"式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物式中、R1は、水素原子、C1~4アルキルからなる群から選択され、R2は、C1~4アルキル、1つ又は複数のハロゲン又はヒドロキシル基で置換されているC1~4アルキル、アリル、プロパルギル、-CH2mNR11R12、-SOjR11、-CH2mSOjCH2nNR11R12、-COCH2kNR11R12、-SOjCH2mCH=CHCH2nNR11R12、-COCH2mCH=CHCH2nNR11R12からなる群から選択され、R11及びR12は、各々独立して、水素原子、C1~4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ基で置換されていてよいか、R11、R12は、N原子と一緒に、4~8員ヘテロ環を形成することができ、ヘテロ環は、さらに、N、S、Oから選択される0~2個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ環は、S又はO原子を除いて、任意の他の位置において置換されていてよく、置換基は、C1~4アルキル、ヒドロキシ置換C1~4アルキル、-CH2mNR11R12からなる群から選択され、m、nは、各々独立して、0~4の整数であってよく、kは、1~4の整数であり、jは、1又は2であり、R3、R4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、C1~4アルキルからなる群から選択され、R5、R6、R7、R8は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、C1~4アルキル、1つ又は複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、1つ又は複数のハロゲンで置換されているアルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、-NR9R10、-SOR9、-SO2R9、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-COR9、-NR9COR10、-OCOR9、-CN、-NO2からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル基は、さらに、アルキル、ハロゲン又はハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシで任意の位置において置換されていてよく、R9及びR10は、各々独立して、水素原子、C1~4アルキル、1つ又は複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ又は複数のハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、又はハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシで置換されていてよく、上のハロゲンは、独立して、フッ素、塩素及び臭素からなる群から選択されてよい。R1が水素原子である、請求項1に記載の式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物。R5、R6、R7、R8が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、C1~4アルキル、1つ又は複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、1つ又は複数のハロゲンで置換されているC1~4アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、-NR9R10、-SOR9、-SO2R9、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-OCOR9、-CN、-NO2からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物。下記の化合物:N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-4-N,N-ジメチルアミノ-2E-クロトンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-4-N,N-ジメチルアミノブチルアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジメチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-アクリルアミド;N-{5-[5-メチルスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノエチルスルホンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-4-エチルピペラジン-1-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-4-メチルピペラジン-1-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-モルホリン-4-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-テトラヒドロピロール-1-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-4-メチルピペラジン-1-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-ピペリジン-1-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-テトラヒドロピロール-1-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-4-エチルピペラジン-1-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-モルホリン-4-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジメチルアミノアセトアミド;N-{5-[6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-メチルスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-アセチルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミドからなる群から選択される、請求項1に記載の式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物。請求項1から4までのいずれか一項に記載の式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物、並びに薬学的に許容できる担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。請求項1から4までのいずれか一項に記載のピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体を調製するための方法であって、下記のステップ:1適当な原材料から置換4-ニトロ-2-ホルミルピロール化合物を合成するステップ、適当なニトロ化剤を使用するニトロ化により置換2-ホルミルピロールから直接的に置換4-ニトロ-2-ホルミルピロール化合物を合成するステップ、又は、ニトロ化、脱炭酸及び酸化を介して2-エステル基置換ピロールから間接的に置換4-ニトロ-2-ホルミルピロール化合物を合成するステップ、2置換4-ニトロ-2-ホルミルピロール化合物から化合物Aを合成するステップ、3適当な反応を介して化合物A及び対応する原材料から直接的に標的化合物を合成するステップ、又は、化合物Aから先ず対応するハロゲン化された中間体Bを合成し、次いで、さらなる反応のステップを介して標的化合物を合成するステップ式中、R3、R4、R11、R12は、請求項1で定義されている通りであり、Xは、Cl、Br又はIからなる群から選択され、Rは、場合により、請求項1で定義されているようなR5~R8のうちの1つ又は複数から選択され、nは、0~4の整数であり、Tは、OH又はClからなる群から選択されるを含む上記方法。チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための、請求項1から4までのいずれか一項に記載の式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物の使用。哺乳動物において受容体チロシンキナーゼに関係する疾患の治療及び/又は予防のための医薬品を製造するための、請求項1から4までのいずれか一項に記載の式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物の使用。哺乳動物において受容体チロシンキナーゼにより仲介される腫瘍又は受容体チロシンキナーゼにより推進される腫瘍細胞の増殖及び移動の治療若しくは補助治療及び/又は予防のための医薬品を製造するための、請求項1から4までのいずれか一項に記載の式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物の使用。前記哺乳動物が、ヒトである、請求項8又は9に記載の使用。本発明の目的は、チロシンキナーゼ阻害効果が高く且つ毒性が比較的低い新たな化合物を見いだすことである。発明者らは、驚いたことに、式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体が、予想外に高いチロシンキナーゼ阻害効果を有することを発見した。次いで、本発明は、この発見に基づいて完成される。本発明の1態様は、式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物に関し、式中、R1は、水素原子、C1~4アルキルからなる群から選択され、R2は、C1~4アルキル、1つ又は複数のハロゲン又はヒドロキシル基で置換されているC1~4アルキル、アリル、プロパルギル、-CH2mNR11R12、-SOjR11、-CH2mSOjCH2nNR11R12、-COCH2kNR11R12、-SOjCH2mCH=CHCH2nNR11R12、-COCH2mCH=CHCH2nNR11R12からなる群から選択され、R11及びR12は、各々独立して、水素原子、C1~4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ基で置換されていてよいか、R11、R12は、N原子と一緒に、4~8員ヘテロ環を形成することができ、ヘテロ環は、さらに、N、S、Oから選択される0~2個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ環は、S又はO原子を除いて、任意の他の位置において置換されていてよく、置換基は、C1~4アルキル、ヒドロキシ置換C1~4アルキル、-CH2mNR11R12からなる群から選択され、m、nは、各々独立して、0~4の整数であってよく、kは、1~4の整数であり、jは、1又は2であり、R3、R4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、C1~4アルキルからなる群から選択され、R5、R6、R7、R8は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、C1~4アルキル、1つ又は複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、1つ又は複数のハロゲンで置換されているアルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、-NR9R10、-SOR9、-SO2R9、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-COR9、-NR9COR10、-OCOR9、-CN、-NO2からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル基は、さらに、アルキル、ハロゲン又はハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシで任意の位置において置換されていてよく、R9及びR10は、各々独立して、水素原子、C1~4アルキル、1つ又は複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ又は複数のハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、又はハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシで置換されていてよく、上のハロゲンは、独立して、フッ素、塩素及び臭素からなる群から選択されてよい。本明細書で使用されているアルキルという用語は、1~8個の炭素原子すなわち、C1~8アルキル、好ましくは、1~6個の炭素原子すなわち、C1~6アルキル、1~4個の炭素原子すなわち、C1~4アルキル又は1~3個の炭素原子すなわち、C1~3アルキルを有する飽和の直線又は分岐の一価ヒドロカルビルを指す。アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書で使用されているアルケニルという用語は、直鎖又は分岐鎖の基であってよく、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、2~8個の炭素原子、好ましくは、2~6個の炭素原子を有する一価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビルを指す。具体的なアルケニルは、エテニル-CH=CH2、n-プロペニル-CH2CH=CH2、iso-プロペニル-CCH3=CH2、ブテニルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書で使用されているアルキニルという用語は、直鎖又は分岐鎖の基であってよく、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、2~8個の炭素原子、好ましくは、2~6個の炭素原子を有する一価のアセチレン性不飽和ヒドロカルビルを指す。具体的なアルキニル、エチニル-C≡CH、プロパルギル-CH2C≡CHなどを包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書で使用されているハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましいハロゲン基は、フッ素、塩素又は臭素である。本明細書で使用されているアルコキシという用語は、基-ORaを指し、Raは、本明細書で定義されているようなアルキルである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどを包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書で使用されているハロアルキルという用語は、本明細書で定義されているようなハロゲンで一置換又は多置換されている本明細書で定義されているようなアルキルを指す。ハロアルキルの例は、-CF3、-CHF2、-CH2CCl3などを包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書で使用されているハロアルコキシという用語は、本明細書で定義されているようなハロゲンで一置換又は多置換されている本明細書で定義されているようなアルコキシを指す。ハロアルコキシルの例は、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CCl3などを包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書で使用されているシクロアルキルという用語は、3~12個の炭素原子、好ましくは、3~8個の炭素原子、より好ましくは、5~6個の炭素原子を有し、単環式環又は多環式の縮合又は架橋した環系を有する環状ヒドロカルビルを指す。例えば、この種類のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環式構造、及びアダマンチルなどの多環式構造を包含することができる。本明細書で使用されているヘテロシクロアルキルという用語は、1つ又は複数の炭素原子が、独立して、N、O及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている本明細書で定義されているようなシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキルの例は、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、ピペリジル及びモルホリニルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書で使用されているアリールという用語は、5~14個の炭素原子を有し、単環式環又は多環式縮合環を有する芳香族炭素環式基を指す。アリールは、5~10個、5~8個又は5~6個又は6個の炭素原子を有することが好ましい。アリールの例は、フェニル、ナフチル及びアントリルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。本明細書で使用されているヘテロアリールという用語は、単環式ヘテロアリール環及び多環式ヘテロアリール環を包含する、5~14員ヘテロ芳香族環式基を指す。ヘテロアリールは、N、O及びSから独立して選択される1つ又は複数の環ヘテロ原子を有する。本明細書で使用されているヘテロアリールという用語は、さらに、芳香族環が、1つ又は複数の非芳香族環炭素環式環又はヘテロ環式環と縮合しており、ラジカル又は接続点が、芳香族環上にある基を包含する。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ベンゾイミダゾイルbenzimidazoyl、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。上の薬学的に許容できる塩は、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、又は水和物などのこれらの塩の溶媒和物からなる群から選択される。本発明の一実施形態において、R1は、水素原子である。本発明の一実施形態において、R5、R6、R7、R8は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、C1~4アルキル、1つ又は複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、1つ又は複数のハロゲンで置換されているC1~4アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、-NR9R10、-SOR9、-SO2R9、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-OCOR9、-CN、-NO2からなる群から選択される。本発明の一実施形態において、ピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体は、下記の化合物:N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-4-N,N-ジメチルアミノ-2E-クロトンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-4-N,N-ジメチルアミノブチルアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジメチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-アクリルアミド;N-{5-[5-メチルスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノエチルスルホンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-4-エチルピペラジン-1-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-4-メチルピペラジン-1-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-モルホリン-4-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-テトラヒドロピロール-1-イルプロピオンアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-4-メチルピペラジン-1-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-ピペリジン-1-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-テトラヒドロピロール-1-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-4-エチルピペラジン-1-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-モルホリン-4-イルアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジメチルアミノアセトアミド;N-{5-[6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-メチルスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミド;N-{5-[5-アセチルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミドからなる群から選択される。加えて、ピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体は、さらに、下記の化合物:からなる群から選択される。本発明の別の態様は、上のピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物と、場合により、1つ又は複数の薬学的に許容できる担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明のさらなる別の態様は、上のピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体を調製するための方法であって、下記のステップ:1適当な原材料から置換4-ニトロ-2-ホルミルピロール化合物を合成するステップ、適当なニトロ化剤を使用するニトロ化により置換2-ホルミルピロールから直接的に置換4-ニトロ-2-ホルミルピロール化合物を合成するステップ、又は、ニトロ化、脱炭酸及び酸化を介して2-エステル基置換ピロールから間接的に置換4-ニトロ-2-ホルミルピロール化合物を合成するステップ、2置換4-ニトロ-2-ホルミルピロール化合物から化合物Aを合成するステップ、3適当な反応を介して化合物A及び対応する原材料から直接的に標的化合物を合成するステップ、又は、化合物Aから先ず対応するハロゲン化された中間体Bを合成し、次いで、さらなる反応のステップを介して標的化合物を合成するステップ式中、R3、R4、R11、R12は、上の式Iに記載されているようなものであり、Xは、Cl、Br又はI、好ましくは、Cl又はBrからなる群から選択され、Rは、場合により、上の式Iで定義されているようなR5~R8のうちの1つ又は複数から選択され、nは、0~4の整数であり、Tは、OH又はClからなる群から選択されるを含む方法に関する。本発明のさらなる別の態様は、チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための、上のピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物の使用に関する。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物において受容体チロシンキナーゼに関係する疾患の治療及び/又は予防のための医薬品を製造するための、上のピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物の使用に関する。具体的に、哺乳動物は、ヒトである。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物において受容体チロシンキナーゼにより仲介される腫瘍又は受容体チロシンキナーゼにより推進される腫瘍細胞の増殖及び移動の治療若しくは補助治療及び/又は予防のための医薬品を製造するための、上のピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物の使用に関する。具体的に、哺乳動物は、ヒトである。本発明によれば、本発明の化合物は、VEGFR又はPDGFRチロシンキナーゼ感受性癌、例えば、胆管、骨、膀胱、脳/中枢神経系、乳房、結腸及び直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺特に、非細胞non-cell肺癌、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰などの癌などの固形癌、並びに白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫などの非固形腫瘍を包含する、VEGFR、PDGFRを過剰発現した腫瘍及びVEGFが促進する腫瘍タイプを治療するために使用することができることが十分に予想することができる。本発明の誘導体は、タンパク質キナーゼ活性を調節することができ、タンパク質キナーゼに関係する細胞機能障害の予防及び治療のために使用することができるため、本発明の化合物は、さらに、異常なタンパク質キナーゼ活性に関連する機能障害の予防及び治療のために使用することができる。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物においてチロシンキナーゼに関係する疾患を治療及び/又は予防する方法であって、有効量のピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、若しくは本発明の前記塩の溶媒和物、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。本発明のさらなる態様は、哺乳動物ヒトを包含するにおけるチロシンキナーゼにより仲介される腫瘍又はチロシンキナーゼにより推進される腫瘍細胞の増殖及び移動の治療若しくは補助治療及び/又は予防の方法であって、有効量のピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、若しくは本発明の前記塩の溶媒和物、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物ヒトを包含するにおいて腫瘍又は癌を治療及び/又は予防する方法であって、そのような必要性のある哺乳動物へ有効量のピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、若しくは本発明の前記塩の溶媒和物、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。腫瘍又は癌は、VEGFR又はPDGFRチロシンキナーゼ感受性の癌、例えば、胆管、骨、膀胱、脳/中枢神経系、乳房、結腸及び直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺特に、非細胞肺癌、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰などの癌などの固形腫瘍、並びに白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫などの非固形腫瘍を包含する、VEGFR、PDGFRを過剰発現した腫瘍及びVEGFが促進する腫瘍タイプを包含する。本発明は、さらに、下記の通り説明される。本発明において引用されているようなすべての刊行物は、参照により本書に組み込まれ、これらの刊行物の意味が、本発明と矛盾していれば、本発明の表現が使用されるべきである。加えて、本発明において使用されている用語及び語句は、当業者によりよく知られている一般的意味を有し、それにもかかわらず、これらの用語及び語句は、さらに、本発明において解説及び説明される。述べられている用語及び語句が、当技術分野において知られているものと異なれば、本発明中に存在する意味が使用されるべきである。本発明の式Iの化合物を合成するための方法において、反応のために使用されるすべての原材料は、当技術分野における知識に従って当業者により調製及び入手することができるか、当技術分野においてよく知られている方法により入手することができるか、商業的に入手することができる。上の反応スキームにおいて使用される中間体、原材料、試薬及び反応条件は、当技術分野における知識に従って当業者により適当に変更することができる。又は、当業者は、本発明の第二の態様の方法に従って具体的に説明されていない式Iの化合物を合成することもできる。本発明の式Iの化合物は、それが、アナフィラキシー反応などの有害効果をもたらさない限り、別の活性成分と組み合わせて使用することができる。本発明の式Iの活性化合物は、抗癌薬としてそれ自体で使用することができるか、1つ又は複数の他の抗癌薬と組み合わせて使用することができる。組合せ療法は、これらの治療用構成成分を同時に、順に、又は別々に投与することにより行われる。本明細書で使用されている組成物という用語は、指定された量で指定された構成成分を含む製品、及び指定された量の指定された構成成分で直接的に又は間接的に形成される任意の製品を指す。本発明の化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。薬学的に許容できる塩という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アナフィラキシー反応を示すことなくヒト及び下等動物の組織と接触させるのに適しており、妥当な効果/リスク比に見合っている塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野においてよく知られている。例えば、S.M.Bergeら、J.PharmaceuticalSciences、1977、66:1は、詳細に薬学的に許容できる塩について記載している。塩は、本発明の化合物の最終の分離及び精製プロセスにおいてインサイチュで調製するか、本発明の化合物の塩基性官能基を適当な有機酸と反応させることにより単独で調製することができる。典型的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプチル酸塩、カプロン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエシル酸塩イソチオネートisothionate、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、2-ナプシル酸塩、シュウ酸塩、パルメートpalmate、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン化物、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p-トシル酸塩及びウンデカン酸塩を包含するが、それらに限定されるものではない。同様に、アルカリ性窒素含有基は、下記の物質で四級化することができる:エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジペンチルなどの硫酸ジアルキル;デシル、ドデシル、テトラデシル及びオクタデシルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジル、臭化フェニルエチルなどのアリールアルキルハロゲン化物など。本発明の式Iの化合物は、さらに、それらの異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー富化生成物、溶媒和物、及びエステルを含み、本発明の式Iの化合物並びにそれらの異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー富化生成物、溶媒和物及びエステルは、さらに、水和物、アルコレートなどの溶媒和物を形成することができる。化合物は、さらに、プロドラッグ又はインビボ代謝後に活性成分を放出する能力のある形態であってよい。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び調製することは、当業者にとって一般的知識である。一般的に、本発明の目的のために、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒の溶媒和物は、溶媒和物の形態ではないものと同等である。本発明の医薬組成物における様々な活性成分の実際の投与量レベルは、結果として生じる活性化合物の量が、具体的な患者、剤形及び投与様式において望ましい治療反応につながることができるように変えることができる。投与量レベルは、具体的な化合物の活性、投与経路、治療されることになる疾患の重症度、並びに患者の状態及び過去の病歴に従って決定されなければならない。しかしながら、当技術分野における従来の方法は、望ましい治療効果を達成するためのそれより低いレベルから望ましい治療効果を達成するのに十分なレベルまで化合物の投与量を徐々に増やすことである。上述の又は他の治療及び/又は予防において、治療的及び/又は予防的有効量での本発明の化合物は、純粋な化合物の形態で、又は薬学的に許容できるそれらのエステル若しくはプロドラッグそれらが存在すればの形態で使用することができる。代替方法として、化合物は、化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を介して投与することができる。治療的及び/又は予防的有効量における本発明の化合物の用語は、化合物が、効果/リスクの予防的及び/又は治療的に妥当な比を達成するのに十分な量であることを意味する。本発明の化合物又は組成物の1日当たりの総量は、信頼できる医学的判断の範囲内で医師により決定されなければならないことが理解されるべきである。任意の具体的患者に関して、具体的な治療的量は、治療されることになる疾患及びそれらの重症度、使用される具体的化合物の活性、使用される具体的組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、使用される具体的化合物の投与の時間及び経路並びに排泄速度、具体的化合物と組み合わせて又は同時に投与される薬物単数又は複数、並びに医学の技術分野においてよく知られている類似の要因を包含する様々な要因に基づいて決定されなければならない。例えば、望ましい治療効果を達成するためのそれより低いレベルから望ましい治療効果を達成するのに十分なレベルまで化合物の投与量を徐々に増やすことが当技術分野における一般的方法である。一般に、哺乳動物、特に、ヒトのための式Iの化合物の投与量は、1日当たり0.01~100mg/kg体重、1日当たり0.01~10mg/kg体重などの1日当たり0.001~1000mg/kg体重であってよい。有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物は、当業者によりよく知られている薬学的に許容できる担体を使用することにより調製することができる。それ故に、本発明は、さらに、1つ又は複数の無毒性の薬学的に許容できる担体と共に製剤化される本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、具体的に、経口投与、非経口注射又は直腸投与のための固体又は液体形態で製剤化することができる。医薬組成物は、投与を容易にするための多くの剤形、例えば、経口調製物錠剤、カプセル剤、溶液剤又は懸濁液剤など;注射用調製物注射用の溶液剤若しくは懸濁液剤、又は注射の前に水を加えることにより直ちに使用することができる注射用乾燥散剤などで製剤化することができる。医薬組成物中の担体は、経口調製物のためには:結合剤デンプンなど、典型的には、トウモロコシ、コムギ又はコメのデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドンなど、希釈剤ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び/又はグリセロールなど、滑沢剤シリカ、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、典型的には、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び/又はポリエチレングリコールなどを含み、望むなら、さらに、デンプン、寒天、アルギン酸又はその塩、典型的には、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤、及び/又は発泡混合物、共溶媒、安定化剤、懸濁化剤、色素、共反応剤などを含み;注射用調製物のためには:保存剤、可溶化剤などを含み;局所調製物のためには:基材、希釈剤、滑沢剤、保存剤などを含む。医薬調製物は、経口で又は非経口で静脈内に、皮下に又は局所になど投与することができ、一部の薬物が、胃の条件で安定でなければ、それらは、コーティング錠剤で製剤化することができる。より具体的に、本発明の医薬組成物は、ヒト又は他の哺乳動物へ経口で、直腸に、非経口で、直腸に、非経口で、管腔内に、膣内に、腹腔内に、局所に粉末、軟膏又は点滴剤を介してなど、頬側に投与するか、経口スプレー又は鼻腔スプレーとして投与することができる。本文脈における非経口のという用語は、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、胸腔内の、皮下の及び関節内の注射又は輸注を包含する投与様式を指す。非経口注射に適している組成物は、生理学的に許容できる無菌の水性若しくは非水性の溶媒、分散媒、懸濁化剤、又は乳化剤、並びに無菌の注射用の溶液又は分散液を再形成するための無菌の分散媒を含むことができる。適当な水性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又は媒質の例は、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、植物油オリーブ油など、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステル及びそれらの適当な混合物を包含する。これらの組成物は、さらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散媒などの賦形剤を含むことができる。ニパギン、ナウチサンnautisan、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤の使用は、微生物と闘う効果を保証することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことも望ましい。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収遅延のための物質の使用は、注射用剤形の延長された吸収を達成することができる。活性化合物の他に、懸濁液は、さらに、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール及びポリオキシエチレンソルビタン、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントガム、又はこれらの物質の混合物などの懸濁化剤を含むことができる。一部の場合において、薬物の効果を延長するために皮下に又は筋肉内に投与された薬物の吸収速度を下げることが望ましい。このことは、水溶性に乏しい結晶性又は非晶性の形態の液体懸濁液を使用することにより達成することができる。すなわち、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶のサイズ及び形態に依存する。又は、非経口投与における薬物の遅延吸収は、油媒質に薬物を溶解又は分散させることにより達成することができる。注射用デポー剤形は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセル基材を形成することにより調製することができる。薬物の放出速度は、ポリマーに対する薬物の比及び具体的に使用されるポリマーの特性に従って制御することができる。生分解性ポリマーの他の例は、ポリオルトエステル及びポリ無水物を含む。注射用デポー剤形は、体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を包埋することにより調製することもできる。注射用調製物は、細菌フィルターを使用する濾過により、又は無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることにより殺菌することができ、固体組成物は、臨床適用の前に滅菌水又は他の無菌の注射用媒質に溶解又は分散させることができる。本発明の化合物又はその組成物は、経口で又は非経口で投与することができる。経口投与のためのものは、錠剤、カプセル剤、コーティングされた剤形であってよく、非経口投与のための医薬調製物は、注射剤及び坐剤であってよい。これらの調製物は、当業者によりよく知られている方法に従って調製される。錠剤、カプセル剤及びコーティングされた剤形を製造するために、使用される賦形剤は、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、シリカ、ポリエチレングリコールなどの一般に使用される賦形剤であり、液体剤形のために使用される溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、植物油トウモロコシ油、ピーナッツ油、オリバーoliver油などである。本発明の化合物を含む調製物は、さらに、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、保存剤、共反応剤及び色素などの他の賦形剤を含むことができる。錠剤、カプセル剤、コーティングされた剤形、注射剤及び坐剤において、本発明の式Iの化合物の投与量は、単位剤形中に存在している化合物の量で表される。単位剤形において、本発明の式Iの化合物の量は、通常、1~5000mgであり、好ましい単位剤形は、10~500mgを含有し、より好ましい単位剤形は、20~300mgを含有する。具体的に、本発明において提供されるような経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム及び/又は下記の物質などの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤又は担体と混合することができる:aデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤;bカルボキシルメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなどの結合剤;cグリセロールなどの保湿剤;d寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はキャッサバデンプン、アルギン酸、一部のシリケート及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;eパラフィンワックスなどの溶液ブロック剤;f四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤;gセタノール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤;hカオリン及びベントナイトなどの吸着剤;並びにiタルク粉末、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの滑沢剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤を含むこともある。類似のタイプの固体組成物は、軟質カプセル剤及び硬質カプセル剤の充填剤として使用することもできるラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する。固体剤形の錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、コーティング剤並びに腸溶コーティング材料及び医学的調製物の分野においてよく知られている他のコーティング材料などのシェル材料と共に調製することができる。これらの固体剤形は、場合により、日光遮断剤を含むことができ、それらの組成物は、それらが、場合により、遅延様式で腸管の一部の部位において活性成分を単に又は優先的に放出することを可能にすることができる。包埋組成物の例は、高分子材料及びワックスを含む。適切ならば、活性化合物は、1つ又は複数の上述の賦形剤と共にマイクロカプセル剤の形態で製剤化することができる。経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳化剤、溶媒、懸濁化剤、シロップ及びエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、さらに、水又は他の溶媒などの当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ジメチルホルムアミド、油綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油など、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことがある。不活性希釈剤に加えて、経口投与のための組成物は、さらに、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤などの賦形剤、甘味剤、共反応剤並びに香料を含むことができる。直腸投与又は膣投与のための組成物は、坐剤であることが好ましい。坐剤は、本発明の化合物を、ココア脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの適当な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製することができ、それらは、室温において固体であるが体温において液体であってよく、直腸管腔又は膣管において活性化合物を放出することができる。局所投与のために本発明の化合物を使用することも望ましい。局所投与のための本発明の化合物の剤形は、粉末、スプレー、軟膏及び吸入を含む。活性化合物及び薬学的に許容できる担体は、任意の望ましい保存剤、緩衝剤又は噴射剤と無菌条件下で混合することができる。眼科用調製物、眼軟膏、粉末及び溶液はすべて、本発明の範囲内にある。本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することができる。それは、当技術分野においてよく知られており、リポソームは、通常、リン脂質又は他の脂質を使用して調製される。リポソームは、水性媒質に分散されている単層又は多層の水和液晶と共に形成される。リポソームを形成する能力のある任意の無毒性の生理学的に許容でき且つ代謝可能な脂質が使用可能であってよい。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤を含むことができる。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリンレシチンであり、それらは、単独又は一緒に使用することができる。リポソームを形成するための方法は、当技術分野においてよく知られている。参考文献、例えば、Prescott,編、MethodsinCellBiology、第XIV巻、AcademicPress、NewYork、N.Y.1976、33頁に見ることができる。発明者らは、驚いたことに、式Iのピロリル置換ジヒドロインドール-2-オン誘導体の一部が、血管新生に対するより優れた活性及びラット動脈輪試験及び細胞毒性試験における比較的低い細胞毒性を有することを見いだした。発明者らは、ヌードマウス移植腫瘍試験において、これらの化合物が、インビボでより優れた活性を有し、化合物の一部が、陽性対照スニチニブに匹敵するか陽性対照スニチニブより優れた腫瘍に対する阻害作用を有することも見いだした。加えて、動物の死亡率の分析は、比較的優れた活性を有する化合物の一部が、陽性対照スニチニブより低い毒性を示すことを示している。具体的に、本発明の化合物は、VEGFR又はPDGFRチロシンキナーゼ感受性癌、例えば、胆管、骨、膀胱、脳/中枢神経系、乳房、結腸及び直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺特に、非細胞肺癌、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰などの癌などの固形腫瘍、並びに白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫などの非固形腫瘍を包含する、VEGFR、PDGFRを過剰発現した腫瘍及びVEGFが促進する腫瘍タイプの予防又は治療のために使用することができる。本発明を行うための実施例本発明は、さらに、具体的調製実施例及び生物学的試験実施例と共に説明され、これらの実施例及び試験実施例は、決して本発明を限定するためでなく、単に、詳細な説明のために使用されることが理解されるべきである。実施例において使用される材料及び方法は、本発明において一般的に且つ/又は具体的に記載される。本発明の目的を満たすために使用される多くの材料及び操作方法は、当技術分野において知られているが、それらは、依然として、できる限り詳細に記載される。当業者は、特に記載されていなければ、本発明において使用される材料及び方法が、当技術分野においてよく知られていることを明確に知っている。本発明において、別段の記載がない限り、i温度は、摂氏度centi-degree°Cで表され、操作は、室温又は周囲温度にて行われ;ii有機溶媒は、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒の蒸発は、真空下の回転蒸発器及び60°C以下の浴温を使用することにより行われ;iii反応手順は、薄層クロマトグラフTLCを使用することによりモニターされ;iv最終生成物は、満足できるプロトン磁気共鳴スペクトル1H-NMR及び質量スペクトルMSデータを有する。例1N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミドの合成:a.2-ホルミル-3,5-ジメチル-4-ニトロ-1-ヒドロピロールの合成:出発材料2-ホルミル-3,5-ジメチル-1-ヒドロピロール5.0g、1.0当量を、濃硫酸60mlに少量ずつ加え、0~-5°Cの温度に保った。混合物は、赤茶色の澄明な液体であって、それに、硝酸カリウム4.35g、1.05当量を少量ずつ加え、-8~-2°Cの温度に保った。添加後、混合物を、20分にわたって約-7°Cにて反応させ、次いで、室温まで温め、20分にわたって反応させた。反応が、TLCにより示されるように完了したら直ぐに、反応溶液を、氷水1500ml中に加え、土のような黄色の固体を沈殿させた。沈殿物を、濾過により集め、中性まで水で洗浄し、乾燥すると、灰色の生成物、6.7g収率98が得られた。b.3Z-[3,5-ジメチル-4-ニトロ-1-ヒドロピロール-2-イルメチレン]-5-フルオロ-インドール-2-オンの合成:出発材料2-ホルミル-3,5-ジメチル-4-ニトロ-1-ヒドロピロール0.75g、1.0当量及び5-フルオロ-インドール-2-オン1.0g、1.2当量を、無水エタノール20mlに加え、それに、撹拌下でテトラヒドロピロール1.2当量を加え、次いで、混合物を温め、還流状態にて反応させた。橙赤色の固体が、反応が進行するにつれて析出した反応物が、粘稠且つ濃厚になった場合、適当量の無水エタノールを加えることができるであろう。反応が、TLCにより示されるように完了したら直ぐに、反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、エタノール及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、標的生成物、1.3g収率96が得られた。c.3Z-[3,5-ジメチル-4-アミノ-1-ヒドロピロール-2-イルメチレン]-5-フルオロ-インドール-2-オンの合成:出発材料3Z-[3,5-ジメチル-4-ニトロ-1-ヒドロピロール-2-イルメチレン]-5-フルオロ-インドール-2-オン1gを、エタノール/酢酸エチルの混合溶媒100ml/50mlに加え、それに、撹拌しながら亜鉛粉2.16g、約10当量及び酢酸20mlを加え、次いで、混合物を、50°Cにて温めて反応させた。反応混合物は、赤茶色の濁った溶液に変わった。反応が、TLCにより示されるように完了したら直ぐに、反応混合物を、室温まで冷却し、それに、酢酸エチル20mlを加えた。固体生成物が形成され、濾過により集め、少量のエタノール及び酢酸エチルで洗浄した。フィルターケーキを、酢酸エチル100mlに溶かし、塩基性まで飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、赤茶色の固体、0.63g収率70とした。d.N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミドの合成:出発材料3Z-[3,5-ジメチル-4-アミノ-1-ヒドロピロール-2-イルメチレン]-5-フルオロ-インドール-2-オン0.5g、1.0当量を、DMF10mlに溶かし、それに、3-N,N-ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩0.37g、1.1当量を加えた。混合物を、10分にわたって撹拌して反応させ、それに、4-4,6-ジメトキシトリアジン塩化4-メチルモルホリンDMTMM0.6g、1.1当量を加えた。反応が、TLCにより示されるように完了したら直ぐに、反応溶液を、酢酸エチル500mlに加えた。固体生成物が形成され、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフにより精製すると、標的生成物、0.5g収率68が得られた。例2N-{5-[5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミドの合成:反応ステップは、例1に記載されているステップに類似しており、5-クロロ-インドール-2-オンを、出発材料として使用すると、化合物2が得られた。ESI-MS:[MH]415、[2MH]829。例3N-{5-[5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミドの合成:反応ステップは、例1に記載されているステップに類似しており、5-ブロモ-インドール-2-オンを、出発材料として使用すると、化合物3が得られた。例4N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-4-N,N-ジメチルアミノ-2E-クロトンアミドの合成:反応ステップは、例1に記載されているステップに類似しており、trans-N,N-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩を、出発材料として使用すると、化合物4が得られた。例5N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-4-N,N-ジメチルアミノブチルアミドの合成:反応ステップは、例1に記載されているステップに類似しており、4-N,N-ジメチルアミノ酪酸塩酸塩を、出発材料として使用すると、化合物5が得られた。例6N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジメチルアミノプロピオンアミドの合成:反応ステップは、例1に記載されているステップに類似しており、4-N,N-ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩を、出発材料として使用すると、化合物6が得られた。例7N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-アクリルアミドの合成:反応ステップは、例1に記載されているステップに類似しており、塩化アクリロイルを、最終ステップにおける試薬として使用すると、直接的に化合物7が得られた。ESI-MS:[MH]326、[M-H]-324。例8N-{5-[5-メチルスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-N,N-ジエチルアミノプロピオンアミドの合成:反応ステップは、例1に記載されているステップに類似しており、5-メチルスルホニルアミノ-インドール-2-オンを、出発材料として使用すると、化合物8が得られた。ESI-MS:[MH]474、[M-H]-472。例9N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノエチルスルホンアミドの合成:反応ステップは、例1に記載されているステップに類似しており、塩化2-N,N-ジエチルアミノエチルスルホニルを、最終ステップにおける試薬として使用すると、直接的に化合物9が得られた。ESI-MS:[MH]435、[M-H]-433。例10N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-4-エチルピペラジン-1-イルプロピオンアミドの合成:a.N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-ブロモ-プロピオンアミドの合成:3-ブロモプロピオン酸338mg、1.2当量を、DMF5mlに溶かし、室温にて撹拌し、溶液を得た。反応溶液に、DMTMM618mg、1.2当量を加えた。混合物を、20分にわたって室温にて撹拌し、続いて、3Z-[3,5-ジメチル-4-アミノ-1-ヒドロピロール-2-イルメチレン]-5-フルオロ-インドール-2-オン501mg、1.0当量を加えた。混合物を、2時間にわたって室温にて撹拌して反応させた。反応が、TLCにより示されるように完了したら直ぐに、反応溶液を、酢酸エチル200mlに加えた。固体生成物が形成され、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、標的生成物、548mg収率73が得られた。b.N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-4-エチルピペラジン-1-イルプロピオンアミドの合成:N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-ブロモ-プロピオンアミド548mg、1.0当量を、DMF4mlに溶かし、室温にて撹拌して溶液を得た。溶液に、4-エチルピペラジン850mg、4.0当量を加えた。反応混合物を、50°Cまで加熱し、4時間にわたって反応させた。反応が、TLCにより示されるように完了したら直ぐに、反応溶液を、酢酸エチル200mlに加えた。固体生成物が形成され、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフにより精製すると、312mg収率32の標的化合物が得られた。例11N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-4-メチルピペラジン-1-イルプロピオンアミドの合成:例10の反応ステップを繰り返し、4-メチルピペラジンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物11が得られた。例12N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-モルホリン-4-イルプロピオンアミドの合成:例10の反応ステップを繰り返し、モルホリンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物12が得られた。化合物12を、メタノールに溶かして溶液を形成し、溶液を、アセトニトリル中のL-リンゴ酸溶液にゆっくりと滴加した。反応混合物を、2時間にわたって還流した。橙黄色の固体が形成され、濾過により集め、数回にわたってアセトニトリルで洗浄し、乾燥すると、化合物12のL-リンゴ酸塩が得られた。例13N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-ピペリジン-1-イルプロピオンアミドの合成:例10の反応ステップを繰り返し、ピペリジンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物13が得られた。例14N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-3-テトラヒドロピロール-1-イルプロピオンアミドの合成:例10の反応ステップを繰り返し、テトラヒドロピロールを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物14収率63.4が得られた。例15N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-4-メチルピペラジン-1-イルアセトアミドの合成:a.2-クロロ-N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}アセトアミドの合成:中間体A30gを、THF3Lと混ぜ、撹拌することにより溶液を得た。溶液に、トリエチルアミン16.8mlを加えた。混合物を、5°C以下まで冷却し、それに、THF15ml中の塩化クロロアセチル15gの溶液を滴加した。黄色の固体が形成された。反応温度を、0°C以下に維持し、反応を、さらに20分にわたって続けさせた。中間体Aが、TLCにより示されるように消失したら直ぐに、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、それぞれTHF200ml及びDCM100mlで洗浄し、次いで、水3L及びアセトン100mlでstr。得られた混合物を、室温にて放置すると、一定の重量に達し、標的生成物36.2g収率93.8が得られた。b.N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-4-メチルピペラジン-1-イルアセトアミドの合成:中間体B8gを、DMF40mlと混ぜ、室温にて撹拌することにより溶液を得た。溶液に、N-メチルピペラジンを加えた。混合物を、55°Cまで加熱し、4時間にわたって反応させた。中間体Bが、TLCにより示されるように完全に消費されたら直ぐに、反応混合物を、自然に室温まで冷却し、それに、酢酸エチル200mlを加えた。混合物を撹拌し、固体生成物を、濾過により集め、酢酸エチル/DMFの混合物5:1で洗浄すると、標的生成物収率50.3が得られた。例16N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-ピペリジン-1-イルアセトアミドの合成:反応ステップは、例15に記載されているステップに類似しており、ピペリジンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物16収率66.1が得られた。例17N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-テトラヒドロピロール-1-イルアセトアミドの合成:反応ステップは、例15に記載されているステップに類似しており、テトラヒドロピロールを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物17収率58.9が得られた。ESI-MS:[MH]383.2、[2MH]765.3、[M-H]-381.3。例18N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-4-エチルピペラジン-1-イルアセトアミドの合成:反応ステップは、例15に記載されているステップに類似しており、N-エチルピペラジンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物18収率61.2が得られた。ESI-MS:[MH]426.1、[M-H]-424.2。例19N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-モルホリン-4-イルアセトアミドの合成:反応ステップは、例15に記載されているステップに類似しており、モルホリンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物19収率47.7が得られた。ESI-MS:[MH]399.5、[2MH]797.3。例20N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミドの合成:反応ステップは、例15に記載されているステップに類似しており、ジエチルアミンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物20収率40.8が得られた。ESI-MS:[MH]385.2、[2MH]769.3、[M-H]-383.1。例21N-{5-[5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジエチルアミノアセトアミドの合成:反応ステップは、例15に記載されているステップに類似しており、3Z-[3,5-ジメチル-4-アミノ-1-ヒドロピロール-2-イルメチレン]-5-クロロ-インドール-2-オンを、出発材料として使用し、ジエチルアミンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物21収率33.5が得られた。ESI-MS:[MH]401.1、[M-H]-399.2。例22N-{5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル}-2-N,N-ジメチルアミノアセトアミドの合成:反応ステップは、例15に記載されているステップに類似しており、ジメチルアミンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物22収率33.1が得られた。ESI-MS:[MH]355.2、[M-H]-353.1。類似して、我々は、さらに、下記の化合物を得た:生物学的実験本発明の化合物に関して、インビトロでの血管新生に対するそれらの阻害作用、選択された腫瘍細胞系統に対するそれらの毒性すべての腫瘍細胞系統は、InstituteofBiochemistryandCellBiology、SIBS、CASから購入した及びインビボでのヌードマウス移植腫瘍に対するそれらの阻害作用を、下記の実験により決定した。Aラットにおける動脈輪血管新生に対する阻害作用この実験は、R.F.NicosiaらNicosia,R.F.、らAmJPathol.、1997、151、1379~1386により記載されている方法を参照することにより行った。ラットを、頸椎脱臼により屠殺した。胸部大動脈を、注意深く分離し、生理的食塩水と共に容器に入れた。余分な組織を、注意深く切除した。血管を、一対の眼科用鋏で切り取り、1mm厚の血管輪スライスを作成した。予め冷却した96ウェル細胞培養プレートに、1つの分離した血管輪を、各ウェルの中央に入れた。予め融解させたMatrigel70μlを、注意深く加えて血管輪を覆い、それを固化するために1時間にわたって37°Cにてインキュベートした。試験されることになる化合物を、最終濃度の2倍の濃度を有するように、10FBSを含有するRPMI1640培地で希釈し、その70μlを、各ウェルに加えた。サンプルを、従来の培養のためのインキュベーターに入れ、各化合物を、少なくとも2つの反復ウェル中で試験し、各試験を、2回繰り返した。陽性対照スニチニブ及び本発明の化合物を、5、1、0.2μg/mlの勾配濃度を有するように設定し、陰性対照ウェルを、本発明の化合物を含有しないように設定した。新鮮な培地を、3日ごとに交換し、薬物を、同時に変えた。血管輪の生存状態を、顕微鏡下で観察し、同時に写真を撮った。ImageProPlusソフトウェアを使用し、微小血管micrangiumsにより覆われている面積を計算した。平均阻害率を、式:阻害率=対照ウェルの面積-薬物ウェルの面積/対照ウェルの面積×100を使用することにより計算した。結果は、表1に示されている。B細胞毒性試験本発明の化合物の細胞毒性は、ヒト非小細胞肺癌細胞A549、ヒト子宮頸癌Hela細胞、ヒト皮膚癌細胞A431で試験した。試験は、RusnakらRusnakD.W.ら、CellProlif.、2007、40、580~94により記載されている方法を参照することにより行った。10ウシ胎仔血清、2mMグルタミン及び非必須アミノ酸を含むダルベッコ変法イーグル培地DMEM中で、細胞を、5CO2細胞インキュベーターにおいて37°Cにて培養した。トリプシン/エチレンジアミン四酢酸EDTAを使用し、細胞培養瓶に細胞を収集した。細胞を、4000/ウェル0.1ml培地で96ウェル細胞培養プレートに加え、一夜にわたって壁に付着させ、試験されることになる化合物の希釈溶液0.1mlを加え、DMSOの最終濃度を、0.25とした。細胞培養プレートを、72時間にわたって37°C、5CO2条件にてインキュベートした。細胞形態の変化を、顕微鏡下で観察し、次いで、50質量/体積トリクロロ酢酸TCA50μlを、各ウェルに加えて細胞を固定した。TCAの最終濃度は、10とした。5分にわたって放置し、次いで、1時間にわたって4°Cの冷蔵庫に入れ、培養プレートのウェルを、5回にわたって脱イオン水で洗浄し、TCAを除去し、水気を取り、湿り気が観察されなくなるまで空気中で乾燥した。0.4質量/体積SRB100μlを、各ウェルに加え、10分にわたって室温にて放置した。各ウェル中の液体を捨て、次いで、ウェルを、5回にわたって1酢酸で洗浄し、空気中で乾燥し、10mMTris塩基トリヒドロキシメチルアミノメタン、pH10.5150μlで抽出した。540nmの波長における吸収を測定した。化合物のIC50μMを、Logit法を使用して計算した。結果は、表2に示されている。ラット血管輪試験及び細胞毒性試験の結果は、本発明の化合物が、インビトロでの血管新生に対してより優れた阻害活性を有し、腫瘍細胞に対して相対的に低い細胞毒性を有することを示している。ラット血管輪試験において、0.2μg/mlの濃度における11化合物のすべては、微小血管の発生をほぼ完全に阻害することができ、それらの活性は、陽性対照スニチニブより優れているか陽性対照スニチニブに近い。細胞毒性試験において、化合物3、化合物6、化合物7及び化合物9、化合物12、化合物13、化合物19及び化合物20が、一部の細胞に対してある種の毒性を有していることを除いて、すべての他の化合物は、陽性対照スニチニブより低い細胞毒性を有している。結果は、本発明の化合物が、血管新生を効果的に阻害することができ、比較的低い細胞毒性を有し、腫瘍血管新生を阻害することによりヒト腫瘍成長に対して潜在的な抗腫瘍効果を示すことを示している。Cヌードマウス移植腫瘍試験ヌードマウス移植腫瘍試験は、雌性Balb/cAヌードマウスを使用し、腫瘍株は、ヒト結腸癌HT29株とした。無菌条件下で、発育良好な腫瘍組織ステージを、約1.5mm3の切片に切り分け、ヌードマウスの右腋窩に接種した。移植腫瘍直径を、副尺付きカリパスにより測定し、動物を、腫瘍が約120mm3まで成長した後で無作為に群化した。陽性対照群及び化合物群に、80mg/kgの用量で、連続20日にわたって毎日、胃内に投与した。陰性対照群には、0.1Tween80を含有する同等量の注射水を与えた。腫瘍直径及びマウスの体重を、毎週2~3回測定した。試験において観察される評価指標は、相対的腫瘍増殖率、体重及び一般状態を包含する。腫瘍体積TVを計算するための式は、TV=1/2×a×b2式中、a、bは、腫瘍の最大直径及び最小直径を表すであり;相対的腫瘍体積RTVは、下記の式による測定の結果に従って計算した:RTV=Vt/V0式中、V0は、投与のために群を分けた時に測定される腫瘍体積であり、Vtは、各投与後に測定される腫瘍体積である。抗腫瘍活性を評価するために指標は、相対的腫瘍増殖率T/Cであり、それを計算するための式は、T/C=TRTV/CRTV×100式中、TRTVは、治療群のRTVであり、CRTVは、陰性対照群のRTVであるである。相対的腫瘍成長阻害率=1-T/C×100評価標準:無効は、相対的腫瘍成長阻害率が40未満の場合に与えられ、有効は、相対的腫瘍成長阻害率が40以上で統計処理がP<0.05を示す場合に与えられる。試験結果は、表3に示されている。注:1RTV:相対的腫瘍体積;Vave:平均腫瘍体積;Wave:ヌードマウスの平均体重;2:対照群と比較して、P<0.05;:陽性対照群と比較してP<0.05ヌードマウス移植腫瘍試験の結果は、本発明の化合物が、インビボでHT-29移植腫瘍を阻害するより優れた活性を有し、化合物1、化合物4、化合物10及び化合物11、化合物20、化合物21などは、陽性対照スニチニブに匹敵する阻害活性を有し、一部の化合物は、より優れてさえいることを示している。スニチニブの投与後、マウスの体重が有意に減少し、マウスの状態は悪く、黄変した皮膚及び排泄物中の血液が観察され、1匹の腫瘍を持ったマウスは、20日にわたる投与後に死亡した。本発明の化合物は、投与後に体重の減少を引き起こすことはなく、マウスは、良好な状態を示し、有意な毒性を示さず、本発明の化合物が、相対的に低い毒性を有することを示している。要するに、本発明の化合物は、インビトロとインビボの両方でより優れた生物学的活性を示す。インビボでの抗腫瘍試験は、化合物が、陽性対照スニチニブに匹敵する治療効果を有し、陽性対照スニチニブより低い毒性を有することを示している。結果は、本発明の化合物が、有効性が高く且つ毒性が低い有望な抗腫瘍薬に発展するかもしれないことを示唆している。本発明を行う様式について詳細に記載してきたが、当業者は、開示されている教示に従って、これらの詳細が、様々な改変形態及び置換形態に供することができ、これらの変形形態のすべてが、本発明の保護範囲によりカバーされることを理解するであろう。本発明の保護範囲は、付属の特許請求の範囲及びそれらの任意の等価体により決定される。"