"式を有する化合物。タキサン化合物の製造方法であって、タキサン側鎖前駆体化合物を請求項1に記載の化合物のC13ヒドロキシル基に結合させて保護されたタキサン反応生成物を生成し、保護されたタキサン反応生成物を脱保護し、さらにタキサン化合物を単離することを含む方法。タキサン側鎖前駆体化合物が式を有し、式中、R2は、1~6炭素原子またはハロゲン原子を有するアルコキシ基であり、R33は保護されたヒドロキシル基である請求項2に記載の方法。ヒドロキシル基がTIPSまたはMOPで保護されている請求項3に記載の方法。R2がフッ素である請求項3に記載の方法。フッ素がピリジンの3位にある請求項5に記載の方法。側鎖前駆体化合物が式を有し、式中、Meはメチル、BOCはtert-ブトキシカルボニルである請求項3に記載の方法。請求項1に記載の化合物が、式Ib:を有する化合物、または式III:を有する化合物から得られる請求項2~7のいずれか1項に記載の方法。式IIIを有する化合物または式Ibを有する化合物が、式VII:を有する化合物から得られる請求項8に記載の方法。式VIIを有する化合物が、式Xを有する化合物、または式IX:を有する化合物から得られる請求項9に記載の方法。請求項1に記載の化合物が、10-DABIIIのC10のホルミル化によるC10ホルミルエステルを含む第一の中間体の生成;第一の中間体のC7ヒドロキシルのトリフル酸無水物との反応による第二の中間体の生成;第二の中間体にC6-7二重結合を形成し、C10ホルミルエステルを加水分解による第三の中間体生成;第三の中間体のC9ケトンを還元してC9とC10位にヒドロキシルを有するジオール化合物の形成;ジオールからC9-C10環状アセタールの形成この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている;末端オレフィン基の酸化的開裂によりアルデヒドの形成;アルデヒドの還元的アミノ化;およびC6-7二重結合の水素添加;のプロセスにより合成される請求項2~10のいずれか1項に記載の方法。請求項1に記載の化合物が、10-DABIIIのC10のホルミル化によるC10ホルミルエステルを含む第一の中間体の生成;第一の中間体のC7ヒドロキシルのトリフル酸無水物との反応による第二の中間体の生成;第二の中間体にC6-7二重結合を形成し、C10ホルミルエステルを加水分解による第三の中間体生成;第三の中間体のC9ケトンを還元してC9とC10位にヒドロキシルを有するジオール化合物の形成;C6-7二重結合の水素添加;ジオールからC9-C10環状アセタールの形成この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている;末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒドの形成;およびアルデヒドの還元的アミノ化、を含むプロセスにより合成される請求項2~10のいずれか1項に記載の方法。請求項1に記載の化合物が、第一の中間体のC7ヒドロキシルのトリフル酸無水物との反応による第一の中間体の生成;塩基脱離による第一の中間体にC6-7二重結合の形成;C6-7二重結合の還元による還元第一中間体の生成;第一の中間体のC9ケトンを還元してC9とC10位にヒドロキシルを有するジオール化合物の形成;ジオールから環状アセタールの形成この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている;末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒドの形成;およびアルデヒドの還元的アミノ化;を含むプロセスにより合成される請求項2~10のいずれか1項に記載の方法。請求項1に記載の化合物が、10-DABIIIのC9ケトンの還元によるトリオール第一中間体の生成;トリオールからのC9-C10環状アセタールの形成による第二の中間体の生成この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている;第二の中間体のC7ヒドロキシルのトリフル酸無水物との反応;塩基脱離によるC6-C7二重結合の形成;末端オレフィン基のアルデヒドへの酸化的開裂;アルデヒドの還元的アミノ化;およびC6-C7二重結合の水素添加;を含むプロセスにより合成される請求項2~8のいずれか1項に記載の方法。請求項1に記載の化合物が、10-DABIIIのC9ケトンの還元によるC9およびC10ヒドロキシルを有するトリオール第一中間体の生成;第一の中間体のC7ヒドロキシルのトリフル酸無水物との反応による第二の中間体の生成;塩基脱離による第二の中間体のC6-C7二重結合の形成による第三の中間体の生成;第三の中間体のジオールからC9-C10環状アセタールの形成この環状アセタールは末端オレフィン基に連結されている;末端オレフィン基のアルデヒドへの酸化的開裂;アルデヒドの還元的アミノ化;およびC6-C7二重結合の水素添加;を含むプロセスにより合成される請求項2~10のいずれか1項に記載の方法。10-DABIIIのC7ヒドロキシルをトリフル酸無水物と反応させ、塩基で処理してC6-C7二重結合を形成させることにより、10-DABIIIが式IXで表される化合物に変換される請求項10に記載の方法。側鎖前駆体化合物が、立体障害性可溶アルカリ金属塩基を使ってC13に結合される請求項2~16のいずれか1項に記載の方法。タキサン化合物を塩形に変換することをさらに含む請求項2~17のいずれか1項に記載の方法。発明の詳細な説明本発明は、本明細書において、特定の実施形態に基づいて記載されているが、これらの実施形態は、単に本発明の原理と適用の例に過ぎないことは理解されよう。従って、添付請求項により定められる本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、例としての実施形態に対し多くの修正がなされうること、および他の組み合わせが考案されうることは、理解されよう。本明細書で使われる記号のMeはメチルを、記号Bzはベンゾイルを、記号Acはアセチルを、記号Bocはt-ブトキシカルボニルを意味する。前駆体化合物からの化合物の合成に関連して本明細書で使われる用語の得られたderivedまたは得ることができるderivableは、その化合物が、特定の前駆体化合物から出発して、特定の前駆物質からの化学合成により、単一ステップ、または多段ステッププロセスで直接に得られることを意味する。本発明の一態様は、テセタキセルの調製方法に関する。米国特許第6,677,456号および同6,677,456号では、テセタキセルは、テセタキセルの第5環の合成完了の前に、側鎖の多環タキサンコア化合物のC13への結合により調製される。出願者等は、第5環中にジメチルアミノメチルまたは他のアミノ含有基を有する5環性タキサン化合物の確実な合成は、タキサン側鎖前駆物質の13-OH-位置への連結の前に、第5環前駆物質のビニル基をジメチルアミノメチルまたは他のアミノ含有基への変換により実現できることを見出した。米国特許第6,677,456号のいずれかのスキームにおいて、このことは、β-ラクタム中間体が、完成した5環性タキサンコアの13-OH-位置に結合されることを意味する。これらの方法は、これらの有毒な化合物の合成の複雑さとコストを減らし、最終生成物のより高い収率をもたらす。従って、式Ia、Ib、III、VII、IX、XおよびXIで表される新規化合物を含むテセタキセルおよび他の5環性タキサンの調製方法が提供される。タキサン化合物の合成方法は、タキサン側鎖前駆体化合物を式Iaで表される化合物のC13ヒドロキシル基へ結合させて保護されたタキサン反応生成物を生成し、保護されたタキサン反応生成物を脱保護し、さらに、タキサン化合物を単離することを含む。具体的な例では、式IIで表される化合物タキサン側鎖前駆物質:R2は1~6炭素原子のアルコキシ基、またはハロゲン原子であり、R33は保護されたヒドロキシル基は、式Iaで表される化合物のC13ヒドロキシルに結合される。好ましいR2置換基は、ピリジンの3位のフッ素である。式IIで表される化合物は、当技術分野で既知の方法ならびに本明細書記載の発明の方法により調製できる。例えば、R33がトリイソプロピルシリルの場合、化合物は、米国特許第6,677,456号および同7,126,003B2号中の実施例13に記載の方法を使って調製できる。本発明によれば、他の5環性タキサンは、式Iaで表される化合物のジメチルアミノメチル基の代わりに所望のアミノ含有基を有する化合物を、式IIで表される化合物のフルオロピリジン基の代わりに、所望のピリジンまたはピリジン誘導体を有する化合物と反応させて合成できる。このような化合物の1つでは、式Iaのジメチルアミノメチル基がモルホリノメチルで置換される。例えば、式IIのR2は、1~6炭素原子を有するアルコキシ基または代替ハロゲン原子、例えば、塩素であってもよい。式Iaで表される化合物は、式III:で表される化合物または式IV:で表される化合物から、それぞれ、米国特許第6,677,456号の合成方法1または合成方法2の関連部分を使って、得ることができる。これらの方法は、末端二重結合すなわち、オレフィンを酸化して、1つの炭素を除去し、アルデヒドを生成することを含む。アルデヒドは、ジメチルアミンで還元的にアミン化され、必要に応じ水素添加される。式Iaで表される化合物は、例えば、アルカリ金属ペルマンガナートまたはオスミウムテトラオキシドを使って、式IIIまたは式IVで表される化合物の環状アセタールの末端オレフィン基をジオール基に変換することにより調製できる。ジオールは、酸化により開裂されてアルデヒドになり例えば、ペルヨーダートを使って、ジメチルアミノメチル基に変換される。これらの反応は、別の中間体化合物に関連して、米国特許第7,456,302号または同6,677,456号で教示されている。これらの特許は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。この反応の出発化合物が式IVで表される化合物である場合は、上記反応の生成物は、式Ibで表される化合物であり、C6-C7二重結合は、その後還元されて、式Iaで表される化合物が得られる。式IIIとIVで表される化合物の環状アセタール環は、米国特許第6,646,123号全体が参照によって組み込まれるの別の中間体化合物に関連して記載されている同じまたは類似の方法を使って形成可能である。この方法は、アクロレインジアルキルアセタール例えば、アクロレインジメチルアセタール、アクロレインジエチルアセタールを酸触媒例えば、ショウノウスルホン酸と、さらに任意選択で、トリエチルアミンと一緒の使用を含み、またはルイス酸触媒例えば、亜鉛クロリドと一緒の使用を含む。本発明は、テセタキセルの5環性コアすなわち、式Iaで表される化合物合成の先行技術よりも経済的で実用的な別法を提供する。また、当業者なら、本発明の合成方法を、他の5環性タキサンのコア構造を生成するように構成できることは理解されよう。本発明の反応に含まれるのは、式Ia、式Ib、式III、式VII、式IX、式Xおよび式XIで表される新規中間体の合成である。本発明に従ってタキサン化合物を作る方法は、タキサン側鎖前駆体化合物を、式Iaで表される化合物のC13-ヒドロキシル基に結合させ、保護されたタキサン反応生成物を生成し、保護されたタキサン反応生成物を脱保護し、さらに、タキサン化合物を単離することを含む。5環性テセタキセルコアすなわち、式Iaで表される化合物の合成反応スキームの具体的な例を図1に示す。図1に関し、第一の態様では、式Iaで表される化合物は、10-DABIIIから出発して、ステップ1~7に従って合成できる。この実施形態では、式Iaで表される化合物は、式Ibで表される化合物から得られ、式Ibの化合物は式VIIで表される化合物から得られ、式VIIの化合物は式IXで表される化合物から得られる:ステップ1:10-DABIIIのC10のホルミル化例えば、Tf2O/DMAP/DMFを使って;ステップ2:C7ヒドロキシルのトリフル酸無水物反応例えば、Tf2O/ピリジン/CH2Cl2を使って;ステップ3:C6-7二重結合の形成とC10ホルミルエステルの加水分解による式IXで表される化合物の生成例えば、a.Me2NH/THF等の塩基、b.DBU/THF等の塩基;ステップ4:C9ケトンの還元によるC9およびC10にヒドロキシル基を有するジオール化合物の形成で、式VIIで表される化合物の生成例えば、BH3、NaBH4またはBu4NBH4等のヒドリド還元;ステップ5:末端オレフィン基を有するC9-C10環状アセタールの形成によるDHBの生成アクロレインアセタールおよび酸触媒例えば、ショウノウスルホン酸、TFAまたはTSAまたはルイス酸例えば、無水亜鉛クロリド;ステップ6:環状アセタールの末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒドの形成と、アルデヒドの還元的アミノ化による式Ibで表される化合物の生成a.オレフィンのジオールへの変換、例えば、KMnO4またはOsO4、b.ジオールの酸化的開裂によるアルデヒド生成、例えば、NaIO4等のペルヨーダート、c.アルデヒドのジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Me2NH/AcONa/NaBHOAc3;およびステップ7:C6-7二重結合への水素添加により式Iaで表される化合物の生成例えば、Rh-Al2O3/H2、Pd-C/H2またはPd-C/HCOONH4。再度、図1に関して、式Iaで表される化合物の代替合成経路では、反応は、上述のように、ステップ1~4から進行する。この実施形態では、式Iaで表される化合物は式IIIで表される化合物から得られ、式IIIで表される化合物は式VIIで表される化合物から得られ、式VIIで表される化合物は式IXで表される化合物から得られる。ステップ4の後に、合成は、以下のように進行し、式IIIで表される化合物が生成される:ステップ8:式VIIで表されるジオール化合物のC6-7二重結合の水素添加によりDOHを生成例えば、Rh-Al2O3/H2またはPd-C/H2またはPd-C/HCOONH4;ステップ9:末端オレフィン基を有するC9-C10環状アセタールの形成による式IIIで表される化合物の生成例えば、アクロレインアセタール/CSAショウノウスルホン酸または他の酸触媒例えば、TFAまたはTSAまたは無水亜鉛クロリド等のルイス酸。式IIIで表される化合物は、次に、末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒドの形成と、アルデヒドの還元的アミノ化により式Iaで表される化合物に直接変換されるa.オレフィンからジオールへの変換、例えば、KMnO4またはOsO4、b.ジオールからアルデヒドへの酸化的開裂、例えば、NaIO4等のペルヨーダート、c.図1のステップ11に示すように、アルデヒドからジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Me2NH/AcONa/NaBHOAc3。本発明で提供される式Iaで表される化合物を生成するためのさらなる代替合成法は、10-DABIIIから式IXで表される化合物式VIIで表される化合物の前駆物質を得るための別法を含む。図1のステップ10、および図4のステップ1とステップ2として示されている第一の代替反応スキームでは、10-DABIIIが、C6-C7二重結合の形成により式IXで表される化合物に変換される。二重結合は、例えば、10-DABIIIのC7ヒドロキシルのトリフル酸無水物例えば、Tf2O/ピリジン/CH2Cl2と反応させ、その後、DBU/THF等の塩基と反応させて式IXで表される化合物のC6-C7二重結合を形成する反応によって作ることができる。その後、反応は、上述のように図1のステップ4~7を経由して進行し、式Iaで表される化合物が得られる。あるいは、前述のように、反応ステップを図1のステップ4、ステップ8、ステップ9およびステップ11を経由して進めることもできる。図3には、テセタキセルを例として使って、代替5環性タキサン合成反応スキームを示す。この合成は、図1のC10ホルミルエステル中間体を含まない。この本発明の代替の態様では、式Iaで表される化合物は式IIIで表される化合物から得られ、式IIIで表される化合物は式IXで表される化合物から得られる。式Iaで表される化合物は、10-DABIIIから出発して、図3のステップ1~8に従って合成できる:ステップ1:10-DABIIIのC7ヒドロキシルとトリフル酸無水物の反応例えば、Tf2O/ピリジン/CH2Cl2;ステップ2:塩基脱離によるC6-7二重結合の形成を経て式IXで表される化合物の生成例えば、DBU;ステップ3:化合物IXのC6-7二重結合の水素添加還元により式XIで表される化合物の生成例えば、Rh-Al2O3/H2またはPd-C/H2またはPd-C/HCOONH4を使用して;ステップ4:C9ケトンの還元によるC9とC10位にヒドロキシルを有するジオール化合物DOHの生成例えば、BH3、NaBH4またはBu4NBH4を使って;ステップ5:ジオールDOHからC9-C10環状アセタールの形成による式IIIで表される化合物の生成。ここで、環状アセタールは末端オレフィン基を有するアクロレインアセタールおよび酸触媒例えば、ショウノウスルホン酸、TFAもしくはTSAまたはルイス酸例えば、無水亜鉛クロリド;およびステップ6~8:末端オレフィン基の酸化的開裂によるアルデヒド形成とアルデヒドの還元的アミノ化を経て式Iaで表される化合物の生成a.オレフィンからジオールへの変換、例えば、KMnO4またはOsO4、b.ジオールのアルデヒドへの酸化的開裂、例えば、NaIO4等のペルヨーダート、c.アルデヒドのジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Me2NH/AcONa/NaBHOAc3。ステップ6~8の反応は、中間体の精製なしに1回の操作で完遂可能。式Iaで表される化合物のさらに別の代替合成手法を図4に示す。この合成は、同様に、図1に示すC10ホルミルエステルの形成を無くしている。第一の実施形態では、環状アセタールの早期形成を含む反応スキームで、式Iaで表される化合物は式Ibで表される化合物から得られ、式Ibで表される化合物は式IVで表される化合物から得られる。この第一の反応スキームを、10-DABIIIから出発して、下記のように図4に示す:ステップ1:10-DABIIIのC9ケトンの還元によるC9とC10位にヒドロキシルを有するトリオール化合物式10の生成例えば、ボロヒドリドを使って;ステップ2:トリオール化合物式10からC9-C10環状アセタールの形成。ここで、環状アセタールは、末端オレフィン基を有するアクロレインアセタールおよび酸触媒例えば、ショウノウスルホン酸、TFAもしくはTSAまたはルイス酸例えば、無水亜鉛クロリド;およびステップ3:C7ヒドロキシルのトリフル酸無水物反応例えば、Tf2O/ピリジン/CH2Cl2、続けて、塩基脱離によりC6-C7二重結合の形成を経て式IVで表される化合物の生成;ステップ4:環状アセタールの末端オレフィン基のアルデヒドへの酸化開裂、およびアルデヒドの還元的アミノ化による式Ibで表される化合物の生成a.オレフィンからジオールへの変換、例えば、KMnO4またはOsO4、b.ジオールのアルデヒドへの酸化的開裂、例えば、NaIO4等のペルヨーダート、c.アルデヒドのジメチルアミノメチル基への変換、例えば、Me2NH/AcONa/NaBHOAc3。これらの反応は、式Ibで表される化合物の生成を、中間体の精製なしに1回の操作で完遂可能;ステップ5:式Ibで表される化合物のC6-C7二重結合の水素添加による式Iaで表される化合物の生成例えば、Rh-Al2O3/H2またはPd-C/H2またはPd-C/HCOONH4。図4に示す式IVで表される化合物を得て、その後式Iaで表される化合物を得るための代替の実施形態では、式IVで表される化合物は、式VIIで表される化合物から得られ、式VIIで表される化合物は式Xで表される化合物から得られる。すなわち、図4でさらに例示されるように、ステップ1のC9ケトンの還元により得られるトリオール化合物10は、さらに以下のように反応させることができる:ステップ6:トリオール化合物10のC7ヒドロキシルのトリフル酸無水物反応による式Xで表される化合物の生成例えば、Tf2O/ピリジン/CH2Cl2;ステップ7:塩基脱離による式Xで表される化合物中のC6-C7二重結合の形成を経て式VIIで表される化合物の生成;ステップ8:末端オレフィン基を有するC9-C10環状アセタールの形成による式IVで表される化合物の生成アクロレインアセタールおよび酸触媒例えば、ショウノウスルホン酸、TFAもしくはTSAまたはルイス酸例えば、無水亜鉛クロリド;および上述の図4の反応スキームの第一の実施形態のステップ4とステップ5を行うことによる式Iaで表される化合物の生成。前出のいずれかの方法により生成された式Iaで表される化合物は、次に、当技術分野で既知のいずれかの適切な方法を使って、C13ヒドロキシル位でタキサン側鎖前駆体化合物に結合できる。例えば、式II側鎖前駆体化合物は、式Iaで表される化合物に結合され、種々の5環性タキサン最終生成物を形成できる。β-ラクタム側鎖前駆物質を使ってテセタキセルを得るこのような結合の具体的な例を、図3に示す。ここで、保護されたβ-ラクタム前駆物質-THAは-TBAに変換されステップ9、立体障害性可溶性アルカリ金属塩基、例えば、LHMDSを使って式Iaで表される5環性タキサンコア化合物のC13ヒドロキシル基に結合されステップ10、さらに、例えば、TBAFを使って、結合生成物の側鎖の保護基が脱保護されるステップ11。β-ラクタム前駆物質TBAl-tert-ブトキシカルボニル-4-3-フルオロ-2-ピリジル-3-トリイソプロピルシリルオキシ-2-アゼチジノンは、米国特許第7,126,003B2号および同6,677,456号Sogaで開示されている。あるいは、側鎖前駆物質は、β-ラクタムに等価な官能性直鎖、例えば、米国特許第7,678,919号Imuraで開示されているTBBES-4-ブロモフェニル2R、3S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-3-フルオロ-2-ピリジニル-2-[トリイソプロピルシリルオキシ]プロパンチオアートであってもよい。式Iaで表される化合物のTBBEとの結合反応を図5に示し、さらに詳細に下記で考察する。タキサンコア化合物への結合用の側鎖前駆物質として使用するβ-ラクタムの従来の合成では、アセトキシフェニルアゼチジンAPA中間体を作るために、p-アニシジンを使う可能性がある。この方法は、1-フェニル置換基を除去しTPAをTHAに変換するために、後ろのステップで硝酸セリウムアンモニウムCANの使用が必要となる。例えば、米国特許第5,336,785号Holtonを参照。これは、低い収率、品質上の問題および多くの廃棄物の発生に起因して、工業規模での使用に対しては非実用的化学反応である。これらの問題に対処するさらなる実施形態で、本発明は、タキサン合成で使用するβ-ラクタム側鎖前駆物質の合成方法を提供する。この方法は、米国特許第6,310,201号Thottathilに記載のように、β-ラクタム側鎖前駆物質の3-OHの保護のためにメトキシメチルエトキシMOP、もしくはメトキシジメチルプロピルオキシまたは他のアセタール基を採用する。この特許は、参照によって本明細書に組み込まれる。この化学反応は、一般的に、米国特許第7,176,326号Thottathilおよび同6,310,201号に記載されているが、4-置換基は、テセタキセルの合成で必要とされるヘテロ環式で、ハロゲン置換されているβ-ラクタムに対しこれまで適用されたことがない。側鎖のハロゲン置換基、特にタキサンのフッ素置換体、例えば、テセタキセルは、特段の関心と有用性がある。理由は、それが、身体中のタキサン分布、特に、癌部位および癌細胞への分布のPET画像処理を可能とするからである。フッ素化ピリジンは、また、特に、化学療法剤としてのテセタキセルの生物活性の強化のために重要である。この態様では、本発明は、式Vおよび式VIで表されるタキサン側鎖前駆体化合物を提供する:式中、Meはメチルであり、BOCはtert-ブトキシカルボニルである。式VおよびVIで表される化合物は、一般的に、米国特許第7,176,326号および同6,310,201号に記載のように合成できる。また、当業者には、米国特許第6,310,201号Thottathilで開示のβ-ラクタム側鎖前駆物質の3-OHの保護のために、式Vおよび式VIのMOPを、他の基で置換可能であることも理解されよう。しかし、別の態様では、本発明は、CANの使用を避けて、タキサン多環コア構造のC13に結合する結晶質固体β-ラクタム側鎖前駆物質を生成する代替合成法を提供する。この合成は図2に示す一般的反応スキームに従って行われ、Pyはピリジンまたは置換ピリジンであり;Acはアセチルであり;Meはメチルであり;MOPは2-メトキシプロピルであり;さらにBOCはtert-ブトキシカルボニルである。また、当業者には、米国特許第6,310,201号Thottathilで開示のβ-ラクタム側鎖前駆物質の3-OHの保護のために、前述の反応スキームのMOPを、他の基で置換可能であることも理解されよう。特定の実施形態では、Pyはハロ置換ピリジン、例えば、フルオロピリジン、またはメトキシ置換ピリジンである。好ましい実施形態では、Pyは3-フルオロピリジンである。Pyが3-フルオロピリジンの場合、上記反応スキームの化合物18は、式VIで表される化合物であり、化合物17は、式Vで表される化合物である。Pyは、また、芳香族置換基および他の適切なヘテロ芳香族成分を包含することが意図されている。本発明は、また、式Vおよび式VIで表される化合物の合成のための図2の反応スキームにおける新規中間体である式VIIIで表される化合物を提供する。式中、Pyは、上記で定義されている。上記反応は、アンモニアをアルデヒドPyCHOと反応させ、式VIIIで表される化合物を生成することにより進行する。式VIIIで表される化合物のアセトキシアセチルクロリド、TEAおよびTHFの処理により、β-ラクタム環図2の化合物19aが形成され、1-置換基が、塩酸水溶液加水分解、またはPd-Cパラジウム炭素と水素還元の混合物を使って除去され、化合物20が形成される。化合物20aは、米国特許第7,176,326号に記載されているように、一般的には、化合物20鏡像異性体の酵素分割により形成される。このプロセスでは、化合物20は、リパーゼ、ペンアミダーゼpen-amidaseまたはエステラーゼにより処理され、所望の鏡像異性体が再結晶により回収される。化合物20aの塩基加水分解例えば、K2CO3を使ってにより、アセチル基が除去されて3-OH化合物21が生成され、次に、一般的には、メトキシプロペンとピリジニウムp-トルエンスルホナートPPTSの添加によりこれが保護されて、米国特許第6,130,201号に記されているように、化合物17が得られる。あるいは、化合物17は、メトキシプロペン/CSAまたは2、2-ジメトキシプロパン/CSAの添加により調製される。BOC2O/DMAPの添加によりBocが化合物17に付加され、最終生成物の化合物18が形成される。テセタキセルの調製に使用するβ-ラクタム側鎖前駆物質の合成のための具体的実施形態では、アルデヒド出発化合物は、3-フルオロピリジンの誘導体であり、反応スキームを図2に示す。図2のテセタキセル側鎖前駆物質の調製のために、FFP3-フルオロピリジンの2-アルデヒドをアンモニアと反応させるステップ1。式VIで表される化合物を調製するその後のステップは、上述の通りである。好ましい実施形態では、式Vで表される化合物が、メトキシプロペン/CSAまたは2、2-ジメトキシプロパン/CSAを使って調製され、Boc2O/DMAPを使ってBOC基が付加される。式VIで表される化合物を、式Iaで表される化合物のC13ヒドロキシルに結合させ、保護されたテセタキセルまたは他の関連5環性タキサン化合物を生成する。側鎖連結反応は、好ましくは、立体障害性可溶アルカリ金属塩基、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジドLHMDSを使って行われる。このことは、7位が保護されたタキサンのC13ヒドロキシルへの側鎖の結合を目的として、米国特許公開第2002/0091274号Holton、米国特許第6,794,523号Holtonおよび米国特許第6,350,887号Thottathilにおいて記載されている。しかし、他の金属塩基も、また、米国特許第6,350,887号に記載のように、タキサン側鎖の結合に使用可能である。あるいは、式VIで表されるβ-ラクタム中間体の、式Iaで表される5環性タキサン中間体の13位への結合を、米国特許第6,677,456号の実施例6に記載のように、行うことができる。結合β-ラクタム側鎖前駆物質を結合するための立体障害性可溶性塩基を使った反応スキームは、次のようになる:式中、HTXは、中間体化合物を指し、2’ヒドロキシルはRにより保護され、Rは上記の反応スキーム中に示されている。式Iaで表される化合物は、米国特許第6,677,456号中の実施例7および9で教示のように、最初に、LHMDSまたは別の適切な、テトラヒドロフランTHF等の溶媒中のアルカリ金属塩基と反応させる。選択したβ-ラクタムの反応混合物への添加時に、13位OHは、β-ラクタムと反応し、HTXを生成する。HTXの2’-OHは、通常、米国特許第6,677,456号中の実施例7および9で教示のように、弱酸またはTBAFテトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理で脱保護される。テセタキセル最終生成物は、精製され、任意選択で結晶化して、目的の多形を得る。あるいは、式VIで表されるβ-ラクタム中間体は、図5に関連して以下に記載されているように、官能的に等価なTBBEに変換でき、式Iaで表されるタキサンコア化合物に結合できる。TBBEを得るための、およびTBBE側鎖前駆物質を結合させるための反応スキーム例を、図5に示す。同図に示すように、TBAは、4-3-フルオロ-2-ピリジル-3-トリイソプロピルシリルオキシ-2-アゼチジノンTHAのブトキシカルボニル基との反応によるTBAへの変換により合成される。THAとTBA前駆物質の3-ヒドロキシルは、任意のヒドロキシル保護基、例えば、トリイソプロピルシリルエーテルTIPSにより保護できる。TBBEは、塩基の存在下、TBA式IIで表される化合物のチオール化合物、例えば、4-ブロモチオフェノールまたは4-ブロモベンゼンチオールによるチオエステル化によりTBAから得ることができる。このプロセスは、米国特許第6,678,919Imuraに記載されている。TBBEは、次に、不活性溶媒中、塩基の存在下、5環性タキサンコア化合物例えば、式Iaで表される化合物のC13ヒドロキシル基に結合し、ヒドロキシルが保護された側鎖を有するタキサンを生成する。結合は、ナトリウムヒドリド等の塩基、またはLHMDS等の立体障害性可溶性塩基により媒介されてもよく、好ましくは、不活性ガス雰囲気、例えば、窒素またはアルゴン中で行われる。結合され、保護された生成物図3と図5の9が単離精製され、側鎖が脱保護されて最終タキサン化合物が生成される。最終生成物は、任意選択で、結晶化して目的の多形を得てもよい。テセタキセルの結晶化の1つの方法は、米国特許第7,410,980号Uchidaに記載されている。この方法は、結晶化にアセトン、アセトンと水の混合物、またはアセトニトリルと水の混合物を使用するが、結晶化によるテセタキセルの他の精製方法も採用可能である。当技術分野で知られているように、他の溶剤、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノールそれぞれ水と一緒に、または単独でも、結晶化用に使用可能である。必要に応じ、酸脱保護反応によるHTXのBOC基の加水分解を制御および最小限にするステップを採用できる。例えば、必要に応じ、反応温度の低下、反応時間の短縮、および反応条件の変更を行い、BOC基の加水分解を最小限にすることができる。あるいは、望ましくない量のBOC加水分解が起こる場合は、上述のように、HTXとDMAP中のBoc2Oとの反応により、BOC基を単純に再付加してもよい。式Iaで表される化合物に結合させて2’-O-保護されたテセタキセルHTXを生成する代わりに、上述のアルカリ金属塩基を使用して、式IIまたは式VIで表される化合物を式Ib、式IIIまたは式IVのいずれかで表される化合物のC13ヒドロキシルに結合して、上述のテセタキセル合成スキーム中の代替中間体を生成してもよい。結合され、保護された生成物は、上述のように、その後、脱保護精製される。側鎖前駆物質の代替中間体式III、式IVおよび式Ibで表されるへの結合は、テセタキセルコアの完成の前に側鎖がタキサンコア構造に付加されることを意味する。これらの代替中間体は、それら自身で有用な5環性タキサン化合物でありうるが、また、本明細書記載のように反応させて、5環性テセタキセルコアの合成を完遂させることもできる。このコアの合成の完遂とは、すなわち、式Ibで表される化合物からのC6-7二重結合の除去、環状アセタールの末端オレフィンからの1つの炭素の除去および式IIIで表される化合物へのジメチルアミノメチル置換基の付加;または末端オレフィンからの1つの炭素の除去、ジメチルアミノメチル基の付加および式IVで表される化合物のC6-7二重結合の除去である。最終テセタキセル生成物は、また、当技術分野でよく知られた方法を使って、種々の薬学的に許容可能な塩形に変換できる。これら塩形は、テセタキセルに種々の他の医学的適用に有用な物理化学的および薬理学的特性を与える。例えば、テセタキセルの酸付加塩は、精製および/または結晶化の前に、適切な酸の存在下での適切な溶媒中への溶解により調製できる。テセタキセル塩形は、一般構造TTmHXnを有し、TTは、テセタキセル、HXは酸であり、mとnはそれぞれ独立に、1~5である。テセタキセルおよび一塩基酸の塩は、TT.HXまたはTT.2HXで表すことができる。これらの構造を有する有用な、テセタキセルの塩形成用一塩基酸には、HCl塩酸、HBr臭化水素酸、HIヨウ素酸、HNO3硝酸、HOAc酢酸、安息香酸、乳酸、MSAメタンスルホン酸、BSAベンゼンスルホン酸、エシレートエタンスルホン酸、硫酸、CSAショウノウスルホン酸、p-TSAトルエンスルホン酸、マンデル酸、ゲンチジン酸、馬尿酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、グルコン酸、アミノ酸および他の薬学的に許容可能な酸が含まれる。テセタキセルおよび二塩基酸の塩は、TT.HXまたは2TT.HXで表すことができる。TT.HXまたは2TT.HX構造のテセタキセルの塩形成用の有用な二塩基酸には、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マロン酸、クエン酸、リン酸、イディシレート1、2-エタンジスルホナート、フェニルリン酸、ジグルコン酸、アミノ酸、および他の薬学的に許容可能な酸が含まれる。第一の態様では、テセタキセルの酸塩を生成する本発明のプロセスは、適切な溶媒中の選択された酸が側鎖連結のための反応混合物に添加され、続けて、2’-O基の脱保護が行われる。その後、下記の反応スキームで図示されるように最終生成物が粗製反応混合物から精製され、結晶化される:別の実施形態では、適切な溶媒中の選択された酸が、精製され、単離されたテセタキセルこれも溶媒に溶解に添加され、続けて、下記反応スキームに示すように塩形の結晶化が行われる:実施例実施例1:中間体化合物Iaの側鎖TBAとの結合。製法1:13-ヒドロキシタキサン中間体Ia715mgの新しく乾燥し、蒸留したTHF中溶液を調製し、-50°Cに冷却した。冷却は、必ず材料の完全な溶解後に行った。この冷却した溶液に、激しく攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドLHMDS、THF中1.05eq.;1、3-ジフェニルアセトンp-トシルヒドラゾンで滴定を数分かけて滴下し、内部温度を約-50°Cに保持した。添加後、反応混合物を-30°Cに暖め、この温度で5分間攪拌した。新しく調製したTBA1.1eq.のTHF中溶液を反応混合物に数分かけて滴下した。顕著な発熱は認められなかった。TBA含有フラスコを数mlのTHFで洗浄し、洗液を反応混合物に移した。得られた溶液を、冷却浴を氷水浴に取り替えて0°Cにした。反応物をさらに90分攪拌した。反応をTLCとHPLCでモニターし、2’-TIPSテセタキセル中間体9への完全な変換が示された。pH7リン酸塩緩衝液、続いて、飽和NaHCO3水溶液で反応を停止した。次に、酢酸エチルによる希釈、続いて、通常の抽出処理および溶媒濃縮を行って結合した生成物を定量収率で得た。粗生成物をシリカゲル仕上げ濾過polishfiltrationによりさらに精製し、1.2gの結合した物質を得た。MSMW=1037。HPLC保持時間RT=11.2分。実施例2:中間体化合物Iaと側鎖TBAの結合。製法2代替法では、実施例1のように、58mgの純粋な13-ヒドロキシタキサンコア中間体Iaを使って手順を繰りかえした。反応の収率は94純度でほぼ100であった収量77mg。MSMW=1037。HPLC保持時間RT=11.2分。実施例3:中間体9の2’TIPS基の脱保護によるテセタキセルの生成2’TIPSテセタキセル中間体977mgのエタノール-THF1:1溶媒5ml中溶液を氷浴を使って0°Cに冷却した。この溶液に、事前冷却した0°C1.5NHCl水溶液1mlを激しく攪拌しながら数分かけて滴下した。HPLCとTLCのチェックで出発2’TIPSテセタキセルの消失と、テセタキセルの存在が完全になるまで、反応物を数時間攪拌した。酢酸エチルを使った通常の抽出処理に続いて、溶媒留去によりテセタキセルを定量収率で得た。純度に応じて、粗生成物をクロマトグラフィーおよび/または結晶化によりさらに精製してもよい。粗製物収量は70mg、HPLC純度は87、HPLCRTは7.9であった。クロマトグラフによる精製により、98純度の45mgのテセタキセルを得た。MSMW=882。実施例4:中間体9からテセタキセルへの代替脱保護法。TBAF法。2’TIPSテセタキセル中間体91.2gmの酢酸エチル10ml中溶液を0~10°Cに冷却し、1.1当量のテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を添加後、0.5~3時間攪拌した。反応の完了をHPLCでモニターした。出発材料が≦0.1の場合に、この反応の完了とした。その時点で、4炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水を添加し、有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、50°C未満の温度で減圧下濃縮した。この時点で、粗製テセタキセルを、クロマトグラフィーまたは結晶化またはクロマトグラフィーと結晶化の組み合わせにより精製できる。収量はHPLC純度95で535mgであった。HPLCRT=7.9、MSMW=882。実施例5:テセタキセルの結晶化粗製テセタキセルをアセトンに溶解し、活性炭を加えた後、混合物を15~50°Cで0.5~2時間攪拌した。不溶性物質をミクロフィルター0.2~0.25μmで濾別し、アセトンで洗浄した。40~50°Cで限外濾過UF水を添加し、溶液を6時間超攪拌した。沈殿物を単離し、冷40アセトン水溶液で洗浄した。沈殿物を60°C未満の温度で減圧乾燥した。純度を上げる、および/または形態を制御するための第二の結晶化として、結晶を50°C未満の温度でアセトンに溶解し、水を加えて結晶化させ、混合物を室温で6時間超攪拌した。沈殿した結晶を濾過により集め、40アセトン水溶液で洗浄した。生成物を秤量し、テセタキセルの収率を計算した。粗製テセタキセルから得られた粗製2’TIPSテセタキセルまでの収率は、60~80になりうる。HPLCRT=7.9、MSMW=882。テセタキセルを褐色ビン中に分配した。実施例1~5で記載のテセタキセルの合成を図6に示すようにHPLCにより確認した。実施例6:TBAの調製0.9モルの-THAおよび10v/wTHAに対しのTHFをリアクター中に置き、攪拌しながら溶解し、続いて、0.0361w/wTHAに対しのDMAPおよび1.0モルのBoc2Oの添加を行った。反応を30~90分間室温で進行させた。反応の完了をHPLCでチェックした。完了時に、5v/wの4炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、10v/wTHAに対しのn-ヘキサンを使って抽出した。有機層を約5v/w水道水で洗浄後、適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性の物質を濾過により除去し、約2v/wTHAに対しのn-ヘキサンで洗浄した。濾液を洗液と併せ、減圧下、40°C以下で濃縮してTBAを残渣として得た。HPLC保持時間RT=17.4分、MSMW=439。収率=100。この残渣を全てのテセタキセル結合実験に使用した。実施例7:TBBEの調製粗製TBAおよび1.1当量の4-BTP4-ブロモ-チオフェノールを13v/wのIPEイソプロピルエーテルに溶解し、0.3当量の炭酸カリウムを添加し、混合物を室温で0.5~3時間攪拌した。反応の完了をHPLCでチェックした。反応完了時、7倍量のIPEおよび9倍量の水道水を加え、有機層を分離させた。有機層を9倍量の飽和食塩水で洗浄後、適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性の物質を濾過により除去し、2倍量のIPEで洗浄した。濾液を洗液と併せて、減圧下、40°C以下で濃縮してTBBEを残渣として得た。収率は定量的であった。HPLC純度=97、RT=21.8分。MSMW=628。この残渣を全テセタキセル結合実験に使用した。実施例8:中間体化合物Iaの側鎖TBBEとの結合。製法1。3.0当量のNaHおよび8倍量のDME使用する13-ヒドロキシタキサンコアに対してをリアクター中に置き、攪拌した。7倍量の無水DME中に溶解した0.2~5gの13-ヒドロキシタキサンコアlaを添加し、続けて、内部温度10°C以下で5倍量の無水DMEに溶解した1.1当量の粗製残渣TBBEを加えた。冷却を止め、反応を1~4時間進行させた。反応の完了をHPLCでチェックした。完了時に、反応を9倍量の4炭酸水素ナトリウム溶液と9倍量の酢酸エチルの混合物で反応停止させ、有機層を分離させた。有機層を9倍量の水道水および6倍量の飽和食塩水の混合物で洗浄し、50°C以下で減圧下濃縮した。得られた残渣は、2’TIPSが保護されたテセタキセルである化合物9。2’TIPS保護テセタキセルを結晶化またはクロマトグラフィーおよび/またはクロマトグラフィーと結晶化の両方の組み合わせによりさらに精製した。MSMW=1037。HPLC保持時間RT=11.2分。また、得られた粗生成物は、次のテセタキセルへの脱保護ステップにそのまま使用した。実施例9:中間体化合物Iaの側鎖TBBEとの代替結合法。製法2。13-ヒドロキシタキサンコア化合物Ia0.2~5gおよび8倍量の無水THFをリアクター中に置き、-50°Cに冷却して攪拌した。1.1当量のTHF1M中LHMDSを反応物に加え、混合物を-50~-30°Cで20分攪拌した。5倍量の無水THFに溶解した1.1当量の粗製残渣TBBEを加え、内部温度を0~10°Cに上げた。冷却を止め、1~4時間、反応を進行させた。反応の完了をHPLCでチェックした。反応が完了すると、9倍量の4炭酸水素ナトリウム溶液および9倍量の酢酸エチルで反応を停止させ、有機層を分離させた。有機層を9倍量の水道水および6倍量の飽和食塩水で洗浄し、50°C以下で減圧下濃縮した。得られた残渣は、2’TIPS保護テセタキセル化合物9である。2’TIPS保護テセタキセルを結晶化またはクロマトグラフィーおよび/またはクロマトグラフィーと結晶化の両方の組み合わせによりさらに精製した。MSMW=1037。HPLC保持時間RT=11.2分。得られた粗生成物を次のテセタキセルへの脱保護ステップでそのまま使用した。実施例10:トリフル酸無水物反応;10-DABIIIの図3の中間体2への変換10mlのピリジン、2.9gの10-DABIII、および2.10gの4-ジメチルアミノピリジンDMAPをリアクターに加えた。反応混合物を冷却し、窒素雰囲気下で、0°C~10°Cの制御温度下に維持した。1.94gのトリフルオロメタンスルホン酸/無水物を数分かけて滴下した。添加中、反応混合物を0°C~10°Cに維持した。反応混合物の反応の完了をHPLCでチェックした。通常の抽出処理により、トリフレート図4の中間体2および対応する6-7オレフィン除去化合物化合物IXの混合物として粗生成物を得た。粗製物をそのまま次のステップに使用した。MSMW=677。HPLC保持時間RT=9.7分。実施例11:7-ヒドロキシトリフル化のための代替製法;一般プロトコル10-デアセチルバッカチン10-DAB、1当量およびピリジン2.9倍量、20当量の溶液をCH2Cl22倍量中で攪拌し、窒素雰囲気下で-20°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物OTf2のCH2Cl2溶液2倍量を4時間かけて添加し、内部温度を窒素雰囲気下0°Cに保持した。得られた混合物を攪拌し、TLCでモニターした。反応混合物をTHF10倍量およびHCl1N;6倍量を加えて反応停止した後、THF層をNaHCO3およびNaCl飽和溶液で洗浄した。溶媒の留去により、粗製トリフレートを得た。DCM/MeOH98:2を使った洗浄により精製を行った。20gの10-DABから14gの化学純度84のトリフレート中間体図3の中間体2が得られ、収率は70であった。MSMW=677。HPLC保持時間RT=9.7分。実施例12:6-7オレフィン化合物IXへの7-トリフレート図3の中間体2の脱離。一般プロトコル7-OTf-10DAB図3の中間体21当量およびDBU5当量の溶液をTHF6.2倍量中で攪拌した。得られた混合物を2時間攪拌して還流し70°C、HPLCでモニターした。反応混合物をEtOAc10倍量の添加により反応停止させた。溶液を飽和NH4Clおよび飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーMerck40-63μmでDCM/MeOH98:2を使って精製した。14gmのトリフレート図3の中間体2から、DCM中での結晶化後、9gの目的の化合物化合物IXが白色粉末として得られた。HPLC化学純度=95。収率=80。MSMW=527。HPLC保持時間RT=4.9分。実施例13:C6-7二重結合の還元:図3の化合物IXから中間体XIへの変換上記で得られた化合物IXのC6-7オレフィンを5倍量のエタノールに溶解し、0.5倍量の水を加えた。10Pd/C50ウエット5wtおよびアンモニウムホルマート2X5当量を添加し、窒素雰囲気下、40~60°Cで1~4時間攪拌した。反応の完了をHPLCでチェックした。不溶性の物質を除去した。残渣を3倍量のエタノールで洗浄後、50°C以下で減圧下濃縮した。この濃縮残渣に、15倍量の酢酸エチルおよび3倍量の4炭酸水素ナトリウムおよび3倍量の飽和食塩水を加え、有機層を分離させた。有機層を7倍量の飽和食塩水で洗浄した後、適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性の物質を除去し、残渣を3倍量の酢酸エチルで洗浄し、再度50°C以下で減圧下濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製し中間体XIを得た。HPLC化学純度=67。収率=95。MSMW=525。HPLC保持時間RT=10.7分。実施例14:中間体XIからDOHへのボラン還元中間体XIの9-カルボニル基は、還元剤ボラン-THF錯体により還元され、対応するベータアルコールになる。中間体XI700mgをTHF10mlに溶解し、窒素雰囲気下で-10°Cに冷却した。15水素当量のボラン-THFを滴下し、温度を0°Cにした。反応物を2時間攪拌後、追加の量のボラン-THF5当量を反応物に加えた。反応物をさらに2時間攪拌後、反応混合物を0.1ギ酸含有氷水に入れて反応を停止させた。抽出の処理に続けて、クロマトグラフィーを行い、77収率でDOH生成物を得た。HPLC化学純度=77。収率=90。MSMW=531。HPLC保持時間RT=10.0分。実施例15:アセタールの調製図4の中間体10から中間体13への変換35LのAcOMe、3.68kgのアルコール中間体10図4、0.46kgのトリエチルアミンHCl塩TEA.HC1、および2.63kgのアクロレインジエチルアセタールADAをリアクターに加えた。14.1gのショウノウスルホン酸CSAを1.8LのAcOEtに溶解し、この溶液を反応混合物に加え、温度を15°C~25°Cに数時間保持した4時間~28時間。反応混合物の反応完了をHPLCでチェックした。37LのイソプロピルエーテルIPEを加え、さらに29Lのn-ヘキサンを加えた。混合物を10°C~0°Cに冷却し、温度を維持しながら、1~3時間攪拌した。攪拌後、沈殿物を60cmNutscheフィルターを使って濾過により集めた。沈殿物を15LのIPEで洗浄した。次に、沈殿物を74LのAcOEtに溶解した。有機層を37Lの水、続けて、18Lの水2回で洗浄した。次に、9Lの4NaHCO3および9Lの飽和NaCl溶液を混合し、有機層の洗浄に使用した。その後、有機層を2kgのMgSO4で乾燥した。これを濾過し、残渣を18LのAcOEtで洗浄した。合わせた有機層を20°C~40°Cの制御温度下で留去して残渣を得た。残渣に22LのIPEを加え、有機層を20°C~30°Cの制御温度下で攪拌した。22Lのn-ヘキサンを混合物に加え、混合物を1時間以上攪拌した。10°C~と0°Cの制御温度下で冷却後、混合物を1時間以上攪拌した。沈殿物を60cmNutscheSUSフィルターで濾過し、11LのIPEで洗浄した。20°C~40°Cの制御された温度で、真空乾燥器を使い乾燥後、結晶が得られた。標準2.01kg収率51、理論値3.94kg、仕様;HPLCで80以上。実施例16:アセタール化合物IIIの調製:製法1ジオール化合物DOH1gをジクロロメタン10mlに溶解し、4当量のアクロレインジメチルアセタールを反応混合物に加えた。粉末化無水亜鉛クロリド0.2当量を加え、反応混合物をHPLC分析により反応の完了が示されるまで、約30°Cで24時間攪拌した。抽出処理に続けて、クロマトグラフ精製により、純度で82収率96を得た。MSMW=568。HPLC保持時間RT=13.9。実施例17:アセタール化合物III調製用の代替法:製法2DOHからアセタール化合物IIIへの変換に対し、上記実施例15の中間体10から中間体13への変換に使われたものと同じ製法を適用した。95純度で収率85。MSMW=568。保持時間RT=13.9。実施例18:化合物IIIから化合物Iaへの変換0.17~7.9gのアセタール化合物IIIおよび15v/wのピリジンをリアクター中に置き、溶解し、続けて2.5v/wの水道水を添加した。内部温度を25°C~55°Cの間に維持した。4.09v/wの過マンガン酸カリウム溶液水1L中50gを加え、反応を0.3~3時間進行させた。アセタール化合物IIIの残余量をHPLCでチェックした。15v/wの酢酸エチル、5v/wの10クエン酸水溶液および3v/wの飽和食塩水を添加し、有機層を分離させた。有機層を3v/wの10クエン酸水溶液および3v/wの飽和食塩水の混合物で洗浄し、続けて、5v/wの4炭酸水素ナトリウム溶液および3v/wの飽和食塩水の混合物で洗浄した。その後、洗浄した有機層を減圧下50°C以下で濃縮して残渣としてジオール中間体を得た。ジオール中間体残渣を7v/wのアセトニトリルに溶解し、0.15w/wの活性炭を加え、混合物を15~50°Cで0.5~2時間攪拌した。不溶性物質を除去し、続いて、3倍量のアセトニトリルおよび1v/wのピリジン、さらに続けて、0.426w/wのナトリウムペルヨーダートを溶解している3.3v/wの水道水を加えた。反応を15~50°Cで2時間以上進行させた。反応の完了をHPLCでチェックした。5v/wの20ナトリウムチオスルファート水溶液を加えた。不溶性物質をセライトを使った濾過により除去し、2v/wの酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗液と合わせて、減圧下50°C以下で濃縮した。10v/wの酢酸エチルおよび2倍量の飽和食塩水を濃縮液に加え、有機層を分離させた。有機層を2v/wの飽和食塩水で2回洗浄し、4v/wの4炭酸水素ナトリウム水溶液および4v/wの飽和食塩水の混合物でさらに洗浄した。次に、有機層を適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性物質を濾過により除去し、3v/wの酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗液と合わせ、減圧下50°C以下で濃縮した。10v/wの濃度で、0.122w/wの酢酸ナトリウムおよび0.122w/wのジメチルアミン塩酸塩を添加し、0~15°Cで15分~2時間攪拌した。0.316w/wのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、0~40°Cで1~3時間攪拌した。反応の完了をHPLCでチェックした。7v/wの15炭酸水素カリウム水溶液および3v/wの飽和食塩水を添加して反応を停止させた。有機層を分離させ、5v/wの水道水および3v/wの飽和食塩水で洗浄し、適切な量の硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶性の物質を濾過により除去し、残渣を3v/wの酢酸エチルで洗浄した。次に、濾液を減圧下50°C以下で濃縮して化合物Iaを残渣として得た。残渣をクロマトグラフィーおよび/または結晶化によりさらに精製した。MSMW=600。HPLC保持時間RT=6.2。純度=90。実施例19:化合物IIIから化合物Iaへの変換用代替製法2.38gのアセタールおよび17倍量のピリジン/H2Oを0°Cで混合し、5.4倍量のKMNO450g/L水溶液、続けて、3.5倍量の水性KMNO450g/L水溶液を30分かけてゆっくり添加した。HPLCの2つのピークRT=9.1および9.3分は、この反応で新規に形成されたヒドロキシル基での2つの可能な異性体に対応した。MSMW=603。通常の抽出処理により、粗生成物、2.86gを得た。この粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。2.86gの上記材料を、10倍量のアセトニトリル、1倍量のピリジンおよび1.01gのNaIO4と7.9mlの水中、室温で混合した。目的化合物への完全な変換が認められた。MSMW=571。HPLCRT=9.7。通常の抽出処理により反応後、粗生成物、2.2gの物質を単離した。還元的アミノ化のために、1.88gの上記粗製アルデヒドを5°Cで24mlのEtOAcに溶解した。290mgのNaOAc、続けて290mgのNMe2HCl、続けて752mgのNaAcO3BHを反応混合物に添加した。反応の完了時の通常の抽出処理により粗製アミノ化合物Iaを得た。生成物:MSMW=600。HPLCRT=6.2。クロマトグラフ精製により1gの純粋な化合物Iaを得た。実施例20:化合物IVから化合物Ibへの変換、さらにその次の化合物Iaへの変換0.17~7.9kgのアセタール化合物IVおよび15v/wのピリジンをリアクター中に置いて溶解し、2.5v/wの水道水を加えた。内部温度を25°C~55°Cの間に保持した。4.09v/wの過マンガン酸カリウム溶液水1L中50gを加え、反応を0.3~3時間進行させた。アセタール化合物IVの残余量をHPLCでチェックした。15v/wの酢酸エチル、5v/wの10クエン酸水溶液および3v/wの飽和食塩水を加え、有機層を分離させた。有機層を3v/wの10クエン酸水溶液および3v/wの飽和食塩水の混合物、続けて、5v/wの4炭酸水素ナトリウム溶液および3v/wの飽和食塩水の混合物で洗浄した。生成物を減圧下50°C以下で濃縮してジオール中間体を残渣として得た。ジオール中間体残渣を7v/wのアセトニトリルに溶解し、0.15w/wの活性炭を加え、混合物を15~50°Cで0.5~2時間攪拌した。不溶性の物質を除去後、3倍量のアセトニトリルおよび1v/wのピリジンを加え、続けて、3.3v/wの0.426w/wのナトリウムペルヨーダートアセタールの量に対しを溶解している水道水を加えた。反応を15~50°Cで2時間以上進行させた。反応の完了をHPLCでチェックした。5v/wの20ナトリウムチオスルファート水溶液を添加した。不溶性の物質をセライトを通した濾過により除去し2v/wの酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗液と合わせて、減圧下50°C以下で濃縮した。濃縮液に、10v/wの酢酸エチルおよび2v/wの飽和食塩水を加えた。有機層を分離させ、2v/wの飽和食塩水で2回洗浄し、続いて、4v/wの4炭酸水素ナトリウム水溶液および4v/wの飽和食塩水の混合物で洗浄した。有機層を適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶性の物質を除去し、3v/wの酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗液と合わせて、減圧下50°C以下で濃縮した。これにより、粗製中間体アルデヒドが得られた。酢酸エチルアセタールに対し10v/w中の上記濃縮液に、0.122w/wの酢酸ナトリウムおよび0.122w/wのジメチルアミン塩酸塩を添加した。混合物を0~15°Cで15分~2時間攪拌した。0.316w/wのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、0~40°Cで1~3時間攪拌した。反応の完了をHPLCでチェックした。7v/wの15炭酸水素カリウム溶液および3v/wの飽和食塩水を添加して、反応を停止させた。有機層を分離させ、5v/wの水道水および3v/wの飽和食塩水で洗浄し、適切な量の硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶性の物質を除去し、有機層を3v/wの酢酸エチルで洗浄した後、減圧下50°C以下で濃縮して、化合物Ibを残渣として得た。残渣Ibを8v/wのエタノールアセタール化合物IVに対してに溶解し、0.15w/wの活性炭を加え、混合物を15~50°Cで0.5~2時間攪拌した。不溶性の物質を除去した。5v/wのエタノール、2.11v/wの水道水、0.5w/wの10Pd/C50ウエットおよび0.439w/wのアンモニウムホルマートアセタール化合物IVに対してを添加し、混合物を窒素雰囲気下で、40~60°Cで1~4時間攪拌した。反応の完了をHPLCでチェックした。完了時に、不溶性の物質を除去し、3v/wのエタノールで洗浄した。次に、反応生成物を減圧下50°C以下で濃縮した。濃縮した残渣に、15v/wの酢酸エチル、7v/wの4炭酸水素ナトリウムおよび3v/wの飽和食塩水を添加した。有機層を分離させ、7v/wの飽和食塩水で洗浄後、適切な量の硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性の物質を除去し、3v/wの酢酸エチルで洗浄した。反応生成物を減圧下50°C以下で濃縮した。クロマトグラフィーおよび/または結晶化によりさらに精製して化合物Iaを得た。生成物:MS.MW=600。HPLCRT=6.2。クロマトグラフ精製により95のHPLC純度の高品質化合物Iaを得た。実施例21:10-DABIIIから中間体10への変換45リットルのAcOMeをリアクター300リットルに加え、続けて、4.5kgの10-DABIIIおよび0.65kgのマロン酸を加えた。この反応混合物に、N-Bu4NBH4のAcOMe中溶液AcOMe23L中4.25kgのN-Bu4NBH4を添加した反応温度:30~35°C、滴下時間:10~60分、注意:発泡。1.07kgのマロン酸の14リットルのAcOMe中溶液を、混合物にゆっくり添加した反応温度:30~35°C、滴下時間:90~150分。滴下後、反応混合物を30~35°Cに維持した。HPLC条件:試料:0.1mlの反応混合物→10ml/50アセトニトリル水溶液注入容量:1μlカラム:YMCPACKODS-AM3024.6mm150mm、5μm移動相:0.02M酢酸緩衝液pH5.0/アセトニトリル7:30.02M酢酸緩衝液;1.36gのNaOAc→500ml、AcOH溶液により溶液をpH5に調節0.60gのAcOH→500ml流量:0.7ml/分カラム温度:40°C検出器:UV230nm停止時間:15分判定:10DABIII:1以下次に反応混合物に5Lの水を添加し、30分超攪拌した。23Lの0.2NHClおよび23Lの飽和NaCl溶液を混合し、反応混合物の洗浄に使用した。抽出10分以内に行った。23Lの4および23Lの飽和NaCl溶液を混合し、反応混合物の洗浄に使用した。次に、11Lの4NaHCO3および11Lの飽和NaCl溶液を混合し、反応混合物の洗浄に使用した。22.5kgのイオン交換樹脂AmberliteIRA743を有機層に添加した。1時間超攪拌後、混合物を60cmNutscheSUSフィルターで濾過した。残渣を45LのAcOEtで洗浄した。合わせた有機層を11Lの飽和NaClで洗浄し、2kgのMgSO4で乾燥した。乾燥後、有機層を濾過し、20°C~40°Cの間の制御された温度下で留去した。残渣を2.7リットルのメタノールおよび9.0リットルのAcOEtで溶解し、36Lのアセトニトリルを20°C~30°Cの間の制御された温度下で添加した。混合物をゆっくり攪拌し、沈殿物が形成された。1時間に満たない時間だけ攪拌後、混合物を0°C~10°Cの温度に冷却した。3時間後、沈殿物を60cmNutscheSUSフィルターで濾過した。沈殿物を9Lのアセトニトリルで洗浄し、20°C~40°Cの制御された温度で乾燥し、結晶質中間体10を得た標準3.68kg収率81.5、理論値4.52kg、仕様;HPLCで70以上。HPLC条件:試料:10mgの試料→10ml/50aq.アセトニトリル注入容量:1μlカラム:YMCPACKODS-AM3024.6mm150mm、5μm移動相:0.02M酢酸緩衝液pH5.0/アセトニトリル7:30.02M酢酸緩衝液;1.36gのNaOAc→500ml、AcOH溶液で溶液をpH5に調節0.60gのAcOH→500ml流量:0.7ml/分カラム温度:40°C検出器:UV230nm停止時間:15分実施例22:化合物10から中間体Xへの変換、およびその後の中間体VIIへの変換10Lのピリジン、2.91kgの化合物10および2.10kgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPをリアクターに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で10°Cと0°Cの間の温度に冷却し、1.94kgのトリフルオロメタンスルホン酸/無水物を1時間~3時間滴下した。滴下中、反応混合物を0°C~10°Cに維持した。反応混合物をHPLCでモニターした。反応完了後、攪拌しながら14LのシクロペンチルメチルエーテルCPMEを混合物に添加した。沈殿物TFA-DMAP塩を30cmNutscheフィルターを使って濾過により集め、16LのCPMEで洗浄した。合わせた有機層を、最初に、20Lの水および20Lの5NaCl水溶液2回で洗浄し、続いて、20Lの4NaHCO3で洗浄した。10Lの4NaHCO3および10Lの飽和NaCl溶液を混合し、この溶液で有機層を洗浄した。洗浄後、有機層に、2kgのMgSO4、6.0kgのSiO2フロリジル、および4.0kgのアルミナを添加した。乾燥と脱色後、有機層を濾過により回収した。沈殿物を20LのCPMEで洗浄した。合わせた有機層を20°C~40°Cの間の制御された温度下で留去した。得られた残渣を8.0Lのクロロホルムに溶解し、55°Cの最大温度に加熱した。残渣が完全には溶解しない場合は、少量のクロロホルムを追加した5v/v倍量まで。30°C~20°Cにゆっくり冷却後、16LのIPEおよび16Lのn-ヘキサンを添加した。20°C~30°Cで1時間攪拌後、沈殿物を60cmNutscheSUSフィルターを使って濾過により回収した。沈殿物を6LのIPE/ヘキサン1:1溶液で洗浄した。20°C~40°Cの制御された温度で3時間~72時間、真空乾燥器で乾燥後、結晶質化合物VIIが得られた標準1.56kg収率80.0、理論値1.95kg、仕様;HPLCで95以上。生成物の仕様が満たされない場合は、4v/vのクロロホルムを粗生成物に添加して、溶液を55°Cに加熱した。加熱後、8v/vのIPEをその溶液に加えた。沈殿物をチェックした後、追加の8v/vのIPEをゆっくり添加した。2~24時間攪拌後、沈殿した化合物VIIを濾過して回収した収率80~85。このステップは、生成物の純度が仕様を満たすまで、繰りかえすことができる。実施例23:化合物中間体VIIから中間体IVへの変換15Lの酢酸エチル、1.8kgのアルコール化合物VII、0.23kgのトリエチルアミンHCl塩TEA.HC1、および3kgのアクロレインジエチルアセタールADAをリアクターに加えた。7gのショウノウスルホン酸CSAを1LのAcOEtに溶解し、この溶液を反応混合物に加え、数時間4時間~28時間、温度を15°C~25°Cに維持した。反応の完了をHPLCでチェックした。反応が完了すると、15LのイソプロピルエーテルIPEおよび15Lのn-ヘキサンを添加した。混合物を10°C~0°Cに冷却し、この温度を維持しながら、1~3時間攪拌した。攪拌後、60cmNutscheフィルターを使った濾過により沈殿物を得た。沈殿物ウエット粗製アセタールを15LのIPEで洗浄し、30LのAcOEtに溶解した。有機層を15Lの水と、さらに9Lの水で2回洗浄した。次に、5Lの4NaHCO3および5Lの飽和NaCl溶液を混合し、有機層の洗浄に使用した。その後、1kgのMgSO4で有機層を乾燥した。これを濾過し、残渣を9リットルのAcOEtで洗浄した。残渣が1.5w/w~2.0w/wになるまで、合わせた有機層を20°C~40°Cの制御された温度下、留去した。11LのIPEを残渣に加え、有機層を20°C~30°Cの制御された温度下、撹拌した。11Lのn-ヘキサンを混合物に加え、混合物を1時間以上攪拌した。10°C~0°Cに冷却後、混合物を1時間以上攪拌した。沈殿物を60cmNutscheSUSフィルターで濾過した。沈殿物を5LのIPEで洗浄した。20°Cと40°Cの真空乾燥器で乾燥後、結晶質アセタール化合物IVを得た。1.0kg、収率50。本明細書で引用した全ての出版物、特許と非特許出版物の両方は、本発明に属する当業者の技術レベルを示すものである。全てのこれら出版物は、それぞれの出版物が、参照によって組み込まれて、具体的に、かつ、個別に示される場合と同程度に、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。"