"式II:[式中、RはaH、bPGから成る群から選択され、PGはアミン保護基であり、LGはアリールスルホニルオキシである。]の化合物。PGは、aBoc、bトリチル、及びc4メトキシトリチルから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。アリールスルホニルオキシは、pトルエンスルホニルオキシ、4シアノフェニルスルホニルオキシ、4ブロモフェニルスルホニルオキシ、4ニトロフェニルスルホニルオキシ、2ニトロフェニルスルホニルオキシ、4イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリメチルフェニルスルホニルオキシ、4tertブチルフェニルスルホニルオキシ、4アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び4メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。2[22{4[E2{4[tertブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシエトキシ]エチル4メチルベンゼンスルホネート2[22{4[E2{4[tertブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシエトキシ]エチル4アダマンタン1イルベンゼンスルホネート2[22{4[E2{4[tertブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシエトキシ]エチル4-シアノベンゼンスルホネート2[22{4[E2{4[tertブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシエトキシ]エチル2ニトロベンゼンスルホネート2{2[24{E2{4[tertブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル]ビニル}フェノキシエトキシ]エトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートから成る群から選択される、化合物。式IIの化合物を反応させることによる、式I:の化合物を製造する方法であって、工程1:式IIの化合物をF18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式Iの化合物を得、又はR=PGの場合には式IIIの化合物を得、工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式Iの化合物を得、工程3:式Iの化合物を精製して製剤することを含み、式Iの化合物は請求項1~3のいずれか1項に記載されているとおりである、方法。工程1において請求項4に記載の化合物を使用する、請求項5に記載の方法。全自動プロセスとして実施される、請求項5又は6に記載の方法。式II:[式中、RはaH、bPGから成る群から選択され、PGはアミン保護基であり、LGはアリールスルホニルオキシである。]の化合物を含む少なくとも1つの密封容器を含むキット。PGは、aBoc、bトリチル、及びc4メトキシトリチルから成る群から選択される、請求項8に記載のキット。アリールスルホニルオキシは、apトルエンスルホニルオキシ、b2ニトロフェニルスルホニルオキシ、c4シアノフェニルスルホニルオキシ、d4ブロモフェニルスルホニルオキシe4アダマンチルフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される、請求項8に記載のキット。請求項4で定義された化合物を含む少なくとも1つの密封容器を含むキット。発明の説明第1態様において、本発明は、式II:式中RはaH、bPGを含む群から選択される。の化合物に関する。PGはアミン保護基である。好ましい実施態様では、PGは、aBoc、bトリチル、及びc4メトキシトリチルを含む群から選択される。より好ましくは、PGはBocである。LGはアリールスルホニルオキシである。好ましい実施態様では、LGは、0~3個のフッ素原子を含む。好ましい実施態様では、アリールスルホニルオキシは、以下:pトルエンスルホニルオキシ、4シアノフェニルスルホニルオキシ、4ブロモフェニルスルホニルオキシ、4ニトロフェニルスルホニルオキシ、2ニトロフェニルスルホニルオキシ、4イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリメチルフェニルスルホニルオキシ、4tertブチルフェニルスルホニルオキシ、4アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び4メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される。より好ましい実施態様の場合、アリールスルホニルオキシは、apトルエンスルホニルオキシ、b2ニトロフェニルスルホニルオキシ、c4シアノフェニルスルホニルオキシ、d4ブロモフェニルスルホニルオキシe4アダマンチルフェニルスルホニルオキシを含む群から選択される。第2態様において、本発明は、式IIの化合物と反応させることによって式I:の化合物を製造する方法であって、以下:工程1:式IIの化合物をF18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式Iの化合物を得、又はR=PGの場合には式IIIの化合物を得、工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式Iの化合物を得、工程3:式Iの化合物を精製して製剤する工程を含み、ここで、式IIの化合物は前に記載したとおりである、方法に関する。工程1は式Iの化合物R=Hの場合又は式IIIの化合物R=PGの場合を得るための、式IIの化合物からの直接的な[F18]フルオロ標識反応を含む。この放射性標識付け法は、式IIIの化合物を得るための式IIの化合物とF18フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、[F18]フルオリド誘導体は4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサンK[F18]FK[F18]Fのクラウンエーテル塩、K[F18]F、H[F18]F、KH[F18]F2、Cs[F18]F、Na[F18]F、又は[F18]Fのテトラアルキルアンモニウム塩例えば[F18]テトラブチルアンモニウムフルオリドである。より好ましくは、フッ素化剤はK[F18]F、H[F18]F、[F18]テトラアルキルアンモニウムフルオリド、Cs[F18]F、又はKH[F18]F2、最も好ましくは、K[F18]、Cs[F18]F、又は[F18]テトラブチルアンモニウムフルオリドである。放射性フッ素化反応は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中、又はその混合物中で行われる。しかし、当業者に周知の他の溶媒も使用できる。水及び/又はアルコールが補助溶媒としてかかる反応に関与することができる。放射性フッ素化反応は60分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は30分未満である。更なる好ましい反応時間は15分未満である。このような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られているCoenenFluorine18LabelingMethodsFeaturesandPossibilitiesofBasicReactions2006SchubigerPAFriebeMLehmannL編PETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp1550。好ましい実施態様の場合、式IIの化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50、より好ましくは70、さらにより好ましくは90である。1つの実施態様では、7.5~75μmol、好ましくは10~50μmol、より好ましくは10~30μmol、さらにより好ましくは12~25μmol、そしてさらにより好ましくは13~25μmolの式IIの化合物を工程1において使用する。他の実施態様の場合、1.5~50μmolmL、好ましくは5~25μmolmL、より好ましくは7~20μmolmLの、アセトニトリル中又はアセトニトリル補助溶媒混合物中の式IIの化合物の溶液を工程1において使用する。任意には、R=PGの場合、工程2は、式IIIの化合物を脱保護することにより式Iの化合物を得る。反応条件は当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWutsProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版、第494653頁参照することによりここに含まれるに記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び0°C~180°Cでの攪拌;塩基の添加及び0°C~180°Cでの加熱;又はこれらの組み合わせである。好ましくは、工程1及び工程2は同じ反応容器内で実施される。工程3は式Iの化合物の精製及び製剤を含む。放射性トレーサの精製法は当業者にはよく知られており、HPLC法並びに固相抽出法を含む。1つの実施態様では、粗生成混合物はHPLCによって精製され、そして収集された製品画分をさらに固相カートリッジに通すことにより、HPLC溶媒例えばアセトニトリルを除去し、そして注射用製剤の形態の式Iの化合物を提供する。他の実施態様の場合、粗生成混合物をHPLCによって精製し、この場合HPLC溶媒混合物例えばエタノールと水性緩衝剤との混合物は、式Iの化合物の注射用製剤の一部であってよい。収集された生成物画分は製剤の他の部分で希釈するか又は製剤の他の部分と混合することができる。他の実施態様の場合、粗生成混合物は固相カートリッジによって調製される。好ましい実施態様の場合、式Iの化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール概説:KrasikovaSynthesisModulesandAutomationinF18Labeling2006SchubigerPAFriebeMLehmannL編PETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp289316を使用することによって、式Iの化合物の製造方法が実施される。より好ましくは、方法はワンポットモジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、方法は一般に知られている非カセット型モジュール例えばEckertZieglerModularLabGETracerlabFXRaytestSynChrom及びカセット型モジュール例えばGETracerlabMXGEFastlabIBASyntheraEckertZieglerModularLabPharmTracerにおいて実施され、任意には更なる設備、例えばHPLC又はディスペンシング装置のような更なる設備が前記モジュールに取り付けられる。第3態様において、本発明は、式Iの化合物を製造するための全自動式及び遠隔制御式の方法に関し、化合物及び工程は上記の通りである。好ましい実施態様の場合、この方法は、ヒトへの投与注射用の式I製剤を提供する、GMPガイドラインを遵守する全自動プロセスである。第4態様において、本発明は、式IVの化合物をアリールスルホニルハライド、アリールスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸、好ましくはアリールスルホニルハライド、アリールスルホン酸無水物と反応させることによる、式Iの化合物R=PGとしての製造方法に関する。式IVの化合物からの式Iの化合物の形成は、当業者に公知の塩基又はカップリング試薬によって仲介される。PGは上に記載したとおりである。第5態様において、本発明は、式IVの化合物をアリールスルホニルハライド、アリールスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸、好ましくはアリールスルホニルハライド、アリールスルホン酸無水物と反応させることによる、式IIの化合物R=Hとしての製造方法に関する。式IVの化合物からの式IIの化合物の形成は、当業者に公知の塩基又はカップリング試薬によって仲介される。PGの次の開裂は式IIの化合物を導く。PGは上に記載したとおりである。第6態様において、本発明は、式Iの化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。1実施態様の場合、当該キットは、第1の態様に記載した所定量の式IIの化合物を含有する密封バイアルを含む。好ましくは、キットは1.5~75μmol、好ましくは7.5~50μmol、より好ましくは10~30μmol、さらにより好ましくは12~25μmol、の式IIの化合物を含有する。任意には、キットは式Iの化合物を製造するための更なる成分、例えば溶媒、固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬上記、脱保護基を切断するための試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤のための溶媒及び賦形剤を含有している。1つの実施態様において、キットは、カセット型モジュール例えばGETracerlabMX又はIBASyntheraのためのプラットフォーム例えばカセットを含有する。定義本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないがしかし例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含む。本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、アンモニア又は炭素原子数1~16の有機アミン、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Nメチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びNメチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩を含む。ハロゲン又はハロという用語はCl、Br、F又はIを意味する。アリールスルホニルオキシという用語は、OSO2Qを意味し、Qは任意に置換型のアリールである。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアリールという用語は、環部分内炭素数が6~10の単環式又は二環式芳香族基、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。置換された置換型という用語が使用されるときにはいつでも、置換型を用いた表現で示される原子上の1つ又は2つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びOアルキルを含む群からの1つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアルキルという用語は、C1C10直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはC1C6直鎖又は分枝アルキル、或いはC7C10直鎖又は分枝アルキルである。低級アルキルはC1C6直鎖又は分枝アルキルである。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアミン保護基という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Nアルキルアミン、Nアリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、NP保護基、Nスルフェニル、Nスルホニル、及びNシリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWutsProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版、第494653頁参照することによりここに含まれるに記載されているものから選択される。アミン保護基は好ましくはカルボベンジルオキシCbz、pメトキシベンジルカルボニルMoz又はMeOZ、tertブチルオキシカルボニルBOC、9フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC、ベンジルBn、pメトキシベンジルPMB、3,4ジメトキシベンジルDMPM、pメトキシフェニルPMPであり、保護されるアミノ基は1,3ジオキソ1,3ジヒドロ2Hイソインドル2イルフタルイミド又はアジド基である。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される離脱基という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばSynthesis1982p85125table2p86このtable2の最後の記入内容はnC4H9SO2OノナフレートをnC4F9SO2Oノナフレートと補正する必要がある、Carey及びSundbergOrganischeSynthese1995page279281table58;又はNetscherRecentResDevChem200377183scheme1210及び15その他、CoenenFluorine18LabelingMethodsFeaturesandPossibilitiesofBasicReactions2006SchubigerPAFriebeMLehmannL編PETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp1550scheme4pp25scheme5pp28table4pp30Fig7pp33に明示に例が記載されている。特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。F18はフッ素同位体18Fを意味する。F19はフッ素同位体19Fを意味する。実施例1メシレート前駆体2aの放射性標識付け放射性標識付けは、遠隔操作合成モジュールTracerlabFXNで行った。0.5mLDMSO0.5mLアセトニトリル中の前駆体2a2mgを乾燥した炭酸カリウム/クリプトフィクス/[F-18]フルオリド複合体で100°Cで6分間処理した。1MHCl1mL10mgアスコルビン酸を加え、混合物を100°Cで4分間加熱した。2MNaOH0.5mL、水6mL及びエタノール1mLを加え、粗混合物をC18カートリッジ上で補足した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、0.1Mギ酸アンモニウム緩衝剤1mL5mgアスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析HPLCで分析した図1。準分取HPLCによる精製後、生成物を水5mgアスコルビン酸で希釈し、C18カートリッジ上で捕捉し、1mLエタノールで溶離した。4-[E-2-6-{2-[2-2-[F-18]フルオロエトキシエトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イルビニル]-N-メチルアニリンの収率:21減衰補正済み。実施例2トシレート前駆体2bの合成及び放射性標識付け0°Cのジクロロメタン12mL中1.0gのtertブチル{4[E24{2[22ヒドロキシエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]フェニル}メチルカルバメート4の溶液に、4ジメチルアミノピリジン26.7mg及びトリエチルアミン225μLを添加した。ジクロロメタン13.5mL中pトルエンスルホニルクロリド417mgの溶液を0°Cで添加した。結果として生じた混合物を一晩にわたって室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィシリカ、ヘキサン中0~80の酢酸エチルによって精製した。850mgの2bを無色固形物として得た。放射性標識付けは、遠隔操作合成モジュールTracerlabFXNで行った。0.5mLDMSO0.5mLアセトニトリル中の前駆体2b2mgを乾燥した炭酸カリウム/クリプトフィクス/[F-18]フルオリド複合体で100°Cで6分間処理した。1MHCl1mL10mgアスコルビン酸を加え、混合物を100°Cで4分間加熱した。2MNaOH0.5mL、水6mL及びエタノール1mLを加え、粗混合物をC18カートリッジ上で補足した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、0.1Mギ酸アンモニウム緩衝剤1mL5mgアスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析HPLCで分析した図2。準分取HPLCによる精製後、生成物を水5mgアスコルビン酸で希釈し、C18カートリッジ上で捕捉し、1mLエタノールで溶離した。4-[E-2-6-{2-[2-2-[F-18]フルオロエトキシエトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イルビニル]-N-メチルアニリンの収率:25減衰補正済み。実施例32c2-[2-2-{4-[E-2-{4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシエトキシ]エチル4-ブロモベンゼンスルホン酸塩の合成及び放射性標識付け100mg0.219mmolのtert-ブチル-{4-[E-2-4-{2-[2-2-ヒドロキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]フェニル}メチルカルバメートWO2006/066104の2mLTHF溶液に、140mg0.548mmol4-ブロモベンゼンスルホニルクロリドの3mLTHFの溶液を滴下した。反応混合物を0°Cに冷却した。156.8mg1.1mmolのカリウムトリメチルシラノラートを加えた。乳白色の懸濁液を0°Cで2時間撹拌し、80°Cで更に2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注いだ。水溶液をジクロロメタンで数回抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空乾燥した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサングラジエントを移動相として用いて、シリカゲルで精製した。所望の生成物2cを77mg0.114mmol,52.0収率で得た。放射性標識付けを遠隔制御の合成モジュールTracerlabFXNおいて実施した。前駆体2c2mgの0.5mLDMSOおよび0.5mLアセトニトリルを、100°Cで6分間、乾燥炭酸カリウム/クリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクス/[F-18]フルオリド複合体で処理した。1MHCl1mL10mgアスコルビン酸を加え、混合物を100°Cで4分間加熱し、2MNaOH0.5mL、水6mL及びエタノール1mLを加え、粗混合物をC18カートリッジで捕捉した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、0.1Mギ酸アンモニウム緩衝剤1mL5mgアスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析HPLCによって分析した図3。準分取HPLCによる精製後、生成物を水5mgアスコルビン酸で希釈し、C18カートリッジで捕捉し、1mLエタノールで溶離した。4[E24{2[22[F18]フルオロエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]Nメチルアニリンの収率:43減衰補正済み。実施例42d2-[2-2-{4-[E-2-{4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシエトキシ]エチル4-アダマンタン-1-イルベンゼンスルホン酸塩の合成及び放射性標識付け151mg0.330mmoltert-ブチル-{4-[E-2-4-{2-[2-2-ヒドロキシエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]フェニル}メチルカルバメートWO2006/066104、4.03mg0.033mmolDMAP及び36.7mg0.363mmolトリエチルアミンの4mLジクロロメタンの撹拌溶液に、97.4mg0.313mmol4-アダマンタン-1-イルベンゼンスルホニルクロリドの1mLジクロロメタン溶液を0°Cで加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。7.3mg0.072mmolトリエチルアミン及び19.5mg0.062mmol4-アダマンタン-1-イルベンゼンスルホニルクロリドを当該反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。それを真空で濃縮した。粗生成物を移動相として酢酸エチル/ヘキサングラジエントを用いてシリカゲルで精製した。所望の生成物2dを104mg0.142mmol,43.4収率で得た。放射性標識付けを遠隔制御の合成モジュールTracerlabFXNおいて実施した。前駆体2d2mgの0.5mLDMSO及び0.5mLアセトニトリルを、100°Cで6分間、乾燥炭酸カリウム/クリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクス/[F-18]フルオリド複合体で処理した。1MHCl1mL10mgアスコルビン酸を加え、混合物を100°Cで4分間加熱し、2MNaOH0.5mL、水6mL及びエタノール1mLを加え、粗混合物をC18カートリッジで捕捉した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、0.1Mギ酸アンモニウム緩衝剤1mL5mgアスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析HPLCによって分析した図4。準分取HPLCによる精製後、生成物を水5mgアスコルビン酸で希釈し、C18カートリッジで捕捉し、1mLエタノールで溶離した。4[E24{2[22[F18]フルオロエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]Nメチルアニリンの収率:27減衰補正済み。実施例52e2-[2-2-{4-[E-2-{4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシエトキシ]エチル4-シアノベンゼンスルホン酸塩の合成及び放射性標識付け151mg0.330mmoltert-ブチル-{4-[E-2-4-{2-[2-2-ヒドロキシエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]フェニル}メチルカルバメートWO2006/066104、4.03mg0.033mmolDMAP及び36.7mg0.363mmolトリエチルアミンの4mLジクロロメタンの撹拌溶液に、63.2mg0.313mmol4-シアノベンゼンスルホニルクロリドの1mLジクロロメタン溶液を0°Cで加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物を移動相として酢酸エチル/ヘキサングラジエントを用いてシリカゲルで精製した。所望の生成物2eを118mg0.190mmol,57.6収率で得た。放射性標識付けを遠隔制御の合成モジュールTracerlabFXNおいて実施した。前駆体2e2mgの0.5mLDMSO及び0.5mLアセトニトリルを、100°Cで6分間、乾燥炭酸カリウム/クリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクス/[F-18]フルオリド複合体で処理した。1MHCl1mL10mgアスコルビン酸を加え、混合物を100°Cで4分間加熱し、2MNaOH0.5mL、水6mL及びエタノール1mLを加え、粗混合物をC18カートリッジで捕捉した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、0.1Mギ酸アンモニウム緩衝剤1mL5mgアスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析HPLCによって分析した図5。準分取HPLCによる精製後、生成物を水5mgアスコルビン酸で希釈し、C18カートリッジで捕捉し、1mLエタノールで溶離した。4[E24{2[22[F18]フルオロエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]Nメチルアニリンの収率:31減衰補正済み。実施例62f2-[2-2-{4-[E-2-{4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシエトキシ]エチル2-ニトロベンゼンスルホン酸塩の合成及び放射性標識付け200mg0.437mmoltert-ブチル-{4-[E-2-4-{2-[2-2-ヒドロキシエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]フェニル}メチルカルバメートWO2006/066104、5.34mg0.044mmolDMAP及び47.5mg0.470mmolトリエチルアミンの4mLジクロロメタンの撹拌溶液に、92mg0.415mmolの2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドの1mLジクロロメタン溶液を0°Cで加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物を移動相として酢酸エチル/ヘキサングラジエントを用いてシリカゲルで精製した。所望の生成物2fを77mg0.119mmol,59.5収率で得た。放射性標識付けを遠隔制御の合成モジュールTracerlabFXNおいて実施した。前駆体2e2mgの0.5mLDMSO及び0.5mLアセトニトリルを、100°Cで6分間、乾燥炭酸カリウム/クリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクス/[F-18]フルオリド複合体で処理した。1MHCI1mL10mgアスコルビン酸を加え、混合物を100°Cで4分間加熱し、2MNaOH0.5mL、水6mL及びエタノール1mLを加え、粗混合物をC18カートリッジで捕捉した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、0.1Mギ酸アンモニウム緩衝剤1mL5mgアスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析HPLCによって分析した図6。準分取HPLCによる精製後、生成物を水5mgアスコルビン酸で希釈し、C18カートリッジで捕捉し、1mLエタノールで溶離した。4[E24{2[22[F18]フルオロエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]Nメチルアニリンの収率:21減衰補正済み。実施例7メシレート2aの放射性標識付け及びカートリッジ型精製合成はTracerlabMX合成装置で実施した。QMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド2.0GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクス、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、7.0mgの前駆体2aの1.5mLtertアミルアルコール0.3mLのアセトニトリルを残渣に加えた。120°Cで20分間加熱した後、溶媒を濃縮し、2.2mLの1.5MHCl、1.1mLのアセトニトリル、及び30mgアスコルビン酸ナトリウムの混合物を加えた。得られた溶液を100°Cで7.5分間加熱した。粗生成物910MBq,64減衰補正済みをバイアルに移し、1.5mL2MNaOH及び0.3mL0.1Mギ酸アンモニウム溶液で希釈した。サンプルを分析HPLCで分析した図7。粗生成物をChromabondFlashcartridgeRS4Nucleodur10030C18ecMachereyNagelにロードし、40EtOH緩衝剤pH7.4をHPLCポンプで9mL/分でカートリッジを通してフラッシュした。放射活性及びUV検出器をHPLCに接続して、精製を監視した図8。15分後、溶媒を50EtOHリン酸緩衝剤pH7.4に変えた。生成物画分25減衰補正済みを17.5~19分から回収し、分析HPLCによって分析した図9。実施例8トシレート2bの放射性標識付け及びカートリッジ型精製合成はTracerlabMX合成装置で実施した。QMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクス、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLtertアミルアルコール0.3mLのアセトニトリルを残渣に加えた。120°Cで20分間加熱した後、溶媒を濃縮し、2.2mLの1.5MHCl、1.1mLのアセトニトリル、及び30mgアスコルビン酸ナトリウムの混合物を加えた。得られた溶液を100°Cで7.5分間加熱した。粗生成物775MBq,67減衰補正済みをバイアルに移し、1.5mL2MNaOH及び0.3mL0.1Mギ酸アンモニウム溶液で希釈した。サンプルを分析HPLCで分析した図10。粗生成物をChromabondFlashcartridgeRS4Nucleodur10030C18ecMachereyNagelにロードし、40EtOH緩衝剤pH7.4をHPLCポンプで9mL/分でカートリッジを通してフラッシュした。放射活性及びUV検出器をHPLCに接続して、精製を監視した図11。15分後、溶媒を50EtOHリン酸緩衝剤pH7.4に変えた。生成物画分31減衰補正済みを17.5~19分から回収し、分析HPLCによって分析した図12。実施例9トシレート2bを用いるTracerlabMXでの放射性標識付け及びカートリッジ型精製TracerlabMXでの4[E24{2[22[F18]フルオロエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]Nメチルアニリンの合成及び精製のために、キットを組み立てた表1。MXモジュールでのカセットの設定を図13に示す。前駆体2bは、青キャップバイアルからの約1.8mLのアセトニトリルを用いて、合成手順中、赤キャップバイアルに溶解した。フルオリド2.4GBqをMXモジュールに移し、QMAカートリッジ上で捕捉した。活量を溶離バイアルからの炭酸カリウム/クリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクス混合物で反応器に溶離した。共沸乾燥加熱、真空、窒素気流、及び青キャップバイアルからのアセトニトリルの添加後、2bのアセトニトリル溶液を赤キャップバイアルから反応器に移した。得られた混合物を120°Cで10分間加熱した。HClを緑キャップバイアルからシリンジで反応器に移した。混合物を110°Cで5分間加熱した。脱保護中に、溶媒バッグ1からの溶媒混合物を左シリンジによって精製カートリッジを通してフラッシュした。粗生成物混合物を2mLシリンジからの水酸化ナトリウム/緩衝剤混合物と混合し、溶媒バッグ1からの溶媒1で希釈した。希釈した粗生成物混合物を精製カートリッジを通過させた。非放射性副生成物を除くために、溶媒バッグ1からの溶媒1を左シリンジに満たし、精製カートリッジを通して廃棄ボトルにフラッシュした。この手順を6回繰り返した。溶媒バッグ2からの溶媒2を右シリンジに満たし、左シリンジに移した。溶媒2を精製カートリッジを通して左シリンジでフラッシュした。第1画分を廃棄ボトルに移したが、7.5mLの画分を自動的に右シリンジに回収した。最後に、生成物画分を製剤ベース1及び製剤ベース2で予め満たした生成物バイアルに移した。770MBq32減衰補正なし4[E24{2[22[F18]フルオロエトキシエトキシ]エトキシ}フェニルビニル]Nメチルアニリンを製造時間中58分で得た。カートリッジ型精製は、準分取HPLCによって得られた純度に近い、放射化学的及び化学的に純粋な生成物を与えた図14、図15。実施例10非保護トシレート前駆体2gの合成及び放射同位体付け前駆体合成a2-{2-[2-4-{E-2-[4-メチルアミノフェニル]ビニル}フェノキシエトキシ]-エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩2g-1200mg2-[2-2-{4-[E-2-{4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}-ビニル]フェノキシエトキシ]-エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩2bを2.5mLジクロロメタンに溶解した。250μLトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をジクロロメタン5mLに溶解し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した10,2x2mL。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィシリカ,12-100酢酸エチルのヘキサン溶液で精製した。84mg2g-1を薄赤色固体として得た。b2-{2-[2-4-{E-2-[4-メチルアミノフェニル]ビニル}フェノキシエトキシ]-エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩酸塩2g-2200mg2-[2-2-{4-[E-2-{4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}-ビニル]フェノキシエトキシ]-エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩2bを、HClのジエチルエーテル2M溶液に溶解した。混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。160mg2g-2を薄黄色固体として得た。c2-{2-[2-4-{E-2-[4-メチルアミノフェニル]ビニル}フェノキシエトキシ]-エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホン酸トリフルオロ酢酸塩2g-3200mg2-[2-2-{4-[E-2-{4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]フェニル}-ビニル]フェノキシエトキシ]-エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩2bを、2.5mLのジクロロメタンに溶解した。252μLのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。84mg2g-3を薄茶色固体として得た。放射性標識付け放射性標識付けは、炭酸カリウム/クリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクス又は水酸化テトラブチルアンモニウム又は重炭酸テトラブチルアンモニウムを試薬として用いて実施した。a炭酸カリウム/クリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクスによる放射性標識付けQMAカートリッジ上に[F-18]フルオリドを捕捉した。活量を、7.5mgクリプトフィクスQMAカートリッジWaters上に[F18]フルオリド1.6GBqを捕捉した。活量を溶離混合物22mgクリプトフィクスkryptofix、0.7mLメタノール、0.1mL0.2Mカリウムメシラート溶液、0.01mLテトラブチルアンモニウム重炭酸溶液を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加、8.0mgの前駆体2bの1.5mLクリプトフィクス、1mg炭酸カリウムの1425μLアセトニトリル及び75μLの溶液を用いて溶離した。混合物を120°Cで緩やかな窒素気流下で乾燥した。乾燥は1mLアセトニトリルを加えた後、繰り返した。前駆体5.0mg2g-1、又は5.36mg2g-2、又は6.11mg2g-3の1mgのアセトニトリルを加え、混合物を120°Cで15分間加熱した。フッ素取り込みを放射-TLCシリカ、酢酸エチルで測定し、結果を表2にまとめる。b水酸化テトラブチルアンモニウムによる放射性標識付けQMAカートリッジ上に[F-18]フルオリドを捕捉した。活量を、300μL、約4wtn-Bu4OH及び600μLアセトニトリルの混合物を用いて溶離した。混合物を120°Cで緩やかな窒素気流下で乾燥した。乾燥は1mLアセトニトリルを加えた後、繰り返した。前駆体5.0mg2g-1、又は5.36mg2g-2、又は6.11mg2g-3の1mgのアセトニトリルを加え、混合物を120°Cで15分間加熱した。フッ素取り込みを放射-TLCシリカ、酢酸エチルで測定し、結果を表2にまとめる。c重炭酸テトラブチルアンモニウムによる放射性標識付けQMAカートリッジ上に[F-18]フルオリドを捕捉した。活量を、300μL、約4wtn-Bu4NHC034n-Bu4OHの水溶液を二酸化炭素で飽和した及び600μLアセトニトリルの混合物を用いて溶離した。混合物を120°Cで緩やかな窒素気流下で乾燥した。乾燥は1mLアセトニトリルを加えた後、繰り返した。前駆体5.0mg2g-1、又は5.36mg2g-2、又は6.11mg2g-3の1mgのアセトニトリルを加え、混合物を120°Cで15分間加熱した。フッ素取り込みを放射-TLCシリカ、酢酸エチルで測定し、結果を表2にまとめる。"