"被験者において、ATP涸渇、MCP-1産生及び/又は腎内尿酸産生を低減する方法であって、該被験者においてKHK-Cを阻害することを含む方法。該阻害することが、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む、請求項1に記載の方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項1に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子又はKHK-Cを標的にする抗体からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが干渉分子を含み、該干渉分子が、ホスホチオエートモルホリノオリゴマーPMO、miRNA、siRNAメチル化siRNA、処理済siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、ダイサー基質27mer二重鎖及びこれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるメンバーを含む、請求項4に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが小型分子を含み、該小型分子が、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項4に記載の方法。該投与することが、KHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる疾患を治療又は予防するために実施される、請求項2に記載の方法。該投与することが、造影剤の投与に関連する急性腎臓障害AKIを治療又は予防するために実施される、請求項7に記載の方法。該投与することが、心血管手術、IgG投与又は敗血症に関連するAKIを治療又は予防するために実施される、請求項2に記載の方法。該投与することが、急性尿細管損傷を治療又は予防するために実施される、請求項2に記載の方法。該投与することが、注意欠陥障害、糖耽溺、肥満及びメタボリックシンドロームからなる群より選択される障害を治療又は予防するために実施される、請求項2に記載の方法。該投与することが、フルクトース、フルクトース含有糖及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーの渇望の減少を被験者にもたらすために実施される、請求項2に記載の方法。該被験者が糖尿病である、請求項1に記載の方法。該被験者においてATP涸渇、MCP-1産生及び/又は腎内尿酸産生を減少するために選択される連結剤を該被験者に投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。該連結剤は、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアゾリジンジオングリタゾン、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、キサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、請求項14に記載の方法。被験者においてKHK-C活性を阻害する方法であって、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む方法。該投与することが、該被験者の近位尿細管のS3セグメントにおけるKHK-C活性を阻害する、請求項16に記載の方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項16に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが、KHK-CとKHK-Aの両方を阻害する、請求項16に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子、KHK-Cを標的にする抗体及びこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項16に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが干渉分子を含み、該干渉分子が、ホスホチオエートモルホリノオリゴマーPMO、miRNA、siRNA、メチル化siRNA、処理済siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、ダイサー基質27mer二重鎖及びこれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるメンバーを含む、請求項20に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが小型分子を含み、該小型分子が、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項20に記載の方法。該投与することが、KHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる疾患を治療又は予防するために実施される、請求項16に記載の方法。該投与することが、造影剤の投与に関連する急性腎臓障害AKIを治療又は予防するために実施される、請求項16に記載の方法。該投与することが、急性尿細管毒性を治療又は予防するために実施される、請求項16に記載の方法。該投与することが、心血管手術、IgG投与又は敗血症に関連するAKIを治療又は予防するために実施される、請求項16に記載の方法。該投与することが、注意欠陥障害、糖耽溺、肥満及びメタボリックシンドロームからなる群より選択される障害を治療又は予防するために実施される、請求項16に記載の方法。該投与することが、フルクトース、フルクトース含有糖及びこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーの渇望の減少を該被験者にもたらすために実施される、請求項16に記載の方法。該被験者が糖尿病である、請求項16に記載の方法。連結剤であって、該KHK-インヒビター若しくは該連結剤の効能を増加するのに又は該連結剤不在下での該被験者に対する毒性と比べて該連結剤の存在下での低下した毒性に基づいて該被験者に投与される、該KHK-Cインヒビター若しくは該連結剤のいずれか低い用量を可能にするのに有効な連結剤を被験者に投与することを更に含む、請求項16に記載の方法。該連結剤が、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアゾリジンジオン、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、キサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、請求項30に記載の方法。被験者への放射線造影剤の投与に関連する造影剤急性腎臓障害AKIを治療又は予防する方法であって、該被験者にKNK-Cインヒビターを投与することを含む方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項32に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが、KHK-CとKHK-Aの両方を阻害する、請求項32に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子又はKHK-Cを標的にする抗体からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項32に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが干渉分子を含み、該干渉分子が、ホスホチオエートモルホリノオリゴマーPMO、miRNA、siRNA、メチル化siRNA、処理済siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、ダイサー基質27mer二重鎖及びこれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるメンバーを含む、請求項35に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが小型分子を含み、該小型分子が、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項35に記載の方法。該被験者が糖尿病である、請求項32に記載の方法。該投与することが、該被験者の近位尿細管のS3セグメントにおけるKHK-C活性を阻害する、請求項32に記載の方法。前記被験者に急性及び/又は慢性腎臓障害に活性な連結治療剤を投与することを更に含む、請求項32に記載の方法。該連結治療剤が、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、キサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、請求項40に記載の方法。被験者において腎尿細管損傷を治療又は予防する方法であって、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項42に記載の方法。該腎尿細管損傷が、造影剤の投与に関連する急性腎臓障害AKIである、請求項42に記載の方法。該腎尿細管損傷が、心血管手術、IgG投与又は敗血症に関連するAKIである、請求項42に記載の方法。該被験者に急性及び/又は慢性腎臓障害に活性な連結治療剤を投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。該連結治療剤が、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアゾリジンジオン、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、キサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、請求項46に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子又はKHK-Cを標的にする抗体からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項42に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが小型分子を含み、該小型分子が、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項48に記載の方法。被験者において注意欠陥障害、糖耽溺、肥満及び/又はメタボリックシンドロームを治療又は予防する方法であって、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項50に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子又はKHK-Cを標的にする抗体からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項50に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが小型分子を含み、該小型分子が、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項52に記載の方法。注意欠陥障害、糖耽溺、肥満及び/又はメタボリックシンドロームに活性な連結治療剤を投与することを更に含む、請求項50に記載の方法。該連結治療剤が、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、請求項54に記載の方法。被験者においてフルクトース及び/又はフルクトース含有糖の渇望を低減する方法であって、該被験者においてKHK-Cを阻害することを含む方法。該阻害することが、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む、請求項56に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子又はKHK-Cを標的にする抗体からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項56に記載の方法。該被験者においてフルクトース、フルクトース含有糖及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーの渇望を低減するために、連結治療剤を投与することを更に含む、請求項56に記載の方法。該連結治療剤が、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、請求項59に記載の方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Aも阻害する、請求項56に記載の方法。被験者においてフルクトース摂取と無関係な肥満を治療する方法であって、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む方法。前記KHK-CインヒビターがKHK-Aも阻害する、請求項62に記載の方法。被験者においてBMIを最小限にする方法であって、該被験者においてKHK-Cを阻害することを含む方法。該阻害することがKHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含み、該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aを阻害しない、請求項64に記載の方法。前記KHK-CインヒビターがKHK-Aも阻害する、請求項64に記載の方法。アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む連結治療剤を投与することを更に含む、請求項64に記載の方法。必要性のある患者に腎臓尿細管機能を改善する方法であって、前記患者においてKHK-Cを阻害することを含み、該必要性のある患者が、糖尿病と関連する多尿症若しくは容量欠乏又は両方を示す方法。前記阻害する工程が、治療有効量のKHK-Cインヒビターを投与することを含む、請求項67に記載の方法。該KHK-Cインヒビターが小型分子を含み、該小型分子が、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項69に記載の方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項68に記載の方法。被験者において糖尿病性多尿症を治療する方法であって、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項72に記載の方法。被験者において脂肪肝を治療する方法であって、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項74に記載の方法。被験者において糖尿病性腎症を治療する方法であって、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項76に記載の方法。哺乳動物の耽溺関連挙動を減少、阻害又は排除する方法であって、KHK-Cインヒビターを含む有効量の組成物を前記哺乳動物に投与することを含み、該耽溺関連挙動が、フルクトース及び/又はスクロース摂取の強迫衝動に関連する方法。被験者において注意欠陥障害を治療又は予防する方法であって、KHK-Cインヒビターを該被験者に投与することを含む方法。連結剤を該被験者に投与することを更に含み、該連結剤がアンフェタミン又はアンフェタミン様化合物を含む、請求項79に記載の方法。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項79に記載の方法。KHK-Aに対してKHK-Cを差次的に阻害することができる化合物をスクリーニングする方法であって、少なくとも1つのKHKインヒビター試験化合物をKHK-Cポリペプチドと接触させること、及び前記少なくとも1つのKHKインヒビター試験化合物の、前記KHK-Cポリペプチドへの結合を検出することを含み、前記KHK-Cポリペプチドに結合する試験化合物が、潜在的なKHKインヒビター作用物質であると同定される方法。KHK-Cを阻害することができる化合物をスクリーニングする方法であって、iKHK-Cポリペプチドの活性を試験化合物と接触させることなく決定すること、及びii前記KHK-Cポリペプチドの活性を試験化合物と接触させて決定することを含み、前記KHK-Cポリペプチドの活性を調節する試験化合物が、潜在的なKHKインヒビター作用物質であると同定される方法。KHK-Cインヒビターを含むKHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる合併症を治療又は予防する組成物。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項84に記載の組成物。該KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子又はKHK-Cを標的にする抗体からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項84に記載の組成物。該KHK-Cインヒビターが干渉分子を含み、該干渉分子が、ホスホチオエートモルホリノオリゴマーPMO、miRNA、siRNA、メチル化siRNA、処理済siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、ダイサー基質27mer二重鎖及びこれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるメンバーを含む、請求項86に記載の組成物。該KHK-Cインヒビターが小型分子を含み、該小型分子が、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項86に記載の組成物。KHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる合併症において活性である連結治療剤を更に含む、請求項84に記載の組成物。該連結治療剤が、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアゾリジンジオングリタゾン、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、キサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、請求項89に記載の組成物。KNK-Cインヒビターを含む、被験者への放射線造影剤の投与に関連する造影剤急性腎臓障害AKIを治療又は予防する組成物。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項91に記載の組成物。該KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子又はKHK-Cを標的にする抗体からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項91に記載の組成物。該KHK-Cインヒビターが干渉分子を含み、該干渉分子が、ホスホチオエートモルホリノオリゴマーPMO、miRNA、siRNA、メチル化siRNA、処理済siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、ダイサー基質27mer二重鎖及びこれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるメンバーを含む、請求項93に記載の組成物。放射線造影剤の投与に関連する造影剤急性腎臓障害AKIを治療又は予防するのに活性な連結治療剤を更に含む、請求項93に記載の組成物。該連結治療剤が、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアゾリジンジオン、キサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、請求項95に記載の組成物。KHK-Cインヒビターを含む、腎尿細管損傷を治療又は予防する組成物。該KHK-CインヒビターがKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない、請求項97に記載の組成物。該KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子、KHK-Cを標的にする抗体及びこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項97に記載の組成物。該KHK-Cインヒビターが干渉分子を含み、該干渉分子が、ホスホチオエートモルホリノオリゴマーPMO、miRNA、siRNA、メチル化siRNA、処理済siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、ダイサー基質27mer二重鎖及びこれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるメンバーを含む、請求項99に記載の組成物。該KHK-Cインヒビターが小型分子を含み、該小型分子が、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項100に記載の組成物。腎尿細管損傷を治療又は予防するのに活性な連結治療剤を更に含む、請求項97に記載の組成物。該連結治療剤が、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアゾリジンジオン、キサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む、請求項102に記載の組成物。フルクトース及び/又はフルクトース含有化合物への渇望を減少するのに有用な、KHK-Cインヒビターを含む組成物。前記KHK-Cインヒビターが、KHK-AとKHK-Cのインヒビターの組み合わせである、請求項104に記載の組成物。前記KHK-Cインヒビターが、リボザイム、干渉分子、ペプチド核酸、ペプチド、小型分子、KHK-Cを標的にする抗体及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーを含む、請求項104に記載の組成物。該組成物が連結治療化合物を更に含む、請求項104に記載の組成物。被験者においてKHK-C活性を阻害する方法であって、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の化合物を該被験者に投与することを含む方法。KHK-Cインヒビターを含み、該KHK-Cインヒビターが、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を含む組成物。発見の細目には、KHKC又はKHKCとKHKAの両方を特異的に阻害して、下記に概略される特定の状態を治療することができる作用物質の使用が含まれる。定義本明細書中、作用物質、薬剤又はペプチドを被験者に投与する又は投与という用語には、意図される機能を実施するために化合物を被験者に導入又は送達する任意の経路が含まれる。投与する又は投与は、経口、鼻腔内、非経口静脈内、筋肉内、腹腔内若しくは皮下、直腸内又は局所を含む任意の適切な経路により実施することができる。投与する又は投与には、自己投与又は別の人による投与が含まれる。本明細書中、用語同時投与される、同時投与する又は併用投与は、例えば連結剤をKHK-Cインヒビターの投与と共に投与することに関して使用されるとき、KHK-Cインヒビター及び連結剤の両方が同時に生理学的効果を達成するこができるような投与を意味する。しかし2つの作用物質は、必ずしも一緒に投与される必要はない。特定の実施態様において、一方の作用物質の投与を他方の投与よりも先に行うことができるが、そのような同時投与は、典型的には、両方の作用物質が被験者の体内例えば、血漿内に同時に存在する結果となる。本明細書中、用語糖尿病性又は糖尿病は、膵臓がほとんど又は全くインスリンを産生しない1型糖尿病;身体がインスリンの効果に抵抗性になる又はインスリンをほとんど若しくは全く産生しない2型糖尿病;或いは高い血糖高血糖症及び尿中の糖の排泄糖尿のいずれか又は両方の症状を含む他の一次疾患の後遺症として生じる疾患状態を意味する。本明細書中、用語疾患、障害又は合併症は、被験者の正常の状態からの任意の逸脱を意味する。好ましい実施態様において、本発明の方法及び組成物は、KHKタンパク質の発現が疾患を有する被験者と疾患を有さない試験者の間で異なる疾患の診断及び治療に有用である。本発明は、腎疾患が含まれるが、これに限定されない任意の数の疾患において用途が見出される。本明細書中、用語有効量、有効な量、治療有効量などは、所望の結果を達成するのに必要な投与量及び期間で有効な量を意味する。KHK-Cインヒビターと本明細書に記載される連結剤との同時投与の場合、連結剤、KHK-Cインヒビター又はKHK-Cインヒビターと連結剤の組み合わせが、有効量を供給することができる。本明細書中、遺伝子又はポリヌクレオチドの文脈における用語発現は、RNAへの遺伝子又はポリヌクレオチドの転写を伴う。用語は、RNAの、ポリペプチド鎖への後翻訳及びタンパク質への組立も伴ってもよいが、必ずしもそうである必要はない。本明細書中、用語干渉分子は、標的遺伝子配列のサイレンシング等の遺伝子発現に直接的又は間接的な影響を有する全ての分子、例えばRNA又はRNA様分子を意味する。他の干渉RNA分子の例には、siRNA、短ヘアピンRNAshRNA、一本鎖siRNA、マイクロRNAmiRNA、メチル化siRNA又は循環RNase及びダイサー置換27mer二重鎖による分解からsiRNAを保護するために処理された他のsiRNAが含まれる。RNA様分子の例には、1つ以上の化学的に修正されたヌクレオチド、1つ以上の非ヌクレオチド、1つ以上のデオキシリボヌクレオチド及び/又は1つ以上の非ホスホジエステル結合を含有するsiRNA、一本鎖siRNA、マイクロRNA及びshRNA分子が含まれるが、これらに限定されない。したがって、siRNA、一本鎖siRNA、shRNA、miRNA及びダイサー置換27mer二重鎖は、干渉分子のサブセットである。干渉分子には、PMOsを含めることもできる。本明細書中、用語ホスホチオエートモルホリノオリゴマー又はPMOaPMO又はPMOsは、RNA又はDNAに天然に見出される同じ核酸塩基すなわち、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル又はチミンを有する分子を意味するが、これらはRNAに使用されるリボース環の代わりにモルホリン環に結合している。これらは、ホスホジエステル又はホスホロチオエート基ではなくホスホロジアミデートを介して結合することもできる。結合の修飾は、通常の生理学的pH範囲でのイオン化を排除するため、生物又は細胞のPMOは非電荷分子である。PMOの主鎖全体は、これらの修飾サブユニットから作製されている。本明細書中、用語アンチセンス配列は、ハイブリダイズする標的核酸分子に少なくとも部分的に相補的であるオリゴマー化合物を意味する。特定の実施態様において、アンチセンス化合物は、標的核酸の発現を調節増加又は減少する。アンチセンス化合物には、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣体及びこれらのキメラの組み合わせである化合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中、用語RNA干渉RNAiは、1つ以上の外来小型干渉RNAsiRNA分子が標的遺伝子の発現を停止するために使用される、後翻訳遺伝子サイレンシングPGSRプロセスを意味する。本明細書中、siRNA短干渉RNAは、標的遺伝子から転写されたmRNA分子の配列に相補的である、一般におよそ15~30ヌクレオチドの長さの二本鎖RNA分子を意味する。本明細書中、shRNA小型ヘアピンRNAは、遺伝子発現を阻害又は抑制するために使用することができる短ヘアピン回転RNA配列である。本明細書中、組成物、医薬組成物又は治療剤は、全て、少なくともKHK-Cインヒビターを含む組成物を含む。場合により、組成物、医薬組成物又は治療剤は、薬学的に許容される希釈剤又は担体を更に含む。干渉分子の場合、例えば干渉分子を、リン酸緩衝生理食塩水のような1つ以上の薬学的に許容される希釈剤と組み合わせることができる。本明細書中、薬学的に許容される組成物は、特に、本明細書に記載される被験者への投与が意図される少なくとも1つのKHK-Cインヒビターを含む組成物を意味する。本明細書中、用語KHK-Cインヒビターには、KHK-C又はKHK-AとKHK-Cの両方を選択的に阻害するインヒビターが含まれる。本明細書中、用語KHKは、他に特に特定されない限り、KHK-A及びKHK-Cを意味する。本明細書中、用語予防するは、疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているかもしれないが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検者において、疾患状態の臨床症状を発生させないこと、例えば疾患の発症を阻害することを意味する。本明細書中、用語造影剤又は放射線造影剤は、コンピューター断層撮影CT、X線撮影等のX線による画像化技術での内部身体構造の可視化を改善するために使用される医療造影剤を意味する。一実施形態において、放射線造影剤は、ジアトリゾエート又はジアトリゾ酸、メトリゾエート、イオキサグレート、イオパミドール、イオヘキシル、イオキシラン、イオポミド、イオジキサノール又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されないヨウ素又はバリウム化合物を含む。本明細書中、用語被験者は、特定の治療の受容者であるヒト、非ヒト霊長類、齧歯類などが含まれるが、これらに限定されない任意の動物例えば、哺乳動物を意味する。本明細書中、用語治療する又は治療又は緩和は、治療処置と予防又は防止手段の両方を意味し、その目的は、標的の病理状態又は障害を予防又は遅延軽減することである。第1章:糖渇望、肥満及び注意欠陥障害、並びにメタボリックシンドロームのためのフルクトキナーゼの阻害糖渇望が生じる機構は謎のままである。味覚レセプターが主要な役割を担うと最初考えられていたが、味覚レセプターのシグナル伝達を阻止しても、糖スクロースは、依然として強力なドーパミン反応を脳において誘発し、一方、人工糖は誘発しない。15本発明者らは、フルクトース及び糖スクロースへの渇望がフルクトキナーゼに依存していることを示している。具体的には、フルクトキナーゼノックアウトマウスKHK-A/CKOマウスは、飲料水のみよりも15フルクトース含有水に好みを示さず、スクロース飲料水の摂取は50低減した。対照的に、KHK-A/CKOノックアウトマウスは、グルコース含有飲料水には継続的に好みを示す図1。これらの研究は、フルクトキナーゼの阻止は、フルクトースへの渇望を阻止し、高フルクトースコーンシロップ、スクロース等のフルクトース含有糖への渇望も低減することを示す。糖渇望は、肥満、食物関連耽溺障害及び注意欠陥多動性欠陥症候群を引き起こすのに主要な役割を担うと考えられる糖耽溺の兆候であるため、フルクトキナーゼインヒビターの使用は、これらの障害の補助治療になりうる。本発明の一態様によると、フルクトキナーゼKHK-A及びKHK-C又はKHK-Cのみを阻止し、それに応じてフルクトースのみ、スクロース、高フルクトースコーンシロップ又は転化糖を含むフルクトース含有糖への渇望を阻止するKHK-Cインヒビターを含む方法及び組成物が提供される。体内でソルビトール等のフルクトースへ変換されうる糖への渇望も阻止される。本発明の別の態様によると、渇望による反復糖摂取が肥満を誘発しうるため、糖耽溺症候群を阻止することができる、したがって肥満の補助治療になりうるKHK-Cインヒビターを含む方法及び組成物が提供される。本発明の別の態様によると、被験者においてフルクトース及び/又はフルクトース含有糖への渇望を低減する方法であって、被験者におけるKHK-C活性の阻害を含む方法が提供される。一実施態様において、該方法は、KHK-Cインヒビターを被験者に投与することを含む。本発明の別の態様によると、KHK-Cインヒビターを含む、フルクトース及び/又はフルクトース含有化合物への渇望を低減するのに有用な組成物が提供される。本発明のなお別の態様によると、糖渇望による糖摂取は、おそらく注意欠陥障害又は注意欠陥多動性障害注意欠陥障害と総称されるの主要な原因であるため、注意欠陥多動性障害を予防又は治療するためにフルクトキナーゼを阻止するKHKインヒビターを含む方法及び組成物が提供される。そのようなインヒビターは、また、注意欠陥多動性障害と診断された子供及び成人において又は医師が関心を示す、患者の不注意、集中困難等が含まれるが、これらに限定されない注意欠陥多動性障害の発症が心配される兆候の症状でありうる場合、有用な補助治療である。本発明の別の態様によると、注意欠陥障害、糖耽溺、肥満及び/又はメタボリックシンドロームを治療又は予防する方法が提供される。方法には、被験者にKHK-Cインヒビターを投与することが含まれる。注意欠陥障害、糖耽溺、肥満及び/又はメタボリックシンドロームを治療又は予防する組成物も同様に提供されうる。本発明の別の態様によると、被験者において脂肪肝を治療する方法が提供される。方法は、被験者においてKHK-C又はKHK-AとKHK-Cの両方を阻害することを含む。脂肪肝を治療する組成物も同様に提供されうる。本発明の別の態様によると、被験者の耽溺関連挙動を減少、阻害又は排除する方法であって、KHK-CインヒビターKHK-C又はKHK-AとKHK-Cの両方を阻害するを含む組成物を被験者に投与することを含み、耽溺関連挙動が、フルクトース及び/又はスクロース摂取の強迫衝動に関連する方法が提供される。KHK-Cインヒビターを含む、哺乳動物の耽溺関連挙動を減少、阻害又は排除する組成物も同様に提供されうる。第2章:肥満のためのフルクトキナーゼの阻害フルクトースは、蜂蜜及び果実に存在する糖であり、多様な糖の主要な成分でもあり、最も注目されるものはスクロース糖の50を構成する及び高フルクトースコーンシロップである。研究は、フルクトース又はフルクトース含有糖の投与が動物の肥満を誘発することができることを示し、これは、おそらく、レプチン抵抗性を誘導すること及び正常な飽満機構を阻止することによる。16~17本発明者らは、現在出版されている文献に基づいて予測されなかった2つの新規の発見をしている。第1に、フルクトースによる肥満が被験者において治療又は予防される程度が、フルクトキナーゼアイソフォームのKHK-A又はKHK-Cが阻止されているかによって決まることを発見している。大部分の権威は、KHK-Cが、フルクトースを活性的に代謝する唯一のKHKアイソフォームであると考えていた。しかし、本発明者らは、両方のKHKアイソフォームを欠くKHK-A/CKOマウスがフルクトース誘発性肥満を発症しないこと、KHK-Aのみを欠くKHK-AKOマウスが肥満から保護されず、むしろ飲料水中のフルクトース15又は30溶液のいずれかを25週間供給されたとき、体重増加が促進されることを最近見出した図2。更に、本発明者らは、両方のKHKアイソフォームKHK-A及びKHK-Cを欠くマウスは体脂肪の増加、インスリン抵抗性高インスリン血症、上昇した血清レプチンレベルレプチン抵抗性の測度及び脂肪肝から保護され、KHK-Aノックアウトマウスは、フルクトースを摂取した野生型マウスと比較して悪化した脂肪蓄積、高いインスリン及びレプチンレベル、並びに脂肪肝を示すことも示した図3~5。これらの研究は、食物フルクトース誘発性肥満を予防又は治療するために、両方のKHKアイソフォームを阻止、KHK-Cを阻止又はKHK-Aを刺激しなければならないことを実証している。更に、本発明者らは、KHK-Cインヒビターが、フルクトース又はフルクトース含有糖を含有しないグルコース又はデンプンに基づいた食物からの肥満を防止するにも有用であることを見出した。これは、おそらくグルコースをフルクトースに変換するポリオール経路により、大量のフルクトースが食物フルクトースの不在下で内因的に生成されるという事実に起因する。ポリオール経路の存在は知られているが、グルコース代謝全体のわずか1を占めると考えられたため、糖尿病にかかっていない個人における役割は大したものではないと広く考えられてきた。さらに、ポリオール経路の一次効果はソルビトールの産生に起因し、ポリオール経路による毒性の仲介におけるフルクトースの役割は考慮されてこなかった。また事実、本発明までは、ポリオール経路が肥満の病因と関連することとは考慮されてこなかった。本発明者らにより実施された研究は、両方のフルクトキナーゼアイソフォームを欠くるマウスKHK-A/CKOマウス又はフルクトキナーゼAアイソフォームを欠くマウスKHK-AKOマウスにおいて、食物フルクトースを摂取していないにもかわらず、30フルクトースを補充した飲料水後者は、総カロリーの40超がフルクトースからのものである食餌に対応するを摂取した野生型マウスにおいて観察されたものと同様の血清フルクトースレベルの自然上昇があることを示した。KHK-A/CKO及びKHK-AKOの両方のマウスが、フルクトース非含有食餌を摂取しているのにもかかわらずそのような高い血清フルクトースレベルを有するという観察は、KHKがフルクトースの大量の内因性貯蔵の代謝に関与することを示す図6。更に、本発明者らは、大量のフルクトースが食物フルクトースの不在下で毎日生成されていることを最初に見出している。内因性フルクトース生成の唯一の既知の供給源が炭水化物及びデンプンに存在する食物グルコースであるため、炭水化物が糖尿病を引き起こしうる機構は、KHKを介した代謝による内因性フルクトースの産生を伴う可能性がある。図7A~7Fに示されているように、飲料水中のグルコース30を摂取したマウスは糖尿病を発症したが、体重の絶対的変化図7Aと体重の変化図7Bの両方及び総脂肪量を反映する副睾丸脂肪量の増加図7C、並びに脂肪肝の測度としての肝臓内トリグリセリド図7DがKHKA/CノックアウトKOマウスで防止された。更に、アルドースレダクターゼAR発現図7E、並びに肝臓KHK活性図7Fが、グルコース摂取WTマウスにおいて増加し、グルコースがおそらく肝臓のARの活性を介してKHK活性を活性化することを実証している。これらのデータは、炭水化物、特にグルコース含有炭水化物に誘発される肥満を防止する、KHKインヒビターの新たな適応症を示す。本発明の一つの態様によると、本明細書に記載されているKHK-Cインヒビターは、AHAによると毎日おそらく>50又は75g以上の大量の糖を消費する被験者のような被験者において、肥満の補助治療として有用である。本発明者らの研究は、また、本明細書に記載されているKHK-Cインヒビターを介してKHK-C又はKHK-A及びKHK-Cを阻止することは、フルクトース含有糖を摂取しない被験者においても肥満の一般的な予防及び治療に有用である。これは、相当量の炭水化物を含有しない食事を維持することがほぼ不可能なためである。したがって、本明細書に記載されているKHK-Cインヒビターは、肥満に関与する炭水化物経路を阻止することにより、体重の減少を目的とする食事制限又は医療若しくは外科的処置を支援する補助剤としても有用でありうる。本発明の別の態様によると、肥満疾患の治療及び/又は予防のために両方のアイソフォームKHK-A及びKHK-Cを阻止する、KHK-Cを阻止する又はKHK-Aを刺激するKHKインヒビター及び方法が提供される。一実施態様において、疾患は肥満である。肥満とは、無糖、低糖又は低フルクトース系食事制限中の被験者を含む、全ての食事誘発性肥満を意味する。重要なことは、炭水化物は全ての食物の成分であるため、KHKインヒビターを含むこの治療剤の使用は、全ての形態の肥満に有益であるということである。一実施態様において、被験者のフルクトース摂取と無関係な肥満を治療する方法が提供される。この方法は、例えばKHK-Cインヒビターを被験者に投与することにより、被験者においてKHK-Cを阻害することを含む。KHK-Cインヒビターを含む組成物も同様に提供される。本発明の別の態様によると、被験者において体重指数BMIを最小限にする方法が提供される。この方法は、例えばKHK-Cインヒビターを被験者に投与することにより、被験者においてKHK-Cを阻害することを含む。KHK-Cインヒビターを含む組成物も同様に提供される。第3章:急性及び慢性腎疾患のためのフルクトキナーゼの阻害本発明者らは、食事にフルクトースを投与すると、invitroで腎尿細管損傷を引き起こし18、ラットに腎疾患も引き起こしうる19~20ことを以前報告した。更に本発明の態様は、フルクトキナーゼが、急性及び慢性糖尿病性腎疾患を含む多くの特定の腎臓疾患において、並びに放射線造影剤、ソルビトール投与例えば、ソルビトールを含有するIgG調製物の投与、虚血再灌流心血管手術の後等及び敗血症を含む多種多様な条件による急性腎臓障害において、重要な役割を担うという発見に関する。これらの条件のうち、フルクトキナーゼが関与すると考えられたものはなかった。KHKCは、主に肝臓、腸及び腎臓の近位尿細管に存在する酵素である。21腎臓におけるKHKKHK-A及びKHK-Cの役割はほとんど分かっておらず、食物フルクトースの代謝に大した役割は担っていないと考えられてきた。22しかし、近位尿細管は、広範囲なグルコース吸収の部位である。正常な条件下では、大部分のグルコースは変化することなく血流に吸収されるが、グルコースはポリオール経路を介してフルクトースに変換されうることが知られており、ここでグルコースは、最初にアルドースレダクターゼARによりソルビトールに変換され、続いてソルビトールデヒドロゲナーゼSDHによりフルクトースに変換される。22AR及びSDHは正常な条件下で近位尿細管においてごくわずかしか発現しないため、内因性例えば、非食物フルクトースは、通常ほとんど存在しない。しかし、ARは、高グルコース、高浸透圧及び虚血を含む多様な刺激により増加されうる。このことは、糖尿病におけるARの活性化が、腎臓疾患又は他の糖尿病合併症に寄与しうることを示唆する研究を導いた。23しかし、これらの研究のいずれにおいてもKHKの関与が疑われたことはなく、毒性が存在するとしても、ソルビトールに起因すると多くは考えられた。本発明の一態様において、本発明者らは、多種多様な腎疾患が、近位尿細管におけるKHK活性化により仲介されることを見出し、ここで、近位尿細管における内因性フルクトースの産生はKHKを活性化し、局所腎損傷を引き起こす毒性下流産物尿酸、酸化剤及び単球遊走因子MCP-1の生成をもたらす図8。本明細書に記載されている組成物及び方法は、急性又は慢性糖尿病性腎疾患の治療及び予防に利用することができる。正常な条件下、アルドースレダクターゼARは、腎髄質に発現し、近位尿細管に位置する腎皮質には発現しない。しかし、糖尿病では、例えば、ストレプトゾトシンSTZ誘発性糖尿病のマウスにおいて、AR及びSDHは、野生型WTマウスにおいて観察されるものと比較して腎皮質において上方制御され、近位尿細管で吸収されたグルコースのソルビトール及びフルクトースへの変換をもたらす図9A~9D。腎フルクトースの増加はKHK基質を提供するはずであり、本発明者らが以前に示しているように、フルクトースをフルクトース-1-リン酸へ変換し、尿酸、酸化剤及び単球遊走因子MCP-1等の炎症性仲介物質の生成を伴う。18これは、局所尿細管損傷をもたらす。この仮定に一致するように、本発明者らは、急性糖尿病と関連する近位尿細管損傷が両方のKHKアイソフォームを欠くマウスにおいて完全に防止されたことを見出している図10A~10I。図10A~10Iに示されているように、野生型及びKHKノックアウトKHK-KOマウスの両方が、STZ注射の後に同様の血中グルコースレベル図10Aを有したが、KHKKOマウスは、多尿症図10B、糖尿図10C、リン酸塩尿症図10D、並びにNGAL排泄図10E及び尿アルブミン排泄図10Fにより示される尿細管損傷から保護された。野生型マウスの腎損傷も、血清クレアチニンの増加と関連し、腎機能障害がKHK-KOマウスにおいて阻止されたことを実証している図10G。刷子縁の損失、空胞変性、尿細管萎縮及び増殖からなる組織学的損傷も、糖尿病野生型マウス図10Hには存在したが、KHKKOマウス図Iには存在しなかった。これらの例における研究は、KHKの阻止が、糖尿病により誘発された尿細管損傷を防止できることを最初に実証している。尿細管損傷が、急性糖尿病性疾患のみならず、慢性糖尿病性腎疾患の発症においても重要であるため24、KHKの阻止は、急性と慢性の両方の糖尿病性腎症の予防に非常に有益である。加えて、本発明者らの後の研究下記参照が、炎症性反応を引き起こす主な原因はKHK-Cアイソフォームであることを示しているため、本発明者らの研究は、a一般的なKHKインヒビター両方のアイソフォームKHK-A若しくはKHK-Cに対する又はb本明細書に完全に記載されているKHK-C特異的インヒビターのいずれかが、急性及び慢性糖尿病性腎症に対して保護的であるはずであることを示唆している。また、重要なことに、本発明者らは、腎KHK経路がおそらく全ての形態の急障害損傷において主要な役割を担うことも見出している。これは、AR及びSDHが多様な刺激により上方制御されうるからであり、通常大量のグルコースが近位尿細管において吸収されるため、そのような上方制御は、KHKを活性化し、局所腎損傷を引き起こすと仮定される。本発明者らは、異なる2種類の急性腎臓障害AKIにおいて特定の証拠を有する。第1の例は、放射線造影剤腎毒性である。高浸透圧性及び等浸透圧性の両方の放射線造影剤が、患者にAKIを誘発しうることが知られているが、理由は今も不明である。高浸透圧性造影剤は、等浸透圧性造影剤よりも腎毒性があると考えられるが、両方とも、特に糖尿病の被験者にAKIを引き起こす可能性がある。本発明者らは、等浸透圧性造影剤Isovueを使用して、糖尿病野生型WT及びKHKKOマウスの造影剤誘発性AKIの古典モデルで実施した図11A~11C。24図11A~11Cに示されているように、造影剤の注射が、ソルビトール図11A、フルクトース図11B及びKHK活性図11Cの腎皮質レベルにおける有意な増加をもたらし、造影剤が浸透圧に関わらず近位尿細管においてKHK活性の急激な増加を誘発することを実証している。近位尿細管損傷は、放射線造影剤を受けているWTマウスにおいて顕著であったが、KHKKOマウスでは完全に阻止された図12A~12E。最初、WTマウスは、造影剤注射の後に顕著な乏尿症を発症したが、これはKHKKOマウスでは防止された図12A。より重要なことは、造影剤を受けている糖尿病WTマウスは、BUNとクレアチニン図12C及び12Dの両方において顕著な上昇を示し、これはKHKKOマウスでは防止されたことである。刷子縁の損失及び局所炎症が示される重篤な近位尿細管損傷も、放射線造影剤を受けているWTマウス図12Dでは存在したが、同様に処理されたKHKKOマウス図12Eでは不在であった。これらの研究は、放射線造影剤関連AKIを予防する手段として、KHKを阻止する新たな役割を実証している。第2の例は、心血管手術後等、虚血再灌流後のAKIである。内因性フルクトース又はNKHの役割が、この状態によるAKIの予防又は治療の標的として考えられたことはなかった。しかし、虚血はARを調節することが知られており、本発明者らは、マウスにおける虚血再灌流IAKIが、AR活性化図13Aと一致するソルビトールの腎皮質レベルの上昇と関連すること、並びにKHK活性化図13B及びCと一致する低ATP及び高腎内尿酸レベルと関連することを見出した。これらの研究は、虚血再灌流と関連するAKIがKHKによっても仲介されることを強く示唆している。加えて、他の形態のAKIには、ソルビトールIgG含有溶液中が役割を担うと考えられるIgG療法と関連するAKIが含まれる。この形態のAKIにおけるKHKの役割について考えた者はいなかったが、ソルビトールがSDH基質であり、フルクトース産生をもたらすため、IgG療法と関連するAKIは、おそらくKHK依存性形態のAKIである。同様に、敗血症も肝臓の虚血によってもたらされるため、敗血症によるAKIはおそらくKHK依存性である。このことは、KHKの阻止が、予防例えば、造影剤、ソルビトール又は心血管若しくは他の手術後等の特定の傷害及び傷害が長期でありうる場合例えば、糖尿病、敗血症及びICUの被験者のような再発性虚血の予防又は治療の両方に関する大部分の形態のAKIにおいて役立つはずである。本発明の別の態様によると、本発明者らは、KHKの両方のアイソフォームKHK-A又はKHK-Cを阻止する又はKHK-Cのみを阻止するKHK-Cインヒビターが、糖尿病性腎疾患の予防に有用であることを見出している。これには、急性尿細管損傷及び制御不能な糖尿病に関連する多尿症、並びに放射線造影剤、敗血症又は虚血により糖尿病に生じる急性腎不全症候群及び慢性糖尿病性腎臓疾患を阻止することが含まれる。糖尿病は、1型又は2型糖尿病であるかに関係なくこれらの合併症の危険性を大幅に高めるため、KHKインヒビターの投与は、真性糖尿病空腹時血糖>124mg/dlと診断された任意の被験者の治療に有用であろう。本発明の別の態様によると、両方のアイソフォームを阻止する又はアイソフォームCのみを阻止するKHK-Cインヒビターは、急性尿細管損傷及び制御不能な糖尿病に関連する多尿症、並びに放射線造影剤、敗血症又は虚血により糖尿病に生じる急性腎不全症候群の治療及び予防において、初期糖尿病性腎症微量アルブミン尿の存在、すなわち尿アルブミン30~300mg/d又はフランク糖尿病性腎症尿アルブミン排泄>300mg/dとして定義される慢性糖尿病性腎臓疾患の治療において有用であろう。本発明の別の態様によると、両方のアイソフォームを阻止する又はアイソフォームCのみを阻止するKHK-Cインヒビターは、糖尿病の不在下での放射線造影剤、敗血症又は虚血による急性腎臓障害を治療又は予防するのに有用であろう。具体的には、KHKインヒビターの投与は、放射線造影剤の投与の前若しくは広範囲の心血管手術の前に被験者又は敗血症を発症していると疑われる被験者に提供することができる。特に危険性の高い被験者には、腎機能のベースライン低減推定GFR<60/ml/分若しくは病期3以上の慢性腎臓障害を有するもの、顕著なタンパク尿>300mg/dを有する被験者、急性腎臓障害の病歴を有する被験者、尿酸の上昇>6mg/dlを有する被験者、糖尿病を有する被験者又は不十分な肝臓若しくは心臓機能を有する被験者が含まれる。本発明の一態様によると、図8に示されている経路では、被験者においてATP涸渇、MCP-1産生及び/又は腎内尿酸産生を低減する方法であって、被験者においてKHK-C活性を阻害することを含む方法が提供される。一実施態様において、阻害は、KHK-Cインヒビターを被験者に投与することにより実施される。本発明の別の態様によると、被験者において糖尿病性腎合併症を治療する方法であって、被験者にKHK-Cインヒビターを投与することを含む方法が提供される。糖尿病性腎合併症には、急性多尿症、尿細管機能不全及び急性腎損傷のうち1つ以上が含まれうる。一実施態様において、KHK-CインヒビターはKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない。本発明の別の態様によると、被験者においてKHK-C活性を阻害する方法であって、有効量のKHK-Cインヒビターを被験者に投与することを含む方法が提供される。本発明の別の態様によると、被験者において腎尿細管損傷を治療又は予防する方法が提供される。この方法は、KHK-Cインヒビターを被験者に投与することを含む。本発明の別の態様によると、必要性のある被験者において肝臓尿細管機能を改善する方法が提供される。この方法は、KHK-C又はKHK-A又はKHK-Cの両方を被験者において阻害することを含み、ここで必要性のある被験者は、糖尿病に関連する多尿症若しくは容量欠乏又はその両方を示す。本発明の別の態様によると、被験者において糖尿病性多尿症を治療する方法が提供される。この方法は、例えばKHK-Cインヒビターを投与して、KHK-C又はKHK-A及びKHK-Cの両方を前記被験者において阻害することを含む。本発明の別の態様によると、被験者において糖尿病性腎症を治療する方法が提供される。この方法は、例えばKHK-インヒビターを被験者に投与して、KHK-C又はKHK-A及びKHK-Cの両方を前記被験者において阻害することを含む。本発明の別の態様によると、被験者において放射線造影剤の投与に関連する造影剤急性腎臓障害AKIを治療又は予防する方法であって、KHK-Cインヒビターを被験者に投与することを含む方法が提供される。本発明の別の態様によると、KHK-Cインヒビターを含む、ATP涸渇、MCP-1産生及び/又は腎内尿酸産生を低減するための組成物が提供される。本発明の別の態様によると、KHK-Cインヒビターを含む、被験者において放射線造影剤の投与に関連する造影剤急性腎臓障害AKIを治療又は予防する組成物が提供される。また、組成物を心血管手術時近くで投与することができる。特定の実施態様において、この組成物は、手術前及び/又は手術後の2週間、1週間、3日間、24時間に投与される。本発明の別の態様によると、KHK-Cインヒビターを含む、腎尿細管損傷を治療又は予防する組成物が提供される。本発明の別の態様によると、KHK-Cインヒビターを含む、KHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる腎合併症のための組成物が提供される。本発明の別の態様によると、KHK-Cインヒビターを含む、KHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる腎合併症を治療又は予防する組成物が提供される。一実施態様において、KHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる疾患は、例えば、造影剤の投与に関連する急性腎臓障害AKI、IgG療法に関連するAKI又は虚血再灌流後のAKIである。理論に束縛されるものではないが、例えば放射線造影剤の投与は、造影剤の高浸透圧性に起因して、アルドースレダクターゼAR活性を上方制御し、下流のソルビトールデヒドロゲナーゼSDH及びKHK-C産生を上方制御する図1を参照のことと考えられる。近位尿細管において通常吸収される多量のグルコースは、フルクトース及びその毒性最終産物、例えば尿酸、酸化剤及びケモカイン、例えばMCP-1を生成するように作用する。AKIを当該技術分野で既知の診断方法に従って定義することができる。一実施態様において、AKIは、急速な時間経過48時間未満により特徴付けられ、ここで、血清クレアチニンの絶対増加≧0.3mg/dl≧26.4μmol/l、血清クレアチニンの増加率≧50等、血清クレアチニンの上昇により及び/又は6時間超で<0.5ml/kg/時間として定義される尿量の低減により特徴付けられる腎臓機能の低減が存在する。別の実施態様において、KHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる疾患は、腎尿細管損傷、腎尿細管毒性等の腎合併症である。腎尿細管損傷は、急性尿細管拡張、空胞変性、壊死等の腎尿細管の変性病変の存在により特徴付けることができる。腎尿細管損傷は、酸化的ストレス及びMCP-1等の炎症性媒介物への尿細管の曝露によってもたらされることがある。多尿症は、尿の過剰又は異常な大量生産及び/又は通過状態成人で24時間に少なくとも2.5又は3Lとして通常定義される。多尿症及び尿細管毒性の両方が存在する場合、これらを急性多尿症/尿細管毒性と総称することができる。一実施態様において、組成物及び方法は、上記に記述された多尿症及びファンコニ様症候群等の腎損傷によるより軽度な合併症に利用される。特定の実施態様において、治療剤は、以下の腎臓疾患KDの病期の症状に罹患している患者を治療するために使用される:-KD病期1:正常又は増加した糸球体濾過量GFR;微量アルブミン尿、/タンパク尿、血尿又は組織学的変化に反映される腎臓障害の幾つかの証拠、-KD病期2:MDRDGFRにより定義されたGFRの軽度の減少89~60ml/分/1.73m2として定義、-KD病期3MDRDGFRにより定義されたGFRの中程度の減少59~30ml/分/1.73m2、-KD病期4GFRの大幅な減少29~15ml分/1.73m2。第4章:総括以下の情報は、例えば糖渇望、肥満及び腎疾患に関して上記1~3に記載された組成物、方法などのいずれかに当てはまる。本発明の一態様によると、被験者において、ATP涸渇、MCP-1産生及び/又は腎内尿酸産生を低減する方法が提供される。この方法は、KHK-Cインヒビターを被験者に投与することを含む。本発明の別の態様によると、被験者においてKHK-C活性を阻害する方法であって、KHK-Cインヒビターを被験者に投与することを含む方法が提供される。本発明の別の態様によると、KHK-Cインヒビターを含む、KHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる合併症を治療又は予防する組成物が提供される。一実施態様において、KHKインヒビターはKHK-Cを阻害するが、KHK-Aは阻害しない。KHK-Aを阻害しないことは、インヒビターがKHK-Cの活性を阻害するために特異的に標的とされること及びこのことが、阻害されるKHK-Cの活性又は発現をKHK-Aの活性又は発現よりも大きな程度でもたらすことを意味する。理論に束縛されるものではないが、KHK-Aは、高いKm値に示されるように、少なくともKHK-Cほど急速にフルクトースを代謝しないと考えられる。更に、理論に束縛されるものではないが、高いKm及びより遍在的な分布のために、KHK-Aは、フルクトースによるATP涸渇又は細胞内尿酸生成をKHK-Cと同じ重篤度で誘発しないことがある。とは言っても、特定の実施態様においては、KHK-Cインヒビターは、KHK-C活性のみならずKHK-A活性も阻害しうる。KHK-Cインヒビターは、KHK-Cを標的にするリボザイム、干渉分子、ペプチド、小型分子又は抗体のうち1つ以上を含むことができる。特定の実施態様において、KHK-Cインヒビターは、KHK-C及び場合によりKHK-Aの発現のサイレンシング等、KHK-Cの遺伝子発現の変化に参加することができる干渉分子を含む。限定することなく、干渉分子は、ホスホチオエートモルホリノオリゴマーPMO、miRNA、siRNA、shRNA、他の任意のアンチセンス配列又はこれらの任意の組み合わせを含むことができる。本発明に記載されている方法及び組成物は、KHK-Cの存在又は活性の増加により特徴付けられる任意の疾患の治療に利用することができる。KHK-Cは、3つの主な組織:肝臓、小腸及び腎臓の近位尿細管のS3セグメントに発現すると考えられる。一実施態様において、この組成物及び方法は、近位尿細管のS3セグメントにおけるKHK-Cの活性を阻害する。尚、本明細書に記載されている組成物及び方法は、糖尿病被験者における使用に限定されない。一実施態様において、被験者は、放射線造影剤投与を受けている又は心血管手術を受けている又は敗血症である非糖尿病の個人等、非糖尿病でありうる。別の実施態様において、被験者は実際に糖尿病である。糖尿病被験者は、被験者においてグルコースから内因的に産生されたフルクトースの量の増加のために、KHK-Cの有害な活性にさらにより感受性があると思われる。KHKは、下記に提示されているジェンバンク受入番号に記載されている配列の一部に向けられたmiRNA、shRNA、siRNA又はPMOを介するサイレンシングを含む、下記に更に記載されている多数の方法により阻害することができる。siRNAサイレンシングについては米国特許出願第20060110440号を参照のこと。これは、その開示内容全体が参考として本明細書で援用される。上記に考察されたように、KHK-C又はKHK-AとKHK-Cの両方を阻害するように作用物質を開発して、肥満、糖渇望及び腎臓のグルコース誘導性尿細管機能不全の証拠に有益な効果を達成することができる。尚、本明細書に開示されている組成物及び方法を、本明細書において定義される任意の被験者に投与することができる。一実施態様において、被験者はヒトである。別の実施態様において、被験者、愛玩動物、例えばネコ、イヌであり、特定の実施態様では、過体重の愛玩動物又は動物である。尚、対応する組成物、例えば医薬組成物を本明細書に記載されている任意の方法において使用することができる。スクリーニング法本発明は、KHKポリペプチドに結合する若しくはKHKポリペプチドの活性を調節する又はKHKポリヌクレオチドに結合する及びKHKポリヌクレオチドの発現を阻害する若しくは発現に影響を与える試験化合物をスクリーニングするアッセイを提供する。試験化合物は、好ましくはKHKポリペプチドに結合する。より好ましくは、試験化合物は、KHK活性を試験化合物の不在下と比べて少なくとも約10、好ましくは約50、より好ましくは約75、90又は100減少又は増加する。本発明の一態様によると、KHK-Aに対してKHK-Cを差次的に阻害可能な化合物をスクリーニングする方法が提供される。該方法は、少なくとも1つのKHKインヒビター試験化合物をKHK-Cポリペプチドと接触させることを含む。さらに、前記少なくとも1つのKHKインヒビター試験化合物の、前記KHK-Cポリペプチドへの結合の検出を含み、前記KHK-Cポリペプチドに結合する試験化合物は、潜在的なKHKインヒビター作用物質であると同定される。本発明の別の態様によると、KHK-Cを阻害することができる化合物をスクリーニングする方法が提供される。該方法は、iKHK-Cポリペプチドの活性を試験化合物と接触させることなく決定すること;及びii前記KHK-Cポリペプチドの活性を試験化合物と接触させて決定することを含み、前記KHK-Cポリペプチドの活性を調節する試験化合物は、潜在的なKHKインヒビター作用物質であると同定される。試験化合物試験化合物は、潜在的に治療活性を有する作用物質、すなわちKHKポリペプチドに結合する若しくはポリペプチドの活性を調節する又はKHKポリヌクレオチドに結合する若しくはポリペプチドの活性に影響を与える作用物質に関連する。試験化合物は、当該技術分野で既知の薬理学的作用物質でありうる又は薬理学的活性を有することが知られていなかった化合物でありうる。化合物は、天然に生じたもの又は実験室で設計したものでありうる。これらを微生物、動物若しくは植物から単離すること、組み換え的に産生すること又は当該技術分野で既知の化学的方法により合成することができる。望ましい場合、試験化合物は、生物学的ライブラリー、空間的に指定可能な平行固相又は液相ライブラリー、デコンボリューションを必要とする合成ライブラリー法、1ビーズ‐1化合物ライブラリー法、アフィニティークロマトグラフィー選択を使用する合成ライブラリー法が含まれるがこれらに限定されない、当該技術で既知の多数のコンビナトリアルライブラリー法のいずれかを使用して得られる。生物学的ライブラリーの手法は、ポリペプチドライブラリーに限定されるが、他の4つの手法は、化合物のポリペプチド、非ペプチドオリゴマー又は小型分子ライブラリーに適用可能である。Lam,AnticancerDrugDes.12、145、1997を参照のこと。分子ライブラリーの合成方法は当該技術分野で周知である例えば、DeWittetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90,6906,1993;Erbetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91,11422,1994;Zuckermannetal.,J.Med.Chem.37,2678,1994;Choetal.,Science261,1303,1993;Carelletal.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33、2059,1994;Carelletal.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33,2061;Gallopetal.,J.Med.Chem.37,1233,1994を参照のこと。1.2.ハイスループットスクリーニング試験化合物を、ハイスループットスクリーニングを使用して、KHKポリペプチド若しくはポリヌクレオチドに対して結合する若しくは阻害する又はKHK活性若しくはKHK遺伝子発現に影響を与える能力についてスクリーニングすることができる。ハイスループットスクリーニングを使用して、多くの別々の化合物を並行して試験することができ、これにより多数の試験化合物を素早くスクリーニングすることができる。最も広い範囲に確立された技術は、96ウエルマイクロタイタープレートを利用する。マイクロタイタープレートのウエルは、典型的には、50~500μlのアッセイ容量を必要とする。プレートに加えて、多くの器具、材料、ピペット類、ロボティクス、プレート洗浄機及びプレート読み取り機が96ウエルフォーマットに適合するよう市販されている。あるいは、フリーフォーマットアッセイ又は試料間に物理的な障壁のないアッセイを使用することができる。1.3.結合アッセイ結合アッセイでは、試験化合物は、好ましくは、正常の生物学的活性が防止されるように例えばKHKポリペプチドの活性部位に結合し、占有する小型分子であるが、必ずしもそうである必要はない。そのような小型分子の例には、小型ペプチド又はペプチド様分子が含まれるが、これらに限定されない。結合アッセイでは、試験化合物又はKHKポリペプチドのいずれかが、蛍光、放射性同位体、化学発光又はホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ若しくはルシフェラーゼ等の酵素標識等、検出可能な標識を含むことができる。KHKポリペプチドに結合している試験化合物は、例えば電波放出を直接数えることにより、シンチレーション計数により又は適切な基質の検出可能な産物への変換を決定することにより検出することができる。本明細書の教示を備えた当業者は、試験化合物の結合を検出する複数の従来の方法が存在することを理解するだろう。例えば、KHKポリペプチドへの試験化合物の結合は、いずれの反応体を標識することなく決定することができる。マイクロフィジオメーターを使用して、試験化合物とKHKポリペプチドの結合を検出することができる。マイクロフィジオメーター例えば、CYTOSENSOR商標は、光アドレス可能電位差測定センサLAPSを使用して細胞がその環境を酸性化する速度を測定する分析器具である。この酸化速度の変化を、試験化合物とKHKポリペプチドの相互作用との指標として使用することができるMcConnelletal.,Science257,19061912,1992。別の代替的な例において、リアルタイム生体分子相互作用分析BIASjolanderUrbaniczky,AnalChem.63,23382345,1991及びSzaboetal.,Curr.Opin.Struct.Biol.5,699705,1995等の技術を用いてKHKポリペプチドに結合する試験化合物の能力を決定することができる。BIAは、いずれの反応体も標識することなく生体特異相互作用をリアルタイムで研究する技術である例えば、BIAcore商標。光学現象の表面プラズモン共鳴SPRにおける変化を、生物学的分子間のリアルタイム反応の指標として使用することができる。本発明のなお別の態様において、KHKポリペプチドを2ハイブリッドアッセイ又は3ハイブリッドアッセイ例えば、米国特許第5,283,317号;Zervosetal.,Cell72,223232,1993;Maduraetal.,J.Biol.Chem.268,1204612054;Barteletal.,BioTechniques14,920924,1993;Iwabuchietal.,Oncogene8,16931696,1993;及びBrentWO94/10300を参照のことにおいてベイトタンパク質として使用し、KHKポリペプチドと結合又は相互作用し、その活性を調節する他のタンパク質を同定することができる。多くのスクリーニングの実施態様において、KHKポリペプチド若しくはポリヌクレオチド又は試験化合物のいずれかを固定化し、反応体の一方又は両方の非結合形態から結合形態を分離するのを促進する、並びにアッセイの自動化に適合させるのが望ましい場合がある。したがって、KHKポリペプチド若しくはポリヌクレオチド又は試験化合物のいずれかを固体支持体に結合することができる。適切な固体支持体には、ガラス若しくはプラスチックスライド、組織培養プレート、マイクロタイターウエル、チューブ、シリコンチップ、ビーズ等の粒子ラテックス、ポリスチレン若しくはガラスビーズが含まれるが、これらに限定されないが含まれるが、これらに限定されない。当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、KHKポリペプチド若しくはポリヌクレオチド又は試験化合物を固体支持体に結合することができ、これには共有及び非供給結合、受動吸収、又はポリペプチド若しくはポリヌクレオチド又は試験化合物と固体支持体とにそれぞれ結合している結合分子の対の使用が含まれる。試験化合物は、好ましくは、整列して固体支持体に結合しており、それによって個別の試験化合物の位置を突き止めることができる。反応体を含有する任意の適切な容器において、試験化合物をKHKポリペプチド又はポリヌクレオチドへ結合することができる。そのような容器の例には、マイクロタイタープレート、試験管及びマイクロ遠心分離管が含まれる。特定の実施態様において、KHKポリペプチドは、KHKポリペプチドの固体支持体への結合を可能にするドメインを含む融合タンパク質でありうる。例えば、グルタチオンSトランスフェラーゼ融合タンパク質を、グルタチオンセファローゼビーズSigmaChemicalミズーリ州セントルイス又はグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレートに吸着させることができ、次にこれを試験化合物又は試験化合物及び非吸着KHKポリペプチドと組み合わせ、混合物を、複合体形成を促す条件下例えば、塩及びpHの生理学的条件下でインキュベートする。インキュベート後、ビーズ又はマイクロタイタープレートウエルを洗浄して、あらゆる非結合成分を除去する。反応体の結合は、上記に記載されたように直接的又は間接的に決定することができる。あるいは、これらの複合体を、結合が決定される前に固体支持体から解離することができる。固体支持体にタンパク質又はポリヌクレオチドを固定化する他の技術も、本発明のスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、KHKポリペプチドへ若しくはポリヌクレオチド又は試験化合物のいずれかを、ビオチンとストレプトアビジンの結合を利用して固定化することができる。ビオチン化KHKポリペプチド若しくはポリヌクレオチド又は試験化合物は、ビオチンNHSNヒドロキシスクシンイミドから当該技術分野で周知の技術例えば、ビオチン化キットPierceChemicalsイリノイ州ロックフォードを使用して調製し、ストレプトアビジン被覆96ウエルプレートPierceChemicalsのウエルに固定化することができる。あるいは、KHKポリペプチド、ポリヌクレオチド又は試験化合物に特異的に結合するが、KHKポリペプチドの活性部位等、所望の結合部位に干渉しない抗体を、プレートのウエルに誘導体化することができる。非結合標的又はタンパク質を、抗体結合によりウエルにおいて捕捉することができる。そのような複合体を検出する方法には、GST固定化複合体について上記に記載されたものに加えて、KHKポリペプチド又は試験化合物に特異的に結合する抗体を使用する複合体の免疫検出、KHKポリペプチドの活性の検出に依存する酵素結合アッセイ及び非還元条件下でのSDSゲル電気泳動が含まれる。KHKポリペプチド又はポリヌクレオチドに結合する試験化合物のスクリーニングも無傷細胞で実施することができる。KHKポリペプチド又はポリヌクレオチドを含む任意の細胞を、細胞に基づくアッセイ系に使用することができる。KHKポリヌクレオチドは、細胞において天然に生じうる又は上記に記載されたような技術を使用して導入することができる。試験化合物の、KHKポリペプチド又はポリヌクレオチドへの結合は、上記に記載されたように決定される。1.4.酵素アッセイ試験化合物は、KHKポリペプチドのKHK活性を増加又は減少する能力について試験することができる。KHK活性は、実施例に記載されているように測定することができる。酵素アッセイは、精製KHKポリペプチド、細胞膜調製物又は無傷細胞のいずれかを試験化合物と接触させた後に実施することができる。KHKポリペプチドのTGS活性を少なくとも約10、好ましくは約50、より好ましくは約75、90又は100減少する試験化合物は、KHK活性を減少する潜在的な治療剤であると同定される。TGSKHKポリペプチドを少なくとも約10、好ましくは約50、より好ましくは約75、90又は100増加する試験化合物は、TGS活性を増加する潜在的な治療剤であると同定される。1.5.遺伝子発現別の実施態様において、KHK遺伝子発現を増加又は減少する試験化合物が同定される。KHKポリヌクレオチドを試験化合物と接触させて、KHKポリヌクレオチドのRNA又はポリペプチド産物の発現を決定する。試験化合物の存在下での適切なmRNA又はポリペプチドの発現レベルを、試験化合物の不在下でのmRNA又はポリペプチドの発現レベルと比較する。次に試験化合物を、この比較に基づいた発現のモジュレーターとして同定することができる。例えば、mRNA又はポリペプチドの発現が、試験化合物の不在下より存在下で大きい場合、試験化合物は、mRNA又はポリペプチド発現のスティミュレーター又はエンハンサーとして同定される。あるいは、mRNA又はポリペプチドの発現が、試験化合物の不在下より存在下で小さい場合、試験化合物は、mRNA又はポリペプチド発現のインヒビターとして同定される。細胞におけるKHKmRNA又はポリペプチド発現のレベルは、mRNA又はポリペプチドを検出する当該技術分野で周知の方法により決定することができる。定性的又は定量的な方法のいずれかを使用することができる。KHKポリヌクレオチドのポリペプチド産物の存在は、例えば、ラジオイムノアッセイ、ウエスタンブロティング及び免疫組織化学等の免疫化学法を含む当該技術分野で既知の多様な方法を使用して決定することができる。あるいは、ポリペプチド合成は、KHKポリペプチドへの標識アミノ酸の組み込みを検出することにより、invivoにおいて、細胞培養において又はinvitro翻訳系において決定することができる。そのようなスクリーニングは、無細胞アッセイ系又は無傷細胞のいずれかにおいて実施することができる。KHKポリヌクレオチドを発現する任意の細胞を、細胞に基づくアッセイ系に使用することができる。KHKポリヌクレオチドは、細胞において天然に生じることができる又は上記に記載されたような技術を使用して導入することができる。初代培養又はCHO若しくはヒト胎児腎臓293細胞等の樹立細胞系を使用することができる。医薬組成物本発明は、また、KHK-C若しくはKHK-AとKHK-Cの両方を阻害する又はKHK-Aを刺激するがKHK-Cを刺激しない1つ以上の治療剤を含む組成物、例えば医薬組成物に関する。一実施態様において、治療剤は、KHK-Cを阻害するが、KHK-Cの様にはKHK-Aを阻害しない。治療剤には、KHKポリペプチド及び/又はポリヌクレオチドを利用するスクリーニング法により同定されるものが含まれる。治療剤を患者に投与して、治療効果を達成することができ、すなわち、KHK活性を調節して、肥満、糖渇望及び/又は尿細管機能を治療及び/又は予防するのに有用でありうる。本発明の組成物は、例えば、本明細書に記載されたスクリーニング法の実施態様により同定される治療剤を含むことができ、これはKHKポリペプチドに結合する若しくはKHKポリペプチドの活性に影響を与える又はKHKポリヌクレオチドに結合する及び/若しくはKHKポリヌクレオチドの発現に影響を与えるこれらの能力によって同定される。これらの組成物は、単独で又は安定化化合物等の少なくとも1つの他の作用物質と組み合わせて投与することができ、これは、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース及び水が含まれるが、これらに限定されない任意の滅菌生体適合性医薬担体で投与することができる。これらの組成物は、患者に単独で又は他の作用物質、薬剤若しくはホルモンと組み合わせて投与することができる。活性成分に加えて、これらの組成物は、薬学的に使用可能な調合剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び補助剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含有することができる。本発明の組成物を、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、非経口、局所、舌下又は直腸内の手段が含まれるが、これらに限定されない様々な経路により投与することができる。経口投与用の組成物は、経口投与に適した投与量で、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して処方することができる。そのような担体により、医薬組成物を患者の摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方することができる。処方及び投与の技術についての更なる詳細は、REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCESの最新版MaackPublishingCo.,Eastonペンシルベニア州イーストンに見られ、これは参考として本明細書で援用される。医薬組成物は調製後、適切な容器に入れ、指示された状態の治療のためにラベルを付けることができる。ラベルには、量、頻度及び投与方法が記載される。したがって、本明細書に記載されているような治療活性を有する作用物質の例として、調節剤、アンチセンス核酸分子、小型分子KHKインヒビター、ペプチドインヒビター、特定の抗生物質、リボザイム、干渉分子又はKHK-C若しくはKHK-CとKHK-Aの両方を標的にするKHKポリペプチド結合分子などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、作用物質は干渉分子を含み、干渉分子は、ホスホチオエートモルホリノオリゴマーPMO、miRNA、メチル化miRNA、処理済miRNA、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA及びこれらの任意の組み合わせを含む。本明細書に記載されている組成物及び方法は、それぞれ、有効量のKHK-Cインヒビターを含むことができる。一実施態様において、KHK-Cインヒビターは、1つ以上の連結治療剤と組み合わされて、被験者に所望の効果をもたらす。この効果は、有効量のKHK-Cインヒビター、有効量の連結剤又はKHK-Cと1つ以上の連結治療剤との有効量の組み合わせにより実現することができる。尚、1つ以上の治療剤と組み合わせたKHK-Cインヒビターの投与は、KHK-Cインヒビター、連結剤又は両方の効能を有利に増加しうる。特定の実施態様において、KHKの阻害は、KHK遺伝子の遺伝子発現、翻訳又は活性の下方制御を伴う。下記に考察される治療活性、並びに治療剤のスクリーニング及び産生に関連するKHKの2つのアイソフォームが存在する:KHK-CKHKの主な形態、ジェンバンク受入番号NM_006488http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgidb=nucleotideval=567034配列番号1及び2、並びにKHK-Aジェンバンク受入番号NM_000221http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgidb=nucleotideval=4557692配列番号3及び4。本明細書に記載されている方法及び組成物を、1つ以上のKHK遺伝子のいずれかの遺伝子発現、翻訳又は活性を阻害する発現を阻害するよう方向づけることができる。特定の実施態様において、本明細書に記載されている方法及び組成物は、KHK-Cの遺伝子発現、翻訳又は活性を阻害するよう方向づけられる。作用物質を動物モデルに使用して、そのような作用物質による治療の効能、毒性又は副作用を決定することができる。また、組成物は、本発明の治療剤に加えて、連結剤を含むことができる。KHKインヒビターを含む治療剤と組み合わせて使用することができる多くの異なる作用物質の総括的な考察は、米国特許公開第20080255101号に記載されており、その開示内容全体が参考として本明細書で援用される。特定の実施態様によると、小型分子KHKインヒビターには、1-デオキシ-フルクトース又は5-チオ-d-フルクソースが含まれるが、これらに限定されない。RaushelandCleland,Biochemistry,16:2169-21751977を参照のこと。本明細書に記載されているKHK-Cインヒビターを含む治療剤又は組成物と使用されるために含まれる例示的な化合物は、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアゾリジンジオングリタゾン、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、尿酸低下薬、例えばキサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択することができる。当業者であれば、多数の送達機構が、治療剤を必要な領域に送達するために利用可能であることを理解するだろう。例えば、作用物質を、送達ビヒクルとしてリポソームを使用して送達することができる。好ましくは、リポソームは動物において安定しており、少なくとも約30分間、より好ましくは少なくとも約1時間、さらにより好ましくは少なくとも約24時間投与される。リポソームは、試薬、特にポリヌクレオチドをヒト等の動物における特定の部位に標的化することができる脂質組成物を含む。本発明に有用なリポソームは、標的細胞の細胞膜に融合して、その内容物を細胞に送達することができる脂質組成物を含む。好ましくは、リポソームのトランスフェクション効率は、約106の細胞に送達されるリポソーム16nmolあたり約0.5μgのDNA、より好ましくは約106の細胞に送達されるリポソーム16nmolあたり約1.0μgのDNA、さらにより好ましくは約106の細胞に送達されるリポソーム16nmolあたり約2.0μgのDNAである。好ましくは、リポソームの直径は、約100~500nm、より好ましくは約150~450nm、さらにより好ましくは約200~400nmである。本発明の使用に適したリポソームには、例えば当業者に既知の遺伝子送達方法に慣用的に使用されるリポソームが含まれる。より好ましくは、リポソームには、ポリカチオン性脂質組成物を有するリポソーム及び/又はポリエチレングルコールに結合したコレステロール主鎖を有するリポソームが含まれる。場合により、リポソームは、リポソームの外面に露出した細胞特異的リガンド等、リポソームを特定の細胞型に標的化することができる化合物を含む。当該技術分野で標準の方法を使用して、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボソームのような試薬とリポソームの複合体を形成することができる例えば、米国特許第5,705,151号を参照のこと。好ましくは、約0.1μg~約10μgのポリヌクレオチドが約8nmolのリポソームと組み合わされ、より好ましくは約0.5μg~約5μgのポリヌクレオチドが約8nmolのリポソームと組み合わされ、さらにより好ましくは約1.0μgのポリヌクレオチドが約8nmolのリポソームと組み合わされる。別に実施態様において、抗体を、レセプター仲介標的化送達を使用して特定の組織にinvivoで送達することができる。レセプター仲介DNA送達技術は、例えば、Findeisetal.TrendsinBiotechnol.11,202-051993;Chiouetal.,GENETHERAPEUTICS:METHODSANDAPPLICATIONSOFDIRECTGENETRANSFERJ.A.Wolff,ed1994;WuWu,J.Biol.Chem.263,621-241988;Wuetal.,J.Biol.Chem.269,542-461994;Zenkeetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87,3655-591990;Wuetal.,J.Biol.Chem.266,338-421991に教示されている。2.1治療有効用量の決定本明細書のスクリーニング法により同定される治療剤の治療有効用量の決定は、当業者であれば十分行うことができる。治療有効用量は、治療有効用量の不在下で生じるものと比較した、KHK活性を調節する活性成分の量を意味する。治療効能及び毒性、例えば、ED50個体群の50に治療的に有効な用量及びLD50個体群の50に致死的な用量は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的な手順により決定することができる。毒作用と治療作用の用量比は、治療指数であり、これはLD50/ED50比として表わすことができる。正確な投与量は、治療を必要とする被験者に関する要因を考慮して、医師によって決定される。投与量及び投与は、十分なレベルの活性成分を提供するように又は所望の効果を維持するように調整される。考慮されうる要因には、疾患状態の重篤度、被験者の一般的な健康状態、被験者の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬剤の組み合わせ、反応感度、並びに療法に対する耐容性/反応性が含まれる。長期作用組成物を、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、3~4日毎、毎週又は2週間に1回投与することができる。通常の投与量は、投与経路に応じて0.1から100,000マイクログラムまで、総用量の最大約1gまで変更することができる。特定の投与量及び送達方法についての指針は、文献において提供されており、当該技術分野の医師に利用可能である。当業者は、タンパク質又はこれらのインヒビターとは異なる製剤をヌクレオチドに用いる。同様に、ポリヌクレオチド又はポリペプチドの送達は、特定の細胞、状態、位置などに特異的であろう。好ましくは、治療剤は、KHK遺伝子の発現又はKHKポリペプチドの活性を、試薬の不在下と比べて少なくとも約10、好ましくは約50、より好ましくは約75、90又は100低減する。KHK遺伝子の発現レベル又はKHKポリペプチドの活性を低減するために選択された機構の有効性を、例えば、KHK特異的mRNAへのヌクレオチドプローブのハイブリダイゼーション、定量RT-PCR、KHKポリペプチドの免疫学的検出又はKHK活性の測定により評価することができる。2.2連結治療剤上記に記載された実施態様のいずれかにおいて、本発明の組成物のいずれかを、標的疾患の治療及び予防のために他の適切な治療剤連結剤又は連結治療剤と同時投与することができる。従来の薬学的原則に従って、当業者は併用療法に使用される適切な連結剤を選択することができる。治療剤の組み合わせは相乗的に作用して、上記に記載された多様な障害の治療又は予防を行うことができる。この手法を使用すれば、少ない投与量で、それぞれの作用物質の治療効能を達成することができ、したがって、有害な副作用の可能性を低減する。本明細書に記載されているKHK-Cインヒビターを含む治療法及び組成物のいずれかを、そのような療法を必要とする被験者に別の連結剤と同時投与することができる。本明細書に記載されている任意の形態のKHK-Cインヒビターを処方及び/又は投与することができる例示的な連結剤には、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアゾリジンジオングリタゾン、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、尿酸低下剤、例えばキサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なACEインヒビターには、ベナゼプリルロテンシン、カプトプリル、エナラプリルバソテック、フォシノプリル、リシノプリルプリニビル、ゼストリル、モエキシプリルユニバスク、ペリンドプリルアセオン、キナプリルアキュプリル、ラミプリルアルテース、トランドラプリルマビック及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なアルドステロンアンタゴニストには、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンカンレノ酸カリウム、プロレノンプロレノン酸カリウム、メクスレノンメクスレノン酸カリウム及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なアンフェタミンには、アンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート、p-メトキシアンフェタミン、メチレンジオキシアンフェタミン、2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミン、2,4,5-トリメトキシアンフェタミン及び3,4-メチレンジオキシメタアンフェタミン、N-エチルアンフェタミン、フェネチリン、ベンズフェタミン及びクロルフェンテルミン、並びにAdderall登録商標のアンフェタミン化合物;アクテドロン;アクテミン;アジパン;アケドロン;アロデン;アルファ-メチル---ベンゼンエタンアミン;アルファ-メチルベンゼンエタンアミン;アルファ-メチルフェネチルアミン;アンフェタミン;アンフェート;アノレキシン;ベンゼバール;ベンゼドリン;ベンジルメチルカルビナミン;ベンゾロン;ベータ-アミノプロピルベンゼン;ベータ-フェニルイソプロピルアミン;ビフェタミン;デスオキシノルエフェドリン;ジエタミン;DL-アンフェタミン;エラストノン;フェノプロミン;フィナム;イソアミン;イソミン;メコドリン;モノフォス;マイドリアル;ノルエフェドラン;ノビドリン;オベシン;オベシネ;オベトロール;オクテドリネ;オクテドリン;フェナミン;フェネドリン;フェネチルアミン;アルファ-メチル-;ペルコモン;プロファミナ;プロフェタミン;プロピサミン;ラセフェン;ラフェタミン;リナラトール;シンパミン;シンパテドリン;シンパチナ;シンパテドリン及びウェッカミンが含まれるが、これらに限定されない。例示的なアンフェタミン様作用物質には、メチルフェニデートが含まれるが、これに限定されない。ADDの治療用の例示的な化合物には、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン/アンフェタミン、デキストロアンフェタミン及びアトモキセチン非刺激物質が含まれるが、これらに限定されない。例示的なアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト又はアンギオテンシンレセプターブロッカーARBには、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗酸化剤化合物には、L-アスコルビン酸又はL-アスコルベートビタミンC、メナキノンビタミンK2、プラストキノン、フィロキノンビタミンK1、レチノールビタミンA、トコフェロール例えば、α、β、γ及びδ-トコトリエノール、ユビキノール及びユビキオンコエンザイムQ10;並びにアセトフェノン、アントラキノン、ベンゾキノン、ビフラボノイド、カテコールメラニン、クロモン、縮合タンニン、クマリン、フラボノイドカテキン及びエピカテキン、加水分解性タンニン、ヒドロキシケイ皮酸、ヒドロキシベンジル化合物、イソフラボノイド、リグナン、ナフトキノン、ネオリグナン、フェノール酸、フェノールビスフェノール及び他の立体ヒンダードフェノール、アミノフェノール及びチオビスフェノールを含む、フェニル酢酸、フェニルプロペン、スチルベン及びキサントンを含む環状又は多環式化合物が含まれるが、これらに限定されない。追加的な環状又は多環式酸化防止剤化合物には、アピゲニン、オーレシン、オーロイシジン、バイオカニンA、カプサイシン、カテキン、コニフェリルアルコール、コニフェリルアルデヒド、シアニジン、ダイゼイン、ダフネチン、デイフィニジン、エモジン、エピカテキン、エリオジシトール、エスクレチン、フェルラ酸、ホルモノネチン、ゲルニステイン、ジンゲロール、3-ヒドロキシ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香酸、3-ヒドロキシクマリン、ジュグロン、ケエンフェロール、ルヌラル酸、ルテオリン、マルビジン、マンギフェリン、4-メチルウンベリフェロン、ミセルチン、ナリンゲニン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、フロレチン、p-ヒドロキシアセトフェノン、-ピノレシノール、プロシアニジンB-2、ケルセチン、レスベラトール、レゾルシノール、ロスマリン酸、サリチル酸、スコポレイン、シナピン酸、シナポイル-S-マレエート、シナピルアルデヒド、シルギニルアルコール、テリグランジンウンベリフェロン及びバニリンが含まれる。酸化防止剤は、また、植物抽出物から、例えばブラックベリー、ブルーベリー、黒ニンジン、チョークチェリー、クランベリー、クロフサスグリ、ニワトコ、赤ブドウ及びその果汁、ハイビスカス、オレガノ、ベニイモ、赤ワイン、ローズマリー、ストロベリー、茶例えば、紅茶、緑茶又は白茶から、並びにエラグ酸のような多様な植物成分から得られる。例示的なアルドースレダクターゼインヒビターには、エパルレスタット、ラニレスタット、フィダレスタット、ソルビニル及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なビグアニドには、メトホルミン、フェンホルミンめったに使用されない、ブホルミン、プログアニル及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なチアゾリジンジオンには、トログリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビターは、米国特許第6,894,047号、同第6,570,013号、同第6,294,538号及び米国特許出願公開第20050020578号に開示されており、その開示内容全体が参考として本明細書で援用される。例示的なチアジド及びチアジド様利尿剤には、ベンゾチアジアジン誘導体、クロルタリドン、メトラゾン及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例示的なトリグリセリド合成インヒビターには、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ1DGAT-1インヒビターが含まれるが、これに限定されない。例示的な尿酸低下剤には、アロプリノール、オキシプリノール、チソプリンフェブキソスタット、イノシトール例えば、フィチン酸及びミオイノシトール等のキサンチンオキシダーゼインヒビター、並びにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明における使用に適した連結治療剤は、また、上記の化合物の任意の組み合わせ、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、類似体及び誘導体を含んでもよいことが理解される。一実施態様において、KHK-Cインヒビターを、急性又は慢性腎臓疾患に活性な1つ以上の他の治療剤と共に被験者に投与することができる。この使用における例示的な連結治療剤には、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアニド、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアゾリジンジオングリタゾン、キサンチンオキシダーゼインヒビター及び/又は急性若しくは慢性腎臓疾患の治療に使用される任意の他の作用物質が含まれるが、これらに限定されない。別の実施態様において、KHKインヒビターを、メタボリックシンドローム、肥満、糖耽溺、糖渇望及び注意欠陥障害の治療において他の作用物質と共に投与することができる。この目的に例示的な連結治療剤には、本明細書に記載されているKHK-Cインヒビターの任意の形態で処方及び/又は投与することができる例示的な連結剤には、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビター、アルドステロンアンタゴニスト、アンフェタミン、アンフェタミン様作用物質、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、抗酸化剤、アルドースレダクターゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、チアジド及びチアジド様利尿剤、トリグリセリド合成インヒビター、並びに/又はメタボリックシンドローム、肥満、糖耽溺、糖渇望及び/若しくは注意欠陥障害の治療に使用される任意の他の作用物質が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載されているKHKインヒビターのいずれか1つ以上が連結治療剤と組み合わされる場合、KHKインヒビターは、重要なことに、連結治療剤の効能の増加を可能にすることがある又は関連する用量に依存した毒性を有しうる他の治療剤の用量の低減を可能にすることがあることが、当業者に理解される。本発明の連結製剤の投与様式は、KHK-Cインヒビター及び連結剤が投与時に組み合わされる限り、特に限定されない。そのような投与様式は、例えば、1KHK-Cインヒビター及び連結剤を同時に処方して得られた単一製剤を投与すること;2KHK-Cインヒビター及び連結剤を別々に処方して得られた2つの作用物質を、同一経路を介して同時に投与すること;3KHK-Cインヒビター及び連結剤を別々に処方して得られた2つの作用物質を、同一の経路を介して連続的及び断続的に投与すること;4KHK-Cインヒビター及び連結剤を別々に処方して得られた2つの製剤を、異なる経路を介して同時に投与すること;並びに/或いは5KHK-Cインヒビター及び連結剤を別々に処方して得られた2つの製剤を、異なる経路を介して連続的及び断続的に投与すること例えば、KHK-C若しくはその組成物、続いて連結剤若しくはその組成物又はその逆などでありうる。連結製剤の用量は、KHK-Cインヒビター及び/又は連結剤の処方、被験者の年齢、体重、状態及び投与形態、並びに投与様式及び期間によって変わりうる。当業者であれば、用量が上記に記載された多様な要因に応じて変わりうること、並びにより少ない量が時には十分でありうること及び過剰な量が時には必要であるべきであることを、容易に理解する。連結剤を、問題のある副作用を引き起こさない範囲内において任意の量で用いることができる。連結剤の1日用量は、特に制限はなく、疾患の重篤度、被験者の年齢、性別、体重及び感受性、並びに投与の時間及び間隔、医薬製剤の特性、調製、種類及び活性成分に応じて変わりうる。被験者、例えば哺乳動物の体重1kgあたりの例示的な1日経口用量は、薬剤として0.001~2000mg、好ましくは0.01~500mg、より好ましくは約0.1~約100mgであり、通常1回から4回に分けて与えられる。KHK-Cインヒビター及び連結剤が被験者に投与される場合、作用物質を同時に投与することができるが、連結剤を最初に投与し、次にKHK-Cインヒビターを投与すること又はKHK-Cインヒビターを最初に投与し、次に連結剤を投与することもできる。断続的に投与される場合、間隔は、投与される活性成分、投与形態及び投与様式に応じて変わりえ、例えば、連結剤が最初に投与される場合、KHK-インヒビターを、連結剤の投与後1分から3日以内、好ましくは10分から1日以内、より好ましくは15分から1時間以内に投与することができる。例えば、KHK-Cインヒビターが最初に投与される場合、連結剤を、KHK-Cインヒビターの投与後1分から1日以内、好ましくは10分から6時間後以内、より好ましくは15分から1時間以内に投与することができる。KHK-Cインヒビター及び連結剤の記載は、単独のKHK-Cインヒビター、単独の連結剤、組成物の一部、例えば場合により1つ以上の医薬担体を含む組成物の一部を意味すると理解される。必要に応じて、2つ以上の連結剤を被験者に投与することができることも考慮される。ポリペプチド本発明の態様によるKHKポリペプチドは、配列番号2及び4で示されるアミノ酸配列又は下記に定義されるその生物学的に活性な変種から選択される少なくとも12、15、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250又は265の隣接アミノ酸を含む。したがって本発明のKHKポリペプチドは、KHKタンパク質の一部、完全長KHKタンパク質又は全て若しくは一部のKHKタンパク質を含む融合タンパク質でありうる。3.1生物学的に活性な変種生物学的に活性である、すなわち能力をリン酸化フルクトースに与えるKHKポリペプチド変種も、本出願の目的のKHKポリペプチドであると考えられる。好ましくは、天然又は非天然に生じるKHKポリペプチド変種は、配列番号2で示されるアミノ酸又はそのフラグメントに少なくとも約55、60、65又は70、好ましくは約75、80、85、90、96、96又は98の同一性があるアミノ酸配列を有する。推定KHKポリペプチド変種と配列番号2のアミノ酸配列との同一率は、Blast2整列プログラムBlosum62、Expect10、標準遺伝子コードを使用して決定される。同一性率の変動は、例えば、アミノ酸置換、挿入又は欠失に起因しうる。アミノ酸置換は、1つのアミノ酸に対する1つのアミノ酸の置き換えとして定義される。置換アミノ酸が同様の構造及び/又は化学特性を有する場合、その性質は保存的である。保存的置き換えの例として、イソロイシン又はバリンによるロイシンの置換、グルタミン酸によるアスパラギン酸の置換又はセリンによりトレオニンの置換が挙げられる。アミノ酸挿入又は欠失は、アミノ酸配列への又はアミノ酸配列内の変化である。これらは、典型的に約1~5アミノ酸の範囲で起こる。どのアミノ酸残基が、KHKポリペプチドの生物学的又は免疫学的活性を無くすことなく置換、挿入又は欠失されうるかを決定する指針は、DNASTARソフトウエア等、当該技術分野で周知のコンピュータープログラムを使用して見出すことができる。アミノ酸の変化が生物学的に活性なKHKポリペプチドをもたらすかは、例えば、本明細書に記載されているように、KHK活性をアッセイすることにより容易に決定することができる。3.2融合タンパク質本発明の幾つかの実施態様において、融合タンパク質を作り出すことが有用である。例として、融合タンパク質は、KHKポリペプチドアミノ酸配列に対する抗体を生成するため及び多様なアッセイ系に使用するために有用である。例えば、融合タンパク質を使用して、KHKポリペプチドのタンパク質と相互作用するタンパク質を同定することができる。酵母2ハイブリッド又はファージディスプレイ系等のタンパク質間相互作用のためのタンパク質アフィニティークロマトグラフィー又はライブラリーに基づくアッセイをこの目的に使用することができる。そのような方法は、当該技術分野で周知であり、薬剤スクリーンとして使用することもできる。KHKポリペプチド融合タンパク質は、ペプチド結合により一緒に融合した2つのポリペプチドセグメントを含む。例えば、第1ポリペプチドセグメントは、配列番号2又は上記に記載されたようなその生物学的に活性な変種の少なくとも12、15、25、50、75、100、125、150、175、200、225又は250隣接アミノ酸を含むことができる。第1ポリペプチドセグメントも、完全長KHKタンパク質を含むことができる。第2ポリペプチドセグメントは、完全長タンパク質又はタンパク質フラグメントでありうる。融合タンパク質の構築に一般的に使用されるタンパク質には、ガラクトシダーゼ、グルクロニダーゼ、緑色蛍光タンパク質GFP、青色蛍光タンパク質BFRを含む自己蛍光タンパク質、グルタチオン-S-トランスフェラーゼGST、ルシフェラーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼHRP及びクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼCATが含まれる。加えて、ヒスチジンHisタグ、FLAGタグ、インフルエンザヘマグルチニンHAタグ、Mycタグ、VSV-Gタグ及びチオレドキシンTrxタグを含むエピトープタグが、融合タンパク質の構築に使用される。他の融合構築には、マルトース結合タンパク質MBP、Sタグ、Lex-aDNA結合ドメインDBD融合、GAL4DNA結合ドメイン融合及び単純ヘルペスウイルスHSVBP16タンパク質融合が含まれうる。融合タンパク質を操作して、KHKポリペプチドコード配列と異種タンパク質配列の間に位置する切断部位を含めることもでき、それによって、KHKポリペプチドを切断し、異種部分から精製することができる。融合タンパク質を構築する多くのキットは、PromegaCorporationウィスコンシン州マジソン、Stratageneカリフォルニア州ラホヤ、CLONTECHカリフォルニア州マウンテンビュー、SantaCruzBiotechnologyカリフォルニア州サンタクルーズ、MBLInternationalCorporationMIC;マサチューセッツ州ウォータータウン及びQuantumBiotechnologiesカナダ国モントリオール;1-888-DNA-KITS等の企業から入手可能である。ポリヌクレオチドKHKポリヌクレオチドは、一本又は二本鎖でありえ、KHKポリペプチドのコード配列又はコード配列の補体を含みうる。配列番号2又は4のKHKポリペプチドのコード配列は、それぞれ配列番号1又は3に示されている。KHKポリペプチド、並びに配列番号1に示されるヌクレオチド配列に少なくとも約50、55、60、65、60、好ましくは約75、90、96又は98同一性がある相同性ヌクレオチド配列をコードする退縮ヌクレオチド配列も、KHK様酵素ポリヌクレオチドである。2つのポリヌクレオチドの配列間の配列同一率は、ギャップ開始ペナルティーの-12及びギャップ延長ペナルティーの-2によるアフィンギャップ検索を使用するFASTAアルゴリズムを用いるALIGN等のコンピュータープログラムを使用して決定される。生物学的に活性なKHKポリペプチドをコードするKHKポリヌクレオチドの相補DNAcDNA分子、種相同体及び変種も、KHKポリヌクレオチドである。4.1ポリヌクレオチド変種及び相同体の同定上記に記載されたKHKポリヌクレオチドの変種及び相同体も、KHKポリヌクレオチドである。典型的には、相同性KHKポリヌクレオチド配列は、候補ポリヌクレオチドを当該技術分野で既知の厳密な条件下で既知のKHKポリヌクレオチドにハイブリダイズすることにより同定することができる。例えば、以下の洗浄条件で:2×SSC0.3MのNaCl、0.03Mのクエン酸ナトリウム、pH7.0、0.1のSDS、室温で2回、それぞれ30分間;次に2×SSC、0.1のSDS、50°Cで1回、30分間;次に2×SSC、室温で2回、それぞれ10分間、最大約25~30の塩基対ミスマッチを含有する相同性配列を同定することができる。より好ましくは、相同性核酸鎖は、15~25の塩基対ミスマッチ、さらにより好ましくは5~15の塩基対ミスマッチを含有する。本明細書に開示されているKHKポリヌクレオチドの種相同体も、適切なプローブ又はプライマーを作製し、cDNA発現ライブラリーをスクリーニングすることにより同定することができる。二本鎖DNAのTmは相同性の1毎の減少により1~1.5°C低下することが良く知られているBonneretal.,J.Mol.Biol.81,1231973。したがって、KHKポリヌクレオチド又は他の種のポリヌクレオチドの変種は、推定相同性KHKポリヌクレオチドを、配列番号1のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド又はその補体とハイブリダイズして、試験ハイブリッドを形成することにより、同定することができる。試験ハイブリッドの溶融温度を、完全に相補的なヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含むハイブリッドの溶融温度と比較し、試験ハイブリッド内の塩基対のミスマッチの数又は率を計算する。厳密なハイブリダイゼーション及び/又は洗浄条件に従ってKHKポリヌクレオチド又はそれらの補体にハイブリダイズするヌクレオチド配列も、KHKポリヌクレオチドである。厳密な洗浄条件は、当該技術分野で周知であり、十分理解されており、例えば、Sambrooketal.,MOLECULARCLONING:ALABORATORYMANUAL,2nded.,1989,pages9.50―9.51に開示されている。典型的には、厳密なハイブリダイゼーション条件では、温度と塩濃度の組み合わせは、試験下のハイブリッドの計算Tmをおよそ12~20°C下回るように選択されるべきである。配列番号1に示される核酸配列を有するKHKポリヌクレオチド又はその補体と、核酸配列の1つに少なくとも約50,好ましくは約75、90、96又は98の同一性があるポリヌクレオチド配列とのハイブリッドのTmは、例えば下記BoltonandMcCarthy,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.48,13901962の方程式を使用して計算することができる:Tm=81.5°C-16.6log10[Na]0.41GC-0.63ホルムアミド-600/l[式中、l=塩基対におけるハイブリッドの長さ]厳密な洗浄条件には、例えば、65°Cでの4×SSC又は50のホルムアミド、42°Cでの4×SSC又は65°Cでの0.5×SSC、0.1のSDSが含まれる。極めて厳密な洗浄条件には、例えば、65°Cでの0.2×SSCが含まれる。4.2ポリヌクレオチドの調製天然に生じるKHKポリヌクレオチドを、膜成分、タンパク質、脂質等、他の細胞成分なしで単離することができる。ポリヌクレオチドは、細胞から作製して、標準的な核酸精製技術を使用して単離することができる又はポリメラーゼ連鎖反応PCR等の増幅技術を使用して若しくは自動合成機を使用して合成することができる。ポリヌクレオチドを単離する方法は、通常のものであり、当該技術分野で既知である。ポリヌクレオチドを得るためのそのような技術のいずれかを用いて、単離されたKHKポリヌクレオチドを得ることができる。例えば、制限酵素及びプローブを使用して、KHKヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドフラグメントを単離することができる。単離されたポリヌクレオチドは、他の分子がない又は少なくとも70、80若しくは90ない調製物中に存在する。KHKDNA分子は、KHKmRNAをテンプレートとして使用する標準的な分子生物学技術により作製することができる。したがって、KHKDNA分子は、当該技術分野で既知の分子生物学技術を使用して複製することができ、Sambrooketal.1989等のマニュアルに開示されている。PCR等の増幅技術を用いて、本発明のポリヌクレオチドの追加的なコピーを得ることができる。本発明はこの手法を実証するのに成功している。あるいは、合成化学技術を使用して、KHKポリヌクレオチドを合成することができる。遺伝子コードの縮退は、例えば配列番号2で示されるアミノ酸配列又はその生物学的に活性な変種を有するKHKポリペプチドをコードする、代替的なヌクレオチド配列の合成を可能にする。4.3ポリヌクレオチドの発現KHKポリヌクレオチドを発現するために、ポリヌクレオチドを、挿入コード配列の転写及び翻訳のために必要なエレメントを含有する発現ベクターに挿入することができる。当業者に周知の方法を使用して、KHKポリペプチドをコードする配列、適切な転写及び翻訳制御エレメントを含有する発現ベクターを作成することができる。これらの方法には、invitro組み換えDNA技術、合成技術及びinvivo遺伝子組み換えが含まれる。そのような技術は、例えば、Sambrooketal.1989andAusubeletal.,CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY,JohnWileySons,NewYork,N.Y.,1989に記載されている。多様な発現ベクター/宿主系を利用して、KHK酵素ポリペプチドをコードする配列を含有及び発現することができる。これらには、組み換えバクテリオファージ、プラスミド若しくはコスミドDNA発現ベクターにより形質転換された細菌;酵母発現ベクターにより形質転換された酵母、ウイルス発現ベクター例えば、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞系、ウイルス発現ベクター例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMV若しくは細菌発現ベクター例えば、Ti若しくはpBR322プラスミドにより形質転換された植物細胞系又は動物細胞系等の微生物が含まれるが、これらに限定されない。制御エレメント又は調節配列は、宿主細胞タンパク質と相互作用して転写及び翻訳を実施するベクターエンハンサー、プロモーター、5’及び3’未翻訳領域の非翻訳領域である。そのようなエレメントは、強度及び特異性において変わりうる。利用されるベクター系及び宿主系に応じて、構成的及び誘導的プロモーターを含む様々な適切な転写及び翻訳エレメントを使用することができる。例えば、細菌系でクローニングするとき、BLUESCRIPTファージミドStratageneカリフォルニア州ラホヤ又はpSPORT1プラスミドLifeTechnologiesのハイブリッドlacZプロモーター等の誘導性プロモーターを使用することができる。バキュロウイルスポリヘドリンプロモーターを昆虫細胞に使用することができる。植物細胞のゲノムから誘導される例えば、熱ショック、RUBISCO及び貯蔵タンパク質遺伝子又は植物ウイルスから誘導される例えば、ウイルスプロモーター若しくはリーダー配列プロモーター又はエンハンサーを、ベクター中にクローニングすることができる。哺乳類細胞系では、哺乳類遺伝子から又は哺乳類ウイルス由来のプロモーターが好ましい。KHKポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の複数のコピーを含有する細胞株を生成する必要がある場合、SV40又はEBVに基づくベクターを、適切な選択可能マーカーと共に使用することができる。宿主細胞本発明の特定の実施態様によると、KHKポリヌクレオチドは、発現、プロセッシング及び/又はスクリーニングのために宿主細胞に挿入する必要がある。宿主細胞株は、挿入配列の発現を調節する又は発現KHKポリペプチドを所望の様式にプロセスする能力によって選択することができる。ポリペプチドのそのような調節には、アセチル化、カルボキシル化、グリコシル化、リン酸化、脂質化及びアシル化が含まれるが、これらに限定されない。プレプロ形態のポリペプチドを切断する翻訳後プロセッシングを使用して、正確な挿入、折り畳み及び/又は機能を促進することもできる。翻訳後活性についての特定の細胞機構及び特徴的機構を有する異なる宿主細胞例えば、CHO、HeLa、MDCK、HEK293及びW138は、AmericanTypeCultureCollectionATCC;10801UniversityBoulevard,ManassasVa.20110-2209から入手可能であり、外来タンパク質の正確な修飾及びプロセッシングを確実にするよう選択することができる。安定した発現は、組み換えタンパク質の長期高収率産生にとって好ましい。例えば、KHKポリペプチドを安定して発現する細胞株を、ウイルス複製起点及び/又は内因性発現エレメントを含有し、同じ又は別のベクターに選択可能マーカー遺伝子を含有することができる発現ベクターを使用して、形質転換することができる。ベクターの導入に続いて、選択培地に交換する前に、細胞を濃縮培地で12日間増殖させることができる。選択可能マーカーの目的は、選択に抵抗性を付与することであり、その存在は、導入されたKHK配列をうまく発現する細胞の増殖及び回収を可能にする。安定して形質転換された細胞の抵抗性クローンを、細胞型に適した組織培養技術を使用して繁殖させることができる。例えば、ANIMALCELLCULTURE,R.I.Freshney,ed.,1986を参照のこと。5.1発現の検出ポリペプチドに特異的なポリクローナル又はモノクローナル抗体を使用してKHKポリペプチドの発現を検出及び測定する多様なプロトコールは、当該技術分野で既知である。例として、酵素結合免疫吸着物アッセイELISA、ラジオイムノアッセイRIA及び蛍光活性化細胞選別FACSが挙げられる。2KHKポリペプチドの2つの非相互作用エピトープに反応性のモノクローナル抗体を使用する2部位モノクローナル系イムノアッセイを使用することができる又は競合結合アッセイを使用することができる。これら及び他のアッセイは、Hamptonetal.,SEROLOGICALMETHODS:ALABORATORYMANUAL,APSPressミネソタ州セントポール1990及びMaddoxetal.,J.Exp.Med.158,121112161983に記載されている。5.2ポリペプチドの発現及び精製KHKポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で形質転換された宿主細胞は、タンパク質の発現及び回収に適した条件下で細胞培養により培養することができる。形質転換細胞により産生されるポリペプチドを、使用される配列及び/又はベクターに応じて、細胞内に分泌又は含有させることができる。当業者には周知のように、KHKポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターを、原核細胞若しくは又は真核細胞の膜を介して可溶性KHKポリペプチドの分泌を指示する又は膜結合KHKポリペプチドの膜挿入を指示するシグナル配列を含有するように設計することができる。抗体抗体が本明細書において参照されており、本発明の多様な態様は、KHKポリペプチドに特異的な抗体を利用する。上記に記載されているように、治療剤の一例は抗体に関する。当該技術分野で既知の抗体の任意の種類を生成して、KHKポリペプチドのエピトープに特異的に結合させることができる。本明細書中、抗体には、エピトープをKHKポリペプチドに結合することができる無傷の免疫グロブリン分子、並びにFab、Fab’2及びFv等、そのフラグメントが含まれる。典型的には、エピトープの形成には少なくとも6、8、10又は12個の隣接アミノ酸が必要である。しかし、非隣接アミノ酸を伴うエピトープは、より多く、例えば少なくとも15、25又は50個のアミノ酸を必要することがある。KHKポリペプチドに特異的に結合する抗体は、上記に記述されたように治療的に、並びにウエスタンブロット、ELISA、ラジオイムノアッセイ、免疫組織化学アッセイ、免疫沈降又は当該技術分野で既知の他の免疫化学アッセイ等の免疫化学アッセイに使用することができる。多様なイムノアッセイを使用して、所望の特異性を有する抗体を同定することができる。競合結合又はイムノラジオメトリックアッセイについての多数のプロトコールは、当該技術分野で周知である。そのようなイムノアッセイは、典型的には、免疫原と、免疫原に特異的に結合する抗体との複合体形成の測定を伴う。本発明の実施態様に有用な抗体は、ポリクローナルでありうるが、好ましくはモノクローナル抗体である。7.リボザイムリボザイムは、KHK活性を調節する治療剤として有用な化合物の一部類である。リボザイムは、触媒活性を有するRNA分子である。例えば、Cech,Science236,15321539;1987;Cech,Ann.Rev.Biochem.59,543568;1990,Cech,Curr.Opin.Struct.Biol.2,605609;1992,CoutureStinchcomb,TrendsGenet.12,510515、1996を参照のこと。リボザイムを使用して、RNA配列を切断することにより遺伝子機能を阻害することができ、このことは当該技術分野で既知である例えば、Haseloffetal.米国特許第5,641,673号。リボザイム作用の機構は、相補性標的RNAへのリボザイム分子の配列特異的ハイブリダイゼーション、続く内因性切断を伴う。例として、特定のヌクレオチド配列の内因性切断を特異的及び効率的に触媒することができる操作ハンマーヘッドモチーフリボザイム分子が挙げられる。したがって、本発明の別の態様は、KHKポリヌクレオチドのコード配列を使用して、KHKポリヌクレオチドから転写されたmRNAに特異的に結合するリボザイムを生成することに関する。他のRNA分子をトランスで高度に配列特異的に切断することができるリボザイムを設計及び作成する方法が開発されており、当該技術分野の文献に記載されているHaseloffetal.Nature334,585591,1988を参照のこと。例えば、リボザイムの切断活性は、リボザイム中に別個のハイブリダイゼーション領域を操作することにより、特定のRNAに標的化することができる。ハイブリダイゼーション領域は、標的RNAに相補的な配列を含有し、したがって、標的と特異的にハイブリダイズする例えば、Gerlachetal.欧州特許第321,201号を参照のこと。KHKRNA標的内の特定のリボザイム切断部位は、以下の配列:GUA、GUU及びGUCを含むリボザイム切断部位について標的分子を走査することにより、同定することができる。同定された時点で、標的を操作不能にしうる二次構造的特徴について、切断部位を含有する標的RNAの領域に対応する15~20リボヌクレオチドの短RNA配列を評価することができる。候補KHKRNA標的に適しているものも、リボヌクレアーゼ保護アッセイを使用して、相補的オリゴヌクレオチドによるハイブリダイゼーションの接近性を試験することにより、評価することができる。より長い相補配列を使用すれば、標的に対するハイブリダイゼーション配列の親和性を増すことができる。リボザイムのハイブリダイズ及び切断領域は、相補領域を介して標的RNAをハイブリダイズすると、リボザイムの触媒領域が標的を切断できるよう、一体的に関連しうる。リボザイムは、DNA構築物の一部として細胞に導入することができる。マイクロインジェクション、リポソーム仲介形質転換、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿等、機械的な方法を用いて、リボザイム含有DNA構築物を、KHK発現を減少することが望ましい細胞に導入することができる。あるいは、当該技術分野で既知のように、細胞が安定してDNA構築物を保持することが望ましい場合、構築物をプラスミドに供給し、別個のエレメントとして維持することができる又は細胞のゲノムに組み込むことができる。リボザイムコードDNA構築物は、プロモーターエレメント、エンハンサー又はUASエレメント等の転写調節エレメント及び細胞内のリボザイムの転写を制御する転写終止シグナルを含むことができる。Haseloffetal.米国特許第5,641,673号その開示内容全体が参考として本明細書で援用されるに教示されているように、標的遺伝子の発現を誘発する要因に反応してリボザイム発現が生じるように、リボザイムを操作することができる。リボザイムを操作して、リボザイムと標的遺伝子の両方が細胞で誘導されたときにのみmRNAの破壊が生じるよう、追加的な調節レベルを提供することもできる。定義、並びに基本的な技術を実施する方法及び手段を含む分子生物学の標準的な教科書が参照され、本発明に包含される。例えば、Maniatisetal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYork1982及びSambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYork1989;MethodsinPlantMolecularBiology,Maligaetal,Eds.,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYork1995;Arabidopsis,Meyerowitzetal,Eds.,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYork1994及びこれらが援用されている参考文献を参照のこと。干渉分子KHKは、例えば、上記に提示されているジェンバンク受入番号に記載されている配列の一部に向けられたmiRNA、shRNA又はsiRNAを介するサイレンシングを含む多くの方法により阻害することができる。siRNA分子は、米国特許公報第20060110440号に記載の技術によりの配列番号1及び3の一部に対して調製することができ、治療化合物として使用することができる。shRNA構築物は、典型的には、3つの可能な方法;iアニールした相補的オリゴヌクレオチド、iiプロモーターに基づいたPCR又はiiiプライマー延長のうちの1つにより構築される。shRNA発現ベクターを作成する設計及びクローニング戦略については、GlenJMcIntyre,GregoryCFanningBMCBiotechnology2006,6:15January2006を参照のこと。miRNA分子の調製についての背景情報は、例えば、米国特許公報第20110020816号、同第2007/0099196号;同第2007/0099193号;同第2007/0009915号;同第2006/0130176号;同第2005/0277139号;同第2005/0075492号;及び同第2004/0053411号その開示内容は参考として本明細書で援用されるを参照のこと。また、米国特許第7,056,704号及び同第7,078,196号miRNA分子の調製参考として本明細書で援用されるを参照のこと。合成miRNAは、Vatolinetal2006JMolBiol358、983-6及びTsuda,etal2005IntJOncol27,1299-306参考として本明細書で援用されるに記載されている。干渉分子を使用して、治療効果を達成するためにKHK-CKHK-C又はKHK-A及びKHK-C遺伝子をサイレンシングする作用物質を提供することは、本発明の態様の範囲内である。特定の実施態様において、ヒトKHK遺伝子のサイレンシングは、上述のKHK酵素の配列のいずれか又は両方に基づいているべきである。KHKインヒビター化合物KHK-Cを特異的に阻害するように小型分子化合物を生成できることを実証するために、本発明者らは、KHK-Cの結晶構造の仮想スクリーンコンピューターによるドッキング実験を実施し、化合物をZINCデータベースから同定した。これは、好ましいドッキングスコアを有し、提案された結合方式の追跡可視検査に基づいてタンパク質との相補的な相互作用を示した。表1に、KHK-AよりもKHK-Cを優先して阻害することができる幾つかの化合物を示す。例えば、Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド[下記の表1の1]は、10uMでKHKCに25.6の阻害を示し、10uMでKHKAに7.0の阻害を示す。5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル[下記の表1の2]は、100uMでKHKCに16.8の阻害を示し、100uMでKHKAに29.4の阻害を示す。2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール[下記の表1の3]は、10uMでKHKCに19.9の阻害を示す。本発明の一態様によると、被験者においてKHK-C活性を阻害する方法が提供される。この方法は、下記からなる群より選択される有効量の化合物を被験者に投与することを含む。Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせ本発明の別の態様によると、下記からなる群より選択される化合物を含むKHK-Cインヒビターを含む組成物、例えば医薬組成物が提供される。Z-3-メチルチオ-1-フェニル-N’-4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシイミドアミド;’5-アミノ-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;2-3-メチルチオ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-4-フェニルチアゾール;及びこれらの組み合わせこの方法及び組成物を利用して、腎疾患、例えば造影剤の投与、心血管手術、IgG投与又は敗血症と関連する急性肝臓障害AKI、並びに注意欠陥障害、糖渇望、糖耽溺、肥満及びメタボリックシンドロームが含まれるが、これらに限定されない本明細書に記載されている疾患又は目的のいずれかを治療又は予防することができる。加えて、上記の化合物1~3の1つ以上を、本明細書に記載されている1つ以上の連結治療剤と共に投与することができ、組成物も同様に、本明細書に記載されている1つ以上の連結治療剤を更に含むことができる。本発明の多様な実施態様が本明細書において示され、記載されているが、そのような実施態様は、例としてのみ提供されていることは明白である。様々な変形例、変更、及び置換を本明細書の発明から逸脱することなく行うことができる。したがって、本発明は添付の請求項の精神及び範囲によってのみ制限されることが意図される。参考文献1.ジョンソンRJ、ペレズ-ポゾSE、ソーチンYY、マニチウスJ、サンチェス-ロザダLG、フェイグDIら、仮説:過剰フルクトース摂取及び尿酸は2型糖尿病を引き起こしうるかEndocrRev.2009年2月;301:96~1162.スタンホープKL、シュワルツJM、ケイムNL、グリフィンSC、ブレマーAA、グラハムJLら、グルコース加糖ではなくフルクトース加糖飲料の消費は、過体重/肥満のヒトにおいて内臓脂肪症及び脂質を増加し、インスリン感受性を減少する臨床研究ジャーナルTheJournalofclinicalinvestigation2009年5月;1195:1322~343.ナガガワT、フーH、ザリコフS、タトルKR、ショートRA、グルシャコバOら、フルクトース誘導性メタボリックシンドロームにおける尿酸の因果的役割米国生理学ジャーナルAmericanjournalofphysiology2006年3月;2903:F625~314.ペレズ-ポゾSE、ショルドJ,ナガガワT、サンチェス-ロザダLG、ジョンソンRJ、リロJL、過剰フルクトース摂取は健康な成人男性においてメタボリックシンドロームの特徴を誘発する国際肥満ジャーナルロンドンJObesLond2009年12月22日5.ロニカルCA、ロイングジュイS、サンチェス-ロザダLG、ムーW、ソーチンYY、ナカガワTら、カプリルとアロプリノールの組み合わせがフルクトース誘発性メタボリックシンドロームを遅延する米国腎臓病学ジャーナルAmericanjournalofnephrology2009年8月21日:305:399~4046.トランLT、ユエンVG、マックネイルJH、フルクトース摂取ラット:フルクトース誘発性インスリン抵抗性及び高血圧の機能のレビュー分子細胞生化学MolCellBiochem2009年6月18日7.シーガルMS、ゴラブE、ジョンソンRJ、フルコース指標は血糖指標よりも心血管疾患に関連が深いか欧州栄養学ジャーナルEuropeanjournalofnutrition2007年10月;467:406~178.シリロP、ゲルシュMS、ムーW、シェーレルPM、キムKM、ジェズアルドLら、近位尿細管細胞におけるフルクトース誘発性炎症促進性仲介物質のケトヘキソキナーゼ依存性代謝米国肝臓病学会ジャーナルJAmSocNephrol2009年3月;203:545~539.シャピロA、ムーW、ロンカルC、チェンKY、ジョンソンRJ、スカルペースPJ、フルクトース誘導性レプチン抵抗性は、後の高脂肪摂取に反応してさらに体重を増加させる米国生理学ジャーナルAmericanjournalofphysiology2008年11月;2955:R1370~510.テフKL、エリオットSS、トスコプM、キーファーTJ、レーダーD、ハイマンMら、食物フルコースは、女性において、循環インスリン及びレプチンを低減し、グレリンの食後抑制を減少し、トリグリセリドを増加する臨床内分泌学及び代謝ジャーナルTheJournalofclinicalendocrinologyandmetabolism2004年6月;896:2963~7211.チャSH、セキネT、フクシマJI、カナイY、コバヤシY、ゴヤTら、腎臓に主に発現するヒト有機アニオントランスポーター3の同定及び特徴決定分子薬理学MolPharmacol2001年5月:595:1277~8612.アベナMN、ラダP、ヘベルBG、ラットの糖のむちゃ食い神経科学の現在のプロトコールSugarbingeinginrats.Currentprotocolsinneuroscience/編集委員会、ジャクリーンNクローリーら、2006年8月;第9章:ユニット923C13.デアラウジョIE、オリベイラ-マイアAJ、ソトニコバTD、ガイネトジノブRR、カロンMG、ニコレリスMAら、味覚レセプターシグナル伝達の不在下での褒美の餌ニューロンNeuron2008年3月27日;576:930~4114.パークSH、チョイHJ、リーJH、ウーCH、キムJH、ハンHJ、高グルコースは腎近位尿細管細胞繁殖を阻害し、PKC、酸化的ストレス及びTGF-ベータ1に関与する腎臓インターナショナルKidneyinternational2001年5月;595:1695~70515.デアラウジョIE、オリベイラ-マイアAJ、ソトニコバTD、ガイネトジノブRR、カロンMG、ニコレリスMAら、味覚レセプターシグナル伝達の不在下での褒美の餌ニューロンNeuron2008年3月27日;576:930~4116.シャピロA、ムーW、ロンカルC、チェンKY、ジョンソンRJ、スカルペースPJ、フルクトース誘導性レプチン抵抗性は、後の高脂肪摂取に反応してさらに体重増加を悪化させる米国生理学ジャーナルAmericanjournalofphysiology2008年11月;2955:R1370~517.シャピロA、ツマーN、ガオY、チェンKY、スカルペースPJ、高脂肪含有にもかかわらず無糖食により食物誘発性レプチン耐性が防止及び逆転される英国栄養学ジャーナルTheBritishjournalofnutrition2011年3月22日:1~818.シリロP、ゲルシュMS、ムーW、シェーレルPM、キムKM、ジェズアルドLら、近位尿細管細胞におけるフルクトース誘発性前炎症性メディエータのケトヘキソキナーゼ依存性代謝米国肝臓病学会ジャーナルJAmSocNephrol2009年3月;203:545~5319.ゲルシュMS、ムーW、シリロP、ロイングジュイS、チャンL、ロニカルCら、デキストロースではなくフルクトースが慢性腎臓疾患の進行を促進する米国生理学ジャーナル2007年10月;2934:F1256~6120.ナカヤマT、コスギT、ゲルシュM、コナーT、サンチェス-ロザダLG、ラナスパMAら、食物フルクトースは正常なラットの腎臓に尿細管間質損傷を引き起こす米国生理学ジャーナルAmericanjournalofphysiology2010年3月;2983;F712~2021.ディグルCP、シャイアースM、リーチD、ブルックD、カーIM、マーカムAFら、ケトヘキソキナーゼ:主なフルクトース代謝酵素の発現及び局在化組織化学細胞化学ジャーナルJHistochemCytochem2009年8月;578:763~7422.タッピーL、レKA、フルクトースの代謝効果及び肥満の世界的な増加生理学レビューPhysiolRev.1月;901:23~4623.ペトラシュJM、全家:アルドースレダクターゼ及び密接に関連するアルド-ケトレダクターゼ細胞分子生命科学CellMolLifeSci.2004年4月;617~8:737~4924.ギルバートRE、クーパーME、糖尿病性腎疾患における尿細管間質:糸球体損傷の結果を越える腎臓インターナショナルKidneyinternational1999年11月;5651627~3725.リーHT、ジャンM、ビーSE、ジュJD、ゴウバエバFR、ヤングJら、A1アデノシンレセプターノックアウトマウスは急性放射線造影剤腎症に対してinvivoで保護される米国生理学ジャーナルAmericanjournalofphysiology2006年6月;2906:F1367~7526.アデルマンRC、バラードFJ、ワインハウスS、ラット肝臓フルクトキナーゼの精製及び特性生物化学ジャーナルJBiolChem.1967;242:14:3360~527.アシプA、ヘイワードBE、オーレイリーJ、ボントロンDT、正常及び突然変異組み換えヒトケトヘキソキナーゼの本態性果糖尿症の病因への適用および結果糖尿病Diabetes2003;529:2426~3228.サンチェスJJ、ゴンザレスNS、ポンティスHG、ラット肝臓のフルクトキナーゼI.精製及び特性生化学生物物理学会報BiochimBiophysActa1971;2271:67~78特許及びそれに引用されている特許関連文書を含む参考文献の教示は、本明細書の教示と一致しない程度でその開示内容全体が参考として本明細書で援用される。"