および/またはプロドラッグの使用も提供する。本発明は、宿主における細菌感染症を抑制する方法も含む。細菌複製の阻止または細胞感染の治療は、細胞内での細菌の複製が、本発明の化合物を投与しなかった以外は同一の細胞におけるレベルよりも低いレベルに減少することによって、評定することができる。この減少は、約80、85、90、95、約99.9以上とすることができる。細胞内での細菌複製レベルは、公知の任意の方法によって評価することができる。例えば、細胞内での細菌複製レベルは、細胞内の、または細胞に付随する液体もしくは細片内の、細菌粒子数または細菌タンパク質、細菌酵素、細菌核酸などの細菌成分量を測定することによって評価することができる。細胞内の感染細菌数は、例えば、プラークアッセイにおいて評価することができる。細胞内の細菌タンパク質、細菌酵素などの細菌成分レベルは、タンパク質生化学の標準分析技術によって、例えば、細菌酵素の場合は活性アッセイによって、または細菌タンパク質の場合はウエスタンブロット法もしくは定量ゲル電気泳動法によって、評価することができる。細胞内の細菌核酸レベルは、ノーザンブロット法、サザンブロット法、ポリメラーゼ連鎖反応法PCRによる定量化などの標準分析技術によって評価することができる。本明細書で使用される場合、宿主における細菌複製の阻止とは、宿主における細菌負荷を、本化合物を投与しなかった以外は同一の宿主における細菌負荷レベルよりも低いレベルに減少させることを意味する。哺乳動物における細菌負荷は、本化合物を投与しなかった以外は同一の哺乳動物よりも約1から12log10以上減少させることができる。哺乳動物における細菌負荷は、当分野で公知のいくつかの方法によって、例えば、哺乳動物から組織または体液試料を採取し、その中に含まれる哺乳動物細菌成分量を、本質的に免疫学的、生化学的または分子生物学な、当業者に周知の本明細書に記載する技術を用いて評価することによって、評価することができる。細胞内の細菌複製の阻止は、哺乳動物における細菌負荷を評価するのに使用するアッセイと類似または同一のアッセイによって評価される。併用療法および交互療法本発明の一実施形態においては、グラム陰性菌に対して有効な抗生物質などの抗菌剤を特に含めて、1種類以上の治療薬を、本発明の化合物/組成物と併用して、および/または交互に使用して、相加的および/または相乗的治療効果を得ることができる。活性化合物は、別の抗菌剤と組み合わせて、交互に、または逐次投与することができる。併用療法では2種類以上の薬剤の有効用量を一緒に投与するのに対して、交互または逐次治療では各薬剤の有効用量を連続的または逐次的に投与する。用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度ならびに当業者に公知の他の因子によって決まる。留意すべき点として、用量は、軽減すべき症状の重症度によっても変わる。さらに理解すべき点として、任意の特定の対象に対して、具体的投与計画およびスケジュールは、個々の要求および組成物の投与者または投与管理者の専門的判断に従って経時的に調節すべきである。一部の実施形態においては、EC50が10から15μM以下または代表的には1から5μM未満の抗菌剤が望ましい。特定の一実施形態においては、組み合わせは、クラブラン酸などのβ-ラクタマーゼ阻害剤を含む。β-ラクタマーゼ阻害剤は、患者における抗生物質の予防的量の送達などに使用される。クラブラン酸はある程度の細菌活性を有するが、その主要な役割はベータ-ラクタマーゼ阻害剤としてである。クラブラン酸は、ベータ-ラクタム抗生物質と類似の構造を有するが、ベータ-ラクタマーゼ酵素に不可逆的に結合する。クラブラン酸は、GSKのAugmentin登録商標のようにベータ-ラクタム抗生物質と併用すると、アンピシリンなどの抗生物質の有効期間を延長させる、西側世界において最も処方されている抗生物質の一つになった。細菌の薬剤耐性変異体は、抗菌剤を用いた長期治療後に出現し得る。細菌感染症に対する薬物の効力は、例えば主たる薬物とは異なる活性部位を有する第2の抗菌剤、ことによると第3の抗菌剤と組み合わせて、または交互に、化合物を投与することによって、延長され、増強され、または回復する。あるいは、薬物動態、体内分布または他のパラメータは、かかる併用療法または交互療法によって変わり得る。適切な抗生物質は、例えば、ThePhysician′sDesk30ReferencePDR,MedicalEconomicsCompanyMontvale,NJ,53rdEd.,1999;MayoMedicalCenterFormulary,UnabridgedVersion,MayoClinicRochester,MN,January1998;MerckIndexAnEncyclopediaofChemicals,DrugsandBiologicals,11thEd.,MerckCo.,Inc.Rahway,NJ,1989;UniversityofWisconsinAntimicrobialUseGuide,http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html;IntroductionontheUseoftheAntibioticsGuideline,ofSpecificAntibioticClasses,ThomasJeffersonUniversity,http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.htmlおよびその中で引用されている参考文献に開示されている。本発明の化合物と組み合わせて、または交互に、使用することができる薬剤の非限定的な例としては、アミノ配糖体、β-ラクタム系抗生物質、セファロスポリン、マクロライド、種々の抗生物質、ペニシリン、テトラサイクリン、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗結核剤、抗菌剤、抗らい菌薬、種々の抗感染薬、キノロン、スルホンアミド、尿路抗感染薬、経鼻抗生物質、眼抗生物質、眼抗菌薬、眼科用キナロン類、眼科用スルホンアミド類、皮膚および粘膜の抗生物質、皮膚および粘膜の抗真菌剤、皮膚および粘膜の抗菌薬、皮膚および粘膜の種々の抗感染薬、皮膚および粘膜の殺疥癬虫薬および殺シラミ薬、皮膚および粘膜の抗悪性腫瘍薬、ニトロフランおよびオキサゾリジノンが挙げられる。具体的化合物としては、例えば、アミカシン硫酸アミカシン;Craramyein硫酸ゲンタマイシン;Nebcin硫酸トブラマイシン;Netromycin硫酸ネチルマイシン;硫酸ストレプトマイシン;およびTOBIトブラマイシン、Azactamアズトレオナム;Cefotanセフォテタン;Lorabidロラカルベフ;Mefoxinセフォキシチン;Merremメロペネム;およびPrimaxinイミペネムとシラスタチンの注射用懸濁液;Ancefセファゾリン;Ceclorセファクロル;Cedaxセフチブテンceffibuten;Cefizoxセフチゾキシムceffizoximeナトリウム;Cefobidセフォペラゾンナトリウム;Ceftinセフロキシムアキセチル;Cefzilセフプロジル;Ceptazセフタジジム;Claforanセフォタキシム;Duricefセファドロキシル一水和物;Fortazセフタジジム;Keflexセファレキシン;KeftabセファレキシンHCl;Kefuroxセフロキシム;Kefzolセファゾリン;Mandolセファマンドールナファート;MaxipimeセフェピムHCl;Monocidセフォニシドナトリウム;Omnicefセフジニル;Rocephinセフトリアキソン;Supraxセフィキシム;Tazicefセフタジジム;Tazidimeセフタジジム;Vantinセフポドキシムプロキセチル;およびZinacef5セフロキシム;Biaxinクラリスロマイシン;Dynabacジリスロマイシン;E.E.S.200エチルコハク酸エリスロマイシン;E.E.S.400エチルコハク酸エリスロマイシン;Ery-Ped200エチルコハク酸エリスロマイシン;EryPed400エチルコハク酸エリスロマイシン;Ery-Tabエリスロマイシン遅延放出錠剤;Erythrocinステアレートステアリン酸エリスロマイシン;Ilosoneエリスロマイシンエストレート;PCEDispertabエリスロマイシン錠剤粒子;Pediazoleエチルコハク酸エリスロマイシンとスルフィソキサゾールアセチルの経口懸濁液;Taoトロレアンドマイシン;Zithromaxアジスロマイシン;およびエリスロマイシン;CleocinHCl塩酸クリンダマイシン;Cleotinホスファートリン酸クリンダマイシンelindamycin;Coly-MycinMコリスチンメタナトリウム;およびVancocinHCl塩酸バンコマイシン;Amoxilアモキシシリン;Augmentinアモキシシリン/クラブラン酸カリウム;BicillinC-R900/300ペニシリンGベンザチンとペニシリンGプロカインの懸濁液;BicillinC-RペニシリンGベンザチンとペニシリンGプロカインの懸濁液;BicillinL-AペニシリンGベンザチン懸濁液;Geoeillinカルベニシリンcarbencillinインダニルナトリウム;Mezlin無菌メズロシリンナトリウム;Omnipenアンピシリン;Pen-VeeKペニシリンVカリウム;PfizerpenペニシリンGカリウム;Pipracilピペラシリンナトリウム;Speetrobidバカンピシリン-HCl;Ticarチカルシリンtiearcillin二ナトリウム;Timentinチカルシリン二ナトリウムとクラブラン酸カリウム;Unasynアンピシリンナトリウム/スルバクタムナトリウム;Zosynピペラシリンナトリウムとタゾバクタムナトリウム;およびジクロキサシリンナトリウム;AchromycinVテトラサイクリンHCl;DeclomycinデメクロサイクリンHCl;DynacinミノサイクリンminocylcineHCl;Minocin塩酸ミノサイクリン;Monodoxドキシサイクリン一水和物カプセル剤;Terramycinオキシテトラサイクリンoxytetracyline;Vectrin塩酸ミノサイクリン;Vibramycinカルシウムドキシサイクリンナトリウム;Vibramycinヒクラートドキシサイクリンヒクラート;Vibramycin一水和物ドキシサイクリン一水和物;Vibra-Tabsドキシサイクリン水和物;DeclomycinデメクロサイクリンHCl;Vibramycinドキシサイクリン;DynacinミノサイクリンMinocylineHCl;TerramycinオキシテトラサイクリンHCl;AchromycinVカプセル5テトラサイクリンHCl;Linco-mycins;およびCleotinHClクリンダマイシンHCl;AbelcetアンホテリシンB脂質錯体;AmBisomeアンホテリシンB;AmphotecアンホテリシンBコレステロールスルファート錯体;Ancobonフルシトシン;Diflucanフルコナゾール;FulvicinP/ガンマ超微小サイズグリセオフルビン;FulvicinP/G165および330超微小サイズグリセオフルビン;GrifulvinVグリセオフルビン;Gals-PEGグリセオフルビンgxiseofulvin超微小サイズ;Lamisil塩酸テルビナフィン;Nizoralケトコナゾール;アンホテリシンB;Lotriminクロトリマゾール;Dapsone錠剤ダプソン;Diflucanフルコナゾール;Monistat-Dermクリーム剤ミコナゾール;MycostalinCrc.amニスタチン;およびSporanoxイトラコナゾール;Aralen塩酸塩クロロキンHCl;Aralenホスファートリン酸クロロキン;Dataprimピリメタミン;LadamメフロキンHCl;およびPlaquenil硫酸ヒドロキシクロロキンhydroxychloroqnine;Capastatスルファート硫酸カプレオマイシン;Myambutol塩酸エタンブトール;Mycobutinリファブチンカプセル剤;Nydrazidイソニアジド注射剤;Paserアミノサリチル酸;Prifiinリファペンチン;Pyrazinamide錠剤ピラチナミド;Rifadinリファンピンカプセル剤;RifadinIVリファンピン注射剤;Rifamateリファンピンとイソニアジド;Rifaterリファンピン、イソニアジドおよびピラチナミド;Seromycinシクロセリンカプセル剤;硫酸ストレプトマイシン;TiceBCGBCGワクチン;シクロセリンseromycinカプセル剤;Urisedメテナミン;およびTrecator-SCエチオナミド錠剤;AlferonNインターフェロンアルファ-n3;Crixivan硫酸インジナビル;Cytoveneガンシクロビル;Cytovene-IVガンシクロビルナトリウム;Epivirラミブジン;Famvirファムシクロビル;FlumadineリマンタジンHCl;Foscavirフォスカルネットfoscametナトリウム;Hividザルシタビン;IntronAインターフェロンアルファ-2b;Inviraseサキナビルメシラート;Norvirリトナビル;RebetrolリバビリンとイントロンAインターフェロンアルファ-2bを含むRebetron併用療法;Rescriptorデラビルジンメシラート;Retrovirジドブジンziduvudine;RetrovirIVジドブジン;SymmetrelアマンタジンHCl;Synagisパリビズマブ;ValtrexバラシクロビルHCl;Videxジダノシン;Viraceptネルフィナビルnelfmavirメシラート;Viramuneネビラピン;Virazoleリバビリン;Vistideシドフォビル;Zeritスタブジンd4T;Symmetrelシロップ剤アマンタジンHCl;Combivir錠剤ラミブジンlamiduvine;およびZoviraxアシクロビル;Dapsone錠剤ダプソン;Daraprimピリメタミン;Flagyl375メトロニダゾール;FlagylER錠剤メトロニダゾール;FlagylI.V.メトロニダゾール;Furoxoneフラゾリドン;Mepronアトバコン;およびNeutrexinトリメトレキセートtfimetrexateグルクロナート;CiproシプロフロキサシンHCl;Floxinオフロキサシン;Levaquinレボフロキサシン;MazaquinロメフロキサシンlomefioxacinHCl;Noroxinノルフロキサシン;Penetrexエノキサシン;RaxarグレパフロキサシンHCl;Trovanトロバフロキサシンtrovafioxacinメシラート;およびZagamスパルフロキサシン;Bactrim.トリメトプリムとスルファメトキサゾール;BactrimDSトリメトプリムとスルファメトキサゾールのダブルストレングス;Pediazoleエチルコハク酸エリスロマイシンとスルフイソキサゾールアセチル;Septraトリメトプリムとスルファメトキサゾール;SeptraDSトリメトプリムとスルファメトキサゾール;コトリモキサゾール、スルファジアジン、Battrim静注剤スルファメトキサゾール;スルファピリジンおよびPediazoleエチルコハク酸エリスロマイシンとスルフイソキサゾールアセチル;Furadantinニトロフラントイン;Macrobidニトロフラントイン一水和物微結晶;Macrodantinニトロフラントイン微結晶;Monurolサシェホスホマイシントロメタミン;NegGramカプレットナリジキシン酸;Septraトリメトプリムとスルファメトキサゾール;SeptraDSトリメトプリムとスルファメトキサゾール;Urised防腐剤メテナミン、メチレンブルー、サリチル酸フェニル、安息香酸および副交感神経遮断薬硫酸アトロピンヒヨスチアミンの組み合わせ;オキシテトラサイクリンHCl、スルファメチゾールおよびフェナゾピリジンHCl;マンデル酸メテナミン;Bactrobanムピロシン;眼科用ChloromycetinクロラムフェニコールChloramphenical;Cortisporinネオマイシンと硫酸ポリミキシン[3と酢酸ヒドロコルチゾンのクリーム剤;Ilotycinエリスロマイシン眼軟膏剤;NeoDecadron硫酸ネオマイシン-リン酸デキサメタゾンナトリウム;Polytrimトリメトプリムと硫酸ポリミキシンpolythyxin[3の点眼剤;Terra-CortrilオキシテトラサイクリンHClと酢酸ヒドロコルチゾン;Terramycinオキシテトラサイクリン;およびTobraDexトブラマイシンとデキサメタゾンの眼懸濁液および軟膏剤;Vita-A眼軟膏剤、ビダラビンvidatabine;ノルフロキサシン点眼剤;Ciloxan点眼剤および軟膏剤シプロフロキサシンHCl;およびOcuflox点眼剤オフロキサシン、Blephamide眼軟膏剤スルファセタミドナトリウムと酢酸プレドニゾロン;およびBlephamide眼懸濁液スルファセタミドナトリウムと酢酸プレドニゾロンpredrdsolone;A/T/Sエリスロマイシン;Bactrobanムピロシン;Benzamycinエリスロマイシン-過酸化ベンゾイル局所ゲル;Betadineポビドン-ヨウ素odine;CleotinTリン酸クリンダマイシン局所液剤;Clindetsリン酸クリンダマイシン綿撒糸;Cortispofinネオマイシン、硫酸ポリミキシンBおよび酢酸ヒドロコルチゾンのクリーム剤;Emgelエリスロマイシン;Erycetteエリスロマイシン局所液剤;Garamycin硫酸ゲンタマイシン;Klaronナトリウムスルファセタミドローション剤;Mycostatinニスタチンクリーム剤;TheramycinZエリスロマイシン局所液剤;T-Statエリスロマイシン;クロロマイセチンクロラムフェニコール眼軟膏剤;Cortisporinネオマイシンおよび硫酸ポリミキシンB、バシトラシン亜鉛およびヒドロコルチゾン眼軟膏剤;Ilotycinエリスロマイシン;NeoDeeadron硫酸ネオマイシン-リン酸デキサメタゾンナトリウム;Polytrimトリメトプリムおよび硫酸ポリミキシンB;Terra-CortrilオキシテトラサイクリンHClと酢酸ヒドロコルチゾン;Terramycinオキシテトラサイクリン;Exelderm硝酸スルコナゾール;ファンギゾンアンホテリシンB経口懸濁液剤;Lamisil塩酸テルビナフィンterbinafineクリーム剤;Loproxシクロピロクスオラミン;Lotriminクロトリマゾール;Lotrisoneクロトリマゾールとジプロピオン酸diproprionateベタメタゾン;MentaxブテナフィンHCl;Monistat-Denn硝酸ミコナゾール;Mycelexクロトリマゾール;Mycostatinニスタチン;NaffinナフチフィンnattifineHCl;NizoralケトコナゾールOcetoconazole;Nystopニスタチン;Oxistat硝酸オキシコナゾール;SelsunRx2.5硫化セレンローション剤;およびSpectazole硝酸エコナゾール;Denavirペンシクロビルクリーム剤;およびZoviraxアシクロビル;Benzashave過酸化ベンゾイルCoenzoyl;Betadineポビドン-ヨウ素;Betaseptグルコン酸クロルヘキシジン;Cetaphil石鹸代替品;ClorpactinWCS-90ナトリウムオキシクロロセン;Dapsone錠剤ダプソン;Desquam-E過酸化ベンゾイルCoenzoyl;Desquam-X過酸化ベンゾイル;Hibiclensグルコン酸クロルヘキシジン;Hibistatグルコン酸クロルヘキシジンehlorhexidine;Impregonテトラクロロサリチルアニリド2;MetroCreamメトロニダゾール;MetroGelメトロニダゾール;Noritateメトロニダゾール;pHisoHexヘキサクロロフェン洗浄剤;Sulfacet-Rナトリウムスルファセタミド10と硫黄5;Sulfamylon酢酸マフェニドmaterfide;Tfiaz過酸化ベンゾイルCoenzoyl;およびVanoxide-HC過酸化ベンゾイルCoenzoylヒドロコルチゾン;Acticinペルメトリン;Elimiteペルメトリン;Euraxクロタミトン;Efudexフルオロウラシル;Fluoroplexが挙げられる。医薬組成物ヒトなどの宿主は、有効量の活性化合物またはそれの医薬として許容されるプロドラッグもしくは塩を医薬として許容される担体または希釈剤の存在下で患者に投与することによって治療することができる。活性な材料は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈、皮内、皮下または局所によって、液体または固体の形態で投与することができる。グラム陰性菌などの細菌感染症の治療用化合物の随意選択による用量は約1から50mg/kg体重/日または1から20mg/kg体重/日、より一般的には0.1から約100mg/キログラム被投与者体重/日である。医薬として許容される塩およびプロドラッグの有効用量範囲は、送達すべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。塩またはプロドラッグがそれ自体で活性を示す場合には、有効用量は、塩もしくはプロドラッグの重量を用いて上記のように推算することができ、または当業者に公知の他の手段によって推算することができる。適宜に、活性化合物のピーク血漿濃度が約0.2から70M、例えば、約1.0から10uMになるように有効成分を投与すべきである。これは、例えば、食塩水中でもよい、0.1から5有効成分溶液の静脈注射によって実施することができ、または有効成分のボーラスとして投与することができる。薬物組成物中の活性化合物濃度は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度ならびに当業者に公知の他の因子によって決まる。さらに理解すべき点として、任意特定の対象に対して、具体的投与計画は、個々の必要性に従って、また、組成物投与者または組成物投与管理者の専門的判断に従って調節すべきであり、本明細書に記載する濃度範囲は単なる例示にすぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定するものではない。有効成分は、一括投与することができ、または各種間隔で投与される多くの小用量に分割することができる。化合物は、単位製剤当たり有効成分7から3000mgまたは70から1400mgを含む製剤これらに限定されるものではないなどのいずれか好適な単位製剤で簡便に投与される。50から1000mgの用量が選択される。活性化合物は、当分野で利用可能な、医薬として許容される担体中で投与することができ、選択した投与経路によって投与することができる。医薬組成物は、製造し、包装し、または例えば、経口、静脈、筋肉、局所、皮下、直腸、膣、非経口、肺、鼻腔、頬、眼、別の投与経路など1以上の投与経路に適切であり得る各種製剤で販売することができる。活性材料は、液体または固体の形で投与することができる。想到される他の製剤としては、突出projectedナノ粒子、リポソーム製剤、有効成分を含む再封された赤血球、免疫学に基づく製剤などが挙げられる。活性化合物は、注入または注射によって静脈または腹腔内投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、無毒の界面活性剤が混合されていてもよい、水または食塩水中で製造することができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、これらの混合物およびオイル中で製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。注射または注入に適切な医薬製剤としては、リポソーム中に封入されていてもよい、無菌注射または注入用の液剤または分散液剤を即時調製できるようになされた、有効成分を含む無菌水溶液剤または分散液剤、無菌散剤などが挙げられる。最終製剤は、製造および貯蔵条件下で無菌で、流動性で、安定であってもよい。液体担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど、植物油、無毒のグリセリルエステルおよびこれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒とすることができる。経口治療投与の場合、活性化合物は、1種類以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ剤などの製剤で使用することができる。かかる組成物および製剤は少なくとも0.1重量の活性化合物を含む。当然のことながら、組成物および製剤の割合が所定の単位製剤重量の例えば約0.1からほぼ100まで変動し得る。治療上有用なこのような組成物中の活性化合物量は、投与後に有効用量レベルが得られる量である。錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などは、微結晶セルロース、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウム、デンプン、ラクトースなどの賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、プリモゲルprimogelなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステロテスSterotesなどの潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤;スクロース、フルクトース、ラクトース、サッカリン、アスパルテームなどの甘味剤;ペパーミント、サリチル酸メチル、冬緑油、サクランボ香味料などの香味料;およびエンフューヴィルタイドenvuvirtideFuzeon商標などのペプチド抗菌剤の1以上を含むこともできる。単位製剤がカプセル剤であるときには、単位製剤は、上記種類の材料に加えて、植物油、ポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。各種の他材料をコーティングとして存在させることができるか、固形単位製剤の物理的形態を変えるのに存在させることができる。一実施形態においては、活性化合物は、移植片およびマイクロカプセル送達系を含めて、徐放製剤など、当該化合物が体から急速に排出されるのを防止する担体と一緒に製造される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の製造方法は当業者には明らかである。これらの材料は、市販品をAlzaCorporationから入手することもできる。本発明の化合物/組成物は、徐放製剤として投与してもよい。徐放製剤は、分解性ポリマー、非分解性ポリマー、ヒドロゲル、ガノゲルganogelまたは活性薬剤の生体吸収、半減期もしくは生分解を変える他の物理的構築物とすることができる。徐放製剤は、患部に内部から、または外部から、塗布または適用する材料とすることができる。一実施形態においては、本発明は生分解性ボーラスまたは移植片を提供する。適切に選択された造影剤を含む徐放製剤は、移植された器官または組織をコーティングして拒絶を防止するのに使用することができる。あるいは、感染の恐れがある部位の近傍に移植または適用することができる。他の製剤も開発することができる。例えば、化合物をリポソーム懸濁液感染細胞を標的とした、細菌抗原に対するモノクローナル抗体を含むリポソームとして投与することができる。リポソーム懸濁液は、当業者に公知の方法、例えば、米国特許第4,522,811号に記載の方法によって製造することができる。例えば、リポソーム製剤は、各種脂質ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルarachadoylホスファチジルコリン、コレステロールなど中で製造することができる。本発明の医薬組成物は、直腸投与に適切な製剤で調製し、包装し、または販売することができる。かかる組成物は、例えば、坐剤、貯留浣腸製剤および直腸または結腸洗浄液剤の形態とすることができる。本発明の医薬組成物は、膣投与に適切な製剤として調製し、包装し、または販売することもできる。かかる組成物は、例えば、坐剤、タンポン、圧注製剤、膣洗浄液剤などの膣に挿入可能な含浸または被覆材料の形とすることができる。本発明の医薬組成物は、口腔を介した肺投与に適切な製剤として調製し、包装し、または販売することができる。かかる製剤は、有効成分を含む直径約0.5から約7ナノメートルまたは約1から約6ナノメートルの乾燥粒子を含むことができる。かかる組成物は、簡便には投与用乾燥粉剤の製剤である。この乾燥粉体は、粒子を含むことができ、粒子の少なくとも98重量は直径が0.5ナノメートルを超え、数量で少なくとも95の粒子は直径7ナノメートル未満である。代表的には、粒子の少なくとも95重量は直径が1ナノメートルを超え、数量で少なくとも90の粒子は直径が6ナノメートル未満である。有効成分は、例えば平均直径が約0.1から約200ナノメートルである、溶液の液滴または懸濁液の液滴の製剤とすることもできる。肺送達に有用であると本明細書に記載した製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達にも有用である。鼻腔内投与に適切な別の製剤は、有効成分を含む平均粒子約0.2から500マイクロメートルの粗粉剤である。本発明の医薬組成物は、眼投与に適切な製剤で調製し、包装し、または販売することができる。局所投与の場合、本発明の化合物は純粋な形、すなわち、液体として適用することができる。しかし、代表的には、本化合物は、組成物または製剤として、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて皮膚投与される。有用な固体担体としては、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体などが挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、グリコール、これらの2種類以上の混合物などが挙げられる。本発明の化合物は、無毒の界面活性剤を用いても良く、有効なレベルで溶解または分散させることができる。芳香剤、追加の抗菌剤などの補助剤は、特性を所定の用途に対して最適化するために添加することができる。生成した液体組成物は、吸収剤パッドを用いて適用することができ、包帯もしくは他の手当用品に含浸させるために使用することができ、またはポンプ型噴霧器もしくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改質セルロース、改質無機材料などの増粘剤も、使用者の皮膚に直接塗布するための塗り広げられるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成するために、液体担体と一緒に使用することができる。化合物または医薬として許容されるそのプロドラッグもしくは塩は、他のヌクレオシド化合物を含めて、抗生物質、抗真菌、抗炎症剤、他の抗菌薬など、所望の作用を損なわない他の活性な材料または所望の作用を補う材料と混合することもできる。非経口、皮内、皮下または局所適用用の溶液または懸濁液は、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤;ベンジルアルコール、メチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤;酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウム、デキストロースなどの張性調節剤を含むことができる。親parental製剤は、ガラス製またはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアルに封入することができる。静脈投与する場合には、有用な担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水PSである。ローション剤などの液体組成物中の化合物濃度は、例えば、約0.1から約95重量または約0.5から約25重量である。ゲル、粉体などの半固体または固体組成物中の濃度は、例えば、約0.1から100重量または約0.5から約5重量である。静脈注射、皮下、筋肉もしくは局所投与、注入、摂取または坐剤の単回投与は一般に約0.001から約5000mgであり、成体の場合、約0.01から約500mg/kgのレベルになるように1日約1回から約3回投与する。本発明は、宿主におけるグラム陰性菌などの細菌の自己複製を阻止するのに有効な量の、本明細書に開示の1種類以上の化合物またはその任意の組み合わせまたはその塩も含む。本化合物は、細胞内での細菌複製を阻止するのに、または細胞外細菌を中和すなわち不活性化する上で有効であることができる。本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩または医薬組成物を宿主に投与してグラム陰性菌などの細菌による感染症を治療するためのキットも含む。代表的には、宿主はヒトである。キットは、本発明の1種類以上の化合物またはその組み合わせを含み、取り扱い説明書を含んでいてもよい。取り扱い説明書には、本明細書に記載する投与経路のいずれかによって哺乳動物に本組成物を外膜投与することが記載されている。別の実施形態においては、このキットは、哺乳動物に本化合物を投与する前に本発明の組成物を溶解または懸濁させるのに適切な一般に無菌溶媒を含む。核磁気共鳴NMRスペクトラムは、VarianINOVA400400MHzスペクトロメーターで得た。化学シフトδは、百万分率ppmで報告され、シグナルはs一重線、d二重線、t三重線、q四重線、brr広い一重線、dd二重線の二重線、dt二重線の三重線およびm多重線として記載される。反応はいずれも、Analtechでの薄層クロマトグラフィーTLC;200mmシリカゲルGFプレートまたはHPLCを用いてモニタリングした。脱水ジクロロメタン、アセトニトリル、DMFおよびTHFは、4Åモレキュラーシーブスでの脱水によって得た。略称ACN:アセトニトリルDBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDCM:ジクロロメタンDIEA:ジイソプロピルエチル-アミンDIH2O:脱イオン水DMAP:4-ジメチルアミノピリジンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドEDC:N-3-ジメチルアミノプロピル-N′-エチルカルボジイミドHOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールIPA:イソプロパノールLDA:リチウムジイソプロピルアミドTBSまたはTBDMS:tert-ブチルジメチルシリルTBSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルLAH:水素化リチウムアルミニウムPt/C:炭素に担持した白金PNB:パラ-ニトロベンジルTES:トリエチルシリルTFA:トリフルオロ酢酸THF:テトラヒドロフラン。一般合成法カルバペネム中間体CPIの製造図式1に示した合成図式に従って、カルバペネム中間体CPIを製造した。この方法の第1段階では、プロピオン酸ベンジルを、LDAの存在下に低温で溶媒中にてイソブトキシカルボニルオキシ酢酸メチルエステルと反応させて、ケトエステルAを形成する。次に、ケトエステルAを、溶媒中にてアセトキシアゼチジノンB多くの公知の合成経路によって製造と接触させ、炭酸ナトリウムを加える。反応が実質的に完結するような温度で一定期間にわたって反応を熟成させて、標的ラクタムCを得る。ラクタムCをDMFなどの溶媒に溶かし、それに好適な塩基DIEAなどおよびTBSOTfを加え、混合物をある温度で一定期間にわたり熟成させる。後処理後、ビス-TBS-ケトエステルDを単離する。粗ケトエステルDを、適切な反応容器において酢酸エチルに溶かす。ギ酸およびPd/Cなどの触媒を反応容器に加え、混合物全体を一定期間にわたり適切な水素圧で水素化して約0.28から約0.34MPa40から50psi、脱炭酸反応が進行して完結するようにする。反応混合物をセライト登録商標層で濾過し、溶媒を減圧下に除去する。生成物Eを、カラムクロマトグラフィーによる精製によって単離する。次に、ビス-TBDMSケトラクタムEを2NHCl/ACNを用いて脱シリル化し、標準的な水系後処理後に生成物を単離する。粗生成物をDCMなどの溶媒に溶かし、トリエチルシリルクロライドおよびイミダゾールと室温で数時間反応させるTLCによってモニタリング。水系後処理後、O-TESケトラクタムFを単離し、シリカゲルで精製した。好適な溶媒例えばDCM中、塩基例えばDIEAの存在下にケトラクタムFをp-ニトロベンジルオキサリルクロライドと反応させることで、N-PNB、O-TESケトラクタムGを製造する。混合物を一定期間および適切な温度で熟成させて、適切な手段例えば、TLCまたはHPLCによるモニタリングで実質的に反応完了させる。通常の方法での後処理後に、中間体Gを単離した。化合物Gの好適な溶媒中溶液に、亜リン酸トリエチルを加え、TLCによって反応完結するまで混合物を加熱還流する。適切な方法での後処理および精製後に、CPIを単離した。グラム陰性活性カルバペネムの製造グラム陰性活性を有する1-β-メチルカルバペネム化合物を、上記の方法を用い、別段の断りがない限り下記の図式2に示した方法に従って合成した。室温でPd2dba3CHCl3とPOEt3との組み合わせを用いて、一連の2級もしくは環状アミンHを、DMF中でCPIにカップリングさせて、カップリングした中間体Iを製造した。場合により、2,6-ルチジン方法B、TsOH方法CまたはDIEA方法Dを加えて反応を推進して完了させた。2級または環状アミン類は商業的入手源から購入するか、N-Boc-保護1級アミンのアルキル化もしくは開裂とその後のBoc保護基の[TFA/水]/DCMによる開裂によって製造した。前記一連の中間体IにおけるTES保護基の脱離を、方法Eに記載の方法に従って行った。最後に、中間体JにおけるPNB基を、方法F、GまたはHを用いて相当するPNBエステルの水素化によって脱離させ、最終生成物Kを単離した。段階1:パラジウムカップリング反応の一般手順方法A乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMFを加えた。これを窒素/真空のサイクル2回で室温にて脱気した。次に、Pd2dba3CHCl3およびPOEt3を加えた。溶液を窒素/真空サイクル2回で脱気し、20分間熟成させた。次に、DMFに溶かした中和したアミンおよびCPIを加え、得られた混合物を窒素/真空サイクル2回で脱気し、室温で撹拌した。CPIの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。方法B乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMFを加えた。これを室温にて窒素/真空サイクル2回で脱気した。次に、Pd2dba3CHCl3およびPOEt3を加えた。溶液を窒素/真空サイクル2回で脱気し、20分間熟成させた。次に、アミンTFA塩およびCPIを加え、次に2,6-ルチジンを加え、得られた混合物を窒素/真空サイクル2回で脱気し、室温で撹拌した。CPIの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物およびそれの脱TES生成物を得た。方法C乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水DMFおよび4Åモレキュラーシーブスを加えた。これを室温で窒素/真空サイクル2回で脱気した。次に、Pd2dba3CHCl3およびPOEt3を加えた。溶液を窒素/真空サイクル2回で脱気し、20分間熟成させた。次に、アミンおよびCPIを加え、次にTsOHを加え、得られた混合物を窒素/真空サイクル2回で脱気し、室温で撹拌した。CPIの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。方法D乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水トルエンおよびTHF10:1比を加えた。これを窒素/真空2サイクルで氷浴にて脱気した。次にPd2dba3CHCl3およびPOEt3を加えた。溶液を窒素/真空サイクル2回で脱気し、20分間熟成させた。次に、アミンTFA塩およびCPIを加え、次にDIEAを加え、得られた混合物を窒素/真空サイクル2回で脱気し、室温で撹拌した。CPIの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。段階2:TES保護基脱離の一般手順方法ETES化合物を入れた丸底フラスコに、N2下に脱水THFおよびDMFを加えた。これを冷却して0°Cとし、次にAcOHを加え、次にMe4NF4H2Oを加えた。0°Cで終夜撹拌後、粗混合物をDI水で反応停止し、次に飽和NaHCO3を加えることでpH7に調節した。これをEtOAcまたはDCMおよびMeOHの混合物で抽出した。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。粗取得物をSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のOH生成物を得た。段階3:PNB保護基脱離の一般手順方法FOH化合物を入れた丸底フラスコに、THF、IPA、DI水およびリン酸緩衝液pH6、0.35Mを加えた。これを脱気し、N2を充填した。次に、Pt/Cを加え、次に脱気およびH2充填H2風船を行った。SMが消費されるまで0°Cで撹拌した後、冷DI水を加えた。粗混合物をセライトで濾過し、濾液を冷EtOAcで2回抽出した。分離した水層を減圧下に濃縮した。粗取得物をIPAおよびDI水を溶離液として用いてSP-207樹脂によって精製した。カラム分画を6°Cで減圧下に濃縮してIPAを除去し、凍結乾燥して最終生成物を得た。方法GOH化合物のTHFおよびリン酸緩衝液pH6.0、0.35M中溶液に、亜鉛末を10°Cで加え、SMが消費されるまで熟成させた。混合物を冷DI水で希釈し、セライト層で濾過し、層を水および酢酸エチルで洗浄した。分離後、水層を凍結乾燥し、溶媒勾配系100水から45i-PrOH/水を用いてHP-20またはSP-207樹脂で精製した。生成物を含むカラム分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して最終生成物を得た。方法Hパール水素化のガラス容器に入ったOH化合物を、THF/イソ-プロパノール/DI水/リン酸緩衝液pH6、0.35Mの混合溶媒に溶かした。その混合物に、Pt触媒5または10炭素担持品を加え、減圧下に脱気し、H2ガスを30psiまで充填した。圧変化がなくなるまで約30分間振盪した後、反応混合物を冷却して0°Cとし、DI水で希釈した。混合物をセライト層で濾過し、層を水で洗浄した。酢酸エチルで洗浄した後、水層を凍結乾燥し、溶媒勾配系100水から45i-PrOH/水を用いてSP-207樹脂で精製した。生成物を含むカラム分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、所望の最終カルバペネム誘導体を得た。[実施例1]:化合物7の合成段階1R-3-ピロリジノール5.15g、58mmolを入れた500mLの乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、N2下に脱水CH3CN200mLを加えて、明褐色溶液を得た。次に、Et3N16.2mL、0.12molを滴下した。これを冷却して0°Cとし、CbzCl48mL、83mmolを滴下した。徐々に昇温させて室温とした。24時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCMおよびDI水で処理した。有機層を分離し、水層をDCMで1回抽出した。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。粗取得物をヘキサン:EtOAc=1:1で溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルコール112.6g、98を得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.37-7.30m、5H、5.14s、2H、4.52-4.46m、1H、3.60-3.41m、4H、2.01-1.95m、2H、1.61brs、1H。段階2アルコール112.6g、56.9mmolを入れた1リットルの乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、N2下に脱水DCM250mLを加えて無色溶液を得た。これを冷却して0°Cとし、Et3N16mL、0.11molを加えた。10分後、MsCl6.5mL、84mmolを滴下した。徐々に昇温させて室温とした。14時間後、DI水を加えた。有機層を分離し、DI水で1回、ブラインで1回洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ヘキサン:EtOAc=2:1から1:1で溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメシレート214.7g、86を黄色油状物として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.38-7.30m、5H、5.30-5.28m、1H、5.14d、J=2.8Hz、2H、3.81-3.74m、1H、3.70-3.51m、3H、3.04s、3H、2.36-2.27m、1H、2.21-2.09m、1H。段階3メシレート24.12g、0.014molを入れた150mL乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、N2下に脱水DMSO30mLを加えた。これを室温でKCN1.94g、0.03molで処理した。混合物を加熱して80°Cとした。21時間後、フラスコを油浴から取り出した。冷却して室温とした後、飽和NaHCO3を加え、それをEtOAcで抽出した4回。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。粗取得物をヘキサン:EtOAc=3:1から2:1で溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のシアネート32.23g、70を黄色油状物として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.37-7.30m、5H、5.14d、J=1.6Hz、2H、3.78-3.47m、4H、3.15-3.07m、1H、2.27-2.16m、2H。段階4250mL二頸フラスコに、N2下にシアネート30.53g、2.3mmolのMeOH中溶液を加えた。次に20molPdOH2/C0.16g、0.23mmolを加え、次に真空およびH2充填を行い、これを2回繰り返した。水素風船下に1時間撹拌した後、TLCでSMのないことが示された。次に、粗混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、粗アミン40.13g、61を明黄色油状物として得て、それを次の段階に直接用いた。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.25-3.09m、2H、3.00-2.86m、2H、2.70-2.38m、1H、2.26-2.02m、2H。段階5一般法Aに従って、DMF53mL中のCPI1.54g、2.6mmol、側鎖40.25g、2.6mmol、Pd2dba3CHCl30.14g、0.135mmolおよびPOEt30.15mL、0.86mmolを17.5時間反応させて、TES生成物50.39g、26を得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22d、J=8.8Hz、2H、7.66d、J=9.2Hz、2H、5.44d、J=13.6Hz、1H、5.22d、J=14.0Hz、1H、4.29-4.20m、2H、4.14-4.07m、1H、3.89d、J=14.4Hz、1H、3.38d、J=14.8Hz、1H、3.36-3.29m、1H、3.26-3.23m、1H、3.05-2.98m、1H、2.87-2.83m、1H、2.77-2.71m、2H、2.62-2.56m、1H、2.27-2.18m、1H、2.17-2.08m、1H、1.25d、J=7.0Hz、3H、1.17d、J=7.2Hz、3H、0.94t、J=8.0Hz、9H、0.60q、J=8.0Hz、6H。段階6一般法Eに従って、THF15mLおよびDMF5mL中のTES化合物5390mg、Me4NF4H2O0.17g、AcOH79μLを7.5時間反応させて、所望のOH生成物6240mg、77を白色ガラス状固体として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.24d、J=8.8Hz、2H、7.67d、J=8.8Hz、2H、5.49d、J=13.6Hz、1H、5.22d、J=13.6Hz、1H、4.30-4.26m、1H、4.24dd、J=10.0、3.2Hz、1H、3.89d、J=14.8Hz、1H、3.40d、J=14.8Hz、1H、3.40-3.37m、1H、3.30-3.28m、1H、3.05-2.98m、1H、2.87-2.83m、1H、2.78-2.69m、2H、2.61-2.55m、1H、2.27-2.09m、2H、1.72d、J=4.4Hz、1H、1.36d、J=6.4Hz、3H、1.19d、J=7.2Hz、3H。段階7一般法Fに従って、IPA10mL、THF20mL、DI水16mLおよびpH6緩衝液7mL中のOH化合物6240mg、0.53mmol、10Pt/C280mgを8時間反応させて、所望の最終生成物7を得た18mg、11。1HNMRD2O、400MHz:δ4.21-4.13m、2H、3.72d、J=13.6Hz、1H、3.45d、J=13.2Hz、1H、3.37dd、J=6.4、3.8Hz、1H、3.26-3.14m、2H、2.99brs、1H、2.86brs、2H、2.67brs、1H、2.34-2.23m、1H、2.16-2.07m、1H、1.23d、J=6.4Hz、3H、1.06d、J=7.2Hz、3H。[実施例2]:化合物12の合成段階1シアネート30.64g、2.78mmolを入れた150mL丸底フラスコに、アセトン15mL、次にDI水4.9mLを加えて無色溶液を得た。次に、30H2O2水溶液7.8mLを加え、次にNa2CO30.97g、9.15mmolを加えた。室温で20時間撹拌後、粗混合物をEtOAcおよびブラインで処理した。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ヘキサン:EtOAc=1:1からEtOAcで溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド80.38g、55を白色固体として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ7.46brs、1H、7.39-7.31m、5H、6.97brs、1H、5.05s、2H、3.53-3.24m、4H、2.94-2.87m、1H、2.04-1.93m、2H。段階2100mL二頸フラスコに、アミド80.38g、1.53mmolのEtOH中溶液を加えた。これを真空とし、N2を充填した。次に、10molPd/C82mgを加え、その後真空とし、H2を充填し水素風船、それを2回繰り返した。1.5時間撹拌後、TLCで多くのSMが示された。粗混合物をパール水素化フラスコに移し、約0.34MPa50psiで水素化した。1時間後、TLCでSMのないことが示された。次に、粗混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して粗アミン90.15g、84を得て、それを次の段階に直接用いた。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ7.31brs、1H、6.76brs、1H、2.92-2.87m、1H、2.80-2.59m、4H、1.82-1.67m、2H。段階3一般法Aに従って、DMF27mL中のCPI0.78g、1.3mmol、側鎖90.15g、1.3mmol、Pd2dba3CHCl369mg、0.067mmolおよびPOEt377μL、0.44mmolを27時間反応させて、所望のTES生成物100.38g、49を黄色油状物として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.8Hz、2H、7.66d、J=9.2Hz、2H、6.40brs、1H、5.44d、J=14.0Hz、1H、5.35brs、1H、5.22d、J=14.0Hz、1H、4.27-4.20m、2H、3.91d、J=14.4Hz、1H、3.36d、J=14.8Hz、1H、3.30-3.23m、2H、2.90-2.83m、3H、2.50-2.40m、2H、2.22-2.13m、1H、2.07-1.98m、1H、1.25d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H、0.94t、J=8.0Hz、9H、0.60q、J=8.0Hz、6H。段階4一般法Eに従って、THF14mLおよびDMF4.5mL中のTES化合物10380mg、0.65mmol、Me4NF4H2O0.16g、0.99mmol、AcOH74μL、1.29mmolを15時間反応させて、所望のOH生成物11300mg、95を白色ガラス状固体として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.23d、J=8.8Hz、2H、7.66d、J=8.8Hz、2H、6.35brs、1H、5.48d、J=13.6Hz、1H、5.32brs、1H、5.21d、J=13.6Hz、1H、4.30-4.22m、2H、3.91d、J=14.4Hz、1H、3.37d、J=14.8Hz、1H、3.34-3.27m、2H、2.95-2.82m、3H、2.49-2.39m、2H、2.22-2.13m、1H、2.07-1.98m、1H、1.36d、J=6.4Hz、3H、1.19d、J=7.6Hz、3H。段階5一般法Fに従って、IPA7.5mL、THF15mL、DI水15mLおよびpH6緩衝液6mL中のOH化合物110.29g、0.62mmol、10Pt/C300mgを8時間反応させて、所望の生成物12を得た70mg、34。1HNMRD2O、400MHz:δ4.22-4.16m、2H、4.00brs、2H、3.44-3.42m、2H、3.28-3.14m、4H、2.36brs、1H、2.16brs、1H、1.22d、J=6.0Hz、3H、1.11d、J=7.2Hz、3H。[実施例3]:化合物19の合成段階1シアネート32g、8.7mmolを入れた100mL丸底フラスコに、濃HCl20mLを加えた。4.5時間還流後、溶媒を減圧下に除去し、オイルポンプで終夜乾燥させた。粗取得物をアセトン20mLおよびDI水20mLの混合物に再溶解させた。冷却して0°Cとした後、Na2CO32.8g、26mmolを加え、次にCbzCl5.5mL、9.6mmolを滴下した。反応液を徐々に昇温させて室温とした。7時間後、溶媒を減圧下に除去した。次に、DI水8mLを加え、それをヘキサン:EtOAc=1:1で2回抽出した。濃HClおよび0.5MKHSO4を加えることで、水層をpH2の酸性とした。水層をEtOAcで抽出し4回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮してカルボン酸131.46g、67を得て、それを次の段階に直接用いた。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.38-7.29m、5H、5.14d、J=2.8Hz、2H、3.72-3.43m、4H、3.17-3.09m、1H、2.21-2.14m、2H。段階2カルボン酸131.48g、5.94mmolを入れた150mL丸底フラスコに、N2下にDCM30mLを加えて無色溶液を得た。これを冷却して0°Cとし、N-ヒドロキシコハク酸アミド1.0g、8.7mmolおよびEDCHCl1.37g、7.15mmolを加えた。これを徐々にを昇温させて室温とした。18時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAcおよびDI水で処理した。有機層を分離し、DI水3回およびブラインで1回で洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して所望の生成物141.91g、93を得て、それを次の段階に直接用いた。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.37-7.29m、5H、5.14d、J=7.6Hz、2H、3.82-3.49m、4H、3.44-3.37m、1H、2.86-2.82m、4H、2.37-2.30m、2H。段階375mL密閉管に、原料141.9g、5.5mmolの、DMF11mL中溶液と、次にスルファミド1.07g、11mmolを加えた。混合物を加熱して90°Cとして16.5時間経過させ、冷却して室温とした後、粗混合物を濾過し、固体をDCMで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をDCMおよびDI水で処理した。水層を分離し、DCMで抽出した3回。合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。粗取得物を、3MeOH/DCMから5から9で溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物15を得た0.74g、41。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.34-7.28m、5H、6.13brs、1H、6.00brs、1H、5.10d、J=2.0Hz、2H、3.70-3.52m、3H、3.42-3.36m、1H、2.97-2.85m、1H、2.20-2.03m、2H。段階4パール水素化フラスコに、原料150.74g、2.26mmolのMeOH23mL中溶液を加えた。これを真空とし、H2を充填した。次に、Pd/C炭素担持10品0.24gを加えた。これを約0.34MPa50psiで2時間水素化した。次に、粗混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、粗アミン160.21g、48を無色油状物として得て、それを次の段階に直接用いた。1HNMRCDCl3、400MHz:δ6.00brs、1H、5.19brs、1H、3.21-3.10m、2H、2.98-2.93m、1H、2.87-2.74m、2H、2.11-2.02m、1H、2.00-1.91m、1H。段階5一般法Cに従って、DMF20mL中のCPI0.59g、1.0mmol、側鎖160.21g、1.1mmol、Pd2dba3CHCl352mg、0.05mmol、POEt359μL、0.33mmolおよびTsOH97mg、0.5mmolを16時間反応させて、TES生成物170.53g、79を明黄色ガラス状固体として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22d、J=8.8Hz、2H、7.67d、J=8.8Hz、2H、6.39bs、1H、5.45d、J=13.6Hz、1H、5.22d、J=14.0Hz、1H、5.13brs、1H、4.27-4.20m、2H、3.92d、J=14.4Hz、1H、3.37d、J=14.0Hz、1H、3.30-3.23m、2H、2.97-2.85m、3H、2.50-2.40m、2H、2.23-2.17m、1H、2.05-2.01m、1H、1.26d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.6Hz、3H、0.94t、J=8.0Hz、9H、0.60q、J=8.0Hz、6H。段階6一般法Eに従って、THF17mLおよびDMF5.6mL中のTES化合物170.52g、0.78mmol、Me4NF4H2O0.19g、1.17mmol、AcOH89μL、1.55mmolを16.5時間反応させて、所望のOH生成物180.31g、72をオフホワイトガラス状固体として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.23d、J=8.8Hz、2H、7.67d、J=8.8Hz、2H、6.30brs、1H、5.49d、J=13.6Hz、1H、5.22d、J=13.6Hz、1H、5.14brs、1H、4.29-4.22m、2H、3.91d、J=14.4Hz、1H、3.38d、J=14.8Hz、1H、3.34-3.27m、2H、2.96-2.83m、3H、2.52-2.40m、2H、2.21-2.13m、1H、2.09-2.01m、1H、1.69bs、1H、1.36d、J=6.0Hz、3H、1.20d、J=7.6Hz、3H。段階7一般法Fに従って、IPA8mL、THF20mL、DI水22mLおよびpH=6緩衝液7mL中のOH化合物180.31g、0.56mmol、10Pt/C300mgを5時間反応させて、所望の生成物19を得た95mg、41。1HNMRD2O、400MHz:δ4.26-4.22m、2H、4.15d、J=15.2Hz、1H、4.09d、J=15.2Hz、1H、3.50-3.38m、7H、3.28-3.20m、1H、2.50-2.42m、1H、2.27-2.18m、1H、1.28d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H。[実施例4]:化合物27の合成段階1R-ピロリジノール43.56g、0.5molを脱水CH2Cl21リットルに溶かし、氷浴で冷却して0°Cとした。溶液に、Et3N139.4mL、1.0molを加え、次にCH2Cl2160mL中のBoc2O130.95g、0.6molを滴下し、0°Cで撹拌を2時間維持した。Boc-保護の反応混合物に、追加のEt3N139.4mL、1.0molを加え、次にMsCl42.74mL、0.55molを滴下した。0°Cで2時間後、それをH2O500mLで10分間処理し、分離し、水相をCH2Cl2で抽出した300mLで2回。合わせた有機層をブライン500mLで洗浄し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、N-Boc保護メシレート20を油状生成物として得た123g、93。1HNMRCDCl3、400MHz:δ5.29-5.23m、1H、3.74-3.40m、4H、3.05s、3H、2.36-2.20m、1H、2.20-2.05m、1H、1.46s、9H。段階2メシレート2019.8g、74.7mmolのDMF250mL中溶液に、NaN37.28g、112mmolを加え、95°Cで20時間熟成させた。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、H2O200mLで処理し、CH2Cl2で抽出した100mLで3回。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアジド21を得た14.4g、90。1HNMRCDCl3、400MHz:δ4.16-4.10m、1H、3.54-3.32m、4H、2.12-1.94m、2H、1.45s、9H。段階3アジド2114.4g、68.1mmolおよびH2O7.4mL、0.41molのTHF200mL中溶液を氷浴で冷却し、PPh335.73g、136.2mmolを混合物に少量ずつ固体として加えた。添加後、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、次に50°Cまで予熱した油浴に浸した。5時間後、混合物を減圧下に濃縮し、H2O100mLおよびCH2Cl2100mLで処理し、1NHClでpH2の酸性とした。混合物をDCMで洗浄し100mLで3回、水相を6NNaOHで処理してpH10とした。CH2Cl2で抽出した後100mLで3回、有機層を合わせ、ブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して所望のアミン2212.16g、96を得て、それを次の段階に直接用いた。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.58-3.28m、4H、3.08-2.94m、1H、2.08-1.98m、1H、1.70-1.56m、1H、1.45s、9H。段階4アミン22372mg、2mmolの脱水CH2Cl220mL中溶液を冷却して0°Cとし、Et3N558μL、4mmolおよびClCO2PNB517mg、2.4mmolを溶液に加えた。反応混合物を0°Cで2時間熟成させ、それをH2O20mLで処理し、分離し、水層をCH2Cl2で抽出した20mLで2回。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカーバメート23を得た0.35g、48。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22d、J=8.8Hz、2H、7.51d、J=8.8Hz、2H、5.20s、2H、4.93d、J=6.4Hz、1H、4.30-4.18m、1H、3.61dd、J=6.4、11.6Hz、1H、3.50-3.35m、2H、3.32-3.13m、1H、2.21-2.09m、1H、1.93-1.78m、1H、1.46s、9H。段階5TFA1.1mL、14.4mmolのCH2Cl210mL中溶液に0°Cで、カーバメート230.35g、0.96mmolを加えた。0°Cで終夜後、混合物を濃縮し、ヘキサンと共留去し5mLで3回、高真空下に乾燥させて、脱Boc生成物をTFA塩として得た。TFA塩を飽和NaHCO3で中和し、5メタノール/DCMで抽出して、化合物24を得た0.21g、85。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.4Hz、2H、7.50d、J=8.4Hz、2H、5.23s、1H、5.17s、2H、4.23-4.12m、1H、3.16-3.02m、2H、2.98-2.76m、2H、2.20-2.08m、1H、1.72-1.56m、1H。段階6一般法Aに従って、DMF9mL中のCPI0.25g、0.42mmol、側鎖240.11g、0.41mmol、Pd2dba3CHCl322mg、0.021mmolおよびPOEt324μL、0.14mmolを4時間反応させて、所望のTES生成物250.26g、85を黄色油状物として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22d、J=8.8Hz、4H、7.66d、J=8.4Hz、2H、7.50d、J=8.4Hz、2H、5.44d、J=14.4Hz、1H、5.23-5.17m、3H、5.02d、J=8.4Hz、1H、4.27-4.18m、3H、3.85d、J=14.4Hz、1H、3.34d、J=14.4Hz、1H、3.31-3.23m、2H、2.79-2.74m、1H、2.64-2.60m、1H、2.54-2.51m、1H、2.48-2.42m、1H、2.32-2.21m、1H、1.25d、J=6.0Hz、3H、1.17d、J=7.2Hz、3H、0.94t、J=8.0Hz、9H、0.60q、J=7.6Hz、6H。段階7一般法Eに従って、THF8mLおよびDMF2.7mL中のTES化合物250.28g、0.38mmol、Me4NF4H2O94mg、0.58mmol、AcOH43μL、0.75mmolを16時間反応させて、所望のOH生成物26を得た0.17g、71。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22dd、J=8.8、2.0Hz、4H、7.66d、J=8.8Hz、2H、7.50d、J=8.4Hz、2H、5.48d、J=13.6Hz、1H、5.21d、J=14.0Hz、1H、5.18s、2H、5.02d、J=8.4Hz、1H、4.27t、J=6.0Hz、1H、4.22-4.19m、2H、3.84d、J=14.4Hz、1H、3.36d、J=14.8Hz、1H、3.36-3.26m、2H、2.82-2.77m、1H、2.58-2.52m、2H、2.45-2.39m、1H、2.32-2.21m、1H、1.36d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=12Hz、3H。段階8一般法Fに従って、IPA4mL、THF8mL、DI水8mLおよびリン酸緩衝液pH6、3mL中のOH化合物260.17g、0.27mmol、5Pt/C370mgを8時間反応させて、所望の最終生成物27を得た12mg、14。1HNMRD2O、400MHz:δ4.27-4.22m、2H、3.84-3.80m、2H、3.63-3.60m、1H、3.45-3.43m、1H、3.26-3.18m、2H、2.91brs、2H、2.76brs、1H、2.39-2.30m、1H、1.89-1.84m、1H、1.28d、J=6.0Hz、3H、1.13d、J=7.2Hz、3H。[実施例5]:化合物32の合成段階1アミン22930mg、5mmolの脱水CH2Cl250mL中溶液を冷却して0°Cとし、Et3N1.4mL、10mmolおよび無水酢酸567μL、6mmolを溶液に加え、ゆっくり昇温させて室温とした。終夜後、それをH2O20mLで処理し、分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出した10mL。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド28を得た0.69g、60。1HNMRCDCl3、400MHz:δ6.36-6.06brs、1H、4.45-4.36m、1H、3.68-3.48m、1H、3.43-3.30m、2H、3.24-3.08m、1H、2.14-2.04m、1H、1.95s、3H、1.90-1.73m、1H、1.42s、9H。段階2側鎖24合成と同様の手順を、Boc基の脱保護に用いて、所望のアミン29を収率86で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ4.54-4.46m、1H、3.48-3.38m、1H、3.32-3.17m、3H、2.25-2.14m、1H、2.06-1.96m、1H、1.92s、3H。段階3一般法Aに従って、DMF25mL中のCPI0.74g、1.25mmol、側鎖290.16g、1.25mmol、Pd2dba3CHCl365mg、0.063mmolおよびPOEt372μL、0.41mmolを24.5時間反応させて、所望のTES生成物30を得た0.27g、36。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22dd、J=8.8、1.6Hz、2H、7.66d、J=8.8Hz、2H、5.64d、J=8.0Hz、1H、5.45d、J=14.0Hz、1H、5.22d、J=14.0Hz、1H、4.46-4.39m、1H、4.28-4.22m、1H、4.19dd、J=10.4、3.2Hz、1H、3.84d、J=14.4Hz、1H、3.35d、J=14.4Hz、1H、3.30-3.22m、2H、2.80-2.74m、1H、2.62-2.58m、1H、2.52-2.48m、1H、2.47-2.40m、1H、2.31-2.23m、1H、1.96s、3H、1.61-1.53m、1H、1.26d、J=6.4Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H、0.94t、J=8.0Hz、9H、0.60q、J=7.6Hz、6H。段階4一般法Eに従って、THF10mLおよびDMF2.5mL中のTES化合物300.27g、0.45mmol、Me4NF4H2O0.11g、0.68mmol、AcOH51μL、0.89mmolを15.5時間反応させて、所望のOH生成物31を得た0.14g、64。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.23dd、J=8.8、2.0Hz、2H、7.66d、J=8.8Hz、2H、5.65d、J=7.6Hz、1H、5.49d、J=14.0Hz、1H、5.22d、J=14.0Hz、1H、4.47-4.38m、1H、4.32-4.25m、1H、4.22dd、J=10.0、2.8Hz、1H、3.84d、J=14.4Hz、1H、3.36d、J=14.4Hz、1H、3.36-3.30m、1H、3.27dd、J=7.6、3.2Hz、1H、2.83-2.75m、1H、2.59dd、J=10.0、6.4Hz、1H、2.49dd、J=9.6、2.8Hz、1H、2.45dd、J=14.8、8.4Hz、1H、2.31-2.23m、1H、1.96s、3H、1.64-1.53m、2H、1.37d、J=6.0Hz、3H、1.19d、J=7.6Hz、3H。段階5一般法Fに従って、IPA5mL、THF15mL、DI水10mLおよび0.35Mリン酸緩衝液pH6、4mL中のOH化合物310.14g、0.29mmol、10Pt/C140mgを8時間反応させて、所望の最終生成物32を得た36mg、36。1HNMRD2O、400MHz:δ4.48-4.39m、1H、4.24t、J=6.4Hz、2H、4.15-3.92m、2H、3.48-3.20m、6H、2.50-2.35m、1H、2.04-1.94m、1H、1.97s、3H、1.28d、J=6.4Hz、3H、1.16d、J=6.8Hz、3H。実施例6:化合物37の合成段階1アミン221.3g、7mmolの脱水THF70mL中溶液を冷却して0°Cとし、トリフルオロ酢酸エチル836μL、7mmolを溶液に加え、0°Cで終夜熟成させた。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド33を得た0.28g、14。1HNMRCDCl3、400MHz:δ6.49d、J=6.0Hz、1H、4.54-4.45m、1H、3.66dd、J=11.6、6.0Hz、1H、3.60-3.20m、3H、2.28-2.18m、1H、2.05-1.88m、1H、1.46s、9H。段階2側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン34を収率83でを得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ4.69-4.61m、1H、3.54-3.45m、1H、3.43-3.33m、1H、3.30-3.22m、1H、2.38-2.27m、1H、2.19-2.09m、1H。段階3一般法Aに従って、DMF18mL中のCPI0.43g、0.73mmol、側鎖340.13g、0.73mmol、Pd2dba3CHCl338mg、0.037mmolおよびPOEt342μL、0.24mmolを42時間反応させて、所望のTES生成物35を得た0.3g、63。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21dd、J=8.8、2.0Hz、2H、7.65d、J=9.2Hz、2H、6.69brs、1H、5.44d、J=14.0Hz、1H、5.21d、J=14.0Hz、1H、4.48-4.42m、1H、4.27-4.21m、1H、4.18dd、J=10.4、3.2Hz、1H、3.87d、J=14.4Hz、1H、3.36d、J=14.4Hz、1H、3.27-3.19m、2H、2.91-2.86m、1H、2.64-2.61m、1H、2.57-2.53m、1H、2.47-2.41m、1H、2.36-2.27m、1H、1.74-1.66m、1H、1.26d、J=6.0Hz、3H、1.17d、J=7.6Hz、3H、0.93t、J=8.0Hz、9H、0.59q、J=7.2Hz、6H。段階4一般法Eに従って、THF10mLおよびDMF2.5mL中のTES化合物350.3g、0.46mmol、Me4NF4H2O0.11g、0.68mmol、AcOH52μL、0.89mmolを15.5時間反応させて、所望のOH生成物36を得た0.14g、56。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.20dd、J=8.8、1.6Hz、2H、7.63d、J=8.8Hz、2H、6.85brs、1H、5.45d、J=13.6Hz、1H、5.18d、J=13.6Hz、1H、4.48-4.41m、1H、4.28-4.21m、2H、3.87d、J=14.4Hz、1H、3.35d、J=14.0Hz、1H、3.32-3.25m、2H、2.93-2.87m、1H、2.65-2.53m、3H、2.44-2.36m、1H、2.36-2.27m、1H、1.74-1.66m、1H、1.32d、J=6.4Hz、3H、1.17d、J=7.6Hz、3H。段階5一般法Fに従って、IPA5mL、THF10mL、DI水10mLおよび0.35Mリン酸緩衝液pH6、4mL中のOH化合物360.14g、0.26mmol、10Pt/C140mgを8時間反応させて、所望の最終生成物37を得た26mg、25。1HNMRD2O、400MHz:δ4.57-4.48m、1H、4.25-4.20m、2H、3.95-3.82m、2H、3.51-3.40m、3H、3.27-3.18m、2H、2.50-2.35m、1H、2.10-1.93m、1H、1.28d、J=6.4Hz、3H、1.14d、J=6.8Hz、3H。[実施例7]:化合物43の合成段階1メシレート201.33g、5mmolおよび2MMeNH2のTHF中溶液25mL、50mmolを封管に入れ、95°Cで60時間熟成させ、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミン38を得た0.85g、85。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.58-3.28m、3H、3.26-3.02m、2H、2.43s、3H、2.08-1.98m、1H、1.76-1.63m、1H、1.45s、9H。段階2側鎖23合成と同様の手順を窒素原子の保護に用いて、所望のカーバメート39を収率93で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22d、J=8.8Hz、2H、7.51d、J=8.8Hz、2H、5.23s、2H、4.90-4.60m、1H、3.62-3.44m、2H、3.38-3.12m、2H、2.88s、3H、2.10-1.90m、2H、1.45s、9H。段階3側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン40を収率87で得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ9.12-8.80brs、2H、8.24d、J=8.8Hz、2H、7.64d、J=8.8Hz、2H、5.24s、2H、4.82-4.65m、1H、3.42-3.48m、2H、3.22-3.08m、2H、2.85s、3H、2.17-2.06m、1H、2.03-1.91m、1H。段階4一般法Aに従って、DMF16mL中のCPI0.46g、0.78mmol、側鎖400.22g、0.78mmol、Pd2dba3CHCl341mg、0.04mmolおよびPOEt345μL、0.26mmolを24時間反応させて、所望のTES生成物41を得た0.33g、56。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21dd、J=7.6、2.0Hz、4H、7.66d、J=8.8Hz、2H、7.50d、J=8.8Hz、2H、5.45d、J=14.0Hz、1H、5.22d、J=14.0Hz、1H、5.21s、2H、4.87brs、1H、4.28-4.22m、1H、4.18dd、J=10.0、3.2Hz、1H、3.77d、J=14.4Hz、1H、3.37d、J=14.4Hz、1H、3.31-3.23m、2H、2.91s、3H、2.83-2.78m、1H、2.64brs、1H、2.46t、J=8.4Hz、1H、2.39dd、J=16.4、8.0Hz、1H、2.20-2.09m、1H、1.76brs、1H、1.26d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.6Hz、3H、0.94t、J=8.0Hz、9H、0.59q、J=8.0Hz、6H。段階5一般法Eに従って、THF10mLおよびDMF2.5mL中のTES化合物410.33g、0.44mmol、Me4NF4H2O0.11g、0.68mmol、AcOH50μL、0.87mmolを16時間反応させて、所望のOH生成物42を得た0.18g、64。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.20d、J=8.4Hz、4H、7.64d、J=8.4Hz、2H、7.49d、J=8.0Hz、2H、5.47d、J=13.6Hz、1H、5.29s、2H、5.20d、J=13.6Hz、1H、4.81brs、1H、4.27-4.20m、2H、3.76d、J=14.4Hz、1H、3.36d、J=14.4Hz、1H、3.32-3.27m、2H、2.91s、3H、2.83-2.79m、1H、2.45t、J=8.8Hz、1H、2.38dd、J=16.4、8.0Hz、1H、2.13brs、2H、1.76brs、1H、1.34d、J=6.0Hz、3H、1.19d、J=7.2Hz、3H。段階6一般法Fに従って、IPA5mL、THF10mL、DI水10mLおよび0.35Mリン酸緩衝液pH6、4mL中のOH化合物420.21g、0.33mmol、10Pt/C300mgを8時間反応させて、所望の最終生成物43を得た29mg、27。1HNMRD2O、400MHz:δ4.25-4.18m、2H、3.74d、J=13.6Hz、1H、3.68-3.61m、1H、3.48d、J=13.6Hz、1H、3.43dd、J=6.0、2.8Hz、2H、3.25-3.18m、1H、3.12-3.06m、1H、2.81brs、1H、2.75-2.69m、1H、2.67-2.61m、1H、2.58s、3H、2.34-2.24m、1H、1.90-1.82m、1H、1.28d、J=6.0Hz、3H、1.11d、J=7.6Hz、3H。[実施例8]:化合物46の合成段階1側鎖38合成と同様の手順を用いて、所望のジメチルアミン43を収率64で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.70-3.61m、0.5H、3.60-3.43m、2H、3.32-3.21m、1H、2.72-2.56m、1.5H、2.26s、6H、2.09-2.01m、1H、1.80-1.67m、1H、1.46s、9H。段階2側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン44をTFA塩として定量的収率で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ4.10m、1H、3.82dd、J=12.4、8.4Hz、1H、3.62dd、J=12.4、7.6Hz、1H、3.52ddd、J=11.6、8.4、4.0Hz、1H、3.40ddd、J=11.6、10.0、7.6Hz、1H、2.88s、6H、2.54-2.44m、1H、2.35-2.23m、1H。段階3一般法Bに従って、DMF23mL中のCPI0.77g、1.3mmol、側鎖440.28g、1.3mmol、Pd2dba3CHCl368mg、0.066mmol、POEt375μL、0.43mmolおよび2,6-ルチジン0.3mL、2.58mmolを74.5時間反応させて、OH生成物45を得た0.17g、27。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.8Hz、2H、7.64d、J=8.8Hz、2H、5.46d、J=13.6Hz、1H、5.19d、J=14.0Hz、1H、4.29-4.21m、2H、3.89d、J=13.6Hz、1H、3.68brs、1H、3.40d、J=14.4Hz、1H、3.32t、J=8.4Hz、1H、3.26dd、J=6.4、2.8Hz、1H、3.12d、J=8.8Hz、1H、3.01-2.97m、1H、2.75s、6H、2.52brs、2H、2.25-2.18m、1H、2.12-2.03m、1H、1.33d、J=6.0Hz、3H、1.15d、J=7.2Hz、3H。段階4一般法Fに従って、IPA4mL、THF8mL、DI水8mLおよび0.35Mリン酸緩衝液pH=6、3mL中のOH化合物450.12g、0.25mmol、10Pt/C120mgを7時間反応させて、所望の最終生成物46を得た20mg、23。1HNMRD2O、400MHz:δ4.28-4.14m、2H、3.86-3.75m、1H、3.62-3.43m、3H、3.17-3.11m、2H、3.02-2.75m、3H、2.55s、6H、2.33-2.20m、1H、2.01-1.86m、1H、1.26d、J=6.0Hz、3H、1.11d、J=7.6Hz、3H。[実施例9]:化合物49の合成段階1一般法Cに従って、DMF100mL中のCPI3.48g、5.89mmol、3-アゼチジンカルボン酸アミド0.59g、5.89mmol、Pd2dba3CHCl30.3g、0.29mmol、POEt30.34mL、1.95mmolおよびTsOH0.56g、2.94mmolを91時間反応させて、所望のTES生成物47を得た1.03g、31。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22d、J=8.8Hz、2H、7.67d、J=8.8Hz、2H、6.04brs、1H、5.46d、J=13.6Hz、1H、5.39brs、1H、5.23d、J=13.6Hz、1H、4.27-4.21m、1H、4.18dd、J=10.4、2.8Hz、1H、3.98d、J=14.4Hz、1H、3.50-3.36m、4H、3.27-3.19m、3H、3.13-3.06m、1H、1.25d、J=6.4Hz、3H、1.16d、J=7.2Hz、3H、0.94t、J=8.0Hz、9H、0.59q、J=7.6Hz、6H。段階2一般法Eに従って、THF30mLおよびDMF10mL中のTES化合物470.8g、1.4mmol、Me4NF4H2O0.41g、2.5mmol、AcOH0.2mL、3.5mmolを15.5時間反応させて、所望のOH生成物48を得た0.35g、55。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.23d、J=8.8Hz、2H、7.66d、J=8.8Hz、2H、6.08brs、1H、5.55brs、1H、5.49d、J=13.6Hz、1H、5.22d、J=13.6Hz、1H、4.29-4.24m、1H、4.20dd、J=10.0、3.2Hz、1H、3.97d、J=14.4Hz、1H、3.48-3.34m、4H、3.32-3.21m、3H、3.13-3.06m、1H、1.34d、J=6.4Hz、3H、1.16d、J=7.2Hz、3H。段階3一般法Fに従って、IPA10mL、THF20mL、DI水20mLおよび0.35Mリン酸緩衝液pH6、8mL中のOH化合物480.35g、1.18mmol、5Pt/C300mgを23時間反応させて、所望の最終生成物49を得た107mg、43。1HNMRD2O、400MHz:δ4.19-4.08m、6H、3.96brs、1H、3.95-3.85m、1H、3.58t、J=8.0Hz、1H、3.40-3.39m、1H、3.16-3.08m、1H、1.21d、J=6.4Hz、3H、1.09d、J=7.2Hz、3H。[実施例10]:化合物58の合成段階13-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩10.96g、0.1molをH2O20mLおよびCH2Cl2200mLに溶かし、氷浴で冷却して0°Cとした。その溶液に、NaHCO38.4g、0.1mmolを少量ずつ固体として加え、0°Cで10分間熟成させた。その添加後、Et3N20.9mL、0.15molを加え、次にBoc2O24g、0.11molのCH2Cl230mL中溶液を滴下し、撹拌を0°Cで1時間維持した。反応混合物をH2O200mLで処理し、10分間撹拌し、分離した。水相をCH2Cl2100mLで2回抽出し、合わせた有機層をブライン200mLで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、高真空乾燥して、所望のカーバメート50を油状生成物として得た粗収量19.3g、それ以上精製せずに次の段階に用いた。。1HNMRCDCl3、400MHz:δ4.60-4.50m、1H、4.10ddd、J=9.6、6.8、0.8Hz、2H、3.78ddd、J=9.6、4.4、0.8Hz、2H、1.42s、9H。段階2カーバメート504.36g、25.2mmolを脱水CH2Cl2200mLに溶かし、氷浴で冷却して0°Cとした。その溶液に、Et3N7mL、50.34mmolを加え、次にMsCl2.54mL、32.72mmolを滴下した。0°Cで2時間後、反応混合物をH2O100mLで処理し、10分間撹拌し、分離した。水相をCH2Cl250mLで2回抽出し、合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、高真空乾燥して、メシレート51を油状生成物として得た粗収量6.38g、それ以上精製せずに次の段階に用いた。。1HNMRCDCl3、400MHz:δ5.22-5.16m、1H、4.26ddd、J=10.4、6.8、1.2Hz、2H、4.08ddd、J=10.4、4.4、1.2Hz、2H、3.06s、3H、1.42s、9H。段階3側鎖21合成と同様の手順をアジド化に用いて、所望のアジド52を収率92で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ4.24-4.16m、3H、3.91-3.86m、2H、1.43s、9H。段階4側鎖22合成と同様の手順をアジドの還元に用いて、所望のアミン53を定量的収率で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ4.13dd、J=8.4、8.0Hz、2H、3.80-3.70m、1H、3.56dd、J=9.2、5.2Hz、2H、1.42s、9H。段階5アミン530.69g、4.0mmolを入れた200mLの乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、N2下に脱水1,4-ジオキサン40mLを加えて無色溶液を得た。スルファミド0.77g、8.0mmolを加えた。この混合物を、予熱しておいた油浴85°Cに入れた。52時間加熱後、油浴を外した。粗混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDI水およびDCMで処理した。水層を分離し、DCMで抽出した5回。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。粗取得物を1から3のMeOH/DCMで溶離を行うSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物54を得た0.34g、34。1HNMRCDCl3、400MHz:δ5.73brs、1H、5.20brs、1H、5.16brs、1H、4.25-4.22m、3H、3.89d、J=4.8Hz、2H、1.81brs、1H、1.43s、9H。段階6側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン55をTFA塩として定量的収率で得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ8.74brs、1H、8.66brs、1H、7.52d、J=8.0Hz、1H、6.85s、2H、4.25-4.16m、1H、4.08-4.07m、2H、3.90-3.87m、2H。段階7一般法Bに従って、DMF23mL中のCPI0.80g、1.35mmol、側鎖550.38g、1.35mmol、Pd2dba3CHCl370mg、0.068mmol、POEt378μL、0.45mmolおよび2,6-ルチジン0.31mL、2.67mmolを73時間反応させて、所望のTES生成物56を得た0.24g、29。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.8Hz、2H、7.67d、J=8.8Hz、2H、5.66brs、1H、5.44d、J=13.6Hz、1H、5.29d、J=14.0Hz、1H、4.73d、J=13.3Hz、1H、4.40-4.01m、10H、3.79-3.62m、3H、3.35-3.28m、2H、1.22d、J=6.0Hz、3H、1.14d、J=6.8Hz、3H、0.92t、J=8.0Hz、9H、0.58t、J=7.2Hz、6H。段階8一般法Eに従って、THF10mLおよびDMF3mL中のTES化合物560.24g、0.38mmol、Me4NF4H2O0.11g、0.68mmol、AcOH56μL、0.98mmolを18.5時間反応させて、所望のOH生成物57を得た0.17g、87。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22d、J=8.4Hz、2H、7.65d、J=8.4Hz、2H、5.46d、J=13.6Hz、1H、5.22d、J=13.6Hz、1H、4.23-4.17m、2H、4.04-4.00m、1H、3.95d、J=14.4Hz、1H、3.67-3.60m、2H、3.43d、J=14.8Hz、1H、3.27-3.21m、3H、3.10t、J=6.8Hz、1H、3.02t、J=6.8Hz、1H、1.31d、J=6.0Hz、3H、1.13d、J=7.2Hz、3H。段階9一般法Fに従って、IPA4.5mL、THF9mL、DI水9mLおよび0.35Mリン酸緩衝液pH6、4mL中のOH化合物570.17g、0.33mmol、5Pt/C270mgを8時間反応させて、所望の最終生成物58を得た19mg、15。1HNMRD2O、400MHz:δ4.28brs、2H、4.21-4.13m、4H、3.87brs、2H、3.72-3.61m、1H、3.41-3.39m、1H、3.17-3.06m、1H、1.22d、J=6.0Hz、3H、1.08d、J=7.2Hz、3H。[実施例11]:化合物64の合成段階1米国特許公開2005-020519およびWO2005/123069A02に記載の方法に従って、N,N′-ビス-p-ニトロベンジルオキシカルボニル-S-メチルイソチオ尿素59を合成した。化合物2218.7g、100mmolのTHF1リットル中溶液にメチルイソチオ尿素5939.05g、80mmolを加え、室温で終夜熟成させ、濃縮して体積を約200mLに減量した。残留物をMeOH200mLで磨砕し、再度濃縮して約200mLに減量した磨砕および濃縮を2回繰り返した。。沈殿固体を濾過し、MeOH50mLで2回洗浄し、終夜真空乾燥して、所望のグアニジン6040g、80を白色固体として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.76s、1H、8.42s、1H、8.23dd、J=15.2、8.8Hz、4H、7.54dd、J=8.8、7.2Hz、4H、5.27s、2H、5.22s、2H、4.72-4.60m、1H、3.72-3.60m、1H、3.52-3.38m、2H、3.26-3.16m、1H、2.26-2.16m、1H、1.95-1.84m、1H、1.45s、9H。段階2TFA52.1mL、677mmolのCH2Cl2250mL中溶液に0°Cで、グアニジン6028.25g、45.13mmolを固体として加え、反応混合物を0°Cで終夜熟成させ、それを濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画を回収し、濃縮し、EtOAc50mLで2回磨砕した。沈殿固体を濾過によって回収し、ケーキをEtOAc30mLで2回洗浄し、高真空下に乾燥させて、所望のアミンTFA塩6120g、70を白色固体として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ9.48-9.28brs、1H、9.20-9.00brs、1H、8.22dd、J=16.8、8.8Hz、4H、7.53dd、J=8.8、6.4Hz、4H、5.60-5.50brs、2H、5.30s、2H、5.21d、J=1.6Hz、2H、4.61-4.53m、1H、3.80-3.68m、1H、3.66-3.54m、2H、3.44-3.30m、1H、2.62-2.48m、1H、2.32-2.18m、1H。段階3および4脱気したDMF20mLに、Pd2dba3-CHCl376mg、0.073mmolおよび亜リン酸トリエチル78μL、0.454mmolを加え、室温で深黄色溶液が形成されるまで触媒を混合した。その触媒溶液に、CPI400mg、0.67mmol、アミンTFA塩61350mg、0.58mmolおよび2,6-ルチジン200μL、2.96mmolを加え、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。減圧下に濃縮後、混合物を65酢酸エチル/ヘキサンで精製して、62および63の1:1混合物670mgを得た。混合物をTHFおよびDMF15mL/5mLに溶かし、次に酢酸200μL、3.5mmolおよびMe4NF4H2O200mg、1.2mmolを4°Cで加えた。終夜撹拌後、混合物を飽和NaHCO3で反応停止し、DCMで2回抽出した。抽出液を無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。濃縮液をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアルコール63を得た420mg、2段階で86。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.73s、1H、8.54d、J=8.0Hz、1H、8.2m、6H、7.63d、J=9.2Hz、2H、7.52d、J=8.8Hz、2H、7.51d、J=8.8Hz、2H、5.46d、J=14.0Hz、1H、5.23s、2H、5.19s、2H、5.18d、J=14.4Hz、1H4.60m、1H、4.21m、2H、3.82d、J=14.4Hz、2H、3.37d、J=14.4Hz、1H、3.36m、1H、3.26dd、J=5.8、3.2Hz、1H、2.57dd、J=9.6、2.4Hz、2H、2.50dd、J=9.6、5.6Hz、1H、2.40q、J=5.8Hz、1H、2.26m、1H、1.90m、1H、1.69m、1H、1.30d、J=7.2Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H。段階5一般法Fに従って、IPA5mL、THF10mLおよび0.35Mリン酸緩衝液pH6、10mL中のOH化合物630.37g、0.438mmol、5Pt/C270mgを7時間反応させて、所望の最終生成物64を得た25mg、16.3。1HNMRD2O、400MHz:δ4.08m、1H、4.02dd、J=9.6、2.8Hz、1H、3.54d、J=13.2Hz、1H、3.26dd、J=5.4、2.8Hz、1H、3.22d、J=13.6Hz、1H、3.68dd、J=11.2、7.2Hz、1H、2.60m、1H、2.46m、2H、2.17m、1H、2.63m、1H、1.12d、J=6.0Hz、3H、0.95d、J=7.6Hz、3H。[実施例12]:化合物67の合成段階1アミン621.39g、1.45mmolのTHF7mL中溶液に、MeI350μL5.62mmolを加0°Cでえ、昇温させて室温とした。3日後、それを濃縮し、飽和ブラインで洗浄して対アニオンを交換した。抽出液を無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。濃縮物を10MeOH/DCMを用いてシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、4級アミン塩65を得た1g、収率49。1HNMRアセトン-d6/CDCl3、400MHz:δ11.53s、1H、8.66d、J=6.8Hz、0.6H、8.49d、J=5.6Hz、0.4H、8.10m、6H、7.62-7.45m、6H、5.40-4.87m、6H4.36-1.91m、13H、3.38s、0.4H、3.36s、0.6H、1.28-1.05m、6H、0.84m、9H、0.49q、J=8.0Hz、6H。段階2一般法Eに従って、THF15mLおよびDMF5mL中のTES化合物651.0g、1.0mmol、Me4NF4H2O0.25g、1.5mmol、AcOH200μL、3.5mmolを終夜反応させて、所望のOH生成物66を得た0.40g、45。1HNMRCD3OD/CDCl3、400MHz:δ8.22-8.15m、6H、7.63dd、J=5.6、4.4Hz、2H、7.53-7.47m、4H、5.43-5.05m、6H、4.95-4.802m、1H、4.43m、2H、4.20-3.95m、3H、3.75-3.45m、2H、3.34s、1.8H、3.26m、1H、3.12s、1.2H、2.88m、2H、2.68m、1H、2.45m、1H、1.29-1.19m、6H。段階3一般法Gに従って、THF10mLおよび0.35Mリン酸緩衝液pH6、20mL中のOH化合物660.18g、0.201mmol、亜鉛末2.77gを7時間反応させて、所望の最終生成物67を得た9mg、12.3。1HNMRD2O、400MHz:δ4.90m、1H、4.40brs、1H、4.15m、2H、3.78m、1H、3.60m、2H、3.45m、1H、3.35brs、1H、3.25-3.05m、2H、3.02s、1.2H、3.85s、1.8H、2.55m、1H、2.06m、1H、1.10m、3H、0.92m、3H。[実施例13]:化合物72の合成段階1側鎖54合成と同様の手順を置換反応に用いて、所望のスルホンアミド68を収率24で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ5.29-4.94m、3H、4.05-3.95m、1H、3.70-3.55m、1H、3.53-3.25m、3H、2.22-2.11m、1H、2.05-1.90m、1H、1.45s、9H。段階2側鎖24合成と同様の手順をBoc基の脱保護に用いて、所望のアミン69をTFA塩として定量的収率で得た。1HNMRCD3OD、400MHz:δ4.14-4.09m、1H、3.46-3.32m、4H、2.34-2.23m、1H、2.14-2.05m、1H。段階3および4カルバペネム63の合成と同様の手順カップリングおよび脱保護を用いて、所望のカルバペネム71を2段階で収率42で得た。1HNMRアセトン-D6、400MHz,:δ8.25d、J=8.8Hz、2H、7.82d、J=9.2Hz、2H、5.99brs、1H、5.55d、J=14.0Hz、1H、5.34d、J=14.4Hz、1H、4.28dd、J=8.4、2.8Hz、1H、4.15、J=6.0Hz、1H、4.05m、1H、3.66-3.48m、2H、3.34dd、J=6.4、2.4Hz、1H、3.27-2.63m、6H、2.32brs、1H、1.89brs、1H、1.26d、J=6.8Hz、3H、1.21d、J=7.6Hz、3H。段階5一般法Fに従って、IPA6mL、THF12mLおよび0.35Mリン酸緩衝液pH6、12mL中のOH化合物710.23g、0.438mmol、5Pt/C270mgを7時間反応させて、所望の最終生成物72を得た30mg、18。1HNMRD2O/pH7緩衝液、400MHz:δ4.10-3.91m、4H、3.59-3.40m、6H、3.07m、1H、2.35m、1H、1.97m、1H、1.11d、J=6.8Hz、3H、1.01d、J=7.2Hz、3H。[実施例14]:化合物78の合成段階1化合物220.8g、4.3mmolの脱水CH2Cl240mL中溶液を冷却して0°Cとし、DIEA1.5mL、8.6mmolおよびClCO2Ph630μL、5mmolを溶液に加え、ゆっくり昇温させて室温とした。終夜後、混合物をH2O20mLで処理し、分離し、CH2Cl220mLで2回抽出した。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカーバメート73を得た1.2g、91。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.36dd、J=8.0、7.6Hz、2H、7.21dd、J=7.6、7.2Hz、1H、7.12d、J=8.0Hz、2H、5.13d、J=6.8Hz、1H、4.36-4.27m、1H、3.65dd、J=11.6、6.0Hz、1H、3.55-3.39m、2H、3.37-3.22m、1H、2.26-2.14m、1H、2.03-1.85m、1H、1.47s、9H。段階2カーバメート73918mg、3mmolおよびNH330mL7MMeOH中溶液、210mmolを封管に入れ、90°Cで60時間熟成させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで磨砕した10mLで5回。沈殿固体を濾過によって回収し、ケーキをCH2Cl25mLで2回洗浄し、高真空下に乾燥させて、所望の尿素74を得た0.547g、80。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ6.21s、1H、5.41s、2H、4.02-3.92m、1H、3.41-3.17m、3H、2.96dd、J=10.8、4.4Hz、1H、2.00-1.88m、1H、1.71-1.58m、1H、1.37s、9H。段階3側鎖24合成と同様の手順をBoc基の脱保護に用いて、所望のアミン75をTFA塩として定量的収率で得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ8.79-8.73br、2H、6.38d、J=6.0Hz、1H、5.80-5.40brs、2H、4.13-4.04m、1H、3.30-3.19m、2H、3.19-3.09m、1H、2.99-2.90m、1H、2.11-2.02m、1H、1.77-1.68m、1H。段階4一般法Aに従って、DMF20mL中のCPI0.59g、1.0mmol、側鎖750.243g、1.0mmol、Pd2dba3CHCl376mg、0.073mmolおよびPOEt378μL、0.454mmolを終夜反応させて、所望のTES生成物76を得た0.30g、50。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.8Hz、2H、7.65d、J=8.8Hz、2H、5.43d、J=13.6Hz、1H、5.21d、J=14.0Hz、1H、4.78m、1H、4.28-4.11m、3H、3.86d、J=14.4Hz、1H、3.34d、J=14.4Hz、1H、3.31-3.22m、2H、2.82m、1H、2.58m、2H、2.41q、J=8.4Hz、1H、2.24m、1H、1.66m、1H、1.24d、J=6.4Hz、3H、1.15d、J=7.2Hz、3H、0.93t、J=7.6Hz、9H、0.59d、J=7.6Hz、6H。段階5一般法EをTES基の脱保護に用いて、所望のOH化合物77を収率85で得た。1HNMRCD3OD/CDCl3、400MHz:δ8.14d、J=6.8Hz、2H、7.57d、J=6.8Hz、2H,5.38d、J=14.0Hz、1H、5.16d、J=13.6Hz、1H、4.09m、2H、3.86d、J=13.2Hz、1H、3.31-3.21m、3H、3.15dd、J=2.8、7.2Hz、1H、2.53brs、2H、2.38m、1H、2.18m、1H、1.24d、J=6.8Hz、3H、1.08d、J=7.2Hz、3H。段階6一般法Fを、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基の脱保護に用いて、所望の最終生成物78を収率33で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.16brs、1H、4.07m、2H、3.83brs、2H、3.31dd、J=6.0、2.8Hz、1H、3.35-3.02m、5H、2.26brs、1H、1.81m、1H、1.12d、J=6.4Hz、3H、1.01d、J=7.2Hz、3H。[実施例15]:化合物83の合成段階1化合物221.12g、6mmolの脱水CH3CN20mL中溶液を冷却して0°Cとし、Et3N1.4mL、10mmol、次にブロモアセトアミド0.69g、5mmolを反応混合物に加え、終夜にわたり徐々に昇温させて室温とした。溶媒除去後、残留物をH2O20mLおよびCH2Cl250mLで処理し、分離した。水層をCH2Cl220mLによって2回抽出し、合わせた有機層をブライン40mLで洗浄し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のモノアルキル化生成物79を得た0.55g、45。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ7.22s、1H、7.05s、1H、3.32-3.22m、2H、3.22-3.08m、2H、2.98-3.04m、2H、2.95dd、J=10.4、4.4Hz、1H、2.30-2.20m、1H、1.91-1.80m、1H、1.67-1.54m、1H、1.36s、9H。段階2側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン80をTFA塩として定量的収率で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.34-3.28m、1H、3.26-3.18m、2H、3.10-3.00m、3H、2.95d、J=4.8Hz、2H、2.18-1.86m、1H、1.74-1.65m、1H。段階3一般法Bに従って、DMF20mL中のCPI0.59g、1.0mmol、側鎖800.30g、2.1mmol、Pd2dba3CHCl376mg、0.073mmol、POEt378μL、0.454mmolおよび2,6-ルチジン0.232mL、2.0mmolを4時間反応させて、所望のカップリング生成物81を得た0.30g、49。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.20d、J=8.8Hz、2H、7.65d、J=8.8Hz、2H、7.20brs、1H、6.00brs、1H、5.43d、J=14.0Hz、1H、5.21d、J=14.4Hz、1H、4.28-4.06m、2H、3.92m、1H、3.39-3.23m、5H、2.79brs、1H、2.58brs、2H、2.11m、1H、1.62brs、1H、1.23d、J=6.0Hz、3H、1.15d、J=7.2Hz、3H、0.92t、J=8.0Hz、9H、0.56q、J=8.0Hz、6H。段階4一般法EをTES基の脱保護に用いて、所望のOH化合物82を収率49で得た。1HNMRアセトン-d6/CDCl3、400MHz:δ8.08brs、2H、7.55d、J=6.4Hz、2H、7.14brs、1H、6.19brs、1H、5.36d、J=14.0Hz、1H、5.09d、J=13.6Hz、1H、4.10brs、1H、3.73d、J=13.2Hz、1H、3.52brs、1H、3.27-3.05m、6H、2.69brs、1H、2.45brs、1H、2.32brs、2H、1.99brs、1H、1.47brs、1H、1.20brs、3H、1.03brs、3H。段階5一般法Fをp-ニトロベンジルオキシカルボニル基の脱保護に用いて、所望の最終生成物83を収率16で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.04-4.00m、2H、3.88-3.71m、3H、3.36brs、1H、3.27dd、J=2.8、6.0Hz、1H、3.13m、1H、3.10d、J=11.2Hz、2H、3.05-2.90m、3H、2.55brs、1H、1.68brs、1H、1.06d、J=6.4Hz、3H、0.95d、J=7.2Hz、3H。[実施例16]:化合物84の合成イソプロパノール12mL中のイソプロピルホルムイミダートHCl塩618mg、5mmolに、DIEA870μL5mmolを-15°Cで加えた、。10分後、それを氷浴に入れたアミン27100mg、0.32mmolの緩衝液溶液pH7、0.25M、25mLに移し入れ、3時間撹拌した。混合物を冷DI水25mLで希釈し、冷酢酸エチルで2回洗浄した。水層を凍結乾燥し、溶媒勾配システム100水から45i-PrOH/水を用いるSP-207樹脂で精製した。生成物を含むカラム分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、所望のアミジンカルバペネム84を得た19mg、17.5。1HNMRD2O、400MHz:δ7.66s、0.3H、7.55s、0.7H、4.15m、1H、4.04-3.98m、2H、3.63-3.42m、3H、3.24m、1H、3.03-2.66m、4H、2.27m、1H、1.77m、1H、1.12d、J=6.4Hz、0.9H、1.07d、J=6.4Hz、2.1H、0.95d、J=7.2Hz、0.9H、0.92d、J=7.2Hz、2.1H。[実施例17]:化合物89の合成段階1側鎖60合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン85を収率70で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.73s、1H、8.66d、J=6.4Hz、1H、8.24dd、J=8.8、17.2Hz、4H、7.54dd、J=8.8、6.4Hz、4H、5.29s、2H、5.21s、2H、4.78-4.68m、1H、4.28dd、J=9.6、7.6Hz、2H、3.79dd、J=9.6、5.2Hz、2H、1.43s、9H。段階2側鎖61合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン86をTFA塩として収率60で得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ11.44s、1H、8.87d、J=6.4Hz、1H、8.68-8.40m、2H、8.23dd、J=11.2、8.8Hz、4H、7.67d、J=8.8Hz、2H、7.60d、J=8.8Hz、2H、5.36s、2H、5.17s、2H、4.86-4.79m、1H、4.07d、J=7.6Hz、4H。段階3および4THF/トルエン混合溶媒1/10比中のルチジン塩基に代えてDIEAを用いた以外は、カルバペネム63の合成と同様の手順カップリングおよび脱保護を用いて、所望のカルバペネム87を2段階で収率44で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.67s、1H、8.48d、J=6.8Hz、1H、8.21-8.13m、6H、7.60dt、J=6.8、2.0Hz、2H、7.49dt、J=5.2、2.0Hz、2H、7.46dt、J=4.8、2.0Hz、2H、5.43d、J=13.6Hz、1H、5.23s、2H、5.16d、J=13.6Hz、1H、5.14s、2H、4.56s、J=6.4Hz、1H、4.20p、J=6.4Hz、1H、4.12dd、J=10.0、3.2Hz、1H、3.83d、J=14.4Hz、1H、3.58m、1H、3.22d、J=13.2Hz、1H、3.21m、1H、2.95t、J=5.1Hz、1H、2.83t、J=5.1Hz、1H、1.28d、J=6.4Hz、3H、1.09d、J=7.2Hz、3H。段階5一般法Hに従って、IPA5mL、THF12mL、DI水6mLおよびpH6緩衝液4mL中のOH化合物87200mg、0.24mmol、5Pt/C280mgを0.5時間反応させて、所望の最終生成物88を得た30mg、37。1HNMRD2O、400MHz:δ4.04-3.94m、3H、3.61d、J=12.8Hz、1H、3.51t、J=7.6Hz、1H、3.46t、J=7.6Hz、1H、3.20dd、J=6.0、2.8Hz、1H、3.11d、J=13.2Hz、1H、2.98t、J=7.2Hz、1H、2.93dd、J=9.6、7.2Hz、1H、2.85d、J=7.2Hz、1H、1.07d、J=6.4Hz、3H、d、J=7.6Hz、3H。[実施例18]:化合物93の合成段階1側鎖23合成と同様の手順を窒素原子の保護に用いて、所望のカーバメート89を収率98で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22d、J=8.8Hz、2H、7.50d、J=8.4Hz、2H、5.21brs、1H、5.19s、2H、4.47m、1H、4.24t、J=9.2Hz、2H、3.76dd、J=8.8、1.2Hz、2H、1.45s、9H。段階2側鎖61合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン90をTFA塩として収率92で得た。1HNMRDMSO-d6/CDCl3、400MHz:δ10.25brs、1H、9.35brs、1H、8.03d、J=8.8Hz、2H、7.76d、J=8.8Hz、1H、7.35d、J=8.8Hz、2H、5.02s、2H、4.53s、J=8.4Hz、1H、4.07t、J=10.8Hz、2H、3.99d、J=10.8Hz、2H。段階3一般的カップリング方法Dに従って、所望のTES化合物91を収率67で合成した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.8Hz、2H、8.20d、J=8.8Hz、2H、7.66d、J=8.8Hz、2H、7.49d、J=8.4Hz、2H、5.45d、J=13.2Hz、1H、5.22brs、1H、5.21d、J=13.6Hz、1H、5.17s、2H、4.34s、J=7.6Hz、1H、4.23p、J=6.0Hz、1H、4.16dd、J=10.4、3.2Hz、1H、3.92d、J=10.4Hz、1H、3.67t、J=7.2Hz、1H、3.63t、J=7.2Hz、1H、3.27-3.21m、3H、2.99t、J=6.4Hz、1H、2.88t、J=6.4Hz、1H、1.25d、J=6.0Hz、3H、1.13d、J=7.6Hz、3H、0.93t、J=8.0Hz、9H、0.58q、J=8.0Hz、6H。段階4TES基の脱離の一般手順方法Eに従って、所望のOH化合物92を収率81で合成した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.8Hz、2H、8.20d、J=8.8Hz、2H、7.65d、J=8.4Hz、2H、7.48d、J=8.4Hz、2H、5.47d、J=13.6Hz、1H、5.27brs、1H、5.19d、J=14.0Hz、1H、5.17s、2H、4.33s、J=6.8Hz、1H、4.25p、J=6.4Hz、1H、4.19dd、J=6.0、3.2Hz、1H、3.93d、J=14.0Hz、1H、3.67-3.60m、2H、3.32-3.24m、3H、3.01t、J=6.8Hz、1H、2.92t、J=6.8Hz、1H、2.31brs、1H、1.33d、J=6.4Hz、3H、1.14d、J=7.2Hz、3H。段階5PNB基の脱離の一般手順方法Gに従って、所望の最終生成物92を収率22で合成した。1HNMRD2O、400MHz:δ4.04-3.95m、2H、3.87-3.76m、3H、3.67s、J=5.4Hz、1H、3.52d、J=12.8Hz、1H、3.37t、J=7.6Hz、1H、3.25m、1H、3.22dd、J=6.0、2.8Hz、1H、2.93m、1H、1.05d、J=6.4Hz、3H、0.89d、J=7.6Hz、3H。[実施例19]:化合物99の合成段階1側鎖3合成と同様の手順を、メシレート基の置換反応に用いて、所望のニトリル化合物93を収率73で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.78-3.37m、4H、3.12-3.07m、1H、2.27-2.16m、2H、1.49s、9H。段階2LAH1.22g、32.1mmolのエーテル15mL中溶液に、氷浴でニトリル化合物932.5g、12.8mmolのエーテル15mL中溶液を加えた。0°Cで終夜後、それを25NaOHで反応停止し、エーテルで3回抽出した。抽出液を無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗941.56g、61をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.56-3.36m、2H、3.28m、1H、2.98m、1H、2.70m、2H、2.20m、1H、1.98brs、1H、1.58m、1H、1.45s、9H、1.06brs、2H。段階3側鎖60合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン95を収率82で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.77s、1H、8.39t、J=5.2Hz、1H、8.26-8.20m、4H、7.55d、J=8.4Hz、2H、7.53d、J=8.4Hz、2H、5.27s、2H、5.22s、2H、3.57-3.42m、2H、3.31m、1H、3.49m、1H、2.02m、1H、1.61m、1H、1.45s、9H。段階4側鎖24合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン96をTFA塩として定量的収率で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.71brs、1H、8.51t、J=5.6Hz、1H、8.23d、J=8.8Hz、2H、8.19d、J=8.8Hz、2H、7.53d、J=8.4Hz、4H、5.27s、2H、5.20s、2H、3.62-3.42m、2H、3.44-3.34m、2H、3.29m、1H、3.05dd、J=11.6、7.6Hz、1H、2.75m、1H、2.18s、J=7.6Hz、1H、1.78dq、J=13.6、8.0Hz、1H。段階5一般的カップリング方法Bに従って、所望のTES化合物97を収率42で合成した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.78brs、1H、8.47t、J=4.8Hz、1H、8.26-8.19m、6H、7.67d、J=8.8Hz、2H、7.65d、J=9.2Hz、2H、7.54d、J=8.8Hz、2H、5.45d、J=14.0Hz、1H、5.32s、2H、5.27S、2H、5.22d、J=14.0Hz、1H、4.26p、J=6.0Hz、1H、4.19dd、J=10.4、3.2Hz、1H、4.06m、1H、3.82d、J=14.4Hz、1H、3.43m、2H、3.34d、J=14.4Hz、1H、3.30m、1H、3.22dd、J=5.6、3.2Hz、1H、2.63m、1H、2.63-2.35m、4H、1.19d、J=7.2Hz、3H、1.15d、J=6.4Hz、3H、0.93t、J=7.6Hz、92H、0.59q、J=7.6Hz、6H。段階6TES基の脱離の一般手順方法Eに従って、所望のOH化合物98を収率77で合成した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.75s、1H、8.47t、J=4.8Hz、1H、8.25-8.19m、6H、7.65d、J=8.8Hz、2H、7.55d、J=7.6Hz、2H、7.53d、J=8.4Hz、2H、5.49d、J=14.0Hz、1H、5.27s、2H、5.22s、2H、5.21d、J=13.6Hz、1H、4.26d、J=6.0Hz、1H、4.18dd、J=10.0、3.2Hz、1H、4.06m、1H、3.80d、J=14.4Hz、1H、3.51-3.20m、3H、3.35d、J=14.4Hz、1H、3.25dd、J=6.8、2.8Hz、1H、2.69m、1H、2.50-2.41m、3H、1.99m、1H、1.52m、1H、1.35d、J=6.4Hz、3H、1.14d、J=7.2Hz、3H。段階7PNB基の脱離の一般手順方法Fに従って、所望の最終生成物99を収率15で合成した。1HNMRD2O、400MHz:δ4.01m、2H、3.89m、1H、3.48d、J=13.2Hz、1H、3.20m、2H、3.00m、2H、2.58m、2H、2.40m、2H、2.13m、1H、1.60m、1H、1.07brs、3H、0.96m、1H、0.90brs、3H。[実施例20]:化合物106の合成段階1S-メチルイソチオ尿素ヘミサルフェート10g、71.9mmolおよび炭酸ナトリウム35g、330mmolのDCM75mL中スラリーに、水15mLを室温でゆっくり加え、次にメタンスルホニルクロライド5.56mL、71.8mmolを滴下した。室温で終夜後、液体を傾斜法で除去し、固体をDCMで抽出した。合わせた有機層を10クエン酸水溶液で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濃縮して、白色固体100を得た6g、50。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.02s、3H、2.40s、3H。段階2側鎖23合成と同様の手順を窒素原子の保護に用いて、所望の生成物101を収率85で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ10.45s、1H、8.24d、J=8.8Hz、2H、7.54d、J=8.8Hz、2H、5.29s、2H、3.11s、3H、2.37s、3H。段階3側鎖60合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン102を収率52で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ10.23s、1H、8.34s、1H、8.22d、J=8.8Hz、2H、7.51d、J=8.8Hz、2H、5.26s、2H、4.43brs、1H、3.62m、1H、3.43m、2H、3.29-3.20m、1H、3.00s、3H、2.16m、1H、1.87m、1H。段階4側鎖61合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン103をTFA塩として定量的収率で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ10.16s、1H、9.96brs、1H、9.74brs、1H、8.48d、J=6.0Hz、1H、8.21d、J=8.8Hz、2H、7.52d、J=8.8Hz、2H、5.26s、2H、4.55m、1H、3.58-3.35m、3H、3.00s、3H、2.58brs、1H、2.42s、J=6.8Hz、1H、2.07m、1H。段階5および6カルバペネム63の合成と同様の手順カップリングおよび脱保護を用いて、所望のOH化合物105を2段階で収率56で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ10.20s、1H、8.45d、J=7.2Hz、1H、8.22d、J=8.8Hz、2H、8.19d、J=8.4Hz、2H、7.63d、J=8.8Hz、2H、7.52d、J=8.8Hz、2H、5.46d、J=13.6Hz、1H、5.25s、2H、5.19d、J=14.0Hz、1H、4.39m、1H、4.25m、1H、4.22dd、J=10.0、3.2Hz、1H、3.84d、J=14.8Hz、1H、3.37d、J=14.8Hz、1H、3.36m、1H、3.27dd、J=6.8、3.2Hz、1H、2.99s、3H、2.82m、1H、2.58-2.51m、2H、2.42q、J=6.8Hz、1H、2.43m、2H、1.68m、1H、1.34d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H。段階7PNB基の脱離の一般手順方法Fに従って、所望の最終生成物106を収率33で合成した。1HNMRD2O、400MHz:δ4.30brs、1H、4.10-4.05m、2H、3.98m、1H、3.65m、1H、3.32dd、J=5.6、2.8Hz、1H、3.06p、J=6.0Hz、1H、3.50-3.00m、4H、2.87s、3H、2.37brs、1H、1.92m、1H、1.12d、J=6.4Hz、3H、1.02d、J=7.6Hz、3H。[実施例21]:化合物111の合成段階1イソ-S-メチルチオ尿素HI塩5.7g、21.9mmolのDCM100mL中懸濁液混合物に、NaOH0.1N220mLを0°Cで加えた。その混合物に、pHを10より上に維持しながら、クロルギ酸p-ニトロベンジル4.96g、23mmolのDCM20mLおよび1.0NNaOH23mL中溶液を同時に滴下した。混合物を終夜で徐々に昇温させて室温とし、DCMで抽出し、濃縮して、白色固体106を得た2.9g、43。1HNMRCDCl3、400MHz:δ12.29brs、1H、8.23d、J=8.8Hz、2H、7.57d、J=8.4Hz、2H、5.28s、2H、2.42s、3H、2.21s、3H。段階2側鎖60合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン107を収率37で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ12.21brs、1H、9.32brs、1H、8.21d、J=8.8Hz、2H、7.58d、J=8.8Hz、2H、5.22brs、2H、4.65brs、1H、3.68m、1H、3.50-3.25m、3H、2.28s、3H、1.90m、1H、1.42s、9H。段階3側鎖61合成と同様の手順をBoc基脱保護に用いて、所望のアミン108をTFA塩として収率92で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.96s、1H、10.45brs、1H、9.78brs、1H、9.40d、J=6.0Hz、1H、8.21d、J=8.8Hz、2H、7.52d、J=8.8Hz、2H、5.20s、2H、4.60brs、1H、3.58m、2H、3.37m、2H、2.45m、1H、2.20s、3H、2.12m、1H。段階4および5カルバペネム63の合成と同様の手順カップリングおよび脱保護を用いて、所望のOH化合物110を2段階で収率29で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ12.03s、1H、9.357.52d、J=8.0Hz、1H、8.17d、J=8.8Hz、4H、7.61d、J=8.4Hz、2H、7.52d、J=8.4Hz、2H、5.44d、J=13.6Hz、1H、5.18s、2H、5.16d、J=13.6Hz、1H、4.59m、1H、4.21m、2H、3.81d、J=14.8Hz、1H、3.36d、J=14.8Hz、1H、3.35m、1H、3.26dd、J=2.8、6.4Hz、1H、2.85m、1H、2.60-2.24m、5H、2.16s、3H、1.70m、1H、1.30d、J=6.0Hz、3H、1.17d、J=7.2Hz、3H。段階6PNB基の脱離の一般手順方法Fに従って、所望の最終生成物111を収率18で合成した。1HNMRD2O、400MHz:δ4.15brs、1H、4.02brs、2H、3.69brs、1H、3.59brs、1H、3.25brs、1H、3.10-2.70m、4H、2.28brs、1H、2.05m、1H、1.95s、3H、1.84brs、1H、1.08brs、3H、0.94brs、3H。[実施例22]:化合物115の合成段階15-3-ピロリジンカルボキサミド9の製造について記載のもの図式3および4と同様の合成方法を用いて、R-3-ピロリジンカルボキサミド112を製造した。アミド112を、S-3-ヒドロキシピロリジンHCl塩から収率495段階で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ6.75brs、1H、6.44brs、1H、2.98-2.80m、4H、2.70-2.62m、1H、1.92-1.74m、2H。段階2Pdカップリング反応について記載の一般法Aを用いて、化合物113を収率64で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.8Hz、2H、7.66d、J=8.8Hz、2H、6.45brs、1H、5.54brs、1H、5.44d、J=14.0Hz、1H、5.22d、J=14.0Hz、1H、4.27-4.20m、2H、3.90d、J=14.4Hz、1H、3.39d、J=14.4Hz、1H、3.31-3.23m、2H、2.92-2.82m、3H、2.64-2.60m、1H、2.36-2.29m、1H、2.22-2.13m、1H、2.05-1.96m、1H、1.24d、J=6.4Hz、3H、1.17d、J=7.2Hz、3H、0.93t、J=8.0Hz、9H、0.59q、J=8.0Hz、6H。段階3TES基の脱離について記載の一般法Eを用いて、化合物114を収率89で製造した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22d、J=8.8Hz、2H、7.65d、J=8.8Hz、2H、6.47brs、1H、5.55brs、1H、5.48d、J=13.6Hz、1H、5.20d、J=13.6Hz、1H、4.28-4.23m、2H、3.90d、J=14.4Hz、1H、3.39d、J=14.4Hz、1H、3.37-3.27m、2H、2.95-2.81m、3H、2.63-2.59m、1H、2.36-2.30m、1H、2.22-2.13m、1H、2.04-1.96m、1H、1.34d、J=6.4Hz、3H、1.18d、J=7.6Hz、3H。段階4THF、IPAおよび0.25Mリン酸緩衝液溶液pH7を用い、一般法Fについて記載のものと同様の手順に従って、最終生成物115を収率76で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.05-3.99m、2H、3.84-3.74m、2H、3.27-3.25m、1H、3.22-2.97m、6H、2.23-2.13m、1H、1.98-189m、1H、1.06d、J=6.4Hz、3H、0.95d、J=7.2Hz、3H。[実施例23]:化合物120の合成段階1エステル140.693g、2.0mmolのTHF20mL中溶液を0°Cで撹拌しながら、それに2.0MMe2NH/THF溶液を滴下した。得られた溶液を徐々に昇温させて室温とし、撹拌を終夜続けた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をDCMおよびDI水で処理した。水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物をDCM/MeOHの勾配を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド116を得た0.486g、88。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.30-7.22m、5H、5.06s、2H、3.68-3.44m、3H、3.40-3.33m、1H、3.24-3.13m、1H、2.99s、3H、2.89s、3H、2.20-1.96m、2H。段階2標準的な水素化分解的Cbz-脱保護で、アミン117を定量的収率で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.99brs、1H、3.38-3.14m、5H、3.02s、3H、2.88s、3H、2.88s、3H、2.22-2.09m、1H、2.03-1.92m、1H。段階3Pdカップリング反応について記載の一般法Aを用いて、所望のカップリング生成物118を収率60で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.20d、J=8.4Hz、2H、7.65d、J=8.8Hz、2H、5.43d、J=13.6Hz、1H、5.23d、J=13.6Hz、1H、4.26-4.18m、2H、4.11-4.04m、1H、3.46-3.37m、2H、3.30-3.21m、2H、3.08-2.88m、3H、3.02s、3H、2.93s、3H、2.84-2.58m、2H、2.08-1.98m、2H、1.23d、J=6.0Hz、3H、1.15dd、J=7.2、2.0Hz、3H、0.93t、J=8.0Hz、9H、0.59t、J=8,0Hz、6H。段階4一般法Eを用いて化合物118におけるTES基を脱離させて、OH-化合物119を収率63で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21dd、J=6.8、2.0Hz、2H、7.64d、J=8.8Hz、2H、5.46d、J=14.0Hz、1H、5.21d、J=14.0Hz、1H、4.27-4.19m、2H、3.91-3.84m、1H、3.52-3.31m、2H、3.25dd、J=6.4、2.8Hz、1H、3.21-3.13m、1H、3.01s、3H、3.93s、3H、2.88-2.82m、3H、2.72-2.56m、3H、2.27brs、1H、2.10-1.95m、2H、2.10-1.95m、2H、1.33dd、J=6.4、1.2Hz、3H、1.16dd、J=7.6、3.2Hz、3H。段階5THF、IPAおよび0.25Mリン酸緩衝液溶液pH7中で水素化を行い、一般法Fを用いて、化合物119におけるPNB基を脱離させて、所望の生成物120を収率62で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.11-4.02m、2H、3.81-3.68m、2H、3.52-3.43m、1H、3.32-3.28m、1H、3.20-2.97m、5H、2.93s、3H、2.76s、3H、2.26-2.15m、1H、1.92-1.84m、1H、1.12d、J=6.0Hz、3H、0.99d、J=7.2Hz、3H。[実施例24]:化合物127の合成段階1Boc保護ニトリル933.93g、20.0mmolを濃HCl20mLに溶かした。得られた溶液を100°Cで3時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を高真空下に乾燥させ、アセトン50mLおよび水50mLの混合液に溶かした。得られた溶液を冷却して0°Cとし、固体としてのNa2CO36.36g、60.0mmol、次にBoc2O4.80g、22.0mmolでゆっくり処理した。反応混合物を撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。次に、アセトンを減圧下に除去し、水溶液を6NHClでpH1の酸性とし、EtOAcで抽出した4回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の酸121を得た3.49g、81。1HNMRCDCl3、400MHz:δ9.30brs、1H、3.66-3.32m、4H、3.12-3.04m、1H、2.18-2.12m、2H、1.45s、9H。段階2Cbz-保護類縁体14図式3について記載のものと同様の手順を用いて、化合物122を収率74で製造した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.73-3.32m、5H、2.84s、4H、2.32-2.26m、2H、1.45s、9H。段階3化合物116の製造について図式23に記載の手順に従って、アミド123を定量的収率で合成した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ6.51brs、1H、3.57-3.36m、3H、3.27-3.20m、1H、2.87-2.79m、1H、2.73d、J=4.8Hz、3H、2.12-1.97m、2H、1.38s、9H。段階4化合物1230.685g、3.0mmolを冷4MHCl/ジオキサン10.0mLで処理した。反応混合物を0°Cで3時間撹拌したTLCによってモニタリング。所望のアミン124のHCl塩が反応混合物から徐々に白色固体として沈殿し、それを濾過し、新鮮なジオキサン、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた0.384g、定量的収率。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ9.48brs、1H、9.20brs、1H、8.20d、J=4.0Hz、1H、3.31-3.23m、1H、3.18-3.07m、2H、2.99q、J=7.6Hz、1H、2.57d、J=4.8Hz、3H、2.13-2.04m、1H、1.92-1.83m、1H。段階5一般法Aを用いるCPI中間体と遊離アミン124とのPdカップリング反応によって、化合物125を収率29で合成した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.19dd、J=7.2、2.0Hz、2H、7.65d、J=8.8Hz、2H、6.50d、J=2.0Hz、1H、5.43d、J=14.0Hz、1H、5.20d、J=14.0Hz、1H、4.26-4.17m、2H、3.93d、J=14.0Hz、1H、3.35d、J=14.4Hz、1H、3.28-3.22m、2H、2.89-2.78m、3H、2.75d、J=4.8Hz、3H、2.53-2.47m、2H、2.16-2.07m、1H、2.02-1.93m、1H、1.24d、J=7.2Hz、3H、1.17d、J=7.2Hz、2H、0.92t、J=8.0Hz、9H、0.60q、J=8.0Hz、6H。段階6一般法Eを用い、化合物125からTES基を脱離させて、OH-化合物126を収率81で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.20d、J=8.8Hz、2H、7.63d、J=8.8Hz、2H、6.40d、4.8Hz、1H、5.46d、J=14.0Hz、1H、5.19d、J=14.0Hz、1H、4.27-4.20m、2H、3.89d、J=14.8Hz、1H、3.34-3.26m、3H、2.87-2.77m、3H、2.75d、J=4.8Hz、3H、2.55brs、1H、2.49-2.43m、2H、2.15-2.05m、1H、2.00-1.92m、1H、1.33d、J=6.4Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H。段階7THF、IPAおよび0.25Mリン酸緩衝液pH7.0を用い、一般法Fについて記載のものと同様の手順によって、最終生成物127を収率69で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.09-4.04m、2H、3.83-3.73m、2H、3.31-2.98m、6H、2.56s、3H、2.20-2.10m、1H、1.98-1.90m、1H、1.11d、J=6.4Hz、3H、0.99d、J=7.2Hz、3H。[実施例25]:化合物132の合成段階1酸1210.646g、3.0mmolの脱水DCM50mL中溶液に、1.0MDCCのDCM中溶液4.5mL、0.928g、4.5mmolを加え、次にメタンスルホンアミド0.285g、3.0mmolおよびDMAP0.366g、3.0mmolを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物128を収率52で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.68-3.44m、3H、3.38-3.31m、1H、3.27s、3H、3.11-3.03m、1H、2.25-2.08m、1H、1.43s、9H。段階2前述のようなTFAを用いた標準的なBoc-脱保護手順で、所望のアミンのTFA塩129を収率92で製造し、次の段階に用いた。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ8.88brs、2H、3.35-3.30m、2H、3.25s、3H、3.22-3.13m、3H、2.24-2.15m、1H、2.02-1.93m、1H。段階3Pdカップリング反応の一般法Bによって、TES-脱保護生成物131とともに収率48で所望のTES保護生成物130を得た収率21。生成物130:1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.19d、J=8.8Hz、2H、7.65d、J=8.8Hz、2H、5.42d、J=14.0Hz、1H、5.25d、J=14.0Hz、1H、4.58d、J=13.2Hz、1H、4.32-4.22m、2H、3.73d、J=13.6Hz、1H、3.45-3.36m、3H、3.29-3.22m、3H、3.14s、3H、3.14-3.08m、1H、2.42-2.32m、1H、2.26-2.18m、1H、1.20d、J=6.0Hz、3H、1.15d、J=7.2Hz、3H、0.90t、J=8.0Hz、9H、0.56q、J=8.0Hz、6H。段階4TES生成物を一般法Eを用いて脱保護して、化合物131を収率93で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.15d、J=8.8Hz、2H、7.60d、J=8.8Hz、2H、5.40d、J=14.0Hz、1H、5.19d、J=13.6Hz、1H、4.30d、J=13.6Hz、1H、4.22dd、J=10.0、2.8Hz、1H、4.10q、J=6.4Hz、1H、3.59d、J=13.6Hz、1H、3.37-3.24m、3H、3.21dd、J=6.8、2.8Hz、1H、3.08-2.96m、1H、3.04s、3H、2.86-2.78m、2H、2.30-2.21m、1H、2.13-2.04m、1H、1.25d、J=6.4Hz、3H、1.11d、J=7.6Hz、3H。段階5一般法Fを用いて、最終生成物132を収率68で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.08-4.02m、2H、3.92s、2H、3.70-3.36m、2H、3.30dd、J=6.0、2.8Hz、1H、3.26-3.10m、3H、3.08-2.98m、3H、2.84s、3H、2.30-1.94m、2H、1.08d、J=6.4Hz、3H、0.98d、J=7.2Hz、3H。[実施例26]:化合物137の合成段階1化合物130.400g、1.6mmolを脱水ACN20mLに溶かし、冷却して0°Cとした。得られた溶液に、グリシンアミド塩酸塩0.230g、2.08mmol、EDCIxHCl0.461g、2.4mmol、HOBt0.324g、2.4mmolおよびDIEA0.836mL、4.8mmolを加え、反応混合物をN2雰囲気下に室温で24時間撹拌した。次に、溶液を減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAcに溶かし、1MHClおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、勾配でのDCM/MeOHで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド133を得た0.480g、98。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.61および7.45tt、J=5.2Hz、1H、7.30-7.24m、5H、7.01および6.96brsbrs、1H、6.61および6.54brsbrs、1H、5.06d、J=3.2Hz、2H、3.93-3.76m、2H、3.66-3.44m、3H、3.37-3.29m、1H、3.00-2.91m、1H、2.12-2.01m、2H。段階2標準的な水素化分解的Cbz-脱保護で、相当するアミン134を定量的収率で得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ9.11brs、1H、8.39t、J=1.6Hz、1H、7.36s、1H、7.03s、1H、3.68-3.57m、2H、3.31-3.26m、1H、3.21-3.07m、4H、2.15-2.06m、1H、1.97-1.88m、1H。段階3一般法Aを用いて、収率28で所望のカップリング生成物135を製造した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.20dd、J=6.8、2.0Hz、2H、7.66dd、J=8.8Hz、2H、7.32brs、1H、6.37brs、1H、5.64brs、1H、5.44d、J=14.0Hz、1H、5.22d、J=14.0Hz、1H、4.27-4.20m、2H、3.94-3.81m、3H、3.42-3.31m、2H、3.25-3.23m、1H、2.92-2.83m、3H、2.27-2.12m、2H、2.03-1.94m、2H、1.24d、J=6.0Hz、3H、1.17d、J=7.2Hz、3H、0.93t、J=8.0Hz、9H、0.59q、J=8.0Hz、6H。段階4TES化合物135を一般法Eを用いて脱保護して、収率61で化合物136を得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.22dd、J=7.6、2.0Hz、2H、7.70および7.41tt、J=4.8Hz、1H、7.65d、J=8.8Hz、2H、6.70および6.61brsbrs、1H、6.57および6.40brsbrs、1H、5.47dd、J=13.6、3.6Hz、1H、5.22dd、J=13.6、2.4Hz、1H、4.25-4.19m、2H、4.05-3.73brm、3H、3.61-3.48m、1H、3.38t、J=14.4Hz、1H、3.25dd、J=7.2、2.8Hz、1H、3.03-2.85m、3H、2.32-2.15m、2H、2.01-1.91m、2H、1.36dd、J=9.6、6.0Hz、3H、1.17dd、J=7.6、2.8Hz、3H。段階5一般法Fについて記載のものと同様の手順を用いて、最終の所望生成物137を収率55で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.10-4.04m、2H、3.86-3.80m、2H、3.75s、2H、3.34-3.30m、2H、3.24-3.01m、5H、2.28-2.18m、1H、2.06-1.97m、1H、1.12d、J=5.6Hz、3H、1.00d、J=6.4Hz、3H。[実施例27]:化合物143の合成段階11,4-ジオキサン10mLを、グアニジン塩酸塩0.96g、10.0mmolおよびNaOH0.80g、20.0mmolのH2O10mL中溶液に加え、得られた混合物を冷却して0°Cとした。次に、クロルギ酸4-ニトロベンジル1.66g、7.7mmolの1,4-ジオキサン15mL中溶液を、高撹拌下に0から5°Cでゆっくり加えた。室温でさらに10時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して最初の体積の1/3とし、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去後に、純粋なモノ保護グアニジン1381.56g、85を得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ8.18d、J=2.0Hz、2H、7.57d、J=2.0Hz、2H、5.69brs、4H、4.62s、2H。段階2冷温の酸1210.646g、3.0mmolの脱水DCM60mL中溶液に、グアニジン1380.929g、3.9mmol、EDCIxHCl0.863g、4.5mmolおよびDMAP0.586g、4.8mmolを加えた。反応混合物をN2雰囲気下に撹拌し、昇温させた。24時間後、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAcに溶かし、1NHClおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物139を収率70で得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ10.15brs、1H、8.40brs、1H、8.22d、J=8.8Hz、2H、7.62d、J=8.8Hz、2H、5.74brs、1H、5.25s、2H、3.49-3.38m、2H、3.30-3.21m、2H、3.30-3.21m、2H、3.14-3.07m、1H、2.15-1.97m、2H、1.40s、9H。段階3標準的なTFA脱保護で、化合物140を収率91で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ9.95brs、2H、8.22d、J=6.8Hz、2H、7.51d、J=6.8Hz、2H、5.24s、2H、3.60-3.51m、2H、3.38-3.30m、3H、2.41-2.25m、2H。段階4Pdカップリング反応についての一般法Bによって、TES-保護生成物14126とTES-脱保護生成物14240との混合物を得た。生成物141:1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.50brs、1H、10.10brs、1H、8.40brs、1H、8.20-8.16m、4H、7.63d、J=8.8Hz、2H、7.51d、J=8.8Hz、2H、5.45d、J=13.6Hz、1H、5.24s、2H、5.20d、J=13.6Hz、1H、4.77-4.71m、1H、4.34-4.19m、3H、3.88-3.83m、2H、3.56-3.28m、5H、2.49-2.39m、1H、2.36-2.24m、1H、1.28d、J=6.4Hz、3H、1.14d、J=7.2Hz、3H、0.91t、J=8.0Hz、9H、0.57q、J=8.0Hz、6H。段階5TES生成物を、一般法Eを用いて脱保護して、追加量の化合物142を収率94で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.60d、J=3.2Hz、1H、8.22-8.17m、4H、7.61d、J=8.4Hz、2H、7.52d、J=8.8Hz、2H、5.44d、J=13.6Hz、1H、5.25s、2H、5.17d、J=14.0Hz、1H、4.77-4.74m、1H、4.35dd、J=10.4、3.2Hz、1H、4.27-4.22m、1H、3.88d、J=13.2Hz、1H、3.55-3.38m、4H、3.32dd、J=5.2、2.8Hz、1H、3.20-3.10m、1H、2.50-2.41m、1H、2.34-2.25m、1H、2.34-2.25m、1H、1.29d、J=6.4Hz、3H、1.15d、J=7.2Hz、3H。段階6一般法Fについて記載のものと類似の手順を用いて、最終生成物143を収率61で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.04-4.01m、2H、3.90brs、2H、3.29-3.27m、2H、3.23-3.21m、1H、3.18-3.11m、1H、3.05-2.95m、3H、2.22-2.10m、1H、2.04-1.93m、1H、1.06d、J=6.4Hz、3H、0.96d、J=7.2Hz、3H。[実施例28]:化合物146の合成段階1Pdカップリング反応について記載の一般法Aを用いることで、化合物144を収率82で合成した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21dd、J=6.8、2.0Hz、2H、7.66d、J=8.8Hz、2H、5.45d、J=14.0Hz、1H、5.21d、J=14.0Hz、1H、4.33-4.30m、1H、4.24t、J=6.0Hz、1H、4.19dd、J=10.4、3.2Hz、1H、3.86d、J=14.4Hz、1H、3.38-3.33m、2H、3.26dd、J=5.6、2.8Hz、1H、2.90-2.87m、1H、2.66d、J=10.0Hz、1H、2.44-2.34m、2H、2.21-2.13m、1H、1.77-1.71m、1H、1.25d、J=6.4Hz、3H、1.17d、J=7.6Hz、3H、0.93t、J=7.6Hz、9H、0.59q、J=7.6Hz、6H。段階2一般法Eを用いて化合物144におけるTES基を外すことで、生成物145を収率54で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21dd、J=6.8、2.0Hz、2H、7.64d、J=8.8Hz、2H、5.47d、J=14.0Hz、1H、5.20d、J=14,0Hz、1H0、4.32-4.29m、1H、4.28-4.20m、1H、3.85d、J=14.4Hz、1H、3.43-3.37m、1H、3.35d、J=14.4Hz、1H、3.26dd、J=6.0、2.8Hz、1H、2.92-2.87m、1H、2.66d、J=6.0Hz、1H、2.45brs、1H、2.39-2.30m、2H、2.21-2.12m、1H、1.77-1.70m、1H、1.31d、J=6.0Hz、3H、1.16d、J=7.2Hz、3H。段階3一般法Fに記載のものと同様の手順を用いて、最終生成物146を収率64で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.44brs、1H、4.11-4.05m、2H、3.91-3.81m、2H、3.32-3.29m、2H、3.14-3.03m、4H、2.20-2.09m、1H、1.89-1.82m、1H、1.12d、J=6.0Hz、3H、1.00d、J=6.8Hz、3H。[実施例29]:化合物151の合成段階1S-3-アミノピロリジン22の製造について図式6に記載の手順に従って、S-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩をR-3-アミノピロリジン147に収率914段階で変換した。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.58-3.31m、4H、3.07-2.97m、1H、2.07-1.99m、1H、1.68-1.60m、1H、1.45s、9H。段階2アミン147をPNB基で保護して、化合物148を収率79で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.8Hz、2H、7.50d、J=8.8Hz、2H、5.18s、2H、5.03brs、1H、4.25-4.22m、1H、3.60dd、J=11.2、6.0Hz、1H、3.43-3.39m、2H、3.27-3.17m、1H、2.18-2.10m、1H、1.90-1.78m、1H、1.44s、9H。段階3標準的なBoc-脱保護手順によって、ピロリジン149を収率87で得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ8.80brs、1H、8.22d、J=8.4Hz、2H、7.82d、J=6.0Hz、1H、7.60d、J=8.4Hz、2H、5.17s、2H、4.15-4.11m、1H、3.34-3.14m、4H、3.02dd、J=11.6、4.8Hz、1H、2.12-2.02m、1H、1.87-1.79m、1H。段階4Pdカップリング反応についての一般法Bによって、少量のTES-保護生成物とともに、脱TES化合物150を主要生成物として得た収率54。1HNMRCDCl3、400Hz:δ8.13-8.09m、4H、7.56d、J=8.8Hz、2H、7.43d、J=8.8Hz、2H、5.40d、J=13.6Hz、1H、5.13d、J=13.6Hz、1H、5.11s、2H、4.60d、J=12.8Hz、1H、4.48brs、1H、4.30d、J=10.4Hz、1H、4.22-4.16m、1H、3.76d、J=13.2Hz、1H、3.54-3.48m、3H、3.31-3.18m、3H、3.06-2.94m、1H、2.48-2.38m、1H、2.06-1.97m、1H、1.25d、J=6.4Hz、3H、1.11d、J=6.8Hz、3H。段階5一般法Fを用い、最終生成物151を収率29で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.09-4.03m、2H、3.64d、J=12.8Hz、2H、3.41d、J=14.4Hz、1H、3.08-3.02m、2H、2.80-2.70m、2H、2.47-2.42m、1H、2.23-2.13m、1H、1.71-1.64m、1H、1.12d、J=6.4Hz、3H、0.96d、J=7.2Hz、3H。[実施例30]:化合物156の合成上記の合成方法および手順は、カルバペネム64製造における図式13に示したものと同様である。段階1R-1-Boc-3-アミノピロリジン147のPNB-保護S-メチルイソチオ尿素59との反応によって、グアニジン152を収率93で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.42brs、1H、8.25-8.19m、4H、7.54d、J=8.0Hz、2H、7.52d、J=8.0Hz、2H、5.26s、2H、5.22s、2H、4.68-4.62m、1H、3.70-3.65m、1H、3.48-3.40m、2H、3.33-3.20m、1H、2.24-2.16m、1H、1.93-1.85m、1H、1.45s、9H。段階2TFAを用いたBoc-脱保護の標準的な手順によって、所望のアミン153を得て、収率98でTFA塩として単離した。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ11.45brs、1H、8.80brs、2H、8.43d、J=7.2Hz、1H、8.25-8.21m、4H、7.67d、J=8.8Hz、2H、7.60d、J=8.8Hz、2H、5.35s、2H、5.19s、2H、4.69-4.61m、1H、3.40-3.27m、2H、3.18-3.12m、2H、2.26-2.17m、1H、1.95-1.86m、1H。段階3Pdカップリング反応についての一般法Bによって、TES-保護生成物154収率28と脱-TES生成物155収率46の混合物を得た。生成物154:1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.75s、1H、8.57d、J=7.6Hz、1H、8.25-8.18m、6H、7.65d、J=8.4Hz、2H、7.56-7.49m、4H、5.45d、J=13.6Hz、1H、5.26-5.20m、5H、4.63brs、1H、4.29-4.19m、2H、3.86d、J=14.4Hz、1H、3.41-3.32m、2H、3.25dd、J=6.4、2.8Hz、1H、3.09dd、J=6.8、2.8Hz、1H、2.85-2.74m、2H、2.58-2.50m、1H、2.32-2.28m、2H、1.26d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.6Hz、3H、0.95t、J=7.6Hz、9H、0.60q、J=7.6Hz、6H。段階4一般法Eを用いてTES生成物を脱保護して、OH生成物155を収率94で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.74s、1H、8.62brs、1H、8.22-8.16m、6H、7.61d、J=8.4Hz、2H7.52d、J=8.4Hz、2H、7.51d、J=8.8Hz、2H、5.43d、J=14.0Hz、1H、5.25s、2H、5.19s、2H、5.18d、J=14.0Hz、1H、4.88brs、1H、4.69d、J=13.2Hz、1H、4.34dd、J=10.4、2.8Hz、1H、4.24q、J=6.0Hz、1H、3.86d、J=13.2Hz、1H、3.76-3.64m、1H、3.58-3.44m、2H、3.33-3.20m、2H、3.10-2.80m、2H、2.60-2.52m、1H、2.19-2.10m、1H、1.29d、J=6.0Hz、3H、1.14d、J=7.2Hz、3H。段階5一般法Fを用い、所望の最終生成物156を収率35で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.04-3.96m、2H、3.92-3.86m、1H、3.54d、J=13.6Hz、1H、3.25-3.20m、2H、3.03-2.99m、1H、2.87-2.83m、1H、2.68-2.60m、1H、2.51-2.44m、1H、2.40-2.34m、1H、2.16-2.11m、1H、1.62-1.57m、1H、1.06d、J=6.4Hz、3H、0.89d、J=7.2Hz、3H。[実施例31]:化合物163の合成段階1S-1-Boc-3-アミノピロリジン6.15g、33.0mmolの脱水DCM60mL中溶液を冷却し、それにN2雰囲気下に0°CでDIEA7.5mL、42.9mmolを加え、次にブロモアセチルクロライド3.3mL、39.6mmolを滴下した。反応混合物を昇温させ、撹拌を室温で24時間続けた。次に、混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して粗取得物を得て、それを勾配のヘキサン/EtOAcで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物157を収率80で得た8.1g。1HNMRCDCl3、400MHz:δ6.62brs、1H、4.48-4.41m、1H、4.04s、1H、3.86s、1H、3.66-3.61m、1H、3.46-3.41m、2H、3.28-3.17m、1H、2.22-2.12m、1H、1.93-1.82m、1H、1.45s、9H。段階2化合物1576.0g、19.53mmolのMeOH110mL中溶液にNaI8.78g、58.6mmolおよび28NH4OH水溶液110mLを加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、ACNで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物1584.6g96.8を得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.38および8.28ss、1H、7.64brs、2H、4.51-4.42m、1H、4.25-4.00m、2H、3.66-3.34m、4H、2.20-2.00m、2H、1.41s、9H。段階3化合物1580.730g、3.0mmolのジオキサン20mL中溶液にスルファミド0.577g、6.0mmolを加えた。得られた混合物を還流下に撹拌した。反応進行をTLCによってモニタリングした。反応が完結したら、混合物を冷却し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcで処理し、不溶物を再度濾去した。濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液として勾配でのDCM/MeOHを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物159を収率56で得た0.542g。1HNMRCDCl3、400MHz:δ7.40brs、1H、6.08brs、1H、5.79brs、2H、4.45-4.35m、1H、3.78-3.20m、6H、2.15-2.04m、1H、1.92-1.85m、1H、1.44s、9H。段階44MHCl/ジオキサンを用いるBoc-脱保護についての標準的な手順と、次に塩基による遊離アミンの放出によって、所望のアミン160を収率89で得た。160のHCl塩:1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ9.24brs、3H、8.20d、J=2.8Hz、1H、6.70brs、2H、4.36-4.30m、1H、3.32-3.23m、2H、3.20-3.14m、1H、3.04-2.98m、1H、2.13-2.04m、1H、1.87-1.79m、1H。段階5Pdカップリング反応についての一般法Bによって、所望の生成物161を収率41で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8,8Hz、2H、7.66d、J=8.4Hz、2H、6.91d、J=7.6Hz、1H、5.81brs、2H、5.50brs、1H、5.43d、J=14.0Hz、1H、5.23d、J=14.0Hz、1H、4.44-4.37m、1H、4.27-4.21m、2H、3.88d、J=14.4Hz、1H、3.74s、2H、3.34-3.28m、2H、3.24dd、J=4.8、2.8Hz、1H、2.81-2.75m、1H、2.69-2.65m、1H、2.57-2.54m、1H、2.51-2.44m、1H、2.28-2.19m、1H、1.70-1.62m、1H、1.24d、J=6.4Hz、3H、1.16d、J=7,2Hz、3H、0.93t、J=8.0Hz、9H、0.59q、J=8.0Hz、6H。段階6化合物1610.32g、0.46mmolをTHF15mLおよびIPA4mLに溶かし、冷却して0°Cとした。次に、0.06NHCl溶液を徐々に加えて、pH値を2.4に維持した。得られた混合物を0°Cで熟成させた。反応完了後、反応混合物を0.25Mリン酸ナトリウム緩衝液pH7.010mLで中和し、10分間撹拌し、EtOAcで処理した。分離後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、勾配のDCM/MeOHで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のOH化合物162を収率60で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.21d、J=8.8Hz、2H、7.63d、J=8.8Hz、2H、7.20d、J=3.6Hz、1H、6.01brs、2H、5.44d、J=13.6Hz、1H、5.22d、J=13.6Hz、1H、4.36-4.29m、1H、4.27-4.19m、2H、3.82d、J=14.4Hz、1H、3.69s、2H、3.53-3.29m、2H、3.22dd、J=6.8、2.8Hz、1H、3.03-3.00m、1H、2.67d、J=9.6Hz、1H、2.29-2.19m、2H、1.73-1.64m、1H、1.30d、J=6.0Hz、3H、1.14d、J=7.2Hz、3H。段階7PNB保護基の脱離についての一般法Fによって、所望の最終生成物163を収率64で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.30-4.23m、1H、4.07-3.99m、2H、3.73-3.63m、2H、3.57s、2H、3.26dd、J=6.0、2.8Hz、1H、3.06-2.98m、3H、2.92-2.83m、2H、2.26-2.17m、1H、1.81-1.73m、1H、1.08d、J=6.4Hz、3H、0.95d、J=7.2Hz、3H。[実施例32]:化合物167の合成段階159を用いた標準的なグアニジン化反応によって、所望の生成物164を収率52で得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ11.50brs、1H、8.94t、J=4.4Hz、1H、8.23-8.12m、4H、7.54-7.50m、4H、6.68および6.62brsbrs、1H、5.28s、2H、5.18s、2H、4.44-4.40m、1H、4.06d、J=4.8Hz、2H、3.59-3.55m、1H、3.40-3.15m、3H、2.17-2.06m、1H、1.90-1.80m、1H、1.47s、9H。段階2標準的なBoc-脱保護手順に従って、ピロリジン165を収率88で製造した。172のHCl塩:1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.52brs、1H、9.23brs、1H、9.09brs、1H、8.77brs、1H、8.54d、J=6.4Hz、2H、8.25-8.21m、4H、7.68d、J=8.4Hz、2H、7.59d、J=8.4Hz、2H、5.36s、2H、5.17s、2H、4.30-4.25m、1H、3.97d、J=4.8Hz、2H、3.33-3.12m、3H、3.00-2.93m、1H、2.12-2.03m、1H、1.83-1.75m、1H。段階3Pdカップリング反応の一般法Aによって、生成物166を収率71で得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.46brs、1H、8.99brs、1H、8.20-8.14m、6H、7.63d、J=8.8Hz、2H、7.53-7.49m、1H、5.41d、J=14.0Hz、1H、5.27s、2H、5.24d、J=14.0Hz、1H、5.17s、2H、4.42-4.38m、1H、4.27-4.16m、2H、4.08-3.99m、3H、3.90-3.80m、2H、3.56-3.46m、1H、3.34-3.20m、3H、2.75-2.61m、1H、2.51-2.43m、1H、2.28-2.20m、1H、1.22d、J=6.0Hz、3H、1.13d、J=7.2Hz、3H、0.90t、J=8.0Hz、9H、0.57q、J=8.0Hz、6H。段階40.06NHClを用いたTES保護基脱離の一般法図式33の段階6に記載によってOH-生成物を得て、それをそれ以上単離や精製を行わずに、次の段階であるPNB-脱保護一般法Fに記載に用いて、所望の最終生成物167を収率20で得た。1HNMRD2O、400MHz:δ4.03-3.94m、2H、3.89dd、J=8.8、2.8Hz、1H、3.83-3.77m、1H、3.60d、J=8.8Hz、2H、3.11dd、J=6.4、2.4Hz、1H、3.00-2.98m、1H、2.78-2.69m、2H、2.56-2.21brm、3H、2.09-2.04m、1H、1.76-1.67m、1H、1.06d、J=6.4Hz、3H、0.87d、J=7.2Hz、3H。[実施例33]:化合物176および178の合成段階13-ピロリン4.68g、67.8mmolのCH2Cl2100mL中溶液に0°Cで、Et3N14.2mL、102mmolを加え、次にBoc2O16.28g、74.6molのCH2Cl225mL中溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温で15時間撹拌し多。次に、反応混合物をH2Oで処理し、分離した。CH2Cl2で2回抽出後、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、化合物168を得た粗生成物12.2g。1HNMRCDCl3、400MHz:δ5.82-5.70m、2H、4.18-4.03m、4H、1.46s、9H。段階2Boc-保護ピロリン168粗生成物12.2g、67.8mmolをCH2Cl2200mLに溶かし、m-CPBA最大純度77、22.56g、101mmolを少量ずつ加えた。混合物を室温で3日間撹拌後、沈殿を濾過し、濾液を6NNaOHで処理してpH約9とし、分液後、水相をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、ヘキサン-EtOAc7:3から1:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状物169を得た7.93g、2段階で収率66。1HNMRCDCl3、400MHz:δ3.83-3.67m、4H、3.33-3.30m、2H、1.45s、9H。段階3密閉式肉厚リアクターに入れたエポキシド1696.48g、35mmolの28NH4OH70mLおよびMeOH70mL混合液中溶液を65°Cで40時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去した。得られた油状ラセミ混合物±-1707.70gを、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。1HNMRCDCl3、400MHz:δ4.00m、1H、3.66m、2H、3.30m、2H、3.12m、1H、2.10brs、3H、1.46s、9H。段階4ヒドロキシルアミン±-170粗生成物7.70g、35mmolのTHF250mL中溶液に、ビス-PNB保護されたメチルチオ尿素グアニジン5915.37g、31.5mmolを加え、反応混合物を室温で4日間熟成させ、濃縮した。残留物をMeOH-CH2Cl22:98から5:95を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-17115.33g、収率80を白色固体として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.70d、J=10.7Hz、1H、8.50d、J=14.8Hz、1H、8.24dd、J=9.0、8.8Hz、4H、7.54dd、J=8.8、5.9Hz、4H、5.29s、2H、5.21s、2H、4.32-4.20m、2H、3.98-3.74m、2H、3.34-3.20m、2H。段階5CH2Cl2150mLを入れた500mLフラスコを氷浴で冷却し、それにTFA17.3mL、0.23mol、次に固体としての化合物±-1719.03g、15mmolを加えた。反応混合物を0°Cで終夜熟成させ、減圧下に濃縮した。濃縮物をヘキサンおよび脱水Et2Oで洗浄して、TFA塩±-1728.68gを得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.50s、1H、10.20brs、2H、8.37d、J=6.3Hz、1H、8.08t、J=8.8Hz、4H、7.42dd、J=8.8、3.0Hz、4H、5.15s、2H、5.08s、2H、4.42-4.27m、2H、3.60dd、J=12.4、6.6Hz、1H、3.46-3.30m、2H、3.16dd、J=12.4、2.0Hz、1H。段階6一般法Dに従って、THF/トルエン10/90mL中のCPI1.8g、3.0mmol、側鎖1721.85g、3.0mmol、Pd2dba3CHCl3199mg、0.192mmolおよびPOEt3203μL、1.18mmolを終夜反応させて、所望のTES生成物1733S,4S極性が低い方の異性体:1.3g、45および1743R,4R極性が高い方の異性体:1.38g、48を得た。1733S,4S:1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.63brs、1H、8.42d、J=4.4Hz、1H、8.22m、6H、7.66d、J=8.4Hz、2H、7.53d、J=9.2Hz、2H、7.51d、J=8.8Hz、2H、5.44d、J=14.0Hz、1H、5.28-5.16m、5H、4.89s、1H、4.25t、J=6.0Hz、1H、4.19dd、J=6.4、2.8Hz、1H、4.16-4.02m、2H、3.88d、J=14.4Hz、1H、3.32d、J=14.4Hz、1H、3.31m、1H、3.24dd、J=5.6、2.8Hz、1H、3.09dd、J=9.6、7.6Hz、1H、2.97dd、J=10.0、7.2Hz、1H、2.62dd、J=10.0、4.8Hz、1H、2.44dd、J=9.6、6.4Hz、1H、1.25d、J=6.4Hz、3H、1.17d、J=7.2Hz、3H、0.94t、J=8.0Hz、9H、0.60q、J=8.0Hz、6H。1743R,4R:1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.64brs、1H、8.42d、J=4.4Hz、1H、8.22m、6H、7.66d、J=8.8Hz、2H、7.53d、J=8.4Hz、2H、7.51d、J=8.8Hz、2H、5.44d、J=13.6Hz、1H、5.33-5.16m、5H、4.95s、1H、4.25t、J=6.0Hz、1H、4.21dd、J=6.4、2.8Hz、1H、4.16-4.02m、2H、3.86d、J=14.4Hz、1H、3.32d、J=14.0Hz、1H、3.31m、1H、3.24dd、J=5.6、2.8Hz、1H、3.06dd、J=9.6、7.6Hz、1H、2.86dd、J=10.0、7.2Hz、1H、2.70dd、J=10.0、4.4Hz、1H、2.52dd、J=9.6、7.2Hz、1H、1.25d、J=6.4Hz、3H、1.16d、J=7.2Hz、3H、0.94t、J=8.0Hz、9H、0.60q、J=8.0Hz、6H。段階7一般法Eに従って、THF20mLおよびIPA5mL中のTES化合物1733S,4S1.3g、1.35mmol、Me4NF4H2O0.40g、2.42mmol、AcOH350μL、5.83mmolを24時間反応させて、所望のOH生成物1753S,4Sを得た1.0g、85。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.62brs、1H、8.44d、J=4.4Hz、1H、8.23d、J=8.8Hz、2H、8.22d、J=8.8Hz、2H、8.19d、J=7.6Hz、2H、7.64d、J=8.8Hz、2H、7.52d、J=8.4Hz、2H、7.50d、J=8.4Hz、2H、5.46d、J=14.0Hz、1H、5.27s、2H、5.20d、J=15.2Hz、1H、5.19s、2H、4.89s、1H、4.24t、J=6.4Hz、1H、4.20dd、J=10.0、6.8Hz、1H、4.16-4.02m、2H、3.87d、J=14.4Hz、1H、3.35m、1H、3.31d、J=14.4Hz、1H、3.24dd、J=6.4、2.8Hz、1H、3.04dd、J=9.6、7.6Hz、1H、2.98dd、J=9.6、7.2Hz、1H、2.54dd、J=9.6、4.8Hz、1H、2.45dd、J=9.6、5.6Hz、1H、1.31d、J=6.0Hz、3H、1.17d、J=7.2Hz、3H。段階9一般法Hに従って、IPA5mL、THF12mL、DI水4mLおよびpH=6緩衝液6mL中のOH化合物1753S,4S0.44g、0.50mmol、5Pt/C300mgを0.5時間反応させ、所望の生成物1763S,4Sを得た60mg、31。1HNMRD2O、400MHz:δ4.09-3.98m、3H、3.65q、J=5.2Hz、1H、3.55d、J=13.2Hz、1H、3.21dd、J=6.0、3.2Hz、1H、3.13d、J=13.2Hz、1H、3.02dd、J=9.6、7.2Hz、1H、2.94dd、J=10.8、8.0Hz、1H、2.86dd、J=10.8、7.2Hz、1H、2.39m、2H、1.08d、J=6.4Hz、3H、0.90d、J=7.2Hz、3H。段階10一般法Eに従って、THF20mLおよびIPA5mL中のTES化合物1743R,4R1.38g、1.44mmol、Me4NF4H2O0.36g、2.18mmol、AcOH343μL、5.72mmolを24時間反応させて、所望のOH生成物1773R,4Rを得た1.14g、91。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.63brs、1H、8.42d、J=4.0Hz、1H、8.25-8.17m、6H、7.64dd、J=8.8、3.6Hz、2H、7.55-7.49m、4H、5.47d、J=14.4Hz、1H、5.28s、2H、5.23-5.19m、3H、4.92s、1H、4.26-4.20m、2H、4.16-4.02m、2H、3.86d、J=14.0Hz、1H、3.37d、J=13.6Hz、1H、3.28m、1H、3.26m、1H、3.04m、2H、2.87dd、J=9.6、7.2Hz、1H、2.66m、1H、2.50dd、J=9.6、5.6Hz、1H、1.31d、J=6.0Hz、3H、1.17d、J=7.2Hz、3H。段階11一般法Hに従って、IPA5mL、THF12mL、DI水6mLおよびpH=6緩衝液4mL中のOH化合物1773R,4R0.50g、0.57mmol、5Pt/C400mgを0.5時間反応させて、所望の生成物1763R,4Rを得た75mg、35。1HNMRD2O、400MHz:δ4.06-3.96m、3H、3.65brs、1H、3.51d、J=13.2Hz、1H、3.21dd、J=6.0、2.8Hz、1H、3.16d、J=13.2Hz、1H、3.00dd、J=10.0、6.8Hz、1H、2.84dd、J=10.8、8.0Hz、1H、2.77dd、J=10.8、7.2Hz、1H、2.40m、2H、1.07d、J=6.0Hz、3H、0.90d、J=7.2Hz、3H。[実施例34]:化合物185aおよび185bの合成段階1エポキシド1694.0g、21.6mmolの脱水DMSO20mL中溶液に、KCN2.8g、43.2mmolを加え、反応混合物を90°Cで4日間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、水100mLで洗浄した。有機相を分離し、ブラインで再度洗浄し、無水MgSO4で脱水した。濃縮後、粗取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン1:1によって精製して、所望の化合物1792.0g、48を無色油状物として得た。1HNMRCDCl3、400MHzδ4.60m、1H、3.78-3.60m、3H、3.40m、1H、3.04m、1H、2.42brs、1H、1.49s、9H段階2:ニトリルのヒドロキシルアミン化hydroxyamilationの一般手順932.80g、14.2mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.98g、28.4mmolおよび炭酸カリウム3.92g、28.4mmolの純粋エタノール50mL中溶液を還流下に3時間加熱し、室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液の留去および溶離液として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、180a2.50g78を泡状物として得た。1HNMRCDCl3、400MHzδ4.51s、2H、3.59-3.30m、5H、2.89m、1H、2.11-2.01m、2H、1.41s、9H。上記の一般手順に従って、1792.0g、9.44mmol、NH2OHHCl2.0g、28mmolおよびK2CO33.88g、28mmolをエタノール中で反応させて、所望の生成物180bを得た2.0g、86。1HNMRDMSO、400MHzδ9.00brs、1H、5.38brs、2H、5.19m、1H、4.22m、1H、4.00m、1H、3.41-3.20m、2H、3.07m、1H、2.60m、1H、1.39s、9H。段階3:脱ヒドロキシル化および保護の一般手順180a2.10g、10.5mmol、無水酢酸1.98mL、21mmol、Pd/C5、210mgおよび酢酸0.5mLのエタノール100mL中混合物を、パール水素化装置で水素約0.34MPa50psi下に15時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を脱水エタノール50mLおよびトルエン50mLの混合液に溶かし、溶媒留去して乾固させた。この工程を3回繰り返し、粗アミジン残留物をそれ以上精製せずに用いた。アミジン塩および重炭酸ナトリウム1.93g、23.1mmolのジクロロメタン/水30mL/30mL中溶液を冷却し0°C、それにクロルギ酸4-ニトロベンジル2.71g、12.6mmolを加えた。室温で2時間撹拌後、層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した25mLで3回。合わせた有機層をNaSO4で脱水し、濃縮して粗取得物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン3:1によって、標題化合物181a1.60g、41を白色泡状固体として得た。1HNMRCDCl3、400MHzδ8.85brs、1H、8.72brs、1H、8.22d、J=7.2Hz、2H、7.60d、J=7.2Hz、2H、5.08s、2H、3.40m、2H、3.20m、2H、2.99m、1H、2.03-1.82m、2H、1.39s、9H。上記の一般手順に従って、180b2.0gから収率311gで181bを製造した。1HNMRCDCl3、400MHzδ9.26brs、1H、8.12d、J=7.2Hz、2H、7.59d、J=7.2Hz、2H、5.10s、2H、4.50m、1H、3.79m、2H、3.52m、2H、3.20m、1H、2.91m、1H、1.39s、9H。段階4トリフルオロ酢酸5.0mLのCH2Cl220mL中溶液を撹拌下に冷却し0°C、それに化合物181a1.60g、4.23mmolを少量ずつ加えた。この混合物を窒素下に2時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、CH2Cl2:MeOH7:3を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸塩182a1.5g、92を泡状物として得た。1HNMRDMSO、400MHzδ8.10d、J=7.2Hz、2H、7.63d、J=7.2Hz、2H、5.13s、2H、3.99brs、4H、3.40-3.18m、5H、2.28m、1H、2.03m、1H。上記と同様の方法で、181b1.0g、2.53mmolおよびトリフルオロ酢酸2.9mL、37.95mmolを反応させて、所望の生成物182bを得た0.9g、88。1HNMRCDCl3、400MHzδ8.10d、J=7.2Hz、2H、7.63d、J=7.2Hz、2H、5.13s、2H、4.20brs、4H、3.88-3.52m、4H、3.00m、2H。段階5一般法Dに従って、THF/トルエン3/25mL中のCPI524mg、0.89mmol、側鎖182a360mg、0.89mmol、DIEA154mL、0.89mmolPd2dba3CHCl383.5mg、0.081mmolおよびPOEt387μL、0.51mmolを5時間反応させて、所望のTES生成物183aを得た0.3g、44。1HNMRCDCl3、400MHzδ8.88brs、1H、8.20m、4H、7.98brs、1H、7.65d、J=8.8Hz、2H、7.56d、J=8.4Hz、2H、5.43d、J=13.6Hz、1H、5.21d、J=14.0Hz、1H、5.20s、2H、4.28-4.22m、2H、3.95d、J=13.6Hz、0.7H、3.90d、J=14.4Hz、0.3H、3.42d、J=14.0Hz、0.3H、3.32d、J=14.0Hz、0.7H、3.27-2.89m、5H、2.55-2.17m、3H、1.96m、1H、1.24d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H、0.95-0.91m、9H、0.62-0.56m、6H。一般法Dに従って、THF/トルエン10/40mL中のCPI1.2g、2.0mmol、側鎖182b880mg、2.09mmol、DIEA450μL、2.59mmol、Pd2dba3CHCl3145.5mg、0.14mmolおよびPOEt3151μL、0.88mmolを5時間反応させて、所望のTES生成物183bを得たジアステレオマー混合物、0.33g、21。1HNMRCDCl3、400MHzδ8.92brs、1H、8.22d、J=8.8Hz、2H、8.19d、J=9.6Hz、2H、7.92brs、1H、7.65d、J=8.8Hz、2H、7.53d、J=8.0Hz、2H、5.43d、J=13.2Hz、1H、5.22d、J=13.2Hz、1H、5.20s、2H、4.45brs、1H、4.27-4.20m、2H、4.00d、J=13.2Hz、0.5H、3.90d、J=14.0Hz、0.5H、3.39d、J=14.0Hz、0.5H、3.30-2.89m、7.5H、2.41-2.31m、1H、1.24d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H、0.93t、J=8.0Hz、9H、0.59q、J=8.0Hz、6H。段階6一般法Eに従って、THF20mLおよびIPA5mL中のTES化合物183a0.6g、0.79mmol、Me4NF4H2O0.36g、2.18mmol、AcOH300μL、5.00mmolを24時間反応させて、所望のOH生成物184aを得た270mg、53。1HNMRCDCl3、400MHz:δ8.92brs、1H、8.20m、4H、7.98brs、1H、7.66d、J=8.8Hz、2H、7.57d、J=7.6Hz、2H、5.47d、J=13.6Hz、1H、5.25-5.17m、3H、4.30-4.23m、2H、3.96d、J=14.4Hz、0.5H、3.91d、J=14.8Hz、0.5H、3.43d、J=14.8Hz、0.5H、3.34d、J=14.0Hz、0.5H、3.27-2.89m、6H、2.55-2.17m、3H、1.96m、1H、1.24d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H。一般法Eに従って、THF20mLおよびIPA5mL中のTES化合物183b0.33g、0.42mmol、Me4NF4H2O0.40g、2.42mmol、AcOH400μL、6.67mmolを24時間反応させて、所望のOH生成物184aを得た180mg、64。1HNMRCDCl3、400MHzδ8.92brs、1H、8.22-8.17m、4H、7.92brs、1H、7.63d、J=8.0Hz、2H、7.53m、2H、5.48-5.43m、1H、5.22d、J=14.8Hz、1H、5.19s、2H、4.42brs、1H、4.29-4.20m、2H、4.03-3.87m、2H、3.39-2.72m、8H、2.41-2.31m、1H、1.24d、J=6.0Hz、3H、1.18d、J=7.2Hz、3H。段階7一般法Hに従って、IPA5mL、THF12mL、DI水10mL中のOH化合物184a0.27g、0.42mmol、5Pt/C400mgを0.5時間反応させて、所望の生成物185aを得た35mg、25。1HNMRD2O、400MHz:δ4.07-3.98m、2H、3.54d、J=14.0Hz、1H、3.23m、2H、3.04m、2H、2.84-2.53m、4H、2.14brs、1H、1.80m、1H、1.08d、J=6.4Hz、3H、0.91d、J=7.2Hz、3H。一般法Hに従って、IPA5mL、THF12mL、DI水10mL中のOH化合物184b0.18g、0.27mmol、5Pt/C400mgを0.5時間反応させて、所望の生成物185bを得た22mg、23。1HNMRD2O、400MHzδ4.31brs、1H、4.03-3.96m、2H、3.53d、J=13.2Hz、1H、3.21m、1H、3.15d、J=13.6Hz、1H、3.03-2.80m、5H、2.64m、1H、2.39-2.27m、1H、1.07d、J=4.8Hz、3H、0.96-0.88m、3H。[実施例35]:希釈抗菌物質感受性試験MIC最小阻害濃度を、NCCLS米国臨床研究所規格委員会方法2000.好気的に増殖する細菌に関する希釈抗菌物質感受性試験法M7-A5、vol.20、No.2によって求めた。抗菌物質感受性を求める寒天希釈法をミュラー-ヒントン寒天を用いて実施した。接種装置を用いて104CFU/スポットの最終接種材料を塗布した。ブロス希釈試験を、96ウェルプレートで、5×105CFU/ウェルで実施した。ストレプトコッカスの感受性を、5ヒツジ血液を補充したミュラー-ヒントン寒天によって求めた。アッセイはいずれも、ATCCAmericanTypeCultureCollection,Rockville,MDから入手可能な記載の対照菌種を用いて実施した。グラム陰性菌に対するある種の化合物の抗菌物質感受性試験結果を表1に示す。表1で用いた略称は、Cf-R:セフタジジム耐性、Ci-R:シプロフロキサシン耐性、Gen-R:ゲンタマイシン耐性、Imp-R:イミペネム耐性、Mp-R:メロペネム耐性、Ofx-R:オフロキサシン耐性、B:β-ラクタマーゼ産生、AmpC:AmpC-ラクタマーゼ過剰産生、CBPase:カルバペネマーゼ産生と定義される。本明細書に開示され、特許請求される組成物、方法および/またはプロセスは、本開示を考慮すれば、必要以上の実験を行うことなく製造および実行することができる。上記においては本発明の組成物および方法を好ましい実施形態について説明したが、組成物、方法および/またはプロセスに、ならびに本明細書に記載した方法の段階または一連の段階において、本発明の概念および範囲から逸脱しない限りにおいて、各種の変形形態を適用できることは当業者には明らかであろう。より具体的には、同じまたは類似の結果が得られる限りは、本明細書に記載した薬剤を化学的にも生理学的にも関係するある種の薬剤に置き換えることが可能であることは当業者に明らかであろう。当業者に明白であるそのような類似の置換および改変はいずれも、本発明の範囲および概念に包含されるものと見なされる。関連出願の相互参照本願は、2010年6月18日出願の米国仮特許出願第61/356398号への優先権を主張するものである。"