aビタミンE;およびb式式中、RはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC3-C7シクロアルキルC0-C4アルキルであり;R’は水素またはC1-C6アルキルであるか;またはRおよびR’は、それらが結合している炭素原子と一体となって飽和または一部不飽和の3~7員炭素環を形成し、該炭素環は独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C4アルキリデニルおよびC3-C7シクロアルキルC0-C4アルキルから成る群から選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており;R1およびR2は独立して水素であるかまたはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびC3-C7シクロアルキルC0-C2アルキルから成る群から独立して選択され、この各々はハロゲンおよびC1-C4アルキルから選択される0個、1個または2個の基で置換されており;またはR1およびR2は、それらが結合しているNと一体となってN、OまたはSから独立して選択される0個、1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は4~7個の総環原子を有し、該ヘテロ環はC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、アミノ、モノ-およびジ-C1-4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルカノイルアミノC1-C4アルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基を有し;R4はC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキルまたはN、OまたはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和5または6員ヘテロ環式環であり、この各々は0~2個のC1-C4アルキル基で置換されており;Jは結合または式:の二価基であり;R5はC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキルまたはN、OまたはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和5または6員ヘテロ環式環であり、この各々は0~2個のC1-C4アルキル基で置換されており;R6は水素またはC1-C4アルキルであり;Gは式-E-R7の基であり;Eは結合、CH2、C、S2、C2CまたはCC2、R7はC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C2アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルC0-C2アルコキシ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノ、-S2R10、-NS2R10、単環式または二環式ヘテロ環および単環式または二環式アリールから成る群から選択され、ここで、各基は非置換であるかまたは1個、2個または3個のR8基で置換されており、R8の各々はC1-C6アルキルおよびC1-C6アルカノイルから成る群から独立して選択され;またはR6およびR7は、それらが結合しているNと一体となって、N、OまたはSから選択される0個、1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を有する4~7員ヘテロ環式環を形成し、該環はオキソ、C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、アミノ、モノ-およびジ-C1-4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルカノイルアミノC1-C4アルキルから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されており;R9はそれぞれ独立して水素およびC1-C4アルキルから選択され;R10はC1-C6アルキル、アミノまたはモノ-またはジ-C1-C6アルキルアミノである。の化合物はその薬学的に許容される塩類を含むを含む、医薬組成物。懸濁液、マイクロエマルジョンまたは固体分散体として製剤された、請求項1に記載の医薬組成物。懸濁液がナノ懸濁液である、請求項2に記載の医薬組成物。約1~約15wtのビタミンEを含む、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。治療に使用するための、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。aビタミンEおよびb請求項1に記載した式の化合物を含む、パーツキット。治療において、同時に、別々にまたは連続的に使用するための組み合わせ製剤としての、請求項6に記載のパーツキット。治療に使用するための医薬の製造における、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物または請求項6に記載のパーツキットの使用。ビタミンEと併用する、治療に使用するための、請求項1に記載した式の化合物。請求項1に記載した式の化合物と併用する、ビタミンE。治療がHCV関連障害の処置である、請求項5に記載の医薬組成物、請求項7に記載のパーツキット、請求項8に記載の使用、請求項9に記載の化合物または請求項10に記載のビタミンE。ビタミンEと併用する、HCV関連障害の処置用医薬の製造のための、請求項1に記載した式の化合物の使用。請求項1に記載した式の化合物と併用する、HCV関連障害の処置用医薬の製造のための、ビタミンEの使用。HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群bから選択される、請求項11に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、化合物またはビタミンEおよび請求項12および13に記載の使用。処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物を、HCV関連障害が処置されるように投与することを含む、HCV関連障害の処置方法。HCV関連障害がHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項15に記載の方法。式の化合物が式:式中、R3はC1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルである。の構造を有するはその薬学的に許容される塩類を含む、請求項1~16のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。式の化合物が式:式中、Xは存在しないかまたはNR11aまたは酸素から選択され;iおよびkは独立して0、1、2、3および4から成る群から選択される整数から選択され;jは1、2、3および4から成る群から選択される整数であり、ここで、Xが存在しないときijkの合成は5以下かつ2以上であり、Xが酸素であるときijkの合計は4以下かつ1以上であり;R11は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、モノ-およびジ-C1-4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-4アルキルおよびC1-4アルコキシC1-4アルキルから成る群から選択される0~3個の基であり;そしてR11aは各々独立して水素、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-4アルキルおよびC1-4アルコキシC1-4アルキルから成る群から選択される。の構造を有するはその薬学的に許容される塩類を含む、請求項1~17のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。式の化合物が式式中、iは0、1、2、3および4から成る群から選択される整数であり;jは1、2、3および4から成る群から選択される整数であり、ここで、ijの合計は5以下かつ2以上であり;R11は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、モノ-およびジ-C1-4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-4アルキルおよびC1-4アルコキシC1-4アルキルから成る群から選択される0~3個の基であり;R11aは各々独立して水素、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-4アルキルおよびC1-4アルコキシC1-4アルキルから成る群から選択される。の構造を有するはその薬学的に許容される塩類を含む、請求項1~18のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。式の化合物が式:式中、iは0または1であり;R11aは水素またはC1-4アルキルである。の構造を有するはその薬学的に許容される塩類を含む、請求項1~19のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。Jが式:式中、R5はC1-C6アルキル、C4-C7シクロアルキルまたはN、OまたはSから独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和5または6員ヘテロ環式環であり、この各々は0~2個のC1-C4アルキル基で置換されている。の二価基である、請求項1~20のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。R4およびR5が独立してtert-ブチル、シクロヘキシル、1-メチル-シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-4-イルおよび1-メチル-テトラヒドロピラン-4-イルから成る群から選択される、請求項1~21のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。R1およびR2が独立して水素、C1-C6アルキルおよびC3-C7シクロアルキルC0-C2アルキルかrアナル群から選択されるかまたはR1およびR2が、それらが結合しているNと一体となってN、OまたはSから独立して選択される0個、1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は4~7個の総環原子を有し、該ヘテロ環はC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、アミノ、モノ-およびジ-C1-4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルカノイルアミノC1-C4アルキルから独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基を有する、請求項1~22のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。R1およびR2が独立してC1-C4アルキル、1個以上のフッ素原子で置換されたC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびシクロプロピルメチルから成る群から選択されるか;mなたはR1、R2およびそれらが結合している窒素原子がピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する、請求項1~23のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。RがC1-C6アルキル、C2-C4アルケニルまたはC3-C6シクロアルキルC0-C2アルキルであり;R’が水素またはC1-C4アルキルであるか;またはRおよびR’は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環を形成し、これは、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、メチリデンおよびC3-C6シクロアルキルC0-C2アルキルから成る群から選択される0個または1個の基で置換されているである、請求項1~24のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。R11aがC1-C4アルキルおよびペルジュウテロC1-C4アルキルから成る群から選択される、請求項18~25のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。R11aがエチル、エチル-d5、イソプロピルおよびイソプロピル-d7から成る群から選択される、請求項18~26のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ビタミンEがトコトリエノールではない、請求項1~27のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ビタミンEがd-α-トコフェロールではない、請求項1~28のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ビタミンEがα-トコフェロールまたはその誘導体である、請求項28に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ビタミンEがトコフェロール誘導体またはトコトリエノール誘導体である、請求項1~27のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。誘導体がポリアルコキシル化エステル誘導体である、請求項30または請求項31に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ポリアルコキシル化エステル誘導体がポリアルコキシル化スクシネート誘導体である、請求項32に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ポリアルコキシ基がポリエチレングリコール基である、請求項32または請求項33に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ポリアルコキシ基が分子量約200~約8000を有する、請求項32~34のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ポリアルコキシ基が分子量約1000を有する、請求項35に記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ビタミンEがα-トコフェロール誘導体である、請求項1~36のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。ビタミンEがα-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートである、請求項1~37のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンEまたは処置方法。式の化合物が-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピルピペリジン-2-イルカルボニルアミノアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1~38のいずれかに記載の医薬組成物、パーツキット、使用、式の化合物、ビタミンまたは処置方法。一般的合成方法式の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているか、または当業者に知られた有機合成方法により製造できる。さらに、式の化合物は、次の実施例に示すとおり、当業者に知られた有機合成方法により製造できる。略語一覧HPLC方法:方法A:HPLC方法A2:HPLC方法A3:HPLC方法A4:LCMS方法A5:LCMS方法A6:LCMS方法B:HPLC方法C:HPLC方法D:HPLC方法E:LCMS方法F:LCMS方法G:LCMS方法H:LCMS方法I:LCMS方法I2:LCMS方法I3:LCMS方法J:MS方法K:分取HPLC方法L:分取HPLC方法M:UPLC-MS中間体Iの製造:工程1a:Winumetalに従い製造したN--N-4--14-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニルアザニドのDCM懸濁液をピロリジンで処理し、rtで24時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルFCでクロマトグラフィーに付して、N--ピロリジン-1-スルホン酸アミドを得た。TLCRf040。N--ピロリジン-1-スルホン酸アミドのDCM溶液をTFAで処理し、rtで7時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存油状物をジイソプロピルエーテルで摩砕した。得られた粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥させて、化合物1aを得た。TLCRf010工程1b:WO2000/09558に記載の方法に従い製造した-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸のTHF溶液をCDIで処理し、1時間加熱還流した。得られた反応混合物をrtに冷却し、化合物1a、DBUで処理した。16時間、rtの後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCMに溶解し、飽和KHSO4水溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出し、有機物を併せ、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合物1bを得た。LCMSRt321minMSMz358M1工程1c:化合物1bを4NHClのジオキサン溶液でrtで処理した。15時間後、反応混合物を高真空下で濃縮して、化合物1cをその塩酸塩として得た。LCMSRt110minMSMz260M1工程1d:-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-78-ジカルボン酸7-tert-ブチルエステルを、同時係属国際特許出願PCT/EP08/063460の113頁12行目から114頁7行目の方法に従い製造する。化合物1c塩酸塩および-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-78-ジカルボン酸7-tert-ブチルエステルのDMF溶液をDIPEAで処理し、0°Cに冷却し、HBTUで処理した。反応混合物を0°Cで1時間、rtで19時間撹拌し、水およびEtOAcに分配した。有機物を飽和KHSO4水溶液、NaCO3および水で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合物1dを得た。TLCRf028MSMz549M1工程1e:化合物1e塩酸塩を、化合物1dから、工程1cに記載の方法に従い得た。TLCRf048MSMz451M1工程1f:化合物1eおよびBOC-L-tert-ロイシンのDCM溶液を0°Cに冷却し、DIPEAおよびHATUで処理した。反応混合物をrtで20時間撹拌し、真空で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製した。後処理後、化合物1fを得た。TLCRf070MSMz662M1工程1g:化合物1g塩酸塩を化合物1fから、工程1cに記載の方法に従い得た。TLCRf039MSMz564M1工程1h:化合物1gおよびBOC-L-シクロヘキシルグリシンのDCM溶液を0°Cに冷却し、DIPEA、HATUで処理した。16時間、rtの後、反応混合物をDCMおよび1NHClに分配し、有機物を飽和NaHCO3水溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。分取HPLC、後処理による精製により、化合物1hを得た。LCMSRt318minMz826MNa工程1i:中間体I塩酸塩を化合物1hから、工程1cに記載の方法に従い得た。LCMSRt195minMz703M1中間体IIの製造:工程2a:-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-78-ジカルボン酸7-tert-ブチルエステルのDMFをK2CO3、ヨウ化メチルで処理した。反応混合物をrtで18時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を水およびEtOAcに分配し、EtOAcで抽出した。有機物を併せ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合物2aを得た。TLCRf022MSMz346MNa工程2b:化合物2b塩酸塩を化合物2aから、工程1cに記載の方法に従い得た。MSMz224M1工程2c:化合物2cを化合物2b塩酸塩から工程1fに記載の方法に従い得て、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、得た。TLCRf037MSMz437M1工程2d:化合物2d塩酸塩を、化合物2cから、工程1cに記載の方法に従い得た。TLCRf039MSMz337M1工程2e:化合物2eを、化合物2dから、工程1hに記載の方法に従い得た。LCMSRt221minMz598MNa工程2f:化合物2eおよびLiOHH2OのTHF/MeOH/水中の混合物を、rtで16時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcに分配した。水相を1NHClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機物を併せ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合物2fを得た。LCMSRt199minMz562M1工程2g:化合物2fおよびピロリジン-1-スルホン酸-1-アミノ-2-エチル-シクロプロパンカルボニル-アミドのDCM溶液を0°Cに冷却し、tDIPEAおよびHATUで処理した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、DCMおよび1NHClに分配した。有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、残渣を得て、それを分取HPLCで精製した。後処理後、化合物2gを得た。LCMSRt225minMz828MNa工程2h:中間体II塩酸塩を化合物2gから、工程1cに記載の方法に従い得た。LCMSRt159minMz706M1中間体IIIの製造:ピロリジン-1-スルホン酸-1-アミノ-2-エチル-シクロプロパンカルボニル-アミド:工程3a:WO20009558に記載の方法に従い製造した-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの2LEtOH溶液を、Rh-Al2O3での触媒によりRTでH2下水素化した。完了したら、触媒を濾別し、溶液を高真空下で濃縮して、化合物3aを得た。MSMz266MNa工程3b:化合物3aおよびLiOHH2OのTHF/MeOH/水中の混合物をrtで20時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた水相をEtOAcで洗浄し、5°Cに冷却し、6NHClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機物を併せ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、それをシクロヘキサンから結晶化して、化合物3bを得た。LCMSRt140minMz252MNa工程3c:化合物3cを化合物3bから、工程1bに記載の方法に従い得た。LCMSRt191minMz360M1工程3d:ピロリジン-1-スルホン酸-1-アミノ-2-エチル-シクロプロパンカルボニル-アミド塩酸塩を化合物3cから、工程1cに記載の方法に従い得た。LCMSRt106minMz262M1実施例1:化合物13-1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボン酸のDMF懸濁液をHATUおよびDIPEAで処理し、RTで撹拌した。得られた溶液を中間体I塩酸塩で処理し、RTでアルゴン下、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機物を併せ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。シリカゲルFCで精製して、化合物1を泡状物として得た。TLCRf023LCMSMz856M1HPLCRt213min1HNMRδ1029689888055525145543541540534365333128525215092008508実施例2:化合物34化合物2塩酸塩を中間体IIから、化合物1の製造について記載した方法に従い得た。HPLCRt370minMSMz858M11HNMRδ8447543423953437302151052110509095次の化合物を類似の方法で製造した:実施例3:化合物151HNMRδ101915875865805552514554442541343632232112115092009508508実施例4:化合物371HNMRδ8457552514743423833537293322112110509095実施例5:化合物631HNMRδ10288805775555525145444135323128242221151951250911508508実施例6:化合物651HNMRδ10159588805555251455435414036353329211020111009085実施例7:化合物931HNMRδ10295875865805555251454441375353153027526521105201050908508実施例8:化合物951HNMRδ1029568780555552551455444153530350752509508508実施例9:化合物1081HNMRδ1019588875805605255145544414035529272110201051009085実施例10:化合物1201HNMRδ101948887580556525054554354139535335343228521092008508実施例11:化合物1421HNMRδ1015958758658054554441403553453153052852770752009508508実施例12:化合物99100mgの-7--2--2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--2-エチル-1-カルバモイルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド、20mgの-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸、77mgのHATUおよび01mLのDIPEAの4mLDMF中の混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、10KHSO4水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出し、併せた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。LCMSRt1862minMz8305MHHPLCRt2093min1HNMRd083086088091093128144152180183190204207223226240247284285311313331334349354411441453778804855実施例13:化合物100100mgの-7--2--2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチルアミノ-33-ジメチルブタノイル-N--1-スルホニルカルバモイル-2-エチルシクロプロピル-1010-ジメチル-7-アザジスピロ3041デカン-8-カルボキサミド、29mgの-1-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸、102mgのHATUおよび01mLのDIPEAの3mLDCM中の混合物をRTで一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製物を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。LCMSRt2636minMz8305MHHPLCRt3813min1HNMRd091094100102106113122171200212223232241251258261269310313321324335346352362428435476703808990実施例14:化合物174実施例100に準じて製造1HNMRδppm0820881031041221091261651831972102372552723193363293393453583944204585055195616626949369741197実施例15:化合物203工程a2を文献に公開された方法を修飾して製造した。1をTBMEに溶解し、20Pd2/Cで3時間水素化した。懸濁液をセライトで濾過し、粗製物を減圧下濃縮した。粗製物を水-エタノールから結晶化させる。粗製物を100ml水に溶解し、70°Cに加熱し、エタノールを溶液が透明になるまで滴下する。溶液を一夜冷却し、固体を濾過して、純粋生成物2を得る。純粋生成物を真空下に乾燥させる。工程b2のDMF溶液に、CDIを添加し、100°Cで1時間撹拌および加熱する。この撹拌中の溶液に、3およびDBUを添加し、室温で一夜撹拌する。粗製物を酢酸エチルで希釈し、1M硫酸および飽和塩水で連続的に洗浄する。生成物含有酢酸エチル層を減圧下濃縮し、溶離剤として0~50酢酸エチルのヘプタン溶液を使用するシリカカラムで精製して、純粋生成物4を得る。1HNMR100105113122136143148156342467559工程c4をDCMに溶解し、4MHClのジオキサン溶液を添加し、32°Cで1時間、脱保護が完了するまで撹拌して、粗製の5を得た。粗製物を減圧下濃縮し、さらに精製することなく次工程で使用する。工程d-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボニル-アミノ-アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸および5のDMF溶液に、DIPEA、HATUを添加し、完了するまで反応物を撹拌する。粗製物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩水で洗浄してDMFを除去する。粗製の酢酸エチル層を減圧下濃縮し、精製のために取る。アンモニアのアセトニトリル-水溶液を使用するHPLC精製により、生成物を得る。1HNMRδppm0830981001091261541631681872092262402613223243333313443533954234586646939429691200実施例16:化合物145-1-D7-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボン酸、DIPEAおよびHATUのDMF溶液を、15分間、環境温度で撹拌した。-7--2--2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸-1--2-ビニル-シクロプロピル-アミド添加後、反応混合物を一夜撹拌し、後処理をすることなく分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。HPLCRt569minMSMz863M11HNMR0840860950961231231271351501552002092172812883233363543994134414555105518048729491017実施例17:化合物135工程a--1--1010-ジメチル-8--1--2-ビニル-シクロプロピルカルバモイル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-7-カルボニル-22-ジメチル-プロピルカルバモイル--メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-tert-ブトキシカルボニルアミノ--酢酸およびHATUのDCM溶液を20分間、環境温度で撹拌した。DIPEAおよび-7--2-アミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸-1--2-ビニル-シクロプロピル-アミドのDCM溶液添加後、反応混合物を15時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。LCMSRt291minMz818MHHPLCRt718min工程b-7--2--2-アミノ-2--アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸-1--2-ビニル-シクロプロピル-アミド--1--1010-ジメチル-8--1--2-ビニル-シクロプロピルカルバモイル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-7-カルボニル-22-ジメチル-プロピルカルバモイル--メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび20mLHClの2mLジオキサン溶液を、環境温度で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、2時間、DCMと共蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMSRt164minMz717MHPLCRt482min工程c-1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボン酸およびHATUのDMF溶液を、30分間、環境温度で撹拌した。DIPEAおよび-7--2--2-アミノ-2--アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸-1--2-ビニル-シクロプロピル-アミド添加後、反応混合物を3時間撹拌し、後処理をすることなく分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。HPLCRt540minMSMz870M1HNMR0820830910941151351391551651852092172792863243363233363403513533554524585155508008629501019実施例18:化合物147工程a-2--1010-ジメチル-8--1--2-ビニル-シクロプロピル-カルバモイル-7-アザ-ジスピロ3041デク-7-イル-1--2-オキソ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-tert-ブトキシカルボニルアミノ--酢酸およびHATUのDCM溶液を、10分間、環境温度で撹拌した。DIPEAおよび-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸-1--2-ビニル-シクロプロピル-アミドを添加し、反応混合物を一夜撹拌し、後処理をすることなく分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。LCMSRt255minMz706MHPLCRt616min工程b-7--2-アミノ-2--アセチル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ-3041デカン-8-カルボン酸-1--2-ビニル-シクロプロピル-アミド-2--1010-ジメチル-8--1--2-ビニル-シクロプロピル-カルバモイル-7-アザ-ジスピロ3041デク-7-イル-1--2-オキソ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび130mLHClの10mLジオキサン中の混合物を、一夜、環境温度で撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMSRt145minMz606MHPLCRt401min工程c--2--1010-ジメチル-8--1--2-ビニル-シクロプロピルカルバモイル-7-アザ-ジスピロ3041デク-7-イル-2-オキソ-1--エチルカルバモイル--メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-tert-ブトキシカルボニルアミノ--酢酸およびHATUのDCM溶液を、30分間、環境温度で撹拌した。DIPEAおよび-7--2-アミノ-2--アセチル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ-3041デカン-8-カルボン酸-1--2-ビニル-シクロプロピル-アミドのDCM溶液添加後、反応混合物を3時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。LCMSRt278minMz859MHPLCRt681min工程d-7--2--2-アミノ-2--アセチルアミノ-2--アセチル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸-1---2--1010-ジメチル-8--1--2-ビニル-シクロプロピルカルバモイル-7-アザ-ジスピロ3041デク-7-イル-2-オキソ-1--エチルカルバモイル--メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび13mLHClの2mLジオキサン中の混合物を、一夜、環境温度で撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMSRt159minMz759MHPLCRt458min工程e-1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボン酸およびHATUのDMF溶液を、30分間、環境温度で撹拌した。DIPEAおよび-7--2--2-アミノ-2--アセチルアミノ-2--アセチル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸-1--2-ビニル-シクロプロピル-アミドを添加し、反応混合物を一夜撹拌し、後処理をすることなく分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。LCMSRt171minMz913MHHPLCRt511min実施例19:化合物149工程a-7--2--2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸メチルエステル-7--2--2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸メチルエステルおよび49mLHClの10mLジオキサン中の混合物を、一夜、環境温度で撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMSRt147minMz476MHPLCRt427min工程b-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボニル-アミノ-アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸メチルエステル-1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボン酸およびHATUのDCM溶液を0°Cに冷却し、-7--2--2-アミノ-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸メチルエステルおよびDIPEAを添加した。反応混合物を3時間、室温で撹拌し、飽和ビカーボネート水溶液で反応停止させた。水相をDCMで2回抽出し、併せた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。LCMSRt162minMz629MHPLCRt501min工程c-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボニル-アミノ-アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボニル-アミノ-アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸メチルエステルのTHF/メタノール/水溶液に、LiOH一水和物を添加し、反応物を一夜、室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、水を添加し、生成物を液体窒素で凍結させ、一夜凍結乾燥して、表題化合物を得た。LCMSRt150minMz615MHPLCRt438min工程d-7--2--2-シクロヘキシル-2--1-イソプロピル-ピペリジン-2-カルボニル-アミノ-アセチルアミノ-33-ジメチル-ブチリル-1010-ジメチル-7-アザ-ジスピロ3041デカン-8-カルボン酸およびHATUのDMF溶液を、30分間、環境温度で撹拌した。DIPEAおよび-ジエチルアミノ-1-スルホン酸-1-アミノ-2-ビニル-シクロプロパンカルボニル-アミドのDMF溶液添加後、反応混合物を一夜撹拌し、後処理をすることなく分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。LCMSRt176minMz869MHHPLCRt578min1HNMR1HNMR0790870920961001181221291321391431511531731741932052142662742772661742893534114364505155547407928761015さらなる本発明の化合物を表Aに提供する。化合物1~203を実施例1~19の方法で、または実施例1~19に使用した方法に準じる方法で製造した。表Aの各化合物の物理学的特徴的データおよび生物学的データを表Cに記載する。表Bに記載する化合物も式の化合物として本発明で有用である。生物学的活性実施例20:HCVNS3-4Aプロテアーゼアッセイ表Aのある化合物のHCVNS3-4Aセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、TalianiMetal1996AnalBiochem2406067に記載のとおり完全長NS3-4Aタンパク質および市販の自己消光蛍光性ペプチド基質を使用する均質アッセイで測定する。実施例21:ルシフェラーゼに基づくHCVレプリコンアッセイ表Aのある化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、発現がHCVRNA複製および翻訳の制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型1bHCVレプリコン細胞株を使用して決定する。簡単に言うと、5000レプリコン細胞を96ウェル組織培養プレートの各ウェルに播種し、G418不含完全培養培地に一夜付着させる。翌日、培養培地を、10FBSおよび05DMSO存在下に連続希釈した表Aの化合物を含む培地に換える。表Aの化合物で48時間処置後、細胞に残ったルシフェラーゼ活性をBriteLite試薬とLMaxIIプレートリーダーを使用して決定する。各データ点は4回繰り返した細胞培養の平均を表す。IC50は、レプリコン細胞のルシフェラーゼ活性が50低下する化合物濃度である。化合物の細胞毒性をMTSに基づく細胞生存能アッセイにより評価する。上記表Aの化合物を実施例20のプロテアーゼアッセイで試験した。各化合物のIC50値を表Cに記載する。上記表Aの化合物をまた実施例21のレプリコンアッセイで試験してよく、約100nM以下のIC50を示す。製剤実験要約インビトロCaCO-2試験を、ここで定義した化合物の排出機構を決定するために行い、vitETPGSが排出を飽和させることが見られた。インビボでのラットPK実験を行い、vitETPGS付加が本化合物の溶解性を増加させ、バイオアベイラビリティを改善させることが明らかとなった。特に、vitETPGSの、化合物34の単純な懸濁液製剤への付加が、溶解性を>1mg/ml高め、ラットにおけるバイオアベイラビリティを80~95改善した。多様な製剤およびPK測定を下にさらに詳細に記載する。CaCO-2力学的データVitETPGSは排出トランスポーター活性を阻害し、潜在的トランスポーター飽和のための局所濃度を高めることにより、透過性を改善することが示された。結果は図2に示す。濃度の化合物34は10μMであった。図2はETPGS濃度と、ETPGS非含有製剤に対する排出トランスポーター活性のパーセンテージの関係を記載する。化合物34の濃度は全サンプルで10μMである。サンプルを、HEPES緩衝液中、記載量のVitETPGSを用いて調製した。X軸はETPGSの濃度であり、排出トランスポーター活性について有効であったため、0~1mg/mlまでのETPGS濃度のみをプロットする。Y軸は排出トランスポーター活性である。ETPGSは、排出トランスポーター活性を阻害し、潜在的トランスポーター飽和のための局所濃度を高めることにより透過性を改善した。排出活性阻害について計算したIC50は約007mg/mLである。ETPGSは、CMC約025mg/mLを有する製剤の化合物34の溶解性を改善した。連続希釈の能のおよび化合物34の溶解度を下の表に記載する。CaCO-2背景良好な経口吸収は開発段階のリード候補薬剤の選択において重要な検討事項である。CaCO-2アッセイは、94個の市販薬でヒト腸吸収と十分に相関しており、数千もの新規化学物質の測定が成功している。それはハイスループットアッセイで実施できる。故に、これは本業界で広範囲に使用されている技術である。既知輸送機構のバリデーションスタンダードを使用して、発見した化合物のための輸送経路特徴付けシステムが確立されている。活性輸送過程の一つである排出は、しばしば薬物吸収および処分を妨害することが発見される。機構的研究、特に排出トランスポーター阻害および用量応答が開発されている。排出トランスポーターがどの程度吸収性輸送を減弱させるかに基づき、トランスポーター分類基準が示唆されている。吸収性の見かけの透過性、排出比率およびヒト経口吸収の関係が試験されている。得られた3ゾーンを使用して、ヒト吸収に対する排出の影響を予測できる;これを下に極めて詳細に述べる。CaCO-2詳細結腸腺癌細胞株であるCaCO-2細胞を96ウェルPETフィルターに播種し、19~23日間培養し、その最後に細胞は機能的に似た腸細胞に分化する。見かけの透過性を、頂端から基底面および基底面から頂端方向で測定する。アッセイQCについて、膜完全性を経上皮電気抵抗およびルシファーイエロー透過性の測定により確認する。良質細胞を使用する。それらをJournalofControlledReleaseVolume111Issues1210March2006Pages3540InfluenceofvitaminETPGSpolychainlengthonapicaleffluxtransportersinCaco2cellmonolayers、36頁、セクション23に記載のとおりに培養できる。アッセイを、図6に記載のとおり、生理学的条件で行う。リン酸緩衝液を使用して生理学的pHとする。A-BおよびB-Aの透過性をそれぞれ測定する。サンプルを2時間放置し、その後サンプルを層の各側で分析して、LC/MS/MSを使用して化合物の一端から他端への流動を同定することにより測定する。上記のとおり、CaCO-2アッセイを使用して、化合物を評価し、実験的ヒト吸収率のバリデーションに基づき透過性を低、中または高とランク付けすることが可能である。電流透過性アッセイでは主要な3輸送経路が分類される:受動的経細胞経路:ER<2およびcLogP≧2排出:ER≧3、可能な排出:3>ER≧2受動的傍細胞経路:ER<2およびcLogP<1化合物34の製剤vitETPGS非含有比較溶液および懸濁液製剤化合物34、15PEG400、5cremophorEL、フマル酸および水を含む溶液製剤を、臼と杵またはミルを使用する共粉砕により製造した。酸の量は05mol当量~4mol当量である。溶液を製剤する別の方法は、固体粉末をボルテックス処理し、PEG400を添加し、透明になるまで加熱または撹拌する。次いで加熱したcremophorELを添加する。溶液は水またはクエン酸緩衝液または酢酸緩衝液で構成される。化合物34、05HPCおよび02Tween80を含む懸濁液製剤を、化合物と溶液を混合することにより製造した。あるいは、懸濁液を特別なミルを使用する均質化により製造できる。vitETPGS含有溶液および懸濁液製剤製剤を、化合物34遊離塩基を10vitETPGSおよび1ヒドロキシプロピルセルロース含有水溶液に懸濁することにより製造する。溶液を撹拌して、均一な溶液または懸濁液を得る。懸濁液は均一かつシリンジ利用可能である。15vitETPGSおよび1HPCを含むまたはHPCを含まない他の製剤も調査している。遊離塩基の使用に加えて、化合物34のHCl塩も使用できる。vitETPGS含有カプセル製剤500mg化合物34、1000mgvitEPTGS、56mgクロスポビドン、88mgマンニトールおよび60mgPEG3350の組成のカプセル製剤を、イヌにおいて化合物34暴露を懸濁液対カプセルで比較するために製造した。VitETPGSは蝋状物質であり、固体形態としては容易に取り扱うことができない。特に、凍結粉砕したvitEPTGSを製造して、流動性vitETPGS粉末を得た。添加物を全てturbulamixerで混合し、カプセルに充填する。同じ組成物を錠剤に成形してもよい。乾燥混合物を、カプセルに充填するかまたは打錠する前にローラー圧縮または造粒できる。VitETPGS造粒は、溶融造粒と呼ばれる技術を必要とする。ここで、化合物およびETPGS以外の他の成分を全てボルテックスミキサーまたは剪断ミキサーで混合する。溶融EPTGSを、プロペラまたは高剪断ミキサーを使用して混合しながらゆっくり添加し、顆粒を形成させる。これらを次いで氷下または低温で冷却する。それらを一般的充填剤、滑沢剤と混合し、カプセルに充填するかまたは打錠してよい。ナノ懸濁液製剤ナノ懸濁液製剤を、溶解速度を上昇させるために製造した。ナノ粉砕工程中に作られる大表面積のために、適当な安定剤を安定なナノ分散系をつくるために添加しなければならなかった。これに基づき、改善されたインビボ暴露および優れたPK行動が達成できる。下の表1の製剤を、粉砕媒体としてジルコニアビーズを含むボールミルを使用して製造した。粉砕を4000rpmで3時間行った。製剤実施例1はd50=112nmを有する。10ETPGSを含む製剤実施例6はd50=8μmを有する。結晶性の化合物34を非晶形に変換した。プロセス最適化は行わなかった。10VitETPGSおよび15VitETPGSの製剤を、最大10ml量まで薬物動態試験での投与および安定性試験のためにスケールアップした。マイクロエマルジョン製剤マイクロエマルジョン/脂質製剤は、高親油性および/または疎水性の水に難溶性の活性化合物を可溶化する別の方法として使用されている。脂質ベースのシステムは、典型的に天然または合成脂質、例えば油類を高パーセンテージで含み、その中に化合物が溶解している。水性相への化合物の可溶化は、しばしば、乳化剤、例えば界面活性剤を利用して、水中油型エマルジョンに油相を分散させることにより起こる。典型的に、マイクロエマルジョンは、サブミクロンサイズ範囲のミセルを含み、故に、熱力学的に安定であり、透明ないしわずかに乳白色の見かけを示す。マイクロエマルジョン前濃縮物または水で希釈されたマイクロエマルジョンを使用する。製剤は化合物34を15重量まで可溶化する。製剤の具体的組成は次のとおりである:1プロピレングリコール、cremophorRH40、maisoelグリセリド2クエン酸トリエチル、cremophorRH40、VitETPGS、capmulMCM3クエン酸トリエチル、cremophorRH40、capmulMCM4クエン酸トリエチル、PEG400、cremophorRH40、CapmulMCM5エタノール、PEG400、cremophorRH40、CapmulMCM6クエン酸トリエチル、オレイン酸、cremophorEL、labrafil7クエン酸トリエチル、PEG300、cremophorEL、CapmulMCM-パーセンテージは、下の表に記載した各成分の特定した量から±50逸脱し得る。例:cremophorは25~75であり得る。またVitETPGSをこれらの製剤のいずれにも使用できる。マイクロエマルジョン4~8を、100mg化合物34を秤量し、01gトランスクトールに溶解することにより製造する。別にmaisoel、プロピレングリコールおよびcremophorを秤量する。3成分を高剪断下に均質混合物に融解するまで混合する。薬物溶液を09または1g3成分混合物に添加し、均質溶液が透明製剤になるまで混合する。マイクロエマルジョン1-3および51を、100mg化合物34を秤量することにより製造する。別にmaisoel、プロピレングリコールおよびcremophorを秤量する。3成分を高剪断下に均質混合物に融解するまで混合する。3成分混合物に化合物を添加し、均質溶液が透明製剤になるまで50°Cで最大1時間加熱しながら混合する。マイクロエマルジョン9~13を、100mg化合物34を秤量し、01または02gクエン酸トリエチルに溶解することにより製造する。別にcapmulおよびcremophorを秤量する。2成分を高剪断下に均質混合物に融解するまで混合する。薬物溶液を091mlの混合物に添加し、均質溶液が透明製剤になるまで混合する。マイクロエマルジョン14を、100mg化合物34を秤量し、02gクエン酸トリエチルに溶解することにより製造する。別に04gcapmul、03gcremophorおよび01gVitETPGSを秤量し、3成分を高剪断下に均質溶液が形成するまで混合する。薬物溶液を08g3成分混合物に添加し、均質溶液が透明製剤となるまで混合する。マイクロエマルジョン15~18を、100mg化合物34を秤量し、01gエタノールに溶解することにより製造する。別にcapmul、PEG400およびcremophorを秤量する。3成分を高剪断下に均質混合物に融解するまで混合する。薬物溶液を09g3成分混合物に添加し、均質溶液となるまで混合する。透明製剤とするために化合物34を溶解するために加熱を必要とすることがある。マイクロエマルジョン19~21を、100mg化合物34を秤量し、01gクエン酸トリエチルに溶解することにより製造する。別にオレイン酸、labrafil1944CSおよびcremophorを秤量する。3成分を高剪断下に均質混合物に融解するまで混合する。薬物溶液を09g3成分混合物に添加し、均質溶液製剤が透明となるまで混合する。マイクロエマルジョン22~25を、100mg化合物34を秤量し、01gクエン酸トリエチルに溶解することにより製造する。別にcapmul、PEG300およびcremophorを秤量する。3成分を高剪断下に均質混合物に融解するまで混合する。薬物溶液を09g3成分混合物に添加し、均質溶液製剤が透明となるまで混合する。マイクロエマルジョン26~28を、100mg化合物34を秤量し、01gクエン酸トリエチルに溶解することにより製造する。別にmaisoelグリセリド、PEG300およびcremophorを秤量する。3成分を高剪断下に均質混合物に融解するまで混合する。薬物溶液を09g3成分混合物に添加し、均質溶液製剤が透明となるまで混合する。マイクロエマルジョン29~32を、100mg化合物34を秤量し、01gクエン酸トリエチルに溶解することにより製造する。別にmaisine、labrafilM2125およびcremophorを秤量する。3成分を高剪断下に均質混合物に融解するまで混合する。薬物溶液を09g3成分混合物に添加し、均質溶液製剤が透明となるまで混合する。マイクロエマルジョン33~36を、100mg化合物34を秤量し、01gクエン酸トリエチルに溶解することにより製造する。別にcapmul、ETPGS、PEG400およびcremophorを秤量する。3成分を高剪断下に均質混合物に融解するまで混合する。薬物溶液を09g添加物混合物に添加し、均質溶液製剤が透明となるまで混合する。固体分散系化合物34非晶質および結晶性薬物を安定な固体分散体製剤に変換できる。方法:添加物および化合物34を秤量。有機溶媒に溶解。溶媒を蒸発させて、非晶質粉末を得る。製剤を下の表2Aおよび2Bに示す。表2AおよびB-固体分散系遊離塩基化合物34と比較したこの製剤の溶解プロファイルを図4aおよび図4bに示す。透過性に対するvitETPGSの製剤の影響図3は、種々の製剤およびvitETPGSの存在下の透過性に対する影響の試験を示す。溶液または懸濁液製剤および低量のvitETPGS<025mg/mlを使用して、CaCO-2細胞で排出は完全には克服されなかった。025mg/mlvitEPTGSで、排出はなかった。本実験はvitEPTGSの濃度が排出に影響することを示す。化合物34製剤のPKデータ下の表3は、化合物34の製剤で集めた絶食spraguedowleyラットにおけるインビボデータを示す。種々の製剤原理を、ラットにおける完全な吸収を有することを化合物34について評価した。全体で、vitETPGSは完全なバイオアベイラビリティを得るために大きな影響を有した。マイクロエマルジョンおよび溶液製剤である程度改善されたに対して40~50改善。10vitETPGS対15vitETPGSのナノ懸濁液は、vitETPGSの量がBAVの改善に重要であることを示す。HCl塩または遊離塩基の慣用の懸濁液は同等の暴露を有する。下の表4は、一夜絶食させた体重8~15kgの雄ビーグル犬で化合物34の製剤について集めたインビボデータを示す。イヌで、MEPC1は、23~42のバイオアベイラビリティをもたらした。10ETPGSを含む単純な懸濁液または2EPTGSを含むカプセルは20~32BAVとなった。イヌにおいて完全な吸収は試験した投与量では化合物34について見られず、ETPGSの量は暴露において有意な影響を及ぼさなかった。当業者は日常的実験以上のものを使用せずに、ここに記載した特定の態様および方法の均等物を認識し、または確認できる。このような均等物は添付する特許請求の範囲の範囲内に包含されることを意図する。