"構造式Iを有する化合物:式中、L1、L2およびL3は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの0-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1、L2またはL3は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;UまたはVは、独立してCH、N、CF、CCl、またはCCNであり;W、X、またはZは独立してCまたはNであり;YはNRN、N、O、S、Se、または-CRaRbであり;RNは水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-5複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートであり;Ra、Rbは独立して水素、メチルであり、または共に0-1のOまたはNR3のヘテロ原子を有するC3-6シクロアルキルを形成し;R1は、水素、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-COH、-COOR6-、-CONHR7、-CONOHR7、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CCF3NHR8、-CHCNNHR9、-SO2NHR10、-C=NCNNHR11、またはから選択され;R2は置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R6は水素、アリル、C1-4アルキル、シクロプロピル、またはベンジルであり;R7は水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、シクロプロポキシ、アルキルスルホニル、またはシクロアルキルスルホニルであり;R8、R9、R10、またはR11は独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり;ならびにR15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となる。1mM以下の、培養中の1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞系におけるHCVlb複製の最大半量阻害を生成させるのに有効な化合物の濃度EC50により測定されるように、HCVに関する阻害活性を有する、請求項1記載の化合物。は芳香環の付着された炭素と共に、7または8員環となる、請求項1記載の化合物。は芳香環の付着された炭素と共に5-9員環を形成し、L1は-CR15R16-であり、ならびにL3は-NSO2Me-または-O-であり、R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共にカルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16付着された炭素と共に一緒になり、任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となる、請求項1記載の化合物。下記構造を有する、請求項1記載の化合物:式中L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;ならびにR1は、水素、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-COH、-COOR6-、-CONHR7、-CONOHR7、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CCF3NHR8、-CHCNNHR9、-SO2NHR10、-C=NCNNHR11、またはから選択され;R2は、1つ以上のR17置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;R17はH、F、ClまたはCNである。は下記からなる群より選択され:R1はからなる群より選択され、R2は下記からなる群より選択される請求項5記載の化合物:下記ID番号により同定される化合物からなる群より選択される、請求項6記載の化合物:B89、B96、B97、B125、B126、およびB129。R1はである、請求項5記載の化合物。R2は、1つ以上のR17置換基で置換されたフェニルである、請求項5記載の化合物。R2は、4-フェノキシフェニルであり、フェノキシ基は1つ以上のR17置換基で置換される、請求項5記載の化合物。R2は、およびから選択される、請求項5記載の化合物。構造IVを有する、請求項1記載の化合物:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2は1つ以上のR17置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;ならびにR17はH、F、ClまたはCNである。構造IIを有する、請求項1記載の化合物:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;ならびにR2は1つ以上のR17置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;R17はH、F、ClまたはCNであり;ならびにVはCH、N、CF、CCl、またはCCNである。下記構造を有する、請求項1記載の化合物:式中、L1、L2および-NSO2R12-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;ならびにR1は、水素、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-COH、-COOR6-、-CONHR7、-CONOHR7、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CCF3NHR8、-CHCNNHR9、-SO2NHR10、-C=NCNNHR11、またはから選択され;R2は1つ以上のR17置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R12は独立してC1-3アルキル、シクロプロピル、-OMe、または-NHMeであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;ならびにR17はH、F、ClまたはCNである。100nM以下の、培養中の1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞系におけるHCVlb複製の最大半量阻害を生成させるのに有効な化合物の濃度EC50により測定されるように、HCVに関する阻害活性を有する、請求項14記載の化合物。は下記からなる群より選択され:R1はおよびからなる群より選択され、R2は下記からなる群より選択される、請求項14記載の化合物:下記ID番号により同定された化合物からなる群より選択される、請求項16記載の化合物:B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239、B240、B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235、およびB241。は下記からなる群より選択される、請求項14記載の化合物:下記ID番号により同定される化合物の群より選択される、請求項18記載の化合物:B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239、およびB240。R1はである、請求項14記載の化合物。は芳香環の付着された炭素と共に7または8員環となる、請求項14記載の化合物。R2は、1つ以上のR17置換基を有するフェニルである、請求項14記載の化合物。R2は4-フェノキシフェニルであり、前記フェノキシ基は1つ以上のR17置換基で置換される、請求項14記載の化合物。R2は、およびから選択される、請求項14記載の化合物。構造VIIIを有する、請求項1記載の化合物:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;ならびにR2は1つ以上のR17置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;R17はH、F、ClまたはCNであり;ならびにVはCH、N、CF、CCl、またはCCNである。請求項1記載の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤またはビヒクル、および任意で他の治療用および/または予防用成分と共に含む医薬組成物。請求項7または17記載の化合物を含む、請求項26記載の組成物。請求項19記載の化合物を含む、請求項26記載の組成物。経口送達のために製剤化された、請求項26記載の組成物。インターフェロンα、リバビリン、NS3プロテアーゼ阻害剤、レプリカーゼ阻害剤および/またはNS5A阻害剤からなる群より選択される第2の抗HCV剤をさらに含む、請求項26記載の組成物。被験体に薬学的に許容される用量の請求項1記載の化合物を投与すること、および前記被験体のHCV力価の選択された低減が達成されるまで前記投与を続けることを含む、被験体においてHCV感染を治療する方法。前記投与される化合物は、請求項7または17記載の化合物である、請求項31記載の方法。前記投与される化合物は、請求項19記載の化合物である、請求項31記載の方法。前記被験体に、単一または個別投与のいずれかで、インターフェロンα、リバビリン、または両方からなる群より選択される第2の抗HCV剤を投与することをさらに含む、請求項31記載の方法。前記投与は経口経路による、請求項31記載の方法。感染被験体におけるHCV感染の治療において使用するための、請求項1記載の化合物。感染被験体におけるHCV感染の治療において使用するための、請求項7または17記載の化合物。感染被験体におけるHCV感染の治療において使用するための、請求項19記載の化合物。HCV-感染被験体におけるHCVの治療のための薬剤の調製における請求項1記載の化合物の使用。HCV-感染被験体におけるHCVの治療のための薬剤の調製における請求項7または17記載の化合物の使用。HCV-感染被験体におけるHCVの治療のための薬剤の調製における請求項19記載の化合物の使用。別記されない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願で使用される下記用語は、下記で提供される定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形1つのa、anおよびそのtheは文脈で明確に別記されない限り複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。標準の化学用語の定義は、参考文献、例えばCareyandSundbergAdvancedOrganicChemistry5thEdVolsAandBSpringerScienceBusinessMediaLLCNewYorkにおいて見いだされ得る。本発明の実施は、別記されない限り、従来の有機化学合成法、質量分析、クロマトグラフィーの分取および分析法、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬理学を使用するであろう。アルカノイルという用語は、本明細書では置換基として低級アルキル基を有するカルボニル基を企図する。アルケニルという用語は、本明細書では2~8の炭素原子を含む置換または非置換、直鎖および分枝鎖アルケンラジカルEおよびZ型の両方を含むを企図する。アルケニル基は、任意でハロゲン、-CN、-NO2、CO2R、COR、-O-R、-NRN2、-NRNCOR、-NRNSO2R、-SR、-CONRN2、-OCOR、-OCONRN2、SOR、SO2R、-SO3R、-SO2NRN2、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1つ以上の置換基により置換され得る。アルコキシという用語は、本明細書では置換基として低級アルキル基を有する酸素を企図し、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。これはまた、2つの分離された酸素原子に結合された二価置換基を含み、例えば、限定はされないが、-O-CF2-O-、-O-CH21-4-O-CH2CH2-O1-4-および-O-CH2CH2-O1-4-である。アルコキシカルボニルという用語は、本明細書では置換基としてアルコキシ基を有するカルボニル基を企図する。アルキルという用語は、本明細書では、1~15の炭素原子を含む置換または非置換、直鎖および分枝鎖アルキルラジカルを企図する。低級アルキルという用語は、本明細書では1~6の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖両方のアルキルラジカルを企図し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、任意で、ハロゲン、-CN、-NO2、-CO2R、-COR、-O-R、-NRN2、-NRNCOR、-NRNSO2R、-SR、-CONRN2、-OCOR、-OCONRN2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SO2NRN2、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンという用語は、本明細書では、2価であり、すなわち、2つの原子に付着される場合、それぞれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を示す。アルキルスルホニルという用語は、本明細書では置換基として低級アルキル基を有するスルホニル基を企図する。アルキニルという用語は、本明細書では2~8の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する置換または非置換、直および分枝炭素鎖を企図する。アルキニルという用語は、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、3-メチル-1-ブチニルなどを含む。アルキニル基は、任意で、ハロ、-CN、-NO2、-CO2R、-COR、-O-R、-NRN2、-NRNCOR、-NRNSO2R、-SR、-CONRN2、-OCOR、-OCONRN2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SO2NRN2、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。アミノという用語は、本明細書では構造-NRN2の基を企図する。アミノ酸という用語は、本明細書ではDまたはL配置のいずれかの構造の基を企図し、20の標準アミノ酸を含むが、それらに限定されない:イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニンおよびヒスチジン。本発明はまた、限定はされないが、D配置アミノ酸、β-アミノ酸、側鎖を有するアミノ酸ならびに当業者に知られている全ての非天然アミノ酸を含む。アラルキルという用語は、本明細書では置換基として芳香族基を有する低級アルキル基を企図し、この芳香族基は置換されてもよく、または非置換であってもよい。アラルキル基は任意で、ハロゲン、-CN、-NO2、-CO2R、-COR、-O-R、-NRN2、-NRNCOR、-NRNSO2R、-SR、-CONRN2、-OCOR、-OCONRN2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SO2NRN2、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。アリール、芳香族基または芳香環という用語は、本明細書では、置換または非置換の単環および複数の芳香族基例えば、フェニル、ピリジルおよびピラゾール、などおよび多環系ナフチルおよびキノリニル、などを企図する。多環は2つの原子が2つの原子が隣接環に共通している環は縮合されている2つ以上の環を有することができ、環の少なくとも1つは芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および/またはヘテロアリールとすることができる。アリール基は任意で、ハロゲン、アルキル、-CN、-NO2、-CO2R、-COR、-O-R、-NRN2、-NRNCOR、-NRNSO2R、-SR、-CONRN2、-OCOR、-OCONRN2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SO2NRN2、-SiR3、-POR、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。アリールスルホニルという用語は、本明細書では、置換基としてアリール基を有するスルホニル基を企図する。この用語は、限定はされないが、1価ならびに多価アリール例えば、2価アリールを含むことを意味する。カルバモイルという用語は、本明細書では構造の基を企図するカルボニルという用語は、本明細書では構造の基を企図するカルボキシルという用語は、本明細書では構造の基を企図するシクロアルキルという用語は、本明細書では、3~12の炭素原子を含む置換または非置換環状アルキルラジカルを企図し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキルという用語はまた、2つ以上の原子が2つの隣接環に共通である環は縮合されている2つの環を有する多環系を含む。シクロアルキル基は任意で、ハロ、-CN、-NO2、-CO2R、-COR、-O-R、-NRN2、-NRNCOR、-NRNSO2R、-SR、-CONRN2、-OCOR、-OCONRN2、-SOR、-SO2R、-SO2NRN2、ホスフェート、ホスホネート、アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。シクロアルケニルという用語は、本明細書では、4~12の炭素原子を含み、2つの環炭素間に少なくとも1つの二重結合が存在する置換または非置換環状アルケニルラジカルを企図し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。シクロアルケニルという用語はまた、2つ以上の原子が2つの隣接環に共通である環は縮合されている2つの環を有する多環系を含む。シクロアルケニル基は任意で、ハロ、-CN、-NO2、-CO2R、-COR、-O-R、-NRN2、-NRNCOR、-NRNSO2R、-SR、-CONRN2、-OCOR、-OCONRN2、-SOR、-SO2R、-SO2NRN2、ホスフェート、ホスホネート、アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ハロまたはハロゲンという用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ヘテロアルキルという用語は、本明細書では、1つ以上のヘテロ原子を有するアルキルを企図する。ヘテロ原子という用語は、特に環系内では、N、OおよびSを示す。複素環基または複素環heterocycle、heterocyclicringという用語は、本明細書では少なくとも1つのヘテロ原子を環員として有する置換または非置換芳香族および非芳香族環状ラジカルを企図する。好ましい複素環基は、少なくとも1つのヘテロ原子を含む5または6の環原子を含むものであり、環状アミン、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノなど、および環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどが挙げられる。ヘテロアリール基とも呼ばれる芳香族複素環基は、1~3のヘテロ原子を含み得る単環ヘテロ芳香族基を企図し、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。ヘテロアリールという用語はまた、2つ以上の原子が2つの隣接環に共通である環は縮合されている2つ以上の環を有する多環ヘテロ芳香族系を含み、ここで、環の少なくとも1つがヘテロアリールであり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および/またはヘテロアリールとすることができる。多環ヘテロ芳香族系の例としては、キノリン、イソキノリン、シノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、プリン、ベンゾトリアゾール、ピロールピリジン、ピラゾロピリジンなどが挙げられる。複素環基は任意で、ハロ、アルキル、-CN、-NO2、-CO2R、-COR、-O-R、-NRN2、-NRNCOR、-NRNSO2R、-SR、-CONRN2、-OCOR、-OCONRN2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-SO2NRN2、-SiR3、-POR、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。オキソという用語は、本明細書では、二重結合により付着された酸素を企図する。薬学的に許容されるまたは薬理的に許容されるにより、生物学的にまたは別の意味でで望ましくなくはない材料が意味され、すなわち、材料は望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または有害な様式で、これが含まれる組成物の成分のいずれとも相互作用することなく個体に投与され得る。薬学的に許容される塩は、薬学的用途のために一般に許容されることが当技術分野で理解されている対イオンと共に生成され、親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を示す。そのような塩としては下記が挙げられる:1無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される;または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される、酸付加塩;または2親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置換された場合に形成され;または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどが配位する塩。アミノ酸、例えばアルギン酸などの塩、およびグルクロンまたはガラクツロン酸などのような有機酸の塩もまた含まれる例えば、Bergeetal1977PharmSet66119を参照されたい。ホスフェートおよびホスホネートという用語は、本明細書では、それぞれ、下記構造を有する部分を示す:塩および水和物という用語は、化合物の物理または薬物動態特性、例えば溶解度、嗜好性、吸収、分配、代謝および排出に有利に影響する化合物の水和された形態を示す。当業者が選択において考慮することができる、本質的により実際的な他の因子としては、原料のコスト、得られるバルク薬物の結晶化の容易さ、収率、安定性、溶解度、吸湿性、流動性および製造可能性が挙げられる。スルホンアミドという用語は、本明細書では、下記構造を有する基を企図する:スルホネートという用語は、本明細書では、下記構造を有する基を企図し:式中、Rsは、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルC2-C10アルキニル、C1-C10アルカノイル、またはC1-C10アルコキシカルボニルからなる群より選択される。スルホニルという用語は、本明細書では、下記構造を有する基を企図する:置換スルホニルという用語は、本明細書では、下記構造を有する基を企図し:アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルが挙げられるが、それらに限定されない。チオカルボニルという用語は、本明細書では、酸素原子が硫黄により置換されているカルボニルを意味する。各Rは独立して水素、-OH、-CN、-NO2、ハロゲン、C1-C12アルキル、C1-C12ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、およびオキソから選択される。各RNは独立して水素、-OH、C1-C12アルキル、C1-C12ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群より選択される。2つのRNは、それらが付着されたC、O、NまたはSと一緒になり、任意でさらなるヘテロ原子を含み得る5~7員環を形成し得る。本発明の化合物はHCVの活性、特にHCVのNS5Bタンパク質を阻害または低減するように使用され得る。これらの状況では、NS5Bタンパク質の活性の阻害および低減は、細胞または被験体が試験化合物で処置されない対照実験に対する測定された活性のより低いレベルを示す。特定の態様では、測定された活性の阻害または低減は、少なくとも10低減または阻害である。当業者は、少なくとも20、50、75、90または100、あるいはその間の任意の数値の、測定された活性の低減または阻害は、特定の適用では好ましい場合があることを認識するであろう。発明の第1の態様では、式Iの化合物が提供され:式中、L1、L2およびL3は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの0-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1、L2またはL3は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;UまたはVは、独立してCH、N、CF、CCl、またはCCNであり;W、X、またはZは独立してCまたはNであり;YはNRN、N、O、S、Se、または-CRaRbであり;RNは水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-5複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートであり;Ra、Rbは独立して水素、メチルであり、または共に0-1のOまたはNR3のヘテロ原子を有するC3-6シクロアルキルを形成し;R1は、水素、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-COH、-COOR6-、-CONHR7、-CONOHR7、-C=NR7OMe、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CHCF3NHR8、-CHCNNHR9、-SO2NHR10、-C=NCNNHR11から選択され;R2は置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R6は水素、アリル、C1-4アルキル、シクロプロピル、またはベンジルであり;R7は水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、シクロプロポキシ、アルキルスルホニル、またはシクロアルキルスルホニルであり;R8、R9、R10、またはR11は独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり;ならびにR15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となる。第1の態様の第1の実施形態では、は、下記からなる群より選択され、式中、L1、L2およびL3は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの0-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1、L2またはL3は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R1は、水素、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-COH、-COOR6-、-CONHR7、-CONOHR7、-C=NR7OMe、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CHCF3NHR8、-CHCNNHR9、-SO2NHR10、-C=NCNNHR11から選択され;R2は置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R6は水素、アリル、C1-4アルキル、シクロプロピル、またはベンジルであり;R7は水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、シクロプロポキシ、アルキルスルホニル、またはシクロアルキルスルホニルであり;R8、R9、R10、またはR11は独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となる。第1の態様の第2の実施形態では、は、下記からなる群より選択されおよび式中、L1、L2およびL3は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの0-4のヘテロ原子を含む5-9員環を形成し;L1、L2またはL3は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R1は、水素、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-COH、-COOR6-、-CONHR7、-CONOHR7、-C=NR7OMe、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CHCF3NHR8、-CHCNNHR9、-SO2NHR10、-C=NCNNHR11から選択され;R2は置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R6は水素、アリル、C1-4アルキル、シクロプロピル、またはベンジルであり;R7は水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、シクロプロポキシ、アルキルスルホニル、またはシクロアルキルスルホニルであり;R8、R9、R10、またはR11は独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり;ならびにR15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となる。第1の態様の第3の実施形態では、R1は、水素、ハロゲン化物、-COOR6-、-CONHR7、-C=NR7OMe、-CONOHR7、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CHCF3NHR8、-CHCNNHR9、であり;ここでR6は水素、アリル、C1-4アルキル、シクロプロピル、またはベンジルであり;R7は水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、シクロプロポキシ、アルキルスルホニル、またはシクロアルキルスルホニルであり;ならびにR8、R9、R10、またはR11は独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシである。第1の態様の第4の実施形態では、R1は、水素、Br、I、-COOH、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-CONHMe、-CONHOMe、-C=NOMeNHMe、-C=NOHNHMe、-C=NMeOMe、-CONOHMe、-CONHSO2Me、-CHCF3NHMe、-CHCNNHMe、-C=NCNNHMe、である。第1の態様の第5の実施形態では、R1は-CONHMeまたはである。第1の態様の第6の実施形態では、R2は下記からなる群より選択され:式中、各フェニル部分は0-2の窒素原子で任意で置換され;R12は水素、ハロゲン化物、-CN、-OCHF2、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルバメートの群より選択され;mは0、1、2、3、または4であり;GはO、NRN、S、またはCRaRbであり;AはN、O、S、またはCRaRbであり;ならびにD、Eは独立してCまたはNである。第1の態様の第7の実施形態では、R2は下記からなる群より選択され:式中、各フェニル部分は0-2の窒素原子で任意で置換され;R12は水素、ハロゲン化物、-CN、-OCHF2、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルバメートの群より選択され;mは0、1、2、3、または4であり;GはO、NRN、S、またはCRaRbであり;AはN、O、S、またはCRaRbであり;ならびにD、Eは独立してCまたはNである。第1の態様の第8の実施形態では、R2は下記からなる群より選択され:式中、各フェニル部分は0-2の窒素原子で任意で置換される。第1の態様の第9の実施形態では、R2はまたはである。第1の態様の第10の実施形態では、は下記からなる群より選択され、および式中、L1、L2またはL3は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-POn-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R1は、水素、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-COH、-COOR6-、-CONHR7、-CONOHR7、-C=NMeOMe、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CHCF3NHR8、-CHCNNHR9、-SO2NHR10、-C=NCNNHR11から選択され;R2は置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R6は水素、アリル、C1-4アルキル、シクロプロピル、またはベンジルであり;R7は水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、シクロプロポキシ、アルキルスルホニル、またはシクロアルキルスルホニルであり;R8、R9、R10、またはR11は独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり;R12は独立してC1-3アルキル、シクロプロピル、-OMe、または-NHMeであり;R13は独立して水素、-Ac、または-SO2Meであり;R14は独立して水素またはMeであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;ならびにA1またはA2は独立して-CRaRb-、-NRN-、または-O-である。第1の態様の第11の実施形態では、は下記からなる群より選択され、および式中、L1、L2またはL3は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R1は、水素、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-COH、-COOR6-、-CONHR7、-CONOHR7、-C=NMeOMe、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CHCF3NHR8、-CHCNNHR9、-SO2NHR10、-C=NCNNHR11から選択され;R2は置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R6は水素、アリル、C1-4アルキル、シクロプロピル、またはベンジルであり;R7は水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、シクロプロポキシ、アルキルスルホニル、またはシクロアルキルスルホニルであり;R8、R9、R10、またはR11は独立して水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり;R12は独立してC1-3アルキル、シクロプロピル、-OMe、または-NHMeであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;ならびにA2は独立して-CRaRb-、-NRN-、または-O-である。第1の態様の第12の実施形態では、はであり、式中、L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R1は、水素、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-COH、-COOR6-、-CONHR7、-CONOHR7、-C=NMeOMe、-C=NOMeNHR7、C=NOHNHR7、-CHCF3NHR8、-CHCNNHR9、-SO2NHR10、-C=NCNNHR11から選択され;R2は置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;ならびにR15およびR16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルキエン、C2-4アルキン、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニルである。本発明の第2の態様では、化合物は下記構造を有し:式中、は下記からなる群より選択され:R1はおよびからなる群より選択され、R2は下記からなる群より選択される:R1はであってもよく、R2はであってもよい。例示的な高活性化合物の1つの群は下記ID番号により同定され:付属書類AにおけるB5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239、およびB240、高活性化合物の第2の群は下記ID番号により同定される:B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235、およびB241。認識されるように、この実施形態の化合物は、が下記であるサブセットに分割され得る:i7または8員脂肪族環化合物B5、B15、B35、B67、B85、B92、B120、B130、B198、B94、およびB130により例示される;ii内部酸素原子を有する7または8員環化合物B45、B118、B148、B197、B168、B187、B190;B192、B196、B207、B214、B191、B212、B218、B221、B222、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239、およびB240により例示される;iii第2の内部窒素原子を有する7または8員環化合物B107、B139、B145、B171、およびB208により例示される;ならびにiv縮合7または8員環化合物B127、B128、B131、B132、B138、B158、B163、B169、B189、およびB201により例示される。本発明の第3の態様では、式IIの化合物であり:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;R17はH、F、ClまたはCNであり;ならびにVはCH、N、CF、CCl、またはCCNである。本発明の第4の態様では、化合物は下記構造を有し:式中L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15およびR16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルキエン、C2-4アルキン、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリルであり;ならびにR17はH、F、ClまたはCNである。本発明の第5の態様では、式IVの化合物であり:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;ならびにR15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;ならびにR17はH、F、ClまたはCNである。本発明の第6の態様では、式Vの化合物であり:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;RNは水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-5複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートであり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;R17はH、F、ClまたはCNであり;ならびにVはCH、N、CF、CCl、またはCCNである。本発明の第7の態様では、式VIの化合物であり:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;R17はH、F、ClまたはCNであり;ならびにVはCH、N、CF、CCl、またはCCNである。本発明の第8の態様では、式VIIの化合物であり:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;ならびにR17はH、F、ClまたはCNである。本発明の第9の態様では、式VIIIの化合物であり:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;R17はH、F、ClまたはCNであり;ならびにVはCH、N、CF、CCl、またはCCNである。本発明の第10の態様では、式Xの化合物であり:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;ならびにR15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;ならびにR17はH、F、ClまたはCNである。本発明の第11の態様では、式XIの化合物であり:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;R17はH、F、ClまたはCNであり;ならびにVはCH、N、CF、CCl、またはCCNである。本発明の第12の態様では、式XIIの化合物であり:式中、L1、L2および-NSO2Me-は、芳香環の付着された炭素と共に、N、O、S、Pおよび/またはSiの1-4のヘテロ原子を含む5-12員環を形成し;L1またはL2は、結合、-O-、-CR15R16-、-NR3-、-SOn-、-PO-、-SiR4R5-、-CO-、-COO-、および置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環、アリール、ヘテロアリール、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドからなる二価置換基の群より独立して選択され;nは0、1、または2であり;R2はアリールまたはヘテロアリールであり、1つ以上のR17置換基により置換されてもよく;R3は、水素、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニルおよびシクロアルキルスルホニルの群より選択され;R4およびR5は独立してメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;R15、R16は独立して水素、ヒドロキシル、アジド、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコキシ、またはシクロプロポキシであり、あるいはR15およびR16は共に、カルボニルまたはC1-4アルケニリデンであり、あるいはR15およびR16は、付着された炭素と共に一緒になり任意でO、NRNおよび/またはSの0-3のヘテロ原子を含む3-6員環となり;ならびにR17はH、F、ClまたはCNである。本発明の第13の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の第14の態様は、薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。第14の態様の第1の実施形態では、薬剤はC型肝炎の治療のためのものである。本発明の第15の態様は、治療の必要な被験体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、C型肝炎の治療法を提供する。一般的合成本発明の化合物は様々な合成経路により調製することができ、それらのサンプルが下記で概説される合成スキームで示される。一般に、合成は、当業者に知られている様々な合成技術例えば、HeterocyclicChemistryJAJouleandKMillsJWileyandSons2010におけるを使用することにより中心足場、例えばベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イミダゾピリジンまたはピラゾロピリジンを構築することにより開始する。適正に置換されたコアが生成されるとすぐに、さらなる官能基操作、例えば限定はされないが鎖延長、アミド化、エステル化、環化が、標的分子に至らしめるために必要に応じて実施される。化学的に許容され、場合によっては必要である場合、中心コアは合成の終わり頃に導入されることが好ましい場合がある。しばしば、所望の変換を達成するために、保護-脱保護および、場合によっては直交保護-脱保護戦略が要求される。これらの合成方法、技術のより包括的な記載がこれらのおよび他の参考文献において見いだされ得る:ComprehensiveOrganicTransformationsRCLarockEdWileyRCH1999ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTWGreeneandPGMWuts3rdedJWilleyandSons1999。下記略称を、本出願を通して使用する:ACNアセトニトリルAcOH酢酸aq水性Boctert-ブトキシカルボニルBuブチルCbzベンゾキシカルボノイルConed.濃DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDCCN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンDEADジエチルアゾジカルボキシレートDIEADIPEAジイソプロピルエチルアミンDMAN,N-ジメチルアセトアミドDMB2,4-ジメトキシベンジルDMAPN,N-ジメチル-4-アミノピリジンDME1,2-ジメトキシエタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDPPAジフェニルホスホリルアジドdppp1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパンdppf1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンDCI1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩EC50最大効果の50を生成させるために有効な濃度ESIエレクトロスプレイイオン化Et3N,TEAトリエチルアミンEtOAc,EtAc酢酸エチルEtOHエタノールgグラム複数可hまたはhr時間複数可HATU2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHexヘキサンHOBt1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーIC50測定活性において50低減を引き起こす阻害剤の濃度LC-MS液体クロマトグラフィー-質量分析μΜマイクロモル複数可Melヨウ化メチルMeOHメタノールmin分複数可mMミリモル複数可mmolミリモル複数可MaNP2-メトキシ-2-l-ナフチルプロピオン酸Msメシル、メチルスルホニルMSHO-メシチルスルホニルヒドロキシアミンmwマイクロ波NBSN-ブロモスクシンイミドNISN-ヨードスクシンイミドnMナノモル複数可NMON-メチルモルホリン-N-オキシドΝΜΡN-メチルピロリジノンNMR核磁気共鳴PE石油エーテルPG保護基PPAポリリン酸PPh3トリフェニルホスフィンPy、Pyrピリジンrt室温SEMCl2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリドTBAFテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドTEAトリエチルアミンTfOHトリフルオロメタンスルホン酸TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーTMSOTfトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートtR保持時間Tsトシル、メチルフェニルスルホニルw/w重量/重量v/v体積/体積下記で使用される試薬および溶媒は、AldrichChemicalCo.Milwaukee,Wisconsin,USAなどの商業的供給元から得ることができる。1HNMRスペクトルをBruker400MHzまたは500MHzNMR分光計上で記録した。重要なピークを順に表にまとめる:多重度s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;brs、ブロード一重項、ヘルツHzで表された結合定数複数可およびプロトン数。エレクトロスプレイイオン化ESI質量分析を、Hewlett-Packard1100MSDエレクトロスプレイ質量分光計上で、サンプル送達のためにHP1100HPLCを使用して実施した。質量分析結果は、質量電荷比、続いて各イオンの相対存在量括弧内または最も一般的な原子同位体を含むMHまたは、記述されるように、M-Hイオンに対する単一のm/z値として報告する。同位体パターンは、全ての場合において予測される式に対応する。通常、分析物をメタノール中に0.1mg/mLで溶解させ、5μlを送達溶媒と共に質量分光計に注入し、これを100~1500ダルトンまで走査した。全ての化合物は、正ESIモードで、アセトニトリル/水勾配10-90アセトニトリルを含む0.1ギ酸を有する水を送達溶媒として使用して分析することができた。下記で提供される化合物はまた、負ESIモードにおいて、2mMNH4OAcを含むアセトニトリル/水を送達溶媒として使用して分析することができた。鏡像異性純度をキラルHLPCカラムChiralPakAD、4.6mmx150mmを取り付けたHewlett-PackardSeries1050システムおよび移動相として5:95イソプロパノール-ヘキサンを使用する定組成溶離を用いて決定した。化合物をCambridgeSoftInc.製のChemDrawプログラムを使用して命名した。スキームAはベンザゾール部分に付着される異なるサイズを有する縮合環の構築およびこれらの縮合環上でのいくらかの化学変換への一般的アプローチを説明する。NO2置換ベンザゾールA-lの還元、続くスルホニル化によりA-3が得られ、これに置換末端アルキンが導入されるとA-5が得られる。[Pd]-媒介環化Heck反応はA-6を形成する。また、A-6はA-7をHeck反応のための開始材料として使用して調製することができる。A-6の水素化によりA-8が生成し、これはまた、A-10から水素化により得ることができる。A-10は、A-6から、異性化を介して変換することができる。オゾン分解などの条件を使用してA-6の二重結合を開裂するとA-9が得られ、これは典型的な還元、α-アルキル化、O-アルキル化、脱離、および/または水素化条件後にA-11~A-21に容易に変換可能である。スキームAスキームBスキームBは、2つの置換基をベンジル炭素で有するB-3への一般的アプローチを説明する。A-3のB-1によるN-アルキル化によりB-2が得られ、これはX1がハロゲン化物である場合、分子内Heck反応を介してB-3に容易に変換される。X1が-ORR=H、Me、iPrなどである場合、B-3はB-4を前駆体として使用して調製することができる。スキームCスキームCは、それぞれ、A-6、A-10、A-13およびA-18からのシクロプロピル-置換類似体C-1、C2、C-3およびC-4への一般的アプローチを説明する。スキームDスキームDは、A-6から類似体D-2への一般的アプローチを説明する。A-6のヒドロホウ素化によりD-1が得られ、この場合、-OHはそのメシレート、トシレート、またはハロゲン化物に容易に変換することができる。求核試薬によるその後の求核置換により、D-2が生成する。スキームEスキームEはベンザゾール部分に付着される異なるサイズを有する縮合環を構築するための別のアプローチを説明する。A-1またはE-3のいずれかおよびE-1のSonogashira反応によりE-2が得られ、これは水素化されE-4が得られる。E-4の選択的スルホニル化、続いて閉環によりA-14が形成する。E-2の三重結合のカルボニル基への変換、続いて-NO2の還元、スルホニル化および閉環によりA-9が生成する。スキームFスキームFは、A-2からの類似体F-4およびF-7への一般的アプローチを説明する。F-1のF-2によるスルホニル化によりF-3が得られ、これは環化を受けF-4が得られる。同様に、F-7は、F-1と反応させるために、F-2の代わりにF-6を使用して調製することができる。スキームGスキームGは縮合類似体G-6、G-7、G-8、G-12およびG-14への一般的アプローチを説明する。A-1のG-1とのHeck反応によりG-2が得られ、これはまたE-2から調製することができる。G-2の還元、続いてスルホニル化によりG-3が得られ、これはその後の変換のための重要な前駆体であり、これにより、様々な縮合類似体G-6、G-7、G-8、G-12およびG-14が得られる。スキームHスキームHはH-5、H-6およびH-7を調製するための一般的な方法を説明する。A-1およびH-1のSuzukiカップリングによりH-2が得られ、これはスキームEで示される同じ戦略に従いH-4に変換される。H-4のさらなる変換により、H-5、H-6およびH-7が容易に得られ得る。同様に、H-9は、A-1を好適な開始材料と置換することにより合成することができる。スキームIスキームIは官能化ベンゾフラン部分を構築するための一般的な方法を説明する。I-1のO-保護、続いて置換アルキンによるSonogashira反応によりI-3が得られ、これは酸の存在下で脱保護され、I-4が得られる。この化合物は[Pd]-媒介環化を受け、I-5が形成され、これは鹸化およびアミド形成の2段階シーケンスに従うことによりI-7に容易に変換され得る。また、I-4はI-5に、NISまたはNBS-促進環化および[Pd]媒介カルボニル化の2段階変換を介して変換され得る。スキームJスキームJは、官能化ピラゾール-ピリジン部分を構築するための一般的な方法を説明する。J-lのN-アミノ化によりピリジウム塩J-2が得られ、これはアルキンカルボキシレートJ-3による環化を受け、置換ピラゾール-ピリジンJ-4が形成される。J-4の鹸化、続いてアミド形成によりJ-5が得られる。スキームKスキームKは官能化イミダゾール-ピリジン部分を構築するための一般的な方法を説明する。置換アミノピリジンK-1のブロモ-ケトエステルK-2による環化により、環化生成物K-3が得られ、これは鹸化およびアミドカップリングの2段階シーケンスに従うことによりK-4に容易に変換され得る。スキームLスキームLは官能化ベンゾチオフェン部分を構築するための一般的な方法を説明する。L-1の置換アルキンとのSonogashira反応によりL-2が得られ、これはチオエーテルL-3に変換される。L-3のI2-促進環化によりベンゾチオフェンL-4が得られる。ヨード基は、カルボキシレートに容易に変換させることができ、官能化L-5が形成され、これが鹸化およびアミド形成を受け、L-6が得られる。スキームMスキームMは官能化2H-インダゾール部分を構築するための一般的な方法を説明する。Cu-媒介N-アリール化により、1H-インダゾールM-2および所望の2H-インダゾールM-3の混合物が得られる。後者は鹸化およびアミド形成の2段階シーケンスに従いM-4に容易に変換され得る。また、2H-インダゾールM-5は、C-3位で臭素化することができ、M-6が得られ、これは[Pd]-媒介カルボニル化を受け、M-3が得られる。スキームNスキームNは官能化インドール部分を構築するための一般的な方法を説明する。N-lおよびケトエステルN-2の縮合によりN-3が得られる。N-3の還元、続いて環形成により置換インドールN-4が得られ、これは鹸化およびアミド形成の2段階シーケンスに従うことによりN-5に容易に変換され得る。下記実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製および抗ウイルス評価を説明する。下記のこれらの実施例および調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、単に、それを説明するもの、それを代表するものにすぎないと考えるべきである。スキーム1工程1.スキーム1を参照されたい。化合物1-140.0g、325mmolを含む水40mLの溶液に化合物1-212g、162mmol、CuOAc20.6g、3.25mmolおよびCuI0.6g、3.25mmolを連続して添加した。100°Cで48時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、30w/wNaOH20mL水溶液を添加した。得られた混合物をEtOAc60mLx3で抽出し、水相を、濃HCl水溶液を添加することによりpH7~8に調整した。得られた混合物を真空で濃縮して水を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH=60/1~10/1v/v、化合物1-318g、57収率を褐色固体として得た。LCMSmz196MH。工程2.ポリリン酸PPA100mL中の化合物1-340.0g、20.5mmolの混合物を、90°Cで3時間機械的に撹拌した。混合物を60°Cまで冷却し、氷水50mLを30分間撹拌しながら添加した。その後、混合物をEtOAc120mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水40mLおよびブライン40mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH=100/lv/v、化合物1-418g、50収率を黄色固体として得た。LCMSmz178MH。工程3.化合物1-44.00g、22.6mmolおよびEt3N9.40mL、67.8mmolを含むDCM200mLの溶液にMsCl6.46g、56.4mmolを0°Cで添加した。室温で3時間撹拌した後、氷水250mLを添加することにより反応を停止させ、水相をDCM100mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH=400/lv/v、化合物1-54.5g、78収率を黄色固体として得た。LCMSmz256MH1HNMRδ802727679419389306279ppm。工程4.Ph3PCH3Br14.0g、39.2mmolを含む130mLのTHFの懸濁液に、n-BuLi2.5Mヘキサン溶液、15.7mL、39.2mmolを0°Cで添加した。0°Cで2時間撹拌した後、化合物1-54.00g、15.7mmolを含む無水THF30mLの溶液を添加した。室温で一晩中撹拌した後、NH4Cl飽和、20mL水溶液を添加することにより反応混合物を反応停止させた。混合物をEtOAc600mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水100mLおよびブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM化合物1-61.2g、30収率を得た。LCMSmz254MH1HNMRδ775712678559491376373308270ppm。工程5.化合物1-62.70g、10.7mmolを含む乾燥トルエン200mLの溶液にZnEt21Mヘキサン溶液、85.4mL、85.4mmol、続いてCH2I246g、171mmolを0°Cで添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物をEtOAc100mLと5HCl100mLの間で分配させた。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM、化合物1-72.1g、72収率を得た。LCMSmz268MH1HNMRδ733666661395392378291181183101085ppm。工程6.化合物1-7290mg、1.09mmolを含むDCM10mLの溶液にNBS194mg、1.09mmolを0°Cで添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/酢酸エチル=10/1v/v、化合物1-8220mg、59収率を黄色油として得た。LCMSmz346MH1HNMRδ739684393388290181103089ppm。工程7.化合物1-8200mg、0.58mmolを含むCH2Cl26mLの溶液にBBr34NDCM溶液、0.6mL、2.4mmolを-20°Cで添加した。0°Cで1時間撹拌した後、氷水50mLを添加することにより反応を停止させた。混合物をDCM50mLx2で抽出し、抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/酢酸エチル=10/1v/v、化合物1-9120mg、63収率を赤色固体として得た。LCMSmz331MH1HNMRδ744677547389392295290181089101087089ppm。工程8.化合物1-91.60g、4.82mmolを含む30mLのTHFの溶液にDMAP30mgおよびTEA1.46g、14.46mmolを添加した。得られた混合物を0°Cまで冷却し、SEMCl1.60g、9.64mmolを添加した。室温で10時間撹拌した後、反応混合物を水50mL中に注ぎ入れ、EtOAc60mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物1-102.2g、99収率を黄色油として得た。LCMSmz485MNa。工程9.化合物1-101.60g、3.47mmolを含む20mLのDMFの溶液に1-110.50g、4.16mmol、CuI33mg、0.17mmol、PdPPh32Cl2244mg、0.35mmol、Pt-Bu3140mg、0.69mmolおよびピペリジン1.18g、13.9mmolを添加した。得られた混合物をArでフラッシングし、80°Cで一晩中撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水60mLに注ぎ入れ、EtOAc100mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水50mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=10/1v/v、化合物1-12780mg、45収率を黄色油として得た。LCMSmz524MNa。工程10.化合物1-12750mg、1.50mmolを含むジオキサン10mLの溶液に4NHCl/ジオキサン2mLを添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物1-13600mg、定量的収率を黄色油として得た。LCMSmz372MH。工程11.化合物1-13600mg、1.62mmolを含むMeOH20mLの溶液にNaOAc265mg、3.24mmol、K2CO3448mg、3.24mmol、PdCl228mg、0.16mmol、およびCuCl2653mg、4.86mmolを添加した。得られた混合物をCOでフラッシングし、室温で一晩中COの雰囲気下で撹拌した。混合物をEtOAc80mLで希釈し、Celite登録商標545を通して濾過した。濾液を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=16/1v/v、化合物1-1470mg、10収率を白色固体として得た。LCMSmz429MH。工程12.化合物1-1470mg、0.16mmolを含むMeOH/THF1mL/2mLの溶液にLiOH0.65mmolを添加した。70°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、1NHCl水溶液7mLを添加することにより酸性化させた。得られた混合物を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物1-1560mg、91収率を白色固体として得た。LCMSmz454MK。工程13.化合物1-1560mg、0.14mmolを含むDMF1.5mLの溶液に、HATU66mg、0.17mmolを添加した。室温で30分間撹拌した後、混合物にDIPEA181mg、1.40mmolおよびMeNH2HCl47mg、0.70mmolを添加した。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、水50mLに注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH=600/1v/v、化合物1-1630mg、50収率を白色固体として得た。LCMSmz429MH1HNMRδ793785726719574399298289188117119090093ppm。スキーム2工程1.スキーム2を参照されたい。NaH16.1g、402mmolを含む無水DMF300mLの懸濁液をアルゴン下で撹拌しながら0°Cまで冷却し、化合物2-120.0g、134mmolを含む無水DMF200mLを添加し、混合物を0°Cでアルゴン下、1時間撹拌した。混合物をその後、室温まで温め、MeI22.8g、161mmolを添加した。室温で1時間撹拌した後、氷水3000mLを添加することにより反応を停止させた。得られた混合物をEtOAc500mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物2-212.5g、65収率を褐色油として得た。LCMSmz160MH。工程2.化合物2-212.5g、79mmolおよびPtO2l.lg、4.8mmolを含むMeOH500mLの溶液を室温で16時間、H2の雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/石油エーテル=1/8v/v、化合物2-39.0g、78収率を黄色油として得た。LCMSmz164MH1HNMRδ684620604373326328269191ppm。工程3.化合物2-39.0g、55mmolおよびTEA13.6g、135mmolを含むDCM200mLの溶液に、0°CでMsCl9.1g、80mmolを添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物に氷水250mLを添加した。混合物をDCM100mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/石油エーテル=1/6v/v、化合物2-410.6g、80収率を黄色油として得た。LCMSmz242MH。工程4.N-ヨードスクシンイミドNIS19.8g、88.0mmolを、化合物2-410.6g、44mmolを含むCHCl3200mLの溶液に0°Cで添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/石油エーテル=1/6v/v、化合物2-612.6g、80収率を得た。LCMSmz368MH1HNMRδ752732386381379288277195ppm。工程5.BBr313.6mL/4.0m、54.4mmolを含むDCMの溶液を、化合物2-55.04g、13.6mmolを含むCH2Cl2100mLの溶液に-20°Cで添加した。-20°Cで1時間撹拌した後、反応混合物に氷水200mLを添加した。得られた混合物をDCMl00mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/石油エーテル=1/12v/v、化合物2-61.4g、25収率を白色固体として得た。LCMSmz354MH1HNMRδ742531378293276195ppm。工程6.化合物2-61.2g、3.4mmolを含む20mLのTHFの溶液に、DMAP20mg、続いてEt3N0.69g、6.8mmolを室温で添加した。得られた混合物を0°Cまで冷却し、SEMCl0.68g、4.08mmolを添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を氷水50mLに注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc60mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物2-71.6g、定量的収率を黄色油として得た。LCMSmz506MNa。工程7.2-71.60g、3.31mmolを含む20mLのDMFの溶液に、2-80.48g、4.0mmol、CuI32mg、0.17mmol、PdPPh32Cl2232mg、0.330mmol、Pt-Bu3133mg、0.660mmolおよびピペリジン1.13g、13.2mmolを添加した。得られた混合物をArでフラッシングし、80°C一晩中で撹拌した。得られた混合物を氷水60mLに注ぎ入れ、EtOAc100mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水250mLx5で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しアセトン/石油エーテル=1/10v/v、化合物2-91.2g、76収率を黄色油として得た。LCMSmz498MNa。工程8.化合物2-91.2g、2.52mmolを含む16mLのジオキサンの溶液に、4NHClのジオキサン溶液7.6mLを室温で添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物2-10870mg、定量的収率を黄色油として得、これを直接次の工程で、精製せずに使用した。LCMSmz346MH。工程9.化合物2-10600mg、1.74mmolを含むMeOH17mLの溶液にNaOAc285mg、3.48mmol、K2CO3481mg、3.48mmol、PdCl231.0mg、0.17mmolおよびCuCl2702mg、5.22mmolを添加し、得られた混合物をCOでフラッシングした。室温で一晩中撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をEtOAc100mLで希釈し、濾過した。濾液を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しアセトン/石油エーテル=1/10v/v、化合物2-11140mg、20収率を黄色固体として得た。LCMSmz404MH。工程10.化合物2-11140mg、0.35mmolを含むMeOH/THF2mL/4mLの溶液にLiOHH2O58mg、1.4mmolを室温で添加した。70°Cで1時間撹拌した後、反応混合物を0°Cまで冷却し、1NHCl水溶液3mLで酸性化させた。懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物2-12136mg、定量的収率を白色固体として得、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz390MH。工程11.化合物2-1260mg、0.15mmolを含むDMF2mLの溶液に、HATU68.4mg、0.18mmolを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEAまたはDIPEA194mg、1.5mmolおよびMeNH2HCl52mg、0.77mmolを添加した。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を氷水50mLに注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、収集した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2-1320mg、33収率を得た。LCMSmz403MH1HNMRδ788793760719580385389300295289201206ppm。スキーム3工程1.スキーム3を参照されたい。化合物3-12.00g、5.16mmolWO200759421で記載される手順に従い、いくらか変更して調製および10Pd/C1.0gを含むEtOAc40mLの混合物を、室温で2時間、H2の雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物3-21.7g、92収率を得た。LCMSmz358MH。工程2.化合物21.70g、4.76mmolおよびTEA1.32mL、9.52mmolを含むDCM50mLの溶液に、MsCl0.660g、5.71mmolを0°Cで添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物に氷水250mLを添加した。混合物をDCM100mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=5/1v/v、化合物3-32.07g、定量的収率を黄色固体として得た。LCMSmz436MH。工程3.化合物3-34.00g、9.5mmolを含むDMF50mLの溶液に、K2CO35.25g、38.0mmolおよび化合物3-41.54g、11.4mmolを室温で添加した。80°Cで一晩中撹拌した後、反応混合物を氷水60mLに注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc100mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物3-54.2g、92収率を黄色固体として得た。LCMSmz512MNa。工程4.化合物3-52.1g、4.3mmolを含むCH2Cl2100mLの溶液にBCl31NのDCM溶液、12.9mLを-78°Cで添加し、溶液を-30°Cで1時間撹拌させ、その後、氷水200mLで反応停止させた。混合物をDCM100mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物3-61.7g、86収率を黄色固体として得た。LCMSmz448MH。工程5.化合物3-63.30g、7.37mmolを含むCH2Cl2160mLの溶液に、DMAP45mg、0.37mmol、DIEA2.58mL、14.8mmolおよびTf2O1.5mL、8.9mmolを0°Cで連続して添加した。0°Cで20分撹拌した後、反応混合物に氷水100mLを添加した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=5/1v/v、化合物3-73.2g、86収率を黄色固体として得た。LCMSmz602MNa。工程6.化合物3-73.00g、5.18mmolを含む20mLのDMFの溶液に、PdOAc2116mg、0.520mmol、PPh3136mg、0.520mmol、LiCl242mg、5.70mmolおよびEt3N1.44mL、10.4mmolを室温で添加した。得られた混合物をArでフラッシングし、120°Cで一晩中撹拌した。混合物を室温まで冷却し、60mLの水に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc100mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水50mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=6/1v/v、化合物3-8および3-8’の混合物1.4g、63収率を黄色固体として得た。LCMSmz430MH。工程7.化合物3-8および3-8’1.00g、2.33mmolを含むMeOH/THF14mL/14mLの溶液に、LiOH335mg、13.97mmolを添加した。得られた混合物を80°Cで1時間撹拌し、室温まで冷却し、1NHCl水溶液5mL酸性化させた。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ化合物3-9および3-9’の混合物980mg、98収率を白色固体として得、これを直接次の工程で使用した。LCMSmz402MH。工程8.化合物3-9および3-9’950mg、2.37mmolを含むDMF5mLの溶液に、HATU1.35g、3.55mmolを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、DIEA3.30mL、19.0mmolおよびMeNH2HCl639mg、9.47mmolを添加した。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を氷水50mLに注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物3-10および3-10’の混合物580mg、59収率を得た。LCMSmz41MH。化合物3-10はCH2Cl2中、TFAの存在下で化合物3-10’に容易に変換された。LCMSmz415MH1HNMRδ793796774771726729596438298274223ppm。工程9.化合物3-10および3-10’41.4mg、0.10mmolおよびPdOH222mgを含むEtOAc20mLおよびMeOH2mLの混合物を室温で3時間、H2の雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を再結晶化ヘキサン/EtOAc=10/1v/vにより精製し、化合物3-1123mg、55収率を白色固体として得た。LCMSmz417MH1HNMRδ792786789770726717720593389392384386303306300289213216170173142ppm。スキーム4工程1.スキーム4を参照されたい。化合物3-14.00g、10.3mmolを含むCH2Cl230mLの溶液にBCl31NのCH2Cl2溶液、20.6mmolを0°Cで添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に氷水100mLを添加した。混合物をCH2Cl2800mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物4-13.4g、96収率を黄色固体として得た。LCMSmz346MH。工程2.化合物4-13.4g、9.8mmolを含むCH2Cl2100mLの溶液にDMAP120mg、0.980mmolおよびDIEA1.52g、11.8mmol、続いてTf2O3.20g、11.3mmolを0°Cで添加した。0°Cで2時間撹拌した後、反応混合物に氷水100mLを添加した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物4-24.6g、定量的収率を黄色固体として得た。LCMSmz478MH。工程3.4-22.0g、4.2mmolを含む20mLのDMFの溶液に4-30.44g、6.3mmol、CuI0.16g、0.84mmol、PdPPh32Cl20.29g、0.42mmolおよびEt3N20mLを添加した。得られた混合物をArでフラッシングし、室温で1時間撹拌し、氷水100mLに注ぎ入れた。混合物をEtOAc50mLx5で抽出し、有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=4/1v/v~3/2v/v化合物4-41.10g、69収率を灰色固体として得た。LCMSmz398MH。工程4.化合物4-42.00g、5.03mmolを含むEtOAc150mLの溶液に10Pd/C2.0gを添加した。得られた混合物をH2でフラッシングし、室温で1.5時間撹拌した。その後、反応混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾液を濃縮し、真空で乾燥させ化合物4-51.8g、97収率を得た。LCMSmz372MH1HNMRδ798801770712716682439373266169180140ppm。工程5.化合物4-51.80g、4.85mmolを含むCH2Cl250mLの溶液にDMAP6mgおよび無水ピリジン3.07g、38.8mmol、続いてMsCl1.60g、14.5mmolを0°Cで添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に氷水50mLを添加した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=5/1v/v、化合物4-61.4g、55収率を黄色固体として得た。LCMSmz449MMsH1HNMRδ802805790771716719661442434304308283181192141ppm。工程6.NaH0.21g、鉱物油中60、5.31mmolを含む無水THF160mLの懸濁液に、化合物4-61.40g、2.65mmolを含む無水THF40mLの溶液を0°Cで添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液10mLを添加した。得られた混合物を濃縮し、残渣をEtOAc100mLで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=5/1v/v、化合物4-71.1g、96収率を黄色固体として得た。LCMSmz432MH1HNMRδ802806790760715720442369307302194177140143ppm工程7.化合物4-750mg、0.12mmolを含むMeOH/THF2mL/4mLの溶液にLiOH2.0N、0.46mmolを添加した。得られた混合物を70°Cで2時間撹拌し、室温まで冷却し、1NHCl水溶液5mLで酸性化させた。その後、懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ粗化合物4-846mg、95収率を白色固体として得、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz404MH。工程8.化合物4-846mg、0.12mmolを含むDMF2mLの溶液にHATU54mg、0.14mmolを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、DIEA154mg、1.20mmolおよびMeNH2HCl41mg、0.60mmolを添加した。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を氷水50mLに注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=3/1v/v、化合物4-930mg、61収率を白色固体として得た。LCMSmz417MH1HNMRδ789792768759719580369306298303193175ppm。化合物4-9’の合成.スキーム4に従い、化合物4-3ブト-3-イン-1-オールをペン-4-イン-1-オールと置換することにより、化合物4-9’を淡黄色固体として得た。LCMSmz431MH1HNMRδ792771743719586308301159ppm。化合物4-9の合成.スキーム4に従い、化合物4-3ブト-3-イン-1-オールをヘクス-5-イン-1-オールと置換することにより、化合物4-9を黄色固体として得た。LCMSmz447MH1HNMRδ793768735718586405347337300302276190195173179126165106ppm。化合物4-10の合成.化合物4-850mg、0.12mmolを含むSOCl21.5mLの混合物を80°Cで2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ粗酸クロリドを得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。その後、粗酸クロリドを無水ピリジン1.5mLに溶解し、続いてO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩124mg、0.490mmolを添加した。100°Cで1.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物4-1020mg、37収率を白色粉末として得た。LCMSmz433MH1HNMRδ831790793766720385303297300193196169176ppm。スキーム5工程1.スキーム5を参照されたい。Zn3.92g、60.3mmolを含むEtOH80mLの懸濁液にHOAc3mL、続いて化合物5-12.0g、8.6mmolを含むEtOH20mLの溶液を室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc150mLで希釈した。混合物を水200mLおよびブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=19/1v/v、化合物5-21.15g、48収率を黄色油として得た。LCMSmz202MH。工程2.化合物5-210.0g、49.8mmolを含む無水ピリジン50mLの溶液にMsCl4.04mL、52.2mmolを0°Cで添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物をEtOAc200mLで希釈した。混合物を1NHCl水溶液100mLx3およびブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=10/1v/v、化合物5-39.3g、67収率を白色固体として得た。LCMSmz280MH。工程3.化合物5-3800mg、2.86mmolを含むDMF10mLの溶液に化合物5-4511mg、3.43mmolおよびK2CO31.58g、11.4mmolを添加した。80°Cで4時間撹拌した後、反応混合物に氷水50mLおよびEtOAc50mLを添加した。有機層を水50mLx5およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=10/1v/v、化合物5-5980mg、99収率を得た。LCMSmz347MH。工程4.化合物5-5980mg、2.83mmolを含むDMF5mLの溶液にPdOAc264mg、0.28mmol、PPh3297mg、1.13mmol、LiCl132mg、3.11mmolおよびEt3N572mg、5.66mmolを添加し、得られた混合物をArでフラッシングし、120°Cで1.5時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水60mLに注ぎ入れた。混合物をEtOAc100mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水50mLx5で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=10/1v/v、化合物5-6600mg、79収率を黄色油として得た。LCMSmz268MH1HNMRδ720704684517506380383285245189193ppm。工程5.化合物5-63.60g、13.5mmolを含むトルエン60mLの溶液にZnEt21Mヘキサン溶液、108mmolおよびCH2I257.6g、216mmolを0°Cで添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、得られた混合物を5w/wHCl水溶液100mLおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=20/1~8/1v/v、化合物5-72.5g、66収率を黄色固体として得た。LCMSmz282MH1HNMRδ718692675378361306192152090073ppm。工程6.化合物5-71.80g、6.43mmolを含むDCM65mLの溶液に、NBS2.28g、12.9mmolを0°Cで添加した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=15/1v/v、化合物5-8860mg、38収率を白色固体として得た。LCMSmz360MH1HNMRδ744698388365309190152090075ppm。工程7.化合物5-8800mg、2.23mmolを含むCH2Cl230mLの溶液にBBr34NDCM溶液、8.91mmolを0°Cで添加した。0°Cで20分間撹拌した後、反応混合物を氷水150mLに注ぎ入れた。得られた混合物をDCM50mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物5-9670mg、87収率を白色固体として得た。LCMSmz346MH。工程8.化合物5-9670mg、1.94mmolを含むTHF30mLの溶液にDMAP20mgおよびTEA588mg、5.82mmolを添加した。得られた混合物を0°Cまで冷却し、SEMCl643mg、3.87mmolを添加した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を水50mLに注ぎ入れた。混合物をEtOAc60mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=10/1v/v化合物5-10460mg、50収率を白色固体として得た。LCMSmz498MNa。工程9.化合物5-10460mg、0.970mmolを含むDMF6mLの溶液に化合物1-11139mg、1.16mmol、CuI9.3mg、0.050mmol、PdPPh32Cl268mg、0.097mmol、Pt-Bu339mg、0.19mmolおよびピペリジン330mg、3.88mmolを添加した。得られた混合物をArでフラッシングし、80°Cで一晩中撹拌した。その後、反応混合物を水60mL中に添加し、EtOAc50mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水50mLx5で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテルEtOAc=10/1~6/1v/v、化合物5-11300mg、60収率を黄色油として得た。LCMSmz538MNa。工程10.化合物5-11280mg、0.54mmolを含むTHF15mLの溶液に、TBAF851mg、3.26mmolをArの雰囲気下で添加した。一晩中還流させた後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=8/1v/v、化合物5-12100mg、48収率を黄色固体として得た。LCMSmz86MH1HNMRδ778783751748711716689364369316196159101081ppm。工程11.化合物5-1280mg、0.21mmolを含むTFA0.5mLおよびCHCl30.5mLの溶液にNIS70mg、0.31mmolを室温で添加した。3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc=6/1v/vにより精製し、化合物5-1380mg、75収率を黄色固体として得た。LCMSmz512MH。工程12.化合物5-1380mg、0.16mmolを含むDMF3mLおよびMeOH3mLの溶液に、PdPPh3491mg、0.080mmolおよびEt3N64mg、0.64mmolを添加した。得られた混合物をCOでフラッシングし、60°Cで4時間、COの雰囲気下で撹拌した。その後、混合物を水20mLとして、EtOAc60mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水60mLx5で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=8/1v/v、化合物5-1470mg、定量的収率を黄色固体として得た。LCMSmz444MH。工程13.化合物5-1470mg、0.16mmolを含むMeOH/THF1mL/2mLの溶液に、LiOH0.63mmolを添加した。70°Cで一晩中撹拌した後、反応混合物を0°Cまで冷却し、1NHCl水溶液7mLで酸性化させた。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、粗化合物5-1560mg、定量的収率を白色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz430MH。工程14.化合物5-1560mg、0.14mmolを含むDMF1.5mLの溶液にHATU66mg、0.17mmolを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後DIPEA181mg、1.40mmolおよびMeNH2HCl47mg、0.70mmolを添加した。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、水50mLに注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=9/1v/v、化合物5-1610.5mg、18収率を白色固体として得た。LCMSmz443MH1HNMRδ787775753718579364315301195161102082ppm。スキーム6工程1.スキーム6を参照されたい。化合物3-34.35g、10.0mmolを含むDMF40mLの溶液にK2CO35.52g、40.0mmolおよび化合物6-11.79g、12.0mmolを添加した。80°Cで一晩中撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水60mLに注ぎ入れた。混合物をEtOAc100mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=10/1v/v、化合物6-24.53g、90収率を黄色油として得た。LCMSmz526MNa。工程2.化合物6-22.0g、4.0mmolを含むCH2Cl280mLの溶液に、BCl31NのDCM溶液、8.0mmolを-30°Cで添加した。-30~-20°Cで30分間撹拌した後、反応混合物を氷水100mLに注ぎ入れた。混合物をDCM80mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=7/1v/v、化合物6-31.4g、76収率を黄色固体として得た。LCMSmz462MH。工程3.化合物6-31.40g、3.04mmolを含むCH2Cl240mLの溶液にDMAP19mg、0.15mmolおよびDIEA0.590g、4.56mmol、続いてTf2O1.03g、3.64mmolを0°Cで添加した。0°Cで20分間撹拌した後、反応混合物を氷水50mL中に添加した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc=20/1v/vにより精製し、化合物6-41.6g、89収率を無色油として得た。LCMSmz594MH。工程5.化合物6-41.00g、1.69mmolを含む20mLのDMFの溶液にPdOAc238mg、0.17mmol、PPh3177mg、0.680mmol、LiCl79.0mg、1.86mmolおよびEt3N1.00mL、6.75mmolを添加した。得られた混合物をArでフラッシングし、120°Cで一晩中撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、60mLの水に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc80mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテルEtOAc=15/1v/v、化合物6-5610mg、81収率を黄色固体として得た。LCMSmz444MH1HNMRδ804807796769717720530521442385287253196141ppm。工程6.化合物6-5300mg、0.680mmolを含むMeOH/THF4mL/8mLの溶液に2.0NLiOH水溶液2.72mL、1.36mmolを添加した。75°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、2NHCl水溶液でpH5-6まで酸性化させた。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、化合物6-6260mg、92収率を白色固体として得、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz416MH。工程7.Et2Zn1.1Mのトルエン溶液、10mL、11mmolを含む1,2-ジクロロエタン10mLの溶液に、CH2I25.87g、22mmolを含む1,2-ジクロロエタン10mLの溶液を-78°CでN2の雰囲気下で添加した。-15°Cで30分間撹拌した後、混合物を-78°Cまで冷却した。その後、化合物6-6200mg、0.481mmolを含む1,2-ジクロロエタン15mLの溶液を添加した。その後、反応混合物を室温で40時間撹拌し、1MHCl水溶液を0°Cで添加した。混合物をDCM50mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。残渣に、THF20mL、MeOH2.5mL、水2.5mLおよびLiOH76mgを添加した。70°Cで2時間撹拌した後、混合物を、1MHCl水溶液1.5mLで0°Cにて処理した。混合物を濃縮し、残渣をDCM50mLx4で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物5-15113mg、55収率を得た。LCMSmz430MH1HNMRδ804757720368317197164106086ppm。工程8.化合物5-1560mg、0.14mmolを含むDMF3.00mLの溶液にHATU64.0mg、0.168mmolを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、2MのCH3NH2を含むTHF1.4mmolを添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物5-1620mg、32収率を白色粉末として得た。LCMSmz443MH1HNMRδ787775753718579364315301195161102082ppm。化合物6-7の合成.Et2Zn1.1Mのトルエン溶液、0.22mmolを含むDCM2mLの溶液にCH2I2117mg、0.440mmolを-78°CでN2の雰囲気下にて一滴ずつ添加した。-78°Cで30分間撹拌した後、反応混合物に、化合物6-54.43mg、0.01mmolおよびTFA0.01mLを含むDCM1mLの混合物を一滴ずつ添加した。その後、反応混合物を60°Cで30分間撹拌し、その後室温まで冷却し、水25mLおよびDCM50mLで希釈した。有機層を分離し、ブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物6-7を得た。LCMSmz4581MH。スキーム7化合物7-1の合成.スキーム7を参照されたい。化合物6-6250mg、0.60mmolを含むDMF5mLの溶液にHATU275mg、0.72mmolを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後DIEA154mg、1.2mmolおよびMeNH2HCl122mg、1.8mmolを添加した。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を水50mLに注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させた。固体をDCM2mLに溶解し、得られた溶液をヘキサン80mL中に添加した。懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物7-1230mg、90収率を白色固体として得た。LCMSmz429MH1HNMRδ788791774767719582528519383301286251192196ppm。化合物7-2の合成.化合物7-140mg、0.094mmolを含むDCM4mLの溶液をO3で、-78°Cにて、化合物7-1が消えるまで約1分フラッシングした。その後、反応混合物をN2で飽和させPPh3591mg、0.26mmolを添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物7-220mg、50収率を得た。LCMSmz431MH1HNMRδ788771754719580408413325328308301189204167147ppm。化合物7-3の合成.化合物7-170mg、0.16mmolを含むEtOAc30mLの溶液に10Pd/C20mgを添加した。得られた混合物をH2でフラッシングし、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過した;濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=5/1v/v、化合物7-340mg、58収率を白色固体として得た。LCMSmz431MH。1HNMRδ817799768721589390303305285204208ppm。化合物7-3を一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体7-3_AtR=9.420分および鏡像異性体7-3_BtR=12.173分ChiralPak登録商標IA4.0mmx150mmx5μmカラム溶離液:ヘキサン/EtOH=70/30v/v0.1ジエチルアミンv/vを含むおよび流速:1mL/分上において214nmでのUV吸収により検出される。化合物7-4の合成.化合物7-150mg、0.12mmolを含むDCM4mLの溶液にCF3COOH0.02mLを添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をDCM0.5mLに溶解し、得られた溶液をヘキサン20mL中に添加した。懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物7-430mg、58収率を得た。LCMSmz429MH1HNMRδ789782767722606580375450301278222218ppm。化合物7-5の合成.化合物7-240mg、0.093mmolを含むMeOH1mLおよびTHF1mLの溶液に、NaBH410mg、0.28mmolを添加した。0°Cで10分間撹拌した後、数滴のアセトンを添加することにより反応を停止させた。溶媒を除去し、残渣をEtOAc25mLに溶解した。混合物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し;残渣をDCM0.5mLに溶解し、得られた溶液をヘキサン20mL中に添加した。懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物7-510mg、25収率を白色固体として得た。LCMSmz433MH1HNMRδ792794756718587515383312301302232203ppm。スキーム8工程1.スキーム8を参照されたい。化合物4-29.00g、18.9mmolを含むDMF100mLの撹拌溶液にEt3N7.84mL、56.6mmol、PdOAc2212mg、0.94mmol、dppp469mg、1.13mmolおよびブチルビニルエーテル12.1mL、94.4mmolをArの雰囲気下で添加した。100°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc250mLで希釈し、得られた混合物を水100mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=16/1v/v、化合物8-13.9g、48収率を黄色固体として得た。LCMSmz427MH。工程2.化合物8-13.90g、9.13mmolを含むTHF60mLの溶液に1NHCl水溶液10mLを室温で添加した。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCM100mLで希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物8-23.27g、96収率を黄色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz372MH。工程3.化合物8-22.00g、5.38mmolを含むEtOAc50mLの撹拌溶液にSnCl22H2O3.47g、16.2mmolを添加した。80°Cで1時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液50mLを添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。その後、混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc50mLx3で洗浄した。濾液の有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物8-31.8g、98収率を褐色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz342MH。工程4.化合物8-3900mg、2.64mmolを含む無水ピリジン15mLの撹拌溶液に、MsCl0.25mL、3.17mmolを0°Cで添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、得られた混合物を2NHCl水溶液20mLx2およびH2O50mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/DCM/EtOAc=8/4/1v/v、化合物8-4520mg、47収率を黄色固体として得た。LCMSmz442MNa。工程5.化合物8-4380mg、0.91mmolを含むMeOH10mLおよびTHF10mLの溶液にNaBH4172mg、4.54mmolを数回に分けて0°Cで添加した。0°Cで15分間撹拌した後、アセトン1mLを添加することにより反応を停止させた。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc100mLで希釈した。得られた混合物を2NHCl水溶液20mLおよびH2O50mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物8-5240mg、63収率を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz444MNa。工程6.化合物8-550mg、0.12mmolを含むTHF15mLの撹拌溶液に、NaH24mg、0.6mmolを0°CでArの雰囲気下にて添加した。室温で15分間撹拌した後、混合物に化合物8-6106mg、0.24mmolAngewChemIntlEd2008473784に記載された手順に従い調製を0°Cで添加し、得られた混合物を0°Cで3時間、室温で一晩中撹拌した。その後、飽和NH4Cl水溶液10mLを添加し、反応を停止させ、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc50mLで希釈し、混合物をブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=4/1v/v、化合物8-730mg、56収率を白色固体として得た。LCMSmz448MH。工程7.化合物8-740mg、0.09mmolを含むMeOH/THF2mL/4mLの溶液に、2.0NLiOH水溶液0.18mmol、0.36mmolを添加した。75°Cで3時間撹拌した後、反応混合物を0°Cまで冷却し、2NHCl水溶液で酸性化させpH値を5-6に調整した。その後、懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、化合物8-838mg、97収率を白色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz442MNa。工程8.化合物8-840mg、0.10mmolを含むDMF3mLの溶液に、HATU43mg、0.12mmolを添加した。得られた混合物を室温で60分間撹拌し、DIEA0.16mL、0.95mmolおよびMeNH2HCl20mg、0.29mmolを添加した。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を水30mL中に添加した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させた。残渣をDCM1.5mLに溶解し、溶液をヘキサン40mL中に添加した。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物8-923mg、56収率を得た。LCMSmz433MH1HNMRδ788791762720580496415418402409329334315301174ppm。化合物8-9を一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体8-9_AtR=3.34分および鏡像異性体8-9_BtR=3.89分DaicelChiralPakAS-Hカラム溶離液:MeOH/液体CO2=10/90v/v、流速:60g/分および背圧:100bar上において214nmでのUV吸収により検出される。スキーム9工程1.スキーム9を参照されたい。化合物4-22.37g、5.00mmolを含む無水THF70mLの溶液に、市販の2-アリ-4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン1.09g、6.50mmol、PdPPh340.58g、0.50mmolおよびCsF3.0g、19.87mmolをArの雰囲気下で添加した。得られた混合物を80°Cで3時間撹拌し、濃縮した。残渣を水100mLで希釈し、EtOAc50mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=200/1v/v、化合物9-1670mg、36収率を黄色固体として得た。LCMSmz370MH。工程2.化合物9-1670mg、1.82mmolを含むDCM110mLの溶液を、反応溶液が淡青色に変わるまで、-78°CにてO3でパージした。その後、PPh31.19g、4.5mmolを添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=20/1~10/1v/v、化合物9-2570mg、82収率を黄色固体として得た。LCMSmz372MH。工程3.化合物9-2420mg、1.13mmolを含むMeOH11mLおよびTHF11mLの溶液に、NaBH4172mg、4.53mmolを0°Cで添加した。0°Cで30分間撹拌した後、数滴のアセトンを添加して、反応を停止させた。混合物を濃縮し、残渣を水50mLおよびEtOAc50mLで希釈した。水相をEtOAc50mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物9-3422mg、定量的収率を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz374MH。工程4.化合物9-3410mg、1.10mmolを含むEtOAc150mLの溶液に10Pd/C400mgを添加した。得られた混合物をH2でフラッシングし、室温で一晩中H2の雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc50mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物9-4372mg、99収率を得た。LCMSmz344MH。工程5.化合物9-4372mg、1.08mmolを含むCH2Cl210mLの溶液にDMAP20mg、Et3N654mg、6.48mmolおよびMsCl500mg、4.33mmolを0°Cで添加した。0°Cで30分間、室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液5mLを添加した。混合物をDCM50mLで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=4/1v/v、化合物9-5200mg、46収率を黄色固体として得た。LCMSmz404MH。工程6.化合物9-5200mg、0.500mmolを含むMeOH/THF6mL/12mLの溶液にLiOH2.0N水溶液、2.0mmolを添加した。得られた混合物を70°Cで一晩中撹拌し、その後1NHCl水溶液水溶液、4mLで0°Cにて酸性化させた。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、粗化合物9-6170mg、90収率を白色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz376MH。工程7.化合物9-670mg、0.18mmolを含むDMF4mLの溶液にHATU85mg、0.22mmolを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、続いてDIEA0.33mL、1.8mmolおよびMeNH2HCl76.0mg、1.12mmolを添加した。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を水50mL中に添加した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させた。その後、残渣をDCMに溶解し、溶液をヘキサン中に添加し、生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物9-740mg、55収率を白色固体として得た。LCMSmz389MH1HNMRδ785788764757718582406323299290ppm。スキーム10工程1.スキーム10を参照されたい。iPr2NH27mL、190.7mmolを含むTHF140mLの混合物に、nBuLi2.5Mのヘキサン溶液、73mL、181.6mmolを-78°Cにて、一滴ずつ添加した。混合物を-78°Cで30分間撹拌し、その後、室温まで、さらに20分間撹拌しながら温めた。その後、化合物10-110g、45.4mmolWO2009051306に記載される手順に従うことにより調製およびI228.5g、114mmolを含むTHF70mLの混合物に、新たに調製したLDA溶液を-78°Cにて一滴ずつ添加した。3.5当量のLDAを添加した時に化合物10-1は消費され、飽和NH4Cl水溶液を添加することにより反応を停止させた。混合物を室温まで温め、濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAc100mLx3により抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しヘキサン/EtOAc=5/1v/v、化合物10-213g、83収率を黄色固体として得た。1HNMRδ748739684442383145ppm。工程2.化合物10-13.34g、10mmol、10-21.40g、10mmolおよびPdPPh340.58g、0.5mmolを含む2MNa2CO3水溶液15mLおよびジオキサン75mLの混合物を脱ガスし、窒素で再充填した。プロセスを3回繰り返した。その後、混合物を90°Cで密閉フラスコ内にて24時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をDCMと水の間で分配させた。水層をDCMで数回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/ヘキサン=1/20~1/15v/v、化合物10-32.54g、88収率を得た。LCMSmz315MH1HNMRδ768757746744716730698432392127ppm。工程3.化合物10-32.54g、8.7mmolを含むクロロホルムの溶液に70HNO3w/w、4.7mL、105mmolを徐々に添加した。添加を完了した後、溶液を-20°Cで30分間、室温で一晩中撹拌した。反応混合物をジクロロメタン150mLで希釈し、水50mLx5で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/ヘキサン=1/9~1/6v/v、化合物10-41.98g、68収率を得た。1HNMRδ810779769756720736435405125ppm。工程4.化合物10-41.98g、5.91mmolを含むジクロロメタンの溶液に、-45°Cで、BBr30.68mL、7.1mmolを含むジクロロメタン6mLの溶液を徐々に添加した。得られた混合物をその温度で30分間、その後、氷水浴中で30分間撹拌した。その後、冷反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、氷水10mLを徐々に溶液中に添加し、過剰量のBBr3を分解させた。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物10-4の粗脱メチル化中間体を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz344Ml。その後、Cs2CO33.85g、12mmolを上記粗生成物を含むNMP20mLの溶液中に添加した。室温で10分間撹拌した後、反応混合物に、2-ブロモプロパン0.67mL、7.1mmolを添加し、得られた混合物を室温で2時間、50°Cで18時間撹拌した。反応混合物を氷水150mL中に添加し、混合物をEtOAc50mLx3で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物10-52.15g、94収率を得た。1HNMRδ804778768757718736773434144127ppm。スキーム11化合物11-2の合成.スキーム11を参照されたい。化合物11-1100mg、0.22mmolを含むTHF6.0mLおよび水1.5mLの溶液に、OsO41.5mL、4水溶液、0.23mmolを室温で添加した。反応物を5分間撹拌し、その後NMO0.028mL、0.027mmolを添加した。4時間撹拌した後、Na2SO3454mg、3.6mmolを添加することにより反応を停止させた。反応物をジクロロメタン25mLx2で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン5mLに再溶解した。その後、NaIO4103mg、0.48mmol、シリカゲル650mgおよび水0.2mLを混合物に室温で添加した。4時間撹拌した後、反応物をジクロロメタン50mLで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/ヘキサン=1/10v/v、化合物11-270mg、70収率を得た。LCMSmz449MH1HNMRδ823768780767695710580581389303299283297202208ppm。化合物11-3の合成.化合物11-165mg、0.14mmolを含むTHF6.0mLの溶液に、BH3SMe22MのTHF溶液、0.22mL、0.44mmolを室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、3NNaOH水溶液0.42mL、1.26mmolを徐々に添加した。室温で30分間撹拌した後、H2O2水中30w/w、0.42mLを添加し、得られた混合物を室温でさらに30分間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、有機層をブラインおよび水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/ヘキサン=1/10v/v、化合物11-350mg、77収率を得た。LCMSmz465MH1HNMRδ764769726745685698404415355380383389308289175195ppm。スキーム12工程1.スキーム12を参照されたい。Br2の溶液1MのAcOH溶液、10mL、10mmolを、市販の化合物12-11.24g、10mmolを含むAcOH35mLの溶液中に室温で徐々に添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物12-21.41g、69収率を得た。1HNMRδ784629387ppm。工程2.化合物12-21.41g、6.9mmolおよび2-ブロモ-3-4-フルオロ-フェニル-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル12-31.01g、3.5mmolを含むエタノール100mLの混合物を70°Cで22時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCM50mLと水25mLの間で分配させた。有機層を飽和Na2CO3水溶液および水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/DCM=1/10v/v、化合物12-40.90g、65収率を得た。1HNMRδ957774778709715704431400125ppm。工程3.LiOH0.25g、6.0mmolを含む水4.5mLの溶液を、化合物12-40.90g、2.3mmolを含むTHF9mLの溶液に添加した。50°Cで24時間撹拌した後、1NHCl水溶液を添加することにより反応混合物をpH約3.0まで酸性化させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物12-5を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz365MH。工程4.化合物12-50.83g、2.28mmol、CH3NH2HCl0.31g、4.56mmol、EDCHCl0.66g、3.42mmol、HOBtH2O0.52g、3.4mmolおよびDIPEA1.88mL、11.4mmolを含むDMF22mLの混合物を50°Cで18時間撹拌した。反応混合物を氷水250L中に添加し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、粗化合物12-6を得た。1HNMRδ970766772718724697565400288ppm。工程5.BBr31.73mL、19mmolを、化合物12-60.68g、1.8mmolを含むDCM4mLの溶液に0°Cで徐々に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間N2の雰囲気下で撹拌し、氷水25mLで処理した。5NNaOH水溶液を使用して、混合物のpHを塩基性に調整した後、混合物をDCM25mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物12-70.36g、55収率を得た。LCMSmz366MH。工程6.化合物12-70.36g、1.0mmol、5-ブロモ-1-ペンテン163mg、1.1mmolおよびK2CO3113mg、2.0mmolを含むDMF12mLの混合物を、50°Cで8時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、濾過により沈殿を収集した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/DCM=1/7v/v、化合物12-80.21g、49収率を得た。LCMSmz432MH1HNMRδ967766772717724693569597568502516408288228237196206ppm。工程7.化合物12-8200mg、0.46mmol、PdOAc210.3mg、0.046mmol、PPh348.5mg、0.19mmol、LiCl21.5mg、0.51mmolおよびEt3N0.26mL、1.8mmolを含むDMF6.0mLの混合物を脱ガスし、N2で再充填した。プロセスを3回繰り返した。120°Cで18時間撹拌した後、混合物を氷水100mL中に添加した。懸濁液を濾過し、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/DCM=1/7v/v、化合物12-9および12-10100mg、62収率の混合物を、プロトンNMRにより決定された3/1の比で得た。LCMSmz352MH。化合物12-9:1HNMRδ948668772718724713565537516428434287258266205212ppm。化合物12-11の合成.化合物12-9および12-1010mg、0.028mmolおよび10Pd/C5mgを含むエタノール4mLの混合物を室温で6時間H2の雰囲気下で撹拌した。混合物をCelite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをDCM20mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーEtOAc/DCM=1/7v/vにより精製し、化合物13-118mg、80収率を得た。LCMSmz354MH1HNMRδ928772778763716728606614416420318328291208220190205168178142ppm。化合物12-10の合成.化合物12-9および12-1028mgを含むCF3CO2H3mLの溶液を70°Cで48時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCM25mLで希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液と共にし、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/DCM=1/7v/v、化合物12-1022mg、79収率を得た。LCMSmz352MH1HNMRδ963765770718726604608566574429260264270226ppm。スキーム13工程1.スキーム13を参照されたい。化合物13-110.0g、64.9mmolを含むEtOH400mLの溶液に10Pd/Cw/w4.60gを添加した。反応混合物を室温でH2の雰囲気下、24時間撹拌させた。その後、反応混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc100mLx3で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物13-28.0g、99収率を暗赤色油として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz125MH。工程2.化合物13-27.99g、64.4mmolおよびEt3N59.4mL、386mmolを含むDCM100mLの撹拌溶液に、MsCl6.50mL、193mmolを0°Cで30分にわたり一滴ずつ添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=6/1~3/2v/v、化合物13-36.9g、38収率を黄色固体として得た。LCMSmz281MH1HNMRδ856857842697698400345ppm。工程3.O-メシチルスルホニルヒドロキシアミンMSH17.8mmolを含むDCM100mLの溶液に、化合物13-35.00g、17.8mmolを添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物13-4を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz297MH。工程4.化合物13-4粗、17.8mmolおよびエチル3-4-フルオロフェニルプロピオレート3.43g、17.8mmolを含むDMF80mLの溶液に、K2CO39.82g、71.2mmolを一度に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=5/1~3/1v/v、化合物13-5を得た。LCMSmz408MH。工程5.化合物13-51.00g、2.45mmolを含むDMF25mLの溶液にK2CO31.02g、7.36mmolおよび5-ブロモペント-1-エン732mg、4.91mmolを室温で添加した。80°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を氷水100mLに注ぎ入れた。得られた溶液をEtOAc100mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水50mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=3/1v/v、化合物13-61.0g、86収率を黄色油として得た。LCMSmz476MH。工程6.2-ジエチルアミノエタンチオールHCl535mg、3.15mmolおよびt-BuONa637g、6.62mmolを含む無水DMF25mLの混合物を室温で15分間、N2の雰囲気下で撹拌した。その後、化合物13-61.0g、2.1mmolを含む無水DMF5mLの溶液を添加し、得られた混合物を30分間還流させ、氷水50mLに注ぎ入れ、0°Cで維持した。1NHCl水溶液を添加することにより反応混合物のpH値を3~4に調整し、得られた混合物をEtOAc50mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しヘキサン/EtOAc=2/1v/v、化合物13-7370mg、38収率を黄色油として得た。LCMSmz462MH。工程7.化合物13-7164mg、0.35mmolおよびDMAP2.0mg、0.016mmolを含むCH2Cl26mLの溶液にEt3N100μL、0.72mmol、続いてTf2O70μL、0.42mmolを0°Cで添加した。0°Cで30分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=7/1v/v、化合物13-8102mg、48収率を黄色油として得た。LCMSmz594MH。工程8.化合物13-8215mg、0.36mmol、PdOAc28mg、0.036mmol、dppf66mg、0.12mmolおよび酢酸ナトリウム36mg、0.43mmolを含むDMF20mLの溶液を80°Cで3時間N2の雰囲気下で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=5/1v/v、化合物13-9115mg、61収率を白色固体として得た。LCMSmz444MH1HNMRδ870812778715538537432387291258199131ppm。工程9.化合物13-995mg、0.21mmolを含むEtOH40mLおよびTHF10mLの溶液に、10Pd/C40mgを添加した。得られた混合物を室温で16時間H2の雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し真空で乾燥させ、粗化合物13-10を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz446MH。工程10.化合物13-1095mg、0.213mmolおよびLiOH2.0m、0.852mmolを含むMeOH4mLおよびTHF8mLの混合物を75°Cで48時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水30mLで希釈し、2NHCl水溶液を添加することにより、そのpH値を5-6に調整した。得られた混合物をEtOAc50mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物13-1185mg、95収率を白色固体として得、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz418MH。工程11.化合物13-1185.0mg、0.20mmolを含むDMF2mLの溶液に、HATU93.0mg、0.24mmolを添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物にDIPEA53mg、0.41mmolおよびMeNH2HCl17mg、0.24mmolを添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。固体を収集し、真空で乾燥させ、粗化合物13-12を得た。LCMSmz431MH1HNMRδ85182176672355419321316286197206163178149ppm。化合物13-12を一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体13-12_AtR=11.306分および鏡像異性体13-12_BtR=14.966分DaicelCHIRALPAKIA4.0mmx150mm×5μmカラム溶離液:ヘキサン/EtOH=70/30v/v0.1v/vジエチルアミンを含むおよび流速:1mL/分上において214nmでのUV吸収により検出される。スキーム14工程1.スキーム14を参照されたい。化合物14-110.0g、43.28mmolおよびLiOH5.46g、129.8mmolを含むTHF400mL、MeOH200mLおよび水100mLの混合物を70°Cで2時間、N2の雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を0°Cまで冷却し、濃HCl水溶液を添加することにより、そのpH値を6に調整した。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物14-27.8g、83収率を得た。LCMSmz211MH。工程2.化合物14-27.81g、35.6mmol、DPPA9.40mL、43.5mmolおよびEt3N5.90mL、42.5mmolを含むt-BuOH300mLの混合物を90°Cで6時間、N2の雰囲気下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=5/1~4/1v/v、化合物14-34.9g、47収率を白色固体として得た。LCMSmz234M56H。工程3.化合物14-35.10g、17.7mmolおよびメチル2-ブロモ-3-4-フルオロフェニル-3-オキソプロパノエート5.84g、21.2mmolを含むDMF80mLの混合物を80°Cで42時間、N2の雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を0°Cまで冷却し、続いてNaHCO31.9gの水溶液20mLを添加した。0°Cで15分間撹拌した後、混合物を水100mLで希釈し、得られた懸濁液をEtOAc100mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水10mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=40/1~20/1v/v、化合物14-41.9g、23収率を得た。LCMSmz464MH。工程4.化合物14-41.8g、3.9mmolを含むジオキサン10mLの溶液に、4NHClのジオキサン溶液10mLを添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物14-5を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz364MH。工程5.化合物14-51.4g、3.86mmolを含むピリジン30mlの撹拌溶液に、MsCl1.33g、11.6mmolを0°Cで添加した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水50mLで希釈した。その後、混合物に2NHCl水溶液を添加することによりそのpH値を5-6に調整した。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物14-6を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz520MH。工程6.化合物14-62.00g、3.86mmolおよびK2CO3532mg、3.86mmolを含むMeOH100mLの溶液を室温で30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=2/1~1/2v/v、化合物14-7970mg、56収率を黄色固体として得た。LCMSmz442MH。工程7.化合物14-7970mg、2.19mmolを含むDMF30mLの溶液にK2CO31.21g、8.76mmolおよび5-ブロモペント-1-エン784mg、5.26mmolを室温で添加した。80°Cで16時間、90°Cで24時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水50mLで希釈した。混合物をEtOAc50mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水50mLx2で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=5/1v/v、化合物14-8380mg、34収率を黄色固体として得た。LCMSmz510MH。工程8.化合物13-11の合成に対して記載した手順に従い、化合物13-8を14-8と置換して、化合物14-12を得た。LCMSmz431MH1HNMRδ937767760721572324316287174202148ppm。スキーム15工程1.スキーム15を参照されたい。NaH80g、60鉱物油分散物、2molを含むトルエン1.2Lの溶液に、炭酸ジエチル295g、2.50molを0°Cで添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を一滴ずつ、化合物15-199g、0.50molを含むトルエン400mLの溶液に還流しながら添加した。一晩中還流させた後、反応混合物を室温まで冷却し、連続してHOAc140mLおよびHCl水溶液2M、864mLで処理した。得られた混合物をEtOAc400mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水500mLx4およびブライン200mLx2で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物15-2122g、90収率を油として得た。LCMSmz2710MH。工程2.化合物15-2100g、369mmolを含むDMF70mLの溶液に、p-ベンゾキノン40g、369mmol、続いてZnCl250g、369mmolを何回かに分けて室温で添加した。105°Cで3.5時間撹拌した後、反応混合物を水800mLとEtOAc800mLの間で分配させ、濾過した。水相をEtOAc500mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水1000mLx2で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=10/1v/v、化合物15-326g、20収率を黄色固体として得た。LCMSmz3610MH。工程3.化合物15-326g、72mmolを含むNMP200mLの溶液にCS2CO347.0g、144mmolを添加した。室温で20分間撹拌した後、2-ブロモプロパン20.0ml、216mmolを添加した。得られた混合物を80°Cで4時間撹拌し、その後、アンモニアで希釈し、30分間撹拌した。混合物を水200mLで希釈し、水相をEtOAc150mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水200mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物15-427.5g、95収率を無色油として得た。LCMSmz4030MH。工程4.HNO3濃66mL、0.89molおよびCH2Cl2300mLの溶液に、化合物15-427.5g、68.2mmolを含むCH2Cl2120mLの溶液を一滴ずつ0°Cで1時間にわたって添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水200mLで希釈し、DCM150mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水200mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をメチルt-ブチルエーテルMTBEで再結晶化させ、化合物15-524.6g、80収率を淡黄色固体として得た。LCMSmz4480MH1HNMRδ792787776765469474440444154141145ppm。工程5.化合物15-55.0g、11.2mmol、4-フルオロフェノール1.7g、14.5mmol、PdOAc2250mg、1.12mmol、t-BuXphose380mg、0.9mmolおよびK3PO44.8g、22.4mmolを含むトルエン50mLの混合物を100°CでArの雰囲気下で撹拌し、LC-MSによりモニタした。2時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水100mLで希釈した。混合物をEtOAc100mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水100mLx2で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物15-64.8g、90収率を黄色粉末として得た。LCMSmz4801MH。工程6.化合物15-62.0g、4.2mmolを含むDCM30mLの溶液にBCl38.4mL、8.4mmolを一滴ずつ-78°Cで添加した。-40°Cで1時間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液20mLを添加することにより反応を停止させた。得られた混合物をDCM50mLx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水50mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物15-71.6g、90収率を黄色固体として得た。LCMSmz4381MH。工程7.化合物15-71.6g、3.9mmolおよびDMAP24mg、0.2mmolを含むDCM30mLの溶液に、0°Cで、Et3N790mg、7.8mmol、続いてTf2O1.6g、5.82mmolを添加した。室温で1時間撹拌した後、LC-MS分析により、反応が完了したことが示された。混合物をDCM100mLで希釈し、水50mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物15-81.8g、94収率を黄色固体として得た。LCMSmz5700MH。工程8.化合物15-81.8g、3.2mmolを含むCH3CN50mLの溶液に、NaOAc1.6g、16mmol、dppf180mg、0.32mmol、およびPdOAc2150mg、0.64mmolを添加し、得られた混合物をArで飽和させた。1-ビニルオキシブタン1.6g、16mmolを添加した後、混合物を100°Cで2時間Arの雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、EtOAc100mLで希釈した。得られた混合物を水50mLx2およびブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をTHF50mLおよびHCl水溶液2N、12mLに溶解した。1時間還流させた後、混合物を室温まで冷却し、濃縮し、有機溶媒のほとんどを除去した。得られた混合物を、EtOAc50mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水50mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物15-91.4g、98収率を得た。LCMSmz4641MH。工程9.化合物15-91.4g、3.4mmolを含むEtOAc50mLの溶液に、SnCl22H2O2.8g、13.6mmolを室温で添加し、得られた混合物を80°Cで1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液を添加することにより、そのpH値を8~9に調整した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc50mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水50mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物15-101.1g、85収率を黄色固体として得た。LCMSmz4341MH。工程10.化合物15-101.1g、2.5mmolを含む無水ピリジン20mLの溶液にMsCl1.8mLを0°Cで添加した。混合物を30°Cで2時間撹拌し、LC-MS分析により、反応が完了したことが示された。混合物を水100mLおよびEtOAc50mLで希釈した。水相をEtOAc50mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NH4Cl水溶液50mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物15-111.1g、90収率を黄色固体として得た。LCMSmz5121MH。工程11.化合物15-111.1g、2.1mmolを含むTHF30mLの溶液にNaBH4560mg、14.7mmolを何回かに分けて0°Cで添加した。0°Cで30分間撹拌した後、LC-MS分析により反応が完了したことが示され、アセトン2mLを添加して、過剰量のNaBH4を反応停止させた。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc100mLで希釈した。得られた混合物を水50mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物15-120.9g、90収率を黄色固体として得た。LCMSmz5141MH。工程12.化合物15-120.9g、1.7mmolを含む無水DCM30mLの溶液にNaHパラオイル中60、200mg、5mmolを0°Cで、続いて化合物8-61.1g、2.55mmolを添加した。0°Cで3時間、室温で12時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液10mLを添加することにより反応を停止させた。得られた混合物をDCM30mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=6/1v/v、化合物15-13520mg、55収率を白色固体として得た。LCMSmz5401MH。工程13.化合物15-13520mg、0.96mmolを含むMeOH/THF4mL/8mLの溶液に、LiOH水溶液2.0M、2mLを室温で添加した。80°Cで12時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、HCl水溶液2.0Mを添加することによりそのpH値を2~3に調整した。有機溶媒を除去し、残渣をEtOAc50mLで希釈した。有機層を単離し、ブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物15-14442mg、90収率を白色固体として得た。LCMSmz5121MH。工程14.化合物15-14442mg、0.86mmolをDMF5mLに溶解し、続いてHATU450mg、1.17mmolを添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物にDIPEA503mg、3.9mmolおよびMeNH2HCl157mg、2.34mmolを添加した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を水25mLおよびEtOAc50mLで希釈した。有機層を単離し、ブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=5/1v/v、化合物15-15360mg、80収率を白色固体として得た。LCMSmz5251MH1HNMRδ789782784726704712585494498414418402406331315300207173ppm。化合物15-15を一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体15-15atR=3.66分および鏡像異性体15-15btR=4.25分4.6mmx250mmx5μmDaicelCHIRALPAKAS-Hカラムカラム温度:39.7°C;溶離液:MeOH/液体CO2=20/80v/v;CO2流速:2.4g/分および共溶媒流速:0.6g/分;前圧:198barおよび背圧:150bar上において214nmでのUV吸収により検出される。スキーム16工程1.スキーム16を参照されたい。化合物16-11.00g、7.14mmolおよびSEMCl0.670mL、7.14mmolを含むCH3CN10mLの溶液に、Cs2CO31.57g、7.86mmolを徐々に添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=3/1~1/1v/v、化合物16-21.35g、70収率を黄色固体として得た。LCMSmz2711MH。工程2.化合物16-21.25g、4.61mmolを含むEtOH20mLの溶液に10Pd/C311mgを添加し、反応混合物を室温で一晩中水素の雰囲気下で撹拌した。混合物をCelite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOH20mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、化合物16-31.10g、99収率を黄色油として得た。LCMSmz2411MH。工程3.化合物16-31.10g、4.58mmolおよびEt3N3.72mL、26.7mmolを含むDCM15mLの溶液に、MsCl0.63mL、8.0mmolを含むDCM30mLの溶液を30分にわたり0°Cで一滴ずつ添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをDCM30mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、化合物16-4および16-4’の混合物2.30gを黄色油として得、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。それぞれ、化合物16-4および16-4’に対し、LCMSmz3191MHおよび3971MH。工程4.化合物16-4および16-4’2.30g、5.81mmolを含むDMF20mLおよびH2O4mLの溶液に、K2CO32.94g、21.3mmolおよび5-ブロモペント-1-エン1.31g、8.83mmolを室温で添加した。80°Cで3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=4/1~l/lv/v、化合物16-51.60g、90収率、化合物16-3から2工程白色固体として得た。LCMSmz3872MH。工程5.化合物16-51.15g、2.98mmolを含むTHF25mLの溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドTBAF2.33g、8.93mmolを室温で添加した。45°Cで一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=3/1~l/1v/v、化合物16-6564mg、74収率を白色固体として得た。LCMSmz2571MH。工程6.化合物16-6564mg、2.20mmolを含むDMF30mLの溶液にPBr31.77g、6.61mmolを添加し、得られた混合物を室温で30分間Arの雰囲気下で撹拌した。その後、飽和NaHCO3水溶液100mLを添加することにより反応を停止させた。混合物をEtOAc100mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水100mLx5およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物16-7350mg、50収率を黄色粉末として得た。LCMSmz3190MH。工程7.化合物16-7400mg、1.26mmol、PdOAc230mg、0.13mmol、PPh366mg、0.25mmol、n-Bu4Cl350mg、1.26mmolおよびK2CO3442mg、3.20mmolを含むMeCN/H2O10mL/1mLの混合物を80°Cで一晩中N2の雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=5/1~2/1v/v、化合物16-8135mg、45収率を黄色固体として得た。LCMSmz2391MH1HNMRδ868850851723724535527379291249251196199ppm。工程8.化合物16-8130mg、0.544mmolおよび10Pd/C50mgを含むMeOH30mLの混合物を室温で24時間H2の雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをMeOH30mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、化合物16-9120mg、92収率をオフホワイトの固体として得た。LCMSmz2411MH。工程9.O-メシチルスルホニルヒドロキシルアミンMSH0.498mmolを含むDCM10mLの溶液に、化合物16-9120mg、0.498mmolを添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物16-10を淡黄色固体として得、これを直接次の反応でさらに精製せずに使用した。LCMSmz2571MH。工程10.化合物16-100.50mmolおよび16-11128mg、0.50mmolを含むDMF6mLの溶液に、K2CO3275mg、2.0mmolを1度に添加した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc100mLと水100mLの間で分配させた。有機層を水50mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=10/1~6/1v/v、化合物16-1290mg、35収率を黄色固体として得た。LCMSmz5061MH。工程11.化合物16-1280mg、0.16mmolを含むMeOH1mLおよびTHF2mLの混合物に、LiOH水溶液2.0M、1.3mmolを添加した。70°Cで24時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、2MHCl水溶液を添加することによりそのpH値を5-6に調整した。その後、H2O30mLを添加し、得られた混合物をDCM50mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水50mLx2で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物16-1380mgを黄色固体として得、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz4780MH。工程12.化合物16-1380mg、0.16mmolを含むDMF2mLの溶液に、HATU71mg、0.19mmolを添加した。室温で10分間撹拌した後、反応混合物にEt3N81mg、0.80mmol、続いてMeNH2HCl13mg、0.19mmolを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後EtOAc25mLと水25mLの間で分配させた。有機層を単離し、水25mLx3およびブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=10/1~6/1v/v、化合物16-1465mg、83収率を黄色固体として得た。LCMSmz4911MH1HNMR8853821768757551418323311289199209181150ppm。工程13.化合物16-1460.0mg、0.122mmol、4-フルオロフェノール16.4mg、0.146mmol、PdOAc22.7mg、0.012mmol、t-BuXphos2.6mg、0.0061mmolおよびK3PO451.7mg、0.244mmolを含むトルエン4mLの混合物を80°Cで4時間N2の雰囲気下で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc25mLで希釈し、Celite登録商標545を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物16-1513mg、20収率を白色固体として得た。LCMSmz5232MH1HNMRδ846819761763758760719749550551411314317303276277199172191142144ppm。化合物16-15の類似体の合成.工程12で記載されるのと同じ手順に従い、4-フルオロフェノールを個々の置換フェノールArOHと置換して化合物16-15の下記類似体を得た。化合物16-16の合成.化合物16-16を白色固体として、5Pd/Cの存在下、EtOH中で、化合物16-14の水素化から得た。LCMSmz4132MH1HNMRδ845819758759745749551411316314276190199173148143ppm。スキーム17工程1.スキーム17を参照されたい。化合物17-1100mg、0.225mmol化合物6-5のオゾン分解により容易に調製される、パラホルムアルデヒド20mg、0.67mmolおよびモルホリン2μL、0.02mmolを含む酢酸2mLの混合物を120°Cで2時間、N2の雰囲気下で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をTHF/EtOH10mL/10mLに溶解し、PtO222mgを添加した。室温で一晩中H2の雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOH20mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=4/1v/v、化合物17-345mg、33収率、17-1から2工程を白色固体として得た。LCMSmz4601MH1HNMRδ840812771720445415362307233179145132ppm。工程2.化合物17-3182mg、0.396mmolおよびLiOH50mg、1.19mmolを含むTHF20mL、MeOH5mL、および水5mLの混合物を還流させ、LC-MSによりモニタした。反応が完了した後、反応混合物を0°Cまで冷却し、1MHCl水溶液を添加することによりそのpH値を7に調整した。有機溶媒を除去し、残渣を水15mLでトリチュレートし、その後濾過した。固体を水10mLx3で洗浄し、真空で乾燥させ、化合物17-4を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz4321MH。工程3.化合物17-4約0.396mmol、粗およびHATU181mg、0.475mmolを含むDMF4mLの溶液に、DIPEA131μL、0.792mmolを添加した。室温で15分間撹拌した後、混合物をDIPEA196μL、1.19mmolに添加し、続いてメチルアミン塩酸塩80mg、1.19mmolを添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、濾過した。固体を収集し、分取HPLCにより精製し、化合物17-5を白色固体として得た。LCMSmz4451MH1HNMRδ813800721771590415364308305303232180132ppm。工程4.化合物17-540mg、0.090mmolを含むMeOH4mLの溶液にNaBH410mg、0.27mmolを0°Cで添加した。0°Cで30分間撹拌した後、数滴のアセトンを添加することにより反応を停止させた。溶媒を除去し、残渣を水25mLで希釈し、DCM25mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物17-6を白色固体として、cis-およびtrans-異性体の混合物として得た。LCMSmz4471MH1HNMRδ793787758720593478370311302208161103ppm。工程5.化合物17-688mg、0.20mmolおよびTsOH8mg、0.04mmolを含むトルエン6mLの混合物を2時間N2の雰囲気下で還流させた。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物17-7を白色固体として得た。LCMSmz4291MH1HNMRδ790771767719644581387301274268200ppm。工程6.化合物17-756mg、0.13mmolおよびPtO223mgを含むTHF4mLおよびMeOH4mLの混合物を室温で一晩中H2の雰囲気下で撹拌した。混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをMeOH25mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物17-8を白色固体として得た。LCMSmz4311MH1HNMRδ790767758719579410331306301287168190104ppm。スキーム18工程1.スキーム18を参照されたい。化合物8-4656mg、1.57mmolおよびアミノプロペン3.70mL、50.0mmolを含むTHF乾燥の溶液にTiOiPr416.5mL、20.0mmolを徐々に添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。その後、EtOH30mLおよびNaBH4760mg、20.0mmolを添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、混合物を氷水100mLに注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc200mLで希釈し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=6/1v/v、化合物18-17.0g、87収率を黄色固体として得た。LCMSmz4592MH。工程2.化合物18-1を含む無水DCM30mLの溶液に、NaH172mg、43.0mmolを0°Cで添加した。0°Cで30分間撹拌した後、化合物8-6640mg、1.44mmolを添加し、得られた混合物を0°Cで3時間、室温で一晩中撹拌した。その後、飽和NH4Cl水溶液l0mLを添加し、水相をDCM25mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=6/1v/v、化合物18-2200mg、71収率を白色固体として得た。LCMSmz4871MH。工程3.化合物18-2100mg、0.100mmolを含むMeOH/THF1mL/2mLの溶液にLiOH水溶液2.0M、0.5mLを添加した。80°Cで12時間撹拌した後、HCl水溶液2.0Mを添加することにより反応混合物を酸性化させpH2-3とし、その後濃縮した。残渣をEtOAc25mLに溶解し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗酸を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz4591MH。その後、粗酸をDMF3mLに溶解し、HATU74mg、0.25mmolを添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後DIPEA0.40mL、2.02mmolおよびMeNH2HCl82mg、1.2mmolを添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc50mLで希釈した。溶液をブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=5/1v/v、化合物18-370mg、55収率を白色固体として得た。LCMSmz4721MH。工程4.化合物18-342mgを含むTHF1mLの溶液に、ポリメチルヒドロシロキサンPMHS0.18mmol、ZnCl23.0mg、0.02mmolおよびPd[PPh3]41.04mg、0.009mmolを添加し、混合物を25°Cで12時間、N2の雰囲気下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物18-59mg、23収率を白色固体として得た。LCMSmz4321MH1HNMRδ849794774750739413325304284149ppm。化合物18-4の合成.工程4で記載されるのと同じ手順に従い、化合物18-3を18-2と置換して、化合物18-4を得た。LCMSmz4471MH。化合物18-6の合成.方法A.化合物18-4120mg、0.248mmolおよびNaHCO342mg、0.50mmolを含むDMF3mLの溶液にCF3CH2OTf69mg、0.30mmolを添加した。得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc50mLで希釈した。混合物をブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させエステルを得、LCMSmz5291MH、これをその後、工程3で記載される条件に従い、加水分解させ、メチルアミド形成を実行させ、化合物18-6を得た。LCMSmz5141MH1HNMRδ851797780758740444385333338299286151ppm。化合物18-7の合成.方法B.化合物18-4100mg、0.224mmolおよびピリジン106mg、1.34mmolを含むDCM5mLの溶液に、クロロギ酸メチル37mg、0.47mmolを0°Cで添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。数滴の飽和NaHCO3水溶液を添加することにより反応を停止させ、混合物を濃縮した。残渣をDCM60mLで希釈し、混合物をブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させエステルを得、LCMSmz5051MH、これをその後、工程3で記載される条件に従い、加水分解させ、メチルアミド形成を実行させ、化合物18-7を得た。LCMSmz4901MH1HNMRδ796771755728678545554414399404324328291168ppm。化合物18-8の合成.方法C.化合物18-470mg、0.16mmolを含むMeOH5mLの溶液に、37HCHO水溶液0.050mL、0.63mmolおよびHOAc0.020mL、0.31mmolを添加した。反応混合物を40°Cで2時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。その後、NaBH450mg、0.79mmolを徐々に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc25mLで希釈した。混合物をブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗エステル70mgを黄色固体として得、LCMSmz4611MH、これをその後、工程3で記載される条件に従い、加水分解させ、メチルアミド形成を実行させ、化合物18-8を得た。LCMSmz4461MH1HNMRδ792766749733420350353342329330284210149ppm。化合物18-9の合成.方法Cで記載されるのと同じ手順に従い、37HCHO水溶液を1-エトキシシクロプロポキシトリメチルシランと置換して、化合物18-9を得た。LCMSmz4721MH。化合物18-10の合成.方法Cで記載されるのと同じ手順に従い、37HCHO水溶液をシクロプロパンカルバルデヒドと置換して、化合物18-10を得た。LCMSmz4862MH。スキーム18a工程1.スキーム18aを参照されたい。化合物8-42.1g、5mmolを含む乾燥THF20mLの溶液に、MeNH22MのTHF溶液、20mL、40mmol、続いてTiOiPr46mL、20mmolを、N2の雰囲気下で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を0°Cまで冷却し、EtOH20mLおよびNaBH4945mg、25mmolを連続して添加した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、H2O20mLを徐々に添加た。懸濁液を濾過し、濾液をDCM100mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物18a-2a2.17gを黄色固体として得、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz4351MH。工程2.化合物18a-2a2.17g、5.0mmolを含むDCM40mLの溶液に0°Cで無水ピリジン0.8mL、10mmol、続いて2-クロロアセチルクロリド0.75mL、10mmolを添加した。0°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、1MHCl水溶液10mLで処理した。混合物をEtOAc100mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、H2O50mLおよびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=1/1v/v、化合物18a-3a1.8g、71収率を淡黄色固体として得た。LCMSmz5111MH。工程3.化合物18a-3a2.55g、5.0mmolを含むトルエン50mLの溶液に、K2CO31.38g、10mmolを添加した。80°Cで4時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物18a-4a2.4gを黄色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz4751MH。工程4.スキーム18で記載される化合物18-3の調製のためのものと同じ手順に従い、化合物18-2を18a-4aと置換して、化合物18a-5a1.1g、57収率を白色固体として得た。LCMSmz4601MH1HNMRδ782763759714469459396327306282166ppm。化合物18a-5aを一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体18a-5a_AtR=2.48分および鏡像異性体18a-5a_BtR=3.28分4.6mmx250mm×5μmDaicelCHIRALPAK登録商標OD-Hカラムカラム温度:39.3°C;溶離液:MeOH/液体CO2=50/50v/v;CO2流速:1.5g/分および共溶媒流速:1.5g/分;前圧:235barおよび背圧:152bar上における214nmでのUV吸収により検出される。化合物18b-2bの合成.スキーム18aで記載される化合物18a-2aの合成のためのものと同じ手順に従い、メチルアミンを2,4-ジメトキシベンジルアミンと置換して、化合物18a-2b6.5g粗生成物を黄色固体として得た。LCMSmz5712MH。化合物18b-3bの合成.スキーム18aで記載される化合物18a-3aの合成のためのものと同じ手順に従い、化合物18a-2aを18a-2bと置換して、化合物18a-3b4.9g、75収率を淡黄色固体として得た。LCMSmz6472MH。化合物18a-4bの合成.スキーム18aで記載される化合物18a-4aの合成のためのものと同じ手順に従い、化合物18a-3aを18a-3bと置換して、化合物18a-4b3.4g粗生成物を黄色固体として得た。LCMSmz6112MH。化合物18a-4cの合成.化合物18a-4b3.4g、7.3mmolを含むDCM10mLの撹拌溶液に、TFA20mLを添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物18a-4cを淡黄色固体として得た。LCMSmz4611MH。化合物18a-5bの合成.スキーム18において記載される化合物18-3の調製のためのものと同じ手順に従い、化合物18-2を18a-4cと置換して、化合物18a-5b700mg、40収率を白色固体として得た。LCMSmz4461MH1HNMRδ791784787759722595579524526492393320299174ppm。化合物18a-5aを一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体18a-5b_AtR=3.67分および鏡像異性体18a-5b_BtR=4.53分4.6mmx250mmx5μmChiralPak登録商標OD-Hカラムカラム温度:39.7°C;溶離液:MeOH/液体CO2=30/70v/v;CO2流速:2.1g/分および共溶媒流速:0.9g/分;前圧:207barおよび背圧:150bar上における214nmでのUV吸収により検出される。スキーム19工程1.スキーム19を参照されたい。化合物6-51.00g、2.25mmolおよび5Pd/C1.0gを含むTHF/MeOH50mL/50mLの混合物を室温で一晩中H2の雰囲気下で撹拌した。混合物をCelite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをMeOH25mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、化合物19-1970mg、97収率を得た。LCMSmz4461MH。工程2.化合物19-1970mg、2.18mmolを含むMeOH/THF10mL/10mLの溶液に、LiOH水溶液2.0N、4.36mmol、8.72mmolを添加した。75°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、HCl水溶液2.0Nを添加することにより、pH5-6に調整した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc100mLおよびH2O25mLで希釈した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物19-2880mg、96収率を白色固体として得た。LCMSmz4181MH。工程3.化合物19-2830mg、2.0mmolを含むDCM50mlの溶液に、COCl2379mg、3.0mmolを室温で添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を0°Cまで冷却し、エチレンジアミンを添加した359mg、6.0mmol。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後濃縮し、粗化合物19-3を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz4602MH。工程4.化合物19-3900mg、1.96mmolおよびPOCl31.20g、7.84mmolを含むトルエン30mLの溶液を90°Cで一晩中N2の雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、pH7-8に調整した。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、粗化合物19-4を白色固体として得た。LCMSmz4422MH。工程5.化合物19-4250mg、0.57mmol、PhIOAc2201mg、0.62mmolおよびK2CO386mg、0.62mmolを含むDMSO5mLの溶液を、25°Cで24時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をに分取HPLCより精製し、化合物19-530mg、12収率を白色固体として得た。LCMSmz4401MH1HNMRδ1243795798748734720408321304192136ppm。化合物19-6の合成.化合物19-5の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物19-2を対応する脱メチル化された類似体と置換して、化合物19-6を得た。LCMSmz4261MH。化合物19-7の合成.化合物19-5の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物19-2を対応する脱メチル化された8員環類似体と置換して、化合物19-7を得た。LCMSmz4401MH。スキーム19a化合物19a-2の合成.スキーム19aを参照されたい。化合物19a-1250mg、0.54mmolスキーム19において記載される化合物19-2の19-3への変換に対する手順に従うことにより、化合物8-8から調製を含むPOCl35mLの溶液を75°Cで3時間N2の雰囲気下で撹拌し、その後濃縮し、POCl3を減圧下で除去した。その後、残渣に飽和NaHCO3水溶液25mLを添加し、得られた懸濁液をEtOAc40mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物19a-2100mgを白色固体として得、これを次の芳香族化工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz4441MH。化合物19-8の合成.スキーム19で記載される化合物19-5の調製で記載されるのと同じ手順に従い、化合物19-4を19a-2と置換して、化合物19-8を得た。LCMSmz4421MH1HNMRδ1246801803785771733737720487488387406338159ppm。化合物19-9の合成.スキーム19で記載される化合物19-5の調製で記載されるのと同じ手順に従い、化合物19-2を15-14と置換して、スキーム19aで示されるジヒドロイミダゾール形成のための変更された条件をとり、化合物19-8を得た。LCMSmz5341MH1HNMRδ1246795784760736726730715719706487400403388393338318319158ppm。化合物19-10の合成.スキーム19で記載される化合物19-5の調製で記載されるのと同じ手順に従い、化合物19-2を化合物15-14の全炭素類似体末端アルケン残基の水素化およびエチルエステル部分の加水分解により、スキーム23に示される化合物23-6から調製と置換し、スキーム19aで示されるジヒドロイミダゾール形成のための変更された条件をとり、化合物19-10を得た。LCMSmz5322MH。スキーム20工程1.スキーム20を参照されたい。化合物4-41.0g、2.5mmol、DMAP20mg、および無水ピリジン1.98g、25.0mmolを含むCH2Cl220mLの溶液にMsCl0.86g、7.6mmolを0°Cで一滴ずつ添加した。室温で2時間撹拌した後、氷水を反応混合物100mLに添加した。有機層を水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=4/1v/v、化合物20-11.15g、96収率を得た。LCMSmz4761MH。工程2.化合物20-11.1g、2.3mmolおよび10Pd/C1.1gを含むEtOAc100mLの混合物を室温で一晩中H2の雰囲気下で撹拌した。混合物をCelite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc25mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、化合物20-21.0g、98収率を得た。LCMSmz4501MH。工程3.化合物20-21.00g、2.23mmolを含むTHF35mLの溶液にDIPEA7mLを添加し、得られた混合物を一晩中還流させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物20-3760mg、78収率を黄色固体として得た。LCMSmz3541MH。工程4.クロロスルホニルイソシアネート0.3mL、3.4mmolを含む無水DCM3mLの溶液をtert-ブタノール0.3mL、3.4mmolに0°Cで一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を0°Cまで冷却し、化合物20-360mg、0.17mmolおよびTEA0.6mLを含む無水DCM3mLの溶液を一滴ずつ添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水10mLおよびDCM20mLで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物20-470mg、77収率を黄色固体として得た。LCMSmz4771MC4H9H。工程5.化合物20-470mg、0.13mmolおよびLiOHH2O28mg、0.66mmolを含むEtOH/THF/H2O1.5mL/3mL/1.5mLの混合物を70°Cで2時間撹拌した。その後、混合物に2NHCl水溶液を添加し、pH値を3に調整し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、化合物20-560mg、90収率を黄色固体として得た。LCMSmz4491MC4H9H。工程6.化合物20-560mg、0.12mmolを含むDMF2mLの溶液にHATU90mg、0.24mmolを添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後DIPEA154mg、1.19mmolおよびMeNH2HCl40mg、0.60mmolを添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を氷水30mL中に添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、粗化合物20-660mg、97収率を得た。LCMSmz4621MC4H9H。工程7.化合物20-660mg、0.12mmolを含むMeOH1mLの溶液に3.5MHClのジオキサン溶液20mLを添加した。室温で一晩中撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物20-735mg、72収率を得た。LCMSmz4181MH1HNMRδ795792773752726363305297196176ppm。化合物20-7の類似体の合成.同じ合成戦略に従い、化合物20-3を、クロロスルホニルイソシアネートの代わりに様々なアシルクロリドまたはスルホニルクロリドで処理し、続いて、加水分解およびメチルアミド形成することにより、化合物20-7の下記類似体を得た。スキーム21工程1.スキーム21を参照されたい。化合物8-3600mg、1.76mmolを含むMeOH150mLの溶液に、S-tert-ブチル2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート1.05g、5.27mmolおよび氷AcOH106mg、1.76mmolを添加した。35°Cで2時間撹拌した後、混合物を0°Cまで冷却し、NaCNBH3220mg、3.52mmolを添加した。その後、混合物を2時間還流させ、濃縮した。残渣をEtOAc100mLに溶解し、溶液をH2O50mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し、化合物21-1630mg、68収率を黄色綿毛状固体として得た。LCMSmz5252MH。工程2.化合物21-1600mg、1.15mmolを含むジオキサン10mLの溶液に4NHClのジオキサン溶液20mLを添加した。35°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物21-2500mg、定量的収率を黄色固体として得た。LCMSmz4252MH。工程3.化合物21-2500mg、1.2mmolを含むEtOH30mLの撹拌溶液に1NHClのジオキサン溶液2mLを添加した。35°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を0°Cまで冷却し、NaCNBH3148mg、2.4mmolを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAc100mLに溶解し、溶液をブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をに逆相分取HPLCより精製し、化合物21-3420mg、87収率を黄色泡として得た。LCMSmz4092MH。ロングカラム30分HPLCおよびキラルHPLCにより、1つのジアステレオマーのみが還元的脱離工程中に形成されたことが示された;しかしながら、化合物21-3におけるベンジル炭素のキラリティは決定されなかった。工程4.化合物21-3300mg、0.73mmolおよびEt3N0.3mLを含むDCM30mLの溶液に、MsCl85mg、0.73mmolを0°Cで一滴ずつ添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物をH2O20mLx3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し、化合物21-4186mg、52収率を黄色固体として得た。LCMSmz4872MH。工程5.化合物21-4180mg、0.371mmolおよびLiOHH2O47mg、1.1mmolを含むMeOH/THF/H2O2mL/4mL/1mLの混合物を75°Cで30分間撹拌した。2NHCl水溶液を添加することにより、得られた混合物を酸性化させpH5-6とした。懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させ、化合物21-5150mg、93収率を白色固体として得た。LCMSmz4591MH。工程6.化合物21-5150mg、0.327mmolを含むDMF5mLの溶液にHATU187mg、0.491mmolを添加した。室温で30分間撹拌した後、混合物にDIPEA127mg、0.982mmolおよびMeNH2HCl66mg、0.98mmolを添加した。その後、混合物を室温で30分間撹拌し、氷水50mLに注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体を分取HPLCにより精製し、化合物21-632mg、21収率を白色固体として得た。LCMSmz4722MH。化合物21-7の合成.同じスキームに従い、S-tert-ブチル2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートをそのR-鏡像異性体と置換して、化合物21-7を得た。LCMSmz4722MH。ロングカラム30分HPLCおよびキラルHPLCにより、1つのジアステレオマーのみが還元的脱離工程中に形成されたことが示された;しかしながら、化合物21-7におけるベンジル炭素のキラリティは決定されなかった。スキーム22工程1.スキーム22を参照されたい。化合物6-51.0g、2.28mmolを含むDCM200mLの溶液を-78°Cまで冷却し、O3を、TLCによりモニタされるように開始材料が消失するまで、フラッシングした。反応混合物をN2でフラッシングすることにより、過剰のO3を完全に除去した。その後、NaBH4866mg、22.8mmolおよびMeOH40mLを混合物に添加した。-78°Cで3時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、水200mLを添加した。水相をDCM50mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水100mLx2およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物22-1958mg、94収率を白色固体として得た。LCMSmz4301MH2O。工程2.化合物22-11.0g、2.24mmolおよびTsOHH2O170mg、0.90mmolを含むトルエン40mLの混合物を一晩中還流させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=10/1、化合物22-2600mg、63収率を白色固体として得た。LCMSmz4301MH。工程3.Et2Zn1.1Mのヘキサン溶液、27.5mL、27.5mmolの溶液をDCM30mL中に一滴ずつ-78°CにてN2の雰囲気下で添加し、続いてCH2I24.4mL、55.0mmolを添加した。反応混合物を-78°Cで30分間撹拌した後、化合物22-2536mg、1.25mmolおよびTFA0.5mLを含むDCM10mLの溶液を添加した。得られた混合物を-78°Cで3時間撹拌し、その後、水80mLとDCM80mLの間で分配させた。水相をDCM50mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水100mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=10/1v/v、化合物22-3190mg、35収率を黄色固体として得た。LCMSmz4441MH1HNMRδ811802804753716720441444411340302228218142120063041ppm。工程4.化合物22-3190mg、0.429mmolを含むMeOH/THF5mL/5mLの溶液に、2NLiOH水溶液0.857mL、1.761mmolを添加した。得られた混合物を75°Cで一晩中撹拌し、その後室温まで冷却し、2NHCl水溶液で酸性化させpH5-6とし、EtOAc30mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、H2O25mLおよびブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物22-4178mg、99収率を白色固体として得、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz3371MMs。工程5.化合物22-4138mg、0.33mmolを含むDMF3mLの溶液にHATU152mg、0.40mmolを室温で添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、その後DIPEA86mg、0.67mmolおよびCH3NH2HCl45mg、0.67mmolを添加した。室温で20分撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、EtOAcおよびヘキサン中で再結晶化させ、化合物22-5を白色固体120mg、84収率として得た。LCMSmz4291MH1HNMRδ849794797763757739395400326329314284214223111122044052030033ppm。化合物22-5を分離し、一対の鏡像異性体を得た:鏡像異性体22-5_AtR=2.48分および鏡像異性体22-5_BtR=4.90分4.6mmx250mmx5μmLuxAmylose-2カラムカラム温度:40.2°C;溶離液:MeOH/液体CO2=40/60v/v;CO2流速:1.8g/分および共溶媒流速:1.2g/分;前圧:207barおよび背圧:151bar上にて214nmでのUV吸収により検出される。スキーム23工程1.スキーム23を参照されたい。化合物15-68.0g、16.7mmolおよび10Pd/C4.0gを含むEtOAc200mLの混合物を室温で3時間H2の雰囲気下で撹拌した。反応混合物をCelite登録商標545パッドを通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc50mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、化合物23-17.5g、定量的収率を黄色固体として得た。LCMSmz4502MH。工程2.化合物23-17.5g、16.7mmolを含む無水ピリジン100mLの溶液にMsCl1.4mL、17.5mmolを含む無水DCM20mLの溶液を0°Cで一滴ずつ添加した。0°Cで3時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc500mLで希釈した。得られた混合物を1MHCl水溶液200mLx3およびブライン100mLx2で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をEtOAc中で再結晶化させ、化合物23-27.9g、90収率を淡褐色固体として得た。LCMSmz5281MH。工程3.化合物23-27.9g、15.0mmolを含むDMF150mLの溶液に、K2CO38.3g、60.0mmolを添加し、続いて5-ブロモ-1-ペンテン2.68g、18.0mmolを添加した。80°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc200mLおよび水200mLで希釈した。水相をEtOAc150mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、250mLおよびブライン250mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物23-37.9g、93収率を黄色固体として得た。LCMSmz6182MNa。工程4.化合物23-37.6g、12.8mmolを含むDCM100mLの溶液にBCl3を含むDCM31.9g、31.9mmolを-30°CにてN2の雰囲気下で一滴ずつ添加した。-30°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を氷水300mLに注ぎ入れ、得られた混合物をDCM150mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水100mLx3およびブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物23-47.2g、98収率を黄色固体として得た。LCMSmz5542MH。工程5.化合物23-47.5g、13.6mmolを含むDCM100mLの溶液にDIPEA5.25g、40.7mmolおよびDMAP165mg、1.4mmol、続いてTf2O5.0g、17.6mmolを含むDCM25mLの溶液を0°Cで添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物をDCM300mLおよび水300mLで希釈した。水相をDCM300mLx2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水250mLx3およびブライン250mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=20/1v/v、化合物23-58.0g、90収率を黄色固体として得た。LCMSmz6861MH。工程6.化合物23-58.0g、11.7mmol、LiCl539mg、12.8mmol、Et3N3.24mL、23.3mmol、PdOAc2392mg、1.8mmol、およびPPh31.22g、4.7mmolを含むDMF80mLの混合物を120°Cで2時間Arの雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を水200mLとEtOAc200mLの間で分配させた。水相をEtOAc150mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水250mLx3およびブライン250mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=10/1v/v、化合物23-64.0g、64収率を黄色固体として得た。LCMSmz5361MH1HNMRδ802804795768707710703705530520440444385287252195142ppm。化合物23-7の合成.それぞれ、化合物6-6および7-1の合成において記載されるものと同じ加水分解およびメチルアミド形成の手順に従い、化合物23-7を得た。LCMSmz5211MH1HNMRδ783775765702710586529517382299285247193ppm。化合物23-8の合成.化合物7-4の合成において記載されるものと同じ異性化の手順に従い、化合物23-8を得た。LCMSmz5211MH1HNMRδ781763726703710604585415298276220217ppm。化合物23-9の合成.化合物7-3の合成において記載されるものと同じ水素化の手順に従い、化合物23-9を得た。LCMSmz5232MH1HNMRδ782772754703710584410324308300192202146ppm。化合物23-9を一対の鏡像異性体分離した:鏡像異性体23-9_AtR=3.82分および鏡像異性体23-9_BtR=4.99分ChiralPak登録商標IBカラムカラム温度:40.3°C;溶離液:MeOH/液体CO2=30/70v/v;CO2流速:2.1g/分および共溶媒流速:0.9g/分;前背圧:152bar上において214nmでのUV吸収により検出される。化合物23-10の合成.化合物6-7の合成において記載されるものと同じシクロプロパン化の手順、続いて水素化およびメチルアミド形成に従い、化合物23-10を得た。LCMSmz5352MH1HNMRδ782779752697710584358371315300194161104092ppm。スキーム24工程1.スキーム24を参照されたい。化合物22-1の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物24-1を黄色固体として80収率で得た。LCMSmz5401MH。工程2.化合物22-2の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物24-2を黄色固体として57収率で得た。LCMSmz5221MH1HNMRδ803806777707709703705663601441445385391280276143ppm。化合物24-3の合成.化合物23-7の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物24-3を白色固体として88収率で得た。LCMSmz5071MH1HNMRδ784777704710660597599581326329389299278275ppm。化合物24-4の合成.化合物23-9の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物24-4を白色固体として50収率で得た。LCMSmz5091MH1HNMRδ784769757703711583369306297300192194174ppm。化合物24-5の合成.化合物23-10の合成のために記載されたのと同じ手順に従い、化合物24-5を得た。LCMSmz5211MH1HNMRδ791784750705711584410339300225214115063039ppm。化合物24-5を一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体24-5_AtR=7.237分および鏡像異性体24-5_BtR=10.044分4.6mmx250mmx5μmChiralPak登録商標AS-Hカラムカラム温度:40°C;溶離液:n-ヘキサン/EtOH/DEA=70/30/0.1v/v/v;流速:1.0mL/分上において214nmでのUV吸収により検出される。スキーム25工程1.スキーム25を参照されたい。化合物25-1600mg、3.8mmol、4-ペンチン-1-オール620mg、7.4mmol、CuI141mg、0.74mmol、Et3N1.57g、11.4mmol、およびPddppfCl2266mg、0.38mmolを含むDMF30mLの混合物を室温で一晩中N2の雰囲気下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=4/1~2/1v/v、化合物25-2250mg、32収率を黄色油として得た。LCMSmz2071MH。工程2.化合物25-2250mg、1.2mmolおよび10Pd/C150mgを含むMeOH20mLの混合物を室温で一晩中H2の雰囲気下で撹拌した。混合物を、Celite登録商標545パッドを通して濾過し、濾過ケーキをMeOH25mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、化合物25-3200mg、91収率を黄色油として得た。LCMSmz1811MH。工程3.化合物25-3200mg、1.1mmolおよびEt3N0.90mL、6.6mmolを含むDCM10mLの溶液に、MsCl376mg、3.3mmolを含むDCM5mLの溶液を10分にわたり0°Cで一滴ずつ添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をCelite登録商標545パッドを通して濾過し、濾過ケーキをDCM25mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物25-4495mgを黄色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz4151MH。工程4.化合物25-4495mg、1.1mmolおよびK2CO3607mg、4.4mmolを含むDMF10mLおよびH2O2mLの混合物を80°Cで一晩中撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/アセトン=3/1~1/1v/v、化合物25-5100mg、37収率、化合物25-3から2工程を白色油として得た。LCMSmz2411MH1HNMRδ840834835729730352306281163150140ppm。化合物25-7の合成.13-3からの化合物13-5の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物25-7を黄色固体として33収率で得た25-5から2工程。LCMSmz4461MH。化合物25-9の合成.13-10からの化合物13-12の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物25-9を黄色固体として62収率で得た25-7から2工程。LCMSmz4311MH1HNMRδ844823765768721725548365309295285286154165ppm。化合物25-10の合成.19-2からの化合物19-5の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物25-10を白色固体として得た。LCMSmz4401MH1HNMRδ904770769759762725371324301170ppm。スキーム26工程1.スキーム26を参照されたい。プロプ-2-イン-1-オール2.24g、40mmolを含むDME80mLの溶液に、KOH2.7g、48mmolを0°Cで添加した。0°Cで30分間撹拌した後、混合物にTsCl8.36g、44mmolを含むDME40mLの溶液を一滴ずつ添加し、得られた混合物を0°Cで4時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣にDCM50mLおよび水50mLを添加した。水相をDCM100mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水100mLおよびブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物26-14.3g、51収率を無色油として得た。LCMSmz2110MH。工程2.化合物8-4712mg、1.7mmolを含むDMF30mLの溶液に、K2CO3414mg、3mmolをアルゴンの雰囲気下で添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に26-1714mg、3.4mmolを添加し、得られた混合物を60°Cで2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc100mLと水100mLの間で分配させた。水相をEtOAc50mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水50mLx2で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物26-2700mg、90収率を黄色固体として得た。LCMSmz4581MH。工程3.化合物26-2685mg、1.5mmolを含むEtOH20mLの溶液にNaBH4114mg、3mmolを何回かに分けて0°Cで添加した。0°Cで2時間撹拌した後、数滴のアセトンを添加することにより反応を停止させた。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc25mLと水25mLの間で分配させた。水相をEtOAc25mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、化合物26-3640mg、93収率を無色油として得た。LCMSmz4601MH。工程4.化合物26-3640mg、1.4mmolおよびDMAP10mg、0.075mmolを含むDCM50mLの溶液にEt3N0.83mL、6mmolを0°Cで添加し、続いてMsCl0.5mL、3mmolを添加した。0°Cで2時間撹拌した後、反応混合物をDCM50mLで希釈した。混合物を飽和NH4Cl水溶液25mLおよびブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=2/1v/v、化合物26-4450mg、95収率を黄色固体として得た。LCMSmz5381MH。工程5.NaN3390mg、6mmolを含むDMF5mLの溶液に、65°Cで、化合物26-4322mg、0.6mmolを添加した。65°Cで24時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc25mLと水25mLの間で分配させた。水相をEtOAc25mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=2/1v/v、化合物26-5121mg、41収率を黄色固体として得た。LCMSmz4851MH。化合物26-7の合成.25-7からの化合物25-9の合成で記載されるのと同じ手順に従い、化合物26-7を白色固体として43収率で得た化合物26-5から2工程。LCMSmz4701MH1HNMRδ799787790770751722621585497および517320301214ppm。スキーム26a工程1.スキーム26aを参照されたい。化合物8-44.6g、11mmolを含む、DCM20mLとEtOH60mLの混合溶媒の溶液に0°CでNaBH4756mg、20mmolを少しずつ添加した。0°Cで2時間撹拌した後、反応混合物にH2O20mLを徐々に添加し、その後濃縮した。残渣をDCM100mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水50mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=2/1v/v、化合物26a-l4.3g、92収率を黄色固体として得た。LCMSmz4041MH2OH。工程2.化合物26a-14.3g、10mmolを含むトルエン120mLの溶液に、DPPA4.3mL、20mmolおよびDBU3mL、20mmolを添加した。反応混合物を50°Cで4時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=2/1v/v、化合物26a-24.0g、85収率を黄色固体として得た。LCMSmz4471MH。工程3.化合物26a-23.95g、8.8mmolを含むDMF50mLの溶液にK2CO31.38g、10mmolを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次に、化合物26-12.52g、12mmolを含む20mLのDMFの溶液を添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物をH2O150mLに注ぎ入れた。混合物をEtOAc100mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水100mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=2/1v/v、化合物26a-33.3g、78収率を黄色固体として得た。LCMSmz4851MH。工程4.化合物26a-33g、6.2mmolを含むDMSO/H2O60mL/20mLの溶液にアスコルビン酸ナトリウム2.32g、9.3mmolおよびCuSO45H2O1.55g、6.2mmolを添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物をH2O100mLに注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc100mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水50mLx3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH=40/1v/v、化合物26-52.1g、66収率を黄色固体として得た。LCMSmz4851MH。工程5.スキーム1に記載される1-16の調製のためのものと同じ手順に従い、化合物1-14を26-5と置換して、化合物26-71.3g、67収率を白色固体として得た。LCMSmz4701MH1HNMRδ853804797799796760742634539および472356286189ppm。化合物26-7を一対の鏡像異性体に分離し:鏡像異性体26-7_AtR=8.596分および鏡像異性体26-7_BtR=11.887分4.6mmx250mm×5μmChiralPakASカラムカラム温度:40°C;溶離液:n-ヘキサン/EtOH/DEA=70/30/0.1v/v/v;流速:l.OmL/分上において214nmでのUV吸収により検出される。スキーム26b工程1.スキーム26bを参照されたい。スキーム26に記載される化合物26-7の合成のためのものと同じ手順に従い、化合物26-5を8-4と置換して、化合物26b-1を得た。LCMSmz4051MH。工程2.スキーム26aに記載される化合物26a-1の合成のためのものと同じ手順に従い、化合物8-4を26b-1と置換して、化合物26b-2を得た。LCMSmz4071MH。工程3.スキーム26aに記載される化合物26a-2の合成のためのものと同じ手順に従い、化合物26a-1を26b-2と置換して、化合物26b-3を黄色固体として得た。LCMSmz3901MN3H。工程4.化合物26b-343mg、0.1mmolを含むDMF2mLの溶液に、K2CO328mg、0.2mmolを添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次に、2-ブロモアセトニトリル24mg、0.2mmolを含む1mLのDMFの溶液を添加した。室温で4時間撹拌した後、混合物をH2O20mLに注ぎ入れた。混合物をEtOAc20mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水15mLx3およびブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=2/1v/v、化合物26b-442mg、89収率を黄色固体として得た。LCMSmz4291MN3H。工程5.化合物26b-424mg、0.05mmolを含むDMF2mLの溶液に、NH4Cl26、0.5mmolを添加した。150°Cにてマイクロ波反応器内で8時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、H2O30mLに注ぎ入れた。懸濁液をEtOAc20mLx3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水15mLx3およびブライン10mLx1で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、化合物26b-515mg、63収率を黄色固体として得た。LCMSmz4711MH1HNMRδ795797793790727634548507350297208ppm。スキーム26c工程1.スキーム26cを参照されたい。化合物8-25.0g、13.5mmolを含むEtOH150mLの溶液にNaBH4921mg、24.3mmolを室温で添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物に数滴のアセトンを添加し、濃縮した。残渣を水20mLおよびEtOAc100mLで希釈した。有機層を水25mLx2およびブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=2/1v/v、化合物26c-l4.3g、85収率を黄色固体として得た。LCMSmz3562MH2OH。工程2.化合物26c-l1.0g、2.7mmolを含むDMF20mLの溶液に0°Cで、PBr30.78mL、8.1mmolを含むDMF3mLの溶液を一滴ずつ添加した。0°Cで10分撹拌した後、反応混合物に水20mLを添加した。混合物をEtOAc20mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=10/1v/v、化合物26c-2500mg、43収率を黄色固体として得た。LCMSmz3561MBrH。工程3.化合物26c-21.0g、2.7mmolおよび1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド220mg、2.3mmolを含むDMF5mLの溶液に、Na2CO3366mg、3.45mmolを添加した。80°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を水20mLで希釈した。得られた混合物をEtOAc20mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水20mLx2およびブライン20mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=10/1v/v、化合物26c-3300mg、58収率を黄色固体として得た。LCMSmz4521MH。工程4.化合物26c-3300mg、0.67mmolを含むEtOAc10mLの溶液に、10Pd/C150mgを添加し、得られた混合物を室温で12時間H2の雰囲気下で撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を、Celite登録商標545を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc20mLx2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH=50/1v/v、化合物26c-4150mg、56収率を黄色固体として得た。LCMSmz4061MH。工程5.化合物26c-4150mg、0.37mmolを含むDCM3mLの溶液にEt3N0.1mL、0.74mmol、続いてMsCl43μL、0.56mmolを添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をDCM35mLで希釈し、水15mLx2およびブライン15mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH=50/1v/v、化合物26c-560mg、34収率を黄色固体として得た。LCMSmz4841MH。工程6.スキーム1で記載される1-16の調製のために使用されるものと同じ手順に従い、化合物1-14を26c-5と置換して、化合物26c-6を白色固体として得た。LCMSmz4691MH1HNMRδ792783786764721696582567568505321298205ppm。スキーム27工程1.スキーム27を参照されたい。化合物15-111.0g、2.0mmolを含むDMF25mLの撹拌溶液にK2CO31.1g、8.0mmolを室温で添加し、続いて3-ブロモ-2-メチルプロペン324mg、2.4mmolを添加した。80°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水60mLとEtOAc50mLの間で分配させた。水層をEtOAc40mLx3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水60mLx3およびブライン60x2mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=10/1v/v、化合物27-1a760mg、67収率を黄色固体として得た。LCMSmz5881MNa。工程2.化合物27-1a375mg、0.66mmolを含むTHF6mLおよびMeOH6mLの混合溶媒の撹拌溶液に、NaBH475.5mg、2.0mmolを何回かに分けて0°Cで添加した。0°Cで2時間撹拌した後、数滴のアセトンを添加することにより反応を停止させ、得られた混合物を濃縮した。残渣を水20mLおよびEtOAc20mLで分配させ、水層をEtOAc30mLx3で抽出した。その後、有機抽出物を合わせ、水30mLx3およびブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=3/1v/v、化合物27-2a369mg、98収率を黄色固体として得た。LCMSmz5902MNa。工程3.化合物27-2a320mg、0.56mmolを含むDCM20mLの撹拌溶液にフェニルセレノフタルイミド255mg、0.85mmolおよび±-カンファスルホン酸26mg、0.11mmolを0°Cで添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=3/1v/v、化合物27-3a290mg、71収率を白色固体として得た。LCMSmz7461MNa。工程4.化合物27-3a320mg、0.44mmolを含む、CH2Cl230mLおよびEtOH50mLの混合溶媒の撹拌溶液にRaneyニッケル160mgを添加した。2時間還流させた後、反応混合物を、Celite登録商標545のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=4/1v/v、化合物27-4a120mg、48収率を黄色固体として得た。LCMSmz5902MNa。工程5.スキーム1で記載される化合物1-16の調製のためのものと同じ手順に従い、化合物1-14を27-4aと置換して、化合物27-5aを白色固体として得た。LCMSmz5532MH1HNMRδ782787704711580585515414311299298167153114ppm。化合物27-5aを一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体27-5a_AtR=3.93分および鏡像異性体27-5a_BtR=4.66分4.6mmx250mm×5μmChiralPak登録商標IAカラムカラム温度:40.2°C.;溶離液:MeOH0.1DEA/液体CO2=30/70v/v;CO2流速:2.1g/分および共溶媒流速:0.9g/分;背圧:152bar上において214nmでのUV吸収により検出される。化合物27-5bの合成.スキーム27で記載される化合物27-5aの合成のためのものと同じ手順に従い、化合物15-11を8-4と置換して、化合物27-5bを白色固体として得た。LCMSmz4611MH1HNMRδ791789786719580515414312300289166154115ppm。化合物27-5bを一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体27-5b_AtR=2.31分および鏡像異性体27-5b_BtR=3.38分4.6mm×250mm、5μmChiralPak登録商標AD-Hカラムカラム温度:39.6°C;溶離液:MeOH/液体CO2=30/70v/v;CO2流速:2.1g/分および共溶媒流速:0.9g/分;背圧:151bar上において214nmでのUV吸収により検出される。スキーム28化合物28-3aの合成.スキーム28を参照されたい。スキーム27において記載される15-11からの化合物27-3aの調製のためのものと同じ手順に従い、3-ブロモ-2-メチルプロペンをアリルブロミドと置換して、化合物28-3aを白色固体として得た。LCMSmz7321MNa。化合物28-5aの合成.スキーム27で記載される27-3aからの化合物27-5aの調製のためのものと同じ手順に従い、化合物27-3aを28-3aと置換して、化合物28-5aを白色固体として得た。LCMSmz5392MH1HNMRδ789および778783761および758704712583518および498413416および378381315および312312および285300173123および117ppm。また、化合物28-5aは、スキーム28で記載されるように開始材料として化合物28-7aを使用して得ることができる。化合物28-5bの合成.スキーム27で記載される化合物28-5aの調製のためのものと同じ手順に従い、化合物27-3aを28-3bと置換して、化合物28-5bを白色固体として得た。LCMSmz4471MH1HNMRδ789792787759720578498414315および312301283173および171123および118ppm。また、化合物28-5bはスキーム28で記載される開始材料として化合物28-7bを使用して得ることができる。化合物28-6aの合成.化合物28-3a2.1g、3.0mmolを含むDCM200mLの溶液にm-CPBA563mg、3.3mmolを0°Cで添加した。0°Cで30分間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、粗化合物28-6aを赤色固体として得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LCMSmz7481MNa。化合物28-7aの合成.化合物28-6a375mg、0.52mmolを乾燥トルエン300mLに溶解し、得られた溶液にDBU4.2mL、28.1mmolを0°Cで添加した。100°Cで45分、N2の雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=5/1~3/1v/v、化合物28-7a248mg、87収率をオフホワイト固体として得た。LCMSmz5521MH1HNMRδ805800779731721723712546467446440436420324172136ppm。化合物28-8aの合成.N2の雰囲気下、ZnEt21Mのヘキサン溶液、7.40mL、7.40mmolを、乾燥DCM20mLに-78°Cで添加し、続いてCH2I21.2mL、14.8mmolを10分にわたり添加した。得られた混合物を-78°Cで30分間、その後-10°Cで30分間撹拌した。混合物を-78°Cまで冷却し、TFA137μL、1.9mmolを含むDCM1mLの溶液を、一滴ずつ添加した。-78°Cで30分間撹拌した後、混合物に、化合物28-7a340mg、0.62mmolを含むDCM2mLの溶液を-78°Cで一滴ずつ添加した。得られた混合物を-78°Cで10分、0°Cで1時間、25°Cで4時間撹拌した。その後、飽和NH4Cl水溶液10mLを添加し、混合物を濃縮した。残渣をDCM20mL×3で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=10/1~4/1v/v、化合物28-8a230mg、66収率を白色固体として得た。LCMSmz5662MH1HNMRδ806808801788730734721724712714509436369357332157135071096ppm。化合物28-9aの合成.スキーム1で記載される1-16の調製のためのものと同じ手順に従い、化合物1-14を28-8aと置換して、化合物28-9aを白色固体として得た。LCMSmz5512MH1HNMRδ850792783756728732717720712506367356331284154070093ppm。化合物28-9aを一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体28-9a_AtR=4.13分および鏡像異性体28-9a_BtR=5.05分4.6mm×250mm×5μmRegisR,R-Whelk-olカラムカラム温度:39.3°C.;溶離液:MeOH/液体CO2=50/50v/v;CO2流速:1.5g/分および共溶媒流速:1.5g/分;前圧:218barおよび背圧:152bar上において214でのUV吸収により検出される。化合物28-9bの合成.スキーム28で記載される化合物28-9aの調製のためのものと同じ手順に従い、化合物15-11を8-4と置換して、化合物28-9bを白色固体として得た。LCMSmz4591MH1HNMRδ853797785758741506368357332284154093084086070ppm。化合物28-9bを一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体28-9b_AtR=4.36分および鏡像異性体28-9b_BtR=6.09分4.6mm×250mm5μmChiralPak登録商標AD-Hカラムカラム温度:39.8°C.;溶離液:MeOH/液体CO2=30/70v/v;CO2流速:2.1g/分および共溶媒流速:0.9g/分;背圧:150bar上において214nmでのUV吸収により検出される。化合物28-10aの合成.化合物28-7a680mg、1.2mmolを含むTHF10mLの溶液にBH3THF7.4mL、7.4mmolを0°Cで添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物に3NNaOH水溶液7mLを0°Cで添加し、続いて30H2O2水溶液7mLを添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、氷水30mLを添加した。混合物をEtOAc25mL×2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水20mL×2で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しDCM/アセトン=50/1v/v、化合物28-10a560mg、80収率を白色固体として得た。LCMSmz5922MNa。化合物28-10bの合成.化合物28-10aの調製のためのものと同じ手順に従い、化合物28-7aを28-7bと置換して、化合物28-10bを白色固体として得た。LCMSmz5001MNa。化合物28-11aの合成.スキーム1で記載される化合物1-16の調製のためのものと同じ手順に従い、化合物1-14を28-10aと置換して、化合物28-11aを白色固体として得た。LCMSmz5552MH1HNMRδ842850790793782および777756および754727731717719711517および488478418および399393345347338および336284283162および160ppm。化合物28-11bの合成.スキーム28で記載される化合物28-11aの調製のためのものと同じ手順に従い、化合物28-10aを28-10bと置換して、化合物28-11bを白色固体として得た。LCMSmz4631MH1HNMRδ852795798783および779758および757740488478419392343348339326331284283162および160ppm。化合物28-12aの合成.化合物28-10a200mg、0.35mmol、DMAP21mg、0.18mmolおよびEt3N0.15mL、1.1mmolを含むCH2Cl25mLの溶液にTsCl100mg、0.53mmolを0°Cで添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に氷水10mLおよびDCM25mLを添加した。有機層を飽和NaHCO3水溶液10mL×2、水10mL×2およびブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=6/1~2/1v/v、トシレートを白色固体230mg、91収率として得た。LCMSmz7462MNa。その後、トシレート140mg、0.19mmol、MeSO2Na59mg、0.58mmolおよびKI964mg、0.581mmolを含むDMF2mLの混合物を120°Cで2時間撹拌した。混合物をその後、水15mLに注ぎ入れた。得られた沈殿を濾過し、白色物を水15mL×3で洗浄し、真空で乾燥させ、化合物28-12aを得た100mg、82収率。LCMSmz6541MNa。化合物28-12bの合成.スキーム28で記載される化合物28-12aの調製のためのものと同じ手順に従い、化合物28-10aを28-10bと置換して、化合物28-12bを白色固体として得た。LCMSmz5621MH。化合物28-13aの合成.スキーム1で記載される化合物1-16の調製のためのものと同じ手順に従い、化合物1-14を28-12aで置換して、化合物28-13aを白色固体として得た。LCMSmz6171MH1HNMRδ794781761705713582509459424316305313307298178ppm。また、化合物28-13aはスキーム28で記載されるように開始材料として化合物28-11aを使用して得ることができる。化合物28-13bの合成.スキーム28で記載される化合物28-13aの調製のためのものと同じ手順に従い、化合物28-12aを28-12bとして置換して、化合物28-13bを白色固体として得た。LCMSmz5251MH1HNMRδ852795799787761740498439420337329332304289285166ppm。また、化合物28-13bは、スキーム28で記載されるように開始材料として化合物28-l1bを使用して得ることができる。スキーム29工程1.スキーム29を参照されたい。化合物4-29.0g、18.9mmolを含むDME200mLおよびH2O400mLの溶液にK2CO37.8g、56.6mmol、PddppfCl21.5g、1.9mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン4.4g、28.3mmolを添加した。60°Cで2時間Arの雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水150mLとEtOAc150mLの間で分配させた。水相をEtOAc100mL×3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水100mL×3およびブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=15/1v/v、化合物29-15.0g、75収率を黄色固体として得た。LCMSmz3561MH。工程2.化合物29-11.2g、3.4mmolを含むTHF50mL、EtOH20mLおよびHOAc40mLの溶液に、Zn1.3g、20.1mmolを0°Cで徐々に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水80mLとEtOAc80mLの間で分配させ、有機層をEtOAc60mL×3で抽出した。有機抽出物を合わせ、水80mL×2、飽和NaHCO3水溶液80mLおよびブライン80mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物29-21.0g、91収率を黄色固体として得た。LCMSmz3261MH。工程3.化合物29-21.0g、3.1mmolを含む無水ピリジン5mLの溶液をDMAP20mgで処理し、続いてMsCl1.1g、9.2mmolを含むDCM3mLで0°Cにて処理した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水20mLとEtOAc20mLの間で分配させた。水層をDCM30mL×3で抽出し、有機抽出物を合わせ、水60mL×2およびブライン60mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物29-31.1g、88収率を黄色固体として得た。LCMSmz4041MH。工程4.化合物29-3700mg、1.7mmolを含むDMF30mLの溶液に、K2CO3719mg、5.2mmolおよびKI144mg、0.87mmol、続いて2-ブロモベンジルクロリド534mg、2.6mmolを添加した。70°Cで3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水50mLとEtOAc50mLの間で分配させた。水層をEtOAc3×40mLで抽出し、有機抽出物を合わせ、水80mL×3およびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=15/1v/v、化合物29-4800mg、87収率を黄色固体として得た。LCMSmz5740MH。工程5.化合物29-4770mg、1.34mmolを含むCH3CN25mlの溶液に、Et3N4.6mL、およびPdPPh341.55g、1.34mmolを添加した。80°Cで数時間Arの雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=10/1v/v、化合物29-5260mg、40収率を黄色固体として得た。LCMSmz4921MH。工程6.化合物29-5150mg、0.31mmolを含むEtOH30mLの溶液に5Pd/Cw/w、200mgを添加した。50°Cで数時間H2の雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を、Celite登録商標545のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをEtOH15mL×2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物29-6149mg、99収率を黄色固体として得た。LCMSmz4941MH。工程7.スキーム1で記載される化合物1-16の調製のためのものと同じ手順に従い、化合物1-14を29-6と置換して、化合物29-7130mg、90収率を淡褐色固体として得た。LCMSmz4791MH1HNMRδ785788778771730715724576512495457462272273180ppm。化合物29-7を一対の鏡像異性体に分離した:鏡像異性体29-7_AtR=4.16分および鏡像異性体29-7_BtR=6.05分4.6mm×250mm5μmChiralPak登録商標OD-Hカラムカラム温度:40.4°C;溶離液:MeOH/液体CO2=30/70v/v;CO2流速:2.1g/分および共溶媒流速:0.9g/分;前圧:205barおよび背圧:148bar上において214nmでのUV吸収により検出される。スキーム30化合物8-5のキラル分離.化合物8-53.8gを一対の鏡像異性体に分離した:R-8-5tR=2.61分、1.6g、84収率およびS-8-5tR=3.14分、1.6g、84収率4.6mm×250mm×5μmChiralPak登録商標AD-Hカラムカラム温度:40.2°C.;溶離液:MeOH0.1DEA/液体CO2=30/70v/v;CO2流速:2.1g/分および共溶媒流速:0.9g/分;前圧:206barおよび背圧:149bar上において214nmでのUV吸収により検出される。化合物15-12のキラル分離.化合物8-5を分離するために使用されるものと同じ分取キラルHPLC条件を使用して、化合物15-125.6gを一対の鏡像異性体に分離した:R-15-12tR=5.71分、1.1g、39収率およびS-15-12tR=6.58分、1.0g、36収率。化合物30-1aの合成.化合物8-5tR=2.61分のキラル分離から最初に出てきた鏡像異性体30mg、0.07mmolおよびR-MαNP18.4mg、0.08mmolを含むCH2Cl22mLの溶液に、DCC72.1mg、0.35mmol、続いてDMAP17.1mg、0.14mmolを添加した。室温で20時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc45mLで希釈した。溶液を水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、化合物30-1a15mgを白色粉末として得た。LCMSmz6562MNa1HNMRδ811813774777760747745722708700676607423436305298203149127ppm。化合物30-2aの合成.化合物30-1aを調製するために使用されるものと同じ手順に従い、R-MαNPをS-MαNPと置換して、化合物30-2aを得た。LCMSmz6562MNa1HNMRδ806809795787782778773767764747728720706612435441312300200148127ppm。化合物30-1bの合成.化合物30-1a調製するために使用されるものと同じ手順に従い、化合物15-12tR=5.71分のキラル分離から最初に出てきた鏡像異性体を使用して、化合物30-1bを得た。LCMSmz7482MNa1HNMRδ808810706711699675606424435305298203149127ppm。化合物30-2bの合成.化合物30-1bを調製するために使用されるものと同じ手順に従い、R-MαNPをS-MαNPと置換して、化合物30-2bを得た。LCMSmz7482MNa1HNMRδ806793785783778769763766746729704710610436439313299191148136ppm。スキーム31キラリティの決定.スキーム31を参照されたい。R-MαNPおよびS-MαNPを有するアルコールから誘導した一対のジアステレオマーエステルの化学シフトの一般規則に基づき、化合物8-5のキラル分離から最初に出てきた鏡像異性体tR=2.61分におけるベンジル炭素のキラリティをRと決定した。したがって、化合物15-12のキラル分離から最初に出てきた鏡像異性体tR=5.71分におけるベンジル炭素のキラリティをRと決定した。スキーム32化合物R-8-5の合成.スキーム32を参照されたい。25mLフラスコにトリエチルアミン76mg、0.75mmol、7当量を氷浴中で入れ、続いてギ酸35mg、0.75mmol、7当量を一滴ずつ添加した。室温で20分間撹拌した後、化合物8-445mg、0.107mmol、1当量を含むDMF6mLの溶液およびRuCl[R,R-Tsdpen]p-シメン1.6mg、0.0029mmol0.024当量を添加した。得られた暗赤色反応混合物を40°Cで一晩中撹拌し、その後濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/PE=1:1v/v、化合物R-8-530mg、66収率、95.5eeを白色固体として得た。試料tR=2.59分の絶対配置を、スキーム30におけるキラルHPLC条件に従い、化合物8-5と共にキラルHPLCをとることにより、Rと決定した。化合物S-8-5の合成.化合物R-8-5の調製のために記載されたのと同じ手順に従いRuCl[R,R-Tsdpen]p-シメンをRuCl[S,S-Tsdpen]p-シメンと置換して、化合物S-8-528mg、66収率、94.0ee、tR=3.12分、S配置を化合物8-442mg、0.1mmolから得た。化合物R-15-12の合成.化合物R-8-5の調製のために記載されたのと同じ手順に従い、化合物8-4を化合物15-1150mg、0.1mmolと置換して、化合物S-8-1238mg、75収率、95.9ee、tR=5.76分、R配置を得た。化合物S-15-12の合成.化合物R-15-12の調製のために記載されたのと同じ手順に従い、RuCl[R,R-Tsdpen]p-シメンをRuCl[S,S-Tsdpen]p-シメンと置換して、化合物S-15-1270mg、70収率、96.6ee、tR=6.70分、S配置を化合物15-11100mg、0.2mmolから得た。化合物R-8-9の合成.化合物R-8-5を開始材料として使用し、スキーム8で記載される化合物8-9の調製のための同じ手順に従い、化合物R-8-9を得た。キラルHPLC分析により、化合物R-8-9および化合物8-9のキラル分離から得られた鏡像異性体8-9_Aは同一であることが決定された。化合物R-15-15の合成.化合物R-15-12を開始材料として使用し、スキーム15で記載される化合物15-15の調製のための同じ手順に従い、化合物R-15-15を得た。キラルHPLC分析により、化合物R-15-15および化合物15-15のキラル分離から得られた鏡像異性体15-15_Aは同一であることが決定された。化合物28-11aおよび-13aのジアステレオマーの合成.化合物R-15-12またはS-15-12のいずれかを開始材料として使用し、スキーム28に記載される化合物28-11aおよび-13aの調製のための手順に従い、化合物28-11aおよび-13aのそれらのジアステレオマーをそれぞれ得た。それらのジアステレオマーの絶対配置を2D-COSYおよびNOESYスペクトルにより決定した。化合物28-11bおよび-13bのジアステレオマーの合成.化合物R-8-5またはS-8-5のいずれかを開始材料として使用し、スキーム28で記載される化合物28-11bおよび-13bの調製のための手順に従い、化合物28-11bおよび-13bのそれらのジアステレオマーをそれぞれ得た。それらのジアステレオマーの絶対配置を2D-COSYおよびNOESYスペクトルにより決定した。スキーム33工程1.スキーム33を参照されたい。化合物8-5500mg、1.2mmol、2-クロロ-1-4-フルオロフェニルエタノン266mg、1.5mmolおよびK2CO3492mg、3.6mmolを含むDMF4mLの混合物を50°Cで2時間撹拌した。その後、反応混合物を水100mLに注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しPE/EtOAc=4/1v/v、化合物33-1500mg、76収率を黄色固体おして得た。LCMSmz4611MH2OMsH。工程2.化合物33-1300mg、0.54mmolを含むTHF/EtOH5mL/5mLの溶液に、NaBH4102mg、2.7mmolを0°Cで添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に、数滴のアセトンを添加し、濃縮した。残渣を水25mLで希釈し、DCM25mL×3で抽出した。抽出物を合わせ、水25mLおよびブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、化合物33-2300mg、99収率を黄色固体として得た。LCMSmz4632MH2OMsH。工程3.化合物33-2180mg、0.322mmolを含むCH2Cl22mLの溶液にTMSOTf143mg、0.64mmolを0°Cで添加した。0°Cで10分撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液25mLを添加し、得られた混合物をDCM25mL×2で抽出した。有機抽出物を合わせ、水25mLおよびブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、化合物33-3160mg、92収率を黄色固体として得た。LCMSmz5640MNa。工程4.スキーム1で記載される化合物1-16の調製のためのものと同じ手順に従い、化合物1-14を33-3と置換して、化合物33-4100mg、65収率を白色固体として得た。LCMSmz5271MH1HNMRδ850856795799789および784766732742716721535および508501420406および345346および344328および299285287167170ppm。スキーム34工程1.スキーム34を参照されたい。化合物S-15-125.13g、10mmolを含むDMF40mLの溶液に、K2CO32.07g、15mmolを添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。その後、ラセミ2-ブロモメチルオキシラン1.23mL、15mmolを含むDMF10mLの溶液を混合物に一滴ずつ添加した。60°Cで一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をH2O100mLおよびEtOAc150mLで希釈した。水層をEtOAc150mL×2で抽出した。有機抽出物を合わせ、H2O100mL×2およびブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=1/1v/v、化合物34-1b4.8g、84収率を白色固体として得た。LCMSmz5701MH。工程2.TsOH38mg、0.2mmolを含むトルエン4mLの溶液に100°Cで、34-1b57mg、0.1mmolを添加した。100°Cで4時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をDCM25mLに溶解した。混合物を飽和NaHCO3水溶液25mL×2およびブライン25mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し石油エーテル/EtOAc=1/1v/v、化合物S,S-34-2bおよびS,R-34-2bの混合物40mg、70収率を白色固体として、7.5/1の比で得たそれぞれ、化合物S,S-34-2bでは5.08ppm、化合物S,R-34-2bでは5.20ppmでのベンジル炭素の積分を比較することにより決定される。LCMSmz5701MH化合物342b1HNMRδ814804758703711508442413419373353318312192177144ppm。342b1HNMRδ794797752696703520435394371358366308192167136ppm。酸触媒エポキシド-開環-形成工程の立体選択性の比較スキーム35化合物S,S-35-1bの合成.スキーム35を参照されたい。化合物S,S-34-3b120mg、0.22mmolおよびDMAP159mg、1.3mmolを含むDCM2mLの溶液にジフェニルホスホロクロリデート291mg、1.08mmolを0°CでArの雰囲気下にて添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物に氷水10mLおよびDCM10mLを添加した。有機層を飽和NaHCO3水溶液10mL×3および水10mL×3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、粗化合物S,S-35-1b120mg、71収率を白色固体として得た。LCMSmz7872MH。化合物S,S-35-2bの合成.化合物S,S-35-1b120mg、0.15mmolを含むTHF5mLの溶液に、PtO250mgを添加した。得られた混合物をH2でフラッシングし、室温で一晩中撹拌した。その後、混合物をTHF25mLで希釈し、Celite登録商標545を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水25mLで希釈した。懸濁液を濾過し;固体を水10mLおよびCH3CN10mLで洗浄し、真空で乾燥させ、化合物S,S-35-2b50mg、52収率を白色固体として得た。LCMSmz6352MH1HNMRd850791781756729715718710489410416403377358360347336289283160ppm。S,S-35-3bの合成.N,N-ジメチルグリシン45mg、0.43mmol、DCC149mg、0.72mmolおよびS,S-34-2b80mg、0.14mmolを含むCH2Cl22mLの溶液にDMAP89mg、0.72mmolを室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、生成物をそのHCl塩に変換し、S,S-35-3b50mg、54収率を白色固体として得た。LCMSmz6402MH。1HNMRδ1032851791786757730717720712492419426304300283164ppm。S,S-35-4cの合成.N-Boc-L-アラニン68mg、0.36mmol、DCC149mg、0.72mmolおよびS,S-35-1b100mg、0.18mmolを含むCH2Cl22mLの溶液にDMAP89mg、0.72mmolを室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濾過し;濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、粗S,S-35-4c105mg、80収率を白色固体として得た。LCMSmz6261MBoc2H。S,S-35-5cの合成.S,S-35-3c100mg、0.14mmolおよびHCl4-ジオキサン4.0M、3mLの混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をに分取HPLCにより精製し、S,S-35-5c50mg、58収率を白色固体として得た。LCMSmz6261MH。1HNMRδ848851840790781756731716720712491409426400295283161140ppm。S,S-35-5dの合成.S,S-35-4cを調製するために使用されるものと同じ手順に従い、N-Boc-L-アラニンをN-Boc-L-バリンと置換して、S,S-35-5dを白色固体として69収率で得た。LCMSmz6542MH。1HNMRδ849851808791786757730717720712493415420387336295284213216216100095ppm。生物活性本発明の化合物の生物活性を、HCVレプリコンアッセイを使用して決定した。バイシストロニック性遺伝子型1bレプリコンをHuh7細胞において持続的に発現する1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞株をReBLikonGMBHから入手した。この細胞株を用い、レプリコンレベルの化合物阻害の測定値としてルシフェラーゼ酵素活性読み取りを使用して化合物阻害を試験した。第1日プレーティングの次の日に、各化合物を3通りで細胞に添加した。プレートは72時間インキュベートされ、その後、ルシフェラーゼアッセイを実施した。酵素活性を、PromegaCorporation製のBright-Gloキットカタログ番号E2620を使用して測定した。下記式を使用して、各化合物に対する、パーセント対照値を生成させた。対照100EC50値をGraphPadPrismおよび下記式を使用して決定した:Yボトム斜面化合物のEC50値は、レプリコンアッセイにおいて数回繰り返された。本発明の化合物は、限定されないが、選択された1a、1b、2a、3a、および4aの、HCVの複数の遺伝子型を阻害することができる。EC50は、上記で記載されるHCV1bレプリコンアッセイに類似する対応するレプリコンアッセイにおいて測定される。開示された本発明の例示的な化合物は、付属書類Aおよび付属書類Bとして添付された表に示される。付属書類Aは、示されるように、HCV1b、1a、または2aおよびHCVNS5BC316YまたはS365A変異体に対する化合物の阻害活性を示す。HCV1b、1a、または2aに対する生物活性は、、、、またはとして示され、これはそれぞれ、EC50>1000nM、100nM<EC50≦1000nM、10nM<EC50≦100nM、またはEC50≦10nMのEC50範囲に対応する。HCVNS5BC316YまたはS365A変異体に対する生物活性は、、、またはとして示され、これはそれぞれ、EC50>1000nM、200nM<EC50≦1000nM、200nM≦EC50のEC50範囲に対応する。付属書類Aは、ID番号B1-B242により同定される本発明の242の化合物の構造、および242の化合物に対して決定されたEC50値を示す。これらのうちの、最高測定活性を有する151の化合物は2つの群に分割することができる。群1の化合物は、上記方法に従い、10nM以下の、1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞株においてHCV1b複製の最大半量阻害を生成するのに有効な化合物の濃度EC50により決定される、測定EC50値を有するものである。この群は、付属書類AにおいてID番号:B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239およびB240により同定される化合物を含む。群2は10~100nMの測定EC50を有するそれらの化合物を含み、付属書類AにおいてID番号:B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235およびB241により同定される化合物を含む。医薬組成物本発明の第11の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本明細書で記載される化合物は、化合物を、任意で1つ以上の薬学的に許容される賦形剤またはビヒクル、および任意で他の治療用および/または予防用成分と共に含む医薬組成物として使用することができる。そのような賦形剤は当業者に知られている。薬学的に許容される塩は、本発明の組成物において使用することができ、例えば、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など;および有機酸塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される賦形剤および塩の十分な議論は、RemingtonsPharmaceuticalSciences18thEdition、およびHandbookofPharmaceuticalExcipients6thEditionEdRCRowePJSheskeyandMEQuinnにおいて得られる。意図された投与方法によって、医薬組成物は、固体、半固体または液体剤形、例として、例えば、錠剤、坐薬、ピル、カプセル、粉末、液体、懸濁液、クリーム、軟膏、ローションなどの形態、好ましくは正確な用量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。組成物は、有効量の選択された薬物を、薬学的に許容される担体と共に含み、さらに、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝剤、などを含み得る。本発明は、異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む本発明の化合物を1つ以上の薬学的に許容される担体および任意で他の治療用および/または予防用成分と共に含む医薬組成物を含む。固体組成物では、従来の無毒性固体担体としては、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。経口投与のために、組成物は一般に錠剤、カプセル、ソフトカプセル非水性溶液、懸濁液またはシロップの形態をとる。錠剤およびカプセルは好ましい経口投与形態である。経口用途のための錠剤およびカプセルは一般に、1つ以上の普通に使用される担体、例えばラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。液体懸濁液が使用される場合、活性剤は、乳化および懸濁化剤と組み合わされ得る。必要に応じて、香味、着色および/または甘味剤が同様に添加され得る。本明細書における経口製剤に組み込むための他の任意的な成分としては、保存剤、懸濁化剤、増粘剤などが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の第12の態様は、薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。第12の態様の第1の実施形態では、薬剤はC型肝炎の治療のためのものである。本発明の第13の態様は、治療の必要な被験体に、任意で医薬組成物において、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、C型肝炎を治療する方法を提供する。薬学的または治療的有効量の組成物が被験体に送達される。正確な有効量は被験体間で変動し、種、年齢、被験体のサイズおよび健康、治療される状態の性質および程度、臨床医の勧告、ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに依存する。よって、ある状況に対する有効量は、ルーチン実験により決定され、最適化される。被験体は、問題の障害の徴候、症状または原因を低減および/または緩和する、または生物系の任意の他の所望の変化を引き起こすのに必要とされるのと同じ用量で投与される。そのような疾患を治療する分野の当業者は、過度の実験なしで、個人的知識および本出願の開示を頼りに、ある疾患のための本発明の化合物の治療的有効量を確認することができる。併用療法本発明の化合物およびそれらの異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、またはウイルスまたはHCV生活環に関与する細胞要素または機能を標的とする他の化合物と組み合わせて使用された場合に、HCV感染の治療および防止に有用である。本発明において有用な化合物のクラスとしては、直接作用する、および間接的に作用する全てのクラスのHCV抗ウイルス薬HCV複製の細胞標的阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。併用療法では、本発明の化合物と組み合わせた時に有用であり得る機構的なクラスの薬剤としては、例えば、HCVプロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、NS4B阻害剤のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤ならびに内部リボソーム侵入部位IRESを機能的に阻害する薬剤、他のNS5B阻害剤およびHCV細胞接着またはウイルス侵入、HCVRNA翻訳、HCVRNA転写、複製またはHCV成熟、アセンブリまたはウイルス放出を阻害する他の薬剤が挙げられる。これらのクラスにおける、本発明で有用な特定の化合物としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:直鎖、大環状、および複素環HCVプロテアーゼ阻害剤、例えばテラプレビルVX-950、ボセプレビルSCH-503034、ナルラプレビルSCH-900518、ITMN-191R-7227、TMC-435350a.k.a.TMC-435、MK-7009、MK-5172、BI-201335、BMS-650032、ACH-1625、ACH-2784、ACH-1095HCVNS4Aプロテアーゼ補助因子阻害剤、AVL-181、AVL-192、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、IDX-320、GS-9256、GS-9265、GS-9451、ABT-450、EP-013420および同類物およびVBY-376;本発明で有用なヌクレオシドHCVポリメラーゼレプリカーゼ阻害剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:R7128、PSI-7851、PSI-7977、PSI-938、PSI-879、PSI-6130、IDX-184、IDX-102、INX-189、R1479、R1626、UNX-08189、および様々な他のヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体およびHCV阻害剤2’-C-メチル修飾ヌクレオシドヌクレオチド、4’-アザ修飾ヌクレオシドヌクレオチド、および7’-デアザ修飾ヌクレオシドヌクレオチドから誘導されたものを含むがそれらに限定されない。本発明で有用なNS5A阻害剤としては、PPI-461、BMS-790052、BMS-824393、GS-5885、EDP-239、ACH-2928、AZD-7295、IDX-719、IDX-380、ABT-267、GSK-2336805、CF-102、A-831およびINTM-9916が挙げられるが、それらに限定されない。本発明で有用な非ヌクレオシドHCVポリメラーゼレプリカーゼ阻害剤としては、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554フィリブビル、BI-207127、GS-9190、A-837093、GSK-625433、JKT-109、GL-59728およびGL-60667が挙げられるが、それらに限定されない。本発明で有用なHCVNS5A阻害剤としては、PPI-461、EDP-239、BMS790052およびBMS824393、AZD7295、ACH-2928およびGS5885が挙げられるが、それらに限定されない。本発明で有用なHCVP7阻害剤としてはBIT-225および他のP7阻害剤、ならびにHCVNS4B阻害剤HCVNS4B機能に拮抗するヒスタミン剤を含むがそれに限定されないが挙げられる。さらに、本発明のNS5B阻害剤は、下記と組み合わせて使用され得る:シクロフィリンおよびイムノフィリンアンタゴニスト例えば、限定はされないが、DEBIO化合物、NM-811、SCY-635、EP-CyP282、ならびにシクロスポリンおよびその誘導体、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤例えば、HSP90およびHSP70、他の免疫調節薬限定はされないが、インターフェロン-α、-β、-ω、-γ、-λまたは合成を含み得る、例えばIntronA商標、Roferon-A商標、Canferon-A300商標、Advaferon商標、Infergen商標、Humoferon商標、SumiferonMP商標、Alfaferone商標、IFN-β商標、Feron商標など;ポリエチレングリコール誘導体化ペグ化インターフェロン化合物、PEGインターフェロン-α-2aPegasys商標、PEGインターフェロン-α-2bPEGIntron商標、ペグ化IFN-α-コンlなど;インターフェロン化合物の長時間作用型製剤および誘導体化物、例えばアルブミン融合インターフェロン、Albuferon商標、Locteron商標など;様々な型の制御された送達システムを有するインターフェロン例えば、ITCA-638、DUROS商標皮下送達システムにより送達されるω-インターフェロン;細胞内でのインターフェロンの合成を刺激する化合物、例えばレシキモドなど;インターロイキン;1型ヘルパーT細胞応答の発現を増強する化合物、例えばSCV-07など;TOLL様受容体アゴニスト、例えばCpG-10101アクチロン、イソトラビン、ANA773、SD-101、IM0-2125、など;チモシンα-1;ANA-245およびANA-246;ヒスタミン二塩酸塩;プロパゲルマニウム;テトラクロロデカオキシド;アンプリゲン;IMP-321;KRN-7000;抗体、例えばシバシル、XTL-6865など、ならびに予防および治療ワクチン、例えばGI-5005、TG-4040、InnoVacC、HCVE1E2/MF59など。さらに、NS5B阻害剤、I型インターフェロン受容体アゴニスト例えば、IFN-αおよびII型インターフェロン受容体アゴニスト例えば、IFN-γの投与を含む上記方法のいずれも、有効量のTNF-αアンタゴニストの投与により増強させることができる。そのような併用療法において使用するのに好適な例示的な、非制限的TNF-αアンタゴニストとしてはENBREL商標、REMICADE商標およびHUMIRA商標が挙げられる。本発明のNS5B阻害剤はまた、下記と共に使用され得る:代わりの形態のインターフェロンおよびペグ化インターフェロン、リバビリンまたはその類似体例えば、テトラババリン、レボビロン、マイクロRNA、低分子干渉RNA化合物例えば、SIRPLEX-140-NなどおよびマイクロRNA剤例えば、マイクロRNA-122、ヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体、多機能阻害剤、例えばニタゾキサニド、免疫グロブリン、肝臓保護剤、抗炎症薬ならびにHCV複製の他の直接および間接阻害剤。HCV生活環における他の標的の阻害剤としては、下記が挙げられる:NS3ヘリカーゼ阻害剤;NS4A補助因子阻害剤;アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばISIS-14803、ISIS-11、AVI-4065など;ベクターコード化低分子ヘアピン型RNAshRNA;HCV特異リボザイム、例えばヘプタザイム、RPI、13919など;侵入阻害剤、例えばHepeX-C、HuMax-HepCなど;αグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル、UT-231Bなど;KPE-02003002およびBIVN401ならびにIMPDH阻害剤。他の例示的なHCV阻害剤化合物としては、下記出版物において開示されていものが挙げられる:米国特許第5,807,876号;米国特許第6,498,178号;米国特許第6,344,465号;米国特許第6,054,472号;米国特許第7,759,495号;米国特許第7,704,992号;米国特許第7,741,347号;WO02/04425号;WO03/007945号;WO03/010141号;WO03/000254号;WO03/037895号;WO02/100851号;WO02/100846号;EP1256628号;WO02/18369号;WO05/073216号;WO05/073195号;WO08/021,927号;US20080050336号;US20080044379号;US2009004716号;US20090043107号;US20090202478号;US20090068140号;WO10/096302号;US20100068176号;WO10/094977号;WO07/138242号;WO10/096462号;US2010091413号;WO10/075380号;WO10/062821号;WO10/09677号;WO10/065681号およびWO10/065668号。さらに、例えば、リバビリン、NS3プロテアーゼ阻害剤、レプリカーゼ阻害剤およびインターフェロンの組み合わせが、多併用療法として、本発明の化合物の少なくとも1つと共に投与され得る。本発明は前記クラスまたは化合物に限定されず、公知のおよび新規化合物ならびに生物活性剤の組み合わせを企図する例えば、KlebletalHostcelltargetsinHCVtherapynovelstrategyorprovenpracticeなどを参照されたい。これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の併用療法は、本発明の群の化合物の本発明の群の他の化合物または本発明の群以外の他の化合物との、任意の化学的に適合可能な組み合わせを、その組み合わせがこの発明群の化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限り含むことが意図される。併用療法は連続的とすることができ、すなわち、最初に1つの薬剤、その後第2の薬剤による治療例えば、各治療は異なる本発明の化合物を含み、あるいは1つの治療は本発明の化合物を含み、他の治療は1つ以上の生物活性剤を含むとすることができ、あるいは、同じ時に同時に両方の薬剤による治療とすることができる。連続療法は、第1の治療の完了後、第2の治療の開始前に妥当な時間を含むことができる。同時に両方の薬剤を用いる治療は、同じ1日用量または分離用量とすることができる。両方の同時および連続併用療法のための用量は併用療法の成分の吸収、分配、代謝および排出速度、ならびに当業者に知られている他の因子に依存するであろう。用量値はまた、緩和される状態の重篤度によって変動するであろう。任意の特定の被験体では、特定の投与計画およびスケジュールが、個体の要求に従い時間経過に伴い調整され得ることがさらに理解されるべきである。本明細書において引用される全ての出版物および特許出願は、各個々の出版物または特許出願が、参照により組み込まれることを特定的に、かつ個々に示されたかのように、本明細書に参照により組み込まれる。前記発明は、理解を明確にするために、説明および実施例により詳細に記載されているが、本発明の教示を考慮すると、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の精神または範囲から逸脱せずに一定の変更および改変が可能であることは当業者には容易にわかるであろう。"