一般式I:式中、mおよびnは、それぞれ独立して、0または1であり;R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、酸素、硫黄、-S-および-S2-から選択される1個または2個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し;R3は、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCHF2または-SCF3であり;Xは、結合、-CH2-または-NH-であり;Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらは、所望によりR4から選択される1個以上の同一または異なる置換基で置換されており;R4は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシである。の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。Xが-CH2-または-NH-である、請求項1記載の化合物。一般式IIaまたはIIb:式中、m、n、R1、R2およびR3は、請求項1に定義した通りである。の請求項1または2に記載の化合物。mおよびnが共に0である、請求項1、2または3に記載の化合物。mおよびnが共に1である、請求項1、2または3に記載の化合物。R3が-OCHF2または-OCF3である、請求項1~5の何れか1項に記載の化合物。R3が-OCHF2である、請求項6記載の化合物。R3が-SCHF2または-SCF3である、請求項1~5の何れか1項に記載の化合物。R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となって、4員、5員または6員ヘテロ環式環を形成する、請求項1~8の何れか1項に記載の化合物。ヘテロ環式環が、テトラヒドロピラン、オキセタン、13ジオキソラン、13ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン-11-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、テトラヒドロチオフェン、13-ジチアン、チエタン、13-ジチアン-13-ジオキシド、チエタン-1-オキシド、または、チエタン-11-ジオキシドである、請求項9記載の化合物。ヘテロ環式環が1個のヘテロ原子を含む、請求項9記載の化合物。ヘテロ原子が酸素または-S2-である、請求項11記載の化合物。2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノン2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノン2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノン2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノン2--1--ピラン-4-イルエタノン2--1--ピラン-4-イルエタノン2--1--チオピラン-4-イルエタノン2--1--チオピラン-11-ジオキシド-4-イルエタノン2--1--チオピラン-11-ジオキシド-4-イルエタノンN--7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボアミドN--7--11-ジオキソ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24-チアン-4-カルボキサミドからなる群から選択される、請求項1、2または3に記載の化合物。治療に使用するための、請求項1~13の何れか1項に記載の化合物。炎症性疾患、例えば気管支喘息、COPD、アレルギー性鼻炎および腎炎;自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデス;中枢神経系の疾患、例えば鬱病、健忘症および認知症;心不全、卒中、および脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流と関連した臓器障害;インスリン抵抗性糖尿病;創傷;癌;増殖性および炎症性皮膚障害、例えば乾癬、表皮の炎症、挫瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症および湿疹;ならびに、他の皮膚状態、例えば脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化および光線性皮膚老化の処置に使用するための、請求項1~13の何れか1項に記載の化合物。治療有効成分として請求項1~13の何れか1項に記載の化合物、および、薬学的に許容される担体またはビークルを含む医薬組成物。薬学的に許容される担体またはビークルが、経口投与に適当なものである、請求項16記載の組成物。1種以上のさらなる治療有効成分をさらに含む、請求項16または17に記載の組成物。炎症性疾患または状態を予防、処置または寛解する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1~13の何れか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。疾患または状態が、炎症性疾患、例えば気管支喘息、COPD、アレルギー性鼻炎および腎炎;自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデス;中枢神経系の疾患、例えば鬱病、健忘症および認知症;心不全、卒中、および脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流と関連した臓器障害;インスリン抵抗性糖尿病;創傷;癌;増殖性および炎症性皮膚障害、例えば乾癬、表皮の炎症、挫瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症および湿疹;ならびに他の皮膚状態、例えば脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化および光線性皮膚老化からなる群から選択される、請求項19記載の方法。化合物が経口経路によって投与される、請求項19または20に記載の方法。従って、本発明は、一般式I:式中、mおよびnは、それぞれ独立して、0または1であり;R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、酸素、硫黄、-S-および-S2-から選択される1個または2個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し;R3は、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCHF2または-SCF3であり;Xは、結合、-CH2-または-NH-であり;Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらは、所望によりR4から選択される1個以上の同一または異なる置換基で置換されており;R4は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシである。の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。類似した化学構造の化合物は、国際公開第2008104175号により知られている。これらの化合物は、全身投与/経口投与した際に、実施例15に示す通り、メトキシ基がヒドロキシル基に切断されることから、迅速に代謝されて不活性化することが一般的に知られている。しかし、本発明の化合物では、R3の代謝およびそれによる不活性化は、実質的に減少している。従って、例えば、Aが35-ジクロロピリジンであるとき、式IIaの化合物は、より代謝安定で活性なN-オキシドに代謝され、Aが35-ジクロロピリジン-N-オキシドであるとき、該化合物は一般的に代謝安定であり、全身投与、特に経口投与に適した化合物となる。実施例15を参照のこと。他の局面において、本発明は、治療に使用するための一般式Iの化合物に関する。本発明の詳細な説明定義用語炭化水素基は、水素原子および炭素原子のみを含む基を示すことが意図され、1個以上の二重および/または三重炭素-炭素結合を含んでよく、分枝鎖または直鎖部分と組み合わせて、環状部分を含んでよい。当該炭化水素は、1~20個の炭素原子、好ましくは1~12個、例えば1~6個、例えば1~4個、例えば1~3個、例えば1~2個の炭素原子を含む。該用語は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール、アリールアルキルを含む。用語アリールは、6~20個の炭素原子、例えば6~14個の炭素原子、好ましくは6~10個の炭素原子を含む芳香族性炭素環式環、特に5員環または6員環、所望により少なくとも1個の芳香環が縮合した炭素環式環基、例えばフェニル、ナフチル、インデニルおよびインダニルを示すことが意図される。用語ヘテロアリールは、1~6個のヘテロ原子および1~20個の炭素原子、例えば1~5個のヘテロ原子と1~10個の炭素原子、例えば1~5個のヘテロ原子と1~6個の炭素原子、例えば1~5個のヘテロ原子と1~3個の炭素原子を含むヘテロ環式芳香環、特にO、SおよびNから選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員環または6員環、あるいは、1~4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環が芳香族性である所望により縮合した二環式環基、例えばピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾフラニルを示すことが意図される。本明細書の内容において、用語アルキルは、1個の水素原子が炭化水素から除去されたときに得られる基を示すことが意図される。当該アルキルは、1~20個、好ましくは1~12個、例えば1~6個、例えば1~4個の炭素原子を含む。該用語は、サブクラス、ノルマルアルキル、第2級および第3級アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを含む。用語シクロアルキルは、縮合二環式環、3~20個の炭素原子、好ましくは3~10個の炭素原子、特に3~8個の炭素原子、例えば3~6個の炭素原子を含む飽和シクロアルカン基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示すことが意図される。用語ヘテロシクロアルキルは、1個以上の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられており、1~19個の炭素原子、例えば2~4個の炭素原子を含み、さらにO、NまたはSから選択される1~6個のヘテロ原子、好ましくは1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、所望により1回または2回酸化されていてよい、上で記載したシクロアルカン基、例えば13ジオキソール、オキセタン、13ジオキソラン、13ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン-11-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、ピペリジン、テトラヒドロチオフェン、13-ジチアン、チエタン、13-ジチアン-13-ジオキシドまたはチエタン-1-オキシド、あるいは、1~4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環が1個のヘテロ原子を含み、他の環が例えば炭素環式環である縮合二環式環、例えばイソインドリルを含むものを示すことが意図される。用語シクロアルケニルは、典型的に3~10個の炭素原子、例えば3個、4個または6個の炭素原子を含む縮合二環式環を含む、3~20個の炭素原子を含む単環式、二環式、三環式または四環式不飽和非芳香族性環状炭化水素基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルを示すことが意図される。用語ヘテロシクロアルケニルは、1~4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環が1個のヘテロ原子を含み、他の環が例えば炭素環式環であってよい縮合二環式環を含む、1個以上の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられており、1~19個の炭素原子、例えば2~4個の炭素原子を含み、さらにO、NまたはSから選択される1~6個のヘテロ原子、好ましくは1個、2個または3個のヘテロ原子を含む、上記のシクロアルケン基、例えばジヒドロフラニルまたは25-ジヒドロ-1H-ピロリルを示すことが意図される。用語アリールアルキルは、アルキル基に共有結合している、上で定義したアリール基、例えばベンジルを示すことが意図される。用語ヘテロアリールアルキルは、アルキル基に共有結合している、上で定義したヘテロアリール基を示すことが意図される。用語ハロゲンは、周期表の第7族の置換基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示すことが意図される。用語ハロアルキルは、上で定義したハロゲン原子で1個以上置換されている、上で定義したアルキル基、例えばジフルオロメチルを示すことが意図される。用語ヒドロキシアルキルは、1個以上のヒドロキシで置換されている、上で定義したアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを示すことが意図される。用語アルコキシは、式:-ORの基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを示すことが意図される。用語アルコキシカルボニルは、式:-C-O-Rの基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなどを示すことが意図される。用語アルキルカルボニルは、式:-C-Rの基、例えばエタノイル、アセチルを示すことが意図される。用語ヘテロ環式環は、1個以上の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられており、1~19個の炭素原子、例えば2~4個の炭素原子を含み、さらにO、NまたはSから選択される1~6個のヘテロ原子、好ましくは1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、所望により1回または2回酸化されていてよい、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル、例えば13ジオキソール、オキセタン、13ジオキソラン、13ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン-11-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、ピペリジン、テトラヒドロチオフェン、13-ジチアン、チエタン、13-ジチアン-13-ジオキシドまたはチエタン-1-オキシド、あるいは、1~4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環が1個のヘテロ原子を含み、他の環が例えば炭素環式環であってよい、縮合二環式環を含むもの、例えばイソインドリルを示すことが意図される。用語薬学的に許容される塩は、式Iの化合物を、適当な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、蟻酸、酢酸、22-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、L-リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、D-グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン-12-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって製造される塩を示すことが意図される。式Iの化合物の薬学的に許容される塩はまた、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアなど、または、適当な非毒性アミン類、例えば低級アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ-低級アルキルアミン類、例えば2-ヒドロキシエチルアミン、ビス--アミン、シクロアルキルアミン類、例えばジシクロヘキシルアミン、またはベンジルアミン類、例えばNN-ジベンジルエチレンジアミン、および、ジベンジルアミンまたはL-アルギニンまたはL-リジンと反応させることによって製造され得る。適当な塩基との反応によって得られた塩は、ナトリウム塩、コリン塩、2--エタノール塩、4--モルホリン塩、L-リジン塩、N--ピロリジン塩、エタノールアミン塩、カリウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、トリスアミノメタン塩、N-メチル-D-グルカミン塩、銀塩、ベンゼトニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。用語溶媒和物は、化合物、例えば式Iの化合物、および、溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水の間の相互作用によって形成されるものであって、固体形態である種を示すことが意図される。水が該溶媒であるとき、このものは、水和物と呼ばれる。本発明の態様現在好ましい態様において、本発明は、Xが-CH2-または-NH-である一般式Iの化合物に関する。他の態様において、本発明は、一般式IIaまたはIIb:式中、m、n、R1、R2およびR3は、上で記載した通りである。の化合物に関する。一つの態様において、式IIaおよびIIb中のmおよびnは、共に0である。他の態様において、式IIaおよびIIb中のmおよびnは、共に1である。一つの態様において、R3は、-OCHF2または-OCF3であり、例えば-OCHF2である。他の態様において、R3は、-SCHF2または-SCF3である。一つの態様において、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、4員、5員または6員ヘテロ環式環を形成する。該ヘテロ環式環は、例えば、酸素または-S2-から選択される1個のヘテロ原子を含んでいてよい。ヘテロ環式環の具体的な例は、テトラヒドロピラン、オキセタン、13ジオキソラン、13ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン-11-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、テトラヒドロチオフェン、13-ジチアン、チエタン、13-ジチアン-13-ジオキシド、チエタン-1-オキシドまたはチエタン-11-ジオキシドである。本発明の化合物の具体的な例は、2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノン2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノン2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノン2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノン2--1--ピラン-4-イルエタノン2--1--ピラン-4-イルエタノン2--1--チオピラン-4-イルエタノン2--1--チオピラン-11-ジオキシド-4-イルエタノン2--1--チオピラン-11-ジオキシド-4-イルエタノンN--7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボアミドN--7--11-ジオキソ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24-チアン-4-カルボキサミドである。本発明の化合物は、典型的に、800ダルトン未満、例えば750ダルトン未満、例えば700ダルトン未満または650ダルトン未満、600ダルトン未満、550ダルトン未満または500ダルトン未満の分子量を有し得る。本発明の化合物は、有機溶媒から直接濃縮することによって、または、有機溶媒または当該溶媒と有機であっても無機、例えば水であってもよい共溶媒の混合物から結晶化または再結晶することによって、結晶形で得られる。結晶は、本質的に溶媒のない形態、または、溶媒和物、例えば水和物として単離され得る。本発明は、全ての結晶修飾および結晶形ならびにその混合物を含む。本発明の化合物は、異性体形態、例えばエナンチオマーおよび可能性のあるジアステレオマーの存在を生じる不斉に置換された炭素原子を含んでいてもいなくてもよい。本発明は、純粋な形態またはその混合物としての全てのこのような異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体の形態は、当技術分野で既知の手順の適用によって得られる。種々の異性体形態を、物理的な分離方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えばキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離し得る。エナンチオマーを、光学活性なアミン類、例えばl-エフェドリンとのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、互いに分離し得る。あるいは、エナンチオマーを、キラル静止相を用いたクロマトグラフ法によって分離し得る。また、立体選択的または立体特異的に反応を行う条件で、当該純粋な立体異性体の形態を、対応する適切な出発物質の純粋な立体異性体の形態から誘導し得る。好ましくは、具体的な立体異性体は、立体選択的または立体特異的な製造方法によって合成されるものが望ましい。これらの方法は、好都合には、キラル純粋な出発物質を用いる。本発明の化合物は、所望により他の活性な化合物と組み合わせて、皮膚疾患または皮膚状態、または急性または慢性皮膚創傷障害の処置、特に、増殖性および炎症性皮膚障害、乾癬、癌、表皮の炎症、脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光線性皮膚老化、挫瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症および湿疹の処置に有用であり得る。ヒトの処置に有用なことに加えて、本発明の化合物はまた、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を含む動物の獣医学的処置に有用であり得る。治療における使用のために、本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態である。従って、本発明は、所望により1種以上の他の治療上活性な化合物と共に、薬学的に許容される添加物またはビークルと共に、式IaまたはIbの化合物を含む医薬組成物に関する。添加物は、組成物の他の成分と相溶性であって、受容者に有害でないという意味で、許容されるものでなければならない。好都合には、有効成分は、製剤の005~999重量を構成する。単位投与形において、本化合物は、常に患者の状態に応じて、いずれにしても、医療従事者によって為される処方に従って、適切な時間間隔で1日1回以上投与され得る。好都合には、製剤の単位投与形は、01mgから1000mgの間の、好ましくは1mgから100mg、例えば5~50mgの式Iの化合物を含む。本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢や状態、処置される疾患の重症度、および医師に周知の他の要素に依存する。本化合物は、異なる投与スケジュールに従って、例えば1日1回または1週間間隔で、経口で、非経腸でまたは局所の何れで投与されてもよい。一般的に、1回投与量は、001~400mgkg体重の範囲である。本化合物は、ボラス、または1日2回以上の分割投与として投与され得る。局所処置の場合において、患者に投与することができ、容易に取り扱え、包装され、活性物質それ自身、あるいは、それと固体または液体の薬学的希釈剤または担体との混合物の何れかを含む、物理的および化学的に安定な単位投与形として存在する1回投与量を意味する、使用単位を指すことが、より適切であり得る。用語使用単位は、局所の使用に関連して、患者に1回の塗布で患部の1平方センチメートルあたり対象となる有効成分を01mgから10mg、好ましくは02mgから1mgで局所投与することができる単位、即ち1回投与量を意味する。また、特定の処置レジメでは、より長い間隔での投与、例えば1日おき、1週間に1回、またはそれより長い間隔での投与でさえ有益であることも予測される。処置が他の治療活性な化合物の投与を含むならば、当該化合物の有用な投与量については、GoodmanGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics9thEdJGHardmanandLELimbirdMcGrawHill1995を調べることが推奨される。1種以上の他の活性な化合物と本発明の化合物の投与は、同時であっても連続的であってもよい。製剤は、例えば、経口、直腸、非経腸、経皮、眼の、局所、皮膚、鼻腔または頬側投与に適当な形態を含む。本願の製剤の局所投与が、特に適当である。製剤は、好都合には、単位投与形で提供され得て、そして、例えばRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thed2000で開示された薬学の分野で周知の何れかの方法によって製造され得る。全ての方法は、有効成分を、1種以上の補助成分から構成される担体と合わせる工程を含む。一般的に、製剤は、液体担体または微細化された固体担体またはその両方と、均一かつ緊密に合わせ、必要ならば、望ましい製剤に成形されることによって製造される。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれが予め定められた量の有効成分を含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤またはロゼンジとしての別個の単位;散剤または顆粒剤の形態;水性液体中または非水性液体中、例えばエタノールまたはグリセロール中の溶液または懸濁液の形態;または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形態であり得る。このような油脂は、食用油、例えば綿実油、ごま油、ヤシ油または落花生油であり得る。水性懸濁液に適当な分散剤または懸濁剤は、合成ゴムまたは天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アルギネート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンを含む。また、有効成分を、ボラス、舐剤またはペースト剤の形態で投与し得る。錠剤は、所望により1種以上の補助成分とともに、有効成分を打錠または成形することによって作られ得る。打錠された錠剤は、所望により結合剤、例えば乳糖、ブドウ糖、澱粉、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋など;滑沢剤、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど;崩壊剤、例えば澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど、あるいは、分散剤、例えばポリソルベート80と混合した、自由流動形、例えば粉末または顆粒の形態の有効成分を、適当な機械中で打錠することによって製造され得る。成形された錠剤は、粉末状の有効成分および不活性液体希釈剤で湿らせた適当な担体との混合物を、適当な機械中で成形することによって作られ得る。直腸投与のための製剤は、本発明の化合物を、低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばココアバター、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合した坐剤の形態であり得る。一方、エリキシルを、パルミチン酸ミリスチルを用いて製造し得る。非経腸投与に適当な製剤は、好都合には、好ましくは受容者の血液と等張性である有効成分の滅菌処理された油性または水性製剤、例えば等張性食塩水、等張性ブドウ糖溶液または緩衝溶液を含む。好都合には、例えば細菌保持フィルターでの濾過、滅菌剤の製剤への添加、製剤の放射線照射または製剤の加熱によって、製剤を滅菌処理し得る。例えばEncyclopediaofPharmaceuticalTechnologyvol91994に開示されたリポソーム製剤はまた、非経腸投与に適当である。あるいは、式Iの化合物を、使用直前に滅菌処理された溶媒に容易に溶解する滅菌処理された固体製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供し得る。経皮製剤は、膏剤またはパッチ剤の形態であり得る。眼の投与に適当な製剤は、微晶性、例えば水性微晶性懸濁液の形態である、有効成分の滅菌処理された水性製剤の形態であり得る。また、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系、例えばEncyclopediaofPharmaceuticalTechnologyvol21989に開示されたものを、眼の投与のために有効成分を提供するのに用い得る。局所または眼の投与に適当な製剤は、液体または半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョン、例えばクリーム剤、軟膏またはペースト剤;あるいは溶液または懸濁液、例えば滴剤を含む。眼の処置のための組成物は、好ましくは、さらにシクロデキストリンを含み得る。局所投与のために、式Iの化合物は、典型的に、組成物の001~20重量、例えば01から約10の量で存在し得るが、また、組成物の約50までの量で存在し得る。鼻腔または頬側投与に適当な製剤は、粉末、自己推進およびスプレー製剤、例えばエアゾールおよび噴霧器を含む。このような製剤は、例えば、ModernPharmaceutics2ndedGSBankerandCTRhodespage427432MarcelDekkerNewYorkModernPharmaceutics3thedGSBankerandCTRhodespage618619and718721MarcelDekkerNewYorkandEncyclopediaofPharmaceuticalTechnologyvol10JSwarbrickandJCBoylanpage191221MarcelDekkerNewYorkに、より詳細に開示されている。上記成分に加えて、式Iの化合物の製剤は、1種以上のさらなる成分、例えば希釈剤、緩衝剤、風味剤、着色料、界面活性剤、濃厚化剤、保存料、例えばヒドロキシ安息香酸メチル、乳化剤などを含み得る。有効成分が薬学的に許容される非毒性の酸または塩基との塩の形態で投与されるとき、好ましい塩は、例えば、特定のおよび適切な吸収速度を得るために、容易に水に溶解するか、または僅かに水に溶解する。医薬組成物は、さらに、皮膚疾患または状態の処置に好都合に用いられる1種以上の他の活性な成分、例えばグルココルチコイド、ビタミンDおよびビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子アンタゴニスト、抗コリン作用薬、メチルキサンチン、β-アドレナリン作用薬、COX-2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジンおよびカルシニューリン阻害剤からなる群から選択されるものを含み得る。本発明は、下記の実施例でさらに詳細に記載されており、当該実施例は、特許請求の範囲の発明の範囲を限定することを一切意図しない。製造方法本発明の化合物を、合成分野の技術者に周知の幾つかの方法で製造することができる。式Iの化合物は、例えば、合成有機化学の分野で既知の方法または該分野の技術者に認められているその変形と共に、下で概説する反応および方法を用いて製造され得る。好ましい方法は、下に記載されるものを含むが、これらに限定されない。反応は、変換が行われるのに用いられる適当な反応材および物質に適切な溶媒中で行われる。また、下に記載される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法を含む全ての提案された反応条件は、反応について標準の条件であるよう選択され、それは当業者に容易に認識されるべきであることが理解されるべきである。示されるクラスに分類される全ての化合物が、記載される幾つかの方法で要求される幾つかの反応条件に適合性であるわけではない。反応条件に適合性である置換基についてのこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、代替方法を用いることができる。出発物質は、市販されている既知化合物であるか、あるいは、当業者に周知の通常の合成方法によって製造され得る。必要に応じて、本発明の化合物または何れかの中間体を、合成有機化学者に周知の標準的な方法、例えばPurificationofLaboratoryChemicals5thed2003に記載された方法を用いて精製し得る。出発物質は、既知化合物であるか、市販されているか、あるいは、当業者に周知の通常の合成方法によって製造され得る。一般的な手順、製造および実施例1H核磁気共鳴スペクトルを、300MHzで測定し、13CNMRスペクトルを、756MHzで測定した。化学シフト値を、特定の溶媒中、内部テトラメチルシランまたはクロロホルムまたはジューテリオクロロホルム標準に対する値で述べる。定義される、三重項、四重項か、または定義されない多重項の値は、範囲が述べられないときは、ほぼ中央点で示される。は、ブロードな一重項を示す。用いられる有機溶媒は、通常無水である。クロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60で行った。示される溶媒比は、断りのないかぎりv:vで述べる。本明細書を通して、下記の略号を用いる。分取HPLC/MS分取HPLC/MSを、2つのShimadzuPP150分取ポンプおよびThermoMSQPlus質量分析計を有するDionexAPSsystemで行った。カラム:WatersXTerraC18150mm×19mm5μm;溶媒系:A=水およびB=アセトニトリル;流速=18mL分;方法:10B~100B6分の直線的濃度勾配法を行い、100Bさらに2分とどめる。フラクションを、関連するイオンの痕跡およびPDAシグナルに基づいて集めた。分析的HPLC/MS方法A:分析的HPLC/MSを、P680A分析ポンプおよびThermoMSQPlus質量分析計を有するDionexAPSsystemで行った。カラム:WatersXTerraC18150mm×46mm5μm;溶媒系:A=水およびB=アセトニトリル;流速=10mL分;方法:10B~100B66分の直線的濃度勾配法を行い、100Bでさらに15分とどめる。方法B:分析的HPLC/MSを、Waters2795HPLC、MicromassZQ質量分析計、Waters996PDAからなる系で行った。カラム:WatersXTerraC1850mm×30mm5μm;溶媒系:A=水:アセトニトリル95:5およびB=アセトニトリル;流速=10mL分;方法:10B~100B60分の直線的濃度勾配法を行い、100Bで1分とどめる。製造の一般的な手順:本発明の化合物を、例えば下記の通り製造することができる。n、m、R1、R2が上で定義した通りであり、R3=OCF2Hである一般式IIaおよびIIbの化合物を、下記の通り製造することができる。式3aの出発物質は、当業者に既知の標準的な手順に従って製造される。硫黄求核剤、例えばt-ドデシルメルカプタンを用いた式3aの化合物の選択的脱アルキル化により、式4aの化合物が得られる。塩基、例えばK2CO3の存在下、適当な溶媒中、例えばDMF中、室温から140°Cの温度での、式4aの化合物とクロロジフルオロ酢酸ナトリウムとの反応により、式IIaの化合物が得られる。適当な溶媒中、例えばDCM中の3-クロロ過安息香酸またはH2O2/メチルトリオキソレニウムによる式IIaの化合物の酸化により、一般式IIbの化合物が得られる。X=-NH-である一般式Iの化合物を、例えば国際公開第2008104175号に記載された通りに、および本明細書の実施例10および実施例11に記載される通りに製造することができる。製造法1:2--1-9-ヒドロキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノン無水DMF中の2--1-9-メトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノンの溶液に、K2CO3およびt-ドデシルメルカプタンを加えた。混合物を、撹拌しながら、密封管中、140°Cで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。4NHClで中和した後、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、生成物401を得た。1HNMRδ865736668464454453442433実施例1:2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノンDMFおよび水中の2--1-9-ヒドロキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノン401の溶液に、K2CO3およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加えた。混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、密封管中、100°Cで15時間加熱した。さらに950mgのクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加え、加熱を1時間続けた。さらに950mgのクロロジフルオロ酢酸ナトリウムおよび145gのK2CO3を加え、加熱を5時間続けた。さらに950mgのクロロジフルオロ酢酸ナトリウムおよび145gのK2CO3を加え、加熱を2時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水を加え、4NHClを用いてpHを3に調節した。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、793mgの生成物101を得た。1HNMRδ851746696664468456456446実施例2:2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノンDCM中の2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-6-イルエタノン101の溶液に、3-クロロ過安息香酸を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。さらに3-クロロ過安息香酸を加え、撹拌を16時間続けた。反応混合物を、Na2CO3で、続いて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、ほぼ純粋な生成物を得た。続いてこれをEtOAc中に懸濁し、濾過し、464mgの生成物102を得た。1HNMRδ822747697663470459456452製造法2:2--1-9-ヒドロキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノン無水DMF中の2--1-9-メトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノンの溶液に、K2CO3およびt-ドデシルメルカプタンを加えた。混合物を、撹拌しながら、密封管中、140°Cで22時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。4NHClで中和した後、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相を2NNaOHで2回抽出した。水相をDCMで2回洗浄し、4NHClで中和し、最後にDCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、生成物402を黄色の粉末として得た。1HNMRδ849751670630460427421391355176実施例3:2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノン無水DMF中の2--1-9-ヒドロキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノン402の溶液に、K2CO3およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加えた。混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、密封管中、100°Cで15時間加熱した。さらにK2CO3およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加え、撹拌を80°Cで6時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物を4NHClを用いて中和した。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、40mgの生成物103を得た。1HNMRδ850744691663462427422387358185162実施例4:2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノンDCM中の2--1-9-ジフルオロメトキシ-スピロ2H-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-6-イルエタノン103の溶液に、3-クロロ過安息香酸を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。さらに3-クロロ過安息香酸を加え、撹拌を5時間続けた。反応混合物を、Na2CO3で、続いて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、33mgの生成物104を得た。1HNMRδ821745693664455428424386361189164製造法3:2--1--ピラン-4-イルエタノン無水DMF中の2--1--ピラン-4-イルエタノンの溶液に、K2CO3およびt-ドデシルメルカプタンを加えた。混合物を、撹拌しながら、密封管中、140°Cで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。4NHClで中和した後、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相を2NNaOHで2回抽出した。水相をDCMで2回洗浄し、4NHClで中和し、最後にDCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより生成物403を白色の粉末として得た。1HNMRδ865795725656459392367221194実施例5:2--1--ピラン-4-イルエタノン無水DMF中の2--1--ピラン-4-イルエタノン403の溶液に、K2CO3およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加えた。混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、密封管中、100°Cで45分間加熱した。さらにK2CO3およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加え、撹拌を100°Cで30分間続けた。混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。HPLC精製により、89mgの生成物105を得た。1HNMRδ852746681674460405383221実施例6:2--1--ピラン-4-イルエタノンジクロロメタン中の2--1--ピラン-4-イルエタノン105の溶液に、30H2O2およびメチルトリオキソレニウムを加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、MnO2を加え、10分間撹拌した。濾過して減圧下で蒸発乾固した後、標準的HPLC精製により、33mgの生成物106を得た。1HNMRδ822746681674453408388221製造法4:2--1--チオピラン-4-イルエタノン無水DMF中の2--1--チオピラン-4-イルエタノンの溶液に、K2CO3およびt-ドデシルメルカプタンを加えた。混合物を、撹拌しながら、密封管中、140°Cで21時間加熱した。さらにK2CO3およびt-ドデシルメルカプタンを加えた。撹拌をさらに5時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。4NHClで中和した後、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を得た。これをDCMに再度溶解し、続いて2NNaOHで2回抽出した。水相をDCMで2回洗浄し、4NHClで中和し、最後にDCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、256gの生成物404を得た。1HNMRδ852738654460294277246215実施例7:2--1--チオピラン-4-イルエタノン無水DMF中の2--1--チオピラン-4-イルエタノン404の溶液に、K2CO3およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加えた。混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、100°Cで40分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、水で、そして飽和NaCl溶液で洗浄し、続いてNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、264gの生成物107を黄色~白の粉末として得た。1HNMRδ867761709693467305274242216実施例8:2--1--チオピラン-11-ジオキシド-4-イルエタノンクロロホルム中の2--1--チオピラン-4-イルエタノン107の溶液に、21°Cから24°Cの間の温度に保ちながら、クロロホルム中の3-クロロ過安息香酸の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で19時間撹拌し、NaHCO3水溶液に加えた。有機相をNaCl水溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、195gの生成物108を白色の粉末として得た。1HNMRδ823752689670448350318283255製造法5:2--1--チオピラン-11-ジオキシド-4-イルエタノン無水DMF中の2--1--チオピラン-11-ジオキシド-4-イルエタノンの溶液に、K2CO3およびt-ドデシルメルカプタンを加えた。混合物を、撹拌しながら、密封管中、140°Cで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。4NHClで中和した後、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を2NNaOHで2回抽出した。水相をEtOAcで2回洗浄し、4NHClで中和し、最後にEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、204mgの生成物405を得る。1HNMRδ8657957286594643633265250実施例9:2--1--チオピラン-11-ジオキシド-4-イルエタノン無水DMF中の2--1--チオピラン-11-ジオキシド-4-イルエタノン405の溶液に、K2CO3およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加えた。混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、100°Cで1時間加熱した。さらにK2CO3およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを加え、反応物をさらに1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィーにより、69mgの生成物109を得た。1HNMRδ853752689669456356315291250製造法6:7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボン酸7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボン酸メチルを、メタノールおよびTHFの混合物に溶解し、1M水酸化リチウム水溶液を加えた。50°Cで1時間後にエステルが切断された。溶液を室温まで冷却し、2N硫酸で酸性にして、生成物をEtOAcで抽出した。減圧下で溶媒を除去した後、7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボン酸を得た。製造法7:4-ニトロフェニル7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボキシレート7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボン酸を、乾燥DMFに溶解した。4-ニトロフェノール、エチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩およびNN-ジメチル-4-アミノピリジンを加えた。室温で20時間撹拌した後、tert-ブチルメチルエーテルで水性後処理し、ペンタン中0~40EtOAcの濃度勾配で、有機物についてクロマトグラフィーを行い、表題化合物を油状物として得た。実施例10:N--7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボアミド4-ニトロフェニル7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボキシレートおよび35-ジクロロ-4-アミノピリジンを、アルゴン下、乾燥THFに溶解した。水素化ナトリウムを加え、混合物を一夜撹拌した。EtOAcで水性後処理し、ペンタン中0~60EtOAcの濃度勾配でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。1HNMRδ864857763686673303281249229実施例11:N--7--11-ジオキソ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24-チアン-4-カルボキサミドN--7-ジフルオロメトキシ-2356-テトラヒドロ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24--チオピラン-4-カルボアミドを、蟻酸に溶解し、氷上で冷却した。撹拌しながら、過酸化水素を滴下した。得られた溶液を室温で一夜保った。溶液を水に注ぎ、DCMで3回抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによって、DCM中0~10メタノールの濃度勾配で精製し、表題化合物を得た。1HNMRδ946876746739698376356334275253実施例12:X=-NH-である下記の化合物は、例えば、国際公開第2008104175号に記載された通りに、および、本明細書の実施例10および実施例11に記載された通りに製造され得る。N--6-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-9-カルボキサミドN--6-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-オキセタン-9-カルボキサミドN--6-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-9-カルボキサミドN--6-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-34-テトラヒドロピラン-9-カルボキサミドN--7-スピロ13-ベンゾジオキソール-24-テトラヒドロピラン-4-カルボキサミドN--7-スピロ13-ベンゾジオキソール-24-テトラヒドロピラン-4-カルボキサミドN--7--11-ジオキソ-スピロ13-ベンゾジオキソール-24-チアン-4-カルボキサミドN--6--11-ジオキソ-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-チエタン-9-カルボキサミドN--6--11-ジオキソ-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-チエタン-9-カルボキサミドN--6-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-チエタン-9-カルボキサミドN--6-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-チエタン-9-カルボキサミドN--6-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-チエタン-9-カルボキサミド。実施例13:下記の化合物は、本明細書の一般的な手順に記載された通りに合成され得る。2--1-6-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-チエタン-9-イルエタノン2--1-6--11-ジオキソ-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-チエタン-9-イルエタノン2--1-6--11-ジオキソ-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-チエタン-9-イルエタノン2--1-6-スピロ24-ジヒドロ-15-ベンゾジオキセピン-33-チエタン-9-イルエタノン。実施例14:PDE4アッセイヒト組み換えPDE4を、10μMまでの濃度の試験化合物、cAMPおよび低量の放射活性標識cAMPと共に、1時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、放射活性トレーサーに結合したとき化学発光を生じるSPAビーズへのAMP生成物の結合によって、基質の分解を評価した。AMP生成物は、放射活性トレーサーのビーズへの結合を阻害し、発光シグナルを低下させた。コントロールサンプルと比較して基質分解の50阻害を起こしたモル濃度として結果を計算し、IC50として表す。結果を下の表1に示す。実施例15:インビボ薬物動態分析1匹のラットに経口投与し、血液サンプルを、舌下静脈叢から30分、1時間、2時間、4時間および6時間で採取する。血液サンプルをBDVacutainerSST血清分離管に採取し、血清を遠心分離によって単離し、微小管に移し、続いて分析する。質量分析パラメーターを、具体的な化合物の分析のために最適化し、確立された一般的なクロマトグラフィー法の妥当性を確認するために、試験インジェクションを行う。一般的な方法は、速い濃度勾配で、C18カラムで、メタノール、酢酸アンモニウム、蟻酸および水で構成される移動相をベースとしている。01~300ngmlの分析範囲をカバーするように、ラットの血清について標準を調製する。標準、ブランク血清、および試験サンプルを96深型ウェルプレートに適用し、アセトニトリル含有内部標準の添加によって、タンパク質を沈殿させる。サンプルを通常一夜LC-MS/MSで分析する。Analystsoftwareversion15を用いて、分析物と内部標準の間の比について積算および定量化を行う。薬物動態パラメーターを、標準化Excelスプレッドシートを用いて計算する。ラットにおける国際公開第2008104175号に開示された化合物101、および、実施例5および6にそれぞれ開示された化合物105および106のインビボ薬物動態プロファイル国際公開第2008104175号からの化合物101の経口投与:親化合物の血清Cmaxは<3ngmlであるが、代謝物の血清Cmaxは約2000ngmlである。代謝物のPDE4活性は5000nMであり、すなわち、親化合物に比べて不活性である。化合物105の経口投与5mgkg:親化合物の血清Cmaxは<3ngmlであるが、活性代謝物である化合物106の血清Cmaxは93ngmlである。化合物106の経口投与5mgkg:血清Cmaxは133ngmlであり、バイオアベイラビリティーは22である。