"1HMG-CoAレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第1粒子;および2アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第2粒子を含む、循環器疾患を予防または治療するための医薬製剤であって、該第1粒子および第2粒子の平均直径の差が100μm~800μmである、医薬製剤。該HMG-CoAレダクターゼ阻害剤が、ロスバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、ベロスタチン、メバスタチン、およびその医薬的に許容される塩、前駆体および混合物からなる群より選択される、請求項1記載の医薬製剤。該HMG-CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンカルシウムである、請求項1記載の医薬製剤。該塩基性添加剤が、NaHCO3、CaCO3、MgCO3、KH2PO4、K2HPO3、三塩基性リン酸カルシウム、メグルミン、アルギニン,グリシン,ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の医薬製剤。該第1粒子が、散剤、顆粒剤、ペレット、またはミニ錠剤に製剤化される、請求項1記載の医薬製剤。該第1粒子が顆粒剤に製剤化される、請求項5記載の医薬製剤。該第2粒子が、顆粒剤、ペレット、またはミニ錠剤に製剤化される、請求項1記載の医薬製剤。該第2粒子がペレットに製剤化される、請求項7記載の医薬製剤。該腸溶性コーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCP、メタクリル酸、酢酸フタル酸セルロースCAP、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ポリビニルおよびそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む、請求項1記載の医薬製剤。該第2粒子が疎水性添加剤を含む疎水性コーティング層をさらに含み、該疎水性コーティング層が該腸溶性コーティング層の表面に形成される、請求項1記載の医薬製剤。該疎水性添加剤がエチルセルロースECである、請求項10記載の医薬製剤。該第1および第2粒子の平均直径の差が200μm~800μmである、請求項1記載の医薬製剤。請求項1記載の医薬製剤の製造方法であって、iHMG-CoAレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第1粒子を製造する工程;iiアスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第2粒子を製造する工程、ここで、該第1および第2粒子の平均直径の差が100μm~800μmである;およびiii工程iおよびiiにおいて製造された該第1および第2粒子をカプセルに充填する工程を含む、方法。請求項1記載の医薬製剤の品質を検証する方法であって、i第1粒子および第2粒子を該医薬製剤から分離する工程;およびii該第1および第2粒子中のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤またはアスピリンの不純物を分析する工程を含む、方法。したがって、本発明の目的は、改善された安定性を有し、そして、正確な品質検証を可能にする、循環器疾患を予防または治療するための、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤およびアスピリンを含む医薬複合製剤を提供することである。本発明の別の目的は、医薬複合製剤の製造方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、医薬複合製剤の品質を検証する改良された方法を提供することである。本発明の一つの態様にしたがって、1HMG-CoAレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第1粒子;および2アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第2粒子を含む、循環器疾患を予防または治療するための医薬製剤であって、該第1および第2粒子の平均直径の差が100μm~800μmである、医薬製剤を提供する。本発明の別の態様にしたがって、医薬製剤の製造方法であって、iHMG-CoAレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第1粒子を製造する工程;iiアスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第2粒子を製造する工程、ここで、該第1および第2粒子の平均直径の差は100μm~800μmである;およびiii工程iおよびiiにおいて製造された第1粒子および第2粒子をカプセルに充填する工程を含む、方法を提供する。本発明のさらなる態様にしたがって、医薬製剤の品質を検証する方法であって、i第1粒子および第2粒子を医薬製剤から分離する工程;およびii該第1および第2粒子中のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤またはアスピリンの不純物を分析する工程を含む、方法を提供する。本発明の上記および他の目的および特徴は、添付の図面とともに考慮すれば、本発明の以下の記載から明らかになるであろう:本発明は、1HMG-CoAレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第1粒子;および2アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第2粒子を含む、循環器疾患を予防または治療するための医薬複合製剤であって、該第1および第2粒子の平均直径の差が100μm~800μmである、医薬複合製剤を提供する。以下、本発明の医薬複合製剤に含有されている成分について詳述する。i第1粒子本発明に記載の医薬複合製剤の第1粒子は、塩基性添加剤と一緒に、活性成分としてHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有する。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、血中リポタンパク質または脂質のレベルを低下させることによって高脂血症および動脈硬化症を予防または治療しうる薬剤である。その具体例として、限定されるものではないが、ロスバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、ベロスタチン、メバスタチン、およびその医薬的に許容される塩、前駆体または混合物、好ましくはアトルバスタチンまたはその医薬的に許容される塩、より好ましくはアトルバスタチンカルシウムが挙げられる。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、第1粒子の総重量に対して、約5~35重量、好ましくは約5~25重量の量で用いられうる。また、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、単位剤形当たり、0.5mg~100mg、好ましくは5mg~80mgの量で用いられうる。塩基性添加剤は、低pH条件下で不安定であるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の安定性を高めるために本発明では用いられうる。その例として、限定されるものではないが、塩基性無機物、例えば、NaHCO3、CaCO3、MgCO3、KH2PO4、K2HPO3、三塩基性リン酸カルシウムおよびその他、メグルミン、アルギニン、グリシン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウムなどが挙げられうる。好ましくは、NaHCO3、CaCO3、MgCO3またはそれらの混合物である。塩基性添加剤は、第1粒子中のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の1重量部に対して、1.5~10重量部の量で用いられうるが、その量はかかる範囲に限定されるものではない。塩基性添加剤の量が、第1粒子の総重量に対して、少なくとも20重量である場合、アトルバスタチンラクトン不純物の形成は阻止されうる。したがって、塩基性添加剤は、第1粒子の総重量に対して、10~70重量、好ましくは20~50重量の量で用いられうる。さらに、第1粒子は、医薬的に許容される水溶性希釈剤および所望により他の賦形剤またはアジュバントをさらに含んでいてもよく、それらには、限定されるものではないが、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、充填剤、レオロジー改質剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、pH調整剤、界面活性剤、乳化剤、またはそれらの混合物が含まれうる。水溶性希釈剤の例として、グルコース、ショ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、ダルシトール、リビトール、キシリトール、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。水溶性希釈剤は、第1粒子の総重量に対して、5~80重量、好ましくは5~60重量の量で用いられうる。賦形剤またはアジュバントとしての崩壊剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどのような通常入手可能な崩壊剤から適当に選択されうる。崩壊剤は、第1粒子の総重量に対して、5~30重量、好ましくは5~20重量の量で用いられうる。賦形剤またはアジュバントとしての結合剤には、ポビドン、コポビドン、セルロースなどが含まれうる。結合剤は、第1粒子の総重量に対して、0.5~5重量、好ましくは1~3重量の量で用いられうる。賦形剤またはアジュバントとしての滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、グリセリル脂肪酸エステル、ジベヘン酸グリセロールなどのような通常入手可能な滑沢剤から適当に選択されうる。滑沢剤は、第1粒子の総重量に対して、0.4~2重量の量で用いられうる。本発明において、第1粒子は、散剤、顆粒剤、ペレット、またはミニ錠剤、好ましくは顆粒剤に製剤化される。ii第2粒子本発明の第2粒子は、アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む。アスピリンは、血小板凝集を有効に阻害し、毒性が低く、心血管および脳血管性疾患、例えば、狭心症および血栓塞栓症を治療するために用いられうることが報告されている。アスピリンは、シクロオキシゲナーゼを不可逆的にアセチル化して不活化する。シクロオキシゲナーゼは、血栓症を誘発するトロンボキサンA2TXA2および抗血小板凝集能を有するプロスタサイクリンの産生に必須である。低量のアスピリンは、内皮細胞中のシクロオキシゲナーゼおよびプロスタサイクリンの合成を保持する役割を果たすが、血小板中のシクロオキシゲナーゼを選択的に阻害し、それにより血中の炎症、血小板凝集および血栓症を低下させる。アスピリンは、製剤当たり10mg~2gの量で用いられてもよく、血小板凝集の阻害を治療するのに有効である。それは、第2粒子の総重量に対して、約1~80重量、好ましくは約5~60の量で用いられうるが、その量はこれらの範囲に限定されるものではない。アスピリンを含有するコアは、抗血小板凝集剤サリチル酸塩、例えば、サリチル酸マグネシウム、アナグレリド、ジピリダモール、クロピドグレル、およびチクロピジンを含む米国特許第7,002,962号を参照のこと、およびアスピリンを安定化するための酸性化物質クエン酸、アルギン酸、グルタミン酸などを含む米国特許第4,716,042号を参照のことをさらに含みうるが、それらに限定されるものではない。本発明の腸溶性コーティング層は、胃液からアスピリンを保護し、そして、腸でアスピリンを放出するためにアスピリンを含有するコアの表面で形成されうる。また、腸溶性コーティング層は、第1粒子に含有されているHMG-CoAレダクターゼ阻害剤がアスピリンと相互作用することを阻止し、それによりHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の安定性を改善しうる。それはまた、第1粒子に含有されている塩基性添加剤がアスピリンと相互作用することを阻止し、それによりアスピリンの安定性を改善しうる。腸溶性コーティング層は、遅延放出のための通常の腸溶性コーティング層形成物質またはコーティング層形成物質を含みうる。腸溶性コーティング層形成物質の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCP、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸、酢酸フタル酸セルロースCAPなどが挙げられる。遅延放出のためのコーティング層形成物質の例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ポリビニルなどが挙げられる。本発明の遅延放出のための腸溶性コーティング層形成物質またはコーティング層形成物質は、1重量部のアスピリンに対して、0.05~0.6重量部、好ましくは0.1~0.5重量部の量で用いられ得、第2粒子の総重量に対して、約10~50重量、好ましくは10~30重量の量で用いられうるが、それらの量はこれらの範囲に限定されるものではない。さらに、腸溶性コーティング層は、腸溶性コーティング層形成物質をアスピリンに付着させるための、通常の医薬的に許容される賦形剤、例えば、可塑剤および滑沢剤をさらに含みうる。医薬的に許容される可塑剤の例として、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、水和デンプン加水分解物の混合物などが挙げられ、通常許容される可塑剤から適当に選択されうる。可塑剤は、第2粒子の総重量に対して、約0.5~5重量、好ましくは約1~3重量の量で用いられうる。医薬的に許容される滑沢剤の例として、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、水素添加植物性油脂、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、タルクなどが挙げられ、通常入手可能な滑沢剤から適当に選択されうる。滑沢剤は、医薬複合製剤の総重量に対して、約0.4~10重量、好ましくは0.4~5重量の量で用いられうる。iii疎水性コーティング層本発明の第2粒子は、アスピリンを含有するコアの表面に形成されている腸溶性コーティング層に加えて疎水性コーティング層をさらに含みうる。本発明の疎水性コーティング層は、アスピリンから放出されたサリチル酸がHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有する第1粒子の方に移動するのを阻止するために用いられ、それはpH依存的にアスピリンを放出するための腸溶性コーティング層の機能とは異なる。疎水性コーティング層形成物質の例として、ワックス、例えば、カルナウバワックス、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリルおよび蜜蝋;ならびに合成または半合成疎水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー、塩化ポリビニル、酢酸ポリビニルおよび酢酸セルロースが挙げられる。疎水性コーティング層は、可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、セバシン酸ジブチルなどをさらに含み、医薬業界にて一般的に用いられるさらなるコーティング基材、例えば、HPMC、HPC、ポリビニルアルコールなども含みうる。さらに、タルク、二酸化チタンなどは、コーティング手順中ペレットの付着を阻止するために用いられうる。iv粒子の平均直径の差本発明に記載の医薬複合製剤において、第1および第2粒子は、粒子の異なる平均直径によって相互に分離されうる。通常の複合製剤は、一般的に、活性成分の粒子径において5μm~75μmの範囲の差を有する。該複合製剤に含有されている活性成分が相互に相互作用しないかまたはかかる相互作用がささいなものである場合には、何ら問題はないであろう。しかしながら、該複合製剤に含有されている活性成分が相互に相互活性が高い場合には、複合製剤の品質検証において不正確な結果をもたらすであろう。例えば、本発明に記載の医薬複合製剤の1つの活性成分としてのアスピリンまたはそれから生じるサリチル酸は、別の活性成分としてのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤に悪影響を及ぼし、それにより品質検証中に生じるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の不純物の量が増加して、医薬複合製剤の正確な品質検証を妨げる。本発明の医薬複合製剤は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有する第1粒子およびアスピリンを含有する第2粒子が異なる平均粒子径その差は100μm~800μm、好ましくは200μm~800μmの範囲であるを有するように設計される。該それらの平均粒子径の差によって、第1および第2粒子は物理的に分離されうる。平均粒子径の差が100μm未満である場合には、第1および第2粒子は物理的に分離され得ない。それが800μmを超える場合には、第1および第2粒子はカプセル中に充填され得ない。上記の粒子径の差が、医薬の製造に必要な品質検証方法において、各活性成分を容易に分離することを可能にする。特に、医薬の安定性の分析において、第1および第2粒子の物理的分離は、不純物の生成を最小限にすることができ、正確な品質検証を確保する。正確な品質検証について、第1および第2粒子は、例えば篩を用いて、少なくとも90、好ましくは少なくとも95の量で物理的に分離されうる。vカプセル充填本発明の一つの好ましい実施態様において、本発明の医薬複合製剤は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有する第1粒子およびアスピリンを含有する第2粒子を含み、カプセルに充填されうる。本発明はまた、医薬複合製剤の製造方法であって、iHMG-CoAレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第1粒子を製造する工程;iiアスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第2粒子を製造する工程、ここで、該第1および第2粒子の平均直径の差は100μm~800μmである;およびiii工程iおよびiiにおいて製造された第1粒子および第2粒子をカプセルに充填する工程を含む、方法を提供する。本発明の医薬複合製剤の製造における各工程は、医薬業界において周知の通常の技法にしたがって実施されうる。本発明の一つの実施態様において、工程iは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、塩基性添加剤および医薬的に許容される賦形剤を水に溶解し、混合物を乾燥および造粒して、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の顆粒剤を得ることによって実施されうる。本発明の一つの好ましい実施態様において、工程iは、以下:aアトルバスタチンを好ましい崩壊剤および所望により最終組成物に必要な一部または全ての賦形剤と混合する工程賦形剤には、希釈剤、結合剤、ならびに単位剤形の流動性および安定性の改善または加工および形成に必要な他の物質が含まれうる。;bせん断条件下で造粒溶媒を工程aにおいて得られた混合物に加える工程好ましくは、造粒溶媒には、水、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物が含まれうる。当該分野にて周知の他の添加剤例えば、結合剤、湿潤剤、緩衝剤などは、造粒溶媒に加えられうる。高速撹拌造粒、低速撹拌造粒、流動層造粒、押出造粒その他に基づく、当該分野にて周知の種々の方法は、工程bにおいて用いられうる。また、押出機を通過した顆粒は、顆粒の流動性を改善するための球形化方法spheronizationprocessによって球状にさらに形成されうる。;c所望により、工程bにおいて得られた生成物を微粉化するか、製粉するか、または篩にかけ、次いで、湿式物質を空気乾燥、流動層乾燥、オーブン乾燥またはマイクロ波乾燥によって乾燥する工程;およびd工程cにおいてそうして得られた組成物を1種またはそれ以上の崩壊剤および所望により追加の賦形剤好ましくは滑沢剤を含むと混合する工程を含みうる。本発明の一つの実施態様において、工程iiは、アスピリンを含有するコアの表面を腸溶性コーティング層形成物質を含むコーティング溶液でコーティングし、それを乾燥させて、表面に腸溶性コーティング層を有するアスピリンペレットを得ることによって実施されうる。また、本発明の一つの好ましい実施態様において、工程iiは、以下:a押出球形化造粒方法またはビーズコーティング方法によって球状アスピリン粒子を製造する工程希釈剤、結合剤、および単位剤形の流動性および安定性の改善または加工および形成に必要な他の物質が用いられうる。;bせん断条件下で腸溶性コーティング溶媒を工程aにおいて得られた粒子に加える工程好ましくは、腸溶性コーティング溶媒には、水、エタノール、アセトン、イソプロパノール、およびそれらの混合物が含まれうる。当該分野にて周知の他の添加剤例えば、腸溶性コーティング層形成物質、結合剤、湿潤剤、緩衝剤などはそれに加えられうる。高速撹拌造粒、低速撹拌造粒、流動層造粒、押出造粒その他に基づく、当該分野にて周知の種々の方法は、工程bにおいて用いられうる。;およびc工程bにおいて得られた湿式物質を空気乾燥、流動層乾燥、オーブン乾燥またはマイクロ波乾燥によって乾燥する工程を含みうる。工程iiは、本明細書に記載の効果を奏するために第1および第2粒子の平均直径の差をコントロールすることに関与する。本発明の一つの実施態様において、第1および第2粒子がペレットの形態である場合、最終ペレットサイズは、商業的に入手可能であるかまたは製造されうる微結晶球状ビーズのサイズを所望のサイズに調節することによってコントロールされうる。本発明の別の実施態様において、第1および第2粒子が顆粒剤の形態である場合、粒径は、ミルまたは篩を用いてコントロールされうる。本発明のさらなる実施態様において、第1および第2粒子が錠剤の形態である場合、錠剤サイズは、用いられるパンチのサイズを調節することによってコントロールされうる。粒径は、第1粒子の平均直径が第2粒子のものより100μm~800μm大きくなるか、または第2粒子の平均直径が第1粒子のものより100μm~800μm大きくなるようにコントロールされうる。本発明はまた、医薬複合製剤の品質を検証する方法であって、i第1粒子および第2粒子を医薬複合製剤から分離する工程;およびii該第1および第2粒子中のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤またはアスピリンの不純物を分析する工程を含む、方法を提供する。本発明に記載の医薬複合製剤の品質を検証する方法は、好ましくは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有する第1粒子およびアスピリンを含有する第2粒子を物理的に分離し、次いで、不純物を分析することによって実施されうる。本発明の一つの実施態様において、工程iiにおけるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有する第1粒子の不純物を分析する場合、アスピリンを含有する第2粒子は最大10重量の量で存在することが好ましい。好ましくは、かかる物理的分離は、例えば篩を用いて実施されうる。40~60のメッシュを有する篩が好ましい。40未満のメッシュを有する篩を用いる場合、第1および第2粒子の両方ともすべて篩過され、粒子の分離を妨げる。60を超えるメッシュを有する篩を用いる場合、第1および第2粒子の両方とも篩過せず、同様に粒子の分離を妨げる。本発明に記載の品質を検証する方法は、品質検証方法中アスピリンのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤への悪影響を減少させ、試験される医薬の安定性についてのより正確な結果を提供する。以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するものであって、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。製造例1:アトルバスタチン顆粒剤の製造表1に記載の成分にしたがって、アトルバスタチンカルシウムDr.Reddy’sLaboratoriesLtd.,India、クロスカルメロースナトリウムDMVInternationalおよび炭酸マグネシウムTomita,Japanを混合した。次いで、混合物を、水に溶解しているHPCおよびポリソルベート80Croda,USAの結合溶液で混練し、乾燥して、40メッシュを有する篩基準を満たす粒子径、篩サイズ425μmに通して篩過し湿式顆粒を得、次いで、生成物をステアリン酸マグネシウムと混合して、アトルバスタチン顆粒剤を製造した。そうして得られた顆粒剤の平均粒子径は、粒子径画像分析装置Qicpic,Sympatec,X50によって測定し、400μmであった。製造例2:第1アスピリンペレットの製造表2に記載の成分にしたがって、アスピリンSpectrumChemical,USA、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCShinetsu,Japan、クエン酸、ポリエチレングリコールおよびタルクを、水およびアセトンの混合液に溶解し、アスピリンを含有するコーティング溶液を得た。そうして得られた溶液を、流動床式コーティング機NQ-125,Fujipaudal,Japanにおいて微結晶球状ビーズPharmatransSanaq,Switherlandにスプレーし、アスピリンを含有するペレットを得た。製造例2-1~2-3において、種々の粒径を有するペレットを、微結晶球状ビーズとしてMCC101ビーズ直径50μm、MCC102ビーズ直径100μmおよびMCC200ビーズ直径180μmの各々を用いて製造した。製造例3:腸溶性コーティング層を有する第2アスピリンペレットの製造表3に記載の成分にしたがって、製造例2において製造された第1アスピリンペレットを腸溶性コーティング層でコーティングした。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCPShinetsu,Japan、マイバセットMyvacet、タルクおよびTiO2をエタノールおよびアセトンの混合液に溶解、そして、分散し、腸溶性コーティング溶液を製造した。腸溶性コーティング溶液を、流動床式コーティング機NQ-125,Fujipaudal,Japanで製造例2において製造された第1アスピリンペレットにスプレーした。次いで、生成物を乾燥し、腸溶性コーティング層を有するペレット製造例3-1~3-3を得た。製造例4:疎水性フィルムを有する最終アスピリンペレットの製造表4に記載の成分にしたがって、製造例3において製造された腸溶性コーティング層を有するペレットを疎水性フィルムでコーティングした。ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCShinetsu,Japan、エチルセルロースDowchemical,USA、ポリエチレングリコール、タルク、TiO2および黄色酸化鉄を、水およびエタノールの混合液に溶解、そして、分散し、疎水性フィルムコーティング溶液を得た。そうして得られた疎水性フィルムコーティング溶液を、流動床式コーティング機NQ-125,Fujipaudal,Japanで製造例3において製造された腸溶性コーティング層を有するペレットにスプレーした。次いで、生成物を乾燥して、疎水性フィルムを有する最終アスピリンペレットを得た。そうして得られたペレットの平均粒子径を、粒子径画像分析装置Qicpic,Sympatec,X50によって測定した。結果を表4に示す。実施例1:アトルバスタチン顆粒剤およびアスピリンペレットを含む複合製剤の製造20mgの製造例1において製造されたアトルバスタチン顆粒剤および100mgの製造例4-3において製造されたアスピリンペレットを混合した。混合物をカプセルに充填し、表5に示される実施例1の複合製剤を得た。実施例1の複合製剤のアトルバスタチン顆粒剤およびアスピリンペレットの平均粒径の差は、190μmである。比較例1~3アトルバスタチン顆粒剤および/またはアスピリンペレットを含む単一または複合製剤の製造比較例1の単一製剤を、製造例1において製造されたアトルバスタチン顆粒剤から製造した。比較例2および3の複合製剤を、それぞれ、製造例4-3のアスピリンペレットの代わりに、製造例4-1および4-2のアスピリンペレットから製造した。比較例2および3のこれらの複合製剤のアトルバスタチン顆粒剤およびアスピリンペレットの平均粒子径の差は、それぞれ、5μmおよび75μmであった。実験例1:複合製剤の安定性評価<1-1>複合製剤の物理的分離実施例1ならびに比較例2および3において製造された複合製剤の粒子を、25、30、35、40、45および60のメッシュを有する篩で篩過した。篩を通過したアトルバスタチンおよびアスピリン粒子の量を測定した。結果を表6に示す。表6に示されるように、平均粒子径の差が190μmである実施例1の複合製剤は、40メッシュを有する篩を通過したアトルバスタチンおよびアスピリンの量が90重量を超え、そして、10重量未満であったことを示していた。したがって、実施例1の複合製剤は物理的に分離された。一方、平均粒子径の差が5μmである比較例1の複合製剤は、25~60メッシュを有する篩でさえ物理的に分離されなかった。また、平均粒子径の差が75μmである比較例3の複合製剤は、60メッシュを有する篩で物理的に分離されなかった。アスピリンペレットの量は0重量であったけれども、アトルバスタチン顆粒剤の量もまた非常に少なかった。これらの結果は、アトルバスタチンおよびアスピリンの平均粒子径の差が、それらを物理的に分離するために少なくとも100μmでなければならないことを証明している。<1-2>複合製剤の不純物分析下記のアトルバスタチン不純物を分析する方法にしたがって、試験溶液を製造した。実験例1-1および比較例1において篩過されたアトルバスタチンラクトン不純物の量を測定した。[アトルバスタチン不純物を分析する方法]100mgのアトルバスタチンを200mLフラスコに加え、それに150mLの希釈溶液を加え、希釈溶液をさらに加えて200mlとした。混合物を0.45μmメンブランフィルターに通して濾過し,そうして得られた濾液を試験溶液として用いた。以下の条件下で検出された相対保持時間RRTを比較することによって、不純物を測定した。-検出器:UV-VIS分光光度計254nm-カラム:5μmC18が充填されているステンレス管を有するカラム4.6mmの内径x約250mm長、または類似のカラム-希釈剤:60:5:35アセトニトリル:テトラヒドロフラン:水-方程式:不純物=各不純物のピーク面積/溶媒ピークを除くピーク面積の合計x100/RRF結果は、表7および図2に示される。不純物が濾液中で増加するかどうかは、薬剤品質検証の正確性および安定性を確保するための重要な要素である。ICH日米EU医薬品規制調和国際会議ガイドラインに記載の標準濃度限界値によれば、代表不純物、アトルバスタチンラクトンの標準量は0.25重量未満である。表7および図2に示されるように、アスピリンが篩を通過すればするほど、ますます経時的にアトルバスタチンラクトンが検出された。一方、アスピリンが複合製剤中に実質的に残存していない場合には、篩を通過しないので、アトルバスタチンラクトンの量は経時的に増加しなかった。特に、40メッシュの篩で篩過された実施例1の複合製剤の結果は、アスピリンが約10重量未満の量である場合、アトルバスタチンラクトンの量が標準的濃度限界値を満たしていたことを示す。結果は、アトルバスタチンが10重量未満のアスピリンを含有する、すなわち、少なくとも90重量のアスピリンが濾去する場合のみ、アトルバスタチン不純物の正確な分析が確保されうることを示唆している。言い換えれば、少なくとも90重量のアスピリンは、アトルバスタチン不純物の正確な分析のために物理的分離によってアトルバスタチンから分離されなければならない。また、アトルバスタチンおよびアスピリンを含む医薬複合製剤において、2種類の活性成分を含有する粒子の平均粒子径の差は、少なくとも90重量のアトルバスタチン粒子をアスピリン粒子から分離できるように、少なくとも100μm、好ましくは200μmの範囲でなければならない。かかる場合には、その不純物分析中のアトルバスタチンの安定性の問題が解決されうる。本発明を上記の特定の実施態様に関して説明してきたが、種々の修飾および変更は、当業者が本発明に対して行ってもよく、また、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲にも含まれることを認識すべきである。"