"式Iの化合物[式中、R1は、H、C1~6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHCORa、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1~3アルキル基で置換されていてもよく、R2は、H、-NHRa、アルコキシ、ハロゲン、-CF3、-CHF2、及びC1~6アルキルから選択され、R3は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのRcで置換されていてもよく、R4は、H又はRaから選択され、各R5は、C1~6アルキルから独立に選択され、各Raは、C1~3アルキルから独立に選択され、Rbは、H、C1~3アルキル及びSO2Meから選択され、各Rcは、C1~3アルキル、ハロゲン、-CF3、及びヒドロキシから独立に選択され、nは、0~2である]又はその薬学的に許容される塩。R1のヘテロアリールが、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。R3のアリール又はヘテロアリールが、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。各Rcが、独立にC1~3アルキル、F又はClであり、nが0である、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。各Rcが、独立にCF3又はFであり、nが0である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。式IC[式中、R6、R7及びR8のそれぞれが、C1~3アルキル、ハロゲン、-CF3及びヒドロキシルから独立に選択されるか、又はR6及びR7が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成しているか、又はR7及びR8が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成している]を有する、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。式IDを有する、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。式IE[式中、R6及びR7のそれぞれは、C1~3アルキル、ハロゲン、-CF3及びヒドロキシルから独立に選択される]を有する、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-オール、2-エチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-オール、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-オール、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-4-フルオロ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-エチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-オール、4-フルオロ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール、2-エチル-4-フルオロ-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-エチル-4-フルオロ-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-4-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール、メチル2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド、メチル1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル、メチル2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール、メチル2-メチル-6-4-モルホリニル-1-5-キノリニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-5-キノリニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[3,4-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-2-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]エタノン、[2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]メタノール、2-メチル-N-メチルスルホニル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド、メチル5-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、メチル1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、メチル1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド、メチル6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、メチル1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-テトラゾール-5-イル-1H-ベンゾイミダゾール、[2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]メタノール、1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-1-[2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、エチル2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、4-ブロモ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、4-ブロモ-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1,3-オキサゾール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール、メチル2-クロロ-5-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、メチル2-クロロ-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、2-クロロ-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチル2-ジフルオロメチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-ジフルオロメチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-1-ベンゾチエン-7-イルメチル-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2,4-ジメチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[1-3-クロロ-2-メチルフェニルエチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1,3-チアゾール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール、4-2-フラニル-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール及び2-メチル-4-[メチルオキシメチル]-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物。哺乳動物に治療有効量の請求項1~9のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物を治療する方法。前記感受性新生物が、脳神経膠腫、神経膠芽腫、白血病、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、GIST消化管間質腫瘍、及び精巣がんから選択されるPTEN欠損新生物である、請求項10に記載の方法。前記PTEN欠損新生物が、ホルモン抵抗性前立腺がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、胃がん、黒色腫、頭頸部がん、乳がんトリプルネガティブ乳がんを含む、及び神経膠腫から選択される、請求項11に記載の方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項10~12のいずれかに記載の方法。治療法で使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。脳神経膠腫、神経膠芽腫、白血病、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、GIST消化管間質腫瘍、及び精巣がんから選択されるPTEN欠損感受性新生物の治療で使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。治療を必要とする哺乳動物例えば、ヒトにおける、脳神経膠腫、神経膠芽腫、白血病、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、GIST消化管間質腫瘍、及び精巣がんから選択されるPTEN欠損感受性新生物を治療するための薬剤を調製するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物の使用。したがって、PI3K-βの強力で選択的な阻害剤を創出することが望ましい。本発明は、新規な式Iの化合物:[式中、R1は、H、C1~6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHCORa、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1~3アルキル基で置換されていてもよく、R2は、H、-NHRa、アルコキシ、ハロゲン、-CF3、-CHF2、及びC1~6アルキルから選択され、R3は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのRcで置換されていてもよく、R4は、H又はRaから選択され、各R5は、C1~6アルキルから独立に選択され、各Raは、C1~3アルキルから独立に選択され、Rbは、C1~3アルキル及びSO2Meから選択され、各Rcは、C1~3アルキル、ハロゲン、-CF3、及びヒドロキシから独立に選択され、nは、0~2である]又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、治療法で使用するための、式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための、式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための薬剤の調製における、式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。本発明の別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための、式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。本発明は、式Iの化合物を対象とする。別の実施形態によれば、本発明は、式IAの化合物:[式中、R1は、H、C1~6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHCORa、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1~3アルキル基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択され、R2は、H、-NHRa、アルコキシ、ハロゲン、-CF3、-CHF2、及びC1~6アルキルから選択され、R3は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのRcで置換されていてもよく、R4は、H又はRaから選択され、各R5は、C1~6アルキルから独立に選択され、各Raは、C1~3アルキルから独立に選択され、Rbは、C1~3アルキル及び-SO2Meから選択され、各Rcは、C1~3アルキル、ハロゲン、-CF3、及びヒドロキシから独立に選択され、nは、0~2である]又はその薬学的に許容される塩を包含する。別の実施形態によれば、本発明は、式IBの化合物:[式中、R1は、H、C1~6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHCORa、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1~3アルキル基で置換されていてもよく、R2は、H、-NHRa、アルコキシ、ハロゲン、-CF3、-CHF2、及びC1~6アルキルから選択され、R3は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのRcで置換されていてもよく、該アリール又はヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルから選択され、R4は、H又はRaから選択され、各R5は、C1~6アルキルから独立に選択され、各Raは、C1~3アルキルから独立に選択され、Rbは、C1~3アルキル及び-SO2Meから選択され、各Rcは、C1~3アルキル、ハロゲン、-CF3、及びヒドロキシから独立に選択され、nは、0~2である]又はその薬学的に許容される塩を包含する。別の実施形態によれば、本発明は式IBの化合物式中、各Rcは、独立に、C1~3アルキル、F、又はClであり、nは0であるを包含する。別の実施形態によれば、本発明は式IBの化合物式中、各Rcは、独立に、CF3又はFであり、nは0であるを包含する。別の実施形態によれば、本発明は、式ICの化合物:[式中、R1は、H、C1~6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、-NHCORa、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1~3アルキル基で置換されていてもよく、R2は、H、-NHRa、アルコキシ、又はC1~6アルキルから選択され、R6、R7及びR8のそれぞれは、C1~3アルキル、ハロゲン、-CF3、及びヒドロキシルから独立に選択されるか、又はR6及びR7が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成するか、又はR7及びR8が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成し、各Raは、C1~3アルキルから独立に選択され、Rbは、C1~3アルキル及びSO2Meから選択される]又はその薬学的に許容される塩を包含する。別の実施形態によれば、本発明は、式IDの化合物:[式中、R1は、H、C1~6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、-NHCORa、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1~3アルキル基で置換されていてもよく、R2は、H、-NHRa、アルコキシ、又はC1~6アルキルから選択され、各Raは、C1~3アルキルから独立に選択され、Rbは、C1~3アルキル及びSO2Meから選択される]又はその薬学的に許容される塩を包含する。別の実施形態によれば、本発明は、式IEの化合物:[式中、R1は、H、C1~6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、-NHCORa、-NHSO2Ra、-CO2H、-CO2Ra、-CONHRb、-CONH2、-CH2OH、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのC1~3アルキル基で置換されていてもよく、R2は、H、-NHRa、アルコキシ、又はC1~6アルキルであり;R6及びR7のそれぞれは、C1~3アルキル、ハロゲン、-CF3、及びヒドロキシルから独立に選択され、各Raは、独立に、C1~3アルキルであり;Rbは、C1~3アルキル又はSO2Meである]又はその薬学的に許容される塩を包含する。別の実施形態によれば、本発明は、次の化合物:2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-オール、2-エチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-オール、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-オール、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-4-フルオロ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-エチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-オール、4-フルオロ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール、2-エチル-4-フルオロ-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-エチル-4-フルオロ-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-4-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール、メチル2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド、メチル1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル、メチル2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール、メチル2-メチル-6-4-モルホリニル-1-5-キノリニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-5-キノリニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[3,4-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-2-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]エタノン、[2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]メタノール、2-メチル-N-メチルスルホニル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド、メチル5-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、メチル1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、メチル1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド、メチル6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、メチル1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-テトラゾール-5-イル-1H-ベンゾイミダゾール、[2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル]メタノール、1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-1-[2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、エチル2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、4-ブロモ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、4-ブロモ-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1,3-オキサゾール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール、メチル2-クロロ-5-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、メチル2-クロロ-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシレート、2-クロロ-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチル2-ジフルオロメチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキシレート、2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-ジフルオロメチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-1-ベンゾチエン-7-イルメチル-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[2,3-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2,4-ジメチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール、1-[1-3-クロロ-2-メチルフェニルエチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1,3-チアゾール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール、4-2-フラニル-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾール及び2-メチル-4-[メチルオキシメチル]-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンゾイミダゾールを包含する。定義用語アリールは、本明細書中で使用する場合、別途に定義されていない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。該環系は、単環式又は縮合多環式例えば、二環式、三環式等でよい。種々の実施形態において、単環式アリール環は、C5~C10、C5~C7、又はC5~C6であり、ここで、これらの炭素数は環系を形成する炭素原子の数を指す。C6環系、すなわちフェニル環は、適切なアリール基である。種々の実施形態において、多環式環は、二環式アリール基であり、ここで、適切な二環式アリール基は、C8~C12、又はC9~C10である。10個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。用語ヘテロアリールは、本明細書中で使用する場合、別途に定義されていない限り、炭素単数又は複数及び少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式又は多環式でよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に1~4個のヘテロ原子を有することができ、一方、多環式ヘテロアリールは、1~10個のヘテロ原子を含むことができる。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ又は架橋型の環接合を含むことができ、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、8~12個の環形成原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール環は、5~8個の環形成原子炭素及びヘテロ原子を含むことができる。例示的なヘテロアリール基としては、ベンゾフラン、ベンゾチエン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、及びチオフェンが挙げられる。代替の実施形態によれば、ヘテロアリールは、1~3個のアルキル基で置換されていてもよい。用語アルコキシは、本明細書中で使用する場合、-OCH3、-OCH2CH3、及び-OCCH33をはじめとする-Oアルキルを意味し、ここで、アルキルは、本明細書中に記載の通りである。用語ヘテロ原子は、本明細書中で使用する場合、酸素、窒素、又は硫黄を意味する。用語ハロゲンは、本明細書中で使用する場合、臭化物、ヨウ化物、塩化物及びフッ化物から選択される置換基を意味する。用語アルキル及びその派生語、並びに用語-CH2n-、-CH2m-等によって定義されるアルキル鎖をはじめとするすべての炭素鎖は、本明細書中で使用する場合、直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を意味し、別途に定義されていない限り、該炭素鎖は1~12個の炭素原子を含む。用語共投与及びその派生語は、本明細書中で使用する場合、本明細書に記載のようなPI3キナーゼ阻害性化合物、及びさらなる活性成分もしくは複数の成分の同時投与、又は任意方式の独立した逐次投与のどちらかを意味する。さらなる活性成分又は複数の成分という用語は、本明細書中で使用する場合、公知であるか、又は治療を必要とする患者に投与した場合に好都合な特性を示す任意の化合物又は治療用薬剤を包含する。適切には、投与が同時的でないなら、複数の化合物は、互いに近接した時間で投与される。さらに、複数の化合物が同一剤形で投与されるかどうかは重大でなく、例えば、一つの化合物を局所で投与し、別の化合物を経口で投与することもできる。用語化合物は、本明細書中で使用する場合、該化合物のすべての異性体を包含する。このような異性体の例には、エナンチオマー、互変異性体、回転異性体が含まれる。二つの原子間に点線結合が描かれている式において、このような結合は、単結合又は二重結合のどちらかでよいことを意味する。このような結合を含む環系は、芳香族又は非芳香族でもよい。本明細書に記載の特定の化合物は、一つ以上のキラル原子を含むことができるか、又は二つのエナンチオマー、もしくは二つ以上のジアステレオマーとして存在する能力を有することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー/ジアステレオマーの混合物、並びに精製されたエナンチオマー/ジアステレオマー、又はエナンチオマーとして/ジアステレオマーとして富化された混合物を包含する。本発明の範囲には、前記の式Iによって表される化合物の個々の異性体、及びその完全に又は部分的に平衡化された任意の混合物も包含される。本発明は、また、前記の式で表される化合物の個々の異性体を、その一つ以上のキラル中心が反転された異性体との混合物として含む。本発明は、また、式Iの化合物の同位体異性体isotopomerを包含する。このような同位体異性体の例には、限定はされないが、一つ以上の重水素原子を含む化合物が含まれる。式Iの化合物は、本発明の医薬組成物中に含められる。-COOH又は-OH基が存在する場合、-COOHではメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルエステル等、-OHでは酢酸エステル、マレイン酸エステル等の、薬学的に許容されるエステルを、並びに徐放性又はプロドラッグ製剤として使用するための溶解性又は加水分解特性を改変するために当技術分野で公知のそれらのエステルを採用することができる。当業者は、式Iの化合物を、その薬学的に許容される塩の形で利用できることを認識するであろう。式Iの化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるすなわち、非毒性の無機もしくは有機の酸又は塩基から形成される一般的な塩、及び第4級アンモニウム塩が挙げられる。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩camsylate、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩clavulanate、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩edisylate、エストル酸塩estolate、エシル酸塩esylate、エタノールアミン塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩gluceptate、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩25763神経膠芽腫、JClinNeurosci2010Dec171543761924前立腺がん、BrJCancer2008Oct21991296301前立腺がん、IntJCancer2007Mar15120128492前立腺がん、JInvestDermatol2006Jan12615460黒色腫、JClinOncol2006Jan102428895黒色腫、AmJClinPathol2005Oct12452836黒色腫、IntJOncol2009Apr3498393乳がん、Epigenetics2011May1663849乳がん、GynecolOncol2009Feb11230713卵巣がん、ModPathol2010Oct23131624卵巣がん、JPathol2010Feb220392400卵巣がん、Lung2009MarApr1871049肺がん、AnticancerRes2007JanFeb2757581肺がん、AmJSurg2008Jun19571925結腸がん、JClinOncol2009Dec1027592430結腸がん、GynecolOncol2004Jun936217子宮頸がん、及びJOralPatholMed2002Aug3137984頭頸部がん中で立証されたようながんに関連していた。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における線維症を治療する方法が提供される。線維症は、代替的又は集合的に、全身性硬化症SSc、関節炎、腎症、及び肝硬変を包含する。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物におけるホルモン抵抗性前立腺がんを治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における非小細胞肺がんを治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における子宮内膜がんを治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における胃がんを治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における黒色腫を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における頭頸部がんを治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物におけるトリプルネガティブ乳がんを治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における神経膠腫を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、治療法で使用するための、式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための、式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の他の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための薬剤の調製における、式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。本発明の別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための、式I本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含むの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。がんを治療するために式Iの化合物を投与する場合、用語共投与及びその派生語は、本明細書中で使用する場合、本明細書に記載のようなPI3Kキナーゼ阻害性化合物、及びがんの治療で有用であることが公知であるさらなる活性成分又は複数の成分化学療法及び放射線治療を含むの同時投与又は任意方式の独立の逐次投与のどちらかを意味する。さらなる活性成分又は複数の成分という用語は、本明細書中で使用する場合、公知であるか、又はがんの治療を必要とする患者に投与された場合に好都合な特性を示す任意の化合物又は治療用薬剤を包含する。投与が同時でないなら、化合物は、好ましくは、互いに近接した時間で投与される。さらに、複数の化合物が同一剤形で投与されるかどうかは重大でなく、例えば、一つの化合物を局所で投与し、別の化合物を経口で投与することができる。典型的には、治療されている感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤を、本発明におけるがんの治療で共投与することができる。このような薬剤の例は、VTDevitaandSHellman6theditionLippincottWilliamsWilkinsPublishersCancerPrinciplesandPracticefOncology中に見出すことができる。当業者は、薬物及び関与しているがんの個々の特徴に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができるであろう。本発明で有用な典型的な抗新生物剤としては、限定はされないが、ジテルペノイド及びビンカアルカノイド等の微小管阻害剤;白金配位錯体;ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼン等のアルキル化剤;アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン等の抗生物質剤;エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼII阻害剤;プリン及びピリミジン類似体並びに抗葉酸化合物等の代謝拮抗剤;カンプトテシン等のトポイソメラーゼI阻害剤;ホルモン及びホルモン類似体;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫療法剤;アポトーシス促進剤;及び細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。本発明のPI3キナーゼ阻害性化合物と組み合わせて使用又は共投与するためのさらなる活性成分又は複数の成分の例が、化学療法剤である。微小管阻害剤又は有糸分裂阻害剤は、細胞周期のM期又は有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある時期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例には、限定はされないが、ジテルペノイド及びビンカアルカノイドが含まれる。天然供給源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期に作用する、時期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ-チューブリンサブユニットを、そのサブユニットのタンパク質と結合することによって、安定化すると考えられる。次いで、停止されている有糸分裂及びそれに続く細胞死で、タンパク質の分解が阻害されると思われる。ジテルペノイドの例には、限定はされないが、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルが含まれる。パクリタキセル、すなわち2R,3S-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタクサ-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルは、タイヘイヨウイチイTaxusbrevifoliaの樹から単離された天然ジテルペン産物であり、注射用溶液TAXOL登録商標として市販されている。それは、タキサンファミリーのテルペンのメンバーである。それは、1971年に、Waniらによって初めて単離されJAmChemSoc9323251971、彼らは、その構造を化学的方法及びX線結晶学的方法によって特徴付けた。その活性に関する一つの機構は、チューブリンを束縛し、それによってがん細胞の成長を阻害する、パクリタキセルの能力に関係する。SchiffetalProcNatlAcadSciUSA7715611565;SchiffetalNature277665667;KumarJBiolChem2561043510441。若干のパクリタキセル誘導体の合成及び抗がん活性に関する総説については、DGIKingstonetalStudiesinOrganicChemistryvol26entitledNewtrendsinNaturalProductsChemistry1986AttaurRahmanPWLeQuesneEdspp219235を参照されたい。パクリタキセルは、米国において不応性卵巣がんの治療での臨床的使用に関してMarkmanetalYaleJournalofBiologyandmedicine645831991;McGuireetalAnnIntemMed1112371989、及び乳がんの治療に関してHolmesetalJNatCancerInst8317971991承認されている。それは、皮膚の新生物EinzigetalProcAmSocClinOncol2046及び頭頸部癌ForastireetalSemOncol20561990の治療のための潜在的候補である。該化合物は、また、多嚢胞性腎疾患WooetalNature3687501994、肺がん及びマラリアの治療に関して潜在能力を示す。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度50nMを超える投与の継続に関連する骨髄抑制多様な細胞系で、IgnoffRJetalCancerChemotherapyPocketGuide1998をもたらすKearnsCMetalSeminarsinOncology3p16231995。ドセタキセル、すなわち5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタクサ-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエートとの2R,3S-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン,N-tert-ブチルエステル、13-エステル三水和物は、TAXOTERE登録商標のような注射用溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳がんの治療のために指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの樹の針状葉から抽出される天然前駆体である10-デアセチル-バッカチンIIIを使用して調製される、パクリタキセル前記参照の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少である。ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ植物に由来する時期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のM期有糸分裂に作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は、分裂中期に停止され、細胞死が続くと考えられる。ビンカアルカロイドの例には、限定はされないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンが含まれる。ビンブラスチン、すなわち硫酸ビンカロイコブラスチンは、VELBAN登録商標として注射用溶液で市販されている。それは種々の固形腫瘍のセカンドライン療法として指示される可能性があるが、それは、主として、精巣がん、並びにホジキン病、リンパ球性及び組織球性リンパ腫を含む各種リンパ腫の治療で主として指示される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン、-22-オキソ-、硫酸塩は、ONCOVIN登録商標として注射用溶液で市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療のために指示され、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫のための治療レジメン中での使用も見出されている。脱毛及び神経学的作用が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より軽度ではあるが、骨髄抑制及び消化管粘膜炎作用も発生する。酒石酸ビノレルビンの注射用溶液NAVELBINE登録商標として市販されている、ビノレルビン、すなわち3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-C’-ノルビンカロイコブラスチン[R-R,R-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート1:2塩]は、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、とりわけ非小細胞肺がん、進行した乳がん、及びホルモン抵抗性前立腺がんの治療において、単剤として、又はシスプラチン等のその他の化学療法剤と組み合わせて指示される。免疫抑制が、ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。白金配位錯体は、DNAと相互に作用する時期非特異的抗がん剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、DNAと鎖内及び鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例には、限定はされないが、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれる。シスプラチン、すなわちシス-ジアミンジクロロ白金は、PLATINOL登録商標として注射用溶液で市販されている。シスプラチンは、転移性精巣及び卵巣がん、並びに進行した膀胱がんの治療で主として指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和及び利尿によって抑制できる腎毒性、並びに中毒性難聴である。カルボプラチン、すなわち白金、ジアミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート2--O,O’]は、PARAPLATIN登録商標として注射用溶液で市販されている。カルボプラチンは、進行した卵巣癌のファースト及びセカンドライン治療で主として指示される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量制限毒性である。アルキル化剤は、時期非特異的抗がん剤であり、強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシ、カルボキシル及びイミダゾール基等の、DNA分子の求核性部分を介してDNAに対して共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸の機能を破壊し、細胞死に至らしめる。アルキル化剤の例には、限定はされないが、シクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル等のナイトロジェンマスタード;ブスルファン等のアルキルスルホネート;カルムスチン等のニトロソウレア;並びにダカルバジン等のトリアゼンが含まれる。シクロホスファミド、すなわち2-[ビス2-クロロエチルアミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン2-オキシド一水和物は、CYTOXAN登録商標として注射用溶液又は錠剤で市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫及び白血病の治療で単一剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。脱毛、悪心、嘔吐及び白血球減少が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン、すなわち4-[ビス2-クロロエチルアミノ]-L-フェニルアラニンは、ALKERRAN登録商標として注射用溶液又は錠剤で市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫、及び卵巣の切除不能上皮癌の緩和療法のために指示される。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロラムブシル、すなわち4-[ビス2-クロロエチルアミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN登録商標錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、並びにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫及びホジキン病等の悪性リンパ腫の緩和療法のために指示される。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン、すなわち1,4-ブタンジオールジメタンスルホネートは、MYLERAN登録商標錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和療法のために指示される。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルムスチン、すなわち1,3-[ビス2-クロロエチル-1-ニトロソウレアは、BiCNU登録商標として凍結乾燥された材料の単回用バイアルで市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性硬化症、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫のための単剤としての又はその他の薬剤と組み合わせた緩和療法のために指示される。遅延型骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン、すなわち5-3,3-ジメチル-1-トリアゼノ-イミダゾール-4-カルボキサミドは、DTIC-Dome登録商標として材料の単回用バイアルで市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のために、及びホジキン病のセカンドライン治療のためにその他の薬剤と組み合わせて指示される。悪心、嘔吐及び食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。抗生物質系抗新生物薬は、時期非特異的薬剤であり、DNAに結合又は挿入される。典型的には、このような作用は、安定なDNA複合体又は鎖の切断をもたらし、このことが、核酸の通常の機能を破壊し、細胞死に至らしめる。抗生物質系抗新生物剤の例には、限定はされないが、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン類;ダウノルビシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン類;並びにブレオマイシン類が含まれる。ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られ、COSMEGEN登録商標として注射用形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療のために指示される。悪心、嘔吐及び食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン、すなわち8S-シス--8-アセチル-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、DAUNOXOME登録商標としてリポソーム注射用形態で、又はCERUBIDINE登録商標として注射剤で市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病及び進行したHIVに関連するカポジ肉腫の治療における寛解導入のために指示される。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン、すなわち8S,10S-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-8-グリコロイル,7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、RUBEX登録商標又はADRIAMYCINRDF登録商標として注射用形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の治療のために主として指示されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の治療で有用な成分でもある。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ブレオマイシン、すなわちStreptomycesverticillus株から単離された細胞障害性糖ペプチド系抗生物質の混合物は、BLENOXANE登録商標として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫及び精巣癌の緩和療法として、単剤として又は他の薬剤と組み合わせて指示される。肺及び皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。トポイソメラーゼII阻害剤としては、限定はされないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する時期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼIIとDNAとの三元複合体を形成することによって細胞周期のS及びG2期の細胞に影響を及ぼし、DNA鎖切断を引き起こす。鎖切断が蓄積し、細胞死が後に続く。エピポドフィロトキシンの例には、限定はされないが、エトポシド及びテニポシドが含まれる。エトポシド、すなわち4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、VePESID登録商標として注射用溶液又はカプセルで市販されており、一般にはVP-16として知られている。エトポシドは、精巣がん及び非小細胞肺がんの治療で単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少に比べてより深刻である傾向がある。テニポシド、すなわち4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、VUMON登録商標として注射用形態で市販されており、一般にはVM-26として知られている。テニポシドは、小児の急性白血病の治療で単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少及び血小板減少の双方を誘発することがある。代謝拮抗新生物剤は、DNAの合成を阻害し、又はプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害しそれによってDNA合成を制限することにより細胞周期のS期DNA合成で作用する時期特異的抗新生物剤である。結果として、S期は進行せず、細胞死が後に続く。代謝拮抗抗新生物剤の例には、限定はされないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン及びゲムシタビンが含まれる。5-フルオロウラシル、すなわち5-フルオロ-2,4-1H,3Hピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5-フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、また、RNA及びDNAの双方中に組み込まれる。結果は、典型的には、細胞死である。5-フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃及び膵臓の癌の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制及び粘膜炎が、5-フルオロウラシルの用量制限副作用である。その他のフルオロピリミジン類似体としては、5-フルオロデオキシウリジンフロクスウリジン及び5-フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが挙げられる。シタラビン、すなわち4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-21H-ピリミジノンは、CYTOSAR-U登録商標として市販されており、一般にはAra-Cとして知られている。シタラビンは、成長しているDNA鎖中の末端にシタラビンを組み込むことでDNA鎖の伸長を阻害することによって、S期で細胞時期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、急性白血病の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。その他のシチジン類似体としては、5-アザシチジン及び2’,2’-ジフルオロデオキシシチジンゲムシタビンが挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少及び粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、すなわち1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL登録商標として市販されている。メルカプトプリンは、いまのところ特定されていない機構でDNA合成を阻害することによってS期で細胞時期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制及び胃腸粘膜炎が、高用量メルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体が、アザチオプリンである。チオグアニン、すなわち2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID登録商標として市販されている。チオグアニンは、いまのところ特定されていない機構でDNA合成を阻害することによってS期で細胞時期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。白血球減少、血小板減少及び貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用が発生し、用量制限性であることがある。その他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、及びクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン、すなわち2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロシチジン一塩酸塩β-異性体は、GEMZAR登録商標として市販されている。ゲムシタビンは、G1/Sの境界を通る細胞の進行を遮断することによってS期で細胞時期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所的に進行した非小細胞肺がんの治療においてシスプラチンと組み合わせて、及び局所的に進行した膵臓がんの治療において単独で指示される。白血球減少、血小板減少及び貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキサート、すなわちN-[4[[2,4-ジアミノ-6-プテリジニルメチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチド及びチミジン酸の合成に必要なジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、DNAの合成、修復及び/又は複製を阻害することによってS期で特異的に細胞時期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳房、頭部、頸部、卵巣及び膀胱の癌の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制白血球減少、血小板減少及び貧血及び粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼI阻害剤として入手可能であるか、開発中である。カンプトテシンの細胞障害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連していると考えられる。カンプトテシンの例には、限定はされないが、イリノテカン、トポテカン、及び以下に記載の7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの種々の光学形態が含まれる。イリノテカンHCl、すなわち4S-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[4-ピペリジノピペリジノカルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,144H,12H-ジオン塩酸塩は、CAMPTOSAR登録商標として注射用溶液で市販されている。イリノテカンは、その活性代謝産物SN-38と一緒にトポイソメラーゼI-DNA複合体に結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞障害性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカン又はSN-38三元複合体の複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不能な二重鎖切断の結果として発生すると考えられる。イリノテカンは、結腸又は直腸の転移性がんの治療のために指示される。イリノテカンHClの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、及び下痢を含むGIへの作用である。トポテカンHCl、すなわちS-10-[ジメチルアミノメチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-4H,12H-ジオン一塩酸塩は、注射用溶液HYCAMTIN登録商標として市販されている。トポテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合し、DNA分子の捩じれ変形に応答してトポイソメラーゼIによって引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨害する。トポテカンは、卵巣の転移性癌及び小細胞肺がんのセカンドライン治療のために指示される。トポテカンHClの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少である。また、重要なのは、化学名7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20R,S-カンプトテシンラセミ混合物又は7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20R-カンプトテシンRエナンチオマー又は7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20S-カンプトテシンSエナンチオマーによって公知の、ラセミ混合物R,S形態並びにR及びSエナンチオマーを包含する、現在開発中の次式A:のカンプトテシン誘導体である。このような化合物及び関連化合物は、調製方法も含めて、米国特許第6,063,923号、同5,342,947号、同5,559,235号、同5,491,237号、及び1997年11月24日に出願の米国特許仮出願第08/977,217号中に記載されている。ホルモン及びホルモン類似体は、複数のホルモンとがんの成長及び/又は成長欠如との間に関係が存在する癌を治療するのに有用な化合物である。がんの治療で有用なホルモン及びホルモン類似体の例には、限定はされないが、小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の治療で有用であるプレドニゾン及びプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド;副腎皮質癌、及びエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療で有用なアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン等のアミノグルテチミド及びその他のアロマターゼ阻害剤;ホルモン依存性乳がん及び子宮内膜癌の治療で有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン;前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療で有用な、エストロゲン剤、アンドロゲン剤、及び抗アンドロゲン剤フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等、並びに5α-レダクターゼ剤フィナステリド及びデュタステリド等;ホルモン依存性乳癌及びその他の感受性がんの治療で有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗アンドロゲン剤、並びに米国特許第5,681,835号、同5,877,219号及び同6,207,716号に記載のような選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERMS;並びに前立腺癌を治療するための、黄体形成ホルモンLH及び/又は卵胞刺激ホルモンFSHの放出を刺激するゴ等トロピン放出ホルモンGnRH及びその類似体、例えば、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリン及びリュープロリドが含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学過程を遮断又は阻害する阻害剤である。本明細書中で使用する場合、この変化は、細胞の増殖又は分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びRas癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。いくつかのタンパク質チロシンキナーゼが、細胞増殖の制御に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、広くは、受容体型又は非受容体型キナーゼとして分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関与し、一般には増殖因子受容体と称される。多くのこれらのキナーゼの不適切な又は非調節性の活性化、すなわち、例えば過剰発現又は突然変異によるキナーゼ増殖因子受容体の異常な活性は、非調節性の細胞増殖をもたらすことが示された。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性の組織増殖に関連付けられている。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は、がんの治療方法を提供できる可能性がある。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体EGFr、血小板由来増殖因子受容体PDGFr、erbB2、erbB4、血管内皮増殖因子受容体VEGFr、免疫グロブリン様及び上皮増殖因子相同ドメインを備えたチロシンキナーゼTIE-2、インスリン増殖因子-IIGFI受容体、マクロファージコロニー刺激因子cfm、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞増殖因子FGF受容体、Trk受容体TrkA、TrkB及びTrkC、エフリンeph受容体、及びRET癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体及び増殖因子受容体の機能を阻害する薬剤が、例えば、KathJohnCExpOpinTherPatents10803818;ShawveretalDDTVol2No2February1997;及びLoftsFJetalGrowthfactorreceptorsastargetsNewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedWorknanPaulandKerrDavidCRCpress1994London中に記載されている。増殖因子受容体型キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗癌薬の標的又は潜在的標的である、本発明で有用な非受容体型チロシンキナーゼとしては、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAb1、FAK接着斑キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、及びBcr-Ab1が挙げられる。このような非受容体型キナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼの機能を阻害する薬剤は、SinhSandCoreySJJournalofHematotherapyandStemCellResearch846580;及びBolenJBBruggeJSAnnualreviewofImmunology15371404中に記載されている。SH2/SH3ドメイン遮断剤は、PI3-Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子Shc、Crk、Nck、Grb2及びRas-GAPを含む種々の酵素又はアダプタータンパク質中のSH2又はSH3ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗がん薬のための標的としてのSH2/SH3ドメインは、SmithgallTEJournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods3412532中で論じられている。セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤としては、Rafキナーゼrafk、マイトジェン又は細胞外制御キナーゼMEK、及び細胞外制御キナーゼERKの遮断剤を包含するMAPキナーゼカスケード遮断剤;並びにPKCアルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ、IkBキナーゼファミリーIKKa、IKKb、PKBファミリーキナーゼ、AKTキナーゼファミリーのメンバー、及びTGFβ受容体キナーゼの遮断剤を包含するプロテインキナーゼCファミリーのメンバーの遮断剤が挙げられる。このようなセリン/トレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、YamamotoTTayaSKaibuchiKJournalofBiochemistry126799803;BrodtPSamaniAandNavabRBiochemicalPharmacology6011011107;MassagueJWeisGarciaFCancerSurveys274164;PhilipPAandHarrisALCancerTreatmentandResearch78327;LackeyKetalBioorganicandMedicinalChemistryLetters2000223226;米国特許第6,268,391号、及びMartinezIacaciLetalIntJCancer884452中に記載されている。PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PK、及びKuの遮断剤を包含する、ホスホチジルイノシトール-3キナーゼファミリーのメンバーの阻害剤も、本発明で有用である。このようなキナーゼは、AbrahamRTCurrentOpinioninImmunology84128;CanmanCELimDSOncogene1733013308;JacksonSPInternationalJournalofBiochemistryandCellBiology299358:及びZhongHetalCancerres6015411545中で論じられている。また、本発明で有用なのは、ホスホリパーゼC遮断剤及びミオイノシトール類似体等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤である。このようなシグナル阻害剤は、PowisGandKozikowskiANewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedPaulWorkmanandDavidKerrCRCpress1994London中に記載されている。シグナル伝達経路阻害剤のもう一つの群は、Ras癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼ、及びCAAXプロテアーゼ、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法の阻害剤が挙げられる。このような阻害剤は、野生型突然変異体rasを含む細胞中でrasの活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子の阻害は、ScharovskyOGRozadosVRGervasoniSIMatarPJournalofBiomedicalScience72928;AshbyMNCurrentOpinioninLipidology999102;及びBioChemBiophysActa14231930中で論じられている。上で言及したように、受容体型キナーゼリガンドの結合に対する抗体アンタゴニストも、シグナル伝達阻害剤として役立つ。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、ImcloneC225EGFR特異的抗体GreenMCetalMonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumorsCancerTreatRev26269286参照;Herceptin登録商標erbB2抗体TyrosineKinaseSignallinginBreastcancererbBFamilyReceptorTyrosineKinasesBreastcancerRes20002176183参照;及び2CBVEGFR2特異的抗体BrekkenRAetalSelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAntiVEGFantibodyblockstumorgrowthinmiceCancerRes6051175124参照。非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤も、本発明において有用性を見出す可能性がある。血管新生に関連するVEGFR及びTIE2の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して前に論じられている双方の受容体とも、受容体型チロシンキナーゼである。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤を、本発明の阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、VEGFR受容体型チロシンキナーゼを認識しないが、リガンドに結合する抗VEGF抗体;血管新生を阻害するインテグリンαv、β3の小分子阻害剤;エンドスタチン及びアンジオスタチン非-RTKも、開示されたファミリーの阻害剤と組み合わせた状態で有用であることが判明する可能性があるBrunsCJetalCancerRes6029262935;SchreiberABWinklerMEandDerynckRScience23212501253;YenLetalOncogene1934603469参照。免疫療法レジメン中で使用される薬剤も、式Iの化合物との組合せで有用である可能性がある。erbB2又はEGFRに対する免疫応答を生じさせるためのいくつかの免疫学的戦略が存在する。これらの戦略は、一般に、腫瘍ワクチン接種の領域に入る。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を使用するerbB2/EGFRシグナル伝達経路の組合せ型阻害により大きく増強される可能性がある。erbB2/EGFRに対する免疫学/腫瘍ワクチン的アプローチに関する論述は、ReillyRTetalCancerRes6035693576;及びChenYHuDElingDJRobbinsJandKippsTJCancerRes5819651971中に見いだされる。アポトーシス促進性レジメン中で使用される薬剤例えば、bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドも、本発明の組合せ中で使用することができる。Bcl-2ファミリーのタンパク質のメンバーは、アポトーシスを遮断する。それゆえ、bcl-2の上方制御は、化学療法抵抗性に関連付けられている。研究は、上皮増殖因子EGFが、bcl-2ファミリーの抗アポトーシスメンバーすなわち、mcl-1を刺激することを示した。したがって、腫瘍中でのbcl-2の発現を下方制御するように設計された戦略、すなわち、GentaのG3139bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床的利益を立証しており、現在、第II/III相の試験中である。Bcl-2に対してアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を使用するこのようなアポトーシス促進戦略は、WaterJSetalJClinOncol1818121823;及びKitadaSetalAntiscenseResDev47179中で論じられている。細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の調節に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼCDKと呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、及びそれらのサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞の周期を介して進行を調節する。様々なサイクリン/CDK複合体の調和した活性化及び不活性化は、細胞周期を介する正常な進行のために必須である。細胞周期のシグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、CDK2、CDK4及びCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼ、及びそれらに対する阻害剤が、例えば、RosaniaetalExpOpinTherPatents10215230中に記載されている。一実施形態において、請求に係る本発明のがん治療法は、式Iの化合物及び/又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ、並びに、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質系薬剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるもの等の少なくとも1種の抗新生物剤の共投与を包含する。本発明の薬学的に活性な化合物は、カプセル剤、錠剤、又は注射用調製物等の好都合な剤形中に組み込まれる。固体又は液体の薬学的担体が採用される。固体担体としては、デンプン、乳糖、硫酸カルシウム二水和物、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、生理食塩水、及び水が挙げられる。同様に、担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の任意の延長放出性材料を単独で又はワックスと共に含むことができる。固体担体の量は、広範に変化するが、好ましくは、投与単位につき約25mg~約1gで存在する。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射用液体アンプル等、又は水性もしくは非水性液体の懸濁液の形態で存在する。薬学的調製物は、必要なら錠剤形態のために混合すること、顆粒化すること、圧縮すること;又は適切なら所望の経口又は非経口製品を得るために、成分を混合すること、充填すること及び溶解することを含む、製薬化学者の通常的技術に従って調製される。前記のような医薬投与単位中の本発明による薬学的に活性な化合物の用量は、0.001~100mg/kg、好ましくは0.001~50mg/kgの範囲から好ましくは選択される効果的で毒性のない活性化合物の量である。PI3K阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された量は、好ましくは1日に1~6回、経口又は非経口で投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所、直腸、経皮、注射、及び連続的点滴が挙げられる。ヒトに投与するための経口投与単位は、好ましくは、0.05~3500mgの活性化合物を含む。一実施形態によれば、ヒトに投与するための経口投与量は、1日につき100~1000mgを含む。より少ない投与量を採用する経口投与が好ましい。しかし、患者のために安全で且つ好都合である場合には、高投与量での非経口投与を利用することもできる。投与すべき最適投与量は、当業者が容易に決定することができ、用いられる個々のPI3キナーゼ阻害剤、調製物の強度、投与方式、及び疾患状態の進行度で異なる。治療されている個々の患者に応じたさらなる要因、例えば、患者の年齢、体重、食事及び投与時刻が、投与を調節する必要性をもたらす。例示的な投与量は、投与すべき式Iの化合物の10mg、25mg、及び100mgに相当する経口製剤を単剤で、複合剤で、又は組合せで含む。別の例示的な投与量は、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の遊離塩基の10mg、25mg、又は100mgに相当する2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸のトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩の経口製剤を含む。ヒトを含む哺乳動物におけるPI3キナーゼ阻害活性を誘導する本発明の方法は、このような活性を必要とする対象に、PI3キナーゼを調節/阻害するのに有効な量の本発明の薬学的に活性な化合物を投与することを含む。本発明は、また、PI3キナーゼ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式Iの化合物の使用を提供する。本発明は、また、治療法で使用するための薬剤の製造における式Iの化合物の使用を提供する。本発明は、また、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶、及び肺損傷を治療するのに使用するための薬剤の製造における、式Iの化合物の使用を提供する。本発明は、また、式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、PI3阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。本発明は、また、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶、及び肺損傷の治療で使用するための、式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明の薬学的に活性のある化合物は、PI3キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用した場合に有用性を有することが公知である化合物をはじめとするさらなる活性成分と共投与できる。さらに詳述はしないが、当業者は、これまでの説明を利用して、本発明をその最大限まで利用できると考えられる。以下の実施例は、それゆえ、単なる例示であり、本発明の範囲をいかなる意味でも限定するものではないと解釈されたい。実験手順式Iの化合物は、下記のような一般スキームI~VIIを使用して調製することができる。2.6-ジニトロアニリン1を、酢酸中の臭素で臭素化して、4-ブロモ-2,6-ジニトロアニリン2を得ることができ、それを、NH42Sを用いてジアミノニトロベンゼン3に還元することができる。続いて、3を2,4-ペンタンジオンと、アルコール性溶媒中、強酸の存在下に還流温度で反応させてニトロベンズイミダゾール4を得る。置換ベンズイミダゾール5を得るためのアルキル化は、適切に置換されたアルキルハライドを、DMF等の極性非プロトン性溶媒中でK2CO3等の塩基と共に用いて完遂することができる。芳香族性臭素のモルホリンでのパラジウムで触媒される置き換えにより、置換ニトロベンズイミダゾール6を得ることができ、次いで、これをアミノベンズイミダゾール7に還元することができる。次いで、アミノベンズイミダゾール7を、標準的な有機化学的操作を使用して、ヒドロキシル類似体8、スルホンアミド9、アミド10、及びハロ類似体11に変換することができる。2.6-ジニトロアニリン1を、酢酸中の臭素で臭素化して、4-ブロモ-2,6-ジニトロアニリン2を得ることができ、それを、NH42Sを用いてジアミノニトロベンゼン3に還元することができる。続いて、3をカルボン酸と、強酸の存在下に高められた温度で反応させてニトロベンズイミダゾール4を得る。置換ベンズイミダゾール5を得るためのアルキル化は、DMF等の極性非プロトン性溶媒中、適切に置換されたアルキルハライドをK2CO3等の塩基と共に用いて完遂することができる。芳香族性臭素のモルホリンでのパラジウムで触媒される置き換えにより、置換ニトロベンズイミダゾール6を得ることができ、次いで、これをアミノベンズイミダゾール7に還元することができる。次いで、アミノベンズイミダゾール7を、標準的な有機化学的操作を使用して、ヒドロキシル類似体8、スルホンアミド9、アミド10、及びハロ類似体11に変換することができる。2-アミノ-3-ニトロフェノール1を、DMF中、MeI及びK2CO3を用いてメチル化し、メトキシニトロアニリン2を得ることができる。酢酸中の臭素でブロム化し、続いて酢酸硫酸中の無水酢酸でアセチル化して中間体4を得ることができる。次いで、芳香族臭素化物のモルホリンでのパラジウムで触媒される置き換えにより、中間体5が得られる。次いで、鉄で誘導されるニトロの還元、それに続く閉環により、ベンズイミダゾール6が得られ、これを、DMF等の極性非プロトン性溶媒中、K2CO3等の塩基を使用し、適切に置換されたアルキルブロミドでアルキル化して最終生成物7を得ることができる。亜硝酸ナトリウムをNaBr/HBr水と共に使用して、アミノベンズイミダゾール1をブロモベンズイミダゾール2に変換することができる。次いで、極性非プロトン性溶媒中、適切なホスフィン及び無機塩基の存在下でのパラジウムで触媒されるアリールボロン酸とのカップリングにより、最終の置換ベンズイミダゾール3を得ることができる。Hetには、2-、3-フラニル、及び1,3-チオゾールが挙げられる。ブロモ-ベンズイミダゾール1のパラジウムで触媒されるカルボニル化を、トリエチルアミンを含むメタノール中、一酸化炭素ガスを吹き込んで完遂して、メチルエステル2を得ることができる。次いで、THF/水中、水酸化リチウムでエステルの加水分解を完遂して、最終生成物であるベンズイミダゾール酸3を得ることができる。ブロモ-ベンズイミダゾール1のパラジウムで触媒されるシアン化を、DMF中、シアン化亜鉛を用いて完遂して、ベンズイミダゾールニトリル2を得ることができる。該ニトリルを、THF中、KOH及び過酸化物を用いて、第1級カルボキサミドに変換して、アミド3を得ることができる。カルボキサミド3をDMF-DMAで処置して中間体4を得て、これを、次いで、酢酸中、ヒドラジンを用いてトリアゾール類似体5に環化することができる。5-クロロ-2-ニトロ安息香酸を、酢酸銅の存在下に、O-メチルヒドロキシルアミン及びt-ブトキシドを用いてアミノ化して、3-アミノ-5-クロロ-2-ニトロ安息香酸2を得ることができる。メタノール及び硫酸を用いてエステル化を完遂して、メチルエステル3を得ることができ、これを、K2CO3を含むDMF中、モルホリンと反応させてフェニルモルホリン類似体4を得ることができる。種々の金属系還元剤を使用してニトロの還元を完遂し、ジアミン5を得ることができる。5の種々のカルボン酸との縮合によりベンズイミダゾールメチルエステル6を得ることができ、これを、さらに、アルキルハライドを用いるアルキル化、それに続く前に記載のような標準的な有機化学的操作の後に、最終生成物7R1=CO2Me、CO2H、CONH2、CN、トリアゾール、テトラゾールに変換することができる。[実施例1]5-ブロモ-2-メチル-7-ニトロ-1H-ベンズイミダゾールの調製a4-ブロモ-2,6-ジニトロベンゼンアミン2,6-ジニトロアニリン5g、27.3mmolを氷酢酸50mL中に撹拌した懸濁液に、臭素1.5mL、30mmolを滴加し、120°Cで2時間加熱した。外界温度まで冷却した後、生じた混合物を水50mL中に注ぎ入れた。沈殿した固体を、濾過して集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。固体をEtOAcに再溶解し、水及び飽和ブラインで洗浄した。有機層を集め、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た6.88g、95。1HNMRδppm837858b5-ブロモ-3-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン4-ブロモ-2,6-ジニトロベンゼンアミンをEtOH50mLに溶解し、混合物にNH42S2.2mLを添加した。反応混合物を90°Cに1時間加熱した。TLCによれば、新たな化合物が現れ、若干の残留出発原料が残っていた。さらに、もう1回、NH42S2.5mLを添加した。1時間後、TLC分析によれば、出発原料はほとんど残っていなかった。反応混合物を濃縮して深赤色の固体を得た。次いで、それを、DCMで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、赤色固体として所望の生成物を得た578mg、50。1HNMRδppm350593704787LCMSme232M1c6-ブロモ-2-メチル-4-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール5-ブロモ-3-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン464mgとペンタン-2,4-ジオン400mgとの混合物を、EtOH27mL及び5NHCl7.4mL中で3時間還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮して、固体として所望の生成物を得た460mg、90。1HNMRδppm2738118241020LCMSme256M1[実施例2]R=H、及び[実施例3]R=Ac2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン及びN-2-メチル-6-モルホリン-4-イル-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル-アセトアミドの調製a6-ブロモ-2-メチル-1-ナフタレン-1-イルメチル-4-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-ブロモ-2-メチル-4-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例1と同様の手順に従って調製、3g、1-ブロモメチルナフタレン2.85g及びK2CO33.23gの混合物を、DMF100mL中、80°Cで一夜撹拌した。それを室温まで冷却し、濾過した。次いで、濾液を水中に注ぎ入れた。次いで、それを濾過して固体を得て、その固体を水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、所望の生成物を得た4.63g、100。1HNMRδppm254616632733761772787801814819828LCMSme296M1b4-2-メチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-7-ニトロ-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルモルホリン6-ブロモ-2-メチル-1-ナフタレン-1-イルメチル-4-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール4.63g、モルホリン3.05g、Pd2dba31.05g、Cs2CO35.72g及びX-Phos1.09gの混合物を、ジオキサン100mL中、窒素で脱気し、次いで、80°Cで一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た2.8g、60。1HNMRδppm246312370609631734753762770786801823LCMSme403M1c2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-アミン及びN-2-メチル-6-モルホリン-4-イル-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル-アセトアミド4-2-メチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-7-ニトロ-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルモルホリン804mgを酢酸50mL中で還流している混合物に、鉄粉336mgを添加し、混合物を3時間還流し続けた。混合物を室温まで冷却し、酢酸を真空下で除去した。次いで、残留物をNaHCO3水溶液で中和した。それを、DCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、MeOH:DCM=1:30で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、実施例2350mg、47及び実施例3350mg、42の生成物を得た。実施例2:1HNMRδppm233291364515583610612638734758768784801823LCMSme373M1実施例3:1HNMRδppm218240296367595634668734759770776785801823981LCMSme415M1[実施例4]N-[2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル]メタンスルホンアミドの調製a2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-アミン4-2-メチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-7-ニトロ-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルモルホリン実施例2に記載のように調製、804mg、鉄粉168mg及びFeSO484mgの混合物を、エタノール30mL及びH2O30mL中、還流温度で一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに溶解し、濾過した。次いで、濾液を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体として所望の生成物を得た720mg、97。1HNMRδppm233291364515583610612638734758768784801823LCMSme373M1bN-2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルメタンスルホンアミド2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-アミン186mg、Et3N0.15mL及びDCM20mLからなる溶液に、メタンスルホニルクロリド69mgのDCM溶液を0°Cで添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、MeOH:DCM=1:30で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の生成物を得た180mg、80。1HNMRδppm240298321368596637680735760771785801824949LCMSme451M1[実施例5]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-オールの調製a2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-アミン4-2-メチル-3-ナフタレン-1-イルメチル-7-ニトロ-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルモルホリン実施例4と同様の手順に従って調製、1.82g及びNH4OAc4.85gのMeOH150mL溶液に、TiCl319.7mLを添加した。室温で7分間撹拌した後、TLCによれば、出発原料は残っていなかった。混合物のpHを、Na2CO3水溶液を添加して塩基性とした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM250mL×2で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た1.52g、91。1HNMRδppm247302378430568605625656727755766777793805LCMSme373M1b2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-オール2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-アミン842mgの、H2O20mL、MeOH1mL、及び濃H2SO43mLからなる溶液に、NaNO2344mgの水溶液を0°Cで滴加した。混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで、還流温度で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、NaHCO3水溶液でpHを中和した。それを、DCM100mL×3で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、MeOH:DCM=1:60で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取HPLCで精製して、所望の粗生成物を得た。LC-MS:m/e=374[M1]、以下に記載の二つのステップで除去される不純物を含む。c4-{[1,1-ジメチルエチルジフェニルシリル]オキシ}-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール粗製の2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-オール200mg、イミダゾール73mg、及びTBDPSCl162mgの混合物を、乾燥DCM30ml中、室温で1時間撹拌した。LCMS分析によれば、所望の生成物が得られたので、溶媒を真空下で除去した。残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物のTBDPエーテルを得た260mg、79。1HNMRδppm124253256355569592612655725745756767778784787794806LCMSme612M1d2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-オール4-{[1,1-ジメチルエチルジフェニルシリル]オキシ}-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾールのTHF50mL溶液に、室温でTBAF0.64mL、1mol/Lを添加し、混合物を1時間撹拌した。TLCによれば、出発物質は消失していた。溶媒を真空下で除去し、残留物を、MeOH:DCM=1:60で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た150mg、94。1HNMRδppm236294365587630635639735760771786801823LCMSme374M1[実施例6]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-4-メチルオキシ-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールの調製a2-メトキシ-6-ニトロベンゼンアミンDMF100mL中の2-アミノ-3-ニトロフェノール19.25gとK2CO319gの混合物に、室温でMeI11mLを添加し、混合物を一夜撹拌し、次いで水中に注ぎ入れた。生じた沈殿を濾過して集め、固体を水で洗浄して所望の生成物を得た19g、90。1HNMRδppm392643661689773LCMSme169M1b4-ブロモ-2-メトキシ-6-ニトロベンゼンアミン2-メトキシ-6-ニトロベンゼンアミン21.74gのHOAc250mL溶液に、NaOAc17.6g及びBr26.76mLを添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として所望の生成物を得た26.43g、83。1HNMRδ391718770LCMSme247M1cN-4-ブロモ-2-メトキシ-6-ニトロフェニルアセトアミド4-ブロモ-2-メトキシ-6-ニトロベンゼンアミン27.85gのHOAc150mLとAc2O17mLとの溶液に、70°Cで濃H2SO4を添加し、混合物を70°Cで30分間撹拌し、室温で一夜保持した。形成された沈殿を濾過して集め、ヘキサンで洗浄して、淡黄色固体として所望の生成物を得た24.45g、75。1HNMRδppm201392761765991LCMSme289M1dN-2-メトキシ-4-モルホリノ-6-ニトロフェニルアセトアミドN-4-ブロモ-2-メトキシ-6-ニトロフェニルアセトアミド2.89g、モルホリン2.61g、BINAP1.21g及びt-BuOK1.53gの混合物を、ジオキサン50mL中、N2で脱気し、混合物を、密閉された試験管中、110°Cで一夜撹拌した。それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、MeOH/DCM=1/50で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た1.03g、35。1HNMRδppm215318385388663696e4-7-メトキシ-2-メチル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルモルホリンN-2-メトキシ-4-モルホリノ-6-ニトロフェニルアセトアミドのバッチ混合物2.06gのHOAc60mL溶液に、還流しながら、鉄粉1.18gを添加し、混合物を還流温度で一夜撹拌した。それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc:石油エーテル=1:1で洗浄して、固体として粗生成物を得た1.73g、100。1HNMRδppm256312388394639662LCMSme248M1f1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-4-メチルオキシ-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール181.73g、1-ブロモメチル-2,3-ジクロロベンゼン1.68g及びK2CO31.93gの混合物をDMF50mL中、80°Cで72時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れた。それをEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、100EtOAc次いでMeOH:DCM=1:30で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た360mg、9。1HNMRδppm248311385402531619630642703741LCMSme406M1[実施例7]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミンの調製a6-ブロモ-1-2,3-ジクロロベンジル-2-メチル-4-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例1の化合物1.17g前記のように調製、1-ブロモメチル-2,3-ジクロロベンゼン1.19g及びK2CO31.27gの混合物を、DMF80mL中、80°Cで3時間撹拌した。TLCで出発原料の存在しないことがわかったら、混合物を室温まで冷却し、濾過した。次いで、濾液を水中に注ぎ入れた。次いで、それを濾過して固体を得て、その固体を水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、所望の生成物を得た1.59g、83。1HNMRδppm267545624710747759824LCMSme416M1b4-3-2,3-ジクロロベンジル-2-メチル-7-ニトロ-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルモルホリン6-ブロモ-1-2,3-ジクロロベンジル-2-メチル-4-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール1.69g、モルホリン1.07g、Pd2dba3376mg、Cs2CO32g、及びX-Phos383mgの混合物を、ジオキサン80mL中、窒素で脱気し、次いで、80°Cで3時間撹拌した。TLCで出発原料の完全消失が認められたら、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。生じた残留物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た831mg、48。1HNMRδppm262318387541628686708746779LCMSme421M1c1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン4-3-2,3-ジクロロベンジル-2-メチル-7-ニトロ-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルモルホリン210mg、鉄粉56mg、及びFeSO4152mgの混合物を、エタノール25mLとH2O25mLの中で、還流温度で3時間撹拌した。TLCですべての出発原料の消失が認められたら、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次いで、残留物を、MeOH:DCM:NH3.H2O=1:60:0.5で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た137mg、70。1HNMRδppm232294368516540609613632725758LCMSme391M1[実施例8]N-[1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル]メタンスルホンアミドの調製実施例7の化合物82mg、Et3N42mg、及び乾燥DCM20mLからなる溶液に、0°Cでメタンスルホニルクロリド40mgのDCM溶液を添加し、次いで、混合物を室温で30分間撹拌した。TLCによれば出発原料は残存せず、LC-MSにより若干のジメシル化生成物、m/e=547[M1]が検出された。溶媒を真空下で除去し、THF10mL及び2NNaOH水溶液10mLを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。所望の生成物は、LC-MSで主要生成物として検出された。それをDCM75mL×2で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を、MeOH:DCM:NH3H2O=1:60:0.5で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た25mg、26。1HNMRδ240ppm30330430937037555556631634680682725730760762950LCMSme469M1[実施例9]N-[1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル]アセトアミドの調製実施例7の化合物78mgとEt3N30mgとの乾燥DCM30mL溶液に、Ac2O20mgのDCM溶液を0°Cで添加し、次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を還流温度で、TLCで出発原料が認められなくなるまで撹拌した。混合物を室温まで冷却し、DCM150mLで希釈し、ブライン100mL×2で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物を、MeOH:DCM=1:60で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取HPLCで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た21mg、24。1HNMRδppm228248314384533628630705742808827LCMSme433M1[実施例10]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-オールの調製表題化合物は、1-ブロモメチルナフタレンを1-ブロモメチル-2,3-ジクロロベンゼンに替え、実施例5と同様の手順に従って調製した130mg、69。1HNMRδppm235297368544624631638726759961LCMSme392M1[実施例11]2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-オールの調製a6-ブロモ-2-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール5-ブロモ-3-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン実施例1と同様の手順に従って調製、5.0gとイソ酪酸20mLとの混合物を120°Cで一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水100mL中に注ぎ入れた。Na2CO3水溶液でpHを中和した。次いで、それをEtOAcで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た4.7g、77。1HNMRδppm1513328168251026LCMSme284M1b6-ブロモ-2-1-メチルエチル-1-1-ナフタレニルメチル-4-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール6-ブロモ-2-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール4.7g、1-ブロモメチルナフタレン4.01g及びK2CO34.55gの混合物を、DMF150nL中、80°Cで2時間撹拌した。それを室温まで冷却し、濾過した。次いで、濾液を水1L中に注ぎ入れた。次いで、それを濾過して固体を得て、その固体を水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、粗生成物を得た7.2g。LCMSme425M1c2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール6-ブロモ-2-1-メチルエチル-1-1-ナフタレニルメチル-4-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール2.05g、モルホリン1.26g、Pd2dba30.46g、Cs2CO32.36g及びX-Phos0.41gの混合物を、ジオキサン30mL中、窒素で脱気し、次いで、80°Cで一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た1.6g、77。LCMSme431M1d2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール1.6g及びNH4OAc4gのMeOH40mL溶液にTiCl316.3mLを添加した。室温で4時間撹拌した後、TLCで出発原料は認められなかった。混合物のpHを、Na2CO3水溶液を添加して塩基性とした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM250mL×2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た1.2g、81。LCMSme401M1e2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-オール2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン300mgのH2O20mLと濃H2SO41mLとの溶液に、NaNO278mg水溶液を0°Cで滴加した。混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで、1時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、pHをNaHCO3水溶液で中和した。溶液をDCM250mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の生成物を得た80mg、27。1HNMRδppm121291303364589627634732759770783800827955LCMSme402M1[実施例12]2-エチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-オールの調製表題化合物は、イソ酪酸をプロピオン酸に替え、実施例11と同様の手順に従って調製した。1HNMRδppm120267293364586626633634732757768782798823954LCMSme388M1[実施例13]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-オールの調製表題化合物は、1-ブロモメチルナフタレンを1-ブロモメチル-2,3-ジクロロベンゼンに替え、実施例11と同様の手順に従って調製した。1HNMRδppm120294306367545624626634723756954LCMSme420M1[実施例14]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-エチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-オールの調製表題化合物は、1-ブロモメチルナフタレンを1-ブロモメチル-2,3-ジクロロベンゼンに替え、実施例12と同様の手順に従って調製した。1HNMRδppm12928631038253261063765470474LCMSme406M1[実施例15]4-フルオロ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾールの調製テフロン反応器中の2-メチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-アミン実施例2に用いたのと同様の手順に従って調製、200mgの70HF/ピリジン2mL溶液に、-50°CでNaNO256mgを添加し、混合物を-50°Cで30分間撹拌し、次いで、70°Cに1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、pHをNa2CO3水溶液で中和した。次いで、それをDCM100mL×2で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で展開する分取TLCで精製して、固体として所望の生成物を得た10mg、5。1HNMRδppm254305379575637653666671730759769781796805LCMSme376M1[実施例16]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-4-フルオロ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールの調製テフロン反応器中の1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン実施例7と同様の手順に従って調製、200mgの70HF/ピリジン4mL溶液に、-50°CでNaNO253mgを添加し、混合物を-50°Cで30分間撹拌し、次いで、70°Cに1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、pHをNa2CO3水溶液で中和した。次いで、それをDCM100mL×2で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、MeOH:DCM=1:30で展開する分取TLCで精製して、固体として所望の生成物を得た40mg、20。1HNMRδ249ppm309383532629633666706742LCMSme394M1[実施例17]2-エチル-4-フルオロ-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾールの調製2-エチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン実施例12と同様の手順に従って調製、200mg、0.49mmolの70HF/ピリジン3mL溶液に、NaNO250mg、0.73mmolを-50°Cで添加し、生じた混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、混合物を70°Cに1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、DCM30mL×3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残留物を、分取TLCで精製して、白色固体として生成物を得た20mg、10。1HNMRδppm122269302366597632674679734760770785800824LCMSme390M1[実施例18]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-エチル-4-フルオロ-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールの調製テフロン反応器中の1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-エチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン実施例14と同様の手順に従って調製、203mgの70HF/ピリジン2mL溶液に、-50°CでNaNO252mgを添加し、混合物を-50°Cで30分間撹拌し、次いで、70°Cに1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、pHをNa2CO3水溶液で中和した。次いで、それをDCM100mL×2で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で展開する分取TLCで精製して、固体として所望の生成物を得た5mg、4。1HNMRδ139ppm280310384534629634668706743LCMSme408M1[実施例19]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ベンズイミダゾールの調製a4-ブロモ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン実施例2と同様の手順に従って調製、1.1g、3mmolのHBr水50mL溶液に、NaNO2214mg、3.1mmol水溶液を0~5°Cで滴加した。滴加後、混合物を0°Cで5分間撹拌し、それを、別のNaBr927mg、9mmolのHBr水50mL溶液に60°Cで滴加した。次いで、生じた混合物を80°Cに30分間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液のpHをNaHCO3水溶液600mLで中和し、DCM500mL×3で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た725mg、55。1HNMRδ255ppm305379573650653715728760767781796806LCMSme436M1b2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ベンズイミダゾール4-ブロモ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール200mg、0.46mmol、1H-ピラゾール-5-イルボロン酸100mg、0.92mmol、Pddba240mg、0.046mmol、Cs2CO3300mg、0.92mmol及びPt-Bu310wt/ヘキサン、20mg、0.092mmolの混合物を、ジオキサン20mLと水10mLとの中で、窒素雰囲気下に100°Cで18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。生じた残留物を、EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色個体として生成物を得た140mg、72。1HNMRは、この化合物が、互変異性体の混合物主要互変異性体/少量互変異性体=5/3の形態で存在することを示した。主要互変異性体の1HNMRδppm2453083716006376967247727837878018251324LCMSme424M1[実施例20]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製a2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル中間体である4-ブロモ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール実施例19と同様の手順に従って調製、400mg、0.92mmol、dppf51mg、0.092mmol、PdAcO220.6mg、0.092mmol及びトリエチルアミン111mg、1.1mmolの混合物を、メタノール50mL中、CO気体で脱気した。次いで、反応混合物をCO気体雰囲気下に60°Cで18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。生じた残留物を、EAで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た170mg、45。1HNMRδppm242305369390602628729739760771785801824LCMSme416M1b2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル170mg、0.41mmol及びLiOH172mg、4.1mmolの混合物を、THF15mLと水10mLとの中で、50°Cで1時間撹拌した。次いで、反応混合物のpHを1NHCl水で中和した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、濾過して、白色個体として所望の生成物を得た150mg、91。1HNMRδppm251307370609638732746760773787802823LCMSme402M1[実施例21]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンズイミダゾールの調製a4-ブロモ-1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン実施例7と同様の手順に従って調製、2.0g、5mmolのHBr60mL溶液にNaNO20.37g、5.4mmolの水0.5mL溶液を0~5°Cで添加し、15分間撹拌した。混合物を、NaBr1.5g、15mmolのHBr60mL溶液に60°Cで滴加し、次いで、80°Cに30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Na2CO3溶液200mL中に注ぎ入れた。混合物をDCM100mL×3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た1g、44。1HNMRδppm239306370553631702709726760LCMSme455M1b1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボニトリル4-ブロモ-1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール1g、2.2mmol、Pddba2161mg、0.22mmol、dppf244mg、0.44mmol、ZnCN21030mg、8.8mmol、水1mL、FeOAc2191mg、1.1mmol及びZn粉末429mg、6.6mmolの混合物を、DMF50mL中、N2下に100°Cで20時間撹拌した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、反応混合物に水を添加して反応を止め、EtOAc100mL×3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た400mg、45。1HNMRδppm243311372560630725735742760LCMSme401M1c1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボニトリル280mg、0.7mmolと30H2O23mLとのTHF10mL溶液に、KOH78mg、1.4mmolの水10mL溶液を室温で滴加した。混合物を50°Cで2時間加熱した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物のpHを約pH5まで酸性化し、EtOAc50mL×3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た150mg、51。1HNMRδppm244311371560631716725735741760LCMSme419M1d1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-N-[1E-ジメチルアミノメチリデン]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドのバッチ混合物220mg、0.52mmolのDMF-DMA15mL溶液を130°Cで2時間撹拌した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として粗生成物を得たJS211561-105A1、220mg、89。LCMSme474M1e1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンズイミダゾール1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-N-[1E-ジメチルアミノメチリデン]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド220mg、0.46mmolの酢酸5mL溶液にヒドラジン一水和物2mLを添加し、130°Cで20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液15mL中に注ぎ入れた。混合物をDCM30mL×3で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、DCM:MeOH=30:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た110mg、53。1HNMRδppm2503123755626367217277547618081380LCMSme443M1[実施例22]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製a1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル4-ブロモ-1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール実施例21と同様の手順に従って調製、150mg、0.33mmol、dppf18mg、0.033mmol、PdAcO214.8mg、0.066mmol及びトリエチルアミン37mg、0.363mmolの混合物を、メタノール30mL中、CO気体で脱気した。次いで、反応混合物をCO気体雰囲気下に60°Cで4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。生じた残留物を、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た65mg、45。1HNMRδ258ppm316386407538624677703742767LCMSme434M1b1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル65mg、0.15mmol及びLiOH19mg、0.5mmolの混合物を、THF5mLと水5mLとの中で、室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物のpHを1NHCl水で中和した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体として生成物を得た47mg、74、不純物として約10の一塩酸塩を含む。1HNMRδppm253312373566642726742748762LCMSme420M1[実施例23]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-4-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ベンズイミダゾールの調製4-ブロモ-1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール実施例21と同様の手順に従って調製、250mg、0.55mmol、1H-ピラゾール-5-イルボロン酸64mg、0.57mmol、Pddba232mg、0.055mmol、Cs2CO3358mg、1.1mmol及びPt-Bu310wt/ヘキサン、110mg、0.055mmolの混合物を、ジオキサン16mLと水8mLとの中で、窒素雰囲気下に80°Cで3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、濃縮した。生じた残留物を、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た122mg。粗生成物を分取HPLCで精製して、白色固体として純粋な生成物を得た72mg、30。1HNMRによれば、この化合物は互変異性体の混合物の形態主要互変異性体/少量互変異性体=5/3で存在していることが判明した。主要互変異性体の1HNMRδppm2463123143733765576366977207287377537611317LCMSme442M1[実施例24]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボニトリルの調製4-ブロモ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール実施例19と同様の手順に従って調製、300mg、0.69mmol、PdPPh3480mg、0.069mmol及びZnCN2162mg、1.38mmolからなる混合物を、DMF30mL中でN2下に80°Cで18時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水中に注ぎ入れ、濾過した。フィルターケーキを、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た180mg、68。1HNMRδ244307368604632731740760771786801822LCMSme383M1[実施例25]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンズイミダゾールの調製a2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボニトリル実施例24と同様の手順を使用して調製、150mg、0.4mmol及び30H2O23mLのTHF15mL溶液に、KOH45mg、0.8mmolの水10mL溶液を室温で滴加した。混合物を35°Cに1時間加熱した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、水50mLを添加し、次いでそれを濾過した。フィルターケーキを、石油エーテル:EtOAc=1:2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た115mg、72。1HNMRδppm247305369605634725734753763770777786801824924LCMSme401M1bN-[1E-ジメチルアミノメチリデン]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドのバッチ混合物150mg、0.38mmolのDMF-DMA10mL溶液を、130°Cで2時間撹拌した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として粗生成物を得た130mg、76。1HNMRδppm239302313320369599630712733754760771785801825854LCMSme456M1c2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンズイミダゾールN-[1E-ジメチルアミノメチリデン]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド130mg、0.29mmolの酢酸10mL溶液に、ヒドラジン水和物3mLを添加し、130°Cで30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Na2CO3飽和溶液20mL中に注ぎ入れた。濾過し、フィルターケーキを、EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た88mg、72。1HNMRδppm2503093716066377207347547617727868028098251385LCMSme425M1[実施例26]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルの調製a3-アミノ-5-クロロ-2-ニトロ安息香酸窒素下で、t-BuOK156.8g及びCuOAc23.6gのDMF1.2L溶液に、5-クロロ-2-ニトロ安息香酸40.0g及びMeONH2HCl33.2gのDMF300mL溶液を0°Cで添加した。3時間後、H2O2.5Lを添加して反応を止め、10HCl溶液でpH=1まで酸性化した。混合物をEA2L×2で抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た43.2g、収率100。1HNMRδppm688691808LCMSme217M1b3-アミノ-5-クロロ-2-ニトロ安息香酸メチル3-アミノ-5-クロロ-2-ニトロ安息香酸43.2g及びHATU2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム、市販品76gの混合物を、MeOH81mL、Et3N83mL及びTHF300mL中、室温で3時間撹拌した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、溶媒を真空下で除去し、次いで、残留物をEtOAc2Lで希釈した。次いで、それをブライン1L×3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、次いで、EtOAc:石油エーテル=1:8で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た29.5g、収率64。1HNMRδppm390585680690LCMSme231M1c3-アミノ-5-4-モルホリニル-2-ニトロ安息香酸メチル3-アミノ-5-クロロ-2-ニトロ安息香酸メチルのバッチ混合物39g、モルホリン29.5g及びK2CO347gの混合物を、DMF200mL中、110°Cで5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水1L中に注ぎ入れた。それをEtOAc500mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として所望の生成物を得た22g、収率46。1HNMRδppm331382389603634LCMSme282M1d2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル3-アミノ-5-4-モルホリニル-2-ニトロ安息香酸メチル22gのHOAc400mL溶液に、還流撹拌しながら、鉄粉13gを分割添加した。添加した後、混合物を5時間還流撹拌した。それを室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をNa2CO3水溶液1Lで中和した。それをEtOAc500mL×3で抽出した。次いで、合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、MeOH:DCM=1:30で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の生成物を得た16.6g、収率77。1HNMRδppm267317390398744754LCMSme276M1e2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル4.125g、1-ブロモメチルナフタレン5g及びK2CO36.2gからなる混合物を80°Cで3時間撹拌した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、次いで水500mL中に注ぎ入れた。それをEtOAc500mL×3で抽出し、合わせた有機層をブライン500mL×3で洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、MeOH:DCM=1:100で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た4.6g、74。1HNMRδppm242304368390602628729732739760771784801824LCMSme416M1[実施例27]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの調製表題化合物は、1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボニトリルから、実施例21のステップcに記載と同様の手順を利用して調製した。1HNMRδppm244311371560631716725735741760LCMSme419M1[実施例28]1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルの調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、500mg、1.82mmol、K2CO3502mg、3.64mmol及び1-ブロモメチル-2-フルオロ-3-メチルベンゼン389mg、1.91mmolの混合物を、DMF25mL中、80°Cで18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水100mL中に注ぎ入れ、EtOAc50mL×3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、EtOAc:MeOH=100:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、赤色固体として所望の生成物を得た350mg、48。1HNMRδppm224247309375386551662700722732736LCMSme398M1[実施例29]1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製1-[2-フルオロ-3-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル実施例28に記載のように調製、240mg、0.6mmol及び2NLiOH1.8mL、3.6mmolの混合物を、THF20mL中、45°Cで16時間撹拌した。溶液を濾過し、次いで、フィルターケーキを水20mLに溶解し、ギ酸中に添加して溶液のpHを3~4に調節した。次いで、濾過して、白色固体として生成物を得た160mg、70。1HNMRδppm224250312375557674703724740742LCMSme384M1[実施例30]2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルの調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、500mg、1.8mmol、1-ブロモメチル-2-メチル-3-トリフルオロメチルベンゼン483mg、1.9mmol及びK2CO3497mg、3.6mmolのDMF50mL溶液を80°Cで3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水50mL中に注ぎ入れ、EtOAc30mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、DCM:MeOH=50:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として粗生成物を得た230mg、収率29。1HNMRδppm239254308372389557627722727738760LCMSme448M1[実施例31]2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル実施例30に記載のように調製、180mg、0.4mmolのTHF10mL溶液に、2NLiOH1.2mL水溶液を添加し、50°Cで1時間撹拌した。TLCで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、THFを減圧下で除去した。混合物のpHをpH3まで酸性化した。懸濁液を濾過し、濾液を集め、水10mLで洗浄して、白色固体として生成物を得た152mg、収率88。1HNMRδppm246254310373563637726735744762LCMSme434M1[実施例32]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボニトリルの調製表題化合物は、4-ブロモ-1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールから、実施例21のステップbに記載と同様の手順を利用して調製した。1HNMRδppm243311372560630725735742760LCMSme401M1[実施例33]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの調製2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸実施例20に記載のように調製、100mgのDCM20mL溶液に、1滴のDMFを添加した。次いで、溶液を0°Cまで冷却し、次いでシュウ酸クロリド64mgを次いで添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して白色固体を得て、それをそのまま次のステップで使用した。固体を乾燥DCM20mLに溶解し、NH3を0°Cで5分間吹き込んだ。次いで、混合物を真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た79mg、79。1HNMRδppm247305369605635723734753760774786801824922LCMSme401M1[実施例34]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-8-キノリニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルの調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、500mg、1.82mmol、K2CO3502mg、3.64mmol及び5-ブロモメチルキノリン424mg、1.91mmolの混合物を、DMF25mL中、80°Cで18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水100mL中に注ぎ入れ、EtOAc50mL×3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、EtOAc:MeOH=100:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗生成物350mg、46を得て、最終的には、それを分取HPLCで精製して、赤色固体として生成物を得た180mg、24。1HNMRδppm252303370388608687731736748766793844905LCMSme417M1[実施例35]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-8-キノリニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-6-4-モルホリニル-1-8-キノリニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル実施例34に記載のように調製、300mg、0.72mmol及び2NLiOH2.2mL、4.3mmolの混合物を、THF10mL中、45°Cで16時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水20mLに溶解し、次いで、ギ酸中に添加して溶液のpHを3~4に調節した。次いで、濾過して、白色固体として生成物を得た200mg、69。1HNMRδppm261306371613703741751766795845905LCMSme403M1[実施例36]1-[3,4-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製a1-[3,4-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.22g、0.799mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、4-クロロメチル-1,2-ジメチルベンゼン0.185g、1.199mmol及び炭酸カリウム0.331g、2.397mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。それを室温まで冷却し、水30mL中に注ぎ入れた。混合物をEtOAc50mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、濃縮した。粗製物を、順相0~40EtOAc/ヘキサン、次いで0~1MeOH/DCMで精製して、生成物を得た0.24g、76。MSme3940MHb1-[3,4-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸テトラヒドロフランTHF10mL中の、1-[3,4-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル0.24g、0.61mmolの混合物に、水酸化リチウム5.99mL、11.99mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。有機溶媒を真空下で除去した。沈殿物を濾過して集めた。水20mLを添加した。混合物を1NHClで酸性化した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、生成物を得た0.16g、66。1HNMRδppm218258275306322371382555694704711752MSme3802MH[実施例37]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-2-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製表題化合物は、実施例36と同様の手順に従い、その第1ステップで4-クロロメチル-1,2-ジメチルベンゼンを2-ブロモメチルナフタレンに替えて調製した。1HNMRNMRδppm273311321370378582740748763772782797MSme4019MH[実施例38]1-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製表題化合物は、実施例36と同様の手順に従い、その第1ステップで4-クロロメチル-1,2-ジメチルベンゼンを4-ブロモメチル-1,2-ジクロロベンゼンに替えて調製した。1HNMRNMRδppm255300318361383556702744750760MSme4202MH[実施例39]2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンズイミダゾールの調製a2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドジクロロメタンDCM60mL中の、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸実施例31に記載のように調製、0.6g、1.384mmolの混合物に、シュウ酸クロリド0.485mL、5.54mmol、続いて10滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、濃縮して、酸クロリドを得た。テトラヒドロフラン60mL中の、粗製の酸クロリドの混合物に、NH3ガスを吹き込んだ。反応物を室温で10分間撹拌した。ブライン20mL及びEtOAc60mLを添加し、水相をEtOAc60mLで抽出した。有機相を合わせ、濃縮した0.59g、99。粗生成物を次のステップに使用した。MSme4331MHb2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1H-ベンズイミダゾールN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール30mL、224mmol中の、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド0.52g、1.202mmolの混合物を、105°Cで2時間撹拌し、反応を完結する。反応物を減圧下で濃縮した。粗材料に酢酸30mL及びヒドラジン一水和物0.264mL、8.42mmolを添加した。反応混合物を100°Cで1時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルを使用して精製0~2MeOH/DCMして、生成物を得た0.245g、42。1HNMRδppm2482563103153673795626377197267557628091383MSme4571MH[実施例40]2-メチル-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾールの調製a2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボニトリルジクロロメタンDCM50mL中の、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド実施例33に記載のように調製、0.4g、0.999mmolの混合物に、POCl30.931mL、9.99mmol、続いて10滴のDMFを添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応を止めた。水相をDCM100mLで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥MgSO4し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をシリカゲルで精製20~50EtOAc/ヘキサンして、生成物を得た0.246g、64。1HNMRδppm245296315362372605632729744757774786802822MSmz3832MHb2-メチル-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4カルボニトリル120mg、0.314mmolのn-ブタノール15mL懸濁液に、酢酸ヒドラジド232mg、3.14mmol及び炭酸カリウム434mg、3.14mmolを添加した。反応物を還流温度で4日間撹拌した。DCM50mL及び水50mLを添加した。有機相をブライン50mL×3で洗浄し、乾燥MgSO4し、溶媒を除去した。粗製物を逆相精製で精製して、所望の生成物を得た36mg、25。1HNMRδppm171178221237290308520574617651675695704717743MSme4391MH[実施例41]1-[2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル]エタノンの調製aN,2-ジメチル-N-メチルオキシ-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸実施例20に記載のように調製、200mg、0.498mmolのジクロロメタンDCM30mL懸濁液に、シュウ酸クロリド0.218mL、2.491mmol、続いて10滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して酸クロリドを得た。ジクロロメタンDCM30mL中の、酸クロリドの混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩97mg、0.996mmol及びTEA0.694mL、4.98mmolを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水50mLを添加し、水相をDCM50mL×2で抽出した。合わせた有機相をブライン50mLで洗浄し、乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカカラム精製で精製0~4MeOH/DCMして、生成物を得た100mg、43。1HNMRδppm239292310326356375599635686704726740754773786802825MSme4452MHb1-[2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル]エタノンN,2-ジメチル-N-メチルオキシ-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド82mg、0.184mmolのテトラヒドロフランTHF10mL溶液に、3.0Mメチルマグネシウムクロリド/THF溶液0.123mL、0.369mmolを0°Cで添加した。生じた反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を十分に注意して添加して反応を止めた。混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水相を酢酸エチル50mL×2で抽出した。合わせた有機相をブライン50mLで洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムで精製40~60EtOAc/ヘキサンして、生成物を得た46mg、59。1HNMRδppm247300302310359373606633721742752776786802825MSme3999MH[実施例42][2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル]メタノールの調製テトラヒドロフランTHF5mL中の、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸実施例20に記載のように調製、70mg、0.174mmolの混合物に、LiAlH419.85mg、0.523mmolを0°Cで添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、LiAlH419.85mg、0.523mmolを添加し、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、水0.04mL、NaOH15、0.04mL次いで水0.12mLで反応を止めた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した後、無水MgSO4を添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムで精製0~4MeOH/DCMして、固体を得た12mg、17。1HNMRδppm238291305364374489512595633681697734754774785801825MSmz3880MH[実施例43][2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル]メタノールの調製2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル実施例30に記載のように調製、0.37g、0.827mmolのテトラヒドロフランTHF10mL溶液を0°Cまで冷却した。LiAlH40.038g、1mmol/THF3mLを添加し、反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。反応混合物に水0.04mL、NaOH15、0.04mL次いで水0.12mLを添加して反応を止めた。無水MgSO4を添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムで精製1~4MeOH/DCMして、固体を得た0.32g、88。1HNMRδppm235256299307367376487511551630681697724760MSmz4201MH[実施例44]2-メチル-N-メチルスルホニル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの調製20mLのバイアル瓶中の、N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mL中、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸実施例20に記載のように調製、100mg、0.249mmolの混合物に、EDC57.3mg、0.299mmol、メタンスルホンアミド47.4mg、0.498mmol及びDMAP21.30mg、0.174mmolを添加した。混合物を60°Cで撹拌し、LC/MSで監視した。5日間撹拌した後、DMFを真空下で除去し、生じた残留物を2mLのDMSOに溶解し、2回の注入で、27~57AcCN/H2Oのグラジエントで12分にわたって溶離させる逆相クロマトグラフィーで精製した。LC/MSで測定して所望の化合物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、褐黄色固体として所望の化合物を得た47mg、0.097mmol、収率39.0。1HNMRδppm252312350373615638735750751775788805825835128LCMSme480M1[実施例45]5-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチルの調製a2,3-ジアミノ-5-4-モルホリニル安息香酸メチルH24気圧雰囲気下のオートクレーブ中で、3-アミノ-5-モルホリノ-2-ニトロ安息香酸メチル実施例26のステップcに記載のように調製、19.2g、68.3mmolとPd/C1.9gとの混合物を、MeOH500mL中、室温で3時間撹拌した。TLC分析で出発原料の完全消失が判明したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、褐色固体として所望の生成物を得た13.9g、80.1。1HNMRδppm662654584475376370285LCMSme2521M1b5-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル2,3-ジアミノ-5-4-モルホリニル安息香酸メチル4.0gの混合物を、CF3COOH20mL中、還流温度で8時間加熱した。TLC分析で出発原料の消失が判明したら、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をNaHCO3水で希釈し、EtOAc250mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン250mL×2で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:4で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡色固体として所望の生成物を得た4.3g、82.7。1HNMRδppm1347771756396379317LCMSme3301M1[実施例46]1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルの調製5-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例45に記載のように調製、1.5g、4.56mmol及び炭酸カリウム1.889g、13.67mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL懸濁液を室温で15分間撹拌した。1-ブロモメチル-2-メチル-3-トリフルオロメチルベンゼン1.729g、6.83mmolを添加し、生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、氷/水中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して集め、水、次いでヘキサンで洗浄した濾紙上でゴム状物に変わり、若干の材料を損失した。粗材料をシリカゲルカラムで精製ISCO、0~5MeOH/DCMで溶離して、所望の生成物を得た580mg、1.099mmol、収率24.12得られたいくつかの混合画分は廃棄した。1HNMRδppm765761737723629576393370378312322253MSme502MH[実施例47]1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル実施例46に記載のように調製、510mg、1.017mmol及び2M水酸化リチウム6mL、12.00mmolの混合物を、THF12mL中、50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を水で希釈し、1NHClを添加して酸性化した。形成された沈殿物を濾過して集めた。固体をエーテルで洗浄するとゴム状残留物に変わった。残留物をMeOHで洗浄して、すべての物質を捕集フラスコ中に移した。静置すると、有機物が蒸発して白色固体が生じた。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、白色粉末として所望の生成物を得た438mg、0.881mmol、収率87。1HNMRδppm768761723708627574363382305321252MSme488MH[実施例48]6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルの調製5-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例45に記載のように調製、1.5g、4.56mmolと炭酸カリウム1.889g、13.67mmolとの混合物を、N,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL中、室温で10分間撹拌した。1-ブロモメチルナフタレン1.511g、6.83mmolを添加した後、混合物を80°Cまで温め、この温度で3時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。形成された沈殿物を濾過して集め、風乾した全量2.4g。粗材料をシリカゲルで精製ISCO、0~5MeOH/DCMして、6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルを得た1.48g、3.15mmol、収率69.2。この材料の一部138mgを逆相HPLC25~95AcCN/水0.1TFAで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た93.4mg、0.195mmol、収率4.28。1HNMRδppm826801785760773739731624622395364373306319MSme470MH[実施例49]1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルの調製5-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例45に記載のように調製、1.5g、4.56mmolと炭酸カリウム1.889g、13.67mmolとの混合物を、N,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL中、室温で10分間撹拌した。1-ブロモメチル-3-クロロ-2-メチルベンゼン1.500g、6.83mmolを添加した後、混合物を80°Cまで温め、この温度で3時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。形成された沈殿物を濾過して集め、風乾した全量2.4g。粗材料をシリカゲルカラムで精製10~50EtOAc/ヘキサンしたが、純粋な材料を得ることができなかった。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルを得た2.03g、4.34mmol、収率95純度は高々87。この材料の一部165mgを逆相HPLC25~95AcCN/水0.1TFAで精製して、純粋な所望の生成物を得た92.3mg、0.193mmol、収率4.24。1HNMRδppm764728743704597571393366380306325246MSme468MH[実施例50]6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル実施例48に記載のように調製、1.28g、2.73mmolのメタノール18mL及び1M水酸化ナトリウム15mL、15.00mmol中の懸濁液を、室温で一夜、次いで50°Cで5時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、1NHClを添加して酸性化pH4した。形成された沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た1.13g、2.233mmol、収率82。この材料の一部132mgを逆相HPLC15~95AcCN/水0.1TFAで精製した。生成物を含む画分を集め、体積を当初の約1/3まで減らした。形成された沈殿を集め、水で洗浄し、真空オーブン50°C中で一夜乾燥して、所望の生成物を得た88.4mg、0.194mmol、収率7.12。1HNMRδppm1311826801785757773735729734624622364372306318MSme456MH[実施例51]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルの調製5-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例45に記載のように調製、1.5g、4.56mmolと炭酸カリウム1.889g、13.67mmolとの混合物を、N,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL中、室温で10分間撹拌した。1-ブロモメチル-2,3-ジクロロベンゼン1.639g、6.83mmolを添加した後、混合物を80°Cまで温め、この温度で3時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。形成された沈殿物を濾過して集め、風乾して、粗生成物を得た2.2g、4.51mmol、収率99、純度91。この材料の一部230mgを逆相HPLC25~95AcCN/水0.1TFAで精製して、所望の生成物を得た137.4mg、0.276mmol、収率6.05。1HNMRδppm765761748724625577393368381313324MSme488MH[実施例52]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル実施例51に記載のように調製、1.95g、3.99mmolと2M水酸化リチウム0.096g、3.99mmolとの混合物を、テトラヒドロフランTHF中、50°Cで3時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下で除去し、水性残留物を1NHClを添加して酸性化pH4した。ガム状沈殿が形成された。一夜室温で放置すると、固体に変化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、灰色固体として所望の生成物を得た1.83g、3.86mmol、収率97。その材料の一部148mgを逆相HPLC15~95AcCN/水0.1TFAで精製した。生成物を含む画分を合わせ、体積を当初の約1/3まで減らした。形成された沈殿物を集め、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、所望の生成物を得た88.3mg、0.182mmol、収率4.57。1HNMRδppm1309764761744724626577366381312325MSme474MH[実施例53]1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製メタノール12mL及びテトラヒドロフランTHF4mL中の1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル実施例49に記載のように調製、1.09g、2.330mmolの懸濁液を、1M水酸化ナトリウム水12mL、12.00mmolで処理し、70°Cで1.5時間撹拌した混合物は均一になった。反応物を室温まで冷却し、体積を半分まで減らし、1NHClを添加して残留物を酸性化pH4した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、黄色固体として所望の粗生成物を得た918.6mg、2.024mmol、収率87。その一部140mgを3.5mLのDMSOに懸濁した。加熱超音波処理の後、固体は溶液になり始めたが、崩壊した。沈殿物を集め、DMSOで洗浄したが、LC/MSによればなお不純物が存在した。別のアリコート132mgを5mLのDMSOに加熱して溶解し、逆相HPLC15~95AcCN/水0.1TFAで精製した。有機溶媒を蒸発させて所望の生成物を単離し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、純粋な所望の生成物を得た89mg、0.192mmol、収率8.25。1HNMRδppm1309763736730705598570366383308324247MSme4539MH[実施例54]1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの調製1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸実施例47に記載のように調製、350mg、0.718mmolのジクロロメタンDCM6mL懸濁液に、シュウ酸クロリド0.251mL、2.87mmolを添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し溶液となる、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物粗製の酸クロリドをテトラヒドロフランTHF6mLに溶解した。NH3ガスを吹き込んだ混合物は黄色から白色に変色し、沈殿物が生じた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、ブライン15mLとEtOAc20mLとの間に分配した。水相をEtOAc20mLの別のアリコートで抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、所望の生成物を得た297mg、0.580mmol、収率81。1HNMRδppm859799777762731725636578360380309322253MSme487MH[実施例55]1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾールの調製1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド実施例54に記載のように調製、250mg、0.514mmolとN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール7mL、52.3mmolとの混合物を105°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸5mLに懸濁した。ヒドラジン一水和物0.113mL、3.60mmolを添加した後、反応混合物を100°Cで1時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をトルエン2×と共沸させ、残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC20~95AcCN/水0.1TFAで精製した。生成物を含む画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加して中和し、有機物を蒸発させた。水性残留物中の沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブン45°C中で一夜乾燥して、白色粉末として所望の生成物を得た157.1mg、0.302mmol、収率58.7。1HNMRδppm1305812800763718656651554371395309330257MSme511MH[実施例56]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾールの調製a1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸実施例52に記載のように調製、450mg、0.949mmolのジクロロメタンDCM7mL懸濁液に、シュウ酸クロリド0.332mL、3.80mmolを添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物粗製の酸クロリドをテトラヒドロフランTHF7mLに懸濁した。NH3ガスを吹き込み混合物は黄色から白色に変色した、混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、ブライン15mLとEtOAc20mLとの間に分配した。水相をEtOAc2×20mL及びCH2Cl210mLで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た395mg、0.835mmol、収率88。これを次のステップでそのまま使用した。1HNMRδppm856798776762742725633580368383314324MSme4731MHb1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド実施例56のステップaに記載のように調製、389mg、0.822mmolのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール9mL、67.2mmol懸濁液を105°Cで1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸7mLに懸濁した。ヒドラジン一水和物0.181mL、5.75mmolを添加した後、反応混合物を100°Cで1時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC20~95AcCN/水0.1TFAで精製した一部の残留固体は濾別した。生成物を含む画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液を添加して中和し、有機物を蒸発させた移動の際に若干の化合物を失った。水性残留物中の沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブン45°C中で一夜乾燥して、白色粉末として所望の生成物を得た115mg、0.227mmol、収率27.6。1HNMRδppm1305812800747710659637562379392317330MSme497MH[実施例57]1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾールの調製1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸実施例53に記載のように調製、450mg、0.992mmolのジクロロメタンDCM8mL懸濁液に、シュウ酸クロリド0.347mL、3.97mmolを添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物粗製の酸クロリドをテトラヒドロフランTHF8mLに懸濁した。NH3ガスを吹き込み混合物は黄色から白色に変色した、混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、ブライン15mLとEtOAc20mLとの間に分配した。水相をEtOAc2×20mL及びCH2Cl210mLで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール10mL、74.7mmolに懸濁し、105°Cで2時間撹拌した。過剰な溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸10mLに懸濁した。ヒドラジン一水和物0.194mL、3.97mmolを添加した後、混合物を100°Cで1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を温DMSO8mLに溶解し、逆相HPLC20~90AcCN/水0.1TFAで精製して白色粉末として所望の生成物を得た96mg、0.197mmol、収率19.90。1HNMRδppm1308811798736701651632551373397312330250MSme4769MH[実施例58]2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-4-1H-テトラゾール-5-イル-1H-ベンズイミダゾールの調製二つの5mLマイクロ波用バイアル瓶に、2-メチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボニトリル実施例24に記載のように調製、80mg、0.209mmol、アジ化ナトリウム109mg、1.673mmol、塩化アンモニウム90mg、1.673mmol及びN,N-ジメチルホルムアミドDMF2mLを加えた。反応混合物を、180°Cで15分間、次いで185°Cで80分間マイクロ波照射にさらした。LC-MS分析によれば、変換率はわずか30であったが、より長く加熱すると生成物の分解が起こった。二つの反応混合物を合わせた。合わせた混合物を水10mLに加え、DCM30mL×4で抽出した。合わせた有機相をNH4Cl飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。反応物を、シリカカラム20~60EtOAc/ヘキサン、次いで1~5MeOH/DCMでの精製にかけて、生成物を得た24mg、13。1HNMRδppm253308315368375610640726739756774788803826MSme4260MH[実施例59]1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、1-ブロモメチル-3-クロロ-2-メチルベンゼン0.239g、1.090mmol及び炭酸カリウム0.301g、2.179mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、黄色固体を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v25~55での10分にわたるグラジエントによる逆相で精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た104.4mg、0.253mmol、収率34.9。1HNMRδppm248285313378390558637689704737752MSme3998MH[実施例60]2-メチル-1-[2-メチルフェニルメチル]-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、2-メチルベンジルブロミド0.145mL、1.090mmol及び炭酸カリウム0.301g、2.179mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v10~40での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た152.6mg、0.418mmol、収率57.5。1HNMRδppm245287300372381553660678714723733MSme3658MH[実施例61]2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸エチルの調製ジクロロメタンDCM20mL中の、2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸実施例31に記載のように調製、0.25g、0.577mmolの混合物に、シュウ酸クロリド0.202mL、2.307mmol、続いて10滴のDMFを添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、濃縮して、酸クロリドを得た。粗製の酸クロリドにエタノール20.00mLを添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカカラムで精製0~10MeOH/DCMした。画分を濃縮し、DCM50mLを添加した。有機相をNaHCO3飽和溶液20mL、ブライン20mLで洗浄し、乾燥MgSO4し、濃縮して、白色固体として生成物を得た0.18g、64。1HNMRδppm138256259310318370378445571649726743755764MSme4622MH[実施例62]4-ブロモ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールの調製a6-ブロモ-2-メチル-4-ニトロ-1-フェニルメチル-1H-ベンズイミダゾール6-ブロモ-2-メチル-4-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例1に記載のように調製、22g、ブロモエチルベンゼン15g及びK2CO335gの混合物を、DMF250mL中、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。次いで、濾液を水中に注ぎ入れた。次いで、それを濾過して固体を得て、その固体を水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、所望の生成物を得た28g、93。1HNMRδppm260562712715729739812832LCMSme346M1b2-メチル-6-4-モルホリニル-4-ニトロ-1-フェニルメチル-1H-ベンズイミダゾール6-ブロモ-2-メチル-4-ニトロ-1-フェニルメチル-1H-ベンズイミダゾール28g、モルホリン21g、Pddba24.6g、Cs2CO352.8g及びX-Phos3.9gの混合物を、ジオキサン250mL中、窒素で脱気し、次いで82°Cで4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物を、EtOAc:石油エーテル=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た17g、60。1HNMRδppm251317376555710713728737757761LCMSme353M1b2-メチル-6-4-モルホリニル-1-フェニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン2-メチル-6-4-モルホリニル-4-ニトロ-1-フェニルメチル-1H-ベンズイミダゾール17gのEtOH300mL溶液に湿りPd/C8.7gを添加し、混合物を、H2雰囲気4気圧下に60°Cで50時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た7.4g、66。1HNMRδppm2372963724946046111157LCMSme233M1c4-ブロモ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール2-メチル-6-4-モルホリニル-1-フェニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-アミン2.3g、10mmolのHBr水50mL溶液に、NaNO2720mg、10.5mmolの水10mL溶液を0~5°Cで滴加した。添加した後、混合物を0°Cで5分間撹拌し、NaBr3.1g、30mmolのHBr水50mL溶液をもう1度、60°Cで滴加した。次いで、生じた混合物を80°Cに30分間加熱し、次いで室温まで冷却した。それを2NNaOH水溶液で中和し、EtOAc100mL×3で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た1.7g、58。1HNMRδppm2443073746857041220LCMSme296M1[実施例63]4-ブロモ-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールの調製4-ブロモ-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール実施例62に記載のように調製、500mg、1.688mmol及び炭酸カリウム700mg、5.06mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF6mL懸濁液を室温で15分間撹拌した。1-ブロモメチル-2-メチル-3-トリフルオロメチルベンゼン641mg、2.53mmolを添加し、生じた反応物を80°Cで3時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、氷/水中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して集め、水、次いで数mLのヘキサンで洗浄し、風乾した。粗材料をシリカゲルカラムで精製ISCO、0~80EtOAc/ヘキサンして、所望の生成物を得た565mg、1.182mmol、収率70.0。1HNMRδppm759716710715646652525375389305314255251MSme4689MH[実施例64]2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1,3-オキサゾール-2-イル-1H-ベンズイミダゾールの調製4-ブロモ-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール実施例63に記載のように調製、150mg、0.320mmol、2-トリブチルスタニル-1,3-オキサゾール195mg、0.545mmol及びPdPh3P2Cl211.27mg、0.016mmolの混合物を、テトラヒドロフランTHF5mL中、還流温度で19時間撹拌した。LC/MS分析で、所望の生成物への変換が観察されるが、混合物の大部分は出発原料のままである。反応混合物を、超音波用バイアル瓶に移し、マイクロ波反応器中、120°Cで90分間照射した。反応混合物をEtOAc及びCHCl3で希釈し、NH4Cl飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムで精製してISCO、0~70EtOAc/ヘキサンでは生成物ピークが観察されないので、0~10MeOH/CH2Cl2で、黄色粉末として所望の生成物を得た94.8mg、0.204mmol、収率63.5。1HNMRδppm787771758737711666647531381392311324258256MSme4571MH[実施例65]2-クロロ-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチルの調製a6-4-モルホリニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル2,3-ジアミノ-5-4-モルホリニル安息香酸メチル実施例45のステップaに記載のように調製、11.0g、4.0mmolのDMF50mL溶液に尿素720mg、12mmolを添加し、混合物を170°Cに4時間加熱した。TLC分析で出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、次いで、DCM200mLで希釈し、水50mL×2で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物をシリカEtOAcで溶離でのクロマトグラフィーで精製して、暗黄色固体として所望の生成物を得た690mg、62。1HNMRδppm30237438668269910481082LCMSme278M1b2-クロロ-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル6-4-モルホリニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルのバッチ混合物6.8g、24.5mmolのPOCl325mL溶液にN,N-ジメチルアニリン8.8g、73.5mmolを添加し、混合物を103°Cに12時間加熱した。TLC分析で、出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、シリカでのクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc=1/1で溶離で精製して、灰白色固体として所望の生成物を得た1.6g、23。1HNMRδppm3113773937437501297LCMSme296M1[実施例66]2-クロロ-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチルの調製N,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL中の、2-クロロ-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例65に記載のように調製、0.5g、1.691mmolの混合物に、炭酸カリウム0.467g、3.38mmol及び1-ブロモメチル-2-メチル-3-トリフルオロメチルベンゼン0.428g、1.691mmolを添加した。反応混合物を80°Cで1時間撹拌した。反応物を冷却した。水100mLを添加した。固体が沈殿した。濾過して固体を得て、それをシリカカラムで精製20~60EtOAc/ヘキサンして、白色固体として生成物を得た0.66g、83。1HNMRδppm254307316368378391563641728739750763MSme4680MH[実施例67]2-クロロ-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製テトラヒドロフランTHF10mL中の、2-クロロ-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸メチル実施例66に記載のように調製、0.6g、1.282mmolの混合物に2N水酸化リチウム6.41mL、12.82mmolを添加した。反応混合物を50Cで70分間撹拌した。反応物を冷却した。有機溶媒を真空下で除去した。水性混合物を1NHClを使用して酸性化した。固体が沈殿した。濾過し、水で洗浄して、白色固体として生成物を得た0.55g、90。1HNMRdppm2543053163673785636437287367497631290MSme4539MH[実施例68]2-ジフルオロメチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチルの調製a2,3-ジアミノ-5-モルホリノ安息香酸メチルMeOH2.2L中の、中間体3-アミノ-5-4-モルホリニル-2-ニトロ安息香酸メチル実施例26のステップcに記載のように調製、98g、0.35molの混合物にPd/C9.8g、10を添加し、次いで、生じた混合物をH24気圧雰囲気下に室温で撹拌した。16時間撹拌した後、それを濾過し、真空下で濃縮して、暗色固体として粗生成物を得た84.4g、96。1HNMRδppm285370376477586654661LCMSme252M1b2-ジフルオロメチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル2,3-ジアミノ-5-モルホリノ安息香酸メチル40.16g、160mmolと2,2-ジフルオロ酢酸46.08g、480mmolとの混合物を、トルエン500mL中、還流温度で15時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル:EtOAc=2:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。次いで、それを、EtOAc2Lに溶解し、NaHCO3水1L及びブライン1Lで洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、黄色固体として所望の生成物を得た40.9g、82。1HNMRによれば、この化合物は、互変異性体の混合物の形態主要互変異性体/少量成分の互変異性体=5/1で存在することが分かった。主要互変異性体の1HNMRδppm3143783967217557651292LCMSme312M1[実施例69]2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製a2-ジフルオロメチル-6-モルホリノ-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチル2-ジフルオロメチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例68に記載のように調製、500mg、1.6mmol、K2CO3442mg、3.2mmol及び1-ブロモメチルナフタレン426mg、1.9mmolの混合物を、DMF15mL中、70°Cで18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。液体を水100mLに注ぎ入れ、濾過し、フィルターケーキを集め、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た710mg、98。1HNMRδppm308368394621627721738756769784800824LCMSme452M1b2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1-1-ナフタレニルメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸2-ジフルオロメチル-6-モルホリノ-1-1-ナフタレン-1-イルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチル700mg、1.55mmolと2NLiOH5mLとの混合物を、THF10mL中、45°Cで4時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水10mLに溶解し、ギ酸を添加してpHを3~4に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを集め、真空下で乾燥して、白色固体として生成物を得た450mg、66。1HNMRδppm307368620630720772785801824LCMSme438M1実施例70]2-ジフルオロメチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製a2-ジフルオロメチル-1-2-メチル-3-トリフルオロメチルベンジル-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチル2-ジフルオロメチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例68に記載のように調製、500mg、1.6mmol、K2CO3442mg、3.2mmol及び1-ブロモメチル-2-メチル-3-トリフルオロメチルベンゼン480mg、1.9mmolの混合物を、DMF15mL中、70°Cで18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水100mLに注ぎ入れ、濾過し、フィルターケーキを集め、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た710mg、98。1HNMRδppm253314373393575627722730736758761LCMSme484M1b2-ジフルオロメチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸2-ジフルオロメチル-1-2-メチル-3-トリフルオロメチルベンジル-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチル700mg、1.45mmolと2NLiOH5mLとの混合物を、THF10mL中、45°Cで4時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水10mLに溶解し、ギ酸を添加してpHを3~4に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥して、白色固体として所望の生成物を得た400mg、59。1HNMRδppm2533133735756297197611297LCMSme470M1[実施例71]1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製a1-2,3-ジクロロベンジル-2-ジフルオロメチル-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチル2-ジフルオロメチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例68に記載のように調製、1000mg、3.2mmol、K2CO3884mg、6.4mmol及び1-ブロモメチル-2,3-ジクロロベンゼン926mg、3.8mmolの混合物を、DMF30mL中、70°Cで18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水100mLに注ぎ入れ、濾過し、フィルターケーキを集め、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た1.4g、93。1HNMRδppm316374392577621720758LCMSme470M1b1-[2,3-ジクロロフェニルメチル]-2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸1-2,3-ジクロロベンジル-2-ジフルオロメチル-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチル1350mg、2.88mmolと2NLiOH10mLとの混合物を、THF20mL中、45°Cで4時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水10mLに溶解し、ギ酸を添加してpHを3~4に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥して、白色固体として所望の生成物を得た600mg、46。1HNMRδppm3153735766227207601298LCMSme456M1[実施例72]1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製a1-2,3-ジクロロベンジル-2-ジフルオロメチル-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチル2-ジフルオロメチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例68に記載のように調製、1.18g、3.8mmol、K2CO32.48g、7.6mmol及び1-ブロモメチル-3-クロロ-2-メチルベンゼン1g、4.6mmolの混合物を、DMF40mL中、70°Cで18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水100mLに注ぎ入れ、濾過し、フィルターケーキを集め、石油エーテル:EtOAc=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た1.18g、69。1HNMRδppm246313373392570597704726734735758LCMSme450M1b1-[3-クロロ-2-メチルフェニルメチル]-2-ジフルオロメチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸1-2,3-ジクロロベンジル-2-ジフルオロメチル-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸メチル1045mg、2.3mmolのTHF40mL溶液を2NLiOH20mL中に添加し、混合物を45°Cで4時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水100mLに添加し、ギ酸を添加してpH=3に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを集め、水200mLで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として所望の生成物を得た800mg、80。1HNMRδppm2463133733925706007047237347367571296LCMSme436M1[実施例73]1-1-ベンゾチエン-7-イルメチル-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、7-ブロモメチル-1-ベンゾチオフェン0.247g、1.090mmol及び炭酸カリウム0.301g、2.179mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。追加量の7-ブロモメチル-1-ベンゾチオフェン0.247g、1.090mmolを添加し、混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応が未完了であることが分かったので、溶液を1MHClで中和し、溶媒を蒸発した。残留物を5mLのメタノールに溶解し、1NNaOHで、50°Cで2時間処理すると、反応が完結した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、黄色固体を単離した。水層はかなりの量の生成物を含むことが見出されので、溶媒を蒸発した。固体及び残留物の双方を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v10~40での10分にわたるグラジエントによる逆相クロマトグラフィーで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た27.9mg、0.068mmol、収率9.42。1HNMRδppm276314321371376601706736744756762771783792MSme4081MH[実施例74]1-[2,3-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、2,3-ジメチルベンジルブロミド0.289g、1.453mmol及び炭酸カリウム0.301g、2.179mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v20~50での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た55.2mg、0.145mmol、収率20.02。1HNMRδppm231236285313324380396549561629638694699700707714723772MSme3798MH[実施例75]1-[3-フルオロ-2-メチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、1-ブロモメチル-3-フルオロ-2-メチルベンゼン0.295g、1.453ミリモル及び炭酸カリウム0.301g、2.179mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v10~40での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た62.7mg、0.164mmol、収率22.51。1HNMRδppm236287307320381392555629638685690703717755MSme3838MH[実施例76]2,4-ジメチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールの調製1,4-ジオキサン2.5mL/水0.25mL中の、4-ブロモ2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール実施例62に記載のように調製、200mg、0.427mmol、トリメチルボロキシン0.239mL、1.708mmol、PdPh3P449.4mg、0.043mmol及び炭酸カリウム118mg、0.854mmolからなる混合物を、マイクロ波合成機中、120°Cで40分間照射し、次いで冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥Na2SO4し、減圧下で溶媒を蒸発した。残留物を逆相HPLC25~45AcCN/水0.1TFAで精製して白色固体として所望の化合物を得た77mg、0.181mmol、収率42.53~5の4-H化合物を含む。1HNMRδppm758712680651640526378391301315267256250MSme4041MH注記:触媒としてPdCl2dppfを使用して反応を繰り返した。より不十分な無視できる還元が観察された[実施例77]1-[1-3-クロロ-2-メチルフェニルエチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、1-1-ブロモメチル-3-クロロ-2-メチルベンゼン0.339g、1.453mmol及び炭酸カリウム0.301g、2.179mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v20~50での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た36.1mg、0.087mmol、収率12.01。1HNMRδppm204210288298317387595606670677735742751757760767771777MSme4138MH[実施例78]2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-4-1,3-チアゾール-2-イル-1H-ベンズイミダゾールの調製テトラヒドロフランTHF1.5mL中の、4-ブロモ2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール実施例62に記載のように調製、200mg、0.427mmol、2-チアゾリル亜鉛ブロミド1.708mL、0.854mmol及びPdPh3P449.4mg、0.043mmolからなる混合物を、マイクロ波反応器中、110°Cで2.5時間照射した。反応混合物をEtOAc及びCHCl3で希釈し、NH4Cl飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発した。残留物をシリカゲルで精製ISCO、0~70EtOAc/ヘキサン、次いで0~10MeOH/CH2Cl2して、黄色粉末として所望の生成物を得た127mg、0.255mmol、収率59.8。1HNMRδppm797755745732703674635532360376295307260255MSme4731MH[実施例79]4-2-フラニル-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールの調製1,2-ジメトキシエタンDME2.5mLと水0.5mL中の、4-ブロモ-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール実施例62に記載のように調製、200mg、0.427mmol、2-フラニル-ボロン酸71.7mg、0.641mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物34.9mg、0.043mmol及び炭酸ナトリウム91mg、0.854mmolの混合物を、マイクロ波反応器中、100°Cで1時間照射した。混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発した。残留物を逆相HPLCGilson、25~65アセトニトリル/水0.1TFAで精製して、白色粉末として所望の生成物を得た48.5mg、0.104mmol、収率24.43不純物からの分離は困難であった。ピークの頂部を廃棄したので、総括収率が低下した。1HNMRδppm751763742712660651649528380394312322256253MSme4560MH[実施例80]2-メチル-4-[メチルオキシメチル]-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールの調製N,N-ジメチルホルムアミドDMF15mL中の、[2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル]メタノール実施例43に記載のように調製、160mg、0.381mmolの混合物に、水素化ナトリウム30.5mg、0.763mmol、続いてヨウ化メチル0.048mL、0.763mmolを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム30.5mg、0.763mmol及びヨウ化メチル0.048mL、0.763mmolを添加した。反応物を室温でさらに2時間撹拌し、次いで、水70mLを添加した。混合物をEtOAc100mLで抽出した。有機相をブライン100mLで洗浄し、乾燥MgSO4し、濃縮した。粗製物をISCO精製0~2MeOH/DCMにかけて、生成物を得た。1HNMRδppm236254300307337368375476552632688725760MSme4344MH[実施例81]4-3-フラニル-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾールの調製1,2-ジメトキシエタンDMF2.5mL及び水0.5mL中の、4-ブロモ-2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール実施例62に記載のように調製、200mg、0.427mmol、3-フラニルボロン酸47.8mg、0.427mmol、炭酸ナトリウム91mg、0.854mmol及びPdCl2dppf-CH2Cl2付加物34.9mg、0.043mmolの混合物を、マイクロ波反応器中、100°Cで1時間照射した。混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発した。LC/MS分析により、変換は不完全約50であることが観察された。残留物を逆相HPLCGilson、25~65アセトニトリル/水0.1TFAで精製して、白色粉末として所望の生成物を得た28mg、0.060mmol、収率14.11不純物からの分離は困難であった。観察された不完全な変換に加え、ピークの頂部を廃棄したので総括収率が低下した。1HNMRδppm857758755709715702652648529380397307321257252MSme4560MH[実施例82]2-メチル-1-{[2-メチル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.3g、1.090mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、2-メチル-5-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.552g、2.179mmol及び炭酸カリウム0.452g、3.27mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v25~55での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た120.1mg、0.277mmol、収率25.4。1HNMRδppm253288315323379388584706727751758759764786MSme4338MH[実施例83]1-[2,5-ジメチルフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、2,5-ジメチルベンジルブロミド0.289g、1.453mmol及び炭酸カリウム0.301g、2.179mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v15~50での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た96.4mg、0.254mmol、収率35.0。1HNMRδppm219240284313327378386570654709720725783MSme3798MH[実施例84]1-[1-3-クロロフェニルエチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、1-1-ブロモエチル-3-クロロベンゼン0.203mL、1.453mmol及び炭酸カリウム0.301g、2.179mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v10~40での10分にわたるグラジエントによる逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物をもたらした70.5mg、0.176mmol、収率24.27。1HNMRδppm204278302378595606649735751757MSme3998MH[実施例85]1-[3-クロロフェニルメチル]-2-メチル-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の調製2-メチル-5-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル実施例26のステップdに記載のように調製、0.2g、0.726mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液に、1-ブロモメチル-3-クロロベンゼン0.190mL、1.453mmol及び炭酸カリウム0.301g、2.179mmolを添加した。生じた反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Biotage10gSNAPシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の10倍を超えるDCM~5MeOH/DCMのグラジエントで溶離するBiotageIsolera精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフランTHF10.00mLに溶解し、続いて1M水酸化リチウム溶液10mL、10mmolを添加した。反応物を50°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水20mLで希釈し、1NHClで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を単離した。水層は、かなりの量の生成物を含むことが見出されたので、溶媒を蒸発した。固体及び残留物の双方を、アセトニトリル0.1TFA及び水0.1TFAv/v5~50の10分にわたるグラジエントでの逆相HPLCで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発して所望の生成物をもたらした37.5mg、0.097mmol、収率13.38。1HNMRδppm293305377385555688709720731739MSme3858MH[実施例86]2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール塩の調製種結晶の調製-バッチ1:2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸52.9mg、0.122mmolに、メタノール2.0mLを添加した。このスラリーに、トロメタミン2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール3.0M水溶液、1.0当量を添加した。スラリーを60Cまで加熱し、60°Cで3時間撹拌し続けた。次いで、スラリーを徐々0.1C/分に20Cまで冷却した。スラリーの温度が20Cに到達したら、スラリーを20Cで8時間撹拌し続けた。結晶性固体を真空濾過で単離した。所望の塩の得量は57.2mg収率85であった。種結晶の調製-バッチ2:2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸353.0mgに、メタノール14.0mLを添加した。このスラリーを60Cまで加熱し、トロメタミン3.0M水溶液、1.0当量を四つのアリコートに分け15分にわたって添加し、続いてバッチ1からの結晶性トロメタミン塩の種結晶を添加した。スラリーを60Cで3時間撹拌し、次いで、20Cまで冷却0.1C/分し、20Cで8時間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、真空下に60Cで5時間乾燥した。トロメタミン塩の得量は401.5mg収率~88.9であった。バッチ3:2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸40.0g、92mmolを3L丸底フラスコ中のメタノール1.6Lに懸濁した。生じたスラリーをBuchiiロータリーエバポレーター水浴上で混合しながら60°Cまで加熱し、トリスヒドロキシメチルアミノメタン3M水溶液0.031L、92mmolを四つのアリコートに分け15分にわたって添加し、続いて上記の実施例86のバッチ2と同様の方法で調製した種結晶108mgを添加した。このスラリーを、60°Cで3時間撹拌しBucchiロータリーエバポレーターでフラスコを回転させながら、次いで、20°C室温まで冷却~1°C/分し、次いで、最終的に20°C室温で8時間、磁気撹拌した。生じた白色固体を真空濾過で単離し、真空下に60°Cで8時間乾燥して、白色固体として2-メチル-1-{[2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-6-4-モルホリニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール1:1塩を得た47.76g、86mmol、収率93。プロトンNMR及びLCMSの双方とも、予定の構造と一致している。1HNMRδppm761737717733633559366380298315250258243LCMSmzMH4343[実施例87]1-3-クロロメチル-2-メチルベンジル-2-メチル-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール塩の調製1-3-クロロ-2-メチルベンジル-2-メチル-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸10g、25.01mmolを1L丸底フラスコ中のメタノール400mLに懸濁した。生じたスラリーを、Buchiiロータリーエバポレーター非真空の水浴を使用して60°Cまで加熱し、トリスヒドロキシメチルアミノメタン3M水溶液8.34mL、25.01mmolを四つのアリコートに分け15分にわたって添加した。このスラリーを60°Cで3時間撹拌しフラスコをBuchiiロータリーエバポレーターで回転させながら、次いで20°C室温まで冷却~1°C/分し、次いで、最終的に20°C室温で15時間磁気撹拌した。生じた白色固体を真空濾過で単離し、真空下に65°Cで18時間乾燥して、白色固体として1-3-クロロ-2-メチルベンジル-2-メチル-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール塩を得た11.1g、21.09mmol、収率84。MSme40004020MH1HNMRδppm732739716705605552368377336302311247242生物学的アッセイ本発明の化合物を以下のアッセイにより試験し、該化合物は、PI3キナーゼ、とりわけPI3Kβの阻害剤であることが見出された。例示化合物の活性IC50は、PI3Kβに対して約1nM~約10μMの範囲にあった。大部分の化合物は500nM未満であり、最も活性な化合物は10nM未満であった。IC50値を変換して、pIC50値として表すことができる。PI3K阻害に関するインビトロでのHTRFプロファイリングアッセイPI3Kのα、β、δ及びγアイソフォームの化合物依存性阻害をインビトロ触媒アッセイで測定するために、PI3-キナーゼのプロファイリングアッセイを開発した。このアッセイは、Upstate製のキットMilliporeカタログ33-017から発展させ、最適化した。簡潔には、この方法は、四つの結合パートナー:1ビオチン化PIP3、2GSTタグ化プレクストリン相同PHドメイン、3ユーロピウム標識化抗GSTモノクロナール抗体、及び4ストレプトアビジン-アロフィコシアニンAPCの間で前以て形成されたHTRF均一系時間分解蛍光エネルギー移動複合体を利用する。PI3-キナーゼ活性によって生じる未変性PIP3は、PHドメインからビオチン-PIP3を追い払い、HTRF複合体の解離及び蛍光シグナルの減少をもたらす。このアッセイのフォーマットは、PI3Kの4種のアイソフォームすべてに対して同様であり、差異は、最も堅固なシグナルを達成するのに使用される酵素の濃度にある。α及びδのアッセイは、400pMの酵素濃度で実行され、βのアッセイは200pMの酵素濃度で、γのアッセイは1nMの酵素濃度で実行される。加えてα、β及びδのアッセイは、150mMのNaClを用いて実行され、一方γのアッセイは、NaClの不在下で実行される。ATP濃度はα、β及びδのアッセイで100μM、γのアッセイで15μMである。すべての反応は、10μMのPIP2で実行される。化合物は、384ウェルのポリプロピレンマザープレートのカラム1~カラム12、及びカラム13~カラム24にわたって逐次希釈され100DMSOで3倍、各試験化合物について11種の濃度を作製した。カラム6及び18は、DMSOのみを含む。用量を設定したら、0.05μLを384ウェルの小容積アッセイプレートGreiner784076に移送した。このアッセイプレートには、3種の薬理学的対照既知のPI3K阻害剤、及び3種のアッセイ対照:1阻害剤なしの酵素、2酵素を除いた緩衝液、及び3酵素を除き未変性PIP3を加えた緩衝液を含めた。カラム6及び18のすべてのウェルにDMSOを加えた。カラム18の一つ置きの列ウェル18B、D、F、H、J、L、N、PにPIP3を、40μM/1×反応緩衝液の濃度200μMのPIP3を1μLで添加した。酵素なしの対照反応を、ウェル18A、E、E、G、I、K、M、O100DMSOを0.1μLで実行した。PI3-キナーゼのプロファイリングアッセイを、Upstateによって提供されるHTRFキットMilliporeを使用して最適化した。アッセイキットは、7種の試薬:14×反応緩衝液、2未変性PIP2基質、3停止液AEDTA、4停止液Bビオチン-PIP3、5検出混合液Aストレプトアビジン-APC、6検出混合液BEu標識化抗GSTGSTタグ化PH-ドメイン、7検出混合液CKFを含んでいた。加えて、次の品目:PI3キナーゼGSKBRADにより調製された、ジチオスレイトールSigma、D-5545、アデノシン-5’-三リン酸ATP、TeknovaカタログA0220、未変性PIP31,2-ジオクタノイル-sn-グリセロ-3-[ホスホイノシチル-3,4,5-トリリン酸]テトラアンモニウム塩Avantipolarlipids、850186P、DMSOSigma、472301を、取得又は購入した。PI3キナーゼの反応緩衝液は、原液を脱イオン水で1:4に希釈して調製した。使用当日に、新たに調製したDTTを5mMの最終濃度で添加した。MultidropCombiを使用し、すべてのウェルに2.5μLのPI3K/1×反応緩衝液溶液を添加するその最終濃度の2倍ことによって、酵素の添加及び化合物のプレインキュベーションを開始した。プレートを室温で15分間インキュベートした。MultidropCombiを使用し、2.5μLの2×基質溶液PIP2及びATP/1×反応緩衝液を添加することによって反応を開始した。プレートを室温で1時間インキュベートした。MultidropCombiを使用し、すべてのウェルに2.5μLの停止溶液停止液A及び停止液Bをそれぞれ5:1の比率で事前混合したを添加することによって反応を止めた。次いで、反応を止めた反応物を、MultidropCombiを使用し、すべてのウェルに2.5μLの検出溶液検出混合液C、検出混合液A、及び検出混合液Bを18:1:1の比率で、すなわち、5400μLの検出混合液C、300μLの検出混合液A及び300μLの検出混合液Bを一緒に混合して全容積6000μL、注:この溶液は、使用の2時間前に調製すべきであるを添加することによって処理して、生成物の形成を検出した。暗所で1時間インキュベートした後、HTRFシグナルを、330nmの励起及び620nmEu及び665nmAPCの二波長の発光を検出するように設定されたEnvisionプレートリーダーで測定した。HTRFシグナルの喪失は、PIP2のPIP3へのPI3K依存性変換による、ビオチン化PIP3のPHドメインからの排除による。このシグナル喪失、増加する生成物及び時間の双方に関して非線形である。この非線形な検出は、IC50の計算精度に影響を及ぼし、それゆえ、より正確なIC50値を得るには補正係数が必要である。この補正は、アッセイプレートのカラム6及び18のウェルでのアッセイ標準から得られる。すべてのデータは、アッセイプレートの各ウェルにおける、アクセプターAPCとドナーユーロピウムとの蛍光比率を使用して計算した。各化合物濃度のパーセント阻害は次のように計算した:阻害=100×蛍光比率-CtrlB/CtrlA-CtrlB、ここでCtrlA=-PI3キナーゼ反応であり、CtrlB=PI3キナーゼDMSOである。次いで、阻害データを次式:阻害=minmax-min/1[阻害剤]/IC50Λnに代入してIC50を計算した。ここで、minは、阻害剤なしでの阻害典型的には0、maxは、-酵素対照におけるシグナルであり、nはHill勾配典型的には1である。最後に、IC50をpIC50pIC50=-logIC50に変換し、pIC50値を、プレート対照及び下記の式を使用して補正した:pIC50補正値=pIC50実測値log10CtrlA-CtrlB/CtrlB-CtrlC、ここで、CtrlA及びCtrlBは、前に定義した通りであり、CtrlC=10μMPI3,4,5P3であり、ビオチン化PI3,4,5P3の100排除。表1に挙げた化合物を、一般には本明細書に記載のアッセイ法に従って試験した。表1に、示した実施例化合物での1回の実験実行又は2回以上の実験実行の平均に関するpIC50値を列挙する。細胞アッセイ-PTEN野生型又はPTEN欠損腫瘍細胞株における細胞増殖阻害22種のホスファターゼテンシンホモログPTEN野生型又はPTEN欠損腫瘍細胞株を、細胞培養供給業者AmericanTypeCultureCollectionバージニア州、Manassaによって提供される説明書におおむね従って、10ウシ胎仔血清と共に、5CO2、37°Cで培養した。96ウェルアッセイプレーティングの3~4日前に、細胞を、T-75又はT-175フラスコ中に、採取時にフラスコがほぼ70~80の集密度であるように播種した。0.25トリプシン-EDTAInvitrogen25200056を使用して細胞を採取した。トリパンブルー色素排除染色を使用して細胞数を求めた。生存細胞を、足場非依存性条件下で、透明平底96ウェルプレートBD353075に、細胞株に応じてウェル当たり2,000~10,000個の細胞で播種した。足場非依存性の増殖条件を作り出すために、5寒天の原水溶液を調製し、オートクレーブで処理して融解し、滅菌した。細胞付着を防止するために、5寒天溶液から0.6寒天/培地10ウシ胎仔血清FBS溶液を調製し、プレートに底部寒天層を作製した。プレートに、ウェル当たり75μlの0.6寒天-培地溶液を添加した。固化した後、10mlの0.3寒天/培地10FBS中に266,870~1,334,022個の細胞細胞株に応じてを含む細胞溶液を調製し、75μlの細胞/培地/寒天懸濁液をプレートに添加した。細胞層が固化した後、細胞の上部に、50μlの培地10FBSを添加した。0.3Brij35SigmaB4184/培地10FBS溶液を、バックグラウンド減算対照としてカラム12に添加した。細胞を、5CO2、37°Cで一夜インキュベートした。翌日、一つの細胞プレートを、化合物の添加時に処理して、開始時の細胞数T=0又はT0を定量した。化合物の用量設定用プレートを作出するために、実施例31の化合物の2mM溶液15μl又は20mM溶液20μlを、透明底ポリプロピレン製96ウェルプレートBD351190中で、それぞれ10点の3倍用量設定、又は20点の2倍用量設定を使用して希釈した。化合物の希釈に300μlの培地を添加した。逐次希釈ではウェル当たり10μlを細胞に添加し、プレートを5CO2、37°Cで6日間インキュベートした。すべてのウェルにおけるDMSOの最終濃度は0.15であり、実施例31の化合物の最高最終濃度は3.7μM又は30.7μMであった。6日間インキュベートした後、細胞に20μlのアラマーブルーInvitrogenDAL1100を添加し、5CO2、37°Cで6時間インキュベートし、プレートを、SpectramaxGeminiEMを用い、530nm励起及び590nm発光で、自動カットオフなしで読み取った。細胞増殖阻害-用量反応曲線の解析のために、データをDMSOで処理した対照サンプルのパーセントとしてプロットしたDMSOサンプルを100に設定。実施例31の化合物及び対照化合物について、XLフィットソフトウェアを使用し、Ymax-Yminウィンドウの50を阻害する濃度EC50を求めて、4パラメーター曲線フィットで濃度応答をフィットすることによって、細胞の応答を判定した。EC50は、活性化合物の有効ウィンドウ化合物のYmaxプラトーとYminプラトーとの間の中間点であり、その最大効果の50が観察される、実施例31の化合物の濃度を意味する。バックグラウンド補正のため、すべてのサンプルから0.3Brij35を含むウェルからの値足場非依存性条件下を減算した。表2に示す結果は、腫瘍抑制因子PTENの不足した多様な細胞株が感受性であり、一方、感受性である野生型PTEN腫瘍細胞株は比較的少数であることを立証している。インビボ実験用量依存性腫瘍抑制実施例31の化合物の活性を、PC-3欠損PTENタンパク質をコードする前立腺癌細胞株異種移植片マウスモデルに対して、インビボで評価した。Matrigel中に1:1で懸濁された2.5×106個のPC-3細胞を雌性ヌードマウスCharlesRiver-Wilmington;Crl系:CD-1-Foxn1の側腹部に皮下で注入することによって、PC-3腫瘍を所持するマウスを作出した。それぞれほぼ19週齢である一組のマウスに、100、30及び10mg/kgの用量の細胞を埋め込み、それぞれほぼ11週齢であるもう一組のマウスには10、3及び1mg/kgの用量の細胞を埋め込んだ。腫瘍細胞を埋め込んだ後に、PC-3異種移植片を所持するマウスを、腫瘍体積29100、30及び10mg/kg又は281、3及び10mg/kgに基づいてn=8の投与群に無作為化した。マウスの治療を翌日に開始し、21日間継続した。マウスは、1日1回、10mL/kgの化合物又は媒体を胃管栄養で受け入れた。腫瘍増殖は、週に2回、ノギスを用い二次元的に測定し、最長寸法を長さlと定義し、幅wは、長さに対して垂直に測定した。腫瘍体積Vは、次式:V=1/2lw2を使用して計算した。腫瘍体積の平均を使用して治療群を比較した。この研究で安定型疾患とは、研究過程中に腫瘍体積が増加し続ける媒質治療と対照的に、腫瘍体積が、化合物での治療過程中に実質的に増加又は減少せず、薬物治療の前の体積と同様のままであることと定義される。腫瘍増殖の遅延は、腫瘍体積が、化合物での治療過程中に、媒質で治療された腫瘍の体積に比較して減少することと定義される。結果は、PC-3前立腺異種移植片を所持する雌性ヌードマウスの、10、30及び100mg/kgの実施例31の化合物での21日間の治療が、安定型疾患をもたらし、1及び3mg/kgの用量は、投与期間中に、媒質での治療に比較して腫瘍増殖の遅延をもたらすことを立証した。B薬力学的効果実施例31の化合物の活性を、PC-3欠損PTENタンパク質をコードする前立腺癌細胞株異種移植片マウスモデルに対して、インビボで評価した。雌性ヌードマウスCharlesRiverLaboratories,Wilmington,DE;CD-1-Foxn1系、~6週齢に、Matrigelと1:1で混合された200万個のPC-3ヒト前立腺癌細胞を側腹部に皮下で注入した。腫瘍をほぼ5週間増殖するままにした。PC-3異種移植片を所持するマウスに、3mg/kgの実施例31の化合物又は10mg/kgの実施例31の化合物を投与し、1、2、4、6、8、10及び24時間後に二酸化炭素を使用して安楽死させn=3マウス/治療/時点、PC-3異種移植片を所持するさらなる3尾のマウスに、媒質を投与し、2時間後に安楽死させた。腫瘍を摘出した。各腫瘍の半分を、プロテアーゼ阻害剤Roche完全プロテアーゼカクテル、カタログ04693116001及びホスファターゼ阻害剤Sigma、カタログP2850及びP-5726を含む1mLのMeso-ScaleDiscoveryMSD溶解緩衝液中、MediconBDカタログ340592で直ちに30~60秒間処理し、1.5mLのエッペンドルフチューブに移送した。チューブを、卓上型冷却遠心機中、4°C、最大速度で10分間遠心するまで、湿った氷上に保持した。腫瘍溶解液を、湿った氷上の96ウェルのポリプロピレン製プレート中で逐次希釈した。溶解液150μLを、列1に添加し、列2~12に75μLの完全MesoScaleDiscoveryMSD溶解緩衝液MSDキットで供給される、15100D-3を添加した。サンプルを、ウェル11を介する75μLの逐次移送により全プレートを2倍に逐次希釈し、列12には溶解緩衝液のみを含めた。MSDMulti-Spotアッセイプレート全細胞溶解液キット:Phosphoser473、全AKTアッセイ、カタログK15100D-3を、150μLの3遮断液Aを用い4°Cで一夜、振盪しながら遮断した後、20μLのMSDTris洗浄緩衝液で4回洗浄した。逐次希釈された50μLの溶解液を、遮断されたMSDプレート上にピペットで移送し、カバーで覆い、振盪しながら4°Cで一夜インキュベートした。プレートをTris緩衝液で前のように洗浄した。検出抗体を、1mLの遮断液A及び2mLのTris洗浄緩衝液中、10nMの最終濃度で添加し2μL/ウェル、振盪しながら室温で1時間インキュベートした。プレートを、前記のように洗浄した後、150μLのMSD読取り緩衝液を添加し、直ちに6000MSDプレートリーダーで読み取った。すべての作業は、所内動物管理使用委員会InstitutionAnimalCareandUseCommitteeIACUCのプロトコールPA0079及びPA0271に従って実施した。カラム12の非溶解液対照を平均化し、すべてのウェルから減算すべきバックグラウンドとして使用した。P/TAKTを次のように計算した:phosphoAKTSer437シグナル/[phosphorAKTSer473シグナル全AKTシグナル]。直線状検出範囲にあると確認された希釈サンプルの各列中の3箇所からの値を平均して、各腫瘍サンプルのP/TAKT値を代表させた。3尾のマウスからなる各群に関するP/TAKT値の平均及び標準偏差を求めた。パーセント阻害を、各群に関して次のように計算した:100-[サンプルのP/TAKT値/媒質のP/TAKT値]×100。実施例31の化合物は、薬力学的マーカーpAKTpAKT/tAKTの用量依存性阻害を示した。付加的参考事項:本発明の化合物を、国際公開第2009/039140号により試験して、PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ及びPI3Kγにおけるそれらの阻害活性を測定することもできる。本発明の範囲内の薬学的に活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、とりわけヒトにおけるPI3キナーゼ阻害剤として有用である。本発明は、したがって、PI3キナーゼの阻害に関連する疾患、とりわけ、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶、及び肺損傷、並びにPI3キナーゼの調節/阻害を必要とするその他の状態を治療する方法を提供し、該方法は、有効な式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。式Iの化合物は、また、PI3阻害剤として作用するそれらの能力ゆえ、上記の疾患状態を治療する方法を提供する。それゆえ、該薬物は、必要とする患者に、限定はされないが、静脈内、筋内、経口、皮下、皮内、及び非経口を含む任意の通常的投与経路で投与することができる。例示的なカプセル組成物本発明による投与のための経口剤形は、標準的な2ピース型硬質ゼラチンカプセルに、下表3に示す比率で成分を充填することによって製造される。例示的な注射用非経口組成物本発明により投与するための注射用形態は、1.5重量の実施例1の化合物を水中10容積のプロピレングリコール中に撹拌することによって製造される。例示的な錠剤組成物下表4に示すように、蔗糖、硫酸カルシウム二水和物、及びPI3K阻害剤を示した比率で10ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。湿り顆粒を、篩い分け、乾燥し、デンプン、タルク及びステアリン酸と混合し、篩い分け、圧縮して錠剤とする。本発明の好ましい実施形態を上で例示したが、本発明は、本明細書中で開示した正確な説明に限定されるものではなく、以下の請求項の範囲内に入るすべての改変形態に対する権利が留保されると理解されたい。"