一般式I式I式中、R1は、であるとともに、Lは、結合又はCR5R6、CR5R6CR7R8、CR5R6CR7R8CR9R10、CR5R6CR7R8CR9R10CR11R12であり、R5R12は、互いに独立してH、CH3、C2H5、C3H7、F、Cl、Br、Iを表し、R3は、H、NO2、NH2、CN、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、Ph、C3H7、CHCH32、C4H9、CH2CHCH32、CHCH3C2H5、CCH33、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCHCH32、OC4H9、OCH2CHCH32、OCHCH3C2H5、OCCH33、CR13R14R21、CR13R14CR15R16R21、OCR13R14R21、CR13R14CR15R16CR17R18R21、CR13R14CR15R16CR17R18CR19R20R21、OCR13R14CR15R16R21、OCR13R14CR15R16CR17R18R21、SO2R22、CONR23R24、NR25COR22、OCR13R14CR15R16CR17R18CR19R20R21、NR25SO2NR23R24、NR25SO2R22、NR25CONR23R24、SO2NR23R24、SONR26R27、NHCONHPhから選択され、R13R21、R29R32及びR33R48は、互いに独立してH、F、Cl、Br、Iを表し、R26は、H、CH3、C2H5、C3H7、CHCH32、C4H9、CH2CHCH32、CHCH3C2H5、CCH33、C5H11、CHCH3C3H7、CH2CHCH3C2H5、CHCH3CHCH32、CCH32C2H5、CH2CCH33、CHC2H52、C2H4CHCH32、C6H13、C3H6CHCH32、C2H4CHCH3C2H5、CHCH3C4H9、CH2CHCH3C3H7、CHCH3CH2CHCH32、CHCH3CHCH3C2H5、CH2CHCH3CHCH32、CH2CCH32C2H5、CCH32C3H7、CCH32CHCH32、C2H4CCH33、CHCH3CCH33、CR13R14R21、COR28、CR13R14CR15R16R21、CR13R14CR15R16CR17R18CR19R20CR29R30R21、CR13R14CR15R16CR17R18R21、CR13R14CR15R16CR17R18CR19R20R21、CR13R14CR15R16CR17R18CR19R20CR29R30CR31R32R21、COOR28、であるとともに、これらのC3C6シクロアルキル基は、R33R48から成る群から選択される1、2、3、4、5又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、R22、R27、及びR28は、CR49R50R51、CR49R50CR52R53R51、CR49R50CR52R53CR54R55CR56R57CR58R59R51、CR49R50CR52R53CR54R55R51、CR49R50CR52R53CR54R55CR56R57R51、CR49R50CR52R53CR54R55CR56R57CR58R59CR60R61R51、CH2Phから独立して選択されるとともに、CH2Phのフェニル基は、R5R12から成る群から選択される2、3、4又は5個の置換基によってさらに置換することができ、R26に関するC3C6シクロアルキル基は、R33R48から成る群から選択される1、2、3、4、5又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、R49R61は、互いに独立してH、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2を表し、R23及びR24は、H、CR49R50R51、CR49R50CR52R53R51、CR49R50CR52R53CR54R55CR56R57CR58R59R51、CR49R50CR52R53CR54R55R51、CR49R50CR52R53CR54R55CR56R57R51、CR49R50CR52R53CR54R55CR56R57CR58R59CR60R61R51、CR49R50CR52R53OR51’、CR49R50CR52R53CR54R55OR51’、CR49R50CR52R53NR51’R51’’、CR49R50CR52R53CR54R55NR51’R51’’、CR49R50CR52R53CR54R55CR56R57NR51’R51’’、CR49R50CR52R53CR54R55CR56R57CR58R59NR51’R51’’、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルから独立して選択される、又は残基R23及びR24は共に、結合する窒素原子とアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、又はモルホリン環を形成することができ、R51’及びR51’’は、互いに独立してH、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph、COOCCH33、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCHCH32、COOCH2Ph、COCH3を表し、R25は、H、CH3、C2H5、C3H7、CHCH32、C4H9、CH2CHCH32、CHCH3C2H5、CCH33であり、R4は、H、NO2、NH2、CN、F、Cl、Br、I、CR62R63R64、CONH2、SO2CH3、SO2C2H5、SO2C3H7、NHSO2CH3、NHSO2C2H5、NHSO2C3H7、NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、SO2NR23R24、CH2SO2NR23R24、C2H4SO2NR23R24、C3H6SO2NR23R24、SO2NH2、CH2SO2NH2、C2H4SO2NH2、C3H6SO2NH2、OCR62R63CR65R66R64、OCR62R63CR65R66CR67R68R64、CR62R63CR65R66CR67R68CR69R70R64、OCR62R63CR65R66CR67R68CR69R70R64、CR62R63CR65R66CR67R68R64、OCR62R63CR65R66CR67R68CR69R70CR71R72R64、CR62R63CR65R66R64、OCR62R63CR65R66CR67R68CR69R70CR71R72CR73R74R64、OCR62R63R64、CR62R63CR65R66CR67R68CR69R70CR71R72R64、CR62R63CR65R66CR67R68CR69R70CR71R72CR73R74R64、OCH2Ph、から選択されるとともに、これらのC3C6シクロアルコキシ基及びC3C6シクロアルキル基は、R33R48から成る群から選択される1、2、3、4、5又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、R62R74は、互いに独立してH、シクロC3H5、シクロC4H7、シクロC5H9、CR75R76R77、CR75R76CR78R79R77、CR75R76CR78R79CR80R81R77、CR75R76CR78R79CR80R79CR82R81R77、F、Cl、Br、I、Phを表し、R75R82は、互いに独立してH、F、Cl、Br、I、NH2を表し、R4がLR3に対してオルト位に結合する場合、R4は、R22、R23、R24、又はR25と共に基CH2CH2又はCH2CH2CH2を形成することができ、R2は、であり、R83は、H、OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、CF3、NR23’R24’、CR62R63R64、CR62R63NR23’R24’、CR62R63CR65R66R64、CR62R63CR65R66NR23’R24’、CR62R63CR65R66CR67R68R64、CR62R63CR65R66CR67R68NR23’R24’、OCR62R63R64、OCR62R63CR65R66R64、OCR62R63CR65R66CR67R68R64、CHO、CH2OH、CR23’O、CH2OR23から選択され、R23’及びR24’は、互いに独立してH、CH3、C2H5、C3H7、CHCH32、C4H9、CH2CHCH32、CHCH3C2H5、CCH33シクロC3H5を表し、xは、0~3の値であり、Bは、結合、CR86R87、CR86R87CR88R89、CR86R87CR88R89CR90R91、CR86R87CR88R89CR90R91CR92R93、CR86R87CR88R89CR90R91CR92R93CR94R95、CR86R87CR88R89CR90R91CR92R93CR94R95CR96R97であり、R86R97は、互いに独立して、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、F、Cl、Br、Iを表し、Yは、結合、O、S、SO、SO2、SO2NH、NHSO2、CO、COO、OOC、CONH、NHCO、NH、NCH3、NHCONH、OCONH、NHCOOであり、R84は、結合、CR86R87、CR86R87CR88R89CR90R91、CR86R87CR88R89CR90R91CR92R93、CR86R87CR88R89CR90R91CR92R93CR94R95、CR86R87CR88R89、CR86R87CR88R89CR90R91CR92R93CR94R95CR96R97から選択され、R85は、iH、OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OシクロC3H5、OCHCH32、OCCH33、OC4H9、Ph、OPh、OCH2Ph、OCPh3、SH、SCH3、SC2H5、SC3H7、SシクロC3H5、SCHCH32、SCCH33、SC4H9、NO2、F、Cl、Br、I、POOH2、POOCH32、POOC2H52、POOCHCH322、SiCH32CCH33、SiC2H53、SiCH33、CN、CHO、COCH3、COC2H5、COC3H7、COシクロC3H5、COCHCH32、COCCH33、COC4H9、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、COOC4H9、COOシクロC3H5、COOCHCH32、COOCCH33、OOCCH3、OOCC2H5、OOCC3H7、OOCC4H9、OOCシクロC3H5、OOCCHCH32、OOCCCH33、CONR23’R24’、NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOシクロC3H5、NHCOCHCH32、NHCOC4H9、NHCOCCH33、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHCOOC3H7、NHCOOシクロC3H5、NHCOOC4H9、NHCOOCHCH32、NHCOOCCH33、NHCOOCH2Ph、NR23R24、CF3、SOCH3、SOC2H5、SOC3H7、SOシクロC3H5、SOCHCH32、SOCCH33、SO2CH3、SO2C2H5、SO2C3H7、SO2シクロC3H5、SO2CHCH32、SO2C4H9、SO2CCH33、SO3H、SO2NR23’R24’、OCF3、OC2F5、OCOOCH3、OCOOC2H5、OCOOC3H7、OCOOシクロC3H5、OCOOC4H9、OCOOCHCH32、OCOOCH2Ph、OCOOCCH33、NHCONH2、NHCONHCH3、NHCONHC2H5、NHCONHC3H7、NHCONHC4H9、NHCONHシクロC3H5、OCH2シクロC3H5、NHCONHCHCH32、NHCONHCCH33、NHCONCH32、NHCONC2H52、NHCONC3H72、NHCONC4H92、NHCONシクロC3H52、NHCONCHCH322、NHCONCCH332、NHCNHNH2、NHCNHNHCH3、NHCNHNHC2H5、NHCNHNHC3H7、NHCNHNHC4H9、NHCNHNHシクロC3H5、NHCNHNHCHCH32、NHCNHNHCCH33、NHCNHNCH32、NHCNHNC2H52、NHCNHNC3H72、NHCNHNシクロC3H52、NHCNHNC4H92、NHCNHNCHCH322、NHCNHNCCH332、OCONH2、OCONHCH3、OCONHC2H5、OCONHC3H7、OCONHC4H9、OCONHシクロC3H5、OCONHCHCH32、OCONHCCH33、OCONCH32、OCONC2H52、OCONC3H72、OCONC4H92、OCONシクロC3H52、OCONCHCH322、OCONCCH332、ii2チエニル、3チエニル、2フラニル、3フラニル、2オキサゾリル、3オキサゾリル、4オキサゾリル、2チアゾリル、3チアゾリル、4チアゾリル、1ピラゾリル、3ピラゾリル、4ピラゾリル、5ピラゾリル、1イミダゾリル、2イミダゾリル、4イミダゾリル、5イミダゾリル、フェニル、1ナフチル、2ナフチル、2ピリジル、3ピリジル、4ピリジル、2ピリミジニル、4ピリミジニル、5ピリミジニル、2ピラジニル、3ピリダジニル、4ピリダジニル、135トリアジン2イル、から選択される単環又は二環の芳香族環又は芳香族複素環、任意にはF、Cl、Br、I、OCH3、CH3、NO2、CN、CF3から選択される1又は2つの置換基によって置換することができるそれらの単環又は二環の芳香族環又は芳香族複素環、iiiシクロペンチル、アゼチジン1イル、から選択される飽和環、から選択され、R99は、H、CH3、CH2Ph、COOCCH33、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCHCH32、COOCH2Ph、COCH3を表し、R83がBYR84R85にオルト位で結合する場合、基BYR84R85は、1つの置換基R83と共に、基OCH2Oを形成することができ但し、基BYR84R85が水素の場合、R83はHでない、R98は、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、OH、CR62R63R64、CR62R63CR65R66R64、CR62R63CR65R66CR67R68R64、CR62R63CR65R66CR67R68CR69R70R64、OCR62R63R64、OCR62R63CR65R66R64、OCR62R63CR65R66CR67R68R64、OCR62R63CR65R66CR67R68CR69R70R64、OCR62R63CR65R66CR67R68CR69R70CR71R72R64、OCR62R63CR65R66CR67R68CR69R70CR71R72CR73R74R64、CR62R63OCR65R66R64、CR62R63OCR65R66CR67R68R64、CR62R63OCR65R66CR67R68CR69R70R64、CR62R63OCR65R66CR67R68CR69R70CR71R72R64、CR62R63OCR65R66CR67R68CR69R70CR71R72CR73R74R64、CR62R63CR65R66CR67R68CR69R70CR71R72R64、CR62R63CR65R66CR67R68CR69R70CR71R72CR73R74R64、OCH2Ph、OCH2CH2Ph、CH2OCH2Phから選択され但し、R98がピリジンとトリアジン環との間の結合に対してパラ位のアミノ基でない場合、R98はピリジンとトリアジン環との間の結合に対してオルト位に結合される、R100は、H、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CHCH32、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCHCH32、OCF3、OCH2Phから選択され、但し、R1及びR2が共にフェニル部分である場合、クロロ置換基はR1フェニル部分又はR2フェニル部分の一方の上にのみ認められ、同時に双方上には認められないを有する化合物但し、化合物442ベンゾイルアミノフェニル135トリアジン2イルアミノベンズアミドは除く、及び該化合物のエナンチオマー、立体異性体、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、酸性塩形態、互変異性体、及びラセミ体、及び医薬的に許容されるその塩又はその溶媒和物塩。R1が、式中、Lは、結合、CH2、CH2CH2、又はCF2であり、R3は、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2NCH32、SO2NHCH2CH2OCH3、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH2CH2CH3、NHSO2CF3、SO2CH3、NHSO2NH2、SONHCH3であり、R4は、H、CH3、F、Cl、又はCF3であるを表し、R2が、式中、基BYR84R85は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2CH3、OCHCH32、OPh、OCH2Ph、OCH24ピリジルであり、R83は、H、F、又はClであり、xは、0、1、又は2であり、但し、R98がオルト位でピリジンとトリアジン環との間の結合に結合される場合、R98は、OCH3であり、R100は、Hであるを表す、請求項1に記載の化合物。R1が、式中、置換基LR3は、SO2NH2、CH2SO2NH2、CH2CH2SO2NH2、CF2SO2NH2、NHSO2NH2、CH2NHSO2NH2、SO2CH3、SONHCH3、CH2SONHCH3であり、R4は、Hであるを表し、R2が、2メトキシフェニル、4フルオロ2メトキシフェニル、又は6フルオロ2メトキシフェニルを表す、請求項1又は2に記載の化合物。R1が、式中、Lは、結合、CH2、又はCH2CH2であり、R3は、H、SO2NR23R24、CONR23R24、NO2、NH2、NHSO2R22、NHCOR22、SO2R22、NHCONHPh、又はPhであり、R4は、であり、R23及びR24は、H、CH3、C2H5、C3H7、シクロC3H5、CH2CH2CH2CH2NH2、又はCH2CH2CH2CH2NHCOOCCH33から独立して選択されるであり、R2が、式中、Bは、結合又はCH2であり、Yは、結合、O、又はNHであり、R83は、H、CN、F、Cl、OCR62R63R64、CF3、CH2OR23’、CR23’O、CR62R63NR23’R24’、CR62R63R64から選択され、R23’及びR24’は、互いに独立してH、CH3、シクロC3H5を表し、R62R64は、互いに独立してH、CH3、Ph、F、シクロC3H5を表し、R84は、結合、CH2、又はCH2CH2CH2CH2から選択され、R85は、H、CF3、OCH3、OCHCH32、CN、NHCOCH3、OCH2シクロC3H5、NR23R24、Ph、OPh、NHCOOCCH33、から選択され、R98は、OCH3を表すを表す、請求項1に記載の化合物、及び該化合物の塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特にその塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩。R1が、式中、置換基LR3が、SO2NH2又はCH2SO2NH2であり、R4が、Hであるを表し、R2が、2メトキシフェニル、4フルオロ2メトキシフェニル又は2ベンジルオキシフェニルを表す、請求項1に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特にその塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩。化合物が、342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、345フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、346フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、3435ジフルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、344クロロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、345クロロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、342メトキシ4トリフルオロメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、342メトキシ5トリフルオロメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、345ヒドロキシメチル2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、345ホルミル2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、342エトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、342ベンジルオキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、13{42フェノキシフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミド、3413ベンゾジオキソール4イル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、3424ピリジニルメトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、3424tertブトキシカルボニルアミノブトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、344メトキシピリジン3イル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、343メトキシピリジン4イル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、342モルホリン4イルメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、342ピペリジン1イルメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、342シクロプロピルアミノメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、346アミノピリジン3イル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、342メトキシメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンスルホンアミド、2342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルエタンスルホンアミド、2344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルエタンスルホンアミド、342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンズアミド、642メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノ23ジヒドロ1Hインドール1スルホンアミド、racS342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルNエトキシカルボニルSメチルスルホキシミド、42メトキシフェニルN3ニトロフェニル135トリアジン2アミン、3424アミノブトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、N3アミノフェニル42メトキシフェニル135トリアジン2アミン、N342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルメタンスルホンアミド、N342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルプロパンスルホンアミド、N342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルアセトアミド、N342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルN’フェニル尿素、342メトキシ5メチルアミノメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、42メトキシフェニルNフェニル135トリアジン2アミン、tertブチル4344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルメチルスルホンアミドブチルカルバメート、N4アミノブチル1344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルメタンスルホンアミド、42メトキシフェニルN3メチルスルホニルフェニル135トリアジン2アミン、442メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド、13{44フルオロ2トリフルオロメチルフェニル135トリアジン2イル}アミノフェニルメタンスルホンアミド、13{44フルオロ2プロパン2イルオキシフェニル135トリアジン2イル}アミノフェニルメタンスルホンアミド、13{42シアノ4フルオロフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミド、N5フルオロ24{3スルファモイルメチルフェニルアミノ}135トリアジン2イルフェニルアセトアミド、13{42シクロプロピルメトキシ4フルオロフェニル135トリアジン2イル}アミノフェニルメタンスルホンアミド、13{434ジフルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミド、13{445ジフルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミド、44フルオロ2メトキシフェニルN6メチルスルホニルピリジン3イル135トリアジン2アミン、342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、13{44フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩、344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、342ベンジルオキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、から成る化合物の群から選択される、請求項1に記載の化合物。医薬活性剤としての使用のための、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。日和見感染症を含む感染症、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起不全及び脳卒中の予防及び又は治療のために使用される、請求項1~6のいずれか1項に記載の一般式I化合物。増殖性疾患が、腺癌、脈絡膜メラノーマ、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、類腱腫、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、体癌、CUP症候群原発巣不明の癌、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣瘍、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌型、ユーイング肉腫、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢細胞腫、子宮癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、女性生殖器腫瘍、耳、鼻及び咽頭腫瘍、血液腫瘍、ヘアリーセル白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚精巣癌skintestiscancer、脳腫瘍神経膠腫、脳転移、睾丸癌、脳下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞性腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭頚部腫瘍耳、鼻、及び咽頭部位の腫瘍、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌口腔部位及び口唇の癌、中枢神経系癌、肝癌、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺癌、リンパ節癌ホジキン非ホジキン、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性腫瘍症、悪性腫瘍消化管、乳癌、直腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉腫、鼻腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎癌、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、食道癌、溶骨性細胞腫及び骨形成細胞腫、骨肉腫、卵巣悪性腫瘍、膵癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、腟癌、甲状腺癌、シュネーベルク疾患、食道癌、スピナリオムズspinalioms、T細胞リンパ腫菌状息肉腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道癌、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、疣贅出現wartappearance、軟組織腫瘍、軟組織肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹グリオーマ、視床下部膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、子宮肉腫、唾液腺癌、肛門腺癌、マスト細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭腎癌、眼内黒色腫、肝細胞癌線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞腫、胆管細胞癌肝内胆管癌、混合型肝細胞胆管細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、口腔癌、扁平上皮癌、口腔黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮腫、平滑筋肉腫、イヌ乳癌、及びネコ乳癌、を含む群から選択される、請求項8に記載の使用。少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦刑剤及び又は希釈剤と共に、有効成分として請求項1~6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物を含む、医薬組成物。1又は2以上の他の抗腫瘍剤をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。以下の手順次の反応スキームに従って、24ジクロロ135トリアジンを、一般式R1NH2式中、R1は、請求項1に記載するとおりであるのアニリンと反応させ、2アリールアミノ4クロロ135トリアジンを生じ、続いて一般式R2BOR2式中、R2は、請求項1に記載するとおりであり、R部分は共に、互いに独立して水素又は110個の炭素原子を有するアルキル鎖又は312個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖を表す、又はR部分は共にピナコールから生じる残基を表すのボロン酸誘導体と反応させ、一般式Iの化合物を得る工程、又は次の反応スキームに従って、24ジクロロ135トリアジンを、一般式R2BOR2式中、R2は、請求項1に記載するとおりであり、R部分はともに互いに独立して水素又は110個の炭素原子を有するアルキル鎖又は312個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖を表す、又はR部分は共にピナコールから生じる残基を表すのボロン酸誘導体と反応させ、R2が置換されたクロロ135トリアジンを生じ、続いて一般式R1NH2式中、R1は、請求項1に記載するとおりであるのアニリンと反応させ、一般式Iの化合物を得る工程、又は次の反応スキームに従って、一般式R2CONH2式中、R2は、請求項1に記載するとおりであるのアミドを、NNジメチルホルムアミドのアセタールと反応させ、中間体Nアシルホルムアミジンを生じ、続いて一般式R1NHCNHNH2式中、R1は、請求項1に記載するとおりであるのグアニジンと反応させ、一般式Iの化合物を得る工程による、請求項1に記載の一般式Iの化合物の合成方法。化合物の調製化合物の記載及び以下の実施例において使用される略語はCDCl3重水素化クロロホルムcHexシクロヘキサンDCMジクロロメタンDIPEAジイソプロピルエチルアミンDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドeq当量ESエレクトロスプレーEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールiPrOHイソプロパノールMeOHメタノールMS質量分析NMR核磁気共鳴PddppfCl2ジクロロメタンとの11’ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII複合体iPrOHイソプロパノールRT室温sataq飽和水溶液SiO2シリカゲルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランである。調製実施例中間体中間体134クロロ135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドA1窒素環境下で0°Cで乾燥DMF07M中の24ジクロロ135トリアジン10eqの溶液に、乾燥DMF07M中の3アミノフェニルメタンスルホンアミド10eqの溶液を添加した。反応混合物を0°Cで25時間撹拌した。続いて、水を添加し、水溶液を飽和NaHCO3水溶液で中和した。水層をEtOAcで抽出し、複合有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、A1を白色固体として得て、さらなる精製なく次の工程で使用した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ426s、2H、689s、2H、715d、J74Hz、1H、736d、J74Hz、1H、766d、J74Hz、1H、864s、1H、975brs、1H、1083s、1H。MSESC10H10ClN5O2Srequires299、found300MH。中間体234クロロ135トリアジン2イルアミノベンゼンスルホンアミドA2反応薬剤として24ジクロロ135トリアジン及び3アミノベンゼンスルホンアミドを使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA2を調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製しcHexEtOAc201~120、目的の生成物A2を白色固体として得た35。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ741s、2H、759m、2H、785d、J69Hz、1H、821brs、1H、869s、1H、1102s、1H。MSESC9H8ClN5O2Srequires285、found286MH。中間体34クロロN3ニトロフェニル135トリアジン2アミンA324ジクロロ135トリアジン及び3ニトロアニリンを反応薬剤として使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA3を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ767t、J81Hz、1H、798dd、J81Hz、J22Hz、1H、804dd、J81Hz、J22Hz、1H、869m、1H、877m、1H、1117s、1H。MSESC9H6ClN5O2requires251、found252MH。中間体423アミノフェニルエタンスルホンアミドA4国際公開第2009076140号に記載の手順に従って、JMedChem452002567583に記載の23ニトロフェニルエタノール由来のニトロ化合物、23ニトロフェニルエタンスルホンアミド、の還元によって化合物A4を得た。中間体5234クロロ135トリアジン2イルアミノフェニルエタンスルホンアミドA5反応薬剤として24ジクロロ135トリアジン及び23アミノフェニルエタンスルホンアミドA4を使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA5を調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製しDCMMeOH1000~41、目的の生成物A5を褐色固体として得た54、65purity。MSESC11H12ClN5O2Srequires313、found314MH。中間体634クロロ135トリアジン2イルアミノベンズアミドA6反応薬剤として24ジクロロ135トリアジン及び3アミノベンズアミドを使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA6を調製した。MSESC10H8ClN5Orequires249、found250MH。中間体7racS34クロロ135トリアジン2イルアミノフェニルNエトキシカルボニルSメチルスルホキシミドA7iPrOH12mlとTHF12mlとの混合物中のスルホキシミドA11の溶液500mg、2064mmolを、20°Cまで冷却した。他の同溶媒混合物各6ml中の24ジクロロ135トリアジン3095mg、2064mmolの予め冷却した溶液を、この温度で添加した。1時間の撹拌後、トリアジンの他のバッチ100mg、067mmolを添加し、20°Cでの撹拌を15時間続けた。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7に調整し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成物A7を黄色固体として得た。収量5611mg76MSESC13H14ClN5O3Srequires355、found356MH。中間体864クロロ135トリアジン2イルアミノ23ジヒドロ1Hインドール1スルホンアミドA86アミノ23ジヒドロ1Hインドール1スルホンアミド塩酸塩を、UkrOrgSynthesisから購入し、A7に記載するように24ジクロロ135トリアジンとの反応によって表題化合物を調製するために使用した。生成物A8を褐色固体として得た。MSESC11H11ClN6O2Srequires326、found327MH。中間体9224ピリジルメトキシフェニル4455テトラメチル132ジオキサボロランA9DMF6ml中の24455テトラメチル132ジオキサボロラン2イルフェノール400mg、182mmolの溶液に、4ピコリルクロリド塩酸塩446mg、272mmol及びK2CO310g、724mmolを添加した。マイクロウェーブオーブン内で、混合物を150°Cで1時間加熱した。水及びEtOAcの添加後、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。クロマトグラフィー精製シリカゲル、DCMMeOH勾配1000~9010後、表題化合物A9を白色固体として単離した15。MSESC18H22BNO3requires311、found312MH。中間体10224tertブトキシカルボニルアミノブトキシフェニル4455テトラメチル132ジオキサボロランA10表題化合物A10を、本質的にA9の記載と同様の態様で、24455テトラメチル132ジオキサボロラン2イルフェノール及びtertブチルN4ブロモブチルカルバメートから調製した。MSESC21H34BNO5requires391、found392MH及び292MCOOCCH33H。中間体11racS3アミノフェニルNエトキシカルボニルSメチルスルホキシミドA11表題化合物A11を、国際公開第2008006560号に記載の手順に従って、3ニトロチオアニソールから調製した。中間体12tertブチル434クロロ135トリアジン2イルアミノフェニルメチルスルホンアミドブチルカルバメートA12工程1乾燥DCM60mL中の3ニトロベンジルスルホニルクロリド700g、297mmolの氷冷溶液に、ピリジン4mL、391g、494mmol及びNBoc14ジアミノブタン560g、297mmolを連続的に添加した。混合物を室温で55時間撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄し、MgSO4乾燥し、減圧下で濃縮した。それをトルエンで処理し、再度溶媒を除去した。スルホンアミドをエーテル200mLでの撹拌で凝固させた。それをろ過によって回収し、真空中で乾燥させた収量590g51。工程2ラネーニッケル2gを、メタノール250mL中で工程1由来のニトロ化合物の溶液590g、152mmolに添加した。Parrリアクターで混合物を50°C且つ水素5バーで36時間水素付加した。珪藻土を通したろ過によって触媒を除去し、ろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、さらなる精製なく次の工程に使用される未精製のアニリンを得た収量50g92。工程3THFiPrOH11の混合物5mL中の上記工程由来のアニリン溶液275g、77mmolを、20°Cまで冷却した。DIPEA26mLの添加後、THFiPrOH10mL中の24ジクロロ135トリアジン115g、77mmolの溶液を30分間液滴で添加した。混合物をさらに1時間20°Cで撹拌し、溶媒を真空中で除去し、さらなる精製なく、未精製のクロロトリアジンA12を次の工程のために使用した。中間体134クロロN3メチルスルホニルフェニル135トリアジン2アミンA13THFiPrOH113mL中の3メチルスルホニルアニリン塩酸塩277mg、13mmolの溶液を、30°Cまで冷却し、DIPEA517mg、665μL、4mmolで処理した。混合物を30°Cで液滴で、THFiPrOH113mL中の冷却した24ジクロロ135トリアジンの溶液200mg、133mmolに添加した。それを30°Cでさらに1時間撹拌し、濃縮し、真空中で乾燥させ、さらなる精製なく未精製の中間体A13を次の工程のために使用した。中間体1444クロロ135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドA14A14を、A13に関して説明される手順に従って、DIPEA345mg、440μL、27mmolの存在下で、4アミノフェニルメタンスルホニルクロリド250mg、13mmol及び24ジクロロ135トリアジン200mg、13mmolから調製した。化合物の例実施例1342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB1ジオキサン水501、01M中のA110eq、2メトキシフェニルボロン酸15eq、及びK3PO420eqの混合物を、N2気流で15分間脱気した。PddppfCl201eqを添加し、反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で1時間140°Cまで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O01TFA及びMeOH01TFAを溶出剤として使用して、逆相RPHPLCカラムC18によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物B1を白色散剤として得た2。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ387s、3H、425s、2H、687s、2H、710m、2H、721d、J84Hz、1H、737t、J80Hz、1H、755m、2H、771s、1H、784m、1H、882s、1H、1052s、1H。MSESC17H17N5O3Srequires371、found372MH。以下の実施例2~23は、本質的にB1と同一の方法によって調製した。実施例2344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB2A1及び4フルオロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB2を調製した。MSESC17H16FN5O3Srequires389、found390MH。実施例3345フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB3A1及び5フルオロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB3を調製した。MSESC17H16FN5O3Srequires389、found390MH。実施例4346フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB4A1及び6フルオロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB4を調製した。MSESC17H16FN5O3Srequires389、found390MH。実施例53435ジフルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB5A1及び35ジフルオロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB5を調製した。MSESC17H15F2N5O3Srequires407、found408MH。実施例6344クロロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB6A1及び4クロロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB6を調製した。MSESC17H15ClN5O3Srequires405、found406MH。実施例7345クロロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB7A1及び5クロロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB7を調製した。MSESC17H15ClN5O3Srequires405、found406MH。実施例8342メトキシ4トリフルオロメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB8A1及び2メトキシ4トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB8を調製した。MSESC18H16F3N5O3Srequires439、found440MH。実施例9342メトキシ5トリフルオロメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB9A1及び2メトキシ5トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB9を調製した。MSESC18H16F3N5O3Srequires439、found440MH。実施例10345ヒドロキシメチル2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB10A1及び5ヒドロキシメチル2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB10を調製した。MSESC18H19N5O4Srequires401、found402MH。実施例11345ホルミル2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB11A1及び5ホルミル2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB11を調製した。MSESC18H17N5O4Srequires399、found400MH。実施例12342エトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB12A1及び2エトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB12を調製した。MSESC18H19N5O3Srequires385、found386MH。実施例13342ベンジルオキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB13A1及び2ベンジルオキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB13を調製した。MSESC23H21N5O3Srequires447、found448MH。実施例1413{42フェノキシフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミドB14A1及び2フェノキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB14を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ417s、2H、683m、2H、691m、2H、703m、4H、729m、3H、752m、2H、793br、2H、872s、1H、1031s、1H。実施例153413ベンゾジオキソール4イル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB15A1及び13ベンゾジオキソール4イルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB15を調製した。MSESC17H15N5O4Srequires385、found386MH。実施例163424ピリジニルメトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB16A1及びA9を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB16を調製した。MSESC22H20N6O3Srequires448、found449MH。実施例173424tertブトキシカルボニルアミノブトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB17A1及びA10を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB17を調製した。MSESC25H32N6O5Srequires528、found529MH。実施例18344メトキシピリジン3イル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB18A1及び4メトキシ3ピリジニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB18を調製した。MSESC16H16N6O3Srequires372、found373MH。実施例19343メトキシピリジン4イル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB19A1及び3メトキシ4ピリジニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB19を調製した。MSESC16H16N6O3Srequires372、found373MH。実施例20342モルホリン4イルメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB20A1及び2モルホリン4イルメチルフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB20を調製した。MSESC21H24N6O3Srequires440、found441MH。実施例21342ピペリジン1イルメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB21A1及び2ピペリジン1イルメチルフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB21を調製した。MSESC22H26N6O2Srequires438、found439MH。実施例22342シクロプロピルアミノメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB22A1及び2シクロプロピルアミノメチルフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB22を調製した。MSESC20H22N6O2Srequires410、found411MH。実施例23346アミノピリジン3イル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB23A1及び54455テトラメチル132ジオキサボロラン2イルピリジン2アミンを使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB23を調製した。MSESC20H22N6O2Srequires357、found358MH。実施例24342メトキシメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドB24A1400mg、133mmol及び2メトキシメチルフェニルボロン酸221mg、133mmol収量6mg、12を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB24を調製した。MSESC18H19N5O3Srequires385、found386MH。実施例25342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンスルホンアミドC1ジオキサン水501、01M中のA210eq、2メトキシフェニルボロン酸15eq、及びK3PO420eqの混合物を、窒素気流下で15分間脱気した。PddppfCl201eqを添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を140°Cまで1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O01TFA及びMeOH01TFAを溶出剤として使用して、残渣を逆相RPHPLCカラムC18によって精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物C145を白色散剤として得た。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ386s、3H、708t、J74Hz、1H、721d、J82Hz、1H、737s、2H、755m、4H、780m、1H、828s、1H、888s、1H、1070s、1H。MSESC16H15N5O3Srequires357、found358MH。実施例262342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルエタンスルホンアミドD1ジオキサン水501、01M中のA510eq、65purity、2メトキシフェニルボロン酸15eq、及びK3PO420eqの混合物を、窒素気流下で15分間脱気した。PddppfCl201eqを添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を140°Cまで1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤としてH2O01TFA及びMeOH01TFAを使用して、残渣を逆相RPHPLCカラムC18によって精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物D16を白色散剤として得た。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ302m、2H、326m、2H、390s、3H、690brs、2H、704d、J75Hz、1H、712t、J75Hz、1H、722d、J82Hz、1H、732t、J79Hz、1H、758t、J79Hz、1H、768m、2H、785brs、1H、886s、1H、1070s、1H。MSESC18H19N5O3Srequires385、found386MH。実施例272344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルエタンスルホンアミドD2A5及び4フルオロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、D1に関して説明される一般的な手順に従ってD2を調製した。MSESC18H18FN5O3Srequires403、found404MH。実施例28342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンズアミドE1A6及び2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってE1を調製した。H2O及びMeOHを溶出剤としてを使用した逆相RPHPLCカラムC18後、目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物E135を白色散剤として得た。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ385s、3H691t、J73Hz、1H、695d、J83Hz、1H、707t、J73Hz、1H、719d、J83Hz、1H、736m、1H、742t、J83Hz、1H、755m、2H、791brs、1H、819s、1H、884s、1H、1061s、1H。MSESC17H15N5O2requires321、found322MH。実施例29642メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノ23ジヒドロ1Hインドール1スルホンアミドF1A8及び2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってF1を調製した。MSESC18H18N6O3Srequires398、found399MH。実施例30racS342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルNエトキシカルボニルSメチルスルホキシミドG1B1に関して説明される一般的な手順に従って、A7及び2メトキシフェニルボロン酸から表題化合物G1を調製した。MSESC20H21N5O3Srequires427、found428MH。実施例3142メトキシフェニルN3ニトロフェニル135トリアジン2アミンH1A3及び2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってH1を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ384s、3H、708d、J75Hz、1H、721d、J83Hz、1H、753t、J87Hz、1H、763t、J83Hz、1H、779brs、1H、790d、J75Hz、1H、824brs、1H、888s、1H、891s、1H、1075s、1H。MSESC16H13N5O3requires323、found324MH。実施例323424アミノブトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドI1トリアジンB1725mg、0047mmolを、TFA2ml及びDCM2mlの混合物中に溶解した。LCMSで測定する場合、室温での1時間の撹拌後、脱保護を完了した。溶媒を減圧下で除去し、H2O01TFA及びMeOH01TFAを溶出剤として使用して、逆相RPHPLCカラムC18によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物I1を黄色固体として得た。MSESC20H24N6O3Srequires428、found429MH。実施例33N3アミノフェニル42メトキシフェニル135トリアジン2アミンJ1MeOH01M中のH110eq及びPdC10wwの混合物を、水素雰囲気1atmで室温で16時間撹拌した。セライト登録商標を通して混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製しcHexEtOAc1000~0100、目的の生成物J1を黄色固体として得た18。MSESC16H15N5Orequires293、found294MH。実施例34N342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルメタンスルホンアミドK10°CのDCM01M中のJ110eqと乾燥ピリジン30eqとの混合物に、メタンスルホニルクロリド20eqを徐々に添加した。混合物を16時間撹拌し、MeOHの添加によってクエンチし、減圧下で濃縮した。H2O01TFA及びMeOH01TFAを溶出剤として使用して、逆相RPHPLCカラムC18によって、残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物K144を白色散剤として得た。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ296s、3H、383s、3H、690d、J83Hz、1H、706t、J73Hz、1H、717d、J81Hz、1H、728t、J81Hz、1H、751t、J83Hz、1H、763m、2H、776brs、1H、880s、1H、975s、1H、1050s、1H。MSESC17H17N5O3Srequires371、found372MH。実施例35N342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルプロパンスルホンアミドL1J1及びプロパン1スルホニルクロリドを使用して、K1に関して説明される一般的な手順に従ってL1を調製した。MSESC19H21N5O3Srequires399、found400MH。実施例36N342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルアセトアミドM1J1及びアセチルクロリドを使用して、K1に関して説明される一般的な手順に従ってM1を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ202s、3H、383s、3H、706t、J78Hz、1H、718d、J89Hz、1H、724t、J81Hz、1H、729m、1H、752t、J78Hz、1H、791s、1H、880s、1H、992s、1H、1040s、1H。MSESC18H17N5O2requires335、found336MH。実施例37N342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルN’フェニル尿素N1乾燥DCM001M中のJ110eq、フェニルイソシアン酸20eq、及びピリジン30eqの混合物を、12時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、最少量のDMSOで溶解した。水を添加し、沈渣をろ過した。白色固体を水で洗浄し、真空中で乾燥し、目的の生成物N1を得た62。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ383s、3H、697t、J70Hz、1H、706t、J74Hz、1H、718d、J78Hz、1H、728m、4H、746m、3H、751m、2H、780s、1H、860m、2H、880s、1H、1026s、1H。MSESC23H20N6O2requires412、found413MH。実施例38342メトキシ5メチルアミノメチルフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドO1水素化ホウ素ナトリウム15eqを、0°CのMeOH01M中のB11とメチルアミン溶液MeOH、2M、20eqとの混合物に添加した。2時間後、さらに12時間室温で反応混合物を撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、有機層を連続的に飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶媒を真空中で除去した。H2O01TFA及びMeOH01TFAを溶出剤として使用して、残渣を逆相RPHPLCカラムC18によって精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物O1を白色散剤として得た3。MSESC19H22N6O3Srequires414、found415MH。実施例3942メトキシフェニルNフェニル135トリアジン2アミンP12メトキシベンズアミド10eqとNNジメチルホルムアミドジメチルアセタール14eqとの混合物を、80°Cまで1時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去した。未精製の生成物を14ジオキサン02M中で溶解し、続いてフェニルグアニジン炭酸塩043eq及びカリウムtertブトキシド041eqを添加した。反応混合物を還流下及び窒素環境下で12時間撹拌した。溶媒の除去後、H2O01TFA及びMeOH01TFAを溶出剤として使用して、逆相RPHPLCカラムC18によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物P120を白色散剤として得た。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ387s、3H、708t、J72Hz、2H、720d、J83Hz、1H、735t、J78Hz、2H、754t、J78Hz、1H、781m、3H、881s、1H、1050s、1H。MSESC16H14N4Orequires278、found279MH。実施例40tertブチル4344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルメチルスルホンアミドブチルカルバメートQ1ジオキサン水50175mL中の未精製の中間体A12362g、77mmolの溶液に、4フルオロ2メトキシベンゼンボロン酸196g、115mmolとK3PO4326g、154mmolとを添加した。混合物に窒素気流を15分間流し、PddppfCl2063g、077mmolを添加した。さらに15分間窒素気流を流した後、140°Cで混合物を撹拌し、RTまで冷却し、氷冷水中に注入した。それをEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4中で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、CHCl3MeOH勾配1000~9010後に表題化合物Q1を非結晶固体として得た11g、25。1HNMR300MHz、CDCl3、300Kδ110123m、2H、135s、9H、140148m、2H、153s、1H、290311m、4H、385s、3H、420s、2H、448bs、1H、661672m、2H、692bs、1H、710721m、1H、758s、1H、770797m、3H、856bs、1H。MSESC26H33FN6O5Srequires560、found561MH、461MHCOOCCH33。実施例41N4アミノブチル1344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノフェニルメタンスルホンアミドR1DCM20mL中のQ1110g、196mmol溶液を、15分間TFA224g、196mmolを液滴で添加しながら、氷で冷却した。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc中で残渣を溶解し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4中で乾燥させ、真空中で濃縮した。表題化合物R1を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、1トリエチルアミンを含む、CHCl3MeOH勾配91~51による精製後に白色散剤として得た66mg、7。1HNMR300MHz、MeOD、300Kδ128150m、2H、150168m、2H、271282m、2H、282297m、2H、380s、3H、421s、2H、666678m、1H、681692m、1H、702712m、1H、720736m、1H、760790m、3H、858s、1H。MSESC21H25FN6O3Srequires460、found461MH。実施例4242メトキシフェニルN3メチルスルホニルフェニル135トリアジン2アミンS1Q1に関して記載される手順に従って、未精製のA13370mg、13mmol及び2メトキシベンゼンボロン酸303mg、2mmolからS1を調製した。表題化合物S1を、厚層クロマトグラフィーシリカゲル、クロロホルムMeOH91によって精製し、54mgのバッチを得て、逆相RPHPLCカラム01TFAを含むC18H2OMeOH勾配によってさらに精製した収量18mg、白色非結晶固体。1HNMR400MHz、CDCl3、300Kδ308s、3H、394s、3H、704711m、2H、750dt、J74Hz、J18Hz、1H、756t、J80Hz、1H、761bs、1H、768bd、J78Hz、1H、790801bm、2H、841s、1H、889s、1H。MSESC17H16N4O3Srequires356、found357MH。実施例43442メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドT1Q1に関して記載される手順に従って、未精製のA14390mg、13mmol及び2メトキシベンゼンボロン酸303mg、2mmolからT1を調製した。表題化合物T1を、厚層クロマトグラフィーシリカゲル、クロロホルムMeOH91によって精製し、白色の非結晶固体として得た収量20mg4。1HNMR300MHz、d6DMSO、300Kδ387bs、3H、421s、2H、682s、2H、707t、J7Hz、1H、713725m、1H、734d、J9Hz、2H、747759m、1H、770797bm、3H、882s、1H、1038s、1H。MSESC17H17N5O3Srequires371、found372MH。以下の実施例44~53は、B1に記載の方法と本質的に同一の方法によって調製した。実施例4413{44フルオロ2トリフルオロメチルフェニル135トリアジン2イル}アミノフェニルメタンスルホンアミドU1A1及び4フルオロ2トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU1を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ423s、2H、685s、2H、710m、1H、734m、1H、770m、3H、781m、1H、791m、1H、885s、1H、1052s、1H。実施例4513{44フルオロ2プロパン2イルオキシフェニル135トリアジン2イル}アミノフェニルメタンスルホンアミドU2A1及び4フルオロ2プロパン2イルオキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU2を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ122d、6H、419s、2H、465m、1H、683m、3H、704m、2H、729m、1H、770br、3H、876s、1H、1029s、1H。実施例4613{42シアノ4フルオロフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミドU3A1及び2シアノ4フルオロフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU3を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ425s、2H、685s、2H、710m、1H、734m、1H、773br、3H、801m、1H、840br、1H、888s、1H、1054s、1H。実施例47N5フルオロ24{3スルファモイルメチルフェニルアミノ}135トリアジン2イルフェニルアセトアミドU4A1及び2アセチルアミノ4フルオロフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU4を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ210br、3H、426s、2H、688s、2H、705m、1H、715m、1H、739m、1H、770br、2H、839m、1H、856m、1H、888s、1H、1052s、1H、1240br、1H。実施例4813{42シクロプロピルメトキシ4フルオロフェニル135トリアジン2イル}アミノフェニルメタンスルホンアミドU5A1及び22シクロプロピルメトキシ4フルオロフェニル4455テトラメチル132ジオキサボロランを使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU5を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ029m、2H、046m、2H、115m、1H、395m、2H、422s、2H、684m、3H、706m、2H、733m、1H、774br、3H、879s、1H、1031s、1H。実施例4913{434ジフルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミドU6A1及び34ジフルオロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU6を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ391br、3H、424s、2H、685s、2H、707m、1H、735m、2H、773m、3H、884s、1H、1039s、1H。実施例5013{445ジフルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミドU7A1及び45ジフルオロ2メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU7を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ387s、3H、423s、2H、684s、2H、708m、1H、736m、2H、780br、3H、880s、1H、1039s、1H。実施例5144フルオロ2メトキシフェニルN6メチルスルホニルピリジン3イル135トリアジン2アミンU8DIPEA023ml133mmolを、40°CのTHFiPrOH130ml11中で、24ジクロロ135トリアジン溶液に添加した。THFiPrOH07ml11中の5アミノ2メチルスルフォニルピリジン115mg067mmolHSForrestandJWalkerJChemSoc194819391945に従って調製の懸濁剤を添加した。反応混合物を40°Cで35時間撹拌し、その後0°Cで35時間撹拌した。水浴の温度を30°C以下に維持しながら、ロトバップrotovapを使用して溶媒を丁寧に除去し、未精製の4クロロN6メチルスルホニルピリジン3イル135トリアジン2アミン420mgを得て、さらなる精製なく使用した。ジオキサン水3ml201中の未精製の生成物、4フルオロ2メトキシフェニルボロン酸76mg045mmol、及びK3PO4127mg060mmolの86mgの混合物を、15分間窒素気流下で脱気した。PddppfCl2123mg015mmolを添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を1時間140°Cで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O01HCOOH及びアセトニトリルを溶出剤として使用して、逆相RPHPLCカラムC18によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ321s、3H、391s、3H、690m、1H、711m、1H、803m、2H、857m、1H、891s、1H、917br、1H、1094s、1H。実施例5213{44フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩B2’1N水性水素クロリド溶液235ml中で13{44フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノ}フェニルメタンスルホンアミド914mg235mmolを懸濁し、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、目的の生成物を得た980mg230mmol。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ390s、3H、423s、2H、691m、3H、713m、2H、737m、1H、781m、3H、882s、1H、1083s、1H。実施例53342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸B1’ジオキサン水501、01M中の34クロロ135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミド10eq、2メトキシベンゼンボロン酸15eq及びK3PO420eqとの混合物を、15分間窒素気流下で脱気した。PddppfCl201eqを添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を140°Cまで1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2001TFA及びMeOH01TFAを溶出剤として使用して、逆相RPHPLCカラムC18によって残渣を精製し、目的の画分を凍結乾燥し、タイトルの化合物B1’2を白色散剤として得た。1HNMR400MHz、DMSO、300Kδ387s、3H、425s、2H、687s、2H、710m、2H、721d、J84Hz、1H、737t、J80Hz、1H、755m、2H、784brs、1H、882s、1H、1052s、1H。MSESC17H17N5O3Srequires371、found372MH。実施例54342ベンジルオキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸B13’実施例53に記載される、A1及び2ベンジルオキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB13’を調製した。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ422s、2H、524s、2H、685brs、2H、708m、2H、719734m、5H、741761m、3H、769s、1H、780m、2H、886s、1H、1053s、1H。MSESC23H21N5O3Srequires447、found448MH。実施例55342メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸C1’ジオキサン水501、01M中のA210eq、2メトキシベンゼンボロン酸15eq及びK3PO420eqの混合物を、15分間窒素気流下で脱気した。Pddppf01eqを添加し、反応混合物を140°Cまで1時間マイクロウェーブオーブン中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2001TFA及びMeOH01TFAを溶出剤として使用して、逆相RPHPLCカラムC18によって残渣を精製し、目的の画分を凍結乾燥し、表題の化合物C1’45を白色散剤として得た。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ386s、3H、708t、J74Hz、1H、721d、J82Hz、1H、737s、2H、755m、4H、780m、1H、828s、1H、888s、1H、1070s、1H。MSESC16H15N5O3Srequires357、found358MH。実施例56344フルオロ2メトキシフェニル135トリアジン2イルアミノベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩B2’’ジオキサン水501、01M中のA210eq、4フルオロ2メトキシベンゼンボロン酸15eq及びK3PO420eqの混合物を、窒素気流下で15分間脱気した。Pddppf01eqを添加し、反応混合物を140°Cまで1時間マイクロウェーブオーブン中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2001TFA及びMeOH01TFAを溶出剤として使用して、逆相RPHPLCカラムC18によって残渣を精製し、目的の画分を凍結乾燥し、表題の化合物B2’’23を白色散剤として得た。1HNMR400MHz、d6DMSO、300Kδ389s、3H、424s、2H、690m、3H、711m、2H、736t、J79Hz、1H、772m、1H、790m、2H、881s、1H、1063s、1H。MSESC17H16FN5O3Srequires389、found390MH。材料と方法1.CDKへの結合親和性の測定このプロトコールは、LanthaScreenEuキナーゼ結合アッセイがどのように行われ、一般式Iの化合物とCDKサイクリンとの複合体の解離定数Kdが測定されるかを記載する。本アッセイの原理は、キナーゼの活性部位に結合するAlexaFluor647標識トレーサーの結合と置換に基づく。トレーサーのキナーゼへの結合は、Eu標識抗体を使用して検出される。キナーゼへのトレーサーと抗体との同時結合は、FRETシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、トレーサーとの結合に関して競合し、FRETの減少を生じる。表2試薬、ストック濃度及び最終アッセイ濃度表1に要約される一般式Iの化合物を、10mMDMSOのストック溶液から総容積15μLのDMSO中で110に希釈した。続いて、希釈前predilutionの斯かる化合物をDMSO中で13に8工程に渡って連続希釈し、短時間で沈降させた。各化合物溶液をキナーゼバッファーHEPES20mM、pH80MgCl210mMDTT1mMBrij35001中で13333に希釈し、完全に混合し、沈降させた。各試料に関して、希釈化合物の5μLを、5μLのトレーサー希釈標準溶液workingsolution例えば、CDK2サイクリンAに関するキナーゼバッファー中の60nMトレーサー236及び5μLのCDKサイクリン抗GSTAB希釈標準溶液例えば、キナーゼバッファー中の抗GSTABの15nMCDK2サイクリンA、1250希釈と少容量の384ウェルプレートCorningIncorporatedCorningNYUSA注文番号3673のウェル中で混合した。トレーサー濃度をCDKサイクリンに関するその解離定数Kdまで調整した。それは、CDK2サイクリンA、CDK7サイクリンH及びCDK9サイクリンT1については30nMであり、CDK8サイクリンCについては20nM、CDK9サイクリンKについては35nMであった。負の対照に関して、各ウェル中、5μLのDMSO希釈標準溶液キナーゼバッファーに希釈した3DMSOを、5μL抗GSTAB希釈標準溶液例えば、CDK2サイクリンAについて、キナーゼバッファー中で抗GSTABの1250希釈及び5μLトレーサー希釈標準溶液例えば、CDK2サイクリンAについて、キナーゼバッファー中に60nMトレーサー236と混合した。正の対照に関して、各ウェル中で5μLのDMSO希釈標準溶液キナーゼバッファーに希釈した3DMSOを、5μLのCDKサイクリン抗GSTAB希釈標準溶液例えば、15nMCDK2サイクリンA、キナーゼバッファー中での抗GSTABの1250希釈及び5μLトレーサー希釈標準溶液例えば、CDK2サイクリンAに関して、キナーゼバッファー中に60nMトレーサー236と混合した。正及び負の対照を、少なくとも8個の異なる試料ウェルから算出した。384ウェルプレートを、TeleshakerプレートミキサーBeckmanCoulterBreaCAUSA中で2000rpmで40秒間混合し、1時間室温でインキュベートし、その後判定した。FRETシグナルを、Envision分光光度計PerkinElmerWalthamMAUSAで50μs遅延及び300μs積分時間でキナーゼトレーサー及びLanthaScreenEuAB、それぞれに関して340nm励起、665nm及び615nm発光で測定した。ソフトェアQuattroWorkflowQuattroGmbHMunichGermanyで、S字形用量反応曲線からKd値を測定した。表4に結果を示す。2.CDKに対する最大半量の抑制濃度の測定このプロトコールは、LanceUltraKinaSelectアッセイがどのように行われ、一般式Iの化合物とCDKサイクリンとの複合体の最大半量の抑制濃度IC50が測定されるかを記載する。本酵素アッセイの原理は、ULightペプチド基質のリン酸化に基づく。それは、特異的なEU標識抗ホスホペプチド抗体を使用することによって検出される。Eu標識抗ホスホペプチド抗体のリン酸化ULight標識ペプチドへの結合は、FRETシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、ULightMBP基質のリン酸化を防止し、FRETの減少を生じる。表3試薬、ストック濃度及び最終アッセイ濃度表5に要約される一般式Iの化合物は、10mMDMSOストック溶液から、総容積15μLのDMSO中で110に希釈した。続いて、この希釈前化合物を、DMSO中で8工程で13に連続希釈し、短時間で沈降させた。各化合物溶液を、酵素バッファーHEPES50mM、pH75MgCl210mMEGTA1mMDTT2mMTween20001に120に希釈し、完全に混合し沈降させた。各試料について、2μLの希釈化合物を、少容量384ウェルプレートCorningIncorporatedCorningNYUSA注文番号3673のウェル中で、6μLのCDKサイクリン基質溶液及び2μLのATP溶液と混合した。CDKサイクリンを、適切な濃度表3を参照されたいに希釈し、ATP濃度をCDKサイクリンについてIC50濃度に調整した。これは、CDK2サイクリンAについて3μM、CDK1サイクリンB1について20μM、CDK7サイクリンH及びCDK9サイクリンT1について25μM、CDK6サイクリンD3について55μM、CDK4サイクリンD1について90μM、そしてCDK9サイクリンKについて125μMであった。負の対照について、各ウェルにおいて、2μLのDMSO溶液1最終DMSOアッセイ濃度を、6μL基質溶液50nMULightMBP最終アッセイ濃度及び2μLのATP溶液適切な最終濃度、表3を参照されたいと混合した。正の対照に関して、各ウェルにおいて、2μLのDMSO溶液1最終DMSOアッセイ濃度を、6μLのCDKサイクリン基質適切な最終濃度、表3を参照されたい及び2μLのトレーサーATP溶液適切な最終濃度、表3を参照されたいと混合した。正及び負の対照を、少なくとも8個の異なる試料ウェルから算出した。384ウェルプレートを、TeleshakerプレートミキサーBeckmanCoulterBreaCAUSA中で、2000rpmで40秒間混合し、1時間室温でインキュベートした。判定前に、10μLの検出バッファーLance検出バッファー1XEDTA20nMEu抗PMBP表3を参照されたいを添加した。FRETシグナルを、キナーゼトレーサー及びLanthaScreenEuAB、それぞれに関して340nm励起、665nm及び615nm発光で、Envision分光光度計PerkinElmerWalthamMAUSAで50μs遅延及び300μs積分時間で測定した。ソフトェアQuattroWorkflowQuattroGmbHMunichGermanyでS字形用量反応曲線からIC50値を測定した。表5に結果を示す。3.細胞アッセイ31RNAポリメラーゼIISer2細胞リン酸化アッセイ10ウシ胎仔血清PAALaboratoriesGmbHPaschingAustriaを追加したMcCoyの細胞培地グルタミンPANBiotechGmbHAidenbachGermany中でHCT116細胞DSMZBraunschweigGermanyを維持し、37°C、5CO2で成長させた。細胞リン酸化アッセイに関して、24ウェルプレートGreinerBioOneFrickenhausenGermanycatalog662160中で2x105細胞ウェル1mlで細胞を播種した。表6に要約される一般式Iの化合物を、DMSOの総容積15μL中で10mMのDMSOストック溶液から110に希釈した。37°C5CO2でのオーバーナイトでのインキュベーション後、DMSOに希釈した15μLの化合物を各試料ウェルに添加した。培地に細胞及び015DMSOを含むウェルを正の対照として使用し、培地に細胞及び015DMSOを含まないウェルを、負の対照として使用した。細胞を化合物で、72時間37°C5CO2でインキュベートした。溶解前に、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。RNAポリメラーゼIISer2のリン酸化及び規準化のためのチューブリンレベルを、その後マルチアレイMultiArray技術MesoScaleDiscoveryGaithersburgMarylandUSA、抗体結合電気化学発光検出とパターン化アレイとの組み合わせを使用して分析した。製造者の説明に従い、全溶液はMesoScaleDiscoveryから購入した。簡潔に述べると、CLB1溶解バッファーZeptosensWitterswilSwitzerland60μLperウェル中で30分のインキュベーションで細胞を溶解し、上清を遠心分離によって除去した。RNAポリメラーゼIISer2リン酸化の分析のために、溶解物をホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤を追加したMesoScale溶解バッファーで150に希釈し、MSDMultiArray96WellPlateSector登録商標Imager高結合プレートMesoScaleDiscoverycatalogL15XB3L11XB3のウェル中に25μLの各試料をピペットで取り、2時間室温でインキュベートした。3wvMesoScaleブロッカーAを追加した150μLのMesoScaleトリス洗浄バッファーを各ウェルに添加し、続いて、プレートをシールし、勢いよく振盪させながら1時間インキュベートした。プレートを1xトリス洗浄バッファー蒸留水で110に希釈の10xMesoScaleWashバッファーで洗浄し、25μLの抗体溶液を添加し1wvMesoScaleブロッカーAを追加したMesoScaleトリス洗浄バッファーで1100希釈の、HelmholtzZentrumMunichGermany由来のCTD73E10抗体、プレートを3回、1xトリス洗浄バッファー中で洗浄した。25μLのMSD登録商標SULFOTAG登録商標ヤギ抗ラット抗体MesoScaleDiscoverycatalogR32AH11wvブロッカーAを加えたトリス洗浄バッファーで1125希釈を各ウェルに添加し、プレートをシールし、勢いよく振盪しながら1時間室温でインキュベートした。最終的に、プレートをトリス洗浄バッファーで3回洗浄し、150μl2xリードバッファーMesoScaleDiscoveryを各ウェルに添加し、プレートをMesoScaleDiscovery由来のSectorImager中で即座に分析した。チューブリンタンパク質レベルの測定のために、RNAポリメラーゼIISer2リン酸化に関するプロトコールで、抗チューブリン抗体rabbitBIODESIGNInternationalcatalogT59840R1100希釈及びMSD登録商標SULFOTAG登録商標ヤギ抗ラット抗体MesoScaleDiscovery、catalogR32AH11125希釈を用いて試料を分析した。RNAポリメラーゼIISer2リン酸化を、チューブリンタンパク質レベルで規準化し、EC50値をソフトェアXLFitIDBSGuildfordUKで6個の濃度を含む2倍希釈シリーズから2通り算出した。表6に結果を示す。32NFカッパBレポーターアッセイ10ウシ胎仔血清PAALaboratoriesGmbHPaschingAustriaを追加した、RPMI細胞培地グルタミンPANBiotechGmbHAidenbachGermany中で、細胞を維持し、37°C、5CO2で成長させた。50コンフルエンスまで成長させたHEK293細胞を、Amaxa登録商標細胞株Nucleofector登録商標KitVLonzaBaselSwitzerlandcatalogVCA1003でトランスフェクトした。HEK293細胞のトランスフェクションに関する製造者の最適化プロトコールに従って、トランスフェクションを行った。簡潔に述べると、2x105細胞を、5μgの高精製プラスミドDNAでトランスフェクトした。細胞をNFカッパBレポータープラスミドpNFkBluc、対照のためのpTALluc、又はトランスフェクション対照用pMAXGFPでトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を500μLのRPMI1640細胞培地に取り出し、1時間37°Cでインキュベートし、フェノールレッドを含まない45mlのDMEMを、各トランスフェクションに添加した。トランスフェクトした細胞を、96ウェルプレートGreinerBioOneFrickenhausenGermanycatalog655098中の各ウェルに100μLの細胞懸濁剤と共に播種し、48時間インキュベートした。各ウェルに、2x10mMDMSOストックから希釈の濃縮化合物の100μLのDMEMを、又は対照ウェル用の04DMSOの100μLDMEMを添加した。表6に要約される一般式Iの化合物をこのアッセイにおいて使用した。細胞を20ngmlTNFアルファで刺激し、5時間37°C5CO2でプレートをインキュベートした。細胞培養上清を除去し、各ウェルに100μlの培地を残し、その後100μlのBrightGloルシフェラーゼアッセイ試薬PromegaMadisonWIUSAcatalogE2620を添加し、暗室で5分間振盪した。ビクター光スペクトロメータPerkinElmerWalthamMAUSAで発光を測定した。EC50値を、ソフトェアExcelFitIDBSGuildfordUKで、少なくとも10個の濃度を含む2倍希釈シリーズから2通り算出した。表6に結果を示す。33TNFアルファ放出アッセイフレッシュに単離した末梢血単核球PBMCsを、ウェルあたり、10ウシ胎仔血清PAALaboratoriesGmbHPaschingAustriaを追加した100μl細胞培地DMEM細胞培地グルタミンfromPANBiotechGmbHAidenbachGermanyに200000細胞で、96ウェル細胞培養プレートに播種し、37°C、5CO2でオーバーナイトでインキュベートした。各ウェルに、2x10mMDMSOストックから希釈した濃縮試験化合物を含む100μLの細胞培地、又は対照ウェル用の04DMSOを含む100μLDMEMを添加した。本アッセイにおいて、表6に要約される一般式Iの化合物を使用した。37°C、5CO2での1時間のインキュベーション後、細胞を1μgmLLPSLipopolysaccharidesSigmacatalogL43911MG1mgmlストック溶液で刺激する、又は負の対照に関しては未処理のままとし、37°C5CO2で6時間プレートをインキュベートした。細胞培養プレートを、2000rpmで5分間遠心分離し、フレッシュな96ウェルポリプロピレンプレートに上清を移動した。25μLの上清を、ヒトTNFアルファ組織培養キットの96ウェルプレートMesoScaleDiscoveryGaithersburgMarylandUSA中に移動し、TNFアルファレベルの分析に関する製造者の説明に従った。MesoscaleSectorImager中で化学発光を測定し、EC50値をソフトェアExcelFitIDBSGuildfordUKで、少なくとも6個の濃度を含む2倍希釈シリーズから2通り算出した。表6に結果を示す。34細胞生存率アッセイHeLa又はMDAMB468細胞、又はMATUADR、H460、DU145、CACO2又はB16F10細胞を、10ウシ胎仔血清ゴールドPAALaboratoriesGmbHPaschingAustria注文番号A15151を追加したRPMI1640又はMcCoyの5A細胞培地グルタミンPANBiotechGmbHAidenbachGermany注文番号P0422100P0405500で維持し、37°C、5CO2で成長させた。細胞生存率アッセイに関して、384ウェルプレートGreinerBioOneFrickenhausenGermany注文番号781080の25μLのウェルあたり、400Hela細胞、DSMZBraunschweig注文番号ACC57又は800MDAMB468細胞、ATCC注文番号HTB132の細胞密度で播種した。37°C5CO2でのオーバーナイトでのインキュベーション後、25nL又は75nLの化合物を、BIOMEKFXPLaboratoryAutomationWorkstationBeckmanCoulter、USAを使用して各試料ウェルに添加した。細胞及び01又は03のDMSOを培地に含むウェルを正の対照として使用し、細胞及び10μMスタウロスポリンを培地に含むウェルを負の対照として使用した。細胞を、37°C5CO2で72時間化合物とインキュベートした。細胞生存率の測定に関して、細胞培地で12に希釈した、25μLのCellTiterGlo試薬PromegaMadisonUSA注文番号G7573を、各ウェルに添加した。384ウェルプレートを、オービタルマイクロプレートシェーカーに2分間置き、さらに10分間室温でインキュベートし、発光シグナルを安定化させた。EnvisionプレートリーダーPerkinElmerUSAで発光を測定した。EC50値をソフトェアExcelFitIDBSGuildfordUKで、少なくとも8個の濃度を含む3倍希釈シリーズから2通り算出した。表6及び7に結果を示す。35CDK2CycEキナーゼアッセイ本発明の化合物のCDK2CycE阻害活性を、以下の段落に記載するように、CDK2CycETRFRETアッセイを使用して定量化した。昆虫細胞Sf9に発現され且つグルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、グルタチオンS転移酵素GSTとヒトCDK2の組換え融合タンパク質、及びGSTとヒトCycEの組換え融合タンパク質を、ProQinaseGmbHFreiburgGermanyから購入した。例えば、JERINIPeptideTechnologies社BerlinGermanyから購入できる、ビオチン化ペプチドビオチンTtdsYISPLKSPYKISEGアミド形態のC末端を、キナーゼ反応のための基質として使用した。アッセイに関して、DMSO中の試験化合物の50nlの100倍濃縮溶液をピペットで黒色の低容量384ウェルマイクロタイタープレートGreinerBioOneFrickenhausenGermanyのウェル中に採取し、水性アッセイバッファー50mMトリスHClpH80中のCDK2CycEの2μlの溶液、10mMMgCl2、10mMジチオスレイトール、01mMオルトバナジン酸ナトリウム、001vvNonidetP40Sigmaを添加した。混合物を22°Cで15分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素へ予め結合させた。続いて、アデノシン三リン酸ATP、167μM、5μlのアッセイのアッセイ量に対して最終濃度10μMを生じる及び基質125μM、5μlアッセイのアッセイ量に対して075μMの最終濃度を生じるの溶液の3μlの、アッセイバッファー中への添加によってキナーゼ反応を惹起した。得られた混合物を、22°Cで25分間インキュベートした。酵素ロットの活性によってCDK2CycEの濃度を調整し、アッセイの線形範囲における測定のために適切に選択した。典型的な濃度は、130ngmlの範囲であった。BDPharmingen558389由来のTRFRET検出試薬02μMストレプトアビジンXL及び1nM抗RBpSer807pSer811抗体溶液の5μl、及び水性EDTA溶液100mMEDTA、100mMHEPESNaOH中に02wvウシ血清アルブミン、pH70中の12nMのLANCEEUW1024標識抗マウスIgG抗体PerkinElmer製品番号AD0077の添加によって、反応を停止した。得られた混合物を22°Cで1時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体が形成された。続いて、リン酸化基質の量を、EuキレートからストレプトアビジンXLへの共鳴エネルギーの移動を測定することによって評価した。よって、高時間分解蛍光測定hightimeresolvedfluorometryHTRFリーダー、例えば、RubystarBMGLabtechnologiesOffenburgGermany又はViewluxPerkinElmerにおいて、350nmでの励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光を測定した。665nmと622nmにおける発光の比を、リン酸化基質の量に関する尺度として取った。データを規準化した、すなわち、阻害剤を使用しない酵素反応は0の抑制に相当し、酵素非存在における他の全てのアッセイ成分が存在する場合は100抑制に相当する。IC50値を、社内ソフトウェアを使用して4パラメータフィットによって算出した。36CDK9CycT1キナーゼアッセイ以下の段落で説明するように、CDK9CycT1TRFRETアッセイを使用して、本発明の化合物のCDK9CycT1阻害活性を定量化した。昆虫細胞で発現され、NiNTAアフィニティークロマトグラフィーによって精製された組換えの全長HisタグヒトCDK9及びCycT1を、InvitrogencataloguenumberPV4131から購入した。例えば、JERINIPeptideTechnologies社BerlinGermanyから購入可能であるビオチン化ペプチドビオチンTtdsYISPLKSPYKISEGアミド形態のC末端を、キナーゼ反応の基質として使用した。アッセイのために、DMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液の50nlをピペットで黒色の低容量の384ウェルマイクロタイタープレートGreinerBioOneFrickenhausenGermanyのウェル中に取り、水性アッセイバッファー50mMトリスHClpH80中のCDK9CycT1の2μlの溶液、10mMMgCl2、10mMジチオスレイトール、01mMオルトバナジン酸ナトリウム、001vvNonidetP40Sigmaを添加した。混合物を22°Cで15分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。続いて、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸ATP、167μM、5μlアッセイのアッセイ容積に対して最終濃度10μMを生じる及び基質125μM、5μlのアッセイのアッセイ容積に対して最終濃度075μMを生じるの溶液の3μlのアッセイバッファーにおける添加によって開始した。得られた混合物を、22°Cで反応時間25分間インキュベートした。酵素ロットの活性に応じてCDK9CycT1の濃度を調整し、測定のためにアッセイの線形範囲で適切に選択した。典型的な濃度は、1μgmlの範囲であった。BDPharmingen558389由来のTRFRET検出試薬02μMストレプトアビジンXL及び1nM抗RBpSer807pSer811抗体、及び水性EDTA溶液100mMEDTA、100mMHEPESNaOH中の02wvウシ血清アルブミン、pH70中の12nMLANCEEUW1024標識抗マウスIgG抗体PerkinElmer、製品番号AD0077の溶液の5μlの添加によって、反応を停止させた。得られた混合物を22°Cで1時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間に複合体が形成された。続いて、リン酸化基質の量を、EuキレートからストレプトアビジンXLへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。よって、350nmでの励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダーで、例えば、RubystarBMGLabtechnologiesOffenburgGermany又はViewluxPerkinElmerで測定した。665nmにおける発光と622nmにおける発光の比を、リン酸化基質の量の指標として取った。データを規準化した、すなわち、阻害剤を含まない酵素反応は0抑制に相当し、酵素なしに他のアッセイ成分全てを含む反応は100抑制に相当する。社内ソフトウェアを使用して、4パラメータフィットによって、IC50値を算出した。4.生物アッセイ増殖アッセイ培養腫瘍細胞NCIH460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCCHTB177DU145、ホルモン非依存性ヒト前立腺細胞腫細胞、ATCCHTB81HeLaMaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPOGmbH、BerlinHeLaMaTuADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPOGmbH、BerlinHeLaヒト頚部腫瘍細胞、ATCCCCL2Caco2ヒト結腸直腸癌、ATCCHTB37B16F10マウス黒色腫細胞、ATCCCRL6475を、5000細胞ウェルDU145、HeLaMaTuADR、3000細胞ウェルNCIH460、HeLaMaTuHeLaを、96ウェルのマイクロタイタープレートの10ウシ胎仔血清を追加したそれぞれの成長培地の200μL中に、1500細胞ウェルCaco2、又は1000細胞ウェルB16F10の密度で蒔いた。24時間後、1つのプレート零点プレートの細胞を、クリスタルバイオレットで染色し以下を参照されたい、他のプレート培地はフレッシュな培地200μlで取り換え、様々な濃度0μM及び0001~10μMの範囲溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は05であったで試験物質を添加した。試験物質の存在下で4日間細胞をインキュベートした。クリスタルバイオレットでの細胞の染色によって細胞増殖を測定した。11グルタルアルデヒド溶液の20μl測定点の添加によって、室温で15分間細胞を固定した。固定細胞の水での3回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥した。01クリスタルバイオレット溶液pH30の100μl測定点の添加によって、細胞を染色した。染色細胞の水での3回の洗浄サイクル後、室温でプレートを乾燥した。10酢酸溶液の100μl測定点の添加によって、色素を溶解した。595nmの波長での測光によって吸光度を測定した。零点プレートの吸光値0と同等及び未処理0μm細胞の吸光度100と同等に対する測定値の規準化によって、細胞数のパーセント変化を算出した。社内のソフトウェアを使用して、4パラメータフィットによってIC50値を測定した。結果1.CDKへの結合親和性の測定CDK9、CDK8、CDK7、及びCDK2、それぞれへの結合に関する本発明の化合物の解離定数Kdは、表4に要約する。多数の異なるCDKに関する式Iの特定の化合物の結合定数の比較は、化合物のCKD9への結合が、常に他のCDKへの結合より強いことを示す。よって、式Iの化合物は、特異的にCKD9と、少なくとも選択的にCDK9と結合する又は相互作用する。2.酵素アッセイにおけるCDKに対する最大半量の抑制濃度の測定本発明の化合物の阻害活性を、CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、及びCDK7のそれぞれの抑制に関する最大半量の阻害定数IC50値として表5に示す。参考例Ref1~Ref5のソースRef1国際公開第2008129080号A1のページ45の実施例85Ref2国際公開第2008129080号A1のページ38の実施例49Ref3国際公開第2003037346号A1のページ32の実施例33Ref4国際公開第2008129080号A1のページ32の実施例20Ref5米国特許出願第20040116388号のページ32の実施例1523.細胞アッセイ本発明の化合物の細胞活性を、PBMC中のLPS誘発TNFアルファ放出、NFカッパBレポーター遺伝子活性、細胞CDK9活性RNAポリメラーゼIISer2リン酸化、及びHela又はMDAMB468細胞における細胞生存率のそれぞれに関して最大半量の阻害定数IC50値として表6に示す。本発明の化合物の細胞活性を、MaTuADR、H460、DU145、CACO2又はB16F10細胞における細胞生存率の最大半量の阻害定数IC50値として表7に示す。