式:式中、R1はH、-C-C7-C18アルキルまたは-C-C1-C6アルキルであり;R2はC7-C18アルキルであり;R3はC7-C18アルキルであり;L1は-CH2OC-、-CH2O-、-CH2NR7C-または-CH2OCNR7-であり;L2は-OC-、-O-、-NR7C-または-OCNR7-であり;R4は-L3R5または-L4R5であり;R5は-N2、-OR7、-P2、-COR7、-NR7CL3R8、-NR7CL4R8、-OL3R6、-CNR7L3R8、-CNR7L4R8、-S2OR7、-OS2OR7、C1-C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~14環員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6環員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々非置換であるかまたはR5のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7および-COR7から独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;L3はC1-C10アルキレンであり、ここで、L3のC1-C10アルキレンは非置換であるかまたはL3のC1-C10アルキレンは1~4個のR6基で置換されているかまたはL3のC1-C10アルキレンは、同じ炭素原子を2個のC1-C6アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってC3-C8シクロアルキルを形成し;L4は-pOqp-または-pOqp-であり、ここで、各R11はC1-C6アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってC3-C8シクロアルキルを形成し;各R6はハロ、C1-C6アルキル、1~2個のヒドロキシル基で置換されているC1-C6アルキル、-OR7、-N2、-COH、-CN2、-P2、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから独立して選択され;各R7はHおよびC1-C6アルキルから独立して選択され;R8は-SR7、-COH、-P2およびOおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6環員ヘテロシクロアルキルから選択され;R9はフェニルであり;各R10はHおよびハロから独立して選択され;各pは1、2、3、4、5および6から独立して選択され、qは1、2、3または4である。の化合物または薬学的に許容されるその塩。R1がH、-C-C10-C18アルキルであり;R2がC10-C18アルキルであり;R3がC10-C18アルキルであり;L1が-CH2O-、-CH2OC-、-CH2NR7C-または-CNR7-であり;L2が-O-、-OC-または-NR7C-であり;R4が-L3R5または-L4R5であり;R5が-N2、-OR7、-P2、-COR7、-NR7CL3R8、-OL3R6、-CNR7L3R8、C1-C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~14員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々場合により-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7および-COR7から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;L3がC1-C10アルキレンであり、ここで、L3のC1-C6アルキレンは、場合により1~4個のR6基で置換されていてよく、またはL3のC1-C6アルキレンは、同じ炭素原子を2個のC1-C6アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってC3-C8シクロアルキルを形成し;L4が-pOqp-または-pOqp-であり、ここで、各R11はC1-C6アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってC3-C8シクロアルキルを形成し;各R6がハロ、C1-C6アルキル、-OR7、-N2、-CN2、-P2、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから独立して選択され;各R7がHおよびC1-C6アルキルから独立して選択され;R8が-SR7、-COHおよびOおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロシクロアルキルから選択され;R9がフェニルであり;各R10がHおよびハロから独立して選択され;各pが1、2、3、4、5および6から独立して選択され、qが1、2、3または4である、請求項1に記載の化合物。R1がHであるである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。R1が-C-C15アルキルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。L1が-CH2OC-であり、L2が-OC-、-O-、-NR7C-または-OCNR7-であるか;またはL1が-CH2O-であり、L2が-OC-、-O-、-NR7C-または-OCNR7-であるか;またはL1が-CH2NR7C-であり、L2が-OC-、-O-、-NR7C-または-OCNR7-であるか;またはL1が-CH2OCNR7-であり、L2が-OC-、-O-、NR7C-または-OCNR7-である、請求項1~3のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。L1が-CH2OC-であり、L2が-OC-であるか;またはL1が-CH2O-であり、L2が-O-であるか;またはL1が-CH2O-であり、L2が-NHC-であるか;またはL1が-CH2OCNH-であり、L2が-OCNH-である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。R2が-C11アルキルであり、R3が-C11アルキルであるか;またはR2が-C16アルキルであり、R3が-C16アルキルであるか;またはR2が-C16アルキルであり、R3が-C11アルキルであるか;またはR2が-C12アルキルであり、R3が-C12アルキルであるか;またはR2が-C7アルキルであり、R3が-C7アルキルであるか;またはR2が-C9アルキルであり、R3が-C9アルキルであるか;またはR2が-C8アルキルであり、R3が-C8アルキルであるか;またはR2が-C13アルキルであり、R3が-C13アルキルであるか;またはR2が-C12アルキルであり、R3が-C11アルキルであるか;またはR2が-C12アルキルであり、R3が-C12アルキルであるか;またはR2が-C10アルキルであり、R3が-C10アルキルであるか;またはR2が-C15アルキルであり、R3が-C15アルキルである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。R2が-C11アルキルであり、R3は-C11アルキルである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。R5が-NH2、-N2、-OH、-OCH3、-P2、-COH、-S2OH、-OS2OH、-NHCL3R8、-OL3R6、-CNHL4R8または-CNHL3R8である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。R5が-NH2、-N2、-OH、-OCH3、-P2、-COH、-NHCL3R8、-S2OH、-OS2OHおよび-OL3R6である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩R5がC1-C6アルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはモルホリニルであり、その各々は非置換であるかまたは-OR9、-OL3R6、-OL4R6および-OHから独立して選択される1~3個の置換基で置換されている、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。R8が-SH、-COH、-P2およびOから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項1~10のいずれかに記載の化合物。L3がC1-C10アルキレンであり、ここで、L3のC1-C10アルキレンが非置換であるか1~4個のR6基で置換されている、請求項1~11のいずれかに記載の化合物。L4が-pOqp-であり、各R10がHおよびFから独立して選択され;各pが2、3および4から独立して選択され、qが1、2、3または4である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物。各R6がメチル、エチル、i-プロピル、i-ブチル、-CH2OH、-OH、-F、-NH2、-COH、-CNH2、-P2およびフェニルから独立して選択される、請求項1~13のいずれかに記載の化合物。各R7がH、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項1~14のいずれかに記載の化合物。次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;-2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドプロピルホスホン酸;-8-アミノ-12--715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコシルホスホン酸;-12-アミノ-16--11-ジフルオロ-1119-ジオキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸;-11-アミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホン酸;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-エチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-620-ジアミノ-7-オキソ-1217-ジオキサ-4-チア-8-アザイコサン-12-ジイル;ジドデカン酸-220-ジアミノ-1-メルカプト-319-ジオキソ-81114-トリオキサ-22-チア-418-ジアザペンタコサン-2425-ジイル;-10-アミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸;N--1--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオ-3-プロパン-2-イルドデカンアミド;NN’--3--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカンアミド;-8-アミノ-12--5-エチル-715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコサン-1-オイック酸;-9-アミノ-13--6-メチル-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸;-2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドシクロプロピルメトキシプロピルホスホン酸;-2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドエチルフェノキシプロピルホスホン酸;6--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドヘキサン酸;-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;-2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミド-11-ジフルオロブチルホスホン酸;-14-アミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;-9-アミノ-13--11-ジフルオロ-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸;-12-アミノ-16--11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザオクタコシルホスホン酸;-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-1321-ジオキソ-18--36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザテトラトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18-ドデカンアミド-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18--11-メチル-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18--11-メチル-1013-ジオキソ-3620-トリオキサ-16-チア-912-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-1013-ジオキソ-3620-トリオキサ-16-チア-912-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;-15-アミノ-19--14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸;-15-アミノ-19-ドデカンアミド-14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸;-18--1321-ジオキソ-14-パルミトアミド-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;-12-アミノ-16-ドデカンアミド-11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18-オキシ-1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;-15-アミノ-19-オキシ-1422-ジオキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-1323-ジアザトリトリアコンタン-1-オイック酸;-14-アミノ-18-オキシ-1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザトリアコンチルホスホン酸;-18-オキシ-1321-ジオキソ-14-パルミトアミド-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;ジドデカン酸-1--319-ジオキソ-20-パルミトアミド-81114-トリオキサ-22-チア-418-ジアザペンタコサン-2425-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-エトキシフェネチルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;10--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドデカン酸;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-フェネチルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-エチルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-アミノプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-プロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-111-ジアミノ-10-オキソ-36-ジオキサ-13-チア-9-アザヘキサデカン-1516-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-エチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--3-プロピルアミノ-2-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-エチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-116-ジアミノ-15-オキソ-4710-トリオキサ-18-チア-14-アザヘニコサン-2021-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-アミノプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-アミノプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-ペンタン-2-イルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-アミノプロピルチオプロパン-12-ジイル;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-アミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル;-14-アミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザヘキサトリアコンチルホスホン酸;-17-アミノ-21--1624-ジオキソ-3691223-ペンタオキサ-19-チア-15-アザペンタトリアコンチルホスホン酸;-17-アミノ-21--16-オキソ-3691223-ペンタオキサ-19-チア-15-アザペンタトリアコンチルホスホン酸;-17-アミノ-21-ドデカンアミド-16-オキソ-3691223-ペンタオキサ-19-チア-15-アザペンタトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18--11--1013-ジオキソ-3620-トリオキサ-16-チア-912-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11--1013-ジオキソ-3620-トリオキサ-16-チア-912-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;-14-アセトアミド-18-オキシ-1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;-14-アミノ-18-オキシ-1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;3--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドプロパン-1-スルホン酸;-18-オキシ-14-ヘプタンアミド-1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;-15-アミノ-19--1422-ジオキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸;-19--1422-ジオキソ-15-パルミトアミド-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸;-18-アミノ-22--15--141725-トリオキソ-471024-テトラオキサ-20-チア-1316-ジアザヘキサトリアコンタン-1-オイック酸;-22--15--141725-トリオキソ-18-パルミトアミド-471024-テトラオキサ-20-チア-1316-ジアザヘキサトリアコンタン-1-オイック酸;-14-アミノ-18-メチル-1320~ジオキソ-36919-テトラオキサ-16-チア-1221-ジアザヘントリアコンチルホスホン酸;ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-エトキシエチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイルおよび-18-オキシ-14-ヘキサンアミド-1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸。治療有効量の請求項1~17のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。患者におけるTLR2受容体の調節が関与する疾患の処置用医薬の製造における請求項1~17のいずれかに記載の化合物の使用であって、該疾患が感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患および自己免疫性疾患から選択される、使用。疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、HIVまたは狼瘡である、請求項19に記載の化合物の使用。TLR2受容体の調節が関与する疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または対象に有効量の請求項1~17のいずれかに記載の化合物を投与することを含み、ここで、該式の化合物がTLR2受容体アゴニストであり、該疾患が感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患および自己免疫性疾患から選択される、方法。疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、HIVまたは狼瘡である、請求項21に記載の方法。感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患である、TLR2受容体活性と関連する疾患の処置に使用するための請求項1~17のいずれかに記載の化合物。疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、HIVまたは狼瘡である、請求項23に記載の使用のための化合物。好ましい態様の記載ここで提供されるのは、トール様受容体2のアゴニストである化合物およびその医薬組成物である。ここでまた提供されるのは、TLR2活性と関連する疾患および/または障害処置のための化合物、医薬組成物および方法である。ここで提供されるTLR2アゴニストは、式の構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物、N-オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物である:式中:R1はH、-C-C7-C18アルキルまたは-C-C1-C6アルキルであり;R2はC7-C18アルキルであり;R3はC7-C18アルキルであり;L1は-CH2OC-、-CH2O-、-CH2NR7C-または-CH2OCNR7-であり;L2は-OC-、-O-、-NR7C-または-OCNR7-であり;R4は-L3R5または-L4R5であり;R5は-N2、-OR7、-P2、-COR7、-NR7CL3R8、-NR7CL4R8、-OL3R6、-CNR7L3R8、-CNR7L4R8、-S2OR7、-OS2OR7、C1-C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~14環員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6環員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々非置換であるかまたはR5のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7および-COR7から独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;L3はC1-C10アルキレンであり、ここで、L3のC1-C10アルキレンは非置換であるかまたはL3のC1-C10アルキレンは1~4個のR6基で置換されているかまたはL3のC1-C10アルキレンは、同じ炭素原子を2個のC1-C6アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってC3-C8シクロアルキルを形成し;L4は-pOqp-または-pOqp-であり、ここで、各R11はC1-C6アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってC3-C8シクロアルキルを形成し;各R6はハロ、C1-C6アルキル、1~2個のヒドロキシル基で置換されているC1-C6アルキル、-OR7、-N2、-COH、-CN2、-P2、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから独立して選択され;各R7はHおよびC1-C6アルキルから独立して選択され;R8は-SR7、-COH、-P2およびOおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6環員ヘテロシクロアルキルから選択され;R9はフェニルであり;各R10はHおよびハロから独立して選択され;各pは1、2、3、4、5および6から独立して選択され、qは1、2、3または4である。。ある態様において、式の化合物は式:の構造を有する化合物である。ある態様において、式の化合物は式:の構造を有する化合物である。ある態様において、式の化合物は式:の構造を有する化合物である。ある態様において、式の化合物は式:の構造を有する化合物である。ある態様において、式の化合物は式:の構造を有する化合物である。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R1はHである。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物の他の態様において、R1は-C-C15アルキルである。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物の他の態様において、R1は-C-C10-C18アルキルである。式の構造を有するかかる化合物のある態様において、L1は-CH2OC-であり、L2は-OC-、-O-、-NR7C-または-OCNR7-であるか;またはL1は-CH2O-であり、L2は-OC-、-O-、-NR7C-または-OCNR7-であるか;またはL1は-CH2NR7C-であり、L2は-OC-、-O-、-NR7C-または-OCNR7-であるか;またはL1は-CH2OCNR7-であり、L2は-OC-、-O-、NR7C-または-OCNR7-である。式の構造を有するかかる化合物のある態様において、L1は-CH2OC-であり、L2は-OC-である。式の構造を有するかかる化合物のある態様において、L1は-CH2O-であり、L2は-O-である。式の構造を有するかかる化合物のある態様において、L1は-CH2O-であり、L2は-NR7C-である。式の構造を有するかかる化合物のある態様において、L1は-CH2OCNR7-であり、L2は-OCNR7-である。式の構造を有するかかる化合物の他の態様において、L1は-CH2NR7C-であり、L2は-NR7C-である。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R2はC10-C18アルキルである。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R3はC10-C18アルキルである。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R2は-C11アルキルであり、R3は-C11アルキルであるか;またはR2は-C16アルキルであり、R3は-C16アルキルであるか;またはR2は-C16アルキルであり、R3は-C11アルキルであるか;またはR2は-C12アルキルであり、R3は-C12アルキルであるか;またはR2は-C7アルキルであり、R3は-C7アルキルであるか;またはR2は-C9アルキルであり、R3は-C9アルキルであるか;またはR2は-C8アルキルであり、R3は-C8アルキルであるか;またはR2は-C13アルキルであり、R3は-C13アルキルであるか;またはR2は-C12アルキルであり、R3は-C11アルキルであるか;またはR2は-C12アルキルであり、R3は-C12アルキルであるか;またはR2は-C10アルキルであり、R3は-C10アルキルであるか;またはR2は-C15アルキルであり、R3は-C15アルキルである。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R2は-C11アルキルであり、R3は-C11アルキルである。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R5は-NH2、-N2、-OH、-OCH3、-P2、-COH、-NHCL3R8、-S2OH、-OS2OH、-OL3R6、-CNHL4R8または-CNHL3R8である。一方、式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物の他の態様において、R5は-NH2、-N2、-OH、-OCH3、-P2、-COH、-NHCL3R8、-S2OH、-OS2OHおよび-OL3R6である。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R5は-NH2、-N2、-OH、-OCH3、-P2、-COH、-NHCL3R8、-OL3R6、-CNHL4R8または-CNHL3R8である。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R5は-NH2、-OH、-P2、-COH、-NHCL3R8、-OL3R6または-CNHL3R8である。一方、式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物の他の態様において、R5はC1-C6アルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはモルホリニルであり、各々、場合により-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OHおよび-COHから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよい。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R8は-SH、-COH、-P2およびOから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロシクロアルキルから選択される。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、R8は-SH、-COHおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロシクロアルキルから選択される。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、L3はC1-C10アルキレンであり、ここで、L3のC1-C10アルキレンは、場合により1~4個のR6基で置換されていてよい。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、L4は-pOqp-であり、各R10はHおよびFから独立して選択され;各pは2、3および4から独立して選択され、qは1、2、3または4である。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、各R6はC1-C6アルキル、-OH、-NH2、-CNH2、-P2およびフェニルから独立して選択される。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、各R6はメチル、エチル、i-プロピル、i-ブチル、-CH2OH、-OH、-F、-NH2、-COH、-CNH2、-P2およびフェニルから独立して選択される。式、式、式、式、式および式の構造を有するかかる化合物のある態様において、各R7はH、メチルおよびエチルから独立して選択される。式、式、式、式および式の構造を有する化合物のかかる態様において、R1はHまたは-C-C10-C18アルキルであり;R2はC10-C18アルキルであり;R3はC10-C18アルキルであり;R4は-L3R5または-L4R5であり;R5は-N2、-OR7、-P2、-COR7、-NR7CL3R8、-OL3R6、-CNR7L3R8、C1-C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~14員ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々場合により-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7および-COR7から独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;L3はC1-C10アルキレンであり、ここで、L3のC1-C6アルキレンは、場合により1~4個のR6基で置換されていてよく、またはL3のC1-C6アルキレンは、同じ炭素原子を2個のC1-C6アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってC3-C8シクロアルキルを形成し;L4は-pOqp-または-pOqp-であり、ここで、各R11はC1-C6アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってC3-C8シクロアルキルを形成し;各R6はハロ、C1-C6アルキル、-OR7、-N2、-CN2、-P2、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから独立して選択され;各R7はHおよびC1-C6アルキルから独立して選択され;R8は-SR7、-COHおよびOおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロシクロアルキルから選択され;R9はフェニルであり;各R10はHおよびハロから独立して選択され;各pは1、2、3、4、5および6から独立して選択され、qは1、2、3または4である。式~の化合物のある態様において、R5は-P2または-P2X2であり;ここで、XおよびX2は薬学的に許容されるカチオンである。ある態様において、かかる薬学的に許容されるカチオンはナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから選択される。式の化合物のある態様において、R5は-PO3-X3であり;ここで、X3はAl3である。アルミニウム含有アジュバント、例えば水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムを、抗原を結合するためにワクチンで使用する。アルミニウム含有アジュバントおよびワクチンにおけるその使用の記載はExpertRevVaccines462007685698andVaccines25200766186624にあり、その開示をその全体を引用して本明細書に包含させる。ある態様において、ここに提供する式の化合物は、アルミニウム含有アジュバント、例えば、一例として、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムに結合するTLR2アゴニストである。ある態様において、かかる式の化合物はホスフェート、ホスホン酸、ホスホネート、フッ素化ホスホン酸またはフッ素化ホスホネート基を有する。一方他の態様において、かかる式の化合物はホスフェート、ホスホン酸、ホスホネート、フッ素化ホスホン酸またはフッ素化ホスホネート基およびカルボン酸およびスルフェートから選択される1個以上のさらなるイオン化可能基を有する。ある態様において、ここに提供する式の化合物は、抗原、アルミニウム含有アジュバントおよび場合により担体、薬学的に許容される添加物と組み合わせて、免疫原性組成物を提供する。他の態様において、かかる免疫原性組成物は式の化合物および抗原を含み、ここで、該抗原は細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、腫瘍抗原またはSTD、アルツハイマー、呼吸器障害、自己免疫性障害、例えば、一例として、リウマチ性関節炎または狼瘡、小児科障害および肥満と関連する抗原であり、該化合物の量は、組成物を投与した対象における抗原に対する免疫応答の強化に有効な量である。かかる免疫原性組成物に使用するための適当な抗原をここに記載する。ある態様において、かかる免疫原性組成物は、血清型A、C、W135、Yおよび/またはBのようなナイセリアメニンギティディス株の細菌抗原である。これらの組成物で使用するための特定の抗原をここに記載する。他の態様において、かかる免疫原性組成物およびここに提供する他のものはワクチンとして使用される;組成物に包含される抗原と関連する障害の処置におけるそれらの使用をここに記載する。ここに提供される式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物はまた、かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物の全ての適当な同位体異形を含む。ここに提供される化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体異形は、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量が通常天然で見られる原子質量と異なる原子で置換されているものとして定義される。ここに提供される化合物およびその薬学的に許容される塩類に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Clおよび123Iを含むが、これらに限定されない。ここに提供される化合物およびその薬学的に許容される塩類のある種の同位体異形、例えば、放射活性同位体、例えば3Hまたは14Cが取り込まれているものは、薬物および/または基質組織分布試験に有用である。具体例として、3Hおよび14C同位体をその製造の容易さおよび検出能により使用し得る。他の例として、2Hのような同位体での置換は、大きな代謝安定性に由来するある種の治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得る。ここに提供される化合物およびその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物の同位体異形は、適当な反応材の適当な同位体異形を使用して、慣用法により製造する。式の化合物の製造方法式の化合物の一般的製造方法を、下の実施例に記載する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基は、これらが最終生成物において望まれるとき、反応への望ましくない参加を避けるために保護してよい。慣用の保護基を標準法に従い使用し得る。ある態様において、ここに提供する式の化合物は、遊離塩基形態の式の化合物と薬学的に許容される有機酸または無機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として提供される。他の態様において、ここに提供する式の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の式の化合物と薬学的に許容される有機塩基または無機塩基の反応により製造する。あるいは、塩形態のここに提供する式の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造する。ある態様において、ここに提供する式の化合物は、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む他の塩の形である。ある態様において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。式の化合物のかかる薬学的に許容される酸付加塩類は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、ビカーボネート/カーボネート、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ヘキサン酸塩、ビスルフェート/スルフェート、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド/クロライド、ヒドロブロマイド/ブロマイド、ヒドロアイオダイド/アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート/ハイドロゲンホスフェート/ジハイドロゲンホスフェート、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含むが、これらに限定されない。式の化合物のある種の薬学的に許容される酸付加塩類の形成に使用される有機酸または無機酸類は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば2-ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸を含むが、これらに限定されない。式の化合物のかかる薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。ある態様において、遊離酸または遊離塩基形態のここに提供する式の化合物を、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造する。例えば酸付加塩形態の式の化合物を、適当な塩基で処理して、対応する遊離塩基に変換する。例えば、塩基付加塩形態の式の化合物を、適当な酸で処理して、対応する遊離酸に変換する。ある態様において、式の化合物のN-オキシドを、還元剤で、適当な不活性有機溶媒中、0~80°Cで処理することにより、酸化されていない形態の式の化合物に変換する。ある態様において、式の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法を使用して製造するBioorganicandMedicinalChemistryLettersVol4p1985参照。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない式の化合物と適当なカルバミル化剤を反応させることにより製造する。ある態様において、式の化合物を、当業者に既知の方法を使用して被保護誘導体として製造する。保護基の形成およびその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、TWGreeneProtectingGroupsinOrganicChemistry3rdeditionJohnWileyandSonsInc1999に見ることができる。ある態様において、式の化合物を溶媒和物として製造するか、または形成させる。ある態様において、式の化合物の水和物を、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する、水性/有機溶媒混合物からの再結晶により製造する。ある態様において、式の化合物をその個々の立体異性体として製造する。他の態様において、ここに提供する式の化合物を、化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させてジアステレオ異性化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分割し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造する。ある態様において、エナンチオマーの分割を、式の化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を使用して、または解離可能な化合物を使用して行う。ジアステレオマーは異なる物理特性を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ある態様において、ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより、または溶解性の差異に基づく分離/分別技術により分割する。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない何らかの実際的な手段で、分割剤と別々に回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術についてのさらに詳細な記載はJeanJacquesAndreColletSamuelHWilenEnantiomersRacematesandResolutionsJohnWileyAndSonsInc1981に見ることができる。式の化合物はここに記載し、実施例に説明する方法により製造する。ある態様において、式の化合物は:場合により式の化合物を薬学的に許容される塩に変換し;場合により塩形態の式の化合物を非塩形態に変換し;場合により酸化されていない形態の式の化合物を薬学的に許容されるN-オキシドに変換し;場合によりN-オキシド形態の式の化合物をその酸化されていない形態に変換し;場合により異性体混合物から式の化合物の個々の異性体を分割し;場合により誘導体化されていない式の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し;そして場合により式の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換することにより製造する。ここに提供する式の化合物の製造に使用する合成スキームの非限定的例を反応スキーム~で説明する。スキームは、リポペプチドI-4を置換N-被保護--システインと種々のアミン類をカップリング剤の存在下にカップリングさせることにより製造し、続いて脱保護することにより製造する、式の化合物の合成を説明する。リポペプチドI-4の1級アミンのさらなる反応によりリポペプチドI-5に至る。置換基L1、L2、R1、R2、R3およびR4はここに定義したとおりである。Protはアミン保護基、例えば、一例として、Fmoc、BocおよびCbzを意味する。スキームは、L1が-CH2OC-であり、L2が-OC-である式の化合物の合成を説明する。ここで、2の還元によりN-Fmoc-OtBu-システインを得て、N-Fmoc-OtBu-システインのチオールをエポキシドエステルでアルキル化して、N-Fmoc-OtBu-23-ジヒドロキシルプロピル--システインを得る。のアシル化によりを得て、その後のtert-ブチルエステルの加水分解により置換N-Fmoc--システインを得る。リポペプチドを置換N-Fmoc--システインと種々のアミン類をカップリング剤存在下でカップリングさせることにより得る。次いで、Fmoc脱保護によりリポペプチドを得て、リポペプチドの1級アミンのさらなる反応によりリポペプチドに至る。置換基R1、R2、R3およびR4はここに定義したとおりである。スキームは、L1が-CH2O-であり、L2が-O-である式の化合物の合成を説明する。ここで、12-ジアルコキシl-グリセロールのトリフリル化によりトリフラートを得て、それをのチオールのアルキル化に使用して、を得る。続くtert-ブチルエステルの加水分解により置換カルボン酸を得る。リポペプチドを置換カルボン酸と種々のアミン類をカップリング剤の存在下でカップリングさせることにより得る。次いで、Fmoc脱保護によりリポペプチドを得て、リポペプチドの1級アミンのさらなる反応によりリポペプチドに至る。置換基R1、R2、R3およびR4はここに定義したとおりである。スキームは、L1が-CH2O-であり、L2が-NR7C-である式の化合物の合成を説明する。ここで、3-アルコキシル-グリセロールの1級アルコールの選択的保護によりを得る。グリセロールの2級アルコールのメシル化によりを得て、続いてNaN3で処理して、アジドを得る。のシリル基の脱保護と続く得られたアルコールのトリフリル化により、トリフリル化グリセロールを得る。のチオールをトリフラートでアルキル化して、アジドを得る。アジドを対応するアミンに還元して、それをアシル化して、アミドを得る。のtert-ブチルエステルの加水分解により、置換カルボン酸を得る。置換カルボン酸と種々のアミン類を、カップリング剤存在下にカップリングさせることにより、リポペプチドを得る。次いで、Fmoc脱保護によりリポペプチドを得て、リポペプチドの1級アミンのさらなる反応により、リポペプチドを得る。置換基R1、R2、R3、R4およびR7はここに定義したとおりである。スキームは、L1が-CH2NR7C-であり、L2が-NR7C-である、式の化合物の合成を説明する。ここで、ジスルフィドの還元によりチオールを得て、それをR-エポキシドエステルでアルキル化して、ジオールを得る。ジオールのメシル化によりを得て、それをNaN3で処理して、ジアジドを得る。ジアジドをPd2により還元してジアミンを得て、次いでアシル化してジアミドを得る。のtert-ブチルエステルの加水分解により置換カルボン酸を得る。置換カルボン酸と種々のアミン類とを、カップリング剤存在下にカップリングさせることにより、リポペプチドを得る。次いで、Cbz脱保護によりリポペプチドを得て、リポペプチドの1級アミンのさらなる反応により、リポペプチドを得る。置換基R1、R2、R3およびR4はここに定義したとおりである。スキームは、L1が-CH2O-であり、L2が-OC-である式の化合物の合成を説明する。ここで、ジオールの環化によりエポキシドを得て、それをチオールでアルキル化して、アルコールを得る。アルコールのアシル化により、を得る。のtert-ブチルエステルの加水分解により置換カルボン酸に至る。置換カルボン酸と種々のアミン類とをカップリング剤存在下にカップリングさせることにより、リポペプチドを得る。次いで、リポペプチドの脱保護によりリポペプチドを得て、リポペプチドの1級アミンのさらなる反応によりリポペプチドを得る。置換基R1、R2、R3およびR4はここに定義したとおりである。スキームは、R1が-H-であり、L1が-CH2OCNH-であり、L2が-OCNH-である式の化合物の合成を説明する。ここで、チオールのエポキシドによるアルキル化によりジオールを得て、それをイソシアネートでアシル化して、ビス-カルバメートを得る。のtert-ブチルエステルの加水分解により、置換カルボン酸を得る。置換カルボン酸と種々のアミン類とを、カップリング剤の存在下にカップリングさせることにより、リポペプチドを得る。次いで、リポペプチドの脱保護によりリポペプチドを得る。置換基R1、R2、R3およびR4はここに定義したとおりである。スキームは、R1が-C-C8-C18アルキル-であり、L1が-CH2OCNH-であり、L2が-OCNH-である式の化合物の合成を説明する。ここで、の還元により遊離アミンを得て、それをRX1と反応させて、を得る。のtert-ブチルエステルの加水分解により、置換カルボン酸に至る。置換カルボン酸と種々のアミン類とを、カップリング剤存在下にカップリングさせることにより、リポペプチドを得る。置換基R1、R2、R3およびR4はここに定義したとおりである。ここに提供する実施例は、ここに提供する式の化合物およびかかる化合物の製造を、限定するためではなく、説明するために記載する。薬理学および有用性外来抗原が免疫系を攻撃したとき、それは自然免疫系および適応免疫系両方の協調した相互作用により特徴付けられる保護的応答を開始することにより応答する。これらの2種の相互依存系は、速度および特異性という2つの相互に排他的な要求を満たす。自然免疫系は、侵入してきた病原体に対する防御の第一線として働き、病原体を抑制し、その間に適応応答が成熟する。それは感染から数分以内に抗原非依存的態様で開始され、病原体において広く保存されたパターンに対して応答する。重要なことに、それはまた炎症性および共刺激性環境をも創出し、それが適応免疫系を増強し、感染因子の阻止に最も適切なものへと細胞性応答または液性応答を導く。自然免疫の治療標的のためのTLRモジュレーターの開発が概説されている。適応応答は数日間または数週間かけて有効となるが、最終的に病原体の完全な排除および免疫記憶の作製に必要な精密な抗原特異性を提供する。それは主に生殖系列遺伝子再構成を受けているT細胞およびB細胞により仲介され、特異性および持続性記憶により特徴付けられる。しかしながら、それはまた細菌および相対的に大きな原生動物寄生虫でさえ貪食する、専門貪食細胞および顆粒球を含む自然免疫系の要素の動員も含む。適応免疫応答が成熟したら、その後のその病原体への暴露は、その同族抗原への後の暴露により急速に活性化する高度に特異性の記憶細胞が産生されているために、その急速な排除をもたらす。自己免疫性疾患は、自己抗原への液性応答または自己抗体応答または免疫細胞が、自己抗原が由来する非免疫細胞または膵臓β島細胞を破壊する細胞性応答により定義される。多くの自己免疫性疾患は両方の現象の組合せであり、例えば、橋本病および1型糖尿病はまた自己抗体である抗甲状腺ペルオキシダーゼまたは抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ/島細胞も有する。自己免疫性疾患は、しばしば接着分子増加および、一例として、大腸炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および糖尿病の血管合併症のような脈管構造への白血球接着変更を含むが、これらに限定されない炎症性要素を有する。トール様受容体は、細胞外N末端ロイシンに富む反復ドメイン、続くシステインに富む領域、TMドメインおよびToll/IL-1受容体ドメインと呼ばれる保存された領域を含む細胞内テイルにより特徴付けられる、I型膜貫通型タンパク質である。TLRは、樹状細胞、Tリンパ球、マクロファージ、単球およびナチュラルキラー細胞を含むが、これらに限定されない免疫細胞に優勢に発現するパターン認識受容体である。LLRドメインはリガンド結合および付随するシグナル伝達に重要であり、PRRの共通特性である。TIRドメインはタンパク質-タンパク質相互作用に重要であり、自然免疫と関連する。TIRドメインはまた3個のサブグループから成る大きなIL-1R/TLRスーパーファミリーも併せ持つ。第一群のメンバーは、その細胞外領域に免疫グロブリンドメインを有し、IL-1およびIL-18受容体およびアクセサリータンパク質ならびにST2を含む。第二群はTLRを含む。第三群は、シグナル伝達に重要な細胞内アダプタータンパク質を含む。TLRは、細菌、真菌、原虫およびウイルス由来の病原体関連分子パターンに結合し、侵入してきた病原体に対する防御の第一線として働くパターン認識受容体の群である。TLRは炎症性応答に関与する遺伝子の発現の誘発に必須であり、TLRおよび自然免疫系は抗原特異的適応免疫の発生における必須過程である。適応免疫は、自然免疫のTLRシグナル機構と関与する。自然免疫は、細菌因子またはウイルス因子を含むが、これらに限定されない環境的侵襲と闘うために急速に機能する保護的免疫細胞応答である。適応免疫はナイーブTリンパ球のTヘルパー1またはTヘルパー2細胞型への分化および活性化を含む、ゆっくりした応答である。Th1細胞は主に細胞性免疫を亢進し、一方Th2細胞は主に液性免疫を亢進する。主として宿主保護系ではあるが、TLR経路から発する自然免疫シグナルの病理的発現が自己免疫性-炎症性疾患の開始に関与する。全てのTLRは、細菌細胞表面リポ多糖類、リポタンパク質、細菌フラゲリン、細菌およびウイルス両方のDNAおよびウイルスRNAを含む、病原性生物上に存在する一つの特異的、または一組の特異的分子決定基の認識において、ホモダイマーまたはヘテロダイマーとして機能するように見える。TLR活性化に対する細胞性応答は、病原体侵襲の死滅および浄化に関与するサイトカイン類および共刺激性分子、例えばインターフェロン類、TNF-、インターロイキン類、MIP-1およびMCP-1の産生および分泌をもたらす、1種以上の転写因子の活性化を含む。TLR空間的発現は宿主の環境的界面に一致する。数種の他のトール様タンパク質がショウジョウバエでクローン化されているが、ヒトTLRファミリーは少なくともTLR1~TLR11の11種から成り、これらは細胞性発現およびそれらが開始するシグナル伝達経路の差異により、重複しているがなお異なる生物学的応答を誘発する。TLRの各々は、異なる白血球分画に発現され、TLRの各々はその発現パターンおよびPAMP感受性が特異的であり、病原体の異なるサブセットを検出し、免疫系による注意深い監視を可能にする。TLRシグナル伝達経路TLRは細胞の至る所に分布する。TLR1、TLR2、TLR3およびTLR4は細胞表面上に発現され、一方、TLR3、TLR2、TLR8およびTLR9は細胞内区画、例えばエンドソームに発現される。リガンドのTLR3、TLR2またはTLR9仲介認識は、エンドソーム成熟およびプロセシングを必要とする。マクロファージ、単球、樹状細胞または抗原提示細胞となる非免疫細胞が細菌を食作用により貪食したとき、細菌は分解され、CpGDNAがファゴソーム-リソソームまたはエンドソーム-リソソームに放出され、そこで、それらはCpGDNAの非特異的取り込みにより小胞体から動員されているTLR9と相互作用できる。さらに、ウイルスが受容体仲介エンドサイトーシスにより細胞に侵入したとき、ウイルス内容物は、ウイルス膜とエンドソーム膜の融合により細胞質に暴露される。これは、ファゴソーム/リソソームまたはエンドソーム/リソソーム区画におけるTLRリガンド、例えばdsRNA、ssRNAおよびCpGDNAのTLR9への暴露をもたらす。TIRドメイン下流のシグナル伝達経路において、TIRドメイン含有アダプター、MyD88は、全てのTLRを介する炎症性サイトカイン類、例えばTNF-αおよびIL-12の誘発に必須である。TIRドメイン含有アダプター分子は全TLRに共通するが、個々のTLRシグナル伝達経路は異なり、特異的TLRの活性化は、わずかに異なる遺伝子発現プロファイルパターンを生じる。一例として、TLR3およびTLR4シグナル伝達経路の活性化はI型インターフェロン類を誘発し、一方TLR2-およびTLR5-仲介経路の活性化は誘発しない。しかしながら、TLR2、TLR8およびTLR9シグナル伝達経路の活性化はまたI型IFNの誘発ももたらすが、これは、TLR3/4仲介誘発と異なる機構を介して起こる。結合したら、TLRは、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子88およびIL-1受容体関連キナーゼの動員を介して、NFκBの活性化に至るシグナル伝達カスケードを開始する。MyD88依存的経路はIL-1受容体によるシグナル伝達に類似し、C末端TIRドメインおよびN末端細胞死ドメインを担持するMyD88がTLRのTIRドメインに関与すると見なされる。刺激されると、MyD88は、両分子の細胞死ドメインの相互作用を介してIRAK-4をTLRに動員し、IRAK-1のIRAK-4仲介リン酸化を促進する。次いで、IRAK-1のリン酸化がTNF受容体関連因子6の動員をもたらし、二種のシグナル伝達経路の活性化を生じる。一方の経路はMAPキナーゼの活性化を介するAP-1転写因子の活性化を起こす。他方の経路はTAK1/TAB複合体を活性化し、それはIκBキナーゼ複合体の活性を亢進する。活性化したら、IKK複合体は、NFκB阻害剤IκBのリン酸化および続く分解を誘発し、それは転写因子NFκBの核移行およびプロモーターがNFκB結合部位を含む遺伝子、例えばサイトカイン類の転写の開始を起こす。MyD88依存的経路は全てのTLRを介する炎症性サイトカイン産生に重要な役割を有し、必須である。TLR8発現細胞、例えばPBMCの刺激は高レベルのIL-12、IFN-γ、IL-1、TNF-α、IL-6および他の炎症性サイトカイン類の産生をもたらす。同様に、TLR2発現細胞、例えば形質細胞様樹状細胞の刺激は、高レベルのインターフェロン-αおよび低レベルの炎症性サイトカイン類の産生をもたらす。それ故に、樹状細胞および他の抗原提示細胞の活性化を介して、TLR2、TLR8またはTLR9結合およびサイトカイン産生が多様な自然および適応免疫応答機構を活性化し、病原体、感染細胞または腫瘍細胞の破壊に至ると予測される。トール様受容体2TLR2は樹状細胞の膜に高度に発現され、それは抗原提示のための最も強力な細胞型であると見なされる。TLR2は染色体4q31-32に位置し、19個のN末端LLRを有し、計算分子量84kDaである推定784タンパク質をコードする。TLR2はTLR6と最も密接に関係し、31の全体的配列同一性である。TLR2mRNA発現は脳、心臓、肺および脾臓組織で観察され、PBL、特異的に骨髄単球性期限のPBLで最高である。インビボで、TLR2の2種のサイズの転写物が観察され、mRNAが異なってスプライスされることが示唆される。インビトロで、TLR2mRNAおよびタンパク質発現は、単球性白血病性細胞においてPMA誘発分化により上方制御される。TLR2は自己分泌IL-6およびTNF-α、IL-1βおよびIL-10により上方制御される。TLR2mRNA発現は、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方への暴露後に上昇する。TLR2は、そのリガンドをTLR-1またはTLR-6のいずれかと組み合わさったヘテロダイマーとして認識する。TLR2はヘテロ二量体をTLR1、TLR6および恐らくTLR10と形成し、各複合体は、TLR関連PAMPのサブセットに特に感受性である。両方のヘテロダイマータイプにおける主要な差は、TLR-1/TLR2がトリアシル化リポタンパク質の認識が可能なのに対し、TLR2/TLR-6がジアシル化リポタンパク質およびペプチドグリカンを認識する点にある。全てのTLRの中で、TLR2は、主として細菌由来の、多様な病原体由来の病原体関連分子パターンの最も広いレパートリーを認識する。これらは、リポアラビノマンナン、リポ多糖、リポテイコ酸、ペプチドグリカンおよび他の糖脂質、糖タンパク質およびリポタンパク質を含むが、これらに限定されない。TLR2複合体はまた麻疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルスおよびC型肝炎ウイルスを含むが、これらに限定されないウイルス、およびザイモサンを含むが、これに限定されない真菌PAMPも検出できる。TLR2は、一例として、グラム陽性細菌、マイコバクテリア、トリパノソーマクルージ、真菌およびトレポネーマ属のような種々の病原体からの多様なリポタンパク質/リポペプチドを認識する。加えて、TLR2は、一例として、レプトスピラインターロガンス、ポルフィロモナスジンジバリスおよびヘリコバクターピロリのような、非腸内細菌由来のLPS調製物を認識する。TLR2複合体は、非自己パターンの検出および改変自己パターン、例えば壊死細胞により示されるものの検出の両方ができる。TLR2はファゴソームに動員され、細胞による微生物産物の内在化に関与する。ここで提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および/または組合せは、トール様受容体2活性のアゴニストであり、かかるTLR2受容体と関連する疾患および/または障害の処置に有用である。ある態様において、ここで提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および/または組合せは、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤誘発性喘息および粉塵誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患;感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染を含むが、これらに限定されない呼吸器疾患および/または障害の処置に使用する。ある態様において、ここで提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および/または組合せは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応;植物および光皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、基底細胞癌、日光角化症、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スイート症候群、ウェーバークリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性および非感染性両方の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣;固定薬疹を含む薬剤誘発性障害を含むが、これらに限定されない皮膚障害の処置に使用する。ある態様において、ここで提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および/または組合せは、眼瞼炎;通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;自己免疫性の、網膜に影響する変性または炎症性障害;交感神経性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス、真菌および細菌を含む感染症を含むが、これらに限定されない眼疾患および/または障害の処置に使用される。ある態様において、ここで提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および/または組合せは、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性膀胱炎およびハナー潰瘍を含む膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰部腟炎;ペイロニー病;勃起不全を含むが、これらに限定されない泌尿生殖器疾患および/または障害の処置に使用される。ある態様において、ここで提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および/または組合せは、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後の急性および慢性のものを含むが、これらに限定されない同種移植片拒絶反応;または慢性移植片対宿主病の処置に使用される。ある態様において、ここで提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および/または組合せは、リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、クローン病、炎症性腸疾患、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー症候群を含むが、これらに限定されない他の自己免疫およびアレルギー性障害の処置に使用される。ある態様において、ここに提供される式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は、転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含み、前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むが、これらに限定されない癌の処置に使用される。ある態様において、ここに提供される式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は、トール様受容体活性のモジュレーターとして有用であり、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、日光角化症、黒色腫、癌腫、肉腫、白血病、腎臓細胞癌、カポジ肉腫、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されない新生物の処置に使用される。ある態様において、ここで提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および/または組合せは、ウイルス疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、呼吸器多核体ウイルス、B型肝炎、C型肝炎、デングウイルス、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、ワクシニア、痘瘡、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ-インフルエンザ、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、アレナウイルスおよびフィロウイルスを含むが、これらに限定されない感染症の処置に使用される。ある態様において、ここで提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および/または組合せは、結核およびマイコバクテリウムアビウム、ハンセン病;ニューモシスティスカリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア症、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属およびクラミジア属細菌が原因の感染症および真菌感染症、例えばカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含むが、これらに限定されない、細菌、真菌および原生動物感染症の処置に使用される。ある態様において、式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体は免疫増強剤として使用される。ある態様において、ここで提供される化合物は免疫原性組成物に含まれ、または免疫原性組成物と組合せて使用される。ある態様において、免疫原性組成物はワクチンとして有用であり、本化合物はワクチンまたは本化合物と混合した抗原に対する免疫応答の亢進に十分な量で存在する。ワクチンは、細菌抗原または癌関連抗原またはウイルス抗原であり得る少なくとも1種の抗原を含む。ある態様において、ここに提供される式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は治療用ワクチンに含まれ、または治療用ワクチンと組み合わせて使用される。ある態様において、ここに提供される式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は予防用ワクチンに含まれ、または予防用ワクチンと組み合わせて使用される。ある態様において、ここに提供される式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は治療用ウイルスワクチンに含まれ、または組み合わせて使用される。ある態様において、ここに提供される式の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は癌ワクチンに含まれ、または組み合わせて使用される。他の態様において、ここに記載した式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、損傷したまたは老化した皮膚、例えば瘢痕および皺の処置に有用である。投与および医薬組成物ここに記載する式の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療使用のために、かかる化合物を、治療有効量で単独でまたは医薬組成物の一部として投与する。従って、ここで提供されるのは、少なくとも1種のここに提供する式の化合物、その薬学的に許容される塩類および/または溶媒和物および1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物である。加えて、かかる化合物および組成物を単独で、または1種以上の付加的治療剤と組み合わせて投与する。かかる化合物および組成物の投与方法は、経口投与、直腸投与、非経腸、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与を含むが、これらに限定されない。治療有効量は、とりわけ、適応する疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与する化合物に効力、投与方式および望む処置によって変化する。ある態様において、式の化合物の1日量は、満足のいく結果が、約003~25mg/kg体重あたりの1日投与量により全身的に得られることが示される。ある態様において、吸入により投与する式の化合物の1日量は005マイクログラム/キログラム体重~100マイクログラム/キログラム体重の範囲である。他の態様において、経口で投与する式の化合物の1日投与量は、001マイクログラム/キログラム体重~100ミリグラム/キログラム体重の範囲である。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される1日投与量は、約05mg~約100mgの式の化合物の範囲であり、簡便には、例えば1日4回までの分割投与でまたは制御放出形態で投与する。ある態様において、経口投与用単位投与形態は、約1~50mgの式の化合物を含む。ここで提供される他の局面は、少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩類および/または溶媒和物を含む医薬組成物の製造方法である。ある態様において、かかる方法は、ここに提供する式の化合物およびその薬学的に許容される塩類および溶媒和物と1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物の混合を含む。ある態様において、遊離形または薬学的に許容される塩または溶媒和物形の式の化合物を少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物と共に含む医薬組成物は、混合、造粒および/またはコーティング方法により製造する。他の態様において、かかる組成物は、場合により添加物、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含んでよい。他の態様において、かかる組成物は無菌である。経口投与形態ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物を別々の投与形態として経口投与し、ここで、かかる投与形態は、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュワブル錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付きシロップ、水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤、可食泡沫剤またはホイップ剤および水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種の式の化合物の経口投与に使用するカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュワブル錠剤、散剤または顆粒剤は、少なくとも1種の式の化合物と、慣用の医薬製剤技術で使用する少なくとも1種の添加物の混合により製造する。ここに記載する経口投与形態で使用する添加物の非限定的例は、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑剤、吸収剤、着色剤、香味剤、防腐剤および甘味剤を含むが、これらに限定されない。かかる結合剤の非限定的例は、コーンデンプン、ポテトデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプンまたは他のデンプン類、糖類、ゼラチン、天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。かかる増量剤の非限定的例は、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供される医薬組成物中の結合剤または増量剤は、医薬組成物または投与形態の約50~約99重量パーセントで存在する。かかる崩壊剤の非限定的例は、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン類、クレイ類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガムおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供される医薬組成物に使用する崩壊剤の量は約05~約15重量パーセントの崩壊剤であり、一方他の態様において量は約1~約5重量パーセントの崩壊剤である。かかる滑剤の非限定的例は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、syloidシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、CABOSILおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供される医薬組成物に使用する滑剤の量は、医薬組成物または投与形態の約1重量パーセント未満の量である。かかる希釈剤の非限定的例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、錠剤およびカプセル剤を、少なくとも1種の式の化合物と液体担体、微粉化固体担体またはその両方と均一に混合し、必要であれば、その後製品を所望の見かけに成形することにより製造する。ある態様において、錠剤を圧縮により製造する。他の態様において、錠剤を鋳造により製造する。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を、制御放出投与形態として経口投与する。かかる投与形態は1種以上の式の化合物の遅いまたは制御された放出を提供するために使用する。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して得る。ある態様において、制御放出投与形態を、式の化合物の活性を延長し、投与頻度を減らし、患者コンプライアンスを高めるために使用する。式の化合物の経口液、例えば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤としての投与は、溶液剤、シロップ剤またはエリキシル剤のある用量が予定した量の式の化合物を含むように単位投与形態で提供する。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けした水溶液に溶解することにより製造し、一方エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を使用して製造する。懸濁液剤は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤する。経口投与用経口液に使用する添加物の非限定的例は、可溶化剤、乳化剤、風味剤、防腐剤および着色剤を含むが、これらに限定されない。可溶化剤および乳化剤の非限定的例は、水、グリコール類、油類、アルコール類、エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類を含むが、これらに限定されない。防腐剤の非限定的例は、安息香酸ナトリウムを含むが、これに限定されない。風味剤の非限定的例は、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤を含むが、これらに限定されない。非経腸投与形態ある態様において少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物を、非経腸的に、皮下、静脈内、筋肉内および動脈内を含むが、これらに限定されない種々の経路で投与する。かかる非経腸投与形態は、滅菌または滅菌可能注射可能溶液、懸濁液、注射用の薬学的に許容される媒体に溶解または懸濁する準備がされた乾燥および/または凍結乾燥製品およびエマルジョンの形で投与される。かかる投与形態に使用する媒体は、米国薬局方記載注射用水;塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射およびラクトリンゲル注射を含むが、これらに限定されない水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない水混和性媒体;およびコーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルのような、しかしこれらに限定されない非水性媒体を含むが、これらに限定されない。経皮投与形態ある態様において少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物を経皮的に投与する。かかる経皮投与形態は、リザーバー型またはマトリックス型パッチを含み、これらを皮膚に適用し、所望量の式の化合物が浸透されるまで一定期間貼り付ける。一例として、かかる経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御されかつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。他の態様において、マトリックス経皮製剤を使用する。式の化合物の経皮送達用製剤は、有効量の式の化合物、担体および場合により希釈剤を含む。担体は、宿主の皮膚を通る通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒、例えば水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-13-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、かかる経皮送達系は、1種以上の式の化合物の組織への浸透を助けるための浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤は、アセトン;種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル;アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン;Kollidonグレード;ウレア;および種々の水溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween8およびSpan60を含むが、これらに限定されない。他の態様において、かかる経皮医薬組成物または投与形態または医薬組成物または投与形態を適用する組織のpHを、1種以上の式の化合物の送達を改善するために調節する。他の態様において、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張性を、送達を改善するために調節する。他の態様において、ステアレートのような化合物を添加して、送達を改善するために1種以上の式の化合物の親水性または親油性を有利に変える。ある態様において、かかるステアレートは製剤の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤および送達促進剤としてまたは浸透促進剤として働く。他の態様において、式の化合物の別の塩類、水和物または溶媒和物を使用して、得られた組成物の特性をさらに調節する。局所投与形態ある態様において少なくとも1種の式の化合物を、ローション、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液またはクリームの形態の少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物の局所適用により投与する。皮膚への局所適用に適当な製剤は水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり、眼投与用製剤は水溶液である。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含む。かかる局所製剤は、少なくとも1種の担体および場合により少なくとも1種の希釈剤を含む。かかる担体および希釈剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-13-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、かかる局所製剤は、1種以上の式の化合物の組織への送達を助けるための浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤は、アセトン;種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル;アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン;Kollidonグレード;ウレア;および種々の水溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween80およびSpan60を含むが、これらに限定されない。ある態様において少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物を吸入により投与する。吸入投与用投与形態は、エアロゾルまたは乾燥粉末として製剤する。吸入投与用エアロゾル製剤は、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の少なくとも1種の式の化合物の溶液または微懸濁液を含む。加えて、かかる医薬組成物は、場合により粉末基剤、例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンおよび場合により性能調節剤、例えばL-ロイシンまたは他のアミノ酸、および/またはステアリン酸金属塩類、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含む。ある態様において、式の化合物を、適当な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含むキャニスターを使用する定量噴霧式吸入器またはコンテナ内でガスのバーストを使用して乾燥粉末の雲を作り、それを患者が吸入するドライパウダー吸入器デバイスを使用する吸入により肺に直接投与する。ある態様において、吸入器または吹き入れ器に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、式の化合物および粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで製剤する。ある態様において、式の化合物は、肺に液体スプレーデバイスを使用して送達され、ここで、かかるデバイスは液体医薬製剤をエアロゾル化するための極微小のノズル孔を使用し、それが肺に直接吸入され得る。他の態様において、式の化合物は、ネブライザーデバイスを使用して肺に送達され、ここで、ネブライザーは、容易に吸入され得る微粒子を形成するために超音波エネルギーを使用することにより液体医薬製剤のエアロゾルを作る。他の態様において、式の化合物は、電気流体力学エアロゾルデバイスを使用して肺に送達され、ここで、かかるEHDエアロゾルデバイスは、液体医薬溶液または懸濁液をエアロゾル化するために電気エネルギーを使用する。ある態様において、ここで使用する少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物またはその薬学的に許容される塩類および溶媒和物はまた1種以上の吸収促進剤を含む。ある態様において、かかる吸収促進剤は、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、N-ラウリル-β-D-マルトピラノシド、EDTAおよび混合ミセルを含むが、これらに限定されない。ある態様において少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物は経鼻的に投与される。経鼻投与用投与形態は、エアロゾル、溶液、液滴、ゲルまたは乾燥粉末として製剤される。ある態様において少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物は、坐剤、浣腸剤、軟膏、クリーム、直腸泡状物または直腸ゲルの形態で直腸投与される。ある態様において、かかる坐剤は脂肪エマルジョンまたは懸濁液、カカオバターまたは他のグリセリド類から製造する。ある態様において少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物は点眼剤として眼に投与する。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水溶液である。ある態様において少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物は点耳剤として耳に投与する。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水溶液である。ある態様において少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はデポ製剤として製造する。かかる製剤は、インプラントまたは筋肉内注射により投与する。ある態様において、かかる製剤は、重合性または疎水性物質またはイオン交換樹脂またはわずかに可溶性の誘導体、例えば、わずかに可溶性の塩として含む。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はウイルスTLR2活性と関連する疾患および/または障害の処置のための経口投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する感染症および/または障害の処置のための経口投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する細菌性疾患および/または障害の処置のための経口投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する真菌性疾患および/または障害の処置のための経口投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する癌の処置のための経口投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する癌の処置のための静脈内投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する同種移植片拒絶反応疾患および/または障害の処置のための経口投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する尿生殖器疾患および/または障害の処置のための経口投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する眼疾患および/または障害の処置のための点眼剤としての投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する皮膚疾患および/または障害の処置のための局所投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物は日光角化症の処置のための局所投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物は日光角化症の処置のためのクリーム剤としての局所投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物は基底細胞癌の処置のための局所投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物は基底細胞癌の処置のためのクリーム剤としての局所投与に適する。さらなる態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物はTLR2と関連する呼吸器疾患および/または障害処置のための吸入による投与に適する。ある態様において、呼吸器疾患はアレルギー性喘息である。ここに提供されるのは、TLR2活性を活性化するために使用し、それによりTLR2活性と関連する疾患および/または障害の予防または処置に使用するための、式の化合物、その薬学的に許容される塩類および溶媒和物および少なくとも1種の式の化合物を含む医薬組成物および/またはその薬学的に許容される塩類および溶媒和物である。かかる式の化合物、その薬学的に許容される塩類および溶媒和物および医薬組成物は、TLR2のアゴニストである。またここに提供されるのは、TLR2活性と関連する疾患および/または障害を有する対象の処置方法であり、該対象に有効量の式の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物を、単独で、またはここに記載する医薬組成物の一部として投与することを含む、方法である。ここで提供されるのは、TLR2活性と関連する疾患または障害の処置用医薬の製造における、式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用である。組合せ処置ある態様において、ここに提供する式の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも1種のここに提供する式の化合物を含む医薬組成物は、ここに記載するTLR活性と関連する疾患および/または障害の1種以上の処置のために、単独で投与する。他の態様において、ここに提供する式の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも1種のここに提供する式の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するTLR2活性と関連する疾患および/または障害の1種以上の処置のために1種以上の付加的治療剤と組合せて投与する。他の態様において、ここに提供する式の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも1種のここに提供する式の化合物を含む医薬組成物を、1種以上の付加的治療剤と組み合わせて製剤し、ここに記載するTLR2活性と関連する疾患および/または障害の1種以上の処置のために投与する。ここに提供する式の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも1種のここに提供する式の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するTLR2活性と関連する疾患および/または障害の1種以上の処置のために1種以上の付加的治療剤と逐次的に投与する。他の態様において、ここに提供する組合せ処置は、ここに提供する式の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または式の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するTLR2活性と関連する疾患および/または障害の1種以上の処置のために、1種以上の付加的治療剤の投与前に投与することを含む。他の態様において、ここに提供する組合せ処置は、ここに提供する式の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または式の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するTLR2活性と関連する疾患および/または障害の1種以上の処置のために、1種以上の付加的治療剤の投与に続いて投与することを含む。ある態様において、ここに提供する組合せ処置は、ここに提供する式の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または式の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するTLR2活性と関連する疾患および/または障害の1種以上の処置のために、1種以上の付加的治療剤と同時に投与することを含む。ある態様において、ここに提供する組合せ処置は、1種以上の付加的治療剤と共に製剤されたここに提供する式の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または式の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するTLR2活性と関連する疾患および/または障害の1種以上の処置のために投与することを含む。ここに記載する組合せ処置のある態様において、式の化合物またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物はTLR2活性のアゴニストである。ここに記載する組合せ治療のある態様において、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物および付加的治療剤は相加的に働く。ここに記載する組合せ治療のある態様において、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物および付加的治療剤は相乗的に働く。他の態様において、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物または式の化合物を含む医薬組成物を、他の治療剤での処置を以前受けていないまたは現在受けていない患者に投与する。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する付加的治療剤は、抗生物質または抗細菌剤、鎮吐剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、サイトカイン類、抗鬱剤、ホルモン類、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗侵襲剤、抗血管新生剤、増殖因子機能阻害剤、ウイルス複製阻害剤、ウイルス酵素阻害剤、抗癌剤、α-インターフェロン類、β-インターフェロン類、リバビリン、ホルモン類、サイトカイン類および他のトール様受容体モジュレーターを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗生物質または抗細菌剤は、塩酸バルガンシクロビル、メトロニダゾール、ベータ-ラクタム、マクロライド系、セファロスポリン系、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、CIPROTM、ノルフロキサシン、アミノグリコシド抗生物質、クロラムフェニコール関連抗生物質、アンサマイシン抗生物質、カルバセフェム系、カルバペネム系、セファマイシン系、モノバクタム系、オキサセフェム系、ペニシリン系、ペネタメートヨウ化水素酸塩、ペニシリンo-ベネタミン、ペニシリン0、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ヒドラバミンペニシリンG、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、VCILLINKTMおよびPENVEEKTM、リンコサミド系、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、テトラサイクリン系、24-ジアミノピリミジン類、ニトロフラン系、キノロン類およびそのアナログおよびFLOXINTM、スルホンアミド系、スルホン系、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する鎮吐剤は、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロンおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗真菌剤は、アンホテリシンB、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フォスフルコナゾール、イントラテカル、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ニスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロックス、エコナゾール、ハロプログリン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレナートおよびグリセオフルビンを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤、例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナミン酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリド、ジロートン、金チオグルコース、チオマレイン酸ナトリウム金およびオーラノフィンを含むが、これらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト、二プロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメサゾン、フルニソリド、フルコキシノリド、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリソン、メチルプレドニゾロン、酢酸メトプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、手ブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニドを含むが、これらに限定されないステロイド類、およびメトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはその誘導体、5-アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含むが、これらに限定されない他の抗炎症剤を含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、CCR1アンタゴニスト、CCR5アンタゴニストおよびヌクレオシドアナログを含むが、これらに限定されない。抗ウイルス剤はホミビルセン、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ガングシクロビル、シドフォビル、ザナミビル、オセルタミビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン、ヴィラミジンおよびリバビリン、ならびにフォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α-インターフェロン類;β-インターフェロン類;アデフォビル、クレブジン、エンテカビル、プレコナリル、HCV086、EMZ702、エムトリシタビン、セルゴシビル、バロピシタビン、HCVプロテアーゼ阻害剤、例えばBILN2061、SCH503034、ITMN191またはVX950、NS5Bポリメラーゼ阻害剤、例えばNM107、R1626、R7078、BILN1941、GSK625433、GILD9128またはHCV796、エファビレンツ、HBY097、ネビラピン、TMC120、TMC125、BX471、エトラビリン、デラビルジン、DPC083、DPC961、カプラビリン、リルピビリン、5-35-ジエチル-1--1H-ピラゾール-4-イルオキシイソフタロニトリル、GW678248、GW695634、MIV150、カラノライド、TAK779、SC351125、アンクリビロック、ビクリビロック、マラヴィロック、PRO140、アプラビロック40、Ono4128、AK602、AMD887CMPD167、1-endo-8--3--3-プロピル-8-アザビシクロ3-21オクト-3-イル-2-メチル-4567-テトラヒドロ-1H-イミダゾ45-cピリジン-5-カルボン酸メチル、3-endo-8--3--3-プロピル-8-アザビシクロ32-1オクト-3-イル-2-メチル-4567-テトラヒドロ-3H-イミダゾ45-cピリジン-5-カルボン酸メチル、1-endo-8--3--3-プロピル-8-アザビシクロ3-21オクト-3-イル-2-メチル-4567-テトラヒドロ-1H-イミダゾ45-cピリジン-5-カルボン酸エチルおよびN--3-3-endo--8-アザビシクロ321オクト-8-イル-1-プロピルアセトアミド、BMS-806、BMS-488043、5--2--4-ベンゾイル-2-メチル-ピペラジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エトキシ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドおよび4--2--4-ベンゾイル-2-メチル-ピペラジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エトキシ-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド、エンフュービルタイド、シフビルチドSP01A、T1249、PRO542、AMD3100、可溶性CD4、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、アトルバスタチン、3-O-ベツリン酸およびαHGAを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する免疫調節剤は、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、メトトレキサート、レフルノミド、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンA、シクロスポリンG、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、ラパマイシン、FK506、ミゾルビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナール、ミコフェノール酸、マロノニトリロアミンド系、T細胞受容体モジュレーターおよびサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチド模倣剤および抗体2フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント、核酸分子、小分子、有機化合物および無機化合物を含むが、これらに限定されない。T細胞受容体モジュレーターの例は、抗T細胞受容体抗体、IDECCE91TM、mAB4162W94、オルソクローンおよびOKTcdr4a、抗CD3抗体、OKT3またはリツキサン、抗CD5抗体、抗CD7抗体、抗CD8抗体、抗CD40リガンドモノクローナル抗体、抗CD52抗体、抗CD2抗体、抗CD11a抗体、抗B7抗体、CTLA4-免疫グロブリンおよび他のtoll受容体様モジュレーターを含むが、これらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例は、可溶性サイトカイン受容体、サイトカイン類またはそのフラグメント-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、インターフェロン-α、IFN-β、IFN-γおよびGM-CSF、抗サイトカイン受容体抗体、抗IL-4受容体抗体、抗IL-6受容体抗体、抗IL-10受容体抗体および抗IL-12受容体抗体、抗サイトカイン抗体および抗IL-12抗体を含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するサイトカイン類またはサイトカイン機能のモジュレーターは、インターロイキン-2、インターロイキン-3、インターロイキン-4、インターロイキン-5、インターロイキン-6、インターロイキン-7、インターロイキン-9、インターロイキン-10、インターロイキン-12、インターロイキン15、インターロイキン18、血小板由来増殖因子、エリスロポエチン、上皮細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、プロラクチン、アルファ-、ベータ-およびガンマ-インターフェロン、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、インターフェロンα-1、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、ペグ化インターフェロン類、イントロン、ペグ-イントロン、ペガシス、コンセンサスインターフェロン、アルブミン-インターフェロンおよびアルブフェロンを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗鬱剤は、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、ヨウ化エギノプシジン、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン、ニアラミド、パージリン、オクタモキシン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、l-デプレニル、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスダノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベンラフェキシン、ビロキサジンおよびジメルジンを含むが、これらに限定されない。ある態様において、少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗鬱剤は、ベンモキシン、ヨウ化エキノプシジン、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン、モクロバミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、l-デプレニル、トロキサトンおよびトラニルシプロミンを含むが、これらに限定されないMAO阻害剤を含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するホルモン類は、黄体化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ACTH、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン類、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量ヘパリン類、ヘパリン類似物質、チモスチムリン、合成および天然オピオイド、甲状腺刺激ホルモン類およびエンドルフィン類を含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するアルキル化剤は、窒素マスタード類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン、トリアゼン類、メルファラン、メクロレタミン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する代謝拮抗剤は、シタラビン、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、一例として、フルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗腫瘍抗生物質は、アントラサイクリン系、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する有糸分裂阻害剤は、ビンカアルカロイド、タキソイド類およびポロキナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するトポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシン一例として、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシンを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する細胞増殖抑制剤は、抗エストロゲン類、抗アンドロゲン、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト、プロゲストーゲン類、アロマターゼ阻害剤および5α-レダクターゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗侵襲剤は、c-Srcキナーゼファミリー阻害剤-7-2-エトキシ-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリンおよびN--2-6-4-ピペラジン-l-イル-2-メチルピリミジン-4-イルアミノチアゾール-5-カルボキサミドおよびメタロプロテイナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗血管新生剤は、血管内皮細胞増殖因子を阻害する薬剤、例えば、一例として、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブおよびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば4--6-メトキシ-7-キナゾリン、4--6-メトキシ-7-キナゾリン、バタラニブおよびSUl1248、リノミドおよびインテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチンを含むが、これらに限定されない。少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する増殖因子機能阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbBl抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、一例として、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤-7-メトキシ-6-キナゾリン-4-アミン、N--67-ビスキナゾリン-4-アミンおよび6-アクリルアミド-N--7--キナゾリン-4-アミン、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、一例として、ラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、例えばイマチニブ、GLEEVECTM、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介する細胞シグナル伝達阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF受容体キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばCDK2および/またはCDK4阻害剤を含むが、これらに限定されない。他の態様において、少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、血管傷害剤、例えば、一例として、コンブレタスタチンA4と組み合わせて使用される。他の態様において、少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、アンチセンス治療、例えば、一例として、ISIS2503、抗rasアンチセンスと組み合わせて使用される。他の態様において、少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCAlまたはBRCA2を置換するためのアプローチを含む遺伝子治療アプローチ、GDEPTアプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高めるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療と組み合わせて使用される。他の態様において、少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性エキソビボおよびインビボアプローチを含む免疫治療法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、形質移入免疫細胞、例えばサイトカイン-形質移入樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイン-形質移入腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチと組み合わせて使用される。他の態様において、少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、手術および放射線療法を含むが、これらに限定されない多の処置方法と組み合わせて使用される。ある態様において、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩類および溶媒和物を、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、N-ラウリル-β-D-マルトピラノシド、EDTAおよび混合ミセルを含むが、これらに限定されない吸収促進剤と組み合わせて投与または製剤する。ある態様において、かかる吸収促進剤はリンパ系を標的とする。ある態様において、ここに使用する組合せ治療で使用する付加的治療剤は、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤およびTNF受容体免疫グロブリン分子;非選択的シクロオキシゲナーゼCOX-l/COX-2阻害剤、COX-2阻害剤、パレコキシブおよびエトリコキシブ;グルココルチコステロイド;メトトレキサート、レフノミド;ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤のような薬剤を含むが、これらに限定されない。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とロイコトリエン生合成阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニスト、例えば;ジロートン;ABT761;フェンレウトン;テポキサリン;Abbott79175;Abbott85761;N--チオフェン-2-アルキルスルホンアミド;26-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン類;メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZenecaZD2138;化合物B210661;ピリジニル置換2-シアノナフタレン化合物、例えばL739010;2-シアノキノリン化合物、例えばL746530;またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK591、MK886およびBAYx1005の組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とフェノチアジン-3-l類、例えばL651392;アミジノ化合物、例えばCGS25019c;ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト;ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL284260;および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、SINGULAIRTM、プランルカスト、ベルルカスト、RG12525、Ro245913、イラルカストおよびBAYx7195から選択されるロイコトリエン類に対する受容体アンタゴニストの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン;シロミラストまたはロフルミラストを含むが、これらに限定されないPDE4阻害剤、アイソフォームPDE4D阻害剤またはPDE5阻害剤を含む選択的PDEアイソザイム阻害剤の組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とヒスタミン1型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と胃保護性ヒスタミン2型受容体アンタゴニストの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とヒスタミン4型受容体のアンタゴニストの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とアルファ-l/アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とムスカリン受容体アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とベータ-アドレナリン受容体アゴニスト、例えばイソプレナリン、サルブタモール、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートおよびピルブテロールの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とインシュリン様増殖因子I型模倣剤の組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とマトリックスメタロプロテアーゼ類、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ類およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ;特にコラゲナーゼ-1、コラゲナーゼ-2、コラゲナーゼ-3、ストロメライシン-1、ストロメライシン-2およびストロメライシン-3およびMMP-9およびMMP-12の阻害剤の組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばCCRl、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11;CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5およびC-X3-CファミリーについてCX3CR1のアンタゴニストの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と免疫グロブリン、ガンマグロブリン、Ig製剤またはアンタゴニストまたはIg機能を調節する抗体、例えば抗IgEの組合せを含む。免疫増強剤としての式の化合物ある態様において、少なくとも1種のここに提供する式の化合物を含む医薬組成物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は免疫原性組成物である。ある態様において、かかる免疫原性組成物はワクチンとして有用である。ある態様において、かかるワクチンは予防的であり、一方他の態様において、かかるワクチンは治療的である。他の態様において、ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は免疫増強剤であり、式の化合物を含まない免疫原性製剤と比べたとき、投与により免疫刺激効果を提供する。ある態様において、式の化合物は、1種以上の免疫調節剤を含む免疫原性組成物に含まれるとき、投与により免疫刺激効果を提供し、一方他の態様において、式の化合物は、他の免疫調節剤が存在せずとも免疫原性組成物に含まれるとき、投与により免疫刺激効果を提供する。ここで言う免疫刺激効果は、しばしば、免疫原性組成物の効果の増強である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも10までである。ある態様において、免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも20までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも30までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも40までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも50までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも60までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも70までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも80までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも90までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも100までである。ある態様において、免疫原性組成物の作用の増強をその保護的作用を達成する免疫原性組成物の効果の増強により測定する。ある態様において、この増加した効果を、免疫原性組成物を受ける対象が、免疫原性組成物が保護的であると見なされる状態を経験する確率の増大、またはかかる状態が影響する期間または重症度の減少として測定する。他の態様において、この増加は、処置対象において免疫原性組成物により誘発された抗体の力価の増加として測定する。1種以上のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と共に、かかる免疫原性組成物は有効量の1種以上の抗原および薬学的に許容される担体を含む。かかる担体は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、重合アミノ酸類、アミノ酸コポリマー類、スクロース、トレハロース、ラクトース、脂質集合体および不活性ウイルス粒子を含むが、これらに限定されない。免疫原性組成物は、典型的にまた希釈剤、例えば水、食塩水およびグリセロールを含み、場合により他の添加物、例えば湿潤剤または乳化剤およびpH緩衝物質を含んでよい。ある態様において、免疫原性組成物は、場合により、1種以上の免疫調節剤を含んでよい。ある態様において、免疫調節剤の1種以上は、1種以上のアジュバントを含む。かかるアジュバントは、TH1アジュバントおよび/またはTH2アジュバントを含み、これらに限定される、さらに下に記載する。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物で使用するアジュバントは:A鉱物含有組成物;B油エマルジョン;Cサポニン製剤;Dビロソーム類およびウイルス様粒子;E細菌または微生物誘導体;Fヒト免疫調節剤;G生体接着剤および粘膜付着剤;H微粒子;Iリポソーム;Jポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤;Kポリホスファゼン;LムラミルペプチドおよびMイミダゾキノロン化合物を含むが、これらに限定されない。アジュバントとして使用するのに適する鉱物含有組成物は、鉱物塩類、例えばアルミニウム塩類およびカルシウム塩類を含むが、これらに限定されない。一例として、かかる鉱物塩類は、ヒドロキシド類、ホスフェート類、スルフェート類または種々の鉱物化合物の混合物を含む。かかる鉱物塩類は任意の適当な形態、例えば、一例として、ゲル、結晶形態および非結晶形態である。ある態様において、かかる鉱物含有組成物は、金属塩の粒子として製造する。ある態様において、ここに記載する免疫原性組成物の成分をかかる鉱物塩類に吸着させる。ある態様において、水酸化アルミニウムおよび/またはリン酸アルミニウムアジュバントをここに記載する免疫原性組成物に使用する。他の態様において、ここに記載する免疫原性組成物に使用する抗原をかかる水酸化アルミニウムおよび/またはリン酸アルミニウムアジュバントに吸着さえる。ある態様において、リン酸カルシウムアジュバントをここに記載する免疫原性組成物に使用する。他の態様において、ここに記載する免疫原性組成物に使用する抗原をかかるリン酸カルシウムアジュバントに吸着させる。ある態様において、リン酸アルミニウム類を、ここに記載する免疫原性組成物におけるアジュバントとして使用する。他の態様において、リン酸アルミニウム類をここに記載する免疫原性組成物のアジュバントとして使用し、ここで、かかる組成物はインフルエンザ菌糖類抗原を含む。ある態様において、アジュバントは、非結晶ヒドロキシリン酸アルミニウムと06mgAl3/mlで包含される084~092のモル比のPO4/Alである。他の態様において、低用量のリン酸アルミニウムでの吸着を使用し、一例として、50~100μgAl3/接合/投与量である。組成物に1個を超える接合が存在するとき、全ての接合が吸着されている必要はない。アジュバントとして使用するのに適する油エマルジョンは、スクアレン-水エマルジョン、フロイント完全アジュバントおよびフロイント不完全アジュバントを含むが、これらに限定されない。サポニン類は、ステロールグリコシド類およびトリテルペノイドグリコシド類の不均質群で、広範な植物種の樹皮、葉、幹、根および花にさえ見られる。アジュバントとして使用するのに適当なサポニン製剤は、シャボンノキの樹皮、サルサパリラ、シュコンカスミソウおよびサボンソウ由来である。ある態様において、アジュバントとして使用するのに適当なサポニン類は、QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-BおよびQH-Cを含むが、これらに限定されない精製製品を含む。QS21はSTIMULOMTMとして販売されている。他の態様において、サポニン製剤はステロール類、コレステロール類および脂質製剤、例えば免疫刺激複合体と呼ばれるサポニン類とコレステロール類の組合せにより形成された独特な粒子を含む。ある態様において、ISCOMはまたリン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンを含む。いずれの既知サポニンもISCOMに使用できる。ある態様において、ISCOMは、1種以上のQuilA、QHAおよびQHCを含む。他の態様において、ISCOMは、場合によりさらなる界面活性剤を欠く。アジュバントとして使用するのに適当なビロソーム類およびウイルス様粒子は、場合によりリン脂質と組合せてまたは製剤してよいウイルス由来の1種以上のタンパク質を含む。かかるビロソーム類およびVLPは、一般的に非病原性、非複製であり、一般的にいかなる天然ウイルスゲノムも含まない。ある態様において、ウイルスタンパク質は組み換えにより産生し、一方他の態様においてウイルスタンパク質は全ウイルスから単離する。ビロソーム類またはVLPに使用するのに適当なウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス、B型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、HIV、RNA-ファージ、Qβ-ファージ、GA-ファージ、fr-ファージ、AP205ファージおよびTy由来のタンパク質を含むが、これらに限定されない。アジュバントとして使用するのに適当な細菌または微生物誘導体は、細菌または微生物誘導体、例えば腸内細菌リポ多糖の非毒性誘導体、リピドA誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチド類およびADP-リボシル化毒素およびその解毒誘導体を含むが、これらに限定されない。LPSのかかる非毒性誘導体は、モノホスホリルリピドAおよび3-O-デアシル化MPLを含むが、これらに限定されない。3dMPLは4個、5個または6個アシル化鎖を有する3種のデ-O-アシル化モノホスホリルリピドAの混合物である。他の非毒性LPS誘導体は、モノホスホリルリピドA模倣剤、例えばアミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体を含む。リピドA誘導体は、大腸菌由来のリピドA誘導体を含むが、これに限定されない。アジュバントとして使用する免疫刺激性オリゴヌクレオチド類は、CpGモチーフを含むヌクレオチド配列を含むが、これに限定されない。かかるCpG配列は、二本鎖でも一本鎖でもよい。ある態様において、かかるヌクレオチド配列は、パリンドロームまたはポリ配列を含む二本鎖RNAまたはオリゴヌクレオチド類である。他の態様において、CpGはヌクレオチド修飾/アナログ、例えばホスホロチオエート修飾を含む。ある態様において、CpG配列はTLR9に指向し、ある態様においてモチーフはGTCGTTまたはTTCGTTである。ある態様において、CpG配列はTh1免疫応答、例えば、一例として、CpGAODNの誘発に特異的であり、または他の態様においてCpG配列は、B細胞応答、例えば、一例として、CpGBODNの応答により特異的である。ある態様において、CpGはCpGAODNである。ある態様において、CpGオリゴヌクレオチドは、5’末端が受容体認識のために利用できるように構築する。他の態様において、2個のCpGオリゴヌクレオチド配列を、場合によりその3’末端で結合して、イムノマーを形成する。免疫刺激性オリゴヌクレオチド類を基礎とする特に有用なアジュバントはIC31TMとして既知である。ある態様において、ここに記載する免疫原性組成物と使用するアジュバントは、少なくとも1個CpIモチーフを含むオリゴヌクレオチドおよび少なくとも1個Lys-Arg-Lysトリペプチド配列を含むポリカチオンポリマー、例えば、一例として、オリゴペプチドの混合物を含む。ある態様において、オリゴヌクレオチドは、26マー配列5’-13-3’を含むデオキシヌクレオチドである。他の態様において、ポリカチオンポリマーは、11マーアミノ酸配列KLKLLLLLKLKを含むペプチドである。ある態様において、細菌ADP-リボシル化毒素およびその解毒誘導体をここに記載する免疫原性組成物のアジュバントとして使用する。ある態様において、かかるタンパク質は大腸菌、コレラまたは百日咳由来である。他の態様において、トキシンまたはトキソイドは、AおよびBサブユニットの両方を含むホロトキシンである。他の態様において、Aサブユニットは、解毒変異を含む;一方、Bサブユニットは変異していない。他の態様において、アジュバントは解毒LT変異体、例えばLT-K63、LT-R72およびLT-G192である。アジュバントとして使用するのに適当なヒト免疫調節剤は、サイトカイン類、例えば、一例として、インターロイキン類、インターフェロン類、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子を含むが、これらに限定されない。ここに記載する免疫原性組成物においてアジュバントとして使用する生体接着剤および粘膜付着剤は、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェアおよびポリの架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類およびカルボキシメチルセルロースを含むが、これらに限定されない。ある態様において、キトサンおよびその誘導体は、アジュバントとしてここに記載するワクチン組成物に使用する。アジュバントとして使用するのに適当な微粒子は、生分解性および非毒性、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなどである物質とポリから形成された微粒子である。ある態様において、かかる微粒子は負に帯電した表面または性に帯電した表面を有するように処理する。アジュバントとして使用するのに適当な微粒子は、約100nm~約150μmの直径の粒子径を有する。ある態様において、粒子径は約200nm~約30μmであり、他の態様において粒子径は約500nm~10μmである。アジュバントとして使用するのに適当なポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤は、オクトキシノールおよびポリオキシエチレンアルキルエーテル類と組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤または少なくとも1種の付加的非イオン性界面活性剤、例えばオクトキシノールと組み合わせたエステル界面活性剤である。ある態様において、ポリオキシエチレンエーテル類は、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-9-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-8-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-4-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-35-ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン-23-ラウリルエーテルから選択する。アジュバントとして使用するのに適当なムラミルペプチドは、N-アセチル-ムラミル-L-スレオニル-D-イソグルタミン、N-アセチル-ノルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミンおよびN-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-アラニン-2--エチルアミンMTP-PEを含むが、これらに限定されない。ある態様において、免疫賦活剤として使用される1種以上の式の化合物は、上に記載したアジュバントの1種以上の組合せを有する組成物に含まれる。かかる組合せは、サポニンおよび水中油型エマルジョン;サポニン非毒性LPS誘導体;サポニン非毒性LPS誘導体コレステロール;サポニン3dMPTLIL-12;3dMPLと、例えば、QS21および/または水中油型エマルジョンの組合せ;サブミクロンエマルジョンに微流動化された、または大きさ粒子サイズのエマルジョンを作るためにボルテックス処理された、10スクアラン、04Tween80TM、5プルロニック-ブロックポリマーL121およびthr-MDPを含むSAF;2スクアレン、02Tween80およびモノホスホリリピドA、トレハロースジミコレートおよび細胞壁骨格、好ましくはMPLCWSから成る群からの1種以上の細菌細胞壁成分を含むRIBITMアジュバント系;および1種以上の鉱物塩類LPSの非毒性誘導体を含むが、これらに限定されない。他の態様において、ここに提供する免疫原性組合せに使用するアジュバント組合せは、Th1およびTh2アジュバントの組合せ、例えば、一例として、CpGおよびミョウバンまたはレシキモドおよびミョウバンを含む。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、細胞仲介免疫応答ならびに液性免疫応答を提供する。他の態様において、免疫応答は持続性抗体および感染因子への暴露により直ぐに応答する細胞仲介免疫を誘発する。2種のT細胞、CD4およびCD8細胞が、一般的に細胞仲介免疫および液性免疫の開始および/または増強に必須であると考えられる。CD8T細胞は、CD8共受容体を発現でき、一般に細胞毒性Tリンパ球と呼ばれる。CD8T細胞は、MHCクラスI分子上に提示される抗原を認識し、相互作用できる。CD4T細胞は、CD4共受容体を発現し、一般にTヘルパー細胞と呼ばれる。CD4T細胞は、MHCクラスII分子に結合した抗原性ペプチドを認識できる。MHCクラスII分子との相互作用により、CD4細胞はサイトカイン類のような因子を分泌できる。これらの分泌されたサイトカイン類はB細胞、細胞毒性T細胞、マクロファージおよび免疫応答に参加する他の細胞を活性化できる。ヘルパーT細胞またはCD4細胞を、さらに、2種の機能的に異なる分画、TH1表現型およびTH2表現型に分けることができ、これは、サイトカインおよびエフェクター機能が異なる。活性化TH1細胞は細胞性免疫を亢進し、それ故、細胞内感染症の応答に特定の価値がある。活性化TH1細胞は、IL-2、IFN-γおよびTNF-βの1種以上を分泌し得る。TH1免疫応答は、マクロファージ、NK細胞およびCD8細胞毒性T細胞の活性化により局所炎症性反応を起こし得る。TH1免疫応答は、IL-12でのBおよびT細胞増殖の刺激により免疫応答の拡張にも作用し得る。TH1刺激B細胞はIgG2aを分泌し得る。活性化TH2細胞は抗体産生を亢進し、それ故、細胞外感染症に対する応答に価値がある。活性化TH2細胞はIL-4、IL-5、IL-6およびIL-10の1種以上を分泌し得る。TH2免疫応答は、さらなる保護のためのIgG1、IgE、IgAおよび記憶B細胞の産生をもたらし得る。亢進された免疫応答は、亢進されたTH1免疫応答およびTH2免疫応答の1種以上を含み得る。TH1免疫応答は、CTLの1種以上の増加、TH1免疫応答と関連するサイトカイン類の1種以上の増加、活性化マクロファージの増加、NK活性増加またはIgG2a産生の増加を含む。好ましくは、亢進されたTH1免疫応答は、IgG2a産生増加を含む。TH1アジュバントはTH1免疫応答の誘発に使用できる。TH1アジュバントは、一般的にアジュバントなしの抗原の免疫化と比べて、増加したレベルのIgG2a産生を誘発できる。ここに提供する免疫原性組成物で使用するのに適当なTH1アジュバントは、サポニン製剤、ビロソーム類およびウイルス様粒子、腸内細菌リポ多糖の非毒性誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチド類を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物においてTH1アジュバントとして使用する免疫刺激性オリゴヌクレオチド類は、CpGモチーフを含む。TH2免疫応答は、1種以上のTH2免疫応答に関連するサイトカイン類の1種以上の増加またはIgG1、IgE、IgAおよび記憶B細胞の産生の増加を含み得る。好ましくは、亢進されたTH2免疫応答はIgG1産生の増加を誘発する。TH2アジュバントはTH2免疫応答の誘発に使用できる。TH2アジュバントは、一般的にアジュバント無しの抗原の免疫化に比べて、増加したレベルのIgG1産生を誘発する。ここに提供する免疫原性組成物に使用するのに適当なTH2アジュバントは、鉱物含有組成物、油エマルジョンおよびADP-リボシル化毒素およびその解毒誘導体を含む。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物においてTH2アジュバントとして使用する鉱物含有組成物はアルミニウム塩類である。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物はTH1アジュバントおよびTH2アジュバントを含む。他の態様において、かかる組成物は亢進されたTH1および亢進されたTH2応答、例えば、アジュバントなしの免疫化と比べて、IgG1およびIgG2a産生の両方の産生を増加する。さらに別の態様において、TH1およびTH2アジュバントの組合せを含むかかる組成物は、一方のアジュバントでの免疫化と比べて、TH1の増加および/またはTH2免疫応答増加を誘発する。ある態様において、免疫応答はTH1免疫応答およびTH2応答の一方または両方である。他の態様において、免疫応答は、亢進されたTH1応答および亢進されたTH2応答の一方または両方を提供する。ある態様において、亢進された免疫応答は全身および粘膜免疫応答の一方または両方である。他の態様において、免疫応答は亢進された全身および亢進された粘膜免疫応答の一方または両方を提供する。ある態様において、粘膜免疫応答はTH2免疫応答である。ある態様において、粘膜免疫応答はIgA産生増加を含む。ある態様において、ここに提供される免疫原性組成物をワクチンとして使用し、ここで、かかる組成物は免疫学的有効量の1種以上の抗原を含む。ここに提供する免疫原性組成物に使用するための抗原は、有効量で提供され得る。例えば、本発明の免疫原性組成物を、下に挙げる病原体のいずれかが原因の感染症の処置または予防に使用し得る。ここに提供される免疫原性組成物で使用する抗原は、典型的に宿主に対して異物である高分子であり、下に記載する抗原の1種以上または下に記載する病原体の1種以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない。細菌抗原ここに提供する免疫原性組成物で使用するのに適当な細菌抗原は、細菌から単離された、精製されたまたはそれに由来するタンパク質、多糖類、リポ多糖類、ポリヌクレオチド類および外膜小胞である。ある態様において、細菌抗原は、細菌ライセートおよび不活化細菌製剤を含む。ある態様において、細菌抗原を組み換え発現により産生する。ある態様において、細菌抗原は、その生活環の少なくとも一つの段階の間に細菌表面上に暴露されるエピトープである。細菌抗原は、好ましくは複数血清型で保存されている。ある態様において、細菌抗原は、下に記載する細菌ならびに下に記載する特異的抗原例の1種以上に由来する抗原である:ナイセリアメニンギティディス:髄膜炎菌抗原は、タンパク質、糖類またはナイセリアメニンギティディス血清型、例えばA、C、W135、Y、Xおよび/またはBから精製されたまたは由来する外膜小胞である。ある態様において髄膜炎タンパク質抗原は接着物、自己トランスポーター、毒素、Fe獲得タンパク質および膜関連タンパク質から選択される。ストレプトコッカスニューモニエ:ストレプトコッカスニューモニエ抗原は、ストレプトコッカスニューモニエの糖類および/またはタンパク質を含む。糖類は、細菌からの糖類の精製中にできるサイズを有する多糖であって、よく、またはそれはかかる多糖のフラグメンテーションにより達成されるオリゴ糖類であり得る。7価PREVNARTM製品において、例えば、糖類の6個は未変化多糖類として存在し、1個はオリゴ糖として存在する。ある態様において糖類抗原は、次の肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、および/または33Fの1種以上から選択される。免疫原性組成物は、複数血清型、例えば2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種、20種、21種、22種、23種またはそれ以上の血清型を示す。7価、9価、10価、11価および13価接合組合せが、23価非接合組合せのように既に当分野で既知である。例えば、10価組合せは、血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23Fからの糖類を含み得る。11価組合せは、さらに糖血清型3の類を含み得る。12価組合せは10価混合物に:血清型6Aおよび19A;6Aおよび22F;19Aおよび22F;6Aおよび15B;19Aおよび15B;r22Fおよび15Bを添加し得て;13価組合せは11価混合物に:血清型19Aおよび22F;8および12F;8および15B;8および19A;8および22F;12Fおよび15B;12Fおよび19A;12Fおよび22F;15Bおよび19A;15Bおよび22Fを添加し得るなど。ある態様において、タンパク質抗原をWO98/18931、WO98/18930、米国特許6699703、米国特許6800744、WO97/43303、WO97/37026、WO02/079241、WO02/34773、WO00/06737、WO00/06738、WO00/58475、WO2003/082183、WO00/37105、WO02/22167、WO02/22168、WO2003/104272、WO02/08426、WO01/12219、WO99/53940、WO01/81380、WO2004/092209、WO00/76540、WO2007/116322、LeMieuxetalInfectImm7424532456HoskinsetalJBacteriol18357095717AdamouetalInfectImmun69949958BrilesetalJInfectDis18216941701TalkingtonetalMicrobPathog211722BetheetalFEMSMicrobiolLett20599104BrownetalInfectImmun6967026706WhalenetalFEMSImmunolMedMicrobiol437380JomaaetalVaccine2451335139に同定されるタンパク質から選択し得る。他の態様において、ストレプトコッカスニューモニエタンパク質をポリヒスチジントライアドファミリー、コリン結合タンパク質ファミリー、CbpXトランケート、LytXファミリー、LytXトランケート、CbpXトランケート-LytXトランケートキメラタンパク質、ニューモリシン、PspA、PsaA、Spl28、SpIOl、Spl30、Spl25、Spl33、肺炎球菌線毛サブユニットから選択し得る。ストレプトコッカスピオゲネス:A群ストレプトコッカス属抗原は、WO02/34771またはWO2005/032582に同定されているタンパク質、GASMタンパク質のフラグメントの融合体17193200andDaleVaccine14944948に記載されているものを含む、フィブロネクチン結合タンパク質、連鎖球菌ヘム結合タンパク質およびストレプトリジンSを含むが、これらに限定されない。モラクセラカタラーリス:モラクセラ属抗原は、WO02/18595およびWO99/58562に同定されている抗原、外膜タンパク質抗原、C抗原、および/またはLPSを含むが、これらに限定されない。ボルデテラパータシス:百日咳菌抗原は、ボルデテラパータシス由来の百日咳ホロトキシンおよび線維状赤血球凝集素を含み、場合によりまたパータクチンおよび/または凝集原2および3との組合せを含むが、これらに限定されない。バークホルデリア属:バークホルデリア属抗原は、バークホルデリアマレイ、バークホルデリアシュードマレイおよびバークホルデリアセパシアを含むが、これらに限定されない。スタフィロコッカスアウレウス:スタフィロコッカスアウレウス抗原は、スタフィロコッカスアウレウスからの多糖および/またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。スタフィロコッカスアウレウス多糖類は、場合により非毒性性組み換えシュードモナスエルジノーサエキソトキシンA、例えばStaphVAXTM、タイプ336多糖類、多糖細胞間接着物と接合していてよいタイプ5およびタイプ8莢膜多糖類を含むが、これらに限定されない。スタフィロコッカスアウレウスタンパク質は、表面タンパク質、インベイシン、食細胞貪食を阻止する表面因子、カロテノイド類、カタラーゼ産生、タンパク質A、コアグラーゼ、凝固因子、および/または真核細胞膜を溶解する膜傷害性毒素に由来する抗原を含む。ある態様において、スタフィロコッカスアウレウス抗原は、WO02/094868、WO2008/019162、WO02/059148、WO02/102829、WO03/011899、WO2005/079315、WO02/077183、WO99/27109、WO01/70955、WO00/12689、WO00/12131、WO2006/032475、WO2006/032472、WO2006/032500、WO2007/113222、WO2007/113223、WO2007/113224に同定されているタンパク質から選択してよい。他の態様において、スタフィロコッカスアウレウス抗原はIsdA、IsdB、IsdC、SdrC、SdrD、SdrE、ClfA、ClfB、SasF、SasD、SasH、Spa、EsaC、EsxA、EsxB、Emp、HlaH35L、CP5、CP8、PNAG、336PSから選択し得る。スタフィロコッカスエピデルミス:スタフィロコッカスエピデルミス抗原は、粘液関連抗原を含むが、これらに限定されない。クロストリジウムテタニ:テタヌス抗原は、テタヌストキソイドを含むが、これに限定されない。ある態様において、かかる抗原は、ここに提供する免疫原性組成物と組み合わせて/接合して担体タンパク質として使用する。クロストリジウムパーフリンジェンス:抗原は、クロストリジウムパーフリンジェンスからのイプシロントキシンを含むが、これに限定されない。クロストリジウムボツリヌム:ボツリヌス症抗原は、クロストリジウムボツリヌム由来のものを含むが、これに限定されない。コリネバクテリウムジフテリエ:ジフテリア抗原は、好ましくは解毒したジフテリアトキシン、例えばCRM197を含むが、これらに限定されない。さらに、ADPリボシル化を調節できる、阻害できるまたはこれと関連する抗原が、ここに提供する免疫原性組成物との組合せ/共投与/接合に意図される。ある態様において、ジフテリアトキソイドを担体タンパク質として使用する。ヘモフィルスインフルエンザエB:Hib抗原は、Hib糖類抗原を含むが、これに限定されない。シュードモナスエルジノーサ:シュードモナス属抗原は、エンドトキシンA、Wzzタンパク質、シュードモナスエルジノーサLPS、PAO1から単離したLPS、および/または外膜タンパク質Fを含む外膜タンパク質を含むが、これらに限定されない。レジオネラニューモフィラ:レジオネラニューモフィラ由来の細菌抗原。コクシエラブルネッティ:コクシエラブルネッティ由来の細菌抗原。ブルセラ属:ブルセラアボルタス、ブルセラカニス、ブルセラメリテンシス、ブルセラネオトメ、ブルセラオビス、ブルセラスイスおよびブルセラピニペディアエを含むが、これらに限定されないブルセラ属由来の細菌抗原。フランシセラ属:フランシセラノビサイダ、フランシセラフィロミラギアおよびフランシセラツラレンシスを含むが、これらに限定されないフランシセラ属由来の細菌抗原。ストレプトコッカスアガラクチア:B群ストレプトコッカス属抗原は、WO02/34771、WO03/093306、WO04/041157またはWO2005/002619に同定されるタンパク質または糖類抗原を含むが、これらに限定されない。ナイセリアゴノレー:ナイセリアゴノレー抗原は、Porタンパク質、例えばPorB22660669参照、トランスフェリン結合タンパク質、例えばTbpAおよびTbpB71277283参照、不透明タンパク質、還元修飾可能タンパク質および外膜小胞調製物182848855参照を含むが、これらに限定されず、また、例えば、WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、WO02/079243も参照。クラミジアトラコマチス:クラミジアトラコマチス抗原は、血清型A、B、BaおよびC、血清型L1、L2およびL3および血清型D-K由来の抗原を含むが、これらに限定されない。ある態様において、Chlamydiatrachomatis抗原は、PepA、LcrE、ArtJ、DnaK、CT398、OmpH様、L7/L12、OmcA、AtosS、CT547、Eno、HrtAおよびMurGを含む、WO00/37494、WO03/049762、WO03/068811またはWO05/002619で同定された抗原を含むが、これらに限定されない。梅毒トレポネーマ:梅毒抗原は、TmpA抗原を含むが、これに限定されない。ヘモフィルスデュクレイ:ヘモフィルスデュクレイ抗原は、外膜タンパク質を含むが、これらに限定されない。エンテロコッカスフェカリスまたはエンテロコッカスフェシウム:抗原は、三糖反復または他のエンテロコッカス属由来抗原を含むが、これらに限定されない。ヘリコバクターピロリ:ヘリコバクターピロリ抗原は、Cag、Vac、Nap、HopX、HopYおよび/またはウレアーゼ抗原を含むが、これらに限定されない。スタフィロコッカスサプロフィチカス:抗原は、スタフィロコッカスサプロフィチカス抗原の160kDa赤血球凝集素を含むが、これに限定されない。エルシニアエンテロコリチカ:抗原は、LPSを含むが、これに限定されない。大腸菌:大腸菌抗原は、腸内毒素原性大腸菌、腸管凝集性大腸菌、拡散性に接着する大腸菌、腸管病原性大腸菌、腸外病原性大腸菌および/またはエンテロ出血性大腸菌に由来し得る。ExPEC抗原は、アクセサリーコロニー形成因子、orf353、細菌Ig様ドメインタンパク質、orf1364、NodT-ファミリー外膜-因子-リポタンパク質流出トランスポーター、gspK、gspJ、tonB-依存性シデロホア受容体、線毛タンパク質、upec948、upec1232、1型線毛タンパク質のA鎖前駆体、yapHホモログおよび溶血素Aを含むが、これらに限定されない。バチルスアントラシス:バチルスアントラシス抗原は、保護的抗原として既知の共通B成分を共有できるA成分および浮腫因子を含むが、これに限定できない。ある態様において、バチルスアントラシス抗原は場合により解毒されていてよい。エルシニアペスチス:ペスト菌抗原は、F1莢膜抗原、LPS、エルシニアペスチスV抗原を含むが、これらに限定されない。マイコバクテリウムツベルクローシス:結核抗原は、リポタンパク質、LPS、BCG抗原、抗原85Bの融合タンパク質、場合によりカチオン性脂質小胞に製剤されていてよいESAT-6、マイコバクテリウムツベルクローシスイソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原およびMPT51抗原を含むが、これらに限定されない。リケッチア属:抗原は、外膜タンパク質Aおよび/またはB、LPSおよび表面タンパク質抗原を含む外膜タンパク質を含むが、これらに限定されない。リステリアモノサイトゲネス:細菌抗原は、リステリアモノサイトゲネス由来のものを含むが、これに限定されない。クラミジアニューモニエ:抗原は、WO02/02606に同定されているものを含むが、これに限定されない。ビブリオコレラエ:抗原は、プロテイナーゼ抗原、LPS、特にビブリオコレラエIIのリポ多糖類、O1InabaO特異的多糖類、ビブリオコレラエO139、IEM108ワクチンの抗原および密着結合トキシンを含むが、これらに限定されない。サルモネラチフィ:抗原は、莢膜多糖類、好ましくは接合を含むが、これらに限定されない。ボレリアブルグドルフェリ:抗原は、リポタンパク質、他の表面タンパク質、例えばOspE-関連タンパク質、デコリン-結合タンパク質および抗原性変動性VIタンパク質、例えばP39およびP13関連抗原を含むが、これに限定されない。クレブシエラ属:抗原は、OMPAを含むOMPまたは場合によりテタヌストキソイドに接合した多糖を含むが、これらに限定されない。ここに提供する免疫原性組成物で使用する他の細菌抗原は、上のいずれかの莢膜抗原、多糖抗原、タンパク質抗原またはポリヌクレオチド抗原を含むが、これらに限定されない。ここに提供する免疫原性組成物に使用する他の細菌抗原は、外膜小胞蛛生物を含むが、これに限定されない。さらに、ここに提供する免疫原性組成物で使用する他の細菌抗原は、上記細菌のいずれかの生存、弱毒化、および/または精製物を含むが、これらにゲネ地されない。ある態様において、ここに提供される免疫原性組成物に使用する細菌抗原はグラム陰性細菌由来であり、一方他の態様においてそれらはグラム陽性細菌由来である。ある態様において、ここに提供される免疫原性組成物に使用する細菌抗原は、好気性細菌由来であり、一方他の態様においてそれらは嫌気性細菌由来である。ある態様において、上記細菌由来糖類は、他の医薬または抗原、例えば担体タンパク質と接合している。ある態様において、かかる接合は、糖類のカルボニル部分のタンパク質のアミノ基への還元的アミノ化により行われる直接接合である。他の態様において、糖類は、リンカー、例えば、スクシンアミドまたはBioconjugateTechniques1996andCRCChemistryofProteinConjugationandCrossLinking1993に記載された他の結合を介して接合する。ナイセリア属感染および関連する疾患および障害の処置または予防に有用なある態様において、ここに提供する免疫原性組成物における使用のためのナイセリアメニンギティディス由来の組み換えタンパク質をWO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、WO00/22430、WO96/29412、WO01/64920、WO03/020756、WO2004/048404およびWO2004/032958に見ることができる。かかる抗原は単独で使用しても、組合せで使用してもよい。複数精製タンパク質が組合されているならば、10種またはそれ以下の精製抗原の混合物の使用に有用である。ここに提供する免疫原性組成物に使用する抗原の特に有用な組合せは、GiulianietalProcNatlAcadSciUSA103108349およびWO2004/032958に記載され、故に、免疫原性組成物は1種、2種、3種、4種または5種の:‘NadA’タンパク質;‘fHBP’タンパク質;‘936’タンパク質;‘953’タンパク質;および‘287’タンパク質を含み得る。他の可能な抗原組合せは、トランスフェリン結合タンパク質およびHsf抗原を含み得る。ここに提供する免疫原性組成物に使用するための他の可能な精製抗原は、次のアミノ酸配列の一つのを含むタンパク質:WO99/24578の配列番号650;WO99/24578の配列番号878;WO99/24578の配列番号884;WO99/36544の配列番号4;WO99/57280の配列番号598;WO99/57280の配列番号818;WO99/57280の配列番号864;WO99/57280の配列番号866;WO99/57280の配列番号1196;WO99/57280の配列番号1272;WO99/57280の配列番号1274;WO99/57280の配列番号1640;WO99/57280の配列番号1788;WO99/57280の配列番号2288;WO99/57280の配列番号2466;WO99/57280の配列番号2554;WO99/57280の配列番号2576;WO99/57280の配列番号2606;WO99/57280の配列番号2608;WO99/57280の配列番号2616;WO99/57280の配列番号2668;WO99/57280の配列番号2780;WO99/57280の配列番号2932;WO99/57280の配列番号2958;WO99/57280の配列番号2970;WO99/57280の配列番号2988または該配列に50以上の同一性を有する;および/または該配列の少なくともn連続アミノ酸のフラグメントであるであるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。の好ましいフラグメントは、関連配列からのエピトープを含む。1個を超えるこれらのポリペプチドが免疫原性組成物に含まれ得る。fHBP抗原は3種の異なる変異体に別れる。ここに開示する化合物の1個を利用するここに記載する免疫原性組成物に基づくナイセリアメニンギティディス血清型ワクチンは、一つのfHBP変異体を含んでよいが、有用には2種または全3種の変異体の各々由来のfHBPを含む。故に、免疫原性組成物は、配列番号1に少なくともa配列同一性を有するアミノ酸配列および/または配列番号1の少なくともx連続アミノ酸のフラグメントから成るアミノ酸配列を含む第一タンパク質;配列番号2に少なくともb配列同一性を有するアミノ酸配列および/または配列番号2の少なくともy連続アミノ酸のフラグメントから成るアミノ酸配列を含む第二タンパク質;および/または配列番号3に少なくともc配列同一性を有するアミノ酸配列および/または配列番号3の少なくともz連続アミノ酸のフラグメントから成るアミノ酸配列を含む第三タンパク質から選択される、2種または3種の異なる精製fHBPの組合せを含み得る。配列番号1配列番号2配列番号3aの値は少なくとも85、例えば、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、995以上である。bの値は少なくとも85、例えば、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、995以上である。cの値は少なくとも85、例えば、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、995以上である。a、bおよびcの値は互いに本質的に関連していない。xの値は少なくとも7、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250である。yの値は少なくとも7、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250である。zの値は少なくとも7、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250である。x、yおよびzの値は互いに本質的に関連していない。ある態様において、ここに開示されている免疫原性組成物は、例えば、N末端システインで脂質付加されたfHBPタンパク質を含む。他の態様においてそれらは脂質付加されていない。有用なここに開示する免疫原性組成物は、配列番号4のアミノ酸配列を有する第一ポリペプチド;配列番号5のアミノ酸配列を有する第二ポリペプチド;および配列番号6のアミノ酸配列を有する第三ポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質である。GiulianietalProcNatlAcadSciUSA103108349およびWO2004/032958参照。有用なここに開示する免疫原性組成物は、配列番号4のアミノ酸配列に少なくともa配列同一性を有する第一ポリペプチド;配列番号5のアミノ酸配列に少なくともb配列同一性を有する第二ポリペプチド;および配列番号6のアミノ酸配列に少なくともa配列同一性を有する第三ポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質である。配列番号4配列番号5配列番号6細菌小胞抗原ここに開示されている免疫原性組成物は外膜小胞を含み得る。かかる外膜小胞は、幅広い病原性細菌から得ることができ、ここに開示されている免疫原性組成物の抗原性成分として使用し得る。かかる免疫原性組成物の抗原性成分として使用する小胞は、外膜タンパク質成分を含む小胞を形成させるために細菌外膜を破壊することにより得たあらゆるプロテオリポソーム小胞を含む。それ故に、本用語はOMV、微小胞および‘天然OMV’InfectImmun70702707参照。1種以上の病原性細菌からの小胞を含むここに開示する免疫原性組成物は、かかる病原性細菌の感染ならびに関連する疾患および障害の処置または予防に使用できる。MVおよびNOMVは、細菌増殖中に自然に形成され、培養培地に放出される天然に存在する膜小胞である。MVは、ナイセリア属のような細菌をブロス培養培地で培養し、全細胞をブロス培養培地中の小さなMVから分離し、次いで、MVを細胞枯渇培地から回収するにより、またはMVをペレット化するための高速遠心分離によるMVの凝集によることにより得ることができる。MVの産生に使用する株は、一般的に培養中に産生されるMVの量に基づき産生される。OMVは細菌から人工的に産生され、界面活性剤処理または非界面活性剤手段を使用して製造し得る。適当なOMV調製物を得る方法は当分野で既知である。OMV形成方法は、細菌を、胆汁酸塩界面活性剤NIPHAnn146780がナイセリア属の処置に好ましいで、界面活性剤を沈殿させない十分に高いpHで処理することを含む。他の方法は、実質的に界面活性剤非存在下で行ってよく、超音波処理、均質化、微少溶液操作、キャビテーション、浸透圧ショック、粉砕、フレンチプレス、混合などのような技術を使用する。界面活性剤を全くまたはほとんど使用しない方法は、有用な抗原、例えばナイセリア属のOMVにおけるNspAを保持できる。それ故に、方法は、約05以下、例えば、約02、約01、<005のデオキシコレートを含む、またはそれを含まないOMV抽出緩衝液を使用し得る。OMV調製に有用な方法はWO05/004908に記載されており、高速遠心分離ではなく、粗OMVの限外濾過を含む。本方法は、限外濾過を行った後の超遠心分離法を含み得る。小胞は、本発明で使用するためにあらゆる病原性株、例えばナイセリアメニンギティディスから製造できる。ナイセリアメニンギティディス血清型B由来の小胞は、あらゆる血清型、あらゆる血清亜型およびあらゆる免疫型のものであり得る。髄膜炎菌は、高侵襲性および高病原性系統を含むあらゆる適当な系統、例えば、次の7種の高病原性系統のいずれかであり得る:サブグループI;サブグループIII;サブグループIV1;ET5複合体;ET37複合体;A4クラスター;系統3。これらの系統は、多座酵素電気泳動により定義されているが、多座配列タイピングも髄膜炎菌分類に使用されており、例えば、ET37複合体はMLSTではST11複合体であり、ET5複合体はST-32であり、系統3はST41/44であるなどがある。小胞は、次のサブタイプの一つを有する株から調製できる:P12;P125;P14;P15;P152;P15c;P15c10;P1716;P1716b;P17h4;P19;P115;P1915;P11213;P113;P114;P12116;P12214。ここに開示する免疫原性組成物に包含される小胞は、野生型病原性株、例えばナイセリアメニンギティディス株または変異体株から調製してよい。一例として、WO98/56901は、修飾fur遺伝子を有するナイセリアメニンギティディスから得た小胞の調製を開示する。WO02/09746は、nspA発現がporAおよびcpsの同時ノックアウトにより上方制御されるはずであることを教示する。さらにOMV産生のためのナイセリアメニンギティディスのノックアウト変異体がWO02/0974、WO02/062378およびWO04/014417に開示されている。WO06/081259は、fHBPが上方制御されている小胞を記載する。Claassenetal1410018は、6種のPorAサブタイプを発現するように修飾した株からの小胞の構築を開示する。LPS生合成に関与する酵素のノックアウトにより達成した低エンドトキシンレベルの変異ナイセリア属も使用し得るi2069376945参照。これらまたは他の変異体を全て本発明で使用できる。それ故に、ここに開示する免疫原性組成物に含まれるナイセリアメニンギティディス血清型B株は、ある態様において1種を超えるPorAサブタイプを発現し得る。6価および9価PorA株が以前に構築されている。本株は、PorAサブタイプ:P1716;P15-12-2;P11915-1;P15-210;P112113;P17-24;P12214;P17-11および/またはP118-136の2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種または9を発現し得る。他の態様において株はPorA発現について下方制御されていてよく、例えば、PorAの量は、野生型レベルに比べて少なくとも20減少しており、またはノックアウトされされている。ある態様においてナイセリアメニンギティディス血清型B株はあるタンパク質を過発現し得る。例えば、株はNspA、タンパク質287、1種以上のfHBP、TbpAおよび/またはTbpB、CuZn-スーパーオキシドディスムターゼなどを過発現し得る。ある態様においてナイセリアメニンギティディス血清型B株は、ノックアウトおよび/または過発現変異の1種以上を含み得る。下方制御および/またはノックアウトに好ましい遺伝子は:Cps、CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA、および/またはTbpB;CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PhoP、PilC、PmrE、PmrF、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA、および/またはTbpB;ExbB、ExbD、rmpM、CtrA、CtrB、CtrD、GalE、LbpA、LpbB、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA、および/またはTbpB;およびCtrA、CtrB、CtrD、FrpB、OpA、OpC、PilC、PorB、SiaD、SynA、SynB、および/またはSynCを含む。変異体株を使用するとき、ある態様において、次の特徴の1種以上または全てを有し得る:髄膜炎菌性LOSをトランケートするために下方制御されたまたはノックアウトされたLgtBおよび/またはGalE;上方制御されたTbpA;上方制御されたHsf;上方制御されたOmp85;上方制御されたLbpA;上方制御されたNspA;ノックアウトされたPorA;下方制御されたまたはノックアウトされたFrpB;下方制御されたまたはノックアウトされたOpa;下方制御されたまたはノックアウトされたOpc;欠失したcps遺伝子複合体。トランケートされたLOSは、シアリル-ラクト-N-ネオテトラオースエピトープを含まないものであってよく、例えば、それはガラクトース欠損LOSである。LOSはα鎖を有さなくて良い。LOSが小胞に存在するならば、そのLOSおよびタンパク質成分を連結するように小胞を処置することが可能である。ここに開示されている免疫原性組成物は、異なる株からの小胞の混合物を含み得る。一例として、WO03/105890は、使用国で流行中の血清亜型の髄膜炎菌性株由来の第一小胞と、必ずしも使用国で流行していない血清亜型を有する株由来の第二小胞を含む、多価髄膜炎菌性小胞組成物を含むワクチンを開示する。WO06/024946は、種々の小胞の有用な組合せを開示する。L2およびL3免疫型の各々の株からの小胞の組合せをある態様において使用し得る。小胞ベースの抗原は、血清型B以外のナイセリアメニンギティディス血清型から製造できる。ここに開示する免疫原性組成物は、従って、B以外の血清型から、およびナイセリア属以外の細菌病原体から調製した小胞を含み得る。ウイルス抗原ここに提供する免疫原性組成物で使用するのに適当なウイルス抗原は、不活化ウイルス、弱毒化ウイルス、スプリットウイルス製剤、精製サブユニット製剤、ウイルスから単離され、精製されまたは由来してよいウイルスタンパク質、ウイルスから単離され、精製されまたは由来してよいまたは組み換え合成してよいウイルス様粒子およびポリヌクレオチド抗原を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ウイルス抗原は、細胞培養または他の基質上に繁殖させたウイルス由来である。他の態様において、ウイルス抗原を組み換えにより発現する。ある態様において、ウイルス抗原は、好ましくはその生活環の少なくとも一つの段階の間に細菌表面上に暴露されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは複数血清型または単離体で保存されている。ここに提供する免疫原性組成物に使用するのに適当なウイルス抗原は、下に記載する一連のウイルスならびに下に同定する特異性抗原例の1種以上に由来する抗原である。オルトミクソウイルス:ウイルス抗原は、オルトミクソウイルス、例えばインフルエンザA、BおよびC由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、オルトミクソウイルス抗原は、赤血球凝集素、ノイラミニダーゼ、核タンパク質、マトリックスタンパク質、膜タンパク質、トランスクリプターゼ成分の1種以上を含むウイルスタンパク質の1種以上から選択される。ある態様において、ウイルス抗原はHAおよびNAを含む。ある態様において、インフルエンザ抗原は、大流行期インフルエンザ株に由来し、一方他の態様において、インフルエンザ抗原は、世界的流行の発生の原因となる可能性のある株に由来する。パラミクソウイルス科ウイルス:ウイルス抗原はパラミクソウイルス科ウイルス、例えばニューモウイルス、パラミクソウイルス、メタニューモウイルスおよびモルビリウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ニューモウイルス:ウイルス抗原は、ニューモウイルス、例えば呼吸器多核体ウイルス、ウシ呼吸器多核体ウイルス、マウスの肺炎ウイルスおよびシチメンチョウ鼻気管炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。好ましくは、ニューモウイルスはRSVである。ある態様において、ニューモウイルス抗原は、表面タンパク質融合、糖タンパク質および小疎水性タンパク質、マトリックスタンパク質MおよびM2、ヌクレオカプシドタンパク質N、PおよびLおよび非構造タンパク質NS1およびNS2を含むタンパク質の1種以上から選択される。他の態様において、ニューモウイルス抗原は、F、GおよびMを含む。ある態様において、ニューモウイルス抗原はまたキメラウイルス、例えば、一例として、RSVおよびPIVの両方の成分を含むキメラRSV/PIVウイルスに構築されまたはそれに由来する。パラミクソウイルス:ウイルス抗原は、パラミクソウイルス、例えばパラインフルエンザウイルス1~4型、ムンプス、センダイウイルス、サルウイルス5、ウシパラインフルエンザウイルス、ニパーウイルス、ヘニパウイルスおよびニューカッスル病ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、パラミクソウイルスはPIVまたはムンプスである。ある態様において、パラミクソウイルス抗原次のタンパク質の1種以上から選択される:赤血球凝集素-ノイラミニダーゼ、融合タンパク質F1およびF2、核タンパク質、リン酸化タンパク質、大タンパク質およびマトリックスタンパク質。他の態様において、パラミクソウイルスタンパク質はHN、F1およびF2を含む。ある態様において、パラミクソウイルス抗原はまたキメラウイルス、例えば、一例として、RSVおよびPIVの両方の成分を含むキメラRSV/PIVウイルスに構築されまたはそれに由来する。販売されているムンプスワクチンは生存弱毒化ムンプスウイルスを、一価形態でまたは麻疹および風疹ワクチンと組み合わせて含む。他の態様において、パラミクソウイルスはニパーウイルスまたはヘニパウイルスであり、次のタンパク質の1種以上から選択される:融合タンパク質、糖タンパク質タンパク質、マトリックスタンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、大タンパク質およびリン酸化タンパク質。ポックスウイルス科:ウイルス抗原は、オルソポックスウイルス、例えば、大痘瘡および小痘瘡を含むがこれらに限定されない真正痘瘡由来のものを含むが、これらに限定されない。メタニューモウイルス:ウイルス抗原は、メタニューモウイルス、例えばヒトメタニューモウイルスおよびトリメタニューモウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、メタニューモウイルス抗原は、表面タンパク質融合、糖タンパク質および小疎水性タンパク質、マトリックスタンパク質MおよびM2、ヌクレオカプシドタンパク質N、PおよびLを含むタンパク質の1種以上から選択される。他の態様において、メタニューモウイルス抗原はF、GおよびMを含む。ある態様において、メタニューモウイルス抗原はまたキメラウイルスに構築されまたはそれに由来する。モルビリウイルス:ウイルス抗原は、モルビリウイルス、例えば麻疹由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、モルビリウイルス抗原は、次のタンパク質の1種以上から選択される:赤血球凝集素、糖タンパク質、融合因子、大タンパク質、核タンパク質、ポリメラーゼリン酸化タンパク質およびマトリックス。販売されている麻疹ワクチンは弱毒化麻疹ウイルスを、典型的にムンプスおよび風疹との組合せで含む。ピコルナウイルス:ウイルス抗原は、ピコルナウイルス、例えばエンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、カルジオウイルスおよびアフトウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はエンテロウイルスに由来し、一方他の態様においてエンテロウイルスはポリオウイルスである。さらに別の態様において、抗原はライノウイルス由来である。ある態様において、抗原をウイルス様粒子に形成する。エンテロウイルス:ウイルス抗原は、エンテロウイルス、例えばポリオウイルス1型、2型または3型、コクサッキーAウイルス1~22型および24型、コクサッキーBウイルス1~6型、エコーウイルスウイルス1~9型、11~27型および29~34型およびエンテロウイルス68~71型由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はエンテロウイルス由来であり、一方他の態様においてエンテロウイルスはポリオウイルスである。ある態様において、エンテロウイルス抗原は、カプシドタンパク質VP0、VP1、VP2、VP3およびVP4の1種以上から選択される。販売されているポリオワクチンは不活化ポリオワクチンおよび経口ポリオウイルスワクチンを含む。ある態様において、抗原をウイルス様粒子に形成する。ブニヤウイルス:ウイルス抗原は、オルトブニヤウイルス、例えばカリフォルニア脳炎ウイルス、フレボウイルス、例えばリフトバレー熱ウイルスまたはナイロウイルス、例えばクリミアコンゴ出血熱ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ライノウイルス:ウイルス抗原は、ライノウイルス由来のものを含むが、これに限定されない。ある態様において、ライノウイルス抗原は、カプシドタンパク質:VP0、VP1、VP2、VP2およびVP4の1種以上から選択される。ある態様において、抗原をウイルス様粒子に形成する。ヘパトウイルス:ウイルス抗原は、ヘパトウイルス、例えば、一例として、A型肝炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。販売されているHAVワクチンは不活化HAVワクチンを含む。トガウイルス:ウイルス抗原は、トガウイルス、例えばルビウイルス、アルファウイルスまたはアルテリウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はルビウイルス、例えば一例として、風疹ウイルス由来である。ある態様において、トガウイルス抗原はE1、E2、E3、C、NSP-1、NSPO-2、NSP-3またはNSP-4から選択される。ある態様において、トガウイルス抗原はE1、E2またはE3から選択される。販売されている風疹ワクチンは、生存低温適応ウイルスを、典型的にムンプスおよび麻疹ワクチンとの組合せで含む。フラビウイルス:ウイルス抗原は、フラビウイルス、例えばダニ媒介性脳炎ウイルス、デングウイルス、黄色熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポワッサン脳炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、フラビウイルス抗原はPrM、M、C、E、NS-1、NS-2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4bおよびNS5から選択される。ある態様において、フラビウイルス抗原はPrM、MおよびEを含む。販売されているTBEワクチンは不活化ウイルスワクチンを含む。ある態様において、抗原をウイルス様粒子に形成する。ペスチウイルス:ウイルス抗原は、ペスチウイルス、例えばウシウイルス性下痢ウイルス、ブタコレラウイルスまたはボーダー病ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ヘパドナウイルス:ウイルス抗原は、ヘパドナウイルス、例えばB型肝炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ヘパドナウイルス抗原は表面抗原、コア抗原から選択される。販売されているHBVワクチンは、表面抗原Sタンパク質を含むサブユニットワクチンを含む。C型肝炎ウイルス:ウイルス抗原は、C型肝炎ウイルス由来のものを含むが、これに限定されない。ある態様において、HCV抗原はE1、E2、E1/E2、NS345ポリタンパク質、NS345-コアポリタンパク質、コア、および/または非構造領域由来のペプチドから選択される1種以上を含む。ある態様において、C型肝炎ウイルス抗原は次の1種以上を含む:HCVE1およびまたはE2タンパク質、E1/E2ヘテロダイマー複合体、コアタンパク質および非構造タンパク質またはこれらの抗原のフラグメントであって、該非構造タンパク質は場合により酵素活性を除くが、免疫原性を保持するように修飾されていてよい。ある態様において、抗原をウイルス様粒子に形成する。ラブドウイルス:ウイルス抗原は、ラブドウイルス、例えばリッサウイルスおよびベジクロウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ラブドウイルス抗原は糖タンパク質、核タンパク質、大タンパク質、非構造タンパク質から選択され得る。販売されている狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト二倍体細胞またはアカゲザル胎児肺細胞で増殖させた死滅ウイルスを含む。カリシウイルス科;ウイルス抗原は、カリシウイルス科、例えばノーウォークウイルスおよびノーウォーク様ウイルス、例えばハワイウイルスおよびスノーマウンテンウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原をウイルス様粒子に形成する。コロナウイルス:ウイルス抗原は、コロナウイルス、SARS、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ感染性気管支炎、マウス肝炎ウイルスおよびブタ伝染性胃腸炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、コロナウイルス抗原は、スパイク、エンベロープ、マトリックス、ヌクレオカプシドおよび赤血球凝集素-エステラーゼ糖タンパク質から選択される。ある態様において、コロナウイルス抗原はSARSウイルスに由来する。ある態様において、コロナウイルスは、WO04/92360に記載のとおりSARSウイルス抗原に由来する。レトロウイルス:ウイルス抗原は、レトロウイルス、例えばオンコウイルス、レンチウイルスまたはスプーマウイルスに由来するものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、オンコウイルス抗原はHTLV-1、HTLV-2またはHTLV-5に由来する。ある態様において、レンチウイルス抗原はHIV-1またはHIV-2に由来する。ある態様において、抗原は、HIV-1サブタイプA、B、C、D、F、G、H、J、K、Oを含むが、これらに限定されないHIV-1サブタイプに由来する。他の態様において、抗原は、A/B、A/E、A/G、A/G/Iなどを含むが、これらに限定されないHIV-1循環組み換え形態に由来する。ある態様において、レトロウイルス抗原はgag、pol、env、tax、tat、rex、rev、nef、vif、vpuおよびvprから選択される。ある態様において、HIV抗原はgag、env、pol、tat、nef、revvpu、ミニタンパク質から選択される。ある態様において、HIV抗原は、次の株の1種以上に由来する:HIVIIIb、HIVSF2、HIVLAV、HIVLAI、HIVMN、HIV-1CM235、HIV-1US4、HIV-1SF162、HIV-1TV1、HIV-1MJ4。ある態様において、抗原は、HERV-Kを含むが、これに限定されない内在性ヒトレトロウイルスに由来する。レオウイルス:ウイルス抗原は、レオウイルス、例えばオルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルスまたはコルティウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、レオウイルス抗原は構造タンパク質λ1、λ2、λ3、μ1、μ2、σ1、σ2またはσ3または非構造タンパク質σNS、μNSまたはσ1sから選択される。ある態様において、レオウイルス抗原はロタウイルス由来である。ある態様において、ロタウイルス抗原はVP1、VP2、VP3、VP4、NSP1、VP6、NSP3、NSP2、VP7、NSP4またはNSP5から選択される。ある態様において、ロタウイルス抗原はVP4およびVP7を含む。パルボウイルス:ウイルス抗原は、パルボウイルス、例えばパルボウイルスB19由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、パルボウイルス抗原は、VP-1、VP-2、VP-3、NS-1およびNS-2から選択される。ある態様において、パルボウイルス抗原はカプシドタンパク質VP1またはVP-2である。ある態様において、抗原をウイルス様粒子に形成する。デルタ肝炎ウイルス:ウイルス抗原は、HDV由来のもの、特にHDV由来のδ抗原を含むが、これらに限定されない。E型肝炎ウイルス:ウイルス抗原は、HEV由来のものを含むが、これに限定されない。G型肝炎ウイルス:ウイルス抗原はHGV由来のものを含むが、これに限定されない。ヒトヘルペスウイルス:ウイルス抗原は、ヒトヘルペスウイルス、例えば、一例として、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7およびヒトヘルペスウイルス8に由来するものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ヒトヘルペスウイルス抗原は、最初期タンパク質、初期タンパク質および後期タンパク質から選択される。ある態様において、HSV抗原はHSV-1またはHSV-2株に由来する。ある態様において、HSV抗原は糖タンパク質gB、gC、gDおよびgH、融合タンパク質または免疫回避タンパク質から選択される。ある態様において、VZV抗原はコア、ヌクレオカプシド、テグメントまたはエンベロープタンパク質から選択される。生存弱毒化VZVワクチンは販売されている。ある態様において、EBV抗原は初期抗原タンパク質、ウイルスカプシド抗原および膜抗原の糖タンパク質から選択される。ある態様において、CMV抗原はカプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質およびテグメントタンパク質から選択される。他の態様において、CMV抗原は次のタンパク質の1種以上であり得る:pp65、IE1、gB、gD、gH、gL、gM、gN、gO、UL128、UL129、gUL130、UL150、UL131、UL33、UL78、US27、US28、RL5A、RL6、RL10、RL11、RL12、RL13、UL1、UL2、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL14、UL15A、UL16、UL17、UL18、UL22A、UL38、UL40、UL41A、UL42、UL116、UL119、UL120、UL121、UL124、UL132、UL147A、UL148、UL142、UL144、UL141、UL140、UL135、UL136、UL138、UL139、UL133、UL135、UL148A、UL148B、UL148C、UL148D、US2、US3、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US29、US30およびUS34A。CMV抗原はまた1種以上のCMVタンパク質の融合体、例えば、一例として、pp65/IE12574417449であり得る。ある態様において、抗原をウイルス様粒子に形成する。パポーバウイルス:抗原は、パポーバウイルス、例えば乳頭腫ウイルスおよびポリオーマウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、乳頭腫ウイルスはHPV血清型1、2、4、5、6、8、11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63および65を含む。ある態様において、HPV抗原は血清型6、11、16または18に由来する。ある態様において、HPV抗原はカプシドタンパク質およびまたはE1-E7またはそれらの融合体に由来する。ある態様において、HPV抗原をウイルス様粒子に形成する。ある態様において、ポリオーマウイルスは、BKウイルスおよびJKウイルスを含む。ある態様において、ポリオーマウイルス抗原はVP1、VP2またはVP3由来である。アデノウイルス:抗原はアデノウイルス由来のものを含む。ある態様において、アデノウイルス抗原はアデノウイルス血清型36由来である。ある態様において、抗原は、Ad-36コートタンパク質またはそのフラグメントをコードするタンパク質またはペプチド配列由来である。さらに提供されるのは、Vaccines4thEditionMedicalMicrobiology4thEditionVirology3rdEditionFundamentalVirology2ndEditionに包含される抗原、組成物、方法および微生物であり、これらはここに提供する免疫原性組成物と組み合わせることが意図される。真菌抗原ここに提供する免疫原性組成物に使用するための真菌抗原は、下に記載する真菌由来のものを含むが、これらに限定されない。真菌抗原は有毛表皮糸状菌、オーズアン小胞子菌、イヌ小胞子菌、ミクロスポルムジストルツム、ミクロスポラムエクイナム、石膏状小胞子菌、ミクロスポルムナヌム、渦状白癬菌、トリコフィトンエクイヌム、トリコフィトンガリネ、トリコフィトンジプセーム、トリコフィトンメグニニ、毛瘡白癬菌、ワインケ白癬菌、紅色菌、シェーンライン白癬菌、トリコフィトントンズランス、トリコフィトンベルコーズム、トリコフィトンベルコーズムアルブム変種、トリコフィトンベルコーズムジスコイデス変種、トリコフィトンベルコーズムオクラセウム変種、紫色白癬菌およびまたはトリコフィトンファビフォrメを含む皮膚糸状菌に由来する;および真菌病原体はアスペルギルスフミガーツス、アスペルギルスフラバス、クロコウジカビ、アスペルギルスニデュランス、アスペルギルステレウス、アスペルギルスシドウィ、黄色アスペルギルス、アルペルギルスグラウカス、ブラストシゾミセスカピタツス、カンジダアルビカンス、カンジダエノラーゼ、カンジダトロピカリス、カンジダグラブラタ、カンジダクルセイ、カンジダパラプローシス、カンジダステラトイデア、カンジダクルセイ、カンジダパアクエセイ、カンジダルシタニアエ、カンジダプソイドトロピカリス、カンジダ‐ギリエルモンジィ、クラドスポリウムカリオニイ、コクシジオイデス‐イミチス、ブラストミセスダマティディス、クリプトコッカスネオフォルマンス、ゲオトリクムクラバタム、ヒストプラズマカプスラーツム、クレブシエラニューモニエ、微胞子虫、エンセファリトゾーン属、セプタータインテスティナリリスおよびエンテロシトゾーンビエヌーシに由来する;あまり一般的ではないのはブラキオラ属、ミクロスポリジウム属、ノゼマ属、プレイストフォラ属、トラキプレイストフォラ属、ヴィタフォルマ属、南アメリカ分芽菌、ニューモシスチスカリニ、ピシウムンインシジオスム、ピチロスポルムオバール、出芽酵母、サッカロマイセスブラウディ、サッカロマイセスポンベ、スケドスポリウムアピオスペルムム、スポロトリックス‐シェンキィ、バイゲル毛芽胞菌、トキソプラズマゴンヂ、ペニシリウムマルネッフェイ、マラセチア属、フォンセケア属、ワンギエラ属、スポロトリクス属、バシジオボラス属、コニディオボラス属、クモノスカビ属、ケカビ属、ユミケカビ属、モルチエレラ属、クスダマカビ属、サクセネア属、アルテルナリア属、カーブラリア属、ヘルミントスポリウム属、フサリウム属、アスペルギルス属、アオカビ属、モノリニア属、リゾクトニア属、ペシロマイセス属、ピソマイセス属およびクラドスポリウム属である。ある態様において、真菌抗原の製造工程は、可溶化フラクションを、細胞壁が実質的に除かれ、または少なくとも一部除かれている真菌細胞から得られる不溶性フラクションから抽出および分離する方法を含み、本工程が:生存真菌細胞を得る;細胞壁が実質的に除かれているまたは少なくとも除かれている真菌細胞を得る;細胞壁が実質的に除かれているまたは少なくとも除かれている真菌細胞を破裂させる;不溶性フラクションを得る;そして、不溶性フラクションから可溶化フラクションを抽出および分離する工程を含むことを特徴とする。原虫抗原/病原体ここに提供する免疫原性組成物に使用する原虫抗原/病原体は、次の原虫の1種以上に由来するものを含むが、これらに限定されない:赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウムパルバム、シクロスポラカイエタネンシスおよびトキソプラズマ属。植物抗原/病原体ここに提供する免疫原性組成物に使用する植物抗原/病原体は、トウゴマ由来のものを含むが、これに限定されない。STD抗原ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、性行為感染症由来の1種以上の抗原を含む。ある態様において、かかる抗原は、STD、例えばクラミジア、性器ヘルペス、肝炎、性器疣贅、淋病、梅毒および/または軟性下疳の予防のために提供する。他の態様において、かかる抗原は、STD、例えばクラミジア、性器ヘルペス、肝炎、性器疣贅、淋病、梅毒および/または軟性下疳の治療のために提供する。かかる抗原は、1種以上のウイルス性または細菌性STD由来である。ある態様において、ウイルス性STD抗原はHIV、単純ヘルペスウイルス、ヒト乳頭腫ウイルスおよび肝炎由来である。ある態様において、細菌性STD抗原は、ナイセリアゴノレー、トラコーマクラミジア、梅毒トレポネーマ、ヘモフィルスデュクレイ、大腸菌およびストレプトコッカスアガラクチア由来である。これらの病原体由来の特異的抗原の例は上に記載する。呼吸器抗原ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、呼吸器疾患の原因となる病原体由来の1種以上の抗原を含む。一例として、かかる呼吸器抗原は呼吸器ウイルス、例えばオルトミクソウイルス、ニューモウイルス、パラミクソウイルス、モルビリウイルス、トガウイルス、VZVおよびコロナウイルス由来である。ある態様において、呼吸器抗原は呼吸器疾患を起こす細菌、例えば、一例として、ストレプトコッカスニューモニエ、シュードモナスエルジノーサ、ボルデテラパータシス、マイコバクテリウムツベルクローシス、肺炎マイコプラズマ、肺炎クラミジア、バチルスアントラシスおよびモラクセラカタラーリス由来である。これらの病原体由来の特異的抗原の例は上に記載する。小児科ワクチン抗原ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、小児対象に使用するのに適当な1種以上の抗原を含む。小児対象は、典型的に約3歳未満または約2歳未満または約1歳未満である。小児科抗原は、6ヶ月間、1年間、2年間または3年間かけて複数回投与する。小児科抗原は、小児集団を標的とし得るウイルスおよび/または小児集団が感染し易いウイルス由来である。小児科ウイルス抗原は、オルトミクソウイルス、ニューモウイルス、パラミクソウイルス、モルビリウイルス、トガウイルス、エンテロウイルス、HBV、コロナウイルスおよび水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルスの1種以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない。小児科細菌抗原は、ストレプトコッカスニューモニエ、ナイセリアメニンギティディス、ストレプトコッカスピオゲネス、モラクセラカタラーリス、ボルデテラパータシス、スタフィロコッカスアウレウス、クロストリジウムテタニ、コリネバクテリウムジフテリエ、ヘモフィルスインフルエンザエB、シュードモナスエルジノーサ、ストレプトコッカスアガラクチアおよび大腸菌の1種以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない。これらの病原体由来の特異的抗原の例は上に記載する。高齢者または免疫無防備状態個体に使用するのに適当な抗原ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、高齢者または免疫無防備状態個体に使用するのに適当な1種以上の抗原を含む。かかる個体は、標的抗原に対する免疫応答を改善するために、より高用量のまたはよりアジュバント付加された製剤で、より頻繁にワクチン接種することが必要であり得る。高齢者または免疫無防備状態個体に使用することを目的とした抗原は、次の病原体の1種以上に由来する抗原である:ナイセリアメニンギティディス、ストレプトコッカスニューモニエ、ストレプトコッカスピオゲネス、モラクセラカタラーリス、ボルデテラパータシス、スタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエピデルミス、クロストリジウムテタニ、コリネバクテリウムジフテリエ、ヘモフィルスインフルエンザエB、シュードモナスエルジノーサ、レジオネラニューモフィラ、ストレプトコッカスアガラクチア、エンテロコッカスフェカリス、ヘリコバクターピロリ、肺炎クラミジア、オルトミクソウイルス、ニューモウイルス、パラミクソウイルス、モルビリウイルス、トガウイルス、エンテロウイルス、HBV、コロナウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス。これらの病原体由来の特異的抗原の例は上に記載する。青年期ワクチンに使用するのに適当な抗原ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、青年期対象に使用するのに適当な1種以上の抗原を含む。青年期は、以前に投与した小児科抗原のブーストの必要がある。青年期に使用するのに適当な小児科抗原は上に記載する。加えて、青年期は、性行為を行い始める前に保護的または治療的免疫を確実にするために、STD病原体由来の抗原を投与する標的である。青年期に使用するのに適当なSTD抗原は上に記載する。腫瘍抗原ある態様において、腫瘍抗原または癌抗原をここに提供する免疫原性組成物と組み合わせて使用する。ある態様において、腫瘍抗原はペプチド含有腫瘍抗原、例えばポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原である。ある態様において、腫瘍抗原は糖含有腫瘍抗原、例えば糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原である。ある態様において、腫瘍抗原はポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原、例えば、RNAベクター構築物またはDNAベクター構築物、例えばプラスミドDNAである。ここに提供する免疫原性組成物と共に使用するのに適当な腫瘍抗原は、広範な分子、例えばポリペプチド、リポポリペプチドおよび糖タンパク質を含むポリペプチド含有腫瘍抗原、多糖類、ムチン類、ガングリオシド類、糖脂質および糖タンパク質を含む糖含有腫瘍抗原および抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチド類を含む。ある態様において、腫瘍抗原は、例えば、癌細胞と関連する完全長分子、欠失、付加および/または置換部分を有する分子を含む、そのホモログおよび修飾形態およびそのフラグメントである。ある態様において、腫瘍抗原は組み換え形態で提供される。ある態様において、腫瘍抗原は、例えば、CD8リンパ球により認識されるクラスI拘束性抗原またはCD4リンパ球により認識されるクラスII拘束性抗原を含む。ある態様において、腫瘍抗原は、癌-精巣抗原、例えばNY-ESO-1、SSX2、SCP1ならびにRAGE、BAGE、GAGEおよびMAGEファミリーポリペプチド、例えば、GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6およびMAGE-12、変異抗原、例えば、p53、p21/Ras、CDK4、MUM1、カスパーゼ-8、CIA0205、HLA-A2-R1701、ベータカテニン、TCR、BCR-abl、トリオースリン酸イソメラーゼ、KIA0205、CDC-27およびLDLR-FUT、過発現抗原、例えば、ガレクチン4、ガレクチン9、プロテイナーゼ3、WT1、炭酸脱水酵素、アルドラーゼA、PRAME、HER-2/neu、アルファ-フェトプロテイン、KSA、ガストリン、テロメラーゼ触媒タンパク質、MUC-1、G-250、p53および癌胎児性抗原、共有抗原、例えば、黒色腫-メラニン形成細胞分化抗原、例えばMART-1/MelanA、gp100、MC1R、メラニン形成細胞-刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質-1/TRP1およびチロシナーゼ関連タンパク質-2/TRP2、前立腺関連抗原、例えばPAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2、免疫グロブリンイディオタイプおよび他の腫瘍抗原、例えば糖タンパク質、例えばシアリルTnおよびシアリルLexならびに種々のムチン類;担体タンパク質に結合した糖タンパク質;リポポリペプチド;担体タンパク質に結合した多糖類、担体タンパク質にまた結合したガングリオシド類、例えばGM2、GM12、GD2、GD3を含むポリペプチドおよび糖含有抗原を含むが、これらに限定されない。ある態様において、腫瘍抗原は、p15、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、エプスタインバーウイルス抗原、EBNA、E6およびE7を含むヒト乳頭腫ウイルス抗原、B型肝炎およびCウイルス抗原、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス抗原、TSP-180、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA19-9、CA72-4、CAM171、NuMa、K-ras、p16、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791Tgp72、ベータ-HCG、BCA225、BTAA、CA125、CA15-3、CA195、CA242、CA-50、CAM43、CD68/KP1、CO-029、FGF-5、Ga733、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP、TPSなどを含むが、これらに限定されない。ここに提供する免疫原性組成物と組み合わせて使用するポリヌクレオチド含有抗原は、例えば、上記のポリペプチド癌抗原をコードするポリヌクレオチド類を含む。ある態様において、ポリヌクレオチド含有抗原は、ポリペプチド癌抗原をインビボで発現できるDNAまたはRNAベクター構築物、例えばプラスミドベクターを含むが、これらに限定されない。ある態様において、腫瘍抗原は、変異または改変細胞性成分に由来する。改変後、細胞性成分はもはやその制御機能を実行できず、故に、細胞は未制御の増殖を経験し得る。改変細胞性成分の代表例はras、p53、Rb、ウィルムス腫瘍遺伝子によりコードされる改変タンパク質、ユビキチン、ムチン、DCC、APCおよびMCC遺伝子によりコードされるタンパク質、ならびに受容体または受容体様構造、例えばneu、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来増殖因子受容体、インスリン受容体、上皮細胞増殖因子受容体およびコロニー刺激因子受容体を含むが、これらに限定されない。さらに、細菌およびウイルス抗原を、癌処置のためにここに提供する免疫原性組成物と組合せて使用する。ある態様において、担体タンパク質、例えばCRM197、テタヌストキソイドまたはSalmonellatyphimurium抗原を、癌の処置のためにここで提供される化合物と組み合わせて/接合して使用する。癌抗原組合せ治療は、既存の治療と比較して、効果およびバイオアベイラビリティの上昇を示す。ある態様において、免疫原性組成物含有少なくとも1種の式の化合物は、ナイセリアメニンギティディスのA、C、W135およびYの少なくとも2種の血清型からの莢膜糖類を含む。他の態様において、かかるワクチンは、さらに、次の1種以上からの抗原を含む:血清型Bナイセリアメニンギティディス;ヘモフィルスインフルエンザエB型;および/またはストレプトコッカスニューモニエ。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリアメニンギティディスの血清型C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリアメニンギティディスの血清型A、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリアメニンギティディスの血清型B、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリアメニンギティディスの血清型A、B、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルスインフルエンザエB型およびナイセリアメニンギティディスの血清型C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルスインフルエンザエB型およびナイセリアメニンギティディスの血清型A、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルスインフルエンザエB型およびナイセリアメニンギティディスの血清型B、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルスインフルエンザエB型およびナイセリアメニンギティディスの血清型A、B、C、W135およびY。を含むある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ストレプトコッカスニューモニエおよびナイセリアメニンギティディスの血清型C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ストレプトコッカスニューモニエおよびナイセリアメニンギティディスの血清型A、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ストレプトコッカスニューモニエおよびナイセリアメニンギティディスの血清型B、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ストレプトコッカスニューモニエおよびナイセリアメニンギティディスの血清型A、B、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルスインフルエンザエB型、ストレプトコッカスニューモニエおよびナイセリアメニンギティディスの血清型C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルスインフルエンザエB型、ストレプトコッカスニューモニエおよびナイセリアメニンギティディスの血清型A、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルスインフルエンザエB型、ストレプトコッカスニューモニエおよびナイセリアメニンギティディスの血清型B、C、W135およびYを含む。ある態様において、少なくとも1種の式の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルスインフルエンザエB型、ストレプトコッカスニューモニエおよびナイセリアメニンギティディスの血清型A、B、C、W135およびYを含む。キットまたここに提供されるのは、トール様受容体と関連する疾患または障害の処置または予防に有用な式の化合物を含む1個以上の容器を含む医薬パックまたはキットである。他の態様において、かかる医薬パックまたはキットは、トール様受容体と関連する疾患または障害の処置または予防に有用な式の化合物を含む1個以上の容器および、上記のものを含むが、それらに限定されない付加的治療剤を含む1個以上の容器を含む。ある態様において、かかる医薬パックまたはキットは、場合によりここに開示する式の化合物の投与についての指示書を含む。かかるキットのある態様において、式の化合物がここに記載するワクチン組成物の形で提供され、場合により対象にワクチン組成物を注射するためのシリンジを含む。ワクチンでの処置、予防および投与方法ここに開示されている免疫原性組成物を、ワクチンの免疫原性を改善するためにワクチンと組み合わせて使用してよく、または免疫原性組成物が1種以上の抗原を含むとき、該免疫原性組成物をワクチンとして使用してよい。それ故、ある態様において、ここに開示する免疫原性組成物を、有効量のここに開示する免疫原性組成物を投与する過程を含む、哺乳動物における免疫応答の惹起または亢進方法に使用してよい。免疫応答は、好ましくは保護的であり、好ましくは抗体および/または細胞仲介免疫を含む。本方法はブースター応答を惹起し得る。ある態様において態様、ここに開示する免疫原性組成物を、例えば、哺乳動物における免疫応答の惹起または亢進に使用するための医薬として使用し得る。ある態様において、ここに開示する免疫原性組成物を、哺乳動物における免疫応答を惹起するための医薬の製造において使用し得る。本発明はまた、ここに開示する免疫原性組成物が予め充填された送達デバイスを提供する。これらの使用および方法により哺乳動物で免疫応答を惹起することにより、哺乳動物は、免疫原性組成物に包含されたまたは免疫原性組成物と組み合わせて投与された抗原を含む病原体による感染が減り、または阻止される。哺乳動物は好ましくはヒトであるが、ここで包含される病原体が広範な動物種で問題となり得るため例えば、ウシ、ブタ、トリ、ネコまたはイヌでもよい。ワクチンを予防に使用するとき、ヒトは好ましくは小児またはティーンエイジャーであり;ワクチンを治療的に使用するとき、ヒトは好ましくはティーンエイジャーまたは成人である。小児用を意図するワクチンを、例えば、安全性、投与量、免疫原性などを評価するために成人にも投与してよい。治療的処置の有効性を確認する一つの方法は、ここに開示する免疫原性組成物投与後の病原体感染のモニタリングを含む。予防的処置の有効性を確認する一つの方法は、免疫原性組成物の投与後に、ここに開示する免疫原性組成物に含まれる、または組み合わせて投与した抗原に対する全身性および/または粘膜性の免疫応答のモニタリングを含む。典型的に、抗原特異的血清抗体応答を攻撃前ではなく免疫化後に決定するが、抗原特異的粘膜抗体応答は免疫化後および攻撃後に決定する。抗原がタンパク質であるとき、ここに開示する免疫原性組成物の免疫原性を評価する他の方法は、イムノブロットおよび/またはマイクロアレイによる患者血清または粘膜分泌物スクリーニングのための該タンパク質の組み換えによる発現である。タンパク質と患者サンプルの間の陽性反応は、患者が問題のタンパク質に対する免疫応答を備えていることを意味する。この方法はまたタンパク質抗原内の免疫優性抗原および/またはエピトープの同定にも使用し得る。免疫原性組成物の効果はまたインビボで、目的の感染の病原体の適当な動物モデルを使用しても決定できる。ここに開示する免疫原性組成物は、一般的に対象に直接投与する。直接送達は非経腸注射または粘膜に、例えば直腸投与、経口投与、膣投与、局所投与、経皮または経皮的投与、鼻腔内投与、眼投与、耳投与、肺投与または他の粘膜投与により達成し得る。免疫原性組成物は全身および/または粘膜免疫を誘発するために、好ましくは亢進された全身および/または粘膜免疫を誘発するために使用し得る。好ましくは亢進された全身および/または粘膜免疫は、亢進されたTH1および/またはTH2免疫応答により反映される。好ましくは、亢進された免疫応答はIgG1および/またはIgG2aおよび/またはIgA産生増加を含む。投与は、1回投与スケジュールまたは複数投与スケジュールにより行い得る。複数投与は、最初の免疫化スケジュールおよび/またはブースター免疫化スケジュールで使用し得る。複数投与スケジュールにおいて、種々の投与量を同一のまたは異なる経路で、例えば、非経腸刺激および粘膜ブースト、粘膜刺激および非経腸ブーストなどで投与し得る。複数投与は、典型的に少なくとも1週間離れて投与する。1種以上の抗原を含むかまたは1種以上の抗原と組み合わせて使用するここに開示する免疫原性組成物は小児および成人の両方の処置に使用し得る。それ故に、ヒト対象は1歳未満、1~5歳、5~15歳、15~55歳または少なくとも55歳であり得る。かかる免疫原性組成物を受ける好ましい対象は、高齢者、小児、入院患者、医療従事者、軍部および軍関係者、妊婦、慢性の病気のまたは免疫不全患者である。免疫原性組成物は単にこのような集団に適当なだけでなく、全住民に一般的に使用し得る。1種以上の抗原を含むかまたは1種以上の抗原と組み合わせて使用するここに開示する免疫原性組成物は、患者に他のワクチンと実質的に同時に、例えば、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、MMRワクチン、水痘ワクチン、MMRVワクチン、ジフテリアワクチン、テタヌスワクチン、百日咳ワクチン、DTPワクチン、結合型ヘモフィルスインフルエンザエB型ワクチン、不活化ポリオウイルスワクチン、B型肝炎ウイルスワクチン、髄膜炎菌性接合ワクチン、呼吸器多核体ウイルスワクチンなどと実質的に同時に投与してよい。アルミニウム含有アジュバントと製剤された式の化合物ある態様において、少なくとも1種のここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、アルミニウム含有アジュバントおよび有効量の1種以上の抗原と組合せて、免疫原性組成物とする。かかる免疫原性組成物のある態様において式の化合物をアルミニウム含有アジュバントに結合させる。かかる免疫原性組成物において、抗原はここに提供する任意の抗原である。かかる免疫原性組成物において、抗原およびTLR2アゴニストである式の化合物を望む部位に共送達させる。かかる免疫原性組成物のある態様において、式の化合物のアルミニウム含有アジュバントへの結合は、抗原のアルミニウム含有アジュバントへの結合を妨害しない。ある態様において、かかる免疫原性組成物はワクチンとして有用である。ある態様において、かかるワクチンは予防的であり、一方他の態様において、かかるワクチンは治療的である。ここに提供する式の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物はTLR2アゴニストであり、式の化合物を含まない免疫原性製剤と比較して、投与により免疫刺激効果を与える免疫増強剤である。ある態様において、式の化合物は、1種以上の免疫調節剤を有する免疫原性組成物に包含されたとき、投与により免疫刺激効果を与え、一方他の態様において、式の化合物は、免疫原性組成物に含まれるとき他の免疫調節剤が存在せずとも投与により免疫刺激効果を与える。ある態様において、かかる免疫原性組成物は、注射部位への式の化合物の保持を介して免疫応答を亢進する。ある態様において、かかる免疫原性組成物は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、重合アミノ酸類、アミノ酸コポリマー、スクロース、トレハロース、ラクトース、脂質集合体および不活性ウイルス粒子のような、しかしこれらに限定されない薬学的に許容される担体を含む。免疫原性組成物は、典型的にまた希釈剤、例えば水、食塩水およびグリセロールを含み、場合により他の添加物、例えば湿潤剤または乳化剤およびpH緩衝物質を含んでよい。ある態様において、かかる免疫原性組成物は、ここに提供する1種以上の付加的アジュバントを含む。次の実施例は、ここに提供する式の化合物およびかかる化合物の製造を、限定するためではなく、説明するために提供した。化合物の合成-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸の製造工程1:2-メトキシカルボニルアミノ-3-メルカプトプロパン酸-tert-ブチル2、NEt3およびDTEのDCMを、完全に還元するまで室温で撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、5クエン酸で3回、水で2回および塩水で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~30EtOAc/Hexを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。工程2:2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル--グリシジル-4-ニトロ安息香酸および1MNaOHのtBuOH溶液を、ニトロ安息香酸が完全に加水分解するまで室温で撹拌した。得られた混合物に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メルカプトプロパン酸-tert-ブチルのtBuOH溶液を入れた。反応物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してtBuOHを除去し、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液を水で3回、そして塩水で1回洗浄した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~90EtOAc/Hexを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。工程3:ジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルのDCM溶液を氷浴で冷却した。ピリジン、塩化ドデカノイルを添加した。反応混合物を10分間撹拌し、室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~30EtOAc/Hexを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。工程4:-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸ジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルの40TFAのDCM溶液中の溶液を、tert-ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、1Mクエン酸で3回、そして1:21NHCl/塩水で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに使用した。実施例化合物の合成実施例1ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルの合成工程1:ジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸およびHBTUのDCM溶液にDIEA、メタノール塩酸塩を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで30~50EtOAc/Hexを使用して精製して、ジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-シクロ-プロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルを得た。工程2:ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3--シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルの溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られたゲルをDCMで希釈し、3分間音波処理した。混合物をトルエンに添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルを灰白色固体として得た。1HNMRδ785511518436414405359350306280268276232151168119135090094088079083LRMSMH6295。実施例23--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドプロピルホスホン酸の合成工程1:3-アジドプロピルホスホン酸ジエチル3-ブロモプロピルホスホン酸ジエチルのEtOH溶液にナトリウムアジドの水溶液を添加した。反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで80~100EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程2:3-アミノプロピルホスホン酸ジエチル3-アジドプロピルホスホン酸ジエチルをEtOHに溶解した。Pd2を反応物に添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3時間撹拌した。反応物をさらに2時間、室温で撹拌し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOHのDCM溶液と05NH3のMeOH溶液を使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程3:3--2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドプロピルホスホリルジエチルエステル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸のDCM溶液に3-アミノプロピルホスホン酸ジエチル、DIEAおよびHBTUを添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで70~100EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程4:3--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドプロピルホスホリルジエチルエステル3--2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドプロピルホスホリルジエチルエステル溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、3分間音波処理した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を帯黄色油状物として得た。工程5:3--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドプロピルホスホン酸3--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオ-プロパンアミドプロピルホスホリルジエチルエステルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ851510517429412386308324296283274223231158170144158113132085LRMSMH6814。実施例3-8-アミノ-12--715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコシルホスホン酸の合成工程1:2-エチルホスホン酸ジエチル1-ブロモ-2-エタンをリン酸トリエチルと混合し、160°Cで20分間、マイクロ波で加熱した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで70~100EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程2:2-エチルホスホン酸ジエチル2-エチルホスホン酸ジエチルのEtOH溶液にナトリウムアジドの水溶液を添加した。反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を5クエン酸、飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで80~100EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程3:2-エチルホスホン酸ジエチル2-エチルホスホン酸ジエチルをEtOHに溶解した。Pd2を反応物に添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を2時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMと2NH3のメタノール溶液を使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程4:-8-メトキシカルボニルアミノ-12--715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコシルホスホリルジエチルエステル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸のDCM溶液に2-エチルホスホン酸ジエチル、DIEAおよびHBTUを添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで50~100EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程5:-8-アミノ-12--715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコシルホスホリルジエチルエステル-8-メトキシカルボニルアミノ-12--715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコシルホスホリルジエチルエステルのアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物をDCMで希釈し、3分間音波処理した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を得た。工程6:-8-アミノ-12--715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコシルホスホン酸-8-アミノ-12--715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコシルホスホリルジエチルエステルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ916509429411344370325327317325303315294283261276222223158175145156115134086LRMSMH7114。実施例4-12-アミノ-16--11-ジフルオロ-1119-ジオキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:11-ジフルオロ-3-エトキシプロピルホスホン酸ジエチルジイソプロピルアミンのTHF溶液にn-ブチルリチウムを0°Cでゆっくり滴下した。反応混合物を0°Cで40分間撹拌した。混合物を-78°Cに冷却し、ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルのHMPA溶液を、この溶液にゆっくり添加した。混合物を-78°Cで40分間撹拌し、得られた溶液に12-ビスエタンの冷却溶液を急速に添加した。15時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液に注ぐことにより反応停止させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで10~100EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を黄色油状物として得た。工程2:3-エトキシ-11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル11-ジフルオロ-3-エトキシプロピルホスホン酸ジエチルのDMF溶液に、ナトリウムアジドを添加した。反応混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで10~50EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を帯黄色油状物として得た。工程3:3-エトキシ-11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩3-エトキシ-11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチルのEtOH溶液に水酸化パラジウムおよび2MHClのエーテル溶液を添加した。反応混合物を水素下に一夜撹拌した。パラジウムを濾別し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をさらに精製せずに次反応に使用した。工程4:-12-メトキシカルボニルアミノ-16--11-ジフルオロ-1119-ジオキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸ジエチル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸のDCM溶液に3-エトキシ-11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩、DIEAおよびHBTUを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで30~80EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程5:-12-アミノ-16--11-ジフルオロ-1119-ジオキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸ジエチル-12-メトキシカルボニルアミノ-16--11-ジフルオロ-1119-ジオキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸ジエチルの溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を25°Cで、出発物質が消失するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程6:-12-アミノ-16--11-ジフルオロ-1119-ジオキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸-12-アミノ-16--11-ジフルオロ-1119-ジオキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸ジエチルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、-12-アミノ-16--11-ジフルオロ-1119-ジオキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸を得た。1HNMRδ847510523432418426412368386344368320336296316276285268276221238212207152165136115087LRMSMH8055。実施例5-11-アミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホン酸工程1:2-エトキシエチルホスホン酸ジエチル12-ビスエタンをリン酸トリエチルと混合し、160°Cで20分間、マイクロ波で加熱した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで85~100EtOAc/Hexを使用して精製して、2-エトキシエチルホスホン酸ジエチルを無色油状物として得た。工程2:2-エトキシエチルホスホン酸ジエチル2-エトキシエチルホスホン酸ジエチルのEtOH溶液にナトリウムアジドの水溶液を添加した。反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5MeOH/DCMを使用して精製して、2-エトキシエチルホスホン酸ジエチルを無色油状物として得た。工程3:2-エトキシエチルホスホン酸ジエチル2-エトキシエチルホスホン酸ジエチルをEtOHに溶解した。Pd2を反応物に添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を2時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMと05NH3を使用して精製して、2-エトキシエチルホスホン酸ジエチルを無色油状物として得た。工程4:-11-メトキシカルボニルアミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸のDCM溶液に2-エトキシエチルホスホン酸ジエチル、DIEAおよびHBTUを添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで70~100EtOAc/Hexを使用して精製して、-11-メトキシカルボニルアミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステルを得た。工程5:-11-アミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステル-11-メトキシカルボニルアミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステルの溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物をDCMで希釈し、3分間音波処理した。混合物にトルエンに添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EA、続いて、0~10MeOHのDCM溶液を使用して精製して、-11-アミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステルを得た。工程6:-11-アミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホン酸-11-アミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、-11-アミノ-15--1018-ジオキソ-3617-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホン酸を白色固体として得た1HNMRδ870505514428410379320369304313290283268264272221230161172143155115132084LRMSMH7555。実施例6ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-エチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイル工程1:ジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-オキソ-3-エチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸およびHBTUの溶液を乾燥DCM中、室温で撹拌した。3-ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100Hex、0~50EtOAc/Hex、100EtOAc勾配を使用して精製して、ジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-オキソ-3-エチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイルを得た。工程2:ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-エチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-オキソ-3-エチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイルのアセトニトリル溶液を室温で撹拌した。ピペリジンを添加し、反応物を30分間撹拌した。濃縮後、粗反応混合物をISCOCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-オキソ-3-エチルアミノプロピルチオプロパン-12-ジイルを得た。1HNMRδ849753724518436440411419354350309283274229238160171121134088LRMSMH6645。実施例7ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル工程1:ジドデカン酸-12-メトキシカルボニルアミノ-1--311-ジオキソ-2-オキサ-14-チア-410-ジアザヘプタデカン-1617-ジイル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸およびHBTUの溶液を、乾燥DCM中、室温で撹拌した。Fmoc-15-ジアミノペンタン塩酸塩、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100Hex、0~50EtOAc/Hex、100EtOAc勾配を使用して精製して、ジドデカン酸-12-メトキシカルボニルアミノ-1--311-ジオキソ-2-オキサ-14-チア-410-ジアザヘプタデカン-1617-ジイルを得た。工程2:ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカン酸-12-メトキシカルボニルアミノ-1--311-ジオキソ-2-オキサ-14-チア-410-ジアザヘプタデカン-1617-ジイルのアセトニトリル溶液を室温で撹拌した。ピペリジンを添加し、反応物を30分間撹拌した。濃縮後、生成物をISCOCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~20MeOH/DCM勾配を使用して精製して、ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルを得た。1HNMRδ791509426432408412324336305308306280274267260229234148154132140121134088LRMSMH6451。実施例8-620-ジアミノ-7-オキソ-1217-ジオキサ-4-チア-8-アザイコサン-12-ジイル工程1:ジドデカン酸-19-メトキシカルボニルアミノ-1--318-ジオキソ-2813-トリオキサ-21-チア-417-ジアザテトラコサン-2324-ジイル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸およびHBTUの溶液を乾燥DCM中、室温で撹拌した。1--49-ジオキサ-12-ドデカンアミン塩酸塩、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100Hex、0~50EtOAc/Hex、100EtOAc勾配を使用して精製して、ジドデカン酸-19-メトキシカルボニルアミノ-1--318-ジオキソ-2813-トリオキサ-21-チア-417-ジアザテトラコサン-2324-ジイルを得た。工程2:ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカン酸-19-メトキシカルボニルアミノ-1--318-ジオキソ-2813-トリオキサ-21-チア-417-ジアザテトラコサン-2324-ジイルのアセトニトリル溶液を室温で撹拌した。ピペリジンを添加し、反応物を30分間撹拌した。濃縮後、生成物を質量により引き金をひかれるHPLCで50~100MeCNのH2O溶液勾配を使用して精製して、ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルを得た。1HNMRδ849512426432408412385332341320311291282273252229234171179162168149152121134118121088LRMSMH7471。実施例9ジドデカン酸-220-ジアミノ-1-メルカプト-319-ジオキソ-81114-トリオキサ-22-チア-418-ジアザペンタコサン-2425-ジイル工程1:ジドデカン酸-20-メトキシカルボニルアミノ-22-ジメチル-419-ジオキソ-3914-トリオキサ-22-チア-518-ジアザペンタコサン-2425-ジイル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸およびHBTUの溶液を乾燥DCM中、室温で撹拌した。Boc-1-アミノ-4710-トリオキサ-13-トリデカンアミン、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100Hex、0~50EtOAc/Hex、100EtOAc勾配を使用して精製して、ジドデカン酸-20-メトキシカルボニルアミノ-22-ジメチル-419-ジオキソ-3914-トリオキサ-22-チア-518-ジアザペンタコサン-2425-ジイルを得た。工程2:ジドデカン酸-6-メトキシカルボニルアミノ-20-アミノ-7-オキソ-1217-ジオキサ-4-チア-8-アザイコサン-12-ジイルジドデカン酸-20-メトキシカルボニルアミノ-22-ジメチル-419-ジオキソ-3914-トリオキサ-22-チア-518-ジアザペンタコサン-2425-ジイルを、30TFA/DCM中、4時間、室温で撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1Mクエン酸で洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジドデカン酸-6-メトキシカルボニルアミノ-20-アミノ-7-オキソ-1217-ジオキサ-4-チア-8-アザイコサン-12-ジイルを得た。工程3:ジドデカン酸-23-メトキシカルボニルアミノ-1--3622-トリオキソ-5--2111417-テトラオキサ-25-チア-4721-トリアザオクタコサン-2728-ジイル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸およびHBTUの溶液を、乾燥DCM中、室温で撹拌した。Fmoc-Cys-OH、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100Hex、0~50EtOAc/Hex、100EtOAc勾配を使用して精製して、ジドデカン酸-23-メトキシカルボニルアミノ-1--3622-トリオキソ-5--2111417-テトラオキサ-25-チア-4721-トリアザオクタコサン-2728-ジイルを得た。工程4:ジドデカン酸-422-ジアミノ-521-ジオキソ-111-トリフェニル-101316-トリオキサ-224-ジチア-620-ジアザヘプタコサン-2627-ジイルジドデカン酸-23-メトキシカルボニルアミノ-1--3622-トリオキソ-5--2111417-テトラオキサ-25-チア-4721-トリアザオクタコサン-2728-ジイルのアセトニトリル溶液を室温で撹拌した。ピペリジンを添加し、反応物を30分間撹拌した。濃縮後、生成物をISCOCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで最初は0~100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、ジドデカン酸-422-ジアミノ-521-ジオキソ-111-トリフェニル-101316-トリオキサ-224-ジチア-620-ジアザヘプタコサン-2627-ジイルを得た。工程5:ジドデカン酸-220-ジアミノ-1-メルカプト-319-ジオキソ-81114-トリオキサ-22-チア-418-ジアザペンタコサン-2425-ジイルジドデカン酸-422-ジアミノ-521-ジオキソ-111-トリフェニル-101316-トリオキサ-224-ジチア-620-ジアザヘプタコサン-2627-ジイルを、5トリイソプロピルシラン含有TFA中、室温で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、ISCOCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~20MeOH/DCM勾配を使用して精製して、ジドデカン酸-220-ジアミノ-1-メルカプト-319-ジオキソ-81114-トリオキサ-22-チア-418-ジアザペンタコサン-2425-ジイルを得た。1HNMRδ851849512426432408412386346352340335312325282294272279229234168172149152121134086LRMSMH8663。実施例10-10-アミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸工程1:トリフルオロメタンスルホン酸-23-ビスプロピル-23-ビスプロパン-1-オールおよびピリジンのDCM溶液に、0°CでTf2Oを添加した。反応物を0°Cで1時間撹拌し、H2Oで反応停止させた。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10EtOAc/Hexを使用して精製して、トリフルオロメタンスルホン酸-23-ビスプロピルを無色油状物として得た。工程2:1--9--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルトリフルオロメタンスルホン酸-23-ビスプロピル、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メルカプトプロパン酸-tert-ブチルおよびK2CO3のEtOH中の混合物を、30分間、60°Cで撹拌した。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~20EtOAc/Hexを使用して精製して、1--9--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルを無色油状物として得た。工程3:-1--9--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸1--9--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルの40TFAのDCM溶液中の溶液を、tert-ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、1Mクエン酸で3回および1:2HCl/塩水で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに次工程に使用した。工程4:10-メトキシカルボニルアミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸-ベンジル-1--9--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸およびHBTUの溶液を乾燥DCM中、室温で撹拌した。5-アミノ-4--2-アミノブタンアミド-5-オキソペンタン酸-ベンジル塩酸塩、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100Hex、0~50EtOAc/Hex、100EtOAc勾配を使用して精製して、:10-メトキシカルボニルアミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸-ベンジルを得た。工程5:-10-メトキシカルボニルアミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸10-メトキシカルボニルアミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸-ベンジルおよびPd2のEtOH中の混合物を、一夜、25°CでH2中撹拌した。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、-10-メトキシカルボニルアミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸を白色固体として得た。工程6:-10-アミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸-10-メトキシカルボニルアミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸のアセトニトリル溶液を室温で撹拌した。ピペリジンを添加し、反応物を30分間撹拌した。濃縮後、生成物をISCOCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCM勾配を使用して精製して、-10-アミノ-4-カルバモイル-7-エチル-14--69-ジオキソ-16-オキサ-12-チア-58-ジアザトトリアコンタン-1-オイック酸を得た。1HNMRδ1212856814812725705421434395397344352332340296266278219189198167176156164142150121128083089LRMSMH8577。実施例11N--1--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオ-3-プロパン-2-イルドデカンアミド工程1:-1--3-プロパン-2-オール-3-プロパン-12-ジオール、TBDMSCl、NEt3およびDMAPのDCMの溶液を25°Cで一夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、H2Oで2回洗浄し、水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~20EtOAc/Hexを使用して精製して、-1--3-プロパン-2-オールを無色油状物として得た。工程2:メタンスルホン酸-1--3-プロパン-2-イル-1--3-プロパン-2-オールのピリジン溶液に、0°CでMsClを添加した。反応物を0°Cで1時間撹拌し、H2Oで反応停止させた。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~15EtOAc/Hexを使用して精製して、メタンスルホン酸-1--3-プロパン-2-イルを無色油状物として得た。工程3:-プロポキシジメチルシランメタンスルホン酸-1--3-プロパン-2-イルおよびNaN3のDMF中の混合物を100°Cで一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~15EtOAc/Hexを使用して精製して、-プロポキシジメチルシランを無色油状物として得た。工程4:-2-アジド-3-プロパン-1-オール-プロポキシジメチルシランおよび1MTBAFのTHF溶液のTHF溶液を25°Cで20分間撹拌した。反応物をEt2Oで希釈し、飽和NH4Cl、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~30EtOAc/Hexを使用して精製して、-2-アジド-3-プロパン-1-オールを無色油状物として得た。工程5:トリフルオロメタンスルホン酸-2-アジド-3-プロピル-2-アジド-3-プロパン-1-オールおよびピリジンのDCM溶液に、0°CでTf2Oを添加した。反応物を0°Cで1時間撹拌し、H2Oで反応停止させた。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10EtOAc/Hexを使用して精製して、トリフルオロメタンスルホン酸-2-アジド-3-プロピルを得た。工程6:9-アジド-1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルトリフルオロメタンスルホン酸-2-アジド-3-プロピル、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メルカプトプロパン酸-tert-ブチルおよびK2CO3のEtOH中の混合物を30分間、60°Cで撹拌した。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~20EtOAc/Hexを使用して精製して、9-アジド-1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルを得た。工程7:9-ドデカンアミド-1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸-tert-ブチル9-アジド-1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸-tert-ブチル、Pd2、塩化ドデカノイルおよびDIEAのEtOAc中の混合物を、H2下、25°Cで一夜撹拌した。反応物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~20EtOAc/Hexを使用して精製して、9-ドデカンアミド-1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルを無色油状物として得た。工程8:-9-ドデカンアミド-1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸9-ドデカンアミド-1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルの40TFAのDCM溶液を、tert-ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、1Mクエン酸で3回および1:2HCl/塩水で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、-9-ドデカンアミド-1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸を得た。工程9:-3--2-ドデカンアミド-3-プロピルチオ-1-シクロプロピルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸メチル-9-ドデカンアミド-1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘプタコサン-5-カルボン酸およびHBTUのDCM溶液にDIEA、メタノール塩酸塩を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで30~50EtOAc/Hexを使用して精製して、-3--2-ドデカンアミド-3-プロピルチオ-1-シクロプロピルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸メチルを得た。工程10:N--1--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオ-3-プロパン-2-イルドデカンアミド-3--2-ドデカンアミド-3-プロピルチオ-1-シクロプロピルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸メチルの溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られたゲルをDCMで希釈し、3分間音波処理した。混合物をトルエンに添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、N--1--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオ-3-プロパン-2-イルドデカンアミドを得た。1HNMRδ813773468389397335344320324259274232234205142150121128085067056LRMSMH6706。実施例12NN’--3--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカンアミドの合成工程1:22、CbzClおよびDIEAのDCM溶液を25°Cで2時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1MHCl、飽和NaHCO3および塩水で連続的に洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~60EtOAc/Hexの勾配を使用して精製して、表題化合物を白色ガム状物として得た。工程2:2--3-メルカプトプロパン酸-tert-ブチル2、NEt3およびDTEのDCM溶液を、完全に還元するまで室温で撹拌した。反応混合物をdilutedのDCM、5クエン酸で3回、水で2回および塩水で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~30EtOAc/Hexの勾配を使用して精製して、表題化合物を無色粘性油状物として得た。工程3:2--3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル--グリシジル-4-ニトロ安息香酸および1MNaOHのtBuOHの溶液を、ニトロ安息香酸が完全に加水分解するまで室温で撹拌した。得られた混合物に、2--3-メルカプトプロパン酸-tert-ブチルのtBuOH溶液を入れた。反応物を室温で15時間撹拌し、真空で濃縮してtBuOHを除去し、得られた残留物をEtOAcに溶解した。EtOAc溶液をH2Oで3回、塩水で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~90EtOAc/Hexの勾配を使用して精製して、表題化合物を無色粘性油状物として得た。工程4:2--3--23-ビスプロピルチオ-プロパン酸-tert-ブチル2--3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル溶液を、乾燥DCM中、氷浴でN2雰囲気下撹拌した。ピリジンを注意深く0°Cで添加した。メタンスルホニルクロライドおよびDMAPをゆっくり室温に温めながら反応物に添加し、一夜撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100Hex、0~20EtOAc/Hex、20~50EtOAc/Hex、100EtOAcの勾配を使用して精製して、表題化合物を油状物として得た。工程5:2--3--23-ジアジドプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル2--3--23-ビスプロピルチオ-プロパン酸-tert-ブチルを、DMF中、室温で40mLバイアル中で撹拌した。NaN3を注意深く添加した。反応容器を油浴に移し、50°Cで16時間、大気に開放して撹拌した。反応物を室温に冷却し、DCMで希釈した。白色沈殿を濾別し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100Hex、0~50EtOAc/Hex、100EtOAcの勾配を使用して精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。工程6:2--3--23-ジアミノプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル2--3--23-ジアジドプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルを、乾燥EtOH中、窒素下に室温で撹拌した。Pd2を一度に添加した。反応物を水素でパージし、水素雰囲気下、16時間、室温で撹拌した。粗製物をセライトおよび綿で2回濾過した。有機物を濃縮し、さらに精製せずに次工程に使用した。工程7:9-ドデカンアミド-312-ジオキソ-1-フェニル-2-オキサ-7-チア-411-ジアザトリコサン-5-カルボン酸-tert-ブチル2--3--23-ジアミノプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルを、乾燥DCM中、氷浴で撹拌した。ピリジン、塩化ラウロイルを添加した。反応物を0°Cで5分間撹拌し、室温に温め、2時間撹拌した。粗反応物をDCMで希釈し、5クエン酸、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100Hex、0~50EtOAc/Hex、100EtOAcの勾配を使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。工程8:-9-ドデカンアミド-312-ジオキソ-1-フェニル-2-オキサ-7-チア-411-ジアザトリコサン-5-カルボン酸9-ドデカンアミド-312-ジオキソ-1-フェニル-2-オキサ-7-チア-411-ジアザトリコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルを30TFA/DCM溶液中、2時間、室温で撹拌した。反応物を濃縮し、DCMで希釈した。有機相を1Mクエン酸で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を粘性油として得て、それをさらに精製せずに使用した。工程9:-3--23-ジドデカンアミドプロピルチオ-1-シクロプロピルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸ベンジル-9-ドデカンアミド-312-ジオキソ-1-フェニル-2-オキサ-7-チア-411-ジアザトリコサン-5-カルボン酸のDCM溶液に、メタノール塩酸塩、DIEAおよびHBTUを添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~100EtOAc/Hex、次いで0~10MeOH/DCMの勾配を使用して溶出して、表題化合物を灰白色固体として得た。工程10:NN’--3--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカンアミド-3--23-ジドデカンアミドプロピルチオ-1-シクロプロピルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸ベンジルを、乾燥EtOH中、N2下、室温で撹拌した。Pd2を一度に添加した。反応物を水素雰囲気下、完全に還元されるまで撹拌した。粗反応物をセライトおよび綿で2回濾過し、有機物を濃縮し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、NN’--3--2-アミノ-3-シクロプロピルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカンアミドを油状物として得た。1HNMRδ802683670350371300312288294221164121135093082LRMSMH6280。実施例13-8-アミノ-12--5-エチル-715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコサン-1-オイック酸の合成工程1:1-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチル-2-アミノブタン-1-オールのTHF溶液に、0°Cで炭酸ジ-tert-ブチルおよびトリエチルアミンを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。物質をさらに精製せずに次工程に使用した。工程2:2-ブトキシ酢酸-tert-ブチル1-ヒドロキシブタン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルのTHF溶液に、0°Cで60wtNaHを少しずつ添加した。反応物を0°Cで30分間撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチルのTHF溶液を滴下した。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でゆっくり反応停止させ、エーテルで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~40酢酸エチルのヘキサン中の勾配を使用して精製して、生成物を油状物として得た。工程3:2-酢酸-tert-ブチル2-ブトキシ酢酸-tert-ブチルのDCM溶液に、室温で4MHClのジオキサン溶液を添加した。反応物を2時間撹拌し、その時点でさらに4MHClのジオキサン溶液を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、生成物を油状物として得た。物質をさらに精製せずに次工程に使用した。工程4:ジドデカン酸-11-メトキシカルボニルアミノ-8-エチル-22-ジメチル-410-ジオキソ-36-ジオキサ-13-チア-9-アザヘキサデカン-1516-ジイル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸および2-酢酸-tert-ブチルの2:1THF/DMF溶液にEDCI、HOBTおよびDIEAを添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を2:1飽和水性NaHCO3/水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~40酢酸エチルのヘキサン中の勾配を使用して精製して、生成物を得た。工程5:-8-アミノ-12--5-エチル-715-ジオキソ-314-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコサン-1-オイック酸ジドデカン酸-11-メトキシカルボニルアミノ-8-エチル-22-ジメチル-410-ジオキソ-36-ジオキサ-13-チア-9-アザヘキサデカン-1516-ジイルの50TFAのDCM溶液を、空気に開放して40°Cで15時間撹拌した。混合物を空気の流れにより乾燥させ、高真空下に短時間蒸発させた。得られた油状物を20ピペリジンのTHF溶液に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10メタノールのDCM中の勾配を使用して精製して、生成物を固体として得た。1HNMRδ830511427409396367376337348271295225228123162083088LRMSMH6894。実施例14-9-アミノ-13--6-メチル-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸の合成工程1:1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチル-2-アミノプロパン-1-オールのTHFの溶液に、室温で炭酸ジ-tert-ブチルおよびトリエチルアミンを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水、1:1飽和NH4Cl水溶液、水および塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。物質をさらに精製せずに次工程に使用した。工程2:1-プロポキシプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチル1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルのTHF溶液に、室温でKOH、テトラブチルアンモニウムブロマイドおよび3-ブロモプロピルホスホン酸ジエチルを添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、DCM/水に溶解した。水性層をDCMで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~100酢酸エチル中の勾配、次いで100酢酸エチルを使用して精製して、生成物を油状物として得た。工程3:-9-メトキシカルボニルアミノ-13--6-メチル-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸ジエチルエステル1-プロポキシプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルのDCM溶液に、室温で4MHClのジオキサン溶液を添加した。反応物を15時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、油状物を得て、それを高真空下に短時間蒸発させた。この残留物をDCMに溶解した。この溶液に-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸、HBTUおよびDIEAを添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~100酢酸エチル中の勾配、次いで100酢酸エチルを使用して精製して、生成物を油状物として得た。工程4:-9-アミノ-13--6-メチル-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸ジエチルエステル-9-メトキシカルボニルアミノ-13--6-メチル-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸ジエチルエステルを20ピペリジンのTHF溶液に溶解し、温で2時間撹拌した。粘性反応混合物をメチルtert-ブチルエーテルおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を1:1飽和NH4Cl水溶液/水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5メタノールのDCM中の勾配を使用して精製して、生成物を得た。工程5:-9-アミノ-13--6-メチル-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸-9-アミノ-13--6-メチル-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸ジエチルエステルのDCM溶液に、TMSBrを添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~80MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、所望の生成物を固体として得た。1HNMRδ797509427409386320343259285224227162169123151114083088LRMSMH7394。実施例153--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドシクロプロピルメトキシプロピルホスホン酸の合成工程1:1-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩のEtOH溶液に、室温で炭酸ジ-tert-ブチル、トリエチルアミンおよびDMAPを添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を1:1飽和NH4Cl水溶液/水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。物質をTHFに溶解し、0°Cに冷却した。この溶液に2MLiBH4のTHFを添加した。反応物を室温に温め、4時間撹拌し、その時点でさらに2MLiBH4を添加し、一夜撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、10分間かけてMeOHで、次いで水でゆっくり反応停止させた。溶液を10分間撹拌し、沈殿が現れた。沈殿を濾過し、酢酸エチルで濯いだ。濾液を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~75酢酸エチルのヘキサン中の勾配を使用して精製して、生成物を得た。工程2:1-プロポキシメチルシクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル1-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチルのTHF溶液に、室温でKOH、テトラブチルアンモニウムブロマイドおよび3-ブロモプロピルホスホン酸ジエチルを添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、DCM/水に溶解した。水性層をDCMで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~100酢酸エチル中の勾配、次いで100酢酸エチルを使用して精製して、生成物を油状物として得た。工程3:3--2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドシクロプロピルメトキシプロピルホスホン酸ジエチルエステル実施例14、工程3に記載の方法に従うが、1-プロポキシメチルシクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルを出発物質として使用して表題化合物を製造した。工程4:3--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドシクロプロピルメトキシプロピルホスホン酸ジエチルエステル実施例14、工程4に記載の方法に従うが、3--2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドシクロプロピルメトキシプロピルホスホン酸ジエチルエステルを出発物質として使用して表題化合物を製造した。工程5:3--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドシクロプロピルメトキシプロピルホスホン酸実施例14、工程5に記載の方法に従うが、3--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオ-プロパンアミドシクロプロピルメトキシプロピルホスホン酸ジエチルエステルを出発物質として使用して表題化合物を製造した。1HNMRδ861507426408314361259281224227123169083086062063LRMSMH7514。実施例163--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドエチルフェノキシプロピルホスホン酸の合成工程1:4-プロポキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチル4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチルのDMF溶液に炭酸セシウムを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、3-ブロモプロピルホスホン酸ジエチルを反応混合物に添加した。得られた混合物を室温でさらに4時間、4-ヒドロキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチルが消費されるまで撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5クエン酸で3回、飽和NaHCO3溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで80~100EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程2:3-フェノキシプロピルホスホン酸ジエチル4-プロポキシフェネチルカルバミン酸tert-ブチルのDCM溶液に、4MHClのジオキサン溶液を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~15MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を帯黄色油状物として得た。工程3:ジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-プロポキシフェネチルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸のDCM溶液に、3-フェノキシプロピルホスホン酸ジエチル、DIEAおよびHBTUを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5クエン酸で3回、飽和NaHCO3溶液で2回、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで60~100EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程4:ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-プロポキシフェネチルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-プロポキシフェネチルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルの溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を25°Cで、出発物質が消失するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程5:3--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドエチルフェノキシプロピルホスホン酸ジドデカン酸-3--2-アミノ-3-プロポキシフェネチルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルのDCM溶液に、臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで50~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、生成物を白色固体として得た。1HNMRδ713685510519428412397381390293270286264270231235224231214221182193157170141157107138085LRMSMH8015。実施例176--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドヘキサン酸の合成工程1:6-ヘキサン酸ベンジル6-ヘキサン酸のアセトン溶液に、炭酸カリウムおよびベンゼンのアセトン溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。さらにDMFを反応混合物に添加して、炭酸カリウムの溶解を促進させた。反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5クエン酸、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで10~40EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程2:6-アミノヘキサン酸ベンジル塩酸塩6-ヘキサン酸ベンジルのDCM溶液に4MHClのジオキサン溶液を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。粗製物をDCMに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させて、生成物を白色固体として得た。工程3:ジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3--6-オキソヘキシルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸のDMF溶液にDIEAおよびEDCIおよびHOBTを添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、6-アミノヘキサン酸ベンジル塩酸塩を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5MeOH/DCMを使用して精製して、表題生成物を得た。工程4:ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--6-オキソヘキシルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルジドデカン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3--6-オキソヘキシルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルの溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を25°Cで、脱保護が完了するまで撹拌した。混合物に真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を得た。工程5:6--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミドヘキサン酸ジドデカン酸-3--2-アミノ-3--6-オキソヘキシルアミノ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルのEtOH溶液に、パラジウム炭を添加した。反応混合物を水素下に一夜撹拌した。パラジウムを濾別し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を灰白色固体として得た。1HNMRδ733506515430408343320331309319304261274221231184206140163128137112128081LRMSMH6735。実施例18-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:1-ヨード-2-エトキシエトキシエタン1-クロロ-2-エトキシエトキシエタンのアセトン溶液に、ヨウ化ナトリウムを添加した。混合物を80°Cでで、密閉バイアル中、一夜加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をDCMに懸濁し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~20EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程2:2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチル1-ヨード-2-エトキシエトキシエタンをリン酸トリエチルと混合し、160°Cで20分間、マイクロ波で加熱した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を黄色油状物として得た。工程3:2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチル2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチルのDMF溶液にナトリウムアジドを添加した。反応混合物を50°Cで一夜加熱した。混合物を真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程4:2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチル2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチルのEtOH溶液にPd2を添加した。反応混合物を水素下、4時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空下に除去した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMと05NH3を使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程5:-14-メトキシカルボニルアミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸のDCM溶液に、2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチル、DIEAおよびHBTUを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を得た。工程6:-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル-14-メトキシカルボニルアミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルの溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を25°Cで、脱保護が完了するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程7:-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ880513524435415345388331345303317282296276230178200151166117137086LRMSMH7995。実施例194--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミド-11-ジフルオロブチルホスホン酸の合成工程1:11-ジフルオロ-4-ヨードブチルホスホン酸ジエチルジイソプロピルアミンのTHFの溶液に、n-ブチルリチウムを0°Cでゆっくり滴下した。反応混合物を0°Cで40分間撹拌した。混合物を-78°Cに冷却し、ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルのHMPAを反応物にゆっくり添加した。混合物を-78°Cで40分間撹拌し、得られた溶液に13-ジヨードプロパンの冷却溶液を急速に添加した。15時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液に注ぐことにより反応停止させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで10~100EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を黄色油状物として得た。工程2:4-アジド-11-ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル11-ジフルオロ-4-ヨードブチルホスホン酸ジエチルのDMF溶液にナトリウムアジドを添加した。反応混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで10~50EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を帯黄色油状物として得た。工程3:4-アミノ-11-ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル塩酸塩4-アジド-11-ジフルオロブチルホスホン酸ジエチルのEtOH溶液に水酸化パラジウムおよび2MHClのエーテル溶液を添加した。反応混合物を水素下、一夜撹拌した。パラジウムを濾別し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をさらに精製せずに次反応に使用した。工程4:4--2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミド-11-ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸のDCM溶液に4-アミノ-11-ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル塩酸塩、DIEAおよびHBTUを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで30~70EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程5:4--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミド-11-ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル-2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミド-11-ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を25°Cで、脱保護が完了するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程6:4--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミド-11-ジフルオロブチルホスホン酸4--2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパンアミド-11-ジフルオロブチルホスホン酸ジエチルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで30~80MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ874507517429419366378225351266298223236105184160184144158117134085LRMSMH7314。実施例20-14-アミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:-プロポキシメチルベンゼン-3-プロパン-12-ジオールのTHF溶液にn-テトラブチルアンモニウムブロマイド、1-ブロモドデカンおよび水酸化カリウムを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をエチルエーテルで希釈し、水、1N塩酸、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程2:-23-ビスプロパン-1-オール-プロポキシメチルベンゼンのEtOH溶液に水酸化パラジウムを添加した。反応混合物を水素下に一夜撹拌した。パラジウムを濾別し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程3:トリフルオロメタンスルホン酸-23-ビスプロピル-23-ビスプロパン-1-オールのDCM溶液にピリジンおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を0°Cでゆっくり添加した。反応混合物を0°Cで20分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水、飽和硫酸銅溶液、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程4:9--1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルトリフルオロメタンスルホン酸-23-ビスプロピルのエタノール溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メルカプトプロパン酸-tert-ブチルおよび炭酸カリウムを添加した。反応混合物を60°Cで30分間撹拌した。反応物からの塩を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~40EtOAc/Hexを使用して精製して、生成物を得た。工程5:-2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパン酸9--1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸-tert-ブチルの50TFAのDCM溶液中の溶液を、tert-ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、1Mクエン酸で3回、そして1:21NHCl/塩水で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに次工程に使用した。工程6:-14-メトキシカルボニルアミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル-2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパン酸のDCM溶液に2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチル、DIEAおよびHBTUを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を得た。工程7:-14-アミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル-14-メトキシカルボニルアミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルの溶液に20ピペリジンのアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を25°Cで、脱保護が完了するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで100EtOAc、次いで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。工程8:-14-アミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸-14-アミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで50~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ873417370383357370350357345350333345302316265279190147161116136088LRMSMH7715。実施例21-9-アミノ-13--11-ジフルオロ-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸の合成工程1:3--11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチルジイソプロピルアミンの乾燥THFをアセトン-ドライアイス浴で冷却した。溶液にn-ブチルリチウムをシリンジを使用して滴下した。反応混合物を添加完了後氷浴中で温め、30分間撹拌した。反応混合物をドライアイス-アセトン浴で-78°Cに再冷却し、ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルのHMPA溶液でシリンジを介して処理した。反応物は直ぐに薄黄色から暗褐色に変わった。1時間撹拌した。上記反応混合物に、1-ブロモ-2-エタンのTHF中の冷却溶液をシリンジを使用して素早く添加し、反応物をさらに3時間撹拌し、1NHClで反応停止した。反応混合物を室温に温め、1NHClでpHを<4に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~70EtOAc/Hexを使用して、続いてC18カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで、20~50MeCNのH2Oで溶出して精製して、生成物を薄黄色油状物として得た。工程2~3:3--11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩3--11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチルから、実施例4、工程2~3の工程に従い表題生成物を製造した。工程4~6:-9-アミノ-13--11-ジフルオロ-816-ジオキソ-415-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸および3--11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩から、実施例19、工程4~6の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ808511524431408425364380348364299319282272223237151164116136088LRMSMH7614。実施例22-12-アミノ-16--11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸の合成工程1~3:3-エトキシ-11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩12-ビスエタンから、実施例19、工程1~3の工程に従い生成物を製造した。工程4~6:-12-アミノ-16--11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸-2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパン酸および3-エトキシ-11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩から、実施例19、工程4~6の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ915416348377334348307317293307267282225241162171145160104135087LRMSMH7775。実施例23-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザオクタコシルホスホン酸の合成工程1:ジオクタン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルおよびオクタノイルクロライドから、化合物11について記載の方法に従い生成物を製造した。工程2:-1--9--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザノナデカン-5-カルボン酸ジオクタン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルから、化合物6について記載の方法に従い生成物を製造した。工程3~5:-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザオクタコシルホスホン酸-1--9--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザノナデカン-5-カルボン酸および2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチルから、実施例20、工程6~8の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ818504511427410346356338356327336318325274283268257221233155167144155116132085LRMSMH6874。実施例24-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルビス2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルおよび塩化デカノイルから、化合物11について記載の方法に従い生成物を製造した。工程2:-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘニコサン-5-カルボン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルビスから、化合物6について記載の方法に従い生成物を製造した。工程3~5:-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザトリアコンチルホスホン酸-9--1--312-ジオキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザヘニコサン-5-カルボン酸および2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチルから、実施例20、工程6~8の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ867507516329408340373326338302287297278268218229175189146159110131081LRMSMH7435。実施例25-14-アミノ-1321-ジオキソ-18--36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザテトラトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイル2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルおよび塩化テトラデカノイルから、化合物11について記載の方法に従い生成物を製造した。工程2:-1--312-ジオキソ-9--211-ジオキサ-7-チア-4-アザペンタコサン-5-カルボン酸-3--2-メトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-12-ジイルから、化合物6について記載の方法に従い生成物を製造した。工程3~5:-14-アミノ-1321-ジオキソ-18--36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザテトラトリアコンチルホスホン酸-1--312-ジオキソ-9--211-ジオキサ-7-チア-4-アザペンタコサン-5-カルボン酸および2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチルから、実施例20、工程6~8の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ730513523430443407420344387292313268292222238169217152167110136088LRMSMH8556。実施例26-14-アミノ-18-ドデカンアミド-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1~8:-2-メトキシカルボニルアミノ-3--2-ドデカンアミド-3-プロピルチオプロパン酸-3-プロパン-12-ジオールから、実施例11、工程1~8の工程に従い表題生成物を製造した。工程9:-1--18-ドデカンアミド-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザトトリアコンタン-14-イルカルバミン酸メチル-2-メトキシカルボニルアミノ-3--2-ドデカンアミド-3-プロピルチオプロパン酸およびHBTUのDCM溶液にDIEA、エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチルを添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5MeOH/DCMを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。工程10:-14-アミノ-18-ドデカンアミド-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル-1--18-ドデカンアミド-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザトトリアコンタン-14-イルカルバミン酸メチルの溶液に20ピペリジンの4:1THF/DMF溶液を添加した。得られた溶液を15分間、25°Cで撹拌し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。工程11:-14-アミノ-18-ドデカンアミド-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸-14-アミノ-18-ドデカンアミド-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を25°Cで一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、-14-アミノ-18-ドデカンアミド-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸を白色固体として凍結乾燥後に得た。1HNMRδ884654420407411349370331336300302272215143155116122080LRMSMH7845。実施例27-14-アミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:-2-メチルオキシラン-3-プロパン-12-ジオールのHBr/AcOHを35°Cで30分間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、DCMで希釈し、飽和Na2CO3を添加してpH7にした。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、0°Cに冷却し、NaOHで処理した。反応混合物を30分間撹拌し、Et2Oで希釈した。有機層を分離し、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物をさらに精製せずに無色粘性油状物として得た。工程2:2-メトキシカルボニルアミノ-3--3--2-ヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル-2-メチルオキシラン、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メルカプトプロパン酸-tert-ブチルおよび1MK2CO3のtBuOHを25°Cで15時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してtBuOHを除去し、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液を水で3回、そして塩水で1回洗浄した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~30EtOAc/Hexを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。工程3:ドデカン酸-5--1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-9-イル2-メトキシカルボニルアミノ-3--3--2-ヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルのDCM溶液を氷浴で冷却した。ピリジン、塩化ドデカノイルを添加した。反応混合物を10分間撹拌し、室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~30EtOAc/Hexを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。工程4:-2-メトキシカルボニルアミノ-3--2--3-プロピルチオプロパン酸ドデカン酸-5--1--3-オキソ-211-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-9-イルの40TFAのDCM溶液を、tert-ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、1Mクエン酸で3回、そして1:21NHCl/塩水で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに使用した。工程5~7:-14-アミノ-18--13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸-2-メトキシカルボニルアミノ-3--2--3-プロピルチオプロパン酸から、実施例26、工程9~11の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ882711500505376316360292273281262267232234228168177143154123127085LRMSMH7855。実施例28-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:エトキシエトキシエトキシプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルカルバミン酸-tert-ブチル、エトキシエチルホスホン酸ジエチル、KOHおよびBu4NBrのTHF懸濁液を25°Cで一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を分離し、H2O、飽和NH4Clおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10EtOAc/Hexを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。工程2:エトキシエトキシエチルホスホン酸-ジエチルエトキシエトキシエトキシプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルの4NHCl/ジオキサン溶液を25°Cで1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。工程3:-1--18-ドデカンアミド-11-メチル-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザトトリアコンタン-14-イルカルバミン酸メチル-2-メトキシカルボニルアミノ-3--2-ドデカンアミド-3-プロピルチオプロパン酸およびHBTUのDCM溶液にDIEA、エトキシエトキシエチルホスホン酸-ジエチルを添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5MeOH/DCMを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。工程4~5:-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸-1--18-ドデカンアミド-11-メチル-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザトトリアコンタン-14-イルカルバミン酸メチルから、実施例26、工程10~11の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ863659404413345372343332336300313272213144155117122112081LRMSMH7985。実施例29-14-アミノ-18--11-メチル-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1~3:-14-アミノ-18--11-メチル-13-オキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸-2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパン酸およびエトキシエトキシエチルホスホン酸-ジエチルから、実施例28、工程3~5の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ821410416336382306291202206184189151158113123117081LRMSMH7855。実施例30-14-アミノ-18--11-メチル-1013-ジオキソ-3620-トリオキサ-16-チア-912-ジアザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:エトキシエトキシエチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチル-2-アミノプロパン酸およびHBTUのDCM溶液にDIEA、エトキシエチルホスホン酸ジエチルを添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5MeOH/DCMを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。工程2:エトキシエトキシエチルホスホン酸-ジエチルエトキシエトキシエチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルの4NHCl/ジオキサン溶液を25°Cで1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。工程3~5:-1--18--11-メチル-1013-ジオキソ-3620-トリオキサ-16-チア-912-ジアザトトリアコンタン-14-イルカルバミン酸メチル-2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパン酸およびエトキシエトキシエチルホスホン酸-ジエチルから、実施例28、工程3~5の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ928816418425308365293276259267232234166175143148121129085LRMSMH7985。実施例31-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-1013-ジオキソ-3620-トリオキサ-16-チア-912-ジアザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1~3:-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-1013-ジオキソ-3620-トリオキサ-16-チア-912-ジアザドトリアコンチルホスホン酸-2-メトキシカルボニルアミノ-3--2-ドデカンアミド-3-プロピルチオプロパン酸およびエトキシエトキシエチルホスホン酸-ジエチルから、実施例28、工程3~5の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ938814418425392400306367292279259273207165175142150121128085LRMSMH8115。実施例32-15-アミノ-19--14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸の合成工程1:15-メトキシカルボニルアミノ-19--14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸-tert-ブチル-2-メトキシカルボニルアミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパン酸およびHBTUのDCMにDIEA、3-エトキシエトキシプロパン酸tert-ブチルを添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~5MeOH/DCMを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。工程2:15-アミノ-19--14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸-tert-ブチル15-メトキシカルボニルアミノ-19--14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸-tert-ブチルの溶液に20ピペリジンの4:1THF/DMF溶液を添加した。得られた溶液を15分間、25°Cで撹拌し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。工程3:-15-アミノ-19--14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸15-アミノ-19--14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸-tert-ブチルの1:1TFA/DCM溶液を25°Cで1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、凍結乾燥後に表題生成物を白色固体として得た。1HNMRδ804736504358319350277259240143148121128085LRMSMH7356。実施例33-15-アミノ-19-ドデカンアミド-14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸の合成工程1~3:-15-アミノ-19-ドデカンアミド-14-オキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-13-アザトリトリアコンタン-1-オイック酸-2-メトキシカルボニルアミノ-3--2-ドデカンアミド-3-プロピルチオプロパン酸および3-エトキシエトキシプロパン酸tert-ブチルから、実施例32、工程1~3の工程に従い表題生成物を製造した。1HNMRδ806778505390398358319350277262239205142148121129085LRMSMH7485。実施例34-18--1321-ジオキソ-14-パルミトアミド-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:ジドデカン酸-1--13-オキソ-14-パルミトアミド-369-トリオキサ-16-チア-12-アザノナデカン-1819-ジイル-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステルのDCM溶液を氷浴で冷却した。ピリジン、塩化パルミトイルを添加した。反応混合物を10分間撹拌し、室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。工程2:-18--1321-ジオキソ-14-パルミトアミド-36920-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸ジドデカン酸-1--13-オキソ-14-パルミトアミド-369-トリオキサ-16-チア-12-アザノナデカン-1819-ジイルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を25°Cで一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をC4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して精製して、表題生成物を白色固体として凍結乾燥後に得た。1HNMRδ809518462470436413340380270305227232154162120132088LRMSMH10377。実施例35-12-アミノ-16-ドデカンアミド-11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:-12-メトキシカルボニルアミノ-16-ドデカンアミド-11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル-2-メトキシカルボニルアミノ-3--2-ドデカンアミド-3-プロピルチオプロパン酸および3-エトキシ-11-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチルから、実施例26、工程9の工程に従い表題化合物を製造した。工程2:-12-アミノ-16-ドデカンアミド-11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸ジエチル-12-メトキシカルボニルアミノ-16-ドデカンアミド-11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステルのアセトニトリル溶液を室温で撹拌した。ピペリジンを添加し、反応物を30分間撹拌した。濃縮後、粗製物をCOMBIFLASHTM系のフラッシュクロマトグラフィーで0~100EtOAc/Hex、次いで0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。工程3:-12-アミノ-16-ドデカンアミド-11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸-12-アミノ-16-ドデカンアミド-11-ジフルオロ-11-オキソ-4718-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸ジエチル使用して、実施例14、工程5に記載の方法に従い表題化合物を製造した。1HNMRδ853801398362355320350276262258252202220149121142082LRMSMH7905。実施例36-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸の合成出発化合物の製造:-2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸工程1:2--3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル--グリシジル-4-ニトロ安息香酸および1MNaOHのtBuOH溶液を、ニトロ安息香酸が完全に加水分解するまで室温で撹拌した。得られた混合物に、2--3-メルカプトプロパン酸-tert-ブチルのtBuOH溶液を入れ、反応室温で15時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してtBuOHを除去し、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液を水で3回、塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~90EtOAc/Hexの勾配を使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。工程2:2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル2--3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルの溶液を無水ベンゼン中、窒素下で室温で撹拌した。イソシアン酸デシルおよびDMAPを添加し、得られた混合物を40°Cに加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、DCM中に再構成してCOMBIFLASH系で0~50EtOAc/Hex勾配を使用して精製して、表題生成物を無色油状物として得た。工程3:-2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルの30TFAのDCM溶液を室温でtert-ブチル基が完全に脱保護されるまで撹拌した。反応物をDCMで希釈し、窒素流で濃縮した。残留物をMTBEで希釈し、1Mクエン酸で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、-2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸を蝋状固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。工程1:-14--18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル-2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸およびHBTUのDCM溶液にDIEA、2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチルを添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物を透明粘性油状物として得た。工程2:-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸-14--18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステルのDCM溶液に、0°Cで臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を32°Cで一夜撹拌し、室温に冷却し、DCMで希釈し、濃縮した。粗製物を高真空下で2時間乾燥させ、C4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液の勾配で溶出して、-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸を白色固体として得た。1HNMRδ8497324784013036288252281154134112124081LRMSMH8015。実施例37-15-アミノ-19--1422-ジオキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-1323-ジアザトリトリアコンタン-1-オイック酸の合成工程1:15--19--1422-ジオキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-1323-ジアザトリトリアコンタン-1-オイック酸-tert-ブチル-2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸およびHBTUのDCM溶液にDIEA、3-エトキシエトキシプロパン酸tert-ブチルを添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~100EtOAc/Hexの勾配を使用して精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。工程2:15-アミノ-19--1422-ジオキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-1323-ジアザトリトリアコンタン-1-オイック酸-tert-ブチル15--19--1422-ジオキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-1323-ジアザトリトリアコンタン-1-オイック酸-tert-ブチルのMeOH溶液を、窒素中、室温で撹拌した。小匙量のPd/Cを添加し、撹拌した。ギ酸アンモニウムの9:1MeOH/水溶液を添加し、反応容器に窒素を通気し、40°Cで4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。反応混合物をセライト、次いでNa2SO4で濾過し、濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得た。濃縮した物質をさらに精製せずに使用した。工程3:-15-アミノ-19--1422-ジオキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-1323-ジアザトリトリアコンタン-1-オイック酸15-アミノ-19--1422-ジオキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-1323-ジアザトリトリアコンタン-1-オイック酸-tert-ブチルの30TFAのDCM溶液を室温でtert-ブチル基が完全に脱保護されるまで撹拌した。反応物をDCMで希釈し、窒素流で濃縮し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMと05AcOHの勾配を使用して精製して、-15-アミノ-19--1422-ジオキソ-471021-テトラオキサ-17-チア-1323-ジアザトリトリアコンタン-1-オイック酸を透明油状物として得た。1HNMRδ1221822723492418394357330354337290308260282248132122128079LRMSMH7655。実施例38-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル2--3--23-ジヒドロキシプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルの溶液を無水ベンゼン中、窒素下で室温で撹拌した。イソシアン酸オクチルおよびDMAPを添加し、得られた混合物を40°Cに加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、DCMで再構成して、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~50EtOAc/Hexの勾配を使用して精製して、表題生成物を無色油状物として得た。工程2:-2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルの30TFAのDCM溶液を室温でtert-ブチル基が完全に脱保護されるまで撹拌した。反応物をDCMで希釈し、窒素流で濃縮した。反応混合物をMTBEで希釈し、1Mクエン酸で1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに使用した。工程3:-14--18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル-2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸およびHBTUのDCM溶液にDIEA、2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチルを添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物を不透明油状物として得た。工程4:-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザトリアコンチルホスホン酸-14--18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステルのDCM溶液に臭化トリメチルシリルを添加した。反応混合物を32°Cで一夜撹拌し、室温に冷却し、DCMで希釈し、濃縮した。粗製物を高真空下で2時間乾燥させ、C4カラムの逆相高速液体クロマトグラフィーで40~100MeCN/10mMNH4OAcの10mMNH4OAc溶液で溶出して精製して、-14-アミノ-18--1321-ジオキソ-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザトリアコンチルホスホン酸を白色固体として得た。1HNMRδ8577424784013036288252281168154140112124082LRMSMH7454。実施例39-18--1321-ジオキソ-14-パルミトアミド-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸の合成工程1:2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパン酸-tert-ブチル2--3--23-ビスプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルのMeOH溶液を、窒素下、室温で撹拌した。小匙量のPd/Cを添加し、撹拌した。ギ酸アンモニウムの9:1MeOH/水溶液を添加し、反応容器に窒素を通期し、40°Cで4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。反応混合物をセライト、次いでNa2SO4で濾過し、濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~60EtOAc/Hexの勾配を使用して精製して、表題化合物を無色油状物として得た。工程2:3--23-ビスプロピルチオ-2-パルミトアミドプロパン酸-tert-ブチル2-アミノ-3--23-ビスプロピルチオプロパン酸-tert-ブチルの乾燥DCM溶液に、0°CでDIEAおよび塩化パルミトイルを添加した。反応物を室温に温め、16時間撹拌した。粗反応物を濃縮し、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~60EtOAc/Hexの勾配を使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。工程3:-3--23-ビスプロピルチオ-2-パルミトアミドプロパン酸3--23-ビスプロピルチオ-2-パルミトアミドプロパン酸-tert-ブチルの30TFAのDCM溶液を室温でtert-ブチル基が完全に脱保護されるまで撹拌した。反応物をDCMで希釈し、窒素流で濃縮した。反応混合物をMTBEで希釈し、1Mクエン酸で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた化合物をさらに精製せずに使用した。工程4:-18--1321-ジオキソ-14-パルミトアミド-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル-3--23-ビスプロピルチオ-2-パルミトアミドプロパン酸およびHBTUのDCM溶液に、DIEA、2-エトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチルを添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物を灰白色油状物として得た。工程4:-18--1321-ジオキソ-14-パルミトアミド-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸-18--1321-ジオキソ-14-パルミトアミド-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステルのDCM溶液を0°Cで撹拌した。臭化トリメチルシリルを添加し、室温に温めた。反応物を32°Cに加熱し、一夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、窒素流で乾燥させ、COMBIFLASH系のフラッシュクロマトグラフィーで0~10MeOH/DCMと05AcOHの勾配を使用して精製して、-18--1321-ジオキソ-14-パルミトアミド-36920-テトラオキサ-16-チア-1222-ジアザドトリアコンチルホスホン酸を無色油状物として得た。1HNMRδ732665563524516468448346378317275295215235156149120145087LRMSMH10397。表1において、対応する物理データおよびアッセイデータを示す式の化合物を、適当な出発物質を使用して、上記実施例に記載する方法を繰り返して得た。ここに提供する式の化合物を、トール様受容体2を調節する能力についてアッセイした。ヒト末梢血単核細胞アッセイここに提供する式の化合物の生物活性を、ヒト末梢血アッセイで、治験審査委員会により承認されたガイドラインに従い、独立した正常ヒトドナーの一段で試験した。ヒトPBMCを新鮮な末梢血からFicoll密度勾配により単利した。30~35mLのヒト末梢血を、50ml円錐管で15mLのFicollに重層し、1800rmpで、室温で30分間加速もブレーキもなしに遠心分離した。バフィー層を集め、新しい50ml円錐管に移し、10熱不活化ウシ胎児血清、1Pen-Strep、1mM非必須アミノ酸類、1mMピルビン酸ナトリウム、2mML-グルタミンおよび1mMHEPESを添加したRPMI1640から成る完全培地で2回洗浄した。生存細胞をトリパンブルー染色により係数し、96ウェル平底プレートに、総量200μlの完全培地中2×105細胞/ウェルで播種した。化合物を100μMから開始する、3倍希釈の10点用量応答形式で添加した。負対照ウェルには当濃度のDMSOを入れた。37°C、5CO2で18~24時間インキュベーション後培養上清を回収し、次に使用するまで-20°Cで貯蔵した。培養上清中のIL-6レベルをLuminexキットを使用して測定した。データ解析をGraphPadのPrismソフトウェアを使用して行う。用量応答曲線を各化合物について作成し、EC50値を、最大シグナルの50を提供する濃度として決定した。レポーター遺伝子アッセイヒト胚腎臓293細胞をヒトTLR2およびNF-kB駆動ルシフェラーゼレポーターベクターと共に形質移入した。対照アッセイとして、pNifty-Lucと形質移入した正常Hek293を使用した。細胞を2mML-グルタミン、10熱不活化FBS、1ペニシリンおよびストレプトマイシン、2μg/mlピューロマイシンおよび5μg/mlのブラストサイジンを添加したDMEMで培養した。BrightGloTMLuciferaseアッセイ緩衝液および基質をPromegaE263BおよびE264Bから得た。384ウェル透明底プレートをGreinerbiooneから得て、それはカスタマイズされたバーコード付加プレートであった。細胞を、最終容量50μlの媒体中25000細胞/ウェルで、384ウェルプレートに播種した。細胞を、一夜、37°Cで5CO2で培養後プレートに付着させた。連続的に希釈した試験化合物および正対照化合物を各ウェルに分配し、7時間、37°Cで5CO2でインキュベートした。DMSOのみで刺激した細胞も負対照として働く。インキュベーション後、30μlの予混合アッセイ緩衝液を製造者の指示に従い各ウェルに添加した。発光シグナルをCLIPR機器で、プレートあたり20秒間の積分時間で読んだ。用量応答曲線を各化合物について作成し、EC50値を、最大シグナルの50を提供する濃度として決定した。EC50値を100に設定したレシキモド活性の相対値として得る。式の化合物によるTLR2刺激のEC50および効果を表1に示す。Pam3CSK4に対するEff。ミョウバン結合の評価pH65でのアルミニウム含有アジュバントに対するある種の式の化合物の結合を、上清における式の化合物の存在をモニターするためにHPLC-MS/MSを使用して評価した。pH65での結合の評価エンドトキシンフリー水中の化合物の混合物に1MNaOHを添加して、透明溶液とした。得られた溶液の混合物、エンドトキシンフリー水、100mMヒスチジン緩衝液および水酸化アルミニウムアジュバントを25°Cで一夜撹拌して、1mg/mL製剤を得た。さらに1mg/mL製剤を、対照として、水酸化アルミニウム無しの10mMヒスチジン緩衝液中に調製した。3等分した50μLの各製剤を、14000rmpで10分間、4°Cで遠心分離した。上清を希釈し、内部標準で処理し、HPLC-MS/MSで、C8WatersXBridgeカラムで弾道勾配を使用して環境温度で分析した。各製剤で上清濃度を決定した。水酸化アルミニウム製剤中のミョウバンに結合したフラクションを次のとおり計算した:ここで提供されるホスホネート化合物の代表例のミョウバン結合を表2に示す。ここに記載する実施例および態様は説明のみを目的とし、それに照らした種々の修飾または変化が当業者には示唆され、本明細書の精神および範囲内および添付する特許請求の範囲内に入ることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許公報は全ての目的のために引用によりここに包含する。