治療が必要なヒトのざ瘡の治療方法であって、ビスホスホネート化合物を投与せずに、ざ瘡の治療に有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物を前記ヒトに全身投与する工程を含む方法。前記ざ瘡が、尋常性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、萎縮性ざ瘡、ブロムざ瘡、塩素ざ瘡、集簇性ざ瘡、化粧剤性ざ瘡、洗浄剤ざ瘡、流行性ざ瘡、夏季性ざ瘡、閃光状ざ瘡、ハロゲンざ瘡、硬結性ざ瘡、ヨードざ瘡、ざ瘡ケロイド、機械的ざ瘡、丘疹ざ瘡、ポマードざ瘡、月経前ざ瘡、小膿疱ざ瘡、酒さ性ざ瘡、壊血病性ざ瘡、腺病性ざ瘡、蕁麻疹性ざ瘡、痘瘡状ざ瘡、毒物性ざ瘡、プロピオン酸ざ瘡、擦過性ざ瘡、グラム陰性ざ瘡、ステロイドざ瘡、又は小節嚢胞ざ瘡である、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、10~80の抗生物質量の量で投与される抗生物質テトラサイクリン化合物である、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、20mgの用量で1日2回投与されるドキシサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、38mgの用量で1日1回投与されるミノサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、38mgの用量で1日2回投与されるミノサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、38mgの用量で1日3回投与されるミノサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、38mgの用量で1日4回投与されるミノサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、60mg/日の用量で1日1回投与されるテトラサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、60mg/日の用量で1日2回投与されるテトラサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、60mg/日の用量で1日3回投与されるテトラサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、60mg/日の用量で1日4回投与されるテトラサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、最少抗生物質血清濃度の10~80という血清濃度になる量で投与される抗生物質テトラサイクリン化合物である、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、10μgmlという血清濃度になる量で投与されるドキシサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、08μgmlという血清濃度になる量で投与されるミノサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、05μgmlという血清濃度になる量で投与されるテトラサイクリンである、請求項1に記載の方法。前記抗生物質テトラサイクリン化合物が、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、デメクロサイクリン又はそれらの製薬的に許容性の塩である、請求項3又は13に記載の方法。前記抗生物質テトラサイクリン化合物が、ドキシサイクリンである、請求項17に記載の方法。前記ドキシサイクリンが、約01~約08μgmlの範囲の血清濃度を与える量で投与される、請求項18に記載の方法。前記ドキシサイクリンが、毎日2回20mgの量で投与される、請求項18に記載の方法。前記ドキシサイクリンが、24時間にわたって徐放投与される、請求項19に記載の方法。前記ドキシサイクリンが、40mgの量で投与される、請求項21に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、非抗生物質テトラサイクリン化合物である、請求項1に記載の方法。前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、4デテトラサイクリンCMT1、テトラサイクリノニトリルCMT2、6デメチル6デオキシ4デテトラサイクリンCMT3、4デ7クロロテトラサイクリンCMT4、テトラサイクリンピラゾールCMT5、4ヒドロキシ4デテトラサイクリンCMT6、4デ12αデオキシテトラサイクリンCMT7、6αデオキシ5ヒドロキシ4デテトラサイクリンCMT8、4デ12αデオキシアンヒドロテトラサイクリンCMT9、又は4デミノサイクリンCMT10である、請求項23に記載の方法。前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の構造:式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択され;Rは、水素又は低級アルキルである;及びそれらの製薬的に許容性の塩から成る群より選択され;但し、以下の条件:R7とR9のどちらかが水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6a、R6、R5及びR9がすべて水素であり、かつR7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6とR9が両方とも水素、R5がヒドロキシルであり、かつR7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノの場合、R8はハロゲンである;及びR6aがメチル、R6がヒドロキシル、R5、R7及びR9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6a、R6及びR5がすべて水素、R9がメチルアミノであり、かつR7がジメチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6が水素、R5がヒドロキシル、R9がメチルアミノであり、かつR7がジメチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6、R5及びR9がすべて水素であり、かつR7がシアノの場合、R8はハロゲンでなければならない;を有する、請求項23に記載の方法。前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の構造:式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R4は、NOH、NNHA、及びNHA式中、Aは低級アルキル基であるから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択され;Rは、水素又は低級アルキルである;及びそれらの製薬的に許容性の塩から成る群より選択され;但し、以下の条件:R4がNOH、NNHアルキル又はNHアルキルであり、かつR7、R6a、R6、R5、及びR9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNOH、R6aがメチル、R6が水素又はヒドロキシル、R7がハロゲン、R5とR9が両方とも水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNNHアルキル、R6aがメチル、R6がヒドロキシルであり、かつR7、R5、R9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNHアルキル、R6a、R6、R5及びR9がすべて水素、R7が水素、アミノ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ又はヒドロキシルの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNHアルキル、R6aがメチル、R6とR9が両方とも水素、R5がヒドロキシルであり、かつR7がモノアミノ又はジアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNHアルキル、R6aがメチル、R6がヒドロキシ又は水素であり、かつR7、R5、及びR9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;を有する、請求項23に記載の方法。前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の構造:式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9アジド水素水素ジメチルアミノ水素アジド水素水素アミノ水素水素アジド水素水素ニトロジメチルアミノ水素アミノアシルアミノ水素水素水素水素アシルアミノアミノ水素ニトロ水素水素グリシルアミノアミノ水素アミノ水素水素エトキシチオカルボニルチオジメチルアミノ水素アシルアミノジメチルアミノ水素ジアゾニウムジメチルアミノクロロアミノ水素クロロアミノアミノクロロアミノアシルアミノクロロアシルアミノアミノクロロ水素アシルアミノクロロ水素モノアルキルアミノクロロアミノニトロクロロアミノジメチルアミノクロロアシルアミノジメチルアミノクロロジメチルアミノ水素水素ジメチルアミノジメチルアミノ水素水素;及び式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9アジド水素水素ジメチルアミノ水素アジド水素水素アミノ水素水素アジド水素水素ニトロジメチルアミノ水素アミノアシルアミノ水素水素水素水素アシルアミノアミノ水素ニトロ水素水素グリシルアミノアミノ水素アミノ水素水素エトキシチオカルボニルチオジメチルアミノ水素アシルアミノ水素水素ジアゾニウム水素水素ジメチルアミノジアゾニウム水素水素エトキシチオカルボニルチオ水素水素ジメチルアミノクロロアミノアミノクロロアミノアシルアミノクロロアシルアミノ水素クロロアミノアミノクロロ水素アシルアミノクロロ水素モノアルキルアミノクロロアミノニトロクロロアミノ;及び式中、R8は水素又はハロゲンであり、R9はニトロ、グリシルアミノ、及びエトキシチオカルボニルチオから成る群より選択される;及び式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9アミノ水素水素ニトロ水素水素アジド水素水素ジメチルアミノ水素アジド水素水素アミノ水素水素アジド水素水素ニトロブロモ水素水素ジメチルアミノ水素アミノアシルアミノ水素水素水素水素アシルアミノアミノ水素ニトロ水素水素グリシルアミノアミノ水素アミノジエチルアミノ水素水素水素水素エトキシチオカルボニルチオジメチルアミノ水素メチルアミノジメチルアミノ水素アシルアミノジメチルアミノクロロアミノアミノクロロアミノアシルアミノクロロアシルアミノ水素クロロアミノアミノクロロ水素アシルアミノクロロ水素モノアルキルアミノクロロアミノニトロクロロアミノ;及びそれらの製薬的に許容性の塩から成る群より選択される、請求項23に記載の方法。前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の構造:式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択され;Rは、水素又は低級アルキルであり;Ra及びRbは、水素、メチル、エチル、nプロピル及び1メチルエチルから成る群より選択され、但しRaとRbが両方とも水素ではありえず;Rc及びRdは、独立的に、nCHRe式中、nは0又は1であり、かつReは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択されるであり;かつWはm式中、mは0~3であり、かつ前記Reは上述通りである、NH、N直鎖又は分岐アルキル、O、S及びN直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性の塩から成る群より選択される、請求項23に記載の方法。構造S~Zから成る群より選択される前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の条件:R7とR9のどちらかが水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6a、R6、R5及びR9がすべて水素であり、かつR7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6とR9が両方とも水素、R5がヒドロキシルであり、かつR7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノの場合、R8はハロゲンである;及びR6aがメチル、R6がヒドロキシル、R5、R7及びR9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6a、R6及びR5がすべて水素、R9がメチルアミノであり、かつR7がジメチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6が水素、R5がヒドロキシル、R9がメチルアミノであり、かつR7がジメチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6、R5及びR9がすべて水素であり、かつR7がシアノの場合、R8はハロゲンでなければならない;を有する、請求項16に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、ドキシサイクリンの光刺激係数未満の光刺激係数を有する、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、約1~約2の光刺激係数を有する、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、下記一般式を有する、請求項31に記載の方法。式中、まとめてR7、R8、及びR9は、それぞれ水素、水素及びジメチルアミノである前記テトラサイクリン化合物が、約10~約12の光刺激係数を有する、請求項1に記載の方法。前記テトラサイクリン化合物が、以下の構造:式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9水素水素アミノ水素水素パルミトアミド;及び式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9水素水素アセトアミド水素水素ジメチルアミノアセトアミド水素水素ニトロ水素水素アミノ;及び式中、まとめてR8、及びR9は、それぞれ水素及びニトロである。から成る群より選択される、請求項33に記載の方法。前記全身投与が、経口投与、静脈内注射、筋肉内注射、皮下投与、経皮投与又は鼻腔内投与である、請求項1に記載の方法。治療が必要なヒトのざ瘡の治療方法であって、ビスホスホネート化合物を投与せずに、有効量の非抗生物質テトラサイクリン化合物を前記ヒトに投与する工程を含む方法。前記投与が、局所投与である、請求項36に記載の方法。前記投与が、全身投与である、請求項36に記載の方法。低減が必要なヒトの面ぽうの数の低減方法であって、面ぽうの数の低減に有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物を前記ヒトに全身投与する工程を含む方法。前記テトラサイクリン化合物が、ドキシサイクリンである、請求項39に記載の方法。前記ドキシサイクリンが、約30~約60mgの毎日の量で投与されるが、有意な抗生効果の閾値未満のヒト血漿内濃度を維持する、請求項40に記載の方法。前記ドキシサイクリンが、毎日2回約20mgの量で投与される、請求項40に記載の方法。ビスホスホネートを投与せずに、前記テトラサイクリン化合物が投与される、請求項39に記載の方法。阻害が必要なヒトのメラニンの酸化の阻害方法であって、メラニンの酸化の阻害に有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物を前記ヒトに全身投与する工程を含む方法。阻害が必要なヒトの脂質関連の異常な濾胞分化の阻害方法であって、脂質関連の異常な濾胞分化の阻害に有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物を前記ヒトに全身投与する工程を含む方法。先行技術には、ざ瘡の治療に少ない抗生物質用量の抗生物質テトラサイクリン化合物を使用するか又は非抗生物質テトラサイクリン化合物を使用するという開示はない。しかし、テトラサイクリン抗生物質の使用は、望ましくない副作用をもたらし得る。例えば、抗生物質テトラサイクリンの長期間投与は、腸内フローラのような健康な微生物フローラを減らし又は除去し、かつ抗生物質耐性生物の生産又は酵母菌及び真菌の過剰成長をもたらし得る。従って、従来のざ瘡治療で使用されている全身投与される抗生物質によって生じる望ましくない副作用をほとんど引き起こさないざ瘡の有効な治療法が要望されている。発明の概要本発明は、ざ瘡の治療が必要なヒトのざ瘡の治療方法を提供する。本方法は、ビスホスホネート化合物を投与せずに、ざ瘡の治療に有効であるが、実質的に抗生作用のないすなわち、実質的に非抗菌活性量のテトラサイクリン化合物をヒトに全身投与する工程を含む。さらに、本発明は、治療が必要なヒトの面ぽうの数を低減し、メラニンの酸化を阻害し、及び/又は脂質関連の異常な濾胞分化を阻害する方法を提供する。これら方法は、その目的のため、例えば、面ぽうの数を減らし、メラニンの酸化を阻害し、及び/又は脂質関連の異常な濾胞分化を阻害するために有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物をヒトに全身投与する工程を含む。詳細な説明本発明は、ざ瘡の治療方法を提供する。本明細書で使用する場合、用語ざ瘡は、丘疹、小膿疱、嚢胞、小結節、面ぽう、及び他の斑点又は皮膚病変を特徴とする皮膚の障害である。これら斑点及び病変は、しばしば皮膚腺の炎症及び毛包脂腺濾胞のみならず、微生物、特に細菌感染を伴う。この明細書の目的では、ざ瘡は、すべての公知タイプのざ瘡を包含する。いくつかのタイプのざ瘡としては、例えば、尋常性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、萎縮性ざ瘡、ブロムざ瘡、塩素ざ瘡、集簇性ざ瘡、化粧剤性ざ瘡、洗浄剤ざ瘡、流行性ざ瘡、夏季性ざ瘡、閃光状ざ瘡、ハロゲンざ瘡、硬結性ざ瘡、ヨードざ瘡、ざ瘡ケロイド、機械的ざ瘡、丘疹ざ瘡、ポマードざ瘡、月経前ざ瘡、小膿疱ざ瘡、壊血病性ざ瘡、腺病性ざ瘡、蕁麻疹性ざ瘡、痘瘡状ざ瘡、毒物性ざ瘡、プロピオン酸ざ瘡、擦過性ざ瘡、グラム陰性ざ瘡、ステロイドざ瘡、小節嚢胞ざ瘡及び酒さ性ざ瘡が挙げられる。酒さ性ざ瘡は、炎症病変紅斑と血管の永久拡張末梢血管拡張を特徴とする。本発明は、特に面ぽうの治療、例えば、面ぽうの数の低減に特に有効である。この発明の方法により、開放性及び閉鎖性の両面ぽうを治療することができる。本発明を使用して、特定の他タイプのざ瘡型皮膚障害、例えば、口周囲皮膚炎、ざ瘡存在下の脂漏性皮膚炎、グラム陰性毛包炎、皮脂腺機能障害、化膿性汗腺炎、偽毛包炎ひげ、又は毛包炎を治療することもできる。本方法は、その目的のため、例えば、面ぽうの数の低減を含むざ瘡の治療に有効であるが、実質的に抗生作用のない量でヒトにテトラサイクリン化合物を投与することを含む。テトラサイクリン化合物は、抗生物質又は非抗生物質化合物でよい。テトラサイクリン化合物は、上記した一般的なテトラサイクリン構造、又はその誘導体を有する。抗生物質すなわち抗菌性テトラサイクリン化合物のくつかの例としては、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ライムサイクリン及びそれらの製薬的に許容性の塩が挙げられる。ドキシサイクリンは、好ましくはそのヒクラート塩として、又は水和物、好ましくは一水和物として投与される。非抗生物質テトラサイクリン化合物は、構造的に抗生物質テトラサイクリンに関連するが、化学的修飾によって実質的又は完全にその抗生作用が除去されている。例えば、非抗生物質テトラサイクリン化合物は、テトラサイクリン又はドキシサイクリンの濃度のそれぞれ少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約25倍の濃度で、テトラサイクリン又はドキシサイクリンの抗生作用に匹敵する抗生作用を達成することができる。化学的に修飾された非抗生物質テトラサイクリンCMTsの例としては、4デテトラサイクリンCMT1、テトラサイクリノニトリルCMT2、6デメチル6デオキシ4デテトラサイクリンCMT3、7クロロ4デテトラサイクリンCMT4、テトラサイクリンピラゾールCMT5、4ヒドロキシ4デテトラサイクリンCMT6、4デテトラサイクリンCMT8、4デ12αデオキシアンヒドロテトラサイクリンCMT9、4デミノサイクリンCMT10が挙げられる。化学的に修飾された非抗生物質テトラサイクリンのさらなる例としては、構造C~Zが挙げられる。構造のインデックスを参照せよ。本発明の目的では、テトラサイクリン誘導体は、いずれのテトラサイクリン誘導体でもよく、参照によって本明細書に取り込まれる、2000年5月18日提出の同時係属米国特許出願第09573654号に一般的又は具体的に開示されている化合物が挙げられる。ヒトに投与されるテトラサイクリン化合物の最少量は、ざ瘡を有効に治療できる最低量である。有効な治療は、ざ瘡に関係する斑点及び病変の低減又は阻害である。テトラサイクリン化合物の量は、微生物、例えば細菌の成長を有意には妨げないような量である。テトラサイクリン化合物の投与量を記述する2つの方法は、日毎の用量、及び血清レベルによる。例えば、有意な抗生作用を有するテトラサイクリン化合物は、抗生物質用量の10~80という用量すなわち量で投与することができる。さらに好ましくは、抗生物質テトラサイクリン化合物は、抗生物質用量の40~70という用量で投与される。テトラサイクリンファミリーのメンバーの抗生物質用量のいくつかの例としては、50、75、及び100mg/日のドキシサイクリン;50、75、100、及び200mg/日のミノサイクリン;1日1、2、3、又は4回の250mgのテトラサイクリン;1000mg/日のオキシテトラサイクリン;600mg/日のデメクロサイクリン;及び600mg/日のライムサイクリンが挙げられる。定常状態の薬物動態学に基づいたテトラサイクリンの最大の非抗生物質用量の例は、以下の通り:ドキシサイクリンでは20mg/1日に2回;1日に1、2、3又は4回の38mgのミノサイクリン;及び1日に1、2、3又は4回の60mgのテトラサイクリンである。好ましい実施形態では、面ぽうの数を減らすため、ドキシサイクリンを約30~約60mgの1日量で投与されるが、有意な抗生効果の閾値未満にヒト血漿内濃度を維持する。特に好ましい実施形態では、ドキシサイクリンヒクラートが1日2回20mgの用量で投与される。このような製剤は、商標名Periostatでペンシルバニア州、ニュータウンのCollaGenexPharmaceuticalsIncによって歯周病用に販売されている。以下の実施例38は、1日に2回投与される20mgのドキシサイクリンヒクラート錠剤を用いた臨床研究の概要を述べている。面ぽうの数の有意な減少が観察された。この面ぽうの数の減少は予想外である。減少は、実施例38における微生物学の結果から見られるように、ドキシサイクリンによる治療が、プラシーボ対照に相対して皮膚のミクロフローラが減少しなかったので、特に予想外である。血清レベルによって記述されるテトラサイクリン化合物の投与量は以下の通りである。抗生物質テトラサイクリン化合物は、有利には血清テトラサイクリン濃度が最少の抗生物質血清濃度の10~80となる量で投与される。この最少の抗生物質血清濃度は、有意な抗生効果を及ぼすことが分かっている最低濃度である。テトラサイクリンファミリーのメンバーの適切な抗生物質血清濃度のいくつかの例は以下の通りである。例えば、成人に投与される2個の100mgミノサイクリンHCl錠剤という1回分の用量は、1時間にわたって074~445μgmlの範囲のミノサイクリン血清レベルとなる。平均レベルは224μgmlである。24時間の間に6時間ごとに投与される250mgのテトラサイクリンHClは、約3μgmlのピーク血漿濃度をもたらす。24時間の間に6時間ごとに投与される500mgのテトラサイクリンHClは、4~5μgmlの血清濃度レベルをもたらす。一実施形態では、テトラサイクリン化合物は、約01~100μgml、さらに好ましくは03~50μgmlの血清濃度になる量で投与することができる。例えば、ドキシサイクリンは、約01~08μgml、さらに好ましくは04~07μgmlの血清濃度になる量で投与される。定常状態の薬物動態学に基づいたテトラサイクリンの血漿抗生物質閾値レベルのいくつかの例は、次の通り:ドキシサイクリンでは10μgml;ミノサイクリンでは08μgml;及びテトラサイクリンでは05μgmlである。非抗生物質テトラサイクリン化合物は、微生物の無差別な死滅、及び抵抗性微生物の出現を回避しながら、抗生物質テトラサイクリンよりも高い量で使用できる。例えば、6デメチル6デオキシ4デテトラサイクリンCMT3は、約40~約200mg/日の用量、つまり約155μgml~約10μgmlの血清レベルになる量で投与することができる。特定の場合のテトラサイクリン化合物の実際に好ましい量は、調製される特定の組成物、適用態様、特定の適用部位、及び治療される被験者によって変わるだろう。テトラサイクリン化合物は、該化合物の製薬的に許容性の塩の形態でよい。用語製薬的に許容性の塩は、テトラサイクリン化合物と製薬的に許容性の無毒な酸又は塩基から調製される塩を意味する。酸は、テトラサイクリン化合物の無機又は有機酸でよい。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、カルボン酸及びスルホン酸が挙げられる。有機酸の基は、脂肪族又は芳香族でよい。有機酸のいくつかの例としては、ギ酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パンテノン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギニン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、グロン酸、アリールスルホン酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。適切な有機塩基は、例えば、NNジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンNメチルグルカミン、及びプロカインが挙げられる。上述したテトラサイクリン化合物、特にドキシサイクリン及びミノサイクリンは、実質的に抗生効果のない用量で投与した場合、面ぽうの数の低減に予想外に効果的である。好ましくは、低減は、プラシーボ対照より少なくとも約20多く、さらに好ましくはプラシーボ対照より少なくとも約30多く、最も好ましくはプラシーボ対照より少なくとも約40多く、最適にはプラシーボ対照より少なくとも約50多い。発明者らは、如何なる特定の作動メカニズムも確信しておらず、かつ如何なる特定の作動メカニズムによっても限定されることを望まない。それでも、ドキシサイクリンのようなテトラサイクリンのメラニンの酸化を阻害し、かつ脂質関連の異常な濾胞分化を阻害する能力が、ケラチノサイトが粘着性になるのを妨げることによって、面ぽうの形成を阻害すると考えられる。好ましくは、テトラサイクリン化合物は、低い光毒性を有するか、又は光毒性が許容できる血清レベルになる量で投与される。光毒性は、化学的に誘導される感光性である。このような感光性は、光、特に紫外線にさらされたとき、皮膚を損傷、例えば日焼け、水疱、加齢、紅斑及び湿疹様病変に感受性にならしめる。テトラサイクリン化合物の好ましい量は、1日の全用量40mgのドキシサイクリンの投与によって生じるより多くない光毒性を生成する。実施例で述べるように、光毒性は光刺激係数PIFによって評価できる。約10のPIF値は、化合物が測定可能な光毒性を持たないとみなされることを示す。低い光毒性誘導体は、好ましくは高くて約5、好ましくは高くて約2、さらに好ましくは高くて約15、最も好ましくは高くて約12、最適には約1のPIF値を有する。低い光毒性を有するいくつかの抗生物質テトラサイクリン類としては、例えば、ミノサイクリン及びテトラサイクリンが挙げられる。低い光毒性を有するいくつかの非抗生物質テトラサイクリン類としては、限定するものではないが、以下の一般式を有するテトラサイクリン化合物が挙げられる。構造K式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9水素水素アミノ水素水素パルミトアミド水素水素ジメチルアミノ及び構造L構造M構造N構造O式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9水素水素アセトアミド水素水素ジメチルアミノアセトアミド水素水素ニトロ水素水素アミノ及び構造P式中、まとめてR8、及びR9は、それぞれ水素及びニトロである。テトラサイクリン化合物は、ビスホスホネート化合物を投与せずに投与される。ビスホスホネート化合物は、無機ピロホスホン酸に関連する。ビスホスホネートとしては、非限定例として、アレンドロネートビスホスホン酸、クロドロネートジクロロメタンジホスホン酸、エチドロネートジホスホン酸及びパミドロネートビスホスホン酸;またリセドロネートヒドロキシ2エチリデンビスホスホン酸、チルドロネート、すなわちチルドロン酸チオメチレンビスホスホン酸及びゾレンドロネートが挙げられる。テトラサイクリン化合物は、例えば、全身投与してよい。この明細書の目的では、全身投与は、血流中に化合物を吸収させる方法によるヒトへの投与を意味する。例えば、テトラサイクリン化合物は、技術的に公知のいずれの方法によっても経口投与することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等によって経口投与することができる。さらに、テトラサイクリン化合物を経腸的又は腸管外投与することができ、例えば、静脈内;筋肉内;注射用溶液若しくは懸濁液として皮下的;腹腔内;又は直腸投与することができる。例えば、鼻腔内スプレーの形態で鼻腔内;又は例えばパッチの形態で経皮的に投与することもできる。上述の医薬目的で、本発明のテトラサイクリン化合物は、本技術の熟練家に理解されるように、それ自体で、任意に適切な製薬キャリヤー媒体又は賦形剤と共に医薬品を調製することができる。これら製剤は従来の化学的方法に従って製造することができる。経口用途の錠剤の場合、普通用いられるキャリヤーとしては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられ、通常ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が添加される。カプセル状の経口投与では、有用なキャリヤーとして、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。キャリヤー及び賦形剤のさらなる例として、ミルク、糖、特定タイプのクレー、ゼラチン、ステアリン酸若しくはその塩、ステアリン酸カルシウム、タルク、植物脂肪若しくは油、ゴム及びグリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁液を用いる場合、通常乳化剤及び/又は懸濁剤を添加する。さらに、経口組成物に甘味及び/又は香味剤を添加してよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用途では、テトラサイクリン化合物の無菌溶液を使用することができ、かつ溶液のpHを適宜調整して緩衝させることができる。静脈内用途では、溶質の全濃度を調節して製剤に等張性を与えることができる。本発明のテトラサイクリン化合物は、さらにミョウバン、安定剤、緩衝液、着色剤、香味剤などのような1種以上の製薬的に許容性の添加成分を含むことができる。テトラサイクリン化合物を間欠的に投与してもよい。例えば、1日に1~6回、好ましくは1日に1~4回テトラサイクリン化合物を投与することができる。代わりに、テトラサイクリン化合物を徐放投与することができる。徐放投与は、特定の時間にわたって薬物の特定レベルを達成するための薬物送達の方法である。レベルは、典型的に血清濃度で測定される。徐放によってテトラサイクリン化合物を送達する方法のさらなる詳細は、2001年4月5日に提出され、ペンシルバニア州ニュータウンのCollaGenexPharmaceuticalsIncに譲渡されている特許出願テトラサイクリン及びテトラサイクリン誘導体の制御送達に記載されている。上記出願は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。例えば、40mgのドキシサイクリンを24時間にわたって徐放投与することができる。テトラサイクリン化合物が非抗生物質テトラサイクリン化合物である実施形態では、投与は局所適用を含むことができる。特定の非抗生物質テトラサイクリン化合物、例えばCMT5は、制限された生体内分布しか持っていない。このような場合、局所適用が該化合物の投与の好ましい方法である。局所用途に適すると考えられるキャリヤー組成物としては、ゲル、膏薬、ローション、クリーム、軟膏などが挙げられる。非抗生物質テトラサイクリン化合物は、直接皮膚に適用できる支持基材又はマトリックス等と共に取り込むこともできる。非抗生物質テトラサイクリン化合物の局所適用は、ヒトに有意な毒性を生じさせずに、ざ瘡を治療するのに有効である。例えば、媒体中約25までの量が効果的である。約01~約10の量が好ましい。本発明では、テトラサイクリン化合物の局所及び全身投与を組合せ又は協調させた投与も考えられる。例えば、非吸収性の非抗生物質テトラサイクリン化合物は局所的に投与することができ、人体内で実質的な吸収と有効な全身分布が可能なテトラサイクリン化合物は、全身投与することができる。テトラサイクリン化合物は、技術的に公知の方法で調製される。例えば、天然のテトラサイクリンは、その抗生特性を失わずに修飾することができるが、該構造の特定要素は保持されなければならない。基礎的なテトラサイクリン構造に行える修飾と行えない修飾については、Mitshcerによって、TheChemistryofTetracyclinesChapter6MarcelPublishersNewYorkでレビューされている。Mitshcerによれば、テトラサイクリン環系の位置5~9の置換基は、抗生特性を完全に失わずに修飾し得る。しかし、基礎的な環系に対する変更又は位置1~4及び10~12の置換基の置換は、一般に、実質的に低いか又は有効な抗生作用のない合成テトラサイクリンをもたらす。テトラサイクリン化合物のさらなる調製方法については、実施例で述べる。実施例以下の実施例は、本発明のさらなる理解を与えるために役立つが、いかなる場合にも本発明の有効な範囲を制限するものではない。化合物の調製実施例14デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシ9ニトロテトラサイクリンスルフェート0°Cの25mlの濃硫酸中1ミリモルの4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリンの溶液に105mmoleの硝酸カリウムを添加した。生成した溶液を氷浴温度で15分間撹拌し、1リットルの撹拌冷エーテルに注いだ。沈殿固体を安定させ、溶媒の大部分をデカントした。残存物質を焼結ガラスロートを通じてろ過し、集めた固体を冷エーテルでよく洗浄した。生成物を真空デシケーター内で一晩中乾燥させた。実施例29アミノ4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリンスルフェート30mlのエタノール中、実施例1の9ニトロ化合物300mgの溶液に50mgのPtO2を添加した。混合物を理論量の水素が吸収されるまで、大気圧で水素化した。系に窒素を流し、触媒PtO2をろ過し、ろ液を一滴ずつ300mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例39アセトアミド4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリンスルフェート20mlの13ジメチル2イミダゾリジノン中、実施例2の9アミノ4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリンスルフェート500mgのよく撹拌した冷溶液に、500mgの炭酸水素ナトリウム、次いで021mlの塩化アセチルを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を500mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した生成物をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例44デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシ9ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェート氷浴内で冷却されたメタノール内の10mlの01N塩酸中、実施例2の9アミノ4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリンスルフェート05gの溶液に、05mlの亜硝酸nブチルを添加した。溶液を氷浴温度で30分間撹拌してから、250mlのエーテル中に注いだ。分離した生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例59アジド4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリンスルフェート10mlの01Nメタノール性塩酸中、実施例4の4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシ9ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェートの03mmole溶液に、033mmoleのナトリウムアジドを添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を200mlのエーテル中に注いだ。分離した生成物をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例69アミノ8クロロ4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリンスルフェート実施例4の9アジド4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリンハイドロクロライド1gを、0°CのHCLで飽和している10mlの濃硫酸に溶かした。混合物を氷浴温度で15時間撹拌してから500mlの冷エーテルに一滴ずつゆっくり添加した。分離した生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例74デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシ9エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリンスルフェート15mlの水中、実施例4の4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシ9ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェートの10mmole溶液を、15mlの水中115mmoleのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。分離した生成物をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例8Aニトロ化の一般的な手順0°Cの25mlの濃硫酸中1mmoleの4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンに、1mmoleの硝酸カリウムを撹拌しながら添加した。反応溶液を15分間撹拌してから100gの割氷中に注いだ。水溶液を各回20mlのブタノールで5回抽出した。ブタノール抽出液を各回10mlの水で3回洗浄し、体積25mlまで真空中濃縮した。沈殿した明黄色の結晶性固体をろ過し、2mlのブタノールで洗浄し、60°Cで2時間真空中乾燥させた。この固体は、2つのモノニトロ異性体の混合物だった。実施例8B4デジメチルアミノ6デオキシ9ニトロテトラサイクリン25mlのメタノール中、4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリン2異性体の混合物からのニトロ化生成物980mgに十分なトリエチルアミンを添加して固体を溶かした。ろ過溶液pH90を濃硫酸でpH52に調整した。結晶性の黄色固体236mgを得た収率29。この時点でこの物質はかなり純粋で、少量の7異性体を含有するだけだった。最終的な精製は、珪藻土充填カラムと、溶剤系:クロロホルム:ブタノール:05Mリン酸緩衝液pH216:1:10を用いて液体分配クロマトグラフィーによって行った。実施例94デジメチルアミノ6デオキシ7ニトロテトラサイクリン実施例8のメタノールろ液を即座に濃硫酸でpH10に調整した。明黄色の結晶性固体が硫酸塩として得られた。この硫酸塩の水溶液25mgmlを、2Nの炭酸ナトリウムでpH52に調整して精製遊離塩基を得た。実施例109アミノ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリン30mlのエタノール中、実施例8で調製した9ニトロ化合物300mgの溶液に、50mgのPtO2を添加した。混合物を理論量の水素が吸収されるまで大気圧で水素化した。系に窒素を流し、PtO2触媒をろ過し、ろ液を300mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例119アセトアミド4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート20mlの13ジメチル2イミダゾリジノン中、実施例10の9アミノ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート500mgのよく撹拌した冷溶液に、500mgの炭酸水素ナトリウム、次いで021mlの塩化アセチルを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を500mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例124デジメチルアミノ6デオキシ9ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェート氷浴内で冷却されたメタノール内の10mlの01N塩酸中、実施例10の9アミノ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート05gの溶液に、05mlの亜硝酸nブチルを添加した。溶液を氷浴温度で30分間撹拌してから、250mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例139アジド4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート10mlの01Nメタノール性塩酸中、実施例12の4デジメチルアミノ6デオキシ9ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェートの03mmole溶液に、033mmoleのナトリウムアジドを添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を200mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例149アミノ8クロロ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート実施例13の9アジド4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンハイドロクロライド1gを、0°CのHCLで飽和している10mlの濃硫酸に溶かした。混合物を氷浴温度で15時間撹拌してから500mlの冷エーテルに一滴ずつゆっくり添加した。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例154デジメチルアミノ6デオキシ9エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリンスルフェート15mlの水中、実施例12の4デジメチルアミノ6デオキシ9ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェートの10mmole溶液を、15mlの水中115mmoleのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例169ジメチルアミノ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、実施例10の9アミノ化合物100mgの溶液に、005mlの濃硫酸、04mlの40水性ホルムアルデヒド溶液及び炭素上の10パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素化した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を5mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させて98mgを得た。実施例177アミノ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンこの化合物は、手順A又はBで調製できる。手順A.30mlのエタノール中、実施例1の7ニトロ化合物300mgの溶液に50mgのPtO2を添加した。混合物を理論量の水素が吸収されるまで、大気圧で水素化した。系に窒素を流し、触媒PtO2をろ過し、ろ液を一滴ずつ300mlのエーテルに添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。手順B.1gの6デオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリンを76mlのTHFと104mlのメタンスルホン酸に10°Cで溶かした。混合物を0°Cまで温めた後、086gのジベンジルアゾジカルボキシレートの溶液を添加し、混合物を0°Cで2時間撹拌して712ビスヒドラジノ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンを得た。この物質1ミリモルの70mlの2メトキシエタノール中の溶液と、300mgの10PdCを室温で水素化し、7アミノ6デオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリンを得た。実施例187アミノ6デオキシ5ヒドロキシ4デジメチルアミノテトラサイクリン1gの6デオキシ5ヒドロキシ4デジメチルアミノテトラサイクリン3を76mlのTHF及び104mlのメタンスルホン酸に10°Cで溶かした。混合物を0°Cまで温めた後、05mlのTHF中086gのジベンジルアゾジカルボキシレートの溶液を添加し、混合物を0°Cで2時間撹拌して712ビスヒドラジノ4デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシテトラサイクリンを得た。この物質1ミリモルの70mlの2メトキシエタノール中の溶液と、300mgの10PPdCを室温で水素化し、7アミノ6デオキシ5ヒドロキシテトラサイクリンを得た。実施例197アセトアミド4デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート20mlの13ジメチル2イミダゾリジノン中、実施例18の7アミノ4デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート500mgのよく撹拌した冷溶液に、500mgの炭酸水素ナトリウム、次いで021mlの塩化アセチルを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を500mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例204デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシ7ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライド氷浴内で冷却されたメタノール内の10mlの01N塩酸中、実施例20の7アミノ4デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート05gの溶液に、05mlの亜硝酸nブチルを添加した。溶液を氷浴温度で30分間撹拌してから、250mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例217アジド4デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシテトラサイクリン10mlの01Nメタノール性塩酸中、実施例20の4デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシ7ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの03mmole溶液に、033mmoleのナトリウムアジドを添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を200mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例227アミノ8クロロ4デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート実施例21の7アジド4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート1gを、0°Cの10mlの濃硫酸予め塩酸で飽和されているに溶かした。混合物を氷浴温度で15時間撹拌してから500mlの冷エーテルに一滴ずつゆっくり添加した。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例234デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシ7エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリン15mlの水中、実施例20の4デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシ7ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの10mmole溶液を、15mlの水中115mmoleのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例247ジメチルアミノ4デジメチルアミノ6デオキシ5ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、7アミノ化合物100mgの溶液に、005mlの濃硫酸、04mlの40水性ホルムアルデヒド溶液及び炭素上の10パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素で還元した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を5mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させて78mgを得た。実施例257ジエチルアミノ4デジメチルアミノ5ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、7アミノ化合物100mgの溶液に、005mlの濃硫酸、04mlのアセトアルデヒド及び炭素上の10パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素で還元した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を5mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させた。実施例264デジメチルアミノ6デオキシ7ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライド氷浴内で冷却されたメタノール内の10mlの01N塩酸中、実施例17の7アミノ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート05gの溶液に、05mlの亜硝酸nブチルを添加した。溶液を氷浴温度で30分間撹拌してから、250mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例277アジド4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリン10mlの01Nメタノール性塩酸中、実施例26の4デジメチルアミノ6デオキシ7ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの03mmole溶液に、033mmoleのナトリウムアジドを添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を200mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例287アミノ8クロロ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート7アジド4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート1gを、0°Cの10mlの濃硫酸予め塩酸で飽和されているに溶かした。混合物を氷浴温度で15時間撹拌してから500mlの冷エーテルに一滴ずつゆっくり添加した。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例294デジメチルアミノ6デオキシ7エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリン15mlの水中、実施例26の4デジメチルアミノ6デオキシ7ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの10mmole溶液を、15mlの水中115mmoleのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例307ジメチルアミノ4デジメチルアミノ6デオキシテトラサイクリンスルフェート10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、実施例26の7アミノ化合物100mgの溶液に、005mlの濃硫酸、04mlの40水性ホルムアルデヒド溶液及び炭素上の10パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素で還元した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を5mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させた。実施例319アセトアミド8クロロ4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デオキシ6デメチルテトラサイクリン20mlの13ジメチル2イミダゾリジノン中、実施例6の9アミノ8クロロ4デジメチルアミノ6デオキシ6デメチル7ジメチルアミノテトラサイクリンスルフェート500mgのよく撹拌した冷溶液に、500mgの炭酸水素ナトリウム、次いで021mlの塩化アセチルを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を500mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例328クロロ4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デオキシ6デメチル9エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリン15mlの水中、8クロロ4デジメチルアミノ6デオキシ6デメチル7ジメチルアミノ9ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの10mmole溶液を、15mlの水中115mmoleのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。実施例338クロロ9ジメチルアミノ4デジメチルアミノ7ジメチルアミノ6デオキシ6デメチルテトラサイクリンスルフェート10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、実施例6の9アミノ化合物100mgの溶液に、005mlの濃硫酸、04mlのアセトアルデヒド及び炭素上の10パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素で還元した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を5mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させた。実施例34Nメチル4デジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリン58mg37のホルムアルデヒド072mmolの水溶液を、50mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の4デジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリン203mg049mmol溶液に添加した。混合物を室温で05時間撹拌した。56mg056mmolの1メチルピペラジンを添加し、生成混合物を一晩中撹拌し、20分間還流させた。混合物を冷却し、固体生成物をろ過で集めた。固体生成物を溶媒で洗浄し、真空ろ過によって乾燥させた。実施例35Nメチル4デジメチルアミノ6デメチル6デオキシ9ヘキサノイルアミノテトラサイクリン49mgの37ホルムアルデヒド060mmolの水溶液を、50mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の4デジメチルアミノ6デメチル6デオキシ9ヘキサノイルアミノテトラサイクリン146mg030mmol溶液に添加した。混合物を室温で05時間撹拌した。60mg060mmolの1メチルピペラジンを添加し、生成混合物を一晩中撹拌し、20分間還流させた。混合物を冷却し、固体生成物をろ過で集めた。固体生成物を溶媒で洗浄し、真空ろ過によって乾燥させた。実施例364デジメチルアミノ6デメチル6デオキシ9ヘキサノイルアミノテトラサイクリン154g72mmolの無水ヘキサン酸及び150mgの10PdC触媒を、60mlの14ジオキサン及び60mlのメタノール中300mg072mmolの4デジメチルアミノ6デメチル6デオキシテトラサイクリンに添加した。混合物を室温で一晩中水素化した。触媒をろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を7mlの酢酸エチルに溶かし、50mlのヘキサンで滴定して固体生成物を得た。固体生成物をろ過し、真空ろ過で乾燥させた。実施例37光毒性の決定BALBc3T3CCL163細胞をATCCから得、Lグルタミン及び10新生子ウシ血清で補充された、抗生物質のないダルベッコの最少必須培地で培養した。作業用セルバンクを調製し、マイコプラズマがないことが分かった。96ウェルプレート内の試験品で細胞を処理した後、ストレプトマイシンスルフェート100μgml及びペニシリン100IUmlを培地に添加した。DMSO中100倍の濃度から最終的な試験濃度でテトラサイクリン誘導体の系列的な希釈物を調製した。DMSO中のCMT希釈物を細胞に適用するためハンクス液に希釈した。最終的なDMSO濃度は、処理及び対照培養で1だった。用量範囲発見検定では、8系列の希釈物は半ログ工程の100~003mgmlの範囲をカバーし、決定的な検定は、予測された50の毒性点に集中している14ログ工程で調製される6~8用量を使用した。多くの場合、UV光なしで処理するための用量範囲は、UV光ありで選択される用量範囲とは異なった。投与溶液によるUV吸収に原因する偽陰性の結果を防ぐために推奨される最高の用量は、100μgmlだった。対照:各検定は、負溶媒及び正の両対照を含んだ。各96ウェルプレート上で12ウェルの負対照培養を使用した。正の対照としてクロルプロマジンSigmaを用い、調製して試験テトラサイクリン誘導体と同様に投与した。ソーラーシミュレーター:UVAH1フィルター320~400nmを備えたDermalightSOL3ソーラーシミュレーターを適切な高さに調整した。96ウェル微量定量プレートの蓋を貫くエネルギーの測定は、較正されたUVラジオメーターUVAセンサーを用いて行った。シミュレーターの高さを調整して、17±01mWcm2のUVAエネルギーを送達した結果の線量は、10分当たり1Jcm2だった。光毒性検定:各試験物質につき、処理前に完全培地24時間のμlでウェル毎に104個の3T3細胞を接種して二通りのプレートを調製した。処理前に、培地を除去し、細胞を125μlの予熱HBSSで1回洗浄した。50μlの予熱HBSSを各ウェルに添加した。50μlの試験品希釈物を適宜のウェルに加え、プレートを約1時間インキュベーターに戻した。1時間のインキュベーション後、光刺激検定用に指定したプレートを17±01mWcm2UVA光に50±2分間室温でさらすと5Jcm2の照射線量になった。細胞毒性検定用に指定した二通りのプレートは、暗所で室温に50±2分間維持した。50分の露光時間後、試験品希釈物をプレートからデカントし、125μlのHBSSで細胞を1回洗浄した。100μlの培養液をすべてのウェルに添加し、24±1時間上述したように細胞をインキュベートした。24時間のインキュベーション後、培養液をデカントし、ニュートラルレッド含有培養液100μlを各ウェルに添加した。プレートをインキュベーターに戻し、約3時間インキュベートした。3時間後、培養液をデカントし、各ウェルを250μlのHBSSで1回すすいだ。プレートをブロットしてHBSSを除去し、100μlのニュートラルレッド溶媒を各ウェルに添加した。室温での最少20分のインキュベーション振とうしながら後、550nmにおける吸光度を、基準としてブランク外部ウェルの平均を用いてプレートリーダーで測定した。試験品及び正の対照処理グループによって吸収されたニュートラルレッドの量を、同一プレート上の負のグループによって吸収されたニュートラルレッドと比較することで、相対生存率を得た。可能な時はいつもUVA露光及び非露光の両グループのIC50値を決定した。各テトラサイクリン誘導体及び対照化合物について1回の用量範囲発見及び少なくとも2回の決定的な試験を行った。光毒性の決定:テトラサイクリン誘導体の光毒性は、その光刺激係数PIFによって測定することができる。PIFは、UVA無しのIC50IC50をUVA有りのIC50IC50と比較して決定した。PIF=IC50/IC50両IC50値を決定できる場合、光毒薬と非光毒薬を区別するための該係数のカットオフ値は、係数5である。5より大きい係数は、試験物質の光毒性の可能性の指標である。IC50は決定できるが、IC50は決定できない場合、PIFは計算できないが、試験した化合物は数レベルの光毒性の可能性を有するだろう。この場合、>PIFを計算することができ、最高の試験可能用量UVAを>PIFの計算に使用する。>PIF=最大用量/IC50試験した最高用量まで、化学的用量が細胞毒性生存度の50減少を示さないため、IC50とIC50を両方とも計算できない場合、これは光毒性の可能性が無いことを示しているだろう。実施例38中程度のざ瘡治療のため1日2回投与されるドキシサイクリンヒクラート20mg錠剤の効果研究の設計:多中心、無作為化二重盲検、プラシーボ対照化;60名の患者登録30名のドキシサイクリンと30名のプラシーボ;6カ月の研究期間;患者は1日2回、約12時間あけて薬物を受けるプラシーボと薬物は、同一の外観である。包含基準:中程度の顔面ざ瘡のある健康な思春期後の男女年齢≧18:-面ぽう6~200;-炎症病変10~75丘疹及び小膿疱、5以下の小結節;女性は妊娠していないことを調べ、授乳中でなく;女性は適切な受胎調節を維持し;患者は、インフォームドコンセントフォームに署名し;ベースライン前6カ月間はアクタン処理なし。排除基準:ベースライン前6カ月又は研究中のホルモン不妊法の使用;ベースライン6週間以内又は研究中の局所ざ瘡治療法の使用;ベースライン6週間以内又は研究中の全身抗生物質の使用;ベースライン90日以内の治験薬の使用;研究中の何らかのざ瘡治療法の使用。研究手順:患者は、ベースラインと、2、4、及び6カ月に臨床医に報告し;ざ瘡数をベースライオンと2、4、6カ月に記録し;患者の自己評価及び臨床医の評価ベースライン、2、4、及び6カ月;ベースラインと2、4、及び6カ月に顔面写真;ベースラインと2及び4カ月に薬物調剤;ベースラインと2、4、及び6カ月に有害事象記録;ベースライン及び6カ月に微生物学的サンプリング;ベースライン及び6カ月に臨床検査。評価:効力:-丘疹及び小膿疱の病変数の変化-面ぽう数の変化-全病変数面ぽう及び炎症性病変の変化微生物学:-グループ間の皮膚フローラの減少-グループ間の抵抗性数の増加効力の結果Dermastatによる6カ月の治療の結果は以下の通り:iプラシーボの面ぽうの106減少に比べて面ぽうの536の減少p<005;iiプラシーボの炎症性病変の302減少に比べて炎症性病変の501の減少p<001;及びiiiプラシーボの炎症性病変の175減少に比べて全病変数の523の減少p<005。微生物学の結果:プラシーボと比較した場合、Dermastatによる6カ月の治療は、皮膚のミクロフローラプロピオニバクテリウムアクネを含むを減少させず、抵抗性数の増加もなかった。従って、現在本発明の好ましい実施形態と考えられるものについて述べてきたが、本技術の当業者は、本発明の精神から逸脱せずに、他のさらなる実施形態を構成できることを理解し、かつここで述べる請求項の真の範囲内に入るようなすべてのさらなる修正及び変更を包含することを意図している。構造のインデックス式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択され;Rは、水素又は低級アルキルであり;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;但し、以下の条件を有する:R7とR9のどちらかが水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6a、R6、R5及びR9がすべて水素であり、かつR7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6とR9が両方とも水素、R5がヒドロキシルであり、かつR7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノの場合、R8はハロゲンである;及びR6aがメチル、R6がヒドロキシル、R5、R7及びR9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6a、R6及びR5がすべて水素、R9がメチルアミノであり、かつR7がジメチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6が水素、R5がヒドロキシル、R9がメチルアミノであり、かつR7がジメチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6、R5及びR9がすべて水素であり、かつR7がシアノの場合、R8はハロゲンでなければならない。式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R4は、NOH、NNHA、及びNHA式中、Aは低級アルキル基であるから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択され;Rは、水素又は低級アルキルであり;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;但し、以下を条件を有する:R4がNOH、NNHアルキル又はNHアルキルであり、かつR7、R6a、R6、R5、及びR9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNOH、R6aがメチル、R6が水素又はヒドロキシル、R7がハロゲン、R5とR9が両方とも水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNNHアルキル、R6aがメチル、R6がヒドロキシルであり、かつR7、R5、R9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNHアルキル、R6a、R6、R5及びR9がすべて水素であり、R7が水素、アミノ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ又はヒドロキシルの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNHアルキル、R6aがメチル、R6とR9が両方とも水素、R5がヒドロキシルであり、かつR7がモノアミノ又はジアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR4がNHアルキル、R6aがメチル、R6がヒドロキシ又は水素であり、かつR7、R5、及びR9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない。一般式I式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9アジド水素水素ジメチルアミノ水素アジド水素水素アミノ水素水素アジド水素水素ニトロジメチルアミノ水素アミノアシルアミノ水素水素水素水素アシルアミノアミノ水素ニトロ水素水素グリシルアミノアミノ水素アミノ水素水素エトキシチオカルボニルチオジメチルアミノ水素アシルアミノジメチルアミノ水素ジアゾニウムジメチルアミノクロロアミノ水素クロロアミノアミノクロロアミノアシルアミノクロロアシルアミノアミノクロロ水素アシルアミノクロロ水素モノアルキルアミノクロロアミノニトロクロロアミノジメチルアミノクロロアシルアミノジメチルアミノクロロジメチルアミノジメチルアミノ水素水素水素水素ジメチルアミノ;及び一般式II式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9アジド水素水素ジメチルアミノ水素アジド水素水素アミノ水素水素アジド水素水素ニトロジメチルアミノ水素アミノアシルアミノ水素水素水素水素アシルアミノアミノ水素ニトロ水素水素グリシルアミノアミノ水素アミノ水素水素エトキシチオカルボニルチオジメチルアミノ水素アシルアミノ水素水素ジアゾニウム水素水素ジメチルアミノジアゾニウム水素水素エトキシチオカルボニルチオ水素水素ジメチルアミノクロロアミノアミノクロロアミノアシルアミノクロロアシルアミノ水素クロロアミノアミノクロロ水素アシルアミノクロロ水素モノアルキルアミノクロロアミノニトロクロロアミノ;及び一般式III式中、R8は水素又はハロゲンであり、R9は、ニトロ、グリシルアミノ、及びエトキシチオカルボニルチオから成る群より選択され;及び一般式IV式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9アミノ水素水素ニトロ水素水素アジド水素水素ジメチルアミノ水素アジド水素水素アミノ水素水素アジド水素水素ニトロブロモ水素水素ジメチルアミノ水素アミノアシルアミノ水素水素水素水素アシルアミノアミノ水素ニトロ水素水素グリシルアミノアミノ水素アミノジエチルアミノ水素水素水素水素エトキシチオカルボニルチオジメチルアミノ水素メチルアミノジメチルアミノ水素アシルアミノジメチルアミノクロロアミノアミノクロロアミノアシルアミノクロロアシルアミノ水素クロロアミノアミノクロロ水素アシルアミノクロロ水素モノアルキルアミノクロロアミノニトロクロロアミノ;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択され;Rは、水素又は低級アルキルであり;Ra及びRbは、水素、メチル、エチル、nプロピル及び1メチルエチルから成る群より選択され、但しRaとRbが両方とも水素ではありえず;Rc及びRdは、独立的に、nCHRe式中、nは0又は1であり、かつReは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択されるであり;かつ、Wはm式中、mは0~3であり、かつReは上述通りである、NH、N直鎖又は分岐アルキル、O、S及びN直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択され;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩である。さらなる実施形態では、以下の条件が適用される:R7とR9のどちらかが水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6a、R6、R5及びR9がすべて水素であり、かつR7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6とR9が両方とも水素、R5がヒドロキシルであり、かつR7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノの場合、R8はハロゲンである;及びR6aがメチル、R6がヒドロキシル、R5、R7及びR9がすべて水素の場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6a、R6及びR5がすべて水素、R9がメチルアミノであり、かつR7がジメチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;及びR6aがメチル、R6が水素、R5がヒドロキシル、R9がメチルアミノであり、かつR7がジメチルアミノの場合、R8はハロゲンでなければならない;R6aがメチル、R6、R5及びR9がすべて水素であり、かつR7がシアノの場合、R8はハロゲンでなければならない。構造K式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9水素水素アミノ水素水素パルミトアミド及び構造L構造M構造N構造O式中、各場合にまとめてR7、R8、及びR9は、以下の意味を有する。R7R8R9水素水素アセトアミド水素水素ジメチルアミノアセトアミド水素水素ニトロ水素水素アミノ及び構造P:式中、まとめてR8、及びR9は、それぞれ水素及びアミノである。構造K:式中、まとめてR7、R8、及びR9は、それぞれ水素、水素及びジメチルアミノである。構造C構造D構造E構造F式中、R7は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造C構造D構造E構造F式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造C構造D構造E構造F式中、R7及びR9は、アリール、アルケン、アルキン、又はそれらの混合物から成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。構造G構造H構造I構造J式中、R7は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R4は、NOH、NNHA、及びNHA式中、Aは低級アルキル基であるから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造G構造H構造I構造J式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R4は、NOH、NNHA、及びNHA式中、Aは低級アルキル基であるから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造G構造H構造I構造J式中、R7及びR9は、アリール、アルケニル、アルキニから成る群;又はそれらの混合物より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R4は、NOH、NNHA、及びNHA式中、Aは低級アルキル基であるから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。構造K式中、R7は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造K式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造K式中、R7及びR9は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;及び構造L構造M構造N構造O式中、R7は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造L構造M構造N構造O式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造L構造M構造N構造O式中、R7及びR9は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;及び構造P式中、R9は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;及び構造Q構造R式中、R7は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造Q構造R式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造Q構造R式中、R7及びR9は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。構造S~Z式中、R7は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノアミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジアミノ及びRCHCOから成る群より選択され;Ra及びRbは、水素、メチル、エチル、nプロピル及び1メチルエチルから成る群より選択され、但しRaとRbが両方とも水素ではありえず;Rc及びRdは、独立的に、nCHRe式中、nは0又は1であり、かつReは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択されるであり;かつ、Wは、m式中、mは0~3であり、前記Reは上述通りである、NH、N直鎖又は分岐アルキル、O、S及びN直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造S~Z式中、R7は、水素、アミノ、ニトロ、モノアミノ、ハロゲン、ジアミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;R9は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され;Ra及びRbは、水素、メチル、エチル、nプロピル及び1メチルエチルから成る群より選択され、但しRaとRbが両方とも水素ではありえず;Rc及びRdは、独立的に、nCHRe式中、nは0又は1であり、かつReは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択されるであり;かつ、Wは、m式中、mは0~3であり、前記Reは上述通りである、NH、N直鎖又は分岐アルキル、O、S及びN直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩;又は構造S~Z式中、R7及びR9は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から成る群より選択され;R6aは、水素及びメチルから成る群より選択され;R6及びR5は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され;R8は、水素及びハロゲンから成る群より選択され;Ra及びRbは、水素、メチル、エチル、nプロピル及び1メチルエチルから成る群より選択され、但しRaとRbが両方とも水素ではありえず;Rc及びRdは、独立的に、nCHRe式中、nは0又は1であり、かつReは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択されるであり;かつ、Wは、m式中、mは0~3であり、前記Reは上述通りである、NH、N直鎖又は分岐アルキル、O、S及びN直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択される;及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。