"式I:PEG-M-X-Ex-4I[式中、PEGはROCH2CH2On-CH2CH2-を表し、RはH又はCH3であり、nは25~2500の整数であり、Mは、又はを表し、一方の側では各々の窒素原子又は硫黄原子によってPEG部分に結合しており、他方の側ではX部分のヒドロスルフリルに結合しており、X-Ex-4は、構造:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Aa21-Aa22-Aa23-Glu-Trp-Leu-Aa27-Asn-Gly-Gly-Aa31-Ser-Ser-Gly-Ala-Aa36-Aa37-Aa38-Ser-NH2ここで、Aa21、Aa22、Aa23、Aa27、Aa31、Aa36、Aa37及びAa38は各々独立に、アミノ酸:Cys、Thp、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Valから選択され、Aa21、Aa22、Aa23、Aa27、Aa31、Aa36、Aa37及びAa38のうちの1つはCys又はThpである。を有するエキセンディン-4アナログを表し、Xは、X-Ex-4で示されるエキセンディン-4アナログにおける21、22、23、27、31、36、37又は38位のアミノ酸であって、システイン又は4-チオプロリンThp、であるアミノ酸該アミノ酸のヒドロスルフリルはM基に結合している。を表す。]で示されるPEG修飾エキセンディン-4アナログ、又はその薬学的に許容される塩。式I:PEG-M-X-Ex-4I[式中、PEGは、分子量1,000~100,000のポリエチレングリコールを表し、Mは、又はを表し、一方の側では各々の窒素原子又は硫黄原子によってPEG部分に結合しており、他方の側ではX部分のヒドロスルフリルに結合しており、X-Ex-4は、アミノ酸39個のペプチドであって、His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu21-Phe22-Ile23-Glu-Trp-Leu-Lys27-Asn-Gly-Gly-Pro31-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro36-Pro37-Pro38-Ser-NH2において21、22、23、27、31、36、37又は38位のアミノ酸がシステイン又は4-チオプロリンThp、に置換されたペプチドを表し、Xは、X-Ex-4で示されるアミノ酸39個のペプチドにおける21、22、23、27、31、36、37又は38位のアミノ酸であって、システイン又は4-チオプロリンThp、であるアミノ酸該アミノ酸のヒドロスルフリルはM基に結合している。を表す。]で示されるPEG修飾エキセンディン-4アナログ、又はその薬学的に許容される塩。nは50~2000の整数、50~1500の整数、50~1000の整数、75~1500の整数、75~1000の整数、75~500の整数、又は100~500の整数である、請求項1に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。PEGは、分子量1,000~100,000、2,000~80,000、3,000~60,000、4,000~60,000、5,000~60,000、3,000~50,000、4,000~40,000、4,000~30,000、又は5,000~20,000のポリエチレングリコールを表す、請求項1又は2に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。X-Ex-4は、構造:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Aa21-Aa22-Aa23-Glu-Trp-Leu-Aa27-Asn-Gly-Gly-Aa31-Ser-Ser-Gly-Ala-Aa36-Aa37-Aa38-Ser-NH2ここで、Aa21、Aa22、Aa23、Aa27、Aa31、Aa36、Aa37及びAa38は各々独立に、アミノ酸:Cys、Thp、Leu、Phe、Ile、Lys、Proから選択され、Aa21、Aa22、Aa23、Aa27、Aa31、Aa36、Aa37及びAa38のうちの1つはCys又はThpである。を有するエキセンディン-4アナログを表す、請求項1~4のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。Aa21はCys、Thp及びLeuからなる群から選択され、Aa22はCys、Thp及びPheからなる群から選択され、Aa23はCys、Thp及びIleからなる群から選択され、Aa27はCys、Thp及びLysからなる群から選択され、Aa31はCys、Thp及びProからなる群から選択され、Aa36はCys、Thp及びProからなる群から選択され、Aa37はCys、Thp及びProからなる群から選択され、Aa38はCys、Thp及びProからなる群から選択され、Aa21、Aa22、Aa23、Aa27、Aa31、Aa36、Aa37及びAa38のうちの1つはCys又はThpである、請求項5に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。Xは、X-Ex-4で示されるエキセンディン-4アナログにおける21、22、23、31、36、37又は38位のアミノ酸であって、システイン又は4-チオプロリンであるアミノ酸を表す、請求項1~6のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。Xは、X-Ex-4で示されるエキセンディン-4アナログにおける21、22、23、31、36、37又は38位のアミノ酸であって、システインであるアミノ酸を表す、請求項7に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。Xが、X-Ex-4で示されるエキセンディン-4アナログにおける31、36、37又は38位のアミノ酸であって、4-チオプロリンであるアミノ酸を表す、請求項7に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。部位特異的PEG修飾エキセンディン-4アナログ又はその薬学的に許容される塩である、請求項1~9のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。部位特異的PEG修飾エキセンディン-4アナログ又はその薬学的に許容される塩であり、PEG修飾はモノPEG修飾である、請求項1~9のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。[Cys21mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Cys22mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Cys23mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Cys31mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Cys36mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Cys37mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Cys38mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Thp31mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Thp36mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Thp37mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、[Thp38mPEG5000-MAL]エキセンディン-4、及び[Cys31mPEG20000-MAL]エキセンディン-4、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログ。式II:[Aap]Exendin-4II[式中、Exendin-4は、アミノ酸39個のペプチド:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu21-Phe22-Ile23-Glu-Trp-Leu-Lys27-Asn-Gly-Gly-Pro31-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro36-Pro37-Pro38-Ser-NH2を表し、Aapは、Exendin-4で示されるアミノ酸39個のペプチドのp位のアミノ酸を置換しているアミノ酸であって、システインCys又は4-チオプロリンThp、から選択されるアミノ酸を表し、pは、Exendin-4で示されるアミノ酸39個のペプチドの21、22、23、27、31、36、37又は38位を表す。]で示されるエキセンディン-4アナログ。Aapは、Exendin-4で示されるアミノ酸39個のペプチドのp位のアミノ酸を置換しているシステインを表し、pは、Exendin-4で示されるアミノ酸39個のペプチドの21、22、23、31、36、37又は38位を表す、請求項13に記載のエキセンディン-4アナログ。Aapは、Exendin-4で示されるアミノ酸39個のペプチドのp位のアミノ酸を置換している4-チオプロリンを表し、pは、Exendin-4で示されるアミノ酸39個のペプチドの31、36、37又は38位を表す、請求項13に記載のエキセンディン-4アナログ。[Cys21]エキセンディン-4、[Cys22]エキセンディン-4、[Cys23]エキセンディン-4、[Cys31]エキセンディン-4、[Cys36]エキセンディン-4、[Cys37]エキセンディン-4、[Cys38]エキセンディン-4、[Thp31]エキセンディン-4、[Thp36]エキセンディン-4、[Thp37]エキセンディン-4、及び[Thp38]エキセンディン-4からなる群から選択される、請求項13~15のいずれか一項に記載のエキセンディン-4アナログ。請求項1~12のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログを調製するための方法であって、請求項13~16のいずれか一項に記載のエキセンディン-4アナログをPEG-MMは請求項1での定義と同義である。と反応させるステップを含む方法。GLP-1受容体アゴニストとしての薬剤の調製、GLP-1受容体の低活性に伴う疾患及び/又は症状の予防及び/又は治療のための薬剤の調製、グリセリドの調節、インスリン分泌の促進、循環グルカゴンの低減、膵β細胞の質の向上、胃内容排出の抑制、栄養摂取の低減、及びインスリン感受性の改善のための薬剤の調製、グルコース代謝に関連する疾患及び/又は症状の予防及び/又は治療のための薬剤の調製、グルコース代謝疾患例えば、II型糖尿病、肥満及び/又は体脂肪蓄積、β細胞の機能低下の予防及び/又は治療のための薬剤の調製、及び/又はII型糖尿病患者の血糖コントロールのための薬剤の調製における、請求項1~12のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログの使用。予防及び/又は治療有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログを含み、さらに任意選択で薬学的に許容される担体を含む組成物。請求項1~12のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログの調製における、請求項13~16のいずれか一項に記載のエキセンディン-4アナログの使用。GLP-1受容体の活性化によって疾患及び/又は症状を予防及び/又は治療するための方法であって、それを必要とする個体に予防及び/又は治療有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載のPEG修飾エキセンディン-4アナログを投与するステップを含み、前記疾患及び/又は症状の予防及び/又は治療は、GLP-1受容体の低活性に伴う疾患及び/又は症状の予防及び/又は治療、グリセリドの調節、インスリン分泌の促進、循環グルカゴンの低減、膵β細胞の質の向上、胃内容排出の抑制、栄養摂取の低減、及びインスリン感受性の改善、グルコース代謝に関連する疾患及び/又は症状の予防及び/又は治療、グルコース代謝疾患例えば、II型糖尿病、肥満及び/又は体脂肪蓄積、β細胞の機能低下の予防及び/又は治療、及び/又はII型糖尿病患者の血糖コントロールを含む、方法。本発明はさらに、以下の実施例によって説明される。しかし、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の改変及び変更を本発明に行うことができることは理解されよう。本明細書では、実験で使用された材料及び実験法の一般的及び/又は具体的な説明が行われる。本発明の目的を達成するために使用される材料及び操作の多くはよく知られているが、本明細書ではできるだけ詳細にそれらが説明される。本実施例で使用された固相合成のための担体、Rinkアミド樹脂は、TIANJINNANKAIGUARDCO.,LTD.製のものである。HOBT、HBTU、DIEA及びFmoc-保護天然アミノ酸は、GLBiochemShanghaiLtd.から購入した。式IにおいてPEG-Mで表されるPEG修飾部分例えば、本実施例で使用されたmPEG5000-MALは、KaizhengBiotechLtd.Co.製のものである。実施例1[Cys21mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物1の合成:ステップ1[Cys21]エキセンディン-4の固相合成:化合物1のアミノ酸配列に基づいて、標準的なFmoc固相ペプチド合成法によってペプチド樹脂を合成した。Rinkアミド樹脂670mg0.25mmolを固相担体として使用した。Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Argpbf-OH、Fmoc-AsnTrt-OH、Fmoc-AspOtBu-OH、Fmoc-CysTrt-OH、Fmoc-GlnTrt-OH、Fmoc-GluOtBu-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-HisTrt-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-LysBoc-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Val-OHを原料として使用した。HBTU-HOBtを縮合剤として使用した。ペプチドを脱保護し、トリフルオロ酢酸、チオアニソール、メタクレゾール、ジチオグリコール及び水体積比は、8.25:0.5:0.5:0.25:0.5の混合溶液25mlを切断溶液として用いて樹脂から切断し、0°Cで30分間、次いで室温で90分間放置した。粗ペプチドを20酢酸水溶液に溶解し、凍結乾燥して白色粉末719mgを得た。RP-HPLCによる粗ペプチドの精製後、バイオマス分光測定法により、分子量が4176、保持時間が10.365分と決定した。HPLC条件は下記の通りであった。A相:0.05TFA/水B相:0.05TFA/70ACN/水クロマトグラフィーカラム:phenomenexjupiler5uC4300A4.6×250mmグラジエント:0~17分B35~85;17~21分B85~35;25分で終了流量:1mL/分カラム温度:25°Cステップ2PEG修飾部分を有するポリペプチドの反応:RP-HPLCによって精製した[Cys21]エキセンディン-4をリン酸塩緩衝液に溶解し、適量のmPEG5000-MALを加え、室温で反応を行った。RP-HPLCを用いて反応をモニターし、生成物を単離した。MALDI-TOF-MSの結果は、生成物がMn=9135、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、及びポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴を有することを示した。RP-HPLCの保持時間は12.925分であった。実施例2[Cys22mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物2の合成:合成法に関しては実施例1を参照されたい。[Cys22]エキセンディン-4は、分子量4142、保持時間10.86分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9146、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び10.438分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例3[Cys23mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物3の合成:合成法に関しては実施例1を参照されたい。[Cys23]エキセンディン-4は、分子量4176、保持時間10.875分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9180、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び11.52分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例4[Cys31mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物4の合成:合成法に関しては実施例1を参照されたい。[Cys31]エキセンディン-4は、分子量4192、保持時間11.15分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9150、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び11.72分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例5[Cys36mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物5の合成:合成法に関しては実施例1を参照されたい。[Cys36]エキセンディン-4は、分子量4192、保持時間11.21分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9151、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び11.88分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例6[Cys37mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物6の合成:合成法に関しては実施例1を参照されたい。[Cys37]エキセンディン-4は、分子量4192、保持時間10.92分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9150、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び11.82分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例7[Cys38mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物7の合成:合成法に関しては実施例1を参照されたい。[Cys38]エキセンディン-4は、分子量4192、保持時間11.24分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9153、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び11.90分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例8[Thp31mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物8の合成:Fmoc-ThpTrt-OHをアミノ酸Thpの原料として使用した。合成法に関しては実施例1を参照されたい。[Thp31]エキセンディン-4は、分子量4218、保持時間11.02分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9221、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び11.45分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例9[Thp36mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物9の合成:合成法に関しては実施例8を参照されたい。[Thp36]エキセンディン-4は、分子量4218、保持時間10.95分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9222、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び11.62分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例10[Thp37mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物10の合成:合成法に関しては実施例8を参照されたい。[Thp37]エキセンディン-4は、分子量4218、保持時間10.82分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9222、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び11.43分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例11[Thp38mPEG5000-MAL]エキセンディン-4化合物11の合成:合成法に関しては実施例8を参照されたい。[Thp38]エキセンディン-4は、分子量4218、保持時間10.91分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=9221を有し、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差を有し、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び11.74分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。実施例12[Cys31mPEG20000-MAL]エキセンディン-4化合物12の合成:合成法に関しては実施例1を参照されたい。[Cys31]エキセンディン-4ペプチドアナログを以下の分光測定条件下で分析した。[Cys31]エキセンディン-4ペプチドアナログは、分子量4192、保持時間8.838分を有した。MALDI-TOF-MSの結果は、PEG修飾生成物がMn=25682、2つの隣接ピーク間における約44の分子量差、ポリエチレングリコールの典型的な構造的特徴、及び9.70分のRP-HPLC保持時間を有することを示した。HPLC条件は下記の通りであった。A相:0.05TFA/水B相:0.05TFA/70ANC/水クロマトグラフィーカラム:Aglientzorbax5uC18300A4.6×150mmグラジエント:0~15分B35~85;15~17分B85~35;20分で終了流量:1mL/分カラム温度:25°C上記合成及び分析の結果から、本発明においてモノPEG修飾エキセンディン-4アナログが得られたことが分かる。エキセンディン-4アナログのペプチド鎖における活性ヒドロスルフリルの高反応性により、PEGはエキセンディン-4アナログに部位特異的に結合する可能性がある。アッセイ1GLP-1受容体に対するアゴニスト活性の評価:GLP-1受容体はGs共役GPCRである。CRE-ルシフェラーゼレポーター系は、評価に使用されるヒト胚腎臓上皮細胞株HEK293中で安定に発現した。したがって、受容体が活性化されると、Gsシグナル経路を介した二次メッセンジャーcAMPの細胞内濃度の上昇により、レポーター系におけるルシフェラーゼ遺伝子の発現が開始されたはずである。試験化合物のGLP-1受容体を刺激活性化する能力は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の検出された発現レベルに反映されている。文献YinFeiら,ChinesePharmaceuticalJournal,2007,421:24に記載の方法を参照して、PEG修飾エキセンディン-4アナログのGLP-1受容体アゴニスト活性を細胞レベルで決定した。エキセンディン-4は1.93nMのEC50を有していた。結果を表1に示す。表1から、本発明のPEG修飾エキセンディン-4アナログはすべて有効なGLP-1アゴニスト活性を有していたことが分かる。"