"患者の体内の1つ以上の神経を調節するための装置であって、電界を発生させるためのエネルギー源と、前記エネルギー源に連結される、1つ以上の電極と、前記電極に連結され、前記患者の外皮表面に対して位置付け可能である、界面と、前記電極を前記界面と電気的に連結する導電性媒体と、を備え、前記エネルギー源は、前記電極から、前記導電性媒体、前記界面、および前記外皮表面を通して、前記患者内の標的領域の神経に1つ以上の電気インパルスを送達するように構成される、装置。前記標的領域は、前記外皮表面を少なくとも1~2cm超えて位置する神経である、請求項1に記載の装置。前記標的領域は、前記外皮表面を少なくとも2~5cmを超えて位置する神経である、請求項1に記載の装置。前記導電性媒体は、電解質溶液を含む、請求項1に記載の装置。前記導電性流体は、導電性ゲルを含む、請求項1に記載の装置。前記電極および前記導電性媒体を取り囲む外側エンクロージャを有する筐体をさらに備え、前記外側エンクロージャの少なくとも一部分は、前記界面を構成する、請求項1に記載の装置。前記界面は、荷電粒子が透過できる材料を含む、請求項6に記載の装置。前記界面は、誘電体材料を含む、請求項6に記載の装置。前記界面は、多孔質材料を含む、請求項6に記載の装置。前記界面は、ステンレス鋼を含む、請求項6に記載の装置。前記エネルギー源は、1秒あたり約5~約100バーストの頻度でのパルスのバーストを含む電界を発生するように構成される、請求項1に記載の装置。前記エネルギー源は、各パルスが約50~1000マイクロ秒の持続時間である、1から20パルスのバーストを含む電界を発生するように構成される、請求項1に記載の装置。前記界面は、2つの膜を備え、前記装置はさらに、2つの対応する電極を備え、前記電極は、各膜から、対応する前記膜の直径の約0.25~4倍離間される、請求項1に記載の装置。患者の体内の1つ以上の神経を調節するためのデバイスであって、内部空間と、患者の外皮表面と接触するように構成される界面とを有するエンクロージャを備える、手持型デバイスと、前記エンクロージャの前記内部空間内に格納される、エネルギー源と、前記エンクロージャ内に格納される、1つ以上の電極と、前記エンクロージャ内にあり、前記電極を前記界面と電気的に連結する、導電性媒体と、を備え、前記エネルギー源は、前記エンクロージャの前記界面を通り、前記患者の外皮表面を経皮的に通って、前記外皮表面下の標的領域の神経に電気インパルスを印加するように構成される、デバイス。前記電気インパルスは、前記標的領域内の神経を調節するのに十分であり、かつ、前記外皮表面の近傍の神経複数可を実質的に調節するのに不十分である、請求項14に記載のデバイス。前記エネルギー源は、1秒あたり約5~約100バーストの頻度でのパルスのバーストを含む電界を発生するように構成される、請求項14に記載のデバイス。前記エネルギー源は、各パルスが約50~1000マイクロ秒の持続時間である、1から20パルスのバーストを含む電界を発生させるように構成される、請求項14に記載のデバイス。前記界面は、荷電粒子が透過できる素材を含む、請求項14に記載の装置。前記界面は、誘電体材料を含む、請求項14に記載の装置。前記界面は、多孔質素材を含む、請求項14に記載の装置。前記界面は、ステンレス鋼を含む、請求項14に記載の装置。患者の体内の1つ以上の神経を調節するためのデバイスであって、正弦波パルスのバーストを含む電界を発生させるためのエネルギー源と、前記エネルギー源に接続される、1つ以上の電極と、前記電極に連結され、患者の外皮表面に対して位置付け可能である、界面と、を備え、前記エネルギー源は、前記界面を通り、前記外皮表面を経皮的に通って、前記患者の前記体内の標的領域の1つ以上の神経に1つ以上の電気インパルスを印加するように構成される、デバイス。前記エネルギー源は、各パルスが約50~1000マイクロ秒の持続時間である、約1から20パルスの正弦波パルスのバーストを発生する、請求項22に記載のデバイス。前記正弦波パルスのバーストは、1秒あたり約5~約100バーストの頻度である、請求項22に記載のデバイス。前記電界は、10V/mを超える振幅を有する、請求項22に記載のデバイス。前記エネルギー源は、約1~100Hzの期間にわたってそれ自体を繰り返すバースト間沈黙期間がその後に続く、正弦波パルスのバーストを発生する、請求項23に記載のデバイス。前記期間は、10~35Hzである、請求項26に記載のデバイス。前記期間は、25Hzである、請求項26に記載のデバイス。非侵襲的神経刺激器デバイスと、前記非侵襲的神経刺激器デバイスの使用に関する指示とを備える、キットであって、前記非侵襲的神経刺激器デバイスは、対象の頸部と通信して配置される電極と、電源と、インパルス発生器と、を備える、キット。前記非侵襲的神経刺激器デバイスは、可搬式である、請求項29に記載のキット。前記非侵襲的神経刺激器デバイスは、手持型である、請求項29に記載のキット。前記非侵襲的神経刺激器デバイスは、気管支収縮を治療するために使用される、請求項29に記載のキット。導電性ゲルをさらに含む、請求項29に記載のキット。前記非侵襲的神経刺激器デバイスの使用に関する指示は、個人の頸部の右側に前記非侵襲的刺激器デバイスを位置付けるための指示と、導電性流体を前記非侵襲的刺激器デバイス上の刺激面に配置するための指示と、電気パルスを皮膚表面から前記個人の頸部内の神経繊維まで通過させるように、前記非侵襲的刺激器デバイスを動作させるための指示と、を含む、請求項29に記載のキット。前記非侵襲的刺激器デバイスを動作させるための前記指示は、前記非侵襲的刺激器をオンにするための指示と、前記非侵襲的刺激器のレベルを治療レベルまで増加させるための指示と、治療期間全体にわたって前記非侵襲的刺激器デバイスを適所に保持するための指示と、を含む、請求項29に記載のキット。個人に病状を治療するように指示するためのシステムであって、対象の頸部と通信して配置されるように構成される、非侵襲的神経刺激器と、前記非侵襲的神経刺激器を使用するための指示シートとを備える、システム。前記病状は、気管支収縮である、請求項36に記載のシステム。患者の気管支収縮を治療するためにデバイスの使用を個人に指示する方法であって、平滑筋の拡張を制御または仲介する選択された神経繊維を刺激するよう前記デバイスを位置付けるように、前記個人に指示することを含み、前記刺激は、前記神経繊維を非侵襲的に刺激するために、1つ以上のエネルギーパルスを前記神経繊維に伝達することを含む、方法。前記個人は、電界および/または電流に由来するエネルギーを利用して、前記選択された神経繊維を刺激するよう前記デバイスを位置付けるように指示され、前記電界および/または前記電流の前記エネルギーは、電極のリード線を通して、または導電性衣服を通して非侵襲的に伝達される、請求項38に記載の方法。前記個人は、迷走神経と関連する神経繊維を刺激するよう前記デバイスを位置付けるように指示される、請求項38に記載の方法。前記個人は、前記患者の頸部の前記選択された神経繊維を刺激するよう前記デバイスを位置付けるように指示される、請求項38に記載の方法。前記個人は、前記患者の頸動脈鞘内の前記神経繊維を刺激するよう前記デバイスを位置付けるように指示される、請求項38に記載の方法。上述の背景を考慮すれば、長年にわたって未解決であった、完全に非侵襲的に、選択的に、かつ基本的に痛みを生じさせることなく頸部の迷走神経を電気的に刺激することに対する必要性がある。従来のTENS法による非侵襲的刺激を受ける患者が経験したものと比較したときに、本迷走神経刺激器は、所与の刺激の浸透深さに対して比較的に小さい痛みしか生じさせないはずである。または逆に、患者側の所与の痛みまたは不快感の量例えば、そのような不快感または痛みが始まる閾値に対して、本発明の目的は、より大きい皮下の刺激の浸透深さを達成することである。さらに、目的は、頸部の迷走神経の近くにある他の神経および筋肉を刺激することではなく、そのような状況であっても、治療結果を達成するために迷走神経を刺激することである。本発明の一態様では、神経組織にエネルギーを非侵襲的に伝達するエネルギー源を利用することによって、患者に治療効果を生じさせるためのデバイスおよび方法が説明される。具体的には、開示されたデバイスは、患者の頸部の迷走神経の中の電気生理学的信号を一時的に刺激、遮断、および/または調節するために、その神経に、またはその神経に近接してエネルギーを伝達することができる。本明細書で開示される方法は、特定の刺激波形パラメータで、好ましくは、同じく本明細書で開示される神経刺激器デバイスを使用して、迷走神経を刺激することを含む。本発明の一態様において、新しい刺激器デバイスは、迷走神経もしくは他の神経または組織の電気的活動を調節するために使用される。刺激器は、電源と、神経軸に関連する深部神経を刺激するように構成される、1つ以上の遠隔電極とを備える。デバイスはまた、電極が接触している、連続的な導電性媒体も備える。導電性媒体は、患者の皮膚との物理的接触を成す、界面要素とも接触している。界面要素は、シート状のマイラー等の電気的絶縁誘電体材料であり得、その場合、患者に対するデバイスの電気的結合は、容量性である。他の実施形態において、界面要素は、導電性膜または透過性膜等の導電性材料であり、その場合、患者に対するデバイスの電気的結合は、オーミックである。界面要素は、媒体が患者の標的身体表面に適用されたときに、その標的身体表面の輪郭に合致する形状を有し得る。本発明の別の態様において、新しい刺激器デバイスは、迷走神経もしくは他の神経または組織の電気的活動を調節するために使用される。刺激器は、電源と、神経軸に関連する深部神経を刺激するように構成される、1つ以上の電極とを備える。デバイスはまた、電極複数可が接触している、連続的な導電性媒体も備える。導電性媒体は、電極複数可と患者の組織との間の電気的通信を提供し、よって、電極複数可は、組織と直接接触しない。導電性媒体は、好ましくは、媒体が患者の標的身体表面に適用されたときに、その標的身体表面の輪郭に合致する形状を有する。現在の医療用途の場合、デバイスは、普通は患者の頸部に適用される。本発明の好ましい実施形態において、刺激器は、別々の刺激器頭部内で並列する、2つの電極を備え、該電極は、電気的絶縁材料によって分離される。各電極および患者の皮膚は、刺激器の界面要素から電極まで延在する導電性媒体と連続的に接触する。界面要素はまた、デバイスが動作中であるときにも患者の皮膚に接触する。異なる電極の導電性媒体も、電気的絶縁材料によって分離される。電源は、電極に電荷のパルスを供給し、よって、電極は、患者の体内で電流および/または電界を生じる。刺激器は、神経を脱分極させ、活動電位伝搬の閾値に到達させるために、迷走神経等の神経の近傍で電界を生じさせるのに十分なピークパルス電圧を誘導するように構成される。一例として、神経刺激のための閾値電界は、1000Hzで約8V/mであり得る。例えば、デバイスは、患者の体内で約10~600V/mの電界を生じ得、かつ、2V/m/mmを超える電界勾配を生じ得る。電極を通過する電流は、約0~40mAであり得、電極全体の電圧は、0~30ボルトである。電流は、パルスのバーストで電極を通過する。バーストあたり0~30パルス、好ましくは、約4~10パルス、より好ましくは、5パルスであり得る。バースト内の各パルスは、20~1000マイクロ秒、好ましくは100~400マイクロ秒、より好ましくは、約200マイクロ秒の持続時間を有する。バースト間沈黙期間がその後に続くバーストは、1秒あたり1~5000バーストbps、好ましくは、15~50bpsで繰り返す。各パルスの好ましい形状は、全正弦波である。好適な刺激器は、患者の頸部の迷走神経等の長い神経に平行して配向することができる、細長い電界効果を形成する。電流、電圧、パルス幅、バーストあたりのパルス、バースト間隔等の好適なパラメータとともに、神経を刺激するための好適な波形を選択することによって、刺激器は、それに応じて選択する個々の患者の生理学的反応を生じさせる。そのような好適な波形およびパラメータは、標的神経以外の神経および組織を実質的に刺激することを回避するように、特に、痛みを生じさせる神経の刺激を回避するように、同時に選択される。本発明の教示は、特にその下に迷走神経がある患者の頸部上のある場所で、開示された非侵襲的刺激器がどのように身体表面に対して位置付けられ、使用され得るのかを実証するものである。そのような教示はまた、患者における特定の有益な治療効果の生成も説明する。しかしながら、本方法およびデバイスの適用が、挙げられた実施例に限定されないことを理解されたい。開示された刺激器または他の非侵襲的刺激デバイスを使用して疾患を治療するための、新しいシステム、デバイス、および方法は、以下の本発明の詳細な説明、それとともに提供される図面の参照、およびそれに添付される特許請求の範囲においてより完全に説明される。他の態様、特徴、利点等は、添付図面と併せて、本明細書において本発明の説明を考慮したときに、当業者に明らかになるであろう。参照による組み込み本明細書によって、この明細書に記載される全ての発行済み特許、特許出願公開、および非特許文献は、各個々の発行済み特許、特許出願公開、または非特許文献が、参照により組み込まれたように具体的かつ個別に示される場合と同程度に、全ての目的に対して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。種々の本発明の態様を例示する目的で、図面には、現時点で好ましく、理解されている形態が示されているが、本発明は、示される正確なデータ、方法論、配設、および手段によって、またはそれらに限定されず、むしろ、特許請求の範囲だけによって限定される。本発明において、エネルギーは、非侵襲的に患者に伝達される。本発明は、治療結果を達成するために1つ以上の神経の信号と相互作用する、印加される電気インパルスを生じさせるために特に有用である。具体的には、本開示は、患者の頸部の場所で非侵襲的に迷走神経を刺激するデバイスおよび方法を説明する。長年にわたって未解決であった、完全に非侵襲的に、選択的に、かつ基本的に痛みを生じさせることなく頸部の迷走神経を電気的に刺激することに対する必要性がある。下で説明するように、これは、研究者らが、他の解剖学的な場所で迷走神経を刺激するために、または非電気的に迷走神経を刺激するために、頸部において非侵襲的に電気刺激するという試みを断念したように、他のものが問題を解決することに失敗したことによって証明され、この問題は、発明によって解決される。FukuiYOSHIHITOに対する名称VagusNerveStimulationSystemの2008年3月26日に出願された日本特許出願第JP2009233024A号は、迷走神経刺激VNSが、普通は治療することが意図される癲癇、鬱病、または他の虚弱質ではなく、心拍数を制御するために頸部の表面での迷走神経の刺激に関する。それでも、Yoshihitoによって成される手法は、迷走神経の非侵襲的電気刺激によって遭遇する難点を例示している。Yoshihitoは、頸部の表面での電気刺激が、呼吸の制御と関連する横隔膜神経を共刺激し得るので、患者は、しゃっくりをし、正常に呼吸せず、結果として患者が違和感および不快感を覚えることを強調している。この問題に対するYoshihitoの提案された解決策は、望ましくない呼吸作用が最小化されるような方法で、呼吸段階の関数として、頸部での電気刺激のタイミングおよび強度を調節することである。したがって、Yoshihitoの手法は、迷走神経を選択的に刺激する方法を見出すものではなく、非選択的な神経刺激を補償するためのものである。しかしながら、そのような補償的な変調も、刺激が、普通はVNSで治療される癲癇、鬱病、および他の虚弱質を治療する際に有益な効果を達成することを妨げ得る。さらに、Yoshihitoは、刺激電極の近傍での痛みの問題に対処しない。おそらく、類似の課題が、頸動脈洞神経の可能な共刺激と関連して起こり得る[IngridJ.M.Scheffers,AbrahamA.Kroon,PeterW.deLeeuw.CarotidBaroreflexActivation:Past,Present,andFuture.CurrHypertensRep122010:61-66]。迷走神経自体によって制御される筋肉の同時活動化による副作用も起こり得、これは、別の種類の非選択的な刺激を例示する[M.Tosato,K.Yoshida,E.ToftandJ.J.Struijk.Quasi-trapezoidalpulsestoselectivelyblocktheactivationofintrinsiclaryngealmusclesduringvagalnervestimulation.J.NeuralEng.42007:205-212]。本発明が解決する問題の1つの回避策は、皮膚のより近くに神経がある頸部以外の解剖学的な場所で、非侵襲的に迷走神経を刺激することである。好適な代替の場所は、他の場所も提案されているが、耳耳珠、耳道、または耳甲介の中、またはその周りである[ManuelL.KARELL.TENSintheTreatmentofHeroinDependency.TheWesternJournalofMedicine1255,1976:397-398、EnriqueC.G.VENTUREYRA.Transcutaneousvagusnervestimulationforpartialonsetseizuretherapy.Anewconcept.Child’sNervSyst162000:101-102、T.KRAUS,K.Hosl,O.Kiess,A.Schanze,J.Kornhuber,C.Forster.BOLDfMRIdeactivationoflimbicandtemporalbrainstructuresandmoodenhancingeffectbytranscutaneousvagusnervestimulation.JNeuralTransm1142007:1485-1493、POLAKT,MarkulinF,EhlisAC,LangerJB,RingelTM,FallgatterAJ.Farfieldpotentialsfrombrainstemaftertranscutaneousvagusnervestimulation:optimizationofstimulationandrecordingparameters.JNeuralTransm11610,2009:1237-1242、KENDALLに対する名称Transcutaneousnervestimulationdeviceandmethodforusingsameの米国特許第US5458625号、Dietrichらに対する名称Deviceforapplyingatranscutaneousstimulusorfortranscutaneousmeasuringofaparameterの米国特許第US7797042号、Dietrichらに対する名称DeviceandMethodfortheTransdermalStimulationofaNerveoftheHumanBodyの米国特許出願第US2010/0057154号、また、SIMONに対する名称Non-invasiveTreatmentofBronchialConstrictionの本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許出願第12/859,568号で出願人が開示した非侵襲的方法およびデバイスも参照されたい]。しかしながら、この迷走神経の微小枝における刺激が、普通はVNS電極が移植されてVNS治療処置が十分に立証された結果を生じる、頸部の主たる迷走神経の刺激と同じ効果を有するかどうかは確かではない。別の問題の回避策は、頸部の迷走神経の電気刺激を他の何らかの形態の刺激と置き換えることである。例えば、頸部での迷走神経の機械刺激が、電気刺激に代わるものとして提案された[JaredM.HUSTON,MargotGallowitsch-Puerta,MahendarOchani,KantaOchani,RenqiYuan,MauricioRosas-Ballina,MalaAshok,RichardS.Goldstein,SangeetaChavan,ValentinA.Pavlov,ChristineN.Metz,HuanYang,ChristopherJ.Czura,HaichaoWang,KevinJ.Tracey.Transcutaneousvagusnervestimulationreducesserumhighmobilitygroupbox1levelsandimprovessurvivalinmurinesepsis.CritCareMed3512,2007:2762-2768、ArturBAUHOFERandAlexanderTorossian.Mechanicalvagusnervestimulation-AnewadjunctinsepsisprophylaxisandtreatmentCritCareMed3512,2007:2868-2869、HendrikSCHMIDT,UrsulaMuller-Werdan,KarlWerdan.Assessmentofvagalactivityduringtranscutaneousvagusnervestimulationinmice.CritCareMed366,2008:1990、また、SIMONに対する名称Non-invasiveTreatmentofBronchialConstrictionの本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許出願第12/859,568号で出願人が開示した非侵襲的方法およびデバイスも参照されたい]。しかしながら、そのような機械VNSは、動物モデルにおいて行われただけであり、また、そのような機械VNSが、電気VNSと機能的に同等であるといういかなる証拠もない。別の問題の回避策は、単なる頸部の迷走神経の電気刺激ではなく、磁気を使用することである[Q.AZIZら.MagneticStimulationofEfferentNeuralPathwaystotheHumanOesophagus.Gut33:S53-S70PosterSessionF2181992、AZIZ,Q.,J.C.Rothwell,J.Barlow,A.Hobson,S.Alani,J.Bancewicz,andD.G.Thompson.Esophagealmyoelectricresponsestomagneticstimulationofthehumancortexandtheextracranialvagusnerve.Am.J.Physiol.267Gastrointest.LiverPhysiol.30:G827-G835,1994、ShaheenHAMDY,QasimAziz,JohnC.Rothwell,AnthonyHobson,JosephineBarlow,andDavidG.Thompson.Cranialnervemodulationofhumancorticalswallowingmotorpathways.Am.J.Physiol.272Gastrointest.LiverPhysiol.35:G802-G808,1997、ShaheenHAMDY,JohnC.Rothwell,QasimAziz,KrishnaD.Singh,andDavidG.Thompson.Long-termreorganizationofhumanmotorcortexdrivenbyshort-termsensorystimulation.NatureNeuroscience1issue1,May1998:64-68、A.SHAFIK.Functionalmagneticstimulationofthevagusnerveenhancescolonictransittimeinhealthyvolunteers.TechColoproctol19993:123-12、また、SIMONに対する名称Non-invasiveTreatmentofBronchialConstrictionの同時継続の米国特許出願第12/859,568号、ならびにSIMONらに対する名称MagneticStimulationDevicesandMethodsofTherapyの同時継続の米国特許出願第12/964,050号で出願人が開示した非侵襲的方法およびデバイスも参照されたい]。磁気刺激は、電気刺激に機能的に類似し得る。しかしながら、磁気刺激は、普通は複雑で高価な機器を必要とする、および磁気刺激器の過熱によって刺激の持続時間が制限され得る、といった不利な点を有する。さらに、一部の場合において、頸部の磁気刺激はまた、横隔神経等の、迷走神経以外の神経も不注意に刺激し得る[SIMILOWSKI,T.,B.Fleury,S.Launois,H.P.Cathala,P.Bouche,andJ.P.Derenne.Cervicalmagneticstimulation:anewpainlessmethodforbilateralphrenicnervestimulationinconscioushumans.J.Appl.Physiol.674:1311-1318,1989、GerrardF.RAFFERTY,AnneGreenough,TereziaManczur,MichaelI.Polkey,M.LouHarris,NigelD.Heaton,MohamedRela,andJohnMoxham.Magneticphrenicnervestimulationtoassessdiaphragmfunctioninchildrenfollowinglivertransplantation.PediatrCritCareMed2001,2:122-126、W.D-C.MAN,J.Moxham,andM.I.Polkey.Magneticstimulationforthemeasurementofrespiratoryandskeletalmusclefunction.EurRespirJ2004;24:846-860]。さらに、磁気刺激は、痛みを生じさせる神経も刺激し得る。磁界を利用する他の刺激器も使用され得るが、それらも複雑かつ高価であり、また、他の不利な点を多くの従来の磁気刺激器と共有し得る[Kishawiらに対する名称Deviceandmethodfornon-invasive,localizedneuralstimulationutilizinghalleffectphenomenonの米国特許第US7699768号]。経皮電気刺激ならびに磁気刺激は、そのような処置を受ける患者の経験において、不快を与えるか、または痛みを伴う可能性がある。刺激によって生じる知覚の質は、電流および周波数に強く依存し、よって、知覚閾値よりも僅かに大きい電流は、一般に、刺痛、痒み、振動、唸り、接触、圧力、またはつねりとして表される無痛感覚を生じさせるが、より高い電流は、鋭い、または焼けるような痛みを生じさせる可能性がある。皮下の刺激の浸透深さが例えば、迷走神経等のより深部の神経まで増加するにつれて、一般に、何らかの痛みが始まるか、または増加する。痛みを低減する方法としては、刺激部位の近くの皮膚に配置される、またはその中へ注射される麻酔薬の使用、および刺激部位の皮膚上へのフォームパッドの配置[JeffreyJ.BORCKARDT,ArthurR.Smith,KelbyHutcheson,KevinJohnson,ZiadNahas,BerryAnderson,M.BretSchneider,ScottT.Reeves,andMarkS.George,ReducingPainandUnpleasantnessDuringRepetitiveTranscranialMagneticStimulation.JournalofECT2006;22:259-264]、神経遮断の使用[V.HAKKINEN,H.Eskola,A.Yli-Hankala,T.Nurmikko,andS.Kolehmainen.WhichstructuresaresensitivetopainfultranscranialstimulationElectromyogr.clin.Neurophysiol.1995,35:377-383]、非常に短い刺激パルスの使用[V.SUIHKO.Modellingtheresponseofscalpsensoryreceptorstotranscranialelectricalstimulation.Med.Biol.Eng.Comput.,2002,40,395-401]、電極サイズを増加させることによる電流密度の低減[KristofVERHOEVEN,andJ.GertvanDijk.Decreasingpaininelectricalnervestimulation.ClinicalNeurophysiology1172006972-978]、高インピーダンス電極の使用[N.SHA,L.P.J.Kenney,B.W.Heller,A.T.Barker,D.Howard,andW.Wang.Theeffectoftheimpedanceofathinhydrogelelectrodeonsensationduringfunctionalelectricalstimulation.MedicalEngineeringPhysics302008:739-746]、および患者の個性に合わせた情報量の患者への提供[AnthonyDELITTO,MichaelJStrube,ArthurDShulman,ScottDMinor.AStudyofDiscomfortwithElectricalStimulation.Phys.Ther.1992;72:410-424]が挙げられる。RIEHLに対する名称Reducingdiscomfortcausedbyelectricalstimulationの米国特許第US7614996号は、そうしなければ不快感を与える主な刺激を相殺するための第2の刺激の印加を開示している。痛みを低減する他の方法は、侵襲的神経刺激とともに使用されることが意図される。[Ben-Ezraらに対する名称Techniquesforreducingpainassociatedwithnervestimulationの米国特許第US7904176号]。刺激に起因する痛みに関連するさらなる考察は、以下の通りである。刺激が複数のセッションにわたって繰り返されると、患者は、痛みに適応し、段階的により少ない不快感を呈し得る。患者は、刺激によって起こる痛みに対するそれらの閾値に関して不均一であり得、性別および年齢に関連する不均一性を含む。個人の皮膚の電気的性質は、日毎に変動し、種々の電極ゲルおよびペーストの洗浄、摩耗、および塗布に影響を受け得る。皮膚の性質も、刺激の持続時間、刺激セッション間の回復時間、経皮電圧、電流密度、電力密度の関数として、刺激自体によって影響を及ぼされ得る。複数の電気パルスの印加は、パルスが印加される間隔および速度に応じて、異なる知覚閾値または痛み閾値、および感覚レベルをもたらすことができる。2つの電極の間の分離距離は、電極からの感覚が別々であるか、部分的に重なっているか、または融合しているかどうかを決定する。許容できる感覚の限度は、0.5mA/cm2の電流密度に相当すると言われているが、実際に、痛みと電流密度との間の機能的関係は、非常に複雑である。最大局所電流密度は、痛みを生じることにおいては平均電流密度よりも重要であり得、局所電流密度は、一般に、電極下で変動し、例えば、電極の縁部に沿って、またはホットスポットで電流密度がより大きくなる。さらにまた、痛み閾値は、熱成分および/または電気化学的成分、ならびに電流密度成分を有することができる。パルス周波数は、痛みの知覚において重要な役割を果たし、ある周波数では筋収縮を伴い、他の周波数では伴わず、また、痛み感覚の空間的広がりも周波数の関数である。感覚はまた、特にパルスが1ミリ秒未満の持続時間である場合に、波形方形波、正弦波、台形波等の関数でもある。[MarkR.PRAUSNITZ.Theeffectsofelectriccurrentappliedtoskin:Areviewfortransdermaldrugdelivery.AdvancedDrugDeliveryReviews181996:395-425]。非侵襲的電気刺激中の痛みの可能性に影響を与え得る、非常に多くの変数詳細な刺激波形、周波数、電流密度、電極の種類および幾何学形状、皮膚用調製物等があることを考慮し、迷走神経の刺激による所望の治療結果を独立して生じさせるために、これらの同じ変数が同時に選択されなければならないことを考慮し、また、迷走神経を選択的に刺激することも望む例えば、横隔神経を刺激することを回避することを考慮すれば、本開示よりも前に、完全に非侵襲的に、選択的に、かつ基本的に痛みを生じさせることなく頸部の迷走神経を電気的に刺激するためのデバイスおよび方法を誰も開示していないことを理解することができる。SIMONらに対する名称MagneticStimulationDevicesandMethodsofTherapyの出願人の本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許出願第12/964,050号で開示された磁気刺激デバイスによる実験過程で、出願人は、開示されたデバイスおよび方法を発見した。その刺激器は、磁気コイルを使用し、任意に配向された患者の皮膚と直接接触した安全かつ実用的な導電性媒体の中に埋め込まれたものであり、最近の技術では説明されていなかった[RafaelCARBUNARU,andDominiqueM.Durand.Toroidalcoilmodelsfortranscutaneousmagneticstimulationofnerves.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering484,2001:434-441、RafaelCarbunaruFAIERSTEIN,CoilDesignsforLocalizedandEfficientMagneticStimulationoftheNervousSystem.Ph.D.Dissertation,DepartmentofBiomedicalEngineering,CaseWesternReserve,May,1999UMIMicroformNumber:9940153,UMICompany,AnnArborMI]。本明細書で表面電極とともに使用するように適合されるそのような設計は、頸部の迷走神経等の深部神経を選択的に刺激するために使用される電界を形成することを可能にする。さらに、この設計は、現在当技術分野で知られている刺激器デバイスよりも、患者に生じる痛みまたは不快感該当する場合が大幅に少ない。その逆に、患者側の所与の量の痛みまたは不快感例えば、そのような不快感または痛みが始まる閾値について、この設計は、より大きい皮下の刺激の浸透深さを達成する。図1は、病状の治療のためにエネルギーのインパルスを神経に送達するための、神経刺激/調節デバイス300の概略図である。示されるように、デバイス300は、インパルス発生器310と、インパルス発生器310に連結される、電源320と、インパルス発生器310と通信し、電源320に連結される、制御ユニット330と、ワイヤ345を介してインパルス発生器310に連結される、電極340と、含み得る。図1には、1対の電極340が示されているが、実際には、電極はまた、3つ以上の別個の電極要素も備え得、該電極のそれぞれは、インパルス発生器310に直列で、または並列で接続される。このように、図1で示される電極340は、集合的にデバイスの全ての電極を表す。図1において350で表記される品目は、導電性媒体が充填された、電極340に隣接する容積である。好ましい実施形態で示されるように、媒体はまた、身体表面に適用されたときに体形に合うように変形可能である。したがって、導電性媒体350の外面に示される波状または湾曲はまた、媒体および身体表面を隣接させるように、導電性媒体350が適用される身体表面上の波状または湾曲にも対応する。好ましい実施形態と関連して下で説明するように、容積350は、患者の神経または組織の刺激を達成するために必要である、電極340を通過する電流密度を形成するために、標的皮膚表面で患者に電気的に接続される。同じく本発明の例示的な実施形態と関連して下で説明するように、電極340が埋め込まれる導電性媒体は、電極を完全に取り囲む必要はない。制御ユニット330は、インパルス発生器310を制御して、デバイスの電極のそれぞれの信号を発生させる。信号が電極340を介して標的神経または組織に非侵襲的に印加されたときに、信号は、特定の病状を改善するのに好適であるように選択される。神経刺激/調節デバイス300は、その機能によってパルス発生器と称され得ることに留意されたい。どちらも参照により本明細書に組み込まれ、どちらもSHAFERに対する米国特許出願公開第US2005/0075701号および第US2005/0075702号は、免疫反応を減弱させるための交感神経系のニューロンの刺激に関連し、本発明に適用可能であり得るパルス発生器の説明を含む。一例として、パルス発生器300はまた、市販もされており、Agilent33522A機能/任意波形発生器、AgilentTechnologies,Inc.,5301StevensCreekBlvdSantaClaraCA95051等である。制御ユニット330はまた、1つ以上のCPUを備える汎用コンピュータと、実行可能なコンピュータプログラムシステムのオペレーティングシステムを含むの記憶ならびにデータの記憶および読み出しのためのコンピュータメモリと、ディスク記憶デバイスと、システムのキーボードおよびコンピュータマウスから外部信号を、ならびに任意の外部供給された生理学的信号を受け取るための通信デバイスシリアルポートおよびUSBポート等と、外部供給されたアナログ信号をデジタル化するためのアナログ-デジタル変換器と、システムの一部を構成するプリンタおよびモデム等の外部デバイスにデータを伝送し、そこからデータを受け取るための通信デバイスと、システムの一部を構成するモニタ上で情報の表示を発生させるためのハードウェアと、上で述べた構成要素を相互接続するためのバスと、を備え得る。したがって、ユーザは、キーボード等のデバイスで制御ユニット330に対する指示を入力することによってシステムを操作し得、システムのコンピュータモニタ等のデバイス上でその結果を閲覧し得、またはその結果をプリンタ、モデムおよび/もしくは記憶ディスクに導き得る。システムの制御は、外部供給された生理学的信号または環境信号から測定されるフィードバックに基づき得る。あるいは、制御ユニット330は、コンパクトで簡単な構造を有し得、例えば、ユーザは、オン/オフスイッチおよび出力制御ホイールまたはノブだけを使用して、システムを操作し得る。神経刺激または組織刺激のパラメータとしては、電力レベル、周波数、およびトレイン持続時間またはパルス数が挙げられる。浸透深さ、強度、および選択性等の各パルスの刺激特性は、立ち上がり時間および電極に転送されるピーク電気エネルギー、ならびに電極によって生じる電界の空間分布に依存する。立ち上がり時間およびピークエネルギーは、刺激器および電極の電気特性によって、ならびに患者の体内の電流が流れる領域の解剖学的構造によって支配される。本発明の一実施形態において、パルスパラメータは、刺激されている神経を取り囲む詳細な解剖学的構造を補うような方法等で設定される[BartoszSAWICKI,RobertSzmurto,PrzemystawPtonecki,JacekStarzynski,StanistawWincenciak,AndrzejRysz.MathematicalModellingofVagusNerveStimulation,pp.92-97in:Krawczyk,A.ElectromagneticField,HealthandEnvironment:ProceedingsofEHE’07,Amsterdam,IOSPress,2008]。パルスは、単相、2相、または多相であり得る。本発明の実施形態は、トレインの中の各パルスが同じ刺激間間隔を有する、固定周波数であるもの、および、トレインの中の各パルス間の間隔を変動させることができる、変調された周波数を有するものを含む。図2Aは、本発明の実施形態に従って、選択された神経の1つもしくは複数の部分に印加された刺激、遮断、および/または変調インパルスの例示的な電圧/電流プロファイルを例示する。好ましい実施形態について、電圧および電流は、電極によって患者の体内で非侵襲的に生じるものを指す。示されるように、神経の1つもしくは複数の部分に対する遮断および/または変調インパルス410の好適な電圧/電流プロファイル400は、パルス発生器310を使用して達成され得る。好ましい実施形態において、パルス発生器310は、刺激、遮断、および/または変調インパルス410を神経に送達する電極340に対するパルストレイン420を生じさせるために、電源320、および、例えばプロセッサ、クロック、メモリ等を有する、制御ユニット330を使用して実装され得る。神経刺激/変調デバイス300は、外部から電力を供給され得、再充電され得、および/またはそれ自体の電源320を有し得る。周波数、振幅、負荷サイクル、パルス幅、パルス形状等の、変調信号400のパラメータは、好ましくは、プログラム可能である。外部通信デバイスは、治療を向上させるように、パルス発生器のプログラムを修正し得る。電極に対する刺激、遮断、および/または変調インパルスの電圧/電流プロファイルを生じさせるための変調ユニットを実装するデバイスに加えて、またはこれに代わるものとして、米国特許公開第US2005/0216062号で開示されているデバイスその開示全体は、参照により本明細書に組み込まれるが採用され得る。その特許公開は、広範囲の異なる生物学的および生医学的用途に対する電磁気刺激または他の形態の電気刺激をもたらすための出力信号を得るように適合され、神経を非侵襲的に刺激するために電界パルスを生じさせる、多機能電気刺激ESシステムを開示している。このシステムは、複数の異なる信号発生器に連結されるセレクタを有するES信号ステージを含み、各発生する信号は、正弦波、方形波、もしくは鋸波等の異なる形状を有する信号、または単純もしくは複雑なパルスを生じ、そのパラメータは、振幅、持続時間、繰り返し率、および他の変数に関して調整可能である。そのようなシステムによって発生し得る信号の例は、LIBOFFによる公報で説明されている[A.R.LIBOFF.Signalshapesinelectromagnetictherapies:aprimer,pp.17-37in:BioelectromagneticMedicinePaulJ.RoschandMarkoS.Markov,eds.NewYork:MarcelDekker2004]。ES段における選択された発生器からの信号は、少なくとも1つの出力段に送給され、そこで、所望の極性の高電圧もしくは低電圧または高電流もしくは低電流の出力を生じるように処理され、それによって、出力段は、その意図する用途に適切な電気刺激信号を得ることができる。このシステムにはまた、治療されている物質上で動作する電気刺激信号、ならびにこの物質の中で支配的な状況を感知する種々のセンサの出力を測定および表示する測定段も含まれ、それによって、システムのユーザは、システムを手動で調整するか、フィードバックによってシステムを自動的に調整させて、ユーザが望むどのような電気刺激信号も提供し、ユーザは、次いで、治療されている物質に対するこの信号の効果を観察することができる。刺激、遮断、および/または変調インパルス信号410は、好ましくは、治療結果、すなわち、選択された神経の伝達の一部もしくは全てを刺激、遮断、および/または変調することに影響を与えるように選択される、周波数、振幅、負荷サイクル、パルス幅、パルス形状等を有する。例えば、周波数は、約15Hzから50Hz、より好ましくは、約25Hz等の、約1Hz以上であり得る。変調信号は、約20マイクロ秒以上等、約20マイクロ秒~約1000マイクロ秒等の、治療結果に影響を与えるように選択される、パルス幅を有し得る。例えば、神経の近傍の組織内でデバイスによって誘導される電界は、10~600V/m、好ましくは、約300V/mである。電界の勾配は、2V/m/mmより大きくなり得る。より一般には、刺激デバイスは、神経を脱分極し、活動電位伝搬の閾値に到達させるのに十分である電界を神経の近傍に生じさせ、この電界は、1000Hzで約8V/mである。開示された刺激器の目的は、神経繊維選択性および空間選択性の双方を提供することである。空間選択性は、1つには、電極構成の設計を通して達成され得、また、神経繊維選択性は、1つには、刺激波形の設計を通して達成され得るが、これら2種類の選択性は、互いに関連し合っている。これは、例えば、2つの神経が互いの近くにあるかどうかに関わらず、波形が、2つの神経の1つだけを選択的に刺激し得るので、神経の1つだけに刺激信号を集中させる必要がなくなるからである[GRILLW,andMortimerJT.Stimuluswaveformsforselectiveneuralstimulation.IEEEEng.Med.Biol.141995:375-385]。これらの方法は、局所麻酔薬の使用、圧力の印加、虚血の誘導、冷却、超音波の使用、刺激強度の段階的な増加、軸索の絶対不応期の利用、および刺激遮断物の適用等の、選択的神経刺激を達成するために使用される他のものを補足するか、またはそれらと部分的に重なる[JohnE.SWETT,andCharlesM.Bourassa.Electricalstimulationofperipheralnerve.In:ElectricalStimulationResearchTechniques,MichaelM.PattersonandRaymondP.Kesner,eds.AcademicPress.NewYork,1981pp.243-295]。これまでのところ、迷走神経刺激VNSのための刺激波形パラメータの選択は、極めて経験的であり、その中では、各患者について改善されたパラメータの組を見出す目的で、いくつかの最初に成功したパラメータの組に関してパラメータを変動させる。刺激パラメータを選択するためのより効率的な手法は、自然に起こる電気波形を同調させる目的で、間接的に刺激しようとする脳の領域における電気的活動を模倣する、刺激波形を選択することであり得、THOMASらに対する名称Electrotherapydeviceusinglowfrequencymagneticpulsesの米国特許第US6234953号、およびGLINERらに対する名称Systemsandmethodsforenhancingoraffectingneuralstimulationefficiencyand/orefficacyの米国特許出願第US20090299435号で提案されている。また、最適な設定を求めて、反復的に刺激パラメータを変動させることもできる[Begnaudらに対する名称Thresholdoptimizationfortissuestimulationtherapyの米国特許第US7869885号]。しかしながら、本明細書で説明されるもの等のいくつかのVNS刺激波形は、試行錯誤によって発見され、次いで、それに応じて慎重に改善される。侵襲的迷走神経刺激は、一般的に、方形波パルス信号を使用する。癲癇および鬱病のVNS治療のための標準的な波形パラメータ値は、1から2mAの電流、20~30Hzの周波数、250~500マイクロ秒のパルス幅、および10の負荷サイクル30秒の信号オン時間、および5分の信号オフ時間である。出力電流は、0.25mAから最大許容レベル最大3.5mAまで段階的に増加され、一般的な治療設定では、1.0~1.5mAの範囲である。より大きい出力電流は、声の変質、咳、喉の締め付け感、および呼吸困難を含む、副作用の増加と関連する。周波数は、一般的に、鬱病では20Hzであり、癲癇では30Hzである。治療は、各患者の治療を個別化するために、段階的で系統的な方法で調整される。片頭痛を治療するために、一般的なVNSパラメータは、0.25~1mAの電流、30Hzの周波数、500マイクロ秒のパルス幅、および5分毎に30秒のオン時間である。片頭痛および癲癇を治療するために、一般的なパラメータは、1.75mA、20Hzの周波数、250マイクロ秒のパルス幅、および7秒のオン時間と、それに続く12秒のオフ時間である。軽度から中度のアルツハイマー病を治療するために、一般的なVNS波形パラメータは、0.25~0.5mAの電流、20Hzの周波数、500マイクロ秒のパルス幅、および5分毎に30秒のオン時間である[ANDREWS,A.J.,2003.Neuromodulation.I,Techniques-deepbrainstimulation,vagusnervestimulation,andtranscranialmagneticstimulation.Ann.N.Y.Acad.Sci.993,1-13、LABINER,D.M.,Ahern,G.L.,2007.Vagusnervestimulationtherapyindepressionandepilepsy:therapeuticparametersettings.Acta.Neurol.Scand.115,23-33、G.C.ALBERT,C.M.Cook,F.S.Prato,A.W.Thomas.Deepbrainstimulation,vagalnervestimulationandtranscranialstimulation:Anoverviewofstimulationparametersandneurotransmitterrelease.NeuroscienceandBiobehavioralReviews3320091042-1060]。出願人は、これらの方形波形が、過剰な痛みを生じさせるため、非侵襲的VNS刺激には理想的でないことを見出した。プレパルスおよび類似の波形修正が、迷走神経および他の神経の刺激波形の選択性を改善するための方法として提案されてきたが、出願人は、それらが最適であることは見出せなかった[AleksandraVUCKOVIC,MarcoTosato,andJohannesJStruijk.Acomparativestudyofthreetechniquesfordiameterselectivefiberactivationinthevagalnerve:anodalblock,depolarizingprepulsesandslowlyrisingpulses.J.NeuralEng.52008:275-286、AleksandraVUCKOVIC,NicoJ.M.Rijkhoff,andJohannesJ.Struijk.DifferentPulseShapestoObtainSmallFiberSelectiveActivationbyAnodalBlocking-ASimulationStudy.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering515,2004:698-706、KristianHENNINGS,SelectiveElectricalStimulationofPeripheralNerveFibers:AccommodationBasedMethods.Ph.D.Thesis,CenterforSensory-MotorInteraction,AalborgUniversity,Aalborg,Denmark,2004]。出願人はまた、方形パルスのバーストから成る刺激波形が、非侵襲的VNS刺激に理想的でないことも見出した[M.I.JOHNSON,C.H.Ashton,D.R.BousfieldandJ.W.Thompson.Analgesiceffectsofdifferentpulsepatternsoftranscutaneouselectricalnervestimulationoncold-inducedpaininnormalsubjects.JournalofPsychosomaticResearch352/3,1991:313-321、DeRidderに対する名称Stimulationdesignforneuromodulationの米国特許第US7734340号]。しかしながら、図2Bおよび2Cで示されるように、正弦波パルスのバーストは、好ましい刺激波形である。そこで見られるように、個々の正弦波パルスは、τの期間を有し、バーストは、N個のそのようなパルスから成る。この後には、いかなる信号も伴わない期間バースト間期間が続く。バーストの後にバースト間沈黙期間が続くパターンは、Tの周期でそれ自体を繰り返す。例えば、正弦波期間τは、約50μsから約1ms、好ましくは、約100μsから400μs、より好ましくは、約200マイクロ秒であり得、1バーストあたりのパルス数Nは、約2~20パルス、好ましくは、約4~10パルス、より好ましくは、5パルスであり、バースト間沈黙期間がその後に続くバーストの全パターンは、約1~100Hz、好ましくは、約10~35Hz、より好ましくは、約25Hz、または40000マイクロ秒の周期Tを有し得るバーストを識別できるようにするために、図2Cでは、非常に小さいTの値が示されている。出願人は、そのような波形が迷走神経刺激で使用されてきたことは知らないが、エリート運動選手の筋力を高める手段として筋肉を刺激するために、類似する波形が使用されていた。しかしながら、筋肉強化用途について、使用される電流200mAは、非常に痛みを伴い得、VNSについて本明細書で開示される大きさよりも2桁大きくなり得る。これらの例示的な値がTおよびτに使用されると、波形は、現在実践されているような、経皮神経刺激波形に含まれるフーリエ成分と比較して、より高い周波数1/200マイクロ秒=5000/secでかなりのフーリエ成分を含む。さらに、筋肉強化のために使用される信号は、正弦波以外例えば、三角波であり得、パラメータτ、N、およびTも、上で例示される値と異なり得る[A.DELITTO,M.Brown,M.J.Strube,S.J.Rose,andR.C.Lehman.Electricalstimulationofthequadricepsfemorisinaneliteweightlifter:asinglesubjectexperiment.IntJSportsMed101989:187-191、AlexRWARD,NataliyaShkuratova.RussianElectricalStimulation:TheEarlyExperiments.PhysicalTherapy8210,2002:1019-1030、YochevedLAUFERandMichalElboim.EffectofBurstFrequencyandDurationofKilohertz-FrequencyAlternatingCurrentsandofLow-FrequencyPulsedCurrentsonStrengthofContraction,MuscleFatigue,andPerceivedDiscomfort.PhysicalTherapy8810,2008:1167-1176、AlexRWARD.ElectricalStimulationUsingKilohertz-FrequencyAlternatingCurrent.PhysicalTherapy892,2009:181-190、J.PETROFSKY,M.Laymon,M.Prowse,S.Gunda,andJ.Batt.Thetransferofcurrentthroughskinandmuscleduringelectricalstimulationwithsine,square,Russianandinterferentialwaveforms.JournalofMedicalEngineeringandTechnology332,2009:170-181、KOFSKYらに対する名称Musclestimulatingapparatusの米国特許第US4177819号]。一例として、図2Bおよび2Cで示される電界は、17V/mのEmax値を有し得、これは、迷走神経を刺激するのに十分であるが、周りの筋肉を刺激するために必要な閾値よりも大幅に低い。既存の電極を有する本明細書で開示される刺激器を、非侵襲的電気刺激のために使用される刺激器と比較するために、最初に、電極によって生じる電界および電流の関連する物理的特性を要約することが有用である。マクスウェルの方程式マクスウェル補正を伴うアンペールの法則によれば、であり、式中、Bは、磁界であり、Jは、電流密度であり、Eは、電界であり、εは、誘電率であり、tは、時間である[RichardP.FEYNMAN,RobertB.Leighton,andMatthewSands.TheFeynmanLecturesonPhysics.VolumeII.Addison-WesleyPubl.Co.ReadingMA,1964,page15-15]。ファラデーの法則によれば、である。しかしながら、本目的の場合、磁界Bの変化は無視してもよいので、となり、したがって、Eは、スカラーポテンシャルΦの勾配から求められ得る一般に、スカラーポテンシャルΦおよび電界Eは、位置rおよび時間tの関数である。電流密度Jも、位置rおよび時間tの関数であり、これは、以下のように、電界および導電率によって決定され、式中、導電率σは、一般に、テンソル量であり、位置rの関数である。なので、マクスウェル補正を伴うアンペールの法則は、次式のように表される。基本的に非分極性である材料の中を電流が流れる場合すなわち、誘電体ではないと推定されるのでε=0、アンペールの法則に関する上式へのJに関する式の代入は、を与え、この式は、ラプラスの方程式の形態である。デバイスまたは患者自体の材料の導電率が、電界または電位の関数である場合、方程式は、非線形になり、これは、複数解、周波数多重化、および他の当該の非線形挙動を呈し得る。方程式は、特別な電極構成に対して解析的に解かれているが、より一般的な電極構成の場合、数値的に解析されなければならない[PetrusJ.CILLIERS.Analysisofthecurrentdensitydistributionduetosurfaceelectrodestimulationofthehumanbody.Ph.D.Dissertation,OhioStateUniversity,1988.UMIMicroformNumber:8820270,UMICompany,AnnArborMI、MartinREICHEL,TeresaBreyer,WinfriedMayr,andFrankRattay.SimulationoftheThree-DimensionalElectricalFieldintheCourseofFunctionalElectricalStimulation.ArtificialOrgans263,2002:252-255、CameronC.McINTYREandWarrenM.Grill.FiniteElementAnalysisoftheCurrent-DensityandElectricFieldGeneratedbyMetalMicroelectrodes.AnnalsofBiomedicalEngineering292001:227-235、A.PATRICIU,T.P.DeMonte,M.L.G.Joy,J.J.Struijk.Investigationofcurrentdensitiesproducedbysurfaceelectrodesusingfiniteelementmodelingandcurrentdensityimaging.Proceedingsofthe23rdAnnualEMBSInternationalConference,October25-28,2001,Istanbul,Turkey:2403-2406、YongHU,XBXie,LYPang,XHLiKDKLuk.CurrentDensityDistributionUnderSurfaceElectrodeonPosteriorTibialNerveElectricalStimulation.Proceedingsofthe2005IEEEEngineeringinMedicineandBiology27thAnnualConferenceShanghai,China,September1-4,2005:3650-3652]。方程式はまた、異なる電極形状および数を比較するために、数値的にも解析されている[AbhishekDATTA,MagedElwassif,FortunatoBattagliaandMaromBikson.Transcranialcurrentstimulationfocalityusingdiscandringelectrodeconfigurations:FEManalysis.J.NeuralEng.52008163-174、JayT.RUBENSTEIN,FrancisA.Spelman,ManiSomaandMichaelF.Suesserman.CurrentDensityProfilesofSurfaceMountedandRecessedElectrodesforNeuralProstheses.IEEETransactionsonBiomedicalEngineeringBME-3411,1987:864-875、DavidA.KSIENSKI.AMinimumProfileUniformCurrentDensityElectrode.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering397,1992:682-692、AndreasKUHN,ThierryKeller,SilvestroMicera,ManfredMorari.Arrayelectrodedesignfortranscutaneouselectricalstimulation:Asimulationstudy.MedicalEngineeringPhysics312009945-951]。計算された電界は、模型を使用した測定値を使用して確認され得る[A.M.SAGI_DOLEV,D.PrutchiandR.H.Nathan.Three-dimensionalcurrentdensitydistributionundersurfacestimulationelectrodes.Med.andBiol.Eng.andComput.331995:403-408]。容量効果を無視することができない場合、JおよびEに関する式をマクスウェルの修正を伴うアンペールの法則のダイバージェンスに代入することによって得られるように、電位の勾配の時間微分を含む追加的な項が、より一般的な式の中に現れる:誘電率εは、位置rの関数であり、一般に、テンソル量である。それは、身体の性質に起因し得、また、電極設計の性質でもあり得る[L.A.GEDDES,M.HindsandK.S.Foster.Stimulationwithcapacitorelectrodes.Med.andBiol.Eng.andComput.251987:359-360]。そのような項の結果として、体内の複数位置での電位の波形は、一般に、電極複数可に印加される電圧信号複数可の波形に対して相対的に変化する。さらに、デバイスまたは患者自体の材料の誘電率が、電界または電位の関数である場合、方程式は、非線形になり、これは、複数解、周波数多重化、および他のそのような非線形挙動を呈し得る。この時間依存方程式は、数値的に解かれている[KUHNA,KellerT.A3Dtransientmodelfortranscutaneousfunctionalelectricalstimulation.Proc.10thAnnualConferenceoftheInternationalFESSocietyJuly2005-Montreal,Canada:pp.1-3、AndreasKUHN,ThierryKeller,MarcLawrence,ManfredMorari.Amodelfortranscutaneouscurrentstimulation:simulationsandexperiments.MedBiolEngComput472009:279-289、N.FILIPOVIC,M.Nedeljkovic,A.Peulic.FiniteElementModelingofaTransientFunctionalElectricalStimulation.JournaloftheSerbianSocietyforComputationalMechanics11,2007:154-163、ToddA.KUIKEN,NikolayS.Stoykov,MilicaPopovic,MadeleineLoweryandAllenTaflove.FiniteElementModelingofElectromagneticSignalPropagationinaPhantomArm.IEEETransactionsonNeuralSystemsandRehabilitationEngineering94,2001:346-354]。いずれの場合においても、ディリクレD境界条件は、電源を定め、ノイマンN境界条件は、皮膚から空中への交差境界線での電界の挙動を表し、次式の通りである。および式中、nは、外向き法線ベクトル、すなわち、境界曲線に対して直角のベクトルを示し、Vtは、電極に印加される電圧を示す。したがって、いかなる導電電流も空気/導体界面を横断して流れることができないので、界面境界条件に従って、空気/導体界面に垂直な任意の電流の成分は、ゼロであるはずである。時間の関数として、Φについて上の微分方程式を構築する際には、Jのダイバージェンスを取り、これは、次の連続方程式を満たし式中、ρは、電荷密度である。電荷保存則は、電荷がシステムに加えられる注入または受容される電極の表面以外のどの場所でも、この方程式の両辺がゼロであることを必要とする。本発明の目的は、頸部の迷走神経等の長い神経に平行に配向することができる、細長い電界効果を形成することである。本明細書で使用される電界を形成するという用語は、患者における所与の刺激の深さで一般に半径方向に対称でない電界またはその勾配、特に、細長いまたは指状のものとして特徴付けられる電界、また特に、電流の流れが制限される領域を最高点間の組織が含み得るように、いくつかの方向における電界の大きさが、2つ以上の空間最高点を呈し得るすなわち、二峰性または多峰性であり得る電界を作成することを意味する。電界を形成することは、その中に有意な電界がある領域の境界を形成すること、およびそのような領域内の電界の方向を構成することの双方を指す。本発明は、単独または組み合わせて使用され得る以下の例示的な構成これに限定されないを含む、上で要約した方程式内に存在する要素を構成することによって成される。第1に、電極の異なる輪郭または形状は、に影響を及ぼす。例えば、電極が平面に対して湾曲している場合、またはシステムの中に2つ以上の電極がある場合、電荷は、システムに応じて異なって加えられる注入または受容される。第2に、上の境界条件における電圧Vtの値が、電界を形成するように操作される。例えば、デバイスが、互いに垂直であるか、または互いに可変角度である、2対の電極を含む場合、一方の対の電極全体にわたる電圧の波形は、第2の対の全体にわたる電圧の波形とは異なり得、よって、それらが生じる重畳された電界は、ビート周波数を呈し、これは、電極に基づく刺激器[REISSらに対する名称Interferentialstimulatorforapplyinglocalizedstimulationの米国特許第US5512057号]、および音響刺激器[GREENLEAFらに対する名称Acousticforcegeneratorfordetection,imagingandinformationtransmissionusingthebeatsignalofmultipleintersectingsonicbeamsの米国特許第US5903516号]で試みられている。第3に、上の方程式におけるスカラーポテンシャルΦは、電界を形成するように操作され得る。例えば、これは、導体/空気または不導体界面の境界を変化させ、それによって、異なる境界条件を作成することによって達成される。例えば、導電性材料は、患者の皮膚に接触する前に、絶縁されたメッシュの導電性開口を通過し得、それによって、一連の電界最高点を作成する。別の例として、電極は、導電性材料が充填された長いチューブの端部に配置され得るか、または電極は、導電性材料が充填された湾曲したカップの底部に位置付けられ得る。そのような場合、チューブまたはカップの寸法は、結果として生じる電界および電流に影響を及ぼす。第4に、方程式における導電率σは、所与の境界条件に対して互いに接触している2つ以上の異なる導電性材料を使用することによって、デバイス内で空間的に変動し得る。導電率はまた、半導体からいくつかの導電性材料を構築することによっても変動し得、これは、電界、特定の波長の光、温度、またはデバイスのユーザが制御を有する他の何らかの環境変数等の、それらの影響を受け易い作用物質に半導体を曝露することによって、空間的および時間的な導電率の調整を可能にする。半導体の導電率をゼロに到達させ得る特別な場合は、前の段落で説明したような界面境界条件の適用に近づく。第5に、例えば、患者の皮膚に対する容量性電気的連結を可能にするために、マイラー、ネオプレン、二酸化チタン、またはチタン酸ストロンチウム等の高い誘電率εを有する誘電体材料が、デバイスで使用され得る。波形Vtを変化させることとともに、誘電率を変化させることは、電位の時間微分の関数である項に誘電率が現れるので、特に、デバイスの動作に影響を及ぼす。本発明の構成において、電極は、導電性材料が充填された容器の中に位置する。一実施形態において、容器は、孔を含み、よって、導電性材料例えば、導電性ゲルは、その孔を通して患者の皮膚と物理的接触を行うことができる。例えば、図1の導電性媒体350は、電極を取り囲み、ゲル脱臭剤例えば、DialCorporation,15501N.DialBoulevard,ScottsdaleAZ85260によるRightGuardClearGelであり、その1つの組成物は、アルミニウムクロロハイドレート、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリジメチルシロキサンシリコン油、シクロメチコン、エタノール/SDアルコール40、ジメチコーンコポリオール、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレックスグリシン、および水を含むに近い粘性および機械的整合性を有する導電性ゲルが充填された、チャンバを備え得る。ゲルは、従来の電極ゲルよりも粘性が少なく、デバイスが患者の皮膚と接触する端部に開口部のメッシュを有するチャンバの中に保持される。ゲルは、漏出することがなく、また、簡単なねじ駆動ピストンで分与することができる。別の実施形態において、容器自体は、導電性エラストマー例えば、乾燥炭素充填シリコーンエラストマーで作製され、患者との電気的接触は、エラストマー自体を通して成され、場合により、導電性材料の追加的な外側被覆を通して成される。本発明のいくつかの実施形態において、導電性媒体は、導電性ゲルもしくは導電性粉末が充填されたバルーンであり得、またはバルーンは、変形可能な導電性エラストマーから大規模に構成され得る。バルーンは、皮膚表面に合致し、いかなる空気も除去するので、高いインピーダンス整合、および組織の中への大きい電界の導電を可能にする。寒天も導電性媒体の一部として使用することができるが、寒天は、時間的に劣化し、皮膚に対する使用に理想的でなく、また、患者が洗浄することが困難であるので好ましくない。導電性媒体として寒天を使用するのではなく、代わりに、電極を、1~10のNaCl等の導電性溶液の中で接触させることができ、これも、導電性界面をヒトの組織に接触させる。そのような界面は、電流が電極から組織の中へ流れることを可能にし、導電性媒体を支持するので有用であり、デバイスを完全に密閉することができる。したがって、界面は、導電性媒体と患者の皮膚との間に間置され、導電性媒体例えば、食塩水が該界面を通してゆっくりと漏出することを可能にし、電流が皮膚に流れることを可能にする材料である。複数の界面図1の351は、以下のように開示される。ある界面は、TheLubrizolCorporation,29400LakelandBoulevard,Wickliffe,Ohio44092によるTecophlic等の、親水性である導電性材料を含む。この材料は、重量の10~100まで吸水し、それを極めて高い導電性にする一方で、最小量の流体の流れだけしか許容しない。界面として使用され得る別の材料は、標準のEEG、EKG、およびTENS電極で使用されるような、ヒドロゲルである[RylieAGREEN,SungchulBaek,LauraAPoole-WarrenandPennyJMartens.Conductingpolymer-hydrogelsformedicalelectrodeapplications.Sci.Technol.Adv.Mater.11201001410713pp]。例えば、ParkerLaboratories,Inc.,286EldridgeRd.,FairfieldNJ07004によるSIGNAGELElectrodeGelといった、低アレルギー性で静菌性の電極ゲルであり得る。別の例は、KatechoInc.,4020GannettAve.,DesMoinesIA50321によるKM10Tヒドロゲルである。第3の種類の界面は、コンデンサを作製するために使用される材料等の、高誘電率を有する非常に薄い材料から作製され得る。例えば、マイラーは、サブミクロンの厚さで作製することができ、約3の誘電率を有する。したがって、数キロヘルツ以上の刺激周波数で、マイラーは、皮膚自体のインピーダンスと同等のインピーダンスを有するので、それを通して信号を容量結合する。したがって、組織から電極およびその中の導電性溶液を隔離するが、電流は通過することができる。図1の刺激器340は、2つの並列する同等の電極を示し、電流は、この2つに電極を反対方向に通過する。したがって、電流は、一方の電極から、組織を通り、もう一方の電極を通って戻り、互いに分離される電極の導電性媒体内で回路を完成する。この構成で2つの同等の電極を使用する利点は、この設計が、電極間の電界勾配の大きさを増加させることであり、これは、頸部の迷走神経および他の深部末梢神経等の、長くまっすぐな軸索を励起するために不可欠である。刺激器の好ましい実施形態は、図3Aで示される。その長軸に沿った刺激器の断面図は、図3Bで示される。示されるように、刺激器30は、2つの頭部31と、該頭部を接合する本体32とを備える。各頭部31は、刺激電極を含む。刺激器の本体32は、電極を駆動する信号を発生させるために使用される、電子構成要素および電池図示せずを含み、これらは、図3Bで示される絶縁板33の裏側に位置する。しかしながら、本発明の他の実施形態では、電極に印加される信号を発生させるための電子構成要素は、分離され得るが、ワイヤを使用して電極頭部31に接続され得る。さらに、本発明の他の実施形態は、単一のそのような頭部、または2つ以上の頭部を含み得る。刺激器の頭部31は、患者の身体表面に適用され、その間、刺激器は、ストラップまたはフレーム図示せずによって適所に保持され得るか、または刺激器は、手によって患者の身体に対して保持され得る。いずれの場合も、刺激電力のレベルは、オン/オフスイッチとしての役割も果たすホイール34で調整することができる。電力が刺激器に供給されているときには、照明35が点灯する。刺激器の頭部31のそれぞれを覆い、使用しないときにデバイスを保護し、偶発的な刺激を防止し、また、頭部内の材料が漏出または乾燥することを防止するために、任意選択のキャップが提供され得る。したがって、本発明のこの実施形態において、刺激器の機械および電子構成要素インパルス発生器、制御装置、および電源は、コンパクトで、可搬式で、操作し易い。刺激器頭部の異なる実施形態の構成は、図4でさらに詳細に示される。ここで、図4Aで示される分解図を参照すると、電極頭部は、誘電体膜または導電性膜42のタンブールとしての役割を果たすスナップオン式キャップ41、窓割りのない円板43または代替として窓割りを有する円板43’、頭部カップ44、およびねじでもある電極45から組み立てられる。円板43の2つの実施形態が示される。好ましい実施形態43は、固体で、普通は均一な導電性の円板例えば、ステンレス鋼などの金属であり、いくつかの実施形態では、場合により、可撓性である。導電性界面の材料は、一般に、ステンレス鋼、ゲルマニウム、チタン等の、体温で固体のままであり、かつ水または導電性流体に対して化学的に反応しない、任意の生体適合性の導電性材料とすることができる。円板の代替の実施形態43’も示されており、これは、電流がその開口を通過することを可能にする、非導電性例えば、プラスチック製開口スクリーンである。各刺激器頭部の中に見られる電極45、また、図1の340は、その先端部が扁平であるねじの形状を有する。先端部を尖らせることは、電極をより点源にし、よって、上で述べた電位に関する方程式は、遠方場近似により密接に対応する解を有し得る。電極表面を丸くすること、または電極を別の形状にすることも、同様に境界条件に影響を及ぼす。完成した刺激器頭部のアセンブリは、図4Bで示され、また、頭部が刺激器の本体47にどのように取り付けられるのかも示す。膜42は、普通は、図1で351として示される界面としての役割を果たす。例えば、膜42は、薄シート状のマイラー2軸配向されたポリエチレンテレフタレート、BoPETとしても知られている等の、誘電体非導電性材料で作製され得る。他の実施形態において、この膜は、LubrizolCorporation,29400LakelandBoulevard,Wickliffe,Ohio44092によるTecophlic材料のシート等の、導電性材料で作製され得る。図4Aで示される一実施形態において、代替の円板43’の開口は、開口され得るか、または導電性材料、例えばKatechoInc.,4020GannettAve.,DesMoinesIA50321によるKM10Tヒドロゲルで塞がれ得る。開口がそのように塞がれ、膜42が導電性材料で作製される場合、膜は、任意選択になり、プラグは、図1で示される界面351としての役割を果たす。頭部カップ44は、導電性材料図1の350、例えばParkerLaboratories,Inc.,286EldridgeRd.,FairfieldNJ07004によるSIGNAGELElectrodeGelが充填される。刺激器のスナップオン式キャップ41、開口スクリーン円板43’、頭部カップ44、および本体は、アクリロニトリルブタジエンスチレン等の非導電性材料で作製される。その上面から電極までの頭部カップの深さは、1から6センチメートルであり得る。頭部カップは、図4で示される湾曲とは異なる湾曲を有し得、またはチューブ状もしくは円錐形であり得、またはノイマン境界条件に影響を及ぼす他の何らかの内面幾何学形状を有し得る。図4Cで示される刺激器頭部の代替の実施形態はまた、スナップオン式キャップ41、誘電体または導電性材料で作製される膜42、頭部カップ44、およびねじでもある電極45も含む。この代替の実施形態は、膜42に提供される機械的支持に関して、図4Aおよび4Bで示される実施形態とは異なる。円板43または43’は、他の実施形態において、機械的支持を膜に提供したのに対して、代替の実施形態では、補強リング40が膜に提供される。その補強リングは、頭部カップ44の中に配置される非導電性ストラット49上に静置され、非導電性ストラットリング48は、ストラットを適所で保持するために、ストラット49の切り欠き内に配置される。代替の実施形態の利点は、円板43または43’を伴わず、特に、膜が導電性材料で作成された場合に、膜42を通して電流の流れがあまり制限され得ないことである。さらに、この代替の実施形態では、ストラットおよびストラットリングが非導電材料で作製されているが、本設計は、刺激器頭部のより特殊な構成に対して、追加的な電極または他の導電性要素を頭部カップ内に位置付けるように適合され得、これを含むことは、デバイスによって発生する電界に影響を与える。完成された代替の刺激器頭部のアセンブリは、図4Dに示されるが、刺激器の本体へのその取り付けは示されない。実際に、電極45の頭部の下にリード線を挿入することができ、また、電極を刺激器の信号発生電子部品に取り付ける多くの他の方法が、当技術分野で知られている。膜42が導電性材料で作製され、図4Aの円板43がステンレス鋼等の固体導電性材料で作製された場合、膜は任意選択になり、円板は、図1で示される界面351としての役割を果たす。したがって、膜を伴わない実施形態は、図4Eおよび4Fで示される。このバージョンのデバイスが示される図4Eは、流体を吸収することができない固体のしかし、いくつかの実施形態では、場合により、可撓性である導電性円板43と、その中またはその上に円板が配置される非導電性刺激器頭部44と、ねじでもある電極45とを備える。図4Fで明らかなように、これらの品目は、刺激器の本体47に取り付けられる、密閉された刺激器頭部になるように組み立てられる。円板43は、刺激器頭部44の中へねじ込まれ得、接着剤で頭部に取り付けられ得るか、または当技術分野で知られている他の方法によって取り付けられ得る。刺激器頭部カップのチャンバは、導電性ゲル、流体、またはペーストが充填され、円板43および電極45が刺激器頭部カップ44に対して緊密に密閉されるので、刺激器頭部内の導電性材料は、外に漏出することができない。本発明の好ましい実施形態において、界面図1の351または図4の42は、コンデンサを作製するために使用される材料等の、高誘電率を有する非常に薄い材料から作製される。例えば、この界面は、サブミクロンの厚さ好ましくは、0.5~1.5ミクロンの範囲を有するマイラーであり得、約3の誘電率を有する。マイラーの片側が滑らかで、反対側が顕微鏡的に粗いので、本発明は、次の2つの異なる構成を目的とする。すなわち、その構成の1つは、滑らかな側が患者の皮膚に向かって配向され、もう1つは、粗い側が同じように配向されることである。したがって、数キロヘルツ以上の刺激フーリエ周波数で、誘電体界面は、皮膚のインピーダンスと同等のインピーダンスを有するので、それ自体を通して信号を容量結合する。したがって、誘電体界面は、組織から刺激器の電極を隔離するが、それでも電流は通過することができる。本発明の好ましい実施形態において、神経の非侵襲的電気刺激は、基本的に、実質的に容量的に達成され、オーミック刺激の量を低減し、それによって、患者が組織表面で感じる感覚を低減する。これは、例えば、神経を刺激するエネルギーの少なくとも30、好ましくは、少なくとも50が、オーミック結合ではなく、刺激器界面を通しての容量結合に由来する。換言すれば、電圧降下の実質部分例えば、50は、誘電体界面全体にわたる一方で、残りの部分は組織を通してのものである。特定の例示的な実施形態において、界面および/またはその下側にある機械的支持は、デバイスの内部空間の実質的または完全な密閉も提供する。これは、ゲル等の導電性材料のデバイスの内部空間からのいかなる漏出も阻止し、また、デバイスへの流体のいかなる侵入も阻止する。加えて、この特徴は、ユーザが、例えば、イソプロピルアルコールまたは類似する殺菌剤で誘電体材料の表面を容易に清潔にすることを可能にし、デバイスのその後の使用中の潜在的な汚染を回避する。1つのそのような材料は、上で説明したように、ステンレス鋼円板によって支持される薄シート状のマイラーである。誘電率に対する材料の選択は、次の少なくとも2つの重要な変数を伴う。すなわち、1界面の厚さ、および2材料の誘電率である。界面が薄くなるほど、および/または材料の誘電率が高くなるほど、誘電体界面全体の電圧降下が低くなるしたがって、必要とされる駆動電圧がより低くなる。例えば、マイラーに関して、厚さは、約0.5~5ミクロン好ましくは、約1ミクロンであり、誘電率は約3であり得る。チタン酸バリウムまたはPZTジルコン酸チタン酸鉛のような圧電材料の場合、誘電率が1000を超えるので、厚さは、約100~400ミクロン好ましくは、約200ミクロン、または0.2mmであり得る。別の実施形態において、界面は、材料の透過性部分を通して電流が通過することを可能にする、流体透過性材料を含む。この実施形態において、導電性媒体ゲル等は、好ましくは、電極複数可と透過性界面との間に位置する。導電性媒体は、電子が透過性界面から界面の外面および患者の皮膚へ通過するための導電性経路を提供する。開示された刺激する非侵襲的容量性刺激器以下、より一般的に、容量性電極と称されるの新規性の1つは、それが低電圧一般に100ボルト未満電源を使用することで生じ、これは、本明細書で開示される波形図2Bおよび2C等の好適な刺激波形の使用によって可能となる。加えて、容量性電極は、デバイスの内部空間のより十分な密閉を提供する界面の使用を可能にする。容量性電極は、その外面に少量の導電性材料例えば、上で説明したような導電性ゲルを適用することによって使用され得る。いくつかの実施形態において、容量性電極はまた、乾燥した皮膚に接触させることによっても使用され得、それによって、電極ゲル、ペースト、または他の電解材料を患者の皮膚に塗布するといった不便さを回避し、また、電極ペーストおよびゲルの乾燥と関連する問題を回避する。そのような乾燥電極は、特に、電極ゲルが皮膚と接触して配置された後に皮膚炎を呈する患者による使用に好適である。[RalphJ.COSKEY.ContactdermatitiscausedbyECGelectrodejelly.ArchDermatol1131977:839-840]。容量性電極はまた、電極と皮膚との接触ここでは、誘電率をより均一にするために、例えば、水道水またはより従来の電解質材料で湿らせた皮膚に接触させるためにも使用され得る。[ALALEXELONESCU,GBarbero,FCMFreire,andRMerletti.Effectofcompositiononthedielectricpropertiesofhydrogelsforbiomedicalapplications.Physiol.Meas.312010S169-S182]。下で説明するように、容量性生医学的電極は、当技術分野で知られているが、非侵襲的に神経を刺激するために使用されるときに、現在は、刺激を行うために高圧電源が使用される。それ以外の場合、容量性生医学的電極のこれまでの使用は、侵襲的移植型用途、信号の監視または記録を含むが組織の刺激は含まない非侵襲的用途、神経例えば、腫瘍以外の何らかの刺激を含む非侵襲的用途、または、電気外科の分散電極としての用途に限定されてきた。長年にわたって未解決であった必要性の証拠、および本発明神経の低電圧の非侵襲的容量性刺激によって解決される課題を他の人が解決することに失敗したという証拠が、KELLERおよびKuhnによって提供された。彼らは、GEDDESらの以前の高電圧容量性刺激電極を再検討し、容量性刺激は、誘電体材料の高電圧破壊という固有の危険性を取り除くことができれば、筋肉神経および繊維を活動させる好ましい方法である。将来の研究の目的は、高い刺激電圧を下げることができるように、改良された超薄型誘電体箔の開発であり得る。と記している。[L.A.GEDDES,M.Hinds,andK.S.Foster.Stimulationwithcapacitorelectrodes.MedicalandBiologicalEngineeringandComputing251987:359-360、ThierryKELLERandAndreasKuhn.Electrodesfortranscutaneoussurfaceelectricalstimulation.JournalofAutomaticControl,UniversityofBelgrade182,2008:35-45,onpage39]。米国において、2005米国電気工事規程によれば、高電圧とは、600Vを超える任意の電圧であることを理解されたい。BARTROWらに対する名称Electro-physiotherapyapparatusの米国特許第US3077884号、およびHICKEYに対する名称Neuromusculartherapydeviceの米国特許第US4144893号も、高電圧容量性電極を説明している。JUOLAらに対する名称Capacitivemedicalelectrodeの米国特許第US7904180号は、1つの意図する用途として経皮神経刺激を含む、容量性電極を説明しているが、その特許は、経皮刺激に使用される刺激電圧または刺激波形、および周波数は説明していない。PALTIに対する名称Electrodesforapplyinganelectricfieldin-vivooveranextendedperiodoftimeの米国特許第US7715921号、およびPALTIに対する名称Treatingatumororthelikewithanelectricfieldの米国特許第US7805201号も、容量性刺激電極を説明しているが、それらは、腫瘍の治療を意図したものであり、神経を含む使用は開示しておらず、また、50kHz~約500kHzの範囲の刺激周波数を教示していない。本発明は、超薄型誘電体箔を開発するよりも、高い刺激電圧を下げるために、すなわち、本明細書で開示される波形図2Bおよび2C等の好適な刺激波形を使用するために、異なる方法を使用する。その波形は、現在実践されているような経皮神経刺激に使用される波形よりも、高い周波数でかなりのフーリエ成分を有する。したがって、当業者は、経皮神経刺激が、より低い周波数でのみ、かなりのフーリエ成分を有する波形で行われ、非侵襲的容量性神経刺激が、より高い電圧で行われるので、特許請求の範囲に記載された要素を組み合わせなかった。実際に、組み合わせた要素は、単に、各要素が別々に実行する機能を行うだけではない。誘電体材料は、無ペーストまたは乾燥刺激を行うために、単独で皮膚と接触して配置され得、オーミック刺激と関連する電流密度よりも均一な電流密度であるが、刺激電圧が高い[L.A.GEDDES,M.Hinds,andK.S.Foster.Stimulationwithcapacitorelectrodes.MedicalandBiologicalEngineeringandComputing251987:359-360、YongminKIM,H.GunterZieber,andFrankA.Yang.Uniformityofcurrentdensityunderstimulatingelectrodes.CriticalReviewsinBiomedicalEngineering171990,6:585-619]。波形要素に関しては、非容量性電極および容量性電極の双方について本明細書で開示するように、経皮神経刺激に現在使用されている波形よりも、高い周波数でかなりのフーリエ成分を有する波形が、深部神経を選択的に刺激し、他の神経を刺激することを回避するために使用され得る。しかし、それは、現在実践されているような高い刺激電圧を使用することなく神経を容量的に刺激することを可能にする、2つの要素誘電体界面および波形の組み合せである。金属生医学的電極を覆うための高誘電率材料の使用は、ジアテルミー用途について1940年にPATZOLDらによって明らかに最初に開示された[PATZOLDらに対する名称Electrodemeansの米国特許第US2220269号]。1960年代および1970年代前半において、人工装具移植片として侵襲的に使用される他の非容量性、オーミック電極が、望ましくない電気化学的分極化を呈するという事実が、容量性電極の開示の動機となった。電極が貴金属で作製された場合、分極化は、刺激エネルギーを浪費し、これは、電極が電池式の移植片例えば、心臓ペースメーカーとして使用されるときに問題となる。電極が非貴金属で作製された場合は、電解腐食反応も電極の表面で起こり、よって、電極が破壊され得、また、潜在的に毒性の物質が患者の体内に蓄積され得る。さらに、分極性電極の場合、電極と電解質との相互作用の性質は、望ましくない電子非線形性が起こる程度である。侵襲的に刺激するための非分極性Ag/AgCl電極の使用は、銀の毒性のため、これらの課題の解決策ではない[WilsonGREATBATCH,BernardPiersma,FrederickD.ShannonandStephenW.Calhoun,Jr.Polarizationphenomenarelatingtophysiologicalelectrodes.AnnalsNewYorkAcademyofScience1671969,2:722-44]。上の考慮すべき事柄を考えて、複数の研究者が、容量性電極の移植が体液と接触する場所で中毒性産物を発生させない、容量性電極を説明した。そのような中毒性電解産物は、電極の金属が誘電体材料を絶縁することによって取り囲まれるので、容量性電極で回避される。MAUROは、絶縁ワイヤが食塩水によって取り囲まれ、その結果、該電極が神経または組織に接触する電解液と直接通信する、容量性電極を説明している。電解液の通信は、流体のためのプラスチックチューブ類または単一の導管の穴によって提供される。1971年に、SCHALDACHは、酸化タンタルの薄い誘電体層が金属電極先端部の表面を覆う、移植型心臓ペーシング電極を説明した。1973年および1974年に、GUYTONおよびHambrechtは、チタン酸バリウムおよび関連するセラミック誘電体、テフロン登録商標、パリレンおよびマイラー、ならびにパリレンC等の有機誘電体材料を含む、移植型刺激電極を被覆するために、他の誘電体材料を使用することを考えた[AlexanderMAURO.Capacityelectrodeforchronicstimulation.Science1321960:356、MaxSCHALDACH.Newpacemakerelectodes.TransactionsactionsoftheAmericanSocietyforArtificialInternalOrgans171971:29-35、DavidL.GUYTONandF.TerryHambrecht.Capacitorelectrodestimulatesnerveormusclewithoutoxidation-reductionreaction.Science1811973,4094:74-76、DavidL.GUYTONandF.TerryHambrecht.Theoryanddesignofcapacitorelectrodesforchronicstimulation.MedicalandBiologicalEngineering121974,5:613-620]。しかしながら、そのような移植型容量性電極の使用は、腐食および中毒生産物の発生に関して、該電極がいくつかの非容量性移植型電極に勝る改善を殆ど提供し得ないので、限定されていた。これは、貴金属電極、特に、プラチナおよびプラチナ-イリジウム合金で作製された電極について、ファラデー反応が表面の単一層に制限されるからであり、よって、これらの電極は、しばしば、貴金属電極界面全体にわたって電子移動が起こるという事実にもかかわらず、擬似容量性として説明される[StuartF.Cogan.NeuralStimulationandRecordingElectrodes.Annu.Rev.Biomed.Eng.102008:275-309]。1970年代前半の間、刺激に対して移植型容量性電極が開発されていたときに、電極ペーストまたはゼリーの使用を回避する目的で、監視または記録するための非侵襲的容量性電極も同時に開発された。そのような無ペースト電極は、外来患者、クリティカルケア患者、パイロット、または宇宙飛行士からの生理学的信号の長期的な監視または記録を含む状況に対して所望される。LOPEZおよびRichardson1969は、ECGを記録するための容量性電極を説明した。POTTER1970は、EMGを記録するための、ピレンワニス誘電体を伴う容量性電極を説明した。POTTERおよびPortnoy1972は、統合インピーダンス変成器を伴う容量性電極を説明した。MATSUOら1973は、EEGを測定するための容量性電極を説明した。EVERETTら、KAUFMAN、およびFLETCHERらに対して、容量性電極またはシステムに関する特許が発行された。[AlfredoLOPEZ,Jr.andPhilipC.Richardson.Capacitiveelectrocardiographicandbioelectricelectrodes.IEEETransBiomedEng.161969,1:99、AllanPOTTER.Capacitivetypeofbiomedicalelectrode.IEEETransBiomedEng.171970,4:350-351、EVERETTらに対する名称Methodandapparatusforsensingbioelectricpotentialsの米国特許第US3568662号、R.M.DAVIDandW.M.Portnoy.Insulatedelectrocardiogramelectrodes.MedBiolEng.101972,6:742-51、KAUFMANらに対する名称Drycontactelectrodewithamplifierforphysiologicalsignalsの米国特許第US3744482号、MATSUOT,IinumaK,EsashiM.Abarium-titanate-ceramicscapacitive-typeEEGelectrode.IEEETransBiomedEng201973,4:299-300、FLETCHERらに対する名称Insulatedelectrocardiographicelectrodesの米国特許第US3882846号]。非侵襲的容量性電極は、乾燥した無ペースト電極として使用することができるが、それらはまた、電極と皮膚との接触ここでは、誘電率をより均一にするために、例えば、水道水またはより従来の電解質材料で湿らせた皮膚に接触させるためにも使用され得ることを理解されたい。実際に、皮膚からの汗は、若干の水分を電極と皮膚界面との境界に提供する。さらに、全ての非侵襲的無ペースト電極が、容量性電極であるとは限らない[BERGEY,GeorgeE.,Squires,RussellD.,andSipple,WilliamC.Electrocardiogramrecordingwithpastelesselectrodes.IEEETransBiomedEng.181971,3:206-211、GEDDESLA,ValentinuzziME.Temporalchangesinelectrodeimpedancewhilerecordingtheelectrocardiogramwithdryelectrodes.AnnBiomedEng.11973,3:356-67、DELUCACJ,LeFeverRS,StulenFB.Pastelesselectrodeforclinicaluse.MedBiolEngComput.171979,3:387-90、GONDRANC,SiebertE,FabryP,NovakovE,GumeryPY.Non-polarisabledryelectrodebasedonNASICONceramic.MedBiolEngComput.331995,3SpecNo:452-457、YuMikeCHI,Tzyy-PingJung,andGertCauwenberghs.Dry-Contactandnoncontactbiopotentialelectrodes:methodologicalreview.IEEEReviewsinBiomedicalEngineering32010:106-119、BenjaminBLANKERTZ,MichaelTangermann,CarmenVidaurre,SiamacFazli,ClaudiaSannelli,StefanHaufe,CeciliaMaeder,LennyRamsey,IreneSturm,GabrielCurioandKlaus-RobertMuller.TheBerlinbrain-computerinterface:non-medicalusesofBCItechnology.FrontNeurosci.42010:198.doi:10.3389/fnins.2010.00198,pp1-17]。さらに、非侵襲的であるとされるいくつかの乾燥電極は、それらが皮膚に突き刺す微小先端部を有するので、実際には最小侵襲的であることに留意されたい[N.S.DIAS,J.P.Carmo,A.FerreirdaSilva,P.M.Mendes,J.H.Correia.NewdryelectrodesbasedoniridiumoxideIrOfornon-invasivebiopotentialrecordingsandstimulation.SensorsandActuatorsA1642010:28-34、LARIMOREに対する名称T.E.N.S.Electrodeの米国特許第US4458696号、DUNSEATHJr.に対する名称Non-polarizabledrybiomedicalelectrodeの米国特許第US5003978号]。上で述べた非侵襲的容量性電極の不利な点としては、モーションアーチファクトに影響されやすいこと、固有の雑音レベルが高いこと、および汗の存在による変化に影響されやすいことが挙げられ、実際には、無ペーストまたは乾燥状態であること、および均一な電流密度を呈するという該電極の利点を上回る傾向があった。しかしながら、近年、そのような電極は、皮膚に接触することがなくても使用されるという目的で改善され、該電極は、電極が衣服、頭部バンドおよび胸部バンド、椅子、ベッド等の中に配置されたときに、個人のECGまたはEEGを記録し得る[YuMikeCHI,Tzyy-PingJung,andGertCauwenberghs.Dry-Contactandnoncontactbiopotentialelectrodes:methodologicalreview.IEEEReviewsinBiomedicalEngineering32010:106-119、JaimeM.LEE,FrederickPearce,AndrewD.Hibbs,RobertMatthews,andCraigMorrissette.EvaluationofaCapacitively-Coupled,Non-ContactthroughClothingElectrodeorECGMonitoringandLifeSignsDetectionfortheObjectiveForceWarfighter.PaperpresentedattheRTOHFMSymposiumonCombatCasualtyCareinGroundBasedTacticalSituations:TraumaTechnologyandEmergencyMedicalProcedures,heldinSt.PeteBeach,USA,16-18August2004,andpublishedinRTO-MP-HFM-109:pp25-1to25-10、HEUERS.,Martinez,D.R.,Fuhrhop,S.,Ottenbacher,J.MotionartefactcorrectionforcapacitiveECGmeasurement.BiomedicalCircuitsandSystemsConferenceBioCASProceeding26-28Nov.2009,pp113-116、EnriqueSPINELLIandMarceloHaberman.Insulatingelectrodes:areviewonbiopotentialfrontendsfordielectricskin-electrodeinterfaces.Physiol.Meas.312010S183-S198、ASEARLEandLKirkup.Adirectcomparisonofwet,dryandinsulatingbioelectricrecordingelectrodes.Physiol.Meas.212000:271-283、HERVIEUXらに対する名称Garmentincorporatingembeddedphysiologicalsensorsの米国特許第US7173437号、MATTHEWSらに対する名称Unobtrusivemeasurementsystemforbioelectricsignalsの米国特許第US7245956号]。このような開示は、モーションアーチファクトおよびノイズの課題に対処する。容量性電極の接触について、発汗の問題は、電極表面に平行に誘電体材料の皮膚側表面に凸凹のあるチャネルを配置し、電極の周囲に吸収材料を配置し、そして、チャネルを通して汗を吸収材料の中へ吸い上げることによって、対処され得る。容量性電極はまた、神経以外の組織を刺激するためにも使用されてきた。それらは、電気外科の分散電極として使用される[KAUFMANに対する名称Electrosurgicalelectrodeの米国特許第US4304235号、GEDDESらに対する名称Electrosurgicaldispersiveelectrodeの米国特許第US4387714号、CARTMELLらに対する名称Capacitivelycoupledindifferentelectrodeの米国特許第US4669468号、YongminKIM,H.GunterZieber,andFrankA.Yang.Uniformityofcurrentdensityunderstimulatingelectrodes.CriticalReviewsinBiomedicalEngineering171990,6585-619]。容量性電極はまた、腫瘍の近傍に一対の絶縁ワイヤを挿入することによって腫瘍を侵襲的に治療するためにも使用された[EilonD.Kirson,ZoyaGurvich,RosaSchneiderman,ErezDekel,AviranItzhaki,YoramWasserman,RachelSchatzberger,andYoramPalti.Disruptionofcancercellreplicationbyalternatingelectricfields.CancerResearch642004:3288-3295]。同様に、容量性電極はまた、腫瘍を非侵襲的に治療するためにも使用された[PALTIに対する名称Electrodesforapplyinganelectricfieldin-vivooveranextendedperiodoftimeの米国特許第US7715921号、PALTIに対する名称Treatingatumororthelikewithanelectricfieldの米国特許第US7805201号]。しかしながら、神経以外の組織を刺激することを伴うこれらの応用例のいずれも、他の非侵襲的記録の応用例のいずれも、また、侵襲的応用例のいずれも、低電圧刺激器を使用して神経を非侵襲的に刺激するためにどのように容量性電極を使用するのかを実証する、方法またはデバイスを開示していない。開示された刺激器の別の実施形態は、図5で示され、導電材料がデバイスから患者の皮膚に分与されるデバイスを示す。この実施形態において、界面図1の351は、導電性材料自体である。図5Aおよび5Bは、それぞれ、電気刺激器50の外面の上面図および底面図を提供する。図5Cは、刺激器の内部を明らかにするためにその長軸に沿って切断した後の、刺激器50の底面図を提供する。図5Aおよび5Cは、神経または組織の刺激位置で、導電性ゲルが刺激器の内部から患者の皮膚の表面に通過することを可能にする開口部を有する、メッシュ51を示す。したがって、開口部51を有するメッシュは、患者の皮膚に適用される刺激器の一部であり、それを通して導電性材料が分与され得る。任意の所与の刺激器において、図5Aにおける2つのメッシュ開口部51の間の距離は一定であるが、異なる刺激器は、個々の患者の解剖学的構造および生理機能に適応させるために、異なるメッシュ間距離で構築され得ることを理解されたい。代替として、メッシュ間距離は、双眼鏡の接眼レンズのように可変的にされ得る。デバイスを使用しないときに筐体の導電性媒体が漏出または乾燥しないようにするために、刺激器の筐体およびメッシュ開口部51の頂部にぴったりと合うように、カバーキャップ図示せずも提供される。図5Bおよび5Cは、自己内蔵型刺激器50の底部を示す。オン/オフスイッチ52は、ポート54を通して取り付けられ、電力レベルコントローラ53は、別のポート54を通して取り付けられる。スイッチは、電池電源図1の320に接続され、電力レベルコントローラは、デバイスの制御ユニット図1の330に取り付けられる。電池電源および電極レベルコントローラ、ならびにインパルス発生器図1の310は、刺激器50の筐体の後部区画55に位置する図示せず。個々のワイヤ図示せずは、インパルス発生器図1の310を刺激器の電極56に接続する。ここでは、2つの電極56が、刺激器50の頭部区画57と後部区画55との間に位置する楕円の金属円板であるように示される。仕切り58は、2つの頭部区画57のそれぞれを互いから、および1つの後部区画55から分離する。各仕切り58はまた、その対応する電極を適所に保持する。しかしながら、各電極56は、導電ゲル図1の350を各頭部区画57に追加するために取り外すことができる。各仕切り58はまた、メッシュ開口51を通して導電性ゲルを分与するために、デバイスの頭部に向かって摺動し得る。したがって、各仕切り58の位置は、その電極56とメッシュ開口部51との間の距離59を決定し、メッシュ開口部51を通して最適に均一な電流密度を得るために可変的である。刺激器50の筐体外側、ならびに筐体の各頭部区画57およびその仕切り58は、アクリロニトリルブタジエンスチレン等の電気絶縁材料で作製され、よって、2つの頭部区画は、互いから電気的に絶縁される。図5の実施形態は、非容量性刺激器であるように示されているが、メッシュ開口部51をシート状のマイラー等の誘電体材料と置き換えることによって、またはメッシュ開口部51をシート状のそのような誘電体材料で覆うことによって、容量性刺激器に転換され得ることを理解されたい。好ましい実施形態において、電極は、ステンレス鋼等の金属で作製される。しかしながら、他の実施形態において、電極は、多くの他のサイズおよび形状を有し得、また、電極は、他の材料で作製され得る[ThierryKELLERandAndreasKuhn.Electrodesfortranscutaneoussurfaceelectricalstimulation.JournalofAutomaticControl,UniversityofBelgrade,182,2008:35-45、G.M.LYONS,G.E.Leane,M.Clarke-Moloney,J.V.O’Brien,P.A.Grace.Aninvestigationoftheeffectofelectrodesizeandelectrodelocationoncomfortduringstimulationofthegastrocnemiusmuscle.MedicalEngineeringPhysics262004873-878、BonnieJ.FORRESTERandJerroldS.Petrofsky.EffectofElectrodeSize,Shape,andPlacementDuringElectricalStimulation.TheJournalofAppliedResearch4,2,2004:346-354、GadALON,GideonKantorandHenryS.Ho.EffectsofElectrodeSizeonBasicExcitatoryResponsesandonSelectedStimulusParameters.JournalofOrthopaedicandSportsPhysicalTherapy.201,1994:29-35]。例えば、2つ以上の電極があり得、電極は、複数の同心リングを備え得、電極は、円板形状であり得るか、または非平面幾何学形状を有し得る。電極は、異なる導電性質を有する炭素が含浸されたシリコンゴム等の、他の金属または抵抗性材料で作製され得る[StuartF.COGAN.NeuralStimulationandRecordingElectrodes.Annu.Rev.Biomed.Eng.2008.10:275-309、MichaelF.NOLAN.Conductivedifferencesinelectrodesusedwithtranscutaneouselectricalnervestimulationdevices.PhysicalTherapy711991:746-751]。電極は、導電性材料の列から成り得るが、図3~図5で示される実施形態は、列またはグリッド電極の複雑さおよび出費を回避する[AnaPOPOVIC-BIJELIC,GoranBijelic,NikolaJorgovanovic,DubravkaBojanic,MirjanaB.Popovic,andDejanB.Popovic.Multi-FieldSurfaceElectrodeforSelectiveElectricalStimulation.ArtificialOrgans296,2005:448-452、DejanB.POPOVICandMirjanaB.Popovic.Automaticdeterminationoftheoptimalshapeofasurfaceelectrode:Selectivestimulation.JournalofNeuroscienceMethods1782009174-181、ThierryKELLER,MarcLawrence,AndreasKuhn,andManfredMorari.NewMulti-ChannelTranscutaneousElectricalStimulationTechnologyforRehabilitation.Proceedingsofthe28thIEEEEMBSAnnualInternationalConferenceNewYorkCity,USA,Aug30-Sept3,2006WeC14.5:194-197]。これは、図3~図5で示される設計が、均一な表面電流密度を提供するからであり、これは、別様には、電極アレイの潜在的利点であり、また、大部分の電極デザインに共通ではない特徴である[KennethR.BRENNEN.TheCharacterizationofTranscutaneousStimulatingElectrodes.IEEETransactionsonBiomedicalEngineeringBME-234,1976:337-340、AndreiPATRICIU,KenYoshida,JohannesJ.Struijk,TimP.DeMonte,MichaelL.G.Joy,andHansStodkilde-Jorgensen.CurrentDensityImagingandElectricallyInducedSkinBurnsUnderSurfaceElectrodes.IEEETransactionsonBiomedicalEngineering5212,2005:2024-2031、R.H.GEUZE.Twomethodsforhomogeneousfielddefibrillationandstimulation.Med.andBiol.Eng.andComput.211983,518-520、J.PETROFSKY,E.Schwab,M.Cuneo,J.George,J.Kim,A.Almalty,D.Lawson,E.JohnsonandW.Remigo.Currentdistributionunderelectrodesinrelationtostimulationcurrentandskinbloodflow:aremodernelectrodesreallyprovidingthecurrentdistributionduringstimulationwebelievetheyareJournalofMedicalEngineeringandTechnology306,2006:368-381、RussellG.MAUS,ErinM.McDonald,andR.MarkWightman.ImagingofNonuniformCurrentDensityatMicroelectrodesbyElectrogeneratedChemiluminescence.Anal.Chem.711999:4944-4950]。実際に、患者は、図3~図5で示される設計が、市販の格子パターン電極との直接比較において、より痛みを伴わないことを見出した[UltraStimgrid-patternelectrode,AxelggardManufacturingCompany,520IndustrialWay,FallbrookCA,2011]。容量結合を使用する電極の実施形態は、特に、均一な刺激電流の発生に適する[YongminKIM,H.GunterZieber,andFrankA.Yang.Uniformityofcurrentdensityunderstimulatingelectrodes.CriticalReviewsinBiomedicalEngineering171990,6:585-619]。図3~図5で示される刺激器設計は、チャンバ内で電極を皮膚の表面から離して位置させ、導電性材料は、皮膚と電極との間でチャンバの中に配置される。そのようなチャンバ設計は、柔軟で、平坦で、使い捨ての電極が利用できる以前に使用されていた[Jankelsonに対する名称Adjustableheadbandcarryingelectrodesforelectricallystimulatingthefacialandmandibularnervesの米国特許第US3659614号、Kopeckyに対する名称Biomedicalbodyelectodeの米国特許第US3590810号、LeVineに対する名称Electrotherapeuticfacialmaskapparatusの米国特許第US3279468号、Gopinathanらに対する名称Electrodesensorの米国特許第US6757556号、Websterに対する名称Iontophoreticelectrodedevice,methodandgelinsertの米国特許第US4383529号、Francisらに対する名称Electrodeの米国特許第US4220159号、Allisonらに対する名称Electrodeの米国特許第US3862633号、第US4182346号、および第US3973557号、Bremerらに対する名称Biomedicalelectrodewithpressurizedskincontactの米国特許第US4215696号、ならびにJacobsenらに対する名称Fluidself-sealingbioelectrodeの米国特許第US4166457号]。図3~図5で示される刺激器設計はまた、自己内蔵型ユニットでもあり、電極と、信号電子部品と、電源とを格納する。可搬式刺激器も、当技術分野で知られており、例えば、Gruzdowichに対する名称Electro-acupuncturedevicewithstimulationelectrodeassemblyの米国特許第US7171266号である。新規性の1つまたは本発明は、2つ以上の遠隔電極が深部の長い神経の軸に対して配置されるように構成され、よって、刺激器は、それに応じて好適な刺激波形とともに、電界を形成し、その神経を刺激することによって選択的な生理学的反応を生じさせるが、標的神経以外の神経および組織の実質的な刺激を回避し、特に、痛みを生じさせる神経の刺激を回避する。残りの開示の実施例は、患者を治療するための開示された電気刺激デバイスを使用する方法を対象とする。これらの応用例は、患者の頸部の中およびその周りで患者を刺激することを含む。しかしながら、本発明のシステムおよび方法は、副交感神経、交感神経、および脊髄または頭蓋神経が挙げられるが、これらに限定されない、身体の他の神経にも同様に適切に適用され得ることを認識されたい。例として、開示されたデバイスは、以下の特許出願で開示される刺激器を、本明細書で開示されるデバイスで代用することによって、特定の病状を治療するために使用され得る。名称ToroidalMagneticStimulationDevicesandMethodsofTherapyの出願人の本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第12/964,050は、術後の腸閉塞、アルツハイマー病におけるTNF-アルファと関連する機能障害、術後の認知機能障害、関節リウマチ、気管支収縮、尿失禁および/または過活動性膀胱、ならびにオッジ括約筋機能障害等の疾患を治療するためにデバイスを使用するための方法を開示した。別の、名称Non-invasiveTreatmentofNeurodegenerativeDiseasesの本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第13/005,005号は、アルツハイマー病およびその前兆的な軽度認知障害MCI、パーキンソン病パーキンソン病認知症を含む、および多発性硬化症、ならびに術後の認知機能障害および術後の譫妄を含む、より一般に神経変性疾患を治療するための方法およびデバイスを開示した。これらのデバイスおよび方法はまた、アレルギー性鼻炎、頭痛、特に緊張型頭痛、群発性頭痛、洞頭痛、および片頭痛等の、そのような特許出願で開示されていなかった疾患も治療するために使用され得る[AlbertoProiettiCECCHINI,ElianaMea,VincenzoTullo,MarcellaCurone,AngeloFranzini,GiovanniBroggi,MarioSavino,GennaroBussone,MassimoLeone.Vagusnervestimulationindrug-resistantdailychronicmigrainewithdepression:preliminarydata.NeurolSci200930Suppl1:S101-S104]。別の、名称Non-invasivemethodsanddevicesforinducingeuphoriainapatientandtheirtherapeuticapplicationの本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第13/024,727号は、鬱病、月経前の症状、行動障害、不眠症の治療のための方法およびデバイス、ならびに麻酔を行うための使用を開示した。別の、名称Electricalandmagneticstimulatorsusedtotreatmigraine/sinusheadacheandcomorbiddisordersの本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第13/109,250号は、片頭痛および群発性頭痛含む頭痛、ならびに不安障害を治療するために使用される方法およびデバイスを開示した。別の、名称Electricalandmagneticstimulatorsusedtotreatmigraine/sinusheadache,rhinitis,sinusitis,rhinosinusitis,andcomorbiddisordersの本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第13/109,250号は、鼻炎、副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎を治療するための方法を開示した。選択された神経繊維は、開示された電気刺激デバイスを使用する方法の異なる実施形態で刺激され、患者の頸部のある位置での迷走神経の刺激を含む。その場所において、迷走神経は、頸動脈鞘内、頸動脈の近く、および内頸静脈の近くにある。頸動脈鞘は、頸部の両側部上の咽頭後方の空間の側方境界で、胸鎖乳突筋の深部に位置する。右迷走神経の刺激は、心臓に対して望ましくない効果を生じ得るので、あるときには、左迷走神経が刺激のために選択されるが、用途に応じて、右迷走神経か、右迷走神経および左迷走神経の双方が代わりに刺激され得る。頸動脈鞘内の3つの主な構造体は、総頸動脈、内頸静脈、および迷走神経である。頸動脈は内頸静脈の中間にあり、迷走神経は、2つの血管の間の後方に位置する。一般的に、患者の頸動脈鞘または内頸静脈の場所したがって、迷走神経の場所は、当技術分野で知られている任意の方法、例えば、感触または超音波撮像によって確認される。胸鎖乳突筋の上側の頸部の皮膚から迷走神経まで進むと、線は、皮膚上の位置が外頚静脈のどちらかの側に接近していない限り、胸鎖乳突筋、頸動脈鞘、および内頸静脈を連続して通過し得る。後者の場合、線は、迷走神経に遭遇する前に、胸鎖乳突筋および頸動脈鞘だけを連続して通過し得、内頸静脈は外し得る。故に、外頸静脈に隣接する頸部上の位置は、迷走神経の非侵襲的刺激に好ましいものであり得る。磁気刺激器コイルは、およそ第5~第6頸椎のレベル等の位置を中心とし得る。図6は、頸部のその位置で迷走神経を刺激するための、図3~図5で示されるデバイスの使用を例示し、本図では、図5の刺激器デバイス50が、上で説明したように、患者の頸部上の標的位置に適用されているように示されている。参考として、椎骨の場所も示される。すなわち、第1頸椎71、第5頸椎75、第6頸椎76、および第7頸椎77である。図7は、図6で示される頸部の場所で迷走神経を刺激するように位置付けられたときの、電気刺激器の使用のより詳細な図を提供する。示されるように、図5の刺激器50は、導電性ゲル29または他の導電性材料を通して電気的に接触させることによって、頸部に間接的に接触し、該ゲルは、刺激器のメッシュ開口部図5で51として識別されるを通して分与され得るか、または電極ゲルまたはペーストとして塗布され得る。図7の導電性ゲル29の層は、デバイスを患者の皮膚に接続するように示されているが、ゲル層複数可の実際の場所は、一般に、図5で示されるメッシュ51の場所によって決定され得ることを理解されたい。さらに、本発明の他の実施形態の場合、デバイスの導電性頭部は、皮膚に塗布される追加的な導電性材料の使用を必要とし得ないことを理解されたい。迷走神経60は、図7において太い囲み線で識別される頸動脈鞘61とともに識別される。頸動脈鞘は、迷走神経だけでなく、内頸静脈62および総頸動脈63も囲む。頸部の表面近くで識別され得る特徴としては、外頸静脈64および胸鎖乳突筋65が挙げられる。迷走神経の近傍のさらなる臓器としては、気管66、甲状腺67、食道68、前斜角筋69、および中斜角筋70が挙げられる。第6頸椎76は、ハッチングマークによって示される骨構造によって、図7でも示される。迷走神経または刺激されている任意の他の神経または組織の近傍で一定の強度の刺激を維持することが望ましい場合、本方法はまた、別様には刺激の強度における変動性を引き起こす、患者の運動または他の機構を補償するために、刺激器の電力を調整するためにも用いられ得る。迷走神経の刺激の場合、そのような変動性は、患者の呼吸に起因し得、これは、迷走神経の近くに位置する胸鎖乳突筋図7で65として識別されるの幾何学形状の収縮および関連する変化を含み得る。運動および他の交絡因子を補償するための方法は、SIMONに対する名称Non-invasiveTreatmentofBronchialConstrictionの本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許出願第US12/859,568号で本出願人が開示しており、参照により本明細書に組み込まれる。患者を治療する方法は、本明細書で開示される電気刺激デバイスを使用して、図6および図7で示されるように迷走神経を刺激することを含む。デバイスの位置および角度配向は、電流が刺激器の電極を通過したときに患者が刺激に気付くまで、その場所の周囲で調整される。印加される電流は、段階的に増加され、最初は、患者が刺激から感覚を感じるレベルである。次いで、電力が増加されるが、患者が何らかの不快感を最初に示すレベル未満であるレベルに設定される。ストラップ、ハーネス、またはフレーム図6または図7で示されずは、刺激器を適所で維持するために使用される。刺激器の信号は、患者に治療結果を生じさせるように選択される、周波数および他のパラメータを有し得る。各患者の刺激パラメータは、個人単位で調整される。普通は、刺激信号の振幅が患者にとって快適である最大値に設定され、次いで、他の刺激パラメータが調整される。本発明の他の実施形態において、迷走神経の刺激は、時間的に変動する感覚刺激と対にされ得る。対感覚刺激は、明るい光、音、触覚刺激、または臭覚/味覚をシミュレーションするための舌の電気刺激であり得、例えば、迷走神経の電気刺激と同じ周波数で脈動する。対感覚刺激の理論的根拠は、左迷走神経および右迷走神経の双方の同時の対刺激と同じであり、すなわち、脳の中で互いに相互作用する信号対は、個々の信号と関連する神経集合よりも長くかつ整合的な神経集合の形成をもたらし得、それによって、治療効果が高まる。例えば、視床下部は、明るい光の存在に応答することがよく知られているので、所望の治療効果を生じさせる際に視床下部の役割を高めるために、迷走神経と同じ刺激周波数または複数のその周波数で変動する明るい光に患者を曝露することが行われ得る。そのような対刺激は、神経可塑性に依存せず、その意味合いでは、他の対刺激の報告と異なる[NavzerD.ENGINEER,JonathanR.Riley,JonathanD.Seale,WillA.Vrana,JaiA.Shetake,SindhuP.Sudanagunta,MichaelS.BorlandandMichaelP.Kilgard.Reversingpathologicalneuralactivityusingtargetedplasticity.Nature2011:publishedonlinedoi:10.1038/nature09656]。キット本明細書で説明されるデバイスは、キットの形態でパッケージ化することができる。一実施形態において、キットは、対象の神経を刺激するのに有用な手持型電池式の可搬式刺激器デバイスと、それを使用するための指示とを含む。本発明のキットは、神経刺激器、導電性ゲルまたは流体、および指示のいずれかを別々にまたは組み合わせて含み得る。各刺激器キットは、完全に動作可能な状態の刺激器が提供され、また、保管または即時の使用に好適である。キットは、随意に、導電性溶液またはゲル等の、本方法の実践、本実施形態の訓練および処置に有用である、追加的な構成要素を提供し得る。キットの一例は、刺激器デバイスと、該デバイスの使用法に関する指示とを含む。指示は、一般に、好適な記録媒体に記録される。例えば、指示は、紙またはプラスチック等の基材上に印刷することができる。このように、指示は、添付文書としてキットの中に、キットの容器のラベルの中に、またはキットの構成要素すなわち、関連する包装材、またはサブ包装材の中に存在し得る。他の実施形態において、指示は、好適なコンピュータが読み出し可能な記憶媒体、例えば、CD-ROM、ディスケット等に存在する電子記憶データファイルとして存在する。指示は、デバイスの使用法に関する完全な指示、または、例えばワールドワイドウェブに掲載される指示を有するウェブサイトアドレス等の、指示に関するさらなる情報源を使用することをユーザに教える参照先を含む、任意の形態を取り得る。以下の例示的な指示は、例示の目的で提供され、限定の目的で提供されるものではない。指示迷走神経での使用に適合された刺激器デバイスは、医療関係者によって、対象によって、または第三者管理人によって、対象の頸部の右側に非侵襲的に配置され得る。いくつかの実施形態において、デバイスは、以下のように作業する。医療関係者、対象、第三者管理人は、刺激器上に位置する2つのシミュレーション面から保護キャップを取り外す。刺激器を初めて使用する場合、保護プラスチックカバーまたは保護フィルムも刺激面から取り外すことが必要であり得る。対象は、対象の頭部を左上に傾斜させ、それによって、対象の頸部の右側を露出させた状態で、座った姿勢を取るものとする。対象の頭部および頸部領域にある全ての宝石類を取り外すものとする。刺激器デバイスは、対象の以下の解剖学的構造と位置を合わせるものとする。すなわち、胸鎖乳突筋の前方で、下顎輪郭の真下にあり、気管に平行である。実際にシミュレータを対象上に配置する前に、少量約1ccの好適な電極ゲルを刺激面のそれぞれに配置するものとする。次に、刺激器デバイスをオンにするよう準備する。医療関係者、対象、または管理人は、クリック音が聞こえるまで、サムホイールを刺激器表面に向かってゆっくりと回転させるものとする。刺激器を使用する準備ができると、すなわち、動作可能になると、LED照明器が緑になり、デバイスは、可聴音またはビープ音を発する。医療関係者、対象、または管理人は、上で説明した領域の対象の頸部の右側に刺激器を位置付けるものとする。刺激器が適所にある状態で、ユーザは、対象が最大許容レベルの快適さに到達するまで、対象の頸部に向かってサムホイールを段階的に回転させることによって、刺激強度をゆっくりと増加させる。対象は、刺激面の下にある筋肉の僅かな振戦を経験し得る。筋収縮が強すぎる、または不快である場合は、サムホイールを調整することによって、刺激レベルを低減することができる。患者と刺激器の位置取りとの間の解剖学的な差異のため、対象によって無理なく許容される最も高い設定に刺激強度を調整することが適切であり得る。しかしながら、治療は、対象が皮下の筋肉の僅かな振戦を感知するレベル、またはその前のレベルであっても有効であり得る。正しい強度が設定されたならば、刺激器を、全治療期間一実施形態では、90秒にわたって、適所に保持するものとする。刺激器は、対象、医療関係者、または第三者の管理人に、デバイスを位置付け、そして、適切な刺激強度を設定するための十分な時間を与えるために、刺激器をオンにした後に、最高で120秒にわたって作動し得ることに留意されたい。対象が90秒にわたって治療を許容することができない程度に、不快な皮膚または筋肉の感覚が持続する場合、以下の処置に従うものとする。a対象の頸部から刺激器を取り外す、b刺激面から離れるようにサムホイールを回転させることによって刺激強度を下げる、c対象の頸部に刺激器を再度位置決めする、そしてdそれでも刺激を許容できない場合は、刺激器をオフにし、治療を中断する。治療が完了した後には、クリック音がするまでサムホイールを回転させることによって、刺激器をオフにするものとする。任意の過剰なゲルは、柔らかい乾燥した布で刺激面から除去するものとする。保護キャップは、交換し、刺激器は、次の使用のために清潔で乾燥した場所に格納するものとする。種々の実施形態において、全治療期間は、例えば、30秒、40秒、50秒、60秒、70秒、80秒、90秒、100秒、110秒、120秒、または120秒を超える等の、固定期間であり得、または全治療期間は、例えば、患者の体重、患者の病状脈拍、血圧、血中酸素レベル等に基づくもの物を含む、治療する疾患の種類、もしくは任意の他の因子等の、種々の因子に依存する、可変期間であり得る。刺激器は、全治療期間にわたって、または全治療期間よりも長い期間にわたって作動し得る。本発明を特定の実施形態に関して本明細書に記載したが、これらの実施形態は、本発明の原理および用途の単なる例示に過ぎないことを理解されたい。したがって、例示的な実施形態に対して数多くの変更が行われ得ること、および添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の構成が考案され得ることを理解されたい。"