"下記構造式Iを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。[式中、各R1は、独立にハロ、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ハロアルキルおよび-CNからなる群から選択され;nは0、1、2、3または4であり;R2はCONRaRbであり;RaおよびRbは、独立に水素、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキルおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式芳香族環からなる群から選択され;R3はArA、-C≡C-フェニルまたは15員もしくは16員四環式環系であり、前記15員もしくは16員四環式環系は独立にC1-C6アルキル、フェニル、C3-C7シクロアルキルまたは6員ヘテロアリールから選択される0、1または2個の置換基によって置換されており、ArAは、i独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から選択される芳香族環系であり;前記ArAは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されており;各Rcは、独立にaハロゲン、bOH、cC1-C6アルキル、dOC1-C6アルキル、eCN、fCH20-3-ArB各ArBは、i独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する芳香族もしくは非芳香族であることができる8、9もしくは10員二環式環、からなる群から独立に選択される芳香族環系である。、gCH20-3NRdCORe、hCH20-3NRdSO2Re、iCH20-3CONRdRe、jCH20-3SO2Re、k-OSO2C1-C6アルキル、およびlC2-C6アルキニルからなる群から選択され;各RcのcC1-C6アルキル、dOC1-C6アルキル、およびfCH20-3-ArBは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rfによって置換されており;または隣接する環炭素原子上のいずれかの2個のRc基が一体となって、-OCO-N-、-OCH2CH2O-、-OCH2O-、-OCH2CH2-から選択される基を形成していることができ、各Rdは、独立に水素およびC1-6アルキルからなる群から選択され;各Reは、独立に水素、C1-6アルキル、OC1-6アルキルおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環からなる群から選択され、各ReC1-6アルキル、OC1-6アルキルおよび5員もしくは6員単環式環は、独立にC1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、ハロゲンおよびOHからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基によって置換されており;各Rfは、独立にaハロゲン、bC1-C6アルキル、cOC1-C6アルキル、dCN、eNRq2、fOH、gCOH、hNHCORs、iNHSO2Rs、jCONHRq、kCOORq、lOSO2C1-C6アルキル、mCH20-3-ArC各ArCは、i独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環、からなる群から独立に選択される芳香族環系である。からなる群から選択され;各RfのbC1-C6アルキル、cOC1-C6アルキルおよびmCH20-3-ArCは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rgによって置換されており;各Rgは、独立にハロゲン、OH、NRq2、CN、C1-6アルキル、OC1-C6アルキル、CF3およびCOOHからなる群から選択され;R4は、NRhRiおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環からなる群から選択され;Rhは、a水素、bC1-6アルキル、cCOOC1-6アルキル、およびdSO2Rjからなる群から選択され;Rjは、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキルおよびNRxRyからなる群から選択され、RxおよびRyは独立に水素およびC1-6アルキルからなる群から選択され;Riは、aC1-6アルキル、bC2-6アルケニル、cC2-6アルキニル、dCH20-3C3-8シクロアルキル、eCH20-3C3-8シクロアルケニル、fCOC1-6アルキルおよびg複素環からなる群から選択され、Riは0、1、2、3もしくは4個のRk基によって置換されており;各Rkは独立に、aORL、bハロゲン、cCN、dNRmRn、eOCOC1-6アルキル、fCOOC1-6アルキル、g-POO-C1-6アルキル2、h-POOHO-C1-6アルキル、j-POOH2、k-COCC1-6アルキル-NHCO-C1-6アルキル、l-NHCOCC1-6アルキル-NHCO-C1-6アルキル、m-COOH、nCH20-3-ArD各ArDは、i独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環、からなる群から独立に選択される芳香族環系である。からなる群から選択され、各RkのeOCOC1-6アルキル、fCOOC1-6アルキル、およびnCH20-3-ArDは0、1、2、3もしくは4個のRo基によって置換されており;RLは、水素、C1-6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;Rmは、水素、C1-6アルキル、-CH2CNおよびCH20-3フェニルからなる群から選択され;Rnは、水素、C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、-COH、-COOH、-COOC1-6アルキルおよびCOC1-6アルキルからなる群から選択され;またはRmとRnがそれらが結合しているNと一体となって、0、1、2もしくは3個のRpによって置換された5から7員環を形成しており;Roは、独立にハロゲン、C1-6アルキル、OC1-6アルキルおよびCOOC1-6アルキルからなる群から選択され;各Rpは、独立にハロゲン、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、オキソおよびCOOC1-6アルキルからなる群から選択され;各Rqは、独立にHおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;各Rsは、独立にC1-6アルキル、複素環およびC6-10アリールからなる群から選択され、前記複素環基は環窒素または環炭素原子上において-COO-C1-C6アルキル基によって置換されていても良く;各Rtは、独立にC1-6アルキルおよびC6-10アリールからなる群から選択され;またはRhおよびRiがそれらが結合しているNと一体となって、5から7員環を形成している。]nが1である請求項1に記載の化合物。前記化合物が下記式Ibの化合物またはそれの医薬として許容される塩である請求項1から2のうちのいずれか1項に記載の化合物。R1がフッ素、臭素および塩素からなる群から選択される請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の化合物。R1がフッ素である請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物。Raが水素である請求項1から5のうちのいずれか1項に記載の化合物。Rbが-CH3および-OCH3からなる群から選択される請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物。前記ArAが0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されているフェニルである請求項1から7のうちのいずれか1項に記載の化合物。前記各Rcが、独立にaフッ素、bOH、cC1-3アルキル、dOC1-3アルキル、eCN、fCH20-1-ArBArBは独立に、からなる群から選択され、前記ArBは0、1、2、3または4個の置換基Rfによって置換されている。、gCH20-1NCH3SO2CH3、hCH20-1NHSO2CH3、iCH20-1NCH3SO2フェニル、jCONHCH3、kCH20-1NHCOCH3およびlCH20-1NHCOフェニルからなる群から選択される請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の化合物。前記各Rcが独立に、からなる群から選択され、各前記Rc基が0、1、2、3または4個の置換基Rfによって置換されている請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の化合物。Rhが水素、CH3およびSO2CH3から選択される請求項1から10のうちのいずれか1項に記載の化合物。RhがSO2CH3である請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物。R1がC1-6アルキルおよびC2-6アルケニルからなる群から選択される請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の化合物。Rkが、aORL、bハロゲン、cCN、dNRmRn、eOCOC1-6アルキル、およびfCOOC1-6アルキルからなる群から選択される請求項1から13のうちのいずれか1項に記載の化合物。RLがC1-6アルキルからなる群から選択される請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の化合物。Rmが水素およびC1-6アルキルからなる群から選択される請求項1から15のうちのいずれか1項に記載の化合物。RnがC1-6アルキルおよびSO2C1-6アルキルからなる群から選択される請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の化合物。下記式を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。[式中、Zは、1個のR10基で置換され、さらにR20で置換されていても良いフェニル基であり;R10は8から10員二環式ヘテロアリール基であり、前記8から10員二環式ヘテロアリール基は4個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-COH、-CH2t-NR702、-CH2tOH、-CH2tO-C1-C6アルキル、-CF3、-NHCO-複素環、-NHCO-C1-C6アルキル、-CONH-C1-C6アルキル、-COOH、-COO-C1-C6アルキル、-NHCO-アリール、-NHSO2-アリール、-NHSO2-アルキル、-O-SO2-アルキル、-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され、前記-NHCO-複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において-COO-C1-C6アルキル基によって置換されていても良く;R20は4個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、8から10員ヘテロアリール、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-CH2tOH、-O-CH2t-複素環、-O-C1-C6ハロアルキル、-O-SO2-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され;R30はHまたはC1-C6アルキルであり;R40はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-CH2uOH、-CH2t-複素環,-CH2uNR702、-CH2u-CN、-CH2uNHCOOR30および-CH2u-NHCOR30から選択され;R50はC1-C6アルキル、C6-C10アリールまたはC3-C7シクロアルキルであり;R60は4個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ハロアルキルおよび-CNから選択され;各場合のR70は独立にHまたはC1-C6アルキルであり;各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数であり;各場合のuは独立に、1から6の範囲の整数である。]Zがであり、そのフェニル環上にて、同一でも異なっていても良い1個もしくは2個のR20基で置換されていても良い請求項18に記載の化合物。R10がから選択され、R10が請求項18に記載のように置換されていても良い、請求項18または19のうちのいずれか1項に記載の化合物。R10が、請求項1に記載のように置換されていても良い下記のものである、請求項18から20のうちのいずれか1項に記載の化合物。R30およびR50がそれぞれメチルである請求項18から21のうちのいずれか1項に記載の化合物。R60が、それが結合しているフェニル環のパラ位における単一のF基を表す請求項18から22のうちのいずれか1項に記載の化合物。R40がC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル-CH2t-OHまたは-CH2t-CNである請求項18から23のうちのいずれか1項に記載の化合物。下記式を有する請求項18に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。[式中、Zはであり;R10は9員二環式ヘテロアリール基であり、前記9員二環式ヘテロアリール基は2個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-CH2tNR702、-CH2t-OH、-CH2t-O-C1-C6アルキル、-CF3、-NHCO-複素環、-NHCO-C1-C6アルキル、-CONH-C1-C6アルキル、-COOH、-COO-C1-C6アルキル、-NHCO-アリール、-NHSO2-アリール、-NHSO2-アルキル、-O-SO2-アルキル、-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され、前記-NHCO-複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において-COO-C1-C6アルキル基で置換されていても良く;R20は2個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-CH2t-OH、-O-CH2t-複素環、-O-C1-C6ハロアルキル、-O-SO2-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され;R40はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-CH2t-OHまたは-CH2t-CNであり;各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数である。]Zが下記のものから選択される請求項18から25のうちのいずれか1項に記載の化合物。式中、各場合のR20は独立に、Cl、F、CN、-OCF3または-OCH3である。Zが下記のものから選択される請求項18から26のうちのいずれか1項に記載の化合物。R40が-CH3、-CH23-CN、-CH2CH2Fまたは-CH2CH2CCH32-OHである請求項18から27のうちのいずれか1項に記載の化合物。下記のものからなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。有効量の請求項1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。HCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む請求項30に記載の医薬組成物。前記第2の治療剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCVNS5A阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される請求項31に記載の医薬組成物。処置を必要とする対象者におけるHCVNS5B活性を阻害またはHCVによる感染を予防および/または治療するための医薬製造における請求項1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。処置を必要とする対象者におけるHCVによる感染を予防および/または治療する上で有効な量の請求項1から29のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与する段階を有する、HCV感染患者の治療方法。PEG化インターフェロンアルファおよびリボビリンを投与する段階をさらに有する請求項34に記載の方法。HCV感染治療のための有効な治療法を開発することが、明らかかつ長い間にわたって必要とされている。具体的には、選択的にHCVウィルス複製を阻害し、HCV感染患者を治療する上で有用と考えられる化合物を開発することが必要とされている。本開示は、新規な式Iの化合物および/またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。これら化合物は、化合物としてまたはそれの医薬として許容される塩適切である場合として、HCVC型肝炎ウィルスNS5B非構造5Bポリメラーゼの阻害、HCV感染の1以上の症状の予防もしくは治療、HCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害において、および/または医薬組成物成分として有用である。医薬組成物成分としては、これら化合物およびその塩は、主たる活性治療剤であることができ、適切な場合には他のHCV抗ウィルス剤、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンなどこれらに限定されるものではないの他の治療剤ならびに現在の標準治療でのHCVの治療選択肢と併用することができる。より詳細には本開示は、下記式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。式中、各R1は、独立にハロ、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ハロアルキルおよび-CNからなる群から選択され;nは0、1、2、3または4であり;R2はCONRaRbであり;RaおよびRbは、独立に水素、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキルおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式芳香族環からなる群から選択され;R3はArA、-C≡C-フェニルまたは15員もしくは16員四環式環系であり、前記15員もしくは16員四環式環系は独立にC1-C6アルキル、フェニル、C3-C7シクロアルキルまたは6員ヘテロアリールから選択される0、1または2個の置換基によって置換されており、ArAは、i独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から選択される芳香族環系であり;前記ArAは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されており;各Rcは、独立にaハロゲン、bOH、cC1-C6アルキル、dOC1-C6アルキル、eCN、fCH20-3-ArB各ArBは、i独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する芳香族もしくは非芳香族であることができる8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。、gCH20-3NRdCORe、hCH20-3NRdSO2Re、iCH20-3CONRdRe、jCH20-3SO2Re、k-OSO2C1-C6アルキル、およびlC2-C6アルキニルからなる群から選択され;各RcのcC1-C6アルキル、dOC1-C6アルキル、およびfCH20-3-ArBは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rfによって置換されており;または隣接する環炭素原子上のいずれかの2個のRc基が一体となって、-OCO-N-、-OCH2CH2O-、-OCH2O-、-OCH2CH2-から選択される基を形成していることができ、各Rdは、独立に水素およびC1-6アルキルからなる群から選択され;各Reは、独立に水素、C1-6アルキル、OC1-6アルキルおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環からなる群から選択され、各ReC1-6アルキル、OC1-6アルキルおよび5員もしくは6員単環式環は独立にC1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、ハロゲンおよびOHからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基によって置換されており;各Rfは、独立にaハロゲン、bC1-C6アルキル、cOC1-C6アルキル、dCN、eNRq2、fOH、gCOH、hNHCORs、iNHSO2Rs、jCONHRq、kCOORq、lOSO2C1-C6アルキル、mCH20-3-ArC各ArCは、i独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。からなる群から選択され;各RfのbC1-C6アルキル、cOC1-C6アルキルおよびmCH20-3-ArCは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rgによって置換されており;各Rgは、独立にハロゲン、OH、NRq2、CN、C1-6アルキル、OC1-C6アルキル、CF3およびCOOHからなる群から選択され;R4は、NRhRiおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環からなる群から選択され;Rhは、a水素、bC1-6アルキル、cCOOC1-6アルキル、およびdSO2Rjからなる群から選択され;Rjは、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキルおよびNRxRyからなる群から選択され、RxおよびRyは独立に水素およびC1-6アルキルからなる群から選択され;Riは、aC1-6アルキル、bC2-6アルケニル、cC2-6アルキニル、dCH20-3C3-8シクロアルキル、eCH20-3C3-8シクロアルケニル、fCOC1-6アルキルおよびg複素環からなる群から選択され、Riは0、1、2、3もしくは4個のRk基によって置換されており;各Rkは独立に、aORL、bハロゲン、cCN、dNRmRn、eOCOC1-6アルキル、fCOOC1-6アルキル、g-POO-C1-6アルキル2、h-POOHO-C1-6アルキル、j-POOH2、k-COCC1-6アルキル-NHCO-C1-6アルキル、l-NHCOCC1-6アルキル-NHCO-C1-6アルキル、m-COOH、nCH20-3-ArD各ArDは、i独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5員もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。からなる群から選択され、各RkのeOCOC1-6アルキル、fCOOC1-6アルキル、およびnCH20-3-ArDは0、1、2、3もしくは4個のRo基によって置換されており;RLは、水素、C1-6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;Rmは、水素、C1-6アルキル、-CH2CNおよびCH20-3フェニルからなる群から選択され;Rnは、水素、C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、-COH、-COOH、-COOC1-6アルキルおよびCOC1-6アルキルからなる群から選択され;またはRmとRnがそれらが結合しているNと一体となって、0、1、2もしくは3個のRpによって置換された5から7員環を形成しており;Roは、独立にハロゲン、C1-6アルキル、OC1-6アルキルおよびCOOC1-6アルキルからなる群から選択され;各Rpは、独立にハロゲン、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、オキソおよびCOOC1-6アルキルからなる群から選択され;各Rqは、独立にHおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;各Rsは、独立にC1-6アルキル、複素環およびC6-10アリールからなる群から選択され、前記複素環基は環窒素または環炭素原子上において-COO-C1-C6アルキル基によって置換されていても良く;各Rtは、独立にC1-6アルキルおよびC6-10アリールからなる群から選択され;またはRhおよびRiがそれらが結合しているNと一体となって、5から7員環を形成している。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含む。本発明はさらに、HCV感染を治療またはその可能性もしくは重度を低下させる方法、NS5Bポリメラーゼ活性の阻害方法、ならびにHCVウィルス複製および/またはウィルス産生を阻害する方法を含む。本発明の他の実施形態、態様および特徴については、下記に続く説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されているか、それらから明らかになるであろう。本発明は、上記の式Iの化合物およびそれの医薬として許容される塩を含む。式Iの化合物はHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬である。本発明の第1の実施形態において、nは1である。この実施形態において、他の基はいずれも上記一般式で提供された通りである。本発明の第2の実施形態において、前記化合物は下記式Iaの化合物またはそれの医薬として許容される塩である。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1の実施形態で提供された通りである。本発明の第3の実施形態において、前記化合物は式Ibの化合物またはそれの医薬として許容される塩である。式中、各R1は、独立にハロゲンからなる群から選択され;nは0、1、2または3であり;R2はCONRaRbであり;RaおよびRbは、独立に水素、C1-C6アルキルおよびOC1-C6アルキルからなる群から選択され;R3はArAであり、ArAは、i5もしくは6員単環式環、およびii8、9もしくは10員二環式環からなる群から選択される芳香族環系であり、前記ArAは0、1、2もしくは3個の置換基Rcによって置換されており;各Rcは、独立にaハロゲン、bOHcC1-C6アルキル、dOC1-C6アルキル、eCN、fCH20-3-ArB各ArBは、i独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5もしくは6員単環式環およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。、gCH20-3NRdCORe、hCH20-3NRdSO2Re、iCH20-3CONRdRe、およびjCH20-3SO2Reからなる群から選択され、各RcのcC1-C6アルキル、dOC1-C6アルキル、およびfCH20-3-ArBは0、1、2もしくは3個の置換基Rfによって置換されており;各Rdは、独立に水素およびC1-C6アルキルからなる群から選択され;各Reは、独立に水素、C1-C6アルキル、OC1-6アルキルおよび独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5もしくは6員単環式環からなる群から選択され、各ReのC1-C6アルキル、OC1-6アルキルおよび5もしくは6員単環式環は独立にC1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、ハロゲンおよびOHからなる群から選択される0、1、2もしくは3個の置換基によって置換されており;各Rfは、独立にaハロゲン、bC1-C6アルキル、cOC1-C6アルキル、dCN、eNH2、fCH20-3-ArCからなる群から選択され、各ArCはi独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系であり、各RfのbC1-C6アルキル、cOC1-C6アルキル、およびfCH20-3-ArCは0、1、2もしくは3個の置換基Rgによって置換されており;各Rgは、独立にハロゲン、CN、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、CF3およびCOOHからなる群から選択され;R4は、NRhRiからなる群から選択され;Rhは、a水素、bC1-C6アルキル、cCOOC1-6アルキル、およびdSO2Rjからなる群から選択され;Rjは、C1-6アルキルおよびNRxRyからなる群から選択され、RxおよびRyは、独立に水素およびC1-6アルキルからなる群から選択され;Riは、aC1-6アルキル、bC2-6アルケニル、cC2-6アルキニル、dCH20-3C3-8シクロアルキル、eCH20-3C3-8シクロアルケニル、およびfCOC1-6アルキルからなる群から選択され、Riは0、1、2、3もしくは4個のRkによって置換されており;各Rkは、独立aORL、bハロゲン、cCN、dNRmRn、eOCOC1-6アルキル、fCOOC1-6アルキル、gCH20-3-ArDにからなる群から選択され、各ArDはi独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する5もしくは6員単環式環、およびii独立にN、OまたはSからなる群から選択される0、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子環原子を有する8、9もしくは10員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系であり、各RkのeOCOC1-6アルキル、fCOOC1-6アルキル、およびgCH20-3-ArDは0、1、2もしくは3個の置換基Roによって置換されており、RLは、水素、C1-6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;Rmは、水素、C1-6アルキルおよびCH20-3フェニルからなる群から選択され;Rnは、水素、C1-6アルキル、SO2C1-6アルキルおよびCOC1-6アルキルからなる群から選択され;またはRmおよびRnがそれらが結合しているNと一体となって、0、1、2もしくは3個のRpによって置換された5から7員環を形成しており;各Roは、独立にハロゲン、C1-6アルキル、OC1-6アルキルおよびCOOC1-6アルキルからなる群から選択され;各Rpは、独立にハロゲン、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、オキソおよびCOOC1-6アルキルからなる群から選択され;またはRhおよびRiがそれらが結合しているNと一体となって、5から7員環を形成している。本発明の第4の実施形態において、R1は、フッ素、臭素および塩素からなる群から選択される。この第3の実施形態の第1の態様において、R1はフッ素である。この実施形態の全ての態様において、他の基はいずれも上記一般式および/または第1もしくは第2の実施形態で提供された通りである。本発明の第5の実施形態において、Raは水素である。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第3の実施形態で提供された通りである。本発明の第6の実施形態において、Rbは、-CH3および-OCH3からなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第4の実施形態で提供された通りである。本発明の第7の実施形態において、ArAはフェニルまたはピリジルである。この第7の実施形態の第1の態様において、ArAは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されていても良いフェニルである。この第7の実施形態の第2の態様において、ArAは0、1、2、3もしくは4個の置換基Rcによって置換されていても良いピリジルである。これらの実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第5の実施形態で提供された通りである。本発明の第8の実施形態において、各Rcは、独立にaフッ素、bOH、cC1-3アルキル、dOC1-3アルキル、eCN、fCH20-1-ArBArBは独立に、からなる群から選択される。、gCH20-1NCH3SO2CH3、hCH20-1NHSO2CH3、iCH20-1NCH3SO2フェニル、jCONHCH3、kCH20-1NHCOCH3およびlCH20-1NHCOフェニルからなる群から選択される。この第7の実施形態の第1の態様において、各Rcは、独立にからなる群から選択される。この実施形態の全ての態様において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第6の実施形態で提供された通りである。本発明の第9の実施形態において、Rhは水素、CH3およびSO2CH3から選択される。この第8の実施形態の第1の態様において、RhはSO2CH3である。この実施形態の全ての態様において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第7の実施形態で提供された通りである。本発明第10の実施形態において、Riは、C1-6アルキルおよびC2-6アルケニルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第8の実施形態で提供された通りである。本発明の第11の実施形態において、Rkは、aORL、bハロゲン、cCN、dNRmRn、eOCOC1-6アルキル、およびfCOOC1-6アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第9の実施形態で提供された通りである。本発明の第12の実施形態において、RLは、C1-6アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第10の実施形態で提供された通りである。本発明の第13の実施形態において、Rmは、水素およびC1-6アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第11の実施形態で提供された通りである。本発明の第14の実施形態において、Rnは、C1-6アルキルおよびSO2C1-6アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および/または第1から第12の実施形態で提供された通りである。本発明の第15の実施形態において、前記化合物は下記式Icの化合物およびそれの医薬として許容される塩である。式中、Zは、1個のR10基で置換され、さらにR20で置換されていても良いフェニル基であり;R10は8から10員二環式ヘテロアリール基であり、前記8から10員二環式ヘテロアリール基は4個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-COH、-CH2t-NR702、-CH2tOH、-CH2tO-C1-C6アルキル、-CF3、-NHCO-複素環、-NHCO-C1-C6アルキル、-CONH-C1-C6アルキル、-COOH、-COO-C1-C6アルキル、-NHCO-アリール、-NHSO2-アリール、-NHSO2-アルキル、-O-SO2-アルキル、-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され、前記-NHCO-複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において-COO-C1-C6アルキル基によって置換されていても良く;R20は4個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、8から10員ヘテロアリール、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-CH2tOH、-O-CH2t-複素環、-O-C1-C6ハロアルキル、-O-SO2-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され;R30はHまたはC1-C6アルキルであり;R40はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-CH2tOH、-CH2t-複素環,-CH2tNR702、-CH2t-CN、-CH2tNHCOOR30および-CH2t-NHCOR30から選択され;R50はC1-C6アルキル、C6-C10アリールまたはC3-C7シクロアルキルであり;R60は4個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ハロアルキルおよび-CNから選択され;各場合のR70は独立にHまたはC1-C6アルキルであり;各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数である。この第15の実施形態の第1の態様において、Zはであり、それは描かれたフェニル環上において、1個もしくは2個の同一でも異なっていても良いR20基によって置換されていても良い。この第15の実施形態の第2の態様において、Zはから選択され、各場合のR20は独立にCl、F、CN、-OCF3または-OCH3である。この第15の実施形態の第3の態様において、Zはから選択される。この第15の実施形態の第4の態様において、R10はから選択され、これらはそれぞれ式Icの化合物について上記のように置換されていても良い。この第15の実施形態の第5の態様において、R10はから選択される。この第15の実施形態の第6の態様において、R10はから選択され、これは式Icの化合物について上記のように置換されていても良い。この第15の実施形態の第7の態様において、Zはから選択され、各場合のR20は独立にCl、F、CN、-OCF3または-OCH3であり;R10はから選択され、これらはそれぞれ式Icの化合物について上記のように置換されていても良い。この第15の実施形態の第8の態様において、Zはから選択され、各場合のR20は独立にCl、F、CN、-OCF3または-OCH3であり;R10はから選択される。この第15の実施形態の第9の態様において、Zはから選択され;R10はから選択される。この第15の実施形態の第10の態様において、R30は-CH3である。この第15の実施形態の第11の態様において、R40はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-CH2t-OHまたは-CH2t-CNであり、tは0から6の範囲の整数である。この第5の実施形態の第1の態様において、R40はC1-C6アルキルである。この第5の実施形態の第2の態様において、R40は-CH3、-CH23-CN、-CH2CH2Fまたは-CH2CH2CCH32-OHである。この第5の実施形態の第3の態様において、R40は-CH3である。この第15の実施形態の第12の態様において、R50はC1-C6アルキルである。この第6の実施形態の第1の態様において、R50はC6-C10アリールである。この第6の実施形態の第2の態様において、R50はC3-C7シクロアルキルである。この第6の実施形態の第3の態様において、R50は-CH3、フェニルまたはシクロプロピルである。この第6の実施形態の第4の態様において、R50は-CH3である。この第15の実施形態の第13の態様において、1個のみのR60基が存在する。この第7の実施形態の第1の態様において、R60は単一のハロ基を表す。この第7の実施形態の第2の態様において、R60は単一のF基を表す。この第7の実施形態の第3の態様において、R60は、それが結合しているフェニル環のパラ位での単一のF基を表す。この第15の実施形態の第14の態様において、R40は-CH3、-CH23-CN、-CH2CH2Fまたは-CH2CH2CCH32-OHであり、R50は-CH3である。この第8の実施形態の第1の態様において、R40およびR50はそれぞれ-CH3である。この第15の実施形態の第15の態様において、R30、R40およびR50はそれぞれ-CH3である。この第15の実施形態の第16の態様において、R40は-CH3、-CH23-CN、-CH2CH2Fまたは-CH2CH2CCH32-OHであり;R50は-CH3であり;R60はそれが結合しているフェニル環のパラ位での単一のF基を表す。この第15の実施形態の第17の態様において、R30は-CH3であり;R40は-CH3、-CH23-CN、-CH2CH2Fまたは-CH2CH2CCH32-OHであり;R50は-CH3であり;R60はそれが結合しているフェニル環のパラ位での単一のF基を表す。この第11の実施形態の第1の態様において、R30、R40およびR50はそれぞれ-CH3であり、R60はそれが結合しているフェニル環のパラ位での単一のF基を表す。本発明の第16の実施形態において、式Iの化合物は下記式Idを有し、それの医薬として許容される塩を含む。式中、Zはであり;R10は9員二環式ヘテロアリール基であり、前記9員二環式ヘテロアリール基は2個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-CH2tNR702、-CH2t-OH、-CH2t-O-C1-C6アルキル、-CF3、-NHCO-複素環、-NHCO-C1-C6アルキル、-CONH-C1-C6アルキル、-COOH、-COO-C1-C6アルキル、-NHCO-アリール、-NHSO2-アリール、-NHSO2-アルキル、-O-SO2-アルキル、-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され、前記-NHCO-複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において-COO-C1-C6アルキル基で置換されていても良く;R20は2個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-CH2t-OH、-O-CH2t-複素環、-O-C1-C6ハロアルキル、-O-SO2-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され;R40はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-CH2t-OHまたは-CH2t-CNであり;各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数である。この第16の実施形態の第1の態様において、R10はから選択される。この第16の実施形態の第2の態様において、Zはから選択される。この第16の実施形態の第3の態様において、Zはから選択される。この第16の実施形態の第4の態様において、Zはから選択される。この第16の実施形態の第5の態様において、Zはから選択される。この第16の実施形態の第6の態様において、Zはから選択される。この第16の実施形態の第7の態様において、Zはから選択される。この第16の実施形態の第8の態様において、Zはから選択される。この第16の実施形態の第9の態様において、Zはから選択される。この第16の実施形態の第10の態様において、R40はC1-C6アルキルである。この第16の実施形態の第11の態様において、R40は-CH3、-CH23-CN、-CH2CH2Fまたは-CH2CH2CCH32-OHである。この第16の実施形態の第12の態様において、Zはから選択され;R40は-CH3、-CH23-CN、-CH2CH2Fまたは-CH2CH2CCH32-OHである。この第16の実施形態の第13の態様において、Zはから選択され;R40は-CH3である。この第16の実施形態の第14の態様において、Zはから選択され;R40は-CH3である。本発明の第17の実施形態において、式Iの化合物は下記式Ieを有し、それの医薬として許容される塩を含む。式中、Zは、5もしくは6員ヘテロアリール基であり、それは1個のR10基で置換されており、2個以下のR20基で置換されていても良く;R10は9員二環式ヘテロアリール基であり、前記9員二環式ヘテロアリール基は2個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-CH2t-NR702、-CH2t-OH、-CH2t-O-C1-C6アルキル、-CF3、-NHCO-複素環、-NHCO-C1-C6アルキル、-CONH-C1-C6アルキル、-COOH、-COO-C1-C6アルキル、-NHCO-アリール、-NHSO2-アリール、-NHSO2-アルキル、-O-SO2-アルキル、-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され、前記-NHCO-複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において-COO-C1-C6アルキル基で置換されていても良く;R20は2個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキルおよび-CNから選択され;R40はC1-C6アルキルであり;各場合のtは独立に、0から6の範囲の整数である。この第17の実施形態の第1の態様において、Zはピリジルまたはチオフェニルである。この第17の実施形態の第2の態様において、Zはピリジルであり、それはそれぞれ独立にメトキシ、フルオロまたは-CNから選択される2個以下の基で置換されていても良い。この第17の実施形態の第3の態様において、R10は、から選択され、それらはそれぞれ式Ieにおいて上記のように置換されていても良い。この第17の実施形態の第4の態様において、R10は、から選択され、それらはそれぞれ独立にハロ、-CNおよび-OC1-C6アルキルから選択される1もしくは2個の基で置換されていても良い。この第17の実施形態の第5の態様において、R10は、から選択される。この第17の実施形態の第5の態様において、Zは、である。この第17の実施形態の第6の態様において、Zは、である。この第17の実施形態の第7の態様において、Zは、である。この第17の実施形態の第10の態様において、R40はメチルである。この第17の実施形態の第11の態様において、Zはであり;R40は-CH3である。本発明の第18の実施形態において、式Iの化合物に関して、可変要素R1、R2、R3、R4およびnは互いに独立に選択される。本発明の第19の実施形態において、式Iの化合物は単離および精製された形態のものである。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は下記に示す実施例1から880に描いた例示的化学種およびそれの医薬として許容される塩から選択される。本発明の他の実施形態には、a有効量の式Iの化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物、bHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含むaの医薬組成物、cHCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬などこれらに限定されるものではないのHCVの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルスであるbの医薬組成物、di式Iの化合物およびiiHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤である医薬組み合わせ剤であって、前記式Iの化合物および前記第2の治療剤がそれぞれ、HCVNS5B活性を阻害する上で、またはHCVウィルス複製またはHCV感染を治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重度を低下する上で有効な組み合わせを与える量で用いられる組み合わせ剤、e前記HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬などこれらに限定されるものではないのHCVの直接阻害薬からなる群から選択される1以上の抗ウィルス剤であるdの組み合わせ剤、f処置を必要とする対象者におけるHCVNS5B活性阻害のための医薬製造における式Iの化合物の使用、g処置を必要とする対象者におけるHCVによる感染の予防および/または治療のための医薬製造における式Iの化合物の使用、h処置を必要とする対象者におけるHCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下を行う方法であって、有効量の式Iの化合物を前記対象者に投与する段階を有する方法、i前記式Iの化合物を有効量の少なくとも1種類のHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤と併用投与するhの方法、j前記HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬などこれらに限定されるものではないのHCVの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルスであるiの方法、k細胞に基づく系におけるHCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害方法であって、対象者に対して有効量の式Iの化合物を有効量の少なくとも1種類のHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療剤との併用で投与する段階を有する方法、l前記HCV抗ウィルス剤がNS3およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬などこれらに限定されるものではないのHCVの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤であるkの方法、m処置を必要とする対象者におけるHCVNS5B活性を阻害する方法であって、当該対象者に対して、a、bもしくはcの医薬組成物またはdもしくはeの組み合わせ剤を投与する段階を有する方法、nHCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下を行う方法であって、前記対象者に対してa、bもしくはcの医薬組成物またはdもしくはeの組み合わせ剤を投与する段階を有する方法などがある。上記で提供される化合物および塩の実施形態において、理解すべき点として、組み合わせが安定な化合物もしくは塩を提供し、当該実施形態の説明と一致する程度に、各実施形態を1以上の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに理解すべき点として、上記のaからnとして提供された組成物および方法の実施形態が、実施形態の組み合わせからの結果としての実施形態を含む化合物および/または塩の全ての実施形態を含むものと理解される。本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、分類、下位分類または特徴の一つの化合物である上記のaからnに記載の医薬組成物、組み合わせ、使用および方法が含まれる。これらのすべての実施形態において、前記化合物は適宜に医薬として許容される塩または水和物の形態で用いても良い。本発明には、iaHCVNS5B活性の阻害またはbHCVウィルス複製の阻害またはcHCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性低下もしくは症状重度の低下またはd医学分野での、iiそのための医薬としての、またはiiiそのための医薬製造における使用における本発明の化合物も含まれる。これらの使用において、本発明の化合物は、HCV抗ウィルス剤、抗感染薬および免疫調節剤から選択される1以上の第2の治療剤と併用しても良い。本明細書で使用される場合、全ての範囲が両端を含むものであり、全ての下位範囲がそのような範囲内に含まれるが、ただし必ずしもそれが明瞭に記載されているわけではない。さらに、本明細書で使用されるまたはという用語は、適宜に組み合わせることができる選択肢を示すものである。すなわちまたはという用語は、それぞれ別個に列記された選択肢ならびにそれらの組み合わせを含むものである。本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、指定された範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。そこで例えば、C1-6アルキルまたはC1-C6アルキルは、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにn-、イソ-、sec-およびt-ブチル、n-およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。別の例として、C1-4アルキルは、n-、イソ-、sec-およびt-ブチル、n-およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。アルキル基は指定のように置換されていても良い。ハロゲン化という用語は、水素原子がハロゲンによって置き換わっている基または分子を指す。同様に、ハロアルキルという用語は、ハロゲン化アルキル基を指す。ハロゲンまたはハロという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の原子あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと称されるを指す。アルコキシという用語は、アルキル-O基を指す。アルコキシ基は指定のように置換されていても良い。シクロアルキルという用語は、指定の範囲の炭素原子数を有するアルカンまたはアルケンの環状環を指す。従って、例えば、C3-8シクロアルキルまたはC3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチルおよびシクロオクテニルを指す。シクロアルコキシという用語は、シクロアルキル-O-基を指す。シクロアルキル基は指定のように置換されていても良い。アリールまたはアリール環系という用語は、芳香族モノおよび多炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合しているか単一の結合を介して互いに結合している。本明細書で使用される場合、アリールという用語には、独立にN、OおよびSから選択される0から4個のヘテロ原子非炭素原子を含む芳香族モノおよび多炭素環系が含まれる。好適なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピロリルならびに下記で論じるものなどがある。アリール基は指定のように置換されていても良い。アリール環系は、適切な場合、特定の環原子が結合した可変要素の指定を含むことができる。別段の断りがない限り、アリール環系への置換基は、いずれかの環原子に結合していることができ、ただしそのような結合は安定な環系の形成を生じるものである。本明細書で使用される場合の炭素環および炭素環式などのそれの変形形態という用語は、別段の断りがない限り、iC5からC7単環式飽和もしくは不飽和環またはiiC8からC10二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。iiにおける各環は、他の環から独立であるかそれと縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環基は指定のように置換されていても良い。炭素環が独立にN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子を含む場合、その炭素環は、下記で定義される複素環とも称することができる。その炭素環は、安定な化合物を与える炭素または窒素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の下位集合である。すなわち縮合二環式炭素環という用語は、各環が飽和または不飽和であり、2個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているC8からC10二環式環系を指す。両方の環が飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環系である。飽和炭素環系環は、シクロアルキル環とも称され、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどがある。一方または両方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。炭素環環系は、適切な場合、特定の環原子が結合している可変要素の指定を含み得る。別段の断りがない限り、環系への置換基は、いずれかの環原子に結合していることができ、ただしそのような結合は安定な環系の形成を生じるものである。別段の断りがない限り、複素環および複素環式または複素環系などのそれの変形形態という用語は、広くi安定な5から7員の飽和もしくは不飽和単環式環またはii安定な8から10員の二環式環系を指し、iiにおける各環は他の環もしくは他の複数の環から独立であるかそれと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環式環または二環式環系は独立にN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子例えば1から6個のヘテロ原子または1から4個のヘテロ原子および残りの炭素原子単環式環は代表的には少なくとも1個の炭素原子を含み、二環式環系は代表的には少なくとも2個の炭素原子を含む。を含み;窒素および硫黄ヘテロ原子のうちのいずれか1以上が酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子のいずれか1以上が4級化されていても良い。別段の断りがない限り、複素環はいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合しても良いが、ただしその結合によって安定な構造が生じるものである。複素環基は指定のように置換されていることができ、別段の断りがない限り、その置換基は、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わず、安定な化学構造が生じるのであれば環中のいずれの原子と結合していても良い。代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロフラニルなどがある。逆の内容が明瞭に記載されていない限り、ヘテロアリール環系という用語は、独立にN、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子非炭素原子を含む上記で定義のアリール環系を指す。少なくとも1個の窒素原子を含む置換されたヘテロ芳香環例えば、ピリジンの場合、そのような置換はN-オキサイド形成を生じるものであることができる。ヘテロ芳香環の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニルまたはチオフェニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。二環式複素環の代表例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシニルおよびベンゾ-1,3-ジオキソリルなどがある。単に置換されたと別段で具体的に記載されていない限り、アルキル、シクロアルキルおよびアリール基は置換されていない。好ましくは置換基は、ハロ、C1-C20アルキル、-CF3、-NH2、-NC1-C6アルキル2、-NO2、オキソ、-CN、-N3、-OH、-OC1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C0-C6アルキルSO0-2-、アリール-SO0-2-、C0-C6アルキルSO0-2C0-C6アルキル-、C0-C6アルキルCONH-、H2N-CNH-、-OC1-C6アルキルCF3、C0-C6アルキルCO-、C0-C6アルキルOCO-、C0-C6アルキルOC1-C6アルキル-、C0-C6アルキルCO1-2C0-C6アルキル-、C0-C6アルキルOCONH-、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、ハロ-アリール、ハロ-アラルキル、ハロ-複素環およびハロ-複素環アルキルこれらに限定されるものではないを含む群から選択される。本明細書で使用される場合、化合物という用語は、あらゆる形態での一般式Iによって記述される化学薬剤を包含するものであり、そのような化学薬剤の水和物および溶媒和物が含まれる。式Iの化合物において、原子は天然の同位体存在量を示すことができるか、または1以上に原子が、同じ原子番号を有するが天然で支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、式Iの化合物の全ての好適な同位体変形形態を包含するものである。例えば、水素Hの項となる同位体型には、プロチウム1Hおよび重水素2HまたはDなどがある。プロチウムは、天然で認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富化することは、インビボ半減期の延長または用量必要量の低減などのある種の治療的利点を提供し得るか、生体サンプルの特性決定用の標準として有用な化合物を提供することができる。式Iに包含される同位体豊富化合物は、適切な同位体豊富の試薬および/または中間体を用いて、当業者には公知の従来の技術または本明細書中の図式および実施例に記載のものと同様の方法によって、不必要な実験を行わずに製造することができる。逆の内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用されている範囲はいずれも両端を含むものである。例えば、0から3個のヘテロ原子を含むと記載されたヘテロアリール環は、その環が0、1、2または3個のヘテロ原子を含み得ることを意味している。やはり理解すべき点として、本明細書で引用のいずれの範囲も、その範囲内の全ての下位範囲をその範囲内に含むものである。ヘテロ原子NおよびSの酸化型も、本発明の範囲に包含される。いずれかの可変要素例えば、R1またはR3がいずれかの構成要素または式Iもしくは本発明の化合物を描写もしくは記載するいずれかの他の式において複数存在する場合、各場合でのそれの定義は、他のあらゆる場合でのそれの定義から独立している。やはり、置換基および/または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。逆の内容が明瞭に記載されていない限り、指名された置換基による置換は、そのような置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じる限りにおいて、いずれの原子上でも許容される。安定な化合物は、製造および単離が可能であって、構造および特性維持されるか、本明細書に記載の目的例えば、対象者への治療的または予防的投与での化合物の使用を可能とするのに十分な期間にわたって未変化に留まらせることができる化合物である。置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明の化合物のある種のものは、不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物としてまたは個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして生じ得る。単離されているか混合物であるかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が、本発明の範囲に含まれる。当業者であればわかるように、本発明の化合物のある種のものは互変異体として存在し得る。本発明に関しては、式Iの化合物に言及することは、その化合物自体またはそれの互変異体自体のいずれかまたは2以上の互変異体の混合物に言及していることになる。本発明の化合物は、HCV複製例えば、HCVNS5B活性の阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下において有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺しまたは手術中の患者血液への曝露などの手段による推定される過去のHCVへの曝露後のHCVによる感染を治療する上で有用である。本発明の化合物は、抗ウィルス化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実施において有用である。例えば本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物についての優れたスクリーニング手段であるNS5B内の突然変異を持つ抵抗性HCVレプリコン細胞系を確認する上で有用である。さらに本発明の化合物は、他の抗ウィルス剤のHCVレプリカーゼへの結合部位を確立または決定する上で有用である。本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。医薬として許容される塩という用語は、本発明の化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない例えば、投与を受ける者に対して有毒であったり、他の形で有害であることがない塩を指す。好適な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することで形成することができる酸付加塩などがある。本発明の化合物の多くが酸性部分を有しており、その場合に好適なそれの医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、および4級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。さらに、酸-COOHまたはアルコール基が存在する場合、医薬として許容されるエステルを用いて、その化合物の溶解度または加水分解特性を変えることもできる。本発明の化合物に関連しての投与およびそれの変形形態例えば、化合物を投与するという用語は、処置を必要とする個体に対してその化合物またはその化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物が1以上の他の活性薬剤例えば、HCV感染を治療する上で有用な抗ウィルス剤と組み合わせて提供される場合、投与およびそれの変形形態はそれぞれ、その化合物もしくは塩および他薬剤の同時および順次の提供を含むものと理解される。本明細書で使用される場合、組成物という用語は、指定された成分を含む製造物、ならびに指定された成分を組み合わせることで直接または間接に生じる製造物を包含するものである。医薬として許容されるとは、医薬組成物の成分が互いに適合性であり、投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。本明細書で使用される場合の対象者あるいは、本明細書においては患者とも称されるという用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用される場合の有効量という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系、動物もしくはヒトにおける生理的応答または医学的応答を誘発する活性化合物および医薬の量を意味する。1実施形態において、有効量は、治療対象の疾患または状態の1以上の症状の緩和を行う上での治療上有効量である。別の実施形態において、有効量は、疾患または状態の1以上の症状の重度または可能性を低下させる上での予防的に有効な量である。別の実施形態において、有効量は、HCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害を行う上での治療上有効量である。その用語はさらに、本明細書において、HCVNS5B活性を阻害することで求められる応答を誘発する上で十分な活性化合物の量も含むすなわち、阻害有効量。活性化合物すなわち、有効成分が塩として投与される場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸または遊離塩基形態についての言及である。HCVNS5Bポリメラーゼの阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下およびHCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害に関して、塩の形態であっても良い本発明の化合物は、活性薬剤をその薬剤の作用部位と接触させる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせで、医薬品との併用に使用可能な1以上の従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することができるが、代表的には選択される投与経路および標準的な医薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は例えば、有効量の当該化合物ならびに従来の無毒性の医薬として許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態で、経口投与、非経口投与皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射または注入法など、吸入噴霧剤形態などまたは直腸投与のうちの1以上によって投与することができる。経口投与に好適な液体製剤例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤などは、当業界で公知の技術に従って調製することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体のいずれかを用いることができる。経口投与に好適な固体製剤例えば、粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、代表的には担体としての無菌水および適宜に溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射用溶液は当業界で公知の技術に従って製造することができ、担体には生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液などがある。本発明の医薬組成物の製造での使用に好適な方法ならびに前記組成物での使用に好適な成分についてのさらなる説明は、文献にあるRemington′sPharmaceuticalSciences,18theditioned.A.R.Genaro,MackPublishingCo.,1990。本発明の化合物は、0.001から1000mg/kg哺乳動物例えば、ヒト体重/日の用量範囲で、単回投与または分割投与にて経口投与することができる。ある用量範囲は、経口投与で単回投与または分割投与にて0.01から500mg/kg体重/日である。別の用量範囲は、経口投与で単回投与または分割投与にて0.01から100mg/kg体重/日である。経口投与の場合、処置を受ける患者に対する用量の症候的調節のために1.0から500mgの有効成分、特には1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400および500mgの有効成分を含む錠剤またはカプセルの形態で組成物を提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、HCVウィルスの遺伝子型、ウィルス抵抗性および療法を受ける宿主などの各種要素によって決まるものである。上記のように、本発明はまた、1以上の治療剤と組み合わせた本発明の化合物ならびに本発明の化合物およびHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される1以上の治療剤を含む医薬組成物によるHCVNS5B活性の阻害、HCVウィルス複製および/またはHCVウィルス産生の阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状重度の低下方法に関するものである。HCVに対して活性であるそのような治療剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα-1、R7025強化インターフェロンRoche、インターフェロン-β、インターフェロン-α、PEG化インターフェロン-αPEGインターフェロン-α、インターフェロン-α]およびリバビリンの組み合わせ、PEGインターフェロン-αおよびリバビリンの組み合わせ、インターフェロン-αおよびレボビリンの組み合わせ、およびPEGインターフェロン-αおよびレボビリンの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。PEG化インターフェロンおよびリバビロンribavironの組み合わせは、HCV治療の現在標準を代表するものである。1以上の本発明の化合物のHCV治療の標準治療、PEG化インターフェロンおよびリバビロンとの組み合わせが本発明によって包含されるものと想到される。インターフェロン-αには、組換えインターフェロン-α2aHoffmann-Laroche,Nutley,NJから入手可能なROFERONインターフェロンなど、PEG化インターフェロン-α2aPEGASYS、インターフェロン-α2bScheringCorp.,Kenilworth,NJから入手可能なINTRON-Aインターフェロンなど、PEG化インターフェロン-α2bPEGINTRON、組換えコンセンサスインターフェロンインターフェロンアルファコン-1など、アルブフェロンヒト血清アルブミンに結合したインターフェロン-αHumanGenomeSciences、および精製インターフェロン-α製品などがあるが、これらに限定されるものではない。アムジェンの組換えコンセンサスインターフェロンはインフェルゲンINFERGENの商品名を有する。レボビリンはリバビリンのL-エナンチオマーであり、リバビリンと同様の免疫調節活性を示している。ビラミジンは、国際特許出願公開番号WO01/60379に開示のリバビリンの類縁体を代表するものである。本発明の方法によれば、前記組み合わせの個々の成分は、治療経過中の異なる時点で別個にまたは分割もしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。HCV感染の治療の場合、本発明の化合物は、抗ウィルス剤NS5Bポリメラーゼ阻害薬、例えばR7128Roche、バロピシタビンNM-283;Idenixおよび2′-F-2′-β-メチルシチジンWO2005/003147も参照と併用投与することもできる。本発明の化合物は、HCV感染の治療のために、RogersE.Harry-O′Kuruetal.,AShort,FlexibleRoutetoward-C-BranchedRiboヌクレオシドs,62J.ORG.CHEM.1754-591997;MichaelS.WolfeandRogersE.Harry-O′Kuru,AConcise2′-C-Methylriboヌクレオシドs,3642TETRAHEDRONLETTERS7611-141995;米国特許第3480613号;および国際特許出願公開番号WO01/90121、WO01/92282、WO02/32920、WO04/002999、WO04/003000およびWO04/002422これらそれぞれの全内容が参照によって組み込まれる。に開示されている抗ウィルス2′-C-分岐リボヌクレオシドと組み合わせることもできる。そのような2′-C-分岐リボヌクレオシド類には、2′-C-メチル-シチジン、2′-C-メチル-ウリジン、2′-C-メチル-アデノシン、2′-C-メチル-グアノシンおよび9-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-2,6-ジアミノプリン、ならびにリボースのC-2′、C-3′およびC-5′ヒドロキシルの相当するアミノ酸エステルおよび相当する5′-リン酸誘導体の置換されていても良い環状1,3-プロパンジオールエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。HCV感染の治療の場合、本発明の化合物は、HCVNS3セリンプロテアーゼの阻害薬である薬剤と併用投与することもできる。HCVNS3セリンプロテアーゼは必須ウィルス酵素であり、HCV複製阻害の優れた標的であると報告されている。HCVNS3プロテアーゼ阻害薬の基質系および非基質系阻害薬の例が、国際特許出願公開番号WO98/22496、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734、WO99/38888、WO99/50230、WO99/64442、WO00/09543、WO00/59929、WO02/48116、WO02/48172、WO2008/057208およびWO2008/057209、英国特許番号GB2337262および米国特許第6323180号および同7470664号に開示されている。本発明の組成物および方法で有用なHCVプロテアーゼ阻害薬のさらなる例には、下記化合物およびこれらの医薬的に許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、HCV感染の治療のために、国際特許出願公開番号WO02/51425、WO01/79246、WO02/32920、WO02/48165およびWO2005/003147R1656、77頁の化合物3-6として示される2′R-2′-デオキシ-2′-フルオロ-2′-C-メチルシチジンなど;WO01/68663;WO99/43691;WO02/18404およびWO2006/021341、およびR1626、4′-アジドシチジンなどの4′-アジドヌク例シドを含む米国特許出願公開番号US2005/0038240;米国特許出願公開番号US2002/0019363、US2003/0236216、US2004/0006007、US2004/0063658およびUS2004/0110717;米国特許第7105499号、同7125855号、同7202224号;および国際特許出願公開番号WO02/100415、WO03/026589、WO03/026675、WO03/093290、WO04/011478、WO04/013300およびWO04/028481これらそれぞれの内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。に開示のものなどの抗HCV特性を有するヌクレオシドと組み合わせることもできる。HCV感染の治療に関して、本発明の化合物は、HCVNS5Bポリメラーゼの阻害薬である薬剤との併用で投与することもできる。併用療法として用いることができるそのようなHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬には、国際特許出願公開番号WO02/057287、WO02/057425、WO03/068244、WO2004/000858、WO04/003138およびWO2004/007512;米国特許第6777392号、同7105499号、同7125855号、同7202224号および米国特許出願公開番号US2004/0067901およびUS2004/0110717これらそれぞれの内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。に開示のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。1実施形態において、本発明のHCVNS5B阻害薬と併用される別のヌクレオシドHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬は、次の化合物:4-アミノ-7-2-C-メチル-β-D-アラビノフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-メチルアミノ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-ジメチルアミノ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-シクロプロピルアミノ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-2-C-ビニル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-2-C-ヒドロキシメチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-2-C-フルオロメチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-5-メチル-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸;4-アミノ-5-ブロモ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-5-クロロ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-5-フルオロ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;2,4-ジアミノ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;2-アミノ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;2-アミノ-4-シクロプロピルアミノ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;2-アミノ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-43H-オン;4-アミノ-7-2-C-エチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-2-C,2-O-ジメチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;7-2-C-メチル-P-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-43H-オン;2-アミノ-5-メチル-7-2-C、2-O-ジメチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-43H-オン;4-アミノ-7-3-デオキシ-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-3-デオキシ-2-C-メチル-β-D-アラビノフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-2-フルオロ-7-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-3-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-3-C-メチル-β-D-キシロフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-2,4-ジ-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-7-3-デオキシ-3-フルオロ-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;および相当する5′-トリリン酸;またはこれらの医薬として許容される塩から選択される。本発明の化合物は、HCV感染の治療のために、米国特許出願公開番号US2006/0100262およびUS2009/0048239;国際特許出願公開番号WO01/77091、WO01/47883、WO02/04425、WO02/06246、WO02/20497、WO2005/016927特にJTK003、WO2004/041201、WO2006/066079、WO2006/066080、WO2008/075103、WO2009/010783およびWO2009/010785これらそれぞれの内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。に開示のものなどのHCVポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬と組み合わせることもできる。1実施形態において、本発明のHCVNS5B阻害薬と併用される別の非ヌクレオシドHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬は、次の化合物:14-シクロヘキシル-6-[2-ジメチルアミノエチル]-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-6-2-モルホリン-4-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-6-[2-ジメチルアミノエチル]-3-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;{[14-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-イルカルボニル]アミノ}スルホニル酢酸メチル;{[14-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-イルカルボニル]アミノ}スルホニル酢酸;14-シクロヘキシル-N-[ジメチルアミノスルホニル]-3-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボキサミド;3-クロロ-14-シクロヘキシル-6-[2-ジメチルアミノエチル]-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;N′-11-カルボキシ-14-シクロヘキシル-7,8-ジヒドロ-6H-インドロ[1,2-e][1,5]ベンゾオキサゾシン-7-イル-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミニウムビストリフルオロ酢酸塩;14-シクロヘキシル-7,8-ジヒドロ-6H-インドロ[1,2-e][1,5]ベンゾオキサゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-6-[2-ジメチルアミノエチル]-3-メトキシ-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-6-[3-ジメチルアミノプロピル]-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-7-オキソ-6-2-ピペリジン-1-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-6-2-モルホリン-4-イルエチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-6-[2-ジエチルアミノエチル]-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-6-1-メチルピペリジン-4-イル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-N-[ジメチルアミノスルホニル]-7-オキソ-6-2-ピペリジン-1-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボキサミド;14-シクロヘキシル-6-[2-ジメチルアミノエチル]-N-[ジメチルアミノスルホニル]-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボキサミド;14-シクロペンチル-6-[2-ジメチルアミノエチル]-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;6-アリル-14-シクロヘキシル-3-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロペンチル-6-[2-ジメチルアミノエチル]-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;14-シクロヘキシル-6-[2-ジメチルアミノエチル]-5,6,7,8-テトラヒドロインドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾシン-11-カルボン酸;13-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3′,2′:6,7][1,4]ジアゾシノ[1,8-a]インドール-10-カルボン酸;15-シクロヘキシル-6-[2-ジメチルアミノエチル]-7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-インドロ[2,1-a][2,6]ベンゾジアゾニン-12-カルボン酸;15-シクロヘキシル-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-インドロ[2,1-a][2,5]ベンゾジアゾニン-12-カルボン酸;13-シクロヘキシル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-インドロ[1,2-d][1,4]ベンゾジアゼピン-10-カルボン酸;およびこれらの医薬として許容される塩から選択される。別の実施形態において、本発明のHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬は、非ヌクレオシドHCVNS5A阻害薬およびそれの医薬として許容される塩と併用される。本発明の化合物のHCVNS5B阻害活性は、当業界で公知のアッセイを用いて調べることができる。本明細書に記載のHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬は、実施例に記載の遺伝子型1bレプリコンアッセイにおいて活性を有する。そのアッセイは、阻害薬の存在下にレプリコンを有する細胞系を所定の期間にわたってインキュベートし、レプリコンRNAレベルを定量することで直接またはルシフェラーゼもしくはβ-ラクタマーゼなどの共コードされたレポーター酵素の酵素活性を測定することで間接にHCVレプリコン複製に対する阻害薬の効果を測定することで行われる。各種阻害薬濃度で一連のそのような測定を行うことで、阻害薬の有効阻害濃度EC50またはEC90を求めるJanM.Vrolijketal.,Areplicons-basedbioassayforthemeasurementofinterferonsinpatientswithchronichepatitisC110J.VIROLOGICALMETHODS2012003参照。そのようなアッセイは、高スループットスクリーニング用の自動化方式で行うこともできるPaulZucketal.,Acell-basedβ-lactamasereportergeneassayfortheidentificationofinhibitorsofhepatitisCvirusreplication,334ANALYTICALBIOCHEMISTRY3442004を参照。本発明は、式Iの化合物の製造方法も含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用い、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、自体が当業者には公知であるがあまり詳細に言及されていない変法を利用することも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式および実施例を考慮すれば当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての可変要素は上記で定義の通りである。下記の反応図式および実施例は、本発明およびそれの実践を説明することのみを目的としたものである。一般図式図式1この図式は、GおよびHの一般構造を有する化合物の製造を説明したものである。化合物AWO2004/041201A2における手順に従って得たものを原料とし、遷移金属、この場合はPddppfCl2によって触媒される置換されたまたは置換されていないフェニルボロン酸とのカップリングによって、一般構造Bの化合物を得る。この種の遷移金属が介在する交差カップリングは一般的であり、当業者がそのような変換を行うのに用いることができる多くの条件がある。次に、化合物Bにおけるニトロ基の還元によってC型の化合物を得るが、それは一般的な還元条件への曝露、この場合は還流下でのNH4Cl溶液中Feによる処理によって行うことができる。次に、化合物Cにおけるアミノ基をスルホニルクロライドでスルホニル化して、D型の化合物を得る。炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に、スルホンアミドDをアルキル化剤例えば、アルキルハライドとカップリングさせて、化合物Eを得ることができる。化合物Eにおけるエステル官能基は塩基水溶液によって容易に加水分解されて、化合物Fを与える。化合物Fのカルボン酸を、EDCIおよびHOBTなどの一般的なアミド形成試薬を用いてメタンアミンまたはO-メチルヒドロキシルアミンと縮合させて、化合物Gまたは化合物Hを得る。図式2炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に、化合物Cをアルキル化剤例えば、アルキルハライドとカップリングすることで、Zがアルキル化アニリンを表す化合物Iを得ることができる。あるいは、EDCIおよびHOBTなどのカップリング試薬の存在下に、Cを置換されたカルボン酸とカップリングさせることで、Zが置換されたアミドを表す化合物Iを得ることができる。さらにN-アルキル化またはN-アシル化反応を行うことで、化合物Iから化合物Jを得ることができる。一般構造IまたはJの化合物を水酸化物水溶液によって加水分解して、化合物Fを得る。化合物Fのカルボン酸を図式1に示したようにアミンと縮合させることで、一般構造GおよびHの標的化合物を得ることができる。図式3化合物Aを、水素源の存在下に触媒例えば、ギ酸存在下でのPdによって還元することで、化合物Kを得ることができる。Kをさらに還元することでアニリンLが得られる。化合物Lのアミノ基をスルホニルクロライドと反応させて化合物Mを得て、それをさらに炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に非常に多様なアルキル化剤でN-アルキル化することで、化合物Nを得ることができる。化合物Nのハロゲン化、この場合は脱水CCl4中FeCl3およびBr2による臭素化によって化合物Oを得る。一般構造Oの化合物を水酸化物水溶液によって加水分解して、化合物Pを得る。化合物Pのカルボン酸を図式1に示したようにアミンと縮合させて、一般構造Qの化合物を得ることができる。化合物Qのボロン酸との遷移金属介在カップリングあるいは、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができるによって、一般構造Gの標的化合物が得られる。図式4ヒドロキシル基を有する化合物Eは、2-ブロモエタノールと反応させることで化合物Dから得ることができる。ヒドロキシル基Eを脱離基に変換することで例えばMsClとの反応によって、化合物Rを得ることができる。化合物Rを、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下にアミンなどの求核試薬で処理して化合物Sを得ることができる。次に、さらなるN-アルキル化またはN-アシル化によって化合物Sから化合物Tを得ることができる。図式1に記載の一般的手順に従って、構造Tの化合物は容易に標的構造Gに変換される。図式5この図式は、M′の一般構造を有する化合物の製造を説明するものである。化合物A′を原料として、MeOH中にてTBATBで臭素化およびエステル化することで、化合物B′を得る。TBSClでB′のフェノール基を保護することで化合物Cを得て、それを4-フルオロベンゾイルクロライドでC-アシル化することで、化合物D′を得ることができる。TBAFによる脱保護し、濃HClによって環化した後に、化合物D′から順次化合物E′およびF′が得られる。発煙HNO3で処理することで、化合物F′を化合物G′に変換することができる。化合物G′におけるニトロ基を還元することで化合物H′を形成し、次に化合物H′におけるアミノ基をMsClによってスルホニル化して、化合物I′を得る。スルホンアミドI′を炭酸カリウムの存在下にMeIとカップリングさせることで、化合物J′を得ることができる。化合物J′におけるエステル官能基を塩基水溶液によって容易に加水分解することで、化合物K′を得る。EDCIおよびHOBTなどの一般的なアミド形成試薬を用いて、化合物K′のカルボン酸をメタンアミンと縮合することで、化合物L′を得た。化合物L′をメタ複素環置換されたフェニルボロン酸エステルの遷移金属介在カップリングあるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができるによって、一般構造M′の標的化合物が得られる。図式6遷移金属、この場合PddppfCl2が触媒する置換されたまたは置換されていない3-ホルミルフェニルボロン酸と化合物L′をカップリングさせることで、一般構造N′の化合物が得られる。N′型の化合物をオルトアミノアニリン類またはオルトアミノチオフェノール類と環化させることで、一般構造O′またはP′の標的化合物を得た。図式7この図式は、式U′の化合物の製造に有用な方法を説明するものであり、その化合物は、Hetが複素環またはヘテロアリール基であり;R60がパラ-Fであり;R20、R30、R40およびR50が式IIの化合物について上記で定義されたものである式IIの化合物に相当するものである。遷移金属、この場合はPddppfCl2によって触媒される置換されたまたは置換されていない3-ニトロフェニルボロン酸と式Q′の化合物をカップリングさせて、式R′の化合物を得ることができる。次に、式R′の化合物を水素化して式S′のアミノ化合物を得ることができ、それをi-AmONO/I2と反応させて、式T′のヨード化合物を得る。複素環ボロン酸あるいはボロン酸エステル、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができるをTと遷移金属介在カップリングすることで、式U′の標的化合物を得る。図式8この図式は式U′の化合物を製造する上で有用な選択肢を説明するものであり、その化合物はHetが複素環またはヘテロアリール基であり;R60がパラ-Fであり;R20、R30、R40およびR50が式IIの化合物について上記で定義されている式IIの化合物に相当する。式T′のヨード化合物を、PddppfCl2の存在下に式V′のボロン酸エステル化合物に変換することができる。次に、式V′の化合物をアリールブロマイドまたは複素環ブロマイドとカップリングさせることで、式U′の化合物を得ることができる。図式9この図式は、式Wの化合物を製造する上で有用な方法を説明するものであり、それはR10がインドールその他の二環式ピロール誘導体であり;R60がパラ-Fであり;R20、R30、R40およびR50が式IIの化合物について上記で定義されている式IIの化合物に相当するものである。式Q′のブロモ化合物を複素環置換されたフェニルボロン酸エステルあるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができると遷移金属介在カップリングすることで、式W′の化合物を得る。次に、TBAFを用いて式Wの化合物のSEM保護基を脱保護することで、式X′の化合物を得ることができる。図式10この図式は、式U′の化合物を製造する上で有用な別途法を説明するものであり、その化合物はHetが複素環またはヘテロアリール基であり;R60がパラ-Fであり;R20、R30、R40およびR50が式IIの化合物について上記で定義されている式IIの化合物に相当する。式Y′の化合物のエステル基を塩基水溶液を用いて加水分解することで、式Z′の化合物を得ることができる。次に、Z′のカルボン酸部分を、EDCIおよびHOBTなどの一般的なアミド形成試薬を用いて式R30NH2のアミンと縮合させることで、式A′′の化合物を得ることができる。次に、炭酸カリウムの存在下に式R40Xの試薬と、またはPPh3およびDEADの存在下に式R40OHの試薬とA′′のスルホンアミド基をカップリングさせることで、式B′′の化合物を得ることができる。式B′′の化合物の複素環置換されたフェニルボロン酸エステルとの遷移金属介在カップリングあるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができるによって、式U′の化合物を得る。図式11この図式は、式U′の化合物を製造する上で有用なさらに別の別途法を説明するものであり、その化合物はHetが複素環またはヘテロアリール基であり;R60がパラ-Fであり;R20、R30、R40およびR50が式Iの化合物について上記で定義されている式Iの化合物に相当する。式H′の化合物のアミノ基を、式R50SO2Clの試薬を用いてスルホニル化して、式C′′のスルホンアミド化合物を得ることができる。次に、式C′′の化合物を炭酸カリウムの存在下に式R40Xの反応物とカップリングさせることで、式D′′の化合物を得ることができる。式D′′の化合物のエステル部分を塩基水溶液によって容易に加水分解して、式E′′の化合物を得ることができる。次に、E′′のカルボン酸基を、EDCIおよびHOBTなどの一般的なアミド形成試薬を用いて式R30NH2のアミンと縮合させることで、式F′′の化合物が得られる。式F′′の化合物の複素環置換されたフェニルボロン酸エステルとの遷移金属介在カップリングあるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができるによって、式U′の化合物を得る。略称のリストAcOH:酢酸i-AmONO:亜硝酸イソアミルn-BuLi:n-ブチルリチウムBu3N:トリブチルアミンCCl4:四塩化炭素またはテトラクロロメタンCDCl3:重水素化クロロホルムMeCN、CH3CN:アセトニトリルMeNH2、CH3NH2:メチルアミンMeONH2、CH3ONH2:メトキシアミンCs2CO3:炭酸セシウムDCM:ジクロロメタンDEAD:ジエチルアゾジカーボネートDMF:ジメチルホルムアミドDMSO:ジメチルスルホキシドEDCI:N-3-ジメチルアミノプロピル-N′-エチルカルボジイミドEDCとも称されるEt3N:トリエチルアミンEtOAc:酢酸エチルEtOH:エタノールEtOOCCl、ClCOOEt:クロルギ酸エチルHOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1H-NMR:プロトン核磁気共鳴HPLC:高速液体クロマトグラフィーKOAc:酢酸カリウムK3PO4:リン酸カリウムLDA:リチウムジイソプロピルアミドLiHMDS:リチウムビストリメチルシリルアミドLiOHH2O:水酸化リチウム1水和物MeNH2:メタンアミンMeCN:アセトニトリルMeOD:重水素化メタノールMeOH:メタノールMeONH2:メトキシアミンMS:質量分析Ms:メタンスルホニルメシルMsCl:メタンスルホニルクロライドNBS:N-ブロモコハク酸イミドNCS:N-クロロコハク酸イミドPE:石油エーテルPPh3:トリフェニルホスフィンPd-C、Pd/C:パラジウム/炭素PddppfCl2:1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドPdPPh32Cl2:1,1′-ビステトラキストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロライドPdPPh34:テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0Ph:フェニルPhBOH2:フェニルボロン酸PhNO2:ニトロベンゼンPhSO2Cl:ベンゼンスルホニルクロライドi-PrNH2:ジイソプロピルアミンPy:ピリジンRT:室温、約25°CSEM:2-トリメチルシリルエトキシメチルTBAF:フッ化テトラブチルアンモニウムTBATB:テトラブチルアンモニウムトリブロミドTBS:tert-ブチルジメチルシリルTBSCl:tert-ブチルジメチルシリルクロライドTf:トリフルオロメタンスルホネートトリフレートTHF:テトラヒドロフランTLC:薄層クロマトグラフィー。実施例1:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルフェニルボロン酸100mg、0.8mmolおよびK3PO43H2O119mg、0.8mmolを、N2保護下に2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルWO2004/041201A2における手順に従って得たもの、200mg、0.4mmolのジオキサン2mLおよびDMF2mL中懸濁液に加えた。次に、N2保護下にPddppfCl25mg、0.08mmolを混合物に加えた。反応混合物を加熱して90°Cとして30分間経過させた。冷却後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、純粋な2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルを得た35mg、収率:23。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.88-7.98m、2H、7.62s、1H、7.44-7.48m、4H、7.32-7.38m、1H、7.06-7.12m、2H、6.78s、1H、4.29-4.35m、2H、1.27-1.30m、3H。段階2:6-アミノ-2-4-フルオロフェニル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル110mg、0.27mmol、Fe120mg、2.16mmolおよびNH4C1217mg、4.05mmolのH2O/MeOH/THF1mL/1mL/1mL中混合物を4時間還流した。次に、H2Oを加えて反応停止し、混合物をEtOAcで抽出した。ブラインによる洗浄および脱水後、溶媒を蒸留によって除去した。6-アミノ-2-4-フルオロフェニル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルの純粋な生成物を分取TLCによって得た85mg、収率:85。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.00-8.03m、2H、7.85d、J=7.2Hz、2H、7.45-7.49m、3H、7.29-7.32m、2H、7.10-7.14m、2H、4.29-4.35m、2H、1.27-1.30m、3H。段階3:2-4-フルオロフェニル-6-[メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルMsCl66mg、0.6mmolを段階2の生成物85mg、0.23mmolおよびピリジン73mg、0.92mmolの脱水DCM2mL中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。H2Oによる希釈およびDCMによる抽出後、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、2-4-フルオロフェニル-6-[メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルを得た90mg、収率:86。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.00-8.03m、2H、7.85d、J=7.2Hz、2H、7.45-7.49m、3H、7.29-7.32m、2H、7.10-7.14m、2H、6.50s、1H、4.29-4.35m、2H、2.80s、3H、1.27-1.30m、3H。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルNaHオイル中60品、20mg、0.5mmolおよびCH3I85mg、0.6mmolを、N2保護下に段階3の生成物90mg、0.2mmolの脱水DMF中溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、氷冷希AcOHを混合物に加えた。EtOAcによる抽出後、有機溶媒をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルを得た78mg、収率:84。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.00-8.02m、2H、7.97-7.98m、1H、7.55-7.56m、1H、7.39-7.40m、4H、7.32-7.34m、1H、7.11-7.15m、2H、4.32q、J=7.2Hz、2H、3.11s、3H、2.45s、3H、1.26-1.30t、J=6.8Hz、3H。段階5:2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸段階4の生成物78mg、0.17mmolをTHF2mLおよびH2O2mLに溶かした。次に、LiOH71mg、1.7mmolを溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。HCl1Nで酸性とし、EtOAcによって抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸の生成物を得た50mg、収率:67。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階6:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階5の生成物50mg、0.11mmol、HOBT24.5mg、0.16mmolおよびEDCI52mg、0.27mmolを脱水DMF2mLに溶かした。得られた溶液を30分間撹拌した。次に、メタンアミンHCl塩、14mg、0.44mmolおよびEt3N50mg、0.47mmolを混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、純粋な2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た20mg、収率:40。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.92-7.96m、2H、7.59s、1H、7.52-7.54m、1H、7.29-7.47m、5H、7.11-7.18m、2H、5.84s、1H、3.25s、3H、2.98d、J=7.2Hz、3H、2.61s、3H。実施例2から6を実施例1の一般手順に従って製造した。実施例7:2-4-フルオロフェニル-N-メトキシ-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から5実施例1段階1から5に従って、段階1から5を実施した。段階6:2-4-フルオロフェニル-N-メトキシ-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階5の生成物50mg、0.11mmol、HOBT24.5mg、0.16mmolおよびEDCI52mg、0.27mmolを脱水DMF2mLに溶かした。得られた溶液を30分間撹拌した。次に、O-メチルヒドロキシルアミンHCl塩、36mg、0.44mmolおよびEt3N50mg、0.47mmolを混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、純粋な生成物を得た20mg、収率:40。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.26-8.27m、1H、7.70-7.87m、2H、7.56s、1H、7.41s、1H、7.34-7.39m、5H、7.12-7.16m、2H、3.78s、3H、3.10s、3H、2.45s、3H。MSMH:469。実施例8から12実施例8から12を実施例7の一般手順に従って製造した。実施例13:6-[シクロヘキシルメチルメチルスルホニルアミノ]-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から3実施例1段階1から3に従って、段階1から3を実施した。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-[メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸段階3で製造した化合物1.3g、2.74mmolを1,4-ジオキサン7mLおよびH2O7mLに溶かした。次に、LiOH1.14、27.4mmolを溶液に加え、混合物を2時間還流した。HCl1Nで酸性とし、EtOAcで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、カルボン酸を得た990mg、収率:85。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階5:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階4で製造したカルボン酸990mg、2.34mmol、HOBT631mg、4.7mmolおよびEDCI900mg、4.7mmolを脱水DMF10mLに溶かした。得られた溶液を30分間撹拌した。次に、メタンアミンHCl塩、640mg、9.4mmolおよびEt3N2mLを混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物をカラムによって精製して、純粋な2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た900mg、収率:88。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.82-7.86m、2H、7.79s、1H、7.63s、1H、7.41-7.46m、3H、7.27-7.33m、2H、7.10-7.44m、2H、6.51br、1H、5.84br、1H、2.91d、J=4.8Hz、3H、2.80s、3H。MSMH:439。段階6:6-[シクロヘキシルメチル]メチルスルホニルアミノ]-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドDMF2mL中の段階5で製造した化合物35mg、0.08mmol、ブロモメチルシクロヘキサン21mg、0.12mmol、K2CO322mg、0.16mmol、KI2mgをN2下に90°Cで16時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCMで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を分取HPLCによって精製して、純粋な生成物を得た15mg、収率:35。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.97-7.93m、2H、7.73s、1H、7.58s、1H、7.52-7.50m、2H、7.44-7.37m、3H、7.24-7.16m、2H、5.84s、1H、3.18-3.13m、1H、2.99-2.97m、4H、2.95s、3H、1.74-1.58m、1H,1.541.51m、2H、1.43-1.41m、2H、1.04-0.91m、4H、0.89-0.79m、2H、0.76-0.56m、1H。MSMH:535。実施例14から68実施例14から68を実施例13の一般手順に従って製造した。実施例69:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-フェニル-6-[1-フェニルエチルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から3実施例1段階1から3に従って、段階1から3を実施した。段階4:2-4-フルオロフェニル-5-フェニル-6-[1-フェニルエチルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル段階3の生成物400mg、1.06mmol、1-ブロモエチルベンゼン197mg、1.06mmolおよびCs2CO37.8g、24mmolの脱水DMF100mL中混合物を140°Cで4時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残留物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して、生成物を得た200mg、収率:39。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.90-7.88m、2H、7.62s、1H、7.47-7.45m、2H、7.45-7.44m、1H、7.26-7.25m、5H、7.18-7.17m、2H、7.04-7.03m、2H、6.45s、1H、4.42-4.41m、1H、428-4.26q、J=8.0Hz、2H、1.36-1.34d、J=8.0Hz、3H、1.26-1.24t、J=8.0Hz、3H。MSMH:480。段階5:2-4-フルオロフェニル-5-フェニル-6-[1-フェニルエチルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸実施例13段階4における一般手順を用いて実施例13と同様の方法で、生成物110mg、収率:58.4を製造した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.93-7.89m、2H、7.70s、1H、7.46-7.45m、4H、7.42-7.40m、1H、7.38-7.35m、4H、7.07-7.03m、3H、6.50s、1H、4.44-4.39m、1H、1.37-1.36d、J=4.0Hz、3H。MSMH:452。段階6:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-フェニル-6-[1-フェニルエチルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階6における一般手順に従って、実施例6920mg、収率:48.6を製造した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.82-7.78m、2H、7.45-7.44m、4H、7.36-7.35m、2H、7.27-7.25m、4H、7.18-7.16m、2H、7.05-7.01m、2H、6.48s、1H、5.72s、1H、4.44-4.39m、1H、2.89-2.87s、3H、1.37-1.35d、J=8.0Hz、3H。MSMH:465。実施例70:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}アミノ-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例69の一般手順に従って、実施例70を製造した。実施例71:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチル1-フェニルエチルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から4実施例69段階1から4に従って、段階1から4を実施した。段階5:2-4-フルオロフェニル-6-[メチル1-フェニルエチルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルDMF2mL中の段階4の生成物62mg、0.13mmol、CH3I29mg、0.20mmol、K2CO337mg、0.27mmolを90°Cで16時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、DCMで希釈し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を分取TLCによって精製して、純粋な化合物生成物を黄色固体として得た49mg、収率:77.7。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.90-7.88m、2H、7.62s、1H、7.47-7.45m、2H、7.45-7.44m、1H、7.26-7.25m、5H、7.18-7.17m、2H、7.04-7.03m、2H、6.45s、1H、4.33-4.28q、J=2.0Hz、2H、4.17-4.12m、1H、2.50s、3H、1.32-1.27t、J=2.0Hz、3H、1.32-1.34d、J=0.8Hz、3H。MSMH:494。段階6:2-4-フルオロフェニル-6-[メチル1-フェニルエチルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸実施例13段階4における一般手順を用いて、実施例13と同様の方法でカルボン酸75mg、収率:90を製造した。カルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.90-7.88m、2H、7.62s、1H、7.47-7.45m、2H、7.45-7.44m、1H、7.26-7.25m、5H、7.18-7.17m、2H、7.04-7.03m、2H、6.45s、1H、4.17-4.12m、1H、2.50s、3H、1.32-1.34d、J=0.8Hz、3H。MSMH:466。段階7:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチル1-フェニルエチルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階6における一般手順に従って、生成物30mg、収率:38.9を製造した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.86-7.83m、2H、7.66s、1H、7.50-7.45m、4H、7.34-7.33m、2H、7.25-7.20m、2H、7.17-7.13m、2H、6.95-6.93m、2H、6.96s、1H、4.55m、1H、2.93s、3H、2.85s、3H、1.35s、3H。MSMH:479。実施例72;エチル[2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-6-イル]{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}カーバメート段階1から3実施例1段階1から3に従って、段階1から3を実施した。段階4:6-[エトキシカルボニルアミノ]-2-4-フルオロフェニル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル段階3の生成物64mg、0.17mmol、EtOOCCl22mg、0.21mmol、Py23mg、0.31mmolのDCM3mL中混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をH2Oで反応停止し、DCMで希釈し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を分取TLCによって精製して、純粋なカーバメート63mg、収率:83.3を白色固体として得た。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.02-8.00m、2H、7.78s、1H、7.49-7.47m、2H、7.45-7.34m、3H、7.14-7.09m、2H、6.67m、1H、4.34-4.30q、J=1.6Hz、2H、4.16-4.11q、J=2.0Hz、2H、2.18-2.14t、J=1.6Hz、3H、2.13-1.98t、J=2.0Hz、3H。MSMH:448.段階5:6-[エトキシカルボニル{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}アミノ]-2-4-フルオロフェニル-5-フェニル-3-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル脱水DMF100mL中の段階4の生成物474mg、1.06mmol、メタンスルホン酸2-メチルフェニルアミノエチル243mg、1.06mmolおよびCs2CO37.8g、24mmolを140°Cで4時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残留物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して、所望のアミノカーバメートを得た335mg、収率:54.6。MSMH:581。段階6:6-[エトキシカルボニル2-[メチルフェニルアミノ]エチル}アミノ]-2-4-フルオロフェニル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸実施例13段階4における一般手順を用いて、実施例13と同様の方法で段階5の生成物25mg、収率:90を製造した。カルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。段階7:エチル[2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-6-イル]{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}カーバメート実施例1段階6における一般手順に従って、実施例7215mg、収率:48.7を製造した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.89-7.87m、2H、7.65s、1H、7.40-7.36m、2H、7.32-7.20m、6H、7.19-7.18m、3H、7.15-7.10m、2H、6.09m、1H、4.09-4.04m、2H、3.35-3.36m、2H、3.19-3.07m、2H、2.97-2.89m、6H、1.21-1.10m、3H。MSMH:566。実施例73:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[N-メチル-N-フェニルグリシルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から2実施例1段階1から2に従って、段階1から2を実施した。段階3:2-4-フルオロフェニル-6-[N-メチル-N-フェニルグリシルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル実施例1段階6における一般手順に従って、アミド75mg、収率:50を段階2の生成物から製造した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.41-8.48m、2H、8.01-8.09m、2H、7.78s、1H、7.01-7.15m、8H、6.71-6.75m、1H、6.50t、J=12.0Hz、2H、4.31-4.35m、2H、3.24s、3H、2.61m、2H、1.30-1.33t、J=12.0Hz、3H。MSMH:523。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-[N-メチル-N-フェニルグリシルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸実施例13段階4における一般手順を用いて、実施例13と同様の方法でカルボン酸50mg、収率:75を製造した。そのカルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。段階5:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[N-メチル-N-フェニルグリシルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階6における一般手順に従ってアミド35mg、収率:78を製造した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.85s、3H、8.71s、3H、7.81-7.89m、2H、7.55s、1H、7.23-7.25m、5H、7.01-7.12m、2H、6.71-6.75m、1H、6.50d、J=12.0Hz、2H、5.71-5.75m、2H、3.78s、3H、2.58s、3H。MSMH:508。実施例74:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルN-メチル-N-フェニルグリシルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から3実施例73段階1から3に従って、段階1から3を実施した。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-[メチルN-メチル-N-フェニルグリシルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル実施例1段階4で製造された化合物と同様の方法で、アルキル化アミド90mg、収率:90を製造した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.09s、1H、8.01-8.05m、2H、7.36-7.45m、6H、7.13-7.18m、2H、6.96-7.02m、2H、6.53-6.61m、1H、6.53-6.61t、J=4.0Hz、2H、4.31-4.39m、2H、3.58-3.66m、2H、3.24s、3H、2.70s、3H、1.30-1.33t、J=12.0Hz、3H。MSMH:537。段階5:2-4-フルオロフェニル-6-[メチルN-メチル-N-フェニルグリシルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸実施例13段階4における一般手順を用いて、実施例13と同様の方法でカルボン酸85mg、収率:95を製造した。そのカルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。段階6:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルN-メチル-N-フェニルグリシルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階6と同様の方法でアミドを製造した25mg、収率:68。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.89-7.91m、2H、7.86s、1H、7.39-7.42m、4H、7.34-7.38m、2H、7.13-7.18m、2H、7.00-7.09m、2H、6.55-6.57m、1H、6.16d、J=4.0Hz、2H、5.71-5.73m、1H、3.48-3.56m、2H、3.24s、3H、2.94d、J=8.0Hz、3H、2.69s、3H。MSMH:522。実施例75から76実施例74の一般手順に従って実施例75および76を製造した。実施例77:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[4S,5R-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から3実施例1段階1から3に従って、段階1から3を実施した。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-ヨード-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル段階3の生成物100mg、0.27mmolの30H2SO4水溶液中の溶液を0°Cで冷却した。次に、NaNO2のH2O1mL中溶液を、温度を0°Cに維持しながらアミン溶液に1分間かけて滴下した。得られた混合物を0°Cでさらに30分間撹拌した。KIの水溶液を5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌して、暗褐色溶液を得た。溶液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO3溶液で洗浄し、濃縮して、粗ヨージドを得た40mg、収率:31。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.12s、1H、8.06-8.10m、2H、7.99s、1H、7.38-7.48m、5H、7.17-7.22m、2H、4.39q、J=7.2Hz、2H、1.35t、J=7.2Hz、3H。MSMH:487。段階5:2-4-フルオロフェニル-6-[4S,5R-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル脱水ニトロベンゼン1mL中の前記ヨージド30mg、0.06mmol、4S,5R-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン17mg、0.9mmol、CuI15mg、0.08mmolおよびK2CO320mg、0.14mmolを加熱して180°Cとして6時間経過させた。TLCによって反応完結が示された時点で、H2Oを混合物に加え、水相をEtOAcによって抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して、N-アリールオキサゾリジノンを得た10mg、収率:30。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.00-8.02m、3H、7.99s、1H、7.39-7.55m、5H、7.07-7.27m、7H、5.26d、J=8.0Hz、1H、4.33q、J=7.2Hz、2H、3.61brs、1H、1.31t、J=7.2Hz、3H、0.45d、J=6.8Hz、3H。MSMH:536。段階6:2-4-フルオロフェニル-6-[4S,5R-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エステル40mg、0.07mmolのジオキサン/H2O1:1、2mL溶液を撹拌しながら、それにLiOH20mg、0.48mmolを加え、混合物を100°Cで3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をH2Oに溶かし、pHが3となるまで1NHClを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機溶媒をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。溶媒を蒸留によって除去して、粗カルボン酸を得た35mg、収率:92。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階7:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[4S,5R-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドカルボン酸35mg、0.07mmol、HOBT40mg、0.30mmolおよびEDCI50mg、0.32mmolの脱水DMF2mL中溶液を室温で撹拌した。30分後、Et3N0.2mLおよびCH3NH2HCl塩、40mg、0.59mmolを混合物に加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去した後、H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して、実施例77の生成物を得た20mg、収率:56。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.86-7.89m、2H、7.74s、1H、7.52s、1H、7.40-7.42m、5H、1.25-1.26m、3H、7.06-7.14m、4H、5.84brs、1H、5.25d、J=8.0Hz、1H、3.62brs、1H、2.91d、J=4.8Hz、3H、0.44d、J=6.8Hz、3H。MSMH:521。実施例78:5-2-フルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-2-フルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル2-フルオロフェニルボロン酸WO2004/041201A2における手順に従って得たもの;283mg、2.10mmolおよびK3PO43H2O556mg、2.10mmolを、N2下にトリフレート実施例1に記載500mg、1.05mmolの脱水DMF2mL中懸濁液に加えた。次に、PddppfCl25mg、0.08mmolをN2下に混合物に加えた。反応混合物を加熱して80°Cとして6時間経過させた。混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物をカラムによって精製して、純粋なアリールフルオリドを得た250mg、収率:55。1H-NMR400MHz、CDCl388.02s、1H、8.00-8.01m、3H、7.31-7.35m、2H、7.20-7.22m、3H、7.03-7.05m、1H、4.30-4.36dd、J=8.0Hz、2H、1.27-1.31m、3H。MSMH:424。段階2:6-アミノ-5-2-フルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルニトロアレン250mg、0.59mmol、Fe264mg、4.70mmolおよびNH4Cl475mg、8.85mmolのH2O/MeOH/THF2mL/2mL/2mL中混合物を3時間還流した。次に、H2Oを加えて反応停止し、それを濾過し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸留によって除去した。カラムによる精製後に、所望のアニリンを得た180mg、収率:77。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.94-7.97m、2H、7.74s、1H、7.32-7.35m、2H、7.05-7.20m、4H、6.67s、1H、4.26-4.30dd、J=8.0Hz、2H、1.18-1.27m、3H。MSMH:394。段階3:5-2-フルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-[メチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルMsCl65mg、0.60mmolを、アニリン180mg、0.50mmolおよびピリジン79mg、1.00mmolの脱水DCM2mL中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。H2Oで希釈し、DCMで抽出した後、混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、スルホンアミドを得た150mg、収率:75。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.94-7.97m、2H、7.74s、1H、7.71s、1H、7.32-7.35m、2H、7.05-7.20m、4H、4.26-4.30dd、J=8.0Hz、2H、2.95s、3H、1.18-1.27m、3H。MSMH:472。段階4:5-2-フルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルKI4mg、0.02mmol、K2CO360mg、0.40mmolおよびCH3I113mg、0.80mmolを、N2下にスルホンアミド100mg、0.20mmolの脱水DMF5mL中溶液に加えた。混合物を加熱して80°Cとして終夜経過させた。混合物を冷却し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出し;有機溶媒をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し;減圧下に溶媒留去した。粗取得物を分取TLCによって精製し、所望のアルキルスルホンアミドを得た90mg、収率:87。1H-NMR400MHz、CDCl3δppm8.03-8.05m、2H、8.01s、1H、7.63s、1H、7.37-7.44m、2H、7.12-7.27m、4H、4.34-4.40dd、J=8.0Hz、2H、3.23s、3H、2.48s、3H、1.34-1.36m、3H。MSMH:486。段階5:5-2-フルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エステル90mg、0.20mmolを1,4-ジオキサン2mLおよびH2O2mLに溶かした。次に、LiOH84mg、2.00mmolを溶液に加え、混合物を2時間還流した。HCl1Nで酸性とし、EtOAcで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、カルボン酸を得た80mg、収率:90。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階6:5-2-フルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドカルボン酸75mg、0.16mmol、HOBT37mg、0.24mmolおよびEDC177mg、0.40mmolを脱水DMF2mLに溶かした。得られた溶液を30分間撹拌した。次に、メタンアミンHCl塩43mg、0.64mmolおよびEt3N73mg、0.72mmolを混合物に加えた。終夜撹拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、純粋な実施例78を得た35mg、収率:47。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.88-7.92m、2H、7.74s、1H、7.60s、1H、7.34-7.40m、2H、7.10-7.24m、4H、5.92s、1H、3.20s、3H、2.94-2.95d、J=4.0Hz、3H、2.47s、3H。MSMH:471。実施例79から89実施例78の一般手順に従って、実施例79から89を製造した。実施例90:5-2-フルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メトキシ-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から5実施例78段階1から5に従って、段階1から5を実施した。段階6:5-2-フルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メトキシ-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例7段階6に記載のカップリング反応と同様の条件を用いて、実施例90を製造した40mg、収率:51。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.43s、1H、7.90-7.93m、2H、7.74s、1H、7.62s、1H、7.36-7.38m、2H、7.13-7.25m、4H、3.83s、3H、3.21s、3H、2.46s、3H。MSMH:487。実施例91から98実施例90の一般手順に従って、実施例91から98を製造した。実施例99:2-4-フルオロフェニル-N-メトキシ-5-[3-メトキシカルバモイルフェニル]-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から4:5-3-シアノフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル実施例1段階1から4と同様にして、段階1から4を行った。段階5:5-3-シアノフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸および5-3-カルボキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エステル450mg、0.92mmolをジオキサン5mLに溶かした。次に、LiOH96mg、4mmolを溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。HCl1Nによって酸性とし、EtOAcによって抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、シアノカルボン酸300mg、収率:50およびジカルボン酸100mg、収率:30を得た。粗混合物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階6:2-4-フルオロフェニル-N-メトキシ-5-[3-メトキシカルバモイルフェニル]-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例7段階6に記載のカップリング反応と同様の条件を用いて、実施例99を製造した55mg、収率:73。1H-NMR400MHz、CDCl3δ9.49-9.54m、1H、8.39s、1H、7.86-7.89m、2H、7.83-7.85m、2H、7.79s、1H、7.45-7.51m、3H、7.13-7.17m、2H、3.81-3.82m、6H、2.99s、3H、2.78s、3H。MSMH:542。実施例100:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-[3-メチルカルバモイルフェニル]-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から5:5-3-カルボキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸実施例99段階1から5における一般手順に従って、段階1から5を行った。段階6:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-[3-メチルカルバモイルフェニル]-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階6における一般手順に従って、実施例100を製造した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.86-7.89m、2H、7.78-7.81m、2H、7.44-7.51m、3H、7.12-7.16t、J=12.0Hz、2H、6.72-6.73m、1H、5.81-5.82m、1H、2.92-2.95m、6H、2.90s、3H、2.84s、3H。MSMH:510。実施例101:5-[3-アミノメチルフェニル]-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-[3-アミノメチルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドラネー-Ni100mgおよびアンモニア濃、0.5mLを実施例84の化合物58mg、0.13mmolのMeOH20mL中溶液に加え、混合物を脱気し、約0.21MPa30psiのH2下に室温で終夜撹拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮して、所望のベンジルアミンを得た50mg、収率:85。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.79-7.82m、2H、7.57s、1H、7.29d、J=8.0Hz、2H、7.06-7.10t、J=16.0Hz、2H、6.58-6.59m、3H、3.98s、2H、2.93s、3H、2.71d、J=4.0Hz、3H、2.49s、3H。MSMH:482。実施例102:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-3-{[メチルスルホニルアミノ]メチル}フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から2実施例1段階1から2における一般手順に従って、段階1から2を行った。段階3:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-3-{[メチルスルホニルアミノ]メチル}フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階3に記載のスルホンアミド合成と同様の方法で、実施例102を製造した20mg、収率:60。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.85-7.88m、2H、7.76s、1H、7.52s、1H、7.46s、1H、7.36-7.38m、1H、7.28-7.32m、2H、7.12-7.16m、2H、5.78-5.79m、1H、4.95-4.96m、1H、4.31d、J=8.0Hz、2H、2.91-2.93m、6H、2.86s、3H、2.79s、3H。MSMH:560。実施例103実施例102の一般手順に従って、実施例103を製造した。実施例104:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-4-{[メチルスルホニルアミノ]メチル}フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-[4-アミノメチルフェニル]-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例85の化合物400mg、83.8mmolのMeOH10mL中溶液に、ラネー-Ni30mgを加えた。反応液を脱気し、0.21MPa30psiH2下に終夜振盪した。反応混合物を濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒留去して、所望のベンジルアミンを得た350mg、収率:87。1H-NMR400MHz、CDCl37.82-7.85m、2H、7.47-7.52m、3H、7.45s、1H、7.31-7.37m、2H、6.99-7.11m、2H、6.41s、1H、4.12s、2H、2.88s、3H、2.72d、J=4.0Hz、3H、2.52s、3H。MSMH:482。段階2:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-4-{[メチルスルホニルアミノ]メチル}フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階3で製造したスルホンアミドと同様の方法で、実施例104を製造した20mg、収率:60。1H-NMR400MHz、CDCl37.85-7.88m、2H、7.69s、1H、7.51s、1H、7.37s、4H、7.14-7.19m、2H、4.21s、2H、3.04s、3H、2.83s、3H、2.75s、3H2.70s、3H。MSMH:560。実施例105から107実施例104の一般手順に従って、実施例105から107を製造した。実施例108:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルHCOOH2.4g、71.23mmol、Bu3N11.6g、85.47mmolおよびPdPPh32Cl2197mg、0.28mmolを、トリフレートWO2004/041201A2における手順に従って得たもの、9g、28.49mmolのDMF90mL中溶液に加えた。混合物をN2保護下に加熱して110°Cとした。0.5時間撹拌した後、混合物をH2Oで希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物をカラムによって精製して、純粋なニトロアレンを得た4.78g、収率:51。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.36d、J=2Hz、1H、8.20-8.23m、1H、8.11d、J=8.8Hz、1H、8.03-8.07m、2H、7.13-7.18m、2H、4.36-4.41m、2H、1.37t、J=7.2Hz、3H。MSMH:330。段階2:6-アミノ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル段階1の生成物4.78g、14.5mmol、Fe4.06g、72.6mmolおよびNH4Cl6.20g、116mmolのH2O/MeOH/THF50mL/50mL/50mL中混合物を4時間還流した。次に、H2Oを加えて反応停止し、混合物をEtOAcで抽出した。ブラインで洗浄し、脱水した後、溶媒を蒸留によって除去した。分取TLCによって純粋なアニリンを得た3.47g、収率:80。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.94-7.98m、2H、7.73d、J=8Hz、1H、7.08t、J=8.8Hz、2H、6.77s、1H、6.68d、J=6.8Hz、1H、4.30-4.35m、2H、1.34t、J=7.2Hz、3H。MSMH:300。段階3:2-4-フルオロフェニル-6-[メチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルMsCl122mg、1.06mmolをアニリン200mg、0.67mmolおよびピリジン107mg、1.35mmolの脱水DCM2mL中溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、所望のスルホンアミドを得た200mg、収率:78.5。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.97-8.06m、3H、7.53-7.54m、1H、7.11-7.19m、3H、6.74s、1H、4.30-4.35m、2H、3.93s、3H、1.34t、J=7.2Hz、3H。MSMH:378。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルNaHオイル中60品、111mg、2.78mmolおよびCH3I395mg、2.78mmolを、N2下にスルホンアミド211mg、0.56mmolの脱水DMF4mL中溶液に加えた。室温で終夜撹拌後、氷冷希AcOHを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた210mg、収率:96。段階5:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルスルホンアミド500mg、1.3mmolおよびFeCl3210mg、0.78mmolの脱水CCl45mL中溶液を撹拌しながら、それに脱水CCl42mL中のBr2210mg、1.3mmolを加えた。混合物を50°Cで4時間撹拌した。混合物を冷却し、H2Oで希釈し、DCMで抽出し;有機溶媒をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し;減圧下に溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アリールブロマイドを得た240mg、収率:30。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.25s、1H、7.91-8.05m、2H、7.62s、1H、7.02-7.15m、2H、4.32-4.46m、2H、3.37s、3H、3.02s、3H、1.35t、J=4.4Hz、3H。MSMH:470。段階6:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸実施例78段階5の一般手順と同様にして、エステル210mg、収率:80を加水分解した。そのカルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。段階7:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階6における一般手順に従って、アミドを製造した180mg、収率:75。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.09s、1H、7.81-7.85m、2H、7.63s、1H、7.12-7.19m、2H、5.71br、1H、3.27s、3H、3.02s、3H、2.93d、J=4.4Hz、3H。MSMH:455。段階8:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-5-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド30mg、0.066mmolのDMF2mL中溶液に、4-ヒドロキシ-フェニルボロン酸21mg、0.13mmolおよびK3PO43H2O36.5mg、0.13mmolを加えた。次に、PddppfCl23.4mg、0.004mmolをN2下に加えた。得られた混合物を加熱して90°Cとして12時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、分取HPLCによって精製して、2-4-フルオロフェニル-5-4-ヒドロキシフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た4.8mg、収率:15.5。MSMH:469。実施例109から122実施例108の一般手順に従って、実施例109から122を製造した。実施例123:6-{[2-ベンジルアミノエチル]メチルスルホニルアミノ}-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から4実施例1段階1から4と同様にして、段階1から4を行った。段階5:2-4-フルオロフェニル-6-[メチルスルホニル{2-[メチルスルホニルオキシ]エチル}アミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル実施例1段階4の方法と同様にして、MsCl0.2mL、3.0mmolをアルコール1g、2.0mmolおよびEt3N0.6mL、4.0mmolの脱水DCM10mL中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。H2Oによる希釈およびDCMによる抽出後に、混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をカラムによって精製して、メシレートを得た800mg、収率:75。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.00-8.03m、2H、7.99s、1H、7.57s、1H、7.48-7.50m、2H、7.35-7.43m、3H、7.11-7.16m、2H、4.30-4.35dd、J=8.0Hz、2H、4.02-4.05m、2H、3.21-3.83m、2H、2.98s、3H、2.90s、3H、1.27-1.30m、3H。MSMH:576。段階6:6-{[2-ベンジルアミノエチル]メチルスルホニルアミノ}-2-4-フルオロフェニル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルベンジルアミン0.5mL、0.27mmolをメシレート50mg、0.09mmolのEt3N1mLおよびMeCN1mL中溶液に加えた。反応混合物を60°Cで終夜撹拌した。H2Oによる希釈およびEtOAcによる抽出後に、混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、ベンジルアミンを得た30mg、収率:58。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.00-8.03m、2H、7.99s、1H、7.57s、1H、7.48-7.50m、2H、7.35-7.43m、7H、7.11-7.16m、3H、4.30-4.35dd、J=8.0Hz、2H、4.02-4.05m、2H、3.21-3.83m、2H、2.98s、3H、2.32d、J=8.0Hz、2H、1.27-1.30m、3H。MSMH:587。段階7:6-{[2-ベンジルアミノエチル]メチルスルホニルアミノ}-2-4-フルオロフェニル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エステル30mg、0.05mmolを1,4-ジオキサン1mLおよびH2O1mLに溶かした。次に、LiOH21mg、0.5mmolを溶液に加え、混合物を2時間還流した。HCl1Nで酸性とし、EtOAcで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、カルボン酸を得た22mg、収率:79。その酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。段階8:6-{[2-ベンジルアミノエチル]メチルスルホニルアミノ}-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドカルボン酸22mg、0.04mmol、HOBT10mg、0.06mmolおよびEDCI19mg、0.10mmolを脱水DMF1mLに溶かした。得られた溶液を30分間撹拌した。次に、メタンアミンHCl塩11mg、0.16mmolおよびEt3N18mg、0.18mmolを混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、純粋なアミド実施例124を得た20mg、収率:70。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.87-7.88m、2H、7.68s、1H、7.44s、1H、7.38-7.42m、2H、7.23-7.25m、6H、7.13-7.19m、4H、5.87s、1H、3.58-3.61m、2H、3.51-3.52m、2H、3.06s、3H、2.91s、3H、2.53-2.59m、2H。MSMH:572。実施例124から132実施例123の一般手順に従って、実施例124から132を製造した。実施例133:2-4-フルオロフェニル-6-[2-ヒドロキシエチルメチルスルホニルアミノ]-N-メチル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から3実施例1段階1から3に従って、段階1から3を実施した。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-[2-ヒドロキシエチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルKI6mg、0.036mmol、K2CO346mg、0.33mmolおよび2-ブロモエタノール80mg、0.563mmolを、N2保護下に2-4-フルオロフェニル-6-[メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル50mg、0.131mmolの脱水DMF中溶液に加えた。混合物を60°Cで終夜撹拌した。H2Oによる希釈およびEtOAcによる抽出後、有機溶媒をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物を分取TLCによって精製して、所望の生成物2-4-フルオロフェニル-6-[2-ヒドロキシエチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルを得た60mg、収率:91。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.00-8.03m、3H、7.61s、1H、7.51-7.52m、2H、7.35-7.44m、3H、7.11-7.16m、2H、4.30-4.36m、2H、3.21-3.56m、4H、2.91s、3H、1.29t、J=7.2Hz、3H。段階5:2-4-フルオロフェニル-6-[2-ヒドロキシエチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸段階4の生成物60mg、0.12mmolのジオキサン1mL中溶液に、LiOHH2O40mg、0.952mmolおよびH2O1mLを加え、得られた溶液を60°Cで2時間撹拌した。H2Oを加え、次に2NHCl水溶液を加えてpH=4から5に調節した。EtOAcによる抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得た。粗取得物を分取TLCによって精製した。所望の生成物2-4-フルオロフェニル-6-[2-ヒドロキシエチルメチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸を得た50mg、収率:88。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.05s、1H、7.99-8.03m、2H、7.62s、1H、7.48-7.49m、2H、7.38-7.43m、3H、7.11-7.15m、2H、3.19-3.59m、4H、2.90s、3H。段階6:2-4-フルオロフェニル-6-[2-ヒドロキシエチルメチルスルホニルアミノ]-N-メチル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階5の生成物20mg、0.043mmol、HOBT12mg、0.08mmolおよびEDCI26mg、0.13mmolを脱水DMF1mLに溶かした。得られた溶液を30分間撹拌した。次に、メタンアミンHCl塩、7mg、0.22mmolおよびEt3N25mg、0.24mmolを混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取TLCによって精製して、純粋な2-4-フルオロフェニル-6-[2-ヒドロキシエチルメチルスルホニルアミノ]-N-メチル-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た10mg、収率:48。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.86-7.90m、2H、7.72s、1H、7.59s、1H、7.47-7.50m、2H、7.32-7.40m、3H、7.10-7.16m、2H、5.80s、1H、3.28-3.47m、4H、2.90s、6H。実施例134:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から3実施例1段階1から3に従って、段階1から3を実施した。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-[{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチル実施例133段階4と同様にして段階4を行った。粗生成物を分取TLCによって精製して、純粋な2-4-フルオロフェニル-6-[{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルを得た60mg、収率:77。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.06-8.10m、3H、7.59s、1H、7.49-7.51m、2H、7.39-7.46m、3H、7.14-7.22m、4H、6.66-6.70m、1H、6.54-6.56m、2H、4.37-4.42m、2H、3.23-3.67m、4H、2.81s、3H、2.75s、3H、1.35t、J=7.2Hz、3H。段階5:2-4-フルオロフェニル-6-[{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}メチルスルホニルアミノ5-フェニル-1-ベンゾフラン-カルボン酸実施例133段階5と同様にして段階5を行った。粗生成物を分取TLCによって精製して、純粋な2-4-フルオロフェニル-6-[{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}メチルスルホニルアミノ5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸を得た50mg、収率:87。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.80-7.89m、3H、7.50s、1H、7.07-7.42m、10H、6.97-7.01m、2H、3.41-3.67m、4H、2.94s、3H、2.71s、3H。段階6:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例133段階6と同様にして段階6を行った。粗生成物を分取TLCによって精製して、純粋な2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[{2-[メチルフェニルアミノ]エチル}メチルスルホニルアミノ]-5-フェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た13mg、収率:42。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.90-7.91m、2H、7.74s、1H、7.51s、1H、7.31-7.43m、5H、7.08-7.18m、4H、6.60-6.63m、1H、6.48-6.50m、2H、5.78s、1H、3.24-3.41m、4H、2.92d、J=4.8Hz、3H、2.74s、3H、2.70s、3H。実施例135:5-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル酢酸メチル2-2-ヒドロキシフェニル酢酸100g、0.66molをMeOHに溶かし、TBATB320g、0.66mmolを溶液に加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒留去後、残留物をジエチルエーテルに溶かした。有機層を1NHCl、2M重硫酸ナトリウム、H2Oおよびブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル酢酸メチルを得た145g、収率:90。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.48brs、1H、7.20-7.25m、2H、6.75-6.78m、1H、3.74s、3H、3.62s、2H。MSMH:245。段階2:2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル酢酸メチル段階1の生成物1g、4.1mmolのDCM5mL中溶液を撹拌しながら、それにイミダゾール0.56g、8.23mmolおよびTBSCl0.93g、6.17mmolを0°Cで加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物をH2O、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル酢酸メチルの純粋な生成物を得た1.4g、収率:95。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.23d、J=2.4Hz、1H、7.17dd、J1=8.4Hz、J2=2.4Hz、1H、6.61d、J=8.4Hz、1H、3.61s、3H、3.50s、2H、0.91s、9H、0.15s、6H。MSMH:359。段階3:2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチル段階2の生成物500mg、1.4mmolのTHF10mL中溶液を-78°Cで、リチウムビストリメチルシリルアミド1.7mL、1.7mmol、1NTHF中溶液によって処理した。30分間撹拌した後、4-フルオロベンゾイルクロライド250mg、1.6mmolのTHF中溶液を滴下した。反応混合物を-78°Cで1時間、0°Cでさらに1時間撹拌した。混合物を1NHClで反応停止し、THFを減圧下に除去し、残留物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチルの純粋な生成物を得た550mg、収率:82。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.83-7.87m、2H、7.28d、J=2.4Hz、1H、7.16dd、J1=8.4Hz、J2=2.4Hz、1H、6.93-6.98m、2H、6.63d、J=8.4Hz、1H、5.86s、1H、3.65s、3H、0.91s、9H、0.18s、3H、0.10s、3H。MSMH:481。段階4:2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチル段階3の生成物300mg、0.6mmolのTHF10mL中溶液に、TBAF500mg、1.9mmolを加え、混合物を0°Cで1時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、混合物をH2Oに懸濁させ、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチルの生成物を得た200mg、収率:87。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.99m、2H、7.33s、1H、7.18d、J=8.0Hz、1H、7.07m、2H、6.68d、J=8.0Hz、1H、5.93s、1H、3.77s、3H。MSMH:367。段階5:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル段階4の生成物100mg、0.3mmolのアセトン4mL中溶液に濃HClを加え、混合物を30分間還流下に加熱した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、H2Oに懸濁させ、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して、純粋な5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルを得た70mg、収率:73。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.15s、1H、8.05m、2H、7.43m、1H、7.37m、1H、7.16m、2H、3.94s、3H。MSMH:349。段階6:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル段階5の生成物0.5g、1.4mmolのCHCl34mL中溶液に、発煙HNO31mLを室温で滴下し、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3およびブラインで洗浄した。溶媒を濃縮によって除去して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルの粗生成物を得た0.4g、収率:70。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階7:6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル段階6の生成物200mg、0.5mmol、鉄ファイリングfilings200mg、3.58mmolおよびNH4Cl300mg、5.61mmolのMeOH:THF:H2O1:1:1、20mL中混合物を3時間還流撹拌した。濾過後、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルを得た150mg、収率:81。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.99s、1H、7.96m、2H、7.05-7.10m、2H、6.82s、1H、4.18brs、2H、3.86s、3H。MSMH:364。段階8:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-メチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルMsCl60μL、0.77mmolを、段階7の生成物150mg、0.41mmolおよびピリジン0.34mLの脱水DCM10mL中溶液に0°Cで加えた。室温で終夜撹拌後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を分取TLCによって精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-メチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルの純粋な生成物を得た150mg、収率:82。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.21s、1H、7.99-8.03m、2H、7.83s、1H、7.11-7.16m、2H、6.82brs、1H、3.90s、3H、2.96s、3H。MSMH:442。段階9:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルCH3I0.8mL、12.85mmolを、N2保護下に段階8の生成物5.0g、11.31mmol、K2CO33.2g、23.15mmolおよびKI1.9mg、11.45mmolのDMF40mL中混合物に加えた。混合物を終夜還流攪拌した。濾過した後、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルの生成物を得た5g、収率:96。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.32s、1H、8.05-8.09m、2H、7.72s、1H、7.17-7.22m、2H、3.96s、3H、3.35s、3H、3.10s、3H。MSMH:456。段階10:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸段階9の生成物5g、0.11molのジオキサン/H2O1:1、100mL中溶液に、LiOHH2O4.6g、0.11molを加え、混合物を100°Cで2時間撹拌した。濃縮後、残留物をH2Oに溶かし、pHが3に達するまで1NHClを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を蒸留によって除去して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸の粗生成物を得た4.5g、収率:97。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階11:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階10の生成物5g、11.31mmol、HOBT3.2g、23.7mmolおよびEDCI5.0g、26.1mmolの脱水DMF100mL中溶液を室温で撹拌した。30分後、Et3N16mLおよびCH3NH2HCl塩、3.7g、56.5mmolを混合物に加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去した後、H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドの生成物を得た4.8g、収率:93。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.16s、1H、7.88-7.92m、2H、7.70s、1H、7.18-7.23m、2H、5.78brs、1H、3.34s、3H、3.09s、3H、3.00d、J=4.8Hz、3H。MSMH:455。段階12:5-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドPddppfCl210mg、段階11の生成物50mg、0.11mmol、K3PO460mg、0.28mmolおよび2-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾ[d]チアゾール100mg、0.30mmolのDMF2mL中混合物を100°CでN2保護下に終夜撹拌した。次に、溶媒を除去し、H2Oを加えた。EtOAcで抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒留去した。残留物を分取HPLCによって精製して、5-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドの生成物を得た20mg、収率:31。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.19s、1H、8.12d、J=7.2Hz、1H、8.06d、J=8.4Hz、1H、7.91-7.96m、3H、7.86s、1H、7.58-7.64m、3H、7.48-7.53m、1H、7.38-7.42m、1H、7.17-7.22m、2H、6.03brs、1H、3.17s、3H、2.99d、J=4.8Hz、3H、2.71s、3H。MSMH:586。実施例136から142実施例136から142を実施例135の一般手順に従って製造した。実施例143;2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-[3-6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルフェニル]-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から11実施例135段階1から11と同様にして、段階1から11を行った。段階12:2-4-フルオロフェニル-5-3-ホルミルフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例136段階12と同様の方法で、アリールアルデヒド45mg、収率:73を製造した。段階13:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-[3-6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルフェニル]-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド2-アミノ-5-メチルベンゼンチオール50mg、0.10mmolおよびアリールアルデヒド50mg、0.36mmolのDMSO中混合物を200°Cで1時間撹拌した。冷却後、H2O20mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を除去し、粗生成物を分取TLCによって精製して、純粋な2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-[3-6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルフェニル]-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た50mg、収率:82。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.19s、1H、8.12d、J=6.8Hz、1H、7.94-7.99m、3H、7.87s、1H、7.73s、1H、7.66s、1H、7.57-7.61m、2H、7.33d、J=8.4Hz、1H、7.19-7.24m、2H、6.05brs、1H、3.19s、3H、3.01d、J=4.8Hz、3H、2.72s、3H、2.53s、3H。MSMH:600。実施例144から149実施例143の一般手順に従って、実施例144から149を製造した。実施例150:5-[3-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルフェニル]-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1から12実施例143段階1から12と同様にして、段階1-12を行った。段階13:5-[3-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルフェニル]-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例143段階12のアリールアルデヒド100mg、0.21mmolおよび4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン32mg、0.25mmolをPhNO24mLに加え、混合物を加熱して120°Cとし、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、H2O30mLを加えた。EtOAcによる抽出後、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、純粋な5-[3-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルフェニル]-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-[メチルメチルスルホニルアミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た30mg、収率:41.5。1H-NMR:400MHz、CDCl3δ8.16s、1H、8.00d、J=6.8Hz、1H、7.87m、2H、7.72s、1H、7.56-7.58m、1H、7.48-7.50m、1H、7.41s、1H、7.28-7.35m、2H、7.04-7.14m、3H、6.62-6.68m、1H、2.93-2.96m、9H。MSMH:587。実施例151から154実施例150の一般手順に従って、実施例151から154を製造した。実施例155:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルメチルスルホンアミド-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル酢酸メチル2-2-ヒドロキシフェニル酢酸484g、3.18molをメタノールに溶かし、次にテトラブチルアンモニウムトリブロマイド1549g、3.18molを溶液に加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物をEtOAcに溶かした。有機層を1NHCl、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=10/1で溶離を用いて得られた残留物を精製して、純粋な2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル酢酸メチルを得た750g、94。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.48brs、1H、7.20-7.25m、2H、6.75-6.78m、1H、3.74s、3H、3.62s、2H。MSMH:245。段階2:2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル酢酸メチル2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル酢酸メチル750g、3.06molのジクロロメタン4リットル中溶液を撹拌しながら、それに0°Cでイミダゾール416g、6.1molおよびTBSCl692g、4.6molを加えた。室温で約15時間撹拌後、反応混合物を水、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=30/1で溶離を用いて得られた残留物を精製して、2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル酢酸メチルの純粋な生成物を得た880g、80。1H-NMR400MHz、CDCl357.23d、J=2.4Hz、1H、7.17dd、J1=8.4Hz、J2=2.4Hz、1H、6.61d、J=8.4Hz、1H、3.61s、3H、3.50s、2H、0.91s、9H、0.15s、6H。MSMH:359。段階3:2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチル2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル酢酸メチル220g、0.62molのTHF1.5L中溶液に-78°Cで、LDAのTHF溶液0.74mol、i-Pr2NHおよびn-BuLiから調製したばかりのものを滴下した。1時間撹拌後、4-フルオロベンゾイルクロライド106g、0.68molのTHF中溶液を滴下した。反応混合物を-78°Cで1時間、0°Cでさらに1時間撹拌した。混合物を1NHClで反応停止し、THFを減圧下に除去し、得られた残留物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=10/1で溶離を用いて精製して、2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチルの純粋な生成物を得た236g、80。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.83-7.87m、2H、7.28d、J=2.4Hz、1H、7.16dd、J、=8.4Hz、J2=2.4Hz、1H、6.93-6.98m、2H、6.63d、J=8.4Hz、1H、5.86s、1H、3.65s、3H、0.91s、9H、0.18s、3H、0.10s、3H。MSMH:481。段階4:2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチルTBAF217.5g、0.83molを2-5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチル267g、554.6molのTHF2リットル中溶液に加え、混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をH2Oに懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc10/1から5/1で溶離を用いて精製して、2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチルを得た178.6g、88。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.99m、2H、7.33s、1H、7.18d、J=8.0Hz、1H、7.07m、2H、6.68d、J=8.0Hz、1H、5.93s、1H、3.77s、3H。MSMH:367。段階5:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル2-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸メチル50g、136.1mmolのアセトン200mL中溶液に、濃塩酸を加え、混合物を1時間加熱還流した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、H2Oに懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層を濃縮して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルの粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.15s、1H、8.05m、2H、7.43m、1H、7.37m、1H、7.16m、2H、3.94s、3H。MSMH:349。段階6:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル50g、143.2mmolのCHCl3300mL中溶液に室温で、発煙HNO350mLを滴下し、反応液を4時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaHCO3およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階7:6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル100g、粗取得物、鉄ファイリング100g、1.79molおよびNH4Cl200g、3.74molのMeOH/THF/H2O8/8/5、1リットル中混合物を加熱還流し、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=10/1と次に純粋なジクロロメタンで溶離を用いて精製して、6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルの純粋な生成物を得た41.2g、44.5、3段階全体で。1H-NMR400MHz、CDCl3δ7.99s、1H、7.96m、2H、7.05-7.10m、2H、6.82s、1H、4.18brs、2H、3.86s、3H。MSMH:364。段階8:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-メチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルMsCl25.2g、219.7mmolを6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル40g、109.8mmolおよびピリジン26.1g、329.5mmolの脱水ジクロロメタン300mL中溶液に0°Cで加えた。室温で約15時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をEtOAcから結晶化させて、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-メチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルの生成物を得た38.2g、78.6。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.21s、1H、7.99-8.03m、2H、7.83s、1H、7.11-7.16m、2H、6.82brs、1H、3.90s、3H、2.96s、3H。MSMH:442。段階9:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルCH3I3.53g、24.9mmolを、N2保護下に5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-メチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル10g、22.61mmol、K2CO36.25g、45.2mmolおよびKI1.88g、11.31mmolのDMF100mL中混合物に加えた。混合物を約15時間還流攪拌した。濃縮後、H2Oを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をEtOAcから結晶化して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルを得た9.6g、93。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.32s、1H、8.05-8.09m、2H、7.72s、1H、7.17-7.22m、2H、3.96s、3H、3.35s、3H、3.10s、3H。MSMH:456。段階10:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル20g、43.8mmolのジオキサン/H2O1/1、100mL中溶液に、LiOHH2O18.39g、0.44molを加え、混合物を3時間加熱還流し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をH2Oに溶かし、pHが3に達するまで1NHClを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濃縮によって溶媒を除去して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸の粗生成物18.2g、93.8を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階11:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド化合物L5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6--メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸21g、47.5mmol、HOBT7.06g、52.2mmolおよびEDCI9g、47.5mmolの脱水DMF200mL中溶液を室温で撹拌した。30分後、Et3N16mLおよびCH3NH2HCl塩、6.41g、95mmolを混合物に加え、混合物を約15時間撹拌した。溶媒を除去した後、H2Oを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をEtOAcから結晶化して、化合物Lを得た19.5g、90。1H-NMR400MHz、CDCl3δ8.16s、1H、7.88-7.92m、2H、7.70s、1H、7.18-7.23m、2H、5.78brs、1H、3.34s、3H、3.09s、3H、3.00d、J=4.8Hz、3H。MSMH:455。段階12:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド2-[3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの溶液を脱気したもの相当するブロマイドから製造、587mg、1.82mmolに、化合物L635mg、1.40mmolおよびK3PO4771mg、3.64mmolの脱水DMF6mL中溶液を加えた。得られた溶液に、PddppfCl230mgを加え、反応混合物をN2雰囲気下に置き、加熱して100°Cとし、この温度で6時間撹拌した。冷却して室温とし、濾過した後、濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=1:1を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た430mg、53.9。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.60-8.61m、1H、8.39s、1H、8.33d、J=6.8Hz、1H、7.91-7.95m、3H、7.88s、1H、7.72d、J=7.6Hz、1H、7.62-7.66m、2H、7.35-7.38m、1H、7.20d、J=8.8Hz、2H、5.93-5.94m、1H、3.18s、3H、2.99d、J=4.8Hz、3H、2.71s、3H。MSMH:571。実施例155に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬に代えて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例281:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-6-メチルスルホンアミドベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-3-6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例195の化合物530mg、0.13mmolのMeOH10mL中溶液に、Pd/C10mgを加え、得られた反応混合物を約0.28MPa40psiのH2雰囲気下に25°Cで24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=2:1を用いて精製して、5-3-6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド420mg、85。1H-NMRDMSO、400MHzδ8.55s、1H、8.00-8.11m、5H、7.59-7.63m、3H、7.38-7.40m、3H、6.80s、1H、6.62-6.64d、J=8.4Hz、1H、5.47s、2H、3.12s、3H、2.93s、3H、2.79-2.80d、J=4.0Hz、3H。MSMH:585。段階2:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-6-メチルスルホンアミドベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド5-3-6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド50mg、0.13mmolおよびピリジン0.2mLの脱水ジクロロメタン1mL中溶液に、MsCl50mg、0.44mmolを0°Cで滴下した。室温で4時間撹拌した後、混合物を20NH4Cl水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-6-メチルスルホンアミドベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た43mg、90.1。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.17-8.23m、3H、7.88-7.92m、2H、7.80s、1H、7.55-7.60m、4H、7.25s、1H、7.12-7.14m、2H、7.06-7.08m、1H、5.79s、1H、3.13s、3H、2.93-2.94d、J=4.8Hz、3H、2.60s、3H、2.56s、3H。MSMH:663。実施例281に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例288:5-3-6-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-5-3-ホルミルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドQ13-ホルミルフェニルボロン酸440mg、2.64mmolの脱水DMF20mL中溶液を脱気し、それに化合物L1.0g、2.20mmol、K3PO41.2g、4.40mmolおよびPddppfCl220mgを加えた。次に、反応混合物をN2下雰囲気に置き、100°Cで6時間撹拌した。冷却して室温とし、濾過した後、濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=3:1を用いて精製して、アリールアルデヒドQ1を白色固体として得た760mg、72.1。1H-NMRCDCl3、400MHzδ10.05s、1H、7.98-7.88m、4H、7.82s、1H、7.75s、1H、7.62-7.59m、2H、7.59-7.16m、2H、5.96s、1H、3.10s、3H、2.96s、3H、2.69s、3H。MSMH:481.5。段階2:5-3-6-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドアリールアルデヒドQ1150mg、0.31mmolおよび4-アミノ-3-メルカプトベンゾニトリル56mg、0.37mmolのDMSO3mL中混合物を200°Cで2時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標的化合物を得た150mg、79。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.27-8.28m、2H、8.14-8.19m、2H、7.94-7.99m、3H、7.76-7.84m、1H、7.63-7.72m、3H、7.23-7.25m、2H、5.91-5.92m、1H、3.19s、3H、3.20d、J=4.4Hz、3H、2.81s、3H。MSMH:611。実施例288に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例297:5-3-6-アミノメチルベンゾ[d]チアゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例188の化合物120mg、0.20mmolおよびNH4OH0.5mLのMeOH10mL中溶液に、ラネー-Ni100mgを加えた。得られた溶液を脱気し、水素ガス雰囲気約0.21MPa30psi下に約15時間振盪した。反応混合物を濾過し、回収固体をMeOHで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、標的化合物を得た80mg、66。1H-NMRMeOD、400MHzδ8.23s、1H、8.12-8.14m、1H、8.06-8.09m、2H、7.94-7.97m、2H、7.82s、1H、7.74s、1H、7.69s、1H、7.57-7.67m、2H、7.22-7.26m、2H、4.24s、2H、3.18s、3H、2.92s、3H、2.89s、3H。MSMH:615。実施例298:5-3-6-ジメチルアミノメチルベンゾ[d]チアゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドCF3COOH0.1mLを、実施例197の化合物50mg、0.08mmolおよびパラホルムアルデヒド5mg、0.16mmolのMeOH2mL中溶液に加えた。得られた反応を室温で3時間撹拌し、NaCNBH310mg、0.16mmolを加えた。反応混合物を室温で約15時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取HPLCを用いて精製して、標的化合物を得た20mg、38。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.14s、1H、8.03-8.08m、2H、7.99s、1H、7.87-7.91m、2H、7.83s、1H、7.53-7.60m、3H、7.44-7.46m、1H、7.13-7.17m、2H、5.82-5.83m、1H、4.25s、2H、3.11s、3H、2.92d、J=8.0Hz、3H、2.75s、6H、2.67s、3H。MSMH:643。実施例299:5-3-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド化合物Q1100mg、0.385mmolのピリジン-2,3-ジアミン58mg、0.42mmol中溶液を加熱して160°Cとし、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取TLCDCM:MeOH=20:1を用いて精製して、標的化合物を得た50mg、53.7。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.26-8.29m、2H、8.07s、1H、7.74-7.82m、4H、7.41-7.52m、3H、7.25-7.27m、1H、7.05-7.15m、3H、3.14s、3H、2.94s、3H、2.82d、J=4.8Hz、3H。MSMH:570。実施例299に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例351:5-3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-ニトロフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド化合物L実施例1段階11に記載の方法に従って製造、2.0g、4.39mmolおよび3-ニトロフェニルボロン酸880mg、5.27mmolの脱水DMF1.5mL中溶液を脱気し、それにN2下にPddppfCl220mgおよびK3PO41.86g、8.79mmolを加えた。混合物を90°Cで約15時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした後、EtOAcで希釈し、濾過し、濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮した後、粗取得物をカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=3:1を用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-ニトロフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た1.78g、84。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.24s、1H、8.18d、J=8.4Hz、1H、7.83-7.87m、2H、7.79d、J=5.6Hz、1H、7.77s、1H、7.58s、1H、7.55t、J=4.0Hz、1H、7.15t、J=8.8Hz、2H、5.83d、J=3.2Hz、1H、3.09s、3H、2.92d、J=4.8Hz、3H、2.73s、3H。段階2:5-3-アミノフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-ニトロフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド1.0g、2.01mmolのMeOH30mL中溶液に、Pd/C200mgを加え、得られた反応混合物を約0.28MPa40psiのH2雰囲気下に25°Cで24時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、5-3-アミノフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た846mg、89。1H-NMRDMSO、400MHzδ8.49d、J=4.8Hz、1H、7.94-7.97m、2H、7.84s、1H、7.43s、1H、7.38t、J=9.2Hz、2H、7.03t、J=8.0Hz、1H、6.53-6.58m、3H、5.09s、2H、3.13d、J=5.6Hz、3H、3.04s、3H、2.81s、3H。MSMH:468。段階3:2-4-フルオロフェニル-5-3-ヨードフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド5-3-アミノフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド1.5g、3.21mmolのMeCN20mL溶液を撹拌しながら、それにI2488.6mg、1.93mmolおよびCuI6mgを0°Cで加え、i-AmONO394.6mg、3.37mmolを滴下した。溶液を25°Cで6時間撹拌した後、混合物を加熱して90°Cとして1時間経過させた。混合物をNa2S2O3で希釈し、濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残留物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=10:1を用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-5-3-ヨードフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た1.17g、65。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.85-7.88m、2H、7.72d、J=7.6Hz、2H、7.66d、J=8.0Hz、1H、7.53s、1H、7.38d、J=7.6Hz、1H、7.14t、J=6.0Hz、2H、5.77d、J=4.0Hz、1H、3.06s、3H、2.92d、J=4.8Hz、3H、2.61s、3H。MSMH:579。段階4:5-3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド5-3-アミノフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド70mg、121.0μmolおよびベンゾ[b]チオフェン-2-イルボロン酸26.1mg、145.1μmolの脱水DMF1.5mL中溶液を脱気し、それにN2下にPddppfCl25mgおよびK3PO451.4mg、171.2μmolを加えた。混合物を加熱して90°Cとして約15時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とした後、EtOAcで希釈し、濾過し、濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮した後、粗取得物を、分取TLCPE:EtOAc=3:1を用いて精製して、5-3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た38mg、60。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.95-7.98m、2H、7.85d、J=12Hz、3H、7.80d、J=7.6Hz、1H、7.76d、J=6.8Hz、1H、7.64t、J=3.2Hz、2H、7.52d、J=7.6Hz、1H、7.44d、J=8.0Hz、1H、7.37t、J=8.8Hz、2H、7.22t、J=8.8Hz、2H、6.04d、J=4.4Hz、1H、3.20s、3H、2.99d、J=4.8Hz、3H、2.67s、3H。MSMH:585。実施例351に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例362実施例351の化合物100mg、0.38mmolの酢酸10mL中溶液に、H2O22mLを加え、得られた反応混合物を加熱して65°Cとし、この温度で3時間撹拌した。Na2SO3水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標的化合物を得た45mg、28。1HNMR:CDCl3、400MHzδ7.92s、1H、7.86-7.90m、2H、7.74-7.76s、2H、7.69-7.70m、1H、7.43-7.56m、5H、7.34-7.38m、2H、7.14t、J=8.8Hz、2H、5.84s、1H、3.18s、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、2.54s、3H。MSMH:617。実施例363実施例362の化合物30mg、0.13mmolのMeOH10mL中溶液に、Pd/C10mgを加え;得られた反応液をH2雰囲気約0.28MPa40psi下に置き、室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、化合物209を得た20mg、85。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.86-7.90m、2H、7.72-7.73m、2H、7.54-7.58m、2H、7.39-7.46m、6H、7.11-7.16m、2H、5.77-5.78m、1H、4.68t、J=8.2Hz、1H、3.64d、J=8.2Hz、2H、3.09s、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、2.46s、3H。MSMH:619。実施例364:2-4-フルオロフェニル-5-3-イソキノリン-6-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-N-エチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド2-4-フルオロフェニル-5-3-ヨードフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例7段階3に記載の方法に従って製造、200mg、0.346mmolおよびピナコールジボラン132mg、0.519mmolの脱水DMF1.5mL中溶液を脱気し、それにPddppfCl210mgおよびKOAc102mg、1.04mmolを加えた。混合物をN2雰囲気下に置き、加熱して90°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得て200mg、100、それをそれ以上精製せずに用いた。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.88-7.92m、2H、7.75-7.78m、2H、7.72s、1H、7.56s、1H、7.49-7.52m、1H、7.37-7.41m、1H、7.11-7.15m、2H、5.81-5.82m、1H、3.05s、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、2.51s、3H、1.29s、12H。MSMH:579。段階2:2-4-フルオロフェニル-5-3-イソキノリン-6-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド90mg、0.189mmolおよび6-ブロモ-イソキノリン51mg、0.246mmolの脱水DMF1.5mL中溶液を脱気し、それにN2下にPddppfCl220mgおよびK3PO481mg、0.381mmolを加えた。混合物を加熱して100°Cとして約15時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取TLCPE:EtOAc=2:1を用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-5-3-イソキノリン-6-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た85mg、93。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.62s、1H、8.46d、J=6.0Hz、1H、8.38s、1H、8.31-8.33m、1H、8.21-8.23m、1H、8.15d、J=6.0Hz、1H、7.98s、1H、7.81-7.85m、3H、7.71-7.72m、1H、7.51-7.60m、3H、7.12-7.19m、2H、6.02-6.03m、1H、3.02s、3H、2.89-2.92m、6H。MSMH:580。実施例364に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例366:5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インドール-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階1に記載の方法を用い、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6--メチルメチルスルホンアミド-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例1段階11に記載の方法に従って製造を2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インドール-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドに変換した120mg、53.4。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.07-8.03m、2H、7.93s、1H、7.82-7.80m、2H、7.74-7.72m、2H、7.65-7.60m、2H、7.37-7.35m、2H、7.32-7.27m、3H、6.77s、1H、6.05d、J=4.4Hz、1H、5.61s、2H、3.62t、J=8.4Hz、2H、3.31s、3H、3.08d、J=4.8Hz、3H、2.72s、3H、0.95t、J=8.4Hz、2H、0.00s、9H。MSMH:698。段階2:5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドDMF2mL中の2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インドール-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド60mg、0.86mmolおよびTBAF67.44mg、2.57mmolをフラスコに加え、エチレンジアミン25.83mg、0.95mmolを加えた。混合物を窒素でパージし、80°Cで約15時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、0.1MHClで洗浄した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取TLCを用いて精製して、5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6--メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た20mg、41.4。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.30s、1H、7.94d、J=8.8Hz、3H、7.83s、1H、7.74d、J=8.0Hz、1H、7.65t、J=7.2Hz、1H、7.52-7.47m、2H、7.43d、J=8.0Hz、1H、7.35d、J=6.8Hz、1H、7.22-7.17m、3H、7.14-7.10m、1H、6.85s、1H、6.09d、J=4.4Hz、1H、2.99s、3H、2.97d、J=4.0Hz、3H、2.92s、3H。MSMH:568。実施例366に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例381:5-3-3-クロロ-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例36650mg、0.088mmolのDMF2mL中溶液に、NCS15mg、0.088mmolを加え、得られた反応液をN2雰囲気下に25°Cで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAcで希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取TLCPE:EtOAc=2:1を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た20mg、50。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.29s、1H、7.97d、J=7.6Hz、1H、7.83-7.86m、2H、7.78s、1H、7.57d、J=8.0Hz、1H、7.49t、J=7.6Hz、1H、7.41s、1H、7.33t、J=5.6Hz、2H、7.17d、J=7.6Hz、1H、7.09-7.15m、3H、5.92d、J=4.4Hz、1H、2.97s、3H、2.87d、J=4.8Hz、3H、2.85s、3H。MSMH:602。実施例382:5-3-3-ブロモ-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例366の化合物50mg、0.088mmolのDMF3mL中溶液に、NBS16mg、0.088mmolを加え、得られた反応液を加熱して75°Cとし、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をEtOAcで希釈し、得られた溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取TLCPE:EtOAc=2:1を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た40mg、89。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.38s、1H、8.02d、J=8.0Hz、1H、7.94s、1H、7.88-7.94m、2H、7.84s、1H、7.53t、J=7.6Hz、2H、7.46d、J=4.8Hz、1H、7.35-7.40m、2H、7.11-7.15m、4H、5.80s、1H、3.04s、3H、2.94d、J=5.2Hz、3H、2.87s、3H。MSMH:646。実施例383:2-4-フルオロフェニル-5-3-3-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例379の化合物50mg、0.084mmolのMeOH5mL中溶液に、NaBH417mg、0.5mmolを加え、得られた反抗液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た20mg、40。1H-NMRCDCl3、400MHzδ10.15-10.25m、1H、8.22d、J=3.6Hz、1H、8.02-8.04m、1H、7.88-7.91m、3H、7.82s、1H、7.70-7.72m、1H、7.50-7.54m、1H、7.48s、1H、7.40-7.42m、1H、7.12-7.16m、2H、7.05-7.08m、1H、5.93-5.98m、1H、4.92s、2H、2.96s、3H、2.91-2.93m、6H。実施例384:2-4-フルオロフェニル-6-N-3-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸メチル実施例1段階8に記載の方法に従って製造、0.5g、1.13mmolのジオキサン3mLおよび水1mL中溶液に、LiOHH2O0.24g、5.65mmolを加えた。得られた反応を加熱して80°Cとし、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃HClを用いてpH=6から7に調節した。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸0.4g、87を白色固体として得た。1H-NMRDMSO、400MHzδ13.49s、1H、9.67s、1H、8.30s、1H、8.12-8.17m、2H、7.87s、1H、7.45-7.50m、2H、3.16s、3H。MSMH:428。段階2:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸420mg、0.77mmolのDMF10mL中溶液にEDCI295mg、1.57mmolおよびHOBT104mg、0.77mmolを加え、得られた反応液を室温で3時間撹拌した。CH3NH2HCl102mg、1.54mmolおよびEt3N3mLを反応混合物に加え、得られた反応液を室温でさらに8時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAcで希釈した。得られた溶液をHCl1NおよびNaOH1Nで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た400mg.87。1H-NMRDMSO、400MHzδ9.55brs、1H、8.46-8.48m、1H、8.12-8.17m、2H、7.96s、1H、7.87s、1H、7.45-7.50m、2H、3.16s、3H、2.93d、J=8.4Hz、3H。MSMH:441。段階3:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-3-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド300mg、0.68mmolのDMF10mL中溶液に、3-ブロモプロパン-1-オール190mg、1.36mmol、K2CO3188mg、1.36mmolおよびKI11mg、0.068mmolを加えた。得られた反応液を加熱して100°Cとし、この温度で10時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をEtOAcに取り、得られた溶液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=2:1によって精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-3-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド320mg、78.6を得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.12s、1H、7.76d、J=8.0Hz、2H、7.65s、1H、7.14d、J=8.4Hz、2H、5.78brs、1H、3.64-3.67m、2H、3.55-3.60m、2H、3.08s、3H、2.97d、J=4.4Hz、3H、1.72-1.76m、2H。MSMH:499。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-N-3-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド化合物2305-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-3-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド100mg、0.20mmolおよび2-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン77mg、0.24mmolのジオキサン/CH3CN/H2O10/1/1、5mL中溶液を脱気し、それにPdPPh342mgおよびK3CO3100mg、0.40mmolを加えた。反応液をN2雰囲気下に置き、マイクロ波で加熱して100°Cとして30分経過させた。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAcで希釈し、得られた溶液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=1:1を用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-6-N-3-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た38mg、30.9。1H-NMRCDCl3、400MHz58.50J=4.4Hz、1H、8.38-8.41m、1H、8.23d、J=8.0Hz、1H、7.81-7.87m、2H、7.56-7.58m、3H、7.25-7.26m、2H、7.18-7.20m、1H、7.11-7.15m、2H、6.07brs、1H、3.64-3.67m、2H、3.41-3.52m、2H、2.92-2.93m、3H、2.81s、3H、1.72-1.76m、2H。MSMH:615。実施例384に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例397:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-2-モルホリノエチルメチルスルホンアミド-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-2-モルホリノエチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドトリフェニルホスフィン180mg、0.69mmolおよび5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド200mg、0.45mmol、実施例1段階8の生成物を取り、それについて実施例1段階10および11に記載の方法を行うことで製造を無水THF10mLに取り、得られた懸濁液にDEAD120mg、0.69mmolを加えた。得られた反応液を暗所にて室温で1時間撹拌し、2-モルホリノエタノール90mg、0.69mmolの脱水THF中溶液を加え、得られた反応液を暗所にて室温で約15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーPE:EtOAc=1:1を用いて精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-2-モルホリノエチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た200mg、79。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.15s、1H、7.87-7.91m、2H、7.73s、1H、7.18-7.23m、2H、5.93brs、1H、4.04-4.12m、1H、3.59-3.66m、5H、3.11s、3H、2.99d、J=4.4Hz、3H、2.48-2.55m、4H、2.33-2.37m、2H。MSMH:554。段階2:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-2-モルホリノエチルメチルスルホンアミド-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-2-モルホリノエチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド20mg、0.04mmol、2-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン12mg、0.04mmolおよびK2CO310mg、0.07mmolをジオキサン/CH3CN/H2Oの混合物10/1/1、合計溶液体積1mLに取った。得られた溶液に、PdPPh342mgを加え、得られた反応液をN2雰囲気下に置き、マイクロ波照射を用いて加熱して100°Cとした。反応液を、マイクロ波照射下に20分間この温度に保持し、室温冷却してとし、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取HPLCを用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-2-モルホリノエチルメチルスルホンアミド-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た15mg、62。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.56brs、1H、8.30s、1H、8.20-8.22m、1H、7.97d、J=8.0Hz、1H、7.81-7.87m、3H、7.71brs、1H、7.58-7.63m、2H、7.36-7.40m、1H、7.14-7.19m、2H、6.37brs、1H、3.80-4.05m、6H、3.42brs、2H、3.21brs、2H、2.80-3.10m、8H。MSMH:670。実施例397に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例400:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルフェニルスルホンアミド-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニルベンゾフラン-3-カルボン酸メチル6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニルベンゾフラン-3-カルボン酸メチル実施例1段階7に記載の方法に従って製造、500mg、1.4mmolおよびピリジン5mLの脱水ジクロロメタン10mL中溶液を0°Cとし、それにベンゼンスルホニルクロライド1.5g、8.5mmolを加えた。冷浴を外し、得られた反応液を室温で約15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=5:1を用いて精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-フェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸メチルを得た600mg、87。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.01-8.03m、2H、7.93-7.95d、2H、7.68-7.69d、1H、7.62-7.63m、1H、7.50-7.52m、2H、7.33-7.37m、1H7.10-7.16m、2H5.23s、1H。3.85-3.89d、J=16.8Hz、3H。MSMH:504。段階2:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルフェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸メチル5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-フェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸メチル0.6g、1.18mmolおよびK2CO31.1g、8.0mmolのDMF15mL中溶液をN2雰囲気下に置いた。CH3I1.0mL、16.0mmolを加え、得られた反応液を加熱して40°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルフェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸メチル500mg、81を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階3:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルフェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルフェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸メチル500mg、0.96mmolのジオキサン/H2Oの混合物1/1、合計体積10mL中溶液に、LiOHH2O90mg、2.14mmolを加え、得られた反応液を加熱して100°Cとし、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をH2Oに溶かし、得られた溶液をHCl1Nを用いてpH3に調節した。得られた酸性溶液をEtOAcで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルフェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸300mg、62を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階4:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルフェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルフェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸300mg、0.59mmolの脱水DMF10mL中溶液に、HOBT100mg、0.74mmolおよびEDCI100mg、0.64mmolを加え、得られた反応液を室温で1時間撹拌した。Et3N2.0mLおよびCH3NH2HCl塩、100mg、1.48mmolを反応混合物に加え、得られた反応液を室温で約15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をH2Oで希釈し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=2:1によって精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルフェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た130mg、42。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.02s、1H、7.83-7.86m、2H、7.75-7.77d、2H、7.54-7.56m、1H、7.44-7.48m、2H、7.36s、1H、7.11-7.19m、2H、5.71brs、1H、3.20s、3H、2.94d、J=4.8Hz、3H。MSMH:517。段階5:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルフェニルスルホンアミド-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド化合物2465-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルフェニルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド30mg、0.06mmol、2-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン22.5mg、0.07mmolおよびK2CO316mg、0.12mmolをジオキサン-アセトニトリル-水の混合液10:1:1、合計体積2mLに取った。得られた溶液に、PdPPh345mgを加え、得られた反応液をN2雰囲気下に置き、マイクロ波照射を用いて加熱して100°Cとした。反応液をマイクロ波照射下にこの温度で20分間維持し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルフェニルスルホンアミド-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド4mg、11を得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.57d、1H、8.30m、2H、7.86-7.90m、3H、7.82s、1H、7.68d、1H、7.53-7.58m、3H、7.47-7.49m、1H、7.36-7.40m、2H、7.30-7.33m、1H、7.12-7.15m、3H、5.83brs、1H、3.06s、3H、d、J=4.8Hz、3H。MSMH:633。実施例400に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例402:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼン1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン100g、0.63molのMeOH1.3リットル中溶液を0°Cとし、それに中MeONaの溶液0.69mol、MeOH中溶液、金属ナトリウム15.9gおよびMeOH200mLから調製したばかりをゆっくり加えた。得られた反応液を室温で約15時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。有機相を水およびブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼンを得て98g、収率:91.4、それをそれ以上精製せずに用いた。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.38-7.44m、1H、6.72-6.88m、2H、3.95s、3H。段階2:3-フルオロ-2-ニトロフェノール1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼン98g、0.57molのジクロロメタン500mL中溶液を-40°Cとし、それにBBr3の溶液1リットル、1Mジクロロメタン中溶液を滴下した。得られた反応液を室温で約15時間撹拌し、反応混合物を氷水500mLにゆっくり注いだ。得られた溶液をEtOAcで抽出し300mLで3回、合わせた有機層を5NaHCO3水溶液およびブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、3-フルオロ-2-ニトロフェノールを得て85g、収率:95、それをそれ以上精製せずに用いた。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.43-7.49m、1H、6.88d、J=8.0Hz、1H、6.73-6.78m、1H。段階3:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド3-フルオロ-2-ニトロフェノール38g、0.24molをEtOHに溶かし、パラジウム/炭素5g、10Pdを加えた。反応フラスコを排気し、反応混合物をH2雰囲気1気圧下に置き、室温で3時間撹拌した。反応混合物を短いセライト層で濾過し、セライトをEtOHで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮して、2-アミノ-3-フルオロフェノールを得て26g、収率:85.7、それをそれ以上精製せずに用いた。1H-NMRDMSO、400MHzδ9.43s、1H、6.42-6.53m、2H、6.32-6.42m、1H、4.34s、2H。段階4:2-5-ブロモ-2-メトキシフェニル-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール2-アミノ-3-フルオロフェノール9g、70.8mmolのPPA10mL中溶液に5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸16.3g、70.8mmolを加え、得られた反応液を加熱して140°Cとし、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を氷水50mLに投入し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=10/1を用いて精製して、2-5-ブロモ-2-メトキシフェニル-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール16g、収率:82を固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.29d、J=2.4Hz、1H、7.57-7.54m、1H、7.40d、J=8.0Hz、1H、7.27-7.33m、1H、7.07m、1H、6.96d、J=9.2Hz、1H、3.99s、3H。段階5:4-フルオロ-2-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾ[d]オキサゾール2-5-ブロモ-2-メトキシフェニル-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール18.4g、57.1mmolおよびビスピナコラトジボロン17.4g、68.5mmolのDMF10mL中溶液をN2雰囲気下に置き、得られた溶液にPddppfCl2500mgおよびAcOK10g、114mmolを加えた。反応液を加熱して80°Cとし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、得られた溶液をセライト層で濾過した。有機溶液をH2Oおよびブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーPE/EA=10/1を用いて精製して、4-フルオロ-2-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾ[d]オキサゾール10g、収率:54を固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.53d、J=1.6Hz、1H、7.85-7.92m、1H、7.44d、J=8.0Hz、1H、7.20-7.28m、1H、6.96-7.05m、2H、3.97s、3H、1.29s、12H。段階6:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド化合物L5g、11.0mmolおよび4-フルオロ-2-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾ[d]オキサゾール5.27g、14.3mmolのDMF150mL中溶液にN2雰囲気下にて、PddppfCl2200mgおよびK3PO44.66g、22.0mmolを加えた。得られた反応液を加熱して100°Cとし、この温度で10時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、短いセライト層で濾過した。濾液を水およびブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=4/1から2/1を用いて精製し、得られた生成物をジクロロメタン/酢酸エチル5/1から再結晶して、5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド3.8g、収率:56を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.21d、J=2.0Hz、1H、7.91-7.95m、2H、7.83s、1H、7.68d、J=2.0Hz、1H、7.66s、1H、7.39d、J=8.0Hz、1H、7.14-7.27m、4H、7.06t、J=8.4Hz、1H、5.95brs、1H、4.06s、3H、3.14s、3H、2.99d、J=4.8Hz、3H、2.77s、3H;MSMH618。実施例403:5-3-4-シアノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾニトリルNaNO34g、47mmolおよびH2SO4水溶液、3M、45mLの溶液を0°Cとし、それに3-ヒドロキシベンゾニトリル5g、42mmolのCH2Cl280mL中溶液を加えた。得られた溶液に、NaNO2289mg、4.2mmolを加え、得られた反応液を16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、得られた溶液をH2Oおよびブラインの順で洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=40/1を用いて精製して、3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾニトリルを得た1.7g、収率:25。1H-NMRDMSO、400MHzδ11.73s、1H、8.25d、J=8.4Hz、1H、7.35d、J=4.4Hz、1H、7.19t、J=8.4Hz、1H。段階2:2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾニトリル3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾニトリル1.7g、0.01molのMeOH30mL中溶液にSnCl27.9g、4.1molを加えた。得られた反応液を加熱して50°Cとし、この温度で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAcに取った。得られた溶液に、飽和NaHCO3水溶液を加えたところ、それによって溶液から白色固体が析出した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾニトリル1.1g、収率:79.7を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1H-NMRCDCl3、400MHzδ6.94d、J=8.4Hz、1H、6.79d、J=8.0Hz、1H、6.53t、J=8.0Hz、1H、5.17s、1H、4.43s、2H。段階3:5-ブロモ-N-2-シアノ-6-ヒドロキシフェニル-2-メトキシベンズアミド5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸11.7g、50.8mmolのSOCl250mL中溶液を加熱して100°Cとし、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を脱水ジクロロメタン30mLに溶かした。得られた溶液を、N2下に2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾニトリル6.2g、46.22mmolのジクロロメタン30mLおよびトリエチルアミン15mL中溶液に0°Cで滴下した。得られた反応液を室温で5時間撹拌し、反応混合物を氷水50mLに投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をH2Oおよびブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-N-2-シアノ-6-ヒドロキシフェニル-2-メトキシベンズアミド4.0gを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階4:2-5-ブロモ-2-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル5-ブロモ-N-2-シアノ-6-ヒドロキシフェニル-2-の溶液を加熱還流し、ディーン-スタークトラップを取り付けた還流冷却管を用いてこの温度で3時間撹拌した。除去後、得られた残留物をEtOAc40mLに溶かした。有機相をH2Oおよびブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーPE/EA=10/1を用いて精製して、2-5-ブロモ-2-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル2.1g、収率:2段階で26を固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.70s、1H、8.21-8.24m、1H、7.81-7.83m、1H、7.70-7.72m、1H、7.46-7.48m、1H、7.15-7.17m、1H、4.14s、3H。段階5:2-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル2-5-ブロモ-2-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル2.0g、6.08mmolおよびビスピナコラトジボロン2.01g、7.90mmolのトルエン25mL中溶液にN2雰囲気下に、PddppfCl2300mgおよびAcO1.19g、12.15mmolを加えた。得られた反応液を加熱して80°Cとし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、短いセライト層で濾過した。有機相をH2Oおよびブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=10/1を用いて精製して、2-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル1.8g、収率:78.6を固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.65s、1H、8.00-8.02m、1H、7.84-7.86m、1H、7.68-7.70m、1H、7.42-7.46m、1H、7.10-7.12m、1H、4.08s、3H、1.41s、12H。段階6:5-3-4-シアノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド化合物L1.21g、2.66mmolおよび2-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル1.20g、3.19mmolのDMF12mL中溶液にN2雰囲気下にて、PddppfCl2400mgおよびK3PO41.42g、5.32mmolを加えた。得られた反応を加熱して100°Cとし、この温度で10時間撹拌し、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、短いセライト層で濾過した。濾液を水およびブラインの順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物0.81g、収率:50を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.25s、1H、7.86-7.89m、2H、7.76-7.80m、2H、7.59-7.67m、3H、7.34-7.38m、1H、7.11-7.16m、3H、5.85s、1H、4.02s、3H、3.10s、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、2.78s、3H;MSMH625。実施例411:5-[3-4-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-メトキシ-フェニル]-2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニル-メチル-アミノ-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルアミド段階1:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニルベンゾフラン-3-カルボン酸エチルの合成3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパン酸エチル130g、0.6mol、4-ブロモフェノール311g、1.8molおよびFeCl36H2O19.5g、0.09molのDCE700mL中溶液を加熱還流し、窒素下に2-tert-ブチルペルオキシ-2-メチルプロパン193g、1.32molを滴下した。6時間還流後、混合物を冷却して室温とし、飽和NaHSO3で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー石油エーテル:ジクロロメタン=15:1を用いて精製して粗生成物を得て、それを冷MeOHから結晶化して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニルベンゾフラン-3-カルボン酸エチル37g、14.3を固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.12s、1H、7.97-8.01m、2H、7.37d、J=4.0Hz、1H、7.32d、J=8.0Hz、1H、7.11t、J=8.0Hz、2H、4.32-4.38m、2H、1.36t、J=8.0Hz、3H。MSMH:363/365。段階2:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボン酸エチルの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニルベンゾフラン-3-カルボン酸エチル50g、137.6mmolのCHCl3500mL中溶液に、発煙HNO350mLを-15°Cで滴下し、混合物を0.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、ほとんどの溶媒を除去した後、得られた残留物を石油エーテル:ジクロロメタン=20:1で結晶化させて、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボン酸エチルの生成物を得た35g、66。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.36s、1H、8.02-8.04m、3H、7.13-7.18m、2H、4.36-4.41m、2H、1.37t、J=4.0Hz、3H。段階2:6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニルベンゾフラン-3-カルボン酸エチル化合物411Dの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボン酸エチル52g、127mmol、鉄ファイリング21.3g、382.2mmolおよびNH4Cl41g、764.4mmolのMeOH/THF/H2O2:2:1、500mL中混合物を3時間還流攪拌した。濾過後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc:ジクロロメタン=20:1:20を用いて精製して、純粋な6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニルベンゾフラン-3-カルボン酸エチル化合物411Dを得た40g、82。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.01s、1H、7.94-7.98m、2H、7.08t、J=8.0Hz、2H、6.83s、1H、4.32-4.36m、2H、4.18s、2H、1.35t、J=8.0Hz、3H。MSMH:378/380。段階3:5-ブロモ-2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニルアミノ-ベンゾフラン-3-カルボン酸エチルエステル化合物411Eの合成MsCl31.7g、277.5mmolを、0°Cで6-アミノ-5-ブロモ-2-4-フルオロフェニルベンゾフラン-3-カルボン酸エチル35g、92.5mmolおよびピリジン60mLの脱水ジクロロメタン300mL中溶液に加えた。室温で約15時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、EtOAcによる結晶化を用いて精製して、化合物411Eの純粋な生成物を得た35g、82。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.27s、1H、8.01-8.05m、2H、7.87s、1H、7.15-7.19m、2H、6.87s、1H、4.38-4.43m、2H、3.00s、3H、1.40t、J=40Hz、3H。MSMH:456/458。段階4:5-ブロモ-2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニルアミノ-ベンゾフラン-3-カルボン酸化合物411Fの合成化合物411E53g、0.23molのジオキサン/H2O5:1、600mL中溶液に、LiOHH2O25g、1.17molを加え、混合物を100°Cで撹拌し、この温度で3時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物をH2Oに溶かし、pHが3に達するまで1NHClを加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を蒸留によって除去して、化合物411Fの粗生成物を得た48g、96。1H-NMR400MHz、DMSOδ13.49s、1H、9.67s、1H、8.30s、1H、8.12-8.17m、2H、7.87s、1H、7.45-7.50m、2H、3.16s、3H。MSMH:428/430。段階5:5-ブロモ-2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニルアミノ-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルアミド化合物411Gの合成化合物411F33g、77mmol、HOBT15.6g、115.5mmolおよびEDCI22.2g、115.5mmolの脱水DMF250mL中溶液を室温で撹拌した。2時間後、Et3N50mLおよびCH3NH2HCl塩、17.7g、231mmolを混合物に加え、混合物を約15時間撹拌した。溶媒を除去した後、H2Oを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をH2O、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAcで洗浄して、化合物411Gを得た32g、94。1H-NMR400MHz、DMSOδ9.55brs、1H、8.46-8.48m、1H、8.12-8.17m、2H、7.96s、1H、7.87s、1H、7.45-7.50m、2H、3.16s、3H、2.93d、J=8.4Hz、3H。MSMH:441/443。段階6:5-ブロモ-2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニル-メチル-アミノ-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルアミド化合物411Hの合成CH3I24.3g、171mmolを、N2保護下に化合物411G25g、57.1mmol、K2CO319.8g、143mmolおよびKI190mg、1.1mmolのDMF100mL中混合物に加えた。反応液を約15時間還流攪拌し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を水およびEtOAcで洗浄して化合物411Hを得た24g、93。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.16s、1H、7.88-7.92m、2H、7.70s、1H、7.18-7.23m、2H、5.78brs、1H、3.34s、3H、3.09s、3H、3.00d、J=4.8Hz、3H。MSMH:455/457。段階7:1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼンの合成1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン100g、0.63molのMeOH1.3L中溶液に、NaOMeの溶液0.69mol、MeOH中溶液、金属Na15.9gおよびMeOH200mLから調製したばかりのものを0°Cでゆっくり加えた。反応液を室温で約15時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAcで希釈した。得られた溶液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼンを得た98g、91.4。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.38-7.44m、1H、6.72-6.88m、2H、3.95s、3H。段階8:3-フルオロ-2-ニトロ-フェノールの合成1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロ-ベンゼン98g、0.57molのジクロロメタン500mL中溶液に、BBr3の溶液1リットル、1Mジクロロメタン中溶液を-40°Cで滴下した。反応液を室温で約15時間撹拌し、反応混合物を氷水500mLにゆっくり注いだ。混合物をEtOAcで抽出し300mLで3回、合わせた有機抽出液を5NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、3-フルオロ-2-ニトロ-フェノールを得た85g、95。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.43-7.49m、1H、6.88d、J=8.0Hz、1H、6.73-6.78m、1H。段階9:2-アミノ-3-フルオロ-フェノールの合成3-フルオロ-2-ニトロ-フェノール38g、0.24molをEtOHに溶かし、得られた溶液にパラジウム/炭素5g、10Pdを加えた。反応液をH2雰囲気1気圧下に置き、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収したパラジウムをEtOHで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、2-アミノ-3-フルオロ-フェノールを得た26g、85.7。1H-NMRDMSO、400MHzδ9.43s、1H、6.42-6.53m、2H、6.32-6.42m、1H、4.34s、2H。段階10:2-5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル-4-フルオロ-ベンゾオキサゾールの合成2-アミノ-3-フルオロ-フェノール9g、70.8mmolのポリリン酸10mL中溶液に、5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸16.3g、70.8mmolを加え、得られた混合物を加熱して140°Cとし、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を氷水50mLに投入し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc=10:1を用いて精製して、2-5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル-4-フルオロ-ベンゾオキサゾール16g、82を固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.29d、J=2.4Hz、1H、7.57-7.54m、1H、7.40d、J=8.0Hz、1H、7.27-7.33m、1H、7.07m、1H、6.96d、J=9.2Hz、1H、3.99s、3H。段階11:4-フルオロ-2-[2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-ベンゾオキサゾールの合成2-5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル-4-フルオロ-ベンゾオキサゾール18.4g、57.1mmolのDMF10mL中溶液に、ビスピナコラトジボロン17.4g、68.5mmolおよびAcOK10g、1.14mmolを加え、得られた混合物を加熱して80°Cとし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、セライトで濾過した。濾液をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc=10:1を用いて精製して、4-フルオロ-2-[2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-ベンゾオキサゾール10g、54を固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.53d、J=1.6Hz、1H、7.85-7.92m、1H、7.44d、J=8.0Hz、1H、7.20-7.28m、1H、6.96-7.05m、2H、3.97s、3H、1.29s、12H。段階12:5-[3-4-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-メトキシ-フェニル]-2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニル-メチル-アミノ-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルアミドの合成4-フルオロ-2-[2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-ベンゾオキサゾール5.27g、14.3mmolおよび化合物411H5g、11.0mmolのDMF150mL中溶液に、N2保護下にPddppfCl2200mgおよびK3PO44.66g、22.0mmolを加えた。得られた混合物を加熱して100°Cとし、この温度で10時間撹拌し、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、セライトで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc=4:1から2:1を用いて精製し、ジクロロメタン:EtOAc5:1から結晶化して、標的化合物3.8g、56を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.21d、J=2.0Hz、1H、7.91-7.95m、2H、7.83s、1H、7.68d、J=2.0Hz、1H、7.66s、1H、7.39d、J=8.0Hz、1H、7.14-7.27m、4H、7.06t、J=8.4Hz、1H、5.95brs、1H、4.06s、3H、3.14s、3H、2.99d、J=4.8Hz、3H、2.77s、3H。実施例412:5-5-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルチオフェン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾフラン-3-カルボキサミド化合物411Jの合成化合物411H1.0g、2.20mmolおよびピナコールジボラン2.79g、10.98mmolの1,4-ジオキサン25mL中溶液を脱気し、それにN2下にKOAc647mg、6.59mmolを加え、得られた反応液を4時間撹拌した。PddppfCl260mgを加え、反応液をさらに30分間撹拌した。反応フラスコを、130°Cで予熱しておいた油浴に入れ、N2下にさらに1時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc=5:1から2:1を用いて精製して、化合物411Jを白色固体として得た700mg、64。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.17s、1H、7.87-7.91m、2H、7.52s、1H、7.11t、J=7.6Hz、2H、5.81d、J=2.8Hz、1H、3.30s、3H、2.97d、J=5.2Hz、3H、2.90s、3H、1.31s、12H。段階2:5-5-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルチオフェン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成化合物411J100mg、0.2mmolおよび2-5-ブロモチオフェン-2-イル-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール53mg、0.2mmol、実施例1に記載の方法を用いて製造の脱水DMF3mL中溶液を脱気し、それにN2保護下にPddppfCl210mgおよびK3PO4120mg、0.4mmolを加えた。反応液を加熱して100°Cとし、この温度で約15時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過した。濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標的化合物を得た68mg、57.6。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.04s、1H、7.86-7.89m、3H、7.82s、1H、7.69s、1H、7.55s、1H、7.23-7.34m、1H、7.13t、J=8.0Hz、2H、7.03t、J=8.8Hz、1H、3.18s、3H、2.93s、3H、2.82s、3H。MSMH:595。実施例413:5-4-1H-インドール-2-イルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルの合成インドール1g、8.5mmolおよびBoc2O2.2g、10.2mmolのジクロロメタン10mL中溶液に、DMAP100mg、0.85mmolを室温で加え、混合物を3時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc=20:1を用いて精製して、1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル1.8g、96を得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.13d、J=8.0Hz、1H、7.54-7.59m、2H、7.20-7.32m、2H、6.56t、J=1.8Hz、1H、1.67s、9H。段階2:1-tert-ブトキシカルボニル-1H-インドール-2-イルボロン酸の合成1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル1g、4.61mmolおよびBi-PrO31.61、6.91mmolのTHF7mL中溶液にLDA3.5mL、6.91mmolを0°Cで加え、昇温させて室温とし、30分間撹拌した。2NHClを加えて溶液をpH=7まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc=10:1から2:1を用いて精製して、1-tert-ブトキシカルボニル-1H-インドール-2-イルボロン酸を得た0.5g、45。1H-NMRDMSO、400MHzδ8.16s、1H、8.05d、J=8.8Hz、1H、7.52d、J=8.8Hz、1H、7.24t、J=7.2.Hz、1H、7.16t、J=7.2Hz、1H、6.59s、1H、1.57s、9H。段階3:2-2-クロロピリジン-4-イル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルの合成1-tert-ブトキシカルボニル-1H-インドール-2-イルボロン酸400mg、1.56mmol、2-クロロ-4-ブロモピリジン200mg、1.04mmolおよびK3PO43H2O830mg、3.12mmolのDMF6mL中混合物に窒素雰囲気下に、PddppfCl260mgを加えた。反応液を加熱して90°Cとし、この温度で5時間撹拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取TLC石油エーテル:EtOAc=5:1を用いて精製して、2-2-クロロピリジン-4-イル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを得た300mg、88。MSMH:328/330。段階4:2-2-クロロピリジン-4-イル-1H-インドールの合成2-2-クロロピリジン-4-イル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル328g、1.0mmolのジクロロメタン5mL中溶液を0°Cとし、それにTFA0.5mLを滴下した。反応液を撹拌しながら昇温させて室温とし、さらに1時間撹拌した。水を加え、得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-2-クロロピリジン-4-イル-1H-インドール150mg、66を得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.48s、1H、8.41d、J=4.4Hz、1H、7.67d、J=8.8Hz、1H、7.56s、1H、7.42-7.46m、2H、7.30d、J=8.4Hz、1H、7.17t、J=8.0Hz、1H、7.06s、1H。段階5:5-4-1H-インドール-2-イルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-2-クロロピリジン-4-イル-1H-インドール34mg、0.15mmol、化合物411J50mg、0.1mmol、K3PO43H2O80mg、0.3mmol、Pd2dba39.15mg、0.01mmolおよびX-Phos9.50mg、0.02mmolの1,4-ジオキサン2mLおよびH2O0.5mL中混合物を加熱して110°Cとし、この温度で12時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して標的化合物を得た40mg、69。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.48s、1H、8.64d、J=5.2Hz、1H、8.09d、J=2.0Hz、1H、8.05s、1H、7.94-7.97m、2H、7.64d、J=8.0Hz、1H、7.55d、J=5.2Hz、1H、7.53s、1H、7.43d、J=8.0Hz、1H、7.11-7.25m、4H、7.01s、1H、6.16s、1H、3.09d、J=0.8Hz、3H、3.03s、3H、2.98d、J=4.8Hz、3H。MSMH:569。実施例411から413において上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例606:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-ヒドロキシフェニル-24-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例411の化合物120mg、0.19mmolの脱水CH2Cl23mL中溶液を冷却して-30°Cとし、BBr3142mg、0.57mmolのジクロロメタン中溶液を滴下した。反応液を室温で3時間撹拌し、水で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取TLC石油エーテル:EtOAc=2:1を用いて精製して、標的化合物を得た110mg、94。1H-NMRCDCl3、400MHz8.18s、1H、7.94-7.98m、2H、7.71d、J=2.4Hz、1H、7.59s、1H、7.42-7.43m、2H、7.33-7.37m、2H、7.21-7.25m、2H、7.14d、J=8.8Hz、1H、5.87d、J=4.4Hz、1H、4.02s、3H、3.12s、3H、3.01d、J=4.8Hz、3H。MSMH:604。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例616:5-4-2,2-ジフルオロエトキシ-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例606の化合物100mg、0.16mmol、メタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル234mg、1.6mmolおよびK2CO343mg、0.32mmolのDMF3mL中溶液を加熱して100°Cとし、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標的化合物を得た30mg、25。1H-NMRCDCl3、400MHz8.18s、1H、7.82-7.85m、2H、7.76s、1H、7.59-7.62m、1H、7.52s、1H、7.33d、J=8.0Hz、1H、7.22-7.27m、1H、7.06-7.12m、3H、7.01t、J=1.8Hz、1H、6.06-6.38m、2H、4.32-4.40m、2H、3.09s、3H、2.95d、J=4.8Hz、3H、2.76s、3H。MSMH:668。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例631:2-{5-[2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニル-メチルアミノ-3-メチルカルバモイル-ベンゾフラン-5-イル]-2-メトキシ-フェニル}-ベンゾオキサゾール-5-カルボン酸メチルアミド段階1:2-{5-[2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニル-メチル-アミノ-3-メチルカルバモイル-ベンゾフラン-5-イル]-2-メトキシ-フェニル}-ベンゾオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成実施例411段階12に記載の方法を用い、化合物411Hを2-5-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-6--メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-5-イル-2-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸メチル95mg、58.3に変換した。1H-NMRDMSO-d6、400MHzδ8.51d、J=3.6Hz、1H、8.33s、1H、7.97-8.09m、4H、7.90t、J=8.0Hz、1H、7.70d、J=6.0Hz、1H、7.61s、1H、7.35-7.41m、3H、3.98s、3H、3.87s、3H、3.11s、3H、2.98s、3H、2.78d、J=4.4Hz、3H。MSMH:658。段階2:2-{5-[2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニル-メチル-アミノ-3-メチルカルバモイル-ベンゾフラン-5-イル]-2-メトキシ-フェニル}-ベンゾオキサゾール-5-カルボン酸の合成実施例411段階4に記載の方法を用い、2-5-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-5-イル-2-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸メチルを2-5-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-5-イル-2-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸85mg、100に変換した。1H-NMRMeOD、400MHzδ8.03d、J=7.2Hz、1H、7.87-7.90m、2H、7.59-7.74m、6H、7.25d、J=8.8Hz、1H、7.12-7.17m、3H、3.98s、3H、3.11s、3H、2.86s、3H、2.83s、3H。MSMH:644。段階3:2-{5-[2-4-フルオロ-フェニル-6-メタンスルホニル-メチル-アミノ-3-メチルカルバモイル-ベンゾフラン-5-イル]-2-メトキシ-フェニル}-ベンゾオキサゾール-5-カルボン酸メチルアミドの合成実施例411段階5に記載の方法を用い、2-5-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-5-イル-2-メトキシフェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸を標題化合物に変換した35mg、35.8。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.15s、1H、8.08s、1H、7.87-7.90m、2H、7.81s、1H、7.88s、1H、7.63-7.54m、1H、7.56t、J=4.0Hz、2H、7.12-7.17m、3H、6.11brs、1H、5.80d、J=4.8Hz、1H、4.03s、3H、3.10s、3H、2.99d、J=4.8Hz、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、2.73s、3H。MSMH:657。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例639:2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-4-メチルスルホンアミドベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-4-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成実施例411段階12に記載の方法を用い、化合物411Hを2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-4ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドに変換した2.5g、86。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.36-8.37m、1H、7.93-7.96m、2H、7.84s、1H、7.63-7.67m、1H、7.61s、1H、7.32-7.35m、2H、7.23-7.31m、1H、7.17-7.21m、2H、6.83d、J=7.6Hz、1H、6.05d、J=4.8Hz、1H、4.05s、3H、3.14s、3H、3.02d、J=4.8Hz、3H、2.80s、3H。段階2:5-3-4-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-4-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6--メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド2.5g、3.88mmol、Fe0.7g、12.5mmolおよびNH4Cl1g、19.4mmolのMeOH10mLおよびH2O10mLTHF5mL中混合物を3時間還流攪拌した。濾過後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、5-3-4-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た1.7g、72。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.05s、1H、7.70-7.78m、2H、7.48-7.52m、2H、7.01-7.12m、4H、6.83-6.88m、1H、6.48-6.53m、1H、6.02-6.04m、1H、5.25s、1H、4.05s、3H、3.14s、3H、2.70m、3H、2.65s、3H。MSMH:615。段階3:2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-4-メチルスルホンアミドベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成実施例411段階3に記載の方法を用い、5-3-4-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを標題化合物に変換した30mg、20。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.21d、J=2.4Hz、1H、7.99s、1H、7.91-7.95m、2H、7.89s、1H、7.67d、J=8.8Hz、1H、7.61s、1H、7.48d、J=7.2Hz、1H、7.26-7.35m、2H、7.17-7.23m、3H、5.93d、J=4.8Hz、1H、4.07s、3H、3.16s、3H、3.12s、3H、2.99d、J=5.2Hz、3H、2.00s、3H。MSMH:693。実施例640:2-4-フルオロフェニル-5-3-4-フラン-2-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-5-3-4-ヨードベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-3-4-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド1.5g、2.44mmol、CuI0.8g、4.2mmolおよびI20.5g、1.97mmolのCH3CN10mL中混合物を30°Cで撹拌し、この温度で30分間撹拌した。次に、反応液を冷却して0°Cとし、亜硝酸イソペンチル0.6g、5.12mmolを0°Cで加え、反応液を昇温させて30°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。濾過した後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=2:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-5-3-4-ヨードベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た0.7g、40。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.18s、1H、7.93-7.96m、2H、7.84s、1H、7.63-7.67m、1H、7.61s、1H、7.32-7.35m、1H、7.23-7.31m、1H、7.02-7.19m、4H、5.85s、1H、4.00s、3H、3.10s、3H、3.93-3.95m、3H、2.77s、3H。MSMH:726。段階2:2-4-フルオロフェニル-5-3-4-フラン-2-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成実施例411段階12に記載の方法を用い、2-4-フルオロフェニル-5-3-4-ヨードベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを標題化合物に変換した40mg、44。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.35s、1H、7.87-7.88m、2H、7.80s、1H、7.61-7.70m、1H、7.57-7.60m、2H、7.48-7.49m、2H、7.47-7.48m、1H、7.28-7.31m、1H、7.09-7.13m、3H、6.50-6.51m、1H、5.84d、J=4.8Hz、1H、4.03s、3H、3.11s、3H、2.92d、J=5.2Hz、3H、2.70s、3H。MSMH:666。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例642:Z-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-1-ヒドロキシイミノエチルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド5-3-アセチル-5-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド120mg、0.19mmol、実施例1に記載の方法に従って製造、NH2OHHCl27mg、0.38mmolおよびNaHCO332mg、0.38mmolのCH3OH5mL中混合物を加熱して50°Cとし、この温度で5時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した後、得られた残留物をCH2Cl2で洗浄し、濾過した。濾液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=2:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た100mg、80。1H-NMRCDCl3、400MHz8.46s、1H、8.27s、1H、7.83-7.92m、4H、7.57s、1H、7.34-7.36m、1H、7.23-7.29m、3H、7.00-7.05m、1H、5.98s、1H、3.06s、3H、2.94t、J=4.8Hz、3H、2.70s、3H、2.32s、3H。MSMH:645。実施例643:5-3-1-アミノエチル-5-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例642の化合物40mg、0.06mmolのCH3OH3mL中溶液にPd/C10mgおよびHCl1N、2滴を加え、得られた反応液をH2雰囲気1気圧下に置き、12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た30mg、75。1H-NMRCDCl3、400MHz8.15s、2H、7.82-7.85m、2H、7.76s、1H、7.69s、1H、7.37s、1H、7.23-7.28m、1H、7.11-7.15m、3H、7.02t、J=8.4Hz、1H、6.44d、J=4.0Hz、1H、4.48-4.51m、1H、3.02s、3H、2.89d、J=4.4Hz、3H、2.75s、3H、1.67d、J=7.2Hz、3H。MSMH:631。実施例644:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例517の化合物166mg、0.27mmolおよびNaOH108mg、2.7mmolのEtOH:H2O2:19mL中混合物をN2下に加熱して90°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。次に、反応混合物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た76mg、49.0。1H-NMRDMSO、400MHzδ9.10s、1H、8.50-8.54m、1H、7.97-8.00m、3H、7.74s、1H、7.68d、J=7.6Hz、1H、7.58s、1H、7.49t、J=7.6Hz、1H、7.37-7.43m、3H、6.92s、1H、4.12s、2H、3.46s、2H、3.08s、3H、2.97s、2H、2.94s、3H、2.80d、J=4.8Hz、3H。MSMH:574。実施例645:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メチルスルホンアミドフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-ニトロフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-5-クロロ-2-ニトロフェニル-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール39mg、0.13mmolおよび化合物411J50mg、0.1mmolの1,4-ジオキサン2.0mL中溶液を脱気し、それにN2下にPd2dba35mg、X-Phos5mgおよびK3PO442mg、0.2mmolを加えた。反応液を加熱して100°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取TLC石油エーテル:EtOAc=2:1を用いて精製して、5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-ニトロフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た51mg、82。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.18s、1H、8.05d、J=2.4Hz、1H、7.80-7.88m、3H、7.58s、1H、7.28-7.51m、2H、7.14t、J=8.4Hz、2H、7.06t、J=8.8Hz、1H、5.80d、J=4.0Hz、1H、3.11s、3H、2.94d、J=4.8Hz、3H、2.89s、3H。段階2:5-4-アミノ-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-ニトロフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド350mg、1.3mmolのMeOH9mL中溶液を脱気し、それにN2下にFe粉末270mg、5mmolおよびNH4Cl395mg、7.5mmolを加えた。反応液を加熱して70°Cとし、この温度で約15時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、5-4-アミノ-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た300mg、94。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.11s、1H、8.05d、J=2.4Hz、2H、7.87-7.91m、2H、7.78s、1H、7.36-7.55m、1H、7.30d、J=7.2Hz、1H、7.14t、J=8.8Hz、3H、7.09t、J=8.8Hz、1H、6.82d、J=8.4Hz、1H、5.80d、J=4.4Hz、1H、3.12s、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、2.68s、3H。MSMsH:603。段階3:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メチルスルホンアミドフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-4-アミノ-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド40mg、0.07mmolおよびピリジン1mLのジクロロメタン1mL中溶液を脱気し、それに0°CでN2雰囲気下にMsCl23mg、0.2mmolを加えた。反応液を5時間撹拌し、混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た30mg、67。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.30s、1H、7.85-7.89m、4H、7.61t、J=6.4Hz、1H、7.58d、J=5.6Hz、1H、7.29-7.36m、2H、7.16t、J=8.4Hz、2H、7.07t、J=8.4Hz、1H、5.77d、J=4.0Hz、1H、3.13s、3H、3.12s、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、2.75s、3H。MSMsH:681。実施例646:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-1-ヒドロキシエチルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-ホルミルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンズアルデヒド40mg、0.11mmol、化合物411H50mg、0.10mmolおよびK3PO438mg、0.20mmolのDMF2mL中溶液にN2下にPddppfCl210mgを加え、混合物を加熱して100°Cとし、この温度で5時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取TLC石油エーテル:EtOAc=5:1を用いて精製して、5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-ホルミルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た35mg、53。1H-NMRCDCl3、400MHz9.86s、1H、8.24s、1H、8.18s、1H、7.87-7.90m、2H、7.84s、1H、7.74s、1H、7.54s、1H、7.34-7.36m、1H、7.23-7.29m、1H、7.127.17m、2H、7.01-7.06m、1H、5.89t、J=3.2Hz、1H、3.03s、3H、2.94d、J=4.8Hz、3H、2.75s、3H。MSMH:616。段階2:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-1-ヒドロキシエチルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-ホルミルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド123mg、0.2mmolの脱水THF5mL中溶液に0°Cで、メチルマグネシウムブロマイドの溶液0.67mL、3Nエーテル中溶液を滴下した。反応液を室温で3時間撹拌し、反応混合物を飽和NH4Clで反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機相を脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=3:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た100mg、70。1H-NMRCDCl3、400MHz8.24s、1H、8.18s、1H、7.87-7.90m、2H、7.84s、1H、7.74s、1H、7.54s、1H、7.34-7.36m、1H、7.23-7.29m、1H、7.12-7.17m、2H、7.01-7.06m、1H、5.89t、J=3.2Hz、1H、5.00-5.05m、1H、3.03s、3H、2.94d、J=4.8Hz、3H、2.75s、3H、1.55d、J=6.4Hz、3H。MSMH:632。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例648:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-1-フルオロエチルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例646の化合物73mg、0.12mmolの脱水CH2Cl23mL中溶液に0°Cで、DAST試薬0.5mL、0.25mmolを滴下した。反応液を室温で5時間撹拌し、水で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=3:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た35mg、50。1H-NMRCDCl3、400MHz8.25s、2H、7.87-7.91m、2H、7.84s、1H、7.65s、1H、7.58s、1H、7.29-7.35m、1H、7.23-7.28m、1H、7.13-7.17m、2H、7.02-7.06m、1H、5.70-5.84m、1H、5.65-5.76m、1H、3.09s、3H、2.94d、J=4.8Hz、3H、2.69s、3H、1.69dd、J=6.4Hz、3H。MSMH:634。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例650:3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-5-イル安息香酸5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-5-ホルミルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド360mg、0.6mmol、実施例423段階1に記載のt-BuOH2mL中溶液に2-メチル-2-ブタン0.6mLおよびジオキサン2mLを加え、混合物を冷却して0°Cとした。冷却した混合物に、NaClO2600mg、6.6mmolおよびNaH2PO41.2g、10.8mmolの水3mL中溶液を加え、得られた反応を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た35mg、53。1H-NMRCDCl3、400MHz8.01-8.89m、2H、7.61-7.98m、2H、7.44-7.46m、1H、7.35-7.39m、1H、7.11-7.19m、4H、6.94-6.99m、2H、5.90s、1H、3.08s、6H、2.30s、3H。MSMH:632。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例652:5-3-カルバモイル-5-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例650の化合物160mg、0.25mmol、EDCI67mg、0.25mmolおよびHOBT96mg、0.25mmolのDMF3mL中溶液を室温で3時間撹拌した。Et3N0.6mLおよびNH4Cl20mg、0.4mmolを加え、反応液を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た50mg、30。1H-NMRCDCl3、400MHz8.79s、1H、8.52s、1H、8.26s、1H、7.93-7.96m、3H、7.56s、1H、7.44-7.46m、1H、7.35-7.39m、1H、7.11-7.19m、3H、6.94-6.99m、1H、6.26s、1H、5.90s、1H、3.08s、6H、2.30s、3H。MSMH:631。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例658:2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-6-ピリミジン-5-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成実施例411段階12に記載の方法を用い、化合物411Hを2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドに変換した810mg、16。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.43d、J=2.0Hz、1H、8.26d、J=2.0Hz、1H、8.21-8.25m、1H、7.80-7.88m、4H、7.67-7.70m、1H、7.55s、1H、7.12-7.17m、3H、5.81d、J=4.0Hz、1H、4.04s、3H、3.11s、3H、2.93d、J=4.0Hz、3H、2.76s、3H。段階2:5-3-6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド400mg、0.62mmolのMeOH20mL中溶液にPd-C10mgを加え、得られた反応液を約0.28MPa40psiのH2雰囲気下に室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、5-3-6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド350mg、92を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSMH:615。段階3:2-4-フルオロフェニル-5-3-6-ヨードベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-3-6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-J-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド620mg、1.01mmol、I2200mg、0.81mol、CuI190mg、1.01mmolのTHF中懸濁液を0°Cとし、それにt-BuONOを滴下した。反応液を0°Cで1時間撹拌し、約15時間還流攪拌した。反応液を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=3:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-5-3-6-ヨードベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド360mg、53.8を黄色固体として得た。MSMH:726。段階4:2-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシ-3-6-ピリミジン-5-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-4-フルオロフェニル-5-3-6-ヨードベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド100mg、0.14mmol、ピリミジン-5-イルボロン酸26mg、0.21mmolおよびK3PO475mg、0.28mmolの脱水DMF3mL中溶液を脱気し、それにN2下にPddppfCl23mgを加えた。反応液を加熱して100°Cとし、この温度で6時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た45mg、48.3。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.29s、1H、9.13s、2H、8.30s、1H、8.01d、J=8.0Hz、1H、7.95-7.98m、2H、7.93s、1H、7.87s、1H、7.76d、J=6.4Hz、1H、7.64d、J=11.2Hz、2H、7.23-7.27m、3H、5.96s、1H、4.14s、3H、3.21s、3H、3.03d、J=4.8Hz、3H、2.85s、3H。MSMH:678。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例666:5-3-3-ジメチルアミノメチル-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例552の化合物50mg、0.09mmol、ポリオキシメチレン3mg、0.09mmol、ジメチルアミン41mg、0.9mmol、ZnCl241mg、0.27mmolのEtOH2mL中溶液を加熱して60°Cとし、この温度で12時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、化合物256を得た10mg、20。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.63s、1H、7.89-7.97m、4H、7.58-7.67m、3H、7.47-7.49m、3H、7.19-7.30m、4H、6.11s、1H、4.69s、2H、3.16s、3H、2.95-3.00m、6H、2.55s、6H。MSMH:625。実施例667:5-3-3-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例666の化合物55mg、0.09mmolおよびイミダゾール31mg、0.45mmolのキシレン1.5mL中溶液を加熱して120°Cとし、この温度で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た30mg、60。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.51s、1H、7.93-7.96m、2H、7.77-7.82m、2H、7.57s、1H、7.38-7.49m、5H、7.12-7.24m、4H、6.95-6.98m、2H、6.32s、1H、5.39s、2H、3.04s、3H、2.96-2.97m、3H、2.92s、3H。MSMH:648。実施例668;5-3-1-2-アミノエチル-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例562の化合物50mg、0.07mmolを0°CのTFA/ジクロロメタン混合物1:4、1mLに加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を加えて反応混合物をpH7とした。反応混合物をEtOAcで抽出し30mL、有機抽出液を飽和NaHCO3水溶液10mLで2回、ブライン20mLで2回で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取TLCジクロロメタン:MeOH=15:1を用いて精製して、標題化合物を得た40mg、93。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.92-7.95m、2H、7.83s、1H、7.62-7.64d、J=7.6Hz、1H、7.56s、2H、7.51-7.52d、J=5.6Hz、2H、7.41-7.44m、2H、7.12-7.24m、4H、6.58s、1H、6.07-6.08d、J=4.4Hz、1H、4.30-4.33t、d、J=6.8Hz、2H、3.22s、3H、2.91-2.96m、5H、2.69s、3H。MSMH:611。実施例669:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-3-ピリジン-3-イル-1H-インドール-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-3-3-ブロモ-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成実施例552の化合物50mg、0.09mmolのDMF3mL中溶液に、NBS16mg、0.09mmolを加え、得られた反応混合物をN2雰囲気下に置き、加熱して75°Cとし、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAcで希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取TLC石油エーテル:EtOAc=2:1を用いて精製して、5-3-3-ブロモ-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド40mg、89を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.38s、1H、8.02d、J=8.0Hz、1H、7.94s、1H、7.88-7.94m、2H、7.84s、1H、7.53t、J=7.6Hz、2H、7.46d、J=4.8Hz、1H、7.35-7.40m、2H、7.11-7.15m、4H、5.80s、1H、3.04s、3H、2.94d、J=5.2Hz、3H、2.87s、3H。MSMH:646/648。段階2:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-3-ピリジン-3-イル-1H-インドール-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-3-3-ブロモ-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド100mg、0.15mmol、ピリジン-3-イルボロン酸24mg、0.19mmol、PddppfCl212mgおよびK3PO43H2O82mg、0.31mmolのエタノールおよび水2.5mL、4:1中混合物を市販のマイクロ波オーブンに入れ、マイクロ波照射を30分間行った120ワット、内部反応温度は照射終了時点で100°Cであった。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た10mg、10。1H-NMRMeOD、400MHzδ8.74s、1H、8.60d、J=6.8Hz、2H、7.93-8.00m、3H、7.84s、1H、7.72d、J=8.0Hz、1H、7.59d、J=4.0Hz、2H、7.54d、J-12.0Hz、4H、7.26-7.30m、3H、7.20t、J=4.0Hz、1H、3.17s、3H、2.94d、J=4.0Hz、6H。MSMH:645。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例671:2-2-3-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-5-イルフェニル-1H-インドール-1-イル酢酸2-2-3-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-5-イルフェニル-1H-インドール-1-イル酢酸エチル120mg、0.18mmol、実施例411に記載の方法に従って製造のMeOH1.5mL中溶液に、飽和LiOH溶液を加えた。LCMSで原料の消費が示されるまで、反応液を室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た110mg、95.7。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.81-7.91m、3H、7.64d、J=7.6Hz、1H、7.56s、1H、7.52t、J=6.4Hz、4H、7.26-7.1m、5H、6.63s、1H、6.19s、1H、4.88s、2H、3.12s、3H、2.94d、J=4.0Hz、3H、2.70s、3H。MSMH:626。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例674:5-3-1-2-アミノ-2-オキソエチル-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例671の化合物50mg、0.08mmolのMeCN1mL中溶液に、EDCI23mg、0.12mmolおよびHOBT16mg、0.12mmolを加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、次にTEtOAc16mg、0.16mmolおよびNH4Cl9mg、0.16mmolを加えた。反応液を室温で撹拌し、原料が完全に消費されるまでLCMSを用いて反応をモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た10mg、20。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.00t、J=8.0Hz、2H、7.83s、1H、7.68d、J=8.0Hz、1H、7.60-7.52m、1H、7,36d、J=8.0Hz、4H、7.31d、J=7.2Hz、2H、7.20t、J=8.4Hz、3H、6.75s、1H、6.22s、1H、5.74d、J=11.6Hz、1H、5.57s、1H、4.83s、2H、3.19s、3H、3.03d、J=4.4Hz、3H、2.72s、3H。MSMH:625。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例676実施例588の化合物50mg、0.08mmolのMeOH1mL中溶液にPd/C10mgを加え、混合物をH2雰囲気約0.34MPa50psi下に置き、約15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た20mg、40。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.95-7.92m、2H、7.84s、1H、7.80d、J=2.0Hz、1H、7.62d、J=10.8Hz、2H、7.42d、J=8.0Hz、1H、7.34-7.31m、1H、7.24-7.11m、5H、6.85s、1H、5.94d、J=4.8Hz、1H、5.82d、J=7.6Hz、1H、3.16s、3H、2.99d、J=5.2Hz、3H、2.71s、3H、1.58-1.50m、1H、0.67-0.57m、4H。MSMH:636。実施例677:5-3-エチニルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-N-メチル--N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-トリメチルシリルエチニルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成トリメチル3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルエチニルシラン480mg、1.60mmol、化合物411H600mg、1.32mmolおよびK3PO43H2O700mg、1.99mmolの1,4-ジオキサン20mL中混合物に、PddppfCl215mgを加えた。反応液をN2雰囲気下に置き、加熱して80°Cとし、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=3:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-トリメチルシリルエチニルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た600mg、83。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.90-7.94m、2H、7.75s、1H、7.59s、1H、7.47-7.52m、2H、7.37-7.43m、2H、7.16-7.21m、2H、5.93brs、1H、3.13s、3H、2.98d、J=4.8Hz、3H、2.62s、3H0.26s、9H。MSMH:549。段階2:5-3-エチニルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-トリメチルシリルエチニルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド600mg、1.09mmolのMeOH中溶液に、KF200mg、3.44mmolを加え、反応液を室温で約15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=3:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た300mg、57。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.91-7.95m、2H、7.77s、1H、7.61s、1H、7.51-7.56m、2H、7.39-7.47m、2H、7.17-7.23m、2H、5.87brs、1H、3.14s、3H、3.11s、1H、2.99d、J=4.8Hz、3H、2.63s、3H。MSMH:477。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例679:5-3-5-ブロモフロ[2,3-b]ピリジン-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例677の化合物150mg、0.32mmolおよび5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-オール105mg、0.35mmolのTHF-Et3N1:1、4mL中溶液に、CuI10mgおよびPdPPh32Cl220mgを加え、反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、有機相をNH4Cl、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=2:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た100mg、49。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.29s、1H、8.00brs、2H、7.88-7.94m、3H、7.82s、1H、7.47-7.61m、3H、7.15-7.20m、2H、7.03s、1H、6.07brs、1H、3.12s、3H、2.97d、J=4.8Hz、3H、2.73s、3H。MSMH:648/650。実施例680:2-4-フルオロフェニル-5-3-フロ[2,3-b]ピリジン-2-イルフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例679の化合物30mg、0.05mmol、Pd/C10mg、5およびEt3N0.1mLのMeOH5mL中混合物をH2雰囲気約0.21MPa30psi下とし、室温で約15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、PTLCを用いて精製して、標題化合物を得た10mg、38。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.30d、J=3.6Hz、1H、8.03s、1H、7.91-7.98m、4H、7.86s、1H、7.63s、1H、7.56t、J=7.6Hz、1H、7.49d、J=7.6Hz、1H、7.18-7.25m、3H、7.10s、1H、5.94brs、1H、3.17s、3H、3.00d、J=4.8Hz、3H、2.70s、3H。MSMH:570。実施例681;5-4-フルオロ-1H-インドール-2-イル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドPdOAc24mgおよびS-Phos14mg、0.03mmolのトルエン2mL中溶液をN2雰囲気下に10分間撹拌した。反応混合物を2-2,2-ジブロモビニル-3-フルオロアニリン50mg、0.17mmol、化合物411J126mg、0.25mmolおよびK3PO4108mg、0.51mmolの撹拌溶液に加えた。得られた反応を加熱して110°Cとし、この温度で12時間撹拌し、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、TLCを用いて精製して、標題化合物を得た30mg、35。MSMH:510。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.53s、1H、7.99s、1H、7.86-7.87m、2H、7.48s、1H、7.01-7.19m、4H、6.19-6.74m、2H、5.83d、J=4.0Hz、1H、3.07s、3H、3.02s、3H、2.94d、J=4.8Hz、3H。MSMH:510。実施例682:5-3-4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-ニトロフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成化合物411H2.0g、4.39mmolおよび3-ニトロフェニルボロン酸880mg、5.27mmolの脱水DMF1.5mL中溶液を脱気し、それに窒素雰囲気下にPddppfCl220mgおよびK3PO41.86g、8.79mmolを加えた。反応液を加熱して90°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、濾過し、濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン:EtOAc=20:1で溶離を用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-ニトロフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た1.78g、84。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.24s、1H、8.18d、J=8.4Hz、1H、7.83-7.87m、2H、7.79d、J=5.6Hz、1H、7.77s、1H、7.58s、1H、7.55t、J=4.0Hz、1H、7.15t、J=8.8Hz、2H、5.83d、J=3.2Hz、1H、3.09s、3H、2.92d、J=4.8Hz、3H、2.73s、3H。段階2:5-3-アミノフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-ニトロフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド1.0g、2.01mmolのMeOH30mL中溶液に、Pd/C200mgを加え、得られた反応混合物を約0.28MPa40psiのH2雰囲気下に25°Cで24時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、5-3-アミノフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの粗生成物を得た846mg、89。1H-NMRDMSO、400MHzδ8.49d、J=4.8Hz、1H、7.94-7.97m、2H、7.84s、1H、7.43s、1H、7.38t、J=9.2Hz、2H、7.03t、J=8.0Hz、1H、6.53-6.58m、3H、5.09s、2H、3.13d、J=5.6Hz、3H、3.04s、3H、2.81s、3H。MSMH:468。段階3:2-4-フルオロフェニル-5-3-ヨードフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-3-アミノフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド1.5g、3.21mmolのMeCN20mL中溶液を撹拌し、それにI2488.6mg、1.93mmolおよびCuI6mgを0°Cでを加え、次にi-AmONO394.6mg、3.37mmolを滴下した。反応を25°Cで撹拌し、この温度で6時間撹拌し、反応混合物を加熱して90°Cとし、この温度で1時間撹拌した。混合物をNa2S2O3で希釈し、減圧下に濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残留物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=3:1と次に純粋なジクロロメタンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-5-3-ヨードフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た1.17g、65。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.85-7.88m、2H、7.72d、J=7.6Hz、2H、7.66d、J=8.0Hz、1H、7.53s、1H、7.38d、J=7.6Hz、1H、7.14t、J=6.0Hz、2H、5.77d、J=4.0Hz、1H、3.06s、3H、2.92d、J=4.8Hz、3H、2.61s、3H。MSMH:579。段階4:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-4-フルオロフェニル-5-3-ヨードフェニル-N-メチル-6--メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド200mg、0.35mmolおよびピナコラトジボラン132mg、0.52mmolの脱水DMF1.5mL中溶液を脱気し、それにPddppfCl210mgおよびKOAc102mg、1.04mmolをN2下に加えた。混合物を加熱して90°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=4:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た190mg、95。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.88-7.92m、2H、7.75-7.78m、2H、7.72s、1H、7.56s、1H、7.49-7.52m、1H、7.37-7.41m、1H、7.11-7.15m、2H、5.81-5.82m、1H、3.05s、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、2.51s、3H、1.29s、12H。MSMH:579。段階5:5-3-4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-5-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド90mg、0.19mmolおよび4-フルオロ-2-ヨードベンゾチオフェン65mg、0.25mmolの脱水DMF1.5mL中溶液を脱気し、それにPddppfCl220mgおよびK3PO481mg、0.38mmolをN2下に加えた。反応液を加熱して100°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た55mg、58.7。H-NMRCDCl3、400MHzδ7.86-7.89m、2H、7.77s、1H、7.74s、1H、7.64-7.70m、2H、7.56s、1H、7.54d、J=8.0Hz、1H、7.43-7.47m、1H、7.17-7.22m、1H、7.13t、J=8.8Hz、2H、6.95-7.98m、1H、5.85d、J=4.4Hz、1H、3.12s、3H、2.91d、J=4.8Hz、3H、2.59s、3H。MSMH:603。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例690:2-4-フルオロフェニル-6-N-3-フルオロプロピルメチルスルホンアミド-5-3-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-3-フルオロプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成4-メチルベンゼンスルホン酸3-フルオロプロピル500mg、2.15mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolの混合物を化合物411G500mg、1.13mmolのDMF3mL中溶液にN2下に加えた。反応液を加熱して80°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル:EtOAc=3:1で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-3-フルオロプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た500mg、88。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.07s、1H、7.78-7.83m、2H、7.58s、1H、7.10-7.13m、2H、5.90s、1H、4.40-4.53m、2H、3.69-3.89m、2H、3.00s、3H、2.91d、J=4.8Hz、3H、1.85-1.89m、2H。MSMH:501。段階2:2-4-フルオロフェニル-6-N-3-フルオロプロピルメチルスルホンアミド-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル-4-メトキシフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-3-フルオロプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド100mg、0.2mmolのDMF中溶液に、K3PO4170mg、0.8mmolおよび2-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルフロ[3,2-b]ピリジン100mg、0.28mmolおよびPddppfCl25mgを加えた。反応液をN2雰囲気下に置き、加熱して80°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た30mg、23。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.46d、J=4.0Hz、1H、8.09d、J=2.4Hz、1H、7.87-7.90m、2H、7.79s、1H、7.68d、J=8.4Hz、1H、7.53-7.57m、3H、7.12-7.19m、3H、7.06d、J=8.8Hz、1H、5.91d、J=4.0Hz、1H、4.01-4.22m、5H、3.44-3.48m、2H、2.91m、6H、1.62-1.77m、2H。MSMH:646。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例775:2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成化合物411G8g、18.1mmol、K2CO37.5g、54.3mmolおよびKI1.5g、9.05mmolのDMF150mL中溶液に15°Cで、1-ブロモプロパン-2-オール5.03g、36.2mmol、4.5mLを滴下した。反応液を加熱して110°Cとし、この温度で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた溶液をEtOAcで抽出した500mLで5回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/EtOAc=20:1から15:1を用いて精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド5g、55を黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.11d、J=4.8Hz、1H、7.81-7.84m、2H、7.66-7.71m、1H、7.15t、J=8.4Hz、2H、5.75d、J=3.6Hz、1H、3.60-3.92m、2H、3.46-3.58m、1H、3.09s、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、1.09-1.13m、3H。MSMH:499。段階2:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-2-オキソプロピルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド1.00g、2.00mmolのジクロロメタン20mL中溶液を0°Cとし、それにDMP1.19g、2.81mmolを少量ずつ加えた。反応液を20°Cで6時間撹拌し、反応混合物をNaHCO3で希釈し、pH8の塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した500mLで3回。合わせた有機抽出液をNa2SO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-2-オキソプロピルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た908mg、91。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.09s、1H、7.98s、1H、7.81-7.85m、2H、7.15t、J=8.4Hz、2H、5.76d、J=3.68Hz、1H、4.86-4.89m、1H、4.10-4.32m、1H、3.09s、3H、2.93d、J=4.8Hz、3H、2.08s、3H。MSMH:497。段階3:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-2-オキソプロピルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド1.00g、2.01mmolの脱水THF20mL中溶液を0°Cとし、それにMeMgBr3M、1mLを加え、反応液を20°Cで3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した100mLで3回。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た910mg、91。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.77d、J=3.2Hz、1H、7.67-7.71m、2H、7.51s、1H、7.26d、J=4.4Hz、1H、6.91t、J=8.4Hz、2H、3.57-3.61m、1H、3.42-3.46m、1H、2.85s、3H、2.70d、J=4.8Hz、3H、0.97s、3H、0.93s、3H。MSMH:513。段階4:2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成実施例411段階12に記載の方法を用い、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを標題化合物に変換した800mg、65.6。1H-NMRCDCl3,400MHzδ8.52t、J=1.6Hz、1H、8.48s、1H、8.30d、J=8.0Hz、1H、7.88-7.91m、3H、7.84t、J=6.8Hz、1H、7.82s、1H、7.79s、1H、7.59-7.65m、1H、7.24-7.27m、1H、7.15t、J=8.4Hz、2H、5.83d、J=4.8Hz、1H、3.45t、J=12.8Hz、1H、3.20s、3H、3.05d、J=15.2Hz、1H,2.93d、J=4.8Hz、3H、1.68-1.72m、1H、0.95s、6H。MSMH:629。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例781:6-N-2,4-ジヒドロオキシブチルメチルスルホンアミド-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例769の化合物50mg、0.06mmolおよびPd/C5mgのMeOH5mL中混合物を水素雰囲気約0.34MPa50psi下に置き、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た30mg、68。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.12-8.17m、1H、7.72-7.87m、4H、7.62d、J=3.6Hz、1H、7.00-7.43m、6H、6.38-6.57m、1H、4.00s、3H、3.51-3.72m、4H、2.81-3.14m、7H、1.31-1.53m、2H。MSMH:692。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例789:6-N-2-フルオロ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-ブロモ-6-N-2-フルオロ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド450mg、0.88mmolをジクロロメタン6mLに溶かし、溶液を窒素雰囲気下に置き、冷却して-70°Cとし、30分間撹拌した。DAST試薬283mg、1.76mmolを混合物に滴下し、反応液をさらに3時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-6-N-2-フルオロ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た320mg、71。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.08s、1H、7.80-7.84m、2H、7.73s、1H、7.13t、J=8.0Hz、2H、5.76d、J=4.0Hz、1H、3.82-4.01m、2H、2.97s、3H、2.92d、J=4.8Hz、3H、1.50d、J=22.0Hz、3H、1.29d、J=21.2Hz、3H。MSMH:515。段階2:6-N-2-フルオロ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成実施例411段階12に記載の方法を用い、5-ブロモ-6-N-2-フルオロ-2-メチルプロピルメチルスルホンアミド-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを標題化合物に変換した30mg、36。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.02s、1H、7.85-7.91m、3H、7.76s、1H、7.59s、1H、7.35d、J=8.4Hz、1H、7.23-7.27m、1H、7.12-7.16m、3H、7.01t、J=8.8Hz、1H、5.84d、J=4.8Hz、1H、4.03s、3H、3.67-3.74m、1H、3.20s、3H、2.99-3.06m、1H、2.94d、J=4.8Hz、3H、1.14d、J=21.6Hz、3H、1.01d、J=20.8Hz、3H。MSMH:678。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例811:6-N-4-フルオロ-2-ヒドロキシブチルメチルスルホンアミド-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:4-メチルベンゼンスルホン酸4-N-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミド-3-ヒドロキシブチルの合成実施例581の化合物100mg、0.16mmol、DMAP10mgおよびTEtOAc0.1mLのジクロロメタン1mL中溶液を0°Cとし、それにTsCl30.8mg、0.16mmolを加え、反応液を室温で5時間撹拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取TLC石油エーテル:EtOAc=1:1を用いて精製して、4-メチルベンゼンスルホン酸4-N-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミド-3-ヒドロキシブチルを得た70mg、58。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.09-8.31m、1H、7.92s、2H、7.99d、J=2.0Hz、2H、7.61-7.72m、3H、7.03-7.45m、8H、6.06-6.22m、1H、4.14-4.30m、2H、4.06s、3H、3.56-3.93m、3H、2.70-3.06m、6H、2.33-2.40m、3H、1.60-1.78m、2H。MSMH:846。段階2:6-N-4-フルオロ-2-ヒドロキシブチルメチルスルホンアミド-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成4-メチルベンゼンスルホン酸4-N-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミド-3-ヒドロキシブチル50mg、0.06mmol、CsF27mg、0.12mmolのt-BuOH2mL中混合物を加熱して80°Cとし、この温度で5時間撹拌した。次に水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た30mg、73。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.16-8.37m、1H、7.81-7.93m、4H、7.72d、J=7.2Hz、1H、7.66s、1H、7.29-7.46m、2H、7.04-7.20m、4H、5.89-6.61m、1H、4.46-4.85m、2H、4.05s、3H、3.57-3.91m、2H、2.97-3.31m、5H、2.67s、2H、1.62-1.69m、2H。MSMH:694。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例816:6-N-4-シアノ-2-ヒドロキシブチルメチルスルホンアミド-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド4-メチルベンゼンスルホン酸4-N-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミド-3-ヒドロキシブチル50mg、0.06mmol、実施例444に記載の方法に従って製造、TMSCN11.7mg、0.12mmolおよびTBAF32.3mg、0.12mmolのCH3CN2mL中混合物を加熱して70°Cとし、この温度で5時間撹拌した。次に、水を加え、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た35mg、85。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.51s、1H、7.61-7.95m、5H、7.08-7.48m、6H、5.91d、J=4.8Hz、1H、3.48-4.11m、6H、2.98d、J=4.8Hz、3H、2.43-2.88m、5H、1.71-1.73m、2H。MSMH:701。実施例817:6-N-3-シアノ-2-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-ブロモ-6-N-3-シアノ-2-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-オキシラン-2-イルメチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド1.05g、2.1mmol、実施例411段階6に記載の方法に従って化合物411Gから製造、TMSCN837mg、8.5mmolおよびTBAF2.20g、8.5mmolのTHF50mL中混合物を加熱還流し80°C、この温度で2時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-6-N-3-シアノ-2-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得て1.35g、それをそれ以上精製せずに用いた。段階2:6-N-3-シアノ-2-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成実施例411段階12に記載の方法を用い、5-ブロモ-6--3-シアノ-2-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-2-4-フルオロフェニル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを標題化合物に変換した18mg、10.6。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.08-8.35m、1H、7.59-7.91m、5H、7.03-7.47m、6H、6.00-6.14m、1H、3.83-4.33m、5H、3.47-3.72m、1H、2.41-3.03m、8H。MSMH:687。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例823:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシ-3-1H-イミダゾール-1-イルプロピルメチルスルホンアミド-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドマイクロ波管に、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-オキシラン-2-イル-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド43mg、0.07mmol、実施例440に記載の方法に従って製造、イミダゾール11mg、0.16mmol、Cs2CO353mg、0.16mmolおよびDMF5mLを加えた。反応液を市販のマイクロ波装置に30分間入れ、その間に反応温度は120°Cに達した。反応混合物を冷却して室温とし、水を加え、溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た38mg、80.3。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.19-8.06m、1H、7.77-7.60m、5H、7.49s、1H、7.38-7.35m、4H、7.07-6.98m、1.5H、6.92-6.67m、1.5H、5.29s、1H、4.13s、1H、4.00t、J=9.2Hz、3H、3.88-3.55m、4H、3.11d、J=2.4Hz、2H、3.08-2.92m、3H、2.83d、J=2.0Hz、2H。MSMH:728。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例829:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニル-6-N-2-フェニルアミノプロピルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:メタンスルホン酸1-N-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドプロパン-2-イルの合成2-4-フルオロフェニル-6-N-2-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド147mg、0.24mmol、実施例440に記載の方法に従って製造のジクロロメタン1.5mL中溶液にEt3N30mg、0.29mmolを加えた。反応液を冷却して0°Cとし、MsCl30mg、0.26mmolを滴下した。反応液を昇温させて25°Cとし、この温度で1時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取TLC石油エーテル:EtOAc=2:1を用いて精製して、メタンスルホン酸1-N-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドプロパン-2-イル0.1g、85を黄色固体として得た。1H-NMRMeOD、400MHzδ8.52-8.56m、2H、8.39-8.40m、1H、8.15-8.17m、1H、7.96-8.03m、4H、7.71-7.75m、2H、7.46-7.50m、1H、7.27-7.31m、2H、4.62s、2H、4.07-4.12m、1H、3.03s、3H、2.94s、3H、2.01s、3H、2.01s、3H、1.28s、3H。MSMH:693。段階2:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニル-6-N-2-フェニルアミノプロピルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成メタンスルホン酸1-N-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドプロパン-2-イル100mg、0.14mmolのMeCN2mL中溶液に、Et3N1mL、PhNH2130mg、0.14mmolおよびDMAP12mgを加え、混合物を市販のマイクロ波オーブンに入れ、1時間照射し、その間に反応温度は120°Cとなった。反応液を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、得られた溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物30mg、30を白色固体として得た。1H-NMRMeOD、400MHzδ8.51-8.55m、2H、8.35-8.39m、1H、8.14-8.16m、1H、7.93-8.00m、4H、7.68-7.77m、2H、7.30-7.49m、1H、7.25-7.30m、2H、7.25-7.30m、1H、6.26-6.97m、4H、3.46-3.70m、2H、3.17-3.19m、4H、2.92s、3H、1.03-1.05m、1H、0.74-0.76m、2H。MSMH:689。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例831:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニル-6-N-ピペリジン-4-イルメチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド4-N-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル100mg、0.13mmol、実施例440に記載の方法に従って製造のジクロロメタン10mL中溶液を0°Cとし、それにTFA75mg、0.66mmolを滴下した。反応液を0°Cで2時間撹拌し、水で希釈し、NaHCO3水溶液で塩基性とした。得られた塩基性溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た30mg、34.6。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.51-8.56m、2H、8.32d、J=8.0Hz、1H、8.15d、J=8.0Hz、1H、7.95-8.00m、4H、7.68-7.72m、2H、7.48d、J=4.0Hz、1H、7.24-7.29m、2H、3.38-3.40m、2H、3.18-3.22m、4H、2.91-2.97m、4H、2.75-2.81m、1H、2.40-2.44m、1H、1.45-1.67m、1H、1.30-1.31m、1H、1.21-1.27m、1H、1.00-1.04m、2H。MSMH:654。実施例832:S-メチル1-4-N-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドメチルピペリジン-1-イル-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカーバメート実施例831の化合物86mg、0.13mmol、HOBT58mg、0.43mmolおよびEDCI84mg、0.43mmolの脱水DMF3mL中溶液を室温で30分間撹拌した。トリエチルアミン0.5mLおよびS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸70mg、0.39mmolを加え、反応液を約15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た52mg、49。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.35-8.54m、2H、8.30-8.35m、1H、8.12-8.14m、1H、7.90-7.97m、4H、7.67-7.71m、2H、7.44d、J=4.0Hz、1H、7.22-7.26m、2H、3.91-4.31m、3H、3.48-3.55m、3H、3.16-3.18m、3H、2.93s、3H、2.37-2.85m、2H、1.36-1.80m、4H、0.81-0.99m、2H、0.49-0.80m、8H。MSMH:811。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例838:6-N-3-シアノメチルアミノプロピルメチルスルホンアミド-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド6-N-3-アミノプロピルメチルスルホンアミド-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド100mg、0.16mmol、実施例449に記載の方法に従って製造、BrCH2CN84mg、0.71mmol、K2CO397mg、0.71mmolおよびKI27mg、0.16mmolの脱水DMF2.0mL中混合物を加熱して100°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た21mg、19.8。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.47-8.49m、1H、8.32s、1H、8.23d、J=7.2Hz、1H、7.86-7.88m、2H、7.79-7.83m、2H、7.71-7.73m、1H、7.55-7.57m、2H7.22-7.26m、1H、7.10-7.14m、2H、6.08d、J=4.4Hz、1H、3.39s、4H、2.92d、J=5.2Hz、3H、2.84s、3H、2.38-2.42m、2H、1.53s、3H。MSMH:653。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例840:3-N-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドプロパン酸段階1:2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニル-6-N-3-オキソプロピルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成2-4-フルオロフェニル-6-N-3-ヒドロキシプロピルメチルスルホンアミド-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-3-カルボキサミド350mg、0.57mmol、実施例440に記載の方法に従って製造およびDMP1.2g、2.8mmolのジクロロメタン10mL中溶液を、N2雰囲気下に室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液および過剰のNa2S2O4で反応停止し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニル-6-N-3-オキソプロピルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド315mg、90.2を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階2:3-N-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドプロパン酸の合成2-4-フルオロフェニル-N-メチル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニル-6-J-3-オキソプロピルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボキサミド300mg、0.49mmol、NaH2PO4180mg、4mmolおよびNH2SO3H72mg、0.75mmolのジオキサン5mL中溶液を0°Cとし、それにNaClO2180mg、2mmolのH2O2mL中溶液を滴下した。反応液を0°Cで10分間撹拌し、氷浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに15分間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た210mg、67.8。1H-NMRDMSO、400MHzδ8.57s、1H、8.28s、1H、8.17-8.19m、1H、7.81-7.87m、2H、7.56-7.58m、3H、7.25-7.26m、2H、7.18-7.20m、1H、7.11-7.15m、2H、5.98s、1H、3.64-3.67m、2H、2.92-2.93m、3H、2.81s、3H、2.51-2.52m、2H。MSMH:629。実施例841:2-3-N-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイル-5-3-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルフェニルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドプロパンアミド-3-メチルブタン酸S-メチル実施例411段階5に記載の方法を用い、実施例840の化合物を標題化合物30mg、36に変換した。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.57s、1H、8.38s、1H、8.21m、J=6.4Hz、1H、8.06s、1H、7.88s、2H、7.78-7.80m、1H、7.42-7.59m、3H、7.11-7.15m、3H、6.21s、2H、4.29s、1H、3.57d、J=4.4Hz、3H、3.25-3.32m、1H、2.92-2.98m、6H、2.36s、2H、1.98-2.01m、2H、1.18s、6H。MSMH:742。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例843および844:3-N-5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドプロピルホスホン酸実施例713の化合物100mg、0.13mmolのCH3CN2mL中溶液にTMSBr2.0g、9.2mmolを加えた。反応液を16時間撹拌し、水で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取HPLCで精製して、実施例84320mg、20および実施例84410mg、10を得た。実施例843:1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.98s、1H、7.35-7.59m、5H、7.19-7.23s、1H、7.12s、1H、6.86-6.88m、4H、3.77s、3H、3.16-3.33m、2H、2.65-2.85m、6H、1.18-1.51m、4H。MSMH:726。実施例843:1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.92s、1H、7.84-7.87m、3H、7.72s、1H、7.52s、1H、7.39s、1H、7.28-7.29m、1H、7.03-7.11m、4H、6.15s、1H、3.94s、5H、3.41s、2H、3.00s、3H、2.90d、J=4.4Hz、3H、1.31-1.61m、4H、1.14-1.16m、3H。MSMH:754。実施例845:5-3-1H-インドール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-N-ピリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミド実施例553の化合物100mg、0.17mmol、3-ブロモ-ピリジン40mg、0.25mmolおよびCuI3mgのトルエン1.5mL中溶液を窒素雰囲気下に置き、加熱して110°Cとした。反応液を撹拌し、TLCを用いてモニタリングした。原料が消費された時点で、反応混合物を冷却して室温とし、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た30mg、26.5。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.00t、J=8.0Hz、2H、7.83s、1H、7.68d、J=8.0Hz、1H、7.60-7.52m、1H、7,36d、J=8.0Hz、4H、7.31d、J=7.2Hz、2H、7.20t、J=8.4Hz、3H、6.75s、1H、6.22s、1H、5.74d、J=11.6Hz、1H、5.57s、1H、4.83s、2H、3.19s、3H、3.03d、J=4.4Hz、3H、2.72s、3H。MSMH:675。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例851:5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-N-ピリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸エチルの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸エチル884mg、1.9mmol、実施例411段階7に記載の方法に従って化合物411EとMeIとから製造、2-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-1H-インドール746mg、2.3mmol、相当する臭化物から製造、K3PO41.03g、3.88mmolおよびPddppfCl2142mg、0.19mmolのDMF10mL中混合物を加熱して100°Cとし、N2雰囲気下にこの温度で8時間撹拌した。反応液を氷水に投入し、得られた溶液を濾過し、回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて、5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-6--メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸エチルを得て0.88g、収率79、それをそれ以上精製せずに用いた。MSMH:583。段階2:5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸の合成5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸エチル870mg、1.53mmolおよびLiOH320mg、7.65mmolの1,4-ジオキサン/水1/1、40mL中混合物を加熱して100°Cとし、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を水によって希釈した。得られた溶液を、1NHClを用いてpH3に調節し、酸性とした溶液を濾過した。回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて、5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸を得た0.8g、94。1H-NMRDMSO、400MHzδ13.38s、1H、11.58s、1H、8.13-8.16m、2H、8.04d、J=9.2Hz、2H、7.94s、1H、7.89d、J=7.6Hz、1H、7.54t、J=7.2Hz、2H、7.38-7.46m、4H、7.10t、J=8.0Hz、1H、6.99t、J=8.0Hz、1H、6.95s、1H、3.14s、3H、2.94s、3H。MSMH:555。段階3:5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミド-N-ピリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-3-1H-インドール-2-イルフェニル-2-4-フルオロフェニル-6-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾフラン-3-カルボン酸80mg、0.14mmol、ピリジン-3-アミン17mg、0.17mmol、PyBOP80mg、0.17mmolおよびDIPEA27mg、0.21mmolのDMF1mL中混合物を12時間撹拌した。水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た30mg、33。1H-NMRCDCl3、400MHzδ9.67s、1H、8.78-8:92m、2H、8.28s、1H、8.08s、1H、7.74s、3H、7.64-7.67m、3H、7.47-7.49m、1H、7.36s、2H、7.14-7.22m、6H、6.82s、1H、2.91s、6H。MSMH:631。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例853:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミド段階1:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボン酸エチルの合成クロルギ酸2-クロロエチル0.38g、2.6mmolおよびK2CO30.75g、7.2mmolを、N2雰囲気下に化合物411D0.5g、1.3mmol、実施例1段階3に記載のように製造のMeCN10mL中溶液に加えた。反応液を加熱還流し80°C、この温度で約15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc=4:1を用いて精製して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボン酸エチルを得た350mg、59。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.35s、1H、8.04-8.08m、2H、7.61s、1H、7.17-7.21m、2H、4.59t、J=8.0Hz、2H、4.43q、J=7.2Hz、2H、4.08t、J=8.0Hz、2H、1.42t、J=7.2Hz、3H。MSMH:448/450。段階2:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボン酸の合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボン酸エチル350mg、0.78mmolのジオキサン6mLおよび水6mL中溶液にLiOH187mg、7.81mmolを加えた。反応液を加熱還流し、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈した。溶液を1NHClを用いてpH=6から7の酸性とし、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボン酸300mg、92を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。段階3:5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボン酸300mg、0.72mmol、HOBT145mg、1.07mmolおよびEDCI166mg、1.07mmolを脱水DMF8mLに取った。得られた反応液を30分間撹拌し、メタンアミンHCl塩44mg、1.43mmolおよびEt3N1mLを加えた。反応液を約15時間撹拌し、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取TLC石油エーテル:EtOAc=2:1を用いて精製して、純粋な5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た200mg、66。1H-NMRCDCl3、400MHzδ7.99s、1H、7.81brs、2H、7.46s、1H、7.12-7.16m、2H、6.29brs、1H、4.55t、J=8.0Hz、2H、4.03t、J=8.0Hz、2H、2.92d、J=4.8Hz、3H。MSMH:433/435。段階4:5-3-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル-4-メトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-N-メチル-6-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾフラン-3-カルボキサミド50mg、0.12mmol、4-フルオロ-2-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルベンゾ[d]オキサゾール51mg、0.14mmolおよびK3PO43H2O60mg、0.23mmolの1,4-ジオキサン2mL中混合物に、PddppfCl25mgを加えた。反応液をN2雰囲気下に置き、加熱して100°Cとし、この温度で約15時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取HPLCを用いて精製して、標題化合物を得た50mg、82。1H-NMRCDCl3、400MHzδ8.11d、J=2.0Hz、1H、7.79-7.82m、2H、7.71s、1H、7.50-7.53m、2H、7.40d、J=8.0Hz、1H、7.23-7.32m、1H、7.15d、J=8.4Hz、1H、7.02-7.07m、3H、6.84brs、1H、4.23t、J=8.0Hz、2H、4.09s、3H、3.47t、J=8.0Hz、2H、3.11d、J=4.4Hz、3H。MSMH:596。上記の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例855から880上記の実施例に記載の方法を用い、適切な反応物および/または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。実施例881:化合物の阻害薬効力の測定HCVレプリコン系を用いて、化合物による阻害の測定を行った。異なるHCV遺伝子型または突然変異をコードするいくつかの異なるレプリコンを用いた。さらに、異なる測定方式および異なるプレーティング様式を含む異なる様式のレプリコンアッセイを用いて、効力測定を行ったJanM.Vrolijketal.,Areplicons-basedbioassayforthemeasurementofinterferonsinpatientswithchronichepatitisC,110J.VIROLOGICALMETHODS2012003;StevenS.Carrolletal.,InhibitionofHepatitisCVirusRNAReplicationby2′-ModifiedNucleosideAnalogs,27814J.BIOLOGICALCHEMISTRY119792003を参照。しかしながら、基本となる原理はこれら測定の全てにおいて共通であり、下記にそれについて説明する。安定なネオマイシンホスホトランスフェラーゼをコードするレプリコンを有する細胞系を用い、そうしてアッセイに先だって、全ての細胞系をG418選択下に維持した。NS3/4aプロテアーゼがコードされたレプリコンに対する抗体を用いる細胞ELISAアッセイを用いて、効力を求めたCaterinaTrozzietal.,InVitroSelectionandCharacterizationofHepatitisCVirusSerineProteaseVariantsResistanttoanActive-SitePeptideInhibitor、776J.Virol.36692003を参照。アッセイを開始するため、一連の試験化合物の希釈液の存在下、G418非存在下にレプリコン細胞をプレーティングした。代表的には、手動用に96ウェルプレート方式で、自動化アッセイ用に384ウェルプレート方式でアッセイを行った。レプリコン細胞および化合物を96時間インキュベートした。アッセイ終了後、細胞を洗浄して培地および化合物を除去し、次に細胞を溶解した。NS3/4Aに特異的な抗体を用いてELISA系アッセイにより、レプリコンをコードしたNS3/4Aタンパク質レベルの検出によって間接的にRNAを定量した。データを4パラメータ適合関数に適合させることで、DMSO対照のパーセントとしてIC50測定値を計算し、得られたデータを下記の表に提供してある。各種の上記および他の特徴および機能またはそれの代替形態を所望に応じて組み合わせて、他の多くの異なるシステムまたは用途とすることが可能であることは明らかであろう。さらに、各種の現在は予見できず予想できない代替形態、変形形態または改良形態を当業者が後に行う可能性もあり、それらも添付の特許請求の範囲によって包含されるものである。"