"少なくとも3種の異なる層a、bおよびcを含む口腔内崩壊フィルムの形態の医薬組成物であって、第1層aが医薬的活性物質を含み、第2層bが層aの前記医薬的活性物質と適合しない成分を含み、および第3層cが、層aおよびbの間にあり、従ってこれらを物理的に分離する、口腔内崩壊フィルムの形態の医薬組成物。層aの前記医薬的活性物質が、アルカリ不安定性または酸不安定性の医薬的活性物質である、請求項1に記載の医薬組成物。層aの前記医薬的活性物質が、ニコチン塩である、請求項2に記載の医薬組成物。層aの前記医薬的活性物質と適合しない前記成分が、アルカリ性物質および酸性物質からなる群から選択される、第2の医薬的活性物質または必須の賦形剤のいずれかである、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。少なくとも3種の異なる層a、bおよびcを含む口腔内崩壊フィルムの形態の請求項1に記載の医薬組成物であって、第1層aが医薬的に許容されるニコチンの塩を含み、第2層bがアルカリ性物質を含み、および第3層cが、層aおよびbの間にあり、従ってこれらを物理的に分離する、医薬組成物。前記アルカリ性物質が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。前記アルカリ性物質が、懸濁された形態で層bに存在する、請求項6に記載の医薬組成物。前記第3層cが3から20マイクロメーターの厚さ、好ましくは5から15マイクロメーターの厚さを有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。生体接着性であり、口腔に投与後3から15分、好ましくは5から8分以内に完全に崩壊する、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。層a、bおよびcのそれぞれの組成物の各融点が、水または有機溶媒を加える必要性なしに熱ラミネーション法が可能となるのに十分低い、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記熱ラミネーション法が、40から100°Cの加熱および0.2から10kNの中程度の圧力を使用する、請求項10に記載の医薬組成物。層aおよびbの両方が、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。層aおよびbの両方が、エチルセルロースをさらに加えて含む、請求項12に記載の医薬組成物。層aおよびbの両方が、ポリエチレンオキサイドをさらに加えて含む、請求項12または13に記載の医薬組成物。層cが、エチルアクリラート/メチルメタクリラートコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリラートコポリマー、メタクリル酸/エチルアクリラートコポリマーおよびポリエチレンオキサイドからなる群から選択される少なくとも1種のポリマーを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。従って、本発明の目的は、医薬的に許容されるニコチン塩およびアルカリ性物質を含み、例えば、禁煙療法におけるニコチンの投与を意図した口腔内崩壊フィルムを提供することである。安定性の理由のために、アルカリ性物質はニコチン塩と同じ相に加えることはできず、もし加えれば後者は、製造および貯蔵の間に急速に不安定で、揮発性のニコチン塩基に転換されるであろうことが見出された。従って、ニコチン塩およびアルカリ性物質が、最終的に互いに付着する2つの異なる層に物理的に分離された、2層のニコチン薄膜を試験した。しかし、本発明者らは、例えば、40°Cにおける1ヶ月の貯蔵後ニコチン含有量が7降下したことから、前記2層のニコチン薄膜でさえ、十分な化学的安定性を示さなかったことを見出した。従って、本発明は、第1の好ましい実施形態において、少なくとも3種の異なる層a、bおよびcを含む口腔内崩壊フィルムの形態の医薬組成物に関し、第1層aは医薬的に許容されるニコチンの塩を含み、第2層bはアルカリ性物質を含み、および第3層cは、層aおよびbの間にあり、従ってこれらを物理的に分離する。第3層cは、層aから層bあるいはその逆に、成分が移動するのを避けるか減少させるため、そしてそれによって医薬品剤形の化学的安定性を改善するために、層aとbとの間に置かれる分離層である。分離層cの存在により、医薬的活性物質ここではニコチンの医薬的に許容される塩が、貯蔵期間中に同じ医薬品形態ここではアルカリ性物質中の前記医薬的活性物質と適合しない成分から物理的に分離される。ひとたび薄膜が経口投与されると、薄膜は口腔内で崩壊をはじめ、所望の通りに医薬的に許容されるニコチン塩がアルカリ性物質と混ぜ合わされる。広い意味で、本発明は、少なくとも3つの異なる層a、bおよびcを含む口腔内崩壊フィルムの形態の医薬組成物に関し、第1層aは医薬的活性物質を含み、第2層bは層aの前記医薬的活性物質と適合しない成分を含み、および第3層cは、層aおよびbの間にあり、従ってこれらを物理的に分離する。適合しないは、例えば、化学反応が起こるため互いの密接な接触において安定でないを意味する。層aの医薬的活性物質は、例えば、アルカリ不安定性または酸不安定性の医薬的活性物質、好ましくはアルカリ不安定性医薬的活性物質であってよい。アルカリ不安定性医薬的活性物質は、例えば、ニコチン成分、例えばニコチンの医薬的に許容される塩である。層bにおいて、層aの医薬的活性物質と適合しない成分は、例えば、第2の医薬的活性物質または必須の賦形剤であってよい。必須の賦形剤は、例えば、アルカリ性物質または酸性物質、好ましくはアルカリ性物質であってよい。上文および下文において、口腔内崩壊フィルムという用語は、本発明の送達に適切な任意の形態、例えば、帯、長方形、正方形または円形を有する単回投与単位形態を通常意味する。前記口腔内崩壊フィルムの製造において、通常まず3層積層が調製され、この後小片、例えば単回投与単位形態に切断される。切断は、型抜き、スリッティング、レーザーカッッテングまたは当分野において周知でよく使用される任意の他の技術によって実施される。本発明の好ましい実施形態、即ち、ニコチンの医薬的に許容される塩およびアルカリ性物質が分離されている3層フィルムに戻ると、前記口腔内崩壊フィルムは生体接着性であることが好ましく、これは前記口腔内崩壊フィルムが頬粘膜に接着することを意味する。さらに、前記口腔内崩壊フィルムは、口腔に投与された後1から15分以内、特に3から15分、より特別には3から10分以内、具体的には5から8分以内に、患者の口内で完全に崩壊することが好ましい。前記期間の間に、医薬的に許容されるニコチン塩およびアルカリ性物質の相互作用により形成されたニコチンが、頬粘膜を介して血流に放出される。層a、bおよびcの組成物に関して特に制限が存在しないことが見出されている。従って、前記層は、例えば、可食医薬品フィルムの当分野において公知の材料で構成されてよく、これ自体が公知の様式で製造され得る。通常、1種または複数種のフィルム形成ポリマーが、各層の主要成分である。前記フィルム形成ポリマーの例は:水溶性フィルム形成ポリマー、例えば、セルロース、セルロースエーテル誘導体、合成または天然のゴム、ポリアルキレンオキサイド、ポリアルキレングリコール;アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、例えばポリエチレングリコール-ポリビニルアルコールコポリマー、加工でんぷん、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナンelsinan、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ダイズタンパク質分離物、ホエータンパク質分離物またはカゼインである。非水溶性フィルム形成ポリマーは、例えば、エチルセルロースおよび特定のメタクリル酸コポリマー、特に、エステル、具体的にはメタクリル酸およびアクリル酸のアルキル、アミノアルキルおよびアンモニオアルキルのエステル由来のコポリマー、例えばEudragit登録商標シリーズ[例えば、EvonikRoehmGmbHダルムシュタット、ドイツにより供給される]、特にEudragit登録商標L、S、FS、E、RLまたはRSポリマー酸性基またはアルカリ性基を有する。または特にEudragit登録商標NEポリマー中性基、例えばメチルエステル基またはn-ブチルエステル基を有する。である。非水溶性フィルム形成ポリマーの選択に関して、特に重視するのは、エチルセルロースおよびEudragit登録商標NE30DまたはEudragit登録商標NE40Dなどのエチルアクリラートメチルメタクリラートコポリマーである。適切な水溶性セルロースエーテル誘導体は、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、置換アルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースおよび置換アルキルセルロースの塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムならびにこれらの混合物を含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロース=HPMCが好ましい。適切な合成または天然のゴムは、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、アルギン酸,アルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、ダンマルガム、ジェランガム、グルコマンナンglucomannanガム、カラギーナンガム、ガッティガムghattigum、カラヤガム、ローカストビーンガム、タラガムおよびこれらの混合物を含む。キサンタンガムが好ましい。ポリアルキレンオキサイドは、例えば、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、ポリブチレンオキサイドまたはこれらのコポリマーであり、特にポリエチレンオキサイドである。経口投与医薬品剤形におけるこれらの許容性とは別に、フィルム形成ポリマーを選択する主な基準は、患者の口内で完全に崩壊する所望の時間上記を参照されたい。を満たすポリマーまたは幾つかのポリマーの混合物を使用することである。本発明の3層フィルムを製造するために熱ラミネーションを使用する場合、フィルム形成ポリマーの選択は、用いる温度が、製造される3層積層物の任意の成分の分解を避けるのに十分低く、通常100°C以下でなければならないという事実により、通常さらに影響を受ける。これらの結果として、低融点、例えば40°と100°Cとの間を有するようなフィルム形成ポリマーが、熱ラミネーションにおいて好ましい下記を参照されたい。。これらの要求を満たすフィルム形成材料の選択の方法は、当業者には公知である。層aおよびbのそれぞれの厚さは、通常、10から500マイクロメーター、好ましくは20から100マイクロメーターである。層cの厚さは、通常、3から100マイクロメーター、好ましくは3から20マイクロメーター、特に5から15マイクロメーターである。ニコチンの医薬的に許容される塩は、例えば、ニコチン二酒石酸、ニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、ニコチンクエン酸塩またはニコチン硫酸塩、特にニコチン二酒石酸である。アルカリ性物質は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはこれらの任意の混合物である。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが好ましい。本発明の特定の実施形態において、前記アルカリ性物質は、層bおいて、懸濁状態で、即ち溶解せずに存在する。このことは、層bの調製物に、アルカリ性物質が完全に可溶性でない溶媒混合物、例えば、炭酸ナトリウムの場合イソプロパノール/水3:1から6:1のようなものを使用することによって達成できる。こうすることによって、層aへの可溶化アルカリ性物質の望ましくない移動を減少させる。個別のフィルム層a、bおよびcは、当分野において公知の任意の様式、例えば鋳造法または押し出し法、好ましくは溶融押し出し法hotmeltextrusionによって製造できる。本発明の最終3層フィルムは、これ自体が公知の様式で、好ましくはラミネーション法、特に熱ラミネーションによって製造できる。熱ラミネーションは、昇温、例えば40から100°Cにおける、特に50から70°Cにおける、特に50から60°Cにおける積層を意味する。前記昇温は、例えば当分野において公知の積層装置において使用される加熱ロールを介して、積層される層に適用される。水または有機溶媒の存在が、一方の層から他方の層への成分の望ましくない移動を促進する可能性があり、さらに、有機溶媒の存在が安全性に対する懸念爆発または燃焼の危険性を引き起こし得るので、最終3層フィルムの製造の間、製造工程を可能または容易にするための水および有機溶媒の、特にスプレー形態での使用は避けることが好ましい。個別の層の製造の間、水および有機溶媒の使用は構わないが、これらを最終製品に積層する前に、一般的に、大部分の水および有機溶媒が除去されるようにこれらを乾燥させるべきである。中程度の加熱、例えば40から100°C、特に50から70°C、特に50から60°Cおよび中程度の圧力、例えば0.2から10kN、特にわずか0.5から2kNの使用が熱ラミネーションにとって通常望ましいので、適切であるために、一般的に層の組成物に関して幾つかの要求がある。従って、層a、bおよびcのそれぞれの組成物の各融点が、水または有機溶媒の添加の必要なく特にスプレー形態で熱ラミネーション法が可能となるのに十分低い、口腔内崩壊フィルムが好ましい。すでに上で述べたように、分離層cは、仕上がった製品の貯蔵の間、層aから層bへの成分の望ましくない移動、またはこの逆を防ぐ、または減少させ、従って、少なくとも2種の化学的に不適合な物質、例えばニコチン塩および炭酸ナトリウムなどのアルカリ性物質を組み合わせるために必要な安定性を可食医薬品フィルムに提供する。しかし、口腔内崩壊フィルムを患者の口腔に投与後、2種の化学的に不適合な物質、例えばニコチンの医薬的に許容される塩および炭酸ナトリウム、を高速で相互作用させるため、分離層cが急速に崩壊または溶解し、この結果頬側に高度に吸収性のニコチン遊離塩基が形成されることが好ましい。従って、本発明の好ましい実施形態において、分離層cは、層aおよびbのそれぞれより薄く、例えば、20マイクロメーター以下の厚さ、例えば3から20、好ましくは5から15、特に5から10マイクロメーターの厚さを有する。本発明の医薬組成物の有利性は、例えば下記の試験によって実証される。実施例6bおよび7に開示した3層フィルムの安定性は、実施例1の層の実施例2の層への直接ラミネーションによって得られた、対応する2層製品との比較において試験した。非常に厳しいいわゆるストレス条件、即ち温度T=40°Cおよび相対湿度75を、14週の期間にわたって適用した。比較2層製品とは対照的に、ニコチン含有量の有意な降下が、実施例6bおよび7の3層フィルムにおいて観察された。実施例6に開示の3層フィルムの経口投与後、様々な時点におけるニコチン血漿濃度を測定し、対応する薬物動力学的曲線から対応する様々な時点におけるAUCAUC=曲線下面積[特にAUC0から5分、AUC0から10分およびAUC0から20分]を導いた。下記の実施例は、発明を例示することを意図するものである。表示された量は、すべてmgで示される。[実施例1]炭酸ナトリウムを含む層原料量mgポリビニルピロリドンPVP24.00ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC9.00エチルセルロース10.00ポリエチレンオキサイドPOLYOX803.00ポリエチレングリコール4005.00炭酸ナトリウム250ミクロンのふるい/スクリーン9.00微結晶性セルロース10.00二酸化チタン1.00レボメントール1.50アセスルファムK0.50スペアミント香味料0.50イソプロパノール165.00精製水35.85合計湿潤質量274.35合計乾燥質量73.50方法:炭酸ナトリウムを、250ミクロンのスクリーンで篩過する。炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、二酸化チタン、レボメントールおよびアセスルファムKを、精製水、イソプロパノール、スペアミント香味料およびポリエチレングリコール400の混合物中に分散または溶解させる。この後、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびポリエチレンオキサイドを、前記混合物中に分散させる。均一になるまで混合する。混合物がひとたび均一になったら、ライナー上で成型し、オーブンにおいて、不連続な方法で乾燥させる。[実施例2]ニコチン二酒石酸を含む層原料量mgポリビニルピロリドン24.00ヒドロキシプロピルメチルセルロース9.00エチルセルロース10.00ポリエチレンオキサイドPOLYOX803.00ポリエチレングリコール4005.00青色1号FDCBlueNo.1着色料0.03微結晶性セルロース19.00二酸化チタン1.00レボメントール1.50アセスルファムK0.50スペアミント香味料0.50ニコチン二酒石酸二水和物3.07イソプロパノール165.00精製水35.85合計湿潤質量277.45合計乾燥質量76.60方法:ニコチン二酒石酸二水和物、着色料、微結晶性セルロース、二酸化チタン、レボメントールおよびアセスルファムKを、精製水、イソプロパノール、スペアミント香味料およびポリエチレングリコール400の混合物中に分散または溶解させる。この後、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびポリエチレンオキサイドを、前記混合物中に分散させる。均一になるまで混合する。混合物がひとたび均一になったら、ライナー上で成型し、オーブンにおいて、不連続な方法で乾燥させる。[実施例3]崩壊可能な分離層c原料量mgエチルアクリラート/メチルメタクリラートコポリマーEudragitNE30D10.00メタクリル酸/メチルメタクリラートコポリマーEudragitL15.00アセトン5.00イソプロパノール20.00合計湿潤質量50.00合計乾燥質量25.00方法:EudragitNE30DおよびEudragitLを、イソプロパノールおよびアセトンの混合物中に溶解し、均一になるまで混合する。[実施例4]崩壊可能な分離層c原料量mgメタクリル酸/メチルメタクリラートコポリマーEudragitS7.50メタクリル酸/メチルメタクリラートコポリマーEudragitL15.50アセトン5.00イソプロパノール50.00合計湿潤質量78.00合計乾燥質量23.00方法:実施例3に類似。[実施例5]可溶性分離層c原料量mgポリエチレンオキサイドPOLYOX806.00グリセロール0.25精製水9.00イソプロパノール21.00合計湿潤質量36.25合計乾燥質量6.25方法:グリセロールおよびポリエチレンオキサイドを、それぞれ、イソプロパノールおよび水の混合物中に溶解または分散させ、均一になるまで混合する。[実施例6a]実施例1、2および3の層の熱ラミネーション実施例1の層は、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。実施例3の層は、同様に、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。実施例1および3の2つの曝された面を、60°Cに加熱された2つのラミネーションロールの間に層を送り込むことによって互いに押圧させる。実施例3の層の成型ライナーを取り除き、結果として実施例1の層に積層されていない面が曝される。実施例2の層は、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。この曝露面を、以前に調製された積層物実施例1の層/実施例3の層内の実施例3の層の新しい曝露面に対して押圧する。このことは、60°Cに加熱された2つの加熱ラミネーションロールの間で再度実施される。実施例1/実施例3/実施例2の層の3層積層物が得られる。[実施例6b]実施例1、2および4の層の熱ラミネーション実施例3の層の代わりに実施例4の層を使用して、実施例6aを繰り返す。実施例1/実施例4/実施例2の層の3層積層物が得られる。[実施例7]実施例1、2および5の層のエタノールをスプレーする熱ラミネーション実施例1の層は、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。実施例5の層は、同様に、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。実施例1および5の2つの曝された面を、60°Cに加熱された2つのラミネーションロールの間に、エタノールをスプレーしながら層を送り込むことによって互いに押圧させる。実施例5の層の成型ライナーを取り除き、結果として実施例1の層に積層されていない面が曝される。実施例2の層は、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。この曝露面を、以前に調製された積層物実施例1の層/実施例5の層内の実施例5の層の新しい曝露面に対して押圧する。これは、60°Cに加熱された2つの加熱ラミネーションロールの間で再度実施される。実施例1/実施例5/実施例2の層の3層積層物が得られる。[実施例8]実施例6a、6bおよび7において得られた各3層積層物を、型抜きを介して、3.07mgのニコチン二酒石酸二水和物および9.00mgの炭酸ナトリウムを含む長方形小片に切断する。"