"構造式I:式中:Xが、ハロ、-R、-OR、-SR、-SOmR、-NR2、-NRCOR、NRCOOR’、およびNRSOmR’から選択され、ここで:各Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され;または2つのR基が、それらが結合される1つまたは複数の原子と一緒になって、4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し;R’が、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;環Aが、示される窒素原子に加えてN、SおよびOから独立して選択される1~2つのヘテロ原子を任意選択的に含有する5~7員の非芳香族複素環であり、ここで:R1が、水素、-C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C1~C6アルキレン-O-C1~C6アルキル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリル、-CO-[CR4R4]0~4-NR2R3、-CO-C1~C6アルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-カルボシクリル、-SOm-[CR4R4]0~4-NR2R3、および-SOm-C1~C4アルキレン-カルボシクリル、-SOm-C1~C4アルキレン-ヘテロシクリルから選択され、またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合された飽和複素環を形成し;R2およびR3の各々が、独立して、水素、C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、および-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリルから選択され;またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;各R4が、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択され、または2つのR4が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、3~7員の非芳香族カルボシクリルまたは4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、2つのR4によって形成される前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~3つのヘテロ原子を含み;環Aにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に:i-C1~C4アルキル、および-C0~C4アルキレン-カルボシクリルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;またはii=Oで置換され;iii隣接する環原子と一緒になって、3~7員の飽和カルボシクリルまたは4~7員の飽和ヘテロシクリル環を形成し;またはiv3~7員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合され;環Aにおける任意のさらなるNヘテロ原子が、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換され;構造式I中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキルおよび-NR5R5から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;環Aの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Aに縮合された前記飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-C1~C4アルキル、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキル、ハロ置換-C1~C4アルキル、ハロ置換-O-C1~C4アルキル、-CO-C1~C4アルキル、-CO-フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキル、-NR5R5およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;各R5が、独立して、水素およびC1~C4アルキルから選択され、ここで、R5によって表される前記基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、-C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1~C4アルキル、および-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;各mが、独立して、1または2であり、ただし、Xが水素である場合、環Aが、非置換の二価ピペリジン基ではないの化合物またはその薬学的に許容できる塩。構造式I:式中:Xが、ハロ、-R’、-OR、-SR、-SOmR、-NR2、NRCOR、NRCOOR’、およびNRSOmR’から選択され、ここで:各Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され;または2つのR基が、それらが結合される1つまたは複数の原子と一緒になって、4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し;R’が、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;環Aが、示される窒素原子に加えてN、SおよびOから独立して選択される1~2つのヘテロ原子を任意選択的に含有する5~7員の非芳香族複素環であり、ここで:R1が、水素、-C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C1~C6アルキレン-O-C1~C6アルキル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリル、-CO-[CR4R4]0~4-NR2R3、-CO-C1~C6アルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-カルボシクリル、-SOm-[CR4R4]0~4-NR2R3、および-SOm-C1~C4アルキレン-カルボシクリル、-SOm-C1~C4アルキレン-ヘテロシクリルから選択され;またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合された飽和複素環を形成し;R2およびR3の各々が、独立して、水素、C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、および-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリルから選択され;またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;各R4が、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択され、または2つのR4が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、3~7員の非芳香族カルボシクリルまたは4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、2つのR4によって形成される前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~3つのヘテロ原子を含み;環Aにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に:i-C1~C4アルキル、および-C0~C4アルキレン-カルボシクリルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;またはii=Oで置換され;iii隣接する環原子と一緒になって、3~7員の飽和カルボシクリルまたは4~7員の飽和ヘテロシクリル環を形成し;またはiv3~7員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合され;環Aにおける任意のさらなるNヘテロ原子が、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換され;構造式I中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキルおよび-NR5R5から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;環Aの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Aに縮合された前記飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-C1~C4アルキル、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキル、ハロ置換-C1~C4アルキル、ハロ置換-O-C1~C4アルキル、-CO-C1~C4アルキル、-CO-フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキル、-NR5R5およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;各R5が、独立して、水素およびC1~C4アルキルから選択され、ここで、R5によって表される前記基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、-C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1~C4アルキル、および-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;各mが、独立して、1または2であるの化合物またはその薬学的に許容できる塩。Xが、フルオロ、クロロ、水素、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択される、請求項1に記載の化合物。Xが、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択される、請求項2に記載の化合物。R1が、水素、-C1~C8アルキル、-C2~C4アルキレン-O-C1~C4アルキル、-C0~C3アルキレン-飽和複素環、-C0~C3アルキレン-C3~C7シクロアルキル、-CO-C1~C3アルキレン-NR2R3から選択され、またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合された飽和複素環を形成し;ここで:R1の任意のアルキルまたはアルキレン部分または環Aに縮合された前記飽和複素環は、フルオロまたはヒドロキシで任意選択的に置換され;R2が、水素およびC1~C3アルキルから選択され;R3が、C1~C3アルキルおよびC3~C7シクロアルキルから選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~7員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、フルオロで任意選択的に置換される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R1が、水素;1~5つのメチル基、単一のヒドロキシ基、単一のメトキシ基、1~3つのフルオロ基、単一の飽和複素環、および単一のC3~C7シクロアルキル基のうちの1つ以上で任意選択的に置換されるC1~C3直鎖アルキル;C3~C7シクロアルキル;テトラヒドロフラニル;および-CO-CH2-NR2R3から選択され、ここで、R2およびR3が同時にメチルであり;R2が水素であり、R3がC3~C7シクロアルキルであり;またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換されるピロリジニル環を形成し、または、R1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、環Aに縮合された前記ピロリジニルまたはピペリジニル環は、ヒドロキシまたはフッ素で任意選択的に置換される、請求項5に記載の化合物。式中:環Aが、から選択され;R6aが、水素およびメチルから選択され;R6が、水素、ヒドロキシまたはフェニルで任意選択的に置換されるC1~C4アルキルから選択され;またはR6が、R1ならびにそれらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、前記ピロリジニルまたはピペリジニル環は、-OHまたは-Fで任意選択的に置換され;またはR6およびR6aが、それらが両方とも結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し;R7aおよびR7bがそれぞれ水素であり、または一緒になって=Oを形成する、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。式中:環Aが、であり;Xが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択され;R1が、エチル、プロピル、C3~C5分枝状アルキル、C3~C5シクロアルキル、C1~C3アルキレン-シクロプロピル、-COCH2NH-シクロペンチル、および-COCH2-ピロリジン-1-イルから選択され、ここで、R1が、フルオロで任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。式中:Xが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択され;R1が、3-フルオロエチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、C3~C5シクロアルキル、-CCH32-シクロプロピル、-COCH2NH-シクロペンチル、-COCH2-3-フルオロピロリジン-1-イルから選択され;Xが、メトキシまたはジメチルアミノである場合、R1が、tert-ペンチルからさらに選択される、請求項8に記載の化合物。式中:環Aが、であり、Xがフルオロであり;R1が、水素、C1~C4アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。R1が、イソプロピル、プロピルまたはエチルから選択される、請求項10に記載の化合物。式中:環Aが、であり;Xがフルオロであり;R1が、水素、C1~C4アルキルから選択され;R6が、水素、R-C1~C4アルキル、または-CH2-フェニルから選択され、またはR1およびR6が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニル環を形成し;R7aおよびR7bがそれぞれ水素であり、または一緒になって=Oを形成し;ここで、R1、およびR6のうちの少なくとも一方が水素以外である、請求項1に記載の化合物。式中:R1が、水素、メチル、イソブチル、およびtert-ブチルから選択され;R6が、水素、R-メチル、R-イソブチル、R-sec-ブチル、R-イソプロピル、および-CH2-フェニルから選択され、またはR1およびR6が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニル環を形成する、請求項12に記載の化合物。化合物100、103、110、112、113、114、115、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、132、135、138、141、142、143、144、145、148、および149のいずれか1つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。化合物300、304、および307のいずれか1つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。化合物400、404、405、406、407、408、409、410、412、413、416、417、419、421、422、423、424、427、428、および429のいずれか1つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。薬学的に許容できる担体または希釈剤と、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。対象の感染症またはコロニー形成を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に投与する工程を含む方法。前記感染症が、感染過程の一環として細胞内に増殖する生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、グラム陽性生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記グラム陽性生物が、バチルス綱Bacilli;アクチノバクテリア門Actinobacteria;およびクロストリジウム綱Clostridiaから選択される、請求項20に記載の方法。前記バチルス綱Bacilli生物が、ブドウ球菌属Staphylococcusspp.、連鎖球菌属Streptococcusspp.、腸球菌属Enterococcusspp.、バチルス属Bacillusspp.、およびリステリア属Listeriaspp.から選択される、請求項21に記載の方法。アクチノバクテリア門Actinobacteria生物が、プロピオニバクテリウム属Propionibacteriumspp.、コリネバクテリウム属Corynebacteriumspp.、ノカルジア属Nocardiaspp.、およびアクチノバクテリア属Actinobacteriaspp.から選択される、請求項21に記載の方法。クロストリジウム綱Clostridia生物が、クロストリジウム属Clostridiumspp.から選択される、請求項21に記載の方法。前記感染症が、グラム陰性生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記グラム陰性生物が、腸内細菌科Enterobactericeae、バクテロイデス門Bacteroidetes、ビブリオ科Vibrionaceae、パスツレラ科Pasteurellaceae、シュードモナス科Pseudomonadaceae、ナイセリア科Neisseriaceae、リケッチアRickettsiae、モラクセラ科Moraxellaceae、プロテアエProteeaeの任意の種、アシネトバクター属Acinetobacterspp.、ヘリコバクター属Helicobacterspp.、およびカンピロバクター属Campylobacterspp.からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。前記感染症が、リケッチア目Rickettsialesおよびクラミジア目Chlamydialesから選択される生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、クラミジア門Chlamydiaeおよびスピロヘータ門Spriochaetalesから選択される生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記スピロヘータ門Spriochaetales生物が、ボレリア属Borreliaspp.およびトレポネマ属Treponemaspp.から選択される、請求項28に記載の方法。前記感染症が、モリクテス綱Mollicutesから選択される生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記モリクテス綱Mollicutes生物が、マイコプラズマ属Mycoplasmaspp.から選択される、請求項30に記載の方法。マイコプラズマ属Mycoplasmaspp.が肺炎マイコプラズマMycoplasmapneumoniaeである、請求項31に記載の方法。前記感染症が、レジオネラ属Legionellaspp.およびマイコバクテリウム属Mycobacteriumspp.から選択される生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記マイコバクテリウム属Mycobacteriumsppが結核菌Mycobacteriumtuberculosisである、請求項33に記載の方法。前記感染症が、2種以上の生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、1種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、テトラサイクリンまたは第1および第2世代のテトラサイクリン抗生物質の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、メチシリンまたはβ-ラクタム種の任意の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記β-ラクタム種が、第2、第3および第4世代のセファロスポリンから選択される、請求項38に記載の方法。前記感染症が、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、テトラサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、メチシリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記感染症が、抗菌ペプチドまたはバイオシミラー治療処置に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。前記グラム陽性生物が、黄色ブドウ球菌S.aureus、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌CoNS、肺炎連鎖球菌S.pneumoniae、化膿連鎖球菌S.pyogenes、S.アガラクチアS.agalactiae、大便連鎖球菌E.faecalisおよびフェシウム菌E.faeciumから選択される、請求項20に記載の方法。前記グラム陰性生物が、インフルエンザ菌H.influenza、M.カタラーリスM.catarrhalisおよびレジオネラニューモフィラLegionellapneumophilaから選択される、請求項25に記載の方法。対象の呼吸器感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または請求項17に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。前記呼吸器感染症が市中細菌性肺炎CABPである、請求項48に記載の方法。前記呼吸器感染症が、黄色ブドウ球菌S.aureus、肺炎連鎖球菌S.pneumoniae、化膿連鎖球菌S.pyogenes、インフルエンザ菌H.influenza、M.カタラーリスM.catarrhalisおよびレジオネラニューモフィラLegionellapneumophilaから選択される細菌によって引き起こされる、請求項49に記載の方法。対象の皮膚感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または請求項17に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。前記皮膚感染症が、急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症ABSSSIである、請求項51に記載の方法。前記皮膚感染症が、黄色ブドウ球菌S.aureus、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌CoNS、化膿連鎖球菌S.pyogenes、S.アガラクチアS.agalactiae、大便連鎖球菌E.faecalisおよびフェシウム菌E.faeciumから選択される細菌によって引き起こされる、請求項52に記載の方法。本発明の第1の実施形態は、構造式I:によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関し、式中:Xが、ハロ、-R、-OR、-SR、-SOmR、-NR2、-NRCOR、NRCOOR’、およびNRSOmR’から選択され、ここで:各Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され、または2つのR基が、それらが結合される1つまたは複数の原子と一緒になって、4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し;R’が、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;環Aが、示される窒素原子に加えてN、SおよびOから独立して選択される1~2つのヘテロ原子を任意選択的に含有する5~7員の非芳香族複素環であり、ここで:R1が、水素、-C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C1~C6アルキレン-O-C1~C6アルキル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリル、-CO-[CR4R4]0~4-NR2R3、-CO-C1~C6アルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-カルボシクリル、-SOm-[CR4R4]0~4-NR2R3、および-SOm-C1~C4アルキレン-カルボシクリル、-SOm-C1~C4アルキレン-ヘテロシクリルから選択され、またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合された飽和複素環を形成し;R2およびR3の各々が、独立して、水素、C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、および-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリルから選択され;またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;各R4が、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択され、または2つのR4が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、3~7員の非芳香族カルボシクリルまたは4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、2つのR4によって形成されるヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~3つのヘテロ原子を含み;環Aにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に:i-C1~C4アルキル、および-C0~C4アルキレン-カルボシクリルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;またはii=Oで置換され;iii隣接する環原子と一緒になって、3~7員の飽和カルボシクリルまたは4~7員の飽和ヘテロシクリル環を形成し;またはiv3~7員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合され;環Aにおける任意のさらなるNヘテロ原子が、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換され;構造式I中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキルおよび-NR5R5から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;環Aの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Aに縮合された飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-C1~C4アルキル、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキル、ハロ置換-C1~C4アルキル、ハロ置換-O-C1~C4アルキル、-CO-C1~C4アルキル、-CO-フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキル、-NR5R5およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;各R5が、独立して、水素およびC1~C4アルキルから選択され、ここで、R5によって表される基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、-C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1~C4アルキル、および-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;各mが、独立して、1または2であり、ただし、Xが水素である場合、環Aが、非置換の二価ピペリジン基ではない。第1の実施形態の一態様において、Xが、ハロ、-R’、-OR、-SR、-SOmR、-NR2、-NRCOR、NRCOOR’、およびNRSOmR’から選択され;R’が、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、残りの変数の値は、第1の実施形態に規定されるとおりである。本発明の別の実施形態は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と、構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、対象の感染症例えば、細菌感染症の治療などの治療法に用いられる。本発明の別の実施形態は、構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象の感染症例えば、細菌感染症を治療する方法である。本発明の別の実施形態は、構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象の感染症例えば、細菌感染症を予防する方法である。本発明の別の実施形態は、対象の感染症例えば、細菌感染症を治療するための薬剤を製造するための、構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。本発明の別の実施形態は、対象の感染症例えば、細菌感染症を予防するための薬剤を製造するための、構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。本発明の別の実施形態は、対象の感染症例えば、細菌感染症の治療または予防などの、治療法における構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。上記は、添付の図面に示される本発明の実施形態の例の以下のより詳細な説明から明らかであろう。図中の類似の符号は、異なる図にわたって同じ部分を意味する。図面は、必ずしも縮尺どおりではなく、その代わりに、本発明の実施形態を例示することに重きを置く。変数の値および代替的な値本発明は、構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。構造式Iおよび本明細書に記載される実施形態の各々についての変数の値および代替的な値は、以下の段落に示される。本発明が、本明細書に記載される置換基の変数すなわち、R1、R2、R3などの全ての組合せを包含することが理解される。Xが、ハロ、-R、-OR、-SR、-SOmR、-NR2、-NRCOR、-NRCOOR’、および-NRSOmR’から選択され、ここで、各Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され;または2つのR基が、それらが結合される1つまたは複数の原子と一緒になって、4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し;R’が、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。あるいは、Xが、ハロ、-R’、-OR、-SR、-SOmR、-NR2、-NRCOR、-NRCOOR’、および-NRSOmR’から選択され、ここで、各Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され;または2つのR基が、それらが結合される1つまたは複数の原子と一緒になって、4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し;R’が、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。さらに、Xが、フルオロ、クロロ、水素、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択される。あるいは、Xが、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択される。Xが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択される。あるいは、Xが、メトキシまたはジメチルアミノである。特に、Xがフルオロである。環Aが、示される窒素原子に加えて、N、SおよびOから独立して選択される1~2つのヘテロ原子を任意選択的に含有する5~7員の非芳香族複素環である。環Aが、から選択される。特に、環Aが、である。あるいは、環Aが、である。あるいは、環Aが、である。R1が、水素、-C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C1~C6アルキレン-O-C1~C6アルキル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリル、-CO-[CR4R4]0~4-NR2R3、-CO-C1~C6アルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-カルボシクリル、-SOm-[CR4R4]0~4-NR2R3、および-SOm-C1~C4アルキレン-カルボシクリル、-SOm-C1~C4アルキレン-ヘテロシクリルから選択され、またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合された飽和複素環を形成する。あるいは、R1が、水素、-C1~C8アルキル、-C2~C4アルキレン-O-C1~C4アルキル、-C0~C3アルキレン-飽和複素環、-C0~C3アルキレン-C3~C7シクロアルキル、-CO-C1~C3アルキレン-NR2R3から選択され、またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合された飽和複素環を形成し;ここで、R1の任意のアルキルまたはアルキレン部分または環Aに縮合される飽和複素環は、フルオロまたはヒドロキシで任意選択的に置換される。さらに、R1が、水素;1~5つのメチル基、単一のヒドロキシ基、単一のメトキシ基、1~3つのフルオロ基、単一の飽和複素環、および単一のC3~C7シクロアルキル基のうちの1つ以上で任意選択的に置換されるC1~C3直鎖アルキル;C3~C7シクロアルキル;テトラヒドロフラニル;および-CO-CH2-NR2R3から選択され;またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、環Aに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環は、ヒドロキシまたはフッ素で任意選択的に置換される。あるいは、R1が、エチル、プロピル、C3~C5分枝状アルキル、C3~C5シクロアルキル、C1~C3アルキレン-シクロプロピル、-COCH2NH-シクロペンチル、および-COCH2-ピロリジン-1-イルから選択され、ここで、R1が、フルオロで任意選択的に置換される。あるいは、R1が、3-フルオロエチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、C3~C5シクロアルキル、-CCH32-シクロプロピル、-COCH2NH-シクロペンチル、および-COCH2-3-フルオロピロリジン-1-イルから選択される。あるいは、R1が、tert-ペンチルからさらに選択される。別の代替例において、R1が、水素およびC1~C4アルキルから選択される。あるいは、R1が、水素、メチル、イソブチル、およびtert-ブチルから選択される。R2およびR3の各々が、独立して、水素、C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、および-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリルから選択され;またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。あるいは、R2が、水素およびC1~C3アルキルから選択され、R3が、C1~C3アルキルおよびC3~C7シクロアルキルから選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~7員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、フルオロで任意選択的に置換される。別の代替例において、R2およびR3が同時にメチルであり;R2が水素であり、R3がC3~C7シクロアルキルであり;またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換されるピロリジニル環を形成する。各R4が、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択される。あるいは、2つのR4が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、3~7員の非芳香族カルボシクリルまたは4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、2つのR4によって形成されるヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~3つのヘテロ原子を含む。環Aにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に:i-C1~C4アルキル、および-C0~C4アルキレン-カルボシクリルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;またはii=Oで置換され;iii隣接する環原子と一緒になって、3~7員の飽和カルボシクリルまたは4~7員の飽和ヘテロシクリル環を形成し;またはiv3~7員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合される。環Aにおける任意のさらなるNヘテロ原子が、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換される。構造式I中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキルおよび-NR5R5から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。環Aの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Aに縮合された飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-C1~C4アルキル、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキル、ハロ置換-C1~C4アルキル、ハロ置換-O-C1~C4アルキル、-CO-C1~C4アルキル、-CO-フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキル、-NR5R5およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。各R5が、独立して、水素およびC1~C4アルキルから選択され、ここで、R5によって表される基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、-C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1~C4アルキル、および-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。一代替例において、Xが水素である場合、環Aが、非置換の二価ピペリジン基ではない。各mが独立して、1または2である。R6aが、水素およびメチルから選択される。R6が、水素、ヒドロキシまたはフェニルで任意選択的に置換されるC1~C4アルキルから選択され;またはR6が、R1ならびにそれらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、ピロリジニルまたはピペリジニル環は、-OHまたは-Fで任意選択的に置換され;またはR6およびR6aが、それらが両方とも結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。あるいは、R6が、水素、R-C1~C4アルキル、または-CH2-フェニルから選択され、またはR1およびR6が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニル環を形成する。さらに、R6が、水素、R-メチル、R-イソブチル、R-sec-ブチル、R-イソプロピル、および-CH2-フェニルから選択される。さらに、R1およびR6のうちの少なくとも一方が水素以外である。R7aおよびR7bがそれぞれ水素である。あるいは、R7aおよびR7bが一緒になって=Oを形成する。本発明の第1の実施形態は、構造式I:によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関し、式中:Xが、ハロ、-R、-OR、-SR、-SOmR、-NR2、-NRCOR、NRCOOR’、およびNRSOmR’から選択され、ここで:各Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され、または2つのR基が、それらが結合される1つまたは複数の原子と一緒になって、4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し;R’が、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;環Aが、示される窒素原子に加えてN、SおよびOから独立して選択される1~2つのヘテロ原子を任意選択的に含有する5~7員の非芳香族複素環であり、ここで:R1が、水素、-C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C1~C6アルキレン-O-C1~C6アルキル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリル、-CO-[CR4R4]0~4-NR2R3、-CO-C1~C6アルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-カルボシクリル、-SOm-CR4R4]0~4-NR2R3、および-SOm-C1~C4アルキレン-カルボシクリル、-SOm-C1~C4アルキレン-ヘテロシクリルから選択され、またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合された飽和複素環を形成し;R2およびR3の各々が、独立して、水素、C1~C8アルキル、-C0~C6アルキレン-カルボシクリル、-C0~C6アルキレン-ヘテロシクリル、-C2~C6アルキレン-O-カルボシクリル、-C2~C6アルキレン-O-ヘテロシクリル、-SOm-C1~C6アルキル、-SOm-カルボシクリル、-SOm-ヘテロシクリル、-C2~C4アルキレン-SOm-カルボシクリル、および-C2~C4アルキレン-SOm-ヘテロシクリルから選択され;またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;各R4が、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択され、または2つのR4が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、3~7員の非芳香族カルボシクリルまたは4~7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、2つのR4によって形成されるヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1~3つのヘテロ原子を含み;環Aにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に:i-C1~C4アルキル、および-C0~C4アルキレン-カルボシクリルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;またはii=Oで置換され;iii隣接する環原子と一緒になって、3~7員の飽和カルボシクリルまたは4~7員の飽和ヘテロシクリル環を形成し;またはiv3~7員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合され;環Aにおける任意のさらなるNヘテロ原子が、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換され;構造式I中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキルおよび-NR5R5から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;環Aの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Aに縮合された飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-C1~C4アルキル、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキル、ハロ置換-C1~C4アルキル、ハロ置換-O-C1~C4アルキル、-CO-C1~C4アルキル、-CO-フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキル、-NR5R5およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;各R5が、独立して、水素およびC1~C4アルキルから選択され、ここで、R5によって表される基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、-C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-C1~C4アルキル、および-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;各mが、独立して、1または2であり、ただし、Xが水素である場合、環Aが、非置換の二価ピペリジン基ではない。第1の実施形態の一態様において,Xが、フルオロ、クロロ、水素、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択され、ここで、残りの変数の値は、第1の実施形態にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第1の実施形態の第2の態様において、Xが、ハロ、-R’、-OR、-SR、-SOmR、-NR2、-NRCOR、NRCOOR’、およびNRSOmR’から選択され;R’が、C1~C6アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、残りの変数の値は、第1の実施形態にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第1の実施形態の第3の態様において、Xが、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択され;ここで、残りの変数の値は、第1の実施形態の第2の態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第1の実施形態の第4の態様において、R1が、水素、-C1~C8アルキル、-C2~C4アルキレン-O-C1~C4アルキル、-C0~C3アルキレン-飽和複素環、-C0~C3アルキレン-C3~C7シクロアルキル、-CO-C1~C3アルキレン-NR2R3から選択され、またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合された飽和複素環を形成し;ここで:R1の任意のアルキルまたはアルキレン部分または環Aに縮合された飽和複素環は、フルオロまたはヒドロキシで任意選択的に置換され;R2が、水素およびC1~C3アルキルから選択され;R3が、C1~C3アルキルおよびC3~C7シクロアルキルから選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4~7員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、フルオロで任意選択的に置換され、ここで、残りの変数の値は、第1の実施形態にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第1の実施形態の第5の態様において、式中:R1が、水素;1~5つのメチル基、単一のヒドロキシ基、単一のメトキシ基、1~3つのフルオロ基、単一の飽和複素環、および単一のC3~C7シクロアルキル基のうちの1つ以上で任意選択的に置換されるC1~C3直鎖アルキル;C3~C7シクロアルキル;テトラヒドロフラニル;および-CO-CH2-NR2R3から選択され、ここで、R2およびR3が同時にメチルであり;R2が水素であり、R3がC3~C7シクロアルキルであり;またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換されるピロリジニル環を形成し、またはR1が、R1が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、環Aに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環は、ヒドロキシまたはフッ素で任意選択的に置換され、ここで、残りの変数の値は、第1の実施形態にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第2の実施形態において、本発明の化合物は、構造式Iによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:環Aが、から選択され;R6aが、水素およびメチルから選択され;R6が、水素、ヒドロキシまたはフェニルで任意選択的に置換されるC1~C4アルキルから選択され;またはR6が、R1ならびにそれらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、ピロリジニルまたはピペリジニル環は、-OHまたは-Fで任意選択的に置換され;またはR6およびR6aが、それらが両方とも結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し;R7aおよびR7bがそれぞれ水素であり、または一緒になって=Oを形成し;ここで、残りの変数の値は、第1の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。例えば、第2の実施形態の化合物は、構造式II、IIIa、IVa、VaまたはVIa:によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、ここで、残りの変数の値は、第1の実施形態またはその態様、第2の実施形態に、あるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第3の実施形態において、本発明の化合物は、構造式Iによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:環Aが、であり;Xが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択され;R1が、エチル、プロピル、C3~C5分枝状アルキル、C3~C5シクロアルキル、C1~C3アルキレン-シクロプロピル、-COCH2NH-シクロペンチル、および-COCH2-ピロリジン-1-イルから選択され、ここで、R1が、フルオロで任意選択的に置換され、ここで、残りの変数の値は、第1または第2の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第3の実施形態の特定の態様において、Xが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択され;R1が、3-フルオロエチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、C3~C5シクロアルキル、-CCH32-シクロプロピル、-COCH2NH-シクロペンチル、-COCH2-3-フルオロピロリジン-1-イルから選択され;Xが、メトキシまたはジメチルアミノである場合、R1が、tert-ペンチルからさらに選択され、ここで、残りの変数の値は、第1または第2の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第4の実施形態において、本発明の化合物は、構造式Iによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:環Aが、であり、Xがフルオロであり;R1が、水素、C1~C4アルキルから選択され、ここで、残りの変数の値は、第1または第2の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第4の実施形態の特定の態様において、R1が、イソプロピル、プロピルまたはエチルから選択され、ここで、残りの変数の値は、第1または第2の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第5の実施形態において、本発明の化合物は、構造式Iによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:環Aが、であり;Xがフルオロであり;R1が、水素、C1~C4アルキルから選択され;R6が、水素、R-C1~C4アルキル、または-CH2-フェニルから選択され、またはR1およびR6が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニル環を形成し;R7aおよびR7bがそれぞれ水素であり、または一緒になって=Oを形成し、ここで、R1、およびR6のうちの少なくとも一方が水素以外であり、ここで、残りの変数の値は、第1または第2の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。第5の実施形態の特定の態様において、R1が、水素、メチル、イソブチル、およびtert-ブチルから選択され;R6が、水素、R-メチル、R-イソブチル、R-sec-ブチル、R-イソプロピル、および-CH2-フェニルから選択される。Rは、R6が結合される炭素原子におけるキラリティーを表す。特定の構造は以下のとおりである:あるいは、R1およびR6が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Aに縮合されたピロリジニル環を形成する。残りの変数の値は、第1または第2の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。構造式IIによって表される例示的な化合物が、以下の表1~4に示される:第6の実施形態において、本発明の化合物は、表1、2、3または4に記載される構造式のいずれか1つによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。第7の実施形態において、本発明の化合物は、化合物100、103、110、112、113、114、115、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、132、135、138、141、142、143、144、145、148、および149のいずれか1つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。第8の実施形態において、本発明の化合物は、化合物300、304、および307のいずれか1つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。第9の実施形態において、本発明の化合物は、化合物400、404、405、406、407、408、409、410、412、413、416、417、419、421、422、423、424、427、428、および429のいずれか1つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。定義アルキルは、指定数の炭素原子を有する任意選択的に置換される飽和脂肪族の分枝状または直鎖状の一価炭化水素基を意味する。したがって、C1~C6アルキルは、直鎖状または分枝状の配置で1~6つの炭素原子を有する基を意味する。C1~C6アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含まれる。アルキレンは、指定数の炭素原子を有する任意選択的に置換される飽和脂肪族の分枝状または直鎖状の二価炭化水素基を意味する。したがって、C1~C6アルキレンは、直鎖状の配置で1~6つの炭素原子を有する二価の飽和脂肪族基、例えば、-[CH2n]-を意味し、ここで、nが1~6の整数であり、C1~C6アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。あるいは、C1~C6アルキレンは、分枝状の配置で1~6つの炭素原子を有する二価の飽和基、例えば:-[CH2CH2CH2CH2CHCH3]-、-[CH2CH2CH2CH2CCH32]-、-[CH2CCH32CHCH3]-などを意味する。特定の分枝状のC3-アルキレンは、であり、特定のC4-アルキレンは、である。構造式I中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、フルオロ置換-C1~C4アルキル、-SOm-C1~C4アルキルおよび-NR5R5から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。アリールまたは芳香族は、芳香族の単環式または多環式例えば二環式または三環式炭素環系を意味する。一実施形態において、アリールは、6~12員の単環系または二環系である。アリール系には、以下に限定はされないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれる。カルボシクリルは、環炭素原子のみを有する環状基を意味する。カルボシクリルには、3~12員の飽和または不飽和の脂肪族環状炭化水素環または6~12員のアリール環が含まれる。カルボシクリル部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式であり得る。単環式カルボシクリルは、指定数の炭素原子を有する飽和または不飽和の脂肪族環状炭化水素環または芳香族炭化水素環である。単環式カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびフェニルが含まれる。縮合二環式カルボシクリルは、2つの隣接する環原子を共有する2つの環を有する。第1の環は、単環式カルボシクリルであり、第2の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。架橋二環式カルボシクリルは、3つ以上の隣接する環原子を共有する2つの環を有する。第1の環は、単環式カルボシクリルであり、第2の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。スピロ二環式カルボシクリルは、1つのみの環原子を共有する2つの環を有する。第1の環は、単環式カルボシクリルであり、第2の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。多環式カルボシクリルは、3つ以上の環例えば、三環系をもたらす3つの環を有し、隣接する環は、少なくとも1つの環原子を共有する。第1の環は、単環式カルボシクリルであり、環構造の残りが、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。多環系には、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系が含まれる。縮合多環系は、2つの隣接する環原子を共有する少なくとも2つの環を有する。スピロ多環系は、1つのみの環原子を共有する少なくとも2つの環を有する。架橋多環系は、3つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも2つの環を有する。シクロアルキルは、飽和脂肪族環状炭化水素環を意味する。したがって、C3~C7シクロアルキルは、3~7員の飽和脂肪族環状炭化水素環の炭化水素基を意味する。C3~C7シクロアルキルには、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルケンは、環中に1つ以上の二重結合を有する脂肪族環状炭化水素環を意味する。シクロアルキンは、環中に1つ以上の三重結合を有する脂肪族環状炭化水素環を意味する。ヘテロは、環系における少なくとも1つの炭素原子員が、N、S、およびOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていることを指す。ヘテロは、非環系における少なくとも1つの炭素原子員の置換も指す。ヘテロ環系またはヘテロ非環系は、ヘテロ原子で置換された1つ、2つ、3つまたは4つの炭素原子員を有してもよい。ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つのヘテロ原子を含有する環状の4~12員の飽和または不飽和の脂肪族環または芳香族環を意味する。1つのヘテロ原子がSであるとき、それは任意選択的に一酸化状態または二酸化状態であり得るすなわち-SO-または-SO2-。ヘテロシクリルは、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式または多環式であり得る。飽和ヘテロシクリルは、いかなる程度の不飽和も含まないすなわち、二重結合または三重結合がない脂肪族ヘテロシクリル基を意味する。飽和ヘテロシクリルは、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式または多環式であり得る。単環式飽和ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン、テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン1,1-ジオキシドが含まれる。縮合二環式ヘテロシクリルは、2つの隣接する環原子を共有する2つの環を有する。第1の環は、単環式ヘテロシクリルであり、第2の環は、単環式炭素環シクロアルキルまたはフェニルなどまたは単環式ヘテロシクリルである。例えば、第2の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC3~C6シクロアルキルである。あるいは、第2の環はフェニルである。縮合二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、インドリン、イソインドリン、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール、2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール、オクタヒドロベンゾ[d]オキサゾール、オクタヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、オクタヒドロベンゾ[d]チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、および3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンが含まれる。スピロ二環式ヘテロシクリルは、1つのみの環原子を共有する2つの環を有する。第1の環は、単環式ヘテロシクリルであり、第2の環は、単環式炭素環シクロアルキルまたはフェニルなどまたは単環式ヘテロシクリルである。例えば、第2の環は、C3~C6シクロアルキルである。あるいは、第2の環はフェニルである。スピロ二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アザスピロ[4.4]ノナン、7-アザスピロ[4.4]ノナン、アザスピロ[4.5]デカン、8-アザスピロ[4.5]デカン、アザスピロ[5.5]ウンデカン、3-アザスピロ[5.5]ウンデカンおよび3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンが含まれる。架橋二環式ヘテロシクリルは、3つ以上の隣接する環原子を共有する2つの環を有する。第1の環は、単環式ヘテロシクリルであり、他方の環は、単環式炭素環シクロアルキルまたはフェニルなどまたは単環式ヘテロシクリルである。架橋二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アザビシクロ[3.3.1]ノナン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンが含まれる。多環式ヘテロシクリルは、1つがヘテロシクリルである3つ以上の環例えば、三環系をもたらす3つの環を有し、隣接する環は、少なくとも1つの環原子を共有する。多環系には、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系が含まれる。縮合多環系は、2つの隣接する環原子を共有する少なくとも2つの環を有する。スピロ多環系は、1つのみの環原子を共有する少なくとも2つの環を有する。架橋多環系は、3つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも2つの環を有する。ヘテロアリールまたは複素芳香環は、5~12員の一価の複素環式芳香族単環基または二環基を意味する。ヘテロアリールは、N、O、およびSから独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つのヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールには、以下に限定はされないが、フラン、オキサゾール、チオフェン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアジン、1,2,4-トリアゾール、1,2,5-チアジアゾール1,1-ジオキシド、1,2,5-チアジアゾール1-オキシド、1,2,5-チアジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,3,5-トリアジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、およびチアゾールが含まれる。二環式ヘテロアリール環には、以下に限定はされないが、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8-ナフチリジン、およびプテリジンなどの、ビシクロ[4.4.0]およびビシクロ[4.3.0]縮合環系が含まれる。特定の実施形態において、環Aの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Aに縮合された飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して置換される。例示的な置換基には、ハロ、-C1~C4アルキル、-OH、=O、-O-C1~C4アルキル、-C1~C4アルキレン-O-C1~C4アルキル、ハロ置換-C1~C4アルキル、ハロ置換-O-C1~C4アルキル、および-CO-C1~C4アルキルが含まれる。本明細書において使用されるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。アルコキシは、酸素連結原子を介して結合されたアルキル基を意味する。C1~C6-アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。ハロアルキルおよびハロシクロアルキルには、各ハロゲンが、独立して、フッ素、塩素、および臭素から選択されるモノ、ポリ、およびパーハロアルキル基が含まれる。ハロゲンおよびハロは、本明細書において同義的に使用され、それぞれフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。フルオロは-Fを意味する。本明細書において使用される際、フルオロ置換-C1~C4アルキルは、1つ以上の-F基で置換されたC1~C4アルキルを意味する。フルオロ置換-C1~C4アルキルの例には、以下に限定はされないが、-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2H、-CH2CH2Fおよび-CH2CH2CF3が含まれる。天然アミノ酸側鎖部分は、天然アミノ酸中に存在する任意のアミノ酸側鎖部分を指す。本発明の別の実施形態は、1種以上の薬学的に許容できる担体および/または希釈剤と、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物である。薬学的に許容できる担体および薬学的に許容できる希釈剤は、動物またはヒトに適切に投与されるとき、通常、有害反応を生じず、薬剤物質すなわち、本発明の化合物の媒体として用いられる、本発明の組成物の製剤に使用するのに十分な純度および品質を有する非治療的成分を意味する。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩も含まれる。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含む本発明の化合物の酸塩は、本化合物を好適な有機または無機酸と反応させ、薬学的に許容できる陰イオン塩形態をもたらすことによって得ることができる。陰イオン塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩estolate、エシル酸塩esylate、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩glycollylarsanilate、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩mucate、ナプシル酸塩napsylate、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジドtriethiodide塩が含まれる。カルボン酸または他の酸性官能基を含む本発明の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる陽イオンを与える塩基で作製されてもよく、アルカリ金属塩特に、ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属塩特に、カルシウムおよびマグネシウム、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-2-ヒドロキシエチルアミン、トリ-2-ヒドロキシエチルアミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N’-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容できる有機塩基から作製される塩を含む。本発明は、様々な異性体およびその混合物も含む。本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体で存在してもよい。立体異性体は、その空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含有することにより、鏡像が重なり合わない立体異性体対である。エナンチオマーは、互いに鏡像であり、重なり合わない分子対の1つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には2つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有することにより、鏡像として関連しない立体異性体である。RおよびSは、1つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。キラル中心がRまたはSと定義されていないとき、純粋なエナンチオマーまたは両方の配置が混ざったもののいずれかが存在する。ラセミ化合物またはラセミ混合物は、等モル量の2つのエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない;すなわち、偏光面を回転しない。本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により個々の異性体として調製されるか、または異性体混合物から分解されてもよい。従来の分解技術は、光学活性酸を用いて、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成しその後、分別結晶化および遊離塩基の再生が続く、光学活性アミンを用いて、異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成しその後、分別結晶化および遊離酸の再生が続く、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて、異性体対の異性体の各々のエステルまたはアミドを形成しその後、クロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去が続く、あるいは様々な周知のクロマトグラフィー法を用いて、出発材料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分解することを含む。開示される化合物の立体化学が、構造によって命名または表現されるとき、命名または表現される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも60重量、70重量、80重量、90重量、99重量または99.9重量の純度である。単一のエナンチオマーが、構造によって命名または表現されるとき、命名または表現されるエナンチオマーは、少なくとも60重量、70重量、80重量、90重量、99重量または99.9重量光学的に純粋である。重量基準での光学純度パーセントは、存在するエナンチオマーの重量を、存在するエナンチオマーとその光学異性体の重量を合わせた重量で除算した比率である。本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患を治療または予防する方法も提供する。テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって、治療、予防または改善することができる疾病または疾患を指す。テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、感染症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化、角膜潰瘍、肺気腫、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、多発性硬化症、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、前立腺炎、腫瘍増殖および浸潤、転移、糖尿病、糖尿病タンパク尿、びまん性汎細気管支炎;大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨、軟骨退化、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患、心疾患、若年性糖尿病、急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む呼吸器感染症;ヴェグナー肉芽腫、好中球性皮膚症および疱疹状皮膚炎などの他の炎症性疾患、白血球破砕性血管炎、水疱型エリテマトーデス、膿疱性乾癬、持久性隆起性紅斑;白斑;円板状エリテマトーデス;壊疽性膿皮症;膿疱性乾癬;眼瞼炎、またはマイボーム腺炎;アルツハイマー病;加齢性黄斑変性症;急性および慢性胃腸炎および大腸炎;急性および慢性膀胱炎および尿道炎;急性および慢性皮膚炎;急性および慢性結膜炎;急性および慢性漿膜炎;尿毒症性心膜炎;急性および慢性胆嚢炎;嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎;急性および慢性ブドウ膜炎;薬物反応;虫刺傷;火傷および日焼け、骨量疾患、急性肺障害、慢性肺疾患、虚血、脳卒中または虚血性脳卒中、皮膚の創傷、大動脈または血管動脈瘤、糖尿病性網膜症、脳出血、血管新生、およびテトラサイクリン化合物が有効であることが分かっている他の病態例えば、それぞれが参照により本明細書に明示的に援用される米国特許第5,789,395号明細書;同第5,834,450号明細書;同第6,277,061号明細書および同第5,532,227号明細書を参照のことが含まれる。さらに、任意の疾病または病態を治療するための方法は、一酸化窒素、金属プロテアーゼ、炎症性メディエータおよびサイトカイン、活性酸素種、走化性、リンパ球転換、遅延型過敏症、抗体産生、食作用、および食細胞の酸化的代謝を含む免疫応答の構成要素の発現および/または機能を調節することから利益を得られる。C-反応性タンパク、シグナル伝達経路例えば、FAKシグナル伝達経路の発現および/または機能、および/またはCOX-2およびPGE2産生の発現の増大を調節することから利益を得られる任意の疾病または病態を治療するための方法が包含される。血管新生の抑制から利益を得られる任意の疾病または病態を治療するための方法が包含される。本発明の化合物を用いて、下痢、尿路感染症、創傷、蜂巣炎、および膿瘍を含む皮膚および皮膚組織の感染症、耳、鼻および咽喉の感染症、乳腺炎などの哺乳類および動物の重要な疾病を予防または治療することができる。さらに、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて腫瘍を治療するための方法も含まれるvanderBozertetal.,CancerRes.,48:6686-66901988。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な感染症には、以下に限定はされないが、皮膚感染症、胃腸感染症、尿路感染症、泌尿生殖器感染症、呼吸器感染症、鼻腔感染症、中耳炎、全身感染症、腹腔内感染症、腎盂腎炎、肺炎、細菌性膣炎、連鎖球菌性咽喉痛、慢性細菌性前立腺炎、婦人科感染症および骨盤内感染症、細菌性の性感染症、眼および耳の感染症、コレラ、インフルエンザ、気管支炎、にきび、乾癬、酒さ、膿痂疹、マラリヤ、梅毒および淋病を含む性感染症、レジオネラ症、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Q熱、発疹チフス、腺ペスト、ガス壊疽、院内感染、レプトスピラ症、百日咳、鼠径リンパ肉芽腫に関与する薬剤により引き起こされる炭疽および感染症、封入体結膜炎、またはオウム病が含まれる。感染症は、細菌性、真菌性、寄生性およびウイルス性感染症他のテトラサイクリン化合物に耐性があるものを含むであり得る。一実施形態において、感染症は、呼吸器感染症である。特定の態様において、呼吸器感染症は、市中細菌性肺炎CABPである。より特定の実施形態において、呼吸器感染症、例えば、CABPは、黄色ブドウ球菌S.aureus、肺炎連鎖球菌S.pneumoniae、化膿連鎖球菌S.pyogenes、インフルエンザ菌H.influenza、M.カタラーリスM.catarrhalisおよびレジオネラニューモフィラLegionellapneumophilaから選択される細菌によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、皮膚感染症である。特定の態様において、皮膚感染症は、急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症ABSSSIである。より特定の実施形態において、皮膚感染症、例えばABSSSIは、黄色ブドウ球菌S.aureus、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌CoNS、化膿連鎖球菌S.pyogenes、S.アガラクチアS.agalactiae、大便連鎖球菌E.faecalisおよびフェシウム菌E.faeciumから選択される細菌によって引き起こされる。一実施形態において、感染症は、細菌例えば、嫌気性菌または好気性菌によって引き起こされ得る。別の実施形態において、感染症は、グラム陽性菌によって引き起こされる。この実施形態の特定の態様において、感染症は、以下に限定はされないが、ブドウ球菌属Staphylococcusspp.、連鎖球菌属Streptococcusspp.、腸球菌属Enterococcusspp.、バチルス属Bacillusspp.、リステリア属Listeriaspp.を含むバチルス綱Bacilli;以下に限定はされないが、プロピオニバクテリウム属Propionibacteriumspp.、コリネバクテリウム属Corynebacteriumspp.、ノカルジア属Nocardiaspp.、アクチノバクテリア属Actinobacteriaspp.を含むアクチノバクテリア門Actinobacteria、および以下に限定はされないが、クロストリジウム属Clostridiumspp.を含むクロストリジウム綱Clostridiaから選択されるグラム陽性菌によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、黄色ブドウ球菌S.aureus、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌CoNS、肺炎連鎖球菌S.pneumoniae、化膿連鎖球菌S.pyogenes、S.アガラクチアS.agalactiae、大便連鎖球菌E.faecalisおよびフェシウム菌E.faeciumから選択されるグラム陽性菌によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、グラム陰性菌によって引き起こされる。この実施形態の一態様において、感染症は、大腸菌Escherichiacoli、サルモネラSalmonella、赤痢菌Shigella、他の腸内細菌科Enterobacteriaceae、シュードモナスPseudomonas、モラクセラMoraxella、ヘリコバクターHelicobacter、ステノトロフォモナスStenotrophomonas、ブデロビブリオBdellovibrio、酢酸菌、レジオネラLegionellaまたはボルバキアWolbachiaなどのアルファ-プロテオバクテリアを含む、プロテオバクテリア門Proteobacteria例えば、ベータプロテオバクテリアBetaproteobacteriaおよびガンマプロテオバクテリアGammaproteobacteriaによって引き起こされる。別の態様において、感染症は、シアノバクテリア、スピロヘータ、緑色硫黄細菌または緑色非硫黄細菌から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。この実施形態の特定の態様において、感染症は、腸内細菌科Enterobactericeae例えば、広域スペクトルβ-ラクタマーゼおよび/またはカルバペネマーゼを含むものを含む、大腸菌E.coli、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、バクテロイデス門Bacteroidetes例えば、バクテロイデスフラギリスBacteroidesfragilis、ビブリオ科Vibrionaceaeコレラ菌Vibriocholerae、パスツレラ科Pasteurellaceae例えば、インフルエンザ菌Haemophilusinfluenzae、シュードモナス科Pseudomonadaceae例えば、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、ナイセリア科Neisseriaceae例えば髄膜炎菌Neisseriameningitidis、リケッチアRickettsiae、モラクセラ科Moraxellaceae例えば、モラクセラカタラーリスMoraxellacatarrhalis、プロテアエProteeaeの任意の種、アシネトバクター属Acinetobacterspp.、ヘリコバクター属Helicobacterspp.、およびカンピロバクター属Campylobacterspp.から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、腸内細菌科Enterobacteriaceae例えば、大腸菌E.coli、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、シュードモナスPseudomonas、およびアシネトバクター属Acinetobacterspp.からなる群から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、肺炎桿菌K.pneumoniae、サルモネラSalmonella、腸内連鎖球菌E.hirae、A.バウマニA.baumanii、M.カタラーリスM.catarrhalis、インフルエンザ菌H.influenzae、緑膿菌P.aeruginosa、フェシウム菌E.faecium、大腸菌E.coli、黄色ブドウ球菌S.aureus、および大便連鎖球菌E.faecalisからなる群から選択される生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、インフルエンザ菌H.influenza、M.カタラーリスM.catarrhalisおよびレジオネラニューモフィラLegionellapneumophilaから選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。一実施形態において、感染症は、その感染過程の一環として細胞内に増殖する生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、リケッチア目Rickettsiales;クラミジア門Chlamydiae;クラミジア目Chlamydiales;レジオネラ属Legionellaspp.;以下に限定はされないが、マイコプラズマ属Mycoplasmaspp.例えば肺炎マイコプラズマMycoplasmapneumoniae;マイコバクテリウム属Mycobacteriumspp.例えば、結核菌Mycobacteriumtuberculosisを含むモリクテス綱Mollicutes;およびスピロヘータ門Spriochaetales例えばボレリア属Borreliaspp.およびトレポネマ属Treponemaspp.からなる群から選択される生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、全教示内容が参照により本明細書に援用されるhttp://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.aspに記載される生物兵器防衛カテゴリーACategoryABiodefenseの生物によって引き起こされる。カテゴリーAの生物の例には、以下に限定はされないが、炭疽菌Bacillusanthracis炭疽、ペスト菌Yersiniapestisペスト、ボツリヌス菌Clostridiumbotulinumボツリヌス中毒症または野兎病菌Francisellatularensis野兎病が含まれる。別の実施形態において、感染症は、炭疽菌Bacillusanthracis感染症である。炭疽菌Bacillusanthracis感染症には、炭疽菌Bacillusanthracisまたはセレウス菌Bacilluscereus群の細菌の他のメンバーへの露出または露出の疑いから引き起こされるかまたはそれから生じる任意の状態、疾病、または疾患が含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なさらなる感染症には、以下に限定はされないが、炭疽、ボツリヌス中毒症、腺ペスト、および野兎病が含まれる。別の実施形態において、感染症は、全教示内容が参照により本明細書に援用されるhttp://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.aspに記載される生物兵器防衛カテゴリーBCategoryBBiodefenseの生物によって引き起こされる。カテゴリーBの生物の例には、以下に限定はされないが、ブルセラ属Brucellaspp、ウェルシュ菌Clostridiumperfringens、サルモネラ属Salmonellaspp.、大腸菌EscherichiacoliO157:H7、赤痢菌属Shigellaspp.、鼻疽菌Burkholderiamallei、類鼻疽菌Burkholderiapseudomallei、オウム病クラミジアChlamydiapsittaci、コクシエラバーネッティCoxiellaburnetii、ブドウ球菌エンテロトキシンStaphylococcalenterotoxinB、リケッチアプロワツェキイRickettsiaprowazekii、コレラ菌Vibriocholerae、およびクリプトスポリジウムパルバムCryptosporidiumparvumが含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なさらなる感染症には、以下に限定はされないが、ブルセラ症、ウェルシュ菌Clostridiumperfringens、食中毒、鼻疽、類鼻疽、オウム病、Q熱、および水系感染症が含まれる。さらに別の実施形態において、感染症は、上記の1種または2種以上の生物によって引き起こされ得る。このような感染症の例には、以下に限定はされないが、腹腔内感染症大腸菌E.coliのようなグラム陰性種とB.フラギリスB.fragilisのような嫌気性菌との混合物であることが多い、糖尿病足病変連鎖球菌属Streptococcus、セラシア属Serratia、ブドウ球菌属Staphylococcusおよび腸球菌属Enterococcusspp.、嫌気性菌の様々な組合せS.E.Dowd,etal.,PloSone2008;3:e3326、その全教示内容が参照により本明細書に援用されるおよび呼吸器疾患特に、嚢胞性線維症のような慢性的感染症の患者-例えば、黄色ブドウ球菌S.aureusプラス緑膿菌P.aeruginosaまたはインフルエンザ菌H.influenzae、非定型病原体、創傷および膿瘍様々なグラム陰性およびグラム陽性菌、特にMSSA/MRSA、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、腸球菌enterococci、アシネトバクターAcinetobacter、緑膿菌P.aeruginosa、大腸菌E.coli、B.フラギリスB.fragilis、および血流感染症13が多菌性であったH.Wisplinghoff,etal.,Clin.Infect.Dis.2004;39:311-317、全教示内容が参照により本明細書に援用されるが含まれる。一実施形態において、感染症は、1種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、テトラサイクリンまたは第1および第2世代のテトラサイクリン抗生物質例えば、ドキシサイクリンまたはミノサイクリンの任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、メチシリンに耐性がある生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、チゲサイクリンまたは任意の他のテトラサイクリン誘導体に耐性がある生物によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、β-ラクタムまたはセファロスポリン抗生物質に耐性がある生物あるいはペネムまたはカルバペネムに耐性がある生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、抗菌ペプチドまたはバイオシミラー治療処置に耐性がある生物によって引き起こされる。抗菌ペプチド宿主防御ペプチドとも呼ばれるは、自然免疫応答の進化的に保存された要素であり、全ての生物種に見られる。この場合、抗菌ペプチドは、陰イオン性ペプチド、直鎖陽イオン性α-ヘリカルペプチド、特定のアミノ酸に富んだすなわち、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、グリシン、トリプトファンに富んだ陽イオン性ペプチド、ならびに、システインを含有し、ジスルフィド結合を形成する陰イオン性および陽イオン性ペプチドの類似体である任意の天然分子または任意の半/合成分子を指す。別の実施形態において、感染症は、マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミン抗生物質、オキサゾリジノン、およびプレウロムチリンに耐性がある生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、PTK07967-ジメチルアミノ、9-2,2-ジメチル-プロピル-アミノメチルサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、多剤耐性病原体任意の2種以上の抗生物質に対して中程度または完全耐性を有するによって引き起こされる。さらなる実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、細菌感染症ではない。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、実質的に非抗菌性である。例えば、本発明の非抗菌性化合物は、当該技術分野において公知の測定法および/または実施例151に示される測定法によって測定した際に、約4μg/mlを超えるMIC値を有し得る。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、抗菌性および非抗菌性の両方の効果を有する。テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、炎症過程関連状態IPASに関連する疾病または疾患も含まれる。炎症過程関連状態という用語には、炎症または炎症性因子例えば、マトリックスメタロプロテアーゼMMP、一酸化窒素NO、TNF、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞防御系、サイトカイン、脂質の代謝産物、プロテアーゼ、毒性基、接着分子などが、異常な量、例えば、対象を変化させる、例えば、対象に利益を与えるのに有利であり得る量で含まれるかまたは存在する状態が含まれる。炎症過程は、生体組織の損傷に対する応答である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌または他の因子に起因し得る。急性炎症は、短期間であり、数日しか続かない。しかしながら、より長く続く場合には、慢性炎症と呼ばれることがある。IPASには、炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患は、一般に、熱、発赤、腫れ、疼痛、および機能喪失によって特徴付けられる。炎症性疾患の原因の例には、以下に限定はされないが、微生物感染症例えば、細菌感染症および真菌感染症、物理的因子例えば、火傷、放射線、および外傷、化学的因子例えば、毒素および腐食性物質、組織壊死および様々なタイプの免疫学的反応が含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な炎症性疾患の例には、以下に限定はされないが、変形性関節症、関節リウマチ、急性および慢性感染症ジフテリアおよび百日咳を含む、細菌および真菌;急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む上気道感染症;急性および慢性胃腸炎および大腸炎;炎症性腸疾患;急性および慢性膀胱炎および尿道炎;脈管炎;敗血症;腎炎;膵炎;肝炎;紅斑性狼瘡;例えば、湿疹、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、および急性および慢性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患;急性および慢性結膜炎;急性および慢性漿膜炎心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎;尿毒症性心膜炎;急性および慢性胆嚢;急性および慢性膣炎;急性および慢性ブドウ膜炎;薬物反応;虫刺傷;火傷熱傷、化学火傷、および電気火傷;および日焼けが含まれる。IPASには、マトリックスメタロプロテアーゼ関連状態MMPASも含まれる。MMPASには、異常な量のMMPまたはMMP活性を特徴とする状態が含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なマトリックスメタロプロテアーゼ関連状態MMPASの例には、以下に限定はされないが、動脈硬化症、角膜潰瘍、肺気腫、変形性関節症、多発性硬化症Liedtkeら、Ann.Neurol.1998、44:35~46;Chandlerら、J.Neuroimmunol.1997、72:155~71、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性疾患、腫瘍増殖および浸潤Stetler-Stevensonら、Annu.Rev.CellBiol.1993、9:541~73;Tryggvasonら、Biochim.Biophys.Acta1987、907:191~217;Liら、Mol.Carcillog.1998、22:84~89、転移、急性肺障害、脳卒中、虚血、糖尿病、大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨および軟骨退化Greenwaldら、Bone1998,22:33~38;Ryanら、Curr.Op.Rheumatol.1996、8:238~247が含まれる。他のMMPASには、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第5,459,135号明細書;同第5,321,017号明細書;同第5,308,839号明細書;同第5,258,371号明細書;同第4,935,412号明細書;同第4,704,383号明細書、同第4,666,897号明細書、および米国再発行特許RE34,656号明細書に記載されるものが含まれる。さらなる実施形態において、IPASには、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第5,929,055号明細書;および同第5,532,227号明細書に記載される疾患が含まれる。テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、NO関連状態に関連する疾病または疾患も含まれる。NO関連状態という用語には、一酸化窒素NOまたは誘導型一酸化窒素合成酵素iNOSに関与するかまたはそれに関連する状態が含まれる。NO関連状態には、異常な量のNOおよび/またはiNOSを特徴とする状態が含まれる。好ましくは、NO関連状態は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することによって治療することができる。米国特許第6,231,894号明細書;同第6,015,804号明細書;同第5,919,774号明細書;および同第5,789,395号明細書に記載される疾患、疾病および状態も、NO関連状態として含まれる。これらの特許の各々の全内容が、参照により本明細書に援用される。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なNO関連状態に関連する疾病または疾患の例には、以下に限定はされないが、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患アルツハイマー病およびハンチントン病、心疾患梗塞後の再かん流関連傷害、若年性糖尿病、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、急性、反復性および慢性感染症細菌感染症、ウイルス感染症および真菌感染症;急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む呼吸器感染症;急性および慢性胃腸炎および大腸炎;急性および慢性膀胱炎および尿道炎;急性および慢性皮膚炎;急性および慢性結膜炎;急性および慢性漿膜炎心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎;尿毒症性心膜炎;急性および慢性胆嚢;嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎;急性および慢性ブドウ膜炎;薬物反応;虫刺傷;火傷熱傷、化学火傷、および電気火傷;および日焼けが含まれる。別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、癌である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な癌の例には、全ての固形腫瘍、すなわち癌種、例えば、腺癌、および肉腫が含まれる。腺癌は、腺組織に由来する癌種、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌種である。肉腫には、細胞が胎生結合組織のような線維または均質物質に埋め込まれた腫瘍が広く含まれる。本発明の方法を用いて治療され得る癌種の例には、以下に限定はされないが、前立腺、乳房、卵巣、睾丸、肺、結腸および乳房の癌種が含まれる。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの治療に限定されず、任意の臓器系に由来する任意の固形腫瘍まで拡大される。治療可能な癌の例には、以下に限定はされないが、結腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、および様々な他の癌も含まれる。本発明の方法は、例えば、前立腺、乳房、腎臓、卵巣、睾丸、および結腸の癌増殖などの、腺癌における癌増殖も抑制する。一実施形態において、本発明の方法によって治療される癌には、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第6,100,248号明細書;同第5,843,925号明細書;同第5,837,696号明細書;または同第5,668,122号明細書に記載されるものが含まれる。あるいは、テトラサイクリン化合物は、癌の再発の可能性を防止または減少して、例えば、外科的切除または放射線治療後の残存癌を治療するのに有用であり得る。本発明による有用なテトラサイクリン化合物は、他の癌治療と比較して、実質的に毒性がないため特に有利である。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、限定はされないが、化学療法などの標準的な癌治療と組み合わせて投与される。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なテトラサイクリン応答性の状態の例には、精神神経疾患および神経変性疾患の両方を含む神経疾患、以下に限定はされないが、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症ピック病など、パーキンソン病および他のびまん性レヴィー小体病、老年性認知症、ハンチントン病、ジルドラトゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症ALS、進行性核上麻痺、てんかん、およびクロイツフェルト-ヤコブ病;高血圧症および睡眠障害などの自律神経機能障害、ならびに鬱病、統合失調症、統合失調性感情障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害、または恐怖性障害などの精神神経疾患;学習または記憶障害、例えば、記憶喪失または加齢による記憶障害、注意欠陥障害、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、強迫性障害、精神活性物質の使用による障害、不安神経症、恐怖症、パニック障害、ならびに双極性情動障害、例えば、重度の双極性情動気分障害BP-1、双極性情動神経障害、例えば、片頭痛および肥満も含まれる。さらなる神経障害には、例えば、AmericanPsychiatricAssociation’sDiagnosticおよびStatisticalmanualofMentalDisordersDSMに挙げられるものが含まれ、その最新版の全体が参照により本明細書に援用される。別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、糖尿病である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な糖尿病には、以下に限定はされないが、若年性糖尿病、糖尿病、I型糖尿病、またはII型糖尿病が含まれる。さらなる実施形態において、タンパク質糖化は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって影響されない。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、限定はされないが、インスリン療法などの標準的な糖尿病治療と組み合わせて投与される。別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、骨量疾患である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な骨量疾患には、対象の骨に障害が生じる疾患、および骨の形成、補修または再形成が有利である状態が含まれる。例えば、骨量疾患には、骨粗鬆症例えば、骨強度および密度の減少、骨折、外科的処置に関連する骨形成例えば、顔面再建、骨形成不全症骨粗鬆症、低ホスファターゼ血症、パジェット病、線維性骨異形成、大理石骨病、骨髄腫による骨疾患、および原発性副甲状腺機能亢進症に関連するような骨のカルシウムの欠乏が含まれる。骨量疾患には、骨の形成、補修または再形成が対象にとって有利である全ての状態ならびに本発明のテトラサイクリン化合物を用いて治療可能な対象の骨または骨格系に関連する全ての他の疾患が含まれる。さらなる実施形態において、骨量疾患には、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第5,459,135号明細書;同第5,231,017号明細書;同第5,998,390号明細書;同第5,770,588号明細書;米国再発行特許RE34,656号明細書;米国特許第5,308,839号明細書;同第4,925,833号明細書;同第3,304,227号明細書;および同第4,666,897号明細書に記載されるものが含まれる。別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、急性肺障害である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な急性肺障害には、成人呼吸窮迫症候群ARDS、ポンプ後症候群PPS、および外傷が含まれる。外傷には、外因性の因子または事象によって生じる生体組織に対する何らかの損傷が含まれる。外傷の例には、以下に限定はされないが、挫滅外傷、硬質表面との接触、あるいは肺に対する切断または他の損傷が含まれる。本発明のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、慢性肺疾患も含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な慢性肺疾患の例には、以下に限定はされないが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患COPD、および肺気腫が含まれる。さらなる実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な急性および/または慢性肺疾患には、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第5,977,091号明細書;同第6,043,231号明細書;同第5,523,297号明細書;および同第5,773,430号明細書に記載されるものが含まれる。さらに別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、上述したものならびに参照により本明細書に援用される米国特許第6,231,894号明細書;同第5,773,430号明細書;同第5,919,775号明細書および同第5,789,395号明細書に記載されるような疾患を治療することができる。さらに他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、疼痛、例えば、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛を治療することができる。疼痛は、急性または慢性のいずれかであり得る。別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、皮膚の創傷である。本発明は、急性外傷例えば、切傷、火傷、擦傷などに対する上皮化組織例えば、皮膚、粘膜の治癒反応を改善するための方法も提供する。本方法は、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、上皮化組織が急性創傷を治癒する能力を改善することを含む。本方法は、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を速めることができる。本方法は、MMPのコラーゲン分解および/またはゼラチン分解活性を低下させることによって、上皮化組織のタンパク質分解活性を低下させることもできる。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩は、皮膚の表面に例えば、局所的に投与される。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、皮膚の創傷、ならびに、例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第5,827,840号明細書;同第4,704,383号明細書;同第4,935,412号明細書;同第5,258,371号明細書;同第5,308,839号明細書、同第5,459,135号明細書;同第5,532,227号明細書;および同第6,015,804号明細書に記載されるような他の疾患を治療する。さらに別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、対象例えば、大動脈または血管動脈瘤を有するか、またはそのリスクのある対象などの血管組織における大動脈または血管動脈瘤である。テトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩は、血管動脈瘤のサイズを減少させるのに有効であり得るかまたは動脈瘤が予防されるように、血管動脈瘤の発現前に対象に投与され得る。一実施形態において、血管組織は、動脈、例えば、大動脈、例えば、腹部大動脈である。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第6,043,225号明細書および同第5,834,449号明細書に記載される疾患を治療する。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に開示される本発明の方法において、単独でまたは1種以上の治療剤と組み合わせて用いることができる。別の治療剤または治療と組み合わせるという文言には、単一の組合せの剤形または複数の個別の剤形のいずれかでの、テトラサイクリン化合物の、他の治療剤または治療との同時投与、最初にテトラサイクリン化合物を投与した後、他の治療剤または治療を施すこと、および他の治療剤の投与または治療を最初に行った後、テトラサイクリン化合物を投与することが含まれる。他の治療剤は、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患の症状を治療、予防または減少させることが当該技術分野において知られている任意の薬剤であり得る。さらなる治療剤の選択は、治療される特定のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患に基づいて行われる。このような選択は、治療医の知識の範囲内である。さらに、他の治療剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与されると、患者に利益のある任意の薬剤であり得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、単独でまたは1種以上の抗生物質および/または免疫調節剤例えば、デオキシコール酸、マクロカインMacrokine、アバタセプト、ベラタセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ゴリムマブ、およびFKBP/シクロフィリン/カルシニューリン:タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムスと組み合わせて用いることができる。本明細書において使用される際、対象という用語は、治療または予防を必要としている哺乳類、例えば、ペット例えば、イヌ、ネコなど、家畜例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどおよび実験動物例えば、ラット、マウス、モルモットなどを意味する。通常、対象は、特定の治療を必要としているヒトである。本明細書において使用される際、治療するまたは治療という用語は、所望の薬理学的効果および/または生理学的効果を得ることを指す。この効果には、以下の結果のうちの1つ以上を部分的または実質的に得ることが含まれ得る:疾病、疾患または症候群の程度を部分的または完全に減少させること;疾患に関連する臨床症状または指標を向上または改善すること;疾病、疾患または症候群の進行の可能性を遅延、抑制または減少させること。本明細書において使用される際、予防するまたは予防は、疾病、疾患または症候群の発病または発現の可能性を減少させることを指す。有効量は、対象における所望の生物学的応答を引き起こす活性化合物薬剤の量を意味する。一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、約0.01mg/kg/日~約1000mg/kg/日、約0.1mg/kg/日~約100mg/kg/日、または約0.5mg/kg/日~約50mg/kg/日である。本発明は、本発明の化合物の1種以上と、任意選択の薬学的に許容できる担体とを混合することを含む、組成物を作製するための方法をさらに含み;従来の製薬技術を含む、このような方法から得られる組成物を含む。本発明の組成物は、閉塞、静脈内ボーラスと注入の両方、吸入、および注射腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、または非経口を用いるかまたは用いない眼内、経口、経鼻、経皮、局所製剤を含む。本組成物は、眼内、経口、鼻腔内、舌下、非経口、または直腸内、あるいは吸入または吹送投与のための錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌点眼剤、または眼内送達器具即時放出、徐放、または持続放出を促進するコンタクトレンズなど、非経口溶液または懸濁液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、点滴薬、アンプル、自動注入器具、または坐薬などの投薬単位であってよい。経口投与に好適な本発明の組成物には、丸薬、錠剤、カプレット、カプセルそれぞれ即時放出、徐放、および持続放出製剤を含む、顆粒および粉末などの固体形態;ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、乳剤、および懸濁液などの液体形態が含まれる。眼内投与に有用な形態には、滅菌溶液または眼内送達器具が含まれる。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳剤、および懸濁液が含まれる。本発明の組成物は、1週間に1回または1カ月に1回の投与に好適な形態で投与されてもよい。例えば、活性化合物の不溶性塩を、筋肉内注射用のデボー製剤例えば、デカン酸塩を提供するかまたは点眼投与用溶液を提供するように適合させてもよい。本発明の組成物を含有する剤形は、治療効果を与えるのに必要な有効量の活性成分を含有する。本組成物は、約5,000mg~約0.5mg好ましくは、約1,000mg~約0.5mgの本発明の化合物またはその塩形態を含有してもよく、選択される投与形態に好適な任意の形態へと構成されてもよい。本組成物は、1日当たり約1~約5回投与され得る。連日投与または後の周期的投与post-periodicdosingが用いられ得る。経口投与については、本組成物は、例えば、500~0.5ミリグラムの活性化合物を含有する錠剤またはカプセルの形態であるのが好ましい。用量は、治療される特定の患者に関連する因子例えば、年齢、体重、食事、および投与時間、治療される病態の重症度、用いられる化合物、投与形態、および製剤の濃度に応じて異なる。経口組成物は、均質な組成物として配合されるのが好ましく、活性成分は、混合物全体に均一に分散され、等量の本発明の化合物を含有する投薬単位へと容易に細かく分けることができる。好ましくは、本組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、1種以上の任意選択的に存在する医薬担体でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤、および崩壊剤など、1種以上の任意選択的に存在する不活性医薬賦形剤水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤、およびシロップなど、1種以上の任意選択的に存在する従来の錠剤化成分コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および様々なゴムのいずれかなど、および任意選択の希釈剤水などと混合することによって調製される。結合剤には、でんぷん、ゼラチン、天然糖例えば、グルコースおよびベータ-ラクトース、コーンシロップならびに天然および合成ゴム例えば、アカシアおよびトラガカントが含まれる。崩壊剤には、でんぷん、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトが含まれる。錠剤およびカプセルは、有利な経口投薬単位形態である。錠剤は、標準的な技術を用いて、糖衣をかけられるかまたはフィルムコートされてもよい。錠剤はまた、長期間の制御放出治療効果を与えるためにコートまたは他の方法で複合されてもよい。剤形は、内側投薬および外側投薬成分を含んでもよく、外側成分は、内側成分を覆う外皮の形態である。2つの成分は、胃中での分解に耐性があり例えば、腸溶性層、内側成分が十二指腸中に無傷で通過することが可能な層あるいは放出を遅延または持続させる層によってさらに分離されてもよい。様々な腸溶性および非腸溶性層またはコーティング材料ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコール、および酢酸セルロースまたはそれらの組合せなどが用いられ得る。本発明の化合物はまた、徐放組成物を介して投与されてもよく;本組成物は、本発明の化合物および生物分解性徐放担体例えば、ポリマー担体または薬学的に許容できる非生物分解性徐放担体例えば、イオン交換担体を含む。生物分解性および非生物分解性徐放担体は、当該技術分野において周知である。生物分解性担体を用いて、活性剤を保持し、好適な環境例えば、水性、酸性、塩基性などにおいて徐々に分解/溶解して、活性剤を放出する粒子またはマトリックスを形成する。このような粒子は、体液中で分解/溶解して、活性化合物を中に放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子またはナノ乳剤例えば、直径が約1~500nmの範囲、好ましくは直径が約50~200nm、最も好ましくは直径が約100nmである。徐放組成物を調製する方法において、徐放担体および本発明の化合物を、まず、有機溶媒に溶解または分散させる。得られた混合物を、任意選択の表面活性剤を含有する水溶液に添加して、乳剤を生成する。次に、有機溶媒を乳剤から蒸発させて、徐放担体と本発明の化合物とを含有する粒子のコロイド懸濁液を得る。本明細書に開示される化合物は、水溶液、好適に風味付けしたシロップ、水性または油懸濁液、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油により風味付けした乳剤などの液体形態、あるいはエリキシル剤または同様の医薬品媒体で、経口投与または注射のために組み込まれ得る。水性懸濁液用の好適な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン、およびゼラチンなどの合成および天然ゴムが含まれる。好適に風味付けした懸濁化剤または分散剤の液体形態には、合成および天然ゴムも含まれていてもよい。非経口投与については、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、一般に好適な防腐剤を含有する等張製剤が用いられる。化合物は、注射によって非経口投与されてもよい。非経口製剤は、適切な不活性液体担体に溶解されるかまたはそれと混合された活性成分からなり得る。許容できる液体担体は、通常、水性溶媒および溶解または防腐を助けるための他の任意選択の成分を含む。このような水性溶媒には、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水が含まれる。他の任意選択の成分には、植物油ラッカセイ油、綿実油、およびゴマ油など、および有機溶媒ソルケタール、グリセロール、およびホルミルなどが含まれる。滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化剤として用いられてもよい。非経口製剤は、活性成分を液体担体に溶解または懸濁させることによって調製され、それによって、最終的な投薬単位が、0.005~10重量の活性成分を含有する。他の添加剤には、防腐剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤、および鎮痛剤が含まれる。注射可能な懸濁液が調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられてもよい。本発明の化合物は、好適な鼻腔内媒体を用いて鼻腔内投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、吸入によって肺に直接投与されてもよい。本発明の化合物はまた、好適な局所経皮媒体または経皮パッチを用いることによって、局所投与または強化されてもよい。眼内投与については、本組成物は、眼科用組成物の形態であるのが好ましい。眼科用組成物は、好ましくは、点眼製剤として配合され、眼への投与を容易にするために適切な容器例えば、好適なピペットを備えたスポイトに充填される。好ましくは、本組成物は、精製水を用いて、滅菌されており、かつ水性である。本発明の化合物に加えて、眼科用組成物は、aポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの界面活性剤;b通常、約0.05~約5.0重量/体積の範囲の濃度の、セルロース、セルロース誘導体などの増粘剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマー、およびポリビニルピロリドン;c窒素を含み、かつFeなどの酸素を含まない吸収剤を任意選択的に含む容器に本組成物を貯蔵する代わりにまたはそれに加えて、約0.00005~約0.1重量/体積の濃度の、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤;d約0.01~0.5重量/体積の濃度のエタノール;およびe等張剤、緩衝液、防腐剤、および/またはpH調整剤などの他の賦形剤のうちの1つ以上を含有してもよい。眼科用組成物のpHは、4~8の範囲内であるのが望ましい。特定の実施形態において、本発明の組成物は、1つ以上のさらなる薬剤を含む。他の治療剤は、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患の症状を治療、予防または減少させることのできる薬剤であってよい。あるいは、他の治療剤は、本発明のテトラサイクリン化合物と組み合わせて投与されると、患者に利益のある任意の薬剤であり得る。本発明を、その実施形態の例を参照して特に示し説明してきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱せずに、形態および詳細の様々な変更を行うことができることが理解されよう。例示以下の略語は、本出願全体を通して用いられる。以下のスキーム1~13に表される工程のそれぞれの詳細な手順が、実施例の項に記載される。式IIの化合物を、実際の構造に応じて、スキーム7~9のうちの1つにしたがって調製した。スキーム7~9に用いられる中間体を、化合物の最終構造に適合するように、スキーム1~6のうちの1つにしたがって調製した。式II式中、Xがフルオロであるの化合物を、スキーム1によって調製される一般的なN-置換フェニル4-ベンジルオキシ-7-フルオロ-6-メチルイソインドリン-5-カルボキシレート中間体を用いて合成した。特定のN-置換フェニル4-ベンジルオキシ-7-フルオロ-6-メチルイソインドリン-5-カルボキシレート中間体への別の経路がスキーム2に示される。式II式中、Xがクロロであるの化合物を、スキーム3にしたがって調製される一般的なN-置換フェニル4-ベンジルオキシ-7-クロロ-6-メチルイソインドリン-5-カルボキシレート中間体を用いて合成した。式II式中、XがCF3であるの化合物を、スキーム4にしたがって調製される一般的なN-置換フェニル4-ベンジルオキシ-7-トリフルオロメチル-6-メチルイソインドリン-5-カルボキシレート中間体を用いて合成した。式II式中、XがOCH3であるの化合物を、スキーム5にしたがって調製される一般的なN-置換フェニル4-ベンジルオキシ-7-メトキシ-6-メチルイソインドリン-5-カルボキシレート中間体を用いて合成した。式II式中、XがNCH32であるの化合物を、スキーム6にしたがって調製される一般的なN-置換フェニル4-ベンジルオキシ-7-ジメチルアミノ-6-メチルイソインドリン-5-カルボキシレート中間体を用いて合成した。スキーム1~6で上に表される中間体S1-11、S2-1、S3-13、S4-10、S5-9、またはS6-2のいずれかをエノンS7-1と組み合わせた後、スキーム7にしたがって脱保護および還元することによって、式IIの化合物を合成した。式II式中、Xがフルオロであり、R1が、-COCH2NR2R3または水素であるの化合物を、スキーム8にしたがって調製した。式II式中、Xが水素であるの化合物を、スキーム9にしたがって対応する化合物式中、Xがクロロであるを還元することによって調製する。式IIIの化合物を、以下のスキーム10にしたがって、一般的なN-置換フェニル8-ベンジルオキシ-5-フルオロ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキシレート中間体S10-3によって合成する。式IVの化合物を、スキーム11にしたがって、一般的なN-置換フェニル5-ベンジルオキシ-8-フルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシレート中間体を用いて調製した。式V式中、R7aおよびR7bが一緒になって=Oを形成するの化合物を、スキーム12にしたがって合成する。式V式中、R7aおよびR7bが水素であるの化合物を、スキーム13にしたがって調製する。実施例1。フェニル4-ベンジルオキシ-2-tert-ブチル-7-フルオロ-6-メチルイソインドリン-5-カルボキシレートS1-11-1の調製。S1-2の合成。-78°Cで冷却された5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸S1-1、500mg、2.94mmol、Aldrich523097のTHF溶液に、s-BuLi4.60mL、1.40M、6.44mmol、2.2当量およびTMEDA0.97mL、6.47mmol、2.2当量のTHF溶液を添加した。反応物を-78°Cで2時間撹拌した。ヨウ化メチル1.10mL、17.64mmol、6当量を、反応混合物に滴下して添加した。反応物を、1時間にわたって25°Cまで温め、25°Cで1時間撹拌した。NaOH6N、20mLを添加した。得られた混合物を、t-ブチルメチルエーテル20mL×2で抽出した。水性層を、HCl6Nを用いてpH1まで酸性化し、EtOAc20mL×4で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させNa2SO4、濃縮したところ、510mgの粗生成物S1-2が得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.06dd,J=9.8,8.5Hz,1H,6.75dd,J=9.8,3.7Hz,1H,3.86s,3H,2.34d,J=2.4Hz,3H;MSESIm/z185.12MH.S1-3の合成。塩化オキサリル0.95mL、11.10mmol、5.5当量を、S1-2510mg、2.00mmolのCH2Cl2溶液15mL、無水に添加した。DMF0.1mLを得られた混合物に添加した。反応物を25°Cで1時間撹拌し、濃縮した。得られた固体を、15mLの無水CH2Cl2に再溶解させた。フェノール520mg、5.50mmol、2.8当量、DMAP670mg、5.6mmol、2.8当量、およびトリエチルアミン1.90mL、13.90mmol、7.0当量を反応混合物に添加した。反応物を25°Cで12時間撹拌し、濃縮した。EtOAcおよびH2Oを残渣に添加した。有機層をNaOH1N、H2O、および塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー40:1のヘキサン/EtOAcにより、400mgの化合物S1-32工程で52が得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.47-7.41m,2H,7.31-7.24m,3H,7.08dd,J=9.2,9.2Hz,1H,6.77dd,J=9.2,3.7Hz,1H,3.88s,3H,2.36d,J=2.3Hz,3H;MSESIm/z261.12MH.S1-4の合成。BBr31.85mL、1M、1.85mmol、1.2当量を、S1-3400mg、1.54mmolのCH2Cl2溶液8mLに-78°Cで添加した。反応物を、-78°Cから25°Cまで1.5時間撹拌し、飽和NaHCO3で急冷し、濃縮した。EtOAcおよびH2Oを反応混合物に添加した。水性層をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させNa2SO4、濃縮したところ、360mgの粗製のS1-4が得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ10.66s,1H,7.50-7.44m,2H,7.36-7.31m,1H,7.26-7.18m,3H,6.86dd,J=9.3,4.9Hz,1H,2.60d,J=2.4Hz,3H;MSESIm/z245.11MH.S1-5の合成。化合物S1-44.92g、95の純度、20mmolを酢酸50mLに溶解させ、臭素1.54mL、30mmolを、室温でシリンジを介して添加した。室温で2時間撹拌した後、LC/MSは、出発材料が消費されたことを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水3×100mLおよび塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、7.06gの化合物S1-5が淡黄色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ11.14s,1H,7.52d,J=9.2Hz,1H,7.49-7.43m,2H,7.36-7.30m,1H,7.21-7.16m,2H,2.55d,J=2.3Hz,3H.S1-6の合成。化合物S1-5粗製、1.06g、2.97mmolを、炭酸カリウム821mg、5.94mmol、2.0当量とともにアセトン20mLに溶解させ、氷浴中で0°Cまで冷却した。臭化ベンジル540μL、4.45mmol、1.5当量を滴下して添加した。2時間後、LC/MSは、出発材料が40消費されたことを示した。反応混合物を50°Cまでさらに1時間加熱したところ、出発材料が全て消費された。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、2.2gの粗製のS1-6が得られ、これをカラムクロマトグラフィーBiotage10gのカラム、ヘキサン中2~5の酢酸エチルの勾配によって精製したところ、1.03g2工程で84の純粋化合物S1-6が無色油として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.50-7.47m,2H,7.40-7.33m,6H,7.25t,J=7.3Hz,1H,7.04d,J=8.6Hz,2H,5.09s,2H,2.32d,J=1.8Hz,3H.S1-7の合成。n-BuLi1.6M、5.1mL、8.16mmol、1.5当量を、THF15mL中のジイソプロピルアミン1.15mL、8.16mmolに-78°Cで添加することによって、LDA溶液を調製した。反応混合物を-20°Cまで温め、15分間撹拌した。LDA溶液を-78°Cまで冷却した後、THF5mL中の化合物S1-62.26g、5.44mmolを滴下して添加し、橙赤色の溶液を形成した。10分後、DMF1.26mL、16.3mmol、3当量を滴下して添加した。反応溶液を1時間で-20°Cまで温め、NH4Cl水溶液で急冷した。LC/MSは、出発材料が全て消費されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、2.42gの粗製のS1-7が得られ、これをカラムクロマトグラフィーBiotage24gのカラム、ヘキサン中5~10の酢酸エチルの勾配によって精製したところ、2.23g92の純化合物S1-7が淡黄色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.37s,1H,7.51-7.47m,2H,7.40-7.33m,5H,7.27t,J=7.3Hz,1H,7.06-7.02m,2H,5.12s,2H,2.37d,J=2.3Hz,3H.S1-8の合成。化合物S1-7416mg、0.94mmolを、メタノール5mLに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム75.6mg、2mmolを数回に分けて添加した。添加中、ガス発生が観察された。室温で30分間撹拌した後、LC/MSは、出発材料が消費されたことを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水2×20mLおよび塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーBiotage10gのカラム、ヘキサン中5~20の酢酸エチルの勾配によって精製したところ、367mg87.7の純粋化合物S1-8が無色油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.37s,1H,7.49dd,J=7.8,2.3Hz,2H,7.40-7.33m,5H,7.25t,J=7.8Hz,1H,7.07-7.02m,2H,5.10s,2H,4.91dd,J=6.9,2.3Hz、2H,2.35d,J=2.3Hz,3H;MSESIm/z467.10,469.08MNa.S1-9の合成。i-プロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウム溶液ChemetallFooteCorporation、THF中の1.2M溶液、4.4mL、5.3mmolを、THF10mL中の化合物S1-8472mg、1.06mmolの-78°Cの溶液に添加した。反応混合物を1時間にわたって0°Cまで温めた。パラホルムアルデヒド318mg、10.6mmolを添加し、反応物を室温まで温めた。1時間後、反応混合物を40°Cまで加熱した。1時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーBiotage10gのカラム、ヘキサン中10~35のEtOAcの勾配によって精製したところ、337mg80のS1-9が高粘度の油として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.34m,7H,7.30-7.23m,1H,7.10d,J=7.8Hz,2H,5.08s,2H,4.85s,2H,4.76s,2H,2.39d,J=2.3Hz,3H;MSESIm/z419.19MNa.S1-10の合成。1,2-ジクロロエタン20mL中の化合物S1-92.98g、7.52mmol、1当量の溶液に、塩化チオニル2.18mL、30.1mmol、4当量および塩化テトラブチルアンモニウム174mg、0.76mmol、0.1当量を添加した。反応容器を密閉し、混合物を2時間にわたって80°Cまで加熱し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーRedisep、80g、ヘキサン中4~6のEtOAcの勾配によって精製したところ、2.66gのS1-1081がワックス状の白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.48-7.42m,2H,7.41-7.34m,4H,7.29-7.24m,1H,7.10-7.05m,2H,5/13s,2H,4.81s,4H,2.44-2.39m,3H;MSESIm/z431.14,433.16MH.S1-11-1の合成。化合物S1-10120mg、0.277mmol、t-ブチルアミン0.032mL、0.305mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.096mL、0.554mmolを、1,2-ジメトキシエタン1mL中で110°Cまで加熱した。2時間後、追加のt-ブチルアミン0.100mL、0.95mmolを添加した。さらに2時間後、追加のt-ブチルアミン0.500mL、4.75mmolを添加し、反応混合物を一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーBiotage10gのカラム、ヘキサン中5~20のEtOAcの勾配によって精製したところ、64.1mg53の生成物が得られた。ヘキサン中20のEtOAc中でRf=0.25;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.30m,7H,7.27-7.20m,1H,7.04d,J=7.8Hz,2H,5.02s,2H,4.08s,2H,4.04s,2H,2.33d,J=1.8Hz,3H,1.15s,9H;MSESIm/z434.29MH.S1-11-1について記載される方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。実施例2。S1-11-2。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41-7.30m,7H,7.25-7.20m,1H,7.05-7.00m,2H,5.01s,2H,4.67t,J=4.9Hz,1H,4.55t,J=4.9Hz,1H,4.08s,4H,3.08t,J=4.9Hz,1H,3.01t,J=4.9Hz,1H,2.34-2.32m,3H;MSESIm/z424.63MH.実施例3。S1-11-3。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.43-7.31m,7H,7.25-7.20m,1H,7.07-7.01m,2H,5.03s,2H,4.07s,4H,3.57t,J=5.5Hz,2H,3.41s,3H,2.95t,J=5.5Hz,2H,2.36-2.34m,3H;MSESIm/z436.38MH.実施例4。S1-11-4。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.37-7.31mm,7H,7.29-7.23m,1H,7.05-6.99m,2H,5.01s,2H,3.95s,3H,2.47d,J=6.1Hz,2H,2.33s,3H,1.83-1.72m,1H,0.95d,J=5.5Hz,6Hz;MSESIm/z434.27MH.実施例5。S1-11-5。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41-7.32m,7H,7.25-7.20m,1H,7.07-7.02m,2H,5.03s,2H,4.16-4.01m,5H,3.96-3.87m,1H,3.84-3.76m,1H,3.37-3.27m,1H,2.89-2.77m,2H,2.35s,3H,1.98-1.83m,2H,1.66-1.54m,1H;MSESIm/z462.82MH.実施例6。S1-11-6。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41-7.32m,7H,7.25-7.20m,1H,7.07-7.02m,2H,5.03s,2H,4.16-4.01m,5H,3.96-3.87m,1H,3.84-3.76m,1H,3.37-3.27m,1H,2.89-2.77m,2H,2.35s,3H,1.98-1.83m,2H,1.66-1.54m,1H;MSESIm/z462.80MH.実施例7。S1-11-7。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.44-7.30m,7H,7.25-7.20m,1H,7.08-7.00m,2H,5.04s,2H,4.06-3.95m,4H,2.82-2.71m,1H,2.35s,3H,1.18d,J=6.1Hz,6H;MSESIm/z420.62MH.実施例8。S1-11-8。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.43-7.30m,7H,7.25-7.20m,1H,7.08-7.01m,2H,5.04s,2H,4.06-3.95m,4H,2.67-2.56m,1H,2.35s,3H,1.72-1.57m,1H,1.51-1.37m,1H,1.13d,J=6.1Hz,3H,0.94t,J=7.0Hz,3H;MSESIm/z434.00MH.実施例9。S1-11-9。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.43-7.29m,7H,7.25-7.20m,1H,7.08-7.00m,2H,5.04s,2H,4.05-3.96m,4H,2.66-2.55m,1H2.34s,3H,1.72-1.57m,1H,1.51-1.37m,1H,1.13d,J=6.1Hz,3H,0.95t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z434.64MH.実施例10。S1-11-10。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.43-7.29m,7H,7.25-7.20m,1H,7.08-7.00m,2H,5.04s,2H,4.05-3.96m,4H,2.66-2.55m,1H2.34s,3H,1.72-1.57m,1H,1.51-1.37m,1H,1.13d,J=6.1Hz,3H,0.95t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z434.60MH.実施例11。S1-11-11。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.34m,7H,7.29-7.22m,1H,7.06-6.99m,2H,5.04s,2H,4.02-3.95m,4H,2.51-2.42m,1H,2.34s,3H,1.98-1.87m,1H,1.01d,J=6.1Hz,3H,0.95d,J=6.7Hz,3H,0.89d,J=6.7Hz,3H:MSESIm/z448.85MH.実施例12。S1-11-12。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.34m,7H,7.29-7.22m,1H,7.06-6.99m,2H,5.04s,2H,4.02-3.95m,4H,2.51-2.42m,1H,2.34s,3H,1.98-1.87m,1H,1.01d,J=6.1Hz,3H,0.95d,J=6.7Hz,3H,0.89d,J=6.7Hz,3H:MSESIm/z446.48M-H.実施例13。S1-11-13。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41-7.3m,7H,7.28-7.19m,1H,7.05-7.00m,2H,5.01s,2H,3.99-3.94m,4H,2.93-2.91m,1H,2.33s,3H,1.93-1.80m,2H,1.80-1.67m,2H,1.66-1.45m,4H;MSESIm/z446.61MH.実施例14。S1-11-14。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41-7.32m,7H,7.25-7.20m,1H,7.07-7.02m,2H,5.03s,2H,4.04-3.94m,5H,3.93-3.81m,2H,3.77-3.70m,1H,3.37-3.27m,1H,2.37-2.31m,3H,2.10-2.05m,1H,2.02-2.10m,1H;MSESIm/z448.80MH.実施例15。S1-11-15。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.40-7.20m,7H,7.28-7.25m,1H,7.16-7.02m,2H,5.02s,2H,4.05s,2H,4.00s,2H,2.33-2.32m,3H,1.52s,3H,1.49q,J=7.3Hz,2H,1.05s,6H,0.90t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z448.25MH.実施例16。S1-11-16。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.40-7.23m,7H,7.28-7.25m,1H,7.16-7.02m,2H,5.03s,2H,4.17s,2H,4.12s,2H,2.34-2.32m,3H,1.03-0.98m,7H,0.47-0.40m,2H,0.31-0.26m,2H;MSESIm/z460.28MH.実施例17。S1-11-17。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.28m,7H,7.25-7.20m,1H,7.08-7.00m,2H,5.03s,2H,4.09s,2H,4.03s,2H,2.35s,3H,1.46s,2H,1.19s,6H,1.02s,9H;MSESIm/z490.34MH.実施例18。1-11-18。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.28m,7H,7.25-7.20m,1H,7.08-7.00m,2H,5.04s,2H,4.15s,2H,4.13s,2H,2.35s,3H,2.10-2.02m,1H,0.60-0.48m,4H;MSESIm/z416.41M-H.実施例19。S1-11-19。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.28m,7H,7.25-7.20m,1H,7.08-7.00m,2H,5.03s,2H,3.96s,2H,3.94s,2H,3.35-3.22m,1H,2.35s,3H,2.10-2.1.98m,4H,1.80-1.70m,2H;MSESIm/z430.46M-H.実施例20。S1-11-20。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41-7.31m,7H,7.27-7.21m,1H,7.08-7.03m,2H,5.03s,2H,4.05s,2H,3.94s,2H,3.40m,2H,2.35s,3H,1.11s,6H;MSESIm/z448.35M-H.実施例21。S1-11-21。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.43-7.30m,7H,7.25-7.20m,1H,7.07-7.01m,2H,6.00-5.87m,1H,5.33-5.24m,1H,5.19d,J=10.4,1H,5.02s,2H,4.00s,4H,3.36d,J=6.1,3H,2.35s,3H;MSESIm/z418.26MH.実施例22。S1-11-22の合成。CH2Cl21mL中のアルコールS1-11-2092.1mg、0.205mmol、1当量の溶液を、CH2Cl22mL中のピリジン33.2μL、0.410mmol、2当量および三フッ化ジエチルアミノ硫黄30.1μL、0.246mmol、1.2当量の溶液に0°Cで滴下して添加した。得られた溶液を周囲温度まで温め、2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液2mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotage、25g、ヘキサン中5~30のEtOAcの勾配によって精製したところ、40.0mgのS1-11-2243が透明油として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41-7.32m,7H,7.25-7.20m,1H,7.07-7.02m,2H,5.03s,2H,4.12s,4H,2.89s,1H,2.82s,1H,2.34s,3H,1.44s,3H,1.39s,3H;MSESIm/z450.45M-H.実施例23。S1-11-23の合成。-70°CでCH2Cl21mL中のDMSO23.9μL、0.337mmol、2当量の溶液に、塩化オキサリル17.3μL、0.201mmol、1.2当量を添加した。15分後、CH2Cl2500μL中のアルコールS1-11-2075.8mg、0.168mmol、1当量を滴下して添加した。-70°Cでさらに20分後、DIEA147μL、0.84mmol、5当量を添加し、溶液を冷水浴から除去した。5分後、飽和NH4Cl水溶液800μLを添加し、混合物を温めた。溶液を飽和NH4Cl水溶液4mLでさらに希釈し、CH2Cl22×7mLで抽出した。組み合わせた有機層を塩水2mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油をCH2Cl21mLに溶解させ、ピロリジン69.7μL、0.84mmol、5当量および酢酸48μL、0.84mmol、5当量を添加した。40分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム178.4mg、0.84mmol、5当量を添加した。50分後、反応物を飽和NaHCO3水溶液8mLに注ぎ、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotage、10g、CH2Cl2中1~12のメタノールの勾配によって精製したところ、30.3mgのS1-11-2336が白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.44-7.31m,7H,7.26-7.21m,1H,7.09-7.02m,2H,5.04s,2H,4.16s,2H,4.12s,2H.2.77-2.52m,4H,2.35s,3H,1.75s,4H,1.15s,6H;MSESIm/z503.38MH.実施例24。S2-1-1の合成。塩化メタンスルホニル0.0446mL、0.575mmolを、ジクロロメタン2mL中の化合物S1-976.0mg、0.192mmolおよびトリエチルアミン0.107mL、0.768mmolの溶液に滴下して添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水2回および塩水1回で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をDMF2mLに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン0.100mL、0.575mmolおよびネオペンチルアミン16.7mg、0.192mmolを添加し、反応混合物を60°Cまで加熱した。一晩加熱した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーBiotage5gのカラム、ヘキサン中0~8のEtOAcの勾配によって精製したところ、26.5mg31の生成物S2-1-1が白色の固体として得られた。ヘキサン中10のEtOAc中のRf=0.42;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.44-7.30m,7H,7.28-7.21m,1H,7.05d,J=7.8Hz,2H,5.02s,2H,4.12brs,4H,2.53s,2H,2.34d,J=1.8Hz,3H,0.96s,9H;MSESIm/z448.32MH.実施例25。フェニル4-ベンジルオキシ-7-クロロ-6-メチル-2-tert-ペンチルイソインドリイン-5-カルボキシレートS3-13-1の合成。S3-2の合成。メタノール79mLおよび酢酸25mL中の2-メトキシ-6-メチルアニリンS3-1、25.12g、183.1mmolの氷冷溶液に、酢酸79mL中の臭素9.41mL、183.1mmolの溶液を、滴下漏斗を介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を2時間静置した。EtOAc150mLを添加し、固体をろ過によって集め、EtOAcで洗浄したところ、37.2gの化合物S3-2のHBr塩がオフホワイトの固体として得られた。S3-3の合成。4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルアニリンS3-2、20g、92.7mmolを、濃HCl22mLおよび砕いた氷76g中で懸濁させ、氷浴中で冷却した。H2O22mL中のNaNO26.52g、94.6mmolの溶液を滴下して添加した。得られた混合物を、0°Cで30分間撹拌し、次にNa2CO3で中和した。H2O44mL中のCuCN10.4g、115.9mmolの懸濁液を、H2O22mL中のNaCN14.4g、294.8mmolの溶液と混合し、氷浴中で冷却した。最初のジアゾニウム塩混合物を、激しく撹拌しながら、CuCNおよびNaCN溶液にトルエン180mLとともに添加した。反応混合物を、0°Cで1時間、室温で2時間、および50°Cで1時間撹拌した。室温まで冷ました後、層を分離させた。水性層をトルエンでさらに抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグに通し、トルエンで洗浄し、濃縮したところ、14.5gの化合物S3-3が淡黄色の固体として得られた。S3-4の合成。THF100mL中のS3-311.34g、50.2mmolの溶液に、DIBAL-Hトルエン中1.5M溶液、40.1mL、60.2mmolを-78°Cでゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。0°Cまで冷ました後、反応物を1NのHClで注意深く急冷し、得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせたEtOAc層をH2O、飽和NaHCO3水溶液、および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物S3-4が黄色の固体として得られ、これをそのまま次の工程に用いた。S3-5の合成。t-BuOH200mL中のS3-4仮定量50.2mmolの懸濁液に、H2O100mL中のNaClO211.34g、100.3mmolおよびNaH2PO434.6g、250.8mmolの溶液を、滴下漏斗を介して添加した。完全に添加した後、2-メチル-2-ブテンを添加した。得られた均一な溶液を室温で30分間撹拌し、次に揮発物を除去した。残渣を150mLのH2O中で懸濁させた。溶液を、1NのHClを用いて約1のpHまで酸性化し、tert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。組み合わせた有機溶液を、1NのNaOHで3回抽出した。組み合わせた水溶液を、6NのHClを用いて酸性化し、EtOAcで3回抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮したところ、6.84gの安息香酸S3-4-aがオフホワイトの固体として得られた。これは、そのまま次の工程に用いるのに十分に高純度であった。ジクロロメタン70mL中の上記の安息香酸8.64g、35.2mmolの溶液に、塩化オキサリル3.76mL、42.3mmol、1.2当量、続いて、数滴のDMFガス発生に注意を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下でさらに乾燥させた。粗製の塩化ベンゾイルをジクロロメタン70mLに再溶解させた。トリエチルアミン12.3mL、88.1mmol、2.5当量、フェノール3.98g、42.3mmol、1.2当量およびDMAP0.43g、3.52mmol、0.1当量を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その時点で、LC-MSは全ての出発材料が消費されたことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc中で懸濁させ、沈殿物をろ過して取り除いた。次に、有機溶液を、1NのHCl3回、H2O、飽和NaHCO3水溶液、および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、化合物S3-510.05gがオフホワイトの固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ2.42s,3H,3.87s,3H,6.97d,J=0.9Hz,1H,7.04d,J=0.9Hz,1H,7.22-7.27m,3H,7.41-7.45m,2H;MS電子スプレイm/z319.0M-H,計算値C15H12BrO3319.0.S3-6の合成。CH3CN16mL中の化合物S3-52.52g、7.87mmolの溶液に、NCS1.104g、8.27mmol、1.05当量を一度で添加した。得られた混合物を、45時間にわたって60°Cまで加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をEt2O400mL中で懸濁させ、1NのNaOH、H2O、および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、2.76gの化合物S3-6が白色の固体として得られた。この物質を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた:1HNMR400MHz,CDCl3δ2.51s,3H,3.87s,3H,7.13s,1H,7.22-7.28m,3H,7.44dd,J=7.8,7.8Hz,2H;MS電子スプレイm/z353.0M-H,計算値C15H11BrClO3352.97.S3-7の合成。化合物S3-62.76g、7.76mmolを、無水ジクロロメタン78mLに溶解させ、三臭化ホウ素ジクロロメタン中1.0M、7.76mL、7.76mmol、1.0当量の溶液を-78°Cで添加した。得られた黄色の溶液を、-78°Cで15分間、次に0°Cで30分間撹拌し、その直後に飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、2.69gのフェノール中間体がオフホワイトの固体として得られた。この物質を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた:1HNMR400MHz,CDCl3δ2.83s,3H,7.19d,J=7.8Hz,2H,7.27s,1H,7.32dd,J=7.8,7.8Hz,1H,7.46dd,J=7.8,7.8Hz,2H;MS電子スプレイm/z339.0M-H,計算値C14H9BrClO3338.95.上記のフェノール2.65g、7.76mmolを、アセトン40mLに溶解させ、K2CO32.14g、15.5mmol、2当量を添加した後、臭化ベンジル0.97mL、8.15mmol、1.05当量を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を、セライト床を通してろ過した。固体ケーキを、EtOAcで3回に分けてさらに洗浄した。組み合わせた有機溶液を濃縮した。残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、2.97gの化合物S3-7が白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ2.51s,3H,5.11s,2H,7.05d,J=7.8Hz,2H,7.19-7.26m,2H,7.33-7.43m,7H;MS電子スプレイm/z429.0M-H,計算値C21H15BrClO3429.00.S3-8の合成。無水THF23mL中の化合物S3-71.98g、4.59mmolの溶液に、i-PrMgClLiClTHF中1.2M、7.65mL、9.18mmol、2当量を、N2雰囲気下で-78°Cで滴下して添加した。10分後、温度を0°Cまで上げた。0°Cでさらに1時間撹拌した後、DMF1.80mL、22.9mmol、5当量を添加した。撹拌を室温で30分間維持した。飽和NH4Cl水溶液の添加によって、反応物を急冷した。層を分離させ、水性層をEtOAcで2回さらに抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、化合物S3-81.45gが白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ2.51s,3H,5.19s,2H,7.05d,J=7.8Hz,2H,7.25-7.27m,1H,7.33-7.44m,8H10.51s,1H;MS電子スプレイm/z379.1M-H,計算値C22H16ClO4379.08.S3-9の合成。化合物S3-82.51g、6.59mmolを、メタノール25mL中で懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム373mg、9.88mmolを数回に分けて添加した。ガス発生が停止し、完全な溶液が得られた後、NaHCO3飽和水溶液を用いて反応混合物を急冷し、EtOAcで3回抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、2.49g99のS3-9が白色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.46-7.32m,7H,7.27-7.21m,1H,7.13s,1H,7.07d,J=8.7Hz,2H,5.16s,2H,4.77d,J=6.4Hz、2H,2.46s,3H,2.06t,J=6.4Hz,1H;MSESIm/z405.15MH.S3-10の合成。10のパラジウム炭素Degussa、50mgを、EtOAc10mL、メタノール10mL、およびクロロベンゼン1.5mL中の化合物S3-91.85g、4.84mmolの溶液に添加し、水素雰囲気を導入した。5時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、フェノール中間体が白色の固体として得られた。中間体を酢酸15mLに溶解させ、酢酸ナトリウム0.595g、7.26mmolを添加した。臭素0.372mL、7.26mmolを、約3分間にわたって滴下して添加した。10分後、Na2S2O35の水溶液を用いて反応混合物を急冷し、EtOAcで希釈した。層を分離させ、EtOAc層を、水3回および塩水1回で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をアセトン30mLに溶解させ、K2CO31.34g、9.68mmolおよび臭化ベンジル0.633mL、5.32mmolを添加した。反応混合物を50°Cまで一晩加熱した。室温まで冷ましてから、反応混合物をEtOAcで希釈し、水3回および塩水1回で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーBiotage50gのカラム、ヘキサン中7~60のEtOAcの勾配によって精製したところ、2.03g91のS3-10が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.51-7.47m,2H,7.41-7.31m,5H,7.30-7.23m,1H,7.03d,J=8.2Hz,2H,5.12-5.05m,4H,2.48s,3H,2.18t,J=7.1Hz,1H;MSESIm/z482.99,484.99,486.99MNa.S3-11の合成。i-プロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウム溶液ChemetallFooteCorporation、THF中の1.2M溶液、4.4mL、5.3mmolを、THF10mL中の化合物S3-10490mg、1.06mmolの-78°Cの溶液に添加した。反応混合物を1時間にわたって0°Cまで温めた。パラホルムアルデヒド318mg、10.6mmolを添加し、反応物を40°Cまで加熱した。1時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた抽出物を、水3回および塩水1回で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーBiotage25gのカラム、ヘキサン中7~80のEtOAcの勾配によって精製したところ、238mg54のS3-11が高粘度の油として得られた。ヘキサン中30のEtOAc中のRf=0.22;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.30m,7H,7.28-7.22m,1H,7.09d,J=8.3Hz,2H,5.09s,2H,5.00d,J=6.4Hz,2H,4.80d,J=6.0Hz,2H,2.73t,J=6.4Hz,1H,2.52s,3H,2.48t,J=6.0Hz,1H;MSESIm/z435.12MNa.S3-12の合成。1,2-ジクロロエタン25mL中のS3-112.76g、6.67mmol、1当量の溶液に、塩化チオニル1.93mL、26.6mmol、4当量および塩化テトラブチルアンモニウム154.3mg、0.67mmol、0.1当量を添加した。反応容器を密閉し、混合物を2時間にわたって80°Cまで加熱し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotage、100g、ヘキサン中2~18のEtOAcの勾配によって精製したところ、2.47gのS3-1282がワックス状の白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.48-7.37m,7H,7.35-7.324m,1H,7.10-7.06m,2H,5.15s,2H,4.96s,2H,4.83s,2H,2.53s,3H;MSESIm/z447.28,449.30MH.S3-13-1の合成。化合物S3-12150mg、0.334mmol、t-アミルアミン0.041mL、0.35mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.233mL、1.34mmolを、1,2-ジメトキシエタン0.8mL中で60°Cまで加熱した。1時間後、反応混合物を80°Cまで一晩加熱した。室温まで冷ましてから、反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、2回および塩水1回で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーBiotage25gのカラム、ヘキサン中2~20のEtOAcの勾配によって精製したところ、62.8mg40の生成物が得られた。ヘキサン中15のEtOAc中のRf=0.42;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.30m,7H,7.28-7.20m,1H,7.01d,J=7.8Hz,2H,5.05s,2H,4.15-4.04m,4H,2.43s,3H,1.49q,J=7.8Hz,2H,1.07s,6H,0.91t,7.8Hz,3H;MSESIm/z464.24,466.24MH.S3-13-1に記載される方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。実施例26。S3-13-2の合成。ヘキサン中15のEtOAc中のRf=0.19;MSESIm/z450.21、452.20MH。実施例27。S3-13-3の合成。ヘキサン中15のEtOAc中のRf=0.18;MSESIm/z436.21、438.19MH。実施例28。S3-13-4の合成。ヘキサン中15のEtOAc中のRf=0.22;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.28m,7H,7.26-7.18m,1H,7.01d,J=7.3Hz,2H,5.05s,2H,4.15-4.00m,4H,2.43s,3H,1.74-1.62m,1H,1.50-1.36m,2H,1.12d,J=6.4Hz,3H,0.94t,7.6Hz,3H;MSESIm/z450.26,452.26MH.実施例29。S3-13-5の合成。ヘキサン中15のEtOAc中のRf=0.22;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.44-7.30m,7H,7.28-7.20m,1H,7.03d,J=7.3Hz,2H,5.07s,2H,4.10s,2H,4.04s,2H,2.45s,3H,1.74-1.62m,1H,1.50-1.38m,2H,1.14d,J=6.4Hz,3H,0.96t,7.6Hz,3H;MSESIm/z450.21,452.21MH実施例30。フェニル4-ベンジルオキシ-2-イソプロピル-6-メチル-7-トリフルオロメチルイソインドリン-5-カルボキシレートS4-10-1の合成。S4-1の合成。化合物S3-520g、62.5mmol、1.0当量、2,4,6-トリビニル-シクロトリボロキサン-ピリジン錯体7.8g、31.25mmol、0.50当量、PdPPh342.2g、1.88mmol、0.030当量およびK2CO317.25g、125mmol、2.0当量を、1,4-ジオキサン:H2O3:1、V:Vで容器に添加した。混合物をN2でバブリングして、O2を6回除去した。混合物を19時間にわたって加熱還流させた。混合物を濃縮した。残渣をEtOAcと水とに分液した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。石油エーテル:EtOAc=200:1→100:1→50:1で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製したところ、14.8gの化合物S4-188が淡黄色の固体として得られた。S4-2の合成。酸素のオゾン富化流れを、無水CH2Cl2中の化合物S4-121g、78.3mmol、1.0当量の低温-78°C溶液に通してバブリングし、出発材料が消費されるまで反応物をTLCによって監視した。溶液を、-78°Cで10分間アルゴンでパージして、過剰なO3を除去した。CH3SCH350mLを反応混合物に添加し、-78°Cから25°Cまで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。石油エーテル:EtOAc=100:1→50:→30:1で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製したところ、13gの化合物4-262が淡黄色の固体として得られた。S4-3の合成。化合物S4-21.8g、6.62mmol、1当量をHOAcに溶解させた。臭素1.6mL、26.5mmol、4当量を溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3で抽出した。有機層を代わりにinreturn塩水および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、1.9gの化合物S4-3が淡黄色の固体として得られた。S4-4の合成。BBr34.9g、1.9mL、19.5mmol、1.5当量を、S4-33.5g、13.0mmol、1.0当量のCH2Cl2溶液30mLに-78°Cで添加した。反応物を、-78°Cから25°Cまで1.5時間撹拌し、飽和NaHCO3で急冷し、反応混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させNa2SO4、濃縮したところ、3.3gの粗製のフェノール中間体が得られた。K2CO33.6g、26.0mmol、2.0当量およびBnBr4.2g、26.0mmol、2.0当量を、DMF15mL中の上記の粗製のフェノール3.3g、13.0mmol、1.0当量の溶液に添加した。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、EtOAcで洗浄した。水150mLをそれに添加し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。石油エーテル:EtOAc=100:1→50:1で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製したところ、3.5gの化合物S4-43工程で62が淡黄色の固体として得られた。S4-5の合成。密閉管中の化合物S4-45g、11.8mmol、1.0当量、MeO2CCF2SO2F11.3g、59mmol、5.0当量およびCuI4.5g、23.6mmol、2.0当量のDMF50mL溶液を、100°Cで20時間加熱した。混合物をろ過し、固体をEtOAcで洗浄した。溶液を濃縮し、EtOAcと水とに分液した。有機層を分離させ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、7gの粗化合物S4-5が褐色の油として得られた。S4-6の合成。メタノール40mL中のS4-53.24g、7.81mmol、1当量の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム389mg、10.2mmol、1.3当量を添加した。ガス発生がはっきりと見られ;溶液は5分後に均一であった。2時間後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液95mL、水5mLに注ぎ、EtOAc2×80mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。MSESIm/z415.39M-H。S4-7の合成。化合物S4-6粗製、7.81mmolを、メタノール:ジオキサン40mL、15:1に溶解させた。パラジウム炭素10、160mgを添加した。容器は隔壁を備えており、この容器を水素ガスで3回排気およびバックフィルし、次に、水素バルーン下で周囲温度で撹拌した。2時間後、さらなる100mgのパラジウム触媒を添加し、排気およびバックフィル手順を繰り返した。16時間後、追加の500mgのパラジウム触媒を添加し、反応容器の排気およびバックフィル手順を繰り返し、水素を5分間バブリングして溶液を脱気した。さらに3時間後、懸濁液を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油を酢酸30mL中で懸濁させた。酢酸ナトリウム958mg、11.7mmol、1.5当量を添加した後、溶液は均一になった。臭素602μL、11.7mmol、1.5当量を、6分間にわたって滴下して添加した。1時間後、チオ硫酸ナトリウムの溶液5の水溶液、40mLを添加し、溶液を15分間激しく撹拌した。反応溶液をEtOAc2×45mLで抽出し、組み合わせた有機層を、水2×20mL、塩水20mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトン35mL中のこの粗製の中間体に、臭化ベンジル1.02mL、8.59mmol、1.1当量および炭酸カリウム2.16g、15.6mmol、2当量を添加した。フラスコは還流冷却器を備えており、このフラスコを、6時間にわたって50°Cまで加熱した。反応溶液を水30mLで希釈し、EtOAc2×100mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotage、100g、ヘキサン中7~55のEtOAcの勾配によって精製したところ、2.13gの中間体8-ベンジルアルコール-9-ブロモ化合物S4-755、4工程がワックス状の黄色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.53-7.48m,2H,7.42-7.32m,5H,7.29-7.24m,1H,7.10-6.95m,2H,5.14s,2H,5.05-4.95m,4H,2.58-2.53m,3H,2.20-2.13m,1H;MSESIm/z493.39,495.27M-H.S4-8の合成。化合物S4-72.13g、4.30mmol、1当量を3回、トルエンから共沸によって乾燥させ、減圧下で18時間乾燥させた。-50°CでN2下で、THF35mL中のこの臭化物の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中の1.2M溶液、17.9mL、21.5mmol、5当量を10分間にわたって滴下して添加した。得られた暗黄色の溶液を、1時間にわたって0°Cまで温めた。パラホルムアルデヒド1.27g、43.1mmol、10当量を、0°Cで固体として添加した。反応フラスコは、還流冷却器を備えており、この容器を、2時間にわたって油浴中で40°Cまで加熱した。冷ました後、得られたスラリーを、飽和NH4Cl水溶液40mLおよび水15mLに注ぎ、EtOAc2×90mLで抽出した。組み合わせた有機層を塩水30mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotage、100g、ヘキサン中6~55のEtOAcの勾配によって精製したところ、1.47gのS4-876が白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.48-7.35m,7H,7.29-7.23m,1H,7.10-7.03m,2H,5.14s,2H,4.92-4.83m,4H,2.96t,J=6.7Hz,1H,2.78t,J=6.7Hz,1H,2.62-2.55m,3H:MSESIm/z445.38M-H.S4-9の合成。1,2-ジクロロエタン13mL中のS4-81.47g、3.29mmol、1当量の溶液に、塩化チオニル956μL、13.2mmol、4当量および塩化テトラブチルアンモニウム75mg、0.33mmol、0.1当量を添加した。反応容器を密閉し、混合物を3時間にわたって80°Cまで加熱し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotage、50g、ヘキサン中2~20のEtOAcの勾配によって精製したところ、1.41gのS4-989がワックス状の白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.48-7.35m,7H,7.29-7.23m,1H,7.10-7.03m,2H,5.20s,2H,4.94-4.86m,4H,2.64-2.58m,3H;MSESIm/z481.31,483.30MH.S4-10-1の合成。1,2-ジメトキシエタン10mL中のS4-9862mg、1.78mmol、1当量の溶液に、DIEA930μL、5.34mmol、3当量およびイソプロピルアミン152μL、1.78mmol、1当量を添加した。反応物を密閉し、2.5時間にわたって110°Cまで加熱した。溶液を冷却し、さらなる85μLのイソプロピルアミン0.99mmol、0.55当量を添加し、反応物を加熱浴に戻した。さらに15時間後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotage100g、ヘキサン中5~40のEtOAcの勾配によって精製したところ、696mgのS4-10-183が白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.29m,7H,7.23-7.19m,1H,7.00-6.96m,2H,5.10s,2H,4.13s,2H,4.02s,2H,2.81-2.72m,1H,2.53-2.48m,3H,1.17d,J=6.1Hz,6H:MSESIm/z468.39M-H.S4-10-1について記載される方法と同様の方法によって、S4-9および対応するアミンから以下の化合物を調製した。実施例31。S4-10-2。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.32m,7H,7.28-7.21m,1H,5.13s,2H,4.16m,2H,4.05s,2H,2.65-2.60s,1H,2.53s,3H,1.75-1.62m,1H,1.51-1.40m,1H,1.14d,J=6.7Hz,3H,0.96t,J=7.3Hz,3H:MSESIm/z482.47M-H.実施例32。S4-10-3。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.31m,7H,7.29-7.21m,1H,7.03-6.98m,2H,5.13s,2H,4.15s,2H,4.05s,2H,2.66-2.59m,1H,2.53s,3H,1.75-1.62m,1H,1.51-1.40m,1H,1.14d,J=6.7Hz,3H,0.96t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z482.48M-H.実施例33。S4-10-4。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.31m,7H,7.29-7.19m,1H,7.02-6.96m,2H,5.10s,2H,4.20s,2H,4.07s,2H,2.51s,3H,1.17s,9H;MSESIm/z482.48M-H.実施例34。S4-10-5。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.31m,7H,7.28-7.19m,1H,7.02-6.96m,2H,5.13s,2H,4.25s,2H,4.19s,2H,2.53s,3H,2.07-1.98m,1H,0.60-0.50m,4H;MSESIm/z466.43M-H.実施例35。S4-10-6。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.31m,7H,7.28-7.21m,1H,7.02-6.97m,2H,5.12s,2H,4.11s,2H,4.03s,2H,2.68t,J=8.6Hz,2H,2.53s,3H,1.65-1.55m,2H,0.99t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z481.28M-H.実施例36。フェニル4-ベンジルオキシ-7-メトキシ-6-メチル-2-tert-ペンチルイソインドリイン-5-カルボキシレートS5-9-1の調製。S5-1の合成。BBr3CH2Cl2中1.0M溶液、28.0mL、28.0mmolを、CH2Cl2100mL中の化合物S3-58.98g、28.0mmolの溶液に-78°Cで添加した。得られた反応混合物を、-78°Cで20分間および0°Cで15分間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液、120mLをゆっくりと添加した。得られた混合物を、室温で20分間撹拌し、CH2Cl2を蒸発させた。残渣を酢酸エチル250mLで抽出し、組み合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、EtOAc/ヘキサンからの再結晶化によって精製したところ、6.76gの所望の生成物S5-1が白色の固体として得られた。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中2~10の酢酸エチルの勾配によって精製したところ、さらなる973mgの生成物90の総収率が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ11.13s,1H,7.47-7.43m,2H,7.33-7.29m,1H,7.19-7.16m,2H,7.08d,J=1.8Hz,1H,6.96d,J=1.8Hz,1H,2.66s,3H;MSESIm/z305.05,307.05M-H.S5-2の合成。メタノール20mL中のPhIOAc23.77g、11.72mmolの溶液を、メタノール30mLと1,4-ジオキサン10mLとの混合物中のS5-11.71g、5.58mmolの溶液に、0°Cでゆっくりと添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。酢酸6mLを反応混合物に添加した。亜鉛粉末1.09g、16.74mmolを添加し発熱、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、セライトを、EtOAc100mLで十分に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc120mLと飽和NaHCO3/塩水溶液とに分液した。有機層を分離させ、乾燥させたMgSO4。乾燥させた溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~4の酢酸エチル-ヘキサン勾配によって精製したところ、763mg41の所望の生成物S5-2が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.70s,1H,7.47-7.43m,2H,7.33-7.30m,1H,7.20-7.17m,2H,7.16s,1H,3.75s,3H,2.67s,3H;MSESIm/z335.11,337.14M-H.S5-3の合成。ジ-tert-ブチルジカーボネート543mg、2.49mmolおよび4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジン28mg、0.226mmolを、CH2Cl220mL中のS5-2763mg、2.26mmolの溶液に添加した。得られた混合物を、室温で20分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5の酢酸エチル-ヘキサン勾配によって精製したところ、783mg79の化合物S5-3が白色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.41m,2H,7.38s,1H,7.30-7.26m,1H,7.24-7.22m,2H,3.81s,3H,2.47s,3H,1.43s,9H;MSESIm/z435.14,437.15M-H.S5-4の合成。イソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウムChemetallFooteCorporation、THF中の1.2M溶液、0.547mL、0.657mmolを、THF3.3mL中の化合物S5-3143.6mg、0.328mmolの溶液に0°Cで滴下して添加した。次に、得られた黄色の反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。DMF0.127mL、1.64mmolを添加し、得られた混合物を、0°Cで10分間、その後、室温で20分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液および塩水を添加した。得られた混合物をEtOAc50mLで抽出し、有機物を乾燥させMgSO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物S5-4を、次の工程にそのまま用いた。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.38s,1H,7.61s,1H,7.46-7.42m,2H,7.32-7.28m,1H,7.26-7.24m,2H,3.91s,3H,2.46s,3H,1.45s,9H;MSESIm/z385.24M-H.S5-5の合成。化合物S5-43.09g、8mmolを、乾燥ジクロロメタン20mLに溶解させた。TFA10mLを0°Cでゆっくりと添加した。溶液を10°Cで1時間撹拌した。LC-MS分析は、出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この物質を酢酸30mLに溶解させ、酢酸ナトリウム1.31g、16.0mmolを添加した。臭素0.49mL、9.6mmolを、シリンジを介して10°Cで添加した。室温で10分間撹拌した後、LC/MSは、出発材料が消費されたことを示した。酢酸の大部分を減圧下で除去した。この物質をEtOAcで希釈し、水3×50mLおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、3.23g110の粗収率の化合物S5-5がオレンジ色の油として得られた。MSESIm/z363.19、365.21M-H。S5-6の合成。炭酸カリウム2.21g、16.0mmolを、DMF20mL中の化合物S5-53.23g、8.0mmolの溶液に添加し、反応混合物を、氷浴中で0°Cまで冷却した。臭化ベンジル1.14mL、9.6mmolを滴下して添加した。1時間後、LC/MSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール50mLに溶解させ、NaBH40.355g、9.6mmolを添加するために0°Cまで冷却した。反応物を0°Cで30分間撹拌し、その時点で、LC/MSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。水を用いて反応物を急冷し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー10:1~4:1のヘキサン/EtOAcにより、3.52g96、4工程のS5-6が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.52-7.48m,2H,7.40-7.32m,5H,7.27-7.22m,1H,7.07-7.03m,2H,5.10s,2H,4.90s,2H,3.85s,3H,2.37s,3H;MSESIm/z479.26,481.25MNa.S5-7の合成。イソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウムChemetallFooteCorporation、THF中の1.2M溶液、31.6mL、37.9mmolを、窒素雰囲気下で0°CでTHF100mL中の化合物S5-63.47g、7.58mmolの溶液に添加した。得られた溶液を室温まで温め、30分間撹拌した。溶液を0°Cまで冷却した後、DMF5.84mL、75.8mmolを、シリンジを介してゆっくりと添加した。反応物を、1時間にわたって室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール50mLに溶解させ、0°Cまで冷却した。NaBH40.42g、11.4mmolを添加し、反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。水を用いて反応物を急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、減圧下で濃縮したところ、3.02gの粗製のS5-7が得られた。この物質をさらに精製せずに用いた。MSESIm/z407.46M-H。S5-8の合成。化合物S5-7961mg、2.35mmolを、1,2-ジクロロエタン10mLに部分的に溶解させ、塩化テトラブチルアンモニウム64.0mg、0.23mmolを添加した。塩化チオニル0.683mL、9.41mmolをゆっくりと添加したところ、透明の溶液が形成された。反応混合物を、密閉管中で80°Cまで加熱し、1時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー50:1~20:1のヘキサン/EtOAcによって精製した。これにより、1.40g80、3工程の化合物S5-8が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.50-7.43m,2H,7.43-7.32m,5H,7.29-7.22m,1H,7.11-7.06m,2H,5.15s,2H,4.89s,2H,4.86s,2H,3.89d,J=0.72Hz,3H,2.43d,J=0.92Hz,3H;MSESIm/z467.35MNa.S5-9-1の合成。ジイソプロピルエチルアミン2.39mL、13.73mmolおよびt-アミルアミン0.294mL、2.52mmolを、1,2-ジメトキシエタン15mL中の化合物S5-81.02g、2.29mmolの溶液に添加した。反応混合物を、密閉管中で一晩110°Cまで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー20:1~1:1のヘキサン/EtOAcによって精製したところ、623mg59の化合物S5-9-1が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.38m,2H,7.37-7.30m,5H,7.23-7.19m,1H,7.06-7.02m,2H,5.02s,2H,4.10s,2H,4.03s,2H,3.76s,3H,2.34s,3H,1.86q,J=7.3Hz,2H,1.08s,6H,0.91t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z460.45MH.S5-9-1について記載される方法と同様の方法によって、S5-8および対応するアミンから以下の化合物を調製した。実施例37。S5-9-2。ヘキサン中33のEtOAc中のRf=0.20;MSESIm/z432.48MH。実施例38。S5-9-3。MSESIm/z446.45MH。実施例39。S5-9-4。MSESIm/z446.48MH。実施例40。S5-9-5。ヘキサン中の33のEtOAc中のRf=0.25;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.38m,2H,7.37-7.28m,5H,7.23-7.19m,1H,7.06-7.01m,2H,5.02s,2H,4.10s,2H,4.04s,2H,3.75s,3H,2.34s,3H,1.16s,9H;MSESIm/z446.48MH.実施例41。S5-9-6。MSESIm/z432.48MH。実施例42。S5-9-7。ヘキサン中の33のEtOAc中のRf=0.31;MSESIm/z472.51MH。実施例43。S6-1-1。ジオキサン:メタノール:メタノール中の0.5NのHCl1:1:1、4mL中のS3-13-2221mg、0.491mmol、1当量の溶液に、パラジウム炭素10、146mgを添加した。容器を水素ガスで3回排気およびバックフィルし、次に、水素を4分間バブリングして脱気し、水素バルーン下で周囲温度で撹拌した。16.5時間後、さらなる80mgのパラジウム触媒を添加し、排気および脱気手順を繰り返した。さらに4時間後、反応懸濁液を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーSilicycle、25g、ジクロロメタン中の1~8のメタノールの勾配によって精製したところ、112.6mgの化合物S6-1-170がワックス状の白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ11.42-11.10brs、1H,7.37t,J=8.3Hz,2H,7.28-7.20m,1H,7.11d,J=7.4Hz,2H,6.66s,1H,4.43-4.32m,4H,2.61s,3H,1.35s,9H;MSESIm/z326.94MH.実施例44。S6-2-1。0°Cでトリフルオロ酢酸4mL中のS6-1-1113mg、0.346mmol、1当量の溶液に、硝酸カリウム67.4mg、0.667mmol、1.92当量を添加した。混合物を周囲温度まで温め、その時点で、溶液はオレンジ色に変化した。30分後、溶媒を減圧下で除去した。メタノール:THF1:1、2.5mL中のこの粗製油の溶液に、ホルムアルデヒド37の水溶液、64μL、0.87mmol、2.5当量およびパラジウム炭素10、101mgを添加した。反応容器を水素ガスで3回排気およびバックフィルし、溶液を、水素バルーン下で周囲温度で撹拌した。18時間後、反応混合物を、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。この粗製油を、ジメチルホルムアミド2mLに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン241μL、1.38mmol、4当量、ジ-tert-ブチルカーボネート226mg、1.04mmol、3当量および触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した。反応混合物を窒素下に置き、周囲温度で撹拌した。2時間後、反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよび水30mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーSilicycle、12g、ヘキサン中5~30のEtOAcの勾配によって精製したところ、72mgのS6-2-144が白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.38m,2H,7.29-7.20m,3H,4.15s,2H,3.93s,3H,2.73s,6H,2.40s,3H,1.42s,9H,1.19s,9H;MSESIm/z467.47M-H.S6-2-1について記載される方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。実施例45。S6-2-2。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.35m,2H,7.28-7.20m,3H,4.08s,2H,3.86s,2H,2.88-2.807H,2.40s,3H,1.41s,9H,1.19d,J=4.9Hz,6H;MSESIm/z455.01MH.実施例46。S6-2-3。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.38m,2H,7.29-7.20m,3H,4.09s,2H,3.87s,2H,2.73s,6H,2.64-2.54m,1H,2.40s,3H,1.78-1.60m,2H,1.42s,9H,1.14d,J=8.0Hz,3H,0.94t,J=7.6Hz,3H;MSESIm/z467.51M-H.実施例47。S6-2-4。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.38m,2H,7.29-7.20m,3H,4.09s,2H,3.86s,2H,2.73s,6H,2.64-2.54m,1H,2.39s,3H,1.78-1.60m,2H,1.42s,9H,1.14d,J=8.0Hz,3H,0.94t,J=7.6Hz,3H;MSESIm/z467.55M-H.実施例48。S6-2-5。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.49-7.35m,2H,7.29-7.20m,3H,4.13s,2H,3.91s,2H,2.73s,6H,2.40s,3H,1.59-1.48m,2H,1.42s,9H,1.09s,6H,0.92t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z481.48M-H.実施例49。化合物102S7-2-1の合成。リチウムジイソプロピルアミドを、THF5mL中のn-ブチルリチウムヘキサン中2.5M溶液、0.118mL、0.294mmolおよびジイソプロピルアミン0.0416mL、0.294mmolから-40°Cで調製した。反応混合物を-78°Cまで冷却し、TMEDA0.114mL、0.762mmolを添加した後、THF2mL中の化合物S1-11-166.5mg、0.153mmolの溶液を滴下して添加した。これにより、橙赤色の溶液が得られた。5分後、THF1mL中のエノンS7-161.3mg、0.127mmolの溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を1時間にわたって-20°Cまで温めた。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって急冷し、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SunfirePrepC18OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1のHCO2Hを含むCH3CN;勾配:20→100のB;質量による分別捕集]を備えたWatersAutopurificationsystemにおいてこの物質を精製したところ、17.2mg17の所望の生成物S7-2-1が黄色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ16.0s,1H,7.52-7.44m,2H,7.42-7.26m,8H,5.35s,2H,4.92s,2H,4.32-4.20m,2H,4.06-3.90m,3H,3.21dd,J=15.6,4.6Hz,1H,3.03-2.91m,1H,2.58-2.36m,9H,2.13d,J=14.6Hz,1H,1.18s,9H,0.82s,9H,0.27s,3H,0.12s,3H;MSESIm/z822.51MH.化合物102の合成。HF水溶液0.4mL、48を、プラスチック容器中の1,4-ジオキサン0.8mL中のS7-2-117.2mg、0.0209mmolの溶液に添加した。4時間後、反応混合物を、水15mL中のK2HPO44.8gの溶液に注いだ。混合物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLおよびメタノール0.5mL中0.5MのHClに溶解させ、パラジウム炭素Degussa、10重量、約5mgを添加した。水素雰囲気を導入し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。PhenomenexPolymerx10μRP100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→70のB;質量による分別捕集]を備えたWatersAutopurificationsystemにおいてこの物質を精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、8.7mg69、2工程の所望の生成物化合物102が黄色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ4.85q,J=15.1Hz,2H,4.73s,2H,4.16s,1H,3.22-2.95m,9H,2.36-2.24m,2H,1.72-1.56m,1H,1.53s,9H;MSESIm/z530.35MH.適切なイソインドリンS1-11、S2-1、S3-13、S4-10、S5-9、またはS6-2をS1-11-1の代わりに用いて、化合物102についての方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。実施例50。化合物101。S2-1-1から調製、黄色の固体:1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ5.17d,J=14.7Hz,1H,5.08d,J=14.2Hz,1H,4.81d,J=14.7Hz,1H,4.67d,J=14.2Hz,1H,4.15s,1H,3.52s,2H,3.34-2.95m,9H,2.38-2.22m,2H,1.61q,J=12.5Hz,1H,1.19s,9H;MSESIm/z544.35MH.実施例51。化合物150。S3-13-1から調製、黄色の固体:1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ4.94-4.67m,4H,4.18s,1H,3.18-2.95m,9H,2.40-2.26m,2H,1.91q,J=7.3Hz,2H,1.63q,J=12.4Hz,1H,1.48s,6H,1.08t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z560.26,562.27MH.実施例52。化合物144。S3-13-2から調製、黄色の固体:1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ4.90-4.73m,4H,4.16s,1H,3.17-2.95m,9H,2.41-2.24m,2H,1.68-1.56m,1H,1.53s,9H;MSESIm/z546.20,548.29MH.実施例53。化合物149。S3-13-3から調製、黄色の固体:1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ5.05-4.95m,2H,4.71d,J=15.1Hz,1H,4.62d,J=14.2Hz,1H,4.16s,1H,3.50-3.42m,2H,3.17-2.94m,9H,2.42-2.24m,2H,1.94-1.82m,2H,1.63q,J=12.8Hz,1H,1.07t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z532.23,534.20MH.実施例54。化合物110。S3-13-4から調製、黄色の固体:1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ4.98-4.86m,2H,4.78d,J=16.0Hz,1H,4.70d,J=14.2Hz,1H,4.15s,1H,3.70-3.57m,1H,3.17-2.92m,9H,2.43-2.24m,2H,2.08-1.96m,1H,1.79-1.56m,2H,1.50-1.42m,3H,1.08t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z546.21,548.23MH.実施例55。化合物117。S3-13-5から調製、黄色の固体:1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ4.98-4.88m,2H,4.84-4.64m,2H,4.15s,1H,3.70-3.57m,1H,3.15-2.94m,9H,2.43-2.24m,2H,2.09-1.96m,1H,1.77-1.55m,2H,1.45d,J=6.4Hz,3H,1.07t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z546.48,548.48MH.実施例56。化合物119。S5-9-1から調製、黄色の固体:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.87s,2H,4.71s,2H,4.08s,1H,3.76d,J=4.1Hz,3H,3.27-3.19m,1H,3.03s,3H,2.95s,3H,3.06-2.92m,2H,2.37-2.18m,2H,1.88q,J=7.3Hz,2H,1.70-1.58m,1H,1.47s,6H,1.08t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z556.53MH.実施例57。化合物138。S5-9-2から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.87s,2H,4.69s,2H,4.09s,1H,3.76d,J=3.2Hz,3H,3.27-3.19m,1H,3.04s,3H,2.96s,3H,3.10-2.91m,4H,2.36-2.18m,2H,2.09-1.97m,1H,1.77-1.57m,2H,1.08t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z528.51MH.実施例58。化合物145。S5-9-3から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.00-4.76m,2H,4.59d,J=14.2Hz,1H,4.12d,J=3.3Hz,1H,3.76d,J=6.0Hz,1H,3.66-3.55m,1H,3.28-3.20m,1H,3.10-2.91m,9H,2.35-2.19m,2H,2.09-1.97m,1H,1.77-1.57m,2H,1.46d,J=6.4Hz,3H,1.08t,J=7.1Hz,3H;MSESIm/z542.54MH.実施例59。化合物148。S5-9-4から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.00-4.76m,2H,4.58d,J=14.2Hz,1H,4.10s,1H,3.75d,J=6.0Hz,1H,3.64-3.55m,1H,3.27-3.19m,1H,3.09-2.90m,9H,2.35-2.19m,2H,2.09-1.95m,1H,1.77-1.57m,2H,1.45dd,J=6.4,3.7Hz,3H,1.07t,J=7.2Hz,3H;MSESIm/z542.52MH.実施例60。化合物125。S5-9-5から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.87s,2H,4.70s,2H,4.09s,1H,3.76d,J=3.2Hz,3H,3.27-3.19m,1H,3.04s,3H,2.96s,3H,3.10-2.91m,2H,2.36-2.18m,2H,1.70-1.58m,1H,1.53s,9H;MSESIm/z542.56MH.実施例61。化合物107。S1-11-2から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.99-4.94m,1H,4.88-4.82m,1H,4.10s,1H,3.97-3.92m,1H,3.90-3.85m,1H,3.25-3.16m,1H,3.15-2.92m,11H,2.41-2.28m,1H,2.28-2.17m,1H,1.72-1.59m,1H;MSESIm/z520.24MH.実施例62。化合物134。S1-11-3から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.07-4.92m,1H,4.80-4.55m,1H,4.10s,1H,3.85-3.75m,2H,3.75-3.65m,2H,3.46s,3H,3.23-3.14m,1H,3.13-2.92m,9H,2.39-2.19m、2H,1.70-1.56m,1H;MSESIm/z532.24MH.実施例63。化合物121。S1-11-4から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.78-4.68m,1H,4.63-4.51m,1H,4.08s,1H,3.38-3.34m,2H,3.23-3.14m,1H,3.14-2.89m,10H,2.41-2.28m,1H,2.25-2.13m,2H,1.72-1.58m,1H,1.11d,J=6.7Hz,6H;MSESIm/z530.19MH.実施例64。化合物104。S1-11-5から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.08-4.70m,3H,4.69-4.58m,1H,4.37-4.27m,1H,4.09s,1H,4.01-3.92m,1H,3.91-3.82m,1H,3.67-3.57m,1H,3.53-3.43m,1H,3.23-3.14m,1H,3.14-2.92m,8H,2.40-2.27m,1H,2.27-2.13m,2H,2.05-1.92m,2H,1.72-1.57m,2H;MSESIm/z558.26MH.実施例65。化合物108。S1-11-6から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.07-4.70m,3H,4.69-4.58m,1H,4.37-4.27m,1H,4.09s,1H,4.01-3.92m,1H,3.91-3.82m,1H,3.67-3.57m,1H,3.53-3.43m,1H,3.23-3.14m,1H,3.14-2.92m,8H,2.40-2.27m,1H,2.27-2.13m,2H,2.05-1.92m,2H,1.72-1.57m,2H;MSESIm/z558.21MH.実施例66。化合物143。S1-11-7から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.05-4.81m,2H,4.80-4.70m,1H,4.68-4.55m,1H,4.08s,1H,3.85-3.72m,1H,3.24-3.13m,1H,3.13-2.90m,8H,2.40-2.26m,1H,2.25-2.16m,1H,1.71-1.56m,1H,1.47d,J=6.7Hz,6H;MSESIm/z516.32MH.実施例67。化合物120。S1-11-8から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.10-4.74m,3H,4.70-4.58m,1H,4.09s,1H,3.69-3.54m,1H,3.24-2.88m,9H,2.40-2.28m,1H,2.28-2.19m,1H,2.07-1.94m,1H,1.77-1.57m,2H,1.45d,J=6.1Hz,3H,1.08t,J=7.9Hz,3H;MSESIm/z530.27MH.実施例68。化合物130。S1-11-9から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.03-4.74m,3H,4.68-4.58m,1H,4.10s,1H,3.67-3.55m,1H,3.23-2.90m,9H,2.37-2.18m,2H,2.07-1.94m,1H,1.76-1.56m,2H,1.44d,J=6.1Hz,3H,1.07t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z530.26MH.実施例69。化合物123。S1-11-10から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.05-4.73m,3H,4.68-4.58m,1H,4.09s,1H,3.66-3.54m,1H,3.23-2.91m,9H,2.38-2.28m,1H,2.28-2.19m,1H,2.07-1.94m,1H,1.75-1.57m,2H,1.44d,J=6.1Hz,3H,1.07t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z530.26MH.実施例70。化合物137。S1-11-11から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.08-4.73m,3H,4.72-4.52m,1H,4.09s,1H,3.67-3.55m,1H,3.23-2.90m,9H,2.44-2.27m,2H,2.27-2.18m,1H,1.70-1.57m,1H,1.37d,J=6.7Hz,3H,1.09d,J=6.7Hz,3H,1.07-1.01m,3H;MSESIm/z544.32MH.実施例71。化合物106。S1-11-12から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.10-4.73m,3H,4.72-4.58m,1H,4.09s,1H,3.66-3.56m,1H,3.24-2.87m,9H,2.45-2.29m,2H,2.27-2.19m,1H,1.71-1.58m,1H,1.38d,J=6.7Hz,3H,1.10d,J=7.3Hz,3H,1.05d,J=6.7Hz,3H;MSESIm/z544.31MH.実施例72。化合物100。S1-11-13から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.10-4.91m,2H,4.78-4.69m,1H,4.65-4.53m,1H,4.10s,1H,4.03-3.90m,1H,3.24-2.90m,9H,2.39-2.18m,4H,1.98-1.70m,6H,1.70-1.56m,1H;MSESIm/z542.27MH.実施例73。化合物140。S1-11-14から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ515-5.43ブロード,4H,4.41-4.33m,1H,4.27-4.19m,1H,4.17-4.10m,1H,4.08s,1H,3.90-3.83m,1H,3.80-3.71m,1H,3.23-3.14m,1H,3.13-2.91m,8H,2.57-2.44m,1H,2.40-2.17m,3H,1.71-1.57m,1H;MSESIm/z544.21MH.実施例74。化合物129。S1-11-15から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.96-4.63m,4H,4.10s,1H,3.28-2.85m,9H,2.41-2.16m,2H,1.92-1.82m,2H,1.70-1.57m,1H,1.46s,6H,1.12-1.02m,3H;MSESIm/z569.26MH.実施例75。化合物118。S1-11-16から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.02-4.74m,4H,4.09s,1H,3.23-2.912.39-2.27m,1H,2.27-2.18m,1H,1.71-1.57m,1H,1.37s,6H,1.34-1.25m,1H,0.78-0.68m,2H,0.68-.061m,2H;MSESIm/z556.36MH.実施例76。化合物133。S1-11-17から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.99-4.79m,2H,4.79-4.69m,2H,4.10s,1H,3.24-2.92m,9H,2.39-2.27m,1H,2.27-2.19m,1H,1.86s,2H,1.70-1.56m,7H,1.13s,9H;MSESIm/z586.38MH.実施例77。化合物114。S1-11-18から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.09-4.80m,4H,4.10s,1H,3.28-2.94m,10H,2.40-2.29m,1H,2.28-2.21m,1H,1.72-1.59m,1H,1.20-1.28m,2H,1.18-1.03m,2H;MSESIm/z514.47MH.実施例78。化合物132。S1-11-19から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.04-4.84m,2H,4.64-4.56m,1H,4.53-4.42m,1H,4.18-4.04m,2H,3.22-3.15m,1H,3.14-2.95m,8H,2.50-2.29m,5H,2.28-2.20m,1H,2.05-1.85m,2H,1.71-1.58m,1H;MSESIm/z528.49MH.実施例79。化合物136。S1-11-20から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.97-4.81m,1H,4.80-4.65m,3H,4.09s,1H,3.69s,2H,3.23-2.91m,9H,2.39-2.27m,1H,2.27-2.19m,1H,1.70-1.57m,1H,1.44s,6H;MSESIm/z546.33MH.実施例80。化合物142。S1-11-21から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.08-4.81m,2H,4.75-4.47m,2H,4.08s,1H,3.50-3.37m,2H,3.21-2.84m,9H,2.40-2.27m,1H,2.26-2.17m,1H,1.92-1.76m,2H,1.71-1.57m,1H,1.07t.J=7.3Hz,3H;MSESIm/z516.24MH.実施例81。化合物122。S1-11-22から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.96-4.82m,4H,4.10s,1H,3.89m,1H,3.83m,1H,3.23-3.15m,1H,3.14-2.91m,8H,2.40-2.29m,1H,2.28-2.20m,1H,1.72-1.54m,7H;MSESIm/z548.53MH.実施例82。化合物146。S1-11-23から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.92-4.78m,2H,4.78-4.66m,2H,4.09s,1H,3.98-3.85m,2H,3.85-3.78m,2H,3.22-3.12m,1H,3.14-2.90m,8H,2.40-2.27m,1H,2.27-2.01m,7H,1.74-1.56m,7H;MSESIm/z599.29MH.実施例83。化合物126。S4-10-1から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.13-4.96m,1H,4.64-4.51m,1H,4.11s,1H,3.86-3.74m,1H,3.24-2.89m,11H,2.66-2.52m,1H,2.27-2.18m,1H,1.69-1.59m,1H,1.47s,6H;MSESIm/z566.26MH.実施例84。化合物113。S4-10-2から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.08-4.93m,1H,4.80-4.60m,1H,4.12s,1H,3.67-3.55m,1H,3.27-3.17m,1H,3.16-2.85m,10H,2.65-2.52m,1H,2.28-2.19m,1H,2.08-1.95m,1H,1.77-1.58m,2H,1.45d,J=6.7Hz,3H,1.07t,J=7.6Hz,3H;MSESIm/z580.26MH.実施例85。化合物128。S4-10-3から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.08-4.91m,1H,4.70-4.51m,1H,4.13s,1H,3.66-3.56m,1H,3.26-3.17m,1H,3.16-2.86m,10H,2.66-2.53m,1H,2.28-2.19m,1H,2.09-1.94m,1H,1.77-1.57m,2H,1.45d,J=6.1Hz,3H,1.07t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z580.26MH.実施例86。化合物112。S4-10-4から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.98-4.86m,1H,4.78-4.66m,1H,4.12s,1H,3.25-2.89m,12H,2.68-2.52m,1H,2.27-2.18m,1H,1.72-1.59m,1H,1.53s,9H;MSESIm/z580.26MH.実施例87。化合物116。S4-10-5から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.17-5.01m,2H,4.12s,1H,3.27-3.192H,3.16-2.84m,10H,2.66-2.54m,1H,2.27-2.19m,1H,1.72-1.59m,1H,1.20-1.13m,2H,1.09-1.02m,2H;MSESIm/z564.17MH.実施例88。化合物141。S4-10-6から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.20-5.07m,1H,4.58-4.47m,1H,4.13s,1H,3.51-3.38m,2H,3.28-3.17m,1H,3.16-2.90m,10H,2.67-2.51m,1H,2.28-2.19m,1H,1.94-1.80m,2H,1.72-1.59m,1H,1.08t,J=7.4Hz,3H;MSESIm/z566.26MH.実施例89。化合物115。S6-2-1から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.16-4.96m,2H,4.78-4.62m,2H,4.16s,1H,3.28-2.92m,15H,2.61-2.40m,1H,2.36-2.27m,1H,1.75-1.53m,10H;MSESIm/z555.27MH.実施例90。化合物135。S6-2-2から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.19-5.03m,1H,4.60-4.46m,1H,4.13s,1H,3.88-3.75m,1H,3.13-2.82m,17H,2.48-2.21m,2H,1.73-1.59m,1H,1.57-1.44m,6H;MSESIm/z541.24MH.実施例91。化合物124。S6-2-3から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.10-4.96m,1H,4.58-4.46m,1H,4.10s,1H,3.68-3.55m,1H,3.10-2.68m,18H,2.40-2.18m,1H,2.11-1.98m,1H,1.78-1.57m,2H,1.46d,J=6.1Hz,3H,1.09t,J=6.7Hz,3H;MSESIm/z555.33MH.実施例92。化合物127。S6-2-4から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.14-4.96m,1H,4.58-4.44m,1H,4.16s,1H,3.66-3.54m,1H,3.10-2.69m,18H,2.38-2.19m,1H,2.14-1.99m,1H,1.76-1.57m,1H,1.53-1.40m,3H,1.08t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z555.39MH.実施例93。化合物103。S6-2-5から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.12-4.98m,2H,4.71s,2H,4.16s,1H,3.25-2.91m,15H,2.61-2.38m,1H,2.35-2.25m,1H,1.99-1.89m,2H,1.73-1.60m,1H,1.52s,6H,1.10t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z569.26MH.実施例94。化合物105S8-1の合成。-78°CでTHF8mL中のリチウムジイソプロピルアミドヘキサン中1.8M、446μL、0.804mmol、2.2当量およびTMEDA328μL、2.19mmol、6当量の溶液に、THF1mL中の化合物S1-11-21168mg、0.402mmol、1.1当量の溶液を、滴下添加によって添加した。これにより、濃い赤色の溶液が得られた。30分後、THF1.2mL中のエノンS7-1175mg、0.362mmol、1当量の溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を1時間にわたって-15°Cまで温めた。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液、15mLの添加によって急冷し、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーSilicycle、25g、ヘキサン中10~25のEtOAcの勾配によって精製したところ、208mgのS8-171が白色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ16.05s,1H,7.53-7.43m,2H,7.42-7.28m,8H,5.95-5.79m,1H,5.35s,2H,5.27-5.12m,2H,4.90q,J=10.4Hz,2H,4.01-3.74m,4H,3.29d,J=6.1Hz,1H,3.25-3.18m,1H,3.03-2.92m,1H,2.58-2.34m,9H,2.13d,J=14.7Hz,1H,0.82s,9H,0.27s,3H,0.12s,3H;MSESIm/z806.38MH.S8-2の合成。火力乾燥した容器に、N,N-ジメチルバルビツール酸103mg、0.66mmol、2.6当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.1mg、0.017mmol、0.07当量を入れた。容器を、窒素で3回排気およびバックフィルした。窒素下でジクロロメタン脱気したもの、4mL中のS8-1205mg、0.254mmol、1当量の溶液を、シリンジを介して、用意された容器に移した。得られた均一な溶液を、35°Cの加熱ブロックに入れた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーSilicycle、12g、ヘキサン中20~60のEtOAcの勾配によって精製したところ、176mgのS8-290がオレンジ色の固体として得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ7.52-7.45m,2H,7.41-7.28m,8H,5.36s,2H,4.91s,2H,4.34-4.20m,2H,4.19-3.99m,2H,3.96d.J=10.4Hz,1H,3.36-3.27m,1H,3.23dd,J=4.9,15.2Hz,1H,3.04-2.93m,1H,2.59-2.36m,9H,2.14d,J=14.7Hz,1H,0.82s,9H,0.27s,3H,0.13s,3H;MSESIm/z766.33MH.化合物105の合成。1,4-ジオキサン1mL中のS8-29.6mg、0.012mmol、1当量の溶液に、HF50、150μLの水溶液を添加した。2時間後、反応混合物をK2HPO4水溶液25mL中2.4gに注ぎ、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素10、8mgを、ジオキサン:MeOH:メタノール中0.5NのHCl5:4:1、1mL中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを水素ガスで3回排気およびバックフィルし、次に、水素を3分間バブリングして溶液を脱気した。反応物を、水素ガスの雰囲気バルーン下で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Polymerx10μRP-γ100Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン、溶媒A:水中0.05NのHCl、溶媒B:メタノール;注入量:1.5mL水中0.05NのHCl;勾配:20分間にわたって20→80のB;質量による分別捕集]を用いたWatersAutopurificationsystemにおいて、得られた油の分取逆相HPLCを行った。6.75~7.5分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、2.0mgの所望の化合物の化合物10533が得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.74s,2H,4.64s,2H,4.09s,1H,3.25-3.14m,1H,3.14-2.88m,8H,2.40-2.28m,1H,2.27-2.18m,1H,1.71-1.59m,1H;MSESIm/z474.13MH.実施例95。化合物111S8-4-1の合成。THF1mL中のS8-230.3mg、0.040mmol、1当量の溶液に、ブロモアセチルブロミド3.6μL、0.041mmol、1.05当量を添加した。5分後、0.75μLのブロモアセチルブロミド0.008mmol、0.2当量を添加し、続いて、シクロペンチルアミン19.5μL、0.197mmol、5当量を添加した。1時間後、反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮したところ、粗製のS8-4-1が生成され、これをさらに精製せずに用いた。化合物111の合成。1,4-ジオキサン1.8mL中のこの粗製油の溶液に、HF50、250μLの水溶液を添加した。1.5時間後、反応混合物を、K2HPO4水溶液30mL中3.6gに注ぎ、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素10、15.1mgを、ジオキサン:MeOH1:1、1mL中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで3回排気およびバックフィルした。反応物を、水素ガスの雰囲気バルーン下で3時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Polymerx10μRP-γ100Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン、溶媒A:水中0.05NのHCl、溶媒B:CH3CN;注入量:2.4mL水中0.05NのHCl;勾配:20分間にわたって20→80のB;質量による分別捕集]を用いたWatersAutopurificationsystemにおいて、得られた油の分取逆相HPLCを行った。11.0~12.5分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、2.4mgの所望の化合物の化合物1119が得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.04-4.75m,4H,4.17-4.06m,3H,3.68-3.56m,1H,3.24-290m,9H,2.38-2.26m,1H,2.26-2.04m,3H,1.91-1.57m,7H;MSESIm/z599.28MH.実施例96。化合物131。THF1mL中のS8-220.1mg、0.026mmol、1当量の溶液に、ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩85、7.4mg、0.039mmol、1.5当量を添加した。2.5時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液飽和水溶液、3mLで希釈し、EtOAc2×7mLで抽出した。組み合わせた有機層を塩水2mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、S8-4-2図示せずが生成された。1,4-ジオキサン1.5mL中のこの粗製油の溶液に、HF50、300μLの水溶液を添加した。1.5時間後、反応混合物を、K2HPO4水溶液30mL中3.6gに注ぎ、EtOAc2×25mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素10、12mgを、ジオキサン:MeOH1:1、1mL中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで3回排気およびバックフィルした。反応混合物を、水素ガスの雰囲気バルーン下で2.5時間撹拌し、次に、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Polymerx10μRP-γ100Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン、溶媒A:水中0.05NのHCl、溶媒B:メタノール;注入量:2.0mL水中0.05NのHCl中の20のメタノール;勾配:20分間にわたって20→80のB;質量による分別捕集]を用いたWatersAutopurificationsystemにおいて、得られた油の分取逆相HPLCを行った。8.0~10.2分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、7.0mgの所望の化合物の化合物13142が得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.99-4.73m,4H,4.37-4.27m,2H,4.09s,1H,3.22-2.91m,15H,2.37-2.16m,2H,1.71-1.56m,1H;MSESIm/z559.19MH.実施例97。化合物139。THF1mL中のS8-221.0mg、0.027mmol、1当量の溶液に、ピロリジンアセチルクロリド塩酸塩8.4mg、0.045mmol、1.7当量を添加した。1時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液飽和水溶液、3.5mLで希釈し、EtOAc2×7mLで抽出した。組み合わせた有機層を塩水2mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、S8-4-3図示せずが生成された。1,4-ジオキサン1.7mL中のこの粗製油の溶液に、HF50、300μLの水溶液を添加した。1.5時間後、反応混合物を、K2HPO4水溶液30mL中3.6gに注ぎ、EtOAc2×25mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素10、15mgを、ジオキサン:MeOH5:4、0.90mL中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで3回排気およびバックフィルした。反応混合物を、水素ガスの雰囲気バルーン下で2.5時間撹拌し、次に、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Polymerx10μRP-γ100Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン、溶媒A:水中0.05NのHCl、溶媒B:メタノール;注入量:2.0mL水中0.05NのHCl中の20のメタノール;勾配:20分間にわたって20→80のB;質量による分別捕集]を用いたWatersAutopurificationsystemにおいて、得られた油の分取逆相HPLCを行った。9.4~11.1分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、3.5mgの所望の化合物の化合物13919が得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.00-4.74m,4H,4.43-4.35m,2H,4.09s,1H,3.84-3.73m,2H,3.27-2.90m,11H,2.37-2.00m,6H,1.70-1.56m,1H;MSESIm/z585.28MH.実施例98。化合物147。THF1mL中のS8-233.0mg、0.043mmol、1当量の溶液に、ブロモアセチルブロミド4.1μL、0.047mmol、1.1当量を添加した。40分後、S--3-フルオロピロリジン塩酸塩15.6mg、0.124mmol、3当量を添加し、続いて、トリエチルアミン18μL、0.126mmol、3当量を添加した。さらに19時間後、追加のピロリジン塩32mg、0.254mmol、6当量およびトリエチルアミン54μL、0.387mmol、9当量を添加した。20時間後、混合物を、塩水8mL、水1.5mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、S8-4-4図示せずが生成された。1,4-ジオキサン1mL中のこの粗製油の溶液に、HF50、250μLの水溶液を添加した。1.5時間後、反応混合物を、K2HPO4水溶液30mL中3gに注ぎ、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素10、16.5mgを、ジオキサン:MeOH1:1、1mL中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで3回排気およびバックフィルした。反応物を、水素ガスの雰囲気バルーン下で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Polymerx10μRP-γ100Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン、溶媒A:水中0.05NのHCl、溶媒B:CH3CN;注入量:2.4mL水中0.05NのHCl;勾配:15分間にわたって10→60のB;質量による分別捕集]を用いたWatersAutopurificationsystemにおいて、得られた油の分取逆相HPLCを行った。6.3~7.3分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、7.8mgの所望の化合物の化合物14727が得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.61-5.34m,1H,5.02-4.77m,4H,4.58-4.38m,2H,4.18-3.90m,3H,3.74-3.38m,2H,3.24-2.89m,9H,2.59-2.28m,4H,2.27-2.18m,1H,1.71-1.58m,1H;MSESIm/z603.35MH.実施例99。化合物109。化合物1507.9mg、0.013mmolを、メタノール1mLおよび1,4-ジオキサン1mLおよびメタノール0.2mL中0.5MのHClに溶解させ、パラジウム炭素Degussa、10重量、約2mgを添加した。水素雰囲気を導入し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール1mLに溶解させ、パラジウム炭素Degussa、10重量、約20mgを添加した。水素雰囲気を導入し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。PhenomenexPolymerx10μRP100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:メタノール;勾配:20→100のB;質量による分別捕集]を備えたWatersAutopurificationsystemにおいてこの物質を精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、1.2mg16、2工程の所望の生成物化合物109が黄色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ6.84s,1H,4.85-4.65m,4H,4.13s,1H,3.15-2.88m,9H,2.61-2.50m,1H,2.28-2.20m,1H,1.92-1.82m,2H,1.65-1.50m,1H,1.44s,6H,1.06t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z526.30MH.実施例100。化合物201S10-1の合成。メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド1.55g、4.51mmolを、THF15mL中のカリウムt-ブトキシド0.506g、4.51mmolの懸濁液に添加したところ、中間体の赤色の溶液が得られた。15分後、THF5mL中の化合物S1-71.00g、2.26mmolの溶液を添加した。2時間後、水を用いて反応混合物を急冷し、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーBiotage20gのカラム、ヘキサン中0~6のEtOAcの勾配によって精製したところ、986mg93の化合物S10-1が、2種の異性体の混合物として得られた。MSESIm/z493.04、495.04MNa。S10-2の合成。i-プロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウム溶液ChemetallFooteCorporation、THF中の1.2M溶液、8.5mL、10.2mmolを、THF20mL中の化合物S10-1956mg、2.03mmolの-50°Cの溶液に添加した。反応混合物を1時間にわたって0°Cまで温めた。N,N-ジメチルホルムアミド1.25mL、16.2mmolを添加し、反応物を室温まで温めた。1時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーBiotage25gのカラム、ヘキサン中5~40のEtOAcの勾配によって精製したところ、205mg24の化合物S10-2が得られた。ヘキサン中20のEtOAc中のRf=0.23;1HNMR400MHz,CDCl3δ10.3s,1H,7.45-7.30m,7H,7.28-7.24m,1H,7.10-7.02m,3H,6.67d,J=12.8Hz,1H,5.09s,2H,3.77s,3H,2.43d,J=4.6Hz,3H;MSESIm/z443.18MNa.S10-3-1の合成。ネオペンチルアミン0.077mL、0.66mmolを、CH2Cl25mLおよび酢酸0.038mL、0.66mmol中の化合物S10-255.5mg、0.132mmolの溶液に添加した。5分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム83.9mg、0.396mmolを添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、2回で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、53.3mg88粗製の化合物S10-3-1が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.46-7.30m,7H,7.26-7.20m,1H,7.10-7.04m,2H,4.96s,2H,3.72s,2H,2.86-2.75m,4H,2.35d,J=1.8Hz,3H,2.23s,2H,0.89s,9H;MSESIm/z462.28MH.S10-4-1の合成。リチウムジイソプロピルアミドを、THF2mL中のn-ブチルリチウムヘキサン中の2.5M溶液、0.045mL、0.11mmolおよびジイソプロピルアミン0.016mL、0.11mmolから-40°Cで調製した。反応混合物を-78°Cまで冷却し、TMEDA0.040mL、0.27mmolを添加した後、THF1mL中の化合物S10-3-124.9mg、0.0539mmolの溶液を滴下して添加した。色の変化が観察されなかったため、追加のリチウムジイソプロピルアミドTHF中の2.0M溶液、0.060mL、0.12mmolを、深紅色の溶液が続くまで添加した。15分後、THF0.5mL中のエノンS7-121.7mg、0.045mmolの溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を1時間にわたって-20°Cまで温めた。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって急冷し、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SunfirePrepC18OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1のHCO2Hを含むCH3CN;勾配:50→100のB;質量による分別捕集]を備えたWatersAutopurificationsystemにおいてこの物質を精製したところ、18.9mg49の所望の生成物S10-4-1が黄色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ16.0s,1H,7.52-7.44m,2H,7.40-7.28m,8H,5.36s,2H,4.94d,J=11.0Hz,1H,4.78d,J=10.4Hz,1H,4.10-3.89m,3H,3.29-3.15m,2H,3.06-2.96m,2H,2.65-2.40m,11H,2.15d,J=14.6Hz,1H,0.98s,9H,0.82s,9H,0.27s,3H,0.12s,3H;MSESIm/z850.39MH.化合物201の合成。HF水溶液0.4mL、48を、プラスチック容器中の1,4-ジオキサン1mL中のS10-4-118.9mg、0.022mmolの溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を、水15mL中のK2HPO44.8gの溶液に注いだ。混合物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール2mL、1,4-ジオキサン2mLおよびメタノール0.5mL中0.5MのHClに溶解させ、パラジウム炭素Degussa、10重量、約5mgを添加した。水素雰囲気を導入し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。PhenomenexPolymerx10μRP100Aカラム[10μm、30×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:水中0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;勾配:0→70のB;質量による分別捕集]を備えたWatersAutopurificationsystemにおいてこの物質を精製した。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、7.8mg57、2工程の所望の生成物化合物201が黄色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ4.60t,J=14.4Hz,1H,4.32dd,J=16.0,7.8Hz,1H,4.15s,1H,3.88-3.79m,1H,3.62-3.50m,1H,3.36-3.16m,5H,3.15-2.96m,8H,2.35-2.24m,2H,1.61q,J=12.7Hz,1H,1.20s,9H;MSESIm/z558.26MH.適切なテトラヒドロイソキノリンをS10-3-1の代わりに用いて、化合物201についての方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。適切なアミンをネオペンチルアミンの代わりに用いて、S10-3-1についての方法と同様の方法によって、適切なテトラヒドロイソキノリンを調製した。実施例101。化合物200。黄色の固体:1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ4.53t,J=15.8Hz,1H,4.24dd,J=16.0,3.7Hz,1H,4.14s,1H,4.04-3.96m,1H,3.34-3.14m,4H,3.14-2.90m,8H,2.34-2.23m,2H,1.69-1.52m,10H;MSESIm/z544.27MH.S10-3-2から調製、1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.30m,7H,7.29-7.22m,1H,7.12-7.08m,2H,4.96s,2H,3.70s,2H,2.86-2.80m,2H,2.78-2.72m,2H,2.33s,3H,1.11s,9H;MSESIm/z448.31MH.実施例102。化合物202。黄色の固体:1HNMR400MHz,CD3ODおよび1滴のDClδ4.59t,J=15.3Hz,1H,4.22dd,J=16.3,5.7Hz,1H,4.14s,1H,3.94-3.86m,1H,3.86-3.75m,1H,3.44-3.34m,1H,3.33-2.96m,11H,2.35-2.22m,4H,2.00-1.84m,4H,1.80-1.70m,2H,1.68-1.55m,1H;MSESIm/z556.26MH.S10-3-3から調製、1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.30m,7H,7.29-7.22m,1H,7.12-7.08m,2H,4.96s,2H,3.66s,2H,2.90-2.83m,2H,2.78-2.72m,2H,2.71-2.62m,1H,2.34d,J=1.4Hz,3H,1.96-1.86m,2H,1.76-1.64m,2H,1.63-1.42m,4H;MSESIm/z460.54MH.実施例103。フェニル5-ベンジルオキシ-8-フルオロ-7-メチル-2-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシレートS11-4-1の調製。S11-1の合成。メタノール50mL中の化合物S1-73.99g、8.99mmol、1当量の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム420mg、11.1mmol、1.3当量を添加した。ガス発生がはっきりと見られ;溶液は5分後に均一であった。40分後、反応が完了した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液40mL、水10mLに注ぎ、EtOAc3×75mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料2.13g、4.30mmol、1当量を3回、トルエンから共沸によって乾燥させ、減圧下で2時間乾燥させた。-50°CでN2下で、THF90mL中のこの臭化物の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中の1.2M溶液、37.4mL、44.9mmol、5当量を10分間にわたって滴下して添加した。得られた暗黄色の溶液を、1時間にわたって0°Cまで温めた。ジメチルホルムアミド5.57mL、71.9mmol、8当量を滴下して添加し、溶液を、1.5時間にわたって40°Cまで加熱した。反応溶液を、飽和NH4Cl水溶液45mL、水20mLに注ぎ、EtOAc2×100mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。MSESIm/z393.32M-H。S11-2の合成。火力乾燥したフラスコを窒素下で冷却し、このフラスコにカリウムtert-ブトキシド1.78g、15.8mmol、2当量を入れ、N2で排気およびバックフィルを行い、THF80mLを入れ、0°Cまで冷却した。この溶液に、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド5.43g、15.8mmol、2当量を添加した。得られた赤色の溶液を、30分間にわたって室温まで温め、THF15mL中のS11-13.11g、7.88mmol、1当量の溶液をゆっくりと添加した。1.5時間後、反応物を水45mLで希釈し、EtOAc2×75mLで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーRedisep、220g、ヘキサン中5~40のEtOAcの勾配によって精製したところ、それぞれ1.57gおよび949mgのS11-2のEおよびZ異性体合計75、1.65:1のE:Zが黄色の油として得られた:1HNMRE異性体,400MHz,CDCl3δ7.45-7.30m,7H,7.28-7.20m,1H,7.14-7.03m,3H,5.88d,J=13.4Hz,1H,5.05s,2H,4.76s,2H,3.63s,3H,2.35s,3H;MSESIm/z421.37E異性体,M-H;1HNMRZ異性体,400MHz,CDCl3δ7.42-7.29m,7H,7.04d,J=7.3Hz,2H,6.31d,J=7.3Hz,1H,5.48d,J=7.3Hz,1H,4.97s,2H,4.65s,2H,3.70s,3H,2.36s,3H;MSESIm/z421.34Z異性体,M-H.S11-3の合成。ジクロロメタン4.6mL中のS11-2196mg、0.464mmol、1当量の溶液に、デスマーチンペルヨージナン239mg、0.563mmol、1.2当量を添加した。1時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液25mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL、塩水20mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、さらに精製または特性評価せずにすぐに次の反応に用いた。S11-4-1の合成。ジクロロメタン1.5mL中の粗化合物S11-30.116mmolに、酢酸33μL、0.58mmol、5当量およびプロピルアミン48μL、0.58mmol、5当量を添加した。50分後、溶液の色は深紅であった。2時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム123mg、0.58mmol、5当量を反応混合物に添加した。溶液の色は薄くなって黄色になった。さらに17.5時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4mLで希釈し、EtOAc2×8mLで抽出した。組み合わせた有機層を塩水3mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotage、10g、ヘキサン中2~20のEtOAcの勾配によって精製したところ、29mgのS11-4-157が透明油として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.47-7.40m,2H,7.40-7.30m,5H,7.27-7.21m,1H,7.07d,J=7.3Hz,2H,4.97s,2H,3.66s,2H,2.99-2.89m,2H,2.76-2.63m,2H,2.58-2.48m,5H,2.38s,3H1.72-1.58m,2H,0.97d,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z432.40M-H.S11-4-1を合成するのに用いられる方法にしたがって、以下の中間体を調製した。実施例104。S11-4-2。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.48-7.30m,7H,7.28-7.21m,1H,7.06d,J=7.3Hz,2H,4.97s,2H,3.66s,2H,2.98-292m,2H,2.73-2.60m,4H,2.35s,3H1.21t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z418.41M-H.実施例105。S11-4-3。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.47-7.40m,2H,7.40-7.30m,5H,7.27-7.21m,1H,7.07d,J=7.3Hz,2H,4.98s,2H,3.61s,2H,2.96-2.85m,2H,2.70-2.60m,2H,2.38-2.25m,5H,1.91-1.85m,1H,0.95d,J=6.1Hz,6H;MSESIm/z446.40M-H.実施例106。S11-4-4。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45-7.40m,2H,7.40-7.30m,5H,7.28-7.22m,1H,7.07d,J=7.3Hz,2H,5.00s,2H,3.73s,2H,2.92-2.85m,2H,2.79-2.70m,2H,2.34s,3H,2.28s,2H,0.92s,9H;MSESIm/z460.41M-H.実施例107。S11-4-5。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.48-7.29m,7H,7.28-7.20m,1H,7.06d,J=8.6Hz,2H,4.97s,2H,3.76s,2H,3.04-2.87m,3H,2.80-2.69m,2H,2.35s,3H,1.16d,J=6.7Hz,6H;MSESIm/z432.39M-H.実施例108。S11-4-6。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.48-7.40m,2H,7.40-7.29m,5H,7.27-7.22m,1H,7.07d,J=7.3Hz,2H,4.97s,2H,3.85-3.67m,2H,3.00-2.85m,2H,2.81-2.65m,3H,2.34s,3H,1.75-1.60m,1H,1.49-1.36m,1H,1.09d,J=6.7Hz,3H,0.95d,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z446.43M-H.実施例109。S11-4-7。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.48-7.40m,2H,7.40-7.29m,5H,7.27-7.22m,1H,7.07d,J=7.3Hz,2H,4.97s,2H,3.85-3.67m,2H,3.00-2.85m,2H,2.81-2.65m,3H,2.34s,3H,1.75-1.60m,1H,1.49-1.36m,1H,1.09d,J=6.7Hz,3H,0.95d,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z446.46M-H.実施例110。S11-4-8。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.48-7.40m,2H,7.40-7.29m,5H,7.27-7.22m,1H,7.07d,J=7.3Hz,2H,4.97s,2H,3.85-3.67m,2H,3.00-2.85m,2H,2.81-2.65m,3H,2.34s,3H,1.75-1.60m,1H,1.49-1.36m,1H,1.09d,J=6.7Hz,3H,0.95d,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z446.46M-H.実施例111。S11-4-9。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.47-7.40m,2H,7.40-7.30m,5H,7.28-7.22m,1H,7.07d,J=7.3Hz,2H,4.97s,2H,3.00-2.92m,2H,2.81-2.70m,2H,2.34s,3H,1.20s,9H;MSESIm/z446.47M-H.実施例112。化合物304。S11-5-1の合成。-78°CでTHF2mL中のリチウムジイソプロピルアミドヘキサン中1.8M、73μL、0.132mmol、2.4当量およびTMEDA41μL、0.275mmol、6当量の溶液に、THF400μL中の化合物S11-4-129mg、0.065mmol、1.1当量の溶液を、滴下添加によって添加した。これにより、濃い赤色の溶液が得られた。10分後、THF400μL中のエノンS7-127mg、0.055mmol、1当量の溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を1時間にわたって-20°Cまで温めた。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液、800μLの添加によって急冷し、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotage、10g、ヘキサン中5~40のEtOAcの勾配によって精製したところ、25mgのS11-5-155が得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.51-7.46m,2H,7.46-7.41m,2H,7.40-7.29m,6H,5.35s,2H,4.90-4.75m,2H,3.96d,J=11.0Hz,1H,3.80-3.42m,2H,3.26-3.16m,1H,3.02-2.64m,3H,2.62-2.40m,10H,2.14d,J=14.0Hz,1H,0.97-0.923H,0.89-0.77m,10H,0.27s,3H,0.12s,3H;MSESIm/z820.71M-H.化合物304の合成。1,4-ジオキサン1mL中のS11-5-125mg、0.030mmol、1当量の溶液に、HF50、300μLの水溶液を添加した。15.5時間後、反応混合物を、K2HPO4水溶液30mL中3.6gに注ぎ、EtOAc2×30mLで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素10、16mgを、ジオキサン:MeOH1:1、1mL中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで3回排気およびバックフィルした。反応物を、水素ガスの雰囲気バルーン下で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Polymerx10μRP-γ100Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン、溶媒A:水中0.05NのHCl、溶媒B:メタノール;注入量:1.5mL水中0.05NのHCl;勾配:15分間にわたって30→70のB;質量による分別捕集]を用いたWatersAutopurificationsystemにおいて、得られた油の分取逆相HPLCを行った。6.0~8.3分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、8.4mgの所望の化合物の化合物30445が得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.73-4.62m,1H,4.41-4.27m,1H,4.10s,1H,3.93-3.81m,1H,3.43-3.24m,1H,3.24-2.88m,13H,2.36-2.18m,2H,1.97-1.83m,2H,1.70-1.54m,1H,1.07t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z530.34M-H.S11-4-1の代わりに、適切なN-置換フェニル5-ベンジルオキシ-8-フルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシレート中間体を用いて、化合物304の方法にしたがって、式IVの以下の化合物を調製した。実施例113。化合物307。S11-4-2から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.74-4.62m,1H,4.37-4.26m,1H,4.09s,1H,3.92-3.83m,1H,3.49-3.34m,4H,3.23-2.92m,10H,2.38-2.27m,1H,2.26-2.18m,1H,1.72-1.58m,1H,1.48t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z516.31M-H.実施例114。化合物306。S11-4-3から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.72-4.61m,1H,4.40-4.29m,1H,4.08s,1H,3.93-3.83m,1H,3.42-3.30m,1H,3.24-2.92m,13H,2.37-2.26m,3H,1.70-1.58m,1H,1.10t,J=6.7Hz,6H;MSESIm/z544.36M-H.実施例115。化合物306。S11-4-4から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.71-4.61m,1H,4.51-4.40m,1H,4.09s,1H,3.91-3.82m,1H,3.59-3.49m,1H,3.27-2.92m,12H,2.38-2.17m,2H,1.71-1.59m,1H,1.19s,9H;MSESIm/z558.35M-H.実施例116。化合物300。S11-4-5から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.57-4.39m,2H0、4.09s,1H,3.88-3.75m,2H,3.39-3.26m,1H,3.24-2.92m,11H,2.37-2.18m,2H,1.70-1.58m,1H,1.48d,5.9Hz,6H;MSESIm/z530.32M-H.実施例117。化合物301。S11-4-6から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.51-4.41m,2H,4.09s,1H,3.84-3.74m,1H,3.61-3.49m,1H,3.43-3.39m,1H,3.24-2.89m,11H,2.36-2.17m,2H,2.06-1.92m,1H,1.83-1.57m,2H,1.48-1.41m,3H,1.09t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z544.36M-H.実施例118。化合物305。S11-4-7から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.56-4.41m,2H,4.08s,1H,3.84-3.74m,1H,3.61-3.50m,1H,3.43-3.39m,1H,3.24-2.89m,11H,2.36-2.17m,2H,2.04-1.90m,1H,1.81-1.57m,2H,1.48-1.40m,3H,1.09t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z544.36M-H.実施例119。化合物302。S11-4-8から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.56-4.41m,2H,4.08s,1H,3.84-3.74m,1H,3.61-3.52m,1H,3.43-3.39m,1H,3.24-2.92m,11H,2.36-2.17m,2H,2.04-1.91m,1H,1.81-1.54m,2H,1.48-1.40m,3H,1.10t,J=7.3Hz,3H;MSESIm/z544.43M-H.実施例120。化合物308。S11-4-9から調製:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.61-4.37m,2H,4.07-3.99m,2H,3.27-2.91m,12H,2.37-2.18m,2H,1.72-1.49m,10H;MSESIm/z544.3M-H.実施例121。化合物400。S12-1の合成。MeOH中の化合物S1-710g、22.60mmol、1.0当量の溶液に、オルトギ酸トリメチル4.8g、45.20mmol、2.0当量およびTsOHH2O0.13g、0.68mmol、0.03当量を室温で添加した。反応混合物を一晩加熱還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー100:1~30:1の石油エーテル:EtOAcによって粗生成物を精製したところ、化合物S12-1が淡黄色の固体10g、91として得られた:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41-7.45m,2H,7.25-7.35m,5H,7.16-7.21m,1H,6.98d,J=8.0Hz,2H,5.71s,1H,5.04s,2H,3.46s,6H,2.29d,J=2.4Hz,3H.S12-2の合成。無水1,4-ジオキサニル5mL中の臭化物S12-1500mg、1.02mmol、1当量に、ベンジルアミン0.165mL、1.50mmol、1.5当量、炭酸セシウム0.585g、1.80mmol、1.8当量、キサントホス70mg、0.12mmol、0.12当量、およびPd2dba320mg、0.02mmol、0.02当量を添加した。混合物を密閉し、穏やかに撹拌しながら乾燥窒素を5分間バブリングすることによって脱気し、Biotageマイクロ波反応器中で160°Cで25分間加熱してから、室温まで冷却した。LC/MS分析により、出発材料の完全な消費および主な生成物としての所望の第2級アミンS12-2の発生が示された。合計2.45gの臭化物S12-1を、上記の手順1回分500mgで処理した。反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで希釈し、EtOAc200mL×1、50mL×2で抽出した。EtOAc抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0~10のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S12-2がオレンジ色の油1.68g、65として得られた:Rf0.7020のEtOAc/ヘキサン;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.20-7.45m,13H,7.05d,J=8.6Hz,2H,5.55s,1H,5.24brt、J=6.1Hz,1H,5.14s,2H,4.43d,J=6.1Hz,2H,3.37s,6H,2.26s,3H;MSESIm/z516.3MH,計算値C31H31FNO5516.2.S12-3の合成。無水DMF6mL中の第2級アミンS12-11.47g、2.85mmol、1当量に、NaH250mg、鉱油中60、6.30mmol、2.2当量を添加した。黄色の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。NaI43mg、0.28mmol、0.1当量および臭化ベンジル0.82mL、6.90mmol、2.4当量を添加した。0~10のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の第3級アミンS12-3が淡色の油1.16g、67として得られた:Rf0.3310のEtOAc/ヘキサン;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.20-7.40m,18H,6.99d,J=8.0Hz,2H,5.72s,1H,4.68s,2H,4.20-4.40brm、4H,3.32s,6H,2,34s,3H;MSESIm/z606.3MH,計算値C38H37FNO5606.3.化合物は、対応するベンジルエステルフェニルエステルの代わりにで汚染されており、これを次の工程の前に除去しなかった。S12-4の合成。-78°Cで無水THF10mL中のジイソプロピルアミン0.30mL、2.12mmol、1.1当量に、n-BuLi1.33mL、1.6M/ヘキサン、2.12mmol、1.1当量を滴下して添加した。淡色の溶液を0°Cで30分間撹拌し、-78°Cまで冷却した。TMEDA0.35mL、2.33mmol、1.2当量を添加し、続いて、化合物S12-330mLのTHF中、1.16g、1.92mmol、1当量を、5分間かけて滴下して添加した。深紅色の溶液を、-78°Cで30分間撹拌した。LHMDS2.12mL、1.0M/THF、1.1当量を添加し、続いて、エノンS7-110mLのTHF中、0.96g、1.92mmolを、2分間かけて滴下して添加した。得られた黄色の溶液を、3時間かけて0°Cまでゆっくりと温め、EtOAc200mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで希釈した。EtOAc層を集めた。水性層を、さらなるEtOAc50mL×2で抽出した。組み合わせたEtOAc溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0~15のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物が黄色の固体0.77g、40として得られた:Rf0.5020のEtOAc/ヘキサン;1HNMR400MHz,CDCl3δ15.82s,1H,7.00-7.50m,20H,5.79s,1H,5.38s,2H,5.04d,J=10.4Hz,1H,4.50d,J=10.4Hz,1H,4.00-4.40m,4H,3.95d,J=10.4Hz,1H,3.35s,3H,3.20-3.30m,3H,3.13s,3H,2.95-3.05m,1H,2.55-2.65m,1H,2.50s,6H,2.15-2.20m,1H,0.85s,9H,0.30s,3H,0.14s,3H;MSESIm/z994.5MH,計算値C58H65FN3O9Si994.6.0.52gの化合物S12-3も回収した。S12-5の合成。THF10mL中の化合物S12-40.77g、0.78mmol、1当量に、3NのHCl/水2mL、最終的な[HCl]=0.5Mを添加した。濃い黄色の溶液を室温で2時間撹拌し、EtOAc100mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mL×2および塩水50mL×1で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が濃いオレンジ色の固体0.72g、97として得られた:MSESIm/z948.4MH、C56H59FN3O8Siについての計算値948.4。S12-7-1の合成。1,2-ジクロロエタン2mL中のアルデヒドS12-595mg、0.10mmol、1当量に、グリシンベンジルエステル50mg、TsOH塩、0.15mmol、1.5当量、トリエチルアミン0.022mL、0.16mmol、1.6当量、HOAc0.024mL、0.42mmol、4当量、およびNaOAc3BH32mg、0.15mmol、1.5当量を添加した。深紅色の溶液は黄色になり、これを室温で1時間撹拌した。イソブチルアルデヒド0.032mL、0.35mmol、3.5当量およびNaOAc3BH82mg、0.40mmol、4当量を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、EtOAc20mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL×1および塩水10mL×1で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物S12-7-1が黄色の残渣として得られた:MSESIm/z1153.5MH、C69H78FN4O9Siについての計算値1153.6。S12-8-1の合成。粗化合物S12-7-1を、THF1.5mLに溶解させ、50のHF/水0.5mLとともに添加した。黄色の溶液を室温で2時間撹拌し、撹拌しながらK2HPO4/水20mLの水中5gに添加した。混合物をEtOAc20mL×3で抽出した。EtOAc抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の残渣として得られた:MSESIm/z1039.5MH、C63H63FN4O9についての計算値1038.5。上記の粗生成物0.10mmol、1当量を、メタノール3mLおよび1,4-ジオキサン1mLに溶解させた。10のPd-C21mg、0.01mmol、0.1当量および0.5NのHCl/メタノール1mLを添加した。混合物を水素でパージし、室温で1時間、1気圧の水素下で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、メタノール2mL×3で洗浄した。黄色のメタノール溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをHPLCによって精製したところ、所望の生成物S12-8-1が黄色の固体26mg、HCl塩、全体で37として得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.52s,2H,4.08s,1H,4.02s,2H,2.90-3.50m,8H,2.10-2.30m,3H,1.55-1.70m,1H,1.00d,J=6.1Hz,6H:MSESIm/z591.4MH,計算値C28H36FN4O9591.3.化合物400の合成。上記のアミノ酸S12-8-120mg、HCl塩、0.029mmol、1当量を、無水DMF5mLに溶解させた。DIEA0.0067mL、0.039mmol、1.3当量およびDCC12mg、0.058mmol、2当量を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。0.5NのHCl/メタノール0.5mLを添加した。反応混合物を、激しく撹拌しながらエーテル500mLに滴下して添加した。黄色の沈殿物を小さいセライトパッド上に集め、さらなるエーテル10mL×3で洗浄し、メタノール10mL×3で溶離した。黄色のメタノール溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをHPLCによって精製したところ、所望の生成物化合物400がオレンジ色の固体8mg、43として得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.52s,2H,4.10s,1H,3.86brs,2H,2.90-3.50m,8H,2.37t,J=14.6Hz,1H,2.15-2.30m,2H,1.60-1.70m,1H,1.08d,J=6.7Hz,6H;MSESIm/z573.5MH,計算値C28H34FN4O8573.2.適切な中間体S12-6またはS12-7を用いて、化合物400と同様に、以下の化合物を調製した。実施例122。化合物426:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.43s,2H,4.10s,1H,3.80s,2H,2.90-3.40m,9H,2.31-2.41m,1H,2.22-2.30m,1H,1.60-1.72m,1H;MSESIm/z517.4MH,計算値C24H26FN4O8517.2.実施例123。化合物416:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.53brs,2H,4.17s,1H,3.87br、s、2H,2.90-3.30m,12H,2.32-2.42m,1H,2.23-2.30m,1H,1.60-1.72m,1H;MSESIm/z531.3MH,計算値C25H28FN4O8531.2.実施例124。化合物403:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.65d,J=14.4Hz,1H,4.05-4.15m,2H,3.80dd,J=4.3,9.8Hz,1H,2.90-3.30m,9H,2.32-2.42m,1H,2.23-2.30m,1H,2.10-2.20m,1H,1.60-1.73m,2H,1.38-1.45m,1H,0.92d,J=6.7Hz,3H,0.87d,J=6.7Hz,3H;MSESIm/z573.4MH,計算値C28H34FN4O8573.2.実施例125。化合物411:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.22brs,1H,4.11s,1H,3.96brs,1H,2.95-3.45m,12H,2.35-2.45m,1H,2.20-2.30m,2H,1.61-1.72m,1H,1.52-1.60m,1H,1.42-1.50m,1H,0.93d,J=6.7Hz,3H,0.85d,J=6.7Hz,3H;MSESIm/z587.5MH,計算値C29H36FN4O8587.2.実施例126。化合物419:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.66d,J=14.0Hz,1H,4.11s,1H,4.09d,J=14.0Hz,1H,3.78dd,J=4.3,9.2Hz,1H,2.85-3.30m,9H,2.30-2.42m,1H,2.21-2.30m,1H,2.10-2.20m,1H,1.58-1.70m,2H,1.37-1.46m,1H,0.91d,J=6.7Hz,3H,0.85d,J=6.7Hz,3H;MSESIm/z573.3MH,計算値C28H34FN4O8573.2.実施例127。化合物428:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.20brs,1H,4.11s,1H,3.85brs,1H,2.95-3.30m,12H,2.35-2.45m,1H,2.20-2.30m,2H,1.61-1.72m,1H,1.52-1.60m,1H,1.43-1.51m,1H,0.93d,J=6.7Hz,3H,0.85d,J=6.7Hz,3H;MSESIm/z587.3MH,計算値C29H36FN4O8587.2.実施例128。化合物410:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.58d,J=13.6Hz,1H,4.40d,J=14.4Hz,1H,4.12s,1H,3.81d,J=9.2Hz,1H,4.41d,J=9.2Hz,1H,3.17-2.99m,10H,2.43-2.35m,1H,2.29-2.26m,1H,2.05-1.89m、6H,1.69-1.65m,1H;MSESIm/z571.1MH,計算値C28H32FN4O8571.2.実施例129。化合物418:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.55d,J=14.4Hz,1H,4.41d,J=14.4Hz,1H,4.14s,1H,3.83d,J=10.4Hz,1H,4.41d,J=10.4Hz,1H,3.13-2.98m,10H,2.43-2.36m,1H,2.29-2.26m,1H,1.99-1.90m、6H,1.72-1.61m,1H;MSESIm/z571.1MH,計算値C28H32FN4O8571.2.実施例130。化合物401:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.13s,1H,3.86d,J=8.4Hz,1H,3.22-2.99m,13H,2.41-2.15m,3H,1.68-1.62m,1H,1.06d,J=6.4Hz,3H,0.99d,J=4.4Hz,3H;MSESIm/z573.0MH,計算値C28H34FN4O8573.2.実施例131。化合物402:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.58s,2H,4.12s,1H,3.21-2.86m,13H,2.42-2.34m,1H,2.27-2.18m,1H,1.74-1.62m,1H,1.30s,6H;MSESIm/z559.1MH,計算値C27H32FN4O8559.2.実施例132。化合物422:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.64-4.63m,2H,4.12s,1H,3.21-2.98m,12H,2.40-2.33m,1H,2.28-2.25m,1H,1.71-1.62m,1H,1.32-1.29m,4H;MSESIm/z557.0MH,計算値C27H30FN4O8557.2.実施例133。化合物425:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.57s,2H,4.11s,1H,3.06-2.98m,12H,2.43-2.25m,3H,1.84-1.55m,6H,1.32-1.29m,2H;MSESIm/z585.1MH,計算値C29H34FN4O8585.2.実施例134。化合物407:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.12s,1H,3.83d,J=8.4Hz,1H,3.35-2.84m,14H,2.40-2.33m,3H,1.71-1.61m,1H,1.07-1.06d,J=6.4Hz,3H,0.99d,J=6.4Hz,3H;MSESIm/z573.0MH,計算値C28H34FN4O8573.2.実施例135。化合物413:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.11s,1H,3.85d,J=10.0Hz,1H,3.24-2.91m,14H,2.40-2.16m,3H,1.70-1.56m,2H,1.07-1.06m,1H,0.98-0.83m,6H;MSESIm/z587.1MH,計算値C29H36FN4O8581.2.実施例136。化合物424:1HNMR400MHz,CD3ODδ7.26-7.25m,5H,4.23-4.14m,2H,4.09s,1H,3.53t,J=10.8Hz,1H,3.14-2.97m,14H,2.39-2.23m,2H,1.67-1.60m,1H;MSESIm/z621.0MH,計算値C32H34FN4O8621.2.実施例137。化合物421:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.45s,2H,4.02s,1H,3.89s,2H,3.04-2.87m,9H,2.60-2.52m,1H,2.31-2.14m,2H,1.49s,9H;MSESIm/z573.2MH,計算値C28H34FN4O8573.2.実施例138。化合物415:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.11s,1H,3.36-3.25m,5H,3.05-2.97m,9H,2.48-2.36m,1H,2.27-2.24m,1H,1.74-1.62m,1H,1.48d,J=6.0Hz,3H;MSESIm/z545.0MH,計算値C26H30FN4O8545.2.実施例139。化合物406:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.12s,1H,3.25-2.86m,14H,2.43-2.25m,2H,1.71-1.61m,1H,1.49d,J=6.0Hz,3H;MSESIm/z545.0MH,計算値C26H30FN4O8545.2.実施例140。化合物423:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.11s,3H,3.90d,J=7.6Hz,1H,3.25-2.97m,14H,2.41-2.25m,2H,1.71-1.61m,1H;MSESIm/z561.4MH,計算値C26H30FN4O9561.2.実施例141。化合物420:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.09s,1H,3.85d,J=9.6Hz,1H,3.19-2.95m,12H,2.39-2.32m,2H,2.24-2.19m,1H,1.69-1.52m,4H,1.51-1.28m,1H,1.16-1.14m,2H,0.97-0.95m,6H;MSESIm/z587.3MH,計算値C29H36FN4O8587.2.実施例142。化合物409:1HNMR400MHz,CD3ODδ7.26-7.25m,5H,4.17-4.11m,3H,3.53t,J=10.8Hz,1H,3.15-2.97m,14H,2.38-2.24m,2H,1.66-1.63m,1H;MSESIm/z621.0MH,計算値C32H34FN4O8621.2.実施例143。化合物405:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.51d,J=12.8Hz,1H,4.20d,J=12.8Hz,1H,4.11s,1H,3.84t,J=11.2Hz,1H,3.21-2.81m,11H,2.37-2.33m,4H,2.06-2.04m,2H,1.71-1.64m,1H;MSESIm/z557.3MH,計算値C27H30FN4O8557.2.実施例144。化合物412:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.48-4.46m,1H,4.18d,J=13.6Hz,1H,4.12s,1H,3.86-3.83m,1H,3.35-3.29m,2H,3.24-2.97m,9H,2.81-2.77m,2H,2.38-2.24m,3H,2.12-2.01m,2H,1.66m,1H;MSESIm/z557.0MH,計算値C27H30FN4O8557.2.実施例145。化合物404:1HNMR400MHz,CD3ODδ5.52,5.40m,1H合計、4.63d,J=14.0Hz,1H,4.52d,J=14.0Hz,1H,4.10s,1H,4.06-3.97m,1H,3.86-3.81m,1H,3.04-2.96m,10H,2.60-2.48m,1H,2.49-2.26m,3H,1.69-1.59m,1H;MSESIm/z575.1MH,計算値C27H29F2N4O8575.2.実施例146。化合物414:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.72-4.62m,2H,4.28-4.17m,1H,4.12s,1H,3.75-3.67m,1H,3.49-3.40m,1H,3.28-2.94m,10H,2.42-2.33m,1H,2.31-2.22m,1H,2.09-1.99m,1H,1.71-1.60m,1H,1.39-1.34m,1H;MSESIm/z573.1MH,計算値C27H30F2N4O9573.2.実施例147。化合物417:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.72-4.62m,2H,4.21d,J=13.2Hz,1H,4.13s,1H,3.72d,J=13.2Hz,1H,3.49-3.40m,1H,3.27-2.94m,10H,2.40-2.22m,2H,2.10-1.99m,2H,1.71-1.60m,1H;MSESIm/z573.0MH,計算値C27H30F2N4O9573.2.実施例148。化合物427S13-1の合成。250mLの丸底フラスコに、化合物S1-414.47g、56.30mmol、1.0当量、粗製、臭化テトラブチルアンモニウム0.90g、2.80mmol、0.05当量、1,2-ジクロロエタン60mL、および水60mLを添加した。透明の2層を、20°Cの水浴中で冷却した。硝酸7.2mL、70重量、112.60mmol、2.0当量を添加した。添加した後、反応温度を26°Cまでゆっくりと上げた。反応物を室温で一晩19時間撹拌した。TLCヘプタン/EtOAc=9.5/0.5は、反応が完了したことを示した。有機層を分離させ、水60mL×2および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、化合物S13-1が褐色の油として得られ、これを静置すると固化した17.71g、定量値。粗生成物を次の工程にそのまま用いた。S13-2の合成。250mLの丸底フラスコに、化合物S13-117.7g、56.30mmol、1.0当量、アセトン177mL、無水炭酸カリウム15.6g、113.00mmol、2.0当量、およびヨウ化カリウム0.47g、2.80mmol、0.05当量を添加した。室温で撹拌懸濁液に、臭化ベンジル7.03mL、59.10mmol、1.05当量を添加した。次に、懸濁液を、4時間にわたって56°Cまで加熱した。TLCヘプタン/EtOAc=9/1は、反応が完了したことを示した。固体をろ過によって除去し、アセトン30mLで洗浄した。ろ液を濃縮したところ、ペーストが得られた。このペーストを、メチルt-ブチルエーテルMTBE、120mLと水80mLとに分けた。有機層を水80mLおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物S13-2が褐色の油21.09g、98として得られた。粗生成物を次の工程にそのまま用いた。S13-3の合成1Lの丸底フラスコに、化合物S13-221.08g、55.40mmol、1.0当量およびTHF230mLを添加した。溶液を冷水浴中で10°Cまで冷却した。水230mLを含む別の500mL丸底フラスコに、ハイドロサルファイトナトリウムNa2S2O4、56.7g、276.80mmol、5.0当量を、撹拌しながらゆっくりと添加した。ハイドロサルファイトナトリウムの水溶液を、化合物S13-2のTHF溶液に添加した。添加した後、温度を10°Cから20.4°Cまで素早く上げた。冷水浴を一晩室温までゆっくりと温めながら、黄色の懸濁液を撹拌したところ、オレンジ色の濁った溶液が得られた。この期間の反応温度は、15°C~19°Cであった。TLCヘプタン/EtOAc=9/1は、反応が完了したことを示した。オレンジ色の濁った溶液を、EtOAc460mLで希釈した。有機層を水150mL×2および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が褐色の油として得られた。粗生成物を、ヘプタン/EtOAc9/1で溶離するフラッシュシリカゲルカラムによって精製したところ、所望の生成物S13-315.83g、80、3工程が得られた。S13-4の合成。DMF30mL中の化合物S13-35.50g、16.65mmol、1当量に、Boc2O8.54g、39.13mmol、2.5当量、DIEA8.18mL、46.96mmol、3当量、およびDMAP102mg、0.84mmol、0.05当量を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル300mLで希釈し、水500mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLおよび塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー05の酢酸エチル/ヘキサンにより、所望の生成物S13-4が白色の固体6.12g、71として得られた:Rf0.8020の酢酸エチル/ヘキサン;MSエレクトロスプレーm/z574.3MNa、C31H34FNNaO7についての計算値574.2。S13-5の合成。-78°CでTHF10mL中のジイソプロピルアミン1.70mL、12.00mmol、1.2当量に、nBuLi4.80mL、2.5M/ヘキサン、12.00mmol、1.2当量を滴下して添加した。反応物を0°Cで10分間撹拌し、-78°Cまで再度冷却した。THF10mL中の化合物S13-45.52g、10.00mmol、1当量を、5分間かけて滴下して添加した。得られた濃いオレンジ色の溶液を、-78°Cで30分間撹拌した。無水DMF0.98mL、12.50mmol、1.25当量を滴下して添加した。得られた淡黄色の溶液を、-78°Cで30分間撹拌した。酢酸0.90mLを-78°Cで添加した。反応物を室温まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで希釈し、酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン010を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物S13-5がオレンジ色の発泡体2.04g、43として得られた:Rf0.4520の酢酸エチル/ヘキサン;MSエレクトロスプレーm/z534.3MCH3OHNa、C28H30FNNaO7についての計算値534.2。S13-6-1の合成。1,2-ジクロロエタン10mL中の化合物S13-51.00g、2.08mmol、1当量に、R---ロイシノール0.27g、2.30mmol、1.1当量、酢酸0.30mL、5.24mmol、2.5当量、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.66g、3.11mmol、1.5当量を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル50mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLおよび塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の固体として得られた定量値:Rf0.55酢酸エチル;MSエレクトロスプレーm/z581.1MH、C33H42FN2O6についての計算値581.3。S13-7-1の合成。アセトニトリル20mL中の化合物S13-6-10.52g、0.90mmolに、炭酸水素ナトリウム0.16g、1.95mmol、2.2当量、臭化アリル0.15mL、1.80mmol、2.0当量、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム33mg、0.09mmol、0.1当量を添加した。反応混合物を70°Cで24時間加熱し、室温まで冷まし、水100mLで希釈し、酢酸エチル100mL×1、50mL×2で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー060の酢酸エチル/ヘキサンにより、所望の生成物S13-7-1が白色の固体0.37g、66として得られた:Rf0.6030の酢酸エチル/ヘキサン;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.25-7.35m,8H,7.06d,J=8.6Hz,2H,5.70-5.81m,1H,5.18d,J=17.1Hz,1H,5.10d,J=10.4Hz,1H,5.00d,J=10.4Hz,1H,4.85d,J=10.4Hz,1H,3.45-3.80m,4H,3.10-3.28m,1H,2.99dd,J=8.0,14.0Hz,1H,2.80-2.90m,1H,2.33d,J=2.4Hz,3H,1.43s,9H,1.35-1.60m,2H,1.05-1.15m,1H,0.90d,J=6.7Hz,3H,0.87d,J=6.7Hz,3H;MS電子スプレイm/z621.5MH,計算値C36H46FN2O6621.3.S13-8-1の合成。塩化メチレン10mL中の化合物S13-7-10.35g、0.56mmol、1当量に、トリエチルアミン0.16mL、1.15mmol、2当量、DMAP14mg、0.11mmol、0.2当量、および塩化メタンスルホニル65μL、0.84mmol、1.5当量を添加した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル100mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL×2および塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー010の酢酸エチル/ヘキサンにより、所望の生成物が黄色の油0.36g、80として得られた:Rf0.6020の酢酸エチル/ヘキサン;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.97,7.83brs,1H,複合,7.20-7.50m,8H,7.05d,J=7.3Hz,2H,5.90-6.08m,1H,5.19-5.20m,2H,4.92-5.03m,2H,3.94-4.02,3.45-3.75,3.15-3.30,3.00-3.10,2.55-2.80m,7H複合,2.33d,J=1.8Hz,3H,1.30-1.90m,3H,1.46s,9H,0.80-0.92m,6H;MS電子スプレイm/z639.2MH,計算値C36H45ClFN2O5639.3.S13-9-1の合成。無水DMF15mL中の化合物S13-8-10.22g、0.34mmol、1当量に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム25mg、0.068mmol、0.2当量および水素化ナトリウム27mg、鉱油中60、0.68mmol、2当量を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチル200mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mL、水200mLおよび塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー08の酢酸エチル/ヘキサンにより、所望の生成物S13-9-1が無色油85mg、42として得られた:Rf0.7515の酢酸エチル/ヘキサン;1HNMR400MHz,CDCl3互変異性体の混合物、錯体;MSエレクトロスプレーm/z603.5MH、C36H44FN2O5についての計算値603.3。S13-10-1の合成。-78°Cで無水THF1mL中のジイソプロピルアミン44μL、0.31mmol、2.2当量に、nBuLi0.20mL、1.6M/ヘキサン、0.32mmol、2.2当量を滴下して添加した。反応溶液を0°Cで10分間撹拌し、-78°Cまで再度冷却した。TMEDA53μL、0.35mmol、2.5当量を添加し、続いて、無水THF2mL中の化合物S13-9-185mg、0.14mmol、1当量を、3分間かけて滴下して添加した。得られた深紅色の溶液を-78°Cで30分間撹拌した。無水THF2mL中のエノンS7-168mg、0.14mmolを滴下して添加した。得られた淡褐色の溶液を、1時間かけて-78°Cから-20°Cまで、撹拌しながら徐々に温めた。酢酸0.1mLを添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLおよび塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー020の酢酸エチル/ヘキサンにより、所望の生成物S13-10-1が黄色の油103mg、74として得られた:Rf0.2010の酢酸エチル/ヘキサン;1HNMR400MHz,CDCl3互変異性体の混合物、錯体;MSエレクトロスプレーm/z991.8MH、C56H72FN4O9Siについての計算値991.5。化合物427の合成。THF1mL中の化合物S13-10-121mg、0.021mmolに、48のHF水溶液1mLを添加した。室温で一晩撹拌した後、黄色の反応溶液を、高速で撹拌しながら、25のK2HPO4水溶液40mLにゆっくりと添加した。混合物を酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の残渣として得られた:MSエレクトロスプレーm/z777.6MH、C56H72FN4O9Siについての計算値777.4。メタノール3mLおよび1,4-ジオキサン1mL中の上記の中間体に、0.5MのHCl/メタノール1mLおよび10のPd-C9mg、0.004mmol、0.2当量を添加した。混合物を水素でパージし、室温で2時間、1気圧の水素雰囲気下で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、メタノール1mL×3で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。分取HPLC精製により、所望の生成物化合物427が鮮黄色の固体4.1mg、全体で33として得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.83s,1H,4.66s,1H,4.08s,1H,2.80-3.70m,15H,2.05-2.30m,1H,1.70-1.90m,3H,1.45-1.75m,1H,0.97-1.10m,9H;MS電子スプレイm/z601.5MH,計算値C31H42FN4O7601.3.実施例149。化合物408。S13-12-1の合成。塩化メチレン2mL中の化合物S13-10-180mg、0.081mmol、1当量に、N,N-ジメチルバルビツール酸31mg、0.25mmol、3当量およびPdPPh344.7mg、0.004mmol、0.05当量を添加した。反応混合物を、2分間窒素をバブリングすることによって脱気し、撹拌しながら40°Cで24時間加熱した。撹拌を、室温でさらに24時間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを添加した。混合物を酢酸エチル10mL×3で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の固体として得られた:MSエレクトロスプレーm/z951.8MH、C53H68FN4O9Siについての計算値951.5。化合物408の合成。化合物427オレンジ色の固体、4.6mg、全体で30についての同様の手順を用いて、化合物S13-12-10.027mmolから調製した:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.56d,J=15.9Hz,1H,4.36d,J=15.9Hz,1H,4.08s,1H,3.75dd,J=3.6,15.3Hz,1H,3.60-3.68m,1H,2.85-3.15m,11H,2.15-2.25m,1H,1.50-1.85m,4H,1.03d,J=6.7Hz,3H,1.00d,J=6.7Hz,3H;MS電子スプレイm/z559.5MH,計算値C28H36FN4O7559.3.実施例150。化合物429。1,2-ジクロロエタン5mL中の化合物S13-12-10.054mmolに、酢酸10μL、0.17mmol、3当量、ホルムアルデヒド8μL、36.5の水溶液、0.11mmol、2当量、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム27mg、0.13mmol、2.5当量を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。追加のホルムアルデヒド8μL、36.5の水溶液、0.11mmol、2当量およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム10mg、0.048mmol、0.9当量を添加した。反応混合物を室温でさらに20分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを添加した。混合物を酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の固体として得られた:MSエレクトロスプレーm/z965.4MH、C54H70FN4O9Siについての計算値965.5。次に、化合物427についての同様の手順を用いて、上記の中間体を脱保護したところ、所望の生成物化合物429がオレンジ色の固体5.6mg、全体で15として得られた:1HNMR400MHz,CD3ODδ4.55-5.00m,2H,4.09s,1H,3.45-3.85m,4H,2.85-3.20m,12H,2.05-2.30m,2H,1.50-1.85m,3H,1.00-1.10m,6H;MS電子スプレイm/z573.5MH,計算値C29H38FN4O7573.3.実施例151。抗菌活性。本発明の化合物の抗菌活性を、以下のプロトコルにしたがって調べた。最小発育阻止濃度MICアッセイ臨床検査標準協会theClinicalandLaboratoryStandardsInstituteCLSIのガイダンス例えば、CLSI.Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting;nineteenthinformationsupplement.CLSIdocumentM100-S19,CLSI,940WestValleyRoad,Suite1400,Wayne,Pennsylvania19087-1898,USA,2009にしたがってMICを測定した。簡潔に説明すると、凍結した菌株を解凍し、ミューラーヒントンブロスMHBまたは他の適切な培地連鎖球菌属Streptococcusには血液が必要であり、ヘモフィルス属HaemophilusにはヘミンおよびNADが必要であるで継代培養した。一晩培養した後、菌株をミューラーヒントン寒天で継代培養し、再び一晩培養した。コロニー形態が適切かおよび汚染がないかどうか、コロニーを観察した。0.5マクファーランド標準に等しい出発接種材料を調製するように、単離されたコロニーを選択した。出発接種材料を、さらなる使用のために、MHBを用いて1:125で希釈したこれが使用接種材料である。5.128mg/mLの最終濃度まで滅菌水で希釈することによって、試験化合物を調製した。抗生物質冷凍貯蔵し、解凍し、解凍から3時間以内に使用するおよび化合物を、所望の使用濃度までさらに希釈した。アッセイを以下のように行った。50μLのMHBを、96ウェルプレートのウェル2~12に添加した。100μLの適切に希釈した抗生物質を、ウェル1に添加した。50μLの抗生物質を、ウェル1から取り出し、ウェル2に添加し、ウェル2の内容物を、上下に5回ピペット操作することによって混合した。ウェル2中の50μLの混合物を取り出し、ウェル3に添加し、上記のように混合した。連続希釈を、同じようにウェル12まで続けた。全てが50μLを含有するように、50μLをウェル12から取り出した。次に、50μLの使用接種材料を、全ての試験ウェルに添加した。50μLの使用接種材料および50μLのMHBを空のウェルに添加することによって、増殖対照ウェルを作製した。次に、プレートを37°Cで一晩培養し、培養器から取り出し、各ウェルを、プレート読み取りミラーで読み取った。細菌の増殖を阻害した試験化合物の最小濃度MICを記録した。解釈:MIC=2μg/mL。接種濃度生菌数を測定するためのプロトコル50μlの接種材料を、ウェル1にピペットで入れた。90μlの滅菌した0.9のNaClを、96ウェルマイクロタイタープレートのウェル2~6にピペットで入れた。10μLをウェル1から取り出し、それをウェル2に添加してから混合した。10μLをウェル2から取り出し、ウェル3以降の内容物と混合し、ウェル6まで連続希釈を行った。10μLを各ウェルから取り出し、適切な寒天プレート上に塗布した。プレートを一晩培養器に入れた。明らかなコロニーを含むスポット状のコロニーを数えた。コロニーの数に希釈係数を掛けることによって、生菌数を計算した。菌株以下に挙げる次の菌株を、最小発育阻止濃度MICアッセイで調べた。結果本発明の化合物の最小発育阻止濃度MICの値を、表5~7に示す。実施例152。インビボモデル。A.マウス全身感染症プロトコル化合物を、マウス全身感染症敗血症モデルのインビボ抗菌活性についてスクリーニングした。このモデルにおいて、黄色ブドウ球菌S.aureusスミスSmith接種材料を、CD-1雌マウス18~22グラムの腹腔内に注射したところ、24~48時間以内の生存率が0である。この効果を得るのに必要な細菌の用量は、病原性研究によって既に確立されている。感染の1時間後の時点で、マウスに、3mg/mlの静脈内投与または30mg/mlの経口投与のいずれかを受けさせた。通常、1つの用量群につき6匹のマウスを処置した。動物の生存率を48時間にわたって評価し、記録した。48時間の時点での生存率を、表8において各化合物について記録した。B.肺炎連鎖球菌S.pneumoniaeの好中球減少性呼吸器感染症モデルテトラサイクリン耐性tetM肺炎連鎖球菌S.pneumoniae株SP160を接種した肺感染の好中球減少性BALB/cマウスモデルにおいて化合物を試験した。シクロホスファミドでの前処置によってマウスを好中球減少性にし、経鼻投与によってSP160に感染させた。感染後2時間および12時間の時点で、マウスに30mg/kgの化合物を経口投与または10mg/kgの化合物を静脈内投与した。処置の開始後24時間の時点で、マウスを安楽死させ、肺ホモジネートを平板培養platingすることによって、肺における細菌の減少を定量化した。非処置の対照群に対する、肺のコロニー形成単位のlog10減少としてデータを記録した。試験の結果を図1に示す。図1は、化合物102および135が、肺炎連鎖球菌S.pneumoniaeSP160肺モデルにおいてリネゾリドと同程度に経口有効性であり肺における細菌負荷を減少させた;化合物143、130、および126が、経口投与された場合に肺における細菌負荷をそれほど減少させなかったことを示す。化合物102はまた、静脈内IV投与された場合に有効性であり;リネゾリドは、5mg/kgの静脈内投与で対照として投与された場合に肺における細菌負荷をそれほど減少させなかった。肺炎連鎖球菌S.pneumoniaeSP160がテトラサイクリン耐性であり、tetMリボソーム保護機構を有するため、ドキシサイクリンは、有効でなかった。C.肺炎連鎖球菌S.pneumoniaeの非好中球減少性呼吸器感染症モデル。肺炎連鎖球菌S.pneumoniae株SP514を接種した肺感染の免疫応答性CD-1マウスモデルにおいて化合物102を試験した。マウスを経鼻投与によってSP514に感染させ、感染後5時間、24時間および36時間の時点で30mg/kgの化合物を経口投与した。処置の開始後48時間の時点で、マウスを安楽死させ、肺ホモジネートを平板培養することによって、肺における細菌の減少を定量化した。非処置の対照群に対する、肺のコロニー形成単位のlog10減少としてデータを記録した。このモデルにおいて、経口投与された化合物102では、48時間の非処置の対照に対して、CFUの6.14/-0.66のlog10減少が生じた図2。比較としてのリネゾリドでは、3.56±0.63のlog10減少が生じた図2。D.MRSAの好中球減少性呼吸器感染症モデル経鼻投与によって感染させたテトラサイクリン耐性tetMMRSA株SA191を接種した肺感染の好中球減少性BALB/cマウスモデルにおいて化合物を試験した。2時間および12時間の時点で、マウスに50mg/kgの化合物を経口投与または10mg/kgで静脈内投与した。処置の開始後24時間の時点で、マウスを安楽死させ、肺ホモジネートを平板培養することによって、肺における細菌の減少を定量化した。非処置の対照群に対する、肺のコロニー形成単位のlog10減少としてデータを記録した。試験の結果を図3に示す。図3は、化合物102、143および130が、MRSASA191肺モデルにおいてリネゾリドと同程度に経口有効性であった肺における細菌負荷を減少させたことを示す。化合物102は、静脈内IV投与した場合にリネゾリドより経口有効性であった。MRSA株SA191がテトラサイクリン耐性であり、tetMリボソーム保護機構を有するため、テトラサイクリンは、有効でなかった。E.インフルエンザ菌H.influenzaeの呼吸器感染症モデル気管内投与によってインフルエンザ菌H.influenzaeを接種したラットの肺感染において化合物102を試験した。5時間、24時間、および48時間の時点で、ラットに100mg/kgの化合物を経口投与し、アジスロマイシンを50mg/kgで投与した。静脈内投与の場合、化合物102を、5時間、24時間および48時間の時点で25mg/kgで投与した。処置の開始後72時間の時点で、ラットを安楽死させ、肺ホモジネートを平板培養することによって、肺における細菌の減少を定量化した。非処置の対照群に対する、肺のコロニー形成単位のlog10減少としてデータを記録した。このモデルにおいて、経口投与された化合物102では、72時間の非処置の対照に対して、CFUの2.93±0.27のlog10減少が生じた図4。経口投与されたアジスロマイシンでは、6.24±0.03の減少が生じた。静脈内経路によって投与された化合物102では、72時間の非処置の対照に対して、CFUの3.40±0.31のlog10減少が生じた。F.選択されたグラム陰性およびグラム陽性病原体に対する化合物102のインビボ活性グラム陽性およびグラム陰性病原体の臨床的に重要な種に対する化合物102のインビボ活性微量液体希釈法MICによるを調べた。この研究の一環として、最小殺菌濃度MBCも、作用機序を測定するために、評価される分離株のサブセットに対して測定した。方法全ての分離株は、非複製性で、非連続性の、臨床的に重要な分離株であり、これらを、CLSIM7-A8全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteのMethodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically;approvedstandard-8thed.CLSIdocumentM7-A8.CLSI,Wayne,PA,Jan2009を参照にしたがって、微量液体希釈法によって試験した。結果の品質管理および解釈を、利用可能な場合、CLISM100-S20全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteのPerformancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting;twentiethinformationalsupplement.CLSIdocumentM100-S20.CLSI,Wayne,PA,Jan2010を参照にしたがって行った。分離株のサブセットを、CLSIM26-A臨床検査標準協会ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteのMethodsforDeterminingBactericidalActivityofAntimicrobialAgents;ApprovedGuideline.NCCLSdocumentM26-A[ISBN1-56238-384-1].NCCLS,940WestValleyRoad,Suite1400,Wayne,Pennsylvania19087USA,1999を参照にしたがってMBCについて同時に試験した。MICを超えるウェル中の増殖の定量化に基づいてMBCを評価して、当初の接種材料と比べてCFUの3-log減少が見られたウェルを判定した。全てのMIC試験の結果は、大腸菌E.coliATCC25922および緑膿菌P.aeruginosaATCC27853についてCLSIによって確立された暫定的なQCブレイクポイントより低い1つの希釈物を試験したコリスチンを除いて、評価される各比較用の薬剤および適切なATCC管理株について、CLSI推奨のQC範囲に基づく許容される標準の範囲内であった。結果の概要データを表9~11に示す。表9は、全てのグラム陰性およびグラム陽性生物に対して試験される全ての薬剤の抗菌薬感受性である。表10は、テトラサイクリン耐性表現型による、化合物102、チゲサイクリン、およびテトラサイクリンの活性プロフィールである。表11は、選択された株に対する化合物102についてのMICおよびMBCの結果の概要である。評価されるグラム陰性およびグラム陽性病原体に対して、化合物102のMICは、チゲサイクリンのMICのほぼ2~4倍高かった。化合物102は、化合物102がより強い効力を有する赤痢菌属Shigellaspp.を除いて、評価される黄色ブドウ球菌S.aureusおよび腸内細菌科Enterobacteriaceaeに対して、テトラサイクリンと比べて同等のMICを有した。化合物102はまた、アシネトバクタールオフィイAcinetobacterlwoffii、S.マルトフィリアS.maltophila、および連鎖球菌streptococciに対して、テトラサイクリンより2~4倍低いMICを有した。化合物102は、グラム陰性病原体と比べてグラム陽性病原体に対して、MIC50/MIC90によってより強い効力を有した。化合物102およびチゲサイクリンのMICは、テトラサイクリン感受性分離株と比べて評価されるテトラサイクリン耐性分離株に対して特に変化されず、化合物102は、テトラサイクリン耐性赤痢菌属Shigellaspp.、S.マルトフィリアS.maltophila、および連鎖球菌streptococciに対する効力を維持した。化合物102のMBC:MIC比は、静菌性の作用機序を示した評価される分離株の89.3について>2の比率。G.選択された呼吸器病原体に対する化合物102のインビボ活性呼吸器感染症または急性の細菌性皮膚感染症および皮膚組織感染症を引き起こす臨床的に重要なグラム陽性およびグラム陰性種に対する化合物102のインビボ活性微量液体希釈法MICによるを調べた。方法全ての分離株は、非複製性で、非連続性の、臨床的に重要な分離株であり、これらを、CLSIM7-A8全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteのMethodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically;approvedstandard-8thed.CLSIdocumentM7-A8.CLSI,Wayne,PA,Jan2009を参照;CLSIM45-A全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteのMethodsforantimicrobialdilutionanddisksusceptibilitytestingofinfrequentlyisolatedorfastidiousbacteria;approvedguideline.CLSIdocumentM45-A.CLSI,Wayne,PA,May2006を参照にしたがって、微量液体希釈法によって試験した。結果の品質管理および解釈を、利用可能な場合、CLSIM100-S20全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteのPerformancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting;twentiethinformationalsupplement.CLSIdocumentM100-S20.CLSI,Wayne,PA,Jan2010を参照にしたがって行った。全てのMIC試験の結果は、試験のそれぞれの日の評価される各比較用の薬剤および適切なATCC管理株について、CLSI推奨のQC範囲に基づく許容される標準の範囲内であった。結果の概要活性プロフィールを表12~14に示す。表12は、評価されるグラム陽性病原体に対する化合物102および他の比較用薬剤の活性プロフィールである。表13は、評価されるグラム陰性病原体に対する化合物102および他の比較用薬剤の活性プロフィールである。表14は、テトラサイクリン表現型による、評価される病原体に対する化合物102および他の比較用薬剤の活性プロフィールである。評価されるグラム陽性好気性病原体に対して、化合物102のMICは、ブドウ球菌staphylococciに対するテトラサイクリンのMICと同等であり、肺炎球菌pneumococciおよびβ型溶血連鎖球菌streptococciに対するテトラサイクリンのMICより数倍低く;化合物102のMICは、チゲサイクリンのMICよりほぼ2~4倍高かった。評価されるグラム陰性呼吸器病原体に対して、化合物102は、テトラサイクリンのMICと同様のMICを有し;化合物102のMICは、チゲサイクリンのMICよりほぼ2~4倍高かった。化合物102のMICは、テトラサイクリン感受性分離株と比べてテトラサイクリン耐性分離株に対して2~4倍以下高いため、化合物102の活性プロフィール全体に対するテトラサイクリン耐性の影響は最小限であった。H.テトラサイクリン耐性遺伝子を組み換えによって発現する大腸菌E.coliDH10Bに対する抗菌活性。tetA、tetB、tetK、tetM、tetX、および対照としての大腸菌E.coliβ-ガラクトシダーゼlacZをコードする遺伝子を、臨床分離株からPCRによって増幅し、これらのテトラサイクリン耐性決定因子を有することを遺伝子配列決定によって確認し、親和性標識を全く有さないL-アラビノース誘導性発現系pBAD-Myc-His,Invitrogen,Carlsbad,CAへとクローニングした。プラスミドを形質転換し、大腸菌E.coliDH10B細胞Invitrogen,Carlsbad,CA中で発現させた。クローニングされた挿入物を配列決定して、テトラサイクリン耐性遺伝子配列を確認し、ジェンバンクGenBank受託番号;tetA、AJ419171;tetB、AP0961;tetK、AJ888003;tetM、X90939.1;tetX、M37699において報告される配列と比較した。アンピシリン、50mg/mlを含有するミューラーヒントンブロス中で細胞を増殖させ、アンピシリン、50mg/mlを含有するMICアッセイにおける接種材料として使用する前に、1のアラビノースtetA、tetB、tetM、tetXまたは0.1のアラビノースtetKを用いて、30°Cで30分間予め誘発したpre-induced。MICアッセイを35°Cで培養し、または臨床検査標準協会ClinicalLaboratoryStandardsInstituteのガイドラインにしたがった。得られたデータを表15に示す。I.インビトロでの耐性発現の測定インビトロでの耐性発現を推定するために、インビトロでの耐性を選択する傾向について化合物102を分析した。5×MICで化合物を含有するミューラーヒントン寒天プレートに、黄色ブドウ球菌S.aureusSA101および肺炎連鎖球菌S.pneumoniaeSP106平板培養当たり約1010個のコロニー形成単位CFUを反復して平板培養することによって、自然耐性発生頻度を測定した。プレートに、SP106試験用に5のヒツジの脱線維血を供給した。所与の薬剤濃度で増殖するコロニーの数を平板培養されるCFUの総数で除算することによって、耐性発生頻度を計算した。SA101およびSP106について、化合物102の自然耐性発生頻度は、それぞれ<2.2×10-10および1×10-8であった。SA101およびSP106について、レボフロキサシン陰性対照の自然耐性発生頻度は、それぞれ<2.2×10-10および<3.13×10-9であった。SA101およびSP106について、リファンピン陽性対照の自然耐性発生頻度は、それぞれ2.0×10-8および2.88×10-7であった。したがって、黄色ブドウ球菌S.aureusも肺炎連鎖球菌S.pneumoniaeも、化合物102に非感受性の大きい既存の群を有さないようである。J.非GLPサルの薬物動態スプラーグドーリーラットにおける薬物動態データaを予測する結果として、化合物102を、3匹の処置を受けたnon-naiveカニクイザルにおいて評価した。各動物に1mg/kgの単回の静脈内投与を受けさせ、7日間のウォッシュアウトの後、10mg/kgの単回の経口投与を受けさせた。9~10つの血漿試料を、各投与経路から、最大で24時間、ヘパリンを塗布したバキュテナーvacutainer管に抜き取った。用量処方を、5点較正曲線を用いて確認した。化合物の血漿濃度を、内部標準を用いてLC/MS/MSによって定量化した。品質管理QC試料低い、中程度、高い;LLOQ<3ng/mLの6つの標準の最小値および標準曲線2つが生物学的分析試行に含まれていた。WinNonLinを用いて、個々のおよび平均PKパラメータ±標準偏差F、Cmax、Tmax、T1/2、CL、Vss、AUC0-t、AUC0-∞、およびMRTを決定した。結果を表16に示す。K.哺乳類の光毒症の評価化合物がインビボでの光毒症を生じる可能性を推定するために、化合物102を、CharlesRiverLaboratoriesにおける急性光毒性活性の実証されたインビボおよびインビトロのモデルにおいて試験したSpielmann,H.,etal.,ThesecondECVAMworkshoponphototoxicitytesting.ThereportandrecommendationsofECVAMworkshop42.AlternLabAnim,2000.286:p.777-814;およびPeters,B.andH.G.Holzhutter,Invitrophototoxicitytesting:developmentandvalidationofanewconcentrationresponseanalysissoftwareandbiostatisticalanalysesrelatedtotheuseofvariouspredictionmodels.AlternLabAnim,2002.304:p.415-32を参照、両方の全教示内容が参照により本明細書に援用される。結果は、ドキシサイクリンと異なり、ニュートラルレッド取込み3T3アッセイにおけるインビトロでの化合物102の結果は、インビボモデルの光毒性作用に相当せず、それは、化合物の高レベルの皮内蓄積の臨床的に関連するUVA露光をよく模倣したものであるとみなされる。光毒性のCrl:SKH1-hr無毛マウスモデルのインビボ評価では、マウス群当たりn=3に、マウス1匹当たり0.0375mgまたはマウス1匹当たり0.375mgのいずれかで、化合物102および対照化合物ドキシサイクリン、ミノサイクリン、レボフロキサシンを、背中マウス1匹当たり2つの背面注射部位に沿って皮内に注射した。ビヒクル対照群に生理食塩水を注射した。注射の前に、化合物製剤のpHを、6.5±0.5に調整した。投与の直後、脱イオン水中の抱水クロラールの腹腔内注射によってマウスに軽度の麻酔をかけ、次に、実験用テープでプラスチック管上に配置した。直径1.3cm1.3cm2の1つの孔を有するアルミニウム箔のマスクを、UVA露光の前に背部の真ん中の注射部位に配置した。遠位の投与部位を、UVA露光から遮蔽した。マウスのレベルにおける5±1mW/cm2の強度での20.0以上かつ20.1J/cm2以下のUVA露光量を、露光期間の間に供給した。UVR露光部位および非UVA露光部位における全体的な外観、皮膚反応の臨床的観察および兆候について、製剤投与の前、投与の完了後、UVR露光の完了の60±10分および4時間±30分後ならびにUVR露光の1日、2日および3日後にマウスを観察した。結果は、陽性対照、ドキシサイクリンの投与により、アッセイを実証する、UVA露光の部位における用量依存性の光毒性紅斑、浮腫が生じたことを示した。陰性対照として投与されるミノサイクリンは、いずれの用量でも皮膚反応を生じなかった。レボフロキサシンの投与により、UVA露光の部位における用量依存性の光毒性紅斑、浮腫、剥離が生じた。マウス1匹当たり0.0375または0.375mgのいずれかにおける化合物102により、UVA露光の日または3日の観察の後に、光毒性を示す皮膚反応は生じなかった。L.レジオネラニューモフィラLegionellapneumophilaにおける化合物102のインビトロでの感受性試験レジオネラLegionella生物は、呼吸器感染症と関連することが多く、レジオネラニューモフィラLegionellapneumophilaは、適切かつに効果的に処置されない限り、高い死亡率をもたらす。市中細菌性肺炎の臨床試験設計についての最近のFDAのワークショップ2009年12月9日では、パネルは、非劣性市中細菌性肺炎CABP試験においてL.ニューモフィラL.pneumophilaが確認された患者を含むことを決定した。L.ニューモフィラL.pneumophilaは、15の全致死率をもたらし得るため、化合物102などの本発明の化合物に対するその感受性を決定することが重要であった。方法BCYE増殖サプリメントを含有する緩衝イースト抽出物寒天BYEを用いた標準的な寒天希釈物によって、70のL.ニューモフィラL.pneumophila分離株血清型群1n=20、2n=10、3n=10、4n=10、5n=10および6n=10の全てに対する化合物102のインビトロ活性をテトラサイクリンおよびエリスロマイシンと比較した。レジオネラニューモフィラLegionellapneumophila株を、1992年から2010年にかけて気道から分離し、全教示内容が参照により本明細書に援用されるMurrayetal.,ManualofClinicalMicrobiology,9rded.,2007、A.S.M.によって記載される標準的な方法によって同定した。6つの血清型群からの分離株を、70のL.ニューモフィラL.pneumophilaの総数について試験した。緩衝イースト抽出物BYE元のレジオネラLegionellaBCYE増殖サプリメントを含むを、レジオネラLegionella株を試験するための培地として用いた。化合物102およびテトラサイクリン活性がBCYEサプリメントまたは鉄によって人為的に影響されたかどうかを決定するためのパイロット試験を、BYE元のBYE、ピロリン酸第二鉄を含まないBYE調節されたBYEおよび陽イオン調整されたミューラーヒントン寒天MHにおける黄色ブドウ球菌StaphylococcusaureusATCC29213の試験によって行った。最小発育阻止濃度MICの測定0.004mg/Lから64μg/mLまで増加する濃度の化合物の一連の寒天プレートへの上記の生物の平板培養を繰り返すことで、CLSI寒天希釈法教示内容が参照により本明細書に援用される、Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting;SeventeenthInformationalSupplement;CLSI,M100-S17VOL27number1,臨床検査標準協会ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,Wayne,Pa,January2007;および全教示内容が参照により本明細書に援用される、Methodfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically;approvedstandard17thedition,M7-A7、臨床検査標準協会ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteCLSI,Wayne,PA,2006を参照を用いてMICを測定した。エリスロマイシンおよびテトラサイクリンは、SigmaChemicalsMississauga,Ont.から入手した。結果元のBYEのみが、L.ニューモフィラL.pneumophilaの増殖を裏付けた。パイロット試験は、BYEが、黄色ブドウ球菌S.aureusATCC29213についてMHと比べてMICの16~64倍の増加をもたらしたことを示した表17および18。これらの結果は、L.ニューモフィラL.pneumophilaに対して元のBYEにおいて得られる化合物102のMIC値が培地の作用により人為的に高められたことを裏付けるものである。全てのレジオネラニューモフィラLegionellapneumophila血清型群に対する、化合物102、テトラサイクリンおよびエリスロマイシンの活性を表19に示す。L.ニューモフィラL.pneumophilaの全ての血清型群に由来する株に対する、化合物102、テトラサイクリン、およびエリスロマイシンのMIC90値は、元のBYE培地を用いて、それぞれ8mg/L、8mg/L、および0.5mg/Lであった。全ての特許、公開出願および本明細書に引用される参照文献の教示内容は、全体が参照により本明細書に援用される。本発明は、本発明の実施形態の例を参照して特に示され、記載されているが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに形態および詳細の様々な変更を行うことができることが当業者によって理解されよう。"