"構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々Hであり、R5はNHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、ただし、R1およびR2がともにHである場合、R3はC5~C18アルキルである。>A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。Bは、グリシンN-メチル、グリシンN-エチル、グリシンN-プロピル、グリシンN-ブチル、グリシンN-ペンチル、グリシンN-ヘキシル、グリシンN-ヘプチル、グリシンN-オクチルからなる群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-メチルである、請求項2に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-ヘキシルである、請求項2に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有する。<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3はC1~C18アルキルであり、R4は、CH3、CH2C1~C10アルキル、CH2C2~C10アルケニル、CH2C0~C10アルキルOH、CH2C0~C10アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C3アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R8はHであり、R5はNHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、ただし、R1またはR2の一方がHである場合、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成しない。>A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CH3、CH2C1~C4アルキル、CH2C1~C4アルケニル、CH2C0~C4アルキルOH、CH2C0~C4アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C4アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2からなる群から選択される、請求項5に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C10アルキル、ロイシンN-C1~C10アルキル、メチオニンN-C1~C10アルキル、アスパラギンN-C1~C10アルキル、グルタミン酸N-C1~C10アルキル、アスパラギン酸N-C1~C10アルキル、グルタミンN-C1~C10アルキル、ヒスチジンN-C1~C10アルキル、リジンN-C1~C10アルキル、アルギニンN-C1~C10アルキル、セリンN-C1~C10アルキル、システインN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項6に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C6アルキル、ロイシンN-C1~C6アルキル、メチオニンN-C1~C6アルキル、アスパラギンN-C1~C6アルキル、グルタミン酸N-C1~C6アルキル、アスパラギン酸N-C1~C6アルキル、グルタミンN-C1~C6アルキル、ヒスチジンN-C1~C6アルキル、リジンN-C1~C6アルキル、アルギニンN-C1~C6アルキル、セリンN-C1~C6アルキル、システインN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項7に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-メチル、ロイシンN-メチル、メチオニンN-メチル、アスパラギンN-メチル、グルタミン酸N-メチル、アスパラギン酸N-メチル、グルタミンN-メチル、ヒスチジンN-メチル、リジンN-メチル、アルギニンN-メチル、セリンN-メチル、システインN-メチルからなる群から選択される、請求項8に記載のプロドラッグ。R4は、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であり、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される、請求項5に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項10に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C6アルキル、チロシンN-C1~C6アルキル、トリプトファンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項11に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-メチル、チロシンN-メチル、トリプトファンN-メチルからなる群から選択される、請求項12に記載のプロドラッグ。Bはプロリンである、請求項5に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3はC1~C18アルキルであり、R4は独立に、CHC1~C8アルキル2、CHC2~C8アルケニル2、CHC1~C8アルキルOH、CHC1~C8アルキルC1~C8アルキルSH、CHC1~C3アルキルC1~C8アルキルNH2からなる群から選択され、R8はHであり、R5はNHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。>A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CHC1~C8アルキル2またはCHC1~C8アルキルOHである、請求項15に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C10アルキル、バリンN-C1~C10アルキル、スレオニンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項16に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C6アルキル、バリンN-C1~C6アルキル、スレオニンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項17に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-メチル、バリンN-メチル、スレオニンN-メチルからなる群から選択される、請求項18に記載のプロドラッグ。前記脂肪族アミノ基は、QのN末端のアミノ酸のαアミノ基である、請求項1に記載のプロドラッグ。前記脂肪族アミノ基は、Qの側鎖の脂肪族アミノ基である、請求項1に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々Hであり、R5はNHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。>A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。Bは、グリシンN-メチル、グリシンN-エチル、グリシンN-プロピル、グリシンN-ブチル、グリシンN-ペンチル、グリシンN-ヘキシル、グリシンN-ヘプチル、グリシンN-オクチルからなる群から選択される、請求項22に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-メチルである、請求項23に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-ヘキシルである、請求項23に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3はC1~C18アルキルであり、R4は、CH3、CH2C1~C10アルキル、CH2C2~C10アルケニル、CH2C0~C10アルキルOH、CH2C0~C10アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C3アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R8はHであり、R5はNHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。>A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CH3、CH2C1~C4アルキル、CH2C1~C4アルケニル、CH2C0~C4アルキルOH、CH2C0~C4アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C4アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2からなる群から選択される、請求項26に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C10アルキル、ロイシンN-C1~C10アルキル、メチオニンN-C1~C10アルキル、アスパラギンN-C1~C10アルキル、グルタミン酸N-C1~C10アルキル、アスパラギン酸N-C1~C10アルキル、グルタミンN-C1~C10アルキル、ヒスチジンN-C1~C10アルキル、リジンN-C1~C10アルキル、アルギニンN-C1~C10アルキル、セリンN-C1~C10アルキル、システインN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項27に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C6アルキル、ロイシンN-C1~C6アルキル、メチオニンN-C1~C6アルキル、アスパラギンN-C1~C6アルキル、グルタミン酸N-C1~C6アルキル、アスパラギン酸N-C1~C6アルキル、グルタミンN-C1~C6アルキル、ヒスチジンN-C1~C6アルキル、リジンN-C1~C6アルキル、アルギニンN-C1~C6アルキル、セリンN-C1~C6アルキル、システインN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項28に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-メチル、ロイシンN-メチル、メチオニンN-メチル、アスパラギンN-メチル、グルタミン酸N-メチル、アスパラギン酸N-メチル、グルタミンN-メチル、ヒスチジンN-メチル、リジンN-メチル、アルギニンN-メチル、セリンN-メチル、システインN-メチルからなる群から選択され、請求項29に記載のプロドラッグ。R4は、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であり、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される、請求項26に記載のプロドラッグBは、フェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項31記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C6アルキル、チロシンN-C1~C6アルキル、トリプトファンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項32記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-メチル、チロシンN-メチル、トリプトファンN-メチルからなる群から選択される、請求項33に記載のプロドラッグ。Bはプロリンである、請求項26に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3はC1~C18アルキルであり、R4は独立に、CHC1~C8アルキル2、CHC2~C8アルケニル2、CHC1~C8アルキルOH、CHC1~C8アルキルC1~C8アルキルSH、CHC1~C3アルキルC1~C8アルキルNH2からなる群から選択され、R8はHであり、R5はNHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。>A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CHC1~C8アルキル2またはCHC1~C8アルキルOHである、請求項36に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C10アルキル、バリンN-C1~C10アルキル、スレオニンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項37に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C6アルキル、バリンN-C1~C6アルキル、スレオニンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項38に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-メチル、バリンN-メチル、スレオニンN-メチルからなる群から選択される、請求項39に記載のプロドラッグ。R1およびR2は独立に、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Aはアミノイソ酪酸である、請求項42に記載のプロドラッグ。R1はHであり、R2は、H、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Aは以下の化合物すなわち、リジン、システイン、アラニンからなる群から選択される、請求項43に記載のプロドラッグ。Aはd立体異性である、請求項43または44に記載のプロドラッグ。A-Bは、Aib-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-ヘキシル、dCys-GlyN-ヘキシル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-GlyN-メチル、dLys-GlyN-メチル、dCys-GlyN-メチル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-PheN-メチル、dLys-PheN-メチル、dCys-PheN-メチルまたはdAla-PheN-メチルからなる群から選択される、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。前記プロドラッグに共有結合している親水体をさらに有する、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。前記親水体はポリエチレングリコールである、請求項47に記載のプロドラッグ。前記ポリエチレングリコールは、A-Bに共有結合している、請求項48に記載のプロドラッグ。前記ポリエチレングリコールは、スペーサーを介してA-Bに共有結合している、請求項49に記載のプロドラッグ。前記プロドラッグに共有結合しているアシル基またはアルキル基をさらに有する、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。前記アシル基またはアルキル基は、A-Bに共有結合している、請求項50に記載のプロドラッグ。前記アシル基またはアルキル基は、スペーサーを介してA-Bに共有結合している、請求項52に記載のプロドラッグ。受容体の認識と、それに続くペプチドアゴニストおよびタンパク質アゴニストのプロセシングが、多くのペプチド系薬剤やタンパク質系薬剤の主な分解経路である。このように、ペプチド薬がその受容体に結合すると生物学的な刺激が生じるが、その後に生じるペプチドまたはタンパク質の酵素分解によるペプチド/タンパク質誘導反応の不活性化も生じる。本開示によれば、対応する受容体との相互作用を防ぐよう既存の薬学的化合物を修飾することが可能である。特に、本明細書で開示するように、酵素によらないで自己切断するジペプチドを薬剤に結合して、制御放出用に薬剤を注射部位に局在化するデポー組成物または全身に行き渡るがその受容体とは相互作用できないプロドラッグとして機能する複合体を形成することで、既知の薬剤を修飾することが可能である。一実施形態によれば、生理的条件下に曝露後、あらかじめ定められた長さの時間が経過すると医薬剤からジペプチドおよびジペプチドに結合した任意の化合物が放出される、医薬剤と共有結合可能な、酵素によらないで自己切断するジペプチド部分が提供される。好都合なことに、切断速度は、ジペプチド要素の構造および立体異性に左右され、切断およびジケトピペラジン形成またはジケトモルホリン形成を誘導するジペプチドに存在する求核物質の強さにも左右される。一実施形態では、既知の薬剤と構造A-Bのジペプチドとを有する複合体が提供され、ここで、Aはアミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、Bと薬剤のアミンとの間のアミド結合の形成によって薬剤に結合するN-アルキル化されたアミノ酸である。ジペプチドのアミノ酸は、薬剤からのA-Bの酵素によらない化学反応による切断によって、ジケトピペラジンまたはジケトモルホリンが形成され、天然の薬剤が再構成されるように選択される。一実施形態では、一般構造A-B-Qここで、Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、N-アルキル化されたアミノ酸であり、Qは、アミン含有医薬剤であり、ジペプチドA-Bは、AまたはBの側鎖に結合したデポーポリマーをさらに含み、前記ジペプチドは、A-BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合するを有する複合体を含む、注射用デポー組成物が提供される。デポーポリマーは、複合体A-B-Qが注射部位に効果的につなぎとめられるか、そうでなければ、その標的受容体などと相互作用できないだけの十分な大きさになるように選択される。QからのA-Bの化学反応による切断は、ジケトピペラジンまたはジケトモルホリンを形成し、投与後のあらかじめ定められた期間にわたって、制御された状態で活性のある薬剤を患者に放出する。もうひとつの実施形態では、対応する受容体によるプロドラッグの認識を阻害する戦略に基づいてペプチドまたはタンパク質の生物学的半減期を延ばすために、既知の製剤のプロドラッグ誘導体が調製される。本明細書に開示のプロドラッグは、最終的には、受容体によって認識可能な構造に化学的に変換されることになるが、この化学変換の速度次第で、invivoでの生物学的作用の開始タイミングと期間が決まる。本出願に開示した分子設計は、付加的な化学物質すなわち酵素に左右されない、分子内での化学反応を利用している。プロドラッグ誘導体は、ジペプチド要素を医薬剤の活性部位にアミド結合を介して共有結合することによって調製される。一実施形態では、ジペプチドは、対応する受容体またはコファクターと相互作用する医薬剤の機能に干渉する位置で、医薬剤に共有結合している。一実施形態では、ジペプチド要素は、生体活性ペプチドのN末端に結合する。その後、生理的条件下かつ酵素活性のない中でジペプチドが取り除かれると、ポリペプチドの完全な活性が回復する。一実施形態では、一般構造A-B-Qを有するプロドラッグが提供される。この実施形態では、Qは、たとえば、生体活性ペプチドを含む医薬剤である。一実施形態では、Qは、甲状腺ホルモン、エストロゲン、テストステロン、糖質コルチコイドのみならず、上記のものの類縁体、誘導体、結合体からなる核ホルモンの群から選択され、A-Bは、アミド結合を介してQに結合したジペプチドプロドラッグを表す。特に、一実施形態では、Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、A-BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合した、N-アルキル化されたアミノ酸である。一実施形態によれば、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。さらに、一実施形態では、Qは、アミノ酸配列を有し、A、BまたはA-Bが結合しているQのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸であり、QからのA-Bの化学反応による切断は、PBS中にて生理的条件下で、約1時間から約720時間以内に少なくとも約90完了する。一実施形態では、AおよびBは、哺乳動物の血清に含まれる酵素によってQからA-Bジペプチドが酵素的に切断されるのを阻害するように選択される。一実施形態では、Aおよび/またはBは、PBS中にて生理的条件下でQからA-Bが切断される半減期が、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液中でのQからA-Bが切断される半減期の2倍以下になるすなわち、QからのA-Bの切断が、DPP-IVプロテアーゼの存在下、生理的条件で、酵素のない理想的な状態の2倍を超える速度では起こらないように選択される。一実施形態では、Aおよび/またはBは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。一実施形態では、医薬剤に結合しているジペプチド要素は、以下の式Iの一般構造を有する化合物を含む。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。もうひとつの実施形態では、医薬剤に結合しているジペプチド要素は、以下の式Iの一般構造を有する化合物を含む。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。定義本発明について説明し、権利請求するにあたり、以下に示す定義に従って次のような技術用語を使用する。本明細書で使用する場合、約という表現は、記載された値または値の範囲よりも10パーセント以内で大きいまたは小さいことを意味するが、この広めに定義された値にのみ値または値の範囲をに限定することを意図するものではない。約という表現を直前に伴う値または値の範囲はいずれも、表記されている値そのものまたは値の範囲そのものの実施形態を包含することもまた、意図している。本明細書で使用する場合、アミノ酸という用語は、アミノ官能基とカルボキシ官能基の両方を含む分子を包含し、ここでのアミノ基とカルボキシレート基は同一の炭素α炭素に結合している。α炭素は、任意に、1個または2個の別の有機置換基を有するものであってもよい。アミノ酸は、その3文字コード、1文字コードあるいは、場合によってはその側鎖の名称で表記可能なものである。たとえば、α炭素に結合したシクロヘキサン基を有する非天然のアミノ酸を、シクロヘキサンまたはシクロヘキシルと呼ぶ。本開示の目的で、異性体の型を明記しない場合のアミノ酸の表示は、アミノ酸のL型またはD型あるいは、ラセミ混合物を包含することを意図している。しかしながら、アミノ酸を3文字コードで表記し、そこに上付の数字を含むすなわち、Lys-1場合、その表示はアミノ酸の天然のL型を示すことを意図したものであるのに対し、D型については、3文字コードの前に小文字のdと、上付の数字を含めて示してあるすなわち、dLys-1。本明細書で使用する場合、ヒドロキシ酸という用語は、α炭素のアミノ基をヒドロキシ基に入れ換える修飾がなされたアミノ酸を示す。本明細書で使用する場合、コードされていないアミノ酸という表現は、以下の20種類のアミノ酸すなわち、Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、TyrのいずれのL異性体でもないアミノ酸を包含する。ジペプチドは、α-アミノ酸またはα-ヒドロキシ酸が、ペプチド結合を介して別のアミノ酸と結合した結果である。本明細書で使用する場合、化学反応による切断という表現は、他に何ら断りがなければ、化学的共有結合の切断につながる酵素によらない反応を包含する。生体活性ペプチドとは、invitroおよび/またはinvivoにて生物学的作用をおよぼすことのできるペプチドをいう。本明細書で使用する場合、一般的にペプチドと言及すると、アミノ末端とカルボキシ末端が修飾されたペプチドを包含することを意図している。たとえば、標準的なアミノ酸を選定しているアミノ酸配列には、N末端およびC末端の標準的なアミノ酸のみならず、N末端の対応するヒドロキシ酸および/またはC末端のカルボン酸に代えてアミド基を含むように修飾された対応するC末端のアミノ酸を包含することを意図している。本明細書で使用する場合、アシル化されたアミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基を含むアミノ酸である。アシル化されたアミノ酸およびアシル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアシル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアシル化することを含む。いくつかの実施形態では、アシル基が、ペプチドに、i血中半減期を延ばすこと、ii作用開始を遅らせること、iii作用時間を延ばすこと、ivDPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、v医薬剤ペプチド受容体における作用を増強することのうちの1つまたは2つ以上をさせる。本明細書で使用する場合、アルキル化されたアミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアルキル基を含むアミノ酸である。アルキル化されたアミノ酸およびアルキル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアルキル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアルキル化することを含む。特定の理論に拘泥することなく、ペプチドのアルキル化によって、ペプチドのアシル化と同一でないにしても似たような作用、たとえば、血中半減期を延ばすこと、作用開始を遅らせること、作用時間を延ばすこと、DPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、医薬剤ペプチド受容体における作用を増強することなどが達成されると考えられている。本明細書で使用する場合、プロドラッグという用語は、薬理作用を発揮する前に化学修飾がなされる化合物として定義される。本明細書で使用する場合、医薬剤という用語は、受容体との相互作用によって効果を発揮する、生物学的に活性のある物質または物質群をいい、本開示の目的で、医薬剤は、以下の4つのクラスのうちの1つに含まれる化合物として定義される。1.核ホルモンおよびその誘導体2.非グルカゴン-非インスリンのペプチド系ホルモンおよび誘導体3.たとえば、成長ホルモン、レプチン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子GCSFなど、インターフェロンなどの、4ヘリックスバンドルタンパク質のクラスに含まれるタンパク質4.たとえば、組織プラスミノーゲン活性化因子TPA、因子VII、因子VIII、因子IXなどの、血液凝固因子本明細書で使用する場合、核ホルモンは、対応する受容体に結合したとき、ゲノムDNAに直接的に相互作用して、その発現を制御する化合物である。核ホルモンの例としては、甲状腺ホルモン、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンA、ビタミンDがあげられる。本明細書で使用する場合、受容体は、親和性の高い相互作用で特定の分子を認識して結合し、宿主生物の細胞内または細胞表面および/または組織表面で、直接的にまたは間接的に何らかの作用を引き起こす分子である。細胞受容体は、特定の分子を認識して結合し、細胞内で直接的にまたは間接的に何らかの作用を引き起こす細胞表面または細胞内の分子である。本明細書で使用する場合、非グルカゴン-非インスリンのペプチド系ホルモンは、ペプチド配列を有するホルモンであるが、インスリン受容体に特異的に結合する、インスリン、インスリン誘導体および類縁体、インスリン様増殖因子IGF、グルカゴンスーパーファミリーのペプチドは、特定してそこから除外される。同一性という用語は、本明細書で使用する場合、2つまたは3つ以上の配列間の類似性と関連している。同一性は、同一残基数を残基の総数で割り、その結果に100を掛けてパーセンテージを得ることで求められる。このため、完全に同じ配列の2つのコピーは同一性が100であるのに対し、比較したときにアミノ酸の欠失、付加または置換のある2つの配列の同一性の度合いは、それよりも低くなる。BLASTBasicLocalAlignmentSearchToolAltschuletalJMolBiol215403410などのアルゴリズムを用いたものなどのいくつかのコンピュータープログラムを利用して配列の同一性を求められることは、当業者にはわかるであろう。グルカゴン関連ペプチドという表現は、グルカゴン受容体、GLP-1受容体、GLP-2受容体、GIP受容体のうちの1つまたは2つ以上に対してアゴニストまたはアンタゴニストとしての生物学的活性を有し、天然のグルカゴン配列番号1、天然のオキシントモジュリン配列番号51、天然のエキセンディン-4配列番号54、天然のGLP-1配列番号50、天然のGLP-2配列番号53または天然のGIP配列番号52のうちの少なくとも1つとの配列同一性が少なくとも4045、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95などであるアミノ酸配列を含むペプチドを示す。グルカゴンスーパーファミリーという表現は、N末端領域およびC末端領域における構造が関連する一群のペプチドを示すたとえば、SherwoodetalEndocrineReviews21619670を参照のこと。この群に含まれるメンバーは、すべてのグルカゴン関連ペプチド、さらには成長ホルモン放出ホルモンGHRH;配列番号8、血管作用性小腸ペプチドVIP;配列番号55、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド27PACAP-27;配列番号56、ペプチドヒスチジンイソロイシンPHI、ペプチドヒスチジンメチオニンPHM;配列番号57、セクレチン配列番号58ならびに、天然のペプチドと比較した場合に最大1、2、3、4、5、6、7、8、9または10のアミノ酸修飾を有する類縁体、誘導体または結合体を含む。本明細書で使用する場合、薬学的に許容されるキャリアという表現は、リン酸緩衝生理食塩水、水、水中油滴型エマルションまたは油中水滴型エマルションなどのエマルションならびに、さまざまなタイプの保湿剤といった、標準的な薬学的キャリアを含む。また、この表現は、ヒトをはじめとする動物での用途向けに米国連邦政府の規制当局によって承認された薬剤または米国薬局方に記載された薬剤も包含する。本明細書で使用する場合、リン酸緩衝食塩水またはPBSという用語は、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む水溶液を示す。PBSのさまざまな調製物が当業者に知られているが、本発明の目的で、標準的なPBSという言い回しは、最終濃度が137mMのNaCl、10mMのリン酸塩、2.7mMのKClを含み、pH7.2~7.4の溶液を示す。本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩という表現は、親化合物の生物学的活性を保持し、かつ、生物学的にまたはそれ以外に望ましくない点のない化合物の塩を示す。本明細書に開示する化合物の多くは、アミノ基および/またはカルボキシ基またはこれらに類する基が存在することで、酸性塩および/または塩基性塩を形成可能である。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製可能なものである。無機塩基から誘導される塩としては、単なる一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩があげられる。有機塩基から誘導される塩としては、第1級アミンの塩、第2級アミンの塩、第3級アミンの塩があげられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸および有機酸から調製してもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあげられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸などがあげられる。本明細書で使用する場合、治療するという表現は、特定の障害または状態の予防法あるいは、特定の障害または状態に関連する症状の軽減および/またはこれらの症状を予防または解消することを含む。本明細書で使用する場合、薬剤の有効量または治療有効量とは、無毒であるが、望ましい効果を得るのに十分な薬剤の量を示す。有効な量は、個人の年齢や全身状態、投与モードなどに応じて、治療対象者ごとに変わってくる。このため、常に正確な有効量を規定できるわけではない。しかしながら、個々の症例における適切な有効量については、当業者がルーチンな実験を用いて判断できる。非経口という用語は、消化管を経由せず、皮下、筋肉内、脊髄内または静脈内など、他の何らかの経路によることを意味する。本明細書で使用する場合、アミノ酸の修飾とは、アミノ酸の置換、付加または欠失をいい、ヒトタンパク質に一般的に見られる20種類のアミノ酸のみならず、典型的ではないアミノ酸または非天然のアミノ酸との置換またはこれらのアミノ酸の付加を含む。典型的ではないアミノ酸の商業的な入手先として、SigmaAldrichMilwaukeeWI、ChemPepIncMiamiFL、GenzymePharmaceuticalsCambridgeMAがあげられる。典型的ではないアミノ酸については、商業的な提供元から購入してもよいし、天然のアミノ酸から新たに合成あるいは、化学的に修飾または誘導体化してもよい。アミノ酸修飾には、親水性ポリマーなどの橋渡し部分に対するアミノ酸の結合、アミノ酸のアシル化、アルキル化および/または他の化学的な誘導体化を含む。本明細書で使用する場合、アミノ酸の置換とは、1つのアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基と入れ換わることをいう。本明細書で使用する場合、保存的なアミノ酸置換という表現は、本明細書では、以下の5群のうちの1つの範囲内での交換として定義される。I.脂肪族、非極性またはわずかに極性の小さな残基Ala、Ser、Thr、Pro、GlyII.極性を有し、負の電荷を持つ残基およびそのアミドAsp、Asn、Glu、GlnIII.極性を有し、正の電荷を持つ残基His、Arg、Lys、オルニチンOrnIV.脂肪族で非極性の大きな残基Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシンNle、ホモシステインV.大きな芳香族残基Phe、Tyr、Trp、アセチルフェニルアラニン本明細書で使用する場合、一般的な用語であるポリエチレングリコール鎖またはPEG鎖とは、一般式HOCH2CH2kOH式中、kは少なくとも9であるで表される、エチレンオキシドと水との縮合ポリマー分岐状または直鎖状の混合物をいう。それ以上の特徴がなければ、この用語には、平均総分子量が500~60,000ダルトンの範囲から選択されるエチレングリコールのポリマーを含むことを意図している。ポリエチレングリコール鎖またはPEG鎖は、その概算の平均分子量を示すのに、数字の接尾辞と組み合わせて用いられる。たとえば、PEG-5,0005kPEGは、総分子量の平均が約5,000ダルトンのポリエチレングリコール鎖を示す。本明細書で使用する場合、PEG化およびこれと同様の用語は、化合物にポリエチレングリコール鎖を結合することで、その天然の状態から修飾された化合物をいう。PEG化ポリペプチドとは、ポリペプチドに共有結合しているPEG鎖を有するポリペプチドのことである。本明細書で使用する場合、リンカーとは、2つの別々のものを互いに結合する、結合、分子または分子群である。リンカーは、2つのものの間に最適な間隔を提供するものであってもよいし、あるいは、2つのものを互いに分離できるようにする不安定な結合をさらに提供するものであってもよい。不安定な結合としては、光切断可能な基、酸感受性部分、塩基感受性部分、酵素切断可能な基があげられる。本明細書で使用する場合、ダイマーは、リンカーを介して互いに共有結合している2つのサブユニットを有する複合体である。ダイマーという用語は、他に何ら限定的な言い回しを伴わずに用いられる場合、ホモダイマーとヘテロダイマーの両方を包含する。ホモダイマーが同一のサブユニットを2つ含むのに対し、ヘテロダイマーは、互いに実質的に同様ではあるが同一ではない2つのサブユニットを含む。nが1~6であり得る、C1~Cnアルキルという表現は、本明細書で使用する場合、1個から指定数までの炭素原子を有する分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。一般的なC1~C6アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。nが2~6であり得る、C2~Cnアルケニルという表現は、本明細書で使用する場合、2個から指定数までの炭素原子と、少なくとも1個の二重結合とを有する、分岐状または直鎖状のオレフィン系不飽和基を表す。このような基の例としては、1-プロペニル、2-プロペニル-CH2-CH=CH2、1,3-ブタジエニル、-CH=CHCH=CH2、1-ブテニル-CH=CHCH2CH3、ヘキセニル、ペンテニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。nが2~6であり得るC2~Cnアルキニルという表現は、2個からn個までの炭素原子と、少なくとも1個の三重結合とを有する分岐状または直鎖状の不飽和基を示す。このような基の例としては、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、アリールという用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどであるがこれらに限定されるものではない、1つまたは2つの芳香環を有する単環式または二環式の炭素環系をいう。アリール環の大きさと置換基または結合基の存在については、存在する炭素の数で表示する。たとえば、C1~C3アルキルC6~C10アリールという表現は、C1~C3のアルキル鎖を介して親部分parentmoietyに結合しているC6~C10のアリールを示す。ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用する場合、1個または2個の芳香環を含有し、この芳香環に、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも1個含有する、単環式または二環式の環系を示す。ヘテロアリール環の大きさと、置換基または結合基の存在については、存在する炭素の数で表示する。たとえば、C1~CnアルキルC5~C6ヘテロアリールという表現は、1~n個の炭素からなるアルキル鎖を介して親部分に結合しているC5~C6のヘテロアリールを示す。本明細書で使用する場合、ハロという用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群の1つまたは2つ以上の構成要素を示す。本明細書で使用する場合、電荷を持つアミノ酸という表現は、生理的pHの水溶液中で負の電荷を持つすなわち、脱プロトン化されたまたは正の電荷を持つすなわち、プロトン化された側鎖を有するアミノ酸を示す。たとえば、負の電荷を持つアミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、ホモグルタミン酸があげられるのに対し、正の電荷を持つアミノ酸としては、アルギニン、リジン、ヒスチジンがあげられる。電荷を持つアミノ酸としては、ヒトタンパク質に一般的に見られる20種類のアミノ酸のみならず、典型的ではないアミノ酸または非天然のアミノ酸のうち、電荷を持つアミノ酸があげられる。本明細書で使用する場合、酸性アミノ酸という用語は、第2の酸性部分すなわち、すべてのアミノ酸が有するαカルボキシル基以外を含むアミノ酸を示し、たとえば、カルボン酸基またはスルホン酸基があげられる。本明細書で使用する場合、患者という用語は、他に指定のないかぎり、飼いならされた温血脊椎動物たとえば、家畜、ウマ、ネコ、イヌ、その他のペットを含むがこれらに限定されるものではない、ヒトを包含することを意図している。実施形態一実施形態によれば、投与した薬剤の作用時間を延ばし、その治療指数を改善するための方法が提供される。この方法は、アミド結合を介してジペプチド要素を薬剤に結合させて、投与点でつなぎとめるか生物学的に不活性なジペプチド/薬剤複合体を生成することを含む。一実施形態によれば、2つまたは3つ以上のジペプチド要素が、アミド結合を介して薬剤に結合する。生理的条件下で、このジペプチドは、酵素によらない分解メカニズムで切断されて、標的と相互作用させるための活性のある薬剤を放出する。好都合なことに、切断速度は、ジペプチド要素の構造および立体異性に左右され、切断およびジケトピペラジンまたはジケトモルホリン形成を誘導するジペプチドに存在する求核物質の強さにも左右される。一実施形態では、ジペプチドの選択された構造に基づいて、ジペプチド/薬剤複合体の酵素によらない半減期t1/2を、生理的条件下で1~720時間に選択可能である。本明細書で開示するような生理的条件は、温度約35~約40°Cと、pH約7.0~約7.4を含むことを意図し、より一般的には、pH7.2~7.4、温度36~38°Cを含むことを意図している。生理的なpHおよび温度は、非常に限定された範囲内で厳密に調節されるため、ジペプチド/薬剤複合体から薬剤への変換速度は、一人の患者においても、患者間においても、高い再現性を示す。一実施形態によれば、ジペプチド要素は、薬剤のプロドラッグ誘導体を形成するために、薬剤の活性部位でアミド結合を介して薬剤に共有結合している。一般に、プロドラッグは、活性が原薬の10以下であり、一実施形態では、プロドラッグは、活性が原薬の10未満、5未満、約1または1未満である。本明細書に開示のプロドラッグは、最終的には、薬剤の天然の受容体によって認識可能な構造に化学的に変換されることになるが、この化学変換の速度次第で、invivoでの生物学的作用の開始タイミングと期間が決まる。一実施形態では、薬剤は医薬剤である。本出願に開示した分子設計は、付加的な化学物質すなわち酵素に左右されない、分子内での化学反応を利用しており、ここで、変換速度はジペプチド置換基の化学的な性質によって制御される。もうひとつの実施形態では、ジペプチド要素は、アミド結合を介して薬剤に共有結合し、このジペプチドが、当該ジペプチドに結合したデポーポリマーをさらに含む。一実施形態では、薬剤は医薬剤である。一実施形態では、2つまたは3つ以上のデポーポリマーが、単一のジペプチド要素に結合している。デポーポリマーは、生体適合性かつ、ジペプチドの共有結合によって修飾される薬剤が、患者への投与時に注射部位でつなぎとめられるおよび/またはその対応する受容体と相互作用できないだけの十分な大きさを持つように選択される。その後、ジペプチドが切断されると、意図した標的と相互作用させるための薬剤が放出される。ジペプチド要素上の異なる組み合わせの置換基を選択することで、所望の時間枠で薬剤を放出するジペプチド/薬剤複合体の混合物を含む注射用組成物を調製できる。一実施形態によれば、第1級アミンまたは第2級アミンを含むか、あるいは、機能を損なうことなくこのようなアミンを含むように修飾可能な任意の既知の製剤を、付加的な化学物質すなわち酵素に左右されない、分子内での化学反応によって切断されるジペプチド要素を含むように修飾可能である。好都合なことに、このような切断によって、変換速度が一人の患者においても患者間においても高い再現性を示す状態で、もとの製剤の構造が再生される。一実施形態では、既知の薬剤と、アミド結合を介してこの薬剤に共有結合しているジペプチド要素とを含む、酵素によらないで自己切断するジペプチド/薬剤複合体が提供される。一実施形態では、酵素によらないで自己切断する複合体は、構造A-B-Qを有し、ここで、Qはアミン含有医薬剤であり、Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、Bと医薬剤のアミンとの間のアミド結合の形成によって医薬剤に結合するN-アルキル化されたアミノ酸である。ジペプチドのアミノ酸は、分子内化学反応によって医薬剤からA-Bが切断されて、ジケトピペラジンまたはジケトモルホリンと、再構成された天然の医薬剤とが得られるように選択される。一実施形態では、Aおよび/またはBは、酵素的なメカニズムによる医薬剤からのジペプチドの切断を阻害するためのコードしないアミノ酸から選択される。一実施形態では、Aおよび/またはBは、D立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Aは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Bは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。一実施形態では、一般構造A-B-Qと、デポーポリマーとを有するジペプチド/薬剤複合体を含む注射用デポー組成物が提供され、ここで、Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、N-アルキル化されたアミノ酸であり、Qは、アミンを含む既知の薬剤であるか、あるいは、アミンを含むように修飾された既知の薬剤の誘導体であり、この場合、1つまたは2つ以上のデポーポリマーが、ジペプチド/薬剤複合体に結合する。一実施形態では、デポーポリマーは、AまたはBの側鎖に結合し、ジペプチドA-Bは、BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によって、Qに結合する。一実施形態では、Qは医薬剤である。一実施形態では、Qは、核ホルモン、非グルカゴン-非インスリンのペプチド系ホルモン、4ヘリックスバンドルタンパク質のクラスに含まれるタンパク質、血液凝固因子からなる化合物の群から選択される。一実施形態では、Qは、核ホルモンであるか、非グルカゴン-非インスリンのペプチド系ホルモンである。非グルカゴン-非インスリンのペプチド系ホルモンの例として、カルシトニン配列番号14-34、副甲状腺ホルモンPTH;配列番号49、アミリン配列番号35-47またはプラムリチド;配列番号48、ソマトスタチン配列番号12および13、成長ホルモン放出ホルモンGHRH;配列番号8、バソプレシン配列番号6、オキシトシン配列番号10、心房性ナトリウム利尿因子ANF;配列番号7、神経ペプチドYNPY;配列番号9、膵ペプチドYPYY;配列番号11あるいは、前記非グルカゴン-非インスリンのペプチド系ホルモンのアミノ酸配列との配列同一性が少なくとも60、65、70、75、80、85、90または95である、ペプチドがあげられるが、これに限定されるものではない。一実施形態では、Qは、甲状腺ホルモン、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンD、カルシトニン、副甲状腺ホルモンPTH、アミリンまたはプラムリチド、成長ホルモン、ソマトスタチン、成長ホルモン放出ホルモンGHRH、バソプレシン、オキシトシン、心房性ナトリウム利尿因子ANF、神経ペプチドYNPY、膵ペプチドYPYY、レプチン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子GCSFなど、インターフェロンαおよびβアイソフォームなど、組織プラスミノーゲン活性化因子TPA、血液凝固因子因子VII、因子VIII、因子IXなどからなる群から選択される化合物である。一実施形態では、Qは、甲状腺ホルモン、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンD、カルシトニン、副甲状腺ホルモンPTH、アミリンからなる群から選択される化合物である。一実施形態では、Qは、甲状腺ホルモン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンPTH、アミリンからなる群から選択される化合物である。一実施形態では、Qは、甲状腺ホルモンである。デポーポリマーは、組成物の注射時に複合体A-B-Qを注射部位に効果的につなぎとめるおよび/またはQがその天然のリガンドと相互作用する機能にデポーポリマーが干渉できるだけの十分な大きさになるように選択される。一実施形態では、1つまたは2つ以上のデポーポリマーが、Aおよび/またはBに、直接的にまたはリンカーを介して間接的に共有結合している。一実施形態では、1つまたは2つ以上のデポーポリマーが、AまたはBとの直接的な相互作用か、あるいは、AまたはBに共有結合している橋渡し部分を介してのAまたはBとの親和性の高い結合力によって非共有結合している。QからのA-Bの化学反応による切断によって、ジケトピペラジンまたはジケトモルホリンが形成され、投与後のあらかじめ定められた期間、制御された状態で活性のある薬剤が放出されて、当初の複合体が初期には隔離されている実施形態では患者の全身に行き渡り、活性のある薬剤をその標的のリガンドと相互作用させることができる。一実施形態では、組成物が複数の異なるジペプチド/薬剤複合体を含み、このジペプチド/薬剤複合体はジペプチド部分の構造の点で互いに異なる、注射用組成物が提供される。一実施形態によれば、ジペプチド/薬剤複合体は、デポーポリマーがAまたはBに結合した、すぐ上で定義したような一般構造A-B-Qの化合物を有し、ここで、ジペプチド/薬剤複合体は、Aおよび/またはBの置換基が互いに異なる。このようにして、対象となる異なる複合体の切断速度に応じて、長時間にわたって制御された形で医薬剤Qが放出される、注射用組成物を提供可能である。一実施形態によれば、組成物が、遊離形態の医薬剤Qのみならず、ジペプチド要素に共有結合している医薬剤Qも含む組成物が提供される。このようにして、投与された組成物は、活性のある医薬剤が存在するがゆえに、すぐに治療効果が発揮される。また、ジペプチドがA-B-Q複合体から切断され、活性のある医薬剤Qを、組成物を最初に投与後あらかじめ定められた時間さらに放出するため、生物学的作用が長くなるか、遅くなる。一実施形態によれば、デポーポリマーは、当業者に知られた生体適合性ポリマーから選択される。デポーポリマーは一般に、大きさが約20,000~120,000ダルトンの範囲である。一実施形態では、デポーポリマーは、大きさが約40,000~約100,000から選択される範囲または約40,000~約80,000ダルトンから選択される範囲である。一実施形態では、デポーポリマーは、大きさが、約40,000、約50,000、約60,000、約70,000または約80,000ダルトンである。好適なデポーポリマーとして、デキストラン、ポリラクチド、ポリグリコライド、カプロラクト系ポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、コハク酸塩、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、コポリマー、ターポリマー、これらの混合物ならびに、生分解性ポリマーおよびそのコポリマーカプロラクトン系ポリマー、ポリカプロラクトンならびに、ポリブチレンテレフタレートを含むコポリマーなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、デポーポリマーは、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸のコポリマーからなる群から選択され、具体的な一実施形態では、デポーポリマーは、ポリエチレングリコールである。一実施形態では、デポーポリマーは、ジペプチド要素に結合した1つまたは2つ以上のポリエチレングリコール鎖を有し、ここで、デポーポリマー単数または複数の合計分子量は、40,000~80,000ダルトンである。一実施形態によれば、デポーポリマーは、ジペプチドA-Bの2つのアミノ酸の側鎖またはジペプチドの位置Aに存在するヒドロキシ酸の側鎖に結合する。一実施形態では、ジペプチドA-Bは、デポーポリマーを結合しやすくするための反応性基を提供するためのシステイン残基またはリジン残基を有する。一実施形態では、ジペプチドA-Bは、リジンまたはシステインを有する。この場合、分子量が40,000~80,000ダルトンの範囲から選択されるポリエチレングリコールが、このリジンまたはシステイン側鎖に共有結合している。別の実施形態では、Aおよび/またはBは、たとえば、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVなどのヒト血清中に存在するペプチダーゼによる切断に耐えるように選択される。したがって、一実施形態では、生理的条件を用いて血清プロテアーゼの存在下で反応を実施すると、プロテアーゼが存在しない場合の反応と比較して、生体活性ペプチドからのジペプチド要素の切断速度は実質的にたとえば2倍より大きく高められない。このように、PBS中にて生理的条件下で生体活性ペプチドからA-Bが切断される半減期は、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液中で生体活性タンパク質からA-Bが切断される半減期の2倍、3倍、4倍または5倍以下である。一実施形態では、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液は、血清、特に哺乳動物の血清ヒト血清を含むである。別の実施形態では、前記A-BジペプチドのAまたはBのうちの一方は、コードされていないアミノ酸を表す。あるいは、Qがペプチドを有する実施形態では、A、BまたはA-Bが結合しているQのアミノ基を有するアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、アミノ酸Bは、N-アルキル化されているが、プロリンではない。一実施形態では、アミノ酸BのN-アルキル基はC1~C18アルキルであり、一実施形態では、C1~C6アルキルである。もうひとつの実施形態では、共有結合したアシル基またはアルキル基を含むように、ジペプチド/薬剤複合体をさらに修飾してもよい。一実施形態では、アシル基またはアルキル基は、ジペプチドA-BのAまたはBの側鎖に共有結合している。一実施形態によれば、ジペプチド要素A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つは水素以外である。もうひとつの実施形態では、ジペプチド要素A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つは水素以外である。一実施形態では、ジペプチドA-Bは、式Iの構造を有し、式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成し、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルである。他の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Iの構造を有し、式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3はC1~C18アルキルであり、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。一実施形態では、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つは水素以外である。一実施形態では、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともに水素以外である。一実施形態によれば、ジペプチド要素A-Bは、天然の薬剤に存在する第1級アミンあるいは、化学修飾によって薬剤に導入される第1級アミンを介して医薬剤に結合し、ここで、ジペプチド要素の置換基は、ジペプチド/薬剤複合体A-B-Qが提供されるように選択され、A-B-Qのt1/2は、標準的なPBS中にて生理的条件下で、約1時間である。一実施形態によれば、標準的なPBS中にて生理的条件下で、t1/2が約1時間であるジペプチド/薬剤複合体が提供される。A-Bは、式Iの構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンである。他の実施形態では、t1/2がたとえば約1時間のプロドラッグは、式Iの構造を有するジペプチドプロドラッグ要素を含む。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。別の実施形態では、ジペプチド要素の置換基は、複合体A-B-Qを提供するように選択され、A-B-Qのt1/2は、標準的なPBS中にて生理的条件下で、約6~約24時間である。一実施形態によれば、構造A-B-Qを有し、標準的なPBS中にて生理的条件下でt1/2が約6~約24時間である、ジペプチド/医薬剤複合体が提供され、A-Bは式Iの構造を有し、さらに、式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R5はアミンであるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。いくつかの実施形態では、ジペプチド要素の置換基は、複合体A-B-Qを提供するように選択され、A-B-Qのt1/2は、たとえば約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間である。いくつかの実施形態によれば、構造A-B-Qを有し、標準的なPBS中にて生理的条件下でt1/2が約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるジペプチド/医薬剤複合体が提供され、ここで、A-Bは、以下の式Iの構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5はNH2であり、R7は、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つが水素であるものとする。いくつかの実施形態によれば、構造A-B-Qを有し、標準的なPBS中にて生理的条件下で、t1/2が約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるジペプチド/医薬剤複合体が提供され、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は、水素およびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R5はNH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。いくつかの実施形態によれば、構造A-B-Qを有し、標準的なPBS中にて、生理的条件下でt1/2が約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるジペプチド/医薬剤複合体が提供され、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択され、R3はC1~C6アルキルであり、R4は水素であり、R5はNH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。いくつかの実施形態によれば、構造A-B-Qを有し、標準的なPBS中にて生理的条件下で、t1/2が約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるジペプチド/医薬剤複合体が提供され、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C8アルキルであり、R4C0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5はNH2であり、R7は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルOHからなる群から選択されるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。別の実施形態では、ジペプチド要素の置換基は、ジペプチド/医薬剤複合体A-B-Qが提供されるように選択され、A-B-Qのt1/2は、標準的なPBS中にて生理的条件下で、約72~約168時間である。このような一実施形態によれば、A-Bは、式Iの構造を有し、し気中、R1は、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は各々水素であり、R5は、アミンまたはN-置換アミンまたはヒドロキシルであるが、ただし、R1がアルキルまたはアリールである場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成する。一実施形態では、R1は、水素、C1~C8アルキル、C5~C10アリールからなる群から選択され、一実施形態では、R1は、水素、C1~C8アルキル、C5~C6アリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1がアルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7である場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成する。一実施形態では、R1は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC5~C10アリールR7からなる群から選択され、一実施形態では、R1は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC5~C6アリールR7からなる群から選択される。利益のある薬剤を長時間にわたって治療対象者に持続性送達および制御送達できる注射用組成物として、デポーポリマーを有する複合体を投与することが可能である。したがって、本明細書に開示のジペプチド要素は、アミド結合を介してどのような医薬剤にも結合可能であり、親の医薬剤の既知の用途に応じて、どのような疾患または症状の治療にも使用可能である。本発明のジペプチド/医薬剤/デポーポリマー複合体は、長時間にわたって制御送達可能なものであり、この送達は、ジペプチド置換基を選択することで調節される。一実施形態では、投与後約6~約24時間、約48~約72時間、72~約168時間または約2週間から1か月にわたって、放出が制御される。本開示は、患者を治療するのに有用な既知の医薬剤のプロドラッグ誘導体の処方も包含するものである。特に、本明細書に開示のプロドラッグは、親の医薬剤の半減期を延ばすとともに、あとで酵素によらない分解メカニズムでプロドラッグを活性化できるように処方される。理想的なプロドラッグは、生理的条件たとえば、pH7.2で37°Cにて水溶性でなければならず、長期間の保存用に、粉末形態で安定していなければならない。また、免疫反応を起こさず、原薬に比して活性が低いものではなければならない。一般に、プロドラッグは、活性が原薬の10以下であり、一実施形態では、プロドラッグは、活性が原薬の10未満、5未満、約1または1未満である。さらに、プロドラッグは、体内に注射されると、規定の時間内に活性のある薬物に定量的に変換されるものでなければならない。本明細書で開示するように、本出願人らは、生体活性ペプチドおよび非ペプチド薬甲状腺ホルモン、エストロゲン、テストステロン、糖質コルチコイドなどのみならず、上記のものの類縁体、誘導体、結合体をはじめとする、既知の医薬剤のプロドラッグを製造するための汎用的な技術を提供している。特に、一実施形態では、既知の薬剤の化学的に逆反応の可能なプロドラッグ誘導体が提供され、この場合、薬剤は、アミド結合を介して薬剤の活性部位に共有結合するジペプチド要素を有するように修飾される。薬剤の活性部位に対するジペプチド要素の共有結合は、ジペプチド要素の切断まで、薬剤の活性を阻害する。一実施形態では、生理的条件下、酵素によらない活性化の半減期t1/2が1~720時間であるプロドラッグが提供される。本明細書で開示するような生理的な条件には、温度約35~約40°C、pH約7.0~約7.4を含むことを意図し、より一般的には、pH7.2~7.4、温度36~38°Cを含むことを意図している。好都合なことに、切断速度と、ゆえにプロドラッグの活性化は、ジペプチド要素の構造および立体異性に左右され、ジペプチド求核物質の強さにも左右される。本明細書に開示のプロドラッグは、最終的には、天然の受容体/薬剤または医薬剤の基質によって認識可能な構造に化学的に変換されることになるが、この化学変換の速度次第で、invivoでの生物学的作用の開始タイミングと期間が決まる。本出願に開示した分子設計は、付加的な化学物質すなわち酵素に左右されない、分子内での化学反応を利用している。変換速度は、生理的条件下でのジペプチド置換基の化学的な性質と切断とに制御される。生理的なpHおよび温度は、非常に限定された範囲内で厳密に調節されるため、プロドラッグからから薬剤への変換速度は、一人の患者においても、患者間においても、高い再現性を示す。本明細書で開示するように、半減期が少なくとも1時間、より一般的には20時間を超えるプロドラッグが提供される。一実施形態では、プロドラッグの半減期は、約1時間、約6時間、約8時間、約12時間、約20時間、約24時間、約48時間または約72時間である。一実施形態では、プロドラッグの半減期は、100時間またはそれよりも長く、最大168時間、336時間、504時間、672時間または720時間の半減期を含む。このプロドラッグは、酵素によらない、化学的な不安定さによって押し進められた反応によって、生理的条件で活性のある形態に変換される。一実施形態では、リン酸バッファーPBSなどにて37°C、pH7.2でプロドラッグをインキュベートすることで判断できる、プロドラッグの酵素によらない活性化のt1/2時間は1~100時間であり、より一般的には12時間~72時間、たとえば、12時間~48時間および48時間~72時間であり、一実施形態では、t1/2は24~48時間である。もうひとつの実施形態では、プロドラッグの酵素によらない活性化のt1/2時間は、1時間~6時間、たとえば、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間または約6時間である。もうひとつの実施形態では、プロドラッグの酵素によらない活性化のt1/2時間は、6時間~24時間である。さまざまなプロドラッグの半減期が、式t1/2=0.693/kを用いて算出される式中、kは、プロドラッグの分解の一次速度定数である。一実施形態では、プロドラッグの活性化は、アミド結合で結合したジペプチドの切断、ジケトピペラジンまたはジケトモルホリンの形成、活性のある医薬剤の後に生じる。生体活性ペプチドを放出するための生理的条件下での分子内での分解を容易にする、天然のコードされていないアミノ酸および/または合成のアミノ酸からなる特定のジペプチドが、同定されている。一実施形態によれば、プロドラッグが構造A-B-Qを有する、既知の薬剤のプロドラッグ誘導体が提供される。式中、Qは医薬剤であり、Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、N-アルキル化されたアミノ酸であり、A-Bは、Qの活性部位において、BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合したジペプチドである。さらに、QからのA-Bの化学反応による切断が、生理的条件下、標準的なPBS溶液への溶解後に720時間以内に90を超えて完了するように、ジペプチドA-Bのアミノ酸が選択される。一実施形態では、AまたはBのうちの一方が、コードされていないアミノ酸を表すか、あるいは、ジペプチドA-Bがアミノ酸を介してQに結合する場合、ジペプチドA-Bは、コードされていないアミノ酸を介してQに結合する。別の実施形態では、ジペプチドA-Bは、ペプチド結合を構成しないアミド結合を介してQに結合する。一実施形態では、プロドラッグは、生体活性ペプチドの活性部位に結合するジペプチドA-Bを有し、A、BまたはA-Bが結合するQのアミノ基を有するアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、プロドラッグが構造A-B-Qを有し、Qは、アミンあるいは、アミンを含むように修飾された既知の薬剤の誘導体を有する既知の薬剤である。一実施形態では、Qは、核ホルモン、非グルカゴン-非インスリンのペプチド系ホルモン、4ヘリックスバンドルタンパク質のクラスに含まれるタンパク質および血液凝固因子からなる化合物の群から選択される。一実施形態では、Qは、核ホルモンまたは非グルカゴン-非インスリンのペプチド系ホルモンである。一実施形態では、Qは、甲状腺ホルモン、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンD、カルシトニン、副甲状腺ホルモンPTH、アミリン、成長ホルモン、レプチン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子GCSFなど、インターフェロンαアイソフォームおよびβアイソフォームなど、組織プラスミノーゲン活性化因子TPA、血液凝固因子因子VII、因子VIII、因子IXなどからなる群から選択される化合物である。一実施形態では、Qは、甲状腺ホルモン、糖質コルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンD、カルシトニン、副甲状腺ホルモンPTH、アミリンからなる群から選択される化合物である。一実施形態では、Qは、甲状腺ホルモン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンPTH、アミリンからなる群から選択される化合物である。一実施形態では、Qは甲状腺ホルモンである。ジペプチド要素A-Bは、付加的な化学物質すなわち酵素に左右されない、分子内での化学反応を利用して切断されるよう設計されている。特に、一実施形態では、ジペプチド構造は、たとえば、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVなど、哺乳動物の血清中に存在するペプチダーゼによる切断に耐えるように選択される。したがって、一実施形態では、生理的条件を用いて血清プロテアーゼの存在下で反応を実施すると、プロテアーゼが存在しない反応の場合と比較して、生体活性ペプチドからのジペプチド要素の切断速度は実質的にたとえば2倍より大きく高められない。このように、PBS中にて生理的条件下で生体活性ペプチドからA-Bが切断される半減期は、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液中で生体活性タンパク質からA-Bが切断される半減期の2倍、3倍、4倍または5倍以下である。一実施形態では、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液は、血清、特に哺乳動物の血清ヒト血清を含むである。一実施形態によれば、ジペプチド要素のAまたはBあるいは、生体活性ペプチドの場合は、A-Bが結合している体活性ペプチドのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、アミノ酸Bは、N-アルキル化されているが、プロリンではない。一実施形態では、アミノ酸BのN-アルキル化された基は、C1~C18アルキルであり、一実施形態では、C1~C6アルキルである。一実施形態によれば、標準的なPBS中にて生理的条件下でQからA-Bが切断される半減期は、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液中でのQからA-Bが切断される半減期の2倍以下である。一実施形態では、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液が血清である。一実施形態によれば、たとえば生体活性ペプチドのアミノ酸側鎖のアミノ基またはN末端アミンなどであるQの脂肪族アミノ基すなわち、第1級アミンは、アミド結合を介したジペプチド要素の共有結合によって修飾される。一実施形態では、ジペプチド要素は、直接的にまたは橋渡し部分を介して、Qに存在するアミノ基に結合する。一実施形態では、橋渡し部分は、アシル基またはアルキル基を持つ第1級アミンを有する。あるいは、ジペプチド要素は、たとえば、アミノフェニルアラニン、アミノナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノ-フェニル-グリシン、アミノ-ホモフェニルアラニン、アミノチロシンからなる群から選択される生体活性ペプチドの芳香族アミノ酸などである、ペプチドのアリール環に存在するアミノ置換基に結合可能である。一実施形態では、ジペプチド要素は、リジンアミノ酸の側鎖アミノ基または4-アミノフェニルアラニン生体活性ペプチドの天然のフェニルアラニンまたはチロシン残基を置換の芳香族アミノ基に結合する。一実施形態では、ジペプチド要素は、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸に存在するアミンに結合する。一実施形態では、ジペプチド要素は第1級アミンに結合する。一実施形態によれば、ジペプチド要素は、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。一実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール鎖である。一実施形態によれば、40kまたはそれよりも大きいポリエチレングリコール鎖が、ジペプチド要素のAまたはBアミノ酸の側鎖に共有結合している。もうひとつの実施形態では、ジペプチド要素は、たとえばC4~C30脂肪酸、C8~C24脂肪酸、コール酸、C4~C30アルキル、C8~C24アルキルまたは胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルなどの脂肪酸または胆汁酸またはその塩でアシル化またはアルキル化されている。あるいは、ジペプチド要素は、ジペプチドの切断によって活性のある生体活性ペプチドが放出されるまでプロドラッグを注射部位につなぎとめる役割を果たすデキストランまたはポリエチレングリコール分子などのデポーポリマー大きさが約40,000~約80,000ダルトンなどに結合可能である。一実施形態では、ジペプチド要素は、式Iの一般構造を有する。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ジペプチド要素は、式Iの一般構造を有する。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。一実施形態では、R8はHであり、R5はHR6である。一実施形態では、ジペプチド要素は式Iの構造を有し、式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成し、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルである。他の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Iの構造を有し、式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3はC1~C18アルキルであり、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。本開示に基づいて形成されるプロドラッグの半減期は、ジペプチド要素の置換基と、これが結合する薬剤上の部位とによって決まる。たとえば、プロドラッグは、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合するジペプチド要素を有するものであってもよい。この実施形態では、t1/2が1時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチド要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5はアミンである。いくつかの実施形態では、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合するジペプチド要素を有し、t1/2がたとえば約1時間であるプロドラッグは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C8アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5はNH2であり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。さらに、一実施形態では、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合するジペプチド要素を有し、t1/2が約6~約24時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチド要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであるか、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R5はアミンであるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。いくつかの実施形態では、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合するジペプチド要素を有し、t1/2が約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチド要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5はNH2であり、R7は、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つが水素であるものとする。いくつかの実施形態では、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合するジペプチド要素を有し、t1/2が約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチド要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は、水素およびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R5はNH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。他の実施形態では、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合するジペプチド要素を有し、t1/2が約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチド要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択され、R3はC1~C6アルキルであり、R4は水素であり、R5はNH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。いくつかの実施形態では、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合するジペプチド要素を有し、t1/2が約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチド要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C8アルキルであり、R4はC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5はNH2であり、R7は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルOHからなる群から選択されるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。また、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合するジペプチド要素を有し、t1/2が約72~約168時間であるプロドラッグが提供され、このジペプチド要素は以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンまたはN-置換アミンまたはヒドロキシルであるが、ただし、R1がアルキルまたはアリールである場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合するジペプチド要素を有し、t1/2が約72~約168時間であるプロドラッグが提供され、このジペプチド要素は以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7である場合、R1またはR2のいずれかは、CH2p式中、pは2~9であるを介してR5に結合する。一実施形態では、ジペプチド要素は、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合する。この実施形態では、t1/2が約1時間であるプロドラッグは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C8アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は各々水素であり、R5はアミンである。いくつかの実施形態では、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンを介して結合し、t1/2が約1時間であるジペプチド要素は、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C8アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5はNH2であり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。さらに、一実施形態では、t1/2が約6~約24時間であり、末端以外のアミノ酸側鎖に結合するジペプチド要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチド要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであり、R5は、アミンまたはN-置換アミンであるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。いくつかの実施形態では、t1/2がたとえば、約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であり、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つは水素である。いくつかの実施形態では、t1/2がたとえば約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であり、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は、水素およびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R5はNH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。いくつかの実施形態では、t1/2がたとえば約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であり、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択され、R3はC1~C6アルキルであり、R4は水素であり、R5はNH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。いくつかの実施形態では、t1/2がたとえば約12~約72時間であるか、あるいは、いくつかの実施形態では、約12~約48時間であり、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C8アルキルであり、R4はC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5はNH2であり、R7は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルOHからなる群から選択されるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。また、t1/2が約72~約168時間であり、末端以外のアミノ酸側鎖に結合するジペプチド要素を有するプロドラッグが提供され、このジペプチド要素は以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は各々水素であり、R5は、アミンまたはN-置換アミンまたはヒドロキシルであるが、ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたはアリールである場合、R1またはR2のいずれかは、CH2p式中、pは2~9であるを介してR5に結合する。いくつかの実施形態では、t1/2がたとえば約72~約168時間であり、末端以外のアミノ酸側鎖を介して結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグが提供され、このジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3はC1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7である場合、R1またはR2のいずれかは、CH2p式中、pは2~9であるを介してR5に結合する。一実施形態では、ジペプチド要素は、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合し、この末端以外のアミノ酸は、以下の式IVの構造を有する。式中、nは、1~4から選択される整数である。一実施形態では、nは3または4であり、一実施形態では、末端以外のアミノ酸はリジンである。別の実施形態では、ジペプチド要素は、生体活性ペプチドに存在するアリール基のアミン置換基を介して生体活性ペプチドに結合する。一実施形態では、アミノ基の置換基は、第1級アミンである。ジペプチド要素が医薬剤に存在するアリール基のアミン置換基を介して医薬剤に結合した実施形態では、t1/2が約1時間であるプロドラッグは、以下のジペプチド構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであり、R3はC1~C18アルキルであるか、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはヒドロキシルである。ジペプチド要素が医薬剤に存在するアリール基のアミン置換基を介して医薬剤に結合するいくつかの実施形態では、t1/2が約1時間であるプロドラッグは、以下のジペプチド構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R3はC1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NH2またはOHであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。さらに、医薬剤に存在するアリール基のアミン置換基を介して医薬剤に結合しているジペプチド要素を有し、t1/2が約6~約24時間であるプロドラッグが提供され、ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3はC1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはN-置換アミンである。いくつかの実施形態では、芳香族アミノ酸を介して結合するジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば約6~約24時間であるプロドラッグが提供され、ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3はC1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5はNHR6であり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。また、医薬剤に存在するアリール基のアミン置換基を介して医薬剤に結合しているジペプチド要素を有し、t1/2が約72~約168時間であるプロドラッグが提供され、ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R3はC1~C18であり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミン、N-置換アミン、ヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、芳香族アミノ酸を介して結合するジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば約72~約168時間であるプロドラッグが提供され、ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成し、R3はC1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は水素であるか、あるいは、R3との間で4~6員環の複素環を形成し、R8は水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。一実施形態では、ジペプチド要素は、生体活性ペプチドに存在する芳香族アミノ酸のアリール基に存在するアミンを介して、生体活性ペプチドに結合する。一実施形態では、芳香族アミノ酸は医薬剤の末端以外のアミノ酸であるが、しかしながら、芳香族アミノ酸はN末端のアミノ酸であってもよい。一実施形態では、芳香族アミノ酸は、アミノフェニルアラニン、アミノナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノ-フェニル-グリシン、アミノ-ホモフェニルアラニン、アミノチロシンからなる群から選択される。一実施形態では、ジペプチド要素との間でアミド結合を形成する第1級アミンは、アリール基上でパラ位にある。一実施形態では、芳香族アミンは、以下の式IIIの構造を有する。式中、mは、1~3の整数である。一実施形態によれば、ジペプチド要素は、以下の構造を有する。式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6はHであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態では、R1は、HまたはC1~C8アルキルであり、R2は、H、C1~C6アルキル、CH2OH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキル、CH2C6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R3はC1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSHおよびC0~C4アルキルC6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R3はCH3であり、R5はNHR6であり、別の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R5はNHR6である。他の実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6はHであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R1は、HまたはC1~C8アルキルであり、R2は、H、C1~C6アルキル、CH2OH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキル、CH2C6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R3はC1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C0~C4アルキルC6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R3はCH3であり、R5はNHR6であり、別の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R5はNHR6である。既知の薬剤および生体活性ペプチドのプロドラッグ誘導体あるいは、その隔離された複合体を形成するのに、本明細書に開示のプロドラッグ要素と組み合わせることが可能な化合物の例として、以下の化合物が提供される。I.糖質コルチコイド副腎皮質ステロイドの一クラスである糖質コルチコイドは、免疫系および複数の臓器系に対して非常に大きな影響を持つ内在性ホルモンである。これらは、IL-1、IL-2、IL-6、TNFなどの炎症性サイトカインの阻害、プロスタグランジンおよびロイコトリエンをはじめとするアラキドン酸代謝物の阻害、Tリンパ球の欠乏、内皮細胞での接着分子の発現の低減によって、多岐にわたる免疫機能や炎症機能を抑制するPJBarnesClinSci199894pp557572;PJBarnesetalTrendsPharmacolSci199314pp436441。これらの影響に加えて、糖質コルチコイドは、肝臓でのグルコース産生とタンパク質の異化を刺激し、電解質と水のバランスに役割を有し、カルシウムの吸収を低減し、骨芽細胞の機能を阻害する。糖質コルチコイドの作用は、細胞レベルで糖質コルチコイド受容体に媒介されるRHOakleyandJCidlowskiGlucocorticoidsNJGouldingandRJFlowersBostonBirkhauser2001pp5580。糖質コルチコイド受容体は、リガンドと結合すると、遺伝子の発現に影響する転写因子として機能できる構造的に関連した細胞内受容体のクラスのメンバーであるRMEvansScience1988240pp889895。ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーとして、鉱質コルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、アンドロゲン受容体があげられる。内在性糖質コルチコイドが抗炎症作用や免疫抑制活性を持つため、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンなどの合成糖質コルチコイド誘導体の開発が促進されてきたLParenteGlucocorticoidsNJGouldingandRJFlowersBostonBirkhauser2001pp3554。これらの誘導体は、関節リウマチ、若年性関節炎、強直性脊椎炎などのリウマチ性疾患、乾癬および天疱瘡などの皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎などのアレルギー障害、喘息および慢性閉塞性肺疾患COPDなどの肺の病状、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性慢性活動性肝炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎などの他の免疫疾患および炎症性疾患をはじめとする、炎症性、免疫性、アレルギー性疾患の治療において、広く用いられているJToogoodGlucocorticoidsNJGouldingandRJFlowersBostonBirkhauser2001pp161174。これらは、臓器移植で拒絶を防ぐ一助としての目的でも用いられている。糖質コルチコイド受容体の新規なリガンドが、科学技術文献や特許文献に記載されている。たとえば、国際特許出願公開公報WO99/33786には、炎症性疾患の治療に潜在的な用途のあるトリフェニルプロパンアミド化合物が開示されている。国際特許出願公開公報WO00/66522には、代謝疾患および炎症性疾患の治療に潜在的に有用な糖質コルチコイド受容体の選択的モジュレーターとしての非ステロイド化合物が記載されている。国際特許出願公開公報WO99/41256には、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患の治療に潜在的に有用な糖質コルチコイド受容体の四環式モジュレーターが記載されている。米国特許第5,688,810号には、糖質コルチコイドおよび他のステロイド受容体のモジュレーターとしてのさまざまな非ステロイド化合物が記載されている。国際特許出願公開公報WO99/63976には、糖尿病の治療に潜在的に有用な非ステロイド系の肝臓選択的糖質コルチコイドアンタゴニストが記載されている。国際特許出願公開公報WO00/32584には、抗炎症作用と代謝への影響を関連させないで抗炎症活性を有する非ステロイド化合物が開示されてい。国際特許出願公開公報WO98/54159には、ゲスターゲンとアンドロゲンの両方の活性を持ち、環状置換基を有する非ステロイドアシルアニリドが記載されている。米国特許第4,880,839号には、プロゲステロン活性を有するアシルアニリドが記載されている。欧州特許公報EP253503には、抗アンドロゲン特性を持つアシルアニリドが開示されている。国際特許出願公開公報WO97/27852には、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤であるアミドが記載されている。一実施形態によれば、構造A-B-Qを有する糖質コルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストの誘導体が提供される。この実施形態では、Qは、糖質コルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり、Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、N-アルキル化されたアミノ酸である。AとBは一緒になって、A-BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合したジペプチド要素を表す。一実施形態では、AまたはBのうちの少なくとも一方が、コードされていないアミノ酸である。一実施形態によれば、Qは、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンからなる群から選択される。さらに、一実施形態によれば、PBS中にて生理的条件下でQからのA-Bの化学反応による切断が約1時間から約720時間以内に少なくとも約90完了する、ジペプチド要素が選択される。別の実施形態では、PBS中にて生理的条件下でQからA-Bが切断される半減期が、DPP-IVプロテアーゼたとえば、ヒト血清などを含む溶液中でのQからA-Bが切断される半減期の2~5倍以下であるジペプチドのアミノ酸が選択される。II.甲状腺ホルモンチロキシンT4は、細胞代謝の制御に関与する甲状腺ホルモンである。化学的に、チロキシンは、アミノ酸であるチロシンのヨウ素化誘導体である。子どもの正常な成長と発達のみならず、成人の適切な身体機能のために、チロキシンを正常なレベルに維持することが重要である。チロキシンが欠けると、発達が遅れたり停止したりする。甲状腺機能低下症すなわち、甲状腺で十分なチロキシンが産生されない状態になると、すべての細胞の基礎代謝が低下する。これは、最も特徴的な形として、核酸合成およびタンパク質合成の低減、あらゆる主要な代謝過程の減速を基準に測定される。逆に、甲状腺機能亢進症は、チロキシンの過剰な産生によって生じる代謝のアンバランスである。代謝の際、ホルモン環のひとつからヨウ素原子が取り除かれることで、T4がT3またはrT3に変換される。T3は、生物学的に活性のある甲状腺ホルモンであるのに対し、rT3は生物学的活性を持たない。T3とT4は、どちらも甲状腺ホルモン欠乏症甲状腺機能低下症の治療に用いられる。これらはともに腸で良く吸収されるため、経口投与可能である。一実施形態によれば、構造A-B-Qを有する甲状腺ホルモン誘導体が提供される。この実施形態では、Qは甲状腺ホルモンであり、Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、N-アルキル化されたアミノ酸である。AとBは一緒になって、A-BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合したジペプチド要素を表す。一実施形態では、A、BまたはA-Bが結合しているQのアミノ酸のうちの少なくとも1つは、コードされていないアミノ酸である。一実施形態によれば、Qは、チロキシンT43,5,3’,5’-テトラヨードチロニン、3,5,3’-トリヨードL-チロニン、3,3’,5’-トリヨードL-チロニンからなる群から選択される。一実施形態では、ジペプチド要素は、3,5,3’,5’-テトラヨードチロニンまたは3,5,3’-トリヨードL-チロニンの第1級アミンのアミド結合を介して結合する。さらに、一実施形態では、PBS中にて生理的条件下でQからのA-Bの化学反応による切断が約1時間から約720時間以内に少なくとも約90完了する、ジペプチド要素が選択される。別の実施形態では、PBS中にて生理的条件下でQからA-Bが切断される半減期が、DPP-IVプロテアーゼたとえば、ヒト血清などを含む溶液中でのQからA-Bが切断される半減期の2~5倍以下であるジペプチドのアミノ酸が選択される。III.抗癌剤多くの抗腫瘍薬は、化学的安定性が低く、経口吸収に限りがあり、invivoですぐに分解されてしまうすなわち、初回通過代謝によるため、生体での利用に限度がある。これらの課題を解決するために、抗腫瘍薬に活性化可能なさまざまなプロドラッグが設計されてきた。この場合、プロドラッグが血液中または肝臓内で比較的ゆっくりと活性化されることで、たとえば抗腫瘍薬のピーク濃度が高いことによる急性の毒性作用を回避できると好ましい。抗腫瘍薬の生体での利用性を高めるよう設計される理想のプロドラッグは、ゆっくりと放出される。一実施形態では、プロドラッグを腫瘍特異的リガンドまたは抗体との複合体にすることで、このプロドラッグを腫瘍細胞に標的する。一実施形態では、抗癌剤は、パクリタキセルまたはタキソテールなどのタキサン;カンプトテシン、CPT11、イリノテカン、トポテカンまたはHClなどのカンプトテシン;テニポシドなどのポドフィロトキシン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;酒石酸ビノレルビン;プロカルバジンHCl;クラドリビン、ロイスタチン;ヒドロキシ尿素;ゲムシタビンHCl;酢酸リュープロリド;チオグアニン;プリネトール;フルオロウラシル;ダウノルビシンまたはドキソルビシンアドリアマイシンなどのアントラサイクリン;メトトレキサート;p-アミノアニリンマスタード;シタラビンara-Cまたはシトシンアラビノシド;エトポシド;硫酸ブレオマイシン;アクチノマイシンD;イダルビシンHCl;マイトマイシン;プリカマイシン;ミトキサントロンHCl;ペントスタチン;ストレプトゾシン;L-フェニルアラニンマスタード;カルボプラチン誘導体;プラチノール;ブスルファン;フルコナゾール;アミホスチン;ロイコボリンカルシウム、酢酸オクトレオチドからなる群から選択される。一実施形態によれば、構造A-B-Qを有する、周知の抗癌剤誘導体が提供される。この実施形態では、Qは、抗癌剤であり、Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Bは、N-アルキル化されたアミノ酸である。AとBは一緒になって、A-BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合したジペプチド要素を表す。一実施形態では、A、BまたはA-Bが結合しているQのアミノ酸のうちの少なくとも1つは、コードされていないアミノ酸である。IV.抗菌薬本発明は、既知の抗菌薬の誘導体を含む組成物および調製物を投与する新規な方法を提供するものである。この方法は、現時点で利用可能な形態で提示されると、治療対象となる動物に毒性を生じかねない活性のある化合物の組成物を提供するものである。このため、本発明の調製物および方法は、過去には安全上の理由から特定の種では広く用いることができなかった化合物を投与できるようにするものである。また、この方法は、化合物の放出時間を延長し、活性のある化合物を制御された用量で治療対象となる患者に投与できるようにするものである。一実施形態によれば、既知の抗菌薬のプロドラッグ誘導体が提供される。一実施形態によれば、この抗菌薬は、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、フルオキセチムfluoxetime、ロキシスロマイシン、テルビナレフィンterbinarefineまたはメトプロロールからなる群から選択される。オキシテトラサイクリンは、広く用いられ、哺乳動物におけるさまざまな感染症を治療するための有用な抗菌薬である。特に、家畜動物で呼吸器感染症を治療予防するために用いられる。これを従来の手段で繰り返し投与することに関連して、かなりのコストがかかる。一実施形態によれば、ジペプチド要素A-Bは、たとえばオキシテトラサイクリンなどの抗菌薬に共有結合し、この複合体は、任意にデポーポリマーをさらに有する。V.ジペプチド要素への結合に適した別の生体活性化合物別の化合物を本明細書に開示のジペプチド要素に結合して、この化合物のプロドラッグ誘導体またはデポー誘導体を形成することが可能である。これらの別の化合物としては、天然と組換えの両方の増殖因子のみならず、細胞表面の受容体に結合する増殖因子EGF、VEGF、FGF、ILGF-I、ILGF-II、TGFのペプチド画分があげられる。天然または組換えのインターフェロンIFN-α、β、γを含むのプロドラッグ誘導体およびインターフェロンアゴニスト;天然または組換えのサイトカインIL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-15、TNFなどのプロドラッグ誘導体も、本発明の範囲に包含される。一実施形態によれば、本明細書に開示のジペプチド要素を結合することで、細胞表面受容体に結合する天然ペプチド、組換えペプチドまたは合成ペプチドを修飾して、このペプチドのプロドラッグまたはデポー誘導体を形成することが可能である。一実施形態によれば、ジペプチド要素は、アミド結合を介して、国際特許出願PCT/US2008/0538572008年2月13日出願その開示内容を本出願に明示的に援用するに過去に開示されたどのような生体活性化合物にも結合可能である。本明細書に開示のジペプチド要素は、PCT/US2008/053857に開示されたどの生体活性ペプチドにも、そのN末端のアミンを介して、あるいは、20番目のリジンの側鎖のアミノ基または同出願に開示の生体活性ペプチドの22番目のアミノ酸を置換した4-アミノフェニルアラニンの芳香族アミノ基に対して、結合可能である。一実施形態では、本明細書に開示のジペプチド要素を、アミド結合を介して、PCT/US2008/053857に開示された生体活性ペプチドのN末端のアミンに結合する。一実施形態によれば、医薬剤とジペプチド要素A-Bとを含む複合体が提供される。一実施形態では、ジペプチドA-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成し、R5は、NHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルである。いくつかの実施形態では、ジペプチドA-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R5は、NHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。一実施形態では、ジペプチドA-Bは、アミド結合を介して、本明細書で定義するような化合物Qの脂肪族アミノ酸に結合する。一実施形態によれば、式Iのジペプチドが提供され、式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンである。いくつかの実施形態では、ジペプチドA-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。別の実施形態では、A-Bは、式Iの構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンであるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。いくつかの実施形態では、ジペプチドA-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NH2であり、R7は、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2が水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つが水素であるものとする。もうひとつの実施形態では、式Iのジペプチド要素が提供され、式中、R1は、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンまたはN-置換アミンまたはヒドロキシルであるが、ただし、R1がアルキルまたはアリールである場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、以下のジペプチド要素が提供される。式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1がアルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7である場合、R1は、CH2p式中、pは2~9であるを介してR5に結合する。いくつかの実施形態では、以下のジペプチド要素が提供される。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は、水素およびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R5は、NH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。いくつかの実施形態では、以下のジペプチド要素が提供される。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択され、R3は、C1~C6アルキルであり、R4は、水素であり、R5は、NH2であるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。いくつかの実施形態では、以下のジペプチド要素が提供される。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C8アルキルであり、R4は、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルOHからなる群から選択されるが、ただし、R1とR2はともに水素ではない。もうひとつの実施形態では、ジペプチド要素A-Bは、アミド結合を介して、複合体A-B-QのQのアリール基のアミン置換基に結合する。ジペプチド要素が、アミド結合を介してアリールのアミン置換基に結合した式Iの構造を有する一実施形態では、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであり、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはヒドロキシルである。他の実施形態では、ジペプチド要素は、アミド結合を介してアリールのアミン置換基に結合した式Iの構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NH2またはOHであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。もうひとつの実施形態では、A-Bは、アミド結合を介して複合体A-B-QのQのアリールのアミン置換基に結合した式Iの構造を有し、式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはN-置換アミンである。他の実施形態では、ジペプチド要素は、アミド結合を介して複合体A-B-QのQのアリールのアミン置換基に結合した式Iの構造を有し、式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NHR6であり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。もうひとつの実施形態では、ジペプチド要素A-Bは、アミド結合を介して複合体A-B-QのQのアリールのアミン置換基に結合した式Iの構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミン、N-置換アミン、ヒドロキシルからなる群から選択される。他の実施形態では、ジペプチド要素は、アミド結合を介して、アリールのアミン置換基に結合し、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。一実施形態によれば、Qは医薬剤であり、一実施形態では、Qは、チロキシンT43,5,3’,5’-テトラヨードチロニン、3,5,3’-トリヨードL-チロニン、3,3’,5’-トリヨードL-チロニンからなる群から選択される化合物である。一実施形態では、ジペプチド/薬剤複合体は、式IIの構造を有する。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、R15およびR16は独立に、水素およびヨウ素から選択される。他の実施形態では、ジペプチド/薬剤複合体は、以下の式IIの構造を有する。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択され、R15およびR16は独立に、水素およびヨウ素から選択される。一実施形態によれば、以下のような式IIの化合物が提供される。R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、R8は、Hであるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つはHではなく、一実施形態では、R1およびR2がともにHではない。他の実施形態によれば、以下のような式IIの化合物が提供される。R1は、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルで、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルであるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択され、R8は、Hであるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つはHではなく、一実施形態では、R1およびR2がともにHではない。生理的pHでの水溶液に対するペプチドの溶解性を改善しつつ、腎臓によるペプチドの排出を防止してペプチドが有効な時間を長くするために、本明細書に開示の複合体をさらに修飾可能である。医薬剤の分子量を40kDaよりも大きくすると、腎臓の閾値を超え、血漿中にとどまる時間が有意に長くなる。よって、一実施形態では、共有結合した親水体を含むようにペプチドプロドラッグをさらに修飾する。一実施形態では、親水体は、血漿タンパク質、ポリエチレングリコール鎖または免疫グロブリンのFc部分である。よって、一実施形態では、ジペプチド要素A-Bの側鎖あるいは、医薬剤が生体活性ペプチドである場合は任意に他のアミノ酸側鎖に共有結合した1つまたは2つ以上の親水基を含むように、本明細書に開示の複合体をさらに修飾する。いくつかの実施形態によれば、ジペプチド/薬剤複合体を、アシル基またはアルキル基を含むように修飾する。アシル化またはアルキル化によって、薬剤の血中半減期を延ばすことが可能である。好都合なことに、アシル化またはアルキル化は、薬剤標的受容体での作用開始を遅らせるおよび/または作用時間を延ばすおよび/またはDPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善する。アシル化が、中性のpHでのジペプチド/薬剤複合体の溶解性を改善することもある。一実施形態では、ジペプチド要素A-Bのアミノ酸がアシル化されている。アシル基は、医薬剤に直接共有結合してもよいし、医薬剤にスペーサーを介して間接的に共有結合してもよい。この場合のスペーサーは、医薬剤とアシル基との間に位置する。医薬剤がアミノ酸を含むいくつかの実施形態では、医薬剤は、医薬剤のアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介してアシル化される。アミン、ヒドロキシル、チオールによってペプチドをアシル化する好適な方法は、当分野で知られている。たとえば、MillerBiochemBiophysResCommun218377382;ShimohigashiandStammerIntJPeptProteinRes195462;PrevieroetalBiochimBiophysActa263713ヒドロキシルでアシル化する方法;SanandSilviusJPeptRes66169180チオールでアシル化する方法;BioconjugateChemChemicalModificationsofProteinsHistoryandApplicationspages1212;HashimotoetalPharmacueticalResSynthesisofPalmitoylDerivativesofInsulinandtheirBiologicalActivityVol6No2pp171176を参照のこと。アシル化された医薬剤のアシル基は、どのような炭素鎖長であってもよいなど、どのようなサイズであってもよく、直鎖状であっても分岐状であってもよい。本発明のいくつかの具体的な実施形態では、アシル基は、C4~C28脂肪酸である。たとえば、アシル基は、C4脂肪酸、C6脂肪酸、C8脂肪酸、C10脂肪酸、C12脂肪酸、C14脂肪酸、C16脂肪酸、C18脂肪酸、C20脂肪酸、C22脂肪酸、C24脂肪酸、C26脂肪酸またはC28脂肪酸のいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、アシル基は、C8~C20脂肪酸、たとえば、C14脂肪酸またはC16脂肪酸である。いくつかの実施形態では、アシル基は、脂肪酸または胆汁酸あるいは、これらの塩、たとえば、C4~C30脂肪酸、C8~C24脂肪酸、コール酸、C4~C30アルキル、C8~C24アルキルあるいは、胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルである。一実施形態では、ジペプチド要素A-Bの親水体が結合する位置にあるアミノ酸は、親水体の結合を容易にできるように選択される。たとえば、ジペプチド要素は、ポリエチレングリコール鎖の共有結合が可能なように、リジンまたはシステイン残基を含むものであってもよい。一実施形態では、ジペプチド/薬剤複合体は、ジペプチド要素A-Bに存在する単一のシステイン残基を有する。この場合のシステイン残基の側鎖を、マレイミド、ビニルスルホン、2-ピリジルチオ、ハロアルキル、ハロアシルなどをはじめとするチオール反応性試薬でさらに修飾する。これらのチオール反応性試薬は、カルボキシ基、ケト基、ヒドロキシ基、エーテル基ならびに、ポリエチレングリコール単位などの他の親水体を含むものであってもよい。別の実施形態では、複合体は、ジペプチド要素A-Bに存在する単一のリジン残基を有し、ポリエチレングリコールなどの親水体のアルデヒドまたはカルボン酸の活性エステルスクシンイミド、無水物などなどのアミン反応性試薬を用いて、置換するリジン残基の側鎖をさらに修飾する。ジペプチド/薬剤複合体がポリエチレングリコール鎖を有する実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。一実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が約20,000~約60,000ダルトンの範囲から選択される。複数のポリエチレングリコール鎖をプロドラッグに結合して、溶解性と血液クリアランス特性が最適化されたプロドラッグを提供することが可能である。一実施形態では、ジペプチド/薬剤複合体は、平均分子量が約20,000~約60,000ダルトンの範囲から選択される単一のポリエチレングリコール鎖に結合する。もうひとつの実施形態では、ジペプチド/薬剤複合体は、2つのポリエチレングリコール鎖に結合し、2つの鎖の合計平均分子量は、約40,000~約80,000ダルトンの範囲から選択される。一実施形態では、平均分子量が20,000または60,000ダルトンである単一のポリエチレングリコール鎖を、ジペプチド/薬剤複合体に結合する。もうひとつの実施形態では、単一のポリエチレングリコール鎖は、ジペプチド/薬剤複合体に結合し、平均分子量が約40,000~約50,000ダルトンの範囲から選択される。一実施形態では、2つのポリエチレングリコール鎖がジペプチド/薬剤複合体に結合し、第1および第2のポリエチレングリコール鎖は各々、平均分子量が20,000ダルトンである。もうひとつの実施形態では、2つのポリエチレングリコール鎖がジペプチド/薬剤複合体に結合し、第1および第2のポリエチレングリコール鎖は各々、平均分子量が40,000ダルトンである。一実施形態によれば、医薬剤が生体活性ペプチドである場合に、プロドラッグの溶解性、安定性および/または薬物動態を改善するために、血漿タンパク質がジペプチド要素のアミノ酸側鎖または任意に、別のアミノ酸側鎖に共有結合している医薬用プロドラッグ類縁体が提供される。たとえば、1つまたは2つ以上の血清アルブミンが、親和性の高い結合力によってC16~C18のアシル化されたアミノ酸側鎖によるなどジペプチド/医薬剤複合体に共有結合していてもよいし、共有結合していなくてもよい。一実施形態によれば、医薬剤が生体活性ペプチドである場合に、プロドラッグの溶解性、安定性および/または薬物動態を改善するために、免疫グロブリン分子のFc部分を示す直鎖状のアミノ酸配列がジペプチド要素のアミノ酸側鎖または任意に、別のアミノ酸側鎖に共有結合しているジペプチド/医薬剤複合体が提供される。Fc部分は一般に、IgGから単離されたものであるが、どの免疫グロブリン由来のFcペプチド断片も等しく機能するはずである。本開示は、本発明のプロドラッグが、任意に共有結合を介し、任意にリンカーを介して、結合体部分に結合した、他の結合体も包含する。結合については、化学的共有結合、静電相互作用、水素間相互作用、イオン間相互作用、ファンデルワルス相互作用または疎水性の相互作用または親水性の相互作用などの物理的な力によって実施すればよい。ビオチン-アビジン、リガンド/受容体、酵素/基質、核酸/核酸結合タンパク質、脂質/脂質結合タンパク質、細胞接着分子の結合相手あるいは、互いに親和性のある任意の結合相手またはそれらの断片をはじめとして、多岐にわたる非共有結合系を利用できる。結合体の例として、異種ペプチドまたはポリペプチド血漿タンパク質などを含む、ターゲットするための薬剤、免疫グロブリンまたはその一部可変領域、CDRまたはFc領域など、放射性同位元素、フルオロフォアまたは酵素標識などの診断用標識、水溶性ポリマーをはじめとするポリマーまたは他の治療薬または診断薬があげられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、本発明のプロドラッグと血漿タンパク質とを含む結合体が提供され、ここで、血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノーゲンからなる群から選択される。一実施形態では、結合体の血漿タンパク質部分は、アルブミンまたはトランスフェリンである。リンカーを含む実施形態では、リンカーは、原子1~約60個または1~30個の長さまたはこれよりも長い、原子2~5個、原子2~10個、原子5~10個または原子10~20個の長さの原子鎖を有するものであってもよい。いくつかの実施形態では、鎖の原子はすべて炭素原子である。いくつかの実施形態では、鎖の原子はすべて炭素原子である。いくつかの実施形態では、リンカーの骨格における鎖の原子は、C、O、N、Sからなる群から選択される。鎖の原子およびリンカーは、さらに溶解性の高い結合体を提供するよう、想定される溶解性親水性に応じて選択できるものである。いくつかの実施形態では、リンカーは、標的となる組織または臓器または細胞に見られる酵素または他の触媒または加水分解状態によって切断される官能基を提供するものである。いくつかの実施形態では、リンカーの長さは、立体障害の可能性を低減できるだけの十分な長さである。リンカーが共有結合またはペプチジル結合であり、結合体がポリペプチドである場合、結合体全体が融合タンパク質であってもよい。このようなペプチジルリンカーは、どのような長さであってもよい。例示としてのリンカーは、約1~約50アミノ酸長、5~50、3~5、5~10、5~15または10~30アミノ酸長である。あるいは、このような融合タンパク質を、当業者に知られた組換え遺伝子工学法で製造してもよい。いくつかの実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール鎖である。いくつかの実施形態によれば、40kまたはそれよりも大きいポリエチレングリコール鎖が、ジペプチドプロドラッグ要素のAまたはBアミノ酸の側鎖に共有結合している。もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、上記に加えてあるいは上記に代えて、たとえばC4~C30脂肪酸、C8~C24脂肪酸、コール酸、C4~C30アルキル、C8~C24アルキルまたは胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルなどの脂肪酸または胆汁酸またはその塩でアシル化またはアルキル化されている。ジペプチドプロドラッグ要素のAアミノ酸は、たとえば、その側鎖アミノ基を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているd-リジンあるいは、その側鎖スルフヒドリル基を介してPEG分子に共有結合しているd-システインを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素は、親水体、アシル基またはアルキル基に直接的に結合可能であってもよいし、親水体、アシル基またはアルキル基に、本明細書に記載するようなスペーサーを介して結合可能であってもよい。あるいは、ジペプチドプロドラッグ要素は、ジペプチドの切断によって活性のある生体活性ペプチドが放出されるまで、プロドラッグを注射部位につなぎとめる役割を果たす、デキストランまたは大きなPEG分子80,000ダルトン以上などのデポータンパク質に結合可能である。ジペプチドプロドラッグ要素の構造が切断速度に対しておよぼす影響本明細書にて上述したように、生体活性ペプチドからジペプチドプロドラッグ要素A-Bが切断され、これによってプロドラッグが活性化する速度は、ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸の構造N-アルキル化、置換基数、長さまたはかさ高さを含むならびに立体異性に左右される。生体活性ペプチドからのジペプチドプロドラッグ要素A-Bの切断速度は、ジケトピペラジン形成時のQの脱離基の安定性、求核性、立体障害にも左右される。これらの構造的な特徴のいくつかを、以下では、本発明の一部をなすカテゴリーI、カテゴリーII、カテゴリーIIIで説明する。これらのカテゴリーから明示的に除外されるのは、本明細書に記載のサブカテゴリーのいずれかの一部に完全に包含されるおよび/またはこれと重なるかぎり、かつ、権利請求する主題に新規性を与えるのに必要な程度でのみ、国際特許出願PCT/US2009/687452009年12月18日出願またはその配列表に開示されたペプチド配列ならびに、国際特許出願PCT/US2009/687452009年12月18日出願に開示された1ジペプチドプロドラッグ要素、2Aのアミノ酸および/または3Bのアミノ酸のサブカテゴリーである。カテゴリーI:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bの組成いくつかの実施形態では、PBS中、生理的条件下で少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグの半減期、たとえば、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2は、Bのアミノ酸におけるN-アルキル置換基の存在および長さに左右される。たとえば、Bのアミノ酸のN-アルキル置換基が短いプロドラッグGlyN-メチルなどのほうが、Bのアミノ酸のN-アルキル置換基が長いプロドラッグGlyN-ヘキシルなどよりもA-Bの切断速度が遅くなり、半減期は長くなる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、アルキル側鎖の有無と、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸におけるアルキル側鎖のβ位での置換の度合いに左右される。たとえば、β位で二置換されたN-アルキル化Bのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたイソロイシンなどのほうが、β位で一置換されたN-アルキル化Bのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたロイシンなどよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。さらに、β位で一置換されたN-アルキル化Bのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたロイシンなどは、β位で未置換のN-アルキル化Bのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたアラニンなどよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。さらに、β位で未置換のN-アルキル化Bのアミノ酸を有するプロドラッグN-アルキル化されたアラニンなどは、Bのアミノ酸としてグリシンまたはN-アルキル化グリシンを有するプロドラッグよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Bのアミノ酸の側鎖のかさ高さに左右される。たとえば、Bのアミノ酸によりかさ高い側鎖を有するプロドラッグN-アルキル化されたフェニルアラニンなどは、Bのアミノ酸によりかさの低い側鎖を有するプロドラッグN-アルキル化されたアラニンなどよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。ジペプチドの切断速度は、これが結合する薬剤インスリンなどのアミンによっても変わってくる可能性がある。特に、同一のジペプチドが、N末端のアミンではなく芳香族アミンに結合すると、さらに速く切断され、N末端のアミンに結合したジペプチドは、ジペプチドがリジン残基の側鎖のアミンに結合した場合よりも速く切断される。ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸の組成を、以下ではサブカテゴリーIA、IB、ICに分類可能である。通常、サブカテゴリーIAのジペプチドプロドラッグ要素が最も速く切断され、サブカテゴリーICのジペプチドプロドラッグ要素が、切断されるのが最も遅い。サブカテゴリーIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、N-アルキル化されたグリシンである。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A-B-Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々Hであり、R5は、NHR6であり、R6は、HまたはC1~C4アルキルであるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、グリシンN-メチル、グリシンN-エチル、グリシンN-プロピル、グリシンN-ブチル、グリシンN-ペンチル、グリシンN-ヘキシル、グリシンN-ヘプチル、グリシンN-オクチルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、グリシンN-メチルまたはグリシンN-ヘキシルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1およびR2がともに水素である場合、R3は、C1~C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R1またはR2のうちの一方が水素以外である場合、R3は、C1~C4アルキルである。サブカテゴリーIB:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、β位で未置換であるか一置換されるいくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A-B-Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は、CH3、CH2C1~C10アルキル、CH2C2~C10アルケニル、CH2C0~C10アルキルOH、CH2C0~C10アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C3アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R8はHであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R4は、CH3、CH2C1~C4アルキル、CH2C1~C4アルケニル、CH2C0~C4アルキルOH、CH2C0~C4アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C4アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2からなる群から選択される。これらの実施形態におけるBのアミノ酸の非限定的な例として、アラニンN-C1~C10アルキル、ロイシンN-C1~C10アルキル、メチオニンN-C1~C10アルキル、アスパラギンN-C1~C10アルキル、グルタミン酸N-C1~C10アルキル、アスパラギン酸N-C1~C10アルキル、グルタミンN-C1~C10アルキル、ヒスチジンN-C1~C10アルキル、リジンN-C1~C10アルキル、アルギニンN-C1~C10アルキル、セリンN-C1~C10アルキル、システインN-C1~C10アルキルがあげられる。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、アラニンN-C1~C6アルキル、ロイシンN-C1~C6アルキル、メチオニンN-C1~C6アルキル、アスパラギンN-C1~C6アルキル、グルタミン酸N-C1~C6アルキル、アスパラギン酸N-C1~C6アルキル、グルタミンN-C1~C6アルキル、ヒスチジンN-C1~C6アルキル、リジンN-C1~C6アルキル、アルギニンN-C1~C6アルキル、セリンN-C1~C6アルキル、システインN-C1~C6アルキルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、アラニンN-メチル、ロイシンN-メチル、メチオニンN-メチル、アスパラギンN-メチル、グルタミン酸N-メチル、アスパラギン酸N-メチル、グルタミンN-メチル、ヒスチジンN-メチル、リジンN-メチル、アルギニンN-メチル、セリンN-メチル、システインN-メチルを含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、R4は、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であり、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。これらの実施形態におけるBのアミノ酸の非限定的な例として、フェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルがあげられる。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、フェニルアラニンN-C1~C6アルキル、チロシンN-C1~C6アルキル、トリプトファンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、フェニルアラニンN-メチル、チロシンN-メチル、トリプトファンN-メチルを含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸はプロリンである。いくつかの実施形態では、プロリンはサブカテゴリーIBから除外される。サブカテゴリーIC:β位で二置換されたジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bいくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A-B-Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は独立に、CHC1~C8アルキル2、CHC2~C8アルケニル2、CHC1~C8アルキルOH、CHC1~C8アルキルC1~C8アルキルSH、CHC1~C3アルキルC1~C8アルキルNH2からなる群から選択されR8はHであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R4は、CHC1~C8アルキル2またはCHC1~C8アルキルOHである。Bのアミノ酸の非限定的な例として、イソロイシンN-C1~C10アルキル、バリンN-C1~C10アルキル、スレオニンN-C1~C10アルキルがあげられる。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、イソロイシンN-C1~C6アルキル、バリンN-C1~C6アルキル、スレオニンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、イソロイシンN-メチル、バリンN-メチル、スレオニンN-メチルを含むものであってもよい。カテゴリーII:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Aの組成いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Aのアミノ酸のα位での置換基数に左右される。たとえば、α-一置換されたアミノ酸であるAのアミノ酸を有するプロドラッグAlaなどは、α,α-二置換アミノ酸であるAのアミノ酸を有するプロドラッグAibなどよりも切断が遅く、半減期が長い。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Aのアミノ酸のαアミノ基でのアルキル化の度合いに左右される。通常、アルキル化の度合いが大きくなればなるほど、切断速度は遅くなり、プロドラッグの半減期が長くなる。たとえば、N-アルキル化されたAlaを有するジペプチドプロドラッグ要素は、Alaよりも遅く切断され、半減期は長くなる。ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸の組成を、以下ではサブカテゴリーIIAおよびIIBに分類可能である。通常、サブカテゴリーIIAのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーIIBのジペプチドプロドラッグ要素よりも速く切断される。サブカテゴリーIIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Aは、α位で二置換されるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で二置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1およびR2は独立に、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。たとえば、Aのアミノ酸は、アミノイソ酪酸Aibを含むものであってもよい。サブカテゴリーIIB:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Aは、α位で未置換であるか、一置換されるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で未置換であるか、一置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1はHであり、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR2は、H、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、dの立体異性を有する。これらの実施形態におけるAのアミノ酸の非限定的な例として、リジン、システイン、アラニンがあげられる。たとえば、d-リジン、d-システイン、d-アラニン。いくつかの実施形態では、d-立体異性になると、プロドラッグペプチドのタンパク質の分解が減って半減期が長くなる場合がある。いくつかの実施形態では、Aのアミノ酸は、AlaN-C1~C4アルキル、LysN-C1~C4アルキル、CysN-C1~C4アルキルなど、1~4個の炭素原子を有する基でN-アルキル化される。たとえば、Aのアミノ酸は、AlaN-メチル、LysN-メチル、CysN-メチルであってもよい。Aのアミノ酸のN-アルキル化によって、ジペプチドプロドラッグ要素のQからの切断速度が低下し、半減期が長くなる。カテゴリーIII:ペプチド薬Qに対するジペプチドプロドラッグ要素A-Bの結合部位いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、ジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性に左右される。脱離基の立体障害が小さくなるか、脱離基の求核性が下がるか、あるいは、切断後の脱離基の安定性が増すと、プロドラッグの半減期は短くなる。Qの脱離基のタイプについては、サブカテゴリーIIIAおよびIIIBで後述するように、A-BとQのアミノ基との間の結合のタイプによって判断可能である。通常、サブカテゴリーIIIBのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーIIIAのジペプチドプロドラッグ要素よりもゆっくりQから切断され、半減期が長くなる。サブカテゴリーIIIA:Qの脂肪族アミノ基に結合したA-Bいくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合している。いくつかの実施形態では、A-Bは、A-BとQのN末端のアミノ酸のαアミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素およびサブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸を、QのN末端のアミノ酸に結合してもよい。いくつかの実施形態では、A-Bは、A-BとQのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素およびサブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸を、Qのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基に結合してもよい。いくつかの実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合している場合、Aがα,α-二置換アミノ酸でなければならないサブカテゴリーIIAか、BがN-アルキル化されていなければならないサブカテゴリーIA、IBまたはICのいずれかかの一方または両方である。たとえば、Aがα-一置換アミノ酸Alaなどであり、BがN-アルキル化されておらず、A-BがQの脂肪族アミノ基を介してQに結合している場合、A-Bが大幅に切断されることもない。他の実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、かつ、Aがα位で置換されていないアミノ酸グリシンなどであり、BがサブカテゴリーIAのアミノ酸N-アルキル化されたグリシンである場合、Bのアミノ酸のN-アルキル置換基は、少なくとも炭素原子5個の長さであるたとえば、N-C5~C8アルキル。さらに他の実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、かつ、Aのアミノ酸がα位で置換されていないか一置換されているサブカテゴリーIIB場合、Bのアミノ酸はプロリンではない。サブカテゴリーIIIB:Qの芳香族アミノ基に結合したA-Bいくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A-Bが、A-BとQのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素およびサブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸を、Qのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基に結合してもよい。カテゴリーIで定義したBのアミノ酸のいずれかを、カテゴリーIIで定義したAのアミノ酸のいずれかと組み合わせて、ジペプチドプロドラッグ要素を形成することが可能である。このジペプチドプロドラッグ要素を、カテゴリーIIIに記載のどの位置に結合してもよい。プロドラッグの半減期については、iAのアミノ酸のα位の置換基数iiAのアミノ酸とBのアミノ酸のN-アルキル化の度合いiiiBのアミノ酸のβ位の置換基数ivBのアミノ酸の側鎖のかさ高さiiiジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性を選択することで調整可能である。本明細書にてすでに説明したように、上述したジペプチドプロドラッグ要素を、親水体、アシル基またはアルキル基を有するようにさらに修飾することも可能である。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、その側鎖アミノ基を介してアシル基またはアルキル基に結合したリジンを有する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、側鎖スルフヒドリル基を介して親水体40kDのPEGなどに結合したシステインを有する。親水体、アシル基またはアルキル基については、ジペプチドプロドラッグ要素に直接結合してもよいし、スペーサーを介して結合してもよい。例示としてのいくつかの実施形態では、親水基、アルキル基および/またはアシル基は、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がPEG化される:dCys-GlyN-ヘキシルdCys-GlyN-メチル、dCys-PheN-メチル。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がアシル基を有する:dLys-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-メチル、dLys-PheN-メチル。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がアルキル基を有する:dLys-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-メチル、dLys-PheN-メチル。例示としての実施形態本発明のジペプチドプロドラッグ要素は、カテゴリーIのBのアミノ酸のいずれかと、カテゴリーIIのAのアミノ酸のいずれかとの組み合わせを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸に適したアミノ酸の非限定的な例を、以下の表にあげておく。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、A1~A77のうちのいずれか1つと、B1~B113のうちのいずれか1つとの組み合わせを有する。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸との組み合わせとして、以下のものがあげられる:A1-B1;A1-B2;A1-B3;A1-B4;A1-B5;A1-B6;A1-B7;A1-B8;A1-B9;A1-B10;A1-B11;A1-B12;A1-B13;A1-B14;A1-B15;A1-B16;A1-B17;A1-B18;A1-B19;A1-B20;A1-B21;A1-B22;A1-B23;A1-B24;A1-B25;A1-B26;A1-B27;A1-B28;A1-B29;A1-B30;A1-B31;A1-B32;A1-B33;A1-B34;A1-B35;A1-B36;A1-B37;A1-B38;A1-B39;A1-B40;A1-B41;A1-B42;A1-B43;A1-B44;A1-B45;A1-B46;A1-B47;A1-B48;A1-B49;A1-B50;A1-B51;A1-B52;A1-B53;A1-B54;A1-B55;A1-B56;A1-B57;A1-B58;A1-B59;A1-B60;A1-B61;A1-B62;A1-B63;A1-B64;A1-B65;A1-B66;A1-B67;A1-B68;A1-B69;A1-B70;A1-B71;A1-B72;A1-B73;A1-B74;A1-B75;A1-B76;A1-B77;A1-B78;A1-B79;A1-B80;A1-B81;A1-B82;A1-B83;A1-B84;A1-B85;A1-B86;A1-B87;A1-B88;A1-B89;A1-B90;A1-B91;A1-B92;A1-B93;A1-B94;A1-B95;A1-B96;A1-B97;A1-B98;A1-B99;A1-B100;A1-B101;A1-B102;A1-B103;A1-B104;A1-B105;A1-B106;A1-B107;A1-B108;A1-B109;A1-B110;A1-B111;A1-B112;A1-B113;いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、A1~A154のいずれか1つと、B1~B113のいずれか1つとの組み合わせを含む。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸との組み合わせとして、以下のものがあげられる:A1-B1;A1-B2;A1-B3;A1-B4;A1-B5;A1-B6;A1-B7;A1-B8;A1-B9;A1-B10;A1-B11;A1-B12;A1-B13;A1-B14;A1-B15;A1-B16;A1-B17;A1-B18;A1-B19;A1-B20;A1-B21;A1-B22;A1-B23;A1-B24;A1-B25;A1-B26;A1-B27;A1-B28;A1-B29;A1-B30;A1-B31;A1-B32;A1-B33;A1-B34;A1-B35;A1-B36;A1-B37;A1-B38;A1-B39;A1-B40;A1-B41;A1-B42;A1-B43;A1-B44;A1-B45;A1-B46;A1-B47;A1-B48;A1-B49;A1-B50;A1-B51;A1-B52;A1-B53;A1-B54;A1-B55;A1-B56;A1-B57;A1-B58;A1-B59;A1-B60;A1-B61;A1-B62;A1-B63;A1-B64;A1-B65;A1-B66;A1-B67;A1-B68;A1-B69;A1-B70;A1-B71;A1-B72;A1-B73;A1-B74;A1-B75;A1-B76;A1-B77;A1-B78;A1-B79;A1-B80;A1-B81;A1-B82;A1-B83;A1-B84;A1-B85;A1-B86;A1-B87;A1-B88;A1-B89;A1-B90;A1-B91;A1-B92;A1-B93;A1-B94;A1-B95;A1-B96;A1-B97;A1-B98;A1-B99;A1-B100;A1-B101;A1-B102;A1-B103;A1-B104;A1-B105;A1-B106;A1-B107;A1-B108;A1-B109;A1-B110;A1-B111;A1-B112;A1-B113;A2-B1;A2-B2;A2-B3;A2-B4;A2-B5;A2-B6;A2-B7;A2-B8;A2-B9;A2-B10;A2-B11;A2-B12;A2-B13;A2-B14;A2-B15;A2-B16;A2-B17;A2-B18;A2-B19;A2-B20;A2-B21;A2-B22;A2-B23;A2-B24;A2-B25;A2-B26;A2-B27;A2-B28;A2-B29;A2-B30;A2-B31;A2-B32;A2-B33;A2-B34;A2-B35;A2-B36;A2-B37;A2-B38;A2-B39;A2-B40;A2-B41;A2-B42;A2-B43;A2-B44;A2-B45;A2-B46;A2-B47;A2-B48;A2-B49;A2-B50;A2-B51;A2-B52;A2-B53;A2-B54;A2-B55;A2-B56;A2-B57;A2-B58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12;A151-B13;A151-B14;A151-B15;A151-B16;A151-B17;A151-B18;A151-B19;A151-B20;A151-B21;A151-B22;A151-B23;A151-B24;A151-B25;A151-B26;A151-B27;A151-B28;A151-B29;A151-B30;A151-B31;A151-B32;A151-B33;A151-B34;A151-B35;A151-B36;A151-B37;A151-B38;A151-B39;A151-B40;A151-B41;A151-B42;A151-B43;A151-B44;A151-B45;A151-B46;A151-B47;A151-B48;A151-B49;A151-B50;A151-B51;A151-B52;A151-B53;A151-B54;A151-B55;A151-B56;A151-B57;A151-B58;A151-B59;A151-B60;A151-B61;A151-B62;A151-B63;A151-B64;A151-B65;A151-B66;A151-B67;A151-B68;A151-B69;A151-B70;A151-B71;A151-B72;A151-B73;A151-B74;A151-B75;A151-B76;A151-B77;A151-B78;A151-B79;A151-B80;A151-B81;A151-B82;A151-B83;A151-B84;A151-B85;A151-B86;A151-B87;A151-B88;A151-B89;A151-B90;A151-B91;A151-B92;A151-B93;A151-B94;A151-B95;A151-B96;A151-B97;A151-B98;A151-B99;A151-B100;A151-B101;A151-B102;A151-B103;A151-B104;A151-B105;A151-B106;A151-B107;A151-B108;A151-B109;A151-B110;A151-B111;A151-B112;A151-B113;A152-B1;A152-B2;A152-B3;A152-B4;A152-B5;A152-B6;A152-B7;A152-B8;A152-B9;A152-B10;A152-B11;A152-B12;A152-B13;A152-B14;A152-B15;A152-B16;A152-B17;A152-B18;A152-B19;A152-B20;A152-B21;A152-B22;A152-B23;A152-B24;A152-B25;A152-B26;A152-B27;A152-B28;A152-B29;A152-B30;A152-B31;A152-B32;A152-B33;A152-B34;A152-B35;A152-B36;A152-B37;A152-B38;A152-B39;A152-B40;A152-B41;A152-B42;A152-B43;A152-B44;A152-B45;A152-B46;A152-B47;A152-B48;A152-B49;A152-B50;A152-B51;A152-B52;A152-B53;A152-B54;A152-B55;A152-B56;A152-B57;A152-B58;A152-B59;A152-B60;A152-B61;A152-B62;A152-B63;A152-B64;A152-B65;A152-B66;A152-B67;A152-B68;A152-B69;A152-B70;A152-B71;A152-B72;A152-B73;A152-B74;A152-B75;A152-B76;A152-B77;A152-B78;A152-B79;A152-B80;A152-B81;A152-B82;A152-B83;A152-B84;A152-B85;A152-B86;A152-B87;A152-B88;A152-B89;A152-B90;A152-B91;A152-B92;A152-B93;A152-B94;A152-B95;A152-B96;A152-B97;A152-B98;A152-B99;A152-B100;A152-B101;A152-B102;A152-B103;A152-B104;A152-B105;A152-B106;A152-B107;A152-B108;A152-B109;A152-B110;A152-B111;A152-B112;A152-B113;A153-B1;A153-B2;A153-B3;A153-B4;A153-B5;A153-B6;A153-B7;A153-B8;A153-B9;A153-B10;A153-B11;A153-B12;A153-B13;A153-B14;A153-B15;A153-B16;A153-B17;A153-B18;A153-B19;A153-B20;A153-B21;A153-B22;A153-B23;A153-B24;A153-B25;A153-B26;A153-B27;A153-B28;A153-B29;A153-B30;A153-B31;A153-B32;A153-B33;A153-B34;A153-B35;A153-B36;A153-B37;A153-B38;A153-B39;A153-B40;A153-B41;A153-B42;A153-B43;A153-B44;A153-B45;A153-B46;A153-B47;A153-B48;A153-B49;A153-B50;A153-B51;A153-B52;A153-B53;A153-B54;A153-B55;A153-B56;A153-B57;A153-B58;A153-B59;A153-B60;A153-B61;A153-B62;A153-B63;A153-B64;A153-B65;A153-B66;A153-B67;A153-B68;A153-B69;A153-B70;A153-B71;A153-B72;A153-B73;A153-B74;A153-B75;A153-B76;A153-B77;A153-B78;A153-B79;A153-B80;A153-B81;A153-B82;A153-B83;A153-B84;A153-B85;A153-B86;A153-B87;A153-B88;A153-B89;A153-B90;A153-B91;A153-B92;A153-B93;A153-B94;A153-B95;A153-B96;A153-B97;A153-B98;A153-B99;A153-B100;A153-B101;A153-B102;A153-B103;A153-B104;A153-B105;A153-B106;A153-B107;A153-B108;A153-B109;A153-B110;A153-B111;A153-B112;A153-B113;A154-B1;A154-B2;A154-B3;A154-B4;A154-B5;A154-B6;A154-B7;A154-B8;A154-B9;A154-B10;A154-B11;A154-B12;A154-B13;A154-B14;A154-B15;A154-B16;A154-B17;A154-B18;A154-B19;A154-B20;A154-B21;A154-B22;A154-B23;A154-B24;A154-B25;A154-B26;A154-B27;A154-B28;A154-B29;A154-B30;A154-B31;A154-B32;A154-B33;A154-B34;A154-B35;A154-B36;A154-B37;A154-B38;A154-B39;A154-B40;A154-B41;A154-B42;A154-B43;A154-B44;A154-B45;A154-B46;A154-B47;A154-B48;A154-B49;A154-B50;A154-B51;A154-B52;A154-B53;A154-B54;A154-B55;A154-B56;A154-B57;A154-B58;A154-B59;A154-B60;A154-B61;A154-B62;A154-B63;A154-B64;A154-B65;A154-B66;A154-B67;A154-B68;A154-B69;A154-B70;A154-B71;A154-B72;A154-B73;A154-B74;A154-B75;A154-B76;A154-B77;A154-B78;A154-B79;A154-B80;A154-B81;A154-B82;A154-B83;A154-B84;A154-B85;A154-B86;A154-B87;A154-B88;A154-B89;A154-B90;A154-B91;A154-B92;A154-B93;A154-B94;A154-B95;A154-B96;A154-B97;A154-B98;A154-B99;A154-B100;A154-B101;A154-B102;A154-B103;A154-B104;A154-B105;A154-B106;A154-B107;A154-B108;A154-B109;A154-B110;A154-B111;A154-B112;A154-B113;サブカテゴリーIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、N-アルキル化されたグリシンであるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、N-アルキル化されたグリシンである。Bのアミノ酸としてN-アルキル化されたグリシンを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。サブカテゴリーIB:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、β位で未置換であるか一置換されるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で未置換であるか、あるいは、一置換されており、比較的かさ高くない側鎖を有する。β位で未置換であるか、あるいは一置換されたBのアミノ酸と、比較的かさ高くない側鎖とを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、以下の表に示すような、β位で一置換され、比較的かさ高の側鎖を有する。サブカテゴリーIC:β位で二置換されたジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で二置換される。β位で二置換されたBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。例示としてのいくつかの実施形態では、Aib-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-ヘキシル、dCys-GlyN-ヘキシル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-GlyN-メチル、dLys-GlyN-メチル、dCys-GlyN-メチル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-PheN-メチル、dLys-PheN-メチル、dCys-PheN-メチルまたはdAla-PheN-メチルが、ペプチド薬のN末端のαアミノ基に結合する。一実施形態によれば、ジペプチド要素は、A-BジペプチドのBに、GlyN-ヘキシル、GlyN-メチルまたはPheN-メチルという3つのアミノ酸のうちの1つを有する。これらの3つのジペプチド群のうちの1つから選択されるジペプチドは、他のすべての要因が等しいとき、相対切断速度がGlyN-ヘキシル>GlyN-メチル>PheN-メチルになる。一実施形態では、アシル化またはPEG化用の場所として、1番目の位置すなわち、Aのアミノ酸にCysまたはLysが提供される。Alaは、アシル化またはPEG化が望まれない一実施形態でAのアミノ酸として用いられる。一実施形態では、1番目の位置すなわち、Aのアミノ酸のAibは、Ala、Cys、Lysなどの天然のアミノ酸と比較して、切断速度を増す。例示としてのジペプチドとしては、以下のものがあげられる。dAla-PheN-メチルdCys-PheN-メチルdLys-PheN-メチルAib-PheN-メチルdAla-GlyN-メチルdCys-GlyN-メチルdLys-GlyN-メチルAib-GlyN-メチルdAla-GlyN-ヘキシルdCys-GlyN-ヘキシルdLys-GlyN-ヘキシルAib-GlyN-ヘキシルここに開示の医薬剤および生体活性ペプチドプロドラッグ誘導体は、その対応する親の医薬剤または生体活性ペプチドについて上述したあらゆる用途に適していると思われる。当業者に知られた標準的な薬学的に許容されるキャリアおよび投与経路を用いて、本明細書に開示のプロドラッグを含む薬学的組成物を調製し、患者に投与することが可能である。したがって、本開示は、本明細書に開示のプロドラッグ1種類または2種類以上あるいは、その薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで含む薬学的組成物も包含する。一実施形態では、薬学的組成物は、リン酸バッファー系にてpH約4.0~約7.0で濃度1mg/mlのプロドラッグを含む。薬学的組成物は、プロドラッグを単独の薬学的に活性のある成分として含むものであってもよいし、あるいは、プロドラッグを1種類または2種類以上の別の活性剤たとえば活性のある医薬剤などと組み合わせてもよい。一実施形態によれば、本明細書に開示のいずれかの新規なジペプチド/医薬剤複合体を、好ましくは滅菌状態かつ好ましくは少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98または99の純度レベルで含み、なおかつ薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤も含む、薬学的組成物が提供される。このような組成物は、本明細書で開示するようなジペプチド/医薬剤複合体を含有するものであってもよく、この場合、得られる活性剤は、少なくとも0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/mlまたはこれより高い濃度で存在する。一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌され、任意にさまざまな容器内で保管された水溶液を含む。本明細書に開示の化合物を、一実施形態に従って使用して、注射用の予め処方された溶液を調製することが可能である。他の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末を含む。この薬学的組成物を、組成物を患者に投与するための使い捨ての装置を含むキットの一部として、さらに包装してもよい。周囲室温または冷蔵温度での保管用に、容器またはキットにラベルを付してもよい。本明細書に記載の治療方法、薬学的組成物、キット、他の類似の実施形態ではいずれも、ジペプチド/医薬剤複合体が、そのすべての薬学的に許容される塩を含むことを企図している。一実施形態では、ジペプチド/医薬剤複合体組成物を患者に投与するための装置を含むキットが提供される。このキットは、たとえば、バイアル、チューブ、ボトルなどの多岐にわたる容器を含むものであってもよい。好ましくは、キットには、取扱説明書も含む。一実施形態によれば、キットの装置は、エアロゾル用の装置であり、この場合、組成物は、エアロゾル装置の中にあらかじめ封入されている。もうひとつの実施形態では、キットに注射器と針とを含み、一実施形態では、プロドラッグ組成物があらかじめ注射器に封入されている。実施例1モデルジペプチドの切断速度の判断PBS中特定のヘキサペプチドHSRGTFNH2;配列番号2をモデルペプチドとして用いて、アミド結合を介してヘキサペプチドに結合したさまざまなジペプチドの半減期を求めた。ペプチド合成装置でヘキサペプチドを合成し、Boc保護したサルコシンとリジンを続けてモデルペプチド結合樹脂に加え、ペプチドALysSarHSRGTFNH2;配列番号3を合成した。ペプチドAをHFで切断し、分取HPLCで精製した。HPLCでの分画精製:シリカ系の1×25cmのVydacC18粒度5μ、細孔径300Åカラムにて、HPLC分析を用いて精製を実施した。使用した機器は以下の通りであった:WatersAssociatesのモデル600のポンプ、インジェクターのモデル717、UV検出器のモデル486。すべての試料に230nmの波長を使用した。溶媒Aには10CH3CN/0.1TFAを蒸留水に入れたもの、溶媒Bには0.1TFAをCH3CNに入れたものを使用した。直線勾配を用いた2時間でBを0~100。流速を10ml/分とし、分画量は4mlとした。約150mgの粗ペプチドから、30mgの純粋なペプチドが得られた。ペプチドAを濃度1mg/mlでPBSバッファーに溶解させた。この溶液を37°Cでインキュベートした。分析用に、5時間、8時間、24時間、31時間、47時間の時点で、試料を回収した。等量の0.1TFAでpHを下げて、ジペプチドの切断を止めた。切断速度をLC-MSで定性的に監視し、HPLCで定量的に研究した。プロドラッグおよび親のモデルペプチドの保持時間と相対ピーク面積を、PeakSimpleChromatographyソフトウェアを用いて定量した。質量分析による分析SciexAPIIIIエレクトロスプレー/四重極質量分析計を標準的なESIのイオン源で用いて、質量スペクトルを得た。使用したイオン化状態は以下のとおりである:陽イオンモードでESI;イオンスプレー電圧、3.9kV;オリフィス電位60V。使用したネブライジングガスおよびカーテンガスは窒素で、流速0.9L/分であった。600~1800トンプソンの1ステップあたり0.5Th、滞留時間2ミリ秒で質量スペクトルを記録した。試料約1mg/mLを1酢酸とともに50アセトニトリル溶液に溶解し、外側のシリンジポンプで5μL/分で導入した。分析前に、製造業者MilliporeCorporationBillericaMAの指示に従って0.6μLのC4樹脂の入ったZipTip固相抽出チップを用いて、PBSに可溶化したペプチドを脱塩した。HPLCでの分析214nmのUV検出器と150mm×4.6mmのC18Vydacカラムを備えたBeckmanSystemGoldChromatographyシステムを使用して、HPLC分析を実施した。流速を1ml/分とした。溶媒Aには0.1TFAを蒸留水に加えたもの、溶媒Bには0.1TFAを90CH3CNに加えたものを用いた。直線勾配を用いた10分間でBを0~30。データを集め、PeakSimpleChromatographyソフトウェアで分析した。それぞれのプロドラッグから得られたジペプチドの解離速度定数の測定には、初期の切断速度を用いた。異なる回収時刻の各々について、プロドラッグの濃度とモデルの親ペプチドの濃度を、それぞれのピーク面積aおよびbから求めた。プロドラッグの濃度の対数をさまざまな時間間隔でプロットして、プロドラッグの一次解離速度定数を求めた。このプロットの勾配から速度定数kが得られる。式t1/2=0.693/kを用いて、さまざまなプロドラッグの切断半減期を計算した。このモデルペプチドHSRGTFNH2配列番号2に対するLys-Sar延長部分の半減期を求めたところ、14.0時間であった。表1.PBS中でのAのペプチドlyssarHSRGTFNH2の切断のHPLCおよびLC-MSのデータ実施例2血漿中における、すべてのD-アイソフォームモデルペプチドを基準に判断できる、ジペプチドの切断半減期の速度血漿中でのジペプチド切断速度を求めるために、別のモデルのヘキサペプチドdHdTdRGdTdFNH2、配列番号4をモデルとして使用した。プロドラッグ延長部分以外は、モデルペプチドの酵素による切断を防ぐために、各アミノ酸のd-異性体を用いた。このモデルのd-異性体ヘキサペプチドを、L異性体と同様の手順で合成した。ペプチドAの場合に上述したようにしてサルコシンとリジンをN末端に連続的に付加し、ペプチドBLysSardHdTdRGdTdFNH2、配列番号5を調製した。それぞれのプロドラッグから得られたジペプチドの解離速度定数の測定には、初期の切断速度を用いた。プロドラッグの濃度とモデルの親ペプチドの濃度を、それぞれのピーク面積aおよびbから求めた表2。プロドラッグの濃度の対数をさまざまな時間間隔でプロットして、プロドラッグの一次解離速度定数を求めた。このプロットの勾配から速度定数kが得られる。このモデルペプチドdHdTdRGdTdFNH2配列番号4に対するLys-Sar延長部分の半減期を求めたところ、18.6時間であった。表2.血漿中でのBのペプチドlyssardHdTdRGdTdFNH2の切断のHPLCおよびLC-MSのデータ実施例3実施例1で説明した手順を用いて、モデルのヘキサペプチドHSRGTFNH2;配列番号2に結合した別のジペプチドの切断速度を求めた。これらの実験で得られた結果を、表3および表4にあげておく。表3.モデルペプチドにおける、N末端のパラアミノフェニルアラニンの側鎖に結合したジペプチドA-Bの切断PBS中表4.PBS中、モデルのヘキサペプチドXSRGTFNH2から、1番目Xでヒスチジンまたはヒスチジン誘導体に結合したジペプチドA-Bの切断NH2ABXSRGTFNH2"