"式1aの化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、X1は、CHまたはNであり、X2は、CHまたはNであり、X3は、CまたはNであり、Rは、置換または非置換アリール、置換または非置換5員ヘテロシクリル、置換または非置換6員ヘテロシクリル、置換または非置換9員ヘテロシクリル、置換または非置換10員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルケニル、ハロ、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラニル]、アルコキシカルボニル、HOOC-、アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールアミノ、アルケニル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、あるいはアミノであり、R1は、置換または非置換5員ヘテロシクリル、置換または非置換6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換9-10員ヘテロシクリルであり、ならびにRgは、HまたはFであり、Rは、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルではないことを条件とし、さらに、X1が、CHであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rが、3-ピリジルである時、R1は、4-ピリジルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rは、2,6-ジメチル-3,5-ジシアノ-ジヒドロピリジルではないことを条件とし、さらに、X1が、CHであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、R1は、2-4-モルホリニル-4-フェニルアミノ-4-ピリミジルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rは、2-3-フリル-5-フェニル-2-アミノプロポキシ-3-ピリジルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、R1が、4-ピリジルまたは3-ピリジルあるいは3-キノリニルである時、Rは、トリアゾリルまたはテトラゾリルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rは、7,9-ジシアノ-[1,3,4,8-テトラヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イルではないことを条件とし;ならびにさらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cであり、Rgが、Hであり、R1が、2-イソプロポキシピリジン-5-イルである時、Rは、3-シアノ-2-メチル-5-オキソ-1,4,5,7-テトラヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-4-イルではないことを条件とする、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。X1は、CHであり、X2は、CHであり、X3は、Cであり、かつRgは、Hである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。X1は、Nであり、X2は、CHであり、X3は、Cであり、かつRgは、Hである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。X1は、CHであり、X2は、Nであり、X3は、Cであり、かつRgは、Hである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。R1は、R1Aは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-S-、置換または非置換フェニルアミノ、あるいは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、R1Bは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、R1Cは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノであり、R1Eは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシ、あるいはアルキルアミノであり、R1Fは、H、あるいは置換または非置換6員ヘテロシクリルであり、R1Gは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、R1Jは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-S-、あるいは置換または非置換フェニルまたは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、R1Hは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、R1Mは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリルアミノであり、R1Nは、H、またはC1-C3-アルコキシであり、ならびにR1Pは置換または非置換フェニルアミノ、低級アルキルアミノ、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、ハロ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C2-C3-アルケニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、HOOC-、C1-4アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、C1-4アルキルアミノカルボニル、C1-4ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、置換または非置換C6-C10-アリールアミノ、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、ニトロ、あるいはアミノである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メチルカルボニル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、2,6-ジフルオロフェニルアミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、HOOC-、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-2-プロピル、イソプロピル、1-メチルシクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロプ-2-イル、プロプ-1-エン-2-イル、3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル、またはシクロプロピルエテニルである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換5員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換6員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換9員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換10員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピラニル、置換または非置換5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、置換または非置換3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、置換または非置換テトラヒドロ-ピラニル、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換イミダゾリジニル、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、置換または非置換シクロペンチル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換インダゾリル、置換または非置換キノキサリニル、置換または非置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、置換または非置換2,3-ジヒドロ-インドリル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、置換または非置換3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル、置換または非置換1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、置換または非置換1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、置換または非置換イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、置換または非置換[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、置換または非置換1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]イル、置換または非置換2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、あるいは置換または非置換キノリルである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、フェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-ニトロフェニル、4-アミノカルボニル-2-フルオロフェニル、3-アミノカルボニル-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-イソプロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-フェニルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-3-ジエチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ジエチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ジメチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ベンジルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-tert-ブチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ブチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-プロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-エチルアミノカルボニルフェニル、3-シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、3-シクロプロピルアミノカルボニル-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロ-5-メトキシフェニル、2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-メトキシフェニル、3、5-ジメトキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-アミノフェニル、3-アミノ-2-メチルフェニル、3-1-ヒドロキシエチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノ-2-フルオロフェニル、2-シアノ-6-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、3-クロロ-6-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニル、2-フルオロ-4-メチルスルホニルアミノ-フェニル、4-アミノスルホニル-2-フルオロフェニル、3-ジメチルアミノフェニル、3-アミノ-4-モルホリノフェニル、3-アミノ-6-トリフルオロメトキシフェニル、4-アミノ-2-フルオロフェニル、2-フルオロ4-メチルカルボニルアミノ-フェニル、エチニルフェニル、1-クロロビニルベンゼン、2-メチルフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ヒドロキシ-3-ピリジル、2-アミノ-4-ピリジル、3-アミノ-5-ピリジル、3-アミノ-2-ピリジル、2-アミノ-6-フルオロ-5-ピリジル、4-シアノ-3-ピリジル、2-シアノ-3-ピリジル、2-シクロプロピル-6-ピリジル、4-シクロプロピル-2-ピリジル、2-フルオロ-5-メトキシ-4-ピリジル、5-フルオロ-2-メトキシ-4-ピリジル、3-クロロ-6-フルオロ-5-ピリジル、2-メトキシ-6-ピリジル、2-メトキシ-4-ピリジル、3-メトキシ-5-ピリジル、2,3-ジメトキシ-5-ピリジル、3-イソプロポキシ-5-ピリジル、2-イソプロポキシ-4-ピリジル、2-イソプロポキシ-6-ピリジル、2-イソプロポキシ-5-クロロ-6-ピリジル、2-エトキシ-6-ピリジル、2-フルオロ-6-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、4-フルオロ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロ-3-ピリジル、3-フルオロ-2-ピリジル、3-フルオロ-4-ピリジル、3-フルオロ-5-ピリジル、3-メチル-2-ピリジル、2-トリフルオロメチル-6-ピリジル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-クロロ-2-ピリジル、2-tert-ブチルアミノカルボニル-6-ピリジル、4-シクロプロピルアミノカルボニル-2-ピリジル、3-シクロプロピルアミノカルボニル-5-ピリジル、3-クロロ-6-オキソ-ピリド-4-イル、4-イソプロピル-2-ピリミジニル、ピリミジン-5-イル、2-アミノ-ピリミジン-5-イル、2-ヒドロキシピリミジン-4-イル、2-メトキシピリミジン-4-イル、2,4-ジメトキシ-ピリミジン-6-イル、2-シクロプロピルピリミジン-6-イル、2-4-モルホリニル-ピリミジン-4-イル、4-3-メチルモルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル、2-アミノ-4-シクロペンチルアミノ-ピリミジン-5-イル、4-シクロプロピルアミノピリミジン-2-イル、4-イソブチルピリミジン-2-イル、4-シクロプロピルピリミジン-2-イル、2-シクロプロピルピリミジン-4-イル、4-オキソ-ピリミジン-5-イル、2-メトキシ-ピリミジン-4-イル、2-イソプロポキシピリミジン-4-イル、3-ピラジニル、2-アミノピラジン-6-イル、2-シクロプロピル-6-ピラジニル、2-シクロプロピルアミノ-6-ピラジニル、2-イソプロポキシ-6-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-アミノ-ピリダジン-6-イル、3-キノリル、2-ヒドロキシ-3-キノリル、2-クロロ-3-キノリル、7-メトキシ-4-キノリル、7-フルオロ-4-キノリル、7-シアノ-4-キノリル、7-トリフルオロメトキシ-4-キノリル、2-メトキシ-3-キノリル、1-メチル-2-オキソ-キノリン-4-イル、1-メチル-2-オキソ-イソキノリン-6-イル、6-キノキサリニル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、3-トリフルオロメチル-5-インダゾリル、1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イル、1-2-アミノピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-インドール-6-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]-4-イルおよび2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、2-2-メチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-イル、2-ピロリジン-1-イルチアゾール-4-イル、1-メチル-5-イミダゾリル、2-オキサゾリル、4-ピラニル、3-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-4-ピラニル、テトラヒドロ-3-ピラニル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、1-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-3-イル、1-ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、3-メチル-モルホリン-4-イル、2-メチル-モルホリン-4-イル、3-オキソ-モルホリン-4-イル、モルホリン-4-イルである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。R1Aは、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ、ピペリジン-3-イル-N-メチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、3-アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、3-ピリジルオキシ、3-アゼチジニルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-5-イルオキシ、3-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、3-メチル-ピペリジン-5-イルオキシ、1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-3-イルオキシ、4-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ、4-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、4,4-ジメチル-ピペリジン-3-イルオキシ、3,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、1,2,3,6-テトラヒドロ-3-ピリジニルオキシ、6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ、5-アザスピロ[2.5]オクタ-8-イルオキシ、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イルオキシ、3S-4-メチリデン-3-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、シクロプロピル、3-ピリジル、5-インダゾリル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル、3-アミノピロリジニル、4-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-モルホリニル、3-ピラゾリル、3-アゼチジニル、1-ピペラジニル、または1-ピペリジニルであり、R1Eは、4-アミノピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イルオキシまたはピペリジン-3-イルであり、R1Gは、H、ヒドロキシまたはメトキシであり、R1Hは、H、ヒドロキシまたはメトキシであり、R1Jは、4-アミノピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノまたはピペリジン-3-イルであり、R1Mは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシ、4-アミノピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノまたは3-メチルピペリジン-5-イルアミノであり、R1Nは、Hまたはメトキシ、ならびに、R1Pは、フェニルアミノ、イソプロピルアミノ、3-アミノピペリジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、またはピロリジン-1-イルである、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。式2′の化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、Rzは、置換または非置換5員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換9員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換10員ヘテロシクリルであり、Rは、-CO2H、シアノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換7-アザインドリル、置換または非置換1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジル、置換または非置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、置換または非置換ベンゾモルホリニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピラゾリル、あるいは置換または非置換オキサゾリルであり、Rが、3-ピリジルである時、Rzは、4-ピリジルではないことを条件とする、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rzは、置換または非置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換オキソ-ピリミジニル、あるいは置換または非置換インダゾリルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rzは、置換または非置換チアゾール-4-イル、あるいは置換または非置換オキサジアゾール-2-イルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、置換または非置換フェニルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、あるいは置換または非置換ピリジル、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rzは、2-1-イミダゾリルチアゾール-4-イル、2-2-オキソ-ピリド-1-イルチアゾール-4-イル、5-イソプロピルアミノ-オキサジアゾール-2-イル、5-フェニルアミノ-オキサジアゾール-2-イル、5-3-アミノピペリジン-1-イルオキサジアゾール-2-イル、5-4-アミノピペリジン-1-イルオキサジアゾール-2-イル、5-ピペリジン-3-イルアミノオキサジアゾール-2-イル、5-ピロリジン-3-イルアミノオキサジアゾール-2-イル、5-ピロリジン-1-イル-オキサジアゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、2-ジメチルアミノピラジン-6-イル、2-シクロヘキシルアミノピラジン-6-イル、2-ピロリジン-3-イルアミノピラジン-6-イル、2-ピペリジン-3-イルアミノピラジン-6-イル、2-ピペリジン-4-イルアミノピラジン-6-イル、2-2-オキソピペラジン-4-イルアミノピラジン-6-イル、2-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-6-イル、2-3-アミノ-ピロリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-イソプロピルアミノピラジン-6-イル、2-3-アミノピペリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-モルホリン-4-イルピラジン-6-イル、2-メトキシ-ピラジン-6-イル、2-メトキシ-ピラジン-5-イル、2-イソプロポキシ-ピラジン-6-イル、2-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-6-イル、2-ピペリジン-4-イルオキシピラジン-6-イル、2-シクロプロピルピラジン-6-イル、2-モルホリン-4-イルピリド-6-イル、2-2-オキソ-ピロリジン-1-イルピリド-6-イル、2-ピラゾール-1-イルピリド-6-イル、3-フルオロ-6-ピリジル、2-アミノ-6-ピリジル、2-アミノ-4-ピリジル、4-アミノ-2-ピリジル、2-アミノ-3-クロロピリド-5-イル、4-メチル-2-ピリジル、3-メチル-6-ピリジル、2-イソプロポキシ-ピリド-6-イル、4-ピペリジン-3-イルアミノピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-3-イルアミノ-6-メトキシピリミジン-2-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-メトキシピリミジン-6-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-オキシピリミジン-6-イル、4-ピペリジン-3-イルオキシピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-4-イルオキシピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-4-イルアミノピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-3-イルアミノ-6-ヒドロキシピリミジン-2-イル、2-ピペリジン-3-イルアミノ-6-ヒドロキシピリミジン-4-イル、2-モルホリン-4-イル-6-ヒドロキシピリミジン-4-イル、2-モルホリン-4-イル-4-ヒドロキシピリミジン-6-イル、2-モルホリン-4-イル-4-メトキシピリミジン-6-イル、4-モルホリン-4-イル-6-メトキシピリミジン-2-イル、2-ピペリジン-3-イルオキシ-6-メトキシピリミジン-4-イル、2-ピペリジン-3-イルアミノ-6-メトキシピリミジン-4-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-メトキシピリミジン-6-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-ヒドロキシピリミジン-6-イル、4-4-アミノピペリジン-1-イル-6-ヒドロキシピリミジン-2-イル、4-シクロプロピルピリミジン-2-イル、6-4-アミノピペリジン-1-イル-2-オキソピリミジン-4-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-オキソピリミジン-6-イル、2-イソプロピルアミノ-4-オキソピリミジン-6-イル、4-イソプロピルアミノ-2-オキソピリミジン-6-イル、2-ジメチルアミノ-4-オキソピリミジン-6-イル、4-ジメチルアミノ-6-オキソピリミジン-2-イル、または6-インダゾリルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、フェニル、2-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-シアノフェニル、4-フルオロ-3-シアノフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-シアノ-5,6-ジメトキシフェニル、3-シアノ-4-イソプロポキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、3-シアノ-5-メトキシ-6-プロポキシフェニル、3-シアノ-6-イソプロポキシ5-メトキシフェニル、2-シアノ-5-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-イソブチルフェニル、2,3-ジメチルフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-2-ヒドロキシエチルフェニル、2-メチル-5-トリフルオロメチルフェニル、3-カルボキシフェニル、2-シアノフェニル、4-メチルカルボニルアミノフェニル、4-シクロプロピルカルボニルアミノフェニル、3-シクロブチルアミノカルボニル-6-メチルフェニル、3-メチルカルボニルアミノ-5-トリフルオロメチルフェニル、3-エチルアミノカルボニル-6-メチルフェニル、3-ジフルオロメトキシフェニル、4-アミノ-3-トリフルオロメトキシフェニル、ベンゾジオキソリル、3-ピラゾール-3-イルフェニル、3-テトラゾール-5-イルフェニル、3-イソオキサゾール-5-イルフェニル、3-2-メチルチアゾール-4-イルフェニル、3-1-シアノシクロブチルフェニル、または4-モルホリン-4-イルフェニルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rzは、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルで置換されたチアゾール-4-イルである、フェニルアミノ、低級アルキルアミノ、5員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルで置換されたオキサジアゾール-2-イル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリル、C1-C3アルコキシ、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換C3-C6シクロアルキルで置換されたピラジン-2-イル、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、アミノ、フルオロで置換されたピリド-2-イル、アミノで置換されたピリド-4-イル、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されたピリミジン-2-イルである、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノで非置換または置換された2-オキソ-ピリミジン-4-イル、もしくは置換または非置換インダゾリルであり、前記置換5員窒素含有ヘテロシクリル、または置換6員窒素含有ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、メチル、フルオロ、=CH2から選択される、1つ以上の置換基で置換される、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、オキサゾリル、1-シクロプロピル-3-ピラゾリル、2-2-メチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-イル、または1-イソプロピルピラゾール-4-イルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、CO2H、またはメトキシカルボニルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、2-イソプロポキシ-ピラジン-6-イル、2-シクロペンチルオキシピラジン-6-イル、2-シクロプロピルピラジン-6-イル、2-シクロプロピルアミノピラジン-6-イル、2-ジメチルアミノ-ピラジン-5-イル、2-イソプロポキシピラジン-6-イル、2-ピラゾール-1-イルピラジン-5-イル、2-ピロリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-3-メチルピペリジン-1-イルピラジン-5-イル、3-クロロピリド-5-イル、3-クロロピリド-4-イル、3-シクロプロピルアミノピリド-5-イル、3-フルオロ-6-メトキシピリド-4-イル、2-メトキシピリド-3-イル、2-メトキシピリド-5-イル、2-シクロペンチルオキシ-ピリド-6-イル、2-シクロブチルオキシ-ピリド-6-イル、2-シクロプロピルメトキシ-ピリド-5-イル、2-ピペラジン-1-イルピリド-6-イル、2-4-メチルピペリジン-1-イル-6-ピリジル、2-2-メチル-イミダゾール-1-イルピリド-6-イル、2-3-メチルピラゾール-1-イルピリド-6-イル、3-ピロリジン-2-イルピリド-5-イル、2-シアノピリド-3-イル、2-クロロ-3-メチルスルホニルアミノ-ピリド-5-イル、2-4-アミノフェニルオキシピリド-3-イル、2-モルホリン-4-イルピリド-3-イル、4-ジヒドロキシピリミジン-5-イル、4-シクロプロピルピリミジン-2-イルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、2,2-ジメチルシクロプロピルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。Rは、3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリド-5-イル、7-アザインドール-5-イル、4-メチルベンゾモルホリン-7-イル、または1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリド-6-イルである、請求項12に記載の化合物およびその薬学的に容認可能な塩。式3′の化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、Rgは、HまたはFであり、Ryは、Rは、置換または非置換C6-C10-アリール、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、置換または非置換9-10員ヘテロシクリル、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]-4-イル、ハロ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C2-C3-アルケニル、ハロ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、HOOC-、C1-4アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、C1-4アルキルアミノカルボニル、C1-4ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、C1-4シアノアルキル、ベンジルアミノカルボニル、置換または非置換C6-C10-アリールアミノ、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、あるいはアミノであり、Ryが、2-4-アミノ-1-ピペリジル-6-ピラジニルである時、Rは、2-メトキシピリジルではないことを条件とし、R1Aは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-S-、あるいは置換または非置換フェニルアミノあるいは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、R1Cは、H、C1-C3-アルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノであり、R1Eは、H、C1-C3-アルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、置換また本発明の一態様は、化Iの一般構造を有する化合物に関し、I;式中、X1は、CHまたはNであり、式中、X2は、CHまたはNであり、式中、X3は、CまたはNであり、式中、Rは、随意に、置換アリール、または随意に、置換5員ヘテロシクリル、または随意に、置換6員ヘテロシクリル、または随意に、置換9員ヘテロシクリル、または随意に、置換10員ヘテロシクリルまたはシクロアルキルアルケニルまたはハロ、または1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラニル]またはアルコキシカルボニル、またはHOOC-、またはアルキルカルボニルアミノ、またはフェニルアミノカルボニル、またはアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはフェニルカルボニルアミノ、またはベンジルアミノカルボニル、またはニトロ、あるいはアミノであり、Rは、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルではないことを条件とし、式中、R1は、随意に、置換5員ヘテロシクリル、随意に、置換6員ヘテロシクリル、または随意に、置換9員ヘテロシクリルであり、Rgは、HまたはFである、およびその薬学的に容認可能な塩であって、X1が、CHであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rが、3-ピリジルである時、R1は、4-ピリジルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rは、2,6-ジメチル-3,5-ジシアノ-ジヒドロピリジルではないことを条件とし、さらに、X1が、CHであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、R1は、2-4-モルホリニル-4-フェニルアミノ-4-ピリミジルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rは、2-3-フリル-5-フェニル-2-アミノプロポキシ-3-ピリジルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、R1は、4-ピリジルまたは3-ピリジルあるいは3-キノリニルである時、Rは、トリアゾリルまたはテトラゾリルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rは、7,9-ジシアノ-[1,3,4,8-テトラヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イルではないことを条件とする、化合物。別の実施形態では、式中、X1は、CHであり、式中、X2は、CHであり、式中、X3は、Cであり、かつ式中、Rgは、Hである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基X1は、Nであり、式中、X2は、CHであり、式中、X3は、Cであり、かつ式中、Rgは、Hである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基X1は、CHであり、式中、X2は、Nであり、式中、X3は、Cであり、かつ式中、Rgは、Hである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基R1は、式中、R1Aは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-S-、または随意に、置換フェニルアミノまたは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、式中、R1Bは、HヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1Cは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノであり、式中、R1Eは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり、式中、R1Fは、H、または随意に、置換6員ヘテロシクリルであり、式中、R1Gは、H、ヒドロキシ、またはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1Jは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-S-、または随意に、置換フェニルまたは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、式中、R1Hは、H、ヒドロキシ、またはC1-C3-アルコキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rは、ハロ、C3-C6-シクロアルキル-C2-C3-アルケニル、C1-4アルコキシカルボニル、HOOC-、C1-4アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、C1-4アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、ニトロ、あるいはアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rは、ブロモ、シクロプロピルエテニル、メトキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、HOOC-、フェニルアミノカルボニル、またはベンジルアミノカルボニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、随意に、置換フェニル、または随意に、置換5員ヘテロシクリル、または随意に、置換6員ヘテロアリール、または随意に、置換9員ヘテロアリール、または随意に、置換10員ヘテロアリールである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、随意に、置換フェニル、随意に、置換ピロリジニル、随意に、置換ピペリジニル、随意に、置換チアゾリル、随意に、置換ピラゾリル、随意に、置換ピラジニル、随意に、置換ピリダジニル、随意に、置換ピリミジニル、随意に、置換ピリジル、随意に、置換インダゾリル、または随意に、置換キノリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、2-オキソ-1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピペリジニル、チアゾール-2-イル、2-2-メチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-イル、2-ピロリジン-1-イルチアゾール-4-イル、2-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-ピラジニル、2-アミノピラジン-5-イル、2-アミノピラジン-6-イル、2-イソプロポキシ-ピラジン-6-イル、3-メトキシピラジン-6-イル、2-シクロプロピル-ピラジン-6-イル、3-ピリダジニル、4-アミノ-6-ピリダジニル、3-アミノ-6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、3-シクロプロピルアミノピリド-5-イル、2-アミノピリド-5-イル、2-メトキシ-3-キノリルまたは2-オキソピリド-4-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Aは、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ、ピペリジン-3-イル-N-メチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、3-アゼチジニルアミノ、3-アゼチジニルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-5-イルオキシ、4-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン-3-イルチオ、3S-4-メチリデン-3-ピペリジニルオキシ、3-ピリジル、5-インダゾリル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3-アミノピロリジニル、4-アミノピペリジニル、3-アミノピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-モルホリニル、3-ピラゾリル、3-アゼチジニル、1-ピペラジニルまたは1-ピペリジニルであり、R1Bは、H、ヒドロキシまたはメトキシであり、R1Cは、H、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ、ピペリジン-3-イル-N-メチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、3-アゼチジニルアミノ、3-ピリジル、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3-アミノピロリジニル、4-アミノピペリジニル、3-アミノピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-モルホリニル、3-ピラゾリル、3-アゼチジニル、1-ピペラジニルまたは1-ピペリジニルであり、R1Eは、H、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、イソプロピルアミノ、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、メチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノまたはピペリジン-4-イルアミノであり、R1Fは、4-アミノ-ピペリジン-1-イルであり、R1Gは、H、ヒドロキシまたはメトキシであり、R1Hは、H、ヒドロキシまたはメトキシであり、かつR1Jは、H、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、イソプロピルアミノ、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、メチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、またはピペリジン-4-イルアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。本発明の別の態様は、化2の一般構造を有する化合物に関し、式中、Rzは、随意に、置換5員ヘテロアリール、または随意に、置換6員ヘテロアリール、または随意に、置換9員ヘテロシクリル、または随意に、置換10員ヘテロシクリルであり、式中、Rは、随意に、置換2-フルオロフェニル、随意に、置換ピラジニル、随意に、置換ピリダジニル、随意に、置換ピリミジニル、随意に、置換ピリジル、または随意に、置換チアゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、Rが、3-ピリジルである時、Rzは、4-ピリジルではないことを条件とする、化合物。別の実施形態では、基Rzは、随意に、置換チアゾリル、随意に、置換ピラジニル、随意に、置換ピリジル、随意に、置換ピリミジニル、または随意に、置換インダゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rzは、随意に、置換チアゾール-4-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、随意に、置換2-フルオロフェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、随意に、置換ピラジニル、随意に、置換ピリダジニル、随意に、置換ピリミジニル、または随意に、置換ピリジルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rzは、2-1-イミダゾリルチアゾール-4-イル、2-2-オキソ-ピリド-1-イルチアゾール-4-イル、2-ジメチルアミノピラジン-6-イル、2-シクロヘキシルアミノピラジン-6-イル、2-ピロリジン-3-イルアミノピラジン-6-イル、2-ピペリジン-3-イルアミノピラジン-6-イル、2-ピペリジン-4-イルアミノピラジン-6-イル、2-2-オキソピペラジン-4-イルアミノピラジン-6-イル、2-3-アミノ-ピロリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-3-アミノピペリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-モルホリン-4-イルピラジン-6-イル、2-メトキシ-ピラジン-6-イル、2-メトキシ-ピラジン-5-イル、2-イソプロポキシ-ピラジン-6-イル、2-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-6-イル、2-ピペリジン-4-イルオキシピラジン-6-イル、2-モルホリン-4-イルピリド-6-イル、2-2-オキソ-ピロリジン-1-イルピリド-6-イル、2-ピラゾール-1-イルピリド-6-イル、3-フルオロ-6-ピリジル、2-アミノ-6-ピリジル、2-アミノ-4-ピリジル、4-アミノ-2-ピリジル、2-アミノ-3-クロロピリド-5-イル、4-メチル-2-ピリジル、3-メチル-6-ピリジル、2-イソプロポキシ-ピリド-6-イル、4-ピペリジン-3-イルアミノピリミジン-2-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-メトキシピリミジン-6-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-オキシピリミジン-6-イル、4-ピペリジン-3-イルオキシピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-4-イルオキシピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-4-イルアミノピリミジン-2-イル、または6-インダゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、2,6-ジフルオロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、または2-イソプロポキシ-ピラジン-6-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、2,6-ジフルオロフェニル、または2-クロロ-6-フルオロフェニルである、化合物および薬学的に容認可能なその塩。別の実施形態では、Rは、2-イソプロポキシ-ピラジン-6-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rzは、5員窒素含有ヘテロアリールまたは6員窒素含有ヘテロアリール、で置換されたチアゾール-4-イル、ジアルキルアミノ、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリル、C1-C3アルコキシ、6員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、6員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、5員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されたピラジン-2-イル、5員窒素含有ヘテロシクリル、6員窒素含有ヘテロシクリル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、アミノ、フルオロで置換されたピリド-2-イル、アミノで置換されたピリド-4-イル、6員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、または6員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されたピリミジン-2-イル、あるいはインダゾリルであり、式中、置換5員窒素含有ヘテロシクリル、または置換6員窒素含有ヘテロシクリルは、アミノ、オキソ、メチル、フルオロ、=CH2から選択される1つ以上の置換基で置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。本発明の別の態様は、化3の一般構造を有する化合物に関し、式中、Ryは、式中、Rは、随意に、置換C6-C10-アリール、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、随意に、置換9-10員ヘテロシクリル、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]-4-イル、ハロ、C3-C6-シクロアルキル-C2-C3-アルケニル、ハロ、C1-4アルコキシカルボニル、HOOC-、C1-4アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、C1-4アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ニトロ、ベンジルアミノカルボニルまたはアミノであり、Ryが、2-4-アミノ-1-ピペリジル-6-ピラジニルである時、Rは、2-メトキシピリジルではないことを条件とし、式中、R1Aは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-S-、または随意に、置換フェニルアミノまたは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、式中、R1Cは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノであり、式中、R1Eは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり、式中、R1Fは、H、または随意に、置換6員ヘテロシクリルであり、式中、R1Gは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1Hは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1Jは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-S-、または随意に、置換フェニルまたは9-10員窒素含有ヘテロシクリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、Rは、2,6-ジメチル-3,5-ジシアノ-ジヒドロピリジルではないことを条件とする、化合物。別の実施形態では、Rは、随意に、置換窒素含有-6員ヘテロアリール、または随意に、置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、ピリジル、またはピリミジニル、またはピラジニル、またはピリダジニルであり、式中、Rは、随意に、ヒドロキシ、アミノ、シクロプロピル、フルオロ、メトキシ、クロロ、イソプロポキシ、エトキシ、メチル、トリフルオロメチル、tert-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルカルボニルアミノ、4-シクロプロピルアミノカルボニル、オキソ、イソプロピル、モルホリニル、またはシクロペンチルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、キノリル、またはイソキノリニル、またはキノキサリニル、またはピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、または2,3-ジヒドロ-インドリル、またはインダゾリルまたはベンゾチアゾリル、または3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、または3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル、または1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、または[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、または1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]または2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニルであり、式中、Rは、随意に、ヒドロキシ、シアノ、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチル、オキソ、トリフルオロメチルまたは2-アミノピリミジン-4-イルから選択される1つ以上の置換基で置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、ピラン、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルであり、式中、Rは、随意に、メチル、またはオキソから選択される1つ以上の置換基で置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rは、C3-C6-シクロアルキル-C2-C3-アルケニルまたはブロモである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rは、シクロプロピルエテニル、ブロモ、C1-4アルコキシカルボニル、HOOC-、C1-4アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、C1-4アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ニトロ、ベンジルアミノカルボニルまたはアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rは、シクロプロピルエテニル、ブロモ、メトキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、HOOC-、フェニルアミノカルボニル、またはベンジルアミノカルボニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、フェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-ニトロフェニル、2-フルオロ-5-イソプロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-フェニルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-3-ジエチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ジエチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ジメチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ベンジルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-tert-ブチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ブチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-プロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-エチルアミノカルボニルフェニル、3-シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、3-シクロプロピルアミノカルボニル-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロ-5-メトキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-メトキシフェニル、3、5-ジメトキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、2-シアノフェニル、3-アミノフェニル、3-アミノ-2-メチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、2-クロロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、3-ジメチルアミノフェニル、3-アミノ-4-モルホリノフェニル、3-アミノ-6-トリフルオロメトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ヒドロキシ-3-ピリジル、2-アミノ-4-ピリジル、3-アミノ-5-ピリジル、3-アミノ-2-ピリジル、2-シクロプロピル-6-ピリジル、4-シクロプロピル-2-ピリジル、2-フルオロ-5-メトキシ-4-ピリジル、5-フルオロ-2-メトキシ-4-ピリジル、3-クロロ-6-フルオロ-5-ピリジル、2-メトキシ-6-ピリジル、2-メトキシ-4-ピリジル、3-メトキシ-5-ピリジル、2,3-ジメトキシ-5-ピリジル、3-イソプロポキシ-5-ピリジル、2-イソプロポキシ-4-ピリジル、2-イソプロポキシ-6-ピリジル、2-イソプロポキシ-5-クロロ-6-ピリジル、2-エトキシ-6-ピリジル、2-フルオロ-6-ピリジル、3-フルオロ-2-ピリジル、3-フルオロ-5-ピリジル、3-メチル-2-ピリジル、2-トリフルオロメチル-6-ピリジル、3-クロロ-2-ピリジル、2-tert-ブチルアミノカルボニル-6-ピリジル、4-シクロプロピルアミノカルボニル-2-ピリジル、3-シクロプロピルアミノカルボニル-5-ピリジル、3-クロロ-6-オキソ-ピリド-4-イル、4-イソプロピル-2-ピリミジニル、ピリミジン-5-イル、2-アミノ-ピリミジン-5-イル、2-ヒドロキシピリミジン-4-イル、2-メトキシピリミジン-4-イル、2,4-ジメトキシ-ピリミジン-6-イル、2-シクロプロピルピリミジン-6-イル、2-4-モルホリニル-ピリミジン-4-イル、2-アミノ-4-シクロペンチルアミノ-ピリミジン-5-イル、4-シクロプロピルピリミジン-2-イル、4-オキソ-ピリミジン-5-イル、2-メトキシ-ピリミジン-4-イル、2-イソプロポキシピリミジン-4-イル、3-ピラジニル、2-シクロプロピル-6-ピラジニル、2-シクロプロピルアミノ-6-ピラジニル、2-イソプロポキシ-6-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-アミノ-ピリダジン-6-イル、3-キノリル、2-ヒドロキシ-3-キノリル、2-クロロ-3-キノリル、7-メトキシ-4-キノリル、7-フルオロ-4-キノリル、7-シアノ-4-キノリル、7-トリフルオロメトキシ-4-キノリル、2-メトキシ-3-キノリル、1-メチル-2-オキソ-キノリン-4-イル、1-メチル-2-オキソ-イソキノリン-6-イル、6-キノキサリニル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、3-トリフルオロメチル-5-インダゾリル、1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イル、1-2-アミノピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-インドール-6-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]-4-イルおよび2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、2-2-メチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-イル、2-ピロリジン-1-イルチアゾール-4-イル、4-ピラン、3-ピラン、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-4-ピラン、テトラヒドロ-3-ピラン、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、1-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-3-イル、1-ピペリジニル、アミノ、-COOH、メトキシカルボニル、ニトロ、ブロモ、エチルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニルまたはシクロプロピルエテニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Eは、H、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、イソプロピルアミノ、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、メチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、またはピペリジン-4-イルアミノであり、式中、R1Gは、H、ヒドロキシ、またはメトキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Aは、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ、ピペリジン-3-イル-N-メチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、3-アゼチジニルアミノ、3-アゼチジニルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-5-イルオキシ、4-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン-3-イルチオ、3S-4-メチリデン-3-ピペリジニルオキシ、3-ピリジル、5-インダゾリル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3-アミノピロリジニル、4-アミノピペリジニル、3-アミノピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-モルホリニル、3-ピラゾリル、3-アゼチジニル、1-ピペラジニル、または1-ピペリジニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Ryは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Cは、H、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ、ピペリジン-3-イル-N-メチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、3-アゼチジニルアミノ、3-ピリジル、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3-アミノピロリジニル、4-アミノピペリジニル、3-アミノピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-モルホリニル、3-ピラゾリル、3-アゼチジニル、1-ピペラジニル、または1-ピペリジニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、5員ヘテロアリールである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、非置換または置換チアゾリルあるいは非置換または置換ピラゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Ryは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Ryは、であり、式中、R1Cは、H、ヒドロキシ、メトキシまたは4-アミノピペリジン-1-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。本発明の別の態様は、の化4一般構造を有する化合物に関し、式中、Rxは、式中、Rは、随意に、置換フェニル、または随意に、置換5員ヘテロアリール、または随意に、置換6員ヘテロアリール、またはハロであり、式中、R1Aは、H、メトキシ、6員ヘテロシクリル-アミノ、または随意に、置換6員ヘテロシクリルであり、式中、R1Bは、Hまたはメトキシであり、かつ式中、R1Cは、H、メトキシ、随意に、置換6員ヘテロシクリル、または随意に、置換6員ヘテロシクリル-アミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rは、置換または非置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rは、2-フルオロフェニル、または2,6-ジフルオロフェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rxは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rxは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Cは、ピペリド-3-イルアミノまたは4-アミノ-ピペリジルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Aは、H、メトキシ、ピペリド-3-イルアミノまたは4-アミノ-ピペリジルであり、式中、R1Bは、Hまたはメトキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。本発明の別の態様は、化1aの一般構造を有する化合物に関し、式中、X1は、CHまたはNであり、式中、X2は、CHまたはNであり、式中、X3は、CまたはNであり、式中、Rは、置換または非置換アリール、置換または非置換5員ヘテロシクリル、置換または非置換6員ヘテロシクリル、置換または非置換9員ヘテロシクリル、置換または非置換10員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルケニル、ハロ、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラニル]、アルコキシカルボニル、HOOC-、アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールアミノ、アルケニル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、あるいはアミノであり、式中、R1は、随意に、置換5員ヘテロシクリル、随意に、置換6員ヘテロシクリル、または随意に、置換9-10員ヘテロシクリルであり、Rgは、HまたはFである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、Rは、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルではないことを条件とし、さらに、X1が、CHであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rが、3-ピリジルである時、R1は、4-ピリジルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rは、2,6-ジメチル-3,5-ジシアノ-ジヒドロピリジルではないことを条件とし、さらに、X1が、CHであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、R1は、2-4-モルホリニル-4-フェニルアミノ-4-ピリミジルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rは、2-3-フリル-5-フェニル-2-アミノプロポキシ-3-ピリジルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、R1が、4-ピリジルまたは3-ピリジルあるいは3-キノリニルである時、Rは、トリアゾリルまたはテトラゾリルではないことを条件とし、さらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3は、Cである時、Rは、7,9-ジシアノ-[1,3,4,8-テトラヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イルではないことを条件とし、かつさらに、X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、Cである時、Rは、3-シアノ-2-メチル-5-オキソ-1,4,5,7-テトラヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-4-イルではないことを条件とし、Rgは、Hであって、R1は、2-イソプロポキシピリジン-5-イルである、化合物。別の実施形態では、X1は、CHであり、式中、X2は、CHであり、式中、X3は、Cであり、かつ式中、Rgは、Hである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、X1は、Nであり、式中、X2は、CHであり、式中、X3は、Cであり、かつ式中、Rgは、Hである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、X1は、CHであり、式中、X2は、Nであり、式中、X3は、Cであり、かつ式中、Rgは、Hである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1は、式中、R1Aは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-S-、随意に、置換フェニルアミノまたは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、式中、R1Bは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1Cは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノであり、式中、R1Eは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり、式中、R1Fは、H、または随意に、置換6員ヘテロシクリルであり、式中、R1Gは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1Jは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、随意に、置換5-6員ヘテロシクリル、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、または随意に、置換5-6員ヘテロシクリル-S-、または随意に、置換フェニルまたは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、式中、R1Hは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1Mは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリルアミノであり、式中、R1Nは、H、またはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1P置換または非置換フェニルアミノ、低級アルキルアミノ、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、ハロ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C2-C3-アルケニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、HOOC-、C1-4アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、C1-4アルキルアミノカルボニル、C1-4ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニル、置換または非置換C6-C10-アリールアミノ、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニル、ニトロ、あるいはアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メチルカルボニル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、2,6-ジフルオロフェニルアミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、HOOC-、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-2-プロピル、イソプロピル、1-メチルシクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロプ-2-イル、プロプ-1-エン-2-イル、3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イルまたはシクロプロピルエテニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換5員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換6員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換9員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換10員ヘテロアリールである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピラニル、置換または非置換5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、置換または非置換3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、置換または非置換テトラヒドロ-ピラニル、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換イミダゾリジニル、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、置換または非置換シクロペンチル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換イミダゾリル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換インダゾリル、置換または非置換キノキサリニル、置換または非置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、置換または非置換2,3-ジヒドロ-インドリル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、置換または非置換3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、置換または非置換3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル、置換または非置換1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、置換または非置換1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、置換または非置換イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、置換または非置換[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、置換または非置換1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]イル、置換または非置換2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、あるいは置換または非置換キノリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、フェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-ニトロフェニル、4-アミノカルボニル-2-フルオロフェニル、3-アミノカルボニル-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-イソプロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-フェニルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-3-ジエチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ジエチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ジメチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ベンジルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-tert-ブチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ブチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-プロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-エチルアミノカルボニルフェニル、3-シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、3-シクロプロピルアミノカルボニル-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロ-5-メトキシフェニル、2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-メトキシフェニル、3、5-ジメトキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-アミノフェニル、3-アミノ-2-メチルフェニル、3-1-ヒドロキシエチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノ-2-フルオロフェニル、2-シアノ-6-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、3-クロロ-6-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニル、2-フルオロ-4-メチルスルホニルアミノ-フェニル、4-アミノスルホニル-2-フルオロフェニル、3-ジメチルアミノフェニル、3-アミノ-4-モルホリノフェニル、3-アミノ-6-トリフルオロメトキシフェニル、4-アミノ-2-フルオロフェニル、2-フルオロ4-メチルカルボニルアミノ-フェニル、エチニルフェニル、1-クロロビニルベンゼン、2-メチルフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ヒドロキシ-3-ピリジル、2-アミノ-4-ピリジル、3-アミノ-5-ピリジル、3-アミノ-2-ピリジル、2-アミノ-6-フルオロ-5-ピリジル、4-シアノ-3-ピリジル、2-シアノ-3-ピリジル、2-シクロプロピル-6-ピリジル、4-シクロプロピル-2-ピリジル、2-フルオロ-5-メトキシ-4-ピリジル、5-フルオロ-2-メトキシ-4-ピリジル、3-クロロ-6-フルオロ-5-ピリジル、2-メトキシ-6-ピリジル、2-メトキシ-4-ピリジル、3-メトキシ-5-ピリジル、2,3-ジメトキシ-5-ピリジル、3-イソプロポキシ-5-ピリジル、2-イソプロポキシ-4-ピリジル、2-イソプロポキシ-6-ピリジル、2-イソプロポキシ-5-クロロ-6-ピリジル、2-エトキシ-6-ピリジル、2-フルオロ-6-ピリジル、2-フルオロ-3-ピリジル、4-フルオロ-3-ピリジル、2,4-ジフルオロ-3-ピリジル、3-フルオロ-2-ピリジル、3-フルオロ-4-ピリジル、3-フルオロ-5-ピリジル、3-メチル-2-ピリジル、2-トリフルオロメチル-6-ピリジル、4-トリフルオロメチル-2-ピリジル、3-クロロ-2-ピリジル、2-tert-ブチルアミノカルボニル-6-ピリジル、4-シクロプロピルアミノカルボニル-2-ピリジル、3-シクロプロピルアミノカルボニル-5-ピリジル、3-クロロ-6-オキソ-ピリド-4-イル、4-イソプロピル-2-ピリミジニル、ピリミジン-5-イル、2-アミノ-ピリミジン-5-イル、2-ヒドロキシピリミジン-4-イル、2-メトキシピリミジン-4-イル、2,4-ジメトキシ-ピリミジン-6-イル、2-シクロプロピルピリミジン-6-イル、2-4-モルホリニル-ピリミジン-4-イル、4-3-メチルモルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル、2-アミノ-4-シクロペンチルアミノ-ピリミジン-5-イル、4-シクロプロピルアミノピリミジン-2-イル、4-イソブチルピリミジン-2-イル、4-シクロプロピルピリミジン-2-イル、2-シクロプロピルピリミジン-4-イル、4-オキソ-ピリミジン-5-イル、2-メトキシ-ピリミジン-4-イル、2-イソプロポキシピリミジン-4-イル、3-ピラジニル、2-アミノピラジン-6-イル、2-シクロプロピル-6-ピラジニル、2-シクロプロピルアミノ-6-ピラジニル、2-イソプロポキシ-6-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-アミノ-ピリダジン-6-イル、3-キノリル、2-ヒドロキシ-3-キノリル、2-クロロ-3-キノリル、7-メトキシ-4-キノリル、7-フルオロ-4-キノリル、7-シアノ-4-キノリル、7-トリフルオロメトキシ-4-キノリル、2-メトキシ-3-キノリル、1-メチル-2-オキソ-キノリン-4-イル、1-メチル-2-オキソ-イソキノリン-6-イル、6-キノキサリニル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、3-トリフルオロメチル-5-インダゾリル、1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イル、1-2-アミノピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-インドール-6-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]-4-イルおよび2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、2-2-メチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-イル、2-ピロリジン-1-イルチアゾール-4-イル、1-メチル-5-イミダゾリル、2-オキサゾリル、4-ピラニル、3-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-4-ピラニル、テトラヒドロ-3-ピラニル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、1-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-3-イル、1-ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、3-メチル-モルホリン-4-イル、2-メチル-モルホリン-4-イル、3-オキソ-モルホリン-4-イル、モルホリン-4-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Aは、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ、ピペリジン-3-イル-N-メチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、3-アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、3-ピリジルオキシ、3-アゼチジニルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-5-イルオキシ、3-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、3-メチル-ピペリジン-5-イルオキシ、1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-3-イルオキシ、4-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ、4-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、4,4-ジメチル-ピペリジン-3-イルオキシ、3,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、1,2,3,6-テトラヒドロ-3-ピリジニルオキシ、6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ、5-アザスピロ[2.5]オクタ-8-イルオキシ、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イルオキシ、3S-4-メチリデン-3-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、シクロプロピル、3-ピリジル、5-インダゾリル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル、3-アミノピロリジニル、4-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-モルホリニル、3-ピラゾリル、3-アゼチジニル、1-ピペラジニル、または1-ピペリジニルであり、R1Eは、4-アミノピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イルオキシまたはピペリジン-3-イルであり、R1Gは、H、ヒドロキシまたはメトキシであり、R1Hは、H、ヒドロキシまたはメトキシであり、R1Jは、4-アミノピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノまたはピペリジン-3-イルであり、R1Mは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシ、4-アミノピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノまたは3-メチルピペリジン-5-イルアミノであり、式中、R1Nは、Hまたはメトキシであり、かつ式中、R1Pフェニルアミノ、イソプロピルアミノ、3-アミノピペリジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、またはピロリジン-1-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。本発明の別の態様は、化2′の一般構造を有する化合物に関し、Rzは、置換または非置換5員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換9員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換10員ヘテロシクリルであり、式中、Rは、-CO2H、シアノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換7-アザインドリル、置換または非置換1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジル、置換または非置換1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、置換または非置換ベンゾモルホリニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピラゾリル、あるいは置換または非置換オキサゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、Rが、3-ピリジルである時、Rzは、4-ピリジルではないことを条件とする、化合物。別の実施形態では、Rzは、置換または非置換チアゾリル、オキサジアゾリルであり、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換オキソ-ピリミジニル、あるいは置換または非置換インダゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rzは、置換または非置換チアゾール-4-イル、あるいは置換または非置換オキサジアゾール-2-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、置換または非置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピリミジニル、あるいは置換または非置換ピリジルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rzは、2-1-イミダゾリルチアゾール-4-イル、2-2-オキソ-ピリド-1-イルチアゾール-4-イル、5-イソプロピルアミノ-オキサジアゾール-2-イル、5-フェニルアミノ-オキサジアゾール-2-イル、5-3-アミノピペリジン-1-イルオキサジアゾール-2-イル、5-4-アミノピペリジン-1-イルオキサジアゾール-2-イル、5-ピペリジン-3-イルアミノオキサジアゾール-2-イル、5-ピロリジン-3-イルアミノオキサジアゾール-2-イル、5-ピロリジン-1-イル-オキサジアゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、2-ジメチルアミノピラジン-6-イル、2-シクロヘキシルアミノピラジン-6-イル、2-ピロリジン-3-イルアミノピラジン-6-イル、2-ピペリジン-3-イルアミノピラジン-6-イル、2-ピペリジン-4-イルアミノピラジン-6-イル、2-2-オキソピペラジン-4-イルアミノピラジン-6-イル、2-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-6-イル、2-3-アミノ-ピロリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-イソプロピルアミノピラジン-6-イル、2-3-アミノピペリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-モルホリン-4-イルピラジン-6-イル、2-メトキシ-ピラジン-6-イル、2-メトキシ-ピラジン-5-イル、2-イソプロポキシ-ピラジン-6-イル、2-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-6-イル、2-ピペリジン-4-イルオキシピラジン-6-イル、2-シクロプロピルピラジン-6-イル、2-モルホリン-4-イルピリド-6-イル、2-2-オキソ-ピロリジン-1-イルピリド-6-イル、2-ピラゾール-1-イルピリド-6-イル、3-フルオロ-6-ピリジル、2-アミノ-6-ピリジル、2-アミノ-4-ピリジル、4-アミノ-2-ピリジル、2-アミノ-3-クロロピリド-5-イル、4-メチル-2-ピリジル、3-メチル-6-ピリジル、2-イソプロポキシ-ピリド-6-イル、4-ピペリジン-3-イルアミノピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-3-イルアミノ-6-メトキシピリミジン-2-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-メトキシピリミジン-6-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-オキシピリミジン-6-イル、4-ピペリジン-3-イルオキシピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-4-イルオキシピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-4-イルアミノピリミジン-2-イル、4-ピペリジン-3-イルアミノ-6-ヒドロキシピリミジン-2-イル、2-ピペリジン-3-イルアミノ-6-ヒドロキシピリミジン-4-イル、2-モルホリン-4-イル-6-ヒドロキシピリミジン-4-イル、2-モルホリン-4-イル-4-ヒドロキシピリミジン-6-イル、2-モルホリン-4-イル-4-メトキシピリミジン-6-イル、4-モルホリン-4-イル-6-メトキシピリミジン-2-イル、2-ピペリジン-3-イルオキシ-6-メトキシピリミジン-4-イル、2-ピペリジン-3-イルアミノ-6-メトキシピリミジン-4-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-メトキシピリミジン-6-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-ヒドロキシピリミジン-6-イル、4-4-アミノピペリジン-1-イル-6-ヒドロキシピリミジン-2-イル、4-シクロプロピルピリミジン-2-イル、6-4-アミノピペリジン-1-イル-2-オキソピリミジン-4-イル、2-4-アミノピペリジン-1-イル-4-オキソピリミジン-6-イル、2-イソプロピルアミノ-4-オキソピリミジン-6-イル、4-イソプロピルアミノ-2-オキソピリミジン-6-イル、2-ジメチルアミノ-4-オキソピリミジン-6-イル、4-ジメチルアミノ-6-オキソピリミジン-2-イル、または6-インダゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、フェニル、2-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-シアノフェニル、4-フルオロ-3-シアノフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-シアノ-5,6-ジメトキシフェニル、3-シアノ-4-イソプロポキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、3-シアノ-5-メトキシ-6-プロポキシフェニル、3-シアノ-6-イソプロポキシ5-メトキシフェニル、2-シアノ-5-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-イソブチルフェニル、2,3-ジメチルフェニル、3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-2-ヒドロキシエチルフェニル、2-メチル-5-トリフルオロメチルフェニル、3-カルボキシフェニル、2-シアノフェニル、4-メチルカルボニルアミノフェニル、4-シクロプロピルカルボニルアミノフェニル、3-シクロブチルアミノカルボニル-6-メチルフェニル、3-メチルカルボニルアミノ-5-トリフルオロメチルフェニル、3-エチルアミノカルボニル-6-メチルフェニル、3-ジフルオロメトキシフェニル、4-アミノ-3-トリフルオロメトキシフェニル、ベンゾジオキソリル、3-ピラゾール-3-イルフェニル、3-テトラゾール-5-イルフェニル、3-イソオキサゾール-5-イルフェニル、3-2-メチルチアゾール-4-イルフェニル、3-1-シアノシクロブチルフェニル、または4-モルホリン-4-イルフェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rzは、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルで置換されたチアゾール-4-イル、フェニルアミノ、低級アルキルアミノ、5員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルで置換されたオキサジアゾール-2-イル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリル、C1-C3アルコキシ、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、置換または非置換C3-C6シクロアルキルで置換されたピラジン-2-イル、置換または非置換5員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、アミノ、フルオロで置換されたピリド-2-イル、アミノで置換されたピリド-4-イル、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されたピリミジン-2-イル、置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、あるいは置換または非置換6員窒素含有ヘテロシクリルアミノで非置換または置換された2-オキソ-ピリミジン-4-イル、もしくは置換または非置換インダゾリルであり、式中、置換5員窒素含有ヘテロシクリル、または置換6員窒素含有ヘテロシクリルは、アミノ、オキソ、メチル、フルオロ、=CH2、から選択される1つ以上の置換基で置換される、およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、オキサゾリル、1-シクロプロピル-3-ピラゾリル、2-2-メチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-イル、または1-イソプロピルピラゾール-4-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、CO2H、またはメトキシカルボニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、2-イソプロポキシ-ピラジン-6-イル、2-シクロペンチルオキシピラジン-6-イル、2-シクロプロピルピラジン-6-イル、2-シクロプロピルアミノピラジン-6-イル、2-ジメチルアミノ-ピラジン-5-イル、2-イソプロポキシピラジン-6-イル、2-ピラゾール-1-イルピラジン-5-イル、2-ピロリジン-1-イルピラジン-6-イル、2-3-メチルピペリジン-1-イルピラジン-5-イル、3-クロロピリド-5-イル、3-クロロピリド-4-イル、3-シクロプロピルアミノピリド-5-イル、3-フルオロ-6-メトキシピリド-4-イル、2-メトキシピリド-3-イル、2-メトキシピリド-5-イル、2-シクロペンチルオキシ-ピリド-6-イル、2-シクロブチルオキシ-ピリド-6-イル、2-シクロプロピルメトキシ-ピリド-5-イル、2-ピペラジン-1-イルピリド-6-イル、2-4-メチルピペリジン-1-イル-6-ピリジル、2-2-メチル-イミダゾール-1-イルピリド-6-イル、2-3-メチルピラゾール-1-イルピリド-6-イル、3-ピロリジン-2-イルピリド-5-イル、2-シアノピリド-3-イル、2-クロロ-3-メチルスルホニルアミノ-ピリド-5-イル、2-4-アミノフェニルオキシピリド-3-イル、2-モルホリン-4-イルピリド-3-イル、4-ジヒドロキシピリミジン-5-イル、4-シクロプロピルピリミジン-2-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、2,2-ジメチルシクロプロピルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリド-5-イル、7-アザインドール-5-イル、4-メチルベンゾモルホリン-7-イル、または1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリド-6-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。本発明の別の態様は、化3′の一般構造を有する化合物に関し、式中、Rgは、HまたはFであり、式中、Ryは、式中、Rは、置換または非置換C6-C10-アリール、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、置換または非置換9-10員ヘテロシクリル、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]-4-イル、ハロ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C2-C3-アルケニル、ハロ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、HOOC-、C1-4アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、C1-4アルキルアミノカルボニル、C1-4ジアルキルアミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、C1-4シアノアルキル、ベンジルアミノカルボニル、置換または非置換C6-C10-アリールアミノ、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニルまたはアミノであり、Ryが、2-4-アミノ-1-ピペリジル-6-ピラジニルである時、Rは、2-メトキシピリジルではないことを条件とし、式中、R1Aは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-S-、あるいは置換または非置換フェニルアミノまたは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、式中、R1Cは、H、C1-C3-アルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノであり、式中、R1Eは、H、C1-C3-アルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノであり、式中、R1Fは、H、あるいは置換または非置換6員ヘテロシクリルであり、式中、R1Gは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1Hは、H、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシであり、式中、R1Jは、H、ヒドロキシ、C1-C3-アルコキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アミノ、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-アルキルアミノ、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシまたはアルキルアミノ、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリル-S-、あるいは置換または非置換フェニルまたは9-10員窒素含有ヘテロシクリルであり、式中、R1Mは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリルオキシ、置換または非置換5-6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換5-6員ヘテロシクリルheterocyclylamである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩であって、Rは、2,6-ジメチル-3,5-ジシアノ-ジヒドロピリジルではないことを条件とする、化合物。別の実施形態では、R1Aは、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ、ピペリジン-3-イル-N-メチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、3-アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、3-ピリジルオキシ、3-アゼチジニルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-5-イルオキシ、3-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、3-メチル-ピペリジン-5-イルオキシ、1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-3-イルオキシ、4-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ、4-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、4,4-ジメチル-ピペリジン-3-イルオキシ、3,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、1,2,3,6-テトラヒドロ-3-ピリジニルオキシ、6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ、5-アザスピロ[2.5]オクタ-8-イルオキシ、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イルオキシ、3S-4-メチリデン-3-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、シクロプロピル、3-ピリジル、5-インダゾリル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル、3-アミノピロリジニル、4-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-モルホリニル、3-ピラゾリル、3-アゼチジニル、1-ピペラジニル、または1-ピペリジニルであり、R1Eは、4-アミノピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イルオキシまたはピペリジン-3-イルであり、R1Gは、H、ヒドロキシまたはメトキシであり、R1Hは、H、ヒドロキシまたはメトキシであり、R1Jは、4-アミノピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノまたはピペリジン-3-イルであり、かつR1Mは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシ、4-アミノピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノまたは3-メチルピペリジン-5-イルアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、置換または非置換窒素含有-6員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、フルオロ、クロロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、1-ヒドロキシエチル、エチニル、1-クロロビニル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、モルホリニル、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルから選択される1つ以上の置換基で置換または非置換されるフェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、ピリジル、またはピリミジニル、またはピラジニル、またはピリダジニルであり、式中、Rは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、メチル、イソプロピル、イソブチルトリフルオロメチル、tert-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルカルボニルアミノ、4-シクロプロピルアミノカルボニル、オキソ、モルホリニル、3-メチルモルホリニル、シクロプロピルアミノまたはシクロペンチルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換または非置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、Rは、キノリル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロ-インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラニル]または2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニルであり、式中、Rは、ヒドロキシ、シアノ、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メチル、オキソ、トリフルオロメチルまたは2-アミノピリミジン-4-イルから選択される1つ以上の置換基で置換または非置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはイミダゾリジニルであり、式中、Rは、メチル、またはオキソから選択される1つ以上の置換基で置換または非置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メチルカルボニル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、2,6-ジフルオロフェニルアミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、HOOC-、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-2-プロピル、イソプロピル、1-メチルシクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロプ-2-イル、プロプ-1-エン-2-イル、3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イルまたはシクロプロピルエテニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、フェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-ニトロフェニル、4-アミノカルボニル-2-フルオロフェニル、3-アミノカルボニル-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-イソプロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-フェニルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-3-ジエチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ジエチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ジメチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ベンジルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-tert-ブチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ブチルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-プロピルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-エチルアミノカルボニルフェニル、3-シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、3-シクロプロピルアミノカルボニル-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-5-シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-ピペリジン-1-イルカルボニルフェニル、2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル、2-フルオロ-3-メトキシフェニル、2-フルオロ-5-メトキシフェニル、2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-メトキシフェニル、3、5-ジメトキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-アミノフェニル、3-アミノ-2-メチルフェニル、3-1-ヒドロキシエチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノ-2-フルオロフェニル、2-シアノ-6-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、3-クロロ-6-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニル、2-フルオロ-4-メチルスルホニルアミノ-フェニル、4-アミノスルホニル-2-フルオロフェニル、3-ジメチルアミノフェニル、3-アミノ-4-モルホリノフェニル、3-アミノ-6-トリフルオロメトキシフェニル、4-アミノ-2-フルオロフェニル、2-フルオロ4-メチルカルボニルアミノ-フェニル、エチニルフェニル、1-クロロビニルベンゼン、2-メチルフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ヒドロキシ-3-ピリジル、2-アミノ-4-ピリジル、3-アミノ-5-ピリジル、3-アミノ-2-ピリジル、2-シクロプロピル-6-ピリジル、4-シクロプロピル-2-ピリジル、2-フルオロ-5-メトキシ-4-ピリジル、5-フルオロ-2-メトキシ-4-ピリジル、3-クロロ-6-フルオロ-5-ピリジル、2-メトキシ-6-ピリジル、2-メトキシ-4-ピリジル、3-メトキシ-5-ピリジル、2,3-ジメトキシ-5-ピリジル、3-イソプロポキシ-5-ピリジル、2-イソプロポキシ-4-ピリジル、2-イソプロポキシ-6-ピリジル、2-イソプロポキシ-5-クロロ-6-ピリジル、2-エトキシ-6-ピリジル、2-フルオロ-6-ピリジル、3-フルオロ-2-ピリジル、3-フルオロ-5-ピリジル、3-メチル-2-ピリジル、2-トリフルオロメチル-6-ピリジル、3-クロロ-2-ピリジル、2-tert-ブチルアミノカルボニル-6-ピリジル、4-シクロプロピルアミノカルボニル-2-ピリジル、3-シクロプロピルアミノカルボニル-5-ピリジル、3-クロロ-6-オキソ-ピリド-4-イル、4-イソプロピル-2-ピリミジニル、ピリミジン-5-イル、2-アミノ-ピリミジン-5-イル、2-ヒドロキシピリミジン-4-イル、2-メトキシピリミジン-4-イル、2,4-ジメトキシ-ピリミジン-6-イル、2-シクロプロピルピリミジン-6-イル、2-4-モルホリニル-ピリミジン-4-イル、2-アミノ-4-シクロペンチルアミノ-ピリミジン-5-イル、4-シクロプロピルピリミジン-2-イル、4-オキソ-ピリミジン-5-イル、2-メトキシ-ピリミジン-4-イル、2-イソプロポキシピリミジン-4-イル、3-ピラジニル、2-シクロプロピル-6-ピラジニル、2-シクロプロピルアミノ-6-ピラジニル、2-イソプロポキシ-6-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-アミノ-ピリダジン-6-イル、3-キノリル、2-ヒドロキシ-3-キノリル、2-クロロ-3-キノリル、7-メトキシ-4-キノリル、7-フルオロ-4-キノリル、7-シアノ-4-キノリル、7-トリフルオロメトキシ-4-キノリル、2-メトキシ-3-キノリル、1-メチル-2-オキソ-キノリン-4-イル、1-メチル-2-オキソ-イソキノリン-6-イル、6-キノキサリニル、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、3-トリフルオロメチル-5-インダゾリル、1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イル、1-2-アミノピリミジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-インドール-6-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル、1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]-4-イルおよび2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、2-2-メチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-イル、2-ピロリジン-1-イルチアゾール-4-イル、4-ピラニル、3-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-4-ピラニル、テトラヒドロ-3-ピラニル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、1-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-3-イル、1-ピペリジニル、メトキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、エチルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニル、HOOC-、フェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ブロモ、またはシクロプロピルエテニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Eは、H、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、イソプロピルアミノ、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、メチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、4-アミノピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イルオキシまたはピペリジン-3-イルであり、式中、R1Gは、H、ヒドロキシ、またはメトキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Aは、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ、ピペリジン-3-イル-N-メチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、3-アゼチジニルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、3-ピリジルオキシ、3-アゼチジニルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ、3-フルオロ-ピペリジン-5-イルオキシ、3-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、3-メチル-ピペリジン-5-イルオキシ、1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-3-イルオキシ、4-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ、4-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ、4,4-ジメチル-ピペリジン-3-イルオキシ、3,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、1,2,3,6-テトラヒドロ-3-ピリジニルオキシ、6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ、5-アザスピロ[2.5]オクタ-8-イルオキシ、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イルオキシ、3S-4-メチリデン-3-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、シクロプロピル、3-ピリジル、5-インダゾリル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル、3-アミノピロリジニル、4-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-モルホリニル、3-ピラゾリル、3-アゼチジニル、1-ピペラジニル、または1-ピペリジニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Fは、4-アミノ-ピペリジン-1-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Ryは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Cは、H、ヒドロキシ、メトキシ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-4-イル-N-メチルアミノ、ピペリジン-3-イル-N-メチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、3-アゼチジニルアミノ、3-ピリジル、1-ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3-アミノピロリジニル、4-アミノピペリジニル、3-アミノピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-モルホリニル、3-ピラゾリル、3-アゼチジニル、1-ピペラジニル、または1-ピペリジニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、非置換または置換5員ヘテロアリールである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換オキサゾリルまたは非置換または置換ピラゾリルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rは、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリル、であり、式中、Rは、メチル、イソプロピル、2-メチルピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で置換または非置換される、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Ryは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Ryは、であり、式中、R1Cは、H、ヒドロキシ、メトキシまたは4-アミノピペリジン-1-イルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Ryは、であり、式中、R1Mは、ブチル、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ、4-フルオロ-ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシ、4-アミノピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノまたは3-メチルピペリジン-5-イルアミノである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。本発明の別の態様は、化4′の一般構造を有する化合物に関し、式中、Rxは、式中、Rは、置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換5員ヘテロアリール、あるいは置換または非置換6員ヘテロアリール、またはハロであり、式中、R1Aは、H、メトキシ、置換または非置換6員ヘテロシクリル-アミノ、あるいは置換または非置換6員ヘテロシクリルであり、式中、R1Bは、Hまたはメトキシであり、式中、R1Cは、H、メトキシ、置換または非置換6員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換6員ヘテロシクリル-アミノであり、式中、R1Mは、H、メトキシ、あるいは置換または非置換6員ヘテロシクリルであり、かつ式中、R1Nは、Hまたはメトキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rは、置換または非置換フェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rは、2-フルオロフェニル、または2,6-ジフルオロフェニルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、基Rxは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rxは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Cは、ピペリド-3-イルアミノまたは4-アミノ-ピペリジルである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Aは、H、メトキシ、ピペリド-3-イルアミノまたは4-アミノ-ピペリジルであり、式中、R1Bは、Hまたはメトキシおよびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rxは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Nは、Hまたはメトキシである、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、Rxは、である、化合物およびその薬学的に容認可能な塩。別の実施形態では、R1Mは、H、メトキシまたは4-アミノ-ピペリジルである、化合物および薬学的に容認可能なその塩。化1中の特定の着目する特異的化合物群は、1-5-5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミン、5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリジン-3-アミン、1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミン、1-6-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン塩酸塩、1-6-5-2-メトキシキノリン-3-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン、3-3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インダゾール-5-イル-N-シクロプロピル-4-フルオロベンゾアミド、1-6-5-2-フルオロ-3-メトキシフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン、1-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン、1-6-5-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン、1-6-5-3-フルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン、1-3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インダゾール-5-イルピロリジン-2-オン、1-6-5-2,6-ジメトキシピリミジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン、R-5-5-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロ-フェニル-3-イオド-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-インダゾール、1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3-アミン、R-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-ピロリジン-3-イルピラジン-2-アミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-メチル-N-ピペリジン-4-イルピラジン-2-アミン、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール、R-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-2-アミン、3,5-ビス5-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾール、1-4-5-5-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-アミン、1-5-5-5-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イルチアゾール-2-イルピペリジン-4-アミン、1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミン、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N-ベンジル-4-フルオロベンゾアミド、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N-tert-ブチル-4-フルオロベンゾアミド、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N-ブチル-4-フルオロベンゾアミド、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-4-フルオロ-N-プロピルベンゾアミド、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンゾアミド、1-6-5-2-フルオロ-5-1-ピペリジニルカルボニルフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-2-フルオロ-5-4-モルホリニルカルボニルフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N-エチル-4-フルオロベンゾアミド、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-4-フルオロ-N-1-メチルエチルベンゾアミド、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-4-フルオロ-N-フェニルベンゾアミド、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N,N-ジエチル-4-フルオロベンゾアミド、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N,N-ジエチル-2-フルオロベンゾアミド、1-6-5-2-クロロ-3-キノリニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、6-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-メチル-12H-イソキノリノン、4-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-1-メチル-21H-キノリノン、5-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、1-6-5-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-キノリノール、1-6-5-3-キノリニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-6-キノキサリニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、2-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルベンゾニトリル、1-6-5-2-フルオロ-5-メトキシフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルベンゾニトリル、1-6-5-6-メトキシ-2-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-6-エトキシ-2-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-6-フルオロ-2-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-2-フルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピリジノール、1-6-5-3-フルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-5-フルオロ-2-メトキシ-4-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-2,3-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、2-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルフェノール、5-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-3-ピリジンアミン、4-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-5-クロロ-21H-ピリジノン、1-6-5-フェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-3-メチルスルホニルフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-3-メトキシフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、3-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルフェノール、1-6-5-5-メトキシ-3-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-1H-ピラゾール-5-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-3-アミノフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-3-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-2-クロロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-2-フルオロ-5-ニトロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-3,5-ジメトキシフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-5-ピリミジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-2-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-4-モルホリニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-1-ピペリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピペリジノン、1-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-3-メチル-2-イミダゾリジノン、N-6-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピリジニル-2,2-ジメチルプロパンアミド、2-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-3-ピリジンアミン、1-6-5-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、5-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N~4~-シクロペンチル-2,4-ピリミジンジアミン、5-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピリミジンアミン、1-6-5-2-4-モルホリニル-4-ピリミジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、4-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピリジンアミン、1-6-5-7-メトキシ-4-キノリニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-4-ピリジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-3-アミノ-2-メチルフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、6-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-4-ピリダジンアミン、1-6-5-3-アミノ-4-4-モルホリニルフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-1,2,2′,3′,5′,6′-ヘキサヒドロスピロ[インドール-3,4′-ピラン]-4-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-5-アミノ-2-トリフルオロメトキシフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-3-ジメチルアミノフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-7-フルオロ-4-キノリニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、1-6-5-7-トリフルオロメトキシ-4-キノリニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、4-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-7-キノリンカルボニトリル、4-6-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル-2-ピリミジンアミン、5-5-メトキシ-3-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-5-フルオロ-3-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、N-tert-ブチル-4-フルオロ-3-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルベンゾアミド、5-5-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-5-1-メチルエトキシ-3-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-5-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール、4-フルオロ-N-1-メチルエチル-3-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルベンゾアミド、4-メチル-7-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン、5-3-フルオロ-2-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-43H-ピリミジノン、5-4-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-4-シクロプロピル-2-ピリミジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-クロロ-4-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-21H-ピリジノン、5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、4-メチル-7-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、5-2-フルオロ-3-メトキシフェニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、N-シクロプロピル-3-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルベンゾアミド、5-2-フルオロフェニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-フェニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-ブロモ-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-シクロプロピル-2-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-メトキシ-2-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、6-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン、N-シクロプロピル-4-フルオロ-3-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルベンゾアミド、5-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-4-シクロプロピル-2-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-5-6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル-1H-インダゾール、5-2-1-メチルエトキシ-4-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、6-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、5-3-1-メチルエトキシフェニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-E-2-シクロプロピルエテニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-5-3-ピリダジニル-1H-インダゾール、3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-5-3-トリフルオロメトキシフェニル-1H-インダゾール、3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール、5-2-メトキシ-4-ピリミジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、4-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピリミジノール、3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1H-インダゾール、N-シクロプロピル-2-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-4-ピリジンカルボキサミド、N-シクロプロピル-6-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピラジンアミン、N-シクロプロピル-5-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-3-ピリジンカルボキサミド、5-2-メトキシ-4-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、3R-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-3-ピロリジンアミン、3S-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-3-ピペリジノール、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3S-3-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-1-ピペラジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3S-3-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3R-3-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-4-モルホリニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-1-ピロリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、3-6-1,4-ジアゼパン-1-イル-2-ピラジニル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-4-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジノール,6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3S-3-ピロリジニル-2-ピラジンアミン、3S-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-3-ピロリジノール、N-3-アゼチジニル-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジンアミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3S-3-ピロリジニル-2-ピラジンアミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-メチル-N-3-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-メチル-2-ピラジンアミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-エチル-2-ピラジンアミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N,N-ジメチル-2-ピラジンアミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-1-メチルエチル-2-ピラジンアミン、N-tert-ブチル-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジンアミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-フェニル-2-ピラジンアミン、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3-ピロリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3S-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-2-3R-3-ピペリジニルオキシ-4-ピリミジニル-1H-インダゾール、4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3R-3-ピペリジニル-2-ピリミジンアミン、4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-メチル-2-ピリミジンアミン、4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-1-メチルエチル-2-ピリミジンアミン、1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピリミジニル-4-ピペリジンアミン、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3R,4S-4-メチル-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3R,5S-5-フルオロ-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3S,4R-4-メチル-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3R,4S-4-メチル-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3S,4S-4-メチル-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3S-4-メチリデン-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール、1-6-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インドール-5-アミン、N-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インドール-5-イルベンゾアミド、N-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インドール-5-イルプロパンアミド、3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インドール-5-カルボン酸、メチル3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インドール-5-カルボキシレート、3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インドール-5-カルボキサミド、3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-N-1-メチルエチル-1H-インドール-5-カルボキサミド、3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-N-フェニル-1H-インドール-5-カルボキサミド、3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-N-ベンジル-1H-インドール-5-カルボキサミド、1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3-アミン、1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン、R-5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インドール、R-2-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-アミン、R-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピラジン-2-アミン、R-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インドールビス2,2,2-トリフルオロアセテート、1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセテート、4-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-2-ピリジンアミン、3S-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-2-ピラジニル-3-ピペリジンアミン、N-シクロヘキシル-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-2-ピラジンアミン、3R-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-2-ピラジニル-3-ピペリジンアミン、4-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-2-ピラジニル-2-ピペラジノン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-N-4-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-N-3R-3-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-N-3R-3-ピロリジニル-2-ピラジンアミン、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-4-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピリミジニル-1H-インドール、2-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-N-4-ピペリジニル-4-ピリミジンアミン、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-4-4-ピペリジニルオキシ-2-ピリミジニル-1H-インドール、3R-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-2-ピラジニル-3-ピロリジンアミン、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3S-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、3-5-フルオロ-2-ピリジニル-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-4-メチル-2-ピリジニル-1H-インドール、6-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-2-ピリジンアミン、2-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-4-ピリジンアミン、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-5-メチル-2-ピリジニル-1H-インドール、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-4-モルホリニル-2-ピリジニル-1H-インドール、6-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-1H-インダゾール、3-5-メトキシ-2-ピラジニル-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-1H-ピラゾール-1-イル-2-ピリジニル-1H-インドール、3-6-メトキシ-2-ピラジニル-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-4-モルホリニル-2-ピラジニル-1H-インドール、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-1-メチルエトキシ-2-ピリジニル-1H-インドール、1-4-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル-21H-ピリジノン、3-2-1H-イミダゾール-1-イル-1,3-チアゾール-4-イル-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、1-6-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-2-ピリジニル-2-ピロリジノン、またはN,N-ジメチル-6-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-2-ピラジンアミン、である、化合物および薬学的に容認可能なその誘導体と、その薬学的に容認可能な塩とから成る。本発明の別の態様は、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-N-1-メチルエチル-2-ピラジンアミン、N-シクロプロピル-6-3-6-メトキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピラジンアミン、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3R,4S-3-フルオロ-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3S,4R-3-フルオロ-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3R,4R-3-フルオロ-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3S,4S-3-フルオロ-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、6-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N-シクロプロピル-2-ピラジンアミン、6-3-6-2-フルオロエトキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピラジンアミン、1-6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-N-4-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3R-3-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、4-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-5-イルフェニルメタノール、1-メチルエチル3-6-3R-3-ピペリジニルアミノ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート、1-6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、5-4-4-モルホリニルフェニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、3-6-8R-5-アザスピロ[2.5]オクタ-8-イルオキシ-2-ピラジニル-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、5-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、5-3-フルオロ-4-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、3,5-ビス6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、1-6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール、3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール、3-6-4S-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-N-1-メチルエチル-2-ピラジンアミン、N-シクロプロピル-6-3-6-メトキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピラジンアミン、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3R,4S-3-フルオロ-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3S,4R-3-フルオロ-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3R,4R-3-フルオロ-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3S,4S-3-フルオロ-4-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール、6-3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N-シクロプロピル-2-ピラジンアミン、6-3-6-2-フルオロエトキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピラジンアミン、1-6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-N-4-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3R-3-ピペリジニル-2-ピラジンアミン、4-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-5-イルフェニルメタノール、1-メチルエチル3-6-3R-3-ピペリジニルアミノ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート、N-シクロプロピル-6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジンアミン、5-4-4-モルホリニルフェニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、3-6-8R-5-アザスピロ[2.5]オクタ-8-イルオキシ-2-ピラジニル-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、5-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、メチル3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート、5-1-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、5-3-フルオロ-4-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インドール、1-6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-2-ピラジニル-4-ピペリジンアミン、3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール、3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール、3-6-4S-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール、3-6-8R-5-アザスピロ[2.5]オクタ-8-イルオキシ-2-ピラジニル-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、3,5-ビス6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、および3-6-8S-5-アザスピロ[2.5]オクタ-8-イルオキシ-2-ピラジニル-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、である、化1および1′中の特定の着目する特異的化合物群と、その薬学的に容認可能な塩と、を含む。本発明の別の態様は、式Iの化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学組成物に関する。本発明の別の態様は、薬剤としての上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、癌の治療のための薬剤の製造における、上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。本発明の化合物は、概して、複数の不斉中心を有し得、典型的にラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的なラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図する。本発明は、全ての薬学的に許容される同位体的に標識化された本発明の化合物を含み、ここで1つ以上の原子は、同一の原子番号であるが、本質的に優勢である原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する原子によって置換される。本発明の化合物への組み込みに好適な同位体の例としては、2Hおよび3H等の水素の同位体、11C、13C、および14C等の炭素、38Cl等の塩素、18F等のフッ素、123Iおよび125I等のヨウ素、13Nおよび15N等の窒素、15O、17O、および18O等の酸素、32P等のリン、ならびに35S等の硫黄が挙げられるが、それらに限定されない。ある種の同位体的に標識化された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬剤および/または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H、および炭素-14、すなわち、14Cは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。重水素、すなわち、2H等のより重い同位体での置換は、より大きい代替的安定性からもたらされるある種の治療的利点、例えば、体内での半減期の延長または必要用量の低減を提供し得、故に幾つかの状況で好まれ得る。11C、18F、15O、および13N等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占領を試験するために、陽電子放出断層撮影PET研究に有用であり得る。同位体的に標識化された本発明の化合物は、当業者に既知の従来の技術によって、または従来採用されていた標識化されていない試薬の代わりに、適切な同位体的に標識化された試薬を用いて、添付の実施例および調製で説明されるプロセスに類似したプロセスによって、概して、調製され得る。本発明に従った薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体的に置換され得る溶媒和物、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOを含む。本発明の特定の実施形態は、下の実施例で例示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、複合体、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、およびそれらの他の誘導体を含む。特に指示がない限り、次の定義は、明細書および特許請求の範囲で見出される用語に適用される:用語Hは、単一水素原子を示す。本ラジカルは、例えば、酸素原子に付着され、ヒドロキシルラジカルを形成し得る。用語アルキルが、単独またはハロアルキルおよびアルキルアミノ等の他の用語内のいずれかにおいて、使用される時、1個から約12個の炭素原子を有する、直鎖または分岐ラジカルを包含する。より好ましいアルキルラジカルは、1個から約6個の炭素原子を有する、低級アルキルラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、および同等物が挙げられる。さらにより好ましいのは、1個または2個の炭素原子を有する、低級アルキルラジカルである。用語アルキレニルは、メチレニルおよびエチレニル等の架橋二価アルキルラジカルを包含する。用語アルケニルは、2個から約12個の炭素原子の少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分岐ラジカルを包含する。より好ましいアルケニルラジカルは、2個から約6個の炭素原子を有する、低級アルケニルラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、2個から約4個の炭素原子を有する、ラジカルである。アルケニルラジカルの実施例として、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、および4-メチルブテニルが挙げられる。用語アルケニルおよび低級アルケニルは、シスおよびトランス配座、または代替として、EおよびZ配座を有する、ラジカルを包含する。用語ハロは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子等のハロゲンを意味する。用語ハロアルキルは、アルキル炭素原子のうちの任意の1つ以上が、上記に定義されるようなハロで置換される、ラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびペルハロアルキルを含む、ポリハロアルキルラジカルが、包含される。モノハロアルキルラジカルは、例えば、ラジカル中に、イオド、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせのうちの2つ以上を有し得る。低級ハロアルキルは、1-6個の炭素原子を有する、ラジカルを包含する。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子を有する、低級ハロアルキルラジカルである。ハロアルキルラジカルの実施例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。ペルフルオロアルキルは、全水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキルラジカルを意味する。実施例として、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。用語ハロアルケニルは、アルケニル炭素原子のうちの任意の1つ以上が、上記に定義されるようなハロで置換されたラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルケニル、ジハロアルケニル、およびペルハロアルケニルを含む、ポリハロアルケニルラジカルが包含される。低級ハロアルケニルは、2-6個の炭素原子を有する、ラジカルを包含する。さらにより好ましいのは、2個から3個の炭素原子を有する、低級ハロアルケニルラジカルである。ハロアルケニルラジカルの実施例として、トリフルオロプロペニルが挙げられる。用語ヒドロキシアルキルは、1個から約10個の炭素原子を有し、そのうちの任意の1個が、1つ以上のヒドロキシルラジカルで置換され得る、直鎖または分岐アルキルラジカルを包含する。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、1個から6個の炭素原子および1つ以上のヒドロキシルラジカルを有する、低級ヒドロキシアルキルラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、およびヒドロキシヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子を有する、低級ヒドロキシアルキルラジカルである。用語シアノアルキルは、1個から約10個の炭素原子を有し、そのうちの任意の1個が、1つ以上のシアノラジカルで置換され得る、直鎖または分岐アルキルラジカルを包含する。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、1個から6個の炭素原子および1個のシアノラジカルを有する、低級シアノアルキルラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、シアノメチルが挙げられる。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子を有する、低級シアノアルキルラジカルである。用語アルコキシは、それぞれ、1個から約10個の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖または分岐オキシ含有ラジカルを包含する。より好ましいアルコキシラジカルは、1個から6個の炭素原子を有する、低級アルコキシラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびtert-ブトキシが挙げられる。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子を有する、低級アルコキシラジカルである。アルコキシラジカルはさらに、フルオロ、クロロ、またはブロモ等の1つ以上のハロ原子で置換され、ハロアルコキシラジカルを提供し得る。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子を有する、低級ハロアルコキシラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。用語アリールは、単独でまたは組み合わせて、1個のまたは2個の環を含有し、そのような環が、融合様式において、ともに付着され得る、炭素環芳香族系を意味する。用語アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニル等の芳香族ラジカルを包含する。より好ましいアリールは、フェニルである。アリール基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、および低級アルキルアミノ等の1個から3個の置換基を有し得る。-O-CH2-O-で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。用語ヘテロシクリルは、飽和、部分的飽和、および不飽和ヘテロ原子含有環状ラジカルを包含し、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、および酸素から選択され得る。-O-O-、-O-S-、または-S-S-部分を含有する環は、含まない。ヘテロシクリル基は、ヒドロキシル、Boc、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ等の1個から3個の置換基を有し得る。飽和複素環ラジカルの実施例として、1個から4個の窒素原子を含有する飽和3~6員複素単環基[例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル]、1個から2個の酸素原子および1個から3個の窒素原子を含有する飽和3~6員複素単環基[例えば、モルホリニル]、1個から2個の硫黄原子および1個から3個の窒素原子を含有する飽和3~6員複素単環基[例えば、チアゾリジニル]が挙げられる。部分的飽和ヘテロシクリルラジカルの実施例として、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、およびジヒドロチアゾリルが挙げられる。ヘテロアリールラジカルとも称される、不飽和複素環ラジカルの実施例として、1個から4個の窒素原子を含有する、不飽和5~6員単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル[例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル]、酸素原子を含有する不飽和5~6員複素単環基、例えば、ピラニル、2-フリル、3-フリル等、硫黄原子を含有する不飽和5~6員複素単環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル等、1個から2個の酸素原子および1個から3個の窒素原子を含有する不飽和5~6員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル[例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル]、1個から2個の硫黄原子および1個から3個の窒素原子を含有する、不飽和5~6員複素単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル[例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル]が挙げられる。本用語はまた、複素環ラジカルが、アリールラジカルと融合/縮合される、ラジカル、1個から5個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル[例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル]、1個から2個の酸素原子および1個から3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基[例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル]、1個から2個の硫黄原子および1個から3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基[例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル]、ならびに1個から2個の酸素または硫黄原子を含有する飽和、部分的不飽和、および不飽和縮合複素環基[例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、およびジヒドロベンゾフリル]を包含する。好ましい複素環ラジカルとして、5~10員融合または非融合ラジカルが挙げられる。ヘテロアリールラジカルのより好ましい実施例として、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素、および酸素から選択される、1個または2個のヘテロ原子を含有し、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、およびピラジニルから選択される、5~6員ヘテロアリールである。非窒素含有ヘテロアリールの特定の実施例として、ピラニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、および同等物が挙げられる。部分的飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の実施例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、1,2-ジヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリル、2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-3-アザ-フルオレニル、5,6,7-トリヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[3,4-a]イソキノリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル、2,3-ジヒドロ-1H-1λ′-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、および同等物が挙げられる。複素環は、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから選択される少なくとも1個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見出される複素環の例は、次の:を含むが、これらに限定されない。用語カルボキシまたはカルボキシルは、単独でまたはカルボキシアルキル等の他の用語とともに使用されるかどうかにかかわらず、-CO2Hを示す。用語カルボニルは、単独でまたはアミノカルボニル等の他の用語とともに使用されるかどうかにかかわらず、-C=O-を示す。用語アルキルカルボニルは、アルキル基で置換されたカルボニルラジカルを示す。用語アルコキシカルボニルは、アルコキシ置換カルボニルを含有する、エステル基を示す。用語アミノカルボニルは、化-C=ONH2のアミド基を示す。用語N-アルキルアミノカルボニルおよびN,N-ジアルキルアミノカルボニルは、独立して、それぞれ、1個または2個のアルキルラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを示す。より好ましいのは、アミノカルボニルラジカルに付着された前述のような低級アルキルラジカルを有する、低級アルキルアミノカルボニルである。用語N-アリールアミノカルボニルおよびN-アルキル-N-アリールアミノカルボニルは、それぞれ、1個のアリールラジカル、または1個のアルキルおよび1個のアリールラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを示す。より好ましいのは、フェニルアミノカルボニルおよび置換フェニルアミノカルボニルである。用語シクロアルキルアルケニルは、シクロアルキル置換アルケニルラジカルを包含する。より好ましいシクロアルキルアルケニルラジカルは、2個から4個の炭素原子のアルケニル部分および5または6員シクロアルキルラジカルを有する、5または6員シクロアルキルアルケニルラジカルである。さらにより好ましいのは、2個から3個の炭素原子のアルキル部分を有する、低級シクロアルキルアルケニルラジカルである。実施例として、シクロヘキシルエテニル等のラジカルが挙げられる。用語ヘテロシクリルアルキレニルは、複素環置換アルキルラジカルを包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキレニルラジカルは、1個から6個の炭素原子のアルキル部分および5または6員ヘテロアリールラジカルを有する、5または6員ヘテロアリールアルキレニルラジカルである。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子のアルキル部分を有する、低級ヘテロアリールアルキレニルラジカルである。実施例として、ピリジルメチルおよびチエニルメチル等のラジカルが挙げられる。用語アラルキルは、アリール置換アルキルラジカルを包含する。好ましいアラルキルラジカルは、1個から6個の炭素原子を有するアルキルラジカルに付着されたアリールラジカルを有する、低級アラルキルラジカルである。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子を有するアルキル部分に付着されたフェニルアルキレニルである。そのようなラジカルの実施例として、ベンジル、ジフェニルメチル、およびフェニルエチルが挙げられる。アラルキル中のアリールは、加えて、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルhalkoalkyl、およびハロアルコキシで置換され得る。用語アルキルアミノは、アミノ基が、それぞれ、1個のアルキルラジカルおよび2個の独立アルキルラジカルで置換される、N-アルキルアミノおよびN,N-ジアルキルアミノを包含する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に付着された1個から6個の炭素原子の1個または2個のアルキルラジカルを有する、低級アルキルアミノラジカルである。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子を有する、低級アルキルアミノラジカルである。好適なアルキルアミノラジカルは、N-メチルアミノ、Nーエチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,Nージエチルアミノ、および同等物等のモノまたはジアルキルアミノであってもよい。用語アリールアミノは、N-フェニルアミノ等の1個または2個のアリールラジカルで置換されている、アミノ基を示す。アリールアミノラジカルはさらに、ラジカルのアリール環部分において置換され得る。用語シクロアルキルアミノは、N-シクロヘキシルアミノ等の1個または2個のシクロアルキルラジカルで置換されいる、アミノ基を示す。シクロアルキルアミノラジカルはさらに、ラジカルのシクロアルキル環部分において置換され得る。用語ヘテロアリールアミノは、N-チエニルアミノ等の1個または2個のヘテロアリールラジカルで置換されている、アミノ基を示す。ヘテロアリールアミノラジカルはさらに、ラジカルのヘテロアリール環部分において置換され得る。用語ヘテロアリールアミノは、N-チエニルアミノ等の1個または2個のヘテロアリールラジカルで置換されている、アミノ基を示す。ヘテロアリールアミノラジカルはさらに、ラジカルのヘテロアリール環部分において置換され得る。用語アラルキルアミノは、1個または2個のアラルキルラジカルで置換されている、アミノ基を示す。より好ましいのは、N-ベンジルアミノ等のフェニル-C1-C3-アルキルアミノラジカルである。アラルキルアミノラジカルはさらに、アリール環部分において置換され得る。用語N-アルキル-N-アリールアミノおよびN-アラルキル-N-アルキルアミノは、それぞれ、アミノ基に対して、1個のアラルキルおよび1個のアルキルラジカル、または1個のアリールおよび1個のアルキルラジカルで置換されている、アミノ基を示す。用語アルキルカルボニルアミノは、独立して、それぞれ、アルキルカルボニルラジカルで置換されたアミノラジカルを示す。より好ましいのは、カルボニルアミノラジカルに付着された前述のような低級アルキルラジカルを有する、低級アルキルカルボニルアミノである。用語アリールカルボニルアミノは、独立して、それぞれ、アリールカルボニルラジカルで置換されたアミノラジカルを示す。より好ましいのは、フェニルカルボニルアミノである。用語アラルキルカルボニルアミノは、独立して、それぞれ、アラルキルカルボニルラジカルで置換されたアミノラジカルを示す。より好ましいのは、カルボニルアミノラジカルに付着された前述のような低級アルキルラジカルを有する、低級アラルキルカルボニルアミノである。より好ましいのは、ベンジルカルボニルアミノラジカルである。用語アミノアルキルは、1個から約10個の炭素原子を有し、そのうちの任意の1個が、1つ以上のアミノラジカルで置換され得る、直鎖または分岐アルキルラジカルを包含する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、1個から6個の炭素原子および1個以上のアミノラジカルを有する、低級アミノアルキルラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、およびアミノヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子を有する、低級アミノアルキルラジカルである。用語アルキルアミノアルキルは、アルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。より好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、1個から6個の炭素原子のアルキルラジカルを有する、低級アルキルアミノアルキルラジカルである。さらにより好ましいのは、1個から3個の炭素原子のアルキルラジカルを有する、低級アルキルアミノアルキルラジカルである。好適なアルキルアミノアルキルラジカルは、N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチル-アミノエチル、N,Nージエチルアミノメチル、および同等物等、モノまたはジアルキル置換され得る。用語カルボキシアルキルは、1個から約10個の炭素原子を有し、そのうちの任意の1個が、1つ以上のカルボキシラジカルで置換され得る、直鎖または分岐アルキルラジカルを包含する。より好ましいカルボキシアルキルラジカルは、1個から6個の炭素原子および1個のカルボキシラジカルを有する、低級カルボキシアルキルラジカルである。そのようなラジカルの実施例として、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、および同等物が挙げられる。さらにより好ましいのは、1個から3個のCH2基を有する、低級カルボキシアルキルラジカルである。用語アリールオキシは、随意に、酸素原子に付着される、上記に定義されるような置換アリールラジカルを包含する。そのようなラジカルの実施例として、フェノキシが挙げられる。用語アラルコキシは、酸素原子を通して、他のラジカルに付着される、オキシ含有アラルキルラジカルを包含する。より好ましいアラルコキシラジカルは、随意に、前述のような低級アルコキシラジカルに付着された置換フェニルラジカルを有する、低級アラルコキシラジカルである。用語ヘテロアリールオキシは、随意に、酸素原子に付着された上記に定義されるような置換ヘテロアリールラジカルを包含する。用語ヘテロシクリルオキシは、随意に、酸素原子に付着された上記に定義されるような置換ヘテロシクリルラジカルを包含する。用語ヘテロアリールアルコキシは、酸素原子を通して、他のラジカルに付着される、オキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、随意に、前述のような低級アルコキシラジカルに付着された置換ヘテロアリールラジカルを有する、低級ヘテロアリールアルコキシラジカルである。用語シクロアルキルは、飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基として、C3-C6環が挙げられる。より好ましい化合物として、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが挙げられる。ベンゾ基は、単独でまたは組み合わせて、二価ラジカルC4H4=を意味し、そのうちの1つの表現は、近接して別の環に付着されると、ベンゼン様環例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール、および同等物であるを形成する、-CH=CH-CH=CH-である。用語オキソは、基=Oカルボニルにおけるようにを表す。薬学的に許容される塩は、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者に周知である。薬理学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない、無機酸および有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基の適切な薬学的に許容される陽イオン対は当業者に周知であり、アルカリ陽イオン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオン、第4級アンモニウム陽イオン等を含む。薬理学的に許容される塩のさらなる例については、下およびBergeetal.,J.Pharm.Sci.66:11977を参照されたい。飽和の、部分的に飽和の、または不飽和のは、水素で飽和されている置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和されている置換基を含む。脱離基は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置換可能な基に言及する。かかる脱離基は、当技術分野で周知である。かかる脱離基の例としては、N‐ヒドロキシスクシンイミド、N‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシル酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、適切な場合には、本明細書に示されている。保護基は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基を、求核、求電子、酸化、還元等の進行中の望ましくない反応から保護するために使用される、当技術分野で周知の基に言及する。好ましい保護基は、適切な場合には、本明細書に示されている。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で任意に置換され得るベンジル、オルト-メチルベンジル、トリチル、およびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9-9-フェニルフルオレニル、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基好ましくは6~10個の炭素原子を有する。の例としては、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソ-ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物は、同一のアミノ基を保護するために使用され得、例えば第一級アミノ基はアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得る。アミノ保護基は、それらが結合された窒素とともに、複素環を形成し、例えば、1,2-ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、この場合、これらの複素環基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含み得る。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジル等、一置換、二置換または三置換されてもよい。アミノ基は、酸化等の望ましくない反応に対し、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成によって保護されてもよい。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基も、tert-ブチル等、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに好適な基である。シリル保護基は、1個以上のアルキル、アリール、およびアラルキル基で任意に置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2-ビスジメチルシリルベンゼン、1,2-ビスジメチルシリルエタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノ-またはジ-シリルアミノ基を提供する。アルコール化合物のシリル化は、N,N,O-トリシリル誘導体をもたらし得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、不連続の反応ステップとしてまたはアルコール基との反応中にインサイツでのいずれかにおいて、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に遂行される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリルクロリド、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらのイミダゾールもしくはDMFとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体の、対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルからの調製方法も、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の技術分野の当業者に周知である。保護基は、分子の残部に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸等またはそれらの混合物等の好適な溶媒系中で、パラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等の、保護基の除去を含む。t-ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中で、HClまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去され得る。得られたアミノ塩は、容易に中和されて遊離アミンを産出することができる。メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知である加水分解および水素化分解条件下で除去され得る。本発明の化合物は、環状および非環状アミジン、ならびにグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基等の互変異性形態で存在し得る基を含有し得ることに留意すべきであり、それらは例えば、次の例で例示され、本明細書においては1つの形態が命名され、記載され、表示されおよび/または特許請求されているが、すべての互変異性形態は、かかる命名、記載、表示および/または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図されている。本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって企図されている。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後、加水分解、代謝等の体内生理作用によって化学修飾されて本発明の化合物になる活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグを作製することおよび使用することに関与する適合性および技術は、当業者に周知である。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジルおよびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチル等、種々のエステル類が挙げられる。アミン類は、遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内で放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。EP039,051SloanandLittle、1981年11月4日は、マンニッヒ系ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。本明細書および特許請求の範囲は、...および...から選択されたおよびは、...または...であるという言い回しを使用する種の列挙時にマーカッシュグループと称されるを含有する。この言い回しが本出願において使用される場合、特に指示しない限り、このグループ全体、またはそのあらゆる単一メンバー、またはそのあらゆるサブグループを含むことが意図されている。この言い回しの使用は、簡略化目的にすぎず、個々の要素またはサブグループの必要に応じた除去を限定することを多少なりとも意図されていない。実用性および使用方法本発明の態様は、細胞中のPimキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を有効量の化1-4の化合物と接触させることを備える、方法である。本発明の別の態様は、Pimキナーゼ活性の調節によって、病状を治療するための方法であって、有効量の化1-4の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを備える、方法を提供する。本発明の別の実施形態は、患者における癌性病変を治療するための方法であって、患者内のPimキナーゼ活性を阻害するために有効な量の化1-4の化合物を備える、組成物を患者に投与することを備える、方法を提供する。本発明の別の実施形態は、患者における癌性病変を治療するための方法であって、癌は、前立腺、頭頚部、またはリンパ腫であって、患者内のPimキナーゼ活性を阻害するために有効な量の化1-4の化合物を備える、組成物を患者に投与することを備える、方法を提供する。本発明の別の態様は、癌の治療のための薬剤の製造において、化I-4の化合物のうちの任意の1つの使用を提供する。投与および薬学的組成物概して、本発明の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤にとって一般に認められる投与様式のいずれかにより、治療的有効量で投与され得る。本発明の化合物の実際量、すなわち、活性成分の実際量は、治療されるべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与経路および投与形態、ならびに他の要因等の多数の要因に依存する。式Iの化合物の治療的有効量は、1日当たり約0.1~1000mgの範囲とすることができる。概して、本発明の化合物を、次の経路のうちのいずれか1つにより、薬学的組成物として投与することができる:経口投与、全身投与例えば、経皮的投与、経鼻的投与、または坐薬による投与、または非経口投与例えば、筋肉内投与、静脈内投与、または皮下投与。好ましい投与方法は、簡便な1日の投与計画を使用する経口投与であり、苦痛の程度に従って調節され得る。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固形、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、またはあらゆる他の適切な組成物の形態をとることができる。製剤の選択は、薬剤投与の様式例えば、経口投与については、錠剤、丸薬、またはカプセル形態の製剤が好まれる。および薬剤物質の生物学的利用能等の種々の要因に依存する。近年、特に乏しい生物学的利用能を示す薬剤のために、その表面積の増加、すなわち粒径の減少により、生物学的利用能を増加させることができる原理に基づく、薬学的製剤が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持された、10~1,000nmの範囲のサイズの粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子平均粒子サイズ400nmに微粉砕され、次いで、非常に高い生物学的利用能を示す薬学的製剤をもたらすように液体媒体中に分散された医薬製剤の製造を記載している。組成物は、概して、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。許容される賦形剤は、無毒性の援助投与であり、かつ本発明の化合物の治療的利益に不都合な影響を及ぼさない。かかる賦形剤は、あらゆる固形、液体、半固形、またはエアロゾル組成物の場合、当業者が概して入手可能な気体賦形剤であってもよい。固形薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が含まれる。液体および半固形賦形剤には、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油由来、動物由来、植物由来、または合成由来の油が含まれ、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の種々の油から選択されてもよい。好ましい液体担体、特に注射溶液に好ましい液体担体には、水、生理食塩水、含水デキストロース、およびグリコールが含まれる。本発明の化合物をエアロゾル形態で分散するために、圧縮ガスを使用してもよい。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。他の好適な薬学的賦形剤、およびこれらの製剤はRemington’sPharmaceuticalSciences,Gennaro,A.R.MackPublishingCompany,18thed.,1995に記載されている。製剤中の化合物のレベルは、当業者によって採用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセントwtを基礎として、総製剤に基づいて、本発明の化合物の約0.01-99.99重量を含有し、残部は、1つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約1-80重量のレベルで存在する。組み合わせ本発明の化合物は、単独活性医薬品として投与することができるが、それらはまた、1つ以上の本発明の化合物または他の剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせとして投与される時、治療薬は、同時に、または連続して、異なる時間に投与される、別個の組成物として製剤化することができる、あるいは治療薬は、単一組成物として与えられることができる。語句同時療法または、組み合わせ療法は、本発明の化合物および別の医薬品の使用を定義する際、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう計画における、連続様式での各剤の投与を包含することが意図され、かつ固定比のこれらの活性剤を有する単一カプセルにおいて、または各剤に対して複数の別個のカプセルにおいて等、実質的に同時様式において、これらの剤の同時投与を包含するようにも意図される。具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法あるいは細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬等による、異常増殖の防止もしくは治療における、当業者に公知の付加的療法と併用されてもよい。固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ生成物は、許容される投薬範囲内で本発明の化合物を採用する。化Iの化合物はまた、組み合わせ製剤が、不適切である時、連続して、公知の抗癌剤または細胞毒性薬とともに投与されてもよい。本発明は、投与の順序に限定されず、本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与に先立って、それと同時に、またはその後に、投与されてもよい。現在、原発腫瘍の標準的治療は、外科的切除の後に、放射線またはIV投与による化学療法のいずれかが続く。典型的化学療法計画は、DNAアルキル化剤、DNA挿入剤、または微小管毒のいずれかから成る。使用される化学療法用量は、最大耐量を僅かに下回るものであって、したがって、用量制限毒性として、典型的には、吐き気、嘔吐、下痢、毛髪喪失、好中球減少症、および同等物が挙げられる。組み合わせ薬物化学療法によって、異常増殖の治療のために選択されるであろう、臨床評価および臨床前開発において、商業用使用に利用可能な数多くの抗新生物薬剤が存在する。そのような抗新生物薬剤は、いくつかの主要分類、すなわち、抗生物質型剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型剤、およびその他の剤の分類に分けられる。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る、第1の抗新生物薬剤群は、代謝拮抗型/チミジレートシンターゼ阻害剤抗新生物薬剤から成る。好適な代謝拮抗抗新生物薬剤は、限定されないが、5-FU-フィブリノーゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ciba-GeigyCGP-30694、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン複合体、LillyDATHF、MerrelDowDDFC、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富DMDC、ドキシフルリジン、WellcomeEHNA、MerckCo.EX-015、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、5-フルオロウラシル、N-2′-フラニジル-5-フルオロウラシル、第一製薬FO-152、イソプロピルピロリジン、LillyLY-188011、LillyLY-264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、WellcomeMZPES、ノルスペルミジン、NCINSC-127716、NCINSC-264880、NCINSC-39661、NCINSC-612567、Warner-LambertPALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学PL-AC、武田TAC-788、チオグアニン、チアゾフリン、ErbamontTIF、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬UFT、およびウリシチンから成る群から選択され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る、抗新生物薬剤の第2の群は、アルキル化型抗新生物薬剤から成る。好適なアルキル化型抗新生物薬剤は、限定されないが、塩野義254-S、アルド-ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、BoehringerMannheimBBR-2207、ベストラブシル、ブドチタン、湧永CA-102、カルボプラチン、カルムスチン、Chinoin-139、Chinoin-153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、AmericanCyanamidCL-286558、SanofiCY-233、シプラテート、DegussaD-19-384、住友DACHPMyr2、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Erbaジスタマイシン誘導体、中外DWA-2114R、ITIE09、エルムスチン、ErbamontFCE-24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、UnimedG-6-M、ChinoinGYKI-17230、ヘプスル-ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬NK-121、NCINSC-264395、NCINSC-342215、オキサリプラチン、UpjohnPCNU、プレドニムスチン、ProterPTT-119、ラニムスチン、セムスチン、SmithKlineSKF-101772、ヤクルト本社SN-22、スピロムスチン、田辺製薬TA-077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、およびトリメラモールから成る群から選択され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る、抗新生物薬剤の第3の群は、抗生物質型抗新生物薬剤から成る。好適な抗生物質型抗新生物薬剤は、限定されないが、大鵬4181-A、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン、ErbamontADR-456、アエロプリシニン誘導体、味の素AN-201-II、味の素AN-3、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン-A、ビスカベリン、Bristol-MyersBL-6859、Bristol-MyersBMY-25067、Bristol-MyersBMY-25551、Bristol-MyersBMY-26605、Bristol-MyersBMY-27557、Bristol-MyersBMY-28438、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン-1、大鵬C-1027、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵DC-102、協和発酵DC-79、協和発酵DC-88A、協和発酵DC89-A1、協和発酵DC92-B、ジトリサルビシンB、塩野義DOB-41、ドキソルビシン、ドキソルビシン-フィブリノゲン、エルサミシン-A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン-A1、エスペラマイシン-Alb、ErbamontFCE-21954、藤沢FK-973、ホストリエシン、藤沢FR-900482、グリドバクチン、グレガチン-A、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリホージン、協和発酵KM-5539、キリンビールKRN-8602、協和発酵KT-5432、協和発酵KT-5594、協和発酵KT-6149、AmericanCyanamidLL-D49194、明治製菓ME2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、SmithKlineM-TAG、ネオネクチン、日本化薬NK-313、日本化薬NKT-01、SRIInternationalNSC-357704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンA、TobishiRA-I、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友SM-5887、雪印SN-706、雪印SN-07、ソランギシン-A、スパルソマイシン、エスエス製薬SS-21020、エスエス製薬SS-7313B、エスエス製薬SS-9816B、ステフィマイシンB、大鵬4181-2、タリソマイシン、武田TAN-868A、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリンA、UpjohnU-73975、協和発酵UCN-10028A、藤沢WF-3405、吉富Y-25024、およびゾルビシンから成る群から選択され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る、第4の抗新生物薬剤は、チューブリン相互作用薬剤、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、およびホルモン剤を含む、抗新生物薬剤のその他の群から成り、限定されないが、α-カロテン、α-ジフルオロメチル-アルギニン、アシトレチン、BiotecAD-5、杏林AHC-52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンA10、アンチネオプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1、HenkelAPD、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、Avarol、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ipsen-BeaufourBIM-23015、ビサントレン、Bristol-MyersBMY-40481、Vestarボロン-10、ブロモホスファミド、WellcomeBW-502、WellcomeBW-773、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素CDAF、クロルスルファキノキサロン、ChemesCHX-2053、ChemexCHX-100、Warner-LambertCI-921、Warner-LambertCI-937、Warner-LambertCI-941、Warner-LambertCI-958、クランフェナー、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、Contracan、ヤクルト本社CPT-11、クリスナトール、キュラダーム、サイトカラシンB、シタラビン、シトシチン、MerzD-609、DABISマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン-B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーDM-341、東洋ファルマーDM-75、第一製薬DN-9693、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラEPMTC、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢FR-57704、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン、中外GLA-43、GlaxoGR-63178、グリホランNMF-5N、ヘキサデシルホスホコリン、GreenCrossHO-221、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、BTGICRF-187、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI-36、RamotK-477、大塚K-76COONa、呉羽化学K-AM、MECTCorpKI-8110、AmericanCyanamidL-623、ロイコレグリン、イオニダミン、LundbeckLU-23-112、LillyLY-186641、NCIUSMAP、マリシン、MerrelDowMDL-27048、MedcoMEDR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、MolecularGeneticsMGI-136、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業MST-16、N-レチノイルアミノ酸、日清製粉N-021、N-アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正NCU-190、ノコダゾール誘導体、Normosang、NCINSC-145813、NCINSC-361456、NCINSC-604782、NCINSC-95580、オクトレオチド、小野ONO-112、オキザノシン、AkzoOrg-10172、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Warner-LambertPD-111707、Warner-LambertPD-115934、Warner-LambertPD-131141、PierreFabrePE-1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、Efamolポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、InvitronプロテアーゼネクシンI、TobishiRA-700、ラゾキサン、サッポロビールRBS、レストリクチン-P、レテリプチン、レチノイン酸、Rhone-PoulencRP-49532、Rhone-PoulencRP-56976、SmithKlineSKF-104864、住友SM-108、KuraraySMANCS、SeaPharmSP-10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Unimed、エスエス製薬SS-554、ストリポルジノン、Stypoldione、サントリーSUN0237、サントリーSUN2071、スーパーオキシドジスムターゼ、富山T-506、富山T-680、タキソール、帝人TEI-0303、テニポシド、サリブラスチン、EastmanKodakTJB-29、トコトリエノール、トポテカン、Topostin、帝人TT-82、協和発酵UCN-01、協和発酵UCN-1028、ウクライン、EastmanKodakUSB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、および山之内YM-534から成る群から選択される。代替として、本化合物はまた、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ANCER、アンセスチム、ARGLABIN、三酸化ヒ素、BAM002Novelos、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン、オクホスファート、DA3030Dong-A、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、HITジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル/オテラシル/テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ-2、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-N1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ-1a、インターフェロンガンマ-1b、インターロイキン-1ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、LC9018ヤクルト、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾールフルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソンペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、NSC631570オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ-2a、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムRe186エチドロネート、RIIレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム153Smレキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム-89クロリド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、サイロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ-ヨウ素131、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、VIRULIZIN、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸;アバレリックス;AE941Aeterna、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、bcl-2Genta、APC8015Dendreon、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、EL532Elan、EM800Endorecherche、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムSD01Amgen、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン17イムノゲン、HLA-B7遺伝子療法Vical、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、IM862Cytran、インターロイキン-2、イプロキシフェン、LDI200Milkhaus、レリジスチム、リンツズマブ、CA125MAbBiomira、癌MAb日本薬品開発、HER-2およびFcMAbMedarex、イディオタイプ105AD7MAbCRCTechnology、イディオタイプCEAMAbTrilex、LYM-1-ヨウ素131MAbTechniclone、多形上皮性ムチン-イットリウム90MAbAntisoma、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、MX6Galderma、ネララビン、ノラトレキセド、P30タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、RL0903Shire、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、SRL172SRPharma、SU5416SUGEN、TA077田辺、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチンBiomira、黒色腫ワクチンNewYorkUniversity、黒色腫ワクチンSloanKetteringInstitute、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチンNewYorkMedicalCollege、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチンRoyalNewcastleHospital、またはバルスポダール等の他の抗新生物薬剤との同時療法において使用され得る。代替として、本化合物はまた、CDK阻害剤、mTor阻害剤、Pi3k阻害剤、およびAuroraキナーゼ阻害剤を含む、他のキナーゼ阻害剤等、他の剤との同時療法において使用され得る。合成方法本発明の化合物は、方式1-14の以下の手順に従って、調製されることができ、置換基は、注記されない限り、上記化1-4に対して定義されるように構成されるようなものである。置換複素環化合物は、方式1に記載の方法に従って、調製することができる。任意の不安定ヘテロ原子式中、Pは、保護基であるの保護は、THF中のp-TSA存在下における、3,4-ジヒドロ-2H-ピランとの反応物を介したTHP等の公知の保護基の化学的性質によって達成することができる。DMF中にヨウ化銅IおよびPdPPh34を伴う、置換アルキルスズ化合物例えば、Me3Sn-R1との結合は、初期置換を提供する。HCl等による脱保護後の鈴木結合は、所望の化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の一般方法によって調製することができる。DMF中にヨウ化銅IおよびPdPPh34を伴う置換アルキルスズ化合物との結合は、初期置換を提供する式中、Qは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、または9員ヘテロアリール等のクロロ置換環である。R1における置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して達成することができる。例えば、クロロ置換芳香族環のアミノ化は、ジシクロヘキシル2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィン、RuPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシドによる処理によって提供されることができ、THF等の好適な溶媒中の第2級アミンは、所望の化合物を提供する。第1級アミンに関しては、p-ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンBrettPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、およびジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィンによる処理が、所望の化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の一般方法によって調製することができる。1,4-ジオキサン等の無水溶媒中のビスピナコラトジボロン、Pd2dba3、Xphos、およびKOAcによるブロモ化合物の処理は、ボロン酸エステル中間体を提供する。アリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物との鈴木結合は、所望の化合物を提供する。インダゾールは、以下の一般方法によって調製することができる。約室温における温度での、トルエン等の溶媒中における、ブロモ置換環出発材料の4-フルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸等のボロン酸、Na2CO3、およびPdCl2dppf等のパラジウム触媒との結合は、R置換ベンズアルデヒドを提供する。ホルミル誘導体のインダゾールへの変換は、50°Cを上回る、好ましくは、100°Cを上回る、より好ましくは、約120°Cの温度における、ヒドラジン水和物による処理等によって達成される。I2の塩基性溶液による処理等によるヨウ素化は好ましくは、基剤は、約室温の温度におけるNaOHである、3-イオドインダゾールを提供する。THF中におけるp-TSAの存在下での3,4-ジヒドロ-2H-ピランとの反応物を介したTHP等による不安定窒素の保護は、保護インダゾールを提供する。置換インダゾールの調製は、以下の一般方法によって調製することができる。DMF中にCuIおよびPdPPh34等のパラジウム触媒を伴う、3-イオドピラゾールの置換アルキルスズ化合物との結合は、初期置換式中、Qは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、または9員ヘテロアリール等のクロロ置換環を提供する。R1における置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して達成することができる。例えば、クロロ置換芳香族環のアミノ化は、ジシクロヘキシル2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィン、RuPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシドによる処理によって提供されることができ、THF等の好適な溶媒中の第2級アミンは、所望の化合物を提供する。第1級アミンに関しては、p-ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンBrettPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、およびジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィンによる処理が、保護化合物を提供する。HCl等による脱保護は、所望の化合物を提供する。代替として、DMF中にCuIおよびそのようなPdPPh34等のパラジウム触媒を伴う、3-イオド-ピラゾールのR1-置換アルキルスズ化合物との結合は、保護インダゾールを提供する。HCl等による脱保護は、所望の化合物を提供する。置換ピラジンスズ化合物式中、Aは、エーテル、アミン、芳香族環であるの調製は、以下の一般方法によって調製することができる。例えば、DMF等の溶媒中の2,6-ジクロロピラジン、アミン、炭酸カリウム等の基剤の混合物は、約室温の温度に到達し、A-置換ピラジンを提供する。室温未満の温度、好ましくは、約0°Cでの、THF等の溶媒中における水素化トリ-n-ブチルスズおよびLDAの置換ピラジンへの添加は、所望のスズ化合物を提供する。保護インドールは、以下の方法によって調製することができる。50°Cを上回る、好ましくは、約100°Cを上回る、より好ましくは、約125°Cの温度における、トルエン等の溶媒中に、PddppfCl2等のパラジウム触媒、および基剤、例えば、Na2CO3を伴う、RX式中、Xは、ブロモによるボロン酸エステルの処理は、所望の中間体を提供する。前述方式4のようなヨウ素化およびTsCl等による保護、ならびにNaH等の基剤は、所望の保護3-イオドインドールP=トシルを提供する。置換インドールの調製は、以下の方法によって調製することができる。保護3-ブロモインドールは、約室温の温度での、DMF等の溶媒中における基剤、例えば、カリウム水酸化物およびNBSの添加等の臭素化によって、調製することができる。NaH等の基剤およびTsClの処理は、保護インドールP=トシルを提供する。方式3に説明されるようなボロン酸誘導体への変換およびハロアリール化合物式中、Xは、クロロとの結合後の脱保護は所望のインドール、を提供する。置換インドールの調製は、以下の方法によって調製することができる。CuIおよびPdPPh34等のパラジウム触媒を伴う、DMF等の溶媒中におけるトリブチルスタニル化合物等のR1置換トリアルキルスズ化合物は、所望の保護R1置換インドールを提供する。反応は、室温を上回る温度、好ましくは、約50°Cを上回る温度、より好ましくは、約80°Cに維持される。代替として、Q-置換トリブチルスタニル-化合物は、類似の化学的性質を使用して組み込まれることができる式中、Qは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、または9員ヘテロアリール等のクロロ置換環である。クロロ基における置換は、方式5に説明される方法を使用して達成することができる。脱保護は、本発明の所望の化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の一般方法によって調製することができる。置換複素環化合物は、方式1に記載の方法に従って、調製することができる。THF中のp-トルエンスルホン酸の存在下における、3,4-ジヒドロ-2H-ピランとの反応物を介したTHP等の任意の不安定窒素原子の保護は、保護ハロ置換インダゾールを提供する。代替として、当技術分野において公知の他のアミノ保護基が、使用することができる。DMF中にヨウ化銅IおよびPdPPh34を伴う、置換アルキルスズ化合物との結合は、3位におけるピラジン置換を提供する式中、Aは、エーテル、アミン、芳香族、または環。HCl等による脱保護後の鈴木結合は、所望の化合物を提供する。本発明の化合物は、代替一般方法によって調製することができる。DMF中にCuIおよびPdPPh34を伴う置換アルキルスズ化合物との結合は、初期置換を提供する。ピラジン環式中、Aは、エーテル、アミン、芳香族、または環における置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して達成することができる。例えば、クロロ置換芳香族環のアミノ化は、ジシクロヘキシル2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィン、RuPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシドによる処理によって提供されることができ、THF等の好適な溶媒中の第2級アミンは、所望の化合物を提供する。第1級アミンに関しては、p-ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンBrettPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、およびジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィンによる処理は、所望の化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の代替一般方法によって調製することができる。5-ブロモ-3-ピラジン化合物の1,4-ジオキサン等の無水溶媒中のビスピナコラトジボロン、Pd2dba3、Xphos、およびKOAcによる処理は、5-ボロン酸エステル中間体を提供する。鈴木結合後の脱保護は、所望の化合物を提供する。本発明のインダゾールは、以下の一般方法によって調製することができる。約室温の温度でのトルエン等の溶媒中における、ブロモフェニル出発材料の4-フルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸等のボロン酸ならびに炭酸ナトリウムおよびPdCl2dppf等のパラジウム触媒との結合は、ホルミル置換ビフェニルを産生する。ホルミル誘導体のインダゾールへの環化は、50°Cを上回る、好ましくは、100°Cを上回る、より好ましくは、約120°Cの温度において、ヒドラジン水和物による処理によって達成される。ヨウ素の塩基性溶液による処理等によるヨウ素化は好ましくは、基剤は、約室温の温度におけるナトリウム水酸化物、3-イオド-インダゾールを提供する。THF中のp-トルエンスルホン酸の存在下における3,4-ジヒドロ-2H-ピランとの反応物を介した不安定窒素の保護は例えば、Pは、THPである、保護インダゾールを提供する。DMF中にCuIおよびPdPPh34を伴う、置換アルキルスズ化合物との結合は、初期置換を提供する。代替として、R1式中、R1は、置換ピラジンにおける置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して、達成することができる。例えば、クロロ置換ピラジン環のアミノ化は、ジシクロヘキシル2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィン、RuPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシドによる処理によって提供されることができ、THF等の好適な溶媒中の第2級アミンは、所望の化合物を提供する。第1級アミンに関しては、p-ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンBrettPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、およびジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィンによる処理が、保護化合物を提供する。酸、好ましくは、HClによる処理等による脱保護は、所望の化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の一般方法によって調製することができる。DMF中にCuIおよびPdPPh34等のパラジウム触媒を伴う、3-イオドインダゾールの置換アルキルスズピリミジンとの結合は、初期3-ピリミジニルインダゾールを提供する。R1における置換は、標準的芳香族置換の化学的性質を使用して達成することができる。例えば、クロロ置換ピリミジンのアミノ化は、ジシクロヘキシル2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィン、RuPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシドによる処理によって提供されることができ、THF等の好適な溶媒中の第2級アミンは、所望の化合物を提供する。第1級アミンに関しては、p-ジオキサン等の好適な溶媒中におけるアミンBrettPhosプレ触媒、基剤、例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、およびジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィンによる処理が、所望の保護化合物を提供する。酸、好ましくは、HCl等による脱保護は、所望の化合物を提供する。置換インドール式中、R1Aは、前述のようなものであるの調製、以下の方法によって調製することができる。CuIおよびパラジウム触媒、例えば、PdPPh34を伴う、DMF等の溶媒中におけるトリブチルスタニル-2-クロロピラジンによる方式7からの3-イオドインドールの処理は、2-クロロピラジン置換インドールを提供する。反応は、室温を上回る温度、好ましくは、約50°Cを上回る温度、より好ましくは、約80°Cに維持される。代替として、置換ピラジニルトリブチルスタニル-化合物は、類似の化学的性質を使用して、組み込まれることができる。クロロ基は、方式5に説明される化学的性質を使用して置き換えられることができる。脱保護は、本発明の所望の化合物を提供する。3-置換ピラジニル-5-ジフルオロフェニルインドールの調製は、以下の方法によって調製することができる。保護3-ブロモインドールは、約室温の温度での、DMF等の極性非プロトン溶媒中における、基剤、例えば、カリウム水酸化物、およびNBSの添加等による、5-2,6-ジフルオロフェニルインドールの臭素化によって調製することができる。基剤、例えば、NaH、およびTsClによる処理等によるN1窒素の保護は、トシル保護インドールを提供する。3-ブロモ-インドールの対応するボロン酸誘導体への変換は、方式8に説明されるように進められる。置換ピラジンとの結合方式13は、所望のインドールを提供する。方式1-14に定義される出発化合物はまた、必要に応じて、保護形態において、および/または塩形成基が存在し、塩形態における反応が可能であることを条件とし、塩の形態において、官能基とともに提示されてもよい。そのように所望される場合、化1-4のある化合物は、化1-4の別の化合物またはそのN-酸化物に変換することができる;化1-4の化合物は、塩に変換することができる;化1-4の化合物の塩は、遊離化合物または別の塩に変換することができる;および/または化1-4の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離することができる。N-酸化物は、約0°C~室温等の約-10~35°Cの温度で、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、化1-4の化合物を水素過酸化物または過酸、例えば、3-クロロペルオキシ-安息香酸と反応させることによって、公知の様式において、達成することができる。1つ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトが、反応に関与すべきではないため、化1-4の化合物あるいは化1-4の化合物の合成において保護される、もしくは保護される必要がある場合、これらは、通常、ペプチド化合物、およびまた、セファロスポリン類およびペニシリン類、ならびに核酸誘導体および糖類等の合成において使用されるような基である。保護基は、前駆体中に既に存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応等、望ましくない二次反応から官能基を保護するはずである。保護基の特性は、容易に、すなわち、望ましくない二次反応物を伴わずに、典型的には、加溶媒分解、還元、光分解によって、または、例えば、生理学的条件に類似する条件下における酵素活性によっても、除去につながることと、最終生成物中に存在しないことである。専門家は、どの保護基が、前述および後述の反応と好適であるかを把握している、または容易に確立できる。そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基自体、およびその除去反応は、例えば、J.F.W.McOmie,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,PlenumPress,LondonandNewYork1973、inT.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley,NewYork1981、inThePeptides;Volume3editors:E.GrossandJ.Meienhofer,AcademicPress,LondonandNewYork1981、inMethodenderorganischenChemieMethodsoforganicchemistry,HoubenWeyl,4thedition,Volume15/1,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974,inH.-D.JakubkeandH.Jescheit,Aminosauren,Peptide,ProteineAminoacids,peptides,proteins,VerlagChemie,Weinheim,DeerfieldBeach,andBasel1982、およびinJochenLehmann,ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivateChemistryofcarbohydrates:monosaccharidesandderivatives,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974等の標準的参考研究において説明されている。所望に応じて実施される付加的プロセスステップでは、反応に関与すべきではない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在してもよく、または、例えば、保護基に関して前述の保護基のうちの1つ以上によって、保護されてもよい。保護基は、次いで、全体的または部分的に、本明細書に説明される方法のうちの1つに従って除去される。塩形成基を伴う、化1-4の化合物の塩は、それ自体は、公知の様式で調製され得る。化1-4の化合物の酸付加塩は、したがって、酸または好適な陰イオン交換試薬による処理によって、得られ得る。2個の酸分子例えば、化1-4の化合物のジハロゲニドを伴う塩はまた、化合物あたり1個の酸分子を伴う塩例えば、モノハロゲニドに変換され得る。これは、融解物へと加熱することによって、または、例えば、上昇した温度、例えば、約130°C~約170°Cで、高度の真空下で固体として加熱することによって行われ得、化1-4の化合物の分子あたり、酸の1個の分子が放出される。塩は、通常、例えば、好適な塩基性剤、例えば、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属で、典型的には、炭酸カリウムあるいは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物へと変換することができる。本明細書に説明される全プロセスステップは、大気圧下でまたは閉鎖された容器中で、必要に応じて、減圧下において、および/または不活性雰囲気、例えば、アルゴンあるいは窒素下での、低下した温度、正常な温度、もしくは上昇した温度、例えば、約-100°C~約190°C、好ましくは、約-80°C~約150°C、例えば、約-80°C~約60°Cにおいて、室温において、約-20°C~約40°Cにおいて、または使用される溶媒の沸点における、反応および/または反応物質のタイプに応じて、公知の反応条件下で、好ましくは、具体的に記載されている条件下で、使用される試薬に対して不活性であり、これを溶解することができる溶媒あるいは希釈剤の不存在下で、もしくは通常は存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換剤、典型的には、例えば、H形態の陽イオン交換剤の不存在下あるいは存在下において実施することができる。全出発化合物および遷移体が、塩形成基を含有する場合、塩は、これらの中に存在し得る。塩は、このような化合物の反応中にも存在され得るが、反応が、それによって、妨害されないことを条件とする。ある場合において、典型的には、水素化プロセスにおいて、立体選択的反応物を達成することが可能であり、例えば、個々の異性体をより容易に回収することが可能となる。問題の反応に好適である、これらを選択可能な溶媒には、プロセスの説明に別様に記載されない限り、例えば、水、エステル、典型的には、低級アルキル-低級アルカノアートalkanoate、例えば、酢酸エチル、エーテル、典型的には、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、THF、液状芳香族炭化水素、典型的には、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的には、MeOH、EtOHまたは1-プロパノール、2-プロパノール、ニトリル、典型的には、CH3CN、ハロゲン化炭化水素、典型的には、DCM、酸アミド、典型的には、DMF、塩基、典型的には、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン、カルボン酸、典型的には、低級アルカンカルボン酸、例えば、AcOH、カルボン酸無水物、典型的には、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物、環状、直鎖、または分岐鎖炭化水素、典型的には、シクロヘキサン、ヘキサンあるいはイソペンタン、もしくはこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が含まれる。そのような溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィにおける処理において使用され得る。本発明は、遷移体として任意の段階で取得可能な化合物から出発し、失われたステップを実施し、または任意の段階でプロセスを中止し、または反応条件下で出発材料を形成し、または反応誘導体あるいは塩の形態で出発材料を使用し、または本発明によるプロセスによって取得可能な化合物を生成し、化合物を現場で加工するプロセスの形態にも関する。好ましい実施形態では、好ましいものとして前述の化合物へと至る出発材料から開始する。その塩を含む、化1-4の化合物はまた、水和物の形態においても取得可能であり、またはその結晶は、例えば、結晶化のために使用される溶媒を含むことができる溶媒和物として存在。新しい出発材料および/または中間体ならびにその調製のためのプロセスも、同様に、本発明の主題である。好ましい実施形態では、そのような出発材料が使用され、反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択される。本発明の出発材料は公知であるか、商業的に利用可能であるか、または当技術分野において公知の方法と同様にあるいはそれに従って、合成することができる。出発材料の調製において、反応に関係しない既存の官能基は、必要であれば保護すべきである。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は前述のとおりであるか、または実施例に記載されている。すべての残りの出発材料は公知であり、公知のプロセスに従って調製できるか、または商業的に入手可能であり、特に、これらは、実施例に説明されるプロセスを使用して調製することができる。本発明の化合物は、概して、1個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態でならびにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来のプロセスに従ったラセミ混合物の分解によって得られ、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得られる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、次いで、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィカラムの使用を含む。さらに他の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段によって分離され得、次いで、加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性な出発原料を使用することによって得られる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、スカレミック混合物、単一鏡像体、個々のジアステレオマー、ならびにジアステレオマー混合物として生じる。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、本発明内に明示的に含まれる。本化合物はまた、シスまたはトランスあるいはEまたはZ-二重結合異性体形態において生じ得る。そのような化合物の全てのそのような異性体形態は、本発明内に明示的に含まれる。本明細書に説明される化合物の全結晶は、本発明内に明示的に含まれる。環部分例えば、フェニル、チエニル等における置換基は、特異的原子に付着され得、それによって、その原子に固定されることが意図され得る、または特異的原子に付着されないように牽引され得、それによって、H水素以外の原子によって既に置換されていない任意の利用可能な原子に付着することができるが意図される。本発明の化合物は、別の環系に付着される複素環系を含有してもよい。そのような複素環系は、環系内の炭素原子またはヘテロ原子を通して付着され得る。代替として、本明細書に記載される化学式のいずれかの化合物は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って合成され得る。本明細書に記載されるプロセスでは、ステップは、代替順番で実施されてもよく、かつ必要に応じて、付加的保護/脱保護ステップが先行する、またはその後に続いてもよい。プロセスはさらに、不活性溶媒、基剤例えば、LDA、DIEA、ピリジン、K2CO3、および同等物等の付加的試薬、触媒、および前述の塩の形態を含む、適切な反応条件の使用を備えてもよい。中間体は、精製の有無にかかわらず、現場で単離または搬送され得る。精製方法は、当技術分野において公知であって、例えば、結晶化、クロマトグラフィ液相およびガス相、疑似移動床SMB、抽出、蒸留、倍散、逆相HPLC、および同等物を含む。温度、持続時間、圧力、および雰囲気不活性ガス、外気等の反応条件は、当技術分野において公知であって、必要に応じて、反応に対して調節されてもよい。当業者によって理解され得るように、前述の合成方式は、本願に説明および請求される化合物が合成され得る、全手段の包括的リストを備えることを意図するものではない。さらなる方法が、当業者に明白となるであろう。加えて、前述の種々の合成ステップは、所望の化合物を得るために、代替順序または順番で実施されてもよい。本明細書に説明される阻害剤化合物を合成する際に有用である合成の化学的形質転換および保護基方法論保護および脱保護は、当技術分野において公知であって、例えば、R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers1989;T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rd.Ed.,JohnWileyandSons1999;L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1994;A.KatritzkyandA.Pozharski,HandbookofHeterocyclicChemistry,2ndEd.2001;M.Bodanszky,A.Bodanszky:ThepracticeofPeptideSynthesisSpringer-Verlag,BerlinHeidelberg1984;J.Seyden-Penne:ReductionsbytheAlumino-andBorohydridesinOrganicSynthesis,2ndEd.,Wiley-VCH,1997;およびL.Paquette,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995に説明されるようなものを含む。本発明の化合物は、適切な機能性を付与し、選択的生物学的特性を向上させることによって調節され得る。そのような調節は、当技術分野において公知であって、所与の生物学的区画例えば、血液、リンパ系、中枢神経系中への生物学的浸透を増加させ、経口可用性を増加させ、溶解度を増加させて、注入による投与を可能にし、代謝を改変し、排泄率を改変することが挙げられる。以下の実施例は、化1-4の化合物の調製の方法の詳細な説明を含有する。これらの詳細な説明は、本範囲内にあって、本発明の一部を形成する、前述で説明された一般合成手順を例示する役割を果たす。これらの詳細な説明は、例証的目的のためだけに提示され、本発明の範囲の制限として意図されない。実験別様に注記されない限り、全材料は、商業用供給者から入手され、さらなる精製を伴わずに使用された。別様に示されない限り、全部分は、重量単位であって、温度は、°C単位である。全マイクロ波支援反応は、Biotage商標製SmithSynthesizer商標で行われた。全化合物は、その支援構造と一貫したNMRスペクトルを示した。融点は、Buchi装置上で判定され、補正されていない。MSデータは、エレクトロスプレーイオン化技法によって判定された。全実施例は、高性能液体クロマトグラフィによって判定されるように構成されするに、90を超える純度まで精製された。別様に記載されない限り、反応は、室温で実行された。分析法:別様に示されない限り、HPLC分析は、AgilentTechnologiesZorbaxSB-C85μ逆相カラム4.6x150mmを備えたAgilentModel1100システムによって、30°Cで約1.50mL/分の流量で実施した。AgilentTechnologies,SantaClara,CA。移動相は、溶媒AH2O/0.1TFAと溶媒BACN/0.1TFAを5から100ACNまで11分間の勾配で使用した。勾配に続いて、5ACNに2分間戻し、約2.5分間再平衡にしたフラッシュ。LC-MS法:別様に示されない限り、試料は、AgilentTechnologiesXDB-C83.5μ逆相カラム4.6×75mmを備えたAgilentモデル-1100LC-MSDシステムに30°Cで流した。流速を約0.75mL/分から約1.0mL/分の範囲で一定にした。移動相は、溶媒AH2O/0.1HCO2HまたはTFAと溶媒BACN/0.1HCO2HまたはTFAの混合物を10から90溶媒Bまで5分間の勾配で使用した。勾配に続いて、10溶媒Bに0.5~9分間戻し、カラムを10溶媒Bで2.5分間再平衡にしたフラッシュ。分取HPLC法:指示された場合、本発明の化合物は、以下の2つのプロトコルのうちの1つを使用するGilsonGilson,Middleton,WIまたはShimadzuColumbia,MDワークステーションを利用して逆相HPLCを介して精製された:A50mL/分で50×100mmカラムWaters,Exterra,C18、5μWaters,Milford,MAを使用。使用した移動相は、溶媒AH2O/10mM炭酸アンモニウム、pH約10、濃縮されたNH4OHで調節および溶媒B85:15ACN/水、10mM炭酸アンモニウム、pH約10、濃縮されたNH4OHで調節の混合物であった。各精製実行は、40から100までの溶媒Bの≧10分勾配と、その後の100溶媒Bの5分流量を利用した。勾配を、その後、40溶媒Bに2分戻した;あるいはB水20×50mmカラムを20mL/分またはPhenomenexGemni5μC18100×30mmPhenomenex,Torrance,CAを使用。使用された移動相は、溶媒AH2O/0.1TFAおよび溶媒BACN/0.1TFAの混合物で、5から100までの溶媒Bの勾配に関して≧10分の時間で用いた。勾配を、その後、5ACNに2分戻している。質量スペクトルMS別様に示されない限り、出発材料、中間体、および/または例示的化合物に関する質量スペクトルデータはすべて、質量/電荷m/zとして報告され、イオン化様式正または負によって、MHまたはM-H-分子イオンを有する。報告される分子イオンは、エレクトロスプレー検出方法により得た。臭素および同等物等のような同位体原子を有する化合物は、当業者に理解されるような検出同位体パターンに従って報告される。以下の略語が、本明細書で使用され得る。実施例1:1-6-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン化合物1a:5-ブロモ-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製THF15L中、5-ブロモ-3-イオド-1H-インダゾール800g、2.50mol、1当量およびTSA一水和物105g、0.55mol、0.22当量の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン791mL、8.70mol、3.5当量を添加した。反応混合物を、70°Cで一晩撹拌した。LC-MS分析は、5-ブロモ-3-イオド-1H-インダゾールが消耗されたことを示した。反応物を室温まで冷却し、水性飽和NaHCO3で急冷した。相分離後、水性層をEtOAc4L×2で抽出した。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を熱ヘキサン2L中に溶解させた。室温まで冷却後、黄色固体が沈殿した。これを濾過によって収集し、600g>96純度の1aを得た。母液をカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン/EtOAc20/1で溶出し、1a160g、>98純度を得た。本ステップにおける総収率は、75である。MSESI、正イオンm/z:408.8M1化合物1b:2-クロロ-6-トリブチルスタニルピラジンの調製22L三つ口フラスコに無水THF4Lを装填し、-40°Cまで冷却し、それに、n-BuLi2.5Mヘキサン中、1100mL、2.75mol、3.15当量を添加後、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン467mL、2.75mol、3.15当量をゆっくりと添加し、内部温度を-40°Cを下回るように維持した。反応混合物を0°Cまで加温し、20分間、撹拌し、次いで、-78°Cまで冷却した。無水THF2L中、2-クロロピラジン100g、0.87mol、1.0当量および塩化トリ-n-ブチルスズ284g、0.87mol、1.0当量の混合物を、前述の反応混合物にゆっくりと添加し、内部温度を-73°Cを下回るように維持した。反応混合物を、次いで、3時間、撹拌した温度は、-78°Cから-40°Cにゆっくりと上昇させた。次いで、濃縮されたHCl、EtOH、およびTHF1:4:5、合計4500mLの溶液を使用して、-40°Cで加水分解を行った。反応混合物を室温まで加温し、水性飽和NaHCO3で中和し、減圧下で濃縮させた。残留物をDCM4Lと水4Lに分割した。相分離後、水性層をDCM3LX2で抽出した。組み合わされた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。同様に、それぞれ、100g規模0.87molの他の2つのバッチも行った。これらの3つのバッチの組み合わされた有機抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィDCM中100→0ヘキサンによって精製し、LC-MS分析によって、>98純度を伴う淡黄色油として、392g37収率の化合物1bを得た。化合物1c:5-ブロモ-3-6-クロロピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製化合物1a278g、0.68mol、1.0当量、化合物1b358g、0.89mol、1.3当量、およびCuI14.3g、0.075mol、0.11当量の混合物を、N2下、無水DMF2L中に溶解させた。反応混合物を、15分間、脱気し、PdPPh3479g、0.068mol、0.1当量をそれに添加した。混合物を、さらに15分間、脱気した。反応混合物を100°Cまで加熱し、一晩、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、EtOAcで洗浄し、黄色固体として、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィヘキサン中50DCM→100DCM→DCM中5EtOAcによって精製し、LC-MSによって、>96純度を伴う、淡黄色固体として、65gの化合物1cを得た。同様に、別のバッチも、30g規模0.074molで行い、精製後、12gの化合物1cを得た。これらの2つのバッチの母液を組み合わせ、減圧下で濃縮した。粗材料をDCM2L中に溶解させ、水1L×3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィによって精製し、1HNMRによって、約85純度を伴う、100gの化合物1cを得た不純物は、トリフェニルホスフィン酸化物残留物。本材料はさらに、EtOAcによる倍散を使用して精製され、LC-MSによって、>96純度を伴う、79gの化合物1cを得た。156gの化合物1cが、これらの2つのバッチから得られた51収率。MSESI、正イオンm/z:393.0M1、395.0M3化合物1d:tert-ブチル1-6-トリメチルスタニルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製DMF900mL中、2,6-ジクロロピラジン223.5g、1.5mol、1.0当量、4-N-boc-アミノピペリジン300g、1.5mol、1.0当量、およびK2CO3228g、1.65mol、1.1当量の懸濁液を、20時間、85°Cまで加熱した。LC-MS分析は、tert-ブチル1-6-トリメチルスタニルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩が、主要生成物として形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水3L中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水1L×2およびヘキサン1L×2で洗浄し、真空下、50°Cで乾燥させ、tert-ブチル1-6-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩252g、>98純度を54収率において得た。MSESI、正イオンm/z:393.0M1。無水トルエン2L中、tert-ブチル1-6-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩245g、0.75mol、1.0当量、ヘキサメチルジチン492g、1.5mol、2.0当量、およびPdPPh3487g、0.075mol、0.1当量の懸濁液を、30分間、N2で脱気し、24時間、110°Cまで加熱した。LC-MS分析は、約50変換を示し、さらなる反応物を示さなかった。反応混合物を室温まで冷却し、水2Lで急冷し、よく撹拌した。セリットパッドを通した濾過および相分離後、水性層が、EtOAc1L×2で抽出された。組み合わされた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、DCM/EtOAc20/1で溶出し、標題化合物1d150g、>96純度を45収率で得た。MSESI、正イオンm/z:443.2M1化合物1e:tert-ブチル1-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製経路A:無水DMF2L中、1d150g、0.34mol、1.0当量、1a138g、0.34mol、1.0当量、PdPPh3439.3g、0.034mol、0.1当量、およびCuII6.5g、0.034mol、0.1当量の懸濁液を、30分間、N2で脱気し、4時間、90°Cまで加熱した。LC-MS分析は、1dが消耗され、1eが主要生成物として形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc1Lおよび飽和NaHCO32Lで希釈した。相分離後、水性層をEtOAc2x1Lで抽出した。組み合わされた有機物を水および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製し、DCM/EtOAc20/1で溶出し、125gの標題化合物1e>97純度を62収率で得た。MSESI、正イオンm/z:557.2、559.2M1、M3。経路B:DMF54.2mL中、5-ブロモ-3-6-クロロピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール1c8.5395g、21.69mmol、4-N-boc-アミノ-ピペリジン6.52g、32.5mmol、SigmaAldrich、および炭酸セシウム3.47mL、43.4mmol、AlfaAesarの混合物を撹拌し、一晩、90°Cで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルの栓に吸収させ、BiotageSNAPカートリッジKP-Sil340gを通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中、10から100EtOAcの勾配によって溶出し、標題化合物1e3.99g、7.16mmol、33.0収率を得た。化合物1:1-6-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン塩酸塩の調製IPA12mL、60.0mmol中、tert-ブチル1-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩1e0.338g、0.606mmolおよびHCl、5-6Nを含有するガラスシンチレーションバイアルを、4時間、50°Cで激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を乾燥するまで濃縮し、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用される黄色固体を得た。MSESI、正イオンm/z:373M1。実施例2:1-6-5-2-メトキシキノリン-3-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン5mL円錐形バイアルに、2-メトキシキノリン-3-イルボロン酸FrontierScientific、89mg、0.437mmol、リン酸カリウムAldrich、285mg、1.345mmol、PdCl2AmPhos23.80mg、0.034mmol、および1-6-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン二塩酸塩実施例1150mg、0.336mmolを添加し、密閉し、排気し、N23Xで逆充填した。ジオキサン2.8mLおよび水0.6mLを添加し、反応混合物を30分間、マイクロ波照射によって、150°Cで加熱した。反応混合物を濾過した後、粗反応混合物を濃縮し、シリカゲル溶出液:DCM中、0から4MeOH2MNH3を伴う上で精製し、標題化合物を得た。MSESI、正イオンm/z:438M1。実施例3:3-3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インダゾール-5-イル-N-シクロプロピル-4-フルオロベンゾアミド5mL円錐形マイクロ波バイアルに、PddppfCl215.53mg、0.02mmol、1-6-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン二塩酸塩実施例171mg、0.19mmol、および5-シクロプロピルカルバモイル-2-フルオロフェニルボロン酸46.7mg、0.21mmolを添加し、キャップし、脱気し、アルゴン3xで逆充填した。ジオキサン1.9mLおよび2NNa2CO3水性溶液0.2mL、0.48mmolを添加した。反応混合物を、16時間、80°Cで撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、その後、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、0.1NH4OHを伴う水および0.1NH4OHを伴うACNを使用する分取HPLCカラム:PhenomenexGemini-NXC18110A5μm、21x100mmによって精製し、標題化合物を得た。MSESI、正イオンm/z:472M1。実施例4:1-6-5-2-フルオロ-3-メトキシフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン5mL円錐形マイクロ波バイアルに、リン酸カリウムAldrich、129mg、0.61mmol、PdCl2AmPhos17.1mg、0.02mmol、tert-ブチル1-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩化合物1e、135mg、0.24mmol、および2-フルオロ-3-メトキシフェニルボロン酸FrontierScientific、45.3mg、0.27mmolを添加し、密閉し、排気し、N23Xで逆充填した。ジオキサン2.0mLおよび水0.4mLを添加し、得られた混合物を、30分間、マイクロ波照射によって、150°Cで加熱した。反応混合物を濾過した後、粗反応混合物を減圧下で濃縮した。濃茶色残留物をDMSOで溶解し、濾過し、HPLC20分にわたって、水中50.1TFAからACN中950.1TFAによって精製し、tert-ブチル1-6-5-2-フルオロ-3-メトキシフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩78.1mg、53.5を得た。MSESI、正イオンm/z:603M1。IPA中5NHCl25.9μL、0.13mmol、tert-ブチル1-6-5-2-フルオロ-3-メトキシフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩78.1mg、0.13mmol、DCM1.3mL、およびMeOH1.3mLの混合物を、撹拌しながら、30分間、80°Cで加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、黄色固体まで濃縮した。前述の固体をDCM:MeOHの1:1混合物で撹拌し、Si-プロピルスルホン酸の事前洗浄されたカラム10mLMeOHSilicycle、カタログR51230Bに付した。化合物を30mLのMeOH2MNH3を伴うで放離し、黄色油として、標題化合物生成物を得た。MSESI、正イオンm/z:419M1。実施例5:1-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン5mL円錐形マイクロ波バイアル中に、CuIAldrich、26.6mg、0.27mmol、炭酸セシウムAldrich、351mg、1.08mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン14.9mg、0.03mmol、酢酸パラジウムIIStremChemicals、3.0mg、0.01mmol、2-イソプロポキシ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピラジンCombi-Phos、142mg、0.54mmol、およびtert-ブチル1-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩化合物1e、150mg、0.27mmolの混合物を密閉し、排気し、N23Xで逆充填した。DMF2.7mLを添加し、反応混合物を、16時間、80°Cで撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をHPLC25分にわたって、5から800.1TFA:水:0.1TFA:ACNによって精製した。分画を組み合わせ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、クロロホルム中20IPAで抽出した。組み合わされた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、黄褐色油まで減圧下で濃縮した。油を、IPA中6NHClを添加し、MeOH/DCM中に溶解させ、その後、2時間、80°Cで撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後、MeOHで再可溶化し、Si-プロピルスルホン酸のMeOH洗浄栓を通過させた。化合物をMeOH30mL中2MNH3で放離し、濃黄褐色固体として、1-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:431M1。実施例6:1-6-5-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン化合物6a:5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの調製LDA、2.0M15.63mL、31.3mmol、Aldrichを、アルゴン下、-78°Cまで事前に冷却されたTHF35mlに添加した。混合物を、5分間、撹拌し、その後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン5.0g、28.4mmol、Aldrichを滴下添加した。本混合物を、1.5時間、-78°Cで撹拌し、次いで、エチル2,2,2-トリフルオロアセテート5.65g、39.8mmol、Aldrichを添加した。冷却浴を除去し、混合物を、1時間、撹拌し、その後、1NHClおよびEtOAcを添加した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、赤色油を得た。油をEtOH100mL中に溶解させ、ヒドラジン1.78mL、56.8mmol、Aldrichを添加した。本混合物を、2時間、逆流で撹拌し、室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を、次いで、水および塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、真空で濃縮させ、DCMで沈殿された油を得た。固体を収集し、濾過物を濃縮し、再び、DCM中に懸濁させた。固体を収集し、今度は、濾過物を濃縮し、油を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ0から50EtOAc/ヘキサンによって精製し、5-ブロモ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン4.4g、59を得た。MSESI、正イオンm/z:=266.1M1。5-ブロモ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン158mg、0.59mmol、ビスピナコラトジボロン181mg、0.71mmol、PddppfCl248.5mg、0.06mmol、Strem、および酢酸カリウム233mg、2.38mmol、Aldrichの混合物にキャップし、脱気し、アルゴン3xで逆充填した。ジオキサン5mLを添加し、反応物を100°Cで加熱した。22時間後、反応混合物を23°Cまで冷却し、セリットを通して濾過した。5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの粗反応混合物を乾燥するまで濃縮し、次のステップに進めた。化合物6:1-6-5-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンの調製ジオキサン3mL中、tert-ブチル1-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩化合物1e150mg、0.269mmol、粗5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン6a177mg、0.57mmol、PddppfCl222mg、0.03mmol、Strem、および水性Na2CO3、2.0M0.27mL、0.54mmolの懸濁液にキャップし、脱気し、アルゴンで逆充填した。反応物を、45分間、マイクロ波中で120°Cで加熱した。反応混合物をEtOAc75mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液50mLおよび塩水75mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:0.5-3.5MeOH/DCMによって精製し、tert-ブチル1-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩94mg、52収率を得た。MSESI、正イオンm/z:664.3M1。ジオキサン3mL中、tert-ブチル1-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩87mg、0.13mmolの溶液をHCl、36.5-38.00.11mL、1.31mmolで処理した。反応混合物を90°Cで加熱した。3時間後、反応混合物を23°Cまで冷却し、濃縮した。残留物HCl塩としてを、SilicycleSi-プロピルスルホン酸イオン交換カラムカタログR51230Bを使用して、純化した。化合物をMeOH中に希釈し、樹脂のパッドに添加した湿潤され、10mLMeOHでフラッシュした。MeOH50mLでフラッシュし、次いで、生成物を、MeOH溶液50ml中2.0MNH3を使用して、放離した。最終濾過物を濃縮し、1-6-5-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:480.2M1。実施例7:1-6-5-3-フルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンガラスマイクロ波反応容器に、tert-ブチル1-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.200g、0.359mmol、3-フルオロフェニルボロン酸0.072g、0.515mmol、Aldrich、Na2CO30.210g、1.981mmol、J.T.Baker、およびトランス-ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムII0.022g、0.031mmol、Stremを装填した。ジオキサン3mLおよび水1mLを添加し、反応混合物をアルゴン下、密閉し、EmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、15分間、140°Cで加熱した。混合物をEtOAc/水に分割した。水性層が、EtOAc3xで抽出され、組み合わされた有機層をシリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィIsco、40gramによって精製し、MeOH:DCM0:1→1:49中2MNH3で溶出し、黄色非晶質固体として、119mgのtert-ブチル1-6-5-3-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩を得た。MSESI、正イオンm/z:573.2M1。IPA5.00mL、25.00mmolおよび水0.5mL中に、HCl、5-6N中tert-ブチル1-6-5-3-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.119g、0.208mmolの溶液を、2.5時間、80°Cで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、IPAで洗浄した。材料をDMSO中に溶解させ、逆相HPLCGilson;Gemini-NX10μC18110AAXIA、100×50mmカラムによって精製し、0.1TFA-H2O:0.1TFAACN9:1→1:9による溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させた。残留物をMeOH中に溶解させ、SCXIIカートリッジ上に搭載し、MeOH、次いで、MeOH中2MNH3で溶出し、黄色晶質固体として、標題化合物を得た。MSESI、正イオンm/z:389.1M1。実施例8:1-3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インダゾール-5-イルピロリジン-2-オンガラスマイクロ波反応容器にtert-ブチル1-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.200g、0.359mmol、炭酸セシウム0.044mL、0.546mmol、Strem、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.012g、0.013mmol、Strem、および9,9-ジメチル-4,5-ビスジフェニルホスフィノキサンテン0.022g、0.038mmol、Stremを装填した。容器にキャップし、アルゴン3xで排気/パージした。ジオキサン2mLおよび2-ピロリジノン0.050mL、0.658mmol、Aldrichを添加し、反応混合物を、54時間、110°Cで熱的に加熱した。混合物を室温まで冷却し、IPA中HCl、5-6N10mL、50.0mmolで処理し、3時間、80°Cで加熱した。混合物を水で処理し、濾過し、逆相HPLCGilson;Gemini-NX10μC18110AAXIA、100x50mmカラムによって精製し、0.1TFA-H2O:0.1TFAACN9:1→1:9で溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させた。残留物をMeOH中に溶解させ、SCXIIカートリッジ上に搭載し、MeOH、次いで、MeOH中2MNH3で溶出し、黄色晶質固体を得た。MSESI、正イオンm/z:378.2M1。化合物9a:tert-ブチル1-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製無水1,4-ジオキサン1.5L中、tert-ブチル1-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩1e115g、0.21mol、1当量、ビスピナコラトジボロン78.6g、0.31mol、1.5当量、Pd2dba39.6g、0.011mol、0.05当量、Xphos12.2g、0.022mol、0.1当量、およびKOAc61.8g、0.63mol、3当量の混合物を、15分間、N2で脱気し、18時間、100°Cまで加熱した。LC-MS分析は、約50変換を示した。反応混合物を、1eが消耗されるまで、さらに14時間、100oCで撹拌した。混合物をEtOAc1Lおよび水1Lで希釈し、セリットパッドを通して濾過した。相分離後、有機層を水および塩水で洗浄し、上で乾燥させ無水MgSO4、および減圧下で濃縮した。残留物を熱MTBE中に溶解させた。室温まで冷却させながら、黄色固体を形成し、濾過によって除去した。母液を複数のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、DCM/EtOAc20/1で溶出し、不純物非紫外線活性を含有する粗中間体9a50gを得たが、クロマトグラフィ分離による除去は困難であった。さらに本材料のさらなる精製によって、黄色固体として、9a27.5g、約90純度を22収率で得た。MSESI、正イオンm/z:605.4M1。化合物9b:tert-ブチル1-6-5-2,6-ジメトキシピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製ガラスマイクロ波反応容器に、p-ジオキサン/H2O4:1、2mL、リン酸カリウム47.4μL、0.57mmol、およびA-Phos8.11mg、0.01mmol中、tert-ブチル1-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩166mg、0.28mmol、4-クロロ-2,6-ジメトキシピリミジン40mg、0.23mmol、ASDIを装填した。反応混合物を撹拌し、マイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、30分間、105°Cで加熱し、次いで、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物9bを得た。MSESI、正イオンm/z:617M1化合物9:1-6-5-2,6-ジメトキシピリミジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンの調製ガラスマイクロ波反応容器にDCM1mLおよびTFA0.5mL中、tert-ブチル1-6-5-2,6-ジメトキシピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩141mg、0.229mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、20分間、85°Cで加熱した。溶媒を、次いで、除去し、残留物をRP-HPLCで精製し、固体として、1-6-5-2,6-ジメトキシピリミジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:433M1。実施例10:5-5-メトキシ-3-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール化合物10a:Tert-ブチル3R-3-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレートの調製NaH鉱油中60、0.081g、2.032mmolを、DMF2.50mL中、R-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート0.245g、1.219mmol、Astatech,Inc.の溶液に0°Cで添加した。混合物を、15分間、撹拌し、次いで、5-ブロモ-3-6-クロロピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール1c0.400g、1.016mmol、Pharmacoreを添加し、不均一混合物を室温まで加温した。室温で60分後、氷を添加し、混合物をEtOAc3回で抽出した。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルの栓上に吸収させ、Redi-Sep事前充填シリカゲルカラム12gを通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0から50EtOAcの勾配で溶出し、淡黄色発泡体として、tert-ブチル3R-3-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレート0.562g、1.006mmol、99収率を得た。MSESI、正イオンm/z:558.0、560.0M1。化合物10b:Tert-ブチル3R-3-6-5-5-メトキシ-3-ピリジニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、ジオキサン0.7mLおよび水0.175mL中、tert-ブチル3R-3-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレート0.100g、0.179mmol、5-メトキシ-3-ピリジンボロン酸ピナコールエステル0.084g、0.358mmol、Sigma-Aldrich、トランス-ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムII10.05mg、0.014mmol、およびNa2CO30.095g、0.895mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、20分間、120°Cで加熱した。層を分離し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、Redi-Sep事前充填シリカゲルカラム12gを通して、シリカゲルの栓上に吸収させ、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0から100EtOAcの勾配で溶出し、茶色油として、tert-ブチル3R-3-6-5-5-メトキシ-3-ピリジニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレート0.062g、0.106mmol、59.0収率を得た。MSESI、正イオンm/z:587.2M1。化合物10:5-5-メトキシ-3-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾールの調製1mlのMeOHおよび1mLのDCM中、tert-ブチル3R-3-6-5-5-メトキシ-3-ピリジニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレート0.062g、0.106mmolおよびHCli-PrOH中5M、2.114mL、10.57mmol、Acrosの混合物を、30分間、逆流で加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、濃縮し、DCM/MeOH2mLの1/1混合物とスラリー状にされた黄緑色固体に濃縮し、Si-プロピルスルホン酸の事前洗浄された5mLMeOHSilicycle、カタログR51230Bに付した。カラムをMeOH10mLで洗浄した。化合物をMeOH中15mLの2MNH3で放離し、黄色がかった白色発泡体として、5-5-メトキシ-3-ピリジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾールを得た。MSESI、正イオンm/z:403.1M1。実施例11:R-5-5-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール3R-tert-ブチル3-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート10a270mg、0.48mmol、5-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸97mg、0.56mmolCombi-Blocks、カタログBB-3818、第三リン酸カリウム308mg、1.45mmolSigma-Aldrich、カタログP5629-25G、ロット069K0110、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン13.8mg、0.03mmolStrem、カタログ15-1149、バッチA0183078、およびPd2dba313.3mg、0.02mmolStrem、カタログ46-3000、ロットA8761089を10mLガラスマイクロ波バイアル中に計量した。バイアルをアルゴンでパージし、固体をジオキサン4mLおよび水1mLで処理し、バイアルを密閉した。内容物を、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、30分間、115°Cで加熱した。反応混合物を2mLの水で処理し、EtOAc2×10mLで抽出した。組み合わされた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色固体として、3R-tert-ブチル3-6-5-5-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートを得た。MSESI、正イオンm/z:609.2M1。材料を精製せずに使用した。THF2.2mLおよびEtOH2.2mL中3R-tert-ブチル3-6-5-5-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート292mg、0.48mmolの溶液に、IPA中HCl、5-6N0.8mL、26.40mmolを添加した。溶液を、1時間、65°Cの油浴中で加熱した。粗反応を、5mLのDMSO中に溶解させた黄色固体となるまで濃縮し、[水中0.1TFA]中10-90[ACN中0.1TFA]の勾配を使用して、逆相HPLC上で精製した。所望の分画を収集し、濃縮し、1NNaOHで塩基化し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、黄色がかった白色晶質固体として、R-5-5-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾールを得た。MSESI、正イオンm/z:425.1M1。実施例12:5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール化合物12a:Tert-ブチル3R-3-6-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレートの調製50mL丸底フラスコに、CuCl0.035g、0.36mmol、Cs2CO30.467g、1.43mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン0.020g、0.04mmol、tert-ブチル3R-3-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレート10a0.200g、0.36mmol、PdOAc24.02mg、0.02mmol、および2-イソプロポキシ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピラジン0.189g、0.72mmol、CombiPhosCatalysisを添加した。フラスコを密閉し、真空下、排気し、N2で逆充填した。DMF2.7mLを添加し、反応混合物を、18時間、80°Cで撹拌した。反応物を、0.45Mフィルタを通して、濾過し、次いで、水中で希釈し、EtOAc3Xで抽出した。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルの栓上に吸収させ、Redi-Sep事前充填シリカゲルカラム12gを通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0から50EtOAcの勾配で溶出し、淡黄色油として、tert-ブチル3R-3-6-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレート0.130g、0.21mmol、59収率を得た。MSESI、正イオンm/z:616.2M1。化合物12:5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾールの調製MeOH2.0mL中tert-ブチル3R-3-6-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレート0.130g、0.21mmolの溶液に、HClIPA中5M、4.2mL、21.11mmol、Acrosを添加した。混合物を、30分間、80°Cで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DCM/MeOH2mLの1/1混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Si-プロピルスルホン酸の事前洗浄された5mLMeOHSilicycle、カタログR51230Bに付した。カラムをMeOH10mLで洗浄した。化合物をMeOH中15mLの2MNH3で放離し、桃色固体として、5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾールを得た。MSESI、正イオンm/z:432.2M1。実施例13:5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール化合物13a:Tert-ブチル3R-3-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレートの調製DMF40mL中3R-tert-ブチル3-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート10a7.14g、12.78mmol、ビスピナコラトジボロン4.87g、19.18mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウム二塩化物1.044g、1.28mmol、および酢酸カリウム6.27g、63.90mmolの混合物を、16時間、90°Cで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。濃化油がEtOAcおよび水中に取り込まれ、セリットを通して濾過した。層を分離し、水性層が、EtOAc2回で抽出された。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルの栓上に吸収させ、Redi-Sep事前充填シリカゲルカラム330gを通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0から50EtOAcの勾配で溶出し、淡黄色固体として、3R-tert-ブチル3-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート5.97g、9.86mmol、77収率を得た。MSESI、正イオンm/z:606.2M1。化合物13b:Tert-ブチル3R-3-6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニルオキシ-1-ピペリジンカルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に3R-tert-ブチル3-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート1.315g、2.17mmolおよびPdPPh340.125g、0.11mmolを装填した。管を密閉し、真空下、排気し、N2gで逆充填した。ジオキサン1.8mLおよび2MNa2CO35.43mL、10.86mmol中、2-ブロモ-6-シクロプロピルピラジン0.562g、2.82mmolの溶液を添加した。反応混合物を撹拌し、2時間、100°Cで加熱した。室温まで冷却後、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルの栓上に吸収させ、Redi-Sep事前充填シリカゲルカラム80gを通して、クロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0から40EtOAcの勾配で溶出し、黄色発泡体として、3R-tert-ブチル3-6-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート0.910g、1.52mmol、70収率を得た。MSESI、正イオンm/z:598.2M1。化合物13:5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾールの調製15mLのMeOH中、3R-tert-ブチル3-6-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート0.910g、1.522mmolおよびIPA中HCl、5-6N30.4mL、152mmolの溶液を、3時間、80°Cで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DCM/MeOH12mLの1/1混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Si-プロピルスルホン酸の事前洗浄された45mLMeOH12g、Silicycle、カタログR51230Bに付した。カラムをMeOH35mLで洗浄した。化合物をMeOH中35mLの2MNH3で放離し、94純度の450mgの材料を得た。前述の材料をEtOAC中に懸濁し、濾過し、EtOAcで洗浄し、淡黄色固体として、純粋なR-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾールを得た。MSESI、正イオンm/z:414.1M1。実施例14:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール化合物14a:2′,4,6′-トリフルオロビフェニル-3-ルバルデヒドの調製トルエン1432mL中2-ブロモ-1,3-ジフルオロベンゼン100g、477.46mmolおよび4-フルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸96.2g、572.95mmolの溶液に、室温で、Na2CO3H2O中2M477.46mL、954.2mmolおよびPdCl2dppf7.798g、9.54mmolを添加した。反応混合物を、8時間、100°Cで撹拌し、室温まで冷却した。水を反応混合物に添加し、EtOAc2X500mLで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカ100-200メッシュおよび0-5EtOAc-ヘキサンを使用して、カラムによって精製し、2′,4,6′-トリフルオロビフェニル-3-ルバルデヒド54.3g、49.4収率を得た。化合物14b:5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾールの調製2′,4,6′-トリフルオロビフェニル-3-ルバルデヒド160g、695.01mmolをヒドラジン水和物800mL中に取り込み、8時間、120°Cまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。水を反応混合物に添加し、EtOAc2X500mLで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカ100-200メッシュおよび0-15EtOAc-ヘキサンを使用して、カラムによって精製し、5-2,6-ジフルオロ-フェニル-1H-インダゾール40.8g、25.4収率を得た。MSESI、正イオンm/z:231.1M1。化合物14c:5-2,6-ジフルオロ-フェニル-3-イオド-1H-インダゾールの調製DMF441.1mL中5-2,6-ジフルオロ-フェニル-1H-インダゾール40.8g、176.46mmolの溶液に、KOH14.8g、246.69mmolおよびI298.5g、388.21mmolを室温で添加した。反応混合物を、6時間、室温で撹拌した。水を反応質量添加し、EtOAc2×500mLで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカ100-200メッシュおよび0-15EtOAc-ヘキサンを使用して、カラムによって精製し、5-2,6-ジフルオロ-フェニル-3-イオド-1H-インダゾール45.5g、72.4収率を得た。MSESI、正イオンm/z:357.1M1。化合物14:5-2,6-ジフルオロ-フェニル-3-イオド-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製THF383.2mL中5-2,6-ジフルオロ-フェニル-3-イオド-1H-インダゾール45.5g、127.76mmolおよびTSA4.86g、25.55mmolの溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン23.8mL、255.53mmolを室温で添加した。混合物を、8時間、70°Cで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水を反応混合物に添加し、EtOAc2x500mLで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中0-5EtOAcを伴う100-200メッシュシリカを使用して、カラムによって精製し、5-2,6-ジフルオロ-フェニル-3-イオド-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-インダゾール42.95g、78.2収率を得た。MSESI、正イオンm/z:441.1M1。実施例15:1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン化合物15a:tert-ブチル1-6-クロロピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩の調製DMF3.5mL中2,6-ジクロロピラジン1.00g、6.71mmol、tert-ブチル1-6-クロロピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩1.747g、5.59mmol、および炭酸カリウム0.405mL、6.71mmolの混合物を、4時間、室温で撹拌した。反応混合物に、氷を添加し、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、一晩乾燥させ、白色固体として、tert-ブチル1-6-クロロピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩1.75g、83を得た。MSESI、正イオンm/z:313M1。化合物15b:tert-ブチル1-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩の調製THF10mL中水素化トリ-n-ブチルスズ1.686mL、6.39mmolの溶液に、0°Cで、LDAヘプタン/THF/エチルベンゼン中1.8M溶液、3.55mL、6.39mmol滴下添加した。反応混合物を、15分間、0°Cで撹拌し、tert-ブチル1-6-クロロピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩1.00g、3.20mmolを添加した。反応混合物を、2時間、0°Cに維持し、次いで、10KF溶液で急冷した。混合物をDCMで抽出し、組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中10-25EtOAcで溶出で精製し、tert-ブチル1-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩400mg、22.1収率を得た。MSESI、正イオンm/z:569M1。化合物15c:tert-ブチル1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩の調製DMF9.1mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール400mg、0.91mmolおよびtert-ブチル1-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩520mg、0.91mmolの溶液を、15分間、N2でパージし、CuI225mg、1.18mmolおよびPdPPh34105mg、0.09mmolを添加した。反応混合物を、2時間、80°Cで加熱し、室温まで冷却した。反応混合物に、水を添加し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、一晩乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィ0-10MeOHおよびDCMで溶出によって精製し、標題化合物350mg、66収率を得た。MSESI、正イオンm/z:591M1。化合物15:1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3-アミンの調製Et2O6mL中tert-ブチル1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩350mg、0.592mmolの溶液に、Et2O中HCl6mLを添加した。反応混合物を、一晩、80°Cで加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を水で希釈し、K2CO3で中和した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、EtOH/EtOA1:10の混合物を、一晩、乾燥させ、1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:407M1。実施例16:R-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-ピロリジン-3-イルピラジン-2-アミン化合物16a:3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF9mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール141.00g、2.272mmolおよび2-クロロ-6-トリブチルスタニルピラジン1b1.375g、3.41mmol後、PdPPh340.131g、0.114mmolおよびCuI7.70μL、0.227mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、1時間、105°Cで加熱した。得られた混合物をDCMで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中0-15EtOAcで溶出によって精製し、黄色固体として、3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.95g、2.22mmol、98収率を得た。MSESI、正イオンm/z:427.0M1。化合物16:R-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-ピロリジン-3-イルピラジン-2-アミンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、p-ジオキサン2.5mL中3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール250mg、0.586mmolおよびR--1-boc-3-アミノピロリジン149μL、0.879mmol、CNHtechnologies後クロロ[2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2′-4′-6′-トリ-i-プロピル-1,1′-ビフェニル][2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムIIBrettPhosプレ触媒23.39mg、0.029mmol、ナトリウムtert-ブトキシド143μL、1.171mmolおよびBrettPhosプレ触媒15.72mg、0.029mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、油浴中で、2時間、85°Cで加熱し、次いで、溶媒を除去した。残留物を1MeOHを伴うDCM中5-30EtOAcで溶出シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、3R-tert-ブチル3-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルアミノピロリジン-1-カルボキシレート280mg、83収率を得た。MSESI、正イオンm/z:577M1。DCM中3R-tert-ブチル3-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルアミノピロリジン-1-カルボキシレート280mg、0.486mmolの溶液に、TFA0.5ml、6.49mmolを添加した。反応物を、2時間、室温で撹拌し、次いで、TFAを除去した。残留物をRP-HPLCで精製し、橙色固体として、R-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-ピロリジン-3-イルピラジン-2-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:393M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.711H、s、8.471H、s、7.871H、s、7.721H、d、J=8.6Hz、7.41-7.552H、m、7.18-7.313H、m、4.22-4.361H、m、2.88-3.052H、m、2.61-2.822H、m、1.97-2.121H、m、1.57-1.731H、m。実施例17:6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-メチル-N-ピペリジン-4-イルピラジン-2-アミンガラスマイクロ波バイアルに、3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.200g、0.469mmol、ジシクロヘキシル2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos、6.57mg、0.014mmol、クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジプロポキシ-1,1′-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII、メチル-t-ブチルエーテル付加物6.57mg、0.014mmol、RuPhosプレ触媒10.28mg、0.014mmol、およびナトリウムtert-ブトキシド0.144mL、1.174mmolを添加した。バイアルを真空下に置き、アルゴンでフラッシュした。tert-ブチル4-メチルアミノピペリジン-1-カルボキシレート0.121g、0.563mmol、CNHTechnologiesおよびTHF1.565mLを添加し、反応混合物を、一晩、85°Cで撹拌し、反応物を室温まで冷却した。粗生成物をシリカゲルの栓上に吸収させ、Biotage事前充填シリカゲルカラム40Sを通して、クロマトグラフィ法で分離し、ヘキサン中10から100EtOAcの勾配で溶出した。所望のtert-ブチル4-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルメチルアミノピペリジン-1-カルボキシレートを得、次いで、IPA中5-6MHClで処理した。反応混合物を、1時間、80°Cで加熱し、次いで、乾燥するまで濃縮させた。粗生成物を、PhenomenexSynergiカラム、4ミクロン、MAX-RP、80Å、150×30MM、ACN/H2O中0.1TFA、15分にわたる勾配15から100を使用して、逆相分取HPLCによって精製した。標題化合物を得た。MSESI、正イオンm/z:421.1M1。実施例18:非ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール、鏡像体の調製化合物18a:ラセミトランス-ベンジル4-フルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートラセミベンジル7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート1.00g、4.29mmolAMRI、Syracuse、NYE00017LotIN-GBG-A-009Bおよびトリエチルアミントリハイドロフルオリド0.699mL、4.29mmolを、密閉された管内で組み合わせ、一晩、100°Cまで加熱した。反応物を冷却し、水とEtOAcとに分割した。水性層を3回EtOAcで抽出し、有機層を、水で1回、飽和水性NaClで1回洗浄し、有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCMで処理し、15-50EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ80gカラムによって精製し、ラセミトランス-ベンジル4-フルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート0.612g、2.42mmol、56収率を得た。MSESI、正イオンm/z:254M1。化合物18:非ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール、鏡像体1の調製2mLNMP中ラセミトランス-ベンジル4-フルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート0.309g、1.22mmolの溶液に、0°Cで、鉱油0.049g、1.22mmol中NaH60を添加した。気泡が観察された。浴を除去した。5分後、3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.200g、0.469mmolを添加し、紫色スラリーを密閉し、10分間、120°C油浴中に置いた。反応物は、濃茶色溶液となった。反応をさらに10分加熱し、反応物を冷却し、水とEtOAcとに分割した。水性層を3回EtOAcで抽出した。組み合わされた有機層を水で2回、飽和水性NaClで1回洗浄し、有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCMで処理し、0-40EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ40gカラムによって精製した。生成物含有分画を濃縮し、黄色油0.366gを得た。材料を、10パラジウム炭素50水湿潤0.499g、0.47mmol、2.5mLMeOH、および2.5mLTHFで処理し、水素ガスのバルーン下、急撹拌した。1.5時間後、反応物をN2でフラッシュし、セリットを通して濾過し、DCMで漱いだ。濾過物を真空で濃縮させ、橙色発泡体を得、これを、2mLTHFおよび2mL5N水性HClで処理し、密閉し、4時間、70°Cまで加熱した。さらに2mL5N水性HClを添加し、2時間、加熱を継続した。反応物を氷上に注ぎ、塩基性となるまで、10NNaOHで処理した。水性層を3回DCMで抽出した。組み合わされた抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をDCMで処理し、DCM中0-10090/10DCM/MeOHを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ40gカラムによって精製した。生成物含有分画を濃縮し、淡黄色固体として、ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール0.081g、0.19mmol、41収率を得た。MSESI、正イオンm/z:426M1。非ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール、鏡像体1は、SFCクロマトグラフィによって、以下の条件下、得られた:ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾールを13mLMeOHおよびDCM1:1中に溶解させ、超臨界流体クロマトグラフィのためのChiralcelODH21x250mm、5um上に注入した。溶出液:添加剤として30MeOH20mMNH3を伴う超臨界流体CO2。総流量65mL/分。カラム温度40°C、出口圧力100バール。UV238nm、1ml注入。MSESI、正イオンm/z:426M1。実施例19:非ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール、鏡像体2標題化合物を、ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾールを使用して、化合物18に関する手順に従って調製した。実施例20:R-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-2-アミン化合物20a:2-クロロ-4-トリブチルスタニルピリミジンの調製THF300mLおよびLDA100mL、20.1mmolの混合物に、-20°Cで、SnBu3H50mL、17.4mmol滴下添加し、15分間、撹拌した。反応混合物を-78°Cまで冷却し、少しずつ、2,4-ジクロロピリミジン20g、134mmolで処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、一定に撹拌しながら、5時間、-78°Cで撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を、30分以内に、0°Cまで加温した。得られた混合物を10NH4Cl水溶液中に注ぎ、Et2Oで化合物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ1EtOAc:99n-ヘキサンによって精製し、淡黄色シロップとして、4-クロロ-2-トリブチルスタンナニル-ピリミジン13g、24収率と、淡黄色シロップとして、2-クロロ-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン20a3g、5.5収率を得た。化合物20b:3-2-クロロピリミジン-4-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製DMF中の溶液に、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール140.2g、0.45mmolおよび2-クロロ-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン20a0.27g、0.68mmol、15分間、N2を気泡注入し、CuI0.052g、0.54mmolおよびPdPPh340.1g、0.025mmolを添加した。反応混合物を、2時間、90°Cで加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を水で急冷し、沈殿物を形成した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、5-10EtOAcおよびヘキサンで溶出し、標題化合物0.1g、38を得た。MSESI、正イオンm/z:427.0M1。化合物20:R-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-2-アミンの調製DMF10mL中R-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート0.28g、1.32mmolの溶液をNaH0.056g、2.34mmolで処理し、15分間、撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、3-2-クロロピリミジン-4-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.5g、1.17mmolを添加した。得られた混合物を、2時間、室温で撹拌した。反応混合物を、氷冷水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、5-15EtOAcおよびヘキサンで溶出し、3R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート0.2g、18を得た。MSESI、正イオンm/z:591.1M1。EtOAc10mL中3R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート0.3g、0.5mmolの溶液に、EtOAc-HCl10mLを添加し、16時間、室温で撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLCAG/PP/C18-15/021カラムを使用し、勾配A:水中5TFE0.01TFA;B:ACNで溶出によって精製した。標題化合物を得た。MSESI、正イオンm/z:407.2M1。実施例21:1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3-アミン化合物21a:5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、トルエン/H2O4:1、15mL中1-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゼン1.145mL、7.71mmolおよび5-インドールボロン酸ピナコールエステル1.50g、6.17mmol後、ジクロロ1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムii錯体とともに、DCM0.252g、0.309mmolおよびNa2CO30.645mL、15.43mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、4時間、125°Cで加熱し、次いで、混合物をDCMで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中10-15EtOAcで溶出で精製し、淡黄色油として、5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール1.06g、4.62mmol、74.9収率を得た。MSESI、正イオンm/z:230M1。化合物21b:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1H-インドールの調製DMF10mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール1.06g、4.62mmolの溶液に、I20.262mL、5.09mmol後、KOH0.317mL、11.56mmolを添加した。反応物を、1時間、室温で撹拌し、次いで、亜硫酸水素ナトリウムとの氷/水混合物中に注いだ。混合物をDCMで抽出し、組み合わされた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。MSESI、正イオンm/z:355.0M1。化合物21c:tert-ブチル5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製DMF8mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1H-インドール1.46g、4.11mmolの溶液に、0°Cで、カリウムt-ブトキシド0.484g、4.32mmol後、二炭酸ジtertブチル0.924mL、4.32mmolを添加した。反応物を室温まで加温し、30分間、撹拌した。反応物をDCM200mLで希釈した。有機層を分離し、水3×50mLおよび塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中0-15DCMで溶出で精製し、固体として、tert-ブチル5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1H-インドール-1-カルボキシレート1.23g、2.70mmol、65.7収率を得た。MSESI、正イオンm/z:456M1。化合物21:1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3-アミンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF6mL中tert-ブチル5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1H-インドール-1-カルボキシレート350mg、0.769mmol、tert-ブチル1-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルピペリジン-3-イルカルバミン酸塩436mg、0.769mmol、PdPPh3489mg、0.077mmol、およびCuI15mg、0.077mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、30分間、100°Cで加熱した。混合物をDCMおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物tert-ブチル3-6-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。MSESI、正イオンm/z:606M1。DCM6mL中tert-ブチル3-6-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-1-カルボキシレート466mg、0.769mmolの溶液に、TFA4mLを添加し、反応物を、3時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を除去した。残留物をDCMで希釈し、2回、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をRP-HPLCで精製し、淡茶色固体として、1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:406M1。実施例22:1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン化合物22a:tert-ブチル3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF2.5mL中2-クロロ-6-トリブチルスタニルピラジン177mg、0.439mmolおよびtert-ブチル5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1H-インドール-1-カルボキシレート200mg、0.439mmol後、CuI18mg、0.044mmolおよびPdPPh3450.8mg、0.044mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、40分間、100°Cで加熱し、次いで、混合物をDCMで希釈した。有機層を分離し、水20mL×4で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中0-5EtOAcで溶出で精製し、白色固体として、tert-ブチル3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-1-カルボキシレート68.0mg、0.154mmol、35.0収率を得た。MSESI、正イオンm/z:442M1。化合物22:1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、NMP0.6mL中tert-ブチル3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-1-カルボキシレート50.0mg、0.113mmolおよび4-boc-アミノ-1-ピペリジン34.0mg、0.170mmol後、Et3N0.047mL、0.339mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、油浴中で、16時間、150°Cで加熱し、次いで、混合物をDCMおよび水で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ濾過し、濃縮した。残留物をDCM2mL中に溶解させ、TFA0.5mLで処理した。反応混合物を、2時間、室温で撹拌し、溶媒を除去した。残留物をRP-HPLCで精製し、茶色固体として、1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:406M1。実施例23:R-5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インドール化合物23a:3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドールの調製DMF20mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール2.0g、8.7mmolの撹拌した溶液に、KOH0.98g、17.5mmolおよびNBS1.55g、8.7mmolを室温で添加し、1時間、撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、DCM20mLで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドールを得た。化合物23b:3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドールの調製DMF140mL中粗3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール14g、0.04molの撹拌した溶液に、NaH鉱油中に60懸濁3当量およびp-TsCl13g、0.068molを添加した。反応混合物を、8時間、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、氷冷水を反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィシリカ60-120メッシュ、ヘキサン中4EtOAcで溶出によって精製し標題化合物8.6g、41を得た。MSESI、正イオンm/z:462、464M1。化合物23c:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-インドールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF30mL中3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール2.50g、5.41mmolおよびビスピナコラトジボロン2.75g、10.82mmol後、酢酸カリウム1.33g、13.52mmolおよび1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウム二塩化物0.221g、0.270mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、45分間、110°Cで加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わされた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗5-2,6-ジフルオロフェニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-インドールを得た。MSESI、正イオンm/z:510M1。本材料は、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。化合物23d:R-tert-ブチル3-6-クロロピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製500-mL丸底フラスコに、DMF80mL中R-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート2.5g、12.42mmolを0°Cで添加した。NaH1.080mL、24.84mmolをゆっくり添加し、混合物を、15分間、0°Cで撹拌した。2,6-ジクロロピラジン1.851g、12.42mmolを添加し、混合物を室温まで加温し、2時間、撹拌した。反応混合物を水で急冷し、DCMで抽出した。組み合わされた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗標題化合物を得た。本材料は、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。化合物23e:R-tert-ブチル3-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、p-ジオキサン/H2O4:1、16mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-インドール2.75g、5.40mmolおよびR-tert-ブチル3-6-クロロピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート1.694g、5.40mmol後、A-Phos0.191g、0.270mmolおよびリン酸カリウム2.92g、10.80mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、80分間、110°Cで加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中10-20EtOAcで溶出で精製し、固体として、R-tert-ブチル3-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート3.15g、4.77mmol、88収率を得た。MSESI、正イオンm/z:661M1。化合物23:R-5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インドールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、p-ジオキサン12mL中R-tert-ブチル3-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート2.5g、3.78mmolおよびNaOH1.513mL、7.57mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、1時間、100°Cで加熱し、次いで、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗R-tert-ブチル3-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートを得た。ガラスマイクロ波反応容器に、DCM10mL/TFA4mL中R-tert-ブチル3-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート1.91g、3.77mmolを装填した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、15分間、80°Cで加熱し、次いで、溶媒を除去した。残留物をRP-HPLCで精製し、R-5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インドールを得た。実施例24:R-2-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-アミン化合物24a:4-クロロ-2-トリブチルスタニルピリミジンの調製THF300mLおよびLDA100mL、20.1mmolの混合物に、-20°Cで、Bu3SnH50mL、17.4mmolを滴下添加し、15分間、撹拌した。反応混合物を-78°Cまで冷却し、少しずつ、2、4-ジクロロピリミジン20g、134mmolで処理した。反応混合物を、一定に撹拌しながら、5時間、アルゴン雰囲気下、-78°Cで撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を、30分以内に、0°Cまで加温した。得られた混合物を10NH4Cl水溶液中に注ぎ、Et2Oで化合物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ1EtOAc:99n-ヘキサンによって精製し、淡黄色シロップとして、2-クロロ-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン20a3g、5.5収率と、淡黄色シロップとして、4-クロロ-2-トリブチルスタンナニル-ピリミジン24a13g、24収率を得た。化合物24a:MSESI、正イオンm/z:405.3M1。化合物24b:3-4-クロロピリミジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドールの調製DMF60mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-インドール2.0g、3.92mmolおよび4-クロロ-2-トリブチルスタンナニル-ピリミジン2.38g、5.98mmolの溶液に、15分間、N2を気泡注入し、CuI0.898g、4.71mmolおよびPdPPh340.226g、0.196mmolを添加した。反応混合物を1時間、80°Cで加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を水で急冷し、沈殿物を形成した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中10EtOAcで溶出し、標題化合物0.50g、26を得た。MSESI、正イオンm/z:496.0M1。化合物24c:R-tert-ブチル3-2-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピリミジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製DMSO10mL中3-4-クロロピリミジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール500mg、1.0mmolおよびR-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート404mg、2.02mmolの混合物を、12時間、110°Cで加熱した。得られた混合物を2時間、室温まで冷却した。反応混合物を氷冷水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物500mg、75となるまで5-15EtOAcおよびヘキサンで溶出した。MSESI、正イオンm/z:660M1。化合物24:R-2-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-アミンの調製ジオキサン10mL中R-tert-ブチル3-2-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピリミジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート500mg、0.757mmolの溶液を水性1NNaOH5mLで処理し、2時間、100°Cで加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、氷冷水で急冷した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、純粋R-tert-ブチル3-2-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピリミジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート350mg、92を得た。R-tert-ブチル3-2-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピリミジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート350mg、0.69mmolをエタノール性HCl10mLで処理した。反応混合物を、16時間、室温で撹拌し、次いで、DCMで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これを、CHCl3中10MeOHを使用して、再結晶化によって精製し、R-2-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-4-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:406M1。実施例25:R-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピラジン-2-アミン化合物25a:2-クロロ-6-イソプロポキシピラジンの調製500mLのTHF中IPA50.0g、0.369molの溶液に、室温でN2雰囲気下、60NaH27.0g、0.671molをゆっくり添加し、20分間、室温で撹拌した。次いで、室温で、反応混合物を、2,6-ジクロロピラジン50g、0.336molでゆっくり処理し、1時間、室温で撹拌した。得られた混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、淡茶色液体として、粗2-クロロ-6-イソプロポキシピラジン53gを得た。本材料は、精製を伴わずに、さらなるステップで使用された。MSESI、m/z:173M1。化合物25b:5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドールの調製トルエン450mL/水150mL中5-インドールボロン酸エステル57g、0.234mol、2-クロロ-6-イソプロポキシピラジン49g、0.281mol、Na2CO362.1g、0.586mol、およびPddppf2Cl2.DCM錯体の混合物を、8時間、逆流で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水を添加した。反応物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得た。本粗化合物を、EtOAcおよびn-ヘキサンを使用して、カラムを通して精製し、淡茶色固体として、標題化合物34g、56収率を得た。MSESI、m/z:254.1M1。化合物25c:3-イオド-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドールの調製DMF250mL中5-6-イソプロポキシ-ピラジン-2-イル-1H-インドール32g、0.126molの溶液に、KOH17.8g、0.316molを添加し、次いで、15分間、室温で撹拌した。I235.3g、0.139molを反応混合物に添加し、さらに1時間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、過剰量のI2をチオ硫酸ナトリウムで急冷した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、淡茶色固体として、粗3-イオド-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール49gを得た。MSESI、m/z:379.9M1。本材料は、精製を伴わずに、さらなるステップで使用された。の調製化合物25d:3-イオド-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドールDMF200mL中3-イオド-5-6-イソプロポキシ-ピラジン-2-イル-1H-インドール20g,0.053molの溶液に、0oCで、NaH6.5g、0.158molをゆっくり添加し、次いで、15分間、撹拌した。p-トルエンスルホニルクロリド15.10g、0.079molを、反応混合物にゆっくりと添加し、1時間、撹拌した。得られた混合物を、撹拌しながら、氷中に注ぎ、沈殿物を形成した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、EtOAcおよびn-ヘキサンで溶出し、淡茶色固体として、所望の3-イオド-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール15.5g、55を得た。MSESI、m/z:533.6M1。化合物25e:R-tert-ブチル3-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製DMF76mL中R-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート1.53g、7.6mmolの溶液に、Et3N22mmolを添加し、15分間、撹拌した。2-6-ジクロロピラジン1.14g、7.6mmolを室温で添加し、反応混合物を、一晩、100oCで撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水で急冷し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、R-tert-ブチル3-6-クロロピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート1.1g、43を得た。MSESI、正イオンm/z:313M1。THF25mL中水素化トリブチルスズ1.39g、4.8mmolの溶液に、0oCで、LDA1.8Mであり、0.5mL、4.8mmolを添加し、10分間、同一の温度で撹拌した。R-tert-ブチル3-6-クロロピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート1.1gを、0oCで添加し、反応混合物を、さらに3時間、室温で撹拌した。得られた混合物を10KF水溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、塩基性アルミナを使用して、カラムクロマトグラフィによって精製し、10EtOAc/ヘキサンで溶出し、純粋R-tert-ブチル3-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート0.8g、48を得た。MSESI、正イオンm/z:569.2M1。化合物25f:R-tert-ブチル3-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製DMF10mL中3-イオド-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール0.4g、0.753mmolおよびR-tert-ブチル3-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート0.51g、0.903mmolを、15分間、アルゴンでパージし、CuI225mg、1.18mmolおよびPdPPh34105mg、0.09mmolを添加した。反応混合物を、2時間、100°Cで加熱し、室温まで冷却した。反応混合物に、水を添加し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、一晩、乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィ50EtOAc/ヘキサンで溶出によって精製し、R-tert-ブチル3-6-5-6-イソプロポキシ-ピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート0.2g、57を得た。MSESI、正イオンm/z:684M1。化合物25:R-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピラジン-2-アミンの調製1-4-ジオキサン3.6mL中R-tert-ブチル3-6-5-6-イソプロポキシ-ピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート0.250g、0.365mmolの溶液に、1NNaOH3.6mLを添加し、2時間、100°Cで加熱した。反応混合物を氷冷水で急冷し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過によって収集し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、純粋R-tert-ブチル3-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート180mg、93を得た。MSESI、正イオンm/z:530.0M1。EtOAc5.0mL中R-tert-ブチル3-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート180mg、1.25mmolの溶液をEtOAc中HCl5.0mLで処理し、3時間、室温で撹拌した。反応混合物を水で急冷し、NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗固体を、アセトン中で再結晶化させ、R-6-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピラジン-2-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:430.0M1。実施例26:R-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インドールビス2,2,2-トリフルオロアセテート化合物26a:5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールの調製DMF500mL中5-ブロモインドール50g、0.26molに、ビスピナコラトジボロン97.2g、0.38mol、酢酸カリウム124.9g、1.28mol、およびPddppfCl2DCM錯体2.8g、0.004molを添加した。反応混合物を、2~3回、脱気し、アルゴン雰囲気を維持することによって、16時間、90oCで加熱した。反応混合物を室温まで加温した。得られた混合物に水を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を分離し、水性層が、再び、Et2Oで抽出された。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、半固体混合物を得、これを、EtOAcおよびヘキサン比率50:50を使用して、カラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た25g、40。MSESI、m/z:244.1M1。化合物26b:5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドールの調製本標題化合物は、2-ブロモ-1-クロロ-3-フルオロベンゼン39.5g、0.19molおよび5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール37.0g、0.15molを使用して、化合物25bと同様に調製された。標題化合物23.1g、62を得た。MSESI、m/z:246.0M1。化合物26c:5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-イオド-1H-インドールの調製本標題化合物は、5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール15g、0.06molおよびI217.1g、0.15molを使用して、化合物25cと同様に調製され、粗標題化合物23gを得た。MSESI、m/z:370.8M1。化合物26d:5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-インドールの調製本標題化合物は、5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-イオド-1H-インドール23g、0.07molおよび塩化トシル17.7g、0.09molを使用して、化合物25dと同様に調製され、標題化合物17.2g、46を得た。化合物26e:5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-6-クロロピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドールの調製アルゴンを、2分間、9mLDMF中CuI0.036g、0.190mmol、PdPPh340.110g、0.095mmol、2-クロロ-6-トリブチルスタニルピラジン1.151g、2.85mmol、5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-インドール1.00g、1.902mmolのスラリーを通して、気泡注入した。反応物を密閉し、2時間、105°Cまで加熱した。反応物を冷却し、EtOAcと水とに分割した。有機層を1回塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCMで処理し、0-30EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ80gカラムによって精製した。生成物含有分画を濃縮し、淡黄色固体として、5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-6-クロロピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール0.88g、1.72mmol、91収率を得た。MSESI、正イオンm/z:512M1。化合物26f:R-tert-ブチル3-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製2mLDMF中に、鉱油0.047g、1.171mmol中NaH60のスラリーに、0°Cで、R-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート0.236g、1.171mmolを添加した。反応物を室温まで加温した。10分後、固体5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-6-クロロピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール0.200g、0.390mmolを添加し、反応物は、濃茶色となった。30分後、反応物を密閉し、一晩、80°Cまで加熱した。さらに鉱油0.047g、1.171mmol中NaH60およびR-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート0.236g、1.171mmolを添加し、反応物を密閉し、1時間、120°Cまで加熱した。反応物を冷却し、氷、水、およびEtOAcで処理し、水性層を1N水性HClで酸化させた。水性層を2回EtOAcで抽出し、組み合わされた有機物を1回水で、1回塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCMで処理し、0-60EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ40gカラムによって精製した。生成物含有分画を濃縮し、淡黄色油として、R-tert-ブチル3-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート0.077g、0.147mmol、37.7収率を得た。MSESI、正イオンm/z:523M1。化合物26:R-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インドールビス2,2,2-トリフルオロアセテートの調製1.5mLDCM中R-tert-ブチル3-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート0.077g、0.147mmolの溶液に、TFA0.170mL、2.208mmolを添加した。30分後、反応物を真空で濃縮させ、DMSO中に取り込み、0.1TFAを伴う、10-100ACN/H2Oを使用して、RPHPLCによって精製した;生成物含有分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、橙色固体として、R-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インドールビス2,2,2-トリフルオロアセテートを得た。MSESI、正イオンm/z:423M1。実施例27:1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセテート化合物27a:tert-ブチル1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製密閉された管内において、2mLDMSO中5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-3-6-クロロピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドールRef、0.200g、0.390mmolおよびtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩Combi-blocksInc.、0.313g、1.561mmolのスラリーを130°Cまで加熱した。固体は、溶解し、反応物は、黄色溶液となった。1時間後、反応物が、LCMSによって完成した。反応物を冷却し、水とEtOAcとに分割した。有機層を水で1回、飽和NaHCO3で1回、飽和NaClで1回洗浄し、有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をMeOH中に懸濁し、濾過し、1回、1mLMeOHで漱いだ。固体を収集し、真空で乾燥させ、淡黄色固体として、tert-ブチル1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.186g、0.275mmol、70.5収率を得た。MSESI、正イオンm/z:676M1。化合物27b:tert-ブチル1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製2mLMeOH中tert-ブチル1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.186g、0.275mmolのスラリーに、MeOH0.126mL、0.550mmol中ナトリウムメチラート25重量を添加した。2mLTHFを添加した。混濁混合物を密閉し、急撹拌した。1時間後、さらにMeOH0.126mL、0.550mmol中ナトリウムメチラート25重量を添加した。反応物は、透明な橙色溶液となった。2時間後、反応物を、N2流下、濃縮し、固体を飽和水性NH4ClとDCMとに分割した。1mL1NHClを添加し、水性層を酸化させた。水性層を、3回、DCMで抽出し、組み合わされた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCM/MeOHで処理し、1.5gシリカゲル上に吸収させ、乾燥させ、20-80EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ40gカラムによって精製した。生成物含有分画を濃縮し、橙色固体として、tert-ブチル1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.104g、0.199mmol、72.4収率を得た。MSESI、正イオンm/z:522M1。化合物27:1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセテートの調製2mLDCMおよびTFA0.153mL、1.992mmol中tert-ブチル1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.104g、0.199mmolの溶液を、1時間、撹拌した。さらにTFA0.153mL、1.992mmolを添加した。さらに1時間後、反応物を濃縮し、材料をEt2O中に懸濁させ、固体を得た。固体を濾過によって収集し、一晩、真空で乾燥させ、黄色固体として、1-6-5-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセテートを得た。MSESI、正イオンm/z:422M1。実施例28:4-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-2-ピリジンアミン3-イオド-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール.060g、0.11mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミン39、0.17mmol、リン酸カリウム0.072g、0.34mmol、Pd2dba35mg、6μmol、X-Phos5mg、0.011mmol、およびジオキサン/水2/1、1.5mLの溶液を、マイクロ波中で、10分間、125oCで加熱した。溶液を冷却し、水性層を除去し、有機層を分取HPLC66-95ACN/水/0.1TFAによって精製した。得られた生成物をジオキサン1mL中に溶解させ、1MNaOH0.2mLを添加し、混合物をマイクロ波中で、10分間、130oCで加熱した。得られた溶液を分取HPLC10-90ACN/水/0.1TFAによって精製し、4-5-6-1-メチルエトキシ-2-ピラジニル-1H-インドール-3-イル-2-ピリジンアミンを得た。MSESI、正イオンm/z:346M1。実施例29:3,5-ビス5-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾール化合物29a:3,5-ビス5-メトキシピリジン-3-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、5-ブロモ-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.419g、1.029mmol、5-メトキシ-3-ピリジンボロン酸ピナコールエステル0.924g、3.93mmol、Aldrich、炭酸カリウム1.124g、8.13mmol、Aldrich、およびPdPPh340.114g、0.099mmol、Stremを装填した。トルエン10mLを添加し、アルゴン下、反応混合物を密閉し、一晩、100°Cで加熱した。反応混合物をさらに、EmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、20分間、140°Cで加熱した。反応混合物をDCM/水に分割し、水性層をDCM3回で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、シリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィIsco、40グラムによって精製し、MeOH:DCM0:1→3:97中2MNH3で溶出し、黄色油を得、次のステップに進められた。化合物29:3,5-ビス5-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾールの調製IPA10mL、50.0mmol中3,5-ビス5-メトキシピリジン-3-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.429g、1.029mmol、およびHCl、5-6Nの混合物を、2.5時間、50°Cで加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。材料を5NNaOHで塩基化し、MeOHで希釈した。溶液を逆相HPLCGilson;Gemini-NX10μC18110AAXIA、100×50mmカラムによって精製し、0.1TFA-H2O:0.1TFAACN9:1→1:9で溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、白色晶質固体を得た。m/z:333.2M1。実施例30:1-4-5-5-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-アミン化合物30a:5-ブロモ-3-2-メチルチオピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、5-ブロモ-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール2.04g、5.01mmol、PdPPh340.555g、0.480mmol、CuI0.130g、0.683mmol、および2-メチルチオ-4-トリブチルスタニルピリミジン2.23g、5.37mmol、FrontierScientificを装填した。DMF6mLを添加し、反応混合物を、アルゴン下、密閉し、6.5時間、100°Cで熱的に加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をMeOH中に溶解させ、シリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィIsco、80グラムによって精製し、2MNH3MeOH中:DCM0:1→1:19で溶出し、855mgの黄褐色非晶質固体を得た。m/z:405.0[M1]。化合物30b:5-ブロモ-3-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製MeOH40mL中5-ブロモ-3-2-メチルチオピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.855g、2.109mmol室温スラリーに、オキソン一過硫酸化合物6.46g、10.51mmol、Aldrichを添加し、反応物を、一晩、撹拌した。反応混合物を約50体積まで濃縮し、水で希釈した。スラリーを5NNaOHで中和し、固体を濾過し、水およびMeOHで連続的に洗浄し、真空で乾燥させ、795mgの淡黄色非晶質固体を得た。m/z:437.9、439.0[M1]。化合物30c:tert-ブチル1-4-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製ガラスマイクロ波反応容器に、5-ブロモ-3-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.795g、1.818mmol、4-Boc-アミノピペリジン0.665g、3.32mmol、Combi-Blocks、および炭酸セシウム1.147g、3.52mmolを装填した。DMF4mLを添加し、反応混合物を、アルゴン下、密閉し、一晩、90°Cで加熱した。反応混合物をDCM/塩水に分割し、水性層をDCM3回で抽出した。組み合わされた有機層をシリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィIsco80グラムによって精製し、EtOAc:ヘキサン0:1→1:3で溶出し、360mg35の白色非晶質固体を得た。m/z:557.0[M1]。化合物30:1-4-5-5-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-アミンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、tert-ブチル1-4-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.305g、0.547mmol、3-メトキシピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル0.232g、0.987mmol、FrontierScientific、Na2CO30.356g、3.36mmol、およびトランス-ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムII0.056g、0.080mmolを装填した。水2mLおよびジオキサン5mLを添加し、反応混合物を、アルゴン下、密閉し、EmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、20分間、145°Cで加熱した。反応混合物をDCM/塩水に分割し、水性層をDCM3回で抽出した。組み合わされた有機層をシリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィIsco、40グラムによって精製し、MeOH:DCM0:1→1:39中2MNH3で溶出し、白色非晶質固体を得た。材料を、IPA中HCl、5-6N10mL、50.0mmolの存在下、5時間、50°Cで加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を、真空で除去した。残留物をDMSO中に溶解させ、逆相HPLCGilson;Gemini-NX10μC18110AAXIA、100×50mmカラムによって精製し、0.1TFA-H2O:0.1TFAACN9:1→1:9で溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、黄色がかった白色非晶質固体を得た。m/z:402.2[M1]。実施例31:1-5-5-5-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イルチアゾール-2-イルピペリジン-4-アミン化合物31a:5-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-クロロチアゾールの調製標題化合物は、5-ブロモ-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール2.56g、6.29mmol、2-クロロ-5-トリブチルスタニルチアゾール2.955g、7.23mmol、Synthonix、CuI0.12g、0.630mmol、およびPdPPh340.74g、0.640mmolを使用して、化合物30aと同様に調製された。フラッシュクロマトグラフィIsco、120グラムによって精製し、MeOH:DCM0:1→1:99中2MNH3で溶出し、2.12g85の白色非晶質固体を得た。m/z:397.8、399.8[M1]。化合物31b:tert-ブチル1-5-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルチアゾール-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製標題化合物は、5-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-2-クロロチアゾールe1.00g、2.508mmol、4-boc-アミノピペリジン0.927g、4.63mmol、Combi-Blocks、および炭酸セシウム1.67g、5.13mmolを使用して、化合物30cと同様に調製された。フラッシュクロマトグラフィIsco、120グラムによって精製し、MeOH:DCM0:1→1:39中2MNH3で溶出し、黄色非晶質固体を得た。m/z:562.1、564.0[M1]。化合物31:1-5-5-5-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イルチアゾール-2-イルピペリジン-4-アミンTFA塩の調製標題化合物は、tert-ブチル1-5-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルチアゾール-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.400g、0.711mmol、3-メトキシピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル0.262g、1.114mmol、FrontierScientific、Na2CO30.412g、3.89mmol、およびトランス-ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムII0.052g、0.074mmolを使用して、化合物30と同様に調製された。逆相HPLCGilson;Gemini-NX10μC18110AAXIA、100×50mmカラムによって精製し、0.1TFA-H2O:0.1TFACH3CN9:1→1:9で溶出した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、淡黄色非晶質固体を得た。m/z:407.1[M1]。実施例32:1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミン化合物32a:tert-ブチル1-5-ブロモピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製3-ブロモ-5-イオドピリジン600mg、2.113mmol、Aldrich、4-n-boc-アミノ-ピペリジン466mg、2.325mmol、Aldrich、CuI40.3mg、0.211mmol、Aldrichおよび炭酸セシウム1377mg、4.23mmol、Stremの混合物にキャップし、脱気し、アルゴン3回で逆充填した。ジオキサン2mLおよび2-イソブチリルシクロヘキサノン0.141mL、0.845mmol、Aldrichを添加し、反応物を、70°Cで撹拌した。43時間後、反応混合物を23°Cまで冷却し、EtOAc50mLで希釈し、塩水50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:15-40EtOAc/ヘキサンによって精製した、tert-ブチル1-5-ブロモピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩198mg、26を得た。MSESI、正イオンm/z:356.0M1、358.0M3。化合物32b:tert-ブチル1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製ジオキサン2mL中tert-ブチル1-5-ブロモピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩109mg、0.306mmol、ビスピナコラトジボロン93mg、0.367mmol、Aldrich、酢酸カリウム120mg、1.224mmol、Aldrichおよびジクロロ1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII24.99mg、0.031mmol、Stremの懸濁液にキャップし、脱気し、アルゴン3回で逆充填した。反応物を100°Cで加熱した。21時間後、反応物を23°Cまで冷却し、セリットを通して濾過した。濾過物を濃縮し、濃茶色固体として、粗生成物を得た。LCMSは、322においてピークを示し、これは、所望の生成物ボロン酸M=321に対応した。MH=278で共溶出されたのは、脱臭素化S.Mである。粗ボロン酸混合物が、鈴木反応に進められた。の調製化合物32c:6-2,6-ジフルオロフェニル-2-メチル-3-ニトロピリジンジオキサン60mL30分間、アルゴンで脱気およびNa2CO3、2.0M20.74mL、41.5mmol中2-ブロモ-6-メチル-5-ニトロピリジン3g、13.82mmol、MatrixScientific、2,6-ジフルオロベンゼンボロン酸4.37g、27.6mmol、AlfaAesarおよび[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIDCMとの錯体0.564g、0.691mmol、Stremの懸濁液を、N2下、100°Cまで加熱した。3時間後、2,6-ジフルオロベンゼンボロン酸4.37g、27.6mmolをさらに添加した。合計7時間後、2,6-ジフルオロベンゼンボロン酸2.18g、13.8mmolをさらに添加した。合計9時間後、反応混合物を23°Cまで冷却し、EtOAc400mlで希釈し、塩水200mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:5-10EtOAc/ヘキサンによって精製し、6-2,6-ジフルオロフェニル-2-メチル-3-ニトロピリジン1.931g、56を得た。化合物32d:5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製DMF25mL中6-2,6-ジフルオロフェニル-2-メチル-3-ニトロピリジン1.929g、7.71mmolの溶液を、n,n-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.331mL、10.02mmolで処理した。反応物を、N2下、125°Cまで加熱した。3時間後、反応物を23°Cまで冷却し、EtOAc200mlで希釈し、塩水150mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、紫色固体を得、さらなる操作を伴わずに、次のステップに進められた。エタノール40.0mLおよび酢酸40mL中その固体の懸濁液を鉄粉-325メッシュ4.31g、77mmol、Aldrichで処理した。反応物を、N2下、90°Cまで加熱した。2時間後、反応物を23°Cまで冷却し、セリットを通して濾過し、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:0.5-3MeOH/DCMによって精製し、5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン1.271g、72を得た。化合物32e:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製THF25mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン700mg、3.04mmolの溶液をn-イオドスクシンイミド753mg、3.34mmol、Alfa-Aesarで処理した。反応物を、N2下、23°Cで撹拌した。30分後、溶液をEtOAc250mlで希釈し、塩水175mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:15-40EtOAc/ヘキサンによって精製し、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン255mg、78を得た。MSESI、正イオンm/z:356.9M1。化合物32f:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製THF18mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン657mg、1.845mmolの溶液を、4-トルエンスルホニルクロリド387mg、2.029mmol、Aldrichおよび固体NaOH89mg、2.214mmol、VWRで処理した。反応物を、N2下、23°Cで撹拌した。45分後、溶液をEtOAc200mlで希釈し、塩水150mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:10-30EtOAc/ヘキサンによって精製し、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを得た。化合物32g:tert-ブチル1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製トルエン1mLおよびエタノール1.000mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン92mg、0.180mmol、粗tert-ブチル1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩127mg、0.316mmol、およびPdPPh3420.83mg、0.018mmol、Stremの溶液をNa2CO3、2.0M0.180mL、0.361mmolで処理した。反応容器にキャップし、脱気し、アルゴンで逆充填し、反応物を100°Cまで加熱した。20時間後、溶液を23°Cまで冷却し、EtOAc100mLで希釈し、塩水75mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:30-90EtOAc/ヘキサンによって精製し、tert-ブチル1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩85mg、71を得た。MSESI、正イオンm/z:660.4M1。化合物32:1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミンの調製THF2mL中tert-ブチル1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩79mg、0.120mmol、88純粋の溶液をNaOH5M0.048mL、0.239mmolで処理した。反応混合物を逆流浴温度80°Cまで加熱した。1時間後、NaOH5M0.45mL、0.96mmol、8.0equivをさらに添加した。23時間後、溶液を23°Cまで冷却し、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:1-7MeOH/DCMによって精製し、tert-ブチル1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩31mg、51を得た。MSESI、正イオンm/z:506.2M1。MeOH0.5mL中tert-ブチル1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩31mg、0.061mmolの溶液を、IPA中HCl、5-6n0.123mL、0.613mmolで処理した。反応物を、N2下、50°Cまで加熱した。2時間後、反応物を23°Cまで冷却し、生成物HCl塩としてを、SilicycleSi-プロピルスルホン酸イオン交換カラムカタログR51230Bを使用して、純化した。化合物をMeOH/DCM中でスラリー状にし、樹脂のパッド湿潤され、10mLMeOHでフラッシュに添加された。MeOH50mLでフラッシュされ、次いで、生成物をMeOH溶液50ml中2.0MNH3を使用して、放離した。最終濾過物を濃縮し、1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:406.3M1。実施例33:5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリジン-3-アミン化合物33a:tert-ブチル3-5-ブロモピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製3-ブロモ-5-イオドピリジン500mg、1.761mmol、Aldrich、tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート388mg、1.937mmol、Combi-blocks、CuI33.5mg、0.176mmol、Aldrich、および炭酸セシウム1148mg、3.52mmol、Flukaの混合物にキャップし、脱気し、アルゴン3回で逆充填した。ジオキサン2mLおよび2-イソブチリルシクロヘキサノン0.118mL、0.704mmolを添加し、反応物を55°Cまで加熱した。16時間後、温度を70°Cまで上昇させた。60時間後、70°Cにおける反応混合物を23°Cまで冷却し、EtOAc75mLで希釈し、塩水50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィによって溶出液:25-60EtOAc/ヘキサン精製し、tert-ブチル3-5-ブロモピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート375mg、60を得た。MSESI、正イオンm/z:356.1M1、358.1M3。化合物33b:tert-ブチル3-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製tert-ブチル3-5-ブロモピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート100mg、0.281mmol、ビスピナコラトジボロン86mg、0.337mmol、Aldrich、ジクロロ1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII22.92mg、0.028mmol、Strem、および酢酸カリウム110mg、1.123mmol、Aldrichの混合物にキャップし、脱気し、アルゴン3回で逆充填した。ジオキサン2mLを添加し、反応物を100°Cまで加熱した。15時間後、反応物を23°Cまで冷却し、セリットを通して濾過した。濾過物を濃縮し、濃茶色固体として、粗tert-ブチル3-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート65HPLC純度を得た。粗ボロン酸混合物は、鈴木反応に進められた。化合物33c:tert-ブチル3-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製トルエン1.000mLおよびEtOH1mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン73mg、0.143mmolおよび粗tert-ブチル3-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート113mg、0.279mmolの懸濁液をNa2CO3、2.0M0.143mL、0.286mmolおよびPdPPh3416.53mg、0.014mmol、Stremで処理した。反応混合物を脱気し、アルゴンで逆充填し、N2下、100°Cまで加熱した。15時間後、反応物を23°Cまで冷却し、セリットを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:0.5-10MeOH/DCMによって精製し、tert-ブチル3-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートRf=10MeOH/DCM中0.5、所望の生成物33mg、35とともに、副産物tert-ブチル3-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートRf=10MeOH/DCM中0.2、脱アシル生成物31mg、43を得た。MSESI、正イオンm/z:660.3M1化合物33c:5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリジン-3-アミンの調製THF1mL中tert-ブチル3-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート33mg、0.050mmolの溶液を、NaOH10N0.050mL、0.500mmolで処理した。反応物を、80°Cで逆流するように加熱した。4時間後、溶液を23°Cまで冷却し、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:1-6MeOH/DCMによって精製し、tert-ブチル3-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート21mg、83を得た。MSESI、正イオンm/z:506.3M1MeOH1mL中tert-ブチル3-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート21mg、0.042mmolの溶液をIPA中HCl、5-6N0.083mL、0.415mmolで処理した。反応物を50°Cまで加熱した。1時間後、反応物を23°Cまで冷却し、生成物HCl塩としてを、SilicycleSi-プロピルスルホン酸イオン交換カラムカタログR51230Bを使用して、純化した。化合物をMeOH中に希釈し、樹脂のパッド湿潤され、10mLMeOHでフラッシュされるに添加した。MeOH50mLでフラッシュされ、次いで、生成物を、MeOH溶液50ml中2.0MNH3を使用して、放離した。最終濾過物を濃縮し、5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル-N-ピペリジン-3-イルピリジン-3-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:406.2M1。化合物34a:5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン150mg、0.983mmol、MatrixScientific、2-フルオロフェニルボロン酸275mg、1.966mmol、Aldrichおよびジクロロ1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII80mg、0.098mmol、Stremの混合物にキャップし、脱気し、アルゴン3回で逆充填した。トルエン2mL、EtOH2mL、およびNa2CO3、2.0M0.983mL、1.966mmolを添加し、反応物を、マイクロ波中で、45分間、120°Cまで加熱した。溶液をEtOAc50mLで希釈し、塩水50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:1-4MeOH/DCMによって精製し、5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン200mg、96を得た。MSESI、正イオンm/z:213.1M1。化合物34b:5-2-フルオロフェニル-3-イオド-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製THF10mL中5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン199mg、0.938mmolの溶液をn-イオドスクシンイミド232mg、1.031mmol、Alfa-Aesarで処理した。反応物を、N2下、23°Cで撹拌した。45分後、溶液をEtOAc75mLで希釈し、塩水50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:15-30EtOAc/ヘキサンによって精製し、5-2-フルオロフェニル-3-イオド-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン231mg、73を得た。MSESI、正イオンm/z:339.1M1。化合物34c:5-2-フルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製THF7mL中5-2-フルオロフェニル-3-イオド-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン227mg、0.671mmolの溶液を、TsCl141mg、0.738mmol、Flukaおよび固体NaOH32.2mg、0.806mmol、VWRで処理した。反応物を、N2下、23°Cで撹拌した。45分後、溶液をEtOAc100mlで希釈し、塩水75mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:10-25EtOAc/ヘキサンによって精製し、5-2-フルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン238mg、72を得た。MSESI、正イオンm/z:493.0M1。化合物34d:tert-ブチル1-5-5-2-フルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製トルエン2mLおよびEtOH2mL中5-2-フルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン155mg、0.315mmol、tert-ブチル1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩222mg、0.551mmolPdPPh3436.4mg、0.031mmol、Strem、およびNa2CO3、2.0M0.315mL、0.630mmolの懸濁液にキャップし、脱気し、アルゴンで逆充填した。反応物を100°Cまで加熱した。18時間後、反応物を23°Cまで冷却し、EtOAc75mLで希釈し、塩水50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:0-4MeOH/DCMによって精製し、tert-ブチル1-5-5-2-フルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩134mg、66を得た。MSESI、正イオンm/z:642.4M1。化合物34:1-5-5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミンの調製THF3mL中tert-ブチル1-5-5-2-フルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩125mg、0.195mmolの溶液をNaOH10N0.195mL、1.948mmolで処理した。反応物を80°Cで逆流するように加熱した。4時間後、溶液を23°Cまで冷却し、真空で濃縮させた、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:1-5MeOH/DCMによって精製し、tert-ブチル1-5-5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩69mg、73を得た。MSESI、正イオンm/z:488.2M1。MeOH3mLおよびDCM0.500mL中tert-ブチル1-5-5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩64mg、0.131mmolの溶液を、HCl、36.5-38.00.109mL、1.313mmolで処理した。反応物を50°Cまで加熱した。2時間30分後、反応物を23°Cまで冷却し、濃縮した。残留物HCl塩としてを、SilicycleSi-プロピルスルホン酸イオン交換カラムカタログR51230Bを使用して、純化した。化合物をMeOH中に希釈し、樹脂のパッド湿潤され、10mLMeOHでフラッシュされたに添加した。MeOH50mLでフラッシュされ、次いで、生成物を、MeOH溶液50ml中2.0MNH3を使用して放離した。最終濾過物を濃縮し、1-5-5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:388.3M1。実施例35:1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミン化合物35a:3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロ-フェニル-1H-インダゾールの調製DMF13ml中5-2,6-ジフルオロ-フェニル-1H-インダゾール1g、4.35mmolの溶液に、KOH488mg、8.7mmolおよびNBS1.15g、6.48mmolを室温で添加した。反応混合物を、2時間、室温で撹拌した。水を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した2×20ml。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカ100-200メッシュおよび0-15EtOAc-ヘキサンを使用して、カラムによって精製し、3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロ-フェニル-1H-インダゾール600mg、45収率を得た。MSESI、正イオンm/z:306.9M-1。化合物35b:3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製THF776ml中3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロ-フェニル-1H-インダゾール30.0g、97.05mmolおよびp-トルエンスルホン酸3.7g、19.4mmolの溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン18.2ml、194.1mmolを室温で添加した。混合物を、8時間、70°Cで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した2×200ml。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中0-5EtOAcを伴う100-200メッシュシリカを使用して、カラムによって精製し、3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-インダゾール18.5g、48.4収率を得た。MSESI、正イオンm/z:393.1M1。化合物35c:tert-ブチル1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製ジオキサン3mL中3-ブロモ-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール90mg、0.229mmol、tert-ブチル1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩115mg、0.286mmol、Na2CO3、2.0M0.229mL、0.458mmol、およびジクロロ1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII18.69mg、0.023mmol、Stremの混合物にキャップし、脱気し、アルゴンで逆充填した。反応物を、マイクロ波中で、45分間、135°Cまで加熱した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、塩水50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィ溶出液:0-3MeOH/DCMによって精製し、tert-ブチル1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩120mg、89を得た。MSESI、正イオンm/z:590.3M1。化合物35:1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミンの調製ジオキサン5mL中tert-ブチル1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩120mg、0.204mmolの溶液を、濃縮されたHCl0.113mL、2.035mmolで処理した。反応物を85°Cまで加熱した。1時間後、反応物を23°Cまで冷却し、濃縮した。残留物HCl塩としてを、SilicycleSi-プロピルスルホン酸イオン交換カラムカタログR51230Bを使用して、純化した。化合物をMeOH中に希釈し、樹脂のパッド湿潤され、10mLMeOHでフラッシュされたに添加した。MeOH50mLでフラッシュされ、次いで、生成物を、MeOH溶液50ml中2.0MNH3を使用して、放離した。最終濾過物を濃縮し、1-5-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イルピリジン-3-イルピペリジン-4-アミンを得た。MSESI、正イオンm/z:406.2M1。表1に示される実施例36-230の化合物は、前述に示される例示的方法に従って作製された。化合物実施例は、ISISソフトウェアと関連付けられるようなACD命名規則に従って命名された。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化方法によって測定されるように、正イオンであるM1を記録した。実施例231:R-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール化合物231a:R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製窒素下、氷水浴中で、500mL丸底フラスコ中に60mLNMP中NaH鉱油中601.981g、49.5mmolのスラリーに、ラセミtert-ブチル4-ヒドロキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート10.39g、45.7mmol、J.Org.Chem.2001、66、2487および第WO2010006938号に従って、2ステップにおいて、tert-ブチル4-メチレンピペリジン-1-カルボキシレートから調製されたを約30分かけて、1gを5回および5.4gを1回に分けて添加した。反応物を、15分間、室温まで加温し、次いで、氷/水浴中で再冷却した。5-ブロモ-3-6-クロロピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール15.0g、38.1mmolを添加した。室温で3時間撹拌後、反応物を氷/水浴中で冷却し、氷を慎重に添加した。反応物を水とEtOAcとに分割した。層を分離し、水性層を、1回、EtOAcで抽出し、組み合わされた有機層を水で1回、飽和NaClで1回、洗浄し、有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCMで処理し、0-40EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ240gカラムによって精製した。生成物含有分画を濃縮し、20.8gの淡黄色固体を得た。本材料を分取SFCクロマトグラフィColumn:ChiralpakIC250×21mm、5μmによって精製した;移動相:78:22A:BA:液体CO2B:メタノール40mMNH3;流速:75mL/分;炉温度:40°C;入口圧力:100バール;約20mg/注入;230nm。これらの条件下、最初の2つの溶出化合物は、ピペリジン-アルコキシドに単一構成Rを伴う、テトラヒドロピラニル保護基のC1におけるエピマーの混合物であって、第3の溶出ピークは、ピペリジン-アルコキシドに単一構成Sを伴う、テトラヒドロピラニル保護基のC1におけるエピマーの混合物であった。最初の2つの溶出ピークを組み合わせ、真空で濃縮させ、白色固体として、4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート8.3g、14.20mmol、37収率を得た:MSESI、正イオンm/z:584M1。化合物231b:R-tert-ブチル4-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製75mLねじ込み圧力容器をアルゴンでフラッシュし、攪拌子によって、ビス4-ジ-tert-ブチルホスフィノ-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン-パラジウム二塩化物0.061g、0.086mmolおよび4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート1.00g、1.711mmolを装填した。THFRiekemetals5.13mL、2.57mmol中2,6-ジフルオロフェニル臭化亜鉛II0.5Mを添加し、反応物を密閉し、スラリーを70°Cまで加熱した。約10分後、透明溶液を得た。3時間後、反応物を冷却し、LCMSによって完成を判断した。反応物を、水10.23mL、2.82mmol10水性EDTA-HおよびDCM中二酢酸2,2′-2-カルボキシルアトメチル2-ヒドロキシエチルアミノエチルアザンジイルナトリウム水和物10重量で処理した。付加的2-3mLの10EDTA-H溶液を添加し、乳濁液を分解した。層を分離し、水性層を、3回、DCMで抽出した。組み合わされた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCMで処理し、シリカゲルクロマトグラフィ80gカラムによって精製し、0-40EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物含有分画を濃縮し、淡黄色発泡体として、4R-tert-ブチル4-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート1.10g、1.781mmol、任意量を得た:MSESI、正イオンm/z:618M1化合物231:R-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール1.5TFAの調製8mLDCM中4R-tert-ブチル4-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート0.983g、1.591mmolの溶液に、TFA3.68mL、47.7mmolを添加した。室温で6時間後、橙色反応物を、一晩、冷凍庫に置き、翌朝、加温し、3時間、室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮させ、次いで、DMSO6mL合計中に取り込み、濾過し、0.1TFAを伴う、20-70ACN/H2Oを使用して、RPHPLCによって精製した;生成物含有分画を組み合わせ、真空で濃縮させ、黄色固体として、R-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール1.5TFA0.530g、0.88mmol、55収率を得た:MSESI、正イオンm/z:434M1。実施例232:1-6-5-ニトロ-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミン化合物232a:3-イオド-5-ニトロ-1H-インドールの調製DMF50mL中5-ニトロ-1H-インドール5g、30.86mmolの溶液に、KOH5g、92.58mmol後、さらにI215.7g、61.74mmolを添加した。反応混合物を、2時間、室温で撹拌し、次いで、10水性重硫酸ナトリウム50mL溶液を添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、淡黄色固体として、標題化合物8.0g.91を得た。MSESI、正イオンm/z:286.9M-1化合物232b:tert-ブチル3-イオド-5-ニトロ-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製THF75mL中3-イオド-5-ニトロ-1H-インドール7.5g、26.04mmolの溶液に、カリウムtertブトキシド5.8g、52.08mmol後、さらに二炭酸ジtertブチル11.5g、52.08mmolを添加した。反応混合物を、2時間、室温で撹拌し、次いで、氷水200mLを添加した。THFを蒸発させ、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、白色固体として、標題化合物8.5g、84を得た。化合物232c:tert-ブチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-ニトロ-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製DMF4.8mL中3-イオド-5-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル480mg、1.23mmolおよびtert-ブチル1-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩1d700mg、1.23mmolの混合物に、5分間、アルゴンガスでパージし、CuI352mg、1.84mmolおよびパラジウムテトラキス171mg、0.15mmolを添加した。得られた混合物を、5分間、アルゴンガスでパージし、窒素雰囲気下、1時間、90°Cで撹拌した。反応混合物を、次いで、水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集した。濾過物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、前述の沈殿物と組み合わせ、粗生成物を得た。精製は、カラムクロマトグラフィによって行い、白色固体として、標題化合物200mg、30を得た。MSESI、正イオンm/z:539.3M1。化合物232:1-6-5-ニトロ-1H-インドール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-アミンの調製tert-ブチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-ニトロ-1H-インドール-1-カルボキシレート170mg、0.32mmolに、3NMeOH-HCl3.5mLを添加し、次いで、一晩、60oCで加熱した。反応混合物を水で急冷し、K2CO3で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗化合物を得た。本粗化合物をエタノール中で再結晶化し、淡黄色固体として、標題化合物25mgを得た。MSESI、正イオンm/z:339.1M1。実施例233および234:3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-アミン233およびN-3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-イルプロピオンアミド234化合物233a:tert-ブチル5-アミノ-3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製MeOH2mL中tert-ブチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-ニトロ-1H-インドール-1-カルボキシレート200mg、0.37mmolの溶液に、ラネーNi30mgを添加し、次いで、5分間、50°Cで加熱した。ヒドラジン水和物0.2mLを添加し、得られた混合物を、さらに10分間、同一の温度で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セリットを通して、ラネーNiを濾過した。濾過物を濃縮し、淡茶色固体として、標題化合物160mg、85を得た。MSESI、正イオンm/z:509.3M1。化合物233b:tert-ブチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-プロピオンアミド-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製DCM7mL中塩化プロピオニル52.5mg、0.708mmolの溶液に、0°Cで、Et3N0.2mL、1.47mmol、HBTU292mg、0.75mmol、tert-ブチル5-アミノ-3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-1-カルボキシレート300mg、0.59mmolを添加し、得られた反応混合物を、3時間、室温で撹拌した。反応混合物をDCM14mLで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色がかった白色固体として、標題化合物150mg、45を得た。MSESI、正イオンm/z:565.2M1。化合物233:3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-アミンの調製tert-ブチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-プロピオンアミド-1H-インドール-1-カルボキシレート150mg、0.26mmolおよび3NMeOH-HCl3mLの混合物を、一晩、60°Cで撹拌した。反応混合物を水で急冷し、K2CO3で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCカラム:ZorbaxEclipseXDBCPrepC185μm21.2150mm;流速:15.0mL/分;移動相:A:水中0.1TFA。B:ACNMeOH1:1;勾配:B、10から50によって精製し、標題化合物25mg、28を得た。MSESI、正イオンm/z:309.1M1。化合物234:N-3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-イルプロピオンアミドの調製DCM2mL中tert-ブチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-プロピオンアミド-1H-インドール-1-カルボキシレート200mg、0.35mmolの溶液を、TFA2mLで処理し、12時間、室温で撹拌した。反応混合物を水で急冷し、K2CO3で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCカラム:ZorbaxEclipseXDBCPrepC185μm21.2150mm;流速:15.0mL/分;移動相:A:水中0.1TFA。B:ACNMeOH1:1;勾配:B、10から50によって精製し、N-3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-イルプロピオンアミド23450mg、39を得た。MSESI、正イオンm/z:413.2M1。実施例235:N-3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-イルベンゾアミド標題化合物は、tert-ブチル5-アミノ-3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-1-カルボキシレート233a250mg、0.49mmolを使用して、実施例234と同様に調製され、標題化合物25mgを得た。MSESI、正イオンm/z:413.2M1。実施例236:メチル3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-カルボキシレート化合物236a:3-イオド-1H-インドール-5-カルボン酸の調製DMF50mL中1H-インドール-5-カルボン酸5g、31.05mmolの溶液に、KOH5g、93.15mmolおよびI215.7g、62.11mmolを添加した。反応混合物を、2時間、室温で撹拌し、10水性重硫酸ナトリウム溶液25mLを添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、茶色固体として、標題化合物8.0g、91を得た。MSESI、正イオンm/z:285.9M-1。化合物236b:メチル3-イオド-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製DMF80mL中3-イオド-1H-インドール-5-カルボン酸8.0g、27.68mmolの溶液に、炭酸カリウム4.2g、30.44mmolを添加し、5分間、60oCで加熱した。亜硫酸ジメチル3.5g、27.68mmolを添加し、得られた混合物を、1時間、80oCで撹拌した。反応混合物に、次いで、氷冷水を添加し、EtOAc240mLで抽出した。有機層Na2SO4を上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗固体をn-ペンタンで洗浄し、白色固体として、標題化合物8.0g、95を得た。MSESI、正イオンm/z:299.9M-1。化合物236c:1-tert-ブチル5-メチル3-イオド-1H-インドール-1,5-ジカルボキシレートの調製THF80mL中メチル3-イオド-1H-インドール-5-カルボキシレート8g、26.57mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド6g、53.15mmolおよび二炭酸ジtertブチル11.6ml、53.15mmolを添加した。得られた混合物を、1時間、80oCで撹拌し、次いで、氷冷水を添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、白色固体として、標題化合物7.0g、66を得た。MSESI、正イオンm/z:299.9.化合物236d:1-tert-ブチル5-メチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-1,5-ジカルボキシレートの調製DMF60mL中1-tert-ブチル5-メチル3-イオド-1H-インドール-1,5-ジカルボキシレート6g、14.96mmolおよびtert-ブチル1-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩1d10.2g、17.95mmolの混合物を5分間、アルゴンガスでパージし、CuI4.27g、22.44mmol、パラジウムテトラキス1.7g、1.5mmolを添加し、再び、5分間、アルゴンガスでパージした。反応混合物を、窒素雰囲気下、1時間、90°Cで撹拌した。反応混合物を、次いで、水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集した。濾過物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、前述の沈殿物と組み合わさせ、粗生成物を得た。精製は、カラムクロマトグラフィによって行い、茶色固体として、標題化合物2.5g、30を得た。MSESI、正イオンm/z:552.2M1。化合物236:メチル3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製クロロホルム3.0mL中1-tert-ブチル5-メチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-1,5-ジカルボキシレート300mg、0.53mmolの混合物に、0°Cで、TFA3.0mLを添加した。反応混合物を、12時間、50°Cで加熱した。TFAの除去後、粗生成物を分取HPLCによって精製し、茶色固体として、標題化合物90mg、47を得た。MSESI、正イオンm/z:352.1M1。実施例237:3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-カルボン酸THF1mL中メチル3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-カルボキシレート23660mg、0.17mmolの混合物に、10NaOH溶液1mLを添加した。反応混合物を、24時間、60°Cで加熱し、0°Cまで冷却した。1NHCl溶液を混合物添加し、pH7を達成した。得られた混合物を、2時間、室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、標題化合物30mg、57を得た。MSESI、正イオンm/z:337.9M1。実施例238:3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-カルボキサミド化合物238a:1-tert-ブトキシカルボニル-3-イオド-1H-インドール-5-カルボン酸の調製THF30mL中3-イオド-1H-インドール-5-カルボン酸3g、10.41mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド2.3g、20.83mmol後、さらに二炭酸ジtertブチル4.56ml、20.83mmolを添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで、氷水30mLを添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、乾燥させ、白色固体として、標題化合物3g、75を得た。MSESI、正イオンm/z:385.8M-1。化合物238b:tert-ブチル5-カルバモイル-3-イオド-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製DMF10mL中1-tert-ブトキシカルボニル-3-イオド-1H-インドール-5-カルボン酸1g、2.57mmolの溶液に、0°Cで、EDCHCl741mg、3.86mmolおよびHOBT-NH3錯体825mg、5.15mmolを添加した。反応混合物を、3時間、室温で撹拌し、次いで、DCM15mLで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色がかった白色固体として、標題化合物550mg、50を得た。MSESI、Neg.ionm/z:286.9M1。化合物238c:tert-ブチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-カルバモイル-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製DMF4.6mL中tert-ブチル5-カルバモイル-3-イオド-1H-インドール-1-カルボキシレート460mg、1.42mmolおよびtert-ブチル1-6-トリブチルスタニルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩1d807mg、1.42mmolの混合物を、5分間、アルゴンガスでパージし、CuI405mg、2.13mmol、パラジウムテトラキス170mg、0.14mmolを添加し、再び、5分間、アルゴンガスでパージした。反応混合物を、窒素雰囲気下、1時間、90°Cで撹拌した。反応混合物を、次いで、水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集した。濾過物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、前述の沈殿物と組み合わせ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製し、茶色固体として、標題化合物200mg、31を得た。MSESI、正イオンm/z:537.0M1。化合物238:3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-1H-インドール-5-カルボキサミドの調製クロロホルム中tert-ブチル3-6-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-5-カルバモイル-1H-インドール-1-カルボキシレート200mg、0.37mmolの混合物に、0°Cで、TFAを添加した。反応混合物を、12時間、50°Cで加熱した。TFAの除去後、粗生成物を分取HPLCによって精製し、茶色固体として、標題化合物25mg、20を得た。MSESI、正イオンm/z:337.1M1。実施例239:3-6-4-アミノピペリジン-1-イルピラジン-2-イル-N-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキサミド標題化合物は、3ステップにおいて、1-tert-ブトキシカルボニル-3-イオド-1H-インドール-5-カルボン酸500mg、1.28mmolおよびプロパン-2-アミン500mg、1.28mmolを使用して、実施例238と同様に調製され、標題化合物25mgを得た。MSESI、正イオンm/z:379.0M1。実施例240:3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-N-フェニル-1H-インドール-5-カルボキサミド標題化合物は、3ステップにおいて、1-tert-ブトキシカルボニル-3-イオド-1H-インドール-5-カルボン酸1.50g、3.86mmolおよびフェニルメタンアミン496mg、4.63mmolを使用して、実施例238と同様に調製され、標題化合物180mgを得た。MSESI、正イオンm/z:427.1M1。実施例241:3-6-4-アミノ-1-ピペリジニル-2-ピラジニル-N-ベンジル-1H-インドール-5-カルボキサミド標題化合物は、3ステップにおいて、1-tert-ブトキシカルボニル-3-イオド-1H-インドール-5-カルボン酸1.50g、3.86mmolおよびアニリン422mg、4.63mmolを使用して、実施例238と同様に調製され、標題化合物99mgを得た。MSESI、正イオンm/z:413.1M1。実施例242:N-シクロプロピル-4-3-6-3R-3-ピペリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-2-ピリミジンアミン化合物242a:3R-tert-ブチル3-6-5-2-クロロピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、3R-tert-ブチル3-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート600mg、0.99mmol、2,4-ジクロロピリミジン192mg、1.29mmol、Fluka、およびPdPPh3457mg、0.050mmolを装填した。管を密閉し、真空下、排気し、3回、N2で逆充填した。2MNa2CO32.48mL、4.95mmolおよびジオキサン5mLを添加した。反応物を撹拌し、3時間、100°Cで加熱した。室温まで冷却後、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-60EtOAcの勾配で溶出し、淡黄色固体として、3R-tert-ブチル3-6-5-2-クロロピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート505mg、0.85mmol、86収率を得た。MSESI、正イオンm/z:592.1M1。化合物242b:3R-tert-ブチル3-6-5-2-シクロプロピルアミノピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製3R-tert-ブチル3-6-5-2-クロロピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート172mg、0.290mmol、シクロプロピルアミン0.12mL、1.74mmol、およびDIPEA0.25mL、1.45mmolTHF1.5mL中の混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB,Inc.、Upssala、Sweden中で、30分間、120°Cで加熱し、さらに1時間、140°Cで加熱した。1MHCl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した3回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-50EtOAcの勾配で溶出し、透明油として、3R-tert-ブチル3-6-5-2-シクロプロピルアミノピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート116mg、0.19mmol、65収率を得た。MSESI、正イオンm/z:613.3M1。化合物242:R-N-シクロプロピル-4-3-6-ピペリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール-5-イルピリミジン-2-アミンの調製3R-tert-ブチル3-6-5-2-シクロプロピルアミノピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート116mg、0.19mmolおよびHClIPA中5-6M、3.8mL、18.9mmolの溶液を、1時間、80°Cで加熱した。反応物を室温まで冷却し、DCM/MeOH2mLの1/1の混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Si-プロピルスルホン酸の事前洗浄された5mLMeOHSilicycle、カタログR51230Bに付した。カラムをMeOH10mLで洗浄した。化合物を、MeOH中10mLの2MNH3で放離し、黄色固体として、標題化合物75mg、0.18mmol、92収率を得た。MSESI、正イオンm/z:429.2M1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.28br.s.、1H、8.96s、1H、8.40d、J=5.28Hz、1H、8.16-8.26m、2H、7.74d、J=8.80Hz、1H、7.36d、J=5.09Hz、1H、5.25-5.35m、1H、3.36-3.44m、1H、2.86-2.93m、1H、2.75-2.82m、1H、2.67-2.75m、1H、2.52-2.58m、2H、2.21-2.32m、1H、1.55-1.76m、2H、0.67-0.76m、2H、0.45-0.59m、2H。実施例243:6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3R-3-ピペリジニル-2-ピラジンアミン化合物243a:5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾールの調製I2269mg、1.06mmol後、粉末化されたKOH111mg、1.98mmolを、1mLのDMF中5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インダゾール125mg、0.53mmolの溶液に、室温で一晩添加した。混合物を5mLの10NaHSO3水溶液添加した。混合物をEtOAcで抽出した3回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色固体として、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1H-インダゾール192mg、0.53mmol、100収率を得た。MSESI、正イオンm/z:362.9M1。化合物243b:5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インダゾールの調製反応容器に、2-ブロモ-6-シクロプロピルピラジン1.27g、6.39mmol、Combi-PhosCatalystsInc.およびPdPPh34308mg、0.27mmolを装填した。管を密閉した。ジオキサン18mLおよび2MNa2CO3水溶液8.0mL、16.0mmol中5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール1.30g、5.33mmolの溶液を添加した。反応物を撹拌し、一晩、100°Cで加熱した。室温まで冷却後、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-50EtOAcの勾配で溶出し、黄色がかった白色固体として、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インダゾール575mg、2.43mmol、46収率を得た。MSESI、正イオンm/z:237.2M1。化合物243c:5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1H-インダゾールの調製I2269mg、1.06mmol後、粉末化されたKOH111mg、1.98mmolを、1mLのDMF中5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インダゾール125mg、0.53mmolの溶液に、室温で一晩添加した。混合物を5mLの10NaHSO3水溶液添加した。混合物をEtOAcで抽出した3回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色固体として、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1H-インダゾール192mg、0.53mmol、100収率を得た。MSESI、正イオンm/z:362.9M1。化合物243d:5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製THF3mL中5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1H-インダゾール192mg、0.53mmol、3,4-ジヒドロ-2h-ピラン96μL、1.06mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物20mg、0.106mmolの混合物を逆流で一晩加熱した9時間。室温まで冷却後、混合物を約1mLまで濃縮した。混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した3回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-30EtOAcの勾配で溶出し、淡黄色発泡体として、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール140mg、0.31mmol、59収率を得た。MSESI、正イオンm/z:447.0M1。化合物243e:3-6-クロロピラジン-2-イル-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF1mL中5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール140mg、0.31mmol、2-クロロ-6-トリブチルスタニルピラジン190mg、0.47mmol、PdPPh3418mg、0.016mmol、およびCuI6mg、0.031mmolを装填した。アルゴンを、混合物を通して、5分間、気泡注入した。管を密閉し、混合物を2時間、105°Cまで加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、水およびセリットを通して濾過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-50EtOAcの勾配で溶出し、淡黄色固体として、3-6-クロロピラジン-2-イル-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール48mg、0.11mmol、35収率を得た。MSESI、正イオンm/z:433.0M1。化合物243f:3R-tert-ブチル3-6-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、3-6-クロロピラジン-2-イル-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール200mg、0.46mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピル-4,6-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィンBrett-Phos12mg、0.023mmol、クロロ[2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2′-4′-6′-トリ-1,1′-ビフェニル]2-2-アミノ-エチルPh]PdIIBrett-Phosプレ触媒18mg、0.023mmol、およびNaOtBu89mg、0.92mmolを装填した。容器を密閉し、真空下、排気し、N23回で逆充填した。R-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート139mg、0.69mmol、CNHtechnologiesおよびジオキサン1.8mLを添加し、混合物を、5時間、85°Cまで加熱した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-100EtOAcの勾配で溶出し、橙色油として、3R-tert-ブチル3-6-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート179mg、0.30mmol、65収率を得た。MSESI、正イオンm/z:597.4M1。化合物243:6-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール-3-イル-N-3R-3-ピペリジニル-2-ピラジンアミンの調製4mLのMeOH中3R-tert-ブチル3-6-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート179mg、0.30mmolおよびHClIPA中5-6M、6.00mL、30.0mmolの溶液を、90分間、80°Cで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DCM/MeOH12mLの1/1の混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Si-プロピルスルホン酸の事前洗浄された45mLMeOH12g、Silicycle、カタログR51230Bに付した。カラムをMeOH35mLで洗浄した。化合物を、MeOH中35mLの2MNH3で放離し、120mgの粗材料を得、これをHPLC15分かけて、0.1TFAを伴うH2O中5-100MeCNによって精製し、淡黄色固体として、標題化合物56mg、0.14mmol、45収率を得た。MSESI、正イオンm/z:413.1M1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.15s、2H、8.55s、1H、8.47s、1H、8.16dd、J=8.80、1.76Hz、1H、7.95s、1H、7.75d、J=8.80Hz、1H、7.13d、J=7.63Hz、1H、4.03-4.16m、1H、3.14-3.25m、1H、2.78-2.87m、1H、2.53-2.62m、2H、2.30quin、J=6.41Hz、1H、2.00-2.08m、1H、1.66-1.77m、1H、1.46-1.63m、2H、1.05-1.16m、4H。実施例244:3,5-ビス6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール化合物244a:3,5-ビス6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製マイクロ波管に、3-6-クロロピラジン-2-イル-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールEx.243e、111mg、0.256mmol、PdOAc23mg、0.013mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリ-i-プロピル-1,1′-ビフェニル、X-Phos12mg、0.026mmolを装填し、管を密閉した。管を真空下排気し、N23回で逆充填した。THF1.7mLを添加し、混合物を氷水浴中で冷却した。シクロプロピル臭化亜鉛溶液THF中0.5M、0.62mL、0.31mmol、Sigma-Aldrichを添加し、混合物を室温まで加温し、2時間、撹拌した。混合物を濾過し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-50EtOAcの勾配で溶出し、24mgの3,5-ビス6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールを得た。カラムをCH2Cl2中2-10MeOHで溶出し、50mgの3,5-ビス6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールを得た。2つの部分を組み合わせ、黄色発泡体として、3,5-ビス6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール74mg、0.17mmol、66収率を得た。MSESI、正イオンm/z:439.2M1。化合物244:3,5-ビス6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾールの調製5mLのMeOH中3,5-ビス6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール74mg、0.17mmolおよびHClIPA中5-6M、3.4mL、16.9mmolの溶液を、90分間、80°Cで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、DCM/MeOH12mLの1/1の混合物でスラリー状にされた黄色固体となるまで濃縮し、Si-プロピルスルホン酸の事前洗浄された45mLMeOH12g、Silicycle、カタログR51230Bに付した。カラムをMeOH35mLで洗浄した。化合物を、MeOH中35mLの2MNH3で放離した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-75EtOAcの勾配で溶出した、白色固体として、標題化合物20mg、0.056mmol、33収率を得た。MSESI、正イオンm/z:355.1M1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.09-9.16m、2H、8.97s、1H、8.60d、J=16.63Hz、2H、8.15dt、J=8.80、0.88Hz、1H、7.74d、J=8.80Hz、1H、2.32-2.38m、1H、2.25-2.31m、1H、1.16-1.26m、6H、1.09-1.15m、2H。実施例245:3,5-ビス6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インドール化合物245a:5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インドールの調製反応容器に、インドール-5-ボロン酸674mg、4.19mmol、Sigma-Aldrich、2-ブロモ-6-シクロプロピルピラジン1.00g、5.02mmol、Combi-PhosCatalystsInc.、およびPdPPh34242mg、0.21mmolを装填した。管を密閉した。ジオキサン14mLおよび2MNa2CO3水溶液6.28mL、12.56mmolを添加した。反応物を撹拌し、7時間、100°Cで加熱した。室温まで冷却後、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-40EtOAcの勾配で溶出し、白色固体として、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インドール750mg、3.19mmol、76収率を得た。MSESI、正イオンm/z:236.1M1。化合物245b:5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1H-インドールの調製I21.62g、6.38mmol後、粉末化されたKOH0.671g、11.95mmolを、7mLのDMF中5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インドール750mg、3.19mmolの溶液に、室温で一晩添加した。混合物を30mLの10NaHSO3水溶液に添加した。混合物をEtOAcで抽出した3回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-30EtOAcの勾配で溶出し、橙色固体として、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1H-インドール280mg、0.78mmol、24収率を得た。MSESI、正イオンm/z:362.0M1。化合物245c:5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1-トシル-1H-インドールの調製THF4mL中NaH鉱油中6034mg、0.85mmolを、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1H-インドール280mg、0.78mmolの溶液に0°Cで添加した。混合物を、10分間、0°Cで撹拌し、p-トルエンスルホニルクロリド163mg、0.85mmolを添加し、混合物を室温まで加温した。1時間後、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した3回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1-トシル-1H-インドール394mg、0.76mmol、99収率を得た。MSESI、正イオンm/z:516.0M1。化合物245d:5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-インドールの調製4mLのDMF中5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-イオド-1-トシル-1H-インドール386mg、0.75mmol、ビスピナコラトジボロン475mg、1.87mmol、PdCl2dppf61mg、0.075mmol、およびKOAc294mg、3.00mmolの混合物を、一晩、90°Cで加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水およびセリットを通して濾過した。層を分離し、水性層EtOAcをで抽出した2回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-50EtOAcの勾配で溶出し、黄褐色固体として、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-インドール354mg、0.69mmol、92収率を得た。MSESI、正イオンm/z:516.1M1。化合物245e:3,5-ビス6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-インドール172mg、0.33mmol、2-ブロモ-6-シクロプロピルピラジン80mg、0.40mmol、Combi-PhosCatalysisInc.、Pd2dba3CHCl3付加物10mg、10.0μmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリ-i-プロピル-1,1′-ビフェニルX-Phos10mg、0.020mmol、およびK3PO4213mg、1.00mmolを装填した。管を密閉した。管を真空下、排気し、N2で逆充填した3回。ジオキサン1.9mLおよび水0.18mLを添加した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、20分間、130°Cで加熱した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した3回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-50EtOAcの勾配で溶出し、赤色油として、3,5-ビス6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール72mg、0.14mmol、43収率を得た。MSESI、正イオンm/z:508.1M1。化合物245:3,5-ビス6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インドールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、ジオキサン1.5mL中3,5-ビス6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール72mg、0.14mmolおよび1MNaOH水溶液、0.71mL、0.71mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、20分間、120°Cで加熱した。飽和NaCl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した3回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-70EtOAcの勾配で溶出し、淡黄色固体として、標題化合物25mg、0.07mmol、50収率を得た。MSESI、正イオンm/z:354.1M1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.90s、1H、9.07-9.14m、1H、8.95d、J=6.46Hz、2H、8.53s、1H、8.37d、J=3.91Hz、2H、7.89-7.97m、1H、7.60s、1H、2.22-2.33m、2H、1.06-1.26m、8H。実施例246:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3-ピリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール化合物246a:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-ピリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製DMF1.2mL中3-ヒドロキシピリジン40mg、0.42mmolの溶液に、0°Cで、NaH鉱油中6028mg、0.70mmolを添加した。不均一混合物を、10分間、0°Cで撹拌し、3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールEx.16a、150mg、0.35mmolを添加した。混合物を室温まで加温し一晩、撹拌した。混合物を、次いで、6時間、60°Cで加熱した。氷を添加し、混合物をEtOAc3回およびCH2Cl22回で抽出した。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-75EtOAcの勾配で溶出した、白色固体として、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-ピリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール74mg、0.15mmol、43収率を得た。MSESI、正イオンm/z:486.0M1。化合物246:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3-ピリジニルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾールの調製4mLのMeOH中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-ピリジン-3-イルオキシピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール74mg、0.15mmolおよびHClIPA中5-6M、3.0mL、15.2mmolの溶液を、90分間、80°Cで加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液をゆっくり添加した。混合物をCH2Cl2で抽出した3回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として、標題化合物55mg、0.14mmol、90収率を得た。MSESI、正イオンm/z:402.0M1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.77s、1H、9.15s、1H、8.60s、1H、8.56d、J=2.15Hz、1H、7.99d、J=4.30Hz、1H、7.82dd、J=8.22、1.37Hz、1H、7.69d、J=8.61Hz、1H、7.53-7.62m、1H、7.49s、1H、7.37d、J=8.61Hz、1H、7.25-7.33m、2H、7.23dd、J=8.41、4.69Hz、1H。実施例247:3-3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N-シクロプロピルベンゾアミド化合物247a:4R-tert-ブチル4-6-5-3-シクロプロピルカルバモイルフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、ジオキサン0.8mLおよび水0.2mL中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート115mg、0.20mmol、3-シクロプロピルカルバモイルフェニルボロン酸81mg、0.39mmol、PdCl2PPh3211mg、0.016mmol、およびNa2CO3104mg、0.98mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、20分間、120°Cで加熱した。層を分離し、有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中0-75EtOAcの勾配で溶出し、透明無色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-3-シクロプロピルカルバモイルフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート107mg、0.16mmol、82収率を得た。MSESI、正イオンm/z:665.3M1。化合物247:3-3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イル-N-シクロプロピルベンゾアミドの調製4mLのMeOH中4R-tert-ブチル4-6-5-3-シクロプロピルカルバモイルフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート107mg、0.16mmolおよびHClIPA中5-6M、3.2mL、16.10mmolの溶液を、90分間、80°Cで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、濃縮した。黄色残留物をCH2Cl2中10MeOHを伴う溶液中においた。飽和NaHCO3水溶液を添加し、層を分離した。水性層をCH2Cl2中10MeOHで抽出した2回。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、CH2Cl2中0-10MeOHの勾配で溶出し、淡黄色固体として、標題化合物21mg、0.04mmol、27収率を得た。MSESI、正イオンm/z:481.2M1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.74s、1H、8.44s、1H、8.32-8.38m、1H、8.04s、1H、7.94t、J=1.96Hz、1H、7.53-7.70m、4H、7.37t、J=7.73Hz、1H、5.55s、1H、4.53t、J=3.13Hz、1H、2.99dd、J=12.81、4.01Hz、1H、2.76-2.85m、1H、2.61-2.74m、2H、2.42-2.53m、1H、1.67-1.78m、1H、0.80d、J=13.11Hz、1H、0.49-0.57m、2H、0.37-0.47m、3H、0.25-0.33m、1H、0.09-0.21m、2H。実施例248:ラセミシス-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-3,4-ピペリジンジオール-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3,4-ジオール化合物248a:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-5,6-ジヒドロピリジン-12H-イルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製2mLNMP中3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.500g、1.171mmolおよび5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-5,6-ジヒドロピリジン-12H-イルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.461g、0.974mmol、83収率のスラリーを密閉し、120°Cまで加熱した。反応物は、橙色/茶色溶液となった。1時間後、反応物が、完成した。反応物を水とEtOAcとに分割した。有機層を、1回水で、飽和水性NaClで1回洗浄し、有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCMで処理し、0-40EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。所望の分画を濃縮し、黄色固体として、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-5,6-ジヒドロピリジン-12H-イルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.461g、0.974mmol、83収率を得た。MSESI、正イオンm/z:474M1。化合物248b:ラセミシス-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3,4-ジオールの調製3mLアセトンおよび1mL水中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-5,6-ジヒドロピリジン-12H-イルピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.225g、0.475mmolおよびNMOaldrich0.083g、0.713mmolの明黄色スラリーに、水中四酸化オスミウム4溶液aldrich0.151mL、0.024mmolを添加した。反応物を密閉し、週末にかけて急撹拌した。異種反応物に、NMOaldrich0.083g、0.713mmolおよび水中四酸化オスミウム4溶液aldrich0.151mL、0.024mmolを再び注ぎ、36時間、急撹拌した。異種反応に、NMOaldrich0.083g、0.713mmolおよび水中四酸化オスミウム4溶液Aldrich0.151mL、0.024mmolを再び注ぎ、48時間、急撹拌した。反応物を、2mL飽和水性NaHSO3で処理し、水とDCMとに分割した。水性層を、4回、DCMで抽出し、組み合わされた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCM中10MeOHで処理し、2gシリカゲル上に吸収させ、次いで、DCM中0-7590/10DCM/MeOHを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ40gカラムによって精製した。生成物含有分画を濃縮し、黄色固体として、ラセミシス-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3,4-ジオール0.10g、0.197mmol、41.5収率を得た:MSESI、正イオンm/z:508M1。化合物248:ラセミシス-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-3,4-ピペリジンジオール-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3,4-ジオールの調製IPAacrosorganics中に、3mL5-6NHCl中ラセミシス-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3,4-ジオール0.100g、0.197mmolのスラリーを密閉し、スラリーを70°Cまで加熱した。1.5時間後、反応物を冷却し、真空で濃縮させた。本材料をDMSO中に溶解させ、0.1TFAを伴う15-70ACN/H2Oを使用して、shimadzuRPHPLCによって精製した;生成物含有分画を真空で濃縮させた。材料を飽和NaHCO3水溶液とDCMとに分割し、水溶液層を、3回、10MeOH/DCMで抽出した。組み合わされた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、黄色がかった白色固体として、標題化合物0.024g、29収率を得た:MSESI、正イオンm/z:424M1。実施例249および250:Nonラセミシス-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-3,4-ピペリジンジオール-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3,4-ジオール、鏡像体1および2ラセミシス-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-3,4-ピペリジンジオール-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3,4-ジオールの一部を、キラルSFCによって光学分割した:ChiralcelADH21×250mm、5um、超臨界流体20mMNH3を伴う、CO227EtOH、カラム温度は、40°C、出口圧力は、100バールであった。非ラセミシス-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピラジニル-3,4-ピペリジンジオール-1-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-3,4-ジオール、鏡像体1および2を得た。実施例251:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-N-フェニル-1H-インダゾール-5-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセテート化合物251a:4R-tert-ブチル4-6-5-フェニルアミノ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製アニリン0.019ml、0.205mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロポキシ-3,6-ジメトキシ-[1,1′-ビフェニル]-2-イルホスフィンbrettphos5.00mg、8.55μmol、brettphosプレ触媒7.24mg、8.55μmol、および4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート0.100g、0.171mmolを、0.37mLTHF中、アルゴン下、組み合わせた。THF中リチウムビストリメチルシリルアミド、1.0m溶液0.376ml、0.376mmolを添加した。暗赤色溶液を密閉し、5時間、70°C浴中で加熱した。反応物を冷却し、飽和水性NH4ClとDCMとに分割した。水性層を、3回、DCMで抽出した、組み合わされた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。材料をDCMで処理し、0-30EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィ25gカラムによって精製した。生成物含有分画を組み合わせ、濃縮し、粘着性茶色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-フェニルアミノ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート0.061g、0.102mmol、59.8収率を得た。MSESI、正イオンm/z:597M1。化合物251:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-N-フェニル-1H-インダゾール-5-アミンビス2,2,2-トリフルオロアセテートの調製1.5mLDCM中4R-tert-ブチル4-6-5-フェニルアミノ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート0.061g、0.102mmolの溶液に、TFA0.236ml、3.07mmolを添加した。反応物は、暗赤色となり、2時間、撹拌した。さらにTFA0.236ml、3.07mmolを添加した。2時間後、N2流下、反応物を濃縮し、1mL5-6MHCl/IPAacrosorganicsを添加し、反応物を、1時間、撹拌した。反応物を1mLDMSOで処理し、濾過し、0.1TFAを伴う10-80ACN/H2Oを使用して、RPHPLCによって精製した;生成物含有分画を真空で濃縮させた、橙色固体として、標題化合物0.019g、0.030mmol、29.0収率を得た。MSESI、正イオンm/z:413M1。実施例252:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-インダゾール化合物252a:4R-tert-ブチル4-6-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製ジオキサン2.5mLおよび水0.250mLの混合物中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート158mg、0.270mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールAldrich、St.Louis、MO;84mg、0.405mmol、PdCl2AmphosAldrich、St.Louis、MO;19.14mg、0.027mmol、およびリン酸カリウム172mg、0.811mmolを、マイクロ波によって、5分間、150°Cで加熱した。得られた混合物を、3時間、100°Cで加熱した。混合物を、続いて、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィISCO、12gシリカゲルカラム、0-80EtOAc/ヘキサン、15分、254nmで精製し、淡黄色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート158mg、0.270mmol、100収率を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δppm9.061H、s、8.431H、s、8.211H、br.s.、7.761H、d、J=8.6Hz、7.581H、s、7.491H、d、J=8.4Hz、6.331H、s、5.861H、d、J=7.6Hz、4.571H、br.s.、4.31-4.401H、m、4.19-4.291H、m、4.061H、d、J=11.0Hz、3.933H、s、3.75-3.871H、m、3.151H、d、J=14.1Hz、2.921H、br.s.、2.60-2.741H、m、2.431H、br.s.、2.251H、m、J=9.0、4.1Hz、2.171H、d、J=14.9Hz、1.76-1.912H、m、1.742H、br.s.、1.139H、br.s.、0.78-0.882H、m、0.62-0.732H、m。MSESI、正イオンm/z:586.4M1。化合物252:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテートの調製HClIPA中5.0M;6.0mL、30.0mmol中4R-tert-ブチル4-6-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート158mg、0.270mmolの溶液を、アルゴン下、16時間、25°Cで撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮させた。残留物がDMSO3.0mL中に取り込まれ、rpHPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、35mL/分、5-100CH3CN/H2O0.1TFA、15分、254nmによって精製し、淡黄色固体として、3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート104.7mg、0.203mmol、75収率を得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.821H、br.s.、9.011H、s、8.941H、d、J=10.4Hz、8.601H、d、J=10.8Hz、8.341H、s、8.311H、s、7.781H、d、J=8.8Hz、7.621H、dd、J=8.7、1.5Hz、7.521H、d、J=1.8Hz、6.471H、d、J=2.0Hz、4.851H、s、3.883H、s、3.741H、d、J=12.9Hz、3.322H、d、J=12.1Hz、3.111H、q、J=11.3Hz、2.38-2.481H、m、0.78-0.861H、m、0.58-0.652H、m、0.48-0.582H、m。19FNMR377MHz、DMSO-d6δppm-74.513F、s。MSESI、正イオンm/z:402.2M1。実施例253:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチルエチル-1H-インダゾール化合物253a:4R-tert-ブチル4-6-5-プロプ-1-エン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製IPA4.0mL中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート201.3mg、0.345mmol、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウムFrontierScientific,Inc.,Logan,UT;61.1mg、0.413mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物AcrosOrganics,Geel,Belgium;14.28mg、17.48μmol、およびEt3N0.048mL、0.350mmolの混合物を、アルゴン下、2時間、90°Cで撹拌した。さらにイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム20.0mg、0.136mmolを添加し、得られた混合物を、1時間、90°Cで撹拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc150mLで希釈した。得られた溶液を、連続して、水2×90mLおよび塩水60mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィ精製ISCO、12gシリカゲルカラム、0-30EtOAc/ヘキサン、15分、254nmによって、無色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-プロプ-1-エン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート175.4mg、0.321mmol、93収率を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δppm9.051H、s、8.451H、s、8.191H、br.s.、7.63-7.681H、m、7.58-7.621H、m、5.801H、d、J=8.6Hz、5.421H、s、5.141H、s、4.631H、br.s.、4.471H、br.s.、4.251H、d、J=8.4Hz、4.031H、d、J=11.2Hz、3.73-3.841H、m、3.251H、d、J=13.7Hz、2.90-3.051H、m、2.56-2.721H、m、2.451H、br.s.、2.243H、s、2.211H、d、J=4.3Hz、2.122H、d、J=12.7Hz、1.75-1.873H、m、1.119H、br.s.、0.862H、br.s.、0.722H、br.s.。MSESI、正イオンm/z:546.3M1。化合物253:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチルエチル-1H-インダゾールの調製トリエチルシラン0.087mL、0.543mmolおよびTFA1.0mL、12.98mmolを、連続して、CH2Cl21.0mL中4R-tert-ブチル4-6-5-プロプ-1-エン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート141.2mg、0.259mmolの溶液に添加し、得られた溶液を、30分間、25°Cで撹拌した。さらにトリエチルシラン0.044mL、0.275mmolを添加し、反応物を、5分間、25°Cで撹拌し、混合物を真空で濃縮させた。残留物を、トルエン2×1mLからの濃縮によって共沸して乾燥させ、DMSO5.0mL中に取り込み、rpHPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、35mL/分、5-100CH3CN/H2O0.1TFA、15分、254nmによって精製し、を提供する黄色固体として、3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチルエチル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート83.5mg、0.175mmol、68収率を得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.511H、br.s.、8.981H、s、8.91-8.961H、m、8.601H、d、J=13.9Hz、8.281H、s、8.04-8.091H、m、7.571H、d、J=8.6Hz、7.381H、d、J=8.3Hz、4.85-4.911H、m、3.811H、d、J=14.1Hz、3.40-3.511H、m、3.30-3.391H、m、3.11-3.221H、m、3.03-3.111H、m、2.40-2.471H、m、1.303H、s、1.283H、s、1.141H、d、J=12.7Hz、0.83-0.901H、m、0.62-0.732H、m、0.52-0.611H、m。19FNMR377MHz、DMSO-d6δppm-74.283F、s。MSESI、正イオンm/z:364.3M1。実施例254:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル化合物254a:4R-tert-ブチル4-6-5-シアノ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製DMF2.0mLおよび水0.020mLの混合物中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート124mg、0.212mmol、ジシアノ亜鉛Aldrich、St.Louis、MO;32.4mg、0.276mmol、Pd2dba3Aldrich、St.Louis、MO;9.71mg、10.61μmol、およびXPhosStrem、Newburyport、MA;10.11mg、0.021mmolを、19時間、100°Cで加熱した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィISCO、12gシリカゲルカラム、0-60EtOAc/ヘキサン、15分、254nmで精製し、黄色がかった白色固体として、4R-tert-ブチル4-6-5-シアノ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート102.8mg、0.194mmol、91収率を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δppm9.041H、s、8.741H、br.s.、8.251H、br.s.、8.021H、s、7.781H、s、7.641H、s、5.841H、d、J=6.8Hz、4.631H、br.s.、4.35-4.441H、m、4.21-4.331H、m、3.90-4.102H、m、3.73-3.852H、m、3.342H、d、J=14.1Hz、2.53-2.702H、m、2.451H、m、2.09-2.302H、m、1.68-1.904H、m、1.149H、br.s.。MSESI、正イオンm/z:531.3M1。化合物254:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-カルボニトリルの調製トリエチルシラン0.075mL、0.468mmolおよびTFA1.0mL、12.98mmolを、連続して、CH2Cl21.0mL中4R-tert-ブチル4-6-5-シアノ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート99.4mg、0.187mmolの溶液にを添加し、得られた溶液を、2.5時間、25°Cで撹拌した。混合物を真空で濃縮させ、残留物をDMSO3.0mL中に取り込ませ、rpHPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、35mL/分、5-100CH3CN/H2O0.1TFA、15分、254nmによって精製し、白色固体として、3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート63.2mg、0.137mmol、73収率を得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.011H、s、8.991H、d、J=11.2Hz、8.711H、s、8.651H、d、J=8.2Hz、8.351H、s、7.861H、d、J=8.7Hz、7.791H、dd、J=8.6、1.4Hz、5.001H、s、3.751H、d、J=12.9Hz、3.471H、t、J=12.0Hz、3.341H、d、J=12.7Hz、3.10-3.221H、m、2.37-2.471H、m、1.171H、d、J=14.5Hz、0.78-0.902H、m、0.61-0.691H、m、0.551H、dd、J=8.7、4.2Hz。19FNMR377MHz、DMSO-d6δppm-73.673F、s。MSESI、正イオンm/z:347.1M1。実施例255:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-1H-インダゾール化合物255a:4R-tert-ブチル4-6-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製DMF2.0mL中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート147mg、0.251mmol、1-メチル-5-トリブチルスタニル-1H-イミダゾールSynthonix,Inc.,WakeForest,NC;0.099mL、0.327mmol、およびPdPPh3414.53mg、0.013mmolの溶液を、アルゴン下、2.5時間、100°Cで加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィISCO、12gシリカゲルカラム、0-10MeOH/DCM、20分、254nmで精製し、黄色-橙色発泡体として、粗4R-tert-ブチル4-6-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート270.3mg;PPh3およびDMFで不純にしたを得た:MSESI、正イオンm/z:586.2M1。本材料を、さらなる精製を伴わずに、後続ステップで使用した。化合物255:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-1H-インダゾールの調製HCl中4R-tert-ブチル4-6-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート147mg、0.251mmolの溶液IPA中5.0M;3.0mL、15.00mmolを、アルゴン下、2時間、50°Cで撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮させた。残留物をDMSO3.0mL中に取り込ませ、rpHPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、35mL/分、5-100CH3CN/H2O0.1TFA、15分、254nmによって精製し、淡黄色固体として、3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート92.0mg、0.178mmol、71収率を得た最初に得られた黄色油をEt2Oと倍散後:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.931H、s、9.161H、br.s.、9.021H、s、8.981H、d、J=12.9Hz、8.601H、d、J=10.2Hz、8.381H、s、8.341H、s、7.901H、s、7.851H、d、J=8.8Hz、7.681H、dd、J=8.7、1.5Hz、4.851H、s、3.84-3.863H、m、3.841H、br.s.、3.711H、d、J=14.7Hz、3.28-3.362H、m、2.97-3.101H、m、2.39-2.461H、m、1.131H、br.s.、0.78-0.861H、m、0.602H、d、J=8.2Hz。19FNMR377MHz、DMSO-d6δppm-73.943F、s。MSESI、正イオンm/z:402.4M1。実施例256:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチルエテニル-1H-インダゾール化合物256a:R-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-ブロモ-1H-インダゾール二塩酸塩の調製HCl中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート314.5mg、0.538mmolの溶液IPA中5.0M;3.0mL、15.00mmolを、アルゴン下、1時間、80°Cで撹拌した。反応物を室温まで冷却し、CH3CN3.0mLで希釈し、真空濾過した。収集された固体をCH3CN2×2mLで洗浄し、真空で乾燥させ、黄色固体として、R-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-ブロモ-1H-インダゾール二塩酸塩256a205.2mg、0.434mmol、81収率を得た:MSESI、正イオンm/z:400.1/402.1M1。化合物256:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチルエテニル-1H-インダゾールの調製IPA2.0mL中R-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-ブロモ-1H-インダゾール二塩酸塩80.2mg、0.169mmol、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウムFrontierScientific,Inc.,Logan,UT;32.6mg、0.220mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物AcrosOrganics,Geel,Belgium;6.92mg、8.47μmol、およびEt3N0.076mL、0.542mmolの橙色懸濁液を、アルゴン下、3時間、90°Cで撹拌した。さらにPdCl2dppf-CH2Cl2付加物6.92mg、8.47μmolおよびイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム32.6mg、0.220mmolを添加し、得られた混合物を、3時間、90°Cで加熱した。さらにPdCl2dppf-CH2Cl2付加物6.92mg、8.47μmolおよびイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム32.6mg、0.220mmolを添加し、得られた混合物を、1.5時間、90°Cで撹拌した。Et3N0.076mL、0.542mmolを添加し、反応物を、アルゴン下、18時間、90°Cで撹拌した。さらにPdCl2dppf-CH2Cl2付加物6.92mg、8.47μmolおよびイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム32.6mg、0.220mmolを添加し、得られた混合物を、24時間、90°Cで撹拌した。反応物を室温まで冷却し、MeOH3mLで希釈し、セリットを通して濾過した。濾過物を真空で濃縮させ、残留物をDMSO4.0mL中に取り込ませ、rpHPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、35mL/分、5-100CH3CN/H2O0.1TFA、15分、254nmによって精製し、黄色固体として、3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチルエテニル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート31.1mg、0.065mmol、39収率を得た最初に得られた油をEt2Oで倍散後:1HNMR400MHz、DMSO-d6回転異性体の約4:1の混合物;報告される主要回転異性体からのピークのみδppm13.641H、s、8.991H、s、8.961H、br.s.、8.591H、br.s.、8.311H、br.s.、8.301H、s、7.721H、dd、J=8.7、1.3Hz、7.601H、s、5.511H、s、5.161H、s、4.861H、s、3.74-3.851H、m、3.521H、d、J=11.0Hz、3.461H、d、J=11.7Hz、3.331H、br.s.、3.07-3.191H、m、2.223H、s、1.89-1.941H、m、1.131H、d、J=14.2Hz、0.79-0.891H、m、0.651H、dd、J=8.3、4.6Hz、0.52-0.611H、m。19FNMR377MHz、DMSO-d6δppm-73.623F、s。MSESI、正イオンm/z:362.3M1。実施例257:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-トリフルオロメチルエテニル-1H-インダゾールジオキサン2.0mLおよび水0.200mLの混合物中R-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-ブロモ-1H-インダゾール二塩酸塩実施例256aステップ1であり、104.7mg、0.221mmol、4,4,6-トリメチル-2-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル-1,3,2-ジオキサボリナンFrontierScientific,Inc.,Logan,UT;0.138mL、0.664mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィンXphos;Strem,Newburyport,MA;10.55mg、0.022mmol、Pd2dba3Aldrich、St.Louis、MO;10.13mg、0.011mmol、およびリン酸カリウム235mg、1.106mmolの懸濁液を、アルゴン下、16時間、95°Cで撹拌した。さらにXPhos10.55mg、0.022mmol、Pd2dba310.13mg、0.011mmol、および4,4,6-トリメチル-2-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル-1,3,2-ジオキサボリナン0.069mL、0.332mmolを添加し、得られた混合物を、アルゴンで散布し、2時間、95°Cで加熱した。反応物を室温まで冷却し、MeOH5mLで希釈し、セリットを通して濾過した。濾過物を真空で濃縮させ、残留物をDMSO4.0mL中に取り込ませ、rpHPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、35mL/分、5-100CH3CN/H2O0.1TFA、15分、254nmによって精製し、黄色固体として、3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-トリフルオロメチルエテニル-1H-インダゾールトリス2,2,2-トリフルオロアセテート35.7mg、0.047mmol、21収率を得た最初に得られた油をEt2Oで倍散後:1HNMR400MHz、MeOHδppm9.061H、s、8.43-8.491H、m、8.28-8.351H、m、7.671H、d、J=8.8Hz、7.631H、dd、J=8.9、1.1Hz、6.091H、s、6.031H、d、J=1.6Hz、4.92-4.981H、m、3.871H、d、J=13.2Hz、3.502H、s、2.711H、td、J=14.1、4.2Hz、1.16-1.282H、m、0.84-0.911H、m、0.71-0.812H、m、0.63-0.691H、m。19FNMR376MHz、MeOHδppm-65.153F、s、-77.269F、br.s.。MSESI、正イオンm/z:416.1M1。実施例258:ラセミ3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル-1H-インダゾール化合物258a:4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製ジオキサン7.0mLおよび水0.700mLの混合物中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート469.5mg、0.803mmol、4,4,6-トリメチル-2-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル1,3,2-ジオキサボリナンFrontierScientific,Inc.、Logan、UT;0.250mL、1.205mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィンXphos;Strem、Newburyport、MA;38.3mg、0.080mmol、Pd2dba336.8mg、0.040mmol、およびリン酸カリウム853mg、4.02mmolの茶色の溶液を、アルゴン下、1.5時間、95°Cで撹拌した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィISCO、40gシリカゲルカラム、0-50EtOAc/ヘキサン、15分、254nmで精製し、白色発泡体として、4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート438.7mg、0.732mmol、91収率を得た:MSESI、正イオンm/z:600.3M1。化合物258b:4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製THF2.0mL中4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート100mg、0.167mmolおよびパラジウム炭素Aldrich、St.Louis、MO;10w/w;17.75mg、0.017mmolの懸濁液を、H2雰囲気下で循環させ1atm;3×排気/再充填サイクル、16時間、25°Cで撹拌した。混合物をセリットを通して濾過しTHF3×5mLで洗浄し、転移を定量化した、濾過物を真空で濃縮させ、白色発泡体として、4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート100mg、0.166mmol、100収率;C1におけるエピマーの混合物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δppm9.031H、s、8.391H、br.s.、8.201H、br.s.、7.641H、t、J=4.3Hz、7.361H、d、J=8.4Hz、5.811H、d、J=7.2Hz、4.661H、br.s.、4.411H、br.s.、4.281H、br.s.、4.031H、d、J=11.3Hz、3.781H、br.s.、3.571H、quin、J=8.1Hz、3.231H、d、J=12.5Hz、2.951H、br.s.、2.57-2.711H、m、2.491H、br.s.、2.17-2.251H、m、2.131H、br。d、J=12.5Hz、1.802H、d、J=7.4Hz、1.711H、br.s.、1.583H、dd、J=7.0、3.1Hz、1.129H、br.s.、0.851H、d、J=12.7Hz、0.701H、br.s.、0.56-0.621H、m、0.542H、br.s.。19FNMR377MHz、CDCl3δppm-71.443F、d、J=8.0Hz。MSESI、正イオンm/z:602.3M1。化合物258:ラセミ3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテートの調製TFA1.0mL、12.98mmolを、DCM1.0mL中4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート100mg、0.166mmol;C1におけるエピマーの混合物の溶液に添加し、得られた溶液を、2時間、25°Cで撹拌した。混合物を真空で濃縮させ、残留物をDMSO2.0mL中に取り込ませ、rpHPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、35mL/分、5-100CH3CN/H2O0.1TFA、15分、254nmによって精製し、淡黄色固体として、ラセミ3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート52.5mg、0.099mmol、59収率;C1におけるエピマーの混合物を得たヘキサン中最初に得られた油の倍散後:1HNMR400MHz、MeOHδppm9.061H、d、J=2.3Hz、8.28-8.402H、m、7.651H、d、J=8.8Hz、7.491H、d、J=8.8Hz、5.051H、d、J=19.4Hz、3.86-3.981H、m、3.77-3.851H、m、3.591H、ddd、J=13.4、3.9、1.9Hz、3.49-3.561H、m、3.30-3.391H、m、2.69-2.791H、m、1.623H、d、J=7.2Hz、1.241H、d、J=14.7Hz、0.90-1.021H、m、0.74-0.862H、m、0.65-0.721H、m。19FNMR377MHz、MeOHδppm-72.613F、dd、J=19.1、9.5Hz、-77.163F、s。MSESI、正イオンm/z:418.2M1。実施例259および260:非ラセミ3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル-1H-インダゾール、鏡像体1および2.超臨界流体クロマトグラフィChiralpakAD-H250×21mm、5μm、70液体CO2/30IPA20mMアンモニア、50mL/分による3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテートのC1エピマーの分離によって、別個に、白色固体として、非ラセミ3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル-1H-インダゾール、鏡像体1259;溶出された第1の化合物:1HNMR400MHz、MeOHδppm8.951H、s、8.38-8.441H、m、8.241H、s、7.601H、d、J=8.6Hz、7.451H、d、J=8.8Hz、4.731H、br.s.、3.69-3.841H、m、3.511H、d、J=12.9Hz、3.15-3.201H、m、3.10-3.151H、m、2.911H、td、J=12.4、2.9Hz、2.36-2.491H、m、1.603H、d、J=7.2Hz、0.991H、d、J=13.1Hz、0.68-0.751H、m、0.62-0.681H、m、0.56-0.621H、m、0.45-0.531H、m。19FNMR377MHz、MeOHδppm-72.793F、d、J=10.3Hz。MSESI、正イオンm/z:418.2M1と、白色固体として、非ラセミ3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル-1H-インダゾール、鏡像体2260;溶出された第2の化合物:1HNMR400MHz、MeOHδppm8.971H、s、8.431H、s、8.251H、s、7.621H、d、J=8.4Hz、7.471H、d、J=9.4Hz、4.801H、br.s.、3.72-3.861H、m、3.451H、dd、J=13.7、2.2Hz、3.15-3.201H、m、3.121H、br.s.、2.921H、td、J=12.2、2.5Hz、2.33-2.471H、m、1.623H、d、J=7.2Hz、1.021H、d、J=12.9Hz、0.72-0.801H、m、0.64-0.701H、m、0.56-0.631H、m、0.45-0.541H、m。19FNMR377MHz、MeOHδppm-72.833F、d、J=9.5Hz。MSESI、正イオンm/z:418.2M1を得た。実施例261:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-トリフルオロメチルシクロプロピル-1H-インダゾール化合物261a:4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-1-トリフルオロメチルシクロプロピル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製ジアゾメタンEt2O中約0.25MAldrichTechnicalBulletinAL-180、Aldrich、St.Louis、MOに従って調製された;1.0mL、0.250mmolを、DCM1.0mL中4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート41.8mg、0.070mmolおよび酢酸パラジウムII1.565mg、6.97μmolの溶液に、0°Cで、添加滴下し、得られた溶液を、30分間、0°Cで撹拌した。さらにジアゾメタンEt2O中約0.25M;2.0mL、0.500mmolを添加し、得られた溶液を、30分間、0°Cで撹拌した。さらにパラジウムII4.54mg、0.020mmolおよびジアゾメタンEt2O中約0.25M;2×2.0mL、2×0.500mmolを、連続して、添加し、反応物を、5分間、0°Cで撹拌した。さらにジアゾメタンEt2O中約0.25M;2.0mL、0.500mmolを添加し、反応物を、5分間、0°Cで撹拌した。HOAc0.160mL、2.79mmolを添加し、過剰ジアゾメタンを急冷し、得られた混合物を、12時間、25°Cで撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィISCO、12gシリカゲルカラム、0-60EtOAc/ヘキサン、15分、254nmで精製し、無色油として、4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-1-トリフルオロメチルシクロプロピル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート25.2mg、0.041mmol、59収率を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δppm9.031H、s、8.521H、s、8.211H、br.s.、7.631H、s、7.531H、d、J=8.8Hz、5.801H、d、J=9.0Hz、4.691H、d、J=11.5Hz、4.441H、br.s.、4.24-4.361H、m、4.031H、d、J=11.5Hz、3.71-3.841H、m、3.241H、d、J=14.7Hz、2.88-3.031H、m、2.56-2.711H、m、2.42-2.551H、m、2.17-2.291H、m、2.121H、d、J=7.8Hz、1.65-1.885H、m、1.37-1.559H、m、0.81-0.922H、m、0.721H、br.s.、0.48-0.634H、m。19FNMR377MHz、CDCl3δppm-70.263F、br.s.。MSESI、正イオンm/z:614.3M1。化合物261:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-トリフルオロメチルシクロプロピル-1H-インダゾールの調製TFA0.5mL、6.49mmolを、DCM0.5mL中4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-1-トリフルオロメチルシクロプロピル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート25.2mg、0.041mmolの溶液に添加し、得られた溶液を、2時間、25°Cで撹拌した。混合物を真空で濃縮させ、残留物をDMSO2.0mL中に取り込ませ、rpHPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、35mL/分、5-100CH3CN/H2O0.1TFA、15分、254nmによって精製し、黄色発泡体として、3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-トリフルオロメチルシクロプロピル-1H-インダゾールトリス2,2,2-トリフルオロアセテート12.0mg、0.016mmol、38収率を得た:1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm9.041H、s、8.42-8.461H、m、8.311H、s、7.60-7.641H、m、7.55-7.591H、m、5.071H、s、3.891H、d、J=12.7Hz、3.571H、m、J=13.3、1.0Hz、3.47-3.541H、m、3.34-3.391H、m、2.721H、td、J=13.9、4.5Hz、1.45-1.492H、m、1.22-1.271H、m、1.17-1.222H、m、0.991H、dt、J=8.9、5.6Hz、0.77-0.852H、m、0.67-0.731H、m。19FNMR377MHz、MeOHδppm-71.413F、s、-77.459F、br.s.。MSESI、正イオンm/z:430.1M1。実施例262:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチルシクロプロピル-1H-インダゾール化合物262a:4R-tert-ブチル4-6-5-プロプ-1-エン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製IPA8.0mL中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート500mg、0.855mmol、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウムFrontierScientific,Inc.,Logan,UT;152mg、1.027mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物AcrosOrganics,Geel,Belgium;34.9mg、0.043mmol、およびEt3N0.119mL、0.855mmolの混合物を、アルゴン下、1時間、90°Cで撹拌した。さらにイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム76mg、0.513mmolを反応物に添加し、得られた混合物を、アルゴン下、1時間、90°Cで撹拌した。反応物を、続いて、室温まで冷却し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィISCO、40gシリカゲルカラム、0-50EtOAc/ヘキサン、15分、254nmで精製し、白色発泡体として、4R-tert-ブチル4-6-5-プロプ-1-エン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート411.1mg、0.753mmol、88収率を得た:MSESI、正イオンm/z:546.3M1。化合物262b:4R-tert-ブチル4-6-5-1-メチルシクロプロピル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製ジアゾメタンEt2O中約0.25MAldrichTechnicalBulletinAL-180、Aldrich、St.Louis、MOに従って調製された;2.0mL、0.500mmolを、DCM2.0mL中4R-tert-ブチル4-6-5-プロプ-1-エン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート110.4mg、0.202mmolおよび酢酸パラジウムII4.54mg、0.020mmolの溶液に0°Cで、滴下添加し、得られた溶液を、30分間、0°Cで撹拌した。さらにジアゾメタンEt2O中約0.25M;2.0mL、0.500mmolを添加し、得られた溶液を、30分間、0°Cで撹拌した。HOAc0.069mL、1.214mmolを添加し、過剰ジアゾメタンを急冷し、得られた混合物を、12時間、25°Cで撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィISCO、12gシリカゲルカラム、0-60EtOAc/ヘキサン、15分、254nmで精製し、無色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-1-メチルシクロプロピル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート96.3mg、0.172mmol、85収率を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δppm9.041H、s、8.281H、s、8.191H、br.s.、7.571H、d、J=8.8Hz、7.371H、d、J=8.4Hz、5.781H、d、J=9.0Hz、4.681H、d、J=8.0Hz、4.491H、br.s.、4.281H、d、J=11.9Hz、4.031H、d、J=11.3Hz、3.70-3.841H、m、3.281H、d、J=13.7Hz、2.971H、t、J=11.2Hz、2.57-2.731H、m、2.41-2.541H、m、2.16-2.281H、m、2.07-2.151H、m、1.63-1.863H、m、1.474H、s、1.129H、br.s.、0.85-0.932H、m、0.802H、br.s.、0.731H、br.s.、0.621H、br.s.、0.562H、br.s.。MSESI、正イオンm/z:560.3M1。化合物262:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチルシクロプロピル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテートの調製TFA1.7mL、22.07mmolを、DCM1.7mL中4R-tert-ブチル4-6-5-1-メチルシクロプロピル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート96.3mg、0.172mmolの溶液に添加し、得られた溶液を、2時間、25°Cで撹拌した。混合物を真空で濃縮させ、残留物をDMSO2.0mL中に取り込ませ、rpHPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、35mL/分、5-100CH3CN/H2O0.1TFA、15分、254nmによって精製し、黄色固体として、3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-1-メチルシクロプロピル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート64.6mg、0.132mmol、77収率を得た:1HNMR400MHz、MeOHδppm9.021H、s、8.26-8.331H、m、8.17-8.221H、m、7.541H、d、J=8.8Hz、7.431H、dd、J=8.7、1.5Hz、5.091H、s、3.901H、d、J=13.1Hz、3.601H、d、J=12.3Hz、3.47-3.551H、m、3.33-3.391H、m、2.65-2.771H、m、1.493H、s、1.231H、d、J=14.7Hz、1.011H、dt、J=9.7、5.1Hz、0.90-0.952H、m、0.82-0.903H、m、0.75-0.811H、m、0.64-0.731H、m。19FNMR377MHz、MeOHδppm-77.483F、s。MSESI、正イオンm/z:376.3M1。実施例263:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート塩263a:4R-tert-ブチル4-6-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製ジオキサン4044μLおよび水404μL中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート260mg、0.445mmol、2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン140mg、0.667mmol、リン酸カリウム283mg、1.334mmol、およびPdCl2Amphos31.5mg、0.044mmolの混合物を、マイクロ波中で、10分間、150°Cで加熱した。粗生成物を、100ヘキサンから40EtOAc/ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲルを介して、精製し、無色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート210mg、0.357mmol、80収率を得た。MSESI、正イオンm/z:588.2M1。263:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテートの調製IPA7997μL、40.0mmol中に、HCl中4R-tert-ブチル4-6-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート47mg、0.080mmolの溶液を、1時間、100°Cで撹拌し、その後、混合物を濃縮し、MeOH約20mg/ml中に溶解し、Gilson分取LCプロトコルA上に注入3×1.000mlし、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、暗琥珀色油として、R-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート18mg、0.035mmol、43.5収率を得た。MSESI、正イオンm/z:404.3M1。1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm0.67-0.74m、1H0.79dquin、J=9.48、4.77、4.77、4.77、4.77Hz、2H0.95-1.04m、1H1.17-1.30m、1H1.37d、J=6.26Hz、1H2.64br.s.、2H2.68-2.80m、1H3.52d、J=11.74Hz、1H3.57-3.67m、1H3.89d、J=13.11Hz、1H4.03t、J=5.38Hz、2H4.39d、J=2.15Hz、2H5.07s、1H6.27s、1H7.55-7.63m、1H7.63-7.72m、1H8.30d、J=13.69Hz、2H9.03s、1H。実施例264:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート化合物264a:4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製パラジウム炭素、1035.1mg、0.330mmolを、ポータブル水素反応器中で、室温で、EtOH3.3mL中4R-tert-ブチル4-6-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート194mg、0.330mmolの溶液に添加した;反応物を、45psiのH2下、1.5時間、撹拌した。混合物を、セリットのパッドを通して濾過し、DCMおよびMeOHで洗浄し、濃縮し、琥珀色油として、4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート180mg、0.305mmol、92収率を得た。MSESI、正イオンm/z:590.4M1。の調製化合物264:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテートIPA30.5mL、153mmol中に、塩化水素中4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート180mg、0.305mmolの溶液を、1時間、80°Cで撹拌した。粗生成物を濃縮し、MeOH中約20mg/mlに溶解し、5×1.000mlShimadzuプロトコルB分取LC上に注入し、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-インダゾール2,2,2-トリフルオロアセテート45mg、0.087mmol、28.4収率を得た。MSESI、正イオンm/z:406.2M1。1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm0.59-0.72m、1H0.75-0.89m、2H0.96-1.05m、1H1.23d、J=14.67Hz、1H1.75-1.94m、4H2.72td、J=13.89、3.72Hz、1H2.91-3.04m、1H3.33-3.35m、1H3.52d、J=12.32Hz、1H3.59-3.70m、3H3.89d、J=13.30Hz、1H4.12dd、J=11.05、3.03Hz、2H5.09s、1H7.40d、J=8.61Hz、1H7.56d、J=8.61Hz、1H8.13s、1H8.29s、1H9.01s、1H。実施例265:メチル3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-カルボキシレートビス2,2,2-トリフルオロアセテート化合物265a:メチル3-6-R-6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシレートの調製MeOH2566μL中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート150mg、0.257mmol、PdCl2dppf20.96mg、0.026mmol、および酢酸カリウム76mg、0.770mmolの混合物を、Symyx/Argonaut反応器中に、16時間、90°Cで、CO70psi下に置いたところ、lcmsを介して、明らかな変換が観察された。粗生成物を、100ヘキサンから20EtOAc/ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲルを介して精製し、無色油として、メチル3-6-R-6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート120mg、0.213mmol、83収率を得た。MSESI、正イオンm/z:564.2M1。化合物265:メチル3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-カルボキシレートビス2,2,2-トリフルオロアセテートの調製ジオキサン5323μL、21.29mmol中に、HCl中メチル3-6-R-6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート120mg、0.213mmolの溶液を、30分間、80°Cで撹拌したところ、黄色固体が破砕された。粗生成物を濃縮し、MeOH中約20mg/mlに溶解し、Shimadzu分取LCプロトコルB上に注入3×1.000mlし、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、黄色固体として、メチル3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-カルボキシレートビス2,2,2-トリフルオロアセテートビス2,2,2-トリフルオロアセテート77mg、0.127mmol、59.5収率を得た。MSESI、正イオンm/z:380.3M1。1HNMR400MHz、CDCl3δppm0.70s、2H0.84q、J=9.13Hz、2H1.35d、J=13.89Hz、1H2.64t、J=11.64Hz、1H3.41d、J=9.19Hz、1H3.63d、J=10.76Hz、1H3.68-3.78m、1H3.89s、3H4.06d、J=11.93Hz、1H4.59s、1H7.05d、J=8.61Hz、1H7.61d、J=8.80Hz、1H7.98s、1H8.11s、1H8.45s、1H9.03br.s.、1H9.60br.s.、1H。実施例266:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2-エチニルフェニル-1H-インダゾールビス2,2,2-トリフルオロアセテート266a:4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-2-トリメチルシリルエチニルフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製ジオキサン2720μL中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート159mg、0.272mmol、トリメチル2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルエチニルシラン123mg、0.408mmol、PdCl2Amphos19.26mg、0.027mmol、および炭酸カリウム408μL、0.816mmolの混合物を、マイクロ波中で、10分間、160°Cで加熱した。粗生成物を、100ヘキサンから20EtOAc/ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲルを介して精製し、黄色がかった油として、4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-2-トリメチルシリルエチニルフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート110mg、0.162mmol、59.7収率を得た。MSESI、正イオンm/z:678.2M1。266b:4R-tert-ブチル4-6-5-2-エチニルフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製MeOH1623μL中4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-2-トリメチルシリルエチニルフェニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート110mg、0.162mmolおよび炭酸カリウム112mg、0.811mmolの混合物を、2時間、室温で撹拌した。混合物をEtOAc150mlで希釈し、分液漏斗に添加し、水2×100mlで洗浄し、その後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、黄色がかった油として、4R-tert-ブチル4-6-5-2-エチニルフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート80mg、0.132mmol、81収率を得た。MSESI、正イオンm/z:606.2M1。266:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2-エチニルフェニル-1H-インダゾールビス2,2,2-トリフルオロアセテートの調製IPA1.32E04μL、66.0mmol中に、HCl中4R-tert-ブチル4-6-5-2-エチニルフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート80mg、0.132mmolの溶液を、30分間、80°Cで撹拌した。粗生成物を濃縮し、MeOH約20mg/ml中に溶解し、Shimadzu分取LCプロトコルB上に注入2×1.000mlし、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、不純生成物を得た;これらは、再び、実行され、3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2-エチニルフェニル-1H-インダゾールビス2,2,2-トリフルオロアセテート1.56mg、2.402μmol、1.818収率を得た。MSESI、正イオンm/z:422.3M1。1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm0.61-0.70m、2H0.71-0.76m、1H0.92-0.97m、1H1.18d、J=14.08Hz、1H2.70d、J=16.04Hz、1H3.21-3.30m、1H3.37-3.49m、2H3.52s、1H3.83d、J=13.69Hz、1H5.12s、1H7.38-7.43m、1H7.53d、J=3.91Hz、2H7.64-7.72m、3H8.30s、1H8.63s、1H9.08s、1H。実施例267:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2-1-クロロエテニルフェニル-1H-インダゾールビス2,2,2-トリフルオロアセテートIPA1.32E04μL、66.0mmol中に、HCl中4R-tert-ブチル4-6-5-2-エチニルフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート80mg、0.132mmolの溶液を、30分間、80°Cで撹拌した。粗生成物を濃縮し、MeOH約20mg/ml中に溶解し、Shimadzu分取LCプロトコルB上に注入2×1.000mlし、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、不純生成物を得た;これらは、再び、実行され、3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-2-1-クロロエテニルフェニル-1H-インダゾールビス2,2,2-トリフルオロアセテート24mg、0.035mmol、26.5収率を得た。MSESI、正イオンm/z:458.1M1。1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm0.48-0.65m、3H0.92-0.97m、1H1.15d、J=14.67Hz、1H2.61-2.70m、1H3.20-3.28m、1H3.41dd、J=13.40、1.66Hz、1H3.47d、J=12.32Hz、1H3.78d、J=12.72Hz、1H5.03s、1H5.25d、J=1.37Hz、1H5.45d、J=1.57Hz、1H7.42-7.48m、2H7.49-7.58m、3H7.65dd、J=8.61、0.59Hz、1H8.29dd、J=1.96、0.98Hz、2H9.04s、1H。実施例268:1-3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルエタノン2,2,2-トリフルオロアセテート化合物268a:4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリメチルシリルエチニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製DMF9906μL中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート579mg、0.991mmol、ヨウ化銅I37.7mg、0.198mmol、PdCl2Amphos70.1mg、0.099mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン530μL、2.97mmol、およびエチニルトリメチルシラン208μL、1.486mmolの混合物を、マイクロ波中で、15分間、160°Cで加熱した。粗生成物をシリカ上に吸収させ、100ヘキサンから20EtOAc/ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲルを介して精製し、黄色発泡体として、4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリメチルシリルエチニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート596mg、0.990mmol、100収率を得た。MSESI、正イオンm/z:602.3M1。化合物268:1-3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルエタノン2,2,2-トリフルオロアセテートの調製DCM847μLおよびTFA326μL、4.24mmol中4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリメチルシリルエチニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート51mg、0.085mmolの溶液を、1時間、室温で撹拌した。粗生成物を濃縮し、MeOH約20mg/ml中に溶解し、Shimadzu分取LCプロトコルB上に注入2×1.000mlし、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し黄色固体として、、1-3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルethanone1mg、2収率を得た。MSESI、正イオンm/z:364.2M1。1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm0.66-0.71m、1H0.76-0.82m、1H0.94-1.02m、2H1.25-1.32m、1H2.65-2.79m、1H2.75s、3H3.37-3.41m、1H3.48-3.58m、1H3.71d、J=13.30Hz、1H3.96d、J=13.50Hz、1H5.14s、1H7.72d、J=8.80Hz、1H8.15dd、J=8.90、1.47Hz、1H8.37s、1H9.09s、1H9.11s、1H。実施例269:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルアセトニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート化合物269a:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-イルアセトニトリルの調製DMF1571μL中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート459mg、0.785mmol、Pd2dba336.0mg、0.039mmol、フッ化亜鉛II48.7mg、0.471mmol、および2-トリメチルシリルアセトニトリル129μL、0.942mmolの混合物を、16時間、90°Cまで加熱した。混合物をDCM100mlで希釈し、分液漏斗に添加し、飽和水性NaHCO32×75mlで洗浄し、その後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得、これは、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。MSESI、正イオンm/z:445.2M-Boc1。化合物269:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルアセトニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製IPA459μL、2.295mmol中に、HCl中4R-tert-ブチル4-6-5-シアノメチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート25mg、0.046mmolの溶液を、30分間、80°Cまで加熱した。粗生成物を濃縮し、DMSO約20mg/ml中に溶解し、Shimadzu分取LCプロトコルB上に注入2×1.000mlし、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、黄色固体として、3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルアセトニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート3mg、6.32μmol、13.78収率を得た。MSESI、正イオンm/z:361.2M1。1HNMR400MHz、MeOHδppm0.61-0.71m、2H0.84-0.90m、1H1.04-1.10m、1H1.20d、J=14.48Hz、1H2.67-2.77m、1H3.22-3.30m、1H3.49d、J=12.13Hz、1H3.71d、J=13.30Hz、1H3.93d、J=13.69Hz、1H4.14d、J=2.74Hz、2H5.08s、1H7.37d、J=8.80Hz、1H7.63d、J=8.61Hz、1H8.30s、1H8.50s、1H9.06s、1H。実施例270:2-3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルエタノール塩酸塩270a:4R-tert-ブチル4-6-5-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製ジオキサン3576μL中に、Et2O1073μL、0.536mmol中4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート209mg、0.358mmol、PdCl2Amphos12.66mg、0.018mmol、および2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル塩化亜鉛IIの溶液を、パージされたN2流下、80°Cまで加熱した;反応物を、16時間、80°Cで撹拌した。粗生成物をシリカ上に吸収させ、100ヘキサンから50EtOAc/ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲルを介して精製し、黄色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート137mg、0.221mmol、61.8収率を得た。MSESI、正イオンm/z:620.3M1。270b:4R-tert-ブチル4-6-5-2-ヒドロキシエチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製THF181μL、0.181mmol中水素化アルミニウムリチウムを、THF904μL中4R-tert-ブチル4-6-5-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート56mg、0.090mmolの溶液に、0°Cで添加した;反応物を、1時間、撹拌した。粗生成物をEtOAcで急冷し、シリカ上に吸収させ、100ヘキサンから40EtOAc/ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲルを介して精製し、淡黄色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-2-ヒドロキシエチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートを得た。MSESI、正イオンm/z:550.2M1。270:2-3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルエタノール塩酸塩の調製TFA2.80μL、0.036mmolを、DCM364μL中4R-tert-ブチル4-6-5-2-ヒドロキシエチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート20mg、0.036mmolの溶液に、1時間、40°Cで添加したところ、R-2-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール-5-イルエチル2,2,2-トリフルオロアセテートM1:462およびアルコールM1:366が、lcmsを介して観察された;混合物を濃縮し、THF3ml中に溶解し、その後、数滴のNaOH10Nを添加した。粗生成物を濃縮し、DMSO約20mg/ml中に溶解し、Shimadzu分取LCプロトコルB上に注入2×1.000mlし、その後、純粋分画を組み合わせ、回転蒸発を介して濃縮し、アルコールおよびエステルの混合物を得た。混合物をDCM50mlで希釈し、分液漏斗に添加し、1NNaOH2×20mlで洗浄し、その後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、純粋アルコールを得た;これをMeOH中に溶解し、その後、ジオキサン中HCl4N、0.5mlを室温で添加した;回転蒸発によって、黄色固体として、2-3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1H-インダゾール-5-イルエタノール塩酸塩8mg、0.020mmol、54.7収率を得た。MSESI、正イオンm/z:366.0M1。1HNMR400MHz、MeOHδppm0.63-0.70m、1H0.74-0.81m、1H0.90-0.97m、1H0.97-1.05m、1H1.26d、J=14.67Hz、1H2.71td、J=13.69、3.91Hz、1H3.02t、J=6.65Hz、2H3.38s、1H3.49-3.57m、1H3.67-3.72m、2H3.86-3.92m、3H5.15s、1H7.40dd、J=8.61、1.37Hz、1H7.58d、J=8.61Hz、1H8.22s、1H8.34br.s.、1H9.05br.s.、1H。実施例271:ラセミ2-3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-1-プロパノールの調製271a:R-イソプロピル2-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール-5-イルアセテートIPA9036μl、45.2mmol中に、塩化水素中4R-tert-ブチル4-6-5-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート280mg、0.452mmolの溶液を、2時間、80°Cで撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc150mlで希釈し、分液漏斗に添加し、1NNaOH2×75mlで洗浄し、その後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、R-イソプロピル2-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール-5-イルアセテート180mg、0.427mmol、95収率を得、そのまま使用した。MSESI、正イオンm/z:422.1M1。271b:R-tert-ブチル3-6-6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートの調製二炭酸ジtertブチル215μl、0.940mmolを、THF4271μl中R-イソプロピル2-3-6-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-1H-インダゾール-5-イルアセテート180mg、0.427mmol、TEA179μl、1.281mmol、およびDMAP10.43mg、0.085mmolの溶液に、室温で添加した:1時間撹拌後、出発材料が消耗されたことが観察された。粗生成物をシリカ上に吸収させ、100ヘキサンから20EtOAc/ヘキサンを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲルを介して精製し、黄色油として、R-tert-ブチル3-6-6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレート40mg、0.064mmol、15.07収率を得た。MSESI、正イオンm/z:622.0M1。271c:4R-tert-ブチル4-6-5-1-イソプロポキシ-1-オキソプロパン-2-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製鉱油中NaH7.72mg、0.193mmolを、THF643μl中R-tert-ブチル3-6-6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イルオキシピラジン-2-イル-5-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレート40mg、0.064mmolの溶液に、0°Cで添加した;これを、15分間、撹拌し、その後、イオドメタン12.04μl、0.193mmolを添加した。1時間後、0°Cであった;混合物を室温まで加温し、1.5時間、撹拌した。混合物をEtOAc100mlで希釈し、分液漏斗に添加し、飽和水性NH4Cl2×75mlで洗浄し、その後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカ上に吸収させ、100DCMから4MeOH/DCMを伴う、自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲルを介して精製し、黄色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-1-イソプロポキシ-1-オキソプロパン-2-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート30mg、0.055mmol、85収率を得た。MSESI、正イオンm/z:550.0M1。271d:4R-tert-ブチル4-6-5-1-ヒドロキシプロパン-2-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製Et2O109μl、0.109mmol中水素化アルミニウムリチウム、1.0M溶液を、THF546μl中4R-tert-ブチル4-6-5-1-イソプロポキシ-1-オキソプロパン-2-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート30mg、0.055mmolの溶液に、1時間、0°Cで添加した。反応物をEtOAcで急冷し、NH4Clで倍散し、その後、それを濾過し、濃縮し、黄色油として、4R-tert-ブチル4-6-5-1-ヒドロキシプロパン-2-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート18mg、0.036mmol、66.8収率を得た。MSESI、正イオンm/z:494.0M1。271:ラセミ2-3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-1-プロパノールの調製TFA41.6mg、0.365mmol中R-tert-ブチル4-6-5-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート18mg、0.036mmolの溶液を、室温で30分間、撹拌した。混合物を濃縮し、MeOH約20mg/ml中に溶解し、Shimadzu分取LCプロトコルB上に注入1×1.000mlし、その後、純粋分画を回転蒸発を介して濃縮し、不純生成物を得た。分取TLCプレートに、粗混合物を搭載し、20MeOH/DCM中で2回実行した;プレートを掻爬し、MeOHで抽出し、濾過し、濃度回転蒸発を介して、ベージュ色固体として、2-3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-1-プロパノール7.6mg、0.019mmol、53.0収率を得た。MSESI、正イオンm/z:394.0M1。実施例272:ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3-ピペリジニルメチル-2-ピラジニル-1H-インダゾールdiトリフルオロアセテート化合物272a:tert-ブチル3-メチレンピペリジン-1-カルボキシレートの調製THF75mL中ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム15.22g、37.6mmol、Sigma-Aldrichの懸濁液を、室温で撹拌し、その後、カリウムt-ブトキシド4.22g、37.6mmol、Sigma-Aldrichを一気に添加した。得られた明黄色溶液を、室温で30分間、撹拌し、その後、tert-ブチル3-オキソピペリジン-1-カルボキシレート3g、15.06mmolを添加し、3時間、撹拌した。それを氷水中に注ぎ、混合物をDCM4x50mLで抽出し、その後、組み合わされた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィ溶出液:0to10EtOAc/ヘキサンによって精製し、透明油として、生成物1.93g、65を得た。1HNMRDMSO-d6δ:4.70-4.81m、2H、3.80s、2H、3.30-3.40m、2H、2.18-2.26m、2H、1.47-1.56m、2H、1.38s、9H化合物272:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3-ピペリジニルメチル-2-ピラジニル-1H-インダゾールジトリフルオロアセテートの調製THF中0.5M9-BBN2811μL、1.406mmol、Sigma-Aldrichおよびtert-ブチル3-メチレンピペリジン-1-カルボキシレート277mg、1.406mmolの混合物を、密閉された管中で、N2下、1時間、70°Cで撹拌し、その後、注射器を介して、PdCl2dppf22.96mg、0.028mmol、StremChemicals、K2CO3259mg、1.874mmol、Sigma-Aldrich、および3-6-クロロピラジン-2-イル-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール400mg、0.937mmolの混合物に溶液を添加し、N2下、混合物を密閉した。反応物を、4時間、65°Cまで加熱した。粗材料を減圧下で濃縮し、その後、6NHCl/IPAを添加し、1時間、70°Cで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、水10mLで希釈し、EtOAc3x15mLで抽出した。組み合わされた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製した。生成物分画をGenevac中で一晩乾燥させ、黄色-橙色固体として、生成物174mg、58.6を得た。MSESI、正イオンm/z:406.2M1実施例273および274:非ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3-ピペリジニルメチル-2-ピラジニル-1H-インダゾール、鏡像体1および2.標題化合物は、ラセミ5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-3-ピペリジニルメチル-2-ピラジニル-1H-インダゾールを使用して、化合物18に関する手順に従って調製された。実施例275:3-6-4R-6-アザスピロ[2.5]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール化合物275a:4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリメチルスタニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製ジオキサン7.97mL中PdPPh340.230g、0.199mmol、StremChemicals、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン1.305g、3.98mmol、Sigma-Aldrich、および4R-tert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート1.164g、1.991mmolの混合物を、N2下、4時間、105°Cで固定撹拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その後、シリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィ溶出液:0から40EtOAc/ヘキサンで精製した。得られた油は、次のステップで使用された。化合物275:3-6-4R-6-アザスピロ[25]オクタ-4-イルオキシ-2-ピラジニル-5-6-シクロプロピル-2-ピラジニル-1H-インダゾール二塩酸塩の調製DMF2992μL中ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムII21.00mg、0.030mmol、StremChemicals、4R-tert-ブチル4-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリメチルスタニル-1H-インダゾール-3-イルピラジン-2-イルオキシ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート200mg、0.299mmol、および2-ブロモ-6-シクロプロピルピラジン119mg、0.598mmol、Combi-Blocksの混合物を、密閉された管中で、16時間、90°Cで固定撹拌した。反応物を冷却し、黄色残留物まで減圧下で濃縮し、それをDCM中に取り込ませ、カラムクロマトグラフィ溶出液:0から50EtOAc/ヘキサンによって精製した。生成物分画を組み合わせ、濃縮し、その後、IPA中5NHClを添加し、2時間、60°Cで撹拌した。反応物をMeOH10mLで希釈し、減圧下で濃縮し、黄色固体として、生成物2ステップにわたって37mg、24.1を得た。MSESI、正イオンm/z:440.0M1実施例276:1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-アミン化合物276aおよび276b:tert-ブチル1-4-クロロ-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩およびtert-ブチル1-2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製DMF50mL中2,4-ジクロロ-6-メトキシピリミジン5.0g、28.0mmolおよびtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩5.6g、28.0mmolの溶液に、K2CO37.74g、56.0mmolを添加し、混合物を、6時間、室温で撹拌した。反応物を水で急冷し、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ石油エーテル中20EtOAcで溶出で精製し、tert-ブチル1-4-クロロ-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩276a6.0g、73収率。MSESI、正イオンm/z:342.8M1;1H-NMR400MHz、CDCl3:δppm5.97s、1H、4.64d、2H、J=13.2Hz、4.49brs、1H、3.88s、3H、3.04t、2H、J=11.6Hz、2.03d、2H、J=10.4Hz、1.57s、3H、1.46s、9Hと、tert-ブチル1-2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩276b1.0g、12収率。MSESI、正イオンm/z:343.1M1;1H-NMR400MHz、CDCl3:δppm5.70s、1H、4.49brs、1H、4.22d、2H、J=12.4Hz、3.91s、3H、2.96-3.00m、2H、2.03d、2H、J=8.4Hz、1.45s、9H、1.3-1.39m、2Hを得た。化合物276c:tert-ブチル1-4-メトキシ-6-トリメチルスタニルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製ジオキサン20mL中tert-ブチル1-4-クロロ-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩2.0g、5.847mmolおよびヘキサメチルジチン2.86g、8.77mmolの溶液に、PdPPh34338mg、0.293mmolを添加し、溶液を、5分間、アルゴンガスで脱気した。反応物を、一晩、90oCで加熱し、水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性アルミナクロマトグラフィ石油エーテル中20EtOAcで溶出で精製し、tert-ブチル1-4-メトキシ-6-トリメチルスタニルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩800mg、29.6を得た。MSESI、正イオンm/z:472.7M1;1H-NMR400MHzCDCl3:δppm6.18s、1H、4.72d、J=12Hz、2H、4.47brs、1H、3.85s、3H、3.78brs、1H、3.00t、J=12Hz、2H、2.00d、J=12Hz、2H1.30-1.40m、11H、0.27s、9H。化合物276d:tert-ブチル1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製DMF2mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-インドール0.107g、0.2mmolおよびtert-ブチル1-4-メトキシ-6-トリメチルスタニルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.1g、0.2mmolの溶液に、PdPPh3423mg、0.02mmolおよびCuI42mg、0.22mmolを添加し、アルゴンガスを、15分間、気泡注入した。反応物を、1時間、90oCで加熱し、次いで、水で急冷した。懸濁液をEtOAcで抽出し、有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性アルミナクロマトグラフィ石油エーテル中50EtOAcで溶出で精製し、tert-ブチル1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩60mg、41を得た。MSESI、正イオンm/z:690.2M1;1H-NMRDMSO-d6、300MHz:δppm8.71s、1H、8.61s、1H、8.10-8.20m、3H、7.42-7.52m、4H、7.20-7.25m、3H、6.76m、1H、4.56d、J=12.9Hz、2H、3.87s、3H、3.32d、J=9Hz、3H、3.03m、2H2.33s、3H、1.74d、J=12.9Hz、2H、1.3s、9H。化合物276e:tert-ブチル1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製ジオキサン0.8mL中tert-ブチル1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩60mg、0.087mmolの溶液に、7MNaOH1mL水溶液を添加し、混合物を、6時間、90oCで加熱した。反応物を水で急冷し、懸濁液を濾過した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、tert-ブチル1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩25mg、54を得た。1H-NMR300MHz、DMSO-d6:δ11.80brs、1H、8.58s、1H、8.26s、1H、7.40-7.55m、2H、7.18-7.26m、4H、6.85d、J=7.5Hz、1H6.49s、1H、4.66d、J=11.7Hz、2H、3.84s、3H、3.52brs、2H、2.97-3.05m、2H、1.7brs、2H、1.38s、9H。化合物276:1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-アミンの調製ジオキサン2mL中tert-ブチル1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.1g、0.187mmolの溶液に、ジオキサン中HCl2mLを添加し、混合物を、一晩、90oCで加熱した。反応物をNaHCO3水溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィCHCl3中1MeOH中に溶出で精製し、1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-アミン20mg、25を得た。MSESI、正イオンm/z:436.1M1;1H-NMRDMSO-d6、400MHz:δppm11.84brs、1H、8.58s、1H、8.29s、1H、7.56d、1H、J=8.4Hz、7.47-7.43m、1H、7.19-7.27m、3H、6.54s、1H、4.7d、J=12Hz、2H、3.8s、3H、3.0t、J=12Hz、2H、1.85-1.89m、3H、1.38-1.40m、2H。実施例277:2-4-アミノピペリジン-1-イル-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピリミジン-43H-オンHOAc1.87mL中に、33HBr中tert-ブチル1-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.1g、0.187mmolの溶液を、14時間、90oCで加熱した。反応物をNaHCO3水溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物を酸-塩基処理で精製し、2-4-アミノピペリジン-1-イル-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イルピリミジン-43H-オン15mg、20を得た。MSESI、正イオンm/z:422.1M1;1H-NMRDMSO-d6、400MHz:δppm11.80brs、1H、8.46s、1H、8.17s、1H、7.56d、J=8.4Hz、1H、7.42-7.46m、1H、7.19-7.25m、3H、6.15s、1H、4.42d、J=12.8Hz、2H、2.96-3.05m、3H、1.88s、1H、1.77d、J=10.8Hz、2H、1.23-1.30m、2H。実施例278:R-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシ-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-2-アミン化合物278a:R-tert-ブチル3-4-クロロ-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製標題化合物は、2,4-ジクロロ-6-メトキシピリミジンおよびR-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、化合物276aに関する手順に従って調製された。化合物278b:R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製DME12mLおよび水3mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-インドール600mg、1.17mmol、およびR-tert-ブチル3-4-クロロ-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート483mg、1.41mmolの溶液に、PdPPh34270mg、0.234mmolおよびNa2CO3372mg、3.51mmolを添加し、アルゴンガスを、15分間、気泡注入した。前述の混合物を、8時間、90oCで加熱した。反応物を水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ石油エーテル中30EtOAcで溶出で精製し、R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート500mg、62.5を得た。MSESI、正イオンm/z:690.2M1;1H-NMR400MHzCDCl3:δppm8.16s、1H、8.09d、J=8Hz、1H、7.84-7.90m、3H、7.26-7.46m、6H、7.02m、2H、6.41s、1H、5.07brs、1H、4.10-4.14m、1H、3.93s、3H、2.37s、3H、1.25-1.60m、15H。化合物278c:R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製ジオキサン7mL中R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-トシル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート500mg、0.726mmolの溶液に、7M水溶液NaOH7mLを添加し、混合物を、6時間、90oCで加熱した。反応物を水で急冷し、懸濁液を濾過した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中50EtOAcで溶出で精製し、R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート300mg、77を得た。MSESI、正イオンm/z:536.0M1;1H-NMR400MHzCDCl3:δppm:8.63s、1H、8.41brs、1H、7.90s、1H、7.65-7.77m、1H、7.48-7.57m、2H、7.30-7.35m、1H、6.99-7.03m、2H、6.43s、1H、5.00s、1H、4.09-4.13m、1H、3.92s、3H、3.33-3.73m、4H、2.05s、1H、1.63-1.72m、1H、1.38s、9H、0.86-0.90m、1H。化合物278:R-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシ-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-2-アミンの調製ジオキサン2mL中R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート130mg、0.243mmolの溶液に、ジオキサン中HCl4M、2mLを添加し、混合物を、一晩、90oCで加熱した。反応物をNaHCO3水溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル中50EtOAcで洗浄し、R-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシ-N-ピペリジン-3-イルピリミジン-2-アミン22mg、22を得た。MSESI、正イオンm/z:436.1M1;1H-NMR400MHzDMSO-d6:δppm:11.78brs、1H8.66s、1H、8.25s、1H、7.54d、J=8.4Hz、1H、7.41-7.46m、1H、7.21-7.22m、3H、6.70s、1H、6.48s、1H、3.80-3.83brs、4H、2.89-2.99m、1H、2.33-2.41m、2H、1.98-1.99m、2H、1.43-1.50m、2H、1.12-1.24m、2H。実施例279:R-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-2-ピペリジン-3-イルアミノピリミジン-43H-オンHOAc3mL中に、33HBr中R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-6-メトキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート0.17g、0.318mmolの溶液を、14時間、90oCで加熱した。反応物をNaHCO3水溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル中50EtOAcで洗浄し、R-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インドール-3-イル-2-ピペリジン-3-イルアミノピリミジン-43H-オン30mg、22を得た。MSESI、正イオンm/z:422.1M1;1H-NMR400MHzDMSO-d6:δppm11.78s、1H、8.48s、1H、8.13d、J=2.4Hz、1H、7.53d、J=8.8Hz、1H、7.40-7.47m、1H、7.18-7.22m、3H、6.59brs、1H、6.00s、1H、3.93brs、1H、2.57s、2H、2.90d、J=9.2Hz、1H、1.74brs、1H、1.50-1.53m、2H、1.18-1.22m、3H。実施例280:1-5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルピペリジン-4-アミン化合物280a:5-6-イソプロポキシ-ピラジン-2-イル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-インドール-3-カルボン酸の調製DMF5mL中3-イオド-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1-トシル-1H-インドール0.5g、0.93mmolの溶液を、5-10分間、アルゴンガスでパージした。前述の混合物に、PdOAc210mg、0.04mmolおよびdppf26mg、0.046mmolを添加し、混合物を、再び、5-10分間、アルゴンでパージした。DIPEA0.5mLを溶液に添加後、さらに酢酸ギ酸無水物0.5mLを滴下した。反応物を、アルゴン雰囲気下、5時間、90oCで加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水5mLとEtOAc5mLとに分割した。有機層を分離し、水性層をEtOAc5mLx2で抽出した。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を30NaOH溶液5mL中に取り込み、DCM5mLx2で洗浄した。水性層を氷水で冷却し、pHを濃縮されたHClで中性に調節し、黄色がかった白色沈殿物を得た。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させ、黄色がかった白色固体として、5-6-イソプロポキシ-ピラジン-2-イル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-インドール-3-カルボン酸450mgを得た。MSESI、正イオンm/z:452.0M1。化合物280b:5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸の調製1、4-ジオキサン5mL中5-6-イソプロポキシ-ピラジン-2-イル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-インドール-3-カルボン酸450mg、0.99mmolの溶液に、10NaOH5mL水溶液を室温で添加し、反応物を、1時間、90oCで加熱した。反応物を室温まで冷却し、DCM2x3mLで洗浄した。水性層を1NHCl4mLで中和し、EtOAc5mLで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、茶色固体として、5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸35mg、12を得た。MSESI、正イオンm/z:298.1M1。化合物280c:メチル5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製DMF80mL中5-6-イソプロポキシ-ピラジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸8.0g、26.9mmolの溶液に、K2CO34.50g、32.3mmolおよび硫酸ジメチル2.50mL、26.9mmolを室温で添加し、反応物を、3時間、80°Cまで加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷水80mLとEtOAc80mLとに分割した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ石油エーテル中15EtOAcで溶出で精製し、黄色がかった白色固体として、メチル5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシレート6.5g、79を得た。MSESI、正イオンm/z:311.9M1;1H-NMRDMSO-d6δppmであり、8.70d、J=1.6Hz、2H、8.18s、1H、8.14s、1H、7.9dd、J=2.0Hz、1H、7.62d、J=8.4、1.6Hz、1H、5.39-5.43m、1H、3.85s、3H、1.40d、J=6.0Hz、6H。化合物280d:5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボヒドラジドの調製EtOH50mL中メチル5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシレート10g、30mmolの撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物30mLを添加し、反応物を、48時間、逆流で加熱した。反応物を室温まで冷却し、白色沈殿物を形成した。懸濁液を濾過し、乾燥させ、白色固体として、5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボヒドラジド9.0g、90.9を得た。MSESI、正イオンm/z:312M1;1H-NMRDMSO-d6δppm;11.71s、1H、9.2s、1H、8.8d、J=1.6Hz、1H、8.71s、1H、8.1s、1H、8.0s、1H、7.90dd、J=8.4、1.6Hz、1H、7.55d、J=8.4Hz、1H、5.4m、1H、4.35d、J=2Hz、1H、1.4d、J=6.0Hz、6H。化合物280e:5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オンの調製DCM100mLおよびDIPEA1.19mL、19mmol中5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボヒドラジド1g、3.2mmolの溶液に、DCM3mL中トリホスゲン1.1g、3.7mmolの溶液を滴下添加した。反応物を、2時間、室温で撹拌し、次いで、溶液を真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィDCM中0-10MeOHで溶出で精製し、白色固体として、5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン50mg、5を得た。MSESI、正イオンm/z:338.0M1;1HNMRDMSO-d6δppm:12.32s、1H、12.1s、1H、8.75s、1H、8.69s、1H、8.00-8.17m、3H、7.6d、J=8.4Hz、1H、5.38-5.45m、1H、1.49d、J=6.0Hz、6H。化合物280f:tert-ブチル1-5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製無水DMF2.5mL中5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1、3、4-オキサジアゾール-23H-オン0.25g、0.74mmolの撹拌した溶液に、DIPEA0.25mL、1.48mmol、Ph2O125mg、0.74mmolおよびtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.295g、1.4mmolを連続して添加した。反応物を、5分間、撹拌し、BOP360mg、0.8mmolを添加し、反応物を、12時間、室温でさらに撹拌した。混合物を水25mLで希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体を石油エーテル中50EtOAcで倍散し、固体として、tert-ブチル1-5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩80mg、21を得た。MSESI、正イオンm/z:520.3M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6:δppm:12.01s、1H、8.74s、2H、8.13s、1H、8.07s、1H、7.98d、J=8.4Hz、1H、7.63d、J=8.4Hz、1H、7.00d、J=7.2Hz、1H、5.40-5.46m、1H、3.73-3.87m、2H、3.50s、1H、3.16t、J=10.6Hz、1H、2.98t、J=9.2Hz1H、1.84s、2H、1.33s、17H。化合物280:1-5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルピペリジン-4-アミンの調製MeOH1mL中tert-ブチル1-5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩80mg、0.15mmolの溶液に、MeOH中HCl2mLを添加し、反応物を、4時間、室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過物をEt2Oで洗浄し、飽和NaHCO3溶液で塩基化した。混合物をEtOAc2x3mL中で抽出した。組み合わされた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル中10EtOAcで倍散し、固体として、1-5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルピペリジン-4-アミン20mg、31.2を得た。MSESI、正イオンm/z:420.3M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6:δppm8.73s、1H、7.96-8.13m、3H、7.63d、J=7.6Hz、1H、5.42brs、1H、3.90d、J=10.8Hz、3H、3.13-3.18m、2H、2.80brs、2H、1.82d、J=10.4Hz、3H、1.23-1.50s、8H。実施例281:5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-3-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オンDMF1mL中5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン0.2g、0.5mmolおよび2-ブロモプロパン0.08g、0.6mmolの撹拌した溶液に、0oCで、60水素化ナトリウム鉱油中0.040g、0.1mmolを添加し、反応物を、2時間、室温で撹拌した。反応物を水25mLで急冷し、EtOAc25mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中20EtOAcで溶出で精製し、白色固体として、5-5-6-イソプロポキシピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-3-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン50mg、22を得た。MSESI、正イオンm/z:380.0M1;1HNMR400MHz、CDCl3:δppm8.86brs、1H、8.70s、1H、8.67s、1H、8.09s、1H,8.01dd、J=8.4、1.6Hz、1H,7.78d、J=2.8Hz、1H、7.56d、J=8.4Hz、1H,5.51-5.57m、1H、4.42-4.49m、1H、1.50d、J=6.8Hz、6H、1.48d、J=6.4Hz、6H。実施例282:R-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピペリジン-3-イルアミノピリミジン-43H-オン化合物282a:4-クロロ-6-4-メトキシ-ベンジルオキシ-2-メチルスルホニル-ピリミジンの調製DMF750mL中4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン75g、38.4mmol、Sigma-Aldrichの溶液に、p-メトキシベンジルアルコール58.38g、42.1mmolおよびK2CO3212.3g、1538mmolを添加した。反応物を、12時間、60oCで撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水500mLを混合物に添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体を乾燥し、ヘキサンで倍散し、白色固体として、4-クロロ-6-4-メトキシ-ベンジルオキシ-2-メチルスルホニル-ピリミジン75g、66.4収率を得た。MSESI、正イオンm/z:297.0M1;1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.30-7.37m、3H、6.89-6.93m、2H、5.36s、2H、3.82s、3H、2.57s、3H。化合物282b:4-クロロ-2-メタンスルホニル-6-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリミジンの調製DCM750mL中4-クロロ-6-4-メトキシ-ベンジルオキシ-2-メチルスルホニル-ピリミジン75g、253mmolの溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸130g、760mmolを添加した。反応物を、2時間、室温で撹拌し、飽和NaHCO3で急冷した。混合物をDCMで抽出し、組み合わされた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ石油エーテル中12EtOAcで溶出で精製し、白色固体として、4-クロロ-2-メタンスルホニル-6-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリミジン75g、90.3を得た。MSESI、正イオンm/z:350.9MNa;1HNMR400MHz、DMS0-d6:δppm7.54s、1H、7.45d、J=8.4Hz、2H、6.96d、J=8.4Hz、2H、5.44s、2H、3.75s、3H、3.43s、3H。化合物282c:2-メタンスルホニル-4-4-メトキシ-ベンジルオキシ-6-トリメチルスタンナニル-ピリミジンの調製密閉された管に、1,4ジオキサン100mL中4-クロロ-2-メタンスルホニル-6-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリミジン10g、30.48mmol、PdPPh341.7g,1.52mmol、およびヘキサメチルジチン14.97g、45.73mmolを装填した。反応物を、12時間、110oCで撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を中性アルミナクロマトグラフィ石油エーテル中20EtOAcで溶出で精製し、無色油として、2-メタンスルホニル-4-4-メトキシ-ベンジルオキシ-6-トリメチルスタンナニル-ピリミジン6.13g、43.7を得た。MSESI、正イオンm/z:458.9M1;1HNMR400MHz、CDCl3:δppm7.42dd、J=6.8、2Hz、1H、7.08s、1H、6.91dd、J=6.8、2Hz、2H、5.43s、2H、3.82s、3H、3.37s、3H、0.38s、9H化合物282d:5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF3mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール347mg、0.788mmolおよび4-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニル-6-トリメチルスタニルピリミジン360mg、0.788mmol後、PdPPh3445.5mg、0.039mmolおよびCuI31mg、0.158mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB,Inc.、Upssala、Sweden中で、30分間、100°Cで加熱した。混合物をDCMで希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中10-30EtOAcで溶出で精製し、黄色固体として、5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール422mg、0.696mmol、88収率を得た。MSESI、正イオンm/z:606.5M1。化合物282e:3R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、NMP2.0mL中5-2,6-ジフルオロフェニル-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール200mg、0.330mmolおよびR-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート198mg、0.989mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB,Inc.、Upssala、Sweden中で、2時間、125°Cで加熱した。混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させ、115mgの粗生成物を得、これは、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。MSESI、正イオンm/z:727.1M1。化合物282:R-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピペリジン-3-イルアミノピリミジン-43H-オンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、3R-tert-ブチル3-4-5-2,6-ジフルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-2-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート145mg、0.200mmolおよびTFA1.5mL、19.47mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB,Inc.、Upssala、Sweden中で、20分間、120°Cで加熱した。次いで、溶媒を除去した。残留物を分取HPLC0.1TFAを伴う水中10-50ACNで精製し、TFA塩として、R-6-5-2,6-ジフルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-ピペリジン-3-イルアミノピリミジン-4-オール54.0mg、0.128mmol、64.1収率を得た。MSESI、正イオンm/z:423M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.651H、br.s.、8.59-8.711H、m、8.41-8.562H、m、7.731H、s、7.41-7.552H、m、7.17-7.322H、m、6.871H、br.s.、6.401H、br.s.、4.182H、br.s.、3.231H、d、J=10.4Hz、3.01-3.162H、m、2.871H、q、J=10.0Hz、2.111H、d、J=13.1Hz、1.70-1.841H、m、1.38-1.652H、m。実施例283:ラセミ6-5-4-クロロ-2-フルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピリミジン-43H-オントリフルオロアセテート化合物283a:5-ブロモ-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF5mL中5-ブロモ-3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.82g、2.015mmolおよび4-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニル-6-トリメチルスタニルピリミジン1.013g、2.216mmol後、PdPPh340.116g、0.101mmolおよびCuI0.017ml、0.504mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden中で、30分間、90°Cで加熱した。混合物をDCM5mLで希釈し、セリットの栓を通して濾過し、DCMで洗浄した。濾過物を水25mL×3で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中0-10EtOAcで溶出で精製し、白色発泡体として、5-ブロモ-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール508mg、0.886mmol、44.0収率を得た。MSESI、正イオンm/z:573/5751:1M1;1HNMR400MHz、CDCl3δppm1.67-1.86m、3H2.06-2.26m、2H2.49-2.64m、1H3.48s、3H3.72-3.80m、1H3.82s、3H3.91-4.01m、1H5.52s、2H5.79dd、J=8.41、2.93Hz、1H6.93m、J=8.80Hz、2H7.45m、J=8.80Hz、2H7.51-7.60m、2H7.70s、1H8.68-8.74m、1H。の調製化合物283b:ラセミベンジル3-4-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-2-イルオキシ-トランス-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート乾燥THF10mL中ベンジルトランス-4-フルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートラセミ0.486g、1.92mmolの溶液に、0°Cで、NaH0.126g、5.24mmolを添加し、反応物を、室温で30分間、撹拌した。乾燥THF5mL中5-ブロモ-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール1g、1.74mmolの溶液を前述の混合物に滴下添加し、反応物を、2時間、撹拌した。反応物を氷冷水10mLで急冷し、EtOAc2×20mLで抽出し、組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ石油エーテル中35EtOAcで溶出で精製し、黄色がかった白色固体として、ベンジル3-4-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-2-イルオキシ-トランス-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートラセミ1g、77を得た。MSESI、正イオンm/z:745.7M1。化合物283c:ラセミベンジル3-4-5-4-クロロ-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-2-イルオキシ-トランス-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製20mLの密閉された管に、ジオキサン1069μl/水214μl中ベンジル3-4-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-2-イルオキシ-トランス-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートラセミ0.4g、0.556mmol、リン酸カリウム341mg、1.60mmol、PdCl2AmPhos37mg、0.053mmol、および4-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸121mg、0.696mmolの混合物を装填した。反応物を、12時間、100°Cまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物を水10mLで急冷し、EtOAc20mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性アルミナクロマトグラフィ石油エーテル中50EtOAcで溶出で精製し、薄茶色固体として、ベンジル3-4-5-4-クロロ-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-トキシベンジルオキシピリミジン-2-イルオキシ-トランス-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート200mg、47を得た。MSESI、正イオンm/z:796.2M1。化合物283:ラセミ6-5-4-クロロ-2-フルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピリミジン-43H-オントリフルオロアセテートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、ベンジル3-4-5-4-クロロ-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-トキシベンジルオキシピリミジン-2-イルオキシ-トランス-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート200mg、0.25mmolおよびTFA1mLを装填した。反応物を撹拌し、マイクロ波反応器中で、30分間、100°Cで加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を分取HPLC0.1TFAを伴う水中20-100MeCNで溶出で精製し、黄色がかった白色固体として、6-5-4-クロロ-2-フルオロフェニル-1H-インダゾール-3-イル-2-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシピリミジン-43H-オントリフルオロアセテートラセミ30mg、21を得た。MSESI、正イオンm/z:458.3M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6:δppm13.81s、1H、8.82bs、1H、8.55s、1H、7.76d、1H、J=8.8Hz,7.62-7.67m、2H、7.58dd、1H、J=8.8、2Hz、7.43dd、1H、J=6.4、1.6Hz、5.64s、1H、5.24s、1H、3.41-3.49m、2H、3.13-3.20m、2H、2.18-2.32m、1H、1.95-2.05m、1H。実施例284:3-2-4-アミノピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル-N、N-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド化合物284a:メチル3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシレートの調製50mL丸底フラスコ中、DCM10mL中3-イオド-1H-インダゾール-5-カルボン酸メチルエステル0.2g、0.66mmolの溶液に、5oCで、3、4-ジヒドロピラン0.117g、1.32mmol後、さらにPTSA0.038g、0.264mmolを添加した。反応物を、2時間、室温で撹拌し、水25mLで急冷し、DCM50mLで抽出した。有機層を分離し、水2×25mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をn-ペンタンで倍散し、黄色がかった白色固体として、3-イオド-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボン酸メチルエステル0.15g、58を得た。MSESI、正イオンm/z:302.7M-THP1であり、1H-NMR300MHzDMSO-d6:δppm8.24t、1H、J=9Hz、8.13dd、1H、J=8.7、1.5Hz、7.60d、1H、J=9Hz、5.73dd、1H、J=9.6、2.7Hz、4.95m、1H、3.96-4.04m、4H、3.75-3.78m、1H、3.52-3.53m、1H、2.52-2.56m、1H、2.05-2.17m、2H、1.58-1.84m、4H。化合物284b:3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボン酸の調製THF:MeOH70:3050mL中メチル3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート5.0g、12.9mmolの溶液に、LiOH3.10g、129.0mmolを一気に添加し、反応物を、12時間、室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水で希釈し、1NHCl50mLで急冷し、黄色がかった白色沈殿物を得た。懸濁液を、10分間、撹拌し、濾過し、乾燥させ、黄色がかった白色固体として、3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボン酸4.2g、87を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.09s、1H、8.03-8.06m、2H、7.84-7.86m、1H、5.93dd、1H、J=9.7、2.3Hz、3.90d、1H、J=11.9Hz、3.74-3.76m、1H、2.35-2.41m、1H、1.97-2.00m、2H、1.69-1.80m、1H、1.41-1.58m、2H。化合物284c:3-イオド-N,N-ジメチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドの調製THF:IPA7:325mL中3-イオド-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボン酸2.5g、6.72mmolおよびN、N-ジメチルアミン塩酸塩0.8g、10.08mmolの溶液に、EDC.HCl1.5g、8.06mmol後、DMAP341mg、2.80mmolを一気に室温で添加した。反応物を、12時間、室温で撹拌し、水50mLで希釈し、EtOAc50mLで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった白色固体として、3-イオド-N,N-ジメチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド2.0g、75を得た。MSESI、正イオンm/z:400.1M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.82d、1H、J=8.7Hz、7.56dd、1H、J=8.7、1.3Hz、7.48s、1H、5.91dd、1H、J=9.7、2.0Hz、3.89d、1H、J=11.3Hz、3.72-3.78m、1H、2.99s、6H、2.37dd、1H、J=12.4、9.6Hz、1.97-2.04m、2H、1.72-1.77m、1H、1.59s、2H。化合物284d:3-2-クロロピリミジン-4-イル-N,N-ジメチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドの調製DMF35mL中3-イオド-N,N-ジメチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド3g、7.53mmolおよび2-クロロ-4-トリブチルスタニルピリミジン3.6g、8.04mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下、CuI1.7g、9.02mmolおよびPdPPh34868.5mg、0.75mmolを添加し、アルゴンガスを、15分間、気泡注入した。反応物を、1時間、100oCで加熱した。反応物を水で急冷し、黄色がかった白色沈殿物を得た。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を中性アルミナカラムクロマトグラフィ100EtOAcで溶出によって精製し、黄色がかった白色固体として、3-2-クロロピリミジン-4-イル-N,N-ジメチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド3.0g、58を得た。MSESI、正イオンm/z:386.2M1。化合物284e:tert-ブチル1-4-5-ジメチルカルバモイル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製DMSO5mL中3-2-クロロピリミジン-4-イル-N,N-ジメチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド0.5g、1.29mmolの溶液に、tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.311g、1.54mmolを添加し、反応物を、12時間、100oCで撹拌した。反応物を5mL氷冷水で急冷し、黄色がかった白色沈殿物を得た。懸濁液を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、黄色がかった白色固体として、tert-ブチル1-4-5-ジメチルカルバモイル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.4g、48を得た。MSESI、正イオンm/z:550.3M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.54s、1H、8.45d、1H、J=5.1Hz、7.90d、1H、J=8.8Hz、7.35-7.65m、1H、7.28d、1H、J=5.1Hz、6.89d、1H、J=7.7Hz、6.01dd、1H、J=7.4、2.0Hz、4.64d、2H、J=12.9Hz、3.90-4.04m、1H、3.76-3.82m、1H、3.60s、1H、3.16t、2H、J=11.8Hz、3.02s、6H、2.03-2.06m、2H,1.82-1.86m、3H,1.62bs、2H、1.23m、12H。化合物284:3-2-4-アミノピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル-N、N-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドの調製EtOAc8mL中tert-ブチル1-4-5-ジメチルカルバモイル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.4g、0.728mmolの溶液に、HClジオキサン中4N、8mLを添加し、反応物を、3時間、室温で撹拌し、混合物を水で急冷し、NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLC0.1TFAを伴う水中5-50MeCNで精製し、黄色がかった白色固体として、3-2-4-アミノピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル-N、N-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミド150mg、52を得た。MSESI、正イオンm/z:366.2M1;1HNMR300MHz、DMSO-d6:-δ13.88s、1H、8.53s、1H、8.48d、2H、J=5.1Hz、7.96s、3H、7.70d、1H、J=8.6Hz、7.52dd、1H、J=8.6、1.4Hz、7.38d、1H、J=5.1Hz、4.77d、2H、J=13.6Hz、3.41bs、1H、3.09-3.20m、2H、3.03s、6H、2.03d、2H、J=10.5Hz、1.47-1.58m、2H。実施例285:6-5-2,6-ジフルオロフェニルアミノ-1H-インダゾール-3-イル-2-ジメチルアミノピリミジン-43H-オン化合物285a:4-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-メトキシベンジルオキシ-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、NMP1ml中に、水0.4mL、3.02mmol中5-ブロモ-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール204mg、0.356mmolおよびジメチルアミン溶液を装填した。反応物を撹拌し、油浴中で、10分間、90°Cで加熱した。混合物を水で希釈した。得られた白色沈殿物を濾過によって収集し、水、次いで、MeOHで洗浄し、乾燥させ、粗生成物を得た。MSESI、正イオンm/z:538/5401:1M1。化合物285b:N-2,6-ジフルオロフェニル-3-2-ジメチルアミノ-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-アミンの調製ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロポキシ-3,6-ジメトキシ-[1,1′-ビフェニル]-2-イルホスフィンbrettphos4.89mg、8.36μmol、brettphosプレ触媒7.08mg、8.36μmol、4-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-メトキシベンジルオキシ-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン90mg、0.167mmolを、アルゴン下、THF0.37mL中で組み合わせた。リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1M、368μl、0.368mmolを添加し、得られた暗赤色溶液を密閉し、4時間、70°Cで加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、飽和NH4ClとCH2Cl2とに分割した。水性層を、3回、CH2Cl2で抽出し、組み合わされた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中0-30EtOAcで溶出で精製し、粘着性黄色油として、N-2,6-ジフルオロフェニル-3-2-ジメチルアミノ-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-アミン44.5mg、0.076mmol、45.4収率を得た。MSESI、正イオンm/z:587.2M1。化合物285:6-5-2,6-ジフルオロフェニルアミノ-1H-インダゾール-3-イル-2-ジメチルアミノピリミジン-43H-オンの調製DCM2.0mL中N-2,6-ジフルオロフェニル-3-2-ジメチルアミノ-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-アミン260mg、0.443mmolを、室温で、TFA、992.0mL、26.9mmolで処理し、26時間、50°Cで撹拌した。混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で抽出した。水性層を、3回、DCMで抽出し、組み合わされた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ2MNH3を伴うDCM中0-8MeOHで溶出で精製し、黄色固体として、6-5-2,6-ジフルオロフェニルアミノ-1H-インダゾール-3-イル-2-ジメチルアミノピリミジン-43H-オン85mg、0.222mmol、50.2収率を得た。MSESI、正イオンm/z:383M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.90s、6H、6.28br.s.、1H、7.05-7.25m、4H、7.45d、J=8.80Hz、1H、7.51br.s.、1H、7.74s、1H、10.86br.s.、1H、13.21br.s.、1H。実施例286:5-2-フルオロフェニル-3-5-メトキシピリダジン-3-イル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン化合物286a:5-2-フルオロフェニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF1.5mL中5-2-フルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン200mg、0.406mmolおよびビスピナコラトジボロン155mg、0.609mmol後、PddppfCl216.59mg、0.020mmolおよび酢酸カリウム50.8μL、0.813mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、2時間、100°Cで加熱した。混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させ、粗化合物を得、これを、さらなる精製を伴わずに、次の反応で使用した。MSESI、正イオンm/z:492.8M1。化合物286b:5-2-フルオロフェニル-3-5-メトキシピリダジン-3-イル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、p-ジオキサン/H2O4:1、1.5mL中5-2-フルオロフェニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン102mg、0.208mmolおよび3-クロロ-5-メトキシピリダジン30mg、0.208mmol後、リン酸カリウム88mg、0.415mmolおよびビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムii7.35mg、10.38μmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、1時間、105°Cで加熱した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中10-35EtOAcで溶出で精製し、茶色固体として、5-2-フルオロフェニル-3-5-メトキシピリダジン-3-イル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン16mg、0.034mmol、16.25収率を得た。MSESI、正イオンm/z:475.0M1。化合物286:5-2-フルオロフェニル-3-5-メトキシピリダジン-3-イル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、THF1mL中5-2-フルオロフェニル-3-5-メトキシピリダジン-3-イル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン16mg、0.034mmolおよびNaOH0.3mL、0.300mmol、1Mを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、20分間、85°Cで加熱した。混合物を水で希釈し、CHCl3/iPrOH4:1で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取TLCDCM中10MeOHで溶出で精製し、淡茶色固体として、5-2-フルオロフェニル-3-5-メトキシピリダジン-3-イル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン6.0mg、0.019mmol、55.6収率を得た。MSESI、正イオンm/z:321.0M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.051H、br.s.、8.832H、s、8.601H、s、8.121H、td、J=8.0、1.7Hz、8.031H、d、J=8.6Hz、7.701H、dd、J=8.5、2.1Hz、7.43-7.531H、m、7.30-7.422H、m、4.013H、s実施例287:6-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-2-イソプロピルアミノピリミジン-43H-オン化合物287a:tert-ブチル5-ブロモ-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、p-ジオキサン/H2O4:1、6mL中4-クロロ-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン600mg、1.825mmolおよびtert-ブチル5-ブロモ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール-1-カルボキシレート770mg、1.825mmol後、PdPPh34105mg、0.091mmolおよび炭酸カリウム220μL、3.65mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、30分間、100°Cで加熱した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中10-25EtOAcで溶出で精製し、半固体として、tert-ブチル5-ブロモ-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1H-インドール-1-カルボキシレート445mg、0.756mmol、41.4収率を得た。MSESI、正イオンm/z:587.8M1。化合物287b:tert-ブチル3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF3mL中tert-ブチル5-ブロモ-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1H-インドール-1-カルボキシレート435mg、0.739mmolおよびビスピナコラトジボロン282mg、1.109mmol後、PddppfCl230.2mg、0.037mmolおよび酢酸カリウム145mg、1.478mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、30分間、100°Cで加熱した。混合物をDCMで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中15-25EtOAcで溶出で精製し、固体として、tert-ブチル3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール-1-カルボキシレート180mg、0.283mmol、38.3収率を得た。MSESI、正イオンm/z:636.0M1。化合物287c:tert-ブチル5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、p-ジオキサン/H2O4:1、2.0mL中tert-ブチル3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール-1-カルボキシレート150mg、0.236mmolおよび2-ブロモ-6-シクロプロピルピラジン70.5mg、0.354mmol、CombiPhos後、リン酸カリウム100mg、0.472mmolおよび1,1-ビス[ジ-t-ブチル-p-メチルアミノフェニル塩化パラジウムii8.36mg、0.012mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、20分間、100°Cで加熱した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中20-60EtOAcで溶出で精製し、固体として、tert-ブチル5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1H-インドール-1-カルボキシレート42mg、0.067mmol、28.3収率:MSESI、正イオンm/z:628.0M1と、固体として、5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1H-インドール28mg、0.053mmol、22.49収率:MSESI、正イオンm/z:528.0M1を得た。の調製化合物287d:4-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-N-イソプロピル-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-2-アミンガラスマイクロ波反応容器に、NMP0.5mL中5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-3-6-4-メトキシベンジルオキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル-1H-インドール26mg、0.049mmolおよびイソプロピルアミン0.4ml、4.66mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、120°Cで1時間、加熱された。混合物を水で希釈し、CHCl3/iPrOHで抽出した4:1。粗化合物を与えるために、組み合わされた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用された。MSESI、正イオンm/z:507.0M1。化合物287:6-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-2-イソプロピルアミノピリミジン-43H-オンの調製ガラスマイクロ波反応容器に、4-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-N-イソプロピル-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-2-アミン25mg、0.049mmolおよびTFA1mL、12.98mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、20分間、120°Cで加熱し、次いで、溶媒を除去し、残留物をRP-HPLC0.1TFAを伴う水中10-50ACNで精製し、TFA塩として、6-5-6-シクロプロピルピラジン-2-イル-1H-インドール-3-イル-2-イソプロピルアミノピリミジン-43H-オン3.0mg、7.76μmol、15.73収率を得た。MSESI、正イオンm/z:387.0M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.821H、br.s.、8.82-9.072H、m、8.481H、s、8.141H、d、J=2.3Hz、7.881H、d、J=8.2Hz、7.561H、d、J=8.8Hz、6.101H、br.s.、4.20-4.361H、m、2.19-2.311H、m、1.276H、d、J=6.5Hz、1.04-1.144H、m実施例288:4-4-アミノピペリジン-1-イル-6-5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-オール化合物288a:tert-ブチル1-6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製100-mL丸底フラスコに、DCM25mL中4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン2.0g、10.25mmol、Sigma-Aldrichおよび4-n-boc-アミノ-ピペリジン2.053g、10.25mmol、Sigma-Aldrich後、Et3N2.139mL、15.38mmolを添加した。反応物を、5時間、室温で撹拌し、次いで、DCM100mLで希釈した。混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮し、白色固体として、粗tert-ブチル1-6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩3.80g、100を得た。MSESI、正イオンm/z:359.0M1。化合物288b:tert-ブチル1-6-クロロ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製150-mL丸底フラスコに、DCM25ml中tert-ブチル1-6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩2.0g、5.57mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸4.12g、16.72mmolを添加した。反応物を、4時間、室温で撹拌した。反応物を飽和NaHCO3で急冷し、混合物をDCMで抽出した。組み合わされた有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体として、tert-ブチル1-6-クロロ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩2.17g、5.55mmol、100収率を得た。MSESI、正イオンm/z:391.0M1。化合物288c:tert-ブチル1-2-メチルスルホニル-6-トリメチル-スタニルピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製ガラスマイクロ波反応容器に、p-ジオキサン5mL中tert-ブチル1-6-クロロ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩600mg、1.535mmolおよびヘキサメチルジチン477μL、2.302mmol後、PdPPh3489mg、0.077mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、1時間、100°Cで加熱し、次いで、溶媒を除去した。残留物を中性アルミナクロマトグラフィヘキサン中20-35EtOAcで溶出で精製し、白色固体として、tert-ブチル1-2-メチルスルホニル-6-トリメチルスタニルピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩251mg、0.483mmol、31.5収率を得た。MSESI、正イオンm/z:520.8M1。化合物288d:tert-ブチル1-6-5-2-フルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩の調製ガラスマイクロ波反応容器に、DMF1.5mL中5-2-フルオロフェニル-3-イオド-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン100mg、0.203mmolおよびtert-ブチル1-2-メチルスルホニル-6-トリメチルスタニルピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩105mg、0.203mmol後、PdPPh3411.74mg、10.16μmolおよびCuI7.8mg、0.041mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden中で、1時間、100°Cで加熱した。混合物をDCMで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中20-80EtOAcで溶出で精製し、黄色固体として、tert-ブチル1-6-5-2-フルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩86mg、0.119mmol、58.7収率を得た。MSESI、正イオンm/z:721.0M1。化合物288:4-4-アミノピペリジン-1-イル-6-5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-オールの調製ガラスマイクロ波反応容器に、p-ジオキサン2mL中tert-ブチル1-6-5-2-フルオロフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩100mg、0.139mmolおよびNaOH0.3mL、0.600mmolを装填した。反応物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala、Sweden中で、1時間、100°Cで加熱した。混合物をCHCl3/iPrOH4:1で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をDCM1mL中に溶解させ、TFA200μL、2.60mmolを添加した。反応物を、室温で15分間、撹拌し、次いで、溶媒を除去した。残留物を分取HPLC30分以中に水中5-30ACNで溶出で精製し、TFA塩として、4-4-アミノピペリジン-1-イル-6-5-2-フルオロフェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-オール36.0mg、0.089mmol、64.2収率を得た。MSESI、正イオンm/z:405.0M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.511H、br.s.、8.791H、d、J=3.1Hz、8.121H、d、J=8.6Hz、7.85-8.054H、m、7.761H、dd、J=8.5、1.9Hz、7.46-7.612H、m、7.32-7.442H、m、4.19-4.552H、m、3.37-3.522H、m、3.10-3.332H、m、2.042H、d、J=11.2Hz、1.47-1.682H、m。化合物289a:ラセミベンジルトランス-4-フルオロ-3-4-4-メトキシベンジルオキシ-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリメチルスタニル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製密閉された管に、トルエン2mL中ベンジル3-4-5-ブロモ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル-6-4-メトキシベンジルオキシピリミジン-2-イルオキシ-トランス-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートラセミ100mg、0.134mmol、PdPPh3407mg、0.0134mmolおよびヘキサメチルジチン45mg、0.134mmolを装填した。反応物を、12時間、110°Cで撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去した。残留物を中性アルミナクロマトグラフィで精製し、透明油として、ベンジルトランス-4-フルオロ-3-4-4-メトキシベンジルオキシ-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリメチルスタニル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートラセミ10mg、15を得た。MSESI、正イオンm/z:831.7M1。化合物289b:ラセミベンジルトランス-4-フルオロ-3-4-4-メトキシベンジルオキシ-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製DMF1mL中2-ブロモチアゾール20mg、0.12mmolおよびベンジルtans-4-フルオロ-3-4-4-メトキシベンジルオキシ-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリメチルスタニル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートラセミ100mg、0.12mmolの溶液に、15分間、アルゴンで気泡注入した。前述の混合物に、CuI11mg、0.060mmolおよびPdPPh3413mg、0.012mmolを添加し、アルゴンガスを、さらに15分間、気泡注入した。反応物を、2時間、100°Cで加熱した。反応物を水で急冷し、懸濁液を濾過した。固体を乾燥し、次いで、塩基性アルミナクロマトグラフィヘキサン中30EtOAcで溶出で精製し、薄茶色固体として、ベンジルトランス-4-フルオロ-3-4-4-メトキシベンジルオキシ-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートラセミ20mg、11を得た。MSESI、正イオンm/z:750.8M1。化合物289:ラセミ2-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシ-6-5-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-43H-オントリフルオロアセテートの調製ガラスマイクロ波反応容器に、ベンジルトランス-4-フルオロ-3-4-4-メトキシベンジルオキシ-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートラセミ200mg、0.26mmolおよびTFA2mLを装填した。反応物を撹拌し、マイクロ波反応器中で、30分間、100°Cで加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC0.1TFAを伴う水中20-100MeCNで精製し、黄色がかった白色固体として、2-トランス-4-フルオロピペリジン-3-イルオキシ-6-5-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-イルピリミジン-43H-オントリフルオロアセテートラセミ20mg、15を得た。MSESI、正イオンm/z:412.8M1;1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ13.90s、1H、8.96brs、3H、8.07d、1H、J=9.2Hz、7.95t、1H、J=2.4Hz、7.75-7.79m、2H、5.63s、1H、5.05-5.20m、1H、3.70-3.72m、1H、3.28-3.40m、1H、3.16-3.23m、2H、2.15-2.30m、3H。表2に示される実施例290-569の化合物は、前述の例示的方法に従って作製された。化合物実施例は、ISISソフトウェアと関連付けられるようなACD命名規則に従って命名された。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化方法によって測定されるように、正イオンであるM1を記録した。生物学的活性Pim-1およびPim-2クローニングおよび発現:Pim-1MGCID3913552またはPim-2IMAGEID5092935をコードするヒト完全長cDNAを、InvitrogenCarlsbad、CAから購入した。これらのcDNAは、PCR反応における鋳型として使用され、PIMの完全長DNAクローンを生成した。Pim-1に対するオリゴヌクレオチドPCRプライマーは、5′-TGGCTGATCAATGCTCTTGTCCAAAATC-3′および5′-ATTAGAATTCTATTTGCTGGGCCCCGGC-3′であった。Pim-2に対するオリゴヌクレオチドPCRプライマーは、5′-TGCAGGATCCATGTTGACCAAGCCTCTAC-3′および5′-ACGTGAATTCTATCCCTGTGACATGGCC-3′であった。PCR生成物は、Pim-1に関しては、BclIおよびEcoRIで消化され、Pim-2に関しては、BamHIおよびEcoRIで消化され、BamHIおよびEcoRIで切断された修飾バキュロウイルス移入ベクターpFastBac1中に連結された。細菌発現に関しては、Pim-1またはPim-2をコードする同一の切断されたPCR生成物が、BamHIおよびEcoRIで切断された修飾E.coli発現ベクトルpET28a中に連結された。アミノ末端ヘキサヒスチジンタグに続いて、トロンビン切断部位が、分子生物学の標準的方法を使用して、ベクトルに前もって付加された。Pim-1またはPim-2を発現する組み換えバキュロウイルスは、標準的方法FastbacマニュアルInvitrogenCarlsbad、CAを使用して作製された。Sf9細胞の感染は、24-48時間、5を上回る感染多重度で行われた。細胞を遠心分離および-80Cにおける冷凍によって集菌した。E.coli発現に関して、pET28-His6-Th-Pim-1またはpET28-His6-Th-Pim-2を担持する細胞を単一コロニーから採取し、一晩、LB培地で成長させた。一晩培養したものを使用して、500mL培地を伴う2リットルフラスコに植菌した。これを一晩成長させ、NewBrunswickScientific発酵装置内の15-20リットルのTerrificBrothに植菌するために使用した。E.coliを37°Cで、OD600>1.6まで成長させた。温度を18°Cまで低下させ、一晩、0.5mMIPTGによって発現を誘発した。細胞を遠心分離および-80Cにおける冷凍によって集菌した。精製冷凍細胞パレットを、均質になるまで、1L/200g細胞の比率において、凍結溶解緩衝液0.05MHEPES、pH8.0、0.25MNaCl、0.01M2-メルカプトエタノール、10w/vグリセロール、0.5v/vプロテアーゼ阻害剤カクテルSigmaP-8340中で撹拌することによって解凍した。解凍した懸濁液10,000PSIでマイクロフルダイザーに付し、細胞を分裂させ、全溶解液を、50,000xgで、90分間、4°Cの遠心分離によって、浄化した。イミダゾールを浄化された溶解液が最終濃度2.5mMとなるように添加し、溶解液を10mLのTalon樹脂Clontechと混合し、スラリーを、一晩、4°Cでゆっくりと揺動させた。スラリーを1,000×gで、5分間、、遠心分離にかけ、上清を掬い、樹脂を、40mLの溶解洗浄緩衝液0.75MNaClにおける溶解緩衝液中に懸濁させた。本ステップを3回繰り返し、樹脂を2.5cmガラスカラムに移した。10個のカラム体積の洗浄緩衝液0.05MHEPES、pH8.0、0.1MNaCl、0.01M2-メルカプトエタノール、10w/vグリセロールの後、10個のカラム体積の溶出緩衝液0.05MHEPES、pH8.0、0.25MNaCl、0.01M2-メルカプトエタノール、10w/vグリセロール、0.1Mイミダゾールに付した。SDS-PAGEによって分析し目的とするタンパク質を含有するものを貯留させ、濃縮した。濃縮したタンパク質を、0.025Mトリス-HCl、pH7.5、0.1MNaCl、0.01M2-メルカプトエタノール、10w/vグリセロールで平衡化されたAmershamSuperdex75XK26/60カラムに付した。単量体であることを示す、滞留時間に溶出されたタンパク質および分画を、SDS-PAGEによって分析した。目的とする単量体タンパク質を含有する分画を貯留し、約2mg/mLまで濃縮し、-80°Cで保管した。Pim-3Pim-3は、MilliporeUKから購入した。Pim酵素アッセイPim活性の判定のためのアッセイは、セリン112残留物S112におけるリン酸化ビオチン化-BADペプチドの形成に基づき、HTRF登録商標均一時間分解蛍光技術を採用し、96ウェルプレート形式中の生成物を検出する。完全長組み換えPim-1、Pim-2、またはPim-3タンパク質によるビオチン化-BADS112ペプチドのリン酸化をストレプトアビジン:アロフィコシアニンAPC複合体で検出し、ユウロピウムEu標識抗体が、リン酸化-BADS112に対して作られた。高エネルギーレーザ光337nmによるEuの励起は、APC分子へのエネルギーの転移につながり、665nmにおける放出をもたらす。蛍光は、反応物中に存在するリン酸化BADペプチドの量に正比例する。化合物は、3倍の階段希釈を行うことによって、DMSO中で調製され、1uMの高用量を有する10箇所の用量曲線を得た。参照化合物が、そのプレートを検証するために、各アッセイプレート上に含まれた。すなわち、各アッセイ実行の1つのプレート上に、2つの付加的参照化合物が含まれた。最終緩衝液条件は、以下の通りであった:60mMHepes、pH7.0、0.05BSA、2mMDTT。インキュベーションを、室温で22°C、Pim-1に対しては2時間、Pim-3に対しては1時間30分、Pim-2に対しては45分間、行った。反応を3mMEDTAの添加によって停止させ、蛍光をHTRF登録商標Rubystarマイクロプレートリーダによって測定した。プレート毎に、制御POC値の割合が、各ウェルに対して計算された。IC50IPの値は、標準的4-パラメータ論理モデルを使用して推定された。Pim細胞アッセイアッセイで使用された細胞株は、U2OSヒト骨肉腫株中にPim-1またはPim-2のいずれかの安定形質移入によって生成した。人工U2OS細胞株中のPim活性の判定のためのアッセイは、総BADタンパク質レベルに対して正規化されたリン-BADのレベルを測定する。これは、以下のように実施された。付着細胞は、非酵素細胞解離溶液SigmaC5914を使用してフラスコから解離した。細胞は、次いで、100uLの完全成長培地中初期密度40,000細胞/ウェルの96ウェルプレートに並べられたMcCoy’s5A-Invitrogen16600-082、10FBS-Gibco10099-141、Geneticin/G418at500ug/mL-Invitrogen10131-027。細胞は、次いで、一晩、37°C、5CO2で、培養された。化合物は、最初に、3倍の段階希釈を行うことによって、DMSO中で希釈され、31.6uMの高用量を有する10カ所の用量曲線を得た。試験化合物の10カ所の用量曲線に加え、DMSOも単独で高対照として実行された。本DMSO中の希釈物は、次いで、再び、細胞成長培地中に希釈された。成長培地中に希釈された化合物のアリコート12uLは、次いで、細胞を含有する96ウェルプレートの適切なウェルに移され、最終DMSO濃度0.3をもたらした。細胞プレートは、次いで、29分間、37°C、5CO2で、化合物と培養された。29分の培養後、細胞プレートは、化合物含有培地が除去され、150uLのPBSGibco14040で洗浄した。洗浄後、細胞プレートは、氷上に置かれ、50uLの氷冷完全溶解緩衝液MSDkitcomponent,ProteaseInhibitorCocktailTablets-Roche04693116001が与えられた。溶解緩衝液を含有する細胞プレートは、次いで、直ちに-70°Cに保管された。これらの調製された溶解液は、次いで、製造業者のプロトコルMesoScaleDiagnostics,カタログK15103C-3K15103D-3に従って、リンおよび総BADに関してアッセイされた。プレートは、MSDSectorImager6000上で読み取られ、結果は、アッセイプロトコルに従って計算された。本発明の化合物は、従来の薬学的に容認可能な担体、アジュバンド、および溶媒を含有する投薬単位製剤において、経口的、非経口的、吸入スプレーによって、直腸的、または局所的に投与されてもよい。本明細書の疾患および障害の治療は、予防治療の必要性があると考えられる、対象すなわち、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトへの本発明の化合物、その薬学的塩、またはいずれかの医薬組成物の予防的投与を含むものと意図される。本発明の化合物および/または本発明の組成物を用いた、疾患、癌、および/または高血糖症のために、これらの化合物を使用するための投薬計画は、疾患のタイプ、年齢、体重、性別、患者の病状、病状の重症度、投与の経路、および採用される特定の化合物を含む、種々の容易に基づく。したがって、投与計画は、大いに異なり得るが、標準の方法を用いて規定通りに決定することができる。1日当たり体重1キログラム当たり約0.01mg~30mgの慣例の用量レベル、好ましくは約0.1mg~10mg/kg、より好ましくは約0.25mg~1mg/kgが本明細書に開示される全ての使用方法に有用である。本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者への投与のための薬剤を生成するために、従来の薬学の方法に従ってプロセスされ得る。経口投与について、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってもよい。薬学的組成物は、好ましくは所定量の活性成分を含有する用量単位の形態で作製される。例えば、これらは約1~2000mgの活性成分の量、好ましくは約1~500mg、より好ましくは約5~150mgの活性成分の量を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物のための好適な1日用量は、患者の病態および他の要因に依存して大いに異なり得るが、再び、規定の方法を用いて決定され得る。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体を備える組成物として、注射によって投与されてもよい。1日の非経口投与計画は、総体重の約0.1~約30mg/kg、好ましくは約0.1~約10mg/kg、およびより好ましくは約0.25mg~1mg/kgであろう。滅菌注射用の水性または油性懸濁液等の注射用調製物は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。採用され得る許容される賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌性の固定油が採用され得る。加えて、脂肪酸等のオレイン酸は、注射用物質の調製において用途を見出す。薬物の経腸投与のための坐剤は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解し、薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、0.1mg~150mgであり、1日当たり1回~4回、好ましくは1回または2回投与される。局所投与について、活性成分は、製剤の0.001~10w/w、例えば、1~2重量を含み得るが、活性成分は製剤の最大10w/w、但し好ましくは5w/w以下、より好ましくは0.1~1を含み得る。製剤に好適な局所投与は、浸透皮膚を通すのに好適な液体または半液体調製物例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト、および眼、耳、または鼻への投与に好適な滴剤を含む。投与について、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リンおよび硫酸のナトリウム塩ならびにカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリジン、および/またはポリビニルアルコールと混和され得、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化される。代替的に、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および/または種々の緩衝剤に溶解させられ得る。他のアジュバントおよび投与様式は、薬学分野で周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独でもしくはワックスと共に含み得るか、または当技術分野で周知の他の物質を含み得る。薬学的組成物は、固体形態顆粒、粉末、または坐剤を含むでまたは液体形態例えば、溶液、懸濁液、または乳濁掖で作製され得る。薬学的組成物は、滅菌等の従来の薬学的工程に供されてもよく、および/または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含有してもよい。経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含み得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも1つの不活性希釈剤と混和され得る。かかる剤形は、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質を含んでもよく、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングでさらに調製され得る。経口投与のための液体剤形は、水等の当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳濁掖、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含み得る。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントを含んでもよい。本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態でならびにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来のプロセスに従ったラセミ混合物の分解によって得られ、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得られる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、次いで結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィカラムの使用を含む。さらに他の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段によって分離され得、次いで加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性な出発原料を使用することによって得られる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。同様に、本発明の化合物は、異性体として存在し得、すなわち、同じ分子式であるが、その中の原子が互いに対して異なって配列されている化合物として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常好ましくは、左から右へ読まれるこれらの基の各々の定義において指示されているように、分子中に配列および挿入される。しかしながら、ある場合において、当業者は、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配座にされている本発明の化合物を調製することが可能であることを理解するであろう。すなわち、挿入される置換基は、分子中に逆配座で挿入されることを除き、上述のものと同じであってよい。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲中に包含されるものとして解釈されるべきであることを理解するであろう。本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。この塩は、次のものを含むが、これらに限定されない:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、2-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル;デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等のハロゲン化アラルキル等のような薬剤により第四級化されてもよい。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、HCl酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルもまた本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇を引き起こすことができ、化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される際は活性型の分子ではないが、代謝、例えば、酵素的または加水分解的開裂等の何らかの体内活性または生体内変換後、治療的に活性になるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチル等、種々のエステル類が挙げられる。アミン類は、遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内で放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。EP039,051SloanandLittle、1981年11月4日は、マンニッヒ系ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製、および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、およびブチルエステルを含み得、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ-プロポキシメチル、α-メトキシエチル;α-C1~C4アルキルオキシエチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ-プロポキシエチル等;5-メチル-2-オキソ-1,3,ジオキソレン-4-イルメチル等の2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基;C1~C3アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等;アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α-アセトキシメチル等;エトキシカルボニル-1-メチル;またはα-アシルオキシ-α-置換メチル基、例えばα-アセトキシエチルを含み得る。さらに、本発明の化合物は、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化できる結晶質固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物および/または水和物として存在し得る。かかる同様の形態の全てが、本発明の範囲に入るものとして解釈されるべきである。本発明の化合物が、単独の活性薬剤として投与され得る一方で、それらはまた、本発明の1つ以上の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用されることもできる。組み合わせとして投与される場合、治療剤は同時にもしくは異なる時間に与えられる別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤は単一の組成物として与えられ得る。前述は、本発明の例示にすぎず、本発明を開示される化合物に限定するようには意図されていない。当業者にとって明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および本質中に入ることを意図されている。前述の記載から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および調節を為すことができる。"