"一般式Iに相当する塩基または酸付加塩の形態の化合物式中、R2は:-基C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C-1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-10-フルオロアルキル、C1-10-アルキル-オキシイミノ-C1-10-アルキル、-基C3-10-シクロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、-基C3-7-シクロアルキルこれは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-10-フルオロアルキルおよびC1-10-アルキル-オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。、-3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る。、-基C1-10-アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る。で置換されている基C1-10-アルキルを表し;X6は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルもしくはシアノを表し;R7は、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により1個以上の置換基X7これは、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。で置換されており;X7は:-フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、または:-ヒドロキシル、-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アルキルチオ、C3-7-シクロアルキルチオ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、-アリール、アリール-C1-6-アルキル、-アリールオキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フルオロアルキル、C3-7-フルオロシクロアルキル、C3-7-フルオロシクロアルキル-C1-6-アルキル、-C1-6-フルオロアルコキシ、C3-7-フルオロシクロアルコキシ、C3-7-フルオロシクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-シアノ、シアノ-C1-6-アルキル、シアノ-C1-6-アルコキシ、-NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CONORcRd、-ヘテロアリール基から選択される基を表し、該アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される1個以上の置換基で置換されており、RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されており、RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルを表す。。請求項1に記載の式Iの化合物であって、R2が、-基C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-10-フルオロアルキル、-基C3-10-シクロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、-基C3-7-シクロアルキルこれは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-10-フルオロアルキルおよびC1-10-アルキル-オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。、-3個から8個の炭素原子と、酸素または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されていることがあり得る。、-基C1-10-アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、少なくとも1個の酸素ヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されていることがあり得る。で置換されている基C1-10-アルキルを表し;R7が、フェニル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく:-フッ素もしくは塩素原子または-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アルキルチオ、-アリール、-アリールオキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、-C1-6フルオロアルキル、-C1-6フルオロアルコキシ、-シアノ、シアノ-C1-6-アルコキシ、-NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CONORcRd、-オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール場合により基C1-6-アルキルで置換されている。から選択される基から独立して選択され、該アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキルを表すことを特徴とする、前記化合物。下記から選択されることを特徴とする式Iの化合物:N2-tert-ブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドN2-tert-ブチル-7-4-メトキシフェニル-6-メチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-メチル-7-4-フェノキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-6-ジ-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シクロ-プロピル-7-フェニル-N2-イソ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-N2-イソ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シクロ-プロピル-7-フェニル-N2-イソ-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-3-メチルフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-4-メチルフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-イソ-プロピルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-7-4-シクロ-ヘキシルフェニル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、7-ビフェニル-4-イル-N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-トリフルオロメチルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-ジメチルカルバモイルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-シクロ-プロピルカルバモイルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-{4-[メトキシメチルカルバモイル]フェニル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-7-3-シアノフェニル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-7-4-シアノフェニル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-ナフタレン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-{3-[ジメチルスルファモイルアミノ]フェニル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-1H-ピラゾル-1-イルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-ジメチルアミノフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-{4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-モルホリン-4-イルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-1H-ピラゾル-1-イルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-3-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-シクロ-プロピルメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、7-[3-ベンジルオキシフェニル]-N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-トリフルオロメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-メトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-シクロ-プロピルメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、7-4-ブトキシフェニル-N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-4-フェノキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、7-[4-ベンジルオキシフェニル]-N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-{4-[4-フルオロベンジルオキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-7-{3-クロロ-4-[4-フルオロベンジルオキシ]フェニル}-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-7-[4-シアノメトキシフェニル]-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-トリフルオロメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-2-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-メチルスルファニルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-シクロ-ヘキシル-6-シクロ-プロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-シクロ-ヘキシルメチル-6-シクロ-プロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-[1,1-ビシクロ-プロピル-1-イル]-6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シクロ-プロピル-7-フェニル-N2-2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シクロ-プロピル-N2-ヘキサヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a1H-イル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-アダマンタン-1-イル-6-シクロ-プロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-アダマンタン-1-イル-6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シクロ-プロピル-N2-l-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-フルオロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-イソ-ブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-メチルフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-[3-トリフルオロメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-[3-トリフルオロメチルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-シクロ-プロピルメチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-3-メチルブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-2,2-ジメチルプロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-2-エチルブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-3.3-ジメチルブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-7-3-トリフルオロメチル-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-{[1-ヒドロキシメチルシクロ-プロピル]メチル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-フェニル-N2-2,2,2-トリフルオロエチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-2,2,2-トリフルオロエチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-[2S-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-3,3,3-トリフルオロプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-4,4,4-トリフルオロブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-シクロ-ヘキシル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドトランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-ヒドロキシ-シクロ-ヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、トランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロ-ヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、トランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-シクロ-ヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、トランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-メトキシイミノ-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、トランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-tert-ブチルオキシイミノ-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、N2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-4,4-ジフルオロ-シクロ-ヘキシル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-オキセタン-3-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-3-メチル-オキセタン-3-イルメチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-フェニル-N2-テトラヒドロフラン-3-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-フェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-メチルフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-シアノフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-[3-トリフルオロメチルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-[3-トリフルオロメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、シス-6-クロロ-N2-2.6-ジメチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-クロロ-N2-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-N2-tert-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-tert-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-2S-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-4,4,4-トリフルオロ-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6-シアノ-N2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド。請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物の調製方法であって、下記式IIの化合物である1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド誘導体:式中、R7およびX6は、請求項1において規定した一般式Iに規定したとおりである。を、式式中、R2は、請求項1において規定した一般式Iに規定したとおりであり、Rは、フェニル、ペンタフルオロフェニルまたは4-ニトロフェニルなどの基を表す。の化合物と、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、または、式式中、R2は、請求項1において規定した一般式Iに規定したとおりである。の化合物と、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で反応させることを本質とする工程を含む、前記方法。式XVIIの化合物の調製方法であって、下記式XVIIIの化合物であるピロール誘導体:を酸性溶液、例えば塩酸水溶液およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させて、一般式XVII式中、X6はフッ素または塩素原子を表すが、R7は、請求項1および2のいずれかに規定したとおりであり、G8はニトリル基またはアルキルカルボキシラート基、例えば、メチルもしくはエチルカルボキシラートなど、を表す。の1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体を得ることを本質とする工程を含む、前記方法。塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物を含む医薬。塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの少なくとも1種類の化合物および場合により1種類以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。睡眠障害および概日リズム障害の予防および/または治療のための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。炎症性疾患、特に、例えば、中枢神経系の炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎ならびに他の炎症性疾患、例えば、血管の病変、アテローム性動脈硬化、関節の炎症、関節症および関節リウマチの予防または治療のための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。本発明による技術的課題は、概日リズムが修正されるように酵素CK1εおよび/またはCK1δを阻害し、概日リズムと関連している障害の治療に有用であり得る新規な化合物を得ることである。本発明の主題の1つは、一般式I:に相当する化合物であり、式中、R2は:-基C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C-1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-10-フルオロアルキル、C1-10-アルキル-オキシイミノ-C1-10-アルキル、-基C3-10-シクロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、-基C3-7-シクロアルキルこれは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-10-フルオロアルキルおよびC1-10-アルキル-オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。、-3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基、この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る、-基C1-10-アルキルであって、-3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る。で置換されている基C1-10-アルキルを表し;X6は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルもしくはシアノを表し;R7は、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により1個以上の置換基X7これは、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。で置換されており;X7は:-フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、または:-ヒドロキシル、-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アルキルチオ、C3-7-シクロアルキルチオ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、-アリール、アリール-C1-6-アルキル、-アリールオキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フルオロアルキル、C3-7-フルオロシクロアルキル、C3-7-フルオロシクロアルキル-C1-6-アルキル、-C1-6-フルオロアルコキシ、C3-7-フルオロシクロアルコキシ、C3-7-フルオロシクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-シアノ、シアノ-C1-6-アルキル、シアノ-C1-6-アルコキシ、-NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CONORcRd、-ヘテロアリール基から選択される基を表し、該アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される1個以上の置換基で置換されており、RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されており、RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルを表す。一般式Iの化合物のうち、第1の下位群の化合物は、以下のとおりである一般式Iの化合物で形成されたものである:R2が、-基C1-10-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキルチオ-C-1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、C1-10-フルオロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキル、-3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る。、-基C1-10-アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る。で置換されている基C1-10-アルキルを表し;X6が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルもしくはシアノを表し;R7が、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により1個以上の置換基X7これは、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。で置換されており;X7が:-フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、または:-ヒドロキシル、-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アルキルチオ、C3-7-シクロアルキルチオ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、-アリール、アリール-C1-6-アルキル、-アリールオキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フルオロアルキル、C3-7-フルオロシクロアルキル、C3-7-フルオロシクロアルキル-C1-6-アルキル、-C1-6-フルオロアルコキシ、C3-7-フルオロシクロアルコキシ、C3-7-フルオロシクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-シアノ、シアノ-C1-6-アルキル、シアノ-C1-6-アルコキシ、-NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CONORcRd、-ヘテロアリール基から選択される基を表し、該アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される1個以上の置換基で置換されており、RaとRbが、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されており、RcとRdが、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルを表す。一般式Iの化合物のうち、第2の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R2が、-基C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-10-フルオロアルキル、-基C3-10-シクロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、-基C3-7-シクロアルキルこれは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-10-フルオロアルキルおよびC1-10-アルキル-オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。、-3個から8個の炭素原子と、酸素または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されていることがあり得る。、-基C1-10-アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、少なくとも1個の酸素ヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されていることがあり得る。で置換されている基C1-10-アルキルを表し;X6とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第3の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R2が、-基C1-10-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、C1-10-フルオロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキル、-3個から8個の炭素原子と、酸素原子または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基を表し;X6とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第4の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R2が、-基C1-10-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、C1-10-フルオロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキルを表し;X6とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第5の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R2が、-3個から8個の炭素原子と、酸素原子または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基を表し;X6とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第6の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R2が、-シクロ-プロピル-イソ-プロピル-イソ-ブチル-tert-ブチル-シクロ-プロピルメチル-3-メチル-ブチル-2,2-ジメチル-プロピル-2-エチル-ブチル-3,3-ジメチル-ブチル-シクロ-ヘキシル-シクロ-ヘキシルメチル-1,1’-ビシクロ-プロピル-1-イル-2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ヘキサヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a1H-イルまたは-トリシクロ[3.3.1.03.7]ノン-3-イル-アダマンタン-1-イルまたは-トリシクロ[3.3.1.13.7]デス-1-イル-2,2,2-トリフルオロ-エチル-2S-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-4,4,4-トリフルオロ-ブチル-4,4-ジフルオロ-シクロ-ヘキシル-4-ヒドロキシ-シクロ-ヘキシル-4-tert-ブトキシイミノ-シクロヘキシル-4-メトキシイミノ-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-[1-ヒドロキシメチルシクロ-プロピル]メチル-1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,6-ジメチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-オキセタン-3-イル-3-メチル-オキセタン-3-イルメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルから選択される基を表し、X6とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第7の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R2が、-シクロ-プロピル-イソ-プロピル-イソ-ブチル-tert-ブチル-シクロ-プロピルメチル-3-メチル-ブチル-2,2-ジメチル-プロピル-2-エチル-ブチル-3,3-ジメチル-ブチル-シクロ-ヘキシル-シクロ-ヘキシルメチル-1,1’-ビシクロ-プロピル-1-イル-2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ヘキサヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a1H-イルまたは-トリシクロ[3.3.1.03.7]ノン-3-イル-アダマンタン-1-イルまたは-トリシクロ[3.3.1.13.7]デス-1-イル-2,2,2-トリフルオロ-エチル-2S-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-3,3,3-トリフルオロ-プロピル-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル-4,4,4-トリフルオロ-ブチル-4,4-ジフルオロ-シクロ-ヘキシル-4-ヒドロキシ-シクロ-ヘキシル-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-[1-ヒドロキシメチルシクロ-プロピル]メチル-1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-オキセタン-3-イル-テトラヒドロ-フラン-3-イル-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルから選択される基を表し、X6とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第8の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:X6が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはシアノを表し;R2とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第9の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:X6が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはシアノ基を表し;R2とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第10の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:X6が、水素原子または基C1-6-アルキルもしくはC3-7-シクロアルキルを表し;R2とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第11の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:X6が、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはメチル、シクロプロピルもしくはシアノ基を表し;R2とR7は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第12の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R7が、フェニル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく:-フッ素もしくは塩素原子または-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アルキルチオ、-アリール、-アリールオキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、-C1-6フルオロアルキル、-C1-6フルオロアルコキシ、-シアノ、シアノ-C1-6-アルコキシ、-NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CONORcRd、-オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール場合により基C1-6-アルキルで置換されている。から選択される基から独立して選択され、該アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキルを表し;R2とX6は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第13の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R7が、フェニル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく:-フッ素または塩素原子、-メチルまたはイソプロピル、シクロ-ヘキシル、-メトキシ、ブトキシ、シクロ-プロピルメトキシ、-メチルスルファニル、-フェニル、-フェノキシ、-ベンジルオキシ、4-フルオロベンジルオキシ、-トリフルオロメチル、-トリフルオロメトキシ、-シアノ、シアノメトキシ、-4-ジメチルアミノ、モルホリン-4-イル、メタンスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイルアミノ、ジメチルカルバモイル、シクロ-プロピルカルバモイル、ピロリジン-1-カルボニル、メトキシ-メチル-カルバモイルおよび-5-メチル-[1.3.4]オキサジアゾル-2-イル、ピラゾル-1-イルから独立して選択され;R2とX6は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第14の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R7が、ナフチル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく、一般式Iの化合物について上記に規定したとおりに独立して選択され、R2とX6は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第15の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである:R7が非置換ナフチル基を表し、R2とX6は、一般式Iに規定したとおりである。一般式Iの化合物のうち、第16の下位群の化合物は、R2および/またはR7および/またはX6および/またはX7がともに、上記の下位群に規定したとおりである一般式Iの化合物で形成されたものである。一般式Iの化合物のうち、第17の下位群の化合物は、以下のとおりである一般式Iの化合物で形成されたものである:R2が、-基C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-10-フルオロアルキル、-基C3-10-シクロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、-基C3-7-シクロアルキルこれは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-10-フルオロアルキルおよびC1-10-アルキル-オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。、-3個から8個の炭素原子と、酸素または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されていることがあり得る。、-基C1-10-アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、少なくとも1個の酸素ヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されていることがあり得る。で置換されている基C1-10-アルキルを表し、R7が、フェニル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく:-フッ素もしくは塩素原子または-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アルキルチオ、-アリール、-アリールオキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、-C1-6フルオロアルキル、-C1-6フルオロアルコキシ、-シアノ、シアノ-C1-6-アルコキシ、-NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CONORcRd、-オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール場合により基C1-6-アルキルで置換されている。から選択される基から独立して選択され、アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキルを表す。一般式Iの化合物のうち、第18の下位群の化合物は、以下のとおりである一般式Iの化合物で形成されたものである:R2が、-基C1-10-アルキル、C3-10-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、C1-10-フルオロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキル、-3個から8個の炭素原子と、酸素原子または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基を表し;X6が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはシアノを表し;R7が、フェニル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく:-フッ素もしくは塩素原子または-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アルキルチオ、-アリール、-アリールオキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、-C1-6フルオロアルキル、-C1-6フルオロアルコキシ、-シアノ、シアノ-C1-6-アルコキシ、-NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CONORcRd、-オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール場合により基C1-6-アルキルで置換されている。から選択される基から独立して選択され、アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキルを表す。一般式Iの化合物のうち、第19の下位群の化合物は、以下のとおりである一般式Iの化合物で形成されたものである:R2が、-基C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C-1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-10-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-10-フルオロアルキル、C1-10-アルキル-オキシイミノ-C1-10-アルキル、-基C3-10-シクロアルキル、C3-10-フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ-C3-10-シクロアルキル、-基C3-7-シクロアルキルこれは、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-10-フルオロアルキルおよびC1-10-アルキル-オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。、-3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキルおよびC1-6-フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得、この複素環式基は、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、オキセパニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、チエパニル、1,1-ジオキシドチエタニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラニルおよび1,1-ジオキシドチエパニルから選択される。を表し;-基C1-10-アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得、この複素環式基は、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、オキセパニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、チエパニル、1,1-ジオキシドチエタニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラニルおよび1,1-ジオキシドチエパニルから選択される。で置換されている基C1-10-アルキル;X6は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C1-6-フルオロアルキルもしくはシアノを表し;R7は、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択され;X7は、-フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、または-ヒドロキシル、-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、-ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アルキルチオ、C3-7-シクロアルキルチオ、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、-アリール、アリール-C1-6-アルキル、-アリールオキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、-C1-6-フルオロアルキル、C3-7-フルオロシクロアルキル、C3-7-フルオロシクロアルキル-C1-6-アルキル、-C1-6-フルオロアルコキシ、C3-7-フルオロシクロアルコキシ、C3-7-フルオロシクロアルキル-C1-6-アルコキシ、-シアノ、シアノ-C1-6-アルキル、シアノ-C1-6-アルコキシ、-NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CONORcRd、-ヘテロアリール基から選択される基を表し、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-フルオロアルキル、C1-6-フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される1個以上の置換基で置換されており、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択され、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択され;RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、を表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、1個以上の基C1-6-アルキルで置換されており、RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルを表す。一般式Iの化合物のうち、下記の化合物が挙げられ得るACDNameソフトウェアにより作成されたIUPAC名:1.N2-tert-ブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、2.N2-tert-ブチル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、3.N2-tert-ブチル-6-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド4.N2-tert-ブチル-7-4-メトキシフェニル-6-メチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、5.N2-tert-ブチル-6-メチル-7-4-フェノキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6.N2-6-ジ-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、7.6-シクロ-プロピル-7-フェニル-N2-イソ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、8.6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-N2-イソ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、9.6-シクロ-プロピル-7-フェニル-N2-イソ-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、10.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、11.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-3-メチルフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、12.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-4-メチルフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、13.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-イソ-プロピルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、14.N2-tert-ブチル-7-4-シクロ-ヘキシルフェニル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、15.7-ビフェニル-4-イル-N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、16.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-トリフルオロメチルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、17.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-ジメチルカルバモイルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、18.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-シクロ-プロピルカルバモイルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、19.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、20.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-{4-[メトキシメチルカルバモイル]フェニル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、21.N2-tert-ブチル-7-3-シアノフェニル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、22.N2-tert-ブチル-7-4-シアノフェニル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、23.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、24.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、25.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-ナフタレン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、26.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-{3-[ジメチルスルファモイルアミノ]フェニル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、27.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-1H-ピラゾル-1-イルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、28.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-ジメチルアミノフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、29.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-{4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、30.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-モルホリン-4-イルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、31.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-1H-ピラゾル-1-イルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、32.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-3-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、33.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-シクロ-プロピルメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、34.7-[3-ベンジルオキシフェニル]-N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、35.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[3-トリフルオロメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、36.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-メトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、37.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-シクロ-プロピルメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、38.7-4-ブトキシフェニル-N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、39.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-4-フェノキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、40.7-[4-ベンジルオキシフェニル]-N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、41.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-{4-[4-フルオロベンジルオキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、42.N2-tert-ブチル-7-{3-クロロ-4-[4-フルオロベンジルオキシ]フェニル}-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、43.N2-tert-ブチル-7-[4-シアノメトキシフェニル]-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、44.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-トリフルオロメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、45.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-2-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、46.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、47.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、48.N2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-[4-メチルスルファニルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、49.N2-シクロ-ヘキシル-6-シクロ-プロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、50.N2-シクロ-ヘキシルメチル-6-シクロ-プロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、51.N2-[1,1’-ビシクロ-プロピル-1-イル]-6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、52.6-シクロ-プロピル-7-フェニル-N2-2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、53.6-シクロ-プロピル-N2-ヘキサヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a1H-イル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、54.N2-アダマンタン-1-イル-6-シクロ-プロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、55.N2-アダマンタン-1-イル-6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、56.6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、57.6-シクロ-プロピル-N2-l-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、58.N2-tert-ブチル-6-フルオロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、59.6-クロロ-N2-イソ-ブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、60.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、61.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-メチルフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、62.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、63.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-[3-トリフルオロメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、64.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、65.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、66.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-[3-トリフルオロメチルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、67.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、68.6-クロロ-N2-シクロ-プロピルメチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、69.6-クロロ-N2-3-メチルブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、70.6-クロロ-N2-2,2-ジメチルプロピル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、71.6-クロロ-N2-2-エチルブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、72.6-クロロ-N2-3,3-ジメチルブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、73.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、74.6-クロロ-N2-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-7-3-トリフルオロメチル-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、75.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-{[1-ヒドロキシメチルシクロ-プロピル]メチル}-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、76.6-クロロ-7-フェニル-N2-2,2,2-トリフルオロエチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、77.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-2,2,2-トリフルオロエチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、78.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-[2S-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、79.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、80.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-3,3,3-トリフルオロプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、81.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-4,4,4-トリフルオロブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、82.6-クロロ-N2-シクロ-ヘキシル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、83.トランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-ヒドロキシ-シクロ-ヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、84.トランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロ-ヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、85.トランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-シクロ-ヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、86.トランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-メトキシイミノ-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、87.トランス-6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[4-tert-ブチルオキシイミノ-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、88.N2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、89.6-クロロ-N2-4,4-ジフルオロ-シクロ-ヘキシル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、90.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-オキセタン-3-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、91.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-3-メチル-オキセタン-3-イルメチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、92.6-クロロ-7-フェニル-N2-テトラヒドロフラン-3-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、93.6-クロロ-7-フェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、94.6-クロロ-7-3-メチルフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、95.6-クロロ-7-3-シアノフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、96.6-クロロ-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-[3-トリフルオロメチルフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、97.6-クロロ-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-[3-トリフルオロメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、98.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、99.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、100.シス-6-クロロ-N2-2,6-ジメチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、101.6-クロロ-N2-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、102.6-クロロ-N2-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、103.6-クロロ-N2-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、104.6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-N2-tert-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、105.6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-tert-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、106.6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-2S-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、107.6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、108.6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-4,4,4-トリフルオロ-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、109.6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、110.6-シアノ-N2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド。式Iの化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含むものであってもよい。従って、該化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在するものであり得る。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにこの混合物ラセミ混合物を含む。もまた、本発明の一部を構成する。一部の式Iの化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在するものであってもよい。かかる付加塩は、本発明の一部を構成する。このような塩は、好都合には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるものであるが、例えば、式Iの化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。本発明との関連において、以下の定義を適用する:-tとzに1から7の値が採用され得るCt-zは、tからz個の炭素原子を含むものであり得る炭素主体の鎖例えば、C1-7は、1から7個の炭素原子を含むものであり得る炭素主体の鎖;-アルキルは、線状または分枝の飽和脂肪族基;例えば、基C1-6-アルキルは、1から6個の炭素原子の線状または分枝の炭素主体の鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す;-シクロアルキルは、縮合型、橋かけ型またはスピロ環式もしくは多環式のアルキル基、例えば、以下のうちの基であり得る:3から10個の炭素原子の環状の炭素主体の基を表すC3-10-シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、4から10個の炭素原子の縮合型の二環式の炭素主体の基を表す縮合型の二環式C4-10-シクロアルキル、例えば、ビシクロ[1.1.0]ブタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン基、ビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはビシクロ[3.3.0]オクタン、5から10個の炭素原子の橋かけ型の二環式炭素主体の基を表す橋かけ型の二環式C5-10-シクロアルキル、例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンタンまたはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、5から10個の炭素原子のスピロ二環式の炭素主体の基を表すスピロ二環式のC5-10-シクロアルキル、例えば、スピロ[2.2]ペンタンまたはスピロ[4.4]ノナン、4から10個の炭素原子の三環式の炭素主体の基を表す三環式のC4-10-シクロアルキル、例えば、トリシクロ[1.1.0.02.4]ブタン、トリシクロ[3.3.3.03.7]ノナンまたはトリシクロ[3.3.3.13.7]デカン;-ヒドロキシルは、基-OH;-ヒドロキシアルキルは、水素原子がヒドロキシル基で置き換えられたアルキル基;-アルキルオキシは、基-O-アルキル;-アルキルチオは、基-S-アルキル;-フルオロアルキルは、1個以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキル基;-フルオロアルキルオキシは、1個以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキルオキシ基;-フルオロシクロアルキルは、1個以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたシクロアルキル基;-複素環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子酸素もしくはイオウまたはこの酸化物もしくは二酸化物の形態などを含む炭素主体の飽和環式基、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、オキセパニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、チエパニル、1,1-ジオキシドチエタニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラニルおよび1,1-ジオキシドチエパニルのうちの基;-ヘテロアリールは、少なくとも1個のヘテロ原子窒素、酸素またはイオウを含む芳香族の炭素主体の環式基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルのうちの基;-ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子;-アリールは、6から10個の炭素原子を含む単環式または二環式の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル基;-アリールオキシは、基-O-アリール。本発明の解釈上、用語...から...の範囲および...から...のは、両端も含むことを意味することに注意されたい。本発明によれば、一般式Iの化合物は、以下のスキーム1に記載の一般法に従って調製され得る。従って、本発明の別の主題は、以下の式IIの化合物である1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド誘導体:式中、R7およびX6は、上記に規定した一般式Iで先に規定したとおりである。を、式式中、R2は、上記に規定した一般式Iで先に規定したとおりであり、Rは、フェニル、ペンタフルオロフェニルまたは4-ニトロフェニルなどの基を表す。の化合物と、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で;または、式式中、R2は、上記に規定した一般式Iで先に規定したとおりである。の化合物と、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で反応させることを本質とする工程を含む、本発明による式Iの化合物の調製方法に関する。また、一般式Iの化合物は、以下のスキーム2に記載の方法によっても調製され得る。従って、本発明のまた別の主題は、一般式IIIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体のニトリル官能基式中、R2、X6およびR7は先に規定したとおりであり、G8はニトリル基を表す。を水和させることを本質とする工程を含む、本発明による式Iの化合物の調製方法に関する。この変換は、例えば、過酸化水素水溶液および塩基水酸化ナトリウムなどの存在下で行われ得る。やはりスキーム2に示すように、式中のR2、X6およびR7が上記に規定したとおりである一般式Iの3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド誘導体は、式中のR2、X6およびR7が上記に規定したとおりであり、G8がアルキルカルボキシラート基、好ましくは、メチルまたはエチルカルボキシラートを表す一般式IIIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体からも調製され得る。上記に規定した一般式Iの3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド誘導体は、この場合では、一般式IIIの誘導体のアルキルカルボキシラート基を対応するカルボン酸にケン化した後、このカルボン酸官能基をアミド化することによって調製される。このアミド化は、例えば、カップリング剤カルボニルジイミダゾールなどを用いてジクロロメタン中で酸を活性化させ、この活性化された酸をアンモニア水を用いて処理することによって行われ得る。また、一般式Iの化合物は、以下のスキーム3に記載の方法によっても調製され得る。従って、本発明の別の主題は、一般式IVの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド誘導体式中、R2およびX6が上記に規定したとおりであり、G7は、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは臭素原子を表す。を、金属触媒型カップリング鈴木反応などによって、一般式M-R7IVa式中、R7が上記に規定したとおりであり、Mは、ジヒドロキシボリルまたはジアルキルオキシボリル基、通常、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基を表す。の誘導体と反応させることを本質とする工程を含む、本発明による式Iの化合物の調製方法に関する。この反応は、例えば、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIテトラヒドロフランと水の混合物中の存在下で行われ得る。より具体的には、式中のR2とR7が上記に規定したとおりであり、X6が水素原子を表す一般式Iの3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド誘導体は、式中のR2およびR7が上記に規定したとおりであり、X6が塩素原子を表す一般式Iの3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド誘導体からも調製され得る。この変換は、例えば、触媒パラジウム担持活性炭などの存在下での水素化反応によって行われ得る。前駆物質IIの調製上記に規定したとおりであり、X6が基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルまたはC1-6-フルオロアルキルを表す一般式IIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド誘導体は、5工程スキーム4で、式中のX6が基C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキルまたはC1-6-フルオロアルキルを表し、PGがアミン官能基の酸不安定性保護基tert-ブチルオキシカルボニルなどを表す一般式IXのピペラジン-1,3-ジカルボキシラート誘導体を出発物質として調製され得る。文献WO03/024967に記載の方法によれば、一般式IXのピペラジン-1,3-ジカルボキシラート誘導体のナトリウムまたはカリウム塩を塩化トシルを用いて処理した後、2-クロロアクリロニトリルおよび有機塩基例えば、トリエチルアミンにて溶媒例えば、ジクロロメタン中で処理することにより、一般式VIII式中、X6およびPGは上記に規定したとおりである。の8-シアノ-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体がもたらされる。この一般式VIIIの誘導体は、次いで、過酸化水素水溶液および無機塩基例えば、溶媒例えば、メタノール中の水性水酸化ナトリウムで処理することにより、一般式VII式中、X6およびPGは上記に規定したとおりである。の8-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体に変換される。上記に規定した一般式VIIの8-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体は、次いで、位置選択的ハロゲン化によって、式中のX6およびPGが上記に規定したとおりであり、G7が塩素、臭素またはヨウ素原子、より特別には臭素を表す一般式VIの誘導体に変換される。臭素の場合、このハロゲン化は、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でのN-ブロモスクシンイミドでの処理によって行われる。上記に規定したとおりの一般式VIの誘導体は、先に規定した一般式IVaの誘導体との金属触媒型カップリング例えば、鈴木反応によって、一般式V式中、X6およびPGは上記に規定したとおりであり、R7は一般式Iに規定したとおりである。の誘導体に変換される。この反応は、例えば、炭酸セシウムおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIテトラヒドロフランと水の混合物中の存在下で行われ得る。次いで、一般式IIの化合物が、一般式Vの8-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]誘導体から、保護基PGの除去によって例えば、PGがtert-ブチルオキシカルボニルを表す場合では、溶媒例えば、メタノール中でのトリメチルシリルクロリドでの処理によって得られる。上記に規定したとおりであり、X6が塩素原子を表す一般式IIの1,2,3,4-テトラヒドロピロール[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド誘導体は、6工程スキーム5で、式中のPGがアミン官能基の酸不安定性保護基tert-ブチルオキシカルボニルなどを表す一般式XVのピペラジン-1,3-ジカルボキシラート誘導体を出発物質として調製され得る。文献WO03/024967に記載の方法によれば、一般式XVのピペラジン-1,3-ジカルボキシラート誘導体のナトリウムまたはカリウム塩を、塩化トシルを用いて処理した後、2-クロロアクリロニトリルおよび有機塩基例えば、トリエチルアミンにて溶媒例えば、ジクロロメタン中で処理することにより、一般式XIV式中、PGは上記に規定したとおりである。の8-シアノ-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体がもたらされる。このような上記に規定したとおりの一般式XIVの8-シアノ-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体は、次いで、過酸化水素水溶液および無機塩基例えば、溶媒例えば、メタノール中の水性水酸化ナトリウムで処理することにより、一般式XIII式中、PGは上記に規定したとおりである。の8-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体に変換される。上記に規定したとおりの一般式XIIIの誘導体は、次いで、位置選択的塩素化によって、式中のPGが上記に規定したとおりであり、X6が塩素原子を表す一般式XIIの6-クロロ-8-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体に変換される。このハロゲン化は、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でのN-クロロスクシンイミドでの処理によって行われる。上記に規定したとおりの一般式XIIの誘導体は、次いで、位置選択的臭素化によって、一般式XI式中、GP、X6およびG7は上記に規定したとおりである。の7-ブロモ-6-クロロ-8-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体に変換される。このハロゲン化は、例えば、溶媒混合物例えば、ジクロロメタンと酢酸エチル中でのN-ブロモスクシンイミドでの処理によって行われる。上記に規定したとおりの一般式XIの誘導体は、先に規定した一般式IVaの誘導体との金属触媒型カップリング例えば、鈴木反応によって、一般式X式中、PGは上記に規定したとおりであり、R7は該一般式に規定したとおりである。の6-クロロ-8-カルバモイル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体に変換される。この反応は、例えば、炭酸セシウムおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIテトラヒドロフランと水の混合物中の存在下で行われ得る。次いで、式中のX6が塩素原子を表す一般式IIの化合物が、一般式Xの誘導体から、保護基PGの除去によって例えば、メタノールなどの溶媒中でのトリメチルシリルクロリドでの処理によって、またはジクロロメタンなどの溶媒中での酸例えば、トリフルオロ酢酸での処理によってPGがtert-ブチルオキシカルボニル基を表す場合得られる。上記に規定したとおりであり、X6がフッ素または塩素原子を表す一般式IIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド誘導体は、6工程で、式中のR7が上記に規定したとおりであり、G8がニトリル基またはアルキルカルボキシラート基、好ましくはメチルまたはエチルカルボキシラートを表す一般式XXのピロール誘導体を出発物質として調製され得るスキーム6。従って、一般式XXのピロール誘導体の6位を、テトラヒドロフランなどの溶媒中でのN-クロロスクシンイミドでの処理によって、またはアセトニトリルなどの溶媒中で1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]-オクタンSelectFluorを用いて位置選択的にハロゲン化すると、式中のR7およびG8が上記に規定したとおりであり、X6がフッ素または塩素原子を表す一般式IXXの誘導体が得られる。次いで、一般式IXXのピロール誘導体を、式中のXが脱離基例えば、塩素原子を構成し、PGが酸不安定性保護基tert-ブチルオキシカルボニルなどを構成する一般式IXXbのアミノエチル誘導体を用いてアルキル化すると、式中のX6がフッ素または塩素原子を表し、R7およびG8が上記に規定したとおりであり、PGが酸不安定性保護基tert-ブチルオキシカルボニルなどを構成する一般式XVIIIのピロール誘導体が得られる。このアルキル化反応は、例えば、無機塩基水酸化ナトリウムなどおよび相間移動触媒テトラブチルアンモニウム水素スルファートなどの存在下、溶媒例えば、アセトニトリル中で行われる。一般式XVIIIのピロール誘導体を、酸性媒体中にてホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドの存在下で処理すると、保護基PGの脱保護および環化後、式中のX6はフッ素または塩素原子を表すが、R7およびG8は上記に規定したとおりである一般式XVIIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体が得られる。この工程は、例えば、塩酸水溶液およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを用いて行われる。本発明の主題の1つは、式中のX6はフッ素または塩素原子を表すが、R7は一般式Iにおいて先に規定したとおりであり、G8はニトリル基またはアルキルカルボキシラート基メチルもしくはエチルカルボキシラートなどを表す式XVIIの化合物の調製方法であって、式XVIIIの化合物であるピロール誘導体を、酸性溶液例えば、塩酸水溶液およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させて、式中のX6はフッ素または塩素原子を表すが、R7は、一般式Iにおいて先に規定したとおりであり、G8はニトリル基またはアルキルカルボキシラート基メチルもしくはエチルカルボキシラートなどを表す一般式XVIIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体を得ることを本質とする工程を含む方法に関する。一般式XVIIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体は、次いで、式中のX6はフッ素または塩素原子を表すが、R7およびG8が上記に規定したとおりであり、PGは酸不安定性保護基例えば、tert-ブチルオキシカルボニルを表す一般式XVIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体として保護される。このとき反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中でのジ-tert-ブチルジカーボナートでの処理によって行われる。基G8の性質に応じて、この方法は、以下に記載する択一法のうちの1つに従って行われ得る。式中のX6はフッ素または塩素原子を表すが、R7およびPGが上記に規定したとおりであり、G8はニトリル基を表す一般式XVIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体を、式中のX6はフッ素または塩素原子を表すが、R7およびPGは上記に規定したとおりである一般式Xの8-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体に、ニトリル官能基の水和によって変換する。この変換は、例えば、過酸化水素水溶液および塩基水酸化ナトリウムなどの存在下で行われ得る。式中のX6はフッ素または塩素原子を表すが、R7およびPGが上記に規定したとおりであり、G8がアルキルカルボキシラート基を表す一般式XVIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体を、上記に規定したとおりの一般式Xの8-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体に2工程で変換させる。従って、上記に規定したとおりの一般式XVIの3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド誘導体を、塩基を用いて、式中のX6はフッ素または塩素原子を表すが、R7およびPGは上記に規定したとおりである一般式XVIbの対応するカルボン酸にケン化する。この反応は、例えば、溶媒水、メタノールおよびテトラヒドロフランなどの混合物中でのカリウム、ナトリウムまたはリチウムの水酸化物、好ましくは水酸化リチウムでの処理によって行われる。一般式XVIbのカルボン酸誘導体の一般式X式中、X6はフッ素または塩素原子を表すが、R7およびPGは上記に規定したとおりである。の8-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピロール[1,2-a]ピラジン誘導体への変換は、カルボン酸官能基のアミド化によって行われ得る。このアミド化は、例えば、酸をカップリング剤カルボニルジイミダゾールなどテトラヒドロフラン中で活性化させ、次いで、形成された活性化された酸を、アンモニア水ジメチルホルムアミドなどの溶媒中を用いて処理することによって行われ得る。次いで、一般式IIの化合物が、一般式Xの誘導体から上記のプロトコルに従って得られる。または、やはりスキーム6に従って、上記に規定したとおりであり、X6が臭素原子またはシアノ基を表す一般式IIの1,2,3,4-テトラヒドロピロール[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド誘導体は、5工程で、式中のR7は上記に規定したとおりであり、X6が水素原子を表し、G8がアルキルカルボキシラート基、好ましくはメチルまたはエチルカルボキシラートを表し、PGが酸不安定性保護基tert-ブチルオキシカルボニルなどを構成する一般式XVIのピロール誘導体を出発物質として調製され得る。従って、このような式中のX6が水素原子を表す一般式XVIのピロール誘導体は、6位が、それぞれ、テトラヒドロフランなどの溶媒中でのN-ブロモスクシンイミドでの処理、またはジクロロメタンとジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中でのクロロスルホニルイソシアナートの使用によって位置選択的に臭素化またはシアノ化され、式中のR7、G8およびPGが上記に規定したとおりであり、X6が臭素原子またはシアノ基を表す一般式XVIの対応する誘導体が得られる。次いで、式中のX6が臭素原子またはシアノ基を表す一般式IIの化合物が、上記のプロトコルに従って、一般式XVIの誘導体を出発物質として、対応するカルボン酸へのケン化、カップリング剤カルボニルジイミダゾールなどを用いたカルボン酸の活性化、次いで、活性化形態のアンモニア水での処理および酸を用いた保護基PGの除去の工程後に得られる。式中のR7は上記に規定したとおりであり、X6が水素原子を表し、G8がアルキルカルボキシラート基を表し、PGが酸不安定性保護基tert-ブチルオキシカルボニルなどを構成する一般式XVIのピロール誘導体は、式中のR7は上記に規定したとおりであり、X6が塩素または臭素原子を表し、G8がアルキルカルボキシラート基を表し、PGが酸不安定性保護基tert-ブチルオキシカルボニルなどを構成する一般式XVIの対応するピロール誘導体から調製され得る。この変換は、例えば、触媒パラジウム担持活性炭などの存在下での水素化反応によって行われ得る。前駆物質IIIの調製式中のR2、X6およびR7は上記に規定したとおりであり、G8がニトリル基またはアルキルカルボキシラート基を表す一般式IIIの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体は、2工程で、式中のX6およびR7は上記に規定したとおりであり、G8がニトリルまたはアルキルカルボキシラート基を表し、PGが酸不安定性保護基tert-ブチルオキシカルボニルなどを表す一般式XVIの誘導体を出発物質として調製され得る。従って、次いで、式中のX6およびR7が上記に規定したとおりであり、G8がニトリルまたはアルキルカルボキシラート基を表す一般式XXIの誘導体が、一般式XVIの誘導体から、保護基PGの除去によって例えば、メタノールなどの溶媒中でのトリメチルシリルクロリドでの処理によってまたはジクロロメタンなどの溶媒中での酸例えば、トリフルオロ酢酸での処理によって得られる。次いで、上記に規定したとおりの一般式IIIの誘導体が、上記に規定したとおりの一般式XXIの誘導体から:-ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下での、式中のR2が先に規定したとおりである一般式IIaのイソシアナート誘導体での処理、-またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下での、式中のR2が先に規定したとおりであり、Rがフェニル、ペンタフルオロフェニルもしくは4-ニトロフェニルなどの基を表す一般式IIbのカルバマート誘導体での処理のいずれかによって調製され得る。前駆物質IVの調製式中のR2、X6およびG7が上記に規定したとおりである一般式IVの1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン誘導体は、2工程で、式中のX6およびG7は上記に規定したとおりであり、PGが酸不安定性保護基tert-ブチルオキシカルボニルなどを表す一般式VIの誘導体を出発物質として調製され得る。従って、次いで、式中のX6およびG7が上記に規定したとおりである一般式XXIIの誘導体が、一般式VIの誘導体から、保護基PGの除去によって例えば、メタノールなどの溶媒中でのトリメチルシリルクロリドでの処理によってまたはジクロロメタンなどの溶媒中での酸例えば、トリフルオロ酢酸での処理によって得られる。次いで、上記に規定したとおりの一般式IVの誘導体が、上記に規定したとおりの一般式XXIIの誘導体から:-ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下での、式中のR2が先に規定したとおりである一般式IIaのイソシアナート誘導体での処理、-またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下での、式中のR2が先に規定したとおりであり、Rがフェニル、ペンタフルオロフェニルもしくは4-ニトロフェニルなどの基を表す一般式IIbのカルバマート誘導体での処理のいずれかによって調製され得る。一般式IIaのイソシアナート誘導体一般式IIa式中、R2は規定のとおりである。のイソシアナート誘導体は、市販のもの、または当業者に知られた方法に従って調製されるもののいずれかである。一般式IIbのカルバマート誘導体式中のR2が先に規定したとおりであり、Rがフェニル、ペンタフルオロフェニルまたは4-ニトロフェニルなどの基を表す一般式IIbのカルバマート誘導体は、対応するアミンR2NH2から、対応するクロロホルマートとの反応によって当業者に知られた方法に従って調製される。脱離基本明細書において上記の本文中、用語脱離基は、ヘテロリシス性結合の切断によって電子対を失い、分子から容易に切断され得る基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応時に別の基と容易に置き換えられ得るものである。かかる脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチルなどである。脱離基の例およびこの調製の参考例は、AdvancesinOrganicChemistry,J.March,3rdEdition,WileyInterscience,pp.310-316に示されている。保護基上記に規定したとおりの一般式Iの化合物では、基R2がヒドロキシル官能基を含むものである場合、この官能基は、場合により、合成中、保護基例えば、tert-ブチルジフェニルシリルで保護してもよい。この保護基は、合成の終了時に除去する。ヒドロキシル官能基の保護基の例ならびにこの調製および除去の参考例は、Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition,PeterG.M.Wuts,TheodoraW.Green,JohnWileySons,Inc.に示されている。以下の実施例に、本発明による一部の特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定的なものでなく、本発明の実例を示すために供したものにすぎない。実施例として示した化合物の番号は、以下の表1本発明による幾つかの化合物の化学構造および物性のそれぞれの実例を示す。に示したものを指す。[実施例1]化合物80:6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-4,4,4-トリフルオロブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程1.1.4-ニトロフェニル4,4,4-トリフルオロブチルカルバマート0.35g2.75mmolの4,4,4-トリフルオロ-ブチルアミンCAS819-46-5を含む20mlのジクロロメタン-15°Cまで冷却の溶液に、15mlのジクロロメタンに溶解させた1.00g4.96mmolの4-ニトロフェニルクロロホルマートCAS7693-46-1を、温度を-15°Cに維持しながら滴下する。次いで、0.48ml2.75mmolのジイソプロピルエチルアミンを含む10mlのジクロロメタンまだ-15°Cを添加する。撹拌を-15°Cで45分間継続し、次いで、混合物の温度を30分間かけて0°Cに戻す。次いで、20mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で一部蒸発させて除去し、約8mlの容量にする。この溶液を40gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理20のシクロヘキサンとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.76gの4-ニトロフェニル4,4,4-トリフルオロブチルカルバマートが白色固形物の形態で得られる。m.p.:118から120°C1HNMRCDCl3δ:8.20d,2H;7.25d,2H;5.15broads,1H;3.3m,2H;2.15m,2H;1.8m,2Hppm.工程1.2.EおよびZの3-3-フルオロフェニル-2-プロペンニトリルCAS82344-56-7および115665-80-035.0g411mmolのシアノ酢酸CAS372-09-8と56.2g453mmolの3-フルオロベンズアルデヒドCAS456-48-4の混合物を含む400mlのトルエンと220mlのピリジンの混合物を22時間、ディーンスターク装置を用いて反応中に形成される水を除去するため還流する。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンとともに3回共蒸発させる。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相を、逐次、1N水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理トルエンで溶出すると、48.5gの7/3の比率のEとZの3-3-フルオロフェニル-2-プロペンニトリルの混合物が得られる。1HNMRCDCl3δ:7.55-7.00m,5H;5.85and5.55dandd,1Hppm.工程1.3.4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルCAS87388-09-819.8g494mmolの水素化ナトリウム油中60を含む350mlの無水テトラヒドロフランの懸濁液に、48.5g330mmolの7/3の比率のZおよびEの3-3-フルオロフェニル-2-プロペンニトリルの混合物と64.4g330mmolのトシルメチルイソシアニドCAS36635-61-7250mlのテトラヒドロフランに溶解との混合物を、反応媒体の温度を約25°Cに維持しながら滴下する。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水に注入する。次いで、反応生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物が得られ、これを、350mlの高温クロロホルムに溶解させ、600gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製ジクロロメタン、次いで、1のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、41.5gの4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルがベージュ色の固形物の形態で、ジクロロメタン中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:140から142°C1HNMRDMSO-d6δ:12.0broads,1H;7.75s,1H;7.55-7.00m,4H;7.10m,1Hppm.工程1.4.5-クロロ-4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリル41.0g220mmolの4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルを含む400mlのテトラヒドロフランの溶液に、33.0g242mmolのN-クロロスクシンイミドCAS128-09-6を分割して添加し、次いで、混合物を還流下で24時間撹拌する。冷却後、5gのチオ硫酸ナトリウムを含む200mlの水を添加し、5分間撹拌後、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、45.5gの5-クロロ-4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルが白っぽい粉末の形態で、200mlのジクロロメタン中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:158から161°C1HNMRDMSO-d6δ:12.9broads,1H;7.85s,1H;7.55m,1H;7.35m,2H;7.25m,1Hppm.工程1.5.tert-ブチル{2-[2-クロロ-4-シアノ-3-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-1-イル]エチル}カルバマート39.5g179mmolの5-クロロ-4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルを含む450mlのアセトニトリルの溶液に、14.3g358mmolの粉末状水酸化ナトリウムおよび2.43g7.1mmolのテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を30分間激しく撹拌し、次いで、48.1g214mmolのtert-ブチル2-ブロモエチル-カルバマートCAS39684-80-5を添加し、次いで、混合物を還流下で17時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、47.3gのtert-ブチル{2-[2-クロロ-4-シアノ-3-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-1-イル]エチル}-カルバマートがベージュ色の粉末の形態で、150mlのジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:97から99°C1HNMRDMSO-d6δ:7.85s,1H;7.60m,1H;7.35m,1H;7.30m,2H;7.0broadt,1H;4.10m,2H;3.30m,2H;1.40s,9Hppm.工程1.6.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボニトリル47.3g130mmolのtert-ブチル{2-[2-クロロ-4-シアノ-3-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-1-イル]エチル}-カルバマートを含む85mlのエタノールの溶液に、488ml1465mmolの3N塩酸水溶液をゆっくり添加する。急速に固形物への固化が観察され、次いで、媒体は透明になる。45分後、5.56g48.1mmolのパラホルムアルデヒドを添加し、加熱を70°Cで2時間30分継続する。冷却後、反応媒体を氷冷4N水酸化ナトリウム水溶液にゆっくり注入する。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを、300gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理1から2までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、21.0gの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボニトリルがベージュ色の粉末の形態で、150mlのジイソプロピルエーテル中での磨砕還流下、冷却、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:104から106°C1HNMRDMSO-d6δ:7.55m,1H;7.35m,1H;7.30m,1H;7.25m,1H;4.00s,2H;3.80t,2H;3.15t,2H;1.70broads,1Hppm.工程1.7.N-tert-ブチル-6-クロロ-8-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミド21.0g76.0mmolの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボニトリルを含む200mlのジクロロメタンの溶液に、18.2g83.6mmolのジ-tert-ブチルジカーボナートCAS24424-99-5約100mlのジクロロメタンに溶解をゆっくり添加する。室温で45分間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを、100mlのジイソプロピルエーテルから晶析させると、26.3gのN-tert-ブチル-6-クロロ-8-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミドがベージュ色の粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:144から116°C1HNMRDMSO-d6δ:7.58m,1H;7.38m,1H;7.32m,1H;7.26m,1H;4.70s,2H;4.05t,2H;3.85t,2H;1.50s,9Hppm.工程1.8.tert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-フルオロ-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート26.6g70.8mmolのN-tert-ブチル-6-クロロ-8-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミドを含む270mlのメタノールとジメチルスルホキシド3:2の溶液に、6.15ml74.3mmolの35水酸化ナトリウム水溶液を、次いで、12.4ml142mmolの35容量の過酸化水素水溶液を4分割で30分毎に添加する。60°Cで18時間の反応後、混合物を冷却し、一部減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させる。この溶液を5のチオ硫酸ナトリウム溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の固形物が得られ、これを約200mlのアセトニトリルから晶析させると、19.8gのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが白っぽい粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、晶析母液を80gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーによって精製した後、4のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出させると、2.35gのさらなる生成物が、アセトニトリルからの晶析、濾別および乾燥後にが得られる。m.p.:189から192°C1HNMRDMSO-d6δ:7.55m,1H;7.2m,3H;7.1broads,1H;6.2broads,1H;4.80s,2H;4.00t,2H;3.85t,2H;1.50s,9Hppm.工程1.9.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド22.0g70.8mmolのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む130mlのジクロロメタンの溶液に、128ml1680mmolのトリフルオロ酢酸をゆっくり添加する。室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を3N塩酸水溶液に溶解させ、水相を酢酸エチルで洗浄する。アンモニア水の添加によって水相を塩基性化し、生成物をクロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を80mlの高温アセトニトリルから、高温の間に磨砕する。冷却後、15.4gの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミドが白っぽい粉末の形態で、濾過による分離および減圧乾燥後に単離される。m.p.:226から228°C1HNMRDMSO-d6δ:7.55m,1H;7.15m,3H;6.9broads,1H;6.2broads,1H;4.00s,2H;3.85t,2H;3.10t,2Hppm.工程1.10.6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-4,4,4-トリフルオロ-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.1650.56mmolの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロール[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド、0.197g0.67mmolの4-ニトロフェニル4,4,4-トリフルオロブチルカルバマートおよび0.155g1.12mmolの炭酸ナトリウムを含む3mlのアセトニトリルの懸濁液を65°Cで1時間30分加熱する。冷却後、混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムでの脱水および濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を24gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製3のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.192gの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-4,4,4-トリフルオロ-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色粉末の形態で、8mlのアセトニトリルからの晶析、濾別および減圧乾燥後に得られる。m.p.:100から117°C1HNMRDMSO-d6δ:7.50m,1H;7.2m,3H;7.05broads,1H;6.90t,1H;6.20broads,1H;4.75s,2H;3.90m,2H;3.80m,2H;3.15m,2H;2.3m,2H;1.70m,2Hppm.[実施例2]化合物78:6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ-[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程2.1.4-ニトロフェニル1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルカルバマート0.35g2.75mmolの1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミンCAS812-18-0を含む20mlのジクロロメタン-15°Cまで冷却の溶液に、1.00g4.96mmolの4-ニトロフェニルクロロホルマートCAS7693-46-115mlのジクロロメタンに溶解を、温度を-15°Cに維持しながら滴下する。次いで、0.48ml2.75mmolのジイソプロピルエチルアミンを含む10mlのジクロロメタンを添加するまだ-15°C。撹拌を-15°Cで2時間継続し、次いで、混合物の温度を1時間かけて0°Cに戻す。次いで、20mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で一部蒸発させて除去し、約8mlの容量にする。この溶液を40gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理20のシクロヘキサンを含むジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.21gの4-ニトロフェニル1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルカルバマートが白色固形物の形態で得られる。m.p.:77から80°C1HNMRCDCl3δ:8.30d,2H;7.35d,2H;5.25broads,1H;1.65s,6Hppm.工程2.26-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.1650.56mmolの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド、0.197g0.67mmolの4-ニトロフェニル1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルカルバマートおよび0.155g1.12mmolの炭酸ナトリウムを含む3mlのアセトニトリルの懸濁液を65°Cで1時間30分加熱する。冷却後、混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムでの脱水および濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を24gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製3のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.125gの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色粉末の形態で、4mlのアセトニトリルからの晶析、濾別および減圧乾燥後に得られる。m.p.:183から187°C1HNMRDMSO-d6δ:7.50m,1H;7.2m,3H;7.05broads,1H;6.65s,1H;6.25broads,1H;4.70s,2H;3.95m,2H;3.80m,2H;1.50s,6Hppm.[実施例3]化合物73:6-クロロ3-フルオロフェニル-N2-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程3.13-tert-ブチルジフェニルシラノキシ-2,2-ジメチルプロピルアミン0.500g4.85mmolの3-アミノ-2,2-ジメチルプロパノールCAS26734-09-8を含む12mlのジクロロメタンの溶液0°Cに、0.059g0.48mmolのジメチルアミノピリジンと1.35ml9.7mmolのトリエチルアミンを添加する。次いで、1.60g5.82mmolのtert-ブチルジフェニルシリルクロリド5mlのジクロロメタンに溶解を滴下する。混合物を0°Cで30分間、次いで室温で2時間撹拌する。次いで、20mlの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると油状物が得られ、これを、アミノプロピルシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理0から10までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、1.20gの3-tert-ブチルジフェニル-シラノキシ-2,2-ジメチルプロピルアミンが無色の油状物の形態で得られる。1HNMRCDCl3δ:7.70m,4H;7.45m,6H;3.40s,2H;2.65s,2H;1.5broads,2H;1.10s,9H;0.90s,4Hppm.工程3.2.4-ニトロフェニル3-tert-ブチルジフェニルシラノキシ-2,2-ジメチルプロピルカルバマート0.120g3.51mmolの3-tert-ブチルジフェニルシラノキシ-2,2-ジメチルプロピルアミンを含む25mlのジクロロメタンの溶液0°Cに、1.42g7.03mmolの4-ニトロフェニルクロロホルマートCAS7693-46-15mlのジクロロメタンに溶解を滴下する。次いで、0.63ml3.5mmolのジイソプロピルエチルアミンを添加する。撹拌を0°Cで45分間継続し、次いで、混合物の温度を1時間かけて0°Cに戻す。次いで、20mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。有機相を疎水性フィルターカートリッジで分離させ、溶媒を減圧下で一部蒸発させて除去し、約8mlの容量にする。この溶液をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理5から40までの酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出すると、0.21gの4-ニトロフェニル3-tert-ブチルジフェニルシラノキシ-2,2-ジメチルプロピルカルバマートが油状物の形態で得られる。1HNMRCDCl3δ:8.28d,2H;7.73m,4H;7.5m,6H;7.34d,2H;5.9broads,1H;3.50s,2H;2.29d,2H;1.16s,9H;1.00s,4Hppm.工程3.3N2-3-tert-ブチルジフェニルシラノキシ-2,2-ジメチル-プロピル-6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.2500.85mmolの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド、0.518g1.02mmolの4-ニトロフェニル3-tert-ブチルジフェニルシラノキシ-2,2-ジメチルプロピルカルバマートおよび0.235g1.70mmolの炭酸ナトリウムを含む3mlのアセトニトリルの懸濁液を65°Cで1時間30分加熱する。冷却後、混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムでの脱水および濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製35から65までの酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出すると、0.44gのN2-3-tert-ブチルジフェニルシラノキシ-2,2-ジメチルプロピル-6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが薄黄色の泡状物の形態で得られる。1HNMRDMSO-d6δ:7.59m,4H;7.3m,7H;7.1m,3H;5.20broads,2H;4.8broadt,1H;6.25broads,1H;3.80m,4H;4.70s,2H;3.34s,2H;3.21d,2H;1.01s,9H;0.85s,6Hppm.工程3.4.6-クロロ3-フルオロフェニル-N2-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81Hジカルボキサミド0.44g0.65mmolのN2-3-tert-ブチルジフェニルシラノキシ-2,2-ジメチルプロピル-6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドを含む1.3mlのテトラヒドロフランの溶液0°Cに、0.73ml0.73mmolの1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液を添加する。混合物を0°Cで30分間、次いで室温で4時間撹拌し、次いで、20mlのジクロロメタンで希釈する。この溶液をアンモニア水溶液で洗浄し、有機相を疎水性カートリッジで分離させ、次いで減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製2から5までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.095gの6-クロロ-3-フルオロフェニル-N2--[3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、アセトニトリルからの再結晶および乾燥後に得られる。m.p.:205から207°C1HNMRDMSO-d6δ:7.48m,1H;7.2m,4H;6.86broadt,1H;6.9broads,1H;4.75s,2H;4.65t,1H;3.92m,2H;3.84m,2H;3.06d,2H;2.97d,2H;0.79s,6Hppm.[実施例4]化合物60:N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程4.1.4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルCAS40167-37-1OrganicReactions.Vol.57,LarryE.Overmanetal.編2001OrganicReactions,Inc.JohnWileySons発行53.7g464mmolのカリウムtert-ブトキシドを含む500mlの無水テトラヒドロフランの懸濁液に、50.0g387mmolのシンナモニトリルCAS1885-38-7と75.6g387mmolのトシルメチルイソシアニドCAS36635-61-7の48.5g330mmolの混合物を500mlのテトラヒドロフランに溶解させた混合物を、反応媒体の温度を約25°Cに維持しながら滴下する。次いで、混合物を室温で1時間30分撹拌し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液に注入する。次いで、反応生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物が得られ、これを、350mlの高温クロロホルムに溶解させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製ジクロロメタンで溶出すると、44.3gの4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルがベージュ色の粉末の形態で、ジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。1HNMRCDCl3δ:7.7-7.6m,2H;7.5-7.3m,3H;7.00t,1Hppm.工程4.2.5-クロロ-4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリル44.3g263mmolの4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルCAS40167-37-1を含む600mlのテトラヒドロフランの溶液に、35.8g268mmolのN-クロロスクシンイミドCAS128-09-6を分割して添加し、次いで、混合物を還流下で48時間撹拌する。冷却後、反応媒体を減圧濃縮し、次いで、残渣を水に溶解させる。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物が得られ、これを、ジイソプロピルエーテル中で磨砕し、次いで濾過によって単離する。濾液を減圧濃縮し、得られた固形残渣をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、次いで濾過によって単離する。2つの固形物のバッチを合わせると、51.7gの5-クロロ-4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルがベージュ色の粉末の形態で、乾燥後に得られる。m.p.:140から142°C1HNMRCDCl3δ:7.65-7.55m,2H;7.5-7.3m,3H;7.30d,1Hppm.工程4.3.tert-ブチル{2-[2-クロロ-4-シアノ-3-フェニル-1H-ピロール-1-イル]エチル}カルバマート51.6g254mmolの5-クロロ-4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルを含む400mlのアセトニトリルの溶液に、20.4g509mmolの微細に粉砕した水酸化ナトリウムと3.46g10.2mmolのテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を数分間激しく撹拌した後、68.5g255mmolのtert-ブチル2-ブロモ-エチルカルバマートCAS39684-80-5を添加し、次いで、混合物を還流下で4時間撹拌する。[冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水に溶解させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。]次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、67.9gのtert-ブチル{2-[2-クロロ-4-シアノ-3-フェニル-1H-ピロール-1-イル]エチル}カルバマートが白色粉末の形態で、アセトニトリルからの再結晶、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:114から116°C1HNMRCDCl3δ:7.6-7.55m,2H;7.5-7.3m,1H;7.20s,1H;4.65broads,1H;4.15broadt,2H;3.45m,2H;1.46s,9Hppm.工程4.4.6-クロロ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボニトリル66.9g193mmolのtert-ブチル{2-[2-クロロ-4-シアノ-3-フェニル-1H-ピロール-1-イル]エチル}カルバマートを含む150mlのエタノールの懸濁液に、688ml2670mmolの4N塩酸水溶液をゆっくり添加し、混合物を90°Cまで加熱する。急速にガスの発生が観察され、1時間後、媒体が透明になる。次いで、6.44g71.5mmolのパラホルムアルデヒドを添加し、加熱をさらに4時間継続する。冷却後、アンモニア水の添加によって反応媒体をゆっくり塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色固形物が得られ、これを、アセトニトリル中で磨砕し、次いで濾過によって単離する。濾液を減圧濃縮し、得られた固形残渣をアセトニトリル中で磨砕し、次いで濾過によって単離する。2つの固形物のバッチを合わせると、30.6gの6-クロロ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボニトリルがベージュ色の粉末の形態で、乾燥後に得られる。m.p.:128から130°C1HNMRCDCl3δ:7.6m,2H;7.5-7.3m,6H;4.20s,2H;3.90t,2H;3.35t,2H;1.7bs,1Hppm.工程4.5.N-tert-ブチル-6-クロロ-8-シアノ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミド34g119mmolのN-tert-ブチル-6-クロロ-8-シアノ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミドを含む300mlのジクロロメタンの溶液に、16.3ml143mmolのtert-ブチルイソシアナートCAS1609-86-5を添加する。室温で4時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の固形物が得られ、これを、アセトニトリルから晶析させると、40.0gのN-tert-ブチル-6-クロロ-8-シアノ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミドが黄色粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:174から176°C1HNMRCDCl3δ:7.6m,2H;7.5-7.3m,3H;4.35s,2H;4.4broads,1H;4.0m,2H;3.9m,2H;1.4s,9Hppm.工程4.6.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド40.0g112mmolのN-tert-ブチル-6-クロロ-8-シアノ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミドを含む400mlのメタノールとジメチルスルホキシド3:2の溶液65°Cに、10.1ml118mmolの35水酸化ナトリウム水溶液を、次いで、19.8ml21.8mmolの35容量の過酸化水素水溶液を4分割で15分毎に添加する。65°Cで30分間反応後、混合物を冷却し、一部減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解させる。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色固形物が得られ、これを、アセトニトリルから晶析させ、次いで、アセトニトリルから再結晶させると、25.2gのN2-tert-ブチル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:197から199°C1HNMRDMSO-d6δ:7.45m,2H;7.35m,3H;7.0broads,1H;6.15s,1H;5.85broads,1H;4.70s,2H;3.90m,2H;3.80m,2H;1.30s,9Hppm.[実施例5]化合物89:6-クロロ-7-3-シアノフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-aピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程5.1.4-ニトロフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバマート5.00g36.3mmolのテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-アミン塩酸塩CAS38041-19-9を含む300mlのジクロロメタン-15°Cまで冷却の溶液に、13.2g65.4mmolの4-ニトロフェニルクロロホルマートCAS7693-46-1を、次いで、12.7ml72.7mmolのジイソプロピルエチルアミンを分割して添加する。撹拌を-0°Cで2時間継続し、次いで、20mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣をカラム80gのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製20のアセトンとジクロロメタンの混合物で溶出すると、8.26gの4-ニトロフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバマートが白色粉末の形態で得られる。m.p.:174から176°C1HNMRCDCl3δ:8.25d,2H;7.35d,2H;5.10broadd,1H;4.05md,2H;3.85m,1H;3.50td,2H;2.0m,2H;1.60m,2Hppm.工程5.2.メチル4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラート12.0g107mmolのカリウムtert-ブトキシド油中60を含む100mlの無水テトラヒドロフランの懸濁液に、13.3g71.1mmolのメチルE-3-3-シアノフェニルアクリラートCAS193151-10-9と13.9g71.1mmolのトシルメチルイソシアニドCAS36635-61-7100mlのテトラヒドロフランに溶解の混合物を、反応媒体の温度を約25°Cに維持しながら滴下する。次いで、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、一部減圧濃縮する。次いで、この溶液を氷水に注入し、次いで、反応生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物が得られ、これを、クロロホルム中で磨砕させると、10.8gのメチル4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートがベージュ色の固形物の形態で、冷却、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:181から183°C1HNMRCDCl3δ:8.6broads,1H;7.70-7.80m,2H;7.40-7.60m,3H;6.85t,1H;3.75s,3Hppm.工程5.3.メチル5-クロロ-4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラート16.5g72.9mmolのメチル4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートを含む150mlのテトラヒドロフランの溶液に、9.93g74.4mmolのN-クロロスクシンイミドCAS128-09-6を分割して添加し、次いで、混合物を還流下で6時間撹拌する。冷却後、250mlの水を添加し、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、17.1gのメチル5-クロロ-4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートがベージュ色の粉末の形態で、アセトニトリルからの再結晶、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:194から196°C1HNMRCDCl3δ:8.6broads,1H;7.7-7.6m,3H;7.50m,1H;7.45d,1H;3.73s,3Hppm.工程5.4.メチル1-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-5-クロロ-4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラート9.38g36.0mmolのメチル5-クロロ-4-3-シアノ-フェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートを含む60mlのアセトニトリルの溶液に、2.88g72.0mmolの粉末状水酸化ナトリウムと0.49g1.4mmolのテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を数分間激しく撹拌した後、9.68g43.2mmolのtert-ブチル2-ブロモエチルカルバマートCAS39684-80-5を添加し、次いで、混合物を還流下で6時間撹拌する。冷却後、混合物を250mlの水に溶解させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の油状物が得られ、これを、150gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製2のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、13.5gのメチル1-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノエチル-5-クロロ-4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートが黄色油状物の形態で得られる。1HNMRCDCl3δ:7.60-7.75m,3H;7.50d,1H;7.37s,1H;4.68broads,1H;4.15m,2H;3.71s,3H;3.47q,2H;1.46s,9Hppm.工程5.5.メチル1-2-アミノエチル-5-クロロ-4-3-シアノ-フェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラート13.5g33.4mmolのメチル1-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノエチル-5-クロロ-4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートを含む50mlのメタノールの溶液に、80ml320mmolの4N塩酸を添加し、混合物を60°Cで2時間激しく加熱する。次いで150mlの水を添加し、この溶液を、アンモニア水の添加によって塩基性化する。生成物をジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを、80gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製0.3のアンモニア水と3のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、8.4gのメチル1-2-アミノエチル-5-クロロ-4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートが白色粉末の形態で、晶析、ジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:111から113°C1HNMRCDCl3δ:7.80-7.4m,5H;4.09t,2H;3.70s,3H;3.12t,2H;1.4broads,2Hppm.工程5.6.メチル6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキシラート8.41g27.7mmolのメチル1-2-アミノ-エチル-5-クロロ-4-3-シアノフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートを含む20mlのメタノールの溶液に、84ml340mmolの4N塩酸水溶液を添加する。急速に白色析出物の形成が観察されるが、次いで、混合物を90°Cまで加熱し、0.92g10mmolのパラホルムアルデヒドを添加すると媒体は透明になる。加熱を90°Cで4時間継続する。冷却後、反応媒体を200mlの水に注入し、この溶液を、アンモニア水の添加によって塩基性化する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の油状物が得られ、これを、80gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理2のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、7.1gのメチル6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキシラートが黄色油状物の形態で得られる。1HNMRCDCl3δ:7.65-7.40m,4H;4.35s,2H;3.90t,2H;3.65s,3H;3.35t,2Hppm.工程5.7.2-tert-ブチル8-メチル6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラート7.10g22.5mmolのメチル6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキシラートを含む50mlのジクロロメタンの溶液に、5.40g24.7mmolのジ-tert-ブチルジカーボナートCAS24424-99-5約20mlのジクロロメタンに溶解をゆっくり添加する。室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを、80gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製20の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出すると、7.5gの2-tert-ブチル8-メチル6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラートが透明な油状物これは、メタノールから晶析させる。の形態で得られる。m.p.:154から156°C1HNMRCDCl3δ:7.65-7.40m,4H;4.90s,2H;3.92m、4H;3.70s,3H;1.50s,9Hppm.工程5.8.2-tert-ブトキシカルボニル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸5.50g13.2mmolの2-tert-ブチル8-メチル6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラートを含むメタノール、水およびテトラヒドロフラン1:1:2の60mlの混合物の懸濁液に、0.38g15.9mmolの水酸化リチウムを添加し、混合物を60°Cで18時間加熱する。次いで、混合物を100mlのジクロロメタンと100mlの水に溶解させ、次いで、1N硫酸水の添加によって酸性化する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色固形物が得られ、これを、80gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製2のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、3.35gの2-tert-ブチルオキシカルボニル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸が白色粉末の形態で、アセトニトリル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:208から210°C1HNMRDMSO-d6δ:12.1broads,1H;7.8-7.5m,4H;4.80s,2H;3.95m,2H;3.80m,2H;1.45s,9Hppm.工程5.9.tert-ブチル6-クロロ-7-3-シアノフェニル-8-1H-イミダゾル-1-イルカルボニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート3.1g7.71mmolの2-tert-ブチルオキシカルボニル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸を含む20mlのテトラヒドロフランの溶液に、1.38g8.49mmolのカルボニル-ジイミダゾールCAS530-62-1を添加する。60°Cで2時間反応後、混合物を冷却し、減圧濃縮する。残渣を60mlの水に溶解させ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを、80gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製2のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、3.38gのtert-ブチル6-クロロ-7-3-シアノフェニル-8-1H-イミダゾル-1-イルカルボニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが無色の油状物の形態で得られる。1HNMRCDCl3δ:7.60m,1H;7.5m,2H;7.30m,2H;7.2m,1H;6.80m,1H;4.80s,2H;4.05t,2H;3.95m,2H;1.50s,9Hppm.工程5.10.tert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート3.28g7.26mmolのtert-ブチル6-クロロ-7-3-シアノフェニル-8-1H-イミダゾル-1-イルカルボニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む4mlのジメチルホルムアミドの溶液に、オートクレーブ内で、6mlの33アンモニア水を添加する。混合物を110°Cで3時間撹拌し、冷却後、次いで80mlの水に注入し、固形物を濾過によって分離する。この固形物をジクロロメタンに溶解させ、次いで、この溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、2.9gのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが乾燥後に得られる。m.p.:206から208°C1HNMRDMSO-d6δ:7.85-7.75m,1H;7.70m,1H;7.65-7.60m,2H;7.1broads,1H;6.45broads,1H;4.70s,2H;3.95m,2H;3.8m,2H;1.45s,9Hppm.工程5.11.6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド2.90g7.23mmolのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む7mlのジクロロメタンの溶液に、7ml72mmolのトリフルオロ酢酸をゆっくり添加する。室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水に溶解させ、アンモニア水の添加によって水相を塩基性化する。形成された白色固形物を濾過によって分離し、水ですすぎ洗浄し、アセトニトリル中で磨砕すると、1.7gの6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミドが白色粉末の形態で、濾過による分離および減圧乾燥後に得られる。m.p.:151から153°C1HNMRDMSO-d6δ:7.80-7.65m,1H;7.65m,1H;7.6-7.5m,2H;7.0broads,1H;6.5broads,1H;4.00s,2H;3.75t,2H;3.10t,2Hppm.工程5.12.6-クロロ-7-3-シアノフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.67g2.23mmolの6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロール[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド、0.712g2.67mmolの4-ニトロフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバマートおよび0.616g1.12mmolの炭酸カリウムを含む10mlのアセトニトリルの懸濁液を65°Cで1時間30分加熱する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、この溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣を40gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製2から5までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.79gの6-クロロ-7-3-シアノフェニル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白っぽい粉末の形態で、100mlのエタノールからの再結晶、濾別および減圧乾燥後に得られる。m.p.:236から238°C1HNMRDMSO-d6δ:7.80m,1H;7.70m,1H;7.65,2H;7.05broads,1H;6.65d,1H;6.50broads,1H;4.75s,2H;3.95-3.75m,6H;3.70m,1H;3.45m,2H;1.70m,2H;1.50m,2Hppm.[実施例6]化合物58:N2-tert-ブチル-6-フルオロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程6.1.5-フルオロ-4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリル9.50g56.5mmolの4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルCAS40167-37-1を含む300mlのアセトニトリルの溶液に、24.0g67.8mmolの1-クロロメチル-4-フルオロ-l,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロボラートSelectFluor-CAS140681-55-6を分割して添加すると、一定量の発熱が観察される。60°Cで18時間混合物を撹拌する。冷却後、反応媒体を減圧濃縮し、次いで、残渣を500mlの酢酸エチルに溶解させる。この溶液を250mlの水で2回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理15の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出すると、3.75gの5-フルオロ-4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルが乾燥後に赤色の油状物の形態で得られ、この生成物を、得られた状態のまま残りの合成に使用する。1HNMRCDCl3δ:8.7broads,1H;7.7-7.3m,5H;6.95m,1Hppm.工程6.2.tert-ブチル{2-[4-シアノ-2-フルオロ-3-フェニル-1H-ピロール-1-イル]エチル}カルバマート3.75g20.1mmolの5-フルオロ-4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルを含む101mlのアセトニトリルの溶液に、1.6g40mmolの微細に粉砕した水酸化ナトリウムおよび0.27g0.81mmolのテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を数分間激しく撹拌した後、5.42g24.2mmolのtert-ブチル2-ブロモエチル-カルバマートCAS39684-80-5を添加し、次いで、混合物を90°Cで18時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を125mlの水に2回溶解させる。生成物を酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製15から50までの酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出すると、2.5gの5-フルオロ-4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルが褐色油状物の形態で得られる。1HNMRCDCl3δ:7.65d,2H;7.55t,2H;7.30d,1H;4.7broads,1H;4.05m,2H;3.45m,2H;1.46s,9Hppm.工程6.3.6-フルオロ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボニトリル2.50g7.59mmolのtert-ブチル{2-[2-フルオロ-4-シアノ-3-フェニル-1H-ピロール-1-イル]エチル}カルバマートを含む5mlのエタノールの懸濁液に、25ml100mmolの4N塩酸水溶液と0.25g2.8mmolのパラホルムアルデヒドをゆっくり添加する。混合物を90°Cでさらに2時間加熱する。冷却後、アンモニア水の添加によって反応媒体をゆっくり塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。得られた黒色の油状物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製2から5までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.75gの6-フルオロ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボニトリルが褐色油状物の形態で乾燥後に得られる。1HNMRCDCl3δ:7.7m,1H;7.5-7.3m,4H;4.20s,2H;3.90t,2H;3.30t,2H;1.8bs,1Hppm.工程6.4.N-tert-ブチル-8-シアノ-6-フルオロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミド0.75g3.1mmolの6-フルオロ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボニトリルを含む50mlのジクロロメタンの溶液0°Cに冷却に、1.4ml10mmolのトリエチルアミンを、次いで、0.37g3.7mmolのtert-ブチルイソシアナートCAS1609-86-5を滴下する。室温で2時間撹拌後、媒体を水に注入し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、固形物が緑色の泡状物の形態で得られ、これをシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製20から50までの酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出すると、0.36gのN-tert-ブチル-8-シアノ-6-フルオロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミドがオレンジ色のガム状固形物の形態で得られる。1HNMRCDCl3δ:7.65m,2H;7.45m,2H;7.35m,1H;4.65s,2H;4.5broads,1H;3.95m,2H;1.4s,9Hppm.工程6.5.N2-tert-ブチル-6-フルオロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.360g1.06mmolのN-tert-ブチル-6-フルオロ-8-シアノ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキサミドを含む4.2mlのメタノールの溶液に、0.1ml1.1mmolの35水酸化ナトリウム水溶液を、次いで、0.28ml3.2mmolの35容量の過酸化水素水溶液を添加する。60°Cで2時間撹拌後、さらなる0.05ml0.5mmolの35容量の過酸化水素水溶液を添加し、混合物を60°Cで16時間撹拌する。冷却後、0.25gのチオ硫酸ナトリウム0.5mlの水に溶解を添加し、この不均一系混合物を75mlの酢酸エチルで希釈する。有機相を分離させ、25mlの水で2回、次いで25mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、これを硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製2から6までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.06gの6-フルオロ-7-フェニル-N2-tert-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが固形物の形態で、ジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:213から215°C1HNMRCDCl3δ:7.4m,5H;7.05bs,1H;6.15bsands,2H;4.70s,2H;3.90m,2H;3.75m,2H;1.30s,9Hppm.[実施例7]化合物60:N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドこの化合物の合成は実施例4にも記載している。工程7.1.:tert-ブチル8-シアノ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート28.7g102mmolのナトリウム4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ホルミルピペラジン-2-カルボキシラートCAS1108698-36-7を含む1lのジクロロメタンの溶液窒素下に、21.5g113mmolのp-トルエンスルホニルクロリドを添加する。40分間撹拌後、8.2ml102mmolの2-クロロアクリロニトリルを添加する。40分間撹拌後、32.8ml235mmolのトリエチルアミンを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで1時間還流する。次いで、この溶液を室温まで冷却する。150mlの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、100mlの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理0から10までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、17.5gのtert-ブチル8-シアノ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが白色固形物の形態で、シクロヘキサンとジクロロメタンの混合物への溶解、次いで、低速濃縮による析出および減圧乾燥後に得られる。m.p.:97°C1HNMRCDCl3δ:6.60d,1H;6.45d,1H;4.75s,2H;4.0m,2H;3.9m,2H;1.55s,9Hppm.工程7.2.tert-ブチル8-カルボキシラート-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート26.7g108mmolのtert-ブチル8-シアノ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む490mlのメタノールの溶液に、80ml864mmolの32の濃い水性水酸化ナトリウムと4.0g41mmolの35過酸化水素水溶液を添加する。反応媒体を55°Cで2時間加熱する。次いで、4.0g41mmolの35過酸化水素水溶液を2時間毎に4回添加し、次いで、加熱を55°Cで18時間継続する。次いで、媒体を30g190mmolのチオ硫酸ナトリウムを含む250mlの水の水溶液で処理し、反応混合物を1時間撹拌し、次いで、一部減圧濃縮する。生成物を350mlの、次いで2回の100mlのジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物に溶解させ、次いで低速濃縮によって析出させると、21.1gのtert-ブチル8-カルバモイル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが白色固形物の形態で、60°Cで減圧下の炉内での乾燥後に得られる。m.p.:181°C1HNMRCDCl3δ:6.55d,1H;6.30d,1H;5.5bs,2H4.95s,2H;4.0m,2H;3.85m,2H;1.50s,9Hppm.工程7.3.:tert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート21.1g79.6mmolのtert-ブチル8-カルバモイル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む600mlのジクロロメタン-40°Cまで冷却の溶液窒素下に、10.6g79.6mmolのN-クロロスクシンイミドを含む200mlのジクロロメタンの溶液を約40分間にわたって滴下する。撹拌を-40°Cの温度で6時間継続し、次いで150mlの水を添加し、反応媒体を室温まで昇温させる。生成物を濾過によって単離し、水で洗浄すると、17.5gのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが白っぽい固形物の形態で、減圧乾燥40°Cで五酸化リンの存在下後に得られる。m.p.=223から225°C1HNMRDMSOδ:7.35broads,1H;6.85broads,1H;6.75s,1H;4.75s,2H;3.85m,2H;3.75m,2H;1.45s,9Hppm.工程7.4.tert-ブチル7-ブロモ-8-カルバモイル-6-クロロ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート10.5g35.1mmolのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む50の酢酸エチルとジクロロメタン0°Cに予備冷却の1lの混合物の溶液に、6.90g38.6mmolのN-ブロモスクシンイミドを含む200mlのジクロロメタンの溶液をゆっくり添加する。反応液を0°Cで5時間、次いで温度を室温に戻しながら12時間撹拌する。次いで、300mlの水を添加し、静置することによって有機相を分離させ、次いで、水相を200mlの酢酸エチルで2回洗浄する。有機相を合わせ、一部減圧濃縮する。この溶液を60mlの水に溶解させ、有機溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去する。水に懸濁している不溶性物質を濾過によって単離し、水で洗浄し、次いで、減圧乾燥させる五酸化リンの存在下。得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理5から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、5.0gのtert-ブチル7-ブロモ-8-カルバモイル-6-クロロ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが白色固形物の形態で、酢酸エチル中での磨砕および60°Cでの減圧乾燥後に得られる。m.p.:214から216°C1HNMRCDCl3δ:6.7broads,1H;5.5broads,1H;5.00s,2H;3.9m,4H;1.50s,9Hppm.工程7.5.tert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート3.78g9.98mmolのtert-ブチル7-ブロモ-8-カルバモイル-6-クロロ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む160mlのテトラヒドロフランの溶液窒素下に、1.34g11.0mmolのベンゼンボロン酸CAS98-80-6、8mlの水、9.76g30.0mmolの炭酸セシウムおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIとジクロロメタンの0.98g1.20mmolの錯体PdCl2dppfCH2C12-CAS95464-05-4を添加する。混合物を100°Cで6時間、次いで80°Cで15時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、セライト商標に通して濾過する。このセライトを100mlの酢酸エチルですすぎ洗浄し、合わせた濾液に30mlの水を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理5から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、1.50gのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが白色固形物の形態で、酢酸エチルからの再結晶および60°Cでの減圧乾燥後に得られる。m.p.:178から180°C1HNMRCDCl3δ:7.4-7.25m,5H;5.1broads,2H;4.9s,2H;3.85m,4H;1.45s,9Hppm.工程7.6.8-カルバモイル-6-クロロ-7-フェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩5.99g15.9mmolのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む50mlのジクロロメタン/200mlのメタノールの溶液約0°Cに冷却に、12.6g116mmolのクロロトリメチルシランを分割して添加する。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで反応媒体を減圧濃縮し、酢酸エチルとともに2回共蒸発させる。残渣を酢酸エチルから晶析させると、4.88gの8-カルバモイル-6-クロロ-7-フェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩が白色固形物の形態で、60°Cでの減圧乾燥後に得られる。m.p.:227から230°C分解1HNMRDMSOδ:9.5broads,2H;7.55-7.30m,5H;7.20broads,1H;4.55s,2H;4.15m,2H;3.65m,2Hppm.工程7.7.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド2.06g6.6mmolの8-カルバモイル-6-クロロ-7-フェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩を含む60mlのジクロロメタンの溶液窒素下および約0°Cに冷却に、2.76ml19.8mmolのトリエチルアミンを、次いで、0.90ml7.92mmolのtert-ブチルイソシアナートを添加する。この溶液を室温で4時間撹拌し、次いで、20mlの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、20mlの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理し5から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出、得られた生成物を酢酸エチルから再結晶させると、0.46gのN2-tert-ブチル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、60°Cでの減圧乾燥後に得られる。m.p.:192から195°C1HNMRDMSOδ:7.45m,2H;7.35m,3H;7.0broads,1H;6.15s,1H;5.85broads,1H;4.70s,2H;3.90m,2H;3.80m,2H;1.30s,9Hppm.[実施例8]化合物1:N2-tert-ブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.866g2.31mmolのN2-tert-ブチル-6-クロロ-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6.0g95mmolのギ酸アンモニウムおよび0.20g0.09mmolの10パラジウム担持活性炭含有メタノール50ml,50の水含有との混合物を6時間還流する。冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、このセライトをジクロロメタンですすぎ洗浄する。次いで濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させる。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、次いで減圧濃縮する。次いで、生成物を40gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製95から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.31gのN2-tert-ブチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、ジエチルエーテルからの晶析および乾燥後に得られる。m.p.:156から158°C1HNMRDMSO-d6δ:7.4m,4H;7.25m,1H;6.9broads,1H;6.55s,1H;6.2broads,1H;6.05s,1H;4.70s,2H;3.95m,2H;3.70m,2H;1.33s,9Hppm.[実施例9]化合物65:N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程9.1.tert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート6.50g17.2mmolのtert-ブチル7-ブロモ-8-カルバモイル-6-クロロ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む200mlのテトラヒドロフランの溶液窒素下に、2.52g17.2mmolの3-シアノフェニルボロン酸CAS150255-96-2、10mlの水、16.8g52.4mmolの炭酸セシウムおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIとジクロロメタンの1.68g2.06mmolの錯体PdCl2dppfCH2C12-CAS95464-05-4を添加する。混合物を100°Cで6時間、次いで80°Cで15時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、セライト商標に通して濾過する。このセライトを200mlの酢酸エチルですすぎ洗浄し、合わせた濾液に30mlの水を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理2から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、3.69gのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが白色固形物の形態で、酢酸エチルからの再結晶および60°Cでの減圧乾燥後に得られる。m.p.:209から210°C1HNMRCDCl3δ:7.8-7.55m,4H;5.1broads,2H;5.00s,2H;3.95m,4H;1.55s,9Hppm.工程9.2.8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩2.12g5.29mmolのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む50mlのジクロロメタンと150mlのメタノールの混合物の溶液約0°Cに冷却に、2.75g31.7mmolのクロロトリメチルシランを分割して添加する。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで反応媒体を減圧濃縮し、酢酸エチルとともに2回共蒸発させる。減圧濃縮した後、濾別およびエーテルでのすすぎ洗浄によって残渣を単離すると、1.78gの8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ-[1,2-a]ピラジン塩酸塩が白色固形物の形態で得られる。m.p.:254から256°C1HNMRDMSOδ:9.9broads,2H;7.80m,1H;7.70s,1H;7.60d,2H;7.20broads,1H;6.5broads,1H;4.45s,2H;4.15m,2H;3.50m,2Hppm.工程9.3.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド1.11g3.29mmolの8-カルバモイル-6-クロロ-7-3-シアノ-フェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩と1.15ml8.23mmolのトリエチルアミンを含む40mlのジクロロメタンの溶液窒素下および約0°Cまで冷却に、0.45ml3.95mmolのtert-ブチルイソシアナートを添加する。この溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、30mlの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、1Nの飽和塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理し10から50までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出、得られた生成物を酢酸エーテルから再結晶させると、0.97gのN2-tert-ブチル-6-クロロ-7-3-シアノフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、乾燥後に得られる。m.p.:192から195°C1HNMRDMSOδ:7.80d,1H;7.45s,1H;7.65m,2H;7.1broads,1H;6.5s,1H;6.15broads,1H;4.65s,2H;3.90m,2H;3.80m,2H;1.30s,9Hppm.[実施例10]化合物64:N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程10.1.tert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート4.00g10.6mmolのtert-ブチル7-ブロモ-8-カルバモイル-6-クロロ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートN2下とピロロ[1,2-a]ピラジンのブロモ誘導体、1.77g11.6mmolの4-メトキシフェニルボロン酸および10.3g31.7mmolの炭酸セシウムを含む80mlのテトラヒドロフランと4mlの水の混合物の混合物窒素下に、0.863g1.06mmolの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIICAS72287-26-4を添加する。混合物を100°Cで20時間加熱し、冷却後、次いで、媒体を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過する。濾液を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮し、残渣を40gのシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー処理5から100までの酢酸エチルとジクロロメタンで溶出すると、3.35gのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-4-メトキシ-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが、酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。m.p.:188.5°C1HNMRCDCl3δ:7.35d,2H;7.05d,2H;5.3broads,1H;5.2broads,1H;5.00s,2H;3.95m,4H;3.90s,3H;1.55s,9Hppm.工程10.2.8-カルバモイル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩3.35g8.25mmolのtert-ブチル8-カルバモイル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ-[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む100mlのメタノールの溶液に、6.29ml5.38mmolのクロロトリメチルシランを添加する。19時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、蒸発残渣を酢酸エチルとともに数回共蒸発させると、2.75gの8-カルバモイル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩が得られる濾過によって単離し、エーテルですすぎ処理し、乾燥させる。。生成物を、得られた状態のまま残りの合成に使用する。工程10.3.N2-tert-ブチル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド1.55g4.53mmolの8-カルバモイル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩を含む70mlのジクロロメタンの溶液窒素下および0°Cに、1.89ml13.7mmolのトリエチルアミンと0.62ml5.44mmolのtert-ブチルイソシアナートを添加する。温度を室温に戻しながら混合物を3時間撹拌し、次いで、水と30mlのジクロロメタンを添加する。有機相を分離させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を40gのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製20から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.48gのN2-tert-ブチル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが薄黄色固形物の形態で、酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。m.p.:168から170°C1HNMRDMSO-d6δ:7.25d,2H;7.00dandbroads,3H;6.15s,2H;5.70broads,1H;4.70s,2H;3.9m,2H;3.85s,3H;3.80m,2H;3.75m,2H;1.30s,9Hppm.[実施例11]化合物2:N2-tert-ブチル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド1.20g2.96mmolのN2-tert-ブチル-6-クロロ-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、6.0g95mmolのギ酸アンモニウムおよび0.22g0.10mmolの10パラジウム担持活性炭含有メタノール80ml,50の水含有の混合物を6時間還流する。冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、このセライトをメタノールとジクロロメタンですすぎ洗浄する。次いで濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させる。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、次いで減圧濃縮する。次いで、生成物を70gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製20から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.64gのN2-tert-ブチル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。m.p.:197から198°C1HNMRDMSO-d6δ:7.30d,2H;6.95d,2H;6.85broads,1H;6.15s,2H;6.70s,1H;5.95broads,1H;4.70s,2H;3.95m,2H;3.80s,3H;3.70m,2H;1.30s,9Hppm.[実施例12]化合物36:N2-tert-ブチル-6-シクロプロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程12.1.1-tert-ブチル3-メチル4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1,3-ジカルボキシラート10.0g35.6mmolの1-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1,3-ジカルボキシラート塩酸塩CAS129799-08-2を含む350mlのジクロロメタンの溶液0°Cに冷却に、11.0ml79.1mmolのトリエチルアミンを、次いで、35分間にわたって3.6ml40mmolのシクロプロピルカルボニルクロリド50mlのジクロロメタンに溶解を添加する。媒体を0°Cから室温まで4時間30分にわたって撹拌し、次いで40mlの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を90gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理5から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、11.5gの1-tert-ブチル3-メチル4-シクロプロパンカルボニルピペラジン-1,3-ジカルボキシラートが粘性油状物の形態で得られる。1HNMRDMSO-d6-110°Cδ:5.6m,1H;4.95broadd,1H;4.70m,1H;4.45m,1H;4.30s,3H;4.05s,1H;3.85dd,1H;3.60broadt,1H;2.5m,1H;2.0s,9H;1.4m,4Hppm.工程12.2.ナトリウム1-tert-ブチル4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1,3-ジカルボキシラート11.5g36.8mmolの1-tert-ブチル3-メチル4-シクロプロパンカルボニルピペラジン-1,3-ジカルボキシラートを含む127.5mlのメタノールの溶液に、1.77gの水酸化ナトリウム22.5mlの水に溶解を添加する。混合物を24時間撹拌し、次いで反応媒体を減圧濃縮し、残渣をトルエンとともに共蒸発させると、12.6gのナトリウム1-tert-ブチル4-シクロプロパン-カルボニルピペラジン-1,3-ジカルボキシラートが白色粉末の形態で乾燥後に得られ、得られた状態のまま残りの合成に使用する。1HNMRDMSO-d6-110°Cδ:4.50m,1H;4.35dd,1H;3.95m,1H;3.70m,1H;3.35broads,1H;3.10m,1H;2.95m,1H;1.80m,1H;1.40s,9H;0.85-0.55m,4Hppm.工程12.3.tert-ブチル8-シアノ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートCAS502933-77-9;WO2003/02496757.4g179mmolのナトリウム1-tert-ブチル4-シクロプロパンカルボニルピペラジン-1,3-ジカルボキシラートを含む900mlのジクロロメタンの溶液に、35.9g188mmolの塩化トシルを添加する。20分間撹拌後、14.3mlのクロロアクリロニトリルCAS920-37-6を添加する。さらに20分後、52.7mlのトリエチルアミンを添加し、この間、添加の開始時にガスの発生が観察される。撹拌を18時間継続し、次いで、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を330gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理80から0までのシクロヘキサン、20から95までのジクロロメタンおよび0から5までの酢酸エチルの混合物で溶出すると、主にtert-ブチル8-シアノ-6-シクロ-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートCAS502933-77-9;WO2003/024967を含む10gの油状物と、微量のtert-ブチル7-シアノ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートが得られる。1HNMRCDCl3δ:6.00and5.95sands,1H;4.65and4.45sands,2H;3.95and3.80mandm,4H;1.6m,1H;1.4s,9H;1.1-0.75m,3H;0.55m,1Hppm.工程12.4.tert-ブチル8-カルバモイル-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート9.8g34.1mmolのtert-ブチル8-シアノ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートCAS502933-77-9;WO2003/024967とtert-ブチル7-シアノ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート502933-78-0;WO2003/024967工程10.3.中に得られたものを含む200mlのメタノールの溶液に、8.6ml290mmolの35wt水性水酸化ナトリウムと8.0ml93mmolの35過酸化水素水溶液を2時間毎に4回添加し、この間、混合物を45°Cに維持する。この同じ温度で18時間後、混合物を冷却し、10.7g68mmolのチオ硫酸ナトリウムと50mlの水で処理し、次いで1時間撹拌する。溶媒を一部濃縮し、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮し、残渣を80gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理5から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、2.82gのtert-ブチル7-カルバモイル-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートおよび4.82gのtert-ブチル8-カルバモイル-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートが、酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。1HNMRCDCl3δ:5.95s,1H;5.45broads,2H;4.95s,2H;4.05m,2H;3.90m,2H;1.7m,1H;1.50s,9H;0.90m,2H;0.60m,2Hppm.工程12.5.tert-ブチル7-ブロモ-8-カルバモイル-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート12.8g41.9mmolのtert-ブチル8-シアノ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートCAS502933-77-9;WO2003/024967を含む350mlのジクロロメタン-30から-35°Cの間に冷却の溶液に、8.36g47.0mmolのN-ブロモスクシンイミドCAS128-08-5を分割して添加する。この同じ温度で1時間撹拌後、水を添加し、混合物を室温に戻るまで撹拌する。有機相を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。固形残渣を水中で磨砕し、濾過によって単離し、水ですすぎ洗浄し、大気中で乾燥させる。次いで、固形物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製10から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、11.8gのtert-ブチル7-ブロモ-8-カルバモイル-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られる。m.p.:162.1°C1HNMRCDCl3δ:6.85broads,1H;5.40broads,1H;5.00s,2H;4.05m,2H;3.90m,2H;1.55mands,10H;1.10m,2H;0.85m,2Hppm.工程12.6.tert-ブチル8-カルバモイル-6-シクロプロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート3.00g7.81mmolのtert-ブチル7-ブロモ-8-シアノ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート、1.54g10.2mmolの4-メトキシフェニルボロン酸CAS5720-07-0と7.63g23.4mmolの炭酸セシウムを含む80mlのテトラヒドロフランと4mlの水の混合物の混合物アルゴン下に、0.64g0.78mmolの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIICAS72287-26-4を添加し、混合物を100°Cで20時間加熱する。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、この溶液を減圧濃縮する。残渣を40gのシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー処理20から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、1.51gのtert-ブチル8-シアノ-6-シクロプロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られる。m.p.:181から182°C1HNMRDMSO-d6δ:7.20d,1H;7.00d,2H;6.75broads,1H;5.25broads,1H;4.80s,2H;4.00m,2H;3.80mands,5H;1.65m,1H;1.5s,9H;0.60m,2H;0.15m,2Hppm.工程12.7.8-カルバモイル-6-シクロプロピル-7-4-メトキシフェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩1.47g3.57mmolのtert-ブチル8-シアノ-6-シクロプロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートを含む60mlのメタノールの溶液に、2.7ml21mmolのトリメチルシリルクロリドを添加する。20時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルとともに数回共蒸発させると、1.1gの8-カルバモイル-6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩が白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。次いで、これを、得られた状態のまま残りの合成に使用する。m.p.:267から271°C1HNMRDMSO-d6δ:9.9broads,2H;7.10d,1H;6.90d,2H;6.80broads,1H;5.15broads,1H;4.35s,2H;4.10m,2H;3.80s,3H;3.50m,2H;1.55m,1H;0.55m,2H;0.00m,2Hppm.工程12.8.N2-tert-ブチル-6-シクロプロピル-7-4-メトキシ-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.25g0.72mmolの8-カルバモイル-6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-1,2,3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩を含む30mlのジクロロメタンの溶液に、0.25ml1.8mmolのトリエチルアミンを添加し、次いで0°Cで、0.10ml0.86mmolのtert-ブチルイソシアナートを添加する。0°Cで3時間撹拌後、ジクロロメタンと水を添加し、次いで、有機相を分離させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を12gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理20から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.22gのN2-tert-ブチル-6-シクロプロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ-[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られる。m.p.:177から179°C1HNMRDMSO-d6δ:7.10d,2H;6.90d,2H;6.60broads,1H;5.95s,1H;5.20broads,1H;4.60s,2H;3.85m,2H;3.70s,3H;3.65m,2H;1.55m,1H;1.20s,9H;0.55m,2H;0.05m,2Hppm.[実施例13]化合物36:N2-tert-ブチル-6-シクロプロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドこの化合物の合成は、別の手順で実施例12に既に記載している。工程13.1.7-ブロモ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩6.34g16.5mmolのtert-ブチル7-ブロモ-8-カルバモイル-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートを含む120mlのメタノールの溶液窒素下に、10.5mlのトリメチルシリルクロリドを添加する。18時間反応後、媒体を減圧濃縮し、残渣をトルエンに溶解させ溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。かくして、5.4gの7-ブロモ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩が黄色粉末の形態で得られる。m.p.:240から241°C1HNMRDMSO-d6δ:9.8broads,2H;7.35broads,1H;6.75broads,1H;4.45s,2H;4.20m,2H;3.55m,2H;1.65m,1H;1.00m,2H;0.70m,2Hppm.工程13.2.N2-tert-ブチル-7-ブロモ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド5.2g16.5mmolの7-ブロモ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン塩酸塩および6.90ml49.5mlのトリエチルアミンと200mlのジクロロメタンとの混合物に0°Cで、2.1ml18mmolのtert-ブチルイソシアナート添加する。2時間撹拌後、50mlの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を分離させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を70gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理5から50までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると4.5gのN2-tert-ブチル-7-ブロモ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られる。m.p.:204から208°C1HNMRDMSO-d6δ:6.95broads,1H;6.45broads,1H;5.85s,1H;4.45s,2H;3.75m,2H;3.45m,2H;1.40m,1H;1.15s,9H;0.75m,2H;0.50m,2Hppm.工程13.3.N2-tert-ブチル-6-シクロプロピル-7-4-メトキシ-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.750g1.96mmolのN2-tert-ブチル-7-ブロモ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド、0.446g2.94mmolの4-メトキシフェニルボロン酸CAS5720-07-0および5.8ml12mmolの2M炭酸セシウム水溶液と15mlのトルエンおよび15mlのエタノールの混合物アルゴン下の混合物窒素下に、0.64g0.78mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムCAS14221-01-3を添加し、混合物を100°Cで17時間加熱する。冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮する。次いで、残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、この溶液を減圧濃縮する。残渣を15gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理10から100までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.19gのN2-tert-ブチル-6-シクロ-プロピル-7-4-メトキシフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られ、実施例12の手順に従って得られる化合物と同一である。[実施例14]化合物16:N2-tert-ブチル-6-シクロプロピル-7-3-トリフルオロメチルフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド57.0mg0.300mmolの3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸と76.7mg0.200mmolのN2-tert-ブチル-7-ブロモ-6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロピロロ-[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドの混合物反応チューブ内に、2mlのテトラヒドロフラン事前にアルゴン下で15分間脱気および63.6mg0.60mmolの炭酸二ナトリウム1mlの水に溶解を添加する。次いで、このチューブにアルゴンをパージし、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIとジクロロメタンの約16mg0.02mmolの錯体PdCl2dppfCH2C12-CAS95464-05-4事前にアルゴン下で脱気した2mlのテトラヒドロフランに懸濁を添加する。次いで、このチューブを70°Cで20時間撹拌し、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣を5mlのテトラヒドロフランに溶解させ、100mgのプロパンチオールグラフトシリカSi-Thiol,Biotageを添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、グラフトシリカをセライトカートリッジでの濾過によって分離し、セライトを1mlのテトラヒドロフランで2回洗浄し、濾液を減圧濃縮する。次いで、残渣をSFC精製によって精製すると、0.017gのN2-tert-ブチル-6-シクロプロピル-7-3-トリフルオロメチル-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド得られる。1HNMRDMSO-d6δ:7.60d,3H;6.90broads,1H;6.20broads,1H;6.10s,1H;4.65s,2H;3.95m,2H;3.70m,2H;1.80m,1H;1.30s,9H;0.7m,2H;0.00m,2Hppm.[実施例15]化合物82:トランス-6-クロロ3-フルオロフェニル-N2--[4-ヒドロキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.480g4.17mmolのトランス-4-アミノ-シクロヘキサノールCAS27489-62-9を含む10mlのジクロロメタンの溶液に、0.84g4.17mmolの4-ニトロフェニルクロロホルマートCAS7693-46-1を添加した後、1.36g2.52mmolのジイソプロピルエチルアミンを添加する。室温で1時間後、溶媒を減圧下での蒸発によってストリッピングにより除去し、残渣を21mlの酢酸エチルに懸濁させる。次いで、1.00g3.42mmolの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミドと0.90g0.70mmolのジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を還流下で30分間撹拌すると均一な溶液が得られる。冷却後、溶媒を減圧下での蒸発によってストリッピングにより除去し、次いで、残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、次いで減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでの2回連続のクロマトグラフィーによって精製2から10までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.37gのトランス-6-クロロ-3-フルオロ-フェニル-N2--[4-ヒドロキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが固形物の形態で、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合物からの再結晶および乾燥後に得られる。m.p.:251から253°C1HNMRDMSO-d6δ:7.45m,1H;7.15m,3H;7.05bs,1H;6.50d,1H;6.2broads,1H;4.80s,2H;4.45d,1H;3.85m,2H;3.80m,2H;3.5m,2H;1.8m,4H;1.2m,4Hppm.[実施例16]化合物96:6-ブロモ-N2-tert-ブチル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81Hジカルボキサミド工程16.1.エチル4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラート38.3g341mmolのカリウムtert-ブトキシド油中60を含む500mlの無水テトラヒドロフランの懸濁液に、55.2g284mmolのエチルE-3-3-フルオロフェニルアクリラートCAS166250-00-6と55.5g284mmolのトシルメチルイソシアニドCAS36635-61-7500mlのテトラヒドロフランに溶解の混合物を、反応媒体の温度を約25°Cに維持しながら滴下する。次いで、混合物を室温で1時間30分撹拌する。次いで、混合物を飽和水溶液に注入し、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物得られ、これをシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理ジクロロメタンで溶出すると、40.7gのエチル4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートが白色粉末の形態で、ジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:120から122°C1HNMRCDCl3δ:8.55broads,1H;7.50d,1H;7.3m,3H;7.00m,1H;6.80d,1H;4.25q,2H;1.30t,3Hppm.工程16.2.エチル5-ブロモ-4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラート38.3g164mmolのエチル4-3-フルオロ-フェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートを含む380mlのテトラヒドロフランの溶液に、30分間かけて、32.1g181mmolのN-ブロモスクシンイミドCAS128-08-5を添加し、次いで、混合物を還流下で3時間撹拌する。冷却後、200mlの5のチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、17.1gのエチル5-ブロモ-4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートが白色粉末の形態で、ジイソプロピルエーテルからの再結晶、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:114から117°C1HNMRCDCl3δ:8.55broads,1H;7.50s,1H;7.35m,1H;7.20m,1H;7.05m,1H;4.20q,2H;1.20t,3Hppm.工程16.3.エチル1-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-5-ブロモ-4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラート39.6g127mmolのエチル5-ブロモ-4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートを含む275mlのアセトニトリルの溶液に、10.1g253mmolの粉末状水酸化ナトリウムと1.7g5.1mmolのテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を数分間激しく撹拌した後、34.1g152mmolの2-tert-ブチルブロモエチルカルバマートCAS39684-80-5を添加し、次いで、混合物を還流下で17時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これをジイソプロピルエーテルから晶析させると、43gのエチル1-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-5-ブロモ-4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートがベージュ色の粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:108から110°C1HNMRCDCl3δ:7.50s,1H;7.35m,1H;7.15m,1H;7.10m,1H;7.05m,1H;4.70broads,2H;4.15m,4H;3.50m,2H;1.50s,9H;1.2t,3Hppm.工程16.4.エチル6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキシラート38.4g84.3mmolのエチル1-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-5-ブロモ-4-3-フルオロフェニル-1H-ピロール-3-カルボキシラートを含む80mlのエタノールの溶液に、271ml949mmolの3.5N塩酸水溶液をゆっくり添加する。急速に白色析出物の形成が観察され、次いで45分後、媒体は透明になり、この間に混合物を70°Cまで加熱し、3.00g31.2mmolのパラホルムアルデヒドを添加する。加熱を70°Cで1時間継続する。冷却後、反応媒体を氷と4N水酸化ナトリウム水溶液の混合物に注入する。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを330gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理3のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、14.3gのエチル6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキシラートが50mlのジイソプロピルエーテルからの晶析後に得られる。m.p.:96から98°C1HNMRDMSO-d6δ:7.40m,1H;7.1m,3H;4.10s,2H;4.05q,2H;3.80t,2H;3.15t,2H;2.8broads,1H;1.1t,3Hppm.工程16.5.2-tert-ブチル8-エチル6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラート12.7g34.7mmolのエチル6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキシラートを含む150mlのジクロロメタンの溶液に、7.95g36.4mmolのジ-tert-ブチルジカーボナートCAS24424-99-5ジクロロメタンに溶解をゆっくり添加する。室温で30分間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の油状物得られ、これを220gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製15の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出すると、17.0gの2-tert-ブチル8-エチル6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラートが薄黄色の油状物の形態で得られ、これを60mlのヘキサンから晶析させると、14.2gのベージュ色の粉末が得られる。m.p.:84から86°C1HNMRDMSO-d6δ:7.45m,1H;7.15m,3H;4.80s,2H;4.05q,2H;3.95m,2H;3.80m,2H;1.50s,9H;1.10t,3Hppm.工程16.6.2-tert-ブチル8-エチル7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラート6.00g14.2mmolの2-tert-ブチル8-エチル6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラート、13.4g212mmolのギ酸アンモニウムCAS540-69-2および0.6gの10パラジウム担持活性炭含有メタノール50ml,50の水含有の混合物を還流下で45分間撹拌する。冷却後、混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、5.5gの2-tert-ブチル8-エチル7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラートが黄色油状物の形態で得られる。1HNMRDMSO-d6δ:7.35m,1H;7.20m,2H;7.05m,1H;7.00s,1H;4.80s,2H;4.05q,2H;4.00m,2H;3.85m,2H;1.45s,9H;1.20t,3Hppm.工程16.7.2-tert-ブチル8-エチル6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラート2.00g5.15mmolのエチル7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキシラートを含む12mlのテトラヒドロフランの溶液に、1.01g5.66mmolのN-ブロモスクシンイミドCAS128-08-5を分割して30分間かけて添加する。室温で1時間撹拌後、混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。この溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、2.4gの2-tert-ブチル8-エチル6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラートが黄色油状物の形態で得られる。1HNMRDMSO-d6δ:7.50m,1H;7.15m,1H;7.05m,2H;4.80s,2H;4.05m,2H;3.95m,2H;3.80m,2H;1.45s,9H;1.05t,3Hppm.工程16.9.2-tert-ブトキシカルボニル-6-ブロモ-7-3-フルオロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸2.41g5.16mmolの2-tert-ブチル8-エチル6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラートを含む18mlのエタノールの懸濁液に、10.3ml10.3mmolの1N水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を70°Cで2日間加熱する。次いで、混合物をジクロロメタンに溶解させ、25mlの1N硫酸水の添加によって酸性化する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、黄色固形物が得られ、これを40gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製4のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、1.65gの2-tert-ブチルオキシ-カルボニル-6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸が薄黄色粉末の形態で得られる。m.p.:199から201°C1HNMRDMSO-d6δ:12.0broads,1H;7.4m,1H7.1m,3H;4.80s,2H;3.95m,2H;3.80m,2H;1.45s,9Hppm.工程16.10.tert-ブチル6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-8-1H-イミダゾル-1-イルカルボニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート1.87g4.27mmolの2-tert-ブチルオキシカルボニル-6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸を含む10mlのテトラヒドロフランの溶液に、0.831g5.12mmolのカルボニルジイミダゾールCAS530-62-1を添加する。50°Cで1時間反応後、混合物を冷却し、水に溶解させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを25mlのジイソプロピルエーテルから晶析させると、1.82gのtert-ブチル6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-8-1H-イミダゾル-1-イルカルボニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートがベージュ色の粉末の形態で得られる。m.p.:168から169°C1HNMRDMSO-d6δ:7.75s,1H;7.35s,1H;7.25m,1H;7.0m,3H;6.75s,1H;4.70s,2H;4.05m,2H;3.85m,2H;1.45s,9Hppm.工程16.11.tert-ブチル8-カルバモイル-6-ブロモ-7-3-フルオロ-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート1.79g3.66mmolのtert-ブチル6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-8-1H-イミダゾル-1-イルカルボニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートに、オートクレーブ内で、30mlの33アンモニア水を添加する。混合物を90°Cで5時間30分撹拌し、冷却後、次いで水に注入すると、1.26gのtert-ブチル8-カルバモイル-6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが、水酸化カリウムで脱水後に得られる。m.p.:168から174°C1HNMRDMSO-d6δ:7.50m,1H;7.20m,3H;7.05broads,1H;6.00broads,1H;4.75s,2H;3.95m,2H;3.80m,2H;1.45s,9Hppm.工程16.12.6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド1.24g2.83mmolのtert-ブチル8-カルバモイル-6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む10mlのジクロロメタンの溶液に、2.8ml28mmolのトリフルオロ酢酸をゆっくり添加する。室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水に溶解させ、アンモニア水の添加によって水相を塩基性化する。形成された固形物を濾過によって分離し、水ですすぎ洗浄すると、0.92gの6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミドがベージュ色の粉末の形態で、水酸化カリウムの存在下で減圧乾燥後に得られる。m.p.:216から218°C1HNMRDMSO-d6δ:7.35m,1H;7.05m,3H;6.80broads,1H;6.00broads,1H;3.95s,2H;3.65t,2H;3.00t,2Hppm.工程16.13.6-ブロモ-N2-tert-ブチル-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.24g0.71mmolの6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミドの懸濁液に、0.30ml2.13mmolのトリエチルアミンを、次いで、0°Cで0.10ml0.85mmolのtert-ブチルイソシアナート添加する。室温で1時間反応後、混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣を40gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製4のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、0.16gの6-ブロモ-7-3-フルオロフェニル-N2-tert-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが粉末の形態で、10mlのアセトニトリルからの再結晶、濾過および減圧乾燥後に得られる。m.p.:184から189°C1HNMRDMSO-d6δ:7.45m,1H;7.15m,3H;7.00broads,1H;6.15broadsands,2H;4.80s,2H;3.90m,2H;3.75m,2H;1.30m,9Hppm.[実施例17]化合物97:N2-tert-ブチル-6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81Hジカルボキサミド工程17.1.2-tert-ブチル8-エチル6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラート2.52g6.49mmolの2-tert-ブチル8-エチル7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラートを含む20mlのジクロロメタンの溶液アルゴン下および10°Cまで冷却に、0.62ml7.14mmolのクロロスルホニルイソシアナートCAS1189-71-5を滴下し、混合物を撹拌状態で0°Cにて1時間放置する。次いで、この混合物に3.3ml65mmolのジメチルホルムアミドを滴下し、-10°Cまで冷却する。室温で5時間撹拌後、混合物を60mlの1N水酸化ナトリウム水溶液に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。この溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを80gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理20の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出すると、1.24gの2-tert-ブチル8-エチル6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラートが白色粉末の形態で、ジイソプロピルエーテルからの晶析、濾別および乾燥後に得られる。m.p.:129から131°C1HNMRDMSO-d6δ:7.6-7.2m,4H;4.84s,2H;4.2m,2H;4.10q,2H;3.83m,2H;1.45s,9H;1.10t,3Hppm.工程17.2.2-tert-ブトキシカルボニル-6-シアノ-7-3-フルオロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸1.24g3.00mmolの2-tert-ブチル8-エチル6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキシラートを含むエタノール、水およびテトラヒドロフラン1:1:1の15mlの混合物の懸濁液に、0.086g3.6mmolの水酸化リチウムを添加し、混合物を60°Cで1日加熱する。次いで、混合物を60mlのジクロロメタンに溶解させ、1N硫酸水の添加によって酸性化する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると固形物が得られ、これをアセトニトリル中で磨砕すると、1.07gの2-tert-ブチルオキシカルボニル-6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸が白色粉末の形態で得られる。m.p.:>210°C1HNMRDMSO-d6δ:12.5broads,1H;7.45m,1H7.25m,3H;4.83s,2H;4.12m,2H;3.82m,2H;1.45s,9Hppm.工程17.3.tert-ブチル6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-8-1H-イミダゾル-1-イルカルボニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート1.21g3.14mmolの2-tert-ブチルオキシカルボニル-6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸を含む10mlのテトラヒドロフランの溶液に、0.560g3.45mmolのカルボニル-ジイミダゾールCAS530-62-1を添加する。60°Cで1時間30分反応後、混合物を冷却し、水に溶解させ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを24gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理3のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出すると、1.35gのtert-ブチル6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-8-1H-イミダゾル-1-イルカルボニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが白色泡状物の形態で得られる。1HNMRDMSO-d6δ:7.64s,1H;7.3-6.9m,5H;6.84m,1H;4.90s,2H;4.23m,2H;4.00m,2H;1.51s,9Hppm.工程17.4.tert-ブチル8-カルバモイル-6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート1.35g3.10mmolのtert-ブチル6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-8-1H-イミダゾル-1-イルカルボニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートに、オートクレーブ内で、10mlの30アンモニア水を添加する。混合物を50°Cで1時間撹拌し、冷却後、60mlの水に注入すると、1.05gのtert-ブチル8-カルバモイル-6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートが、水酸化カリウムで脱水後に得られる。m.p.:208から210°C1HNMRCDCl3δ:7.6-7.1m,4H;5.20broads,2H;5.00s,2H;4.14m,2H;3.93m,2H;1.52s,9Hppm.工程17.5.6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド1.05g2.73mmolのtert-ブチル8-カルバモイル-6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートを含む10mlのジクロロメタンの溶液に、2.7ml27mmolのトリフルオロ酢酸をゆっくり添加する。室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水に溶解させ、アンモニア水の添加によって水相を塩基性化する。形成された固形物を濾過によって分離し、水ですすぎ洗浄すると、0.71gの6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミドが白色粉末の形態で、減圧乾燥後に得られる。m.p.:195°C分解1HNMRDMSO-d6δ:7.5m,1H;7.25m,3H;6.80broads,1H;4.02s,2H;3.96t,2H;3.10t,2Hppm.工程17.6.N2-tert-ブチル-6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.50g0.53mmolの6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミドの懸濁液に、0.07ml0.6mmolのtert-ブチルイソシアナートを添加する。室温で2時間反応後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、固形残渣をアセトニトリルから再結晶させると、0.16gの6-シアノ-7-3-フルオロフェニル-N2-tert-ブチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが白色粉末の形態で、濾別および減圧乾燥後に得られる。m.p.:>217°C1HNMRDMSO-d6δ:7.6and7.3mandm,4H;6.95broads,1H;6.25s,1H;4.75s,2H;4.10m,2H;3.85m,2H;1.33m,9Hppm.[実施例18]化合物86:6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-[4-[1,1-ジメチルエトキシイミノ]シクロヘキシル]-3,4-ジヒドロピロロ-[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド工程18.1.4-ニトロフェニル[4-[1,1-ジメチルエトキシイミノ]-シクロヘキシル]カルバマート1.15g5.16mmolの[4-[1,1-ジメチルエトキシイミノ]シクロヘキシル]アミン塩酸塩CAS701249-71-0を含む30mlのジクロロメタン約0°Cに冷却の懸濁液に、1.15g5.68mmolの4-ニトロフェニルクロロホルマートCAS7693-46-1を添加する。次いで、1.58ml11.4mmolのジイソプロピルエチルアミンを分割して添加する。撹拌を0°Cで2時間継続し、次いで、混合物を室温まで昇温させ、さらに2時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で一部蒸発させて除去し、約8mlの容量にする。この溶液を40gのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理ジクロロメタン/酢酸エチル混合物100/0から50/50で溶出すると、1.19gの4-ニトロフェニル[4-[1,1-ジメチルエトキシイミノ]シクロヘキシル]カルバマートが白色固形物の形態で得られる。m.p.:132.4°C1HNMRCDCl3δ:8.20d,2H;7.25d,2H;4.95broads,1H;3.75broads,1H;3.15m,1H;2.45m,1H;2.25-1.90m,4H;1.55-1.30m,4H;1.20s,9Hppm.工程18.26-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-[4-[1,1-ジメチルエトキシイミノ]シクロヘキシル]-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミド0.270.82mmolの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-カルボキサミド塩酸塩、0.37g1.06mmolの4-ニトロフェニル[4-[1,1-ジメチルエトキシイミノ]シクロヘキシル]-カルバマートおよび0.33g2.45mmolの炭酸ナトリウムを含む30mlのアセトニトリルの懸濁液を60°Cで3時間加熱する。冷却後、混合物を水に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムで脱水および濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を40gのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製ジクロロメタン/酢酸エチル60/40から20/80の混合物で溶出すると、0.18gの6-クロロ-7-3-フルオロフェニル-N2-[4-[1,1-ジメチルエトキシイミノ]シクロヘキシル]-3,4-ジヒドロピロロ-[1,2-a]ピラジン-2,81H-ジカルボキサミドが黄色っぽい粉末の形態で、諸画分を溶媒が小容量になるまで蒸発させ、晶析させた生成物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させた後に得られる。m.p.:195から198°C1HNMRDMSO-d6δ:7.45m,1H;7.2m,3H;7.05broads,1H;6.55d,1H;6.20broads,1H;4.70s,2H;3.90m,2H;3.75m,2H1H;3.00m,1H;2.30m,1H;2.15m,1H;2.00-1.80m,3H;1.50-1.25m,2H;1.20s,9Hppm.以下の表1に、本発明による幾つかの化合物の化学構造と物性の実例を示す。この表において:-m.p.°Cの欄は、生成物の融点をセ氏温度で示す。N.Dは、融点が測定されないことを意味する。-m/zの欄は、LC-MSでの生成物の解析で観察された分子イオンMHまたはM-H-を示す。生物学的実施例本発明の化合物がカゼインキナーゼ1εおよび/またはδによるカゼインのリン酸化を阻害する能力は、文献US2005/0131012に記載の手順に従って評価され得る。試験A:ATP-33Pフィルタープレートでのアッセイによって測定されたCK1εに対する阻害活性酵素カゼインキナーゼ1εCK1εによるカゼインのリン酸化の阻害に対する化合物の効果は、ATP-33Pの濾過によるカゼインアッセイを用いてインビトロで測定される。カゼインキナーゼ1ε0.58mg/mlは、当業者によく知られた方法に従って行われる醗酵および精製工程によって得られ、またはInvitrogenCorporation商標からも得られ得るヒトCK1ε。化合物は、IC50値即ち、化合物が酵素活性を50阻害し得る濃度、または、10マイクロモル濃度での阻害割合が得られるように5つの異なる濃度で試験する。U型底Falconプレートを、5μLの本発明による化合物の溶液を10、1、0.1、0.01または0.001μMの濃度で異なるウェルに入れることにより準備する。これらの種々の濃度の本発明による化合物の溶液は、試験バッファーTris50mMpH7.5,MgCl210M,DTT2mMおよびEGTA1mM中でDMSO中10mMの濃度のストック溶液を希釈することにより調製する。次に、5μLの脱リン酸化カゼインを0.2μg/μLの終濃度まで、20μLのCK1εを3ng/μLの終濃度まで、および20μLのATP-33Pを0.02μCi/μLの終濃度まで添加する冷ATP最終10μM-およそ2×106CPM/ウェルと混合。ウェル1つあたりの最終の総試験容量50μLにする。上記のU型底Falcon登録商標試験プレートをボルテックスし、次いで室温で2時間インキュベートする。2時間後、65μLの冷ATP2mMの氷冷溶液試験バッファーで調製を添加することにより反応を停止させる。次いで、100μLの反応混合物をU型底Falcon登録商標プレートからMillipore登録商標MAPHフィルタープレート25μLの氷冷100TCAを事前に含浸に移す。MilliporeMAPHフィルタープレートを穏やかにアジテーションし、室温で少なくとも30分間放置し、タンパク質を沈殿させる。30分後、フィルタープレートを逐次、2×150μLの20TCA、2×150μLの10TCAおよび2×150μLの5TCAで洗浄および濾過するプレート1つあたり合計6回の洗浄/ウェル1つあたり900μL。プレートを室温で一晩乾燥させる。次に、40μLのMicroscint-20Packard登録商標シンチレーション液をウェル毎に添加し、プレートを密閉様式で封止する。次いで、各ウェルから放出される放射線を2分間、TopCountNXTPackard登録商標シンチレーションカウンターこれによりCPM/ウェルの値が測定される。で測定する。酵素が基質カゼインをリン酸化する能力の阻害割合を、各濃度の試験化合物について求める。割合で示したこれらの阻害データを使用し、対照と比べた各化合物のIC50値を算出する。速度論試験によりATPのKM値を求め、この試験系では21μMであった。以下の表2に、本発明による幾つかの化合物について、カゼインキナーゼ1εのリン酸化に対するIC50値またはIC50阻害範囲幾つかの実験の結果を示す。この条件下では、最も活性な本発明の化合物は、1nMから1μM、より特別には1nMから100nMのIC50値カゼインキナーゼ1εの酵素活性の50が阻害される濃度を有する。試験B:FRETによって測定されたCK1δに対する阻害活性カゼインキナーゼ1εおよびδによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力は、FRET蛍光共鳴エネルギー移動蛍光試験を、Z’Lyte商標キナーゼアッセイキット参照番号PV3670;InvitrogenCorporation商標の補助を伴って製造業者の使用説明書に従って用いて評価され得る。使用するカゼインキナーゼ1は、InvitrogenCorporationから入手するヒトCK1εPV3500およびヒトCK1δPV3665。両端がフルオロフォア供与基クマリンおよびフルオロフォア受容基フルオレセインFRET系を構成する。で標識されたペプチド基質を、ATPの存在下でカゼインキナーゼ1εまたはδにより、漸増濃度の本発明の化合物の存在下で脱リン酸化する。混合物を、基質ペプチドを特異的に切断する部位特異的プロテアーゼで処理すると、大きな蛍光放射比を有する2つの蛍光断片が形成される。従って、観察される蛍光は、本発明の生成物がカゼインキナーゼ1εまたはカゼインキナーゼ1δによる基質ペプチドのリン酸化を阻害する能力に関連する。本発明の化合物は、異なる濃度で溶解させるDMSO中10mMの濃度のストック溶液から始めて、50mMHEPS,pH7.5,1mMEGTA,0.01Brij-35,10mMMgCl2カゼインキナーゼ1εの場合を含み、Trizma塩基50mM,pH8.0およびNaN30.01最終カゼインキナーゼ1δの場合を補給したバッファー中で希釈する。。InvitrogenCorporation商標から入手される基質ペプチドSER/THR11のリン酸化は、終濃度2μMで行う。ATP濃度はKMの4倍にし、この値は、カゼインキナーゼ1εでは2μMであり、カゼインキナーゼ1δでは4μMである。放出される蛍光を445および520nmの波長で測定する400nmで励起。以下の表3に、本発明による幾つかの化合物について、カゼインキナーゼ1δのリン酸化の阻害に対するIC50値を示す。この条件下では、最も活性な本発明の化合物は、1nMから1μM、より特別には1nMから100nMのIC50値カゼインキナーゼ1δの酵素活性の50が阻害される濃度を有する。従って、本発明による化合物は、酵素カゼインキナーゼ1εまたはカゼインキナーゼ1δに対して阻害活性を有することがわかる。試験C:概日細胞アッセイの実験プロトコルMper1-lucRat-1P2C4線維芽細胞培養物を、培養物を3日から4日コンフルエンスの約10から20毎に150cm2の脱気ポリスチレン組織培養フラスコFalcon登録商標35-5001上で分割することにより準備し、増殖培地[EMEMCellgro10-010-CV;10ウシ胎仔血清FBS;Gibco16000-044;および50I.U./mLのペニシリン-ストレプトマイシンCellgro30-001-Cl]中に37°Cおよび5CO2下で維持した。コンフルエンスの30から50のRat-1線維芽細胞培養物から上記のようにして得た細胞を、安定なトランスフェクションのためのゼオシンに対する耐性に対する選択マーカーとプロモーターmPer-1によって指令されるルシフェラーゼレポーター遺伝子とを含むベクターでコトランスフェクトした。24から48時間後、培養物を96ウェルプレート上で分割し、50から100μg/mLのゼオシンInvitrogen登録商標45-0430を補給した増殖培地中に10から14日間維持した。ゼオシン抵抗性の安定なトランスフェクタントを、レポーター発現について、この増殖培地にルシフェリン100μMPromega登録商標E1603登録商標を添加し、ルシフェラーゼ活性をTopCount登録商標シンチレーションカウンターPackardモデルC384V00でアッセイすることにより評価した。ゼオシン耐性とmPer1によって指令されるルシフェラーゼ活性の両方を発現しているRat-1細胞クローンを、50ウマ血清[HSGibco登録商標16050-122]を用いて血清ショックにより同期synchronizeさせ、概日レポーターの活性を評価した。線維芽細胞Mper1-lucRat-1のP2C4クローンを化合物の試験に選択した。上記のプロトコルに従って得たコンフルエンスの40から50のMper1-lucRat-1P2C4線維芽細胞を、96ウェルの不透明な組織培養プレートPerkinElmer登録商標6005680上で平板培養した。培養物は、100μg/mLのゼオシンInvitrogen45-0430を補給した増殖培地中に、100のコンフルエンスに達するまで48から72時間維持する。次いで、培養物を、100μLの同期培地[EMEMCellgro10-010-CV;100I.U./mLのペニシリン-ストレプトマイシンCellgro30-001-C1;50HSGibco16050-122]を用いて2時間、37°Cおよび5CO2下で同期させた。同期後、培養物を100μLのEMEMCellgro10-010-CVで10分間、室温にてすすぎ洗浄した。すすぎ洗浄後、培地を、300μLのCO2非依存性培地[CO2IGibco18045-088;L-グルタミン2mMCellgro25-005-C1;100U.I./mLのペニシリン-ストレプトマイシンCellgro30-001-C1;ルシフェリン100μMPromegaE1603]と交換した。概日効果について試験した本発明の化合物を、CO2非依存性培地を0.3終濃度で含むDMSOに添加した。培養物を直ちに密閉様式にてTopSeal-A登録商標フィルムPackard6005185で封止し、転写させてルシフェラーゼ活性を測定した。同期後、試験プレートを37°Cで組織培養炉FormaScientificModel3914内に維持した。相対光放射をTopCountシンチレーションカウンターPackardモデルC384V00で測定することにより、インビボルシフェラーゼ活性を推定した。期間解析を、相対光放射の極小値間の期間を数日間にわたって測定すること、またはフーリエ変換のいずれかによって行った。この2つの方法では、一連の概日期間において事実上同一の期間推定値が得られた。出力をECデルタt1hで示し、これは、1時間の期間延長を誘導する有効マイクロモル濃度で示される。XLfit商標ソフトウェアにて試験化合物の濃度x軸の関数としての期間の変化y軸で示されたデータに双曲線を調整することによりデータを解析し、この曲線からECデルタt1hを内挿した。以下の表4に、本発明による幾つかの化合物について、ECデルタtlhまたはECデルタt1h範囲幾つかの実験の結果を示す。この条件下では、最も活性な本発明の化合物は、1nMから2μM、より特別には1nMから500nMのECデルタt1h値1時間の期間延長が誘導された有効マイクロモル濃度を有する。酵素CK1εおよび/またはCK1δを阻害することにより、本発明の主題である化合物は日周期性を調整し、概日リズム障害の治療に有用であり得る。本発明による化合物は、特に、睡眠障害;概日リズム障害特に、時差ぼけ、交代制勤務、睡眠相後退症候群および睡眠相前進症候群によって引き起こされるものなどを予防または治療するための医薬の調製に使用され得る。一態様によれば、本発明は、睡眠障害;概日リズム障害特に、時差ぼけ、交代制勤務、睡眠相後退症候群および睡眠相前進症候群によって引き起こされるものなどの予防または治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物に関する。中でも、特に著明な睡眠障害は、原発性睡眠障害、例えば、睡眠不全例えば、原発性不眠症、錯眠、睡眠過剰例えば、傾眠過剰症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸に関連する睡眠障害、概日リズムおよび他の不特定の睡眠不全に関連する睡眠障害、内科/精神の障害、例えば、アルツハイマー病に随伴する睡眠障害である。また、本発明の主題である化合物は概日位相circadianphaseシフトを引き起こすものであり、かかる性質は、気分障害の場合および/または加齢性および/または加齢関連概日位相運動障害に臨床的に有効な単独療法または併用療法の可能性との関連において有用であり得る。一態様によれば、本発明は、気分障害の場合および/または加齢性および/または加齢関連概日位相運動障害に臨床的に有効な単独療法または併用療法の可能性との関連における、塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物に関する。中でも、特に著明な気分障害は、鬱病性障害単極性鬱、双極性障害、一般的な医学的愁訴によって引き起こされる気分障害、また、薬理物質によって誘発される気分障害である。中でも、特に著明な双極性障害は、I型双極性障害およびII型双極性障害特に、季節性感情障害などである。日周期性を調整する本発明の主題である化合物は、特にCRFの分泌障害によって引き起こされる不安および鬱病性障害の治療に有用であり得る。中でも、特に著明な鬱病性障害は、大鬱病性障害、気分変調性障害および他の不特定の鬱病性障害である。一態様によれば、本発明は、特にCRF分泌の障害による不安および鬱病性障害の治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物に関する。日周期性を調整する本発明の主題である化合物は、コカイン、モルヒネ、ニコチン、エタノールおよび大麻などの物質の乱用に対する依存に関連する疾患の治療のための医薬の調製に有用であり得る。一態様によれば、本発明は、コカイン、モルヒネ、ニコチン、エタノールおよび大麻などの物質の乱用に対する依存に関連する疾患の治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物に関する。カゼインキナーゼ1εおよび/またはカゼインキナーゼ1δを阻害することにより、本発明による化合物は、医薬の調製、特に、タウタンパク質の過剰リン酸化に関連する疾患、特にアルツハイマー病を予防または治療するための医薬の調製に使用され得る。一態様によれば、本発明は、タウタンパク質の過剰リン酸化に関連する疾患、特にアルツハイマー病の予防または治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物に関する。また、カゼインキナーゼ1εおよび/またはカゼインキナーゼ1δを阻害することにより、本発明による化合物は、医薬の調製、特に、神経因性疼痛を予防または治療するための医薬の調製にも使用され得る。一態様によれば、本発明は、神経因性疼痛の予防または治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物に関する。また、本発明による化合物は、医薬の調製、特に、炎症性疾患、特に、例えば中枢神経系の炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、ならびに他の炎症性疾患、例えば、血管の病変、アテローム性動脈硬化、関節の炎症、関節症および関節リウマチの予防または治療のための医薬の調製にも使用され得る。一態様によれば、本発明は、炎症性疾患特に上記のものの予防および/または治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物に関する。従って、塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の本発明による化合物は、医薬の調製、特に、カゼインキナーゼ1εおよび/またはカゼインキナーゼ1δに関連する疾患の治療または予防に有用な医薬の調製に使用され得る。一態様によれば、本発明は、カゼインキナーゼ1εおよび/またはカゼインキナーゼ1δに関連する疾患の予防またはfor治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物に関する。一態様によれば、本発明は、医薬としての使用のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物に関する。一態様によれば、本発明は、塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式Iの化合物を含む医薬に関する。従って、別の態様によれば、本発明の主題の1つは、式Iの化合物、または医薬的に許容される酸とのこの付加塩、または式Iの化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。別の態様によれば、本発明は、有効成分として、塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の本発明による化合物および場合により1種類以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。従って、このような医薬組成物は、有効用量の少なくとも1種類の本発明による化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、場合により、少なくとも1種類の医薬的に許容される賦形剤も含むものである。前記賦形剤は、医薬の形態および所望の投与様式に応じて、当業者に知られた通常の賦形剤から選択される。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経表面、局所、気管内、鼻腔内、経皮または経直腸投与のための本発明の医薬組成物では、上記の式Iの有効成分またはこの考えられ得る塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態で標準的な医薬用賦形剤との混合物として、人間および動物に、上記の障害または疾患の予防または治療のために投与され得る。適切な単位投与形態としては、経口経路形態、例えば、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入形態、経表面、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、経直腸投与形態ならびに埋入物が挙げられる。経表面投与のためには、本発明による化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏またはローション剤で使用され得る。一例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分:本発明による化合物50.0mgマンニトール223.75mgクロスカルメロースナトリウム6.0mgコーンスターチ15.0mgヒドロキシプロピルメチルセルロース2.25mgステアリン酸マグネシウム3.0mgを含むものであり得る。経口経路によって1日あたりに投与される有効成分の用量は0.1から20mg/kgの範囲であり、1回以上の投薬量で摂取され得る。より高い投薬量またはより低い投薬量が適切である特定の場合もあり得る;かかる投薬量は、本発明との関連の範囲外ではない。通常の実務によれば、各患者に適切な投薬量は、担当医によって投与様式ならびに前記患者の体重および応答に応じて決定される。また、別の態様によれば、本発明は、患者に有効用量の本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、上記の病変を予防および/または治療する方法に関する。"