"セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化された1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含む固体分散体。前記セルロース系水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選択される少なくとも1種である請求項1に記載の固体分散体。前記セルロース系水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項1に記載の固体分散体。固体分散体に対して1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの濃度範囲が40~60質量である請求項1に記載の固体分散体。請求項1に記載の固体分散体に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、および溶解補助剤を含む群から選択される添加剤をさらに含有することを特徴とする固形組成物。セルロース系水溶性高分子存在下で1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを非晶質化することによって、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる方法。セルロース系水溶性高分子存在下で1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含む固体分散体を製造する方法であって、11S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを溶媒に溶解する工程と、21で得られた溶液にセルロース系水溶性高分子を溶解する工程と、32で得られた溶液を凍結乾燥する工程とを含む製造方法。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルは経口吸収性が高く、適度な血中濃度持続性を有するカルパイン阻害活性を持つ化合物である。本発明の課題は、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの経口吸収性をさらに向上させるために、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解性を向上させた固体分散体を提供することである。本発明者らは上記課題を解決するために種々検討した結果、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルをセルロース系水溶性高分子の存在下で非晶質化させることにより、水等の溶媒に対する溶解性が向上した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの固体分散体が提供できることを見出した。さらに本発明者らは1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬とセルロース系水溶性高分子を水/t-ブチルアルコールなどの溶媒に溶解させ、凍結乾燥させることで、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルが非晶質化し、安定で溶解性が向上した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの固体分散体が驚くべきことに特に工業的有利に得られることを知見した。本発明者らはさらに鋭意検討を続けて本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、[1]セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化された1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含む固体分散体、[2]前記セルロース系水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選択される少なくとも1種である[1]に記載の固体分散体、[3]前記セルロース系水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである[1]に記載の固体分散体、[4]固体分散体に対して1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの濃度範囲が40~60質量である[1]に記載の固体分散体、[5][1]に記載の固体分散体に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、および溶解補助剤を含む群から選択される添加剤をさらに含有することを特徴とする固形組成物、[6]セルロース系水溶性高分子存在下で1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを非晶質化することによって、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる方法、および[7]セルロース系水溶性高分子存在下で1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含む固体分散体を製造する方法であって、11S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを溶媒に溶解する工程と、21で得られた溶液にセルロース系水溶性高分子を溶解する工程と、32で得られた溶液を凍結乾燥する工程とを含む製造方法に関する。本発明により、安定に保存することができ、経口吸収性をさらに向上させるために溶解性を向上させた1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの固体分散体を調製することができる。より詳しくは、本発明により1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルをヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性高分子の存在下で非晶質化させることにより、溶解性が向上した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの固体分散体を工業的有利に製造することができる。本発明は、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化された1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含む固体分散体を提供するものである。本発明に使用される1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルは、結晶性の公知化合物であって、例えば、国際公開第2005/056519号パンフレットに示されるように、公知の方法に従って製造される。本発明において、上記のように製造された1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの結晶体を、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬と記載する。本発明に用いるセルロース系水溶性高分子化合物は、本発明の精神に反しない限りどのようなものでもよく特に制限はないが、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種である。より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、例えばHPMC2906または2910が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを選択する場合、その粘度は2水溶液において、通常2~100000mPas、好ましくは4~10000mPasである。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルとセルロース系水溶性高分子の配合比率は、通常約20:80~約80:20質量比、好ましくは約40:60~約60:40質量比である。本発明で使用される当該化合物はセルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化されていることを特徴とする。本発明によって、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含有する固体分散体が提供される。本発明における固体分散体とは、固体状態の1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルが固体状態のセルロース系水溶性高分子中に分散している状態の組成物を表す。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルが分子状態で分散していることがもっとも好ましく、または1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルが完全に非晶質化していることが好ましく、または1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの少なくとも一部が非晶質化していることが好ましい。本発明において、上記の固形組成物は、上記の固体分散体に加えて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、溶解補助剤、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。賦形剤としては例えば、でんぷん、結晶セルロース、乳糖などが挙げられ、結合剤としては例えばポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては例えばクロスカルメロースナトリウムなどが挙げられ、滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウムなどが挙げられ、流動化剤としては例えばタルクおよび微粒二酸化ケイ素などが挙げられ、溶解補助剤としては例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびレシチンなどが挙げられる。固形組成物の単位ユニットあたりの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの最適な添加量は、通常1~1000mg、好ましくは100~600mgである。ここで、単位ユニットとは、錠剤の場合は1錠、顆粒の場合は1包、カプセルの場合は1カプセルを指す。固形組成物における1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの含有量は、好ましくは約20~80質量であり、より好ましくは約40~60質量である。セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの固体分散体を含む固形組成物は、公知の手段に従って顆粒または錠剤としてもよい。また、固形組成物をカプセル例えばサイズ000中に内包して投与することもできる。あるいは水性溶媒と混合し、点眼剤や注射剤などの液体製剤として用いてもよい。さらに本発明は、セルロース系水溶性高分子存在下で1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを非晶質化することによる、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる方法を提供するものである。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルは、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化された1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含む固体分散体とすることで、当該化合物の例えば水等の溶媒への溶解性を向上させ、生体利用率を向上させることができる。この固体分散体は、さらに賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、または溶解補助剤を含有する固形組成物としてもよい。本発明において溶解性を向上させるとは、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを、その溶解度が結晶体である1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解度を上回るような形態とすることを意味している。溶解度の向上の程度は、溶解試験の開始から60分以内の少なくとも1時点において、結晶体である1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解度に比べて1.5倍以上の溶解度となることが好ましく、結晶体である1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解度に比べて2倍以上の溶解度となることがさらに好ましい。本発明に使用されるセルロース系水溶性高分子化合物は本発明の精神に反しない限りどのようなものでもよく特に制限はないが、好ましくは上記に挙げられた化合物である。さらに本発明は、セルロース系水溶性高分子を含む、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの固体分散体の製造方法を提供する。本発明における固体分散体は、セルロース系水溶性高分子の存在下で非晶質化した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含む組成物である限りどのような方法で調製されてもよい。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬は通常結晶状であり、これとセルロース系水溶性高分子とをこれらのいずれをも溶解することができる溶媒に溶解させて1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル溶液とし、次いで、凍結乾燥、減圧留去、噴霧乾燥などの公知の方法で溶媒除去することにより、非晶質化した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを固体分散体として得ることができる。溶媒は1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルとセルロース系水溶性高分子とを溶解できる限りどのようなものでもよいが、好ましくは極性溶媒、例えばアルコール、水、テトラヒドロフランなどであってよく、好ましくはアルコールと水の混合物である。アルコールとしては特にt-ブチルアルコールが好ましい。このときのアルコールと水の混合の割合は約90:10~約10:90体積比であり、好ましくは約90:10~約60:40体積比、さらに好ましくは約90:10~約80:20体積比である。溶媒を除去するための、凍結乾燥、エバポレーターによる減圧留去または噴霧乾燥は公知の方法により行ってもよい。上記固体分散体に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、または溶解補助剤を添加して固形組成物とする場合、これらの添加成分は固体分散体に混合してもよいし、あるいは1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルおよびセルロース系水溶性高分子とともに上記溶液に添加してもよい。本発明の固形組成物に含まれる1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルは、虚血性疾患、免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網膜疾患、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患などの疾患に有用である。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの用量は、病名、病状、年齢などを考慮して医者により決定することができる。なお、本明細書においては特に断りのない限り質量を表す。試験例11S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる目的で、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを水溶性高分子等の存在下で非晶質化して固体分散体を調製した。一定量の水に対する1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量を指標として、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを固体分散体にすることによる溶解性への影響について調べた。操作方法試料調製処方2~6について次のように調製した。2.3gの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬を、t-ブチルアルコールSigma-aldrich85mLと水15mLとの混液に溶解した。ここに、表1に示した添加剤水溶性高分子等を別個に2.3gずつ添加した。得られた1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル溶液を、凍結乾燥機VirtisAdvantagelyophilizerを用いて-30°Cで凍結し20mmHg以下の減圧下で溶媒を留去することにより凍結乾燥させ、固体分散体を得た。処方1においては、添加剤を加えることなく、2.3gの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬を凍結乾燥した。なお、本試験例で使用した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬は、フェニルアラニン、ジエチレングリコールモノメチルエーテルDGMEおよびロイシンを出発原料とし、国際公開第2005/056519号パンフレットに記載の製造方法に準拠して合成した。2溶液の粘度は4~6mPas1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量の測定方法上記調製により得られた処方1と処方2~6の固体分散体を別個に水中に分散させた。分散後15、30、60分経過した時点で各溶液からサンプリングを行い、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの濃度を下記の操作にしたがって測定した。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量の測定操作上記調製により得られた処方1と処方2~6の固体分散体それぞれ5mgに水1mlを加えて、シェーカーLabindustriesInc.,LabquakeShakerL1237で振とうした。所定のサンプリング時間に振とうをやめ、直ぐに遠心分離機KendroLabProducts,SorvallBiofugeFrescoにかけ、回転速度13000rpm、25°Cの条件下で5分間遠心し、上澄み液を得た。上澄み液0.5mLとメタノール0.5mLとを混合して、試料溶液とし、HPLCShimadzu、10A-VPsystemで1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの濃度を測定した。HPLC条件:検出器:紫外吸光光度計測定波長:252nmカラム:YMC-PackODS-A内径4.6mm、長さ250mm、粒子径5μm、ワイエムシイカラム温度:40°C付近の一定温度移動相:メタノール/水/酢酸混液60:40:5流量:1.0mL/min1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの保持時間は約10~14分粉末X線回折1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬および処方2~6について粉末X線回折スペクトリス、X’PertPROMPDを行い、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルが非晶質化しているか確認した。なお、結晶体である1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬で見られる回折ピーク2θ:7.6、10.6、13.8、15.0、17.2、17.6、19.3、21.3、22.9、23.7、24.6がブロード化および/またはその強度が低下した場合に、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルが非晶質化したと判断した。測定条件は下記のとおりである。粉末X線回折測定条件:ターゲット:銅X線管電流:40mAX線管電圧:45kV走査範囲:2θ=4.0~45°ステップ:2θ=0.01671°平均時間/ステップ:10.160s固定発散スリット:1/2°結果粉末X線回折の結果、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬は結晶体であることを確認した。また、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、乳糖、ポリビニルピロリドン、およびレシチンといった分散剤の存在下で非晶質化したことが確認された。溶解量測定の結果を図1に示す。水に対する1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬の溶解量は0.45mg/mLであったが、上記分散剤の存在下で非晶質化した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量は0.5~1.0mgに増加した。中でも、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを等量ずつ添加して調製した固体分散体の処方例2では、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬に比べて2倍程度の溶解量の向上が見られた。各種分散剤の存在下で非晶質化した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルは、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬に比べて溶解性が向上することが確認された。特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの存在下で非晶質化した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを含む固体分散体においては、溶解性が極めて向上することがわかった。試験例21S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が異なる種々の固体分散体を調製した。一定量の水に対する1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量を指標として、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの異なる配合比率による1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解性への影響を評価した。操作方法試料調製3.2gの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬を、t-ブチルアルコールTBA123mLと水17mLとの混液に溶解させた。ここに、表2に示すようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを処方例7では3.2g、処方例8では4.8g、処方例9では2.1g添加した。得られた1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル溶液を凍結乾燥した。凍結乾燥は、凍結乾燥機VirtisAdvantagelyophilizerを用いて、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル溶液を-30°Cで凍結し、20mmHg以下の減圧下で0°Cで10時間さらに25°Cで20~30時間かけて溶媒を留去することにより行った。なお、本試験例で使用した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬は試験例1で示した製造方法と同様の方法で調製した。2溶液の粘度は4~6mPas1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量の測定方法上記調製により得られた処方7~9の固体分散体を別個に水中に分散させた。分散後30、60、120分経過した時点で各溶液からサンプリングを行い、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの濃度を試験例1と同様の方法で測定した。結果結果を図2に示す。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が40:60~60:40質量比の範囲内である場合、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬と比較して溶解性が向上した固体分散体が得られたことが示された。試験例3ヒドロキシプロピルメチルセルロースの存在下で非晶質化した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの固体分散体を含む固形組成物の溶出性に対する圧縮の影響を評価するため、該固形組成物の圧縮体および非圧縮体からの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの水への溶出量を測定した。この溶出量から溶出率を算出した。操作方法試料調製t-ブチルアルコール85mLと水15mLとの混液体積比85:15に、表3に示すように水溶性高分子を処方例10では6.7g、処方例11でも6.7g添加し、高速攪拌下で溶解した。ここにそれぞれ10gの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬を添加し、60°Cに加熱して溶解した。凍結乾燥は、凍結乾燥機VirtisAdvantagelyophilizerを用いて、溶液を-30°Cで凍結し20mmHg以下の減圧下で溶媒を留去することにより行った。得られた乾燥品を卓上ブレンダーCuisinart,GrindCentralmodelDCG12BCで粉砕し、25メッシュのふるいにかけた。得られた固形組成物を圧縮するものCと圧縮しないものNCに分け、それぞれカプセルCapsulGel,gelatin,サイズ000に充填し固形組成物とした。なお、圧縮製剤はステンレス製タンパーを用いて手動で軽く圧縮して調製した。なお、本試験例で使用した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬は試験例1で示した製造方法と同様の方法で調製した。2溶液の粘度は4~6mPas1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶出量の測定方法該固形組成物の非圧縮体および圧縮体をそれぞれカプセルに充填し、試験液を水として、USP溶出試験法第2法パドル法に基づき、カプセル1個からの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの水への溶出試験を行った。すなわち、試験液を37°Cに保ち、パドルを100rpmで回転させて、試験開始20、40、60分後に試験液をサンプリングし、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの濃度をHPLCを用いて試験例1に記載した条件で測定した。なお、カプセル中の固形組成物の量および試験に使用した試験液の量は異なるため、次式から検体の単位重量あたりの溶出量を溶出率として求めた。溶出率=薬物濃度×試験液量/カプセル1個中の薬物質量結果結果を図3に示す。圧縮した処方例10Cおよび処方例11Cと、圧縮しなかった処方例10NCおよび処方例11NCとを比較した結果、溶出率に顕著な変化は見られなかった。すなわち、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの固体分散体を含む固形組成物の水への溶出率に対する圧縮の影響は見られなかった。試験例4ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースを用いて、それぞれのセルロース系水溶性高分子の存在下で1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの固体分散体を調製した。一定量の水に対する1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量を指標として、該固体分散体における1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解性を評価した。操作方法試料調製処方例1を調製する目的で、t-ブチルアルコール85mLと水15mLとの混液体積比85:15に、10gの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬を添加し、60°Cに加熱して溶解した。処方例2、12および13を調製する目的で、t-ブチルアルコール85mLと水15mLとの混液体積比85:15に、表4に示したセルロース系水溶性高分子それぞれ10gを別個に添加し、高速攪拌下で溶解した。これらの溶液それぞれに10gの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬を添加し、60°Cに加熱して溶解した。処方例1、2、12および13の溶液を、凍結乾燥機ヤマト科学、DW-185IIC、PHILおよびDP32を用いて、-30°Cで凍結し20mmHg以下の減圧下で室温で48時間かけて溶媒を留去することにより凍結乾燥を行い、固体分散体を得た。なお、本試験例で使用した1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬は試験例1で示した製造方法と同様の方法で調製した。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量の測定方法上記調製により得られた処方1および処方2、12および13の固体分散体を別個に水中に分散させた。分散後15、30、60分経過した時点で各溶液からサンプリングを行い、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの濃度を下記の操作に従って測定した。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量の測定操作上記調製により得られた処方1および処方2、12および13の固体分散体それぞれ5mgに水1mlを加えて、シェーカーアズワン、MW-1で振とうした。所定のサンプリング時間に振とうをやめ、直ぐに遠心分離機TOMY、MCX-150にかけ、回転速度12000rpmで5分間遠心し、上澄み液を得た。上澄み液0.5mLにメタノール0.5mLを加えて試料溶液とし、HPLCShimadzu、10A-VPsystemで測定を行った。HPLCの測定条件は試験例1と同様であった。粉末X線回折1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬および上記調製により得られた処方1、2、12および13について、試験例1と同様の方法で粉末X線回折スペクトリス、X’PertPROMPDを行い、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルが非晶質化しているか確認した。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの非晶質化の判断は試験例1に示した基準をもとに行った。結果X線回折の結果から、処方1、2、12および13は非晶質化していることが確認できた。溶解量測定の結果を図4に示す。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースをそれぞれ添加した処方2、12および13からの1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルの溶解量は、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬と比べて2~3倍程度に上昇した。1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルは、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化した固体分散体とすることにより、水に対する溶解量が上昇することが確認された。一方、セルロース系水溶性高分子を添加しなかった処方例1では、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステルを非晶質化したにもかかわらず、溶解量に顕著な増加は見られなかった。製剤例試料調製表5に示すユニットあたりの添加量の10倍量の1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル原薬を、tert-ブチルアルコール85mLと水15mLとの混液に溶解した。ここに、表4に示したそれぞれの成分をユニットあたりの添加量の10倍量を添加し、1S-1-1S-1-ベンジル-2,3-ジオキソ-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノカルボニル-3-メチルブチルカルバミン酸5-メトキシ-3-オキサペンチルエステル溶液を得た。該溶液を-30°Cで凍結し20mmHg以下の減圧下で溶媒を留去することにより凍結乾燥し、固形組成物を得た。また、製剤例3については、凍結乾燥の工程の前に該溶液を一部分取して噴霧乾燥し、固形組成物を得た。"