"以下の一般式IIを有するチューブリシン化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、立体異性体混合物及び多形体:式中、Wは、OR13又はNR14R15から選択される基であり、Xは、置換された5員又は6員の芳香環アリーレン又は芳香族複素環ヘテロアリーレンであり、YはH、-CH2-、NH、NMe、硫黄原子又は酸素原子であり、ZはOR16、NR17R18、又はから選択される基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R23、R24及びR25は各々独立して、H、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のヘテロアルキルを表し、R1及びR3又はR1及びR2が結合して、窒素原子とともに5員ピロリジン環又は6員ピペリジン環を形成していてもよく、R12はH、アシル基COR、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリールであり、ここで、Rは置換された若しくは非置換のアルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換された若しくは非置換のアリールであり、R19は2位及び/又は3位及び/又は4位、及び/又は5位、及び/又は6位で、又は任意の組合せで、H、ハロゲン、ニトロ、アミン、モノアルキルアミン又はジアルキルアミン基、ヒドロキシル、アルキルオキシ、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のヘテロアルキルを表し、R22はOH、NH2、アルキルオキシ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基、又はリンカーを表し、Vは硫黄原子又は酸素原子、-CH2-、NH又はNH-アルキル基である。Yが酸素原子であり、Xはがチアゾール又はオキサゾールである、請求項1に記載のチューブリシン化合物。R1及びR3が結合してピペリジン部分を形成する、請求項1又は2に記載のチューブリシン化合物。ZがチューブフェニルアラニルTupである、請求項1~3のいずれか一項に記載のチューブリシン化合物。WがNR14R15である、請求項1~4のいずれか一項に記載のチューブリシン化合物。以下の一般式IIIを有する、請求項1~5のいずれか一項に記載のチューブリシン化合物:式中、R’はH又はメチル基であり、R14、R15及びZは上記のように定義される。前記化合物が、である、請求項1~6のいずれか一項に記載のチューブリシン化合物。前記化合物が、i標的指向送達のための生体分子、又は、ii前記化合物の溶解性、浸透、検出、放出又は選択性を改善することができる分子部分、にコンジュゲートする、請求項1~7のいずれか一項に記載のチューブリシン化合物。前記生体分子がペプチド、機能タンパク質、酵素、抗原、抗体、オリゴ糖、多糖、核酸、ホルモン若しくはホルモン受容体結合体、又はビタミンである、請求項8に記載のチューブリシン化合物。前記分子部分がポリエチレングリコール、ポリアミン、ポリグアニジン、色素、受容体リガンド又はポリマーから選択される、請求項8に記載のチューブリシン化合物。医薬用途、農業用途、バイオツール用途又は化粧用途のための請求項1~10のいずれか一項に記載のチューブリシン化合物の使用。1つ又は複数の請求項1~10のいずれか一項に記載のチューブリシン化合物と、必要に応じて1つ又は複数の薬学的に許容される担体、アジュバント及び/又は希釈剤とを含む医薬製剤。増殖性障害の治療に使用される、請求項1~10のいずれか一項に記載のチューブリシン化合物。下記に示されるように、一般式IVを有する化合物を第三級アミド結合の生成のためにウギ型反応によって生成する方法:式中、Xは、置換された5員又は6員の芳香環アリーレン又は芳香族複素環ヘテロアリーレンであり、YはH、-CH2-、NH、NMe、硫黄原子又は酸素原子であり、ZはOR16、NR17R18、又はから選択される基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R17、R18、R20、R21、R23、R24及びR25は各々独立して、H、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のヘテロアルキルを表し、R1及びR3又はR1及びR2が結合して、窒素原子とともに5員ピロリジン環又は6員ピペリジン環を形成していてもよく、R12はH、アシル基COR、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリールであり、ここで、Rは置換された若しくは非置換のアルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換された若しくは非置換のアリールであり、R14及びR16は置換された若しくは非置換のアルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のヘテロアリール、置換された若しくは非置換のヘテロアルキル、又は通常のO-保護基であり、R19は2位及び/又は3位及び/又は4位、及び/又は5位、及び/又は6位で、又は任意の組合せで、H、ハロゲン、ニトロ、アミン、モノアルキルアミン又はジアルキルアミン基、ヒドロキシル、アルキルオキシ、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のヘテロアルキルを表し、R22はNH2、アルキルオキシ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基、又はリンカーを表し、Vは硫黄原子又は酸素原子、-CH2-、NH又はNH-アルキル基である。したがって、本発明の目的は、毒性の高い求電子試薬の使用を回避しながら、高収率で容易に合成することができる細胞毒性の高いチューブリシン化合物の新たな生成を提供することである。この新たな化合物は、標的指向送達のための生体分子、及び/又は溶解性、浸透、放出若しくは選択性例えば組織選択性を改善することができる分子部分とコンジュゲートを形成することが可能である。上記の課題は、特許請求の範囲において特徴付けられる実施の形態によって解決される。特に、本発明は、以下の一般式IIの第三級テトラペプチド構造いわゆるチューブギを有するチューブリシン類似体、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、立体異性体混合物及び多形体:式中、Wは、OR13又はNR14R15から選択される基であり、Xは、置換された5員又は6員の芳香環アリーレン又は芳香族複素環ヘテロアリーレン、好ましくはチアゾール又はオキサゾールであり、YはH、-CH2-、NH、NMe、硫黄原子又は酸素原子、好ましくは酸素原子であり、ZはOR16、NR17R18、又はから選択される基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R23、R24及びR25は各々独立して、H、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のヘテロアルキルを表し、R1及びR3又はR1及びR2が結合して、窒素原子とともに5員ピロリジン環又は6員ピペリジン環を形成していてもよく、R12はH、アシル基COR、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリールであり、ここで、Rは置換された若しくは非置換のアルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換された若しくは非置換のアリールであり、R19は2位及び/又は3位及び/又は4位、及び/又は5位、及び/又は6位で、又は任意の組合せで、H、ハロゲン、ニトロ、アミン、モノアルキルアミン又はジアルキルアミン基、ヒドロキシル、アルキルオキシ、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のヘテロアルキルを表し、R22はOH、NH2、アルキルオキシ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基、又はリンカーを表し、Vは硫黄原子又は酸素原子、-CH2-、NH又はNH-アルキル基であるを提供する。本発明は、標的指向送達のための生体分子にコンジュゲートした式IIのチューブギにも関する。生体分子は、ペプチド、機能タンパク質、酵素、抗原、抗体、オリゴ糖、多糖、核酸、ホルモン若しくはホルモン受容体結合体、又はビタミンと定義される。コンジュゲーションは、リンカーによって媒介されていてもよい。本発明は、チューブギの溶解性、浸透、検出、放出又は選択性例えば組織選択性を改善することができる分子部分にコンジュゲートした式IIのチューブギにも関する。かかる部分は例えば、それらのサイズ及び形態のために特定の組織によって優先的に捕捉され、及び/又は規定の放出を可能にする、ポリエチレングリコール、ポリアミン、ポリグアニジン、色素若しくは受容体リガンド、又はポリマーである。コンジュゲーションは、リンカーによって媒介されていてもよい。本発明の1つの実施の形態では、かかるリンカーはF、Cl、Br、I、NO2、SO3H、CN、OH、COOH、C1~8アルキル基及びC1~6アリール基、又はそれらの組合せからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で必要に応じて置換された、脂肪族鎖-CH2n-nは1~12の整数である、オリゴエチレングリコール-O-CH2-CH2n-nは1~12の整数である、合成ポリエチレングリコール、又はフェニレン環を含み得る。リンカー基が、ポリエチレングリコールPEG、モノメトキシPEGmPEG、ポリグリセロールPG、ポリエチレンイミンPEI及びN-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミドHPMAコポリマー、並びにそれらの組合せからなる群から選択される合成ポリマーを含有することが特に好ましい。リンカー基が、例えば1000Da~50000Daの範囲の質量を有するPEGを含むことが特に好ましい。PEGが2000Da~20000Daの範囲内の質量を有することがより好ましい。かかるリンカー基の例は、構造SuOOC-CH2-CH2-PEG-CH2-CH2-S-Trtを有する市販のPEGの保護メルカプト誘導体から誘導することができる。この基は、構造-OOC-CH2-CH2-PEG-CH2-CH2-S-を有するリンカー基の単位へと変換することができる。リンカーは、鎖内の任意の化学的に好適な位置に、ジスルフィド還元開裂又は塩基性-求核開裂、酸感受性エステル基若しくは塩基感受性エステル基それぞれ酸性開裂又は塩基性/求核開裂、又はアセタール部分若しくはヘテロアセタール部分酸性開裂、又はO/Sアセタール及びS/Sアセタールについては同様に酸化開裂のような切断可能な部分を含有してもよく、切断可能な部分は或る特定のpH、又はかかる開裂をinvivoで促進する酵素に対して特異的に応答するように設計することができる。したがって、本発明においては、ポリエチレングリコールをリンカー、及びチューブギの溶解性、浸透、放出又は選択性例えば組織選択性を改善することができる分子部分とすることができる。さらに、本発明は、製薬用途、医薬用途、農業用途、バイオツール用途又は化粧用途のための上記に定義されるチューブギ、並びにその配合物及び/又はコンジュゲートの使用を提供する。特に、本発明のチューブギ、並びにその配合物及び/又はコンジュゲートは、任意のタイプの細胞を死滅させる必要のある用途で使用することができる。好ましくは、チューブギ、並びにその配合物及び/又はコンジュゲートは、異常な細胞増殖を阻害するために、特にがんのような増殖性障害の治療のために使用される。本発明は、一般式IVを有する化合物を第三級アミド結合の生成のためにウギ型反応によって生成する方法にも関する図1を参照されたい:式中、Xは、置換された5員又は6員の芳香環アリーレン又は芳香族複素環ヘテロアリーレン、好ましくはチアゾール又はオキサゾールであり、YはH、-CH2-、NH、NMe、硫黄原子又は酸素原子、好ましくは酸素原子であり、ZはOR16、NR17R18、又はから選択される基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R17、R18、R20、R21、R23、R24及びR25は各々独立して、H、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のヘテロアルキルを表し、R1及びR3が結合して、窒素原子とともに5員ピロリジン環又は6員ピペリジン環を形成していてもよく、R12はH、アシル基COR、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリールであり、ここで、Rは置換された若しくは非置換のアルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換された若しくは非置換のアリールであり、R14及びR16は置換された若しくは非置換のアルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のヘテロアリール、置換された若しくは非置換のヘテロアルキル、又は通常のO保護基であり、R19は2位及び/又は3位及び/又は4位、及び/又は5位、及び/又は6位で、又は任意の組合せで、H、ハロゲン、ニトロ、アミン、モノアルキルアミン又はジアルキルアミン基、ヒドロキシル、アルキルオキシ、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のヘテロアルキルを表し、R22はNH2、アルキルオキシ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基、又はリンカーを表し、Vは硫黄原子又は酸素原子、-CH2-、NH又はNH-アルキル基である。本発明によると、重要な工程としてウギ型反応を用いて、式Iに示されるような天然のチューブリシンの不安定なN,O-アセタール官能基の代わりにペプチド骨格を導入することが、驚くべきことに、細胞毒性活性を保持しながらバイオアベイラビリティが改善した第三級テトラペプチドチューブギの新たな生成をもたらすことが見出された。さらに、チューブギはチューブリシンよりも良好な加水分解安定性を示す。ウギ4成分反応Ugi-4CRは、N-置換ジペプチド骨格を得るための第一級アミン、オキソ成分、カルボン酸及びイソシアニドのワンポット縮合である。Ugi-4CRは、図1に示されるような副生成物として水のみを生じる高原子効率的なワンポット手順において、異なるカルボキシ成分、オキソ成分、イソシアノ成分又はアミノ成分を使用する可能性によって生じる分子多様性及び複雑性の両方を導入する、非常に直接的な方法をもたらす。更なる例示のために、本発明によるチューブギの合成時の逐次多重多成分反応の例を図2に示す。本発明によると、Yが酸素原子であり、Xがチアゾール又はオキサゾール、特にチアゾールである、一般式IIのチューブギが好ましい。式II中のR1及びR3が結合して、窒素原子とともにピペリジン部分を形成する本発明によるチューブギ化合物が更により好ましい。別の実施の形態では、Zは好ましくはチューブフェニルアラニルTup又はチューブチロシルTutであり、より好ましくはZはチューブフェニルアラニルTupである。更なる実施の形態では、Wは好ましくはNR14R15である。本発明による更により好ましい実施の形態では、上記式IIにおいて、Xはチアゾール部分又はオキサゾールであり、R1及びR3は結合してピペリジン部分を形成し、ZはチューブフェニルアラニルTupであり、WはNR14R15である。本発明によると、以下の式IIIを有する化合物が特に好ましい:式中、R’はH又はメチル基であり、R14、R15及びZは上記のように定義され、ZがチューブフェニルアラニルTupであることが最も好ましい。本発明によると、本明細書で下記に与えられる化合物A~化合物H、特に化合物A、化合物B及び化合物Dが更により好ましい。本発明による一般式II又は一般式IIIのチューブギはそれぞれ、この種類の天然物関連の化合物の多重多成分反応に基づく合成の最初の実例である。以下は、本明細書及び特許請求の範囲において使用される用語の定義である。本明細書の基又は用語について与えられる最初の定義は、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、他に指定のない限り、個々に又は別の基の一部として、その基又は用語に適用される。アルキルという用語は、1個~12個の炭素原子、好ましくは1個~8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。低級アルキル基、すなわち炭素原子数1~4のアルキル基が最も好ましい。置換されたアルキルという用語は、ハロ例えばトリフルオロメチル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ=O、ORa、SRa、=S、-NRaRb、-Nアルキル3、-NRaSO2、NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC=ORb、SO3H、-POOH2、-C=ORa、-CO2Ra、-C=ONRaRb、-C=OC1~4アルキレンNRaRb、-C=ONRaSO2Rb、-CO2C1~4アルキレンNRaRb、-NRaC=ORb、-NRaCO2Rb、-NRaC1~4アルキレンCO2Rb、=N-OH、=N-O-アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ及び/又はヘテロアリールここで、Ra及びRbは水素、アルキル、アルケニル、CO2H、CO2アルキル、C3~7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、4員~7員のヘテロシクロ、若しくは5員若しくは6員のヘテロアリールから選択されるか、又は同じ窒素原子に結合する場合、連結してヘテロシクロ若しくはヘテロアリールを形成してもよく、RcはRa及びRbと同じ基から選択されるが、水素ではないからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基を有する上記に定義されるアルキル基を指す。アルキルという用語が、アリールアルキルのように別の基とともに使用される場合、この接続は、より具体的には置換アルキルが含有する置換基の少なくとも1つを定義する。例えば、アリールアルキルは、置換基の少なくとも1つがベンジル等のアリールである、上記に定義される置換アルキル基を指す。アルケニルという用語は、2個~12個の炭素原子、及び少なくとも1つの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。1つの二重結合を有する炭素原子数2~6のアルケニル基が最も好ましい。アルキニルという用語は、2個~12個の炭素原子、及び少なくとも1つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。1つの三重結合を有する炭素原子数2~6のアルキニル基が最も好ましい。アルキレンという用語は、1個~12個の炭素原子、好ましくは1個~8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を指す。低級アルキレン基、すなわち炭素原子数1~4のアルキレン基が最も好ましい。アルケニレン及びアルキニレンという用語はそれぞれ、上記に定義されるアルケニル基及びアルキニル基の二価基を指す。置換されたアルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基に言及する場合、これらの基は、置換アルキル基について上記に定義される1つ~3つの置換基で置換されている。シクロアルキルという用語は、置換アルキル基について上記に与えられる置換基の群から選択される0、1つ、2つ又は3つの置換基を有する環を含む。シクロアルキルという用語は、それと縮合した第2の環例えばベンゾ環、ヘテロシクロ環又はヘテロアリール環を含むを有するか、又は炭素原子数3若しくは4の炭素-炭素橋を有する環も含む。したがって、シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。ハロ又はハロゲンという用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードを指す。ハロアルキルという用語は、1つ又は複数のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、ハロアルキルは、モノフルオロメチル、ビフルオロメチル及びトリフルオロメチルを含む。ハロアルコキシという用語は、1つ又は複数のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、ハロアルコキシはOCF3を含む。アリールという用語は、特にフェニル、ビフェニル、1-ナフチル及び2-ナフチルを指す。アリールという用語は、置換アルキル基について上記に定義される群から選択される0、1つ、2つ又は3つの置換基を有する環を含む。好ましいアリール基は、必要に応じて置換されたフェニルである。ヘテロシクロ又は複素環式という用語は、環の少なくとも1つが少なくとも1つのヘテロ原子O、S又はNを有する、置換された及び非置換の非芳香族の3員~7員の単環基、7員~11員の二環基及び10員~15員の三環基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各々の環は、1個若しくは2個の酸素原子若しくは硫黄原子、及び/又は1個~4個の窒素原子を含有することができるただし、各々の環中のヘテロ原子の総数は4個以下であり、更に、環は少なくとも1つの炭素原子を含有する。二環基及び三環基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有するものであってもよく、飽和、部分飽和又は不飽和であり得る。窒素原子及び硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は必要に応じて四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素原子又は炭素原子に結合することができる。例示的な単環基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン等が挙げられる。実施例を参照して、本発明を更により詳細に説明する。しかしながら、本発明がこのような特定の実施例に決して限定されないことを理解されたい。細胞培養及び細胞毒性:ヒト前立腺がん細胞株PC-3及びヒト結腸がん細胞株HT-29を、ドイツ微生物コレクションGermanCollectionofMicroorganismsから入手した。全ての細胞株を、それらのそれぞれの寄託者によって推奨される条件下で培養した。PC-3細胞株及びHT-29細胞株の両方に対する細胞毒性及びGI50の決定を、MTT細胞増殖アッセイDAScudieroetalCancerRes4848274833を用いて行った。両方の細胞株を、10のウシ胎仔血清、1のL-アラニル-L-グルタミン200mM、1のペニシリン/ストレプトマイシン及び1.6のhepes1Mを添加したRPMI1640培地中で維持した。PC-3細胞株については1ウェル当たり500個の細胞、HT-29細胞株については1ウェル当たり1500個~2000個の細胞を、96ウェル細胞培養プレートTPP,Trasadingen,Switzerlandに一晩播種し、各々の阻害剤の段階希釈物に3日間曝露した。ホルマザン塩の形成を、酵素結合免疫吸着測定法ELISAリーダーDYNEXtechnologiesのMRXTCIIを用いて490nmで測定した。各々の化合物から、4つの独立した反復試験区replicatesを作製した。Ugi-4CR反応の基本手順:遊離アミン0.24mmol、1当量のMeOH溶液3mlに、カルボニル成分0.24mmol、1当量のMeOH懸濁液3mlを、シリンジポンプを用いて2時間かけてゆっくりと添加した。続いて、酸成分0.6mmol、2.5当量を添加し、反応混合物を10分間撹拌した後、イソシアニド成分0.24mmol、1当量のMeOH溶液3mlを、シリンジポンプを用いて3時間かけて添加した。反応混合物を更に6時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、式IVを有する化合物が得られた。Mep-Ile-OH1bの調製:イソロイシンイソシアニドの4-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクチルOBOエステル225mg、1mmolのMeOH溶液7mlに、新たに調製したΔ1-ピペリデインのエタノール溶液最大濃度0.4M、20mlを添加した。その後、CF3COOH101μl、1.5mmolを滴下し、反応混合物を15時間撹拌した。続いて、追加量のCF3COOH101μl、1.5mmolを添加し、30分間にわたって撹拌を続けた。次いで、溶媒を減圧下で除去して、得られた油をTHF/H2O混合物10ml、4:1v/vに溶解した。次いで、NaOH400mg、10mmolの水溶液15mlを添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。次いで、pHが7~8に達するまで反応混合物を濃HCl水溶液37で処理した。その後、この塩基性混合物をDOWEX50WX2H形態樹脂で中和し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。上記で得られた油を、MeOH/H2O混合物20ml、3:1v/vに溶解した。パラホルムアルデヒド300mg、10mmol及び20PdOH2/C106mg、0.1mmolPdを添加した。反応混合物を水素雰囲気下で16時間にわたって撹拌した後、セライト濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られたジアステレオマー混合物およそ1:1の比率を、フラッシュカラムクロマトグラフィーCH3COOEt/MeOH/H2O、7/2/1によって分割した。この2つのジアステレオマーを別個に回収し、それらの画分を別々に濃縮し、0.22μmのRCシリンジフィルターを用いて濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた油を別のフラスコに入れ、それぞれTHF/H2O6ml、1:1v/vに溶解した。次いで、両方の溶液を、pHが2となるまで濃HCl水溶液37で酸性化した。撹拌を5分間続けた。その後、いずれの場合にもTHFを減圧下で除去した。得られた水溶液をn-ブタノール3×3mlで抽出した。別個に回収した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。次いで、この2つの固体を高真空下で2時間かけて乾燥させて、105mg0.36mmol、全収率36のより低極性のジアステレオマー1aRf=0.38CH3COOEt/MeOH/H2O、5/4/1、及び91mg0.31mmol、全収率31のより高極性のジアステレオマー1bRf=0.17CH3COOEt/MeOH/H2O、5/4/1を得た。ジアステレオマー1a及びジアステレオマー1bの絶対立体化学帰属を、それらのそれぞれのRf及び比旋光度の値を、4工程の古典的ペプチドカップリングによって合成したMep-Ileu-OHの塩酸塩の値と比較することによって行った。両方のジアステレオマーのスペクトルの比較では、顕著な差は見られなかった。NMRスペクトルはpHに依存することが証明された。天然の立体化学を有するジアステレオマー1bについては以下のとおりである:1H-NMR399.9MHz,CD3OD:δ=0.92t,3H,J=7.3Hz,0.97d,3H,J=7.0Hz,1.26~1.36m,1H,1.43~1.54m,1H,1.63~1.99m,6H,2.12~2.16m,1H,2.83s,3H,3.16td,1H,J=12.3/2.6Hz,3.50~3.55d,1H,J=12.9Hz,4.03dd,1H,J=11.7/2.9Hz,4.32d,1H,J=5.3Hzppm。C13H25N2O3[MH]についてのHRMS計算値:257.1861、実測値:257.1863。化合物2:N-Bocチューブバリンエチルエステル82mg、0.22mmolのDMF溶液1mlに、TBDSCl83mg、0.55mmol、2.5当量及びイミダゾール2.5当量を0°Cで添加した。反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌し、エーテル3mlで希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液2×5ml及びブライン2×5mlで洗浄した。層を分離し、有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた粗生成物をCH2Cl21mlに溶解し、溶液を0°Cで冷却し、TFA0.25mlを添加した。混合物を撹拌し、反応の進行を、出発物質が消費されるまでおよそ4時間TLCによって注意深くモニタリングした。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、得られた油をCH2Cl25mlに再溶解した。形成された溶液を、飽和NaHCO3水溶液3×5ml及びブライン3×5mlで洗浄した。層を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を、更に精製することなく次の工程に使用した。上記で得られた遊離アミンの乾燥MeOH溶液3mlに、ホルムアルデヒド7.2mg、0.24mmolのMeOH懸濁液3mlを、シリンジポンプを用いて2時間かけてゆっくりと添加した。続いて、1b154mg、0.6mmolを添加し、反応混合物を10分間撹拌した後、n-ブチルイソシアニド27μl、0.24mmolのMeOH溶液3mlを、シリンジポンプを用いて3時間かけて添加した。反応混合物を更に6時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH/Et3N、30:1:0.3v/v/vによって、69mg0.091mmol、3工程の収率41のペプトイド2が黄色の油として得られた。この配座異性体混合物をNMRによって観察した推定比4:1。帰属シグナルは主要な配座異性体に属する。1H-NMR599.8MHz,CDCl3:δ=-0.07s,3H,CH32Si,0.17s,3H,CH32Si,0.78d,3H,J=6.6Hz,0.90d,6H,J=7.8Hz,0.93s,9H,CH33CSi,0.98t,6H,J=6.6Hz,1.14m,1H,1.31~1.35m,3H,1.39t,3H,J=7.8Hz,1.44~1.51m,4H,1.59~1.69m,5H,1.98~2.09m,3H,2.19s,3H,2.44~2.46m,1H,2.87~2.88m,2H,3.21~3.25m,1H,3.29~3.33m,1H,3.67d,1H,J=17.2Hz,4.35~4.45m,6H,5.10m,1H,7.0d,1H,8.06s,1Hppm。C37H68N5O6SSi[MH]についてのHRMS計算値:738.4654、実測値:738.4658。化合物3:N-Bocチューブバリンエチルエステル70mg、0.19mmolを、TBDSCl72mg、0.48mmolで処理し、続いてBoc脱保護、並びにホルムアルデヒド21mg、0.20mmol、1b123mg、0.48mmol及びイソプロピルイソシアニド19μl、0.20mmolを用いたUgi-4CRを、ペプトイド2の合成について記載されるのと同様の方法で行い、49mg0.068mmol、3工程の収率35のペプトイド3を、フラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH/Et3N、30:1:0.3v/v/v後に黄色の油として得た。配座異性体混合物をNMRによって観察した推定比2:1。帰属シグナルは配座異性体混合物に属する。1H-NMR599.8MHz,CDCl3:δ=-0.09s,3H,CH32Si,-0.08s,1.5H,CH32Si,0.15s,3H,CH32Si,0.17s,3H,CH32Si,0.78d,3H,J=6.6Hz,0.84~0.88m,9H,J=7.8Hz,0.93s,9H,CH33CSi,0.95s,4.5H,CH33CSi,0.98t,4.5H,J=6.6Hz,1.08d,1.5H,J=6.4Hz,1.13~1.16m,6H,1.19d,3H,J=6.4Hz,1.39t,4.5H,J=7.2Hz,1.60~1.71m,5H,1.78~1.87m,3H,1.98~2.03m,3H,2.05s,1.5H,2.06~2.13m,2H,2.21s,3H,2.40~2.51brm,1H,2.85~2.93brm,1H,3.64d,1.5H,J=17.4Hz,3.79~3.86brm,0.5H,3.93~4.0brm,1H,4.04~4.15m,2.5H,4.34~4.46m,6H,4.64d,0.5H,J=9.1Hz,5.15m,1H,5.20dd,0.5H,J=9.7/1.9Hz,8.07s,1H,8.11s,0.5Hppm。C36H66N5O6SSi[MH]についてのHRMS計算値:724.4498、実測値:724.4486。ジアステレオマー混合物4:N-Bocチューブバリンエチルエステル100mg、0.27mmolを、TBDSCl101mg、0.68mmolで処理し、続いてBoc脱保護、並びにエタノール9μl、0.3mmol、1b174mg、0.68mmol及びn-ブチルイソシアニド34μl、0.3mmolを用いたUgi-4CRを、化合物2の合成について記載されるのと同様の方法で行い、105mg0.14mmol、3工程の収率52のジアステレオマー混合物4を、フラッシュカラムクロマトグラフィー後に黄色の油として得た。各々のジアステレオマーの2つの配座異性体はNMRによって区別することができる。帰属シグナルは全混合物に属する。1H-NMR399.9MHz,CDCl3:δ=-0.18~0.15m,21H,CH32Si,0.25s,3H,CH32Si,0.81~0.95m,72H,0.96~1.17m,28H,1.22~1.42m,32H,1.48~1.90m,28H,1.92~2.09m,8H,2.16~2.19m,12H,2.22~2.48m,8H,2.81~2.94m,4H,3.0~3.11m,4H,3.18~3.34m,7H,3.40~3.51m,1H,3.82~4.01m,4H,4.07~4.13m,2H,4.20~4.42m,10H,4.46brs,1H,4.54~4.60brs,1H,4.65~4.70m,2H,4.73~4.81brs,1H,4.95~5.04m,2H,5.25~5.28m,1H,5.36~5.40m,1H,8.04~8.144s,4Hppm。C38H70N5O6SSi[MH]についてのHRMS計算値:752.4811、実測値:752.4805。化合物5、化合物6及び化合物7のための基本手順:化合物5:シリルエーテル224mg、32.8μmolをTFA/THF/H2O2ml、2:2:1v/v/vに溶解し、室温で36時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、得られた油をCH2Cl2に溶解し、これを蒸留して、TFAを共沸除去した。この手順を数回繰り返した。その後、粗物質をTHF/H2O1ml、2:1v/vに溶解し、LiOH2.0mg、82μmol、2.5当量を0°Cで添加した。反応混合物を室温に戻し、8時間撹拌し、10NaHSO4を用いてpH4まで酸性化した。混合物をEtOAc1mlで希釈し、層を分離し、水相をEtOAc3×2mlで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた酸を0.2MのペンタフルオロフェノールPFP、1.4mg、7.3μmol及びN,N’-ジイソプロピル-カルボジイミドDIC、1.1μl、7.3μmolのCH2Cl2溶液に0°Cで添加した。溶液を室温に戻し、4時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc1mlを混合物に添加し、得られた懸濁液を吸引濾過すると、所望の活性酸が濾液中に得られた。EtOAcを減圧下で除去し、DMF0.5ml、続いてチューブフェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩25mg、98.4μmol及びジイソプロピルエチルアミン17μl、98.4μmolを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、DMFを減圧下で除去した。逆相HPLCでの粗生成物の精製によって、15mg19μmol、全収率58のメチルエステル5が得られた。1H-NMR599.8MHz,CDCl3:δ=0.83~0.90m,6H,0.94t,3H,J=7.0Hz,0.98d,3H,J=6.60Hz,1.07d,3H,J=6.2Hz,1.15d,3H,J=7.0Hz,1.22m,1H,1.34~1.42m,5H,1.54~1.81m,8H,2.0~2.10m,5H,2.20~2.35m,2H,2.58~2.64m,1H,2.74~2.80brm,1H,2.85~2.89m,1H,2.98~3.01m,1H,3.05~3.10m,1H,3.21~3.25m,1H,3.35m,1H,3.62s,3H,3.72~3.77m,1H,4.30m,1H,4.39m,1H,4.55~4.67brm,2H,5.09~5.19m,1H,7.07m,1H,7.21m,1H,7.25m,4H,7.37m,1H,7.96s,1Hppm。C42H67N6O7S[MH]についてのHRMS計算値:799.4786、実測値:799.4786。化合物6:化合物5の合成について記載される方法と同様に、シリルエーテル317mg、24μmolを初めに酸加水分解に供し、続いてエチルエステルの開裂及びチューブフェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩15mg、60μmolとのカップリングを行った。逆相HPLCでの粗生成物の精製によって、10mg13μmol、全収率55のメチルエステル6が得られた。1H-NMR599.8MHz,CDCl3:δ=0.95~0.99m,9H,1.06d,3H,J=7.0Hz,1.08d,3H,J=6.6Hz,1.09d,3H,J=6.6Hz,1.15d,3H,J=7.8Hz,1.18m,1H,1.43~1.50m,1H,1.54~1.72m,6H,1.79~1.82m,2H,1.97~2.03m,3H,2.06~2.12m,2H,2.25s,3H,2.51~2.53m,1H,2.58~2.64m,1H,2.85~2.88m,1H,2.93~2.95m,1H,2.97~3.01m,1H,3.62s,3H,3.75~3.79m,1H,3.93~3.98m,1H,4.29brm,1H,4.38m,1H,4.53m,1H,4.60d,1H,J=10.6Hz,5.18m,1H,7.0m,1H,7.21m,1H,7.25m,4H,7.34m,1H,7.95s,1Hppm。C41H65N6O7S[MH]についてのHRMS計算値:785.4630、実測値:785.4630。ジアステレオマー混合物7:化合物5の合成について記載される方法と同様に、ジアステレオマー混合物416mg、22μmolを初めに酸加水分解に供し、続いてエチルエステルの開裂及びチューブフェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩14mg、0.055mmolとのカップリングを行った。逆相HPLCでの粗生成物の精製によって、22mg54μmol、3工程の収率62のメチルエステル7が得られた。予想したとおり、配座異性体混合物はNMRによってはっきりと見ることができる推定比1:1。帰属シグナルは全混合物に属する。1H-NMR599.8MHz,CDCl3:δ=0.82t,3H,J=7.3Hz,0.90t,6H,J=7.0Hz,0.93~0.96m,9H,1.02d,3H,J=7.0Hz,1.04d,3H,J=7.0Hz,1.08d,6H,J=7.0Hz,1.12~1.14m,6H,1.15~1.19m,2H,1.36~1.42m,10H,1.49~1.70m,16H,1.74~1.88m,6H,1.94~2.06m,6H,2.23s,3H,2.26m,2H,2.29s,3H,2.36~2.40m,2H,2.53~2.62m,2H,2.83~2.92m,4H,2.95~3.01brm,2H,3.06~3.20m,4H,3.26m,2H,3.56s,3H,3.61s,3H,3.88~4.01m,2H,4.27~4.44m,4H,5.03m,2H,5.11m,1H,5.21m,1H,7.15m,2H,7.25m,8H,7.99s,1H,8.04s,1Hppm。C43H69N6O7S[MH]についてのHRMS計算値:813.4943、実測値:813.4941。チューブギA、チューブギB及びチューブギDのための基本手順:チューブギA:LiOH1.4mg、57μmol、7.5当量を、メチルエステル56.1mg、7.6μmolのTHF/H2O溶液1ml、2:1v/vに0°Cで添加した。反応混合物を室温に戻し、5日間にわたって撹拌し、10NaHSO4水溶液を用いてpH4まで酸性化した。次いで、混合物をEtOAc2mlで希釈し、層を分離し、水相をEtOAc3×2mlで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を1mlのピリジンに溶解し、溶液を0°Cに冷却した。無水酢酸5.8μl、61μmolを添加し、反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌し、0°Cに冷却した。その後、1mlのH2Oを添加した。撹拌を更に30分間続けた後、溶媒を減圧下で除去した。分取逆相HPLCでの粗生成物の精製によって、5.1mg6.2μmol、全収率82のチューブギAを淡黄色の固体として得た。1H-NMR599.8MHz,CD3OD:Tupδ=1.16d,3H,J=7.7Hz,CH3-10,1.64m,1H,CHb-3,1.99m,1H,CHa-3,2.53m,1H,CH-2,2.87dd,1H,J=13.5/6.6Hz,CHb-5,2.91dd,1H,J=13.5/7.3Hz,CHa-5,4.36m,1H,CH-4,7.15m,2H,CH-9,7.22m,2H,CH-7,CH-7’,7.22m,2H,CH-8,CH-8’ppm。Tuvδ=0.78d,3H,J=6.6Hz,CH3-10a,0.86t,3H,J=7.4Hz,CH3-16,1.07d,3H,J=6.5Hz,CH3-9a,1.31m,2H,CH3-15,1.42m,2H,CH2-14,1.78m,1H,CH-8,1.92m,1H,CHb-6,2.33ddd,1H,J=15.1/13.6/11.5Hz,CHa-6,2.15s,3H,CH3CO,3.11dt,1H,J=13.5/7.0Hz,CHb-13,3.24dt,1H,J=13.5/7.0Hz,CHa-13,3.79d,1H,J=17.7Hz,CHb-11,4.58brs,1H,CH-7,4.75d,1H,J=17.7Hz,CHa-11,6.31dd,1H,J=11.5/1.9Hz,CH-5,8.05s,1H,CH-3ppm。L-Ileδ=0.88t,3H,J=7.4Hz,CH3-5,0.98d,3H,J=6.8Hz,CH3-6,1.14m,1H,CHb-4,1.57m,1H,CHa-4,2.0m,1H,CH-3,4.43d,1H,J=9.3Hz,CH-2ppm。D-Mepδ=1.36m,1H,CHb-4,1.59m,1H,CHb-3,1.61m,1H,CHb-5,1.70m,1H,CHa-5,1.80m,1H,CHa-4,1.85m,1H,CHa-3,2.26m,1H,CHb-6,2.28s,3H,CH3-7,2.78brd,1H,J=10.9Hz,CH-2,3.03brd,1H,J=7.4Hz,CHa-6ppm。C43H67N6O8S[MH]についてのHRMS計算値:827.4735、実測値:827.4746a=互換的帰属。チューブギB:チューブギAの合成について記載される方法と同様に、メチルエステル64.9mg、6.3μmolを塩基性加水分解に供し、続いて第二級アルコールのアセチル化を行い、分取逆相HPLCでの精製後に4.4mg5.4μmol、全収率86のチューブギBを黄色の固体として得た。1H-NMR599.8MHz,CD3OD:δ=0.80d,3H,J=6.6Hz,0.90t,3H,J=7.3Hz,1.0d,6H,J=6.6Hz,1.07d,3H,J=6.6Hz,1.14m,1H,1.17d,3H,J=6.6Hz,1.18d,3H,J=7.0Hz,1.42~1.45m,1H,1.57~1.61m,2H,1.63~1.69m,3H,1.77~1.86m,3H,1.95m,1H,2.02m,2H,2.16s,3H,2.32~2.37m,2H,2.43s,3H,2.49~2.56m,1H,2.85~2.94m,2H,3.06m,1H,3.16m,1H,3.78d,1H,J=17.9Hz,3.96m,1H,4.37m,1H,4.44d,1H,J=9.8Hz,4.57brm,1H,4.70d,1H,J=17.6Hz,6.31dd,1H,J=11.4/1.8Hz,7.17m,1H,7.23m,4H,8.07s,1Hppm。C42H65N6O8S[MH]についてのHRMS計算値:813.4579、実測値:813.4585。チューブギDジアステレオマー混合物:チューブギAの合成について記載される方法と同様に、化合物7の混合物8.6mg、10.6μmolを初めに塩基性加水分解に供し、続いて第二級アルコールのアセチル化触媒量のDMAPを添加したを行い、分取逆相HPLCでの精製後に6.3mg7.5μmol、全収率71のチューブギDをジアステレオマー混合物として得た。各々のジアステレオマーの2つの配座異性体はNMRによって区別することができる。帰属シグナルは全混合物に属する。1H-NMR599.8MHz,CD3OD:δ=0.87~0.95m,36H,0.97~1.07m,24H,1.12~1.17m,16H,1.27~1.39m,12H,1.44~1.52m,8H,1.57~1.77m,40H,1.82~1.95m,8H,1.96~2.07m,8H,2.13s,3H,2.16s,3H,2.20s,3H,2.24s,3H,2.26~2.35m,8H,2.50~2.60m,16H,2.86~2.96m,12H,3.10~3.27m,12H,3.95~4.01m,4H,4.35m,8H,6.05m,2H,6.26dd,2H,J=10.6/2.2Hz,7.14m,4H,7.22m,16H,8.02s,1H,8.05s,1H,8.06s,1H,8.10s,1Hppm。C44H69N6O8S[MH]についてのHRMS計算値:841.4892、実測値:841.4879。チューブギA、チューブギB及びチューブギDの生物活性を、チューブリシンA及びタキソールを参照化合物として用いてヒトがん細胞株に対して評価した。表1に示されるように、チューブギA、チューブギB及びチューブギDは、チューブリシンAとほぼ同一な実験の誤差限界内の僅かな差細胞毒性活性を伴う顕著な生物学的プロファイルを示した。チューブギHジアステレオマー混合物:N-Bocチューブバリンエチルエステル74mg、0.20mmolをCH2Cl2/TFA3mL、4:1v/vに溶解した。混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた油をCH2Cl2に再溶解し、溶液を飽和NaHCO3水溶液3×5mL及びブライン3×5mLで洗浄した。層を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を更に精製することなく次の工程に使用した。上記で得られた遊離アミンのMeOH溶液3mLに、ホルムアルデヒド6.0mg、0.20mmolのMeOH懸濁液3mLを、シリンジポンプを用いて2時間かけてゆっくりと添加した。続いて、Mep-Ileu-OH112mg、0.44mmolを添加し、反応混合物を10分間撹拌した後、アームストロングイソシアニド21mg、0.20mmolのMeOH溶液3mLを、シリンジポンプを用いて3時間かけて添加した。反応混合物を更に48時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2/MeOH/Et3N、30:1:0.3v/v/v→CH2Cl2/MeOH/Et3N、15:1:0.3v/v/vによって、重要中間体8を含有する化合物の混合物が得られた。C33H54N5O6S[MH]についてのHRMS計算値:648.3789、実測値:648.3787、及びC28H43N4O5S[MH]についてのHRMS計算値:547.2949、実測値:547.2953。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製しようと何度か試みたが、成功しなかった。このため、混合物をTHF/H2O2mL、2:1v/vに溶解し、LiOH11.9mg、0.49mmolを0°Cで添加した。反応混合物を6時間撹拌し、徐々に室温に戻した。その後、37HCl水溶液を用いてpH7~pH8まで酸性化した後、水性緩衝溶液を用いてすなわち、緩衝溶液での混合物の希釈によってpH6.8まで弱酸性化した。混合物をn-ブタノール3×20mLで抽出し、層を分離し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。化合物5の合成について記載される方法と同様に、上記で得られた酸を、DIC/PFPプロトコルに続いて、チューブフェニルアラニンTupメチルエステルの塩酸塩22.5mg、0.09mmolとカップリングし、逆相HPLC精製後に、ペプトイド98.0mg、9.8μmolを得た。C44H67N6O7S[MH]についてのHRMS計算値:823.4795、実測値:823.4789。続いて、得られた油を4Nの市販のHClのジオキサン溶液2mLに溶解し、混合物を1時間撹拌した。その後、MeOH2mLを添加し、撹拌を更に3時間続けた代替的に、変換可能なウギ-アームストロング-アミドの加水分解を、中間体8等の中間体の段階で行うこともできる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をピリジン4.0mLに溶解し、溶液を0°Cに冷却した。無水酢酸84μL、0.90mmolを添加し、反応混合物を一晩撹拌し、徐々に室温に戻した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を逆相HPLC精製に供して、6.3mgのチューブギH7.9μmol、全収率4.0を得た。1H-NMR599.8MHz,CD3OD,代表的なシグナル:δ=0.79d,3H,J=6.6Hz,0.90t,3H,J=7.4Hz,0.98d,3H,J=7.0Hz,1.01d,3H,J=6.6Hz,1.14d,3H,J=7.4Hz,1.18~1.23m,1H,1.38m,1H,2.16s,3H,2.41s,3H,3.59s,3H,3.61s,3H,3.63d,1H,4.35m,1H,4.42d,1H,J=9.9Hz,4.58brm,1H,4.83重複シグナル,6.32dd,1H,J=11.6/1.9Hz,7.16m,1H,7.21m,4H,8.01s,1Hppm。C41H62N5O9S[MH]についてのHRMS計算値:800.4277、実測値:800.4280。要約すると、本発明は、GI50値がナノモル範囲及び高ピコモル範囲の新たな種類の細胞毒性チューブリシン類似体チューブギの簡潔かつ確実な合成を提供する。最も活性の高い天然のチューブリシン上に存在する希少かつ不安定なN,O-アセタール官能基を、細胞毒性活性を保持又は更には改善しながら、はるかに安定なtert-ペプチド骨格によって置き換えた。"