"以下の式:[式中、R1は、1~12個のエチレングリコール単位を有し、且つ末端がメチル基ではない、ペグ化されたカーボネートである]で表される化合物であって、ブプレノルフィンよりも親水性である前記化合物、及びその塩。前記ペグ化されたカーボネートの末端がヒドロキシル基ではない、請求項1に記載の化合物。以下の:からなる群から選択される化合物、及びそれらの塩。a請求項1に記載のブプレノルフィンプロドラッグ若しくはその塩、又は:からなる群から選択されるブプレノルフィンプロドラッグ若しくはその塩;並びに、b医薬賦形剤を含む、医薬組成物。ナルトレキソン、ナルトレキソンのプロドラッグ、ナロキソン及びナロキソンのプロドラッグからなる群から選択される第二の化合物をさらに含む、請求項4に記載の医薬組成物。3-O-ピバリルナルトレキソン;3-O-イソバレリルナルトレキソン;3-O-2’-エチルブチリルナルトレキソン;3-O-イソブチリルナルトレキソン;3-O-イソプロピルオキシカルボニルナルトレキソン;3-O-tert-ブチロキシカルボニルナルトレキソン;N,N-ジメチル-3-O-カルバメートナルトレキソン;N,N-ジエチル-3-O-カルバメートナルトレキソン;N,N-ジイソプロピル-3-O-カルバメートナルトレキソン;及び以下の式:[式中、R3は:からなる群から選択される]で表される化合物及びそれらの塩からなる群から選択される第二の化合物をさらに含む、請求項4に記載の医薬組成物。オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害及び治療抵抗性うつ病からなる群より選ばれる医学的疾患を治療するための医薬組成物の製造における使用のための、請求項1~3のいずれか1項に記載のブプレノルフィンプロドラッグ。3-O-ピバリルナルトレキソン;3-O-イソバレリルナルトレキソン;3-O-2’-エチルブチリルナルトレキソン;3-O-イソブチリルナルトレキソン;3-O-イソプロピルオキシカルボニルナルトレキソン;3-O-tert-ブチロキシカルボニルナルトレキソン;N,N-ジメチル-3-O-カルバメートナルトレキソン;N,N-ジエチル-3-O-カルバメートナルトレキソン;N,N-ジイソプロピル-3-O-カルバメートナルトレキソン;及び以下の式:[式中、R3は:からなる群から選択される]で表される化合物からなる群から選択される第二の化合物をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。哺乳動物の皮膚へ、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩を適用するための医薬組成物の製造における使用のためのブプレノルフィンプロドラッグであって、前記製造は以下のステップ:a医薬組成物であって:i請求項1に記載のブプレノルフィンプロドラッグ若しくはその塩、又は:及びそれらの塩から選択される、ブプレノルフィンプロドラッグ若しくはその塩;並びに、ii医薬上許容される賦形剤を含む前記医薬組成物を得;そしてb前記医薬組成物を前記哺乳動物の皮膚に接触させることを含む、前記ブプレノルフィンプロドラッグ。以下の式:[式中、R3は:からなる群から選択される]で表される、ナルトレキソンプロドラッグをさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。ナロキソン又はナロキソンプロドラッグをさらに含む、請求項7~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。ブプレノルフィンと比較して、大きなインビトロにおける経皮流束の向上を有する、請求項1に記載の化合物。ブプレノルフィンよりも大きい、インビトロにおける経皮流束nmol/cm2/hrを有する、請求項1に記載の化合物。ブプレノルフィンよりも大きい、インビトロでの経皮透過における24時間累積量nmolを有する、請求項1に記載の化合物。説明本発明は種々の形で具体化され得るが、いくつかの実施形態の下記の記載は本開示が特許請求される内容の例示として考えられ、添付の特許請求の範囲を特定の実施形態に限定することが意図されないとの理解でなされている。この開示を通して使用される見出しは、単なる便利さのために提供され、そして特許請求の範囲をいかなる手段によっても限定するものと解釈されるべきでない。いずれかの見出しの下に示される実施形態は、いずれかの他の見出しの下に示される実施形態と組み合わされてよい。本明細書中に使用する際に、用語プロドラッグとは、1つ以上の生理学的効果を発揮することができる活性薬剤分子に、インビボ又はインビトロで、酵素的に又は非酵素的に変換され得る、薬理学的に不活性又は有意により低い活性の化学誘導体を指す。本明細書に記載される化合物は、医薬上許容されるブプレノルフィンのプロドラッグを含む。さらに、本明細書に記載される組成物は、少なくとも1つの医薬上許容されるブプレノルフィンのプロドラッグを含む。本明細書に記載される1つの実施形態は、ブプレノルフィンよりも親水性であって、哺乳動物、例えばヒトへの経皮投与に好適である、医薬上許容されるブプレノルフィンのプロドラッグを含む。本明細書に記載されるブプレノルフィンプロドラッグは、哺乳動物への投与のために好適な任意の形態であってもよい。例えば、遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水物、立体異性体エナンチオマー及びジアステレオマー、異性体、互変異性体、多形polymorph、誘導体などの形態であってもよい。ただし、当該遊離塩基、塩、エステル、水和物、エナンチオマー、異性体、互変異性体、又は任意の他の薬理学的に好適な誘導体において、ブプレノルフィンの治療上活性な形態への変換が進行可能であることを条件とする。本明細書に記載される化合物はまた、ブプレノルフィンのプロドラッグの経皮投与のために好適であるものを含み、及び場合により、ブプレノルフィンのプロドラッグの経皮投与のためのビヒクル又は担体を含み例えば経皮パッチ、並びに、1又は2以上の以下のものをさらに含む:薬理学的に活性な薬剤、溶媒、増粘剤、透過促進剤、湿潤剤、滑剤、軟化剤、不快な臭気を遮蔽するか又は打ち消すために添加される物質、及び組成物の外観又は質感を改良するために添加される物質、並びに他の賦形剤。1又は2以上の医学的疾患medicalcondition、例えばオピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害例えば、過食症及び治療抵抗性うつ病を治療するための方法が本明細書中に記載され、そして当該方法は、医薬上許容されるブプレノルフィンのプロドラッグを哺乳動物、例えばヒトへ経皮的に投与することを含む。医薬上許容される塩又は塩とは、哺乳動物への投与のために適切な、ブプレノルフィンプロドラッグの塩を包含する。それらは、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボム酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製される。医薬上許容される塩の下記のリストは完全に網羅することを意図せず、当業者が、ブプレノルフィン及びブプレノルフィンプロドラッグの他の医薬上許容される塩が調製されうることを理解できるようにする単なる例示である。1つの実施形態において、酸付加塩は、遊離塩基と適切な酸との反応を通して、遊離塩基形から調製されうる。酸付加塩を調製するための適切な酸としては、限定されないが、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など、並びに無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸及び無機酸の以下のリストは完全に網羅することを意図せず、当業者が他の酸がブプレノルフィン及びブプレノルフィンのプロドラッグの医薬上許容される塩を製造するために使用されうることを理解できるようにする単なる例示である。他の実施形態において、酸付加塩は、適切な塩基による処理により遊離塩基に再変換される。さらに他の実施形態において、塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩である。一の実施形態において、例示のオピオイドプロドラッグとしては、式I:[式中、R1は、生物学的に不安定なbio-labileリンカーを含み、そして、経皮吸収及び代謝の速度及び程度を制御するために例えば、親水性の増大のために選択されうる部分moietyをさらに含む]で表される化合物を含む。生じるブプレノルフィンのプロドラッグがブプレノルフィンよりも親水性となるように、R1の幾つかの選択肢が本明細書に開示されている。R1として適切な選択肢は、R1の異性体、例えば、構造異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び立体配置configurationalジアステレオマーを含む。同様に、式Iの化合物の、遊離塩基、塩、エステル、水和物、多形及び誘導体を含む、式Iの医薬上許容される形態が本明細書に含まれる。式Iの化合物の追加の実施形態において、R1は、ブプレノルフィンの分子構造中に存在する3位のフェノール性ヒドロキシル基の官能基化によって製造される、アルキルカーボネート又は酸化されたアルキルカーボネートである。さらなる実施形態において、R1は、ヒドロキシル化された、又はヒドロキシル化されていないアルキルカーボネートである。別の実施形態において、R1はオキサカーボネート又はヒドロキシル化されていないオキサカーボネートである。さらなる実施形態において、R1は、末端がメチル基ではなく、そして場合により末端がヒドロキシル基ではない、ペグ化されたカーボネートである。さらなる実施形態において、R1は、末端がエチル基であるペグ化されたカーボネートである。別の実施形態において、R1は、末端がエチル基である1個のエチレングリコール単位、末端がエチル基である2個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である3個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である4個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である5個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である6個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である7個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である8個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である9個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である10個のエチレングリコール繰り返し単位、末端がエチル基である11個のエチレングリコール繰り返し単位、又は末端がエチル基である12個のエチレングリコール繰り返し単位を有する、ペグ化されたカーボネートである。別の実施形態において、ペグ化されたカーボネートは、i場合により末端がヒドロキシル基ではなく、ii場合により1~12個のエチレングリコール単位を有し、iii場合により末端がメチル基ではなく、そしてivブプレノルフィンよりも親水性であるブプレノルフィンプロドラッグである。別の実施形態において、R1は、1~12個のエチレングリコール単位を有するペグ化されたカーボネートであって、場合により末端がエチル基であり、ここで当該化合物はブプレノルフィンよりも親水性である。さらなる実施形態は、本明細書に記載されたブプレノルフィンのプロドラッグの医薬上許容される塩を含む。好適な塩は、Berge1977PharmaceuticalSaltsJPharmScL66119において見ることができる。さらなる実施形態において、1又は2以上のブプレノルフィンプロドラッグが、並びに式I~Vの塩からなる群から選択される。さらなる実施形態は、実質的に純粋な形態である式IVの3S立体異性体、実質的に純粋な形態である式IVの3S立体異性体を含む組成物composition例えば経皮パッチ、及び実質的に純粋な形態である式IVの3S立体異性体を使用する方法を含む。さらなる実施形態は、実質的に純粋な形態である式Vの3R立体異性体、実質的に純粋な形態である式Vの3R立体異性体を含む組成物例えば経皮パッチ、及び実質的に純粋な形態である式Vの3R立体異性体を使用する方法を含む。本明細書に記載されたさらなる実施形態は:a以下の化合物:からなる群から選択される、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩、並びにb医薬用賦形剤を含む、医薬組成物である。さらなる実施形態は、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩を哺乳動物に適用する方法であって、以下のステップ:ai及びそれらの塩からなる群から選択される化合物;並びに、ii医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物を得;そしてb前記医薬組成物を哺乳動物の皮膚と接触させることを含む、前記方法を含む。さらなる実施形態は、ブプレノルフィンと比較して、インビトロでの経皮流束transdermalfluxの大きな向上を有する、ブプレノルフィンプロドラッグを含む。さらなる実施形態は、ブプレノルフィンよりも大きい、インビトロにおける経皮流束nmol/cm2/hrを有する、ブプレノルフィンプロドラッグを含む。さらなる実施形態は、ブプレノルフィンよりも大きい、インビトロでの経皮透過における24時間累積量cumulativeamountnmolを有する、ブプレノルフィンプロドラッグを含む。さらなる実施形態は、哺乳動物の医学的疾患を治療するための方法であって、以下のからなる群から選択されるブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩を哺乳動物の皮膚に適用するステップを含み、ここで前記医学的疾患が:オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害例えば、過食症及び治療抵抗性うつ病からなる群から選択される、前記方法である。乱用抵抗性組成物オピオイドに中毒になっている個人によって、オピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニストが乱用される可能性のために、それは静脈内投与、吸入、口腔吸収、又は他の方法による乱用の可能性が実質的に減少し又は排除されるように、かかる化合物を乱用抵抗性又は乱用抑止性製剤及び剤形に取り込むことが望ましい。例えば、経皮投与では、剤形の乱用を試みようとしたときに、経皮使用中のオピオイドアンタゴニストの効果を最小限にするが、アンタゴニスト特性を維持するように、オピオイドアンタゴニストが吸収されにくい形態を使用することが望ましい。一の実施形態において、医薬組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはアゴニスト-アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、又はオピオイドアゴニスト若しくはアゴニスト-アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニスト若しくはオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含む。さらなる実施形態において、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソンnaltrexone、6-ベータ-ナルトレキソールnaltrexol、ナルメフェンnalmefene、ナロキソンnaloxone、及びそれらのプロドラッグからなる群から選択される。さらなる実施形態において、実例となるオピオイドアンタゴニストプロドラッグは、式X:[式中、R3は、生物学的に不安定なリンカー例えば、エステル、カーボネート又は他の適切な生物学的に不安定な結合構造を含み、そしてさらに、経皮吸収及び代謝の速度及び程度を制御するために選択されうる部分moietyを含む]で表される化合物を含む。R3についていくつかの選択肢が本明細書に開示される。式Xの化合物の、遊離塩基、塩、エステル、水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形体又はそれらの誘導体もまた、本明細書に含まれる。一の実施形態において、R3は:からなる群から選択される。一の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、3-O-ピバリルナルトレキソン、3-O-イソバレリルナルトレキソン、3-O-2’-エチルブチリルナルトレキソン、3-O-イソブチリルナルトレキソン、3-O-イソプロピルオキシカルボニルナルトレキソン、3-O-tert-ブチロキシカルボニルナルトレキソン、N,N-ジメチル-3-O-カルバメートナルトレキソン、N,N-ジエチル-3-O-カルバメートナルトレキソン、及びN,N-ジイソプロピル-3-O-カルバメートナルトレキソンからなる群から選択される。ナルトレキソンの他のプロドラッグ、オピオイドアンタゴニストプロドラッグ、又はオピオイドアンタゴニストが使用され得、例えばナロキソン及びナロキソンのプロドラッグである。さらなる実施形態は、a以下のからなる群から選択されるブプレノルフィンプロドラッグ;b式Xのナルトレキソンプロドラッグであって、式中R3が、以下のからなる群から選択される、前記式Xのナルトレキソンプロドラッグ;並びにc医薬用賦形剤を含む、医薬組成物である。さらなる実施形態は、a以下のからなる群から選択されるブプレノルフィンプロドラッグ;bナロキソン又はナロキソンプロドラッグ;並びにc医薬用賦形剤を含む、医薬組成物である。さらなる実施形態は、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩を哺乳動物に経皮的に送達するための方法であって、以下のステップ:ai以下の及びそれらの塩からなる群から選択される、ブプレノルフィンプロドラッグ;及びii以下の式[式中、R3は:からなる群から選択される]で表される、ナルトレキソンプロドラッグ;並びにiii医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物を得;そしてb前記医薬組成物を哺乳動物の皮膚と接触させることを含む、前記方法を含む。さらなる実施形態は、哺乳動物の医学的疾患を治療するための方法であって、以下のステップ:ai以下のからなる群から選択される、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩;及びii式Xのナルトレキソンプロドラッグ又はその塩であって、ここでR3は:からなる群から選択される、前記式Xのナルトレキソンプロドラッグ又はその塩を含む、医薬組成物を得;そしてb前記医薬組成物を哺乳動物の皮膚と接触させることを含む、前記方法を含む。さらなる実施形態は、哺乳動物の医学的疾患を治療するための方法であって、以下のステップ:ai以下のからなる群から選択される、ブプレノルフィンプロドラッグ又はその塩;及びiiナロキソン又はナロキソンのプロドラッグを含む、医薬組成物を得;そしてb前記医薬組成物を哺乳動物の皮膚と接触させることを含む、前記方法を含む。さらなる実施形態において、医学的疾患は:オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害例えば、過食症及び治療抵抗性うつ病からなる群から選択される。治療的用途1又は2以上の医学的疾患、例えばオピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害例えば、過食症及び治療抵抗性うつ病を治療する方法が、本明細書に記載されており、そして当該方法は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト-アンタゴニスト又はそれらのプロドラッグを含む乱用抵抗性製剤を投与することを含む。一の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト-アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、及びオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソン及び/又はナロキソンを含む。別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト-アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、及びオピオイドアンタゴニストのプロドラッグ、例えばナルトレキソン及び/又はナロキソンのプロドラッグを含む。別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト-アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニストプロドラッグ、例えばナルトレキソン及び/又はナロキソンのプロドラッグを含む。別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト-アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソン及び/又はナロキソンを含む。別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ブプレノルフィンを含む、1又は2以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト-アンタゴニストを、重量換算で組成物総量の約0.1~約95で含む。例えば、1又は2以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト-アンタゴニストは、組成物総量中に重量換算で約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90又は約95存在してもよい。別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ブプレノルフィンのプロドラッグを含む、1又は2以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト-アンタゴニストのプロドラッグを、重量換算で組成物総量の約0.1~約95で含む。例えば、1又は2以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト-アンタゴニストは、組成物総量中に重量換算で約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90又は約95存在してもよい。別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ナルトレキソン及び/又はナロキソンを含む、1又は2以上のオピオイドアンタゴニストを、重量換算で組成物総量の約0.1~約95で含む。例えば、1又は2以上のオピオイドアンタゴニストは、組成物総量中に重量換算で、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90又は約95存在してもよい。別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、ナルトレキソンのプロドラッグ及び/又はナロキソンのプロドラッグを含む、1又は2以上のオピオイドアンタゴニストを、重量換算で組成物総量の約0.1~約95で含む。例えば、1又は2以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト-アンタゴニストは、組成物総量中に重量換算で約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90又は約95存在してもよい。別の実施形態において、1回量単位singledosageunitは、治療有効量の、若しくは治療有効量及び/又は予防有効量の、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト-アンタゴニスト、又はそれらのプロドラッグ、例えばブプレノルフィン又はブプレノルフィンのプロドラッグを含む。本明細書において使用される用語治療有効量又は治療有効量及び又は予防有効量とは、特定の治療内容が要求される場合に、必要とされるか又は所望される治療及び又は予防応答を誘発するのに十分である化合物又は剤の量を指す。本明細書において使用される1回量単位は、個々のパッチ、1回量を含むサシェsachet、皮膚適用のためにあらかじめ決められた量の材料を分配するように設計された定量ポンプmeteredpump、及び皮膚適用のために1回又は複数回用量を分配するための他の手段を含む。対象にとっての薬剤の治療及び又は予防有効量は、とりわけ、対象の体重及び当業者に既知の他の要因に依存すると理解され得る。治療剤又はその組成物が投与されうる、本明細書における対象subjectは、哺乳動物、例えばいずれかの性別及び年齢のヒトを含み、そしてまた、任意の非ヒト動物、特に、飼育動物domesticanimal、家畜farmanimal又はコンパニオンアニマルを含み、例としては、ネコ、ウシ、ブタ、イヌ又はウマならびに実験用動物、例えばモルモットguiniapig及び霊長類を含む。用語処置治療するtreat、処置治療されたtreated処置治療しているtreating及び処置治療treatmentとは、哺乳動物、特にヒトにおける医学的疾患に対する応答又は予測を指すものとして広く理解されるべきであり、そして、限定するわけではないが、i医学的疾患の阻止inhibiting、すなわち医学的疾患の開始、発生又は進行の停止arresting、減速slowing又は遅延delaying;又はii医学的疾患の軽減relieving、すなわち医学的疾患の後退regressionの誘発が挙げられる。1つの実施形態において、治療有効量のオピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト-アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンは、オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害例えば、過食及び治療抵抗性うつ病からなる群より選ばれる医学的疾患を治療するために、乱用抵抗性又は乱用抑止性製剤中に包含されて経皮投与される。疼痛としては、体性痛及び内臓痛などの侵害受容性疼痛;及び、神経因性疼痛、交感神経性疼痛、心因性疼痛及び特発性疼痛などの非侵害受容性疼痛が挙げられる。疼痛としては、また、慢性及び急性疼痛が挙げられる。疼痛及び疼痛の源の非限定的な例としては、線維筋痛症、慢性背部痛深部及び表面的な体性痛、慢性膵炎、慢性急性肝炎、胆石、虫垂炎、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、中枢性疼痛症候群、脊髄損傷、術後疼痛、癌、変性椎間板疾患、骨粗しょう症、末梢神経障害、帯状疱疹帯状疱疹、狼瘡、反射性交感神経性ジストロフィー、頭痛偏頭痛、緊張型頭痛及び群発性頭痛、側頭下顎障害、例えば顎関節症、口腔顔面痛及び関節内障、及び、変形性関節症、例えば骨関節炎及び関節リウマチが挙げられる。摂食障害としては、神経性食欲不振症、神経性過食症、気晴らし食い症候群bringeeatingdisorderBED、強制過食、吐き障害purgingdisorder、反芻障害rumination、糖尿病摂食障害diabulimia、フードメンテナンスfoodmaintenance、特定不能摂食障害EDNOS、異食症、夜食症候群及び神経性正しい食事病orthorexianervosaが挙げられる。一の実施形態において、医薬組成物は、それを必要とする対象に1日1回投与される。さらなる実施形態において、オピオイドアゴニスト若しくはオピオイドアゴニスト-アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンを含む医薬組成物は、それを必要とする対象に1日2回投与される。さらなる実施形態において、当該医薬組成物は、1日2回より多く、例えば1日当たり3,4,5,6,7又は8回投与される。さらなる実施形態において、医薬組成物は、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎又は週1回投与される。非オピオイド剤との併用:一の実施形態において、オピオイド又はオピオイドプロドラッグを含む医薬組成物はまた、疼痛及び又は多剤乱用の治療のための任意成分である第2の非オピオイド薬理活性剤pharmacologicallyactiveagent、例えばカンナビノイドアゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、ニコチン、ノルニコチン、バレニクリン、ドキセピン、アセトアミノフェン、アスピリン又は他の非ステロイド抗炎症薬とも組み合わされてもよい。米国特許出願公開第20050266061号として公開された、2005年6月30日に出願された米国特許出願第11157034号明細書;米国特許出願公開第2009036523号として公開された、2008年7月30日に出願された米国特許出願第12182974号明細書;及び米国特許出願公開第20090143462号として公開された、2008年12月1日に出願された米国特許出願第12326036号明細書に記載されるように、カンナビノイドは1又は2以上の薬剤又はプロドラッグからなることができる。任意成分としての第2の非オピオイド薬理活性剤としての使用に適する化合物の前述のリストは、他の化合物例えば、MerckIndexThirteenthEditionandthePhysiciansDeskReference58thedに見出されるものが本明細書中に開示された発明において任意成分の第2の非オピオイド薬理活性剤としての使用に適するものであることを当業者が理解しているので、完全に網羅していることが意図されない。医薬賦形剤本明細書中に記載される医薬組成物は、所望するならば、1種以上の医薬上許容される賦形剤を含む。本明細書において用語賦形剤とは、対象への治療剤の送達のための担体又はビヒクルとして使用されるか、又は、その取り扱い又は貯蔵特性を改良するか又は組成物の用量単位の形成を可能にするか若しくは容易にするために、医薬組成物に添加される、それ自体が治療剤ではない任意の物質を意味する。賦形剤としては、例示として、限定せずに、溶媒、増粘剤、透過促進剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、軟化剤、不快な臭気又は味を遮蔽するか又は打ち消すために添加される物質、香料、及び、組成物の外観又は質感を改良するために添加される物質が挙げられる。いずれかのそのような賦形剤は、本開示のいずれかの剤形で使用されうる。賦形剤カテゴリーの上述のリストは当業者がさらなる賦形剤を使用しうることを認識しているので、完全に網羅したものであることが意図されず、単なる例示である。本明細書に記載される、賦形剤を含む組成物は、1種以上の賦形剤と治療剤とを混合することを含む、調剤、製薬、薬物送達、薬物動態学、医学又は他の関連する学問領域の当業者に知られているいずれかの技法により調製されうる。一の実施形態において、組成物は、経皮薬物送達のための1又は2以上の透過促進剤を含むことができる。透過促進剤の非限定的な例としては以下のものが挙げられる:C8C22脂肪酸、例えばイソステアリン酸、オクタン酸及びオレイン酸;C8C22脂肪族アルコール、例えばオレイルアルコール及びラウリルアルコール;C8C22脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばエチルオレエート、イソプロピルミリステートIPM、ブチルステアレート及びメチルラウレート;C6C22二酸のジ低級アルキルエステル、例えばジイソプロピルアジペート;C8C22脂肪酸のモノグリセリド、例えばグリセリルモノラウレート;テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル;ポリエチレングリコール、プロピレングリコール;2-2-エトキシエトキシエタノール;ジエチレングリコールモノメチルエーテル;ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル;ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル;ポリエチレンオキシドジメチルエーテル;ジメチルスルホキシド;グリセロール;酢酸エチル;アセト酢酸エステル;N-アルキルピロリドン及びテルペン。使用に適するさらなる透過促進剤は、米国特許出願第20020111377A1号として公開された、2001年12月21日に出願された米国特許出願第10032163号明細書及びThongらPercutaneousPenetrationEnhancersAnOverviewSkinPharmacologyandPhysiology20272828581587を参照のこと。固体マイクロニードルが、小分子からタンパク質まで、ナノ粒子までの大きさの範囲内で化合物の皮膚透過性を4桁分まで増大させることを、多くの研究が実証しているHenryetalJPharmSci87922925McAllisteretalPNAS1001375513760LinetalPharmRes1817871793andCormieretalJControlRelease97503511。中空マイクロニードルが、インスリンを送達し、そして血液グルコースレベルを減少させることも示されているMcAllisteretalPNAS1001375513760andMartantoetalPharmRes21947952。Kaushik他は、ヒトボランティアにおける注入されるマイクロニードルに関連する疼痛の効果を研究し、そしてその感覚が、皮膚に適用される滑らかな表面の感覚に、又は皮膚に適用された一切れのテープの感覚に過ぎなかったことを示しているKaushiketalAnesthAnalg92502504。本明細書に記載された化合物及び組成物を用いた使用のための適切なマイクロニードルの準備は、前述の文献及び米国特許出願公開第20080008745Al号として開示された、2007年及び6月15日に出願された米国特許出願第11/812,249号明細書中に見ることができる。スプレー製剤別の実施形態において、オピオイドアゴニスト又はそのプロドラッグ又はオピオイドアゴニスト-アンタゴニスト又はそのプロドラッグは、スプレーシステムで経皮的に送達され得る。計量された用量のスプレーにより、治療有効量が皮膚に分配される。用量レベルは、所望の皮膚領域を覆うスプレーシステムを作り出すことにより達成され得る。オピオイドアゴニスト又はそのプロドラッグ又はオピオイドアゴニスト-アンタゴニスト又はそのプロドラッグは皮膚中に吸収され、この皮膚の角質層内にデポーdepotを形成し、そしてオピオイドアゴニスト又はそのプロドラッグ又はオピオイドアゴニスト-アンタゴニスト又はそのプロドラッグの持続的な送達を行う。さらなる実施形態において、計量された用量のスプレーは、アルコール、香料、化学向上剤透過促進剤、可塑剤、保湿剤、水、増粘剤、pH調節剤、充填材及び防腐剤ならびに他の適切な賦形剤を含んでもよい。実施例実施例1以下に示すブプレノルフィン及び種々のブプレノルフィンプロドラッグを合成し、インビトロにおいてヒトの皮膚への透過を評価した:ブプレノルフィン塩基base及びブプレノルフィンプロドラッグの合成ブプレノルフィン塩基の合成ブプレノルフィン塩酸塩200mg,0.0004molを約10mLのジクロロメタンに懸濁した。トリエチルアミン80mg,0.0008molを滴下した。溶液を全ての物質が溶解するまで撹拌した。ジクロロメタンで洗浄した60mLの分液漏斗に溶液を移した。約10mLの水を分液漏斗へ加え、内容物を手でよく振った。2層に分離した。塩化メチレン層を除去し、無水硫酸ナトリウムで数時間乾燥した。塩化メチレンを除去し、当該硫酸ナトリウムをジクロロメタンで洗浄した溶液と混合した。溶媒を窒素気流によって除去し、最終産物を真空乾燥した。式Iブプレノルフィン3,6-ジオクチルカーボネートの合成ジエチレングリコールモノエチルエーテル134.2mg,1mmol及び乾燥トリエチルアミン101.2mg,0.139mL,1mmolを乾燥ジクロロメタン2mLに溶解した溶液をアルゴン雰囲気下にて0°Cで撹拌しながら、トリホスゲン98.9mg,0.333mmolを加え、そして0°Cで1時間撹拌することによって、クロロホルメート溶液を調製した。ブプレノルフィン125.1mg,0.2675molを乾燥ジクロロメタン20mLに0°Cでアルゴン雰囲気下にて溶解した。トリエチルアミン35.4mg,0.0488mL,0.35mmolを加え、5分間撹拌後、クロロホルメート溶液0.8mLを30秒かけて加えた。0°Cで5分間撹拌後、溶液を周囲温度まで昇温した。1時間後、0°Cで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって反応をクエンチし、そして水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、DCM-MeOHグラジエント100:0,100:1,50:1,40:1,30:1にて精製し、149.4mg89.0の式Iブプレノルフィン3,6-ジオクチルカーボネートを油状物として得た。式IIブプレノルフィン3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルカーボネートの合成テトラエチレングリコールモノエチルエーテルから出発して、式Iと同様の手順にて、式IIブプレノルフィン3,6,9,12-テトラオキサテトラデカニルカーボネートを油状物として得た。式IIIブプレノルフィン3,6,9-トリオキサウンデシルカーボネートの合成トリエチレングリコールモノエチルエーテルから出発して、式Iと同様の手順にて、式IIIブプレノルフィン3,6,9-トリオキサウンデシルカーボネートを油状物として得た。式IVブプレノルフィン3S-3,4-ジヒドロキシブチルカーボネートの合成クロロホルメート溶液を以下の通り製造した:4S--4-2-ヒドロキシエチル-2,2-ジメチル-l,3-ジオキソラン730.9mg,5.0mmol及びトリエチルアミン521.1mg,0.718mL,5.15mmolの乾燥ジクロロメタン10mL溶液を、アルゴン雰囲気下0°Cにて撹拌しながら、トリホスゲン494.6mg,1.667mmolを加え、そして撹拌を0°Cにて1時間続けた。クロロホルメート溶液をそのまま次のステップに使用した。ブプレノルフィン塩酸塩1.313g,2.605molを、乾燥ジクロロメタン20mLに、0°Cにてアルゴン雰囲気下で懸濁させた。トリエチルアミン685mg,0.944mL,6.773mmolを加え、5分間撹拌後、クロロホルメート溶液7.5mLを2分間かけて加えた。0°Cにて5分間撹拌後、溶液を周囲温度に昇温した。1時間後、0°Cで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって反応をクエンチし、そして水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン-酢酸エチルグラジエント20:1,10:1,7:1,4:1,3:1にて精製し、1.568g94.1のブプレノルフィン3S-3,4-ジヒドロキシブチルカーボネートのアセトニドを油状物として得た。ブプレノルフィン3S-3,4-ジヒドロキシブチルカーボネート1.568gのアセトニドを、THF55mLに0°Cで溶解し、そして撹拌しながら1NのHCl13.75mLを加えた。周囲温度で40時間後、反応混合物を水100mLで希釈し、トリエチルアミン1.736g,2.39mL,17.15mmolで塩基性とし、そしてジクロロメタン100mLで抽出した。水層を0.2mLのトリエチルアミン入りのジクロロメタン50mLにて抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてヘキサン-酢酸エチルグラジエント、10:1,4:1,3:1,2:1,1:1,2:3,1:2で精製し、1.273g86.6の式IVのブプレノルフィン3S-3,4-ジヒドロキシブチルカーボネートをフォームとして得た。式Vブプレノルフィン3R34ジヒドロキシブチルカーボネートの提案された合成式Vが合成され得る1つの可能性のある経路を以下に示す。R立体配置のALL00160aの調製のための出発材料は、Sigma-Aldrich社のカタログ番号331074の、4R-4-2-ヒドロキシエチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランとして入手可能である。血漿安定性試験約1mg/mLの各々のプロドラッグのストック溶液を、100μLのエタノール、及び900μLのアセトニトリルで調製した。10μLのストックを1mLの血漿へと加え、そしてボルテックスにかけた。当該試料を微量遠心チューブ中に保持し、そしてブロックヒーターを用いて37°Cに維持し、そして親薬剤への生物変換を分析するための試料を得た。インビトロにおける皮膚透過試験ブプレノルフィン塩基BUPがヒト皮膚を通過する際の透過性の向上について、等モル濃度のブプレノルフィンプロドラッグがスクリーニングされた。3時間の間隔を空けてサンプリングしながら、試験を24時間行った。レシーバー区画において回収された薬剤の蓄積量cumulativequantityを時間の関数としてプロットした。所定の実験に関する流束flux値は、透過した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。透過した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分のX切片から遅延時間lagtimeを得た。表1に示される通り、式I、III及びIVは全て、BUPと比較して透過量が向上した。同様に、BUPと比較して、より高い皮内動態skindisposition、同様の遅延時間、及び向上した透過量が見られた。式IVは、式I及びIIと比較して、最も高い血漿加水分解速度定数を有した。これは、一度プロドラッグが血流中に存在すると、速やかにそれがBUPへと変換されることを示唆している。透過試験の終了後、式I、II、及びIIIはドナー溶液中で100プロドラッグのままであり24時間、一方式IVはドナー溶液中で9ブプレノルフィンであった。図1は、ブプレノルフィン塩基の累積透過量プロフィール、及び式IVと無傷のintact式IVからのブプレノルフィンの合計の累積透過量プロフィールを示す。式IVの代表的プロフィールは、ほぼ完全にブプレノルフィン塩基が存在せず、そして皮膚透過後にレシーバー溶液中で観察されたたった5.7の薬剤が式IVであった[議論]。実施例21.0目的:インビトロで皮膚を通過するブプレノルフィンを経皮的に使用して、治療レベルのブプレノルフィンを送達するための、ブプレノルフィン乱用抑止性パッチを開発すること。方法2.0皮膚詳細サプライヤー:共同皮膚組織ネットワークCooperativeHumanTissueNetwork貯蔵:-20°C3.0ブプレノルフィンプロドラッグパッチの製剤式IV及びポリビニルピロリドンK29-32を酢酸エチル及びイソプロピルアルコール中に最初に溶解することによってパッチを調製した。オレイルオレエート及びジプロピレングリコールを添加し、そしてボルテックスをかけて混合した。Durotak登録商標900A及びDowCorning登録商標4302ポリマーの両方を、混合容器中で直接量り取った。溶液を再度ボルテックスにかけ、そしてソニケーションして内容物を均一とし、マトリックスから空気を除去した。最後に、製剤を3M商標Scotchpak商標9744放出ライナー上に流し込み、そして室温にて15分間、及び70°Cにて30分間保存した。3M商標Scotchpak商標1109を支持膜backingmembraneとして使用した。4.0インビトロ皮膚透過試験腹部形成術によりヒト皮膚を採取し、-20°Cにて貯蔵し、そして実験に使用した。PermeGearフロースルーInLineHellertownPA拡散セルシステムを、皮膚透過試験のために使用した。拡散セルを循環水浴を用いて32°Cに維持した。ヒト表皮を、ドナー区画に面する角質層皮膚上層と共に拡散セル中に配置した。皮膚透過面積は0.95cm2であった。処置あたり4つの拡散セルを用いてヒト皮膚ドナーからデータを回収した。レシーバー溶液は20水含有エタノールであり、流速を0.8mL/hに調整した。個々のセルは、皮膚に適用される0.95cm2のパッチを有した。試料をシンチレーションバイアルへ回収した。5パッチにおいては72時間で8時間の増加incrementであり、7パッチにおいては、最初の24時間で8時間の増加、次の24~48時間で6時間の増加、そして残りの48~72時間で8時間の増加であった。全ての試料を分析がなされるまで4°Cで貯蔵した。20水含有エタノール拡散試料の1mLのアリコートをHPLCバイアル中に置き、そして分析した。実験の最後に、皮膚組織を拡散セルから除去し、ナノピュア水で洗浄し、そしてペーパータオルを用いて拭き取って乾燥した。ブックテープScotch商標3MStPaulMNを用いて皮膚を2回はがし、組織表面に付着している製剤を除去した。薬剤と接触している皮膚領域を切除し、切り分け、そしてあらかじめ重さを量ったシンチレーションバイアル中に置いた。10mLのアセトニトリルをバイアルへ加え、そして室温にて一晩振とうすることによって薬剤を皮膚から抽出した。試料をHPLCによって分析した。5.0分析法6.0データ分析レシーバー区画において回収された薬剤の蓄積量を時間の関数としてプロットした。所定の実験に関する流束値は、透過した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。透過した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分のX切片から遅延時間lagtimeを得た。これらの値は、ブプレノルフィン及び/又はプロドラッグの形態で送達される総ブプレノルフィン等価体としてのデータを示す。結果Transtec登録商標及びBuTrans登録商標は、皮膚を通じて、各々1.4及び0.8μg/cm2/hでブプレノルフィン薬剤を送達する。表2に示される通り、Transtec登録商標パッチによって送達される1.4μg/cm2/hと比較して、7の式IVを含有する製剤は、1.5μg/cm2/hの非常に短い遅延時間にて送達した。図2は、5及び7の式IVからの、皮膚を通過する式IVからのブプレノルフィン塩基の総透過量を示す。最初の日以内到達した定常状態レベルで、当該試験を3日かけて行った。式IVから親ブプレノルフィンへの迅速な変換が、ヒト血漿において観察されたk=-0.79h1。したがって、ブプレノルフィンの定常状態レベルは、最初の24時間でヒト対象において予想される。5の式IV製剤の送達速度は、市販のBuTrans登録商標パッチと同等であり、そして7の式IV製剤の送達速度は、Transtec登録商標のものと同等である。ブプレノルフィン塩基等価体であるブプレノルフィンプロドラッグ式IVは、経皮システムにてより低い薬剤充填量において、現在利用可能な製品と同等か、又はそれを超えるものである。本明細書中に引用されるすべての文献、例えば出版物、特許出願及び特許は、各文献が、個別かつ具体的に参照により本明細書中に組み込まれることが意図されるのと同程度に、そしてその全体が本明細書中に記載されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。この開示の内容特に、特許請求の範囲の内容における用語一つのa及び一つのan及び当該前記the及び類似する参照の使用は、本明細書中、特に指示がないかぎり、又は内容的に明確に矛盾がない限り単数及び複数の両者を包含するように解釈される。本明細書中に記載されるすべての方法及び個々の方法のステップは、特に指示がない限り、又はさもなければ内容的に明確に矛盾がない限り、いずれの適切な順序で、又は同時に実施されてもよい。本明細書中に提供されるいずれか及びすべての例、又は例示的な表現例えば、好ましい、好ましくはの使用は、開示の内容をさらに例示することを単に意図し、特許請求の範囲に対する限定を課さない。本明細書中における表現は、非請求要素を示すときに、本開示の実施に必須のものとして解釈されるべきではない。特許請求される開示の選択可能な実施形態特許請求される発明の実施にとって最良の形態であると発明者が知っている実施形態を含むを本明細書中に記載している。それらの中で、開示された実施形態の変型は、前述の開示を読んだときに当業者に明らかになるであろう。本発明者は、当業者が適宜そのような変型を行うこと例えば、特徴又は実施形態を変更するか又は組み合わせることを期待し、そして本発明者は、本明細書中に具体的に記載されている以外で本発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、適用可能な法律により許されるとおり、添付の特許請求の範囲に記載される内容の変更及び均等のすべてを包含する。さらに、すべての可能なその変型における上記の要素のすべての組み合わせは、特に指示がない限り、又はさもなければ内容により明確に矛盾がない限り、本発明に包含される。個々の数値の使用では、それらの値が用語約又はおおよそを前に有するかのような概略値として記載されている。同様に、本出願中に特定される種々の範囲における数値は、特に明示がない限り、記載された範囲内の最小値及び最大値は用語約又はおおよそを前に有するかのような概略値として記載される。このように、記載された範囲を超える及び未満の変動値は、その範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用されうる。本明細書中に使用される際に、数値を参照するときの用語約及びおおよそは、開示内容が問題となっている範囲又は要素に最も密接に関連している当業者又は関連している技術にとって明瞭かつ通常の意味を有するであろう。厳密な数値境界から広げる量は多くの因子に依存する。例えば、考慮されうる特定の因子としては、所与の変動量が特許請求される内容の性能に対して有する効果及び/又は要素の重要性、ならびに、当業者に知られている他の考慮が挙げられる。本明細書中に使用されるときに、異なった数値についての異なった量の有意な桁数の使用は、用語約又はおおよその使用が特定の数値又は数値範囲をどのように広げる役割を有するかについて限定することを意図しない。従って、一般的事柄として、約又はおおよそは、数値を広げる。また、範囲の開示は、最小値と最大値との間のすべての値を含む連続範囲であることを意図し、そして用語約又はおおよその使用により与えられる範囲の拡張を意図するものである。従って、本明細書中における値の範囲の記載は、特に指示がない限り、その範囲内に該当する各個別の値を個々に記載している簡略表記法としての役割を果たすものとして単に意図され、そして各個別の値はそれがあたかも本明細書中に記載されているかのように本明細書中に取り込まれる。本明細書中に開示されているいずれかのデータにより形成されうる又は得ることができるいずれかの範囲、比及び比の範囲は本開示のさらなる実施形態を示すものと理解されるべきであり、そしてそれらが明示されるかのように本開示の一部として包含されているものと理解されるべきである。これは、有限の上限値及び又は下限値を有するか又は有しない、形成されうる範囲を包含する。従って、特定の範囲、比又は比の範囲に最も密接に関連する当業者は、そのような値が本明細書中に示されるデータから明白に得ることができることを理解するであろう。"