"幹細胞がリンパ組織に結合することを阻害する方法であって、前記リンパ組織への前記幹細胞の結合を阻害する治療剤とともに当該幹細胞を投与することを含む方法。前記リンパ組織が脾臓、パイエル板およびリンパ節を含む、請求項1に記載の方法。前記治療剤は、前記幹細胞の、前記リンパ組織内の胚中心への結合を阻害する、請求項1に記載の方法。前記胚中心は、脾臓、パイエル版およびリンパ節組織からなる群から選択されるリンパ組織に存在する、請求項3に記載の方法。前記胚中心は活性化している、請求項3に記載の方法。前記治療剤は、プリン類の合成を妨げる剤、抗代謝産物、脾臓への放射線照射、化学療法剤、免疫抑制剤、グルココルチコイド、抗ベータアミロイド剤、抗Rh因子、抗TNF剤、抗エオタキシン、抗T細胞受容体TCR剤、抗インターフェロン剤、抗インターフェロンアルファ剤、抗インターフェロンベータ剤、抗インターフェロンガンマ剤、抗TGF剤、抗TGFアルファ剤、抗TGFベータ剤、抗インテグリン剤、抗アルファ4剤、抗インターロイキン剤、抗インターロイキン1剤、抗インターロイキン2剤、抗インターロイキン4剤、抗インターロイキン5剤、抗インターロイキン6剤、抗インターロイキン12剤、抗インターロイキン13剤、抗インターロイキン23剤、抗IgE剤、抗血管接着タンパク質VAP剤、抗B7剤、抗血管内皮増殖因子VEGF剤、抗BAFFBLyS剤、抗CTLA4剤、抗補体剤、抗CD2剤、抗CD3剤、抗CD4剤、抗CD5剤、抗CD20剤、抗CD23剤、抗CD25a剤、抗CD40剤、抗CD154CD40L剤、抗CD62L剤、抗CD80剤、抗CD147剤、抗LFA1剤、抗CD11a剤、抗CD18剤、プリン類合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、抗増殖剤、抗代謝剤、抗葉酸在、および抗mTOR剤、からなる群から選択される、請求項1の方法。前記治療剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸、レフルノミド、テリフルノミド、メトトレキサート、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、アベチムス、グスペリムス、サリドマイド、レナリドマイド、アナキンラ、シロリムス、デフォロリウムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ビオリムスA9、エクリズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、アフェリモマブ、ゴリムマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、ネレリモマブ、ファラリモマブ、エルシリモマブ、レブリキズマブ、ウステキヌマブ、ムロモマブ-CD3、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビジリズマブ、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、ザノリムマブ、エファリズマブ、エルリズマブ、アフツズマブ、オクレリズマブ、パスコリズマブ、ルミリキシマブ、テネリキシマブ、トラリズマブ、アセリズマブ、ガリキシマブ、ガビリモマブ、ルプリズマブ、ベリムマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ベルチリムマブ、レルデリムマブ、メテリムマブ、ナタリズマブ、トシリズマブ、オヅリモマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、ゾリモマブアリトックス、アトロリムマブ、セデリズマブ、ドルリキシズマブ、フォントリズマブ、ガンテネルマブ、ゴミリキシマブ、マスリモマブ、モロリムマブ、ペキセリズマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトックス、バパリキシマブ、ベパリモマブ、アバタセプト、ベラタセプト、エタネルセプト、ペグスネルセプト、アフリベルセプト、アレファセプト、リロナセプト、リンフォトキシンアルファおよびベータ阻害剤、デセツズマブSGN-40、HCD-12、からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記幹細胞の前記リンパ組織への結合が、CD45抗原を下方制御または妨げる治療剤を投与することにより阻害される、請求項1に記載の方法。前記治療剤は、放射線である、請求項1に記載の方法。前記幹細胞は、外因性または内因性の幹細胞である、請求項1に記載の方法。前記治療剤は、化学療法剤である、請求項1に記載の方法。前記幹細胞は、悪性血液疾患、白血病、リンパ腫、癌、大理石骨病、再生不良性貧血および血球減少症、鎌状赤血球病およびサラセミア、角膜輪部幹細胞欠損、乳癌、急性心筋梗塞、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、心不全、1型糖尿病、2型糖尿病、脳卒中、脊髄損傷、神経芽細胞腫、多発性硬化症、全身性硬化症、エリテマトーデス、慢性創傷治癒、火傷、骨折治癒、軟骨修復、CNS腫瘍、変形性関節症、腎不全、パーキンソン病、骨髄腫、糖尿病足、肝硬変および胆汁性肝硬変、拡張型心筋症、貧血、網膜色素変性症、クローン病、糖尿病性神経障害、肥満細胞症、卵巣癌、てんかん、重症筋無力症、自己免疫性疾患、肉芽腫性疾患、骨壊死、肝不全、PMD疾患、脂肪異栄養症、脱髄疾患、軟骨疾患、網膜疾患、ループス腎炎、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、肉腫、筋炎、高血糖症、黄斑変性症、潰瘍性大腸炎および筋肉変性、からなる群から選択される疾患を治療するために投与される、請求項1に記載の方法。個人における幹細胞のリンパ組織への結合を阻害するための方法であって、リンパ組織に存在する胚中心の形成を阻害すること、またはリンパ組織の胚中心を破壊もしくは除去することを含む方法。胚細胞の形成を阻害する、または胚細胞の破壊もしくは除去を促進する治療剤が個人に投与され、前記治療剤は、プリン類の合成を妨げる剤、抗代謝産物、放射線、免疫抑制剤、グルココルチコイド、抗ベータアミロイド剤、抗Rh因子、抗TNF剤、抗エオタキシン、抗T細胞受容体TCR剤、抗インターフェロン剤、抗インターフェロンアルファ剤、抗インターフェロンベータ剤、抗インターフェロンガンマ剤、抗TGF剤、抗TGFアルファ剤、抗TGFベータ剤、抗インテグリン剤、抗アルファ4剤、抗インターロイキン剤、抗インターロイキン1剤、抗インターロイキン2剤、抗インターロイキン4剤、抗インターロイキン5剤、抗インターロイキン6剤、抗インターロイキン12剤、抗インターロイキン13剤、抗インターロイキン23剤、抗IgE剤、抗血管接着タンパク質VAP剤、抗B7剤、抗血管内皮増殖因子VEGF剤、抗BAFFBLyS剤、抗CTLA4剤、抗補体剤、抗CD2剤、抗CD3剤、抗CD4剤、抗CD5剤、抗CD20剤、抗CD23剤、抗CD25a剤、抗CD40剤、抗CD154CD40L剤、抗CD62L剤、抗CD80剤、抗CD147剤、抗LFA1剤、抗CD11a剤、抗CD18剤、プリン類合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、抗増殖剤、抗代謝剤、抗葉酸在、および抗mTOR剤、からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。前記治療剤は、化学療法剤である、請求項13に記載の方法。リンパ組織の胚中心を再生するための方法であって、前記胚中心は化学剤、生物剤により、または放射線により損傷されたものであって、胚中心の再生を刺激する1つ以上の剤を投与することを含む方法。幹細胞がリンパ組織へ結合することを阻害する治療剤の投与において、好ましくは治療の1~14日前に、より好ましくは3~7日、最も好ましくは幹細胞治療または幹細胞動員の3~4日前に、治療剤を投与する。当該個人の内因性幹細胞貯蔵からの幹細胞の自発的放出とともに幹細胞がリンパ組織へ結合することを阻害する治療剤の投与において、治療剤は、好ましくは1~60日、より好ましくは1~30日、最も好ましくは1~14日の期間にわたって、治療剤を投与する。幹細胞がリンパ組織、特にリンパ組織の胚中心へ結合することを阻害する剤は、放射線、化学療法剤、免疫抑制剤およびCD45へのアンタゴニストおよびCD26へのアンタゴニストを含む。全血または骨髄からの単核分画内で見いだされる幹細胞、または全血もしくは骨髄から精製された幹細胞は、脾臓の白脾髄領域、さらに具体的には脾臓を含むリンパ組織の白脾髄における胚中心、さらにもっと具体的には脾臓の白脾髄における活性胚中心へ結合する。CD45、特に30-F11ラットIgG2b抗マウス抗CD45モノクローナル抗体により識別されるエピトープに対する抗体は、脾臓の特定された場所への幹細胞の結合を減少させ、標的損傷器官への生体内分布のために幹細胞をより利用できるようにし、組織の再生の機能回復を増進する。本発明の他の実施態様では、リンパ組織の活性胚中心を減少、破壊または除去し、それに従いリンパ組織への幹細胞の結合減少をもたらす治療剤を投与する。本発明の他の実施態様は、幹細胞の脾臓への結合を減少するために、脾臓の活性胚中心の数を減少させ、それによって修復の必要な損傷器官へ送達またはホーミングするために利用可能な循環幹細胞の数を増加させる方法を表す。免疫応答を抑制する薬剤は、脾臓および他のリンパ組織内の活性胚中心の数を減少させ得る。免疫調整剤の一般的な区分は、プリン類の合成を妨げる剤、抗代謝産物、放射線、脾臓への放射線照射、免疫抑制剤、グルココルチコイド、抗ベータアミロイド剤、抗Rh因子、抗TNF剤、抗エオタキシン、抗T細胞受容体TCR剤、抗インターフェロン剤、抗インターフェロンアルファ剤、抗インターフェロンベータ剤、抗インターフェロンガンマ剤、抗TGF剤、抗TGFアルファ剤、抗TGFベータ剤、抗インテグリン剤、抗アルファ4剤、抗インターロイキン剤、抗インターロイキン1剤、抗インターロイキン2剤、抗インターロイキン4剤、抗インターロイキン5剤、抗インターロイキン6剤、抗インターロイキン12剤、抗インターロイキン13剤、抗インターロイキン23剤、抗IgE剤、抗血管接着タンパク質VAP剤、抗B7剤、抗血管内皮増殖因子VEGF剤、抗BAFFBLyS剤、抗CTLA4剤、抗補体剤、抗CD2剤、抗CD3剤、抗CD4剤、抗CD5剤、抗CD20剤、抗CD23剤、抗CD25a剤、抗CD40剤、抗CD154CD40L剤、抗CD62L剤、抗CD80剤、抗CD147剤、抗LFA1剤、抗CD11a剤、抗CD18剤、プリン類合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、抗増殖剤、抗代謝剤、抗葉酸在、および抗mTOR剤を含む。アデノシンデアミナーゼ欠損も活性胚中心の欠損をもたらす、デオキシATPの蓄積をもたらす剤も同様であるJImmunol171:5562-5570,2003。同様に、活性化CCR7の発現を増強する剤は、活性胚中心形成の縮小をもたらす。化学療法剤も、リンパ組織の胚中心の形成を阻害、または胚中心を破壊もしくは除去するために用いられ得る。代表的な例は、アルキル化剤、抗代謝剤、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、抗新生物剤、三酸化ヒ素を含む。アルキル化剤の例として、シスプラチンおよびカルボプラチンを含み、オギザリプラチンもまたアルキル化剤である。それらは、生物学的に重要な分子におけるアミノ、カルボキシル、スルフヒドリルおよびリン酸基と共有結合を形成することにより、細胞機能を損なう。抗代謝剤の例、DNAの構成要素となるアザチオプリン、メルカプトプリン、カペシタビンフルオロウラシル。それらは、これら物質が細胞周期のS期の間にDNAへ取り込まれるのを妨害し、正常な発達と分割を中断する。それらはまたRNA合成にも影響する。それらの効果により、これら薬物はもっとも広く用いられる細胞増殖抑制剤となっている。アルカロイドはビンカアルカロイドおよびタキサンを含む。ビンカアルカロイドはビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、ビンデシンを含む。タキサンはタキソール、パクリタキセル、ドセタキセルを含む。トポイソメラーゼは、DNAのトポロジーを維持する必須の酵素である。I型またはII型トポイソメラーゼの阻害は、DNA固有の超らせんを混乱させることにより、DNAの転写および複製を妨げる。いくつかのI型トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカンおよびトポテカンであるカンプトテシン類を含む。II型トポイソメラーゼ阻害剤の例は、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩およびテニポシドを含む。抗新生物剤は、ダクチノミシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびブレオマイシンを含む。定義本発明の実施態様を表すために用いられる定義。本明細書で用いられるアゴニストという用語は、特定の受容体または当該受容体の効果単数または複数を調整するために必須な下流シグナル経路を活性化するすべての実体を意味する。アゴニストは、抗生物質、抗体断片、可溶性リガンド、小分子、環状ペプチド、架橋剤を含みうるがこれらに限定されない。本明細書で用いられるアンタゴニストという用語は、受容体の対の構造物単数または複数の結合または特定の受容体の活性化または受容体の効果単数または複数を調整するために必須の下流シグナル経路を妨げるすべての実体を意味する。アンタゴニストは、抗体、抗体断片、可溶性リガンド、Fc融合受容体、キメラ受容体、小分子、環状ペプチド、ペプチドを含みうるがこれらに限定されない。本明細書で用いられる阻害剤という用語は、特定のリガンドまたはその受容体の標的効果を減少させるすべての実体を意味する。阻害剤は小分子、アンチセンス剤、siRNAおよびmicroRNAを含む核酸でありうる。リンパ組織、リンパ節、脾臓および胚中心リンパ組織は、リンパ系における、多数のリンパ球を含有する特殊化された形態の網様結合組織である。この組織型は、脾臓、胸腺、扁桃腺、ならびに、すべてが消化管の粘膜と関連する内臓リンパ節、パイエル板および乳糜管を構成する。リンパ節は、免疫系の小さなボール状の器官であり、腋下および胃/消化管を含む全身に広く分布し、リンパ管で繋がっている。リンパ節は、B細胞、T細胞および他の免疫細胞の駐屯部位である。リンパ節は全身にあり、外来粒子に対するフィルターやトラップとしての機能を果たす。リンパ節は線維性被膜に囲まれており、リンパ節の内部では線維性被膜が広がり小柱を形成する。リンパ節の実体は外皮質と内部髄質に分けられ、髄質が直接表面と接触する門における場所を除き、内部髄質はすべて外皮質により囲まれる。外皮質は主に小胞として配置されるB細胞から成り、抗原にチャレンジされた際に胚中心を発達させることができ、深層皮質は主にT細胞から成る。T細胞または主に赤血球が主に樹状細胞と接触し、網様ネットワークが濃い、皮質下区分として知られる区分がある。脾臓は、腹部の左側、胃と横隔膜の間に位置する腹腔内の器官である。この器官は免疫系の主要な調節部である。血管に富む器官であり、多くの動脈血の供給を受けている。脾臓に入ると、血液の流れは拡張した血管の網、またはリンパ球の大きな集団の間に位置する洞に入る。洞の壁は貪食細胞を含み、貪食細胞は血液中で死細胞および外来粒子を飲み込み、全身循環からそれらを除去する能力がある。リンパ節と同じように、脾臓は抗体の重要な源であるが、しかしながらリンパ節よりも大いに、脾臓は、異常または正常に磨滅した死んでいる赤血球を、それらを破壊することにより、循環から除去することに関連づけられている。脾臓は、白脾髄と赤脾髄の両方を含む。脾臓の赤脾髄はマクロファージを保持し、マクロファージは通常、老化または不完全な赤血球RBCおよび抗体で覆われた細菌または赤血球を循環からろ過し除去する。脾臓の白脾髄はリンパ領域を含み、免疫の監視および応答にとって極めて重要である。それは侵入病原体に対する抗体を合成し、出血や感染に応答して血小板および好中球を放出する。成長の間、脾臓は、妊娠6週目で最初の造血部位であることを含む多様な役割を持つと考えられている。脾臓は、成長の早期段階の間で、骨髄造血が取って代わると、その造血機能を失うと長い間考えられていたが、最近の研究により大人の脾臓が、幹細胞の発生、幹細胞の異なる系への分化および幹細胞の貯蔵の部位であることが明らかになったTrendsMolMed116:271-276,2005;。しかしながら、外因性の幹細胞が蓄積する脾臓内の部位および外因性の幹細胞が脾臓に結合する分子メカニズムは分かっていない。脾臓の白脾髄の動脈周囲リンパ鞘PALSは主にT細胞が居るが、リンパ部分は主にB細胞が居る。胚中心GCは、リンパ節または末梢リンパ組織中のリンパ節内の部位であり、脾臓の白脾髄内では、他では中心細胞として知られる、集中した成熟Bリンパ球が急速に増殖、分化し、抗体反応の間に体細胞超変異およびクラススイッチを経て成熟する部位である。胚中心はB細胞液性免疫反応の重要な部位である。それらはT依存抗原によるB細胞の活性化の後に動的に発達する。組織学的には、GCはリンパ組織内で微視的に識別可能な部位として描写される。活性化B細胞は原発巣から一次濾胞小胞システムへと移動し、濾胞樹状細胞FDCの環境内でモノクローナルな増殖を開始する。増殖の数日後、B細胞は抗体をコードするDNAを変異し、それに従い胚中心でクローンの多様性を発生させる。これは体細胞超変異に起因するランダムな置換、欠損および挿入を含む。FDCからのいくらかの未確認の刺激で、成熟中のB細胞胚中心細胞は、暗調域から明調域へと移動し、それらの抗体を表面へと曝し始め、この段階で中心細胞と呼ばれる。中心細胞はアポトーシスを活性化された状態にあり、抗原を提示するFDCからの生存シグナルを得るために争う。この救済プロセスは、抗原への抗体の親和性に依存すると信じられている。機能性B細胞はその後、最終分化シグナルを得るためにヘルパーT細胞と相互作用する。このことはまた、たとえばIgMからIgGへのアイソタイプ転換を含む。T細胞との相互作用は、自己反応性抗体の産生を防ぐと信じられている。B細胞は、抗体を発散するプラズマ細胞、または次に同じ抗原と接触した場合に活性化されるメモリーB細胞のいずれかになる。リサイクル仮説によると、それらはまた、増殖、変異および選別の全プロセスを再開しうる。脾臓の白脾髄領域に含まれるB細胞は、特異的な分子マーカーで染色されることで識別される特有の領域へとさらに分離されることができる。脾臓の境界域は、白脾髄に隣接し白脾髄と赤脾髄の間の分離を作り出す非循環成熟B細胞を含み、CD21およびIgMおよびCD24およびCD79aを高いレベルで、そしてCD9とCD22を測定可能なレベルで発現する。マントル域は正常な胚中心濾胞を囲み、CD21、CD23およびCD38を発現する。濾胞域は胚中心の中に含まれ、IgDおよびCD23を高レベルで、CD21およびCD24を中間レベルで発現し、PNA染色により識別されうる。胚中心はPNA結合によりもっとも良く識別され、濾胞域よりCD54を高レベルで発現する。胚中心は、すべての胚中心において均一に分布するように見えるヘルパーT細胞の特別な集団を有する。胚中心は、ヘルパーT細胞を要する免疫応答に伝統的に関連づけられるが、これは絶対的ではない。胚中心は、超可変遺伝子変異が発生し、高い親和性のIgGを産生するB細胞が産生される場所である。活性胚中心は明らかなマクロファージおよびCD21を発現する樹状細胞を有する。濾胞中心はまたCD45RB220の発現により識別されるToxicologicPathology,35:366-375,2007。CD45R濾胞中心はBcl6およびBcl2を発現する胚中心を囲んで見出されるBioEssays29:166-177,2007;ToxicolPathol345:648-655,2006。CD45は、普遍的な白血球抗原であり、PTPRCタンパク質チロシンフォスファターゼ、受容体タイプCとしてもまた知られ、赤血球およびプラズマ細胞を除くすべての分化造血細胞上に見いだされる。それはまたリンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病および急性非リンパ球性白血病において発現される。それはBおよびT細胞抗原受容体シグナル伝達において必須であることが示されている。CD45ファミリーは、複数のメンバーからなり、それらはすべて単一の複合遺伝子の産物である。この遺伝子は34のエクソンを含み、一次転写物の3つのエクソンはまたスプライスを受けて8つの異なる成熟mRNAと翻訳後には8つの異なるタンパク質産物を生み出す。これらの3つのエクソンは、RA、RBおよびRCアイソフォームを産生する。CD45抗原の様々なアイソフォームが存在する。CD45抗原のアイソフォームは、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RAB、CD45RAC、CD45RBC、CD45RO、CD45RABCを含む。CD45RAは、ナイーブT細胞上に位置し、CD45ROは、メモリーT細胞上に位置する。CD45はまた、高度にグリコシル化されている。CD45Rは最も長いタンパク質であり、T細胞から分離されるときには200キロダルトンに移行する。B細胞もまた、220キロダルトンの分子量を持ち、ゆえに名前がB220220キロダルトンのB細胞アイソフォームである、より重度にグリコシル化されたCD45Rを発現する。B220の発現は、B細胞に限定されず、活性化T細胞、樹状細胞のサブセットおよび他の抗原提示細胞上にもまた発現される。ナイーブTリンパ球は、大きなCD45アイソフォームを発現し、通常はCD45RA陽性である。活性化およびメモリーTリンパ球は、RA,RBおよびRCエクソンが欠落した最も短いCD45アイソフォームであるCD45ROを発現する。この最も短いアイソフォームはT細胞活性化を促進する。CD45の細胞質ドメインは、最も大きい既知のものの一つであり、LckT細胞においてまたはLyn/Fyn/LckB細胞においてと呼ばれるチロシンキナーゼ上の抑制性リン酸基を除去し、それを活性化する内因性のフォスファターゼ活性を有する。CD45は単量体および二量体の両方の形で存在することができ、二量体化はCD45のフォスファターゼ活性を低下させうるBloodv1039:3440-3447,2004。CD45はすべての造血細胞上で発現されており、すべての造血抗原の中で最も広く発現されているものであるため、移植および他の幹細胞再構築において造血幹細胞をもまた含む集団の分離に用いられているが、しかしながら、間葉系幹細胞は、CD45早期前駆細胞の集団から誘導されるが、ほとんどの場合、CD45陰性で見いだされるStemCells28:140-151,2010。すべてのCD45アイソフォームの完全な欠落は、幹細胞の保持、運動性および骨髄へのホーミングに影響することや、脾臓での早期幹細胞からの機能性B細胞の産生において役割を果たすことが、マウスで証明されているJ.Exp.Med.205:2381-2395,2008。興味深いことに、すべてのCD45アイソフォームを欠落しているCD45ノックアウトマウスは、骨髄におけるcKitLin-の造血前駆細胞の数が減少していたが、脾臓内での数は増加していた。30-F11は、マウス由来の胸腺および脾臓に対して生成されるラットモノクローナルIgG2bである。クローン30-F11は自己抗原CD45.1およびCD45.2およびすべてのCD45アイソフォームの両方と反応する。30-F11およびクローン30-F4はそれぞれ、他方がCD45に結合するのを阻害し、それらがCD45上の同じ、または重複するエピトープに結合することを示唆しているJImmunol1273:982-986,1981。同様に、これらのクローンの両方は、Dennertらにより記述される抗体と交差阻害するが、しかしながら抗CD45抗体55-6.1は30-F11または30-F4のいずれとも交差阻害しないCellImmunol53:350-364,1980。放射性標識30-F11抗体は、マウス脾臓で最も高い蓄積60、髄質でわずか20の蓄積を示しBlood932:737-745,1999、マウスで標的造血照射をもたらすために用いられる。CD45はすべての造血細胞上で発現されているために、30-F11抗体は、マウスの筋肉からの幹細胞分画の識別のために、Sca1抗原とともに用いられているPNAS991341-1346,2002。放射性標識された30-F11および30-F11のfab‘2断片が放射線療法を送達する方法として評価されている。30-F11の取り込みは、マウスの脾臓で最も劇的であり、次いで腋窩リンパ節が続く。1228341992CD45ポリペプチドは、公表されている手段により製造することができる。抗CD45ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の作製方法は、本技術分野でよく知られている例えば、Sambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,SecondEditionColdSpringHarbor,N.Y.,1989;およびHurrell,J.G.R.,Ed.,MonoclonalHybridomaAntibodies:TechniquesandApplicationsCRCPress,Inc.,BocaRaton,Fla.,1982を参照のこと。当業者には明白なように、ポリクローナル抗体は、馬、牛、山羊、羊、犬、鶏、ウサギ、ネズミおよびラットなどのような様々な温血動物から産生することができる。ヒト化抗体の作製が良く知られている。例えば、RiechmannL,ClarkM,WaldmannH,WinterG1988ReshapinghumanantibodiesfortherapyNature3326162:332:323.、QueenC,SchneiderWP,SelickHE,PaynePW,LandolfiNF,DuncanJF,AvdalovicNM,LevittM,JunghansRP,WaldmannTADec1989Ahumanizedantibodythatbindstotheinterleukin2receptor.ProcNatlAcadSciUSA.8624:10029-33、NorderhaugL,OlafsenT,MichaelsenTE,SandlieI.May1997Versatilevectorsfortransientandstableexpressionofrecombinantantibodymoleculesinmammaliancells.JImmunolMethods2041:77-87を参照のこと。幹細胞がリンパ組織に結合することを阻害する方法および剤他の特定の実施態様は、脾臓を分化45CD45抗原の群に対するアンタゴニストの溶液へ脾臓を暴露することにより、幹細胞が脾臓に結合することを調整する方法を提供する。CD45抗原に対するアンタゴニストの溶液は、30-F11エピトープに結合するように構成または処方されうる。CD45抗原に対するアンタゴニストの溶液は、損傷組織または器官への幹細胞の輸送を強化することにより再生治療を促進するように処方されうる。CD45抗原に対する抗体を含む溶液は、30-F11エピトープおよび30F-11のヒト相当物に結合するように処方されうる。本発明は、リンパ節および脾臓などのようなリンパ組織へ幹細胞が結合することを減少させるための方法を記述し、ヒト患者を治療するためにこれらの方法を使用する。本発明は、脾臓において循環幹細胞が結合する脾臓の場所の中の特定の部位と、この部位に幹細胞が結合することを増加または減少させるための方法を記述する。新鮮で厚い脾臓の切片の免疫蛍光および組織学的分析により、血管系を循環する幹細胞は、実施例1、2、3および4において示されるように、インビボまたはエクスビボのいずれかで投与された際、脾臓の活性胚中心に結合することが明らかになった。脾臓に結合する幹細胞の量を減らすための一つの方法は、投与された幹細胞が脾臓の活性胚中心上の分子標的に結合することを妨げる剤を供給することである。本発明のプロセスによると、30-F11抗体はマウスCD45抗原に結合し、幹細胞がマウス脾臓の胚中心に結合することを妨げる。30-F11ラットIgG2b抗マウスCD45の相当物かもしれない抗ヒト抗CD45抗体は、ヒトのエピトープPを認識するYAML568JNuclMed47:1335-1341,2006;In:LeucocyteTypingIII:WhiteCellDifferentiationAntigenspp811-814,1987;Transplantation40:538-544,1985、抗CD45クローンHI30またはYTH-24およびYTH-54抗ヒト抗CD45抗体を含む。他の本発明の実施態様は、幹細胞が胚中心へ結合することを阻害するCD26に対する抗体などのような、CD26に対するアンタゴニストの使用である。CD26が幹細胞により発現されるとき、リンパ組織、特にリンパ組織の胚中心に接着する幹細胞上に提示される抗原である。幹細胞上のCD26を妨げることにより、幹細胞はリンパ組織に結合できなくなる。胚中心形成を阻害、下方制御または胚中心を破壊または除去する剤他の本発明の実施態様は、胚中心の増殖を阻害もしくは下方制御または胚中心を破壊もしくは除去することにより、幹細胞がリンパ組織に結合することを阻害することである。胚中心GCは、T依存性抗原によるB細胞の活性化の後、動的に発達する。B細胞を活性化し、それによって胚中心の増殖を誘導するT細胞抗原は、B細胞上に存在するCD40受容体に結合するCD40LCD154としても知られるである。CD40受容体へのCD40のこの結合は、B細胞を活性化するだけでなく、胚中心の増殖もまた誘導する。それゆえに、本発明のその他の実施態様は、CD40へのCD40Lの結合を阻害する剤を個々人へ投与することが含まれる。そのような剤の例として、CD40またはCD40Lへのアンタゴニスト的な抗体がある。胚中心の発達にとって重要な他のタンパク質は、シグナル伝達リンパ球活性化分子関連タンパク質SAPであるHaiQui,etal.,Nature,455:764-7692008。ゆえに、SAPに対する抗体は、胚中心の形成を阻害し、故にリンパ組織への幹細胞の結合を阻害するであろう。IL-21は、胚中心のB細胞分化にとって重要なもうひとつのポリペプチドであり、B細胞に備わるメカニズムを通して急増する。IL-21シグナル伝達の欠落は、タンパク質抗原に対するB細胞応答に多大な影響を与え、脾臓および骨髄のプラズマ細胞の形成、ならびにGCの持続性および機能が減少し、それらの増殖、メモリーB細胞への遷移およびアフィニティー成熟に影響を与えるZotos,D.,etal.JEM207:365-3782010。ゆえに、IL-21に対する抗体などのようなアンタゴニストをある人に投与することによって、胚中心は下方制御され、それらの形成が阻害される。このことは、リンパ組織における胚中心の欠落により、幹細胞がリンパ組織および脾臓へ結合することを阻害する。化学療法剤は、幹細胞が、リンパ節、パイエル板および脾臓の白脾髄を含むリンパ組織の胚中心へ結合することを阻害することができる。また、免疫応答を抑制する剤は、脾臓の活性胚中心の数を減少させうる。そのような剤として、以下のものが含まれる。好ましくは幹細胞投与の3~4日前に、毎日、3~5mg/kgで投与される、アザチオプリンIMURAN登録商標、PrometheusLaboratories、SanDiego、CA。アザチオプリンは、DNA合成に必要なプリン類アデニンおよびグアニンの合成を阻害する。T細胞およびB細胞を含む、急速に増殖する細胞はとりわけプリン類合成阻害による影響を受ける。デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンリン酸ナトリウムおよびベータメタゾンなどのようなコルチコステロイド。デキサメタゾン錠剤Merckおよびデキサメタゾンリン酸ナトリウム注入は、幹細胞治療の1~14日前に、より好ましくは3~7日前に、最も好ましくは3~4日前に施される。投与されるデキサメタゾンの総量は、幹細胞がリンパ組織に結合できないようにリンパ組織の胚中心を下方制御するのに十分な量である。その期間中のデキサメタゾンの総量は、2mgから3gの範囲であり、好ましくは合計で27mgである。デキサメタゾンの日々の量は、一日当たり0.75mgから700mgの範囲であり、好ましくは一日当たり7mgである。他のグルココルチコイドステロイドのように、デキサメタゾンはリンパ組織の胚中心の形成および増殖を阻害する。ミコフェノール酸Myfortic登録商標遅延放出カプセル、NovartisPharmaceuticalsCorporationEastHanover、NewJersery、1日2回720mg一日量の総量1440mgを食物摂取の1時間前または2時間後、空腹時に投与好ましくは幹細胞投与の3~4日前に投与。CellCept登録商標RocheLabs、Nutley、NJ、ミコフェノール酸モフェチル錠剤およびカプセル、経口懸濁液、ミコフェノール酸モフェチル塩酸塩静脈内注射のために、ミコフェノール酸の2-モルホリノエチルエステルMPA、好ましくは幹細胞投与の3~4日前に、静脈内注射で1gを一日2回投与、経口で1.5gを1日2回投与する。それは、BおよびTリンパ細胞の増殖において用いられるプリン類合成の新たな経路でグアニン一リン酸塩の合成比率を制御する酵素である、イノシン一リン酸塩デヒドロゲナーゼを阻害する。ミコフェノール酸は効力が高く、より古い抗増殖アザチオプリンに代わり使用されることができる。それは通常、カルシニューリン阻害剤シクロスポリンまたはタクロリムスおよびプレドニゾロンもまた含む、3化合物の免疫抑制剤処方計画の一部として用いられる。レフルノミド、Sanofi-AventisU.S.LLC、Bridgewater、NJ幹細胞投与の3~4日前に、一日当たり100mgで3日間。レフルノミドは、化学的および薬理学的に非常に不均一である、DMARD疾患修飾性抗リウマチ剤薬物群に属するピリミジン合成阻害剤である。レフルノミドは、ジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ新たなピリミジン合成にかかわる酵素略語はDHODHを阻害する免疫調節剤である。テリフルノミドは、レフルノミドの活性代謝物であり、Sanofi-AventisU.S.LLC、Bridgewater、NJ好ましくは幹細胞投与の3~4日前に、一日当たり100mgで3日間。メトトレキサートは、代謝抵抗物質および抗葉酸薬である。それは葉酸の代謝を阻害することにより作用する。一日当たり15~30mgの量で5日間まで、好ましくは幹細胞投与の3~4日前に、経口または筋肉内注射で投与される。MylanPharmaceuticals、Morgantown、WestVirginia。免疫抑制剤マクロライドは、以下である。タクロリムスは、T細胞によるインターロイキン-2IL-2の産生を減少する。好ましくは幹細胞投与の3~4日前に、カプセルまたは注入の形態で、0.10~0.15mg/kg/日AstellasPharmaUS、Inc.Deerfield、IL。シクロスポリン。シクロスポリンは、免疫応答性リンパ球、特にTリンパ細胞の細胞基質タンパク質シクロフィリンイムノフィリンに結合すると考えられている。カプセル、経口溶液または注入の形態で、Sandimmune登録商標として市販され、好ましくは幹細胞投与の3~4日前に14~18mg/kg/日で投与されるNovartisPharmaceuticalsCorporation、EastHanover、NewJersey。ピメクロリムスエリデルは、アスコマイシンマクロラクタムの誘導体である。ピメクロリムスはマクロフィリン-12に結合し、カルシニューリンを阻害することが、インビトロで示されている。ゆえに、ピメクロリムスはT細胞からのサイトカインの合成および放出を阻害することにより、T細胞の活性化を阻害する。ピメクロリムスはまた、肥満細胞からの炎症性サイトカインおよびメディエータ―の放出を妨げる。ピメクロリムスは、好ましくは幹細胞治療の前に、6週間まで、1クリームの局所剤として使用される。グスペリムスは、抗腫瘍抗生剤スペルグアリンの誘導体であり、インターロイキン2刺激性のSおよびG2/M期へのT細胞成熟化、およびT細胞のIFN-ガンマ分泌Th1エフェクターT細胞への分裂を阻害し、活性化ナイーブCD4T細胞の増殖阻害をもたらす。0.5mg/kg/日、皮下注射にて連続で21日間、好ましくは幹細胞投与の3~4日前に完了させて、投与される。日本化薬株式会社。エベロリムスRAD-001は、好ましくは幹細胞投与の3~4日前に、10mg/日の量で経口的に投与される。Novartis、EastHanover、NJ、tradenamesZortressUSAの下。サリドマイド。サリドマイドはTNFαのレベルを下げうるTHALOMID登録商標、CelgeneCorporation、Summit、NJ。好ましくは幹細胞投与の3~4日前に、夕食後1時間、好ましくは就寝時、許容される投薬は100~300mg/日である。レナリドマイドは、腫瘍壊死因子-アルファの阻害においてサリドマイドの50,000倍強力なサリドマイドの誘導体で、薬物副作用がより少ない。CelgeneCorporation、Summit、NJ好ましくは幹細胞投与の3~4日前に、1~21日目において、1日1回経口で25mg。アナキンラは、ヒトIL-1RA受容体アンタゴニストに対するRAKineret登録商標Biovitrum、Stockholm、Swedenの、非グリコシル化型組換体であり、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、それぞれ単回投与で、100mgを含有する注射濃度として供給される。インフリキシマブ商品名はREMICADE登録商標は、腫瘍壊死因子アルファTNFαに対するモノクローナル抗体である。CentocorOrthoBiotech、Horsham、PA幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、3mg/kgから10mg/kgまでの投与量で、静脈注入により投与される。ゴリムマブCNTO148はヒトモノクローナル抗体であり、商標名はSimponiとして市販されている。ゴリムマブはTNF-アルファを標的とする。CentocorOrthoBiotech、Horsham、PA、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、0.5ml中、50mgで皮下注射として投与される。アダリムマブHUMIRA、AbbottLaboratories,NorthChicago,ILはTNF阻害剤であり、アダリムマブはTNFαに結合し、TNF受容体の活性化を阻害する。アダリムマブは完全ヒトモノクローナル抗体から作成され、0.8mlシリンジに前もって充填、またはペンデバイスに前もって充填の両方で、それぞれアダリムマブ40mgを含み、市販される。幹細胞投与の前に胚中心を下方制御するために、幹細胞投与の前の7~14日以内に、好ましくは3~7日、少なくともアダリムマブ40mgが投与されなければならない。幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~7日以内に、好ましくは2回、アダリムマブ40mg量が投与されなければならない。セルトリズマブペゴールは、腫瘍壊死因子アルファに対するモノクローナル抗体である。より正確には、それはヒト化TNF阻害モノクローナル抗体のPEG修飾Fab’断片である。それは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、2回の200mgの皮下注射、注射として投与されるUCBInc.、Atlanta、Georgia。テムシロリムスPfizerCorp.は、mTORラパミシンの哺乳類標的の特異的阻害剤であり、腫瘍細胞の増殖、成長および生存を調節するタンパク質合成に干渉する。テムシロリムスの推奨投与量は、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、30~60分以上での25mgの静脈内注入である。ゾタロリムスは、ラパミシンの半合成誘導体である。、AbbotLaboratories、NorthChicagoIL。ビオリムスA9BiosensorsInternational、Singapore。エクリズマブ商標名は、Solirisは、補体タンパク質C5に対するモノクローナル抗体である。この抗体はC5の開裂を妨げ、補体介在細胞の破壊プロセスを停止させる。Solirisは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に600mg投与量または900mg投与量で投与される静脈内注射として投与されるAlexionPharmaceuticalsCheshireCT。メポリズマブ提案されている商標名はBosatriaは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に750mgの注射として投与される、インターロイキン5IL-5を認識するヒト化モノクローナル抗体である。GlaxoSmithKlineKingofPrussiaPAオマリズマブ商標名はXolair、Genentech/Novartisは、ヒト化抗体である。オマリズマブは、ヒトイムノグロブリンEIgEに選択的に結合する、組換えDNA誘導ヒト化IgG1kモノクローナル抗体である。Xolairオマリズマブの150~375mgが、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、皮下注射で投与される。ネレリモマブBAYXは、マウス抗TNF抗体であり、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgで投与されることができる。ファラリモマブは、マウス抗TNF抗体であり、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgで投与されることができる。エルシリモマブB-E8としてもまた知られるは、マウスモノクローナル抗体であり、免疫抑制剤である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。レブリキズマブは、IL-13に特異的に結合するように設計されたヒト化モノクローナル抗体であり、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgで投与されることができる。GenentechSouthSanFranciscoCalifornia,ウステキヌマブ実験用の名称はCNTO1275、所有者の商用名称はStelara、Centocorは、ヒトモノクローナル抗体である。ウステキヌマブは、免疫システムおよび免疫介在炎症疾患を制御する自然発生タンパク質である、インターロイキン12およびインターロイキン23に、向けられる。幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、一か月離して、それぞれ90もしくは45ミリグラムの2回注射、または45mgの単回注射を完了させる。ムロモマブ-CD3商標名はOrthocloneOKT3、Janssen-Cilagより市販は、T細胞の表面上の膜タンパク質である、CD3受容体を標的としたモノクローナル抗体である。それは10~14日の間、単回ボーラス静脈内注射で5mg/日で投与される。幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、投与は完了されなければならない。30ポンド13.6kg未満の体重の児童は、2.5mg/日を受けるべきであるOrthoBiotechRaritanNJ。オテリキシズマブは、CD3のエプシロン鎖を標的とするモノクローナル抗体である。それは10~14日の間、単回ボーラス静脈内注射で5mg/日で投与される。幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、投与は完了されなければならない。30ポンド未満の体重の児童は、2.5mg/日を受けるべきである。当該抗体はGlaxoSmithKlineと共同でTolerx,Inc.により開発され、AbbottLaboratoriesにより製造される。テプリズマブは、MGA031およびhOKT3γ1Ala-Alaとしてもまた知られる、ヒト化Fc改変モノクローナル抗体である。それは抗CD3抗体である。本発明によると、10~14日の間、単回ボーラス静脈内注射で5mg/日の投与量で、それは投与されうる。幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、投与は完了されなければならない。30ポンド未満の体重の児童は、2.5mg/日を受けるべきであるEliLilly、Indianapolis、IN。ビジリズマブ仮の商標名はNuvion、PDLBioPharmaInc.は、活性化T細胞上のCD3を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。本発明によると、10~14日の間、単回ボーラス静脈内注射で5mg/日の投与量で、それは投与されうる。幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、投与は完了されなければならない。30ポンド未満の体重の児童は、2.5mg/日を受けるべきである。クレノリキシマブは、CD4に対するモノクローナル抗体である。本発明によると、10~14日の間、単回ボーラス静脈内注射で5mg/日の投与量で、それは投与されうる。幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、投与は完了されなければならない。ケリキシマブは、CD4タンパク質を介して白血球に結合するモノクローナル抗体である。幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、3mg/kg注入の投与量で投与される。ザノリムマブ予想される商標名はHuMax-CD4は、CD4を標的とするヒトモノクローナル抗体であり、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mg/kg/日の投与量で投与されるGenmabA/SCOPENHAGEN/TenXBiopharmaIncPhiladelphiaPA。エファリズマブ商標名はRaptiva、Genentech、MerckSeronoは、組換えヒト化モノクローナル抗体である。エファリズマブはリンパ球機能関連抗原1のCD11aサブユニットに結合する。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mg/kgの投与量で皮下注射により週に一度、投与されることができる。rhuMAbとしてもまた知られる、エルリズマブは、Rocheの協力のもと、Genentechにより開発された組換えヒト化モノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mg/kgの投与量で皮下注射により週に一度、投与されることができる。当該薬剤は、血管において成長因子を阻害することにより機能する。とりわけ、エルリズマブはCD18およびLFA-1インテグリンを標的とする。アフツズマブは、抗CD20モノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mg/kgの投与量で皮下注射により週に一度、投与されることができるHoffmann-LaRocheInc.。オクレリズマブはヒト化抗CD20モノクローナル抗体である。それは成熟リンパ球を標的とする。それはHoffmann-LaRocheの子会社GenentechとBiogenIdecにより開発中である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、200mgおよび600mgで投薬される。パスコリズマブは、抗IL-4ヒト化モノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mg/kgの投与量で皮下注射により週に一度、投与されることができる。ルミリキシマブはCD23を標的とするモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、50mg/m2で、450mg/m2まで、500mg/m2まで投薬されることができる。当該薬剤は、MacacairusおよびHomosapiensからのキメラ抗体である。BiogenIDECテネリキシマブは、免疫刺激性タンパク質CD40に結合するキメラモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mg/kgの投与量で皮下注射により週に一度、投与されることができる。トラリズマブIDEC131は、ヒト化モノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mg/kgの投与量で皮下注射により週に一度、投与されることができる。IDECPharmaceuticalsCorporationアセリズマブは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、0.5mg/kgから1.0mg/kgおよび2.0mg/kgの範囲の投与量で静脈内注射により投与される、抗CD62Lである。ガリキシマブは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、500mg/m2静脈内の投与量で投与される、抗CD80BiogenIdecモノクローナル抗体である。それは、MacacairusおよびHomosapiensからのキメラ抗体である。ガビリモマブは、マウスモノクローナル抗体であるABX-CBLとしてもまた知られ、Abgenixにより開発された。それはCD147抗原に結合する。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mg/kgの投与量で静脈内注射により投与されることができる。幹細胞投与の前の7~14日および3~4日以内に、20mg/kgで投与されるヒト化抗CD40L、BG9588。CD40リガンドやCD40Lともまた呼ばれ、活性化T細胞上で最初に発現されるタンパク質であり、TNFスーパーファミリーの分子の一員であるCD154への抗体の投与。それは抗原提示細胞APC上のCD40に結合し、標的細胞の種類に依存して様々な効果をもたらす。一般的に、CD40Lは、共刺激分子の役割を果たし、APC上のMHC分子によるT細胞受容体刺激に関連してAPCでの活性化を誘導する。CD40L全体で、CD40、α5β1インテグリンおよびαIIbβ3の3つの結合パートナーを有する。幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mg/kgで投与される、CD154CD40リガンドに結合し、ゆえにCD40とCD154の間の相互作用を妨げる、モノクローナル抗体Hu5c85c8。ベリムマブ以前にはLymphostat-Bとして知られた、登録名称はBenlystaは、TNFファミリーBAFFのB細胞活性因子としてもまた知られる、Bリンパ球刺激物質BLySを特異的に認識し、生物学的活性を阻害する、完全ヒトモノクローナル抗体である。HumanGenomeScience。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。イピリムマブMDX-010またはMDX-101としてもまた知られるは、Bristol-MyersSquibbにより開発される抗CTLA-4細胞傷害性T細胞リンパ球関連ヒトモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの活性薬剤が投与される。トレメリムマブ以前はチシリムマブ、CP-675,206は、Pfizerにより産生される完全ヒトIgG2モノクローナル抗体である。それは、活性化Tリンパ球の表面上に発現されるCTLA-4タンパク質に結合する。トレメリムマブは抗原提示細胞リガンドB7.1およびB7.2のCTLA-4への結合を妨げ、T細胞活性化のB7-CTLA-4介在性の下方制御の阻害をもたらす。続いて、B7.1またはB7.2は他のT細胞表面受容体タンパク質、CD28と相互作用し、B7-CTLA-4介在性阻害とは反対のB7-CD28介在性T細胞活性化をもたらす。トレメリムマブは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、15mg/kgで静脈内注射により投与される。ベルチリムマブはエオタキシン-1に結合するヒトモノクローナル抗体である。iCoTherapeuticsIncVancouverBC本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与される。レルデリムマブCAT-152は、CambridgeAntibodyTechnologyにより開発された、抗TGFβ-2である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。メテリムマブCAT-192は、CambridgeAntibodyTechnologyにより開発された、TGFベータ1を中和するヒトIgG4モノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。ナタリズマブは、細胞接着分子α4-インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体である。それはTysabriとしてBiogenIdecおよびElanから共同販売され、以前にはAntegrenと名付けられていた。ナタリズマブは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、およそ1時間以上をかけ静脈内点滴により、300mgの投与量で、投与される。トシリズマブまたはアトリズマブは、商標名ActemraおよびRoActemraでHoffmann-LaRocheおよび中外製薬により開発されたインターロイキン6受容体IL-6Rに対するヒト化モノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、8mg/kgで静脈内注射により投与されることができる。オヅリモマブは、免疫反応に関わるリンパ球機能関連抗原1タンパク質のアルファ鎖に対するマウスモノクローナル抗体である。それは幹細胞投与の前の7~14日、および3~4日以内に、10mg/kgの活性薬剤が投与される。バシリキシマブ商標名はSimulectは、T細胞のIL-2受容体のα鎖CD25へのキメラマウスヒトモノクローナル抗体である。投与量は、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、20mgを2回である。ダクリズマブ商標名はZenapaxは、T細胞のIL-2受容体のアルファサブユニットへの治療用ヒト化モノクローナル抗体である。RochePharmaceuticals、Hoffmann-LaRocheInc、340KingslandStreet、Nutley、NewJersey。それは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの活性薬剤を投与される。イノリモマブは、インターロイキン-2受容体のアルファ鎖を標的とするマウスモノクローナル抗体である。OPi以前にはOrphanPharmaInternational。それは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの活性薬剤を投与される。ゾリモマブアリトックスは、マウスモノクローナル抗体であり、リシンタンパク質のA鎖へ連結されている抗CD5抗体である薬物名においてaritoxにより反映されている。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。アトロリムマブはRh因子に対するマウスモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。セデリズマブは抗CDモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。ドルリキシズマブは、キメラ/ヒト化モノクローナル抗体であり、免疫抑制剤である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの活性薬剤の投与量で投与される。フォントリズマブ商標名はHuZAFは、抗インターフェロンガンマヒト化モノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、4.0mg/kgまたは10.0mg/kgとして与えられるフォントリズマブの投与量で、静脈内で投与されることができる。PDLBiopharmaガンテネルマブは、抗ベータアミロイドモノクローナル抗体であるRoche。それは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの活性薬剤の投与量で投与される。ゴミリキシマブは、低親和性IgE受容体FcεRIIまたはCD23を標的とするモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。マスリモマブは、T細胞受容体を標的とするマウスモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。モロリムマブは、ヒトRh因子に対するヒトモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。ペキセリズマブは、補体系の成分5を標的とするモノクローナル抗体の1本鎖可変断片である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。レスリズマブは抗IL-5ヒト化モノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、好ましくはレスリズマブ3.0mg/kgの投与量で、点滴として投与されることができる。CeptionTherapeuticsInc。LeukArrestとHu23F2Gとしてもまた知られるロベリズマブは、白血球を抑制する抗CD11/CD18ヒト化モノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。シプリズマブMEDI-507は、CD2へと向かうヒトIgG1カッパを伴う抗CD2モノクローナル抗体である。当該剤は免疫調整効果が高いことが示されており、TおよびNK細胞の機能を選択的に抑制する。シプリズマブはT細胞およびNK細胞にある特異的な受容体であるCD2に結合し、それによりCD2細胞の溶解をもたらす宿主免疫反応、免疫システムの選択的な抑制および活性化T細胞増殖の調節をもたらす。本発明によると、シプリズマブは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、0.04mg/kgで静脈内注射、および5または7mg/kgの投与量で皮下注射で投与されることができる。MedimmuneタリズマブTNX-901は、Houston,TexasのTanoxにより開発されたヒト化モノクローナル抗体である。それはマスト細胞や好塩基球上のIgE受容体にすでに結合しているIgEに結合することなく、イムノグロブリンEまたはIgEおよびIgE発現Bリンパ球を特異的に標的とするように設計された。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。オマリズマブは、Tanox、NovartisおよびGenentechにより開発された抗IgEモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。テリモマブアリトックスは、マウスモノクローナル抗体である。当該抗体はリシンタンパク質のA鎖に連結されている薬物名においてaritoxにより反映されている。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。バパリキシマブは、抗VAP-1キメラモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。ベパリモマブは、抗VAPIマウスモノクローナル抗体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの投与量で投与されることができる。アバタセプトOrenciaとして市販は、B7に結合することができる分子であるCTLA-4の細胞外ドメインに融合されたイムノグロブリンからなる融合タンパク質であり、ゆえにT細胞の活性化を完全に妨げる。アバタセプトは体重に基づいた特別な投与計画に従い、30分の静脈内点滴として投与されるべきである。投与は、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、好ましくは60kg未満に対しては500mg、60kg~100kgに対しては750mgおよび100kg超に対しては1グラムであるべきである。ベラタセプトBristol-Myers-Squibbは、T細胞共刺激に必須な分子であるCTLA-4の細胞外ドメインに連結されるヒトIgG1イムノグロブリンのFc断片からなる融合タンパク質であり、T細胞活性化プロセスを選択的に妨げる。それは開発された。それは、アダタセプトOrenciaとは、2アミノ酸のみ異なる。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、好ましくは60kg未満に対しては500mg、60kg~100kgに対しては750mgおよび100kg超に対しては1グラムの投与量で、体重に基づいた特別な投与計画に従い、30分の静脈内点滴として投与されることができる。エタネルセプト商標名はEnbrel、Amgen、ThousandOaks、CAは、TNF阻害剤として作用することにより腫瘍壊死因子TNF、免疫システムの一部を干渉することにより、自己免疫性疾患を治療する薬剤である。エタネルセプトは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、25mgまたは50mgの投与量で、皮下s.c.投与されることができる。ペグスネルセプトはペグ化可溶性腫瘍壊死因子受容体である。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、好ましくは9mg/kgの皮下注射投与量で、投与されることができる。アフリベルセプトは、抗ヒトIgG1の定常領域Fcに融合され、血管新生抑制活性の可能性がある、ヒト血管内皮成長因子受容体1VEGFR1および2VEGFR2の細胞外ドメインの断片からなるタンパク質であり、Sanofi-AventisおよびRegeneronPharmaceuticalsにより共同開発されている。アフリベルセプトVEFGTrapは、抗血管新生剤であり、血管内皮成長因子AVEGF-Aと呼ばれるのすべての形態に結合するように特別に設計された融合癌泊質である。加えて、アフリベルセプトは、腫瘍血管新生にもまたかかわる胎盤成長因子PLGFに結合する。アフリベルセプトは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、好ましくはキログラム当たり2ミリグラムmg/kgまたは4mg/kgの投与量で静脈内注射または点滴により投与されることができる。アレファセプトは、融合タンパク質である。それは、ある種のT細胞の増殖を妨げるタンパク質と抗体の一部を組み合わせる。AMEVIVE登録商標アレファセプトは、ヒトIgG1のFcヒンジ、CH2およびCH3ドメイン部分に連結されているヒト白血球機能抗原-3LFA-3の細胞外CD2結合部分からなる、免疫抑制効果のある2量体融合タンパク質である。このましい用量は、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、好ましくは7.5mgの静脈内注射または15mgの筋肉内注射のいずれかである。AstellasPharmaUS,Inc.Deerfield,IL60015.IL-1Trap商標名Arcalystで市販としてもまた知られるリロナセプトは、IL-1hに結合して中和する、ヒトインターロイキン-1受容体の細胞外ドメインおよびヒトIgG1のFCドメインからなる2量体融合タンパク質である。治療は、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、2回として送達される320mgの負荷用量、つまり2つの異なる場所にそれぞれ同日に与えられる160mgの皮下注射で開始されるべきである。12歳から17歳の小児患者の場合には、治療は、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、2mLの最大単回注射量で1回または2回の皮下注射として送達される、320mgの最大量まで、4.4mg/kgの負荷用量で開始されるべきである。Regeneronにより作製される。ダセツズマブSGN-40またはhuS2C6としてもまた知られるは、抗CD40ヒト化モノクローナル抗体である。CD40抗原は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ球性白血病を含む殆どのB系列血液腫瘍で高度に発現される。CD40は、膀胱癌、腎癌および卵巣がんを含む固形がんの多くの種類、および免疫性疾患で役割を果たす細胞上で見いだされる。それは、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、好ましくは10mg/kgの活性薬剤の投与量で投与される。SeattleGenetics,Inc.HCD122は、完全ヒトアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体である。CD40は、CD40リガンドCD40Lによるその活性化を経て、免疫反応、ならびに細胞増殖および生存シグナル伝達において主要な役割を果たす細胞表面受容体である。それは通常、B細胞悪性腫瘍において過剰発現および活性化されている。本発明によると、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、10mg/kgの活性薬剤の投与量で投与されることができる。これはXOMA/NOVARTISONCOLOGYにより開発されている。商標名RituxanおよびMabTheraでGenentech,Inc.,SanFrancisco,CAより販売されているリツキシマブは、B細胞の表面上で主に見出されるCD20タンパク質に対するキメラモノクローナル抗体である。それゆえに、それはB細胞を破壊することができる。CD20は、早期前駆B細胞から分化の後期まで、B細胞上で広く発現されるが、最終的に分化したプラズマ細胞の上では欠損している。Rituxanは、それぞれ100mg10mLまたは500mg50mLの単回使用バイアルにおいて、10mg/mLの濃度で供給される。Rituxanは、50mg/時間の点滴速度で投与することができる。点滴毒性が無ければ、幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、点滴速度は、30分毎に50mg/時間の増加で、好ましくは最大400mg/時間まで増加する。幹細胞投与の前の3~4日に好ましくは投与される、静脈内注射としての好ましい推奨投与量は375mg/m2である。リツキシマブはまた、インジウム-111-In-111-Zevalinの投与の前の4時間以内、およびイットリウム-90-Y-90-Zevalinの投与の前の4時間以内に、好ましくは250mg/m2の投与量でリツキシマブを点滴することにより、Zevalin登録商標の成分として投与されることができ、これは幹細胞投与の前の7~14日、好ましくは3~4日以内に、行わなければならない。Rituxanはまた、幹細胞投与の前の好ましくは3~4日、メトトレキサートの組み合わせで投与されることができる。BiogenIdecInc.およびGenentechUSA,Inc.商標名Zevalinで販売されるイブリツモマブチウキセタンは、B細胞を標的とする放射免疫治療モノクローナル抗体である。当該薬剤はモノクローナルマウスIgG1抗体イブリツモマブを、放射性同位体イットリウム-90またはインジウム-111のいずれかを加えたキレート剤チウキセタンとともに使用する。チウキセタンは炭素骨格がイソチオシアナトベンジルおよびメチル基を含む改変DTPA型である。アデノシンデアミナーゼ欠損はまた、活性胚中心形成の減少をもたらすであろうし、デオキシATPの蓄積を引き起こす剤も同様であるJImmunol171:5562-55702003。同様に、CCR7の発現増強または活性化剤は活性胚中心形成の減少をもたらすであろう。幹細胞:定義、単離、送達、および治療用途本発明の範囲内の幹細胞という用語には、所望の組織に分化可能な細胞が含まれる。かかる細胞には、多能性幹細胞、胚性幹細胞、多能性成体幹細胞、および始原細胞と前駆細胞が含まれる。幹細胞は、一定の条件下で、長期間、または、成体幹細胞の場合、生物体の生活の全体にわたって、それ自体の再生能を有する、胚、胎児、もしくは成体の細胞である。また、身体の組織および器官を構成する、特殊化した細胞を生じさせることもできる。多能性幹細胞には、身体のすべての細胞が発生する3つの胚葉中胚葉、内胚葉、および外胚葉から発達する細胞の種を生じさせる能力がある。ヒト多能性幹細胞の公知の天然供給源は、性腺の一部になるはずであった胎児組織のヒト初期胚から単離され、培養されたものである。胚性幹細胞は、胚盤胞と呼ばれる初期の4日から5日胚の一部である、内部細胞塊と呼ばれる細胞の群に由来する。胚盤胞から一旦除去されると、内部細胞塊の細胞は、胚性幹細胞に培養することができる。成体幹細胞は、分化した特殊化した組織で生じ、それ自体再生し、かつ特殊化されるようになって、適切な組織に移されると、配置されるすべての特殊化した細胞型の組織をもたらす、未分化の特殊化していない細胞である。成体幹細胞は、生物体の生涯において、これら自身の同一の複製体を作製することができる。この特性は、自己再生と呼ばれる。成体幹細胞は、通常、分裂して、始原細胞または前駆細胞を発生させ、その後、特有の形状および特殊化した機能例えば、筋細胞拘縮、または神経細胞シグナリングを有する成熟した細胞型に分化するか、または発達する。成体幹細胞の供給源には、骨髄、血液、眼の角膜と網膜、脳、骨格筋、歯髄、肝臓、皮膚、胃腸管の内膜、および膵臓が含まれるが、これらに限定されない。個体への幹細胞の送達または投与には、外因性幹細胞の送達または投与と共に、内因性幹細胞の動員が含まれ、ならびに、自発的に放出される内因性幹細胞のバイオアベイラビリティの増強も含まれる。骨髄の幹細胞は、最も研究されている成体幹細胞の種である。現在、これらは、移植によって、骨髄に種々の血液および免疫成分を回復させるのに臨床的に使用されている。現在骨髄でみられる2つの主な幹細胞の特定された種が存在する:すなわち、血液および免疫細胞を形成すると一般に考えられる、造血幹細胞HSC、またはCD34細胞と、骨、軟骨、筋肉、および脂肪を形成すると一般に考えられる、間質間葉系幹細胞MSCである。しかしながら、近年、両種の骨髄由来幹細胞は、同じ組織を組織するこれらの能力において、広範囲な可塑性および多分化能が示されている。骨格の骨髄腔にある骨髄は、成人ヒトにおける造血の主な部位である。骨髄は、1日毎、体重1キログラム当たり、約60億の細胞を生ずる。造血活性を有する赤色骨髄marrowは、思春期後期まで出生後に退行し、その後、下部頭蓋椎骨、肩、腰帯、肋骨、および胸骨に集中する。脂肪細胞が、手、足、脚部、および腕黄色骨髄の骨格において、造血性細胞に取って代わる。脂肪は、成人において赤色骨髄の空間の約50パーセントを占めるようになり、さらに、脂肪変性は、加齢に伴ってゆっくりと継続する。非常に高齢の個体において、粘液様物質への脂肪のゼラチンの変換が生じ得る脂肪骨髄。長期の要求が溶血性貧血等に存在する場合、黄色骨髄は、造血活性を有する骨髄に戻ることができる。したがって、造血は、赤色骨髄の量を増加させて、始原細胞から成熟細胞への発達変化時間を減少させることによって、拡大することができる。骨髄間質は、主に鼻腔のネットワークからなり、該鼻腔は、皮質毛細管の骨内膜で生じ、全身静脈循環をする血管の集中において終端となる。3層構造の鼻腔壁は、内皮細胞からなる。すなわち、発達不十分で薄い基底膜と、脂肪細胞に変換可能な線維芽細胞である外膜細網細胞である。内皮細胞および細網細胞は、造血サイトカインの供給源である。造血は、鼻腔内空間で発生し、種々の複雑な刺激性サイトカインと阻害性サイトカイン、細胞間の接触、および隣接する細胞に対する細胞外マトリックス構成要素の影響によって制御される。この特有の環境において、リンパ球造血系幹細胞は、すべての血球型に分化する。成熟細胞が生じ、放出されて、定常状態血球レベルが維持される。系は、失血、溶血、炎症、免疫性血球減少症、および他の原因の結果、付加的な細胞の需要の増加を満たし得る。始原または前駆細胞は、部分的に特殊化されている。それは自己再生し、また、分化細胞も生じさせる。研究者は、前駆/始原細胞と成体幹細胞を、幹細胞が分裂する場合、2つの新しい細胞のうちの1つが、多くの場合、再びそれ自体複製可能な幹細胞であるという点で、区別することが多い。対照的に、始原/前駆細胞が分裂する場合、より多くの始原/前駆細胞を形成することができるか、または、2つの特殊化した細胞を形成することができる。始原/前駆細胞は、損傷を受けたか、または死んでいる細胞に取って代わり、このため、肝臓または脳等の組織の完全性および機能を維持することができる。本発明に有用な幹細胞を単離および培養するための手段は周知である。臍帯血は、造血幹細胞の豊富な供給源である。臍帯血から得られる幹細胞、および骨髄または末梢血から得られる幹細胞は、移植の利用において、非常に類似していると考えられる。胎盤は、間葉系幹細胞の優れた容易に用いることのできる供給源である。さらに、間葉系幹細胞は、脂肪組織および骨髄間質細胞から得ることができることが示され、また、他の組織に存在することが推測されている。羊水および組織は、幹細胞の他の優れた供給源である。成体幹細胞を得ることができる器官に劇的な質における、および量における相違があるが、細胞間の初期の相違は、比較的表面的であり、これらが示す可塑性の同様の範囲によって平衡が保たれ得る。例えば、造血および間葉系の成体幹細胞は、適切な条件下で、心筋細胞になり得る。成体幹細胞の潜在能についての全範囲の概要説明は、まだ始まったばかりである。幹細胞は、公知の方法を用いて、単離および分化することができる。例えば、マウスでは、骨髄細胞は、マウスを屠殺し、1対のはさみで脚部骨格を切断して、幹細胞を水洗することによって単離される。また、幹細胞は、CD4およびCD8T細胞、CD45panB細胞、GR-1顆粒細胞等の不要な細胞を結合する抗体によって骨髄細胞をパニングすることにより、骨髄細胞から単離することもできる。このプロトコールの例について、Inabaらの文献:JExpMed17616931702を参照のこと。図1は、全血の勾配遠心分離から得られた層の代表図を示す。符号1は血小板を示し、符号2は、MNCおよび幹細胞を含む軟膜を示し、符号3はフィコールを示し、また、符号4は、RBCペレットおよび幹細胞を示す。ヒトでは、CD34造血幹細胞は、臍帯血、骨髄、および動員された末梢血を含む種々の供給源から得ることができる。CD34細胞の精製は、抗体親和性手法によって行うことができる。CD34細胞を単離するための親和性カラム単離手法は、Hoらの文献:StemCells13100105に記載されている。また、Brennerの文献:JournalofHematotherapy2717も参照のこと。間葉系幹細胞を単離、精製、および培養により発達させる方法が公知である。また、MSCの特異性抗原も公知である米国特許第5,486,359号および同第5,837,539号を参照。幹細胞は、有系分裂細胞分裂による再生能と、多様な範囲の特殊化した細胞型への分化能が特徴である。幹細胞は、種々の効力で存在する。全能性幹細胞は、完全な生物体の発達に必要な組織をすべて発生させることができる受精卵等の細胞である。多能性幹細胞は、3つの胚葉すべての幹細胞を生じさせることができ、胚性幹細胞、精原幹細胞Cell119100110122009NATURE440119912032006、または、四倍体胚に注入する場合、全生物体StemCellRev2010を生じさせることができるが、胎盤等の必要とされる胚外組織ではない、人工多能性幹細胞等の細胞が含まれ得る、細胞である。非常に小さい胚様幹細胞は、骨髄、血液、心臓、および、3つの胚葉系統すべての細胞の細胞を生じさせることができる成体の他の組織内にみられる細胞であるが、これらは、四倍体相補性分析で全生物体を発生させることが未だ示されていない。このため、これらが、体細胞インプリンティングが四倍体相補性におけるこれらの活性を防ぐ、真の多能性幹細胞であるか、または、これらが、多く制限されるが、非常に可塑性の多能性幹細胞であるか否かは、不明確であるDEVELOPMENTALDYNAMICS236330933202007。多能性幹細胞は、造血幹細胞HSCJExpMed207112711302010、脂肪幹細胞ASCStemCellsDev2010[印刷前の電子公表]6、または、制限された系統内の種々の機能細胞を生じさせることができる、間葉系幹細胞MSCステムブックケンブリッジマサチューセッツ州:ハーバード大学幹細胞研究所;2008年から2009年等である。幹細胞は、分化することができる程度によってさらに特徴づけることができ、それらの性能によって識別される。性能は、幹細胞の分化潜在能種々の細胞型に分化する潜在能を示す。全能性totipotent全能性omnipotentとしても知られている幹細胞は、胚および胚体外細胞型に分化することができる。かかる細胞は、完全で、生存可能な生物体を構築することができる。これらの細胞は、卵および精子細胞の融合から生じる。また、受精卵の初期の少ない分裂によって生じた細胞も、全能性である。多能性pluripotent幹細胞は、全能細胞の子孫であり、ほぼすべての細胞すなわち、3つの胚葉のいずれに由来の細胞に分化することができる。多能性multipotent幹細胞は、多くの細胞であるが、細胞の密接に関連するファミリーのみに分化することができる。少能性幹細胞は、リンパ系幹細胞または骨髄幹細胞等の若干の細胞のみに分化することができる。単能性細胞は、1つの細胞型のみを生ずることができるが、これらと非幹細胞例えば、筋肉幹細胞の区別を示す自己再生特性を有し得る。2つの広い種の哺乳類幹細胞は、次に示すとおりである:胚盤胞の内部細胞塊から単離される胚性幹細胞、および成体組織でみられる成体幹細胞。成体幹細胞は、未分化細胞であり、胚発育後の身体全体にみられ、細胞分裂をして、死んだ細胞を補充し、かつ損傷を受けた組織を再生することによって増殖する。体性幹細胞としても知られている、成体幹細胞は、成獣およびヒト成人と同様に、幼体で見出すことができる。成体幹細胞の種には、造血幹細胞、乳房幹細胞、間葉系幹細胞、内皮幹細胞、神経幹細胞、嗅神経成体幹細胞、脂肪由来幹細胞、神経冠幹細胞、および睾丸幹細胞が含まれる。始原細胞は、特定の種の細胞に分化する傾向がある。しかしながら、幹細胞とは対照的に、始原細胞は、既に非常に特異的である。これらは、標的細胞に分化するために推進される。幹細胞と始原細胞の間の最も重要な相違は、幹細胞が無期限に複製することができることに対して、始原細胞は、限られた倍数しか分裂することができないということである。正確な定義に関する論争は依然としてあり、概念は依然として発展している。始原細胞および幹細胞という用語は、時に同等である場合がある。幹細胞は、全血、骨髄、脂肪組織、臍帯血、および他の組織の単核画分内でみられ、ならびに、これらの単核画分から単離された幹細胞は、ヒト患者に利益を提供することが示されている。末梢血単核球PBMCは、円形の核を有する血球である。例えば、リンパ球、単球、またはマクロファージである。これらの血球は、免疫系において感染に抵抗し、侵入者に適合するのに非常に重要な構成要素である。リンパ球集団は、T細胞CD4およびCD8陽性の約75と、B細胞およびNK細胞合わせて約25とからなる。PBMCは、血漿の層の下に軟膜を形成する単球およびリンパ球と共に、フィコール、血液の層を分離する、親水性多糖を使用して、全血から抽出されることが多い。この軟膜はPBMCを含む。さらに、PBMCは、選択的に赤血球を溶解する低張溶解を用いて、全血から抽出することができる。この方法によって、好中球および他の多形核白血球PMN細胞が得られ、これらは、得られる固有の免疫防御において重要である。骨髄穿刺液のPBMC画分は、心筋梗塞を起こした後の患者を治療するのに使用され、その後の死亡率を低減させ、これらの患者の心臓機能をわずかに改善することが示されているEurHeartJ27277527832006。死亡率がこれらの種の治療によって顕著に低減されるが、心臓機能はわずかに改善されるにすぎない。これらの患者に関する核画像研究は、冠動脈内に注入した単核画分幹細胞の大多数最大97が、心臓に残存せず、注入後60分から90分以内に、脾臓および肝臓で主に見出すことができることを示しているCirculation111219822022005。同様に、他の画像研究は、全血、骨髄、脂肪組織、臍帯血、胎盤、羊水、および他の組織の単核画分内に見られる幹細胞、ならびにこれらの単核画分から単離された幹細胞が、種々の種において脾臓に蓄積することを示しているSTEMCELLS24227922832006JNuclMed455125182004JNuclMed47121212192006JNuclMed47129513012006。動物試験は、より多数の骨髄単核球の投与によって、心臓の修復および機能回復の改善をもたらすことを示しているCirculation114216321692006。しかしながら、臨床患者において、これは、全身麻酔下で、最大200mlの多量の骨髄の吸引を必要とし、また、これは、心臓機能が依然として低下している梗塞直後の患者に非常に不適切であると考えられる。また、研究者は、良好な器官の標的および保持を得るために、注入する幹細胞を濃縮することも試みている。注入されたCD34細胞の数の増強によって、冠動脈内注射後に、心臓中のCD34細胞のより高い蓄積をもたらしたが、幹細胞送達を増強するこの方法は、単核球画分内に含まれる、どの特定の幹細胞が、組織再生に必要であるかが現時点では知られていないので、最適以下であると考えられるCirculation111219822022005。さらに、精製されたヒト間葉系幹細胞MSCは、ヒト臍帯血CD34幹細胞の移植を増大することが示されているHematologyVOL14NO31251322009。幹細胞は、自家であるか、または非血縁ドナーからのものであり得る。幹細胞は、骨髄、全血、臍帯血、脂肪組織、もしくは他の供給源からの単核球画分内に含まれ得るか、または、CD34、CD133、CD105、CD117、SSEA1-4、色素排除、もしくは他の特定の幹細胞抗原の選択によって精製することができる。幹細胞は、全血、骨髄、臍帯血、脂肪組織、嗅粘膜からの組織剥離物、および、臍帯組織等の単個細胞浮遊液に解離することができる他の幹細胞源から、フィコール-ヒパクまたは他の市販の勾配を使用して、密度勾配遠心分離によって、単離することができる。幹細胞は、かかる手法から得られた単核球画分から回収することができる。または、幹細胞は、密度勾配遠心分離後に、他の画分内で見出すことができるStemCellsandDevelopment2011Bhartiyaら。例えば、臍帯血は、PBS中で1:1に希釈し、ヒストパク1077シグマ社製上に慎重に覆われ、室温で30分間、1500rpmで遠心分離することができる。図1に示す得られた層は、幹細胞単離のためにさらに処理することができる。層1は血小板層であり、層2は、単核球を含む軟膜であり、層3はフィコール層であり、また、層4は赤血球ペレット層である。層1、2および3を収集し、FBSによってか、またはFBSなしで、DMEMF12等の適切な媒体で希釈し、再度遠心分離して、細胞ペレットを得ることができる。層4を、DMEMF12等の適切な媒体で希釈し、標準ベンチトップ遠心分離機において、室温で15分間、800rpmで遠心分離することができる。幹細胞は、層2軟膜および層4RBCペレットから主に回収することができる。さらに、幹細胞は、BDからのARIA等のセルソーター、ミルテニー社から入手可能なもの等の磁性カラム、磁性ビーズおよびDYNAL磁石、ならびに当業者に公知の他の抗体/抗原に基づく分離方法を用いて、これらの表面に発現させた特異性抗原によって、特性評価および単離することができる。また、幹細胞は、本開示に説明する他の細胞への結合能によって、特定および単離することもできる。多能性幹細胞は、段階特異性胎児抗原SSEA、転写因子Oct4、ならびにNanogおよび他のマーカーの発現が特徴であり得る。造血幹細胞は、CD34、CD133、ckit、Sca1等のマーカーの発現が特徴であり、さらに、CD45陽性である。CDという略語は、抗原ファミリーを指し、分化の集合を指す。造血幹細胞HSCは、骨髄系統単球およびマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨大核細胞/血小板、樹状細胞、ならびにリンパ系統T細胞、B細胞、NK細胞を含む、すべての血球型を生じさせる多能性幹細胞である。造血組織は、長期および短期の再生能、ならびに付された多能性、少能性および単能性始原細胞を有する細胞を含む。HSCは、骨髄組織において1:10.000の細胞を構成する。HSCは、次に示す抗原を発現させる:CD34、CD90Thy1、CD45、CD41、CD105、CD117c-kit、SCFkitリガンド、Ly6A/Esca-1、CD127、CD44、CD33、CD38、CD14、CD106、CD84、CD90、Flk-1、CD164、Notch1、CD338ABCG2、CD202b、CD184、AC133=CD133、およびCXCR4。間葉系幹細胞またはMSCは、次に示すものを含む種々の細胞型に分化することができる、多能性幹細胞である:骨芽細胞骨細胞、軟骨細胞軟骨細胞、および脂肪細胞脂肪細胞。間葉系幹細胞は、CD45、CD90、CD105、CD34、CD31、CD29、CD106、CD44、CD51、CD166、Ly6A/Esca-1、CD117、CD71、CD10、CD49d、CD49e、TNAP、PTPLAR、W5C5抗原、W3D5抗原、W4A5抗原、およびCXCR4の発現が特徴である。内皮幹細胞または、内皮始原細胞または前駆細胞は、多能性幹細胞である。これらは、骨髄でみられる3種の幹細胞のうちの1つであり、次に示す抗原を発現させる:CD45、CD31、CD34、CD105、CD146、CD106、CD54、CD117、CD102、CD120a、CD120b、CD14、CD29、CD49d、CD49e、CD49f、CD62P、CD62L、およびCXCR4。神経幹細胞NSCは、神経系の主な表現型を発生させる、自己再生型の多能性細胞である。神経始原細胞および神経幹細胞は、成体マウス脳組織の神経性領域のうちの1つである脳室下帯を含む、線条体組織と、脊髄等の非神経性領域を含む、ヒト成人脳の種々の領域と、ヒトを含む種々の種から単離されている。NSCは、次に示す抗原を発現させる:CD29、CD146、Notch1、Ki67、CD24、CD49f、ビメンチン、CD81、およびCXCR4。神経始原細胞は、次に示す抗原を発現させる:57D2抗原、W4A5抗原、およびCXCR4。iPS、SCNT、ANT-OAR等からの胚幹細胞、精原幹細胞、睾丸幹細胞、および多能性幹細胞は、次に示す抗原を発現させる:CD24、CD9、Nanog、Smad、Runx2、cmyc、CD30、GSC、Oct3/4、Sox2、SSEA1CD15、SSEA4、CD324、CD29、Tra-1-60、Tra-1-81、CD338ABCG2、CD49f、FoxD3、Stat3、Hox11、およびCXCR4。VSELは、SSEA1、Oct4、Nanog、Rex1、および他の多能性幹細胞マーカー、ならびにCD133、CD34、AP、cMet、LIF-R、およびCXCR4に陽性であるJAmCollCardiol5310202009StemCellRev489992008。さらに、成体脾臓でみられるHox11幹細胞等の別のマーカーが特徴である、新しい幹細胞が、日常的に特定されているHormMetabRes401371462008。成体脾臓に残存する胎児幹細胞が確認されており、膵島細胞を再生することができるが、この細胞は、脾臓のCD45陰性画分に存在するMolCellProteomics4145914702005。CD45に陰性であるHox11脾細胞は、OCT3/4、SOX2、KLF4、c-MYC、およびNANOGを発現させ、これらを胚性幹細胞および人工多能性幹細胞iPSと潜在的に同等にさせるIntJBiochemCellBiol2009Dec18。幹細胞の治療用途幹細胞治療は、多くの疾患の治療について調査され、改善されている。幹細胞治療から利益を得ることができ得る症状には、次に示すものが含まれる:眼疾患、神経疾患、GI疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、血管疾患、肺疾患、心臓疾患、心血管疾患、免疫媒介疾患、自己免疫媒介疾患、心血管疾患、および再生治療が有用なすべての疾患。NIHのウェブサイトwwwclinicaltrialsgov上に含まれる臨床試験情報は、3000を越えるの幹細胞試験を列挙する。評価段階にある疾患には、次に示すものが含まれる:脈管炎、内皮始原細胞を使用するリウマチ障害、結合組織疾患患者における自家単核球の移植による新血管新生の治療、進行性核上麻痺患者における血液幹細胞動員のための顆粒球コロニー刺激因子の連続投与、大脳皮質基底核変性症、および多系統萎縮症;血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、癌、大理石病、再生不良性貧血および血球減少症、鎌状赤血球病およびサラセミア、角膜上皮幹細胞疲弊症、乳癌、急性心筋梗塞米国特許第7,862,810号:c-kit陽性心臓幹細胞の単離および培養を参照、冠動脈疾患米国特許第7,470,538号:臍帯血から単離されたCD133/CD34/CXCR4-細胞を増強させる、冠動脈への注入による単離および投与を参照末梢血管疾患、心不全、I型糖尿病米国特許出願公開第2011000830号:糖尿病の治療のための間葉系幹細胞を作製するヒト脂肪由来インスリンを参照、2型糖尿病、脳卒中、脊髄損傷、神経芽腫、多発性硬化症米国特許出願公開第20100166712号:MSを治療するための自家間葉系幹細胞由来神経前駆細胞の投与を参照、全身性硬化症、紅斑性狼瘡、慢性創傷治癒、熱傷、骨折治癒、軟骨修復、CNS腫瘍、変形性関節炎、腎不全、パーキンソン病米国特許出願公開第20100010087号:幹細胞移動の誘導およびEC-18による特殊化のための方法を参照、骨髄腫、糖尿病性足疾患、肝硬変および胆汁性肝硬変、拡張型心筋症、貧血、色素性網膜炎、クローン病、糖尿病性ニューロパシー、肥満細胞症、卵巣癌、てんかん、重症筋無力症、自己免疫疾患、肉芽腫性疾患、骨壊死、肝不全、PMD疾患、脂質異栄養症、脱髄疾患、軟骨欠陥、網膜疾患、ループス腎炎、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、肉腫、筋炎、高血糖、黄斑変性、潰瘍性大腸炎、筋変性、ならびにその他。これらの幹細胞治療に対する制限には、特定の損傷した器官、または骨髄および脾臓の造血中心のいずれかに対して、最適に幹細胞を送達し移植する能力がないことが含まれる。外因性幹細胞の送達幹細胞は、多くの経路によって患者に送達することができる。例えば、幹細胞は、幹細胞生存率を最適化し、細胞集塊を除去する適切な賦形剤に含めて、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、腹腔内に、心膜内に、眼内に、血管に、経心内膜に、経心的に、経中隔に、心外膜に、冠動脈内に、経皮的経心筋血行再建術によって、鞘内に、器官内に、鼻腔内に、心室内に、または、針、カテーテルもしくは他の最小侵襲性の方法によって硬膜外に、投与することができる。また、幹細胞は、注入部位で幹細胞の維持を支援するように設計された、マトリックス混合物または懸濁混合物例えば、コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、アルギン酸塩、アガロース、メチルセルロース、リポソーム、ナノ粒子、ミセル、アルブミン泡、脂肪酸、または他の半固体懸濁製剤で、これらの経路によって投与することもできる。幹細胞を送達するために使用することができる、カテーテルに基づく送達システムには、標準のバルーン血管形成注入カテーテル、経皮的冠動脈送達カテーテル、オーバーザワイヤーバルーンカテーテルのストップフローインフレーション、スワンガンズ型カテーテル、ヒックマン型カテーテル、フォーリー型カテーテル、中心静脈カテーテル、ピグテール型カテーテル、スマートポート商標システム、ステレオタキシス社もしくはミトラリン社によって開発されたジェントルタッチ磁石ナビゲーションシステム等の金属チップ型磁石誘導型カテーテル、アキュシンチシステム、およびヘリックス商標、ミオカテ商標、NOGAR誘導型ミオスター商標、スティレット商標等の器官に直接注入するカテーテル、または血管内超音波IVUS誘導型トランスアクセス送達システム商標、または、オープンセイル商標、コンサート商標、メルカトル社からのマイクロシリンジ注入カテーテル、およびマベリック商標等の動脈経路経由、もしくは左心室補助循環装置LVAD、両心室補助装置BiVAD等の移植可能なデバイス治療によって、送達する、カテーテル、オプティマイザー商標、米国特許出願公開第2009/0299269号に記載のものなどの細胞送達カテーテルが含まれる。また、幹細胞を、侵襲性外科手段を用いて、患者に投与し、次いで、器官に直接注入するか、または器官に適用することもできる。器官への幹細胞組成物を適用する使用法には、特に、コラーゲンマトリックス、細胞外マトリックス組成物、フィブリンまたは他の細胞外マトリックス材料からなる生体高分子マイクロスレッド、細胞外マトリックスおよび生物分解性材料を含むパッチ、フィブリンパッチ、アルギン酸塩またはアガロースベースのパッチ、デキストラン等の成分を含み得る、細胞外マトリックス材料および生物分解性生理学的不活性材料からなる、足場、器官特異性抗原または結合分子でコーティングされた幹細胞、エクスビボで消化された器官ドナーまたは死体器官からの足場または脱細胞器官としても知られている、残存細胞外マトリックス、ならびにコンタクトレンズが含まれる。内因性幹細胞の動員幹細胞によって患者を治療する他の方法は、自分の身体の幹細胞を動員させて、骨髄等の器官を出て、循環させることを含む。例えば、ニューポジェンまたはニューラスタ等の長期活性型として販売される、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF;フィルグラスチム、リューカインとして販売される、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CFS;サルグラモスチム、ジェンザイム社によってモゾビル/プレリキサフォルとして販売される、AMD3100等の治療法は、循環内の幹細胞数を増加させる。ニューポジェンは、300マイクログラムまたは480マイクログラムのいずれか一方のフィルグラスチムを含む、単回使用バイアルまたは単回使用シリンジで存在する。賦形剤は、酢酸塩、ソルビトール、ポリソルベート80、ナトリウム、および注射用蒸留水からなる。ニューポジェンは、1日2回静脈内に、1日1回皮下に、または慢性的皮下治療として、臨床的に使用される。ニューポジェンは、骨髄抑制化学療法を受ける癌患者、誘導または統合化学療法を受ける急性骨髄白血病患者、骨髄移植を受ける癌患者、重症慢性好中球減少症患者、および末梢血始原細胞の収集および治療を受ける患者の好中球数の回復を促進するために、承認されている。ニューポジェンは、一般に、体重1キログラム当たり3マイクログラムから69マイクログラム、毎日投与され、2日から20日間継続する治療による化学療法4日後に開始する。ニューポジェンの添付文書によれば、G-CSFは、骨髄内の好中球の生産を調節し、好中球始原細胞の増殖、分化、および選択された終末細胞の機能活性化食細胞の能力の増強、呼吸バーストに関連する細胞の代謝の準備刺激、抗体依存性致死、および、細胞表面抗原に関連する一部の機能のうちの発現の増加を含むに影響を与える。また、G-CSFは、次に示すものによって、循環に幹細胞を動員することも示されている:CXCR4のN末端のクリッピングをもたらすことによる1、骨髄においてVCAM発現を低減することによる2、骨髄間質におけるCXCL12発現を低減し、CXCR4発現を低減するその作用。G-CSFは、CXCR2の同系統のリガンドである、CXCL2を増加させることが示されている。臨床的治療のための承認であるので、G-CSFは、循環において非常に小さい胚様幹細胞の数を増加させることも示されている。添付文書によれば、リューカインは、白血球分離による収集のための末梢血への造血始原細胞の動員に適応する。動員のない収集と比較して、動員は、数の増加した移植可能な始原細胞の収集を可能にする。骨髄機能廃絶化学療法後、増加した数の始原細胞の移植は、より迅速な移植をもたらすことができ、これは、支持療法の必要性の減少を生じ得る。骨髄再構築は、末梢血始原細胞移植後のリューカインの投与によって、さらに促進される。リューカインの推奨用量は、身体表面積1平方メートル当たり1日250マイクログラムであり、24時間静脈注射として、または1日1回皮下に投与される。リューカインによる最適な治療時間は、循環への幹細胞動員において5日のようである。また、リューカインは、G-CSF単独に反応して不十分な動員剤であった患者において、G-CSFと併用して有効であることも示されている。モボジルは、1,1’-1,4-フェニレンビスメチレン-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンという化学名を有する。モボジルは、分子式C28H54N8を有する。モボジルは、ケモカイン受容体CXCR4の阻害剤であり、およびその同系統のリガンドSDF-1CXCL12の結合をブロックである。モボジルは、骨髄の間質および他の細胞によって発現させたSDF-1CXCL12への、CXCR4を発現させた幹細胞の結合を妨害することによって、循環幹細胞数を増加させる。モボジル治療後の最適な動員は、補体の活性化に依存する。モボジルの皮下注射は、ニューポジェンと併用して、非ホジキンリンパ腫NHLおよび多発性骨髄腫MM患者における収集およびその後の自家移植のために、末梢血に造血幹細胞を動員することについて、承認されている。モボジルは、20mg/mL溶液を1.2mL含む単回使用バイアルとして販売される。患者は、添付文書に詳述される、次に示す推奨スケジュールに従って、モボジルにより治療される:患者に4日間、1日1回G-CSFを供した後、モボジル治療を開始する;最大4日連続のモボジルの投与を繰り返す;0.24mg/実際の体重kgに基づいて、用量を選択する;アフェレーシス開始およそ11時間前に、皮下注射によって投与する。G-CSFとモボジルの併用は、G-CSF単独による使用よりも、循環へ初期幹細胞を動員することが示されている。循環へ幹細胞造血幹細胞を含むを動員することが知られている、他の薬剤には、肝細胞増殖因子HGFエリスロポイエチン、副甲状腺ホルモン、Flt3リガンド、幹細胞刺激因子SCFが含まれる。公知の他の薬剤、または、循環への幹細胞および始原細胞の動員の増加を生じると期待されるものには、次に示すものが含まれる;特に、コロニー刺激因子等の幹細胞増殖を増加させる薬剤、舞茸ベータグルカン等の内因性G-CSF生産を増加させる薬剤、アゴニストをダウンレギュレートするCXCR4を含む、SDF-1もしくはCXCR4の発現を低減する薬剤、SDF-1もしくはCXCR4の結合親和力を低減する薬剤、CXCR4のシグナリングを弱化する薬剤、循環から幹細胞の生体内蓄積をブロックする薬剤、補体の活性化等の循環への幹細胞の放出、もしくは血漿スフィンゴシン-1-ホスフェートの増加を促進する薬剤、骨髄もしくはその同系統のリガンドCXCL2におけるCXCR2の発現をアップレギュレートする薬剤、化学療法剤シクロフォスファミド等の骨髄におけるVCAM発現を低減する薬剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、BIO5192等のVLA-4の小分子阻害剤、もしくはVLA4の他のブロッカー、CXCL12を発現させる骨髄を分解する、メタロプロテイナーゼもしくはカルボキシペプチダーゼ活性化剤、または選択された化学療法レジメ、またはG-CSF治療にシクロフォスファミドもしくはトポイソメラーゼ阻害剤エトポシドを加えるレジメ、ケモカインCXCL2によるフコイダンの摂取、およびコロミン酸。自発的に放出される内因性幹細胞幹細胞によって患者を治療する他の方法は、自発的に放出された内因性幹細胞が、リンパ組織で隔離するのを防ぐことを含む。幹細胞および始原細胞は、毎日、血液循環に自発的に放出される。並体結合マウスを使用する試験は、脾臓が、幹細胞および始原細胞を容易に循環に交換することが示されている。さらに、病状例えば、特に、高コレステロール血症、心臓発作、STEMIまたはCAD、動脈結紮または一過性虚血、中程度の滞留、原発性副甲状腺機能亢進症、および、網膜色素上皮損傷は、幹細胞および始原細胞の循環のレベルを増加させることが示されている。自発的に放出された幹細胞または疾患を誘導した幹細胞が、リンパ組織で隔離するのを防ぐことによって、より多くの幹細胞が、損傷を受けた組織または器官を再生することを可能にする。リンパ組織の胚中心を再生するための組成物および方法本発明は、放射または化学療法の後に、リンパ組織の胚中心を再生し、再若幼化し、リンパ組織の胚中心の数を増加させる方法および組成物を提供することによって、この必要性を満たす。本発明によるリンパ組織の胚中心を再若幼化するか、または再生する、治療法は、免疫活性化剤、共刺激分子、免疫補助剤、およびこれらの組合せを含む。本発明の一実施態様において、リンパ組織の胚中心が、補助剤の投与によって再生される。かかる補助剤の一例には、病原体関連分子パターン、リポソーム、リポ多糖、抗原の分子ケージ、細菌細胞壁成分、二本鎖RNAdsRNA、一本鎖DNAssDNA、および非メチル化CpGジヌクレオチド含有DNA等のエンドサイトーシスした核酸、水酸化アルミニウムミョウバン、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミニウムカリウムホスフェート、リン酸水素アルミニウムナトリウム、およびアルミニウムヒドロキシホスフェートスルファート等の無機塩が含まれる。他の補助剤には、スクワレン、モンタニドISA720スクワレン、またはISA51ドラケオール、MF59ノバルティス社製、およびSBAS2等の水中油型エマルションが含まれる。本発明によって使用することができる、他の分類の補助剤は、ビロソーム、サポニン、および、微生物誘導体モノホスホリルリピドACpGモチーフ、BCG-CWSと呼ばれるBCG準備刺激免疫マイコバクテリウムボビス等を含む脂質等の微粒子補助剤である。リポ多糖、およびコンカナバリンA等の分裂促進剤、細菌細胞壁成分、アルカソーム古細菌メタノブレビバクタースミシーのグリセロ脂質エーテル、TLR4アゴニストGLAグルコピラノシル脂質補助剤、LPSおよびBCGイミューンデザイン社製、TLR2アゴニストBCG、ペプチドグリカン、およびグラム陽性菌、TLR5アゴニストフラジェリン、住血吸虫卵抗原SEA、リステリアモノサイトゲネスLM。他の補助剤には、トール様受容体アゴニスト、および最大100塩基の長さ最も好ましくは、20塩基の長さのCpGオリゴヌクレオチドを含む活性化剤、Pam3Cys等のTLR1アゴニスト、Pam3Cys等のTLR2アゴニスト;dsRNAおよびポリI:C等のTLR3アゴニスト、イミダゾールキノレン例えば、イミキモドR-839、レシキモドR-848等のTLR7アゴニスト、レシキモドR-848等のTLR8アゴニスト;ならびに、ポリI:CおよびCpG等のTLR9アゴニストが含まれる。また、植物誘導体補助剤、ベータグルカン、サポニンベースのQS21、およびコンカナバリンAの使用も、本発明に含まれる。本発明の別の実施態様は、脾臓において活性を有する胚中心の数を増大させて、化学療法、放射線、および組合せ治療を含む、癌治療、非骨髄破壊的治療または骨髄破壊的治療を受ける患者における幹細胞移植および血液学的回復を増強する方法からなる。活性を有する胚中心の数の増加によって、脾臓の幹細胞の結合および移植が増強し、次いで、化学療法調整レジメおよび癌治療後の造血回復の速度が促進する。癌および白血病の治療に加えて、非骨髄破壊的治療は、I型糖尿病156815762007、狼瘡、および多発性硬化症www.clinicaltrials.gov.を含む、自己免疫疾患の治療に用いられる239712010。本発明は、脾臓の胚中心の数を増加させ、これによって、移植された幹細胞の結合、移植および増殖を増大させることによる、骨髄破壊的または非骨髄破壊的調整を受ける癌または自己免疫患者における造血回復を増強する方法を提供する。例えば、骨髄破壊的または非骨髄破壊的調整レジメ後の幹細胞治療を受ける患者は、投与された幹細胞の移植および造血再生に必要な期間に、感染および死の危険性がある。脾臓に結合する幹細胞に利用可能な胚中心の数を増加させることによる幹細胞移植の促進および増加は、造血回復に必要な時間を低減し、これによって、これらの患者の感染および死の危険性を低減することができる。幹細胞は、自家であるか、または非血縁ドナーからのものであり得る。幹細胞は、骨髄、全血、臍帯血、脂肪組織、もしくは他の供給源からの単核球画分内に含まれているか、または、CD34、CD133、CD105、CD117、SSEA1-4、色素排除、もしくは他の特定の幹細胞抗原の選択によって精製することができる。脾臓の胚中心は、CD40受容体を活性化する処理によって特に増加させることができる5051。機能的受容体は、TNFR1またはTNFR2の構成要素を有するCD40三量体または多量体である。CD40受容体を活性化する処置の一例には、次に示すものが含まれる:CD40受容体を活性化するCD40に対するアゴニスト抗体、CD40受容体を活性化することができるsolCD40Lの適切な形態、および、ATホック転写因子AKNA等による転写速度の改良、活性およびシグナリングを増加させることもできる、mRNA安定性またはタンパク質安定性によって、CD40受容体の発現を増加させる薬剤。または、TRAFおよびTTRAPファミリーのメンバーは、CD40受容体と相互作用し、そのシグナリングを媒介し、活性を有する胚中心の数を増加させる。胚中心B細胞シクロオキシゲナーゼ2、またはEP2受容体複製CD40受容体の係合を活性化し、活性を有する胚中心の形成を増強させることができる薬剤。胚中心の形成および持続性を活性化する他の手段には、CCR7の阻害または欠損が含まれる。胚中心の形成および持続性を活性化する他の手段には、CCR7の阻害または欠損が含まれる。本発明の別の実施態様は、免疫刺激分子を投与して、リンパ組織の胚中心の再生を促進することからなる。免疫刺激分子は、抗体、融合タンパク質、可溶性リガンド、小分子、転写レギュレーター、mRNAまたはタンパク質安定剤、および他の免疫刺激部分である得る。例えば、共刺激CD28経路は、可溶性B7タンパク質、およびTeGenero1412化合物等を有する抗体によって活性化することができる。TGN1412は、Tリンパ球におけるCD28受容体のアゴニストとして設計された、ヒト化モノクローナル抗体であり、これは、Tリンパ球の生産および活性化を刺激する。TGN1412は、ベーリンガーインゲルハイム社から製造される。付加的な共刺激分子および経路には、OX40/OX40リガンド、4-1BB/4-1BBリガンド、B7/CD28ファミリー;B7-1/CD80、CD28、B7-2/CD86、CTLA-4、B7-H1/PD-L1、ICOS、B7-H2、PD-1、B7-H3、PD-L2/B7-DC、B7-H4、PDCD6、BTLA、共刺激TNFスーパーファミリー分子;4-1BB/TNFRSF9/CD137、4-1BBリガンド/TNFSF9、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BAFFR/TNFRSF13C、CD27/TNFRSF7、CD27リガンド/TNFSF7、CD30/TNFRSF8、CD30リガンド/TNFSF8、CD40/TNFRSF5、CD40リガンド/TNFSF5、GITR/TNFRSF18、GITRリガンド/TNFSF18、HVEM/TNFRSF14、LIGHT/TNFSF14、OX40/TNFRSF4、OX40リガンド/TNFSF4、TACI/TNFRSF13B、およびSLAMファミリー;2B4/CD244/SLAMF4、BLAME/SLAMF8、CD2、CD2F-10/SLAMF9、CD48/SLAMF2、CD58/LFA-3、CD84/SLAMF5、CD229/SLAMF3、CRACC/SLAMF7、NTB-A/SLAMF6、SLAM/CD150、および他の共刺激分子;CD2、CD53、CD82/Kai-1、CD90/Thy1、CD96、CD160、Ikaros、インテグリンアルファ4/CD49d、インテグリンアルファ4ベータ1、インテグリンアルファ4ベータ7/LPAM-1、LAG-3、LMIR1/CD300A、CRTAM、DAP12、デクチン-1/CLEC7A、DPPIV/CD26、EphB6、TCL1A、TIM-1/KIM-1/HAVCR、TIM-4、TSLP、TSLPR、HLA-DR、およびエフリンが含まれる。胚中心の再生を増強し得る他の薬剤は、抗CD20リツキシマブ等のサイトカインバーストをもたらすことが知られている、薬剤である。他の免疫活性化剤には、アゴニスト抗体と共に、IL21受容体に対するアゴニストが含まれ得る。臨床前にかまたは臨床的に使用される他の補助剤には、次に示すものが含まれる。二本鎖RNAdsRNA、一本鎖DNAssDNA、および非メチル化CpGジヌクレオチド含有DNA等のエンドサイトーシスした核酸。アデノウイルス5型Ad5等のアデノウイルスおよびアデノウイルスの構成要素。レチノイン酸誘導遺伝子RIG-1様受容体RLRのアゴニストおよび活性化剤。P2X1、P2X4、もしくはP2X7活性化剤またはアゴニスト。ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体NLRのアゴニストおよび活性化剤。アドバックスAdvax、リポソーム、キトサンマイクロスフィア、およびジメチル-ジオクチルデシルアンモニウムブロミドDDA。開発においてほとんど新規のヒト補助剤は、ISCOMS、QS21、AS02、およびAS04である。ASO4は、アルミニウムを添加した脱アシル化モノホスホリルリピドAMPLである。CpGオリゴヌクレオチドは、最大100塩基の長さ最も好ましくは、20塩基の長さであり得る。また、抗CD3OKT3を静脈内に投与して、リンパ組織内の胚芽細胞の再生を誘導することもできる。また、本発明は、2以上の治療剤を投与して、リンパ組織内の胚中心を発生させることからもなる。本発明の別の実施態様において、幹細胞は、胚中心を再生する治療剤と共に投与される。補助剤の投与アルミニウムカリウムホスフェートは、約0.17mgの用量で投与することができる。リン酸アルミニウムは、約1.5mgの用量で投与することができる。水酸化アルミニウムは、約0.15mgから約0.3mgの用量で投与することができる。アルミニウム塩は、一般に、最大0.85mgの用量で投与することができる。アルミニウムヒドロキシホスフェートは、約0.225mgの用量で投与することができる。水酸化アルミニウムとリン酸アルミニウムの組合せは、約0.45mgの組合せ用量で投与することができる。油エマルションの投与SBAS-2は、MPLとQS21の水中油型エマルションである。モンタニドISA720スクワレン、またはISA51ドラケオール等の水中油型エマルション。スクワレンは、ノバルティス社によって用いられるMF59補助剤中に含まれ、補助剤活性用注射液0.5mlから1mlにおいて1.95もしくは100部あたり2部、または100ml当たり4グラムで、投与される。MF59補助剤は、リポバント;4w/vから5w/vスクワレン、0.5w/vトゥイーン80、0.5スパン85、および、場合により、NOD-LRRとして知られている非TLR感受性受容体を活性化する、可変量のムラミルトリペプチドホスファチジル-エタノールアミンMTP-PEを含む。微生物誘導体の投与BCG-CWSと呼ばれるBCG準備刺激免疫マイコバクテリウムボビスは、成体ではバイアル当たり1から8×108コロニー形成単位CFU、子供ではその用量の半分である。アルカソーム古細菌メタノブレビバクタースミシーのグリセロ脂質エーテルは、体重グラム当たり0.1マイクログラムから500マイクログラム最も好ましくは、体重mg当たり38マイクログラムで投与される。トール様受容体アゴニストおよび活性化剤の投与最大100塩基の長さ最も好ましくは、20塩基の長さのCpGオリゴヌクレオチドは、体重20グラムから25グラム当たり1、10、100、500マイクログラムで投与される。好ましい用量は、体重20mgから25mg当たり10μgである。共刺激CD28経路は、可溶性B7タンパク質、およびTeGenero1412化合物等を有する抗体によって活性化することができる。TGN1412は、Tリンパ球におけるCD28受容体のアゴニストとして設計された、ヒト化モノクローナル抗体であり、これは、Tリンパ球の生産および活性化を刺激する。ベーリンガーインゲルハイム社がTGN1412を製造した。リンパ液の胚中心を再生する免疫活性化の目的のために、TGN1412の好ましい用量は、3分から6分間にわたる投与で、0.1mg/体重kg未満であろう。胚中心の再生におけるTGN1412の有効用量は、0.001mg/kgから0.1mg/kg、好ましくは0.01mg/kgであろう。胚中心の再生を増強することができる他の薬剤は、50mg/mm2または150mg/mm2から375mg/mm2未満で投与される抗CD20リツキシマブ等の、サイトカインバーストを生ずることが知られている薬剤;10日から14日間、5mg/日未満の好ましい用量で、静脈内に投与される抗CD3OKT3;最大12週間、1週当たり3回の、2時間の注入において30mg投与される抗CD52キャンパス抗体である。さらなる免疫活性化剤には、0.001mg/kgから50mg/kg好ましくは、0.01mg/kgから0.1mg/kgで投与されるアンタゴニスト抗体と共に、IL21受容体に対するアゴニストが含まれ得る。タンパク質リガンドアゴニストは、骨髄破壊的または非骨髄破壊的治療後、最大28日、0.0001mg/kgから50mg/kgで毎日投与することができる。タンパク質リガンドアゴニストは、一般に、アゴニストの分子量および生物分散に治療的に依存して、抗体の1/10回量の投与で有用である。小分子の免疫活性化剤は、1回の経口投与で、または2時間ごと、4時間から6時間ごと、もしくはこれより長い間隔を含み得る特定の間隔で、毎日1mgから1000mg、経口的に送達することができる。ASO4は、アルミニウムを添加した脱アシル化モノホスホリルリピドAMPLであり、0.5mgリン酸アルミニウムと共に、フェンドリックスGSK社製0.5ml中50マイクログラムの用量で投与される。最大100塩基の長さ最も好ましくは、20塩基の長さのCpGオリゴヌクレオチドが、ミョウバンと共に、体重20グラムから25グラム当たり1、10、100、500マイクログラムで、投与される。好ましい用量は、体重20mgから25mg当たり10μgである。投与リンパ組織内の胚中心の再生を誘導する治療剤の投与は、静脈内、動脈内、経口、筋肉内、エアロゾル、吸入、皮内、皮下、腹腔内、心膜内、眼内、血管、経心内膜、経心的、経中隔、心外膜、冠動脈内、経皮的経心筋血行再建術、鞘内、器官内、鼻腔内、心室内、または、針、カテーテルもしくは他の最小侵襲性の方法による硬膜外を含む方法によって行うことができる。下記の実施例は、幹細胞結合に関与することができる結合部位の数を調節するか、または緩和するための方法および組成物の実験結果を示す。実施例1幹細胞を多く含む骨髄および全血単核画分は、同種異型マウスに投与される場合、白脾髄の端部でB細胞領域に結合する雄129S1/SvlmJマウスの骨髄および全血単核球画分を、ヒストパクを使用して単離し、混合した。細胞を、37°C、5CO2で、4日間インキュベートして、分化した体細胞を致死させ、これによって、単核球中の幹細胞画分を濃縮した。次いで、得られた細胞を、メーカーの説明書に従って、セルトラッカーオレンジCTO、インビトロゲン社製によって標識した。およそ1000万の標識細胞を、レシピエント同腹子に眼窩後方注射によって投与し、90分後、マウスを放血し、血液を収集し、血管から残存する赤血球を洗い流し、および脾臓を採取した。脾臓を、1PFAに一晩固定し、次いで、これを低溶融低ゲル化温度アガロースに埋め込み、断片当たり200ミクロンの厚さに薄片とした。脾臓に結合したMNC幹細胞を、免疫蛍光法を用いて視覚化した。標識MNC含有幹細胞画分は、白脾髄の端部でB細胞領域に結合した。失血中に収集した全血のMNC画分の免疫蛍光試験は、注射した標識細胞1000万のうちのおよそ40,000が、注射90分後に循環で継続してみられることを示した。結果および結論:CTO標識幹細胞を多く含むMNC細胞は、白脾髄領域の周囲に結合した。細胞の結合は、B細胞領域において組織学的に明らかである。これは、幹細胞を多く含む骨髄および全血単核画分が、同種異型マウスに投与される場合、白脾髄の端部でB細胞領域に結合することを示す。実施例2CD34、CD105およびCD117に精製された幹細胞は、標識MNC幹細胞含有画分と同じ脾臓領域に結合する。雄マウスの骨髄および全血の単核球画分を、ヒストパクを使用して単離し、混合した。次いで、セルトラッカーグリーンCTG、インビトロゲン社製によって標識したMNC細胞を、CD34、ckit、およびCD105に対するビオチン標識抗体と共にインキュベートし、メーカーの推奨に従って、ミルテニー磁力分離カラムを使用して、精製した。単離されたMNCの一部を、CTOによって別個に標識した。100万のCTO標識MNCを、100ミクロンから200ミクロンの厚さの新鮮な脾臓切片上で、205,000CTG標識精製幹細胞と共に、4°Cで12時間から18時間、インキュベートした。脾臓切片を十分に洗浄して、未結合の細胞を除去し、1時間、1PFAに固定し、次いで、蛍光イメージングのために湿式マウントした。メタモルフソフトウェアを使用して、生じた赤色MNCと緑色幹細胞の結合を捕捉し、重ね合わせた。結果および結論:精製された幹細胞集団は、MNC画分と同じ脾臓領域に結合した。これはCD34、CD105およびCD117に精製された幹細胞が、標識MNC幹細胞含有画分と同じ脾臓領域に結合することを示す。実施例3骨髄および全血単核画分の幹細胞は、脾臓の胚中心のPNA陽性領域に結合する。骨髄および全血単核球MNCを、ヒストパクを使用して、成体マウスから単離する。得られた単核球を、メーカーの推奨に従って、セルトラッカーオレンジ、グリーンまたはブルー、DiIまたはカルセインオレンジまたはブルー等の細胞追跡用色素によって染色する。FITC標識PNA10μg、IgD10μg、または抗CD2110μgを使用して、白脾髄の特定のB細胞領域を識別する。PNAは胚中心を標識し、IgDは濾胞帯を標識し、また、抗CD21は、辺縁帯および暗殻帯を標識する。FITC標識抗CD3200ngから1μgを使用して、白脾髄のT細胞領域を特定する。十分な洗浄後、結合細胞および抗体を、1PFAを使用して、4°Cで1時間、脾臓切片に固定する。湿式マウント断片を、蛍光について観察し、メタモルフソフトウェアを使用して撮影する。結果および結論:CTO標識MNCは、15時間、4°Cの培養後に、活性を有するPNA胚中心に結合した。CTO標識MNC結合は、IgDまたは抗CD21と共存してみられなかった。これは、骨髄および全血単核画分の幹細胞が、脾臓の胚中心のPNA陽性IgD陰性CD21陰性領域に結合することを示す。実施例4全血および骨髄単核球画分から単離されたCD34、CD105、CD117幹細胞は、白脾髄のPNA胚中心に結合する。マウス全血および骨髄からの単核球画分を組み合わせ、CTOによって標識し、次いで、ビオチン化抗CD34、抗CD117、および抗CD105と共にインキュベートし、その後、抗体に結合した細胞を、メーカーの説明書に従って、ミルテニー磁力細胞分離カラムを使用して、単離した。回収されたCD34CD105CD117幹細胞の数は、開始MNC画分の0.3から3であった。得られたCD34CD105CD117細胞を、新鮮なマウス脾臓切片上で、10μgのPNAと共に、15時間、インキュベートした。積極的に選択された細胞を、脾臓切片当たり100,000の細胞A、50,000の細胞B、25,000の細胞C、または10,000の細胞Dで加えた。MNCのインキュベーションと同様に、精製された幹細胞は、白脾髄のPNA陽性胚中心に結合した。幹細胞は、濃度依存的に結合した。細胞は、胚中心の個別のニッチに結合し、およそ100,000よりも多い加えた細胞の量は、付加的なニッチへの拡大よりも強力な結合シグナルを生ずる実施例2を参照。結果および結論:これらの結果は、全血および骨髄単核球画分から単離されたCD34、CD105、CD117幹細胞が、白脾髄のPNA胚中心に結合することを示す。実施例5MNC画分の幹細胞の結合は、抗CD45抗体によってブロックされる。脾臓切片へのMNCおよび幹細胞の結合は、ラットモノクローナルIgG2b抗マウス抗CD45800ナノグラムから4マイクログラムによってブロックされるが、抗CD45R10マイクログラム、または抗CD3抗体1マイクログラムによってはブロックされない。30-F11ラット抗マウス抗CD45抗体サンタクルーズバイオテクノロジー社製、または17A2抗CD3抗体サンタクルーズバイオテクノロジー社製を、1:50または1:10に希釈し、1時間、250,000のCTO標識MNCと共にインキュベートした。MNC結合を、結合するニッチの数、およびニッチのサイズとして視覚的に計測した。CTO-MNC対照の新鮮な脾臓切片は、切片ごとに、大きいサイズの培地で3から6のMNC結合ニッチを有していた。抗CD3抗体は、MNC結合ニッチの数またはサイズのいずれにも影響を与えなかった。1:50希釈における抗CD4530-F11抗体は、MNC結合ニッチの数およびサイズを共に半分減少させた。1:10希釈における抗CD4530-F11抗体は、新鮮な脾臓切片に結合するCTO-MNCを完全に消失させた。別の試験において、標識MNCを、30-F11抗CD454マイクログラム、またはPC3/188A抗CD31マイクログラムサンタクルーズバイオテクノロジー社製の存在下で、1時間、脾臓切片上でインキュベートした。別の試験において、セルトラッカーオレンジCTO標識MNCを、CD45Rまたは30-F11抗CD45に対する抗体と共に、4°Cで15時間、インキュベートした。1:105μgに希釈したCD45Rミルテニーバイオテック社製に対する抗体は、新鮮なマウス脾臓切片へのCTO-MNCの結合をブロックしなかった。対照的に、1:104μgの30-F11抗CD45抗体サンタクルーズ社製は、新鮮な脾臓切片へのCTO標識MNCの結合を低減させた。CD45Rは、活性を有する胚中心ではなく、濾胞帯B細胞を結合する。30F-11抗CD45との1:10共培養物は、およそ75、新鮮な脾臓切片へのCTO標識MNCの結合を低減させた。結果および結論:これらのデータは、脾臓に対する、MNC画分中の幹細胞の結合が、抗CD45抗体によってブロックされることを示す。実施例630-F11ラットIgG2b抗マウス抗CD45抗体によって結合したCD45エピトープ。30-F11は、マウスCD45のすべてのアイソフォームに結合する。30-F11エピトープの正確な結合は、マッピングされていない。30-F11を、マウス脾臓および胸腺細胞との免疫化によって生成した。マウスCD45アイソフォーム1の細胞外ドメインは、アミノ酸24~564からなる。アイソフォーム2は、アミノ酸31~73を欠いているが、アイソフォーム3は、アミノ酸31~169を欠いている。30-F11は、マウスCD45のすべてのアイソフォームに結合すると報告されているので、結合するエピトープは、アイソフォーム1のアミノ酸170~564に存在するはずである。タンパク質の抗原領域は、疎水性、およびSwisProtウェブサイトでみられる接近性アルゴリズムを用いて予測することができる。抗原領域は、低い疎水性と高い接近性の領域でみられる可能性が最も高いと考えられる。ヒト配列の501~521付近のアミノ酸残基には、潜在的抗原部位としてタンパク質のこの領域を示す、低い疎水性予測がある。また、この領域は、マウスからヒトまで十分に保存される。OkumuraMらの文献:1996年8月15日;157156975を参照。実施例7免疫補助剤は、胚中心の形成を増強し、単核幹細胞画分の脾臓への結合を増加させる活性を有する胚中心を、不完全フロイントアジュバントまたはRibiを使用して、意図的な免疫化によって正常なマウスに誘発させた。第0日目に、マウスに、PBSまたは0.5mlのRIBI補助剤と1:1で混合した0.5mlの不完全フロイントアジュバントFIAを腹腔内に注射した。免疫化7日または14日後に、マウスを、アベルチン麻酔前に30分間、100Uの腹腔内ヘパリンによってヘパリン処置した。マウスを、眼窩後部出血によって放血し、全1.5mlから1.8mlの全血を得て、これを15ml円錐管中で200μlの5U/mlヘパリンに加えた。その後、腹大動脈および大静脈を切断し、残存する血液を、胸部大静脈を上げ、10mlの5U/mLヘパリンの遅い押出し注入によって、完全に血管から外に洗い流した。脾臓を除去し、増殖培地に入れ、その後、軟寒天に埋め込み、また、これを切断して、200ミクロンの厚さの一定の切片を得た。胸骨および大腿骨骨髄を、ハンク緩衝食塩水によって骨から洗い流し、全血および骨髄の単核幹細胞画分を、ヒストパクを使用して単離し、混合した。FITC標識抗PNA10μgを使用して、4°Cで一晩、インキュベーションすることによって、脾臓切片上で、胚中心を特定した。PNAとの一晩の培養後、洗浄せずに、CTO標識単核幹細胞画分を、4°Cで1時間、切片に加えた。十分な洗浄後、結合細胞および標識PNAを、1PFAを使用して、4°Cで1時間、脾臓切片に固定する。湿式マウント断片を、蛍光について観察しメタモルフソフトウェアを使用して撮影する。免疫化7日後のPNAの結合は、FIAおよびRIBI処置マウスにおいて類似しており、共に、対照の結合のほぼ2倍であった。しかしながら、FIA処置マウスは、RIBI処置マウスよりも健康であり、このため、その後の試験をすべてFIAによって行った。FIA処置7日および14日後と比較して、PNA輝度は、7日後でより高かったが、14日後の活性を有する胚中心は、しっかりと組織され、コンパクトであるようであった。対照と比較して、FIAの免疫化は、マウス脾臓の活性を有する胚中心の数を2倍にする。脾臓への、対照マウスから単離されたCTO標識単核幹細胞画分の添加は、FIA処置マウスでみられた活性を有する胚中心の形成の増強によって、脾臓にも同様に顕著に多い単核幹細胞が結合することを示した。7日後の単核幹細胞の結合は、対照脾臓に結合するもののおよそ3倍から5倍に増加し、単核幹細胞画分の結合は、対照脾臓に結合するものの最大10倍、および一部の事例において、10倍を超えて増加した。結果および結論:これらのデータは、免疫補助剤が、胚中心の形成を増強し、脾臓に結合する単核幹細胞画分を増加させることを示す。実施例8活性を有する胚中心の形成の阻害は、エクスビボにおける脾臓への幹細胞の結合を減少させる。マウスを、脾臓切片に結合する幹細胞のエクスビボ分析のための脾臓および幹細胞の採取7日前に、腹腔内注射により、エタノール1部およびPBS9部中に溶解した1mgデクサメタゾーンによって処置した。対照マウスを、全容積1mlのエタノール1部およびPBS9部のみによって処置した。第7日目に、実施例7に詳述するように、マウスを採取し処置した。対照マウスの単核幹細胞画分を、対照およびデクサメタゾーン処置脾臓切片に関する結合試験に使用した。第7日目に結合する単核幹細胞は、試験7日前に供したデクサメタゾーンによる1回1mgの処置後、30から40減少した。採取7日前の単回の1mgのデクサメタゾーン処置は、脾臓重量を平均22減少させ、循環MNCの平均数を34減少させ、PNA標識胚中心を最大24減少させたが、全血または骨髄のMNC画分内の幹細胞の割合は、減少せず、実際、対照と比較して、平均32増加した。結果および結論:これらのデータは、免疫抑制剤が、処置マウスの脾臓の細胞に結合する単核球画分の数を減少させることを示す。実施例9活性を有する胚中心の形成の阻害は、インビボにおける脾臓への幹細胞の結合を減少させる。未処置の対照マウスを、アベルチン麻酔前に30分間、100Uの腹腔内ヘパリンによってヘパリン処理した。マウスを、眼窩後部出血によって放血し、全1.5mlから1.8mlの全血を得て、これを15ml円錐管中で200μlの5U/mlヘパリンに加えた。その後、腹大動脈および大静脈を切断し、残存する血液を、胸部大静脈を上げ、10mlの5U/mLヘパリンの遅い押出し注入によって、完全に血管から外に洗い流した。胸骨および大腿骨骨髄を、ハンク緩衝食塩水によって骨から洗い流し、全血および骨髄の単核幹細胞画分を、ヒストパクを使用して単離し、混合した。単核幹細胞画分を増殖培地10FBS添加DMEM中で再懸濁し、37°C、5CO2で、一晩インキュベートした。翌朝、単核幹細胞を、メーカーの説明書に従って、セルトラッカーグリーンCTGによって標識した。CTGによる、未処置の対照単核幹細胞MNCの染色直後に、レシピエントマウスにそれぞれ、第7日目において、眼窩後部の鼻腔に、およそ6MのCTGMNC100μlを注射した。5匹の対照マウスに、第0日および第4日目において、100μlエタノールおよび900μlPBSを腹腔内注射した。3匹のマウスに、第0日および第4日目において、1mgデクサメタゾーンを腹腔内に処置した。そして、2匹のマウスに、第0日、第2日および第5日目において、1mgデクサメタゾーンを腹腔内に処置した。1時間後に、マウスを、眼窩後部の出血によって放血した。その後、腹大動脈および大静脈を切断し、残存する血液を、胸部大静脈を上げ、10mlの5U/mLヘパリンの遅い押出し注入によって、完全に血管から外に洗い流した。脾臓を採取し、1BSAを添加したフェノールレッドのないRPMIの氷上に保持した。胸骨および大腿骨骨髄を、ハンク緩衝食塩水によって骨から洗い流し、全血および骨髄の単核幹細胞画分を、ヒストパクを使用して単離した。脾臓を単個細胞浮遊液に解離し、脾臓中の注射されたMNCCTG隔離の程度を、フローサイトメトリーを使用して決定した。デクサメタゾーン全2mgは、脾臓中のMNCCTGの全細胞数蓄積を33から43減少させ、3mgの全デクサメタゾーン用量は、脾臓中のMNCCTGの全細胞数蓄積をおよそ70減少させた。結果および結論:これらのデータは、7日の免疫抑制剤の処置が、脾臓中に隔離する外部から注入されたMNC幹細胞の数を減少させることを示す。実施例10活性を有する胚中心の形成の阻害は、幹細胞の脾臓への結合を減少させる。理論実験例ヒトボランティアを、薬剤の悪影響をすべて制限するか、または完全に回避すると選択された用量を用いて、確立された臨床試験計画書に従って、プレドニゾン等の市販の一般的な免疫反応抑制剤によって、予防的に処置する。別のヒトボランティア群を、5mg/kgから100mg/kgの用量で、HCD-122抗CD40mAb等のCD40に対する抗体によって処置する。予防免疫抑制の最終日の前かまたは該最終日に、自家幹細胞を、50mlの腸骨稜の骨髄からか、または全血アフェレーシス生成物から、単核球画分で単離する。得られた幹細胞を含有するMNC画分を、その後の3DPETイメージングのために、2-[18F]-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコース18F-FDGか、その後のSPECTイメージングのために、適切な核イメージング標識によって標識する。2から1000万の幹細胞を含む、標識MNC幹細胞含有画分を、静脈内注射し、投与後60分から90分、および最大48時間、PETまたはSPECTイメージングによって、これらの生物分散を決定する。MNC中の幹細胞は、注射後90分以内に、正常なボランティアの脾臓に主に蓄積する。対照的に、免疫が抑制され、HCD-122によって処置したボランティアは、MNC幹細胞画分の脾臓の蓄積が低減される。実施例11活性を有する胚中心の形成の阻害または低減は、マウスにおける心臓への幹細胞の送達を増強し、機能回復を促進する。理論実験例3ヶ月および12ヶ月齢のPNおよび129S1/SvlmJマウスに、抗CD40LmAbファルマミンゲン社製を静脈内注射iv;第0日、2日および4日目の注射当たり250mgするか、または対照ハムスターにIgピアス社製、ロックフォード、イリノイ州を注射する。全血および骨髄単核画分幹細胞を、未処置の同腹子マウスから収集し、CTO等の細胞追跡用色素によって標識し、次いで、幹細胞を、ビオチン化抗CD34、抗CD105、抗SSEA1、および抗CD117抗体を使用して、ミルテニー磁力分離カラムによって精製する。第5日目に、100,000から1Mの精製幹細胞を、試験マウスの眼窩後部または静脈内に注射する。15時間から24時間後に、マウスを放血し、血液を収集し、血管に残存する赤血球を洗浄し、また、脾臓を、幹細胞蓄積の蛍光イメージングのために収集する。幹細胞蓄積は、対照のIG処置PNマウスの活性を有するPNA胚中心において明らかであり、129S1マウスよりも有意に多い活性を有する胚中心の数、その結果としての、結合する幹細胞の増加を示す。抗CD40LmAb処置129S1マウスは、明らかに活性を有する胚中心が、あったとしても少数であり、幹細胞結合はわずかであるか全くない。抗CD40LmAb処置PNマウスは、Ig処置対照マウスと比較して、活性を有する胚中心の数の減少を示し、このため、これに並行して、幹細胞結合の減少を示す。これらのマウスの心臓の再生を検討するために、3ヶ月および12ヶ月齢のPNおよび129S1/SvlmJマウスに、抗CD40LmAbファルマミンゲン社製を静脈内注射iv;第0日、2日および4日目の注射当たり250mgするか、または対照ハムスターIgピアス社製、ロックフォード、イリノイ州を注射する。第4日目に、マウスに麻酔をかけ、心エコー検査を、ベースライン心臓機能および容積について行い、次いで、LAD冠動脈を、左心室自由壁のおよそ70の梗塞への開胸術によって恒久的に結紮する。全血および骨髄単核画分幹細胞を、未処置の同腹子マウスから収集し、幹細胞を、ビオチン化抗CD34、抗CD105、抗SSEA1、および抗CD117抗体を使用して、ミルテニー磁力分離カラムによって精製する。LADの恒久的な結紮3日後の第7日目に、100,000から1Mの精製幹細胞を、試験マウスの眼窩後部または静脈内に注射する。マウスの連続心エコー検査を、第14日、21日および28日目に行う。幹細胞注射をしないIg対照処置マウスは、有意な心臓機能の低下、拡張末期容積と収縮末期容量の増加、および非梗塞壁厚の増加を示し、第28日目前に50から100のマウスが心不全を発症する。幹細胞注射をしたIg対照処置129S1マウスは、心不全死の減少、幹細胞注射をしないものと比較して、心臓機能のわずかな改善を示す。幹細胞注射をしたIg対照処置PNマウスは、129S1マウスと比較して、生存または機能の改善を示さない。対照的に、抗CD40LmAb処置幹細胞注射129S1マウスは、他のすべての群と比較して、生存および心臓機能の有意な改善を示し、抗CD40LmAb処置幹細胞注射PNマウスは、対照Ig処置幹細胞注射PNマウスと比較して、生存および心臓機能を改善する。実施例12活性を有する胚中心の形成の阻害または低減は、ヒトにおける心臓への幹細胞の送達を増強し、機能回復を促進する。理論実験例梗塞急性期におけるステント移植による経皮的冠動脈インターベンションによって良好に治療された、急性ST部上昇型MI患者が、試験に適格である。患者を、1日、30分のIV注入によって、5、10、20または100mg/kgで、抗CD40LmAbレプリツマブにより処置する。MI後3日から15日に、単核球を、フィコール-ヒパクファルマシア社製、ウプサラ、スウェーデンによって、50mL骨髄穿刺液から回収する。骨髄吸引から完成品までの全過程を、医薬品の製造管理と品質管理に関する基準に従って行う。MRIによって心臓機能を追跡し、また、付加的な予後には、死亡、再発性MI、およびその後の血管再生、または入院無病生存が含まれる。偽薬患者と比較して、幹細胞によって治療された患者には、歴史的に、1年に55から60に対して80の無病生存率の減少がある。抗CD40Lおよび幹細胞によって治療された患者は、幹細胞のみで治療された患者と比較して、無病生存率が改善された。さらに、抗CD40L幹細胞によって治療された患者は、幹細胞のみで治療された患者と比較した、左心室容積の更なる減少と、心駆出パラメーターの改善を示す。実施例13マウス脾臓における単核画分幹細胞結合パートナーの特定および単離雄129S1/SvlmJマウスの骨髄および全血単核球画分を、ヒストパクを使用して単離し、混合し、メーカーの説明書に従って、CTOによって標識した。脾臓を、単個細胞浮遊液に解離し、CTBによって標識した。幹細胞を、MNCを7日間、増殖培地で培養し、その後、7日間、FBSを含まない増殖培地120ng/ml幹細胞因子および25ウマ血清を添加で培養し、非接着性細胞を採取することによって得た。典型的には、非接着性細胞の最大40が、CD34、CD105、SSEA1、および/またはCD117を発現する。幹細胞をCTOによって標識した。CTB標識脾細胞を、CTO標識MNCと共に、1:1の比1000万のCTB標識脾細胞と500μlPBS中10MMNCまたは100:1の比1000万のCTB標識脾細胞と500μlPBS中100,000のCTO標識幹細胞で、37°C、5CO2で、ロッカーにおいてインキュベートした。アリコートを、FL2およびFL9蛍光を捕捉するベックマンクルターガリオフローサイトメーターの実施において採用した。細胞間結合は、分散ダイヤグラムの右上部URの四分円において、CTBCTO共陽性シグナルの時間依存性増加により明らかであった。バックグラウンドURは0.15であった。脾細胞と幹細胞の最大結合は、50分で2.6URであり、脾細胞とMNCの最大結合は、30分で5URであった。結果および結論:これらのデータは、フローサイトメトリーを使用して、脾臓に結合する幹細胞に関与する脾臓細胞を特定および単離できることを示す。上述するように、本発明の好適な実施態様が示され、説明されたが、上で述べた通り、多くの変更を、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなしに、行うことができる。したがって、本発明の範囲は、好適な実施態様の開示によって限定されない。代わりに、本発明は、次に示す特許請求の範囲への言及によって専ら決定されるべきである。"