被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲性の生体内測定を行なう装置であって、光源と、前記光源から測定位置までの光路を形成する光学的構成要素と、光検出ユニットと、前記測定位置から前記光検出ユニットまでのラマン散乱光に対するリターンパスを形成する光学的構成要素と、使用時に前記皮膚の表面に対して前記リターンパスを形成する前記光学的構成要素の位置を定めるための、遠位面を有する皮膚係合部材とを備え、ラマン散乱光に対するリターンパスを形成する前記光学的構成要素が、前記光検出ユニットで受光されるラマン散乱光の少なくとも50が、前記皮膚係合部材の前記遠位面を越えて60~400μmの深さで生じるように、前記測定位置の近くから散乱された光を前記光検出ユニットへ選択的に伝えるようになっている、測定装置。前記パーセンテージが少なくとも55である、請求項1に記載された測定装置。前記光検出ユニットで受光されるラマン散乱光の少なくとも90が、前記皮膚係合部材の前記遠位面を越えて600μm未満の深さで生じるようになっている、請求項1又は請求項2に記載された測定装置。前記光検出ユニットで受光されるラマン散乱光の25未満が、前記皮膚係合部材の前記遠位面を越えて100μm未満の深さで生じるようになっている、請求項1から請求項3までのいずれか1項に記載された測定装置。前記光検出ユニットで受光されるラマン散乱光の少なくとも15が、前記皮膚係合部材の前記遠位面を越えて200~300μmの深さで生じるようになっている、請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載された測定装置。前記光源から皮膚の表面よりも下の測定位置までの光路を形成する前記光学的構成要素が、前記光源から放射された光を、前記皮膚の前記表面よりも50~400μm下の深さに集束させるようになっている、請求項1から請求項5までのいずれか1項に記載された測定装置。前記深さが、前記皮膚の前記表面よりも200~300μm下のところである、請求項6に記載された測定装置。前記光源が、830nmの波長を放出する実質的に単色の光源である、請求項1から請求項7までのいずれか1項に記載された測定装置。使用時に前記測定位置を形成する構成要素を含む、前記皮膚に付着するるためのハンドピースと、前記ハンドピースを、前記光源に、及び前記測定を行うために前記光検出ユニットから受け取った信号を分析するための電子回路を含む処理ユニットに接続する1つ又は複数の光ファイバとを備える請求項1から請求項8までのいずれか1項に記載された測定装置。前記測定位置の前記皮膚係合部材の遠位位置が調整可能であり、請求項1に記載するように調整すること、又は請求項6に記載するように調整すること、又は請求項7に記載するように調整することが可能である請求項1から請求項9までのいずれか1項に記載された測定装置。前記測定位置の前記皮膚係合部材の前記遠位位置が固定されている請求項1から請求項9までのいずれか1項に記載された測定装置。被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲性の生体内の測定を行なう方法であって、光源からの光を前記皮膚の中へ、前記光源から前記皮膚内の測定位置までの光路を形成する光学的構成要素を介して方向付けること、前記皮膚から戻るラマン散乱光を、光検出ユニットにおいて、前記測定位置から前記光検出ユニットまでのラマン散乱光に対するリターンパスを形成する光学的構成要素を介して受光すると同時に、使用時に前記皮膚の表面に対して前記リターンパスを形成する前記光学的構成要素の位置を決定するための、遠位面を有する皮膚係合部材を用いることを含み、ラマン散乱光に対するリターンパスを形成する前記光学的構成要素が、前記光検出ユニットで受光されるラマン散乱光の少なくとも50が、前記皮膚係合部材の前記遠位面を越えて60~400μmの深さで生じるように、前記測定位置の近くから散乱される光を前記光検出ユニットへ選択的に伝える、測定方法。請求項1に記載の装置に使用するためのハンドピースであって、前記ハンドピースにおいて光源から受光する光に対する光路を形成し、前記光を測定位置へ伝達する光学的構成要素と、前記測定位置からのラマン散乱光に対するリターンパスを形成し、前記ラマン散乱光を遠隔の光検出ユニットへ伝達するための光学的構成要素と、使用時に前記皮膚の表面に対するリターンパスを形成する前記光学的構成要素の位置を決定するための、遠位面を有する皮膚係合部材とを含み、ラマン散乱光に対するリターンパスを形成する前記光学的構成要素が、前記光検出ユニットで受光されるラマン散乱光の少なくとも50が、前記皮膚係合部材の前記遠位面を越えて60~400μmの深さで生じるように、前記測定位置の近くから散乱された光を選択的に受け取り、前記光検出ユニットへ伝達するようになっている、ハンドピース。本発明は、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲性のin-vivo測定装置であって、光源と、光源から測定位置までの光路を形成する光学的構成要素と、光検出ユニットと、測定位置から光検出ユニットまでのラマン散乱光に対するリターンパスを形成する光学的構成要素と、使用時に皮膚の表面に対してリターンパスを形成する光学的構成要素の位置を定めるための、遠位面を有する皮膚係合部材とを備え、ラマン散乱光に対するリターンパスを形成する光学的構成要素が、光検出ユニットで受け取られるラマン散乱光の少なくとも50が、皮膚係合部材の遠位面を越えて60~400μmの深さで生じるように、測定位置の近くから散乱された光を光検出ユニットへ選択的に伝えるようになっている、装置を提供する。この装置は、ラマン散乱光の分析に基づき、間質液又は血液中のグルコースの濃度を算出する手段を含むことができる。ラマンスペクトルは、ピークの強度をグルコースの濃度に関連付ける調整された統計モデルを適用することによって分析することができる。これは、MAArnold、InVivoNearInfraredSpectroscopyofRatSkinTissuewithVaryingBloodGlucoseLevels、AnalChem2006年、78、215~223頁、及びAMKEnejder等、RamanSpectroscopyforNoninvasiveGlucoseMeasurements、JnlofBiomedicalOptics、10、031114、2005年56月として認められる参考文献にさらに詳しく記載されるように、部分最小二乗回帰PLSを用いて実施することができる。例えば、AGRyder、GMConnor、TJGlynn、QuantitativeAnalysisofCocaineinSolidMixturesusingRamanSpectroscopyandChemometricMethods、JournalofRamanSpectroscopy、31、221~227頁、又はJTOlesberg、LLiu、VVZee、MAArnold、InVivoNearInfraredSpectroscopyofRatSkinTissuewithVaryingBloodGlucoseLevels、AnalChem2006年、78、215~223頁に記載されるものに類似した方法で、主成分分析PCAを含めた他の形の多変量校正を用いることができる。一般的には、吸収スペクトルからの分析物の検出を校正するのに有用なスペクトル分析の統計的方法は、ラマンスペクトルの分析にも有用である。好ましくは、このパーセンテージは少なくとも55である。やはり好ましくは、光検出ユニットで受け取られるラマン散乱光の少なくとも90が、皮膚係合部材の遠位面を越えて600μm未満の深さで生じる。一方において、好ましくは、光検出ユニットで受け取られるラマン散乱光の25未満が、皮膚係合部材の遠位面を越えて100μm未満の深さで生じる。好ましくは、光検出ユニットで受け取られるラマン散乱光の少なくとも15が、皮膚係合部材の遠位面を越えて200~300μmの深さで生じる。好ましくは光源から皮膚の表面より下の測定位置までの光路を形成する光学的構成要素が、光源から放射された光を、皮膚の表面より50~400μm下の、より好ましくは200又は210~300μm、例えば250μmの深さに集束させることが好ましい。別の態様において、本発明は、間質液中のグルコースの濃度を測定するための前述した種類の装置であって、検出ユニットで受け取られるラマン散乱光が、少なくともグルコースによって散乱された光を含む装置を提供する。本発明による装置は、使用時に測定位置を形成する構成要素を含む、皮膚に適用するためのハンドピースと、ハンドピースを、光源、及び測定を行うために光検出ユニットから受け取った信号を分析するための電子回路を含む処理ユニットに接続する1つ又は複数の光ファイバとを備えることができる。測定位置の皮膚係合部材の遠位位置は、任意選択で調整可能であり、皮膚係合部材の遠位面を越えて60~400μmになるように調整すること、又は皮膚の表面より50~400μm下、より好ましくは200又は210~300μmになるように調整することができる。しかしながら、別法として、適切に先に論じた数値パラメータが得られるように、測定位置の皮膚係合部材の遠位位置が固定される。したがって、光路を形成する光学的構成要素、及び/又はリターンパスを形成する光学的構成要素の焦点深度は、調整可能ではなく固定にすることができる。本発明は、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲性のin-vivo測定の方法であって、光源からの光を被験者の皮膚の中へ、光源から皮膚内の測定位置までの光路を形成する光学的構成要素を介して方向付けること、皮膚から戻るラマン散乱光を、光検出ユニットにおいて、測定位置から光検出ユニットまでのラマン散乱光に対するリターンパスを形成する光学的構成要素を介して受け取ると同時に、使用時に皮膚の表面に対してリターンパスを形成する光学的構成要素の位置を形成するための、遠位面を有する皮膚係合部材を用いることを含み、ラマン散乱光に対するリターンパスを形成する光学的構成要素が、光検出ユニットで受け取られるラマン散乱光の少なくとも50が、皮膚係合部材の遠位面を越えて60~400μmの深さで生じるように、測定位置の近くから散乱される光を光検出ユニットへ選択的に伝える方法を含む。その方法は、本発明による装置を用いて実行されることが好ましい。この方法は、被験者に対する測定の前に、既知のグルコース濃度に関する出力を提供する装置を使用することによって、装置の出力を校正することを含むことができる。校正後、装置は1週間以上、より好ましくは1カ月以上の期間にわたり、再度校正しないことが好ましい。好ましくは、既知のグルコースに濃度に関する出力を提供する校正ステップは、被験者に対する装置の使用によって行われるものではない。したがって校正は、血糖濃度が分かっている異なる被験者に対して実施すること、又は測定位置に配置されたグルコース溶液の小滴、若しくはグルコース溶液を模した固体模型など標準的な基準材料を用いて実施することができる。そうした方法には、本明細書に記載される任意の装置を用いることができる。本発明はさらに、請求項1に記載の装置で使用するためのハンドピースであって、ハンドピースにて光源から受け取る光に対する光路を形成し、この光を測定位置へ伝達する光学的構成要素と、測定位置からのラマン散乱光に対するリターンパスを形成し、ラマン散乱光を遠隔の光検出ユニットへ伝達するための光学的構成要素と、使用時に皮膚の表面に対してリターンパスを形成する光学的構成要素の位置を形成するための、遠位面を有する皮膚係合部材とを含み、ラマン散乱光に対するリターンパスを形成する光学的構成要素が、光検出ユニットで受け取るラマン散乱光の少なくとも50が、皮膚係合部材の遠位面を越えて60~400μmの深さで生じるように、測定位置の近くから散乱された光を選択的に受け取り、光検出ユニットへ伝達するようになっているハンドピースを含む。光源はレーザであることが好ましい。光源として使用するレーザの好ましい形は、300~1500nmの範囲内の波長を有するダイオードレーザである。適切な好ましい波長は、785、830又は850nmである。適切な出力範囲は、50~1000mWである。例えば、RGBLaseによる830nm、500mWのFC-830レーザを使用することができる。この装置は、光信号を測定するための光プローブを含むことができ、光源から測定位置までの光路を形成する光学的構成要素は、光源からの入射光を案内する第1の光ファイバと、入射光を測定位置に向かって、すなわち測定位置の中又は上に集束させるレンズとを備える。ラマン散乱光に対するリターンパスを形成するための光学的構成要素は、レンズと、測定位置から変化した光を集める第1の光ファイバの遠位部と、変化した光を光検出ユニットに案内する第2の光ファイバとを備えることができる。しかしながら、前述の第2の光ファイバを使用する代わりに、ハンドピースに分光光度計を組み込むことができる。任意選択で、入射光の強度の変動を測定する他の光検出ユニット又は光ログ装置が存在してもよく、この他の光検出ユニットは、有利には第1の光ファイバの後に位置決めすることができ、それによって他の光検出ユニットは、第1のファイバから入射光の一部を受け取る。光ファイバの使用は、顕微鏡を使用してもよいが、顕微鏡ベースの光プローブは移動可能な物ではなく、ユーザの身体部分を、測定を行うことが可能な位置に配置するのが難しい点において有利である。患者ができることは、患者の腕を顕微鏡内の顕微鏡対物レンズの直下又は直上に挿入することである。残念ながら、ほとんどの顕微鏡では、これは不可能ではなくても困難である。顕微鏡全体ではなく、例えば台の上に別個に取り付けられた1つ又は複数の顕微鏡対物レンズのみを使用する光プローブによって、プローブとサンプルをより近付けやすくことができる。大した困難を伴わずに、患者の腕又は指を1つ又は複数の顕微鏡対物レンズの前に配置することができるため、in-vivoでの患者の血糖レベルの測定がより好都合になる。しかしながら、選択されたサンプルが脚である場合には、それを1つ又は複数の顕微鏡対物レンズの前に適当に配置することがより困難になる可能性がある。光プローブの内部では、光ログ装置は通常、ダイクロイックミラーの後に位置決めされ、それにより、入射光のわずかな部分を、ダイクロイックミラーを経由して光ログ装置上まで通すか、又はダイクロイックミラーによって光ログ装置上に反射することが可能になる。或いは、第1のファイバとダイクロイックミラーとの間に、分割装置を位置決めすることができ、分割装置は、入射光のわずかな部分を光ログ装置上に反射する。光ログ装置を使用することに伴う1つの利点は、それにより、関係する全期間において入射光の強度の変動を正確に測定できることである。これにより、サンプルの変動ではなく、入射光の変動による変化した光の強度の変動を補償可能であることが保証される。本発明の一実施例において、入射光をサンプルに向かって集束させるレンズは、測定中、レンズが皮膚213に直接接触するように、光プローブの表面に配置される。測定中、皮膚に直接接触するレンズを有することに伴う利点は、サンプルの浸透深さ、またそれによって光プローブからサンプルの焦点までの距離がレンズの焦点距離によって決まるため、それが正確に分かることである。本発明の他の実施例において、光プローブはウィンドウをさらに備え、このウィンドウは、測定中にウィンドウが皮膚に直接接触するように、レンズと皮膚との間に位置決めされ、ウィンドウの厚さは、レンズの焦点距離よりも小さい。レンズと皮膚との間にウィンドウを挿入することに伴う利点は、それにより、清浄化によって損傷を受けやすく壊れやすいレンズを使用する場合に、光プローブのより簡単な清浄化を行うことができることである。レンズと皮膚との間にウィンドウを挿入することに伴う他の利点は、浸透深さをウィンドウの厚さに応じて変えることができることである。これにより、浸透深さを、本発明を特徴付ける値に設定する1つの方法がもたらされる。同様に、中実のウィンドウを有する代わりに、レンズと皮膚との間にウィンドウの開口を設けることが可能であり、開口は皮膚係合部材の中に形成される。本発明による光プローブは、第1の光ファイバの後に位置決めされたダイクロイックミラーをさらに備えることができ、ダイクロイックミラーは、re_in=0~100の任意のパーセント例えば90の入射光を反射し、tr_in=0~100の任意のパーセント例えば10の入射光を透過させただし、re_intr_in=100パーセント損失は無視する、re_se=0~100の任意のパーセント例えば30の変化した光を反射し、tr_se=0~100の任意のパーセント例えば70の変化した光を透過させるただし、re_setr_se=100パーセント損失は無視する。したがって、ダイクロイックミラーは、入射光のほとんどを反射し、変化した光のほとんどを透過させることができる。ダイクロイックミラーは通常、第1の光ファイバから出る入射光の伝播方向に対して45度の角度に位置決めされる。入射光のほとんどがダイクロイックミラーによって反射される実施例では、ダイクロイックミラーの後に、光ログ装置を位置決めすることができ、それによって光ログ装置が、ダイクロイックミラーを透過した入射光の強度の変動を測定する。入射光のほとんどがダイクロイックミラーによって反射される他の実施例では、第1の光ファイバとダイクロイックミラーとの間に分割装置を位置決めすることができ、それによって光ログ装置が、分割装置によって反射された入射光の強度の変動を測定する。本発明の一実施例において、ダイクロイックミラーは、入射光のほとんど例えば≧90を透過させ、わずかな部分例えば≦10を通過させ、また変化した光のほとんど例えば≧70を反射し、より少ない量例えば≦30を通過させる。入射光のほとんどがダイクロイックミラーによって透過される実施例では、ダイクロイックミラーの後に光ログ装置を位置決めすることができ、それにより、光ログ装置が、ダイクロイックミラーによって反射された入射光の強度の変動を測定する。ダイクロイックミラーのすぐ後に適合させた光ログ装置を有することの利点は、それにより、そうでなければ失われることになる、入射光のダイクロイックミラーによって反射されない部分を利用することである。したがって、光を集めて入射光の変動を測定するために、光プローブの内部に挿入される追加の光学的構成要素が不要になる。本発明の一実施例において、第1の光ファイバ203から出る光の方向239と、第2の光ファイバ227に入る光の方向241との角度αは、実質的にα=90度である。角度は、α=80~100度の範囲内にすることも可能である。本発明の一実施例において、光プローブは、少なくとも1つの第1の絞りをさらに備え、第1の絞りは、皮膚内の焦点からの変化した光が第2のファイバに入ることのみを可能にして共焦点画像を確保し、また第1の絞りは、第2のファイバの直前に位置決めされる。絞りは別個の要素とすることができるが、第2のファイバの狭い開口部は、絞りと同様に十分に機能することができる。第2のファイバの前に位置決めされた光学的絞りを使用することに伴う利点は、光学的絞りが、共焦点領域、すなわちサンプルの焦点スポットの外側で発生した光学的信号を除く3次元の深さフィルタとして働くことである。共焦点の光プローブを使用することに伴う利点は、第2のファイバに入る変化した光が、もっぱら焦点スポットにおける入射光と皮膚との相互作用から生じることであり、したがって、焦点スポットの上及び下の円錐状領域からの寄与は、最小限に抑えられるか又は除かれる。本発明の他の実施例では、より鮮明な3次元の深さ画像を得るために、さらに1つ又は複数の絞りを使用することができる。第2の絞りは、皮膚と光をサンプル内に集束させるレンズとの間に位置決めすることが好ましい。この第2の絞りは別個の要素とすることができるが、光がレンズを出る/レンズによって集められる点における光プローブの狭い開口部は、絞りと同様に十分に機能することができる。本発明による装置は、in-vivoで皮膚内の光学的信号を測定するように設計及び構成されるが、例えば血液サンプルの中に浸してinvitroで測定を行うことによって、光学的信号を測定するように使用することも可能である。一般的には、本発明による装置の光プローブの内部に見出される光学的要素は、カバーによって囲まれる。好ましい光プローブは、光を光プローブの内外に案内するために、可撓性ファイバの使用によって自由に動き回るようにすることができる。これにより、例えば腕、指、脚など様々な身体部分を用いた患者の血糖レベルの簡単なin-vivo測定が可能になる。しかしながら装置は、光学的構成要素を、測定を実施するために指先の指球部fingertippadを置く特定の位置を形成するハウジング内に収容するように構成することができる。指先の指球部の角質層の厚さは、通常は10~40μmであるMarksJamesG、MillerJeffery、LookingbillandMarksPrinciplesofDermatology、ElsevierInc7頁、ISBN1416031855、及びThicknessoftheStratumCorneumoftheVolarFingertips、HFRUHSTORFER、UABELCDGARTHE、AKNUTTEL参照。したがって、200~300μmの好ましい測定の深さは、角質層よりも下の160~190μmから260~290μmまでである。全ての皮膚部分に対する測定の深さは、好ましくは角質層よりも下の50~390μm、より好ましくは190~290μmである。装置の主な用途は、一般に患者の血糖レベルを測定することである。血液中のグルコースのレベルは、選択された深さにおける間質液中のレベルと相関関係を示す。添付図面を参照して、本発明をさらに詳しく記述し説明する。図1は、グルコース又は他の皮膚物質の濃度をin-vivoで測定するために使用される、本発明による装置を概略的に示している。光プローブ101は、光源103からの光を第1のファイバ105を通して受け取る。本発明のこの実施例では、光源103はレーザである。入射光は皮膚107を照射し、皮膚107と相互作用する。皮膚から戻り、受け取られた変化した光は、光プローブ101によって集められ、次のスペクトル成分の分析のために、第2のファイバ109を介して、コンピュータ113に接続された分光計111に送られる。分光計111の中には、光検出ユニットが存在する。或いは、もちろん分光計の機能をハンドピースに組み込むことが可能であり、スペクトル情報を表す対応する電子信号を、そこからコンピュータへ出力することができる。本発明のこの実施例では、光プローブが患者の腕に適用されているが、指又は他の身体部分に適用することも可能である。同様に、in-vivoで実施される測定が示されているが、光プローブ101は、例えば血液サンプルに浸し、それによりinvitroで測定を行うことによって光学的信号を測定するように使用することも可能である。一般的には、本発明による装置の光プローブ101の内部に見出される光学的要素は、カバーによって囲まれ、カバーは、2つのファイバ105及び109に対する少なくとも1つの開口部、及びサンプルを照射するのに使用される光に対する開口部を有する。後者の開口部は、サンプルから変化した光を集めるために用いることもできる。光プローブ101は、光を光プローブの内外に案内するために、可撓性ファイバの使用によって自由に動き回るようにすることができる。これにより、腕、指、脚など様々な身体部分を用いた、例えば患者の血糖レベルの簡単なin-vivo測定が可能になる。光プローブ101の主な用途は、患者の血糖レベルを測定することである。しかしながら、プローブは、例えば血液中のヘモグロビン、コレステロール、アルコール及び/若しくは薬剤のレベル、又は血液中の温度及び/若しくは温度の変動を測定するために用いることもできる。図2は、光を光プローブ201内に案内するための第1の光ファイバ203を備える、光プローブ201の第1の実施例を示している。本発明のこの実施例によれば、光源は通常、レーザである。第1のファイバ203を出た後、入射光205は、第1のレンズ207を用いて平行化され、レーザの周波数/波長の範囲を超えた周波数/波長のうち0~100の任意のパーセンテージを遮断する第1のフィルタ209を通過することによって光学的に濾過される。レーザの周波数の範囲を超えた周波数を遮断することによって、例えば、第1のファイバ203の内部で発生したラマン散乱が入射光205から除かれることが保証される。第1のフィルタ209は、0~100の任意のパーセンテージのレーザの周波数を遮断することもできる。これは、入射光205の強度がサンプルの要求に対して高すぎる場合に有利である。第1のフィルタ209は、帯域フィルタ、ノッチフィルタ、エッジフィルタなどであることが好ましい。光プローブ201は、0~100の任意のパーセンテージの光を反射又は透過するダイクロイックミラー211をさらに備え、反射又は透過される光のパーセンテージは、ダイクロイックミラー211上のコーティング、光がダイクロイックミラー211に当たる角度、及び光の周波数に依存する。ダイクロイックミラー211は、例えば、ダイクロイックミラー211が入射光205の方向に対して所与の角度に位置決めされたときに、最も高い割合の入射光205を反射するようにコーティングすることができる。したがって、ダイクロイックミラー205と入射光205との角度を変えると、ダイクロイックミラー211によって反射される入射光205の割合が低減される。本発明のこの実施例において、ほとんどの入射光205はダイクロイックミラー211によって反射され、第2のレンズ215によって被験者の皮膚213の内部に集束される。入射光205の焦点217は、第2のレンズ215の焦点距離218、及びウィンドウ219のレンズ、特に使用時に皮膚を係合する遠位面の遠位距離によって決まる。第2のレンズ215は凸形であることが好ましいが、非球面又は平面でもよい。ダイクロイックミラー211は、この実施例では、入射光205の伝播方向に対して45°の角度に位置決めされている。大部分の入射光205は、その後90°の角度で反射される。ダイクロイックミラー211を、0~90°の角度に位置決めすることもできる。本発明の一実施例では、ダイクロイックミラー211によって反射される入射光205のパーセントre_in、及び透過される入射光205のパーセントtr_inは、re_in≧re_intr_inの90、及びtr_in≦re_intr_inの10である。本発明の他の実施例では、ダイクロイックミラー211によって反射及び透過される入射光205のパーセントはそれぞれ、re_in≧re_intr_inの98、及びtr_in≦re_intr_inの2である。図示される光プローブ201は、第2のレンズ215と皮膚213との間に位置決めされた薄いウィンドウ219をさらに備えている。ウィンドウ219の厚さは、第2のレンズ215の焦点距離よりも小さく、すなわち、第2のレンズ215から皮膚213の内部の焦点217までの距離よりも小さい。ウィンドウ219は、第2のレンズ215を保護するように働くことができ、それによって、皮膚213に接触した後、光プローブ201を容易に清浄化することが可能になる。ウィンドウ219は皮膚係合部材としての役目を果たし、その皮膚を係合する面からレンズ215の焦点までの距離が、ラマン信号が生成される皮膚の表面よりも下の深さ220を決める。これは理想的には、ほとんどのレーザ光の強度を皮膚の表面より下の250μmのところに集束させるように設定される。装置を他の用途に適合可能にすることが望ましい場合には、異なる厚さのウィンドウ219を取り付けるように対処することができ、それによって、サンプルの浸透深さ220を変化させる。典型的な別のサンプルの浸透深さ220は、第2のレンズ215の焦点距離218及びウィンドウ219の厚さに応じて、150~500μmの範囲である。より短い浸透深さ220と、より長い浸透深さ220の両方を得ることもできる。本発明の他の実施例では、ウィンドウは存在せず、第2のレンズ215が皮膚213に直接接触する。その場合、皮膚を通過する光に対するレンズの焦点距離は、理想的には200~300μmである。やはり、装置を他の用途にも適合可能にすることが望ましい場合には、レンズを異なる焦点距離のレンズと交換できるようにすることが可能である。入射光205を皮膚213内に集束させることに加えて、第2のレンズ215は、焦点217からの変化した光221を平行化する。この実施例では、ダイクロイックミラー211は変化した光221のほとんどを透過させるが、入射光205の後方散乱を反射する。これによって、皮膚213との相互作用の結果として生じる変化した光221から、望ましくない周波数、すなわち後方反射された入射光205の周波数が濾過される。本発明の一実施例では、ダイクロイックミラー211によって反射される変化した光221のパーセントre_se、及び透過される変化した光221のパーセントtr_seはそれぞれ、re_se≦re_setr_seの30、及びtr_se≧re_setr_seの70である。本発明の他の実施例では、ダイクロイックミラー211によって反射及び透過される変化した光221のパーセントはそれぞれ、re_se≦re_setr_seの10、及びtr_se≧re_setr_seの90である。変化した光221はさらに、光を第3のレンズ225によって第2のファイバ227の中に集束させる前に、第2のフィルタ223を通過することによって光学的に濾過される。第2のフィルタ223は、帯域フィルタ、ノッチフィルタ、エッジフィルタなどであることが好ましく、第2のレンズ215によって集められた変化した光221のうち0~100の任意のパーセンテージを透過させること、及び入射光の周波数に近い若しくは等しい周波数のうち0~100の任意のパーセンテージを遮断することを特徴とする。これにより、皮膚213から散乱されたほとんど全てのラマン光を通過させることが可能になると同時に、例えば第2のフィルタ223を通過する、望ましくないレイリー散乱のパーセンテージは無視できることを保証できる。蛍光発光などの放射を測定する際、飽和及び/又は検出装置への損傷を避けるために、検出装置に達する光の強度を低減することが重要になることがある。これを実施するために、100未満の放射を透過させる第2のフィルタ223を使用できる。本発明のこの実施例では、ダイクロイックミラー211が、入射するレーザ光205の全てを反射するわけではない。その代わり、それによって、より少ない割合の光229がダイクロイックミラー211を通過して、ダイクロイックミラー211を通過した後の光229の強度及び/又は出力を検出する光ログ装置231に達することが可能になる。光ログ装置231は、フォトダイオード、CCD検出器、熱トランジスタ、又はそうした装置へ案内するファイバなどとすることができる。光ログ装置231を使用することに伴う1つの利点は、それにより、常に入射光の強度の変動を正確に測定することが可能になることである。これにより、レーザ光の強度のドリフトによる変化した光221の強度の変動を補償し、そうでなければ入射光の強度の変動によって引き起こされることになるグルコース濃度の見掛けの変動を防止することが保証される。分光光度計内の光検出ユニットによって記録された信号は、主な光の強度の測定値を用いて正規化される。正規化は、リアルタイムではなく、データを分析するときにソフトウェアで行うことができる。レーザ光をファイバに結合するプロセスは、レーザ光をファイバの中に集束させる角度と、レーザをファイバの中に集束させるレンズの焦点とファイバ自体の間の距離との両方にきわめて敏感であるため、光ログ装置231を光プローブ201に組み込み、それを第1のファイバ203から出る入射光205を結合した後に位置決めすることは明らかに有利である。したがって、ファイバを出る光の強度の変動値は、レーザ光をファイバに結合する効率の結果として変化する。したがって、前述の特許/論文にあるように、レーザとファイバとの間に位置決めされた光ログ装置を用いても、皮膚の中に集束させる光の強度の変動の正確な測定が得られるわけではない。しかしながら、この実施例及び他の実施例において、光源、又は光源と皮膚の間の任意の点において入射光の強度の変動を測定することは、本発明の範囲内である。前述の光学的要素に加えて、光プローブ201は、第2のファイバ227の前に位置決めされた少なくとも1つの第1の光学的絞り233を備えることもできる。第1の光学的絞り233は、共焦点領域、すなわち焦点スポット217の外側で発生した光学的信号を除く3次元の深さフィルタとして働く。共焦点の光プローブを使用することに伴う利点は、第2のファイバ227に入る変化した光221が、もっぱら焦点スポット217における入射光205と皮膚213との相互作用から生じることであり、したがって、焦点スポット217の上及び下の円錐状領域からの寄与は除かれる。本発明のこの第1の実施例によれば、第1の絞り233は別個の要素として示されている。しかしながら、第2のファイバ227の狭い開口部は、第1の絞り233と同様に十分に機能することができる。より鮮明な3次元の深さ画像を得るために、第1の絞り233に加えて、1つ又は複数の絞りを使用することができる。第2の絞り235は、第2のレンズと皮膚213との間に位置決めすることが好ましい。ウィンドウ219がなく、第2のレンズ215が凸形である好ましい実施例では、第2のレンズ215は、やはり皮膚213と直接接触し、皮膚213と第2のレンズ215の間に薄い第2の絞り235が位置決めされる。本発明のこの実施例では、第2の絞り235は別個の要素として示されている。しかしながら、光が第2のレンズ215を出る/第2のレンズ215によって集められる点における光プローブ201の狭い開口部は、第2の絞り235と同様に十分に機能することができる。好ましくは、この図に示されるように、第3のレンズ225の直前に、第3の絞り237を位置決めすることができる。これによって、3次元の深さ画像をさらに改善することができる。2つのファイバ203及び227は通常、第1のファイバ203を出る光の方向239と、第2のファイバ227に入る光の方向241の方向が、互いに対してα=90°の角度になるように配置される。2つのファイバ203及び227の別の配置、また結果として、それらを出る/それらに入る光の方向それぞれ239及び241を求めることもでき、α≠90°の角度が得られる。2つのファイバ203及び227は、マルチモードファイバであることが好ましいが、シングルモードファイバでもよい。図3は、光プローブ301が、光を光プローブ301内に案内するための第1の光ファイバ203と、入射光205を平行化するための第1のレンズ207と、入射光の周波数を超えた周波数のうち0~100の任意のパーセンテージを遮断する第1のフィルタ209と、入射光205を皮膚213の中に集束させ、皮膚213から変化した光221を集めるための第2のレンズ215と、変化した光221を光学的に濾過するための第2のフィルタ223と、変化した光221を第2の光ファイバ227の中に集束させるための第3のレンズ225と、入射光の強度の変動を検出する光ログ装置231とを備える、本発明の第2の実施例を示している。2つのファイバ203及び227は、マルチモードファイバであることが好ましいが、シングルモードファイバでもよい。2つのファイバ203及び227は通常、第1のファイバ203を出る光の方向と第2のファイバ227に入る光の方向とが垂直になるように配置される。2つのファイバ203及び227の別の配置、また結果として、それらを出る/それらに入る光の方向を求めることもできる。2つのフィルタ209及び223は通常、帯域フィルタ、ノッチフィルタ、エッジフィルタなどである。第2のレンズ215は凸形であることが好ましいが、非球面又は平面でもよい。光プローブ301は、0~100の任意のパーセンテージの光を反射又は透過させるダイクロイックミラー303をさらに備えている。ダイクロイックミラー303は、この実施例では、入射光205の伝播方向に対して45°の角度に位置決めされているが、0~90°の角度に位置決めすることも可能である。本発明の第2の実施例によれば、ダイクロイックミラー303は、ほとんどの入射光205がダイクロイックミラー303を通過することを可能にし、光ログ装置231によって検出される入射光のより少ない部分229のみを反射する。変化した光221は、ダイクロイックミラー303によって約90度の角度で反射される。本発明の一実施例において、ダイクロイックミラー303によって反射及び透過される入射光205のパーセントはそれぞれ、re_in≦re_intr_inの30、及びtr_in≧re_intr_inの70であり、ダイクロイックミラー303によって反射及び透過される変化した光221のパーセントはそれぞれ、re_se≧re_setr_seの70、及びtr_se≦re_setr_seの30である。本発明の他の実施例では、ダイクロイックミラー303によって反射及び透過される入射光205のパーセントはそれぞれ、re_in≦re_intr_inの10、及びtr_in≧re_intr_inの90であり、ダイクロイックミラー303によって反射及び透過される変化した光221のパーセントはそれぞれ、re_se≧re_setr_seの90、及びtr_se≦re_setr_seの10である。光プローブ301は任意選択で、第2のレンズ215と皮膚213との間に位置決めされる皮膚係合部材を構成する薄いウィンドウ219と、第1の光学的絞り233と、通常は第2のレンズ215と皮膚213の間に位置決めされる第2の絞り235と、通常は第3のレンズ225の直前に位置決めされる第3の絞り237とをさらに備えることができる。本発明のこの第2の実施例によれば、絞り233及び235は別個の要素として示されている。しかしながら、第2のファイバ227の狭い開口部は、第1の絞り233と同様に十分に機能することができ、光が第2のレンズ215を出る/第2のレンズによって集められる点におけるプローブ301の狭い開口部は、第1の絞り233と同様に十分に機能することができる。皮膚の浸透深さ220はやはり、理想的には200又は210~300μmに設定される。それは、さらに他の用途に対して調整可能にすることができ、やはりその場合も、典型的なサンプルの浸透深さ220は、第2のレンズ215の焦点距離218及びウィンドウ219の厚さに応じてそうしたものが光プローブ301の一部である場合、1/10~3mmの範囲内である。より短い浸透深さ220と、より長い浸透深さ220の両方を得ることもできる。光プローブ301による利点は、図2に示す光プローブ201に関連して前述したものと同じである。図4は、光プローブ401が、光を光プローブ301内に案内するための第1の光ファイバ203と、入射光205を平行化するための第1のレンズ207と、入射光の周波数を超えた周波数のうち0~100の任意のパーセンテージを遮断する第1のフィルタ209と、入射光205を皮膚213の中に集束させ、皮膚213から変化した光221を集めるための第2のレンズ215と、変化した光221を光学的に濾過するための第2のフィルタ223と、変化した光221を第2の光ファイバ227の中に集束させるための第3のレンズ225と、入射光の強度の変動を検出する光ログ装置231とを備える、本発明の第3の実施例を示している。2つのファイバ203及び227は、マルチモードファイバであることが好ましいが、シングルモードファイバでもよい。2つのファイバ203及び227は通常、第1のファイバ203を出る光の方向と第2のファイバ227に入る光の方向とが垂直になるように配置される。2つのファイバ203及び227の別の配置、また結果として、それらを出る/それらに入る光の方向を求めることもできる。2つのフィルタ209及び223は通常、帯域フィルタ、ノッチフィルタ、エッジフィルタなどである。第2のレンズ215は凸形であることが好ましいが、非球面又は平面でもよい。光プローブ401は、0~100の任意のパーセンテージの光を反射又は透過させるダイクロイックミラー403をさらに備えている。ダイクロイックミラー403は、この実施例では、入射光205の伝播方向に対して45°の角度に位置決めされているが、0~90°の角度に位置決めすることも可能である。本発明の第3の実施例によれば、ダイクロイックミラー403は、ほとんどの入射光205を90度の角度で皮膚213の上に反射し、変化した光221が通過することを可能にする。第1及び第2の実施例とは異なり、光のログに用いられる入射光のより少ない部分229は、ダイクロイックミラー403を通過した後、又はダイクロイックミラー403によって反射された後に集められるのではない。その代わりに、第1のフィルタ209とダイクロイックミラー403との間に位置決めされた光学的な分割装置405を使用して、より少ない割合の入射光229を光ログ装置231に方向付ける。分割装置405はビームスプリッタとすることができ、ダイクロイックミラーは、ほとんどの入射光が低密度フィルタなどを通過することを可能にする。本発明の一実施例において、ダイクロイックミラー403によって反射及び透過される入射光205のパーセントはそれぞれ、re_in≧re_intr_inの90、及びtr_in≦re_intr_inの10であり、ダイクロイックミラー403によって反射及び透過される変化した光221のパーセントはそれぞれ、re_se≦re_setr_seの10、及びtr_se≧re_setr_seの90である。光プローブ401は任意選択で、第2のレンズ215と皮膚213との間に位置決めされる薄いウィンドウ219と、第1の光学的絞り233と、通常は第2のレンズ215と皮膚213の間に位置決めされる第2の絞り235と、通常は第3のレンズ225の直前に位置決めされる第3の絞り237とをさらに備えることができる。本発明のこの第2の実施例によれば、絞り233及び235は別個の要素として示されている。しかしながら、第2のファイバ227の狭い開口部は、第1の絞り233と同様に十分に機能することができ、光が第2のレンズ215から出る/第2のレンズによって集められる点における光プローブ201の狭い開口部は、第1の絞り233と同様に十分に機能することができる。典型的なサンプルの浸透深さ220は、第2のレンズ215の焦点距離218及びウィンドウ219の厚さに応じてそうしたものが光プローブ401の一部である場合、1/10~3mmの範囲である。より短い浸透深さ220と、より長い浸透深さ220の両方を得ることもできる。光プローブ401による利点は、図2に示す光プローブ201に関連して前述したものと同じである。光プローブ201、301及び401は全て、内部の光学的要素が互いにきわめて近接して位置決めされるように構成されているが、図2~図4は説明のためのものにすぎず、異なる光学的要素間の正確な距離を示すものではない。光プローブ内部の光学的要素をできるだけ近接して配置することの利点は、この特徴により、入射光及び/又は変化した光の回折による影響が低減されるため、サンプルの焦点における入射光の強度と変化した光を集める効率の両方が高められることである。図2を参照して前述した装置を、その光の出力が、ウィンドウ219を当てたポリスチレンのサンプルの表面を越えて約250μmの深さに集束されるように設定した。図5は、戻って検出器に受け取られたラマン散乱光の発生源の深さ分布を示している。最大の信号強度が、光を集束させた深さから得られることが観察される。受け取られた信号の約15が、表面を越えて200~300μmから生じ、回収された信号の60強が60~400μmで生じている。深さ分布は、薄い約200~220μmの透明なポリスチレン材料を用いて測定した。装置のレンズは、深さ0からの信号を集めるためにこれに直接接するように配置し、材料を50μm刻みでレンズから次第に離れるように移動させ、より遠い距離からラマン信号を集めるようにする。深さ分布は、ポリスチレンのピーク-補正された基線の積分した領域として計算される。次いで深さ分布を、各ステップに対する積分したラマン信号の領域を正規化したものとしてプロットする。受け取られた信号の90超が、600μm未満の深さから生じている。一方、信号の20未満が、100μm未満の深さから生じている。比較のために、適用される光を表面より下の約750μmの深さに集束させるように調整し、図6に示す対応する深さ分布を得た。装置をさらに、適用される光を表面の直下に集束させるように調整し、図7に示す対応する深さ分布を得た。こうした3通りの方法のそれぞれで調整した装置を用いて、ボランティアに対するグルコース測定を行った。焦点を表面に設定した測定は、不快な焼けるような感覚を引き起こしたため、不可能であることが分かった。本発明に従って250μmの焦点深さの場合に得られた示度のプロットを図8に示し、750μmの焦点深さで得られた示度を図9に示す。各患者に対して、4~6回の一連の光学的な測定を行った。これらを、予測されるグルコース値として縦軸に、Hemocue201を用いて測定した実際のグルコースのレベルの対応する測定値を、参照として横軸にプロットする。装置を1組の患者に対して校正し、後続の患者全てに同じ校正を維持した。図8と図9との比較から、250μmで得られた相関関係の方がずっと優れていることが示される。さらに、皮膚を通してグルコースのレベルを測定する装置の場合、通常は、患者ごとに独立に測定されるグルコースのレベルに対して、例えば血液の化学分析などによる外部校正が必要になることが予想されるが、この場合、1組の患者に対して実施した校正が、他の患者に適用可能であること、また数日、数週間又は数カ月にわたって良好に保たれることが見出される。実際には、装置のいくつかの部分を変更しない限り、校正はいつまでも良好に保たれるべきである。したがって本発明は、改善された正確な校正を維持すること、及び個々の被験者間で校正を引き継ぐことを可能にする。本明細書では、別段明示的に示されない限り、又はorの単語は、条件の1つだけを満たす必要がある排他的論理和exclusiveorの機能語とは対照的に、言及される条件のどちらか又は両方を満たすときに真の値を返す機能語の意味で用いられる。備えるcomprisingという単語は、からなるconsistingofを意味するのではなく、含むincludingの意味で用いられる。先に認めた従来の教示は全て、参照によって本明細書に援用される。本明細書において従来の発行済みの文書を認めることを、この時点で、その教示がオーストラリア又は他の場所における共通の一般的知識であったことを認めるもの又は表すものと解釈すべきではない。