"式Iの化合物:またはその医薬的に許容できる塩、式中:Zはナフチル、フェニルおよびHet1から選択される基であり、前記の基は場合により独立してY1およびY2から選択される1~3個の置換基により置換されており;Y1およびY2は独立して以下のものから選択され:F;Cl;CN;場合によりシクロアルキルまたは1~3個のFにより置換されたアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;NR7R8;場合により独立して1~3個のR9により置換されたアルキルオキシ;シクロアルキルオキシ;場合により独立して1~3個のR10により置換されたフェニル;Het2;およびHet3;ここでシクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または1~3個のR10により独立して置換されていてよく;R1はアルキルまたはシクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により1~3個のFにより置換されており;R2、R3、R4は独立してH、F、ClまたはOCH3であり;R5は場合により独立してCN、Cl、FおよびR6から選択される1~3個の置換基により置換されたフェニル;またはHet3であり;R6はアルキルおよびアルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で1~5個のFにより置換されており;R7およびR8は独立してH;場合により独立して1~3個のR11により置換されたアルキル;シクロアルキル;もしくは‘Cで連結された’Het2;であり、ここでシクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して1~3個のR10により置換されていてよく;またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された7~9員環を形成しており;R9はF;アルキルオキシ;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;Het1;または場合により独立して1~3個のR6により置換されたフェニルであり;R10はF、ClまたはR6であり;R11はF;アルキルオキシ;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;‘Cで連結された’Het1;または場合により独立して1~3個のR6により置換されたフェニルであり;Het1は1~3個の窒素原子を含む6、9または10員ヘテロアリールであり;Het2はNR12およびOから選択される1または2個の環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、アルキル、アルキルオキシアルキレンおよびシクロアルキルから選択される1~3個の置換基により置換されており;Het3は1~3個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される1~3個の置換基により置換されており;そしてR12はH、アルキルもしくはシクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルは場合により1~3個のFにより置換されており;またはHet2が‘Nで連結されている’場合、存在しない。Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1~3個の置換基により置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。ZがY2によりパラ置換されたフェニルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。Zが1~3個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合により独立してY1およびY2から選択される1~3個の置換基により置換されている、請求項1に記載の化合物。Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1~3個の置換基により置換されたピリジルである、請求項1または5に記載の化合物。Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1または2個の置換基により置換されたピリジルである、請求項1、5または6のいずれかに記載の化合物。Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1または2個の置換基により置換されたピリジルであり、ここで前記のピリジルが下記:のように位置を定められている、請求項1、5、6または7のいずれかに記載の化合物。前記のピリジルが2-置換されている、または二置換されている場合2-および3-置換されている、請求項8に記載の化合物。R1がアルキルまたはシクロアルキルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。R2、R3およびR4が独立してHまたはFである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。いずれかの前記の請求項に記載の化合物であって、R5が場合により独立してCN、Cl、FおよびR6から選択される1もしくは2個の置換基により置換されたフェニル;または1もしくは2個の窒素原子を含む5もしくは6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される1もしくは2個の置換基により置換されている、前記化合物。いずれかの前記の請求項に記載の化合物であって、R5が場合によりCN、Cl、FもしくはR6により置換されたフェニル;またはピラゾリル、ピリジルもしくはピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合により原子価が許容する範囲で1~5個のFにより置換されたアルキルオキシまたはアルキルオキシにより置換されている、前記化合物。R6がCH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5またはOCF3から選択される基である、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。請求項1~14のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物。1種類以上の追加の療法剤を含む、請求項15に記載の医薬組成物。医薬品としての使用のための、請求項1~14のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩。Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置における使用のための、請求項1~14のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩。Nav1.7阻害薬の必要が示される障害が、痛み、好ましくは神経障害性、侵害受容性、または炎症性の痛みである、請求項18に記載の使用のための化合物。Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための、請求項1~14のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。Nav1.7阻害薬の必要が示されるヒトまたは動物における障害を処置する方法であって、前記のヒトまたは動物に療法上有効量の請求項1~14のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、前記方法。我々はここで、新規のスルホンアミドNav1.7阻害薬を見つけた。本発明の第1観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中:Zはナフチル、フェニルおよびHet1から選択される基であり、前記の基は場合により独立してY1およびY2から選択される1~3個の置換基により置換されており;Y1およびY2は独立して以下のものから選択され:F;Cl;CN;場合によりシクロアルキルまたは1~3個のFにより置換されたアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;NR7R8;場合により独立して1~3個のR9により置換されたアルキルオキシ;シクロアルキルオキシ;場合により独立して1~3個のR10により置換されたフェニル;Het2およびHet3;ここでシクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または1~3個のR10により独立して置換されていてよく;R1はアルキルまたはシクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により1~3個のFにより置換されており;R2、R3、R4は独立してH、F、ClまたはOCH3であり;R5は場合により独立してCN、Cl、FおよびR6から選択される1~3個の置換基により置換されたフェニル;またはHet3であり;R6はアルキルおよびアルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲でvalencypermitting1~5個のFにより置換されており;R7およびR8は独立してH;場合により独立して1~3個のR11により置換されたアルキル;シクロアルキル;もしくは‘Cで連結された’Het2;であり、ここでシクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して1~3個のR10により置換されていてよく;またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された7~9員環を形成しており;R9はF;アルキルオキシ;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;Het1;または場合により独立して1~3個のR6により置換されたフェニルであり;R10はF、ClまたはR6であり;R11はF;アルキルオキシ;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;‘Cで連結された’Het1;または場合により独立して1~3個のR6により置換されたフェニルであり;Het1は1~3個の窒素原子を含む6、9または10員ヘテロアリールであり;Het2はNR12およびOから選択される1または2個の環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、アルキル、アルキルオキシアルキレンおよびシクロアルキルから選択される1~3個の置換基により置換されており;Het3は1~3個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される1~3個の置換基により置換されており;そしてR12はH、アルキルもしくはシクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルは場合により1~3個のFにより置換されており;またはHet2が‘Nで連結されている’場合、存在しない。本発明のこの第1観点のいくつかの態様Eを下記で記述し、ここで便宜上E1はそれと同一である。E1上記で定義したような式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩。E2Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1~3個の置換基により置換されたフェニルである、E1に従う化合物。E3Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルである、E1またはE2のどちらかに従う化合物。E4ZがY2によりパラ置換されたフェニルである、E1~E3のいずれかに従う化合物。E5Zが1~3個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合により独立してY1およびY2から選択される1~3個の置換基により置換されている、E1に従う化合物。E6Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1~3個の置換基により置換されたピリジルである、E1またはE5のどちらかに従う化合物。E7Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1または2個の置換基により置換されたピリジルである、E1、E5またはE6のいずれかに従う化合物。E8Zが場合により独立してY1およびY2から選択される1または2個の置換基により置換されたピリジルであり、ここで前記のピリジルが下記:のように位置を定められている、E1またはE5~E7のいずれかに従う化合物。E9前記のピリジルが2-置換されている、または二置換されている場合2-および3-置換されている、E8に従う化合物。E10R1がアルキルまたはシクロアルキルである、E1~E9のいずれかに従う化合物。E11R1がアルキルまたはシクロアルキルである、E1~E10のいずれかに従う化合物。E12R1がメチルまたはシクロプロピルである、E1~E11のいずれかに従う化合物。E13R2、R3およびR4が独立してHまたはFである、E1~E12のいずれかに従う化合物。E14R2がHまたはFであり;そしてR3およびR4が両方ともHである、E1~E13のいずれかに従う化合物。E15R5が場合により独立してCN、Cl、FおよびR6から選択される1もしくは2個の置換基により置換されたフェニル;または1もしくは2個の窒素原子を含む5もしくは6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される1もしくは2個の置換基により置換されている、E1~E14のいずれかに従う化合物。E16R5が場合によりCN、Cl、FもしくはR6により置換されたフェニル;またはピラゾリル、ピリジルもしくはピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合により原子価が許容する範囲で1~5個のFにより置換されたアルキルオキシまたはアルキルオキシにより置換されている、E1~E15のいずれかに従う化合物。E17R6がアルキルおよびアルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で1~5個のFにより置換されている、E1~E18のいずれかに従う化合物。E18R6がCH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5またはOCF3から選択される基である、E1~E17のいずれかに従う化合物。E19以下:43Nベンズアミド;4オキシ3Nベンズアミド;実施例3~94;および4N3ベンズアミド;から選択される、E1に従う化合物、またはその医薬的に許容できる塩。必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、およびアルコキシ基は、分枝していない、または分枝状であることができる。アルキルの例には、メチル、エチル、nプロピル、iプロピル、nブチル、iブチル、secブチルおよびtブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、iプロポキシ、nブトキシ、iブトキシ、secブトキシおよびtブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、11エチレン、12エチレン、11プロピレン、12プロピレン、13プロピレンおよび22プロピレンが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。式Iの定義において用いられている用語‘Cで連結された’は、問題の基が環炭素を介して連結されていることを意味する。式Iの定義において用いられている用語‘Nで連結された’は、問題の基が環窒素を介して連結されていることを意味する。式Iの定義において用いられている5または6員ヘテロアリールの具体的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。上記で明確に定義されている場合を除き、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、全ての場合において環炭素またはその置換基が炭素原子を通して連結されている場合適切な原子価を有する環窒素上に位置していてよい。式Iの定義において用いられている9または10員ヘテロアリールの具体的な例には、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ23bピリジル、ピロロ23cピリジル、ピロロ32cピリジル、ピロロ32bピリジル、イミダゾ45bピリジル、イミダゾ45cピリジル、ピラゾロ43dピリジル、ピラゾロ43cピリジル、ピラゾロ34cピリジル、ピラゾロ34bピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ12aピリジル、イミダゾ15aピリジル、ピラゾロ15aピリジル、ピロロ12bピリダジニル、イミダゾ12cピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、16ナフチリジニル、17ナフチリジニル、18ナフチリジニル、15ナフチリジニル、26ナフチリジニル、27ナフチリジニル、ピリド32dピリミジニル、ピリド43dピリミジニル、ピリド34dピリミジニル、ピリド23dピリミジニル、ピリド23dピラジニルおよびピリド34bピラジニルが含まれる。上記で明確に定義されている場合を除き、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、全ての場合において環炭素またはその置換基が炭素原子を通して連結されている場合適切な原子価を有する環窒素上に位置していてよい。Het1の具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルoxazepanylおよびジアゼピニルdiazepinylが含まれる。以下、本発明の化合物への全ての言及には、下記でより詳細に論じるように、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和化合物、もしくは多構成要素錯体、または式Iの化合物の医薬的に許容できる塩類の医薬的に許容できる溶媒和化合物もしくは多構成要素錯体が含まれる。本発明の好ましい化合物は、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類である。適切な酸付加塩類は、非毒性の塩類を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩esylate、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩naphthylate、2ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩xinofoateが含まれる。適切な塩基塩類basesaltsは、非毒性の塩類を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミンolamine、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩類が含まれる。酸および塩基のヘミ塩類Hemisalts、例えばヘミ硫酸塩hemisulphateおよびヘミカルシウム塩hemicalciumsaltsを形成することもできる。当業者は、前記の塩類には対イオンが光学活性、例えばd-ラクテートもしくはl-リシン、またはラセミ体、例えばdl-タルタレートもしくはdl-アルギニンである塩類が含まれることを理解するであろう。適切な塩類についての総説に関して、StahlおよびWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseを参照。式Iの化合物の医薬的に許容できる塩類は、以下の3種類の方法の内の1種類以上により調製することができる:i式Iの化合物を望まれる酸もしくは塩基と反応させることによる;ii式Iの化合物の適切な前駆体から、望まれる酸もしくは塩基を用いて酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる;またはiii式Iの化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、もしくは適切なイオン交換カラムを用いて、別の塩に変換することによる。3種類の反応は全て典型的には溶液中で実施される。その結果として得られる塩を沈殿させて濾過により集めることができ、またはその溶媒の蒸発により回収することができる。その結果として得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されるものからほとんどイオン化されないものまで様々であってよい。式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、溶媒和していない形および溶媒和した形の両方で存在していてよい。用語‘溶媒和化合物’は、本明細書において式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために用いられる。用語‘水和物’は、前記の溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う医薬的に許容できる溶媒和化合物には、結晶化の溶媒が同位体置換されてよい、例えばD2O、d6アセトンおよびd6DMSOである溶媒和化合物が含まれる。現在受け入れられている有機性水和物に関する分類体系は、隔離部位isolatedsite水和物、チャンネル水和物、または金属イオン配位水和物を定める分類体系である-KRMorrisによるPolymorphisminPharmaceuticalSolidsを参照、それを本明細書に援用する。隔離部位水和物は、介在する有機分子により水分子が互いとの直接的な接触から隔離されている水和物である。チャンネル水和物では、その水分子は格子チャンネル内にあり、そこでそれらは他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。その溶媒または水が緊密に結合している場合、その複合体は湿度に関係なく明確に規定された化学量論組成を有するであろう。しかし、チャンネル溶媒和化合物および吸湿性化合物におけるように、その溶媒または水が弱く結合している場合、その水/溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論組成が標準であろう。本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在する可能性がある。用語’非晶質’は、その物質が分子レベルでの長範囲秩序を欠いており、温度に依存して固体または液体の物理的特性を示す可能性のある状態を指す。典型的にはそのような物質は特有のX線回折パターンを示さず、固体の特性を示すがより正式には液体と記述される。加熱すると、典型的には二次の状態変化を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる‘ガラス転移’。用語‘結晶質’は、その物質が分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、定められたピークを有する特有のX線回折パターンを示す固相を指す。そのような物質は十分に加熱されると液体の特性も示すであろうが、固体から液体への変化は典型的には一次の相変化‘融点’を特徴とする。式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類の塩類および溶媒和化合物以外の多構成要素錯体も本発明の範囲内に含まれ、ここでその薬物および少なくとも1種類の他の構成要素は化学量論量または非化学量論量で存在する。このタイプの錯体には、包接化合物薬物-ホスト包接錯体drug-hostinclusioncomplexesおよび共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有結合的相互作用を通して一緒に結合している中性分子構成要素の結晶質錯体として定義されるが、中性分子と塩の錯体であることもできるであろう。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、またはその構成要素を物理的に一緒にすり潰すことにより調製することができる-OAlmarssonおよびMJZaworotkoによるChemCommun1718891896を参照、それを本明細書に援用する。多構成要素錯体の全般的な総説に関して、HaleblianによるJPharmSci6412691288を参照、それを本明細書に援用する。本発明の化合物は、適切な条件下に置いた場合、中間状態中間相または液晶で存在する可能性もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態融解物または溶液のどちらかの間の中間である。温度の変化の結果として生じる中間状態は‘サーモトロピック’と記述され、第2の構成要素、例えば水または別の溶媒の添加の結果として生じる中間状態は‘リオトロピック’と記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は‘両親媒性’と記述され、イオン性極性頭基例えばCOONa、COOK、またはSO3Naまたは非イオン性極性頭基例えばNN3を有する分子からなる。これ以上の情報に関しては、NHHartshorneおよびAStuartによるCrystalsandthePolarizingMicroscope第4版を参照、それを本明細書に援用する。本発明の化合物はプロドラッグとして投与することもできる。例えば、それら自体はほとんどまたは全く薬理活性を有してはならない式Iの化合物の特定の誘導体が、体内または身体上に投与された際に、例えば加水分解開裂により望まれる活性を有する式Iの化合物に変換されることができる。そのような誘導体を‘プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのさらなる情報を、‘ProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14ACSSymposiumSeriesおよび‘BioreversibleCarriersinDrugDesign’PergamonPress1987において見つけることができる。プロドラッグは、例えば式Iの化合物中に存在する適切な官能基を、例えばHBundgaardによるDesignofProdrugsにおいて記述されているような‘プロ部分’として当業者に既知の特定の部分で置き換えることにより製造することができる。プロドラッグの例には、ホスフェートプロドラッグ、例えば二水素またはジアルキル例えばジtertブチルホスフェートプロドラッグが含まれる。前述の例に従う置換基のさらなる例および他のプロドラッグのタイプの例を前記の参考文献において見つけることができる。式Iの化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与の際に生体内で形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例には、式Iの化合物がフェニルPh部分を含有する場合、そのフェノール誘導体-Ph>-PhOHが含まれる。1個以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、2種類以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体およびその1種類以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。個々の鏡像異性体の調製/単離のための一般に用いられる技法には、適切な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーHPLCを用いるそのラセミ体または塩もしくは誘導体のラセミ体の分割が含まれる。あるいは、そのラセミ体またはラセミ前駆物質を適切な光学活性化合物、例えばアルコール類と、またはその式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は塩基もしくは酸、例えば1フェニルエチルアミンもしくは酒石酸と反応させることができる。その結果として得られるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび/または分別晶出により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を当業者に周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体単数または複数に変換することができる。本発明のキラル化合物およびそのキラル前駆物質は、不斉樹脂上での、0から50体積まで典型的には2体積から20体積までのイソプロパノールおよび0から5体積までのアルキルアミン典型的には0.1体積のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、鏡像異性体を濃縮した形で得ることができる。溶離液の濃縮により濃縮された混合物が得られる。立体異性体の混合物は、当業者に既知の一般に用いられる技法により分離することができる;例えば、ELElielおよびSHWilenによるStereochemistryofOrganicCompounds、特に第7章アミノ基に関する保護および第5章カルボキシル基に関する保護において記述されている様式を参照、それはそのような基の除去に関する方法も記述している。以下の一般法において、Z、R1、R2、R3、R4およびR5は、別途記載しない限り、式Iの誘導体に関して前に定義した通りである。Pgは適切なカルボン酸エステル保護基、例えばtertブチル、メチル、エチル、またはトリルである。WはCO2PgまたはCNである。Mは、クロスカップリング反応に適した、場合により置換された/結合したligated金属またはホウ素基、例えばトリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛halozincである。VはOHまたはNH2である。溶媒の比率が与えられている場合、その比率は体積によるものである。第1プロセスに従って、式Iの化合物をスキーム1において図説したプロセスにより調製することができる。スキーム1式Iの化合物は、式IIの化合物から、反応段階ivに従って、塩基性反応条件下での式VIのスルホニルクロリドの置換により調製することができる。典型的な条件には、78°CにおけるTHF中ヘキサメチルジシラザンリチウムが含まれる。あるいは、式Iの化合物は、式IIの化合物から、反応段階vに従って、酸基の試薬、例えば塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール、ウロニウムに基づくペプチドカップリング剤、プロピルホスホン酸無水物またはカルボジイミド試薬による活性化、続いて求核性塩基、例えば4ジメチルアミノピリジンの存在下での適切な式VIIのスルホンアミドによる置換により調製することができる。典型的な条件には、メタンスルホンアミドを含むDCM中NNジメチルアミノプロピルN’エチルカルボジイミドおよび4ジメチルアミノピリジンが含まれる。式IIの化合物は、段階iiiに従う酸性または塩基性の方法のどちらかによる式III、Wニトリルの化合物中のニトリル官能基の加水分解により調製することができる。好ましい条件は、水性30過酸化水素およびDMSO中炭酸カリウムである。式IIの化合物は、段階iiiに従う塩基性または酸性条件下での式III、WCO2Pgの化合物中のエステル官能基の加水分解により調製することもできる。好ましい条件は、室温におけるMeOH中水酸化リチウムである。式IIIの化合物は、式IVの化合物から、段階iiに従う式VIIIの化合物のパラジウムに触媒されるカップリングにより調製することができる。好都合には、そのカップリングは式VIIIのボロン酸またはエステルを用いて達成される。そのカップリング反応は、様々なパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを用いて、様々な溶媒、例えば14ジオキサン、エタノール、トルエンおよびジメトキシエタン中で、塩基、例えば炭酸ナトリウムおよびカリウム、フッ化セシウムならびにリン酸カリウムの存在下で実施することができる。その反応の温度は室温~120°Cであることができる。好ましくはそのカップリングは、式VIIIのボロン酸またはエステルを用いて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムおよび炭酸ナトリウムの存在下で、14ジオキサンおよび水中で、100°Cにおいて達成される。式IVの化合物は、式Vの化合物から、段階iに従う式IXのアルコールおよび塩基を用いる求核芳香族置換反応SNArにより作ることができる。好都合には、その反応は溶媒の存在下で達成される。適切な反応条件には、室温~150°CにおけるDMFもしくはDMSO中炭酸カリウム、NMPもしくはDMF中水素化ナトリウム、14ジオキサンおよび水もしくはDMSO中水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはTHF中カリウムtertブトキシドが含まれる。好ましい条件には、90°CにおけるDMF中2当量の炭酸カリウムが含まれる。上記で言及したように、本発明の望まれる化合物を提供するために、スキーム1で示した変換をそのスキームにおいて記述した順序とは異なる順序で実施する、またはその変換の1つ以上を修正することが望ましい可能性がある。例えば、式Iの化合物を式Vの化合物から段階iおよびiiの順序を変更することにより作ることもできる。様々なボロン酸類およびエステル類のパラジウムに触媒されるカップリングを上記で概説したように式Vの化合物に対して実施することができ、次いでそのフルオロ基の求核芳香族置換を上記で概説したように実施することができる。この代わりの経路は、既にスキーム1の段階iiiおよびivにおいて概説したように進めることができる式IIIの化合物をもたらすであろう。式V、VI、VII、VIIIおよびIXの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、当業者に周知の方法により容易に調製されるか、または本明細書で記述する調製に従って作ることができるかのいずれかである。式Iの化合物を調製するための全ての新規のプロセスおよびそのようなプロセスにおいて用いられる対応する新規の中間体は、本発明のさらなる観点を形成する。医薬的使用に関して意図される本発明の化合物は、結晶もしくは非晶質の製品として投与することができ、または完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在することができる。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、固体のプラグplugs、粉末、または薄膜として得ることが出来る。マイクロ波または高周波乾燥radiofrequencydryingをこの目的のために用いることができる。それらは単独で、または本発明の1種類以上の他の化合物との組み合わせで、または1種類以上の他の薬物との組み合わせでまたはそれらのあらゆる組み合わせとして投与することができる。一般に、それらは1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と会合した配合物として投与されるであろう。用語‘賦形剤’は、本明細書において、本発明の化合物単数または複数以外のあらゆる成分を記述するために用いられている。賦形剤の選択は、大部分は個々の投与方式、その賦形剤の溶解性および安定性への作用、ならびにその剤形の性質のような要因に依存するであろう。別の観点において、本発明は本発明の化合物を1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者にはすぐに明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences第19版において見つけることができる。適切な投与方式には、経口、非経口、局所、吸入/鼻内、直腸内/腟内、および眼/耳への投与が含まれる。前記の投与方式に適した配合物は、即時および/または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出programmedreleaseが含まれる。本発明の化合物は経口投与されてよい。経口投与はその化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを含んでよく、またはそれによりその化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてよい。経口投与に適した配合物には、固体配合物、例えば錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ液体が充填されたものを含む、咀嚼剤chews、マルチmulti-およびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜、腔坐剤、噴霧剤、液体配合物および頬側/粘膜接着性パッチが含まれる。液体配合物には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。そのような配合物は軟または硬カプセル中の充填剤として用いることができ、典型的にはキャリヤー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、および1種類以上の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体配合物は、固体の再構成により、例えば小さい袋sachetから調製することもできる。本発明の化合物は、高速溶解fast-dissolving、高速崩壊fast-disintegrating剤形、例えばLiangおよびChenによるExpertOpinioninTherapeuticPatents11981986において記述されている剤形中で用いられてもよい。錠剤の剤形に関して、用量に応じて、その薬物はその剤形の1重量から80重量まで、より典型的にはその剤形の5重量から60重量までを構成してよい。その薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤disintegrantを含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコレート、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤はその剤形の1重量から25重量まで、好ましくは5重量から20重量までを構成するであろう。結合剤は一般に錠剤配合物に凝集性の質を与えるために用いられる。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム類、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は希釈剤、例えばラクトース一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物も含有していてよい。錠剤は場合により表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80、ならびに滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクも含んでいてよい。存在する場合、表面活性剤はその錠剤の0.2重量から5重量までを構成してよく、滑剤はその錠剤の0.2重量から1重量までを構成してよい。錠剤は一般に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。潤滑剤は一般にその錠剤の0.25重量から10重量まで、好ましくは0.5重量から3重量までを構成する。他の可能性のある成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤が含まれる。典型的な錠剤は、約80までの薬物、約10重量から約90重量までの結合剤、約0重量から約85重量までの希釈剤、約2重量から約10重量までの崩壊剤、および約0.25重量から約10重量までの潤滑剤を含有する。錠剤のブレンドを直接、またはローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式造粒、乾式造粒、もしくは融解造粒する、融解凝固させるmeltcongealed、または押し出すことができる。その最終的な配合物は1個以上の層を含んでいてよく、コートされていてよく、またはコートされていなくてよく;それを封入encapsulatedすることさえできる。錠剤の配合物は、LiebermanおよびLLachmanによるPharmaceuticalDosageFormsTabletsVol1において論じられている。本発明の目的に関する適切な調節放出配合物が米国特許第6,106,864号において記述されている。他の適切な放出技術、例えば高エネルギー分散ならびに浸透性osmoticおよびコートされた粒子の詳細は、VermaらによるPharmaceuticalTechnologyOnline25114において見つけられる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用がWO00/35298において記述されている。本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切な装置には、針顕微針を含む、注射器、針無し注射器および注入技法が含まれる。非経口配合物は典型的には賦形剤、例えば塩類、炭水化物および好ましくは3から9までのpHへの緩衝剤を含有することができるが、一部の適用に関して、それらは無菌の非水性溶液として、または適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と合わせて用いるための乾燥した形としてより適切に配合されてよい。例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的な医薬的技法を用いて容易に成し遂げることができる。非経口溶液の調製において用いられる式Iの化合物の溶解度は、適切な配合技法の使用、例えば溶解度増進剤の組み込みにより増大させることができる。非経口投与のための配合物は、即時および/または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、その有効化合物の調節放出を提供する植え込み用デポー剤としての投与のための固体、半固体、または揺変性の液体として配合することができる。そのような配合物の例には、薬物でコートされたステントおよびポリPGLAマイクロスフェアが含まれる。本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的に関する典型的な配合物には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、手当て用品dressings、泡状物質、薄膜、皮膚用パッチ、カシェ剤wafers、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも用いられてよい。典型的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増進剤を組み込むことができる-例えば、FinninおよびMorganによるJPharmSci88955958を参照。局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、超音波導入sonophoresisおよび顕微針注射または針無し注射例えばPowderject商標、Bioject商標等による送達が含まれる。本発明の化合物は、鼻内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合構成要素粒子としてのいずれかで、または加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤、例えば1112テトラフルオロエタンまたは1112333ヘプタフルオロプロパンの使用有りもしくは無しで投与することもできる。鼻内の使用に関して、その粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。その加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、またはその有効物質を分散させる、可溶化する、もしくはその放出を延長するための適切な代わりの薬剤を含む本発明の化合物単数または複数の溶液または懸濁液、溶媒としての噴射剤単数または複数、および任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含有する。乾燥粉末または懸濁配合物における使用の前に、その薬物製品は吸入による送達に適した大きさ典型的には5ミクロン未満まで微粒子化される。これは、適切な細かく砕く方法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥により達成することができる。吸入器または注入器における使用のためのカプセル例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られたカプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調節剤、例えばl-ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムを含有するように配合されてよい。そのラクトースは無水であってよく、または一水和物の形であってよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器における使用のための適切な溶液配合物は、動作あたり1μgから20mgまでの本発明の化合物を含有してよく、その動作量は1μlから100μlまで様々であってよい。典型的な配合物は、式Iの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてよい。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒にはグリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。適切な香味、例えばメントールおよびl-メントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入/鼻内投与を意図する本発明の配合物に添加することができる。乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は計った量を送達する弁により決定される。本発明に従う単位は、典型的には、計った用量または1μgから100mgまでの式Iの化合物を含有する一吹きを投与するように決められる。全体的な1日量は、典型的には1μg~200mgの範囲であり、それは1回量で、またはより普通には分割量として終日投与されてよい。本発明の化合物は、直腸に、または膣に、例えば坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣リングvaginalringまたは浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂が伝統的な座剤用基剤であるが、様々な代替物を適宜用いてよい。本発明の化合物は、眼または耳に、典型的には等張のpHを調節した滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で直接投与することもできる。眼または耳への投与に適した他の配合物には、軟膏、生分解性例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性例えばシリコンインプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞系、例えばニオソームniosomesまたはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムgelangumを保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に組み込むことができる。そのような配合物はイオン導入により送達することもできる。本発明の化合物は、前記の投与方式のいずれかにおける使用に関するそれらの可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および/または安定性を向上させるために、可溶性の高分子の物、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコールを含有するポリマーと組み合わせることができる。例えば、薬物-シクロデキストリン錯体は一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を用いることができる。薬物との錯体形成を方向づけるための代替手段として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわちキャリヤー、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に関して最も一般的に用いられるのは、アルファ-、ベータ-、およびガンマ-シクロデキストリンであり、その例を国際特許出願第WO91/11172号、第WO94/02518号、および第WO98/55148号において見つけることができる。ヒトの患者への投与に関して、本発明の化合物の総1日量は、典型的には1mg~10g、例えば10mg~1g、例えば25mg~500mgの範囲であり、それは当然投与方式および有効性に依存する。例えば、経口投与は50mgから100mgまでの総1日量を必要とする可能性がある。その総1日量は1回量または分割量で投与されてよく、医師の裁量で本明細書で示す典型的な範囲を逸脱してよい。これらの投与量は、約60kg~70kgの体重を有する平均的なヒトの対象に基づいている。医師は、体重がこの範囲に入らない対象、例えば乳児および老人に関する用量を容易に決定することができるであろう。上記で言及したように、本発明の化合物は、それらが動物において薬理活性、すなわちNav1.7チャンネル阻害を示すため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置において有用である。好ましくはその動物は哺乳類であり、より好ましくはヒトである。本発明のさらなる観点において、医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。本発明のさらなる観点において、Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置のための本発明の化合物が提供される。本発明のさらなる観点において、Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用が提供される。本発明のさらなる観点において、Nav1.7阻害薬の必要が示される動物好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトにおける障害を処置する方法であって、前記の動物に療法上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。Nav1.7阻害薬の必要が示される障害には、痛み、特に神経障害性、侵害受容性、および炎症性の痛みが含まれる。生理的痛みは、外部環境からの有害である可能性のある刺激からの危険を警告するために設計された重要な保護機構である。その系は一次感覚ニューロンの特定のセットを通して作動し、侵害刺激により末梢の伝達機構を経由して活性化される総説に関してMillan1999ProgNeurobiol571164を参照。これらの知覚線維は侵害受容体として知られており、遅い伝達速度を有する特徴的に小さい直径の軸索である。侵害受容体は、侵害刺激の強度、期間および質、ならびにそれらの組織分布的に組織化された脊髄への投射によりその刺激の位置をコード化する。侵害受容体は侵害受容神経線維上に見られ、A-デルタ線維ミエリン化されているおよびC線維ミエリン化されていないという2つの主なタイプの侵害受容神経線維が存在する。侵害受容体の入力により生成される活性は、後角における複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核relaynuclei経由のどちらかで基底腹側視床へと、次いで皮質上へと伝達され、そこで痛みの感覚が生成される。痛みは一般に急性または慢性として分類することができる。急性の痛みは突然始まり、一時的である通常は12週間以内。それは通常は明確な原因、例えば明確な損傷と関係しており、しばしば鋭く激しい。それは手術、歯科的作業、挫傷または捻挫の結果としてもたらされる明確な損傷の後に起こり得る種類の痛みである。急性の痛みは一般に持続的な生理的応答を全くもたらさない。それに対し、慢性の痛みは長期の痛みであり、典型的には3ヶ月より長く持続し、重大な心理的および感情的問題につながる。慢性的な痛みの一般的な例は、神経障害性の痛み例えば有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎の痛みおよび慢性術後痛である。疾患または外傷により実質的な損傷が体組織に起こった場合、侵害受容体の活性化の特徴が変化し、局所的にその損傷の周辺の末梢で、およびその侵害受容体が終着する中枢において感作が存在する。これらの作用は高められた痛みの感覚につながる。急性の痛みでは、これらの機構は、修復プロセスをよりよく可能にする可能性のある防衛行動が起こるのを促進するのに有用であり得る。一度その損傷が治癒したら感受性が正常に戻るというのが通常の予想であろう。しかし、多くの慢性的な痛みの状態では、その過敏性はその治癒プロセスよりもはるかに長続きし、それはしばしば神経系の損傷によるものである。この損傷はしばしば適応不良および異常活動と関係する感覚神経線維における異常につながる。臨床的な痛みは、不快感および異常な感受性がその患者の症状の中で重要な役目を果たしている場合に存在する。患者は極めて不均一である傾向があり、様々な痛みの症状を示す可能性がある。そのような症状には以下のものが含まれる:1鈍い、焼けるよう、または刺すようである可能性のある自発痛;2侵害刺激に対する大げさなexaggerated痛みの応答痛覚過敏;および3通常は無害な刺激によりもたらされる痛み異痛症-Meyeretal1994TextbookofPain1344。様々な形の急性および慢性の痛みに苦しむ患者は類似の症状を有する可能性があるが、基礎となる機構は異なる可能性があり、従って異なる処置方針を必要とする可能性がある。従って、痛みは侵害受容性、炎症性および神経障害性の痛みを含め、異なる病態生理に応じて多数の異なる亜型に分けることもできる。侵害受容性の痛みは、組織の損傷により、または損傷を引き起こす可能性を有する強い刺激により誘導される。痛みの求心性afferentsは、損傷の部位における侵害受容体による刺激の伝達により活性化され、脊髄中のニューロンをそれらの終結のレベルで活性化する。次いでこれが中継されて脊髄路を脳へと上り、そこで痛みが知覚される。侵害受容体の活性化は2つのタイプの求心性神経線維を活性化する。ミエリン化されたA-デルタ線維は急速に伝達し、鋭い刺すような痛みの感覚の原因であり、一方でミエリン化されていないC線維はより遅い速度で伝達し、鈍い、または疼く痛みを伝える。中程度の~激しい急性の侵害受容性の痛みは、中枢神経系の外傷、挫傷/捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵臓炎からの痛み、術後痛あらゆるタイプの外科手術の後の痛み、外傷後の痛み、腎疝痛、癌性疼痛ならびに背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍と関連する痛み例えば骨の痛み、頭痛、顔面痛または内臓痛または癌療法と関係する痛み例えば化学療法後症候群postchemotherapysyndrome、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群postradiationsyndromeのような慢性の痛みである可能性がある。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応して起こる可能性もある。背部痛は、椎間板intervertabraldiscsのヘルニアもしくは破裂または腰部lumber椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靭帯の異常によるものである可能性がある。背部痛は自然に消散する可能性があるが、それが12週間を超えて続く一部の患者では、それは特に衰弱させ得る慢性の病気になる。神経障害性の痛みは現在、神経系における一次病巣または機能不全により開始される、または引き起こされる痛みとして定義されている。神経の損傷は外傷および疾患により引き起こされる可能性があり、従って用語‘神経障害性の痛み’は多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、HIV性神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症と関係する痛みが含まれるが、それらに限定されない。神経障害性の痛みは、それが防御的役割を有しないため、病的である。それはしばしば最初の原因が消失したかなり後に存在し、一般に数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる。神経障害性の痛みの症状は、それらはしばしば同じ疾患を有する患者の間でさえ不均一であるため、処置するのが難しい。それらには、持続性であり得る自発痛、ならびに発作性の、または異常な誘起された痛み、例えば痛覚過敏有害な刺激に対する増大した感受性および異痛症通常なら無害な刺激に対する感受性が含まれる。炎症プロセスは、組織の損傷または異物の存在に反応して活性化される生化学的および細胞性の事象の複雑な連続であり、それは結果として腫脹および痛みをもたらす。関節炎性の痛みは最も一般的な炎症性の痛みである。リウマチ性疾患は先進国における最も一般的な慢性の炎症性の病気の1つであり、リウマチ性関節炎は能力障害の一般的な原因である。リウマチ性関節炎の正確な病因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的要因の両方が重要である可能性があることを示唆している。1600万人近いアメリカ人が症候性骨関節炎OAまたは変性性関節疾患を有すると概算されており、そのほとんどが60歳を超えており、これはその集団の年齢が増大するにつれて4000万人に増大すると予想されており、これを莫大な大きさの公衆衛生の問題にしている。骨関節炎を有するほとんどの患者は、その関係する痛みのため、治療を求める。関節炎は心理社会的および身体的機能に重大な影響を有し、晩年における能力障害の主因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは一生を通じて起こる背部痛の間欠的エピソードから脊椎、末梢間接および他の体の器官を襲う重篤な慢性疾患まで様々である。別のタイプの炎症性の痛みは、炎症性腸疾患IBDと関係する痛みを含む内臓痛である。内臓痛は内臓と関係する痛みであり、それは腹腔の器官を含む。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓と関係する痛みは、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する痛みを引き起こす胃腸GI障害には、機能性腸障害FBDおよび炎症性腸疾患IBDが含まれる。これらのGI障害には、FBDに関して胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群IBSおよび機能性腹痛症候群FAPS、ならびにIBDに関してクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む、現在ほどほどにしか制御されていない広い範囲の疾患状態が含まれ、その全てが常に内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵臓炎と関係する痛みならびに骨盤痛が含まれる。一部のタイプの痛みは多数の病因を有し、従って1つより多くの領域に分類することができることは特筆すべきであり、例えば背部痛および癌性疼痛は侵害受容性および神経障害性の構成要素の両方を有する。他のタイプの痛みには、以下のものが含まれる:筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性非リウマチ性関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害の結果もたらされる痛み;狭心症、心筋梗塞myocardicalinfarction、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症scleredomaおよび骨格筋虚血により引き起こされる痛みを含む、心臓および血管の痛み;頭痛、例えば片頭痛前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害と関係する頭痛;肢端紅痛症;ならびに歯痛、耳の痛み、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋膜痛を含む、口腔顔面痛。Nav1.7阻害薬は、特に痛みの処置において、別の薬理学的に有効な化合物と、または2種類以上の他の薬理学的に有効な化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組み合わせは、患者のコンプライアンス、投与の容易さおよび相乗活性を含む、重要な利点の可能性を与える。以下の組み合わせにおいて、本発明の化合物は他の療法剤単数または複数との組み合わせで同時に、順次、または別々に投与することができる。上記で定義したような式IのNav1.7阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、以下のものから選択される1種類以上の薬剤との組み合わせで投与することができる:代わりのNav1.7チャンネル調節物質、例えば本発明の別の化合物またはWO2009/012242において開示されている化合物;代わりのナトリウムチャンネル調節物質、例えばNav1.3調節物質例えばWO2008/118758において開示されているようなもの;またはNav1.8調節物質例えばWO2008/135826において開示されているようなもの、より詳細にはN6アミノ5ピリジン2イル1メチル1Hピラゾール5カルボキサミド;神経成長因子シグナル伝達の阻害薬、例えば:NGFに結合してNGFの生物学的活性および/またはNGFシグナル伝達により仲介される下流の経路単数または複数を阻害する薬剤例えばタネズマブtanezumab、TrkA拮抗薬またはp75拮抗薬;内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、例えば脂肪酸アミドamid加水分解酵素阻害FAAH活性を有する化合物、特にWO2008/047229において開示されている化合物例えばNピリダジン3イル4ピリジン2イルオキシベンジリデンピペリデン1カルボキサミドNpyridazin3yl4pyridine2yloxybenzylidenepiperidene1carboxamide;オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;非ステロイド系抗炎症薬NSAID、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナールdiflusinal、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサールflufenisal、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラックketorolac、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカムmeloxicam、ナブメトンnabumetone、ナプロキセン、ニメスリドnimesulide、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジンolsalazine、オキサプロジンoxaprozin、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラクzomepirac;バルビツレート系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタールbutabital、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタールphenobartital、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールtheamylalまたはチオペンタール;鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムtemazepamまたはトリアゾラム;鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン;骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリンcyclobenzaprine、メトカルバモールまたはオルフェナジンorphrenadine;NMDA受容体拮抗薬、例えばデキストロメトルファン3ヒドロキシNメチルモルフィナンもしくはその代謝産物であるデキストロルファン3ヒドロキシNメチルモルフィナン、ケタミン、メマンチンmemantine、ピロロキノリン、キニン、シス42ピペリジンカルボン酸、ブジピンbudipine、EN-3231MorphiDex登録商標、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組み合わせ配合物、トピラメートtopiramate、ネラメキサンneramexaneまたはペルジンフォテルperzinfotelであり、NR2B拮抗薬、例えばイフェンプロジルifenprodil、トラキソプロジルtraxoprodilまたは6244ヒドロキシ1ピペリジニル1ヒドロキシエチル34ジヒドロ2キノリノンが含まれる;アルファ-アドレナリン作動性物質、例えばドキサゾシンdoxazosin、タムスロシンtamsulosin、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジンdexmetatomidine、モダフィニルmodafinil、または4アミノ67ジメトキシ25キナゾリン;3環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリジンlamotrigine、トピラメートtopiratmateまたはバルプロエートvalproate;タキキニンNK拮抗薬、特にNK-3、NK-2またはNK-1拮抗薬、例えば735ビスベンジル891011テトラヒドロ9メチル57H14ジアゾシノ21g17ナフチリジン613ジオンTAK-637、52135ビスフェニルエトキシ34モルホリニルメチル12ジヒドロ3H124トリアゾール3オンMK-869、アプレピタントaprepitant、ラネピタントlanepitant、ダピタントdapitantまたは32メトキシ5フェニルメチルアミノ2フェニルピペリジン;ムスカリン拮抗薬、例えばオキシブチニン、トルテロジンtolterodine、プロピベリンpropiverine、塩化トロプシウムtropsiumchloride、ダリフェナシンdarifenacin、ソリフェナシンsolifenacin、テミベリンtemiverineおよびイプラトロピウムipratropium;COX-2選択的阻害薬、例えばセレコキシブcelecoxib、ロフェコキシブrofecoxib、パレコキシブparecoxib、バルデコキシブvaldecoxib、デラコキシブderacoxib、エトリコキシブetoricoxib、またはルミラコキシブlumiracoxib;コールタール鎮痛薬、特にパラセタモールparacetamol;神経弛緩薬、例えばドロペリドールdroperidol、クロルプロマジンchlorpromazine、ハロペリドールhaloperidol、ペルフェナジンperphenazine、チオリダジンthioridazine、メソリダジンmesoridazine、トリフルオペラジンtrifluoperazine、フルフェナジンfluphenazine、クロザピンclozapine、オランザピンolanzapine、リスペリドンrisperidone、ジプラシドンziprasidone、クエチアピンquetiapine、セルチンドールsertindole、アリピプラゾールaripiprazole、ソネピプラゾールsonepiprazole、ブロナンセリンblonanserin、イロペリドンiloperidone、ペロスピロンperospirone、ラクロプリドraclopride、ゾテピンzotepine、ビフェプルノックスbifeprunox、アセナピンasenapine、ルラシドンlurasidone、アミスルプリドamisulpride、バラペリドンbalaperidone、パリンドールpalindore、エプリバンセリンeplivanserin、オサネタントosanetant、リモナバンrimonabant、メクリネルタントmeclinertant、Miraxion登録商標またはサリゾタンsarizotan;バニロイドvanilloid受容体作動薬例えばレシンフェラトキシンresinferatoxinまたは拮抗薬例えばカプサゼピンcapsazepine;ベータ-アドレナリン作動物質、例えばプロプラノロール;局部麻酔薬、例えばメキシレチン;コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン;5-HT受容体作動薬または拮抗薬、特に5-HT1B/1D作動薬、例えばエレトリプタンeletriptan、スマトリプタンsumatriptan、ナラトリプタンnaratriptan、ゾルミトリプタンzolmitriptanまたはリザトリプタンrizatriptan;5-HT2A受容体拮抗薬、例えばR-アルファ-2,3-ジメトキシ-フェニル-1-[2-4-フルオロフェニルエチル]-4-ピペリジンメタノールMDL-100907;5-HT3拮抗薬、例えばオンダンセトロンondansetronコリン作用性ニコチン性鎮痛薬、例えばイスプロニクリンisproniclineTC-1734、Nメチル43ブテン1アミンRJR-2403、52クロロピリジンABT-594またはニコチン;Tramadol登録商標;PDEV阻害薬、例えば52エトキシ5フェニル1メチル3nプロピル16ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オンシルデナフィルsildenafil、23671212aヘキサヒドロ2メチル6ピラジノ2161ピリド34bインドール14ジオンIC-351またはタダラフィルtadalafil、22エトキシ5フェニル5メチル7プロピル3Hイミダゾ51f124トリアジン4オンバルデナフィルvardenafil、53エチル226ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン、53エチル226ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン、52エトキシ5ピリジン3イル3エチル22メトキシエチル26ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン、4アミノ22ピロリジン1イルNピリミジン5カルボキサミド、3N2エチル4プロポキシベンゼンスルホンアミド;アルファ-2-デルタリガンド、例えばガバペンチンgabapentin、プレガバリンpregabalin、3メチルガバペンチン、酢酸、3アミノメチル5メチルヘプタン酸、3アミノ5メチルヘプタン酸、3アミノ5メチルオクタン酸、4プロリン、4プロリン、6ビシクロ320ヘプタ6イル酢酸、34H124オキサジアゾール5オン、C1シクロヘプチルメチルアミン、酢酸、3アミノメチル5メチルオクタン酸、3アミノ5メチルノナン酸、3アミノ5メチルオクタン酸、3アミノ45ジメチルヘプタン酸および3アミノ45ジメチルオクタン酸;代謝型グルタミン酸受容体亜型1mGluR1拮抗薬;セロトニン再取り込み阻害薬、例えばセルトラリンsertraline、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリンdemethylsertraline、フルオキセチンfluoxetine、ノルフルオキセチンnorfluoxetineフルキオセチン脱メチル化代謝産物、フルボキサミンfluvoxamine、パロキセチンparoxetine、シタロプラムcitalopram、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラムescitalopram、d,l-フェンフルラミンd,l-fenfluramine、フェモキセチンfemoxetine、イホキセチンifoxetine、シアノドチエピンcyanodothiepin、リトキセチンlitoxetine、ダポキセチンdapoxetine、ネファゾドンnefazodone、セリクラミンcericlamineおよびトラゾドンtrazodone;ノルアドレナリンノルエピネフリン再取込み阻害薬、たとえばマプロチリンmaprotiline、ロフェプラミンlofepramine、ミルタゼピンmirtazepine、オキサプロチリンoxaprotiline、フェゾラミンfezolamine、トモキセチンtomoxetine、ミアンセリンmianserin、ブプロプリオンbuproprion、ブプロプリオンbuproprion代謝産物ヒドロキシブプロプリオンhydroxybuproprion、ノミフェンシンnomifensineおよびビロキサジンviloxazineVivalan登録商標、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばレボキセチンreboxetine、特にレボキセチン;二重セロトニン-ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばベンラファキシンvenlafaxine、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミンclomipramine、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチンduloxetine、ミルナシプランmilnacipranおよびイミプラミンimipramine;誘導型一酸化窒素シンターゼiNOS阻害薬、例えばS2アミノエチルLホモシステイン、S2アミノエチル44ジオキソLシステイン、S2アミノエチル2メチルLシステイン、2アミノ2メチル7アミノ5ヘプテン酸、23アミノ4ヒドロキシ1ブチルチオ5クロロ3ピリジンカルボニトリル;23アミノ4ヒドロキシ1ブチルチオ4クロロベンゾニトリル、2アミノ42クロロ5フェニルチオ5チアゾールブタノール、23アミノ4ヒドロキシ1ブチルチオ63ピリジンカルボニトリル、23アミノ4ヒドロキシ1ブチルチオ5クロロベンゾニトリル、N42エチルフェニルチオフェン2カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド;アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばドネペジルdonepezil;プロスタグランジンE2亜型4EP4拮抗薬、例えばNフェニルエチルアミノカルボニル4メチルベンゼンスルホンアミドまたは41ピリジン3イルカルボニルアミノエチル安息香酸;ミクロソーム性プロスタグランジンEシンターゼ1型mPGES-1阻害薬;ロイコトリエンB4拮抗薬;例えば1シクロペンタンカルボン酸CP-105696、52365Eヘキセニルオキシフェノキシ吉草酸ONO-4057またはDPC-11870、ならびに5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジロイトンzileuton、6フェノキシメチル1メチル2キノロンZD-2138、または235トリメチル614ベンゾキノンCV-6504。本発明の化合物を、本発明の化合物の代謝の速度を減速してそれにより患者における増大した曝露をもたらす1種類以上の追加の療法剤と一緒にした組み合わせも、本発明の範囲内に含まれる。そのような様式での曝露の増大は、ブーストboostingとして知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増大させる、またはブーストされていない用量と同じ有効性を達成するのに必要な用量を低減する利益を有する。本発明の化合物の代謝には、P450CYP450酵素、特にCYP3A4により行われる酸化的プロセス、ならびにUDPグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。従って、患者の本発明の化合物への曝露を増大させるために用いることができる薬剤の中には、シトクロムP450CYP450酵素の少なくとも1種類のイソ型の阻害薬として作用することができる薬剤がある。有益に阻害される可能性のあるCYP450のイソ型には、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4が含まれるが、それらに限定されない。CYP3A4を阻害するために用いることができる適切な薬剤には、リトナビルritonavir、サキナビルsaquinavir、ケトコナゾールketoconazole、NNメチル2アミノスルホニルベンズアミドおよびN31Hピラゾール1イルアセチルピペリジン4イルメタンスルホンアミドが含まれる。少なくとも一方が本発明の化合物を含有する2種類以上の医薬組成物を、その組成物の同時投与に適したキットの形で便利に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、少なくとも一方が本発明の化合物を含有する2種類以上の別々の医薬組成物、および前記の組成物を別々に保つための手段、例えば容器、分かれたボトル、または分かれたホイルの小包foilpacketを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために用いられるありふれたブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するのに、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するのに、または別々の組成物を互いに対して用量設定するtitratingのに特に適している。コンプライアンスを促進するため、そのキットは典型的には投与に関する説明書を含み、いわゆる記憶補助物memoryaidと共に提供されてよい。本発明の別の観点において、本発明の化合物を1種類以上の追加の療法的に活性な薬剤と一緒に、Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置において同時に、別々に、または順次使用するための組み合わせ製剤として含む例えばキットの形の医薬製品が提供される。本明細書における全ての処置への言及には治療的、対症的および予防的処置が含まれることは理解されるべきである。本記述において後で述べる限定的でない実施例および調製例において、ならびに前記のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順は以下のものを意味してよい:AcOHは酢酸であり、DADはダイオードアレイ検出器であり;DCMはジクロロメタン;塩化メチレンであり;DMAPは4ジメチルアミノピリジンであり;DMFはNNジメチルホルムアミドであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;EDCIは13エチルカルボジイミド塩酸塩であり;ELSDは蒸発光散乱検出であり;Et2Oはジエチルエーテルであり;EtOAcは酢酸エチルであり;isoPrOAcは酢酸イソプロピルであり;EtOHはエタノールであり;HClは塩酸であり;IPAはイソプロパノールであり;LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析であり;LiOHは水酸化リチウムであり;MeOHはメタノールであり;NaHは水素化ナトリウムであり;NaOHは水酸化ナトリウムであり;THFはテトラヒドロフランである。1H核磁気共鳴スペクトルは、全ての場合において提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフトδは、テトラメチルシランから低磁場側において百万分率で、主要なピークの指定に関して以下の一般に用いられる略語を用いて示されている:例えばs、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広い。一般的な溶媒に関して以下の略語が用いられてきた:CDCl3、ジュウテロクロロホルム;d6DMSO、ジュウテロジメチルスルホキシド;およびCD3OD、ジュウテロメタノール。質量スペクトル、MSは、エレクトロスプレーイオン化または大気圧化学イオン化のどちらかを用いて記録された。関係がある場合、および別途記載しない限り、提供したmzデータは同位体19F、35Clおよび79Brに関するものである。自動化分取高速液体クロマトグラフィー実施例および調製例の特定の化合物は、自動化分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製された。逆相HPLCの条件は、FractionLynxシステム上またはTrilutionシステム上のどちらかであった。FractionLynxシステムの場合、提示されたsubmitted試料を1mLのDMSO中で溶解させた。その化合物の性質および事前分析の結果に応じて、その精製を酸性または塩基性条件のどちらかの下で、周囲温度において実施した。AHPLCは、SunfirePrepC18OBDカラム上で実施した。BHPLCは、XterraPrepMSC18上で実施した共にWatersからのもの。18mL分の流速を、移動相A水01調節剤およびBアセトニトリル01調節剤と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はジエチルアミンであった。Waters2525バイナリーLCポンプが、以下の組成を有する移動相を供給した:5Bを1分間、次いで6分間かけて5から98Bまで運転、続いて98Bで2分間ホールド。検出は、225nmに設定されたWaters2487二重波長吸光度検出器、続いて直列でPolymerLabsPLELS2100検出器、および並列でWatersZQ20004方向4wayMUX質量分析計を用いて達成された。PL2100ELSDは30°Cにおいて16L分の窒素が供給されるように設定された。WatersZQMSは以下のパラメーターで調整された:ESコーン電圧30vキャピラリー320kvESコーン電圧30vキャピラリー300kv脱溶媒和ガス600L時間ソース温度120°C走査範囲150900Da。画分の収集はMSおよびELSDの両方により始動された。品質管理分析を、LCMS法を用いて実施した。酸性運転をSunfireC18上で実施し、塩基性運転をXterraC18上で実施した共にWatersからのもの。15mL分の流速を、移動相A水01調節剤およびBアセトニトリル01調節剤と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はアンモニアであった。Waters1525バイナリーLCポンプが3分間にわたる5から95Bまでの勾配溶離を運転し、続いて95Bで1分間ホールドした。検出は、225nmに設定されたWatersMUXUV2488検出器、続いて直列でPolymerLabsPLELS2100検出器、および並列でWatersZQ20004方向4wayMUX質量分析計を用いて達成された。PL2100ELSDは30°Cにおいて16L分の窒素が供給されるように設定された。WatersZQMSは以下のパラメーターで調整された:ESコーン電圧25vキャピラリー330kvESコーン電圧30vキャピラリー250kv脱溶媒和ガス800L時間ソース温度150°C走査範囲160~900Da。逆相Trilutionシステムが用いられた場合、その条件は以下の通りであった:移動相A水中01ギ酸移動相Bアセトニトリル中01ギ酸カラムPhenomenexC18Luna215mm×15cm、粒径5ミクロン勾配15分間にわたる95~5A、15分間ホールド、流速15ml分UV200nm~400nm温度室温。液体クロマトグラフィー質量分析すぐ上で記述したような、または以下の実施例および調製例において具体的に述べるようなAutoHPLCにより実施されない場合、LCMS条件は以下に示す条件の1つに従って運転された溶媒の比率が示されている場合、その比率は体積によるものである:酸性2分間LCMS移動相A水中01ギ酸移動相B70メタノール30イソプロパノール中01ギ酸カラムC18phasePhenomenex20x40mm、粒径3ミクロン勾配15分間にわたる98~10A、03分間ホールド、02再平衡化、流速2ml分UV210nm~450nmDAD温度75°Cまたは移動相A水中01ギ酸移動相Bアセトニトリル中01ギ酸カラムC18phasePhenomenex20x40mm、粒径3ミクロン勾配15分間にわたる70~2A、03分間ホールド、02再平衡化、流速18ml分UV210nm~450nmDAD温度75°C酸性45分間LCMS移動相A水中005ギ酸移動相BアセトニトリルカラムPhenomenexGeminiC1845x45mm、粒径5ミクロン勾配05分間にわたる80~50A、3分間にわたる50~2A、1分間ホールド、02分間再平衡化、流速20ml分UV220nm~254nmDAD温度40°C酸性8分間LCMS移動相A水中005ギ酸移動相BアセトニトリルカラムPhenomenexGeminiC1845x45mm、粒径5ミクロン勾配05分間にわたる80~50A、3分間にわたる50~2A、45分間ホールド、02分間再平衡化、流速20ml分UV220nm~254nmDAD温度40°C酸性6分間LCMS移動相A水中01ギ酸移動相Bアセトニトリル中01ギ酸カラムC18phaseWatersSunfire50x46mm、粒径5ミクロン勾配3分間にわたる95~5A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速15ml分UV210nm~450nmDAD温度50°C塩基性6分間LCMS移動相A水中01水酸化アンモニウム移動相Bアセトニトリル中01水酸化アンモニウムカラムC18phaseFortis50x46mm、粒径5ミクロン勾配3分間にわたる95~5A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速1ml分UV210nm~450nmDAD温度50°C酸性30分間LCMS移動相A水中01ギ酸移動相Bアセトニトリル中01ギ酸カラムPhenomenexC18phaseGemini150x46mm、粒径5ミクロン勾配18分間にわたる98~2A、2分間ホールド、流速1ml分UV210nm~450nmDAD温度50°C塩基性30分間LCMS移動相A水中10mM酢酸アンモニウム移動相Bメタノール中10mM酢酸アンモニウムカラムPhenomenexPhenylHexyl150x46mm、粒径5ミクロン勾配18分間にわたる98~2A、2分間ホールド、流速1ml分UV210nm~450nmDAD温度50°C。以下の一覧にした実験の詳細において、実施例および調製例は対応する基準となる方法に従って調製された。当業者は、あらゆる特定の実施例または調製例の合成において、その基準となる方法の反応条件に例えば溶媒、温度等に関して小さい変更を加えることが望ましい可能性があることを理解するであろう。実施例143Nベンズアミドジエチルアミン塩43ベンズアミドの乾燥THF中における溶液を調製した。ビスアミドリチウムのTHF中1Mの溶液を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリドを添加し、その反応物を室温で3時間撹拌した。その反応を水をゆっくりと添加することにより停止しquenched、その水性物質のpHを硫酸水素カリウムの飽和水溶液をゆっくりと添加することによりpH4~5に調節した。その混合物をEtOAcで抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮すると、その粗製の表題化合物が得られた。その粗生成物をBHPLCにより精製すると、表題化合物がジエチルアミン塩として得られた;LCMSRt220分MSmz463MH461MH。実施例24オキシ3Nベンズアミドジエチルアミン塩実施例1に従って、4オキシ3ベンズアミドを用いて、その反応を18時間そのままにして調製した。粗生成物をBHPLCにより精製すると、表題化合物がジエチルアミン塩として得られた;LCMSRt370分MSmz472MH470MH。実施例343Nベンズアミドヘキサメチルジシラザンリチウムを43ベンズアミドのTHF中における溶液に添加し、次いでその混合物を室温で10分間撹拌した。メタンスルホニルクロリドをその黄色の溶液に添加し、その混合物を室温で18時間撹拌した。その反応を水性塩化アンモニウムの添加により停止し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られた。その粗製の物質を分取AHPLCにより精製すると、表題化合物が得られた;LCMSRt304分MSmz433MH431MH。実施例442フルオロ5Nベンズアミド42フルオロ5安息香酸、ONNN’N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびNNジイソプロピルエチルアミンのDCMおよびジメチルホルムアミド中における混合物を室温で10分間撹拌し、次いでメチルスルホンアミドを添加した。その反応物を45°Cにおいて窒素雰囲気下で18時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮すると淡褐色の残留物が得られた。これを水性塩酸およびDCMの間で分配した。有機性抽出物を水性塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると淡褐色のゴム状物質が得られた。その粗生成物を分取AHPLCにより精製すると、表題化合物が得られたLCMSRt232分MSmz481MH479MH。実施例53N4フェノキシベンズアミドビスアミドリチウムのTHF中における溶液を34フェノキシベンズアミドのTHF中における溶液に室温で添加し、その反応物を30分間撹拌した。メタンスルホニルクロリドを添加し、その反応物を室温で18時間撹拌した。次いでその混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると褐色固体が得られた。その粗生成物を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ337382697705715738770788792818LCMSRt279分MSmz399MH。実施例6N34フェノキシベンズアミド実施例5に従って、34フェノキシベンズアミドおよびシクロプロピルスルホニルクロリドを用いて調製した。その生成物を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ10120302384685702722758778780802LCMSRt298分MSmz425MH。実施例74オキシ3Nベンズアミド4オキシ3ベンズアミドの無水THF中における溶液に、リチウムビスアミドを添加した。その溶液を30分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリドを添加した。その反応混合物を1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液をその反応混合物に添加した。その反応混合物を水およびEtOAcの間で分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体が得られた。その物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、60401ヘプタンEtOAc酢酸で溶離して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が固体として得られた:1HNMRδ115320355505665675720735755795LCMSRt366分MSmz492MH490MH。実施例8~10を、以下の一般法が典型であるライブラリーlibraryプロトコルにより、調製例24において調製された中間体を用いて作った。43アリールNベンズアミド類の合成に関する一般法3ブロモ4Nベンズアミドおよびアリールボロン酸の075mLの14ジオキサン中における溶液に、炭酸セシウムの水中における溶液を添加し、続いて11’ビスフェロセンパラジウムジクロリドを添加した。その反応混合物を窒素雰囲気中で60°Cに14時間加熱し、真空中で蒸発させて乾燥させ、その生成物をHPLCカラム上で精製した;精製条件1AgellaVenusilASBC18150212mm5m、アセトニトリル水勾配精製条件2BostonSymmetrixODSH15030mm5m、アセトニトリル水勾配。実施例843Nベンズアミド19mgの2エトキシ3ピリジンを用いて、精製条件1を用いて精製すると、表題化合物が得られた;LCMSRt3407分MSmz447MHLCMS法。実施例964’フルオロNビフェニル3カルボキサミド11mgの4ボロン酸を用いて、条件2を用いて精製すると、表題化合物が得られた:LCMSRt2967分MSmz420MHLCMS法。実施例104N3ベンズアミド15mgの41Hピラゾールおよび精製条件1を用いて、表題化合物が得られた:LCMSRt3101分MSmz392MHLCMS法。実施例1142フルオロ5Nベンズアミド室温で10分間撹拌しておいた42フルオロ5安息香酸、ONNN’N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、NNジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタンおよびジメチルホルムアミド中における混合物に、メチルスルホンアミドを添加した。その反応物を窒素雰囲気下で45°Cにおいて18時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると褐色の残留物が得られた。その褐色の残留物を水性塩酸およびジクロロメタンの間で分配した。有機性抽出物を水性塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると褐色の油が得られた。その生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンメタノールで溶離して精製すると、黄色のゴム状物質が得られた。この物質の一部をAHPLCにより精製すると、表題化合物が灰白色固体として得られた:1HNMRδ3333756887047097457707738191217LCMSRt337分MSmz451MH。実施例12~50を、以下の一般法を用いるライブラリープロトコルにより、調製例24において調製された中間体を用いて作った。43アリールNベンズアミド類の合成に関する一般法炭酸セシウムの水中における溶液を、3ブロモ4Nベンズアミドおよびアリールボロン酸の075mLの14ジオキサン中における溶液に添加し、続いて11’ビスフェロセンパラジウムジクロリドを添加した。その反応混合物を窒素雰囲気中で60°Cにおいて14時間加熱し、真空中で蒸発させて乾燥させ、その生成物をHPLCカラム上でアセトニトリル水勾配を用いて精製した。用いた設備は全ての場合においてAgilent1200HPLC1956MSDSEDEX75ELSDであった。用いたイオン化方式は陽性極性でのAPIESであった。全ての質量スペクトル、MSは、別途記載しない限りMHであった。実施例51~95を、以下の一般法を用いるライブラリープロトコルにより、調製例23において調製された中間体を用いて作った。43Nベンズアミド類の合成に関する一般法工程1:炭酸カリウムおよび4フルオロ3ベンズアルデヒドをアルコール単量体の溶液に添加した。その反応混合物を振盪しながら80°Cで16時間加熱した。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて真空中で乾燥させた。その残留物を分取HPLCにより精製すると、精製されたアルデヒド中間体が得られた。工程2:メチルスルホンアミドを工程1からのアルデヒド中間体の酢酸イソプロピル中における溶液に添加した。ビスヨードベンゼンおよびビスロジウムを添加し、その反応混合物を50°Cで1時間振盪した。その反応混合物を真空中で蒸発させて乾燥させ、その生成物をHPLCカラム上でアセトニトリル水勾配を用いて精製した。用いた設備は全ての場合においてAgilent1200HPLC1956MSDSEDEX75ELSDであった。用いたイオン化方式は陽性極性でのAPIESであった。全ての質量スペクトル、MSは、別途記載しない限りMHであった。実施例9443Nベンズアミド43ベンズアミドの無水テトラヒドロフラン中における溶液に、窒素の下でビスアミドリチウムのテトラヒドロフラン中における1M溶液を添加した。その溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリドを添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、21090酢酸酢酸エチルジクロロメタンで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ104246343385698728756782785809820863LCMSrt284分MSmzMH47202。実施例954N3ベンズアミド塩酸塩4N31Hピラゾール5イルベンズアミドを、ジオキサン中4Mの塩化水素中で溶解させた。その反応混合物を3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。その粗製の残留物をメタノール中で溶解させ、塩酸の12N水溶液を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して乾燥させ、次いでその残留物をメタノールと共に共沸させた。その粗製の固体をtertブチルメチルエーテルを用いて摩砕処理し、その懸濁液を濾過して分離した。その濾液をtertブチルメチルエーテルで洗浄すると、表題化合物がクリーム色の固体として得られた;1HNMRδ1152683385206706907037117437747888581220LCMSrt330分MSmzMH42002。調製例143ベンズアミド炭酸カリウムを43ベンゾニトリルのジメチルスルホキシド中における溶液に添加し、続いて30過酸化水素水溶液を滴加した。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液および水の添加により停止した。その水性物質のpHを硫酸水素カリウムの飽和水溶液の滴加によりpH7に調節し、次いでDCMで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、濾過すると、表題化合物が固体として得られた;1HNMRδ373382669699710720728774781786790819LCMSRt294分MSmz385MH。調製例243ベンゾニトリル炭酸カリウムおよびボロン酸を、3ブロモ4ベンゾニトリルのジオキサン中における溶液に添加した。その反応物を3回脱気し、次いでテトラキスパラジウムを添加し、その混合物をさらに3回脱気した。得られた混合物を70°Cを超える温度で72時間加熱し、次いでその反応物を室温に冷却した。次いでボロン酸およびテトラキスパラジウムを添加し、その反応物を90°Cで3時間加熱した。その反応物を室温まで放冷し、溶媒を真空中で除去すると黒色の油が得られ、それをシリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ376395673690701751769771821LCMSRt370分MSmz366MH。調製例33ブロモ4ベンゾニトリル炭酸カリウムおよび3ブロモ4フルオロベンゾニトリルを4クロロ2メトキシフェノールのDMSO中における溶液に添加した。その反応物を80°Cで2時間加熱し、次いで冷却し、室温で18時間撹拌しておいた。その反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて1MNaOH水溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が灰白色固体として得られた;1HNMRδ378662695707745790。調製例44オキシ3ベンズアミド調製例1に従って、4オキシ3ベンゾニトリルを用いて調製し、表題化合物が得られた;1HNMRδ096201379399683688709731744774784796819LCMSRt316分MSmz394MH。調製例54オキシ3ベンゾニトリル炭酸カリウムおよびボロン酸を、3ブロモ4オキシベンゾニトリルのジオキサン中における溶液に添加した。その反応物を3回脱気した。テトラキスパラジウムを添加し、その混合物をさらに3回脱気した。その混合物を60°Cで24時間加熱し、次いで室温まで放冷し、arbocelを通して濾過し、DCMMeOHで洗浄した。その濾液を合わせて真空中で濃縮した。その残留物をシリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が固体として得られた;1HNMRδ102209392404676685700728758760765791823LCMSRt374分MSmz376MH。調製例63ブロモ4オキシベンゾニトリル炭酸カリウムおよび6イソブトキシピリジン3オールを、3ブロモ4フルオロベンゾニトリルのDMSO中における溶液に添加した。その反応物を80°Cで合計4時間加熱し、次いで室温まで放冷した。その混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が固体として得られた;1HNMRδ104205216407677682734750793798LCMSRt381分MSmz347MH。調製例76イソブトキシピリジン3オールnBuLiのヘキサン中における溶液を、5ブロモ2イソブトキシピリジンのTHF中における溶液に、窒素雰囲気下で78°Cにおいて添加した。1時間撹拌した後、ホウ酸トリメチルを添加した。その混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで3NNaOHおよび過酸化水素で希釈した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて飽和水性亜硫酸ナトリウムsodiumsufite、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が灰白色固体として得られた;1HNMRδ092190200388662714762922。調製例85ブロモ2イソブトキシピリジン2メチルプロパン1オールにNaHを窒素雰囲気下で室温において10分間かけて一部ずつ添加した。その混合物を30分間還流した。5ブロモ2フルオロピリジンのDMF中における溶液を滴加し、その混合物を18時間還流した。次いでその反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテルで溶離して精製すると、表題化合物が無色の油として得られた。調製例93ブロモ4ベンズアルデヒドDMSOの溶液に、4クロロ3エチルフェノール、続いて炭酸カリウムを添加した。1分後、3ブロモ4フルオロベンズアルデヒドを一度に添加し、その反応物を50°Cに5時間加熱した。その反応物を1MNaOH溶液の添加により希釈し、酢酸エチル中に抽出した。次いで有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗製の桃色の油が残った。その粗製の物質をカラムクロマトグラフィーにより、41ヘプタン酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ123376682688695737773817990LCMSRt394分質量イオンは観察されなかった。調製例10431Hピラゾール5イルベンズアルデヒド3ブロモ4ベンズアルデヒド、151Hピラゾールおよび炭酸セシウムを、ジオキサンおよび水中で懸濁した。その懸濁液を窒素で40分間脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加し、その反応混合物を75°Cで18時間加熱した。その溶液を真空中でそれの体積の4分の1まで濃縮し、次いで水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中15ジエチルエーテルからヘプタン中50ジエチルエーテルまでの勾配で溶離して精製すると、表題化合物が無色の油として得られた;1HNMRδ121154174190206255273350406518642679689700733765788806997LCMSrt376分MSmzMHテトラヒドロピラニル32711。調製例1143ベンズアミド炭酸カリウムを43ベンゾニトリルのDMSO中における溶液に添加し、続いて30過酸化水素水溶液を滴加した。その混合物を室温で15時間撹拌した。その反応を水性硫酸水素カリウムで停止し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた;LCMSRt258分MSmz355MH。調製例1243ベンゾニトリルテトラキスパラジウムおよび炭酸水素ナトリウムの1M水溶液を、14ジオキサン中の43ベンゾニトリルおよび2ブロモ3メトキシピリジンに添加した。その混合物を窒素雰囲気下で85°Cにおいて18時間加熱し、次いで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、油が得られた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10~80tertブチルジメチルエーテルで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ370690725758779827LCMSRt329分MSmz337MH。調製例1343ベンゾニトリル11’ビスフェロセンジクロロパラジウムおよび酢酸カリウムを、3ブロモ4ベンゾニトリルおよび444’4’555’5’オクタメチル22’ビ132ジオキサボロランのDMSO中における溶液に添加した。その混合物を100°Cにおいて窒素雰囲気下で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、水の上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると黒色固体が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中20~50EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ124689727750765775793822LCMSRt355分MSmz質量イオンは観察されなかった。調製例143ブロモ4ベンゾニトリル3ブロモ4フルオロベンゾニトリル、4クロロフェノールおよび炭酸カリウムのDMSO中における混合物を、窒素雰囲気下で室温において18時間撹拌した。その反応物を水性塩化アンモニウムで希釈し、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ685700738751792LCMSRt390分MSmz質量イオンは観察されなかった。調製例1542フルオロ5安息香酸リチウム塩水酸化リチウム水溶液をメチル42フルオロ5ベンゾエートのTHF中における溶液に添加し、窒素雰囲気下で室温において72時間撹拌した。次いでその反応物を真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ373378628696698702715750763813LCMSRt326分MSmz402MH。調製例16メチル42フルオロ5ベンゾエート調製例2に従って、メチル5ブロモ42フルオロベンゾエートおよびボロン酸一水和物を用いて、水を余分に添加して、50°Cで18時間加熱して調製した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中0~10EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が透明なゴム状物質として得られた;1HNMRδ376390392639693698766796818LCMSRt368分MSmz418MH。調製例17メチル5ブロモ42フルオロベンゾエート調製例3に従って、4クロロ2メトキシフェノールおよびメチル5ブロモ24ジフルオロベンゾエートを用いて、室温において18時間で調製した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中5EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ377391631697705825LCMSRt373分MSmz389MH。調製例18メチル5ブロモ24ジフルオロベンゾエート濃塩酸を5ブロモ24ジフルオロ安息香酸のメタノール中における混合物にゆっくりと添加した。その混合物を95°Cで18時間加熱した。その反応物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。その残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると褐色の油が得られた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が透明な結晶質の固体として得られた;1HNMRδ395698821LCMSRt295分。調製例1934フェノキシベンズアミド30水性過酸化水素の溶液を、34フェノキシベンゾニトリルおよび炭酸カリウムのDMSO中における懸濁液に滴加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液で停止し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた;1HNMRδ378685702725755785788806LCMSRt226分MSmz321MH。調製例2034フェノキシベンゾニトリル3ブロモ4フェノキシベンゾニトリル、ボロン酸および炭酸水素ナトリウムの混合物を、ジオキサンおよび水中で懸濁した。その反応混合物を10分間脱気した。テトラキスパラジウムを添加し、その混合物を100°Cで1時間加熱した。その反応物を室温まで放冷した後、その反応物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機層をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗製の褐色固体が得られた。その粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中30EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた;1HNMRδ380685695705712750780815LCMSRt317分MSmz304MH。調製例213ブロモ4フェノキシベンゾニトリル3ブロモ4フルオロベンゾニトリルをフェノールおよび炭酸カリウムのDMSO中における懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌しておいた。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた;1HNMRδ682705722742750795LCMSRt355分MSmz274MH。調製例224N31Hピラゾール5イルベンズアミド431Hピラゾール5イルベンズアルデヒド、メタンスルホンアミドおよびジヨードベンゼンの酢酸イソプロピル中における溶液を窒素で5分間脱気し、次いでビスロジウムを添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中5酢酸エチル、次いでジクロロメタン中5メタノールで溶離して精製すると、表題化合物が黄色の泡状物質として得られた;LCMSrt364分MSmzMH50412。調製例234フルオロ3ベンズアルデヒド3ブロモ4フルオロベンズアルデヒド、ボロン酸および炭酸水素ナトリウムの混合物をジオキサンおよび水中で撹拌した。その混合物を10分間脱気し、次いでテトラキスパラジウムを添加した。その反応混合物を100°Cで1時間撹拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物をEtOAcおよび水の間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中20EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ3907057157607958121002LCMSRt227分MSmz232MH。調製例243ブロモ4Nベンズアミド3ブロモ4安息香酸、メタンスルホンアミド、EDCIおよびDMAPのDMF中における混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、DCMで希釈し、水性1MHClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、EtOAc中50石油エーテルで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ336707713751795834。調製例253ブロモ4オキシベンゾニトリル5クロロ6イソプロポキシピリジン3オールのジメチルスルホキシド中における溶液に、3ブロモ4フルオロベンゾニトリルおよび炭酸カリウムを添加した。その反応物を50°Cで4時間撹拌し、次いで水およびEtOAcの間で分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の油として得られ、それを放置すると結晶化し、それをそれ以上精製せずに次の工程で用いた;1HNMRδ140535680743755785795LCMSRt393分MSmz325MHC3H7。調製例264オキシ3ベンゾニトリル3ブロモ4オキシベンゾニトリルおよび2メトキシ3ピリジルボロン酸のジオキサン中における溶液に、炭酸ナトリウムの1M水溶液を添加した。その反応物に窒素を注入した後、テトラキスパラジウムを添加した。その反応混合物を100°Cに加熱し、16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。その残留物を水およびEtOAcの間で分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると黄色の油が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、91ヘプタンEtOAcで溶離して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の油として得られた;1HNMRδ140390530690695735750765780820LCMSRt419分MSmz396MH。調製例274オキシ3ベンズアミド4オキシ3ベンゾニトリルのDMSO中における溶液に、炭酸カリウムおよび過酸化水素の30水溶液を添加した。その反応物を室温で1時間撹拌した。水をその反応混合物に添加すると、結果として白色沈殿が形成された。その沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると表題化合物が無色の固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた;1HNMR140385525695735758780820LCMSRt303分MSmz414MH。調製例28メチル3ブロモ4ベンゾエートメチル3ブロモ4フルオロベンゾエートおよび4クロロフェノールのジメチルスルホキシド中における溶液に、カリウムtertブトキシドを添加し、その反応混合物を120°Cで16時間撹拌し、次いで500mLの水の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、18gの3ブロモ4安息香酸および2gの表題化合物が得られた。1HNMRδ390686697735791832。調製例293ブロモ4安息香酸メチル3ブロモ4ベンゾエートの40mLのメタノール中における溶液に、10mLの水中の水酸化ナトリウムを添加した。その反応混合物を50°Cで16時間撹拌し、次いで1M塩酸を用いてpH4に酸性化し、1時間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させると、表題化合物が得られた;1HNMRδ687699736795837。調製例3042フルオロ5安息香酸リチウム塩メチル42フルオロ5ベンゾエートのTHF中における溶液に水酸化リチウム水溶液を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で室温において72時間撹拌した。次いでその反応物を真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ370663692699734751756810LCMSRt333分MSmz374MH。調製例31メチル42フルオロ5ベンゾエートメチル5ブロモ42フルオロベンゾエートのジオキサンおよび水中における撹拌溶液に、炭酸カリウムおよび2メトキシピリジン3イルボロン酸一水和物を添加した。その反応物を3回脱気し、続いてテトラキスパラジウムを添加した。その反応物を3回脱気し、窒素雰囲気下で50°Cにおいて一夜加熱した。その反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると褐色の残留物が得られた。その残留物をEtOAcおよび水の間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると褐色の油が得られた。次いでその油をBiotagesystem商標を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が灰色の油として得られた;1HNMRδ386392659694698732756795818LCMSRt378分MSmz388MH。調製例32メチル5ブロモ42フルオロベンゾエート4クロロフェノール、メチル5ブロモ24ジフルオロベンゾエート、および炭酸カリウムのジメチルスルホキシド中における混合物を、室温において窒素雰囲気下で16時間撹拌した。その反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の油として得られた;1HNMRδ392652701740823LCMSRt379分MSmz359MH。調製例333クロロ2イソプロポキシピリジン滴下漏斗、温度計および凝縮器を備えた三ツ口フラスコに、水素化ナトリウム、続いてTHFを添加した。その懸濁液を5°Cに冷却し、イソプロパノールを50分間かけて滴加した。添加が完了したら氷浴を取り外し、その混合物を室温に戻し、1時間撹拌しておいた。次いで23ジクロロピリジンを添加し、その反応混合物を穏やかに還流させ、18時間撹拌しておいた。その反応混合物を5~10°Cに冷却し、ブライン水混合物、続いて水で注意深く停止した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が暗赤色の油として得られた;1HNMRδ14053668076805LCMSRt309分MSmz130MiPr。調製例343クロロ2イソプロポキシ5ピリジン丸底フラスコにヘプタン中の3クロロ2イソプロポキシピリジン、ビスピナコラトジボロンおよび44ジtertブチル22ジピリジルを入れた。その反応混合物を、15分間にわたる真空および窒素の間での6回のサイクルで処理した。ジミューメタノラートジイリジウムシクロオクタ15ジエンを添加し、その反応物を窒素の下で18時間撹拌しておいた。一度全ての出発物質が消費されたら、その反応混合物を5°Cに冷却し、メタノールで停止した。添加が完了したら、その反応混合物を蒸発させて乾燥させ、表題化合物が赤色の粘着性の油として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた;1HNMRδ120130135440796838LCMSRt455分。調製例355クロロ6イソプロポキシピリジン3オール3クロロ2イソプロポキシ5ピリジンの酢酸水中における溶液に、0°Cにおいて過酢酸を添加し、その反応物を徐々に室温まで温めた。4時間後、その反応が完了しており、それをチオ硫酸ナトリウムの05M溶液で停止した。得られた黒みがかった溶液を蒸発させて乾燥させ、その残留物をシリカのプラグを通過させて、ベースラインのボロン酸塩類を除去した。濾液を蒸発させると淡黄色の粘着性の油が得られ、それは8の間違った位置異性体を含有していた。さらにカラムクロマトグラフィーを行った。適切な画分を蒸発させると淡黄色固体が得られ、それをヘプタンで摩砕処理し、吸引下で乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ138420725770LCMSRt215分MSmz186MH。調製例363クロロ2シクロプロピルピリジン3クロロ2ブロモピリジンおよび第三リン酸カリウムをトルエンおよび水中で懸濁した。その混合物を10分間超音波処理し、次いでシクロプロピルボロン酸、パラジウムジアセテートおよびトリシクロヘキシルホスフィンをその反応混合物に添加し、それを予熱したDrySyn登録商標中に窒素雰囲気下で100°Cにおいて2時間加熱した。次いでシクロプロピルボロン酸、パラジウムジアセテートおよびトリシクロヘキシルホスフィンをその反応混合物に添加し、その混合物を2時間撹拌した。次いでシクロプロピルボロン酸、パラジウムジアセテートおよびトリシクロヘキシルホスフィンをその反応混合物に添加し、その混合物をさらに2時間撹拌した。次いでその反応混合物を室温で16時間撹拌しておいた。その反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、arbocel登録商標のパッド上で、窒素の流れの下で濾過した。有機層を分離し、クエン酸の10水溶液、続いて塩酸水溶液で洗浄した。有機層を廃棄し、水層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を注意深く添加することにより再度塩基性化した。その生成物をtertブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせてクエン酸の10水溶液でもう1回洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が淡褐色の油として得られた;1HNMRδ094101240248713716778781833834LCMSRt227分MSmz154MH。調製例375クロロ6シクロプロピルピリジン3オール丸底フラスコにヘプタン中の3クロロ2シクロプロピルピリジン、ビスジボロンおよび44ジtertブチル22ジピリジルを入れた。その反応混合物を、15分間にわたる真空および窒素の間での6回のサイクルで処理した。次いでジμメタノラートジイリジウムシクロオクタ15ジエンを添加し、その反応物を窒素雰囲気下で室温において18時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させて乾燥させると、赤色の粘着性の油が得られた。得られた油をアセトン中で溶解させ、氷浴を用いて0°Cに冷却した。次いで水中のペルオキシ一硫酸カリウムをその混合物に滴加し、この温度で1時間撹拌した。次いでその反応物をtertブチルメチルエーテル中で希釈し、ブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中0~30EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた;1HNMRδ0810850860912262327197947951005。調製例383ブロモ4ベンゾニトリル5クロロ6シクロプロピルピリジン3オール、3ブロモ4フルオロベンゾニトリルおよび炭酸カリウムを、ジメチルスルホキシド中で懸濁した。その反応混合物を50°Cで5時間撹拌し、次いで水を添加し、その懸濁液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると表題化合物が透明な油として得られ、それを放置すると凝固した;1HNMRδ107250688734755794816LCMSrt380分MSmzMH34894。調製例3943ベンゾニトリル3ブロモ4ベンゾニトリル、2メトキシピリジン3イルボロン酸および炭酸セシウムをジオキサンおよび水中で懸濁した。その懸濁液を窒素で20分間脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加し、その反応混合物を75°Cで一夜加熱した。その溶液を真空中でその体積の4分の1まで濃縮し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が泡状物質として得られた;1HNMRδ104246386697727754761767808820LCMSrt375分MSmzMH37803。調製例4043ベンズアミド43ベンゾニトリルのジメチルスルホキシド中における溶液に、炭酸カリウム、続いて過酸化水素の30水溶液を添加した。その反応物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、その溶液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中3メタノールで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ102244382566601796725756779783807817LCMSrt312分MSmzMH39602。式Iの化合物がNav1.7またはSCN9Aチャンネルを遮断する能力を、以下で記述するアッセイを用いて測定した。細胞株の構築および維持ヒト胎児由来腎臓HEK細胞にhSCN9Aコンストラクトを、lipofectamine試薬Invitrogenを用いて、標準的な技法を用いて形質移入した。そのhSCN9Aコンストラクトを安定して発現する細胞を、G-418400μg/mlに対するそれらの耐性により同定した。クローンをホールセル電位固定技法を用いて発現に関してスクリーニングした。細胞培養hSCN9Aを安定して形質移入したHEK細胞を、10熱非働化ウシ胎児血清および400μg/mlG-418を補ったDMEM培地中で、10CO2の加湿した雰囲気を有する37°Cの培養器中で維持した。HTSに関して、細胞をトリプシン処理によりフラスコから回収し、適切なマルチウェルプレート典型的には96または384ウェル/プレート中に、まいて24時間以内にコンフルエンスが達成されるであろうように再度まいた。電気生理学的研究のため、細胞をその培養フラスコから短時間のトリプシン処理により取り外し、カバーガラス上に低密度で再度まいた。細胞を、典型的にはまいた後24~72時間以内に電気生理学実験のために用いた。電気生理学的記録hSCN9Aを発現するHEK細胞を収容するカバーガラスを倒立顕微鏡のステージの上の槽bathの中に置き、以下の組成の細胞外溶液で灌流したおおよそ1ml/分:138mMNaCl、2mMCaCl2、5.4mMKCl、1mMMgCl2、10mMグルコース、および10mMHEPES、pH7.4NaOHによる。ピペットを以下の組成の細胞内溶液で満たし:135mMCsF、5mMCsCl、2mMMgCl2、10mMEGTA、10mMHEPES、pH7.3NaOHによる、それは1~2メガオームの抵抗を有していた。その細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ300mOsm/kgおよび295mOsm/kgであった。全ての記録は、室温22~24°CにおいてAXOPATCH200B増幅器およびPCLAMPソフトウェアAxonInstruments,カリフォルニア州バーリンガムを用いてなされた。HEK細胞におけるhSCN9Aの電流を、パッチクランプ技法のホールセル構成を用いて測定した。補償されていない直列抵抗は典型的には2~5メガオームであり、85より大きい直列抵抗補償がルーチン的に達成された。結果として、電圧の誤差は無視することができ、補正は適用されなかった。電流の記録は20~50KHzにおいて得られ、5~10KHzにおいて濾波されたfiltered。hSCN9Aを安定して形質移入したHEK細胞を、ホフマンコントラストオプティクスHoffmancontrastoptics下で観察し、対照または化合物を含有する細胞外溶液のどちらかを放出する流管flowpipesのアレイの前に配置した。全ての化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させて10mMのストック溶液を作り、次いでそれを細胞外溶液中に希釈して望まれる終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの終濃度0.3未満のジメチルスルホキシドは、hSCN9Aナトリウム電流に対して有意な影響を有しないことが分かった。不活性化の電圧依存性を、負の保持電位から一連の脱分極プレパルス10mVの増加で8秒の長さを適用することにより決定した。次いでその電位を即座に0mVへと動かし、ナトリウム電流の大きさを評価した。0mVで誘発された電流をプレパルス電位の関数としてプロットし、チャンネルの50が不活性化される電圧不活性化の中点またはV1/2の推定を可能にした。化合物を、hSCN9Aナトリウムチャンネルを阻害するそれらの能力に関して、そのチャンネルを0mVへの20ミリ秒の電圧ステップ、続いて実験的に決定されたV1/2への8秒間の条件付けプレパルスで活性化することにより試験した。化合物の作用阻害を、試験化合物の適用の前および後の電流振幅の差により決定した。比較を容易にするために、単一点の電気生理学データから、以下の等式:試験濃度,uM×100-阻害/阻害により、推定されるIC-50EIC50の値を計算した。20未満の阻害値および80より大きい阻害値は、この計算から除外された。電気生理学的アッセイはPatchXpress7000ハードウェアおよび関連ソフトウェアMolecularDevicesCorpを用いて実施された。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上記で記述した一般に行われるホールセル電圧固定実験で用いられるアッセイ緩衝液および溶液と同一であった。hSCN9A細胞を上記のように50~80コンフルエントまで増殖させ、トリプシン処理により回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞外緩衝液中で1×106細胞/mlの濃度で再懸濁した。細胞の分配および試験化合物の適用には、PatchXpressに搭載された液体取扱い設備を用いた。不活性化の電圧の中間点の決定は、一般に行われるホールセル記録に関して記述されている通りであった。次いで細胞を実験的に決定されたV1/2に電圧固定し、0mVへの20ミリ秒の電圧ステップにより電流を活性化した。電気生理学的アッセイはまた、IonworksQuattro自動化電気生理学プラットフォームMolecularDevicesCorpを用いて実施された。細胞内溶液および細胞外溶液は、上記で記述したものに以下の変更を加えたものであった:細胞内溶液に120μg/mlのアンホテリシンを添加して膜に穿孔処理し、細胞への電気的アクセスを可能にした。hSCN9A細胞をPatchXpressに関する増殖および回収と同様に増殖させて回収し、細胞を細胞外溶液中で1×106細胞/mlの濃度で再懸濁した。細胞の分配と試験化合物の適用には、IonworksQuattroに搭載された液体取扱い設備を用いた。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップからなる電圧プロトコルを適用し、遮断されていないナトリウムチャネルに関する不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間を続け、これに試験脱分極電圧ステップを続けて、試験化合物による阻害の大きさを評価した。化合物の作用を、化合物添加前の走査と化合物添加後の走査の間の電流振幅の差に基づいて決定した。実施例の化合物を上記で記述したアッセイで試験して、以下の表に明記したNav1.7EIC50μM値を有することが分かった。全てのデータは、別途明確に記載しない限りPatchXpressアッセイに由来する。式Iの化合物のNav1.5またはSCN5Aチャンネルを遮断する能力も、SCN9A遺伝子をSCN5A遺伝子で置き換えること以外は上記で記述したアッセイに類似したアッセイを用いて測定することができる。全ての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖に関する条件を含めて同じままである。推定されるIC50は、Nav1.5を半分不活性化する点において決定される。これらの結果をNav1.7チャンネルにおけるEIC50値と比較して、所与の化合物のNav1.7対Nav1.5に関する選択性を決定することができる。"