"下記式Iに記載の化合物またはその塩:式中、R1AがH、メチル、またはメトキシであり、nが1、2、または3であり、各R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル、シアノ、シアノC1‐C6アルキル‐、ハロC1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐ハロC2‐C6アルキル、‐ORx、‐SRx、‐SO2Rx、‐NRzSO2Rx、‐COORx、‐CONRyRz、‐SO2NRyRz、‐SO2‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルから独立して選択され、ならびに、ここで、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかすなわち、ヘテロシクロアルキル基ならびに‐SO2ヘテロシクロアルキル基および‐NH‐ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分が、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有する、または1つの窒素原子ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有する、4~7員非芳香族環であり、ここで、そのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C6アルキル、ハロC1‐C4アルキル、‐COC1‐C6アルキル、‐SO2C1‐C6アルキル、アミノC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキルおよびオキソから独立して選択される1~5つの置換基によって置換されていてもよく、Rxが、C1‐C6アルキル、ハロC1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C6アルキル、C1‐C6アルコキシCOC1‐C6アルキル‐、アミノC2‐C6アルキル、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキルから選択され、Ryが、H、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C6アルキル、アミノC2‐C6アルキル、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキルから選択され、ならびにRzが、HまたはC1‐C6アルキルであり、またはR1Aの1つが、隣接するR1基ならびにR1AおよびR1基に連結する炭素原子とともに、‐NR‐、‐O‐、‐S‐、および‐SO2‐から選択される、1もしくは2つのヘテロ原子環部分を含有する、5~6員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、または2つの隣接するR1基が、該2つの基に連結する炭素原子とともに、‐NR‐、‐O‐、‐S‐および‐SO2‐から選択される、1もしくは2つヘテロ原子環部分を含有する、5~6員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、Zが、OまたはNR2であり、R2が、H、C1‐C4アルキル、C3‐C6シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルコキシC2‐C4アルキル‐、アミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルキルアミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルキルC1‐C6アルキルアミノC2‐C4アルキル‐、‐CO2H、‐CO2C1‐C6アルキル、‐CONH2、‐CONHC1‐C6アルキル、‐CONC1‐C6アルキルC1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルCO2H、C1‐C4アルキルCO2C1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルCONH2、C1‐C4アルキルCONHC1‐C6アルキル、‐C1‐C4アルキルCONC1‐C6アルキルC1‐C6アルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル‐C1‐C4アルキル‐、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、前記C3‐C6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル‐C1‐C4アルキル‐、または5~6員ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル、C1‐C4ハロアルキル、C1‐C6アルコキシ、C1‐C4ハロアルコキシ、‐CO2H、‐CO2C1‐C4アルキルおよび‐CO2C1‐C4アルキルフェニルから独立して選択される1~3つの置換基によって置換されていてもよく、R3が、H、メチル、トリフルオロメチル、およびフェニルから選択され、R4が、Hおよびメチルから選択され、またはR3およびR4が、それらが結合する原子と共に、5~6員非芳香族炭素環を形成し、ならびにR5が、HまたはC1‐C4アルキルであり、またはR4およびR5が、それらが結合する原子と共に、5~6員非置換非芳香族複素環を形成し、R2、R3、およびR4の少なくとも1つがHではない、但し、該化合物が下記化合物またはその塩ではない:N2‐3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}フェニル‐N4‐1,3‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミン、N2‐[3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}‐4‐メチルオキシフェニル]‐N4‐1‐エチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミン、またはN2‐[3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}‐4‐メチルオキシフェニル]‐N4‐3‐メチル‐1‐フェニル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミン。下記式I‐Bに記載の化合物またはその塩:式中、nが1、2、または3であり、R1が、ハロゲン、C1‐C6ハロアルコキシ、‐ORx、‐SO2Rx、‐SO2NRyRz、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有するか、または1つの窒素原子を含有する、ならびにOおよびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、5~6員非芳香族環であり、またC1‐C6アルキル、C1‐C4ハロアルキル、‐COC1‐C6アルキル、アミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、およびオキソから独立して選択される、1~5つの置換基によって置換されていてもよく、ならびにここで、RxおよびRyが、H、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、アミノC2‐C6アルキル、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキルから選択され、ならびに、Rzが、HまたはC1‐C6アルキルであり、またはRyおよびRzが、それらに結合する窒素原子とともに、N、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、4~7員非芳香族複素環を形成し、またC1‐C6アルキル、C1‐C4ハロアルキル、‐COC1‐C6アルキル、アミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、およびオキソから独立して選択される、1~5つの置換基によって置換されていてもよく、Zが、OまたはNR2であり、R2が、H、C1‐C4アルキル、C3‐C6シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルコキシC2‐C4アルキル‐、アミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルキルアミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルキルC1‐C6アルキルアミノC2‐C4アルキル‐、‐CO2H、‐CO2C1‐C6アルキル、‐CONH2、‐CONHC1‐C6アルキル、‐CONC1‐C6アルキルC1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルCO2H、C1‐C4アルキルCO2C1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルCONH2、C1‐C4アルキルCONHC1‐C6アルキル、‐C1‐C4アルキルCONC1‐C6アルキルC1‐C6アルキル、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは5~6員ヘテロアリールが、ハロゲン、C1‐C6アルキル、C1‐C4ハロアルキル、C1‐C6アルコキシ、C1‐C4ハロアルコキシ、‐CO2Hおよび‐CO2C1‐C4アルキルから独立して選択される1~3つの置換基によって置換されていてもよく、R3が、H、メチル、トリフルオロメチル、およびフェニルから選択され、R4が、Hおよびメチルから選択され、またはR3およびR4が、それらが結合する原子と共に、5~6員非芳香族炭素環を形成し、ならびにR5が、HまたはC1‐C4アルキルであり、ここで、R2、R3、およびR4の少なくとも1つがHではなく、または好ましくは、R2、R3、およびR4の少なくとも2つがHではなく但し、該化合物が下記化合物またはその塩ではない:N2‐3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}フェニル‐N4‐1,3‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミン、N2‐[3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}‐4‐メチルオキシフェニル]‐N4‐1‐エチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミン、またはN2‐[3‐{[2‐ジエチルアミノエチル]オキシ}‐4‐メチルオキシフェニル]‐N4‐3‐メチル‐1‐フェニル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミン。各R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C4アルキル、シアノ、シアノC1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノハロC2‐C4アルキル、‐ORx、‐SRx、‐SO2Rx、‐NRzSO2Rx、‐COORx、‐CONRyRz、‐SO2NRyRz、‐SO2ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルから独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有する、または1つの窒素原子ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有する5~6員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、‐COC1‐C4アルキル、アミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル‐、およびオキソから独立して選択される1~3置換基によって置換されていてもよく、Rxが、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C4アルキル、C3‐C6シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシCOC1‐C4アルキル、アミノC2‐C4アルキル、C1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキル、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキルから選択され、Ryが、H、C1‐C4アルキル、C3‐C6シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル、アミノC2‐C4アルキル、C1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキル、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキルから選択され、ならびにRzが、HまたはC1‐C4アルキルであり、または1つのR1Aが、隣接するR1基ならびにR1AおよびR1基を連結する炭素原子と共に、もしくは2つの隣接するR1基が、その2つのR1基を連結する炭素原子と共に、‐O‐、‐S‐、‐SO2‐、もしくは‐SO2NH‐環部分を含有する5員、芳香族、もしくは非芳香族複素環を形成する、請求項1に記載の化合物または塩。各R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C4アルキル、シアノ、シアノC1‐C4アルキル、トリフルオロメチル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノハロC2‐C4アルキル、‐ORx、‐SRx、‐SO2Rx、‐NHSO2Rx、‐COORx、‐CONRyRz、‐SO2NRyRz、‐SO2ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾ‐2‐イル、またはベンゾキサゾール‐2‐イルから独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有する、または1つの窒素原子ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有する5~6員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシおよびC1‐C4アルキルから独立して選択される1~3つの置換基によって置換されていてもよく、Rxが、C1‐C4アルキル、ハロC1‐C2アルキル、C5‐C6シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシCOC1‐C4アルキル、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキルから選択され、Ryが、H、C1‐C4アルキル、C5‐C6シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキルから選択され、ならびにRzが、HまたはC1‐C4アルキルであり、または1つのR1Aが、隣接するR1基ならびにR1AおよびR1基を連結する炭素原子と共に、もしくは2つの隣接するR1基が、その2つのR1基を連結する炭素原子と共に、‐O‐、‐S‐、‐SO2‐、もしくは‐SO2NH‐環部分を含有する5員、芳香族、もしくは非芳香族複素環を形成する、請求項1に記載の化合物または塩。各R1が、ハロゲン、C1‐C4アルコキシ、‐SO2C1‐C4アルキル、‐SO2NRyRz、および置換されていてもよい6員非芳香族複素環から独立して選択され、ここで、Ryが、H、C1‐C2アルキル、またはC1‐C2アルキルC1‐C2アルキルアミノC2‐C3アルキルであり、およびRzが、HまたはC1‐C2アルキルであり、またはRyとRzとが、一緒になってCH2CH2CH2CH2となり、ならびに6員非芳香族複素環が、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有するか、または1つの窒素原子ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびにC1‐C4アルキルから独立して選択される1~4つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに該6員非芳香族複素環が窒素原子を含有するとき、該窒素原子が、C1‐C4アルキル、‐COC1‐C6アルキル、アミノC2‐C4アルキル、C1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキル、またはC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C4アルキルによって置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物または塩。R1が、‐SO2Rx、‐SO2NRyRz、‐SO2ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Rxが、C1‐C4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシC2‐C4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、Ryが、H、C1‐C2アルキル、ヒドロキシC2‐C3アルキル、C1‐C2アルキルC1‐C2アルキルアミノC2‐C3アルキル、シクロペンチル、またはピペリジニルであり、ここで、該ピペリジニルが、ヒドロキシおよびC1‐C2アルキルから独立して選択される1または2つの置換基によって置換されていてもよく、Rzが、HまたはC1‐C2アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、置換されていてもよい5~6員非芳香族環であり、5または6員非芳香族環が、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有するか、または1つの窒素原子ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに1~3つの、独立して選択されるC1‐C2アルキル置換基によって置換されていてもよく、ならびに、nが2または3である場合、他の各R1が、ハロゲン、C1‐C2アルキル、ハロC1‐C2アルキル、ヒドロキシ、C1‐C2アルコキシ、ハロC1‐C2アルコキシ、および‐SO2C1‐C4アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物または塩。各R1が、ヒドロキシ、シアノ、クロロ、フルオロ、‐OCH3、‐OCH2CH3、‐OCHF2、‐CH3、‐CF3、‐CHCF3NCH32、‐CN、‐CCNCH32、‐CONH2、‐CO2CH2CH3、‐SCHCH32、‐SCCH32CH2OH、‐SCCH32CO2CH2CH3、‐SO2CH3、‐SO2CF3、‐SO2CH2CH3、‐SO2CHCH32、‐SO2CCH33、‐SO2CH2CH2OH、‐SO2CCH32CH2OH、‐SO2CHCH3CH2OH、‐SO2‐シクロペンチル、‐SO2‐シクロヘキシル、‐SO2NH2、‐SO2NCH32、‐NHSO2CH3、‐SO2NCH2CH32、‐SO2NHシクロペンチル、‐SO2NHCH2CH2OH、‐SO2NCH3CH2CH2NCH32、‐SO2‐ピロリジン‐1‐イル、‐SO2‐モルホリン‐4‐イル、‐SO2‐3R‐3‐メチル‐モルホリン‐4‐イル、‐SO2‐3S‐3‐メチル‐モルホリン‐4‐イル、‐SO2‐テトラヒドロピラン‐4‐イル、‐SO2‐2‐メチル‐テトラヒドロフラン‐3‐イル、‐SO2‐4‐ヒドロキシ‐ピペリジン1‐イル、‐ピロリジン‐1‐イル、4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル、オキサゾ‐ル‐2‐イル、およびベンゾキサゾール‐2‐イルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物または塩。R1が‐SO2NH3であり、およびR1Aが、隣接するR1基とともに、‐OCH2CH2‐部分を形成する、請求項1に記載の化合物または塩。R1Aが、隣接するR1基と共に、‐CH=CH2S部分を形成するか、または2つの隣接するR1基が、‐SO2NHCH2もしくは‐CH2SO2CH2‐部分を形成する、請求項1に記載の化合物または塩。ZがOである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物または塩。Zが、‐NR2であり、R2が、H、C1‐C4アルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルコキシC2‐C4アルキル‐、アミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルキルアミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルキルC1‐C6アルキルアミノC2‐C4アルキル、5~6員シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキルメチル‐、または5~6員ヘテロアリールであり、また前記5~6員シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキルメチル‐、または5~6員ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキル、C1‐C4アルコキシ、C1‐C4ハロアルコキシ、‐CO2H、‐CO2C1‐C4アルキルおよび‐CO2C1‐C4アルキルフェニルから独立して選択される1~3つの置換基によって置換されていてもよい、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物または塩。Zが、‐NR2であり、R2が、H、C1‐C4アルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル‐、C1‐C4アルコキシC2‐C4アルキル‐、または置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル‐、ピペリジニル、もしくはピリジルであり、該置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、もしくはピリジルが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、およびカルボキシから独立して選択される1~2つの置換基によって置換されていてもよい、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物または塩。Zが、‐NR2であり、H、メチル、2‐ヒドロキシエチル‐、2‐メトキシエチル‐、シクロヘキシル、2‐ヒドロキシ‐シクロヘキシル、1‐ベンジルオキシカルボニル‐ピペリジン‐4‐イル、フェニル、3‐クロロ‐フェニル、4‐クロロ‐フェニル、3‐クロロ‐4‐メチル‐フェニル、3‐カルボキシ‐フェニル、2‐メチル‐フェニル、3‐メチル‐フェニル、4‐メチル‐フェニル、3,4‐ジメチル‐フェニル、3‐メトキシ‐フェニル、4‐メトキシ‐フェニル、ピリド‐2‐イル、ピリド‐3‐イル、ピリド‐4‐イル、5‐クロロ‐ピリド‐2‐イル、6‐メチル‐ピリド‐2‐イル、6‐メチル‐ピリド‐3‐イル、6‐メトキシ‐ピリド‐3‐イル、5‐メチル‐ピリド‐2‐イル、5‐メトキシ‐ピリド‐2‐イル、テトラヒドロピラン‐4‐イルまたはテトラヒドロピラン‐4‐イル‐メチル‐である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3がHである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3がメチルである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3がトリフルオロメチルである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3がフェニルである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物または塩。R4がHである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物または塩。R4がメチルである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3およびR4が、それらが結合する原子と共に、5または6員非置換非芳香族炭素環を形成する、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3と、R4とが一緒になって、‐CH2CH2CH2‐となる、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物または塩。R5がHである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物または塩。R5がメチルである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物または塩。R4およびR5が、それらが結合する原子と共に、5または6員非置換非芳香族複素環を形成する、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物または塩。R4と、R5とが一緒になって、‐CH2CH2‐となる、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物または塩。R2、R3、およびR4の少なくとも二つがHではない、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物または塩。実施例1~178いずれか1つから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物または塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。RIP2キナーゼを、下記式I‐Aに記載の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる、RIP2キナーゼ阻害方法:式中、R1AがH、メチル、またはメトキシであり、nが1、2、または3であり、各R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル、シアノ、シアノC1‐C6アルキル‐、ハロC1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノ‐ハロC2‐C6アルキル、‐ORx、‐SRx、‐SO2Rx、‐NRzSO2Rx、‐COORx、‐CONRyRz、‐SO2NRyRz、‐SO2‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルから独立して選択され、ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかすなわち、ヘテロシクロアルキル基ならびに‐SO2ヘテロシクロアルキル基および‐NH‐ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分が、N、O、およびSから選択される1つのヘテロ原子を含有する、または1つの窒素原子ならびにN、O、およびSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を含有する、4~7員非芳香族環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C6アルキル、ハロC1‐C4アルキル、‐COC1‐C6アルキル、‐SO2C1‐C6アルキル、アミノC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキル、C1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC1‐C4アルキルおよびオキソから独立して選択される1~5つの置換基によって置換されていてもよく、Rxが、C1‐C6アルキル、ハロC1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C6アルキル、C1‐C6アルコキシCOC1‐C6アルキル‐、アミノC2‐C6アルキル、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキルから選択され、Ryが、H、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C6アルキル、アミノC2‐C6アルキル、C1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキル、およびC1‐C4アルキルC1‐C4アルキルアミノC2‐C6アルキルから選択され、ならびにRzが、HまたはC1‐C6アルキルであり、または1つのR1Aが、隣接するR1基ならびにR1AおよびR1基を連結する炭素原子と共に、‐NH‐、‐O‐、‐S‐、および‐SO2‐から独立して選択される1もしくは2つのヘテロ原子環部分を含有する5~6員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成するか、または2つの隣接するR1基が、その2つの基を連結する炭素原子と共に、‐NH‐、‐O‐、‐S‐、および‐SO2‐から独立して選択される1もしくは2つのヘテロ原子環部分を含有する5~6員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、Zが、OまたはNR2であり、R2が、H、C1‐C4アルキル、C3‐C6シクロアルキル、ヒドロキシC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルコキシC2‐C4アルキル‐、アミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルキルアミノC2‐C4アルキル‐、C1‐C6アルキルC1‐C6アルキルアミノC2‐C4アルキル‐、‐CO2H、‐CO2C1‐C6アルキル、‐CONH2、‐CONHC1‐C6アルキル、‐CONC1‐C6アルキルC1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルCO2H、C1‐C4アルキルCO2C1‐C6アルキル、C1‐C4アルキルCONH2、C1‐C4アルキルCONHC1‐C6アルキル、‐C1‐C4アルキルCONC1‐C6アルキルC1‐C6アルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル‐C1‐C4アルキル‐、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、前記C3‐C6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル‐C1‐C4アルキル‐、または5~6員ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル、C1‐C4ハロアルキル、C1‐C6アルコキシ、C1‐C4ハロアルコキシ、‐CO2H、‐CO2C1‐C4アルキルおよび‐CO2C1‐C4アルキルフェニルから独立して選択される1~3つの置換基によって置換されていてもよく、R3が、H、メチル、トリフルオロメチル、およびフェニルから選択され、R4が、Hおよびメチルから選択され、またはR3およびR4が、それらが結合する原子と共に、5~6員非芳香族炭素環を形成し、ならびにR5が、HまたはC1‐C4アルキルであり、またはR4およびR5が、それらが結合する原子と共に、5~6員非置換非芳香族複素環を形成し、R2、R3、およびR4の少なくとも1つがHではない。Z、n、R1、R3、R4、およびR5が、請求項2~26のいずれか一項で定義される通りである、請求項29に記載の方法。以下の例は、本発明を説明する。これらの例は、本発明の範囲を限定するのではなく、むしろ本発明の化合物、組成物および方法を調整および使用する指針を当業者に提示することを意図する。本発明の具体的な実施形態が記載される一方で、さまざまな変化および修正が、本発明の範囲および要旨から逸脱することなく行われることができることを当業者なら理解するであろう。本明細書において記載される中間体および最終化合物についての名称は、市販の命名ソフトウェアプログラムを使用して作成された。ある特定の例では、そのようなプログラムは、構造的に示された化合物例えば調製23の中間体をその化合物の単一の互変異性体として命名することになることを当業者なら理解するであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物へのいかなる言及は、そのような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されることを理解すべきである。以下の実験の説明おいては、以下の略称が使用されうる:調製1[3‐クロロ‐4‐4‐メチル‐1‐ピペラジニルフェニル]アミン1‐2‐クロロ‐4‐ニトロフェニル‐4‐メチルピペラジン:4‐メチルピペリジンpiperizine17.2g、172mmolを、2‐クロロ‐1‐フルオロ‐4‐ニトロベンゼン10.05g、57.2mmolを含有するフラスコに加えた。反応は発熱し、1時間撹拌した後、水で処理した。結果として生じた沈殿物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、風乾し、標題化合物を茶色の固体14.1g、96として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm2.24s,3H2.43~2.55m,4H2.43~2.55m,4H3.11~3.24m,4H7.28d,J=9.03Hz,1H8.14dd,J=9.03,2.76Hz,1H8.21d,J=2.51Hz,1H;MSm/z255MH[3‐クロロ‐4‐4‐メチル‐1‐ピペラジニルフェニル]アミン:1‐2‐クロロ‐4‐ニトロフェニル‐4‐メチルピペラジン13.5g、52.8mmolを、メタノール200mLに溶かし、酸化白金IV0.120g、0.528mmolで処理した。反応を空にし、H2を2回戻し入れ、次にH2雰囲気下で48時間撹拌した。粗混合物をセライトのパッドに通してろ過し、MeOHで洗浄し、濃縮し、標題化合物をオレンジ色の固体12g、100として得た。1HNMR400MHz,メタノール‐d4δppm2.35s,3H2.62br.s.,4H2.95br.s.,4H6.63dd,J=8.53,2.76Hz,1H6.75~6.81m,1H6.90~6.97m,1H;MSm/z226MH調製23,5‐ジニトロフェニルメチルスルホン氷浴で冷やした硝酸9020mLおよび発煙硫酸40mLの溶液に、メチルスルホニルベンゼン10.0g、64.0mmolを4回に分けて、ゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、次に反応混合物をゆっくりと140°Cに油浴中で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に旋回しがら固形氷にゆっくりと注いだ。固体をろ過によって収集し、水300mL、エタノール80mLおよびエチルエーテル100mLで洗浄した。固体をDMSO40mLに懸濁し、5~10分間撹拌し、次にろ過した。固体を、水、エタノール、次にエチルエーテルで連続して洗浄し、標題化合物を白色の固体4.04g、25.6として得た。1HNMRDMSO‐d6δ9.10t,1H、9.02d,J=2.0Hz,2H、3.51s,3H;MSm/z247.1MH調製31‐メチルオキシ‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼンメタノール15.0mL中の3,5‐ジニトロフェニルメチルスルホン1.5g、6.09mmolの懸濁液に、ナトリウムメトキシド1.672g、7.74mmolをメタノール中の溶液25w/wとして加えた。反応混合物を、70°Cに2時間加熱し、次に反応混合物を氷に注いだ。固体をろ過によって収集し、水、エタノール、およびエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を薄茶色の固体1.16g、82として得た。1HNMRDMSO‐d6δ8.21~8.24m,1H、8.05~8.07m,1H、7.89~7.91m,1H、4.00s,3H、3.38s,3H調製4エチル2‐[3‐アミノフェニルチオ]‐2‐プロパン酸メチル0°Cにて、N,N‐ジメチルホルムアミドDMF1823μL中の3‐アミノチオフェノール97mg、0.775mmolの溶液を、水素化ナトリウム30.9mg、1.286mmolで処理し、20分間撹拌した。エチル2‐ブロモ‐2‐プロパン酸メチル114μL、0.775mmolを加え、反応を室温に16時間かけて暖めた。反応を水およびブラインで洗浄しながらDCMで希釈し、有機溶液を、Na2SO4で乾燥、ろ過し、シリカで濃縮した。粗物質を、40gカラムで0~50EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1HNMRDMSO‐d6δ6.99t,J=7.8Hz,1H、6.62~6.68m,1H、6.59dd,J=8.1,2.0Hz,1H、6.53d,J=8.1Hz,1H、5.22s,2H、4.03q,J=7.1Hz,2H、1.40s,6H、1.13t,J=7.1Hz,3H;MSm/z239M命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製52‐[3‐アミノフェニルチオ]‐2‐メチル‐1‐プロパノールジエチルエーテル1421μL中のエチル2‐[3‐アミノフェニルチオ]‐2‐プロパン酸メチル85mg、0.355mmolの溶液をLAH355μL、0.355mmolで処理して、1時間撹拌した。LCMS分析に基づいて、出発物質は存在せず、1つが所望の質量をもち、もう1つが不明の2つの新生成物ピークがあった。反応をEtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液で希釈し、一晩激しく撹拌した。二相混合物をセライトに通してろ過し、アルミニウム塩を取り除き、水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、Na2SO4で乾燥、ろ過、および濃縮し、所望の生成物を得た。1HNMRDMSO‐d6δ6.98t,J=7.7Hz,1H、6.72t,J=2.0Hz,1H、6.62s,1H、6.54~6.59m,1H、5.17s,2H、4.82t,J=5.9Hz,1H、3.28d,J=5.8Hz,2H、1.13s,6H;MSm/z197M命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製62‐[3‐アミノフェニルスルホニル]‐2‐メチル‐1‐プロパノールジクロロメタンDCM836μL中の2‐[3‐アミノフェニルチオ]‐2‐メチル‐1‐プロパノール33.0mg、0.167mmolの溶液をMCPBA57.7mg、0.335mmolで処理し、反応を1時間室温にて撹拌した。混合物をDCMで希釈して沈殿物を溶かし、次に溶液をシリカで濃縮して、粗生成物を、12gカラムを使用し、0~10MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、結果として生じた残渣をMeOHに溶かし、0.5gSCXカートリッジにのせた。カートリッジを4倍量のMeOHで流し、次に生成物をMeOH中の2NのNH3を3倍量使用して抽出した。抽出物を濃縮し、所望の生成物を白色の固体23mg、60として得た。1HNMRDMSO‐d6δ7.25t,J=7.8Hz,1H、6.97~7.01m,1H、6.83~6.90m,2H、5.65s,2H、5.02t,J=6.1Hz,1H、3.47d,J=6.1Hz,2H、1.17s,6H;MSm/z229M調製72,2,2‐トリフルオロ‐1‐3‐ニトロフェニルエタンアミン2,2,2‐トリフルオロ‐1‐3‐ニトロフェニルエタノン5.00g、22.82mmolをトルエン30mLに室温にて溶かした。THF25.6mL、25.6mmol中の1MLiHMDS溶液をゆっくりと10分間かけて反応溶液に加えた。混合物を室温にて15分間撹拌し、次にBH3DMS4.40mL、46.3mmolを加えた。反応混合物を、室温にて2時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水混合物で急冷した。急冷した反応混合物を、水とジクロロメタンとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、約10mLのトルエン溶液に濃縮した。ジオキサン中の3mLの4NHClの溶液を滴下した。結果として生じた白色の沈殿物をろ過により収集し、次に高真空下で16時間乾燥し、所望の生成物を白色の固体5.3g、91収率として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ8.40dd,J=8.2,1.4Hz,1H、8.17d,J=7.8Hz,1H、7.86t,J=8.1Hz,1H、7.05m,1H、5.87m,1H、3.89s,2H;MSm/z221MH調製82,2,2‐トリフルオロ‐N,N‐ジメチル‐1‐3‐ニトロフェニルエタンアミン2,2,2‐トリフルオロ‐1‐3‐ニトロフェニルエタンアミン1g、4.54mmolをギ酸3484μL、91mmolに室温にて溶かした。パラホルムアルデヒド546mg、18.17mmolを反応混合物に加え、次に混合物を100°Cにて3時間撹拌した。反応混合物を150mLの飽和Na2CO3水溶液にゆっくりと加え、次にジクロロメタンによって抽出した。有機層を、ブラインによって洗浄し、MgSO4で乾燥し、褐色の油に濃縮した。粗製油を、IscoCombiflash5~20EtOAc/ヘキサン;40gカラムによって精製した。収集した画分を混合および濃縮し、所望の生成物を無色の油600mg、53収率として得た。MSm/z221.2MH調製94‐[3‐ブロモ‐5‐メチルフェニルスルホニル]テトラヒドロ‐2H‐ピランN,N‐ジメチルホルムアミドDMF30mL中の水素化ナトリウム0.528g、13.20mmolの混合物に、テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐チオール1.703g、14.40mmolを加え、混合物を、室温にて30分間撹拌した。次に、1,3‐ジブロモ‐5‐メチルベンゼン1.50g、6.00mmolを加え、次に反応を80°Cにて16時間加熱した。反応を室温に冷やし、1mLの6MNaOH水溶液および30mLの水を加え、混合物を10分間撹拌した。ヘキサンを加え、層を分離し、ヘキサンをブラインで再度洗浄した。有機物を濃縮し、2.43gの淡い黄色の非粘性の油、86純粋、MSm/z287/289、Brパターン、MHを得た。4‐[3‐ブロモ‐5‐メチルフェニルチオ]テトラヒドロ‐2H‐ピラン2.43g、86純粋をジクロロメタンDCM50.0mLに溶かし、氷/水浴で冷やした。次に、MCPBA3.36g、15.00mmolを数回に分けて加え、反応を、室温にて1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3で希釈し、層を分離し、有機物を2MNaOHおよびブラインで洗浄した。有機物を、濃縮および乾燥し、標題化合物を、75純度2.08g、67MSm/z319/321、BパターンMHで淡い黄色の固体として得た。生成物を、そのまま次の反応に使用した。命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製101‐ブロモ‐3‐[1,1‐ジメチルエチルスルホニル]‐5‐メチルベンゼン1,3‐ジブロモベンゼン1.023mL、8.48mmolをN‐メチル‐2‐ピロリドンNMP20mLに溶かし、t‐ブチルチオールナトリウム塩3.17g、25.4mmolを室温にてゆっくりと加えた。反応はわずかに発熱し、ミディアムピンク/赤色に変化した。反応を80°Cにて5日間加熱した。反応を室温に冷やし、0.5mLの6MNaOH水溶液および20mL水を加え、混合物を10分間撹拌した。ヘキサンを加え、層を分離し、ヘキサンをブラインで再度洗浄した。有機物を濃縮し、~2:1の所望の生成物:ビスアルキル化生成物の混合物である3.0gの淡い黄色の液体を得た。MSm/z、イオン化しなかった。粗生成物を、そのまま次の反応に使用した。1‐ブロモ‐3‐[1,1‐ジメチルエチルチオ]ベンゼン3.00g、12.24mmolをジクロロメタンDCM50mLに溶かし、氷/水浴で冷やし、MCPBA6.86g、30.6mmolを数回に分けて加え、反応を室温にて120分間撹拌した。反応を飽和NaHCO3で希釈し、層を分離し、有機物を2MNaOHおよびブラインで洗浄した。有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色の固体1.90g、62純度の出発物質に対して、酸化について90収率として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ8.05t,J=1.77Hz,1H、7.82m,2H、7.46t,J=7.83Hz,1H、1.38s,9H;MSm/z277/279命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製113‐ブロモ‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド3‐ブロモ‐5‐メチルベンゼンスルホニルクロリド500mg、1.855mmolをジクロロメタンDCM15mLに溶かし、氷/水浴で冷やした。次に、ジメチルアミン2.78mL、5.56mmolを加え、反応を室温にて20分間撹拌した。反応を飽和NaHCO3で希釈し、層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を濃縮および乾燥し、標題化合物を淡いオレンジ色の固体513mg、96として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ7.74s,1H、7.58s,1H、7.53s,1H、2.75s,6H、2.45s,3H;MSm/z278/280MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製121‐ブロモ‐3‐メチル‐5‐メチルスルホニルベンゼン水10mL中の亜硫酸ナトリウム1.870g、14.84mmolおよび重炭酸ナトリウム1.309g、15.58mmolの溶液に、3‐ブロモ‐5‐メチルベンゼンスルホニルクロリド2.00g、7.42mmolおよびエタノール5.00mLを加えた。混合物を50°Cにて45分間加熱し、濃縮して乾燥した。組成物をN,N‐ジメチルホルムアミドDMF15mLに懸濁し、ヨードメタン2.315mL、37.1mmolを加え、混合物を室温にて15分間撹拌した。反応をジエチルエーテルおよび飽和NaHCO3で希釈し、層を分離した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮および乾燥し、標題化合物を淡い黄色の固体1.64g、84として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ7.91s,1H、7.71s,1H、7.63s,1H、3.08s,3H、2.46s,3H;MSm/z249/251MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製133‐[ジフェニルメチリデンアミノ]‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド3‐ブロモ‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド510mg、1.833mmol、ベンゾフェノンイミン0.369mL、2.200mmol、炭酸セシウム836mg、2.57mmol、BINAP114mg、0.183mmolおよびパラジウムIIアセテート41.2mg、0.183mmolを1,4‐ジオキサン8mLに混合し、窒素を通し5分間泡立てた。反応を130°Cにて30分間マイクロ波加熱し、水およびDCMで希釈し、層を分離した。有機物を濃縮し、クロマトグラフィー25gシリカカラム;3~20E/H、25分によって精製し、標題化合物を黄色の発泡体532mg、73として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ7.71~7.77m,2H、7.49~7.55m,1H、7.41~7.47m,3H、7.29~7.32m,2H、7.11~7.18m,3H、6.97s,1H、6.78s,1H、2.43s,6H、2.36s,3H;MSm/z379.2MH3‐アミノ‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド3‐[ジフェニルメチリデンアミノ]‐N,N,5‐トリメチルベンゼンスルホンアミド529mg、1.258mmolをテトラヒドロフランTHF7mLに溶かし、HCl0.839mL、5.03mmol、6M水溶液を加えた。反応を室温にて60分間撹拌し、次に濃縮した。粗製物を酢酸エチルと飽和NaHCO3とに分配し、層を分離した。有機物を濃縮し、ジエチルエーテル中でトリチュレーションし、ろ過、および乾燥し、標題化合物を黄白色の固体220mg、81として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ6.96s,1H、6.88s,1H、6.70s,1H、3.87br.s.,2H、2.72s,6H、2.34s,3H;MSm/z215.0MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製141,2‐ジメチル‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン2,3‐ジメチル‐5‐ニトロフェニルメチルスルホンN,N‐ジメチルホルムアミドDMF6mL中の1‐ヨード‐2,3‐ジメチル‐5‐ニトロベンゼン1.20g、4.03mmol、メタンスルホン酸ナトリウムsodiummethanesulfinate0.581g、4.83mmolおよびヨウ化銅I1.151g、6.04mmolの混合物を、110°Cにて2時間加熱した。反応が温度に達したとき、オレンジ色に変化し、沈殿物が形成され、2時間後茶色に変化した。追加のメタンスルホン酸ナトリウムsodiummethanesulfinate0.581g、4.83mmolを加え、混合物をさらに1時間加熱した。次に、追加のヨウ化銅I1.151g、6.04mmolを加え、混合物をさらに4時間加熱した。反応を水および酢酸エチルで希釈し、ろ過して不溶性物質を取り除いた。ろ液層を分離し、有機物を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡い黄色の固体262mg、28として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδ8.83m,1H、8.31m,1H、3.18s,3H、2.77s,3H、2.52s,3H;MSm/z230.1MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製151‐[2‐メチル‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロフェニル]ピロリジン1‐フルオロ‐2‐メチル‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン92.0mg、0.394mmol、およびピロリジン140mg、1.972mmolの混合物を100.0°Cにて30分間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に冷水で急冷した。懸濁した固体をろ過によって収集し、次にバイオタージユニット[EtOAc‐Hex:10~35]を使用するFCCによって精製し、標題化合物57.0mg、51.0を得た。MSm/z285.2MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製163‐メチルスルホニル‐5‐ニトロフェノール6.0mLの酢酸中のHBrの溶液40w/w中の1‐メチルオキシ‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン435.0mg、1.881mmol溶液を、油浴で90.0°Cにて加熱した。反応混合物を固形氷に注ぎ、次に水性懸濁液をEtOAcで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、次いで濃縮した。残渣をバイオタージユニットBiotageunit[EtOAc‐Hex:10~40]を使用するFCCによって精製し、標題化合物191.0mg、46.7を得た。MSm/z:218.0.1MH調製171‐[ジフルオロメチルオキシ]‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼンDMF2.5mL中の3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロフェノール66.0mg、0.304mmolの溶液に炭酸カリウム147mg、1.064mmolを加えた。混合物を20分室温にて撹拌し、次にメチルクロロジフルオロアセテート0.081mL、0.760mmolを加え、反応混合物を90°Cに加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷やし、次にEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、次いで濃縮した。残渣をバイオタージユニット[EtOAc‐Hex:10~50]を使用するFCCによって精製した。1HNMRDMSO‐d6δ8.50~8.55m,1H、8.36~8.40m,1H、8.17~8.20m,1H、7.38~7.78m,1H、3.43s,3H;MSm/z:268.3MH調製18[3‐[ジフルオロメチルオキシ]‐5‐メチルスルホニルフェニル]アミン4mLの酢酸エチル‐エタノール3:1中の1‐[ジフルオロメチルオキシ]‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン110.0mg、0.412mmolの溶液に、Pd/C10w/w43.8mg、0.041mmolを加えた。混合物を、バルーンから供給した水素ガス下で撹拌した。4時間後、反応混合物をろ過し、次に真空内で濃縮し、標題化合物を得た。MSm/z:238.1MH調製19エチル3‐メチルチオ‐5‐ニトロ安息香酸塩0°Cにて、DMF中のナトリウムメタンチオラート0.482g、6.87mmolの懸濁液に、エチル3、5‐ジニトロベンゾアート1.50g、6.25mmolを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、それを室温にした。反応混合物を水で急冷し、次にEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を、真空内で濃縮し、次に残渣を、バイオタージユニット[EtOAc‐Hex:10~15]を使用したFCCによって精製し、標題化合物300.0mg、14.9を得た。MSm/z242.2MH調製20エチル3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロ安息香酸塩ジクロロメタン5.0mL中のエチル3‐メチルチオ‐5‐ニトロ安息香酸塩125.0mg、0.518mmolおよび重炭酸ナトリウム174mg、2.072mmolの冷やした混合物に、mCPBA244.0mg、1.089mmolを加えた。反応混合物を、氷浴から取り出し、次に一晩室温にて撹拌した。20時間後、反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液13w/wに注ぐことによって急冷した。混合物をCH2Cl2で抽出し、次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。残渣をバイオタージユニット[EtOAc‐Hex:10~35]を使用したFCCによって精製し、標題化合物94.0mg、66.4を得た。1HNMRDMSO‐d6δ8.88~8.92m,1H、8.85~8.86m,1H、8.74~8.78m,1H、4.45q,J=7.2Hz,2H、3.45s,3H、1.39t,J=7.1Hz,3H;MSm/z:274.1MH調製21[3,4‐ジメチル‐5‐メチルスルホニルフェニル]アミン1,2‐ジメチル‐3‐メチルスルホニル‐5‐ニトロベンゼン255mg、1.112mmolをエタノール7mLに懸濁し、パラジウム炭素118mg、0.111mmolを加えた。混合物を窒素でパージし、次に真空下に置いた。次に、真空を水素バルーンを用いて開放し、反応を室温にて一晩撹拌した。混合物を、メタノールで洗い流しながらセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮および乾燥し、標題化合物を暗緑色の粘着性の油213mg、86として90の純度で得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ7.06d,J=2.27Hz,1H、6.70m,1H、5.33s,2H、3.11s,3H、2.36s,3H、2.19s,3H;MSm/z200.1MH命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製22N‐[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]‐4‐クロロ‐2‐ピリミジンアミン2‐{[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]アミノ}‐41H‐ピリミジノン:2‐メチルチオ‐41H‐ピリミジノン8.2g、57.7mmolおよび[[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]アミン3,4‐ビスメチルオキシアニリン9.28g、60.6mmolを180°Cにて2時間加熱した。結果として生じた残渣を室温に冷やし、EtOH4mLを用いてトリチュレーションした。結果として生じた固体をろ過し、EtOHで洗浄し、風乾し、標題化合物12.4g、87を得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm3.73s,3H3.74s,3H5.75d,J=6.02Hz,1H6.90d,J=8.78Hz,1H7.06br.s.,1H7.23br.s.,1H7.63~7.79m,1H8.50~8.80m,1H;MSm/z248MHN‐[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]‐4‐クロロ‐2‐ピリミジンアミン:フラスコを、2‐{[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]アミノ}‐41H‐ピリミジノン31g、125mmolと入れ、続いてPOCl3180mL、1930mmolを入れた。反応を95°Cに4時間加熱した次に室温に冷やし、水で希釈した。溶液をNaOH水溶液で急冷し、結果として生じた沈殿物をろ過によって収集した17g。ろ液をある程度濃縮し、より多くの固体が析出した。固体をろ過によって単離し4g、ろ液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、シリカで濃縮し、粗物質を20~60THF/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、さらなる生成物1.6gを得た。3つの部分を混ぜ合わせ、標題化合物を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδppm3.89s,3H3.92s,3H6.73d,J=5.27Hz,1H6.87d,J=8.53Hz,1H7.01dd,J=8.53,2.51Hz,1H7.21~7.28m,1H7.32d,J=2.51Hz,1H8.27d,J=5.27Hz,1H;MSm/z265MH標題の化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製233,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン30°Cにて、2Z‐3‐アミノ‐2‐メチル‐2‐ブテンニトリル:トルエン100mL中のNaH11.69g、292mmolの懸濁液に、トルエン400mL中の2Z‐3‐アミノ‐2‐ブテンニトリル20g、244mmolの溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌し、次にMeI15.23mL、244mmolを加え、反応を冷水で40°Cに冷やした。次に、反応を30°Cに冷やし、一晩撹拌した。オレンジ色の固体が形成され、トルエンで洗浄しながらろ過によって収集した。固体を水400mLに懸濁し、1時間撹拌した。次に、固体を水で洗浄しながらろ過し、15分間風乾し、真空下に一晩おいた6.7g、29。母液を真空下で濃縮し、結果として生じた残渣をEtOAcに溶かし、鉱油を含有する二相溶液を得た。層を分離し、EtOAcを真空下で取り除き、結果として生じた固体をベンゼンから再結晶化させ、標題化合物2.8g、12を得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.57s,3H1.92s,3H6.12br.s.,2H;MSm/z97MH3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン:エタノール10.4mL中の2Z‐3‐アミノ‐2‐メチル‐2‐ブテンニトリル1.000g、10.40mmolの溶液に、ヒドラジン0.602mL、10.40mmolを加えた。結果として生じた混合物を、75°Cに16時間大気に開放して加熱した。反応をシリカゲルで濃縮し、37分間かけてDCM中0~10MeOHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を黄色の油710mg、61として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.72s,3H1.99s,3H3.99~4.50m,2H10.72~11.07m,1H;MSm/z112MH標題の化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。調製24N,1,3,4‐テトラメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン11,3,4‐トリメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン100mg、0.799mmolをメタノール4mLに溶かし、パラホルムアルデヒド72.0mg、2.397mmolおよびメトキシカリウム1.50mL、5.08mmolを加えた。混合物を1時間還流し、次に熱から取り出した。NaBH476mg、1.997mmolを加え、混合物を一晩還流した。LCMSに基づき、混合物は、生成物:出発物質が80:20である。反応を室温に冷やし、数滴の飽和NaHCO3を加え、混合物を濃縮し、メタノールを取り除いた。粗物質をブラインおよびDCMで希釈し、有機物を分離および濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー10gシリカカラム;0.5~5MeOH/DCM、20分によって精製し、標題化合物を黄色の固体57mg、50として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ4.50d,J=5.31Hz,1H、3.45s,3H、2.67d,J=5.56Hz,3H、1.93s,3H、1.85s,3H;MSm/z140.0MH調製251‐[4‐メチルオキシフェニル]‐3‐トリフルオロメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン4,4,4‐トリフルオロ‐3‐オキソブタンニトリル:テトラヒドロフランTHF20mL中のNaH0.845g、21.12mmolの懸濁液に、エチルトリフルオロアセテート2g、14.08mmolを加え、続いてアセトニトリル6.93g、169mmolを加え、結果として生じた混合物を80°Cにて20時間加熱し、次に室温に冷やし、濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAc2×50mLで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を1NのHClで洗浄し、続いてブラインで洗浄、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を取り除き、所望の生成物を油3gとして得た。1‐[4‐メチルオキシフェニル]‐3‐トリフルオロメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン:4,4,4‐トリフルオロ‐3‐オキソブタンニトリル227mg、1.65mmolの溶液に、[4‐メチルオキシフェニル]ヒドラジン736mg、4.22mmolを加え、続いて濃HCl5mLを加えた。混合物を、90°Cにて3時間加熱し、室温に冷やし、濃縮した。結果として生じた残渣を、EtOAcおよび水に再び溶かし、有機層を単離し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色の固体145mg、34として得た。MSm/z258.1MH調製264‐メチル‐1‐[4‐メチルオキシフェニル]‐3‐トリフルオロメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミンテトラヒドロフランTHF20mL中の4,4,4‐トリフルオロ‐2‐メチル‐3‐オキソブタンニトリル:NaH0.845g、21.12mmolの懸濁液に、エチルトリフルオロアセテート2g、14.08mmolを加え、続いてプロパンニトリル9.30g、169mmolを加え、結果として生じた混合物を80°Cにて20時間加熱した。反応を室温に冷やし、濃縮し、結果として生じた残渣を水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAc2×50mLで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を1NのHClで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒をロータリーエバポレーターによって取り除き、生成物を油3gとして得た。4‐メチル‐1‐[4‐メチルオキシフェニル]‐3‐トリフルオロメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン:4,4,4‐トリフルオロ‐2‐メチル‐3‐オキソブタンニトリル216mg、1.43mmolをEtOH50mLに溶かした。この溶液に[4‐メチルオキシフェニル]ヒドラジン639mg、3.66mmolを加え、続いて濃HCl5mLを加えた。混合物を90°Cにて3時間加熱し、次に室温に冷やし、濃縮した。結果として生じた残渣を水とEtOAcとに懸濁した。水層をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色の固体174mg、45として得た。MSm/z272.1MH調製272‐クロロ‐N‐3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐4‐ピリミジンアミン1‐ブタノール252mL中の2,4‐ジクロロピリミジン7.51g、50.4mmolおよび3、4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン5.60g、50.4mmolの混合物を、炭酸ナトリウム16.02g、151mmolで処理し、80°Cに16時間加熱した。反応をDCMで希釈し、水で洗浄した。水層をDCMで抽出し、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、シリカで濃縮した。粗生成物を、120gカラムを使用し、0~100EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー精製した。1HNMRDMSO‐d6δ12.17s,1H、9.71s,1H、8.12d,J=6.1Hz,1H、6.99br.s.,1H、2.14s,3H、1.81s,3H;MSm/z223M調製282‐クロロ‐N‐3,4‐ジメチル‐5‐イソオキサゾリル‐4‐ピリミジンアミン2,4‐ジクロロピリミジン4.78g、32.1mmolおよび3,4‐ジメチル‐5‐イソオキサゾ‐ルアミン3.00g、26.8mmolを、トルエン100mL中で混ぜ合わせ、Pd2dba31.225g、1.338mmol、キサントホス1.548g、2.68mmolおよびナトリウムtert‐ブトキシド5.29g、55.0mmolを加えた。窒素を数分間混合物に通して泡立て、それを100°Cにて2時間加熱した。反応を室温に冷やし、アセトン、次いでメタノールで大量に洗い流しながらセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配し、少量の不溶性の固体をろ過した。相を分離し、有機物を固体に濃縮し、それをDCM中でトリチュレーションおよびろ過し、標題化合物を淡いオレンジ色の固体1.35g、21として得た。ろ液を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡いオレンジ色の固体721mg、12として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ10.67s,1H、8.31d,J=5.81Hz,1H、6.82d,J=5.81Hz,1H、2.18s,3H、1.83s,3H;MSm/z225.2/227.2MH調製292‐クロロ‐N‐3,4‐ジメチル‐5‐イソオキサゾリル‐N‐メチル‐4‐ピリミジンアミン窒素下で、N,N‐ジメチルホルムアミドDMF15mL中の2‐クロロ‐N‐3,4‐ジメチル‐5‐イソオキサゾリル‐4‐ピリミジンアミン1.35g、5.71mmolの溶液に、炭酸カリウム1.578g、11.42mmolおよびヨードメタン0.428mL、6.85mmolを加えた。反応を室温にて60分間撹拌した。反応を、水およびジエチルエーテルで希釈し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物をオレンジ色の固体1.30g、91として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ8.29d,J=6.06Hz,1H、6.63d,J=5.81Hz,1H、3.36s,3H、2.23s,3H、1.78s,3H;MSm/z239.2/241.2MH調製301,1‐ジメチルエチル3‐[2‐クロロ‐4‐ピリミジニルメチルアミノ]‐4,5‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐1‐カルボキシレート窒素下で、N,N‐ジメチルホルムアミドDMF8mL中の1,1‐ジメチルエチル3‐[2‐クロロ‐4‐ピリミジニルアミノ]‐4,5‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐1‐カルボキシレート1.12g、2.214mmol、64純粋の溶液に、炭酸カリウム0.612g、4.43mmolおよびヨードメタン0.180mL、2.88mmolを加えた。反応を室温にて60分間撹拌した。反応を、飽和NaClおよびジエチルエーテルで希釈し、層を分離した。有機物を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡い黄色の固体416mg、55として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ8.15d,J=6.06Hz,1H、6.50br.s.,1H、3.31s,3H、2.43s,3H、1.76s,3H、1.58s,9H;MSm/z338.3MH調製312‐クロロ‐N‐4,5‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐3‐イル‐N‐メチル‐4‐ピリミジンアミン1,1‐ジメチルエチル3‐[2‐クロロ‐4‐ピリミジニルメチルアミノ]‐4,5‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐1‐カルボキシレート410mg、1.214mmolを、ジクロロメタンDCM15mLに溶かし、塩化水素3.03mL、6.07mmol、ジエチルエーテル中で2Mを加えた。反応を、室温にて2日間撹拌し、飽和NaHCO3で塩基性化し、層を分離した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮および乾燥し、標題化合物を、静置すると固まり始めた粘着性の黄色の油306mg、99として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ12.50br.s.,1H、8.02br.s.,1H、6.18br.s.,1H、3.29s,3H、2.19s,3H、1.73s,3H;MSm/z238.2MH実施例1N4‐3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐N2‐[3,4,5‐トリスメチルオキシフェニル]‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法AN‐メチル‐2‐ピロリドンNMP5400μL中の4‐クロロ‐N‐[3,4,5‐トリスメチルオキシフェニル]‐2‐ピリミジンアミン639mg、2.159mmolおよび3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン240mg、2.159mmolの溶液を、150°Cに一晩加熱した。粗反応を、0.2μmptfeフリットに通してろ過し、Sunfire5μm、30×75mm、C18カラムを使用し、16分間20~60MeCN/水0.1TFA含有勾配で溶出する質量分析massdirected分取HPLCによって精製した。純粋な画分を混ぜ合わせ、NaHCO3で中和しDCMで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、MgSO4で乾燥し、ろ過および濃縮し、標題化合物443mg、55として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.77br.s.,3H2.13br.s.,3H3.59s,3H3.68br.s.,6H6.10~6.21m,1H7.13br.s.,2H7.90~7.99m,1H8.67~8.84m,1H8.84~8.96m,1H12.03~12.11m,1H;MSm/z371MH実施例2N2‐[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]‐N4‐3,4‐ジメチル‐1‐フェニル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法Bバイアルに、N‐[3,4‐ビスメチルオキシフェニル]‐4‐クロロ‐2‐ピリミジンアミン50.0mg、0.188mmolおよび3,4‐ジメチル‐1‐フェニル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン0.188mmolを入れた。炭酸セシウム184mg、0.565mmolを加え、続いてビナップ11.72mg、0.019mmol、1,4‐ジオキサン941μL、最後に酢酸パラジウムII4.22mg、0.019mmolを加えた。反応を90°Cに加熱し、16時間撹拌し、次にMeOHで希釈し、Sunfire5μm、30×75mm、C18カラムを使用し、20~60MeCN/水0~1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、標題化合物をTFA塩21.3mg、21として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.84br.s.,3H2.21s,3H3.49~3.67m,3H3.74s,3H6.29~6.44m,1H6.79~7.03m,2H7.03~7.19m,1H7.32br.s.,1H7.43d,J=4.28Hz,4H7.80~8.00m,1H10.00~10.45m,2H;MSm/z417MH実施例33‐[4‐{[3,4‐ジメチル‐1‐2‐ピリジニル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]‐N,N‐ジメチルベンゼンスルホンアミドカップリング法Cマイクロ波バイアルに、3‐[4‐クロロ‐2‐ピリミジニルアミノ]‐N,N‐ジメチルベンゼンスルホンアミド100mg、0.32mmol、3,4‐ジメチル‐1‐2‐ピリジニル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン60.2mg、0.32mmol、およびN‐メチル‐2‐ピロリドン2mLを入れた。2滴のジオキサン中の4NHClを反応混合物に加えた。反応バイアルを、エムリスオプティマイザーEmrysOptimizer150W、吸収正常、180°C、90分に置いた。粗混合物をStrataSCXカラム55um、70A、5g/20mLGigaチューブにのせた。カラムを、はじめに20mLのMeOHで、続いて20mLのMeOH中の1NNH3で流した。収集したMeOH中の1NNH3画分を濃縮し、粗残渣を、Sunfire5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、20~60MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮し、標題化合物をTFA塩41.8mg、23として得た。1HNMR500MHz,DMSO‐d6δppm1.85s,3H、2.24s,3H、2.59s,6H、6.30br.s.,1H、7.25dd,J=6.8,5.1Hz,1H、7.32d,J=7.1Hz,1H、7.44t,J=7.9Hz,1H、7.68d,J=8.3Hz,1H、7.83~7.97m,3H、8.02d,J=6.3Hz,1H、8.35d,J=4.9Hz,1H、9.90br.s.,1H;MSm/z465MH実施例43‐{4‐[3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノ‐N,N‐ジメチル‐ベンゼンスルホンアミドカップリング法Dマイクロ波バイアルに、2‐クロロ‐N‐3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐4‐ピリミジンアミン50mg、0.224mmol、3‐アミノ‐N,N‐ジメチルベンゼン‐スルホンアミド44.8mg、0.224mmol、およびイソプロパノール2mLを入れた。2滴のジオキサン中の4NHClを反応混合物に加えた。反応バイアルを、エムリスオプティマイザー150W、吸収正常、180°C、10分に置いた。粗混合物をStrataSCXカラム55um、70A、5g/20mLGigaチューブにのせた。カラムを、はじめに20mLのMeOHで、続いて20mLのMeOH中の1NNH3で流した。収集したMeOH中の1NNH3画分を濃縮し、粗残渣を、Sunfire5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、10~40MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮し、標題化合物をTFA塩67mg、60として得た。1HNMR500MHz,DMSO‐d6δppm1.80s,3H、2.17s,3H、2.61s,6H、6.42d,J=6.6Hz,1H、7.38d,J=7.3Hz,1H、7.53t,J=7.8Hz,1H、7.85br.s.,1H、8.01d,J=6.6Hz,1H、8.15br.s.,1H、9.94br.s.,1H、10.17br.s.,1H;MSm/z388MH実施例5N4‐3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐N4‐メチル‐N2‐[3,4,5‐トリスメチルオキシフェニル]‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法E4‐クロロ‐N‐[3,4,5‐トリスメチルオキシフェニル]‐2‐ピリミジンアミン65mg、0.220mmolおよびN,3,4‐トリメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン36mg、0.259mmolをN‐メチル‐2‐ピロリドンNMP2mLに溶かし、反応を150°Cにて1.5時間加熱した。反応を、濃縮し、Sunfire、30×150mm、C18カラムを使用し、10.5分間5~100アセトニトリル/水0.1TFA含有勾配で溶出する質量分析分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、標題化合物15.5mg、18を得た。1HNMR500MHz,DMSO‐d6δ12.35br.s.,1H、9.06br.s.,1H、7.85d,J=5.86Hz,1H、7.21s,2H、5.64br.s.,1H、3.74s,6H、3.61s,3H、3.36s,3H、2.17s,3H、1.73s,3H;MSm/z385MH実施例6:N4‐3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐N2‐[4‐フルオロ‐3‐メチルスルホニルフェニル]‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法Fマイクロ波バイアルに、4‐クロロ‐N‐[4‐フルオロ‐3‐メチルスルホニルフェニル]‐2‐ピリミジンアミン50mg、0.166mmol、3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン18.4mg、0.166mmol、およびN‐メチル‐2‐ピロリドン2mLを入れた。反応バイアルを、エムリスオプティマイザー150W、吸収正常、180°C、20分に置いた。粗混合物をStrataSCXカラム55um、70A、5g/20mLGigaチューブにのせた。カラムを、はじめに20mLのMeOHで、続いて20mLのMeOH中の1NNH3で流した。収集したMeOH中の1NNH3画分を濃縮し、粗残渣を、Sunfire5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、10~40MeCN/水0.1TFA含有で溶出する分取HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮し、標題化合物をTFA塩81mg、42として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.81s,3H2.17s,3H3.33s,3H6.43d,J=6.53Hz,1H7.37~7.54m,1H7.88~8.07m,2H8.16~8.31m,1H9.84~10.42m,2H;MSm/z377MH実施例7:N4‐3,4‐ジメチル‐5‐イソオキサゾリル‐N2‐[3‐メチルスルホニルフェニル]‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法G2‐クロロ‐N‐3,4‐ジメチル‐5‐イソオキサゾリル‐4‐ピリミジンアミン60mg、0.267mmolを、N‐メチル‐2‐ピロリドンNMP2mLに溶かし、[3‐メチルスルホニルフェニル]アミン66.6mg、0.321mmolおよび2滴のジオキサン中の4MHClを加えた。反応を150°Cにて3時間加熱した。反応を室温に冷やし、酢酸エチルと飽和NaHCO3とに分配し、層を分離した。有機物を濃縮し、メタノール/DCM勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を黄褐色の固体68mg、70として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ9.87s,1H、9.66s,1H、8.25s,1H、8.18d,J=5.56Hz,1H、8.12dd,J=1.39,7.96Hz,1H、7.39~7.51m,2H、6.28d,J=5.56Hz,1H、3.16s,3H、2.20s,3H、1.82s,3H;MSm/z360.1MH実施例8:N4‐3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐N2‐{3‐メチル‐5‐[1‐メチルエチルスルホニル]フェニル}‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法H2‐クロロ‐N‐3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐4‐ピリミジンアミン50mg、0.224mmolおよび{3‐メチル‐5‐[1‐メチルエチルスルホニル]フェニル}アミン50mg、0.234mmolを、イソプロパノール3mLに取り込ませ、HCl微量を加えた。混合物を、160°Cに20分間マイクロ波中で加熱した。固体をろ過によって収集し、iPrOHで洗浄した。固体を、真空下で乾燥し、N4‐3,4‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐N2‐{3‐メチル‐5‐[1‐メチルエチルスルホニル]フェニル}‐2,4‐ピリミジンジアミン14mg、0.027mmol、12.17収率を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ12.51s,1H、10.47br.s.,1H、9.71br.s.,1H、8.29br.s.,1H、7.90~8.10m,1H、7.78br.s.,1H、7.27~7.46m,1H、6.33~6.53m,1H、3.95br.s.,7H、3.13br.s.,5H、2.16s,4H、1.78br.s.,4H;MSm/z389MH実施例9:N4‐{3,4‐ジメチル‐1‐[6‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾール‐5‐イル}‐N2‐[3‐メチルスルホニルフェニル]‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法J3,4‐ジメチル‐1‐[6‐メチルオキシ‐3‐ピリジニル]‐1H‐ピラゾール‐5‐アミン50mg、0.229mmol、4‐クロロ‐N‐[3‐メチルスルホニルフェニル]‐2‐ピリミジンアミン65.0mg、0.229mmol、Pd2dba34.20mg、4.58μmol、キサントホス5.30mg、9.16μmol、およびナトリウムtert‐ブトキシド66.0mg、0.687mmolを、トルエン5mL中で混合した。反応混合物を、150°Cに20分間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、水とDCMとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、MgSO4で乾燥し、茶色の残渣に濃縮した。残渣を、2mLのDMSOに溶かし、Sunfire5μm、30×150mm、C18カラムを使用し、10~40MeCN/水0.1TFA含有で溶出するHPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮し、標題化合物をTFA塩133mg、0.034mmol、15収率として得た。1HNMRDMSO‐d6δ9.85br.s.,1H、9.51br.s.,1H、8.20br.s.,1H、8.08~8.17m,1H、8.03d,J=6.1Hz,1H、7.85~7.99m,1H、7.76br.s.,1H、7.48br.s.,2H、6.87d,J=8.8Hz,1H、3.83s,3H、3.14br.s.,3H、2.22s,3H、1.85s,3H;MSm/z466MH実施例10:N4‐4,5‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐3‐イル‐N2‐[3‐メチルスルホニル‐5‐1‐ピロリジニルフェニル]‐2,4‐ピリミジンジアミンカップリング法Kイソプロパノール2.0mL中の2‐クロロ‐N‐4,5‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐3‐イル‐4‐ピリミジンアミン48.0mg、0.215mmol、[3‐メチルスルホニル‐5‐1‐ピロリジニルフェニル]アミン56.0mg、0.233mmolおよびHCl20.0μL、0.080mmol、1,4ジオキサン中で4Mの混合物を、油浴で100°Cにて加熱した。反応混合物から沈殿した所望の生成物を、ろ過によって収集し、次に50mLのMeOH‐DCM10v/vに溶かした。溶液を、2M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することによって塩基性化し、次に有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮し、標題化合物75.0mg、80を得た。1HNMRクロロホルム‐dδ9.36br.s.,1H、8.55br.s.,1H、8.11d,J=5.8Hz,1H、7.71br.s.,1H、7.40s,1H、6.64s,1H、6.13d,J=5.8Hz,1H、3.32~3.42m,4H、3.12s,3H、2.27s,3H、1.99~2.11m,4H、1.91s,3HMSm/z428.2MH実施例11:3‐メチルスルホニル‐5‐{4‐[1,3,4‐トリメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノ安息香酸メタノール‐水0.80mL、3:1中のエチル3‐メチルスルホニル‐5‐{4‐[1,3,4‐トリメチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノ安息香酸塩13.0mg、0.029mmolおよびLiOH4.90mg、0.205mmolの混合物を、室温にて20時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣を得て、それをACNで希釈し、再び蒸発させた。残渣を水で希釈し、次に冷希塩酸を使用してpH~6に酸性化した。混合物を、CHCl3‐EtOH10:1の溶液で3時間抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、次に真空内で濃縮し、標題化合物11.0mg、90.0を白色の固体として得た。1HNMRDMSO‐d6δ13.39br.s.,1H、9.72s,1H、8.97br.s.,1H、8.62br.s.,1H、8.56s,1H、8.11d,J=5.8Hz,1H、7.89s,1H、3.53s,3H、3.20s,3H、2.08s,3H、1.79s,3H;MSm/z:417.2MH以下の化合物は、示されている場合は酢酸TFA塩として単離され、上記に記載した手順方法A、方法B、方法C、方法D、方法E、方法Fに類似した手順を使用して調製した。医薬組成物実施例A錠剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した:成分1錠当たりの量実施例1の化合物5mg微結晶性セルロース100mgラクトース100mgデンプングリコール酸ナトリウム30mgステアリン酸マグネシウム2mg合計237mg実施例Bカプセル剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した:成分1錠当たりの量実施例3の化合物15mg乾燥デンプン178mgステアリン酸マグネシウム2mg合計195mg生物学的インビトロアッセイ:蛍光偏光に基づいた結合アッセイを開発して、RIPK2のATP結合ポケットおける新規試験化合物の相互作用を蛍光標識ATP競争リガンドとの競合によって定量した。全長FLAG‐HisタグRIPK2をバキュロウイルス発現系から精製し、見かけのKDの2倍の最終アッセイ濃度で使用した。蛍光標識リガンド5‐{[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]アミノ}カルボニル‐2‐6‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3H‐キサンテン‐9‐イル安息香酸、下記のように調製を、5nMの最終アッセイ濃度で使用した。酵素およびリガンドの両方を、50mMHEPESpH7.5、150mMNaCl、10mMMgCl2、1mMDTT、および1mMCHAPSの溶液中に調製した。試験化合物を100DMSO中に調製し、マルチウェルプレートの個々のウェルに100nLを分注した。次に、5uLのRIPK2を最終アッセイ濃度の2倍で試験化合物に加え、室温にて10分間インキュベーションした。インキュベーションに続いて、5uLの蛍光標識リガンド溶液を、最終アッセイ濃度の2倍で各反応に加え、室温にて少なくとも10分間インキュベーションした。最後に、試料を蛍光偏光を測定できる計測器で読み取った。試験化合物阻害を、内部アッセイ対照の阻害の割合として表わした。濃度応答実験に関しては、従来の技術を使用して正規化したデータを適合してpIC50を求めた。例えば、次の4つのパラメーターのロジスティック方程式を使用しうる:y=AB-C/110X/10CD、式中:yは特定の化合物濃度における活性阻害;Aは最小活性;Bは最大活性;C=log10IC50;D=傾きHillslope;x=log10化合物濃度[M];およびpIC50=-C。最低限2回の実験について、pIC50を平均して、平均値を求めた。上記の方法を使用して求めると、実施例1~178の化合物は、6.0以上のpIC50を示した。例えば、実施例1および実施例21の化合物は、上記の方法において、それぞれ8.0および6.6の平均pIC50で、RIP2キナーゼを阻害した。FLAG‐HisタグRIPK2調製:全長ヒトRIPK2受容体共役セリンスレオニンキナーゼ2cDNAを、インビトロジェン社カールズバッド、カリフォルニア、USA、クローンID:IOH6368、RIPK2-pENTR221から購入した。インビトロジェン社によって記述されたプロトコールに従って、Gateway登録商標LRクローニングを使用して、デスティネーションベクターであるpDEST8-FLAG-His6内に含有されるN末端FLAG‐6Hisの下流にRIPK2を部位特異的に組み換えた。スポドプテラフルギペルダSpodopterafrugiperdaSf9昆虫細胞へのトランスフェクションを、セルフェクチン登録商標インビトロジェン社を使用して製造業者のプロトコールに従って行った。Sf9細胞を、振とうフラスコ中で、Excell420SAFCBiosciences、Lenexa、カンザス、US;Andover、ハンプシャー、英国成長培地、27°C、80rpmで、バイオリアクター播種に十分な容積まで培養した。細胞を、50リットル容バイオリアクターApplikon、フォスターシティー、カリフォルニア、US;Schiedam、オランダ中で、27°C、30溶存酸素および60~140rpmの攪拌速度で、約3.7×106細胞/mLの細胞濃度をもつ必要量に達するまで培養した。昆虫細胞に、12.7の感染の多重度MOIにてバキュロウイルスを感染した。培養を43時間発現フェーズの間続けた。感染した細胞を、80リットル/時の流速にてViafugeCarr連続遠心を使用する、2500gでの遠心分離によって成長培地から取り除いた。細胞沈殿物を、直ちに凍結し、続いて精製に提供した。9.83×1010の昆虫細胞を、1.4L溶解バッファー50mMTrispH8.0、150mMNaCl、0.5mMNaF、0.1トリトンX‐100、1mL/リットルプロテアーゼ阻害剤カクテルセットIIIEMDGroup;CalBiochem/MerckBiosciences、Gibbstown、ニュージャージー州、米国;Damstadt、ドイツから入手可能に再懸濁し、氷上でdounceホモジナイゼーションによって処理した。次に、懸濁液を、4°Cにて47、900gでの2時間遠心分離によって澄ました。溶解物を、不溶性沈殿物から静かに注いで、16cm/hの線流速にて、10カラム容積のバッファーA50mMTrispH8.0、150mMNaCl、0.5mMNaF、1mL/リットルプロテアーゼ阻害剤カクテルセットIIIで予め平衡化した55mLFLAG‐M2アフィニティーカラム2.6×10.4cmにのせた。次に、カラムを、15カラム容積のバッファーAで洗浄し、および6カラム容積のバッファーBバッファーA150μg/mL3×FLAGペプチドで、57cm/hの線流速で溶出した。SDS‐PAGEによって目的のタンパク質を含有することを確認した画分を、5LのBufferAプロテアーゼ阻害剤カクテル非含有に対して一晩、10kDaMWCOスネークスキンプリーツ付き透析中部SnakeSkinPleatedDialysisTubingを使用して透析して、調製物から3×FLAGペプチドを取り除いた。精製過程は11.3mgの全タンパク質を産出し、ゲルデンシトメトリースキャニングによってRIPK2が40純度で存在し、ペプチドマスフィンガープリンティングによってRIPK2であることが確認された。調製物中の主な夾雑タンパク質は、RIPK2の低分子量の分解した種と判明した。蛍光リガンド調製:2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシアニリン:1‐メチル‐2‐ニトロ‐4‐2‐プロペン‐1‐イルオキシベンゼン25.2g、130mmolを、エタノール280mL、水28mL、および酢酸5.6mL、98mmolに溶かした。鉄29.1g、522mmolを6回に分けて加えた。反応を72時間撹拌し、次にさらなる酢酸5.6mL、98mmolおよび4当量の鉄を加えた。混合物を、EtOHおよび水で洗い流しながらセライトに通してろ過し、ろ過液を濃縮してEtOHを取り除いた。ジエチルエーテル300mLを、100mLの2NHClとともに加えた。層を分離し、エーテル層を2×100mLの2NHClで抽出した。酸性水層を、ゆっくりとNaOHペレットでpH9にし、次にジクロロメタンDCM、300mLを加えた。結果として生じたエマルジョンを、Buchnerロートを使用してろ過した。層を分離し、水層をDCM2×100mLで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、MgSO4で乾燥し、ろ過して、暗赤色の油15.2gに濃縮した。粗物質を、120gシリカカートリッジを使用し、5~15EtOAc/ヘキサンで30分間、次いで15~30EtOAc/ヘキサンで10分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を赤色の油として得た。MSm/z1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδppm2.23s,3H4.51dt,J=5.29,1.51Hz,2H5.29dd,J=10.45,1.38Hz,1H5.38~5.46m,1H5.99~6.12m,1H6.01~6.10m,1H6.46dd,J=8.31,2.52Hz,1H6.56d,J=2.52Hz,1H7.01d,J=8.56Hz,1H;164MH2‐クロロ‐N‐[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]‐4‐ピリミジンアミン:2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシアニリン11.8g、72.3mmolをtert‐ブタノ‐ル103mLに溶かし、2,4‐ジクロロピリミジン10.77g、72.3mmolを加え、続いて重炭酸ナトリウム18.22g、217mmolを加えた。反応を、80°Cにて17時間加熱し、次にさらなる1,4‐ジクロロピリミジン5.38g、36.6mmolを加え、反応を6日間撹拌した。さらなる2,4‐ジクロロピリミジン2.69g、17.8mmolを加え、反応を2日間撹拌した。反応を、室温に冷やし、EtOAc200mLおよび水200mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc2×100mLで抽出した。混合した抽出物をブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗物質を、330gシリカカートリッジを使用し、1~20EtOAc/ヘキサンで30分間、次いで20EtOAc/ヘキサンで50分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た15.1g。1HNMR400MHz,クロロホルム‐dδppm2.20s,3H4.54d,J=5.29Hz,2H5.32dd,J=10.45,1.38Hz,1H5.42dd,J=17.37,1.51Hz,1H5.99~6.12m,1H6.35d,J=5.79Hz,1H6.83dd,J=8.44,2.64Hz,1H6.89d,J=2.52Hz,6H7.14br.s.,6H7.21d,J=8.56Hz,7H8.10d,J=5.79Hz,6H;MSm/z276MH3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]安息香酸:2‐クロロ‐N‐[2‐メチル‐5‐2-プロペン-1-イルオキシフェニル]-4-ピリミジンアミン8g、29.0mmol、3-アミノ安息香酸3.98g、29.0mmol、およびHCl14.51mL、29.0mmolを、アセトン58.0mLおよび水58.0mLに溶かした。反応を、60°Cにて48時間加熱した。反応を、その上に空気を通して室温に冷やし、固体が析出した。水150mLを加え、固体を3×50mLの水で洗浄しながら、ろ過した。固体を真空ロートで一晩乾燥し、所望の化合物10.9gを得た。1HNMR400MHz,メタノール‐d4δppm2.21s,3H4.47d,J=5.04Hz,2H5.24dd,J=10.58,1.51Hz,1H5.37dd,J=17.25,1.64Hz,1H5.97~6.09m,4H6.29~6.39m,1H6.89dd,J=8.44,2.64Hz,4H6.96d,J=2.77Hz,1H7.04none,0H7.23d,J=8.56Hz,1H7.34~7.41m,1H7.75~7.79m,1H7.81s,1H7.85d,J=7.30Hz,3H7.98~8.09m,3H;MSm/z377MH1,1‐ジメチルエチル{2‐[{3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]フェニル}カルボニルアミノ]エチル}カルバメート:N,N‐ジメチルホルムアミドDMF51.8mL中の3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]安息香酸6.83g、18.15mmolおよびDIEA9.51mL、54.4mmolの溶液を、N‐2‐アミノエチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル3.20g、19.96mmolおよびHATU8.28g、21.77mmolで処理した。EtOAc/Et2O400mL、1:1を加え、層が分離した。有機層を、水3×300mLおよびブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過および濃縮して標題化合物8.3gを得た。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.38s,9H2.15s,3H3.09q,J=6.19Hz,2H3.27q,J=6.19Hz,2H4.51d,J=5.27Hz,2H5.24dd,J=10.54,1.51Hz,1H5.37dd,J=17.32,1.76Hz,1H6.02m,J=17.29,10.51,5.18,5.18Hz,1H6.13d,J=5.77Hz,1H6.73dd,J=8.41,2.63Hz,1H6.90t,J=5.65Hz,1H7.09d,J=2.51Hz,1H7.15d,J=8.28Hz,1H7.17~7.22m,1H7.28d,J=7.78Hz,1H7.94~7.99m,2H7.99~8.05m,2H8.26t,J=5.65Hz,1H8.66s,1H9.17s,1H;MSm/z519MH1,1‐ジメチルエチル[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]カルバメート:1,1‐ジメチルエチル{2‐[{3‐[4‐{[2‐メチル‐5‐2‐プロペン‐1‐イルオキシフェニル]アミノ}‐2‐ピリミジニルアミノ]フェニル}カルボニルアミノ]エチル}カルバメート5.5g、10.61mmolおよびモルホリン1.016mL、11.67mmolを、N,N‐ジメチルホルムアミドDMF42.4mLに溶かした。雰囲気を窒素と交換し、次にそれをテトラキス1.226g、1.061mmolで処理した。反応を、80°Cにて3時間加熱した。反応を、EtOAc250mLで希釈し、水3×200mL、続いてブライン100mLで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥しろ過し、約50mLまで濃縮し、一晩置いた。固体が形成され、50mLのエーテルを懸濁液に加えた。固体を、エーテルで洗浄しながらろ過し、所望の生成物をオレンジ色の固体4.75gとして得た。1HNMR400MHz,メタノール‐d4δppm1.42s,9H2.17s,3H3.29t,J=6.04Hz,2H3.46t,J=6.17Hz,2H6.04d,J=6.04Hz,1H6.65dd,J=8.31,2.52Hz,1H6.87d,J=2.52Hz,1H7.09d,J=8.31Hz,1H7.27~7.33m,1H7.35~7.41m,1H7.53~7.61m,1H7.62~7.70m,2H7.75d,J=8.06Hz,1H7.91d,J=6.04Hz,1H8.11s,1H;MSm/z479MHN‐2‐アミノエチル‐3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノベンズアミド:1,1‐ジメチルエチル[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]カルバメート4.75g、8.93mmolテトラキスまたは関連物が混入をジクロロメタンDCM28.6mLおよびトリフルオロ酢酸TFA7.15mLに溶かした。反応を濃縮し、所望の生成物を反応前と同一の不純物を含有するTFA塩として得た6.5gMSm/z379MH5‐{[2‐{[3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]アミノ}カルボニル‐2‐6‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3H‐キサンテン‐9‐イル安息香酸:N,N‐ジメチルホルムアミドDMF13.19mL中のN‐2‐アミノエチル‐3‐{4‐[5‐ヒドロキシ‐2‐メチルフェニルアミノ]‐2‐ピリミジニル}アミノベンズアミド1g、1.319mmolの懸濁液に、5‐FAM5‐カルボキシフルオレセイン単一異性体0.397g、1.055mmol、トリエチルアミン0.919mL、6.60mmol、EDC0.506g、2.64mmol、およびHOBT0.202g、1.319mmolを加えた。反応を一晩撹拌し、次に2NHClでpHを3に調整した。溶液をEtOAc100mLで抽出し、有機層を水1×50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過、および濃縮して標題化合物を得た。MSm/z737.2MH生物学的生体内invivoアッセイまた、本発明のRIP2阻害剤の有効性を、げっ歯類において生体内評価しうる。マウスにおけるL18‐MDPの腹膜内i.p.または静脈内i.v.投与は、NOD2シグナリング経路の活性化を通して炎症反応を誘発することが示されているRosenweigHLetal2008JournalofLeukocyteBiology84529536。L18‐MDPで処理されたマウス/ラットにおける炎症反応のレベルを、従来の技術を使用して、血清および/または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度IL8、TNFα、IL6、およびIL‐1βの増加を測定することによって、ならびに腹膜腔への好中性流入を測定することL18‐MDPを腹膜内投与した場合によってモニターする。処理されたげっ歯類におけるL18‐MDP誘発炎症反応の阻害は、選択された本発明の化合物を経口で前投薬し、次いで、血清および/または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度IL8、TNFα、IL6、およびIL‐1βならびに腹膜腔への好中性流入を測定することL18‐MDPを腹膜内投与した場合を、従来の技術を使用して測定および比較することによって示されうる。"