"無定形を示すX線回折スペクトルを有するリファキシミン粉体であって、粒径d90が40~120μmによって特徴付けられるリファキシミン粉体。0.1~0.50g/mlの嵩密度によって特徴付けられる請求項1記載のリファキシミン粉体。0.01~5m2/gの表面積によって特徴付けられる請求項1及び2に記載のリファキシミン粉体。リファキシミンが、pH6.8及び温度30°Cでの可溶化試験において、総リファキシミンに対して5~90の量で可溶であることを特徴とする請求項1記載のリファキシミン粉体。リファキシミンの溶液の噴霧乾燥によって得られるという事実によって特徴付けられる請求項1記載のリファキシミン粉体。10~800mgの量でリファキシミン粉体を含む請求項1記載の医薬組成物。200~400mgの量でリファキシミン粉体を含む請求項6記載の医薬組成物。請求項1記載のリファキシミンと、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことによって特徴付けられる医薬組成物であって、前記組成物が錠剤の形態であり、かつ前記賦形剤が、以下:崩壊剤、希釈剤、甘味料、可塑剤、凝集防止剤、付着防止剤、流動促進剤、リガントligant、並びに必要に応じて着色料、緩衝剤、矯味剤及び甘味剤の1又は複数を含む医薬組成物。以下の組成:リファキシミン10~800.0mgデンプングリコール酸ナトリウム5.0~30.0mgジステアリン酸グリセリル4.0~400.0mgコロイダル無水シリカ0.2~10.0mgタルク0.2~10.0mg微結晶性セルロース10.0~500.0mgを有し、必要に応じて不透明化剤opacizer、可塑剤、着色料を含む皮膜でコーティングされた錠剤の形態である請求項8記載の医薬組成物。以下の工程:結晶性又は無定形リファキシミン又はこれらの混合物を、有機溶媒もしくはその混合物、又は有機溶媒と水との混合物中に可溶化し、前記溶液を噴霧し、蒸発及び乾燥させることによってリファキシミンの粉体形態を調製する工程;前記噴霧乾燥法から固体形態のリファキシミンを回収する工程;リファキシミンの顆粒を圧縮し、許容可能な賦形剤を用いて又は賦形剤を用いることなく錠剤形成する工程;必要に応じて、前記錠剤を皮膜でコーティングする工程によって特徴付けられる請求項6又は7記載の医薬組成物の調製方法。薬剤として使用するための請求項6又は7記載の医薬組成物。細菌性腸感染の治療のための請求項11記載の医薬組成物であって、前記治療が、投与後、リファキシミンを検出可能な血漿中濃度が4~24時間にわたって維持されることを特徴とする医薬組成物。治療が、毎日2又は3回の投与を見越す請求項11記載の組成物。リファキシミンの血漿中濃度が、治療期間全体にわたって検出可能である請求項11記載の組成物。リファキシミンの血漿中濃度が100μg/ml以下である請求項14記載の組成物。発明の詳細な説明本発明は、リファキシミン粉体、その調製方法、このリファキシミンを含む医薬組成物又は製剤医薬品、及び腸疾患例えば、炎症性腸疾患、旅行者下痢症、IBS、SIBO、CD、高アンモニア血症療法、肝性脳症、潰瘍性大腸炎、腸炎、慢性膵炎、膵不全、大腸炎、憩室疾患、線維筋肉痛、全身性エリテマトーデス及び/又は回腸嚢炎などを治療するためのこれらの組成物及び/又は製剤の使用に関する。リファキシミンは、下記式によって表される化合物である。本発明はまた、4-デオキシ-4’-メチル-ピリド[1’,2’-1,2]イミダゾ[5,4-c]リファマイシンSV及び4-デオキシ-ピリド[1’,2’:1,2]イミダゾ[5,4-c]リファマイシンSVを含む組成物に関する。リファキシミンは、腸感染の治療のため、感染による下痢の治療のため、術後感染の予防のため、高アンモニア血症及び肝性脳症の治療のために、数か国で認可され商業化されている。特に、米国、英国、デンマーク及びドイツにおいて、リファキシミンは、200mg錠剤を1日3回、連続して3日間投与することを見越した治療スケジュールによって、旅行者下痢症と呼ばれる腸疾患を治療するために認可されている。腸疾患BDに罹った被験体、活性又は急性疾患又は症候群を患う被験体、及び1又は複数の腸疾患後の緩解にある被験体は、リファキシミン治療によって恩恵を受けることができる。用語腸疾患には、例えば、過敏性腸症候群IBS、制御できないuncontrolled下痢関連過敏性腸症候群dIBS、クローン病、旅行者下痢症、潰瘍性大腸炎、腸炎、小腸細菌過剰増殖、慢性膵炎、膵不全、大腸炎、憩室疾患、線維筋肉痛、全身性エリテマトーデス又は肝性脳症が含まれる。特に、この治療によって恩恵を受けることができる被験体は、腸疾患の種類に罹っているか又は罹りやすい被験体である。用語リファキシミンは、リファキシミンの溶媒和物並びに結晶形及び無定形アモルファス又は非晶形を示す。これらのリファキシミンの多形形態は、米国特許第7,045,620号、米国公開特許第2008/0262220号、米国特許第7,612,199号、米国公開特許第2009/0130201号、CrystEngComm20081010741081に記載されている。本明細書において、用語多形性/多形は、ある種の化合物の特性として水和状態における化合物の様々な結晶形、並びに複合体complexes、塩、溶媒和物及びアモルファスを示す。単一の化合物は、様々な多形で存在でき、これらの多形は、同じ分子式を有しているにも関わらず、異なる物性溶解度、溶融温度、吸湿性、粒径、密度、X線回折スペクトルなどを有する。また、各多形の溶解度は多様であり得るので、そのバイオアベイラビリティもまた変化する。このことは、薬学的多形を同定する理由は、予測可能な溶解度プロファイルを有する薬学的形態を得ることに関連している。化合物の多形は、X線回折分光法によって、及びIR分光法のような他の方法を用いて決定できる。本発明の目的は、溶解度を改善させるために特別に調製されたリファキシミン固形製剤を含む医薬組成物、前記リファキシミン製剤を得るための方法、リファキシミンの長期放出を保証するのに適した前記リファキシミン製剤を含む医薬組成物、これらの製剤のための方法製剤の製法、及び細菌感染のような病状における使用、及び治療方法に代表される。本発明によるリファキシミン粉体の特性と前記リファキシミンを含む医薬組成物の特性との組み合わせは、この組成物が、特に錠剤の形態において、リファキシミンを予測可能でかつ制御して放出徐放することを確実にする。有利には、本発明による固体組成物は、治療の間、血漿中で有効なリファキシミン濃度を維持する。前記組成物は、リファキシミンを、単独で、又はinvivo吸収を調節するためリファキシミンの他の多形との混合物で含む。本発明の他の態様は、医薬組成物に含まれるリファキシミン固形製剤に代表される。好ましい態様において、経口使用のための組成物は、リファキシミン量20~800mgを含む錠剤又はカプセル剤の形態である。このように医薬組成物におけるリファキシミンの量は、被験体に中毒作用を生じさせることなく、患者に所望の治療的応答を達成するのに適切な量が得られるように、変更できる。リファキシミンについて、典型的な用量範囲は、毒性又は他の副作用を生じさせることなく、1日あたり25~3000mgである。医薬組成物中のリファキシミンは、患者の体重1kgあたり約1mg~約200mgの濃度で投与される。本発明の組成物は、感染部位において抗菌性がより長い時間持続するので、高い治療の有効性を与える。本発明の組成物compositionobjectは、リファキシミンのようなリファマイシン類classに属する抗生物質で治療可能な腸疾患又は他の疾患に罹ったヒト又は動物被験体の治療、又は前記抗生物質の投与によって恩恵を受けることができる被験体、もしくは腸疾患を発症する危険のある被験体、もしくは腸疾患からの緩解にある被験体、もしくは腸疾患を再発する被験体、例えば、免疫抑制に罹った被験体、細菌感染に曝露した被験体、腸症候群に慣れた被験体、肝障害を患う被験体、HEの過去のエピソードを有する被験体の治療において、有用である。本発明の他の態様は、腸関連障害を治療、予防又は緩和する方法に代表され、この方法は、治療を必要とする被験体にリファキシミンの固体分散組成物の有効量を投与する工程を含む。腸関連障害としては、過敏性腸症候群、下痢、細菌関連下痢、クロストリジウムディフィシルClostridiumdifficile関連下痢、旅行者下痢症、小腸細菌過剰増殖、クローン病、憩室疾患、慢性膵炎、膵不全、腸炎、大腸炎、肝性脳症の1又は複数が挙げられる。特定の腸障害のための治療の長さは、その障害又は疾患にある程度依存する。例えば、旅行者下痢症は12~約72時間の治療期間を必要とするに過ぎないであろうが、クローン病は約2日~3か月の治療期間を必要とするであろう。医薬組成物中のリファキシミンは、腸感染の予防的治療のために有用である。本発明の方法によって得られたリファキシミンは、限定されることなく、膣感染又は局所感染などの医薬組成物の調製のために使用できる。本発明の医薬組成物は、胃性消化不良を治療するために用いることができ、胃性消化不良としては、胃炎、胃十二指腸炎、前庭部胃炎、前庭部びらん、びらん性十二指腸炎及び消化性潰瘍が挙げられる。本発明の特定の態様は、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、噴霧乾燥によって得られたリファキシミン含有錠剤の形態の医薬組成物に代表される。薬学的賦形剤は、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤glidant、着色料着色剤、矯味剤又は甘味剤の1又は複数を含むことができる。組成物は、選択されたコーティング錠剤被覆錠剤及び素錠剤非被覆錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジlozenge、ウエハシート、ペレット並びに密封小包中の散剤のために処方されてもよい。固体組成物は限定されず、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンは、例えば、局所使用、例えば、噴霧乾燥によるリファキシミン製剤を所定量含む軟膏剤、ポマード剤、クリーム剤、ゲル剤及びローション剤、水性又は非水性乳剤中の懸濁剤、エリキシル剤又はシロップのために処方されてもよい。本発明によると、リファキシミンを、薬学的に許容可能な組成物を用いて被験体に投与して、リファキシミンを被験体に長期間放出させる。本発明によるリファキシミン粉体は実施例1に記載され、本発明のリファキシミンは、結晶形もしくは無定形アモルファス形リファキシミン又はその混合物を出発材料として、噴霧乾燥技術を用いて調製される。前記方法により、下記の特徴、特に無定形の特徴を有する固体粉末を得ることができる。出発材料となる結晶形もしくは無定形のリファキシミン又はこれらの混合物を、リファキシミン1kgあたり1~40リットルの量の有機溶媒とともに、あらかじめ加熱された流動床装置例えば、18インチのワースターWursterシステム及び噴霧ノズルなどを備えたGlattGPCG60などの噴霧乾燥装置に仕込む。次いで、得られた懸濁液を、リファキシミンが完全に溶解するまで攪拌し続ける。任意の適切な有機溶媒が使用できる。例えば、C1~C4アルコールが使用でき、エタノール又はメタノールが好ましい。次いで、リファキシミンを含む溶液を、温風気流の流通下、0.5~2.5barの圧力で流動床装置内に噴霧する。次いで、固体リファキシミンを、重量が一定に達するまで20°C~120°C、好ましくは35°C~110°Cの温度で乾燥し、形成した粒子を、重量が一定に達するまで20°C~120°C、好ましくは35°C~110°Cの温度範囲で乾燥する。乾燥後に得られた固体粉末を、X線回折分光法によって分析する。得られたX線回折図は、以下の分析的キャラクタリゼーションに報告されるように、結晶性を特徴付けるピークを示さない。図3は噴霧乾燥によって得られたリファキシミンのX線回折図を示し、図4は13C-NMRスペクトルを示し、図5は、FT-IRスペクトルを示す。得られた粉体形態のリファキシミンは、50より高い湿度で、30°C~40°Cの温度範囲において3か月後に安定である。このことは、この活性成分が、その使用まで調製及び保存できることを示す。実質的に無定形のリファキシミンの固体粉末はミリング粉砕法によっても調製でき、ミリングは手動で又は自動で実施できる。噴霧乾燥によって得られた無定形の特徴を有するリファキシミン固体粉末を、ミリングによって得られたリファキシミン固体粉末と比較した。X線回折図、粒度分布PSD、走査型電子顕微鏡SEM、比表面積BET、密度及び溶解度の比較分析を、実施例2において報告する。図3及び図6は、それぞれ、噴霧乾燥及びミリングによって得られたリファキシミンのX線回折図を示す。固体形態は、いずれも非結晶プロファイルによって特徴付けられ、このプロファイルでシャープなピークがないことは、リファキシミンの無定形アモルファス形が存在することを示す。図3及び6における粉末X線回折ピークは異なっており、特に、噴霧乾燥によるリファキシミンは、2θが約7.75°±0.2、14.54°±0.2及び18.33°±0.2で最大値を有するハローピークによって特徴付けられ、ミリングによるリファキシミンは、2θが7.44°±0.2、14.40±0.2;17.19±0.2で最大値を有するハローピークによって特徴付けられる。粒度分布PSD分析は、図7及び図8に示されるように、噴霧乾燥によって得られた固体形態のリファキシミンが、ミリング法によって得られたリファキシミン粉体に対してより均質な粒度分布を有することを示している。特に、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンは、粒径20μm付近の実質的に対称な粒度分布プロファイルによって特徴付けられ、d90の大きさ90粒径のパーセンテージは、40~120μmで構成され、d5050粒径のパーセンテージは、15~30μmで構成され、d1010粒径のパーセンテージは、2~10μmで構成される。ミリング法によって得られたリファキシミンは、非対称なプロファイルによって特徴付けられ、d90は10~20μmで構成され、d50は6~12μmで構成され、d10は0.5~4μmで構成される。走査型電子顕微鏡法SEM分析は、噴霧乾燥によって得られたリファキシミン粉体が約10μm~40μmの寸法を有する凝集体を示し、一方、ミリング法によって得られたリファキシミンのSEMは約3~15μmの寸法を有する凝集体を示すことを明らかにする。図7及び図8において得られかつ報告された画像の目視検査により、これらの粉体形態における相違が示される。噴霧乾燥によって調製されたリファキシミン固体形態の嵩密度は、単位体積あたりの質量に相当し、ミリングによる固体リファキシミンに対して評価された。粒子の嵩密度の尺度は、医薬粉体の重要な物理的特徴であり、固体の密度は、その集合体assemblyに依存し、したがって、結晶構造及び結晶度によって変化する。特に、固体が無定形アモルファス又は部分的に無定形アモルファスである場合、その密度はさらに、その調製調合、処理及び保存に依存する。噴霧乾燥によるリファキシミン及びミリングによるリファキシミンについて3つの異なるサンプルを用いて3つの測定を行い、10ml容量フラスコを用いて1mlあたりのグラムで密度を計算した。噴霧乾燥によるリファキシミンの嵩密度は0.1~0.5g/mlであり、ミリングによるリファキシミンの密度は0.3~0.6g/mlである。リファキシミン表面での不活性ガス窒素などの物理吸収に基づく比表面積BETの測定により、噴霧乾燥によって得られたリファキシミンと、ミリングによって得られたリファキシミンとの粒径の差異を示すことができる。この技術から、ミリングによるリファキシミンが、噴霧乾燥によるリファキシミンよりも大きな比表面を有する結果となる。特に、ミリングによるリファキシミンの粉体粒径のBETは、5~20m2/g、とりわけ9~12m2/gの範囲であってもよく、一方、噴霧乾燥によるリファキシミンのBETは、0.01~10m2/g、とりわけ5~8m2/gである。噴霧乾燥及びミリングによって調製されたリファキシミン粉体についての比較溶解試験を、実施例2において報告する。この試験は、pH6.8及び温度30±0.5°Cでリン酸緩衝液中で行った。表5に報告された結果は、噴霧乾燥によって得られたリファキシミンが、例えば、ミリングによって調製されたリファキシミン形態と比較した場合に、より高い溶解能を有し、可溶化されたリファキシミンの濃度は、ミリングによって得られたリファキシミンに対して1.1~3倍の範囲にあり得ることを示す。比較分析は、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンの粉末X線回折スペクトル、PSD、BET、嵩密度及び溶解度が、粉末のモルフォロジーmorphologyに由来する特徴であること、言い換えると、調製方法によって決定される特徴であることを表している。噴霧乾燥法によるリファキシミンの調製方法は、リファキシミン製剤に、他の無定形例えば、ミリング法によって得られたリファキシミンなどとは異なる特有の化学-物理的特性を与える。本発明による錠剤の調製は、以下の工程を含む方法によって実施される:a噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンを、必要に応じて、結晶形のリファキシミンと混合して、又は他の水和物、溶媒和物もしくは無定形のリファキシミンと混合して、及び/又は薬学的に許容可能な賦形剤の存在下で、乾式造粒する工程;b得られた造粒物を潤滑lubricationする工程;c工程bの造粒物を薬学的に許容可能な賦形剤とともに打錠する工程;d必要に応じて、コーティングワニスを調製し、核をコーティングする工程。実施例3は、噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンを含む錠剤の限定されない調製を記載している。噴霧乾燥によって得られたリファキシミン粉体は、顆粒顆粒剤の形態である。顆粒は、顆粒外extragranuleの許容可能な賦形剤とともに、所望の形状の錠剤に応じて異なる直径を有する凹状パンチconcavepunchesを備えたキリアン機Kilianmachine又はその同等物で圧縮される。用語薬学的に許容可能な賦形剤には、例えば、崩壊剤disgregant、滑沢剤潤滑剤、流動促進剤、希釈剤、緩衝剤、不透明化剤又は乳白剤opacizer、可塑剤、着色料、矯味剤が含まれる。固体組成物は、生体接着性を与える生体接着性化合物を含むことができる。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムカルメロースとも称される、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムクロスカルメロースとも称される、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどのセルロース誘導体、ポリビニルアセテートフタレート、ポビドンポリビニルピロリドンの重合体、コポビドンポリビニルピロリドンの共重合体、アクリル系重合体及び共重合体、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート又はデンプングリコール酸ナトリウムなどの中から選択される。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、植物硬化油、鉱物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリド、安息香酸ナトリウム又はこれらの混合物などの中から選択される。希釈剤は、セルロース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、カオリン、水和硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、グルコース、グルカン、キシログルカン、デンプントウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど、粉末トラガカント、モルト、ゼラチンの中から選択される。錠剤は、タルク、微結晶セルロース又は炭酸マグネシウムなどの流動促進剤、及びステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、ジステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリルglyceroldibenateなどの滑沢剤を含むことができる。錠剤はまた、例えば、天然油、グリコール類プロピレングリコールなど、ポリオール類グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど、エステル類オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど、緩衝剤水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど、アルギン酸、パイロジェン発熱物質フリーの水;等張生理食塩水、エチルアルコール、リン酸緩衝液、及び医薬処方物において使用される他の非毒性の適合compatible物質などの賦形剤を含むこともできる。錠剤はまた、スクロース、ソルビトール、マンニトール、サッカリン、アセスルファム及びネオヘスペリジンneosperidinなどの甘味剤を含むこともできる。着色料、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤もまた、組成物中に存在させることができる。防腐剤及び酸化防止剤としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及び金属キレート剤クエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、リン酸などなども挙げられる。他の賦形剤は、デンプン、キトサン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、グアーガム、キシログルカン、キサンタン又はイヌリン及びペクチンなどの多糖類;アジペートアジピン酸エステル又は塩、アゼレートアゼライン酸エステル又は塩、ベンゾエート安息香酸エステル又は塩、シトレートクエン酸エステル又は塩、フタレートフタル酸エステル又は塩、ステアレートステアリン酸エステル又は塩及びグリコール類などの可塑剤、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、脂肪酸及びそれらのエステル、ワックス類、ゼイン類である。必要に応じて、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性重合体を含むことができる。錠剤は、微結晶性セルロース、ヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどの成膜剤filmogenagent、二酸化チタンなどの不透明化剤又は乳白剤opacizer、プロピレングリコール又はエチレングリコールなどの可塑剤、及び必要に応じて着色料又は矯味剤物質によって形成された皮膜filmcoatingでコーティングできる。小腸でのリファキシミン滞留時間を延長するため、可溶化試験において5~90の溶解プロファイルが適切であると考えられる。この目的を達成するために、特別な造粒技術を用いた。薬学的技術において、当業者によって最も頻繁に用いられる方法は湿式造粒法であり、この方法は、溶解性に乏しい化合物の溶解を助ける目的の場合に適用される。この公知の技術を使用すると、無定形から他の形態への変換を生じさせ、完全に溶解又は5未満の濃度で溶解させるリスクを伴うCrystEngComm20081010741081。これに対して、EuropeanPharmacopoeiaEd60pp266275に記載された要件によると、乾式造粒技術を適用することにより、このような変換を予防し、かつ組成物中に含まれるリファキシミンの5~90の値に対応する溶解により特徴付けられた錠剤を得ることが可能であった。特定の態様において、噴霧乾燥法によって得られた固体形態のリファキシミンを含む錠剤中の医薬組成物は、1又は複数の崩壊剤、1又は複数の流動促進剤、1又は複数の希釈剤を含み、リファキシミンは、固体組成物の10~90重量の範囲であってもよい。好ましい組成物は、最終組成物に対して、30~70重量の量のリファキシミン、2~5重量の滑沢剤、3~8重量の崩壊剤、5~65重量の希釈剤、0.1~2重量の流動促進剤、及び必要に応じて矯味剤及び着色料を含む。本発明の好ましい組成物において、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、コポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムの中から選択される。希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース及びマンニトールの中から選択される。滑沢剤潤滑剤は、ジステアリン酸グリセリル及びジベヘン酸グリセリルから選択される。流動促進剤は、タルク、シリカ及びコロイダル無水シリカの中から選択される。錠剤は、不透明化剤又は乳白剤、着色料、可塑剤及び矯味剤を含む皮膜でコーティングできる。表7は、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンを含む本発明の錠剤の溶解プロファイルを、Normix登録商標錠という名の市販リファキシミン錠剤との比較において示す。無定形のリファキシミン、噴霧乾燥調製法によって得られた粉体のモルフォロジー及び錠剤形態の固体医薬組成物の組み合わせによりもたらされる新たな固体組成物は、リファキシミン活性成分を長時間放出できる医薬組成物を得るという予期せぬ結果を示す。実施例3のように、200mgのリファキシミンを含む錠剤形態の医薬組成物は、ヒト器官にリファキシミンをより長い時間滞留させることができ、市販のリファキシミン製剤と比較した場合に、血漿吸収レベルを著しく増大することなく、薬理作用をより長く持続させる。このことは、副作用及び/又は有害事象を制限するための適切な観点又は関連する事項である。PKプロファイルは、この新たな処方物が、invivoで有効濃度のリファキシミンを与えることによって、200mg錠剤を1日3回経口投与する場合、よりよい治療作用を保証できることを示している。この証拠は実施例4において示され、この実施例は、実施例1に記載の噴霧乾燥によって得られたリファキシミンを含み、実施例3に従って調製された錠剤を用いて行われた薬物動態学的研究を報告する。この研究は、リファキシミン-αの多形のような結晶性リファキシミンを含む市販の処方物Normix登録商標と比較して行われている。一群24名の健康なボランティア人口統計データdemographicdataを表8及び9に示すに、実施例3に記載のようにして調製されたリファキシミン200mg錠剤の1又は2錠を、同数のNormix登録商標200mg錠剤との比較において投与した。表10に、実施例4のように調製されたリファキシミン200mg錠剤の経口投与後のヒトにおいて、時間に対して測定されたリファキシミンの血漿中濃度を、血液1mlあたりのナノグラムで示す。一方、表11には、市販のリファキシミン200mg錠剤すなわち、Normix登録商標を投与した場合に得られた値を示す。これらのデータの比較は、実施例3により調製されたリファキシミン200mg錠剤では、市販の錠剤と比較した場合に、リファキシミンが血漿中に検出可能な期間timeintervalを長くしたことが明らかである。実施例4は、市販錠剤の単回経口200mg用量又は2回200mg用量に対して、実施例3の噴霧乾燥から得られたリファキシミンを含む組成物の単回経口200mg用量又は2回200mg用量を投与された被験体におけるPK比較データを報告する。この結果は、市販のリファキシミン製剤は、たいていの被験体において投与の4時間後にはもはや血漿中に検出できず、全ての被験体において投与の6時間後にはもはや血漿中に検出できない表11が、一方、噴霧乾燥から得られた本発明によるリファキシミンを含む組成物は、投与の4時間後にほとんど全ての被験体10/12において、投与の8時間後であってもたいていの被験体7/12において、そして投与の16時間後までであっても一部の被験体において、血漿中に検出されることを示す。実施例3の製剤を用いて、200mgリファキシミン錠剤2錠を投与する場合、たいていの被験体10/12は投与の12時間後、一部の被験体は投与の24時間後までであっても、顕著な量のリファキシミンを示す。これらの結果は、絶対血漿中濃度が、200mg錠剤1錠の投与で約15ng/mlを、そして200mg錠剤2錠の投与で100ng/mlを超えないという事実に関連している。同量のNormix登録商標を投与することによって、検出可能なリファキシミン血漿中濃度を示す被験体は、投与のわずか6時間後であっても少数であり、投与の12時間後に検出可能なリファキシミン血漿中濃度を示す被験体はいない。これらの条件下において、噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンを含む錠剤に最も適した投薬量は、例えば、旅行者下痢症の治療において規定されるように、1日3回に分けて、リファキシミン200mg錠剤3錠である。実際、この薬量は、被験体にリファキシミンのよりよい抗菌作用を保証する。この点に対して、例示的な目的のみのために、図1及び図2には、表10及び表11において得られた値に基づいて、被験体V7及びV11について、1日3回に分けて200mg錠剤3錠を繰り返し投薬したと仮定して計算されたPKプロファイルを示す。噴霧乾燥によって得られたリファキシミンを含む実施例3の錠剤形態の固形製剤は、血漿中の制限された最大濃度を維持し、かつ治療中の制限された薬物蓄積をもたらすが、リファキシミンがより不変的に存在することを保証する。血漿中のリファキシミンの最大濃度の制限の影響効果は、錠剤組成物、適合した薬学的形態、及び薬学的形態の調製方法の結果である。実際、実施例5の表16には、賦形剤を添加せずに、実施例1により調製されたリファキシミンのみをイヌに投与した場合に得られたPKパラメータを報告する。これらのデータと、実施例3の表14に報告されたヒトに対する投与後に得られた値とを比較するために、種ヒト及びイヌの相違及び投薬量の相違を考慮しなければならない。種に関して、ドレスマンJ.B.DressmannJB、PharmRes4123311986に記載されるように、ヒト及びイヌ種における胃の生理機能は極めて類似しているので、これら2つの種においてバイオアベイラビリティデータが比較可能であることは公知である。しかし、ヒトとイヌとは小腸において異なるpHを示し、ヒトはpH約5であるのに対して、イヌはpH約7である。この相違は、バイオアベイラビリティが化合物の溶解度に関連するならば、そのバイオアベイラビリティに影響を及ぼす。しかし、リファキシミンの場合、実施例6に示されるように、pH5~7の間の変動はリファキシミンの溶解度に影響を及ぼさないので、この相違は関係ない。ヒト及びイヌ種間に観察される他の相違は、イヌでは腸内輸送時間がより短いことであり、この相違によって、薬物についての吸着率がより低くなるかもしれない。ヒト及びイヌ種における様々なバイオアベイラビリティ因子は、FDAGuidanceforIndustryに報告されるように、イヌの用量からヒトの等価用量HEDへの変換係数0.54を採用することによって考慮されている。イヌに100mg/kgの用量を投与する実施例5において、この用量は、54mg/kgHEDに相当する。リファキシミン200mg錠剤を投与された研究患者のヒト被験体は、表8に示されるように、平均体重67.67kgであったことから、これらの被験体には、平均2.9mg/kgのリファキシミン、すなわち、イヌに投与されたHEDよりも18.6倍低いリファキシミン量が投与された。従って、PKパラメータは、表1に示されるように、およそ同じ要因により比例的に低減することが期待される。イヌでの実験に基づいて得られた2.9mg/kgHEDで計算したPKパラメータの値と、ヒトで観察された値とを比較することによって、実施例1のリファキシミンが実施例3の製剤に含まれている場合、実施例3に記載のように、リファキシミンの形態の効果と医薬組成物との組み合わせるによる新たな組成物は、実施例1に記載のように噴霧乾燥法によって調製されたリファキシミンの直接投与と比較して、血液中のリファキシミンのバイオアベイラビリティレベルを低減させる結果をもたらす。実施例3により得られた錠剤中の医薬組成物は、実際に、反対方向に働くパラメータの組み合わせに由来する予期せぬ効果を示し、噴霧乾燥法によって生成されたリファキシミンは、リファキシミンをより可溶性にしてバイオアベイラビリティを増大させる可能性をもたらす一方、錠剤中の組成物及び医薬形態並びに製造方法により吸収レベルが制限され、結果として徐放放出制御性を与える。処方物の特性の証拠を、図1及び2に示す。これらの図には、2名の異なるボランティアにおける血漿中濃度の値が報告されており、この血漿中濃度の値は、市販品Normix登録商標と比較したときの、実施例3で調製したリファキシミンを含む錠剤における処方物を繰り返し投与して計算されたものである。本発明の処方物で治療されたこの2名の健康なボランティアでの2つのプロファイルの比較からは、治療全体に亘り、時間的間隔又はインターバルtimeintervalがないことは、血漿中に検出可能なリファキシミンが存在することを示し、一方で、リファキシミンを含む市販錠剤Normix登録商標で治療された患者は、分析的に検出できない血漿中リファキシミン濃度を示すことが説明される。従って、本発明の一態様は、予測可能でかつ制御された放出徐放でリファキシミンを放出できる組成物である。このような組成物は、噴霧乾燥法によって得られる、上記形態学的特徴を有するリファキシミン粉体を含む。本発明の他の態様は、許容可能な賦形剤を有する固形製剤において10~800mgの量で固体形態のリファキシミンを含む医薬処方物に代表される。本発明の他の態様は、軟膏剤、クリーム洗浄剤creamlavage、泡剤foamなどの局所投与としての使用のためのリファキシミン粉体であり、噴霧乾燥によって調製され、かつ当業者に公知の許容可能な賦形剤と関連付けられた上記形態学的特徴を有するリファキシミン粉体である。本発明の他の態様は、懸濁剤、シロップ又は洗口剤のような経口投与としての使用のためのリファキシミン粉体であり、噴霧乾燥によって調製され、かつ当業者に公知の許容可能な賦形剤と関連付けられた上記形態学的特徴を有するリファキシミン粉体である。本発明のさらなる態様は、錠剤の形態で200mg以上のリファキシミン量を投与の4~12時間後に、ヒトの血液中に0.5ng/mlより高いリファキシミン血漿中濃度をもたらすことが可能な医薬組成物である。本発明のさらなる態様は、錠剤の形態で400mg以上のリファキシミン量の投与の6~24時間後に、ヒトの血液中に0.5ng/mlより高いリファキシミン血漿中濃度をもたらすことが可能な、噴霧乾燥によって得られたリファキシミンを含む医薬組成物である。本発明のさらなる態様は、200mgのリファキシミンの投与により、血液中のリファキシミンの最大濃度が約15ng/ml未満となる、リファキシミン処方物である。本発明のさらなる態様は、200mgのリファキシミンの投与により、血液中のリファキシミンの最大濃度が約100ng/ml未満となる、リファキシミン含有医薬組成物である。本発明のさらなる態様は、細菌性腸感染の治療における前記処方物の使用である。本発明のさらなる態様は、噴霧乾燥によって調製された上記形態学的特徴を有する治療的有効量のリファキシミン及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む包装された組成物であって、この組成物は、腸障害に罹患しているか又は罹患やすい被験体を治療するために処方され、腸障害に罹患しているか又は罹患しやすい被験体を治療するための説明書とともに包装される。キット例えば、被験体の腸障害を治療するためのキットもまた提供される。キットは、例えば、噴霧乾燥によって調製された上記形態学的特徴を有する1又は複数の固体分散形態のリファキシミン、及び使用説明書を含んでもよい。使用説明書は、処方情報prescribinginformation、投薬量情報、保存情報などを含んでもよい。リファキシミンは、いかなる副作用もなく2500mg/日より高い投薬量で投与でき、リファキシミン組成物は、体重1kgあたり約1mg~約200mgの濃度で投与できる。医薬組成物は、他の治療処置と組み合わせて投与できる。以下に、本発明の限定されない実施例を提供する。実施例1噴霧乾燥によるリファキシミン粉体の調製方法18インチのワースターシステム及び1.8mmの噴霧ノズルを備えた流動床装置GlattGPCG60に、40kgのリファキシミン-αを仕込み、次いで457.2リットルの90エタノールv/vを添加する。このようにして得られた懸濁液を、リファキシミンが完全に溶解するまで攪拌し続ける。このエタノール溶液を、1.8mmノズルを介して、予め加熱しておいた温風気流下、1.0~1.5barの圧力で流動床装置内で噴霧する。噴霧段階の最後に、固体リファキシミン粉体をさらに乾燥して、過剰な溶媒を除去する。噴霧法に採用された条件を、表2に詳細に記載する。得られたリファキシミン粉体を、X線分光法、13C-NMR分光分析及びIR分光法によって分析すると、温度40°C2、相対湿度75で3か月まで安定である。X線回折スペクトルは図3に報告され、2θが7.75°±0.2、14.54°±0.2及び18.33°±0.2に最大値を有するハローピークを示す。X線回折スペクトルを、以下の条件下でブラッグ-ブレンターノBraggBrentano幾何学によって得る:X線パイプ:銅;放射:Kα1、Kα2;発生装置電流電圧:KV40、mA40;モノクロメータ:グラファイト;ステップサイズ:0.02;ステップ時間:1.25秒;2θの初期及び最終角度値:3.0°~30°±0.2d。図4は、99.8より高い純度を有し、かつ内部標準としてテトラメチルシランを含むサンプルをクロロホルムに溶融し、100.56MHzでバリアンVarian400装置によって得られた13C-NMRスペクトルを示す。図5は、臭化カリウムに0.5リファキシミンを分散した分散体を用いて、SpectrumOne装置パーキンエルマーPerkinElmerで得られたIRスペクトルを示しており、このスペクトルは、4000~450cm-1の周波数で記録される。このようにして得られたリファキシミンは、表3に示されるように安定である。実施例2噴霧乾燥によって得られたリファキシミンとミリング法によって得られたリファキシミンとの比較分析aX線分析X線回折スペクトルを、以下の条件下でブラッグ-ブレンターノ幾何学によって得る:X線パイプ:銅;放射:Kα1、Kα2;発生装置電流電圧:KV40、mA40;モノクロメータ:グラファイト;ステップサイズ:0.02;ステップ時間:1.25秒;2θの初期及び最終角度値:3.0°~30°±0.2。図3及び図6は、それぞれ、噴霧乾燥によって得られたリファキシミン及びミリングによって得られたリファキシミンのX線スペクトルを報告する。噴霧乾燥法によって得られたリファキシミンのX線スペクトル回折スペクトルは、2θが7.75°±0.2、14.54°±0.2及び18.33°±0.2に最大値を有するハローピークによって特徴付けられる。ミリング法によって得られたリファキシミンのX線スペクトル回折スペクトルは、7.44±2θ、14.40±2θ;17.19±2θに最大値を有するハローピークによって特徴付けられる。b粒径寸法PSD粒径分析を、微量セルを備えたベックマンコールターBeckmanCoulterLS100Q粒径分析装置を用いて実施した。使用した溶媒は、ホワイトスピリッツ白色精、WhiteSpirit、WSである。表4に、噴霧乾燥法及びミリング法で得られた粒子の平均径を報告する。総粒子の10に対応する百分率d10は、噴霧乾燥では平均径4.56μm、ミリングでは1.84であり、総粒子の50に対応する百分率d50は、噴霧乾燥では平均径19.60μm、ミリングでは8.17であり、総粒子の90に対応する百分率d90は、噴霧乾燥では平均径62.21μm、ミリングでは12.92である。図7及び図8は、それぞれ、噴霧乾燥法及びミリング法によって得られたリファキシミンの粒径プロファイルを示す。cSEM顕微鏡法噴霧乾燥及びミリングによって得られた無定形リファキシミンについて、サンプルをSEMによって分析し、その結果を、それぞれ、図9及び図10に報告する。噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンは、10~40μmの寸法を有する凝集体を示し、この粉体は、多孔性の特徴及び明確なプロファイルdefinedprofileを表す。ミリングによる固体リファキシミンは、3~15μmの寸法を有する凝集体を示し、この粉体は、多孔性の特徴及び球状のプロファイルを表す。d嵩密度3つの異なるサンプルについて3つの測定を、噴霧乾燥によるリファキシミン及びミリングによるリファキシミンについて行い、密度を、10ml容量フラスコを用いて1mlあたりのグラムで計算した。噴霧乾燥によるリファキシミンの密度は0.257g/mlであり、ミリングによるリファキシミンの密度は0.327g/mlである。e比表面積BET小さな表面積を測定するために、通気flowinggas法を用いた。この分析では、加熱速度10°C/分で25°C~100°Cまで温度を上昇させながら、真空下で乾燥させたdiedサンプル300mgに対してに窒素ガスを用いて実施した。噴霧乾燥によるリファキシミンの比表面積は、0.01~5m2/gであり、ミリングによるリファキシミンの比表面積は、6~12m2/gである。f溶解度実施例1で報告されたリファキシミン及びミリングによるリファキシミンの各製剤500mgを、それぞれ別々に、水性リン酸緩衝液750mlpH6.8、温度30±0.5°C中に懸濁させた。懸濁したリファキシミンを含む溶液を、掃引攪拌機sweepstirrerを用いて攪拌速度250rpmで150分間攪拌する。最初の1時間は5分間隔、残りの時間は15分間隔で採集したサンプルを、濾過後にHPLCにおいて分析する。結果を表5に報告する。実施例3リファキシミン錠剤の調製リファキシミン200mgを含む錠剤の調製は、以下の工程を含む:a.実施例1に記載の噴霧乾燥によるリファキシミン粉体の調製;b.圧縮による乾式造粒;c.造粒物の潤滑lubrication;d.打錠;e.コーティングワニスの調製;f.核のコーティング。錠剤は、表6に報告される量を含む。デンプングリコール酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル、タルク及び微結晶性セルロースを、表6に報告された各量秤量し、0.8mm篩にかける。次いで、これらの成分をV型粉末ミキサーに入れ、混合物を少なくとも30分間攪拌する。この粉体混合物を、各量のリファキシミンとともに連続式圧縮造粒機のホッパーに入れ、所望のサイズ径の造粒物を製造する。次いで、造粒物を、予め全て0.5mm篩にかけておいたジステアリン酸グリセリル、タルク、微結晶性セルロース及びコロイダル無水シリカに添加する。コロイダル無水シリカ及び微結晶性セルロースは、篩にかける前にあらかじめ混合しておく。次いで、混合物を、前記ミキサーに戻し、7分間混合する。造粒物を、直径10mmの凹状パンチを備えた回転式打錠機キリアン又はその同等物を用いて圧縮し、錠剤を得る。コーティング手順は、ミクロクライマティック微気候、microclimatic制御下で適切な室内で実施される。錠剤を、温風によって41~43°Cの範囲で温め、フィルムコーティング剤皮膜剤を錠剤上に噴霧する。コーティング段階の最後に、錠剤を、温風によって41°C~43°Cの範囲で30分間乾燥する。上記の製造方法によってもたらされる錠剤の崩壊時間は、Ph.Eur.conditions,Ed63,no20901pp39433945に従って試験を実施することにより、5分であった。錠剤を、pH7.4の0.1M1000mlリン酸緩衝液に温度37±0.5°C、回転速度100rpmで導入して、PhEurconditionsEd60no20903pp266275に従って溶解試験を実施することにより評価した錠剤の溶解速度を、表7に示す。このように調製された錠剤によって放出されたリファキシミンを分析し、リファキシミン-αを含む市販Normix登録商標錠剤と比較した。リン酸緩衝液中に放出されたリファキシミンの量を、リファキシミンの参照溶液と比較して、293±2nmに対応する波長分光測光によって測定した。180分までに放出されたリファキシミンの量を表7に報告する。実施例4健康なヒトボランティアにおけるNormix登録商標の単回経口200mg用量又は2回200mg用量と比較して、実施例3で得られるリファキシミン錠剤の単回経口200mg用量又は2回200mg用量の安全性及びPKプロファイルを評価するための無作為クロスオーバー試験絶食状態において、表7に示す人口統計データdemographicdataの12名の健康なボランティアに、実施例3に記載されるリファキシミン200mgを含む錠剤又はNormix登録商標の200mg錠剤をクロスオーバーで投与し、表9に示す人口統計データdemographicdataの12名の健康なボランティアに、実施例3に記載されるリファキシミン200mg2錠又はNormix登録商標の200mg錠剤2錠を投与した。各被験体に、2つのリファキシミン製剤の各々を1週間の間隔をあけて投与した。この試験は、経口投与後、時間に対するリファキシミンの血漿中濃度を測定することによって、2つのリファキシミン製剤のバイオアベイラビリティを測定した。投与して0;0.5;1;1.5;2;3;4;6;8;10;12;16;24時間後にそれぞれ採集した血液サンプルを、0.5ng/mlの定量限界alimitofquantizationを有するLC-MS/MS法によって分析し、この結果を、実施例3のリファキシミンの200mg錠剤及びNormix登録商標の200mg錠剤の投与について、それぞれ表10及び表11に示す。表12及び表13は、実施例3のリファキシミンの200mg錠剤2錠及びNormix登録商標の200mg錠剤2錠の投与に対応する値を示す。以下のバイオアベイラビリティパラメータを、2つのリファキシミン製剤を比較するために計算する:観察された最大血漿中濃度Cmax;投与からCmaxを得るまでの時間Tmax;0時間最初の実験時点から最後のサンプリング投与の24時間後までの濃度-時間曲線下面積AUC0-24h。実施例3に記載のリファキシミンの200mg錠剤2錠の投与とNormix登録商標の200mg錠剤2錠の投与とについて、これらの結果を表14及び表15に示す。実施例5噴霧乾燥によって調製されたリファキシミンのイヌに対するPK試験4匹の雌性ビーグル犬に、動物の体重1kgあたり100mgの投薬量で、実施例1により調製されたリファキシミンを単回経口投与した。リファキシミンのみを含む硬ゼラチンカプセル剤を投与し、投薬前及び投薬後の観察、体重及び理学的検査を評価した。血液サンプルを、各投薬日に、各投薬から0投薬前、1、2、4、6、8及び24時間後すべての動物から採集した。濃度-時間曲線から、表16に報告されたAUC0-24h、Cmax及びTmaxのPKパラメータを求める。実施例6異なるpHでのリファキシミン溶解度この試験を、AnnextoEuropeanCommissionDirective9269EEC及びOECDGuidelinesforTestingofChemicalsEECMethodA6、OECDMethod105の要件に合致するため、容認された原理に従って実施した。水溶解度を、振盪フラスコ法によって、20°Cで、純水中及びpH4及び7の緩衝液中において測定した。リファキシミン-αの飽和溶液のアリコートを適切に希釈し、次いで高性能液体クロマトグラフィHPLC法によって分析した。リファキシミンの溶解度は、リファキシミンの校正溶液に対して測定した。得られた結果を表17に報告する。"