"サイクリン依存性キナーゼ4またはサイクリン依存性キナーゼ6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せ。サイクリン依存性キナーゼ4またはサイクリン依存性キナーゼ6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ[式中、Xは、CR9またはNであり;R1は、C1~8アルキル、CN、COOR4またはCONR5R6、5~14員ヘテロアリール基または3~14員シクロヘテロアルキル基であり;R2は、C1~8アルキル、C3~14シクロアルキルまたは5~14員ヘテロアリール基であり、R2は、1つまたは複数のC1~8アルキルまたはOHで置換されていてもよく;Lは、結合、C1~8アルキレン、COまたはCONR10であり、Lは、置換されていても非置換であってもよく、Yは、H、R11、NR12R13、OHであり、またはYは、以下の基の一部であり、Yは、CR9またはNであり;0~3個のR8が存在してもよく、R8は、C1~8アルキル、オキソ、ハロゲンであり、または2つ以上のR8が、架橋アルキル基を形成していてもよく;Wは、CR9またはNであり;R3は、H、C1~8アルキル、C1~8アルキルR14、C3~14シクロアルキル、COC1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルキルOH、CONR14R15、C1~8シアノアルキル、COR14、C0~8アルキルCOC0~8アルキルNR14R15、C0~8アルキルCOOR14、NR14R15、SO2C1~8アルキル、C1~8アルキルC3~14シクロアルキル、COC1~8アルキルC3~14シクロアルキル、C1~8アルコキシまたはOHであり、R3がHでない場合は置換されていても非置換であってもよく;R9は、Hまたはハロゲンであり;R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、それぞれ独立して、H、C1~8アルキル、C3~14シクロアルキル、3~14員シクロヘテロアルキル基、C6~14アリール基、5~14員ヘテロアリール基、アルコキシ、COH、CNOH、CNOCH3、COC1~3アルキル、C1~8アルキルNH2、C1~6アルキルOHから選択され、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12およびR13、R14およびR15は、Hでない場合は、置換されていても非置換であってもよく;mおよびnは、独立して0~2であり;L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12およびR13、R14およびR15は、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C3~14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール基、C6~14アリール基、3~14員シクロヘテロアルキル基、OH、O、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。]。第1の薬剤が、7-シクロペンチル-2-[5-3-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボニトリル;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-フルオロ-エチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-6’-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-[5-4-カルバモイルメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-{5-[4-2-アミノ-アセチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-[5-3-アミノ-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-メトキシ-エチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[4-2-ヒドロキシエチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-R-3-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-S-3-メチルピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-3-メチルピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-3-ヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-ピロリジン-1-カルボニル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ヒドロキシ-エチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-S-2,3-ジヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5-{4-[2-2-ヒドロキシエトキシ-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{6-[4-2-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2,3-ジヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-R-2,3-ジヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-6’-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;7-シクロペンチル-2-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-ジメチルアミノピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-S-3-メチルピペラジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-S-2-ヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-R-2-ヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-4-メチル-ペンチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[6-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ヒドロキシ-2メチルプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-1’-イソプロピル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[R-4-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[S-4-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ジメチルアミノアセチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-エチル-ブチルピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-{5-[4-2-シクロヘキシル-アセチルピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-3-シクロペンチル-プロピオニル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-イソブチルピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;{4-[6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸メチルエステル;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-イソプロポキシエチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;{4-[6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチルエステル;4-6-{7-シクロペンチル-6-[2-ヒドロキシ-エチルメチル-カルバモイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-メチル-ブチルピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[1’-2-ヒドロキシ-エチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;{4-[6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-酢酸;および2-{4-[6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-プロピオン酸からなる群から選択され、またはその薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の組合せ。第1の薬剤が、7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項3に記載の組合せ。第2の薬剤が、ラパマイシンAY-22989、エベロリムス、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、OSI-027、WYE-125132からなる群から選択される、請求項2から4のいずれか一項に記載の組合せ。第2の薬剤がエベロリムスである、請求項2から5のいずれか一項に記載の組合せ。がんを治療するための医薬品を製造するための請求項2から6のいずれか一項に記載の組合せの使用。がんが、CDK4、CDK6またはmTOR経路に依存する、請求項7に記載の使用。がんが固形腫瘍がんである、請求項7に記載の使用。がんが膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、T細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんである、請求項7に記載の使用。がんが膵臓がん、乳がん、またはマントル細胞リンパ腫である、請求項7に記載の使用。がんがリンパ腫である、請求項7に記載の使用。サイクリン依存性キナーゼ4またはサイクリン依存性キナーゼ6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である組合せ[式中、破線は、一重または二重結合を示し;Aは、NまたはCR5であり、R5は、水素またはC1~C3-アルキルであり;R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C3-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換C1~C3-アルキル、置換C3~C8-シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R4は、水素、C1~C8-アルキル、置換C1~C8-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、置換C3~C8-シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;XとYの結合が一重結合である場合は、Xは、CR6R7、NR8またはC=Oであり、およびYは、CR9R10またはC=Oであり;XとYの結合が二重結合である場合は、Xは、NまたはCR11であり、およびYは、CR12であり;R6およびR7は、それぞれ独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、水素、C1~C3-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され;R8は、水素、C1~C3-アルキルおよびC3~C8-シクロアルキルであり;R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、C1~C3-アルキルまたはC3~C8-シクロアルキルであり;R11およびR12は、それぞれ独立して、ハロ、水素、C1~C3-アルキル、C1~C3-アルコキシ、CN、C=NOH、C=NOCH3、COH、COC1~C3-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換C1~C3-アルキル、置換C3~C8-シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換へテロアリール、-BNR13R14、-BOR13、-BCOR13、-BCOOR13、-BCONR13R14からなる群から選択され;Bは、結合、C1~C3-アルキルまたは分枝C1~C3-アルキルであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、C1~C3-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。]。第1の薬剤が、からなる群から選択される、請求項13に記載の組合せ。第2の薬剤が、ラパマイシンAY-22989、エベロリムス、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、OSI-027、WYE-125132からなる群から選択される、請求項13および14のいずれか一項に記載の組合せ。第2の薬剤がエベロリムスである、請求項13から15のいずれか一項に記載の組合せ。がんを治療するための医薬品を製造するための請求項13から16のいずれか一項に記載の組合せの使用。がんが、CDK4、CDK6またはmTOR経路に依存する、請求項17に記載の使用。がんが固形腫瘍がんである、請求項17に記載の使用。がんが膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、T細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんである、請求項17に記載の使用。がんが膵臓がん、乳がんまたはマントル細胞リンパ腫である、請求項17に記載の使用。がんがリンパ腫である、請求項17に記載の使用。サイクリン依存性キナーゼ4またはサイクリン依存性キナーゼ6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ[式中、R1は、C1~6-アルキル、C3~14-シクロアルキル、3~14員シクロヘテロアルキル基、C6~14-アリール、C1~6-アルコキシ、C1~6アルキルC6~14アリール、C1~6アルキルC3~14シクロアルキル、C1~6アルキル-3~14員シクロヘテロアルキル基、C1~6アルキル-5~14員ヘテロアリール基、C1~6アルキルOR7、C1~6アルキルNR5R6、C1~6アルコキシC6~14アリール、C1~6アルキルCNまたはC1~6アルキルCOOR7であり、非置換であっても、C1~6-アルキル、C6~14-アリール、ヒドロキシル、C1~6-アルキルハロ、C1~6-アルコキシハロ、ハロ、C1~6-アルコキシ、C1~6アルキルC6~14アリール、COOR8、CN、オキソまたはNR9R10の1つまたは複数で置換されていてもよく;R2は、H、C1~6-アルキル、C2~6-アルケニル、C2~6-アルキニル、ヒドロキシルまたはハロであり;R3およびR4は、独立して、H、C1~6-アルキル、C3~14-シクロアルキルまたはハロであり、非置換であっても置換されていてもよく;R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、C1~6-アルキル、C2~6-アルケニル、C2~6-アルキニル、C3~14-シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール基、C6~14-アリール、COOR11またはCOR11であり、非置換であっても置換されていてもよく;Xは、NまたはCR12であり、R11およびR12は、独立して、H、ハロゲンまたはC1~6-アルキルである。]。R1が、C1~6-アルキル、C3~14-シクロアルキル、C6~14-アリール、3~14員シクロヘテロアルキル基、C1~6アルキルC6~14アリール、C1~6アルキルC3~14シクロアルキル、C1~6アルキル-3~14員シクロヘテロアルキル基またはC1~6アルキル-5~14員ヘテロアリール基であり、非置換であっても、C1~6-アルキル、C6~14-アリール、ヒドロキシル、C1~6-アルキルハロ、ハロ、C1~6-アルコキシ、C1~6アルキルC6~14アリールの1つまたは複数で置換されていてもよい請求項23に記載の組合せ。第1の薬剤が、[4-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-ピリミジン-2-イル]-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イル-アミン、およびN6’-[4-5-イソプロピル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル-ピリミジン-2-イル]-N4,N4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4,6’-ジアミンからなる群から選択される、請求項23に記載の組合せ。第2の薬剤が、ラパマイシンAY-22989、エベロリムス、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、OSI-027、WYE-125132からなる群から選択される、請求項23から25のいずれか一項に記載の組合せ。第2の薬剤がエベロリムスである、請求項23から26のいずれか一項に記載の組合せ。がんを治療するための医薬品を製造するための請求項23から27のいずれか一項に記載の組合せの使用。がんが、CDK4、CDK6またはmTOR経路に依存する、請求項28に記載の使用。がんが固形腫瘍がんである、請求項28に記載の使用。がんが膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、T細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんである、請求項28に記載の使用。がんが膵臓がん、乳がんまたはマントル細胞リンパ腫である、請求項28に記載の使用。がんがリンパ腫である、請求項28に記載の使用。サイクリン依存性キナーゼ4またはサイクリン依存性キナーゼ6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ[式中、R1は、C3~7アルキル;C1~6アルキルおよびOHからなる群から選択される1つの置換基で場合により置換されたC4~7シクロアルキル;C1~6アルキル、CCH32CNおよびOHからなる群から選択される1つの置換基で場合により置換されたフェニル;1つのシクロプロピルまたはC1~6アルキルで場合により置換されたピペリジニル;1つのシクロプロピルまたはC1~6アルキルで場合により置換されたテトラヒドロピラニル;またはビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり;Aは、CHまたはNであり;R11は、水素またはC1~4アルキルであり;Lは、結合、COまたはSO2であり;R2Yは、であり;Vは、NHまたはCH2であり;Xは、OまたはCH2であり;Wは、OまたはNHであり;mおよびnは、それぞれ独立して、1、2または3であり、mおよびnの両方が3であることはなく;各R2Yは、ヒドロキシ、NH2および-S-C1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されたC1~3アルキル;CD3;ハロ;オキソ;C1~3ハロアルキル;ヒドロキシ;NH2;ジメチルアミノ;ベンジル;NH2、-SCH3およびNHCOCH3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換された-CO-C1~3アルキル;-SO2-C1~4アルキル;ピロリジニル-CO-;および-CO2-C1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で場合により置換されており;R4は、水素、重水素またはCR5R6R7であり;R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは重水素である。]。第1の薬剤が、式IV-Bで表され、またはその薬学的に許容される塩である、請求項34に記載の組合せ[式中、Lは、結合またはCOであり;R2Yは、であり;Vは、NHまたはCH2であり;Xは、OまたはCH2であり;Wは、OまたはNHであり;mおよびnは、それぞれ独立して、1、2または3であり、mおよびnの両方が3であることはなく;および各R5は、ヒドロキシ、NH2および-S-C1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されたC1~3アルキル;CD3;C1~3ハロアルキル;ヒドロキシ;NH2;ジメチルアミノ;ベンジル;NH2、-SCH3およびNHCOCH3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換された-CO-C1~3アルキル;-SO2-C1~4アルキル;ピロリジニル-CO-;および-CO2-C1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で場合により置換されている。]。第2の薬剤が、ラパマイシンAY-22989、エベロリムス、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、OSI-027、WYE-125132からなる群から選択される、請求項34および35のいずれか一項に記載の組合せ。第2の薬剤がエベロリムスである、請求項34から36のいずれか一項に記載の組合せ。がんを治療するための医薬品を製造するための請求項34から37のいずれか一項に記載の組合せの使用。がんが、CDK4、CDK6またはmTOR経路に依存する、請求項38に記載の使用。がんが固形腫瘍がんである、請求項38に記載の使用。がんが膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、T細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんである、請求項38に記載の使用。がんが膵臓がん、乳がんまたはマントル細胞リンパ腫である、請求項38に記載の使用。がんがリンパ腫である、請求項38に記載の使用。サイクリン依存性キナーゼ4またはサイクリン依存性キナーゼ6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式Vの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである組合せ[式中、破線は、任意の結合を表し;X1、X2およびX3は、それぞれの場合において独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C8アルコキシ、C1~C8アルコキシアルキル、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、SONR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6およびPOOR5OR6から選択されただし、X1、X2およびX3の少なくとも1つが水素でなければならないことを前提とする;n=0~2であり;R1は、それぞれの場合において独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、またはC3~C7シクロアルキルであり;R2およびR4は、水素、ハロゲン、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C1~C8アルコキシアルキル、C1~C8ハロアルキル、C1~C8ヒドロキシアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR5、SR5、NR5R6、NOR5R6、POOR5OR6、CR5R6mNR7R8、COR5、CR4R5mCOR7、CO2R、CONR5R6、CONR5SO2R6、NR5SO2R6、CONR5OR6、SOnR5、SO2NR5R6、POOR5OR6、CR5R6mPOOR7OR8-、CR5R6m-アリール、CR5R6m-ヘテロアリール、TCH2mQR5、COTCH2mQR5、NR5COTCH2mQR5、およびCR5=CR6COR7から独立して選択され、またはR1およびR2は、そのうちの4個までを、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えることができる3~7個の環員、好ましくは5~6個の環員を含む炭素環式基を形成していてもよく、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C1~C8アルキル、低級C1~C8アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノもしくはジアルキルアミノ、CH2mCONR5R6およびOCH2mCOOR5から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの基で置換されておりただし、少なくとも1個の炭素原子が炭素環式環に存在し、2個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする;Tは、O、S、NR7、NOR7、NR7R8WまたはCR7R8であり;Qは、O、S、NR7、NOR7、NR7R8W、CO2、OCH2m-ヘテロアリール、OCH2mSOnR8、CH2-ヘテロアリール、または環員のうちの4個までが、場合により、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子である3~7個の環員を含む炭素環式基ただし、少なくとも1個の炭素原子が炭素環式環に存在し、2個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とするであり、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノもしくはジアルキルアミノから独立して選択される1つ、2つもしくは3つの基で置換されており;Wは、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、およびトリエチルアンモニウムからなる群から選択されるアニオンであり;m=0~6であり;R4およびX1、X2およびX3の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR7SO2R8、CONR7R8、NR7COR8、COnR7、CONR7SO2R8、CH2mSO-nR7、CH2mヘテロアリール、OCH2mヘテロアリール、CH2mCONR7R8、OCH2mCOOR7、CH2mSO2NR7R8およびCOR7から独立して選択される4つまでの基によって場合により置換された芳香族環を形成していてもよく;R3は、水素、アリール、C1~C8アルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルまたはC3~C7-ヘテロシクリルであり;R5およびR6は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリール哺乳類細胞周期の進行は、異なる相を介する転移が高度に規則的に実施され、多数のチェックポイントによって監視される厳密に制御されたプロセスである。網膜芽腫タンパク質pRbは、E2F転写因子のファミリーと結合して、適切な成長刺激物の不在下でそれらの活性を防止する、G1からSへの相転移に対するチェックポイントタンパク質である。マイトジェン刺激が生じると、静止細胞は、サイクリン依存性キナーゼ4および6CDK4/6の活性化体であるD-サイクリンを新たに合成することによってS相への進入を開始する。サイクリンによって結合されると、CDK4/6は、リン酸化を介してpRbタンパク質を非活性化し、これによりE2Fが放出されて、S相に必要な遺伝子の転写が導かれる。pRbの完全な非活性化には、サイクリンD-CDK4/6およびサイクリンE-CDK2の両方によるリン酸化が必要であり、pRbの特定部位Ser780、Ser795におけるCDK4/6によるリン酸化は、サイクリンE-CDK2リン酸化にとって必要不可欠であることが証明されている。D-サイクリンに加えて、CDK4/6の活性は、キナーゼ活性を阻害するINK4a遺伝子によってコードされたp16によって調節される。サイクリンE-CDK2の阻害剤であるCIP/KIPタンパク質もサイクリンD-CDK4/6複合体に結合し、これは、CIP/KIPをそれらの標的から遠ざけることによってCDK2のさらなる活性化をもたらす。したがって、サイクリンD-CDK4/6は、G1からSへの相転移を調節する主要な酵素複合体である。D-サイクリン-CDK4/6-INK4a-pRb経路は、全般的に破壊されてがんにおける細胞増殖を助長する。大多数約80の場合において、がんは、機能的pRbを維持し、異なるメカニズムを利用してCDK4/6キナーゼ活性を高める。最も一般的な事象の1つは、突然変異、欠失およびエピジェネティックサイレンシングを介するp16の非活性化である。実際、p16の機能的不在が、非小細胞肺がん、黒色腫、膵臓がんおよび中皮腫の大部分で頻繁に観察されている。p16結合に抵抗性を付与するCDK4遺伝子CDKR24Cの特定の突然変異は、家族性黒色腫において因果的役割を果たすことが示されたという見解と相俟って、抑制されないCDK4/6活性によってもたらされる成長効果は腫瘍発生に関連する主要な要素の1つであると思われる。キナーゼ活性を増強する別のメカニズムは、D-サイクリンの存在度を高めることであり、これは、遺伝子の転位、増幅および過剰発現によって成し遂げられる。サイクリンD1遺伝子は、大多数のマントル細胞リンパ腫において免疫グロブリン重鎖に転位され、この異常が、抑制されない細胞増殖をもたらす遺伝子の恒常的発現を招く。その転位は、多発性骨髄腫の多くの事例においても観察されている。遺伝子増殖の例は、扁平細胞食道がんに見られ、事例の約50は、サイクリンD1増幅を含むことが報告されている。これは、食道がんの大部分が成長のために活性化キナーゼに大いに依存し得ることを示唆している。サイクリンD1増幅は、乳がんでもしばしば検知される。サイクリンD1遺伝子に直接関連する遺伝子欠損に加えて、その転写も遺伝子の上流の制御因子である活性化オンコジーンによって大いに高められ得る。活性化RasまたはNeuオンコジーンは、サイクリンD1を一次的に上方制御することによってマウスにおける乳がんを促進することが示された。サイクリンD1のレベルの抑制またはキナーゼ活性の阻害は、開始および維持段階の両方において腫瘍成長を防止することが可能であったため、抑制されないCDK4/6は、がんの発生における主要な要素であることが実証された。P13KにおけるMAPKおよびPTEN欠失におけるV600EB-Rafなどのマイトジェン経路の他の活性化異常もDサイクリンを増加させて、増殖の加速化を達成するため、CDK4/6は、それを担持するがんに対しても重要であり得ることが示唆される。最後に、CDK4および6をコードする遺伝子は、ヒト新生物の部分集合においても増幅される。CDK4遺伝子は、100の脂肪肉腫においてMDM2遺伝子とともに増幅され、CDK6は、T-LBL/ALLにおいて頻繁に増幅される。まとめると、CDK4/6は、マントル細胞リンパ腫、膵臓がん、乳がん、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がんおよび脂肪肉腫を含む、機能的pRbを有する多くのヒトのがんの増殖に必要な重要なタンパク質であると思われる。発明の第1の一般的実施形態サイクリン依存性キナーゼ4/6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ[式中、Xは、CR9またはNであり;R1は、C1~8アルキル、CN、COOR4またはCONR5R6、5~14員ヘテロアリール基または3~14員シクロヘテロアルキル基であり;R2は、C1~8アルキル、C3~14シクロアルキルまたは5~14員ヘテロアリール基であり、R2は、1つまたは複数のC1~8アルキルまたはOHで置換されていてもよく;Lは、結合、C1~8アルキレン、COまたはCONR10であり、Lは、置換されていても非置換であってもよく、Yは、H、R11、NR12R13、OHであり、またはYは、以下の基の一部であり、Yは、CR9またはNであり;0~3個のR8が存在してもよく、R8は、C1~8アルキル、オキソ、ハロゲンであり、または2つ以上のR8が、架橋アルキル基を形成していてもよく;Wは、CR9またはNであり;R3は、H、C1~8アルキル、C1~8アルキルR14、C3~14シクロアルキル、COC1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~8アルキルOH、CONR14R15、C1~8シアノアルキル、COR14、C0~8アルキルCOC0~8アルキルNR14R15、C0~8アルキルCOOR14、NR14R15、SO2C1~8アルキル、C1~8アルキルC3~14シクロアルキル、COC1~8アルキルC3~14シクロアルキル、C1~8アルコキシまたはOHであり、R3がHでない場合は置換されていても非置換であってもよい。R9は、Hまたはハロゲンであり;R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、それぞれ独立して、H、C1~8アルキル、C3~14シクロアルキル、3~14員シクロヘテロアルキル基、C6~14アリール基、5~14員ヘテロアリール基、アルコキシ、COH、CNOH、CNOCH3、COC1~3アルキル、C1~8アルキルNH2、C1~6アルキルOHから選択され、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、およびR13、R14およびR15は、Hでない場合は、置換されていても非置換であってもよく;mおよびnは、独立して0~2であり;L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12およびR13、R14およびR15は、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、C2~8アルキニル、C3~14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール基、C6~14アリール基、3~14員シクロヘテロアルキル基、OH、O、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。]。第1の一般的実施形態の実施形態において、該組合せは、式Iただし、R3は、H、C1~8アルキル、C3~14シクロアルキル、COC1~8アルキル、C1~8アルキルOH、C1~8シアノアルキル、C0~8アルキルCOC0~8アルキルNR14R15、C0~8アルキルCOOR14、NR14R15、C1~8アルキルC3~14シクロアルキル、COC1~8アルキルC3~14シクロアルキル、C0~8アルコキシ、C1~8アルキルR14、C1~8ハロアルキル、またはCOR14であり、OH、CN、FまたはNH2の1つまたは複数で置換されていてもよく、R14およびR15は、それぞれ独立して、H、C1~8アルキル、C3~14シクロアルキル、アルコキシ、COC1~3アルキル、C1~8アルキルNH2またはC1~6アルキルOHから選択されるのCDK4/6阻害剤を含む。第1の一般的実施形態の別の実施形態において、該組合せは、式Iただし、R3は、H、C1~8アルキルまたはC1~8アルキルOHであるのCDK4/6阻害剤を含む。さらに別の実施形態において、発明の組合せは、式Iただし、Yは、H、OHであり、またはYは、以下の基の一部であり、Yは、Nであり、Wは、CR9またはNであり;0~2個のR8が存在してもよく、R8は、C1~8アルキル、オキソであり、または2つ以上のR8が、架橋アルキル基を形成していてもよいのCDK4/6阻害剤を含む。第1の一般的実施形態のさらに別の実施形態において、本発明は、式Iただし、Lは、結合、C1~8アルキレンまたはCONHまたはCOであるのCDK4/6阻害剤を含む。別の好適な実施形態において、該組合せは、式IR2は、C3~14シクロアルキルであるのCDK4/6阻害剤を含む。別の実施形態において、R2は、シクロペンタンである。第1の一般的実施形態のさらに別の実施形態において、本発明は、式Iただし、R1は、CN、COOR4、CONR5R6または5~14員ヘテロアリール基であるのCDK4/6阻害剤を含む。さらに別の実施形態において、R1は、CONR5R6であり、R5およびR6は、C1~8アルキルである。さらに別の実施形態において、本発明は、式Iただし、Xは、CR9であるのCDK4/6阻害剤を含む。別の実施形態において、一方のXは、Nであり、他方のXは、CR9である。別の実施形態において、組合せは、式Iただし、Xは、CR9であり、Yは、であり、mおよびnは、1であり、YおよびWは、NであるのCDK4/6阻害剤を含む。第1の一般的実施形態の別の実施形態において、本発明は、式Iただし、一方のXは、Nであり、他方のXは、CR9であるのCDK4/6阻害剤を含む。ある実施形態において、本発明は、などの式Iの化合物を含む。第1の一般的実施形態の別の実施形態において、本発明は、式IXは、CR9であり、Yは、であり、mおよびnは、1であり、YおよびWは、Nであるの化合物を含む。式Iの別の実施形態において、R3は、H、C1~8アルキル、C3~14シクロアルキル、COC1~8アルキル、C1~8アルキルOH、C1~8シアノアルキル、C0~8アルキルCOC0~8アルキルNR14R15、C0~8アルキルCOOR14、NR14R15、C1~8アルキルC3~14シクロアルキル、COC1~8アルキルC3~14シクロアルキル、C0~8アルコキシ、C1~8アルキルR14、C1~8ハロアルキル、またはCOR14であり、OH、CN、FまたはNH2の1つまたは複数で置換されていてもよく、R14およびR15は、それぞれ独立して、H、C1~8アルキル、C3~14シクロアルキル、アルコキシ、COC1~3アルキル、C1~8アルキルNH2またはC1~6アルキルOHから選択される。式Iの別の実施形態において、Yは、H、OHであり、またはYは、以下の基の一部であり、Yは、Nであり、Wは、CR9またはNであり;0~2個のR8が存在してもよく、R8は、C1~8アルキル、オキソであり、または2つ以上のR8が、架橋アルキル基を形成していてもよい。式Iの別の実施形態において、Lは、結合、C1~8アルキレンまたはCONHまたはCOである。R2は、C3~7シクロアルキルのいずれか1つである。R1は、CN、COOR4、CONR5R6または5~14員ヘテロアリール基である。式Iの別の実施形態において、Xは、CR9であり、またはXは、Nであり、他方のXは、CR9であり、またはXはCR9であり、Yは、であり、mおよびnは、1であり、YおよびWは、Nである。式Iの好適な化合物としては、7-シクロペンチル-2-[5-3-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボニトリル;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-フルオロ-エチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-6’-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-[5-4-カルバモイルメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-{5-[4-2-アミノ-アセチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-[5-3-アミノ-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-メトキシ-エチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[4-2-ヒドロキシエチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-R-3-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-S-3-メチルピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-3-メチルピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-3-ヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-ピロリジン-1-カルボニル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ヒドロキシ-エチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-S-2,3-ジヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5-{4-[2-2-ヒドロキシエトキシ-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{6-[4-2-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2,3-ジヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-R-2,3-ジヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-6’-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;7-シクロペンチル-2-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-ジメチルアミノピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-S-3-メチルピペラジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-S-2-ヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-R-2-ヒドロキシプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-4-メチル-ペンチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[6-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ヒドロキシ-2メチルプロピル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-1’-イソプロピル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[R-4-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[S-4-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-ジメチルアミノアセチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-エチル-ブチルピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-{5-[4-2-シクロヘキシル-アセチルピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-{5-[4-3-シクロペンチル-プロピオニル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[5-4-イソブチルピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;{4-[6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸メチルエステル;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-イソプロポキシエチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;{4-[6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチルエステル;4-6-{7-シクロペンチル-6-[2-ヒドロキシ-エチルメチル-カルバモイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;7-シクロペンチル-2-{5-[4-2-メチル-ブチルピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-[1’-2-ヒドロキシ-エチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;{4-[6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-酢酸;および2-{4-[6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-プロピオン酸;またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。式Iの化合物は、参照により本明細書に組み込まれている公開PCT特許出願WO2010/020675に全般的かつ具体的に記載されている。発明の第2の一般的実施形態サイクリン依存性キナーゼ4/6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である組合せ[式中、破線は、一重または二重結合を示し;Aは、NまたはCR5であり、R5は、水素またはC1~C3-アルキルであり;R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C3-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換C1~C3-アルキル、置換C3~C8-シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R4は、水素、C1~C8-アルキル、置換C1~C8-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、置換C3~C8-シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;XとYの結合が一重結合である場合は、Xは、CR6R7、NR8またはC=Oであり、およびYは、CR9R10またはC=Oであり;XとYの結合が二重結合である場合は、Xは、NまたはCR11であり、およびYは、CR12であり;R6およびR7は、それぞれ独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、水素、C1~C3-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され;R8は、水素、C1~C3-アルキルおよびC3~C8-シクロアルキルであり;R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、C1~C3-アルキルまたはC3~C8-シクロアルキルであり;R11およびR12は、それぞれ独立して、ハロ、水素、C1~C3-アルキル、C1~C3-アルコキシ、CN、C=NOH、C=NOCH3、COH、COC1~C3-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換C1~C3-アルキル、置換C3~C8-シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換へテロアリール、-BNR13R14、-BOR13、-BCOR13、-BCOOR13、-BCONR13R14からなる群から選択され;Bは、結合、C1~C3-アルキルまたは分枝C1~C3-アルキルであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、水素、C1~C3-アルキル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。]。第2の一般的実施形態の一実施形態において、式IIの化合物は、からなる群から選択される。式IIの化合物は、参照により本明細書に組み込まれている公開PCT特許出願WO2007/140222に全般的かつ具体的に記載されている。発明の第3の一般的実施形態サイクリン依存性キナーゼ4/6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ[式中、R1は、C1~6-アルキル、C3~14-シクロアルキル、3~14員シクロヘテロアルキル基、C6~14-アリール、C1~6-アルコキシ、C1~6アルキルC6~14アリール、C1~6アルキルC3~14シクロアルキル、C1~6アルキル-3~14員シクロヘテロアルキル基、C1~6アルキル-5~14員ヘテロアリール基、C1~6アルキルOR7、C1~6アルキルNR5R6、C1~6アルコキシC6~14アリール、C1~6アルキルCNまたはC1~6アルキルCOOR7であり、非置換であっても、C1~6-アルキル、C6~14-アリール、ヒドロキシル、C1~6-アルキルハロ、C1~6-アルコキシハロ、ハロ、C1~6-アルコキシ、C1~6アルキルC6~14アリール、COOR8、CN、オキソまたはNR9R10の1つまたは複数で置換されていてもよく;R2は、H、C1~6-アルキル、C2~6-アルケニル、C2~6-アルキニル、ヒドロキシルまたはハロであり;R3およびR4は、独立して、H、C1~6-アルキル、C3~14-シクロアルキルまたはハロであり、非置換であっても置換されていてもよく;R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、C1~6-アルキル、C2~6-アルケニル、C2~6-アルキニル、C3~14-シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール基、C6~14-アリール、COOR11またはCOR11であり、非置換であっても置換されていてもよく;Xは、NまたはCR12であり、R11およびR12は、独立して、H、ハロゲンまたはC1~6-アルキルである。]。第3の一般的実施形態の一実施形態において、式IIIただし、R1は、C1~6-アルキル、C3~14-シクロアルキル、C6~14-アリール、3~14員シクロヘテロアルキル基、C1~6アルキルC6~14アリール、C1~6アルキルC3~14シクロアルキル、C1~6アルキル-3~14員シクロヘテロアルキル基またはC1~6アルキル-5~14員ヘテロアリール基であり、非置換であっても、C1~6-アルキル、C6~14-アリール、ヒドロキシル、C1~6-アルキルハロ、ハロ、C1~6-アルコキシおよびC1~6アルキルC6~14アリールの1つまたは複数で置換されていてもよいの化合物。式IIIの化合物の例としては、[4-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-ピリミジン-2-イル]-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イル-アミン、およびN6’-[4-5-イソプロピル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル-ピリミジン-2-イル]-N4,N4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4,6’-ジアミンが挙げられる。式IIIの化合物は、参照により本明細書に組み込まれている公開PCT特許出願WO2009/071701に全般的かつ具体的に記載されている。発明の第4の一般的実施形態サイクリン依存性キナーゼ4/6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩である組合せ[式中、R1は、C3~7アルキル;C1~6アルキルおよびOHからなる群から選択される1つの置換基で場合により置換されたC4~7シクロアルキル;C1~6アルキル、CCH32CNおよびOHからなる群から選択される1つの置換基で場合により置換されたフェニル;1つのシクロプロピルまたはC1~6アルキルで場合により置換されたピペリジニル;1つのシクロプロピルまたはC1~6アルキルで場合により置換されたテトラヒドロピラニル;またはビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり;Aは、CHまたはNであり;R11は、水素またはC1~4アルキルであり;Lは、結合、COまたはSO2であり;R2Yは、であり;Vは、NHまたはCH2であり;Xは、OまたはCH2であり;Wは、OまたはNHであり;mおよびnは、それぞれ独立して、1、2または3であり、mおよびnの両方が3であることはなく;各R2Yは、ヒドロキシ、NH2および-S-C1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されたC1~3アルキル;CD3;ハロ;オキソ;C1~3ハロアルキル;ヒドロキシ;NH2;ジメチルアミノ;ベンジル;NH2、-SCH3およびNHCOCH3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換された-CO-C1~3アルキル;-SO2-C1~4アルキル;ピロリジニル-CO-;および-CO2-C1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で場合により置換されており;R4は、水素、重水素またはCR5R6R7であり;R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは重水素である。]。第4の一般的実施形態の一実施形態において、サイクリン依存性キナーゼ4/6CDK4/6阻害剤は、式IV-Bで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。[式中、Lは、結合またはCOであり;R2Yは、であり;Vは、NHまたはCH2であり;Xは、OまたはCH2であり;Wは、OまたはNHであり;mおよびnは、それぞれ独立して、1、2または3であり、mおよびnの両方が3であることはなく;および各R5は、ヒドロキシ、NH2および-S-C1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されたC1~3アルキル;CD3;C1~3ハロアルキル;ヒドロキシ;NH2;ジメチルアミノ;ベンジル;NH2、-SCH3およびNHCOCH3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換された-CO-C1~3アルキル;-SO2-C1~4アルキル;ピロリジニル-CO-;および-CO2-C1~3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で場合により置換されている。]。式IVの化合物は、参照により本明細書に組み込まれている係属PCT出願PCT/EP2011/052353に全般的かつ具体的に記載されている。発明の第5の一般的実施形態サイクリン依存性キナーゼ4/6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、式Vの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである組合せ[式中、破線は、任意の結合を表し;X1、X2およびX3は、それぞれの場合において独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C8アルコキシ、C1~C8アルコキシアルキル、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、SONR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6およびPOOR5OR6から選択されただし、X1、X2およびX3の少なくとも1つが水素でなければならないことを前提とする;n=0~2であり;R1は、それぞれの場合において独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ヒドキシアルキルhydoxyalkylまたはC3~C7シクロアルキルであり;R2およびR4は、水素、ハロゲン、C1~C8アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C1~C8アルコキシアルキル、C1~C8ハロアルキル、C1~C8ヒドロキシアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR5、SR5、NR5R6、NOR5R6、POOR5OR6、CR5R6mNR7R8、COR5、CR4R5mCOR7、CO2R、CONR5R6、CONR5SO2R6、NR5SO2R6、CONR5OR6、SOnR5、SO2NR5R6、POOR5OR6、CR5R6mPOOR7OR8-、CR5R6m-アリール、CR5R6m-ヘテロアリール、TCH2mQR5、COTCH2mQR5、NR5COTCH2mQR5、およびCR5=CR6COR7から独立して選択され、またはR1およびR2は、そのうちの4個までを、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えることができる3~7個の環員、好ましくは5~6個の環員を含む炭素環式基を形成していてもよく、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C1~C8アルキル、低級C1~C8アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノもしくはジアルキルアミノ、CH2mCONR5R6およびOCH2mCOOR5から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの基で置換されておりただし、少なくとも1個の炭素原子が炭素環式環に存在し、2個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする;Tは、O、S、NR7、NOR7、NR7R8WまたはCR7R8であり;Qは、O、S、NR7、NOR7、NR7R8W、CO2、OCH2m-ヘテロアリール、OCH2mSOnR8、CH2-ヘテロアリール、または環員のうちの4個までが、場合により、酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子である3~7個の環員を含む炭素環式基ただし、少なくとも1個の炭素原子が炭素環式環に存在し、2個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とするであり、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノもしくはジアルキルアミノから独立して選択される1つ、2つもしくは3つの基で置換されており;Wは、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、およびトリエチルアンモニウムからなる群から選択されるアニオンであり;m=0~6であり;R4およびX1、X2およびX3の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR7SO2R8、CONR7R8、NR7COR8、COnR7、CONR7SO2R8、CH2mSO-nR7、CH2mヘテロアリール、OCH2m-ヘテロアリール、CH2mCONR7R8、OCH2mCOOR7、CH2mSO2NR7R8、およびCOR7から独立して選択される4つまでの基によって場合により置換された芳香族環を形成していてもよく;R3は、水素、アリール、C1~C8アルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C7シクロアルキルまたはC3~C7-ヘテロシクリルであり;R5およびR6は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;またはR5およびR6は、同一の窒素原子に結合されている場合は、それらが結合されている窒素と一緒になって、環員のうちの4個までを、酸素、硫黄、SO、SO2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えることができる3~8個の環員を含む複素環式基を形成しただし、少なくとも1個の炭素原子が複素環式環に存在し、2個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする、複素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノもしくはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR7SO2R8、CONR7R8、NR7COR8、COOR7、CONR7SO2R8、CH2mSOnR7、CH2m-ヘテロアリール、OCH2m-ヘテロアリール、CH2mCONR7R8、OCH2mCOOR7、およびCH2SO2NR7R8から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの基で置換されており;R7およびR8は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;またはR7およびR8は、同一の窒素原子に結合されている場合は、それらが結合されている窒素と一緒になって、環員のうちの4個までが、場合により、酸素、硫黄、SO、SO2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子である3~8個の環員を含む複素環式環を形成していてもよくただし、少なくとも1個の炭素原子が複素環式環に存在し、2個以上の環酸素原子が存在する場合は、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とする、複素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノもしくはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選択される1つ、2つもしくは3つの基で置換されている。]。式Vの化合物は、参照により本明細書に組み込まれている公開PCT特許出願WO2003/062236に全般的かつ具体的に記載されている。第1から第5の一般的実施形態の他に、本発明は、また、サイクリン依存性キナーゼ4/6CDK4/6阻害剤である第1の薬剤と、mTOR阻害剤である第2の薬剤とを含む組合せであって、第1の薬剤が、参照により本明細書に組み込まれている公開PCT特許出願WO2010/125402に全般的かつ具体的に記載されている化合物、または参照により本明細書に組み込まれている公開PCT特許出願WO2008/007123に全般的かつ具体的に記載されている化合物である組合せに関する。特定の例示的なサイクリン依存性キナーゼ4/6CDK4/6阻害剤としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。化合物A1:以下の化学構造を有する7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。化合物A2:以下の化学構造を有する7-シクロペンチル-2-[5-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。化合物A3:以下の化学構造を有する7-シクロペンチル-2-[5-1R,6S-9-メチル-4-オキソ-3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。化合物A4:以下の化学構造を有する6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン。化合物A5:以下の化学構造を有するN6’-[4-5-イソプロピル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル-ピリミジン-2-イル]-N4,N4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4,6’-ジアミン。化合物A6:以下の化学構造を有する[4-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-ピリミジン-2-イル]-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イル-アミン。本発明を実施するのに使用できる例示的なmTOR阻害剤としては、シロリムスラパマイシン、AY-22989、Wyeth、エベロリムスRAD001、Novartis、テムシロリムスCCI-779、WyethおよびデフェロリムスAP-23573/MK-8669、Ariad/MerckCo、AP23841AriadAZD-8055AstraZeneca、Ku-0063794AstraZeneca、Kudos、OSI-027OSIPharmaceuticals、WYE-125132Wyeth、ZotarolimusABT-578、SAR543、アスコマイシン、INK-128IntellikineXL765Exelisis、NV-128Novogen、WYE-125132Wyeth、EM101/LY303511Emiliem、{5-[2,4-ビス-S-3-メチル-モルホリン-4-イル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-2-メトキシ-フェニル}-メタノール、化合物OSI-027OSI、HTS-1レスターLeicester大学およびPP242Intellikineが挙げられる。上記mTOR阻害剤の各々は、上記サイクリン依存性キナーゼ4/6CDK4/6阻害剤の一般的実施形態および/または特定の実施形態のいずれかと併用され得る。化合物B1であるエベロリムスは、化学名1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R-1,18-ジヒドロキシ-12-{1R-2-[1S,3R,4R-4-2-ヒドロキシエトキシ-3-メトキシシクロヘキシル]-1-メチルエチル}-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザ-トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペンタノンを有する。エベロリムスおよび類似体は、米国特許第5,665,772号の第1列、第39行から第3列、第11行に記載されている。エベロリムスは、以下の構造によって表される。化合物B2であるラパマイシンは、化学名3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S、26R,27R,34aS-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-ヘキサデカヒドロ-9,27-ジヒドロキシ-3-[1R-2-[1S,3R,4R-4-ヒドロキシ-3-メトキシシクロヘキシル]-1-メチルエチル]-10,21-ジメトキシ-6,8,12,14,20,26-ヘキサメチル-23,27-エポキシ-3H-ピリド[2,1-c][1,4]-オキサアザシクロヘントリアコンチン-1,5,11,28,294H,6H,31H-ペンタオンを有する。ラパマイシンは、以下の構造によって表される。本発明に有用な他のmTOR阻害剤としては、米国特許出願公開第2008/0194546号および同第2008/0081809号に開示されているもの、WO06/090167;WO06/090169;WO07/080382、WO07/060404、WO07/061737およびWO07/087395の例およびWO08/02316に記載されている化合物、ならびにJMedChem20095250135016に記載されている化合物が挙げられる。別の実施形態において、本発明は、前記第2の薬剤が、ラパマイシンAY-22989、エベロリムス、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、OSI-027、WYE-125132からなる群から選択される組合せを含む。好適な実施形態において、第2の薬剤はエベロリムスである。本発明の別の実施形態において、mTORの阻害剤は、下記のようなラパマイシン誘導体から選択される。a.置換ラパマイシン、例えば、40-O-置換ラパマイシン、例えば、米国特許第5,258,389号、WO94/09010、WO92/05179、米国特許第5,118,677号、米国特許第5,118,678号、米国特許第5,100,883号、米国特許第5,151,413号、米国特許第5,120,842号、WO93/11130、WO94/02136、WO94/02485およびWO95/14023に記載されている化合物;b.16-O-置換ラパマイシン、例えば、WO94/02136、WO95/16691およびWO96/41807に開示されている例;c.32-水素化ラパマイシン、例えば、WO96/41807および米国特許第5256790号に開示されている例;d.WO94/09010、WO95/16691またはWO96/41807に開示されている誘導体、より好適には32-デオキソラパマイシン、16-ペント-2-イニルオキシ-32-デオキソラパマイシン、16-ペント-2-イニルオキシ-32S-ジヒドロ-ラパマイシン、16-ペント-2-イニルオキシ-32S-ジヒドロ-40-O-2-ヒドロキシエチル-ラパマイシン、より好ましくはWO94/09010の実施例8として開示されている40-O-2-ヒドロキシエチル-ラパマイシン、好ましくは40-O-2-ヒドロキシエチル-ラパマイシン、40-[3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルプロパノエート]-ラパマイシンCCI-779とも呼ばれる、40-エピ-テトラゾリル-ラパマイシンABT578とも呼ばれる、32-デオキソラパマイシン、16-ペンタ-2-イニルオキシ-32S-ジヒドロラパマイシンまたはTAFA-93;およびe.WO98/02441およびWO01/14387に開示されている誘導体、例えば、AP23573、AP23464またはAP23841。さらに別の実施形態において、本発明は、前記第2の薬剤が、AY-22989、エベロリムス、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、OSI-027、WYE-125132からなる群から選択される組合せを含む。好適な実施形態において、第2の薬剤はエベロリムスである。別の実施形態において、本発明は、CDK4/6またはmTORに依存する過剰増殖疾患、好ましくはがんを治療する方法であって、当該治療を必要とする患者に本発明の組合せを投与することを含む。CDK4/6依存性がんは、一般に、過リン酸化網膜芽腫Rbタンパク質によっても特徴づけられる。経路を阻害または遮断すると、がんの成長が緩慢化または中断する場合に、がんは経路に依存する。CDK4またはCDK6経路依存性がんの例としては、乳がん、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、T細胞白血病、腎細胞癌、胃がんおよび膵臓がんが挙げられる。mTOR経路依存性がんの例としては、乳がん、膵臓がん、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんおよび結腸がんが挙げられる。当該技術分野では、がんとCDK4/6経路またはmTOR経路との相関関係が確認されている。例えば、Shapiro、JournalofClinicalOncology、第24巻、第11号、1770~1783頁、またはFasolo、ExpertOpinInvestigDrugs第17巻、第11号、1717~1734頁を参照されたい。したがって、本発明の実施形態は、組合せもしくは個別剤形として販売することができる医薬品における製造による、がんの治療に使用されるCDK4/6阻害剤とmTOR阻害剤との組合せ、または当該治療を必要とする患者に該組合せを投与することによってがんを治療する方法である。がんは、固形腫瘍がんまたはリンパ腫であり得る。好適ながんとしては、膵臓がん、乳がん、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、黒色腫、結腸がん、食道がん、脂肪肉腫、多発性骨髄腫、T細胞白血病、腎細胞癌、胃がん、腎細胞癌、膠芽腫、肝細胞癌、胃がん、肺がんまたは結腸がんが挙げられる。薬学的に許容されるという語句は、生理的に許容可能であり、典型的には、ヒトに投与されたときにアレルギー反応、または胃蠕動および目眩等の同様のやっかいな反応を生じない分子および組成物を指す。好ましくは、本明細書に使用されているように、薬学的に許容されるという用語は、連邦もしくは州政府の管理機関によって承認されていること、または米国薬局方、もしくは動物、特にヒトでの使用に対する他の広く認識された薬局方に掲載されていることを意味する。担体という用語は、それを用いて化合物が投与される賦形剤、アジュバント、添加剤またはビヒクルを指す。当該医薬担体は、水、ならびに落花生油、大豆油、鉱油およびゴマ油等の石油、動物、植物または合成起源の油を含む油などの無菌液であり得る。好ましくは、水または生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液が、特に注射液に担体として採用される。好適な医薬担体は、E.W.MartinによるRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。治療有効量という語句は、本明細書においては、宿主の活性、機能および応答の臨床的に有意な欠乏を少なくとも約15パーセント、好ましくは少なくとも50パーセント、より好ましくは少なくとも90パーセント低減し、最も好ましくは防止するのに十分な量を指すように使用される。あるいは、治療有効量は、宿主における臨床的に有意な状態/症候の改善をもたらすのに十分なものである。薬剤は、いずれも本発明に従って、医薬組成物および診断組成物を製造するのに使用することができるか、または当該目的のために独立して使用することができる化合物、核酸、ポリペプチド、断片、イソ型、変種もしくは他の材料であってもよいすべての材料を指す。本明細書に使用される類似体は、本発明の所望の活性および治療効果例えば、腫瘍成長の阻害を有する化合物、ヌクレオチド、タンパク質もしくはポリペプチドまたは化合物と同様または同一の活性または機能を有するが、好適な実施形態の配列または構造と同様または同一の配列または構造を必ずしも含む必要がない小有機化合物、ヌクレオチド、タンパク質またはポリペプチドを指す。誘導体は、アミノ酸残基の置換、欠失もしくは付加の導入によって改変された親タンパク質もしくはポリペプチドのアミノ酸配列を含む化合物、タンパク質もしくはポリペプチド、またはヌクレオチドの置換もしくは欠失、付加もしくは突然変異の導入によって改質された核酸もしくはヌクレオチドを指す。誘導体核酸、ヌクレオチド、タンパク質またはポリペプチドは、親ポリペプチドと同様または同一の機能を有する。本明細書に使用されているように、ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。本明細書に使用されているように、アルキルは、直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1から10個の炭素原子例えば1から8個の炭素原子を有することが可能である。アルキル基の例としては、メチルMe、エチルEt、プロピル例えばn-プロピルおよびイソプロピル、ブチル例えばn-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル基例えばn-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル例えばn-ヘキシルおよびその異性体等が挙げられる。低級アルキル基は、典型的には、4個までの炭素原子を有する。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル例えばn-プロピルおよびイソプロピル基およびブチル例えばn-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル基が挙げられる。ある実施形態において、アルキル基または2つ以上のアルキル基が架橋アルキル基を形成していてもよい。これは、アルキル基が、特に環式基に示される別の基を横切って結合して、アルキル鎖により架橋された環、すなわち架橋縮合環を形成する場合である。これは、環基Yを横切る架橋アルキル基に対する2つ以上のR8基が、アルキル鎖により架橋された環を形成する場合に示されるが、それに限定されない。本明細書に使用されているように、アルケニルは、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2から10個の炭素原子例えば2から8個の炭素原子を有することが可能である。アルケニル基の例としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基およびヘキサジエニル基等が挙げられる。1つまたは複数の炭素-炭素二重結合は、2-ブテンのような内部または1-ブテンのような末端であり得る。本明細書に使用されているように、アルキニルは、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2から10個の炭素原子例えば2から8個の炭素原子を有することが可能である。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニル等が挙げられる。1つまたは複数の炭素-炭素三重結合は、2-ブチンのような内部または1-ブチンのような末端であり得る。本明細書に使用されているように、アルコキシは、-O-アルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ例えばn-プロポキシおよびイソプロポキシ基およびt-ブトキシ基等が挙げられる。本明細書に使用されているように、アルキルチオは、-S-アルキル基を指す。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ例えばn-プロピルチオおよびイソプロピルチオ基およびt-ブチルチオ基等が挙げられる。カルバルコキシという用語は、主鎖に対する結合がカルボニル基COを介するアルコキシカルボニル基を指す。例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル等が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に使用されているように、オキソは、二重結合酸素すなわち=Oを指す。COという用語は、ケトンであってもアルデヒドまたは酸または酸誘導体であっても-C=O基を指すことも理解されたい。同様に、SOは、-S=O基を指す。本明細書に使用されているように、ハロアルキルは、1つまたは複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、1から10個の炭素原子例えば1から8個の炭素原子を有することが可能である。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2ClおよびC2Cl5等が挙げられる。過ハロアルキル基、すなわちすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基例えばCF3およびC2F5もハロアルキルの定義の中に含まれる。例えば、C1~10ハロアルキル基は、式-CiH2i1-jXjただし、Xは、F、Cl、BrまたはIであり、iは、1から10の範囲の整数であり、jは、0から21の範囲の整数であるただし、jは、2i1以下であることを前提とするを有することが可能である。本明細書に使用されているように、シクロアルキルは、環化アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む非芳香族炭素環式基を指す。シクロアルキル基は、炭素原子が環系の内部または外部に位置する単環式例えばシクロヘキシルまたは多環式例えば、縮合、架橋および/またはスピロ環系を含むであり得る。シクロアルキル基は、全体的に、3から14個の環原子例えば、単環式シクロアルキル基では3から8個の炭素原子、および多環式シクロアルキル基では7から14個の炭素原子を有することが可能である。シクロアルキル基の任意の好適な環位置を規定の化学構造に共有結合させることができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプタトリエニル基、ノルボルニル基、ノルピニル基、ノルカリール基、アダマンチル基およびスピロ[4,5]デカニル基、ならびにそれらの相同体および異性体等が挙げられる。本明細書に使用されているように、ヘテロ原子は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指し、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセリウムを含む。本明細書に使用されているように、シクロヘテロアルキルは、O、NおよびSから選択される少なくとも1個例えば、1個、2個、3個、4個または5個の環ヘテロ原子を含み、1つまたは複数例えば、1つ、2つまたは3つの二重または三重結合を場合により含む非芳香族シクロアルキル基を指す。シクロヘテロアルキル基は、全体的に、3から14個の環原子を有することができ、1から5個の環ヘテロ原子例えば、単環式シクロヘテロアルキル基では3~6個の環原子および多環式シクロヘテロアルキル基では7から14個の環原子を含む。シクロヘテロアルキル基を規定の化学構造の任意のヘテロ原子または炭素原子に共有結合させて、安定構造を得ることができる。シクロヘテロアルキル環における1個または複数個のNまたはS原子が酸化されてもよい例えば、モルホリンN-オキシド、チオモルホリンS-オキシドおよびチオモルホリンS,S-ジオキシド。シクロヘテロアルキル基は、フタルイミジル、ピペリドニル、オキサゾリジノニル、2,41H,3H-ジオキソ-ピリミジニルおよびピリジン-21H-オニル等の1つまたは複数のオキソ基を含むことも可能である。シクロヘテロアルキル基の例としては、とりわけ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼチジン等が挙げられる。本明細書に使用されているように、アリールは、芳香族単環式炭化水素環系、または環系における環の少なくとも1つが芳香族炭化水素環であり、環系におけるすべての他の芳香族環が炭化水素のみを含む多環式環系を指す。いくつかの実施形態において、単環式アリール基は、6から14個の炭素原子を有することが可能であり、多環式アリール基は、8から14個の炭素原子を有することが可能である。アリール基を規定の化学構造の任意の炭素原子に共有結合させて、安定構造を得ることができる。いくつかの実施形態において、アリール基は、芳香族炭素環式環、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、アントラセニル基およびフェナントレニル基等のみを有することが可能である。他の実施形態において、アリール基は、少なくとも1つの芳香族炭素環式環が1つまたは複数のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環に縮合したすなわち、それらと共通の結合を有する多環式環系であり得る。当該アリール基の例としては、とりわけ、シクロペンタンすなわち、5,6-二環式シクロアルキル/芳香族環系であるインダニル基、シクロヘキサンすなわち、6,6-二環式シクロアルキル/芳香族環系であるテトラヒドロナフチル基、イミダゾリンすなわち、5,6-二環式シクロヘテロアルキル/芳香族環系であるベンズイミダゾリニル基およびピランすなわち、6,6-二環式シクロヘテロアルキル/芳香族環系であるクロメニル基のベンゾ誘導体等が挙げられる。アリール基の他の例としては、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソリル基、クロマニル基およびインドリニル基等が挙げられる。本明細書に使用されているように、ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む芳香族単環式環系、または環系における環の少なくとも1つが芳香族であり、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む多環式環系を指す。ヘテロアリール基は、全体的に、5から14個の環原子を有し、1~5個の環ヘテロ原子を含むことが可能である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、1つまたは複数の芳香族炭素環式環、非芳香族炭素環式環または非芳香族シクロヘテロアルキル環に縮合した単環式へテロアリール環を含むことが可能である。ヘテロアリール基を規定の化学構造の任意のヘテロ原子または炭素原子に共有結合させて、安定構造を得ることができる。一般に、ヘテロアリール環は、O-O結合、S-S結合またはS-O結合を含まない。しかし、ヘテロアリール基における1つまたは複数のNまたはS原子が酸化され得る例えば、ピリジンN-オキシド、チオフェンS-オキシド、チオフェンS,S-ジオキシド。当該ヘテロアリール環の例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、2-メチルキノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、キナゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、シノリニル基、1H-インダゾリル基、2H-インダゾリル基、インドリジニル基、イソベンゾフイル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピリジニル基、フロピリジニル基、チエノピリジニル基、ピリドピリミジニル基、ピリドピラジニル基、ピリドピリダジニル基、チエノチアゾリル基、チエノキサゾリル基およびチエノイミダゾリル基等が挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、4,5,6,7-テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリニル基、ベンゾチエノピリジニル基およびベンゾフロピリジニル基等が挙げられる。本発明は、本発明のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物、すなわち式Iただし、1つまたは複数の原子が、原子価は同じであるが、原子質量または質量数は通常自然に見いだされる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられているの化合物を含む。本発明の化合物に含められる好適な同位体の例は、2Hおよび3Hなどの水素の同位体、11C、13Cおよび14Cなどの炭素の同位体、36Clなどの塩素の同位体、18Fなどのフッ素の同位体、123Iおよび125Iなどのヨウ素の同位体、13Nおよび15Nなどの窒素の同位体、15O、17Oおよび18Oなどの酸素の同位体、32Pなどのリンの同位体、および35Sなどの硫黄の同位体を含む。式Iの特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および/または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3Hおよび炭素-14、すなわち14Cは、導入が容易であること、および容易な検出手段であることから、この目的に特に有用である。重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大化または投与量要件の緩和を確保することができるため、状況によっては好適であり得る。11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出性同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影PET試験に有用であり得る。式Iの同位体標識化合物を、一般に、当業者に既知の従来の技術、またはこれまで採用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および製造法に記載の方法と類似の方法によって製造することができる。実施例1~3は、7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド化合物A1を製造するために使用できる一般手順を示す。本明細書に記載のCDK4/6阻害剤を製造するためのさらなる方法を、WO2010/020675として公開されているWO出願第PCT/EP09/060793に見いだすことができる。ニトリル類似体は以下によって製造され得る。CH3CN60ml中5-ブロモ-2-ニトロピリジン4.93g、24.3mmolおよびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.97g、26.7mmolの撹拌溶液にDIPEA4.65mL、26.7mmolを添加する。混合物を72時間にわたって還流しながら加熱し、次いで室温まで冷却し、沈殿生成物を濾過によって回収する。濾液を濃縮し、30EtOAc/ペトロールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。一緒にした生成物をEtOAc/ペトロールから再結晶させて、4-6-ニトロ-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.50g、収率80を得る。MSESIm/z308MHジオキサン3.5mL中5-[4-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミン158mg、0.607mmol、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド118mg、0.405mmol、Pd2dba318.5mg、0.020mmol、BINAP25mg、0.040mmolとナトリウム-tert-ブトキシド70mg、0.728mmolの混合物を脱気し、CEMDiscoverマイクロウェーブにて1時間にわたって100°Cに加熱する。反応混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分離させる。有機層を分離し、水層をさらなるジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機体を塩水で洗浄しishedwithbrine、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー0から10のメタノール/ジクロロメタンを使用して粗製物を精製して、7-シクロペンチル-2-{5-[4-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得て、それをさらにアセトニトリルによる粉砕によって精製する115mg、55。MSESIm/z517.2MH方法A。7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド実施例2のブッフワルドの方法、次いで実施例1の一般手順に従って、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド300mg、1.02mmolおよび5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミン314mg、1.13mmolから7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド142mg、36を得た。MSESIm/z435.3MH細胞タイターGlo発光細胞生死判別アッセイプロメガG7572は、ATPの定量化に基づいて、反応物に存在する代謝活性細胞の数に比例する発光シグナルを生成する。37°Cの水槽中で細胞タイターGlo緩衝液のバイアルを解凍することによって細胞タイターGlo試薬を調製した。次いで、全ボトルの緩衝液を、キットで提供された凍結乾燥細胞タイターGlo基質のボトルに添加した。凍結乾燥基質を溶解させた。次いで、溶液を倒置により混合し、使用の準備を整えた。Jeko-1細胞を200000個/mLの密度まで希釈し、T250フラスコにて培養した。処理前に時間0、3×100マイクロリットルのアリコットを取り出し、透明底の黒色96ウェルプレートコスター3904に仕込んだ。50uLのCTG試薬を各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上に配置し、光から保護し、室温RTで30分間の設定4を用いてインキュベートした。次いで、エンビジョンルミノメータを使用してプレートを読み取り、結果をエクスポートした。T250フラスコに残留する細胞を未処理で放置するか、または単一の薬剤で処理するか、またはそれらを併用した。使用したCDK4/6阻害剤の濃度は、100nMであり、使用したmTOR阻害剤の濃度は、1、2.5および5nMであった。プレートを37°Cおよび5CO2で72時間hrsにわたってインキュベートした。72時間後、3×100uLのアリコットを取り出し、上記のようにCTGを施した。結果をエクスポートし、マイクロソフトエクセルを使用して解析した。対照の成長と比較した生存細胞の百分率を、以下の式を用いて計算した。A>Bである場合は100×A-B/C-Bであり、そうでない場合は100×A-B/Bである。式中、Aは、処理条件下で読み取ったCTGである。Bは、時間0細胞について読み取ったCTGである。Cは、72時間未処理細胞について読み取ったCTGである。CDK4/6およびmTOR阻害剤組合せが、単一の薬剤を用いた場合に観察された成長阻害と比較してより顕著な成長阻害をもたらすかどうかを評価するために、図1に示すように、Jeko-1マントル細胞リンパ腫細胞を100nMのCDK4/6阻害剤、1、2.5および5nMのmTOR阻害剤、ならびにそれらの2つの阻害剤の組合せで処理した。実施例4の細胞タイターGloキットを使用して成長阻害を測定する。ビヒクル対照と比較した処理細胞の成長率を得た。図1に示すように、100nMのCDK4/6阻害剤で処理すると、ビヒクル対照と比較して70の細胞成長に至ったのに対して、mTOR阻害剤単独で処理すると、試験したすべての3つの濃度で約30の成長に至った。特に、CDK4/6およびmTOR阻害剤の組合せは、試験したすべての組合せではるかに顕著な成長阻害をもたらした。例えば、100nM/5nMCDK4/6およびmTOR阻害剤組合せでは10未満の細胞成長が観察された。これは、CDK4/6およびmTOR阻害剤組合せが、個々の化合物の単一薬剤の活性に対して評価すると、より高量の細胞成長阻害を誘発することを示している。CDK4/6およびmTOR阻害剤組合せが相乗的成長阻害をもたらすかどうかを判断するために、アイソボログラムを作成して、組合せにおける実際の成長阻害値を、相加について予測される25、50および75の成長阻害と比較したTallaridaRJAnoverviewofdrugcombinationanalysiswithisobologramsJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics31917。手短に述べると、単一薬剤として0から100の範囲の成長阻害値をもたらす0nMを含む9つの滴定濃度点をCDK4/6およびmTOR阻害剤について求めた。96ウェルプレートにおいて、薬剤毎に9つの濃度点を行列形式matrixformatで混合して、81の組合せを生成した。このプレートを使用してJeko-1細胞を処理し、得られた成長阻害値を使用して、単一薬剤および組合せについてのIC50値を生成した。CDK4/6阻害剤濃度をy軸上に示し、mTOR阻害剤濃度をx軸上に示したグラフを作成した。CDK4/6阻害剤とmTOR阻害剤IC50値を接続する直線は、それらの組合せについて厳密に相加的である成長阻害を示していた。相加のラインの下に位置するプロットより大きな成長阻害は、相乗的成長阻害を表し、相加のラインの上に位置するプロットより小さな成長阻害は、拮抗的成長阻害を表していた。CDK4/6およびmTOR阻害剤組合せによる細胞成長阻害が相乗的であるかどうかを評価するために、Jeko-1細胞における単一薬剤の活性および組合せの活性を測定し、実施例6に従って作成したアイソボログラム解析を用いてそれらを解析した。手短に述べると、CDK4/6およびmTOR阻害剤の単一薬剤の活性を測定して、薬剤毎に0から100成長阻害を与える9つの滴定濃度点を求めた。行列形式において、阻害剤毎の9つの濃度点に対するすべての可能な組合せをJeko-1細胞に同時投与し、観察された成長阻害を記録した。次いで、50成長阻害を与える濃度を各化合物および組合せについて計算し、それらを用いて、図2に示すグラフを作成した。XおよびY軸は、それぞれmTORおよびCDK4/6阻害剤濃度を表す。ライン1は、50成長阻害を考慮した場合の相加について予測された成長阻害を表す。ライン2は、50成長阻害を与えた、観察された組合せの濃度について作成されたプロットであり、それは相加のラインのかなり下に位置しているため、成長阻害の強い相乗性が示唆される。要約すると、CDK4/6およびmTOR阻害剤組合せは、Jeko-1マントル細胞リンパ腫細胞において、細胞成長を相乗的に阻害した。以上の実施例7に記載されるアイソボログラム解析を使用して、CDK4/6およびmTOR阻害剤組合せによる乳がん細胞系MDA-MB453における相乗効果の解析も行った。MDA-MB453乳がん細胞においても実施例7と同様に、CDK4/6およびmTOR阻害剤組合せは、相乗的に細胞成長を阻害した。Jeko-1異種移植モデルを使用して、化合物A1、化合物B1、ならびに化合物A1とB1の組合せの抗腫瘍活性を35日の治療期間で測定した。有意な抗腫瘍活性が観察された。投与を停止し、腫瘍を再成長させた場合に、化合物A1とB1の組合せは、腫瘍成長を20日間も有意に遅延させた。このモデルでは、化合物A1および化合物B1の双方が抗腫瘍活性を有していた。しかし、化合物A1とB1の組合せは、治療を停止しても腫瘍成長遅延を有意に拡大した。図4を参照されたい。移植に使用されたPANC-1腎臓癌をヌードマウスへの順次移植serialengraftmentによって維持した。腫瘍成長を開始するために、1mm3の断片を各試験動物の右脇腹に皮下移植した。腫瘍を毎週2回、次いでそれらの平均体積が100~150mm3に近づくに従って毎日監視した。腫瘍細胞の移植の22日後、すなわち試験の1日目に、動物をそれぞれ10匹のマウスの4つのグループに分類し、個々の腫瘍サイズが108~221mm3であり、グループ平均腫瘍サイズが150~153mm3であった。mm3の単位の腫瘍サイズを以下の式から計算した。腫瘍体積=w2×l/2式中、w=腫瘍の幅およびl=腫瘍の長さmm単位。1mgが1mm3の腫瘍体積に相当すると仮定して腫瘍重量を推定することができる。グループ1のマウスは、化合物A1および化合物B1のビヒクルが与えられ、すべての分析に対する対照としての役割を果たした。グループ2および3は、250mg/kgqd、po×21日の化合物A1または10mg/kgqd、po×21日の化合物B1の単剤療法monotherapiesを受けた。グループ4は、化合物A1と化合物B1の組合せ療法を受けた。腫瘍体積が1200mm3に達したとき、または試験の最終日55日目に各動物を安楽死させた。その腫瘍が終点体積に達した各動物について、以下の式に従って終点までの時間TTEを計算した。TTE=log10終点体積-b/m式中、TTEは、日数で表され、終点体積は、mm3の単位であり、bは切片であり、mは、対数変換腫瘍成長データ集合の線形回帰によって得られた直線の傾きである。データ集合は、試験終点体積を超えた第1の実測値、および終点体積に到達する直前の3つの連続的実測値で構成される。計算されたTTEは、通常、動物を腫瘍サイズのために安楽死させる日より小さい。終点に達しなかった腫瘍を有する動物には、最終日に等しいTTE値が割り当てられる。TRの原因または治療に関係のない転移NTRmにより死亡したものとして分類される動物には、死亡の日に等しいTTE値が割り当てられる。NTRの原因により死亡したものとして分類される動物は、TTEの計算から除外される。治療効力は、対照グループと比較した治療グループのTTE中央値medianの増加、すなわちTGD=日数で表されるT-C、または対照グループに対するTTE中央値の百分率、すなわちTGD=[T-C/C]×100ただし、T=治療グループのTTE中央値であり、C=指定の対照グループのTTE中央値であるとして定義される腫瘍成長遅延TGDから求められた。これらの試験は、化合物A1も化合物B1もPANC-1異種移植モデルにおいて有意な抗腫瘍活性を有していなかったことを実証している。しかし、化合物A1およびB1の組合せは、腫瘍の静止をもたらし図5A、腫瘍の再成長を18日間も有意に遅延させた図5B。応答行列全体にわたる実測値とレーベLoeweモデル値との間の差から計算された相乗効果スコアsynergyscoreにより、CHALICEソフトウェアを使用して、CDK4/6およびmTOR阻害剤組合せの間の潜在的な相乗的相互作用をレーベ相加性モデルと比較して評価した。手短に述べると、CDK4/6阻害剤に対する10uMから順次3倍に希釈した濃度およびmTOR阻害剤に対する0.1uMから順次3倍に希釈した濃度0uMを含むの範囲の9つの滴定濃度を使用した。96ウェルプレートにおいて、薬剤毎の9つの濃度点を行列形式で混合して81の組合せを生成した。このプレートを使用してJeko-1細胞を処理し、得られた阻害値をCHALICEソフトウェアで使用して、阻害およびADD過剰阻害行列、ならびにアイソボログラムを作成した。この技術および計算のより詳細な説明を、参照により本明細書に組み込まれているLeharら、Synergisticdrugcombinationsimprovetherapeuticselectivity、NatBiotechnol2009年7月27、659666に見いだすことができる。阻害行列は、化合物のそれぞれの濃度においてCTGアッセイにより観察された実際の阻害を示す。ADD過剰阻害は、過剰阻害が、レーベ相加性モデルによって予測された阻害を上回っていたことを示している。行列に加えて、アイソボログラムを使用して相乗効果を観察することができる。最高の相乗効果を観察するために、アイソボログラム毎の阻害レベルをマニュアルで選択した。CDK4/6阻害剤濃度をy軸上に示し、mTOR阻害剤濃度をx軸上に示すアイソボログラムを作成した。選択されたレベルの阻害をもたらすCDK4/6阻害剤とmTOR阻害剤の濃度を接続する直線は、それらの組合せについて厳密に相加的である成長阻害を表していた。相加のラインの下に位置するプロットより大きな成長阻害は、相乗的成長阻害を表し、相加のラインの上に位置するプロットより小さな成長阻害は、拮抗的成長阻害を表していた。以下の組のCDK4/6阻害剤とmTOR阻害剤の組合せの間の相乗的相互作用を調べた。相乗効果スコア、および対応する図を以下に列記する。"