"式19式中、Ra1及びRa2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Ra1及びRa2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Xは、脱離基又はHである。ただし、XがHの場合、Ra1及びRa2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物。Xが、ハロゲン、スルホニルオキシ基、低級アルキルスルファニル、及び低級アルカンスルホニルからなる群より選択される脱離基、又はHである、請求項1に記載の化合物。Xが、ハロゲン又はHである、請求項2に記載の化合物。Xが、Cl又はHであり、Ra1及びRa2がいずれもメチルである、請求項3に記載の化合物。式20式中、Rb1及びRb2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Rb1及びRb2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Yは、ニトロ基又はアミノ基である。ただし、Rb1及びRb2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物。Rb1及びRb2がいずれもメチルである、請求項5に記載の化合物。式3式中のMeは、メチル基を示す。の化合物に1-メチルピペラジンを作用させて還元的アミノ化反応に付すことを特徴とする、式1式中のMeは、メチル基を示す。の化合物の製造方法。請求項7に記載の製造方法であって、式3の化合物が、式4式中、R1及びR2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物を脱ケタール化反応に付すことを特徴とする製造方法により製造された式3の化合物である製造方法。請求項8に記載の製造方法であって、式4の化合物が、式21式中、Rb1及びRb2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Rb1及びRb2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。ただし、Rb1及びRb2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物である製造方法。式5式中、R1及びR2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Lvは、脱離基である。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物を水素添加反応に付すことを特徴とする、式4の化合物の製造方法。請求項8に記載の製造方法であって、式4の化合物が、請求項10に記載の製造方法により製造された式4の化合物である製造方法。式7式中、Lvは、それぞれ同一又は異なって、脱離基である。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物に式6式中、R1及びR2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物を作用させて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする、式5の化合物の製造方法。請求項11に記載の製造方法であって、式5の化合物が、請求項12に記載の製造方法により製造された式5の化合物である製造方法。請求項12に記載の製造方法であって、式7の化合物が、式9式中、Lvは、それぞれ同一又は異なって、脱離基である。の化合物に2-イソプロピルスルホニルアニリンを作用させて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする製造方法により製造された式7の化合物である製造方法。請求項13に記載の製造方法であって、式7の化合物が、式9の化合物に2-イソプロピルスルホニルアニリンを作用させて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする製造方法により製造された式7の化合物である製造方法。請求項15に記載の製造方法であって、式6の化合物が、式22式中、Rb1及びRb2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Rb1及びRb2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。ただし、Rb1及びRb2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物である製造方法。請求項16に記載の製造方法であって、式22の化合物が、式12式中、Lgは、脱離基を示す。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物に式23式中、Rb1及びRb2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Rb1及びRb2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。ただし、Rb1及びRb2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。の化合物を作用させて芳香族求核置換反応に付した後、水素添加反応に付すことを特徴とする製造方法により製造された式22の化合物である製造方法。本発明は、高収率かつ低コストであり、医薬品としての工業的生産に好適である、式1の化合物の製造方法、及びその製造方法において有用な合成中間体を提供することを目的とする。本発明者等は、式1の化合物の工業的な製造方法に関して鋭意検討した結果、所定の原料及び合成中間体を用いることによって、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要な工程や、変異原性を示すメシル酸エステルが生成されうる工程を含まず、さらに、通算収率が大きく改善して高収率かつ低コストであり、医薬品としての工業的生産に好適な方法で、式1の化合物を製造することができることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明によって、以下の式1の化合物の製造方法及びその合成中間体が提供される。1式19式中、Ra1及びRa2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Ra1及びRa2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Xは、脱離基又はHである。ただし、XがHの場合、Ra1及びRa2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物。2Xが、ハロゲン、スルホニルオキシ基、低級アルキルスルファニル、及び低級アルカンスルホニルからなる群より選択される脱離基、又はHである、1に記載の化合物。3Xが、ハロゲン又はHである、2に記載の化合物。4Xが、Cl又はHであり、Ra1及びRa2がいずれもメチルである、3に記載の化合物。5式20式中、Rb1及びRb2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Rb1及びRb2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Yは、ニトロ基又はアミノ基である。ただし、Rb1及びRb2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物。6Rb1及びRb2がいずれもメチルである、5に記載の化合物。7式3式中のMeは、メチル基を示す。の化合物に1-メチルピペラジンを作用させて還元的アミノ化反応に付すことを特徴とする、式1式中のMeは、メチル基を示す。の化合物の製造方法。87に記載の製造方法であって、式3の化合物が、式4式中、R1及びR2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物を脱ケタール化反応に付すことを特徴とする製造方法により製造された式3の化合物である製造方法。98に記載の製造方法であって、式4の化合物が、式21式中、Rb1及びRb2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Rb1及びRb2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。ただし、Rb1及びRb2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物である製造方法。10式5式中、R1及びR2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Lvは、脱離基である。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物を水素添加反応に付すことを特徴とする、式4の化合物の製造方法。118に記載の製造方法であって、式4の化合物が、10に記載の製造方法により製造された式4の化合物である製造方法。12式7式中、Lvは、それぞれ同一又は異なって、脱離基である。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物に式6式中、R1及びR2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物を作用させて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする、式5の化合物の製造方法。1311に記載の製造方法であって、式5の化合物が、12に記載の製造方法により製造された式5の化合物である製造方法。1412に記載の製造方法であって、式7の化合物が、式9式中、Lvは、それぞれ同一又は異なって、脱離基である。の化合物に2-イソプロピルスルホニルアニリンを作用させて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする製造方法により製造された式7の化合物である製造方法。1513に記載の製造方法であって、式7の化合物が、式9の化合物に2-イソプロピルスルホニルアニリンを作用させて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする製造方法により製造された式7の化合物である製造方法。1615に記載の製造方法であって、式6の化合物が、式22式中、Rb1及びRb2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Rb1及びRb2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。ただし、Rb1及びRb2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物である製造方法。1716に記載の製造方法であって、式22の化合物が、式12式中、Lgは、脱離基を示す。なお、式中のMeは、メチル基を示す。の化合物に式23式中、Rb1及びRb2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Rb1及びRb2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。ただし、Rb1及びRb2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。の化合物を作用させて芳香族求核置換反応に付した後、水素添加反応に付すことを特徴とする製造方法により製造された式22の化合物である製造方法。なお、本発明には、本発明化合物の塩、及びそれらを用いた製造方法も包含される。かかる塩のある態様としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。また、本発明には、本発明化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、結晶多形の物質、並びにそれらを用いた製造方法も包含する。さらに、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物、及びそれらを用いた製造方法も包含する。さらに、反応式IIの化合物の中には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、反応式IIの化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、或いはそれらの混合物、及びそれらを用いた製造方法も包含する。本発明によって、高収率かつ低コストであり、医薬品としての工業的生産に好適である、式1の化合物の製造方法、及びその製造方法において有用な合成中間体が提供される。以下、本発明を詳細に説明する。本明細書中、ハロゲンとは、F、Cl、Br、及びIである。低級アルキルとは、直鎖又は分枝状の炭素数1乃至6のアルキルであり、例えばメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、nヘキシル等であり、別の態様としては直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキルであり、さらに別の態様としてはメチル、エチル、nプロピル、イソプロピルであり、さらに別の態様としてはメチルである。低級アルキレンとは、直鎖又は分枝状の炭素数1乃至6のアルキレンであり、例えばメチレン、エチレン若しくは、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、12ジメチルエチレン、1122テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、直鎖又は分枝状の炭素数1乃至4のアルキレンであり、さらに別の態様としては、ジメチレン、トリメチレンであり、さらに別の態様としては、ジメチレンである。本発明の式1の化合物の製造方法第1工程~第7工程を反応式IIに示し、以下、各工程のある態様を、第1工程~第7工程の順に具体的に説明する。第1工程反応式IIにおいて、Lg及びLvは、脱離基であり、R1及びR2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示すか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよい。以下同様。本工程は、脱離基Lgを有する式12の化合物に、ピペリジン誘導体である式11の化合物を作用させて芳香族求核置換反応に付し、式10の化合物を製造する工程である。ここで、脱離基Lgの例としては、ハロゲンや、メタンスルホニルオキシ、pトルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基、或いは、メタンスルファニル、エタンスルファニル、nプロパンスルファニル等の低級アルキルスルファニルや、メタンスルホニル、エタンスルホニル、nプロパンスルホニル等の低級アルカンスルホニルが挙げられるが、ある態様としてはハロゲンであり、別の態様としてはF又はClであり、さらに別の態様としてはFである。本工程の反応は、式12の化合物と式11の化合物とを等量若しくは一方を過剰量、ある態様としては、式12の化合物に対して、およそ1等量、例えば095~120等量の式11の化合物を用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、ある態様としては0°C~80°C、別の態様としては0°C~40°Cにおいて、通常01時間~5日間撹拌して行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、12ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2プロパノール等のアルコール類、アセトン、2-ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプルピル等のエステル類、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、13ジメチル2イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられるが、ある態様としては、NNジメチルホルムアミドを使用して行う。トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミン、Nメチルモルホリン、リチウムジイソプロピルアミド、nブチルリチウム、18ジアザビシクロ540ウンデカ7エン若しくは15ジアザビシクロ430ノナ5エン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下、ある態様としては、18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンの存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。文献SRSandler及びWKaro著、OrganicFunctionalGroupPreparations、第2版、第1巻、AcademicPressInc、1991年日本化学会編実験化学講座14巻第2工程本工程は、ニトロ基を有する式10の化合物を水素添加反応に付し、還元して、アミノ基を有する式6の化合物を製造する工程である。本工程の反応は、常圧から50気圧の水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、式10の化合物を金属触媒存在下で、通常1時間~5日間撹拌して行われる。この反応は、通常、冷却下から加熱下、ある態様としては0°C~40°Cで行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられるが、ある態様としては、テトラヒドロフランを使用して行う。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、クロロトリストリフェニルホスフィンロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられるが、ある態様としては、パラジウム炭素や、白金板、酸化白金等の白金触媒、別の態様としては、パラジウム炭素を用いて行う。水素ガスの代わりに、式10の化合物に対して、等量若しくは過剰量のギ酸、ギ酸アンモニウム若しくはギ酸カリウム等を水素源として用いることもできる。文献MHudlicky著、ReductionsinOrganicChemistry2nded、ACS、1996年、日本化学会編実験化学講座19巻第3工程本工程は、脱離基Lvを有する式9の化合物に、アニリン誘導体である式8の化合物2-イソプロピルスルホニルアニリンを作用させて芳香族求核置換反応に付し、式7の化合物を製造する工程である。ここで、脱離基Lvの例としては、同一又は異なって、ハロゲンや、メタンスルホニルオキシ、pトルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基、あるいは、低級アルキルスルファニルや低級アルカンスルホニルが挙げられるが、ある態様としてはハロゲンであり、別の態様としてはF又はClであり、さらに別の態様としてはいずれもClである。本工程の反応は、式9の化合物と式8の化合物とを等量若しくは一方を過剰量、ある態様としては、式9の化合物に対して、およそ1等量、例えば09~12等量の式8の化合物を用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、ある態様としては0°C~80°C、別の態様としては0°C~40°Cにおいて、通常01時間~5日間撹拌して行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、12ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2プロパノール等のアルコール類、アセトン、2-ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプルピル等のエステル類、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、13ジメチル2イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられるが、ある態様としては、アセトンを使用して行う。トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミン、Nメチルモルホリン、リチウムジイソプロピルアミド、nブチルリチウム、18ジアザビシクロ540ウンデカ7エン若しくは15ジアザビシクロ430ノナ5エン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下、ある態様としては、炭酸水素ナトリウムの存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、上記のような塩基の存在下で反応を行なった場合、原料化合物の性質等によっては、例えば、原料化合物が分解する等、望む反応が進行しない、若しくは進行しにくい場合がある。その場合には、塩酸や臭化水素酸等の鉱酸、酢酸、プロピオン酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸、メタンスルホン酸やpトルエンスルホン酸等のスルホン酸類の存在下で反応を行なうのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合もある。第4工程本工程は、脱離基Lvを有する式7の化合物に、アニリン誘導体である式6の化合物を作用させて芳香族求核置換反応に付し、式5の化合物を製造する工程である。ここで、脱離基Lvの例としては、同一又は異なって、ハロゲンや、メタンスルホニルオキシ、pトルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基、あるいは、低級アルキルスルファニルや低級アルカンスルホニルが挙げられるが、ある態様としてはハロゲンであり、別の態様としてはF又はClであり、さらに別の態様としてはいずれもClである。本工程の反応は、式7の化合物と式6の化合物とを等量若しくは一方を過剰量、ある態様としては、式7の化合物に対して、およそ1等量、例えば095~120等量の式6の化合物を用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、ある態様としては0°C~80°C、別の態様としては0°C~40°Cにおいて、通常01時間~5日間撹拌して行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、12ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2プロパノール等のアルコール類、アセトン、2-ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプルピル等のエステル類、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、13ジメチル2イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられるが、ある態様としては、テトラヒドロフランを使用して行う。トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミン、Nメチルモルホリン、リチウムジイソプロピルアミド、nブチルリチウム、18ジアザビシクロ540ウンデカ7エン若しくは15ジアザビシクロ430ノナ5エン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下、ある態様としては、NNジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。なお、本工程は、本工程に続く工程である、後述の第5工程及び第6工程と併せて、連続反応の工程とするのが、収率の面で有利な場合がある。第5工程本工程は、脱離基Lvを有する式5の化合物を水素添加反応に付し、還元して、脱離基Lvを除去し、式4の化合物を製造する工程である。ここで、脱離基Lvの例としては、ハロゲンや、メタンスルホニルオキシ、pトルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基、あるいは、低級アルキルスルファニルや低級アルカンスルホニルが挙げられるが、ある態様としてはハロゲンであり、別の態様としてはF又はClであり、さらに別の態様としてはClである。本工程の反応は、常圧から50気圧の水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、式5の化合物を金属触媒存在下で、通常1時間~5日間撹拌して行われる。この反応は、通常、冷却下から加熱下、ある態様としては0°C~40°Cで行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられるが、ある態様としては、テトラヒドロフランを使用して行う。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、クロロトリストリフェニルホスフィンロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられるが、ある態様としては、パラジウム炭素や、白金板、酸化白金等の白金触媒、別の態様としては、パラジウム炭素を用いて行う。水素ガスの代わりに、式5の化合物に対して、等量若しくは過剰量のギ酸、ギ酸アンモニウム若しくはギ酸カリウム等を水素源として用いることもできる。また、トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミン若しくはNメチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。なお、本工程は、本工程に続く工程である、後述の第6工程と併せて、連続反応の工程とするのが、収率の面で有利な場合がある。第6工程本工程は、ケタール基を有する式4の化合物を脱ケタール化反応に付し、ケトン基を有する式3の化合物を製造する工程である。本工程の反応は、グリーン及びウッツ著、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileySonsInc、1999年を参照して実施することができるが、例えば、含水溶媒中、室温から加熱還流下、式4の化合物を酸性条件下で加水分解反応に付して行われる。なお、反応式IIにおけるR1及びR2が、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルである態様、例えば、いずれもメチルである態様が、本工程の反応を円滑に進行させる上で、有利な場合がある。第7工程本工程は、ケトン基を有する式3の化合物に、ピラジン誘導体である式2の化合物1-メチルピペラジンを作用させて還元的アミノ化反応に付し、式1の化合物を製造する工程である。本工程の反応は、式3の化合物と式2の化合物とを等量若しくは一方を過剰量、ある態様としては、式3の化合物に対して、およそ2等量、例えば18~22等量の式2の化合物を用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、ある態様としては、式3の化合物に対して、およそ2等量、例えば18~22等量の還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、45°Cから加熱還流下、好ましくは0°C~室温において、通常01時間~5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、及びこれらの混合物が挙げられるが、ある態様としては、トルエンを使用して行う。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられるが、ある態様としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行う。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウムIVイソプロポキシド錯体等の酸存在下、ある態様としては、酢酸存在下、別の態様としては、36~44等量の酢酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、式3の化合物と式2の化合物との縮合によりイミンが生成し、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、このイミン中間体の還元反応により式1の化合物を得ることができる。また、前記還元剤での処理の代わりに、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応は、常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行われ、還元触媒としては、第2工程や第5工程で挙げた金属触媒等が好適に用いられるが、ある態様としては、パラジウム炭素や、白金板、酸化白金等の白金触媒、別の態様としては、パラジウム炭素を用いて行われる。また、ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、2プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられるが、ある態様としては、テトラヒドロフランを使用して行う。水素ガスの代わりに、ギ酸、ギ酸アンモニウム若しくはギ酸カリウム等を水素源として用いることもできる。なお、本工程は、前記還元触媒を用いて反応を行うのが、副反応の抑制や収率の面で有利な場合がある。文献ARKatritzky及びRJKTaylor著、ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsII、第2巻、ElsevierPergamon、2005年日本化学会編実験化学講座14巻反応式IIにおける各化合物は、遊離化合物、その塩例えば、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。反応式IIにおける各化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。なお、反応式IIにおけるR1及びR2のある態様としては、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよくただし、R1及びR2が一体となって、ジメチレンを形成することはない、別の態様としては、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであり、さらに別の態様としては、いずれもメチルである。また、反応式IIの第4工程及び第5工程において得られる式5の化合物及び式4の化合物をまとめて、式24の化合物で表す。式中、R1及びR2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Xは、脱離基又はHである。式24の化合物のある態様としては、式19の化合物である。式中、Ra1及びRa2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Ra1及びRa2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Xは、脱離基又はHである。ただし、XがHの場合、Ra1及びRa2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。式19の化合物のある態様としては、1Ra1及びRa2が、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルである化合物、別の態様としては、2Ra1及びRa2が、いずれもメチルである化合物、さらに別の態様としては、3Xが、ハロゲン、スルホニルオキシ基、低級アルキルスルファニル、及び低級アルカンスルホニルからなる群より選択される脱離基、又はHである化合物、さらに別の態様としては、4Xが、ハロゲン又はHである化合物、さらに別の態様としては、5Xが、Cl又はHである化合物、さらに別の態様としては、6上記3、4、又は5であり、かつ、上記1又は2である化合物、さらに別の態様としては、7Xが、Cl又はHであり、かつ、Ra1及びRa2が、いずれもメチルである化合物である。また、反応式IIの第1工程及び第2工程において得られる式10の化合物及び式6の化合物をまとめて、式25の化合物で表す。式中、R1及びR2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、R1及びR2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Yは、ニトロ基又はアミノ基である。式25の化合物のある態様としては、式20の化合物である。式中、Rb1及びRb2は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルであるか、或いは、Rb1及びRb2が一体となって、低級アルキレンを形成してもよく、Yは、ニトロ基又はアミノ基である。ただし、Rb1及びRb2が一体となって、ジメチレンを形成することはない。式20の化合物のある態様としては、Rb1及びRb2が、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルである化合物、別の態様としては、Ra1及びRa2が、いずれもメチルである化合物である。次に、反応式Iで示された式1の化合物の公知の製造方法を参考例として、以下に具体的に示す。なお、本明細書中、1HNMRとは重クロロホルム中の1HNMRにおけるピークのδを示し、1HNMRとはジメチルスルホキシドd6中の1HNMRにおけるピークのδを示し、EIとはEIMSMを示し、ESIとはESIMSMHを示し、ESIとはESIMSMHを示す。なお、343Kとの記載がある場合は、343K70°Cでの測定結果であることを示す。参考例第1工程1ピペリジン4オン式17の化合物の合成4フルオロ2メトキシ1ニトロベンゼン、炭酸カリウム及びNNジメチルホルムアミドの混合液に、4ピペリドン一水和物塩酸塩を加え、70°Cで一夜撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、1ピペリジン4オンを黄土色固体として得た。1HNMR258270376384398634645804上記の機器データは、本工程と同様の反応によって得られた1ピペリジン4オンのデータを示した。第2工程11ピペリジン4イル4メチルピペラジン式16の化合物の合成1ピペリジン4オン及び12ジクロロエタンの混合液に、Nメチルピペラジンを加え30分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムを加え、室温で一夜撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで2回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水30:1:0115:1:01で精製後、ヘキサンで洗浄して11ピペリジン4イル4メチルピペラジンを黄色固体として得た。1HNMR155170187204231238277289305383406631642799第3工程2メトキシ44ピペリジン1イルアニリン式13の化合物の合成11ピペリジン4イル4メチルピペラジン及びエタノールの混合液に5パラジウム炭素600mgを加え、常圧水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。セライトで濾過した後、溶媒を減圧留去して、2メトキシ44ピペリジン1イルアニリンを薄紫色固体として得た。1HNMR164180187199226280336363383642652664EI304第4工程4クロロN2フェニル135トリアジン2アミン式14の化合物の合成24ジクロロ135トリアジンとテトラヒドロフランの混合液に、2アニリンとNNジイソプロピルエチルアミンとTHFの混合液を滴下し、室温で14時間攪拌した。その後、24ジクロロ135トリアジンとNNジイソプロピルエチルアミンを追加し、さらに室温で三日間攪拌した。この反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを加え、析出した副生成物である固体をろ別した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製とジエチルエーテルでの洗浄を行い、4クロロN2フェニル135トリアジン2アミンを得た。1HNMR1143453577527607807877897978641017第4工程別法4クロロN2フェニル135トリアジン2アミン式14の化合物の合成24ジクロロ135トリアジンとテトラヒドロフランの混合液に、2アニリンとNNジイソプロピルエチルアミンとテトラヒドロフランの混合液を滴下し、室温で3日間攪拌した。この反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4クロロN2フェニル135トリアジン2アミンを得た。1HNMR132316328730736768755790795850861988ESI313第5工程N2メトキシ44ピペリジン1イルフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン式1の化合物の合成2メトキシ44ピペリジン1イルアニリン及びエタノールの混合液に、メタンスルホン酸を加え、室温で15分間撹拌した後に4クロロN2フェニル135トリアジン2アミンを加え、100°Cで5時間撹拌した。この反応混合物を放冷後、ジエチルエーテルを加え析出した固体を濾取した。得られた固体を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH8とした後に、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水100:1:020:1:01で精製後、エタノールで洗浄して、N2メトキシ44ピペリジン1イルフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミンを淡ベージュ色固体として得た。1HNMR131159178190201224280319332365375388650659718730753770788810837853929次に、本発明の反応式IIで示された式1の化合物の製造方法について、以下に実施例を挙げて具体的に説明する。なお、本発明がこれら実施例に限定されることはなく、また、当業者であれば、本発明の趣旨に反しない範囲内での、当業者に自明である方法によって、適宜、修飾及び変更が出来るものであり、当然のことながら、これらも本発明に含まれる。また、出発原料である各化合物は、当業者に自明である方法によって製造できる。実施例第1工程44ジメトキシ1ピペリジンR1及びR2がいずれもメチルである、式10の化合物の合成44ジメトキシピペリジン一塩酸塩359gとNNジメチルホルムアミド75mLを混合し、この混合溶液に18ジアザビシクロ540ウンデカ7エン575mLを加えた。ここに別途調製した5フルオロ2ニトロアニソール300gとNNジメチルホルムアミド30mLを室温で加えて5時間撹拌した。この反応混合物に室温で水120mLを加え、4時間半撹拌した後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をNNジメチルホルムアミドと水の混合溶液1:160mL、水60mL、さらに水60mLの順で洗浄した後、減圧下40°Cで乾燥して、44ジメトキシ1ピペリジン499g、収率961を結晶として得た。1HNMR172180314344350391652660788ESI297第2工程42メトキシアニリンR1及びR2がいずれもメチルである、式6の化合物の合成44ジメトキシ1ピペリジン450gとテトラヒドロフラン225mLを混合し、この混合溶液に5パラジウム炭素約50wet品、45gを室温で加え、水素雰囲気下24821x105Pa、室温で5時間半撹拌した。その後、パラジウム炭素を濾去し、テトラヒドロフラン90mLで洗浄した後、濾液を全量が約90mLになるまで減圧濃縮してスラリーを得た。このスラリーを40°Cにて1時間撹拌した後,nヘプタン135mLを加え、40°Cで1時間撹拌した後、0°Cまで冷却し、nヘプタン405mLを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をテトラヒドロフラン9mLとnヘプタン54mLの混合溶液で洗浄し、減圧下40°Cで乾燥して、42メトキシアニリン379g、収率937を結晶として得た。1HNMR172180290297311373421630646656ESI267第3工程46ジクロロN2フェニル135トリアジン2アミンLvがいずれもClである、式7の化合物の合成シアヌル酸クロリド250g、炭酸水素ナトリウム137g、2アニリン297gとアセトン200mLを混合し、室温で25時間撹拌した。この反応混合物に水200mLを室温で加えた後、19時間撹拌して、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をアセトンと水の混合溶液1:1100mLで洗浄後、減圧下40°Cで乾燥して、46ジクロロN2フェニル135トリアジン2アミン451g、収率958を結晶として得た。1HNMR1323227377747938441002ESI345347第4工程6クロロN42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミンLvがClであり、R1及びR2がいずれもメチルである、式5の化合物の合成46ジクロロN2フェニル135トリアジン2アミン400gとテトラヒドロフラン400mLを混合し、この混合溶液に42メトキシアニリン322g、NNジイソプロピルエチルアミン1638gを室温で加えて4時間撹拌した。その後、酢酸イソプロピル40mL、次いで炭酸カリウム20gと水40mLの混合溶液を加えて抽出した。得られた有機層を全量が約200mLになるまで減圧濃縮し、種晶として、6クロロN42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミンの結晶4mgを接種し、約15分間撹拌してスラリーを得た。このスラリーにnヘプタン200mLを加え、0°Cまで冷却して18時間撹拌し析出した結晶を濾取した。得られた結晶をテトラヒドロフラン40mLとnヘプタン40mLの混合溶液で洗浄した後、減圧下40°Cで乾燥して、6クロロN42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン614g、収率924を結晶として得た。1HNMR130188192318326323387653721723762788805848941ESI575577第4工程の別法種晶を使用しない例6クロロN42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミンLvがClであり、R1及びR2がいずれもメチルである、式5の化合物の合成46ジクロロN2フェニル135トリアジン2アミン230gとテトラヒドロフラン230mLを混合し、この混合溶液に42メトキシアニリン185g、NNジイソプロピルエチルアミン127mLを室温で加えて2時間撹拌した。その後、酢酸イソプロピル575mL、次いで炭酸カリウム575gと水115mLの混合溶液を加えて抽出した。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン50mLを加え撹拌してスラリーを得た。このスラリーにテトラヒドロフラン75mL及びnヘプタン75mLを加えて40°Cで1時間撹拌した後、0°Cまで冷却し、さらに18時間撹拌した。その後、nヘプタン50mLを加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をテトラヒドロフランとnヘプタンの混合溶液5:724mLで洗浄した後、減圧下40°Cで乾燥して、6クロロN42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン306g、収率800を結晶として得た。1HNMR130188192318326323387653721723762788805848941ESI575577第5工程N42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミンR1及びR2がいずれもメチルである、式4の化合物の合成6クロロN42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン50g、テトラヒドロフラン45mL、2プロパノール5mL,10パラジウム炭素約50wet品、10gを混合し、この混合溶液にNNジイソプロピルエチルアミン181mLを加えて、水素雰囲気下24821x105Pa、40°Cで5時間半撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、テトラヒドロフラン10mLで洗浄し、10食塩水20mLを加え抽出した。得られた有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン10mL、ジイソプロピルエーテル40mLを加え、30分間撹拌し石種した結晶を濾取した。得られた結晶をジイソプロピルエーテル20mLで洗浄し、減圧下40°Cで乾燥して、N42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン431g、収率916を結晶として得た。1HNMR117180315321377650662725728734758777779828849863925ESI543第6工程13メトキシ4アニリノ135トリアジン2イルアミノフェニルピペリジン4オン式3の化合物の合成N42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン40g、テトラヒドロフラン36mL、2プロパノール4mLを含む溶液に35塩酸144gと水4mLの混合溶液を加えて、室温で17時間半撹拌した。この反応混合物に、炭酸カリウム24gと水4mLの混合溶液を加えて、抽出した。得られた有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン12mL、水4mLを加えて30分間撹拌した後、水28mLを加えて1時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をアセトン8mLとテトラヒドロフラン3mLの混合溶液で洗浄し、減圧下40°Cで乾燥して、13メトキシ4アニリノ135トリアジン2イルアミノフェニルピペリジン4オン342g、収率992を結晶として得た。1HNMR117246250340361379657670725729738761777780828850866925ESI497第5工程及び第6工程連続工程13メトキシ4アニリノ135トリアジン2イルアミノフェニルピペリジン4オン式3の化合物の合成6クロロN42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン600g、テトラヒドロフラン540mL、10パラジウム炭素約50wet品、40gを混合し、この混合溶液にNNジイソプロピルエチルアミン537g及び2プロパノール60mLを加えて、水素雰囲気下24131x105Pa、40°Cで7時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、テトラヒドロフラン120mLで洗浄して、得られた濾液に活性炭120gを加え、室温で一晩撹拌した。その後、活性炭を濾去し、テトラヒドロフラン120mLで洗浄して、N42メトキシフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミンを含む溶液を得た。この溶液に、35塩酸217gと水120mLの混合溶液を加えて、室温で21時間半撹拌した。この反応混合物に、炭酸カリウム359gと水120mLの混合溶液を加えて、抽出した。得られた有機層に活性炭120gを加え、16時間撹拌した後、濾過して、活性炭をテトラヒドロフラン120mLで洗浄した。得られた濾液を全量が約120mLになるまで減圧濃縮した。得られた混合物にアセトン180mLを加えた後、種晶として、13メトキシ4アニリノ135トリアジン2イルアミノフェニルピペリジン4オンの結晶60mgを接種して1時間撹拌した後、水480mLを加えて20時間撹拌して、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をアセトン36mLとテトラヒドロフラン96mLの混合溶液で洗浄し、減圧下40°Cで乾燥して、13メトキシ4アニリノ135トリアジン2イルアミノフェニルピペリジン4オン457g、収率885連続2工程での収率を結晶として得た。1HNMR117246250340361379657670725729738761777780828850866925ESI497第7工程N2メトキシ44ピペリジン1イルフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン式1の化合物の合成13メトキシ4アニリノ135トリアジン2イルアミノフェニルピペリジン4オン300g、メチルピペラジン121g、トルエン300mL、及び酢酸1451gを混合し、室温で1時間撹拌した。この混合溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム256gを加えて、室温で18時間撹拌した。この反応混合物に、水90mL及びメタノール30mLを加え、抽出して、有機層及び水層1を得た。この有機層に、水30mLを加え再抽出して、水層2を得た。水層1及び水層2を混合した後、酢酸イソプロピル300mLを加えて抽出した。得られた水層にメタノール330mL、及び水酸化ナトリウム1208gと水60mLの混合溶液を加え、種晶として、N2メトキシ44ピペリジン1イルフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミンの結晶40mgを接種し、室温で17時間撹拌した後、水330mLを加えて、さらに室温で2時間半撹拌して、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール60mLと水60mLの混合溶液で洗浄した後、減圧下40°Cで乾燥して、N2メトキシ44ピペリジン1イルフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン280g、収率798を結晶として得た。1HNMR131159178190201224280230319332365375388650659718730753770788810837853929ESI581第7工程の別法1種晶を使用しない例N2メトキシ44ピペリジン1イルフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン式1の化合物の合成13メトキシ4アニリノ135トリアジン2イルアミノフェニルピペリジン4オン50g、メチルピペラジン202g、トルエン50mL、及び酢酸15mLを混合し、室温で1時間撹拌した。この混合溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム472gを加えて、室温で18時間撹拌した。この反応混合物に、水15mL及びメタノール5mLを加え、抽出して、有機層及び水層1を得た。この有機層に、水5mLを加え再抽出して、水層2を得た。水層1及び水層2を混合した後、酢酸イソプロピル50mLを加えて抽出した。得られた水層にメタノール55mL、及び水酸化ナトリウム20gと水10mLの混合溶液を加え、室温で62時間撹拌した後、水55mLを加えて、さらに室温で2時間撹拌して、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール5mLと水5mLの混合溶液で洗浄した後、減圧下40°Cで乾燥して、N2メトキシ44ピペリジン1イルフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン456g、収率780を結晶として得た。1HNMR131159178190201224280230319332365375388650659718730753770788810837853929ESI581第7工程の別法2還元触媒を使用した例N2メトキシ44ピペリジン1イルフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン式1の化合物の合成13メトキシ4アニリノ135トリアジン2イルアミノフェニルピペリジン4オン50g、テトラヒドロフラン30mL、メチルピペラジン181g、10パラジウム炭素約50wet品、08gを混合し、水素雰囲気下24821x105Pa、40°Cで7時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、テトラヒドロフラン10mLで洗浄して、得られた濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣に2ブタノン9mLを加え、60°Cで30分間撹拌した後、徐冷し、30°Cでnヘプタン9mLを加え、室温で19時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を2ブタノン1mLとnヘプタン1mLの混液で洗浄した後、減圧下40°Cで乾燥して、N2メトキシ44ピペリジン1イルフェニルN2フェニル135トリアジン24ジアミン309g、収率880を結晶として得た。1HNMR131159178190201224280230319332365375388650659718730753770788810837853929ESI581以下に本発明の効果を示す。実施例における本発明の製造方法の収率は、以下の表1に示すとおりである。なお、第4工程~第7工程については、本明細書中に複数の実施例を記載しているため、表1では、これら複数の実施例のうち、反応スケールの大きい例での収率を採用して表記した。一方、参考例における、式1の化合物の公知の製造方法の収率は、以下の表2に示すとおりである。1:参考例の第4工程では、式15の化合物を、式8の化合物に対して、約15等量使用して反応を行っているため、式8の化合物を基準に算出した。2:参考例の第4工程別法では、式15の化合物と式8の化合物を、ほぼ等量ずつ使用して反応を行っている。表1に示した実施例における本発明の製造方法の収率は、原料であるシアヌル酸クロリド式9の化合物の1態様を基準に算出しており、対応する原料を基準とした収率で比較にするため、参考例の第4工程別法では、式15の化合物24ジクロロ135トリアジンを基準に算出した。なお、特許文献1の製造例7参考例の第4工程に対応する製法では、24ジクロロ6メトキシ135トリアジンと2アニリンをほぼ等量ずつ使用して反応を行っている収率:28.3。表1と表2から、本発明の製造方法が、公知の製造方法に比較して、50以下の収率の工程を含まず、全工程での通算収率を高く維持することができており、コスト面でも有利であり、更に、本発明の製造方法は、カラムクロマトグラフィーによる精製を全く必要せず、かつ、変異原性を示すメシルエステル生成の懸念もないという点で、式1の化合物の優れた、特に医薬品としての工業的生産に好適な、製造方法であることは明らかである。参考例の製造方法においては、特に第4工程及び第5工程の収率が低収率となっている。参考例の当該工程では、いずれも約50程度であるのに対して、当該工程に対応する工程である、実施例における本発明の製造方法の第3工程及び第4工程では、いずれも90を超える高収率となっており、収率が大きく改善されている。この収率の改善は、反応性の高い所定の原料及び合成中間体、特には、式9の化合物及び式7の化合物と、当該原料及び合成中間体との反応に好適な所定の合成中間体、特には、式6の化合物を用い、さらに反応条件、特には、塩基性度、反応温度、溶媒等について数多くの試行錯誤を繰り返した結果、遂に達成されたものである。なお、実施例における本発明の製造方法においては、式9の化合物としてシアヌル酸クロリドを原料として使用しているが、参考例の製造方法の第4工程において、式15の化合物24ジクロロ135トリアジンに替えて、シアヌル酸クロリドを使用した場合には、次工程の第5工程において、式13の化合物との反応によって得られる、式26の化合物が極めて不安定な化合物であること、さらに、式26の化合物以外に、式27の化合物が副生成物として多量に生成することが判明した。従って、参考例の第4工程の式15の化合物に替えて、シアヌル酸クロリドを使用し、参考例に準じた製造方法により、第4工程及び第5工程の反応を行った後に、例えば、第5工程で得られた式26の化合物を水素添加反応に付すこと等によりClを除去して、式1の化合物を製造することは非常に困難と考えられる。以上より、高収率で式1の化合物を得るためには、本発明の製造方法のとおり、式9の化合物を原料として使用し、式7の化合物を得た後、式13の化合物ではなく、式6の化合物と反応させる工程を経由して、式1の化合物を製造する必要がある。また、実施例における本発明の製造方法においては、式9の化合物としてシアヌル酸クロリドを、式6の化合物として42メトキシアニリンを使用しているが、シアヌル酸クロリドは、大規模なスケールで製造が可能であり、一般化成品としても量産されていることから、式15の化合物と比較して、原料として大量かつ安価に入手することが容易である点で、安定的な調達やコスト面で優れた化合物であり、また、42メトキシアニリンは、式13の化合物と比較して、収率が良い点表1の第1~2工程合算、表2の第1~3工程合算を参照から、工業的生産に好適であり、コスト面でも優れた化合物である。さらに、式15の化合物の調達面の問題について、以下に詳細に説明する。当該化合物の製造方法は、反応式IIIに示される方法Synthesis119071981参照、収率69であるが、合成中間体のNシアノクロロホルムアミジンは熱的に不安定であり、乾燥工程での分解や、分解による急激な発熱消防法における危険物第5類自己反応性物質の危険判定線を僅かに下回る程度が起こるため、大規模スケールにおいては、爆発等の危険性が懸念される化合物であった。また、式15の化合物の製造方法については、トリアジンのClの置換数を2つに制御する点で反応条件に制限があることもあり、反応式IIIに示される方法以外には式15の化合物を効率的に得る方法は、これまで報告されていない。以上の点より、式15の化合物は、大量にかつ安定的な入手の点で、工業的生産における原料としては不適当と言わざる得ない化合物であった。なお、式15の化合物は、一般化成品として大規模なスケールでは量産されておらず、反応式IIIに示される方法により委託製造した場合、当該化合物の購入価格は、シアヌル酸クロリドの市場価格の約300倍以上であった。以上の点より、本発明方法が公知の方法に比較して、如何に工業的に優れているかは明かである。特に、本発明製造方法により、56.3という高い通算収率を達成することが可能になり、これにより工業的に使用可能な製造方法が確立されたということができる。"