"代謝安定性の増加した組成物であって、少なくとも1つのアミノ酸が単分散オリゴエチレングリコール単位に共有結合されているニューロペプチド類似体を含み、前記ニューロペプチド類似体のアミノ酸に結合した単分散オリゴエチレングリコール単位が、単分散オリゴエチレングリコール単位が共有結合していないニューロペプチドの代謝安定性と比較して、組成物の代謝安定性を増加させる、組成物。ニューロペプチド類似体が、ガラニン類似体、ニューロペプチドY類似体、ニューロテンシン類似体及びソマトスタチン類似体のうちの少なくとも1種を含む、請求項1に記載の組成物。ニューロペプチド類似体のアミノ酸に結合した単分散オリゴエチレングリコール単位が、単分散オリゴエチレングリコール単位が共有結合していないニューロペプチドを含む組成物の半減期と比較して組成物の半減期を増加させることによって、組成物の代謝安定性を増加させる、前記請求項のいずれかに記載の組成物。単分散オリゴエチレングリコール単位が、少なくとも2つのエチレングリコール反復を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。単分散オリゴエチレングリコール単位が、少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、及び48個のエチレングリコール反復を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。ニューロペプチド類似体がトランケート型ニューロペプチドである、前記請求項のいずれかに記載の組成物。ニューロペプチド類似体が少なくとも1個の末端リシンを含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。単分散オリゴエチレングリコール単位が、リシンアミノ酸に共有結合で連結されている、前記請求項のいずれかに記載の組成物。ニューロペプチド類似体が、少なくとも1個、2個、3個、4個又は5個の末端リシン残基を含むトランケート型ニューロペプチド類似体である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。ニューロペプチド類似体が4個の末端リシン残基を含み、単分散オリゴエチレングリコール単位が4個の末端リシン残基のうちの少なくとも1つに共有結合している、請求項8に記載の組成物。ニューロペプチド類似体が5個の末端リシン残基を含み、単分散オリゴエチレングリコール単位が5個の末端リシン残基のうちの少なくとも1つに共有結合している、請求項9に記載の組成物。単分散オリゴエチレングリコール単位が最終末端リシン残基に共有結合している、請求項8及び9のいずれかに記載の組成物。単分散オリゴエチレングリコール単位が、最終から2番目の末端リシン残基に共有結合している、請求項8及び9のいずれかに記載の組成物。ニューロペプチド類似体が、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、及び19のうちの少なくとも1つから選択される、請求項1に記載の組成物。ニューロペプチド類似体が、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、及び19の少なくとも1つと少なくとも95の相同性を有する、請求項1に記載の組成物。野生型ニューロペプチドを含む組成物と比較して、代謝安定性が少なくとも1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100増加している、前記請求項のいずれかに記載の組成物。疼痛の治療のために対象に投与される、前記請求項のいずれかに記載の組成物。対象の血液脳関門を通過しない、前記請求項のいずれかに記載の組成物。単分散オリゴエチレングリコール単位が単分散ポリエチレングリコール単位である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。ニューロペプチド類似体がN-メチル化されている、前記請求項のいずれかに記載の組成物。代謝安定性が増加したニューロペプチド類似体の製造方法であって、ニューロペプチドを用意することと、少なくとも1つの単分散オリゴエチレングリコール単位をニューロペプチドの少なくとも1つのアミノ酸に共有結合させ、これによりニューロペプチド類似体を製造することを含み、前記共有結合された単分散オリゴエチレングリコール単位が、単分散オリゴエチレングリコール単位が共有結合していないニューロペプチドと比較して、ニューロペプチド類似体の代謝安定性を増加させ、それにより代謝安定性が増加したニューロペプチド類似体を製造することを含む、方法。ニューロペプチド類似体が、ガラニン類似体、ニューロペプチドY類似体、ニューロテンシン類似体、及びソマトスタチン類似体のうちの少なくとも1種を含む、請求項21に記載の方法。ニューロペプチド類似体が、トランケート型ガラニン類似体、トランケート型ニューロペプチドY類似体、トランケート型ニューロテンシン類似体、及びトランケート型ソマトスタチン類似体のうちの少なくとも1種を含む、請求項21又は22に記載の方法。ニューロペプチド類似体のアミノ酸に共有結合した単分散オリゴエチレングリコール単位が、単分散オリゴエチレングリコール単位が共有結合していないニューロペプチドを含む組成物の半減期と比較して組成物の半減期を増加させることによって、組成物の代謝安定性を増加させる、請求項21から23のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が、少なくとも1つの末端リシンを含むトランケート型ニューロペプチド類似体である、請求項21から24のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、及び19のうちの少なくとも1つから選択される、請求項21に記載の方法。単分散オリゴエチレングリコール単位が、少なくとも2つのエチレングリコール反復を含む、請求項21から25のいずれかに記載の方法。単分散オリゴエチレングリコール単位が、リシンアミノ酸に共有結合で連結されている、請求項21から25及び27のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が、単分散オリゴエチレングリコール単位が共有結合していないニューロペプチドと比較して、代謝安定性が少なくとも1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100増加している、請求項21から28のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が、疼痛の治療のために対象に投与される、請求項21から29のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が、対象の血液脳関門を通過しない、請求項21から30のいずれかに記載の方法。単分散オリゴエチレングリコール単位が、単分散ポリエチレングリコール単位である、請求項21から25、及び27から31のいずれかに記載の方法。血液脳関門を通過しないニューロペプチド類似体の製造方法であって、ニューロペプチドを用意することと、少なくとも1つの単分散オリゴエチレングリコール単位をニューロペプチドの少なくとも1つのアミノ酸に共有結合させてガラニン類似体を製造することとを含み、前記共有結合された単分散オリゴエチレングリコール単位が、ガラニン類似体が血液脳関門を通過できないようにする、方法。少なくとも1つの単分散オリゴエチレングリコール単位をニューロペプチドの少なくとも1つのアミノ酸に共有結合させることが、リポアミノ酸を単分散オリゴエチレングリコール単位で置き換えることを含む、請求項33に記載の方法。ニューロペプチドが、ガラニン、ニューロペプチドY、ソマトスタチン、及びニューロテンシンのうちの少なくとも1種である、請求項33又は34に記載の方法。対象の疼痛の治療方法であって、ニューロペプチド類似体を含む化合物の医薬的有効量を対象に投与することを含み、前記ニューロペプチド類似体が、単分散オリゴエチレングリコール単位に共有結合している少なくとも1つのアミノ酸を含む、方法。ニューロペプチド類似体が血液脳関門を通過しない、請求項36に記載の方法。ニューロペプチド類似体が、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、及び19のうちの少なくとも1つから選択される、請求項36又は37に記載の方法。ニューロペプチド類似体が、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、及び19の少なくとも1つと少なくとも95の相同性を有する、請求項36又は37に記載の方法。ニューロペプチド類似体が、単分散オリゴエチレングリコール単位が共有結合していないニューロペプチドと比較して、代謝安定性が少なくとも1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100増加している、請求項36から39のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が、ガラニン類似体、ニューロペプチドY類似体、ニューロテンシン類似体、及びソマトスタチン類似体のうちの少なくとも1種を含む、請求項36、37、及び40のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体のアミノ酸に結合している単分散オリゴエチレングリコール単位が、単分散オリゴエチレングリコール単位が共有結合していないニューロペプチドを含む組成物の半減期と比較して、組成物の半減期を少なくとも1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100増加させることよって、組成物の代謝安定性を増加させる、請求項36から41のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が、少なくとも1つの末端リシン残基を含むトランケート型ニューロペプチド類似体である、請求項36、37、及び39から42のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が、少なくとも1個、2個、3個、4個又は5個の末端リシン残基を含むトランケート型ニューロペプチド類似体である、請求項36、37、及び39から43のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が4個の末端リシン残基を含み、単分散オリゴエチレングリコール単位が4個の末端リシン残基のうちの少なくとも1つに共有結合している、請求項36、37、及び39から44のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体が5個の末端リシン残基を含み、単分散オリゴエチレングリコール単位が5個の末端リシン残基のうちの少なくとも1つに共有結合している、請求項36、37、及び39から44のいずれかに記載の方法。単分散オリゴエチレングリコール単位が最終末端リシン残基に共有結合している、請求項36、37、及び39から46のいずれかに記載の方法。単分散オリゴエチレングリコール単位が、最終から2番目の末端リシン残基に共有結合している、請求項36、37、及び39から46のいずれかに記載の方法。単分散オリゴエチレングリコール単位が少なくとも2個のエチレングリコール反復を含む、請求項36、37、及び39から48のいずれかに記載の方法。単分散オリゴエチレングリコール単位が、少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、及び48個のエチレングリコール反復を含む、請求項36、37、及び39から49のいずれかに記載の方法。単分散オリゴエチレングリコール単位が単分散ポリエチレングリコール単位である、請求項36、37、及び39から50のいずれかに記載の方法。ニューロペプチド類似体を、本明細書中に記載する。特定の例において、ガラニン、ニューロペプチドY、ソマトスタチン、及びニューロテンシンの類似体などのニューロペプチド類似体を、本明細書中に記載する。他の特定の実施形態において、本明細書中に記載した類似体は、好ましい薬理学的特性を示す。例えば、特定のこのような実施形態において、本明細書中に記載したニューロペプチド類似体は、代謝的に安定である。他のこのような実施形態において、ニューロペプチド類似体は、全身投与される場合に、末梢神経系において活性を示すが、中枢神経系においては有意な活性を示さない。さらに他の実施形態において、本明細書中に記載したニューロペプチド類似体は、心血管毒性を示さない。さらなるこのような実施形態において、本明細書中に記載したニューロペプチド類似体は、鎮痛効果を示す。具体的な実施形態において、本明細書中に開示したニューロペプチド類似体は、以下の特性の1つ又は全てを示す:代謝安定性;全身投与された場合の末梢神経系における活性と、中枢神経系における測定可能な活性の欠如との組み合わせ;心血管毒性の欠如;及び鎮痛効果。具体的な実施形態において、本明細書中に記載したニューロペプチド類似体は、単分散オリゴエチレングリコール単位に結合された少なくとも1つのアミノ酸即ち、MEG化アミノ酸又はMEG-AAを含む。ニューロペプチド類似体に加えて、このような類似体を含む組成物及び方法も、本明細書中に記載する。例えば、特定の実施形態において、本明細書による1種又は複数種のニューロペプチド類似体を含む鎮痛剤組成物が提供され、このような鎮痛剤組成物の使用方法が、本明細書中に記載される。特定の実施形態において、疼痛の治療方法が提供され、このような方法は、本明細書中に記載したニューロペプチド類似体を含む鎮痛剤組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。これらの組成物及び方法の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示される場合、これらの組成物の種々の個々の及び集合的な組み合わせ及び順列のそれぞれの具体的な参照は明示的に開示されない可能性があるが、それぞれは本明細書中で具体的に企図され、及び記載されていることが理解されよう。例えば、ポリペプチドが開示され論じられ、ペプチドを含む多数の分子に行える多数の修飾が論じられる場合、考えられるポリペプチド及び修飾の組み合わせ及び順列はいずれも、それと逆のことが具体的に示されない限り、具体的に企図される。したがって、分子A、B、及びCの種類が開示されると同時に分子D、E、及びFの種類並びにA-Dの組み合わせ分子の例が開示される場合、それぞれを個々に列挙しなくても、それぞれが個々に及び集合的に企図される。したがって、この例において、組み合わせA-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E、及びC-Fのそれぞれが具体的に企図され、A、B、及びC;D、E、及びF;並びに例の組み合わせA-Dから開示されるとみなすべきである。同様に、これらのあらゆるサブセット又は組み合わせもまた、具体的に企図され、及び開示される。したがって、例えば、A-E、B-F、及びC-Eのサブグループが具体的に開示され、A、B、及びC;D、E、及びF;並びに例の組み合わせA-Dから開示されるとみなすべきである。この概念は、開示した組成物の製造方法、及び使用方法におけるステップを含むがこれらに限定されない本出願の全ての態様に適用される。したがって、種々の追加ステップを実施できるならば、これらの追加ステップのそれぞれを、開示された方法の任意の具体的な実施形態又は実施形態の組み合わせと共に実施できること、及びこのような組み合わせのそれぞれが具体的に企図され、開示されているとみなすべきことが理解されよう。記載された特定の方法、プロトコール、及び試薬は、変動し得るので、開示される方法、及び組成物はこれらに限定されないことが理解されよう。また、本明細書中で使用する用語は、特定の実施形態の記載のみを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明は添付した特許請求の範囲によってのみ限定されることを理解すべきである。特に定義しない限り、本明細書中で使用する技術、及び科学用語は全て、本明細書との関連で当業者によって一般に理解されるであろう意味を有する。本明細書、及び添付する特許請求の範囲において使用する単数形1種つ、及びそのa、an、及びtheは、前後関係からそうでないことが明白に指示されない限り、複数の参照を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、1種のペプチドへの言及は複数のこのようなペプチドを含み;そのペプチドへの言及は1種又は複数種のペプチド、及び当業者に知られているそれらの均等物への言及である、などである。任意選択の又は任意選択では、その後に記載されている事象、状況又は材料が、起こるか又は存在してもよいし、起こらないか又は存在しなくてもよいこと、並びにその記載が事象、状況又は材料が起こるか又は存在する場合、及びそれが起こらないか又は存在しない場合を含むことを意味する。範囲は、本明細書中において、約の付した1つの特定値から、及び/又は約を付した別の特定値までとして表すことができる。このような範囲を表す場合、別の実施形態は、その1つの特定値から、及び/又はその他の特定値までを含む。同様に、値を近似値として表す場合、先行詞約を用いることによって、その特定値は別の実施形態を形成することが理解されよう。各範囲の端点は他の端点と関連しても、他の端点と独立しても意味があることがさらに理解されよう。本明細書中に多くの値が開示されていること、、及び本明細書中で各値は、その特定値自体に加えて約を付したその値としても開示されていることも理解されよう。例えば、値10が開示される場合、約10も開示される。1つの値が開示される場合、その値以下、その値以上、及びそれらの値の間の可能な範囲も開示され、そのことは当業者によって適切に理解されることも理解されよう。例えば、値10を開示する場合、10以下、及び10以上も開示される。本出願全体を通じて、データはいくつかの異なる形式で提供され、このデータが終点、及び出発点並びにデータ点の任意の組み合わせの範囲を表すことも理解されよう。例えば、特定のデータ点10と特定のデータ点15が開示される場合、10~15だけでなく、10超、及び15超、10以上、及び15以上、10未満、及び15未満、10以下、及び15以下並びに10、及び15も開示されるとみなされることが理解されよう。特定単位間の各単位も開示されることも理解されよう。例えば、10、及び15が開示される場合、11、12、13、及び14も開示される。本明細書中で使用される用語タンパク質、及びペプチドは、単にポリペプチド分子を一般的に指すために使用し、具体的なサイズ、長さ又は分子量を有するポリペプチド分子を指すために使用するのではない。タンパク質変異体、及び誘導体は、当業者によく理解されており、アミノ酸配列の修飾を含み得る。アミノ酸置換は、1つ又は複数の残基を含むことができ、一度にいくつかの異なる位置において起こり得る。それらの置換、欠失、挿入又は任意の組み合わせを組み合わせて、最終コンストラクトに到達し得る。置換型の変異体は、少なくとも1つの残基が除去されて、その場所に異なる残基が挿入されたものである。本明細書中で論じる用語相同性、及び同一性の使用は、類似性と同じものを意味することが理解されよう。したがって、例えば、用語相同性の使用が2つの配列間で使用される場合、これは、これら2つの配列間の進化的関係を必ずしも示しておらず、それらの核酸配列間の類似又は関連パーセントを指すことが理解されよう。例えば、ペプチドは、基準アミノ酸配列と少なくとも約60、65、70、75、80、85、90、95、及び99の相同性を有し得る。2つの進化的に関係した分子間の相同性を決定する方法の多くが、このような分子が進化的に関係しているか否かにかかわらず、配列同一性又は類似性を測定するために、任意の2つ以上の核酸配列又はアミノ酸配列にルーチン的に適用される。明細書中に開示したMEG化ニューロペプチド類似体の類似体、変異体、及び誘導体を定義する1つの方法は、MEG-AAを含有しない具体的な既知の天然で無修飾のペプチド配列又はそれらの類似体との同一性によってその類似体、変異体、及び誘導体を定義することによることが理解されよう。本明細書中に開示されるのは、基準アミノ酸配列又は天然アミノ酸配列、例えば、例証のみを目的として、無修飾ガラニンポリペプチド配列例えば、配列番号1との同一性が少なくとも40、50、55、60、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98又は99であるニューロペプチド類似体であり、ここで、ニューロペプチド類似体は、本明細書中に開示される置換、欠失、付加又は伸長のいずれかを少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ若しくは少なくとも6つ又はそれ以上含む。1種又は複数種のヌクレオチド又はポリペプチド配列の同一性の割合を算出する方法は、当業者に知られている。例えば、同一性パーセントは、同一性がその最高レベルとなるように2つの配列をアライメントした後に算出し得る。配列類似性又は同一性を算出する別の方法は、公表されているアルゴリズムによって実施し得る。比較のための配列の最適なアライメントは、Smith、及びWatermanAdv.Appl.Math.2:4821981年の局所的相同性アルゴリズムによって、Needleman、及びWunsch、J.Mol.Biol.48:4431970年の相同性アライメントアルゴリズムによって、Pearson、及びLipman、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:24441988年の類似性探索法によって、これらのアルゴリズムのコンピューターによる実行によってWisconsinGeneticsSoftwarePackage、GeneticsComputerGroup、575ScienceDr.、Madison、Wis.における、GAP、BESTFIT、FASTA、及びTFASTA、又は検査によって実施し得る。同一の種類の同一性、及び類似性は、核酸については、例えば、Zuker、M.Science244:48-52、1989年、JaegerらProc.Natl.Acad.Sci.USA86:7706~7710、1989年、JaegeらMethodsEnzymol.183:281~306、1989年に開示されているアルゴリズムによって得ることができ、少なくとも、核酸アライメントに関連する材料への言及によってこれらの文献を本明細書中に組み入れる。これらの方法のいずれかを典型的に使用できること、及び場合によっては、これらの種々の方法の結果は異なるが、当業者ならば、これらの方法の少なくとも1つによって同一性が認められる場合にはその配列が提示された同一性を有し且つ本明細書中で開示されていると考えられると理解することが理解されよう。ペプチドの機能又は免疫学的同一性の実質的な変化は、例えば、a置換領域におけるポリペプチド主鎖の構造例えばシート又はらせん形構造としての、b目標部位の分子の電荷若しくは疎水性又はc側鎖の嵩の保持に対する効果が異なるアミノ酸置換を選択することによって行うことが可能である。タンパク質特性の変化をもたらし得る置換としては、a親水性残基例えば、セリル又はスレオニルが、疎水性残基例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル又はアラニルと置き換わっているもの若しくは疎水性残基によって置換されているもの、bシステイン若しくはプロリンが、任意の他の残基と置き換わっているもの若しくは任意の他の残基によって置換されているもの、c電気陽性側鎖を有する残基例えば、リジル、アルギニル又はヒスチジルが電気陰性残基例えば、グルタミル若しくはアスパルチルと置き換わっているもの若しくは電気陰性残基によって置換されているもの、又はd嵩高い側鎖を有する残基例えば、フェニルアラニンが、側鎖を有さない残基、この場合には例えばグリシンと置き換わっているもの若しくは側鎖を有さない残基によって置換されているもの、e硫酸化及び/若しくはグリコシル化の部位の数を増加することによるものを挙げることができる。本明細書は種々のタンパク質、及びタンパク質配列を論じるので、これらのタンパク質配列をコード化し得る核酸も開示されていることが理解されよう。これは、具体的なタンパク質配列に関連する全ての縮重配列、即ち、1つの特定のタンパク質配列をコード化する全ての核酸並びにタンパク質配列の開示された変異体及び誘導体をコード化する全ての核酸縮重核酸を含むを含む。したがって、特定の核酸配列のそれぞれが本明細書中に全部書き出されないこともあるが、開示されたタンパク質配列を通して、ありとあらゆる配列が本明細書中に実際に開示及び記載されることが理解されよう。開示された組成物中に多くのアミノ酸及びペプチド類似体を組み込むことができることが理解されよう。例えば、多くのD-アミノ酸又は異なる官能性置換基を有するアミノ酸がある。天然に存在するペプチドの逆の立体異性体並びにペプチド類似体の立体異性体が開示される。これらのアミノ酸は、tRNAに最適のアミノ酸をチャージし、例えばアンバーコドンを利用して類似体アミノ酸をペプチド鎖中に部位特異的に挿入する遺伝子コンストラクトを設計することによって、ペプチド鎖に容易に組み込むことができる[Thorsonら、MethodsinMolec.Biol.77:43~731991年、Zoller、CurrentOpinioninBiotechnology、3:348~3541992年;Ibba、BiotechnologyGeneticEngineeringReviews13:197~2161995年、Cahillら、TIBS、1410:400~4031989年;Benner、TIBTech、12:158~1631994年;Ibba、及びHennecke、Bio/technology、12:678~6821994年これらの文献は全て、少なくとも、アミノ酸類似体に関連する材料を参照することによって、本明細書中に組み入れる]。D-アミノ酸はペプチダーゼなどによって認識されないので、D-アミノ酸はより安定なペプチドを作製するのに使用できる。同じ種類のD-アミノ酸との共通配列を有する1つ又は複数のアミノ酸の系統的置換例えば、L-リシンの代わりにD-リシンを使用して、より安定なペプチドを作製し得る。システイン残基は、2つ以上のペプチドを一緒に環化又は結合させるのに使用し得る。これは、ペプチドを特定のコンフォメーションに拘束するのに有益であり得る[Rizo、及びGieraschAnn.Rev.Biochem.61:3871992年参照によって本明細書中に組み入れる]。本明細書中で使用する用語ニューロペプチドは、神経組織内で見出されるいくつかの種類のポリペプチド分子、例えば、脳、脊髄、及び腸内で見出されるものを指すのに使用する。ニューロペプチドは、多くの神経機能、例えば、鎮痛、侵害受容、覚醒、及び睡眠調節、認知、摂食、気分の調節、並びに血液の調節などに関与する。具体的なニューロペプチドの例は、ガラニン、ニューロペプチドY、ニューロテンシン、及びソマトスタチンである。ガラニンは、GAL遺伝子によってコード化される30アミノ酸ニューロペプチドであり、ヒト、及び他の哺乳類のCNS、及び他の組織において発現される例えば、配列番号1を参照のこと。ニューロペプチドYは、NPY遺伝子によってコード化される36アミノ酸ニューロペプチドであり、神経系を含む身体の多くの組織で見出される例えば、配列番号2を参照のこと。ニューロテンシンは神経系、及び腸で見出される13アミノ酸ニューロペプチドである例えば、配列番号3を参照のこと。ソマトスタチンは、14アミノ酸の形態を有するニューロペプチドであり、神経系、及び腸で発現される例えば、配列番号4を参照のこと。本明細書中に記載されるニューロペプチド類似体は、少なくとも1つのMEG化アミノ酸を有する。本明細書中で使用するMEG化アミノ酸は、ペプチドのアミノ酸側鎖への少なくとも1つの単分散オリゴエチレングリコール単位の結合を意味する。特定の実施形態において、ニューロペプチドの基準アミノ酸配列に含まれる1つ又は複数のアミノ酸は、MEG化アミノ酸で置換されている。一部の実施形態において、ニューロペプチドの基準アミノ酸配列に含まれる少なくとも1つのアミノ酸は、1つ又は複数の単分散オリゴエチレグリコール単位と共有結合で連結されるように修飾されている。本明細書中に開示する、MEG化し得るニューロペプチド、及び類似体の例は、米国特許出願公開第2009/0281031号に見出すことができ、その全体を参照によって本明細書中に組み入れる。より具体的には、本明細書中に開示する、MEG化し得るニューロペプチドの例は、ガラニン、ニューロペプチドY、ニューロテンシン、及びソマトスタチンを含む。本明細書中で開示されるMEG化方法は、単分散オリゴエチレングリコールをペプチドのアミノ酸に共有結合させる方法である。本明細書中で使用するMEG化は、PEG化を含むものである。一実施形態において、本明細書中で開示するMEG化は、ペプチド中の1つ又は複数のアミノ酸への1つ又は複数の単分散ポリエチレングリコールMPEG単位の結合を含む。特定の実施形態において、本明細書中に開示したMEG化方法は、当業者によく知られている方法であるPEG化の方法と類似している。本明細書中で開示するニューロペプチド類似体に含まれるMEG化アミノ酸の形成に使用する少なくとも1種の単分散オリゴエチレングリコール単位は、2個以上のエチレングリコール反復を含む。一実施形態において、本開示によるニューロペプチド類似体は、少なくとも2個~48個のエチレングリコール反復を含む単分散オリゴエチレングリコール単位を有する1つ又は複数のアミノ酸を含み得る。このような一実施形態において、ニューロペプチド類似体は1つ又は複数のMEG化アミノ酸を含むことができ、ここで、各MEG化アミノ酸は、少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、及び48個又はそれ以上のエチレングリコール反復を含む。別の実施形態において、本明細書中に開示するニューロペプチド類似体は、2~48個の単分散ポリエチレングリコールMPEGn2~48反復を含む単分散オリゴエチレングリコール単位を有するMEG化アミノ酸を含み得る。このような一実施形態において、本明細書中に記載するニューロペプチド類似体は、少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、及び48個のMPEG反復を含む単分散ポリエチレングリコール単位を有する少なくとも1つのMEG化アミノ酸を含み得る。本明細書中に示すニューロペプチド類似体は、そのアミン酸の位置のいずれかの1つ又は複数がMEG化され得る。一実施形態において、本明細書中に示すガラニン類似体は、ガラニンニューロペプチドのアミノ酸の位置の1つ又は複数がMEG化され得る。特定の一実施形態において、ガラニン類似体は、ガラニン類似体のN-アミノ末端からC-カルボキシ末端の方向に向かって番号を付けた場合に、アミノ酸の位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、及び30のいずれか1つがMEG化され得る。特定の実施形態において、本明細書中に示すニューロテンシン類似体は、ニューロテンシン類似体のアミノ酸の位置のいずれか1つがMEG化され得る。より具体的には、ニューロテンシン類似体は、アミノ酸の位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13のいずれか1つがMEG化され得る。別の実施形態において、本明細書中に示すニューロペプチドY類似体は、ニューロペプチドY類似体のアミノ酸の位置のいずれか1つがMEG化され得る。このような一実施形態において、ニューロペプチドY類似体は、アミノ酸の位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、及び36のいずれか1つがMEG化され得る。さらに別の実施形態において、ソマトスタチン類似体、例えば、天然ペプチド又はその非天然類似体、例えば、オクトレオチドは、ソマトスタチンニューロペプチドのアミノ酸の位置の1つ又は複数がMEG化され得る。特定の一実施形態において、ソマトスタチン類似体は、アミノ酸の位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、及び14のいずれか1つがMEG化され得る。特定の実施形態において、本明細書中に開示するニューロペプチド類似体は、ニューロペプチドのC-末端、N-末端又は任意選択でC-末端、及びN-末端に位置する1つ又は複数のアミノ酸がMEG化され得る。特定の実施形態において、MEG化ニューロペプチド類似体は、全長ペプチド又はもう一つの選択肢としてトランケート型ペプチドを含むことができ、ペプチド中のアミノ酸のいずれか1つがMEG化され得る。一実施形態において、トランケート型ガラニン類似体、例えば、単なる一例として、配列番号5のガラニン類似体を、本明細書中に開示した組成物、及び方法と共に使用し得る。別の実施形態において、トランケート型ガラニン類似体は、N-メチル-Glyサルコシン、SARで置き換えられているGly1残基を含み得る。Gly1のN-メチル化により、N-末端からのタンパク質分解の加速からペプチドを保護することができ、それによってガラニン類似体の代謝安定性が改善される。別の実施形態において、トランケート型ガラニン類似体、例えば、本明細書中に記載するガラニン類似体、例えば、単なる一例として、配列番号6のガラニン類似体は、C-末端の伸長又は付加を含み得る。一実施形態において、本明細書中に開示するMEG化ニューロペプチド類似体は、1つ又は複数の末端リシンLys、ホモ-Lys、及び/又はオルニチンアミノ酸を含み得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載するMEG化ニューロペプチド類似体は、1つ又は複数の末端Lysアミノ酸を含む。このような一実施形態において、ニューロペプチド類似体は、ガラニン類似体のC-末端に1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個若しくは10個又はそれ以上のLysアミノ酸を含み得る。本明細書中に記載するガラニン類似体の別のこのような実施形態において、1つ又は複数の末端Lysアミノ酸が、1つ又は複数の末端Lysアミノ酸に共有結合した単分散オリゴエチレングリコール単位を含み得る。特定の実施形態において、本明細書中に開示するニューロペプチド類似体は、ガラニン類似体のC-末端に少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個若しくは10個又はそれ以上のLysアミノ酸を含むMEG化ガラニン類似体である。このような一実施形態において、1つ又は複数の末端Lysアミノ酸は、1つ又は複数の末端Lysアミノ酸に共有結合した単分散オリゴエチレングリコール単位を含み得る。他の特定の実施形態において、本明細書中に開示されるニューロペプチド類似体は、ニューロペプチドY類似体のN末端に少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個若しくは10個又はそれ以上のLysアミノ酸を含むMEG化ニューロペプチドY類似体である。このような一実施形態において、1つ又は複数の末端Lysアミノ酸は、1つ又は複数の末端Lysアミノ酸に共有結合した単分散オリゴエチレングリコール単位を含み得る例えば、図1中の配列番号17を参照のこと。さらに他の特定の実施形態において、本明細書中に開示するニューロペプチド類似体は、ガラニン類似体のC-末端に少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個若しくは10個又はそれ以上のLysアミノ酸を含むMEG化ニューロテンシン類似体である。このような一実施形態において、1つ又は複数の末端Lysアミノ酸は、1つ又は複数の末端Lysアミノ酸に共有結合した単分散オリゴエチレングリコール単位を含み得る例えば、図1中の配列番号18を参照のこと。さらに本明細書中で開示するのは、アミノ酸置換、及び付加を有するニューロペプチド類似体であり、その置換又は付加は天然に存在する物質又は天然に存在しない物質である。例としては、サルコシンSar、ジアミノ酪酸DAB、ジアミノプロピオン酸DAP、Lys-パルミトイルLys-Palm、Lys-リノレン酸Lys-α-Lnn、クロロ-phe、アミノヘキサン酸AHX、ペルフルオロヘキサン酸PerFHX、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、オリゴ-Lys、及びtert-ロイシンが挙げられるが、これらに限定するものではない。特定の実施形態において、本明細書中に開示するニューロペプチド類似体は、代謝的に安定である。本明細書中で使用する用語代謝安定性、及び代謝的に安定なは、基準配列、野生型ペプチド、変更されていない、無修飾の若しくは天然のペプチド又は対照の組成物と比較した場合、分解に対してより抵抗性であり且つより長い循環半減期を有するニューロペプチド類似体を指す。例えば、血清中又はインビトロの半減期によって測定される、増加した代謝安定性の比率は、対照の、無修飾の天然の又は野生型のニューロペプチド又は組成物と比較した場合、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3500又は4000パーセントであり得る。特定の実施形態において、本明細書中に開示するMEG化ニューロペプチド類似体は、末梢神経系において活性を示すが、測定可能な中枢神経系活性も血液脳関門の透過も示さない。例えば、特定の実施形態において、本明細書中に記載するニューロペプチド類似体は、全身投与する場合には鎮痛活性を示すが、測定可能な中枢神経系活性も血液脳関門の透過も示さない。特定の理論によって拘束されるものではないが、現在考えられるのは、本明細書中に記載するニューロペプチド類似体のアミノ酸側鎖のMEG化が、ニューロペプチド類似体が、血液脳関門を通過して中枢神経系に作用するのを防止することである。したがって、このようなニューロペプチド類似体は、CNSへの透過と関連する、生じ得る毒性又は副作用を低減又は排除する。特定の実施形態において、ペプチドが血液脳関門を透過する能力は、てんかんのインビボモデルを用いて評価し得る。本明細書中に記載するニューロペプチド類似体の製造方法を提供する。本明細書中に記載するMEG化ニューロペプチド類似体の特定の実施形態については、本明細書中に開示するアミノ酸の修飾は、自動ペプチド合成装置を用いて固相ペプチド合成中に導入し得る。このような一実施形態において、開示するニューロペプチド類似体の製造方法は、タンパク質化学技術によって2個以上のペプチド又はポリペプチドを連結させるステップを含む。例えば、ペプチド又はポリペプチドは、現在入手可能な実験装置を用い、Fmoc9-フルオレニルメチルオキシカルボニル又はBoctert-ブチルオキシカルボニル化学薬品AppliedBiosystems,Inc.、FosterCity、Calif.のいずれかを用いて化学的に合成し得る。当業者ならば、開示したニューロペプチド類似体に対応するペプチド又はポリペプチドを、例えば、標準的な化学反応によって合成し得ることを容易に理解し得る。例えば、ペプチド又はポリペプチドは、合成してから、その合成樹脂から開裂できないのに対して、ペプチド又はタンパク質の他のフラグメントは合成してから、その後に樹脂から開裂でき、それによって、他のフラグメント上において機能的に遮断されている末端基を露出する。ペプチド縮合反応によって、これらの2つのフラグメントはそれぞれ、それらのカルボキシル末端とアミノ末端におけるペプチド結合によって共有結合で連結して、タンパク質又はそのフラグメントを形成し得る[GrantGA1992年SyntheticPeptides:AUserGuide.W.H.FreemanandCo.、N.Y.1992年;BodanskyM、及びTrostB.編1993年PrinciplesofPeptideSynthesis.Springer-VerlagInc.、NY少なくとも、ペプチド合成に関連する材料を参照することによって、本明細書中に組み入れる]。任意選択で、ペプチド又はポリペプチドは、インビボで独立して合成され得る。単離後、これらの独立したペプチド又はポリペプチドは、同様なペプチド縮合反応によって連結されて、それらのペプチド又はフラグメントを形成し得る。別の実施形態において、MEG化ニューロペプチド類似体は、クローン化又は合成ペプチドセグメントの酵素的ライゲーションによって合成することによって、比較的短いペプチドフラグメントを連結させて、より大きいペプチドフラグメント、ポリペプチド又は全タンパク質ドメインを製造し得る[AbrahmsenLら、Biochemistry、30:41511991年]。任意選択で、合成ペプチドのネイティブケミカルライゲーションnativechemicalligationを、より短いペプチドフラグメントから大きいペプチド又はポリペプチドを合成的に構築するために利用し得る。この方法は、2段階化学反応からなる[DawsonらSynthesisofProteinsbyNativeChemicalLigation.Science、266:776~7791994年]。第1のステップは、保護されていない合成ペプチド-チオエステルと、アミノ末端Cys残基を含有する別の保護されていないペプチドセグメントとの化学選択的反応による、初期共有結合製造物としてのチオエステル連結中間体の製造である。反応条件を変化させずに、この中間体は、自然発生的な、迅速な分子内反応を受けて、ライゲーション部位で天然ペプチド結合を形成する[BaggioliniMら1992年FEBSLett.307:97~101;Clark-LewisIら、J.Biol.Chem.、269:160751994年;Clark-LewisIら、Biochemistry、30:31281991年;RajarathnamKら、Biochemistry33:6623~301994年]。任意選択で、MEG化ニューロペプチド類似体は、保護されていないペプチドセグメントを化学的に連結する方法によって製造することができ、この場合、化学的ライゲーションの結果としてペプチドセグメント間に形成される結合は非天然非ペプチド結合である[Schnolzer、Mら.Science、256:2211992年]。この技法は、タンパク質ドメインの類似体、及び多量の、全生物活性を有する比較的純粋なタンパク質の合成に使用されている[deLisleMiltonRCら、TechniquesinProteinChemistryIV.AcademicPress、NewYork、257~267頁1992年]。鎮痛剤組成物は、本明細書に従って1種又は複数種のニューロペプチド類似体を含むように調製し得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載した鎮痛剤組成物は、医薬組成物として提供され、例えば、本明細書中に記載する1種又は複数種のMEG化ニューロペプチド類似体を、医薬として許容される担体と組み合わせて含み得る。このような一実施形態において、本明細書中に開示した鎮痛剤組成物は、MEG化ガラニン類似体を含み得る。別のこのような実施形態において、本明細書中に開示した鎮痛剤組成物は、MEG化ニューロペプチドY類似体を含み得る。さらに別のこのような実施形態において、本明細書中に開示した鎮痛剤組成物は、MEG化ニューロテンシン類似体を含み得る。さらに別の実施形態において、本明細書中に開示した鎮痛剤組成物は、MEG化ソマトスタチン類似体を含み得る。本明細書中で使用する用語医薬として許容されるは、生物学的にも別の方法でも不所望ではない材料を指す。即ち、そのような材料は、不所望な生物学的作用を引き起こすことも、それが含有される医薬組成物の他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用することもなく、対象に投与し得る。ヒト対象、及び動物対象への投与に好適な担体の例としては、溶液、例えば、滅菌水、生理食塩水、及び生理的pHの緩衝液が挙げられる。当然ながら、担体は、1種又は複数種のニューロペプチド類似体のあらゆる分解を最小化するように、及び対象におけるあらゆる有害な副作用を最小化するように選択する。治療的使用に好適な医薬として許容される担体、賦形剤、及び希釈剤は、医薬分野において周知であり、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences、MaackPublishingCo.[A.R.Gennaro編1985年]に記載されている。本明細書中に記載した鎮痛剤組成物の投与は、任意の効果的な経路によって、例えば、経口的に又は非経口的に行い得る。非経口的な送達方法としては、例えば、動脈内、皮下、髄内、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内intracavernous、髄腔内、道内intrameatal、尿道内注射又は注入技術、並びに鼻腔内、舌下、頬側、直腸内、及び膣内投与が挙げられる。経口投与のための、本明細書中に記載した鎮痛剤組成物は、当技術分野でよく知られている医薬として許容される担体を用いて、経口投与のために好適な投与量で製剤化し得る。このような担体により、鎮痛剤組成物は、対象による経口摂取に好適な錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとしての製剤化が可能になる。経口投与用の鎮痛剤組成物は、例えば、錠剤化又はカプセルへの封入に好適な組成物を提供するための既知の顆粒化方法によって、例えば、1種又は複数種のニューロペプチド類似体化合物と固体賦形剤とを組み合わせることによって得ることができる。他の実施形態において、本明細書中に記載した経口投与用の鎮痛剤組成物は、1種又は複数種のニューロペプチド類似体化合物と固体賦形剤とを組み合わせ、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、所望ならば、錠剤又は糖衣錠コアを得るための好適な追加化合物を添加した後に、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。経口投与用の鎮痛剤組成物を製剤化するのに好適な賦形剤の例には、炭水化物又はタンパク質増量剤が含まれる。このような賦形剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない:糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール、コーン、小麦、米、ジャガイモ又は他の植物からの澱粉;セルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース又はナトリウムカルボキシメチルセルロース;並びにゴム、例えば、アラビアゴム、及びトラガカントゴム;さらにタンパク質、例えば、ゼラチン、及びコラーゲン。所望ならば、崩壊剤又は可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを添加し得る。本明細書中に記載した鎮痛剤組成物の医薬製剤を、糖衣錠コアを用いて製剤化する場合、このようなコアには、好適なコーティング、例えば、濃密な糖溶液例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタンも含有し得る、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を施すことができる。さらなる実施形態において、経口投与に適する鎮痛剤組成物は、例えば、ゼラチンから作られた押し込み式push-fitカプセル剤として、ゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールなどのコーティングから作られた密封軟カプセル剤として、製剤化し得る。押し込み式カプセル剤は、例えば、増量剤又は結合剤例えば、ラクトース又は澱粉、滑沢剤例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、及び任意選択で安定剤と混合された1種又は複数種の鎮痛剤化合物を含有し得る。軟カプセル剤においては、安定剤を用いて又は用いずに、1種又は複数種のニューロペプチド類似体を、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁させることができる。鎮痛剤組成物を、経口投与用の医薬組成物又は剤形として提供する場合には、このような組成物は任意選択で、1種又は複数種の医薬として許容される甘味剤、保存剤、色素、矯味矯臭剤又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。組成物が、錠剤などの固体の単位剤形の形態である場合には、組成物は、当業界でよく知られているような1つ又は複数の保護用、機能性又は化粧用コーティングで被覆されているコア製剤を含み得る。さらに、特定の実施形態において、製品の識別のために又は活性化合物の量即ち、投与量を特徴づけるために、経口投与用の剤形に又はこのような剤形に含まれる若しくはこのような剤形上に施されるコーティングに、色素又は顔料を添加し得る。具体的な実施形態において、非経口投与用の鎮痛剤組成物は、1種又は複数種のMEG化ニューロペプチド類似体化合物を含む。注射のためには、本明細書中に記載した鎮痛剤組成物は、水溶液、好ましくは生理学的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液又は生理的緩衝生理食塩水中で製剤化し得る。水性注射用懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランを含有し得る。さらに、懸濁剤は、適切な油性注射用懸濁剤として調製し得る。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド、又はリポソームが挙げられる。鎮痛剤組成物を懸濁剤として製剤化する場合には、任意選択で、組成物は、好適な安定剤、又は高濃度の製剤を調製できるように1種又は複数種のニューロペプチド類似体化合物の溶解度を増加させる作用剤を含有し得る。本明細書による鎮痛剤組成物は、当技術分野において知られている技術に従って例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、磨砕、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥方法によって、製造し得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載した鎮痛剤組成物は、常法によって例えば、活性薬剤の持続放出又は標的放出を可能にする機能性コーティング、及び/又は既知のマトリックス若しくは材料を用いて、適切な放出特性、例えば、持続放出又は標的放出を提供するように修正し得る。本明細書中に記載した鎮痛剤組成物は、調製後、適切な容器に入れ、使用のためのラベルを付けてもよい。疼痛及び他の神経障害の治療方法を、本明細書中に示す。特定の実施形態において、本明細書中に記載した方法は、本明細書による鎮痛剤組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態において、これらの方法は、疼痛のある対象を特定する、疼痛若しくは不快感で苦しむリスクがある対象を特定する又は疼痛若しくは不快感を引き起こす疾患若しくは障害を、例えば本明細書中に記載したような疾患若しくは障害を患っている対象を特定することと、それに続く、本明細書による鎮痛剤組成物の治療有効量を投与することとをさらに含み得る。所与の方法で実際に投与される鎮痛剤組成物の量は、治療が適用される個人、治療される状態の性質、及び組成物中に含まれるニューロペプチド類似体化合物材料の量によって異なる。投与される鎮痛剤組成物の量は、許容されないレベルの副作用を引き起こさずに望ましい治療効果が達成されるような最適量であり得る。本明細書中に示した教示の助けを借りれば、治療有効用量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。言うまでもなく、当業者ならば、分割用量、及び部分用量も、本明細書中に記載する方法の範囲内であることがわかるであろう。本明細書中に記載する鎮痛剤組成物の治療有効性及び毒性の可能性は、標準的な薬学的方法によって、細胞培養又は実験動物において決定し得る例えば、ED50、個体群の50において治療的に有効な用量;LD50、個体群の50にとって致死的な用量。治療効果と毒性作用との間の用量比は、治療指数であり、比ED50/LD50して表すことができる。大きい治療指数を示す鎮痛剤組成物を、対象に投与するために選択し得る。細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータを、所期の対象又は対象の種類例えば、ヒトに使用するための投与量範囲の設定に使用できる。特定の実施形態において、対象に投与する鎮痛剤組成物の量は、ED50を含む血中濃度の範囲内にあるが、毒性をほとんど又は全く示さない血中濃度をもたらす1種又は複数種のニューロペプチド類似体化合物の用量を提供する。所与のニューロペプチド類似体化合物の投与量はこの範囲内で、例えば、使用される投与形態、対象の感受性、及び選択される投与経路によって異なり得る。本明細書中に記載した疼痛の治療方法は、不快感若しくは疼痛をもたらす又は不快感若しくは疼痛を伴う特定の疾患、及び障害の治療方法を含む。例えば、本明細書中に記載した方法は、慢性背部痛、脊髄損傷、末梢神経損傷、外傷性脳損傷、神経変性障害、線維筋痛症、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ューロパシー、外傷性モノニューロパシー、複合性局所疼痛症候群、補助鎮痛薬adjuvantanalgesic、神経根切断/神経アブレーション、予防的鎮痛/切断、化学的曝露、化学療法誘発性ニューロパシー、癌、オピオイド離脱、及び慢性神経障害性疼痛から選択される1種又は複数種の疾患、及び障害の治療に使用できる。本明細書中に開示した方法及び鎮痛剤組成物は、他の組成物又は治療方法と組み合わせて使用し得る。本明細書で使用する表現~と組み合わせては、本明細書中に開示した鎮痛剤組成物に加えて少なくとも1種又は複数種の組成物を対象に投与する方法を指す。したがって、特定の実施形態において、組成物の組み合わせの投与を含む方法は、本明細書中に記載した鎮痛剤組成物を、以下の少なくとも1種と組み合わせて投与することを含む:オピオイド及びオピオイドペプチド、モルヒネ、ヒドロキシモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、コデイン、カプサイシン、抗てんかん薬例えば、カルバマゼピン、プリミドン、ガバペンチン、プレガバリン、ジアゼパム、フェルバメート、フルオロフェルバメート、ラモトリジン、ラコサミド、レベチラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、ホスフェニトイン、トピラマート、バルプロエート、ビガバトリン、ゾニサミド、及びオクスカルバゼピン、非ステロイド性抗炎症薬NSAID、局所麻酔薬例えば、リドカイン、グルタミン酸受容体拮抗薬、NMDA拮抗薬、α-アドレナリン受容体作動薬、及び拮抗薬、アデノシン、カンナビノイド、NK-1拮抗薬例えば、CI-021、抗うつ薬例えば、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン;ガラニン、ソマトスタチン、ニューロテンシン、ニューロペプチドYの類似体、及び誘導体;デルタ睡眠誘発ペプチド、エンケファリン、オキシトシン、コレシストキニン、カルシトニン、コルチスタチン、ノシセプチン、及び他のニューロペプチド系治療薬。別の実施形態において、本明細書中に開示した鎮痛剤組成物は、2種以上の追加組成物と組み合わせて対象に投与し得る。本出願の全体を通じて、種々の公表文献を参照する。本発明が関係する技術の水準をより十分に記載するために、これらの公表文献全体の開示を、参照によって本出願中に組み入れる。いくつかのMEG化ガラニン類似体を、固相ペプチド合成プロトコールを用いて化学的に合成した。本実施例においては、2つのストラテジーを用いて、MEG化アミノ酸をトランケート型ガラニン類似体中に導入した。1つのストラテジーは、図1に示されるGal-BXに見られるように、リポアミノ酸をMEG化アミノ酸で置き換えることであった。もう1つのストラテジーは、図1に示されるGal-B92に見られるように、アミノ酸をMEG化アミノ酸で置き換えることを含んでいた。表1は、4~24個の範囲の単分散ポリエチレングリコールMPEGn反復の数によって異なるMEG化アミノ酸を含有する、実施例のガラニンベースの類似体の構造を要約する。表1に見られるように、Sarはサルコシンであり、N-Methyl-TrpはNメチル-トリプトファンである。Gal-58、Gal-93、Gal-103、及びGal-104を、予めロードされたFmoc-LysBoc-ClearRinkAmide樹脂を用いて合成し、Fmoc-LysMmt-OHをペプチドの2位にカップリングさせた。残りのアミノ酸全てとカップリングさせた後、Mmt-基を、HAc/TFE/DCM1:2:7によって除去し、次いで、樹脂を10DIEA/DCMによって中和し、異なるMPEG-酸をカップリングさせて、所望の生成物を得た。図2で示すように、Gal-75、Gal-78、Gal-B81、Gal-82、及びGal-91の合成を同じ中間体から行った。C末端上又はペプチド鎖中にPEG酸をコンジュゲートさせるために、弱酸型weakacidliableTGSieber樹脂を選択した。Gal-100及びGal-105の合成は、図3に示す段階的な脱保護/コンジュゲーション法を伴った。α-リノレン酸は光及び空気に感受性の不飽和脂肪酸であるので、α-リノレン酸のコンジュゲーションは最後のステップに設計した。PEG化及び脂質化によるペプチド修飾を行うために、Aloc/Mmt直交性保護基を選択した。Alloc-脱保護は捕捉剤として、Mmt-を同時に除去する酢酸を使用するので、Mmtは最初に除去する必要があった。そこで、C末端リシンの側鎖をMmt-で保護し、3位のその他のリシンをAloc-で保護した。樹脂上でペプチドを合成後、Mmt-基をHAc/TFE/DCM1:2:7で脱保護し、次いでMPEG24-酸でPEG化した。Alloc-を、PdPPh34/HAc/NMM/DCMで除去し、次いで、α-リノレン酸をコンジュゲートさせて、目標生成物を得た。不飽和脂肪酸修飾ペプチド例えば、α-リノレニルの開裂において、一般的な開裂試薬、例えば、ジチオエタンを含まない試薬KTFA/チオアニソール/PhOH/H2O又はTFA/TIPS/H2Oは全て、特に、開裂時間が長い場合には多量の異性体を生じ、これは、強酸TFA条件において生じ得る二重結合シス/トランス異性体によると思われる。この異性化は、低温0°Cでは阻害し得るが、ペプチドはこの条件においては完全には脱保護されない。したがって、室温を選択した。ジチオエタンを含まない試薬KTFA/チオアニソール/PhOH/H2O85/5/5/5を開裂レシピとして用いて、切断時間をHPLCによって監視した。開裂反応は、30の異性体を伴って、40分後に完了した。本明細書中に記載したガラニン類似体の一般的な合成手順は以下の通りである:TGSieber樹脂0.19ミリ当量はNovabiochemから購入した。m-dPEGTM-24酸及びN-Fmoc-Amido-dPEGTM-24酸は、QuantabiodesignLimitedから購入した。Fmoc-N-methyl-TrpBoc-OHは、BachemInc.から購入した。他の試薬は全て、ChemimpexInternationalInc.から購入した。特に明記しない限り、反応はN2雰囲気下で実施した。自動固相ペプチド合成SPPSを、Symphonyペプチド合成装置中で操作した。調製用HPLCを、Waters2487二波長検出器λ1220nm、λ2280nm及び調製用Vydacジフェニルカラム219TP101522を装着したWaters600ポンプシステム上で実施した。分析用HPLCは、分析用Vydacジフェニルカラム219TP54を使用した。HPLC移動相は、緩衝液A、100水0.1TFAであり、緩衝液Bは、90アセトニトリル0.1TFAである。MALDI-TOFMSは、UniversityofUtahCoreFacilityで実施した。Gal-58の合成の場合は、2倍のFmoc-LysMmt-OHを、予めロードしたLysBoc-RinkAmideClear樹脂にPyBop法によって手動でカップリングさせた。残りのアミノ酸全てとカップリングさせた後、振盪しながら6~10分にわたって、HAc/TFE/DCM1:2:710mLを樹脂に添加して、Mmt基を除去した。脱保護プロセスを監視して、溶液が黄色から透明に変色するのを調べた。10DIEA/DCMで中和後、MPEG4-酸MeOCH2CH2O4CH2COOHを、PyBop法を用いて樹脂にカップリングさせた。ペプチドを、試薬KTFA-フェノール-水-チオアニソール-1,2-ジチオエタン82.5:5:5:5:2.5で開裂し、MTBEから外へ析出させ、調製用HPLCVydacジフェニルカラムで精製した。Gal-93及びGal-103の場合は、ペプチド合成において、Gal-58の合成において記載したのと同じ手順に従って、Fmoc-TrpBoc-OHの代わりに2倍のBoc-TrpBoc-OHをカップリングさせた。Gal-104の場合は、Gal-58と同じ手順に従って、2倍のFmoc-N-methyl-TrpBoc-OHを24時間、手動でカップリングさせ、次いで、Fmocを20ピペリジン/NMPで除去した。Gal-91及びGal-92の場合は、Gal-58と同じ手順に従って、Fmoc-LysMmt-OHを、RinkAmidClear樹脂にカップリングさせた。Gal-75、Gal-78、Gal-B81、及びGal-82の一般的な中間合成については、ガラニン類似体のN-リシン上における柔軟な修飾のために、TGSieber樹脂を選択した。FmocベースのPyBopカップリングプロトコールを、前述のように使用した。5倍のFmoc-アミノ酸/PyBop/DIEAモル比1:1:2を、ペプチド合成において適用した。最初に、Fmoc-LysMmt-OHをSieber樹脂にカップリングさせ、続いて、残りのFmoc-保護アミノ酸を全てカップリングさせた。N末端アミノ酸を、Bocでキャップされたサルコシンとカップリングさせて、PEG48部分の合成にFmoc保護PEG24酸を使用するGal-82の合成のためのリシン側鎖修飾を容易にした。Fmoc-Lysパルミトイル-OHを手動でカップリングさせた。カップリング完了後、C末端のN-リシンのMmt-基を、試薬HAc/CF3CH2OH/CH2Cl21:2:7で6×10分間、除去した。樹脂をCH2Cl2中10DIEAで5分間中和し、次いで、CH2Cl2で洗浄して、Gal-75、Gal-78、Gal-B81、及びGal-82の合成のための一般的な中間樹脂を得た。さらに、Gal-81の場合には、ニンヒドリン試験が陰性となるまで、1.5倍のm-dPEGTM-24酸/PyBop/HOBt/DIEA1:0.98:1:2を、振盪しながら24時間にわたってMmt-脱保護樹脂に添加した。試薬KTFA-フェノール-水-チオアニソール-1,2-ジチオエタン82.5:5:5:5:2.5を用いて2時間にわたって、樹脂からペプチドを開裂した。TFAの蒸発後、残渣をMTBEで沈殿させ、RP-HPLCによって精製して、PEG化ガラニン類似体Gal-81を得た。Gal-75は、Gal-B81において記載したのと同じ方法を用いて製造したが、m-dPEGTM-24酸の代わりにMPEG12-酸をカップリングさせた。Gal-75及びGal-81の合成のための代替方法は、図2に示すように、95DCM/5TESトリエチルシラン中1TFAを用いてSieber樹脂からMmtの除去と保護された中間体の開裂とを同時に行うことと、次いで、DCM中10DIEAによる中和後に、PyBop法によって中間体をdPEG-酸とコンジュゲートさせて、最終目標ペプチドを得ることとを含む。Gal-82の場合は、1.5倍のN-Fmoc-Amido-dPEGTM24酸/PyBop/HOBt/DIEA1:0.98:1:2をMmt脱保護樹脂に24時間にわたって添加し、次いでFmocを除去した。Gal-B81と同じ開裂及び精製法に従って、m-dPEGTM-24酸/PyBop/HOBt/DIEA1:0.98/1:2を樹脂にカップリングさせて、Gal-82を得た。Gal-100の場合は、2倍のFmoc-LysMmt-OHを、PyBop法によって手動でRinkAmideClear樹脂にカップリングさせ、続いてFmoc-LysBoc-OH及びFmoc-LysAloc-OHをカップリングさせた。残りのアミノ酸全てをカップリングさせた後、HAc/TFE/DCM1:2:7を樹脂に添加してMmt基を除去し、次いで、樹脂を10DIEA/CH2Cl2で中和し、Gal-B81と同じ方法を用いてm-dPEGTM-24酸をカップリングさせた。DCM/AcOH/N-メチルモルホリンNMM2.78mL中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PdPPh34、0.23g、0.2mmolを用いて2時間にわたって、Alocを脱保護した。次いで、樹脂をCH2Cl2、0.5DIEA/CH2Cl2で洗浄してAcOHを除去し、NMP中の0.02Mジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム溶液で洗浄して、パラジウム残渣、CH2Cl2を除去した。α-リノレン酸を20時間にわたってカップリングさせた。TFA/PhOH/チオアニソール/H2O85/5/5/55mlをN2下で樹脂に添加し、光から保護した。40分後、TFAを真空蒸発させ、MTBEを添加して、生成物を沈殿させた。粗ペプチドを調製用RP-HPLCによって精製して、目標ペプチドGal-100を得た。Gal-105の場合は、Gal-100と同じ合成方法に従い、Boc-TrpBoc-OHのみをN末端アミノ酸において用いた。図4に示すガラニン類似体Gal-93配列番号10を、動物モデルにおいて疼痛及びてんかんに対するその影響について試験した。表2に示すように、Gal-93の生物学的試験から、この類似体が、てんかんの6Hzモデルにおいて明白な抗てんかん活性を有さないが、本明細書中に開示したいくつかの疼痛モデルにおいては鎮痛活性を示すことが明らかであった。同一のスクリーニング条件下で、リポアミノ酸含有化合物、Gal-B2図示せずは、30分、60分と120分の時点で、保護されたマウス4匹中4匹に関して抗痙攣活性を示したBulajら、2008年、JMedChem、51巻、8038~8047頁。Gal-93及び他のMEG化類似体を、マウスにおいて、急性及び慢性痛覚過敏のホルマリン試験を用いて試験した。結果の概要を、表3に示す。ホルマリン試験は、Tjolsenらによって記載された方法TjolsenA、BergeOG、HunskaarS、RoslandJH、HoleK.TheFormalinTest:AnEvaluationoftheMethod.Pain532、237;1992年に従って行った。より具体的には、マウスの右後足の足底部に、0.5ホルマリンを注射する。これは、マウスが患部足をなめることを特徴とする、ホルマリン注射に応答する独特な行動プロフィールを誘発する。この行動は、特徴として二相性である。例えば、注射の直後に、マウスは約5~10分間足を強くなめる。この初期行動は、第1相急性とみなされ、主に局所C線維の化学的活性化によって媒介されると考えられている。急性相に続いて、ほとんど又は全く行動活性がない短い潜在期通常5分未満が見られる。次いで、より長期間にわたる約20~30分のなめる期間が続き、これは、応答炎症性のの第2相を構成する。試験薬又はビヒクルの投与前に、各マウスは、鏡の前に置かれたいくつかの高さ6インチのプレキシガラスケージ直径4インチの1つの中で15分間の順化期間を経る。これらのチューブ内で、マウスを、実験期間中になめる動作について観察する。順化後、試験物質を腹腔内に投薬し、その後、マウスをホームチューブに戻す。試験物質のTPEにおいては、Hamiltonシリンジに取り付けられた27ゲージのステンレス鋼針を用いて、右後足の足底表面の真皮下にsub-dermallyホルマリンを容量20μlで注射する。針の斜角は、皮膚表面に向けて下向きに配置する。ホルマリンの注射後、試験薬の投与から45分が経過するまで5分間の期間の最初の2分間にわたって各マウスを観察した。2分間の各期間において、なめている累積時間長を記録した。必要容量のビヒクルを投与する動物と、試験ペプチドを与える各マウスを交互にした。曲線下の面積AUC及びそれに続いて、薬物処置動物群n=8匹に関する対照の割合を、GraphPadPrismVersion3.03を用いて決定した。総AUCを、急性相及び炎症相の両者に関して試験物質群及び対照群について算出した。各相に関する個々の動物のAUCも算出し、対照の総AUCの百分率に換算した。次に、薬物処置群及び対照群に関する平均値及びS.E.M.百分率を算出し、有意差を検定した。結果は、Gal-93及びGal-81が、マウスのホルマリン試験の急性相及び炎症相の両者において、鎮痛活性を示唆するなめる持続時間を有意に減少させることを示した。Gal-100、Gal-104及びGal-105は、マウスのホルマリン試験の炎症相において、鎮痛活性を示唆するなめる持続時間を有意に減少させた。表4は、ラット大腿静脈への静脈内投与後のラットホルマリンアッセイにおける、Gal-93の鎮痛活性の用量-反応試験を要約する。ホルマリンの投与前に、各ラットは、いくつかの高さ30.5cmのプレキシグラスチューブ直径15cmの1つで30分間の順化時間を経た。プレキシグラスチューブ中に入れる前に、金属バンドを右後肢に取り付け、1滴の強力瞬間接着剤でそのまま固定した。動物は、チューブ及び金属バンドの両方に順応する。その後、これらのプレキシグラスシリンダー中で、後足のホルマリン注射に伴って起こる、引っ込めるflinching行動についてラットを観察した。30分間の順化期間後、Hamiltonシリンジに取り付けられた27ゲージのステンレス鋼針を用いて、右後足の足底表面の真皮下に2.5ホルマリン50μlを注射した。針の斜角は、皮膚表面に向けて下向きに配置した。ホルマリンの注射後、各動物は、検出ユニット上の新しいプレキシグラスシリンダー中に入れ、自動侵害受容分析装置AutomatedNociceptionAnalyserDept.ofAnesthesiology、Univ.California、SanDiegoを始動させた。60分間の実験期間中、1分ごとの尻込みflinchの数を収集した。本研究において、Gal-93を5mg/kgで静脈投与し、Gal-93投与の10分後、30分後又は60分後にホルマリンを足に注射した。ホルマリン注射後60分にわたって記録された引っ込めの数は、マウスホルマリンアッセイに関して記載した曲線下の面積AUCとして算出した。本研究は、ラットホルマリン試験における静脈投与の60分後にGal-93のピーク活性を示した。酢酸誘発腹部収縮もがきwrithingアッセイを用いて、ニューロペプチド類似体の鎮痛効果を試験した。この化学的侵害受容アッセイにおいては、成体雄CF-1マウスの腹腔に、0.6酢酸溶液を注射した。酢酸溶液は侵害受容器を直接活性化し、内臓横隔膜下組織及び皮下筋肉壁組織の両方の炎症を生じる。これは、マウスにおいて特徴な、胴の縦方向伸長及び背部の凹形弓反りconcavearching並びに後肢の伸展を含むもがき反応をもたらす[JensenTS、YakshTL.Effectsofanintrathecaldopamineagonist、apomorphine、onthermalandchemicalevokednoxiousresponsesinrats.BrainRes.1984年4月2日;2962:285~93]。マウスを高さ6インチのプレキシグラスケージ直径4インチ中に保持しながら、もがき行動を観察した。15分間の順化期間後、試験ニューロペプチド類似体化合物を、腹腔内投与し、マウスをそのホームチューブに戻した。試験ニューロペプチド類似体化合物の注射の1時間後に、26G3/8ベベル針を備える1mlシリンジを用いて、酢酸溶液0.6v/vを0.1ml/10g体重の容量で腹腔内に注射する。酢酸の注射後、腹部収縮の総数を、30分間の観察期間にわたって記録した。等容量のビヒクルを投与した動物を、試験化合物を投与した動物と並べて観察した。1回のもがきは、典型的な姿勢を取ることによって発生し、正常な姿勢の再開時に終了したとみなす。腹部収縮の平均数を、スチューデントt検定の比較を用いて群間で比較した。図5及び6に示す通り、Gal-93配列番号10及びNPY-B42配列番号17は、ビヒクル単独と比較して、腹部収縮数を減少させ、腹腔内投与4mg/kg、n=3~4匹/群後のピーク効果はそれぞれ、60分及び30分に認められた。ラット座骨神経部分結紮を、神経障害性疼痛のモデルとして用いた。簡潔には、麻酔したラットの大腿上部の片側を小さく切開し、サイズ8のナイロン縫合糸に取り付けられたテーパーbv130-4針を座骨神経に通すことによって座骨神経の約1/3~1/2を縛った。この結紮は、座骨神経が二叉に分かれる場所の背側で行い、座骨神経の一部のみを縛って、若干の運動反応を保持した。7日間の回復期間後、ラットを、一貫した機械的アロディニア非侵害性刺激に対する疼痛反応の発現について試験した。動物はそれぞれ、1/4インチのワイヤメッシュステンレス鋼又は亜鉛メッキプラットフォーム上に配置された底なしのプレキシグラスボックスに入れた。少なくとも30分間の順化期間後に、ベースラインの機械的感受性を決定する。この方法は、一連の較正されたVonFrey繊維を、パッド間の各後足の足底表面に垂直に又はさらに踵の方に戻って適用することによって行う。足逃避footwithdrawalの50閾値を、ステップ法を用いて決定する。即ち、陽性反応足逃避が認められた後は、より弱い繊維を適用する。反跳がない場合、次に最も強い/より堅い/より太い繊維を再び適用するなどである。これを、5ステップ繰り返す。最初のベースライン感受性の決定後、ニューロペプチド類似体試験化合物をラットに腹腔内に注射し、注射の1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、及び24時間後に機械的閾値を評価して、試験化合物の作用持続時間及びそのピーク効果時間を判定した。各時点における各動物の逃避閾値を、xoxox法を用いてコンピューターで計算したChaplanSR、BachFW、PogrelJW、ChungJM、YakshTL.Quantitativeassessmentoftactileallodyniaintheratpaw.JNeurosciMethods.1994年531:55~63。投薬前の逃避閾値の平均値及びS.E.M.を算出し、薬物処置後の各時点における群の平均逃避閾値と比較した。薬物処置群及び対照群の両者に関する平均値及びS.E.M.百分率を算出し、有意差を検定した。図7に示すように、ガラニン類似体Gal-93で処置したマウスは、50足逃避閾値PWTが投薬前の非処置対照群と比較して高く、ピーク活性はGal-932mg/kg、n=4匹/群腹腔内投与の1時間後に認められた。図8に示すように、NPY-B42配列番号17で処置したマウスは、50PWTが、投薬前の非処置対照群と比較して高く、ピーク活性はNPY-B428mg/kg、n=8匹/群腹腔内投与の2時間後に認められた。マウスカラギーナンアッセイを、化学的に誘発された炎症性疼痛のモデルとして用いた。このモデルに関しては、体重25~35gの雄CF-1マウスの右後足の足底表面に、カラギーナン0.9NaCl中2、λカラギーナン25μlを注射した。足逃避に対する潜伏時間を、カラギーナン投与の3時間後に試験した。簡潔には、マウスを、30°Cに加熱されたガラス表面に載せる。ガラス表面からの足の逃避が起こるまで、放射熱をガラスプレートを通して足の足底表面に適用するDirigら1997年、Hargreaveら1988年。足逃避に対する潜伏時間を、熱の適用開始から完全な足逃避が起こるまで測定する。測定間隔を少なくとも1分間として、各足注射した足及び注射していない足から2つの測定値を取り、次いで平均する。注射をしていない足からの平均逃避潜伏時間を、カラギーナンを注射した足からの平均逃避潜伏時間から差し引いて、各動物の逃避潜伏時間の差を得る。カラギーナン注射動物/ビヒクル処置動物の逃避潜伏時間差が約4秒となるように、動物の慣れ、ガラスプレート温度及び熱刺激強度を含む実験条件を最適化した。実験用ニューロペプチド類似体化合物を1Tween20/0.9NaClに溶解させ、逃避潜伏時間試験の1時間前Gal-93又は2時間前NPY-B42に、種々の用量で腹腔内注射によって投与した。ニューロペプチド類似体化合物は、逃避潜伏時間差がゼロであった場合に完全な鎮痛効力を有するとみなした。データは全て、平均±標準誤差として示す。2つの平均値間の比較は、スチューデントt検定を用いて行った。複数の平均値間の比較は、一元配置又は二元配置ANOVAとそれぞれ、それに続くNewman-Keuls又はBonferroni検定を用いて行った。図9に示すように、ガラニン類似体Gal-93は、カラギーナン対照と比較して、逃避潜伏時間差を増加させた。試験した、用量6mg/kg以上のGal-93は、対照と比較して、カラギーナン誘発痛覚過敏の有意な反転を示した。図10に示すように、NPY-B42類似体は、カラギーナン対照と比較して、逃避潜伏時間を増加させた。用量4mg/kgのNPY-B42は、対照と比較して、カラギーナン誘発痛覚過敏の有意な反転を示した。この実施例においては、ニューロペプチド類似体化合物の心血管効果を、ラットにおいて静脈投与後に評価した。体重250~350gの雄Sprague-Dawleyラットを麻酔し、大腿静脈カテーテル及び動脈カテーテルを挿入した。翌日、動脈カテーテルは、血圧BP及び心拍数HRを連続的に監視するための脈圧トランスデューサーに接続した。静脈カテーテルは、静脈内iv注入のための遠隔シリンジに接続した。ガラニン類似体化合物Gal-93を1Tween20/0.9NaClに溶解させ、約1分間にわたって投与した0.25mg/kgiv、注入容量1ml。平均BP/HR試料を、ベースライン時、投薬時並びに投薬の1分、5分、10分、20分、30分、40分、50分、及び60分後に採取した。投薬前及び投薬60分後に、40~60mmHgのBP上昇及び50~150拍/分の対応する徐脈を引き起こすビヒクル処置動物においてフェニレフリン9μg、注入容量0.05mlの注入によって、圧受容器反射感受性を評価した。さらに、ヘマトクリット、血漿タンパク質、及び血中グルコースを測定するために、ベースライン時並びに投薬の30分及び60分後に、血液試料を動脈カテーテルから採取した。ベースライン時並びに投薬の15分、30分、及び60分後に、サンプルの採取と共に、体温も監視した。平均BP及びHRを、前記時点において、30~60秒間のデジタル化脈圧記録セグメントから得た。圧受容器反射感受性を判定するために、BP及びHRを、それぞれ、フェニレフリン注入後の最高点及び最低点で得た。Gal-93及びNPY-B42の心血管安全性評価の結果ラット、n=3匹を表5に示す。データは全て、平均値±標準誤差として示す。血圧BP及び心拍数HRについては、時点1~60分の間に観察された最大変化が記録されている。2つの平均値間の比較は、スチューデントt検定を用いて行った。複数の平均値間の比較は、一元配置又は二元配置ANOVAとそれぞれ、それに続くNewman-Keuls又はBonferroni検定を用いて行った。これらの研究においては、Gal-93もNPY-B42も、測定された心血管パラメーターのいずれに関しても、ビヒクル処置ラットと統計的に有意な差を示さなかった。代謝安定性アッセイ:ペプチド安定性を、ラット血清アッセイにおいて評価した。類似体の添加前に、25ラット血清1mLを37°Cで10分間インキュベートした。ナノピュアH2Oに溶解された各類似体を、25ラット血清及び0.1MTris-HClpH7.5を含有する溶液に、最終ペプチド濃度20μMまで添加することによって、反応を準備した。適切な時間間隔8時間までの範囲で、200μLのアリコートを抜き取り、クエンチ溶液40イソプロパノール中15トリクロロ酢酸100μLに添加した。イソプロパノール40、水溶液を、クエンチ混合物に添加したこのステップは、Gal-B2及び他の類似体の回収を改善した。クエンチ混合物によって沈殿したらすぐに、試料を-20°Cにおいて15分間インキュベートし、12,000rpmで遠心分離した。上清は、YMCODS-ATM5μm120ÅカラムWaters、カタログ番号AA12S052503WTによるHPLC分離を用いて分析した。類似体のピークが血清のみの対照試料において観察されるピークと重なる場合には、移動相の組成、カラム温度又はHPLCカラム例えば、ジフェニルカラムの代わりにC8カラムを変えることによって勾配を最適化した。類似体の回収は、トリクロロ酢酸沈殿後の血清のみの対照試料に既知量の類似体を加えることによって評価した。代謝安定性は、8時間の期間にわたって類似体の消滅を監視することによって評価した。これは、各時点におけるインタクトな類似体に相当するピークに関する曲線下面積を比較することによって行った。各類似体の半減期、t12を、各時点当たり3つの独立した実験の平均を用いて算出した。結果は、Kaleidagraphソフトウェアを用いてログスケールプロットでプロットした。線形曲線あてはめ解析Linearcurve-fitanalysisを用いて、類似体の分解の時間経過を下記式t12時間=Ln50-b/m[式中、mは線の勾配を表し、bはy切片である]に従ってあてはめた。本発明の基礎をなす原理を逸脱しない範囲内で、前記実施形態の詳細に多くの変更を行えることは、当業者には自明であろう。したがって、本発明の範囲は、添付した特許請求の範囲のみによって判断すべきである。"