哺乳類の細胞に有効量のテトラサイクリン誘導体を投与することを特徴とする、哺乳類の細胞又は組織中の内在性インターロイキン10生成の増進方法。前記テトラサイクリン誘導体が有効な抗菌活性を実質的に有しない請求の範囲第1項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体が4デジメチルアミノテトラサイクリンである請求の範囲第1項記載の方法。前記哺乳類の細胞又は組織が哺乳類中にある請求の範囲第1項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体が6デメチル6デオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリンである請求の範囲第3項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体がテトラサイクリノピラゾールである請求の範囲第3項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体が7クロロ4デジメチルアミノテトラサイクリンである請求の範囲第3項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体が4ヒドロキシ4デジメチルアミノテトラサイクリンである請求の範囲第3項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体が12αデオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリンである請求の範囲第3項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体が5ヒドロキシ6αデオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリンである請求の範囲第3項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体が4デジメチルアミノ12αデオキシアンヒドロテトラサイクリンである請求の範囲第3項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体が7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリンである請求の範囲第3項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体がテトラサイクリノニトリルである請求の範囲第1項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体が抗菌性テトラサイクリンである請求の範囲第1項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体がテトラサイクリンである請求の範囲第14項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体がミノサイクリンである請求の範囲第14項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体がドキシサイクリンである請求の範囲第14項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体を経口投与する請求の範囲第1項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体を全身投与する請求の範囲第1項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体を局所投与する請求の範囲第1項記載の方法。前記テトラサイクリン誘導体を徐放送達系により全身投与する請求の範囲第19項記載の方法。それ故、本発明の利点の一つは外在性IL10を投与することの上記制限を解消し、哺乳類細胞中の内在性IL10生成の増進方法を提供することである。その他の利点は当業者が容易に思いつくであろう。発明の開示これらの目的及びその他の目的が有効量のテトラサイクリン誘導体を哺乳類の細胞に投与することによる哺乳類の細胞又は組織中の内在性インターロイキン10生成の増進方法を提供する本発明により達成し得ることが今発見された。本発明の好ましい実施態様が説明及び記載の目的のために選ばれたが、本発明の範囲を何ら限定するものではないことが意図されている。本発明の或る局面の好ましい実施態様が添付図面に示される。発明を実施するための最良の形態本発明の方法は内在性IL10生成を増進するのに有益でありこれはIL1及びTNFα生成を抑制し、又はダウンレギュレートすることが知られている。本明細書に使用される、内在性IL10生成の増進は哺乳類内のinvivo又は哺乳類の細胞もしくは組織内のinvitroの通常のレベルより実質的に上にIL10サイトカインレベルを増大し、又はアップレギュレートすることと定義される。内在性IL10生成は通常のレベルより少なくとも約10から約1600まで増進されることが好ましい。内在性IL10をアップレギュレートすることはサイトカインIL1及びTNFαのダウンレギュレーションをもたらす。本発明の方法は、例えば、生きている哺乳類だけでなく、培養された組織、臓器又は細胞系中でinvivo、invitro、及びexvivoで使用し得る。哺乳類として、例えば、ヒト、並びにペット動物、例えば、イヌ及びネコ、実験動物、例えば、ラット及びマウス、並びに牧場動物、例えば、ウマ及びウシが挙げられる。本明細書に使用される組織は一緒になって或る種の特別な機能を行なう同様に特殊化された細胞の集合である。培養された細胞系はIL10を生成するあらゆる細胞、例えば、ヒト末梢血単球細胞又は滑膜繊維芽細胞様細胞を含む。本発明のinvivo実施は医療及び獣医の疾患、症状、及び症候群のレリーフ又は軽減における適用を可能にする。特に、その方法は増大された、又は過度のIL1及びTNFα生成と関連し、又はそれらにより媒介される疾患又はその他の症状を患っている哺乳類を保護するための手段を与え、この場合、内在性IL10生成を増進することが有益であろう。このような症状又は疾患として、炎症、糖尿病、癌、移植片対宿主疾患、ウイルス感染症、真菌感染症及び細菌感染症、リポ多糖エンドトキシンショック、低下された骨髄機能の疾患、血小板減少症、人工関節弛緩、骨多孔症、脊椎関節症、パジェット病、炎症性膀胱疾患、関節炎、骨関節炎、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス及び結合組織疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に使用されるテトラサイクリン誘導体は下記の一般構造:を示す。多環核のナンバリングシステムは以下のとおりである。テトラサイクリン並びに5OHオキシテトラサイクリン、例えば、テラマイシン誘導体及び7Clクロロテトラサイクリン、例えば、オーレオマイシン誘導体は自然に存在し、公知の抗生物質である。半合成テトラサイクリンとして、例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリン及びメタサイクリンが挙げられる。テトラサイクリン抗生物質の使用は、一般に感染症を治療するのに有効であるが、望ましくない副作用をもたらし得る。例えば、抗生物質テトラサイクリンの長期投与は健康なフローラ、例えば、腸フローラを減少又は排除することがあり、また抗生物質耐性生物の生産又は酵母及び真菌の過剰増殖をもたらし得る。これらの重大な不利は典型的にはこれらの化合物の慢性投与を必要とする治療レジメを排除する。抗生物質テトラサイクリンに構造上関連しているが、それらの抗生物質活性が化学修飾により実質的に排除され、又は完全に排除された化合物のクラスが特定された。抗生物質活性の実質的な排除は抗生物質活性がテトラサイクリンのそれよりも実質的に小さい場合に生じる。抗生物質活性がテトラサイクリンのそれよりも少なくとも約10倍小さいことが好ましく、テトラサイクリンのそれよりも少なくとも約5倍小さいことが更に好ましい。基本テトラサイクリン構造になされてもよく、またなされなくてもよい修飾がMitscherLAによりTheChemistryofTetracyclineAntibioticsMarcelDekkerNewYork6章に概説されていた。Mitscherによれば、テトラサイクリン環系の59位における修飾が抗生物質の性質を全く失わないでなし得る。しかしながら、環系の基本構造の変化、又は14位及び1012位にある置換基の置換は実質的に小さい抗菌活性を有し、又は抗菌活性を実質的に全く有しない合成テトラサイクリンを一般にもたらす。化学修飾テトラサイクリン誘導体として、例えば、4デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノニトリル、6デジメチル6デオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリン、7クロロ4デジメチルアミノテトラサイクリン、テトラサイクリノピラゾール、4ヒドロキシ4デジメチルアミノテトラサイクリン、12αデオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリン、5ヒドロキシ6αデオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリン、4デジメチルアミノ12αデオキシアンヒドロテトラサイクリン、及び7ジメチルアミノ6デメチル6デオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリンが挙げられる。全てがIL10の内在性生成を増進する非抗菌性テトラサイクリンとして有益である。本発明の使用に適した特に好ましいテトラサイクリン誘導体として、6デメチル6デオキシ4デジメチルアミノテトラサイクリン、6αデオキシ5ヒドロキシ4デジメチルアミノテトラサイクリン、及びテトラサイクリノピラゾールが挙げられる。また、抗菌活性を有するテトラサイクリン誘導体が本発明において意図されている。しかしながら、このような化合物は抗菌活性を実質的に有しないが、哺乳類の細胞又は組織中でIL10の内在性生成を増進するのに有効である量で使用されることが好ましい。この型の好ましい化合物として、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、及びミノサイクリンが挙げられる。化学修飾され、かつ抗菌性のテトラサイクリン誘導体は当業界で知られている方法によりつくられる。例えば、MitscherLATheChemistryofTetracyclineAntibioticsMarcelDekkerNewYork6章、並びに米国特許第4704383号及び同第5532227号を参照のこと。本発明の方法において、有効量のテトラサイクリン誘導体が投与される。本明細書に使用される有効量は内在性IL10生成を増進するという特定の結果を得るのに有効な量である。テトラサイクリン誘導体は抗菌活性を殆ど有しないか、又は全く有しない量で与えられることが好ましい。テトラサイクリン誘導体は、それが微生物の増殖を有意に阻止しない場合に有効に抗菌性ではない。それ故、その方法はその抗菌性を低下又は排除するように化学修飾されたテトラサイクリン誘導体を有益に使用し得る。このような化学修飾テトラサイクリンの使用が本発明において好ましい。何とならば、それらが抗菌性テトラサイクリンよりも高レベルで使用し得るとともに、或る種の不利、例えば、有益な微生物の無差別の死滅、及び耐性微生物の出現これはしばしば抗微生物量又は抗菌量のこのような化合物の使用を伴うを回避することができるからである。本発明の方法に有益なテトラサイクリン誘導体は投薬量依存様式でそれらの有益な効果を示すことが明らかである。こうして、広い制限内で、多量のテトラサイクリン誘導体の投与は少量の投与よりも大きな程度に内在性IL10生成を増進することが観察された。更に、効力が毒性が見られるレベルより低い投薬量で観察された。被験者についての最大投薬量は望ましくない副作用又は耐えられない副作用を生じない最高投薬量である。例えば、テトラサイクリン化合物は約01mgkg日から約30mgkg日まで、好ましくは約1mgkg日から約18mgkg日までの量で投与し得る。本発明の目的のために、副作用として、臨床上重大な抗微生物活性又は抗菌活性だけでなく、毒性作用が挙げられる。例えば、約50mgkg日を超える投薬量はおそらくヒトを含む殆どの哺乳類で副作用を生じるであろう。いずれにしても、当業者は当分野の技能及び知識により導かれ、本発明は記載された効果を得るのに有効である投薬量を無制限に含む。その方法は哺乳類の細胞もしくは組織中又は哺乳類中でIL10生成を増進するのに有効である量のテトラサイクリン誘導体を投与し、又は与えることを伴う。テトラサイクリン誘導体の投与は種々の方法で行ない得る。培養された細胞系又は組織系中で、テトラサイクリン誘導体は細胞又は組織を有効量のテトラサイクリン誘導体と直接接触させることにより投与し得る。生きている哺乳類では、本発明のテトラサイクリン誘導体は非経口経路及び腸経路これはまた徐放送達系を含むにより全身投与し得る。例えば、本発明のテトラサイクリン誘導体は送出の好ましい経路である静脈内で容易に投与し得る例えば、静脈内注射。静脈内投与は当業者により理解されるようにテトラサイクリン誘導体を好適な担体ビヒクル又は賦形剤中で混合することにより行ない得る。経口使用又は腸使用がまた意図され、錠剤、カプセル、ピル、トローチ、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、チューインガム等の如き製剤がテトラサイクリン誘導体を与えるのに使用し得る。また、テトラサイクリン誘導体の送出として、局所適用が挙げられる。それ故、担体が局所用に適していることが好ましい。このような局所用に適していると思われる組成物として、ゲル、軟膏、ローション、クリーム、外用薬等が挙げられる。また、テトラサイクリン誘導体は担体ベース又はマトリックス等とともに混入されて皮膚に直接適用し得る前包装された手術用包帯もしくはやけど包帯又はバンデージを与えてもよい。それ故、ビヒクル中約25までの量のテトラサイクリン誘導体の局所適用が指示に応じて適している。更に好ましくは、約01から約10までのテトラサイクリン誘導体の適用が本発明に従って内在性IL10生成を有効に増進すると考えられる。これらの量は治療される被験者に重大な毒性を誘発しないと考えられる。例えば、或る場合には、制限された生体分布のみを有するテトラサイクリン化合物が局所活性に好ましいかもしれない。このような実質的に局所の分布を示すCMT2、CMT6、及びその他のCMTが、広い全身抑制を示さないで、損傷の部位でIL10活性を増進する際にそれらの局所効力について好ましい。これらの非吸収性CMTの局所適用は口の病変に望ましいであろう。何とならば、CMTはたとえ飲み込まれたとしてもかなりの程度まで吸収されないからである。また、テトラサイクリン誘導体の組み合わされ、又は協調された局所かつ全身の投与が本発明に意図されている。例えば、非吸収性テトラサイクリン化合物、例えば、CMT2又はCMT6が局所投与でき、一方、被験者中で実質的な吸収及び有効な全身分布の可能なテトラサイクリン化合物、例えば、CMT1、CMT3、CMT7、又はCMT8が全身投与し得る。本発明はテトラサイクリン誘導体がサイトカインIL10これはIL1及びTNFαの生成及び生物活性をダウンレギュレートするの内在性生成を増進するという本件出願人による予期しない観察に基づいて開発された。また、本件出願人はテトラサイクリンがIL10を発現することができる系中でIL10の内在性生成を増進することを予想することについて生理学的又は生化学的な基礎を知らない。それ故、テトラサイクリン誘導体が内在性IL10生成を増進するとわかることは驚くべきことである。当業者は哺乳類中の内在性インターロイキン10生成の増進方法を実証するための下記の実施例の能力を認めるであろう。それ故、以下に示される結果は或る種の化学修飾テトラサイクリン誘導体が哺乳類の細胞又は組織中で内在性IL10生成を増進することができることを明らかに示す。しかしながら、更に一般に、これらの誘導体は内在性IL10を増進することが望ましいその他の生物系、及びその他の疾患又は症状に利用し得る。実施例以下の実施例は本発明の更なる理解を助けるために示される。使用される特別な方法及び条件は本発明の更なる例示であることが意図され、本発明の妥当な範囲を限定しない。実施例1LPS刺激ヒト末梢血マクロファージに関するテトラサイクリンの効果健康なヒト血液ドナーから得られた末梢血単球細胞をリンフォプレプナイコムド、オスロ、ノルウェーで密度勾配遠心分離により白血球濃厚液から分離した。Levy及びEdgingtonJournalofExperimentalMedicine1511232の操作を使用して、細胞をその後に塗布し、ヒト血清被覆プラスチック皿に付着させた。次いで細胞をヒト血清アルブミン及びEDTAを含むパック生理食塩水で脱着し、改良WrightGiemsa染色剤で染色されたサイトスピン製剤の顕微鏡試験により90以上の単核食細胞であることを確かめた。培地次いで細胞をテフロン登録商標ビーカー中で非付着条件下で10ヒトAB血清、2ミリモルLのグルタミン、1ミリモルLのピルベート、25ミリモルLのHEPES、100μgmlのストレプトマイシン、及び20μgmlのセフォタキシムを補給したRPMI1640培地ギブコ、英国を含む培地中で最低7日間にわたって培養した。LiaoらBlood8322942304の操作を使用して、マクロファージ単球由来マクロファージに分化したPBMNCを培養液から回収した。単球由来マクロファージを1x106細胞mlで無血清培地中で再懸濁させ、種々の実験のためにウェルプレートに塗布した。ならし培地を回収し、その後の分析のために約80°Cで凍結した。単球由来マクロファージの生存度を種々の濃度約5μMから約200μMまでのCMTの存在下でMTSテトラゾリウム化合物3522Hテトラゾリウムを着色ホルマゼン生成物プロメガ、マジソン、WIに生物還元する細胞の能力を測定することによりアッセイした。5μM及び10μMのCMT濃度で細胞に関して有意な細胞傷害作用がないことを観察した。ならし培地ならし培地は下記の添加剤とともにマクロファージ培養物を含んでいた:細菌LPSなし;02μgmlの細菌LPSこれはIL1、TNFα、及びIL10の生成を増進することが知られている;02μgmlの細菌LPS5μMのCMT3高レベルの抗コラゲナーゼ活性を有するテトラサイクリン誘導体;02μgmlの細菌LPS10μMのCMT5認められる抗コラゲナーゼ活性を有しないテトラサイクリン誘導体;02μgmlの細菌LPS10μMのCMT3;02μgmlの細菌LPS20μMのCMT3。ヒトIL10を結合するモノクローナル抗体を含むELISAキットエンドゲン社、ウォバーン、MAを使用して、ならし培地を細胞培養液中のインキュベーションの2時間後、4時間後、8時間後及び24時間後に内在性IL10生成について分析した。結果を図1にグラフで示す。LPSを使用しないマクロファージの培養は検出できる内在性IL10の生成をもたらさなかった。しかしながら、培養液中のマクロファージへの02μgmlのLPSの投与は内在性IL10生成を6時間後に約180pgmlピコグラクmlに、また24時間の終了時に約230pgmlに著しく刺激した。LPS刺激マクロファージLPSの不在下のマクロファージではないへのCMT3の投与はLPS単独により生じた上昇レベルを超えて投与量依存様式でIL10生成を増大した。投与量を約5μMのCMT3に増加すると、内在性IL10生成のレベルを増大しなかった。8時間後に、10μM及び20μMのCMT3の投与量は、LPS単独により生じるIL10のレベルを超えて、内在性IL10生成を夫々約50から約100まで増大した。同様に、10μMのCMT3及び20μMのCMT3は24時間の終了の時点で内在性IL10生成を夫々約380pgml及び約400pgmlに増大し続けた。10μMの投与量のCMT5は8時間の期間で10μMのCMT3と同じ内在性IL10生成の増大を生じた。これはLPS単独により生じるIL10のレベルを超えて内在性IL10生成の約50から約100の増大に相当する。しかしながら、10μMのCMT5は24時間の長いインキュベート期間ではCMT3と同様に内在性IL10生成を増大し続けなかった。実施例2IL1刺激ヒト末梢血単球細胞に関するテトラサイクリンの効果健康なヒト血液ドナーから得られたヒトPBMNCをフィコールペークファーマシア、米国で密度勾配遠心分離により白血球濃厚液から新たに分離した。培地次いで細胞を24ウェル組織培養プレート中で1FBSウシ胎児血清、2ミリモルLのグルタミン、100μgmlのストレプトマイシン、及び100単位のペニシリンを補給したRPMI1640培地ギブコ、英国を含む培地中で培養した。PBMNCを1x106細胞mlで無血清培地中で再懸濁させ、種々の実験のためにウェルプレートに塗布した。ならし培地を回収し、その後の分析のために約20°Cで凍結した。ならし培地ならし培地は下記の添加剤とともにPBMNC培養物を含んでいた:IL1なし;1ngmlのIL1;1ngmlのIL15μgmlのCMT5テトラサイクリンピラゾール;1ngmlのIL15μgmlのCMT3;及び1ngmlのIL15μgmlのCMT8。ヒトIL10を結合するモノクローナル抗体を含むELISAキットエンドゲン社、ウォバーン、MAを使用して、ならし培地を48時間のインキュベーション期間後に内在性IL10生成について分析した。図2はヒトPBMNCによるIL10生成の棒グラフである。IL1を使用しないで、IL1を使用して、又はIL1CMT5を使用して単核細胞を培養すると、検出できる内在性IL10の生成をもたらさなかった。しかしながら、1ngmlのIL15μgmlのCMT3を用いる培養は48時間の終了時に約160pgmlまでの量の内在性IL10を生じた。同様に、単核細胞に添加されたIL15μgmlのCMT8を用いる培養はIL10の内在性生成を約180pgmlまで増大した。これは内在性IL10生成の約16倍までの増大に相当する。実施例3IL1刺激ヒト滑膜繊維芽細胞様細胞に関するテトラサイクリンの効果ヒト滑膜繊維芽細胞様細胞を150cm2の組織培養フラスコ中で2ミリモルLのグルタミン、100μgmlのストレプトマイシン、及び100単位のペニシリンを補給したDMEM培地中に1のFBSを含む培地中で培養した。培養液は更に1ngmlのIL1;1ngmlのIL15μgmlのCMT5;1ngmlのIL15μgmlのCMT3;及び5μgmlのCMT5である対照を含んでいた。細胞を48時間の期間にわたってインキュベートした。メッセンジャーRNAを単離し、IL10生成をノーザンブロット分析により分析した。図3を参照して、ノーザンブロット分析を使用して、内在性IL10mRNA発現又は生成を吸収単位に基づいてグラフで示す。CMT3は吸収単位の増大により表されるSF細胞中の内在性IL10生成を著しく増進した。図4を参照して、SF細胞中の内在性IL10の生成は約25pgmlまでであった。内在性IL10生成の増大はIL1CMT5で刺激された細胞について観察されなかった。これらの結果は或る種の化学修飾テトラサイクリン誘導体がSF細胞中で内在性IL10生成を増進することができることを明らかに示す。実施例4IL1刺激皮膚繊維芽細胞様細胞中のIL10生成に関するテトラサイクリンの効果皮膚繊維芽細胞様細胞を150cm2の組織培養フラスコ中で2ミリモルLのグルタミン、100μgmlのストレプトマイシン、及び100単位のペニシリンを補給したDMEM培地中に1のFBSを含む培地中で培養した。培養液は更に添加剤なし;1ngmlのIL1;1ngmlのIL15μgmlのCMT5;及び1ngmlのIL15μgmlのCMT3を含んでいた。ヒトIL10を結合するモノクローナル抗体を含むELISAエンドゲン社、ウォバーン、MAを使用して、内在性IL10生成を測定した。培養液を48時間インキュベートした。IL1及びCMT3を添加した場合、DF細胞はIL10の内在性生成を示さなかった。IL1CMT5を添加した場合、同様の結果がDF細胞により示された。これらのデータはDF細胞が内在性IL10を生成しないことを示す。これらの結果が図4にグラフで示され、これはIL1、IL1CMT5及びIL1CMT3で刺激されたヒトDF細胞、ヒトSF細胞、及びヒトPBMNC中の内在性IL10生成を要約する三次元のグラフである。実施例5次の実験を設計して、生成された内在性IL10が生物活性であることを測定した。内在性IL10の生物活性を、2種のインジケーター細胞系U937ATCC、受理番号CRL1593、ロックビル、Md及びHL60ATCC、受理番号CCL240、ロックビル、Md中でサイトカインTNFα及びIL1生成を抑制するその能力により測定した。これらの細胞系を1mlの平底ウェル中で培養した1x106細胞ml。実験に使用した上澄みを生成するために、PBMNCを1ngmlのIL15μgmlのCMT8で刺激し、48時間インキュベートした。この上澄みは123pgmlのIL10を含んでいた。細胞系HL60を5μgmlのLPS;5μgmlのLPS5μgmlのCMT8で処理されたPBMNCからの20の上澄み;5μgmlのLPS5μgmlのCMT8で処理されたPBMNCからの20の上澄み抗IL10抗体エンドゲン社、ウォバーン、MAとともに培養した。U937細胞を5μgmlのLPS;5μgmlのLPS5μgmlのCMT8で処理されたPBMNCからの20の上澄み;5μgmlのLPS5μgmlのCMT8で処理されたPBMNCからの20の上澄み抗IL10抗体とともに培養した。図5はU937細胞培養液及びHL60細胞培養液中のサイトカインTNFα及びIL1の抑制により測定されたIL10生物活性のグラフである。内在性TNFα及びIL1生成を、生成されたサイトカインの量をELISAアッセイすることにより測定した。CMT8刺激PBMNCからの上澄みはU937細胞及びHL60細胞中の内在性TNFα及びIL1生成をダウンレギュレートした。この効果は抗IL10抗体抗IL10により阻止された。これらのデータは或る種の化学修飾テトラサイクリン誘導体がIL1及びTNFα生成を抑制し、又はダウンレギュレートする内在性IL10の生成を増進することを明らかに示す。こうして、現在、本発明の好ましい実施態様であると考えられるものが記載されたが、当業者はその他の実施態様及び更なる実施態様が本発明の趣旨から逸脱しないでなし得ることを理解し、本明細書に示された特許請求の範囲の真の範囲内に入るような全てのこのような更なる改良及び変化を含むことが意図されている。