"式1で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。[式中、Aは、C6-10アリーレン、または下記群:で表される群から選択される5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレンであり;R1a、R1bおよびR1cは、各々独立して、1水素原子、2重水素原子、3ハロゲン原子、4シアノ基、5C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、cC3-6シクロアルキル、dC3-6シクロアルコキシ、またはe複素環で置換されていてもよい。、6C1-4アルコキシ基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、cC3-6シクロアルキル、またはdC3-6シクロアルコキシで置換されていてもよい。、7C3-6シクロアルキル基、8C3-6シクロアルコキシ基、9複素環オキシ基、または10C7-16アラルキルオキシ基であり;R2は、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-6アルキル基、置換されていてもよい複素環基、またはC1-6アルキル基該アルキル基は、置換されていてもよいC6-10アリールオキシで置換されていてもよい。であり;mは、0または1であり;nは、0~2の整数である。]Aが、1,3-フェニレン、または1,4-フェニレンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。Aが、1,4-フェニレンである、請求項2に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。Aが、下記群:で表される群から選択される5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。Aにおける5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレンが、下記群:で表される群から選択される、請求項4に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1aが、1ハロゲン原子、2シアノ基、3C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、4C1-4アルコキシ基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、5C3-6シクロアルキル基、6C3-6シクロアルコキシ基、7複素環オキシ基、または8C7-16アラルキルオキシ基である、請求項5に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1aが、C1-4アルコキシで置換されていてもよいC1-4アルキル基である、請求項6に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1bが、1水素原子、2C1-4アルキル基、3C1-4アルコキシ基、または4C3-6シクロアルキル基である、請求項1~請求項7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1bが、水素原子である、請求項8に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1bが、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基である、請求項8に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1cが、水素原子、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基である、請求項1~請求項10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1cが、水素原子である、請求項11に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1cが、C1-4アルキル基である、請求項11に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R2における置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-6アルキル基および置換されていてもよい複素環基の置換基が、1ハロゲン原子、2シアノ基、3C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、cC3-6シクロアルキル、dC3-6シクロアルコキシ、またはe複素環で置換されていてもよい。、4C1-4アルコキシ基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、cC3-6シクロアルキル、またはdC3-6シクロアルコキシで置換されていてもよい。、5C3-6シクロアルキル基、6C3-6シクロアルコキシ基該基は、C1-4アルコキシで置換されていてもよい。、7複素環基、85員~7員の環状アミノ基、9C1-4アルキルチオ基、または10C1-4アルキルスルホニル基である、請求項1~請求項13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R2が、1C6-10アリール基該基は、aハロゲン原子、bシアノ、cC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、dC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、eC3-6シクロアルキル基、およびf5員~7員の環状アミノ基からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、25員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、およびcC1-4アルコキシ基該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。、3C7-14アラルキル基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、cC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、dC3-6シクロアルキル、およびe5員~7員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、または4飽和複素環基である、請求項14に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R2が、C6-10アリール基、または5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基これらの基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、およびcC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。からなる群から選択される同種または異種の1~3個の基で置換されていてもよい。である、請求項15に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R2における5員もしくは6員の単環式へテロアリール基が、下記群:から選択される1の基である、請求項16に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物である、請求項1~請求項17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物である、請求項18に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物である、請求項1~請求項17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物である、請求項20に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1aが、1ハロゲン原子、2シアノ基、3C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ、cC3-6シクロアルキル、dC3-6シクロアルコキシ、またはe複素環で置換されていてもよい。、4C1-4アルコキシ基該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、または5C3-6シクロアルキル基であり;R1bが、水素原子、またはC1-4アルキル基であり;R1cが、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基である、請求項18~請求項21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1aが、1ハロゲン原子、2C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、3C3-6シクロアルキル基、または4C1-4アルコキシ基該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。である、請求項22に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1bが、水素原子である、請求項22または請求項23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1cが、C1-4アルキル基である、請求項22~請求項24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。R1cが、メチル基である、請求項25に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。以下の化合物群:5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル51Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル51Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル51Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル513ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル513ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル513ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、3クロロ5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイル3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル31メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル51メチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル5カルボニル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル51Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル51Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、53ベンゾイル3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル5カルボニル1Hピロール2カルボキサミド、52ベンゾイル3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3シクロプロピル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル3イソプロピル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル3イソプロピル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル3イソプロピル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル3イソプロピル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル53ベンゾイル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル54フルオロ3ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル52フルオロ3ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイル3シクロプロピルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3シクロプロピル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3シクロプロピル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、および5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミドから選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。以下の化合物群:2クロロ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2クロロ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2メトキシベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、24N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エトキシ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、2エチル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エチル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、2シクロプロピル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、42ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、42エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、42ベンゾイル2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、4ベンゾイル2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、43ベンゾイル2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エチル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、42エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、42エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、および4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミドから選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。以下の化合物群:2クロロN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル2メトキシ4カルボニルベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24カルボニルベンズアミド、4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル411Hピロール2イルカルボニル2ベンズアミド、2エチル4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24カルボニルベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4ベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、2エチル4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4カルボニル2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、2エチル4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピル4ベンズアミド、4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、および4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2メチルベンズアミドから選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。請求項1~請求項29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬組成物。請求項1~請求項29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するII型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤。II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療のための、請求項1~請求項29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の使用。請求項1~請求項29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療方法。現在、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、認知症、認知障害、緑内障、網膜症、認知症、アルツハイマー症、骨粗しょう症、免疫障害、メタボリックシンドローム、うつ、不安、躁うつ病、心血管疾患、神経変性疾患、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群などの疾患を予防および/または治療することができる治療薬として、11βHSD1阻害作用を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。そこで、本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するアリールカルボニル基フェニルカルボニル基等、ヘテロアリールカルボニル基ピリジルカルボニル基等等のケトンを構造上の特徴とするアダマンチルアミド誘導体は強い11βHSD1阻害活性を示すことを見出した。更に、該誘導体はまた、11βHSD1阻害活性に加えて代謝安定性、溶解度、膜透過性、物理化学的性質、薬物動態などの薬物として必要な性質のバランスに優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、以下の通りである。項1:式1で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。[式中、Aは、C6-10アリーレン、または下記群:で表される群から選択される5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレンであり;R1a、R1bおよびR1cは、各々独立して、1水素原子、2重水素原子、3ハロゲン原子、4シアノ基、5C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、cC3-6シクロアルキル、dC3-6シクロアルコキシ、またはe複素環で置換されていてもよい。、6C1-4アルコキシ基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、cC3-6シクロアルキル、またはdC3-6シクロアルコキシで置換されていてもよい。、7C3-6シクロアルキル基、8C3-6シクロアルコキシ基、9複素環オキシ基、または10C7-16アラルキルオキシ基であり;R2は、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-6アルキル基、置換されていてもよい複素環基、またはC1-6アルキル基該アルキル基は、置換されていてもよいC6-10アリールオキシで置換されている。であり;mは、0または1であり;nは、0~2の整数である。]項2:Aが、1,3-フェニレン、または1,4-フェニレンである、項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項3:Aが、1,4-フェニレンである、項2に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項4:Aが5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレンである、項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項5:Aにおける5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレンが、下記群:で表される群から選択される、項4に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項6:R1aが、1水素原子、2重水素原子、3ハロゲン原子、4シアノ基、5C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、6C1-4アルコキシ基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、7C3-6シクロアルキル基、8C3-6シクロアルコキシ基、9複素環オキシ基、または10C7-16アラルキルオキシ基である、項1~項5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項7:R1aが、1ハロゲン原子、2シアノ基、3C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、4C1-4アルコキシ基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、5C3-6シクロアルキル基、6C3-6シクロアルコキシ基、7複素環オキシ基、または8C7-16アラルキルオキシ基である、項6に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項8:R1aが、1ハロゲン原子、2C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、3C1-4アルコキシ基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、4C3-6シクロアルキル基、または5C3-6シクロアルコキシ基である、項7に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。項9:R1aが、1ハロゲン原子、2C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、または3C1-4アルコキシ基該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。である、項8に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項10:R1aが、C1-4アルコキシで置換されていてもよいC1-4アルキル基である、項9に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項11:R1bが、1水素原子、2C1-4アルキル基、3C1-4アルコキシ基、または4C3-6シクロアルキル基である、項1~項10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項12:R1bが、1水素原子、2C1-4アルキル基、または3C1-4アルコキシ基である、項11に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項13:R1bが、水素原子である、項12に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項14:R1bが、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基である、項11に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項15:R1cが、水素原子、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基である、項1~項14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項16:R1cが、水素原子である、項15に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項17:R1cが、C1-4アルキル基である、項15に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項18:R1cが、メチル基である、項17に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項19:R2が、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-6アルキル基、または置換されていてもよい複素環基である、項1~項18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項20:R2における置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいC7-16アラルキル基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-6アルキル基および置換されていてもよい複素環基の置換基が、1ハロゲン原子、2シアノ基、3C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、cC3-6シクロアルキル、dC3-6シクロアルコキシ、またはe複素環で置換されていてもよい。、4C1-4アルコキシ基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、cC3-6シクロアルキル、またはdC3-6シクロアルコキシで置換されていてもよい。、5C3-6シクロアルキル基、6C3-6シクロアルコキシ基該基は、C1-4アルコキシで置換されていてもよい。、7複素環基、85員~7員の環状アミノ基、9C1-4アルキルチオ基、または10C1-4アルキルスルホニル基である、項19に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項21:R2が、1C6-10アリール基該基は、aハロゲン原子、bシアノ、cC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、または飽和複素環で置換されていてもよい。、dC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、C3-6シクロアルキル、またはC3-6シクロアルコキシで置換されていてもよい。、eC3-6シクロアルキル、fC3-6シクロアルコキシ該シクロアルコキシは、C1-4アルコキシで置換されていてもよい。、g飽和複素環、h5員~7員の環状アミノ、iC1-4アルキルチオ、およびjC1-4アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、25員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基該基は、aハロゲン原子、bシアノ、cC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、または飽和複素環で置換されていてもよい。、dC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、C3-6シクロアルキル、またはC3-6シクロアルコキシで置換されていてもよい。、eC3-6シクロアルキル、fC3-6シクロアルコキシ該シクロアルコキシは、C1-4アルコキシで置換されていてもよい。、g飽和複素環、およびh5員~7員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。、3C7-14アラルキル基該基は、aハロゲン原子、bシアノ、cC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、または飽和複素環で置換されていてもよい。、dC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、C3-6シクロアルキル、またはC3-6シクロアルコキシで置換されていてもよい。、eC3-6シクロアルキル、fC3-6シクロアルコキシ該シクロアルコキシは、C1-4アルコキシで置換されていてもよい。、g飽和複素環、およびh5員~7員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、または4飽和複素環基該基は、aハロゲン原子、bシアノ基、cC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、C3-6シクロアルコキシ、または飽和複素環で置換されていてもよい。、dC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、C1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、またはC3-6シクロアルコキシで置換されていてもよい。、eC3-6シクロアルキル、fC3-6シクロアルコキシ該シクロアルコキシは、C1-4アルコキシで置換されていてもよい。、およびg飽和複素環からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。である、項20に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項22:R2が、1C6-10アリール基該基は、aハロゲン原子、bシアノ、cC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、dC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、eC3-6シクロアルキル基、およびf5員~7員の環状アミノ基からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、25員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、およびcC1-4アルコキシ基該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。、3C7-14アラルキル基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、cC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、dC3-6シクロアルキル、およびe5員~7員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、または4飽和複素環基である、項21に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項23:R2が、1C6-10アリール基該基は、aハロゲン原子、bシアノ、cC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、dC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、eC3-6シクロアルキル基、およびf5員~7員の環状アミノ基からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、25員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、およびcC1-4アルコキシ基該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。、3C7-14アラルキル基該基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。、または4飽和複素環基である、項22に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項24:R2が、1C6-10アリール基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、cC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、およびdシアノからなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、25員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、およびcC1-4アルコキシ基該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。、または3C7-14アラルキル基該基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。である、項23に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項25:R2が、C6-10アリール基、または5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基これらの基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、およびcC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。である、項24に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項26:R2における5員もしくは6員の単環式へテロアリール基が、下記群:から選択される1の基である、項25に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項27:mおよびnが、iAがC6-10アリーレンである場合には、mは1であり、nは2であり;iiAにおける5員もしくは6員の単環式へテロアリーレンが、下記基:で表される場合には、mは1であり、nは0であり;iiiAにおける5員もしくは6員の単環式へテロアリーレンが、下記基:で表される場合には、mおよびnは共に1であり;ivAにおける5員もしくは6員の単環式へテロアリーレンが、下記基:で表される場合には、mおよびnは共に0であり;またはvAにおける5員もしくは6員の単環式へテロアリーレンが、下記基:で表される場合には、mおよびnは共に1である、項1~項26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項28:式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物である、項1~項26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項29:式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物である、項28に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項30:式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物である、項29に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項31:式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物である、項1~項26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項32:式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物である、項31に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項33:式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物から選択される、項31に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項34:式1で表される化合物が、下記式:で表される化合物から選択される、項33に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項35:R1aが、1ハロゲン原子、2シアノ基、3C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、bC1-4アルコキシ、cC3-6シクロアルキル、dC3-6シクロアルコキシ、またはe複素環で置換されていてもよい。、4C1-4アルコキシ基該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、5C3-6シクロアルキル基、または6C3-6シクロアルコキシ基であり;R1bが、水素原子、またはC1-4アルキル基であり;R1cが、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基である、項28~項34のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項36:R1aが、1ハロゲン原子、2C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、3C3-6シクロアルキル基、または4C1-4アルコキシ基該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。である、項35に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項37:R1bが、水素原子である、項35または項36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項38:R1cが、C1-4アルキル基である、項35~項37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項39:R1cが、メチル基である、項38に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項40:以下の化合物群:5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル51Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル51Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル51Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル513ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル513ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル513ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、3クロロ5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイル3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル31メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル51メチル1Hピロール2カルボキサミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル5カルボニル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル51Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル51Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、53ベンゾイル3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル3プロピル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル5カルボニル1Hピロール2カルボキサミド、52ベンゾイル3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3シクロプロピル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル3イソプロピル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル3イソプロピル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル3イソプロピル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル3イソプロピル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル53ベンゾイル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル54フルオロ3ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル52フルオロ3ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5ベンゾイル3シクロプロピルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3シクロプロピル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、3シクロプロピル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、53エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド、3エチル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド、および5N5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミドから選択される化合物である、項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項41:以下の化合物群:2クロロ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2クロロ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2メトキシベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、24N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エトキシ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、2エチル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エチル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、2シクロプロピル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、42ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、42エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、42ベンゾイル2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、4ベンゾイル2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、43ベンゾイル2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エチル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、42エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、42エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、および4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミドから選択される化合物である、項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項42:以下の化合物群:2クロロN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル2メトキシ4カルボニルベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24カルボニルベンズアミド、4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24ベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル411Hピロール2イルカルボニル2ベンズアミド、2エチル4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル24カルボニルベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4ベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、2エチル4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、4カルボニル2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド、2エチル4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド、N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピル4ベンズアミド、4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド、および4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2メチルベンズアミドから選択される化合物である、項1に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。項43:項1~項42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬組成物。項44:項1~項42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するII型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤。項45:II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療のための、項1~項42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の使用。項46:項1~項42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療方法。式1で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩は、11βHSD1阻害剤として有用である。以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において置換基の定義における炭素の数を、例えば、C16などと表記する場合もある。具体的には、C16アルキルなる表記は、炭素数1から6のアルキル基と同義である。また、本明細書において、置換されていてもよいまたは置換されているなる用語を特に明示していない置換基については、非置換の置換基を意味する。例えば、C16アルキルとは、非置換C16アルキルであることを意味する。本明細書において基なる用語は、1価基を意味する。例えば、アルキル基は、1価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、基なる用語を省略する場合もある。尚、置換されていてもよいもしくは置換されているで定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、又は炭素原子および窒素原子上における置換可能な数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。ハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である。C16アルキル基は、炭素数1~6個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、C14アルキル基である。C16アルキル基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等が挙げられる。C37シクロアルキル基は、炭素数3~7個を有し、環状の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、炭素数3~6個のC36シクロアルキル基である。C37シクロアルキル基の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。前記C37シクロアルキル基には、C37シクロアルキルとフェニルまたは5員もしくは6員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって1個以上例えば1~4個含有する環とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。C610アリール基は、炭素数6~10個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはC6アリール基フェニルである。C610アリール基の具体例としては、例えば、フェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチル等が挙げられる。前記C610アリール基には、C6アリールと5員もしくは6員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって1個以上例えば1~4個含有する環、または5員~7員のシクロアルキル環例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンとが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。但し、縮環したC610アリール基の場合には、芳香環のみが基の結合手を有する。例えば、下記式:で表されるC610アリール基の場合には、基が4-、5-、6-、または7-位で結合することを意味する。C716アラルキル基とは、C610アリールC16アルキル基を意味し、前記C16アルキル基に前記C610アリール基が置換した基を意味する。好ましくは、C714アラルキル基すなわち、C610アリールC14アルキル基であり、より好ましくは、C710アラルキル基すなわち、C6アリールC14アルキル基である。C716アラルキル基の具体例としては、例えば、ベンジル、2-フェニルエチル、1-フェニルプロピルまたは1-ナフチルメチル等が挙げられる。該アラルキルにおけるC16アルキル部分は、アルキル部分の任意の1の炭素上で当該炭素とC23とが一緒になって環を形成してもよい。具体例としては、例えば、下記群:で表される基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては、例えば、5員~12員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって1個以上例えば1~4個含有する。多環式ヘテロアリール基としては、二もしくは三環式の基が好ましく、二環式の基がより好ましい。多環式ヘテロアリール基は、単環式へテロアリール基と芳香環例えばベンゼン、ピリジンなどまたは非芳香族環例えばシクロヘキシルなどとが縮環したものを含む。ヘテロアリール基の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。前記式において環を横切る結合手は、基が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式:のヘテロアリール基の場合には、2-フリル基、または3-フリル基であることを意味する。更に、ヘテロアリール基が多環式の基である場合において、例えば、下記式:で表される場合には、2-ベンゾフリル、または3-ベンゾフリルの他に、4-、5-、6-または7-ベンゾフリルであってもよい。但し、芳香環と非芳香族環例えばピペリジンなどとが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが基の結合手を有する。例えば、下記式:で表される多環式ヘテロアリール基の場合には、基が2-、3-、または4-位で結合することを意味する。ヘテロアリール基は、5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基が好ましく、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基が更に好ましい。ヘテロアリールC16アルキル基とは、前記C16アルキル基に前記ヘテロアリール基が置換した基を意味する。好ましくは、ヘテロアリールC14アルキルである。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。ヘテロアリールC16アルキル基の具体例としては、例えば、2-ピリジルメチルなどが挙げられる。複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を1~3個有する3員~7員の複素環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。このような複素環基の具体例としては、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、基の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、1-ピロリジノ基などの概念は包含されない。前記複素環基は、3員~7員の複素環基と6員の芳香族炭化水素または6員のヘテロアリールとが縮合環を形成してもよい。例えば、前記5員もしくは6員の複素環基と6員の芳香族炭化水素または6員のヘテロアリールとが縮合した二環式の11もしくは12員の複素環が挙げられる。6員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。6員の複素環基としては、6員の不飽和複素環基等が挙げられ、例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。このような複素環基の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。複素環基は、飽和複素環基が好ましく、5員もしくは6員の飽和複素環基が好ましい。C610アリーレンは、前記C610アリールの二価基を意味する。好ましくは、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、または1,4-フェニレンである。C16アルコキシ基のC16アルキル部分は、前記C16アルキルと同義である。好ましくは、C14アルコキシ基である。C16アルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。C16アルキルスルホニル基のC16アルキル部分は、前記C16アルキルと同義である。好ましくは、C14アルキルスルホニル基である。C16アルキルスルホニル基の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。C16アルキルチオ基のC16アルキル部分は、前記C16アルキルと同義である。好ましくは、C14アルキルチオ基である。C16アルキルチオ基の具体例としては、例えば、メチルチオ等が挙げられる。C36シクロアルキルスルホニル基のC36シクロアルキル部分は、前記C36シクロアルキルと同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。C36シクロアルコキシ基のC36シクロアルキル部分は、前記C36シクロアルキルと同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。C16アルキルカルボニル基は、前記C16アルキル基がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。C610アリールオキシ基のC610アリール部分は、前記C610アリール基と同義である。C610アリールオキシ基の具体例としては、例えばフェニルオキシ等が挙げられる。複素環オキシ基の複素環部分は、前記複素環基と同義である。好ましくは、飽和複素環基であり、5員もしくは6員の飽和複素環基がより好ましい。具体的には、ピラニルオキシ等が挙げられる。C716アラルキルオキシ基のC716アラルキル部分は、前記C716アラルキル基と同義である。具体的には、ベンジルオキシ、2-フェニルエチルオキシ等が挙げられる。C36シクロアルキルカルボニル基は、前記C36シクロアルキル基がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、C36シクロアルキル部分としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。5員~7員の環状アミノ基は、5員~7員からなる環状のアミノ基であって、該環の窒素原子が直接基の結合手となる基を意味する。好ましくは、5員もしくは6員の環状アミノ基である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、2-ピロリドン-1-イル等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、C14アルキル、またはC14アルコキシで置換されてもよいC6アリールなどで置換されてもよい。尚、該基には、部分不飽和環を含む環状アミノ基も含まれる。5員~7員の環状アミノ基は、6員の芳香族炭化水素と5員もしくは6員の複素環とが縮合環を形成する基であってもよい。具体例としては、下記で表される基等が挙げられる。置換されていてもよいC610アリール基、置換されていてもよいC716アラルキル基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC16アルキル基および置換されていてもよいC610アリールオキシにおける置換基としては、例えばaハロゲン原子、bシアノ基、c複素環基、dC37シクロアルキル基、eC36シクロアルコキシ基該基は、C14アルコキシで置換されていてもよい。、fC14アルキル基該アルキル基は、f11~3個のハロゲン原子、f2C36シクロアルコキシ、f3C14アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC14アルコキシで置換されていてもよい。、f4C37シクロアルキル、f5C16アルキルスルホニル、f6C36シクロアルキルスルホニル、f75員~7員の環状アミノカルボニル、またはf8複素環などで置換されていてもよい。、gC14アルコキシ基該アルコキシ基は、g11~3個のハロゲン原子、g2C14アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、g35員~7員の環状アミノカルボニル、g4C37シクロアルキル、またはg5C36シクロアルコキシで置換されていてもよい。、hC36シクロアルキルスルホニル基、iC16アルキルカルボニル基該アルキルは、i11~3個のハロゲン原子、i2C14アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、i3C36シクロアルコキシ、またはi4C37シクロアルキルで置換されていてもよい。、jC36シクロアルキルカルボニル基該シクロアルキルは、j11~3個のハロゲン原子、j2C14アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、j3C36シクロアルコキシ、j4C14アルキル、またはj5C36シクロアルキルで置換されていてもよい。、kアミノ基該アミノは、k1C16アルキル、k2C37シクロアルキル、k3C16アルキルカルボニル、k4C36シクロアルキルカルボニル、およびk5C16アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の1~2個の基で置換されていてもよい。k1およびk3は、前記i1~i4からなる群から選択される基で更に置換されていてもよく、k2およびk4は、前記j1~j5からなる群から選択される基で更に置換されていてもよい。、l5員~7員の環状アミノ基、mC16アルキルチオ基、またはnC16アルキルスルホニル基等が挙げられる。置換されていてもよいC610アリール基、置換されていてもよいC716アラルキル基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよい5員~12員の単環式もしくは多環式へテロアリールC16アルキル基および置換されていてもよいC610アリールオキシにおける置換基は、好ましくは、a2ハロゲン原子、b2シアノ基、c2複素環基、d2C37シクロアルキル基、e2C14アルキル基該アルキル基は、e211~3個のハロゲン原子、またはe22C14アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC14アルコキシで置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、f2C14アルコキシ基該アルコキシ基は、f211~3個のハロゲン原子、f22C14アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、またはf23C37シクロアルキルで置換されていてもよい。、g2C16アルキルチオ基、またはh2C16アルキルスルホニル基である。置換されていてもよい複素環基における置換基としては、例えば、a3ハロゲン原子、b3水酸基、c3シアノ基、d3C14アルコキシ基該アルコキシは、d311~3個のハロゲン原子、d32ヒドロキシ、d33C14アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、d34C36シクロアルコキシ、d35C36シクロアルキル、d36モノ-もしくはジ-C16アルキルアミノ、またはd375員~7員の環状アミノで置換されていてもよい。、e3C37シクロアルコキシ基該シクロアルコキシは、e311~3個のハロゲン原子、e32ヒドロキシ、e33C14アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、e34C14アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、e35C36シクロアルコキシ、e36C36シクロアルキル、e37アミノ、またはe38モノ-もしくはジ-C16アルキルアミノで置換されていてもよい。、f3C14アルキルカルボニル基該アルキルは、前記d31~d37からなる群から選択される基で置換されていてもよい。、g3C36シクロアルキルカルボニル基該シクロアルキルは、前記e31~e38からなる群から選択される基で置換されていてもよい。、h3C37シクロアルキル基、i3置換されていてもよいアミノ基、j3置換されていてもよいアミノカルボニル基、k3C14アルキルスルホニル基該アルキルは、前記d31~d37からなる群から選択される基で置換されていてもよい。、l3C36シクロアルキルスルホニル基該シクロアルキルは、前記e31~e38からなる群から選択される基で置換されていてもよい。、m3C14アルキル基該アルキルは、m311~3個のハロゲン原子、m32C14アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、m33C36シクロアルキル、m34C36シクロアルコキシ、またはm35複素環で置換されていてもよい。、n3複素環基、o35員~7員の環状アミノ基、およびp3C14アルキルチオ基からなる群から選択される基などが挙げられる。置換されていてもよい複素環基における置換基は、好ましくは、a4ハロゲン原子、b4C14アルコキシ基、またはc4C14アルキル基該アルキルは、c411~3個のハロゲン原子、またはc42C14アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。である。置換されていてもよいアミノ基とは、アミノ基、モノ-もしくはジ-置換されているアミノ基、および置換されていてもよい5員~7員の環状アミノ基を意味する。モノ-もしくはジ-置換されているアミノ基の置換基としては、a5C14アルキル、b5C36シクロアルキル、c5C16アルキルカルボニル、d5C36シクロアルキルカルボニル、e5アミノカルボニル、f55員~7員の環状アミノカルボニル、g5C16アルキルスルホニル、およびh5C36シクロアルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の1~2個の基で置換されていてもよい。置換されていてもよい5員~7員の環状アミノ基における置換基としては、前記置換されていてもよい複素環基の置換基と同じである。置換されていてもよいアミノカルボニル基における置換されていてもよいアミノは、前記置換されていてもよいアミノ基と同義である。本発明における定義について、更に詳細に説明する。式1で表される化合物におけるA、R1a、R1b、R1c、mおよびnの関係について説明する。Aに置換する置換基は、Aに置換可能な置換基に限定される。すなわち、mとnの和はAにおける置換可能な炭素原子の和または置換可能な炭素原子と窒素原子の和の数以下である。Aがフェニレンの場合には、式1で表される化合物は、下記式:で表される化合物を意味する。すなわち、mは1であり、nは2の整数である。この場合n=2において、R1cが複数存在し、各々のR1cは独立である。すなわち、例えば、一方のR1cが水素原子の場合であっても、他方のR1cがC1-4アルキル基である場合もあり得る。Aが下記基:で表される場合には、下記式:で表される化合物を意味する。すなわち、m及びnは、いずれか一方が1である場合には他方は0である。Aが下記基:で表される場合には、下記式:で表される化合物のいずれか1の様態を意味する。すなわち、mおよびnは、共に1である。Aが下記基:で表される場合には、式1で表される化合物は、下記式:で表される化合物を意味する。すなわち、mは0であり、nは0である。Aが下記基:で表される場合には、式1で表される化合物は、下記式:で表される化合物を意味する。すなわち、mは1であり、nは1である。以下、本発明の定義における好適な範囲について説明する。Aは、フェニレン、または下記群:から選択されるヘテロアリーレンが好ましい。フェニレンは、1,4-フェニレンがより好ましい。また、上記ヘテロアリーレンは、下記基:で表されるヘテロアリーレンがより好ましい。R1aは、1ハロゲン原子、2C1-4アルキル基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、3C1-4アルコキシ基該基は、a1~3個のハロゲン原子、またはbC1-4アルコキシ該基は、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。で置換されていてもよい。、4C3-6シクロアルキル基、または5C3-6シクロアルコキシ基が好ましい。R1bは、1水素原子、2C1-4アルキル基、3C1-4アルコキシ基、または4C3-6シクロアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。R1cは、水素原子、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基が好ましい。Aが1,4-フェニレンの場合には、R1cは、水素原子が好ましい。Aが下記基:の場合には、R1cは、C1-4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。R2は、1C6-10アリール基該基は、aハロゲン原子、bシアノ、cC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、dC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、eC3-6シクロアルキル基、およびf5員~7員の環状アミノ基からなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、25員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、およびcC1-4アルコキシ基該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。、3C7-14アラルキル基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、cC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、dC3-6シクロアルキル、およびe5員~7員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、または4飽和複素環基が好ましい。より好ましくは、R2は、1C6-10アリール基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、cC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。、およびdシアノからなる群から選択される同種または異種の1~5個の基で置換されていてもよい。、および、25員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基該基は、aハロゲン原子、bC1-4アルキル該アルキルは、1~3個のハロゲン原子、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい。、およびcC1-4アルコキシ該アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。である。式1で表される化合物としては、下記1~4で説明する化合物が好ましい。これらの化合物における各定義は、前記と同じである。また、それらの定義における好ましい態様も前記と同じである。1下記式で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。2下記式で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。3下記式で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。4下記式で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。式1で表される化合物の製造法について説明する。式1で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩以下、本発明化合物と称する場合もある。は、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。式1で表される本発明の化合物は、公知化合物から、以下に示す製造法1~8に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。製造法1:式1で表される化合物は、例えば、次の方法により合成することができる。式1で表される化合物のうち、化合物s-5またはその薬理学上許容される塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。[式中、A、R1a、R1b、R1c、R2、mおよびnは、前記項1に定義されるとおりである。RxはC1-8アルキル基メチル、ブチル、オクチル等またはベンジル基を表し、Xはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]工程A-1:エステル化合物s-1に対して、塩基と金属触媒存在下にボロン酸R2BOH2、ボロン酸エステルR2BOMe2、またはカリウムトリフルオロボレートR2BF3K等のホウ素試薬と一酸化炭素を作用させることにより、ケトン化合物s-2を製造する工程である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩が通常用いられる。金属触媒としては例えば、ビストリスtert-ブチルホスフィンパラジウム、ビストリスo-トリルホスフィンジクロロパラジウム、ビストリスo-トリルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウムアセトニトリル、ビストリスo-トリルホスフィンジクロロパラジウム、11ビスフェロセンジクロロパラジウム、PEPPSITMIPrなどの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、パラジウムリエージェンツアンドカタリスツ、18ジアザビシクロ[540]ウンデカ7エンDBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNメチルモルホリンNMM等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、12ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、80°Cから加熱還流下で行われ、通常20°Cから氷冷温度である。反応時間は、通常10分間から48時間である。混合酸無水物法を用いる場合、カルボン酸化合物s-3を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アミン化合物s-4またはその塩と反応させ、アミド化合物s-5に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、またはt-ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、15ジアザビシクロ[430]ノナ5エンDBN、14ジアザビシクロ222オクタン、18ジアザビシクロ[540]ウンデカ7エンDBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNメチルモルホリンNMM等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、12ジクロロエタンまたは四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、80°Cから加熱還流下で行われ、通常20°Cから氷冷温度である。反応時間は、通常30分間から48時間である。縮合剤によりカルボン酸化合物s-3とアミン化合物s-4またはその塩を、塩基存在下または非存在下に反応させ、アミド化合物s-5を製造することもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座日本化学会編、丸善22巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1エチル3カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、22ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、NNビス2オキソ3オキサゾリジニルホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2クロロ1メチルピリジニウムヨーダイド等の2ハロ1低級アルキルピリジニウムハライド類、11カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールCDI、1エチル33ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、O1Hベンゾトリアゾール1イル1133テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレイト、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト、またはベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いる場合と同じ溶媒か、またはNNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリジノン、13ジメチル2イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、15ジアザビシクロ[430]ノナ5エンDBN、14ジアザビシクロ222オクタン、18ジアザビシクロ[540]ウンデカ7エンDBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNメチルモルホリンNMM等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常10°Cから加熱還流下で行われる。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常05時間から96時間である。製造法2:化合物s-2は、以下の工程A-4及びA-5に従って製造することができる。[式中の記号は、前掲と同義である。]工程A-4:本工程は、化合物s-6に酸存在下に酸ハライドを作用させることによりケトン化合物s-7を製造する工程である。ここで酸としては、塩化アルミニウム、三塩化鉄、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラートまたは塩化亜鉛等のハロゲン化金属や硫酸、ポリ燐酸などが用いられる。溶媒はジクロロメタン、12ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒の他、ニトロベンゼン、二硫化硫黄、または1,4-ジオキサンを用いることができる。反応は、10°Cから加熱還流温度、通常は10°Cから室温で行われる。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常0.5時間から24時間である。工程A-5:ケトン化合物s-7に対して、塩基と金属触媒存在下にアルコールRxOHと一酸化炭素を作用させることによりエステル化合物s-2を製造する工程である。塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1122テトラメチルエチレンジアミン、18ジアザビシクロ540ウンデカ7エン、15ジアザビシクロ430ノナ5エン、14ジアザビシクロ222オクタンなどの有機アミンや炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。アルコールRxOHとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アミルアルコール、またはベンジルアルコールなどが挙げられる。金属触媒としては例えば、ビストリスtert-ブチルホスフィンパラジウム、ビストリスo-トリルホスフィンジクロロパラジウム、ビストリスo-トリルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウムアセトニトリル、ビストリスo-トリルホスフィンジクロロパラジウム、11ビスフェロセンジクロロパラジウム、PEPPSITMなどの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、パラジウムリエージェンツアンドカタリスツを作用させることによりケトン化合物s-13を製造する工程である。本工程は製造法2の工程A-4と同様にして実施することができる。工程A-13:化合物s-13に対して塩基を作用させ、硫酸ジアルキルまたはアルキルハライド等のアルキル化剤を作用させることにより、化合物s-14を製造する工程である。ここで、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウム等の水素化金属、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、またはカリウムターシャリーブトキシド等の金属アルコキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリジノン、13ジメチル2イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は78°Cから加熱還流下であり、通常、氷冷温度から50°Cで行われる。反応時間は、通常30分間から48時間で行われる。このようにして得られた化合物s-14に対して、製造法1の工程A-2、次いで工程A-3と同様に処理して、化合物s-15を製造することができる。製造法8:[式中の記号は、前掲と同義である。]工程A-14:化合物s-17に対して塩基を作用させた後、化合物s-18を作用させることにより、化合物s-2を製造する工程である。ここで、塩基としては、例えば、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムアイオダイド、イソプロピルマグネシウムブロマイドまたはイソプロピルマグネシウムクロライドのようなアルキルマグネシウムハライド、メチルリチウム、エチルリチウム、nブチルリチウム、secブチルリチウムまたはtertブチルリチウムのようなアルキルリチウム等の有機金属種、またはそれらの混合物等が挙げられる。必要であれば、塩化リチウムまたは塩化マグネシウム等のハロゲン化アルカリ金属塩やハロゲン化アルカリ土類金属塩を加えてもよい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は78°Cから室温であり、通常、78°Cから氷冷温度で行われる。反応時間は、通常30分間から48時間で行われる。このようにして製造された化合物s-2に対して、製造法1の工程A-2、次いで工程A-3と同様に処理して、化合物s-5を製造することができる。上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、またはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、またはベンジル等を挙げることができる。保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法例えば、上記のプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス参照、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法例えば、コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズComprehensiveOrganicTransformations、R.C.ラロックLarock著1989年等参照によって行うことができる。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。本発明化合物において、アダマンタン上の2つの置換基の立体配置は、参考文献CDJonesMKaseljetalJOrgChem63275827601998を参考にE相対配置と定義する。本発明には、式1で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩が含まれる。また、この水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。本明細書における式1の化合物のプロドラッグなる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式1の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式1の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物1の化合物に変化する化合物を意味する。薬理学上許容される塩としては、例えば、カリウム塩またはナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、N-メチルグルカミンメグルミン等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、またはパモエート[1,1-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート]との塩等が挙げられる。本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。また、本発明化合物およびその薬理学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。本発明化合物は、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化症、脳動脈硬化症、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、骨粗しょう症、免疫障害、メタボリックシンドローム、心血管疾患、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、NASH非アルコール性脂肪肝炎、NAFLD非アルコール性脂肪肝、緑内障、網膜症、認知症、認知障害、うつ、不安、躁うつ、神経変性疾患、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、Pick病、CreutzfeldtJakob病、Kraepelin病、Parkinson病、Huntington舞踏病、HallervordenSpats病、脊髄小脳変性症、進行性ミオクロヌスてんかん、進行性核上麻痺、粘性水腫、副甲状腺疾患、Wilson病、肝疾患、低血糖症、癌の遠隔症候、尿毒症、慢性脳循環不全症、脳出血、脳梗塞、脳塞栓、くも膜下出血、慢性硬膜下出血、仮性球麻痺、大動脈弓症候群、Binswanger病、動静脈奇形閉塞性血栓性動脈炎、低酸素症、無酸素症、正常圧水頭症、WernickeKorsakoff症候群、ペラグラ、MarchiafavaBignami病、ビタミンB12欠乏症、脳腫瘍、開放性及び閉鎖性頭部外傷、バンチ症候群、熱発作、感染症、細菌性髄膜炎、真菌性髄膜炎、脳炎、進行性多巣性白質脳症、Behcet症候群、Kuru、梅毒、多発性硬化症、筋ジストロフィー症、Whipple病、収容所症候群、播種性紅斑性狼瘡、心停止、エイズ脳症、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、慢性アルコール中毒を伴う認知症、金属、有機化合物、一酸化炭素、毒物もしくは薬物による障害、随伴する症状または周辺症状として行動心理学的症候が随伴する症状または周辺症状として伴う認知障害、うつ病性障害、双極性障害、大うつ病性障害、気分変調性障害、季節的情動障害、不安障害、恐怖症、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、社会的恐怖症、回避的人格異常、心身症、他の疾患統合失調症、認知症などに伴ううつ症状または不安症状、神経性食欲不良、摂食行動の障害、睡眠障害、統合失調症、薬物依存症、群発性頭痛、片頭痛、慢性発作片頭痛、血管障害に関係した頭痛、パーキンソン病に伴う認知症、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病などの疾患の予防またはおよび治療できる治療薬として有用である。本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。本発明化合物を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として、0.01mg好ましくは1mg、上限として、5000mg好ましくは500mgを、1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として、0.01mg好ましくは0.1mg、上限として、1000mg好ましくは30mgを、1回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤以下、併用薬剤と略記すると組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01~100重量部用いればよい。なお、糖尿病治療剤としてはインスリン製剤例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など、インスリン抵抗性改善剤例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011等、α-グルコシダーゼ阻害剤例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等、ビグアナイド剤例、メトホルミン等、インスリン分泌促進剤例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤;レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等、ジペプチジルペプチダーゼIVDPPIV阻害剤例、シタグリプチンまたはそのリン酸塩、ビルダグリプチン、アログリプチンまたはその安息香酸塩、デナグリプチンまたはそのトシル酸塩等、GLP-1、GLP-1アナログエキセナタイド、リラグルタイド、SUN-E7001、AVE010、BIM-51077、CJC1131等、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤例、バナジン酸等、β3アゴニスト例、GW-427353B、N-5984等が挙げられる。糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、SK-860、CT-112等、神経栄養因子例、NGF、NT-3、BDNF等、PKC阻害剤例、LY-333531等、AGE阻害剤例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウムブロマイドALT766等、活性酸素消去薬例、チオクト酸等、脳血管拡張剤例、チアプリド、メキシレチン等が挙げられる。抗高脂血症剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等、スクアレン合成酵素阻害剤、ACAT阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等、アンジオテンシンII拮抗剤例、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等、カルシウム拮抗剤例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等等が挙げられる。抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、SR-141716A等、膵リパーゼ阻害薬例、オルリスタット等、ペプチド性食欲抑制薬例、レプチン、CNTF毛様体神経栄養因子等、コレシストキニンアゴニスト例、リンチトリプト、FPL-15849等等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等、チアジド系製剤例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等、抗アルドステロン製剤例、スピロノラクトン、トリアムテレン等、炭酸脱水酵素阻害剤例、アセタゾラミド等、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。併用薬剤は、好ましくはGLP-1、GLP-1アナログ、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、DPPIV阻害剤などである。上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。例えば、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。また、本発明化合物、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、睡眠導入剤、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、気分障害治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、NMDA受容体拮抗薬、COX2阻害薬、PPARγ作動薬、LTB4拮抗薬、ムスカリンM1受容体作動薬、AMPA受容体拮抗薬、ニコチン受容体作動薬、5HT4受容体作動薬、5HT6受容体拮抗薬、PDE4阻害薬、Aβ凝集阻害薬、BACE阻害薬、γセクレターゼ阻害薬あるいはモジュレーター、GSK3β阻害薬、NGF受容体作動薬、Aβ抗体、ヒト免疫グロブリン、Aβワクチン、神経保護薬、Dimebonなどの薬剤併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01~100重量部用いればよい。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤併用薬剤と組み合わせて用いることができる。以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。実施例、参考例および本明細書において以下の略語を使用することがある。THF:テトラヒドロフランDMF:NNジメチルホルムアミドMe:メチル基Et:エチル基Ph:フェニル基PEPPSITMIPrまたはPEPPSITM:イミダゾリデンパラジウムジクロライドXANTPHOSまたはXantphos:45ビス99ジメチルキサンテンdppp:13ビスプロパンWSCHCl:13エチルカルボジイミド塩酸塩HOBtH2O:1ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物DBU:18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンdppf:11ビスジフェニルホスフィノフェロセンTs:pトルエンスルホニル基N:規定例として2NHClは2規定塩酸を示す。M:モル濃度molL例として2Mメチルアミンは2molLメチルアミン溶液を示す。atm:気圧o:オルトp:パラm:メタBoc:tertブトキシカルボニル基Boc2O:ジtertブチルカーボネートDIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレートBn:ベンジル基Bu:ブチル基Pr:プロピル基n:ノルマルi:イソtまたはtert:ターシャリーTFA:トリフルオロ酢酸MeCN:アセトニトリルtR:保持時間ObsM1:観測されたプロトン化分子化合物同定のLCMS分析条件は以下の通りである。測定法SA1:検出機器LCMS2010EVColumnXtimateC18columntemperature50°CSolventA液:002TFAH2OB液:004TFAMeCNGradientcondition00135minLineargradientfromA90to20135225minA2022630minA90Flowrate08mLminUV220nm測定法SA2:検出機器LCMS2010EVColumnXtimateC18columntemperature50°CSolventA液:002TFAH2OB液:004TFAMeCNGradientcondition00135minLineargradientfromA100to40135225minA4022630minA100Flowrate08mLminUV220nm測定法SA3:検出機器LCMS2010EVColumnXtimateC18columntemperature50°CSolventA液:002TFAH2OB液:004TFAMeCNGradientcondition00090minLineargradientfromA90to20090150minA2015120minA90Flowrate08mLminUV220nm測定法SA4:検出機器:API150EXLCMSmassspectrometerSolvent:A液:005TFAH2OB液:0035TFAMeCNGradientcondition:0010minA751047minLineargradientfromA75to14757minA15761minLineargradientfromA1to756171minLineargradientfromA75to997172minA99Flowrate:35mLminUV:220nm参考例1:4ブロモN5ヒドロキシアダマンタン2イル2メチルベンズアミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/0から9/1で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルメタノール混合液で洗浄し、表題化合物IIIを得た。1HNMRδ148155158169173179182193196217225243419421592724734737740740参考例2:4ブロモN5ヒドロキシアダマンタン2イル2メトキシベンズアミド工程化合物I30g、2N水酸化リチウム水溶液18mLおよびメタノール55mLの混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えジイソプロピルエーテルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II274gを得た。工程:化合物II、DMF、化合物III、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物IVを得た。1HNMRδ140154159174182192196222401423426714722726807815参考例3:4ブロモ2クロロN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/0から9/1で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物IIIを得た。1HNMRδ153162173179190193215224419421652654746756762参考例4:4ブロモ2フルオロN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物IIIを得た。1HNMRδ143156160175182193196220225423426692697734743799参考例5:4ブロモN5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン104mLの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物IIIを得た。1HNMRδ140154158167170179182192195216224422424595744774785参考例6:5ブロモN5ヒドロキシアダマンタン2イル3メチル2ピリジンカルボキサミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン26mLの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物IIIを得た。1HNMRδ150154157179188193196222273414416775776838845参考例7:4ブロモ2エチルベンゾイックアシッド工程:78°CのテトラメチルピペリジンのTHF溶液に、nブチルリチウムを滴下し、15時間攪拌した。次いで化合物IのTHFを反応溶液に滴下した。15時間攪拌した後、ヨウ化メチルのTHF溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、表題化合物IIを得た。1HNMRδ126304741748790このとき、カルボン酸CO2Hの水素原子は観測されなかった。参考例8:2-メチル-2-プロパニル4-ブロモ-2-メトキシメチルベンゾエイト工程:化合物I150gを2N水酸化リチウム水溶液に加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性にし、生じた固体をろ過した。これを減圧乾燥し化合物II:水冷した水素化ナトリウムとTHFの混合物に、化合物IIのTHF溶液を滴下し、15時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチルのTHF溶液を滴下した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IIIを得た。工程:化合物III91g、tertブタノールδ158348480743773781782参考例9:エチル3エチル1Hピロール2カルボキシレート工程:化合物I286.72gのTHF570mL溶液にビニルエチルケトン135mLを加えた後、氷冷した。DBU250mLを滴下後、室温まで徐々に昇温し終夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルを加え、1.2N塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II390.30gを得た。工程氷冷した化合物II390.30gのピリジン500mL溶液に塩化ホスホリル175mLを滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温し、終夜攪拌した。反応溶液を氷にあけ、酢酸エチルで抽出し、1.2N塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III336.96gを得た。工程:氷冷した化合物III336.95gのエタノール800mL溶液に、20ナトリウムエトキシド-エタノール溶液800mLを滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温し終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮によりほとんどのエタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し、表題化合物IV104gを得た。1HNMRδ121136282432615684890参考例10:エチル3プロピル1Hピロール2カルボキシレート工程:化合物I135.27gのTHF270mL溶液にビニルプロピルケトン54.82gを加えた後、氷冷した。これにDBU120mLを滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温し3日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1.2N塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、セライト濾過し、減圧濃縮し、化合物II167.3gを得た。工程氷冷した化合物II167.3gのピリジン310mL溶液に塩化ホスホリル60mLを滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温し終夜攪拌した。反応溶液を氷にあけ、酢酸エチルで抽出し、1.2N塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮し、化合物III145.16gを得た。工程:氷冷した化合物III145.16gのエタノール380mL溶液に20ナトリウムエトキシド‐エタノール溶液380mLを滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮し、ほとんどのエタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で精製し、表題化合物IV28.98gを得た。1HNMRδ096136161276431613683888参考例11:メチル4ブロモ2ベンゾエート工程:氷冷した水素化ナトリウムとDMFの混合物に、化合物IのDMF溶液を滴下し、30分間攪拌した。次いでヨウ化メチルのDMF溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から8/2で精製し、表題化合物IIを得た。1HNMRδ349389483745748782786参考例12:メチル4ブロモ2プロピルベンゾエート工程:化合物I、炭酸カリウム、ヨウ化メチルおよびアセトンの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から9/1で精製し、表題化合物IIを得た。1HNMRδ097157166288292388736742774参考例13:メチル3クロロ1Hピロール2カルボキシレート工程:氷冷した化合物IとTHFの混合物にNCSを加え、55°Cで1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IIを得た。工程:工程で得られた化合物IIとメタノールの混合物を氷冷し、28ナトリウムメトキシド-メタノール溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した。氷冷した反応混合物に4N塩酸を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したあと、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から7/3で精製し、表題化合物III534gを得た。1HNMRδ390624626685688919実施例1:3ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物II50mgとDMF2.2mLの混合物に、化合物I40mg、参考文献国際公開第2009020137号公報、WSCHCl85mg、HOBtH2O68mg、およびトリエチルアミン123μLを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物III62mgを得た。1HNMRδ147163175181191194218225420422636748753762777779786788781815実施例2~3:実施例1と同様にして以下の化合物の合成を行った。実施例4:5N5ヒドロキシアダマンタン2イル3メチル2チオフェンカルボキサミド工程:氷冷した2-フルオロベンゾイルクロリド401μLの塩化メチレン3.0mL溶液に、塩化アルミニウム452mgを加えた。10分間攪拌後、化合物I500mgの塩化メチレン2.6mL溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から80/20で精製し、化合物II823mgを得た。工程:化合物II500mg、DMF5.6mLとエタノール2.8mLの混合物に、酢酸パラジウム38mg、dppp69mgとトリエチルアミン466μLを加え、一酸化炭素1atm雰囲気下において80°Cで終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から80/20で精製し、化合物III254mgを得た。工程化合物III254mg、2N水酸化リチウム水溶液1mLとエタノール3mLの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に4N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IV200mgを得た。工程:化合物IV50mgとDMF1.9mLの混合物に、化合物V32mg、WSCHCl54mg、HOBtH2O44mg、およびトリエチルアミン105μLを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物VI48mgを得た。1HNMRδ139149162171180189192218222248417613718726729750757実施例5~8:実施例4と同様にして以下の化合物の合成を行った。実施例9:N5ヒドロキシアダマンタン2イル3メチル52チオフェンカルボキサミド工程:氷冷した化合物I1.0gと塩化メチレン15mLの混合物に、DMF10μLと塩化チオニル1.17mLを滴下した後、室温で3時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン10mLを加えて、氷冷した後、塩化アルミニウム1.23gを加えた。1時間撹拌後、2-ブロモ-3-メチルチオフェン860μLの塩化メチレン5.0mL溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=80/20から60/40で精製し、化合物II550mgを得た。工程:化合物II200mgとトルエン1.4mLの混合物に、化合物III134mg、酢酸パラジウム16mg、XANTPHOS80mgと炭酸ナトリウム110mgを加え、一酸化炭素1atm雰囲気下において100°Cで終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物IV36mgを得た。1HNMRδ139152158170180185195218222251324330351403406415417608747実施例10~11:実施例9と同様の方法で以下の化合物を製造した。実施例12:2ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4メチル13チアゾール5カルボキサミド工程:化合物I300mgのクロロベンゼン6.0mL溶液に、PEPPSIIPr82mg、フェニルボロン酸293mgと炭酸セシウム1.17gを加え、一酸化炭素1atm雰囲気下において80°Cで終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から85/15で精製し、化合物II321mgを得た。工程:化合物II321mg、2N水酸化リチウム水溶液1mL/エタノール3mLの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III220mgを得た。工程:化合物III60mgのDMF2.4mL溶液に、化合物IV41mg、WSCHCl70mg、HOBtH2O56mg、トリエチルアミン135μLを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物V2.9mgを得た。1HNMRδ139156161170182190194220224279417420607751761766844847実施例13:3ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2メチルベンズアミド工程:氷冷した化合物I1.0gの塩化メチレン9.0mL溶液に、DMF20μLと塩化チオニル480μLを滴下した後、室温で3時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン9.3mLに溶解し、氷冷し、トリエチルアミン1.3mLとメタノール4.6mLを滴下した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から85/15で精製し、化合物II957mgを得た。工程:化合物II200mgとアニソール6.0mLの混合物に、フェニルボロン酸117mg、PdCl2dppf64mg、ヨウ化カリウム435mgと炭酸カリウム362mgを加えた。これを一酸化炭素1atm雰囲気下において室温で2.5時間攪拌した後、100°Cで終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から85/15で精製し、化合物III105mgを得た。工程:化合物III105mgを2N水酸化リチウム水溶液1mL/メタノール3mLに溶解し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈後、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IV95mgを得た。工程:化合物IV95mgとDMF4.0mLの混合物に、化合物V66mg、WSCHCl114mg、HOBtH2O91mg、およびトリエチルアミン220μLを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物VI76mgを得た。1HNMRδ140154156169181192195216225232422424593729732743747757761779781実施例14~23:実施例13と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。実施例24:実施例13と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。実施例25:3ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2メトキシベンズアミド工程:化合物I537mgとDMF23mLの混合物に、化合物II390mg、WSCHCl670mg、HOBtH2O536mg、およびトリエチルアミン1.3mLを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物III435mgを得た。工程:化合物III76mgとクロロベンゼン2.0mLの混合物に、PEPPSITMIPr14mg、フェニルボロン酸49mgと炭酸セシウム195mgを加え、一酸化炭素1atm雰囲気下において室温で30分間攪拌後、100°Cで終夜攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライトろ過した。ろ液を1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から95/5で精製し、表題化合物IV27mgを得た。1HNMRδ140151157172179192195214223377426427730743747761784810826実施例26~43:実施例25と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。実施例44~50:実施例25と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。実施例51:4ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド工程:化合物I3.0gを2N水酸化リチウム水溶液21mLとメタノール42mLの混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。その水層に1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II3.1gを得た。工程:氷冷した水素化ナトリウム1.5gとTHF10mLの混合物に化合物II2.0gのTHF10mL溶液を滴下し、同温度で1.5時間攪拌した。ヨウ化メチル2.7mLのTHF9mL溶液を滴下した後、室温に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物に水を加えた後、THFを減圧濃縮により除去した。水を含むその残渣を酢酸エチルで抽出した。水層に1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物III1.3gを得た。工程:化合物III1.0gとDMF41mLの混合物に、化合物IV682mg、WSCHCl1.17g、HOBtH2O937mgおよびトリエチルアミン2.3mLを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムを加え、1N塩酸、および1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、化合物V1.06gを得た。工程化合物V100mgとクロロベンゼン2.5mLの混合物に、PEPPSITMIPr17mg、フェニルボロン酸62mgと炭酸セシウム248mgを加え、一酸化炭素1atm雰囲気下において100°Cで終夜攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加えて、セライトろ過した。ろ液を1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から95/5で精製し、表題化合物VI33mgを得た。1HNMRδ143154161180183196198218228345426428462751761768779781789実施例52:2クロロN5ヒドロキシアダマンタン2イル4ベンズアミド工程:化合物I2.0gとDMF42mLの混合物に、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩1.24g、WSCHCl2.43g、HOBtH2O1.94gおよびトリエチルアミン4.7mLを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=70/30から50/50で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物II1.7gを得た。工程:氷冷した化合物II500mgのTHF3.8mL溶液にベンジルマグネシウムクロリド1.44mL、2.0MTHF溶液を加えた。室温に昇温した後、3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から85/15で精製し、化合物III456mgを得た。工程:化合物III100mgとトルエン1.6mLの混合物に、化合物IV81mg、酢酸パラジウム7mg、XANTPHOS37mgと炭酸ナトリウム51mgを加え、一酸化炭素1atm雰囲気下において100°Cで終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物V25mgを得た。1HNMRδ138152157173180191194216226421425644720734777790800実施例53:2クロロN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド工程:氷冷した化合物I500mgと塩化メチレン4.2mLの混合物に、DMF16μLとオキサリルクロリド273μLを滴下後、室温で3時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン6.0mLを加えて、氷冷し、塩化亜鉛289mgを加えた。30分間撹拌後、N-メチルピロール943μLのジクロロメタン5.0mL溶液を滴下し、室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=100/0から80/20で精製し、化合物II113mgを得た。工程化合物II111mgとトルエン1.9mLの混合物に、化合物III93mg、酢酸パラジウム8mg、XANTPHOS43mgと炭酸ナトリウム59mgを加え、一酸化炭素1atm雰囲気下において、室温で30分間攪拌後、100°Cで終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物IV30mgを得た。1HNMRδ139152161181184195198220231404427428619652654671697772780782実施例54~56:実施例53と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。実施例57:4ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル135トリメチル1Hピロール2カルボキサミド工程:化合物I1.0gの12-ジクロロエタン30mL溶液に、塩化ベンゾイル1.4mL、および塩化亜鉛1.8gを加え、90°Cで2時間加熱攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製し、化合物II1.3gを得た。工程:氷冷した化合物II1.17gのDMF12mL溶液に、水素化ナトリウム0.21gを加え、30分間攪拌した。氷冷下の反応溶液にヨウ化メチル350μLを加え、室温まで昇温した後、終夜攪拌した。反応溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製し、化合物III1.02gを得た。工程化合物III1.02gのエタノール20mL溶液に、2N水酸化リチウム水溶液16mLを加え、60°Cで3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、1.2N塩酸を加えた。生成した沈殿物をろ取し、50°Cで減圧乾燥し、化合物IV893.5mgを得た。工程:化合物IV0.10gとDMF10mLとの混合物に、化合物V0.10g、WSCHCl0.15g、HOBtH2O0.12g、およびトリエチルアミン1mLを加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1で精製し、ジエチルエーテルで洗浄することで、表題化合物VI128.6mgを得た。1HNMRδ138154159172182194197210218223372422592745754774実施例58~実施例59:実施例57と同様にして以下の化合物を製造した。実施例60:5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル14ジメチル1Hピロール3カルボキサミド工程:化合物I1.0gの12-ジクロロエタン20mL溶液に、塩化ベンゾイル1.4mL、および塩化亜鉛1.8gを加え、90°Cで45時間加熱還流した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製し、化合物II0.81gを得た。工程:氷冷した化合物II0.70gとDMF7mLの混合物に、水素化ナトリウム0.13gを加え、30分間攪拌した。氷冷下の反応溶液にヨウ化メチル220μLを加え、室温まで昇温後、終夜攪拌した。反応溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し、化合物III0.70gを得た。工程化合物III0.70gとエタノール20mLの混合物に、2N水酸化リチウム水溶液16mLを加え、60°Cで終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、1.2N塩酸水を加えた。生成した沈殿物をろ取し、50°Cで減圧乾燥し、化合物IV571.6mgを得た。工程:化合物IV0.10gとDMF10mLの混合物に、化合物V0.10g、WSCHCl0.15g、HOBtH2O0.12g、およびトリエチルアミン1mLを加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1で精製し、ジエチルエーテルで洗浄することで、表題化合物VI123.8mgを得た。1HNMRδ145154157170180192195203216221381420588727m,1H,747758774実施例61~62:実施例61:4ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド実施例62:5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル13ジメチル1Hピロール2カルボキサミド工程:氷冷した化合物I22.61gとジクロロメタン230mLの混合物に、p-トルエンスルホニルクロライド34.36gを加えた。これにピリジン40mLを滴下した後、室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応溶液に1.2N塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1で精製し、化合物II37.61gを得た。工程氷冷した化合物II17.24gのTHF50mL溶液に、ビニルメチルケトン6.5mLを加えたのち、DBU23.6mLを滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し3日間攪拌した。反応溶液に1.2N塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1で精製し、化合物III19.86gを得た。工程:氷冷した化合物III19.86gのピリジン40mL溶液に塩化ホスホリル7mLを滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し3日間攪拌した。反応混合物を氷冷した後、1.2N塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。その残渣にトルエンを加えて減圧濃縮を2回繰り返すことで、化合物IV16.70gを得た。工程:化合物IV16.70gとナトリウムエトキシドのエタノール溶液20、160mLの混合物を終夜攪拌した。反応溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し、化合物V6.86gを得た。工程:化合物V1.0gの12-ジクロロエタン20mL溶液に、塩化ベンゾイル1.4mL、および塩化亜鉛1.8gを加え、2時間加熱還流した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製し、化合物VI-1853.7mgとVI-2682.5mgを得た。工程:氷冷した化合物VI-10.75gのDMF8mL溶液に、水素化ナトリウム0.14gを加え30分間攪拌した。ヨウ化メチル240μLを加え、室温まで昇温後、終夜攪拌した。反応溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で精製し、化合物VII-1638.6mgを得た。化合物VI-1に用いた同様の方法により化合物VI-10.75gから化合物VII-2578.9mgを得た。工程化合物VII-1638.6mgとエタノール20mLの混合物に、2N水酸化リチウム水溶液16mLを加え、60°Cで終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、1.2N塩酸水を加えた。生成した沈殿物をろ取し、50°Cで減圧乾燥し、化合物VIII-1554.9mgを得た。化合物VI-1に用いた同様の方法により化合物VII-2578.9mgから化合物VIII-2506.7mgを得た。工程:化合物VIII-10.10gとDMF10mLの混合物に、化合物V0.10g、WSCHCl0.15g、HOBtH2O0.12g、およびトリエチルアミン1mLを加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、実施例61の表題化合物IX-1105.7mgを得た。化合物VIII-1に用いた同様の方法により化合物VIII-20.10gから実施例62の表題化合物IX-2115.3mgを得た。実施例61の表題化合物IX-11HNMRδ143159163176184195197222226263383424604699746754775実施例62の表題化合物IX-21HNMRδ145159162173183195198220226410427601646746756779式1で表される化合物は、前掲の実施例に加えて、以下に示す化合物も挙げることができる。実施例63~実施例65:実施例62と同様にして以下の化合物を製造した。実施例66:4ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル26ジメトキシベンズアミド工程:氷冷した化合物I2.0gと塩化メチレン15mLの混合物に、DMF59μLと塩化オキサリル986μLを滴下した後、室温で終夜攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン15mLを加えて、氷冷した。この溶液にNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.12gとトリエチルアミン4.27mLを加えた。室温で終夜攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/50から30/70で精製し、化合物II2.20gを得た。工程:化合物II300mgとトルエン5.0mLの混合物に、化合物III247mg、酢酸パラジウム22mg、XANTPHOS115mgと炭酸ナトリウム157mgを加え、一酸化炭素1atm雰囲気下において100°Cで終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、化合物IV100mgを得た。工程:氷冷した化合物IV100mgのTHF800μL溶液に、フェニルマグネシウムブロミド836μL,10MTHF溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物V29mgを得た。1HNMRδ138153164175181194196216232383425427594696750760764781783実施例67:26ジフルオロ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン28mLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物IIIを得た。工程:化合物III80mg、トルエン21mL、PEPPSIIPr7mg、2フルオロフェニルボロン酸δ141155159174183193196219231425427615718722730734738741757764実施例68~69:実施例67と同様にして、実施例68および実施例69を合成した。実施例70:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル26ジメチルベンズアミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン608μLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物IIIを得た。工程:化合物III60mg、トルエン16mL、PEPPSITMIPr11mg、3フルオロフェニルボロン酸δ159162169172181186198200219230240268433435597724733744756実施例71:実施例70と同様にして、実施例71を合成した。実施例72:24N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I50gを1N水酸化ナトリウム水溶液に加え、100°Cで15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧濃縮した。得られた粗カルボン酸誘導体にDMFおよびベンジルブロミドを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II:水冷した化合物IIとジメチルスルホキシドの混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体とトリエチルアミンを加え、15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から8/2で精製し、化合物IIIを得た。工程:氷冷したXtalFlourM、3フッ化水素トリエチルアミン錯体および塩化メチレンの混合物に、化合物IIIの塩化メチレン溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から9/1で精製し、化合物IVを得た。工程:化合物IV539mg、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V:化合物V、DMF、化合物VI、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン864μLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物VIIを得た。工程:化合物VII80mg、トルエン20mL、PEPPSITMIPr14mg、2フェニルボロン酸および炭酸セシウム195mgの混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで100°Cで終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/0から9/1で精製し、表題化合物VIII168mgを得た。1HNMRδ139148163172184194197219228423424616618704734758766797814実施例73~76:実施例72と同様にして、実施例73から実施例76を合成した。実施例77:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン104mLの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物IIIを得た。工程:化合物III70mg、トルエン19mL、PEPPSITMIPr65mg、2フルオロフェニルボロン酸δ139152159170173179183194197217228427429601718722733758768801817実施例78~79:実施例77と同様にして、実施例78および実施例79を合成した。実施例80:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド工程:化合物I150gを2N水酸化リチウム水溶液に加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性にし、生じた固体をろ過後、減圧乾燥し化合物II:水冷した水素化ナトリウムとTHFの混合物に、化合物IIのTHF溶液を滴下し、15時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチルのTHF溶液を滴下した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧乾燥した。残渣を酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥したあと、減圧濃縮し化合物IIIを得た。工程:化合物III、DMF、化合物IV、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン23mLの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルメタノール混合液で洗浄し、化合物IVを得た。工程:化合物V100mg、トルエン25mL、PEPPSITMIPr17mg、4フルオロフェニルボロン酸δ142154161180183196198218227345426428461716721764775778782790実施例81~87:実施例80と同様にして、実施例81から実施例87を合成した。実施例88:24N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、水素化ナトリウムとTHFの混合物を氷冷下で1時間攪拌し、ヨウ化エチルを加えた後、室温で2日間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IIを得た。工程:化合物II、DMF、化合物III、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン121mLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=99/1から90/10で精製し、化合物IVを得た。工程:化合物IV80mg、トルエン20mL、PEPPSITMIPr70mg、2フルオロフェニルボロン酸δ122141146150158179188192200217226359423431466714722727733750762773782785789実施例89~92:実施例88と同様にして、実施例89から92を合成した。実施例93:2シアノ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:氷冷した化合物Iと2N塩酸の混合物に、亜硝酸ナトリウムと水の混合物を加え、1時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウムを加えて中和した。次いで氷冷したシアン化銅、シアン化カリウム、酢酸エチルおよび水の混合物に、先に調製した化合物Iの反応混合物を加え、1時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から8/2で精製し、化合物IIを得た。工程:化合物II980mg、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III:化合物III、DMF、化合物IV、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン20mLの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/から9/1で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Vを得た。工程:化合物V80mg、トルエン21mL、PEPPSITMIPr14mg、2フルオロフェニルボロン酸δ159162176201223232428430663718723735761766803815実施例94~95:実施例93と同様にして、実施例94および実施例95を合成した。実施例96:2エチル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:78°CのテトラメチルピペリジンのTHF溶液に、nブチルリチウムを滴下し、15時間攪拌した。次いで化合物IのTHFを反応溶液に滴下した。15時間攪拌した後、ヨウ化メチルのTHF溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、化合物IIを得た。工程:化合物II、DMF、化合物III、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン80mLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルメタノール混合液で洗浄し、化合物IVを得た。工程:化合物IV100mg、トルエン、PEPPSITMIPr36mg、2フルオロフェニルボロン酸δ126157164171174180184195198218228284425427598716720727731742753759763766776実施例97~105:実施例96と同様にして、実施例97から105を合成した。実施例106:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2イソプロピルベンズアミド工程:78°CのテトラメチルピペリジンのTHF溶液に、nブチルリチウムを滴下し、15時間攪拌した。次いで化合物IのTHFを反応溶液に滴下した。15時間攪拌後、ヨウ化メチルのTHF溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IIを得た。工程:化合物II、DMF、化合物III、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン13mLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、化合物IVを得た。工程:化合物IV150mgトルエン38mL、PEPPSITMIPr78mg、4フルオロフェニルボロン酸の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。次いで80°Cで終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/0から9/1で精製し、表題化合物V34mgを得た。1HNMRδ129158162170173181185196199219233330337427428602718740756758777782786実施例107~109:実施例106と同様にして、実施例107から109を合成した。実施例110:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド工程:化合物I、トルエン、2メトキシエタノール、トリフェニルホスフィンの混合物にDIADを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1から7/3で精製し、化合物IIを得た。工程:化合物II12g、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III:化合物III、DMF、化合物IV、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン19mLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、化合物Vを得た。工程:化合物V、トルエン、PEPPSITMIPr7mg、2フルオロフェニルボロン酸を得た。1HNMRδ140154157180183189197220227341382384429430437438718726731737739754758826831実施例111~112:実施例110と同様にして、実施例111および実施例112を合成した。実施例113:2エトキシ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、アセトン、炭酸カリウムおよびヨウ化エチルの混合物を60°Cで2日間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から9/1で精製し、化合物IIを得た。工程:化合物II、2N水酸化リチウム水溶液とメタノールの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IIIを得た。工程:化合物III、DMF、化合物IV、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体を酢酸エチルジイソプロピルエーテル混合液で洗浄し、化合物Vを得た。工程:化合物V80mg、トルエン、PEPPSITMIPr6mg、2フルオロフェニルボロン酸を得た。1HNMRδ141153160181185194197220226428433718726731736738754759829834実施例114~115:実施例113と同様にして、実施例114および実施例115を合成した。実施例116:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2イソプロピルベンズアミド工程:化合物I、アセトン、炭酸カリウムおよびヨウ化イソプロピルの混合物を、60°Cで2日間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から9/1で精製し、化合物IIを得た。工程:化合物II、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IIIを得た。工程:化合物III、DMF、化合物IV、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮したのち、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Vを得た。工程:化合物V75mg、トルエン17mL、PEPPSITMIPr6mg、2フルオロフェニルボロン酸を得た。1HNMRδ144148157163181185195197221226427429488494718727736754759829834実施例117~118:実施例116と同様にして、実施例117および実施例118を合成した。実施例119:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド工程:78°CのテトラメチルピペリジンのTHF溶液にnブチルリチウムを滴下し、15時間攪拌した。次いで化合物IのTHF溶液を反応溶液に滴下した。78°Cで15時間攪拌したのち、ヨウ化エチルのTHF溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルアセトニトリル混合液で洗浄し、化合物IIを得た。工程:化合物II、DMF、化合物III、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン69mLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をヘキサン酢酸エチル混合液で洗浄し、化合物IVを得た。工程:化合物IV120mg、トルエン31mL、PEPPSITMIPr32mg、3フルオロフェニルボロン酸δ096158174181185196199219228278282426428599729734744752756761767実施例120~123:実施例119と同様にして、実施例120から実施例123を合成した。実施例124:2クロロ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物に、室温で3日間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物IIIを得た。工程:化合物III70mg、トルエン18mL、PEPPSITMIPr62mg、3エチルフェニルボロン酸δ127139148161179184195198220231273427429650652741747757764770772782785実施例125~129:実施例124と同様にして、実施例125から実施例129を合成した。実施例130:2フルオロ4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、DMF、化合物II、WSCHCl、HOBtH2O、およびトリエチルアミン16mLの混合物を室温で7日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、2N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、化合物IIIを得た。1HNMRδ156159173183193196220224425696733742798工程:化合物III011g、トルエン3mL、PEPPSITMIPr7mg、2フルオロフェニルボロン酸δ147157161177184194197221227428706719731757766820実施例131~134:実施例130と同様にして、実施例131から実施例134を合成した。実施例135~136:実施例443と同様にして、実施例135および実施例136を合成した。実施例137~148:参考例1を用いて実施例67と同様の製造手法により、実施例137から実施例148を合成した。実施例149~167:実施例96と同様にして、実施例149から167を合成した。実施例168~175:実施例119と同様にして、実施例168から実施例175を合成した。実施例176~202:実施例80と同様にして、実施例176から202を合成した。実施例203~223:実施例88と同様にして、実施例203から223を合成した。実施例224~235:実施例25と同様にして、実施例224から実施例235を合成した。実施例236~253:参考例2を用いて、実施例124と同様にして、実施例236から実施例253を合成した。実施例254~275:実施例113と同様にして、実施例254から275を合成した。実施例276~296:実施例116と同様にして、実施例276から296を合成した。実施例297~325:実施例124と同様にして、実施例297から325を合成した。実施例326~346:実施例130と同様にして、実施例326から実施例346を合成した。実施例347~362:実施例77と同様にして、実施347から実施例362を合成した。実施例363:実施例62と同様にして、実施例363を合成した。実施例364:4アセチルN5ヒドロキシアダマンチル2イル2ベンズアミド工程:化合物I、化合物II、ジメチルスルホキシドおよび炭酸カリウムの混合物を80°Cで14時間攪拌した。室温に冷却し、氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で精製し、化合物III30gを得た。工程:氷冷した化合物III15gのアセトン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液を室温まで昇温して3時間攪拌した後に、ジエチルエーテルを用いて抽出した。その水層を1N塩酸で酸性にした後に、クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え、固体の化合物IV921mgを得た。工程:化合物IV500mg、DMF10mL、NメトキシNメチルアミン塩酸塩、WSCHCl845mg、HOBtH2O675mgおよびトリエチルアミン25mLの混合物を15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製し、化合物V434mgを得た。工程:氷冷したイソプロピルマグネシウムクロライド04mL、20Mテトラヒドロフラン溶液とテトラヒドロフラン20mLの混合物に、nブチルリチウム10mL、16Mヘキサン溶液を加え、10分間攪拌した。これを45°Cに冷却し、化合物VI200mg;参考例8のテトラヒドロフラン溶液を加え1時間攪拌し、次いで化合物V212mgのテトラヒドロフラン溶液を加えた。徐々に室温まで昇温させた後に、室温で14時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で精製し、化合物VII50mgを得た。工程:化合物VII50mgに4N塩酸14ジオキサン溶液4mLを加え、50°Cで6時間攪拌し、減圧濃縮して化合物VIIIを得た。工程:工程で得た化合物VIII、DMF20mL、化合物IV27mg、WSCHCl51mg、HOBtH2O41mgおよびトリエチルアミン011mLの混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、飽和重曹水、水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムメタノール=9/1で精製し、表題化合物X74mgを得た。1HNMRδ153157178182195197217226345424461534693713768789803804実施例365~380:実施例364と同様にweinrebアミド例:実施例364の化合物Vを用いた反応により、実施例365から実施例380を製造した。実施例381:2エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル4カルボニルベンズアミド工程:化合物I123g;参考例7、tertブタノール:氷冷したイソプロピルマグネシウムブロミドとTHFの混合物に、nブチルリチウムを滴下し、30分間攪拌した。反応溶液を40°Cにして、化合物IIのTHF溶液を滴下し、40分間攪拌した。次いで化合物IIIのTHF溶液を滴下し、徐々に室温に昇温させた後、終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/7から5/5で精製し、化合物IVを得た。工程:化合物IV、ジクロロメタンおよびTFAの混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて減圧濃縮し、化合物Vを得た。工程:工程で得た化合物V、DMF、化合物VI、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン211μLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジエチルエーテル酢酸エチルで洗浄し、表題化合物VIIを得た。1HNMRδ127140154159168172179183194197218226287411424426597714723744806811実施例382~390:実施例381と同様にweinrebアミドを用いた反応により、実施例382から実施例390を製造した。実施例391:2クロロ4カルボニルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:水冷した化合物I500gの塩化メチレン50mL溶液に、オキサリルクロライド323mLを加え、次いでDMF214μLを滴下した。室温で終夜攪拌後、反応溶液を濃縮し、粗生成物の化合物IIを得た。工程:氷冷した、工程で得た化合物IIのテトラヒドロフラン40mL溶液に、カリウムtert-ブトキシド477gのテトラヒドロフラン100mL溶液をゆっくり加えた後、1時間撹拌した。反応溶液を氷水へ加えた後、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製し、化合物III538gを得た。工程:氷冷したイソプロピルマグネシウムクロリド410μL、20Mテトラヒドロフラン溶液とテトラヒドロフラン40mLの混合物に、nブチルリチウム103mL、16Mヘキサン溶液を加え、10分間攪拌した。この溶液を45°Cへ冷却した後、化合物III600mgのテトラヒドロフラン溶液を加え、1時間攪拌した。次いで、化合物IV275mgを加えた。徐々に室温に昇温させた後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/2で精製し、化合物V36mgを得た。工程:化合物V36mgに4N塩酸14ジオキサン溶液2mLを加え、50°Cで4時間攪拌後、減圧濃縮して化合物VI30mgを得た。工程:化合物VI30mg、DMF10mL、化合物VII21mg、WSCHCl39mg、HOBtH2O31mgおよびトリエチルアミン86μLの混合物を、室温で72時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムメタノール=9/1で精製し、表題化合物VIII17mgを得た。1HNMRδ141154164174186191199220230423429644650744770778782787861実施例392~397:実施例391と同様にweinrebアミドを用いた反応により、実施例392から397を製造した。実施例398:6ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イルニコチンアミド工程:化合物I3g、DMF30mL、WSCHCl569g、HOBtH2O455gおよびNOジメチルヒドロキシアミン塩酸塩290gおよびトリエチルアミン124mLの混合物に室温で終夜撹拌した後、反応溶液に飽和重曹水を加え、トルエンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1で精製し、化合物II367gを得た。工程氷冷した化合物II500mgのテトラヒドロフラン60mL溶液に、フェニルマグネシウムクロリドを加えた。30分間撹拌後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し、化合物III499mgを得た。工程化合物III100mg、化合物IV64mg、酢酸パラジウム9mg、Xantphos44mg、炭酸ナトリウム61mgおよびシクロペンチルメチルエーテル40mLの混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、70°Cで48時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1で精製し、表題化合物V54mgを得た。1HNMRδ144155166175187194200223230425430636747754763805809811828907実施例399:6ベンゾイル2クロロN5ヒドロキシアダマンタン2イルニコチンアミド工程:化合物I400mgの12ジクロロエタン60mL溶液にm-クロロ過安息香酸684mgを加え、40°Cで終夜攪拌した。さらにm-クロロ過安息香酸342mgを加え40°Cで5時間攪拌した後、室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、1時間攪拌し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1で精製し、化合物IIを得た。工程ii工程で得られた化合物IIの12ジクロロエタン20mL溶液にオキシ塩化リン750μLを加え、60°Cで終夜攪拌した後、反応液を氷冷した飽和重曹水へ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製し、化合物III100mgを得た。工程iii化合物III100mg、化合物IV638mg、酢酸パラジウム87mg、Xantphos、炭酸ナトリウム442mgおよびシクロペンチルメチルエーテル38mLの混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、70°Cで2日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1で精製し、表題化合物Vを得た。1HNMRδ141153166176188193201222232424432678684748756760768801813835実施例400:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2イソブチルベンズアミド工程:化合物I10g、炭酸カリウム746gおよびNNジメチルホルムアミド72mLの混合物にベンジルブロマイド516mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物として化合物II1486gを得た。工程:工程で得られた化合物II1486g、2フルオロフェニルボロン酸604g、炭酸セシウム3516gおよびトルエン170mLおよびPEPPSITMIPr122gの混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。次いで80°Cで終夜攪拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加えて、セライトろ過し、ろ液を飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3で精製し、化合物III893gを得た。工程:氷冷した化合物III200gとNNジメチルアニリン69mLのジクロロメタン20mL溶液に、塩化アルミニウム220gのジクロロメタン24mL溶液をゆっくり滴下した。2時間攪拌後、1N塩酸で反応溶液を酸性にした後、徐々に室温まで昇温させた。有機層を1N塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製し、化合物IV100gを得た。工程:氷冷した化合物IV440mgとピリジン640μLのジクロロメタン32mL溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物290μLを加えた。1時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を1N塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V648mgを得た。工程:室温の化合物V100mg、ビスパラジウム13mgおよびテトラヒドロフラン07mLの混合物に、イソブチルジンクブロマイド1mL、05Mテトラヒドロフラン溶液を加え、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製し、化合物VI62mgを得た。工程化合物VI62mg、2N水酸化リチウム水溶液1mLおよびメタノール2mLの混合物を60°Cで2時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物VII55mgを得た。工程:化合物VII55mg、DMF20mL、化合物VIII45mg、WSCHCl57mg、HOBtH2O45mgおよびトリエチルアミン165μLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=991から9010で精製し、表題化合物IX81mgを得た。1HNMRδ090142154164168201218227271422429596713721727733743752761764769実施例401~403:実施例400と同様にして、実施例400製造法の化合物Vに対してイソブチルジンクブロマイドに対応する有機亜鉛試薬を用いてR1aにアルキル基を導入し、実施例401から実施例403を製造した。実施例404:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2プロピルベンズアミド工程:化合物I400mg、シクロペンチルメチルエーテル、水、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、炭酸ナトリウム、およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルの混合物を80°Cで6時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から8/2で精製し、化合物IIを得た。工程化合物II、10パラジウム炭素およびメタノールの混合物を、常圧の水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から8/2で精製し、化合物IIIを得た。工程化合物III、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を、50°Cで2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IVを得た。工程:化合物IV、DMF、化合物V、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/0から9/1で精製した。得られた固体をヘキサン酢酸エチル混合液で洗浄し、表題化合物VIを得た。1HNMRδ128140156160170173180183195198218228330337425427595716720727731738754762789実施例405:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2メチルベンズアミド工程:氷冷した4-4-メチルモルフォリニウムクロライドN-ハイドレイト454gとジクロロメタンの混合物に、化合物I315gのジクロロメタン30mL溶液をゆっくり滴下した。1時間攪拌後、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール419mLを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を10炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1で精製し、化合物II427gを得た。工程:化合物II427gの酢酸エチル59mL溶液に、塩化チオニル32mLを滴下し、室温で30分間攪拌した後、10水酸化ナトリウム水溶液59mLを加えた。2時間攪拌後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III309gを得た。工程:‐78°Cの化合物III300mgのテトラヒドロフラン34mL溶液に、nブチルリチウム839μL、16Mヘキサン溶液を滴下した。15時間撹拌後、化合物IV246mgを加え、室温まで徐々に昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン酢酸エチル=4/1で精製し、化合物V220mgを得た。工程:化合物V220mgの14ジオキサン40mL溶液に6N塩酸40mLを加え、加熱還流下6時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物VI204mgを得た。工程:化合物VI50mgのDMF20mL溶液に、化合物VII39mg、WSCHCl74mg、HOBtH2O59mgおよびトリエチルアミン108μLを加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムメタノール=9/1で精製し、表題化合物VIII52mgを得た。1HNMRδ142154164168201218228249422428598714721728732745752760765770実施例406~407:実施例405と同様にして、実施例406および実施例407を製造した。実施例408:5N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ピリジンカルボキサミド工程:化合物II10g、DMF74mL、化合物I、WSCHCl192g、HOBtH2O153gおよびトリエチルアミン28mLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物III145gを得た。工程:化合物III80mg、トルエン23mL、PEPPSITMIPr15mg、2フルオロフェニルボロン酸35mgおよび炭酸セシウム223mgの混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で15分間攪拌した。次いで100°Cで終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物IV32mgを得た。1HNMRδ142158158181198222226422424718723734759768823826832844894895実施例409~411:参考例6を用いて、実施例408と同様にして実施例409から実施例411を製造した。実施例412:N5ヒドロキシアダマンタン2イル24カルボニルベンズアミド工程:化合物I10g;参考例11、トルエン39mL、PEPPSITMIPr262mg、1ピロール2ボロン酸:化合物IIのジクロロメタン溶液に、TFAを加え室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物IIIを得た。工程:氷冷した化合物IIIとDMFの混合物に、水素化ナトリウムとヨウ化メチルを加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1から7/3で精製し、化合物IVを得た。工程:化合物IV86mg、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V:化合物V、DMF、化合物VI、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン133μLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルメタノール混合液で洗浄し、表題化合物VIIを得た。1HNMRδ141153158180183195198217227343405426427461618671695696770777781788実施例413~416:実施例412の製造法の化合物IIIに対して、ヨウ化メチルに替えて対応するヨウ化アルキルまたは臭化アルキルを用いて、実施例412と同様にして、実施例413から実施例416を製造した。実施例417~421:実施例11の製造法の化合物IIを用いて実施例412から実施例416と同様の方法により、実施例417から実施例421を製造した。実施例422~425:参考例12を用いて実施例412から実施例416と同様の方法により、実施例422から425を製造した。実施例426:N5ヒドロキシアダマンタン2イル24カルボニルベンズアミド工程:化合物I500gと13ジブロモ55ジメチル24イミダゾリジンジオン343gのクロロベンゼン100mL溶液に22アゾジイソブチロニトリル319mgを加え、110°Cで2時間撹拌した後、室温に冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、1時間攪拌した。飽和重曹水を加え、トルエンで抽出し、有機層を飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物の化合物II1486gを得た。工程:工程で得られた化合物II1486g、炭酸カリウム603g、テトラヒドロフラン65mLおよびメタノール65mLの混合物を60°Cで1時間攪拌し、ついで加熱還流下で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液に1N塩酸を加え、10分間攪拌した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製し、化合物III364gを得た。工程:40°Cの化合物III100g、NOジメチルヒドロキシアミン塩酸塩452mgおよびテトラヒドロフラン15mLの混合物に、イソプロピルマグネシウムクロライド58mL、2Mテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下した後、氷冷温度で1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=13/7で精製し、化合物IV115gを得た。工程:78°Cの2ブロモ4メチルピリジン90mgのテトラヒドロフラン17mL溶液に、nブチルリチウム260μL、16Mヘキサン溶液を滴下し、10分間攪拌した。その後、化合物IV100mgを加え、0°Cまで徐々に昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3で精製し、化合物V39mgを得た。工程:化合物V39mg、化合物VI204mg、酢酸パラジウム27mg、Xantphos、炭酸ナトリウム193mgおよびシクロペンチルメチルエーテル12mLの混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、70°Cで3日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=91で精製し、表題化合物VII208mgを得た。1HNMRδ142150163175185192200217226249343422429462731735766788790792806809858実施例427~430:実施例426と同様にして、実施例426製造法の化合物IVに対して、対応する有機金属種を作用させ、ケトン中間体を製造することにより、実施例427から実施例430を合成した。実施例431:24N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、DMF、シクロブチルブロミド、炭酸カリウム、およびヨウ化カリウムの混合物を100°Cで6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1から7/3で精製し、化合物IIを得た。工程:化合物II、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III:化合物III、DMF、化合物IV、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン62μLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルメタノール混合液で洗浄し、表題化合物Vを得た。1HNMRδ140156161177185195197221229253260428430483490715720726731737739754759829833実施例432:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド工程:化合物I、トルエン、THF、4テトラヒドロピラノール、アゾジカルボニルジピペリジンおよびトリブチルホスフィンの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/4から3/7で精製し、化合物IIを得た。工程:化合物II64mg、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III:化合物III、DMF、化合物IV、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン100μLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物Vを得た。1HNMRδ140156161178189194197220227354360405410427429474481716721728732734737755761810812827実施例433~434:実施例432と同様にして、実施例433から実施例434を合成した。実施例435:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド工程:氷冷した化合物Iのピリジン溶液に、トシルクロライドを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/4から3/7で精製し、化合物IIを得た。工程:化合物III、DMF、化合物II、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの混合物を、100°Cで終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3から4/6で精製し、化合物IVを得た。工程:化合物IV64mg、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を50°Cで15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V:化合物V、DMF、化合物VI、WSCHCl、HOBtH2O、トリエチルアミン64μLを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をヘキサン酢酸エチル混合液で洗浄し、表題化合物VIIを得た。1HNMRδ141157164179184195199223229429432482507510543549705718728732743746755761800830実施例436:24N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I100mg;実施例400製造法の化合物III、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II:化合物II、DMF、化合物III、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン159μLの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルメタノール混合液で洗浄し、表題化合物IVを得た。1HNMRδ099102110114130163167182185200416418520719725732740761773774812813834実施例437:2クロロN5ヒドロキシアダマンタン2イル4ベンズアミド工程:氷冷した化合物Iとジクロロメタンの混合物に、DMFとオキサリルクロリドを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、THFを加え、氷冷した。2ピリジルジンクブロミドを滴下し、徐々に室温に昇温し終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、化合物IIを得た。工程:化合物II、トルエン、化合物III、酢酸パラジウム、Xantphosおよび炭酸ナトリウムの混合物を、常圧一酸化炭素雰囲気下、室温で15分間攪拌し、次いで90°Cで3日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物IV81mgを得た。1HNMRδ141158160177184194197220230427648754782795805813815873874実施例438:5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル3イソプロピル1メチル1Hピロール2カルボキサミド工程:化合物I、テトラヒドロフランおよびNブロモスクシンイミドの混合物を50°Cで3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IIを得た。工程:氷冷した、工程で得られた化合物IIとメタノールの混合物にナトリウムメトキシドを滴下し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、4N塩酸を加えた後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物IIIを得た。工程:氷冷した化合物III、2メチル2ブテン、tertブタノールおよびテトラヒドロフランの混合物に、リン酸二水素ナトリウム、亜塩素酸ナトリウムおよび水の混合物を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に10クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル‐ヘキサン混合液で洗浄し、化合物IVを得た。工程:氷冷した化合物IV、炭酸カリウムおよびDMFの混合物にヨウ化メチルを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Vを得た。工程:化合物V、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル、炭酸ナトリウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、DMFおよび水の混合物を80°Cで2日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物VIを得た。工程:化合物VI、10パラジウム炭素およびメタノールの混合物を、常圧の水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物VIIを得た。工程:化合物VII、塩化ベンゾイルおよび塩化亜鉛の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物VIIIを得た。工程:氷冷した化合物VIIIおよび水素化ナトリウムの混合物にヨウ化メチルを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物IXを得た。工程:化合物IXおよびメタノールの混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層に4N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物Xを得た。工程:化合物X、ヨウ化2クロロ1メチルピリジニウム、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフランの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジエチルエーテル酢酸エチル混合液で洗浄し、表題化合物XIIを得た。1HNMRδ122140159163170173181184195199220227300307403428429606653746759779781実施例439:5ベンゾイル1エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イル3メチル1Hピロール2カルボキサミド工程:氷冷した化合物I0.25g;実施例61~62の製造法の化合物VI2のDMF15mL溶液に、水素化ナトリウム52mgを加え30分間攪拌した。次いでヨードエタン120μLを加え、徐々に室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で精製し、化合物II265.9mgを得た。工程化合物II265.9mg、エタノール15mLおよび2N水酸化リチウム水溶液15mLの混合物を50°Cで終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、12N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III226.5mgを得た。工程:化合物III226.5mg、DMF15mL、化合物V0.15g、WSCHCl0.34g、HOBtH2O0.27gおよびトリエチルアミン5mLの混合物を、室温で5日間攪拌した。反応溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1で精製し、さらに逆相カラムクロマトグラフィー精製溶出溶媒:0.035TFAアセトニトリル/0.05TFA水=18から95することにより、表題化合物IV117.6mgを得た。1HNMRδ140145157163173185195199220226427465602646746756778実施例440:5ベンゾイルN5ヒドロキシアダマンタン2イル31メチル1Hピロール2カルボキサミド工程:化合物I0.30g;実施例61~62製造法の化合物VII2、四塩化炭素20mL、N-ブロモスクシンイミド0.30gおよび22アゾビスイソブチロニトリル46.3mgの混合物を加熱還流下、終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1で精製し、化合物IIを主成分とする混合物151.1mgを得た。工程工程得られた化合物IIを主成分とする混合物151.1mgのメタノール5mL溶液にナトリウムメトキシド0.14gを加え、40°Cで6.5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し、化合物III76.8mgを得た。工程:化合物III76.8mg、メタノール5mLおよび2N水酸化リチウム水溶液5mLの混合物を40°Cで終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、12N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IV83.6mgを得た。工程:化合物IV83.6mg、DMF5mL、化合物VI50mg、WSCHCl0.11g、HOBtH2O0.10gおよびトリエチルアミン1mLの混合物を室温で5日間攪拌した。反応溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1で精製し、表題化合物V85.2mgを得た。1HNMRδ141152157180186194198217223338421423439658747757781804実施例441:2クロロ4アセチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:氷冷した化合物Iとジクロロメタンの混合物に、DMFとオキサリルクロリドを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、THFを加え、氷冷した。これにtertブトキシカリウムのTHFを滴下したのち、室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製し、化合物IIを得た。工程:氷冷したイソプロピルマグネシウムブロミドとTHFの混合物に、nブチルリチウムを滴下し、10分間攪拌した後、40°Cとした。化合物IIのTHF溶液を反応溶液に滴下し、40分間攪拌した。次いで化合物IIIのTHF溶液を反応溶液に滴下した後、室温に徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から8/2で精製し、化合物IVを得た。工程:化合物IVをジクロロメタン溶液に、TFAを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物Vの粗生成物を得た。工程:工程で得た化合物Vの粗生成物、DMF、化合物VI、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン97μLの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/0から9/1で精製し、表題化合物VII16mgを得た。1HNMRδ159176183194197219229425426431648650707715721732783796806実施例442:2シクロプロピル4N5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、トルエン、PEPPSITMIPr、2フルオロフェニルボロン酸および炭酸セシウムの混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで100°Cで2日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1から7/3で精製し、化合物II498mgを得た。工程:化合物II、シクロペンチルメチルエーテル、水、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、酢酸パラジウム、Xantphosおよび炭酸カリウムの混合物を、100°Cで終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から8/2で精製し、化合物III21mgを得た。工程:化合物III21mg、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IV:化合物IV、DMF、化合物V、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミン29μLの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し、表題化合物VIを得た。1HNMRδ077081100105141157160171183195198217228428430614616714719726730747753759実施例443:4N5ヒドロキシアダマンタン2イル2ベンズアミド工程:78°CのテトラメチルピペリジンのTHF溶液にnブチルリチウムを滴下し、15時間攪拌した。次いで化合物IのTHF溶液を反応溶液に滴下した。15時間攪拌したのち、メトキシメチルクロリドのTHF溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IIを得た。工程:化合物II、アセトン、炭酸カリウムおよびヨウ化メチルの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から9/1で精製し、化合物IIIを得た。工程:化合物III、トルエン、PEPPSITMIPr、2フルオロフェニルボロン酸、炭酸セシウムおよびヨウ化カリウムの混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。次いで60°Cで3日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1から7/3で精製し、化合物IVを得た。工程:化合物IV、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合液を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物Vを得た。工程:化合物V、DMF、化合物VI、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジエチルエーテル酢酸エチル混合液で洗浄し、表題化合物VIIを得た。1HNMRδ140153157179182195198217226307329377425427715720726731749759762768779実施例444:5ベンゾイル3シアノN5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド工程:化合物I1.80g;参考例13、ジクロロメタン37mL、ベンゾイルクロライド2.62mLおよび塩化亜鉛3.07gの混合物を加熱還流下で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し、化合物IIを1.08gを得た。工程化合物II1.08g、DMF30mL、ヨードメタン0.38mLおよび水素化ナトリウム268mgの混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し、化合物IIIを807mgを得た。工程:化合物III391mg、1メチル2ピロリドン14mL、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム386mg、2ジシクロヘキシルホスフィノ246トリイソプロピルフェニル407mgおよびシアン化亜鉛198mgの混合物を100°Cで終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し、化合物IVを174mgを得た。工程化合物IV、メタノールおよび水の混合物に水酸化ナトリウム52mgを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に1.2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V148mgを得た。工程:化合物V76.8mgのTHF5mL溶液に、化合物VI146mg、ヨウ化2クロロ1メチルピリジニウム223mgおよびトリエチルアミン1mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=1/1で精製し、表題化合物VII100mgを得た。1HNMRδ133135161164172173198200211393395396447715754757767769778781884実施例445:N5ヒドロキシアダマンタン2イル24ベンズアミド工程:化合物I、ジメチルスルホキシド、酢酸カリウム、ビスジボロンおよびジクロロ11ビスフェロセンパラジウムの混合物を窒素雰囲気下、80°Cで終夜攪拌した。反応混合物を濾過後、ろ液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製し化合物IIを得た。工程:化合物II015g、トルエン2mL、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII30mg、2メチルベンゾイルクロライドδ143153156179182194197217226235343425459724733742765775784786実施例446~448:実施例445と同様にして実施例446から実施例448を製造した。実施例449~480:実施例61~62と同様の方法で実施例449から実施例480を製造した。実施例481~505:参考例9の化合物を用いて、実施例61~62と同様の方法で実施例481から実施例505を製造した。実施例506~512:参考例10の化合物を用いて、実施例61~62と同様の方法で実施例506から512を製造した。実施例513~516:参考例13の化合物を用いて、実施例61~62と同様の方法で実施例513から516を製造した。実施例517~528:実施例61および実施例62と同様の製造法により、実施例517から実施例528を製造した。実施例529~549:参考例9を用いて、実施例61および実施例62と同様の製造法により、実施例529から実施例549を合成した。実施例550~552:実施例444と同様の製造法により、実施例550から実施例552を製造した。実施例553~559:実施例119、実施例96および実施例106と同様の製造法により、実施例553から実施例559を製造した。実施例560~569:実施例391と同様にweinrebアミドを用いた製造法により、実施例560から実施例569を製造した。実施例570~573:実施例119の製造法の化合物IIを用いて、実施例391と同様にweinrebアミドを用いた製造法により、実施例570から実施例573を製造した。実施例574~577:参考例1の製造法の化合物Iを用いて、実施例391と同様にweinrebアミドを用いた製造法により、実施例574から実施例577を製造した。実施例578:42エチルN5ヒドロキシアダマンタン2イルベンズアミド工程:化合物I、トルエン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、酢酸パラジウム、Xantphosおよび炭酸ナトリウムの混合物を一酸化炭素雰囲気下、80°Cで48時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル酢酸エチル=23から12で精製し、化合物IIを得た。工程:70°Cの13ジフルオロベンゼンのテトラヒドロフラン溶液にnブチルリチウムを滴下し、30°Cで15時間攪拌した。反応溶液を70°Cに冷却した後、化合物IIのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、徐々に昇温したのち、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーアセトニトリル水=3664から6634で精製し、表題化合物IIIを得た。1HNMRδ126157169173179183194197217227284424426597700705742752767781実施例579~583:実施例578と同様の製造法により、実施例579から実施例583を合成した。実施例584~585:実施例119の化合物IVを用いて実施例578と同様の製造法により、実施例584および実施例585を合成した。実施例586:工程:化合物I、DMF、炭酸セシウムおよびクロロジフルオロ酢酸メチルの混合物を50°Cで5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/0から8/2で精製し、化合物IIを得た。工程:化合物II、2N水酸化リチウム水溶液およびメタノールの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IIIを得た。工程:化合物III、DMF、化合物IV、WSCHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンの混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮したのち、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/0から90/10で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Vを得た。工程:化合物V50mg、トルエン11mL、PEPPSITMIPr4mg、2フルオロフェニルボロン酸を得た。1HNMRδ139156160180183194196224426428672717721730734739757767823実施例587~588:実施例586と同様の製造法により、実施例587および実施例588を合成した。実施例589:3シクロプロピル5N5ヒドロキシアダマンタン2イル1メチル1Hピロール2カルボキサミド工程:化合物I、塩化2フルオロベンゾイルおよび塩化亜鉛の混合物を80°Cで終夜撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物IIを得た。工程:氷冷した化合物IIおよび水素化ナトリウムの混合物にヨウ化メチルを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物IIIを得た。工程:化合物III、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート、酢酸パラジウム、nブチルジ1アダマンチルホスフィン、炭酸セシウム、トルエンおよび水の混合物を80°Cで終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物IVを得た。工程:化合物IVおよびメタノールの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に4N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物Vを得た。工程:化合物V、ヨウ化2クロロ1メチルピリジニウム、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフランの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物VIIを得た。1HNMRδ063066088092141150164174183195199219227423428429622679680712717719724745752実施例590~592:実施例589と同様の製造法により、実施例590から実施例592を合成した。実施例593~595:実施例438と同様の製造法により、実施例593から実施例595を合成した。上記実施例化合物に加えて、下記表に例示される化合物も本発明に包含される。試験例1:培養ヒト脂肪細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験48穴細胞培養プレートに正常ヒト前駆脂肪細胞HPrAD-vis、Cambrex社製を播種し、キット添付のプロトコールに従って分化誘導を行った。分化誘導9-11日目の細胞の培地を、100nM[1,2-3H]コルチゾン1μCi/ウェル、室町薬品社製、0.5ジメチルスルホキシドおよび被検化合物被験物質添加区、被験物質無添加区についてはジメチルスルホキシドのみを含む0.2mlのD-MEM培地ギブコ社製に交換した。37°Cで3時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で0.1mlの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、5,000rpm×1分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル上層を分離した。酢酸エチル10μlを薄層クロマトグラフィー用アルミプレートシリカゲル60オングストローム、メルク社、以下TLCプレート上にスポットした。密閉容器にクロロホルム/メタノール90:10、v/vの展開溶媒を入れてTLCプレートを展開した後、TLCプレートを室温で乾燥した。乾燥されたTLCプレートにイメージングプレートTR-2040、富士フィルム社を16時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザーBAS2500、富士フィルム社で分析し、TLCプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の[3H]放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。阻害活性=100×被験物質無添加区-被験物質添加区/被験物質無添加区-バックグラウンド区IC50値は、阻害活性が50付近の値を示す2点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するIC50値は、通常0.01-1000nMの範囲に存在する。下記の本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するIC50値を測定した。その結果を以下の表83に示す。試験例1より、本発明化合物群はヒトにおいて11βHSD1活性を阻害し、コルチゾール産生を抑制することが期待される。試験例2:マウス脂肪初代培養細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験9~11週齢のICR系雄マウス日本エスエルシー社10匹分の腸間膜および睾丸周囲に付着した脂肪組織以下、内臓脂肪組織と記す。を、リン酸緩衝液0.20g/LKCl、0.20g/LKH2PO4、8.00g/LNaCl、2.16g/LNa2HPO47H2O、100ユニット/mlペニシリンギブコ社、100μg/mlストレプトマイシンギブコ社、250ng/mlアンフォテリシンギブコ社約100mlに浸し、室温で洗浄した。上記で摘出された内臓脂肪組識を、コラゲナーゼタイプII、シグマ社、ペニシリンギブコ社、ストレプトマイシンギブコ社及びアンフォテリシンギブコ社をそれぞれ終濃度1mg/ml、100ユニット/ml、100μg/ml及び250ng/mlとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地4.5g/LD-グルコース及び584mg/LL-グルタミン含有、ギブコ社約50ml中でハサミを用いて約5mm角に細断した。次いで、これを37°Cで30分間振とう約170rpmし、ナイロンメッシュ80S[目の大きさが250μm]、三紳工業社で濾過し、濾液細胞懸濁液を回収した。当該濾液を室温で1800rpm、5分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を得た。この沈査を、ウシ胎児血清以下、FBSと記す。ギブコ社、アスコルビン酸和光純薬工業社、ペニシリンギブコ社、ストレプトマイシンギブコ社及びアンフォテリシンギブコ社をそれぞれ終濃度10、200μM、100ユニット/ml、100μg/ml及び250ng/mlとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地4.5g/LD-グルコース及び584mg/LL-グルタミン含有、ギブコ社、以下、FBS含有培地と記すこともある。30mlに懸濁し、懸濁液をナイロンメッシュ420S[目の大きさが25μm]、三紳工業社で濾過した。濾液を回収し、室温で1800rpm、5分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を再度FBS含有培地30mlに懸濁した。当該懸濁液について、遠心分離、液層除去、FBS含有培地に懸濁するという操作を更に2回、前記と同様に行い、懸濁液90mlを調製した。当該懸濁液を細胞培養用フラスコ接着細胞用T150、岩城硝子社に30mlずつ分注し、37°C、5CO2存在下で培養した。培養開始5~6時間後に培地を除き、フラスコの器壁を15mlの前記リン酸緩衝液で洗浄した。洗液を除き、当該洗浄操作を再度行った後、リン酸緩衝液を除き、30mlのFBS含有培地をフラスコに添加し、37°C、5CO2存在下で培養した。培養開始1日あるいは2日後に培地を除き、15mlのリン酸緩衝液でフラスコの器壁を1回洗浄した後、当該フラスコにトリプシン-エチレンジアミン四酢酸以下、トリプシン-EDTAと記す。溶液0.05トリプシン、0.53mMEDTA4Na、ギブコ社を細胞が浸る程度に添加し、37°Cで5分放置した。これに、FBS含有培地をトリプシン-EDTA溶液の約10倍量添加し、細胞懸濁液を得た。細胞懸濁液中の細胞数を血球計算盤を用いて測定し、1.4×105細胞/mlになるようにFBS含有培地を加えることにより当該細胞懸濁液を希釈した。このようにして得られた希釈液を48穴プレート接着細胞培養用、岩城硝子社に1ウェルあたり300μlずつ分注し、5CO2存在下、37°Cにて1~2日間培養した。48穴プレートの各ウェルから培地を除き、10μg/mlインスリンシグマ社、0.25μMデキサメサゾン和光純薬工業社、0.5mM3-イソブチル-1-メチル-キサンチンシグマ社及び5μM15-デオキシ-Δ1214-プロスタグランジンJ2Cayman社を含むFBS含有培地300μlを各ウェルに添加して5CO2存在下、37°Cにて3日間培養した。次いで、各ウェルの培地を除き、10μg/mlインスリン及び5μM15-デオキシ-Δ1214-プロスタグランジンJ2を含むFBS含有培地300μlを各ウェルに添加し、2日間培養した。更に各ウェルの培地を除き、10μg/mlインスリン及び5μM15-デオキシ-Δ1214-プロスタグランジンJ2を含むFBS含有培地300μlを各ウェルに添加し、2日間培養した。上記のとおり分化誘導を行った脂肪細胞の培地を、100nM[1,2-3H]コルチゾン1μCi/ウェル、室町薬品社および0.5ジメチルスルホキシド、被検化合物被験物質添加区、被験物質無添加区についてはジメチルスルホキシドのみを含む0.2mlのD-MEM培地ギブコ社に交換した。37°Cで3時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で0.1mlの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、5,000rpm×1分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル上層を分離した。酢酸エチル10μlを薄層クロマトグラフィー用アルミプレートシリカゲル60オングストローム、メルク社、以下TLCプレート上にスポットした。密閉容器にクロロホルム/メタノール90:10、v/vの展開溶媒を入れてTLCプレートを展開した後、TLCプレートを室温で乾燥した。乾燥されたTLCプレートにイメージングプレートTR-2040、富士フィルム社を16時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザーBAS2500、富士フィルム社で分析し、TLCプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の[3H]放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。阻害活性=100×被験物質無添加区-被験物質添加区/被験物質無添加区-バックグラウンド区IC50値は、阻害活性が50付近の値を示す2点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するIC50値は、通常0.01-1000nMの範囲に存在する。下記の本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するIC50値を測定した。その結果を以下の表84に示す。試験例3:糖尿病/肥満モデルマウスへの11βHSD1阻害剤の投与実施例記載の方法で得ることが出来る11βHSD1阻害剤の糖尿病/肥満モデルマウスに対する薬理評価は、以下の方法により行うことができる。C57BL/6Jマウス日本クレア社に高脂肪食D-12492、リサーチダイエット社を2週間から8ヶ月間負荷すると、高血糖、高インスリン、耐糖能異常、および肥満が誘導される。このようにして作製した糖尿病/肥満モデルマウスに対して、1kg体重あたり0.1-100mgの11βHSD1阻害剤を、0.5メチルセルロース♯400溶液ナカライテスク社製を溶媒として、1日1回あるいは2回経口ゾンデを用いて投与する。投与1-8週間後に被験マウスの静脈血を採取し、血清あるいは血漿中に含まれる糖、インスリンの濃度を測定する。経口糖負荷試験を実施する際には、18時間以上絶食したマウスに20-30グルコース溶液を1kg体重あたり10mLの用量で経口投与し、投与15分から3時間まで経時的に尾静脈から採血する。血液中に含まれる糖、インスリン濃度の経時変化から、曲線下面積値AUCを計算する。対照群として、前記11βHSD1阻害剤を含むメチルセルロース溶液の代わりにメチルセルロース溶液のみを投与した群についても同様な試験を行う。供試化合物投与群における血糖値、インスリン値およびAUC値が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が糖尿病改善作用、インスリン抵抗性改善作用を有することが判定できる。また、投与期間中の被験マウスの体重を測定し、供試化合物投与群における体重が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が抗肥満作用を有することが判定できる。さらに、投与終了後の被験マウスの内臓脂肪、具体的には腸間膜脂肪、副睾丸周囲脂肪および後腹膜脂肪の重量を測定する。供試化合物投与群における各脂肪重量が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が内臓脂肪蓄積抑制作用、または内臓脂肪減少作用を有することが判定できる。試験例4:ラット嗅球摘出モデルを用いたオープンフィールド試験本試験は抗うつ活性の評価系として汎用されている。8週齢のWister系雄性ラットを使用した。麻酔下でラット頭部の左右嗅球を吸引、除去した後、頭皮を縫合して嗅球摘出OBラットを作製した。偽手術群として、嗅球を吸引、除去せずに頭皮切開のみで縫合したshamラットを作製した。OBラットおよびshamラット作製後、個別飼育で1週間の回復期間をおいた後に、05methylcelluloseに懸濁した本発明化合物または溶媒MCを2週間反復経口投与した。投与最終日に以下のようにオープンフィールド試験を実施した。すなわち、暗条件下に1時間以上被験動物を馴化させ、本発明化合物または溶媒投与2時間後に照度2000luxに調整したオープンフィールド上での5分間の自発運動量を計測した。自発運動量の指標にはラインクロス数を用いた。Shamラットと比較してOBラットの自発運動量は増加する。この増加した自発運動量の抑制率により抗うつ作用を評価する。試験例5:マウス物体認識試験における認知機能増強作用1315gのSlcddYマウス雄性、日本エスエルシーを用いた新奇物体認識試験において、第一試行トレーニングと第二試行テストの間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、24時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明化合物を第一試行前に投与し、第二試行における記憶増強作用を評価する。本発明化合物は医薬品として良好な物性を有する。当該物性としては、例えば代謝安定性を挙げることができ、代謝安定性については、例えば試験例6に記載の方法、その他公知の方法により測定することができる。試験例6:代謝安定性試験化合物の100μMジメチルスルホキシド溶液をアセトニトリルと混合した。さらにアセトニトリルで10倍希釈した。この液5μLにCofactor液405mLから調製した液を250μL添加混合した。反応サンプルは、中間希釈液50μLとミクロソーム溶液50μLを混合し、37°Cで30分間振とうしながらインキュベートし、2ウェル調製した。未反応サンプルは、中間希釈液50μLにミクロソーム溶液25mMリン酸緩衝液50mL、肝ミクロソーム05mLヒトあるいはラット約20mgproteinml、Xenotech社製から調製した溶液を添加せずに同様にインキュベートし、2ウェル調製した。インキュベート終了後、反応サンプル、未反応サンプルの各ウェルに対してメタノール400μLを添加した。未反応サンプルのウェルに、メタノール添加後、ミクロソーム溶液50μLを加え、室温で15分間以上放置した。各ウェルを除タンパクし、4°Cで1時間静置した。次いで、遠心した上清をLCMSMSで分析した。反応サンプル2ウェル及び未反応サンプル2ウェルの計4ウェルを測定し、各クロマトピーク面積値の相加平均値を算出した。これらを式:Ln3001により化合物のクリアランスを算出した。"