有効量のエステルプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩と、対象におけるエステルプロドラッグのカルボキシラーゼ媒介性加水分解を妨げるのに有効な量のアジュバントとを対象に同時投与するステップを含む、対象におけるエステルプロドラッグの吸収を改善するための方法であって、前記アジュバントが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びその両方の組み合わせからなる群より選択される、前記方法。前記エステルプロドラッグが、アンジオテンシンIIAIIアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、抗血栓剤、抗凝固剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αPPARαアゴニスト、3ヒドロキシ3メチルグルタリル補酵素AHMGCoA還元酵素阻害剤、抗生物質、逆転写酵素阻害剤、有糸分裂阻害剤、DNA合成阻害剤、トポイソメラーゼ1TOP1阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、免疫抑制剤、γアミノ酪酸GABAアナログ、又はGABAB受容体アゴニストである、請求項1に記載の方法。前記AIIアンタゴニストが、オルメサルタンメドキソミル又はカンデサルタンシレキセチルである、請求項2に記載の方法。前記ACE阻害剤が、ラミプリル、デラプリル、トランドラプリル、テモカプリル、シラザプリル、キナプリル、又はイミダプリルである、請求項2に記載の方法。前記抗血栓剤が、クロピドグレル、プラスグレル、又はアスピリンである、請求項2に記載の方法。前記抗凝固剤がダビガトランエテキシラートである、請求項2に記載の方法。前記PPARαが、フェノフィブラート又はクロフィブラートである、請求項2に記載の方法。前記HMGCoA還元酵素阻害剤が、シンバスタチン又はロバスタチンである、請求項2に記載の方法。前記抗生物質が、セフポドキシムプロキセチル又はセフジトレンピボキシルである、請求項2に記載の方法。前記有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、又はイソタキセルである、請求項2に記載の方法。前記TOP1阻害剤がイリノテカンである、請求項2に記載の方法。前記DNA合成阻害剤がカペシタビンである、請求項2に記載の方法。前記ノイラミニダーゼ阻害剤がオセルタミビル又はA322278である、請求項2に記載の方法。前記エステルプロドラッグが、クロピドグレル、オルメサルタンメドキソミル、テノホビルジソプロキシル、アデホビルジピボキシル、ミコフェノール酸モフェチル、パクリタキセル、ドセタキセル、イソタキセル、イリノテカン、カペシタビン、アルバクロフェンプラカルビル、又はガバペンチンエナカルビルである、請求項2に記載の方法。有効量のエステルプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、改善された医薬組成物において、該改善が、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びその両方の組み合わせからなる群より選択され、インビボでのエステルプロドラッグのカルボキシラーゼ媒介性加水分解を妨げるのに有効な量で存在する、アジュバントを含む、前記改善された医薬組成物。前記エステルプロドラッグが、クロピドグレル、オルメサルタンメドキソミル、又はカペシタビンである、請求項15に記載の改善された医薬組成物。カルボキシルエステラーゼと、エステルの加水分解を妨げるのに有効な量のトリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方とを接触させるステップを含む、エステルのカルボキシルエステラーゼ媒介性加水分解を妨げるための方法。説明以下に提供する詳細な説明は、本発明の実施例を説明するものとして意図されており、本発明の実施例を構成又は利用し得る唯一の形態を表すものとは意図されない。この説明は、実施例の機能と、実施例を構成する及び動作させるための一連のステップとを記載している。しかし、同一又は均等の機能及び一連のステップは、異なる実施例により達成される場合もある。便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここに記載する。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における通常の知識を有するものによって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において用いられる単数形1つのa、1つのan、及びそのtheは、文脈で明確に指定されない限り、複数形の言及を含む。本明細書において用いられる約という用語は、一般的に、所与の値又は範囲の10以内、5以内、1以内、又は05以内を意味する。あるいは、約という用語は、当業者の考慮による、平均値の許容可能な標準誤差内であることを意味する。本明細書において用いられるプロドラッグという用語は、生体に投与した場合に、自然発生的な化学反応の結果として、又は酵素触媒もしくは代謝反応によって、薬物物質を生じるいかなる化合物も指す。エステルプロドラッグは、薬物のプロドラッグの性質を付与するエステル基を含有する化合物である。例えば、カルボキシル基を含有する化合物のエステルプロドラッグは、対応するカルボン酸へとインビボで加水分解により変換可能であり得る。経口バイオアベイラビリティ及びバイオアベイラビリティという用語は、全身循環に到達する、経口投与された薬物の量又は割合を指すために互換的に用いられる。本明細書において用いられる薬学的に許容される成分は、妥当な利益リスク比の下で過度の副作用例えば、毒性、刺激、及びアレルギー反応なく、ヒト及び又は動物での使用に適したものである。本明細書において用いられる有効量又は十分量という用語は、所望の治療応答を得るのに十分である成分の量を指す。具体的な有効量又は十分量は、治療される特定の状態、患者の身体的状態例えば、患者の体重、年齢、又は性別、治療を受ける哺乳動物又は動物の種類、治療の期間、併用療法もしあればの性質、及び使用される特定の製剤、及び化合物又はその誘導体の構造といった因子によって変化する。有効量は、例えば、エステルプロドラッグの総質量例えば、グラム、ミリグラム、又はマイクログラムとして、又はエステルプロドラッグの質量と体重との比例えば、ミリグラムキログラムmgkgとして表すことができる。本明細書において用いられる賦形剤という用語は、エステルプロドラッグ及び又はアジュバントのためのビヒクル担体を形成するいかなる不活性物質例えば、粉末又は液体も意味する。賦形剤は、一般的に安全で、非毒性であり、広義には、医薬組成物を調製するのに有用な、製薬産業で公知の任意の物質、例えば、充填剤、希釈剤、凝着剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、湿潤剤、崩壊剤等も含み得る。本明細書において用いられるアジュバントという用語は、単独で与えられた場合には直接の治療効果は少ない又はないが、医薬組成物に添加された場合に、エステルプロドラッグの吸収動態を向上させて、そのバイオアベイラビリティを向上させる物質として定義される。本開示において使用されるCmaxという用語は、活性化合物又は薬物例えば、クロピドグレル又はカペシタビンの最大血漿中濃度を指し、Tmaxという用語は、前記活性化合物又は薬物の最大血漿中濃度まで到達するための時間を意味する。AUC0tという用語は、時間0から測定可能な薬物濃度の最終測定時点までの曲線下面積を指す。本明細書において用いられる治療することという用語は、特定の疾患、障害、及び又は状態の1つ又は複数の症状又は特徴の、部分的又は完全な、緩和、回復、軽減、発現の遅延、進行の阻害、重症度の低減、及び又は発生率の低減を目的に、医学的状態、該状態の症状、該状態に続発する疾患もしくは障害、又は該状態になりやすい傾向を有する対象に、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の薬学的アジュバントと、少なくとも1種のエステルプロドラッグとを適用又は投与することを指す。治療は、疾患、障害、及びもしくは状態の徴候を示さない対象、ならびに又は疾患、障害、及びもしくは状態の初期の徴候のみを示す対象に、該疾患、該障害、及びもしくは該状態に関連する病態発症のリスクを低下させる目的で施すことができる。対象においてエステルプロドラッグの吸収動態を改善して、そのバイオアベイラビリティを向上させるための方法及び医薬組成物に関して、本発明の実施を詳細に後述する。本明細書に後述する薬物動態研究の結果は、本発明の医薬組成物、特に、エステルプロドラッグとトリアセチン及び又はクエン酸トリエチルからなるアジュバントとを含有する組成物は、インビボでのエステルプロドラッグのカルボキシラーゼ媒介性加水分解を妨げることができ、それによって、対象においてエステルプロドラッグの吸収動態が改善され、そのバイオアベイラビリティが向上することを示している。エステラーゼは、広範な基質特異性を有する複数の形態で存在する加水分解酵素の一群である。カルボキシルエステラーゼCEは、ヒト、サル、イヌ、ウサギ、及びラットの肝臓及び小腸で最も豊富なエステラーゼである。これは、下記のような種々のエステルプロドラッグの生体内変換において重要な役割を果たしている:抗血栓剤例えば、アスピリン、クロピドグレル及びプラスグレル、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αPPARαアゴニスト例えば、フェノフィブラート及びクロフィブラート、HMGCoA還元酵素阻害剤又はスタチン、例えば、ロバスタチン及びシンバスタチン、アンジオテンシンIIAIIアンタゴニスト例えば、オルメサルタンメドキソミル及びカンデサルタンシレキセチル、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤例えば、ラミプリル、デラプリル、トランドラプリル、テモカプリル、シラザプリル、キナプリル及びイミダプリル、抗凝固剤例えば、ダビガトランエテキシラート、抗生物質例えば、セフポドキシムプロキセチル及びセフジトレンピボキシル、逆転写酵素阻害剤例えば、テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキシル、有糸分裂阻害剤例えば、パクリタキセル、ドセタキセル及びイソタキセル、DNA合成阻害剤例えば、カペシタビン、トポイソメラーゼ1阻害剤例えば、イリノテカン、ノイラミニダーゼ阻害剤例えば、オセルタミビル及びA322278、免疫抑制剤例えば、ミコフェノール酸モフェチル、γアミノ酪酸GABAアナログ例えば、ガバペンチンエナカルビル、及びGABAB受容体アゴニスト例えば、アルバクロフェンプラカルビル。ヒト及び実験動物では、CEアイソザイムの大部分は、カルボキシルエステラーゼ1ファミリー及びカルボキシルエステラーゼ2ファミリーに属する。これらすべての種では、肝臓にCE1及びCE2の両方のアイソザイムが含まれている。ヒトの肝臓では、CE1のレベルはCE2のレベルを上回る。ヒト及びラットの小腸には、CE2アイソザイムのみが含まれており、ウサギ及びサルでは、CE1及びCE2の両方のアイソザイムが存在している。したがって、経口投与されたプロドラッグの生物学的変換率は、ヒトの肝臓及び小腸でのCE1及びCE2の発現レベルによって影響を受ける。ヒトCE1及びCE2は、基質認識に重なる部分があるが、エステルベースの基質に対する特異性についての明確な証拠が観察されている。エステルの加水分解からはアルコール及びアシル部分の二つの生成物が生じる。一般に、ヒトCE1は、大きなアシル部分を有する基質を選ぶのに対し、ヒトCE2は、大きなアルコール基を有する基質を選ぶ。例えば、オセルタミビル、クロピドグレル、ロバスタチン、テモカプリル、トランドラプリル、シラザプリル、キナプリル、デラプリル、及びイミダプリルなどの大きなアシル部分を有するプロドラッグは、主に又は専らヒトCE1によって加水分解され、一方で、アスピリン、プラスグレル、アルバクロフェンプラカルビル、及びガバペンチンエナカルビルなどの大きなアルコール基を有するプロドラッグは、主にヒトCE2によって加水分解される。この基質特異性に基づいて、フェノフィブラート、クロフィブラート、ラミプリル、A322278、及びシンバスタチンは、ヒトCE1にとって好ましい基質であり、一方、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、テノホビルジソプロキシル、ミコフェノール酸モフェチル、アデホビルジピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セフジトレンピボキシル、及びイソタキセルは、ヒトCE2にとって好ましい基質であることが予想され得る。さらに、ヒトにおけるCE1及びCE2の発現レベルの他に、エステルプロドラッグの生物学的変換は、ヒトCE1及びCE2の基質特異性によっても影響を受けると結論付けることができる。したがって、本開示の1つの目的は、エステルプロドラッグのCE1媒介性加水分解だけでなくCE2媒介性加水分解も遅延させることができる化合物又は組成物を提供して、これらのプロドラッグの吸収動態を改善し、その経口バイオアベイラビリティを向上させることにある。トリアセチンは米国食品医薬品局FDA、米国により一般的に安全と認められるgenerallyrecognizedassafe、GRAS人間の食品用の添加物として肯定されている。また、製薬産業では、保湿剤、可塑剤、及び溶媒などの賦形剤としても使用されている。同様に、クエン酸トリエチルは、食品添加物として、及び薬学的コーティングにおいて一般に使用される。クエン酸トリエチルは、E型プロスタグランジン化合物を安定化させる、及びトリグリセリドのリパーゼ加水分解を防止するためにも使用されている。トリアセチン及びクエン酸トリエチルは両方とも、ヒトを含む動物に使用するのに安全であり、いかなる毒性も生じずにヒトにおいては最大10mgkg体重が使用され得る。本開示では、トリアセチン及びクエン酸トリエチルを、エステルプロドラッグのCE媒介性加水分解を妨げるその有効性について評価し、レシチンと比較した。本開示の態様によれば、改善された医薬組成物は、有効量のエステルプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含み;かつ該改善は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びその両方の組み合わせからなる群より選択されるアジュバントを含み;該アジュバントは、インビボでのエステルプロドラッグのカルボキシラーゼ媒介性加水分解を妨げるのに十分な量で存在する。本開示の任意の態様において、改善された医薬組成物は、第二のエステルプロドラッグならびに又は他の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びそのビヒクルなどの追加の成分を要望通りにさらに含んでもよい。本開示の態様によれば、エステルプロドラッグの吸収を改善するための方法は、本明細書に開示された改善された医薬組成物を対象に投与することを含む。具体的には、この方法は、有効量のエステルプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩と、インビボでのエステルプロドラッグのカルボキシラーゼ媒介性加水分解を妨げるのに十分な量の、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びその両方の組み合わせからなる群より選択されるアジュバントとを対象に同時投与するステップを含み、それによって、エステルプロドラッグの吸収動態が改善され、そのバイオアベイラビリティが向上する。下記にまとめた試験結果は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及びこれら両方の薬学的アジュバントの組み合わせが、1種又は2種のエステルプロドラッグとともに使用された場合に、該プロドラッグのCE媒介性加水分解を妨げることを証明している。このように、本発明により特定されるアジュバントとエステルプロドラッグとを同時投与することにより、結果として、エステルプロドラッグの吸収動態が改善即ち、エステルプロドラッグのAUC値及び又はエステルプロドラッグの活性薬物のAUC値が増加して、その経口バイオアベイラビリティが向上する。本開示の様々な態様によれば、適切なエステルプロドラッグには、本発明の方法及び又は改善された組成物によってそのようなエステルプロドラッグの吸収動態が改善されて、そのバイオアベイラビリティが増加する限り、上記に例示したエステルプロドラッグ及びいかなる他の公知の又は将来のエステルプロドラッグが含まれる。本開示を実施するために使用されるエステルプロドラッグは、市販されているもの、又は当技術分野で周知の方法により容易に調製することができるもののいずれかである。これらのプロドラッグは、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス又はトランス異性体の形態として生じ得る。さらに、それらの薬学的に許容される塩も本開示の範囲内である。このような塩は、治療剤が持つ正に荷電したイオン基例えば、アンモニウムと、負に荷電した対イオン例えば、酢酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、塩化物、臭化物、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、又は酒石酸塩とによって形成することができる。同様に、治療剤が持つ負に荷電したイオン基例えば、カルボキシラートと、正に荷電した対イオン例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシウムとで塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用され得る酸の網羅的でない例には、硫酸、塩酸、及びリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、及びコハク酸等の有機酸が含まれる。例えば、クロピドグレルとは、その対応する重硫酸塩も指す。本開示の具体化において、エステルプロドラッグ及び薬学的に許容されるアジュバントを経口投与することができる。経口投与のための組成物は、カプセル、錠剤、乳剤及び水性懸濁液、分散液、及び溶液を含む経口的に許容されるいかなる剤形であってもよい。錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、一般に添加される。錠剤はさらに、腸溶性コーティングを用いて調製され得る。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液又は乳剤が経口投与される場合、活性成分を、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせた油相中に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料、又は着色料を添加することができる。所定の剤形又は製剤中の最適な量は、本出願の実施例に記載した実験によって概算又は決定することができる。これらの実施例に示すように、経口投与溶液中のトリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせの量は、約10~90重量の範囲である。したがって、経口的に許容される剤形中のトリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせの量は、通常、例えば、約1重量から約999重量までの範囲、好ましくは約10重量から約90重量までの範囲にわたる。実施例でも、プロドラッグ薬物の量とアジュバントトリアセチン及び又はクエン酸トリエチルの量の比が約13~127の範囲内であることを示している。したがって、経口剤形中のプロドラッグ薬物の量とアジュバントトリアセチン及び又はクエン酸トリエチルの量の比は、一般に、例えば、約11から約150までの範囲、好ましくは約12から約140までの範囲にわたる。任意の態様において、2種のエステルプロドラッグを組み合わせて投与する場合、この2種のエステルプロドラッグを、単一の組成物として又は別々の組成物として製剤化することができる。上記エステルプロドラッグのいくつか即ち、オルメサルタンメドキソミル及びカンデサルタンシレキセチルは、AIIアンタゴニストであり、いくつか即ち、ラミプリル、デラプリル、トランドラプリル、テモカプリル、シラザプリル、キナプリル及びイミダプリルは、ACE阻害剤である。AIIアンタゴニスト及びACE阻害剤及びそれらの組み合わせは、一般に、心血管疾患例えば、高血圧及び心不全の治療に使用される。このため、本開示において特定されるトリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせであるアジュバントとともにAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、又はその両治療剤を使用して心血管疾患を治療する方法も本開示の範囲内である。エステルプロドラッグのいくつか即ち、アスピリン、クロピドグレル、及びプラスグレルは、抗血栓剤である。抗血栓剤は、一般に、冠動脈疾患、末梢血管疾患、及び脳血管疾患における血栓を阻害するために使用される。アスピリンは、一般に、発熱を軽減するために、及び関節リウマチを治療するためにも使用される。エステルプロドラッグのいくつか即ち、ダビガトランエテキシラートは、抗凝固剤である。抗凝固剤は、一般に、膝又は股関節置換手術後の静脈における血栓の形成を防止するために使用される。このため、トリアセチン、クエン酸トリエチル、もしくはその両方とともに抗血栓剤又は抗凝固剤を使用して血栓を阻害する方法;又はトリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせとともにアスピリンを使用して発熱を軽減する及び関節リウマチを治療する方法も本開示の範囲内である。エステルプロドラッグのいくつか即ち、フェノフィブラート及びクロフィブラートは、PPARαアゴニストである。いくつかはスタチン例えば、ロバスタチン及びシンバスタチンである。スタチンは、一般に、高コレステロール血症を治療するために使用される。PPARαアゴニストは、一般に、単独で、又はスタチンと組み合わせて、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症の治療に使用される。このため、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせとともにPPARαアゴニスト、スタチン、又はその両治療剤を使用して、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又はその両疾患を治療する方法も本開示の範囲内である。エステルプロドラッグのいくつか即ち、セフポドキシムプロキセチル及びセフジトレンピボキシルは、抗生物質である。抗生物質は、一般に、感染症を治療するために使用される。このため、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせとともに抗生物質を使用して感染症を治療する方法も本開示の範囲内である。プロドラッグのいくつか例えば、オセルタミビル及びA322278は、ノイラミニダーゼ阻害剤である。ノイラミニダーゼ阻害剤は、一般に、A型インフルエンザウイルス感染症及びB型インフルエンザウイルス感染症を治療するために使用される。このため、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせとともにノイラミニダーゼ阻害剤を使用してA型エンザウイルス感染症及びB型インフルエンザウイルス感染症を治療する方法も本開示の範囲内である。エステルプロドラッグのいくつか即ち、テノホビルジソプロキシル、アデホビルジピボキシル、アルバクロフェンプラカルビル、及びガバペンチンエナカルビルは、それぞれ、逆転写酵素阻害剤、GABAB受容体アゴニスト、及びGABAアナログである。これらは、一般に、HIV感染症、B型肝炎感染症、痙性及び胃食道逆流性疾患、むずむず脚症候群による不眠及び帯状疱疹後神経痛に関連する痛みをそれぞれ治療するために使用される。エステルプロドラッグの1つ即ち、ミコフェノール酸モフェチルは、免疫抑制剤であり、臓器移植における拒絶反応を防止するために使用される。このため、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせとともにエステルプロドラッグを使用して上記疾患を治療する方法も本開示の範囲内である。エステルプロドラッグのいくつか即ち、パクリタキセル、イソタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、及びカペシタビンは、それぞれ、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ1阻害剤、及びDNA合成阻害剤である。これらは、一般に、がんを治療するために使用される。このため、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせとともにエステルプロドラッグを使用してがんを治療する方法も本開示の範囲内である。本開示の好ましい態様において、プロドラッグはクロピドグレル、オルメサルタンメドキソミル、テノホビルジソプロキシル、アデホビルジピボキシル、ミコフェノール酸モフェチル、パクリタキセル、ドセタキセル、イソタキセル、イリノテカン、カペシタビン、アルバクロフェンプラカルビル、又はガバペンチンエナカルビルである。以下の実施例は、本発明の特定の局面を明らかにし、当業者が本発明を実施するのを助けるために提供される。これらの実施例は、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものとはみなされない。当業者であれば、さらなる説明がなくとも、本明細書の説明に基づいて本発明を最大限に利用することができると考えられる。本明細書に引用された全ての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。エステルプロドラッグのCEによる加水分解を妨げることにおけるトリアセチン又はクエン酸トリエチルなどの薬学的アジュバントの有効性を、インビトロアッセイによって予備的にスクリーニングすることができる。例えば、トリアセチン又はクエン酸トリエチルの混合物を、CEの存在下で、エステルプロドラッグ例えば、オルメサルタンメドキソミルとともにインキュベートし、インキュベーション後の混合物中のプロドラッグの濃度を、トリアセチンもクエン酸トリエチルも含有しないブランク対照のものと比較する。以下の実施例1を参照されたい。実施例1において、オルメサルタンメドキソミルのCEによる加水分解を妨げることにおけるトリアセチン、クエン酸トリエチル、及びレシチンのそれぞれの効果も記録した。さらに、クロピドグレルのCE媒介性加水分解を妨げることにおけるトリアセチン及びクエン酸トリエチルの効果も観察した。以下の実施例2を参照されたい。さらに、実施例1及び2に示すように、トリアセチン及びクエン酸トリエチルの組み合わせもまた、オルメサルタンメドキソミル及びクロピドグレルのCE媒介性加水分解を大幅に妨げるのに有効である。エステルプロドラッグの吸収動態を改善することにおけるトリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両アジュバントの組み合わせの有効性を確認するために、インビボアッセイを実施することができる。以下の実施例3~5を参照されたい。実施例1:様々なエステル賦形剤がインビトロでのオルメサルタンメドキソミルのCE媒介性加水分解に与える影響トリアセチン、トリステアリン酸グリセリル、クエン酸トリエチル、レシチン、クエン酸トリnブチル、クエン酸アセチルトリエチル、及びクエン酸アセチルトリnブチルを含む様々な公知の薬学的エステル賦形剤は、インビトロでのオルメサルタンメドキソミルのCEによる加水分解がこれらのいずれかによって妨げられるか否かを決定するためにそれぞれ試験した。予備的な結果は、トリアセチン及びクエン酸トリエチルが有望な候補であることを示したため、オルメサルタンメドキソミルのCE媒介性加水分解に対するトリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせの効果を、レシチンのものと比較するために、以下、さらに実験を行った。試験溶液a~fをそれぞれ以下のように調製した:10DMSOジメチルスルホキシド90PEG400wwに10μMのオルメサルタンメドキソミルを溶解安定性対照;10DMSO90PEG400wwに10μMのオルメサルタンメドキソミルを溶解ブランク対照;10DMSO12トリアセチン78PEG400wwwに10μMのオルメサルタンメドキソミルを溶解;10DMSO12クエン酸トリエチル78PEG400wwwに10μMのオルメサルタンメドキソミルを溶解;10DMSO12レシチン78PEG400wwwに10μMのオルメサルタンメドキソミルを溶解;及び10DMSO6トリアセチン6クエン酸トリエチル78PEG400wwwwに10μMのオルメサルタンメドキソミルを溶解。ブタの肝臓に由来するCE17ユニットmg、SigmaAldrichから入手可能を模擬腸液SIF、pH68に溶解し、CE溶液17ユニットmlを得た。SIFは、06805gのKH2PO4及び00896gのNaOHを脱イオン水100ml中に溶解して調製した。オルメサルタンメドキソミル溶液即ち、溶液a~f各70μlをSIF70μlと混合し、それにより、混合物a~fを作製した。混合物a~fのそれぞれを96ウェルプレートの1ウェルに移し、混合物b~fを含有する各ウェルにCE溶液各60μlを添加して反応を開始させた。さらに、CEを含まないSIF60μlを混合物aに添加した。このCEを含まないインキュベーション混合物は、インキュベーション混合物中でのオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を決定するための安定性対照として使用した。混合物を、温度制御された加熱ブロック上で常に振盪しながら、空気中37°Cで20分間インキュベートした。20分間のインキュベーションの最後に、氷冷アセトニトリル100μlを各ウェルに添加して反応を停止させた。各混合物をボルテックスにより撹拌し、室温で20分間15000×gで遠心分離した。上清をHPLCUV分析で試験し、各混合物中のオルメサルタンメドキソミルの濃度を測定した。得られたデータに基づいて、これらの混合物中に残存するオルメサルタンメドキソミルのパーセンテージを計算した。表1は、この実施例の結果をまとめたものである。表1に示すように、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方の組み合わせは、CE2の好ましい基質であることが予測されるオルメサルタンメドキソミルのCE媒介性加水分解を、レシチンよりも良好に遅延させる。表1様々なエステル賦形剤がオルメサルタンメドキソミルのCE媒介性加水分解に与える影響実施例2:トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方がインビトロでのクロピドグレルのCE媒介性加水分解に与える影響CE1の好ましい基質であるクロピドグレルのCE媒介性加水分解を妨げる、トリアセチン及びクエン酸トリエチルの能力を、実施例1に記載したインビトロ試験法に従って実証する。結果を表2にまとめた。結果は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びレシチンがクロピドグレルのCE媒介性加水分解を遅延させることを示している。驚くべきことに、クエン酸トリエチルならびにクエン酸トリエチル及びトリアセチンの組み合わせは、トリアセチン及びレシチンと比べて、クロピドグレルのCE媒介性加水分解を妨げるのにより効果的である。表2トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はその両方がクロピドグレルのCE媒介性加水分解に与える影響実施例3:オルメサルタンメドキソミルの吸収動態の改善投与の一日前に、雄性ラットSpragueDawley、300~400gの頸静脈カニューレの移植手術を行い、かつ投与前に一晩約18~20時間絶食させた。実験の間、水は自由に摂取させた。DMSOPEG4001090、vv又はDMSOPEG400トリアセチン108010、vvをビヒクルとして、オルメサルタンメドキソミル5mgmlの投与溶液を調製した。各グループ3匹ずつの雄性ラットに対して、単回経口投与量のオルメサルタンメドキソミル及びオルメサルタンメドキソミルトリアセチンをそれぞれ別々に胃管栄養法により投与した。DMSOPEG4001090、vv中のオルメサルタンメドキソミル5mgkg又はDMSOPEG400トリアセチン108010、vv中のオルメサルタンメドキソミル5mgkgを各ラットに与えた。投与してから0、025、05、1、2、4、6、8、及び24時間経過した時点で、頸静脈カニューレを介して各ラットから血液サンプル015mlラットを採取した。血液から遠心分離により血漿を分離し、分析するまで20°Cで凍結した。LCMSMSによって、血漿サンプル中のオルメサルタン活性薬物及びオルメサルタンメドキソミルの濃度を決定し、得られたデータに基づいて、血漿中濃度時間曲線をプロットした。曲線から、Cmax及び最大濃度時間Tmaxの値を測定し、時間t0から時間t24までのAUC値AUC024hrを台形公式を用いて計算したAltamnPracticalStatisticsforMedicalResearchCRCPress1991pp432433及びKhanandReddyPharmaceuticalandClinicalCalculationsCRCPress2000pp235236を参照。予想通り、オルメサルタンメドキソミル又はオルメサルタンメドキソミルトリアセチンをラットに経口投与した後、吸収されると、オルメサルタンメドキソミルはオルメサルタンへと完全に加水分解された。表3は、オルメサルタンのAUC024hr、Cmax及びTmaxの平均値n3を示す。この結果は、トリアセチンが、オルメサルタンのAUC024hr及びCmaxをそれぞれ64及び108増加させ、したがってオルメサルタンメドキソミルの吸収動態を改善することを示している。表3オルメサルタンメドキソミルの吸収動態の改善実施例4:重硫酸クロピドグレルの吸収動態の改善クロピドグレルは、主に肝臓のシトクロムP4502C19CYP2C19によって活性薬物へと代謝されるプロドラッグである。クロピドグレルはエステルプロドラッグであるため、主に肝臓に存在するカルボキシルエステラーゼによっても迅速に加水分解され、不活性のカルボン酸代謝物クロピドグレル酸を生じる。したがって、エステルの加水分解及びCYP2C19による肝代謝は、クロピドグレルの効率性を決定する2つの競合する経路である。実施例3に上述したオルメサルタンメドキソミルの研究と同様の研究をラットn3で行い、クロピドグレルの経口バイオアベイラビリティを向上させることにおけるクエン酸トリエチルの効果を確認した。DMSOPEG4001090、ww中の重硫酸クロピドグレル30mgkg又はDMSOPEG400クエン酸トリエチル101775124、www中の重硫酸クロピドグレル30mgkgを各ラットに与えた。連続した血漿サンプルを各ラットから得、血漿サンプル中のクロピドグレル、その活性薬物、及びクロピドグレル酸の濃度をLCMSMSによって決定した。この研究では、クロピドグレルの活性薬物の濃度は低すぎて1ngml測定不能であることが見出された。表4は、クロピドグレル及びクロピドグレル酸のAUC024hr、Cmax及びTmaxの平均値n3を示す。表4から明らかであるように、クエン酸トリエチルは、クロピドグレルのAUC024hr及びCmaxの値をそれぞれ171及び156増加させる。したがって、クエン酸トリエチルは、エステラーゼによる加水分解を遅延させ、ラットにおける重硫酸クロピドグレルの吸収動態を改善すると結論付けられる。表4クロピドグレル及びクロピドグレル酸のAUC024hr、Cmax及びTmaxの平均値n3上述した研究と同様のラット研究において、DMSOPEG4001090、ww中の重硫酸クロピドグレル3mgkg又はDMSOPEG400クエン酸トリエチルトリアセチン中の重硫酸クロピドグレル3mgkgを各ラットに与えた。連続した血漿サンプルを各ラットから得、血漿サンプル中のクロピドグレル及びクロピドグレル酸の濃度をLCMSMSによって決定した。表5は、クロピドグレル及びクロピドグレル酸のAUC024hr、Cmax及びTmaxの平均値n3を示す。表5に示すように、クエン酸トリエチル及びトリアセチンの組み合わせは、クロピドグレルのAUC024hr及びCmaxの平均値をそれぞれ650及び638増加させる。このように、クエン酸トリエチル及びトリアセチンの組み合わせは、ラットにおける重硫酸クロピドグレルの吸収動態を効果的に改善する。表5クロピドグレル及びクロピドグレル酸のAUC024hr、Cmax及びTmaxの平均値n3実施例5:カペシタビンの吸収動態の改善カペシタビンは、主に胃腸管のCE2及び肝臓のCE1によって加水分解されるエステルプロドラッグであり、がん患者にカペシタビンを経口投与すると、腫瘍内で2つの酵素によってその活性薬物5フルオロウラシルへと変換される。上述したクロピドグレルの研究と同様の研究をラットn3で行い、カペシタビンの吸収動態を改善して、そのバイオアベイラビリティを向上させることにおけるクエン酸トリエチルの効果を確認した。DMSO中のカペシタビン5mgkg又はDMSOクエン酸トリエチル45mgkg中のカペシタビン5mgkgを各ラットに与えた。連続した血漿サンプルを各ラットから得、血漿サンプル中のカペシタビンの濃度をLCMSMSによって決定した。表6は、カペシタビンのAUC024hr、Cmax及びTmaxの平均値n3を示す。表6に示すように、クエン酸トリエチルは、カペシタビンのAUC024hr及びCmaxの値をそれぞれ2050及び964増加させる。このように、クエン酸トリエチルは、エステラーゼによる加水分解を効果的に遅延させ、ラットにおけるカペシタビンの吸収動態を改善する。表6カペシタビンの吸収動態の改善上述した研究と同様のラット研究において、DMSO中のカペシタビン5mgkg又はDMSOクエン酸トリエチルトリアセチン中のカペシタビン5mgkgを各ラットに与えた。連続した血漿サンプルを各ラットから得、血漿サンプル中のカペシタビンの濃度をLCMSMSによって決定した。表7クエン酸トリエチル及びトリアセチンの組み合わせによるカペシタビンの吸収動態の改善表7は、カペシタビンのAUC024hr、Cmax及びTmaxの平均値n3を示す。表7に示すように、クエン酸トリエチル及びトリアセチンの混合物は、カペシタビンのAUC0~24hrの平均値を160増加させる。このように、クエン酸トリエチル及びトリアセチンの組み合わせは、ラットにおけるカペシタビンの吸収動態を効果的に改善する。本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示された各特徴は、同一、同等、又は類似の目的を果たす代替の特徴と置き換えることができる。このため、明示的に記載されていない限り、開示された各特徴は、同等又は類似の一般的な一連の特徴の一例にすぎない。本発明の広範な範囲を記載する数値範囲及びパラメーターは近似値であるにもかかわらず、具体的な例に記載された数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いかなる数値も、それぞれの試験測定において見出される標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を元来含むものである。態様の上記説明は、例示のみを目的として挙げられており、当業者は、上記態様に様々な変更を施すことができることが理解される。上記明細書、実施例、及びデータは、本発明の例示的な態様の使用及び構成の完全な説明を提供するものである。本発明の様々な態様を、ある程度の特殊性又は1つもしくは複数の個々の態様への言及とともに上述してきたが、当業者は、本開示の精神又は範囲から逸脱することなく、開示された態様に対する多数の代替物を作製することができる。