"IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を同定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を同定すること、を含む、上記方法。以下のAとBの工程を含む、患者の癌を治療する方法:AIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療に応答する可能性が高い腫瘍を患者が有するかどうかを決定することによって、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する患者の反応可能性を診断する工程、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価し;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定し;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程。以下のAとBの工程を含む、患者の癌を治療する方法:AIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を患者が有するかどうかを決定することによって、そのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する患者の反応可能性を診断する工程、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価し;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定し;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定し;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、によってなされ、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を同定する;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること。以下のAとBの工程を含む、患者の癌を治療する方法:AIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を患者が有するかどうかを決定することによって、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する患者の反応可能性を診断する工程、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価し;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定し;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定し;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、によってなされ、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を同定する;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、を含む、上記方法。患者の癌を治療する方法であって、該方法は、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該投与は、患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合になされ、ここでこのような診断は、癌の腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;および、腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞またはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きいことを決定することによってなされる、上記方法。患者の癌を治療する方法であって、該方法は、癌の腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;および、腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞またはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きいことを決定することによって、患者がIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合であって、且つ上記癌の腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きいことを決定することによって、患者が抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性があると診断された場合に、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性の予測方法であって、該方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すであろうと決定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する感受性を有すると予想されるが、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍細胞を同定する方法であって、該方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すであろうと決定すること、および、該腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないであろうと決定すること、を含む、上記方法。前記腫瘍細胞は、骨髄腫、NSCLC、ACC、卵巣癌、HNSCC、結腸癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、または、乳癌から選択される癌由来ものである、請求項1~10、14~15および26~27のいずれか一項に記載の方法。前記IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、OSI-906である、請求項1~10および22~38のいずれか一項に記載の方法。1種またはそれより多くの追加の抗癌剤が、前記IGF-1Rキナーゼ阻害剤と同時または連続的に共に投与される、請求項4~8、20~21、26~27および38のいずれか一項に記載の方法。抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な癌患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aの発現レベルを評価すること;および、サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、を含む、上記方法。抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な癌患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルを評価すること;および、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルが、同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞のホスホ-IRのレベルに等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、を含む、上記方法。抗IGF-1R抗体を用いた治療に応答する可能性があると予想される、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な癌患者を確認する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aの発現レベルを評価すること;および、サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより小さい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む、上記方法。前記サンプルの腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計は、ゼロかまたは検出不可能である、請求項16に記載の方法。抗IGF-1R抗体を用いた治療に応答する可能性があると予想される、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な癌患者を確認する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルを評価すること;および、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルが、同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のホスホ-IRのレベルに等しいかまたはそれより小さい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む、上記方法。前記サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルは、ゼロかまたは検出不可能である、請求項18に記載の方法。患者の癌を治療する方法であって、該方法は、患者が抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が高いと決定される場合に、患者に治療有効量の抗IGF-1R抗体を投与することを含み、ここで該決定は、患者の腫瘍の腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより小さいことを決定することによってなされる、上記方法。患者の癌を治療する方法であって、該方法は、患者が抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が高いと決定される場合に、患者に治療有効量の抗IGF-1R抗体を投与することを含み、ここで該決定は、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルが、同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のホスホ-IRのレベルに等しいかまたはそれより小さいことを決定することによってなされる、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合、および、サンプルの腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現し、IRおよび/またはIR-Aを発現する場合であって、且つ、サンプルの腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性の予測方法であって、該方法は:腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合であって、且つ、腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すであろうと決定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性の予測方法であって、該方法は:腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;腫瘍細胞がIGF-1Rを発現し、IRおよび/またはIR-Aを発現する場合であって、且つ、腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すであろうと決定すること、を含む、上記方法。患者の癌を治療する方法であって、治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を、患者がこのような阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定される場合に前記患者に投与することを含み、ここで該決定は、患者の腫瘍の腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;および、患者の腫瘍の腫瘍細胞がIGF-1Rを発現し、患者の腫瘍の腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きいことを決定すること、によってなされる、上記方法。患者の癌を治療する方法であって、治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を、患者がこのような阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定される場合に前記患者に投与することを含み、ここで該決定は、患者の腫瘍の腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;および、患者の腫瘍の腫瘍細胞がIGF-1Rを発現し、IRおよび/またはIR-Aを発現すること、さらに、患者の腫瘍の腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きいことを決定すること、によってなされる、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌腫を有する患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1RおよびIGF-2の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合、さらに、サンプルの腫瘍細胞のIGF-2の発現レベルが、同じ方法で決定されたMDAH-2774腫瘍細胞のIGF-2の発現レベルより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い骨髄腫を有する患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1RおよびIGF-1の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合、さらに、サンプルの腫瘍細胞のIGF-1の発現レベルが、同じ方法で決定されたU266腫瘍細胞のIGF-1の発現レベルより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い肉腫を有する患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1RおよびIGF-1の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合、さらに、サンプルの腫瘍細胞のIGF-1の発現レベルが、同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIGF-1の発現レベルより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を同定する方法であって、患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価し;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定し;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が、予め決められた値であってその値よりも低いと腫瘍細胞がIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に耐性である、予め決められた最低発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定することを含む、方法。前記の予め決められた最低発現レベルの指標は、患者サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値を決定するのに使用されたのと同じ条件下で決定された、RDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値である、請求項31に記載の方法。前記予め決められた最低発現レベルの指標は、患者サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値を決定するのに使用されたのと同じ条件下で決定された、SK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値である、請求項31に記載の方法。追加の工程を含む請求項31に記載の方法であって、該追加の工程において、サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が、前記合計についての予め決められたレベルであってこれよりも高いと腫瘍細胞は抗IGF-1R抗体による阻害に対して耐性である、予め決められた最低レベルに等しいかまたはそれより大きいかさらに決定され、したがって、患者が抗IGF-1R抗体での治療によっても利益を得る可能性が高いかどうかが示される、方法。前記IRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計について予め決められた最低レベルは、患者サンプルの腫瘍細胞に係る合計値を決定するのに使用されたのと同じ条件下で決定された、GEOまたはA673腫瘍細胞に係る合計値である、請求項34に記載の方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子IGF-1R、IR、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;該遺伝子それぞれの発現レベルの値を加算することによって、該遺伝子の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が、予め決められた最低発現レベルの指標の値であって、これよりも低いと腫瘍細胞はIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して耐性である、最低発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む、上記方法。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を同定する方法であって、該方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRおよびホスホ-IGF-1Rのレベルを評価すること;および、腫瘍細胞がホスホ-IRとホスホ-IGF-1Rの両方を発現する場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性があると決定すること、を含む、上記方法。癌患者の治療方法であって、患者の腫瘍の腫瘍細胞がホスホ-IRとホスホ-IGF-1Rの両方を発現することを決定することによって、患者が、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があるが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性があると同定された場合に、患者へのそのような阻害剤を投与することを含む、上記方法。8従って、どのような癌患者にとっても最良の治療形態を決定する改良方法が緊急的に必要とされている。本発明は、腫瘍細胞がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を予測するmRNA転写物を所定レベルで発現するかどうか、および、このようなバイオマーカーの決定をより効果的な癌患者治療計画に取り入れるために、このような阻害剤を単一の物質として用いるか、または、その他の抗癌剤と組み合わせて用いるかということに基づいて、どの腫瘍がIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に対して最も効果的に応答するかを決定する方法を提供するものである。9本発明は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた癌患者の治療有効性を予測するための診断方法を提供する。これらの方法は、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性は、5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルの合計で構成される遺伝子発現レベルの指標の値がこのような腫瘍細胞において十分に高いかどうかによって予測されるという驚くべき発見に基づく。腫瘍細胞が感受性を予測する十分に高い発現レベルの指標の値を有するかどうかは、その指標の値が、阻害剤の感受性を予測するのに必要な最小値と定められた発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きいかを評価することによって決定される。後者の最小値は、阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性と、発現レベルの指標との関係を確立した研究によって決定されたものであり、この最小値の規模を示すための比較に用いることができる参照用腫瘍細胞系としては、例えばRDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞が提供される。10従って、本発明は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。11また、上記の方法論を包含するIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤で癌患者を治療するための改良方法も提供される。従って、本発明はさらに、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供するものであり、本方法は、腫瘍細胞が、5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルの合計を含む遺伝子発現レベルの十分に高い指標の値を有するかどうかを評価することによって、患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性反応可能性:likelyresponsivenessを診断する工程、および、阻害剤に対する反応性が予測される場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906を投与する工程を含む。12本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認同定するための診断方法も提供し、本方法は、上記で説明した方法論と、腫瘍細胞が、抗IGF-1R抗体による増殖阻害に対する耐性を予測する遺伝子転写物IRおよびIR-Aの発現レベルの合計を含む十分に高い遺伝子発現レベルの指標の値を有するかどうかの決定とを組み合わせることによってなされる。さらにこの方法論を包含するIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤で癌患者を治療するための改良方法も提供される。13従って本発明は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;および、サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。14本発明はまた、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低い癌患者を確認同定するための診断方法を提供するものであり、本方法は、患者の腫瘍細胞が、インスリン受容体またはホスホ-IRを発現するかどうかを決定することを含み、ここでインスリン受容体またはホスホ-IRが発現される場合、該腫瘍細胞は該抗体による阻害に耐性を有すると予想される。またこれらの方法を包含するIGF-1Rキナーゼ阻害剤で癌患者を治療するための改良方法も提供される。22動物における癌という用語は、例えば制御不能な増殖、致死性、転移の可能性、急速な増殖および増殖率、ならびに所定の特徴的な形態学的特徴といった癌を引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞が存在することを意味する。癌細胞は腫瘍の形態であることが多いと予想されるが、このような細胞は動物体内で単独で存在する場合もあるし、または、例えば白血病細胞のような独立した細胞として血流中に循環する場合もある。23本明細書で用いられる細胞増殖は、例えば腫瘍細胞増殖に関して、特に他の指定がない限り腫瘍学において一般的に使用されるように用いられるが、ここで、この用語は、主として細胞の複製速度が例えばアポトーシスまたは壊死による細胞死の速度より速い場合の細胞の複製すなわち増殖によって起こる細胞数の増加に関して述べられており、それにより細胞群の大きさの増加がもたらされるが、そのような増殖のうちいくらかは、ある種の環境においては細胞の大きさの増加または個々の細胞の細胞質の体積によるものである可能性もある。従って、細胞増殖を阻害する物質は、増殖の阻害もしくは細胞死の刺激のいずれかまたはその両方によって、これらの2つの対立するプロセス間の平衡が変るように作用することができる。24本明細書で用いられる腫瘍増殖または腫瘍転移の増殖は、特に他の指定がない限り腫瘍学において一般的に使用されるように用いられ、すなわちこれらの用語は、主として腫瘍細胞増殖の結果としての腫瘍または腫瘍転移の質量または体積の増加に関して述べられる。25本明細書で用いられる異常な細胞増殖は、特に他の指定がない限り、正常な調節メカニズムから独立した細胞増殖例えば接触阻止の喪失を意味する。このような増殖としては、例えば1突然変異したチロシンキナーゼを発現すること、または、受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞腫瘍;2異常なチロシンキナーゼの活性化が起こるその他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞;3受容体チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍;4異常なセリン/スレオニンキナーゼの活性化によって増殖するあらゆる腫瘍;および、5異常なセリン/スレオニンキナーゼの活性化が起こるその他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常な増殖が挙げられる。26本明細書で用いられる用語~を治療することは、特に他の指定がない限り、病気または状態を和らげる医療的な補助を施すことを意味する。~の治療方法という成句またはそれと同等の表現は、癌に対して用いられる場合、患者における癌細胞数を減少させたり若しくは除去したり、または、癌の症状を緩和したりするように計画された手法または行動指針を意味する。癌またはその他の増殖性疾患の治療方法は必ずしも、そのような癌細胞またはその他の障害が実際に除去されたり、細胞数または障害が実際に低減されたり、または、癌またはその他の障害の症状が実際に緩和されたりするであろうということを意味するものではない。しばしば癌の治療方法は成功の見込みが低くても行われると予想されるが、患者の病歴と推定される生存見込みを考慮すれば、それでも全体的に有益な行動指針とみなされる。27用語治療上有効な物質は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を惹起すると予想される組成物を意味する。28用語治療有効量または有効量は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を惹起すると予想される対象の化合物または組み合わせの量を意味する。29本明細書において用いられる用語反応性を有するまたは反応可能性は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応について述べられる場合、患者が利益を得る可能性が高い陽性の応答または有効な応答を意味する。30本明細書において以下に記載される実験の詳細説明の章で示されたデータは、腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906による増殖阻害に対して多様な感受性を有することを実証するものであるただしある種の腫瘍細胞は阻害に対して比較的耐性を有する。さらにこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性の程度は、腫瘍細胞が、5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルの値の合計を含む遺伝子発現レベルの十分に高い指標の値を有するかどうかを決定することによって評価できることを実証するものでもある。腫瘍細胞が十分に高い感受性を予測する発現レベルの指標の値を有するかどうかは、その指標の値が、阻害剤の感受性を予測するのに必要な最小値と定められた発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きいかを評価することによって決定される。この最小値は、RDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞のような腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値である。この値と等しいかまたはそれより高い発現レベルの指標を示す腫瘍細胞はいずれも、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を有する例えば図1Aおよび1Bを参照、これらは、様々な腫瘍細胞型を用いてIGF-1Rキナーゼ阻害剤OSI-906と共に上記のことを実証するものである。31また実験の詳細説明の章に示されるデータは、所定のレベルより高くインスリン受容体タンパク質を発現する腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対して比較的耐性を有することも示す。従って、十分に高い遺伝子発現レベルの指標の値遺伝子転写物IRおよびIR-Aの発現レベルの合計を含むは、抗IGF-1R抗体による増殖阻害に対する耐性を予測することが見出された。例えば、IR遺伝子IR-A遺伝子の発現レベルの指標がGEOまたはSK-N-AS腫瘍細胞のいずれかに関連する指標と同等かまたはそれより高い腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対して比較的耐性を有することが見出された。32従ってこれらの観察は、どの患者が例えばOSI-906のようなIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤で効果的に治療されるかをうまく予測し、さらにそれらの患者のうち、代替の治療剤としての抗IGF-1R抗体では効果的に治療されないと予想される患者を確認するのに利用することができる。従ってこれらの観察は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の腫瘍増殖への作用を予測するための有用な新しい診断方法の原理となるものであって、それにより患者に最適な治療を選択する際に助けとなる追加のツールを腫瘍学者に提供することができる。33従って、本発明は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。34本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。35本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。36本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。37本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。38本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。39本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。40本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。41本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者が、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。42本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者が、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。43本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者が、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。44本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者が、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。45本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該投与は、患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合になされ、ここでこのような診断は、癌の腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;および、腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞またはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きいことを決定することによってなされる。従ってこの方法は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での効果的な治療の作用を受けやすい腫瘍を有すると予め確認または特徴付けられた特定の患者群を標的とした治療方法である。46本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該投与は、患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合になされ、ここでこのような診断は、癌の腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;および、腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞またはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きいことを決定することによってなされ、さらに、患者が抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性があると診断された場合になされ、ここでこのような診断は、上記癌の腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きいことを決定することによってなされる。従ってこの方法は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での効果的な治療の作用を受けやすい腫瘍を有すると予め確認または特徴付けられた特定の患者群を標的とした治療方法である。47加えて本発明は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性の予測方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、を含む。48加えて本発明は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルからの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。49本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性の予測方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、を含む。50本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する感受性を有すると予想されるが、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍細胞を確認する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、および、該腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。51本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する感受性を有すると予想されるが、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍細胞を確認する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、および、該腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。52本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する感受性を有すると予想されるが、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍細胞を確認する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、および、該腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。53本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する感受性を有すると予想されるが、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍細胞を確認する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、および、該腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。54従って、本発明は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。55本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。56本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。57本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。58本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。59本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、を含む。60本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。61本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。62本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者が、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認同定すること、によってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。63本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者が、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、によってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。64本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者が、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認すること、によってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。65本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程ここで該診断は、患者が、このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること;サンプルの細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、従って、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認することによってなされる;および、B前記患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。66本発明はまた、腫瘍を有する患者を治療する方法を提供するものであり、本方法は、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該投与は、患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合になされ、ここでこのような診断は、腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;および、腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞またはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きいことを決定することによってなされる。67本発明はまた、腫瘍を有する患者を治療する方法を提供するものであり、本方法は、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該投与は、患者がこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断された場合になされ、ここでこのような診断は、腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;および、腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞またはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きいことを決定することによってなされ、さらに、患者が抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性があると診断された場合になされ、ここでこのような診断は、腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きいことを決定することによってなされる。68加えて本発明は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖はIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、を含む。69本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖はIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、を含む。70本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する感受性を有すると予想されるが、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖はIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、および、腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。71本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する感受性を有すると予想されるが、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍を確認する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖はIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、および、腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEO腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。72本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する感受性を有すると予想されるが、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍を確認する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたRDES腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖はIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、および、腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。73本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する感受性を有すると予想されるが、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍を確認する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;腫瘍細胞に係る発現レベルの該指標の値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖はIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、および、腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、腫瘍増殖は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。74本発明はまた、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性があるIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aの発現レベルを評価すること;および、サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、を含む。本発明はまた、上記方法であって、2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aのレベルを評価する代わりに、これらの転写物によってコードされた2種のタンパク質のレベル、すなわちIR-BおよびIR-Aタンパク質を例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。75本発明はまた、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性があるIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルを評価すること;および、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルが、同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞のホスホ-IRのレベルに等しいかまたはそれより大きい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が低いと決定すること、を含む。76本発明はまた、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍細胞を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aの発現レベルを評価すること;および、該腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。本発明はまた、上記方法であって、2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aのレベルを評価する代わりに、これらの転写物によってコードされた2種のタンパク質のレベル、すなわちIR-BおよびIR-Aタンパク質を例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。77本発明はまた、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想される腫瘍細胞を確認する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルを評価すること;および、腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルが、同じ方法で決定されたGEOまたはA673腫瘍細胞のホスホ-IRのレベルに等しいかまたはそれより大きい場合、その腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想されると決定すること、を含む。78本発明はまた、抗IGF-1R抗体を用いた治療に応答する可能性があると予想されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aの発現レベルを評価すること;および、サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより小さい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。この方法の一実施態様において、サンプルの腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計は、ゼロかまたは検出不可能である。本発明はまた、上記方法であって、2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aのレベルを評価する代わりに、これらの転写物によってコードされた2種のタンパク質のレベル、すなわちIR-BおよびIR-Aタンパク質を例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。79本発明はまた、抗IGF-1R抗体を用いた治療に応答する可能性があると予想されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルを評価すること;および、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルが、同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のホスホ-IRのレベルに等しいかまたはそれより小さい場合、その患者は、抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。この方法の一実施態様において、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルは、ゼロかまたは検出不可能である。80本発明はまた、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有すると予想される腫瘍細胞を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aの発現レベルを評価すること;および、該腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値は、同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより小さい場合、その腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有すると予想されると決定すること、を含む。この方法の一実施態様において、サンプルの腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計は、ゼロかまたは検出不可能である。本発明はまた、上記方法であって、2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aのレベルを評価する代わりに、これらの転写物によってコードされた2種のタンパク質のレベル、すなわちIR-BおよびIR-Aタンパク質を例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。81本発明はまた、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有すると予想される腫瘍細胞を確認する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルを評価すること;および、腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルが、同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のホスホ-IRのレベルに等しいかまたはそれより小さい場合、その腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有すると予想されると決定すること、を含む。この方法の一実施態様において、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ--IRのレベルは、ゼロかまたは検出不可能である。82本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、前記患者に治療有効量の抗IGF-1R抗体を投与することを含み、ここで該投与は、患者が抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が高いと決定された場合になされ、ここで該決定は、患者の腫瘍の腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計に等しいかまたはそれより小さいことを決定することによってなされる。本発明はまた、上記方法であって、2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aのレベルを評価する代わりに、これらの転写物によってコードされた2種のタンパク質のレベル、すなわちIR-BおよびIR-Aタンパク質を例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。83本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、前記患者に治療有効量の抗IGF-1R抗体を投与することを含み、ここで該投与は、患者が抗IGF-1R抗体での治療により利益を得る可能性が高いと決定された場合になされ、ここで該決定は、患者の腫瘍の腫瘍細胞中のホスホ-IRのレベルが、同じ方法で決定されたSK-N-AS腫瘍細胞のホスホ-IRのレベルに等しいかまたはそれより小さいことを決定することによってなされる。84本発明の方法において、リン酸化RTK、例えばホスホ-IRまたはホスホ-IGF-1Rなどのチロシンリン酸化タンパク質のレベルは、当業者に周知のあらゆる方法によって決定される。一実施態様において、抗ホスホチロシン抗体は、例えばホスホ-IRまたはホスホ-IGF-1Rなどのチロシンリン酸化タンパク質のレベルを評価するために使用される。例えばHRP結合pan抗ホスホチロシン抗体が用いられる可能性がある。85本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合、および、サンプルの腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。本発明はまた、上記方法であって、遺伝子転写物IGF-1Rのレベルを評価する代わりに、この転写物によってコードされたタンパク質、すなわちIGF-1Rタンパク質のレベルを例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。86本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現し、IRおよび/またはIR-Aを発現する場合、および、サンプルの腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。本発明はまた、上記方法であって、3種の遺伝子転写物IGF-1R、IRおよびIR-Aのレベルを評価する代わりに、これらの転写物によってコードされた3種のタンパク質、すなわちIGF-1R、IR-BおよびIR-Aタンパク質のレベルを例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。87本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性の予測方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;該腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合、および、腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、を含む。本発明はまた、上記方法であって、遺伝子転写物IGF-1Rのレベルを評価する代わりに、この転写物によってコードされたタンパク質、すなわちIGF-1Rタンパク質のレベルを例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。88本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性の予測方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;該腫瘍細胞がIGF-1Rを発現し、IRおよび/またはIR-Aを発現する場合、および、腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きい場合、その腫瘍細胞は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に高い感受性を示すと予想されると決定すること、を含む。本発明はまた、上記方法であって、3種の遺伝子転写物IGF-1R、IRおよびIR-Aのレベルを評価する代わりに、これらの転写物によってコードされた3種のタンパク質、すなわちIGF-1R、IR-BおよびIR-Aタンパク質のレベルを例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。89本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該投与は、患者が、このような阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定された場合になされ、ここで該決定は、患者の腫瘍の腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;および、患者の腫瘍の腫瘍細胞がIGF-1Rを発現すること、さらに、患者の腫瘍の腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きいことを決定することによってなされる。本発明はまた、上記方法であって、遺伝子転写物IGF-1Rのレベルを評価する代わりに、この転写物によってコードされたタンパク質、すなわちIGF-1Rタンパク質のレベルを例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。90本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該投与は、患者が、このような阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定された場合になされ、ここで該決定は、患者の腫瘍の腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;および、患者の腫瘍の腫瘍細胞がIGF-1Rを発現し、IRおよび/またはIR-Aを発現すること、さらに、患者の腫瘍の腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計値が同じ方法で決定されたRD腫瘍細胞のIGF-1およびIGF-2に係る発現レベルの合計より大きいことを決定することによってなされる。本発明はまた、上記方法であって、3種の遺伝子転写物IGF-1R、IRおよびIR-Aのレベルを評価する代わりに、これらの転写物によってコードされた3種のタンパク質、すなわちIGF-1R、IR-BおよびIR-Aタンパク質のレベルを例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。従ってこの方法は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での効果的な治療の作用を受けやすい腫瘍を有すると予め同定された、または特徴付けられた、特定の患者群を標的とした治療方法である。91本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌腫を有する患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1RおよびIGF-2の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合、さらに、サンプルの腫瘍細胞のIGF-2の発現レベルが、同じ方法で決定されたMDAH-2774腫瘍細胞のIGF-2の発現レベルより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。本発明はまた、上記方法であって、遺伝子転写物IGF-1Rのレベルを評価する代わりに、この転写物によってコードされたタンパク質、すなわちIGF-1Rタンパク質のレベルを例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。92本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い骨髄腫を有する患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1RおよびIGF-1の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合、さらに、サンプルの腫瘍細胞のIGF-1の発現レベルが、同じ方法で決定されたU266腫瘍細胞のIGF-1の発現レベルより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。本発明はまた、上記方法であって、遺伝子転写物IGF-1Rのレベルを評価する代わりに、この転写物によってコードされたタンパク質、すなわちIGF-1Rタンパク質のレベルを例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。93本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い肉腫を有する患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子転写物IGF-1RおよびIGF-1の発現レベルを評価すること;サンプルの腫瘍細胞がIGF-1Rを発現する場合、さらに、サンプルの腫瘍細胞のIGF-1の発現レベルが、同じ方法で決定されたA673腫瘍細胞のIGF-1の発現レベルより大きい場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。本発明はまた、上記方法であって、遺伝子転写物IGF-1Rのレベルを評価する代わりに、この転写物によってコードされたタンパク質、すなわちIGF-1Rタンパク質のレベルを例えば免疫組織化学的IHC解析によって評価する方法を提供する。94本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;5種の転写物それぞれの発現レベルの値を加算することによって、5種の遺伝子転写物の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が、予め決められた最低発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合この最低発現レベルの指標の値よりも低いと、腫瘍細胞はIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する耐性を有する、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。この方法の一実施態様において、予め決められた最低発現レベルの指標は、患者サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値を決定するのに使用されたのと同じ条件下で決定された、RDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値である。この方法のその他の実施態様において、追加の工程で、サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が、前記予め決められた最低レベルの合計に等しいかまたはそれより大きいかどうかもさらに決定されこの最低レベルよりも高いと、腫瘍細胞は抗IGF-1R抗体による阻害に対する耐性を有する、それにより、患者が抗IGF-1R抗体での治療によっても利益を得る可能性が高いかどうかが示される。この追加の工程の一実施態様において、前記予め決められた最低レベルの合計は、患者サンプルの腫瘍細胞に係る合計値を決定するのに使用されたのと同じ条件下で決定された、GEOまたはA673腫瘍細胞に係る合計値である。本発明はまた、癌患者の治療方法を提供するものであり、本方法は、上述の方法のいずれかを用いて、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認する工程、続いて患者が反応性を有する可能性があると確認された場合、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程、を含む。95本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中の遺伝子IGF-1R、IR、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価すること;該遺伝子それぞれの発現レベルの値を加算することによって、該遺伝子の発現レベルの指標を決定すること;サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が、予め決められた最低発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きい場合この最低発現レベルの指標の値よりも低いと、腫瘍細胞はIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する耐性を有する、患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いと決定すること、を含む。この方法の一実施態様において、予め決められた最低発現レベルの指標は、患者サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値を決定するのに使用されたのと同じ条件下で決定された、RDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値である。この方法のその他の実施態様において、追加の工程で、サンプルの腫瘍細胞におけるIRおよびIR-Aに係る発現レベルの合計値が、前記予め決められた最低レベルの合計に等しいかまたはそれより大きいかどうかもさらに決定されこの最低レベルよりも高いと、腫瘍細胞は抗IGF-1R抗体による阻害に対する耐性を有する、それにより、患者が抗IGF-1R抗体での治療によっても利益を得る可能性が高いかどうかが示される。この追加の工程の一実施態様において、前記予め決められた最低レベルの合計は、患者サンプルの腫瘍細胞に係る合計値を決定するのに使用されたのと同じ条件下で決定された、GEOまたはA673腫瘍細胞に係る合計値である。一実施態様において、このような腫瘍細胞中の遺伝子IGF-1R、IR、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価する方法は、本明細書のどこかで記載されているように該遺伝子それぞれのmRNA転写レベルの決定によってなされる。その代わりの実施態様において、このような腫瘍細胞中の遺伝子IGF-1R、IR、IGF-1およびIGF-2の発現レベルを評価する方法は、該遺伝子それぞれのタンパク質レベルの決定例えばIHCによる決定によってなされる。本発明はまた、癌患者の治療方法を提供するものであり、本方法は、上述の方法のいずれかを用いて、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高い癌患者を確認する工程、続いて患者が反応性を有する可能性があると確認された場合、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程、を含む。96本発明はまた、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性がある癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞中のホスホ-IRおよびホスホ-IGF-1Rのレベルを評価すること;および、該腫瘍細胞がホスホ-IRとホスホ-IGF-1Rの両方を発現する場合、その患者は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が高いが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性があると決定すること、を含む。97癌患者の治療方法であって、本方法は、患者の腫瘍の腫瘍細胞が、ホスホ-IRとホスホ-IGF-1Rの両方を発現することを決定することによって、患者がこのような阻害剤に反応性を有する可能性があるが、抗IGF-1R抗体を用いた治療には応答しない可能性があると確認された場合、前記患者にIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、を含む。一実施態様において、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、OSI-906である。98本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、化学療法剤が、腫瘍細胞中のIRとIGF-1R両方のリン酸化をアップレギュレートすると決定された場合、前記患者にIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との治療上有効な組み合わせを投与すること、を含む。この方法の一実施態様において、腫瘍細胞中のIRとIGF-1R両方のリン酸化をアップレギュレートすると決定された化学療法剤は、ドキソルビシンである。99また本発明は、本明細書において説明される本発明の方法のうち患者の腫瘍サンプルを得る工程を省略したものも包含する。このようなケースにおいて、腫瘍バイオマーカーの発現例えばIGF-1R、IR、IR-A、IGF-1またはIGF-2の遺伝子転写レベルを決定する工程は、例えば、バイオマーカーの発現を評価することができる予め処理または調製された腫瘍サンプルに対して行うこともでき、このようなサンプルとしては、例えば凍結させた腫瘍サンプル、固定済みの腫瘍標本、細胞抽出物、RNA標本、タンパク質標本または同種のもの、または、腫瘍サンプルそれ自身例えば生検の代替物として腫瘍バイオマーカーを検出することができる生体液が挙げられる。100本発明の方法において、用語発現レベルの指標は、様々なmRNA転写物の発現レベルの値の合計を意味する。従って、例えば本発明の方法において用いられる1つの発現レベルの指標は、5種の遺伝子転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の発現レベルの値の合計を含む。本発明の方法において用いられる第二の発現レベルの指標は、2種の遺伝子転写物IRおよびIR-Aの発現レベルの値の合計を含む。好ましい実施態様において、発現レベルの指標の値を決定するのに用いられる遺伝子それぞれの転写物の発現レベルの値は、同じ実験方法を用いて決定される。101本発明の方法において、試験用の腫瘍細胞または腫瘍細胞サンプルにおいて、所定の転写物群の発現レベルの指標の値または遺伝子発現値の合計が、特定の参照の腫瘍細胞例えばRDES、SK-N-AS、GEO、A673の値または合計より大きいかまたはそれに等しいかどうかを決定する工程について、当業者であれば当然のことながら、本方法を実施するものは、常に試験用の腫瘍細胞と参照の腫瘍細胞とを直接的に対照比較しなければならないということはない。指定された特定の参照の腫瘍細胞は、単に発現レベルの指標の値の最小限のカットオフ値この値を超えると高い感受性または有益な作用が予測されるを例示するために記載したものであって、これらは例えば転写レベルを決定するための分析系を較正するのに用いることが可能であり、このような較正がなされれば、本方法を実施するのに参照の腫瘍細胞との直接的な比較は必ずしも必要ではない。指定された腫瘍細胞の代わりに、それと類似した発現レベルの指標の値を有するその他の腫瘍細胞を用いてもよい。当業者であれば当然のことながら、分析を行いつつ参照の腫瘍細胞サンプルを分析ごとに確立する必要はなく、感受性を有する腫瘍細胞と耐性を有する腫瘍細胞または、応答する患者と応答しない患者を区別するための予め決定されたカットオフレベルに関する保存された形態の情報を参照することによって、基準または参照を確立することができる。このような保存された形態の情報としては、これらに限定されないが、例えば、感受性を有する腫瘍と耐性を有する腫瘍もしくは患者に関する個体群または個体のデータ、または、評価しようとする患者または腫瘍細胞に有用な、感受性または耐性を有する腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値のカットオフレベルに関するその他のあらゆるデータ源の参照チャート、リストまたは電子ファイルが挙げられる。102本発明の方法を実施することにおいて、その他の発現レベルの指標の値を有する腫瘍細胞の使用は、参照の腫瘍細胞として利用してもよいし、または、転写分析系を較正するのに利用してもよい。例えば、本発明の方法であって発現レベルの指標の値を示すのにRDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞が用いられるような場合、GEO、H929、8226、2650またはH295R腫瘍細胞のいずれかこれらはそれぞれ、発現レベルの指標の値すなわち転写物IGF-1R、IR、IR-A、IGF-1およびIGF-2の合計を用いた値の約2倍であるを代わりに用いてもよい。しかしながら、それらは、RDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞の発現レベルの指標の値の2倍であるため、サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたRDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値に等しいかまたはそれより大きいかどうかを決定する工程は、サンプルの腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値が同じ方法で決定されたGEO、H929、8226、2650またはH295R腫瘍細胞に係る発現レベルの指標の値の半分に等しいかまたはそれより大きいかどうかを決定する工程で置き換えられる。本明細書において開示されたその他の腫瘍細胞系の多くは、発現レベルの指標の値を、発現レベルの指標の最小値それより高いと、腫瘍細胞がIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を有するを示すRDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞の指標の値に調節するために異なる倍率を方法に取り入れることによって同じように用いることができる。103遺伝子発現の転写レベルの決定は当業界公知のあらゆる方法例えばRT-PCRによって行うことができるが、試験またはサンプル腫瘍細胞の計算された発現レベルの指標の値と、参照の腫瘍細胞の発現レベルの指標の値または分析標準曲線のいずれかとの間で有効な比較がなされるためには、試験またはサンプル、腫瘍細胞の決定は、いずれかの参照の腫瘍細胞例えばRDES、SK-N-AS、GEO、A673で用いられるのと同じ方法、または、分析方法を較正するのに用いられる方法によってなされなければならない。その結果得られた遺伝子発現の転写レベル値は、例えば絶対値の形態であってもよいし例えば分子/細胞、相対レベルの形態であってもよいし例えば、ハウスキーピング遺伝子転写レベル、例えばGAPDH、β-アクチン、チューブリン、28Sのコピー数などに相対的な転写レベル、または、正規化した形態であってもよい例えば、転写が測定される腫瘍細胞の所定の遺伝子転写に関する第4上位四分位数または中位数の発現値に相対的な遺伝子転写レベルの形態;または、所定のパーセンタイル値例えば75パーセンタイルに正規化した形態であってもよい。正規化のために、試験またはサンプル腫瘍細胞を、例えばIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する様々な感受性を有する参照の腫瘍細胞を含む細胞パネルに入れてもよいし、または、このようなパネルからのデータを用いて試験またはサンプル腫瘍細胞からのデータを解析することもできる。104本明細書において列挙されるNCBI遺伝子ID番号は、NCBIエントレッツEntrez遺伝子データベース登録簿国立バイオテクノロジー情報センターアメリカ国立医学図書館USNationalLibraryofMedicine8600ロックビルパイクビルディング38Aベセスダメリーランド州20894インターネットアドレスhttpwwwncbinlmnihgovからの本明細書において説明される遺伝子の一意の識別子である。さらに上記遺伝子から発現された代表的なmRNAの受託番号も本明細書において列挙した。105本明細書で用いられるRDES腫瘍細胞は、細胞系RD-ESの細胞を意味し、これは、アメリカンティッシューカルチャーコレクションAmericanTissueCultureCollection:ATCCよりヒトユーイング肉腫から誘導されたHTB-166TMとして入手可能である。この細胞系は、GMarshallおよびMKirchenによって上腕骨の初期の骨性ユーイング肉腫から作製されたものである。これは、上皮の形態を示す。106SK-N-AS腫瘍細胞は、本明細書で用いられるように、細胞系SK-N-ASの細胞を意味し、これは、アメリカンティッシューカルチャーコレクションATCCからCRL-2137TMとして入手可能であり、骨髄の転移部位におけるヒト神経芽細胞腫から誘導されたものである。これは、上皮の形態を示す。107本明細書で用いられるGEO腫瘍細胞は、細胞系GEOの細胞を意味し、ロズウェルパーク癌研究所RoswellParkCancerInstituteRPCCニューヨーク州バッファローより入手可能である。GEOは、ヒト結腸腫瘍から誘導された。108本明細書で用いられるA673腫瘍細胞は、細胞系A-673の細胞を意味し、これは、アメリカンティッシューカルチャーコレクションATCCからCRL-1598TMとして入手可能であり、ヒト横紋筋肉腫から誘導されたものであり、多角形の形態を示す。109本明細書で用いられるRD腫瘍細胞は、細胞系RDの細胞を意味し、これは、アメリカンティッシューカルチャーコレクションATCCからCCL-136TMとして入手可能であり、ヒト横紋筋肉腫から誘導されたものであり、紡錘細胞および大きな多核細胞の形態を示す。110本明細書で用いられるMDAH-2774腫瘍細胞は、卵巣腫瘍細胞系MDAH-2774の細胞を意味し、これは、転移性の漿液性嚢胞腺癌を有する38歳の患者の腹水から誘導されたものでありFreedmanRetalCharacterizationofanovariancarcinomacelllineCancer4223522359、癌腫の形態を示す。111本明細書で用いられるU266腫瘍細胞は、細胞系U266B1[U266]の細胞を意味し、これは、アメリカンティッシューカルチャーコレクションATCCからTIB-196TMとして入手可能であり、ヒト骨髄腫から誘導されたものであり、リンパ芽球の形態を示す。112本発明に関して、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤OSI-906に対する感受性は、腫瘍細胞が1μM未満のEC50半数効果濃度で阻害される場合は高いと定義され、腫瘍細胞が10μMより大きいEC50で阻害される場合は低いすなわち相対的に耐性を有すると定義される。これらの値の間の感受性は、中間とみなされる。その他のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤、具体的には本明細書において以下で説明される式Iで示される化合物の場合、それらは、同じシグナル伝達経路を阻害することによって腫瘍細胞増殖を阻害するため、定性的に類似した結果が期待されるが、EC50値は、定量的に、OSI-906に対するその他の阻害剤の相対的な細胞の効力に応じて異なる可能性がある。従って、例えばOSI-906よりも有効なIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖の感受性は、その腫瘍細胞がそれ相応に低いEC50で阻害される場合は高いと定義されると予想される。腫瘍の異種移植片の研究において、インビトロでの培養でいずれもOSI-906に高い感受性を有する様々な腫瘍細胞型の腫瘍細胞を用いたところ、これらの腫瘍は一貫して、インビボにおいて高い腫瘍増殖抑制率TGIで阻害される本明細書に記載の実験の章を参照。それとは対照的に、類似の研究において、インビトロでの培養でOSI-906に低い感受性しか有さない腫瘍細胞を用いたところ、このような腫瘍は、インビボにおいて低い腫瘍増殖抑制率TGIでしか阻害されない。これらのデータから、腫瘍細胞培養におけるOSI-906などのIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性は、インビボでの腫瘍の感受性を予測するものであるということが示される。113EC50半数効果濃度という用語は、特定の曝露時間中に基底値と最大値との間の半分まで応答を誘導する化合物の濃度を意味し、化合物の効力の尺度として用いられる。114本明細書で示された実験の実施例はIGF-1Rキナーゼ阻害剤であるOSI-906に関するものであるが、本発明の方法は、いずれかの特定のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に応答するまたは応答しないと予想される患者または腫瘍の予測に限定されるものではなく、あらゆるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する患者の結果を予測するのにも利用される可能性がある。同様に、本明細書で説明されるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療方法は、この種のIGF-1Rキナーゼ阻害剤どれを使用してもよい。さらに、本明細書において説明される方法のいずれかのその他の実施態様において、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、政府の規制当局例えば米国食品医薬品局FDA;欧州医薬品庁;日本厚生労働省;英国医薬品庁MHRAによって承認されたIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばすでにそのように承認された本明細書において開示されたIGF-1Rキナーゼ阻害剤のいずれかであってもよい。115本発明の方法において、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、これらの受容体チロシンキナーゼの両方を阻害するならばどのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤であってもよいそれらの薬理学的に許容できる塩またはそれらの多形体を含む。好ましい実施態様において、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、低分子量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤である。その他の実施態様において、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、キナーゼ触媒部位においてATP競合性の低分子量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤である。一実施態様において、IGF-1RキナーゼとIRキナーゼとの阻害剤のIC50インビトロでの生化学的なキナーゼ分析を用いて決定された値、例えば、MulvihillMJetalBioorganicMedicinalChemistryVolume16Issue313591375を参照の比率すなわち、IGF-1RのIC50:IRのIC50は、1:10~10:1の範囲内である。その他の実施態様において、IGF-1RキナーゼとIRキナーゼとの阻害剤のIC50の比率は、1:5~5:1;1:3~3:1;1:2~1:3;1:2~1:5;または、1:2~1:10から選択される範囲内である。追加の実施態様において、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、インビトロでの生化学分析において、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するが、インビトロでの生化学分析その他のあらゆるキナーゼに対して有意な阻害活性を示さない。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、OSI-906シス-3-[8-アミノ-1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチル-シクロブタノール;PQIPシス-3-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロブチル]1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イルアミン;BMS-554417HaluskaPetalCancerRes2006;66:36271;BMS536924HuangFetalCancerRes69:161170;BMS-754807CarbonietalMolecularCancerTherapeutics8が挙げられる。116本明細書において説明される本発明の方法、組成物またはキットのいずれかにおいて、用語低分子量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、低分子量すなわち5000ダルトン未満;好ましくは1000ダルトン未満、および、より好ましくは300~700ダルトンの、酵素のキナーゼドメインに結合することによってIGF-1Rキナーゼを阻害する有機化合物を意味する。このような化合物の例としては、本明細書において説明される式Iで示されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤が挙げられる。式Iで示されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、患者に投与されるとIGF-1Rキナーゼを阻害する式Iに包含されるあらゆるIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物であってよい。このような阻害剤の例は、米国特許公開公報US2006/0235031これは、その全体が本明細書意包含されるで公開されており、例えば、本明細書において説明される実験で用いられるようなOSI-906、すなわちシス-3-[8-アミノ-1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチル-シクロブタノールが挙げられる。117医療分野、特に診断テストの適用や治療剤での治療に関する医療分野における当業者であれば当然のことと思われるが、生物系は多少なりとも変動するものであり必ずしも完全に予想可能とは限らないため、多くの優れた診断テストまたは治療剤が場合によっては効果がないこともある。従って、個々の患者ごとの最適な治療方針を決定することは、最終的には、試験結果、患者の状態や病歴、および、医師自身の経験に基づいて治療にあたる医師の判断にゆだねられる。従って、腫瘍がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して特定の感受性を有さないと予測される場合であっても、診断テストまたはその他の基準からのデータに基づいて、具体的にはその他の自明な治療の選択肢の全てまたはほとんどが失敗に終わった場合や、または、その他の治療を施した際にある程度の相乗効果が期待されるような場合、医師がIGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いて患者を治療することを選択すると予想されることさえも起こり得る。癌治療で用いられるより一般的な化学療法剤または細胞毒性物質などのその他の多くの抗癌性化合物と比較して、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、化合物の分類的に比較的よく許容されるという事実から、このような阻害剤はより実用性の高い選択肢となっている。また注目すべきことに、本明細書において開示された方法は、どの腫瘍を有する患者がIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤によって最も利益を得る可能性が高いかを予測するものであるが、これは、必ずしも最適な遺伝子転写の徴候を示さない腫瘍を有する患者は利益を受けないだろうということを意味するわけではなく、より適切な作用が期待されるということを意味する。118生物系における診断分析は、絶対確実であることはめったにないため、本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞阻害を受けやすいことを決定するための1種より多くの診断方法が同時使用される追加の実施態様も提供する。このような実施態様において、このような決定にたった一つの方法しか用いない方法と比較して、誤った予想を出す可能性がより低くなると予想される。いずれの診断方法も起こり得る利点と不利益を有するものであり、最終的にどの方法が好ましいかの決定は患者それぞれの環境によって様々であると予想されるが、複数の診断方法を使用することによって、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の使用を含む治療計画によって起こり得る結果を正確に予測する個人の能力を改善し得ると予想される。それゆえに、本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測するための2種またはそれより多くの診断方法の使用を含む、癌患者を診断または治療する方法を提供するものであり、該方法が治療方法の場合、2種またはそれより多くの診断方法によって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があることが示された場合、それに続いて前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、を含む。IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測するための診断方法の一つは、本明細書で説明されているようなIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を有する腫瘍を予測する方法であり得る。その他の診断方法は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測するためのバイオマーカーを用いた当業界ですでによく知られているあらゆる方法であってもよく、このような方法としては、例えば腫瘍細胞のEMT状態を評価するための上皮または間充組織のバイオマーカーの発現レベルの決定例えばE-カドヘリン;US2007/0065858;US20090092596;IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性または耐性を予測するバイオマーカー、例えばTPittsetalEORTCConferenceマサチューセッツ州ボストン要約番号2141;pERK、pHER3またはHER3US2009/0093488US2009/0093488で説明されているもの;IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を予測することが報告されているIGF-1、IGF-2またはその他のバイオマーカー例えば、HuangFHWetalIdentificationofsensitivitymarkersforBMS536924aninhibitorforinsulinlikegrowthfactor1receptorJClinOncolASCOAnnMeetProcPartI200725:3506を参照が挙げられる。119本発明の方法においてIGF-1R、IGF-2およびIGF-1転写物に関して評価された遺伝子発現の転写レベルは、腫瘍細胞中でIGF-1R、IGF-2およびIGF-1遺伝子によって発現された全てのmRNA、すなわち例えば天然に存在する対立遺伝子変異体、スプライス変異体などを含む腫瘍細胞によって自然に発現された全てのmRNAを含む。従って、一実施態様において、このような転写物としては、ヒト遺伝子IGF-1R遺伝子ID:3480、インスリン様増殖因子1受容体、IGF-1遺伝子ID:3479、インスリン様増殖因子1ソマトメジンC、および、IGF-2遺伝子ID:3481、インスリン様増殖因子2ソマトメジンAによって発現されたmRNA、または、これらの核酸の相補鎖にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするmRNAが挙げられ、ここでストリンジェントな条件は、例えば50ホルムアミド、5×SSCおよび1SDSを含む溶液中で42°Cでインキュベートし、0.2×SSCおよび0.1SDSを含む溶液中で65°Cで洗浄することを含む条件である。従って、IGF-1転写物は、例えばNCBIデータベースで説明されている以下の転写物:インスリン様増殖因子1アイソフォーム4プレプロタンパク質転写物NM_000618.3;インスリン様増殖因子1アイソフォーム1転写物NM_001111283.1;インスリン様増殖因子1アイソフォーム2転写物NM_001111284.1;および、インスリン様増殖因子1アイソフォーム3転写物NM_001111285.1のうち1つまたはそれより多くを含む。IGF-2転写物は、例えばNCBIデータベースで説明されている以下の転写物:インスリン様増殖因子1アイソフォーム1前駆体転写物NM_000612.4;インスリン様増殖因子1アイソフォーム1転写物NM_001007139.4;および、インスリン様増殖因子1アイソフォーム2転写物NM_001127598.1のうち1つまたはそれより多くを含む。IGF-1R転写物は、例えばNCBIデータベースで説明されている以下の転写物:インスリン様増殖因子1受容体前駆体転写物NM_000875.3を含む。120本発明の方法において、好ましい実施態様において、ヒトインスリン受容体遺伝子ID:3643;INSR発現の結果生じる遺伝子発現の転写物IRおよびIR-Aは以下の通りである:AIR転写物は、IR-B転写物、すなわちインスリン受容体アイソフォームの長い前駆体転写物を検出する分析で測定された転写物を意味し、例えば転写物NM_000208.2IR-B;エキソン11天然に存在する対立遺伝子変異体も含むが挙げられ;および、BIR-A転写物は、IR-A転写物、すなわちインスリン受容体アイソフォームの短い前駆体転写物を検出する分析で測定された転写物を意味し、例えば転写物NM_001079817.1IR-A;エキソン11-天然に存在する対立遺伝子変異体も含むが挙げられる。転写物IRおよびIR-Aのレベルの評価は、例えば以下から選択される1種またはそれより多くのPCRプライマー対の組み合わせを用いることによって行うことができる:IR-Bを特異的に検出するPCRプライマー例えばオーバーラップするエキソン10とエキソン11との境界部位;IR-Aを特異的に検出するPCRプライマー例えばオーバーラップするエキソン10とエキソン12との境界部位;および、IR-AとIR-Bの両方を同時に検出するPCRプライマー例えばオーバーラップするエキソン5とエキソン6との境界部位。121ヒト以外の患者に腫瘍が存在するような本発明の方法のいずれかのその代わりの実施態様において、上記転写物は、ヒト遺伝子転写物の動物相同体である例えばイヌ由来、マウス由来、ラット由来、ウサギ由来、ネコ由来、サル由来、類人猿由来など。122本発明の方法において、遺伝子転写物の発現レベルは、腫瘍細胞サンプル中の転写物の量例えば絶対量または濃度を評価することによって決定することができ、このようなサンプルとしては、例えば患者から得られた腫瘍生検や、腫瘍から誘導された腫瘍細胞を含むその他の患者サンプル例えば血液、血清、尿またはその他の体液もしくは排泄物が挙げられる。患者由来の腫瘍のサンプルは、より大量の組織が得られるFNA穿刺吸引細胞診またはコア生検のような手法によって得ることもできる。このような細胞サンプルは、サンプル中の転写量を評価する前に、周知の様々な回収後の分取および貯蔵技術例えば核酸および/またはタンパク質抽出、固定、貯蔵、凍結、限外ろ過、濃縮、蒸発、遠心分離などで処理してもよい。マクロ解剖および/または顕微解剖法例えばレーザー顕微解剖および圧力カタパルティングLaserMicrodissectionandPressureCatapultingLMPC、例えばPALMRマイクロビーム顕微鏡P.A.L.M.マイクロレーザーテクノロジーズ社PALMMicrolaserTechnologiesAGドイツ国ベルンリートを用いた方法;SL-マイクロテストUVレーザー顕微解剖システムモレキュラーマシーンズインダストリーズMolecularMachinesIndustriesスイス国グラットブルグは、正常な組織細胞または間質細胞を除去することによって腫瘍サンプルの腫瘍細胞群を高濃度化するのに用いることができる例えば、deBruinECetalBMCGenomics2005Oct146:142DhalEetalClinicalCancerResearchJuly2006123950FunelNetalLaboratoryInvestigation88773784doi:101038labinvest2008402008年5月19日にオンラインで公開された。また純粋な腫瘍細胞群を生産するために、原発腫瘍細胞の培養物を調製する場合もある。123本発明で説明されている転写物の発現は、転写された核酸の発現を検出するための周知の様々な方法のいずれかによって評価することができる。このような方法の例としては、これらに限定されないが、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法、および、核酸増幅方法が挙げられる。124その他の実施態様において、転写の発現は、患者サンプル中の細胞からmRNA/cDNAすなわち転写されたポリヌクレオチドを製造すること、および、mRNA/cDNAを転写核酸またはそれらのフラグメントに相補的な参照ポリヌクレオチドとハイブリダイゼーションすることによって評価される。cDNAは、参照ポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーションの前に様々なポリメラーゼ連鎖反応法のいずれかを用いて任意に増幅してもよい。同様に、転写物の発現レベルを評価するための定量PCRを用いて転写物の発現を検出することもできる。125関連する実施態様において、サンプルから得られた転写されたポリヌクレオチドの混合物を、転写核酸の少なくとも一部例えば少なくとも7個、10個、15個、20個、25個、30個、40個、50個、100個、500個またはそれより多いヌクレオチド残基に相補的かまたは相同なポリヌクレオチドに固定させた基質と接触させる。このような相補的または相同なポリヌクレオチドを基質上で差異的に検出することができる場合例えば、異なる発色団または蛍光団を用いて検出可能にするか、または、選択された異なる位置に固定させた場合、同時に複数の転写物の発現レベルを、単一の基質例えば選択された位置に固定したポリヌクレオチドの遺伝子チップマイクロアレイを用いて評価することができる。ある核酸とその他の核酸とのハイブリダイゼーションを含む転写物発現の評価方法が用いられる場合、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイゼーションを行うことが好ましい。126生体サンプル中に核酸転写が存在するかどうかを検出する典型的な方法は、試験被検体から生体サンプル例えば腫瘍生検;腫瘍に関連する腫瘍細胞を含む体液を得ること、および、生体サンプルとポリペプチドまたは核酸例えばmRNA、cDNAを検出することができる化合物または物質とを接触させることを含む。従って本発明の検出方法は、例えば生体サンプル中のmRNAまたはcDNAを検出するのに用いることができる。例えばmRNAを検出するためのインビトロでの技術としては、ノーザンハイブリダイゼーション、インサイチュハイブリダイゼーション、ポリメラーゼ連鎖反応PCR、定量リアルタイムPCR、インビトロでの転写、ノーザンハイブリダイゼーション、および、インサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる。127多くの発現検出方法において、単離したRNAが用いられる。インビトロでの方法において、mRNAの単離に選択性を有さないあらゆるRNA単離技術が腫瘍細胞からのRNAの精製に利用できる例えば、AusubeletaledCurrentProtocolsinMolecularBiologyジョンワイリーサンズニューヨーク19871999を参照。加えて、例えばチョムクジンスキーChomczynskiの一工程のRNA単離法1989年,米国特許第4,843,155号のような当業者によく知られている技術を用いれば膨大な数の組織サンプルを容易に処理できる。128単離したmRNAは、ハイブリダイゼーションまたは増幅分析で用いることができ、このような分析としては、これらに限定されないが、ノーザン解析、ポリメラーゼ連鎖反応解析、および、プローブアレイが挙げられる。mRNAレベルの検出方法の一つは、単離したmRNAと、検出しようとする遺伝子によってコードされたmRNAにハイブリダイズすることができる核酸分子プローブとを接触させることを含む。このような核酸プローブは、例えば全長cDNAまたはそれらの一部であってもよく、例えば、長さが少なくとも7個、15個、30個、50個、100個、250個または500個であり、本発明のmRNA転写物またはこのような転写物から製造された相同cDNAにストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイズするのに十分な長さのヌクレオチドのオリゴヌクレオチドである。その他の本発明の方法で使用するための適切なプローブを本明細書で説明する。mRNAまたはcDNAとプローブとのハイブリダイゼーションから、対象の転写物が発現されていることが示される。129一つの様式において、例えばアガロースゲル上で単離したmRNAを泳動し、mRNAをゲルからニトロセルロースのようなメンブレン移動させることによって、mRNAを固体表面に固定してプローブと接触させる。代りの形態において、例えばアフィメトリックスAffymetrix遺伝子チップアレイ中で、このようなプローブを固体表面に固定して、mRNAをプローブと接触させる。当業者であれば容易に、既知のmRNA検出方法を本発明の転写物レベルの検出に使用するために適合させることができる。130サンプル中のmRNA転写物のレベルを決定する代わりの方法は、核酸増幅工程、例えばRT-PCRMullisの米国特許第4,683,202号1987年に記載された実験的な実施態様、リガーゼ連鎖反応Barany1991ProcNatlAcadSciUSA88:189193、自律的な配列複製Guatellietal1990ProcNatlAcadSciUSA87:18741878、転写増幅システムKwohetal1989ProcNatlAcadSciUSA86:11731177、Q-ベータレプリカーゼLizardietal1988BioTechnology6:1197、ローリングサークル複製Lizardietal米国特許第5,854,033号、または、その他のあらゆる核酸増幅方法による核酸増幅工程、それに続いて当業者によく知られている技術を用いた増幅した分子の検出を含む。これらの検出スキームは、このような核酸分子が極めて少数しか存在しないような場合での核酸分子の検出に特に有用である。本明細書で用いられる増幅プライマーは、遺伝子の5’または3’領域それぞれプラス鎖およびマイナス鎖、または、その逆にアニールすることができ、その間に短い領域を含む一対の核酸分子と定義される。一般的に、増幅プライマーは長さが約10~30個のヌクレオチドであり、それらは長さが約50~200個のヌクレオチドの領域の両端に配置される。適切な条件下で適切な試薬を用いれば、このようなプライマーは、プライマーが両端に配置されたヌクレオチド配列を含む核酸分子の増幅を可能にする。131インサイチュの方法に関しては、検出の前にmRNAを該腫瘍細胞から単離する必要はない。このような方法において、細胞または組織サンプルは既知の組織学的な方法を用いて調製/処理される。続いてこのようなサンプルを支持体典型的にはスライドガラスに固定し、続いてmRNA転写物にハイブリダイズすることができるプローブと接触させる。132転写の絶対的な発現レベルに基づいて決定を行う代替法として、正規化した転写の発現レベルに基づいて決定を行ってもよい。発現レベルは、例えばその発現とその他の遺伝子例えば構成的に発現されるハウスキーピング遺伝子の発現とを比較することで遺伝子の絶対的な発現レベルを補正することによって正規化される。正規化するための適切な遺伝子としては、ハウスキーピング遺伝子、例えばアクチン遺伝子、または、対象の腫瘍細胞タイプで一定レベルで発現される腫瘍細胞に特異的な遺伝子が挙げられる。このような正規化は、あるサンプル例えば患者サンプルにおける発現レベルと、その他のサンプル例えば非腫瘍サンプル、コントロールサンプルにおける発現レベルとの比較、または、異なる源由来のサンプル間の発現レベル比較を可能にする。133また本発明は、本発明の方法のいずれかを用いて生体サンプル中の転写物の存在を検出するためのキットも包含する。このようなキットは、被検体が、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害の作用を受けやすい腫瘍に罹っているかどうかを決定するのに用いることができる。例えば本キットは、生体サンプル中の核酸を検出することができる標識された化合物または物質、および、サンプル中のmRNAの量を決定するための手段例えばタンパク質をコードするDNAまたはmRNAに結合するオリゴヌクレオチドプローブ、PCRプライマーを含んでいてもよい。またキットは、参照またはコントロールサンプル、および、本キットを用いて得られた結果を解釈するための説明書を含んでいてもよい。134オリゴヌクレオチドベースのキットの場合、本キットは、を例えば:1オリゴヌクレオチド、例えば核酸配列ハイブリダイズする検出可能に標識されたオリゴヌクレオチド、または、2転写核酸分子またはcDNAの増幅に有用な一対のプライマー含んでいてもよい。また本キットは、例えば緩衝剤、保存剤またはタンパク質安定剤を含んでいてもよい。本キットはさらに、検出可能な標識を検出するのにに必要な成分例えば酵素または基質を含んでいてもよい。また本キットは、分析して試験サンプルと比較することができるコントロールサンプルまたは一連のコントロールサンプルを含んでいてもよい。本キットの各成分はそれぞれ個別のコンテナーに封入させてもよく、これらの様々なコンテナーはいずれも、本キットを用いて行われた分析結果を解釈するための説明書と共に一つのパッケージ内にまとめてもよい。135本発明のいくつかの実施態様において、腫瘍細胞中で発現されたタンパク質のレベルが検出される。本発明のタンパク質を検出するのに好ましい物質は、このようなタンパク質またはそれらのフラグメントに結合することができる抗体であり、好ましくは検出可能な標識を有する抗体である。抗体はポリクローナルであってもよく、または、より好ましくはモノクローナルである。無傷抗体またはそれらのフラグメントもしくは誘導体例えばFabまたはFab’2を用いてもよい。用語標識されたは、抗体に関して用いられる場合、検出可能な物質をプローブまたは抗体にカップリングすることすなわち物理的に結合させることによって抗体に直接標識を付けること、加えて、直接的に標識されるその他の試薬との反応によるプローブまたは抗体の間接的な標識付けを包含することとする。間接的な標識付けの例としては、蛍光標識された二次抗体を用いた一次抗体の検出が挙げられる。136腫瘍細胞由来のタンパク質は、当業者によく知られている技術を用いて検出前に単離することができる。用いられるタンパク質単離方法としては、例えば、HarlowおよびLaneAvrameasおよびTernynckImmunochemistry81175IshikawaetalJImmunoassay4:209327、および、JablonskiAnalBiochem148:199で説明されている方法が挙げられる。146標識付けは、例えばスペーサーまたは特異的な結合対の他の部分を用いるような間接的な方法によって達成することができる。この例としては、非標識ストレプトアビジンを用いたビオチン化抗体の検出、および、ストレプトアビジンを用いたビオチン化酵素の検出、および、連続的または同時に添加されたビオチン化酵素の検出が挙げられる。従って、本発明によれば、検出するのに用いられる抗体は、レポーターで直接的に検出可能に標識してもよいし、または、特異的な結合対の一方の部分で間接的に標識してもよいし。このような抗体が特異的な結合対の一方の部分でカップリングされる場合、検出は、抗体と一方の部分とが特異的に結合した複合体を、上述したように標識されたまたは非標識の結合対の第二の部分と反応させることによって実行される。147その上、非標識の検出抗体は、非標識の抗体を非標識の抗体に特異的な標識抗体と反応させることによって検出が可能である。この例において、上記で用いられる検出可能に標識されたは、非標識抗体に特異的な抗体が結合することができるエピトープを含むことを意味するものとする。このような抗抗体は、上記で考察されたアプローチのいずれかを用いて直接的または間接的に標識することができる。例えば、上記で考察されたストレプトアビジン-ホースラディッシュペルオキシダーゼ系を反応させることによって検出が可能なビオチンに抗抗体をカップリングすることができる。148本発明の一実施態様において、ビオチンが利用される。ビオチン化抗体は、続いてストレプトアビジン-ホースラディッシュペルオキシダーゼ複合体と反応する。クロモジェニック検出を達成するために、オルトフェニレンジアミン、4-クロロ-ナフトール、テトラメチルベンジジンTMB、ABTS、BTSまたはASAを使用することができる。149本発明を実施するためのイムノアッセイの一つの様式において、従来の技術を用いて支持体表面に捕獲試薬が固定されているフォワードサンドイッチ分析が用いられる。分析に用いられる適切な支持体としては、合成ポリマー支持体、例えばポリプロピレン、ポリスチレン、置換ポリスチレン、例えばアミノ化またはカルボキシル化ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ガラスビーズ、アガロース、または、ニトロセルロースが挙げられる。150本発明に係るタンパク質に特異的な抗体を用いて組織切片の細胞中の腫瘍タンパク質を局所化しそれらを定量するために、IHCを用いてもよい。一実施態様において、同じ腫瘍サンプル中の2種の別個のタンパク質の発現を評価するために、例えばホルマリンで固定したパラフィン包埋組織サンプルのIHC二重染色のためのウサギモノクローナル抗体を用いてIHC二重染色を用いてもよい。151また本発明は、生体サンプル中の腫瘍タンパク質の存在を検出するためのキットも包含する。このようなキットは、被検体が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害の作用をあまり受けない腫瘍に罹っている、または、それらをを成長させるリスクが高い状態にあるかどうかを決定するのに用いることができる。例えば本キットは、生体サンプル中のタンパク質を検出することができる標識された化合物または物質、および、サンプル中のタンパク質量を決定するための手段例えばタンパク質またはそれらのフラグメントに結合する抗体を含んでいてもよい。またキットは、キットを用いて得られた結果を解釈するための説明書を含んでいてもよい。抗体ベースのキットの場合、本キットは、例えば:1腫瘍タンパク質に結合する第一の抗体例えば固体支持体に取り付けられた抗体;および、任意に2上記タンパク質または第一の抗体のいずれかに結合しており、検出可能な標識に連結させた第二の異なる抗体を含んでいてもよい。152本発明はさらに、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供するものであり、本方法は、例えば本明細書において説明される方法のいずれかによって該腫瘍細胞がIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を有するかどうかを評価することによって、患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性を診断する工程、前記患者が、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に対して有効な応答を示す可能性が高い患者であることを確認する工程、および、前記患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程、を含む。一実施態様において、治療に用いられるIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、OSI-906を含む。153医療分野における当業者であれば当然のことながら、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する的確な方式、それに続く患者が有する可能性があるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性の診断は、治療にあたる医師の裁量で行われると予想される。用量、その他の抗癌剤との組み合わせ、タイミングおよび投与頻度などの投与様式は、患者が有する可能性があるIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性の診断、加えて患者の状態および病歴の影響を受ける可能性がある。従って、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して比較的感受性が低いと予測された腫瘍を有すると診断された患者でさえも、具体的には腫瘍のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を変更する可能性があるその他の抗癌剤または物質と組み合わせれば、このような阻害剤での治療によっても利益を得る可能性がある。154本明細書において説明されるいずれかの治療方法の治療有効性は、例えば腫瘍性の状態にある患者に存在する腫瘍のサイズの減少を測定することによって、または、腫瘍細胞の増殖の程度の分子決定基を分析することによって決定することができる。155本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍もしくは腫瘍転移または癌を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に、治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて、1種またはそれより多くのその他の細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤またはこのような物質の作用を強める化合物を同時にまたは連続的に投与することを含む。本発明に関して、その他の抗癌剤としては、例えば、その他の細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤またはこのような物質の作用を強める化合物、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、EMTを阻害または逆行させる物質例えばTGF-ベータ受容体阻害剤、腫瘍細胞アポトーシス促進性またはアポトーシス刺激性物質、ヒストンデアセチラーゼHDAC阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、増殖抑制剤、抗HER2抗体もしくは免疫治療活性を有するそれらのフラグメント、増殖抑制剤、その他のIGF-1Rキナーゼ阻害剤すなわち本発明のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤以外のもの、COXIIシクロオキシゲナーゼII阻害剤、および、本明細書において説明されているような抗腫瘍性の免疫反応を強化することができる物質が挙げられる。156本発明に関して、追加のその他の細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤またはこのような物質の作用を強める化合物としては、例えば、アルキル化剤またはアルキル化作用を有する物質、例えばシクロホスファミドCTX;例えばシトキサンCYTOXAN、クロラムブシルCHL;例えばリューケランLEUKERAN、シスプラチンCisP;例えばプラチノールPLATINOLブスルファン例えばマイレランMYLERAN、メルファラン、カルムスチンBCNU、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミンTEM、マイトマイシンCなど;抗代謝産物、例えばメトトレキセートMTX、エトポシドVP16;例えばベプシドVepesid、6-メルカプトプリン6MP、6-チオグアニン6TG、シタラビンAraC、5-フルオロウラシル5FU、カペシタビン例えばゼローダXeloda、ダカルバジンDTICなど;抗生物質、例えばアクチノマイシンD、ドキソルビシンDXR;例えばアドリアマイシンadriamycin、ダウノルビシンダウノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシンなど;アルカロイド、例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンVCR、ビンブラスチンなど;およびその他の抗癌剤、例えばパクリタキセル例えばタキソールtaxolおよびパクリタキセル誘導体、細胞増殖抑制性剤、糖質コルチコイド、例えばデキサメタゾンDEX;例えばデカドロンdecadron、および、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、ヌクレオシド酵素阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、アミノ酸枯渇酵素、例えばアスパラギナーゼ、ロイコボリンおよびその他の葉酸酸誘導体、および、類似の様々な抗癌剤が挙げられる。また以下の物質も、追加の物質として用いることが可能である:アミホスチン例えばエチオールETHYOL、ダクチノマイシン、メクロレタミンナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチンCCNU、ドキソルビシンリポ例えばドキシルDOXIL、ゲムシタビン例えばジェムザールGEMZAR、ダウノルビシンリポ例えばダウノキソームDAUNOXOME、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル例えばタキソテールTAXOTERE、アルデスロイキンアルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT11イリノテカン、10-ヒドロキシ7-エチル-カンプトテシンSN38、フロクシウリジン、フルダラビン、イフォスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、および、ペメトレキセド。157本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍もしくは腫瘍転移または癌を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に、治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて、1種またはそれより多くのその他の細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤またはこのような物質の作用を強める化合物を同時にまたは連続的に投与することを含む。本発明に関して、その他の抗癌剤としては、例えば、その他の細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤またはこのような物質の作用を強める化合物、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、EMTを阻害または逆行させる物質例えばTGF-ベータ受容体阻害剤、腫瘍細胞アポトーシス促進性またはアポトーシス刺激性物質、ヒストンデアセチラーゼHDAC阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、増殖抑制剤、抗HER2抗体または免疫治療活性を有するそれらのフラグメント、増殖抑制剤、COXIIシクロオキシゲナーゼII阻害剤、および、本明細書において説明されているような抗腫瘍性の免疫反応を強化することができる物質が挙げられる。158本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くの抗ホルモン剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。本明細書で用いられる用語抗ホルモン剤は、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する天然または合成の有機化合物またはペプチド化合物を含む。159抗ホルモン剤としては、例えば:ステロイド受容体アンタゴニスト、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する45-イミダゾール、その他のアロマターゼ阻害剤、42-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、および、トレミフェン例えばファレストンFARESTON;抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、および、ゴセレリン;および、上記のいずれかのものの医薬的に許容される塩、酸または誘導体;例えば胞刺激ホルモンFSH、甲状腺刺激ホルモンTSHならびに黄体形成ホルモンLH、および、LHRH黄体形成ホルモン放出ホルモンのような糖タンパク質ホルモンのアゴニストおよび/またはアンタゴニスト;ゾラデックスZOLADEXアストラゼネカAstraZenecaとして市販されているLHRHアゴニストの酢酸ゴセレリン;LHRHアンタゴニストD-アラニンアミドN-アセチル-3-2-ナフタレニル-D-アラニル-4-クロロ-D-フェニルアラニル-3-3-ピリジニル-D-アラニル-1-セリル-N6-3-ピリジニルカルボニル-1-リシル-N6-3-ピリジニルカルボニル-D-リシル-1-ロイシル-N6-1-メチルエチル-1-リシル-1-プロリン例えばアンタイドANTIDE、アレス-セロノAresSerono;LHRHアンタゴニスト酢酸ガニレリクス;ステロイド系抗アンドロゲン物質の酢酸シプロテロンCPA、および、メゲースMEGACEブリストルマイヤーズオンコロジーBristolMyersOncologyとして市販されている酢酸メゲストロール;オイレキシンEULEXINシエーリング社ScheringCorpとして市販されている非ステロイド系抗アンドロゲン物質のフルタミド2-メチル-N-[4,20-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニルプロパンアミド;非ステロイド系抗アンドロゲン物質のニルタミド、5,5-ジメチル-3-[4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-4’-ニトロフェニル-4,4-ジメチル-イミダゾリジン-ジオン;および、その他の非許容受容体に関するアンタゴニスト、例えばRAR、RXR、TR、VDRなどのアンタゴニストが挙げられる。160上記の化学療法計画で述べられた細胞毒性の物質およびその他の抗癌剤の使用は、一般的に癌治療分野においてよく特徴付けられており、本発明においてそれらを使用することも、多少の調整を行うことで、寛容性および有効性のモニターと投与経路および投与量の制御についても同様に考慮される。例えば細胞毒性物質の実際の投与量は、組織培養法を用いることによって決定された患者の培養細胞の応答に応じて様々であってもよい。その用量は、一般的に、追加のその他の物質の非存在下で用いられる量と比較して少ないと予想される。161有効な細胞毒性薬の典型的な投与量は、製造元が推奨する範囲であってもよく、インビトロでの応答または動物モデルでの応答で特に指定された場合、約1桁の規模で濃度または量を減少させてもよい。従って、実際の用量は、医師の判断、患者の状態、および、初代培養の悪性細胞または組織培養された組織サンプルのインビトロでの反応性または適切な動物モデルで観察された応答に基づいた治療方法の有効性によって様々であると予想される。162本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くの血管新生阻害剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。163抗血管形成剤としては、例えば:VEGFR阻害剤、例えばSU-5416、および、SU-6668スージェン社SugenInc,米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ、または、例えば国際特許出願WO99/24440、WO99/62890、WO95/21613、WO99/61422、WO98/50356、WO99/10349、WO97/32856、WO97/22596、WO98/54093、WO98/02438、WO99/16755、および、WO98/02437、および、米国特許第5,883,113号、5,886,020号、5,792,783号、5,834,504号および6,235,764号で説明されているもの;VEGF阻害剤、例えばIM862サイトラン社CytranInc,米国ワシントン州カークランド;スニチニブファイザーPfizer;アンギオザイム、リボザイムRibozymeコロラド州ボールダーおよびカイロンChironカリフォルニア州エミリービル製の合成リボザイム;および、VEGFに対する抗体、例えばベバシズマブ例えばアバスチンAVASTINTM、ジェネンテックGenentech,カリフォルニア州サウスサンフランシスコ、VEGFに対する組換えヒト化抗体;例えばαvβ3、αvβ5およびαvβ6インテグリンおよびそれらのサブタイプに対するインテグリン受容体アンタゴニストおよびインテグリンアンタゴニスト、例えばシレンジタイドcilengitideEMD121974、または、抗インテグリン抗体、例えばαvβ3特異的ヒト化抗体例えばバイタクシンVITAXIN;例えばIFN-アルファのような因子米国特許第41530,901号、4,503,035号および5,231,176号;アンギオスタチンおよびプラスミノゲンフラグメント例えばクリングル1-4、クリングル5、クリングル1-3O’ReillyMSetalCell79315328CaoetalJBiolChem2712946129467CaoetalJBiolChem2722292422928;エンドスタチンO’ReillyMSetalCell88277;および、国際特許公報WO97/15666;トロンボスポンジンTSP1FrazierCurrOpinCellBiol3792;血小板第4因子PF4;プラスミノゲン活性化因子/ウロキナーゼ阻害剤;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;ヘパリナーゼ;フマギリン類似体、例えばTNP-4701;スラミンおよびスラミン類似体;血管新生抑制性のステロイド;bFGFアンタゴニスト;flk-1およびflt-1アンタゴニスト;抗血管新生剤、例えばMMP-2マトリックス-メタロプロテイナーゼ2阻害剤、および、MMP-9マトリックス-メタロプロテイナーゼ9阻害剤が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許公報WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、および、WO99/07675、欧州特許公報第818,442号、780,386号、1,004,578号、606,046号および931,788号;英国特許公報第9912961号および米国特許第5,863,949号および5,861,510号で説明される。好ましいMMP-2およびMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性がほとんどないかまったくないものである。より好ましくは、その他のマトリックス-メタロプロテイナーゼすなわちMMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、および、MMP-13に対してMMP-2および/またはMMP-9を選択的に阻害するものである。164本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くの腫瘍細胞アポトーシス促進性またはアポトーシス刺激性物質を同時にまたは連続的に投与することを含む。165本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くのシグナル伝達阻害剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。166シグナル伝達阻害剤としては、例えば:erbB2受容体阻害剤、例えばerbB2受容体に結合する有機分子または抗体、例えばトラスツズマブ例えばハーセプチンHERCEPTIN;その他のタンパク質チロシン-キナーゼの阻害剤、例えばイマチニブ例えばグリベックGLEEVEC;EGFRキナーゼ阻害剤本明細書の以下を参照;Metキナーゼ阻害剤例えばPF-2341066;ras阻害剤;raf阻害剤;MEK阻害剤;mTOR阻害剤、例えばmTORC1とmTORC2キナーゼの両方に結合してそれらを直接阻害するmTOR阻害剤例えばOSI-027,OSIファーマシューティカルズOSIPharmaceuticals;PI3K/mTORキナーゼの二重阻害剤であるmTOR阻害剤、例えばFanQWetalCancerCell9341349andKnightZAetalCell125733747で説明されているような化合物PI-103;mTORキナーゼの二重の阻害剤であるmTOR阻害剤、および、1種またはそれより多くのその他のPIKKまたはPIK関連キナーゼファミリーに属するものが挙げられる。このようなファミリーに属するものとしては、MEC1、TEL1、RAD3、MEI-41、DNA-PK、ATM、ATR、TRRAP、PI3KおよびPI4Kキナーゼ;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤;PI-3キナーゼ阻害剤;および、PDK-1阻害剤このような阻害剤のいくつかの例および癌治療の臨床試験におけるそれらの使用の説明については、DanceyJandSausvilleEANatureRevDrugDiscovery292313を参照が挙げられる。167EGFRキナーゼ阻害剤としては、例えば、[6,7-ビス2-メトキシエトキシ-4-キナゾリン-4-イル]-3-エチニルフェニルアミンまた、OSI-774、エルロチニブ、または、タルセバTARCEVATM塩酸エルロチニブ;OSIファーマシューティカルズ/ジェネンテック/ロシュRocheとしても知られている米国特許第5,747,498号;国際特許公報WO01/34574、および、MoyerJDetalCancerRes5748384848CI1033以前は、PD183805;ファイザーとして知られているSherwoodetal1999ProcAmAssocCancerRes40723;PD-158780ファイザー;AG-1478カリフォルニア大学;CGP-59326ノバルティスNovartis;PKI-166ノバルティス;EKB-569ワイスWyeth;GW-2016また、GW-572016、または、二トシル酸ラパチニブ;GSKとしても知られている;ゲフィチニブまた、ZD1839、または、イレッサIRESSATM;アストラゼネカとしても知られているWoodburnetal1997ProcAmAssocCancerRes38633;および、抗体ベースのEGFRキナーゼ阻害剤が挙げられる。本発明に従って使用することができる特に好ましい低分子量のEGFRキナーゼ阻害剤は、[6,7-ビス2-メトキシエトキシ-4-キナゾリン-4-イル]-3-エチニルフェニルアミンすなわちエルロチニブ、その塩酸塩すなわち塩酸エルロチニブ、タルセバTARCEVATM、または、その他の塩の形態例えばメシル酸エルロチニブである。抗体ベースのEGFRキナーゼ阻害剤としては、EGFRの活性化をその天然リガンドによって部分的または完全にブロックすることができるあらゆる抗EGFR抗体または抗体フラグメントが挙げられる。抗体ベースのEGFRキナーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ModjtahediHetal1993BrJCancer67247253TeramotoTetal1996Cancer77639645Goldsteinetal1995ClinCancerRes113111318HuangSMetal1999CancerRes1559193540andYangXetal1999CancerRes5912361243で説明されているものが挙げられる。従ってEGFRキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体のMabE7.6.3YangXDetalCancerRes59123643、または、MabC225ATCC登録番号HB-8508、または、それらの結合特異性を有する抗体または抗体フラグメントであってもよい。適切なモノクローナル抗体のEGFRキナーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、IMC-C225また、セツキシマブまたはアービタックスERBITUXTM;イムクローンシステムズImcloneSystemsとしても知られている、ABX-EGFアブジェニックスAbgenix、EMD72000メルク社MerckKgaA,ダルムシュタット、RH3ヨークメディカルバイオサイエンスYorkMedicalBioscienceInc、および、MDX-447メダレックスMedarex/メルク社が挙げられる。168またEGFRキナーゼ阻害剤としては、例えば、EGFRキナーゼに対して活性を有するマルチキナーゼ阻害剤、すなわちEGFRキナーゼと1種またはそれより多くの追加のキナーゼを阻害する阻害剤も挙げられる。このような化合物の例としては、EGFRおよびHER2阻害剤CI-1033以前は、PD183805;ファイザーとして知られていた;EGFRおよびHER2阻害剤GW-2016また、GW-572016、または、二トシル酸ラパチニブ;GSKとしても知られている;EGFRおよびJAK2/3阻害剤AG490チルホスチン;EGFRおよびHER2阻害剤ARRY-334543アレイバイオファーマArrayBioPharma;BIBW-2992、不可逆的な二重のEGFR/HER2キナーゼ阻害剤ベーリンガーインゲルハイム社BoehringerIngelheimCorp;EGFRおよびHER2阻害剤EKB-569ワイス;VEGF-R2およびEGFR阻害剤ZD6474また、ZACTIMATM;アストラゼネカファーマシューティカルズAstraZenecaPharmaceuticalsとしても知られている、および、EGFRおよびHER2阻害剤BMS-599626ブリストルマイヤーズスクイブBristolMyersSquibbが挙げられる。169ErbB2受容体阻害剤としては、例えば、ErbB2受容体阻害剤、例えばラパチニブ、または、GW-282974いずれもグラクソウェルカム社GlaxoWellcomeplc、モノクローナル抗体、例えばAR-209アロネックスファーマシューティカルズ社AronexPharmaceuticalsInc,米国テキサス州ウッドランズ、および、2B-1カイロン、および、erbB2阻害剤、例えば国際公報WO98/02434、WO99/35146、WO99/35132、WO98/02437、WO97/13760、および、WO95/19970、および、米国特許第5,587,458号、5,877,305号、6,465,449号および6,541,481号で説明されているものが挙げられる。170本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて抗HER2抗体例えばトラスツズマブ、ジェネンテック、または、免疫治療活性を有するそれらのフラグメントを同時にまたは連続的に投与することを含む。171本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くの追加の増殖抑制剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。172追加の増殖抑制剤としては、例えば酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤、および、受容体チロシンキナーゼPDGFRの阻害剤、例えば、米国特許第6,080,769号、6,194,438号、6,258,824号、6,586,447号、6,071,935号、6,495,564号、6,150,377号、6,596,735号および6,479,513号および国際特許公報WO01/40217で開示され特許請求された化合物、および、FGFRキナーゼ阻害剤が挙げられる。173本発明に従って使用することができるPDGFRキナーゼ阻害剤の例としては、イマチニブグリベックGLEEVEC;ノバルティス;SU-12248リンゴ酸スニチニブ、スーテントSUTENT;ファイザー;ダサチニブスプリセルSPRYCEL;BMS;また、BMS-354825としても知られている;ソラフェニブネクサバールNEXAVAR;バイエルBayer;また、Bay-43-9006としても知られている;AG-13736アキシチニブ;ファイザー;RPR127963サノフィ-アベンティス;CP-868596ファイザー/OSIファーマシューティカルズ;MLN-518タンヅチニブ;ミレニアムファーマシューティカルズMillenniumPharmaceuticals;AMG-706モテサニブ;アムジェンAmgen;アラバARAVAレフルノミド;サノフィアベンティスSanofiAventis;また、SU101としても知られている、および、OSI-930OSIファーマシューティカルズが挙げられ;さらに本発明に従って使用することができるFGFRキナーゼ阻害剤である低分子量PDGFRキナーゼ阻害剤の追加の好ましい例としては、XL-999エクセリクシスExelixis;SU6668ファイザー;CHIR-258/TKI-258カイロン;RO4383596ホフマンラロシュHoffmannLaRoche、および、BIBF-1120ベーリンガーインゲルハイムが挙げられる。174本発明に従って使用することができるFGFRキナーゼ阻害剤の例としては、RO-4396686ホフマンラロシュ;CHIR-258カイロン;また、TKI-258としても知られている;PD173074ファイザー;PD166866ファイザー;ENK-834、および、ENK-835いずれもエンカムファーマシューティカルズ社EnkamPharmaceuticalsAS;および、SU5402ファイザーが挙げられる。さらに本発明に従って使用することができるPDGFRキナーゼ阻害剤である低分子量FGFRキナーゼ阻害剤の追加の好ましい例としては、XL-999エクセリクシス;SU6668ファイザー;CHIR-258/TKI-258カイロン;RO4383596ホフマンラロシュ、および、BIBF-1120ベーリンガーインゲルハイムが挙げられる。175本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えてCOXIIシクロオキシゲナーゼII阻害剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。有用なCOX-II阻害剤の例としては、アレコキシブ例えばセレブレックスCelebrexTM、バルデコキシブ、および、ロフェコキシブが挙げられる。176本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて放射線または放射性医薬品での治療を同時にまたは連続的に投与することを含む。177放射線源は、治療を受ける患者にとって外部のものであってもよいし、または、内部のものであってもよい。放射線源が患者にとって外部のものである場合、そのような治療は外部ビーム放射線療法EBRTとして知られている。放射線源が患者にとって内部のものである場合、そのような治療はブラキー治療BTと呼ばれる。本発明に従って使用するための放射性原子は、これらに限定されないが、ラジウム、セシウム137、イリジウム192、アメリシウム241、金198、コバルト57、銅67、テクネチウム99、ヨウ素123、ヨウ素131、および、インジウム111からなる群より選択することができる。178放射線療法は、切除不能な腫瘍または手術不可能な腫瘍および/もしくは腫瘍転移を制御するための標準的な治療である。放射線療法を化学療法と組み合わせると、改善された結果がみられる。放射線療法は、標的領域に送達された高線量の放射線によって腫瘍と正常な組織両方の増殖可能な細胞を殺すという原理に基づく。放射線量は、一般的に放射線吸収線量Gy、時間および分割に関して定義され、腫瘍学者による慎重な定義が必要である。患者が受ける放射線量は様々な考察によって決定されると予想されるが、最も重要な2点は、体の他の重要な構造または臓器に対する腫瘍の位置と、腫瘍が広がっている程度である。放射線療法を受ける患者の典型的な治療計画は、1~6週間にわたる治療スケジュールで、患者に投与される合計線量は10~80Gyであり、1回の1日分割量は約1.8~2.0Gyであり、1週間のうち5日と予想される。本発明の好ましい実施態様において、人間の患者の腫瘍を本発明と放射線との併用療法で治療すれば、相乗効果がある。言い換えれば、本発明の組み合わせを含む物質を用いた腫瘍増殖の阻害は、放射線と組み合わせることによって強化され、さらに任意に追加の化学療法剤または抗癌剤を用いてもよい。アジュバントの放射線療法のパラメーターは、例えば国際特許公報WO99/60023に記載されたものがある。179本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて抗腫瘍性の免疫反応を強化することができる1種またはそれより多くの物質での治療を同時にまたは連続的に投与することを含む。180抗腫瘍性の免疫反応を強化することができる物質としては、例えば、CTLA4細胞障害性リンパ球抗原4抗体例えばMDX-CTLA4、イピリムマブ、MDX-010、および、CTLA4をブロックすることができるその他の物質が挙げられる。本発明において用いることができる特異的なCTLA4抗体としては、米国特許第6,682,736号で説明されているものが挙げられる。181本発明に関して、物質または治療の有効量は上記で定義した通りである。物質または治療の治療量未満の量subtherapeuticamountは、その物質または治療の有効量より少ない量であるが、有効量または治療量未満の量のその他の物質または治療と組み合わせた場合、例えば結果得られた有効な作用との相乗効果または副作用の減少のために医師が望む結果を得ることができる量である。182本明細書で用いられる用語患者は、好ましくは、癌または前癌性の状態または病変例えばその他の治療に応答しなかった癌の難治性の型も含むについてIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な人間を意味する。しかしながら用語患者は人間以外の動物、好ましくは哺乳動物を意味することもあり、このような動物としては、なかでも、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要なイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、および、人間以外の霊長類のような動物が挙げられる。183本発明における癌または腫瘍および腫瘍転移としては、これらに限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および、白血病またはリンパ球系腫瘍、例えばNSCL非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、口腔癌または鼻の扁平上皮癌、結腸癌、卵巣癌または乳癌癌、肺癌、細気管支肺胞上皮癌、骨癌、皮膚癌、頭頚部癌、HNSCC、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌stomachcancer、胃癌gastriccancer、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、結腸直腸癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、副腎皮質癌ACC、軟部組織の肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆管癌、腎臓癌、腎細胞癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、神経芽細胞腫、中枢神経系CNS腫瘍、脊髄の軸の腫瘍、脳幹グリオーマ、多形性膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫、脳室上皮腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫が挙げられ、さらに例えば上記の癌のいずれか、または、上記の癌の1種またはそれより多くの組み合わせの難治性の型も含まれる。癌に加えて、本発明の方法はまた、前癌状態または病変、例えば口腔白板症、日光性角化症日光性角化症、結腸または直腸の前癌状態のポリープ、胃上皮細胞の異形成、腺腫の異形成、遺伝性非腺腫性大腸癌症候群HNPCC、バレット食道、膀胱の異形成、肝硬変または瘢痕化、および、前癌状態の頚部の状態などに使用することもできる。184本明細書で用いられる用語難治性は、治療例えば化学療法薬、生物学的に作用する物質、および/または、放射線療法が効果のないことが証明されている癌を定義するために用いられる。難治性癌の腫瘍は収縮する場合もあるが、治療が有効であると決定されるほどではない。しかしながら、通常は腫瘍は治療前と同じ大きさを保つか病勢安定、または、成長する進行性の病気。本明細書で用いられるこの用語は、本明細書において説明される治療または物質のいずれにも適用することができ、これらが単一の物質として用いられる場合または組み合わせとして用いられる場合も適用することができる。185本発明の目的に関して、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤と追加の抗癌剤との共投与およびそれらを共投与することいずれの構成要素も、以下2種の活性物質と称するは、2種の活性物質の、別々または一緒のあらゆる投与を意味し、ここで2種の活性物質は、併用療法の利点が得られるように設計された適切な薬剤投与計画の一部として投与される。従ってこれら2種の活性物質は、同じ医薬組成物の一部として、または、別々の医薬組成物で投与することができる。追加の物質は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤の投与の前に、それと同時に、または、それに続いて投与してもよいし、または、それらをいくつか組み合わせて投与してもよい。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤が繰り返しのインターバルで、例えば標準的な治療期間の間に患者に投与される場合、追加の物質は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤それぞれの投与の前に、それと同時に、もしくはそれに続いて、または、それらをいくつか組み合わせて投与してもよいし、または、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療について異なるインターバルで、または、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療期間の前に、その間のあらゆる時に、または、それに続いて単回投与することによって投与してもよい。186IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、典型的には、当業界で知られた、例えば国際特許公報WO01/34574で開示されているような、患者を治療するための有効性と安全性の見通しの両面から最も有効な癌治療を提供する薬剤投与計画で患者に投与されると予想される。本発明の治療方法を行う際に、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、当業界でよく知られているあらゆる有効な方式で投与することができ、例えば、治療しようとする癌のタイプ、用いる予定の具体的なIGF-1Rキナーゼ阻害剤、および、例えば公開された臨床的な研究の結果に基づく担当医師の医学的判断に応じて経口、局所、静脈内、腹膜内、筋肉内、関節内、皮下、鼻腔内、眼内、膣内、直腸内または皮内経路で投与することができる。187投与されたIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤の量とIGF-1Rキナーゼ阻害剤投与のタイミングは、治療を受ける患者のタイプ人種、性別、年齢、体重などと状態、病気の重症度または治療しようとする状態、さらには投与経路によって決定されると予想される。例えばIGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害する低分子量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、1日あたり、または、1週間あたり0.001~100mg/kg体重の範囲の用量で、1回の用量または数回に分けた用量で、または、連続的な点滴によって患者に投与することができる例えば国際特許公報WO01/34574を参照。具体的に言えば、OSI-906または類似の化合物のような化合物は、1日あたり5~200mg、または、1週間あたり100-1600mgの範囲の用量で、1回の用量または数回に分けた用量で、または、連続的な点滴によって患者に投与することができる。場合によっては、前述の範囲の下限より低い用量レベルでも適量よりも多い場合もあり、一方でその他のケースにおいて、なんら有害な副作用を引き起こすことなくさらにより高い用量が用いられる場合もあるが、このようなより高い用量はまず、一日かけて投与するために数回分の少ない用量に分割される。188IGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤およびその他の追加の物質は、別々にまたは一緒に、同一または異なる経路で、および、多種多様の異なる投薬形態で投与することができる。例えばIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、好ましくは経口投与または非経口投与される。IGF-1Rキナーゼ阻害剤がOSI-906またはこのような化合物と類似した化合物である場合、経口投与が好ましい。IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤およびその他の追加の物質はいずれも、1回または複数回の用量で投与することができる。189IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、様々な医薬的に許容される不活性キャリアーと共に、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル、シロップなどの形態で投与することができる。このような投薬形態の投与は、1回または複数回の用量で行うことができる。キャリアーとしては、固形の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および、様々な非毒性の有機溶媒などが挙げられる。経口用医薬組成物は、適切に加糖したり、および/または、フレーバーを付けたりすることができる。190IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏などの形態で、様々な医薬的に許容される不活性キャリアーと共に組み合わせることができる。このような投薬形態の投与は、1回または複数回の用量で行うことができる。キャリアーとしては、固形の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および、様々な非毒性の有機溶媒などが挙げられる。191IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物の製造方法は、当業界でよく知られており、例えば国際特許公報WO01/34574で説明されている。本発明の教示を考慮すれば、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物の製造方法は、上記で引用された出版物およびその他の既知の参考文献から、例えばRemington’sPharmaceuticalSciencesマックパブリッシング社ペンシルバニア州イーストン第18版1990から明らかであると予想される。192IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤の経口投与の場合、一方または両方の活性物質を含む錠剤は、様々な賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのいずれかと、様々な崩壊剤、例えばデンプンおよび好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩と共に、さらに顆粒結合剤granulationbinder、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、および、アカシアと組み合わされる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤が、錠剤形成に極めて有用であることが多い。また、ゼラチンカプセルにおける充填剤として類似のタイプの固形組成物も用いることができ、これに関して好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、加えて高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液および/またはエリキシルが望ましい場合、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、様々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色性の物質または色素と組み合わせてもよく、さらに、必要に応じて、乳化剤および/または懸濁化剤、同様に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、および、それらの組み合わせなどの様々なもののような希釈剤も組み合わせてもよい。193活性物質のいずれかまたはその両方を非経口投与する場合、ゴマ油もしくは落花生油の溶液、または水性プロピレングリコールの溶液のいずれかが用いられる可能性があり、加えて活性物質またはそれに相当するそれらの水溶性塩を含む滅菌水溶液が用いられる可能性もある。このような滅菌水溶液は好ましくは適切に緩衝化されており、さらに好ましくは例えば必要十分量の食塩水またはグルコースで等張にされている。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹膜内注射に特に適している。関節内、筋肉内および皮下注射には、油性溶液が適している。これら全ての溶液の滅菌条件下での調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術によって容易に達成される。194加えて、活性物質のいずれかまたはその両方を局所投与してもよく、これは、標準的な製薬上の実施に従って、例えばクリーム、ローション、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、軟膏などによって局所投与される。例えば約0.1質量/体積~約5質量/体積濃度のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む局所製剤を製造することができる。195獣医学の目的について、活性物質は、上述の形態および上述の経路のいずれかを用いて別々または一緒に動物に投与することができる。好ましい実施態様において、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、カプセル、ボーラス、錠剤、液状の飲薬の形態で、注射によって、または、インプラントとして投与される。その代わりに、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は動物用飼料と共に投与してもよく、この目的のために、通常の動物用飼料のための濃縮した飼料添加剤または予備混合物を調製してもよい。このような調合物は、標準的な獣医学診療に従って従来の方式で製造される。196本明細書で用いられる用語その他のIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、併用療法のためにIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害する本発明のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に添加される追加のIGF-1Rキナーゼ阻害剤について述べられる場合、目下当業界でよく知られているあらゆるIGF-1Rキナーゼ阻害剤を意味するものであり、このような阻害剤としては、患者に投与すると、特に患者におけるIGF-1受容体の活性化に関与し、その天然のリガンドのIGF-1Rに結合した結果生じる生物活性の阻害を引き起こすあらゆる化学物質が挙げられる。このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、患者における癌の治療に関連するIGF-1R活性化をブロックし、さらにIGF-1R活性化の下流の生物学的作用をブロックすることができるあらゆる物質が挙げられる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインに直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用する可能性がある。あるいはこのような阻害剤は、IGF-1受容体の正常な生物活性が妨害または低減されるように、IGF-1受容体のリガンド結合部位またはそれらの一部を占有することによって受容体をその天然リガンドと接触不可能にすることによって作用する可能性がある。あるいはこのような阻害剤は、IGF-1Rポリペプチドの二量体化またはIGF-1Rポリペプチドとその他のタンパク質との相互作用を調節するか、または、IGF-1Rのユビキチン化およびエンドサイトーシスによる分解を強化することによって作用する可能性がある。IGF-1Rキナーゼ阻害剤はまた、IGF-1Rを活性化することができるIGF-1の量を減少させることによって、例えばIGF-1のその受容体への結合を拮抗させることによって、IGF-1のレベルを低くすることによって、または、IGF-1と、IGF-1R以外のタンパク質、例えばIGF結合タンパク質例えばIGFBP3との結合を促進することによっても作用する可能性がある。IGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、低分子量の阻害剤、抗体または抗体フラグメント、アンチセンスコンストラクト、低分子干渉RNAすなわちdsRNAによるRNA干渉;RNAi、および、リボザイムが挙げられる。好ましい実施態様において、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、ヒトIGF-1Rに特異的に結合する有機小分子または抗体である。197IGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、例えば、イミダゾピラジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、キナゾリンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピリド-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピリミド-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピロロ-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピラゾロ-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、フェニルアミノ-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、オキシインドールIGF-1Rキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールIGF-1Rキナーゼ阻害剤、フタラジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、イソフラボンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、キノロンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、および、チルホスチンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ならびにこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤のあらゆる医薬的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。IGF-1Rキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際特許公報WO05/097800これは、6,6-二環の置換ヘテロ二環式プロテインキナーゼ阻害剤が説明されている、国際特許公報WO05/037836これは、イミダゾピラジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤が説明されている、国際特許公報WO03/018021およびWO03/018022これは、IGF-1R関連疾患を治療するためのピリミジンが説明されている、国際特許公報WO02/102804およびWO02/102805これは、シクロリグナンおよびIGF-1R阻害剤としてのシクロリグナンが説明されている、国際特許公報WO02/092599これは、IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害に応答する病気を治療するためのピロロピリミジンが説明されている、国際特許公報WO01/72751これは、チロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンが説明されているに記載されているもの、さらに、国際特許公報WO00/71129これは、キナーゼのピロロトリアジン阻害剤が説明されている、および、国際特許公報WO97/28161これは、ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用が説明されているに記載されているもの、インビトロおよびインビボでのIGF-1R阻害活性を有するチルホスチンを説明しているParrizas等Endocrinology13814271433、国際特許公報WO00/35455これは、IGF-1R阻害剤としてのヘテロアリール-アリール尿素が説明されている、国際特許公報WO03/048133これは、IGF-1Rのモジュレーターとしてのピリミジン誘導体が説明されている、国際特許公報WO03/024967、WO03/035614、WO03/035615、WO03/035616およびWO03/035619これは、キナーゼタンパク質に阻害作用を有する化学物質が説明されている、国際特許公報WO03/068265これは、過剰増殖性の状態を治療するための方法および組成物が説明されている、国際特許公報WO00/17203これは、プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンが説明されている、日本国特許公報JP07/133280これは、セフェム系化合物、その製造および抗菌性組成物が説明されている、プテリジンの研究および4位が非置換のプテリジンを説明しているAlbertAetalJournaloftheChemicalSociety1115401547、および、ピラジンからの3-4-ジヒドロプテリジンを介したプテリジン4位非置換の合成を説明しているAAlbertetalChemBiolPteridinesProcIntSymp4th415に記載されているものが挙げられる。198本発明において有用なIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、米国特許公開公報US2006/0235031で説明されているような式Iで示される化合物以下参照が挙げられ、以下でそれらの製造を詳細に説明する。式Iで示されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤の代表的なものとしては、PQIPシス-3-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロブチル]-1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イルアミン、および、OSI-906、すなわちシス-3-[8-アミノ-1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチル-シクロブタノールが挙げられる。199OSI-906は、以下のような構造を有する:200PQIPは、以下のような構造を有する:2010202式Iで示されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、米国特許公開公報US2006/0235031で説明されているように、以下に示す式で示される:203またはそれらの医薬的に許容される塩であって、式中:204X1およびX2は、それぞれ独立して、N、または、C-E1aaであり;205X5は、N、C-E1aa、または、N-E1aaであり;206X3、X4、X6、および、X7は、それぞれ独立して、NまたはCであり;207ここでX3、X4、X5、X6およびX7のうち少なくとも1つは、独立してNまたはN-E1aaであり;208Q1は、であり;209X11、X12、X13、X14、X15およびX16は、それぞれ独立して、N、C-E11bb、または、N-O-であり;210ここでX11、X12、X13、X14、X15およびX16のうち少なくとも1つはは、NまたはN-O-であり;211R1は、存在しないか、C0~10アルキル、シクロC3~10アルキル、ビシクロC5~10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロC5~10アルキル、スピロアルキル、または、ヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、1またはそれより多くの独立したG11置換基で任意に置換されていてもよく;212E1、E11、G1およびG41は、それぞれ独立して、ハロ、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3R2aj1、-C=OR2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-SOj1R2、-SO2NR2R3、-NR2C=OR3、-NR2C=OOR3、-NR2C=ONR3R2a、-NR2SOj1R3、-C=SOR2、-C=OSR2、-NR2C=NR3NR2aR3a、-NR2C=NR3OR2a、-NR2C=NR3SR2a、-OC=OOR2、-OC=ONR2R3、-OC=OSR2、-SC=OOR2、-SC=ONR2R3、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、または、ヘテロシクリル-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333R222aj1a、-C=OR222、-CO2R222、-C=ONR222R333、-NO2、-CN、-S=Oj1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C=OR333、-NR222C=OOR333、-NR222C=ONR333R222a、-NR222SOj1aR333、-C=SOR222、-C=OSR222、-NR222C=NR333NR222aR333a、-NR222C=NR333OR222a、-NR222C=NR333SR222a、-OC=OOR222、-OC=ONR222R333、-OC=OSR222、-SC=OOR222、または、-SC=ONR222R333置換基で置換されていてもよく;213または、E1、E11またはG1は、任意に-W1n-Y1m-R4であってもよく;214または、E1、E11、G1またはG41は、任意に、独立して、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、または、ヘタリール-C2~10アルキニルであってもよく、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333R222aj2a、-COR222、-CO2R222、-C=ONR222R333、-NO2、-CN、-SOj2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C=OR333、-NR222C=OOR333、-NR222C=ONR333R222a、-NR222SOj2aR333、-C=SOR222、-C=OSR222、-NR222C=NR333NR222aR333a、-NR222C=NR333OR222a、-NR222C=NR333SR222a、-OC=OOR222、-OC=ONR222R333、-OC=OSR222、-SC=OOR222、または、-SC=ONR222R333置換基で置換されていてもよく;215G11は、ハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31R2a1j4、-COR21、-CO2R21、-C=ONR21R31、-NO2、-CN、-SOj4R21、-SO2NR21R31、NR21C=OR31、NR21C=OOR31、NR21C=ONR31R2a1、NR21SOj4R31、-C=SOR21、-C=OSR21、-NR21C=NR31NR2a1R3a1、-NR21C=NR31OR2a1、-NR21C=NR31SR2a1、-OC=OOR21、-OC=ONR21R31、-OC=OSR21、-SC=OOR21、-SC=ONR21R31、-POOR21OR31、C1~10アルキリデン、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、または、ヘテロシクリル-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331R222a1j4a、-COR2221、-CO2R2221、-C=ONR2221R3331、-NO2、-CN、-SOj4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C=OR3331、-NR2221C=OOR3331、-NR2221C=ONR3331R222a1、-NR2221SOj4aR3331、-C=SOR2221、-C=OSR2221、-NR2221C=NR3331NR222a1R333a1、-NR2221C=NR3331OR222a1、-NR2221C=NR3331SR222a1、-OC=OOR2221、-OC=ONR2221R3331、-OC=OSR2221、-SC=OOR2221、-POOR2221OR3331、または、-SC=ONR2221R3331置換基で置換されていてもよく;216または、G11は、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、または、ヘタリール-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331R222a1j5a、-COR2221、-CO2R2221、-C=ONR2221R3331、-NO2、-CN、-SOj5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C=OR3331、-NR2221C=OOR3331、-NR2221C=ONR3331R222a1、-NR2221SOj5aR3331、-C=SOR2221、-C=OSR2221、-NR2221C=NR3331NR222a1R333a1、-NR2221C=NR3331OR222a1、-NR2221C=NR3331SR222a1、-OC=OOR2221、-OC=ONR2221R3331、-OC=OSR2221、-SC=OOR2221、-POOR2221OR3331、または、-SC=ONR2221R3331置換基で置換されていてもよく;217または、G11はCであり、それらが結合する炭素と一緒になって、R5およびG111で置換される二重結合C=Cを形成し;218R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331、および、R333a1は、それぞれ独立して、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、ヘテロシクリル-C2~10アルキニル、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、または、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、または、ヘタリール-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、1個またはそれより多くの独立したG111置換基で任意に置換されていてもよく;219または、-NR2R3R2aj1、または、-NR222R333R222aj1a、または、-NR222R333R222aj2a、または、-NR21R31R2a1j4、または、-NR2221R3331R222a1j4a、または、-NR2221R3331R222a1j5aのケースにおいて、R2およびR3、または、R222およびR333、または、R2221およびR3331はそれぞれ、任意に、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~10員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、ここで前記環は、1個またはそれより多くの独立したG1111置換基で任意に置換されていてもよく、さらに、ここで前記環は、任意に、R2およびR3、または、R222およびR333、または、R2221およびR3331が結合している窒素以外の1個またはそれより多くのヘテロ原子を含んでいてもよく;220W1およびY1は、それぞれ独立して、-O-、-NR7-、-SOj7-、-CR5R6-、-NCOOR7-、-NCOR7-、-NSO2R7-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR7-、-CHNR7-、-CH2NCOR7-、-CH2NCOOR7-、-CH2NSO2R7-、-CHNHR7-、-CHNHCOR7-、-CHNHSO2R7-、-CHNHCOOR7-、-CHOCOR7-、-CHOCONHR7-、-CH=CH-、-C≡C-、-C=NOR7-、-CO-、-CHOR7-、-CONR7-、-NR7CO-、-NR7SO-、-NR7SO2--OCONR7-、-NR7CONR8-、-NR7COO-、-SONR7-、-SO2NR7-、-NCOR7SO-、-NCOR7SO2-、-NR7SONR8-、-NR7SO2NR8-、-CONR7CO-、-SONR7CO-、-SO2NR7CO-、-OSONR7-、-OSO2NR7-、-NR7SOO-、-NR7SO2O-、-NR7SOCO-、-NR7SO2CO-、-SONCOR7-、-SO2NCOR7-、-NR7SONR8-、-NR7SO2NR8-、-COO-、-NR7POR8O-、-NR7POR8-、-NR7POOR8O-、-NR7POOR8-、-NCOR7POR8O-、-NCOR7POR8-、-NCOR7POOR8O-、-NCOR7POR8-、-CHR7SO-、-CHR7SO2-、-CHR7NCOOR8-、-CHR7NCOR8-、-CHR7NSO2R8-、-CHR7O-、-CHR7S-、-CHR7NR8-、-CHR7NCOR8-、-CHR7NCOOR8-、-CHR7NSO2R8-、-CHR7C=NOR8-、-CHR7CO-、-CHR7CHOR8-、-CHR7CONR8-、-CHR7NR8CO-、-CHR7NR8SO-、-CHR7NR8SO2-、-CHR7OCONR8-、-CHR7NR8CONR7a-、-CHR7NR8COO-、-CHR7SONR8-、-CHR7SO2NR8-、-CHR7NCOR8SO-、-CHR7NCOR8SO-、-CHR7NR8SONR7a-、-CHR7NR8SO2NR7a-、-CHR7CONR8CO-、-CHR7SONR8CO-、-CHR7SO2NR8CO-、-CHR7OSONR8-、-CHR7OSO2NR8-、-CHR7NR8SOO-、-CHR7NR8SO2O-、-CHR7NR8SOCO-、-CHR7NR8SO2CO-、-CHR7SONCOR8-、-CHR7SO2NCOR8-、-CHR7NR8SONR7a-、-CHR7NR8SO2NR7a-、-CHR7COO-、-CHR7NR8POR7aO-、-CHR7NR8POR7a-、-CHR7NR8POOR7aO-、-CHR7NR8POOR7a-、-CHR7NCOR8POR7aO-、-CHR7NCOR8POR7a-、-CHR7NCOR8POOR7aO-、または、-CHR7NCOR8POR7a-であり;221R5、R6、G111およびG1111は、それぞれ独立して、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、ヘテロシクリル-C2~10アルキニル、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、または、ヘタリール-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-COR77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-SOj5aR77、-SO2NR77R87、-NR77C=OR87、-NR77C=OOR87、-NR77C=ONR78R87、-NR77SOj5aR87、-C=SOR77、-C=OSR77、-NR77C=NR87NR78R88、-NR77C=NR87OR78、-NR77C=NR87SR78、-OC=OOR77、-OC=ONR77R87、-OC=OSR77、-SC=OOR77、-POOR77OR87、または、-SC=ONR77R87置換基で置換されていてもよく;222または、R5およびR6は、任意にそれらが結合する炭素原子と一緒になって、3~10員環の飽和または不飽和の環を形成してもよく、ここで前記環は、任意に1個またはそれより多くの独立したR69置換基で置換されていてもよく、さらに、ここで前記環は、任意に、1個またはそれより多くのヘテロ原子を含んでいてもよく;223R7、R7aおよびR8は、それぞれ独立して、アシル、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または、シクロC3~10アルキルであり、これらはいずれも、1個またはそれより多くの独立したG111置換基で任意に置換されていてもよく;224R4は、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロC3~10アルキル、ヘテロシクリル、シクロC3~8アルケニル、または、ヘテロシクロアルケニルであり、これらはいずれも、1個またはそれより多くの独立したG41置換基で任意に置換されていてもよく;225R69は、ハロ、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-C=ONR78R88、-NO2、-CN、-SOj8R78、-SO2NR78R88、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、または、ヘテロシクリル-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、-SO2NR778R888、または、-NR778R888置換基で置換されていてもよく;226または、R69は、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、ヘタリール-C2~10アルキニル、モノC1~6アルキルアミノC1~6アルキル、ジC1~6アルキルアミノC1~6アルキル、モノアリールアミノC1~6アルキル、ジアリールアミノC1~6アルキル、または、-NC1~6アルキル-C1~6アルキル-アリールであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ハロC1~10アルキル、ハロC2~10アルケニル、ハロC2~10アルキニル、-COOH、C1~4アルコキシカルボニル、-C=ONR778R888、-SO2NR778R888、または、-NR778R888置換基で置換されていてもよく;227または、-NR78R88のケースにおいて、R78およびR88は、任意に、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~10員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、ここで前記環は、任意に1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1~10アルコキシ、-SO2NR778R888、または、-NR778R888置換基で置換されていてもよく、さらに、ここで前記環は、任意に、R78およびR88が結合している窒素以外の1個またはそれより多くのヘテロ原子を含んでいてもよく;228R77、R78、R87、R88、R778およびR888は、それぞれ独立して、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、ヘテロシクリル-C2~10アルキニル、C1~10アルキルカルボニル、C2~10アルケニルカルボニル、C2~10アルキニルカルボニル、C1~10アルコキシカルボニル、C1~10アルコキシカルボニルC1~10アルキル、モノC1~6アルキルアミノカルボニル、ジC1~6アルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、または、C1~10アルキルアリールアミノカルボニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1~10アルコキシ、-SO2NC0~4アルキルC0~4アルキル、または、-NC0~4アルキルC0~4アルキル置換基で置換されていてもよく;229または、R77、R78、R87、R88、R778およびR888は、それぞれ独立して、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、ヘタリール-C2~10アルキニル、モノC1~6アルキルアミノC1~6アルキル、ジC1~6アルキルアミノC1~6アルキル、モノアリールアミノC1~6アルキル、ジアリールアミノC1~6アルキル、または、-NC1~6アルキル-C1~6アルキル-アリールであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OC0~4アルキル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ハロC1~10アルキル、ハロC2~10アルケニル、ハロC2~10アルキニル、-COOH、C1~4アルコキシカルボニル、-CONC0~4アルキルC0~10アルキル、-SO2NC0~4アルキルC0~4アルキル、または、-NC0~4アルキルC0~4アルキル置換基で置換されていてもよく;230n、m、j1、j1a、j2a、j4、j4a、j5a、j7およびj8は、それぞれ独立して0、1または2であり;および、aa、および、bbは、それぞれ独立して0または1である。231IGF-1Rキナーゼ阻害剤の追加の具体例としては、以下のものが挙げられる:h7C10ピエールファーブル研究所CentredeRecherchePierreFabre、IGF-1アンタゴニスト;EM-164イムノジェン社ImmunoGenInc、IGF-1R調節因子;CP-751871フィギツムマブfigitumumab;ファイザー社、IGF-1アンタゴニスト;ランレオチドイプセンIpsen、IGF-1アンタゴニスト;IGF-1Rオリゴヌクレオチドリンクスセラピューティクス社LynxTherapeuticsInc;IGF-1オリゴヌクレオチド国立癌研究所NationalCancerInstitute;ノバルティスが開発中のIGF-1Rタンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤例えばNVP-AEW541、GarciaEcheverriaCetalCancerCell5231239;または、NVP-ADW742、MitsiadesCSetalCancerCell5221230;IGF-1Rタンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤オントジェン社OntogenCorp;AG-1024CamirandAetalBreastCancerResearch7R570R579DOI101186bcr1028;CamirandAandPollakMBritJCancer9018251829;ファイザー社、IGF-1アンタゴニスト;チルホスチンAG-538およびI-OMe-AG538;BMS-536924、低分子量のIGF-1R阻害剤;PNU-145156Eファルマシアアップジョン社PharmaciaUpjohnSpA、IGF-1アンタゴニスト;BMS536924、二重のIGF-1RおよびIRキナーゼ阻害剤ブリストルマイヤーズスクイブ;AEW541ノバルティス;GSK621659AグラクソスミスクラインGlaxoSmithKline;INSM-18インスメッドInsmed;および、XL-228エクセリクシス。232抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、その天然リガンドによってIGF-1R活性化を部分的または完全にブロックすることができるあらゆる抗IGF-1R抗体または抗体フラグメントが挙げられる。さらに抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、IGF-1R活性化を部分的または完全にブロックすることができるあらゆる抗IGF-1抗体または抗体フラグメントも挙げられる。抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、LarssonOetalBritJCancer9220972101、および、IbrahimYHandYeeDClinCancerRes11944s950sで説明されているもの、または、イムクローンImcloneによって開発されたもの例えばA12、または、シェリングプラウ研究所ScheringPloughResearchInstituteによって開発されたもの例えば19D12;または、米国公開特許公報US2005/0136063A1、および、US2004/0018191A1で説明されているものが挙げられる。IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体であってもよいし、または、それらの結合特異性を有する抗体または抗体フラグメントであってもよい。233追加の抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、周知の方法に従って、例えば、なかでもブタ、ウシ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ヒツジおよびマウスから選択された宿主動物に適切な抗原またはエピトープを投与することによって生産することができる。抗体産生を強化するために、当業界でよく知られている様々なアジュバントを用いることができる。234本発明の実施において有用な抗体はポリクローナルであってもよいが、好ましくはモノクローナル抗体である。IGF-1Rに対するモノクローナル抗体は、連続した培養中の細胞系で抗体分子を生産させるあらゆる技術を用いて生産し単離することができる。生産および単離の技術としては、これらに限定されないが、最初にKohlerandMilsteinGenesDev1331913197ElbashirSMetalNature411494498HannonGJNature418244251McManusMTandSharpPANatureReviewsGenetics3737747BremmelkampTRetalScience296550553;米国特許第6,573,099号および6,506,559号;および、国際特許公報WO01/36646、WO99/32619、および、WO01/68836を参照。239リボザイムは、IGF-1Rキナーゼ阻害剤としても機能する可能性がある。リボザイムは、特異的なRNA切断を触媒することができる酵素的なRNA分子である。リボザイムの作用機序は、リボザイム分子の相補的標的RNAへの配列特異的なハイブリダイゼーション、それに続いてエンドヌクレアーゼによる切断を含む。従って、本発明の範囲において、IGF-1RのmRNA配列のエンドヌクレアーゼによる切断を特異的かつ効率的に触媒する加工されたヘアピンまたはハンマーヘッド型モチーフのリボザイム分子が有用である。まず、標的分子を典型的には以下の配列GUA、GUUおよびGUCを含むリボザイム切断部位に関してスキャンすることによってRNA標的内の存在し得るあらゆる特異的なリボザイム切断部位を同定する。それらが同定されたら、予測された構造的特徴例えばオリゴヌクレオチド配列を不適合にすることができる二次構造について、切断部位を含む標的の遺伝子領域に対応する約15~20個のリボヌクレオチドの低分子RNA配列を評価することができる。また候補標的の適性は、例えばリボヌクレアーゼ保護分析を用いてそれらの相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションの達成可能性を試験することによっても評価することもできる。240IGF-1Rキナーゼ阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドとリボザイムはいずれも既知の方法によって製造することができる。このような方法は、例えば固相ホスホラミダイト化学合成による化学合成のための技術を含む。あるいは、アンチセンスRNA分子は、インビトロまたはインビボでのこのようなRNA分子をコードするDNA配列の転写によって生成することができる。このようなDNA配列は、適切なRNAポリメラーゼプロモーター、例えばT7またはSP6ポリメラーゼプロモーターを包含する多種多様のベクターに包含させることができる。細胞内の安定性を高め半減期を長くするための手段として、本発明のオリゴヌクレオチドに様々な改変を導入することができる。可能性のある改変としては、これらに限定されないが、分子の5’および/または3’末端へのリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのフランキング配列の付加、または、オリゴヌクレオチド主鎖内に、ホスホジエステラーゼによる連結ではなくホスホ-チオエートまたは2’-O-メチルを使用することが挙げられる。241本発明の治療方法に関して、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、医薬的に許容されるキャリアー、および、非毒性の治療有効量のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物それらの医薬的に許容される塩なども含むで構成される組成物として用いられる。242用語医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から製造された塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、それに対応する塩は、無機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される非毒性の塩基からうまく製造することができる。このような無機塩基から誘導された塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅第二銅および第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第二マンガンおよび第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましいくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機性の非毒性の塩基から誘導された塩としては、第一、第二および第三アミンの塩、加えて環状アミンの塩、ならびに、置換アミンの塩、例えば天然に存在する置換アミンの塩および合成された置換アミンの塩が挙げられる。塩を形成することができるその他の医薬的に許容される有機性の非毒性の塩基としては、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。243本発明で使用される化合物が塩基性である場合、それに対応する塩は、無機酸および有機酸などの医薬的に許容される非毒性の酸からうまく製造することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および、酒石酸である。244本発明で使用される活性成分としてIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤それらの医薬的に許容される塩なども含むを含む医薬組成物は、医薬的に許容されるキャリアーを含んでいてもよく、さらに任意にその他の治療用成分またはアジュバントを含んでいてもよい。その他の治療剤としては、上記で列挙したような細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤、または、このような物質の作用を強める物質が挙げられる。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与例えば皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与などに適した組成物を含むが、最適な経路は、特定されたいずれのケースにおいても具体的な宿主、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度によって決定されると予想される。都合のよい形態としては、本医薬組成物は1回投与量で提供され、薬学分野において公知の方法のいずれかによって製造することができる。245実際には、本発明のIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤それらの医薬的に許容される塩なども含むは、活性成分として、従来の調剤技術に従って製剤用キャリアーと組み合わせて均一な混合状態にしてもよい。このようなキャリアーは、例えば経口または非経口投与静脈内投与などの投与に適した製剤の形態に応じて多種多様の形態であってよい。従って本発明の医薬組成物は経口投与に適した別々の単位として提供されてもよく、このような単位としては、例えば、予め決められた量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤が挙げられる。さらに本組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性の液体、水中油型エマルジョン、または、油中水型の液状エマルジョンとして提供されてもよい。上記の一般的な投薬形態に加えて、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばそれらの各成分の医薬的に許容される塩などはまた、放出制御する手段および/または送達装置によって投与することもできる。このような組み合わせの組成物はあらゆる薬学的な方法を用いて製造することができる。このような方法は、一般的に、活性成分と1種またはそれより多くの必須成分を構成するキャリアーとを一緒にする工程を含む。一般的に、本組成物は、活性成分を、液体キャリアーもしくは微粉化した固体キャリアまたはその両方と均一によく混ざった状態に混合することによって製造される。続いて得られた生成物を、提供時の望ましい形態に都合よく成形することもできる。246また、本発明で用いられるIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤それらの医薬的に許容される塩なども含むを、1種またはそれより多くのその他の治療活性を有する化合物と組み合わせて医薬組成物に包含されていてもよい。その他の治療活性を有する化合物としては、上記で列挙したような細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤、または、このような物質の作用を強める物質が挙げられる。247従って、本発明の一実施態様において、本医薬組成物は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を抗癌剤と組み合わせて含んでいてもよく、ここで前記抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、微小管阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソウレア、ホルモン治療剤、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化因子、および、抗血管新生剤からなる群より選択されるものである。248用いられる製剤用キャリアーは、例えば固体、液体または気体であってよい。固形キャリアーの例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、および、ステアリン酸が挙げられる。液体キャリアーの例は、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油、および、水である。気体キャリアーの例としては、二酸化炭素、および、窒素が挙げられる。249経口用投薬形態の組成物を製造する場合、あらゆる便利な製薬媒体を用いることができる。懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口用液状製剤を形成するためには、例えば水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤などを用いることができる;一方で、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口用固形製剤を形成するためには、例えばデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのキャリアーを用いることができる。好ましい経口用の投与単位は、投与しやすさから錠剤およびカプセルであり、従って固形製剤用キャリアーが用いられる。任意に、標準的な水性の技術または非水性の技術で錠剤をコーティングしてもよい。250本発明で用いられる組成物を含む錠剤は圧縮または成形によって製造することもでき、このような錠剤は任意に1種またはそれより多くの補助的な成分またはアジュバントを含んでいてもよい。圧縮錠剤は、適切な装置で、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合された流動しやすい形態例えば粉末または顆粒の活性成分を圧縮することによって製造することもできる。成形錠剤は、適切な装置で、不活性な液体希釈剤で加湿した粉末状化合物の混合物を成形することによって製造してもよい。錠剤はそれぞれ、好ましくは約0.05mg~約5gの活性成分を含み、カシェ剤またはカプセルはそれぞれ、好ましくは約0.05mg~約5gの活性成分を含む。251例えばヒトへの経口投与を目的とした調合物は約0.5mg~約5gの活性物質を含んでいてもよく、このような活性物質は適切で便利な量のキャリアー材料と配合され、このキャリアー材料の量は組成物全量の約5~約95パーセントの範囲の様々な量であり得る。1回投与量は、一般的には約1mg~約2gの活性成分を含むと予想され、典型的には、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または、1000mgの活性成分を含むと予想される。252本発明で使用される非経口投与に適切な医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として調製することもできる。適切な界面活性剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。分散液はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物で調製することもできる。さらに、有害な微生物増殖を防ぐために保存剤が含まれていてもよい。253本発明で使用される注射用途に適切な医薬組成物としては、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらにこのような組成物は、このような滅菌注射用溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末の形態であってもよい。いずれのケースにおいても、最終的な注射可能な形態は、滅菌されていなければならなず、さらに注射器で操作しやすいように効果的に流動し得るものでなければならない。このような医薬組成物は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならなず、従って、好ましくは、細菌や菌類などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。キャリアーは、例えば水、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、植物油、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。254本発明に係る医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤または同種のもの等の局所的使用に適した形態であってもよい。さらに本組成物は、経皮送達のための装置で使用するのに適した形態であってもよい。このような調合物を、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤それらの医薬的に許容される塩なども含むを利用して従来の加工方法によって調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料と水とを、望ましい粘稠度を有するクリームまたは軟膏が生産されるように約5質量~約10質量の上記化合物と共に混合することによって調製される。255本発明に係る医薬組成物は、直腸内投与に適した形態であってもよく、このような場合のキャリアーは固体である。好ましくは、このような混合物を単位用量の坐剤の形態にすることである。適切なキャリアーとしては、カカオバター、および、当業界において一般的に使用されているその他の材料が挙げられる。坐剤は、まずキャリアーを軟らかくするか融解させ、これを組成物とを混合し、続いて型の中で冷却し成形することによってうまく形成することができる。256上述のキャリアー成分に加えて、上述の医薬製剤は、必要に応じて1種またはそれより多くの追加のキャリアー成分を含んでいてもよく、このような追加のキャリアー成分としては、例えば希釈剤、緩衝液、矯味矯臭剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤例えば抗酸化剤などが挙げられる。さらに調合物を対象の受容者の血液と等張にするためにその他のアジュバントが含まれていてもよい。またIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤それらの医薬的に許容される塩なども含むを含む組成物は、粉末または液状濃縮物の形態に調製することもできる。257本発明を実施するために用いられる化合物の用量レベルは、およそ本明細書において説明されている通りであるか、または、これらの化合物に関して当業界で説明されている通りであると予想される。しかし当然のことながら、個々の患者それぞれのにとっての特定の用量レベルは、例えば年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、経路、排泄の頻度、薬の組み合わせ、および、治療を受けている特定の病気の重症度などの様々な要因に応じて決定されると予想される。258本発明はさらに、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いていることを特徴とする、本明細書において説明されるあらゆる治療方法、治療方法について説明されているのと同じ指示、同一の条件または様式で使用するための、それに対応する医薬品の製造方法を提供するものであり、ここで、代替の治療方法の実施態様において追加の物質、阻害剤または状態のいずれかが特定されている場合、それらも、それに対応する医薬品の製造方法の代替の実施態様に包含されることとする。本発明はまた、本明細書において説明される癌の治療方法のいずれかで使用するためのIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤も提供する。259当業界でよく知られている多くの代替の実験方法が、本明細書で本発明の実施において具体的に説明されたものの代わりにうまく利用できる場合があり、ここで、このような代替の実験方法としては、例えば本発明に関連する技術分野で利用可能な優れたマニュアルや教本の多くで説明されている方法例えば、UsingAntibodiesALaboratoryManualeditedbyHarlowEandLaneD1999ColdSpringHarborLaboratoryPressRoeBAetal1996DNAIsolationandSequencingJohnWileySonsMethodsinEnzymologyChimericGenesandProteins2000edJAbelsonMSimonSEmrJThornerAcademicPressMolecularCloningaLaboratoryManual20013rdEditionbyJosephSambrookandPeterMacCallumCurrentProtocolsinMolecularBiologyEdFredMAusubeletalJohnWileySonsCurrentProtocolsinProteinScienceEdJohnEColiganJohnWileySonsandMethodsinEnzymologyGuidetoproteinPurification1990Vol182EdDeutscherMPAcedemicPressInc、または、分子生物学における実験方法の説明を掲載している様々な大学や企業のウェブサイトで説明されている方法が挙げられる。260本発明は、以下に示す実験の詳細からよりよく理解されるものと思われる。しかしながら当業者であれば容易に理解するものと思われるが、考察された具体的な方法および結果は、以下に示される請求項をより十分に説明するために単に本発明の説明を示しただけであり、それらを限定するものとして解釈されないこととする。261実験の詳細:262イントロダクション263腫瘍細胞の増殖および生存におけるインスリン様増殖因子受容体IGF-1Rの役割は十分に確立されている1~3。ジスルフィド結合で配位結合した二つの二量体からなる構造を有するIGF-1Rは、受容体チロシンキナーゼRTKであり、これは、増殖因子リガンドIGF-1およびIGF-2と結合すると活性化される4。IGF-1Rは、アダプタータンパク質のインスリン受容体基質IRSとの相互作用を介してPI3K-AKTシグナル伝達経路にカップリングされる。IGF-1Rは腫瘍形成性の形質転換および腫瘍形成に必要であり5,6、加えて遺伝学的7,8または薬理学的9-15なアプローチのいずれかによるIGF-1R活性の破壊は、腫瘍細胞の増殖を減少させてアポトーシスを促進する可能性がある。多くのヒトの癌種の原因、進行および予後は、IGF-1Rおよびそのリガンドの発現の増加と関連する16,17。IGF-1Rのシグナル伝達は、細胞毒性の化学療法剤、電離放射線、ならびにEGFR、HER2およびmTORの阻害剤などのある種の標的化物質に対する耐性の主な要因のひとつである16~22。IGF-1Rは癌の標的として熱心に研究が続けられており、IGF-1Rの生物学的なチロシンキナーゼドメイン阻害剤と低分子量のチロシンキナーゼドメイン阻害剤TKIはいずれも、腫瘍学的な臨床試験で調査が続けられている23~26。多種多様な抗癌剤に順応できるような生存メカニズムとしてのIGF-1Rのシグナル伝達に関する重要な役割を前提として、IGF-1R阻害剤を中心とした併用療法が広範囲に研究されている。264IGF-1Rはインスリン受容体IRと高い関連性を示しており、すなわち、全体のアミノ酸同一性は70であり、触媒チロシンキナーゼドメイン内は84の同一性を有する27,28。IGF-1RおよびIRはホモまたはヘテロ二量体化することができ、二量体は、リガンド、インスリン、IGF-1およびIGF-2によって差異的に活性化される。インスリンはIRの典型的なリガンドであり、IRホモ二量体を最も強く活性化するが、IGF-2のIRを活性化する能力も十分に確立されている29~31。グルコースホメオスタシスを調節する組織での代謝のシグナル伝達におけるIRの役割に加えて、IRはさらに細胞の増殖および生存を促進することもできる。IGF-2が介在するIRのシグナル伝達を増加させることによって、IGF1R遺伝子のノックアウトによって引き起こされるマウスの小人症を防ぐためにマウス胚発生を救済することができる30。腫瘍細胞は、増殖および生存を促進するするためにIRを利用することも可能であるということを示すデータが増えつつある31~33。IRが異所性発現すると、NIH3T3線維芽細胞と184B5乳房上皮細胞とが腫瘍形成により癌化する34,35。マウスの場合、膵島細胞を切除すると、移植された異種移植腫瘍の増殖速度が低下するが、これは、腫瘍細胞におけるインスリンが介在するIRのシグナル伝達は腫瘍増殖を促進する可能性があるということを示唆している44~46。疫学的な研究から、高レベルのインスリンおよびC-ペプチドは、予後不良と関連しており、腫瘍増殖を促進することが示されている1,36,37。さらに近年、I型糖尿病を治療するための吸入するタイプのインスリンの臨床的な研究は、肺癌を発祥させる危険が増加したことにより中止されている38。265腫瘍細胞中でRTKのみを選択的に標的化する抗癌剤に対する耐性の主な様式として、代償的なRTKのシグナル伝達が出現する。EGFRまたはHER2の阻害に対する耐性は、METまたはIGF-1R活性の順応による増加が介在する可能性がある39,40。また、IGF-1RとIRとの相互のクロストークを示すデータもある。マウスの胚形成において、IGF-2によって駆動する代償的なIRのシグナル伝達は、IGF-1R-/-マウスにおける正常な胚の成長を十分に維持することができるが、IGF-1R-/-IR-/-のダブルノックアウトの場合は生存は不可能である30。IGF-1Rのシグナル伝達が増殖および分化を刺激する骨芽細胞において、遺伝子操作でIGF-1Rを除去すると、インスリンによって駆動するAKTおよびERKシグナル伝達の促進に関連するIR活性化の増加が起こる41。IGF-1Rの機能が失われると、骨芽細胞は、IGFが介在する増殖および分化からインスリンが介在する増殖および分化にシフトする。それと相反して、ケラチノサイトにおけるIRのノックアウトは、IGFによって駆動するIGF-1Rのシグナル伝達の代償的な増加と関連がある42。従って、様々な生物系における細胞機能を維持するために、IRのシグナル伝達のアップレギュレートはIGF-1Rの損失を代償することができ、その逆もまた同様である。ここ近年のデータによれば、腫瘍細胞において、IGF-1Rのダウンレギュレーションの際にインスリンシグナル伝達の増加が観察されているため、IRとIGF-1Rとのクロストークも起こり得ることが示されている43。266いくつかの腫瘍細胞モデルでIRによる細胞分裂のシグナル伝達が実証されているにもかかわらず、IGF-1RとIRとの共依存はあまり広く研究されてこなかった。我々はは、IRが、腫瘍細胞の生存シグナル伝達を駆動させてIGF-1Rの選択的な阻害に対する耐性に介在する可能性があるのかどうか、さらに、IRとIGF-1Rとを共阻害することによって、IGF-1Rの選択的な阻害と比較して、AKTシグナル伝達の優れた阻害、加えて腫瘍細胞の増殖および生存の阻害を提供することができるかどうかを決定しようと試みた。IGF-1RおよびIRは様々なヒト腫瘍細胞系で共発現されており、特にIGF-1RMAB391に対して向けられたモノクローナル抗体MAbを中和することによる処理は、IRのリン酸化の増加を招いた。さらに、腫瘍細胞および異種移植片を抗IGF-1RのMAb単独で処理したところ、ホスホ-IRS1およびホスホ-AKTがほんの部分的に減少したに過ぎなかったが、それに対してIGF-1RおよびIRの選択的な二重阻害剤であるOSI-906は、様々なヒト腫瘍細胞系においてより効果的にホスホ-IRS1およびホスホ-AKTを減少させた。ホスホ-IGF-1Rおよびホスホ-IRの容易に検出できる基底レベルを示す異種移植腫瘍において、OSI-906による二重受容体阻害により、選択的な抗IGF-1Rモノクローナル抗体と比較して抗腫瘍活性が強化された。インスリンまたはIGF-2のいずれかが、IR-AKT経路を活性化して、抗IGF-1Rモノクローナル抗体によるIGF-1Rの選択的な阻害に対する腫瘍細胞の感受性を減少させることができる。それに対して、インスリンまたはIGF-2によるIR-AKT経路の活性化は、OSI-906によって完全にブロックされた。まとめると、これらのデータから、IGF-1RとIRとを共に標的化する薬物、例えばOSI-906は、IGF-1Rに選択的なモノクローナル抗体と比較して、IR:IGF-1Rが介在する代償的なシグナル伝達を防ぐことによって優れた有効性を提供する可能性があるという仮説が裏付けられる。267材料および方法268IGF-1R/IR阻害剤:以前に説明されたようにして13OSI-906を合成し、インビトロでの細胞分析で使用するためにDMSO中に10mmol/Lで溶解させた。MAB391、IGFBP3およびIGF-2中和抗体を、RDシステムズRDSystemsミネソタ州ミネアポリスから得た。269細胞系および培養。ヒト癌細胞系をアメリカンタイプカルチャーコレクションAmericanTypeCultureCollectionATCCバージニア州マナッサスまたは以下に指定する追加の供給元から得て、説明通りに倍地中で培養した。また腫瘍タイプも、以下に指定したものを用いた:H295R副腎皮質癌;ATCC、NCI-H322NSCLC;ECACC、NCI-H460NSCLC;ATCC、SW1573NSCLC;ATCC、H1703NSCLC;ATCC、BxPC3膵臓;ATCC、OVCAR5卵巣;NCI、MDAH-2774卵巣;ATCC、Igrov1卵巣;NCI、GEO結腸;ロズウェルパーク癌研究所RoswellParkCancerInstituteRPCC、HT-29結腸;ATCC、RKO結腸;ATCC、H226NSCLC;ATCC、8226骨髄腫;ATCC、H929骨髄腫;ATCC、U266骨髄腫;ATCC、SKES1ユーイング肉腫;ATCC、RDESユーイング肉腫;ATCC、RD横紋筋肉腫;ATCC、DU4475乳房;ATCC、SKNAS神経芽細胞腫;ATCC、2650鼻の扁平上皮癌;ATCC、OVCAR4卵巣;NCI、A673ユーイング肉腫;ATCC、BT474乳房;ATCC、1386口腔の扁平上皮癌;MSKCC,NY、1186SCCHN;MSKCC,NY、Colo205結腸;ATCC、HCT-15結腸;ATCC、Fadu口腔の扁平上皮癌;ATCC、SKBR3乳房;ATCC、1483HNSCC;MSKCC,NY、HSC-2HNSCC;理研バイオリソースセンターRIKENBioResourceCenter日本国3050074茨城県つくば市。細胞を、インキュベーター中で、5CO2を含む雰囲気下で37°Cで維持した。細胞を、規定通りにマイコプラスママイコアラートMycoAlertキャンブレックスバイオサイエンスCambrexBioScienceメリーランド州ボルチモアの存在に関してスクリーニングした。増殖阻害分析のために、細胞を平板培養して、24時間増殖させた。24時間後、細胞がおよそ15のコンフルエントに達したときにOSI-906の連続希釈液を添加し、細胞をさらに72時間増殖させた。セルタイター-Glo試薬プロメガ社PromegaCorpウィスコンシン州マディソンを用いて細胞の生存率を分析した。270タンパク質溶解産物の製造およびウェスタを調製したンブロッティング:以前に説明されたようにしてウェスタンブロッティング用の溶解産物を調製した44。抗体は以下のものを用いた:IGF-1Rサンタクルーズ、IRサンタクルーズ、ホスホ-p42/p44セルシグナリングテクノロジーズCellSignalingTechnologies、ホスホ-AktS473セルシグナリングテクノロジーズ、ホスホ-AktT308セルシグナリングテクノロジーズ、ホスホ-S6235/236セルシグナリングテクノロジーズ、ホスホ--PRAS40セルシグナリングテクノロジーズ、および、ホスホ--IRS-1-Y612バイオソースBiosource。特に指示があれば、溶解させる5分前に40ng/mlのIGF1/2リガンドまたはインスリン5μIU/mlまたは50μIU/mlを添加した。271プロテオームアレイによるRTKリン酸化の解析:42種のRTKに関する捕捉抗体を含むプロテオームプロファイラーProteomeProfilerアレイを、RDシステムズRTKプロテオームプロファイルRTKProteomeProfile;RDシステムズ,ミネソタ州ミネアポリスから得て、製造元のプロトコールに従って加工した。pIGF-1RおよびpIRをRTK捕捉アレイによって決定した。プロテオームプロファイラーアレイは、42種の異なるRTKを内蔵するものである。このアレイに包含されるRTKとしては、以下が挙げられる:HER1、HER2、HER3、HER4、FGFR1、FGFR2a、FGFR3、FGFR4、IR、IGF-1R、Axl、Dtk、Mer、HGFR、MSPR、PDGFRα、PDGFRβ、SCFR、Flt-3、M-CSFR、c-Ret、ROR1、ROR2、Tie-1、Tie-2、TrkA、TrkB、TrkC、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、MuSK、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA6、EphA7、EphB1、EphB2、EphB4、EphB6。このアレイを、pIGF-1RおよびpIRレベルを決定するためのRTK捕捉分析として用いた。各RTKに特異的な捕捉抗体を用いて、腫瘍細胞抽出物中でRTKと結合させた。HRP結合pan抗ホスホチロシン抗体を用いて、リン酸化RTKを特異的に検出した。272タックマンTaqMan分析:遺伝子IGF2、IGF1、IGF-1RおよびIRに関する遺伝子発現分析を、アプライドバイオシステムズAppliedBiosystems,カリフォルニア州フォスターシティーから得た。相対的な遺伝子発現の定量を、製造元の説明通りに、50ngのテンプレートを用いて行った。細胞系全体にわたる相対的な発現を決定するために、IGF軸遺伝子の増幅をβ-アクチンに関する遺伝子の増幅と比較した。全てのデータを、32種の細胞系を含むパネル内の所定の遺伝子に関する第4四分位数表示に正規化した。遺伝子発現分析を、アプライドバイオシステムズから得た。IGF1Hs01547656、IGF2Hs01005963、IRHs00961557、および、IGF-1RHs99999020に関して遺伝子発現分析を評価した。IRAに関する遺伝子発現分析を以下の配列に対応するようにカスタム製造した:INSRAプローブ6FAMCCCAGGCCATCTCGGAAACGCTAMRA、INSRAフォワードプライマーCTGCACCACAACGTGGTTTTCGT、および、INSRAリバースプライマーACGGCCACCGTCACATTC。IRA遺伝子発現分析は、すでに説明されているKKallietalEndocrinology143325967NBである。TAMRAは、6’-カルボキシテトラメチルローダミンであり、6-FAMは、6’-カルボキシフルオレセインである。273動物:雌nu/nuCD-1マウス6~8週間、22~25gをチャールスリバーラボラトリーズCharlesRiverLaboratoriesマサチューセッツ州ウィルミントンから購入し、上述したようにOSIファーマシューティカルズにおけるAAALAC認定の施設で飼育した12。274インビボでの薬力学的解析:OSI-906またはMAB391の腫瘍組織においてIGF-1RまたはIRリン酸化を阻害する能力を評価するために、上述したように雌nu/nuCD-1マウスの皮下に腫瘍細胞を移植した12。300±50mm3のサイズを有する腫瘍を定着させた動物に、指定された用量で、25mM酒石酸に溶解させたOSI-906を経口投与するか、または、PBSで希釈したMAB391を腹腔内投与した。特定のタイムポイントで腫瘍サンプルを回収し、液体窒素中で急速冷凍した。サンプルをプレセリスPrecellys24ホモジナイザーMOバイオラボラトリーズ社MOBioLaboratoriesInc,カリフォルニア州で腫瘍溶解緩衝液1トリトンTritonX-100、10グリセロール、50mMのHEPESpH7.4、150mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、1mMのEDTA、これに新しいプロテアーゼ阻害剤カクテルシグマSigma,ミズーリ州、ホスファターゼ阻害剤カクテルシグマ,ミズーリ州、10mMのNaF、および、1mMのオルトバナジウム酸ナトリウムを補充したものと一緒にホモジナイズすることによって腫瘍溶解産物を調製した。組織ホモジネートを4°C、14,000gで5分遠心分離して透明にし、続いて上清をウェスタンブロットまたはホスホ-RTKアレイで指定された通りに解析した。275インビボでの有効な抗腫瘍性の研究:細胞を回収し、上述したようにnu/nuCD-1マウスの右のわき腹の皮下に移植した12。腫瘍を200±50mm3の大きさになるまで定着させ、その後、無作為に様々な治療群に分けた。指定された通りにOSI-906とMAB391を投与した。式:V=長さ×幅2/2を用いたキャリパー測定によって腫瘍の体積を測定した。週2回、腫瘍の大きさと重さを測定した。様々なタイムポイントで以下の式に従って腫瘍増殖抑制TGIを決定した:TGI={1-[Tt/T0/Ct/C0]/1-[C0/Ct]}×100式中、Tt=時間tにおける処理された腫瘍体積の中央値、T0=時間0における処理された腫瘍体積の中央値、Ct=時間tのコントロール腫瘍の体積の中央値、および、C0=時間0におけるコントロール腫瘍の体積の中央値である。全投与期間にわたる平均TGIを計算したここで平均TGIの50を有効性に必要な最小応答値とみなした。276結果および考察277IGF-1RIRのシグナル伝達軸に関連する遺伝子を高度に発言する腫瘍細胞は、OSI-906に対して感受性を有する。278我々は、IGF-1R/IR軸内の遺伝子発現または突然変異が、IGF-1RおよびIRの低分子量の二重阻害剤であるOSI-906に対する感受性の予測になるかどうかを決定する試みを行った。OSI-906は、選択的にIGF-1RIC50=35nMとIRIC50=75nMの両方を阻害し、追加のRTKおよびその他のプロテインキナーゼの広範なパネルn=116に対するそれらの有力ははるかに低い1μMでの阻害率は50未満45。細胞増殖分析におけるOSI-906に対する感受性がそれぞれ異なることに基づいて、10種の腫瘍型を提示する32種の腫瘍細胞系を含むパネルを選択した。細胞系を、OSI-906に対して感受性ありEC50<1μMまたは感受性なしEC50>10μMのどちらかに分類した図1A。感受性腫瘍細胞系に関して、OSI-906による増殖阻害は用量依存性であった図1B。KRASまたはBRAFにおける突然変異は、抗EGFR抗体のセツキシマブに対する感受性を減少させることが報告されているが、ここでOSI-906-感受性腫瘍細胞系においてこのような突然変異が頻繁に発生していることがわかった。50を超えるOSI-906感受性腫瘍細胞がKRASまたはBRAFのいずれかに突然変異を有していたが、一方でOSI-906非感受性腫瘍細胞においてはこれらの突然変異の出現頻度はより少なかった<25図1A。それに対して、PIK3CAにおける突然変異がOSI-906非感受性腫瘍細胞系のほぼ半分6/13で観察されたが、OSI-906に対して感受性を有する細胞系ではまったく観察されなかった。IGF-1RおよびIRはPI3K-AKT経路にかなり強くカップリングするため、構成的に下流のシグナル伝達に生じる突然変異は、IGF-1R/IRRTK阻害剤の活性を弱める可能性がある。定量RT-PCRでIGF1、IGF2、IGF-1RおよびIRのmRNAの発現を測定した。それぞれの遺伝子ごとに、32種の細胞系を含むパネル内のそれらの遺伝子に関する発現の第4四分位数に発現を正規化した。続いてこれらの細胞系をリガンドおよび受容体の集合的な発現に従ってランク付けした。IGF軸において最大の遺伝子発現を示した細胞系は、OSI-906に対して感受性である図2。19種のOSI-906-感受性細胞系のなかでも、14種がIGF1またはIGF2のmRNAの発現を、すべての32種の細胞系を含むパネルで発現の上位四分位数の範囲内に含まれるレベル示した。興味深いことに、IGF1およびIGF2のmRNAの発現はそれぞれ互いにほぼどちらかに限られており、すなわち、自己分泌IGF1のmRNA発現は、血液悪性腫瘍から誘導された腫瘍細胞U266、H929、822、または、肉腫様の腫瘍タイプから誘導された腫瘍細胞A673、RDES、SKES、RDESにおいて頻繁にみられ、一方でIGF2のmRNA発現は、上皮由来の腫瘍細胞GEO、HT29、MDAH-2774、DU4475、H322で頻繁にみられた。19種のOSI-906感受性細胞系のうち9種において、リガンドIGF1またはIGF2のいずれかをコードするmRNAの高度な上位四分位数の共発現が、受容体IGF-1RまたはIRAのいずれかをコードするmRNAと共に観察された。それに対して、評価されたどの13種のOSI-906非感受性細胞系においてもリガンドおよび受容体mRNAの高度な共発現は観察されなかった。これらのデータは、IGF-1R/IR軸における受容体-リガンド対の高度な共発現が腫瘍細胞の自己分泌シグナル伝達と密接に関連しているモデルは、OSI-906に対する応答を予測できるということを裏付けるものである。279従って、測定されたIGF-1、IGF-2、IGF-1RおよびIR遺伝子から発現された転写物に係る発現レベルの合計すなわち発現レベルの指標は、OSI-906などのIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を予測することができるものであり、すなわちRDESまたはSK-N-AS腫瘍細胞に係る値に等しいかまたはそれより大きい指標の値を有する腫瘍細胞は高い感受性を有することであり、従って、このような指標の値を有する腫瘍細胞を含む腫瘍を有する患者は、OSI-906のようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性が高い。280腫瘍の異種移植片の研究において、インビトロでの培養でいずれもOSI-906に高い感受性を有する様々な腫瘍細胞型の腫瘍細胞を用いたところEC50<1μM、これらの腫瘍もまた一貫して、インビボにおいて高い腫瘍増殖抑制率TGIで阻害される例えば、以下に示す腫瘍細胞の場合、インビボで10~14日間OSI-906で処理した後に、次のTGIが得られた:H295R:85;SKNAS:71;BxPC3:56;Colo205:90。それとは対照的に、類似の研究において、インビトロでの培養でOSI-906に低い感受性しか有さない腫瘍細胞を用いたところEC50>10μM、このような腫瘍は、インビボにおいて低い腫瘍増殖抑制率TGIでしか阻害されない例えば、以下に示す腫瘍細胞の場合、インビボで10~14日間OSI-906で処理した後に、次のTGIが得られた:FaDu:<30;H460:<30。これらのデータから、腫瘍細胞培養におけるOSI-906などのIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性は、インビボでの腫瘍の感受性を予測するものであるということが示される。281IGF-1Rの阻害は、IRシグナル伝達の代償的な増加と関連がある。282ホスホ-IGF-1Rおよびホスホ-IRは、ヒト腫瘍細胞系において同時に検出可能であることが多い図3A、左のパネル。我々は、ヒト腫瘍細胞系において、IGF-1RとIRの共阻害が、IRS1およびAKTを介した下流の生存シグナル伝達の最大の阻害に必要かどうかを決定する試みを行った。腫瘍細胞シグナル伝達分析で、IGF-1RおよびIRのリン酸化、加えてホスホ-IRS1Y612、ホスホ-AKTおよびホスホ-ERKなどの細胞質内のシグナル伝達の中間体を測定することによって、OSI-906を選択的な抗IGF-1Rモノクローナル抗体、MAB391と比較した。MAB391は、IGF-1Rホモ二量体とIGF-1R/IRヘテロ二量体の両方ただしIR/IRホモ二量体は除外からのシグナル伝達を阻害することによって、現在臨床開発中の抗IGF-1Rモノクローナル抗体治験薬の多くと類似した薬理学的特性を示すと考えられる。IGF-1RおよびIRのリン酸化に対するOSI-906の作用3μMまたはMAB391の作用3μg/mLを様々な腫瘍タイプを提示する9種の腫瘍細胞系を含むパネル全体にわたり決定した。試験された各細胞系において、OSI-906は、ホスホ-IGF-1Rを90より多く減少させ、ホスホ-IRを50より多く減少させた図3A。MAB391もホスホ-IGF-1Rの減少については同様に有効であったが、試験された9種の腫瘍細胞系Colo205のうち1種においてはホスホ-IRを中程度にしか阻害しなかった50。興味深いことに、MAB391処理によって、評価された9種の細胞系のうち7種において検出可能なホスホ-IRの実質的な増加が起こり、これは、代償的なIGF-1R/IRのシグナル伝達モデルを裏付けるものである。283IGF-1R阻害剤の下流のAKTおよびERKシグナル伝達をブロックする能力は、それらの腫瘍細胞増殖および生存を減少させる能力と関連がある。SK-N-AS神経芽細胞腫腫瘍細胞において、ホスホ-IRではなくホスホ-IGF-1Rを検出することができ、これは、OSI-906またはMAB391のいずれかのホスホ-AKTレベルを減少させる能力に関連する図3B。しかしながら、検出可能な最低限のホスホ-IRおよびホスホ-IGF-1Rを有する4種の細胞系H322、H295R、および、A673のうち3種において、OSI-906は、MAB391による減少よりも大規模にホスホ-AKTまたはホスホ-ERKレベルを減少させた。これは特にH295RACC細胞系で顕著であり、最大のホスホ-IR/ホスホ-IGF-1R比を示した。MAB391はIGF-1R発現のおそらく内在化および分解による70~90の減少を促進することができる能力を有するが、それでもなおMAB391は、ホスホ-AKTを最大限減少させることは不可能であった。これらのデータは、IGF-1Rが選択的に阻害される際の下流のシグナル伝達を維持するIRの役割を裏付けるものである。284IRS1はIGF-1R/IRの基質であり、PI3K-AKT経路に関するシグナル伝達の中間体として役立つ。pIRS1Y612の阻害は、IGF-1R阻害剤の活性と関連がある47。A673、H322およびH295R腫瘍細胞系において、MAB391ではなくOSI-906は、IRS1Y612のリン酸化を強く阻害した図3C。H295R細胞において、MAB391ではなくOSI-906によるIRS1およびAKTのリン酸化の阻害は、AKTの直接の基質であるホスホ-PRAS40の減少に関連する。これらのデータから、IRは、腫瘍細胞においてIRS1のレベルでの下流のAKTシグナルの活性化に寄与する可能性があることが示される。285データから、IRは、化学療法剤で腫瘍細胞を処理する際に生存促進性の役割を果たす可能性があることも示される。我々は、A673腫瘍細胞をドキソルビシン300nMで処理した後、IRとIGF-1R両方のリン酸化のアップレギュレートが起こるが、これは、pERKのレベルでの下流のシグナル伝達におけるリン酸化の増加と相関があることを見出した。OSI-906はIRとIGF-1Rの両方を阻害するが、MAB391は、pIRを完全に阻害しない。従って、MAB391と比較すると、OSI-906は、pERKをより大規模に阻害する。286IRおよびIGF-1Rの二重阻害は、インビボでの抗腫瘍活性の強化と関連がある。287IRおよびIGF-1Rの二重阻害を、インビボで2種の異種移植腫瘍モデル、GEOCRC、および、SK-N-AS神経芽細胞腫を用いて調査した。GEOおよびSK-N-AS腫瘍細胞はいずれもIGF2のmRNAを発現する。どちらの細胞系も類似のレベルのIGF1RのmRNAを発現するが、SK-N-AS細胞ではなくGEO細胞はIRのmRNAも発現する図4A。SK-N-AS腫瘍細胞は、ホスホ-IRではなく容易に検出できるレベルの最低限のホスホ-IGF-1Rを有し、それに対してGEO細胞は、ホスホ-IGF-1Rおよびホスホ-IRをいずれも高レベルで含む図3B、および、4A。SK-N-AS腫瘍モデルにおいて、OSI-906を1日1回、14日間、50mg/kgで投与したところ、投与期間中ずっと100の有意な平均腫瘍増殖抑制TGIが起こった。このモデルにおいて、MAB391を3日毎に腹腔内に1mg投与したところ、これも有効であった平均68のTGI。OSI-906またはMAB391いずれかの単回投与での処理によってホスホ-AKTが減少し媒体コントロールと比較して>60、そのあとのタイムポイントで部分的に回復した図4Aおよび図7。AKTの基質のホスホ-PRAS40に対しても似たような作用が観察されたデータ示さず。GEO異種移植片モデルにおいて、50mg/kgのOSI-906で、1日1回、14日間処理したところ、腫瘍増殖の有意な阻害が起こったが投与期間にわたり平均79のTGI、このモデルにおいて、MAB391を3日毎に合計で5回の用量で投与したところ、完全に不活性であった図4A。いずれの薬物も十分な許容性を有し、体重の損失は最小であった10未満。GEOモデルにおけるOSI-906の有効性は腫瘍におけるホスホ-AKTの減少で示されるが、それに対して、MAB391での処理では、ホスホ-AKTの減少は起こらなかった図4A、および、データ示さず。OSI-906とMAB391とのホスホ-AKTに対する差異的な作用は、それらのホスホ-IRに対する作用と相関する図4B。OSI-906またはMAB391のどちらの処理によってもホスホ-IGF-1Rの減少が起こったが投与期間にわたり50を超える阻害、OSI-906単独での治療でホスホ-IRの有意な減少が起こった少なくとも16時間で50を超える。それに対して、MAB391での処理は、投与してから最初の48時間ではホスホ-IRに対して有意な作用はなく、投与してから72時間後に、媒体で処理したコントロール腫瘍と比較して2倍大きい規模でホスホ-IRレベルが増加した図4B。これらのデータは、MAB391での処理はホスホ-IRの代償的な増加を起こすという我々のインビトロでの観察と一致している。それゆえに、GEO腫瘍においてIGF-1RおよびIRを共に標的化することによりホスホ-AKTの阻害が強化され、これはすなわち腫瘍増殖抑制の改善に相当する。総合すると、GEOおよびSK-N-AS腫瘍モデルにおける薬力学的研究および有効性の研究から、IGF-1RおよびIR両方の阻害は、両方の受容体が存在し活性化されている癌において最適な有効性をもたらすのに必要な場合があることが示される。さらにこれらのデータから、インスリン受容体レベル例えばIR転写レベルすなわちIR-Aおよび/またはIR-BがGEO腫瘍細胞に等しいかまたはそれより大きい腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想され、従って、このようなレベルを示す腫瘍細胞を含む腫瘍を有する患者は、抗IGF-1R抗体療法に応答しない可能性が高いことも示される。288さらにこれらのデータから、高レベルの活性インスリン受容体の指標である高いホスホ-IR/ホスホ-IGF-1R比を有する所定の腫瘍細胞例えばA673細胞、図3Bは、抗IGF-1R抗体に対する感受性を有さないと予想されることも示される。このデータから、A673腫瘍細胞に等しいかまたはそれより大きいインスリン受容体レベル例えばIR転写レベルすなわちIR-A、および/または、IR-Bを有する腫瘍細胞は、抗IGF-1R抗体による阻害に対する感受性を有さないと予想され、従ってこのようなレベルを示す腫瘍細胞を含む腫瘍を有する患者は、抗IGF-1R抗体療法に応答しない可能性が高いことが示される。289OSI-906は、インスリンで駆動するAKTシグナル伝達を阻害する。290高レベルのインスリンは、多数の腫瘍タイプにおいて予後不良と関連がある1,36,37。HT-29CRC細胞において、50μIU/mLのインスリンこれは、ヒトにおける軽度の空腹時インスリン値に相当するレベルであるで、ホスホ-IGF-1Rではなく、ホスホ-IRおよびホスホ-AKTの両方が増加することが確認された図5AおよびB。5または50μIU/mlいずれかのインスリンこれは、それぞれ通常の空腹時インスリン値、および、軽度の高インスリンレベルに相当するで処理されたHT-29細胞において、OSI-906だけがホスホ-IGF-1R、ホスホ-IRおよびホスホ-AKTを完全に阻害した。それに対して、試験された全ての条件下で、MAB391だけがHT-29におけるホスホ-IGF-1R含量を有意に減少させ、ホスホ-IRおよびホスホ-AKTに対して最低限の作用しか示さないかまったく作用を示さなかった図5A、および、B。インスリンではなく、IGF-1またはIGF-2リガンドを中和することができるIGFBP3でホスホ-AKTを処理したところ、ホスホ-AKTは、MAB391で観察された作用と類似した作用が起こり、これは、OSI-906によって引き起こされる作用よりもはるかに有意性が低かった図5B。これらのデータから、インスリンレベルの増加は、たとえ軽度であっても、IGF-1R選択的な治療の活性を低減させる可能性がある腫瘍細胞に生存シグナルを提供する可能性があることが示される。291IGF-2は、IR-AKTのシグナル伝達を駆動させることができる。292IGF-2の発現の増加が多数の腫瘍タイプで観察されており、これは、ある場合にはIGF2遺伝子座におけるインプリンティング消失LOIによって引き起こされるものである48~53。IGF2に関するLOIは、様々なヒトの癌のうち、結腸直腸癌CRCや副腎皮質癌ACCなどを含む部分集合で起こる。IGF2に関するLOI、および、IGF2のmRNA発現の増加は、ACC腫瘍の90より多くで観察されている54。IGF-2はIRを活性化することができるため、我々は、IGF-2も、IGF-1Rとは独立して自己分泌ループでAKTを介してシグナル伝達するのかどうかを調べた。MDAH-2774OvCa腫瘍細胞は、IGF-2の自己分泌ループを利用し、インビトロでOSI-906に対して感受性を有する。MDAH-2774細胞を、OSI-906またはMAB391を単独で用いて、または、インスリン、IGF-1またはIGF-2の存在下で処理した。受容体のリン酸化の増加で示されるように、インスリン50μIU/mLはIGF-1RではなくIRを活性化した図6A。40ng/mLのIGF-1またはIGF-2での処理により、IRおよびIGF-1Rのリン酸化が増加した。IGF-1は、IGF-1R/IRヘテロ二量体との関係のなかでホスホ-IRを増加させたものと推測されるが、一方でIGF-2はIGF-1R/IRヘテロ二量体またはIR/IRホモ二量体のいずれかとの関係のなかでホスホ-IRを増加させたものと推測される。OSI-906は、いずれのケースにおいてもIGF-1RおよびIRのリン酸化を完全に阻害した。またMAB391も全ての条件下でホスホ-IGF-1Rを阻害したが、ホスホ-IRに対する作用は刺激リガンドに応じて様々であった。基準となる条件下で、MAB391はホスホ-IRをおよそ2倍に活性化した。50μIU/mlのインスリンは、ホスホ-IRの増加を7倍促進し、細胞をさらにMAB391で処理したところ、12倍より大きく促進することができた。IGF-1およびIGF-2はいずれもホスホ-IRの増加を促進したが、MAB391は、IGF-1によって駆動されたホスホ-IRを完全に阻害したが、IGF-2によって駆動されたホスホ-IRは完全には阻害されなかった。いずれのリガンドも下流のAKTシグナル伝達を促進した。MAB391は、ホスホ-AKTのIGF-1刺激を完全に阻害した図6B。しかしながら、MAB391で前処理した細胞において、IGF-2は部分的にAKTをリン酸化から守ることができた。これらのデータから、IGF-1Rを特異的に阻害する物質をIGF-1RとIRとを共に阻害する物質と比較すると有効性に差が出る可能性があるが、これは、腫瘍内の一区画で利用可能な様々なリガンドのレベルの影響を受けたためと推測できることが示される。IGF-2および/またはインスリンの高い腫瘍内レベルは、IGF-1RおよびIRはいずれもIRホモ二量体を活性化することができるため、これらのリガンドを共に標的化することが有効性を最大にするのに必要であることを示す可能性がある。293IGF-2によって駆動するIR-AKTシグナル伝達をさらに確認するために、IGF-2中和抗体のホスホ-IRおよびホスホ-AKTを減少させる能力を評価した。最低限の培養条件下で、MAB391はIRを代償的な方式で活性化した。しかしながら、IGF-2の中和によって、IGF-1RおよびIRの両方についてのリン酸化状態はほぼ完全に阻害された図6C。さらに、IGF-2中和抗体によって、MAB391と比較してより大規模なホスホ-PRAS40の阻害が起こった。これらのデータから、IR-AKT経路に対するOSI-906の活性の強化は特異的であることが示され、従って、インスリンに加えてIGF-2が、生存シグナル伝達を維持するために腫瘍細胞においてIRのシグナル伝達を活性化できることが示される。294考察/結論295各種RTKは腫瘍形成を駆動させるように機能し得るという観察は、ここ数十年にわたり医薬の発見および開発の努力に大きな変革をもたらした。しかしながら、腫瘍細胞はシグナル伝達において高度な柔軟性を示すことから、これは、RTK阻害剤の存在下での適応性の生存に寄与する可能性があり、さらに、これらの物質に対して獲得した耐性のメカニズムを同定することが、それらの設計を最適化するた、および、診療所においてそれらの使用を適宜個別化するための主要な目的である。単一の細胞内で複数種のRTKが同時に活性化される可能性があり、それらの間でクロストークが存在する可能性がある。EGFRとIGF-1RまたはMETのいずれかとのクロストークは、EGFRが個々に標的化される場合、腫瘍細胞にとって適応性の生存を提供することができる39,40。これらの受容体対の相互関係をよく示した前臨床データによって、EGFR阻害剤に関して診療所におけるコンビナトリアルRTK標的化の評価が高まりつつある。296腫瘍細胞における分裂促進性の駆動装置としてのIRの支持が高まりつつあり、さらに、いくつかの実施例において、IGF-1RまたはIRが、非形質転換細胞における他方の阻害を代償することができる。実際には、最初にマウスの発生の研究においてIRに対するIGF-2の活性が発見され、ここで、IRは、IGF-2によって活性化されるが、IRは、IGF-1Rの破壊を補填して胚胚の成長を守ることができることが見出された30。その他の研究から、腫瘍細胞においてIGF-1Rが破壊された場合のインスリンによるシグナル伝達の強化が説明されている43。IGF-1RおよびIR両方の高度なリン酸化が多くのヒト腫瘍細胞系で観察されており、ここでは、IGF-1R/IRクロストークが、IGF-1Rが特異的に標的化される場合に細胞生存経路の活性化を維持するために腫瘍細胞によって活用されるその他の手段であることが示された図6D。我々の観察のなかでも特に興味深いことは、腫瘍細胞系の選択的な抗IGF-1Rモノクローナル抗体、MAB391での処理は、選択された腫瘍細胞系においてホスホ-IRの代償的な増加を促進したことである。IGF-1Rモノクローナル抗体に関する観察に対して、OSI-906でIGF-1RとIRとを共に標的化することによってIRS1-AKTシグナル伝達経路の阻害が強化されたことが実証された。最終的に、検出可能なホスホ-IGF-1Rのみを発現するヒト腫瘍の異種移植片モデルにおいてOSI-906とMAB391とはいずれも有効性を達成したが、ホスホ-IRとホスホ-IGF-1Rの両方が検出可能なヒト腫瘍の異種移植片モデルではOSI-906のみが有効であった。このような環境において、腫瘍細胞において、増殖および/または生存シグナルを仲介するのにIGF-1RとIRの両方が必須である可能性がある。297インスリン過剰血症は、ある種の癌に関する高いリスクと予後不良の要因として高い関連を示してきたが、インスリンは、IR-AKTシグナル伝達を介して腫瘍細胞生存を促進するという一つの仮説がある。本明細書において、IGF-1Rが選択的に標的化された場合、インスリンまたはIGF-2のいずれかでの処理は、AKT経路の活性化を維持することができることがわかった。軽度のインスリン過剰血症に相当するインスリン濃度によって、IGF-1Rとは独立してIRおよびAKTのリン酸化の増加が促進され、さらに、インスリン処理で、MAB391によるホスホ-AKT阻害に対する耐性が促進された。最低限の条件下で、MAB391によって、腫瘍細胞におけるホスホ-IRの代償的な増加がおよそ2倍に促進され、インスリン添加によってさらに12倍増加した。臨床開発におけるIGF-1R選択的な治験薬は、全身のインスリン血中濃度を高めることができ、それゆえに、腫瘍細胞において抗IGF-1R抗体に応答して起こるホスホ-IR代償的な増加が、内分泌性のインスリンリガンドの供給が増加することによってさらに強化される可能性がある55。298またIGF-1Rに加えてIRも、IGF-2によって活性化される可能性がある。MAB391は、IGF-1またはIGF-2によって刺激されたホスホ-IGF-1Rを阻害した。しかしながら、IGF-1によって活性化される場合、MAB391は、IGF-1R/IRヘテロ二量体との関係のなかでおそらくIGF-1Rによるトランス-リン酸化が介在してIRを阻害するが、MAB391は、IGF-2によって活性化されたIRのシグナル伝達にほとんど作用を示さなかった。さらに、MAB391で前処理した腫瘍細胞の場合、IGF-1ではなくIGF-2は、AKTシグナル伝達を部分的に救済することができる。これらのデータから、IGF-2が介在するIRホモ二量体の活性化は、IGF-1Rが個々に標的化される場合、AKT経路の活性化を代償できることが示される。最終的に、IGF-2の自己分泌ループを有する腫瘍細胞系は、MAB391と比較して、特にOSI-906に対する感受性を有するようである。299総合すれば、これらのデータから、IGF-1RとIRとを共に標的化することは、これらの両方の受容体を介したシグナル伝達に二重に関与している腫瘍に、強化された持続的な抗腫瘍活性を送達することを可能にすることが示される。さらに、IRを介したシグナル伝達の増加によってIGF-1R特異的抗体に対する急速な耐性が出現する可能性があるため、TKI単独によるIGF-1RおよびIRの二重の標的化が、抗IGF-1R抗体がなくなった後に有効となる可能性がある。IGF-1R/IR治療剤の使用を個別に適合させるためには、これらの受容体の差異的な使用を示すマーカーを同定することが重要であると予想される。300参考文献1PollakMInsulinandinsulinlikegrowthfactorsignallinginneoplasiaNatRevCancer20088915282KnowldenJMHutchesonIRBarrowDGeeJMNicholsonRIInsulinlikegrowthfactorIreceptorsignalingintamoxifenresistantbreastcancerasupportingroletotheepidermalgrowthfactorreceptorEndocrinology20051464609183LaviolaLNatalicchioAGiorginoFTheIGFIsignalingpathwayCurrentpharmaceuticaldesign20071366394DeMeytsPWhittakerJStructuralbiologyofinsulinandIGF1receptorsimplicationsfordrugdesignNatRevDrugDiscov20021769835PeruzziFPriscoMDewsMetalMultiplesignalingpathwaysoftheinsulinlikegrowthfactor1receptorinprotectionfromapoptosisMolCellBiol1999197203156SellCRubiniMRubinRLiuJPEfstratiadisABasergaRSimianvirus40largetumorantigenisunabletotransformmouseembryonicfibroblastslackingtype1insulinlikegrowthfactorreceptorProcNatlAcadSciUSA19939011217217ChernickyCLYiLTanHGanSUIlanJTreatmentofhumanbreastcancercellswithantisenseRNAtothetypeIinsulinlikegrowthfactorreceptorinhibitscellgrowthsuppressestumorigenesisaltersthemetastaticpotentialandprolongssurvivalinvivoCancerGeneTher20007384958ResnicoffMCoppolaDSellCRubinRFerroneSBasergaRGrowthinhibitionofhumanmelanomacellsinnudemicebyantisensestrategiestothetype1insulinlikegrowthfactorreceptorCancerRes1994544848509CohenBDBakerDASoderstromCetalCombinationtherapyenhancestheinhibitionoftumorgrowthwiththefullyhumanantitype1insulinlikegrowthfactorreceptormonoclonalantibodyCP751871ClinCancerRes20051120637310GarciaEcheverriaCMedicinalchemistryapproachestotargetthekinaseactivityofIGF1RIDrugs20069415911GarciaEcheverriaCPearsonMAMartiAetalInvivoantitumoractivityofNVPAEW541AnovelpotentandselectiveinhibitoroftheIGFIRkinaseCancerCell20045231912HaluskaPCarboniJMLoegeringDAetalInvitroandinvivoantitumoreffectsofthedualinsulinlikegrowthfactorIinsulinreceptorinhibitorBMS554417CancerRes2006663627113JiQSMulvihillMJRosenfeldFranklinMetalAnovelpotentandselectiveinsulinlikegrowthfactorIreceptorkinaseinhibitorblocksinsulinlikegrowthfactorIreceptorsignalinginvitroandinhibitsinsulinlikegrowthfactorIreceptordependenttumorgrowthinvivoMolCancerTher2007621586714MaloneyEKMcLaughlinJLDagdigianNEetalAnantiinsulinlikegrowthfactorIreceptorantibodythatisapotentinhibitorofcancercellproliferationCancerRes20036350738315WangYHaileyJWilliamsDetalInhibitionofinsulinlikegrowthfactorIreceptorsignalingandtumorcellgrowthbyafullyhumanneutralizingantiIGFIRantibodyMolCancerTher2005412142116LeRoithDRobertsCTJrTheinsulinlikegrowthfactorsystemandcancerCancerLett20031951273717RubinRBasergaRInsulinlikegrowthfactorIreceptorItsroleincellproliferationapoptosisandtumorigenicityLabInvest1995733113118BuckEEyzaguirreARosenfeldFranklinMetalFeedbackmechanismspromotecooperativityforsmallmoleculeinhibitorsofepidermalandinsulinlikegrowthfactorreceptorsCancerResearch2008inpress19ChakravartiALoefflerJSDysonNJInsulinlikegrowthfactorreceptorImediatesresistancetoantiepidermalgrowthfactorreceptortherapyinprimaryhumanglioblastomacellsthroughcontinuedactivationofphosphoinositide3kinasesignalingCancerresearch200262200720GuixMFaberACWangSEetalAcquiredresistancetoEGFRtyrosinekinaseinhibitorsincancercellsismediatedbylossofIGFbindingproteinsTheJournalofclinicalinvestigation200821NahtaRYuanLXZhangBKobayashiREstevaFJInsulinlikegrowthfactorIreceptorhumanepidermalgrowthfactorreceptor2heterodimerizationcontributestotrastuzumabresistanceofbreastcancercellsCancerresearch200565111182822OReillyKERojoFSheQBetalmTORinhibitioninducesupstreamreceptortyrosinekinasesignalingandactivatesAktCancerRes2006661500823BasergaRCustomizingthetargetingofIGF1receptorFutureoncology20095435024YuenJSMacaulayVMTargetingthetype1insulinlikegrowthfactorreceptorasatreatmentforcancerExpertopinionontherapeutictargets20081258960325GualbertoAPollakMEmergingroleofinsulinlikegrowthfactorreceptorinhibitorsinoncologyearlyclinicaltrialresultsandfuturedirectionsOncogene200926RodonJDeSantosVFerryRJJrKurzrockREarlydrugdevelopmentofinhibitorsoftheinsulinlikegrowthfactorIreceptorpathwaylessonsfromthefirstclinicaltrialsMolCancerTher2008725758827LawrenceMCMcKernNMWardCWInsulinreceptorstructureanditsimplicationsfortheIGF1receptorCurrentopinioninstructuralbiology20071769970528WardCWGarrettTPMcKernNMetalThethreedimensionalstructureofthetypeIinsulinlikegrowthfactorreceptorMolPathol2001541253229BakerJLiuJPRobertsonEJEfstratiadisARoleofinsulinlikegrowthfactorsinembryonicandpostnatalgrowthCell199375738230LouviAAcciliDEfstratiadisAGrowthpromotinginteractionofIGFIIwiththeinsulinreceptorduringmouseembryonicdevelopmentDevelopmentalbiology1997189334831MorrioneAValentinisBXuSQetalInsulinlikegrowthfactorIIstimulatescellproliferationthroughtheinsulinreceptorProcNatlAcadSciUSA19979437778232VellaVSciaccaLPandiniGetalTheIGFsysteminthyroidcancernewconceptsMolPathol200154121433KalliKRFalowoOIBaleLKZschunkeMARochePCConoverCAFunctionalinsulinreceptorsonhumanepithelialovariancarcinomacellsimplicationsforIGFIImitogenicsignalingEndocrinology200214332596734GiorginoFBelfioreAMilazzoGetalOverexpressionofinsulinreceptorsinfibroblastandovarycellsinducesaligandmediatedtransformedphenotypeMolEndocrinol19915452935FrittittaLVigneriRStampferMRGoldfineIDInsulinreceptoroverexpressionin184B5humanmammaryepithelialcellsinducesaliganddependenttransformedphenotypeJCellBiochem199557666936MaJGiovannucciEPollakMetalAprospectivestudyofplasmaCpeptideandcolorectalcancerriskinmenJNatlCancerInst2004965465337JenabMRiboliEClevelandRJetalSerumCpeptideIGFBP1andIGFBP2andriskofcolonandrectalcancersintheEuropeanProspectiveInvestigationintoCancerandNutritionIntJCancer20071213687638KlingJInhaledinsulinslastgaspNaturebiotechnology2008264798039BeanJBrennanCShihJYetalMETamplificationoccurswithorwithoutT790MmutationsinEGFRmutantlungtumorswithacquiredresistancetogefitiniborerlotinibProcNatlAcadSciUSA200710420932740EngelmanJAZejnullahuKMitsudomiTetalMETamplificationleadstogefitinibresistanceinlungcancerbyactivatingERBB3signalingScience200731610394341FulzeleKDiGirolamoDJLiuZXuJMessinaJLClemensTLDisruptionoftheinsulinlikegrowthfactortype1receptorinosteoblastsenhancesinsulinsignalingandactionJBiolChem2007282256495842WertheimerESpravchikovNTrebiczMetalTheregulationofskinproliferationanddifferentiationintheIRnullmouseimplicationsforskincomplicationsofdiabetesEndocrinology200114212344143ZhangHPelzerAMKiangDTYeeDDownregulationoftypeIinsulinlikegrowthfactorreceptorincreasessensitivityofbreastcancercellstoinsulinCancerRes200767391744BuckEEyzaguirreAHaleyJDGibsonNWCagnoniPIwataKKInactivationofAktbytheepidermalgrowthfactorreceptorinhibitorerlotinibismediatedbyHER3inpancreaticandcolorectaltumorcelllinesandcontributestoerlotinibsensitivityMolCancerTher200652051945MulvihillMJCookeARosenfeldFranklinMetalDiscoveryofOSI906aselectiveandorallyefficaciousdualinhibitoroftheIGF1receptorandinsulinreceptorFutureMedicinalChemistry2009111537146WattersJWChengCMajumderPKetalDenovodiscoveryofagammasecretaseinhibitorresponsesignatureusinganovelinvivobreasttumormodelCancerRes20096989495747BuckEEyzaguirreARosenfeldFranklinMetalFeedbackmechanismspromotecooperativityforsmallmoleculeinhibitorsofepidermalandinsulinlikegrowthfactorreceptorsCancerRes20086883223248ChenCLIpSMChengDWongLCNganHYLossofimprintingoftheIGFIIandH19genesinepithelialovariancancerClinCancerRes20006474949CuiHCruzCorreaMGiardielloFMetalLossofIGF2imprintingapotentialmarkerofcolorectalcancerriskScience20032991753550FottnerCHoeflichAWolfEWeberMMRoleoftheinsulinlikegrowthfactorsysteminadrenocorticalgrowthcontrolandcarcinogenesisHormoneandmetabolicresearchHormonundStoffwechselforschung20043639740551GiordanoTJKuickRElseTetalMolecularclassificationandprognosticationofadrenocorticaltumorsbytranscriptomeprofilingClinCancerRes2009156687652NonomuraNNishimuraKMikiTetalLossofimprintingoftheinsulinlikegrowthfactorIIgeneinrenalcellcarcinomaCancerRes1997572575753WangZRuanYBGuanYLiuSHExpressionofIGFIIinearlyexperimentalhepatocellularcarcinomasanditssignificanceinearlydiagnosisWorldJGastroenterol200392677054BarlaskarFMHammerGDThemoleculargeneticsofadrenocorticalcarcinomaReviewsinendocrinemetabolicdisorders20078343855HaluskaPShawHMBatzelGNetalPhaseIdoseescalationstudyoftheantiinsulinlikegrowthfactorIreceptormonoclonalantibodyCP751871inpatientswithrefractorysolidtumorsClinCancerRes200713583440301略語302EGF、上皮増殖因子;EMT、上皮間葉移行;NSCLC、非小細胞肺癌;SCC、扁平上皮癌;HNSCC、頭頸部扁平上皮癌;CRC、結腸直腸癌;MBC、転移性乳癌;INSRまたはIR、インスリン受容体;EGFR、上皮増殖因子受容体;ErbB3、v-erb-b2赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子同族体3、また、HER-3としても知られている;pHER3、リン酸化HER3;Erkキナーゼ、細胞外シグナルによって調節されたプロテインキナーゼ、また、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼとしても知られている;pErk、リン酸化Erk;Brk、乳房腫瘍キナーゼまた、タンパク質チロシンキナーゼ6PTK6としても知られている;LC、液体クロマトグラフィー;MS、マススペクトロメトリー;IGF-1、インスリン様増殖因子1;IGF-2、インスリン様増殖因子2;IGF-1RまたはIGFR、インスリン様増殖因子1受容体;RTK、受容体-チロシンキナーゼ;TGFα、トランスフォーミング増殖因子アルファ;HB-EGF、ヘパリン結合性上皮増殖因子;LPA、リゾホスファチジン酸;TGFα、トランスフォーミング増殖因子アルファ;IC50、半数最大阻害濃度;RT、室温;pY、ホスホチロシン;pPROTEIN、ホスホタンパク質、ここでタンパク質は、リン酸化されるならばどのようなタンパク質でもよく、例えばEGFR、ERK、HER3、S6などである;wt、野生型;PI3K、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ;GAPDH、グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ、PMID、PubMed、一意の識別子;NCBI、国立バイオテクノロジー情報センターNationalCenterforBiotechnologyInformation;NCI、国立癌研究所NationalCancerInstitute;MSKCC、メモリアルスローンケタリング癌センターMemorialSloanKetteringCancerCenter;ECACC、ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャーズEuropeanCollectionofCellCultures;ATCC、アメリカンタイプカルチャーコレクションAmericanTypeCultureCollection。303参考文献の組み入れ本明細書において開示された全ての特許、公開された特許出願およびその他の参考文献は、本明細書に援用される。305等価物当業者であれば、慣例的な実験を行うだけで、本明細書において具体的に説明されている本発明の具体的な実施態様と等価な多くのものを理解するか、または、確認できるものと思われる。このような等価体も以下の特許請求の範囲に含まれることとする。"