"式I式中、Aは、5~18員環であり;R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、またはN,N-ジC1~8アルキルスルファモイルからなる群より選択され;mは、0~3の整数であり;A1およびA2は各々、独立して、=N-または=CR2-から選択され;R2は、-H、ハロゲン、トリハロメチル、-CN、-NO2、-NH2、-OR5、-NR5R6、-SO0~2R5、-SO2NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-NR3SO2R5、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-COR5、または置換もしくは非置換の低級アルキルから選択され;ここで、R5およびR6は各々、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、N,N-ジC1~8アルキルスルファモイル;置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され、nは、0~4の整数であり;A3は、=N-、=CH-、または=CCN-から選択され;Xは、NR20、CHR21、OまたはSからなる群より選択され;ここで、R20およびR21は各々、独立して、HまたはC1~8アルキルであり;Zは、NR3R4または式IIを有する基から選択され、R3は、水素、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のC1~8アルカノイル、置換もしくは非置換のC1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、またはN,N-ジC1~8アルキルスルファモイルからなる群より選択され;R9およびR10は各々、独立して、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルからなる群より選択され;R4は、式III、式IV、式V、式VIまたは式VII:を有する基から選択され、式中、B1はであり、Q1は、CR52であり;B2は、NHQ2であり;Q2は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;あるいは、B1とB2が一緒に5~10員の置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成していてもよく;Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;X1は、NR8、CR7R8からなる群より選択され;R7、R8およびR11は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、N,N-ジC1~8アルキルスルファモイル;置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるによる、c-Metキナーゼ活性をモジュレートするための化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。前記Aが6~18員環である、請求項1に記載の化合物。前記Aが5~8員環である、請求項1に記載の化合物。前記Aが5または12員環である、請求項1に記載の化合物。前記Aが12員複素環である環である、請求項1に記載の化合物。前記12員複素環である環が1、2、3または4個の酸素原子を含むものである、請求項5に記載の化合物。前記12員複素環である環が4個の酸素原子を含むものである、請求項5に記載の化合物。前記Aがである、請求項1に記載の化合物。前記R1が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~5アルキル、置換もしくは非置換のC2~5アルケニル、置換もしくは非置換のC2~5アルキニル、C1~5アルカノイル、C1~5アルコキシカルボニル、C1~5アルキルスルフィニル、C1~5アルキルスルホニル、C1~5アルコキシ、C2~5アルケニルオキシ、C2~5アルキニルオキシ、C1~5アルキルチオ、N-C1~5アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~5アルキルカルバモイル、C1~5アルカノイルオキシ、C1~5アルカノイルアミノ、C3~6アルキノイルアミノ、N-C1~5アルキルスルファモイル、またはN,N-ジC1~5アルキルスルファモイルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R1が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソまたはカルバモイルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R1が、水素またはハロゲンからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R1が水素である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記mが0~2の整数である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記mが0である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記A2が=N-である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記A1が=CR2-であり、A2が=N-である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記A1が=CH-であり、A2が=N-である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記A1とA2がともに=CR2-である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記A1とA2がともに=CH-である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記A3が=N-または=CH-から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記XがNR20またはCHR21からなる群より選択され、NR20およびCHR21が各々、独立してHまたはC1~3アルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記XがNR20またはCHR21からなる群より選択され、NR20とCHR21が各々、独立してHである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記XがOまたはSからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記XがOである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R2が、-H、ハロゲン、トリハロメチル、-CN、-NO2または-NH2から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R2がHまたはハロゲンから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R2がFまたはHである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R2が、-OR5、-NR5R6、-SO0~2R5、-SO2NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-NR3SO2R5、-NR5COR6、-NR5CO2R6または-COR5から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R2が、置換低級アルキル、-CN、-NO2または-NH2から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R3が、置換もしくは非置換のC1~5アルキル、置換もしくは非置換のC2~5アルケニル、置換もしくは非置換のC2~5アルキニル、C1~5アルカノイル、置換もしくは非置換のC1~5アルコキシカルボニル、C1~5アルキルスルフィニル、C1~5アルキルスルホニル、C1~5アルコキシ、C2~5アルケニルオキシ、C2~5アルキニルオキシ、C1~5アルキルチオ、N-C1~5アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~5アルキルカルバモイル、C1~5アルカノイルオキシ、C1~5アルカノイルアミノ、C3~6アルキノイルアミノ、N-C1~5アルキルスルファモイル、またはN,N-ジC1~5アルキルスルファモイルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R3が、置換もしくは非置換のC1~3アルキル、置換もしくは非置換のC2~3アルケニル、置換もしくは非置換のC2~3アルキニル、C1~3アルカノイル、置換もしくは非置換のC1~3アルコキシカルボニル、C1~3アルキルスルフィニル、C1~3アルキルスルホニル、C1~3アルコキシ、C2~3アルケニルオキシ、C2~3アルキニルオキシ、C1~3アルキルチオ、N-C1~3アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~3アルキルカルバモイル、C1~3アルカノイルオキシ、C1~3アルカノイルアミノ、N-C1~3アルキルスルファモイル、C4~6アルキノイルアミノまたはN,N-ジC1~3アルキルスルファモイルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R3が、置換もしくは非置換のC1~3アルコキシカルボニル、C1~3アルキルスルフィニル、C1~3アルキルスルホニル、C1~3アルコキシ、C2~3アルケニルオキシ、C2~3アルキニルオキシまたはC1~3アルキルチオからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R3が水素である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記Q1がCH2である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記Q2が、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記Q2がハロ置換フェニルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記Q2がフルオロ置換フェニルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記Q2が、置換もしくは非置換のC1~5アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~5アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1~5アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記B1とB2が一緒に5~10員の置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成している、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記Q3が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記Q3が、置換もしくは非置換のフェニルから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記Q3が、フェニルまたはハロ置換フェニルから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記Q3が、フルオロ置換フェニルから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記X1がNR8から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記X1がNC1~6アルキルから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記X1がNCH3である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R7、R8およびR11が各々、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のC1~8アルキルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R7、R8およびR11が各々、独立して、置換もしくは非置換のC2~5アルケニル、置換もしくは非置換のC2~5アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~5アルカノイル、C1~5アルコキシカルボニル、N-C1~5アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~5アルキルカルバモイル、C1~5アルカノイルオキシ、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~5アルコキシ、C2~5アルケニルオキシ、C2~5アルキニルオキシ、C1~5アルキルチオ、C1~5アルカノイルアミノ、C3~5アルキノイルアミノ、N-C1~5アルキルスルファモイル、N,N-ジC1~5アルキルスルファモイル;置換もしくは非置換のC1~5アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~5アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1~5アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R7、R8およびR11が水素である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R7がC1~6アルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R7が-CH3である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R7がフェニルまたはハロ置換フェニルから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R7がフルオロ置換フェニルから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R8が水素である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R5およびR6は各々、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、または置換もしくは非置換のC2~6アルキニルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R5とR6の各々が水素である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R5およびR6が独立して、C1~5アルカノイル、C1~5アルコキシカルボニル、C1~5アルキルスルフィニルまたはC1~5アルキルスルホニルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R5およびR6が独立して、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソまたはカルバモイルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R5およびR6が独立して、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R9およびR10が各々、独立して、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC6~12アリールからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R9およびR10が各々、独立して、ハロ置換C6~12アリール、または非置換C1~6アルキルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R9およびR10が各々、独立して、メチルまたはハロ置換フェニルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記R9およびR10が各々、独立して、メチルまたはフルオロfluror置換フェニルからなる群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。5-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;1-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;1-[2-4-フルオロ-フェニル-アセチル]-シクロプロパンカルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;3-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;2-4-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;2-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-[5-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン5-[5-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン5-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン5-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-3-フルオロ-フェニル]-アミド5-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;1-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;2-4-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;1-[2-4-フルオロ-フェニル-アセチル]-シクロプロパンカルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;3-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド.5-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-2-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン5-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン5-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルアミノ-フェニル]-アミド5-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルスルファニル-フェニル]-アミド3-メチル-2-フェニルアミノ-5-[5-2,5,7,10-テトラオキサ-14,16-ジアザ-トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ-111,12,14,16,18-ペンタエン-17-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン5-[5-8,9-ジヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-1,3-ジアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-5-[5-9-メチル-8,9,10,11-テトラヒドロ-7H-6,12-ジオキサ-1,3,9-トリアザ-シクロノナ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-5-[5-7,8,10,11-テトラヒドロ-6,9,12-トリオキサ-1,3-ジアザ-シクロノナ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン5-[5-8,9-ジヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-1-アザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-5-[5-9-メチル-8,9,10,11-テトラヒドロ-7H-6,12-ジオキサ-1,9-ジアザ-シクロノナ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-5-[5-7,8,10,11-テトラヒドロ-6,9,12-トリオキサ-1-アザ-シクロノナ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン3-メチル-2-フェニルアミノ-5-[5-2,5,7,10-テトラオキサ-14-アザ-トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ-111,12,14,16,18-ペンタエン-17-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン5-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-2-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン5-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン5-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルアミノ-フェニル]-アミド5-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルスルファニル-フェニル]-アミド5-[5-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ-21-アザ-トリシクロ[16.8.0.020,25]ヘキサコサ-118,19,21,23,25-ペンタエン-24-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3-メチル-2-フェニルアミノ-3H-ピリミジン-4-オンからなる群より選択される化合物。請求項1~64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物および少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。前記賦形剤に対する前記化合物の重量比が約0.0001~約10の範囲内である、請求項65に記載の医薬組成物。医薬の調製のための請求項65または66に記載の医薬組成物の使用。がん、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または予防のための医薬の調製のための請求項67に記載の使用。がんの疾患進行、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の遅延または予防のための医薬の調製のための請求項67に記載の使用。がんの進行もしくは発症、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または遅延のための医薬の調製のための請求項67に記載の使用。医薬の調製のためである請求項1~64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物の使用。がん、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または予防のための医薬の調製のための請求項71に記載の使用。がんの疾患進行、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の遅延または予防のための医薬の調製のための請求項71に記載の使用。がんの進行もしくは発症、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または遅延のための医薬の調製のための請求項71に記載の使用。がんの処置、がんの転移の予防または心血管疾患、免疫障害もしくは眼障害の処置における使用のための請求項1~64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物。c-Metの阻害薬としての使用のための医薬の製造における請求項1~64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物の使用。プロテインキナーゼ活性によって媒介される病状を有する患者の処置方法であって、該患者に治療有効量の請求項1~64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。前記プロテインキナーゼがKDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、AbI、オーロラA、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAKl、PAK2、またはTAKlである、請求項77に記載の方法。プロテインキナーゼ活性によって媒介される病状ががんである、請求項77に記載の方法。がんが、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、または悪性腹水である、請求項79に記載の方法。医薬としての使用のための請求項1~64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。がんの処置における使用のための請求項1~64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。哺乳動物の肺がん、乳がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、頭部のがん、頸部のがん、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌および胃がんからなる群より選択されるがんの処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1~64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。哺乳動物の肺がん、乳がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、頭部のがん、頸部のがん、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌および胃がんからなる群より選択されるがんの処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1~64のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。本発明は、c-Met阻害活性を有する新規な化合物に関する。本発明は、式Iのような一般的な構造:を有し、式中、Aは、5~18員環であり;R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジC1~8アルキルスルファモイルからなる群より選択され;mは、0~3の整数であり;A1およびA2は各々、独立して、=N-または=CR2-から選択され;A3は、=N-、=CH-、または=CCN-から選択され;Xは、NR20、CHR21、OまたはSからなる群より選択され;ここで、R20およびR21は各々、独立して、HまたはC1~8アルキルであり;R2は、-H、ハロゲン、トリハロメチル、-CN、-NO2、-NH2、-OR5、-NR5R6、-SO0~2R5、-SO2NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-NR3SO2R5、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-COR5、および置換もしくは非置換の低級アルキルから選択され;nは、0~4であり;Zは、NR3R4または式IIを有する基から選択され、R3は、水素、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジC1~8アルキルスルファモイルからなる群より選択され;R4は、式III:を有する基から選択され、式中、B1はであり、Q1は、CR52であり;B2は、NHQ2であり;Q2は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;B1とB2が一緒に5~10員の置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成していてもよく;R5およびR6は各々、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジC1~8アルキルスルファモイル;置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリル;および、その薬学的に許容される塩からなる群より選択される;好ましい一実施形態において、環Aは、さらに、O、SおよびNからなる群より選択される0~6個のヘテロ原子を含む。好ましい実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ1~3C1~8アルキル、ヒドロキシC1~8アルキル、C1~4アルコキシC1~8アルキル、シアノC1~8アルキル、アミノC1~8アルキル、アリールC1~8アルキル、ヘテロアリールC1~8アルキル、ヘテロシクリルC1~8アルキル、ハロ1~3C2~8アルケニル、ヒドロキシC2~8アルケニル、C1~4アルコキシC2~8アルケニル、シアノC2~8アルケニル、およびアミノC2~8アルケニル、アリールC2~8アルケニル、ヘテロアリールC2~8アルケニル、ヘテロシクリルC2~8アルケニル、ハロ1~3C2~8アルキニル、ヒドロキシC2~8アルキニル、Cl-4アルコキシC2~8アルキニル、シアノC2~8アルキニル、アミノC2~8アルキニル、アリールC2~8アルキニル、ヘテロアリールC2~8アルキニル、ヘテロシクリルC2~8アルキニル、C1~8アルカノイル、アリールC1~8アルカノイル、ヘテロアリールC1~8アルカノイル、ヘテロシクリルC1~8アルカノイル、Ct-8アルコキシカルボニル、アリールC1~8アルコキシカルボニル、ヘテロアリールC1~8アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルC1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールC1~8アルキルスルホニル、ヘテロアリールC1~8アルキルスルホニル、ヘテロシクリルC1~8アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルalknylオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジ-C1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルカノイルalknoylアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジ-C1~8アルキルスルファモイルからなる群より選択されるから選択される。別の好ましい実施形態では、R1の上記のアミノ、アミノC1~8アルキル、アミノC2~8アルケニルまたはアミノC2~8アルキニルは、水素、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニルからなる群より独立して選択される2つの置換基で置換されている。別の好ましい実施形態では、内部のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基あればは、任意選択で、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C1~8アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基を有する。別の好ましい実施形態では、R3は、水素、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジC1~8アルキルスルファモイルからなる群より選択される。別の好ましい実施形態では、R4は、式IV:を有する基から選択され、式中、Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;R7およびR8は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、N,N-ジC1~8アルキルスルファモイル;置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される;別の好ましい実施形態では、R3は、水素、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジC1~8アルキルスルファモイルからなる群より選択される。別の好ましい実施形態では、R4は、式V:を有する基から選択され、式中、Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;X1は、NR8、CR7R8からなる群より選択され;R7およびR8は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジC1~8アルキルスルファモイル;置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される;別の好ましい実施形態では、R3は、水素、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジC1~8アルキルスルファモイルからなる群より選択される;別の好ましい実施形態では、R4は、式VI:を有する基から選択され、式中、Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;R7およびR8は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジC1~8アルキルスルファモイル;置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される;別の好ましい実施形態では、R4は、式VII:を有する基から選択され、式中、Q3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;R7、R8およびR11は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、C1~8アルコキシ、C2~8アルケニルオキシ、C2~8アルキニルオキシ、C1~8アルキルチオ、N-C1~8アルキルカルバモイル、N,N-ジC1~8アルキルカルバモイル、C1~8アルカノイルオキシ、C1~8アルカノイルアミノ、C3~8アルキノイルアミノ、N-C1~8アルキルスルファモイル、およびN,N-ジC1~8アルキルスルファモイル;置換もしくは非置換のC1~8アルキルアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1~8アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;R9およびR10は各々、独立して、置換もしくは非置換のC1~8アルキル、置換もしくは非置換のC2~8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~8アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、C1~8アルカノイル、C1~8アルコキシカルボニル、C1~8アルキルスルフィニル、C1~8アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される;式Iの化合物は、動物例えば、ヒトにおいてチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害するものであり、種々の疾患および病状の処置および/または予防に有用である。特に、本明細書に開示した化合物は、キナーゼ、特に、限定されないがc-MET、KDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、AbI、オーロラA、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAKl、PAK2、およびTAKlの阻害薬であり、限定されないが、がんなどの増殖性疾患の処置に使用され得る。METおよびRONキナーゼは、EMTプロセスに役割を果たしていることが示されているため、式Iの化合物は、EMTが関与している種々の疾患および病状の処置および/または予防、例えば、EMTの調節不全を特徴とする病状の処置に有用である。具体的には、本発明の式Iの化合物は、さまざまながん、例えば限定されないが、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、および悪性腹水の処置に有用である。より具体的には、がんとしては、限定されないが、肺がん、膀胱がん、膵がん、腎臓がん、胃がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん骨への転移を含む、肝細胞癌、卵巣がん、食道扁平上皮細胞癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、および膠芽腫が挙げられる。別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される病状を有する患者を、該患者に治療有効量の上記の医薬組成物を投与することによって処置する方法に関する。以下の本発明の化合物は、読み手が、本発明に包含される化合物の理解を得られるように示したものである。15-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;21-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;31-[2-4-フルオロ-フェニル-アセチル]-シクロプロパンカルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;43-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;52-4-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;62-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-[5-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン75-[5-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン85-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン95-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-3-フルオロ-フェニル]-アミド105-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;111-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;122-4-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;131-[2-4-フルオロ-フェニル-アセチル]-シクロプロパンカルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド;143-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド.155-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-2-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン165-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン175-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルアミノ-フェニル]-アミド185-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルスルファニル-フェニル]-アミド193-メチル-2-フェニルアミノ-5-[5-2,5,7,10-テトラオキサ-14,16-ジアザ-トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ-111,12,14,16,18-ペンタエン-17-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン205-[5-8,9-ジヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-1,3-ジアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン212-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-5-[5-9-メチル-8,9,10,11-テトラヒドロ-7H-6,12-ジオキサ-1,3,9-トリアザ-シクロノナ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン222-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-5-[5-7,8,10,11-テトラヒドロ-6,9,12-トリオキサ-1,3-ジアザ-シクロノナ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン235-[5-8,9-ジヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-1-アザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン242-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-5-[5-9-メチル-8,9,10,11-テトラヒドロ-7H-6,12-ジオキサ-1,9-ジアザ-シクロノナ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン252-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-5-[5-7,8,10,11-テトラヒドロ-6,9,12-トリオキサ-1-アザ-シクロノナ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン263-メチル-2-フェニルアミノ-5-[5-2,5,7,10-テトラオキサ-14-アザ-トリシクロ[9.8.0.013,18]ノナデカ-111,12,14,16,18-ペンタエン-17-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3H-ピリミジン-4-オン275-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-2-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン285-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン295-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルアミノ-フェニル]-アミド305-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルスルファニル-フェニル]-アミド315-[5-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ-21-アザ-トリシクロ[16.8.0.020,25]ヘキサコサ-118,19,21,23,25-ペンタエン-24-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3-メチル-2-フェニルアミノ-3H-ピリミジン-4-オン本明細書で定義する場合、用語被検体は、処置、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。治療有効量という用語は、本明細書で用いる場合、組織系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとしている生物学的または医学的応答処置対象の疾患または障害の症状の緩和が挙げられるが誘発される活性化合物または医薬用薬剤の量を意味する。用語置換されているは、本明細書で定義する場合、列挙した置換基から独立して選択される多数の置換基例えば、Phe、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、好ましくは1~5個の置換基、より好ましくは1~3個の置換基、最も好ましくは1~2個の置換基を含むことである。本発明の化合物は不斉炭素原子を有するものであってもよい。かかるジアステレオマーdiasteromeric混合物は個々のジアステレオマーに、その物理的化学的違いに基づいて、当業者に知られた方法によって、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離され得る。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物例えば、アルコールとの反応によってジアステレオマーdiastereornric混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換例えば、加水分解することによって分離され得る。かかる異性体はすべて例えば、ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマー、本発明の一部とみなす。一般に、本発明の化合物は、本発明の化合物の一般合成経路を示すスキーム1に従って調製され得るが、限定を意図しない。より具体的には、スキーム1は、キナゾリン化合物およびキノリン化合物の合成を示す。この一般合成の記載の後に、当業者が本発明のキナゾリンまたはキノリンのいずれかを作製および使用することが可能となるように具体的な実施例を示す。スキーム1に、例えば式IにおいてZがNR3R4である本発明の化合物を得るために使用され得る一般手順の概要を示す。4-クロロ-6,7-ジメトキシ-キナゾリン1aまたは4-クロロ-6,7-ジメトキシ-キノリン1bは、市販のもの、または当業者に知られた慣用的な方法によって調製されたものである。スキーム1の工程1では、アニリン2a、フェノール2bまたはチオフェノール2cによる1aまたは1bの求核置換が、トリアルキルアミンまたはアルカリ炭酸塩化例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムの存在下で容易に行なわれ得る。スキーム1の工程2では、工程1の中間体を適切な試薬と手順によって処理することにより、中間体3の6位と7位の両方のメチル保護基が除去される。例えば、三臭化ホウ素で0°Cにて1時間、続いて室温にて4時間。スキーム1の工程3では、ジフェノール中間体4を適切な試薬、例えば、5脱離基R9は、トシラート、ブロミドまたはヨージデートiodidateであるで、トリアルキルアミンまたはアルカリ炭酸塩化例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムの存在を伴って処理することにより、複素環式の縮合環が調製される。溶媒と反応温度の選択は高収率に重要である。この反応のための溶媒としては、DMFまたはDMSOが良い選択であろう。スキーム1の工程4では、パラジウム担持炭素を触媒として水素化することにより、ニトロ基の還元が行なわれる。あるいはまた、亜鉛粉末または鉄粉末でのニトロ基の還元も利用可能な選択肢である。スキーム1の最後の工程、最終のアミド9が、アニリン7を適切な酸8または対応する酸塩化物と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でカップリングさせることにより調製され得る。アニリンと酸8とのカップリングには、カップリング試薬、例えば、HOBt、DCCの使用が必要とされる。枢要な中間体7のための択一的な経路をスキーム2に示す。10をアニリン11a、フェノール11bまたはチオフェノール11cとカップリングさせると、対応する枢要な中間体7が得られる。縮合環4-クロロ-キナゾリン10a、4-クロロ-キノリン10bまたはアニリン11a、フェノール11bまたはチオフェノール11cは市販のもの、文献において知られたものであるか、または当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得るものである。式Iの最終生成物のための択一的な経路をスキーム3に示す。10をアニリン12a、フェノール12bまたはチオフェノール12cとカップリングさせると、対応する式Iの化合物が得られる。縮合環4-クロロ-キナゾリン10a、4-クロロ-キノリン10bもしくはアニリン12a、フェノール12bもしくはチオフェノール12cは市販のもの、文献において知られたものであるか、または当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得るものである。本発明の医薬組成物を調製するためには、活性成分としての1種類以上の式Iの化合物またはその塩を、医薬用担体と、慣用的な製薬配合手法に従って充分に混合する。該担体は、投与例えば、経口または非経口に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態が採用され得る。好適な薬学的に許容され得る担体は当該技術分野でよく知られている。このような薬学的に許容され得る担体の一例の記載は、TheHandbookofPharmaceuticalExcipientsAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalSocietyofGreatBritain出版をみるとよい。本発明の化合物の調製のためのプロセスのいずれかにおいて、関与する分子の感受性基反応性基あればを保護することが必要な、および/または望ましい場合があり得る。これは、慣用的な保護基ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie編,PlenumPress,1973;およびT.W.GreeneP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,1991に記載のものなどによって行なわれ得る。保護基は、後続の都合のよい段階で当該技術分野で知られた方法を用いて除去され得る。活性化合物の投与は、作用部位例えば、がん細胞への該化合物の送達を可能にする任意の方法によって行なわれ得る。このような方法としては、経口経路、経直腸経路、十二指腸内経路、非経口注射例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸注、経表面投与などが挙げられる。投与される活性化合物の量は、もちろん、処置対象の被検体、罹患の重症度、投与様式および処方する医師の判断に依存する。しかしながら、有効用量は、およそ0.001mg~約300mg好ましくは約0.01mg~約100mg;より好ましくは約0.1mg~約30mgの範囲内であり、約0.001mg/kg/日~約300mg/kg/日好ましくは約0.01mg/kg/日~約100mg/kg/日;より好ましくは約0.1mg/kg/日~約30mg/kg/日の投薬量で施与され得る。該組成物は、例えば、経口投与に適した形態錠剤、カプセル剤、丸剤、散在、徐放製剤、液剤、もしくは懸濁剤など;非経口注射に適した形態滅菌された液剤、懸濁剤もしくは乳剤など;または経表面投与に適した形態軟膏もしくはクリーム剤などあるいは座剤として経直腸投与に適した形態の形態であり得る。医薬組成物は、厳密な投薬量の単回投与に適した単位投薬形態であってもよい。医薬組成物は、慣用的な医薬用担体または賦形剤と、活性成分として本発明による化合物とを含むものである。また、医薬組成物は、他の薬効薬剤または医薬用薬剤、担体、佐剤などを含むものであってもよい。例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が挙げられる。かかる投薬形態は、所望により適切に緩衝状態にしてもよい。好適な医薬用担体としては、不活性な希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物には、所望により、例えば、プレーバー、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含有させてもよい。したがって、経口投与には、種々の賦形剤クエン酸などを含む錠剤が、種々の崩壊剤デンプン、アルギン酸および特定の複合シリケートなどならびに結合剤スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどと一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなども多くの場合、打錠目的に有用である。また、同様の型の固形組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤で使用してもよい。したがって、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、内部の活性化合物は、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色物質または色素および、所望により、乳化剤または懸濁化剤と、希釈剤水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなど、またはその組合せと一緒に合わされ得る。また、該治療用化合物はヒト以外の哺乳動物に投与してもよい。哺乳動物に投与される投薬量は、動物の種および処置対象の疾患または障害に依存する。治療用化合物は動物に、カプセル剤、ボーラス、錠剤または液状剤ドレンチliquiddrenchの形態で投与され得る。また、治療用化合物を動物に、注射によって、または埋入物として投与してもよい。かかる製剤は、慣用的な様式で、標準的な獣医学診療に従って調製される。択一例として、治療用化合物を動物用飼料とともに投与してもよく、この目的のために、通常の動物用飼料と混合するための濃縮型飼料添加物またはプレミックスを調製してもよい。本発明の使用の一例は、被検体に治療有効量の上記の任意の化合物または医薬組成物を投与することを含む、上皮細胞増殖因子受容体EGFRチロシンキナーゼ媒介性または血管内皮増殖因子受容体VEGFRチロシンキナーゼ媒介性の障害の処置を、それを必要とする被検体において行なう方法である。好ましい実施形態では、該方法は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸直腸、婦人科系または甲状腺のがんなどのがんの処置に関するものである。実施例以下の実施例は、本発明をよりよく説明するために示す。特に記載のない限り、部およびパーセンテージはすべて重量基準であり、温度はすべて摂氏温度である。以下の略号を実施例で使用している:ATP,アデノシン三リン酸;DMF,N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO,ジメチルスルホキシド;EtOAc,酢酸エチル;GSR,グルタチオン-S-トランスフェラーゼ;Crk,CT10ChickenTumorRetrovirusニワトリ腫瘍レトロウイルス10;min,分;h,時間;rt,室温;SDS,ドデシル硫酸ナトリウム;SDS-PAGE,ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル;TLC,薄層クロマトグラフィー.実施例15-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド9a工程1.4-4-アミノ-2-メチル-フェノキシ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン4-アミノ-2-フルオロ-フェノール1.53g,12.0mmolを乾燥DMF30mlに溶解させ、これに60NaH774mg,19.3mmolを添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、4-クロロ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン2.08g,6.7mmolの乾燥DMF40ml懸濁液を添加した。反応混合物を室温で1~2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO33回、H2O1回、飽和NaCl1回で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮して粗製の標題化合物2.68g,約100を得、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。1H-NMR400MHz,DMSO:8.58s,1H,7.80s,1H,7.50s,1H,7.04t,1H,6.50dd,2H,5.40brs,2H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H。LC/MSMHでの計算値401.4,実測値402.5.工程2.5-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸8dJ.Med.Chem.2008,51,533053418.0g,34.3mmolの無水DMF56mLの懸濁液に、HATU15.65g,41.2mmolとi-Pr2NEt18mL,104mmolを氷浴温度にて窒素下で添加した。混合物は、5分間撹拌すると透明な溶液になった。この溶液に、4-4-アミノ-2-メチル-フェノキシ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン7a7.9g,32.5mmolをゆっくり添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1NHCl水溶液に注入した。形成された固形物を濾過し、蒸留水で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し1から5までのMeOHを含むCH2Cl2で溶出、9aを淡黄色固形物として得た5.9g,40,mp188~190°C.HPLC純度97;1HNMR400MHz,DMSOδ13.13s,1H,12.68brs,1H,8.62m,2H,7.97-8.12m,2H,8.04-7.99m,2H,7.78m,1H,7.69m,2H,7.42d,2H,7.21m,2H;4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H.LC/MSCalcdforMH617.6,found617.5.実施例21-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド所望の標題化合物は、実施例1に記載のものと同じシーケンスと条件、および5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸の代わりに使用される1-4-フルオロフェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸J.Med.Chem.2008,51,53305341を使用することにより合成される。LC/MSMHでの計算値617.6,実測値617.5.実施例3シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミド所望の標題化合物は、実施例1に記載のものと同じシーケンスと条件、および5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸の代わりに使用される1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸J.Med.Chem.2008,51,53305341を使用することにより合成される。1HNMR400MHz,DMSOδ10.33s,1H,10.08s,1H,8.56m,1H,7.82m,2H,7.69m,2H,7.28-7.51m,3H,7.19m,2H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H,1.47s,4H.LC/MSCalcdforMH607.6,found607.7.実施例43-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド所望の標題化合物は、実施例1に記載のものと同じシーケンスと条件、および5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸の代わりに使用される3-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸J.Med.Chem.2008,51,5330-5341を使用することにより合成される。LC/MSMHでの計算値608.6,実測値608.8.実施例52-4-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド所望の標題化合物は、実施例1に記載のものと同じシーケンスと条件、および5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸の代わりに使用される2-4-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸J.Med.Chem.2008,51,53305341を使用することにより合成される。1HNMR400MHz,DMSOδ10.93s,1H,8.59s,1H,7.96d,1H,7.82s,1H,7.69m,2H,7.28-7.51m,4H,7.19m,1H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H,3.47s,3H,2.71s,3H.LC/MSCalcdforMH634.6,found634.8.実施例62-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-[5-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン2-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン2.18g,7mmolを乾燥DMF30mlに溶解させ、これに60NaH774mg,19.3mmolを添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、4-クロロ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]-ナフタレン2.08g,6.7mmolの乾燥DMF40ml懸濁液を添加した。反応混合物を室温で1~2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO33回、H2O1回、飽和NaCl1回で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮して粗製の標題化合物を得、さらに精製して生成物を得た3.68g,90。1H-NMR400MHz,DMSO:9.18s,1H,8.60m,3H,8.45d,1H,7.84s,1H,7.82m,1H,7.55m,3H,7.21m,2H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H.LC/MSCalcdforMH587.6,found587.9.実施例75-[5-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン2-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン2.18g,7mmolを乾燥DMF30mlに溶解させ、これに60NaH774mg,19.3mmolを添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、8-クロロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン2.08g,6.7mmolの乾燥DMF40ml懸濁液を添加した。反応混合物を室温で1~2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO33回、H2O1回、飽和NaCl1回で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮して粗製の標題化合物を得、さらに精製して生成物を得た3.68g,90。1H-NMR400MHz,DMSO:9.18s,1H,8.60m,3H,8.45d,1H,7.84s,1H,7.82m,1H,7.55m,3H,7.21m,2H,4.15s,2H.LC/MSCalcdforMH485.4,found485.9.実施例85-[5-2,2-ジフルオロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-ピリジン-2-イル]-2-4-フルオロ-フェニルアミノ-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン2-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン2.18g,7mmolを乾燥DMF30mlに溶解させ、これに60NaH774mg,19.3mmolを添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、4-クロロ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]-ナフタレン2.08g,6.7mmolの乾燥DMF40ml懸濁液を添加した。反応混合物を室温で1~2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO33回、H2O1回、飽和NaCl1回で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮して粗製の標題化合物を得、さらに精製して生成物を得た3.68g,90。1H-NMR400MHz,DMSO:9.18s,1H,8.70m,3H,8.55d,1H,7.84s,1H,7.82m,1H,7.55m,3H,7.21m,2H.LC/MSCalcdforMH521.4,found521.6.実施例95-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キナゾリン-8-イルオキシ-3-フルオロ-フェニル]-アミド2-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル-3-メチル-3H-ピリミジン-4-オン2.18g,7mmolを乾燥DMF30mlに溶解させ、これに60NaH774mg,19.3mmolを添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、4-クロロ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1,3-ジアザ-シクロドデカ[b]-ナフタレン2.08g,6.7mmolの乾燥DMF40ml懸濁液を添加した。反応混合物を室温で1~2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO33回、H2O1回、飽和NaCl1回で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮して粗製の標題化合物を得、さらに精製して生成物を得た3.68g,90。1HNMR400MHz,DMSOδ13.43s,1H,12.98brs,1H,8.82m,2H,7.97-8.12m,2H,8.04-7.99m,2H,7.78m,1H,7.69m,2H,7.42d,2H,7.21m,2H;4.65s,4H,.LC/MSCalcdforMH515.4,found515.5.実施例105-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド工程11-3-ニトロ-6,7,9,10,12,13-ヘキサヒドロ-5,8,11,14-テトラオキサ-ベンゾシクロドデセン-2-イル-エタノン1-6,7,9,10,12,13-ヘキサヒドロ-5,8,11,14-テトラオキサ-ベンゾシクロドデセン-2-イル-エタノン200mmol,51.3gをDCM750mlに溶解させ、混合物を0°Cまで冷却した。この冷却溶液に、硝酸90,300mmol,14mlを20分間にわたって滴下した。次いで、硫酸96.2,300mmol,8.75mlを0°Cで40分間にわたって滴下した。さらなる硝酸200mmol,9.4mlを20分間にわたって滴下した。反応混合物を水300mlで希釈し、水3×200ml、飽和NaHCO34×200ml、または中性になるまでで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製混合物をDMFで再結晶させ、22.5gのニトロ生成物を得た。DMF層を濃縮し、酢酸エチルで再結晶させ、さらに8.75gの生成物を得た。酢酸エチル層を濃縮し、シリカカラムで精製し20EtOAc/ヘキサンを使用、さらに4.75gの生成物を得た。総収量は36g約60である。1HNMR400MHz,DMSOδ7.82s,1H,7.61s,1H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H,2.71s,3H.LC/MSCalcdforMH312.3,found312.5.工程21-3-アミノ-6,7,9,10,12,13-ヘキサヒドロ-5,8,11,14-テトラオキサ-ベンゾシクロドデセン-2-イル-エタノン鉄粉末477mmol,27g、酢酸アンモニウム500mmol,31g、1-3-ニトロ-6,7,9,10,12,13-ヘキサヒドロ-5,8,11,14-テトラオキサ-ベンゾシクロドデセン-2-イル-エタノン120mmol,36g、トルエン500mlおよび水500mlの混合物を一晩、または終了時まで還流した。混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を水と飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、生成物を得た90。1HNMR400MHz,DMSOδ7.82s,1H,7.61s,1H,5.45s,2H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H,2.71s,3H.LC/MSCalcdforMH282.3,found282.5.工程37,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-1H-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-オン1-3-アミノ-6,7,9,10,12,13-ヘキサヒドロ-5,8,11,14-テトラオキサ-ベンゾシクロ-ドデセン-2-イル-エタノン108mmol,29.3gのDME700ml溶液に、ナトリウムメトキシド432mmol,23.35gを添加した。混合物を30分間撹拌した。ギ酸エチル540mmol,44mlを添加し、混合物を一晩撹拌したLC/MSによってモニタリングしたとき、反応が終了していない場合は、さらなるナトリウムメトキシドが必要とされ得る。反応が終了した後、、混合物を水40mlで希釈し、1MHClで酸性化して中性にした。析出物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、22g72の7,8,10,11,13,14ヘキサヒドロ-1H-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-オンを得た。1HNMR400MHz,DMSOδ8.58s,1H,7.52s,1H,7.22s,1H,7.12m,1H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H.LC/MSCalcdforMH292.3,found292.5.工程44-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン磁気攪拌バーを備えた丸底フラスコに、7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-1H-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-オン12.2g,43.3mmol,1.0当量、アセトニトリル150ml、DMF150mlおよび炭酸セシウム28.2g,86.5mmol,2.0当量を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、1,2-ジフルオロ-4-ニトロ-ベンゼン7.57g,47.6mmoL、1.1当量を10分間の期間にわたって添加した。2時間後に反応が終了し、この時点で、MeCNとDMFの75が除去され、得られた溶液を氷水に注入した。固形物を濾過し、乾燥させ、バイオタージbiotageシステムを用いてさらにカラム処理した。溶離剤は1:3の酢酸エチル/ヘキサンとした。溶媒を除去し、4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロド-デカ[b]ナフタレンを薄緑色固形物として得た7.4g,41収率。1H-NMR400MHz,DMSO:8.58s,1H,7.80s,1H,7.50s,1H,7.04t,1H,6.88m,1H,6.50m,2H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H.LC/MSCalcdforMH431.4,found431.5.工程54-4-アミノ-2-フルオロ-フェノキシ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレンpar製水素化反応槽に、4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン0.800g,1.6mmol,1.0当量、DMF50ml、EtoAc50ml、MeOH50ml、TEA5mlおよび10Pd/C200mgを添加したwas。この槽をpar製水素化装置に、35psiで一晩入れた。Pdを濾過し、溶媒を除去し、4-4-アミノ-2-フルオロ-フェノキシ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレンをオフイエロー色固形物として得た0.78g,99収率。1H-NMR400MHz,DMSO:8.58s,1H,7.80s,1H,7.50s,1H,7.04t,1H,6.88m,1H,6.50m,2H,5.40brs,2H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H.LC/MSCalcdforMH401.4,found401.5.工程65-4-フルオロ-フェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸8dJ.Med.Chem.2008,51,5330-53418.0g,34.3mmolの無水DMF56mLの懸濁液に、HATU15.65g,41.2mmolとi-Pr2NEt18mL、104mmolを、氷浴温度にて窒素下で添加した。混合物は、5分間撹拌すると透明な溶液になった。この溶液に、4-4-アミノ-2-フルオロ-フェノキシ-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン7a7.9g,32.5mmolをゆっくり添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1NHCl水溶液に注入した。形成された固形物を濾過し、蒸留水で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し1から5までのMeOHを含むCH2Cl2で溶出、9aを淡黄色固形物として得た5.9g,40,mp188~190°C.HPLC純度97;1HNMR400MHz,DMSOδ13.13s,1H,12.68brs,1H,8.62m,2H,7.97-8.12m,2H,8.04-7.99m,2H,7.78m,1H,7.69m,2H,7.42d,2H,7.21m,2H;6.89m,1H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H.LC/MSCalcdforMH616.6,found616.5.実施例111-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド所望の標題化合物は、実施例6に記載のものと同じシーケンスと条件、および5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸の代わりに使用される1-4-フルオロフェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を使用することにより合成される。LC/MSMHでの計算値616.6,実測値616.5.実施例122-4-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド所望の標題化合物は、実施例6に記載のものと同じシーケンスと条件、および5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸の代わりに使用される2-4-フルオロ-フェニル-1,5-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用することにより合成される。1HNMR400MHz,DMSOδ10.93s,1H,8.59s,1H,7.96d,1H,7.82s,1H,7.69m,2H,7.28-7.51m,4H,7.19m,1H,6.46m,1H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H,3.47s,3H,2.71s,3H.LC/MSCalcdforMH633.6,found633.8.実施例131-[2-4-フルオロ-フェニル-アセチル]-シクロプロパンカルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド所望の標題化合物は、実施例6に記載のものと同じシーケンスと条件、および5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸の代わりに使用される1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸を使用することにより合成される。1HNMR400MHz,DMSOδ10.33s,1H,10.08s,1H,8.56m,1H,7.82m,2H,7.69m,2H,7.28-7.51m,3H,7.19m,2H,6.88m,1H,4.35s,4H,3.87d,4H,3.62s,4H,1.47s,4H.LC/MSCalcdforMH606.6,found606.7.実施例143-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸[3-フルオロ-4-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-6,9,12,15-テトラオキサ-1-アザ-シクロドデカ[b]ナフタレン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド所望の標題化合物は、実施例6に記載のものと同じシーケンスと条件、および5-4-フルオロフェニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸カルボキシlicの代わりに使用される3-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸を使用することにより合成される。LC/MSMHでの計算値607.6,実測値607.7.薬理学的試験以下のアッセイは、本発明の一部の特定の化合物が、細胞内でc-Metリン酸化を強力に阻害すること、インビボでc-Metを強力に阻害すること、および特定の異種移植モデルにおいて用量依存性の抗腫瘍活性を示すことことを示す。生物学的アッセイヒトc-MetのキナーゼドメインKDGIy966からSer1390まで,NCBINM_000245を、pFastBac123456789HTベクターInvitrogen,Carlsbad,CA内でクローニングする。His-c-MetKD構築物をバキュロウイルスDNA内に、Bac-to-Bac123456789系Invitrogenを用いて輸送させる。SF9細胞を組換えバキュロウイルスに感染させる。感染細胞を遠心分離によって収集し、細胞ペレットを収集し、-80°Cで保存する。細胞をバッファーA40mMトリスヒドロキシメチルアミノメタンTris,pH7.5、500mMNaCl、20グリセロールおよび10mMイミダゾール中で溶解させる。細胞ライセートをホモジナイズし、遠心分離する。上清みをニッケル-ニトリロ三酢酸Ni-NTA樹脂とともにインキュベートし、カラム上に負荷する。タンパク質をバッファーBバッファーA0.3Mイミダゾールで溶出させ、c-Met含有画分を一緒にプールし、Superdex123456789200カラムAmershanBioscience,Piscataway,NJ上に負荷し、バッファーC40mMTris,pH7.5、250mMNaCl、および10グリセロールで溶出させる。HGF刺激MetpY1349NCI-H460Cell系ELISANCI-H460細胞ATCCから購入を、10ウシ胎仔血清FBSを補給したRPMI1640培地Invitrogen中で培養し、96ウェル平底プレート内に20,000細胞/ウェルの密度で80μL容量にてプレーティングする70コンフルエントになる前まで。次いで、細胞を一晩、細胞培養インキュベータ内5CO2,95相対湿度RHおよび37°Cでインキュベートし、プレートに付着させる。翌朝、細胞を2容量の血清使用量低減培地RSM0.5FBSを補給したRPMI1640培地で洗浄する。最後の洗浄液の除去後、80μLのRSMを細胞プレートの各ウェルに添加する。細胞プレートを細胞培養インキュベータ内で2.5時間インキュベートし、次いで化合物を施与する。化合物阻害薬は、まず、100DMSO中10mMで可溶化させ、次いで、100μMまで2DMSORSMで希釈する。続いて、化合物の連続希釈物1:3を100μMから0.005μMまでの範囲にわたって調製する。細胞に20μLの化合物ストック液の添加を行ない、最終DMSO濃度を0.4に、および最終化合物濃度用量範囲を20~0.001μMにする。化合物の施与後、細胞プレートを静かに攪拌して混合し、次いで、細胞培養インキュベータ内で30分間インキュベートする。施与終了後、RSM中100ng/mLの終濃度で20μL/ウェルの肝細胞増殖因子HGFの添加により細胞を刺激するMINウェル以外すべてのウェルを刺激し、MINウェルには20μLのRSMを施与する。細胞培養インキュベータ内で10分間のインキュベーション後、液状物を細胞プレートウェルから除去し、細胞を、ホスファターゼIおよびIIならびにプロテアーゼ阻害薬Sigma,St.Louis,MOを補給した50μLの氷冷MesoScaleDiscovery123456789MSD,Gaithersburg,Maryland1×LysisBuffer150mMNaCl、20mMTris,pH7.5、1mMEDTA、1mMエチレングリコール四酢酸、および1TRITON123456789X-100の添加によって溶解させる。室温で30分間溶解させた後、ライセートをMSD123456789Multi-Spot96ウェルに移して捕捉させる。4スポットPhosphoMetプレートをBSAブロックし1×Tris洗浄バッファー中30mg/mLのブロックAで、次いで、Tris洗浄バッファーで1回洗浄する。2時間の捕捉室温後、ライセートをMSD123456789プレートから取り出し、プレートを1×Tris洗浄バッファーで洗浄する。ブロッティング後、25μLの5nMSulfo-TagAnti-TotalMet抗体検出抗体,MSD123456789,10mg/mLBSAと0.1BlockerD-RMSD123456789を補給した1×Tris洗浄バッファー中で調製をMSD123456789プレートのウェルに添加する。1時間の捕捉室温で後、MSD123456789プレートウェルを1×Tris洗浄バッファーで洗浄し、次いで、150μLの1×読出しバッファーT界面活性剤を含む,MSD123456789を添加する。読出しバッファーの添加直後、プレートをSECTOR6000MSD123456789Imagerプレートリーダーで解析する。MSD活性単位を使用し、プレート上のMINおよびMAX対照に対する阻害パーセントを計算し、次いで、阻害パーセント値および10点用量応答データを4パラメータロジスティック方程式にフィットさせることによって、相対IC50値を求める。このアッセイの最小有意性比MinimumSignificantRatioMSRは2.06である。例示したすべての化合物で、IC50値は0.2μM未満である表2。例えば、このアッセイでの実施例1の平均n=6IC50値50阻害濃度は0.0352μMであり、細胞内でc-Metリン酸化を強力に阻害することを示す。c-Metインビボ標的阻害アッセイSl14細胞PHSから使用許諾,ヒトHGFおよびヒトc-Metの両方を過剰発現するを、10ウシ胎仔血清を補給した増殖培地ダルベッコ改変イーグル培地中で培養し、拡大培養する。細胞を収集し、リン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、2×106細胞を等容量のBDMatrigelTMマトリックスBDBioscience,Franklin,NJと混合し、ヌードマウス胸腺欠損ヌード,HarlanIndianapolis,IN製の側腹部に皮下注射する。移植の8日後、化合物10アカシアまたは1カルボキシメチルセルロース/0.5ラウリル硫酸ナトリウム/0.05消泡剤中で懸濁剤として製剤化を動物に、経口強制投与によって50mg/kgで投与する。投与の2時間後に動物を致死させ、腫瘍を収集して必要時まで凍結保存する。凍結腫瘍を、乳鉢motar/乳棒pastelを用いて粉砕する。粉砕組織を、LysingMatrixDビーズMPBiomedicals,Solon,OHと600μLの溶解バッファーRIPAバッファー,50mMTris-HClpH7.4,150mMNaCl,1NP-40,0.5デオキシコール酸ナトリウム,0.1SDS含有BostonBioproducts製を入れたチューブに移す。FastPrep123456789CellDisrupterMPBiomedicalsを用いて組織を破壊し、細胞を溶解させる。ライセートを20ゲージ針に通し、清浄にしたチューブに移す。タンパク質濃度をブラッドフォード法によって測定する。腫瘍ライセートをMSD123456789リン光体-MetELISAプレート上に負荷し、リン光体-c-Metレベルを、H460細胞系ELISAと同じプロトコルを用いて測定する。例示したすべての化合物で、Sl14インビボ阻害値は50mg/kgの用量での50以上である。例えば、実施例1は、2.9mg/kgのED50値腫瘍の50において阻害をもたらす用量を有するc-Metリン酸化の強力なインヒビターであり、インビボで強力なc-Metインヒビターであることを示す。異種移植腫瘍モデルヒト膠芽腫細胞U87MG、ヒト胃がん細胞MKN45、ヒト非小細胞肺がん細胞H441、およびヒト腎癌細胞Caki-1を拡大培養し、収集し、胸腺欠損ヌードマウスの後側腹部に皮下注射する。試験化合物を適切なビヒクルにて調製し、腫瘍が確立されたら移植の7~21日後経口強制投与によって投与する。腫瘍の応答を、腫瘍体積の測定処置過程において週2回行なうによって調べる。腫瘍体積阻害成長阻害を、処置群をビヒクル対照群と比較することにより計算する。体重を毒性の一般的尺度とみなす。実施例1の化合物は、このモデルにおいて用量依存性の優れた抗腫瘍活性を示す。また、例えば、30mg/kg経口PO,1日2回BID×35で投与した場合、実施例1によりU87MG腫瘍の59の成長阻害が引き起こされ得る。60mg/kg用量PO,BID×35では82の成長阻害が達成され、120mg/kg用量PO,BID×35では92の成長阻害に達する。c-Met関連腫瘍および異種移植モデルのc-Met過剰発現は、多くのヒト腫瘍、例えば、肺、乳房、結腸直腸、胃、腎臓、膵臓、頭頸部のものによく見られる特徴である1,2。キナーゼドメインにおけるc-Met活性化変異は、いくつかの腫瘍、例えば、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌および胃がんの原因であることが示唆されている3~7。Pfizer製のc-Met阻害薬では、多くのヒト異種移植腫瘍、例えば、U87MG、GTL16、H441、Caki-1およびPC3において抗腫瘍有効性が示された8。1.Christinsen,JG,Burrows,J.,andSalgia,R.CancerLetters225:1-26,2005.2.Birchmeier,C,Birchmeier,W.,Gherardi,E.,andVandeWoude,GF.NatRevMolCellBiol4:915-925,2003.3.DiRenzo,ME,Olivero,M.,Martone,T.Etal.Oncogene19:1547-1555,2000.4.Lee,JH.,Han,SU,Cho,H.etal.Oncogene19:4947-4953,2000.5.Ma,PC,Kijima,T.,Maulik,G.etal.CancerRes63:6272-6281,2003.6.Park,WS.,Dong,SM.,Kim,SY.etal.CancerRes59:307-310,1999.7.Schmidt,L.,Duh,FM.,Chen,E,etal.NatGenet16:68-73,1997.8.Zou,HY.,Li,Qiuhua.,Lee,JH.,etal.CancerRes67:4408-4417,2007.本発明の化合物は、さまざまな経路によって投与される医薬組成物として好ましく製剤化される。最も好ましくは、かかる組成物は経口投与のためのものである。かかる医薬組成物およびその調製方法は当該技術分野でよく知られている。例えば、REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACYA.Gennaro,etal,eds.,19thed.,MackPublishingCo.,1995を参照のこと。式Iの化合物は広範な投薬量範囲にわたって広く有効である。例えば、1日あたりの投薬量は、通常、約1mg~約200mgの総日用量、好ましくは1mg~150mgの総日用量、より好ましくは1mg~50mgの総日用量の範囲である。一部の場合では、前述の範囲の下限より少ない投薬量レベルでも充分以上であり得るが、他の場合では、さらに多くの用量が使用され得る。上記の投薬量範囲は、なんら本発明の範囲を限定することを意図しない。実際に投与される化合物の量は医師により、関連する状況、例えば、処置対象の病状、選択される投与経路、実際の化合物または投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重症度に鑑みて決定されることは理解されよう。"