"式I式中、Xは、ハロゲン又はORを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すの5-置換-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]-ピリミジン-2-アミンの調製方法であって、i式式中、X及びRは、前に定義したとおりであるの2-置換-4-アミノ-5-アルコキシピリミジンと式式中、Rは、前に定義したとおりであるのイソチオシアナチドカーボネートとを極性非プロトン性溶媒中で接触させて、式式中、X及びRは、前に定義したとおりであるのピリミジニルアミノカルボノチオイルカルバメートを生じさせる工程、ii前記ピリミジニルアミノカルボノチオイルカルバメートとヒドロキシルアミンとを塩基の存在下で接触させて、式式中、X及びRは、前に定義したとおりであるのピリミジニルアミノヒドロキシイミノメチルカルバメートを生じさせる工程、及びiii前記ピリミジニルアミノヒドロキシイミノメチルカルバメートを不活性溶媒中で加熱することによって環化して、5-置換-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンを生じさせる工程を含む方法。X及びRが、両方とも、OCH3を表す、請求項1に記載の方法。工程iiのピリミジニルアミノヒドロキシイミノ-メチルカルバメートを単離せずに工程iiiにおいて使用して2-アミノ-5-置換-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジンを調製する、請求項1に記載の方法。式式中、Rは、C1-C4アルキルを表すの2-アミノ-5,8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジンの調製方法であって、式式中、Xは、ハロゲンを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すの5-ハロ-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンとアルカリ金属アルコキシドとをアルコール系溶媒中で接触させることを含む方法。式式中、Xは、ハロゲン又はORを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すの化合物。式式中、Xは、ハロゲン又はORを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すの化合物。式式中、Xは、ハロゲンを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すの化合物。本発明は、2-置換-4-アミノ-5-メトキシ-ピリミジンからの5-置換-8-アルコキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンの調製に関する。より詳細には、本発明は、式I式中、Xは、ハロゲン又はORを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すの5-置換-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンの調製方法に関し、この方法は、i式式中、X及びRは、前に定義したとおりであるの2-置換-4-アミノ-5-アルコキシピリミジンと式式中、Rは、前に定義したとおりであるのイソチオシアナチドカーボネートとを極性非プロトン性溶媒中で接触させて、式式中、X及びRは、前に定義したとおりであるのピリミジニルアミノカルボノチオイルカルバメートを生じさせる工程、ii前記ピリミジニルアミノカルボノチオイルカルバメートとヒドロキシルアミンとを塩基の存在下で接触させて、式式中、X及びRは、前に定義したとおりであるのピリミジニルアミノヒドロキシ-イミノメチルカルバメートを生じさせる工程、及びiii前記ピリミジニルアミノヒドロキシイミノメチルカルバメートを不活性溶媒中で加熱することによって環化して、5-置換-8-アルコキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]-ピリミジン-2-アミンを生じさせる工程を含む。本発明のもう1つの実施形態では、アルコール系溶媒中でのアルカリ金属アルコキシドによるハロゲンの置換により、5-ハロ-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]-ピリミジン-2-アミンを、対応する5,8-ジアルコキシ[1,2,4]トリアゾロ-[1,5-c]ピリミジン-2-アミンに転化させることができる。本発明のもう1つの実施形態は、式式中、Xは、ハロゲン又はORを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すのピリミジニルアミノカルボノ-チオイルカルバメートを含む。本発明のさらなる実施形態は、式式中、Xは、ハロゲン又はORを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すのピリミジニルアミノ-ヒドロキシイミノメチルカルバメートを含む。この材料は、一対の幾何異性体E及びZとして存在することがあり、様々な互変異性形態で存在することもある。本発明のさらなる実施形態は、式式中、Xは、ハロゲンを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すの5-ハロ-8-アルコキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンを含む。用語アルキル及び派生用語、例えばアルコキシは、本明細書において用いる場合、直鎖又は分岐鎖基を指す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1,1-ジメチルエチル及び1-メチルプロピルである。メチル及びエチルが、多くの場合、好ましい。用語ハロゲンは、本明細書において用いる場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。クロロ基が、多くの場合、好ましい。前記2-置換-4-アミノ-5-アルコキシピリミジン及び前記アルキルイソチオ-シアナチドカーボネート出発原料は、公知化合物であり、又は当業者に周知の手順によって調製することができる。本発明は、2-置換-4-アミノ-5-メトキシ-ピリミジンからの5-置換-8-アルコキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンの調製に関する。本発明の第一工程aは、Xがハロゲン又はORを表し、RがC1-C4アルキルを表す、4-アミノピリミジンの、ピリミジニルアミノカルボノチオイルカルバメートへの転化に関する。これは、極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル又は酢酸エチル中、少なくとも1当量の及び好ましくは過剰のイソチオシアナチドカーボネートを使用して達成される。追加の希釈剤の存在下で前記反応を行うことも可能であるが、但し、それらの希釈剤が、望まれる反応に干渉しないこと、及び反応物に対して化学的に不活性であることを条件とする。イソチオシアナチドカーボネートを0°Cから室温で添加し、その混合物を、一般に、室温と添加する希釈剤の還流の間の何らかの温度に加熱する、好ましくは加熱して還流させる。その生成物を、従来の技術によって、例えば、沈殿した又は結晶化した材料の濾過によって単離する。典型的な反応では、アミノピリミジンを酢酸エチルに溶解又は懸濁させ、その後、適切な量のイソチオシアナチドカーボネートで処理する。加熱して還流させた後、その反応混合物を所望の化合物が沈殿する温度まで冷却し、それを濾過によって回収し、乾燥させる。場合により、溶媒の一部又は大部分を濾過の前に蒸留によって除去して、結晶濾過を増進し、又は溶媒への生成物の溶解度を低減させ、それによって回収を増進することができる。本発明の第二工程bは、ピリミジニルアミノカルボノチオイルカルバメートのそのピリジニルアミノヒドロキシイミノ-メチルカルバメート等価物への転化に関する。これは、少なとも1当量の、好ましくは塩としての、ヒドロキシルアミンと、塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくはカリウム、水酸化ナトリウム若しくはカリウム又はトリアルキルアミンとを使用して達成される。炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい補助塩基である。4当量以下のヒドロキシルアミン及び塩基が通常この反応で使用される。その反応混合物を水及び極性溶媒、好ましくは酢酸エチル若しくはアセトニトリルで希釈し、0°Cと35°Cの間の温度、好ましくは室温で攪拌する。追加の希釈剤の存在下で前記反応を行うことも可能であるが、但し、それらの希釈剤が、望まれる反応に干渉しないこと、及び反応物に対して化学的に不活性であることを条件とする。その生成物を場合により冷却し、従来の技術、例えば濾過による回収及び乾燥又はフラッシュ-クロマトグラフィーによって単離する。この材料は、E/Z異性体混合物として存在することがあり、及び/又は様々な互変異性形態で存在することがある。場合により、ピリミジニルアミノヒドロキシイミノメチルカルバメートを単離するのではなく、下の詳説に従って反応物を反応混合物のまま保持し、加熱して、5-置換-8-アルコキシ[1,2,4]-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンに環化し、単離してもよい。典型的な反応では、ピリミジニルアミノカルボノチオイルカルバメート、ヒドロキシルアミン及び塩基を水、及びアセトニトリル又は酢酸エチルのいずれかに溶解する。その反応混合物を室温で攪拌し、その後、加熱して5-置換-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンに転化させて、又は濾過し、アセトニトリルから再結晶させて、ピリミジニルアミノヒドロキシイミノメチルカルバメートを単離する。場合により、溶媒の一部又は大部分を濾過の前に蒸留によって除去して、結晶濾過を増進し、又は溶媒への生成物の溶解度を低減させ、それによって回収を増進することができる。本発明の第三工程cは、加熱及び不活性溶媒を使用する、場合により単離されたピリミジニルアミノヒドロキシイミノメチルカルバメートの5-置換-8-アルコキシ[1,2,4]-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンへの転化に関する。単離なしでのピリミジニルアミノヒドロキシイミノメチルカルバメートの5-置換-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンへの転化が、多くの場合、好ましい。この転化は、反応混合物を加熱することによって達成される。その生成物を場合により冷却し、従来の技術、例えば濾過による回収及び乾燥によって単離する。本発明のもう1つの実施形態は、アルコール溶媒中、少なくとも1当量の及び好ましくは過剰のナトリウム又はカリウムメトキシドを使用する、5-ハロ-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミン式中、Xは、ハロゲンを表し、Rは、C1-C4アルキルを表すのそのアルコキシ類似体、5,8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンへの転化dに関する。追加の希釈剤の存在下で前記反応を行うことも可能であるが、但し、それらの希釈剤が、望まれる反応に干渉しないこと、及び反応物に対して化学的に不活性であることを条件とする。その混合物を0°C~50°Cの間の温度で攪拌するが、室温が好ましい。その生成物を場合により冷却し、従来の技術、例えば濾過による回収及び乾燥によって単離する。典型的な反応では、5-クロロ-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンを室温でアセトニトリルに溶かし、メタノール中の25ナトリウムメトキシドで処理する。得られたスラリーを室温で数時間攪拌し、その後、濾過し、乾燥させて、5-メトキシ-8-アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミンを得る。場合により、溶媒の一部又は大部分を濾過の前に蒸留によって除去して、結晶濾過を増進し、又は溶媒への生成物の溶解度を低減させ、それによって回収を増進することができる。本発明を例証するために以下の実施例を提示する。記載するすべての試薬は、商業的に得たものであり、さらに精製せずに使用した。HPLC分析は、ダイオードアレイ紫外線検出器を備えたPerkinElmerSeries200計器を使用して行った。ZorbaxRX-C8カラムを使用して、1mL/分の流量で、0.1リン酸で変性された様々な比のアセトニトリル-水を溶離剤として用い、220nmでの紫外線検出を用いた。核磁気共鳴スペクトルは、BrukerAC300NMR分光計300MHzを用いて得た。正確質量エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー-質量分析ESI/LC/MSを陽イオンPIモードで使用し、正確質量エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー-質量分析-質量分析ESI/LC/MS/MSを使用して、質量スペクトルデータを得た。実施例1エチル[2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イルアミノ]-カルボノチオイルカルバメート2の調製2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-アミン16.4g、0.040molを酢酸エチル100mLに懸濁させ、還流近くまで加熱した。エチルイソチオシアナチドカーボネート8.9g、1.7当量をすべて一度に添加し、その混合物を還流させながら10時間維持した。得られたスラリーを15°Cに冷却し、固体生成物を濾過によって単離し、ケークを新たな酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を数度の回収で固体として得た7.8g、67:融点182°C;1HNMRDMSO-d6:δ11.97s,1H,11.72s,1H,8.50s,1H,4.22q,2H,3.72s,3H,1.17t,3H;13CNMRDMSO-d6:δ177.82,153.58,150.00,149.01,144.26,142.63,62.76,57.56,14.44;質量スペクトル正確質量:C9H11ClN4O3Sについての計算値:290.024039;実測値、290.0241。実施例2エチルZ及びE-[2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル-アミノ]ヒドロキシイミノメチルカルバメート3の調製塩酸ヒドロキシルアミン280mg、4当量及び重炭酸ナトリウム335mg、4当量を併せ、室温で水6mLに溶解した。これに、アセトニトリル15mL中のエチル[2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イルアミノ]カルボノチオイルカルバメート2;290mg、1.0mmolの懸濁液を添加した。得られたスラリーを室温で1時間攪拌し、その後、濾過によって固形分を回収した。アセトニトリルからの再結晶によって、表題化合物を薄黄色固体として得た170mg、59:融点183-184°Cdec;1HNMRDMSO-d6mixtureofisomersδ10.77s,0.6H,10.5s,0.4H,9.48s,0.6H,9.34s,0..4H,9.09s,0.4H,8.40s,0.6H,8.11s,0.6H,8.11s,0.6H,7.95s,0.4H4.19-3.89m,5H,1.17-1.09m,3H;13CNMRDMSO-d6:δ:154.4,154.0,149.9,140.2,140.0,139.1,138.6,138.0,61.2,60.9,57.3,56.5,14.8,14.5;質量スペクトル正確質量:C9H12ClN5O4についての計算値:289.05778;実測値、289.0577。実施例33の単離なしでの5-クロロ-8-メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミン4の調製エチル[2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イルアミノ]カルボノチオイルカルバメート2290mg、1.0mmol、塩酸ヒドロキシルアミン143mg、2当量及び重炭酸ナトリウム170mg、2当量を併せた。水5mL及びアセトニトリル5mLを室温で添加した。得られたスラリーを室温で一晩攪拌し、その後、20滴の炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。得られた溶液を窒素でスパージし、冷却して、生成物を白亜色沈殿として生成し、それを濾過により2度の回収で回収し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固体として得た139mg、69:融点251°C;1HNMRDMSO-d6δ7.73s,1H,3.98s3H;6.63s,2H;13CNMRDMSO-d6:166.30,148.14,128.91,124.67,57.51;質量スペクトル正確質量:C6H6ClN5Oについての計算値199.026087;実測値、199.0256。実施例43の単離なしでの5-クロロ-8-メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミン4の調製塩酸ヒドロキシルアミン280mg、4当量及び重炭酸ナトリウム210mg、2.5当量を水5mL中で併せ、5分間攪拌した。t-ブタノール15mLに懸濁させたエチル[2-クロロ-5-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ]カルボノチオイルカルバメート2290mg、1.0mmolを室温で添加した。その反応物を室温で5時間攪拌し、その後、10滴の炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。その後、その反応スラリーを濾過し、生成物固形分を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た330mg、83。これは、前に記載した5-クロロ-8-メトキシ[1,2,4]トリアゾロ-[1,5-c]ピリミジン-2-アミンと、HPLC保持の点で、同一であった。実施例55,8-ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミン5の調製5-クロロ-8-メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミン4;100mg、0.50mmolを室温でアセトニトリル5mLに懸濁させ、メタノール中の25ナトリウムメトキシド200mg、2当量で処理した。得られたスラリーを室温で1.5時間攪拌し、その後、濾過した。固形分を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白亜色の固体として得た87mg、88。これは、確証された5,8-ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミン5と、HPLC保持の点で、同一であった:融点185-186°C;1HNMRDMSO-d6δ7.48s,1H,6.38brs,2H,4.04s,3H,3.88s,3H;EIMSm/z195.実施例6エチル[2,5-ジメトキシピリミジン-4-イルアミノ]カルボノ-チオイルカルバメートの調製2,5-ジメトキシピリミジン-4-アミン63g、0.0193モルを18gの酢酸エチルに溶解した。エチルイソチオシアナチドカーボネート2.77g、0.0208モルを一度に添加した。その溶液を78°Cに加熱し、11時間、その温度で保った。追加の1.4gのエチルイソチオシアナチドカーボネートを添加し、その混合物を2.5時間加熱した。混合物を放置して22°Cに冷却し、濾過した。得られた固体を酢酸エチル20mLで洗浄し、ドラフトチャンバの中で一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た4.81g、89:13CNMRDMSO-d6,100MHzδ177.5,158.4,153.3,149.5,142.3,139.5,62.6,57.6,55.2,14.4;HRMSESI、C10H14N4O4Sについての計算値、286.0736;実測値、286.0727。実施例78を生成するためのヒドロキシルアミン付加、及び5,8-ジメトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミン5を形成するための環化エチル[2,5-ジメトキシピリミジン-4-イルアミノ]カルボノチオイルカルバメート7;4.30g、0.0154モルを24gの酢酸エチルに分散させた。その後、その攪拌スラリーに、塩酸ヒドロキシルアミン1.28g、0.0193モル、水3.84g及び2MNaOH12.61g、0.0252モルを添加した。NaOHを添加すると内部温度が26°Cに上昇した。エチルE/Z-[2-クロロ-5-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ]ヒドロキシイミノ-メチルカルバメート8を単離せず、50°Cに加熱して環化した。その混合物を室温に冷却し、一晩攪拌させておいた。そのスラリーを室温で濾過し、ケークを水3×8gで洗浄し、ドラフトチャンバの中で一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た3.16g、収率105重量。主成分は、確証された5,8-ジメトキシ[1,2,4]-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-アミン5と同一の保持時間を有した。別の実験では、エチルE/Z-[2,5-ジメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ]ヒドロキシイミノメチルカルバメート8を、シリカゲル溶離剤としてクロロホルムを用いるクロマトグラフィーによって単離して、白色固体を得た0.4g、13。これは、幾何異性体の約77/23の混合物であった。1HNMRDMSO-d6mixtureofisomersδ10.65s,1H,10.34s,0.3H,9.56s,1H,8.98s,0.3H,8.94s,0.3H,8.20s,1H,8.00s,1H,7.82s,0.3H,4.25-3.90m,2.6H,3.88s,3H,3.81s,0.9H,3.78s,3H,3.22s,0.9H,1.20-1.15m,3H;質量スペクトル正確質量:C9H12ClN5O4についての計算値289.0578;実測値、289.0571。"