インゲノール-3-アンゲラートをインゲノールから製造する方法。請求項1に記載のインゲノール-3-アンゲラート-ブテン酸-55a-ジヒドロキシ-4--1179-テトラメチル-11-オキソ-1a255a691010a-オクタヒドロ-1H-28a-メタノシクロペンタaシクロプロパeシクロデセン-6-イルエステルをインゲノールから製造する方法であって、次の工程:インゲノールの5位および20位の1つまたは両方のヒドロキシル基を同一または異なる適切な保護剤と反応させて、一般式または式中、R1は水素またはヒドロキシル保護基であり、R2は水素またはヒドロキシル保護基であり、ただし、R1およびR2の両方が水素ではなく、またはDはジヒドロキシル保護基である。の化合物を得て、化合物またはの3位のヒドロキシル基をエステル化して、一般式または式中、R1、R2およびDは上述したとおりである。の化合物を得て、そして化合物またはから、ヒドロキシル保護基R1またはR2、またはR1およびR2、またはDを除去して、インゲノール-3-アンゲラートを得る工程を含む方法。請求項1に記載のインゲノール-3-アンゲラート-ブテン酸-55a-ジヒドロキシ-4--1179-テトラメチル-11-オキソ-1a255a691010a-オクタヒドロ-1H-28a-メタノシクロペンタaシクロプロパeシクロデセン-6-イルエステルをインゲノールから製造する方法する方法であって、次の工程を含む方法:3位および20位のヒドロキシル基をエステル化し、場合によりインゲノールの5-ヒドロキシル基をエステル化して、式式中、R3が、水素またはアンゲロイルである。の化合物を得て、そして化合物の20位、または5位および20位のアンゲラートエステルを開裂して、インゲノール-3-アンゲラートを得る工程を含む、方法。請求項1に記載の、インゲノールから、インゲノール-3-アンゲラート-ブテン酸-55a-ジヒドロキシ-4--1179-テトラメチル-11-オキソ-1a255a691010a-オクタヒドロ-1H-28a-メタノシクロペンタaシクロプロパeシクロデセン-6-イルエステルから製造する方法する方法であって、次の:化合物の3-ヒドロキシ基を選択的エステル化して、インゲノール-3-アンゲラートを得る工程を含む方法。R1が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基であり、R2が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基である、請求項2に記載の方法。Dがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナート由来ジヒドロキシル保護基である、請求項2に記載の方法。R1が水素およびオキシメチル、グアイアコールメチル、2-メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、アリル、プレニル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、2-エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、アセチル、クロロアセチル、フェノキシアセチルおよびアンゲロイルからなる群から選択される請求項2または5に記載の方法。R2が水素およびオキシメチル、グアイアコールメチル、2-メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、アリル、プレニル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、2-エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、アセチル、クロロアセチル、フェノキシアセチルおよびアンゲロイルからなる群から選択される、請求項2、5または7に記載の方法。Dがイソプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、p-メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、2-オキサシクロペンチリデン、23-ジメトキシブタン-23-ジ-イル、12-ジメトキシシクロヘキサン-12-ジ-イル、オクタヒドロ22’-ビピラン-22’-ジ-イル、ジ-tert-ブチルシリレン、13-、フェニルボロナート、3-ペンチリデン、24-ジメチル-3-ペンチリデン、26-ジメチル-4-ヘプチリデン、33-ジメチル-2-ブチリデン、1-フェニル-1-エチリデン、ベンジリデン、24-ジメトキシベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、246-トリメチルベンジリデン、22-ジメチル-1-プロピリデン、エトキシメチレンおよびイソプロポキシメチレンからなる群から選択される、請求項2または6に記載の方法。R1がヒドロキシル保護基であり、R2が水素である、請求項2、5または7に記載の方法。R3が水素である、請求項3に記載の方法。工程が、R1、R2およびDが上述の通りである化合物またはをアンゲリカ酸と、カップリング剤または酵素存在下反応させることを含む、請求項2、5、6、7、8、9または10に記載の方法。工程が、R1、R2およびDが上述の通りである化合物またはをアンゲリカ酸と、カップリング剤存在下反応させることを含む、請求項2、5、6、7、8、9、10または11に記載の方法。工程が、R1、R2およびDが上述の通りである化合物またはをアンゲリカ酸と、NN’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、NNN’N’-テトラメチル-O-ウラニウムヘキサフルオロホスフェート、N--N’-エチルカルボジイミドヒドロクロライド、N--N’-エチルカルボジイミドまたは2-クロロ-1-メチル-ピリジニウムアイオダイドの存在下反応させることを含む、請求項2、5、6、7、8、9、10、12または13に記載の方法。工程が、R1、R2およびDが上述の通りである化合物またはをアンゲリカ酸の活性化誘導体と反応させることを含む、請求項2、5、6、7、8、9または10に記載の方法。工程が、R1、R2およびDが上述の通りである化合物またはを、メチルアンゲラート、アンゲロイルクロライド、アンゲリカ酸無水物、-2-メチルブト-2-エノイル246-トリクロロベンゾエートまたはアンゲロイル4-ニトロベンゾイル無水物と反応させることを含む、請求項2、5、6、7、8、9、10または15に記載の方法。工程が、R1、R2およびDが上述の通りである化合物またはを、アンゲリカ酸ハライドまたはアンゲリカ酸無水物または混合アンゲリカ酸無水物と反応させることを含む、請求項2、5、6、7、8、9または10に記載の方法。工程が、R1、R2およびDが上述の通りである化合物またはを、アンゲロイルクロライド、アンゲリカ酸無水物、-2-メチルブト-2-エノイル246-トリクロロベンゾエートまたはアンゲロイル4-ニトロベンゾイル無水物と反応させることを含む、請求項2、5、6、7、8、9、10または17に記載の方法。R1が水素またはヒドロキシル保護基であり、R2が水素またはヒドロキシル保護基であり;ただし、R1およびR2の両方が水素ではなく:R1およびR2の両方がアセチルではなく;R1およびR2が2-アミノベンゾイルではなく;R1がデカノイルではなく;R1が3-フェニル-2-プロペノイルではない、一般式の化合物。R1が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基であり、R2が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基である、請求項19に記載の化合物。R1およびR2が独立して水素またはオキシメチル、グアイアコールメチル、2-メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、アリル、プレニル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、2-エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、クロロアセチルまたはフェノキシアセチルである、請求項19または20に記載の化合物。R1がヒドロキシル保護基であり、R2が水素である、請求項19、20または21に記載の化合物。インゲノール-20--エーテル-3-アンゲラートからなる群から選択される、請求項19、20、21または22に記載の化合物。Dがジヒドロキシル保護基であり;ただし、Dが、イソプロピリデンではない、一般式の化合物。Dがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナートジヒドロキシル保護基である、請求項24に記載の化合物。Dがシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、p-メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、2-オキサシクロペンチリデン、23-ジメトキシブタン-23-ジ-イル、12-ジメトキシシクロヘキサン-12-ジ-イル、オクタヒドロ22’-ビピラン-22’-ジ-イル、ジ-tert-ブチルシリレン、13-、フェニルボロナート、3-ペンチリデン、24-ジメチル-3-ペンチリデン、26-ジメチル-4-ヘプチリデン、33-ジメチル-2-ブチリデン、1-フェニル-1-エチリデン、ベンジリデン、24-ジメトキシベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、246-トリメチルベンジリデン、22-ジメチル-1-プロピリデン、エトキシメチレンまたはイソプロポキシメチレンである、請求項24または25に記載の化合物。インゲノール-520-シリレン-エーテル-3-アンゲラートからなる群から選択される、請求項24、25または26に記載の化合物。R1およびR2が独立して水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、またはスルフェナート由来ヒドロキシル保護基であり;ただし、R1およびR2の両方が水素ではなく;R1がトリフェニルメチルではなく;R1がt-ブチルジメチルシリルではない、一般式の化合物。Dがジヒドロキシル保護基であり;ただし、Dが、イソプロピリデンではない、一般式の化合物。Dがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナート由来ジヒドロキシル保護基である、請求項29に記載の化合物。Dがシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、p-メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、2-オキサシクロペンチリデン、23-ジメトキシブタン-23-ジ-イル、12-ジメトキシシクロヘキサン-12-ジ-イル、オクタヒドロ22’-ビピラン-22’-ジ-イル、ジ-tert-ブチルシリレン、13-、フェニルボロナート、3-ペンチリデン、24-ジメチル-3-ペンチリデン、26-ジメチル-4-ヘプチリデン、33-ジメチル-2-ブチリデン、1-フェニル-1-エチリデン、ベンジリデン、24-ジメトキシベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、246-トリメチルベンジリデン、22-ジメチル-1-プロピリデン、エトキシメチレンまたはイソプロポキシメチレンである、請求項29または30に記載の化合物。インゲノール-520--ケタール、インゲノール-520--ケタール、インゲノール-520--ケタール、インゲノール-520-シクロペンチリデン-ケタール、インゲノール-520-シクロヘキシリデン-ケタール、インゲノール-520--ケタール、インゲノール-520--ケタール、インゲノール-520-ベンジリデン-アセタール、インゲノール-520--アセタール、インゲノール-520--アセタール、インゲノール-520--アセタール、インゲノール-520--アセタール、インゲノール-520--アセタール、インゲノール-520-メチル-オルトホルメート、インゲノール-520-エチル-オルトホルメート、インゲノール-520--オルトホルメートおよびインゲノール-520-シリレン-エーテルからなる群から選択される請求項29、30または31に記載の化合物。R3が水素またはアンゲロイルである、一般構造の化合物。一般すべての出発物質は、特に記載しない限り、市販されている。プロトン核磁気共鳴スペクトルについては、化学シフト値は、内部標準テトラメチルシランと対比して引用される。二重項、三重項、四重項または範囲により規定する多重項の値を記載する。すべての有機溶媒は特に断らない限り無水である。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルを用いて行った。特に断らない限り、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、石油エーテル、およびヘプタンの適切な混合物を溶離剤として用いた。略語Bu3N:トリブチルアミンCDI:11’-カルボニルジイミダゾールCs2CO3:炭酸セシウムDCC:NN’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDIPEA:NN-ジイソプロピルエチルアミンDMAP:4-ピリジンEDCI:N--N’-エチルカルボジイミドヒドロクロライドHATU:NNN’N’-テトラメチル-O-ウラニウムヘキサフルオロホスフェートHCl:塩酸HOAt:3H-123-トリアゾロ45-bピリジン-3-オールK2CO3:炭酸カリウムKHMDS:カリウムヘキサメチルジシラジドLiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジドMSA:メタンスルホン酸NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラジドTEA:トリエチルアミンCDCl3:ジュウテロクロロホルムDCM:ジクロロメタンDMF:NN-ジメチルホルムアミドIPA:2-プロパノールMeCN:アセトニトリルMeTHF:2-メチルテトラヒドロフランMTBE:メチルtert-ブチルエーテルPhMe:トルエンTFA:トリフルオロ酢酸THF:テトラヒドロフランI:インゲノールI-3-Ang:インゲノール-3-アンゲラートI-3-Tig:インゲノール-3-チグラートI-34-A:インゲノール-34-アセトニドI-520-A:インゲノール-520-アセトニドI-34:520-A:インゲノール-34:520-ジアセトニドI-520-A-3-Ang:インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートI-520-A-3-Tig:インゲノール-520-アセトニド-3-チグラートI-34-X:インゲノール-34-アセタール/ケタールI-520-X:インゲノール-520-アセタール/ケタールI-34:520-X:インゲノール-34:520-ジアセタール/ジケタールAngOH:アンゲリカ酸Ang2O:アンゲリカ酸無水物AngOMe:メチルアンゲラートAngCl:アンゲロイルクロライドAngIm:アンゲロイルイミダゾリドAngOAt:アンゲロイルHOAtエステルAngOTig:アンゲロイルチグラートTigOH:チグリン酸Tig2O:チグリン酸無水物TigOMe:メチルチグラートTigCl:チグロイルクロライド1HNMR:プロトン核磁気共鳴TLC:薄層クロマトグラフィーEquiv:当量N/A:該当なしインゲノール-520-アセトニドの製造実施例1インゲノールを、アセトン中のp-トルエンスルホン酸一水和物溶液に溶解した。溶液を室温で25分撹拌した。この溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を、真空下濃縮した。残渣を塩水に取り込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た。OpferkuchHJetalZNaturforsch198136b878887も参照されたい。1HNMRδ591582577425420407393351257241225185177141135113105100087070。実施例2インゲノールを、アセトン中のp-トルエンスルホン酸一水和物溶液に溶解した。溶液を、室温で15時間撹拌した。この溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物をろ過した。濾液を真空下濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り込んだ。この溶液に、石油エーテルを加えた。混合物を2時間静置した。結晶を濾過し、乾燥させ、表題化合物45gを得た。母液をクロマトグラフィーにより精製し、さらに表題化合物12gおよび未反応インゲノール06gを得た。総収率は73、または回収インゲノールに基づき81であった。実施例3乾燥インゲノールを、撹拌下、アセトンに溶解し、溶液を45°Cに加熱した。メタンスルホン酸のアセトン溶液を5秒かけて加えた。溶液を45°Cで、さらに95秒撹拌し、トリエチルアミンのアセトン溶液を5秒かけて加えた。混合物を20°Cに冷却し、酢酸エチルを加えた。ほとんどの反応溶媒を、真空下蒸発させた。残った溶液に水を加え、混合物を2分間撹拌した。水層を除去し、水による洗浄をもう1回繰り返し、有機相を真空下濃縮した。粗生成物は、1HNMR分光学により決定して、表題化合物84を含有した。残渣を、トルエン中還流温度で加熱し、続いて、ゆっくりと5°Cに冷却した。4時間静置した後、生成した結晶を濾過し、5°Cのトルエンで洗浄し、定常重量になるまで20°Cで真空下濃縮した。18時間後、インゲノール-520-アセトニドを得た。実施例4-2-メチルブト-2-エノイル246-トリクロロベンゾエートの製造アルゴン雰囲気下、アンゲリカ酸をジクロロメタンに溶解した。ジイソプロピルエチルアミンを、5-10°Cで、1分で加えた。この溶液に、246-トリクロロベンゾイルクロライドを、3-6°Cで、4分かけて加えた。反応溶液を、2°Cで45分撹拌した後、石油エーテルを加えた。得られた懸濁液を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ740642209197。実施例5アンゲリカ酸無水物の製造アンゲリカ酸のジクロロメタン溶液に、NN’-ジシクロヘキシルカルボジイミドを室温で加えた。反応混合物を、この温度で1時間撹拌した。沈殿を濾過した。濾液を真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物43gを油状物として得た。1HNMRδ637625206197193。インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートの製造実施例6インゲノール-520-アセトニド、-2-メチルブト-2-エノイル246-トリクロロベンゾエート、および炭酸水素ナトリウムのトルエン中の混合物を、100°Cで22時間撹拌した。続いて混合物を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た。炭酸水素ナトリウムの非存在下では、得られた生成物は、インゲノール-520-アセトニド-3-チグラートを2-3含有した。1HNMRδ613603581575566427408402319268253227202195194187181168147143109105098090069。実施例7インゲノール-520-アセトニド、アンゲリカ酸無水物、および炭酸セシウムのアセトニトリル中の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物は、ジクロロメタンに取り込み、水で洗浄した。水相を3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物146gを白色固体として得た。実施例8インゲノール-520-アセトニドを、撹拌下、テトラヒドロフランに溶解し、溶液を10-15°Cに冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液を、10分間かけて加えた。続いて、アンゲリカ酸無水物のテトラヒドロフラン溶液を15分間かけて加えた。酢酸エチルを加え、反応溶媒のほとんどを、真空下留去した。残存溶液に水を加え、混合物を2分間撹拌した。水層を除去し、水による洗浄を1回繰り返し、有機相を真空下濃縮した。残渣をメタノールに還流温度で溶解し、続いてゆっくりと5°Cに冷却した。4時間静置した後、生成した結晶を濾過し、5°Cのメタノールで洗浄し、定常重量になるまで、20°Cで真空下乾燥させた。18時間後、インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートを得た。インゲノール-3-アンゲラートの製造実施例91濃塩化水素水溶液を含有する、インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートのメタノール溶液を、室温で1時間撹拌した。溶液をエチルエーテルで希釈した。水を加えた。相分離後、水相をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、目的物を得た。1HNMRδ617608602554429422401348260246240217202195191183168109105101082077061。実施例1005濃塩化水素水溶液を含有する、インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートのメタノール溶液を、室温で1時間撹拌した。続いて、溶液をトルエンで希釈し、水で洗浄した。水相を、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、2インゲノール-3-チグラートを含有する、生成物を得た。分取用HPLC/MSによるインゲノールアンゲラートとインゲノールチグラートの分離:分取用HPLC/MSは、2個のPP150分取用ポンプおよびThermoMSQPlus質量分光計を有するDionexAPSsystemで行った。カラム:XTerraC18、150×19mm、5μm;負荷:アセトニトリル035mL中、インゲノールアンゲラート50mg;溶媒系:溶離剤A:01HCOOHのH2O溶液、溶離剤B:01HCOOHのアセトニトリル溶液流速:18mL/分;ラン:40A/60B;定組成で20分。分画は、関連するイオンのイオン追跡およびPDAシグナルに基づいて集めた。実施例11アルゴン雰囲気下、インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートを、テトラヒドロフランに溶解した。氷冷下、塩化水素水溶液を加えた。溶液を室温で24時間撹拌した。溶液を真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、出発物質以外に、表題化合物を得た。実施例12インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートを2-プロパノールに懸濁させ、20°Cで撹拌した。リン酸の水溶液を加え、懸濁液を30-35°Cに加熱した。生成した透明な溶液を7日間撹拌した。反応混合物を20°Cに冷却し、メチルtert-ブチルエーテルで希釈した。水を加え、混合物を2分間撹拌した。水層を除去し、水による洗浄を4回繰り返し、有機相を真空下濃縮した。メチルtert-ブチルエーテルを加え、続いて濃縮した。粗生成物は、>95のインゲノール-3-アンゲラートを含有した。残渣をアセトニトリル中、還流温度で加熱することにより溶解した。溶液を5°Cに冷却した。24時間、5°Cで静置し、沈殿した生成物を濾過し、5°Cのアセトニトリルで洗浄し、真空下、20°Cで、定常重量になるまで乾燥させた。18時間後、インゲノール-3-アンゲラートを得た。インゲノールからの一般式の化合物の製造:実施例13対称性ケタールの製造インゲノール-520-アセトニドの合成について実施例1に記載した工程を、アセトンを、3-ペンタノン、24-ジメチル-3-ペンタノン、26-ジメチル-4-ヘプタノン、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンに置き換えて、インゲノール25-50mgの規模、対称性ケタールの製造に用いた。生成物の分布を表1Aに示す。生成物を表1Bに示す。a生成物分布は、1HNMRおよび/またはTLCデータから推定した。実施例14非対称性ケタールの製造実施例15に記載の一般工程を用いて、アセタール/アルデヒドを33-ジメチル-2-ブタノン、アセトフェノンまたはベンゼンに置き換えて、インゲノール25-50mgの規模で非対称性ケタールを製造した。生成物分布を、表2Aに示す。生成物を、表2Bに示す。a生成物分布は、1HNMRおよび/またはTLCデータから推定した。実施例15アセタールの製造インゲノールを20°Cでテトラヒドロフランに溶解した。p-トルエンスルホン酸一水和物のテトラヒドロフラン溶液を、撹拌下加えた。アルデヒド/アセタールを加え、反応の進行をTLCでモニターした。提供するデータは、反応から21時間後に得られた。生成物分布を、表3Aに示す。生成物を、表3Bに示す。a生成物分布は、1HNMRおよび/またはTLCデータから推定した。実施例16ベンジリデンアセタールの合成インゲノールを、20°Cにおいて、撹拌下、溶媒に溶解した。ピリジン中で行った反応については、更なる塩基を加えなかった。アセトンまたはNN-ジメチルホルムアミド中で行った反応については、炭酸カリウムを加えた。テトラヒドロフランまたは2-メチルテトラヒドロフラン中で行った反応については、リチウムヘキサメチルジシラジドを、テトラヒドロフラン溶液として加えた。溶媒中、反応材の溶液/懸濁液を滴下した。反応の進行をTLCでモニターした。遅い反応については、温度を20°Cから50°Cおよび最終的には、溶媒の沸点まで上昇させた。インゲノールとαα-ジブロモトルエンのピリジン中での反応は、100°Cで3時間行われた。インゲノールとαα-ビストルエンジブロマイドのテトラヒドロフラン中での反応は、50°Cで1時間行われた。生成物分布を、表4Aに示す。生成物を、表4Bに示す。a生成物分布は、1HNMRおよび/またはTLCデータから推定した。b製造:ActaChemScand19722638953901およびJOrgChem20077298549856を参照cアセトン中、還流下1時間、αα-ジブロモトルエンを、4-ピリジンで処理することにより製造。実施例17オルトホルメートの合成実施例15に記載の一般工程を用いて、アルデヒド/アセタールをトリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメートまたはトリオルトホルメートに置き換えて、インゲノール25-100mgの規模でオルトホルメートを製造した。生成物分布を、表5Aに示す。生成物を、表5Bに示す。a生成物分布は、1HNMRおよびTLCデータから推定した。実施例18メチルオルトホルメートの合成実施例16に記載の工程を用い、ジクロロメチルメチルエーテルを反応材として、およびリチウムヘキサメチルジシラジドをテトラヒドロフラン中で用いた。反応は、テトラヒドロフラン中、20°Cで30分間行った。a生成物分布は、TLCデータから推定した。一般式の化合物の合成アンゲリカ酸を用いたインゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートの合成実施例19Aインゲノール-520-アセトニドおよびアンゲリカ酸を、20°Cにおいて撹拌下、溶媒に溶解した。塩基の存在下に行われる反応については、4-ピリジンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミンを加え、溶媒中のカップリング剤の溶液/懸濁液を滴下した。反応の進行をTLCおよび1HNMR分光学によりモニターした。実施例19Bインゲノール-520-アセトニド、アンゲリカ酸および2-クロロ-1-メチル-ピリジニウムアイオダイドをトルエンに懸濁させた。トリブチルアミンを加え、混合物を60°Cで18時間撹拌した。反応の進行をTLCおよび1HNMR分光学によりモニターした。実施例19Aおよび19Bの生成物の分布および反応条件を表7Aに示す。生成物を表7Bに示す。/比は、チグラート/アンゲラート比である。ab収率および/比は、1HNMRおよびTLCデータから推定した。bAngOHにおいて05-1TigOHを含有するため/≧1:99である。/比は、I-520-A-3-Tig/I-520-A-3-Ang比である。アンゲリカ酸無水物を用いたインゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートの合成実施例20A実施例8に記載したインゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートの合成のための工程を、メチルtert-ブチルエーテル中リチウムヘキサメチルジシラジド、テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジド、テトラヒドロフラン中ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびテトラヒドロフラン中カリウムヘキサメチルジシラジドで、インゲノール-520-アセトニド25mg-10gの規模で使用した。実施例20B炭酸セシウムを用いたインゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートの合成のための実験工程が実施例7に記載されている。実施例20Cインゲノール-520-アセトニドを、20°Cで撹拌下、ピリジンまたはテトラヒドロフランに溶解した。ピリジン中で行う反応には、アンゲリカ酸無水物を加えた。テトラヒドロフラン中で行う反応には、4-ピリジンを加え、アンゲリカ酸無水物を加えた。反応の進行をTLCおよび1HNMR分光学によりモニターした。実施例20Aおよび20Bの生成物の分布および反応条件を表8Aに示す。生成物を表7Bに示す。/比は、I-520-A-3-Tig/I-520-A-3-Ang比である。ab収率および/比は、1HNMRおよびTLCデータから推定した。bAng2O中15-2AngOTig含量のため/≧2:98である。/比は、I-520-A-3-Tig/I-520-A-3-Ang比である。アンゲロイルクロライドを用いたインゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートの合成実施例21Aアンゲリカ酸無水物について実施例8に記載された工程を、テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジドを用いて、アンゲロイルクロライドとインゲノール-520-アセトニドの反応に用いた。実験はインゲノール-520-アセトニド25mgの規模で行った。実施例21Bアンゲリカ酸無水物のために実施例20Cに記載された工程を用い、アンゲリカ酸無水物をアンゲロイルクロライドに置き換え、アンゲロイルクロライドとインゲノール-520-アセトニドの反応では、エチルエーテル中で塩基なしで、テトラヒドロフラン中で塩基なしで、ピリジンおよびテトラヒドロフラン中で4-ピリジンを加えて行った。実験はインゲノール-520-アセトニド15-50mgの規模で行った。実施例21Aおよび21Bの生成物の分布および反応条件を表9Aに示す。生成物を表7Bに示す。/比は、I-520-A-3-Tig/I-520-A-3-Ang比である。ab収率および/比は、1HNMRおよびTLCデータから推定した。b保存中にAngClからTigClへ異性化するため/≧3:97である。/比は、I-520-A-3-Tig/I-520-A-3-Ang比である。c製造:TetrahedronLetters19773833793382を参照。メチルアンゲラートを用いたインゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートの合成実施例22アンゲリカ酸無水物について実施例8に記載された工程を、テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジドを用いて、メチルアンゲラートとインゲノール-520-アセトニドの反応に用いた。本実験はインゲノール-520-アセトニド25mgの規模にて行った。ab収率および/比は、1HNMRおよびTLCデータから推定した。bAngOMe中に05-1TigOMeを含有するため/=1:99。/比は、I-520-A-3-Tig/I-520-A-3-Ang比である。cジアゾメタンのエチルエーテル溶液を、175分かけて20°Cで、撹拌下、アンゲリカ酸のジクロロメタン/メタノール=3:2溶液に滴下することにより製造した。反応混合物を濃縮し、メチルアンゲラートを真空蒸留により精製した。JOrgChem195015680684も参照。1HNMRδ606374198189。実施例23インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートからのインゲノール-3-アンゲラートの製造インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートを20°Cで有機溶媒に溶解/懸濁した。触媒の水溶液を、撹拌下加え、インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートに関して01Mの濃度とした。ギ酸/水、酢酸/水およびトリフルオロ酢酸/水については、インゲノール-520-アセトニド-3-アンゲラートは、溶媒混合物に溶解した。反応の進行をTLCおよび1HNMR分光学でモニターした。実施例23の生成物の分布および反応条件を表11Aに示す。生成物を表11Bに示す。a/比は、1HNMR分光学により推定した。aI-520-A-3-Ang中1-2I-520-A-3-Tig含量のために/≧2:98。bI-520-A-3-Angに対する触媒のモル数。c触媒とインゲノール20位におけるエステル形成。d分解/比は、I-3-Tig/I-3-Ang比である。実施例24インゲノール-520-シリレン-エーテルインゲノールおよび26-ルチジンのNN-ジメチルホルムアミド溶液にジシリルビスを0°Cで加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させた。続いて、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色泡状物として得た。1HNMRδ602596447433418389257230187176111105102095090075061。C28H44O5Si実施例25インゲノール-520-シリレン-エーテル-3-アンゲラートインゲノール-520-シリレン-エーテル、-2-メチルブト-2-エノイル246-トリクロロベンゾエート、および炭酸水素ナトリウムのトルエン混合物を、アルゴン雰囲気下、100°Cで20時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色泡状物として得た。1HNMRδ610596567449435421364264252246227201193191182165110104103095094084067。C33H50O6Si実施例26インゲノール-3-アンゲラートインゲノール-520-シリレン-エーテル-3-アンゲラートのテトラヒドロフラン溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライドをアルゴン雰囲気下、-20°Cで加えた。溶液を同じ温度で15分撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。実施例27インゲノール-20--エーテルインゲノールおよび26-ルチジンのNN-ジメチルホルムアミド溶液にtert-ブチルジメチルシリルクロライドを加えた。溶液を同じ温度で30分撹拌した。反応は完全ではなかった。26-ルチジンおよびtert-ブチルジメチルシリルクロライドを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に取り込み、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、不純生成物を得た。この不純生成物をさらにクロマトグラフィー精製に付し、表題化合物を白色泡状物として得た。以下も参照:OpferkuchHJetalZNaturforsch198136b8788871HNMRδ611594596584444432429407401386257239232185175111106096089088080078060008。C36H42O5Si実施例28インゲノール-20--エーテル-3-アンゲラートインゲノール-20--エーテル、-2-メチルブト-2-エノイル246-トリクロロベンゾエート、および炭酸水素ナトリウムのトルエン混合物をアルゴン雰囲気下、100°Cで17時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色泡状物として得た。1HNMRδ608603596569476429407401365269251233203195197185182165107103096093080067007。C31H48O6Si実施例29インゲノール-3-アンゲラートインゲノール-20--エーテル-3-アンゲラートをテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に塩酸メタノールを0°Cで加えた。溶液を室温で65時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物および出発物質を得た。