"A薬理上活性な薬物、Bヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、C可塑剤、及び、Dポリエチレングリコール、を混合した後、押し出し造粒して得られる徐放性製剤。製剤中のB成分の含有率が40~90重量である、請求項1に記載の製剤。製剤中のB成分の含有率が50~80重量である、請求項1に記載の製剤。C成分がクエン酸トリエチルである、請求項1~3いずれか1項に記載の製剤。製剤中のC成分の含有率が5~30重量である、請求項1~4のいずれか1項に記載の製剤。D成分が平均分子量4000~12000の範囲のポリエチレングリコールである、請求項1~5のいずれか1項に記載の製剤。D成分が平均分子量7000~10500の範囲のポリエチレングリコールである、請求項1~5のいずれか1項に記載の製剤。D成分がポリエチレングリコール6000である、請求項1~5いずれか1項に記載の製剤。製剤中のD成分の含有率が1~10重量である、請求項1~8のいずれか1項に記載の製剤。製剤中のD成分の含有率が2~8重量である、請求項1~8のいずれか1項に記載の製剤。さらに、結合剤及び/又は有機酸を含有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の製剤。結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項11に記載の製剤。有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、請求項11又は12に記載の製剤。有機酸がフマル酸である、請求項11又は12に記載の製剤。A成分が塩基性薬物である、請求項1~14のいずれか1項に記載の製剤。A成分が、±-1-カルバゾール-4-イルオキシ-3-[[2-o-メトキシフェノキシエチル]アミノ]-2-プロパノール;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド、及び、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド、からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、請求項1~14のいずれか1項に記載の製剤。製剤中のA成分の含有率が0.1~50重量である、請求項1~16のいずれか1項に記載の製剤。本発明の課題は、消化管上部、特に胃の酸性環境と食物との共存下での消化管運動による機械的ストレスによる薬物の過量放出dosedumpingを回避し、かつ中性領域である消化管下部における薬剤の溶出性を改善することにより、1日1回又は2回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮する薬物を主薬効成分として含有する経口投与用の徐放性製剤を提供することにある。本発明者らは、経口投与用の徐放製剤化の検討を重ねた結果、薬理上活性な薬物、pH依存性の高分子基剤、可塑剤、及び低融点油脂類を含有し、酸性環境下での薬物の過量放出dosedumpingを回避し、かつ中性における溶出性を改善した徐放性マトリックス粒状製剤を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の1~44に関するものである。1:A薬理上活性な薬物;BpH依存性の高分子基剤;C可塑剤;及びD低融点油脂類;上記A~Dを含有することを特徴とし、押し出し造粒して得られる徐放性マトリックス粒状製剤。2:BpH依存性の高分子基剤が、腸溶性基剤である1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。3:腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである2に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。4:マトリックス粒状製剤中のBpH依存性の高分子基剤の粒状製剤中の含有率が、5~90重量の範囲である1~3のいずれか1に記載の徐放性固形製剤。5:C可塑剤が、クエン酸トリC1~C6アルキルエステル又はグリセリンモノ有機酸エステルである1~4のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。6:C可塑剤が、クエン酸トリエチル又はグリセリンモノ酢酸エステルである1~4のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。7:マトリックス粒状製剤中のC可塑剤の粒状製剤中の含有率が、1~30重量の範囲である1~6のいずれか1に記載の徐放性固形製剤。8:D低融点油脂類が、モノステアリン酸グリセリン又はポリエチレングリコールである1~7のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。9:D低融点油脂類が、ポリエチレングリコールである1~7のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。10:ポリエチレングリコールが、平均分子量4000~12000の範囲のポリエチレングリコールである8又は9に記載のマトリックス粒状製剤。11:ポリエチレングリコールが、平均分子量7000~9000の範囲のポリエチレングリコールである8又は9に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。12:マトリックス粒状製剤中のD低融点油脂類の粒状製剤中の含有率が、0.1~20重量の範囲である1~11のいずれか1に記載の徐放性固形製剤。13:さらに、結合剤及び有機酸から選ばれる1種又は2種以上を含有する1~12のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。14:結合剤が、親水性ゲル形成性高分子物質である13に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。15:親水性ゲル形成性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロースである14に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。16:有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である13~15のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。17:有機酸が、フマル酸である13~15のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。18:A薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、1~17のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤:中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.00001~0.6の範囲である。19:A薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、1~17のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤:中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.001~0.5の範囲である。20:A薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、1~17のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤:中性状態7.5>pH>5の範囲における最低溶解度が、3mg/ml以下である。21:A薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、1~17のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤:中性状態7.5>pH>5の範囲における最低溶解度が、0.5mg/ml以下である。22:A薬理上活性な薬物が、塩基性薬物である1~21のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。23:A薬理上活性な薬物が、下記の±-1-カルバゾール-4-イルオキシ-3-[[2-o-メトキシフェノキシエチル]アミノ]-2-プロパノール;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド;及びN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド;からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である1~17のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。24:マトリックス粒状製剤中のA薬理上活性な薬物の粒状製剤中の含有率が、0.1~50重量の範囲である1~23のいずれか1に記載の徐放性固形製剤。25:マトリックス粒状製剤が、マトリックス顆粒剤である1~24のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。26:0.01規定塩酸水溶液900mL中、37±0.5°Cにおいて、パドル法毎分50回転で溶出試験を行なうとき、薬理上活性な薬剤の平均溶出率が、溶出試験開始後4時間で60以下である1~25のいずれか1に記載の徐放性マトリックス粒状製剤。27:E:薬理上活性な薬物、pH依存性の高分子基剤、及び油脂類を混合して[混合物]を調製する工程;F:可塑剤、結合剤の水溶液及び蒸留水を添加、撹拌して[分散液]を調製する工程;G:[混合末]及び[分散液]から[練合物]を製造する工程;及びH:[練合物]を押出し造粒し、[顆粒]を製造する工程;上記E~Hの工程からなる、1~26のいずれか1に記載の経口投与用の徐放性マトリックス粒状製剤の製造方法。28:A薬理上活性な薬物、Bヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、C可塑剤、及び、Dポリエチレングリコール、を混合した後、押し出し造粒して得られる徐放性製剤。29:製剤中のB成分の含有率が50~90重量である、28に記載の製剤。30:製剤中のB成分の含有率が55~80重量である、28に記載の製剤。31:C成分がクエン酸トリエチルである、28~30いずれか1に記載の製剤。32:製剤中のC成分の含有率が5~30重量である、28~31のいずれか1に記載の製剤。33:D成分が平均分子量4000~12000の範囲のポリエチレングリコールである、28~32のいずれか1に記載の製剤。34:D成分が平均分子量7000~10500の範囲のポリエチレングリコールである、28~32のいずれか1に記載の製剤。35:D成分が、ポリエチレングリコール6000である、28~32のいずれか1に記載の製剤。36:製剤中のD成分の含有率が1~10重量である、28~35のいずれか1に記載の製剤。37:製剤中のD成分の含有率が2~8重量である、28~35のいずれか1に記載の製剤。38:さらに、結合剤及び/又は有機酸を含有する、28~37のいずれか1に記載の製剤。39:結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、38に記載の製剤。40:有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、38又は39に記載の製剤。41:有機酸がフマル酸である、38又は39に記載の製剤。42:A成分が塩基性薬物である、28~41のいずれか1に記載の製剤。43:A成分が、±-1-カルバゾール-4-イルオキシ-3-[[2-o-メトキシフェノキシエチル]アミノ]-2-プロパノール、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド、及び、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド、からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、28~41のいずれか1に記載の製剤。44:製剤中のA成分の含有率が、0.1~50重量である28~43のいずれか1に記載の製剤。本願発明によれば、化合物1に代表される薬理上活性な薬物を含有する、経口投与用の徐放性マトリックス粒状製剤が提供される。本発明の徐放性マトリックス粒状製剤は、酸性溶液中における過剰放出を防ぐ良好な強度を持ち、かつ中性溶液中で良好な溶出性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、含有する薬理上活性な薬物の持続的な溶出を維持する効果が得られる。以下に本発明を詳細に説明する。本明細書における酸性溶液としては、胃などの消化管上部での溶出性を評価するために用いる酸性の溶出試験液を意味し、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第1液、米国薬局方に記載のUSP0.1規定塩酸、0.01規定塩酸、SimulatedGastricFluidwithoutEnzyme等を挙げることができが、酸性溶出試験液としては、これらに限られるものではない。本明細書における中性溶液としては、小腸、大腸などにおける薬剤の溶出性を評価するために用いる中性の溶出試験液としては、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第2液やリン酸塩緩衝液pH6.8、米国薬局方記載のUSPPhosphateBufferpH6.8、SimulatedInterstinalFluidwithoutEnzyme、欧州薬局方記載のPhosphateBufferSolutionpH6.8等を挙げることができるが、中性溶液の溶出試験液としては、これらに限られるものではない。上記の溶出試験液は、各国の薬局方等に記載された方法で調製される。これらの溶出試験液のpHは、溶出試験液が緩衝液の場合、各溶出試験液に規定されたpHの±0.05以内となることが好ましい。本願発明の徐放性マトリックス粒状製剤の、消化管上部における溶出性評価のための酸性溶出液を用いたパドル法としては、例えば0.01規定塩酸900mL中、37±0.5°Cにおいて、パドル法毎分50回転及び200回転で2時間溶出試験を行う方法を挙げることができる。上記のように、製剤中の薬理上活性な薬物が塩基性薬物の場合には、高い水溶性を示す消化管上部の酸性環境における食物との共存、消化管運動などによる機械的ストレスにより、製剤が崩壊するために生じる薬物の過量放出dosedumpingの問題がある。したがって、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率は、パドル法毎分200回転及び/又はパドル法毎分50回転においても、製剤強度を保ち、一定の範囲に溶出率を抑えるのが好ましい。また、2時間溶出試験方法を行ったときの、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差パドル法毎分200回転-パドル法毎分50回転が15以下が好ましく;10以下がより好ましく;5以下が特に好ましい。さらに、2時間後の溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転が、2.0以下が好ましく;1.5以下がより好ましく;1.3以下が特に好ましい。溶出試験法としては、ヒト消化管内環境に近い条件での溶出試験法であるUSPApparatus3Bio-Dis法を用いてもよい。溶液中の薬物濃度は、後述の実施例に示す条件試験液、振とう速度及び測定時間を用いて測定することができる。溶出試験では、UV法などを用いて、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率、溶出時間を算出することができる。なお、上記平均溶出率とは、1種の固形製剤について、少なくとも2個、好ましくは6個、さらに好ましくは12個の溶出率を測定し、それらの平均値を求めればよい。本明細書における薬理上活性な薬物としては、製剤の処方中で主薬理効果を発揮する薬物であって、比較的水溶性の低い薬物が好ましい。薬理上活性な薬物で、中性化合物としては、分子中に酸性状態又は塩基性の状態においてもイオン化して解離する基を持たない化合物を意味し、また、酸性化合物としては、カルボキシ基、フェノール性水酸基、リン酸基、スルホン酸、テトラゾリル基などに代表される酸性基を有する薬物を意味する。さらに、塩基性薬物としては、分子内にアミノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基などに代表される塩基性窒素原子を有する薬物を意味する。本願発明においては、特に塩基性薬物が好適である。塩基性薬物は、小腸、大腸での中性状態7.5>pH>5での溶解度が、胃などの酸性状態pH≦2での溶解度と比較して低下する物理化学的性質を有する。上記のように、塩基性薬物とは、上記の酸性状態における溶解度に比べて中性状態における溶解度が低下する薬物を指し、中性状態における溶解度の低下の割合としては、下記の範囲を挙げることができる。中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.00001~0.6の範囲のものが好ましく;中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.001~0.5の範囲のものがより好ましく;中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.01~0.1の範囲のものがさらに好ましいが、これら範囲になんら限定されるものではない。本明細書における塩基性薬物の酸性領域日本薬局方溶出試験第1液:pH=1.2,20±5°Cでの溶解度としては、1~500mg/mlの範囲であり;かつ中性領域日本薬局方溶出試験第2液:pH=6.8,20±5°Cでの溶解度が、0.01~3000μg/mlの範囲が好ましく;酸性領域日本薬局方溶出試験第1液:pH=1.2,20±5°Cでの溶解度が、1~500mg/mlの範囲であり;かつ中性領域日本薬局方溶出試験第2液:pH=6.8,20±5°Cでの溶解度が、10~500μg/mlの範囲であるものがより好ましい。また、溶解度の絶対値としては、中性状態7.5>pH>5の範囲における最低溶解度が3mg/ml以下に低下する薬物が好ましく;1mg/ml以下に低下する薬物がより好ましく;0.5mg/ml以下に低下する薬物がさらに好ましい。薬理上活性な薬物の具体的な例としては、抗凝固剤を挙げることができる。抗凝固剤としては、活性化血液凝固第X因子FXa阻害剤が好ましく、FXa阻害剤の具体例としては、下記のa~lを挙げることができる。aDarexabanMaleatetanexaban,N-[2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアミド]フェニル]-4-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルベンズアミド[薬食審査発1111第1号平成22年11月11日;Pre-publicationcopy,ProposedINN:List101;Researchanddevelopmentpipeline.YamanouchiPharmaceuticalCoLtd.CompanyWorldWideWebsite,11Feb2004,参照];brivaroxaban,5-クロロ-N-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル-2-チオフェンカルボキサミド[WFODrugInformation,Vol.18,No.3,2004,page260;SusanneR,etal,J.Med.Chem.,2005,48,5900-5908;D.Kubitzaetal,Multipledoseescalationstudyinvestigatingthepharmacodynamics,safety,andpharmacokineticofBay59-7939,anoral,directFactorXainhibitor,inhealthymalesubjects.Blood,2003,102;Abstract3004.参照];capixaban,1-4-メトキシフェニル-7-オキソ-6-[4-2-オキソピペリジン-1-イルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミド[WFODrugInformation,Vol.20,No.1,2006,page38;PintoDJP,OrwatMJ,LamPYS,etal,Discoveryof1-4-Methoxyphenyl-7-oxo-6-4-2-oxopiperidin-1-ylphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamideApixaban,BMS-562247,ahighlypotent,selective,efficacious,andorallybioavailableinhibitorofbloodcoagulationfactorXa,J.Med.Chem.,5022,5339-56,2007,参照];dBetrixaban,N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-N,N-ジメチルカルバムイミドイルベンズアミド]-5-メトキシベンズアミド[WFODrugInformation,Vol.22,No.3,2008,page226-227;ZhangP,HuangW,ZhuBY,etal.,DiscoveryofbetrixabanPRT054021,N-5-chloropyridin-2-yl-2-4-N,N-dimethylcarbamimidoylbenzamido-5-methoxybenzamide,ahighlypotent,selective,andorallyefficaciousfactorXainhibitor,BioorgMed.Chem.Lett.198,2179-85,2009,参照];eAX-1826,[S.Takehanaetal.JapaneseJournalofPharmacology2000,82Suppl.1,213P;T.Kayaharaetal.JapaneseJournalofPharmacology2000,82Suppl.1,213P];fHMR-2906,[XVIIthCongressoftheInternationalSocietyforThrombosisandHaemostasis,WashingtonD.C.,USA,14-21Aug1999;Generatinggreatervaluefromourproductsandpipeline.AventisSACompanyPresentation,05Feb2004];gOtamixaban,2R,3R-2-3-カルバムイミドイルベンジル-3-[[4-1-オキシドピリジン-4-イルベンゾイル]アミモ]ブタン酸メチル[WFODrugInformation,Vol.16,No.3,2002,page257,参照];hBIBT-986,プロドラッグ:BIBT-1011[AmericanChemicalSociety-226thNationalMeeting,NewYorkCity,NY,USA,2003];iDPC-602,[J.R.Pruittetal.J.Med.Chem.2003,46,5298-5313];jLY517717,N-[1R-2-[4-1-メチル-4-ピペリジニル-1-ピペラジニル]-2-オキソ-1-フェニルエチル]-1H-インドール-6-カルボキサミド[S.Young,MedicinalChemistry-12thRSC-SCISymposium,7-10September2003,Cambridge,UK;M.Wileyetal.228thACSNationalMeeting,Philadelphia,August22-26,2004,MEDI-252254,参照];kN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物[国際公開2004/058715号パンフレット,参照];及びlN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物[国際公開03/000657号パンフレット;国際公開03/000680号パンフレット;国際公開03/016302号パンフレット,参照]。上記の活性化血液凝固第X因子FXa阻害剤としては、下記の式1式中、R1は、N,N-ジメチルカルバモイル基又は[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル基を示す。で表される化合物[以下、化合物1と略する場合がある]が、より好ましい。化合物1はフリー体遊離塩基、又はその薬理学上許容される塩、それらの水和物であってもよい。式1で表される化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。式1で表される化合物の塩としては、マレイン酸、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩が好ましく、マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。式1で表される化合物として好ましいものとして、以下のN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミドモノマレイン酸塩;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド塩酸塩;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩;及びN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物;を挙げることができる。上記の好ましい化合物の中で、下記の式1a[以下、化合物1aと略する場合がある]及び式1b[以下、化合物1bと略する場合がある]で表される、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミドモノマレイン酸塩1a;及びN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物1bが特に好ましい。これらの化合物1は、文献に記載の方法又はそれに準じる方法によって製造することができるWO2003-000657号パンフレット;WO2003-000680号パンフレット;WO2003-016302号パンフレット;WO2004-058715号パンフレット。化合物1の遊離塩基フリー体とは、化合物1と、例えば上記の塩酸付加塩、及び/又は水和物を形成している酸付加塩の酸及び水和物の水を除いた化合物を意味し、例えば化合物1a及び化合物1bの遊離塩基フリー体とは、下記の式1a-1及び式1b-1で表されるN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド1a-1、及びN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド1b-1を意味する。また、本願発明のA薬理上活性な薬物の好ましい例として、下記の式2[以下、化合物2と略する場合がある]で表される±-1-カルバゾール-4-イルオキシ-3-[[2-o-メトキシフェノキシエチル]アミノ]-2-プロパノール3CAS番号:72956-09-3、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を挙げることができる。本願発明におけるBpH依存性の高分子基剤としては、製剤分野で用いられるpH依存的な溶解特性を示す高分子基剤を挙げることができる。pH依存性の高分子基剤は、さらに、腸溶性基剤と胃溶解性基剤に分けることができ、腸溶性基剤が好ましい。腸溶性基剤としては、胃内等のpH環境下で溶解しにくく、主な吸収部位である小腸、大腸など中性のpH環境下で徐々に溶解するものが好ましい。pH依存性の高分子基剤の具体例としては、以下の1~3を挙げることができる。1メタアクリル酸系コポリマー:ここで、メタアクリル酸系コポリマーとは、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸及びアクリル酸エステルからなる群より選ばれる2種以上のモノマーのコポリマーを意味し、上記モノマーの組み合わせ、使用モノマーの数等によって限定されない。2ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート:3カルボキシメチルエチルセルロース。本願発明のBpH依存性の高分子基剤としては、上記の1メタアクリル酸系コポリマー;及び2ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが好ましく;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートがより好ましい。1メタアクリル酸系コポリマーとしては、メタクリル酸-メチルメタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマーが好ましく;メタクリル酸-メチルメタクリル酸コポリマーがより好ましい。メタクリル酸-メチルメタクリル酸コポリマーの好ましい具体例としては、オイドラギットEUDRAGITを挙げることができ、市販品として、オイドラギットL100-55、オイドラギットL100を挙げることができる。2ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASは、例えばAQOAT商品名として,信越化学株式会社から購入することができる。HPMCASのグレードは、LF、MF、HF、LG、MG及びHGが入手可能であるが、MF及びHFグレードが好ましい。また、本願発明のpH依存性の高分子基剤の粒径の好ましいものとしては、D50=100以下のものが好ましく;D50=50以下のものがより好ましく;D50=10以下のものがさらに好ましい。また、本願発明のpH依存性の高分子基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの粒径の好ましいものとしては、D50=40以下のものが好ましく;D50=20以下のものがより好ましく;D50=10以下のものがさらに好ましく;D50=5以下のものが特に好ましい。本願発明のマトリックス粒状製剤中におけるBpH依存性の高分子基剤の含有率としては、5~90の範囲が好ましく;50~80の範囲がより好ましい。本願発明においては、上記のA薬理上活性な薬物及びBpH依存性の高分子基剤のほかに、さらにC可塑剤が含まれることが特徴である。本願発明におけるC可塑剤としては、医薬品の添加剤として用いられているものが使用可能であるが、クエン酸トリC1~C6アルキルエステル又はグリセリンモノ有機酸エステルが好ましく;クエン酸トリエチル及びグリセリンモノ酢酸エステルがより好ましく;クエン酸トリエチルが特に好ましい。本願発明の粒状製剤中におけるC可塑剤の含有率としては、1~30の範囲が好ましく;3~15の範囲がより好ましい。本願発明のマトリックス徐放粒状製剤においては、上記のA薬理上活性な薬物、BpH依存性の高分子基剤、及びC可塑剤の他に、さらにD低融点油脂類が含まれることが特徴である。本願発明におけるD低融点油脂類としては、モノステアリン酸グリセリン及びポリエチレングリコールなどを挙げることができ;モノステアリン酸グリセリン及びポリエチレングリコールが好ましく;ポリエチレングリコールがより好ましい。ポリエチレングリコールとしては、平均分子量4000~12000の範囲のポリエチレングリコールが好ましく;平均分子量7000~10500のものがより好ましい。また、より具体的にはポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール6000が好ましい。ポリエチレングリコール6000の一般名はマクロゴール6000HOCH2CH2OCH2nCH2OH:n=165~210であり、商業的にはマクロゴール6000旭電化工業旭電化工業、等、PEG6000第一工業製薬株式会社として入手することができる。本願発明の粒状製剤中におけるD低融点油脂類の含有率としては、0.1~20の範囲が好ましく;1~6の範囲がより好ましい。本願発明のマトリックス徐放粒状製剤は、さらに結合剤及び有機酸から選ばれる1種又は2種以上を含んでもよい。本願発明における結合剤としては、セルロース誘導体が好ましい。セルロース誘導体としては、ヒプロメロースHPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、エチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができ;ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましく;ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、用いる粒度に特に制限はなく、例えば、市販の微粉品100メッシュの篩の通過率が99:平均粒度=150ミクロンが使用できる。ヒドロキシプロピルセルロースHPCの粘度としては、L,SL、SSL等のグレードのものが使用可能であり、L6.0~10mPasグレードのものが好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースを結合液として用いる場合、通常、水又はアルコールなどの有機溶媒に溶解し、溶液として使用すればよい。本願発明の粒状製剤中における結合剤の含有率としては、0~10の範囲が好ましく;0~2の範囲がより好ましい。本明細書における有機酸としては、フマル酸、コハク酸、アルギン酸、アジピン酸、クエン酸、L-アスパラギン酸、マロン酸、マレイン酸、DL-リンゴ酸、酒石酸が好ましく;フマル酸及びアルギン酸がより好ましく;フマル酸が特に好ましい。本願発明の粒状製剤中における有機酸の含有率としては、0~40の範囲が好ましく;0~20の範囲がより好ましい。上記のマトリックス徐放粒状製剤には、上記A薬理上活性な薬物、BpH依存性の高分子基剤、C可塑剤、及びD低融点油脂類及を含み、さらに本発明の効果に影響を与えない範囲内で、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。滑沢剤としては、カカオ脂、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、サラシミツロウ、酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル40、セタノール、ダイズ硬化油、ゼラチン、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ミツロウ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、β-カロチン、黒酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用黄色4号、食用黄色5号等を挙げることができる。光沢化剤としては、カルナウバロウ、硬化油、酢酸ビニル樹脂、サラシミツロウ、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸マグネシウム、精製セラック、精製パラフィンカルナウバロウ混合ワックス、セタノール、タルク、中金箔、白色セラック、パラフィン、ポビドン、マクロゴール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ミツロウ、モノステアリン酸グリセリン、ロジン等が挙げられる。本願発明のマトリックス徐放粒状製剤としては、経口投与可能な粒状製剤であればその粒度は特に制限されないが、マトリックス顆粒剤であるのがより好ましい。また、これらのマトリックス徐放粒状製剤は、カプセルに充填したカプセル剤として用いるのが好ましい。本願発明のマトリックス徐放粒状製剤の製造方法としては、粒状製剤の周知の製造方法を採用することができる。例えば、本願発明の医薬組成物は、A薬理上活性な薬物、BpH依存性の高分子基剤、C可塑剤、D低融点油脂類、さらに必要に応じて、結合剤及び有機酸から選ばれる1種又は2種以上、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤及び光沢化剤等を配合し、一般的に用いられている粒状製剤の製造法により製造することができる。本願発明は上記の徐放性粒状医薬組成物の製造法にも関するものであり、以下に詳細に説明する。本願発明の経口投与用の徐放性粒状医薬組成物は以下のE:薬理上活性な薬物、pH依存性の高分子基剤、及び油脂類を混合して[混合物]を調製する工程;F:可塑剤、結合剤の水溶液及び蒸留水を添加、撹拌して[分散液]を調製する工程;G:[混合末]及び[分散液]から[練合物]を製造する工程;及びH:[練合物]を押出し造粒し、[顆粒]を製造する工程;上記E~Hの工程によって製造することができる。ここで、上記工程Gにおいて、pH依存性の高分子基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが好ましく;可塑剤としては、クエン酸トリエチルが好ましく;可塑剤を、pH依存性の高分子基剤に対して5~30重量の範囲で使用することが好ましい。上記の工程Hは、[練合物]を押出し造粒し、[顆粒]を製造する工程である。ここで、[練合物]を押し出し造粒後、整粒機など用い、整粒の操作を行ってもよく、整粒から[顆粒]を製造するには、通常の乾燥機を用いてアニーリング加熱処理を行えばよい。ここで、乾燥機としては、流動層造粒乾燥機、棚乾燥機等を挙げることができる。また、アニーリング加熱処理の温度、処理時間は使用する薬物等によって適宜設定を変更すればよい。具体的なアニーリング加熱処理の温度、処理時間としては、アニーリング加熱処理の装置内部の温度が40~90°Cの範囲で実施するのが好ましく;アニーリング加熱処理の処理時間としては、15分~2時間の範囲が好ましいが、なんらこの範囲に限定されるものではない。また、得られた[顆粒]は、篩を用いて適宜粒度を揃えればよい。本願発明におけるA薬理上活性な薬物の本発明医薬組成物中の含有比としては、薬理上活性な薬物のフリー体換算で、通常0.1~50重量が好ましく、10~25重量がより好ましい。特に、本発明医薬組成物の剤形は、顆粒をカプセルに充填したカプセル剤が好ましいが、その場合、1カプセルあたりに含有される薬理上活性な薬物の含有量は、用いる薬物がたとえば化合物1である場合、フリー体換算で、通常0.5~500mgであり;1~100mgが好ましく;5~75mgがより好ましく;15~60mgが特により好ましい。本願発明の別の態様について以下に説明する。本願発明の徐放性製剤は、A薬理上活性な薬物、Bヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、C可塑剤、及びDポリエチレングリコール、を混合した後、押し出し造粒して得られる徐放性製剤である。本発明の製剤は、A成分、B成分、C成分及びD成分を混合した後、押し出し造粒して得られることに特徴があり、例えば、A成分、C成分及びD成分を混合した後、押し出し造粒して得られた製剤にB成分を含有するコーティングを施した製剤は本発明には包含されない。ただし、例えば、A成分、B成分、C成分及びD成分を混合した後、押し出し造粒して得られた製剤に、B成分含有するコーティングを施した製剤は本発明に包含される。本願発明の製剤に使用されるA成分である薬理上活性な薬物としては、上述の化合物を挙げることができ、また体内で薬理上活性な薬物に変換されるプロドラッグであってもよい。本願発明の製剤におけるA成分の含有率は、0.1~60重量が好ましく、1~50重量がより好ましく、5~35重量がさらにより好ましい。本願発明の製剤に使用されるB成分であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASとしては、上述の物質を挙げることができる。HPMCASのグレードは、LF、MF又はHFが好ましく、MF又はHFがより好ましい。また、本願発明の製剤に使用されるB成分であるHPMCASの平均粒子径D50は、好ましくは50μm以下であり、より好ましくは20μm以下であり、さらにより好ましくは10μm以下であり、特に好ましくは5μm以下である。なお、本明細書においてD50とは、レーザー回折式の測定装置であるHELOS株式会社日本レーザーを使用して測定した場合に、積算分布曲線の中央値に相当する粒子径、すなわちメジアン径をいう。また、本明細書においてD90とは、上記HELOSを使用して測定した場合に、積算分布曲線の90に相当する粒子径をいう。例えば、D90が20μmであるとは、測定した粉体のうち90が20μm以下の粒子径であり、残りの10が20μmより大きい粒子径を有していることをいう。本願発明の製剤におけるB成分の含有率は、40~90重量が好ましく、50~80重量がより好ましく、60~75重量がさらにより好ましい。本願発明の製剤に使用されるC成分である可塑剤としては、上述の物質を挙げることができ、好ましくはクエン酸トリエチルである。本願発明の製剤におけるC成分の含有率は、5~30重量が好ましい。本願発明の製剤に使用されるD成分であるポリエチレングリコールPEGとしては、上述の物質を挙げることができ、平均分子量4000~12000のPEGが好ましく、平均分子量7000~10500のPEGがより好ましい。かかる分子量のPEGは、例えば、ポリエチレングリコール6000CAS番号:25322-68-3を挙げることができる。本願発明の製剤におけるD成分の含有率は、1~10重量が好ましく、2~8重量がより好ましく、3~6重量がさらにより好ましい。本願発明の製剤は、A成分~D成分に加えて、さらに結合剤及び/又は有機酸を含有してもよい。結合剤としては、上述の物質を挙げることができ、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。有機酸としては、上述の物質を挙げることができ、フマル酸又はアルギン酸が好ましく、フマル酸がより好ましい。本願発明の製剤が結合剤及び/又は有機酸を含有する場合、製剤における結合剤の含有率は、0.1~10重量が好ましく、0.5~2重量がより好ましく、製剤における有機酸の含有率は0.1~40重量が好ましく、1~20重量がより好ましい。本願発明の製剤には、本発明の効果に影響を与えない範囲内で、さらに上述の、滑沢剤、着色剤、及び光沢化剤等の添加剤を配合してもよい。本願発明の製剤は、A~Dを混合した後に、押し出し造粒することで製造される。より詳細には、A成分、B成分、C成分及びD成分を混合し、結合剤を含有する溶液あるいは蒸留水を混合物に添加した後、練合し、押出し造粒して製造することができる。得られた製剤を必要に応じて圧縮成型してもよいし、コーティングを施しても良い。混合、練合、押し出し造粒、圧縮成型、コーティングなどは、当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。本願発明の製剤にその他の添加剤を配合する場合、混合工程、練合工程、打錠工程又はコーティング工程のいずれの工程で配合しても良い。このように得られた製剤は、各成分がマトリックス状になっていることが好ましい。かくして得られた本願発明の製剤は、上述の発明の効果に記載したように、酸性溶液中における過剰放出を防ぐ良好な錠剤強度を持ち、かつ中性溶液中で良好な溶出性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、含有する薬理上活性な薬物の持続的な溶出を維持する効果が得られる。次に実施例を挙げて本願発明を詳細に説明するが、本願発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。実施例において使用する略号は以下の通りである。HPMCAS-HF1:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHFグレードD50=5μm、D90=11μm、スクシノイル基の含有率が7.3~8.0信越化学株式会社製HPMCAS-HF2:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHFグレードD50=5μm、D90=11μm、スクシノイル基の含有率が4.0~7.2信越化学株式会社製HPMCAS-MF:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMFグレードD50=5μm、D90=11μm信越化学株式会社製PEG6000:ポリエチレングリコール6000HPC-L:ヒドロキシプロピルセルロースLグレード日本曹達株式会社製D50及びD90は、レーザー回折式粒子径分布測定装置HELOSRODOS株式会社日本レーザーを用いて、分散圧3bar、測定レンジR4で測定した。製剤の回収率は、次の式:押し出し造粒で得られた造粒物のうち特定の粒度分布を有する顆粒の重量/練合物の重量×100で算出し、80以上の場合は○、80未満の場合は×と評価した。酸性溶液又は中性溶液中での溶出性試験は次のように行った。酸性溶液中での溶出試験0.01規定塩酸900mL中、37±0.5°Cにおいて、パドル法毎分50回転で溶出試験を行い、経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。中性溶液中での溶出試験pH6.8のリン酸緩衝液900mL中、37±0.5°Cにおいて、パドル法毎分50回転で溶出試験を行い経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。実施例1表1に示す処方1~4につき、化合物1a粉砕品及びHPMCAS-HF1をビニル袋内で5分間混合後、得られた混合物に、クエン酸トリエチルを分散させた5HPC-L水溶液40mL及び精製水90mLを添加して、ハイスピードミキサーにて5分間練合した。得られた練合物を押出し造粒機ドームグラン、スクリーン径:1.0mmφにて押し出し造粒し、棚乾燥機にてアニーリング80°C,2hrした。アニーリング後の造粒物を14号及び18号の篩で篩過し、18号篩上14号篩下の顆粒を回収して製剤を調製した。製剤の回収率を表2に、酸性溶液での溶出試験の結果を図1に示した。<試験結果>回収率が良かった処方は、部分アルファ化デンプン、モノステアリン酸グリセリン又はPEG6000を添加した処方2~4であった。しかし、図1に示す通り、部分アルファ化デンプンを添加した処方2は、処方1、処方3及び処方4と比較して酸性液中での薬物溶出速度が速かった。実施例2表3に示す処方5~8につき、実施例1と同様に造粒物を調製し、得られた造粒物を14号及び30号の篩で篩過し、30号篩上14号篩下の顆粒を回収して製剤を調製した。製剤の回収率を表4に、酸性溶液での溶出試験の結果を図2に示した。<試験結果>回収率が良かった処方は、部分アルファ化デンプン、モノステアリン酸グリセリン又はPEG6000を添加した処方6~8であった。しかし、図2に示す通り、部分アルファ化デンプンを添加した処方6では、処方5、処方7及び8と比較して酸性液中での薬物溶出速度が速かった。実施例3表5に示す処方9及び10につき、実施例1と同様に造粒物を調製し、得られた造粒物を14号及び18号の篩で篩過し、18号篩上14号篩下の顆粒を回収して製剤を調製した。得られた製剤をガラス瓶に入れて密閉し、40°C、50°C又は60°Cで1日間又は1週間保存した。調製直後の製剤と保存後の製剤について中性溶液での溶出試験を行い、その結果を図3及び4に示した。<試験結果>図3に示す通り、モノステアリン酸グリセリンを添加した処方9は、40°C又は50°Cで1日保存することにより薬物溶出が遅延した。また、60°Cで1日間保存することにより溶出挙動が速くなった。一方、図4に示す通り、PEG6000を添加した処方10は、40°C、50°C又は60°Cで1週間保存後も溶出挙動の変化はほとんど認められなかった。実施例4表3に示した処方7及び処方8について、得られた製剤をガラス瓶に入れて密閉し、50°Cで3日間保存した。調製直後の製剤と保存後の製剤について中性溶液での溶出試験を行った。その結果、モノステアリン酸グリセリンを添加した処方7は、50°Cで3日間保存することにより薬物溶出が遅延し、PEG6000を添加した処方8は、50°Cで3日間保存後も、溶出挙動の変化はほとんど認められなかった。実施例5表6に示す処方11につき、実施例1と同様に造粒物を調製し、得られた造粒物を14号及び30号の篩で篩下し、30号篩上14号篩下の顆粒を回収して製剤を調製した。得られた製剤について、中性溶液中での溶出試験を行い、その結果を図5に示した。<試験結果>図5に示すように中性溶液において持続的な薬物溶出挙動が得られた。実施例6表7に示す処方12につき、実施例1と同様に造粒物を調製しただし押出し造粒のスクリーン径は1.2mmφ、得られた造粒物を12号及び18号の篩で篩下し、18号篩上12号下の顆粒を回収して製剤を調製した。得られた製剤について、中性溶液中での溶出試験を行い、その結果を図6に示した。<試験結果>図6に示すように中性溶液において持続的な薬物溶出挙動が得られた。実施例7表8に示す処方13及び14につき、実施例1と同様に造粒物を調製し、得られた造粒物を14号及び30号の篩で篩過し、30号篩上14号篩下の顆粒を回収して製剤を調製した。得られた製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填した。<試験結果>これらのカプセルをヒトに投与した結果、同一薬物量の化合物1aを水に溶解させた製剤と比較し、Cmax低減及び24時間後の血中濃度の増大を示し、徐放製剤として良好なプロファイルを示すことが確認された。"