治療的に有効な量のインスリンと胃腸管から前記インスリンの吸収を容易にする送達物質である4アミノブタン酸又はその薬学的に許容しうる塩とを含む医薬配合物を慢性2型糖尿病患者に経口投与する段階であって、患者への投与を就寝時及び全食事の摂取の30分前から該食事の摂取と同時までの時間に行い、前記医薬配合物が、1種以上の薬学的に許容しうる剤形中に含有され、前記配合物の経口投与の10~20分後の時点でインスリンの最大血漿濃度の時間を与え、前記配合物が、摂取された食事に応答して糖尿病にかかっていない被検者において内因的に生じる第一相インスリン応答の欠除を補償するのに十分である、前記段階を含む2型糖尿病患者を治療する方法において使用される、胃腸管からのインスリンの吸収を容易にする薬学的に許容しうる送達物質をインスリンとともに含む医薬組成物の製造におけるインスリンの使用。さらに前記配合物が投与され、前記患者が、前記投与された配合物からの第一ピーク血漿インスリン濃度と内在性インスリン放出からの前記食事に対する第二相インスリン応答を得る、請求項1記載の使用。患者が後期2型糖尿病をもつ患者である請求項1記載の使用。前記方法がさらに、中間作用型インスリン又は長時間作用型インスリン又は両者を含む治療的に有効な量の第2の医薬配合物を前記慢性患者へ投与することを含む、請求項1記載の使用。前記第2の医薬配合物を少なくとも1日1回経口投与する、請求項4記載の使用。前記第2の医薬配合物を少なくとも1日1回皮下投与する、請求項4記載の使用。前記医薬配合物及び前記第2の医薬配合物が二つの異なる活性速度を提供して、摂取された食事に対して糖尿病にかかっていない被検者において内因的に生じるインスリンの二相の放出をシミュレートする、請求項4記載の使用。インスリンと胃腸管から前記インスリンの吸収を容易にする送達物質である4-CNABとを含む1又は複数の医薬配合物を慢性2型糖尿病患者に経口投与する段階であって、それぞれの投与時における4-CNAB及びインスリンの合計量が4-CNAB160mg、インスリン300Uであり、患者への投与を就寝時及び全食事の摂取の30分前から該食事の摂取と同時までの時間に行う、前記段階を含む2型糖尿病患者を治療する方法において使用される、胃腸管からのインスリンの吸収を容易にする薬学的に許容しうる送達物質をインスリンとともに含む医薬組成物の製造におけるインスリンの使用。インスリンが修飾されていないインスリンである、請求項1記載の使用。インスリンが修飾されていないインスリンである、請求項8に記載の使用。本発明の目的は、現在の非経口インスリン治療より大きい又はそれには見られない患者に対する治療効果を与えるためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の他の目的は、患者のグルコース耐性と血糖コントロールに対して正の治療効果を与えるためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の目的は、患者のグルコース耐性と血糖コントロールに対して長い持続治療効果を与えるためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の他の目的は、糖負荷を処理する患者の内在性能力を改善するためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の目的は、更に、食事又は経口グルコース負荷試験のようなグルコース負荷後に測定された、改善されたグルコースプロファイル、グルコース可動域の減少又は血糖の減少AUCを患者に与えるためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の目的は、更に、治療を始める前の患者の自身のベースラインレベルと比較して空腹時血糖濃度の低下を患者に与えるためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の更に他の目的は、血清フルクトサミンレベルの低下を患者に与えるためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の更に他の目的は、患者の体のインスリン利用を改善するためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の更に他の目的は、患者のインスリン感受性を改善するためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の目的は、更に、患者の体のインスリン分泌能力を改善するためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の目的は、更に、非経口インスリン治療に現在見られる負の副作用なしでグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の他の目的は、低血糖症を引き起こさずにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の目的は、更に、高インスリン血症を引き起こさずにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の更に他の目的は、非経口インスリン治療に一般に伴う体重増加なしでグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の別の目的は、更に、現在のインスリン治療法において現在必要とされる血糖値の頻繁なモニタリングの必要を減少させるグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の他の目的は、グルコース耐性低下又は最も初期から最も後期の糖尿病をもつ患者に対する治療的インスリン治療を提供することである。本発明の目的は、更に、治療的インスリン治療の投与によってグルコース耐性低下又は糖尿病を逆転させる方法を提供することである。本発明の他の目的は、スルホン尿素とインスリン増感剤により二回又は複数回の治療をできない患者に対して治療的インスリン治療を提供することである。本発明の目的は、血流に治療的に有効な量でインスリン輸送を容易にするインスリン及び送達物質を含む経口投与のための医薬組成物であって、組成物が治療的に且つ急速に有効である、前記医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、インスリン療法の治療に通常伴う低血糖症、高インスリン血症、及び体重増加のリスクなしで患者のグルコース耐性と血糖コントロールに対して長い持続する治療効果を与えるためにグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に経口投与するためのインスリン及び送達物質を含む治療的に有効な医薬組成物を提供することである。本発明の目的は、更に、糖尿病の治療のために、グルコース耐性低下の治療のために、グルコースホメオスタシスを達成するために、初期糖尿病の治療のために、後期糖尿病の治療のために、血流に治療的に有効な量でインスリン輸送を容易にする及び又はインスリン療法の治療に通常伴う低血糖症、高インスリン血症、体重増加のリスクなしで患者のグルコース耐性と血糖コントロールに対して長い持続効果を与えるためにI型糖尿病患者のための置換療法として役立つインスリン及び送達物質の経口投与用組成物を提供することである。本発明の目的は、なお更に、哺乳動物においてグルコースホメオスタシスを達成するために、膵臓β細胞機能を予防的に保全するために、β細胞死滅又は機能異常を予防するために、顕性又はインスリン依存性糖尿病を発症することから哺乳動物を長期間保護するために、グルコース耐性低下又は初期糖尿病をもつ哺乳動物において顕性又はインスリン依存性糖尿病の発症を遅延させるために、インスリンの慢性投与に伴う全身性の高インスリン血症又はインスリンの慢性投与に伴う1つ以上の病態の発生率及び又は重篤度を低下させるために、グルコース耐性低下、初期糖尿病又は後期糖尿病をもつ哺乳動物を治療する方法を提供することである。これらの、また、他の目的によれば、本発明は、グルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ哺乳動物を治療し、且つ哺乳動物においてグルコースホメオスタシスを達成する方法であって、インスリンを含む医薬配合物の治療的に有効な投与量を哺乳動物に経口的に投与し、哺乳動物が治療の前のベースラインレベルと比較して改良されたグルコース耐性及び血糖コントロールを達成することを含む、前記方法を提供する。本発明は、また、グルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ哺乳動物を治療する方法であって、インスリンを含む医薬配合物の治療的に有効な投与量を哺乳動物に経口的に投与し、治療期間にわたって哺乳動物によるいかなる統計学的に有意な体重増加がなく治療より前のベースラインレベルと比較して哺乳動物が改良されたグルコース耐性及び血糖コントロールを達成することを含む、前記方法を提供する。本発明は、また、グルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ哺乳動物を治療する方法であって、インスリンを含む医薬配合物の治療的に有効な投与量を哺乳動物に経口的に投与し、治療期間にわたって哺乳動物において低血糖症のいかなる統計学的に有意なリスクがなく治療より前のベースラインレベルと比較して哺乳動物が改良されたグルコース耐性及び血糖コントロールを達成することを含む、前記方法を提供する。本発明は、また、グルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ哺乳動物を治療する方法であって、インスリンを含む医薬配合物の治療的に有効な投与量を哺乳動物に経口的に投与し、治療期間にわたって哺乳動物において高インスリン血症のいかなる統計学的に有意なリスクがなく治療より前のベースラインレベルと比較して哺乳動物が改良されたグルコース耐性及び血糖コントロールを達成することを含む、前記方法を提供する。ある種の好適実施態様においては、グルコース負荷後で治療の前のベースライン血糖濃度と比較して統計学的に有意な量だけ低下する、糖負荷後の血糖濃度で測定されるように糖負荷を処理する哺乳動物の良好な内在性能力によってグルコース耐性の改善が示される。好ましくは、統計学的に有意な量は平均約1020、好ましくは約15である。ある種の好適実施態様においては、グルコース負荷後で治療前の血糖可動域のAUCと比較して統計学的に有意な量だけ低下する、グルコース負荷後の血糖可動域のAUCで測定されるように糖負荷を処理する哺乳動物の良好な内在性能力によってグルコース耐性改善が示される。好ましくは、統計学的に有意の量は、平均約1030、好ましくは約20である。ある種の好適実施態様においては、治療より前のベースライン空腹時血糖濃度と比較して統計学的に有意の量だけ低下する空腹時血糖濃度で測定されるように空腹時血糖レベルの低下によって血糖コントロールの改善が示される。好ましくは、統計学的に有意な量は、平均約1030、好ましくは約19である。ある種の好適実施態様においては、治療より前のベースライン血清フルクトサミンレベルと比較して統計学的に有意な量だけ低下する、血清フルクトサミン分析で測定されるように、血清フルクトサミンレベルの低下によって血糖コントロールの改善が示される。好ましくは、統計学的に有意な量は、平均約520、好ましくは約9である。ある種の好適実施態様においては、治療前のベースラインレベルと比較して治療後のHbA1cレベルの改善によって血糖コントロールの改善が示される。好ましくは、HbA1cレベルの改善は、HbA1cレベルにおける統計学的に有意な低下によって測定される。更に好ましくは、本発明の医薬配合物の投与は、好ましくは、HbA1cレベルが治療前の正常から高いまでの範囲にあるグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ哺乳動物になされ得る。一実施態様においては、哺乳動物のHbA1cレベルは、治療前に好ましくは約80未満であってもよい。ある種の好適実施態様においては、更に、治療期間にわたって哺乳動物の血糖濃度又はHbA1cレベルをモニタリングを必要とすることなく、グルコース耐性と血糖コントロールの改善が達成される。ある種の好適実施態様においては、哺乳動物は、治療前のベースラインレベルと比較して治療の後にインスリン利用とインスリン感受性の改善を達成する。好ましくは、インスリン利用とインスリン感受性の改善はHOMAにおける統計学的に有意な低下で測定される。ある種の好適実施態様においては、哺乳動物は、治療前のベースラインレベルと比較して治療の後にインスリン分泌能力の改善を達成する。好ましくは、インスリン分泌能力の改善は、Stumvoll第一相インスリン分泌能力指標における統計学的に有意な低下によって測定される。本発明は、また、部分的には、ヒト糖尿病患者に経口投与した後に血糖の治療的に有効な低下を達成し、且つ生理的な勾配を維持するインスリンの投与量を含む経口固体剤形に関し、ある実施態様においては、門脈インスリン濃度と末梢血インスリン濃度約251~約61、好ましくは約41~約51の比を提供する。本発明は、更に、部分的には、インスリンの治療的に有効な量を含む経口剤形であって、前記剤形が糖尿病患者への食事前の経口投与時に前記患者における食事後の血糖濃度を治療せずに食後の血糖濃度と相対して経口投与後の最初時間又は又は皮下インスリン投与又は他の標準治療の用法後に低下させる、前記剤形に関する。本発明は、更に、部分的には、インスリンの治療的に有効な量を含む経口剤形であって、前記経口剤形が食事前の経口投与時に、前記剤形の経口投与の約12時間以内に前記患者によって食事が食べられる場合、前記患者において平均ベースライン血漿グルコース濃度と相対して、経口投与後の最初時間の約40を超えるだけ変動しない平均血漿グルコース濃度を与える、前記剤形に関する。ある種の好適実施態様においては、本発明の経口インスリン配合物の投与によって、皮下注射を経て達成される末梢血インスリン曝露と比較して急性、亜急性、慢性条件下の末梢血液循環にインスリンの全体曝露が低くなりつつ、患者における皮下インスリン注射に匹敵するヒト糖尿病患者における血糖濃度の低下が達成される。本発明は、グルコース耐性低下、初期糖尿病、後期糖尿病をもつ哺乳動物を治療する方法グルコースホメオスタシスを達成する方法インスリンの慢性投与を伴う全身性の高インスリン血症の発生率及び又はひどさを低下させる方法を提供する。本発明もまた、インスリンの慢性投与を伴う一つ以上の疾病状態の発生率及び又は重篤度を低下させる方法グルコース耐性低下又は初期糖尿病を有する哺乳動物においてβ細胞機能を予防的に保全するか又はβ細胞死滅又は機能異常を予防する方法グルコース耐性低下又は初期糖尿病をもつ哺乳動物において、顕性又はインスリン依存性糖尿病を発症することから長期保護する方法、又は顕性又はインスリン依存性糖尿病の発症を遅延させる方法を提供すると考えられる。本発明の好適実施態様においては、かかる方法は、血糖及び血漿インスリン濃度の治療的に有効な低下を与え、皮下注入されたインスリンの治療的に等価な投与量によって得られる血漿インスリン濃度と相対して低下する血糖濃度及び血漿インスリン濃度の治療的に有効な低下及び又は制御を与えるためにインスリン及び胃腸管からインスリンの吸収を容易にする送達物質を含む医薬配合物の治療的に有効な投与量を経口的に投与することを含んでいる。皮下インスリンを投与した患者において得られるインスリン濃度の定量は、当業者に周知である。好適実施態様においては、医薬配合物の投与は、毎日複数回、好ましくは就寝時に、1日の時間での食前に、例えば、朝食、昼食、夕食の食前に行われる。更に好ましくは、医薬配合物の投与は、就寝時に又はその直前食事の摂取と同時に又はその直前、即ち、食事の摂取の約15分間以内である。本発明の他の好適実施態様においては、経口医薬配合物は、1日約1回から1日約4回まで、食前に及び又は就寝時に投与され、患者のグルコース耐性低下の程度や外因性血糖コントロールの要求に左右される。患者が空腹時血糖コントロールを必要とする場合には、経口医薬配合物は、就寝時に又はその直前にのみ投与される。患者が食後の血糖コントロールを必要とする場合には、経口医薬配合物は、全ての食事の食前に投与される。患者が包括的血糖コントロールを必要とする場合には、経口医薬配合物は、全ての食事の食前に、就寝時に又はその直前に投与される。好ましくは、本発明の剤形は、少なくとも1日、更に好ましくは長期にわたって投与され、患者の寿命の間投与することができる。最も好ましくは、本発明の剤形は、長期にわたって、例えば、少なくとも約2週間投与される。好ましくは、本発明の治療的インスリン治療は、ある形のグルコース耐性低下を有する患者に投与される。このことは、前糖尿病患者や初期2型糖尿病患者において見られるインスリン抵抗性から1型糖尿病や後期2型糖尿病患者において見られる膵臓によるインスリン産生不全まで及ぶことができる。ある実施態様においては、患者の体のインスリン利用又はインスリン感受性の得られた改善は、HOMAで測定される。ある実施態様においては、患者の体のインスリン分泌能力の得られた改善は、Stumvoll第一相インスリン分泌能力指標で測定される。更に、本発明の治療的インスリン治療は、正常から高レベルの範囲にあるHbA1cをもつ哺乳動物に投与することができる。更に詳細には、治療は、正常な血糖コントロールから後期2型糖尿病又は1型糖尿病に対する血糖コントロール障害の範囲の誰にでも投与することができる。ある実施態様においては、患者の体における血糖コントロールの得られた改善は、血清フルクトサミン濃度低下によって測定される。好ましくは、平均的低下は、本発明のよる治療の少なくとも2週間後に約88である。上記本発明の経口剤形の好適実施態様においては、経口剤形は、固体であり、好ましくは、ゼラチンカプセルの中に取込まれたものであるか又は錠剤中に含有されている。ある種の好適実施態様においては、1種以上の剤形に含有される修飾されていないインスリンの投与量は、1mgにつき2611単位の力価の容認された変換に基づいて約50単位~約600単位、好ましくは約100単位~約450単位インスリン、更に好ましくは約200単位~約350単位、更に好ましくは約300単位である。ある本発明の好適実施態様においては、剤形は、門脈を経て体循環にインスリンを送達し始め、約30分間以内にピークレベルを達成する。ある種の好適実施態様においては、本発明の剤形は、糖尿病患者に経口投与した約5分~約30分後、更に好ましくは約10分~約25分後にインスリンのtmaxを与える。本発明のある種の好適実施態様においては、剤形は、体循環にインスリンを送達し始めて経口投与後約10~約20分でピークの血漿インスリン濃度を生じ、好適実施態様においては、更に、食事の摂取の約0又は約10分前に投薬を摂取した患者に経口投与後約10分~約15分にピークの血漿インスリン濃度を生じる。本発明は、また、部分的には、食事時間に又はその直前に錠剤形でヒト糖尿病患者に経口投与した後に食後血糖の治療的に有効な制御を達成する修飾されていないインスリンの投与量を含む経口剤形であって、経口固体剤形が前記患者に経口投与した約10分~約15分の時点でインスリンtmaxを与え、前記インスリン投与量によって引き起こされる少なくとも約30の血糖濃度低下が前記剤形の経口投与の約1時間以内に生じる、前記経口剤形に関する。本発明の好適実施態様においては、経口剤形は錠剤である。ある種の好適実施態様においては、組成物は、経口投与後、約025~約15時間、更に好ましくは約075~約125時間でグルコース可動域の最大制御のtmaxを与える。ある種の好適実施態様においては、食後グルコース制御のtmaxは、組成物の経口投与の後、好ましくは約120分以内に、更に好ましくは約80分以内に、なお更に好ましくは約45分~約60分に生じる。ある種の好適実施態様においては、1つ以上の剤形に含有される医薬組成物は、約5mg~約800mgの送達物質、好ましくは約20mg~約600mg、更に好ましくは約30mg~約400mg、更に好ましくは約40mg~約200mg、最も好ましくは約40mg、80mg又は160mgを含んでいる。ある実施態様においては、組成物は、約3000~約15000ngmlのピークの血漿送達物質濃度Cmax、約10分~約35分にtmaxを与える。更に好ましくは、組成物は、経口投与後の約15分~約35分以内に、更に好ましくは食物を与えた糖尿病患者に経口投与した後の約20分以内にピークの血漿送達物質濃度を与える。本発明のために好ましい送達物質は、化学命名法によって4アミノブタン酸として同定される。ある種の好ましい実施態様においては、送達物質は、ナトリウム塩、好ましくは一ナトリウム塩である。或はまた、同じ化合物が代替命名法一ナトリウムN4アミノ酪酸塩によって、又は短い名前4CNABによって同定される。下記用語は、以下で定義されるように適用全体で用いられる。患者は、求められるあらゆる哺乳動物を意味する。糖尿病患者は、診断されたか又は診断未確定の糖尿病前症又は糖尿病の様態をもつ、及び又は抗糖尿病薬および/またはインスリン治療に応答する症状をもつ哺乳動物を意味する。哺乳動物は、齧歯動物、水生哺乳動物、家畜、例えば、イヌやネコ、農場の動物、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、及び好ましくはヒトを含むが、これらに限定されるものではない。糖尿病又は真性糖尿病は、特にことわらない限り、1型及び2型の糖尿病を包含すると考えられる。顕性糖尿病は、インスリン依存性である1型及び2型糖尿病を包含すると考えられる。初期糖尿病は、血糖コントロール障害、治療のない状態を意味し、ここで、膵臓の膵島細胞の機能はなお存在するが、グルコース耐性低下及び空腹時血糖障害も含む損傷状態状態で存在する。例えば、患者の内在性インスリン産生は、食事の摂取後に第一相インスリン応答を示すには不十分であるが、食事の摂取後に第二相インスリン応答を示すには十分である。後期糖尿病は血糖コントロール障害、治療のない状態を意味し、ここで、膵臓の膵島細胞は、全体の不全に近くなっているか又は到達している。例えば、患者の内在性インスリン産生は、食事の摂取後に第一又は第二相インスリン応答を示すには不十分である。糖尿病に関して本明細書に用いられる場合の治療は、特にことわらない限り、糖尿病の予防、糖尿病の発症の遅延、糖尿病の状態の悪化する遅延、糖尿病の初期から糖尿病の後期への進行の遅延を含むと考えられる。送達物質は、治療剤の経口送達に有効である担体化合物又はキャリア分子を意味し、キャリヤと同じ意味で用いることができる。インスリンの治療的に有効な量は、投薬間隔の間に絶食の状態で又は有効な摂食した状態で、ヒト糖尿病患者における血糖濃度の臨床的に関連した制御を達成するために十分である本発明の剤形に含まれるインスリンの量を意味する。送達物質の有効な量は、薬物動態学的及び又は薬力学的終点の測定によって経口投与後に薬剤を送達するために示された送達物質の量を意味する。有機溶媒は、液状ポリマーとその混合液を含む、非水由来のあらゆる溶媒を意味する。本発明に適している有機溶媒は、セトン、メチルアルコール、メチルイソブチルケトン、クロロホルム、1プロパノール、イソプロパノール、2プロパノール、アセトニトリル、1ブタノール、2‐ブタノール、エチルアルコール、シクロヘキサン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、ヘキサン、イソオクタン、塩化メチレン、tertブチルアルコール、トルエン、四塩化炭素、又はその組合わせを含んでいる。ペプチドは、低~中分子量のポリペプチド、通常は2以上のアミノ酸残基を意味し、しばしばであるが、必ずでなく更に大きいタンパク質の断片である。タンパク質は、炭素、水素、酸素、窒素及び通常はイオウを含有する複雑な高重合体を意味し、ペプチド結合によって結合したアミノ酸の鎖から構成される。本出願におけるタンパク質は、糖蛋白質、抗体、非酵素タンパク質、酵素、ホルモン、タンパク質のサブユニット、例えば、ペプチドを意味する。タンパク質の分子量範囲は、1000ダルトンのペプチドから600~1000キロダルトンの糖蛋白質までを含んでいる。再構成は、組成物の溶解又は適切な緩衝液中の組成物又は医薬組成物を意味する。単位投与形態は、ヒトや動物の被検者に適し、当該技術において既知である個々に包装された、物理的に分離した単位を意味する。インスリンの治療的に有効な量を含む本発明の剤形が、治療効果を達成する1種以上の単位投与量、経口投与のための液体、注射用アンプル又はバイアル、充填した注射器を含むことができることが本発明のために企図される。剤形の好ましい一実施例が経口剤形であることが本発明のために更に企図される。多回投与という用語は、患者が薬剤組成物の少なくとも2つの投与量をその組成物の投薬間隔に従って投与されたことを意味する。一回量という用語は、患者が薬剤組成物の一回量を投与されたこと又は反復一回量が中間のウオッシュアウト期間において投与されたことを意味する。特に一回量として又は定常状態で示されない限り、本明細書に開示され特許請求されたファーマコキネティックパラメータは一回量と複数回投与量双方の条件を包含する。修飾されていないインスリンは、あらゆる薬学的に許容しうる方法で又は米国特許第6309633号に記載されるようなオリゴマーと結合されていない及び又は米国特許第5359030号同第5438040号及び又は同第5681811号に記載されるような両親媒性修飾に供されていないあらゆる薬学的に許容しうる原料から調製されるインスリンを意味し、これらの特許は全体として本願明細書に含まれるものとする。本明細書に用いられる等価治療的に有効な低下語句は、インスリン投与の第一方法によって達成された血糖濃度の最大の低下と、第二方法による投与の後の血糖濃度の最大の低下との違いが、同じ患者又は同じ血糖値の低下を必要としている異なる患者において20以下、好ましくは10以下、更に好ましくは5以下であることを意味する。語句は、また、あらゆる投与方法による近似の正常血糖に必要とされる投与量を意味してもよく、正常血糖は、絶食した状態において、20以下、好ましくは10、更に好ましくは5の被検者のベースライン血糖からの変動として定義される。食事という用語は、標準ADA及び又は混合食事を意味する。平均という用語は、薬物動態学的値に先行する場合、特に明記しない限り薬物動態値の算術平均値を示す。平均ベースラインレベルは、例えば、単一臨床実験又は1を超える臨床実験の組合わせ全体で統計学的に有意な数の被検者の平均値である比較の根拠として用いられるある種の値の測定、計算又はレベルを意味する。本明細書に用いられるCmaxという用語は、投薬間隔内で観察される薬剤の最高血漿濃度である。本明細書に用いられるtmaxという用語は、Cmaxが観察される投与後の時間である。本明細書に用いられるAUCという用語は、完了する試料収集間隔に対する台形規則によって算出される血漿濃度時間曲線の下での領域を意味する。本明細書に用いられるAUCという用語は、時間ゼロから最後の定量化可能な濃度の投薬後の時間までの線状の台形の和を用いた血漿濃度時間曲線の下での面積を意味する。本明細書に用いられる用語AUCは、時間ゼロから時間t投薬後までの線状の台形の和を用いた血漿濃度時間曲線の下での面積を意味し、tがあらゆる定量化可能な時間位置である。本明細書に用いられるAUCという用語は、時間ゼロから無限までの血漿濃度時間曲線の下での面積の評価を意味する。本明細書に用いられるCLFという用語は、絶対生体利用性のために補正されていない投与量AUCとして算出された見かけの全身クリアランスを意味する。本明細書に用いられるVdFという用語は、絶対生体利用性のために補正されていないKelとして算出された見かけの分配容量を意味する。本明細書に用いられるEbという用語は、低血糖症のための介入の前の観察された最大効果を意味する。本明細書に用いられるEmaxという用語は、観察された最大効果を意味する。Kelは、濃度と時間の対数曲線の末端直線部の直線回帰によって算出される末端排出速度定数である。本明細書に用いられるt12という用語は、lnKelとして算出される末端半減期を意味する。本明細書に用いられるBMIという用語は、mの高さの二乗で割ったkgの質量として算出されたボディーマスインデックスを意味する。本明細書に用いられる生体利用性という用語は、薬剤又は物質は、体内の治療部位に吸収されるか或いは利用できる程度又は比率を意味する。これは、下記式によって算出される。相対生体利用性××100本明細書に用いられる生物作用能という用語は、薬剤又は物質は、体内の治療部位に有効である程度又は比率を意味する。これは下記式によって算出される。相対生物作用能××100本明細書に用いられる夜間又は就寝という用語は、患者が眠る前の時間を意味し、クロックタイム又は明暗のサイクルに限定されず、代わりとして最も長い絶食の日中又は夜間の時間、外部グルコース供給源のない期間を意味する。本明細書のために、本明細書に用いられる夜間に又は就寝時に又は直前に投与したという語句は、長時間の睡眠、又は相対的な物理的及び又は精神的不活動で、間断ない、例えば、一晩の約3時間前までに、好ましくは約2時間前まで、更に好ましくは約1時間前までに投与されることを意味する。一晩は、典型的には、午後の時間から午前時間までを意味するが、人が彼彼女の必要な睡眠時間を得る睡眠覚醒サイクルのあらゆる時間を意味することができる。本明細書のために、投与は、また、その日の最後の食事の少なくとも約1時間後、好ましくは少なくとも約15時間後、更に好ましくは少なくとも約2時間後、なお更に好ましくは少なくとも約2~約3時間後でなければならない。本明細書のために、本明細書に用いられる食事中に又は食事の摂取時に又はその直前に投与されるという語句は、食事の前の約30分間以内に投与されることを意味する。本明細書のために、投与は、食事の摂取の好ましくは約25分以内、更に好ましくは約20分以内、また更に好ましくは約15分以内、なお更に好ましくは約10分以内、更に好ましくは更に約5分以内であり、最も好ましくは食事の摂取と同時に投与される。本明細書に用いられ、添えられた特許請求の範囲における、名詞の単数形は、文脈が明らかに示されない限り、複数の対象を含んでいる。従って、例えば、分子に対する指示はそのような分子の1種以上を含み、試薬はそのような異なる試薬の1種以上を含み、抗体に対する指示はそのような異なる抗体の1種以上を含み、方法に対する指示は本明細書に記載される方法を修飾又は置換することができる当業者に既知の等価ステップや方法に対する指示を含んでいる。特に定義されない限り、本明細書に用いられる全ての専門用語や科学用語は本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同様の意味を有する。本明細書に記載される類似の又は等価ないかなる方法、組成物、試薬、細胞も本発明の実施又は試験において使用し得るが、好ましい方法及び材料が本明細書に記載されている。文献が共に引用しているた個々の情報を記載し開示している、全ての図、グラフ、式、具体例、及び図面を含む本明細書に言及された全ての参考文献の記載は、本願明細書に含まれるものとする。上記参考文献は、本出願の出願日前の開示だけが示されている。本発明が従来の発明によってこのような開示に先だつ権利を与えられないことを容認するものとして解釈すべきものはその中にはなにもない。本説明の全体にわたって、示される好ましい実施態様と実施例は本発明に対する制限でなく典型としてみなされるべきである。インスリンが血流に入ると血糖値の低下が生じることから、組成物の経口投与後の被検者の血糖に対する影響を観察することによってインスリンの経口吸収を証明することができる。本発明の好ましい実施態様においては、本発明の経口投与形態はインスリンの経口送達を容易にし、インスリンが血流に吸収された後、組成物により経口投与の約5~約60分後の治療された2型糖尿病患者において血糖の最大低下が生じる。本発明の他の実施態様においては、医薬組成物により経口投与の約10~約50分後の治療された2型糖尿病患者において血糖の最大低下が生じる。更に詳細には、医薬組成物により経口投与後の約20~約40分以内に治療された2型糖尿病患者において血糖の最大低下が生じる。胃腸管に入った後に血流に吸収されたインスリンによって生じた血糖の低下の大きさは、インスリンの投与量によって変動する。本発明のある実施態様においては、2型糖尿病の糖尿病患者は、経口投与の1時間以内に少なくとも10だけ血糖の最大低下を示す。他の実施態様においては、2型糖尿病の糖尿病患者は、経口投与後1時間以内に少なくとも20、或いは、経口投与の1時間以内に少なくとも30だけ血糖の最大低下を示す。血糖の正常なレベルは、1日の全体にわたって、また、最後の食事からの時間に相対して変動する。本発明の1つの目標は、24時間の1日のサイクルの全体にわたって血糖の正常なレベル近くに達成することを促進するインスリンの経口組成物を提供することである。本発明の好ましい実施態様においては、医薬組成物は、活性薬剤としてインスリン又はインスリン類似体及び送達物質を約90~約115mgdlの空腹時血糖濃度を達成するのに有効な量で含んでいる。他の本発明の好ましい実施態様においては、医薬組成物は、活性薬剤としてインスリン又はインスリン類似体及び送達剤を約95~約110mgdlの空腹時血糖濃度を達成するのに有効な量で含んでいる。更に好ましくは、被検者が約100mgdlに空腹時血糖濃度を示すものである。食事が消費された後の時間において、食べた食品から得られる炭水化物の血流への消化と吸収に応答して血糖濃度が上昇する。本発明は、非常に高レベルの血糖を到達及び又は持続されることから予防又は制御するインスリンの経口組成物を提供する。更に詳細には、本発明は、食事が消費された後、即ち、食後に正常レベルの血糖の達成を容易にする組成物を提供する。本発明の好ましい実施態様においては、医薬組成物は、活性薬剤としてインスリン及び送達剤を約130~約190mgdlの食後血糖濃度を達成するのに有効な量で含む。本発明の他の好ましい実施態様においては、医薬組成物は、活性薬剤としてインスリン又はインスリン類似体及び送達物質を約150~約180mgdlの食後血糖濃度を達成するのに有効な量で含んでいる。更に好ましくは、被検者が約175mgdl未満に空腹時血糖濃度を示すものである。本発明は、活性薬剤としてインスリン又はインスリン類似体及び送達剤を約90~約125mgdlの食事前血糖濃度を達成するのに有効な量で含む経口投与用医薬組成物を提供する。好適実施態様においては、本発明は、活性薬剤としてインスリン又はインスリン類似体及び送達剤物質を約100~約115mgdlの食前血糖濃度を達成するのに有効な量で含む経口投与用医薬組成物を提供する。本発明は、活性薬剤としてインスリン及び送達物質を約70~約120mgdlの午後の間の正常範囲内の血糖濃度を達成するのに有効な量で含む経口投与用医薬組成物を提供する。好適実施態様においては、本発明は、活性薬剤としてインスリン又はインスリン類似体及び送達物質を約80~約120mgdlの就寝後に約4時間に血糖濃度を達成するのに有効な量で含む経口投与用医薬組成物を提供する。一般に、本発明は、インスリンと、及びインスリンが生体利用性且つ生物作用能であるようにインスリンを投与するために有効な医薬組成物を投与する方法を提供する。送達物質は、インスリンが胃の粘膜で経口的に吸収されることを可能にし、それとともに、又は、順次投与されるインスリンの吸収を容易にする。本発明の医薬組成物の経口投与後、送達物質が胃腸管の粘膜バリヤを通過し、被検者の血漿及び又は血液において検出され得る血流に吸収される。血漿及び又は血液において測定される血流中の送達物質のレベルは用量依存である。本発明によって、ヒト糖尿病患者に近い門脈インスリン濃度と全身系インスリン濃度との比は、健常なヒトにおいて得られる比に近い。本発明の経口投与形態の長期投与によって、皮下投与されるインスリンの等効果的投与量で得られるものより時間が経つにつれて門脈インスリン濃度が高くなり、全身系インスリン濃度が低くなる。本発明のインスリンの経口投与によって起こることができるインスリンレベルにおける一時的なピークは、血管疾患と関連していると考えられない。インスリンの等価有効な皮下投与量の代わりに本発明の経口投与形態の長期投与によって、低いレベルの高インスリン血症が得られる。例えば、全身性インスリン濃度は、インスリンの同等に有効な皮下投与量と比較した場合に少なくとも約20より低い。それ故、本発明は、インスリンの長期投与に伴う全身性高インスリン血症の発生率及び又は重篤度を低下させる方法を提供し、本発明は、また、インスリンの長期投与に伴う1種以上の病態の発生率及び又は重篤度を低下させる方法を提供すると考えられる。本発明の経口投与形態の長期投与によって、患者は、治療期間にわたっていかなる統計学的に有意な体重の増加も、低血糖症のリスク又は高インスリン血症のリスクさえもなく治療前のベースラインレベルと比較してグルコース耐性と血糖コントロールの改善を達成する。更に、本発明の経口投与形態の長期投与によって、患者は、治療前のベースラインレベルと比較して改善されたインスリン利用、インスリン感受性インスリン分泌能力及びHbA1cレベルを達成する。また、グルコース耐性低下又は初期糖尿病をもつ哺乳動物において内在性インスリン産生を置き換える本発明の経口投与形態の長期投与によって、哺乳動物のβ細胞の機能が予防的に保全されることになるか又は哺乳動物のβ細胞の死滅又は機能異常が予防され、それによって、顕性又はインスリン依存性糖尿病を発症することから哺乳動物に長期保護を与えるか又は哺乳動物において顕性又はインスリン依存性糖尿病の発症を遅延させると考えられる。本発明の好ましい医薬組成物は、当業者によって理解されるようにインスリンと送達物質の組み合わせを適切な医薬担体又は賦形剤において含んでいる。医薬組成物の送達手段は、例えば、被検者に投与するのに適したカプセル、圧縮錠剤、丸剤、溶液、すぐに再構成できる凍結乾燥粉末又は懸濁液であり得る。従つて、本発明のある種の好ましい実施態様においては、本発明の経口インスリン配合物は食事時間に、好ましくは食事の摂取のすぐ前に患者に投与することができ、食事から得られたピークの血糖濃度の時間に又はその前後にピーク血漿インスリン濃度が達成される。ある種の好ましい実施例において更に利点として、比較的短時間作用性インスリンの投与によって、更に、本発明のインスリン配合物の経口投与後の約4時間以内にベースラインレベルに戻っている血漿インスリンレベルに結果としてなる。本明細書に用いられるインスリンは、種々の原料からのインスリンを意味する。天然に存在するインスリンや構造的に類似した生物活性等価物が使用し得る。本発明で有効なインスリンは、天然源、例えば、哺乳動物の異なる種から単離することによって得ることができる。例えば、ウシ又はブタの膵臓から抽出される動物インスリン製剤が使用し得る。インスリン類似体、断片、ミメティクスこれらの化合物、誘導体及びその生物学的等価性のポリエチレングリコール修飾誘導体もまた、本発明において使用し得る。本発明に用いられるインスリンは、ペプチド合成のようなタンパク質化学法を用いて化学合成することにより又は細菌細胞又は真核細胞において組換えインスリンを生産するために分子生物学の手法を用いることにより得ることができる。インスリンの物理的形態は、結晶性及び又はアモルファス固体形態を含むことができる。更に、溶解されたインスリンは用いることができる。インスリンの合成形態を含むがこれに限定されないインスリンの他の適切な形態は、米国特許第4421685号、同第5474978号、及び同第5534488号に記載され、それぞれの開示は、本願明細書に全体で含まれるものとする。本発明の医薬組成物及び方法に有効な最も好ましいインスリンは、亜鉛、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム又はそのあらゆる組合わせを含む対イオンを任意に有するヒト組換えインスリンである。ヒト組換えインスリンは、当該技術において周知である遺伝子工学技術を用いて調製することができる。組換えインスリンは、細菌又は真核細胞で生産することができる。ヒト組換えインスリンの機能的等価物もまた、本発明に有効である。組換えヒトインスリンは、種々の商業的原料から得ることができる。例えば、インスリンは、Calbiochemから購入することができる。或はまた、ヒト組換え亜鉛インスリン結晶ProinsulinDerivedUSPQualityは、EliLillyCompanyから入手することができる。インスリン類似体を含むインスリンの全てのこのような形態は本明細書のために考えられ、添付の特許請求の範囲はインスリンという用語によって包含されるとみなされる。本発明は、また、ヒトにおけるインスリンの経口投与用薬剤として組換えヒト亜鉛インスリンと送達物質の組成物を提供する。本発明の他の好ましい実施態様においては、インスリンは、修飾インスリン、例えば、米国特許第6309633号に記載されるようなオリゴマーと結合したもの及び又は米国特許第5359030号同第5438040号及び又は同第5681811号に記載されるような両親媒性修飾に供されないものである。結合インスリンは、上記インスリンのあらゆる種類に加えて又は存在しないときに、また、他のインスリン類似体とともに本発明の経口製剤に取り込むことができる。このような実施態様においては、経口製剤は、胃腸管から前記インスリンの吸収を容易にする薬学的に許容しうる送達物質を含む又は含まない修飾インスリンを含んでいる。用いるべきインスリンの合計量は、当業者によって決定することができる。経口剤形は、修飾されていないインスリンの治療的に有効な量、即ち、薬理学的又は生物学的に有効な量、又はインスリンの用途を達成するために有効な量を含むことが好ましい。投与されるインスリンの投与量は、好ましくは、経口投与時に、健常な被検者において血糖値における測定できる統計学的に有意な低下を生じる量でなければならない。しかしながら、投薬単位形が多数の送達物質生物学的又は化学的に活性な薬剤の組成物を含有することができ、又は分割された薬理学的又は生物学的に有効な量を含有することもできることから、組成物が投薬単位形、例えば、錠剤に用いられる場合、薬理学的又は生物学的に有効な量未満の量があり得る。そのとき、全有効量は、全体として、生物学的又は薬理学的に活性な薬剤の薬理学的、生物学的又は化学的に活性な薬剤を含有する累積した単位で投与することができる。ここで開示された送達物質の使用がインスリンの極めて効率的な送達を与えることがわかった。本明細書に記載される送達物質と組み合わせて投与される場合に好ましいインスリン投与量は、1mgにつき2611単位の倍率の容認された変換に基づいて、約50~約600のインスリン単位USP、好ましくは約100単位~約450単位、更に好ましくは約200単位~約350単位、なお更に好ましくは約300単位である。現在、異なる長さの活性を与えるために、しばしば短いか又は急速な活性中間の活性インスリンとアモルファスインスリンの混合物である及び緩慢な活性からの範囲にあるインスリンと投与された成分による、典型的な皮下投与インスリン製剤の異なる形が開発されている。米国において市販されている短時間作用性インスリン製剤は、レギュラーインスリンや速効作用性インスリンを含んでいる。レギュラーインスリンの作用発生は3060分間、効果のピーク時間は15~2時間、活性の持続期間は5~12時間である。速効作用性インスリン、例えば、アスパルトlisproの、作用発生は1030分間、効果のピーク時間は3060分間、活性の持続期間は3~5時間である。中間の時間作用性インスリン、例えば、NPHやレンテインスリンの作用発生は12時間、効果のピーク時間は4~8時間、活性の持続期間は10~20時間である。長時間作用性インスリンの場合、ウルトラレンテインスリンの作用発生は24時間、効果のピーク時間は820時間、活性の持続期間は16~24時間であり、グラルギンインスリンの作用発生は、作用の持続期間は24時間であるが効果のピークはない。世界で入手できる個々のインスリン製剤は180を超える。これらの約25は、可溶性インスリンであり約35は、基礎インスリン、又はアシル化と混合これらの形は可溶性インスリン相対して溶解性が低く、皮下吸収が緩慢で、作用の持続期間が長いであり約2は、速効作用性インスリンである約38は、予め混合されたインスリンである。多くの場合、糖尿病の処置においてインスリンを用いる用法は、長時間作用性インスリンと短時間作用性インスリンの組合わせである。本発明の経口インスリン配合物は、インスリンを、好ましくは胃腸管から前記インスリンの吸収を容易にする薬学的に許容しうる送達物質と共に含み、糖尿病患者において有効な基礎インスリンレベルを与えるために、上記のように、速効作用、中間の作用及び又は遅延作用を有するインスリンを含む併用療法において利用することができることが企図される。インスリンの作用速度は、その溶解性によって、及び又はその半減期等によってもたらされるものである。従って、代替実施態様においては、本発明の経口製剤は、例えば、皮下投与されたNPHインスリンにおいて見られる中間の活性、又はプロタミン亜鉛インスリンにおいて見られる緩慢な作用を与えるように設計されるものである。各場合においては、好ましくは、インスリンの吸収を容易にする薬学的に許容しうる送達物質を含む本発明の経口製剤は、時間が異なり血漿グルコース時間曲線が異なるにもかかわらず、血糖値の有効な制御を与える。中間の時間作用性インスリンと長時間作用性インスリンは、正常な膵臓によって生じるインスリンの緩慢な安定した分泌と同様に、連続レベルのインスリンを与えるために当業者に既知の方法を用いて調製することができる。例えば、AventisPharmaceuticalsInc製のLantusは、長時間作用性非経口血糖低下剤である組換えヒトインスリン類似体であり、作用の長い持続期間は、その緩慢な吸収速度に直接関連がある。Lantusは、1日に一度、好ましくは就寝時に皮下に投与され、正常な膵臓によって生じるインスリンの緩慢な安定した分泌と同様に、連続レベルのインスリンを与えると言われる。かかる長時間作用性インスリンの活性によって、はっきりしたピークなしで、24時間にわたって比較的一定の濃度時間プロファイルが生じるので、患者の基礎インスリンとして1日に一度投与されることを可能にする。かかる長時間作用性インスリンは、投与される場合にインスリンに添加することによってではなく、その化学組成物によって長時間の効果を有する。好適実施態様においては、長時間作用性インスリンを含む医薬配合物の投与は1日に一、二度である。好適実施態様においては、短時間作用性インスリン効果を与える剤形の投与は毎日、1回、2回、3回、4回又は4回を超えることができ、夜間、朝及び又は食前であり得る。更に好適実施態様においては、剤形の投与は、好ましくは夜間又は朝と食前に3回であり、更に好ましくは夜間と朝食、昼食及び夕食の食前である。好ましくは、インスリン配合物はかかるヒト患者に長期にわたって、例えば、少なくとも約2週間投与される。本発明の他の実施態様においては、経口製剤は、米国特許第6309633号に記載された及び又は米国特許第5359030号同第5438040号及び又は同第5681811号に記載されるような両親媒性変性に供されていないオリゴマーと結合したインスリンを含んでいる。結合インスリンは、上記インスリンの種類のいずれかに加えて又は不在下に、他のインスリン類似体と共に本発明の経口製剤に組込むことができる。かかる実施態様においては、経口製剤は、好ましくは、変性インスリンを胃腸管から前記インスリンの吸収を容易にする薬学的に許容しうる送達物質と共に含んでいる。2型糖尿病の処置に現在用いうる経口投与可能な薬剤は、2つの一般的な範疇インスリン供給を増強するものとインスリン抵抗性を低下させるか又はその有効性を改善するものに分類される。TheMedicalLetterVolume1Issue1September2002TreatmentGuidelinesDrugsforDiabetesを参照のこと。経口スルホニル尿素分泌促進物質は、インスリンの分泌を増強するためにベータ細胞膜においてATP感受性カリウムチャネルと相互作用すると考えられる第1及び第2生成インスリン分泌促進物質を含んでいる。更に一般的に用いられる第2生成物質は、第1生成薬剤より更に強力であり、効力において相互に類似しているが、投薬と作用の持続期間において異なっている。典型的には、かかる分泌促進物質は、自分自身のインスリンをなお生産することができるII型糖尿病の初期の患者において所望の基礎インスリンレベルを達成するのに十分なインスリンレベルを上げるのに有効である。しかしながら、かかる分泌促進物質が、ごくわずかな膵臓機能が残り、内因的にごくわずかなインスリンを生産するII型糖尿病の後期の患者において所望の基礎インスリンレベルを達成するのに十分なインスリンレベルを上げるのに有効であることはないようである。かかる患者において、基礎インスリンレベルは、例えば、インスリンの皮下注射の使用によって達成される。本発明のある実施態様においては、経口インスリン配合物は、上記の種類のインスリンに加えて前述の種々の種類の分泌促進物質の1種以上を含んでいる。例えば、第1スルホニル尿素に関して、トルブタミドの作用発生は1時間の時間、作用の持続期間は612時間であり、通常は、1000mg~2000mgの投与量が分割された1日量で投与される。トラザミドの作用発生は46時間、作用の持続期間は1014時間であり、通常は、250mg~500mgの投与量が1回か又は分割された1日量で投与される。アセトヘキサミドの作用発生は1時間の時間、作用の持続期間は1014時間であり、通常は、500mg~750mgの投与量が分割された1日量で投与される。クロルプロパミドの作用発生は1時間、作用の持続期間は72時間であり、通常は、250mg~375mgの投与量が1日1回で投与される。第2スルホニル尿素に関して、グリブリドMicronaseGlynaseの作用発生は15時間、作用の持続期間は1824時間である。通常は、5mg~20mgの投与量が1回か又は分割された1日量で投与される。グリピジドの作用発生は1時間、作用の持続期間は1024時間である。通常は、10mg~20mgの投与量が1回か又は分割された1日量で投与される。グリメピリドの作用発生は2時間、作用の持続期間は1828時間である。通常は、1~4mgの投与量が1日1回で投与される。最後に、グリクラジドは、1日40~80mgの投与量で投与される。経口非スルホニル尿素分泌促進物質、例えば、レパグリニドやナテグリニドは、スルホニル尿素と構造的に異なるが、ベータ細胞上のATP感受性カリウムチャネルにも結合すし、インスリン放出を増強する。TheMedicalLetterVolume1Issue1September2002TreatmentGuidelinesDrugsforDiabetesを参照のこと。レパグリニドもナテグリニドも、急速に吸収され、30~60分以内にピークがあり、次の食事の前にベースラインに戻るインスリンの血漿レベルが得られる。これらの薬剤は、各食事の前にとられなければならず食事を抜く場合には、薬剤は省略されなければならない。レパグリニドやナテグリニドは、スルホニル尿素より更に非常に高価であるが、レパグリニドは、腎臓機能障害患者において又は散発的に食べる患者においてスルホニル尿素の有効な代替物であってもよい。低血糖症は、スルホニル尿素よりナテグリニドやレパグリニドでわずかに頻度が少なくなることがあるが、データは制限される。ナテグリニドは、経口投与の20分以内に膵臓インスリン分泌を刺激する。食事の直前に経口投与した後、ナテグリニドは急速に吸収され、ピークの平均血漿薬剤濃度が、通常は投薬後1時間以内に生じる。ナテグリニドが食前に1日3回投与される場合、血漿インスリンの急激な上昇があり、ピークレベルが投薬の約1時間の時間後で、投薬の4時間の時間後にベースラインに下がる。ナテグリニドは、通常は、60~120mgの投与量で食前に1日3回投与される。食事と共に又は食後に投与される場合、ナテグリニド吸収の程度は影響を受けないままである。しかしながら、Cmaxの低下とピークの血漿濃度に対する時間の遅れによって特徴づけられ吸収速度の遅れがある。同様に、レパグリニドは、経口投与後胃腸管から急速に且つ完全に吸収される。健康な被検者において又は患者において一回や複数回の経口投与後、ピークの血漿薬物濃度は、1時間以内に生じる。レパグリニドは、通常は、1~4mgの投与量が食前に1日3回投与される。レパグリニドが食品と共に投与された場合、平均tmaxは変化しなかったが、平均CmaxとAUCはそれぞれ20と124減少した。更に、循環する活性な強力なインスリン分泌促進物質グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドとグルカゴン様ペプチド1レベルを高めるために、ジペプチジルペプチダーゼIVの特定のインヒビターの長期投与によって、グルコース耐性とベータ細胞グルコース反応を改善するとともに2型糖尿病脂肪バンクーバー糖尿病患者ラットモデルにおける高インスリン血症を低下させることが示された。ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターによる長期間治療は、VDFズッカーラットにおいて肝臓と末梢のインスリン感受性を改善する正常血糖高インスリンクランプ研究。Diabetes2002Sep5126772683PospisilikJAStaffordSGDemuthHUMcIntoshCHPedersonRA循環へ放出する際、GIPとGLP1は急速に切断され、酵素DPIVによって不活性化する。インスリン抵抗性を低下させるか又はその有効性を改善する2型糖尿病の処置に現在用いうる抗糖尿病薬に関して、肝臓によってつくられるグルコースの量を減少させるビグアニド、患者をインスリンに更に感受性にするチアゾリジンジオンは、現在インスリン抵抗性を改善するために臨床的に用いられている経口血糖降下薬である。ビグアニド、例えば、治療使用に入手できる唯一のビグアニドであるメトホルミンやGlucophageXRは、肝臓グルコース産生が減少し、グルコースの腸管吸収が減少し、且つ末梢のグルコース取込みと利用を増強することによるインスリン感受性が改善される。高血糖症の処置のためのGlucophageの一定の投薬がなく、投薬は、有効性や許容量に基づいて個々に区別されなければならないが、1回又は分割量で成人の2550mg、小児患者の2000mgの最大の推奨された1日量を上回らない。一般に、臨床的に有意な結果は、1500mg日より少ない投与量では見られない。しかしながら、胃腸症状を最小限に抑えるために、少量の推奨された開始投与量や段階的に増加された投薬が勧められる。チアゾリジンジオンは、筋肉及び脂肪組織におけるインスリンに対する感受性を改善するとともに肝臓糖新生を阻止するので、それらの作用のインスリンの存在に左右される。現在承認されている2種のチアゾリジンジオン化合物は、pioglitazone、rosiglitazoneである。Actosは、また、インスリンに対する肝臓感受性を改善し、機能障害性グルコースホメオスタシスを改善する。Actosは、まず血清において絶食の状態での経口投与後、30分間以内に測定可能であり、2時間以内にピーク濃度が観察される。食品は、3~4時間まで、ピークの血清濃度に対する時間をわずかに遅らせるが、吸収の程度を変えない。Actosは、通常は食事に関係なく1日1回投与され、投薬は、HbA1cの変化を評価するのに十分な時間、HbA1cに基づいて個々に区別されなければならない。食事と運動によって十分に制御されない患者における単一治療の投薬は、15mg又は30mgで開始することができ、最高45mgまで逐次増加することができる。Avandiaは、投薬後約1時間以内にピークの血漿濃度に達し、食品との投与によって全体の曝露の変化が生じないが、最大血漿濃度の28の低下と投薬後約175時間までのピークの血漿濃度に達する時間の遅れが生じる。Avandiaの投薬は個々に区別されなければならず、Avandiaは単一の1日量として4mgの開始投与量か又は分割して投与されてもよく、食品とともに又はそれを含めずに1日2回投与されてもよい。不十分に応答する患者の場合、空腹時血糖の低下によって求められる投与量は、毎日8mgまで増加することができる。本発明のある種の好ましい実施態様においては、本発明の経口製剤は、糖尿病にかかっていないヒトにおいてインスリンの二相の放出をシミュレーションするために活性速度の異なるインスリンの2つの形を提供する。例えば、かかる経口製剤は、急速に生じ且つ短期であるインスリンの第1のピークを与えるように、速効作用型のインスリンを遅延型のインスリンと共に含むことができ、続いてインスリンの第2ピークがあとで生じるが、好ましくは持続期間が長い。本発明の好ましい実施態様においては、更に或いは、本発明の経口製剤は、速効作用型のインスリンをベータ細胞からインスリンの分泌を促進する分泌促進物質と共に糖尿病にかかっていないヒトにおけるインスリンの第2相放出を模倣する時間と程度に含んでいる。或いは、本発明の好ましい実施態様において、本発明のインスリン投与の方法は、用法が糖尿病にかかっていないヒトにおいてインスリンの二相の放出をシミュレートするために活性速度の異なるインスリンの2つの別々の形を提供する。例えば、経口製剤は、急速に生じ且つ短期であるインスリンの第1ピークを生じるように速効作用型のインスリンを含むことができる。かかる速効作用性効果は、胃腸管からインスリンの吸収を容易にする送達物質によって与えることができる。遅延型インスリンは、あとで生じるが、好ましくは持続期間が長いインスリンの第2ピークを与える。かかる遅延性インスリンは、別々の剤形によって与えることができ、経口的に又は皮下に投与することができる。本発明の更なる実施態様においては、本明細書に記載される経口投与形態は、糖尿病、グルコース耐性低下を治療するか又はグルコースホメオスタシスを達成する追加の治療と組み合わせて本明細書に記載されるように経口投与され、前記追加の治療は、例えば、スルホニル尿素のような追加薬剤、ビグアニド、アルファグルコシダーゼ、異なる経路を経て送達されるインスリン、及び又は増感剤を含んでいる。本発明の実施例においては、更に、本明細書に記載される経口投与形態は低血糖事象の可能性を低下させる。低血糖症は、通常は、例えば、インスリンピークがピークの血糖症で生じるように、インスリンの投与と食事の摂取の時間が合わせられない場合に、インスリンレベルと血糖症の程度の間の不適合から生じ、食事直前のインスリンの投与は、グルコースがその後ですぐに摂取されることから、患者に対してさらに実施しやすく、また、更に安全である。低血糖症のリスクは、主に経口インスリンの投与が門脈の生理学的経路のために減少する。インスリン分泌過剰状態でさえ、肝臓によるグルコースの取込みが一定であることから、人は、肝臓をインスリン分泌過剰にすることができない。末梢組織と異なり、膵臓は、更にグルコースを封鎖せず、内在性インスリンの生産を中止するだけである。第2に、本明細書に記載される経口組成物から生じるインスリンの簡単なピークは、インスリンが高末梢レベルに達することになったとしても、ピークは急速に急激に低下することを示している。更に、本明細書に記載される経口投与形態の他の実施態様は、ある種の短時間作用性インスリン配合物で生じることができる低血糖事象のリスクを避け、インスリン投与時間と食事の摂取時間との間で、望ましくないレベルから臨床的に低血糖レベルの範囲にあることができるレベルに血糖を下げることに関与する。本明細書に開示される経口投与形態においては、食事に近い投薬は、血糖値の下降を排除し、それだけで不安定であった。効果は、その後のグルコース可動域の低下に移ったようである。本明細書に記載される剤形の好ましい実施態様においては、送達物質の不在下で、望ましい治療効果を与えるためにヒト患者に経口投与される場合、インスリン投与量は十分に吸収されないが、他の投与経路によって前記患者に投与される場合、前記投与量は望ましい治療の効果を与える。EmisphereTechnologiesIncによる以前の開示は、腸壁を通ってインスリンがその生物学的機能を行うことができる血流にインスリンの輸送を容易にする送達物質を供給することによってインスリンの経口吸収の問題を解決した。結果として、有効な経口薬送達方法は、現在非経口投与されているインスリンの経口生体利用可能性と吸収を増強するために与えられる。本発明は、従って、インスリンをインスリンが胃腸粘膜を通って経口的に吸収可能である働きをする薬学的に許容しうる送達物質と共に含む剤形の経口投与を含んでいる方法であって、送達物質は前記インスリンの吸収を容易にするのに有効な量で存在し、インスリンの前記投与量の治療的に有効な量はヒト糖尿病患者の胃腸管から吸収される、前記方法に関する。このことは、経口剤形が以前に教示されたより食事に非常に近づいて投与されること可能にする。好ましい実施態様においては、本発明の経口投与形態は、インスリン及び送達物質、例えば、N4アミノ酪酸一ナトリウム、EmisphereTechnologiesIncによって発見された新規な化合物の混合物、又はインスリン及び送達物質を別個に含有する混合物を含んでいる。他の好ましい実施態様においては、本発明に用いられる送達物質は、次の構造を有する。ある種の好ましい実施例においては、本発明の送達物質は、好ましくは次の構造を有する。本発明の好ましい実施態様においては、医薬組成物は、Xが塩素であり、RがC3アルキレンである、送達物質を含んでいる。本発明の他の好ましい実施態様においては、医薬組成物はインスリンの経口送達のための送達物質として化合物4アミノブタン酸、好ましくはその一ナトリウム塩を含んでいる。好ましい実施態様においては、本発明の経口投与形態は、インスリン及び送達物質、例えば、N4アミノ酪酸一ナトリウム、EmisphereTechnologiesIncによって発見された新規な化合物の混合物、又はインスリン及び送達物質を別個に含有する混合物を含んでいる。送達物質は、カルボン酸又はその塩の形にあることができる。適切な塩としては、有機塩や無機塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属塩マグネシウム、カルシウム又はバリウムのようなアルカリ土類金属塩アンモニウム塩リシン又はアルギニンのような塩基性アミノ酸ジメチルアミン又はピリジンのような有機アミンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、塩はナトリウム塩である。塩は、一価又は多価塩、例えば、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩であることができる。塩は、また、エタノール溶媒和物、水和物を含む溶媒和物であることができる。本発明に使用し得る他の適切な送達物質としては、米国特許第5650386号、同第5773647号、同第5776888号、同第5804688号、同第5866536号、同第5876710号、同第5879681号、同第5939381号、同第5955503号、同第5965121号、同第5989539号、同第5990166号、同第6001347号、同第6051561号、同第6060513号、同第6090958号、同第6100298号、同第5766633号、同第5643957号、同第5863944号、同第6071510号、同第6358504号に記載されるそれらの送達物質が含まれ、それぞれの開示は本願明細書に含まれるものとする。追加の適切な送達物質は、また、国際公開第WO0134114号、同第WO0121073号、同第WO0141985号、同第WO0132130号、同第WO0132596号、同第WO0144199号、同第WO0151454号、同第WO0125704号、同第WO0125679号、同第WO0050386号、同第WO0202509号、同第WO0047188号、同第WO0007979号、同第WO0006534号、同第WO9825589号、同第WO0219969号、同第WO0059863号、同第WO9528838号、同第WO0219969号、同第WO0220466号、同第WO02069937号、同第WO02070438号、に記載され、それぞれの開示は本願明細書に含まれるものとする。本発明の送達物質化合物の塩は、当該技術において既知の方法によって調製することができる。例えば、ナトリウム塩は、送達物質化合物をエタノールに溶解するとともに水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって調製することができる。本明細書に記載される化合物は、アミノ酸から得ることができ、本開示及び国際公開第WO9630036号、同第WO9736480号、同第WO9834632号、同第WO0007979号、米国特許第5643957号、同第5650386号に記載される方法に基づき当業者に既知の方法でアミノ酸から容易に調製することができ、それぞれの開示は本願明細書に含まれるものとする。例えば、化合物は、単一アミノ酸と、アミノ酸内に有する遊離アミノ部分と反応してアミドを形成する適切なアシル化剤又はアミン修飾剤とを反応させることによって調製することができる。保護基は、当業者に既知である望まれていない副作用を避けるために用いることができる。送達物質は、また、国際公開第WO0202509号や同第WO03057650号の方法によって調製することができ、その開示は本願明細書に含まれるものとする。送達物質は、また、国際公開第WO0046182の方法に従って適切なサリチルアミドのアルキル化によって調製することができ、その開示は本願明細書に含まれるものとする。サリチルアミドは、サリチル酸から硫酸とアンモニアとの反応によってエステルを経て調製することができる。更に、これらの化合物の1種以上を含むポリアミノ酸やペプチドを用いることができる。アミノ酸は、少なくとも1つの遊離アミン基を有するあらゆるカルボン酸であり、天然に存在するアミノ酸、合成アミノ酸を含んでいる。ポリアミノ酸は、ペプチドであり、例えば、エステル又は無水物結合によって結合し得る、他の基によって形成された結合によって結合される2つ以上のアミノ酸でもある。ペプチドは、長さが2つのアミノ酸を有するジペプチドから数百のアミノ酸を有するポリペプチドまで変動させることができる。送達物質化合物は、再結晶又は単独で又は相前後して結合された1種以上の固体クロマトグラフ保持体による分画によって精製することができる。適切な再結晶溶媒系は、エタノール、水、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、その混合物を含むが、これらに限定されない。分画は、移動層としてメタノールnプロパノール混合液を用いた、アルミナのような適切なクロマトグラフ保持体移動層としてトリフルオロ酢酸アセトニトリル混合液を用いた逆相クロマトグラフィ移動層として水又は適切な緩衝液を用いたイオン交換クロマトグラフィで行うことができる。陰イオン交換クロマトグラフィが行われる場合、好ましくは、0500mM塩化ナトリウム勾配が用いられる。本発明の医薬組成物の経口投与後、送達物質は胃腸管の粘膜バリヤを通過し、血流に吸収され、そこで被検者の血漿において検出することができる。送達物質は、それとともに、又は順次投与された薬剤の吸収を容易にする。4CNABがインスリンの胃腸の吸収を容易にする機序は、まだ完全には解明されていない。現在の作業仮説は、4CNABが非共有結合的にインスリンと相互作用し、吸収のための更に有利な物理化学的特性を作成することである。この作業仮説は、説明のためにだけ示され、決して本発明又は添付の特許請求の範囲を制限するものではない。本組成物における送達物質の量は、送達有効量であり、当業者に既知の方法であらゆる具体的な送達物質インスリンの組合わせについて求めることができる。インスリンの治療効果を必要としている被検者の血流に活インスリンを十分に送達するのに必要な送達物質の量は、次の1種以上インスリンの化学的性質具体的な送達物質の化学構造インスリンと送達物質の相互作用の種類と程度単位投与量、即ち、固体、液体、錠剤、カプセル、懸濁液の種類胃腸管における送達物質の濃度被検者の摂食状態被検者の食事被検者の健康送達物質とインスリンとの比によって変動させることができる。本発明のある種の好ましい実施態様においては、医薬組成物に好ましく1種以上の剤形に含有する送達物質の量は、約1mg~約2000mg、更に好ましくは約5mg~約800mg、更に好ましくは約20mg~約600mg、更に好ましくは約30mg~約400mg、なお更に好ましくは約40~約200mg、最も好ましくは約40mg、80mg又は160mgである。送達物質が血流においてピークに達するのにかかる時間は、次のような多くの要因単位投与量の種類、即ち、固体、液体、錠剤、カプセル、懸濁液胃腸管における送達物質の濃度被検者の摂食状態被検者の食事被検者の健康送達物質と活性薬剤との比に左右されることがある。本発明の送達物質は、経口的に直接の放出剤形で、好ましくは錠剤形態で投与された場合に胃腸管から急速に吸収され、好ましくは、経口投与後の約5分~約40分以内に、好ましくは経口投与の約10分~約35分後にピークの血漿送達物質濃度を示す。医薬組成物がインスリンの送達物質として化合物4CNABを含む、本発明の好ましい実施態様においては、組成物は、空腹時の糖尿病患者に経口投与した後約25分間~約35分間以内に、供給された糖尿病患者に経口投与した後約15分間~約25分間以内にピークの血漿送達物質濃度を示す。本発明のある種の好ましい実施態様においては、経口投与の後に達成された送達物質のピークの血漿濃度は、経口投与の後、好ましくは約10~約250000ngml、好ましくは約100~約125000ngmlであり、好ましくは、送達物質のピークの血漿濃度は、経口投与の後、約1000~約50000ngmlである。更に好ましくは、本発明の送達物質のピークの血漿濃度は、経口投与後、約3000~約15000ngmlである。医薬組成物が送達物質として化合物4CNABと活性薬剤としてインスリンを含む本発明の好ましい実施態様においては、組成物は、経口投与後の約01~約3時間以内にピーク血漿4CNAB濃度を示す。医薬組成物が送達物質として化合物4CNABと活性薬剤としてインスリンを含むある種の好ましい実施態様においては、達成した送達物質のピーク血漿濃度は約8000~約37000ngmlである。具体的な活性薬剤を送達するのに必要とされる送達物質の量が可変であり、所望の治療効果を生じるのに必要とされる活性薬剤の量も可変であるので、異なる活性薬剤送達物質の組合わせの活性薬剤と送達物質との比は変動してもよい。経口医薬組成物が活性薬剤としてインスリンを含み、送達物質が化合物4CNABである、本発明のある種の好ましい実施態様においては、医薬組成物に含まれる送達物質の量は約100mg~約600mgの前記送達物質であってもよい。インスリンと送達物質との最適比は、送達物質や配合物によって変動させることができる。インスリンと送達物質との比を最適化することは当業者の知識の範囲内である。本発明のある種の好ましい実施態様においては、医薬組成物が活性薬剤としてインスリンを含み、送達物質が4CNABの一ナトリウム塩である、インスリン単位と送達物質mgとの比は101単位mg~110単位mgの範囲にあり、好ましくは、インスリン単位と送達物質mgとの比は51単位mg~051単位mgの範囲にある。単独投与における好ましいインスリン投与量は、約5~約1000のインスリン単位USP、好ましくは約50~約400、更に好ましくは約150~約400、なお更に好ましくは約150~約300単位である。インスリンの吸収は、後処理のインスリンの血漿レベルをモニタすることによって本発明の医薬組成物で治療される被検者において検出することができる。活性薬剤が血流でのピークに達するのにかかる時間は、多くの要因、例えば、以下単位投与量の種類、即ち、固体、液体、錠剤、カプセル、懸濁液胃腸管における活性薬剤と送達物質の濃度被検者の摂食状態被検者の食事被検者の健康及び活性薬剤と送達物質との比に左右されるものである。医薬組成物が送達物質として化合物4CNABと活性薬剤としてインスリンを含む本発明の好ましい実施態様においては、組成物は、経口投与後の約01~約1時間以内にピーク血漿インスリン濃度を示す。他の実施態様においては、組成物は、経口投与の約02~約06時間後にピークの血漿インスリン濃度を示す。好適実施態様においては、組成物は、経口投与の約03~約04時間後にピークの血漿インスリン濃度を示す。他の実施態様においては、組成物は、経口投与後約1時間以内にピークの血漿インスリン濃度を示す。ある種の好ましい実施態様においては、医薬組成物は、インスリン及びインスリンの経口送達を容易にする送達物質として化合物4CNABを含み、インスリンが血流に吸収された後、治療された患者における血漿インスリンレベルは経口投与の約20分後にピークに達し、約105分間で第2ピークに達する。インスリンの吸収作用は、経口治療後のCペプチド濃度の低下を観察することによって本発明の医薬組成物で治療したヒト患者において現れる。例えば、本発明の一実施例においては、インスリンの経口送達を容易にするために、医薬組成物は活性薬剤としてのインスリンと送達物質としての化合物4CNABを含み、インスリンが血流に吸収された後、組成物は経口投与の約80~約120分後に治療された患者においてCペプチド濃度の最大の低下を生じる。特に、組成物は、経口投与の約90~約110分後に治療された患者におけるCペプチド濃度の最大低下を生じる。本明細書に含まれている上で列挙したような以前の特許出願においては、EmisphereTechnologiesIncが種々の送達物質の構造、吸収の有効性と送達の有効性の比較、好ましい送達物質4CNABの調製、ヒト研究のためのその調製、送達物質4CNABを含む以前の非臨床的研究と臨床的研究に関するデータを開示した。送達物質は、乾燥粉末形態で又は共に湿潤粒状化して、投与前に修飾されていないインスリンと混合することによって直接用いることができる。この混合物に、他の薬学的に許容しうる賦形剤を添加することができる。次に、混合物を錠剤にするか又は活性薬剤と送達物質の単位投与量を含有するゼラチンカプセルに入れることもできる。或はまた、送達物質インスリン混合物は経口溶液又は懸濁液として調製することができる。送達物質とインスリンは、投与前に共に混合される必要がなく、ある種の実施態様においては、インスリンの単位投与量が本発明の送達物質を含めずに経口投与され、送達物質がインスリンの前に、後に、又は同時に別個に経口投与される。ある種の好ましい実施例においては、本発明の経口投与形態は固体である。乾燥粉末形態でのインスリンは安定であり、ある種の好ましい実施態様においては、送達物質と望ましい比で簡単に混合される。次に、任意の医薬賦形剤の有無にかかわらず、乾燥粉末混合物はゼラチンカプセルに充填することができる。或はまた、乾燥粉末形態での修飾されていないインスリンは送達物質と任意の医薬賦形剤と共に混合することができ、混合物を当業者に既知の標準打錠手順に従って錠剤にすることができる。本発明の剤形は、まずインスリンと送達物質を1つの溶液又は別個の溶液に溶解することにより製造することができる。溶媒は、好ましくは水溶液であるが、送達物質を可溶化するのに必要な場合に有機溶媒又は水性有機溶媒混合物を用いることができる。2つの溶液が用いられる場合、インスリン或いは送達物質の適正量を与えるのに必要な各々の割合を組合わせ、得られた溶液は凍結乾燥法又は等価手段によって乾燥することができる。本発明の一実施形態においては、経口剤形は、乾燥することができ、経口投与前に再水和することができる。投与混合液は、例えば、投与の直前に送達物質の水溶液とインスリンの水溶液とを混合することによって調製することができる。或はまた、送達物質とインスリンは製造プロセスの間に混合することもできる。溶液は、リン酸緩衝塩、クエン酸、酢酸、ゼラチン、アラビアゴムのような添加剤を任意に含有することができる。上記本発明の経口剤形の好ましい実施態様においては、経口剤形は、固体であり、好ましくはゼラチンカプセル内組み込まれて又は錠剤中に含有されて供給される。安定化添加剤は、送達物質溶液に取込むことができる。ある薬剤においては、このような添加剤を存在させると、溶液中の物質の安定性と分散性が促進する。安定化添加剤は、約01~5の範囲にある濃度、好ましくは約05で使うことができる。安定化添加剤の適切であるが限定されない例としては、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸、その塩、及びポリリジンが含まれる。好ましい安定化添加剤は、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロースである。インスリンと送達物質、例えば、4CNABの混合液を含有するか又は別個にインスリンと送達物質を含有する本発明の経口投与形態は、医薬賦形剤として当業者に既知の追加材料を含むことができる。医薬成分又は賦形剤を含むあらゆる賦形剤又は成分。このような医薬賦形剤としては、例えば、以下の化合物が含まれる。酸性化剤エアロゾル噴射剤空気置換剤アルコール変性剤アルカリ化剤固化防止剤消泡剤抗菌防腐剤抗酸化剤緩衝剤カプセル滑沢剤キレート剤コーティング剤着色剤錯化剤、エデト酸、ゲンチジン酸エタノールアミド、オキシキノリン硫酸塩乾燥剤乳化剤及び又は可溶化剤、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンアルコール、レシチン、モノグリセリド、ジグリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、オレイルアルコール、ポロキシマー、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリソルベート20、ポリソルベート40、、ポリソルベート80、プロピレン二酢酸エチレングリコール、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸、トロラミン、乳化蝋ろ過助剤香味剤及び香料流動促進剤及び又は固化防止剤湿潤剤可塑剤ポリマー溶媒吸収剤二酸化炭素吸収剤硬化剤沈殿防止剤及び又は粘度増強剤甘味剤錠剤結合剤錠剤及び又はカプセル希釈剤錠剤崩壊剤錠剤及び又はカプセル滑沢剤等張化剤賦形剤香味及び又は甘味賦形剤油性賦形剤固体担体賦形剤滅菌粘度増強撥水剤湿潤剤及び又は可溶化剤。このリストは、排他的であることを意味せず、その代わりに本発明の経口投与形態において用いることができる賦形剤の種類と具体的な賦形剤の代表例であるにすぎない。インスリンの安定性は、十分に証明されており、温度、pH、水分はインスリン配合物の安定性に影響する要因の一部である。同様に、インスリンの安定性に対する医薬賦形剤の影響力も十分に証明されている。本明細書は、安定性指示高性能液体クロマトグラフィー分析方法によって示されるように室温で長期保存を正当化するのに十分な安定性の証拠を示す錠剤形での経口医薬配合物を開示する。この配合物においてインスリン安定性に関与すると考えられる要因の一部は、大気中の条件に晒される表面積の減少おそらく一部にはリン酸二カルシウムの存在のためにインスリン友好的局所的pHを与える錠剤の配合物低水分RH75より低く、水分が05wwより低い。インスリンの安定性を評価するいくつかの方法がある。1つの方法は、HPLC安定性指示分析であるこの方法は試料中に存在する無傷インスリン分子の量を決定するが、有効な製品を有するために必要である、これらの分子が生物活性コンフォメーションにあるかを決定しない。他の方法は、生体内分析又は生体内性能の試験管内の予測装置であり得る、HPLC及び製品の生物活性を評価することによる関連物質の測定である。投与後、投薬単位形に本存在するインスリンは循環に吸収される。インスリン自体の循環値は、直接測定することができる。同様に、血液中の4CNAB送達物質のレベルも測定することができる。インスリンの生体利用性は、血液における既知の薬理活性、例えば、血糖低下、を測定することによって容易に評価される。インスリンの生理学的作用は、更に、試験、例えば、内在性インスリン産生の基準として血漿Cペプチド濃度の測定を用いて測定することができる。更に、2~3週間前にわたって糖尿病患者の血糖コントロールの基準を決定するためにフルクトサミン分析を行うことができる。フルクトサミンは、グルコースとタンパク質のアミノ酸残基間の非酵素的反応によって形成され、血清フルクトサミンレベルは、高血糖濃度をもつ糖尿病患者において高められる。血糖濃度が糖尿病制御の短期指標であるが、フルクトサミンは、2週間にわたる空腹時と平均双方の血糖とよく関連する糖尿病制御の短期から中期指標である。本発明においては、グルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ哺乳動物を治療する方法は、インスリン又はインスリン類似体の治療的に有効な量及び送達剤を含む医薬配合物を胃腸管からインスリンの吸収を容易にするのに有効な量で哺乳動物に経口投与することを含んでいる。投与が長期にわたり、例えば、少なくとも2週間、食前や就寝時であり、2週間の治療後、哺乳動物は、治療前のベースラインレベルと比較して、グルコース耐性及び血糖コントロールの改善、並びにインスリン利用、インスリン感受性、インスリン分泌能力及びHbA1cレベルの改善を達成することが好ましい。グルコース耐性の改善は、糖負荷後、血糖濃度で測定されるように糖負荷を処理する哺乳動物のより良好な内在性能力によって示すことができ、治療の前のグルコース負荷後のベースライン血糖濃度と比較して統計学的に有意な量で低下する。好ましくは、血糖濃度の統計学的に有意な低下は、平均約1020、好ましくは約15である。グルコース耐性の改善と糖負荷を処理する哺乳動物のより良好な内在性能力は、グルコース負荷後、血糖可動域のAUCでも測定することができ、治療の前のグルコース負荷後、血糖可動域のAUCと比較して統計学的に有意な量で低下する。好ましくは、血糖可動域のAUCの統計学的に有意な低下は、平均約1030、好ましくは約20である。血糖コントロールの改善は、空腹時血糖濃度で測定されるように空腹時血糖レベルの低下によって示すことができ、治療前のベースライン空腹時血糖濃度と比較して統計学的に有意な量で低下する。好ましくは、空腹時血糖濃度の統計学的に有意な低下は、平均約1030、好ましくは約19である。血糖コントロールの改善は、血清フルクトサミン分析で測定されるように、血清フルクトサミン濃度の低下によって示すことができ、治療の前のベースライン血清フルクトサミン濃度と比較して統計学的に有意な量で低下する。好ましくは、血清フルクトサミン濃度の統計学的に有意な低下は、平均約520、好ましくは約9である。血糖コントロールの改善は、治療の前のベースラインレベルと比較して治療後のHbA1cレベルの改善によって示すこともできる。好ましくは、HbA1cレベルの改善は、HbA1cレベルの統計学的に有意な低下で測定される。グルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ哺乳動物を治療する場合、本発明の医薬配合物の投与は、好ましくは、哺乳動物のHbA1cレベルが治療前に正常レベルから高レベルの範囲にあるようにすることができる。一実施態様においては、哺乳動物のHbA1cレベルは、治療の前に、好ましくは約80未満であることができる。患者の体のインスリン利用とインスリン感受性の改善は、HOMAにおける統計学的に有意な低下で測定されることができ、患者の体のインスリン分泌能力の改善はStumvoll第一相インスリン分泌能力指標で測定される。本発明の好ましい実施態様においては、本発明の経口剤形の長期投与によって、あらゆる統計学的に有意な体重増加なしで、低血糖症のリスクのあらゆる統計学的に有意な増加なしで又は治療期間にわたって哺乳動物における高インスリン血症のリスクのあらゆる統計学的に有意な増加なしでさえ、また、哺乳動物の血糖濃度又はHbA1cレベルをモニタリングを必要とせずに治療前のベースラインレベルと比較して患者はグルコース耐性と血糖コントロールの改善を達成する。更に、本発明の経口剤形の長期投与によって、治療前のベースラインレベルと比較して患者はインスリン利用、インスリン感受性インシスリン分泌能力及びHbA1cレベルの改善を達成する。経口医薬配合物の投与は食前及び又は就寝時に1日約1回~1日約4回以上であることが好ましい。本発明の一実施態様においては、医薬配合物の投与は、就寝時か又は又は1日の間の1食、例えば、朝食、昼食又は夕食の食前に1日1回行われる。他の実施態様においては、医薬配合物の投与は、好ましくは、就寝時に、1日の間の1食、例えば、朝食、昼食又は夕食の食前に、毎日複数回行われる。実施態様においては、更に、医薬配合物の投与は、好ましくは、就寝時に、1日の間の1食を超える食事の食前に、毎日複数回行われる。医薬配合物の投与は、また、就寝時に又はその直前に、各食事の摂取と同時に又はその直前に、即ち、各食事の摂取の約15分間以内であり得る。好ましくは、インスリン配合物は、長期にわたって、例えば、少なくとも約2週間かかるヒト患者に投与される。本発明の剤形は、少なくとも1日、1週間、2週間、更に長い時間、オンオフの交互の時間、又は患者の寿命の間投与することができる。毎日や長期の経口医薬配合物の投与の頻度は、糖尿病連続に沿った患者の位置、即ち、患者のグルコース耐性低下の程度糖尿病の患者のステージ、外因性の血糖コントロール要求の患者の要求に左右される。この連続は、正常な血糖コントロールから、糖尿病前症患者又は初期2型糖尿病患者において見られる簡単なグルコース耐性低下やインスリン抵抗性、1型糖尿病患者や後期2型糖尿病患者において見られる膵臓によるインスリン産生不全までの範囲にある。このことは、また、正常から高レベルまでの範囲にある患者のHbA1c濃度で測定することができる。例えば、患者が空腹時血糖コントロールを求めた場合には、経口医薬配合物は、好ましくは就寝時に又はその直前にのみ投与されなければならない。患者が食後血糖コントロールの一部を求めた場合には、経口医薬配合物は、好ましくは、ある食事の食前に投与されなければならない。患者が全体の食後の血糖コントロールを求めた場合には、経口医薬配合物は、好ましくは、全ての食事の食前に投与されなければならない。同様に、糖尿病連続に沿った患者の位置によって、本発明の経口インスリン配合物は併用療法において用いることができ、経口又は皮下に投与される追加治療、例えば、急速な作用、中間の作用及び又は緩慢な作用を有する抗糖尿病薬又はインスリンを含むことができる。本発明のある種の好ましい実施態様においては、本明細書に記載される経口剤形は、糖尿病又はグルコース耐性低下を治療するか又はグルコースホメオスタシスを達成するために追加のなお別々の治療法、例えば、スルホニル尿素のような追加の薬剤、ビグアニド、アルファグルコシダーゼ、異なる経路によって送達されるインスリン、チアゾリジンジオンのようなインスリン増感剤、及び又はインスリン分泌促進物質と組み合わせて本明細書に記載されるように経口投与することができると考えられる。本発明の好ましい実施態様においては、或いは、追加の治療は、用法が糖尿病にかかっていないヒトにおけるインスリンの二相の放出をシミュレートするために、活性速度の異なる2つの別個の形のインスリンを与える。例えば、経口製剤は、急速に生じ短期である第1インスリンピークを与えるように速効作用型インスリンを含むことができ、速効作用性効果は、胃腸管からインスリンの吸収を容易にする送達物質によって得ることができる。遅延型インスリンは、遅く生じるが、持続期間が長い第2インスリンピークを与える。かかる遅延性インスリンは、速効作用性インスリンと同じ経口製剤によって又は経口又は皮下投与することができる別個の剤形によって得ることができる。更に、毎日や長期にわたる、特定の併用療法とその投与の頻度は、糖尿病連続に沿った患者の位置に左右されると考えられる。例えば、患者が空腹時血糖コントロールを求めた場合には、経口医薬配合物は、就寝時に又はその直前にのみ投与されなければならない。患者が食後の血糖コントロールの一部を求めている場合には、経口医薬配合物は、食事の摂食前に投与しなければならない。患者が、後期2型糖尿病又は1型糖尿病のように、基礎インスリンを求めている場合には、補足的な遅延性インスリン又は抗糖尿病薬を毎日投与されなければならない。患者が包括的血糖コントロールを求めている場合には、経口医薬配合物は、好ましくは、全ての食事の摂食前に、就寝時に又はその直前に遅延性インスリン又は抗糖尿病薬と組合わせて投与されなければならない。本発明は、哺乳動物においてグルコースホメオスタシスを達成する方法であって、インスリン又はインスリン類似体の治療的に有効な量及び送達剤を胃腸管からインスリンの吸収を容易にするのに有効な量で含む医薬配合物を哺乳動物に経口投与することを含む、前記方法を提供するとも考えられる。投与が長期にわたり、例えば、少なくとも2週間、食前や就寝時刻であり、2週間の治療後、哺乳動物が治療前のベースラインレベルと比較してグルコース耐性と血糖コントロールの改善を達成することが好ましい。更に、本発明の経口剤形の長期投与は、グルコース耐性低下又は初期糖尿病をもつ哺乳動物においてインスリンの長期投与に伴う全身性高インスリン血症又はインスリンの長期投与に伴う1種以上の疾病状態の発生率および/または重篤度を低下させると考えられる。本発明の経口剤形を長期投与すると、皮下に投与されたインスリンの等価有効投与量で得たより、時間がたつにつれて門脈のインスリン濃度が高くなり且つ全身性インスリン濃度が低くなる。本発明のインスリンの経口投与によって生じることができるインスリンレベルの一時的なピークは、血管疾患を伴わないと考えられる。インスリンの等価有効的な皮下投与量の代わりに本発明の経口剤形の長期投与によって、低いレベルの高インスリン血症が得られる。例えば、全身性インスリン濃度はインスリンの同等に有効な皮下投与量と比較して少なくとも約20低い。本発明は、従って、インスリンの慢性投与に伴う全身性高インスリン血症の発生率及び又は重篤度を低下させる方法を提供し、本発明は、また、インスリンの慢性投与に伴う1種以上の病態の発生率及び又は重篤度を低下させる方法を提供すると考えられる。かかる方法もまた、インスリン及び胃腸管からインスリンの吸収を容易にする送達物質を含む医薬配合物の治療的に有効な投与量を経口投与して、皮下に注入されたインスリンの治療的に等価の投与量によって得られる血漿インスリン濃度に相対して低下する血糖濃度と血漿インスリン濃度の治療的に有効な低下及び又は制御を与えることを含んでいる。かかる方法もまた、皮下注射によって達成される末梢血インスリン曝露と比較して急性、亜急性、慢性条件下で末梢血液循環にインスリンの低い全体曝露を与えつつ、それらの患者における皮下のインスリン注射に匹敵するヒト糖尿病患者における血糖濃度の低下を達成する。皮下インスリンを投与した患者において得られる血液又はインスリン濃度の定量は当業者に周知である。また更に、グルコース耐性低下又は初期糖尿病をもつ哺乳動物において内在性インスリン産生を置き換えるために本発明の経口剤形を長期投与すると哺乳動物のβ細胞の機能を予防的に保全することになるか又は哺乳動物のβ細胞の死滅又は機能異常を予防し、それによって、顕性又はインスリン依存性糖尿病を発症することから哺乳動物に長期保護を与えるか又は哺乳動物において顕性又はインスリン依存性糖尿病の発症を遅延させると考えられる。この信念のための論理的根拠は、以下の通りである。KalfhausJandBergerMInsulinTreatmentWithPreprandialInjectionsofRegularInsulininMiddleAgedType2DiabeticPatientsATwoYearsObservationalStudyDiabetesMetabVolume26pp197201に報告されるように2型糖尿病患者においてSCインスリン治療が最初に開始された2年の観察研究から、皮下インスリン治療の用法が安全で、β細胞機能の保存によって長期代謝制御を確立する観点から非常に有効であることがわかった。インスリン4CNABは、経口治療として、患者によってずっと容易に受け入れられることから、類似した又は更に良好な結果を示す可能性を有することができる。以前にEmisphereTechnologiesIncによって、また、本明細書で報告された2型糖尿病患者における経口インスリンによる臨床的な研究は短い持続期間の血糖低下作用を示し、おそらく経口投与によって得られた全身性循環インスリンの半減期が短く末梢グルコース処理に影響することを意味する。しかしながら、本明細書に示された経口投与インスリンは、その門脈の送達のために、肝臓グルコース産生に対する効果が更に重大なものであり、空腹時血糖レベルに関与すると仮定した。糖尿病にかかっていない個人においては、絶食の時間の間、例えば、就眠時間又は食間の間、膵臓は、将来の使用のためにインスリンを貯蔵することができ、分泌からの静止を示す。糖尿病患者又はインスリン抵抗性患者においては、膵臓は、達成すべき適当なインスリン貯蔵を可能にせずにインスリンを分泌し続ける。インスリン抵抗性及び2型糖尿病における膵臓の第1の欠陥の1つがインスリン貯蔵におけるこの欠陥であると考えられる。2型糖尿病患者においては、糖尿病疾患の特質である、おそらくインスリン抵抗性と不十分なインスリン分泌の組合わせの結果としての肝臓によるグルコース産生が抑制されないことから、血糖値が一晩の絶食後しばしば高められる。高血糖値により、血糖濃度が長時間高められる場合には、インスリンを分泌して血糖値を調節する膵臓における細胞に対応する損耗が可能であることから、糖尿病患者の症状の重篤度を永続させる悪循環が生じ得る。高血糖症は膵臓のβ細胞に毒性であると考えられる。現在の文献は、2型糖尿病をもつ米国における患者が糖尿病過程が始まった810年後に診断されていることを示している。糖尿病を診断するための現在の米国糖尿病協会ガイドラインは、2つの連続的な空腹時血糖値が110mgdlより高いものである。診断のときによって、糖尿病患者は、彼の膵島細胞の約50の機能がすでに失われていると考えられる。インスリン抵抗性及び初期糖尿病患者においては、第一相インスリン応答は疾患の段階によって失われているか又は損なわれている。更に、膵臓、特にβ細胞によるこの静止の欠除によって、これらの細胞が疲労から機能不全又は死滅を引き起こし得る。従って、治療がインスリン生産細胞機能を保全した場合には、細胞に対するこの静止は顕性糖尿病を発症するために長期保護を得ることができる。国際特許出願第PCTUS0400273号において報告され、後述される研究においては、夜間の外因性のインスリンの投与が肝臓グルコース産生、従って、FBGに影響し、それによっておそらく、患者のβ細胞が静止させ少ないインスリンを生産することを可能にし、同じ血糖レベルを達成することがわかった。提起された臨床的な意味は、夜間の経口インスリン治療が単独で投与された場合には、β細胞の機能を保全させると思われることである。この意味は、短時間、例えば、2週間でさえインスリンを投与することによる疾患の初期にインスリンを積極的に介入させることによってβ細胞に対した得られた静止が顕性糖尿病を発症することから長期間保護することができることを示したいくつかの報告された研究によって支持される。従って、夜間の外因性のインスリンのブーストが健康状態から糖尿病前症状態まで、最後には糖尿病状態まで糖尿病の進行によって有効であり得ると考えられる。β細胞機能を予防的に保全するとともにβ細胞死滅及び顕性糖尿病への進行の予防を援助するために初期に治療を開始することができると考えられる。多くの要因は、治療が必要であり又は望ましいものになった場合に考慮することができ、インスリン抵抗性の徴候を示すGTTの異常、反応性低血糖症、又は初期のβ細胞機能異常、空腹時又は食後血糖値の上昇、糖尿病の家族歴、肥満、約65より高いHbA1c又はたとえ正常範囲内としても、患者の過去の値より約10を超えるHbA1cの上昇を含むがこれらに限定されない。本発明によれば、この初期の哺乳動物は、インスリンを含む医薬配合物、好ましくは経口製剤の有効量を1日1回夜間に、朝に又は食前に、好ましくは夜間に又は朝に投与することによって治療することができ、β細胞機能を予防的に保全し、β細胞死滅及び又は顕性糖尿病への進行の予防を援助すると考えられる。好ましくは、インスリン配合物は長期にわたって、例えば、少なくとも約2週間、かかるヒト患者に投与される。糖尿病が進行するにつれて、上記の通り1日1回の投与量でさえ、患者はもはや朝食で彼の血糖を制御することができないものと考えられる。この進行は、当該技術において既知のあらゆる方法を用いて診断することができ、GTTが更に異常、空腹時又は食後の血糖値の上昇、約65より高いHbA1c又はたとえ正常範囲内としても患者の過去の値より約10を超えるHbA1cの上昇、又は治療にもかかわらず上記のように高HbA1c患者の顕著な低下がないを含むが注記に限定されない。本発明によれば、グルコース耐性低下又は初期糖尿病のこの初期の哺乳動物は、インスリンを含む医薬配合物、好ましくは経口製剤の有効量を1日2回夜間に、朝に及び又は食前に、好ましくは夜間又は朝に、食前に、更に好ましくは夜間に朝食の食前に投与することによって治療することができ、残存するβ細胞機能を予防的に保全し、β細胞死滅及び又は顕性糖尿病への進行の予防を援助し、血糖コントロール機能異常の現在のレベルを治療すると考えられる。好ましくは、インスリン配合物は、長期にわたって、例えば、少なくとも約2週間、かかるヒト患者に投与される。或はまた、グルコース耐性低下又は初期糖尿病のこの段階でさえ、患者は、インスリンを含む医薬配合物、好ましくは経口製剤の有効量を1日3回食前又は食後に投与することによって治療することができ、残存するβ細胞機能を予防的に保全し、β細胞死滅死及び又は顕性糖尿病の進行の予防を援助し、血糖コントロール機能異常の現在のレベルを治療する。この治療の用法は、糖尿病の後期まで行うことができる。好ましくは、インスリン配合物は、長期にわたる、例えば、少なくとも約2週間、かかるヒト患者に投与される。更に糖尿病が進行するにつれて、患者は、上記のように1日2回の投与量でさえもはや昼食で彼の血糖を制御することができないと考えられる。この進行は、従来技術において既知のあらゆる方法を用いて診断することができ、GTTが更に異常、空腹時又は食後の血糖値の上昇、約65より高いHbA1c又はたとえ正常範囲内としても患者の過去の値より約10を超えるHbA1cの上昇、又は治療にもかかわらず上記のように高HbA1c患者の顕著な低下がないを含むが注記に限定されない。本発明によれば、グルコース耐性低下又は糖尿病のこの段階の哺乳動物は、インスリンを含む医薬配合物、好ましくは経口製剤の有効量を1日3回夜間に、朝に及び又は食前に、好ましくは夜間又は朝と食前に2回、更に好ましくは夜間及び朝食と昼食の食前に投与することによって治療することができ、残存するβ細胞機能を予防的に保全し、β細胞死滅及び又は顕性糖尿病への進行の予防を援助し、血糖コントロール機能異常の現在のレベルを治療すると考えられる。好ましくは、インスリン配合物は、長期にわたって、例えば、少なくとも約2週間、かかるヒト患者に投与される。更に糖尿病が進行するにつれて、患者は、上記のように1日3回の投与量でさえもはや夕食で彼の血糖を制御することができないと考えられる。この進行は、従来技術において既知のあらゆる方法を用いて診断することができ、GTTが更に異常、又は夕食時のGTTが異常、空腹時又は食後の血糖値の上昇、約65より高いHbA1c又はたとえ正常範囲内としても患者の過去の値より約10を超えるHbA1cの上昇、又は治療にもかかわらず上記のように高HbA1c患者の顕著な低下がないを含むが注記に限定されない。本発明によれば、グルコース耐性低下又は糖尿病のこの段階の哺乳動物は、インスリンを含む医薬配合物、好ましくは経口製剤の有効量を1日4回夜間に、朝に及び又は食前に、好ましくは夜間又は朝と食前に3回、更に好ましくは夜間及び朝食、昼食及び夕食の食前に投与することによって治療することができ、残存するβ細胞機能を予防的に保全し、及び又はβ細胞死滅の予防を援助し、血糖コントロール機能異常の現在のレベルを治療すると考えられる。好ましくは、インスリン配合物は、長期にわたって、例えば、少なくとも約2週間、かかるヒト患者に投与される。更に糖尿病が進行するにつれて、患者は、上記のように1日4回の投与量でさえもはや夕食で彼の血糖を制御することができないと考えられる。本発明によれば、糖尿病のこの段階の哺乳動物は、長時間作用性インスリンを含む医薬配合物、好ましくは経口の有効な投与量、及びインスリンを含む医薬配合物、好ましくは経口製剤の有効量を1日4回夜間に、朝に及び又は食前に、好ましくは夜間又は朝と食前に3回、更に好ましくは夜間及び朝食、昼食及び夕食の食前に投与することによって治療することができ、あらゆる残存するβ細胞機能を予防的に保全し、及び又はβ細胞死滅の予防を援助し、血糖コントロール機能異常の現在のレベルを治療すると考えられる。好ましくは、インスリン配合物は、長期にわたって、例えば、少なくとも約2週間、かかるヒト患者に投与される。膵臓の機能が終わったと決定される場合には、本発明によれば、この段階での糖尿病の哺乳動物は、長時間作用性インスリンを含む医薬配合物、好ましくは経口、の有効量、及びインスリンを含む医薬配合物、好ましくは経口製剤の有効量を1日3回又は4回夜間に、朝に及び又は食前に、好ましくは夜間又は朝と食前に3回、好ましくは夜間と食前に3回投与することによって治療することができると考えられる。1日3回の投与が選ばれる場合には、上記長時間作用性配合物に加えて、医薬配合物の有効な投与量が、好ましくは食前に投与されなければならない。好ましくは、インスリン配合物は、長期にわたって、例えば、少なくとも約2週間かかるヒト患者に投与される。本発明の他の実施態様においては、糖尿病前症患者段階、初期糖尿病及び後期糖尿病を含む糖尿病の発症の連続が確認され、本発明は、糖尿病の発症の連続に沿って患者の段階を確認することを含んでいる。本発明の好ましい実施態様は、糖尿病の発症の彼彼女の段階に従って患者を治療する方法であって、糖尿病の発症の連続に沿って患者の段階を確認すること、糖尿病の発症の連続に沿って彼の段階に従ってその患者のための治療の過程を構成すること及び患者に対する治療を管理することを含む、前記方法を含んでいる。本発明をよりよく理解することができるように、以下に実施例を示す。これらの実施例は、例示のためだけにあり、いかなる方法でも本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきでない。実施例1経口インスリンとSC短時間作用性食後血糖可動域間の比較いかなる抗糖尿病性薬剤も含めずに2型糖尿病患者被検者における食後の血糖可動域に対する経口インスリン配合物の効果と皮下投与された短時間作用性インスリンの効果とを比較するために、ランダム化3間交差二重盲検ダブルダミー実験を行った。この実験の主たる目的は、食後の血糖可動域に対する経口インスリン配合物の効果と12Uの皮下注射した短時間作用性インスリンEliLillyandCompany製Humalog注射100Umlとを比較することであった。標準化された朝食摂取後、食後の血糖可動域を評価した。1年を超える間、米国糖尿病協会で定義された2型糖尿病をもつ35~70歳の15人の男性被検者のみを選んだ。実験に含まれる被検者のBMIは120mgdlであった場合には、被検者はインスリンカプセルをとった。最初の2連続の朝に患者の空腹時血糖が120mgdl以下であった場合には、患者は実験から放免され、全ての最後の実験手順をプロトコールに従って行った。被検者は、毎晩午後700と800の間に家で一定の夕食を取った。被検者が通常晩に糖尿病の薬剤をとる場合には、それらの常用量をとった。午後1100に、被検者は、以下の成分被検者が実験の第一相で投与される300mg4CNABと投与量に従うインスリンを含有した1回の経口インスリン投与量をとった。被検者が足跡の第一相において200Uインスリンを受け、血糖値降下がなかった場合には、彼は300Uのインスリンを受けた。被検者が足跡の第一相において300Uインスリンを受け、血糖値降下がなかった場合には、彼は400Uのインスリンを受けた。被検者のいずれも、400Uを超えるインスリンを受けなかった。カプセルは、AAIで調製され、安定性を示した。経口インスリンカプセルをとったときと夜中には看護婦は被検者の自宅にいた。被検者が薬剤をとる前に、看護婦はグルコメーターで血糖値を調べた。更に、血糖値、インスリン、Cペプチドのために採血した。低血糖症の場合には治療のためにオレンジジュースが容易に入手できた。睡眠の間、被検者は、グルコウォッチを着用した。グルコウォッチは、血糖値が調査者又は患者が測定する所定の血糖値に達した場合引き金となるアラームを備えている。民間の臨床職務看護婦は、また、患者をモニタするために夜の間もいた。朝に、被検者が起きたときに、看護婦はグルコメーターで血糖値を調べた。更に血液試料を、血糖値、インスリン、Cペプチドのために採取した。前の晩から血液試料を家の冷蔵庫に保存し、そして、朝に看護婦が分析のための研究室に、血液試料を運んだ。実験の間に深刻な悪影響はなかった。本明細書に実施例として報告した夜間経口インスリン実験の結果を図9図12に示す。インスリンと4CNABを各被検者に夜間投与した朝に収集し、被検者自身のベースラインレベルと比較したデータは、表45に患者によって報告され、図9図11においてグラフで示されている。表45一晩の実験は、経口インスリンの一回量の代謝効果が朝に、即ち、投与の約8時間後になお明らかであったことを示した。結果として、肝臓から出される血糖が減少した。図9に示されるように、夜間経口インスリンカプセルの投与の後の患者においてベースライン血糖値と血糖値間に統計学的に有意な違いはなかった。投与の後の朝に測定した血糖は、ベースラインレベルから6だけ低下した。即ち、13378の±4053mgdlから12578の±4299に低下した。一方、全ての患者において、Cペプチドとインスリンの統計学的に有意な低下が朝に検出された。ベースラインから平均24のCペプチドレベルの一貫した代償低下、即ち、269±088ngmlから204の±071へは、内因的に生産されたインスリンを分泌するβ細胞の活性が低下したことを示した。血漿インスリンレベルは、平均33だけ低下した。即ち、1390の±644μUmlから935±452へ低下した。これらの結果は、それぞれ、図3と図4にグラフで示されている。これらの結果の解釈は、夜間の外因性インスリンのブーストは、患者のβ細胞を休止させるとともに、より少ないインスリンの生産を少なくさせることができ、同じ血糖レベルを達成することを可能にすることである。提起された臨床的な意味は、かかる治療が単独で示された場合には、これらの細胞が消耗から機能異常又は死滅するのでβ細胞機能を保全するらしいことである。この意味は、疾患の初期にインスリンによって積極的に介入することによって、短い時間、例えば、2週間の持続期間でさえインスリンを示すことによって細胞に対するこの静止が顕性糖尿病の発症を長期間保護保護することができることを示したいくつかの報告された実験によって支持される。この実験においては、インスリンが空腹時状態において、また、絶食を継続した患者に投与されたにもかかわらず、患者はいずれも臨床的に有意な低血糖エピソードを有しないことが更にわかった。この結果は、本明細書に記載される経口インスリン配合物の投与が低血糖症に関して安全であるという結論を支持する。実施例3インスリン4CNAB錠剤の調製本実施例は、インスリン4CNAB錠剤のための製造手順を記載するものである。各錠剤は、約75単位のインスリンUSPと約100mgの4CNAB一ナトリウム塩を含有した。配合物の組成4CNABとポビドン90Fの重さを量った。KOLLIDON90Fを15ww水に溶解した。インスリンをKOLLIDON溶液に懸濁し、次に、4CNABは、造粒媒体としてインスリン懸濁液を用いて粒状にした。必要に応じて、水を追加して造粒を完了した。顆粒を約50°Cで真空オーブン内で乾燥した。部分的に乾燥した顆粒をハンマーミルを用いて約002インチのスクリーンを通る粉にした。約06ww未満の最終含水量まで乾燥を続けた。乾燥顆粒についてインスリンと4CNABを分析した。分析結果に基づいて、賦形剤の量とステアリン酸マグネシウムを算出し、重さを量った。インスリン4CNAB顆粒と無水EMCOMPRESSをVブレンダで約15分間のためのブレンドした。試料についてブレンド均一性を分析した。試料がブレンド均一性規格を通過した場合、ステアリン酸マグネシウムを約3分間ブレンドた。試料がブレンド均一性規格を通過しなかった場合には、次に、混合物を更に約5分間ブレンドし、アッセイと分析段階を繰り返した。錠剤を、硬度が約7KPのEK0単一位置押圧で圧縮した。得られた錠剤の硬度は約76kPであり、厚みが約28mmであり、直径が約71mmであり、破砕性が000であり、崩壊時間が約5分であった。下記の実施例3に記載されるように、この製剤の投与量は、1人の患者につき約4個の錠剤であった。インスリン4CNAB錠剤の調製生成物の品質が温度と湿度の影響によって時間とともにどのように変動するかについて明らかにするために、得られた錠剤が推奨された貯蔵条件下に保存された場合に規格内に残るかを求めるために実験した。安定性試験は、資格のある装置、試験方法及び人員を用いて米国連邦医薬品局最新医薬品の製造及び品質に関する基準、21CFR§210、211や、医薬品規制整合化国際会議、ICHQ1Aを遵守して行った。錠剤試料を多くの密封容器で包装され、それは、制御された温度と湿度のチャンバ内に入れた。室温安定性試験については、容器を25°C±2°C60±5の相対湿度で保存した。次に、試料を指定された時間間隔でこれらのチャンバから引き出し、外観、インスリンアッセイ、4CNABアッセイ、水分、崩壊及び、場合によっては、微生物試験に関して、製品安定性規格に対する適合性を試験した。以下の表46は、25°C±2°C60±5の相対湿度条件での75Uのインスリン100mg4CNABの錠剤の安定性データを示すものである。表46インスリン分子は、25度Cで60相対湿度で2ヵ月間保存した場合75Uインスリン100mg4CNABインスリン錠剤配合物において安定に見える。実施例4インスリン4CNABと約80mgの4CNAB一ナトリウム塩を含有した。この実験に用いられるインスリンは、DiosynthIncから入手され、アメリカ薬局方に記載されているヒトインスリンの規格を満たした。配合物の組成4CNABとポビドン90Fの重さを量った。KOLLIDON90Fを水に溶解した。この段階で用いられる水の量は、造粒において用いられる材料の量の約150、好ましくは約15であった。インスリンと4CNABを幾何学的に混合し、KeyInstrumentsKG5高剪断グラニュレータの5Lボウルに充填した。次に、インスリン4CNABブレンドをKOLLIDON溶液を用いて粒状にした。必要に応じて、水を追加して造粒を完了した。顆粒を約2080°C、好ましくは約50°Cで真空オーブン内で乾燥した。部分的に乾燥した顆粒をハンマーミルを用いて約002インチのスクリーンを通る粉にした。約06ww未満の最終含水量まで乾燥を続けた。乾燥顆粒についてインスリンと4CNABを分析した。分析結果に基づいて、賦形剤の量とステアリン酸マグネシウムを算出し、重さを量った。インスリン4CNAB顆粒と無水EMCOMPRESSをVブレンダで約15分間のためのブレンドした。試料についてブレンド均一性を分析した。試料がブレンド均一性規格を通過した場合、ステアリン酸マグネシウムを約15分間、好ましくは約3分間ブレンドした。試料がブレンド均一性規格を通過しなかった場合には、次に、混合物を更に約110分間、好ましくは5分間ブレンドし、アッセイと分析段階を繰り返した。錠剤を、硬度が約5KP約10KP、好ましくは約7KPのEK0単一位置押圧で圧縮した。得られた錠剤の硬度は約76kPであり、厚みが約28mmであり、直径が約71mmであり、破砕性が002であり、崩壊時間が約6分であった。インスリン4CNAB錠剤の調製生成物の品質が温度と湿度の影響によって時間とともにどのように変動するかについて明らかにするために、得られた錠剤が推奨された貯蔵条件下に保存された場合に規格内に残るかを求めるために実験した。安定性試験は、資格のある装置、試験方法及び人員を用いて米国連邦医薬品局最新医薬品の製造及び品質に関する基準、21CFR§210、211や、医薬品規制整合化国際会議、ICHQ1Aを遵守して行った。錠剤試料を多くの密封容器で包装され、それは、制御された温度と湿度のチャンバ内に入れた。室温安定性試験については、容器を25°C±2°C60±5の相対湿度で保存した。次に、試料を指定された時間間隔でこれらのチャンバから引き出し、外観、インスリンアッセイ、4CNABアッセイ、水分、崩壊及び、場合によっては、微生物試験に関して、製品安定性規格に対する適合性を実験した。以下の表47は、25°C±2°C60±5の相対湿度条件での150Uのインスリン80mg4CNABの錠剤の安定性データを示すものである。インスリン分子は、25度Cで60相対湿度で6ヵ月間保存した場合150Uインスリン80mg4CNABインスリン錠剤配合物において安定に見える。比較すると、150インスリン200mg4CNABカプセル配合物によって、2ヵ月後に疑似HPLCデータと、3ヵ月後に90より低い結果が得られた。カプセルと錠剤配合物間の違いは、カプセルが大気に晒される表面積を大きくすることができ、4CNABのレベルが高く、無水リン酸二カルシウムより水を含有し、ラウリル硫酸ナトリウムを含有したことである。実施例54CNAB錠剤の調製本実施例は、4CNAB錠剤のための製造手順を記載するものである。各錠剤は、約100mgの4CNAB一ナトリウム塩を含有する。配合物の組成4CNABとポビドン90Fの重さを量った。KOLLIDON90Fを水に溶解した。この段階で用いられる水の量は、造粒において用いられる材料の量の約150、好ましくは約15であった。4CNABをKOLLIDON溶液を用いて粒状にした。必要に応じて、水を追加して造粒を完了した。顆粒を2080°C、好ましくは約50°Cで真空オーブン内で乾燥した。部分的に乾燥した顆粒をハンマーミルを用いて約002インチのスクリーンを通る粉にした。約10未満、約06ww未満の最終含水量まで乾燥を続けた。最終水分に基づいて、賦形剤の量とステアリン酸マグネシウムを算出し、重さを量った。4CNAB顆粒と無水EMCOMPRESSをVブレンダで約1020分間、好ましくは約15分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを加え、約15分間、好ましくは約3分間ブレンドた。錠剤を、硬度が約5KP10KP、好ましくは7KPのEK0単一位置押圧で圧縮した。実施例6本実施例においては、絶食し食前の2型糖尿病患者において経口インスリン4CNAB錠剤の安全性、許容性、薬物動態及び薬力学を評価するために単純盲検交差実験を行った。この実験には、被検者間の変動を低下させるとともに制限された試料の大きさの最大使用を可能にするために交差設計を選び、患者側から先入観を減少させるために盲検実験設計が選ばれた。30~65歳が含まれ、臨床的に証明された食事制御された2型糖尿病をもつ肥満度指数が32kgm2であり、空腹時血糖レベルが150mgdlの八人の男性被検者がこの実験に選ばれた。これらの患者は、一般的には、正常な許容値の範囲内で既往、理学的検査、臨床検査室テスト、バイタルサイン及びECG、及び肝臓や腎臓の実験室評価に有意な知見の欠除がないことにより証明された良好な健康状態にあった。これらの患者は、糖尿病を制御するインスリンの使用が現在も過去もなく、肝臓、腎臓又は胃腸系の臨床的に有意な病気又は異常状態がない。被検者は各投薬の投与の前に一晩少なくとも8時間絶食し、各実験薬剤を正確に150mlの水によって投与し、続いて治療の薬理学的相互作用を排除するために72時間の期間ウオッシュアウトした。留置カテーテルを、薬物動態学的、薬力学的、臨床的血液試料の収集のために挿入した。実験薬剤の用法は、以下の通りにした。期間1被検者は、朝に75Uインスリン100mg4CNABの4錠剤が朝に投与され、45時間絶食状態にあった。期間2被検者は、75Uインスリン100mg4CNABの4錠剤が標準のADA朝食を食べる正確に10分前に投与された。期間3被検者は、150Uインスリン80mg4CNABの2錠剤が朝に投与され、45時間絶食状態にあった。期間4被検者は、150Uインスリン80mg4CNABの2錠剤を標準のADA朝食を食べる正確に10分前に投与された。期間5全ての被検者は、300Uインスリンと160mgの4CNABが投与された。3人の患者は、150Uインスリン80mg4CNABを含有する1錠剤が朝食の正確に10分前と150Uインスリン80mg4CNABを含有する1錠剤が朝食の正確に0分前に投与された。5人の患者は、300Uインスリン160mg4CNABの合計を含有する2錠剤が朝食の正確に0分前に投与された期間6被検者は、100mgの4CNABの2錠剤が標準のADA朝食を食べる正確に10分前に投与された。この実験の投与量レベルは、健康な被検者と糖尿病被検者双方において以前のヒト経験に基づいて選ばれ、ここで、450Uまでのインスリン600mg4CNABが1型及び2型糖尿病患者において問題なく許容された。配合物及びインスリンと4CNABの用量比は、配合物最適化のために薬剤担体比応答関係を調査するように選ばれた。75Uインスリン100mg4CNAB錠剤と150Uインスリン80mg4CNAB錠剤は、それぞれ上の実施例1及び2において記載されたように製造した。4CNAB、インスリン、Cペプチドの薬物動態学的分析及びインスリンやグルコースの薬力学的分析のための血液試料を次の時に各期間で収集した4CNAB実験の5分前投与実験の5、10の15、20、25、30、40、50、60分後、2、4時間後投与。インスリン実験の15、5分前投与実験の5、10、15、20、25、30、40、50、60分、2、4時間後投与。Cペプチド実験の15、5分前投与実験の10、20、30、40、60分、2、4時間後投与。血漿又は血糖実験の15、5分前投与実験の5、10、15、20、25、30、40、50、60分、2、4時間後投与。4CNABの血漿濃度時間データから決定又は算出されるファーマコキネティックパラメータは、Cmax、tmax、t12、AUC0last、AUCinf、AUC0t、及びCLFであった。インスリンの血漿濃度時間データから決定又は算出されるファーマコキネティックパラメータは、Cmax、tmax、AUC0t、AUC0last及びAUC0infであった。グルコースの血漿濃度時間データから計算される薬力学的パラメータは、ベースラインからの低下パーセント、絶対血糖濃度、Emax、temax及びEAUClastであった。薬物動態学的薬力学的評価絶食した食前の2型糖尿病患者において経口インスリン4CNAB錠剤の投与後に収集されたデータ、すなわち、4CNAB、インスリン、Cペプチド及びグルコースの濃度をここに示す。下記の表48は、平均血糖変化と時間のデータを示す。表48ベースライン血糖と時間からの平均変化パーセント図12は、食事を含む又は含まない2型糖尿病患者に上記種々のインスリン4CNAB錠剤の組み合わせ及び対照を経口投与した後のベースラインレベルからの血糖濃度の平均変化パーセントを示すグラフである。平均の図12は、上記種々のインスリン4CNAB錠剤の組み合わせを経口投与した後の被検者101108のベースラインレベルからの血糖濃度の変化パーセントを示す図15図22に基づいている。経口インスリン4CNAB錠剤は、2型糖尿病患者において十分に許容されるように見えた。これらの図は、経口インスリン錠剤が対照と比較して作用の速い発生を示すとともに2型糖尿病患者におけるグルコース可動域の著しい低下を生じることを示す図である。このことは、図2において明らかに示され、すべて摂食後のインスリン4CNAB錠剤の組み合わせと対照の経口投与後の血糖濃度の平均変化パーセントのグラフの比較を示す。全てのインスリン4CNAB錠剤配合物がインスリンを含まない配合物と比較して食後グルコース可動域の有意な低下を示したことがわかる。図13はまた、300Uインスリン160mgの4CNAB比が300Uインスリン400mgの4CNAB比より食事の10分前に投与した場合にわずかにより大きな血糖の低下を生じたことから、300Uインスリン160mg4CNAB比が300Uインスリン400mg4CNAB比よりインスリン送達時にさらに有効だったように見えたことを示すグラフである。それ故、食後のグルコース可動域の制御時に、300Uインスリン160mg4CNAB比は300Uインスリン400mg4CNAB比より有効でないとしても少なくとも有効であるように見えた。図13も、食事の0分前に投与される場合の300Uインスリン160mg4CNAB比が、食事の10分前に投与される場合の対照より血糖可動域プロファイルが低いことを示したグラフである。このことは、食間に投与される場合に300Uインスリン160mgの4CNAB錠剤投与量が、吸収され所望の効果を生じたことを示している。その比がこの研究においてグルコース可動域を下げることが最良に行われるように見える300Uインスリン160mg4CNAB錠剤については、図3は、食事の10分前の経口投与後と空腹時の血糖濃度の平均変化パーセントの比較を示すグラフである。図23は、食事を摂った又は摂らない双方の2型糖尿病患者に上記種々のインスリン4CNAB錠剤の組み合わせを経口投与した後のベースラインレベルから血漿グルコース濃度の平均変化パーセントを示すグラフである。図24は、300Uインスリン160mg4CNAB錠剤と4CNABのみの錠剤のいずれの場合も食事の10分前の血漿グルコース濃度の平均変化パーセントの比較を示す。これらの図は、血糖濃度の代わりに血漿グルコース濃度を測定した以外は、図12と図14と同様である。下記の表49は、平均絶対血糖濃度と時間とのデータを示すものである。表49平均血糖濃度と時間図25は、食事を摂った、摂らない双方の、2型糖尿病患者に上記種々のインスリン4CNAB錠剤の組み合わせを経口投与した後の平均血糖濃度を示すグラフである。平均の図25は、上記種々のインスリン4CNAB錠剤の組み合わせの経口投与後の被検者101108について血糖濃度と時間曲線を示す図26図33に基づいている。下記の表50は、平均血清インスリン濃度と時間とのデータを示すものである。表50平均血清インスリン濃度と時間図34は、食事を摂った、摂らない双方の、2型糖尿病患者に上記種々のインスリン4CNAB錠剤の組み合わせを経口投与した後の平均血清インスリン濃度の曲線を示すグラフである。平均の図34は、食事を摂った、摂らない双方の、被検者101108について上記種々のインスリン4CNAB錠剤の組み合わせを経口投与した後の血清インスリン濃度と時間のグラフを示す図36図43に基づくものである。図35は、食事10分前の300Uインスリン160mg4CNAB錠剤のみと対照の平均血清インスリン濃度と時間の比較を示すグラフである。300Uインスリン160mg4CNAB比グループと300Uインスリン400mg4CNAB比グループ双方において食事の状態の場合より、絶食状態の場合、Cmaxは幾分より高く、tmaxは幾分遅かった。例えば、300Uインスリン160mg4CNAB比錠剤について平均絶食Cmaxは、約170のμUmlであり、平均絶食tmaxは、投与の約20分後であり、平均Cmaxは、約65μUmlであり、平均tmaxは、食事の10分前に投与された場合、投与の約15分後であった。同様に、300Uインスリン400mg4CNAB比錠剤について、平均絶食Cmaxは、約90μUmlであり、平均絶食tmaxは、投与の約20分後であり、平均Cmaxは、約75μUmLであり、平均tmaxは、食事の10分前に投与される場合、投与の約15分後であった。下記の表51は、平均血漿4CNAB濃度と時間のデータを示すものである。表51平均血漿4CNAB濃度と時間図33は、食事を摂った、摂らない2型糖尿病患者に、上記種々のインスリン4CNAB錠剤の組合わせを経口投与した後の平均血漿4CNAB濃度と時間を示すグラフである。300Uインスリン160mg4CNAB比錠剤については、平均絶食tmaxは、投与後約2025分間であり、平均tmaxは、食事の10分前に投与された場合、投与の約15分後であった。300Uインスリン400mg4CNAB比錠剤については、平均絶食tmaxは、投与の約30分後であり、平均のtmaxは、食事の10分前に投与された場合、投与の約20分後であった。下記の表52は、平均血漿Cペプチド濃度と時間のデータを示すものである。表52平均血漿Cぺプチド濃度と時間図45は、食事を摂った、摂らない双方の、2型糖尿病患者に上記種々のインスリン4CNAB錠剤組合わせを経口投与した後の平均血漿Cペプチド濃度と時間を示すグラフである。更に、インスリン分泌促進物質とも呼ばれる膵臓ベータ細胞からインスリン分泌を亢進する薬剤と比較して、本明細書に開示された経口インスリン配合物は、分泌促進物質によって観察されるように、標準食事の後のグルコース抑制に対して同様の効果を有する。このことは、図14と図46において示される比較グルコース可動域プロファイルによって見ることができる。図3においては、食事の10分前に投与された300Uインスリン160mg4CNABのベースラインからの血糖濃度の変化が食事の10分前に投与された4CNABのみと比較される。ここで、経口インスリン投与量によって、約60分間食後グルコース可動域が約30低下することになった。MFCarroletalControlofPostprandialHyperglycemiaDiabetesCareVol25page2152からとられている図46においては、プラセボ、グリピジド、ナテグリニド、グリピジドとナテグリニドのベースラインから血漿グルコース濃度の変化が示されている。ここで、分泌促進物質によって、約60分間約30の低下が持続した。従って、グルコース可動域の低下及び作用の持続期間が経口インスリン配合物と分泌促進物質双方において同様であり、分泌促進物質が経口インスリンと作用の大きさと持続期間が同じであった。これらの結果から、経口インスリンカプセル配合物によって以前に示された重要な特性のかなりの増強が示された。それ故、本明細書に開示された錠剤配合物は、糖尿病や他のインスリン関連の依存症を治療するために食事時間に又は食事の直前の経口投与に適切である。現在の経口インスリン錠剤配合物は、食事時間の非常に近く、即ち、10分間以内、又は食事時間の直前に投与することができる便利で有効な経口インスリン製品の見込みを示すものである。実施例7この研究の目標は、2週間の食前と就寝時投与後の経口インスリン4CNABの安全性、許容性、薬物動態を評価すること及び良好から中程度の代謝制御において食事治療された2型糖尿病患者被検者における血糖コントロール、インスリン分泌能力、インスリン感受性、グルコース耐性に対する効果を調べることであった。このことは、経口インスリンの反復投与が2型糖尿病患者において持続した治療の効果を及ぼすことができるかを求める食事制御された2型糖尿病患者における単一センターの二重盲検ランダム化制御平行グループ研究であった。更に詳細には、この研究は、経口インスリンの毎日複数回の反復投与が2型糖尿病患者において持続した治療効果を及ぼすことができるかを評価することであった。この実験において得られる情報は、初期2型糖尿病患者における経口インスリン4CNABによる食前の治療の有益効果に対する洞察を更に提供することである。肥満度指数32kgm2でHbA1cが61~78の30~75歳の13人の男性と女性患者によって実験が完了した。全ての患者は、米国糖尿病協会にによって定義された複数年の間、2型糖尿病と診断され、食事だけを有するそれらの糖尿病いかなる経口抗糖尿病薬及び又はインスリンを用いずに制御した。これらの患者は、一般的には、そして、既往、理学的検査、臨床検査室テスト、バイタルサイン、ECGの有意な知見がないことが示された良好な健康状態にあり、肝臓や腎臓の実験室評価は、正常な許容値の範囲内であった。この実験のスクリーニング相の間、患者は実験適格性が評価された。経口グルコース負荷試験も行い、ここで、患者は、300mlのブドウ糖液OGTSaftHoffmannLaRocheGrenzachWyhlenGermanyを10分以内飲んだ。空腹時グルコース、Cペプチド、インスリン及びプロインスリンからなる10本の血液試料をこの4時間の試験の間に採取した。実験の治療相の初日の前の午後に、患者は、遅くとも午後10時までには最後の食物を摂り、朝には空腹時状態における調査中の位置に着いた。血糖濃度、インスリン、プロインスリン及びCペプチドの定量のための血液試料を、次の24時間にわたって一定の間隔で、まず標準朝食が用意される30分前と、後の昼食、夕食、就寝時、次の朝の全体で採った。更に、フルクトサミンのための空腹時血液試料を採り、Cペプチドの定量のための24時間の採尿を得た。患者は、2つの治療グループのうちの1つにランダム化されて毎日4回2週間、朝食、昼食及び夕食の10分前と就寝時、インスリン4CNABの有効投与量又は4CNABのみの対照投与量を受けた。有効グループにおける7人の患者は、合計300Uインスリン160mg4CNABになる2つの錠剤で治療し、そして、対照グループにおける6人の患者は、合計200mg4CNABになる2つの錠剤で治療した。有効な治療に選ばれる患者は、初期2型糖尿病患者であることを意味する、HbA1cが61~77、平均HbA1cが65であった。有効な治療に選ばれる患者は、体重が713kg~1014kgであり、中央値が969kg、平均が924kgであった。治療相の最初の3日間に、患者は、研究場所に残り、朝食、昼食及び夕食の前と就寝時に実験薬剤が投与された。その後、患者は、治療相の残りの通院患者基づいてとられる実験薬剤が取られた。実験薬剤の投与量は、あらゆる食事の10分前に、就寝時の前に、150mlの水とともに投与した。グルコース表示は、真夜中と午前3時に患者から得た。血糖濃度、インスリン、プロインスリン、Cペプチド、4CNABの定量のための血液試料は、実験投与量の最初の投与量の前に開始する最初の24時間にわたって、即ち、朝食が準備される直前、昼食と夕食の全体で、就寝前、次の朝に一定の間隔で採られた。患者は、通院患者の薬剤で血糖を自己モニタするとともに日記にそれらのデータを記録するように教えられた。その後、投薬が家で生じた場合、患者は、血糖濃度を自己モニタし、血糖、インスリン、プロインスリン、Cペプチド、4CNAB濃度の測定日のうちの3日間に調査中位置に通院した。最終日の前日の午後に、患者は、遅くとも午後10時までには最後の食物を摂り、朝に空腹時状態で調査中位置で着いた。血糖濃度、インスリン、プロインスリン、Cペプチド、4CNABの定量のための血液試料は、24時間にわたって最初の治療の1日目と同じ指定された間隔時点で採り、患者は各食事の10分前と就寝前に実験薬剤を取り続けた。更に、尿をCペプチドの定量のための24時間にわたって収集した。24時間の採血期間終了後、空腹時の血液試料をフルクトサミンの評価のために採り、経口グルコース負荷試験を上記のように行い、10本の血液試料を空腹時グルコース、Cペプチド、インスリン、プロインスリンのために4時間にわたって採った。それぞれ引き続いての通院で、バイタルサインを測定し、空腹時の血液試料を血糖、インスリン、Cペプチド、プロインスリン濃度のために採った。更に、患者は、潜在的有害事象について尋ねられ、前に報告されたあらゆる有害事象の追跡が行われる。全ての血液試料は、静脈カニューレによって収集された。インスリン分析の場合、15mlの血液を採り、ナトリウムヘパリン管に収集され、得られた血漿試料を70°Cに保持した。インスリンの血漿濃度をGLP有効RIAアッセイによって、HuntingdonLifeSciencesで約05mlの血漿から求めた。血糖濃度は、グルコオキシダーゼ反応に基づく検査法を用いて試料収集の直後に測定した。血漿Cペプチドを、3mlの血液試料から得られた05ml血清から測定し、保持された70°Cに保持した。二重定量で評価したRIAアッセイを測定のために用いた。尿Cペプチドを、安定な同位元素的標識内部標準による液体クロマトグラフィタンデム型質量分析で測定した。血漿プロインスリンを、Cペプチドと同じ試料から得られる1mlの血清から測定し、二重定量で評価したRIAアッセイを測定のために用いた。血清フルクトサミンを、1mlの血液試料収集から得、分析するまで70°Cで保持した05mlの血清から測定した。血漿4CNABは、ナトリウムヘパリン管に収集された1mlの血液試料から得られ、有効LCMSMSアッセイによる分析のためにHuntingdonLifeScienceLaboratoriesに出荷されるまで70°Cで凍結保存された、05mlの血漿から測定した。データ分析治療配合物の生物学的効果を評価し比較するために、いくつかの特性が、予備的で検査されない薬物動態学的データと薬力学的データから誘導され、各患者について算出され、標準数字と記述的な統計法によって評価した。インスリンと及び4CNABの薬物動態学的値とグルコースの薬力学的値を、実験1日目と実験14日目に比較した。以下のPKPDパラメータを4CNABについて評価した。Cmax、tmax、AUClast、AUCinf、t12、CLf、Vd。以下のPKPDパラメータをインスリン、Cぺプチドについて評価した。Cmax、tmax、AUC、AUC、AUC、AUC、AUC。曲線の下の面積を、060分、0120分、0180分、0240分、0300分、0360分の時間間隔で経口ブドウ糖液の摂取後のグルコース濃度について算出し、2つの治療グループの間で比較した。同様に、AUCを、インスリン、プロインスリン、及びCペプチドについて実験の最初の2時間、6時間及び、全持続期間だけ算出した。全てのAUCを増加するAUCとして、即ち、絶対値-ベースライン値の曲線の下の面積を算出した。多くの負の増加するAUCの場合には、絶対AUCを更に算出した。全てのAUCを、治療アーム間で比較した。更に、各時点の平均の濃度と最大濃度をグルコース、インスリン、プロインスリン及びCペプチドについて算出した。最大の濃度の時点を、これらの全てのパラメータについて算出した。経口グルコース負荷試験の間に、インスリン感受性をインスリン及び血糖値から誘導される先に述べたパラメータについて評価した。インスリン感受性の以下の指数を算出した。AUC比Belfiore複合指数StumvollHOMAFIRI1ここで、AUCAUC血糖又はインスリン濃度曲線の下の面積。BGIns0時点での血糖又はインスリン濃度、即ち、経口グルコース負荷の摂取直前。BGIns経口グルコース負荷試験の間の平均血糖又はインスリン濃度。INS経口グルコース負荷の摂取の120分後のインスリン濃度。BG経口グルコース負荷の摂取の90分後の血糖濃度。インスリン分泌能力の以下の指数を算出した。HOMAStumvoll1st相Stumvoll2nd相インスリンの産生インスリンの産生HOMAとFIRI指数は、OGTT実験だけでなく、外来通院及び引き続いての通院で採られる空腹時試料からも算出される。主要な効力パラメータによって、食事治療された2型糖尿病患者においてインスリン分泌能力、インスリン感受性、グルコース耐性に対する経口インスリン4CNAB錠剤配合物による2週間の治療の効果が評価される。主なパラメータとして、インスリン分泌のStumvoll指数及び第一相インスリン分泌のStumvoll指数を求めた。二次的効力パラメータによって、食事治療された2型糖尿病患者において血糖コントロールに対する経口インスリン配合物による2週間治療の効果が評価される。血糖コントロールは、フルクトサミンと24時間の血糖プロファイルの測定によって評価した。血糖コントロールを評価するために、予定の時点での絶対濃度と最大濃度、最大濃度の時間、及び種々の時間間隔曲線の下の面積を求めた。インスリン感受性とインスリン分泌の他の全てのパラメータ、及びインスリン、Cペプチド及びプロインスリンのAUCと最大の濃度は、二次的成果パラメータとみなされる。評価すべき安全性パラメータは、理学的検査、心電図、バイタルサイン、臨床的なラボ、及び連続グルコースモニタリングである。実験終了後、有効な治療に選ばれた患者は、体重が703kg~992kgで、中央値が943kgで、実験前の969の中央値から下がった。結論結果として、以下の結論を引き出すことができる。一般的には、経口インスリン錠剤を2週間投与した患者は、下記を含む改善と重要なパラメータに関するベースラインを示した。空腹時血糖の低下15日目の経口グルコース負荷試験後のAUCの減少によって証明されるように、平均血糖の低下15日目のOGTT後の低下された負荷後2時間の血糖の低下血清フルクトサミンレベルの低下広く使われている少なくとも2つの指数に基づく改良されたインスリン分泌能力と感受性の改善。図47に示されるように、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者は、経口グルコース負荷試験後のグルコース可動域レベルの低下によって、空腹時血糖低下に関してベースラインレベルに対する明らかな改善を示した。図48Aに示されるように、15日目の経口グルコース負荷試験後のベースラインレベルに対して空腹時血糖濃度の臨床的に関連した減少があった。従って、2週間の治療後、患者は治療前のベースラインレベルと比較して血糖コントロールの改善が達成された。更に、経口グルコース負荷試験後の図48Aの血糖AUCを示す図49Aに示されるように、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者は、15日目の経口グルコース負荷試験後のAUCの減少によって証明されたように、平均血糖濃度低下に基づき、ベースラインレベルに対してグルコース曝露の著しい減少を示した。更にまた、図50Aに示されるように、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者は、15日目の経口グルコース負荷試験後のベースラインレベルに対して負荷後2時間の血糖濃度の低下を示した。従って、2週間の治療後、患者は、治療前のベースラインレベルと比較してグルコース耐性の改善と糖負荷を処理する良好な能力を達成した。更に、患者の負荷後2時間のグルコースが患者の糖尿病の病態を評価する標準の臨床マーカーであることから、このマーカーの低下、特に平均16は、おそらく患者の糖尿病の病態の逆転を意味する。経口インスリン吸収は、図58に示されるように、投与後1520分で観察された明らかなインスリンピークによって明白であった。更に、経口インスリンは、食事制御された被検者に低血糖症がなく、そして、深刻な副作用がなかったように安全で十分に許容された。図51と図52Aに示されるように、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者は、15日目の経口グルコース負荷試験後、ベースラインレベルに対して全身性血漿インスリン曝露の増加も、ベースラインレベルに対する平均血糖濃度増加も示さなかった。同様に、データは、有効なグループにおいて空腹時又は負荷後血漿インスリン濃度に有意差がないことを示した。これらの結果は、内在性インスリンを生産することができないことをわずらっていない、初期から中期までの糖尿病に対してグルコース耐性低下と通常はみなされている、HbA1cが~65の糖尿病集団でさえ、本明細書に開示された配合物による追加のインスリンの経口投与によって高インスリン血症に結果としてならないことを示している。これらの結果は、特に2週間にわたって投与されたインスリンの量とグルコース制御の著しい改善を示していることは注目すべきである。図53Aにグラフで示されるように、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者は、15日目の経口グルコース負荷試験後に血漿インスリン濃度のいかなる増加もなくベースラインレベルに対する空腹時血糖濃度の低下を示した。同様に、図54Aにグラフで示されるように、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者は、15日目の経口グルコース負荷試験後、血漿インスリン濃度のいかなる増加もなくベースラインレベルに対して負荷後2時間の血糖濃度の低下を示した。従って、この実験は、ベースラインレベルに対する空腹時と負荷後2時間の血糖濃度の有意な減少から見られるように、インスリンに対する患者の肝臓の感受性の改善又はインスリンを生産し、それによって一晩グルコース濃度を制御するための患者の膵臓の能力の改善を示した。インスリン分泌能力とインスリン感受性の改善は、広く用いられる少なくとも2つ指数に基づいたものである。インスリン感受性のベンチマークとしてHOMA指数を用いて、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者がベースラインから治療の14日目にインスリン感受性の有意な増加を示したことが決定された。インスリン分泌能力のベンチマークとしてStrumvoll第一相指数を用いて、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者がベースラインから14日目にインスリン分泌能力の有意な増加を示したことがさらにまた決定された。から14日目にインスリン分泌能力のわずかな低下を示した。食後の効果に関して、経口インスリン効力は、現実の外来患者投薬設計において観察された。図55と図56に示されるように、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者は、治療の1日目のベースラインから治療の14日目に食後のグルコース可動域の有意な減少を示した。同様に、食後グルコースCmaxは、209mgdlのベースラインレベルから治療の1日後の194に低下し、更に、治療の2週間後の186mgdlに低下した。図57は、食後のグルコース可動域に対する2週間の治療の連続的で累積的な影響を示すために、治療の1日目から治療の14日目まで食後グルコース可動域の比較を示すグラフである。即ち、14日目の食後グルコース可動域の低下は、その日の投薬のためではなくて1日目の食後グルコース可動域より更に低く、食後グルコース可動域を下げることに対する2週間治療の蓄積効果が証明された。図58に示されるように、食後のインスリン吸収はベースラインレベルより高レベルに到達せず、2週間の治療から高インスリン血症が生じないことが示された。実際に、食後のインスリン吸収は、治療の1日後に1291μUmlのベースラインレベルから1237μUmlに食後のインスリンCmaxの低下、更に2週間の治療後の1054μUmlへの低下によって明らかなように少なくなった。従って、この実験は、患者に2週間経口インスリン錠剤を投与すると、食後のグルコース可動域の有意な減少と血糖コントロールの改善に伴う高インスリン血症がなかったという事実から見られるように、食後の血糖コントロールの改善を与えることを示した。従って、2週間の経口インスリンによって食後の血糖コントロールが改善され、ベースライン値と比較したように14日目のCmax値がかなり低く、ベースラインと比較したように14日目のグルコースAUC値がかなり低いことにより証明された。更に、インスリンCmaxの有意差がなくインスリンAUCの有意差によって証明されたように、2週間の経口インスリンによって、高インスリン血症にならなかった。更にまた、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者はいずれも低血糖症のエピソードをもたず、被検者は、実験全体に救出を必要としなかった。従って、初期から中期糖尿病によってグルコース耐性低下であると通常はみなされるHbA1cが~65の糖尿病集団においてさえ、本明細書に開示された配合物による追加のインスリンを経口投与すると、あらゆる低血糖症を含まずに食後の血糖コントロールを改善した。有意には、患者のHbA1cが最低であった14日目でさえ、低血糖事象は生じなかった。結果として、このインスリン治療は、患者の血糖濃度とHbA1cレベルの頻繁なモニタリングを必要とせずに、グルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者に投与することができる。治療によって、また、血清フルクトサミンレベルによって証明されるように、患者は前の2週間にわたる血糖コントロールを証明的に改善した。フルクトサミンアッセイに基づき、図59に示されるように、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者は、ベースラインレベルに対してフルクトサミンレベルの平均88の低下を示し、患者が約2週間の実験期間にわたって平均血糖コントロールが良好であったことを意味した。従って、患者のフルクトサミンレベルを低下させることによって、HbA1cが~65の糖尿病集団におけるフルクトサミンレベルが約9低下し、本明細書に述べられる経口インスリン治療が実際に糖尿病や糖尿病前症を減少、又は逆転さえするのに有効であることができることが示された。実験終了後、有効な治療に選ばれた患者は、体重が703kg~992kgであり、中央値が943kgであり、実験前の969の中央値から下がった。従って、2週間経口インスリン錠剤を投与した患者は、通常従来の糖尿病治療に随伴するように、いかなる重量増を示さなかった。従って、この実験は、患者に2週間経口インスリン錠剤を投与すると、インスリン治療に通常伴う体重増加することなく食後の血糖コントロールを改善したことを示した。従って、2型糖尿病患者において、特にグルコース耐性低下又は初期又は後期糖尿病をもつ患者において、経口インスリン4CNABで食前と就寝時に簡単に2週間治療すると、全身性高インスリン血症、低血糖症、重量増加なしで、各投与の直後に全身のインスリン濃度が増大し、空腹時血糖が下がり、24時間の血糖コントロールが改善される。この治療は、また、治療が止められた後に、経口グルコース耐性を改善する。また、対照グループもある改善をある種の重要なパラメータに感じた点に留意されなければならない。例えば、送達物質だけを含有する錠剤を投与した患者は、15日目のグルコース負荷試験後のグルコース可動域レベルの低下を幾分、ベースラインレベルに対する空腹時血糖濃度の低下、グルコースとベースラインレベルに対するグルコース曝露の低下、ベースラインレベルに対する負荷後2時間のグルコース濃度の低下を示した。更に、送達物質だけを含有する錠剤を投与した患者は、インスリン感受性のHOMA指数とそして、インスリン分泌能力のStrumvoll第一相指数ベンチマークの統計学的に有意な増加に基づいてインスリン感受性とインスリン分泌能力の改善を幾分示した。しかしながら、ほとんどの改善は、全体的に、ベースラインレベルと比較して統計学的に有意であるとみなされなかった。これらの変更は、代わりに、このグループ患者は、グルコースのモニタリング結果と義務的な毎日保持している実行に基づいて、たぶん食事を更に良く調節し且つ他の生活様式を変更させたという事実によるものであり、このグループの改善は糖尿病患者における実験の最初の2週間以内で典型的に観察されているように予想されるものであった。対照的に、有効なグループにおいて、変更が所望される全ての重要なパラメータについて、ベースラインから著しい改善が、一貫し統計学的に有意であり、全ての場合に、対照グループより大きさが大きいことが観察された。しかしながら、実験は、有効グループと対照グループ間の統計的有意性を示すためには発揮されなかった。有効グループと対照グループ間の統計学的に有意性の違いを評価するために、より大きな試料の大きさが必要とされた。経口インスリン錠剤は、血糖コントロールの厳しい患者にさえ低血糖事象がないこと、また、深刻な有害事象がなく、軽度から中度の有害事象の発生率が低いことに基づき、それらを投与した患者に安全で許容できることがわかった。本発明が本明細書に示される生体内臨床的データのいずれかのあらゆる態様、及びそのあらゆる組合わせを特徴とするものであることが企図される。従って、例えば、本発明は、インスリンレベル、血糖値、Cペプチドレベルの直接的な測定に関して試験配合物に得られる効力値、発症、持続期間の特許態様を含むがこれらに限定されない上記の明細書に示され及び又は添えられた実施例によって示される治療効力特性の種々の直接的な測定のあらゆる組合わせ企図された配合物自体の態様とともに本発明の上述の特性のいずれかのあらゆる組み合わせ、を包含するとみなされ、配合物の製造方法、薬剤負荷、送達物質負荷、薬剤及び用いられる薬剤の形、用いられる送達物質、薬剤と配合物の全質量との比、薬剤と送達物質との比、任意の送達物質を用いた又は用いない薬剤の実際の量等を含むがこれらに限定されない。本発明のある種の好ましく代替的実施態様を本発明の開示のために示されてきたが、開示された実施態様に対する変更が当業者に生じてもよい。従って、添付の請求の範囲が本発明の真意と範囲から逸脱しない本発明の全ての実施態様とその変更を包含するものである。