結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を調製する方法であって、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を与える条件下、エタノール及び酢酸エチルを含有する溶液からエザチオスタット塩酸塩を結晶化させる工程を含んでなる方法。エタノール中にエザチオスタット塩酸塩を溶解し、次に酢酸エチルを添加する工程を含んでなる、請求項1に記載の方法。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を含有する種結晶を添加する工程を更に含んでなる、請求項1または2に記載の方法。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を含有する種結晶は、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物の懸濁液である、請求項3に記載の方法。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型は、エザチオスタット塩酸塩の他の多形相を実質的に含まない、請求項1に記載の方法。請求項5の方法によって調製された、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型。[発明の詳細な説明]上記で説明したように、本発明は、部分的に、エザチオスタットおよびその塩類、並びに結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型の調製に向けられる。しかしながら、本発明について更に詳細に議論する前に、次の用語が定義される。[定義]本明細書で使用されるように、以下の用語は以下の意味を有している。もし文脈が明白に他の方法で指示しなければ、単数形aan及びtheなどは複数の語の対象を含む。したがって、例えば、化合物への言及は単一の化合物および複数の異なる化合物の両方を含む。活性化剤は、例えば、カルボキシル基のカルボニル炭素が求電子剤での反応に対して活性化される様な中間体を形成するためにカルボキシル基で反応することができる化合物を指す。活性化剤の例は当分野においてよく知られている。好ましい実施態様において、活性化剤はアルキルクロロフォーメートである。用語約は、数の指示の前に使用された時、例えば、範囲を含む温度、時刻、量および濃度は、±10、±5又は±1程度は一様でないかもしれない近似を示す。含有する又は、含んでなるは、組成物及び方法が記述された要素を含むことを意味するが他のものを除外しないように意図される。本質的に~からなるは、組成物及び方法を規定するために使用されたとき、規定の目的に対する組み合わせに任意の本質的に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。したがって、ここに規定されるような要素から本質的に成る組成物は、要求された発明の基本的で新規な特性を実質的に冒さない他の材料又は工程を除外しない。~からなるは、十二分に他の成分および本質的な生産工程の微量要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語の各々によって規定された実施態様は、本発明の範囲内である。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物形Dはエザチオスタット塩酸塩の結晶性形態であり、形状D結晶格子には結晶化溶媒が実質的に存在しない。何らかの存在する溶媒は結晶格子に含まれておらず、結晶格子の外部に任意に分配されている。したがって、バルクにおけるD型結晶は、結晶格子の外部に少量の一種以上の溶媒を含んでいてもよい。上記で使用したように、実質的に~を含まない及び少量は、好ましくは、10000ppm未満、より好ましくは500ppm未満の溶媒の存在を指す。結晶は、エザチオスタット塩酸塩溶液からの結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型結晶の形成を指す。脱ベンジル化はカルボン酸ベンジルエステルをカルボン酸に転化することを指す。脱ベンジル化の様々な方法は当分野においてよく知られており、例えば、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWutsetal2007JohnWileyandSonsIncHobokenNewJerseyに記載されている。好ましくは、脱ベンジル化は、水素および金属触媒を使用して遂行される。脱保護は、保護されたアミノ基から遊離したアミノ基を与えるために選択的に部分を除去することを指す。好ましくは、保護されたアミノ基はNHターシャリブチル部分であり、遊離したアミノ基はNH2である。そのような保護されたアミノ基を脱保護するのに役立つ様々な試薬は当分野においてよく知られていて、例えば、上記の、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesisに記載されている。物質を溶解するは、溶媒中でのその物質の溶液の形成を指す。溶解は、好ましくは均質な溶液の形成を指す。溶解は、例えば、及び制限なしで、熟練した職人に容易に明白な、加温、超音波処理、およびまたは所望の細孔径を有するフィルタを使用するフィルタ濾過、によって行なわれる。溶液の均質性は様々な技術に既知の方法によって決定される。エチル化剤は、エチル基を求核試薬に付加することができる親電子試薬を指す。好ましい求核試薬はカルボキシルまたはカルボキシラート基である。エチル化剤の例はエチルハロゲン化物、硫酸ジエチルなどを含む。好ましくは、エチル化剤は硫酸ジエチルである。不純物は、次の1つ以上を指す。型A、B、C、E又はFを含むがこれに限らないエザチオスタット塩酸塩の別の多形相、およびエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物以外の他の化合物。モルは、物質のグラム分子量を指す。エザチオスタット塩酸塩の他の多形相は、非溶媒和物D型以外のエザチオスタット塩酸塩のいかなる多形相をも指す。エザチオスタット塩酸塩の他の多形相の例は、制限なしで、エザチオスタット塩酸塩の溶媒和物型を含み、水和物型を含む。実例については、エザチオスタット塩酸塩の他のそのような多形相は型A、B、C、EおよびFを含む。それは、上記の米国特許出願第13041136号でキャラクタライズされる。純粋なは、高々5重量パーセントの不純物、好ましくは高々3パーセント及びより好ましくは高々1重量パーセントの不純物しか含まない組成物を指す。不純なは5重量パーセント以上の不純物を含む組成物を指す。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を含有する種結晶は、エザチオスタット塩酸塩の非溶媒和物D型を結晶化するためにエザチオスタット塩酸塩の溶液と接触させる固体の非溶媒和物D型を指す。溶媒中の結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物の懸濁液は、溶媒中のD型の混合物を指す。それは、混合物において、エザチオスタット塩酸塩の固体形態Dが存在するというものである。固体形態の存在は視覚的に、又は当分野においてよく知られている様々な技術を採用することにより決定され得る。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型が、エザチオスタット塩酸塩の他の多形相を実質的に含まないは、結晶性形態Dを指し、それは、D型結晶がヒト消費吸収に適している程度までエザチオスタット塩酸塩の他の多形相を除外する。一つの実施態様において、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型は、エザチオスタット塩酸塩の他の多形相を実質的に含まず、それは約5以内、より好ましくは約3、さらに好ましくは約1以内のエザチオスタット塩酸塩溶媒和多形相を含む。一つの実施態様において、溶媒和された多形体はA型、B型又はE型多形体である。本明細書で使用されるように、溶媒和物は同様に水和物型を含む。塩は、塩基性化合物の酸付加塩を指し、例えば、塩基性アミノ基を含むそれらの化合物、及び酸性化合物の塩基性塩を指し、および酸性及び塩基性部分を共に含む化合物の両性塩を指す。様々の有機及び無機酸が酸付加塩の形成のために使用されてよい。塩は、当分野においてよく知られている様々な有機及び無機の対イオンから誘導される。そのような塩は、分子が例示のみとして塩基性官能性を含んでいる場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、アセテート、マレイン酸塩、蓚酸塩などを含み、及び、分子が、例示のみとして酸性の官能性を含んでいる場合、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Nメチルモルホニウムなどの塩を含む。[結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型の調製]一つの態様において、本発明は、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を調製する方法を提供し、それは、エタノール及び酢酸エチルを含有する溶液からエザチオスタット塩酸塩を結晶化させ、その結果として結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を調製することを含む。一つの実施態様において、エザチオスタット塩酸塩に対するエタノールの比率は約4Lモル以上か、又は約4Lモルから約6Lモルまで、又は約4Lモルである。他の実施態様において、エザチオスタット塩酸塩に対する酢酸エチルの比率は約8Lモル以上か、又は約8Lモルから約10Lモルまで、又は約86Lモルである。別の実施態様において、本方法は更に、エタノール中にエザチオスタット塩酸塩を溶解し、次に酢酸エチルを添加する工程を含んでなる。別の実施態様において、溶解は、約60°Cから約75°Cで、約65°Cから約70°Cで、又は約68°Cで行なわれる。別の実施態様において、酢酸エチルは、約35°Cから約45°Cで、又は約40°Cで加えられる。別の実施態様において、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型は、エザチオスタット塩酸塩の他の多形相を実質的に含まない。別の実施態様において、その方法は結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を含有する種結晶を添加する工程を更に含んでなる。一つの実施態様において、種結晶は酢酸エチルの添加の前に添加される。別の実施態様において、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を含有する種結晶は結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物の懸濁液である。別の実施態様において、その懸濁液は酢酸エチルを含有する溶媒中にある。別の実施態様において、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を含有する種結晶の添加は、約60°Cから約70°Cで、又は約65°Cで行なわれる。別の実施態様において、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を含有する種結晶の添加は、少なくとも2回行なわれる。別の実施態様において、第1の部分は約60°Cから約70°Cで、又は約65C°Cで添加され、第2の部分は約60°Cから約65°Cで、又は約63°Cで添加される。結晶性エザチオスタット塩酸塩D型を調製する好ましい実施態様は以下のとおりである。1当量の乾燥した粗エザチオスタット塩酸塩を約4Lモルのエタノールに溶解し、エザチオスタット塩酸塩を完全に溶解するために加熱した。その溶液をわずかに冷却し、ろ過し、結晶化を起こすために、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型の接種用懸濁液で接種した。その懸濁液は、約002当量の結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物を4Lモルの酢酸エチル中に懸濁させることで調製した。得られた結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物の懸濁液を、徐々に冷却し、次に懸濁液に約86Lモルの酢酸エチルを添加し、室温にさらに冷却した。その後、冷却し、濾過し、乾燥して、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物を回収した。別の態様において、本発明は、ここに与えられた結晶化のための方法で調製された結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を提供する。[エザチオスタット塩酸塩の調製]別の態様において、本発明は、式:の化合物又はその塩を、式:の化合物又はその塩と、活性化剤とを、式:の化合物を与える条件下で接触させる工程を含む方法を提供する。一つの実施態様において、更なる方法は、式:の化合物を、式:の化合物又はその塩を与える条件の下で脱保護する工程を含有する。別の実施態様において、得られる化合物はエザチオスタット塩酸塩である。別の態様において、本発明は、式:の化合物又はその塩を、式:の化合物を与える条件下でエチル化剤と接触させることを含有する方法を提供する。他の実施態様において、本方法は、式:の化合物を、式:の化合物又はその塩を与える条件下で脱ベンジル化する工程を更に含有する。別の態様において、本発明は、式:の化合物又はtブトキシカルボニル基を有するその塩を、活性化剤および式:の化合物又は塩と、式:の化合物を与える条件下に接触させる工程を含有する方法を与える。別の実施態様において、本方法は更に、式:の化合物又はその塩を与える条件下に、ターシャリブチルオキシカルボニル基を脱保護する工程を含有する。当業者は、ここに与えられた方法の実施は、例えば、反応媒体として適切な溶媒を使用すること、例えば、ペプチドカップリング反応に於ける塩基の様な他の試薬を使用すること、反応液を後処理すること、および反応液の残りから製品を分離することを更に含んでいることを容易に理解する。適切な塩基、溶媒および分離方法は当業者によく知られていて、及び/または、ここで以下に与えられる。別の実施態様において、本発明は、さらにエザチオスタット塩酸塩を調製する方法を提供する。その方法は、エザチオスタットの遊離塩基を形成する条件下で、NBOCLグルタミン酸αエチルエステルをSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩と反応させ、次いで、エザチオスタットの塩化水素塩を形成する条件下で、前記遊離ベースを塩化水素ガスと接触させることを含んでなる。別の実施態様において、反応は、NBOCLグルタミン酸αエチルエステルをイソブチルクロロフォーメートと反応させて混合無水物を形成し、次に、混合無水物をSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩と反応させることにより行なわれる。別の実施態様において、反応はNメチルモルホリンの存在下で行われる。別の実施態様において、反応および処理は溶媒として酢酸エチル中で行なわれる。別の実施態様において、SベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステルは、SベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステル塩化水素塩を形成する条件下で、NBOCSベンジルLシステインをDフェニルグリシンエチルエステルと反応させることにより調製される。別の実施態様において、反応は、NBOCSベンジルLシステインをイソブチルクロロフォーメートと反応させて混合無水物を形成し、次に、混合無水物をDフェニルグリシンエチルエステルと反応させることにより行なわれる。別の実施態様において、反応はNMMの存在下で行われる。別の実施態様において、反応および処理は酢酸エチル中で行なわれる。別の実施態様において、NBOCLグルタミン酸αエチルエステルはNBOCLグルタミン酸γベンジルエステルをエステル化し、次いで、γベンジルエステルを脱ベンジル化又は脱エステル化することによって調製される。別の実施態様において、エステル化は、炭酸カリウムの存在下にNBOCLグルタミン酸γベンジルエステルを硫酸ジエチルと反応させることにより行なわれる。別の実施態様において、脱エステル化は炭素上に担持されたパラジウムで触媒される水素添加によって行なわれる。別の実施態様において、エステル化および脱エステル化は一次溶媒として酢酸エチル中で行なわれる。本発明のある好ましい実施態様は、反応スキームで示され下記に記載される。ペプチドカップリングにおいて、アミノ酸試薬は、11モル比で一般に使用される。そして、活性化剤および塩基は、アミノ酸試薬より若干過剰に使用される;一方、NBOCLグルタミン酸γベンジルエステルのエステル化においては、エステル化剤および塩基は、約14倍過剰で使用される。最初に、NBOCSベンジルLシステイン1はDフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩2とカップリングされ、そして、得られる生成物は次に脱保護されて、SベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩3を与える。具体的には、1当量のNBOCSベンジルLシステイン1を、約03Lモルの酢酸エチル中に溶解し、および約105当量のNメチルモルホリンを添加する。この溶液を、約235Lモルの酢酸エチル中の約105当量の冷却されたイソブチルクロロフォーメート溶液中に徐々に添加する。Dフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩2を、次に、一部ずつ添加し、続いて別の約105当量のNMMを添加する。反応液を室温に温め、次に、水、約05Lモル、及びpH2の塩酸約約05Lモルで洗浄する。有機相を脱気し、減圧蒸留によって体積で約13に濃縮し、その後、数回の酢酸エチルの添加および再蒸留によって乾燥した。この濃縮物を加熱し、約135Lモルのヘプタンを添加し、及び混合物を冷却させて結晶化を起こさせる。更に約135Lモルのヘプタンを添加し、混合物を冷却することにより結晶化を完結させる。NBOCSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステルを濾過によって分離し、冷却したヘプタンで洗浄し、次に約18Lモルの酢酸エチルに懸濁し、及び約25当量の塩化水素ガスの添加によって保護基を除去する。過剰の塩化水素および酢酸エチルを除去するために、その溶液を減圧蒸留によって濃縮し、次に、酢酸エチルの添加及び再蒸留によって乾燥して、SベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩3の約35ww酢酸エチル溶液を得る。NBOCLグルタミン酸αエチルエステル6を活性化し、SベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩3とカップリングする。得られた化合物を脱保護し、1γグルタミルSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンジエチルエステル塩酸塩を得る。具体的には、NBOCLグルタミン酸αエチルエステル6の冷却された溶液に、約105当量のNMMを徐々に添加する。この溶液を、48Lモルの酢酸エチル中、約105当量のイソブチルクロロフォーメートの冷却した溶液に徐々に添加する。次に、3の溶液を分割して添加し、引き続いて別の105当量のNMMを添加する。反応液を室温に温め、その後、穏やかに加熱し、水、約1Lモル及びpH2の塩酸約1Lモルで洗浄する。有機相を脱気し、減圧蒸留によって体積で約13に濃縮し、その後、数回の酢酸エチルの添加および再蒸留によって乾燥する。濃縮物を約64Lモルの酢酸エチルで希釈し、NBOCLγグルタミルSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンジエチルエステルの完全溶解を保証するために加熱し、ろ過し、室温に冷却し、および約6当量の塩化水素ガスの添加によって保護基を除去する。その溶液を減圧蒸留で濃縮して過剰の塩化水素および酢酸エチルを除去し、酢酸エチル中約63Lモルのエザチオスタット塩酸塩の溶液とし、次いで更に約1Lモルの酢酸エチルを添加する。その溶液を冷却し、粗エザチオスタット塩酸塩を濾過で回収し、次に、真空下で乾燥する。NBOCLグルタミン酸γベンジルαエチルエステル5を生成するために、NBOCLグルタミン酸γベンジルエステル4を最初にエステル化することにより、NBOCLグルタミン酸αエチルエステル6を都合良く調製する。得られるγベンジルαエチルエステルのγベンジル基を、次に脱エステル化して化合物6を得る。具体的には、1当量のNBOCLグルタミン酸γベンジルエステル4を、約1Lモルの酢酸エチルおよび約20mLモルの水に添加し、及び約14当量の弱塩基を添加する。得られた混合物を加熱し、流体混合物を形成する。硫酸ジエチル、約14当量、を徐々に添加し、γベンジルαエチルエステルを形成する。反応液に約06Lモルの5M塩化アンモニウム溶液を添加し、これを高温で撹拌し、次に水相および有機相を分離させる。水相を廃棄し、有機層を、水で3回洗浄し、次に減圧蒸留によって原体積の約2分の1まで濃縮する。この濃縮物を加熱し、約095Lモルのヘプタンを添加し、及び混合物を冷却させて結晶化を起こさせる。更に約055Lモルのヘプタンを添加し、混合物を冷却することにより結晶化を完結させる。NBOCLグルタミン酸γベンジルαエチルエステル5を濾過によって単離し、冷却したヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥する。約4Lモルの酢酸エチル中の1当量の5を、約5重量パーセントの5パラジウム/炭素を触媒として約37°C、約28気圧で水素化する。反応の完結後、触媒を濾過によって除去し、そしてNBOCLグルタミン酸αエチルエステル6の溶液を減圧蒸留で濃縮して、酢酸エチル中に6の約45ww溶液を得る。発明の概要及び詳細に記載された本発明は、以下の実施例によって説明されるが、それらに限定されるものではない。[実施例]適切であり及び他に注記されない限り、全ての操作は窒素パージ下及び攪拌下に実施した。水は浸透圧精製し、溶媒はろ過した。他に述べない限り、すべての温度は摂氏度であり、以下の略語は以下の定義を有するEtエチルHClHClガスNBOC又はNBocNターシャリブチルオキシカルボニルLリットルkgキログラムNMMNメチルモルホリンMolモルww重量基準重量実施例1SベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩の調製撹拌なしで、451KgのNBOCSベンジルLシステインを600Lのジャケット付きガラス内張りリアクターに添加し、続いて45Lの酢酸エチルを添加した。撹拌を開始し、温度を13°Cまで下げた。NMMを50分にわたって添加し、6Lの酢酸エチルでリンスインして、攪拌を停止した。酢酸エチル315Lを、800Lの冷却ジャケット付きガラス内張りリアクターに添加し、続いて207Kgのイソブチルクロロフォーメートを添加し、11Lの酢酸エチルでリンスインして、混合物を10°Cまで冷却した。NBOCSベンジルLシステインNMM塩溶液を5時間にわたって800Lのリアクターに添加した、そのリアクターを11Lの酢酸エチルでリンスし、リンス溶液を800Lリアクターに添加した。その間、温度は10°C~7°Cに維持した。Dフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩、312kg、を50分にわたって8分割して添加し、続いて13時間にわたって8分割した153KgのNMMを添加し、酢酸エチルの2×5L部分でリンスインし、混合物を添加の終了までに1°Cまで温まらせた。混合物を、30分間に1°Cまで徐々に温め、次に2時間にわたって20°Cまで温め、20~25°Cで5時間保持した。反応液は、水で2度洗浄した:1回目は、66Lを添加し、室温で40分間攪拌し、30分間で相を分離させ、その後水相を除去した;2回目は、68Lの水を添加し、045Lの36塩酸を追加してpHを19まで下げ、室温で35分間攪拌し、1時間で相を分離させ、その後水相を除去した。次に、有機相を38°Cまで加熱し、ガス放出が無くなるまで圧力を約025気圧まで下げ、次いで約007~01気圧まで下げ、留出物が266Lになるまで蒸留によって溶媒を除去した。酢酸エチル45Lの添加および蒸留による45Lの溶媒の除去の4サイクルを行なった。そして、残りの混合物の水分をチェックして、01未満であると確認した。36°Cで混合物と194Lのヘプタンを、温度約36°Cを維持しつつ添加し、その温度で23時間保持した。更なる194Lのヘプタンを添加して温度を30°Cまで下げ、次に、温度を23時間にわたって1°Cに下げ、そして次に1時間にわたって5°Cまで下げて、NBOCSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステルを濾過によって回収し、各回30Lのヘプタンで5°Cで2回洗浄して、85KgのNBOCSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステルを得た。撹拌なしで、湿っているNBOCSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステルを800Lのガラス内張りジャケット付きリアクターに充填し、続いて、257Lの酢酸エチルを添加した。撹拌を開始して温度を22°Cにし、次に窒素パージを停止し、122Kgの塩化水素ガスを、浸漬管を通して18時間にわたって添加して温度を38°Cまで上昇させた。温度を41°Cに上げ、混合物をその温度で9時間保持した。約280Lの溶媒をその温度および気圧の圧力で約2時間にわたって蒸留によって除去した。酢酸エチルの添加および蒸留による溶媒の除去の2回のサイクルを、第1のサイクルに52Lを使用し、第2のサイクルに77Lを使用して行なった。そして、酢酸エチル中のSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩の粘着性溶液を室温に冷却し、貯蔵ドラム中へろ過した。実施例2NBOCLグルタミン酸αエチルエステルの調製撹拌なしで、41KgのNBOCLグルタミン酸γベンジルエステルを、800Lのジャケット付きガグラス内張りリアクターに添加し、続いて、25Lの水および123Lの酢酸エチルを添加した。次に、その混合物を、15°C未満の温度を維持して、NBOCLグルタミン酸γベンジルエステルが完全に溶解するまで攪拌した。炭酸カリウム細粉を5バッチに分けて添加し、混合物を次に55°Cまで加熱して40分間その温度で維持して、不均一な完全流体混合物を得た。約52°Cに温度を維持したまま、硫酸ジエチルを2時間かけて添加し、5Lの酢酸エチルでリンスインした。窒素パージを止め、73L水中の20Kgの塩化アンモニウム溶液を室温で2時間にわたって混合物中に50°Cの近くの温度を維持しながら添加し、次に10Lの水でリンスした。窒素パージングを再開し、混合物を約50°Cで3時間維持し、次に約45°Cまで下げた。攪拌を中止し、30分間かけて相を分離させ、下層の水相を除いた。NBOCLグルタミン酸γベンジルαエチルエステルを含む有機相を水で3回洗浄し、室温で30分間攪拌して相を分離させ、次に水相を除いた。有機相を35°Cに加熱し、圧力を下げ、約02気圧からスタートして82Kg溶媒が留去されるまで必要に応じて減圧して、約Lの微かに乳白色の溶液を得た。この溶液を53°Cまで加熱し、同温度を維持しつつ102Lのヘプタンを添加した。次に、その溶液をろ過し、更なる13Lのヘプタンでリンスし、次いで32°Cまで冷却して結晶化を起こさせて、その温度で1時間維持した。更なる66Lのヘプタンを添加し、混合物を22°Cまで冷却して1時間保持し、次に5°Cまで冷却してもう1時間保持した。次に、その混合物をろ過してNBOCLグルタミン酸γベンジルαエチルエステルを単離した。それを各回、°Cに冷却した25Lのヘプタンで2回洗浄し、真空下に40°Cで乾燥して、393KgのNBOCLグルタミン酸γベンジルαエチルエステルを得た。4000Lの水素化装置を窒素でパージし、次に、窒素流通下に及び攪拌なしで、392KgのNBOCLグルタミン酸γベンジルαエチルエステル、20Kgの炭素上5パラジウム、および432Lの酢酸エチルを、窒素で2回および水素で2回、パージしおよび減圧した。撹拌を開始し、混合物を°Cに加熱し、それ以上水素吸収が生じなくなるまで28気圧の水素圧力下にその温度で水素化した。次いで、28気圧の水素圧力下で12時間保持した。水素添加の完了はサンプルの薄層クロマトグラフィーによって確認した。その混合物を28°Cに冷却し、水素化装置から水素を除去し、および窒素で2回パージし減圧した。その混合物を、200Lの酢酸エチル中の10Kgの粉末セルロースで予備コーティングされたフィルターを通してろ過し、次いで、フィルターを、予備コーティングに使用した酢酸エチルで洗浄して、295KgのNBOCLグルタミン酸αエチルエステルを含有する酢酸エチルの希薄溶液を合計626Kg得た。67Lの濃縮溶液を得るために、この溶液を°C及び気圧で蒸留し、次いで、29Lの酢酸エチルを添加し、この溶液を再蒸留して、67Lの濃縮溶液を得た。実施例3エザチオスタット塩酸塩の調製NBOCLグルタミン酸αエチルエステルの濃縮溶液612Kgを、600Lのジャケット付きガラス内張りリアクターに添加し、5Lの酢酸エチルでリンスインし、次に、14°Cまで冷却した。NMMを50分間にわたって添加し、5Lの酢酸エチルでリンスインし、そこで撹拌を停止して、NBOCLグルタミン酸αエチルエステルNMM塩の酢酸エチル溶液を得た。酢酸エチル475Lを1300Lの冷却ジャケット付きガラス内張りリアクターに添加し、続いて145Kgのイソブチルクロロフォーメートを添加し、10Lの酢酸エチルで2回リンスインして、混合物を11°Cまで冷却した。NBOCLグルタミン酸αエチルエステルNMM塩溶液を13時間にわたって1300Lのリアクターに添加し、そのリアクターを10Lの酢酸エチルでリンスし、およびそのリンス溶液を1300Lのリアクターに添加し、次いで更に30分間撹拌した。その間、約13°Cで温度を維持していた。酢酸エチル中のSベンジルLシステイニルDフェニルグリシンエチルエステル塩酸塩、112Kgを、45分間にわたり4分割して添加し、5Lの酢酸エチルでリンスインし、引き続き、108KgのNMMを13時間にわたって8分割して添加し、5Lの酢酸エチルで2回リンスインし、続いて混合物を添加の終結までに4°Cまで温めた。その混合物を、2時間の間30°Cまで徐々に温め、°Cで2時間維持した。反応液は、水で2度洗浄した:1回目は、100Lの水を添加し、41°Cまで加熱し、相が分離するまで30分間放置し、次に水相を除いた;2回目は、100Lの水を添加し、08Lの36塩酸を添加してpHを20まで下げ、43°Cで30分間攪拌し、相が分離するまで1時間放置し、その後水相を除去した。次に、有機相を42°Cまで加熱し、ガス放出が無くなるまで圧力を約025気圧まで下げ、および留出物が495Lになるまで蒸留によって溶媒を除去した。酢酸エチル120Lの添加および蒸留による120Lの溶媒の除去の4サイクルを行なった。そして、残りの混合物の水分をチェックして、01未満であると確認した。42°Cの混合物に、温度を約41°Cに維持して610Lの酢酸エチルを添加し、次に、溶解を確実にするために58°Cまで加熱した。その溶液をろ過し、18Lの酢酸エチルでフィルターをリンスし、及びその溶液を22°Cまで冷却させた。窒素パージを停止し、222Kgの塩化水素ガスを、浸漬管を通して2時間にわたって添加し、次に混合物をその温度で2時間保持した。その混合物を15時間にわたって31°Cまで加熱し、ほぼその温度で155時間保持した。溶媒は、33°Cおよび約013気圧の圧力で約15時間にわたって蒸留によって除去し、約630L体積の濃縮溶液を得た。酢酸エチル、100L、を添加し、混合物を25°Cまで冷却し、その温度で30分間保持した。粗エザチオスタット塩酸塩を濾過によって回収し、30Lの酢酸エチルで洗浄して、113Kgの湿ったエザチオスタット塩酸塩を得た。その塩酸塩を真空下、40°Cで24時間乾燥して、528Kgの乾燥した粗エザチオスタット塩酸塩を得た。実施例4純粋な結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を形成するエザチオスタット塩酸塩の結晶化615Kgの粗エザチオスタット塩酸塩を室温でリアクターに添加し、続いて399リットルのエタノールを添加し、及びこの混合物を68°Cまで加熱して完全にエザチオスタット塩酸塩を溶解し、ろ過し、次に65°Cまで冷却して、透明度および結晶化の不在をチェックした。エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型の約13Kgを9Lの酢酸エチル中に懸濁し、この懸濁液の約2分の1をエタノール溶液に添加した。その混合物を63°Cまで冷却して、懸濁液の後半分を混合物に添加した。得られた混合物を45°Cまで徐々に冷却し、928Lの酢酸エチルを添加して、混合物を26°Cまで冷却し、ほぼその温度で約5時間保持し、次に、2°Cまで冷却した。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物を含んでいる混合物をろ過して、残渣は65Lの冷やした酢酸エチルで2回洗浄した。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物を30°Cで48時間乾燥し、次に室温に冷却して、篩い分けした。DSC及びXRPDによる材料の分析は、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物としてその同一性を確認した。そして、カールフィッシャー分析は、01の水分含量を示した。実施例5純粋な結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物D型を形成するエザチオスタット塩酸塩結晶の精製粗エザチオスタット塩酸塩を室温で600Lのジャケット付きガラス内張りリアクターに添加し、続いて334Lのエタノールを添加した。完全にエザチオスタット塩酸塩を溶解するために、その混合物を68°Cまで加熱した。得られた溶液を、1300Lのジャケット付きガラス内張りリアクター中へろ過し、及び、66°Cまで温められた追加の27Lのエタノールを使用して、フィルターを通して第2リアクターへと、第1リアクターをリンスするのに使用した。第2のリアクター中に得られた溶液を63°Cまで冷却し、完全溶解をチェックした;次に、4Lの酢酸エチル中の結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物の接種懸濁液を添加して、混合物を60°Cまで冷却した。残り4Lの接種懸濁液を添加して、混合物を2時間にわたって47°Cまで冷却した。混合物中の固体はDSCによってエザチオスタット塩酸塩の一種を超える型を含むことが示された。そこで、溶解のための加熱、冷却、及び接種懸濁液の添加の工程を繰り返し、次に、混合物を41°Cまで冷却した。今回、混合物中の固体は結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物であることがDSCによって確認された。酢酸エチル、776L、を添加し、その混合物を13時間にわたって25°Cまで、さらに追加の5時間にわたって20°Cまで冷却し、次に、3°Cまで冷却した。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物を含んでいる混合物をろ過して、固体を各回54Lの冷やした°Cの酢酸エチルで2回洗浄した。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物の湿っている固体を真空オーブン中で、25°Cで16時間、35°Cで7時間、次いで室温で1時間乾燥し、次に、篩い分けした。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物、442Kg、は、真空下、40°Cで2時間の乾燥で009の減量があり、カールフィッシャー分析により009の水分を有していた。本発明が具体的な実施態様および実施例と共に記述されている一方、当分野の技術及び本開示に対する考慮を有する当業者にとって、具体的に開示した材料および方法の同等物も又、本発明に適用可能であることは明白であり;及び、そのような同等物は、以下の請求項内に含まれることを意図する。