"式Iの化合物:式中、Xは-CH-または-N-であり;HArはC3~5ヘテロアリールであり;aは0または1であり;R1はハロまたはトリフルオロメチルであり;そしてR2~6は独立に水素、ハロ、-C1~6アルキル、-CF3、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-OCF3、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、-C0~1アルキレン-フェニル、-O-C0~3アルキレン-フェニル、-C0~6アルキレン-OH、-CN、-COOH、-CHO、-CO-C1~6アルキル、-COO-C1~4アルキル、-CH2SH、-S-C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキル、または-NO2であるまたは薬学的に許容されるその塩。Xが-CH-である、請求項1に記載の化合物。式III:を有する、請求項2に記載の化合物。Xが-N-である、請求項1に記載の化合物。R2が水素またはハロである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R3が水素またはハロである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R4が水素またはハロである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。R5が水素またはハロである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。R6が水素またはハロである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。aが0である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。HArが、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、2-フリル、4-フリル、2-チエニル、3-チエニル、および4-チエニルから選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。R2~6が独立に水素またはハロである、請求項11に記載の化合物。請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な、式IVの化合物またはその塩:式中、Pはアミノ保護基を表す。aは0であり;HArは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、2-フリル、4-フリル、2-チエニル、3-チエニル、および4-チエニルから選択され;そしてR2~6は独立に水素またはハロである、請求項13に記載の化合物。請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、この方法が式IVの化合物:式中、Pはアミノ保護基を表すまたはその塩を脱保護して、式Iの化合物を提供するステップを包含する、方法。aは0であり;HArは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、2-フリル、4-フリル、2-チエニル、3-チエニル、および4-チエニルから選択され;そしてR2~6は独立に水素またはハロである、請求項15に記載の方法。請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニンノルエピネフリン再取込みインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せから選択される第2の治療薬をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。療法における使用のための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、または閉経に伴う血管運動症状から選択される疾患または障害を治療するための、請求項19に記載の化合物。前記疼痛性障害が神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、および変形性関節症から選択される、請求項20に記載の化合物。したがって、神経因性疼痛等の慢性疼痛を治療するのに有用な新規化合物が依然として必要である。特に、慢性疼痛を治療するのに有用であり、吐き気等の副作用の少ない新規化合物が依然として必要である。かなり高い親和力例えば、pKi≧7.0またはKi≦100nMでSERTとNETの両方を阻害し、かつその阻害のバランスがとれている例えば、SERT/NET結合Ki比で0.1~100新規な二重作用化合物も依然として必要である。本発明は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かった新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、神経因性疼痛等のセロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療できる疾患および障害のための治療薬として有用であり、かつ有利であると期待される。本発明の一態様は、式Iの化合物式中、Xは-CH-または-N-であり;HArはC3~5ヘテロアリールであり;aは0または1であり;R1はハロまたはトリフルオロメチルであり;そしてR2~6は独立に水素、ハロ、-C1~6アルキル、-CF3、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-OCF3、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、-C0~1アルキレン-フェニル、-O-C0~3アルキレン-フェニル、-C0~6アルキレン-OH、-CN、-COOH、-CHO、-CO-C1~6アルキル、-COO-C1~4アルキル、-CH2SH、-S-C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキル、または-NO2であるまたは薬学的に許容されるその塩に関する。本発明のさらに他の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そうした組成物は任意選択で、抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニンノルエピネフリン再取込みインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せ等の他の活性薬剤を含むことができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第2の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。本発明の他の態様は、本発明の化合物および第2の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤と一緒にまたはそれとは別個に、処方に従って作製することができる。別個に処方に従って作製する場合、薬学的に許容される担体は他の薬剤と共に含まれ得る。したがって、本発明のさらに他の態様は、複数の医薬組成物を合わせたものであって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、第1の薬学的に許容される担体とを含む第1の医薬組成物、ならびに、第2の活性薬剤と、第2の薬学的に許容される担体とを含む第2の医薬組成物を含むものに関する。本発明は、例えば第1の医薬組成物と第2の医薬組成物が別個の医薬組成物である、そうした医薬組成物を含むキットにも関する。本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有しており、したがって、セロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療するための治療薬として有用であると期待される。したがって、本発明の一態様は、神経因性疼痛または線維筋痛等の疼痛性障害;大うつ病等の抑うつ障害;不安障害等の情動障害;注意欠陥過活動性障害;認知症等の認知障害;腹圧性尿失禁;慢性疲労症候群;肥満;または閉経に伴う血管運動症状を治療する方法に関しており、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する。本発明のさらに他の態様は、セロトニントランスポーター阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを包含する、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害する方法に関する。本発明のさらに他の態様は、ノルエピネフリントランスポーター阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを包含する、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害する方法に関する。本発明の他の態様は、セロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーターとを阻害する量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを包含する、哺乳動物におけるセロトニン再取込みおよびノルエピネフリン再取込みを阻害する方法を対象とする。式Iの化合物の中で特定の目的の化合物は、SERTおよびNETで約5.0以上の阻害定数pKiを有するものであり、他の態様では、SERTおよびNETで約7.0以上のpKiを有するものである。他の態様では、目的の化合物は、SERTとNETがバランスのとれた活性を有する、すなわち、SERTのpKi値と、NETのpKi値±0.5の範囲とで同じpKi値を有する。特定の目的の他の化合物は、約7.0以上のセロトニン再取込み阻害pIC50値および約7.0以上のノルエピネフリン再取込み阻害pIC50値を有するものである。本発明の化合物はセロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有するので、そうした化合物は研究手段としても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を用いてバイオアッセイを実施するステップを包含する、研究手段として本発明の化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、新規化合物を評価するためにも用いることができる。したがって、本発明の他の態様は:a試験化合物でバイオアッセイを実施して第1のアッセイ値を提供するステップと;b本発明の化合物でバイオアッセイを実施して第2のアッセイ値を提供するステップであって、ステップaをステップbの前か、その後かまたはそれと同時に実施するステップと;cステップaからの第1のアッセイ値とステップbからの第2のアッセイ値を比較するステップとを包含する、バイオアッセイで試験化合物を評価する方法に関する。バイオアッセイの例には、セロトニン再取込みアッセイおよびノルエピネフリン再取込みアッセイが含まれる。本発明のさらに他の態様は、a生物学的系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと;bその化合物によって引き起こされた生物学的系または試料に対する効果を判定するステップを包含する、セロトニントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、またはその両方を含む生物学的系または試料を試験する方法に関する。本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。したがって、本発明の一態様は、式Iの化合物を調製するプロセスであって、そのプロセスが式IVの化合物:式中、Pはアミノ保護基であり、X、HAr、aおよびR1~R6は式Iについて定義する通りであるまたはその塩を、脱保護して式Iの化合物を提供するステップを包含するプロセスに関する。他の態様では、本発明はそうしたプロセスで使用する新規中間体に関する。本発明のさらに他の態様は、療法において使用するための本発明の化合物、医薬品の製造のための本発明の化合物の使用、特に、疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁を治療するか、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害するか、または哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害するのに有用な医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに他の態様は、研究手段としての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態を本明細書で開示する。定義本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて説明する場合、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。さらに、本明細書で用いる単数形のa、anおよびtheは、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。含むcomprising、含むincludingおよび有するhavingという用語は包含的なものであり、挙げられた要素以外の他の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用する成分の量、分子量等の特性、および反応条件等を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合において約という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明で得ようとする所望特性に応じて変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって解釈されるべきである。アルキルという用語は、直鎖状または分岐状であってもよい一価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたアルキル基は一般には1~10個の炭素原子を含み、それらには、例えば-C1~2アルキル、-C1~3アルキル、-C1~4アルキル、-C1~6アルキルおよび-C1~8アルキルが含まれる。代表的なアルキル基の例には、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が含まれる。本明細書で用いる具体的な用語について特定の炭素原子数を表そうとする場合、その炭素原子の数はその用語の前に添字として示されている。例えば、-C1~6アルキルという用語は1~6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、-C1~4アルキレンという用語は1~4個の炭素原子を有するアルキレン基を意味し、その炭素原子は許容される任意の形態である。アルキレンという用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい二価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたアルキレン基は一般に0~10個の炭素原子を含み、それらには、例えば-C0~1アルキレン、-C0~2アルキレン、-C0~3アルキレン、-C0~6アルキレン、-C1~4アルキレン、-C2~4アルキレンおよび-C1~6アルキレンが含まれる。代表的なアルキレン基の例には、例えば、メチレン-CH2-、エチレン-CH2-CH2、プロピレン-CH2-CH2-CH2-、-CH2CH3-CH2-、または-CH2-CH2CH3-、ブチレン-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2CH3-CH2-CH2-、-CH2-CH2CH3-CH2-、-CH2-CH2-CH2CH3-、-CH2-CH2CH2CH3-、または-CH2CH2CH3-CH2-、、ペンチレン等が含まれる。アルキレンという用語が-C0~1アルキレン-、-C0~3アルキレン-または-C0~6アルキレン-等の0個の炭素を含む場合、そうした用語は、炭素原子が存在しないことを含むものとする、すなわち、そのアルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基と結合している共有結合を除いて存在しないことを理解されたい。アルキニルという用語は直鎖状であっても分岐状であってもよく、少なくとも1個、一般に1、2または3個の炭素-炭素三重結合を有する一価不飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたアルキニル基は一般に2~10個の炭素原子を含み、それらには、例えば-C2~4アルキニル、-C2~6アルキニルおよび-C3~10アルキニルが含まれる。代表的なアルキニル基の例には、例えばエチニル、n-プロピニル、i-ブチニル、n-ブタ-2-イニル、n-ヘキサ-3-イニル等が含まれる。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。C3~5ヘテロアリールという用語は、単環を有し、その環中に窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、一価の芳香族基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたヘテロアリール基は、一般に総数5個~7個の環原子を含む。一般に結合点は、任意の利用可能な炭素原子に存在する。代表的なC3ヘテロアリール基としては、オキサゾール例えば、2-オキサゾール、および5-オキサゾール、イソオキサゾール例えば、3-イソオキサゾール、チアゾール例えば、2-チアゾール、および4-チアゾール、イソチアゾール例えば、3-イソチアゾール、イミダゾール例えば、2-イミダゾール、ならびにピラゾール例えば、1H-ピラゾール-3-イルが挙げられる。代表的なC4ヘテロアリール基としては、チオフェン例えば、2-チエニル、フラン例えば、2-フリル、および3-フリル、ピロール例えば、3-ピロリル、および2H-ピロール-3-イル、ピラジン、ピリミジン例えば、2,6-ピリミジニル、および3,5-ピリミジニル、ならびにピリダジン例えば、3-ピリダジニルが挙げられる。代表的なC5ヘテロアリール基としては、ピリジン例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジル、ならびにピラン例えば、2H-ピラン、および4H-ピランが挙げられる。本明細書で用いる式の、式を有するまたは構造を有するという語句は限定しようとするものではなく、含むcomprisingという用語が通常用いられるのと同様に用いられる。薬学的に許容されるという用語は、本発明で使用する場合、生物学的またはその他で受け入れ難くはない物質を指す。例えば薬学的に許容される担体という用語は、許容されない生物学的作用を引き起こすことも、許容されない様式で組成物の他の成分と相互作用することもなく、組成物中に混ぜ込み、患者に投与することができる物質を指す。そうした薬学的に許容される物質は一般に、毒物学的および製造的な試験の必要な基準に適合したものであり、それらには、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分であると確認されている物資が含まれる。薬学的に許容される塩という用語は、哺乳動物等の患者に投与するのに許容される塩基または酸から調製された塩例えば、所与の投薬形態について許容される、哺乳動物への安全性を有する塩を意味する。しかし、本発明によって包含される塩は、患者への投与を目的としたものではない中間体の塩等のように、薬学的に許容される塩である必要がないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Iの化合物が、アミン等の塩基性部分とカルボン酸等の酸性部分の両方を含む場合、両性イオンを形成することができ、それらは本明細書で用いる塩という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミンを含む第一、第二および第三アミン、環状アミン、天然由来のアミン等例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンpiperadine、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸、脂肪族モノカルボン酸例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸、アミノ酸例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族カルボン酸例えば、安息香酸、p-クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシル酸例えば、o-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸および3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸、アスコルビン酸、ジカルボン酸例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸、キナホ酸等の塩が含まれる。溶媒和物という用語は、溶質例えば式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の1つもしくは複数の分子と、溶媒の1つもしくは複数の分子によって形成される錯体または凝集体を意味する。そうした溶媒和物は、実質的に一定の溶質と溶媒のモル比を有する一般に結晶性の固体である。代表的な溶媒の例には、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。治療有効量という用語は、それを必要とする患者に投与した場合に治療を実現するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、神経因性疼痛のための治療有効量は、例えば神経因性疼痛の症状を低減、抑制、排除もしくは予防するか、神経因性疼痛の根本にある原因を治療するのに必要な化合物の量である。他方、有効量という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味する。その結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、ノルエピネフリントランスポーターを含む系を試験する場合、有効量は、ノルエピネフリン再取込みを阻害するのに十分な量であってよい。本明細書で用いる治療するtreatingまたは治療という用語は、哺乳動物等の患者特にヒトにおいて疾患または医学的状態神経因性疼痛等を治療することまたはその治療を意味する。その治療は以下のもののうちの1つまたは複数を含む:a疾患または医学的状態が発生するのを防止する、すなわち患者の予防的治療;b疾患または医学的状態を改善する、すなわち患者の疾患または医学的状態を排除するまたはその退縮を引き起こすこと;c疾患または医学的状態を抑制する、すなわち、患者の疾患もしくは医学的状態の進行を遅延させる、または停止させること;あるいはd患者の疾患または医学的状態の症状を緩和すること。例えば、神経因性疼痛を治療するという用語は、神経因性疼痛の発生を予防し、神経因性疼痛を改善し、神経因性疼痛を抑制し、神経因性疼痛の症状を緩和することを含む。患者という用語は、治療または疾患予防を必要としており、疾患予防または特定の疾患もしくは医学的状態の治療のための処置を現在受けているヒト等の哺乳動物、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されるかまたは使用される試験対象例えば動物モデルを含むものとする。本明細書で使用する他のすべての用語は、関係する技術分野の当業者によって理解されているその通常の意味を有するものとする。一態様では、本発明は、式Iの化合物:または薬学的に許容されるその塩に関する。本明細書で用いる本発明の化合物または本発明の化合物複数という用語は、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、およびIiで表される部類等の式I、II、IIIおよびIVに包含されるすべての化合物ならびにそうした式の他のすべての下位部類を含む。さらに、本発明の化合物が塩基性または酸性基例えば、アミノ基またはカルボキシル基を含む場合、その化合物は、遊離塩基、遊離酸、両性イオンとしてまたは様々な塩の形態で存在することができる。そうしたすべての塩形態は本発明の範囲に含まれる。したがって、当業者は、本明細書での化合物への言及、例えば本発明の化合物または式Iの化合物への言及は、別段の表示のない限り、式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩を含むことを理解する。さらに、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物ならびにその合成において使用する化合物は、同位体標識した化合物すなわち、1つまたは複数の原子が、自然界で支配的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子で富化された化合物も含むことができる。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、例えばこれらに限定されないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Clおよび18Fが含まれる。特定の目的のものは、例えば組織分布試験で使用できる三重水素または炭素14で富化された式Iの化合物;例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす代謝部位で特に、重水素で富化された式Iの化合物;および、例えばポジトロン放出断層撮影PET試験で使用できる11C、18F、15Oおよび13N等のポジトロン放出同位体で富化された式Iの化合物である。本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かっている。特性の中でとりわけ、そうした化合物は、神経因性疼痛等の慢性疼痛を治療するための治療薬として有用であると期待される。二重の活性を単一の化合物に一緒にすることによって、単一の活性成分を用いて、二重の療法、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を達成することができる。1つの活性成分を含む医薬組成物は、2つの活性成分を含む組成物より一般に処方に従って作製するのに容易であるので、そうした単一成分組成物は、2つの活性成分を含む組成物より優れた利点を提供する。多くの複合型combinedセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターSNRIは、NETよりSERTに対してより選択的である。例えば、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファクシンはそれぞれ、NETに対して2.5倍、10倍および100倍のSERTへの選択性pKiで測定してを示す。しかし、SERTで7.0のpKiおよびNETで6.7のpKiを有するビシファジン等のいくつかのものは選択性がより小さい。選択的な化合物は避けるのが望ましいので、本発明の1つの実施形態では、化合物はよりバランスのとれたSERTとNETの活性を有する、すなわち、SERTのpKi値と、NETのpKi値±0.5の範囲とで同じpKi値を有する。本明細書で説明する化合物は概ね、市販のMDL登録商標ISIS/DrawソフトウェアSymyx、SantaClara、CaliforniaのAutoNomフィーチャを用いて命名した。代表的な実施形態以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値はそうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするか、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、具体的な表示のない限り、他の値または置換基を本発明から排除しようとするものではない。一態様では、本発明は式Iの化合物:に関する。整数aは、0、または1であってよい。したがって、一実施形態では、R1基は存在しない。他の実施形態では、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される1つのR1基が存在する。R2、R3、R4、R5、およびR6基は独立に水素、ハロ、-C1~6アルキル、-CF3、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-OCF3、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、-C0~1アルキレン-フェニル、-O-C0~3アルキレン-フェニル、-C0~6アルキレン-OH、-CN、-COOH、-CHO、-CO-C1~6アルキル、-COO-C1~4アルキル、-CH2SH、-S-C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキル、または-NO2である。各R基は独立に水素または-C1~4アルキルである。本発明のいくつかの実施形態では、フェニル環上の1つまたは複数の位置は、非水素部分で置換される。例えば、1つのそのような実施形態は、R2は非水素部分であると言及することによって記載され得る。これは、R2が、式Iにおいて定義される非水素部分、すなわち、ハロ、-C1~6アルキル、-CF3、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-OCF3、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、-C0~1アルキレン-フェニル、-O-C0~3アルキレン-フェニル、-C0~6アルキレン-OH、-CN、-COOH、-CHO、-CO-C1~6アルキル、-COO-C1~4アルキル、-CH2SH、-S-C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキル、および-NO2のうちのいずれかであり得ることを意味することが理解される。例示的なハロ基としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。例示的な-C1~6アルキル基としては、-CH3、-CH2CH3、および-CHCH32が挙げられる。例示的な-C2~6アルキニル基としては、-CH=CH2が挙げられる。例示的な-O-C1~6アルキル基としては、-OCH3、-O-CH2CH3、および-OCHCH32が挙げられる。例示的な-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル基としては、-CH2-OCH3および-CH2-OCH2CH3が挙げられる。例示的な-C0~1アルキレン-フェニル基としては、フェニルおよびベンジルが挙げられる。例示的な-O-C0~3アルキレン-フェニル基としては、-O-フェニルおよび-O-ベンジルが挙げられる。例示的な-C0~6アルキレン-OH基としては、-OHおよび-CH2OHが挙げられる。例示的な-CO-C1~6アルキル基としては、-COCH3および-COCH2CH3が挙げられる。例示的な-COO-C1~4アルキル基としては、-COOCH3、-COOCH2CH3、および-COOCHCH32が挙げられる。例示的な-S-C1~6アルキル基としては、-SCH3が挙げられる。例示的な-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキル基としては、-CH2-S-CH3が挙げられる。特定の1つの実施形態では、R2は水素、またはハロ例えば、フルオロ、またはクロロである。一実施形態では、R3は水素、またはハロ例えば、フルオロ、またはクロロである。さらに他の実施形態では、R4は水素、またはハロ例えば、フルオロ、またはクロロである。さらに他の実施形態では、R5は水素、またはハロ例えば、フルオロである。さらに他の実施形態では、R6は水素、またはハロ例えば、フルオロ、またはクロロである。X基は、-CH-または-N-である。特定の1つの実施形態では、X基は、-CH-である。HAr環は、C3~5ヘテロアリール基である。本発明の一実施形態では、HAr環は、ピリジン例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、または5-ピリジルであり、それぞれ式Ia~Idとして描かれ得る:本発明の他の実施形態では、HAr環は、フラン例えば、2-フリル、3-フリル、または4-フリルであり、それぞれ式Ie~Igとして描かれ得る:本発明のさらに他の実施形態では、HAr環は、チオフェン例えば、2-チエニル、3-チエニル、または4-チエニルであり、それぞれ式Ih~Iiとして描かれ得る:一実施形態では、R2~6は独立に水素またはハロである。例示的な組み合わせとしては、R2~R6は水素である;R2はフルオロであり、そしてR3~R6は水素である;R2は水素であり、R3はクロロであり、そしてR4~R6は水素である;R2はフルオロであり、R3~R5は水素であり、そしてR6はフルオロである;R2はフルオロであり、R3~R5は水素であり、そしてR6はクロロである;R2はクロロであり、R3~R5は水素であり、そしてR6はクロロである;R2はクロロであり、R3~R5は水素であり、そしてR6はフルオロである;R2およびR3はフルオロであり、R4およびR5は水素であり、そしてR6はフルオロである;R2はフルオロであり、R3は水素であり、R4はフルオロであり、R5は水素であり、そしてR6はフルオロである;R2はフルオロであり、R3は水素であり、R4はクロロであり、R5は水素であり、そしてR6はフルオロである;およびR2はフルオロであり、R3およびR4は水素であり、R5はフルオロであり、そしてR6はクロロである;が挙げられる。一態様では、これらの実施形態は、式Ia-Iiを有する。特定の1つの実施形態では、本発明の化合物は、式II:式中、X、HAr、a、R1、およびR3~R6は、式Iについて定義する通りであるまたは薬学的に許容されるその塩を有する。式IIの特定の1つの実施形態では、Xは、-CH-であり;aは0であり;HArは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、2-フリル、4-フリル、2-チエニル、3-チエニル、および4-チエニルから選択され;そしてR3~6は独立に水素またはハロである。特定の1つの実施形態では、本発明の化合物は、式III:式中、HAr、およびR2~R6は、式Iについて定義する通りであるまたは薬学的に許容されるその塩を有する。式IIIの特定の1つの実施形態では、HArは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、2-フリル、4-フリル、2-チエニル、3-チエニル、および4-チエニルから選択され;そしてR2~6は独立に水素またはハロであるか;あるいは薬学的に許容されるその塩である。一般的合成手順本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で示す手順を用いて、容易に入手できる出発原料からか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは類似した方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。一般的かまたは好ましいプロセス条件すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解される。最適反応条件は通常、使用する具体的な反応物、溶媒および量等の様々な反応パラメーターに応じて変わるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要となるかまたはそれが望ましいことがある。特定の官能基に対する適切な保護基ならびにそうした官能基の保護および脱保護に適した条件および試薬の選択は当該分野で周知である。所望される場合、本明細書に記載する手順で示すもの以外の保護基を用いることができる。例えば、多くの保護基、ならびにその導入および除去については、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts、ProtectinggroupsinOrganicSynthesis、ThirdEdition、Wiley、NewYork、1999年およびその引用文献に記載されている。より具体的には、以下のスキームにおいて、Pはアミノ保護基を表し、これは、アミノ基において望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために使用する用語である。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、t-ブトキシカルボニルBoc、トリチルTr、ベンジルオキシカルボニルCbz、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmoc、ホルミル、ベンジル等が含まれる。存在する場合、標準的な脱保護手法およびDCM中のTFAまたは1,4-ジオキサン、メタノールもしくはエタノール中のHCl等の試薬を用いて保護基を除去する。例えば、Boc基は塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸性試薬を用いて除去し;Cbz基はアルコール系溶媒中でのH21気圧、10Pd/C等の接触水素化条件を用いて除去することができる。スキームでは、保護基としてBocを用いて示されている。これらのスキームにおいて使用するのに適した不活性希釈剤または溶媒の例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフランTHF、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、トルエン、ジクロロメタンDCM、クロロホルムCHCl3等が含まれる。すべての反応は通常、約-78°C~約110°Cの範囲の温度、例えば室温で実施される。反応は、薄層クロマトグラフィーTLC、高速液体クロマトグラフィーHPLCおよび/またはLCMSを用いてそれが完了するまでモニターすることができる。反応は、数分で完了することもあれば、数時間、一般に1~2時間~最大で48時間、あるいは最大で3~4日間かかることもある。完了したら、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を、以下の手順:希釈例えば、飽和NaHCO3で;抽出例えば、酢酸エチル、CHCl3、DCM、HCl水溶液で;洗浄例えば、DCM、NaCl飽和水溶液またはNaHCO3飽和水溶液で;乾燥例えば、MgSO4もしくはNa2SO4または真空下で;ろ過;濃縮例えば、真空下で;再溶解例えば、酢酸:H2O1:1水溶液中に;および/または精製例えば、分取用HPLC、逆相分取用HPLCもしくは結晶化によりのうちの1つまたは複数の手順に供することができる。例示すると、本発明の化合物は、スキームA、B、またはCにより調製することができる。これらを以下の実施例において詳述する。スキームA本発明の化合物は、スキームAに示されるように、Mitsunobuカップリング反応MitsunobuandYamada1967M.Bull.Chem.Soc.JPN.40:2380-2382を用い、続いてアミンを脱保護して調製され得る。この反応は、一般に、アゾジカルボキシレート例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIADまたはジエチルアゾジカルボキシレートDEADおよびホスフィン触媒例えば、トリフェニルホスフィンPPh3を含む酸化還元系を用いて、標準的なMitsunobuカップリング条件により実施される。スキームBスキームBの方法は、まず、ヒドロキシル基を脱離基に変換するステップを含む。代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモ、およびヨード基;スルホン酸エステル基例えば、メシラート、トシラート、ブロシラートbrosylate、ノシラートnosylateなど;ならびにアシルオキシ基例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。例えば、アルコールは、適切な塩基例えば、DABCO1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンまたはトリエチレンジアミンにおける適切な試薬例えば、塩化p-トルエンスルホニルTsClでのトシル化を経て、トシラートエステルtosylateesterを形成し得る。例えば、Hartungetal.1997Synthesis12:1433-1438を参照のこと。このトシラートエステルは、次に、求核置換によって、所望されるフェノールとカップリングされる。保護されたアミンは次に脱保護されて、本発明の化合物を生じる。スキームCスキームCの方法は、まず、改変されたウルマン反応条件下で、出発原料と所望されるフェニルここでXは、-O-SO2-CF3すなわち、トリフラートまたはヨードとをカップリングさせるステップを含む。改変されたウルマン反応は、一般に、適切な溶媒例えば、トルエン、またはDMF中、ヨウ化銅I/1,10-フェナントロリン触媒および塩基例えば、炭酸セシウムの存在下で行われる。得られた生成物は、次に脱保護されて、本発明の化合物を得る。この最終ステップは、使用される保護基に依存して変動する標準的な脱保護条件下で行われる。例えば、BOC基の除去は、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを用いて行われ得る。トリフラート化合物は、市販されているか、または当該分野において周知である技術によって容易に合成されるかのいずれかである。出発原料:式中、Xは炭素であるは、当該分野において周知である技術によって調製され得、例示的なHAr基のそれぞれの合成は、調製例において描かれる。上記出発原料式中、Xは窒素であるは、例えば、Loueratetal.2005Tetrahedron6120:4761-4768,Romeroetal.1994J.Med.Chem.377:999-1014,およびTranetal.2007J.Med.Chem.5025:6356-6366に記載される技術によって調製され得る。フェノール化合物:は、市販されているか、または当該分野において周知である技術によって容易に合成されるかのいずれかである。所望される場合、遊離酸または遊離塩基の形態の式IまたはIIの化合物をそれぞれ薬学的に許容される塩基または酸と接触させることによって、式IまたはIIの化合物の薬学的に許容される塩を調製することができる。本明細書で説明する中間体のいくつかは新規化合物と考えられ、したがって、そうした化合物を、例えば式IVの化合物:式中、Pはアミノ保護基、特にt-ブトキシカルボニルBocを表し、X、HAr、aおよびR1~6は式I、IIまたはIIIについて定義する通りであるまたはその塩を含む本発明の他の態様として提供する。本発明の1つの実施形態では、本発明の化合物は、式IVの化合物を脱保護して式I、IIまたはIIIの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供することによって調製することができる。代表的な本発明の化合物またはその中間体の調製のための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、以下に示す実施例において説明する。有用性本発明の化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、複合型セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターSNRIとして治療的有用性を有すると期待される。一実施形態では、本発明の化合物は、同等またはほぼ同等のセロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。化合物の阻害定数Kiは、放射性リガンドが存在しない場合にトランスポーターの50を占める、放射性リガンド阻害アッセイにおけるリガンドの濃度である。アッセイ1で説明するように、Ki値は3H-ニソキセチンノルエピネフリントランスポーターNETについておよび3H-シタロプラムセロトニントランスポーターSERTについてを用いて、放射性リガンド結合試験により測定することができる。これらのKi値は、チェン-プラソフ式Cheng-Prusoffequationを用いた結合アッセイにおけるIC50値、および放射性リガンドのKdから誘導されるChengPrusoff1973年Biochem.Pharmacol.22巻23号:3099~3108頁。機能的IC50値は、アッセイ2で説明する取込みアッセイの機能的阻害で測定することができる。これらのIC50値は、チェン-プラソフ式とトランスポーターに対する伝達物質のKmとを用いてKi値に変換することができる。しかし、アッセイ2で説明する取込みアッセイ条件は、そのアッセイで使用する神経伝達物質濃度5-HTまたはNEが各トランスポーターに対する神経伝達物質のKmよりずっと小さいので、数学的に変換されることが望ましく、その結果、IC50値はKi値に非常に近いことに留意されたい。SERTまたはNETに対する化合物の親和力の1つの尺度は、トランスポーターへの結合についての阻害定数pKiである。pKi値はKiの10を底にした負の対数である。特定の目的の本発明の化合物は、SERTで約5.0以上、他の実施形態では、約7.0以上のpKiを有するものである。特定の目的の本発明の化合物は、NETで約5.0以上のpKi、他の実施形態では約7.0以上のpKiを有するものも含む。他の実施形態では、目的の化合物は、SERTおよびNETの両方で7.0のpKiを有する。他の実施形態では、目的の化合物はバランスのとれたSERTとNETの活性を有する、すなわち、SERTのpKi値と、NETのpKi値±0.5の範囲とで同じpKi値を有する。このような値は、当該分野において周知である技術によって、ならびに本明細書中に記載されるアッセイにおいて決定され得る。一実施形態では、本発明の化合物はNETpKi≧7、および0.1~100の範囲のSERTKi/NETKi;0.3~100の範囲のSERTKi/NETKi;0.3~10の範囲のSERTKi/NETKi;または0.1~30の範囲のSERTKi/NETKiを示す。セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害の別の尺度はpIC50値である。一実施形態では、目的の化合物は、約7.0以上のセロトニン再取込み阻害pIC50値および約7.0以上のノルエピネフリン再取込み阻害pIC50値を有する。特定の1つの実施形態では、化合物は、約7.0以上のセロトニン再取込み阻害pIC50値および約7.0以上のノルエピネフリン再取込み阻害pIC50値を有する。特定の1つの実施形態では、本発明の化合物は、バランスのとれたpIC50値を有する、すなわち、SERTのpIC50値と、NETのpIC50値±0.5の範囲とで同じpIC50値を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーターDATより、SERTおよびNETの阻害に対して選択的である。例えば、この実施形態では、特定の目的の化合物は、DATに対する結合親和力より少なくとも5倍高いか、DATに対する結合親和力より少なくとも10倍高いか、またはDATに対する結合親和力より少なくとも20倍または30倍高いSERTおよびNETに対する結合親和力を示すものである。他の実施形態では、これらの化合物はそれほどのDAT阻害率を示さない。さらに他の実施形態では、これらの化合物は、794nMの濃度で測定した場合に50未満のDAT活性の阻害率を示す。用いるアッセイ条件のもとでは、≦50の阻害率を示す化合物はDATで≦6.1のpKi値を示すと推定される。さらに他の実施形態では、本発明の化合物はドーパミン再取込み阻害活性ならびにSERTおよびNET活性を有する。例えば、この実施形態では、特定の目的の化合物は、SERTおよびNETで約7.0以上のpKi、ならびにDATで約7.0以上のpKiを示すものである。いくつかの場合、本発明の化合物は、弱いセロトニン再取込み阻害活性かまたは弱いノルエピネフリン再取込み阻害活性のいずれかを有し得ることに留意されたい。これらの場合、当業者は、そうした化合物がそれぞれ主にNETインヒビターまたはSERTインヒビターとしてなおも有用であるか、あるいは研究手段として有用であることを認識する。本発明の化合物のセロトニンおよび/またはノルエピネフリン再取込み活性阻害を判定するためのアッセイの例には、例示に過ぎず限定しようとするものではないが、例えばアッセイ1で説明するようなSERTおよびNETの結合を測定するアッセイが含まれる。さらに、それは、アッセイ1およびTsurudaetal.2010JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods612:192-204で説明するようなアッセイにおける、DAT結合および取込みのレベルを理解するのに有用である。有用な第2のアッセイには、アッセイ2で説明するような、各ヒトまたはラット組換えトランスポーターhSERT、hNETまたはhDATを発現する細胞中へのセロトニンおよびノルエピネフリン取込みの阻害を測定する神経伝達物質取込みアッセイ、およびアッセイ3で説明するような、組織中のSERT、NETおよびDATのインビボでの占有率を測定するために用いられるエクスビボでの放射性リガンド結合アッセイおよび神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。試験化合物の薬理学的特性を評価するのに有用な他のアッセイには、アッセイ4で挙げたものが含まれる。インビボでのアッセイの例には、アッセイ5で説明するような神経因性疼痛の治療に対する臨床効果の信頼できる予測因子であるホルマリン足試験formalinpawtest、およびアッセイ6で説明する脊髄神経結紮モデルが含まれる。上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性例えば、神経因性疼痛軽減活性を判定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知のインビトロおよびインビボでの様々なアッセイを用いて実証することができる。本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の制御が関係する医学的状態、特に、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害によって媒介されるまたはそれに応答する状態の治療および/または予防に有用であると期待される。したがって、治療有効量の本発明のセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターを投与することによって、セロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフリントランスポーターの阻害により治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療できると期待される。そうした医学的状態の例には:神経因性疼痛、線維筋痛および慢性疼痛等の疼痛性障害;大うつ病等の抑うつ障害;不安障害等の情動障害;注意欠陥過活動性障害;認知症等の認知障害;腹圧性尿失禁;慢性の腰痛;ならびに変形性関節症が含まれる。用量当たりに投与される活性薬剤の量または1日当たりに投与される合計量は予め決定するか、あるいは、患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮投与される活性薬剤および任意の二次的薬剤の活性、効能、薬物動態、ならびに毒物学的プロファイル等を含む、多くの因子を考慮して、個々の患者ベースでそれを決定することができる。疾患または医学的状態神経因性疼痛等に苦しむ患者の治療は、所定の投薬量または担当医師が決めた投薬量で開始することができ、これを、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または緩和するのに必要な期間継続する。そうした治療を受ける患者は通常、療法の有効性を判断するためにルーチンを基本としてモニターされる。例えば、神経因性疼痛の治療において、治療の有効性の尺度は、患者の生活の質、例えば患者の睡眠パターン、勤務状況workattendance、運動および歩行する能力における改善等の評価を含むことができる。点数に基づいて操作する疼痛スケールを用いて、患者の痛みの程度を評価する助けとすることもできる。本明細書で説明する他の疾患および状態のための指標は当業者に周知であり、担当医師は容易にそれを利用することができる。医師による連続的なモニタリングによって、確実に活性薬剤の最適量が任意の所与の時間に投与され、また、治療期間の判断が容易になる。二次的薬剤も投与しようとする場合、その選択、投薬量および療法期間も調節する必要があるので、これは特に価値がある。このようにして、所望の有効性を示す最も少ない量の活性薬剤を投与し、さらに投与を、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要な間だけ続けるように、治療レジメンおよび投薬スケジュールを療法の過程で調整することができる。疼痛性障害SNRIは、有痛性の糖尿病性神経障害デュロキセチン、Goldsteinら2005年Pain116巻:109~118頁;ベンラファクシン、Rowbothamら2004年Pain110巻:697~706頁、線維筋痛デュロキセチン、Russellら2008年Pain136巻3号:432~444頁;ミルナシプラン、Vittonら2004年HumanPsychopharmacology19巻:S27~S35および片頭痛ベンラファクシン、Ozyalcinら2005年Headache45巻2号:144~152頁等の疼痛に対して有益な効果を有することが示されている。したがって、本発明の一実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、疼痛性障害を治療するための方法に関する。一般に、治療有効量は疼痛を軽減するのに十分な量である。疼痛性障害には、例として、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛が含まれる。より具体的には、これらには:関節炎;慢性の腰痛を含む背痛;腫瘍を含む癌関連疼痛例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛および癌療法に伴う疼痛例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群および放射線照射後症候群;手根管症候群;線維筋痛;慢性の緊張性頭痛を含む頭痛;多発筋痛、リウマチ性関節炎および変形性関節症に伴う炎症;片頭痛;複合性局所疼痛症候群を含む神経因性疼痛;全身疼痛overallpain;術後疼痛;肩部痛;脳卒中後疼痛ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に伴う疼痛を含む中枢性疼痛症候群;幻肢痛;パーキンソン病に伴う疼痛;ならびに内臓痛例えば、過敏性腸症候群に伴うかまたはそれによって引き起こされる疼痛が含まれる。特に興味のあるものは神経因性疼痛の治療であり、この疼痛には、糖尿病性末梢神経障害DPN、HIV関連神経障害、ヘルペス後神経痛PHNおよび化学療法誘発性末梢神経障害が含まれる。神経因性疼痛等の疼痛性障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗けいれん剤、抗うつ剤、筋肉弛緩剤、NSAID、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬および交感神経遮断薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。抑うつ障害本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、抑うつ障害を治療する方法に関する。一般に、その治療有効量は、抑うつを緩和し、一般的な意味での健康を提供するのに十分な量である。抑うつ障害には、例として、これらに限定されないが:アルツハイマー病、双極性障害、癌、児童虐待、不妊症、パーキンソン病、心筋梗塞後および精神病に伴ううつ病;気分変調;気難しいまたはイライラ老人症候群grumpyorirritableoldmansyndrome;惹起性うつ病;大うつ病;小児性うつ病;閉経後うつ病;分娩後うつ病;再発性うつ病;単一エピソードうつ病;および亜症候群性の症候性うつ病が含まれる。特に興味のあるものは大うつ病の治療である。抑うつ障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤およびデュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビターを含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。情動障害本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、情動障害を治療する方法に関する。情動障害には、例として、これらに限定されないが:全般性不安障害等の不安障害;回避性人格障害;神経性無食欲症、神経性大食症および肥満等の摂食障害;強迫性障害;パニック障害;回避性人格障害および注意欠陥過活動性障害ADHD等の人格障害;心的外傷後ストレス症候群;広場恐怖症ならびに簡単な他の特定の恐怖症および社会恐怖症等の恐怖症;月経前症候群;統合失調症および躁病等の精神障害;季節性情動障害;早漏、男性のインポテンス、および女性の性的機能不全例えば、女性の性的興奮障害を含む性的機能不全;社会不安障害;および、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチンおよびフェノバルビタールへの依存症等の薬物依存、ならびにこれらの依存症から生じ得る禁断症候群を含む薬物乱用障害が含まれる。情動障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。10倍のNET選択性があるアトモキセチンは、注意欠陥過活動性障害ADHD療法用として認可されており、臨床研究によれば、SNRI、ベンラファクシンも、ADHDを治療するのに有益な効果を有し得ることが示されているMukaddesら2002年Eur.Neuropsychopharm.12巻Supp3:421頁。したがって、本発明の化合物は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、注意欠陥過活動性障害を治療する方法に有用であることも期待される。うつ病を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に入る化合物の例を本明細書で説明する。認知障害本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、認知障害を治療する方法に関する。認知障害には、例として、これらに限定されないが:変性認知症例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ピック病および老年性認知症、血管性認知症例えば、多発脳梗塞性認知症、ならびに頭蓋内占拠性病変、心的外傷、感染症およびそれに関連する状態HIV感染症を含む、代謝、毒素、酸素欠乏、およびビタミン欠乏に伴う認知症を含む認知症;ならびに加齢に伴う記憶障害、記憶喪失障害および加齢関連認識衰退等の加齢に伴う軽度認識障害が含まれる。認知障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗アルツハイマー病薬および抗パーキンソン病薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。他の障害SNRIは、腹圧性尿失禁の治療に有効であることも分かっているDmochowski2003年JournalofUrology170巻4号:1259~1263頁。したがって、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、腹圧性尿失禁を治療する方法に関する。腹圧性尿失禁を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗けいれん剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に入る化合物の例を本明細書で説明する。SNRIであるデュロキセチンは、慢性疲労症候群の治療におけるその効能を評価するための臨床試験を受けており、これは、線維筋痛を治療するに有効であることが最近示されているRussellら2008年Pain136巻3号:432~444頁。本発明の化合物には、SERTおよびNETを阻害するその能力に起因して、この有用性も期待されており、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、慢性疲労症候群を治療する方法に関する。ノルエピネフリンおよびドーパミン再取込みインヒビターであるシブトラミンは、肥満を治療するのに有効であることが示されているWirthら2001年JAMA286巻11号:1331~1339頁。本発明の化合物には、NETを阻害するその能力に起因して、この有用性も期待されており、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、肥満を治療する方法に関する。SNRIであるデスベンラファクシンは、閉経に伴う血管運動症状を軽減することが示されているDeecherら2007年Endocrinology148巻3号:1376~1383頁。本発明の化合物には、SERTおよびNETを阻害するその能力に起因して、この有用性も期待されており、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、閉経に伴う血管運動症状を治療する方法に関する。研究手段本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性よびノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有しているので、そうした化合物は、セロトニントランスポーターまたはノルエピネフリントランスポーターを有する生物学的系または試料を研究または試験するための研究手段としても有用である。セロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフリントランスポーターを有する適切な任意の生物学的系または試料は、インビトロかまたはインビボで実施できるそうした試験において使用することができる。このような試験に適している代表的な生物学的系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等等が含まれる。哺乳動物は特に興味のあるものである。本発明の特定の1つの実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みは、ノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そうした化合物を用いてバイオアッセイを実施することによって研究手段として使用することもできる。研究手段として使用する場合、セロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフリントランスポーターを含む生物学的系または試料を通常、セロトニン再取込み阻害またはノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物と接触させる。生物学的系または試料をその化合物に曝露した後、セロトニン再取込みおよび/またはノルエピネフリン再取込みを阻害する効果を、慣用的な手順および装置を用いて測定する。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させるステップ、および、例えば腹腔内i.p.または静脈内i.v.による投与でその化合物を哺乳動物に投与するステップなどを包含する。この測定ステップは、応答を測定すること、すなわち定量分析を含むか、または、観察、すなわち定性分析を含むことができる。応答を測定することは、例えば、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイ等の慣用的な手順および装置を用いて、生物学的系または試料に対する化合物の効果を測定することを含む。アッセイ結果は、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわちセロトニン再取込み阻害およびノルエピネフリン再取込み阻害量を測定するために用いることができる。さらに、本発明の化合物は、他の化合物を評価するための研究手段として使用することができ、したがって、例えば、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この方法では、本発明の化合物を、試験化合物で得られた結果と本発明の化合物で得られた結果を比較できるようにするためのアッセイにおける標準品として使用して、あるとしたら、同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物群についての再取込みデータを、本発明の化合物についての再取込みデータと比較して所望の特性を有する試験化合物、例えば、あるとしたら、本発明の化合物と同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、別個の実施形態として、対象の試験化合物を特定するための比較データ適切なアッセイを用いての作成と試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、a試験化合物でバイオアッセイを実施して第1のアッセイ値を提供するステップと、b本発明の化合物でバイオアッセイを実施して第2のアッセイ値を提供するステップであって、ステップaをステップbの前か、その後か、またはステップbと同時に実施するステップと、cステップaからの第1のアッセイ値とステップbからの第2のアッセイ値を比較するステップとを包含する方法による、バイオアッセイで評価することができる。例示的なバイオアッセイは、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイを含む。医薬組成物および処方物本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そうした医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所経皮を含むおよび非経口方式の投与を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、経口で1日当たり複数回の用量例えば、日に2回、3回または4回の用量、1日に1回の用量、1日に2回の用量、週に1回の用量等で投与することができる。具体的な投与方法に適した任意の形態の本発明の化合物すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等を、本明細書で論じる医薬組成物において使用できることが理解される。したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。その組成物は、所望される場合、他の治療薬および/または処方剤を含むことができる。組成物を論じる場合、担体等のその処方物の他の成分と区別するために、本発明の化合物を本明細書では活性薬剤とも称する。したがって、活性薬剤という用語は、式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩および溶媒和物を含むことを理解されたい。本発明の医薬組成物は一般に治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、医薬組成物が、治療有効量を超える量、すなわちバルク組成物を含むことができ、あるいは、治療有効量より少ない量、すなわち複数回投与に対して治療有効量を達成するように設計された個別単位用量を含むことができることを理解されたい。一般に、その組成物は、約0.01~95重量これは、約0.01~30重量例えば、約0.01~10重量を包含するの活性薬剤を含む。その実際の量は、処方物自体、投与経路、投薬頻度等に依存する。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば、約5~70重量または約10~60重量の活性薬剤を含むことができる。例示的な1つの実施形態では、医薬組成物は、約1~20mgの活性薬剤これは、約1~15mgの活性薬剤、および約1~10mgの活性薬剤を包含するを含む。他の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約5~20mgの活性薬剤これは、約7.5~15mgの活性薬剤を包含するを含む。例えば、活性薬剤は、1mgおよび10mgの単位用量で配合することができる。慣用的な任意の担体または添加剤を本発明の医薬組成物で使用することができる。具体的な担体もしくは添加剤または担体もしくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために用いられる投与方法、または医学的状態もしくは病状のタイプに依存する。この関連では、特定の投与方法に適した組成物の調製は、十分に製薬技術分野の技術者の範囲内である。さらに、そうした組成物で使用する担体または添加剤は市販されている。他の例としては、慣用的な処方技術が、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition、LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland2000年;およびH.C.Anselら、PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEdition,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland1999年に記載されている。薬学的に許容される担体として働く材料の代表的な例には、これらに限定されないが、以下のもの:ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン;微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロース;粉末状トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび坐剤用ワックス等の添加剤;ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油等の油;プロピレングリコール等のグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;パイロジェン除去水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン等の圧縮噴射ガス;ならびに医薬組成物に使用される非毒性の他の適合物質が含まれる。医薬組成物は、通常、活性薬剤を、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の任意選択の成分と完全かつ密に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、得られた均一なブレンド混合物を、慣用的な手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサー等に成形または充填することができる。一実施形態では、これらの医薬組成物は経口投与に適している。1つの投薬レジメンの例は、日に1回または2回投与される経口剤形である。経口投与用に適した組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤;水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤;水中油型または油中水型の液状乳剤;エリキシル剤またはシロップ剤等の形態これらはそれぞれ、所定の量の活性薬剤を含むであってよい。固体剤形すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤等で経口投与しようとする場合、組成物は通常、活性薬剤と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等とを含む。固体剤形は、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸等の充填剤すなわち増量剤;カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシア等の結合剤;グリセロール等の保湿剤;寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および/または炭酸ナトリウム等の崩壊剤;パラフィン等の溶解遅延剤;四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤;セチルアルコールおよび/またはグリセロールモノステアレート等の湿潤剤;カオリンおよび/またはベントナイト粘土等の吸収剤;タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および/またはこれらの混合物等の滑沢剤;着色剤;ならびに緩衝剤も含むことができる。離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も医薬組成物中に存在していてよい。錠剤、カプセル剤、丸剤等のためのコーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸-メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等の腸溶コーティングのために使用されるものが含まれる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤;パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール等の油溶性酸化防止剤;および、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。組成物は、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを用いて活性薬剤の持続放出または制御放出を提供するように処方に従って作製することもできる。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含むことができ、その医薬組成物が胃腸管の特定の部分で必要に応じて、遅延様式にて活性薬剤だけを、またはそれを優先的に放出するように処方に従って作製することができる。使用できる埋め込み型組成物の例には重合物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、適切な場合、上記添加剤の1つまたは複数でマイクロカプセル化した形態であってもよい、経口投与に適した液体剤形には、例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤および不活性賦形剤例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含むことができる。経口で投与しようとする場合、本発明の医薬組成物をパッケージ化して単位剤形にすることができる。単位剤形という用語は、患者に投与するのに適している物理的に分離した単位、すなわち、各単位が、単独で、または、1つもしくは複数の追加の単位と合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む物理的に分離した単位を指す。例えば、そうした単位剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤等であってよい。他の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、これは一般にエアゾールまたは粉末の形態である。そうした組成物は通常噴霧器、乾燥粉末または定用量吸入器等の周知の送達装置を用いて投与される。噴霧装置は高速空気流を生じさせ、この高速空気流によって、患者の気道中に運ばれるミストとして組成物を噴霧する。例示的な噴霧器用処方は、活性薬剤を担体中に溶解させて溶液を生成させるか、または微粉化し、担体と一緒にして吸入可能なサイズの微粉化粒子の懸濁液を生成させることを含む。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、吸気の際の患者の気流中で分散する自由流動性粉末として投与する。例示的な乾燥粉末処方物は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド-コ-グリコリド、およびこれらの組合せ等の添加剤とドライブレンドされた活性薬剤を含む。定用量吸入器は、圧縮噴射ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。例示的な定用量処方物は、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン等の液化噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。そうした処方物の任意選択の成分としては、共溶媒例えば、エタノールまたはペンタン、および界面活性剤トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが挙げられる。そうした組成物は一般に、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール存在する場合および界面活性剤存在する場合を含む適切な容器に加えて調製する。懸濁液を調製するために、活性薬剤を微粉化し、次いで噴射剤と一緒にする。あるいは、懸濁処方物を、活性薬剤の微粒子上の界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥することによって調製することができる。次いでその処方物を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスター中に充填する。本発明の化合物は、非経口で例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射で投与することもできる。そうした投与のためには、活性薬剤は、滅菌した溶液、懸濁液または乳液で提供される。このような処方物を調製するための例示的な溶媒には、水、食塩水、低分子量アルコール例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オイル、ゼラチン、および脂肪酸エステル例えば、オレイン酸エチルなどが含まれる。典型的な非経口処方物は活性薬剤のpH4~7の滅菌水溶液である。非経口処方物は、1つまたは複数の可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含むことができる。これらの処方物は、滅菌した注射用媒体、滅菌剤を用いるか、ろ過、照射または加熱して滅菌した状態にすることができる。本発明の化合物は、公知の経皮送達系および添加剤を用いて経皮投与することもできる。例えば、化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン-2-オン等の透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。所望される場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の添加剤を、そうした経皮組成物で用いることができる。所望される場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の他の治療薬と併用して投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を任意選択で含むことができる。例えば、組成物は、抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤抗てんかん薬、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニンノルエピネフリン再取込みインヒビターSNRI、非ステロイド系抗炎症剤NSAID、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニストオピオイド鎮痛剤、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せからなる群から選択される1つまたは複数の薬物二次的薬剤とも称されるをさらに含むことができる。そうした治療薬の多くの例は当該分野で周知であり、その例を本明細書で記載する。本発明の化合物を二次的薬剤と一緒にすることによって、2つの活性成分だけを用いて、三重の療法、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、ノルエピネフリン再取込み阻害活性および二次的薬剤に伴う活性例えば、抗うつ剤活性を実現することができる。2つの活性成分を含む医薬組成物は一般に、3つの活性成分を含む組成物より処方に従って作製するのが容易なので、そうした2成分組成物は、3つの活性成分を含む組成物より著しく優れた利点を提供する。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第2の活性薬剤、および薬学的に許容される担体を含む。第3、第4等の活性薬剤も組成物中に含むことができる。併用療法では、投与される本発明の化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤療法で通常投与される量より少なくてよい。本発明の化合物は、第2の活性薬剤と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成させるか;あるいは、各薬剤は、患者に同時かまたは逐次的に投与される別個の異なった組成物で存在してよい。例えば、本発明の化合物は、慣用的な手順および装置を用いて、第2の活性薬剤と一緒にして、本発明の化合物および第2の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものを形成させることができる。さらに、活性薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒にして、本発明の化合物、第2の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成させることができる。この実施形態では、組成物の成分を通常混合またはブレンドして物理的混合物を生成させる。次いで物理的混合物を、本明細書で説明する経路のいずれかにより治療有効量で投与する。あるいは、活性薬剤は、患者に投与する前に、別個の異なった形に保持することができる。この実施形態では、これらの薬剤は、投与の前に互いに物理的に混合されず、同時かまたは別個の組成物として別々の時に投与される。そうした組成物はキットの中に別個にパッケージ化するか、または一緒にパッケージ化することができる。別個の時間に投与する場合、二次的薬剤を、本発明の化合物を投与した後、本発明の化合物の投与と同時の時点~投与後約24時間の範囲のどこかで24時間以内に投与する。これは逐次投与とも称される。したがって、本発明の化合物を、2つの錠剤各活性薬剤に対して1つの錠剤を用いるを用いて、別の活性薬剤と同時かまたは逐次的に経口投与することができる。ここで、逐次的投与とは、本発明の化合物の投与後直ちにか、またはある所定時間の後例えば、1時間後または3時間後に投与することを意味することができる。あるいは、上記の組み合わせたものは、異なる投与経路、すなわち、一方は経口で他方は吸入で投与することができる。一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第1の剤形と、本明細書で示す二次的薬剤の1つまたは複数を含む少なくとも1つの追加の剤形を、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第1の剤形と第2のまたは第3等の剤形は一緒に、患者の疾患または医学的状態を治療または予防するための治療有効量の活性薬剤を含む。含まれる場合、二次的薬剤は、治療有効量で存在する、すなわち、一般に本発明の化合物と同時投与した場合に治療上有益な効果をもたらす量で投与される。二次的薬剤は薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体等の形態であってよい、したがって、以下に示す二次的薬剤はそうしたすべての形態を包含しようとするものであり、これらは市販されており、または慣用的な手順および試薬を用いて調製することができる。代表的な抗アルツハイマー病薬には、これらに限定されないが、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスティグミン、セレギリン、タクリンおよびこれらの組合せが含まれる。代表的な抗けいれん剤抗てんかん薬には、これらに限定されないが、アセタゾールアミド、アルブトイン、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、ベクラミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、ジアゼパム、ジメタジオン、エテロバーブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、ロラゼパム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メトスクシミド、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、オクスカルバゼピンoxcarbazepine、パラメタジオン、フェナセミド、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミドおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、抗けいれん剤は、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンおよびこれらの組合せからなる群から選択される。代表的な抗うつ剤には、これらに限定されないが、アジナゾラム、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン例えば、塩酸ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファクシン、ジメリジンおよびこれらの組合せが含まれる。代表的な抗パーキンソン病薬には、これらに限定されないが、アマンタジン、アポモルヒネ、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、カルビドパ、ジフェンヒドラミン、エンタカポン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トルカポン、トリヘキシフェニジルおよびこれらの組合せが含まれる。代表的なデュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビターSNRIには、これらに限定されないが、ビシファジン、デスベンラファクシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ベンラファクシンおよびこれらの組合せが含まれる。代表的な非ステロイド系抗炎症剤NSAIDには、これらに限定されないが、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、NSAIDは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびこれらの組合せから選択される。特定の実施形態では、NSAIDは、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン例えば、ナプロキセンナトリウムおよびこれらの組合せから選択される。代表的な筋肉弛緩剤には、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサール、メタキサロン、メトカルバモールおよびこれらの組合せが含まれる。代表的なノルエピネフリン再取込みインヒビターには、これらに限定されないが、アトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオン代謝産物であるヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン例えば、S,S-レボキセチン、ビロキサジンおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ノルエピネフリン再取込みインヒビターは、アトモキセチン、レボキセチンおよびこれらの組合せから選択される。代表的なオピオイドアゴニストオピオイド鎮痛剤およびアンタゴニストには、これらに限定されないが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドールおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドールおよびこれらの組合せから選択される。代表的な選択的セロトニン再取込みインヒビターSSRIには、これらに限定されないが、シタロプラムおよびシタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム例えば、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチル代謝産物であるノルフルオキセチン、フルボキサミン例えば、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリン代謝産物であるデスメチルセルトラリンdemethylsertralineおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、SSRIは、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびこれらの組合せから選択される。代表的なナトリウムチャネル遮断薬には、これらに限定されないが、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギンlamotrignine、リドカイン、メキシレチン、オクスカルバゼピン、フェニトインおよびこれらの組合せが含まれる。代表的な交感神経遮断薬には、これらに限定されないが、アテノロール、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンファシン、モダフィニル、フェントラミン、プラゾシン、レセルピン、トラゾリン例えば、塩酸トラゾリン、タムスロシンおよびこれらの組合せが含まれる。以下の処方物は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤の例本発明の化合物50g、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填するカプセル当たり500mgの組成物。あるいは、本発明の化合物20mgを、デンプン89mg、微結晶性セルロース89mgおよびステアリン酸マグネシウム2mgと十分にブレンドする。次いで混合物を45番メッシュ米国標準篩No.45meshU.S.sieveに通し、硬ゼラチンカプセルに充填するカプセル当たり200mgの組成物。経口投与用のゼラチンカプセル処方物の例本発明の化合物100mgを、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート50mgおよびデンプン粉末250mgと十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填するカプセル当たり400mgの組成物。あるいは、本発明の化合物40mgを、微結晶性セルロースAvicelPH103;259.2mgおよびステアリン酸マグネシウム0.8mgと十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填するサイズ1、白色、不透明カプセル当たり300mgの組成物。経口投与用の錠剤処方物の例本発明の化合物10mg、デンプン45mgおよび微結晶性セルロース35mgを20番メッシュ米国標準篩に通し、十分に混合する。得られた顆粒剤を50~60°Cで乾燥し、16番メッシュ米国標準篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液4mgを滅菌水の10溶液としてをカルボキシメチルデンプンナトリウム4.5mg、ステアリン酸マグネシウム0.5mgおよびタルク1mgと混合し、次いでこの混合物を16番メッシュ米国標準篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して100mgの重量の錠剤を得る。あるいは、本発明の化合物250mgを、微結晶性セルロース400mg、ヒュームド二酸化ケイ素10mgおよびステアリン酸5mgと十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して錠剤錠剤当たり665mgの組成物を形成させる。あるいは、本発明の化合物400mgを、コーンスターチ50mg、クロスカルメロースナトリウム25mg、ラクトース120mgおよびステアリン酸マグネシウム5mgと十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して一本割線入錠剤錠剤当たり600mgの組成物を形成させる。経口投与用の懸濁処方物の例以下の成分を混合して、懸濁液10mL当たり100mgの活性薬剤を含む懸濁液を得る:注射投与用の注射可能な処方物の例本発明の化合物0.2gを0.4M酢酸ナトリウム緩衝液2.0mLとブレンドする。得られた溶液のpHを、必要に応じて0.5N塩酸または0.5N水酸化ナトリウム水溶液でpH4に調節し、次いで注射用に十分な水を加えて20mLの合計容積にする。次いで混合液を滅菌フィルター0.22ミクロンでろ過して注射で投与するのに適した滅菌溶液を得る。吸入投与用組成物の例本発明の化合物0.2mgを微粉化し、次いでラクトース25mgとブレンドする。次いでブレンドしたこの混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。あるいは、微粉化した本発明の化合物10gを、脱塩水200mLにレシチン0.2gを溶解させることにより調製した溶液中に、分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、約1.5μm未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成させる。次いでこの微粉化組成物を、吸入器で投与したとき用量当たり約10μg~約500μgの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含む定用量吸入器カートリッジに充填する。あるいは、本発明の化合物25mgをクエン酸塩緩衝pH5等張食塩水125mLに溶解させる。混合物を攪拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のpHをチェックし、必要なら、1N水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH5に調節する。用量当たり約10μg~約500μgの本発明の化合物を提供する噴霧装置を用いてその溶液を投与する。本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製例および実施例を示す。しかし、これらの具体的な実施形態は、特に示されない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。別段の表示のない限り、以下の略語は以下の意味を有し、本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な意味を有するものとする:AcOH酢酸BSAウシ血清アルブミンDABCO1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンまたはトリエチレンジアミンDCMジクロロメタンすなわち、塩化メチレンDIADジイソプロピルアゾジカルボキシレートDMAPN,N-ジメチルピリジン-4-アミンDMEMダルベッコ変法イーグル培地DPPF1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンDMSOジメチルスルホキシドEDCN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDTAエチレンジアミン四酢酸EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールFBSウシ胎仔血清hDATヒトドーパミントランスポーターHEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸hNETヒトノルエピネフリントランスポーターhSERTヒトセロトニントランスポーター5-HT5-ヒドロキシトリプタミンMeメチルMeCNアセトニトリルCH3CNMeOHメタノールPdPPh32Cl2ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムIIPBSリン酸緩衝食塩水PE石油エーテルPPh3トリフェニルホスフィンTfトリフラートまたはトリフルオロメタンスルホナート-SO2-CF3TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTsCl塩化p-トルエンスルホニルまたは塩化4-メチルベンゼンスルホニル本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒等のすべての材料は、市場の供給業者例えば、Sigma-Aldrich、FlukaRiedel-deHaen等から購入したものであり、これをさらに精製することなく使用した。調製例14-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル数バッチにおいて、窒素下で、トリエチルアミン280mL、2.0mol、2.5当量をDCM550mL中のフェニルアミン75.0g、805.3mmol、1.0当量の溶液に加えた。この溶液を-78°Cに冷却し、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物270mL、1.6mol、2.0当量を加えた。得られた溶液を、EtOH/液体N2浴中で温度を-78°Cに維持しながら、2時間撹拌した。得られた溶液を、温度を室温まで上昇させる間、撹拌した。混合物を、室温で終夜撹拌し、次に10HCl3×300mLで洗浄した。有機層を次にNaCl飽和水溶液3×300mLで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、MeOHから再結晶することによって精製して、N-フェニル-ビストリフルオロメタンスルホンイミド140gを、桃色固体として得た。n-ブチルリチウム188mLを、窒素下、-78°Cで、THF550mL中のジイソプロピルアミン47.6g、470.3mmol、1.2当量の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を、-78°Cで1時間撹拌した。その後、THF400mL中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル84.4g、423.6mmol、1.1当量の溶液を、-78°Cで撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、-60°C~-70°Cで2時間撹拌した。THF300mL中のN-フェニル-ビストリフルオロメタンスルホンイミド140.0g、391.98mmol、1.0当量の溶液を次に、-78°Cで撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、-60°C~-70°Cで2時間撹拌し、次に、温度を室温に到達させる間、引き続いて撹拌した。混合物を次に、室温で終夜撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をTHF300mLに溶解させ、5NaHCO32×400mLおよび15NaHSO42×400mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2CO32×100mLおよびNaCl飽和水溶液200mLで洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:10で溶出して、t-ブチル4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート92.0gを黄色油状物として得た。DPPF6.0g、10.8mmol、0.05当量を、窒素下で1,4-ジオキサン1000mL中の4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチルcctamethyl-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]72.8g、286.7mmol、1.2当量の溶液に加えた。PdCl2/DPPF/CHCl36.7g、7.9mmol、0.03当量を次に加え、その後、酢酸カリウム76.0g、774.4mmol、3.3当量を加えた。混合物にt-ブチル4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート78.0g、235.4mmol、1.0当量を加えた。得られた溶液を、油浴中で温度を80°Cに維持しながら、終夜撹拌した。混合物を次に水/氷浴で20°Cまで冷却した。反応混合物を次にろ過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄し、ろ液をNaCl飽和水溶液3×500mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:20で溶出して、表題化合物65.0gを白色固体として得た。調製例22-ヒドロキシメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[3,4’]-ビピリジニル-1’-カルボン酸t-ブチルエステルH2SO41.2mL、23.4mmol、1.0当量をMeOH50mL中の3-ブロモピリジン-2-カルボン酸4.7g、23.4mmol、1.0当量の溶液に加えた。得られた溶液を、油浴中で温度を還流に維持しながら、14時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc50mLに溶解させ、pHをNa2CO35mol/Lを用いて10に調整した。得られた溶液をEtOAc100mLで抽出した。有機層を水1×100mLおよびNaCl飽和水溶液2×100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:20で溶出して、3-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチルエステル4.0gを黄色液体として得た。3-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチルエステル4.0g、18.6mmol、1.0当量を、窒素下で、THF100mL中の4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル5.8g、18.6mmol、1.0当量の溶液と合わせた。水37mL中のNa2CO37.9g、74.5mmol、4.0当量の溶液を加え、その後PdCl2PPh32650mg、930μmol、0.05当量を加えた。得られた溶液を、油浴中で温度を還流に維持しながら、14時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc100mLで希釈し、次にNaCl飽和水溶液2×100mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:20で溶出して、3’,6’-ジヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-2,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル2-メチルエステル3.8gを無色油状物として得た。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm8.67-8.641H,dd,J=4.5Hz,7.60-7.631H,dd,J=7.8Hz,7.42-7.461H,t,J=7.8Hz,5.621H,t,4.06-4.072H,d,J=2.4Hz,3.963H,s,3.67-3.692H,t,J=12.1Hz,2.402H,m,1.529H,s.3’,6’-ジヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-2,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル2-メチルエステル3.8g、11.0mmol、1.0当量を、MeOH100mLに溶解させ、フラスコをフラッシュflushし、1atmでの水素下で維持した。混合物にPdOH2/C1.7g、2.2mmol、0.2当量を加えた。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。固体をろ過し、残りの混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:1で溶出して、3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-2,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル2-メチルエステル2.2gを白色固体として得た。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm8.59-8.581H,dd,J=4.5Hz,7.72-7.751H,dd,J=8.1Hz,7.41-7.451H,t,J=8.1Hz,4.262H,m,4.013H,s,3.41-3.501H,t,2.82-2.902H,t,J=24.3Hz,1.84-1.892H,t,J=12.9Hz,1.54-1.672H,t,1.479H,s.THF50mL中の3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-2,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル2-メチルエステル1.9g、5.9mmol、1.0当量の溶液を窒素下に維持した。0°Cで撹拌しながら、混合物にNaBH41.1g、29.5mmol、5.0当量を加え、その後、MeOH15mLを滴下して加えた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。得られた溶液をEtOAc150mLで希釈した。得られた混合物をNH4Clの飽和溶液1×100mLで洗浄し、次にNaCl飽和水溶液2×100mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:1で溶出して、表題化合物860mgを白色固体として得た。MSm/z:[MH]C16H25N2O3としての計算値293;実測値293。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm8.46-8.471H,d,J=3.6Hz,7.57-7.601H,d,J=7.8Hz,7.25-7.291H,t,J=7.8Hz,4.872H,s,4.282H,m,2.80-2.882H,m,2.63-2.691H,t,J=12Hz,1.68-1.782H,m,1.60-1.652H,t,J=12.3Hz,1.519H,s.実施例12-2,4,6-トリフルオロフェノキシメチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ[3,4’]ビピリジニルPPh328.9mg、0.1mmol、1.1当量および2-ヒドロキシメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸t-ブチルエステル29.2mg、0.1mmol、1.0当量をトルエン533μLに溶解させた。2,4,6-トリフルオロフェノール14.8mg、0.1mmol、1.0当量を加え、その後、トルエン5mL中のDIAD23.6μL、0.1mmol、1.2当量を加えた。混合物を80°Cで3時間加熱し、次にエバポレーターを用いて濃縮した。次に物質を、EtOH中1.25MHCl1.5mLに溶解させ、室温で終夜撹拌した。物質を再びエバポレーターを用いて濃縮し、次に1:1AcOH:H2Oに溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製して表題化合物をTFA塩37.9mg、100純度として得た。MSm/z:[MH]C17H17F3N2Oとしての計算値323.13;実測値323.0。実施例2上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ia’を有する化合物2-1~2-9も調製した。実施例3上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ia’’を有する化合物3-1~3-47も調製することができる。実施例4上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い例えば、ウルマン反応を用いて、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ia’’’を有する化合物4-1~4-15も調製することができる。調製例33’-ヒドロキシメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4’]ビピリジニル-1-カルボン酸t-ブチルエステルブチルリチウム82.0mL、205.6mmol、2.0当量を、窒素下、-78°Cで、THF100mL中のジイソプロピルアミン20.8g、205.6mmol、2.0当量の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を、約-60°C~-50°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を、-78°Cで、THF100mL中の4-ブロモピリジン塩酸塩20.0g、102.9mmol、1.0当量の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を2時間撹拌した。二酸化炭素を30分間、反応容器に導入した。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。次に反応を水100mLでクエンチした。得られた溶液をEtOAc3×200mLで抽出し、水層を合わせた。その溶液のpHを1NHClを用いて3~4に調整して、4-ブロモニコチン酸16.8gを白色固体として得た。ESm/z:[MH]202。H-NMR:300MHz,DMSO,ppm:8.881H,s,8.531H,d,J=5.4Hz,7.841H,d,J=5.4Hz.0°Cで、DCM250mL中の4-ブロモニコチン酸16.8g、83.2mmol、1.0当量の溶液にDMAP1.0g、8.2mmol、0.1当量を加えた。MeOH2.7g、83.7mmol、1.0当量を、0°Cで撹拌しながら滴下して加えた。EDC16.8g、87.6mmol、1.1当量を次に加えた。得られた溶液を、0°Cで3時間撹拌した。次に反応を水100mLでクエンチした。得られた溶液をDCMで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液3×100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、4-ブロモニコチン酸メチルエステル8.2gを黄色油状物として得た。THF250mL中のPdCl2PPh321.3g、1.9mmol、0.05当量の溶液を窒素下で10分間撹拌した。4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル11.7g、37.8mmol、1.0当量を加え、得られた溶液をさらに10分間撹拌した。THF100mL中の4-ブロモニコチン酸メチルエステル8.2g、38.0mmol、1.0当量およびH2O76mL中のNaHCO316.1g、151.9mmol、4.0当量を加え、得られた溶液を、油浴中で温度を72°Cに維持しながら、6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に反応を水50mLでクエンチした。得られた溶液をEtOAc150mLで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液3×200mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:5で溶出して、3,6-ジヒドロ-2H-[4,4’]ビピリジニル-1,3’-ジカルボン酸1-tブチルエステル3’-メチルエステル8.7gを白色固体として得た。ESm/z:[MH]319。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:9.051H,s,8.671H,d,J=5.1Hz,7.171H,d,J=5.1Hz,5.641H,s,4.072H,m,3.923H,s,3.662H,m,2.352H,s,1.529H,s.EtOAc100mL中のPdOH2/C5.2g、7.4mmol、0.3当量、20の溶液を窒素下、室温で10分間撹拌した。3,6-ジヒドロ-2H-[4,4’]ビピリジニル-1,3’-ジカルボン酸1-tブチルエステル3’-メチルエステル8.7g、27.3mmol、1.0当量を加えた。水素ガスを反応容器に導入し1atmで、溶液を室温で5時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:5で溶出して、3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4’]ビピリジニル-1,3’-ジカルボン酸1-tブチルエステル3’-メチルエステル6.7gを無色油状物として得た。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:9.041H,s,8.661H,d,J=5.1Hz,7.31H,d,J=5.1Hz,4.142H,m,3.963H,s,3.671H,m,2.862H,m,2.082H,m,1.852H,m,1.299H,m.THF50mL中のメチル4-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルニコチネート2.6g、8.1mmol、1.0当量の溶液を、THF100mL中の水素化リチウムアルミニウム617mg、16.3mmol、2.0当量の溶液に、窒素下、0°Cで滴下して加えた。得られた溶液を、氷/塩浴中で温度を0°Cに維持しながら、0.5時間撹拌した。次に反応を水0.6mLおよび15NaOH1.8mLでクエンチした。混合物を10分間撹拌した。固体をろ過し、EtOAc30mLで洗浄した。ろ液を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/MeOH10:1で溶出して、表題化合物1.6gを白色固体として得た。ESm/z:[MH]293。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:8.471H,s,8.421H,d,J=5.1Hz,7.381H,d,J=5.4Hz,4.752H,s,4.252H,m,3.171H,m,2.922H,m,1.762H,m,1.632H,m,1.509H,s.実施例53’-2,6-ジフルオロフェノキシメチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ[4,4’]ビピリジニルPPh328.9mg、0.1mmol、1.1当量および3’-ヒドロキシメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4’]ビピリジニル-1-カルボン酸t-ブチルエステル29.2mg、0.1mmol、1.0当量をトルエン533μLに溶解させた。2,6-ジフルオロフェノール13.0mg、0.1mmol、1.0当量を加え、その後、トルエン5mL中のDIAD23.6μL、0.1mmol、1.2当量を加えた。混合物を80°Cで4時間加熱し、次にエバポレーターを用いて濃縮した。次に物質を、EtOH中1.25MHCl1.0mLに溶解させ、室温で終夜撹拌した。物質を再びエバポレーターを用いて濃縮し、次に1:1AcOH:H2Oに溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製して、表題化合物をTFA塩13.8mg、100純度として得た。MSm/z:[MH]C17H18F2N2Oとしての計算値305.14;実測値305.2。実施例6上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ib’を有する化合物6-1~6-9も調製した。実施例7上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ib’’を有する化合物7-1~7-47も調製することができる。実施例8上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い例えば、ウルマン反応を用いて、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ib’’’を有する化合物8-1~8-15も調製することができる。調製例44-ヒドロキシメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[3,4’]-ビピリジニル-1’-カルボン酸t-ブチルエステルH2SO42.5mL、48.3mmol、1.0当量をMeOH150mL中の3-ブロモイソニコチン酸9.7g、48.3mmol、1.0当量の溶液に加えた。得られた溶液を、油浴中で温度を還流に維持しながら、14時間撹拌した。次に混合物を、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc200mLに溶解させた。溶液のpHをNa2CO3を用いて10に調整した。得られた溶液をEtOAc100mLで抽出した。有機層を水1×200mLおよびNaCl飽和水溶液2×100mLで洗浄した。混合物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:20で溶出して、3-ブロモイソニコチン酸メチルエステル4.4gを無色液体として得た。PdCl2PPh320.7g、1.03mmol、0.05当量を、窒素下で、THF120mL中の4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル6.3g、20.5mmol、1.0当量の溶液に加えた。これに、3-ブロモイソニコチン酸メチルエステル4.4g、20.5mmol、1.0当量を加えた。これに、その後、水41mL中のNa2CO38.7g、82.1mmol、4.0当量の溶液を加えた。得られた溶液を、油浴中で温度を還流に維持しながら、14時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc100mLで希釈し、NaCl飽和水溶液2×100mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:10で溶出して、3’,6’-ジヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-4,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル4-メチルエステル5.6gを黄色油状物として得た。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:8.651H,d,J=4.8Hz,8.541H,s,7.651H,d,J=4.8Hz,5.651H,m,4.082H,m,3.903H,s,3.652H,m,2.342H,m,1.519H,s.PdOH2/C0.4gを、1atmの水素下に維持しながら、EtOAc15mL中の3’,6’-ジヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-4,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル4-メチルエステル500mg、1.2mmol、1.0当量の溶液に加えた。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:3で溶出して、3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-4,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル4-メチルエステル240mgを無色液体として得た。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:8.701H,s,8.591H,d,J=4.8Hz,7.611H,d,J=4.8Hz,4.272H,m,3.963H,s,3.471H,m,2.822H,m,1.882H,m,1.732H,m,1.519H,s.THF50mL中の3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-4,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル4-メチルエステル3.3g、8.2mmol、1.0当量の溶液を、窒素下、0°Cで、THF50mL中のLiAlH4590mg、15.5mmol、1.5当量の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を、0°Cで10分間撹拌した。次に反応を水0.6mLおよび15NaOH1.8mLでクエンチした。固体をろ過した。混合物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:1で溶出して、表題化合物1.8gを白色固体として得た。MSm/z:[MH]C16H25N2O3としての計算値293;実測値293。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:8.492H,s,7.421H,d,J=4.8Hz,4.822H,s,4.292H,m,2.882H,m,2.822H,t,1.782H,m,1.722H,m,1.519H,s.実施例94-2,4,6-トリフルオロフェノキシメチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ[3,4’]ビピリジニルPPh328.9mg、0.1mmol、1.1当量および4-ヒドロキシメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[3,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸t-ブチルエステル29.2mg、0.1mmol、1.0当量をトルエン533μLに溶解させた。2,4,6-トリフルオロフェノール14.8mg、0.1mmol、1.0当量を加え、その後、トルエン5mL中のDIAD23.6μL、0.1mmol、1.2当量を加えた。混合物を80°Cで4時間加熱し、次にエバポレーターを用いて濃縮した。次に物質を、EtOH中1.25MHCl1.0mLに溶解させ、室温で終夜撹拌した。物質を再びエバポレーターを用いて濃縮し、次に1:1AcOH:H2Oに溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製して表題化合物をTFA塩30.4mg、100純度として得た。MSm/z:[MH]C17H17F3N2Oとしての計算値323.13;実測値323.0。実施例10上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ic’を有する化合物10-1~10-9も調製した。実施例11上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ic’’を有する化合物11-1~11-47も調製することができる。実施例12上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い例えば、ウルマン反応を用いて、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ic’’’を有する化合物12-1~12-15も調製することができる。調製例53-ヒドロキシメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]-ビピリジニル-1’-カルボン酸t-ブチルエステルH2SO40.6mLを、MeOH20mL中の2-ブロモニコチン酸1.5g、7.43mmol、1.00当量の溶液に加えた。得られた溶液を、油浴中で温度を還流に維持しながら、5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた溶液をEtOAc50mLで希釈し、溶液のpHをNa2CO320を用いて10に調整した。得られた有機層を、水1×50mLおよびNaCl飽和水溶液2×100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、2-ブロモニコチン酸メチルエステル1.1gを黄色液体として得た。2-ブロモニコチン酸メチルエステル7.1g、33.0mmol、1.0当量を、窒素下で、THF330mL中の4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル10.2g、33.0mmol、1.0当量の溶液と合わせた。次に、水66mL中のNa2CO314gの溶液を加え、その後、PdCl2PPh321.2g、1.7mmol、0.05当量を加えた。得られた溶液を、油浴中で温度を還流に維持しながら、32時間撹拌した。次に、得られた溶液をEtOAc200mLで希釈し、NaCl飽和水溶液2×300mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:10で溶出して、3’,6’-ジヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-3,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル3-メチルエステル6.0gを黄色油状物として得た。PdOH2/C690mgをPE220mLおよびEtOAc50mL中の3’,6’-ジヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-3,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル3-メチルエステル2.0g、6.3mmol、1.0当量の溶液に加えた。水素ガス1atmを反応容器に導入し、溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残りの混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:8で溶出して、3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-3,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル3-メチルエステル1.2gを無色油状物として得た。NaBH40.6g、15.8mmol、5当量を、窒素下で、THF40mL中の3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-3,1’-ジカルボン酸1’-t-ブチルエステル3-メチルエステル1.0g、3.1mmol、1.0当量の溶液に加えた。この混合物を0°C~5°Cに冷却し、MeOH8mLを滴下して加えた。得られた溶液を、室温で2.5時間撹拌した。溶液をEtOAc50mLで希釈し、次に飽和NH4Cl1×100mLおよびNaCl飽和水溶液2×100mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:5で溶出して、3-ヒドロキシメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]-ビピリジニル-1’-カルボン酸t-ブチルエステル0.4gを白色固体として得た。MSm/z:[MH]C16H25N2O3としての計算値293;実測値293。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:8.521H,m,7.261H,d,J=7.5,7.171H,m,4.802H,s,4.282H,s,3.111H,m,3.032H,m,2.063H,m,1.742H,m,1.489H,s.実施例133-2,4,6-トリフルオロフェノキシメチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ[2,4’]ビピリジニルPPh328.9mg、0.1mmol、1.1当量および3-ヒドロキシメチル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸t-ブチルエステル29.2mg、0.1mmol、1.0当量をトルエン533μLに溶解させた。2,4,6-トリフルオロフェノール14.8mg、0.1mmol、1.0当量を加え、その後、トルエン5mL中のDIAD23.6μL、0.1mmol、1.2当量を加えた。混合物を80°Cで4時間加熱し、次にエバポレーターを用いて濃縮した。次に物質を、EtOH中1.25MHCl1.0mLに溶解させ、室温で終夜撹拌した。物質を再びエバポレーターを用いて濃縮し、次に1:1AcOH:H2Oに溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製して表題化合物をTFA塩12.8mg、97純度として得た。MSm/z:[MH]C17H17F3N2Oとしての計算値323.13;実測値323.2。実施例14上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Id’を有する化合物14-1~14-9も調製した。実施例15上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Id’’を有する化合物15-1~15-48も調製することができる。実施例16上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Id’’’を有する化合物16-1~16-16も調製することができる。調製例64-[2-トルエン-4-スルホニルオキシメチルフラン-3-イル]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル3-ブロモフラン-2-カルボン酸メチルエステル2.0g、9.8mmol、1.0当量、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル3.1g、10mmol、1.0当量、THF100mL、およびNa2CO320mL、40mmol、4.0当量を合わせた。混合物を脱ガスし、窒素3×でパージした。PdCl2PPh320.2g、0.3mmol、0.03当量を加え、混合物を再び脱ガスし、窒素3×でパージし、次に80°Cで終夜加熱した。次に混合物を冷却し、層を分離した。THF層をEtOAc100mLで希釈し、NaCl飽和水溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。物質をろ過し、シリカゲルカラムにのせ、PE/EtOAc50:1~10:1を用いてクロマトグラフィーによって精製して、4-2-メトキシカルボニルフラン-3-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.1gを白色固体として得た。MeOH150mL中の4-2-メトキシカルボニルフラン-3-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.1g、6.8mmol、1.0当量およびラネーNi1.0gの溶液を脱ガスし、水素3×でパージした。混合物を2日間水素化1atmし、次に窒素でパージし、ろ過し、MeOH50mLで洗浄した。ろ液を濃縮して4-2-メトキシカルボニルフラン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.0gを無色油状物として得た。THF60mL中の4-2-メトキシカルボニルフラン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.0g、6.5mmol、1.0当量の溶液を、-30°Cで、THF100mL中のLiAlH4490mg、13mmol、2.0当量の溶液に加えた。得られた溶液を1時間撹拌し、0°Cまで温め、0°Cで1時間撹拌した。水0.5mLを滴下して加えて、反応をクエンチした。混合物を室温まで温め、15NaOH0.5mLおよび水1.5mLを加えた。固体をろ過し、フィルターケーキをEtOAc50mLで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにのせ、PE/EtOAc10:1~5:1を用いてクロマトグラフィーによって精製して、次に分取HPLCによって精製して4-2-ヒドロキシメチルフラン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル1.1gを黄色油状物として得た。4-2-ヒドロキシメチルフラン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル0.3g、1.1mmol、1.0当量をDCM5.7mLに溶解させた。混合物を0°Cまで冷却し、DABCO132mg、1.2mmol、1.1当量を加え、その後、TsCl224mg、1.2mmol、1.1当量を加えた。混合物を0°Cで90分間撹拌し、次にEtOAc500mlで希釈し、水2×250mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して表題化合物を340mgを得た。これをさらに精製することなく使用した。実施例174-2-フェノキシメチルフラン-3-イルピペリジン4-[2-トルエン-4-スルホニルオキシメチルフラン-3-イル]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル65mg、0.15mmol、1.0当量をMeCN770μLに溶解させ、炭酸カリウム32mg、230μmol、1.6当量とフェノール21.1mg、224μmol、1.5当量との混合物に加えた。得られた混合物を50°Cで終夜振とうさせた。次に混合物を冷却し、固体を除いた。上清をTFA12μL、160μmol、1.0当量と合わせ、得られた混合物を室温で終夜振とうさせた。溶液をエバポレーターを用いて濃縮し、次に1:1AcOH:H2O5.0mLに溶解させ、追加の2.0mlのAcOHに溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製して表題化合物をTFA塩1.4mg、88純度として得た。MSm/z:[MH]C16H19NO2としての計算値258.14;実測値258.2。実施例18上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ie’を有する化合物18-1~18-3も調製した。実施例19上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ie’’を有する化合物19-1~19-34も調製することができる。実施例20上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式If’’を有する化合物20-1~20-35も調製することができる。調製例74-[3-トルエン-4-スルホニルオキシメチルフラン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2-ブロモフラン-3-カルボン酸5.0g、26mmol、1当量をMeOH100mLに溶解させ、混合物を脱ガスし、窒素2×でパージした。SO2Cl215mL、0.2mol、7.7当量を滴下して加え、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、DCM150mLを加えた。飽和NaHCO320mLを加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。有機層を飽和NaHCO320mL、水20mL、およびNaCl飽和水溶液20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して2-ブロモフラン-3-カルボン酸メチルエステル5.0gを茶色固体として得た。2-ブロモフラン-3-カルボン酸メチルエステル3.0g、15mmol、1.0当量、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル4.5g、15mmol、1.0当量、THF150mL、およびNa2CO330mL、60mmol、4.0当量を合わせた。混合物を脱ガスし、窒素3×でパージした。PdCl2PPh320.3g、0.4mmol、0.03当量を加え、混合物を再び脱ガスし、窒素3×でパージし、次に80°Cで終夜加熱した。混合物を冷却し、層を分離した。THF層をEtOAc150mLで希釈し、NaCl飽和水溶液80mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。物質をろ過し、シリカゲルカラムにのせ、PE/EtOAc20:1~10:1を用いてクロマトグラフィーによって精製して4-3-メトキシカルボニルフラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル3.5gを白色固体として得た。MeOH50mL中の4-3-メトキシカルボニルフラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル0.8g、2.1mmol、1.0当量およびラネーNi0.4gの溶液を脱ガスし、水素3×でパージした。混合物を1時間水素化1atmし、次に窒素でパージし、ろ過し、MeOH15mLで洗浄した。ろ液を濃縮して4-3-メトキシカルボニルフラン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル550mgを白色固体として得た。THF15mL中の4-3-メトキシカルボニルフラン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル550mg、1.6mmol、1.0当量の溶液を、-30°Cで、THF25mL中のLiAlH4120mg、3.2mmol、2.0当量の溶液に加えた。得られた溶液を1時間撹拌し、0°Cまで温め、次に0°Cで1時間撹拌した。水120mgを滴下して加えて反応をクエンチした。混合物を室温まで温め、15NaOH360mgおよび水120mgを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。固体をろ過し、フィルターケーキをEtOAc20mLで洗浄した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、PE/EtOAc10:1~5:1を用いてクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、別のロットの物質と合わせて、次に結晶化PE/EtOAc=3:1、1.2mLして4-3-ヒドロキシメチルフラン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル0.8gを白色固体として得た。4-3-ヒドロキシメチルフラン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル0.3g、1.1mmol、1.0当量をDCM5.7mLに溶解させた。混合物を0°Cまで冷却し、DABCO132mg、1.2mmol、1.1当量を加え、その後、TsCl224mg、1.2mmol、1.1当量を加えた。混合物を0°Cで90分間撹拌し、次にEtOAc500mLで希釈し、水2×250mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して表題化合物233mgを得た。これをさらに精製することなく使用した。実施例214-[3-3-クロロフェノキシメチルフラン-2-イル]ピペリジン4-[2-トルエン-4-スルホニルオキシメチルフラン-3-イル]ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル65mg、0.15mmolをMeCN770μLに溶解させ、炭酸カリウム32mg、230μmol、1.6当量と3-クロロフェノール28.8mg、224μmol、1.5当量との混合物に加えた。得られた混合物を50°Cで終夜振とうさせた。次に混合物を冷却し、固体を除いた。上清をTFA12μL、160μmol、1.0当量と合わせ、得られた混合物を室温で終夜振とうさせた。溶液をエバポレーターを用いて濃縮し、次に1:1AcOH:H2O5.0mLに溶解させ、追加の2.0mlのAcOHに溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製して表題化合物をTFA塩4.3mg、98純度として得た。MSm/z:[MH]C16H18ClNO2としての計算値292.10;実測値292.0。実施例22上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ig’を有する化合物22-1~22-4も調製した。実施例23上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ig’’を有する化合物23-1~23-33も調製することができる。調製例84-2-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸5.0g、24mmol、1当量をMeOH100mLに溶解させ、混合物を脱ガスし、窒素2×でパージした。SOCl215mL、0.2mol、8.3当量を滴下して加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮し、DCM150mLを加えた。飽和NaHCO320mLを加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。有機層を飽和NaHCO320mL、水20mL、NaCl飽和水溶液20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル4.0gを黄色固体として得た。3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1.0g、4.5mmol、1.0当量、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル1.4g、4.5mmol、1.0当量、THF50mL、およびNa2CO39mL、18mmol、4.0当量を合わせた。混合物を脱ガスし、窒素3×でパージした。PdCl2PPh3210.1g、0.14mmol、0.03当量を加え、混合物を再び脱ガスし、窒素3×でパージし、次に80°Cで終夜加熱した。次に混合物を冷却し、層を分離した。THF層をEtOAc50mLで希釈し、NaCl飽和水溶液20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。物質をろ過し、シリカゲルカラムにのせ、PE/EtOAc20:1~10:1を用いてクロマトグラフィーによって精製して4-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル0.5gを油状物として得た。MeOH70mL中の4-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.5g、7.7mmol、1.0当量およびPdOH2/C0.5g、0.6mmolの溶液を脱ガスし、水素3×でパージした。混合物を室温で終夜水素化4atmし、次に容器を空にして窒素でパージし、物質をろ過し、MeOH150mLで洗浄した。残りの物質を濃縮し、次に再び室温で終夜水素化4atmした。上記の通り再びろ過し、ろ液を濃縮して4-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.4gを提供した。THF20mL中の4-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.4g、7.4mmol、1.0当量の溶液を脱ガスし、窒素2×でパージした。ボランジメチルスルフィド錯体35mL、70mmol、110.8当量を室温で加え、混合物を還流まで終夜加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOH20mLをゆっくり加えた。次に混合物を真空下で濃縮した。MeOH20mLの添加および濃縮をさらに2回繰り返した。生成物をシリカゲルカラムにのせ、PE/EtOAc10:1を用いてクロマトグラフィーによって精製した。次に生成物を分取HPLCによって精製して表題化合物1.5gを黄色油状物として得た。これは徐々に固化した。実施例244-[2-3-クロロフェノキシメチルチオフェン-3-イル]ピペリジンPPh328.9mg、0.1mmol、1.1当量、および4-2-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル29.7mg、0.1mmol;1.0当量をトルエン533μLに溶解させた。3-クロロフェノール12.9mg、0.1mmol、1.0当量を加え、その後、トルエン5mL中のDIAD23.6μL、0.1mmol、1.2当量を加えた。反応物を80°Cで4時間加熱し、次にエバポレーターを用いて濃縮した。次に物質を、EtOH中1.25MHCl1mLに溶解させ、室温で終夜撹拌した。物質を再びエバポレーターを用いて濃縮し、次に1:1AcOH:H2Oに溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製して表題化合物をTFA塩3.2mg、100純度として得た。MSm/z:[MH]C16H18ClNOSとしての計算値308.08;実測値308.0。実施例25上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ih’を有する化合物25-1~25-5も調製した。実施例26上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ih’’を有する化合物26-1~26-31も調製することができる。調製例94-4-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルTHF5mL中のイソプロピルマグネシウムクロリド1.0g、9.7mmol、1.2当量の溶液を、THF15mL中の3,4-ジブロモ-チオフェン2g、8.3mmol、1.0当量の溶液に加え、氷/塩浴中で温度を0°C~5°Cに維持しながら、3時間撹拌した。クロロギ酸メチル1.6g、16.9mmol、2当量を撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温でさらに16時間撹拌した。次に反応を水1mLでクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮し、EtOAc50mLで希釈した。得られた混合物を1NHCl1×100mLおよびNaCl飽和水溶液2×100で洗浄した。有機層を濃縮して粗製残留物を得て、それをシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:50で溶出して4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチルエステル1.0gを淡黄色固体として得た。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:8.121H,d,J=3.6Hz,7.321H,d,J=3.6Hz,3.883H,s.THF40mL中の4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチルエステル500mg、2.3mmol、1.0当量の溶液を、窒素下で、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル0.7g、2.3mmol、1当量と合わせた。水4.5mL中のNa2CO3960mgの溶液を加え、その後、PdCl2PPh3280mg、0.1mmol、0.4当量を加えた。得られた溶液を、油浴中で温度を還流に維持しながら、18時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc50mLで希釈し、次にNaCl飽和水溶液2x100mLで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:30で溶出して4-4-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル0.4gを淡黄色油状物として得た。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:8.101H,d,J=3.6Hz,7.051H,d,J=3.6Hz,4.152H,m,3.853H,s,3.662H,m,2.382H,s,1.519H,s.EtOAc25mL中の4-4-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル200mg、620μmol、1.0当量の溶液を、水素下1atmで、PdOH2/C70mgと合わせた。MeOH10mLを加え、得られた溶液を室温で20時間撹拌した。次に溶液を、油浴中で温度を40°Cに維持しながら、さらに16時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:20で溶出して4-4-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル0.1gを無色油状物として得た。H-NMR:400MHz,CDCl3,ppm:8.131H,d,J=3.6Hz,7.001H,d,J=2.8Hz,4.122H,m,3.863H,s,3.501H,m,2.852H,m,1.972H,d,1.5112H,s.THF5mL中の4-4-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル100mg、310μmol、1.0当量の溶液を、窒素下でLiAlH423mgの溶液と合わせた。得られた溶液を、氷/塩浴中で温度を0°C~5°Cに維持しながら、30分間撹拌した。次に反応を水50μLおよびNaOH水溶液150μLの添加によってクエンチした。固体をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE1:10で溶出して表題化合物50mgを無色油状物として得た。MSm/z:[MH]C15H24NO3Sとしての計算値298;実測値298。H-NMR:300MHz,CDCl3,ppm:7.281H,d,J=3.3Hz,7.001H,d,J=3Hz,4.682H,s,4.262H,m,2.823H,m,1.932H,m,1.583H,m,1.509H,s.実施例274-[4-2,6-ジフルオロフェノキシメチルチオフェン-3-イル]ピペリジンPPh328.9mg、0.1mmol、1.1当量および4-4-ヒドロキシメチルチオフェン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル29.7mg、0.1mmol;1.0当量をトルエン533μLに溶解させた。2,6-ジフルオロフェノール13.0mg、0.1mmol、1.0当量を加え、その後、トルエン5mL中のDIAD23.6μL、0.1mmol、1.2当量を加えた。混合物を80°Cで4時間加熱し、次にエバポレーターを用いて濃縮した。次に物質を、EtOH中1.25MHCl1mLに溶解させ、室温で終夜撹拌した。物質を再びエバポレーターを用いて濃縮し、次に1:1AcOH:H2Oに溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製して表題化合物をTFA塩4.5mg、100純度として得た。MSm/z:[MH]C16H17F2NOSとしての計算値310.10;実測値310.0。実施例28上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ii’を有する化合物28-1~28-5も調製した。実施例29上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ii’’を有する化合物29-1~29-30も調製することができる。調製例104-3-ヒドロキシメチルチオフェン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸5.0g、24mmol、1当量をMeOH100mLに溶解させ、混合物を脱ガスし、窒素2×でパージした。SOCl215mL、0.2mol、8.3当量を滴下して加え、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。次に混合物を濃縮し、DCM150mLを加えた。飽和NaHCO320mLを加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。有機層を、飽和NaHCO320mL、水20mL、およびNaCl飽和水溶液20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチルエステル5.1gを黄色油状物として得た。2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチルエステル3.0g、14.0mmol、1.0当量、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジンン-1-カルボン酸t-ブチルエステル4.2g、14.0mmol、1.0当量、THF150mL、およびNa2CO328mL、56mmol、4.0当量を合わせた。混合物を脱ガスし、窒素3×でパージした。PdCl2PPh320.3g、0.4mmol、0.03当量を加え、混合物を再び脱ガスし、窒素3×でパージし、次に80°Cで終夜加熱した。次に混合物を冷却し、層を分離した。THF層をEtOAc150mLで希釈し、NaCl飽和水溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。物質をろ過し、シリカゲルカラムにのせ、PE/EtOAc20:1~10:1を用いてクロマトグラフィーによって精製して4-3-メトキシカルボニルチオフェン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジンン-1-カルボン酸t-ブチルエステル4.2gを黄色固体として得た。MeOH150mL中の4-3-メトキシカルボニルチオフェン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジンン-1-カルボン酸t-ブチルエステル4.2g、13mmol、1.0当量およびPdOH2/C1.0g、1.4mmol、0.1当量の溶液を脱ガスし、水素3×でパージした。混合物を室温で終夜水素化1atmし、次に容器を空にして窒素でパージし、物質をろ過し、MeOH100mLで洗浄した。ろ液を濃縮し、次に再び1atmで室温にて終夜水素化した。上記の通り再びろ過し、ろ液を濃縮して4-3-メトキシカルボニルチオフェン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル3.2gを白色固体として提供した。THF70mL中の4-3-メトキシカルボニルチオフェン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル3.8g、12mmol、1.0当量の溶液を脱ガスし、窒素2×でパージした。ボランジメチルスルフィド錯体45mL、90mmol、110当量を室温で加え、混合物を還流まで3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOH20mLをゆっくり加えた。次に混合物を真空下で濃縮した。MeOH20mLの添加および濃縮をさらに2回繰り返した。粗製物質をシリカゲルカラムにのせ、PE/EtOAc10:1を用いてクロマトグラフィーによって精製した。次に生成物を分取HPLCによって精製して表題化合物1.8gを白色固体として得た。実施例304-3-フェノキシメチルチオフェン-2-イルピペリジンPPh328.9mg、0.1mmol、1.1当量および4-3-ヒドロキシメチル-チオフェン-2-イルピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル29.7mg、0.1mmol;1.0当量をトルエン533μLに溶解させた。フェノール9.4mg、0.1mmol、1.0当量を加え、その後、トルエン5mL中のDIAD23.6μL、0.1mmol、1.2当量を加えた。混合物を80°Cで4時間加熱し、次にエバポレーターを用いて濃縮した。次に物質を、EtOH中1.25MHCl1mLに溶解させ、室温で終夜撹拌した。物質を再びエバポレーターを用いて濃縮し、次に1:1AcOH:H2Oに溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製して表題化合物をTFA塩1.9mg、96純度として得た。MSm/z:[MH]C16H19NOSとしての計算値274.12;実測値274.2。実施例31上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ij’を有する化合物31-1~31-5も調製した。実施例36上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ij’’を有する化合物36-1~36-31も調製することができる。アッセイ1hSERT、hNETおよびhDAT結合アッセイトランスポーターでの試験化合物のpKi値を測定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、それぞれのヒト組換えトランスポーターhSERT、hNETまたはhDATを発現する細胞から調製された膜への標識付きリガンド3H-シタロプラム、3H-ニソキセチンまたは3H-WIN35428結合の阻害を測定した。hSERT、hNETまたはhDATを発現する細胞からの膜調製hSERTまたはhNETでそれぞれ安定的に形質移入された組換えヒト胎児腎臓細胞HEK-293誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、5CO2、37°Cで10透析FBShSERTについてまたはFBShNETについて、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mML-グルタミンおよび250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418を補われたDMEM培地で成長させた。培養が80コンフルエンスconfluenceに達したら、細胞をPBSCa2およびMg2なし中で十分に洗浄し、PBS中の5mMEDTAでリフトした。細胞を遠心分離でペレット化し、溶解緩衝液10mMTris-HCl、pH7.5、1mMEDTAを含むに再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離でペレット化し、50mMTris-HCl、pH7.5および10スクロースに4°Cで再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度をBio-RadBradfordタンパク質アッセイキットを用いて測定した。膜を瞬間凍結し、-80°Cで保存した。hDATCHO-DATを発現するチャイニーズハムスター卵巣膜をPerkinElmerから購入し、-80°Cで保存した。結合アッセイ結合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全容積のアッセイ緩衝液50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、pH7.4中で、それぞれSERT、NETおよびDATについて0.5、1および3μgの膜タンパク質で実施した。3H-シタロプラム、3H-ニソキセチンまたは3H-WIN35428についての放射性リガンドKd値を測定するための飽和結合試験をそれぞれ、0.005~10nM3H-シタロプラム;0.01~20nM3H-ニソキセチンおよび0.2~50nM3H-WIN35428の範囲の12の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のpKi値を測定するための阻害アッセイを、10pM~100μMの範囲の11の異なる濃度の試験化合物を用いて、1.0nM3H-シタロプラム、1.0nM3H-ニソキセチンまたは3.0nM3H-WIN35428で実施した。試験化合物のストック溶液DMSO中に10mMを調製し、希釈緩衝液50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、pH7.4、0.1BSA、400μMアスコルビン酸を用いて連続希釈液を作製した。hSERT、hNETまたはhDATアッセイのために、非特異的放射性リガンド結合をそれぞれ1μMデュロキセチン、1μMデシプラミンまたは10μMGBR12909それぞれ希釈緩衝液中にの存在下で測定した。22°Cで60分間または平衡に達するのに十分な時間インキュベーションした後、膜を、0.3ポリエチレンイミンで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレートを用いた迅速ろ過により収穫し、300μlの洗浄緩衝液50mMTris-HCl、0.9NaCl、pH7.5、4°Cでで6回洗浄した。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量した。阻害曲線および飽和等温線を、GraphPadPrismソフトウェアパッケージGraphPadSoftware、Inc.、SanDiego、CAを用いて分析した。IC50値を、PrismGraphPadのシグモイド型用量応答可変勾配アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得た。放射性リガンドについてのKdおよびBmax値を、PrismGraphPadの飽和結合GlobalFitアルゴリズムを用いて飽和等温線から得た。試験化合物についてのpKiKiの10を底とした負の対数値を、チェン-プラソフ式ChengPrusoff1973年Biochem.Pharmacol.22巻23号:3099~3108頁:Ki=IC50/1[L]/Kd式中、[L]=放射性リガンドの濃度を用いて最適IC50値および放射性リガンドのKd値から計算した。本発明の化合物をこのアッセイで試験して、以下のようなSERTおよびNETpKi値を示すことが分かった。アッセイ2hSERT、hNETおよびhDAT神経伝達物質取込みアッセイトランスポーターでの試験化合物のpIC50値を測定するために、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、それぞれのトランスポーターhSERT、hNETまたはhDATを発現する細胞中への3H-セロトニン3H-5-HT、3H-ノルエピネフリン3H-NEおよび3H-ドーパミン3H-DA取込みの阻害を測定した。3H-5-HT、3H-NEおよび3H-DA取込みアッセイhSERT、hNETまたはhDATでそれぞれ安定的に形質移入されたHEK-293誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、5CO2、37°Cで、10透析FBShSERTについてまたはFBShNETおよびhDATについて、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mML-グルタミンおよび250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418hSERTおよびhNETについてまたは800μg/mlhDATについてを補われたDMEM培地で成長させた。培養が80コンフルエンスに達したら、細胞をPBSCa2およびMg2なし中で十分に洗浄し、PBS中の5mMEDTAでリフトした。1100rpmで5分間遠心分離にかけて細胞を収穫し、PBSに再懸濁して1回洗浄し、次いで遠心分離にかけた。上澄み液を廃棄し、細胞ペレットを、HEPES10mM、CaCl22.2mM、アスコルビン酸200μMおよびパーギリン200μMpH7.4を含むクレブス-リンガー重炭酸塩緩衝液中、室温で緩やかに摩砕して再懸濁した。細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、SERT、NETおよびDAT細胞系についてそれぞれ、7.5×104細胞/ml、1.25×105細胞/mlおよび5.0×104細胞/mlであった。神経伝達物質取込みアッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、400μLの全容積のアッセイ緩衝液HEPES10mM、CaCl22.2mM、アスコルビン酸200μMおよびパーギリン200μM、pH7.4を含むクレブス-リンガー重炭酸塩緩衝液中、SERTおよびNETについてそれぞれ1.5×104および2.5×104細胞で実施した。試験化合物のpIC50値を測定するための阻害アッセイを10pM~100μMの範囲の11の異なる濃度で実施した。試験化合物のストック溶液DMSO中に10mMを調製し、50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、pH7.4、0.1BSA、400μMアスコルビン酸を用いて連続希釈液を調製した。試験化合物をそれぞれの細胞で、37°Cで30分間インキュベートし、続いて放射性標識化神経伝達物質、3H-5-HT最終濃度20nM、3H-NE最終濃度50nMまたは3H-DA最終濃度100nMを加えた。非特異的神経伝達物質取込みを、それぞれhSERT、hNETまたはhDATアッセイについて、2.5μMデュロキセチンまたは2.5μMデシプラミンそれぞれ希釈緩衝液中にの存在下で測定した。37°Cで10分間、放射性リガンドでインキュベーションした後、細胞を、1BSAで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレートを用いた迅速ろ過により収穫し、650μl洗浄緩衝液氷冷PBSで6回洗浄した。プレートを37°Cで終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを加え、取り込まれた放射能を液体シンチレーションスペクトロスコピーで定量した。阻害曲線をGraphPadPrismソフトウェアパッケージGraphPadSoftware、Inc.、SanDiego、CAを用いて分析した。IC50値を、PrismGraphPadのシグモイド型用量応答可変勾配アルゴリズムを用いて、濃度応答曲線から得た。このアッセイ、またはTsurudaetal.2010JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods612:192-204表中のアステリスクによって示されるデータに記載されるような蛍光ベースのアッセイで試験した本発明の化合物が、以下のようなセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害pIC50値を有することを見出した:アッセイ3エクスビボでのSERTおよびNETトランスポーターの占有率試験エクスビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイを用いて、試験化合物のインビボでの投与急性または慢性に続く、選ばれた脳領域におけるインビボでのSERTおよびNETの占有率を測定する。適切な用量0.0001~100mg/kgでの試験化合物の投与静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路でに続いて、ラットグループ当たり≧n=4を、特定の時点10分間~48時間で骨頭切除により安楽死させ、氷上で脳を切り裂く。関係する脳の領域を切り裂き、凍結させ、使用時まで-80°Cで保存する。エクスビボでのSERTおよびNET放射性リガンド結合アッセイエクスビボでの放射性リガンド結合アッセイのため、SERT3H-シタロプラムおよびNET-3H-ニソキセチン選択性放射性リガンドと、媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラットの脳粗製ホモジネートとの会合の初速度をモニターするHessら2004年J.Pharmacol.Exp.Ther.310巻2号:488~497頁を参照されたい。粗製脳組織ホモジネートを、0.15mLmg湿重量当たりの50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、pH7.4緩衝液中で、凍結組織片をホモジナイズして調製する。放射性リガンド会合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全容積のアッセイ緩衝液50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、0.025BSA、pH7.4中で、650μgの湿重量組織25μgタンパク質に相当で実施する。ホモジネートを、それぞれ3H-シタロプラム3nMおよび3H-ニソキセチン5nMで最大で5分間インキュベートし、続いて0.3ポリエチレンイミンで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させる。次いでフィルターを300μl洗浄緩衝液50mMTris-HCl、0.9NaCl、pH7.4、4°Cでで6回洗浄する。非特異的放射性リガンド結合を、3H-シタロプラムまたは3H-ニソキセチンについてそれぞれ1μMデュロキセチンまたは1μMデシプラミンdespiramineの存在下で測定する。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量する。3H-シタロプラムおよび3H-ニソキセチンの会合の初速度を、GraphPadPrismソフトウェアパッケージGraphPadSoftware、Inc.、SanDiego、CAを用いて線形回帰により測定する。媒体処理した動物からの脳組織ホモジネートへの放射性リガンド会合の平均速度を決定する。次いで試験化合物の占有率を以下の式:占有率=100×1-試験化合物処理した組織についての会合初速度/媒体処理した組織についての会合平均速度を用いて決定する。ED50値を、試験化合物の用量のlog10対占有率でプロットして決定する。ED50値を、GraphPadPrismのシグモイド型用量応答可変勾配アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得る。エクスビボでのSERTおよびNET取込みアッセイ媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラット脳粗製ホモジネートへの3H-5-HTまたは3H-NEの取込みによるエクスビボでの神経伝達物質取込みアッセイを用いて、インビボでのSERTおよびNETトランスポーター占有率を測定するWongら1993年Neuropsychopharmacology8巻1号:23~33頁を参照されたい。粗製脳組織ホモジネートを、0.32Mスクロース、200μMアスコルビン酸および200μMパーギリンを含む0.5mLmg湿重量当たりの10mMHEPES緩衝液pH7.4中、22°Cで凍結組織片をホモジナイズして調製する。神経伝達物質取込みアッセイを、96ウェルAxygenプレートにおいて、350μlの全容積のアッセイ緩衝液10mMHEPES、2.2mMCaCl2、200μMアスコルビン酸および200μMパーギリン、pH7.4、を含むクレブス-リンガー重炭酸塩緩衝液中で、50μgタンパク質で実施する。ホモジネートを、それぞれ3H-5-HT20nMおよび3H-NE50nMで、37°Cで5分間インキュベートし、続いて1BSAで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させる。プレートを650μl洗浄緩衝液氷冷PBSで6回洗浄し、37°Cで終夜乾燥し、次いで約45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを加える。取り込まれた放射能を液体シンチレーションスペクトロスコピーで定量する。非特異的神経伝達物質取込みを、組織ホモジネートを3H-5-HT20nMまたは3H-NE50nMで4°Cで5分間インキュベートする並行したアッセイで測定する。アッセイ4他のアッセイ試験化合物の薬理学的特性を評価するために用いた他のアッセイには、これらに限定されないが、hSERTまたはhNETを発現する細胞から調製された膜を用いた冷リガンド結合動力学アッセイMotulskyおよびMahan1984年MolecularPharmacol.25巻1号:1~9頁;放射能標識した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ;例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ;ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ;齧歯動物の脳からの粗製のまたは純粋なシナプトソーム標本を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。アッセイ5ホルマリン足試験化合物を、50μlのホルマリン5注射によって誘発される行動反応を阻止する能力について評価する。金属バンドを、複数のオスのSDSprague-Dawleyラット200~250gの左後足に貼り、各ラットを、プラスチック円筒直径15cmの中で60分間そのバンドに馴じませる。薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、ホルマリンチャレンジの前の予め指定された時間に全身的に腔内i.p.、経口p.o.投与する。注射されたバンドをした後足のフリンチングからなる無意識の侵害受容行動を、自動侵害受容分析器UCSDAnesthesiologyResearch、SanDiego、CAを用いて60分間連続的にカウントする。被験体の抗侵害受容特性を、媒体で処置したラットと化合物で処置したラットにおけるフリンチの数を比較して判定するYakshら、Anautomatedflinchdetectingsystemforuseintheformalinnociceptivebioassay2001年J.Appl.Physiol.90巻6号:2386~2402頁。アッセイ6脊髄神経結紮モデル化合物を、神経損傷によって誘発される接触性アロディニア非侵害性の機械的刺激に対する高い感受性を逆転させるその能力について評価する。オスのSDラットを、KimおよびChung、Anexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbysegmentalspinalnerveligationintherat1992年Pain50巻3号:355~363頁に記載されているようにして外科的に用意した。機械的感受性を、神経損傷の前後で、非侵害性機械的刺激に反応した50引っ込め率withdrawalで判定するChaplanら、Quantitativeassessmentoftactileallodyniaintheratpaw1994年J.Neurosci.Methods53巻1号:55~63頁。外科処置後1~4週間、薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、全身的に腔内、経口投与する。処置前後での、神経損傷により誘発された機械的感受性の度合いは、化合物の抗侵害受容特性の指標として役に立つ。本発明を、その特定の態様または実施形態を参照して説明してきたが、当業者は本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、変更を加えるかまたは等価物で置き換えることができることを理解する。さらに、適用される特許法および特許規則で認められる範囲で、本明細書で引用したすべての出版物、特許および特許出願を、各文献が個別に参照により本明細書に組み込まれているのと同程度に、その全体を参照により本明細書に組み込む。"