"式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。式I式中、環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;nは、0~3から選択される整数であり;各JBは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORBまたはC3~8脂環基から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各RBは、独立して水素、C1~6脂肪族またはC3~8脂環式から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各R3は、独立してハロゲン、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルから選択され;Xは、N、C-JDまたはC-Hから選択され;oは、0~3から選択される整数であり;各JDは、独立してハロゲン、-NO2、-ORD、-SRD、-CORD、-COORD、-CONRD2、-CN、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-RD、C3~8脂環式環、6~10員アリール環、4~8員複素環または5~10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記6~10員アリール環、各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各RDは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rdは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rfは、独立してC3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各R5は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C7~12アラルキル、C3~8シクロアルキル環、C1~4ハロアルキル、C1~4シアノアルキル、-OR6、-SR6、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-CONR62、-NR6COR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-NR6SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-NO2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルの最大3例で置換されており;ここで各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R6は、独立して水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、フェニル、C7~12アラルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1~4アルキル、各前記C2~4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで前記5~7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキルオキソもしくはフェニルの最大3例で置換されており、ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキル2、-NO2、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-OC1-4アルキルまたは-OC1-4ハロアルキルの最大3例で置換されており;Rcは、-CN、C1~6アルキルまたは環Cから選択され;環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環、または単環式4~10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8~10員ヘテロアリール環、または前記単環式4~10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1~4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員複素環は、1,3,5-トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5~6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、または単環式4~10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;各JCは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORH、-SRH、-NRH2、C3~8脂環式環もしくは4~8員複素環から選択され;ここで前記4~8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環および各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~2個含み;各RHは、独立して水素、C1~6脂肪族、C3~8脂環式環または4~8員複素環から選択され;ここで各前記4~8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または各R7は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル環、-OR8、-SR8、-NR82、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R8は、独立して水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;RAは、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルから選択されるが、但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニルXはNであり、oはゼロであるである場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする。環Bが、フェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。nが、1~3から選択される整数であり、各JBが、独立してハロゲン、C1~6脂肪族または-ORBから選択される、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JBが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JBが、独立してフルオロまたはクロロから選択される、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JBが、フルオロである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JBが、C1~6脂肪族である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JBが、メチルまたはエチルである、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。nが、1である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。JBが、ハロゲン原子から選択される、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。JBが、フルオロまたはクロロから選択される、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。JBが、フルオロである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。少なくとも1つのJBが、環Bとピラゾリル環の間のメチレンリンカーの付着点に対してオルトにある、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JBが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JBが、独立してフルオロまたはクロロから選択される、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JBが、フルオロである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。nが、1であり、環Bとピラゾリル環の間のメチレンリンカーの付着点に対してオルトにあるJBが、フルオロである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Bが、6員ヘテロアリール環である、請求項1もしくは3~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Bが、ピリジル環である、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Bが、ピリミジニル環である、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環DにおけるXが、C-JDまたはC-Hである、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環DにおけるXが、Nである、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。oが、0である、請求項21もしくは22のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。oが、1~3から選択される整数であり、各JDが、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、-SRD、-ORDまたは場合により置換されているC3~8脂環式環から選択される、請求項21もしくは22のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JDが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JDが、独立してクロロまたはフルオロから選択される、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JDが、独立してC1~6脂肪族またはC3~8脂環式環から選択される、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JDが、独立してメチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルである、請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JDが、独立してメチル、エチルまたはシクロプロピルである、請求項28に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JDが、独立して-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RDまたは-ORDから選択される、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各Rdが、独立してC1~4アルキルまたは水素から選択され、各RDが、独立して水素またはC1~4アルキルから選択される、請求項30に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各Rdが、独立して水素またはメチルから選択され、各RDが、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各Rdおよび各RDが、独立して水素またはメチルから選択される、請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。oが、1、2または3であり、各JDが、独立してメチル、フルオロ、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2または-NRdSO2RD式中、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択されるから選択される、請求項24に記載の化合物。RCが、-CNである、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。RCが、C1~6アルキルである、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。RCが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択される、請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。RCが、環Cである、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、フェニル、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環または単環式4~10員複素環であり、それらのそれぞれが、場合により、そして独立してJCの最大6例で置換されている、請求項38に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、フェニル、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、単環式3~6員脂環式環または単環式4~6員複素環であり、それらのそれぞれが、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されている、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、場合により、そして独立してJCの最大2例で置換されている単環式3~6員脂環式環である、請求項40に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、シクロプロピルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、シクロブチルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、シクロペンチルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、シクロヘキシルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、JCの1~3例により置換されている4員脂環式環、JCの1~4例により置換されている5員脂環式環またはJCの1~5例により置換されている6員脂環式環であり、各JCが、独立してハロゲンまたはC1~6脂肪族から選択される、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されているフェニルである、請求項40に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、フェニルであり、それが、非置換である、請求項47に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、JCの1~3例により置換されており、各JCが、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NH2、-CNまたは-OC1~6脂肪族から選択される、請求項47に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JCが、独立してハロゲン、C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-CNまたは-NH2から選択される、請求項49に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、JCの1~2例により置換されているフェニルである、請求項50に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JCが、独立してフルオロ、メチル、-CNまたは-OCH3から選択される、請求項50もしくは51のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、JCの最大5例で場合により置換されている5~6員ヘテロアリール環である、請求項40に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、5~6員ヘテロアリール環であり、それが、非置換である、請求項40に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。前記5~6員ヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される、請求項53もしくは54のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。前記5~6員ヘテロアリール環が、フラニル、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン-3-イルから選択される、請求項55に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。前記5~6員ヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される、請求項56に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。5~6員ヘテロアリール環が、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-3-イル、チエン-2-イル、チアゾル-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはピリミジン-4-イルから選択され、JCの最大2例で場合により置換されている、請求項57に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JCが、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-CN、-NH2または-OC1~6脂肪族から選択される、請求項53に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、JCの1~3例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各JCが、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NH2または-OC1~6脂肪族から選択される、請求項53に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JCが、独立してC1~6脂肪族から選択される、請求項60に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JCが、独立してメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。各JCが、独立してハロゲン原子、メチル、-NH2または-OCH3から選択される、請求項60に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、二環式7~10員ヘテロアリール環である、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである、請求項64に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。環Cが、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニルまたはベンゾチエニルである、請求項65に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。JDが、-NRdCOORDもしくは-NRD2であるか、または2個のビシナル環D原子に付着された2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含む5員複素環を形成して縮合環Dとなり、ここで前記5員複素環が、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキルもしくはオキソの最大3例で置換され、式II:式IIを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。式IIIまたはIV:式III式IVを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。式VA、VC、VDおよびVF:式中、円で囲まれた文字Cの記号は、環Cを表すの1つを有する、請求項68に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。RCが、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されているオキサゾリルである、請求項68に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。JDが、-NRdCOORDもしくは-NRD2から選択される、請求項70に記載の化合物。JDが、-NRD2である、請求項71に記載の化合物。式IVを有し、RCが、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されているオキサゾリルである、請求項1もしくは70~72のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。表IA、IB、ICもしくはIDから選択される、請求項1もしくは67~73のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。処置を必要とする対象に、治療的有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、対象における疾患、健康状態または障害を処置する方法であって、前記疾患、健康状態または障害が、a肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、局所肺動脈血栓、右心肥大、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症左心室機能不全、低酸素症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、長期高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫に関連もしくは関係する肺高血圧、ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫および肺血管の圧迫、から選択される末梢もしくは心臓血管障害もしくは健康状態;b急性および慢性冠動脈血圧上昇、動脈高血圧;心疾患、卒中、脳虚血もしくは腎不全から生じる血管障害;うっ血性心不全、血栓塞栓障害、虚血、心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、安定もしくは不安定狭心症、不整脈、拡張機能障害、冠動脈不全、から選択される高血圧および冠動脈血流低下に関係する健康障害;cアテローム性硬化症、再狭窄、経皮的冠動脈形成術もしくは炎症;d肝硬変、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび総コラーゲン蓄積、壊死性炎症性および/もしくは免疫性の原因による肝疾患;またはe腎線維症、慢性腎疾患もしくは腎不全から生じる腎不全症、前立腺肥大、勃起機能不全、女性性機能不全および失禁から選択される泌尿生殖器系障害、である、方法。疾患、健康状態または障害が、a肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、局所血栓、右心肥大、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症左心室機能不全、低酸素症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、長期高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫に関連もしくは関係する肺高血圧;ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫および肺血管の圧迫、から選択される末梢もしくは心臓血管障害もしくは健康状態;b肝硬変;またはc腎線維症、慢性腎疾患もしくは腎不全から生じる腎不全症、勃起機能不全もしくは女性性機能不全から選択される泌尿生殖器系障害、である、請求項75に記載の方法。疾患、健康状態または障害が、肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、局所肺血栓、右心肥大、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症または慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、腎線維症、慢性腎疾患および腎不全から生じる腎不全症、勃起機能不全または女性性機能不全である、請求項76に記載の方法。疾患、健康状態または障害が、肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧または特発性肺高血圧である、請求項77に記載の方法。有効量の1種以上の追加的治療薬を対象に投与することを更に含む、請求項75~78のいずれか1項に記載の方法。1種以上の追加的治療薬が、内皮由来放出因子endotheliumderivedreleasingfactor、NO供与体、cGMP濃度を高める物質、一酸化窒素合成酵素基質、eNOS転写を高める化合物、NO非依存性ヘム非依存性sGC活性化物質、ヘム依存性sGC刺激薬、cGMP分解の阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン誘導体、抗高脂血症薬、抗凝固剤、抗血小板薬、ACE阻害薬、酸素補充療法、ベータブロッカー、抗不整脈薬、利尿薬、外因性血管拡張剤、気管支拡張剤、コルチコステロイド、栄養補助食品、PGD2受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、非ステロイド系抗喘息薬、非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤または抗糖尿病薬から選択される、請求項79に記載の方法。請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。sGCをNO非依存的手法で刺激する化合物は、他の現行の代替的治療を超える著しい利益を提示するため、新規なsGC刺激薬を開発することが求められている。それは、肺高血圧、動脈高血圧、心不全、アテローム性硬化症、炎症、血栓、腎線維症および不全、肝硬変、勃起機能不全ならびに他の心臓血管障害などの障害の予防、管理および処置において有用となろう。発明の概要本発明は、式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。式I式中、環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;nは、0~3から選択される整数であり;各JBは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORBまたはC3~8脂環基から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各RBは、独立して水素、C1~6脂肪族またはC3~8脂環式から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各R3は、独立してハロゲン、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルから選択され;Xは、N、C-JDまたはC-Hから選択され;oは、0~3から選択される整数であり;各JDは、独立してハロゲン、-NO2、-ORD、-SRD、-CORD、-COORD、-CONRD2、-CN、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-RD、C3~8脂環式環、6~10員アリール環、4~8員複素環または5~10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記6~10員アリール環、各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各RDは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rdは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rfは、独立してC3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各R5は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C7~12アラルキル、C3~8シクロアルキル環、C1~4ハロアルキル、C1~4シアノアルキル、-OR6、-SR6、-OCOR6、-COR6、-COOR6、-CONR62、-NR6COR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-NR6SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-NO2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルの最大3例で置換されており;ここで各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R6は、独立して水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、フェニル、C7~12アラルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1~4アルキル、各前記C2~4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで前記5~7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、オキソもしくはフェニルの最大3例で置換されており;ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-NO2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルもしくは-OC1~4ハロアルキルの最大3例で置換されており;Rcは、-CN、C1~6アルキルまたは環Cから選択され;環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環、または単環式4~10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8~10員ヘテロアリール環、または前記単環式4~10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1~4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環は、1,3,5-トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5~6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、または単環式4~10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;各JCは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORH、-SRH、-NRH2、C3~8脂環式環もしくは4~8員複素環から選択され;ここで前記4~8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環および各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~2個含み;各RHは、独立して水素、C1~6脂肪族、C3~8脂環式環または4~8員複素環から選択され;ここで各前記4~8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または各R7は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル環、-OR8、-SR8、-NR82、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R8は、独立して水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;RAは、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルから選択されるが、但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニルXはNであり、0はゼロであるである場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする。本発明は、必要とする対象における疾患、健康状態または障害を処置または予防する方法であって、治療的または予防的有効量の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、単独または併用療法で前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態または障害が、末梢もしくは心臓血管障害/状態であるか、またはsGC刺激から利益を得る可能性のある泌尿生殖系障害である、方法も提供する。ここに、本発明の特定の実施形態をより詳細に参照するが、その実施例は、随伴する構造および式に示されている。本発明は、列挙された実施形態と併せて記載されるが、それらが本発明をその実施形態に限定する意図がないことは理解されよう。むしろ本発明は、特許請求の範囲により定義された本発明の範囲に含まれ得る全ての代替、修正および均等物を含むものとする。本発明は、本明細書に記載された方法および材料に限定されず、本発明の実践において用いられ得る本明細書に記載されたものと類似または均等の任意の方法および材料を含む。限定はされないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む、組み入れられた参照文献、特許または類似の材料の1つ以上が、本願と異なる、または矛盾する場合には、本願が支配する。定義および一般的用語本開示の目的では、化学元素は、PeriodicTableoftheElementsCASversionおよびHandbookofChemistryandPhysics75thEd1994に従って同定される。追加として、有機化学の一般原理は、全体が参照により本明細書に組み入れられた、OrganicChemistryThomasSorrellUniversityScienceBooksSausalito1999、およびMarchsAdvancedOrganicChemistry5thEdSmithMBandMarchJedsJohnWileySonsNewYork2001に記載されている。本明細書に記載される通り、式Iで示される化合物は、以下に概ね示される、または本発明の特定の分類、下位分類および種により例示されるような置換基1個以上で場合により置換されていてもよい。語句場合により置換されているは、語句置換または非置換のと互換的に用いられる。一般に用語置換されているは、所定の構造内の水素ラジカル1個以上を特定の置換基のラジカルで交換することを指す。他に示されない限り、場合により置換されている基が、その基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよい。所定の構造内の1つを超える位置が、特定の基から選択される1個を超える置換基で置換され得る場合、その置換基は、各位置で同一または異なっていてもよい。置換基ラジカルまたは構造が、場合により置換されているとして同定または定義されていない場合、その置換基ラジカルまたは構造は、置換されていない。当業者には明白であろうが、-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-OH、-NH2または-OCF3などの基は、置換可能な基ではない。本明細書で用いられる語句最大は、ゼロ、またはその語句の後の数値以下の任意整数を指す。例えば最大3は、0、1、2、または3のうちの任意の1つを意味する。本明細書に記載された通り、原子の具体的数値範囲は、本明細書の任意の整数を含む。例えば原子1~4個を有する基は、原子を1、2、3または4個有し得る。任意の変数が任意の位置で1回を超えて生じる場合には、各出現でのその定義は、他の各出現とは独立している。本開示により想起される置換基の選択および組み合わせは、安定した、または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすもののみである。そのような選択および組み合わせは、当業者に明白であり、過度の実験を行わずに決定し得る。本明細書で用いられる用語安定したは、本明細書に開示された目的の1つ以上での生成、検出、そして幾つかの実施形態において回収、精製および使用を可能にする条件に供された時に、実質的に変化しない化合物を指す。幾つかの実施形態において、安定した化合物および化学的に実行可能な化合物は、水分または他の化学的反応条件の非存在下で、25°C以下の温度に少なくとも1週間保持された時に、実質的に変化しないものである。式Iで示される化合物または本明細書に開示された他の化合物などの化合物は、遊離形態例えば、非晶質形態、または結晶形態もしくは多形で存在していてもよい。特定の条件下で、化合物は、塩を形成していてもよい。本明細書で用いられる用語共形態は、用語多成分結晶形態と同義である。共形態の成分の1つが、明らかにプロトンを他の成分に移動させた場合、得られた共形態は、塩と呼ばれる。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間に存在するpKaの差の大きさによって決定される。本明細書に示された構造は、異性体が1つだけ具体的に図示または命名されている場合を除き、その構造の立体異性例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、アトロプ異性およびcis-trans異性形態、例えば各不斉中心に関してRおよびS配置、各不斉軸に関してRaおよびSa配置、ZおよびE二重結合配置、ならびにcisおよびtransコンホメーション異性体、の全てを含むことも意味する。それゆえ、本発明の化合物の単独の立体化学的異性体だけでなく、ラセミ体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよびcis-trans異性体二重結合またはコンホメーションの混合物もまた本開示の範囲内である。他に断りがなければ、本開示の化合物の互変異性形態の全てが、本開示の範囲内である。本開示は、1つ以上の原子が、天然において通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって交換されている、という事柄以外が本明細書に引用されたものと同一である同位体標識化合物も包含する。明記された特定の任意原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物およびその使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に取り込まれ得る例示的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物例えば、3Hおよび14Cで標識されたものが、化合物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用となる。トリチウム即ち、3Hおよび炭素14即ち、14C同位体は、調製の容易さおよび検出可能性から有用である。更に、重水素即ち、2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療利益を与える可能性があり例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少、このため幾つかの状況において好ましくなる可能性がある。陽電子放出同位体、例えば15O、13N、11C、および18Fは、基質受容体占有度を検査する陽電子放出断層撮影PET試験に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、本明細書の以下のスキームおよび/または実施例に開示されるものと類似の手順に従って調製することができる。本明細書で用いられる用語脂肪族または脂肪族基は、完全に飽和されているか、または不飽和を1単位以上含む直鎖即ち、非分枝鎖または分枝鎖、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他に明記されていなければ、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~20個含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~10個含む。別の実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~8個含む。更に別の実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~6個含む。別の実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~4個含み、更に別の実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を1~3個含む。適切な脂肪族基としては、限定はされないが、直鎖または分枝鎖の置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基の特定の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、sec-ブチル、tert-ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどが挙げられる。本明細書で用いられる用語アルキルは、飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。他に明記されていなければ、アルキル基は、炭素原子を1~20個例えば、炭素原子を1~20個、炭素原子を1~10個、炭素原子を1~8個、炭素原子を1~6個、炭素原子を1~4個または炭素原子を1~3個含む。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。用語アルケニルは、少なくとも1つの不飽和部位、即ち炭素-炭素sp2二重結合を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、cisおよびtrans配置、あるいはEおよびZ配置を有するラジカルを含む。他に明記されていなければ、アルケニル基は、炭素原子を2~20個例えば、炭素原子を2~20個、炭素原子を2~10個、炭素原子を2~8個、炭素原子を2~6個、炭素原子を2~4個または炭素原子を2~3個含む。例としては、限定はされないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。用語アルキニルは、少なくとも1つの不飽和部位、即ち、炭素-炭素sp三重結合を有する直鎖状または分枝状一価炭化水素ラジカルを指す。他に明記されていなければ、アルキニル基は、炭素原子を2~20個例えば、炭素原子を2~20個、炭素原子を2~10個、炭素原子を2~8個、炭素原子を2~6個、炭素原子を2~4個または炭素原子を2~3個含む。例としては、限定はされないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。用語炭素環式は、炭素および水素原子のみによって形成された環系を指す。他に明記されていなければ、本開示全体を通して、炭素環は、非芳香族炭素環または脂環式の同義語として用いられる。幾つかの例において、その用語は、語句芳香族炭素環において用いることができ、この場合それは、以下に定義されるアリール基を指す。用語脂環式または非芳香族炭素環、非芳香族カルボシクリル、非芳香族炭素環式は、完全に飽和されているか、または不飽和を1単位以上含むが芳香族ではなく分子の残り部分への付着点を1つ有する、環状炭化水素を指す。他に明記されていなければ、脂環基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロ環式または架橋であってもよい。一実施形態において、用語脂環式は、単環式C3~C12炭化水素または二環式C7~C12炭化水素を指す。幾つかの実施形態において、二環式または三環式環系の個々の任意環は、環員を3~7個有する。適切な脂環基としては、限定はされないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられる。脂肪族基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。用語脂環式は、そのラジカルまたは付着点が非芳香族炭素環上にある限り、非芳香族炭素環が1つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環もしくは複素環、またはそれらの組み合わせに縮合され得る、多環式環系も包含する。本明細書で用いられる複素環またはヘテロシクリルまたは複素環式は、完全に飽和されているか、または不飽和を1単位以上含むが芳香族ではなく分子の残り部分への付着点を1つ有する、環員の1つ以上が独立して選択されたヘテロ原子である環系を指す。他に明記されていなければ、本開示全体を通して、複素環は、非芳香族複素環の同義語として用いられる。幾つかの例において、その用語は、語句芳香族複素環において用いることができ、この場合それは、以下に定義されるヘテロアリール基を指す。用語複素環は、縮合、スピロ環式、または架橋の複素環系も包含する。他に明記されていなければ、複素環は、単環式、二環式または三環式であってもよい。幾つかの実施形態において、複素環は、環員を3~18個有し、環員の1個以上が独立して酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子であり、その系の各環が、環員を3~7個含む。別の実施形態において、複素環は、環員を3~7個炭素原子2~6個およびヘテロ原子1~4個有する単環または環員を7~10個炭素原子4~9個およびヘテロ原子1~6個有する二環であってもよい。二環式複素環系の例としては、限定はされないが、アダマンタニル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。本明細書で用いられる用語複素環は、ラジカルまたは付着点が複素環上にある限り、複素環が1つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環もしくは複素環、またはその組み合わせと縮合されている、多環式環系も包含する。複素環の例としては、限定はされないが、以下の単環:2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリノ、3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル;ならびに以下の二環:3-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン、3-1-アルキル-ベンゾイミダゾール-2-オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンが挙げられる。本明細書で用いられ、単独で、またはアラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルのようにより大きな部分の一部として用いられる用語アリールアリール環またはアリール基と同様は、その系の少なくとも1つの環が芳香族であり、分子の残り部分への付着点を1つ有する、炭素環系を指す。他に明記されていなければ、アリール基は、単環式、二環式または三環式であってもよく、環員を6~18個を含んでいてもよい。この用語は、ラジカルまたは付着点がアリール環内にある限り、アリール環が1つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環もしくは複素環、またはその組み合わせと縮合されている、多環式環系も包含する。アリール環の例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリン、フルオレニル、およびアントラセニルが挙げられる。用語アラルキルは、アルキレン基のオープンエンドがアラルキルラジカルを式Iで示される化合物の別の部分に結合させている、アルキレン基で置換されているアリール環を有するラジカルを指す。アルキレン基は、二価直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基である。本明細書で用いられる用語C7~12アラルキルは、アリール環およびアルキレン基内の炭素原子の総数が7~12個である、アラルキルラジカルを意味する。アラルキルの例としては、限定はされないが、C1~6アルキレン基により置換されているフェニル環、例えばベンジルおよびフェニルエチル、ならびにC1~2アルキレン基により置換されているナフチル基が挙げられる。単独で、またはヘテロアラルキルもしくはヘテロアリールアルコキシのようにより大きな部分の一部として用いられる用語ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族のまたはヘテロアリール基または芳香族複素環は、その系の少なくとも1つの環が芳香族であり、ヘテロ原子を1個以上含み、その系の各環が環員を3~7個含み、分子の残り部分への付着点を1つ有する、環系を指す。他に明記されていなければ、ヘテロアリール環系は、単環式、二環式または三環式であってもよく、環員を総数で5~14個有していてもよい。一実施形態において、ヘテロアリール系における環は全て、芳香族である。同じく、この定義に含まれるのは、ラジカルまたは付着点がヘテロアリール環内にある限り、ヘテロアリール環が1個以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環もしくは複素環、またはそれらの組み合わせと縮合されている、ヘテロアリールラジカルである。例えば本明細書で用いられる二環式6,5ヘテロ芳香族系は、ラジカルまたは付着点が6員環上にある第二の5員環に縮合された6員ヘテロ芳香族環である。ヘテロアリール環としては、限定はされないが、以下の単環:2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル例えば、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル例えば、5-テトラゾリル、トリアゾリル例えば、2-トリアゾリルおよび5-トリアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル例えば、2-ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、ならびに以下の二環:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル例えば、2-インドリル、プリニル、キノリニル例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、およびイソキノリニル例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、または4-イソキノリニルが挙げられる。本明細書で用いられるシクロまたは環状または環状部分は、脂環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリールをはじめとする単環、二環および三環系を包含し、そのそれぞれは先に定義された通りである。縮合二環式環系は、2個の隣りの環原子を共有する2個の環を含む。架橋二環式環系は、3または4個の隣接する環原子を共有する2個の環を含む。本明細書で用いられる用語架橋は、分子の異なる2つの部分を連結させる原子または原子鎖を指す。架橋を通して連結された2個の原子常にではないが通常は2個の第三級炭素原子は、橋頭と呼ばれる。架橋に加えて、その2個の橋頭は、個々の原子または原子鎖の少なくとも2個により連結されている。架橋二環式環系の例としては、限定はされないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6-ジオキサ-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられる。スピロ二環系は、2個の環の間に唯一の環原子通常は第四級炭素原子を共有している。用語環原子は、芳香族基、脂環基またはヘテロアリール環のうちの環の一部であるC、N、OまたはSなどの原子を指す。置換可能な環原子は、少なくとも1個の水素原子に結合した環炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基で場合により交換されていてもよい。つまり、用語置換可能な環原子は、2個の環が縮合される場合に共有される窒素または炭素環原子を含まない。加えて、水素以外の部分の1つ以上に炭素または窒素環原子が既に付着していて、どの水素も置換に利用できないことをその構造が示す場合には、置換可能な環原子は、炭素または窒素環原子を含まない。ヘテロ原子は、窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の第四級化形態、または複素環もしくはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えばN3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル内など、NHピロリジニル内などまたはNRN-置換されているピロリジニル内などをはじめとする酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの1つ以上を指す。幾つかの実施形態において、変数の2つの独立した出現が、各変数が結合している原子と一緒になって、5~8員の複素環、アリールもしくはヘテロアリール環、または3~8員シクロアルキル環を形成していてもよい。置換基の2つの独立した出現が、各変数が結合している原子と一緒になっている場合に形成される例示的環としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる:a同じ原子に結合していてその原子と一緒になって環を形成している、置換基の2つの独立した出現であって、それらの出現の両方が、結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環、ヘテロアリール環、炭素環またはアリール環を形成していて、その基が単一付着点によって分子の残り部分に付着しているもの;およびb異なる原子に結合していてそれらの原子の両方と一緒になってヘテロシクリル環、ヘテロアリール環、炭素環、またはアリール環を形成している、置換基の2つの独立した出現であって、形成された環が分子の残り部分と2つの付着点を有するもの。例えばフェニル基が、式D1:のようにR0の2つの出現により置換されている場合には、式D2:のように、R0のこれらの2つの出現がその結合する酸素原子と一緒になって、縮合6員酸素含有環を形成している。置換基の2つの独立した出現が、各置換基が結合する原子と一緒になっている場合には、様々な他の環が形成され得ること、および先に詳述された例が限定を意図しないことは理解されよう。幾つかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖が、別の原子または基で場合により中断されていてもよい。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、前記他の原子または基で場合により交換され得ることを意味する。他に明記されていなければ、場合による交換は、化学的に安定した化合物を形成する。場合による中断は、鎖内および/または鎖のいずれかの末端の両方で、即ち、分子の残り部分への付着点および/または末端の両方で生じる可能性がある。2つの場合による交換は、化学的に安定した化合物を生成する限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。他に明記されていなければ、置換または中断が鎖の末端に生じる場合には、置換原子は、その末端でHに結合されている。例えば-CH2CH2CH3が、-O-で場合により中断されている場合、得られた化合物は、-OCH2CH3、-CH2OCH3、または-CH2CH2OHであってもよい。別の実施例において、二価リンカー-CH2CH2CH2-が、-O-で場合により中断されている場合、得られた化合物は、-OCH2CH2-、-CH2OCH2-、または-CH2CH2O-であってもよい。場合による交換が、鎖内の炭素原子全てを完全に交換することもできる。例えばC3脂肪族は、-NR’-、-CO-、および-NR’-により交換されていて、-NR’CONR’-尿素を形成することができる。一般に用語ビシナルは、2個以上の炭素原子を含む基にあり、隣接する炭素原子に付着している置換基の交換を指す。一般に用語ジェミナルは、2個以上の炭素原子を含む基にあり、同一炭素原子に付着している置換基の配置を指す。用語末端でおよび内部では、置換基内の基の位置を指す。基が、化学構造の残り部分に更に結合していない置換基の末端に存在する場合に、その基は末端にある。カルボキシアルキル、即ち、RxOOC-アルキルは、末端で用いられたカルボキシ基の例である。基が、化学構造の残り部分に結合している置換基の末端の置換基の中央に存在する場合、その基は内部にある。アルキルカルボキシ例えば、アルキル-COO-またはアルキル-OCO-およびアルキルカルボキシアリール例えば、アルキル-COO-アリールまたはアルキル-OCO-アリール-が、内部で用いられたカルボキシ基の例である。本明細書において記載された、多環系内の1つの環の置換基から中心まで引かれた結合以下に図示は、多環系内の任意の環の中の任意の置換可能な位置にある置換基の置換を表す。例えば式D3は、式D4に示された任意の位置における可能な置換を表す。これは、場合による環系点線により表されるに縮合された多環系にも適用される。例えば式D5において、Xは、環Aおよび環Bの両方の場合による置換基である。しかし、多環系内の2つの環がそれぞれ、各環の中心から引かれた異なる置換基を有する場合、他に明記されていなければ、各置換基は、それが付着する環のみの置換を表す。例えば式D6において、Yは、環Aのみの場合による置換基であり、Xは、環Bのみの場合による置換基である。本明細書で用いられる用語アルコキシまたはアルキルチオは、酸素アルコキシ、即ち-O-アルキルまたは硫黄アルキルチオ、即ち-S-アルキル原子を通して分子または他の鎖もしくは環に付着されている、先に定義されたアルキル基を指す。用語Cn~mアルコキシアルキル、Cn~mアルコキシアルケニル、Cn~mアルコキシ脂肪族、およびCn~mアルコキシアルコキシは、状況に応じて1個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味し、状況に応じて、そのアルキル基とアルコキシ基、アルケニル基とアルコキシ基、脂肪族とアルコキシ基、またはアルコキシ基とアルコキシ基、の組み合わせの合計炭素数は、n~mの間の値である。例えば、C4~6アルコキシアルキルは、アルキル部分とアルコキシ部分に分かれる炭素を合計で4~6個有し、例えばそれは、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3または-CH2CH2CH2OCH3であってもよい。先の段落において記載された部分が、場合により置換されている場合、それらは、酸素または硫黄のいずれかの側のその部分の一方または両方が置換されている可能性がある。例えば場合により置換されているC4アルコキシアルキルは、例えば-CH2CH2OCH2MeCH3または-CH2OHOCH2CH2CH3であってもよく;C5アルコキシアルケニルは、例えば-CH=CHOCH2CH2CH3または-CH=CHCH2OCH2CH3であってもよい。用語アリールオキシ、アリールチオ、ベンジルオキシまたはベンジルチオは、酸素アリールオキシ、ベンジルオキシ、例えば-O-Ph、-OCH2Phまたは硫黄アリールチオ、例えば-S-Ph、-S-CH2Ph原子を通して分子または別の鎖もしくは環に付着されているアリールまたはベンジル基を指す。更に用語アリールオキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、アリールオキシアルケニルおよびアリールオキシ脂肪族は、状況に応じて1個以上のアリールオキシまたはベンジルオキシ基で置換されているアルキル、アルケニルまたは脂肪族を意味する。この場合、各アリール、アリールオキシ、アルキル、アルケニルまたは脂肪族の原子数は、別個に示される。つまり5~6員アリールオキシC1~4アルキルは、酸素原子を介してC1~4アルキル鎖に付着されている5~6員アリール環であり、その一方でC1~4アルキル鎖は、C1~4アルキル鎖の末端炭素を介して分子の残り部分に付着されている。本明細書で用いられる用語ハロゲンまたはハロは、F、Cl、Br、またはIを意味する。用語ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロ脂肪族、およびハロアルコキシは、状況に応じて1個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばC1~3ハロアルキルは、-CFHCH2CHF2であってもよく、C1~2ハロアルコキシは、-OCBrHCHF2であってもよい。この用語は、-CF3および-CF3CF3などの過フッ素化アルキル基を包含する。本明細書で用いられる用語シアノは、-CNまたは-C≡Nを指す。用語シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノ脂肪族、およびシアノアルコキシは、状況に応じて1個以上のシアノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばC1~3シアノアルキルは、-CCN2CH2CH3であってもよく、C1~2シアノアルケニルは、=CHCCNH2であってもよい。本明細書で用いられるアミノ基は、-NH2を指す。用語アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノ脂肪族、およびアミノアルコキシは、状況に応じて1個以上のアミノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばC1~3アミノアルキルは、-CHNH2CH2CH2NH2であってもよく、C1~2アミノアルコキシは、-OCH2CH2NH2であってもよい。用語ヒドロキシルまたはヒドロキシは、-OHを指す。用語ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシ脂肪族、およびヒドロキシアルコキシは、状況に応じて1個以上の-OH基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばC1~3ヒドロキシアルキルは、-CH2CH2OHCH3であってもよく、C4ヒドロキシアルコキシは、-OCH2CCH3OHCH3であってもよい。本明細書において、単独、または他の基と結合させて用いられるカルボニルは、-CO-または-COHを指す。例えば本明細書で用いられるアルコキシカルボニルは、-COOアルキルなどの基を指す。本明細書で用いられるオキソは、=Oを指し、常にではないが通常、炭素原子に付着されている例えば、それは硫黄原子に付着されている可能性もある。脂肪族鎖は、カルボニル基によって場合により中断されていてもよく、またはオキソ基によって場合により置換されていてもよく、両方の表現が、同一物、例えば-CH2-CO-CH3を指す。樹脂化学に関連して例えば、固体樹脂または可溶性樹脂もしくはビーズを用いて本明細書で用いられる用語リンカーは、化合物を固体支持体または可溶性支持体に付着させる二官能基性化学的部分を指す。全ての他の状況において、本明細書で用いられるリンカーは、2つの自由原子価が異なる原子例えば、炭素またはヘテロ原子上にあるか、または同一原子上にあるが2つの異なる置換基により置換されていてもよい、二価基を指す。例えばメチレン基は、自由原子価のそれぞれに1つずつある2つの異なる基により置換され得るC1アルキルリンカー-CH2-であってもよい例えば、Ph-CH2-Phなどであり、その場合メチレンは2つのフェニル環の間リンカーとして作用する。エチレンは、2つの自由原子価が異なる原子上にあるC2アルキルリンカー-CH2CH2-であってもよい。例えばアミド基は、鎖の内部位置に存在する場合、リンカーとして作用することができる例えば-CONH-。リンカーは、脂肪族鎖を特定の官能基により中断した結果であってもよく、または前記鎖上のメチレン単位を前記官能基により交換した結果であってもよい。例えばリンカーは、最大2個のメチレン単位が-CO-または-NH-により置換されているC1~6脂肪族鎖であってもよい-CH2-NH-CH2-CO-CH2-または-CH2-NH-CO-CH2-など。同じ-CH2-NH-CH2-CO-CH2-および-CH2-NH-CO-CH2-基を定義する代替的手段は、最大2個の-CO-または-NH-部分によって場合により中断されているC3アルキル鎖と同様である。環状基が、リンカーを形成していてもよく、例えば1,6-シクロヘキサンジイルが、のように、2個のR基の間のリンカーであってもよい。追加としてリンカーは、任意の部分または位置で場合により置換されていてもよい。両方の自由原子価が同一原子内にあり同一置換基に付着されているR-CH=またはR2C=タイプの二価基も、可能である。この場合それらは、IUPACに承認された名称によって呼称されることになる。例えばアルキリデン例えば、メチリデン=CH2またはエチリデン=CH-CH3などは、本開示におけるリンカーの定義に包含されない。本明細書で用いられる用語保護基は、多官能基化合物の所望の反応部位1つ以上を一時的に遮断するために用いられる物質を指す。特定の実施形態において、保護基は、以下の特徴の1つ以上または好ましくは全てを有する:a良好な収率で選択的に反応して保護された基質を与え、それが他の反応部位の1つ以上で起こる反応に対して安定していること、およびb再生された官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で選択的に除去可能であること。例示的な保護基は、その全体的内容が参照により本明細書に組み入れられた、GreeneTWetalProtectiveGroupsinOrganicSynthesisThirdEditionJohnWileySonsNewYork1999に詳述されている。本明細書で用いられる用語窒素保護基は、多官能基化合物の所望の窒素反応性部位1つ以上を一時的に遮断するために用いられる物質を指す。好ましい窒素保護基も、先に例示された特徴を有しており、特定の例示的窒素保護基は、その全体的内容が参照により本明細書に組み入れられた、GreeneTWWutsPGinProtectiveGroupsinOrganicSynthesisThirdEditionJohnWileySonsNewYork1999内のChapter7に詳述されている。本明細書で用いられる用語交換可能な部分または脱離基は、本明細書において定義された脂肪族または芳香族基と会合していて、求核試薬での求核攻撃により交換に供される基を指す。本明細書で用いられるアミドカップリング剤またはアミドカップリング試薬は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応し、それにより求核攻撃を受け易くされた化合物を意味する。例示的アミドカップリング剤としては、DICジイソプロピルカルボジイミド、EDCI1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、DCCジシクロヘキシルカルボジイミド、BOPベンゾトリアゾル-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、pyBOPベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどが挙げられる。化合物の実施形態本発明は、式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。式I式中、環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;nは、0~3から選択される整数であり;各JBは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORBまたはC3~8脂環基から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各RBは、独立して水素、C1~6脂肪族またはC3~8脂環式から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各R3は、独立してハロゲン、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルから選択され;Xは、N、C-JDまたはC-Hから選択され;oは、0~3から選択される整数であり;各JDは、独立してハロゲン、-NO2、-ORD、-SRD、-CORD、-COORD、-CONRD2、-CN、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-RD、C3~8脂環式環、6~10員アリール環、4~8員複素環または5~10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記6~10員アリール環、各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各RDは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rdは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rfは、独立してC3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各R5は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C7-12アラルキル、C3~8シクロアルキル環、C1~4ハロアルキル、C1~4シアノアルキル、-OR6、-SR6、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-CONR62、-NR6COR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-NR6SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-NO2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルの最大3例で置換されており;ここで各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R6は、独立して水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、フェニル、C7~12アラルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1~4アルキル、各前記C2~4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで前記5~7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、オキソもしくはフェニルの最大3例で置換されており;ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-NO2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルもしくは-OC1~4ハロアルキルの最大3例で置換されており;Rcは、-CN、C1~6アルキルまたは環Cから選択され;環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環、または単環式4~10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8~10員ヘテロアリール環、または前記単環式4~10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1~4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員複素環は、1,3,5-トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5~6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、または単環式4~10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;各JCは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORH、-SRH、-NRH2、C3~8脂環式環もしくは4~8員複素環から選択され;ここで前記4~8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環および各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~2個含み;各RHは、独立して水素、C1~6脂肪族、C3~8脂環式環または4~8員複素環から選択され;ここで各前記4~8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または各R7は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル環、-OR8、-SR8、-NR82、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R8は、独立して水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;RAは、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルから選択されるが、但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニルXはNであり、oはゼロであるである場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする。別の態様において、本発明は、式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。式I式中、環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;nは、0~3から選択される整数であり;各JBは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORBまたはC3~8脂環基から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各RBは、独立して水素、C1~6脂肪族またはC3~8脂環式から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各R3は、独立してハロゲン、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルから選択され;Xは、N、C-JDまたはC-Hから選択され;oは、0~3から選択される整数であり;各JDは、独立してハロゲン、-NO2、-ORD、-SRD、-CORD、-COORD、-CONRD2、-CN、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-RD、C3~8脂環式環、6~10員アリール環、4~8員複素環または5~10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記6~10員アリール環、各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各RDは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rdは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rfは、独立してC3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各R5は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C7~12アラルキル、C3~8シクロアルキル環、C1~4ハロアルキル、C1~4シアノアルキル、-OR6、-SR6、-COR6、-COOR6、-CONR62、-NR6COR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-NR6SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-NO2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルの最大3例で置換されており;ここで各前記C7-12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R6は、独立して水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、フェニル、C7~12アラルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1~4アルキル、各前記C2~4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで前記5~7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキルもしくはオキソの最大3例で置換されており;Rcは、-CN、C1~6アルキルまたは環Cから選択され;環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環、または単環式4~10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8~10員ヘテロアリール環、または前記単環式4~10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1~4個含み;ここで前記フェニル、単環式5~6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、または単環式4~10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;各JCは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORH、-SRH、-NRH2、C3~8脂環式環もしくは4~8員複素環から選択され;ここで前記4~8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環および各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~2個含み;各RHは、独立して水素、C1~6脂肪族、C3~8脂環式環または4~8員複素環から選択され;ここで各前記4~8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み、ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または各R7は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル環、-OR8、-SR8、-NR82、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R8は、独立して水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;RAは、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルから選択されるが、但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニルXはNであり、oはゼロであるである場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする。別の態様において、本発明は、式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。式I式中、環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;nは、0~3から選択される整数であり;各JBは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORBまたはC3~8脂環基から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各RBは、独立して水素、C1~6脂肪族またはC3~8脂環式から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各R3は、独立してハロゲン、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルから選択され;Xは、N、C-JDまたはC-Hから選択され;oは、0~3から選択される整数であり;各JDは、独立してハロゲン、-NO2、-ORD、-SRD、-CORD、-COORD、-CONRD2、-CN、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-RD、C3~8脂環式環、6~10員アリール環、4~8員複素環または5~10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記6~10員アリール環、各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各RDは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rdは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rfは、独立してC3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各R5は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C7~12アラルキル、C3~8シクロアルキル環、C1~4ハロアルキル、C1~4シアノアルキル、-OR6、-SR6、-COR6、-COOR6、-CONR62、-NR6COR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-NR6SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-NO2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルの最大3例で置換されており;ここで各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R6は、独立して水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、フェニル、C7~12アラルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1~4アルキル、各前記C2~4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで前記5~7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキルもしくはオキソの最大3例で置換されており;Rcは、-CN、C1~6アルキルまたは環Cから選択され;環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環、または単環式4~10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8~10員ヘテロアリール環、または前記単環式4~10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1~4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員複素環は、1,3,5-トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5~6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、または単環式4~10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;各JCは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORH、-SRH、-NRH2、C3~8脂環式環もしくは4~8員複素環から選択され;ここで前記4~8員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環および各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~2個含み;各RHは、独立して水素、C1~6脂肪族、C3~8脂環式環または4~8員複素環から選択され;ここで各前記4~8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または各R7は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル環、-OR8、-SR8、-NR82、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R8は、独立して水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;RAは、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルから選択されるが、但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニルXはNであり、oはゼロであるである場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする。別の態様において、本発明は、式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。式I式中、環Bは、フェニル、または環内に窒素原子を1もしくは2個含む6員ヘテロアリール環であり;nは、0~3から選択される整数であり;各JBは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORBまたはC3~8脂環基から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環基は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各RBは、独立して水素、C1~6脂肪族またはC3~8脂環式から選択され;ここで各前記C1~6脂肪族および各前記C3~8脂環式環は、場合により、そして独立してR3の最大3例で置換されており;各R3は、独立してハロゲン、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルから選択され;Xは、N、C-JDまたはC-Hから選択され;oは、0~3から選択される整数であり;各JDは、独立してハロゲン、-NO2、-ORD、-SRD、-CORD、-COORD、-CONRD2、-CN、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-RD、C3~8脂環式環、6~10員アリール環、4~8員複素環または5~10員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記6~10員アリール環、各前記4~8員複素環および各前記5~10員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各RDは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記4~8員複素環および各前記5~6員ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rdは、独立して水素、C1~6脂肪族、-C1~6脂肪族-Rf、C3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各Rfは、独立してC3~8脂環式環、4~8員複素環、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール環から選択され;ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環、各前記フェニルおよび各前記5~6員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;代わりにJDの同じ窒素原子に結合したRDの2例は、JDの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されているか;または代わりにJDの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したRDの1例および同じJDの窒素原子に結合したRdの1例は、同じJDの前記炭素、酸素もしくは硫黄、および前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み、ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR5の最大3例で置換されており;各R5は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C7~12アラルキル、C3~8シクロアルキル環、C1~4ハロアルキル、C1~4シアノアルキル、-OR6、-SR6、-COR6、-COOR6、-CONR62、-NR6COR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-NR6SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-NO2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルまたは-OC1~4ハロアルキルの最大3例で置換されており、ここで各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R6は、独立して水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、フェニル、C7~12アラルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記C1~4アルキル、各前記C2~4アルケニル、各前記フェニル、各前記C7~12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR5の同じ窒素原子に結合したR6の2例は、R5の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりにR5の窒素原子に結合したR6の1例および同じR5の炭素もしくは硫黄原子に結合したR6の1例は、同じR5の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、5~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含むか;または代わりに2個のビシナル環D原子に付着した2個のJD基が、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Dとなり、前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで前記5~7員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、オキソもしくはフェニルの最大3例で置換されており;ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-NO2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキルもしくは-OC1~4ハロアルキルの最大3例で置換されており;Rcは、-CN、C1~6アルキルまたは環Cから選択され;環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環、または単環式4~10員複素環であり;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環、前記二環式8~10員ヘテロアリール環、または前記単環式4~10員複素環は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1~4個含み;ここで前記単環式5もしくは6員ヘテロアリール環は、1,3,5-トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式5~6員ヘテロアリール環、二環式8~10員ヘテロアリール環、または単環式4~10員複素環は、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されており;各JCは、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~6脂肪族、-ORH、-SRH、-NRH2、C3~8脂環式環もしくは4~8員複素環から選択され;ここで前記4~8員複素環は、独立してO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子を1もしくは2個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環および各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか、または代わりに2個のビシナル環C原子に付着した2個のJC基が、前記2個のビシナル環C原子と一緒になって、5~7員複素環を形成して縮合環Cとなり;前記5~7員複素環は、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~2個含み;各RHは、独立して水素、C1~6脂肪族、C3~8脂環式環または4~8員複素環から選択され;ここで各前記4~8員複素環は、独立してO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含み;ここで各前記C1~6脂肪族、各前記C3~8脂環式環、各前記4~8員複素環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されており;代わりにJCの同じ窒素原子に結合したRHの2例は、JCの前記窒素原子と一緒になって、4~8員複素環もしくは5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OもしくはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;ここで各前記4~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してR7の最大3例で置換されているか;または各R7は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル環、-OR8、-SR8、-NR82、もしくはオキソ基から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;各R8は、独立して水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルまたはC3~8シクロアルキル環から選択され;ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大3例で置換されており;代わりにR7の同じ窒素原子に結合したR8の2例は、R7の前記窒素原子と一緒になって、5~8員複素環または5員ヘテロアリール環を形成しており;ここで各前記5~8員複素環および各前記5員ヘテロアリール環は、場合により、独立してN、OまたはSから選択される追加のヘテロ原子を最大2個含み;RAは、水素、ハロゲン、C1~4アルキルまたはC1~4ハロアルキルから選択されるが、但し、環Bが非置換のフェニルで、環Dが非置換のピリミジニルXはNであり、oはゼロであるである場合、RCは、メチルまたはエチルでないことを条件とする。式Iの幾つかの実施形態において、環Bは、フェニルである。幾つかの実施形態において、前記フェニル環は、非置換であり、n=0である。別の実施形態において、環Bは、置換されているフェニルであり、nは、1~3から選択される整数である。環Bが置換されているフェニルである、式Iの幾つかの実施形態において、各JBは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族または-ORBから選択される。幾つかの実施形態において、各JBは、独立してハロゲン原子から選択される。幾つかの実施形態において、JBが、独立してハロゲン原子から選択される場合、各JBは、独立してフルオロもしくはクロロから選択することができ、またはJBは、フルオロである。別の実施形態において、各JBは、独立してC1~6脂肪族から選択される。幾つかの実施形態において、各JBは、メチルまたはエチルである。別の実施形態において、各JBは、メチルである。環Bが置換されているフェニルである、式Iの更に別の実施形態において、各JBは、独立して-ORB式中、各RBは、水素またはC1~6アルキルであるから選択される。幾つかの実施形態において、各RBは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。環Bが置換されているフェニルである、先の実施形態の幾つかにおいて、nは、1または2であり、各JBは、独立してフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシから選択される。式Iの別の実施形態において、環Bは、6員ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、n=0であり、6員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、環Bは、置換されているピリジル環であり、nは、1~3から選択される整数である。別の実施形態において、環Bは、置換されているピリミジニル環であり、nは、1~3から選択される。環Bが置換されているピリジンまたはピリミジンである、先の実施形態の幾つかにおいて、nは、1または2であり、各JBは、独立してフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシから選択される。式Iの幾つかの実施形態において、少なくとも1つのJBは、環Bとピラゾリル環の間のメチレンリンカーの付着点に対してオルトにある。幾つかの実施形態において、前記オルトJBは、独立してハロゲン原子から選択される。別の実施形態において、前記オルトJBは、フルオロまたはクロロから選択される。更なる実施形態において、前記オルトJBは、フルオロである。式Iの幾つかの実施形態において、環DにおけるXは、C-JDまたはC-Hである。別の実施形態において、環DにおけるXは、Nである。式Iの幾つかの実施形態において、環Dは、非置換であり、oは、0である。式Iの別の実施形態において、oは、1~3から選択される整数である。環Dが置換されている、式Iのそれらの実施形態において、各JDは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、-SRD、-ORDまたは場合により置換されているC3~8脂環式環から選択される。別の実施形態において、各JDは、独立してハロゲン原子から選択される。更に別の実施形態において、各JDは、クロロまたはフルオロから選択される。幾つかの実施形態において、各JDは、独立してC1~6脂肪族またはC3~8脂環式環から選択される。別の実施形態において、各JDは、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルから選択される。更なる実施形態において、各JDは、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。式Iの別の実施形態において、各JDは、独立して-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RDまたは-ORDから選択される。幾つかの実施形態において、各Rdは、独立してC1~4アルキルまたは水素から選択され、各RDは、独立して水素またはC1~4アルキルから選択される。別の実施形態において、各Rdは、独立して水素またはメチルから選択され、各RDは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択される。環Dが置換されている、先の実施形態の幾つかにおいて、oは、1である。別の実施形態において、oは、2である。別の実施形態において、oは、3である。環Dが置換されている、式Iの幾つかの実施形態において、oは、1、2または3であり、各JDは、独立してメチル、フルオロ、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2または-NRdSO2RD式中、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択されるから選択される。式Iの幾つかの実施形態において、RCは、-CNである。式Iの別の実施形態において、RCは、C1~6アルキルである。幾つかの実施形態において、RCは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択される。式Iの更に別の実施形態において、RCは、環Cである。式の幾つかの実施形態において、RCは、フェニル環、単環式5~6員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環または単環式4~10員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してJCの最大6例で置換されている。式Iの別の実施形態において、環Cは、フェニル環、単環式5~6員ヘテロアリール環、単環式3~6員脂環式環または単環式4~6員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されている。式Iの幾つかの実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大2例で置換されている単環式3~6員脂環式環である。別の実施形態において、環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式Iの別の実施形態において、RCは、環Cであり、それはJCの1~3例により置換されている4員脂環式環、JCの1~4例により置換されている5員脂環式環またはJCの1~5例により置換されている6員脂環式環であり、各JCは、独立してハロゲンまたはC1~6脂肪族から選択される。式Iの別の実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態において、環Cは、フェニルであり、それは、非置換である。別の実施形態において、それは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NH2、-CNまたは-OC1~6脂肪族から選択される。別の実施形態において、各JCは、独立してハロゲン、-NH2、-CN、C1~6アルキルまたは-OC1~4アルキルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~2例により置換されているフェニルであり、各JCは、フルオロ、クロロ、メチル、-CNまたは-OCH3から選択される。式Iの更に別の実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されている5~6員ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、前記5~6員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、それは、JCの1~3例により置換されている。これらの実施形態の幾つかにおいて、5~6員ヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択することができる。別の実施形態において、ヘテロアリール環Cは、フラニル、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン-3-イルから選択される。更に別の実施形態において、ヘテロアリール環Cは、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される。更なる実施形態において、前記5~6員ヘテロアリール環は、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-3-イル、チエン-2-イル、チアゾル-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはピリミジン-4-イルから選択され、JCの最大2例で場合により置換されている。式Iの幾つかの実施形態において、環Cは、5~6員ヘテロアリール環であり、それは、JCの1~5例により置換されており、ここで各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-CN、-NH2または-OC1~6脂肪族から選択される。別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NH2または-OC1~4アルキルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してC1~6脂肪族から選択される。更なる実施形態において、前記C1~6脂肪族は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン原子、-NH2、メチルまたは-OCH3から選択される。別の実施形態において、環Cは、5~6員ヘテロアリールであり、それは、JCの1~2例により置換されており、各JCは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、-CN、-NH2または-OCH3から選択される。式Iの幾つかの実施形態において、環Cは、二環式7~10員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、環Cは、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである。更に別の実施形態において、環Cは、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニルまたはベンゾチエニルである。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式II:式IIにより表される。式IIの幾つかの実施形態において、環DにおけるXは、C-Hである。別の実施形態において、環DにおけるXは、Nである。式IIの幾つかの実施形態において、環Dは、非置換であり、oは、0である。式IIの別の実施形態において、oは、1~3の整数である。環Dが置換されている、式IIのそれらの実施形態において、各JDは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、-SRD、-ORDまたは場合により置換されているC3~8脂環式環から選択される。別の実施形態において、各JDは、独立してハロゲン原子から選択される。更に別の実施形態において、各JDは、クロロまたはフルオロから選択される。幾つかの実施形態において、各JDは、独立してC1~6脂肪族またはC3~8脂環式環から選択される。別の実施形態において、各JDは、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルから選択される。更なる実施形態において、各JDは、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。式IIの別の実施形態において、各JDは、独立して-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RDまたは-ORDから選択される。幾つかの実施形態において、各Rdは、独立してC1~4アルキルまたは水素から選択され、各RDは、独立して水素またはC1~4アルキルから選択される。別の実施形態において、各Rdは、独立して水素またはメチルから選択され、各RDは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択される。環Dが置換されている、先の実施形態の幾つかにおいて、oは、1である。別の実施形態において、oは、2である。別の実施形態において、oは、3である。環Dが置換されている、式IIの幾つかの実施形態において、oは、1、2または3であり、各JDは、独立してメチル、フルオロ、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2または-NRdSO2RD式中、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択されるから選択される。式IIの幾つかの実施形態において、RCは、-CNである。式IIの別の実施形態において、RCは、C1~6アルキルである。幾つかの実施形態において、RCは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択される。式IIの更に別の実施形態において、RCは、環Cである。式IIの幾つかの実施形態において、RCは、フェニル環、単環式5~6員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環または単環式4~10員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してJCの最大6例で置換されている。式IIの別の実施形態において、環Cは、フェニル環、単環式5~6員ヘテロアリール環、単環式3~6員脂環式環または単環式4~6員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されている。式IIの幾つかの実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大2例で置換されている、単環式3~6員脂環式環である。別の実施形態において、環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式IIの別の実施形態において、RCは、環Cであり、それはJCの1~3例により置換されている4員脂環式環、JCの1~4例により置換されている5員脂環式環またはJCの1~5例により置換されている6員脂環式環であり、各JCは、独立してハロゲンまたはC1~6脂肪族から選択される。式IIの別の実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態において、環Cは、フェニルであり、それは、非置換である。別の実施形態において、それは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NH2、-CNまたは-OC1~6脂肪族から選択される。別の実施形態において、各JCは、独立してハロゲン、-NH2、-CN、C1~6アルキルまたは-OC1~4アルキルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~2例により置換されているフェニルであり、各JCは、フルオロ、クロロ、メチル、-CNまたは-OCH3から選択される。式IIの更に別の実施形態において、RCは、5~6員ヘテロアリール環であり、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されている。幾つかの実施形態において、前記5~6員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、それは、JCの1~3例により置換されている。これらの実施形態の幾つかにおいて、5~6員ヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択することができる。別の実施形態において、ヘテロアリール環Cは、フラニル、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン-3-イルから選択される。更に別の実施形態において、ヘテロアリール環Cは、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される。更なる実施形態において、前記5~6員ヘテロアリール環は、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-3-イル、チエン-2-イル、チアゾル-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはピリミジン-4-イルから選択され、JCの最大2例で場合により置換されている。式IIの幾つかの実施形態において、環Cは、5~6員ヘテロアリール環であり、それは、JCの1~5例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-CN、-NH2または-OC1~6脂肪族から選択される。別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族-NH2または-OC1~4アルキルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してC1~6脂肪族から選択される。更なる実施形態において、前記C1~6脂肪族は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン原子、-NH2、メチルまたは-OCH3から選択される。別の実施形態において、環Cは、5~6員ヘテロアリールであり、それは、JCの1~2例により置換されており、各JCは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、-CN、-NH2または-OCH3から選択される。式IIの幾つかの実施形態において、環Cは、二環式7~10員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、環Cは、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである。更に別の実施形態において、環Cは、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニルまたはベンゾチエニルである。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式IIIまたはIV:式III式IVにより表される。式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、oは、0であり、JDは、存在しない。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、oは、1~3の整数である。環Dが置換されている、式IIIおよび式IVのそれらの実施形態において、各JDは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、-SRD、-ORDまたは場合により置換されているC3~8脂環式環から選択される。別の実施形態において、各JDは、独立してハロゲン原子から選択される。更に別の実施形態において、各JDは、クロロまたはフルオロから選択される。幾つかの実施形態において、各JDは、独立してC1~6脂肪族またはC3~8脂環式環から選択される。別の実施形態において、各JDは、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルから選択される。更なる実施形態において、各JDは、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、各JDは、独立して-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RDまたは-ORDから選択される。幾つかの実施形態において、各Rdは、独立してC1~4アルキルまたは水素から選択され、各RDは、独立して水素またはC1~4アルキルから選択される。別の実施形態において、各Rdは、独立して水素またはメチルから選択され、各RDは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択される。環Dが置換されている、先の実施形態の幾つかにおいて、oは、1である。別の実施形態において、oは、2または3である。環Dが置換されている、式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、oは、1、2または3であり、各JDは、独立してメチル、フルオロ、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2または-NRdSO2RD式中、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択されるから選択される。式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、RCは、-CNである。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、RCは、C1~6アルキルである。幾つかの実施形態において、RCは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択される。式IIIおよび式IVの更に別の実施形態において、RCは、環Cである。式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、RCは、フェニル環、単環式5~6員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環または単環式4~10員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してJCの最大6例で置換されている。式IIの別の実施形態において、環Cは、フェニル環、単環式5~6員ヘテロアリール環、単環式3~6員脂環式環または単環式4~6員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してJCの最大3例で置換されている。式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大2例で置換されている、単環式3~6員脂環式環である。別の実施形態において、環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、RCは、環Cであり、それはJCの1~3例により置換されている4員脂環式環、JCの1~4例により置換されている5員脂環式環またはJCの1~5例により置換されている6員脂環式環であり、ここで各JCは、独立してハロゲンまたはC1~6脂肪族から選択される。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態において、環Cは、フェニルであり、それは、非置換である。別の実施形態において、それは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NH2、-CNまたは-OC1~6脂肪族から選択される。別の実施形態において、各JCは、独立してハロゲン、-NH2、-CN、C1~6アルキルまたは-OC1~4アルキルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~2例により置換されているフェニルであり、各JCは、フルオロ、クロロ、メチル、-CNまたは-OCH3から選択される。式IIIおよび式IVの更に別の実施形態において、RCは、5~6員ヘテロアリール環であり、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されている。幾つかの実施形態において、前記5~6員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、それは、JCの1~3例により置換されている。これらの実施形態の幾つかにおいて、5~6員ヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択することができる。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されているオキサゾリルである。別の実施形態において、ヘテロアリール環Cは、フラニル、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン-3-イルから選択される。更に別の実施形態において、ヘテロアリール環Cは、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される。更なる実施形態において、前記5~6員ヘテロアリール環は、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-3-イル、チエン-2-イル、チアゾル-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはピリミジン-4-イルから選択され、JCの最大2例で場合により置換されている。式IVの別の実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大5例で置換されているオキサゾリルである。これらの実施形態において、JDは、-NRdCOORDまたは-NRD2であってもよい。式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、環Cは、5~6員ヘテロアリール環であり、それは、JCの1~5例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-CN、-NH2または-OC1~6脂肪族から選択される。別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族-NH2または-OC1~4アルキルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してC1~6脂肪族から選択される。更なる実施形態において、前記C1~6脂肪族は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン原子、-NH2、メチルまたは-OCH3から選択される。別の実施形態において、環Cは、5~6員ヘテロアリールであり、それは、JCの1または2例により置換されており、各JCは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、-CN、-NH2または-OCH3から選択される。式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、環Cは、二環式7~10員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、環Cは、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである。更に別の実施形態において、環Cは、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニルまたはベンゾチエニルである。式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、JDは、-NRdCOORDもしくは-NRD2であるか、または2個のビシナル環D原子に付着された2個のJD基は、前記2個のビシナル環D原子と一緒になって、独立してN、OもしくはSから選択されるヘテロ原子を1~3個含む5員複素環を形成して縮合環Dとなり、ここで前記5員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NC1~4アルキル2、-CN、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキルもしくはオキソの最大3例で置換されている。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式VA~VF:式中、円で囲まれた文字Cの記号は、環Cを表し、R10は、C1~4アルキル基であり、環Cは、フェニル、ピリジン、チオフラニル、フラニル、チアゾリル、4~6員脂環式環または4~6員複素環であるの1つにより表される。式VA~VFの幾つかの実施形態において、各JDは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RD、-SRD、-ORDまたは場合により置換されているC3~8脂環式環から選択される。別の実施形態において、各JDは、独立してハロゲン原子から選択される。更に別の実施形態において、各JDは、クロロまたはフルオロから選択される。幾つかの実施形態において、各JDは、独立してC1~6脂肪族またはC3~8脂環式環から選択される。別の実施形態において、各JDは、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルから選択される。更なる実施形態において、各JDは、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。式VA~VFの別の実施形態において、各JDは、独立して-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2、-NRdSO2RDまたは-ORDから選択される。幾つかの実施形態において、各Rdは、独立してC1~4アルキルまたは水素から選択され、各RDは、独立して水素またはC1~4アルキルから選択される。別の実施形態において、各Rdは、独立して水素またはメチルから選択され、各RDは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択される。環Dが置換されている、先の実施形態の幾つかにおいて、oは、1である。別の実施形態において、oは、2である。別の実施形態において、oは、3である。式VA~VFの幾つかの実施形態において、oは、1、2または3であり、各JDは、独立してメチル、フルオロ、-NRD2、-NRdCORD、-NRdCOORD、-SO2RD、-SO2NRD2または-NRdSO2RD式中、各Rdおよび各RDは、独立して水素またはメチルから選択されるから選択される。式VCおよびVFで示される化合物に関して、環RCは、フェニル環、単環式5~6員ヘテロアリール環、単環式3~10員脂環式環または単環式4~10員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してJCの最大2例で置換されている。式VCおよびVFの幾つかの実施形態において、環Cは、フェニル環、単環式5~6員ヘテロアリール環、単環式3~6員脂環式環または単環式4~6員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してJCの最大2例で置換されている。式VCおよび式VFの幾つかの実施形態において、RCは、場合により、そして独立してJCの最大2例で置換されている、単環式3~6員脂環式環である。別の実施形態において、環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式VCおよびVFの別の実施形態において、環Cは、JCの0~2例により置換されている4員脂環式環、JCの0~2例により置換されている5員脂環式環またはJCの0~2例により置換されている6員脂環式環であり、各JCは、独立してハロゲンまたはC1~6脂肪族から選択される。式VCおよび式VFの別の実施形態において、環Cは、場合により、そして独立してJCの最大2例で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態において、環Cは、フェニルであり、それは、非置換である。別の実施形態において、それは、JCの1~2例により置換されており、ここで各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-NH2、-CNまたは-OC1~6脂肪族から選択される。別の実施形態において、各JCは、独立してハロゲン、-NH2、-CN、C1~6アルキルまたは-OC1~4アルキルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~2例により置換されているフェニルであり、各JCは、フルオロ、クロロ、メチル、-CNまたは-OCH3から選択される。式VCおよび式VFの更に別の実施形態において、環Cは、5~6員ヘテロアリール環であり、場合により、そして独立してJCの最大2例で置換されている。幾つかの実施形態において、前記5~6員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、それは、JCの1または2例により置換されている。これらの実施形態の幾つかにおいて、5~6員ヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択することができる。別の実施形態において、ヘテロアリール環Cは、フラニル、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン-3-イルから選択される。更に別の実施形態において、ヘテロアリール環Cは、チエニル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される。更なる実施形態において、前記5~6員ヘテロアリール環は、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-3-イル、チエン-2-イル、チアゾル-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはピリミジン-4-イルから選択され、JCの最大2例で場合により置換されている。式VCおよび式VFの幾つかの実施形態において、環Cは、5~6員ヘテロアリール環であり、それは、JCの0~2例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族、-CN、-NH2または-OC1~6脂肪族から選択される。別の実施形態において、環Cは、JCの0~2例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各JCは、独立してハロゲン、C1~6脂肪族-NH2または-OC1~4アルキルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1~3例により置換されており、各JCは、独立してC1~6脂肪族から選択される。更なる実施形態において、前記C1~6脂肪族は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、環Cは、JCの1または2例により置換されており、各JCは、独立してハロゲン原子、-NH2、メチルまたは-OCH3から選択される。別の実施形態において、環Cは、5~6員ヘテロアリールであり、それは、JCの1または2例により置換されており、各JCは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、-CN、-NH2または-OCH3から選択される。式VCおよび式VFの幾つかの実施形態において、環Cは、二環式7~10員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、環Cは、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである。更に別の実施形態において、環Cは、ベンゾフラン-2-イル、フロ[3,2-b]ピリジニルまたはベンゾチエニルである。本発明の化合物は、化学構造および/または化学名により本明細書において定義される。化合物が化学構造および化学名の両方により呼称され、化学構造および化学名が、矛盾する場合、化学構造を化合物の同一性の決定因子とする。幾つかの実施形態において、式Iで示される化合物は、本明細書の表1A、1B、1Cおよび1Dにおいて列挙されたものから選択される。化合物を調製する方法式Iで示される化合物は、以下に図示および記載されるスキームおよび実施例により調製されてもよい。他に明記されていなければ、出発原料および様々な中間体は、商業的供給業者から得られてもよく、市販の化合物から調製されてもよく、または周知の合成方法を用いて調製されてもよい。本発明の別の態様は、本明細書に開示された式Iで示される化合物を調製する方法である。本発明の化合物の一般的合成手順が、以下に記載される。合成スキームは、実施例として表されており、本発明の範囲を限定するものでは全くない。I.一般的手順Aステップ1:ジオンエノラートの形成:THF中のケトンAの冷却溶液に、LiHMDS例えば、1.05~1.1当量、トルエン中に1.0Mを添加する。反応物を室温まで昇温させ、その後、エステルB1.0当量を充填する。この時点で反応物を冷却して、完了と判断されるまで例えば、TLCまたはLC/MS分析のいずれかを用いて、その温度で撹拌する。反応が完了したら反応時間は、典型的には1~3時間であった、生成物のジオンエノラートCを過剰のジエチルエーテルを用いて沈殿させ、その後、ろ過して乾燥させる。この固体を、更なる精製を行わずに、ステップ2、即ち環化ステップにおいて用いることができる。ステップ2:ピラゾールの形成:ジオンエノラートCをメタノールで希釈して、AcOH例えば、1~3当量およびヒドラジン水和物例えば、1.0当量を逐次充填する。環化が完了したと思われるまで例えば、LC/MS分析による、反応混合物を加熱および撹拌する。完了したら反応時間は、典型的には10分間未満であった、反応混合物を濃縮すれば、得られたピラゾールDを更なる精製を行わずに、ステップ3、即ちアルキル化ステップにおいて用いることができる。場合により、冷却時にピラゾールDを溶液から分離して破砕し、ろ過により回収して乾燥させる。場合により、ピラゾールをヘキサン中のEtOAcの適切な勾配を用いたSiO2クロマトグラフィーにより精製する。ステップ3:アルキル化:ピラゾールDをDMEに溶解して、カリウムtert-ブトキシドまたは代わりの塩基および適宜置換されている臭化ベンジル例えば、1~3当量を逐次充填する。この時点で反応物を加熱還流してまたは反応ベッセルとして密封バイアルを用いる場合にはそれよりも高温にして、LC/MS分析によりモニタリングすることができる。完了したら、反応溶液を放冷して、固体をろ別する。その後、ろ液を濃縮して、得られた粗油状物を、適切な溶媒勾配例えば、酢酸エチル/ヘキサンまたはDCM/メタノールを用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して精製し、化合物Eを与えることができる。アルキル化により2種の位置異性体が得られるが、それらは標準のクロマトグラフィー法により即座に分離可能である。II.一般的手順Bステップ1:第一級アミドの形成:エチルエステルFこれは、一般的手順Aにより生成される場合には、Eと同様であるを、メタノール中のアンモニア溶液例えば、メタノール中に7.0Nの過剰量および触媒として添加されたNaCN例えば、0.25molと混合する。その後、反応が完了するまで例えば、LC/MSまたはTLCによる分析に基づく、反応混合物を加熱して撹拌する。完了したと思われたら、反応混合物を濃縮して、得られた材料をDCMで希釈してろ別する。ろ液を濃縮して、典型的には白色泡状物として得られる、アミドGを与える。ステップ2:ニトリルの形成:アミドGをピリジン例えば、0.25Mに溶解して冷却する例えば、0°Cに。その後、無水トリフルオロ酢酸を添加する。反応が完了したら例えば、LC/MSまたはTLCによるモニタリングをして、反応混合物をDCMで希釈して、水で洗浄する。水性部分をDCMで逆抽出して、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ例えば、Na2SO4にて、ろ過して真空濃縮する。粗油状物をSiO2クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーおよび適切な溶媒勾配例えば、酢酸エチル/ヘキサンまたはDCM/メタノールを用いて精製して、典型的には白色泡状物として得られる、ニトリルHを与える。ステップ3:カルボキシイミダミドの形成:ニトリルHをメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液例えば、メタノール中の95重量に添加して、反応混合物を加熱し例えば、35°Cで、例えば3~24時間、撹拌する。その後、酢酸および塩化アンモニウムを添加して、混合物を還流下で、例えば12~16時間、撹拌する。この時点で、反応混合物を濃縮して、残留する粗材料をEtOAcで希釈して、例えば炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により、塩基性化させる。不均質な反応混合物を2層に分離させる。その後、水性部分をDCMで抽出して、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ例えば、Na2SO4にて、ろ過して濃縮する。粗カルボキシイミダミドIを、ステップ4、即ち環化反応において用いて、目的のピリミジンを生成させる。ステップ4:ピリミジンの形成:カルボキシイミダミドIを適切な溶媒例えば、キシレン、トルエン、またはピリジンに溶解し、ビニルニトリルKを充填する。反応混合物を、例えばLC/MS分析による決定で、90を超えて完了するまで加熱還流する。その後、反応混合物を濃縮してDCMを添加し、混合物を水で抽出する。その後、水性部分をDCMで抽出して、有機部分をひとまとめにして乾燥させ例えば、Na2SO4にて、ろ過して濃縮する。粗油状物を分取HPLCにより精製して、以下に示される通りピリミジンJを、固体または液体として与える。III.一般的手順C-Iステップ1:ピリミジンの形成:カルボキシイミダミドX1をDMFまたはエタノールに溶解して、NaOMe1~2当量を充填した。2-フェニルジアゼニルマロノニトリル1.1当量を添加し、その後、反応ベッセルに蓋をして、LC/MS分析により90を超えて完了するまで110°Cで加熱した。その後、反応混合物をDCMで希釈して、NH4Cl濃縮、水性で抽出した。その後、水性部分をDCMで更に2回抽出した。その後、有機部分をひとまとめにして、乾燥させNa2SO4、ろ過して濃縮した。粗固体を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿または順相のいずれかのクロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジンX2を与えた。ステップ2:ヒドラジン分解:EtOH中のピリミジンX2の溶液に、ヒドラジン水和物>50当量を添加した。その後、反応混合物を加熱還流して、14~48時間、またはLC/MS分析により反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。その後、反応物を直接濃縮して、粗材料を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンX3を与えた。ステップ3:アシル化:トリアミノピリミジンX3をピリジンに溶解して、0°Cに冷却し、その時に、アシル化試薬塩化アシル、クロロホルマートなど、1.0当量を添加した。反応物を、LC/MS分析により完了と判断されるまで典型的には<2時間、0°Cで撹拌した。その後、粗反応物をDCMで希釈して、水で洗浄した2回。その後、有機部分を乾燥させ、ろ過して濃縮した。その後、粗材料を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンX4を与えた。ステップ4:アルキル化:ピリミジンX4を溶媒最も典型的にはDMFに溶解して、0°Cに冷却した。塩基典型的には水素化ナトリウム1.2当量と、その後、求電子試薬分子内変種は外部求電子試薬を必要としないを添加して、得られた反応をLC/MS分析により細密にモニタリングした。完了したら、反応物を水でクエンチして、DCMで抽出した3回。その後、有機部分をひとまとめにして乾燥させNa2SO4、ろ過して濃縮した。粗油状物を、沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかおよびメタノール/DCM勾配により精製して、所望のピリミジンX5を与えた。IV.一般的手順C-IIステップI、ピリミジンの形成:カルボキシイミダミドX1一般的手順Bにより調製をDMFまたはエタノールに溶解して、NaOMe1~2当量を充填した。2-フェニルジアゼニルマロノニトリル1.1当量を添加し、その後、反応ベッセルに蓋をして、LC/MS分析により90を超えて完了するまで110°Cで加熱した。その後、反応混合物をDCMで希釈して、NH4Cl濃縮、水性で抽出した。その後、水性部分をDCMで更に2回抽出した。その後、有機部分をひとまとめにして、乾燥させNa2SO4、ろ過して濃縮した。粗固体を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿または順相のいずれかのクロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジンX2を与えた。ステップ2、ヒドラジン分解:EtOH中のピリミジンX2の溶液に、ヒドラジン水和物>50当量を添加した。その後、反応混合物を加熱還流して、14~48時間、またはLC/MS分析により反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。その後、反応物を直接濃縮して、粗材料を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンX3を与えた。ステップ2の別の手順:DMF中のピリミジンX2の溶液に、水酸化ナトリウム2.0N溶液として3当量およびナトリウムジチオナイト5当量を添加した。その後、反応ベッセル典型的にはシンチレーションバイアルを、LC/MS分析により反応が完了したと判断されるまで150°Cに設定されたホットプレートに移動させた。その後、反応物をDCMで希釈して、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗材料を、0~40DCM/MeOH勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーSiO2により精製して、所望のX3を生成させた。ステップ3、アシル化:トリアミノピリミジンX3をピリジンに溶解して、0°Cに冷却し、その時に、アシル化試薬塩化アシル、クロロホルマートなど、1.0当量を添加した。反応物を、LC/MS分析により完了と判断されるまで典型的には<2時間、0°Cで撹拌した。その後、粗反応物をDCMで希釈して、水で洗浄した2回。その後、有機部分を乾燥させ、ろ過して濃縮した。その後、粗材料を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンX4を与えた。ステップ4、アルキル化:ピリミジンX4を溶媒最も典型的にはDMFに溶解して、0°Cに冷却した。塩基典型的には水素化ナトリウム1.2当量と、その後、求電子試薬分子内変種は外部求電子試薬を必要としないを添加して、得られた反応をLC/MS分析により細密にモニタリングした。完了したら、反応物を水でクエンチして、DCMで抽出した3回。その後、有機部分をひとまとめにして乾燥させNa2SO4、ろ過して濃縮した。粗油状物を、沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかおよびメタノール/DCM勾配により精製して、所望のピリミジンX5を与えた。V.一般的手順DN,N-ジメチルホルムアミド中のピラゾールMの溶液に、N-ブロモスクシンイミドNBS、N-クロロスクシンイミドNCS、またはN-ヨードスクシンイミドNIS1.5当量を添加した。その溶液を、LC/MS分析により完了と決定されるまで、23°CNBSおよびNCSの場合または100°CNISの場合で3~17時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した後、層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した2回。有機物をひとまとめにして、水2回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、所望の生成物Nを得た。V.一般的手順EDMSO中の5-ブロモ-2-1-2-フルオロベンジル-5-ピリジン-2イル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン、ヨウ化銅I3.0当量およびメタンスルフィン酸ナトリウム3.0当量の懸濁液を130°Cに加温して、完了するまでLC/MS分析によるその温度で撹拌した。完了したら反応時間は典型的には3~6時間であった、反応溶液を室温に冷却して、NH4ClおよびNaHCO3の飽和溶液2:1比を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、その後、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーおよび適切な勾配酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、2-1-2-フルオロベンジル-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-3-イル-5-メチルスルホニルピリジンを白色固体として与えた収率61。VI.一般的手順Fステップ1、第一級アミドの形成:エステルD1を、メタノール中の過剰のアンモニア7.0N、典型的には10当量を超えるおよびNaCN0.10~0.25molと共に充填した。その後、反応混合物サイズに応じて、密封されたバイアルまたはParr反応器のいずれかにてを、110~125°Cに設定された加熱ブロックまたはオイルバスに移動させて、反応が完了するまで撹拌した。この時点で、反応混合物を直接濃縮し、得られた材料をDCMで希釈してろ過した。ろ液を再度濃縮して、アミドD2を与え、それを典型的には更なる精製を行わずにニトリル形成ステップへと進めた。ステップ2、ニトリルの形成:ピリジン中のアミドD20.25Mの冷却0°C溶液に、無水トリフルオロ酢酸2当量、煙霧を添加した。反応混合物をこの温度で約2時間または完了するまで撹拌し、この時点でDCMで希釈して塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。その後、水性部分を更なるDCMで逆抽出した。その後、有機部分をひとまとめにし、乾燥させて例えば、Na2SO4にて、ろ過して濃縮した。その後、粗油状物をクロマトグラフィーSiO2および適切な勾配例えば、酢酸エチル/ヘキサンまたはDCM/メタノールを用いて精製して、ニトリルD3を与えた。ステップ3、カルボキシイミダミドの形成:ニトリルD31当量をメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液3当量に添加した。反応混合物を加熱し典型的には約65°C、2~4時間撹拌した。この時、酢酸1当量および塩化アンモニウム5当量を添加して、完了するまで反応物を還流した。完了したら、反応混合物を濃縮して、炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した3回。その後、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ例えば、Na2SO4にて、ろ過して濃縮した。粗カルボキシイミダミドD4を、更なる精製を行わずに、環化反応へと進めた。ステップ4、ピリミジンの形成:カルボキシイミダミドD4を適切な溶媒例えば、キシレン、トルエン、またはピリジンに溶解し、適切なビニルニトリルを充填した場合により、DBU1当量を添加して環化を促進した。反応混合物を、変換が完了するまで高温で典型的には110°Cであるが、溶媒によって異なる加熱した。完了したら、所望の化合物を複数の方法で単離した:1濃縮、その後ジエチルエーテルから沈殿;2DCMでの希釈、水での洗浄、その後、濃縮された有機部分を逆相HPLCもしくはSiO2クロマトグラフィーにて精製;または3沈殿した所望の化合物を反応混合物から直接ろ別。VII.一般的手順Gトルエン中の必要な1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシイミダミド1当量および適切なβ-ケトエステル1当量の溶液を、出発原料の消費が完了するまで110°Cに加熱した。真空での溶媒の蒸発と、その後の適切な溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、所望のピリミジンX1を与えた。トルエン中のX1の溶液に、塩化ホスホリル2.4当量と、その後に触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。その溶液を、出発原料の完全な消費が観察されるまで、90°Cに加熱した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルとに分配させた。この層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を与えた。適切な溶媒系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、中間体の塩化アリールX2を生成させた。塩化物X2をメタノール中の7Nアンモニア100~150当量で処置して、その溶液を110°Cまで4時間加熱することにより、所望のアミノピリミジンX3への変換が達成された。溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中のメタノールで精製して、所望のアミノピリミジンX3を提供した。VIII.一般的手順H以下に記載される一般的手順Hを利用して、化合物I-195などの様々な化合物を合成してもよい。化合物I195アセトニトリル2mL中の3-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルイソオキサゾール中間体8、73.9mg、0.347mmolおよび炭酸セシウム181mg、0.555mmolの懸濁液に、1-ブロモメチル-2-フルオロベンゼン0.059mL、0.485mmolを添加した。懸濁液を60°Cまで1時間加熱し、その時点で溶液はほのかな黄色に変化した。LCMS分析で、出発原料が存在しないことが示された。不均質溶液をろ過して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン10~100により精製した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の異性体である。生成物は、無色固体であった23。1HNMRδ883845747724720715702696684659603。XIX.一般的手順Kステップ1:トルエン中の必要な1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシイミダミド1当量および適切なβ-ケトエステル1当量の溶液を、出発原料の消費が完了するまで110°Cに加熱した。真空での溶媒の蒸発と、その後の適切な溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、所望のピリミジンX1を与えた。ステップ2:トルエン中のX1の溶液に、塩化ホスホリル2.4当量と、その後に触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。その溶液を、出発原料の完全な消費が観察されるまで、90°Cに加熱した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を与えた。適切な溶媒系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、中間体の塩化アリールX2を生成させた。ステップ3:塩化物X2をメタノール中の7Nアンモニア100~150当量で処理して、その溶液を110°Cまで4時間加熱することにより、所望のアミノピリミジンX3への変換が達成された。溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中のメタノールで精製して、所望のアミノピリミジンX3を提供した。XX.一般的手順Mアミノ化以下の化合物を、以下のアミノ化条件を用いて生成した。化合物I-286ジオキサン中のA2-5-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン1当量の撹拌溶液に、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.1当量、リン酸カリウム2当量、ヨウ化銅I0.1当量およびR1、1H-ピラゾール1当量を添加した。反応物を、110°Cで16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた7.66。1HNMR856857793795769770765769754755711717692696691636637555。化合物I-287ジオキサン中のA2-5-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン1当量の撹拌溶液に、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.1当量、リン酸カリウム2当量、ヨウ化銅I0.1当量およびR1、アゼチジン1当量を添加した。反応物を、110°Cで16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた6.65。1HNMR862863793795770747729732716720707712690545379369236241。化合物I-288ジオキサン中のA2-5-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン1当量の撹拌溶液に、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.1当量、リン酸カリウム2当量、ヨウ化銅I0.1当量およびR1、ピロリジン1当量を添加した。反応物を、110°Cで16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた16.82。1HNMR861795768716725701707693697692543309313187190。化合物I-289ジオキサン中のA2-5-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン1当量の撹拌溶液に、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.1当量、リン酸カリウム2当量、ヨウ化銅I0.1当量およびR1、1,2,4-ピラゾール1当量を添加した。反応物を、110°Cで16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた2.68。1HNMR863824817801775709728709705706697702554。XXI.一般的手順O以下の化合物を、以下の手順を用いて生成した。化合物I-290DCM中で撹拌しているB、1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸1当量の溶液に、塩化オキサリル1.1当量および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2-NH2、2-ブロモエタンアミン臭化水素酸塩2当量との撹拌溶液に添加した。温度を90°Cに上昇させて16時間撹拌し、R2が閉環したオキサゾリンであるCを与えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体を与えた10.16。1HNMR881755721716718696704679683609435403。化合物I-291DCM中で撹拌しているB、1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸1当量の溶液に、塩化オキサリル1.1当量および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2-NH2、S-メチル2-アミノプロパノアート塩酸塩2当量との撹拌溶液に添加して、R2がS-メチル2-アミノプロパンであるCを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、その後、続いてトリフェニルホスフィン2当量、ヨウ素2当量およびトリエチルアミン4当量で処理した。周囲条件下で16時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R3がメトキシであり、R4がメチルであるDを、所望の固体として与えた38.2。1HNMR882752720723716719694704685689608393204。化合物I-292DCM中で撹拌しているB、1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸1当量の溶液に、塩化オキサリル1.1当量および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2-NH2、2-アミノ酢酸エチル2当量との撹拌溶液に添加して、R2が酢酸エチルであるCを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、その後、続いてトリフェニルホスフィン2当量、ヨウ素2当量およびトリエチルアミン4当量で処理した。周囲条件下で16時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R3がエトキシであり、R4が水素であるDを、所望の固体として与えた63.0。1HNMR882753723715720701705696683619609417143。本発明の薬学的に許容し得る塩本明細書で用いられる語句薬学的に許容し得る塩は、式Iで示される化合物の薬学的に許容し得る有機または無機塩を指す。薬品中で使用される場合、式Iで示される化合物の塩は、薬学的に許容し得る塩であろう。しかし他の塩が、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の調製に有用となる可能性がある。薬学的に許容し得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を含んでいてもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってもよい。更に薬学的に許容し得る塩は、構造内に1つを超える帯電した原子を有していてもよい。複数の帯電した原子が薬学的に許容し得る塩の一部である例は、複数の対イオンを有する可能性がある。つまり薬学的に許容し得る塩は、1個以上の帯電した原子および/または1個以上の対イオンを有する可能性がある。本明細書に記載された化合物の薬学的に許容し得る塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されたものを含む。幾つかの実施形態において、その塩は、該化合物の最終的な単離および精製の間にその場で調製することができる。別の実施形態において、塩は、別の合成ステップにおいて該化合物の遊離形態から調製することができる。式Iで示される化合物が、酸性であるか、または十分に酸性のバイオイソスターを含有する場合、適切な薬学的に許容し得る塩は、無機塩基および有機塩基をはじめとする薬学的に許容し得る非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特定の実施形態としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン、樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、などの塩が挙げられる。式Iで示される化合物が、塩基性であるか、または十分に塩基性のバイオイソスターを含有する場合、塩は、無機酸および有機酸をはじめとする薬学的に許容し得る非毒性酸から調製してもよい。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸塩、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。他の例示的塩としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が挙げられる。先に記載された薬学的に許容し得る塩および他の典型的な薬学的に許容し得る塩の調製は、全体が参照により本明細書に組み入れられた、BergetalPharmaceuticalSaltsJPharmSci197766119により、より完全に記載されている。本明細書に記載された化合物に加えて、その薬学的に許容し得る塩は、本明細書において同定された障害を処置または予防するために、組成物中で用いられてもよい。医薬組成物および投与方法本明細書に開示された化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬組成物または配合剤として配合されてもよい。典型的な配合剤は、式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性およびまたは膨張性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、式Iで示される化合物が配合される方法および目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、当業者によりホ乳類への投与が安全であると認識されたGRAS-一般に安全と認められた溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、およびそれらの混合物が挙げられる。配合剤は、薬物の巧妙な発現を提供するため、または医薬品の製造を補助するために、他のタイプの賦形剤、例えば1種以上の緩衝剤、安定化剤、付着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング例えば、腸溶性または徐放性防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、および別の公知の添加剤を含んでいてもよい。配合剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、原薬を、1種以上の上記賦形剤の存在下で、適切な溶媒に溶解させる。所望の純度を有する化合物を、場合により、凍結乾燥形態、摩砕粉末、または水溶液の形態の薬学的に許容し得る希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤と混合する。配合は、生理学的に許容し得る担体と、適切なpHおよび所望の純度で、周囲温度で混合することにより実施されてもよい。配合剤のpHは、主に特定の使用および化合物濃度に依存するが、約3~約8の範囲内であってもよい。本明細書に記載された薬剤が、溶媒処理により形成された固体非晶質分散物である場合、混合物を形成させる際に、後に噴霧乾燥させることができるように添加剤をスラリーとして噴霧乾燥溶液に溶解または懸濁させるなど、添加剤を噴霧乾燥溶液に直接添加してもよい。あるいは噴霧乾燥工程に従って、最終的な配合生成物の形成を補助する添加剤を添加してもよい。式Iで示される化合物または薬学的に許容し得るその塩は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、そして患者に処方レジメンが遵守されるように、医薬投与形態に配合される。式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の医薬配合剤は、様々な投与経路および投与タイプに向けて調製されてもよい。異なる医療条件により異なる投与経路が是認される場合があるため、様々な投与形態が同じ化合物用に存在してもよい。単一投与剤型を生成するための担体材料と併用され得る有効成分の量は、処置される対象および特定の投与様式に応じて変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与が予定される長期放出配合剤は、全組成物の約5~95重量:重量で変動し得る適切で簡便な量の担体材料と調合された活性材料およそ1~1000mgを含有してもよい。該医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈輸注が予定される水溶液は、約30mL/時間の速度での適切な容量の輸注が実行され得るように、有効成分を溶液のミリリットルあたり約3~500μg含有してもよい。一般的提案として、投与される該阻害剤の初回の薬学的に許容し得る量は、投与あたり約0.01~100mg/kg、即ち1日あたり約0.1~20mg/kg患者体重の範囲内であり、用いられる化合物の典型的初回範囲は、0.3~15mg/kg/日であろう。本明細書で用いられる用語治療的有効量は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床家が探索している組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬剤の量を意味する。投与される化合物の治療的または薬学的有効量は、そのような判断により左右され、疾患もしくは障害、またはその1つ以上の症状を寛解、治癒または処置するための必要最小量である。式Iの医薬組成物は、良質の医療実践と一致する様式、即ち、量、濃度、スケジュール、クール、ビヒクル、および投与経路で、配合、用量調製、および投与される。この状況で考慮される因子としては、処置される特定の障害、処置される特定のホ乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与法、投与のスケジュール、および医療実施者に公知の他の因子、例えば年齢、体重および個々の患者の反応が挙げられる。用語予防的有効量は、疾患もしくは障害を得る機会を予防もしくは実質的に減少させること、または疾患もしくは障害を得る前にそれらの重症度を低減すること、または症状を発症する前にその症状の1つ以上の重症度を低減することに対して有効な量を指す。概して、予防的方法は、一次予防疾患の発症を予防することおよび二次予防疾患が既に発症して、患者がこのプロセスの増悪を予防されることに分類される。許容し得る希釈剤、担体、賦形剤、および安定化剤は、用いられる投与量および濃度でレシピエントにとって非毒性のものであり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンをはじめとする酸化防止剤;防腐剤オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール;ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンをはじめとする単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体例えば、Zn-タンパク質錯体;および/またはTWEEN商標、PLURONICS商標もしくはポリエチレングリコールPEGなどの非イオン性界面活性剤が挙げられる。活性医薬成分は、例えば、コロイド状薬物送達システム例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセルまたはマクロエマルジョンにおいて、それぞれコアセルベーション技術または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリメタクリル酸メチルマイクロカプセルに封入されていてもよい。そのような技術は、RemingtonsTheScienceandPracticeofPharmacy21stEditionUniversityoftheSciencesinPhiladelphiaEds2005に開示されている。制御薬物送達システムは、薬物および処置される状態に適合するよう、正確に制御された手法で、薬物を身体へ供給する。主たる目的は、所望の期間に作用部位で治療的薬物濃度を達成することである。用語制御放出は、多くの場合、投与形態からの薬物の放出を改良する様々な方法を指すのに用いられる。この用語は、長期放出、遅延放出、調整放出または持続放出と分類された調製物を含む。一般に、浸蝕性および非浸蝕性マトリクス、浸透制御デバイス、様々な貯蔵デバイス、腸溶性コーティングおよび多粒子制御デバイスをはじめとする非常に多様なポリマー担体および制御放出システムの使用により、本明細書に記載された薬剤の制御放出を提供することができる。持続放出調製物は、制御放出の最も一般的な適用例である。持続放出調製物の適切な例としては、成型品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である、該化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられる。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、ポリまたはポリ、ポリラクチド米国特許第3,773,919号、Lグルタミン酸とガンマエチルLグルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、およびポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。即時放出調製物が調製されてもよい。これらの配合剤の目的は、薬物を血流および作用部位に可能な限り急速に取り込ませることである。例えば急速な溶解については、ほとんどの錠剤が、細粒ヘの急速な崩壊と、続く微粒子への脱凝集を受けるように設計されている。これにより、溶解媒体へ暴露される、より大きな表面積が提供されて、より急速な溶解速度が得られる。本明細書に記載された薬剤は、浸蝕性または非浸蝕性ポリマーマトリクスの制御放出デバイスに組み入れることができる。浸蝕性マトリクスは、純水に浸蝕性もしくは膨張性もしくは溶解性のいずれかである、またはポリマーマトリクスを浸蝕もしくは溶解させるのに十分イオン化させるためには酸もしくは塩基の存在が必要となる、という意味の水浸蝕性または水膨潤性または水溶性を意味する。水性の使用環境と接触すると、浸蝕性ポリマーマトリクスが、水を吸収して水で膨潤したゲルまたはマトリクスを形成して本明細書に記載された薬物を封入する。水で膨潤したマトリクスは、使用環境において徐々に浸蝕、膨張、崩壊または溶解し、それにより本明細書に記載された化合物の使用環境への放出を制御する。この水で膨潤したマトリクスの一成分が、水膨潤性、浸蝕性、または溶解性ポリマーであり、それは一般にオスモポリマー、ヒドロゲルまたは水膨潤性ポリマーとして記載される場合がある。そのようなポリマーは、直鎖状、分枝状または架橋であってもよい。該ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであってもよい。特定の実施形態において、それらは、ビニル、アクリラート、メタクリラート、ウレタン、エステルおよびオキシドモノマーから誘導される合成ポリマーであってもよい。別の実施形態において、それらは、天然由来ポリマーの誘導体、例えば多糖例えば、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン;アガーゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガティゴム、グアーゴム、キサンタンゴムおよびスクレオグルカン、デンプン例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン、親水性コロイド例えば、ペクチン、ホスファチド例えば、レシチン、アルギナート例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、プロピレングリコールアルギナート、ゼラチン、コラーゲン、およびセルロシックであってもよい。セルロシックは、糖反復単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部を化合物と反応させて、エステル結合またはエーテル結合置換基を形成することにより修飾されたセルロースポリマーである。例えば、セルロシックエチルセルロースは、糖反復単位に付着したエーテル結合のエチル置換基を有し、セルロシックセルロースアセタートは、エステル結合のアセタート置換基を有する。特定の実施形態において、浸蝕性マトリクスのためのセルロシックは、水溶性および水浸蝕性のセルロシックを含み、それは、例えばエチルセルロースEC、メチルエチルセルロースMEC、カルボキシメチルセルロースCMC、CMEC、ヒドロキシエチルセルロースHEC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、セルロースアセタートCA、セルロースプロピオナートCP、セルロースブチラートCB、セルロースアセタートブチラートCAB、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタートHPMCAT、およびエチルヒドロキシエチルセルロースEHECを含んでいてもよい。特定の実施形態において、セルロシックは、種々の等級の低粘度MW50,000ダルトン以下、例えばDowMethocel商標シリーズE5、E15LV、E50LVおよびK100LYおよび高粘度MW50,000ダルトン超、例えば、E4MCR、E10MCR、K4M、K15MおよびK100M、ならびにMethocel商標KシリーズのHPMCを含む。他の市販タイプのHPMCとしては、信越メトローズShinEtsuMetolose90SHシリーズが挙げられる。浸蝕性マトリクス材料として有用な他の材料としては、限定はされないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーEUDRAGIT登録商標、RohmAmericaIncPiscatawayNewJersey、および他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリラート、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、エチルアクリラート、2-ジメチルアミノエチルメタクリラート、およびトリメチルアミノエチルメタクリラートクロリドのホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。あるいは本発明の薬剤は、非浸蝕性マトリクスデバイスにより投与されても、またはそのデバイスに組み込まれていてもよい。そのようなデバイスにおいて、本明細書に記載された薬剤は、不活性マトリクス中に分配される。該薬剤は、不活性マトリクスを通した拡散により放出される。不活性マトリクスに適した材料の例としては、不溶性プラスチック例えば、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニルおよびポリエチレン、親水性ポリマー例えば、エチルセルロース、セルロースアセタートおよび架橋ポリビニルピロリドンクロスポビドンとしても公知、および脂肪化合物例えば、カルナウバワックス、微結晶ワックスおよびトリグリセリドが挙げられる。そのようなデバイスは、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20theditionに更に記載されている。先に言及された通り、本明細書に記載された薬剤は、浸透制御デバイスに組み込まれていてもよい。そのようなデバイスは一般に、本明細書に記載された薬剤を1種以上含有するコアと、コアを取り囲む水浸透性、非溶解性および非浸蝕性のコーティングとを含むことで、水性使用環境からコアへの水の流入を制御して、コアの一部または全てを使用環境へ押し出すことにより薬物を放出させる。特定の実施形態において、コーティングは、ポリマー性で水透過性であり、少なくとも1つの送達口を有する。浸透デバイスのコアは、場合により、そのような半透過性膜により周囲環境から水を吸収する作用のある浸透剤を含む。このデバイスのコアに含まれる浸透剤は、水膨潤性親水性ポリマーであってもよく、またはそれはオスモゲンオスマゲントとしても公知であってもよい。開口部静水圧頭部になるのを予防し、その一方で溶質の拡散を最小限に抑えるよう設計されたサイズのを通して薬剤をデバイスから押し出す圧力を、デバイス内で発生させる。浸透制御デバイスの非限定的例は、米国特許出願第09/495,061号に開示されている。コア中に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約5~約80重量10~50重量などの範囲内であってもよい。コア材料の非限定的例としては、親水性ビニルおよびアクリル系ポリマー、多糖、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシドPEO、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコールPPG、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリラート、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドンPVPおよび架橋PVP、ポリビニルアルコールPVA、PVA/PVPコポリマー、および疎水性モノマー、例えばメチルメタクリラート、ビニルアセタートなどとのPVA/PVPコポリマー、大型PEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロースHEC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、カルボキシメチルセルロースCMCおよびカルボキシエチルセルロースCEC、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴムおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の材料としては、付加または縮合重合により形成され得るポリマーの相互貫通網目構造を含むヒドロゲルが挙げられ、その構成成分は、親水性および疎水性モノマー、例えば直前に挙げたものを含んでいてもよい。水膨潤性親水性ポリマーとしてとしては、限定はされないが、PEO、PEG、PVP、クロスカルメロースナトリウム、HPMC、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、およびその架橋体または混合物が挙げられる。コアは、オスモゲンまたはオスマゲントを含んでいてもよい。コア中に存在するオスモゲンの量は、約2~約70重量例えば、10~50重量などの範囲内であってもよい。適切なオスモゲンの典型的な分類は、水を吸収し、それにより周囲コーティングのバリアを通る浸透圧勾配をもたらす水溶性有機酸、塩および糖である。典型的で有用なオスモゲンとしては、限定はされないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸およびそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、オスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、ならびにそれらの組み合わせである。薬物送達の速度は、コーティングの透過性および厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の度合い、ならびにデバイスの表面積などの因子により制御される。コーティングの厚さが増大すれば放出速度が低下するが、以下の事柄:コーティングの透過性増大;ヒドロゲル層の親水性増大;薬物含有層の浸透圧増大;またはデバイスの表面積増大、のいずれかにより放出速度が増大することは、当業者には理解されよう。特定の実施形態において、そのような浸透デバイスの操作時に液体を押し出す際、本明細書に記載された薬剤の粒子を飛沫同伴することが望ましい。粒子が十分に飛沫同伴されるためには、粒子が錠剤コア中に沈積する機会を持つ前に、薬物形態を流体中に十分に分散させる。これを実行する一手段は、圧縮コアをその粒子状成分に破壊する働きのある崩壊剤を添加することによる。標準の崩壊剤の非限定的例としては、デンプングリコール酸ナトリウム例えばExplotab商標CLV、微結晶セルロース例えばAvicel商標、微結晶ケイ化セルロース例えばProSoIv商標、クロスカルメロースナトリウム例えばAcDiSol商標および当業者に公知の他の崩壊剤などの材料が挙げられる。特定の配合剤に応じて、他の崩壊剤よりも良好に働く崩壊剤もある。幾つかの崩壊剤は、水で膨潤するとゲルを形成し、こうしてデバイスからの薬物送達を妨害する傾向がある。非ゲル化非膨潤化崩壊剤は、水がコアに浸入すると、コア中で薬物粒子をより迅速に分散させる。特定の実施形態において、非ゲル化非膨潤化崩壊剤は、樹脂、例えばイオン交換樹脂である。一実施形態において、樹脂は、Amberlite商標IRP88RohmandHaasPhiladelphiaPAから入手可能である。崩壊剤は、用いられる場合に、コア剤の約1~25の範囲内の量で存在する。浸透デバイスの別の例は、浸透カプセルである。カプセル殻またはカプセル殻の一部は、半透過性であってもよい。カプセルは、本明細書に記載された薬剤、水を吸収して浸透能を提供する賦形剤、および/または水膨潤性ポリマー、または場合により可溶性賦形剤からなる粉末または液体のいずれかを充填することができる。カプセルコアが先に記載された二重層もしくは二重層と類似の多層剤、三重層または同心円形状を有するように、カプセルコアを製造することもできる。本発明に有用な浸透デバイス別の分類は、例えばEP378404号に記載されたコーティングされた膨潤性錠剤を含む。コーティングされた膨潤性錠剤は、本明細書に記載された薬剤および膨潤材料、好ましくは親水性ポリマーを含む錠剤コアを含み、それは、穴または孔を含有する膜でコーティングされ、水性使用環境中では、その穴または孔を通して、親水性ポリマーが薬剤を押出し、運搬することができる。あるいは膜は、ポリマー性または低分子量の水溶性ポロシゲンを含有していてもよい。ポロシゲンは、水性使用環境中に溶解して、親水性ポリマーおよび薬剤が押出され得る孔を提供する。ポロシゲンの例は、水溶性ポリマー、例えばHPMC、PEG、および低分子量化合物、例えばグリセロール、スクロース、グルコースおよび塩化ナトリウムである。加えて、レーザーまたは他の機械的手段を用いてコーティングに穴を開けることにより、コーティング中に孔を形成してもよい。この分類の浸透デバイスでは、膜材料は、水透過性または不透性のポリマーをはじめとする任意の皮膜形成ポリマーを含んでいてもよいが、但し、錠剤コア上に付着された膜は、多孔性であるか、または水溶性ポロシゲンを含有するか、または水進入および薬剤放出のための肉眼的穴を有することが条件である。この分類の持続放出デバイスの実施形態は、例えばEP378404号に記載されたとおり、多層化されていてもよい。本明細書に記載された薬剤が、例えばWO05/011634号に記載されたとおり、液体または油、例えば脂質ビヒクル配合剤である場合、浸透性制御放出デバイスは、複合壁と共に形成され、液体配合剤を含むソフトゲルまたはゼラチンカプセルを含んでいてもよいが、この場合、壁はカプセルの外表面に形成されるバリヤー層と、バリヤー層の上に形成される膨張性層と、膨張性層の上に形成される半透過性層とを含む。送達口が、液体配合剤を水性使用環境と連結させる。そのようなデバイスは、US6419952号、同6342249号、同5324280号、同4672850号、同4627850号、同4203440号および同3995631号に記載されている。先に更に言及されたとおり、本明細書に記載された薬剤は、一般に約10μm~約2mm例えば、径約100μm~1mmなどのサイズの範囲で、微粒子の形態で提供されてもよい。そのようなマルチパーティキュレートは、例えばゼラチンカプセル、またはHPMCAS、HPMCもしくはデンプンなどの水溶性ポリマーから形成されたカプセルなどのカプセル中に包装されていても;懸濁液または液体中のスラリーとして投与されてもよく:あるいはそれらは、圧縮または当技術分野で公知の他の製法により錠剤、カプレットまたはピルに成形されてもよい。そのようなマルチパーティキュレートは、いずれかの公知工程、例えば湿式および乾式造粒法、押出し/球状化、ローラー圧縮、溶融-凝固、またはシードコアの噴霧コーティングにより製造してもよい。例えば湿式および乾式造粒法において、本明細書に記載された薬剤および任意の賦形剤を造粒して、所望サイズのマルチパーティキュレートを形成させてもよい。該薬剤は、マイクロエマルジョンに組み込むことができ、それは、一般に界面活性剤分子の界面膜によって安定化された、2種類の非混和性液体、例えば油および水の、熱力学的に安定で等方的に透明な分散液であるEncyclopediaofPharmaceuticalTechnologyNewYorkMarcelDekker1992volume9。マイクロエマルジョン、界面活性剤乳化剤、共界面活性剤共乳化剤の調製には、油相および水相が必要である。適切な界面活性剤としては、エマルジョン、例えば典型的にはクリームの調製に用いられる乳化剤の調製に有用な任意の界面活性剤が挙げられる。共界面活性剤または共乳化剤は、一般にポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、および脂肪アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤/共乳化剤の組み合わせは、必ずではないが、一般にモノステアリン酸グリセリルとステアリン酸ポリオキシエチレン;ポリエチレングリコールとパルミトステアリン酸エチレングリコール;ならびにカプリル酸トリグリセリドとカプリン酸トリグリセリドとオレイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される。水相は、水だけでなく、典型的には緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール例えば、PEG300およびPEG400、および/またはグリセロールなどを含み、油相は、一般に、例えば脂肪酸エステル、変性植物油、シリコーン油、モノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドとの混合物、PEGのモノ-およびジ-エステル例えば、オレイルマクロゴールグリセリドを含む。本明細書に記載された化合物は、薬学的に許容し得るナノ粒子、ナノスフェア、およびナノカプセル配合剤に組み込むことができるDelieandBlancoPrieto2005Molecule106580。ナノカプセルは、一般に、安定で再生可能な方法で化合物を封入することができる。細胞内にポリマーを過剰添加することによる副作用を回避するために、超微粒子粒度約0.1μmを、インビボで分解可能なポリマーを用いて設計してもよい例えば、生分解性ポリアルキル-シアノアクリラートナノ粒子。そのような粒子は、先行技術に記載されている。本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。該化合物を、ビーズなどの移植可能な医療デバイス上にコーティングさせるか、またはポリマーもしくは他の分子と共配合させて、デポ剤を提供してもよく、これにより薬物水溶液の投与よりも薬物を長期にわたり放出させることができる。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第6,099,562号;同第5,886,026号;および同第5,304,121号に記載されている。該コーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物である。コーティングは、組成物において制御放出特性を付与するために、場合により、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの適切なトップコートにより更にコーティングされていてもよい。該配合剤は、本明細書に詳述された投与経路に適したものを含む。該配合剤は、簡便に単位投与剤型で存在してもよく、調剤の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。技術および配合は一般に、Remingtonsにおいて見出される。そのような方法は、有効成分を、1種以上の補助的成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に配合物は、有効成分を液体担体または微粒子固体担体またはそれらの両方と均一かつ細密に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。本発明の化合物、組成物または配合剤に関連する用語投与する、投与することまたは投与は、処置を必要とする動物の系に該化合物を導入することを意味する。本発明の化合物が、1種以上の他の活性剤と組み合わせて提供される場合、投与およびその変形例が、それぞれ該化合物および他の活性剤の同時および/または連続導入を含むことは理解されよう。本明細書に記載された組成物は、処置される疾患の重症度およびタイプに応じて、全身または局所に、例えば、経口的例えば、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、錠剤、舌下錠などを用いて、耳内例えば、点耳液を用いて、吸入的例えば、エアロゾル、ガス、吸入剤、ネブライザーなどを用いて、局所的例えば、クリーム、ゲル、リニメント、ローション、軟膏、ペースト、経皮貼付薬を用いて、眼科的例えば、点眼薬、眼科用ゲル、眼科用軟膏を用いて、経直腸的例えば、浣腸または坐剤、経鼻的、口腔的、経膣的例えば、灌水器、子宮内デバイス、膣用坐剤、膣用リングまたは錠剤などを用いてに、移植リザーバーなどにより、または非経口的に投与してもよい。本明細書で用いられる用語非経口としては、限定はされないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または輸注技術が挙げられる。好ましくは組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本明細書に記載された医薬組成物は、限定はされないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液をはじめとする任意の経口的に許容し得る投与剤型で経口投与されてもよい。経口投与用の液体投与剤型としては、限定はされないが、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体投与剤型は、活性化合物に加えて、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでいてもよい。該経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、着香剤ならびに芳香剤などの佐剤を含むこともできる。経口投与用の固体投与剤型としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末および細粒が挙げられる。そのような固体投与剤型において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種類の不活性で薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担体、ならびに/またはaデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、cグリセロールなどの保湿剤、d寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、eパラフィンなどの溶解遅延剤、f第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、hカオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、ならびにiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑剤と混合する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化をはじめとする公知技術によりコーティングされて、好ましくない風味を覆い隠すか、もしくは胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期にわたり持続的作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料が、単独でまたはワックスと共に用いられてもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性矯味剤が、用いられてもよい。経口投与に適している式Iで示される化合物の配合剤は、別個の単位、例えば錠剤、ピル、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは細粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、例えばゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシルとして調製されてもよい。経口使用が予定される化合物の配合剤は、医薬組成物の製造のために当該治術分野で公知の任意の方法により調製されてもよい。圧縮錠は、適切な機械で、自由流動形態、例えば粉末または細粒の形態の有効成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製されてもよい。成形された錠剤は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末有効成分の混合物を成形することにより、製造されてもよい。経口使用のための配合剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または有効成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコールもしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして存在してもよい。活性化合物は、先に言及された1種以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。水性懸濁液が、経口使用に必要となる場合、有効成分は、乳化および懸濁剤と混和される。所望なら、特定の甘味および/または着香剤を添加してもよい。シロップおよびエリキシルが、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に配合されていてもよい。そのような配合剤は、粘滑剤、防腐剤、着香剤、着色剤および酸化防止剤を含有していてもよい。本明細書に記載された組成物の滅菌注射可能形態例えば、非経口投与用は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術により配合されてもよい。滅菌注射可能調製物は、非毒性で非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。中でも、用いられてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が、従来通り溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的で、合成のモノ-またはジ-グリセリドをはじめとする、刺激の少ない任意の不揮発性油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射剤の調製に有用であり、またオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容し得る油、特にそれらのポリオキシエチル化された型のものも、同じく有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液をはじめとする薬学的に許容し得る投与剤型の配合において一般に用いられる長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含んでもよい。薬学的に許容し得る固体、液体または他の投与剤型の製造において一般に用いられる、Tween、Spanおよび他の乳化剤などの一般に用いられる別の界面活性剤、または生物学的利用率増強剤も、注射可能配合の目的で用いられてもよい。油性懸濁液は、式Iで示される化合物を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱物油、例えば液状パラフィンに懸濁させることにより配合させてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばビーズワックス、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。先に示されたような甘味剤、および着香剤を添加して、味の良い経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソールまたはα-トコフェロールの添加により保存されてもよい。式Iで示される化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和された活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、ならびに分散または湿潤剤、例えば天然由来ホスファチド例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。水性懸濁液が、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1種以上の防腐剤、1種以上の着色剤、1種以上の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの1種以上の甘味剤を含有していてもよい。注射可能配合剤は、例えば、細菌保持フィルターbacterialretainingfilterでのろ過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散させ得る滅菌固体組成物の形態で滅菌薬を組み込むことにより、滅菌することができる。本明細書に記載された化合物の効果を持続させるためには、多くの場合、皮下または筋肉注射による化合物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、極低水溶性の結晶または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって果たしてもよい。その場合、該化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方で溶解速度は、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクルに該化合物を溶解または懸濁することによって果たされる。注射可能デポ形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド-ポリグリコリド中に該化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成させることにより生成される。ポリマーに対する化合物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルおよびポリ酸無水物が挙げられる。デポ注射可能配合剤は、該化合物を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製される。注射可能溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血流へ導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の一定循環濃度を保持するように、溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利となる場合がある。そのような一定濃度を保持するため、連続静脈内送達デバイスを用いてもよい。そのようなデバイスの一例が、DeltecCADDPLUS商標モデル5400静脈内ポンプである。経直腸または経膣投与用組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ビーズワックス、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと本明細書に記載された化合物を混合することにより調製され得る坐剤である。経膣投与に適した他の配合剤が、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提示されてもよい。本明細書に記載された医薬組成物は、特に目、耳、皮膚、または下部腸管の疾患など、処置の標的が局所適用により容易に接近し得る領域または臓器を含む場合、局所的に投与されてもよい。適切な局所配合剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに向けて容易に調製される。本明細書に記載された化合物の局所または経皮投与用の投与剤型としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付薬が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容し得る担体、および求められた場合には任意の必要な防腐剤または緩衝剤と、滅菌状態で混和される。眼科用配合剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内であることが企図される。加えて本発明は、化合物の身体への制御送達を提供することにおいて追加的利点を有する経皮貼付薬の使用を企図する。そのような投与剤型は、適切な媒体に該化合物を溶解または懸濁させることにより生成させることができる。吸収促進剤を使用して、該化合物の皮膚への流入を増加させることもできる。その速度は、速度を制御する膜を提供すること、または該化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることにより制御することができる。下部腸管への局所適用は、経直腸坐剤配合剤上記参照または適切な浣腸配合剤中で実行することができる。局所的経皮貼付薬を使用してもよい。局所適用の場合、医薬組成物は、1種以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏中に配合されていてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定はされないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは医薬組成物は、1種以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリーム中に配合させることができる。適切な担体としては、限定はされないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。眼科使用の場合、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない、等張性pH調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁物として、または好ましくは等張性pH調整滅菌生理食塩水中の溶液として、配合されてもよい。あるいは眼科使用の場合、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏中に配合されてもよい。目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置の場合、該配合剤は、有効成分を、例えば0.075~20重量の量で含有する局所軟膏またはクリームとして適用されてもよい。軟膏中に配合される場合、有効成分は、油性のパラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられてもよい。あるいは有効成分は、水中油クリーム基剤と共にクリーム中に配合されていてもよい。所望なら、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、即ちヒドロキシル基を2個以上有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールPEG400などならびにそれらの混合物などを含んでもよい。局所配合剤は、皮膚または他の患部を通して有効成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得ることが望ましい。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似物が挙げられる。式Iで示される化合物を用いて調製されたエマルジョンの油相は、公知の手法で公知の成分から構成されていてもよい。その相は単に乳化剤他に、エマルジェントとしても公知を含んでいてもよいが、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含むのが望ましい。親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれていてもよい。幾つかの実施形態において、乳化剤は、油と脂肪の両方を含む。まとめると、乳化剤単数または複数は、安定化剤単数または複数と共に、または安定化剤単数または複数を含まずに、いわゆる乳化ワックスを生成し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を生成し、これがクリーム配合剤の油性分散相を形成する。式Iで示される化合物の配合剤中での使用に適したエマルジェントおよびエマルジョン安定化剤としては、Tween商標60、Span商標80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。該医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬配合剤の技術分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用率を高める吸収促進剤、フッ化炭素、および/または他の従来の可溶化もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。肺内または経鼻投与に適した配合剤は、例えば0.1~500マイクロの範囲内の粒径0.5、1、30、35ミクロンなどの増分で0.1~500ミクロンの範囲内の粒子などを有し、肺胞嚢に到達するよう、鼻内通路を通る急速な吸入または口を通る吸入により投与される。使用される医薬組成物または配合剤は、薬物を投与するために用いられる方法に応じて、様々な方法で包装されていてもよい。一般に流通用の物品は、内部に適切な形態の医薬配合剤が保存された容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、瓶プラスチックおよびガラス、サシェ、アンプル、プラスチック製袋、金属製の円筒状容器などの材料を含む。その容器は、包装の内容物への無分別な接近を防止するために、不正開封防止アセンブリッジも含んでいてもよい。加えてその容器は、容器の内容物を記載するラベルが付着している。このラベルは、適切な注意事項を含んでいてもよい。配合剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル中に包装されていてもよく、フリーズドライ凍結乾燥状態で貯蔵され、使用の直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするものであってもよい。即時注射溶液および懸濁液は、これまでに記載された種類の滅菌粉末、細粒、および錠剤から調製される。好ましい単位投与剤型は、有効成分の、本明細書の先に引用された日用量もしくは単位分割日用量、またはその適切な画分を含有するものである。別の態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、獣医学的担体を含む獣医学的組成物中に配合されていてもよい。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、その他の点では獣医学的技術分野で不活性または許容でき、有効成分と適合性のある固体、液体または気体材料であってもよい。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口または他の所望の任意の経路により投与されてもよい。治療法本開示は、NOの濃度上昇が望ましくなり得る様々な疾患、例えば肺高血圧、動脈高血圧、心不全、アテローム性硬化症、炎症、血栓、腎線維症および腎不全、肝硬変、勃起機能不全ならびに他の関連する心臓血管障害を処置および/または予防するための、可溶性グアニル酸シクラーゼsGCの刺激薬、それを単独で、または1種以上の追加的薬剤と組み合わせた医薬配合剤およびその使用に関する。一実施形態において、本明細書に開示された化合物は、cGMP濃度を上昇させることが望ましいと判断される状態、疾患または障害を予防および/または処置するのに用いられ得るNO非依存性ヘム依存性sGC刺激薬である。cGMP濃度の上昇は、血管拡張、血小板凝集および付着の阻害、抗高血圧効果、抗リモデリング効果、抗アポトーシス効果、抗炎症効果および神経シグナル伝達効果を誘導する。つまりsGC刺激薬を用いて、限定はされないが、心臓血管、内皮、肺、腎臓、肝臓および性機能疾患および障害をはじめとする一定範囲の疾患および障害を処置および/または予防してもよい。別の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、不適当なNOの生物学的利用率低下および/またはNOへの感受性低下、例えば酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態に関連するものの予防および/または処置に有用となり得るsGC刺激薬である。sGC刺激薬を投与することにより処置および/または予防され得る障害の具体的疾患としては、限定はされないが、動脈高血圧、肺高血圧、心不全、卒中、敗血症性ショック、アテローム性硬化症、血栓、腎線維症、虚血性腎疾患および腎不全、肝硬変、勃起機能不全、男性および女性の性機能不全、鎌状赤血球性貧血、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および神経炎症性疾患または障害が挙げられる。肺高血圧PHは、肺の脈管構造肺動脈、肺静脈および肺毛細管における血圧の持続的上昇により、右心肥大を生じ、最終的に右心不全および死亡に至ることを特徴とする疾患である。PHの一般的症状としては、呼吸の短縮、めまい、および失神が挙げられ、それらは全て身体運動により増悪する。処置を施さなければ、診断後の平均寿命は、2.8年である。PHは、多くの異なる形態で存在し、それらは病因にしたがって分類される。分類は、肺動脈高血圧PAH、左心疾患を伴うPH、肺疾患および/または低酸素血症に付随するPH、慢性血栓および/または塞栓性疾患によるPH、ならびにその他のPHを含む。PAHは、一般集団においてはまれであるが、罹患率は、特定の共通する状態、例えばHIV感染、強皮症および鎌状赤血球病に関連して増加する。PHの他の形態は、PAHよりも概ね一般的であるが、例えばPHと慢性閉塞性肺疾患COPDとの関連性が特に懸念される。肺高血圧の現行の処置は、疾患のステージおよびメカニズムに依存する。sGC刺激薬としての本発明の式Iで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、sGC刺激から利益を得る可能性がある以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および/または処置に有用である:1末梢または心臓血管障害/状態:肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング例えば、局所血栓および右心肥大;肺高血圧症;原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症多因性肺動脈症左心室機能不全、低酸素症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、長期高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓腫瘍、寄生虫または外来物質による、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫に関連または関係する肺高血圧;ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫および肺血管の圧迫アデノパシー、腫瘍または線維性縦隔炎によるものなど;高血圧および冠動脈血流低下に関係する障害、例えば急性および慢性冠動脈血圧上昇、心臓および腎臓の合併症による動脈高血圧および血管障害例えば、心疾患、卒中、脳虚血、腎不全;うっ血性心不全;血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作;安定または不安定狭心症;不整脈;拡張機能障害;冠動脈不全;アテローム性硬化症例えば、内皮損傷、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋増殖および遊走に関連するもの;再狭窄例えば、血栓溶解治療、経皮的血管形成術PTA、経皮的冠動脈形成術PTCAおよびバイパスの後に発症するもの;炎症;慢性肝疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび総コラーゲン蓄積に関連する肝硬変;壊死性炎症性および/または免疫性の原因による肝疾患;ならびに2慢性腎疾患または腎不全例えば、蓄積/付着および組織損傷、進行性の硬化、糸球体腎炎によるから生じる腎線維症および腎不全症;前立腺肥大;勃起機能不全;女性性機能不全および失禁などの泌尿生殖器系障害。本発明の幾つかの実施形態において、式Iで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、sGC刺激から利益を得る可能性がある以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および/または処置にも有用である:a肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、局所肺血栓、右心肥大、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症から選択される末梢もしくは心臓血管障害もしくは健康状態左心室機能不全、低酸素症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、長期高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫に関連または関係する肺高血圧;ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫または肺血管の圧迫;b肝硬変、あるいはc慢性腎疾患もしくは腎不全、勃起機能不全、または女性性機能不全から選択される泌尿生殖器系障害。本発明の別の実施形態において、式Iで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、sGC刺激から利益を得る可能性がある以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および/または処置に有用である:肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、局所肺血栓、右心肥大、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症、もしくは慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、腎線維症、慢性腎疾患および腎不全から生じる腎不全症、勃起機能不全、または女性性機能不全。本発明の更に別の実施形態において、式Iで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、sGC刺激から利益を得る可能性がある以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および/または処置に有用である:肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧または特発性肺高血圧。用語疾患、障害および状態は、sGC、cGMPおよび/またはNOを介した医療的または病理学的状態を指すのに、本明細書では互換的に用いられてもよい。本明細書で用いられる用語対象および患者は、互換的に用いられる。用語対象および患者は、動物例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどのトリ、またはホ乳類、特に、非霊長類例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウスおよび霊長類例えば、サル、チンパンジおよびヒトをはじめとするホ乳類、より特別にヒトを指す。幾つかの実施形態において、対象は、畜産動物例えば、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒツジ、またはペット例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギなどの非ヒト動物である。幾つかの実施形態において、対象は、ヒトである。本発明は、処置を必要とする対象において、治療的有効量の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、対象におけるこれらの疾患、状態および障害の1つを処置する方法も提供する。あるいは本発明は、処置を必要とする対象でのこれらの疾患、状態および障害の1つの処置における、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。本発明は更に、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を使用することを含む、これらの疾患、状態および障害の1つを処置するのに有用な医薬を製造する方法を提供する。本明細書で用いられる用語生物学的試料は、インビトロまたはエクスビボ試料を指し、限定はされないが、細胞培養物またはその抽出物;ホ乳類から得られた生検材料またはその抽出物;血液、唾液、尿、便、精液、涙液、リンパ液、眼内液、硝子体液もしくは他の体液、またはそれらの抽出物が挙げられる。障害または疾患に関する処置する、処置することまたは処置は、障害または疾患の原因および/または影響を軽減または抑止することを指す。本明細書で用いられる用語処置する、処置および処置することは、1種以上の治療例えば、1種以上の治療剤、例えば本発明の化合物または組成物の投与からもたらされる、sGC、cGMPおよび/もしくはNOを介した状態の進行、重症度および/もしくは期間の低減もしくは改善、または前記状態の1つ以上の症状好ましくは、1つ以上の識別可能な症状の改善即ち、状態を治癒せずに管理することを指す。特別な実施形態において、用語処置する、処置および処置することは、sGC、cGMPおよび/またはNOを介した状態の少なくとも1種の測定可能な物理的パラメータの改善を指す。別の実施形態において、用語処置する、処置および処置することは、例えば識別可能な症状の安定化により物理的に、または例えば物理学的パラメータの安定化により生理学的に、またはそれらの両方により、sGC、cGMPおよび/またはNOを介した状態の進行を阻害することを指す。本明細書で用いられる用語予防することは、医薬を投与して、疾患または障害の1つ以上の症状の出現を事前に回避することまたは未然に防ぐことを指すのに本明細書で用いられる。医療の技術分野の当業者は、用語予防するが、絶対的用語でないことを認識している。医療の技術分野において、それが、状態、または状態の症状の確率または重症度を実質的に減じるための薬物の予防的投与を指すこと、およびこれが本開示において意図される意味であることは理解されよう。当該分野における標準的教書、ThePhysiciansDeskReferenceでは、用語予防するが何百回も使用されている。そこで用いられる、障害または疾患に関する用語予防する、予防することおよび予防は、疾患または障害が完全に症状発現する前に疾患または障害の原因、影響、症状または進行を回避することを指す。一実施形態において、本発明の方法は、sGC、cGMPおよび/またはNOに関係する疾患、障害または症状を発症する素因例えば、遺伝的素因を有する患者、特にヒトへの予防的または先制的手段である。別の実施形態において、本発明の方法は、GC、cGMPまたはNOに関係する疾患、障害または症状を発症するリスクのある疾患、障害または状態に罹患した患者、特にヒトへの予防的または先制的手段である。本明細書に記載された化合物および医薬組成物は、sGC、cGMPおよび/またはNOにより媒介、調節または影響された疾患または障害の処置または予防に、単独または併用療法で用いることができる。本明細書に開示された化合物および組成物は、限定はされないが、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタおよびウシをはじめとするコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび畜産動物の獣医学的処置にも有用である。別の実施形態において、本発明は、生物学的試料におけるsGC活性を刺激する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または組成物と接触させることを含む、方法を提供する。生物学的試料におけるsGC刺激薬の使用は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、限定はされないが、生物学的アッセイおよび生物学的標本の貯蔵が挙げられる。併用療法本明細書に記載された化合物および医薬組成物は、1種以上の追加的な治療薬との併用療法において用いることができる。別個の投与剤型中に存在する、1種を超える活性剤を用いる併用療法では、活性剤は、別個に、または一体として投与されてもよい。加えて、1つの要素の投与が、他の薬剤の投与の前に、それと同時に、またはそれに続いていてもよい。他の薬剤との共投与の場合、例えば別の疼痛薬との共投与の場合、第二の薬剤の有効量は、用いられる薬物のタイプに依存するであろう。適切な投与量は、認可された薬剤ごとに公知であり、対象の状態、処置される状態のタイプ、および用いられる本明細書に記載された化合物の量に従って当業者により調整することができる。量が明確に言及されていない場合、有効量は推定しなければならない。例えば、本明細書に記載された化合物は、対象へ、約0.01~約10,000mg/kg体重/日、約0.01~約5000mg/kg体重/日、約0.01~約3000mg/kg体重/日、約0.01~約1000mg/kg体重/日、約0.01~約500mg/kg体重/日、約0.01~約300mg/kg体重/日、約0.01~約100mg/kg体重/日の投与量範囲で投与することができる。併用療法が用いられる場合、有効量は、第一の量の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および第二の量の追加の適切な治療薬を用いて達成することができる。本発明の一実施形態において、式Iで示される化合物および追加の治療薬は、それぞれ有効量で即ち、それぞれ単独で投与されると治療的に有効となる量で投与される。別の実施形態において、構造式Iで示される化合物および追加の治療薬は、それぞれ単独では治療効果を提供しない量治療的用量以下で投与される。更に別の実施形態において、構造式Iで示される化合物は、有効量で投与することができ、一方で追加の治療薬は、治療的用量以下で投与される。更に別の実施形態において、構造式Iで示される化合物は、治療的用量以下で投与することができ、一方で追加の治療薬、例えば適切な癌治療薬は、有効量で投与される。本明細書で用いられる用語併用または共投与は、1種を超える治療例えば、1つ以上の予防薬および/または治療薬の使用を指すのに互換的に用いることができる。その用語の使用は、治療薬例えば、予防薬および/または治療薬が対象に投与される順序を制限しない。共投与は、第一の量および第二の量の該化合物を、単一医薬組成物、例えば第一の量と第二の量との固定比を有するカプセルもしくは錠剤など、またはそれぞれが複数の別個のカプセルもしくは錠剤など、本質的に同時的手法で投与することを包含する。加えてそのような共投与は、各化合物をいずれかの順序で連続的手法で使用することも包含する。共投与が、第一の量の構造式Iで示される化合物および第二の量の追加の適切な治療薬の別個の投与を含む場合、該化合物は、所望の治療効果を有するために十分接近した時間に投与される。例えば、所望の治療効果を得ることができる各投与の時間間隔は、数分から数時間の範囲内でもよく、各化合物の特性、例えば効能、溶解度、生物学的利用率、血漿半減期および反応速度プロファイルを考慮して決定することができる。例えば式Iで示される化合物および第二の治療薬を、任意の順序で、互いから約24時間以内に、互いから約16時間以内に、互いから約8時間以内に、互いから約4時間以内に、互いから約1時間以内に、または互いから約30分間以内に投与することができる。より具体的には、第一の治療薬例えば、本明細書に記載された化合物などの予防薬または治療薬を、第二の治療薬例えば、抗癌剤などの予防薬または治療薬の投与の前に例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前または12週間前、同時に、または後に例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後または12週間後、対象に投与することができる。別々に、または同じ医薬組成物中で投与される、本開示の化合物と併用され得る他の治療薬の例としては、限定はされないが、1内皮由来弛緩因子endotheliumderivedreleasingfactorEDRF;2NO供与体、例えばニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ニトロチロシン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらのタイプの化合物の幾つかの例としては、グリセロールの硝酸エステルである三硝酸グリセリルGNT、ニトログリセリン、およびトリニトログリセリンとしても公知;一酸化窒素の分子が鉄金属と配位して四方両錐形錯体を形成しているニトロプルシドナトリウムSNP;モルホリンおよびシドノンイオンの混和により形成される両性イオン性化合物である3-モルホリノシドノンイミンSIN-1;ニトロソチオール官能基を有するN-アセチル化アミノ酸誘導体であるS-ニトロソ-N-アセチルペニシラミンSNAP;ジエチレントリアミンに共有結合した一酸化窒素の化合物であるジエチレントリアミン/NODETA/NO;ならびにアセチルサリチル酸のm-ニトロキシメチルフェニルエステルであるNCX4016が挙げられる。NO供与体のこれらの分類の幾つかのより具体的な例としては、古典的なニトロ血管拡張剤、例えばニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、5-一硝酸イソソルビド、およびニコランジルをはじめとする有機硝酸塩および亜硝酸エステル;イソソルビドDilatrate登録商標SR、Imdur登録商標、Ismo登録商標、Isordil登録商標、Titradose登録商標、Monoket登録商標、FK409;FR144420;3-モルホリノシドノンイミン;リンシドミンクロロハイドレートLinsidominechlorohydrateSIN-1;S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミンSNAP;AZD3582CINODリード化合物、NCX4016、NCX701、NCX1022、HCT1026、NCX1015、NCX950、NCX1000、NCX1020、AZD4717、NCX1510/NCX1512、NCX2216、およびNCX4040全てNicOxSAから入手可能、S-ニトロソグルタチオンGSNO、S-ニトロソグルタチオンモノエチルエステルGSNO-エステル、6-2-ヒドロキシ-1-メチルニトロソヒドラジノ-N-メチル-1-ヘキサンアミンNOC-9またはジエチルアミンNONOアートが挙げられる。一酸化窒素供与体は、米国特許第5,155,137号、同第5,366,997号、同第5,405,919号、同第5,650,442号、同第5,700,830号、同第5,632,981号、同第6,290,981号、同第5,691,423号、同第5,721,365号、同第5,714,511号、同第6,511,911号、および同第5,814,666号、ChrysselisetalJMedChem4554069NO供与体14および17など、およびNitricOxideDonorsforPharmaceuticalandBiologicalResearchEdsPengGeorgeWangTingweiBillCaiNaoyukiTaniguchiWiley2005にも開示されている;3cGMP濃度を高める他の物質、例えばプロトポルフィリンIX、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体;4一酸化窒素合成酵素基質、例えば、N[G]-ヒドロキシ-L-アルギニンNOHA、1-3,4-ジメトキシ-2-クロロベンジリデンアミノ-3-ヒドロキシグアニジン、およびPR51-3,4-ジメトキシ-2-クロロベンジリデンアミノ-3-ヒドロキシグアニジンなどのn-ヒドロキシグアニジンに基づく類似体;L-アルギニン誘導体ホモ-Arg、ホモ-NOHA、N-tert-ブチルオキシ-およびN-3-メチル-2-ブテニルオキシ-L-アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン-カプロン酸、アグマチン、ヒドロキシルアグマチン、ならびにL-チロシル-L-アルギニンなど;N-アルキル-N’-ヒドロキシグアニジンN-シクロプロピル-N’-ヒドロキシグアニジンおよびN-ブチル-N’-ヒドロキシグアニジンなど;N-アリール-N’-ヒドロキシグアニジンN-フェニル-N’-ヒドロキシグアニジンおよびそれぞれ-F、-Cl-メチル、-OH置換基を携えたそのパラ置換誘導体など;グアニジン誘導体、例えば3-トリフルオロメチルプロピルグアニジン;およびCalietalにレビューされ、本明細書に引用された参考文献に開示された他の物質;5eNOS転写を高める化合物、例えばWO第02/064146号、同第02/064545号、同第02/064546号および同第02/064565号、ならびに対応する特許文書、例えばUS第2003/0008915号、同第2003/0022935号、同第2003/0022939号および同第2003/0055093号に記載されたもの。US第20050101599号に記載されたものをはじめとする他のeNOS転写促進剤例えば、2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸インダン-2-イルアミド、および4-フルオロ-N-インダン-2-イルベンゾアミド、およびSanofiAventisの化合物AVE3085およびAVE9488CA登録番号916514-70-0;SchaferetalJournalofThrombosisandHomeostasis2005Volume3Supplement1abstractnumberP1487;6NO非依存性ヘム非依存性sGC活性化物質、例えば、限定はされないがBAY58-2667;HMR-1766;S34482-4-クロロ-フェニルスルホニルアミノ-4,5-ジメトキシ-N-4-チオモルホリン-4-スルホニル-フェニルベンゾアミド特許公開DE19830430号およびWO第2000002851号参照;;およびHMR-1069SanofiAventis、7ヘム依存性sGC刺激薬、例えば限定はされないが:YC-1特許公開EP第667345号およびDE第19744026号参照;BAY41-2272特許公開DE第19834047号およびDE第19942809号参照;BAY41-8543特許公開DE第19834044号参照;BAY63-2521特許公開DE第19834044号参照CFM-1571特許公開WO第2000027394号参照;A350-619;A-344905;A-778935;およびTetrahedronLetters4486618663に開示された他の化合物、8cGMPの分解を阻害する化合物、例えば:PDE5阻害剤、例えばシルデナフィルViagra登録商標および他の関係する薬剤、例えばアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィルCialis登録商標、バルデナフィルLevitra登録商標およびウデナフィル;アルプロスタジル;ならびにジピリダモール;9カルシウムチャネルブロッカー、例えば:ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカー:アムロジピンNorvasc、アラニジピンSapresta、アゼルニジピンCalblock、バルニジピンHypoCa、ベニジピンConiel、シルニジピンAtelec、Cinalong、Siscard、クレビジピンCleviprex、エフォニジピンLandel、フェロジピンPlendil、ラシジピンモテンス、Lacipil、レルカニジピンZanidip、マニジピンCalslot、Madipine、ニカルジピンCardene、CardenSR、ニフェジピンProcardia、Adalat、ニルバジピンNivadil、ニモジピンNimotop、ニソルジピンBaymycard、Sular、Syscor、ニトレンジピンCardif、Nitrepin、Baylotensin、プラニジピンAcalas;フェニルアルキルアミンカルシウムチャネルブロッカー:ベラパミルCalan、Isoptin;ガロパミルProcorum、D600;ベンゾチアゼピン:ジルチアゼムCardizem;;非選択的カルシウムチャネル阻害薬、例えばミベフラジル、ベプリジルおよびフルスピリレン、フェンジリン;10エンドセリン受容体アンタゴニストERA:例えばデュアルETAおよびETBエンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタンTracleer登録商標として販売;Thelin登録商標の名称で販売されるシタキセンタン;米国においてLetairis登録商標として販売されるアンブリセンタン;2008年に臨床試験を開始したデュアル/非選択的エンドセリンアンタゴニストのActelin1;11プロスタサイクリン誘導体:例えばプロスタサイクリンプロスタグランジンI2、エポプロステノール合成プロスタサイクリン、Flolan登録商標として販売;トレプロスチニルRemodulin登録商標、イロプロストIlomedin登録商標イロプロストVentavis登録商標として販売;開発下にあるRemodulin登録商標の経口および吸入形態;日本および韓国において入手可能な経口プロスタノイドのベラプロスト;12抗高脂血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム;スタチン類、例えばアトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびスタチン類の組み合わせ、ナイアシン、腸管コレステロール吸収阻害補助剤エゼチミブなど、およびかなり低い度合いであるがフィブラート、13抗凝固剤、例えば以下のタイプ:クマリンビタミンKアンタゴニスト:米国および英国内で大部分が使用されるWarfarin登録商標クマジン;他の国々で主に使用されるAcenocoumarol登録商標およびPhenprocoumon登録商標;Phenindione登録商標;ヘパリンおよび誘導物質、例えばヘパリン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリナックス;直接トロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、およびダビガトラン;米国では認可されていないキシメラガトランExanta登録商標;血栓を溶解して動脈を開通するのに用いられる組織プラスミノーゲン活性化剤、例えばアルテプラーゼ;14抗血小板薬:例えばロピドグレルおよびチクロピジンなどのチエノピリジン類;ジピリダモール;アスピリン;15ACE阻害薬、例えば以下のタイプ:スルフヒドリル含有薬、例えば最初のACE阻害剤であるカプトプリル商品名Capoten登録商標、およびゾフェノプリル;ジカルボキシラート含有薬、例えばエナラプリルVasotec/Renitec登録商標;ラミプリルAltace/Tritace/Ramace/Ramiwin登録商標;キナプリルAccupril登録商標;ペリンドプリルCoversyl/Aceon登録商標;リシノプリルLisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril登録商標およびベナゼプリルLotensin登録商標;ホスホナート含有薬、例えばフォシノプリル;天然由来ACE阻害薬、例えば乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生成されるカゼインおよびホエイの分解生成物であるカソキニンおよびラクトキニン;プロバイオティックであるラクトバチルスヘルベティカスにより産生される、またはACE阻害および抗高血圧機能も有するカゼイン由来のVal-Pro-ProおよびIle-Pro-Pro;16酸素補充療法;17ベータブロッカー、例えば以下のタイプ:非選択的薬剤:Alprenolol登録商標、Bucindolol登録商標、Carteolol登録商標、Carvedilol登録商標、Labetalol登録商標、Nadolol登録商標、Penbutolol登録商標、Pindolol登録商標、Propranolol登録商標およびTimolol登録商標;β1-選択的薬剤:Acebutolol登録商標、Atenolol登録商標、Betaxolol登録商標、Bisoprolol登録商標、Celiprolol登録商標、Esmolol登録商標、Metoprolol登録商標およびNebivolol登録商標登録商標;β2-選択的薬剤:Butaxamine登録商標弱いα-アドレナリン作動性アゴニスト活性;18抗不整脈薬、例えば以下のタイプ:タイプIナトリウムチャネルブロッカー:キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン、タイプIIIカリウムチャネルブロッカー:アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール、タイプV:アデノシン、ジゴキシン、19利尿薬、例えばクロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドなどのチアジド系利尿剤;例えばフロセミドなどのループ利尿薬;例えばアミロリド、スピロノラクトン、およびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬、ならびにこれらの薬剤の組み合わせ;20外因性血管拡張剤、例えば:主として抗不整脈薬として用いられるアデノシンアゴニストのAdenocard登録商標;アルファーブロッカーアドレナリンの血管収縮作用を遮断する;心房性ナトリウム利尿ペプチドANP;エタノール;肥満細胞および好塩基性顆粒球からのヒスタミン放出を惹起することによりタンパク質C3a、C4aおよびC5aの作用を補足するヒスタミン誘導物質;わずかな血管拡張作用を有するインド大麻中の主たる活性化学物質のテトラヒドロカンナビノールTHC;アヘンケシの中に見出されるアルカロイドのパパベリン;21気管支拡張剤:以下に例示される2種の主な気管支拡張剤、β2アゴニストおよび抗コリン作動薬:β2アゴニスト:Salbutamol登録商標またはアルブテロール一般商品名:VentolinおよびTerbutaline登録商標は、COPDの症状を急速に緩和する短期作用性β2アゴニストである。Salmeterol登録商標およびFormoterol登録商標などの長期作用性β2アゴニストLABA;抗コリン作動薬:Ipratropium登録商標は、最も広範に処方される短期作用性抗コリン作動薬である。Tiotropium登録商標は、COPDにおいて最も一般的に処方される長期作用性抗コリン作動薬である;気管支拡張剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤のTheophylline登録商標;22ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾン、ならびにブデソニドなどのコルチコステロイド類似体;23栄養補助食品、例えばオメガ-3オイル;葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、朝鮮人参、イチョウ、マツ樹皮、トリブルステレストリス、アルギニン、アベナサティバ、ホーニーゴートウィード、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェーデン花粉、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンK2、テストステロン補助物質、Zoraxel、ナルトレキソン、ブレメラノチド以前はPT-141、MelanotanII、hMaxiKPrelox:プロプリエタリーミックス/天然由来成分のアスパラギン酸L-アルギニンとPycnogenolとの組み合わせ;24限定はされないが、米国特許公開出願US第20020022218号、同第20010051624号、および同第20030055077号、PCT公開出願WO第09700853号、同第09825919号、同第03066046号、同第03066047号、同第03101961号、同第03101981号、同第04007451号、同第0178697号、同第04032848号、同第03097042号、同第03097598号、同第03022814号、同第03022813号および同第04058164号、欧州特許出願EP第945450号および同第944614号、ならびにTorisuetal2004BioorgMedChemLett144557、Torisuetal2004BioorgMedChemLett2004144891、およびTorisuetal2004BioorgMedChem2004124685に列挙されたような、PGD2拮抗活性を有することが記載された化合物をはじめとするPGD2受容体アンタゴニスト;25免疫抑制剤、例えばシクロスポリンシクロスポリンA、Sandimmune登録商標、Neoral登録商標、タクロリムスFK-506、Prograf登録商標、ラパマイシンシロリムス、Rapamune登録商標、および他のFK-506型免疫抑制剤、ならびにミコフェノレート、例えばミコフェノレートモフェチルCellCept登録商標;26非ステロイド系抗喘息薬、例えばβ2-アゴニスト例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロールとβ2-アゴニスト-コルチコステロイドとの併用例えば、サルメテロール-フルチカゾンAdvair登録商標、フォルモテロール-ブデソニドSymbicort登録商標、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害剤ジロートン、BAY1005;27非ステロイド系抗炎症剤NSAID、例えばプロピオン酸誘導体例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン、酢酸誘導体例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラック、フェナム酸誘導体例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸、ビフェニルカルボン酸誘導体例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサール、オキシカム例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム、サリチラート例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジンおよびピラゾロン例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン;28シクロオキシゲナーゼ-2COX-2阻害剤、例えばセレコキシブCelebrex登録商標、ロフェコキシブVioxx登録商標、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ;オピオイド類似体、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン;ならびに29抗糖尿病薬、例えばインスリンおよびインスリン模倣物質、スルホニル尿素例えば、グリブリド、メグリナチド、ビグアニド、例えばメトホルミンGlucophage登録商標、α-グルコシダーゼ阻害剤アカルボース、チアゾリジノン化合物、例えばロシグリタゾンAvandia登録商標、トログリタゾンRezulin登録商標、シグリタゾン、ピオグリタゾンActos登録商標およびエングリタゾン、が挙げられる。キット本明細書に記載された化合物および医薬配合剤は、キットに含まれていてもよい。キットは、それぞれが個別に包装もしくは配合されている、単一もしくは複数用量の薬剤を2種以上含んでいてもよく、または単一もしくは複数用量の薬剤2種以上が、ひとまとめに包装もしくは配合されていてもよい。つまり1種以上の薬剤が、第一の容器内に存在することができ、そのキットは、場合により第二の容器内に1種以上の薬剤を含むことができる。1個または複数の容器が、包装内に入れられており、包装は、場合により投与または投薬使用説明書を含むことができる。キットは、追加の成分、例えば薬剤および希釈剤を投与するためのシリンジもしくは他の手段、または配合のための他の手段を含むことができる。つまりキットは、a本明細書に記載された化合物および薬学的に許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤と、b容器または包装と、を含むことができる。キットは、場合により、本明細書に記載された方法例えば、本明細書に記載された疾患および障害の1つ以上を予防または処置することの1つ以上で該医薬組成物を使用する方法を記載した使用説明書を含んでいてもよい。キットは、場合により、併用療法での使用のための本明細書に記載された1種以上の追加的薬剤、薬学的に許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む第二の医薬組成物を含んでいてもよい。キットに含まれる本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物および第二の医薬組成物は、場合により、同じ医薬組成物中で混和されていてもよい。キットは、医薬組成物を収容するための容器または包装を含み、分割された容器、例えば分割された瓶または分割されたホイルパケットを含んでいてもよい。容器は、例えば紙もしくは厚紙の箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶もしくはジャー、再密封可能な袋例えば、異なる容器へ入れ替えるための錠剤のレフィルを保持するため、または治療計画に従って押し出される個別の用量を入れたブリスターパックであってもよい。単一の投与剤型を販売するのに、1つの包装内で1個を超える容器を一緒に用いることが、実行可能である。例えば錠剤が1つの瓶に含まれていて、その瓶も箱に含まれていてもよい。キットの一例が、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、薬剤の単位投与剤型δ862857771758753724720720719712700697685679612445142ppm。中間体2式Iで示される化合物の幾つかの合成に中間体として用いられ得るこの化合物は、ステップ1において試薬Bとしてシュウ酸化ジエチル、塩基としてNaOEtおよび溶媒としてEtOHを用い、そしてステップ3において塩基として水素化ナトリウム、求電子試薬として適切なメシル酸ベンジルおよび溶媒としてTHFを用い、一般的手順Aに従って淡黄色固体として合成した。1HNMRδ867861804799777770728720729710705704699691686593431133ppm。中間体3エタノール1.2ml中の中間体2200mgとヒドラジン水和物1.2mlの混合物を、90°Cで18時間加熱した。混合物を室温に冷却して、真空濃縮した。得られた固体を最小量のクロロホルムですすいで、中間体3を白色固体として収率42で与えた。1HNMRδ863858802798773730725719710694592406399ppm。中間体5式Iで示される化合物の幾つかの合成に中間体として用いられ得るこの化合物は、ステップ1のジオン形成において、先に記載された試薬の代わりに試薬Bとしてシュウ酸化ジエチル、塩基としてNaOEtおよび溶媒としてEtOHを用い、そしてステップ3のアルキル化において塩基として水素化ナトリウム、求電子試薬として適切なメシル酸ベンジルおよび溶媒としてのTHFを用い、一般的手順Aに従って淡黄色油状物として合成した3つのステップ全体で収率42.2。1HNMRδ742736732719708695691690685549444142ppm。中間体7式Iで示される化合物の幾つかの合成に中間体として用いられ得るこの化合物は、試薬Aとして3-アセチルイソオキサゾールを用いて出発して、ステップ1において先に記載された試薬の代わりに試薬Bとしてシュウ酸化ジエチル、塩基としてNaOEtおよび溶媒としてEtOHを用い、そしてステップ3において塩基として水素化ナトリウム、求電子試薬として適切なメシル酸ベンジルおよび溶媒としてのTHFを用い、一般的手順Aに従って淡黄橙色固体として合成した収率27~41。1HNMRδ845724717704695679653594442140MSmz3160。化合物I-1この化合物は、ステップ1において2-アセチルピリジンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率12。ステップ3において用いられた塩基および溶媒は、それぞれK2CO33当量およびアセトニトリルであった。1HNMRδ864862858855802772761733721711700686613ppm。化合物I-2この化合物は、ステップ1においてアセトフェノンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってオフホワイト色固体として合成した3つのステップ全体で収率19.2。1HNMRδ883740733723718721718704694557ppm。化合物I-4この化合物は、ステップ1において2-アセチルチオフェンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率12.6。1HNMRδ882736738720726712700707688692563。化合物I-5この化合物は、ステップ1においてアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って黄橙色固体として合成した3つのステップ全体で収率56。1HNMRδ866864801773742735724721706694703550ppm。化合物I-6およびI-15I-6I-15この化合物は、ステップ1において1-6-メトキシピリジン-2-イルエタノンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体3つのステップ全体で収率44およびオフホワイト色固体3つのステップ全体で収率8.2として合成した。I61HNMRδ881758747727719714709697692690668664620361ppm。I151HNMRδ874780766759719715715704699694684668622440ppm。化合物I-7この化合物は、ステップ1において2-フルオロアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って淡黄色固体として合成した3つのステップ全体で収率18.8。1HNMRδ866863799774770743737728714716703702691542ppm。化合物I-8この化合物は、ステップ1において1-2,5-ジメチルチオフェン-3-イルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って黄橙色固体として合成した3つのステップ全体で収率41.4。1HNMRδ865863799772768723717703696690686689643536238224ppm。化合物I-9この化合物は、ステップ1において3-フルオロアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってオフホワイト色固体として合成した3つのステップ全体で収率10.6。1HNMRδ866864800773740734727721715694549ppm。化合物I-10この化合物は、ステップ1において3-アセチルピリジンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってオフホワイト色固体として合成した3つのステップ全体で収率11.5。1HNMRδ884864861764761733724719722705695556ppm化合物I-11この化合物は、ステップ1において2-アセチルピリジンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率2.6。1HNMRδ866865801774729723714708702699694554ppm。化合物I-12この化合物は、ステップ1において4-フルオロアセトフェノおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って淡黄色固体として合成した3つのステップ全体で収率23.6。1HNMRδ865800723734721711694546ppm。化合物I-13この化合物は、ステップ1において2-アセチルピリジンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率2.6。1HNMRδ878866791721719716707699690622ppm。化合物I-14この化合物は、ステップ1において1-2,5-ジメチルチオフェン-3-イルエタノンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってオフホワイト色固体として合成した3つのステップ全体で収率18.2。1HNMRδ881719718715702701687640543236220ppm。化合物I-16この化合物は、ステップ1において3-シアノアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って淡橙色固体として合成した3つのステップ全体で収率26.2。1HNMRδ866864802799777773770767762750729723709700705546ppm。化合物I-17この化合物は、ステップ1において4-シアノアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってオフホワイト色固体として合成した3つのステップ全体で収率26.3。1HNMRδ866864801774769747728723709708697549ppm。化合物I-18この化合物は、ステップ1において1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って淡黄色固体として合成した3つのステップ全体で収率38.5。1HNMRδ868866804790777773743736732725717715704694546ppm。化合物I-19この化合物は、ステップ1において4-アセチルピリジンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って黄褐色固体として合成した3つのステップ全体で収率13。1HNMRδ885865729729720706695562ppmMSMH332。化合物I-20この化合物は、ステップ1において3-アセチルピリジンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って黄褐色固体として合成した3つのステップ全体で収率18。1HNMRδ865801775766735724709705699548ppmMSMH331。化合物I-21この化合物は、ステップ1において2-アセチルピリジンおよびピリミジン-4-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率19。1HNMRδ918875865805776763753725719703696687620ppmMSMH332。化合物I-22この化合物は、ステップ1において3-メチルアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って淡黄色固体として合成した3つのステップ全体で収率62。1HNMRδ865800773730713707695701549234ppmMSMH344。化合物I-23この化合物は、ステップ1において4-メチルアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってオフホワイト色固体として合成した3つのステップ全体で収率62。1HNMRδ865800772727719703700694548238ppmMSMH344。化合物I-24この化合物は、ステップ1において2-メチルアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってオフホワイト色固体として合成した3つのステップ全体で収率66。1HNMRδ865801772732726723711701695691691523212ppmMSMH344。化合物I-25およびI-78I-25I-78この化合物は、ステップ1において1-ピリジン-2-イルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って、それぞれ淡黄色固体3つのステップ全体で収率24.2および白色固体として合成した。I251HNMRδ867861804799773767760755736729722718718711702696696691674668665662615363ppm。I781HNMRδ862858774764766758732721716716711701698698692692687668611404ppm。化合物I-26この化合物は、ステップ1において1-チオフェン-3-イルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って黄色固体として合成した3つのステップ全体で収率9.7。1HNMRδ866864799774766735727717714711707706701693686557ppm。化合物I-27この化合物は、ステップ1において1-チアゾイル-2-イルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って淡黄色固体として合成した3つのステップ全体で収率8.4。1HNMRδ867862802783777773741737734727721717716707700700695693687612ppm。化合物I-32この化合物は、ステップ1において1-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イルエタノンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って粘性油状物として合成した3つのステップ全体で収率1。1HNMRδ885856792770723725703705695700559。化合物I-33この化合物は、ステップ1において2-アセチル-チアゾールおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って褐色固体として合成した3つのステップ全体で収率2.5。1HNMRδ884776747730716719707713686696678681611。化合物I-34この化合物は、ステップ1において2-アセチル-ピリジンおよびピラジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率1.4。1HNMRδ896866867854855846805775747723725715720694702606608。化合物I-35この化合物は、ステップ1において2-アセチル-チオフェンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率11.7。1HNMRδ865799772736720727713702708686562。化合物I-36この化合物は、ステップ1において1-2-メトキシフェニルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率11.5。1HNMRδ860804770763731724713720691705609394。化合物I-37この化合物は、ステップ1において1-2-メトキシフェニルエタノンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率63.4。1HNMRδ882736740711720708785799543366。化合物I-38この化合物は、ステップ1において1-3-メトキシフェニルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率21.8。1HNMRδ857859792794766724714719695700685693681544364。化合物I-40この化合物は、ステップ1において1-4-メトキシフェニルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率16.36。1HNMRδ864865799769773725730719723690705547382。化合物I-42この化合物は、ステップ1においてシクロブチルメチルケトンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってオフホワイト色固体として合成した3つのステップ全体で収率38.7。1HNMRδ864862795769725716708699685685679536345336230221218208203187ppm。化合物I-45中間体3110mgと、オルトギ酸トリメチル1.2mlと、p-トルエンスルホン酸一水和物13mgとの混合物を、18時間加熱還流した。混合物を室温に冷却して、真空濃縮した。得られた固体をSiO2クロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、I-45をオフホワイト色固体として与えた。1HNMRδ867864850747805800779771760729720710694610ppm。化合物I-47この化合物は、ステップ1において3-メチル-2-ブタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率46。1HNMRδ863795770723718706702684679546290122ppmMSMH296。化合物I-48この化合物は、ステップ1において1-シクロヘキシルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率22。1HNMRδ862795769724718706703687675544253184166146117ppmMSMH336。化合物I-49この化合物は、一般的手順Aに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-チオフェン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程で3-チオフェニル誘導化ケトンを用いて、白色固体として合成した4つのステップ全体で収率3.0で、環化反応は6であった。1HNMRδ833735723720715712711706700684635563505ppm。化合物I-51およびI-52これらの2種の化合物は、ステップ1において1-ピリジン-2-イルエタノンおよび5-ブロモピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってそれぞれ白色固体3つのステップ全体で収率21およびオフホワイト色固体3つのステップ全体で収率17として合成した。I-51I-52I511HNMRδ865804784774756735723717700695687608ppmMSMH409and411。I521HNMRδ868861794784773764729721716699695689611ppmMSMH409and411。化合物I-550°Cおよびアルゴン下のTHF6.0ml中の中間体2385mgの低温溶液に、水素化アルミニウムリチウム880μl、THF中の2.0Mの溶液を添加した。混合物をアイスバスから取り出して、室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を0°Cに冷却し、水70μl、水中130μLの15水酸化ナトリウム溶液、および水70μlで逐次処理した。得られた沈殿物を、ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮して、1-2-フルオロベンジル-3-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルメタノールを白色固体として与えた。別のフラスコにおいて、1-2-フルオロベンジル-3-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルメタノール113mg、塩化リチウム33.8mg、トリエチルアミン0.1ml、およびTHFを混和して2.0ml、0°Cに冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル120μlを添加した。混合物を16時間かけて周囲温度まで徐々に昇温させた。混合物を酢酸エチル100mlで希釈して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液20mlおよびブライン20mlで洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、2-5-クロロメチル-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾル-3-イルピリジンを黄色の粗固体として与えた。この粗固体115mgを、撹拌棒およびアルゴンを充填されたバルーンを具備した別のフラスコ中でTHF1.9mlに溶解した。混合物を0°Cに冷却した。この混合物に、Superhidride1.1ml、THF中に1.0Mの溶液を滴加した。混合物をアイスバスから取り出して、室温で24時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を0°Cに冷却して、水120μl、水中の15水酸化ナトリウム溶液240μLおよび水120μlで逐次処理した。得られた混合物をクロロホルム100mlで希釈して、ブライン50mlで洗浄した。有機層を乾燥させてろ過し、蒸発させて粗固体を与えた。その粗固体をSiO2クロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、I-55をオフホワイト色の固体として与えた3つのステップ全体で収率44.6。1HNMRδ863859793789768727720719714709701693688671542227ppm。化合物I-56およびI-57I-56I-57これらの2種の化合物は、ステップ1において1-5-メチルピリジン-2-イルエタノン塩酸およびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って無色固体として合成した両者とも3つのステップ全体で単離の収率1未満。注記LiHMDS2.1当量をステップ1において用いた。I561HNMRδ870843810781757754739728716699695688612234ppmMSMH345。I571HNMRδ860856803773767745721716699695689613241ppmMSMH345。化合物I-59この化合物は、ステップ1において2-フルオロアセトフェノンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率59。1HNMRδ883743737726724719719712700694692687551。化合物I-60この化合物は、ステップ1において4-メトキシアセトフェノンを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って、静置により固化する粘性油状物として合成した3つのステップ全体で収率60.7。1HNMRδ881723727716720711691702688690553380。化合物I-61この化合物は、ステップ1において2-アセチルフランを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って固体として合成した3つのステップ全体で収率58.8。1HNMR864866798770775745746719726698708685689648643645573。化合物I-65この化合物は、ステップ1において4-メチルアセトフェノンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率35。1HNMRδ883726718714704693556238。化合物I-66この化合物は、ステップ1において2-アセチルチオフェンを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って固体として合成した3つのステップ全体で収率28.6。注記ステップ3において用いられた塩基および溶媒は、それぞれ水素化ナトリウム1当量およびDMFであった。1HNMRδ883736738721728700707685689569。化合物I-68この化合物は、ステップ1において2-アセチルベンゾフランを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って固体として合成した3つのステップ全体で収率8.11。注記ステップ3において用いられた塩基および溶媒は、それぞれ水素化ナトリウム1当量およびDMFであった。1HNMRδ883753755747725732717724703717695697685593。化合物I-70およびI-81I-70I-81これらの2種の化合物は、ステップ1において1-6-メチルピリジン-2-イルエタノンを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って固体として合成した主要な異性体I-70の場合、3つのステップ全体で収率21.1。I701HNMR882884756742746721722710712686703620247である2-1-2-フルルオロベンジル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン固体。I811HNMR872777780762710716698703689693678682624263である2-1-2-フルルオロベンジル-3-6-メチルピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルピリミジン固体。化合物I-75およびI-80I-75I-80これらの2種の化合物は、ステップ1のジオン形成において1-ピリジン-2-イルエタノンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3のアルキル化において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従ってオフホワイト色固体として合成したそれぞれ3つのステップ全体で収率28および3つのステップ全体で収率39。I751HNMRδ884859771764747722720712698685620ppmMSMH332。I801HNMRδ873868798779774715713701693685624ppmMSMH332。化合物I-77ステップ1、ジオンの形成:ケトンA、1-6-メトキシピリジン-3-イルエタノン0.207g、1.369mmolの冷却-78°C溶液に、LiHMDS1.1当量、トルエン中に1.0Mを添加した。反応物を室温まで昇温させて、15分間撹拌した。この時点でエステルB、ピリミジン-2カルボン酸メチル0.189g、1.369mmolを添加して、完了するまでTLCおよびLC/MS分析のいずれかを用いて、反応物を90°Cで撹拌した。完了したら、反応物をエチルエーテルの溶液に注ぎ、真空ろ過しながら回収した淡黄褐色沈殿物を破砕して、任意の更なる精製を行わずに次のステップに進めた。ステップ2、ピラゾールの形成:ジオンCを等しい部のMeOH0.05~0.1Mおよび酢酸で希釈して、ヒドラジン水和物1~3当量で処理した。環化が完了するまでLC/MS分析による、反応物を60°Cに加熱して撹拌した。完了したら、反応物を直接濃縮し、任意の更なる精製を行わずに次のステップに進めた。ステップ3、アルキル化:ピラゾールD、2-5-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジンを、アセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム1.412g、10.22mmolを、次に求電子試薬1-ブロモメチル-2-フルオロベンゼン0.148ml、1.226mmolを添加した。LC/MS分析により完了するまで、反応物を80°Cに加熱して撹拌した。反応混合物を濃縮して粗油状物を提供し、その後、SiO2クロマトグラフィーおよび適切な勾配酢酸エチル/ヘキサンまたはDCM/メタノールを用いて精製して、一組の位置異性体を与えたが、所望の異性体は化合物E、2-1-2-フルオロベンジル-5-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジンであった。1HNMRδ882721723715692713553396。化合物I-79密封されたフラスコ中の2-1-2-フルオロベンジル-3-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イル-6-メトキシピリジン化合物I-25;85.6mgおよび臭化水素酸1.2ml、酢酸中に33重量を、100°Cまで18時間加熱した。混合物を氷に注ぎ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分をひとまとめにして乾燥させNa2SO4にて、ろ過して真空濃縮し、粗油状物を与えた。粗油状物を酢酸エチル/メタノールを勾配として用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して精製して、6-1-2-フルオロベンジル-3-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルピリジン-2-オール化合物I-79、70をオフホワイト色固体として与えた。1HNMRδ1154867862800794774742736728715705693656627561ppm。化合物I-85この化合物は、ステップ1のジオン形成において4-アセチルチアゾールおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3のアルキル化において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率4.3。1HNMRδ882800751740720717711699691687683603。化合物I-90この化合物は、ステップ1のジオン形成においてシクロプロピルメチルケトンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3のアルキル化において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って透明の粘性油状物として合成した3つのステップ全体で収率41.6。1HNMRδ878725720717708698668563169162090066ppm。化合物I-91この化合物は、ステップ1のジオン形成において1-5-クロロチオフェン-2-イルエタノンおよびピリミジン-2-カルボン酸メチルを、そしてステップ3のアルキル化において臭化2-フルオロベンジルを用いて、一般的手順Aに従って白色固体として合成した3つのステップ全体で収率12.6。1HNMRδ883726722708701688684678566ppm。実施2:一般的手順Bステップ1、第一級アミドの形成:エチルエステルFこれは、一般的手順Aにより生成される場合には、Eと同様であるを、メタノール中のアンモニア溶液メタノール中に7.0Nの過剰量および触媒として添加されたNaCN0.25molと混合した。その後、反応が完了するまでLC/MSまたはTLCによる、反応混合物をParr反応器において加熱して撹拌した。完了したと思われたら、反応混合物を濃縮して、得られた材料をDCMで希釈してろ別した。ろ液を濃縮して、典型的には白色泡状物として得られる、アミドGを与えた。ステップ2、ニトリルの形成:アミドGをピリジン0.25Mに溶解して、0°Cに冷却した。その後、無水トリフルオロ酢酸を添加した。反応が完了したらLC/MSまたはTLCによるモニタリングとして、反応混合物をDCMで希釈して、水で洗浄した。水性部分をDCMで逆抽出して、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ例えば、Na2SO4にて、ろ過して真空濃縮した。粗油状物をSiO2クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーおよび適切な溶媒勾配例えば、酢酸エチル/ヘキサンまたはDCM/メタノールを用いて精製して、典型的には白色泡状物として得られる、ニトリルHを与えた。ステップ3、カルボキシイミダミドの形成:ニトリルHをメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液メタノール中の95重量に添加して、反応混合物を35°Cで加熱し、例えば3~24時間、撹拌した。その後、酢酸および塩化アンモニウムを添加して、混合物を還流下で、例えば12~16時間、撹拌した。この時点で反応混合物を濃縮して、残留する粗材料をEtOAcで希釈して、例えば炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により、塩基性化した。不均質な反応混合物を2層に分離させた。その後、水性部分をDCMで抽出して、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ例えば、Na2SO4にて、ろ過して濃縮した。粗カルボキシイミダミドIを、環化反応ステップ4に進めて、目的のピリミジンを生成させた。ステップ4、ピリミジンの形成:カルボキシイミダミドIを適切な溶媒例えば、キシレン、トルエン、またはピリジンに溶解し、ビニルニトリルKを充填した。反応混合物を、例えばLC/MS分析による決定で、90を超えて完了するまで加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮してDCMを添加し、混合物を水で抽出した。その後、水性部分をDCMで抽出して、有機部分をひとまとめにして乾燥させ例えば、Na2SO4にて、ろ過して濃縮した。粗油状物を分取HPLCにより精製して、ピリミジンJを以下に示される通り、固体または液体として与えた。以下の化合物は、一般的手順Bに従って合成した。化合物I-3この化合物は、中間体2を試薬Fとして用いて、一般的手順Bのステップ1および2のみに従って黄褐色固体として合成した2つのステップ全体で収率24.2。1HNMRδ867861799793777770745737731728719716709704699561ppm。中間体4式Iで示される化合物の幾つかの合成の中間体として用いられ得るこの化合物は、中間体1を試薬Fとして用いて、一般的手順Bのステップ1および2のみに従って黄褐色固体として合成した2つのステップ全体で収率16.5。1HNMRδ868863784774756750734728726718704699699699695605ppm。化合物I-31この化合物は、中間体4を試薬Hとして用いて、一般的手順Bに従って黄褐色固体として合成した2つのステップ全体で収率4.8。1HNMRδ861856796788776768762756744726722716709703695695688668660604587ppm。化合物I-41この化合物は、化合物I-3を試薬Hとして用いて、一般的手順Bに従って黄褐色固体として合成した2つのステップ全体で収率2.6。1HNMRδ863860820815791787771763762718713712706699691691679613479ppm。化合物I-43水:イソプロパノールの1:1混合物2ml中の化合物I-3184mg、アジ化ナトリウム45mg、臭化亜鉛II74mgの混合物を、130°Cで24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、フィルターディスクに通して固体を除去した。ろ液を真空濃縮して、I-43を白色固体として与えた。1HNMRδ861852801788742735724716705697696689670598ppm。化合物I-46ピリジン1.9ml中の化合物I-43124mgおよび無水酢酸109μlの混合物を、120°Cで24時間加熱した。混合物を室温に冷却して、真空濃縮した。得られた固体をSiO2クロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、I-46をオフホワイト色固体として与えた。1HNMRδ866863803798774753726720709703703694607262ppm。実施例3:一般的手順C-Iステップ1、ピリミジンの形成:カルボキシイミダミドX1をDMFまたはエタノールに溶解して、NaOMe1~2当量を充填した。2-フェニルジアゼニルマロノニトリル1.1当量を添加し、その後、反応ベッセルに蓋をして、LC/MS分析により90を超えて完了するまで、110°Cで加熱した。その後、反応混合物をDCMで希釈して、NH4Cl濃縮、水性で抽出した。その後、水性部分をDCMで更に2回抽出した。その後、有機部分をひとまとめにして、乾燥させNa2SO4、ろ過して濃縮した。粗固体を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿または順相のいずれかのクロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジンX2を与えた。ステップ2、ヒドラジン分解:EtOH中のピリミジンX2の溶液に、ヒドラジン水和物>50当量を添加した。その後、反応混合物を加熱還流して、14~48時間、またはLC/MS分析により反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。その後、反応物を直接濃縮して、粗材料を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンX3を与えた。ステップ3、アシル化:トリアミノピリミジンX3をピリジンに溶解して、0°Cに冷却し、その時に、アシル化試薬塩化アシル、クロロホルマートなど、1.0当量を添加した。反応物を、LC/MS分析により完了と判断されるまで典型的には<2時間、0°Cで撹拌した。その後、粗反応物をDCMで希釈して、水で洗浄した2回。その後、有機部分を乾燥させ、ろ過して濃縮した。その後、粗材料を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンX4を与えた。ステップ4、アルキル化:ピリミジンX4を溶媒最も典型的にはDMFに溶解して、0°Cに冷却した。塩基典型的には水素化ナトリウム1.2当量と、その後、求電子試薬分子内変種は外部求電子試薬を必要としないを添加して、得られた反応をLC/MS分析により細密にモニタリングした。完了したら、反応物を水でクエンチして、DCMで抽出した3回。その後、有機部分をひとまとめにして乾燥させNa2SO4、ろ過して濃縮した。粗油状物を、沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかおよびメタノール/DCM勾配により精製して、所望のピリミジンX5を与えた。化合物I-71この化合物は、ステップ1における重要な出発単位として3-チオフェニル誘導化カルボキシイミダミドを、そしてアシル化ステップにおける求電子試薬としてクロロギ酸メチルを用いて、一般的手順C-Iに従って橙色固体として合成した3つのステップ全体で収率22。1HNMRδ734723716721711697676647553516374ppm。化合物I-72この化合物は、一般的手順C-Iに従い、最終ステップにおける塩基として水素化ナトリウム分散油状物中の60および溶媒としてDMFを用いて、淡黄色固体として合成したデスメチル化合物から収率43。1HNMRδ770769768766733725720715711707684678672552ppm362and350296。実施例4:一般的手順DN,N-ジメチルホルムアミド中のピラゾールMの溶液に、N-ブロモスクシンイミドNBS、N-クロロスクシンイミドNCS、またはN-ヨードスクシンイミドNIS1.5当量を添加した。その溶液を、LC/MS分析により完了と決定されるまで、23°CNBSおよびNCSの場合または100°CNISの場合で3~17時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した後、層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した2回。有機物をひとまとめにして、水2回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、所望の生成物Nを得た。以下の化合物を、一般的手順Dに従って合成した。化合物I-53この化合物は、N-ヨードスクシンイミドを用いた一般的手順Dに従って、透明油状物として合成した出発ピラゾールから収率73。1HNMRδ876873m2H796779774762734727717711700693690686576。化合物I-54N,N-ジメチルホルムアミド3.4mL中の2,2’-4-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾール-3,5-ジイルジピリジン200mg、0.489mmolの懸濁液に、シアン化銅I253mg、2.69mmolを添加した。懸濁液を150°Cで2時間撹拌し、その時点でLC/MSが反応の完了を示した。溶液を23°Cに冷却して、水5mL、水酸化アンモニウム5mLおよび酢酸エチル5mLを添加した。青色の不均質混合物を40分間、急速に撹拌し、その後、酢酸エチル150mLおよび水75mLで更に希釈した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した75mLで2回。有機物をひとまとめにし、水75mLおよびブライン75mLで洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して粗生成物を油状物として与えた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-2-フルオロベンジル-3,5-ジピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル161mg、0.453mmol、収率93を白色固体として与えた。1HNMRδ877873805803796794787778740736733730723717707694597。化合物I-58この化合物は、N-ブロモスクシンイミドを用いた一般的手順Dに従って、白色固体として合成した出発ピラゾールから収率96。1HNMRδ890d2H729718704700696692547241ppm。化合物I-62この化合物は、N-ブロモスクシンイミドを用いた一般的手順Dに従って、微黄色固体として合成した出発ピラゾールから収率96。1HNMRδ876873801799777770768733727717711700695693687583。化合物I-63この化合物は、N-クロロスクシンイミドを用いた一般的手順Dに従って、白色固体として合成した出発ピラゾールから収率91。1HNMRδ876870801799778774772770730725716710699687587ppm。化合物I-64この化合物は、N-ブロモスクシンイミドを用いた一般的手順Dに従って、透明油状物として合成した出発ピラゾールから収率91。1HNMRδ873794792774731721708701683679547357269223215202185。化合物I-67この化合物は、N-ブロモスクシンイミドを用いた一般的手順Dに従って、白色固体として合成した出発ピラゾールから収率87。1HNMRδ876877803801777730719706702700694541241。化合物I-69N,N-ジメチルホルムアミド中の2-4-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-5-p-トリル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン145mg、0.343mmolの懸濁液に、シアン化銅I178mg、1.884mmolを添加した。溶液を23°Cに冷却して、水5mL、水酸化アンモニウム5mLおよび酢酸エチル5mLを添加した。青色の不均質混合物を45分間、急速に撹拌し、その後、酢酸エチル75mLおよび水50mLで更に希釈した。層を分離させて、水相を酢酸エチルで抽出した50mLで2回。有機物をひとまとめにし、ブライン50mLで洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して粗生成物を油状物として与えた。シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルにより精製して、1-2-フルオロベンジル-3-ピリジン-2-イル-5-p-トリル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル114mg、0.309mmol、収率90を白色固体として与えた。1HNMRδ892734723709698552242。実施例5:一般的手順E化合物I-50DMSO中の5-ブロモ-2-1-2-フルオロベンジル-5-ピリジン-2イル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン、ヨウ化銅I3.0当量およびメタンスルフィン酸ナトリウム3.0当量の懸濁液を130°Cに加温して、完了するまでLC/MS分析によるその温度で撹拌した。完了したら反応時間は典型的には3~6時間であった、反応溶液を室温に冷却して、NH4ClおよびNaHCO3の飽和溶液2:1比を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、その後、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーおよび適切な勾配酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、2-1-2-フルオロベンジル-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-3-イル-5-メチルスルホニルピリジンを白色固体として与えた収率61。1HNMRδ914863823775766740724718700696692613313ppmMSMH409。以下の化合物を、上記手順Eに従って合成した。化合物I-73この化合物は、5-ブロモ-2-1-2-フルオロベンジル-3-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルピリジンから白色固体として合成した収率53。1HNMRδ909866823807786776751726719702696689614312ppmMSMH409。実施例6:一般的手順C-IIステップI、ピリミジンの形成:カルボキシイミダミドX1一般的手順Bにより調製をDMFまたはエタノールに溶解して、NaOMe1~2当量を充填した。2-フェニルジアゼニルマロノニトリル1.1当量を添加し、その後、反応ベッセルに蓋をして、LC/MS分析により90を超えて完了するまで110°Cで加熱した。その後、反応混合物をDCMで希釈して、NH4Cl濃縮、水性で抽出した。その後、水性部分をDCMで更に2回抽出した。その後、有機部分をひとまとめにして、乾燥させNa2SO4、ろ過して濃縮した。粗固体を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿または順相のいずれかのクロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジンX2を与えた。ステップ2:ヒドラジン分解:EtOH中のピリミジンX2の溶液に、ヒドラジン水和物>50当量を添加した。その後、反応混合物を加熱還流して、14~48時間、またはLC/MS分析により反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。その後、反応物を直接濃縮して、粗材料を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンX3を与えた。ステップ2の別の手順:DMF中のピリミジンX2の溶液に、水酸化ナトリウム2.0N溶液として3当量およびナトリウムジチオナイト5当量を添加した。その後、反応ベッセル典型的にはシンチレーションバイアルを、LC/MS分析により反応が完了したと判断されるまで、150°Cに設定されたホットプレートに移動させた。その後、反応物をDCMで希釈して、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗材料を、0~40DCM/MeOH勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーSiO2により精製して、所望のX3を生成させた。ステップ3、アシル化:トリアミノピリミジンX3をピリジンに溶解して、0°Cに冷却し、その時点でアシル化試薬塩化アシル、クロロホルマートなど、1.0当量を添加した。反応物を、LC/MS分析により完了と判断されるまで典型的には<2時間、0°Cで撹拌した。その後、粗反応物をDCMで希釈して、水で洗浄した2回。その後、有機部分を乾燥させ、ろ過して濃縮した。その後、粗材料を、適切なメタノール/DCM勾配を用いた沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンX4を与えた。ステップ4、アルキル化:ピリミジンX4を溶媒最も典型的にはDMFに溶解して、0°Cに冷却した。塩基典型的には水素化ナトリウム1.2当量と、その後、求電子試薬分子内変種は外部求電子試薬を必要としないを添加して、得られた反応をLC/MS分析により細密にモニタリングした。完了したら、反応物を水でクエンチして、DCMで抽出した3回。その後、有機部分をひとまとめにして乾燥させNa2SO4、ろ過して濃縮した。粗油状物を、沈殿、逆相分取HPLCまたは順相クロマトグラフィーのいずれかおよびメタノール/DCM勾配により精製して、所望のピリミジンX5を与えた。以下の化合物を、手順C-IIに従って調製した。化合物I-83この化合物は、一般的手順FおよびC-IIに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程でアセトフェノンを用いて、黄色固体として合成した4つのステップ全体で収率2.5、環化反応は100。1HNMRδ742720720715705690702684676552545504377ppm。化合物I-84この化合物は、一般的手順C-IIに従って橙色固体として合成したデスメチル化合物から収率21。1HNMRδ737727720715704693701684681552491368315ppm。化合物I-88この化合物は、一般的手順C-IIに従い、最終ステップにおいて塩基として水素化ナトリウム分散油状物中の60および溶媒としてDMFを用いて、橙色固体として合成した対応するデスメチル化合物から収率21。1HNMRδ856768732718715712707696691687675617485369317ppm。化合物I-89この化合物は、一般的手順FおよびC-IIに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-2-ピリジル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程で1-ピリジン-2-イルエタノンを用いて、橙色固体として合成した対応するカルボキシイミダミドから、3ステップ全体で収率8.0。1HNMRδ855779768730719716713708695686675671613500377ppm。化合物I-93この化合物は、一般的手順FおよびC-IIに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-2-チアゾリル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程で1-チアゾル-2-イルエタノンを用いて、橙色固体として合成した対応するカルボキシイミダミドから、3ステップ全体で収率25.7。環化ステップステップ1では、ピリジン5当量と共に溶媒としてEtOHを用いた。ステップ2N=Nの切断では、水酸化ナトリウム2N溶液の2当量の存在下でナトリウムヒドロスルフィットを活用した。1HNMRδ795774751731725711706705695614378ppm。化合物I-94この化合物は、一般的手順C-IIに従い、中間体ジアゾ化合物N=Nの、酢酸中Zn末での処置90°C、一晩により、褐色固体として合成した81。1HNMRδ795774752731726711706705696615219ppm。化合物I-95この化合物は、I-94をTHF/MeOH/水3:1:1溶液中のLiOH10当量で90°Cで一晩処理することにより、赤色固体として合成した15。1HNMRδ794774754731725711706704697693616263ppm。化合物I-96この化合物は、I-93をNaH大過剰およびMeI1.0当量で処理することにより、白色固体として合成した13。1HNMRδ1159798791736729726723718711693664602346ppm。化合物I-99この化合物は、一般的手順FおよびC-IIに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-2-オキサゾリル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程で1-オキサゾル-2-イルエタノンを用いて、黄褐色固体として合成した対応するカルボキシイミダミドから、3ステップ全体で収率31。ステップ2N=Nの切断では、水酸化ナトリウム2N溶液の2当量の存在下でナトリウムヒドロスルフィットを活用した。1HNMRδ767753719714704699695691674670612576496378。化合物I-100この化合物は、一般的手順C-IIに従い、I-99から黄褐色固体として合成した収率79、用いられたDMF中のNaHおよびMeI1.1当量。1HNMRδ767753719714704699693674671613483370317。化合物I-1010°CのDMF3.7mL中のメチル4,6-ジアミノ-2-1-2-フルオロベンジル-5-オキサゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-5-イルメチルカルバマート82mg、0.19mmolの溶液に、水素化ナトリウム鉱物油中の60分散液、15mg、0.37mmolを添加した。溶液をただちに周囲温度まで昇温させて、45分間撹拌した。水3mLを添加して、5分間撹拌した後、粗反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水75mLで希釈して、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出した50mLで2回。有機物をひとまとめにして、水50mLで2回およびブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過した。溶媒を真空除去して、粗生成物を橙色固体として与えた。粗材料をエーテル10mL中に仕込み、橙色固体をろ別した。その手順を繰り返して、6-アミノ-2-1-2-フルオロベンジル-5-オキサゾル-2-イル-1H-ピラゾル-3-イル-7-メチル-7H-プリン-89H-オン51mg、0.13mmol、収率67を桃色固体として与えた。1HNMRδ1157831741735731725720712696693665601345。実施例7:一般的手順Fステップ1、第一級アミドの形成:エステルD1を、メタノール中の過剰のアンモニア7.0N、典型的には10当量を超えるおよびNaCN0.10~0.25molと共に充填した。その後、反応混合物サイズに応じて、密封されたバイアルまたはParr反応器のいずれかにてを、110~125°Cに設定された加熱ブロックまたはオイルバスに移動させて、反応が完了するまで撹拌した。この時間に、反応混合物を直接濃縮し、得られた材料をDCMで希釈してろ過した。ろ液を再度濃縮して、アミドD2を与え、それを典型的には任意の更なる精製を行わずにニトリル形成ステップに進めた。ステップ2、ニトリルの形成:ピリジン中のアミドD20.25Mの冷却0°C溶液に、無水トリフルオロ酢酸2当量、煙霧を添加した。反応混合物をこの温度で約2時間または完了するまで撹拌し、この時点でDCMで希釈して塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。その後、水性部分を更なるDCMで逆抽出した。その後、有機部分をひとまとめにし、乾燥させて例えば、Na2SO4にて、ろ過して濃縮した。その後、粗油状物をクロマトグラフィーSiO2および適切な勾配例えば、酢酸エチル/ヘキサンまたはDCM/メタノールを用いて精製して、ニトリルD3を与えた。ステップ3:カルボキシイミダミドの形成:ニトリルD31当量をメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液3当量に添加した。反応混合物を加熱し典型的には約65°C、2~4時間撹拌した。この時、酢酸1当量および塩化アンモニウム5当量を添加して、完了するまで反応物を還流した。完了したら、反応混合物を濃縮して、炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した3回。その後、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ例えば、Na2SO4にて、ろ過して濃縮した。粗カルボキシイミダミドD4を、更なる精製を行わずに、環化反応に進めた。ステップ4、ピリミジンの形成:カルボキシイミダミドD4を適切な溶媒例えば、キシレン、トルエン、またはピリジンに溶解し、適切なビニルニトリルを充填した場合により、DBU1当量を添加して環化を促進した。反応混合物を、変換が完了するまで高温で典型的には110°Cであったが、溶媒次第である加熱した。反応が完了したら、所望の化合物を多ステップ法で単離した:1濃縮、その後ジエチルエーテルから沈殿;2DCMでの希釈、水での洗浄、その後、濃縮された有機部分を逆相HPLCもしくはSiO2クロマトグラフィーにて精製;または3沈殿した所望の化合物を直接、反応混合物からろ別。以下の化合物は、一般的スキームFに従って調製した。中間体6式Iで示される化合物の幾つかの合成での中間体として用いられ得るこの化合物は、一般的手順Fのステップ1および2のみに従って、白色固体として合成した2つのステップ全体で収率54.8。1HNMRδ750741732727726713693673541ppm。化合物I-31この化合物は、一般的手順Fに従って、黄褐色固体として合成した2つのステップ全体で収率4.8。1HNMRδ861856796788776768762756744726722716709703695695688668660604587ppm。化合物I-82この化合物は、一般的手順Fに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程でアセトフェノンを用いて、白色固体として合成した対応するニトリル誘導体から2つのステップ全体で収率11。EtOHを、環化反応における溶媒として用いた。1HNMRδ832742730724715710705693693685634556510ppm。化合物I-86この化合物は、一般的手順Fに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-チアゾル-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程で1-チアゾル-2-イルエタノンを用いて、黄褐色固体として合成した4つのステップ全体で収率7。ピリジンを、環化反応における溶媒として用いた。1HNMRδ834781747734718713699693679637617509ppm。化合物I-87この化合物は、一般的手順Fに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-オキサゾル-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程で2-アセチルオキサゾールを用いて、桃色固体として合成した4つのステップ全体で収率10。ピリジンを、環化反応における溶媒として用いた。1HNMRδ833768761720716705700695680677636615507。化合物I-92この化合物は、一般的手順Fに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-チアゾル-5-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発化合物までの過程で1-チアゾル-4-イルエタノンを用いて、黄褐色固体として合成した4つのステップ全体で収率21。1当量のDBUと共に溶媒としてのピリジン溶媒を、環化反応において用いた。1HNMRδ926825812732727730721716708692685635595ppm。化合物I-97この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7から、黄褐色固体として合成した4つのステップ全体で収率31。環化反応ステップ4は、DBU1当量と共に、溶媒としてのピリジン中で実施した。1HNMRδ843832741720716704700695679676658636602508。化合物I-98この化合物は、一般的手順Fに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-オキサゾル-5-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程で5-アセチルオキサゾールを用いて、褐色固体として合成した4つのステップ全体で収率18。環化反応ステップ4は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU1当量と共に、溶媒としてのピリジン中で実施した。1HNMRδ829790780727721715703698695679633590520MSmz3373。化合物I-102この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-オキサゾル-5-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートを出発化合物として用いて、紫色固体として合成した4つのステップ全体で収率9.4。環化反応ステップ4は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン1当量の存在下、ピリジン中で実施した。1HNMRδ875845831744742722717705700696681677659603532。化合物I-104この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、褐色固体として合成した4つのステップ全体で収率14。環化反応ステップ4は、溶媒の非存在下で実施した。1HNMRδ842815738719713703698693676673657601646160153097092065061。化合物I-139この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、桃色固体として合成した4つのステップ全体で収率17。環化反応ステップ4は、溶媒の非存在下で実施した。1HNMRδ841808733717713703697693691675671655599539383381298296。化合物I-105この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、黄褐色固体として合成した4つのステップ全体で収率6.0。環化反応ステップ4は、溶媒の非存在下で実施した。1HNMRδ842820738718713702697692677673656599532367321。化合物I-106この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、褐色固体として合成した4つのステップ全体で収率7.6。環化反応ステップ4は、溶媒の非存在下で実施した。1HNMRδ841828734717712700695691677673659655596559144。化合物I-108この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、橙色固体として合成した4つのステップ全体で収率3.6。環化反応ステップ4は、溶媒の非存在下で実施した。1HNMRδ882843784744732719714703699696692677658603。化合物I-109この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、白色固体として合成した4つのステップ全体で収率8.0。環化反応ステップ4は、溶媒の非存在下で実施した。1HNMRδ909822748741736731724720711687588。化合物I-113この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、微黄色固体として合成した4つのステップ全体で収率1.3。環化反応ステップ4は、溶媒の非存在下で実施した。1HNMRδ857844743720715704699694678674657601564。化合物I-114この化合物は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、白色固体として合成した4つのステップ全体で収率26。環化反応ステップ4は、溶媒の非存在下で実施した。1HNMRδ840830737718712701697691672656599538138。化合物I-115この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7を出発化合物として用いて、黄色固体として合成した4つのステップ全体で収率14。環化反応ステップ4は、溶媒の非存在下で実施した。1HNMRδ843820745720714703698694676658601526317141。化合物I-123この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7から出発して、橙色ガラス状固体として合成した4つのステップ全体で収率15。環化反応ステップ4は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン2当量と共にピリジン中で実施した。1HNMRδ839779776753749744740737731719712701696694690677673653598553。化合物I-107テトラヒドフラン5.0mL中のN5-ジフェニルメチレン-2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4,5-ジアミン化合物I-1230.263g、0.510mmolの溶液に、水性3N塩酸1.0ml、3.00mmolを添加した。20分間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、残留する材料をジエチルエーテルとヘキサンとの5:1混合物で洗浄して、化合物I-107を淡褐色固体として提供した187mg、0.485mmol、収率95。1HNMRδ882746732727713706698694690598。化合物I-124この化合物は、DCM/ピリジン2:1の溶液中の化合物I-1071当量と3,3-ジメチルブタノイルクロリド3当量との縮合により、淡黄褐色固体として合成した77。精製は、EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-15MeOH/DCM勾配を用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して実施した。1HNMRδ876873831829743740730721711700686680595232111ppm。化合物I-126この化合物は、DCM/ピリジン2:1の溶液中での化合物I-1071当量と塩化ベンゾイル5当量との縮合によりビス-ベンゾイル化中間体を与えて、それを直ちにメタノール中の水酸化ナトリウム3N、25当量で加水分解することにより、白色固体として合成した35。精製は、EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-15MeOH/DCM勾配を用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して実施した。1HNMRδ873843833790752748739732714708696684678672656584580ppm。化合物I-125この化合物は、DCM/ピリジン2:1の溶液中での化合物I-1071当量とクロロギ酸ベンジル9当量との縮合により、淡黄褐色固体として合成した58。精製は、EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-15MeOH/DCM勾配を用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して実施した。1HNMRδ876874838746721712700687680595520ppm。化合物I-112酢酸2mL中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4,5-ジアミン塩酸I-10730mg、0.077mmolの溶液を、110°Cで18時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を酢酸エチル50mLと飽和水性炭酸ナトリウムとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した50mLで2回。有機物をMgSO4で脱水してろ過し、溶媒を真空除去して粗生成物を黄褐色残渣として与えた。ジクロロメタン3mLおよびジエチルエーテル5mLを添加して、得られた白色固体をろ過し、追加のジエチルエーテルで洗浄して、N-4-アミノ-2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-5-イルアセトアミドを白色固体として与えた24mg、0.061mmol、収率79。1HNMRδ842826766734718713701696692677656596557212。化合物I-118この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7から出発して、微緑色固体として合成した4つのステップ全体で収率13。環化反応ステップ4は、無水エタノール中で実施した。1HNMRδ842813746719714703698693675659601584575520509386384121117096093。化合物I-119酢酸0.6mL中の5-1-アリルオキシシクロプロピル-2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4-アミンI-11850mg、0.12mmol、酢酸ナトリウム20mg、0.26mmolおよび塩化パラジウムII21mg、0.12mmolの溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン17mg、0.015mmolと、次にベンゼンスルフィン酸ナトリウム48mg、0.29mmolを添加した。不均質混合物を、アルゴン下、50°Cで1.75時間撹拌した。酢酸エチル3mLを添加して、得られた懸濁液をろ過した。溶媒を真空除去し、粗有機固体をシリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中のメタノールにより精製して、1-4-アミノ-2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-5-イルシクロプロパノールを黄褐色固体として与えた28mg、0.071mmol、収率62。1HNMRδ876810742729723711706703687682595110107094091。化合物I-110この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7を出発化合物として用いて、黄色固体として合成した4つのステップ全体で収率6。100°Cで実施した環化反応ステップ4において、エチルエトキシメチレン-シアノアセタート1当量およびDBU1当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1HNMRδ904858832769729721720710706700693685587ppm。化合物I-130この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7を出発化合物として用いて、黄色固体として合成した4つのステップ全体で収率44。室温で実施した環化反応ステップ4において、2-エトキシメチレンマロノニトリル1当量およびヒューニッヒ塩基1当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1HNMRδ901861753728721718716710705699681675583ppm。化合物I-131エタノール4.2ml中の化合物I-130150mgおよびHCl10.09ml、ジオキサン中の4.0Mの混合物を、100°Cまで24時間加熱した。混合物を室温に冷却して濃縮し、白色固体を与えた。粗固体をSiO2クロマトグラフィーアセトン/ヘキサンを用いて精製して、I-131を白色固体として与えた34。1HNMRδ907879820760734727724717711705688681590430130ppm。化合物I-132密封したバイアルにおいて、化合物I-130130mgと、酢酸1.0mlと、硫酸1mlと、水0.4mlとの混合物を、85°Cまで2日間加熱した。混合物を室温に冷却して、沈殿物を過剰量の重炭酸ナトリウムで処理した。混合物のpHをpH=3に酸性化して、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過して濃縮し、I-132を黄色固体として与えた72。1HNMRδ923866863774771741738733732728720716709698605ppm。化合物I-136DMF4.2ml中の化合物I-13280mgと、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸101mgと、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物81mgと、ヒューニッヒ塩基147μlと、2-メチルプロパン-2-アミン33.2μl、0.316mmolとの混合物を、25°Cで24時間撹拌した。混合物を酢酸エチル100mlで希釈した。有機層を1NHCl50mlで2回、飽和重炭酸ナトリウム溶液50mlで2回および最後にブライン50mlで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色固体を与えた。粗固体をSiO2クロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、I-136を白色固体として与えた39。1HNMRδ853845741721713705697697689679673658597148ppm。化合物I-138これは、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、白色固体として合成した4つのステップ全体で収率28。70°Cで実施した環化反応ステップ4において、ジエチルエトキシメチレンマロナート1当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1HNMRδ1313913861778739731729719717710707697595425129ppm。化合物I-133アルゴン下、-20°CのTHF18ml中のI-13874.3mgの低温懸濁液に、臭化メチルマグネシウム0.24ml、ジエチルエーテル中の3.0Mを非常に緩やかに添加した。混合物をドライアイス-アセトンバスから取り出して、室温まで昇温させて、この温度で更に30分間撹拌した。次に、混合物が緑色に変化した。混合物を酢酸エチル300mlに注いで、塩化アンモニウムの飽和溶液50mlで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、黄色固体を与えた。それを真空乾燥させて、最小量のメタノールで処理した。メタノールをデカンテーションして、残留する沈殿を回収して、I-133をオフホワイト色固体として与えた収率38。1HNMRδ1246913814768737730729720715709705697592519147ppm。化合物I-140トルエン15ml中にI-138300mg、オキシ塩化リンV0.16mlおよびDMF10μlを含有する不均質混合物を、95°Cまで18時間加熱した。それを室温に冷却して真空濃縮し、化合物I-140を白色固体として与えた収率100。1HNMRδ919847845753723710702692688680660659600443140ppm。化合物I-134THF2.2ml中のI-140375mgの溶液に、THF2.2ml中のヒューニッヒ塩基0.6mlおよび4-メトキシベンジルアミン0.14mlの溶液を添加した。混合物を、25°Cで24時間撹拌した。混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、次に塩化アンモニウムの飽和溶液50ml、続いてブライン50mlで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色固体を与えた。粗固体をSiO2クロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、I-134を白色固体として与えた54。1HNMRδ912880867768744740739732730727721716711696690685681596473432335132ppm。化合物I-135アルゴン下、-20°CのTHF3.0ml中のI-134165mgの低温で透明の溶液に、臭化メチルマグネシウム1.0ml、ジエチルエーテル中の3.0Mを滴下した。混合物が黄色に変化した。温度を-20°Cで4時間保持した。この低温混合物に、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した50mLで2回。有機層をひとまとめにし、乾燥させてろ過し、粗固体を与えた。粗固体をSiO2クロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、I-135をオフホワイト色固体として与えた。収率48。1HNMRδ843804734730727720713704697697691690684684681657596470377160ppm。化合物I-137アセトニトリル0.71mlおよび酢酸0.71ml中の化合物I-13555mgの混合物に、硝酸アンモニウムセリウムIV293mgを、次に水0.71mlを添加した。混合物を24時間撹拌した。混合物を酢酸エチル100mlで希釈して、1NNaOH50mlで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して濃縮し、粗生成物を与えた。粗固体をSiO2クロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、I-137を淡黄色固体として与えた。収率28。1HNMRδ853846844827767723714707699699693687679662660604390181ppm。化合物I-127この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7を出発化合物として用いて、淡黄色固体として合成した4つのステップ全体で収率3。溶媒または添加剤は、環化反応ステップ4において用いなかった。1HNMRδ872867843826779745741720714700693676658602521。化合物I-128この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7を出発化合物として用いて、淡橙色固体として合成した4つのステップ全体で収率26。溶媒または添加剤は、環化反応ステップ4において用いなかった。1HNMRδ882860842782778744726722719713700693676657602。化合物I-129この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7を出発化合物として用いて、褐色固体として合成した4つのステップ全体で収率6。溶媒または添加剤は、環化反応ステップ4において用いなかった。1HNMRδ840801732714699691673655599518314306198190MSmz4061。化合物I-120この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7を出発化合物として用いて、白色固体として合成した4つのステップ全体で収率20。環化条件ステップ4は、110°Cのピリジン中で3-ジメチルアミノ-2-メチルスルホニルアクリロニトリル3当量、DBU1当量、およびアミジン1当量を撹拌することからなった。1HNMRδ911860766736730728725720711686593328ppm。化合物I-121この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7を出発化合物として用いて、オフホワイト色固体として合成した4つのステップ全体で収率1。環化条件ステップ4は、110°Cの3-ジメチルアミノ-2-チオフェン-3-イルアクリロニトリル3当量およびアミジン1当量を水を含まずに撹拌することからなった。1HNMRδ844834757752752746727724722716702696678662602558ppm。化合物I-122この化合物は、一般的手順Fに従い、中間体7を出発化合物として用いて、白色固体として合成した4つのステップ全体で収率8.5。環化条件ステップ4は、110°Cのピリジン中で3-ジメチルアミノ-2-フェニルアクリロニトリル3当量、DBU1当量、およびアミジン1当量を撹拌することからなった。1HNMRδ840823771748738715710700687679670660655598530ppm。実施例8:一般的手順Gトルエン中の必要な1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシイミダミド1当量および適切なβ-ケトエステル1当量の溶液を、出発原料の消費が完了するまで110°Cに加熱した。真空での溶媒の蒸発と、その後の適切な溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、所望のピリミジンX1を与えた。トルエン中のX1の溶液に、塩化ホスホリル2.4当量と、その後に触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。その溶液を、出発原料の完全な消費が観察されるまで、90°Cに加熱した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を与えた。適切な溶媒系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、中間体の塩化アリールX2を生成させた。塩化物X2をメタノール中7Nアンモニア100~150当量で処置して、その溶液を110°Cまで4時間加熱することにより、所望のアミノピリミジンX3への変換が達成された。溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中のメタノールで精製して、所望のアミノピリミジンX3を提供した。以下の化合物は、一般的手順Gに従って合成した。化合物I-111この化合物は、一般的手順Gに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートを出発化合物として用いて、白色固体として合成した3つのステップ全体で収率18。1HNMRδ840739718713702697691674671657619600513240。化合物I-116この化合物は、一般的手順Gに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートを出発化合物として用いて、白色固体として合成した3つのステップ全体で収率9.2。1HNMRδ929872870848845754748720715704699695687683679663602571。化合物I-117この化合物は、一般的手順Gに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートを出発化合物として用いて、白色固体として合成した3つのステップ全体で収率13。1HNMRδ844751720715703698695681673661601。実施例9:1,3-ジアミン化合物I-103の調製化合物I-103エタノール2mL中の1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシイミダミド50mg、0.18mmolの溶液に、マロノニトリル35mg、0.53mmolを添加した。溶液を110°Cまで6時間加熱した後、溶媒を真空除去して、粗生成物を赤色油状物として与えた。シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中の0-10メタノールでの精製により、2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4,6-ジアミンを桃色固体として与えたI-103、20mg、0.056mmol、収率32。1HNMRδ845731719714701696692674671658590557503。実施例10以下の化合物は、先に開示された手順で合成した。化合物I-194化合物I-194は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、白色固体として合成した4つのステップ全体で収率24。環化反応ステップ4は、ジエチル2-エトキシメチレンマロナート1当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1当量の存在下、エタノール中で実施した。1HNMRδ911854775736730725717723713707705694592422126。化合物I-154化合物I-154は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、オフホワイト色固体として合成した4つのステップ全体で収率8。90°Cで実施した環化反応ステップ4において、シアノ酢酸エチル1当量およびナトリウムエトキシド4当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1HNMRδ879745733726714703698692689686697680597531。化合物I-146化合物I-146は、本明細書に記載された工程で合成した。D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=2-オキサゾリル、JBn=2-フルオロ150mg、1当量、Z-2-エトキシメチレン-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンニトリル300mg、2当量およびDBU147μL、1当量の溶液を、エタノール中、90°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0-50アセトンで精製して、所望の化合物15.0mg3を白色固体として与えた。1HNMR807801755753732731723714700688611161。化合物I-173化合物I-173は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-5-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発原料として用いて、白色固体として合成した4つのステップ全体で収率5。環化反応ステップ4は、3-ジメチルアミノ-2-メトキシアクリロニトリル3当量および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン1当量の存在下、エタノール中で実施した。1HNMRδ908788743736728725718714708684697669587386。化合物I-180化合物I-180は、DCM/ピリジン2:1溶液中での化合物I-1071当量とオキサゾール-4-カルボニルクロリド1.5当量との縮合により、淡褐色固体として合成した42。精製は、EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-15MeOH/DCM勾配を用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して実施した。1HNMRδ970907878876860858821819752735728723725718712706693687681588。化合物I-175化合物I-175は、DCM/ピリジン2:1溶液中での化合物I-1071当量とイソオキサゾール-3-カルボニルクロリド1.3当量との縮合により、淡桃色固体として合成した35。精製は、EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-15MeOH/DCM勾配を用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して実施した。1HNMRδ853844739717699694689679658599568。化合物I-189化合物I-189は、DCM/ピリジン2:1溶液中での化合物I-1071当量とチアゾール-2-カルボニルクロリド0.8当量との縮合により、白色固体として合成した27。精製は、EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-15MeOH/DCM勾配を用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して実施した。1HNMRδ1025907821810753736728724725718712706708687681589。化合物I-188化合物I-188は、DCM/ピリジン2:1溶液中での化合物I-1071当量とオキサゾール-3-カルボニルクロリド2.2当量との縮合により、黄褐色固体として合成した55。精製は、EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-15MeOH/DCM勾配を用いたSiO2クロマトグラフィーを利用して実施した。1HNMRδ993910866820795755737730726727720714708709690683590。化合物I-263化合物I-263は、本明細書に記載された工程で合成した。酢酸-d43.1mL中の化合物I-10740mg、0.103mmolの混合物を、110°Cまで24時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を酢酸エチル50mLと飽和水性炭酸ナトリウムとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した50mLで2回。有機物をMgSO4で脱水してろ過し、溶媒を真空除去して粗生成物を黄褐色残渣として与えた。ジクロロメタン3mLおよびジエチルエーテル5mLを添加して、得られた黄褐色固体をろ過し、追加のジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を黄褐色固体として与えた24mg、収率58。1HNMRδ925909833751737730725719724714708692688682589。化合物I-203化合物I-203は、一般的手順Fに従い、エチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート中間体7を出発化合物として用いて、白色固体として合成した4つのステップ全体で収率11。環化反応ステップ4において、エチル2-フルオロ-3-オキソブタノアート3当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1HNMRδ909760735728725717724713707697680590226。化合物I-196D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=3-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ85mg、1当量およびエチル3-ジメチルアミノ-2-メチルスルホニルアクリラート65.9mg、1当量の溶液を、エタノール中、90°Cで14時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物58.0mg47.1を白色固体として与えた。1HNMR905842823752735727725717724712706685679588313。化合物I-217化合物I-127は、本明細書に記載された工程で合成した。D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=3-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ85mg、1当量、エチル3-ジメチルアミノ-2-フェニルスルホニルアクリラート74.9mg、1当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン46μL、1当量の溶液を、エタノール中、100°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物58.0mg46を白色固体として与えた。1HNMR903844843795792759754752747732725722722714706678586。化合物I-254化合物I-254は、本明細書に記載された通り合成した。D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=3-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ85mg、1当量、エチル3-ジメチルアミノ-2-ピリジン-2-イルスルホニルアクリラート75mg、1当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン46μL、1当量の溶液を、エタノール中、100°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物53mg43をオフホワイト色固体として与えた。1HNMR913868824815821781775770738731731719712694597。化合物I-241化合物I-241は、本明細書に記載された通り合成した。D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=3-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ86.7mg、1当量、エチル3-ジメチルアミノ-2-4-フルオロフェニルスルホニルアクリラート81.0mg、1当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン47μL、1当量の溶液を、エタノール中、100°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去して、シリカゲルクロマトグラフィー0-20ヘキサン中の酢酸エチルで精製して、所望の化合物14mg11を白色固体として与えた。1HNMR878874818812756735729729725712706706701694689690600。化合物I-253化合物I-253は、本明細書に記載された通り合成した。D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=3-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ86.9mg、1当量、エチル2-4-クロロフェニルスルホニル-3-ジメチルアミノアクリラート86mg、1当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン47μL、1当量の溶液を、エタノール中、100°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物53.9mg42.6をオフホワイト色固体として与えた。1HNMR913874805801779773769738717711693597。化合物I-242化合物I-242は、本明細書に記載された通り合成した。D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=3-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ85.0mg、1当量、エチル2-2,5-ジクロロフェニルスルホニル-3-ジメチルアミノアクリラート93mg、1当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン46μL、1当量の溶液を、エタノール中、100°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物49.4mg34を白色固体として与えた。1HNMR904847830810771765754749734725723722716711705684679586。化合物I-210化合物I-210は、本明細書に記載された通り合成した。D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=3-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ50mg、1当量およびナトリウムE-2-オキソジヒドロフラン-32H-イリデンメタノラート21mg、1当量の溶液を、エタノール中、100°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去して、シリカゲルクロマトグラフィー0-20ジクロロメタン中のメタノールで精製し、所望の化合物15mg20を白色固体として与えた。1HNMRδ879790746736723714700697692691688599377269。化合物I-158化合物I-158は、本明細書に記載された通り合成した。ステップ1、Z-4-エトキシメチレン-2-フェニルオキサゾル-54H-オンの合成:2-ベンゾアミド酢酸2.5g、13.8mmolと、DMAP0.017g、0.138mmolと、トリエトキシメタン2.3ml、13.8mmolとの混合物に、無水酢酸2.6ml、27.6mmolを添加した。混合物を140°Cまで30分間加熱した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-30ヘキサン中の酢酸エチルでの精製により、Z-4-エトキシメチレン-2-フェニルオキサゾール-54H-オン1.4g47を橙色固体として与えた。1HNMR809804756751750743735443149。ステップ2、化合物I-158の合成:D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=3-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ150mg、1当量、Z-4-エトキシメチレン-2-フェニルオキサゾール-54H-オン114mg、1当量およびトリエチルアミン147μL、2当量の溶液を、エタノール中、90°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去して、シリカゲルクロマトグラフィー0-20ジクロロメタン中のメタノールでの精製により、所望の化合物24mg10を白色固体として与えた。1HNMR9409128817987927717677607597547497731729720712700597。化合物I-170化合物I-170は、本明細書に記載された通り合成した。0°Cの酢酸102μl、6当量中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4-オール化合物I-160100mg、1当量の低温混合物に、硝酸79μl、6当量を添加した。混合物を80°Cまで1時間加熱した。反応物を氷に注ぎ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液50mlでクエンチした。混合物を酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、白色固体を与えた。固体をメタノールに懸濁させてろ過により回収し、最小量のメタノールですすいで、所望の生成物48mg42を白色固体として与えた。1HNMR915831825802800796771757727634601。化合物I-192化合物I-192は、以下に記載される通り合成した。0°Cの酢酸4ml中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4-オール化合物I-160276mg、1当量の溶液に、臭素59μl、1.4当量を添加した。混合物をアイスバスから取り出して、25で3時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。得られた残渣を最小量のメタノールおよびアセトンですすいだ。沈殿物をろ過により回収し、出発原料と所望の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリジミン-4-オールとの混合物を与えた。これを繰り返し、固体を臭素化条件下に供して、所望の生成物202mg59を白色固体として与えた。1HNMR910840767736729724717713708702696590。化合物I-216化合物I-216を、以下に記載される通り合成した。ステップ1、2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イル-5-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロピリミジン-41H-オンの合成:D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=3-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ500mg、1当量と、2-トリフルオロメチルアクリル酸218mg、1当量と、無水酢酸2.9mL、20当量との混合物を、100°Cまで1時間加熱した。混合物を真空濃縮して、粘性油状物を与えた。油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イル-5-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロピリミジン-41H-オン372mg59を与えた。1HNMR887845711704692660587412399329325。ステップ2、化合物I-216の合成:酢酸6.4ml中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イル-5-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロピリミジン-41H-オン131mg、1当量と臭素17ml、1当量との混合物を、100°Cまで2時間加熱した。混合物を真空濃縮して、油状物を与えた。それを、ジエチルエーテルで処理した。形成された沈殿物をろ過して乾燥させ、最小量の加温されたメタノールですすいで真空乾燥させて、所望の生成物42.9mg33を白色固体として与えた。1HNMR881838758733726714708708704699693693692603。化合物I-224化合物I-224は、以下に記載される通り合成した。密封したバイアル中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4-オール化合物I-16056mg、1当量およびスルフロ塩酸sulfurochloricacid552μlの溶液を、100°Cまで30分間加熱した。混合物を酢酸エチル50mlで希釈して、水50mlで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イル-4-ヒドロキシピリミジン-5-スルホニルクロリド79mgを白色固体として与えた。その固体をモルホリン47.4μl、3.3当量と混和して、25°Cで30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル100mlで希釈して、水50mlで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗油状物を与えた。カラムクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の生成物40mg45を白色固体として与えた。1HNMR911801774767766751735730722633597352346267259。化合物I-147化合物I-147は、本明細書に記載された通り合成した。D4実施例7より、一般的手順F、式中Rc=2-オキサゾリル、JBn=2-フルオロ1当量および3-ジメチルアミノ-2-フルオロアクリロニトリル3当量の溶液を、水を加えずに110°Cで14時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー0-100ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル:メタノールにより精製して、所望の化合物を固体として生成させた7。1HNMR82981974574273073472071069160。化合物I-148D4実施例7より、一般的手順F、式中Rc=2-イソオキサゾリル、JBn=2-フルオロ1当量およびtert-ブチル1-シアノ-2-ジメチルアミノビニルカルバマートの溶液を、水を加えずに110°Cで14時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー0-100ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル:メタノールにより精製して、所望の化合物I-148を固体として生成させた15.1。1HNMR831767755719715699692677669672610561144。化合物I-269D4実施例7より、一般的手順F、式中Rc=2-オキサゾリル、JBn=2-フルオロ1当量および3-ジメチルアミノ-2-ジフェニルメチレンアミノアクリロニトリルの溶液を、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン2当量およびピリジン中で撹拌した。反応物を濃縮し、SiO2クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物I-269を固体として与えた26.9。1HNMR776763747751736742731735711718696691674609。化合物I-149化合物I-1481当量および4NHCl50当量の溶液を、周囲条件下で2時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、エチルエーテルで研和して、所望の化合物I-149を固体として与えた88。1HNMR806755746737728733705713698701614。化合物I-151酢酸500当量を化合物I-149に添加して、その溶液を110°Cで14時間撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。濃縮した後、粗混合物をエチルエーテルで研和して、所望の化合物I-151を固体として与えた52.2。1HNMR827800753731725727701711684688610218。化合物I-155D4実施例7より、一般的手順F、式中Rc=2-オキサゾリル、JBn=2-フルオロ1当量およびエチル2-シアノ-3-エトキシアクリラートの溶液を、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン3当量およびエタノール中で、100°Cで14時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0-100酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、所望の化合物I-155を固体として与えた8.4。1HNMR866835764750733734721712703704606。化合物I-186化合物I-1491当量および塩化ベンゾイル2.5当量の溶液を、ジクロロメタンとピリジンの2:1混合物中で撹拌した。反応物をブラインでクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。粗反応混合物をエチルエーテルで研和して、所望の化合物を固体として与えた38.1。1HNMR837801805760764752756734727730704713691695614。化合物I-190化合物I-190は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1溶液中で化合物I-1491当量およびチアゾール-4-カルボニルクロリド2.5当量を縮合することにより、固体として合成した23.1。反応物を水でクエンチして、灰色の固体を与え、その後、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで研和して、所望の化合物I-190を固体として与えた。1HNMR989924907847823753730732719724709695682686589。化合物I-191化合物I-191は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1溶液中で化合物I-1491当量および塩化ピラゾイル2.5当量を縮合することにより、固体として合成した52.6。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、真空濃縮した。ジクロロメタン/エチルエーテルを共溶媒として用いて粗混合物を結晶化することにより、所望の生成物を得た。1HNMR810800754730724728702711685689610133。化合物I-197D4実施例7より、一般的手順F、式中Rc=2-オキサゾリル、JBn=2-フルオロ1当量およびエチル3-ジメチルアミノ-2-フルオロアクリラート3当量の溶液を、水を加えずに90°Cで14時間撹拌した。精製をシリカゲルクロマトグラフィー0-100ヘキサン中の酢酸エチルにより実現して、所望の化合物I-197を固体として与えた5.85。1HNMR803752734727731705712696613。化合物I-214化合物I-214は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1溶液中で化合物I-1491当量および3-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド5当量を触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて縮合することにより、固体として合成した25。反応混合物をエチルエーテルで沈殿させて、-20°Cで冷却した。所望の化合物を真空ろ過した。1HNMR876830803794765754746724730702712688685597。化合物I-205化合物I-205は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1混合物中で化合物I-1491当量および3-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて縮合することにより、固体として合成した69.4。ブラインおよび酢酸エチルでのワークアップの後、粗反応混合物をエチルエーテルで研和することにより、精製を実施した。1HNMR876836829828792745746725730702712688684686597。化合物I-220化合物I-220は、ジクロロメタンおよびピリジンの2:1溶液中で化合物I-1491当量および2,6-ジメチルベンゾイルクロリド1.5当量を触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて縮合することにより、固体として合成した39.7。反応混合物を水およびエチルエーテルで研和することにより、精製を実施した。1HNMR877872747723729703714686689597242。化合物I-235アセトニトリル中の化合物I-1491当量、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸2当量、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド2当量、トリエチルアミン5当量および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液を、75°Cまで14時間加熱した。水性ワークアップに続いてシリカゲルクロマトグラフィー0-100ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル:メタノールにより、精製を実現した36.3。化合物I-235を、おそらくノルボルネン出発原料中で見出される本来の異性体比により指図される、endoおよびexo混合物として与えた。1HNMR842829816780750734715690700673657631621615605598600594565548324306310294301220223189201167172142149128137108117。化合物I-222化合物I-222は、アセトニトリル中の化合物I-1491当量、O-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート2当量、2-ジメチルアミノ安息香酸2当量およびヒューニッヒ塩基2当量を、触媒量のジメチルアミノピリジンを用いてカップリングすることにより、固体として合成した37.7。エチルエーテルおよび水の1:1溶液からの沈殿により、精製を実現した。1HNMR876852796752745741721728702712684688597284。化合物I-271D4実施例7より、一般的手順F:式中Rc=2-オキサゾリル、JBn=2-フルオロ1当量およびエチル3-ジメチルアミノ-2-フェニルスルホニルアクリラート1.2当量およびヒューニッヒ塩基2当量の溶液を、エタノール中、100°Cで14時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー0-100ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、所望の化合物I-271を固体として与えた48.1。1HNMR872804798759750748726721725699707685607。化合物I-272ジクロロメタン中の1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸10当量の溶液に、塩化オキサリル9当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン1:1中の化合物I-1491当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の化合物I-272を白色固体として提供した20.1。1HNMR809812798799752730723729700709685608152153138。化合物I-275ジクロロメタン中の1-メチルシクロプロパンカルボン酸10当量の溶液に、塩化オキサリル9当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン1:1中の化合物I-1491当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の化合物I-275を白色固体として提供した20.2。1HNMR821766756740718713716697702692697673676611543150133074。化合物I-276ジクロロメタン中の2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸10当量の溶液に、塩化オキサリル9当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン1:1中の化合物I-1491当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の化合物I-276を白色固体として提供した39.3。1HNMR823766746726719713717699693675611530227234161137143。化合物I-219化合物I-219は、ジクロロメタン/ピリジン1:1溶液中で化合物I-1071当量およびS-1-2,2,2-トリフルオロアセチルピロリジン-2-カルボニルクロリド2当量、ジクロロメタン中の0.1M溶液として添加を縮合することにより、オフホワイト色の固体として合成した95。DCMおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-10MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR864850846842735730720712700688662658594586492482388376246202ppm。化合物I-225化合物I-225は、メタノール中で化合物I-2191当量を炭酸カリウム1当量で加水分解することにより、淡黄色固体として合成した95。LC/MS分析によれば、10分後に反応物が完了した。反応混合物を最初の容量の約1/5に濃縮し、塩化アンモニウムを充填し、その後、DCMで抽出した。有機部分を乾燥させてろ過し、濃縮した。固体材料所望の化合物I-225は、更に精製しなかった。1HNMR1300908871751735730724722720711708703685588415324320311307229226181174168163ppm。化合物I-227化合物I-227は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量をE-2-メチルブタ-2-エノイルクロリド1.5当量で縮合することにより、白色の固体として合成した78。ジエチルエーテルおよび水の1:1混合物中で所望の化合物を直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMR876821744730724711706703688687683668663596195185ppm。化合物I-229化合物I-229は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量をS-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリド2当量で縮合することにより、白色の固体として合成した77。ジエチルエーテルおよび水を基にしたワークアップの後、0-10MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR876825769765751748744729724711705703687686682596361ppm。化合物I-232ジクロロメタン中の2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリド16当量の溶液に、塩化オキサリル80当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この溶媒を真空除去した。粗酸塩化物をジクロロメタンに再溶解して、出発原料の非存在がLS/MSにより観察されるまで、ジクロロメタン/ピリジン2:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。DCMおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-10MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物I-232をオフホワイト色固体として提供した71。1HNMR876823743729724711701687686623596411400243236208190151ppm。化合物I-238ジクロロメタン中の1-シアノシクロプロパンカルボン酸10当量の溶液に、塩化オキサリル9当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン1:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、ジエチルエーテルで残留固体を洗浄することにより精製して、所望の化合物を黄色固体として提供した27。1HNMR941909804753741730724724720711703686590172164ppm。化合物I-239化合物I-239は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を塩化シナモイル1.5当量で縮合することにより、白色の固体として合成した56。ジエチルエーテルおよび水の1:1混合物中で所望の化合物I-239を直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMR951908858855854763761752746739734729723721719710687681589ppm。化合物I-252ジクロロメタン中の2,2-ジフルオロペンタン酸10当量の溶液に、塩化オキサリル9当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン1:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、ジエチルエーテルで残留固体を洗浄することにより精製して、所望の化合物I-252を黄褐色固体として提供した26。1HNMR876824744729724712706703687684596224211165155104ppm。化合物I-266化合物I-266は、70°CのDMF中で化合物I-1601当量をN-クロロスクシンイミド1当量で処理することにより、オフホワイト色固体として合成した44。酢酸エチルおよび水を基にしたワークアップの後、0-100酢酸エチル/ヘキサン勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR1032852811727710704660589ppm。化合物I-268化合物I-268は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を3-クロロ-2,2-ジメチルプロパノイルクロリド1.5当量を縮合することにより、白色の固体として合成した45。ジエチルエーテルおよび水の1:1混合物中で所望の化合物を直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMR900904806751732727722722717710706587382129ppm。化合物I-141化合物I-141は、化合物I-94と類似の様式で、褐色固体として合成した34、2ステップ。1HNMR909882734733729724720721711707611592202ppm。化合物I-152化合物I-152は、ジクロロメタン/ピリジン1:1溶液中で化合物I-1071当量を2-クロロエチルカルボノクロリダート1.1当量で縮合することにより、オフホワイト色の固体として合成した95。酢酸エチルおよびNH4Clを基にしたワークアップの後に所望の化合物を直接沈殿させることにより、精製を実施した有機物を濃縮してほぼ乾燥させ、その後、ジエチルエーテルを充填した。1HNMR876875837741729723711701687686686681595441380ppm。化合物I-153化合物I-153は、THF中で化合物I-1521当量を水素化ナトリウム2当量、分散油状物中の60で処理することにより、白色固体として合成した0.9。EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後、0-10MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR876826745729724709703687687683596458395ppm。化合物I-156化合物I-156は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を4-メトキシベンゾイルクロリド1.25当量で縮合することにより、白色の固体として合成した55。DCM/EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後に0-10MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR877875829800798745729724712696689683596388ppm。化合物I-157化合物I-157は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量をシクロヘキサンカルボニルクロリド1.6当量で縮合することにより、白色の固体として合成した72。DCM/EtOAcおよびNH4Clを基にしたワークアップの後に0-10MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR876834743729724711701687687683596249241197130ppm。化合物I-162化合物I-162は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を塩化ピコリノイル2.5当量で縮合することにより、灰色固体として合成した80。所望の化合物をジエチルエーテルとヘキサンとの混合物20:1および水から直接沈殿させ、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMR877874872843822820805801764761746728725712702689686683597ppm。化合物I-177化合物I-177は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を2-メトキシアセチルクロリド1.1当量で縮合することにより、黄褐色固体として合成した63。DCMおよびNH4Clを基にしたワークアップの後に0-10MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR876822744729724708703687686682596351ppm。化合物I-179化合物I-179は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を塩化ニコチノイル2.0当量で縮合することにより、淡黄褐色固体として合成した30。DCMおよびNH4Clを基にしたワークアップの後に0-15MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR877876873832798796746730724709704688688683597ppm化合物I-176化合物I-176は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を塩化イソニコチノイル2.0当量で縮合することにより、黄褐色固体として合成した51。DCMおよびNH4Clを基にしたワークアップの後に0-15MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR885882879847802798762735727714706705695693604ppm。化合物I-193化合物I-193は、45°Cのアセトニトリル中で化合物I-1071当量を6-ヒドロキシピコリン酸3.0当量、HATU2.5当量およびヒューニッヒ塩基5当量で縮合することにより、黄色固体として合成した33。DCMおよび重炭酸ナトリウムを基にしたワークアップの後に0-407:1アセトニトリル/MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1HNMR885882879847802798762735727714706705695693604ppm1HNMR881845785777777740755733727713705698693691691686601ppm。化合物I-211化合物I-211は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を2トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド6.25当量で縮合することにより、白色の固体として合成した51。所望の化合物をジエチルエーテルと水との1:1混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMR877845786766755751749746746730724709704688688685597ppm。化合物I-212化合物I-212は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルアセチルクロリド1.25当量で縮合することにより、オフホワイト色の固体として合成した85。DCMおよびNH4Clを基にしたワークアップの後に0-10MeOH/DCM勾配を利用したSiO2クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。C27H19FN8O4[MH]に関して計算されたLRMSは、539.15、観察された値は539であった。化合物I-213化合物I-213は、45°Cのエタノール中で化合物I-2111当量をヒドラジン水和物5当量で処理することにより、白色固体として合成した33。粗反応物を蒸発乾固した後、残留する材料を9:1エーテル/水混合物で洗浄して、固体を真空ろ過で回収することにより、精製を実施した。1HNMR909826752733724724720711691686589312334ppm。化合物I-161D4実施例7より、一般的手順F1当量およびエチル3-ジメチルアミノ-2-フルオロアクリラート3当量の溶液を、エタノール中、85°Cで14時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-50ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル:メタノールにより精製して、所望の化合物を白色固体として生成させた47.6。1HNMR1328912816765737732725720712702696592ppm。化合物I-160D4実施例7より、一般的手順F1当量およびメチル3-メトキシアクリラート3当量の混合物を、90°Cで6時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-7メタノール/ジクロロメタンにより精製して、所望の化合物を無色固体として生成させた41。1HNMRδ1046851796731731724707702660638589。化合物I-168化合物I-168は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を4-フルオロベンゾイルクロリド2当量でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した59。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の1:1混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMRδ845833795784740721716701695678659599549。化合物I-171化合物I-171は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を3-フルオロベンゾイルクロリド2当量でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した75。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の1:1混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMRδ845835782770764752746741734715701695678659600550。化合物I-172化合物I-172は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を2-フルオロベンゾイルクロリド3当量でアシル化することにより、微黄褐色の固体として合成した75。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の1:1混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMRδ844842726718760743736726716702696678659603545。化合物I-181化合物I-181は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を4-メチルベンゾイルクロリド2.6当量でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した81。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の1:1混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMRδ844834782773741732718702695678659602554245。化合物I-182化合物I-182は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を4-クロロベンゾイルクロリド2.5当量でアシル化することにより、微黄褐色の固体として合成した75。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の1:1混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMRδ845832797786746739717700694678659597550。化合物I-183化合物I-183は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を3-メチルベンゾイルクロリド2.2当量でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した82。少量のメタノールでクエンチし、水で希釈して、DCMで抽出し3回、ひとまとめにした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、窒素気流の下で濃縮することにより、精製を実施した。得られた固体をジエチルエーテルで研和して、ろ過した。1HNMRδ844835773771744740718702696678659602551245。化合物I-187化合物I-187は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を3-クロロベンゾイルクロリド2.5当量でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した82。少量のメタノールでクエンチし、水で希釈して、DCMで抽出し3回、ひとまとめにした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、窒素気流の下で濃縮することにより、精製を実施した。得られた固体をジエチルエーテルで研和して、ろ過した。1HNMRδ876830806804795764760753745727709704688685597。化合物I-184化合物I-184は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を2-メチルベンゾイルクロリド2.5当量でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した66。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の1:1混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMRδ844834758744740734726718702696677659602557256。化合物I-185化合物I-185は、ジクロロメタン/ピリジン2:1溶液中で化合物I-1071当量を2-クロロベンゾイルクロリド2.7当量でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した79。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の1:1混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。1HNMRδ845841786776750748740721716702696677660603551。中間体8この化合物は、以下の手順により合成した:THF50mL中の1-イソオキサゾル-3-イルエタノン2.01g、18.09mmolの-78°Cの冷却溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド15.5mL、15.50mmolトルエン中の1M溶液を緩やかに添加した。反応混合物が、黄橙色になった。反応混合物を、この温度で10分間撹拌した。反応混合物を0°Cまで30分間昇温させた。THF25mL中のメチルピリミジン-2-カルボキシラート2.499g、18.09mmolを緩やかに添加して、この温度で15分間撹拌を続けた。反応混合物を、室温で1.83時間撹拌した。EtOH60mL、AcOH6mL、およびヒドラジン水和物1.014mL、20.81mmolを添加して、反応混合物を65°Cで2.25時間加熱した。真空濃縮した。反応混合物を水およびエーテルで希釈し、その後、ろ過して水およびエーテルで洗浄した。エーテルは、所望の生成物を若干含有していた。NMRは、生成物と一致していた。生成物は、微黄褐色固体であった39。1HNMRδ885873746740692。化合物I-223DCM3mL中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4,5-ジアミン塩酸26.9mg、0.069mmolの懸濁液に、ベンゾアルデヒド7.01μl、0.069mmol、トリエチルアミン0.039ml、0.277mmol、粉末分子ふるいおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム58.8mg、0.277mmolを添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、イミンまたは環状誘導体で停止したようであった。追加の還元剤を添加して、反応混合物を3.5時間還流し、ろ過して濃縮し、0-10MeOH/DCMでのクロマトグラフィーに供した。生成物は、無色固体であった18。1HNMRδ842786739726720713700693677656598510432。化合物I-228DCM2mLおよびピリジン1.00mL中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イル-N5-メチルピリミジン-4,5-ジアミン塩酸50.2mg、0.125mmolの懸濁液に、塩化ベンゾイル39.1μl、0.337mmolを添加した。反応混合物は、しばらくして完全に溶解し、それを室温で約40分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物をDCMで3回抽出して、窒素気流下で濃縮した。固体をエーテルおよび水で研和してろ過し、無色固体を生成物として得た81。1HNMRδ843791740734734715704699694675654599534336。化合物I-234DCM3mL中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イル-N5-メチルピリミジン-4,5-ジアミン塩酸44mg、0.110mmolの懸濁液に、トリエチルアミン153μl、1.096mmolを、その後、塩化ピバロイル67.4μl、0.548mmolを添加した。3時間20分間撹拌した。微量のMeOHを添加した。混合物を濃縮し、その後シリカゲルクロマトグラフィー0-30[MeOH/CH3CN-1/7]/DCMでの精製により、無色固体を生成物として得た86。1HNMRδ845822741722716702696679658602542314115。化合物I-233DCM3mL中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4,5-ジアミン塩酸42.5mg、0.110mmolおよび3r,5r,7r-アダマンタン-1-カルボニルクロリド63.1mg、0.318mmolの懸濁液に、トリエチルアミン153μl、1.096mmolを添加した。反応混合物を20分間撹拌した。微量のMeOHを添加した。反応混合物を水およびDCMで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、反応混合物をエーテルで研和して、ろ過した。生成物は、無色固体であった81。1HNMRδ845838784743724716702696681659610599213207204180176。化合物I-237DCM2mL中の1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸0.180g、1.168mmolの氷冷溶液に、DMF溶液DCM1mL中にDMF2滴を1滴添加した。塩化オキサリル0.088mL、1.003mmolを添加して、反応混合物を室温にした。撹拌を1時間継続した。最初に発泡が室温で生じ、その後1時間以内に発泡が若干鎮まった。その後、この溶液の70酸塩化物が約7当量を、DCM2mLおよびPy1mL中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4,5-ジアミン塩酸0.0401g、0.103mmolの撹拌している懸濁液に緩やかに添加した。溶液を添加した後、発泡したおそらく塩化オキサリルが残留したが、添加時にピリジンにより消失した。最終的にSMが溶液になり、反応混合物を約30分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応混合物をクエンチし、DCMで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、抽出物を濃縮して、エーテルと共に研和した。ろ過により、生成物として微黄褐色固体を得た69。1HNMRδ844831750740721715702695676658602526156141。化合物I-240ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を3-メチルブタ-2-エノイルクロリド3当量でアシル化することにより、この化合物を合成した79。少量のメタノールでクエンチし、水で希釈してDCMで抽出し3回、ひとまとめにした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、窒素気流下で濃縮することにより、精製を実施した。得られた固体をジエチルエーテルで研和して、ろ過した。1HNMRδ843823739721714701697690677658601579554224194。化合物I-246DCM2mL中の2,2-ジメチルブタ-3-エン酸135mg、1.184mmolの溶液に、DMF溶液DCM1mL中にDMF2滴を1滴添加した。塩化オキサリル0.088mL、1.003mmolを添加して、反応物を室温にした。撹拌を1.66時間継続した。最初に発泡が室温で生じ、その後1時間以内に発泡が若干鎮まった。この溶液の60酸塩化物が約5.5当量を、DCM2mLおよびPy1mL中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4,5-ジアミン塩酸0.0401g、0.103mmolの撹拌している懸濁液に緩やかに添加した。溶液を添加した後、発泡したおそらく塩化オキサリルが残留したが、添加時にピリジンにより消失した。最終的にSMを溶液に加え、混合物を約30分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応混合物をクエンチし、DCMで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濃縮して、エーテルと共に研和して、固体をろ過した。生成物は、微黄褐色固体であった70。1HNMRδ843819739721715702695676657617601544541534156。化合物I-260DCM2mL中の2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸192mg、1.137mmolの溶液に、DMF溶液DCM1mL中にDMF2滴を1滴添加した。塩化オキサリル0.088mL、1.003mmolを添加して、反応物を室温にした。撹拌を2時間継続した。最初に発泡が室温で生じ、その後1時間以内に発泡が若干鎮まった。この溶液の55を、DCM2mLおよびPy1mL中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4,5-ジアミン塩酸0.0401g、0.103mmolの撹拌している懸濁液に緩やかに添加した。溶液を添加した後、発泡したおそらく塩化オキサリルが残留したが、添加時にピリジンにより消失した。最終的にSMを溶液に加えた。混合物を約30分間撹拌して、飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応混合物をクエンチし、DCMで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、エーテルと共に研和した。混合物をろ過して、無色固体を生成物として得た77。1HNMRδ842826738727720713700693675656600534236177151化合物I-267ピリジン1.5mL中の5-フルオロ-2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4-オール31.4mg、0.088mmolの溶液に、五硫化リン25.5mg、0.115mmolを添加した。反応混合物を、70°Cで30分間撹拌しながら加熱した。反応混合物を2時間加熱還流し、P2S5を更に添加して、1時間加熱還流した。混合物を氷に注ぎ、DCM/IPAで希釈して、4回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生成物は、黄色固体であった88。NMRから、ピリミジノンの密接に関係する不純物、または可能性として他の互変異性体を含有するようである。NMRは、先に示された第二および第三の化合物などの複数の異性体の混合物と思われる。1HNMR2SOδ913876873818774772768736731725720713700594。化合物I-270DCM2mL中の2-メチル-2-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルプロパノン酸塩酸198mg、1.031mmolおよび二塩化オキサリル81μl、0.928mmolの懸濁液に、DMF溶液DCM1mL中にDMF2滴を2滴添加した。その後、発泡した。反応物を室温で約3時間撹拌した。SMが溶解して、再度析出したかのように、沈殿が残留した。この懸濁液の約3/4を、DCM2mLおよびPy1mL中の2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-4,5-ジアミン塩酸40mg、0.103mmolの撹拌している懸濁液に緩やかに添加した。出発原料は、溶解しなかった。沈殿が残留した。トリエチルアミン約1mLを添加した。更なる反応は、観察されなかった。酸塩化物の懸濁液の残りを添加した。更なる生成物が、形成された約1/1。混合物を水およびDCMで希釈して抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。残りのジアミンを分離するために、塩化ベンゾイルでのアシル化を実施した。先に示した他のベンゾイル化と同じワークアップを、適用した。シリカゲルクロマトグラフィー0-100[MeOH/CH3CN-1/7]/DCMでの精製により、微黄褐色固体を生成物として得た28。1HNMRδ877874811806742728720706700685680594195。化合物I-142化合物I-142は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量をクロロギ酸メチル3当量で縮合することにより、黄褐色固体として合成した34。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後得られた粗固体を3:1ジエチルエーテル/ジクロロメタンで洗浄することにより、精製を実施した。生成物は、1HNMR1HNMRδ909751733730724709693696683589367により、回転異性体混合物として存在する。化合物I-277化合物I-277は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を塩化ピバロイル5当量で縮合することにより、淡褐色固体として合成した69。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ842823763735718713701690676672656595563135。化合物I-144化合物I-144は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量をシクロプロパンカルボニルクロリド1.3当量で縮合することにより、黄褐色固体として合成した31。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後得られた粗固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、精製を実施した。1HNMRδ876834742728724711701687682596188181110096094089。化合物I-145この化合物は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を塩化メタンスルホニル1.3当量で縮合することにより、白色固体として合成した45。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ878817746730725712702688684597307。化合物I-150化合物I-150は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量をクロロギ酸イソブチル1.9当量で縮合することにより、淡褐色固体として合成した53。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-5ジクロロメタン中のメタノールを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ842835733725717711699694691679676656593580385185084。化合物I-165この化合物は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を塩化イソブチリル2.8当量で縮合することにより、白色固体として合成した81。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ876831742729724711706703687686682596271124。化合物I-156化合物I-156は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を2-メトキシベンゾイルクロリド2.0当量で縮合することにより、白色固体として合成した59。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを行った後、得られた不純物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を提供した。1HNMRδ876841797759755746730721713707704688688683597404。化合物I-167化合物I-167は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を4-クロロブタノイルクロリド2.2当量で縮合することにより、桃色固体として合成した定量的収率。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ875843838715711696688680676658612587354248205。化合物I-174化合物I-174は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を3-メトキシベンゾイルクロリド1.8当量で縮合することにより、黄褐色固体として合成した52。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー30-95ヘキサン中の酢酸エチルを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ947840824737722713706701693691686678674670653583570362。化合物I-205化合物I-205は、アセトニトリル中、HATU2.5当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン5当量の存在下、化合物I-1071当量を2-フルオロ-2-メチルプロパン酸2.75当量で縮合することにより、固体として合成した35。水性1N水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ875823743729723711701687682595166。化合物I-206化合物I-206は、アセトニトリル中、HATU2.5当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン5当量の存在下、化合物I-1071当量を1-メチルシクロプロパンカルボン酸3.0当量で縮合することにより、橙色固体として合成した65。水性1N水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ874810741727722709705701685681594148125123075072。化合物I-278化合物I-278は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を2-アセトキシイソブチリルクロリド3当量で縮合することにより、黄褐色固体として合成した94。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ874804742728722710705702685681595212165。化合物I-279化合物I-279は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を1-フェニルシクロブタンカルボニルクロリド2当量で縮合することにより、白色固体として合成した94。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中の酢酸エチルを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ874802752750743739731723710705701685680593299292263256204192。化合物I-226化合物I-226は、ジクロロメタン中、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド3当量、トリエチルアミン3当量、および4-ジメチルアミノピリジン0.25当量の存在下、化合物I-1071当量を2,2-ジフルオロプロパン酸3当量で縮合することにより、白色固体として合成した59。粗反応混合物をセライトでろ過した後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ876824744729724711706703687683596190。化合物I-231化合物I-231は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を1-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド4.5当量で縮合することにより、橙色固体として合成した86。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中の酢酸エチルを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ874813742727722709705701685681594212207163139129。化合物I-236ジクロロメタン中の2-メチル-2-フェニルプロパン酸11当量の溶液に、塩化オキサリル33当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この溶媒を真空除去した。粗酸塩化物をジクロロメタンに再溶解して、出発原料の非存在がLC/MSにより観察されるまで、ジクロロメタン/ピリジン2:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製すると、十分に純粋な材料が提供されなかった。ヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として用いて再精製して、所望の化合物を白色固体として提供した57。1HNMRδ874803748746741736730721709704701685679593167。化合物I-243ジクロロメタン中の1-トリフルオロメチルシクロブタンカルボン酸18当量の溶液に、塩化オキサリル16当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この粗反応混合物を、出発原料の完全な消費がLC/MSにより観察されるまで、ジクロロメタン/ピリジン2:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の化合物を白色固体として提供した74。1HNMRδ876816744729724711706703687681596285277258251214197。化合物I-244化合物I-244は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を2,2-ジフルオロ-2-フェニルアセチルクロリド10当量で縮合することにより、黄色固体として合成した55。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを行い、その後、得られた不純物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を提供した。1HNMRδ875818774772759752743729710706702686682595。化合物I-257ジクロロメタン中の3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸18当量の溶液に、塩化オキサリル16当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この粗反応混合物を、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、ジクロロメタン/ピリジン2:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを行った後、得られた不純物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を白色固体として提供した34。1HNMRδ876808744729724711706703687683596157。化合物I-280ジクロロメタン中の3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロパン酸19当量の溶液に、塩化オキサリル14当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この粗反応混合物を、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、ジクロロメタン/ピリジン2:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー50-100ヘキサン中の酢酸エチルにより、所望の生成物を黄色薄膜として提供した18。1HNMRδ874809742728722709705701686680594420206134。化合物I-265テトラヒドロフラン、メタノール、および水3:1:1中の化合物I-2801当量の溶液に、水酸化リチウム2当量を添加した。30分後に、溶液を飽和水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンで希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去した。粗固体にジエチルエーテルを添加して、ろ過により所望の生成物を白色固体として提供した84。1HNMRδ874809741727723709705702686681594362126。化合物I-143tert-ブチル4-アミノ-2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-5-イルメチルカルバマートおよび塩酸ジオキサン中4N溶液、55当量を、15分間撹拌した。窒素気流下で溶媒を除去して、所望の生成物を固体として提供した定量的収量。1HNMRδ883748733728722713705699695690599291。化合物I-281ジクロロメタン/ピリジン2:1中の化合物1071当量の懸濁液に、クロロギ酸フェニル10当量を添加した。25分後に、溶液を酢酸エチルおよび水性飽和塩化アンモニウムで希釈した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにして硫酸マグネシウムで脱水てろ過し、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、四環化された生成物を生成させた。この化合物は、メタノール性1NNaOHで処理した。20分間撹拌した後、メタノールを真空除去し、粗残渣を酢酸エチルと水とに分配させた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにして硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た16、2ステップ。1HNMRδ11911121910823754736731728725720714710694690590。化合物I-163D4実施例7より、一般的手順F1当量およびメチル3-ジメチルアミノ-2-ピリジン-4-イルアクリラート3当量の溶液を、エタノール中、90°Cで23時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-50ジクロロメタン中7:1アセトニトリル:メタノールにより精製して、不純物を生成させた。ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで逐次洗浄して、所望の生成物を黄色薄膜として提供した0.3。1HNMRδ882877869851761733729714706699694605。化合物I-164D4実施例7より、一般的手順F1当量およびメチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ジメチルアミノアクリラート3当量の溶液を、エタノール中、90°Cで23時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-100ヘキサン中の酢酸エチルにより精製すると、不純物が生成された。得られた材料をジエチルエーテル洗浄して、所望の生成物を白色固体として提供した8。1HNMRδ1018869852732726710704662590152。化合物I-169テトラヒドロフラン中の化合物I-1671当量の溶液に、水素化ナトリウム1当量を添加した。15分間撹拌した後、溶液を水に注ぎ、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の生成物を白色固体として与えた66。1HNMRδ844828743720715704699695679675659601565388264229。化合物I-209テトラヒドロフラン、メタノール、および水3:1:1中の1-4-アミノ-2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-5-イルアミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアセタートの溶液に、水酸化リチウム1当量を添加した。30分間撹拌した後に、溶液をジクロロメタンと飽和水性塩化アンモニウムとに分配した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を除去して、所望の生成物を白色固体として与えた94。1HNMRδ876825743729724711706703687686682596149。化合物I-259ジクロロメタン中の粗2-クロロメチルベンゾイルクロリドイソベンゾフラン-13H-オン14.5当量とPPh3Cl215.1当量との水を含まない混合物を180°Cで4時間加熱することにより調製の溶液を、粗材料の半量を添加して溶液が均質になるまで、ジクロロメタンおよびピリジン2:1中の化合物I-107の懸濁液に、少しずつ添加した。溶液を飽和水性塩化アンモニウムとジクロロメタンとに分配させた。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールでの精製により、中間体X-259を黄色薄膜として提供した12。塩化ベンジル中間体を、ジクロロメタン中で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン28当量と共に1.5時間撹拌した。溶液を飽和水性塩化アンモニウムとジクロロメタンとに分配させた。層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、所望の生成物を白色固体として提供した52。C25H19FN7O2MHに関して計算されたLRMSは468.16であり、観察された値は468.1であった。化合物I-178ベンゾイルイソチオシアナート1.3当量を、アセトン中の化合物I-1071.0当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.0当量の溶液に添加した。15分間撹拌した後、溶液を水と酢酸エチルに分配させた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにして硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、中間体X-178-1を褐色固体として提供した。中間体のメタノールおよび水2:1溶液に、炭酸カリウム3当量を添加した。1.25時間後に、溶液を水および酢酸エチルに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去して、粗生成物中間体X-178-2を薄膜として与えた。この中間体を、60°Cの2-クロロ-1,1-ジメトキシエタン1090当量およびp-トルエンスルホン酸一水和物1.3当量で1.25時間処理し、その時点で反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の生成物I-178を提供した10、3ステップ。1HNMRδ887879748731726723712703692686598。化合物I-245ジクロロメタン中の2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸135mg、0.995mmol10当量の溶液に、塩化オキサリル9当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がLS/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン2:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、ジエチルエーテルからの沈殿により精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として提供した76。1HNMRδ844826742739715730702695677658601531229236164139146。化合物I-247この化合物は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を2,2-ジメチルブタノイルクロリド3当量で縮合することにより、オフホワイト色固体として合成した57。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー10ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル/メタノール混合物により、精製を実施した。I1HNMRδ844819739716721693704677658601539170133097。化合物I-250およびI-251化合物I-250およびI-251は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を2-メチルプロパン-2-スルフィン酸クロリド6当量で縮合することにより合成した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー3-8ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル/メタノール混合物で40分にわたるにより、精製を実施した。化合物I-250はオフホワイト色固体として単離され19、化合物I-251は、淡黄褐色固体として単離された12。1HNMRδ844802727716721701696676657598154131。1HNMRδ844833737726715721701694676658599580149化合物I-258この化合物は、ジクロロメタン/ジメチルホルムアミドの1:1溶液中で化合物I-1071当量を2-ブロモ-2-メチルプロパノイルブロミド10当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.5当量で、マイクロ波を介した縮合を100°Cで実施することにより、黄色固体として合成した13。水およびジクロロメタンでのワークアップの後得られた粗固体のフラッシュクロマトグラフィー0-5ジクロロメタン中のメタノールにより、精製を実施した。1HNMRδ843826751759738715720701695678658599591555549208。化合物I-230ジクロロメタン中の2-メチル-2-フェノキシプロパン酸4.5当量の溶液に、塩化オキサリル6.8当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この溶媒を真空除去した。出発原料の非存在がLS/MSにより観察されるまで、この粗酸塩化物をジクロロメタンに再溶解して、ジクロロメタン/ピリジン2:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー50ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、所望の化合物を白色固体として提供した71。1HNMRδ876819743733727712701687684596165。化合物I-256ジクロロメタン中の1-メチルシクロペンタンカルボン酸6.8当量の溶液に、塩化オキサリル6.1当量および触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の非存在がLC/MSにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン/ピリジン1:1中の化合物I-1071当量の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー50-70ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として提供した60。1HNMRδ843820738724718701695676657601541216178164140。化合物I-2491-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシイミダミドD4実施例7より、一般的手順F1当量およびN-3-ジメチルアミノ-2-ジメチルアミノメチレンアミノアリリデン-N-メチルメタンアミニウムペルクロラート1.5当量の溶液を、ピリジン中、60°Cで4時間撹拌した。水を添加して、生成物をろ過により黄褐色固体として回収した80。1HNMRδ853844769740718702696685660601314。化合物I-144化合物I-144は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量をシクロプロパンカルボニルクロリド1.3当量で縮合することにより、黄褐色固体として合成した31。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、得られた粗固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、精製を実施した。1HNMRδ876834742728724711701687682596188181110096094089。化合物I-165化合物I-165は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-1071当量を塩化イソブチリル2.8当量で縮合することにより、白色固体として合成した81。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー0-10ジクロロメタン中のメタノールを用いて、精製を実施した。1HNMRδ876831742729724711706703687686682596271124。化合物I-284D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=2-フリル、JBn=2-フルオロ811mg、1当量、3-エトキシアクリロニトリル1.39g、5当量およびDBU430μL、1当量の溶液を、トルエン中、90°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-40ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル:メタノールにより精製して、所望の化合物167mg17をオフホワイト色固体として与えた。1HNMR830744742727723716708700699694684679647640634578520。化合物I-159D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=2-オキサゾリル、JBn=2-フルオロ150mg、1当量、Z-2-エトキシメチレン-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンニトリル300mg、2当量およびDBU147□L、1当量の溶液を、エタノール中、90°Cで24時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-50ヘキサン中のアセトンにより精製して、所望の化合物15.0mg3を白色固体として与えた。1HNMR807801755753732731723714700688611161。化合物I-303D4実施例7より、一般的手順F式中Rc=5-オキサゾリル、JBn=2-フルオロ1当量およびエチル3-ジメチルアミノ-2-フルオロアクリラート3当量の溶液を、エタノール中、85°Cで5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-50ジクロロメタン中の7:1アセトニトリル:メタノールにより精製して、所望の化合物を黄色固体として生成させた5。1HNMRδ1325855812762736730731720712708704566ppm。化合物I-302実施例7:一般的手順FによるD4式中Rc=3-チオフェニル、JBn=2-フルオロ1当量およびエチル3-ジメチルアミノ-2-フルオロアクリラート3当量の溶液を、エタノール中、85°Cで3時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー0-100ジクロロメタン中の酢酸エチルにより精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として生成させた13。1HNMRδ801755752733727718711706706695690560ppm。化合物I-296この化合物は、一般的手順Dに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-オキサゾル-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程で5-アセチルオキサゾールを用いて、桃色固体として合成した4ステップ全体で収率58。ピリジンを、環化反応における溶媒として用いた。1HNMRδ833791734728719713708702701696682637575512ppm。化合物I-297この化合物は、一般的手順Dに従い、必要なエチル1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート出発単位までの過程で3-アセチルイソオキサゾールを用いて、オフホワイト色固体として合成した4ステップ全体で収率2。3-ブロモ-2-メチルアクリロニトリル3当量での環化を、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン1当量を用いて120°Cのトルエン中で実施した。C27H19FN8O4MHに関して計算されたLRMSは351.13であり、観察された値は351.1であった。化合物I-309これは、一般的手順Aに従い、ステップ1において2-アセチルオキサゾールおよびメチルピリミジン-2-カルボキシラートを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、固体として合成した3ステップ全体で収率1.3。1HNMRδ882767726715704699697693686683615。化合物I-307これは、一般的手順Aに従い、ステップ1において1-シクロブチルエタノンおよびメチルピリミジン-2-カルボキシラートを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、黄色油状物として合成した3ステップ全体で収率44。1HNMRδ880726717708698689686544344336229221216206203184。化合物I-305この化合物は、一般的手順Aに従い、ステップ1において5-アセチルイソオキサゾールおよびメチルピリミジン-2-カルボキシラートを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、黄色固体として合成した3ステップ全体で収率1.3。ステップ3で用いた塩基および溶媒は、それぞれ水素化ナトリウム1.1当量およびN,N-ジメチルホルムアミドであった。1HNMRδ884828754728720708703699692690640586化合物I-313およびI-3082-ブロモ-6-1-2-フルオロベンジル-3-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルピリジンI-313および2-ブロモ-6-1-2-フルオロベンジル-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリジンI-308は、一般的手順Aに従い、ステップ1において1-6-ブロモピリジン-2-イルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ3において臭化2-フルオロベンジルを用いて、それぞれオフホワイト色の固体3ステップ全体で収率12、および黄色固体3ステップ全体で収率12として合成した。1HNMRδ864805774760756737736723718702696691608ppm。MSMH409and411。1HNMRδ860800773767757739737721715699694686612ppm。以下の化合物は、p53の一般的手順Aにより生成した。構造およびNMRデータのみを含む。化合物I-3101HNMR863801774722725716721703705698701695690694683686545。化合物I-3111HNMR884864866799801784774722729717702709685689558。化合物I-3061HNMR882745746734717719702707696699685689648642644500。化合物I-2851HNMR859860792794787769773716723713695703686688563。化合物I-2941HNMR883749724713718687702615243。実施例11:一般的手順H以下に記載されたこの一般的手順を用いて、化合物I-195などの様々な化合物を合成してもよい。化合物I-195アセトニトリル2mL中の3-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルイソオキサゾール中間体8、73.9mg、0.347mmolおよび炭酸セシウム181mg、0.555mmolの懸濁液に、1-ブロモメチル-2-フルオロベンゼン0.059mL、0.487mmolを添加した。懸濁液を60°Cまで1時間加熱し、その時点で溶液はほのかな黄色になった。LCMS分析で、出発原料が存在しないことが示された。不均質溶液をろ過して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン10~100により精製した。先の化合物は、中心ピラゾールのアルキル化のより極性の異性体である。生成物は、無色固体であった23。1HNMRδ883845747724720715702696684659603。以下の化合物は、一般的手順Hに従って合成した。化合物I-198化合物I-198は、一般的手順Hを用いて合成した。アルキル化を、1-ブロモメチル-2,3-ジフルオロベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった19。1HNMRδ884847747726706698693686665659606。化合物I-199化合物I-199は、一般的手順Hを用いて合成した。アルキル化を、2-ブロモメチル-1,3-ジフルオロベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった20。1HNMRδ880850738723716685678665607。化合物I-200化合物I-200は、一般的手順Hを用いて合成した。アルキル化を、1-ブロモメチル-2-クロロベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった21。1HNMRδ884845751736727724715706660655605。化合物I-201化合物I-201は、一般的手順Hを用いて合成した。アルキル化を、1-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった17。1HNMRδ885844769765754734725659655652621。化合物I-202化合物I-202は、一般的手順Hを用いて合成した。アルキル化を、1-ブロモメチル-3-フルオロベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった20。1HNMRδ883846744725719707696690659596。化合物I-204化合物I-204は、一般的手順Hを用いて合成した。アルキル化を、4-クロロメチルチアゾールを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、黄色固体であった23。1HNMRδ884875848749725704669613。化合物I-208化合物I-208は、一般的手順Hを用いて合成した。アルキル化を、5-クロロメチルピリミジンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった5.6。1HNMRδ912885880850748728665602。化合物I-221化合物I-221は、一般的手順Hを用いて合成した。アルキル化を、2-クロロメチルピラジンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、黄褐色固体であった63。1HNMRδ881847844841826750723666615。化合物I-207ステップ1:保護されたアルコールの合成一般的手順Hを用いて、2-5-イソオキサゾル-3-イル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾル-1-イルメチルフェニルアセタートを合成した。アルキル化を、2-クロロメチルフェニルアセタートを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった56。1HNMRδ879839741724718707702649591233。ステップ2:加水分解THF/メタノール/水3:1:1の溶液中で2-5-イソオキサゾル-3-イル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾル-1-イルメチルフェニルアセタート1当量を水酸化リチウム一水和物2.0当量で加水分解することにより、化合物I-207を白い個体60として合成した。精製は、i粗反応混合物を1NHClで酸性化すること;iiほぼ乾燥するまで真空濃縮すること;およびiii所望の化合物をジエチルエーテルと水との3:1混合物に沈殿させた後、ろ過すること、により実施した。1HNMR977909887767746725707683666648578ppm。化合物I-261化合物I-261は、1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシイミダミド1当量とマロン酸ジエチル15当量とで150°Cで実施されたマイクロ波を介した縮合により、白色固体として合成した42。最初、反応混合物をジクロロメタン/メタノール1:1混合物で希釈し、その後、粗固体を1:1ジクロロメタン/メタノール混合物で洗浄することにより、精製を実施した。1HNMRδ913760731737719724716712699589534。化合物I-283化合物I-283は、化合物I-270から出発した2ステップ工程で、白色固体として合成した17。第一のステップにおいて、化合物I-2701当量を塩化ホスホリル25当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.5当量と反応させて、中間体2,4-クロロ-3-ニトロピリミジン化合物を与えた。水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、この粗固体を単離した。第二のステップは、粗中間体を50°Cのメタノール中の7Nアンモニア20当量で処理することにより実施した。ろ過して残渣をメタノールで洗浄することにより、固体を得た。1HNMRδ911865742730735720725718711684589。化合物I-2931-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、中間体8100mg、1当量、トリエチルアミン51μL、1.1当量、塩化アンモニウム27mg、1.5当量および無水プロピルホスホン酸[酢酸エチル中の50重量]1.0mL、5.0Mの溶液を、65°Cまで3日間加熱した。混合物を酢酸エチル100mlに注ぎ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した50mlで2回。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、油状物を与えた。カラムクロマトグラフィー0~80ヘキサン中の酢酸エチルによる精製で、所望の生成物を黄色固体として与えた19。1HNMRδ883882759736729728726725721714711711708570。化合物I-295ステップ1:1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドの合成クロロホルム2.2ml中の1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、中間体9133mg、1当量および塩化オキサリル60μl、1.5当量の混合物に、DMF3μL、0.1当量を添加した。発泡が停止するまで、混合物を室温で撹拌した。その後、この混合物にジオキサン中0.5Mアンモニアの溶液2.7ml、3.0当量を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。それを真空濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル200mlに懸濁させて、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した50mlで2回。有機層をブライン10mlで洗浄して乾燥させ、ろ過して蒸発させ、1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド91120mgを橙色固体として与えた。1HNMRδ883759739721719726569。ステップ2:1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニルイソシアナートの合成1,2-ジクロロエタン2.0ml中の1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド120mg、1当量および塩化オキサリル106μl、3当量の混合物を、24時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー0-100ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニルイソシアナート68mgを褐色固体として与えた収率52。1HNMRδ882793739721712671582。ステップ3:化合物I-295の合成アセトニトリル1.0ml中の1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニルイソシアナート68mg、1当量の溶液に、ジエチルエーテル126μl、1.2当量中のTMS-ジアゾメタンの2.0M溶液を添加した。発熱工程が観察された。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。それをカラムクロマトグラフィー0-100ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、表題の化合物24mgを褐色固体として与えた収率33。1HNMRδ884742730719709698691685605化合物I-274この化合物は、I-2551当量とジメチルカルバミン酸クロリド1当量とを水素化ナトリウム1.75当量、分散油状物中の60を介して縮合することにより、オフホワイト色固体として合成した72。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、残渣の固体をジエチルエーテルで洗浄すること次に有機物を濃縮することにより、精製を実施した。1HNMRδ907875766734727726722717709690590307292ppm。化合物I-304エタノール438μL中のI-36.1mg、0.02mmolおよび炭酸カリウム12.1mg、0.09mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸4.6mg、0.07mmolを添加した。溶液を80°Cまで4時間加熱し、その後、室温に冷却して、酢酸エチルで希釈して、固体をろ過により除去した。溶媒を真空除去して中間体Xを与え、それをオルトギ酸トリメチル200μl、1.8mmolに懸濁させて、触媒のp-トルエンスルホン酸一水和物0.2mg、0.8mmolで処理した。バイアルを100°Cまで1.5時間加熱した。溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0-100ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、I-304を白色固体として生成させた2ステップ全体で収率35。1HNMRδ876868666801799775768726719707703699687684602。実施例12:一般的手順Kステップ1:トルエン中の必要な1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシイミダミド1当量および適切なβ-ケトエステル1当量の溶液を、出発原料の消費が完了するまで110°Cに加熱した。真空での溶媒の蒸発と、その後の適切な溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、所望のピリミジンX1を与えた。ステップ2:トルエン中のX1の溶液に、塩化ホスホリル2.4当量と、その後に触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。その溶液を、出発原料の完全な消費が観察されるまで、90°Cに加熱した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を与えた。適切な溶媒系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、中間体の塩化アリールX2を生成させた。ステップ3:塩化物X2をメタノール中7Nアンモニア100~150当量で処置して、その溶液を110°Cまで4時間加熱することにより、所望のアミノピリミジンX3への変換が達成された。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中のメタノールでの粗残渣の精製により所望のアミノピリミジンX3を提供した。以下の化合物を、一般的手順Kに従って調製した。化合物I-298化合物I-298を、アセト酢酸メチルを用いて、一般的手順Kの第一ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー50-100ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、所望の生成物を白色固体として提供した収率49。1HNMRδ994851730723708703661622589233。化合物I-300この化合物は、メチル3-オキソ-3-ピリジン-3-イルプロパノアート1.25当量を用いて、一般的手順Kの第一ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー0-5ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の生成物を白色固体として提供した収率52。1HNMRδ1012935874872854838755750742732726710704684668592。化合物I-273化合物I-273は、一般的手順Kの第二ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー2-30ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、所望の生成物を白色固体として提供した収率67。1HNMRδ846757753723717705700696683679661604。化合物I-299化合物I-299は、一般的手順Kの第二ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー20-70ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、所望の生成物を白色固体として提供した収率82。1HNMRδ841745716710699695690676672655601256。化合物I-301この化合物は、一般的手順Kの第二ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー100酢酸エチルの後、10ジクロロメタン中のメタノールにより精製して、所望の生成物を白色固体として提供した収率43。1HNMRδ936877851847768756752748724717705701699695687683663604。実施例13:一般的手順Mアミノ化以下の化合物は、以下のアミノ化条件を用いて生成した。化合物I-286ジオキサン中のA、2-5-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン1当量の撹拌溶液に、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.1当量、リン酸カリウム2当量、ヨウ化銅I0.1当量およびR1、1H-ピラゾール1当量を添加した。反応物を、110°Cで16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた7.66。1HNMR856857793795769770765769754755711717692696691636637555。化合物I-287ジオキサン中のA、2-5-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン1当量の撹拌溶液に、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.1当量、リン酸カリウム2当量、ヨウ化銅I0.1当量およびR1、アゼチジン1当量を添加した。反応物を、110°Cで16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた6.65。1HNMR862863793795770747729732716720707712690545379369236241。化合物I-288ジオキサン中のA、2-5-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン1当量の撹拌溶液に、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.1当量、リン酸カリウム2当量、ヨウ化銅I0.1当量およびR1、ピロリジン1当量を添加した。反応物を、110°Cで16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた16.82。1HNMR861795768716725701707693697692543309313187190。化合物I-289ジオキサン中のA、2-5-ブロモ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾル-3-イルピリジン1当量の撹拌溶液に、N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.1当量、リン酸カリウム2当量、ヨウ化銅I0.1当量およびR1、1,2,4-ピラゾール1当量を添加した。反応物を、110°Cで16時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた2.68。1HNMR863824817801775709728709705706697702554。実施例14:一般的手順O以下の化合物は、以下の手順を用いて生成した。化合物I-290DCM中で撹拌しているB、1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸1当量の溶液に、塩化オキサリル1.1当量および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2-NH2、2-ブロモエタンアミン臭化水素酸塩2当量との撹拌溶液に添加した。温度を90°Cに上昇させて16時間撹拌し、R2が閉環されたオキサゾリンであるCを与えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体を与えた10.16。1HNMR881755721716718696704679683609435403。化合物I-291DCM中で撹拌しているB、1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸1当量の溶液に、塩化オキサリル1.1当量および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの5:1溶液とR2-NH2、2-アミノプロピオン酸S-メチル塩酸塩2当量との撹拌溶液に添加して、R2がS-メチル2-アミノプロパンであるCを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、続いてトリフェニルホスフィン2当量、ヨウ素2当量およびトリエチルアミン4当量で処理した。周囲条件下で16時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R3がメトキシであり、R4がメチルであるDを、所望の固体として与えた38.2。1HNMR882752720723716719694704685689608393204。化合物I-292DCM中で撹拌しているB、1-2-フルオロベンジル-3-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸1当量の溶液に、塩化オキサリル1.1当量および触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを2時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次に5:1のベンゼンおよびトリエチルアミンの溶液とR2-NH2、エチル2-アミノ酢酸エチル2当量との撹拌溶液に添加して、R2が酢酸エチルであるCを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、その後、続いてトリフェニルホスフィン2当量、ヨウ素2当量およびトリエチルアミン4当量で処理した。周囲条件下で16時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R3がエトキシであり、R4が水素であるDを、所望の固体として与えた63.0。1HNMR882753723715720701705696683619609417143。実施例15:他の合成法により調製された化合物化合物I-248この化合物は、ジメチルホルムアミド中で1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシイミダミド1当量とマロン酸ジエチル6当量とで220°Cで実施されたマイクロ波を介した縮合により、黄色固体として合成した64。最初、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、ろ過して粗固体をジクロロメタンで洗浄することにより、単離および精製を実施した。1HNMRδ908760730735729722711685592493。化合物I-261この化合物は、1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシイミダミド1当量とマロン酸ジエチル15当量とで150°Cで実施されたマイクロ波を介した縮合により、白色固体として合成した42。最初、反応混合物をジクロロメタン/メタノール1:1混合物で希釈し、その後、ろ過して粗固体をジクロロメタン/メタノール1:1混合物で洗浄することにより、精製を実施した。1HNMRδ913760731737719724716712699589534。化合物I-282化合物I-282は、0°Cに保持されたトリフルオロ酢酸溶液中で化合物I-261を発煙性で赤色の硝酸1.1当量と反応させることにより、紫色固体として合成した63。反応混合物を1:1水/メタノール混合物で希釈し、ろ過した後、粗固体を1:1メタノール/ジクロロメタン混合物で洗浄することにより、精製を実施した。1HNMRδ917773732739719724713711707590。化合物I-283この化合物は、化合物I-282から2ステップ工程で白色固体として合成した17。第一のステップにおいて、化合物I-2821当量をホスホリルクロリド25当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.5当量と反応させて、中間体2,4-クロロ-3-ニトロピリミジン化合物を与えた。この粗固体を、水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、単離した。第二のステップは、50°Cのメタノール20当量中で粗中間体を7Nアンモニアで処理することにより実施した。ろ過して、残渣をメタノールで洗浄することにより、固体を得た。1HNMRδ911865742730735720725718711684589。化合物I-262メタノール-酢酸16:1中のN’-2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-5-イル-N,N-ジメチルホルムイミダミド化合物I-2491当量を、ヒドラジン水和物10当量で処理して、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗材料をジクロロメタン/イソプロパノール4:1に再溶解して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。かなりの量の不溶性材料を、ろ過により除去した。有機層を回収して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー50-100ヘキサン中の酢酸エチルにより精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として提供した13。1HNMRδ844831733718702695682658600381。化合物I-264この化合物は、ジクロロメタン/ピリジン2:1の溶液中で化合物I-2621当量を塩化ピバロイル1.5当量で縮合することにより、白色固体として合成した32。飽和塩化アンモニウム溶液を、反応の終了時に添加した。粗生成物をろ過により回収し、水およびエーテルで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー60ヘキサン中の酢酸エチルを用いることにより、精製を実施した。1HNMRδ907846744736719702696683660602137。化合物I-255エタノールおよび2N水性HCl溶液1:1中のN’-2-1-2-フルオロベンジル-5-イソオキサゾル-3-イル-1H-ピラゾル-3-イルピリミジン-5-イル-N,N-ジメチルホルムイミダミド化合物I-2491当量の懸濁液を、80°Cで8時間加熱した。反応混合物を水で希釈して、2N水性NaOH溶液で中和した。生成物をろ過により黄褐色固体として回収した85。1HNMRδ106909839754733726723711691589。実施例16:sGC-HEK-cGMPアッセイによる生物学的活性の測定ASNPの非存在下でのアッセイ実施可溶性グアニル酸シクラーゼsGCを内因性発現するヒト胎児腎細胞HEK293を用いて、被験化合物の活性を評価した。sGC受容体を刺激する化合物は、cGMPの細胞内濃度の上昇を誘発するはずである。HEK293細胞を、ポリ-D-リシンをコーティングした96ウェル平底プレートに、ウシ胎仔血清最終濃度10およびL-グルタミン最終濃度2mMを補足したダルベッコ改変イーグル培地中で1×105細胞/ウェルの密度で200μL容量、播種し、37°Cで一晩生育させた。培地を吸引して、細胞をハンクス緩衝生理食塩溶液200μLで洗浄した。その後、細胞を0.5mM3-イソブチル-1-メチルキサンチン200μLと共に、37°Cで15分間インキュベートした。その後、被験物質をアッセイ混合物2μLに添加して、37°Cで10分間インキュベートした。10分間インキュベートした後、アッセイ混合物を吸引して、0.1MHCl200μLを細胞に添加した。0.1MHCl中でプレートを4°Cで30分間インキュベートし、反応を停止させて細胞を溶解した。その後、プレートを室温で1,200gで5分間遠心分離した。上清を回収して、分析用の新しい平底96ウェルプレートに移した。ビヒクル対照を、DMSO1を用いて実施した。公知のsGC刺激薬BAY41-2272を、陽性対照として用いた。試料を同容量の1M酢酸アンモニウムpH7で希釈して、より良好なクロマトグラフィーのために試料を中和した。2×cGMP標準曲線を0.1MHCl中で作成し、その後、同容量の1M酢酸アンモニウムで希釈し、nMで以下の最終濃度にした:1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。cGMP濃度を、LC/MS条件以下の表2を利用して各試料から決定し、標準曲線を計算した。EC50値は、GraphPadPrismSoftwareを用いて作成された濃度反応曲線から計算した。sGC-HEKアッセイを用いて決定された、式Iで示された化合物の幾つかの生物学的活性を、以下の表3A、3Bおよび3Cに要約する。BSNPとのインキュベーションを含むアッセイの実施可溶性グアニル酸シクラーゼsGCを内因性発現するヒト胎児腎細胞HEK293を用いて、被験化合物の活性を評価した。sGC受容体を刺激する化合物は、cGMPの細胞内濃度の上昇を誘発するはずである。HEK293細胞を、ポリ-D-リシンをコーティングした96ウェル平底プレートに、ウシ胎仔血清最終濃度10およびL-グルタミン最終濃度2mMを補足したダルベッコ改変イーグル培地中で1×105細胞/ウェルの密度で200μL容量、播種し、37°Cで一晩生育させた。培地を吸引して、細胞をハンクス緩衝生理食塩溶液200μLで洗浄した。その後、細胞を0.5mM3-イソブチル-1-メチルキサンチン200μLと共に、37°Cで15分間インキュベートした。その後、被験物質およびニトロプルシドナトリウムをアッセイ混合物それぞれ2μLに添加して、37°Cで10分間インキュベートした。10分間インキュベートした後、アッセイ混合物を吸引して、0.1MHCl200μLを細胞に添加した。0.1MHCl中でプレートを4°Cで30分間インキュベートし、反応を停止させて細胞を溶解した。その後、プレートを室温で1,200gで5分間遠心分離した。上清を回収して、分析用の新しい平底96ウェルプレートに移した。ビヒクル対照を、DMSO1を用いて実施した。公知のsGC刺激薬BAY41-2272を、陽性対照として用いた。試料を同容量の1M酢酸アンモニウムpH7で希釈して、より良好なクロマトグラフィーのために試料を中和した。2×cGMP標準曲線を0.1MHCl中で作成し、その後、同容量の1M酢酸アンモニウムで希釈し、nMで以下の最終濃度となった:1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。cGMP濃度を、LC/MS条件以下の表2を利用して各試料から決定し、標準曲線を計算した。EC50値は、GraphPadPrismSoftwareを用いて作成された濃度反応曲線から計算した。SNPインキュベーションを含むsGC-HEKアッセイを用いて決定された、式Iで示された化合物のうち幾つかのものの生物学的活性を、以下の表3A、3B、4A、4B、および5に要約する。該化合物を、10または30μMの濃度で検査した。得られたsGC受容体活性増加の記号は:A=増加なし~1倍未満の増加B=1~2倍未満の増加C=2~5倍未満の増加D=5~10倍未満の増加E=10倍以上の増加得られたSNP10μMの存在下でEmaxここでEmax=100は、10μMSNPの存在下で陽性対照BAY41-2272で得られたHEKアッセイでの活性であったとして表されたsGC受容体活性の記号は:A=0~10未満B=10~20未満C=20~40未満D=40~60未満E=60または80未満F=80~100未満G=100~120未満得られたEC50値に関する記号は:A=0~20μM未満B=20~40μM未満C=40~60μM未満D=60~100μM未満E=100~300μM未満該化合物を、10μMSNPの非存在下または存在下で、30μMの化合物濃度で検査した。得られたsGC受容体活性増加の記号は:A=増加なし~1倍未満の増加B=1~2倍未満の増加C=2~5倍未満の増加D=5~10倍未満の増加E=10~20倍未満の増加F=20~30倍未満の増加G=30~40倍未満の増加化合物I-310も、SNPの非存在下で10μMで検査し、倍率増加の記号は、Bであった。化合物を、10または30μMの濃度で検査した。得られたSNP10μMの存在下でEmaxここでEmax=100は、10μMSNPの存在下で陽性対照BAY41-2272で得られたHEKアッセイでの活性であったとして表されたsGC受容体活性の記号は:A=0~10未満B=10~20未満C=20~40未満D=40~60未満E=60~80未満F=80~100未満G=100~120未満H=120を超えるNまたはND=測定せず該化合物を、1、10または30μMの濃度で検査した。得られた10μMSNPの存在下でEmaxここでEmax=100は、10μMSNPの存在下で陽性対照BAY41-2272で得られたHEKアッセイでの活性であったとして表されたsGC受容体活性の記号は:A=0~10未満B=10~20未満C=20~40未満D=40~60未満E=60~80未満F=80~100未満G=100~120未満H=120を超える未記入=検査せず得られた10μMSNPの存在下でのEC50値の記号は:A=0~20μM未満B=20~40μM未満C=40~60μM未満D=60~100μM未満E=100~300μM未満得られた10μMSNPの存在下でのEC50値の記号は:A=0~20μM未満B=20~40μM未満C=40~60μM未満D=60~100μM未満E=100~300μM未満F=300~600μM未満G=600~900μM未満H=900~1,200μM未満実施例17:精製されたヒトsGC酵素活性アッセイによる生物学的活性の測定EnzoIncPNALX201177から得られたヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素hsGCを用いて、被験化合物の活性を評価した。アッセイ反応物には、0.1MTrispH8.0、0.5mg/mLBSApH8.0、2mMDTT、2mMMgCl2、300μMGTP、1mM3-イソブチル-1-メチルキサンチンIBMXおよび5ngヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素が含まれた。その後、DMSO中の被験化合物を添加して2μL、最終濃度10または30μM、37°Cで30分間インキュベートした200μL、96ウェルプレートフォーマット。対照は、2μLDMSOを用いて実施した。30分間インキュベートした後、低温メタノール200μLの添加により、反応を停止させた。その後、プレートを室温で3,200rpmで10分間遠心分離した。上清200μLを回収して、分析用の新たな96ウェルプレートに移した。8点cGMPSigmaAldrichPNG6129標準曲線を、0.156~20μMの範囲内のアッセイ緩衝液中で作成した。その後、cGMP標準曲線用の試料を、同容量のメタノールで希釈して、最終的なcGMP濃度を0.078~10μMにした。全ての試料中のcGMP濃度を、LC/MS/MS分析を利用し、以下の表6に列挙された条件を用いて決定した。cGMP標準曲線を、GraphPadPrismSoftwareを用いて作成した。計算:特異的活性は、1分あたり、sGCmgあたりに形成されたcGMP量ナノモルにより決定した。酵素の倍率変化は、被験化合物の特異的活性をDMSO対照の特異的活性で除算することにより、計算した。実施例18:一酸化窒素供与体であるニトロプルシドナトリウムSNPの存在下で実施された精製ヒトsGC酵素相乗作用による生物学的測定酵素アッセイを、1μMニトロプルシドナトリウムSNPの存在下で実施したこと以外は先に記載された通り実施した。特異的活性を、SNPおよび被験化合物の両方の存在下で、選択された被験化合物について報告し、SNP単独および化合物単独の特異的活性と比較する。該化合物を、10または30μMの濃度で検査した。酵素活性の倍率増加に関する記号は:A=増加なし~2倍未満の増加B=2~5倍未満の増加C=5~10倍未満の増加D=10倍以上の増加該化合物を、10または30μMの濃度で検査した。特異的活性1分あたり、sGCのmgあたりに形成されたcGMPのナノモル数に関する記号は:A=0~50未満B=50~100未満C=100~200未満D=200~500未満E=500~1000未満I-3およびI-11のそれぞれに関して、2つの記号に含まれる2つの結果が得られた。該化合物を、10または30μMの濃度で検査した。SNPを添加せずに得られた酵素活性の倍率増加の記号は:A=増加せず~2倍未満の増加B=2~5倍未満の増加C=5~10倍未満の増加E=10~30倍未満の増加N=測定せず該化合物を、10または30μMの濃度で検査した。SNPを添加して得られた酵素活性の倍率増加の記号は:A=増加せず~2倍未満の増加B=2~5倍未満の増加C=5~10倍未満の増加E=10~30倍未満の増加N=測定せず実施例19a:胸部大動脈リングアッセイによる生物学的活性の測定胸部大動脈リングを、麻酔イソフルランをかけた体重275~299gの雄スプラグードーリラットから摘出した。直ちに、95O2および5CO2を30分間通気した氷冷クレイブスヘンゼライト液に、組織を入れた。結合組織を除去した後、大動脈区分を4つのリングそれぞれ約2mmに切断して、2本のL字型フックに掛けた一方のフックは組織浴SchulerOrganBathHarvardApparatusの底で固定させ、もう一方はフォーストランスジューサF30ForceTransducerHarvardApparatusに連結させた。クレイブスヘンゼライト液10mLを含む組織浴を37°Cに加熱し、95O2および5CO2を通気した。リングを初期張力0.3~0.5gにして、60分間かけて徐々に静止張力1.0gに上昇させた。安定したベースラインが得られるまで、リングをクレイブスヘンゼライト液37°Cに加熱して95O2および5CO2を通気で15分間隔ですすいだ。リングは、静止張力1.0gが保持された後およそ10分間、安定していて、調整の必要がないと判断された。その後、10μg/mLフェニレフリン原液を100μL添加することにより、リングを100ng/mLフェニレフリンで収縮させた。その後、安定した収縮に達した組織を、累積的な用量依存的手法で、ジメチルスルホキシドDMSO中に調製された被験化合物で処理した。場合により、組織をクレイブスヘンゼライト液37°Cに加熱して95O2および5CO2を通気で5分間かけて3回すすぎ、ベースラインで安定化させ、その後、他の被験物質またはDMSOの影響の特徴づけに用いた。データは全て、HarvardApparatusにより提供されたHSEACADソフトウェアを用いて回収した。100ng/mLフェニレフリン処理の記録された張力値を0阻害として用い、そして100μM3-イソブチル-1-メチルキサンチンでの処理を100阻害として用いて、弛緩作用の割合をMicrosoftExcelで計算した。EC50値を、GraphPadPrismSoftwareで作成された濃度反応曲線から計算した。実施例19b:胸部大動脈リングアッセイによる生物学的活性の測定他の胸部大動脈リングアッセイでは、0阻害としての100ng/mLフェニレフリン処理の記録された張力値を用いて弛緩作用の割合をMicrosoftExcelで計算し、組織を緩衝液で洗浄した後、組織の元々の静止張力を100阻害として用いたこと以外では実施例11aの手順を用いた。胸部大動脈リングアッセイにより測定された、式Iで示される化合物のうち幾つかの生物学的データを、参照化合物としての公知化合物BAY41-2272と比較して、以下の表9に示す。該化合物を、実施例13aに記載された方法を利用して10μMの濃度で検査して、データを得た。他の化合物での大動脈リングアッセイデータを、表10Aおよび10Bに示す。該化合物を、実施例13bに記載された方法を用いて1、3または10μMの濃度で検査して、データを得た。大動脈リングの弛緩率の記号は:A=0~10未満B=10~20未満C=20~40未満D=40~60未満E=60~80未満F=80~100未満G=100~120未満H=120を超えるN=測定せず得られたEC50値の記号は:A=0~2μM未満B=2~4μM未満C=4~8μM未満D=8~12μM未満該化合物を、実施例13bに記載された方法を用いて1、3または10μMの濃度で検査して、データを得た。大動脈リングの弛緩率の記号は:A=0~10未満B=10~20未満C=20~40未満D=40~60未満E=60~80未満F=80~100未満G=100~120未満H=120を超える空白=検査せず得られたEC50値の記号は:A=0~2μM未満B=2~4μM未満C=4~8μM未満D=8~12μM未満複数の実施形態を記載した。しかし、本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに様々な改良を施し得ることは、理解されよう。"