"線維症状態の予防、処置または緩和の方法であって、有効量のGタンパク質共役受容体のアンタゴニストを、そのような処置を必要とする患者に対して投与する工程を含む方法。アンタゴニストがC5a受容体アンタゴニストである、請求項1に記載の方法。アンタゴニストがペプチドまたはペプチド模倣化合物である、請求項1または2に記載の方法。アンタゴニストが環状ペプチドまたは環状ペプチド模倣化合物である、請求項3に記載の方法。アンタゴニストが、aGタンパク質共役受容体のアンタゴニストであり、b実質的にアゴニスト活性を有しておらず、そして、c式Iで示される環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物である、請求項1~3のいずれかに記載の方法:式中、AはH、アルキル、アリール、NH2、NH-アルキル、Nアルキル2、NH-アリール、NH-アシル、NH-ベンゾイル、NHSO3、NHSO2-アルキル、NHSO2-アリール、OH、O-アルキルまたはO-アリールであり;Bはアルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはインドール基、あるいはDまたはLアミノ酸、例えば、L-フェニルアラニンまたはL-フェニルグリシンの側鎖であるが、グリシン、D-フェニルアラニン、L-ホモフェニルアラニン、L-トリプトファン、L-ホモトリプトファン、L-チロシンまたはL-ホモチロシンの側鎖ではなく;Cは小さな置換基、例えばD、Lまたはホモアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンの側鎖であるが、大きな置換基、例えばイソロイシン、フェニルアラニンまたはシクロヘキシルアラニンの側鎖は好ましくなく;Dは中性のD-アミノ酸、例えばD-ロイシン、D-ホモロイシン、D-シクロヘキシルアラニン、D-ホモシクロヘキシルアラニン、D-バリン、D-ノルロイシン、D-ホモノルロイシン、D-フェニルアラニン、D-テトラヒドロイソキノリン、D-グルタミン、D-グルタメートまたはD-チロシンの側鎖であるが、小さな置換基、例えばグリシンまたはD-アラニンの側鎖、D-トリプトファンなどの大きな平面側鎖、あるいはD-アルギニンまたはD-リジンなどの大きな荷電側鎖は好ましくなく;Eは大きな置換基、例えばL-フェニルアラニン、L-トリプトファンおよびL-ホモトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖、またはL-1-ナフチルあるいはL-3-ベンゾチエニルアラニンであるが、D-トリプトファン、L-N-メチルトリプトファン、L-ホモフェニルアラニン、L-2-ナフチル-L-テトラヒドロイソキノリン、L-シクロヘキシルアラニン、D-ロイシン、L-フルオレニルアラニンまたはL-ヒスチジンの側鎖ではなく;FはL-アルギニン、L-ホモアルギニン、L-シトルリンまたはL-カナバニンの側鎖、あるいはその生物学的同配体すなわち末端グアニジンまたは尿素基が保持されているがその炭素骨格が異なる構造の基と置き換わっている側鎖であるものの、その側鎖は全体として元の基と同じく標的タンパク質と反応するであり;そして、Xは、-CH2nNH-またはCH2n-S-ここで、nは1~4の整数、好ましくは2または3;-CH22O-;-CH23O-;-CH23-;-CH24-;-CH2COCHRNH-;または-CH2CHCOCHRNH-ここでRは通常または非通常アミノ酸の側鎖であるAがアセトアミド基、アミノメチル基または置換あるいは非置換スルホンアミド基である、請求項5に記載の方法。Aが置換スルホンアミドであり、その置換基が1~6つ、好ましくは1~4つの炭素原子のアルキル鎖、またはフェニルあるいはトルイル基である、請求項6に記載の方法。アンタゴニストがC5aRに対するアンタゴニスト活性を有し、かつC5aアゴニスト活性を有しないC5a受容体アンタゴニストである、請求項1~6のいずれかに記載の方法。化合物が、IC50<25μMの受容体親和性を有し、かつIC50<1μMのアンタゴニスト強度を有する、請求項1~7のいずれかに記載の方法。化合物が、国際特許出願番号PCT/AU02/01427に記載の化合物1~6、10~15、17、19、20、22、25、26、28、30、31、33~37、39~45、47~50、52~58および60~70からなる群から選択される、請求項1~8のいずれかに記載の方法。化合物がPMX53化合物1、化合物33、化合物60または化合物45である、請求項10に記載の方法。化合物が以下の構造式を有するPMX53である、請求項10に記載の方法:線維症状態の処置に用いる医薬品の製造のためのC5a受容体アンタゴニストの使用。線維症の治療または予防に用いられる他の治療的あるいは予防的な活性物質を同定することが非常に望まれている。Gタンパク質共役受容体であるC5a受容体の過剰発現または下方制御は、炎症などの免疫系を介する事象に関与している。C5a受容体アンタゴニストなどのC5a受容体の活性に影響する物質は、炎症事象を調節する可能性を有し、治療的または予防的行為の手段を提供し得るが、現在までに線維症の処置または予防の可能性を有する物質は見つかっていない。我々は今回、驚いたことに、C5a受容体アンタゴニストである環状ペプチドが、心臓線維症状態の動物モデルにてその状態を改善する能力を有することを発見した。第一の側面として、本発明は線維症状態の予防、処置または緩和の方法を提供し、前記方法はそのような処置を必要とする被験者に対して有効量のGタンパク質共役受容体アンタゴニストを投与する工程を含む。Gタンパク質共役受容体のアンタゴニスト、および特にC5a受容体アンタゴニストとしての活性を有する化合物の使用については、我々の先の国際特許出願であるPCTAU9800490またはPCTAU0201427あるいはNeurogenCorporationによる国際特許出願番号PCTUS0011187、およびWelfideCorporationによるPCTJP0106902に開示されているアンタゴニスト、またはPCTUS0024219または米国特許番号6355245に開示されているような抗体アンタゴニスト類を包めて検討するが、これに限定されない。これらの明細書すべての全開示事項は、相互参照により本明細書に組み込まれる。より好ましいC5a受容体アンタゴニストは、ペプチドまたはペプチド模倣化合物であり、さらに好ましくは環状ペプチドまたは環状ペプチド模倣化合物である。さらにより好ましくい化合物は、PCTAU9800490またはPCTAU0201427に記載の環状ペプチドまたは環状ペプチド模倣化合物である。さらにより好ましい前記アンタゴニストが、aGタンパク質共役受容体のアンタゴニストであり、b実質的にアゴニスト活性を有しておらず、そして、c式Iで示される環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物である:式中、AはH、アルキル、アリール、NH2、NH-アルキル、Nアルキル2、NH-アリール、NH-アシル、NH-ベンゾイル、NHSO3、NHSO2-アルキル、NHSO2-アリール、OH、O-アルキルまたはO-アリールであり;Bはアルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはインドール基、あるいはDまたはLアミノ酸、例えば、L-フェニルアラニンまたはL-フェニルグリシンの側鎖であるが、グリシン、D-フェニルアラニン、L-ホモフェニルアラニン、L-トリプトファン、L-ホモトリプトファン、L-チロシンまたはL-ホモチロシンの側鎖ではなく;Cは小さな置換基、例えばD、Lまたはホモアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンの側鎖であるが、大きな置換基、例えばイソロイシン、フェニルアラニンまたはシクロヘキシルアラニンの側鎖は好ましくなく;Dは中性のD-アミノ酸、例えばD-ロイシン、D-ホモロイシン、D-シクロヘキシルアラニン、D-ホモシクロヘキシルアラニン、D-バリン、D-ノルロイシン、D-ホモノルロイシン、D-フェニルアラニン、D-テトラヒドロイソキノリン、D-グルタミン、D-グルタメートまたはD-チロシンの側鎖であるが、小さな置換基、例えばグリシンまたはD-アラニンの側鎖、D-トリプトファンなどの大きな平面側鎖、あるいはD-アルギニンまたはD-リジンなどの大きな荷電側鎖は好ましくなく;Eは大きな置換基、例えばL-フェニルアラニン、L-トリプトファンおよびL-ホモトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖、またはL-1-ナフチルあるいはL-3-ベンゾチエニルアラニンであるが、D-トリプトファン、L-N-メチルトリプトファン、L-ホモフェニルアラニン、L-2-ナフチル-L-テトラヒドロイソキノリン、L-シクロヘキシルアラニン、D-ロイシン、L-フルオレニルアラニンまたはL-ヒスチジンの側鎖ではなく;FはL-アルギニン、L-ホモアルギニン、L-シトルリンまたはL-カナバニンの側鎖、あるいはその生物学的同配体すなわち末端グアニジンまたは尿素基が保持されているがその炭素骨格が異なる構造の基と置き換わっている側鎖であるものの、その側鎖は全体として元の基と同じく標的タンパク質と反応するであり;そして、Xは、-CH2nNH-またはCH2n-S-ここで、nは1~4の整数、好ましくは2または3;-CH22O-;-CH23O-;-CH23-;-CH24-;-CH2COCHRNH-;または-CH2CHCOCHRNH-ここでRは通常または非通常アミノ酸の側鎖であるCにて、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンのシスおよびトランス型を両方とも用いることができる。好ましくは、Aは、酢酸アミド基、アミノメチル基、または置換あるいは非置換スルホンアミド基である。Aが置換スルホンアミドである場合、置換基は、炭素原子数1~6個、好ましくは1~4個のアルキル鎖、またはフェニル基あるいはトルイル基であることが好ましい。アンタゴニストがC5a受容体アンタゴニストであることが好ましい。特に好ましい具体例にて、化合物はC5aRに対するアンタゴニスト活性を有し、C5aアゴニスト活性を有しない。化合物は、ヒトおよび哺乳動物細胞すなわち、ヒト多形核白血球およびヒトマクロファージを含むがこれに限定されないのC5a受容体のアンタゴニストであることが好ましい。前記化合物は好ましくは、C5a受容体と強くかつ選択的に結合し、そしてより好ましくはマイクロモル濃度以下でアンタゴニスト活性能を有する。さらにより好ましくは、化合物は、受容体親和性IC50<25μMおよびアンタゴニスト強度力価IC50<1μMを有する。特に好ましい態様では、化合物は、国際特許出願番号PCTAU0201427に記載の化合物1~6、10~15、17、19、20、22、25、26、28、30、31、33~37、39~45、47~50、52~58および60~70からなる群から選択される。特に好適な態様において、化合物は上記のPMX53化合物1、化合物33、化合物60または化合物45である。最も好ましい化合物は、以下の化学式で表される、PCTAU9800490に開示されている特定のPMX53化合物である。第二の側面として、本発明は線維症状態の処置に用いる医薬品の製造のためのC5a受容体アンタゴニストの使用を提供する。本発明の目的に関して、用語C5a受容体アンタゴニストとは、C5aとC5a受容体との間の相互作用により仲介される効果を減少または阻害する化合物を包含する。よって本用語は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体、ペプチド、ペプチド模倣化合物および非ペプチド化合物を包含する。所望の経路で投与するのに適した剤形の製造に関する方法および製薬的担体は、標準的な方法、例えばRemington:TheScienceandPracticeofPharmacyVolII1995、ARGennaroMackPublishingCompanyEastonPennsylvania、またはAustralianPrescriptionProductsGuideVol11995JThomas、AustralianPharmaceuticalPublishingCompanyLtdVictoriaAustraliaなどの周知のテキストを参照することにより調製することができる。化合物は、任意の適当な投与量および適当な経路で投与することができる。経口、経皮または経鼻投与が、それら経路のすぐれた利便性または許容性により好ましい。有効量は、処置すべき状態の性質、処置される個人の年齢、体重および基礎的な健康状態に依存する。それは、担当の医者または獣医によって決定され得る。適当な投与量レベルは、当業者に周知の方法を用いた試行錯誤実験によって容易に決定することができる。担体または希釈剤および他の賦形剤は、投与経路に依存し、当業者はまた、容易に特別な場合それぞれに最も適した剤形化を決定することができる。本発明方法による処置の対象被験者としては、特にヒトを想定しているが、前記処置を犬および猫のようなコンパニオンアニマル、および馬、牛および羊のような家畜動物、あるいはネコ科、イヌ科、ウシ科および有蹄動物などの動物園動物の処置を含む動物用処置に応用することも可能である。発明の詳しい説明本発明の目的に関して、用語線維症状態とは線維症障害、例えば多発性硬化症、増殖性ビトロ網膜症を含む網膜疾患、および黄斑変性症、強皮症、硬化性腹膜炎、トラウマ、やけど、化学療法、放射線療法、感染または外科手術から生じる線維症および主な組織、例えば腎臓、肝臓、心臓または肺などの線維症を意味する。用語C5a受容体アンタゴニストは、C5aとC5a受容体との間の相互作用を介する効果を減少または阻害しうる化合物を包含する。よって本用語は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体、ペプチド、ペプチド模倣化合物および非ペプチド化合物を包含する。本明細書にて用いる用語処置する、処置および治療とは、治癒的療法、予防的治療法および予防治療法を意味する。本発明の目的に関して、用語包含するは、含んでいるが、それに限定されないという意味であり、そして用語含むはそれと対応する意味を有することが明らかに理解されている。本明細書に用いた、単数形a]、an]およびthe]は、文脈が明白に他の意味を定める場合を除いて、複数を含む。よって、例えば、酵素とは多数の酵素類を含み、アミノ酸とは1つまたはそれ以上のアミノ酸を意味する。特に定義しない限り、本明細書に用いた技術的および科学的な用語はすべて、本発明が属する分野の当業者によって普通に理解されているのと同じ意味を有している。本明細書に記載されたものに類似または等価である材料および方法もまた、本発明を実行あるいは試験するために用いることができるが、好ましい材料および方法を本明細書に記載した。本発明の目的に関して、用語アルキルとは、直鎖、分枝鎖または環状の、炭素数1~6、好ましくは1~4の置換または非置換アルキル鎖を意味する。最も好ましいアルキル基はメチル基である。用語アシルは、1~6、好ましくは1~4の炭素原子の置換または非置換アシルを意味する。最も好ましいアシル基はアセチルである。用語アリールは、置換または非置換の、ホモ環状あるいはヘテロ環状アリール基を意味し、ここに環は好ましくは5または6員環である。通常のアミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタメート、グルタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、リシン、プロリン、セリン、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択されるLアミノ酸である。非通常のアミノ酸とは、Dアミノ酸、ホモアミノ酸、N-アルキルアミノ酸、デヒドロアミノ酸、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン以外の芳香族アミノ酸、オルト-、メタ-またはパラ-アミノ安息香酸、オルニチン、シトルリン、カナバニン、ノルロイシン、γグルタミン酸、アミノ酪酸、L-フルオレニルアラニン、L-3-ベンゾチエニルアラニンおよびα,α-2置換アミノ酸を含むがこれに限定されない。本明細書中、一般に用語処置する、処置などは、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得るために被験者、組織または細胞に影響を及ぼすことを意味するために用いられる。その効果は、疾患または兆候、あるいはその症状を完全にあるいは部分的に予防することに関する予防、および/または疾患の部分的または完全な治療に関する治療でありうる。本明細書に用いる処置とは、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる処置または予防に及び、以下のものを含む:疾患に罹りやすいが、まだ発症していない被験者に生じる疾患を予防すること;疾患を阻害すること、すなわちその進行を妨げること;または疾患の影響を除去または改善する、すなわち疾患の影響の減退を引き起こすこと。本発明は、疾患を改善するために有用な多様な製薬的組成物の使用を含む。本発明の1つの態様にかかる医薬組成物は、式Iの化合物、類似体、誘導体あるいはその塩類および1つまたはそれ以上の製薬的な活性物質、または式Iの化合物と1つまたはそれ以上の製薬的な活性物質との組み合わせを、担体、賦形剤および添加剤あるいは補助剤を用いた、被験者へ投与するために適した剤形にすることにより製造することができる。頻繁に用いられる担体または補助剤には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、ミルク蛋白質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロースおよびその類似体、動物性および植物性油、ポリエチレングリコールおよび滅菌水、アルコール、グリセリンおよび多価アルコールのような溶媒が含まれる。経静脈性の賦形剤は、液体および栄養となる補充薬を含む。防腐剤は、抗生物質、抗酸化剤、キレート物質および不活性ガスを含む。他の製薬的に許容できる担体としては、Remington’sPharmaceuticalSciences,20thed.WilliamsWilkinsおよびTheBritishNationalFormulary43rdedに記載されている塩類、防腐剤、緩衝液などを含む非毒性賦形剤、水性溶媒を含み、それらの内容物は、引用によって本明細書に組込まれる。製薬的組成物の様々な成分のpHおよび正確な濃度は、当業者により調節される。GoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisforTherapeuticsを参照。医薬組成物は好ましくは、投与量投薬単位で製造され、投与される。固形の投薬単位は錠剤、カプセルおよび坐薬を含む。被験者の処置に関しては、化合物の活性、投与の方法、障害の性質および重傷度、被験者の年齢および体重に依存し、異なる日用量を用いうる。しかしある状況下では、より高いまたはより低い日用量が適切でありうる。日用量の投与は、個々の投与量単位としてまたは他のより少ない投与量単位による単一投与、および分割した投与量の特定の間隔での複数回投与のいずれでも行うことができる。本発明の製薬的組成物を、治療的に効果のある投与量にて局所的または全身的に投与することができる。もちろん、本使用における有効量は、被験者の疾患の重傷度、体重、全身状態に依存する。一般に、インビトロで用いる投与量は、製薬的組成物のインサイチュウ投与の有効量に関する有用な指針を提供し、そして動物モデルを細胞毒性副作用の処置に対する有効量の決定に用いることができる。様々な事項が、例えばLangerScience2491527により検討されている。経口使用のための剤形は、ゼラチン硬カプセル形であってよく、ここで活性な成分は不活性な固形の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。それらはまた、ゼラチン軟カプセルでもよく、ここで活性な成分は水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルと混合される。水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含んでいる。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのような懸濁化剤であってよく;aレシチンなどの自然に生じるリン脂質;bポリオキシエチレンステアリン酸塩などの脂肪酸とアルキレン酸化物の縮合産物;cエチレン酸化物と長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキセタノールheptadecaethylenoxycetanol;dエチレン酸化物と、脂肪酸とヘキシトールに由来する部分的エステル、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸塩との縮合産物、あるいはeエチレン酸化物と、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分的エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩との縮合産物、である分散剤または湿潤剤である。医薬組成物は、滅菌注入可能な水性または疎水性の懸濁液形でありうる。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および上述のような懸濁化剤を用いた既知の方法によって製剤化することができる。滅菌注入可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる賦形剤および溶媒、例えば1,3-ブタンジオールに溶解するような滅菌注入溶液または懸濁液でありうる。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。本目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの無菌の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注入可能な調整液にて用いることができる。本発明にて有用な物質はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞のようなリポソーム輸送系の形状にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。本発明の化合物の投薬レベルは通常、一日に体重kg当たり約05mg~約20mg、好ましい投与量範囲は約05mg~約10mgkg1日当たり患者1人に対して約05g~約3gまでである。単一の投与量を産するために担体物質と混合しうる活性成分の量は、処置される宿主および投与の特別な機序に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした剤形は、適切かつ都合のよい量の担体物質を約5mg~1g含んでいてよく、すなわち全組成物の約5~95の範囲で変化して良い。投与量単位剤形は一般に、活性成分を約5mg~500mg含む。しかし、特定の患者のための特別な投与量レベルは、使用した特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄割合、薬剤の組み合わせ、および治療を受ける特定疾患の重篤度を含む様々な要因に依存するだろうことが理解されている。さらに、本発明のいくつかの化合物は、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物であってよい。そのような溶媒和物は本発明の特許請求の範囲に包含される。本発明の化合物を、さらに有効な組み合わせを供するために他の治療的な化合物と組み合わせることができる。前記組み合わせは、本発明の化合物の活性を消滅させない限り、薬学的に活性な物質の化学的互換性を有する組み合わせを含むことを意図している。例えば、スピロノラクトン、パーフェニドン、イチョウ葉抽出物Weltetal1999および酢酸トコフェロールRosenetal1995が、線維症の処置用に知られている。プロリルヒドロキシラーゼ阻害物質、プロコラーゲンCプロテイナーゼ、既知の骨形成蛋白質-1BMP-1または結合組織成長因子WO0002450に記載が、FibroGen社によって本目的のために調査されている。例えば、WO0156996、WO0115729、WO0002450、WO0050390、WO0027868、WO0013706およびWO9921860を参照のこと。これらの化合物は、プロスタシクリンおよびフェナントロリン誘導体を含む。本発明は、C5a阻害物質およびそのような既知の物質の組み合わせをその範囲内に含む。一般的方法ペプチド合成式Iの環状ペプチド化合物を、我々の先願の出願番号PCTAU9800490およびPCTAU0201427に詳細に記載の方法によって製造し、これらの引用文献の全ての開示事項は引用により本明細書に包含される。本発明は、相当する直鎖ペプチドがAcPheOrnProdChaTrpArgである化合物AcFOPdChaWRに関して特に例証しているが、本発明がこの化合物に限定されないことは明白に理解され得る。国際特許出願番号PCTAU9800490にて開示された化合物1~6、17、20、28、30、31、36および44および国際特許出願番号PCTAU0201427にて最初に開示された化合物10~12、14、15、25、33、35、40、45、48、52、58、60、66および68~70は、ヒト好中球上のC5a受容体に対する感知できるアンタゴニスト強度を有するIC50<1μM。PCTAU0201427に記載のPMX53および化合物33、45および60が最も好ましい。我々は、現在までに試験したすべての式Iの化合物が、物理化学的特性、有効性および生物学的利用可能性は特定の置換基に応じて個々の化合物で多少変化するが、ほぼ同様の薬理学的活性を有することを発見した。PCTAU9800490およびPCTAU0201427に記載の一般的な試験を、Gタンパク質共役受容体、および特にC5a受容体の候補阻害物質の初めのスクリーニングに用いることができる。実施例1L-NAME誘導心臓線維症におけるC5a受容体アンタゴニストの効果オスのWistarラット8週齢を、クイーンズランド大学の中央動物飼育室から入手した。前記ラットに、以下の化学式のPMX53と称されるC5a受容体アンタゴニストを投与した:ラットに前記物質を投与量1mgkg日にて4日間経口投与し、さらに4週間ニトロ-L-アルギニンメチルエステルL-NAMEを処置し、すなわち全部で32日間のアンタゴニスト処置を行った。L-NAME投与は、一酸化窒素の生産阻害の結果、高血圧および心臓再構築を生じる。L-NAMEを、4週間400mg/l濃度で飲料水中にて投与し、平均1日摂取量を18.7±0.4mgのL-NAMEとした平均体重にて41.4±0.8mg/kg。体重および食料および水の摂取量を毎日測定した。図1および2に示したように、L-NAMEおよびC5a受容体アンタゴニストの処置は共に、水の摂取または成長率に変化を及ぼさなかった。最大血圧をtailcuff法を用いて、選択した非麻酔ラットにて測定した。図3に例証したように、対照ラットと比較した場合、L-NAME処置したラットにて、最大血圧が心エコー検査または解剖検査によって決まるような、心拍数を著しく変化したり、左心室の重量を増加することなく118±3mmHgから160±2mmHgへ増加した。結果を図4に示す。同様に、右心室および他の主要組織の重量は、L-NAME処置にてほとんど変化しない。C5a受容体アンタゴニスト処置したL-NAMEラットは、最大血圧が16mmHgから176±3mmHgへ著しく上昇し、その結果左心室の重量が増加した。さらに、C5a受容体アンタゴニストを処置した対照ラットは、少しの血圧増加を生じた。これらの結果を、図3および図4にまとめた。C5a受容体アンタゴニストを処置した対照およびL-NAMEラットは共に、他の主要組織の湿重量がほとんど変化しなかった。L-NAME処置の4週間後に、心エコー検査によってインビボで、そして以下に記載の分離したランゲンドルフLangendorff心臓調製液を用いてインビトロで心臓機能測定した。コラーゲン沈着を、以下に記載のようにpicrosiriusレッド染色した心臓スライスのレーザー共焦点顕微鏡を用いた画像分析によって測定した。ラットをペントバルビタールpentobarbitoneで安楽死させた。血液を腹部の大静脈から採取し、遠心して血漿を冷凍した。血漿グルコースを、精密プラス血糖電極PrecisionPlusBloodGlucoseElectrodes、MedisenseAbbottLaboratoriesにて測定した;血漿NaおよびKを炎光光度法にて測定した。aコラーゲン分布コラーゲン分布を、繊維性コラーゲンを選択的に染色するpicrosiriusレッドピクリン酸中に01シリウスレッドF3BAで染色された心臓および腎臓部分の画像分析によって測定した。スライドを5分間0.2リンモリブデン酸に浸し、洗浄し、そして90分間picrosiriusレッドに浸し、次に1mMHClに2分間および70エタノールに45秒浸した。染色した部分を、OlympusBH2顕微鏡を用いたImageProplusanalysisprogramにて分析し、結果をそれぞれのスクリーンにおけるレッド領域の率で示した。少なくとも4つの領域をそれぞれの心臓にて検討した。結果を図5、6および7に示す。画像分析により対照と比較した場合、L-NAME処置したラットの左心室における間質型コラーゲンの108の増加および血管周囲コラーゲンの87の増加を示した。同様に、コラーゲン濃度の著しい増加が右心室にて観察され、間質にて175の増加および血管周囲コラーゲン量にて37の増加を生じた。L-NAME処置はまた、腎臓の尿細管間質領域にて55のコラーゲン量の顕著な増加と糸球体間隙にて少量の増加を示した。C5a受容体アンタゴニスト処置は、コラーゲン沈着の増加を減衰する。C5aアンタゴニスト処置したラットにて、L-NAMEのみを処置したラットで観察された増加と比較して、L-NAME処置が左心室間質および血管周囲領域をそれぞれ23および43増加した。同様の結果が、右心室にて観察され、L-NAMEのC5a受容体アンタゴニスト処置が間質および血管周囲領域それぞれにて44および37にコラーゲン沈着を制限した。腎臓では、L-NAMEラットに対するC5aアンタゴニスト投与が間質で30にコラーゲン沈着を制限し、そしてL-NAME処置したラットにて観察された糸球体コラーゲン凝縮の増加を正常化した。図9に示したように、L-NAME処置は、左心室および右心室両方に大きな炎症性細胞浸潤を引き起こした。炎症性細胞数の30倍の増加が、L-NAME処置に続く左心室および右心室両方の間質および血管周囲領域にて観察された。C5a受容体アンタゴニスト処置は、L-NAME処置に続く左心室および右心室への炎症性細胞浸潤を防止した。炎症性細胞型または腎臓浸潤における利用可能性についてはこれまでのところ情報がない。b心エコー検査分析心臓機能を従来の方法である心エコー検査を用いてインビボで測定した。L-NAME処置は左心室の重量をほとんど増加させないが、心エコー検査Mモード測定は、L-NAME処置が心臓の再生を活発化し、左心室壁の厚さを増加し、かつ心拡張期に左心室内部の直径を減少することを明らかにした。さらなるL-NAME処置が、初期Eに対する心房性A僧帽弁流入率E/A率を著しく増加させ、心拡張期の体積および心拍出量を著しく減少させた。左室径短縮率および上昇性大動脈流量率は、L-NAME処置によってほとんど変化しなかった。よって、L-NAME処置は、心臓収縮機能および改善された心拡張機能における多少の変化と共に、心臓の再構成を引き起こす。対照ラットのC5a受容体アンタゴニスト処置は、心エコー検査分析による測定値の顕著な変化がなかった。L-NAMEラットのC5a受容体アンタゴニスト処置は、左心室壁圧の増加および左心室間質容量の減少を正常化した。この処置はまた、E/A率、心臓拡張容量および心拍出量を顕著に正常化した。これらの結果を図9に示す。c単離したランゲンドルフLangendorff心臓調製液ランゲンドルフLangendorffの単離した心臓調製液をエキソビボ生体外における左心室の拡張期弾性を決定するために用いた。ラットを、ナトリウムペントバルビタールを用いて麻酔し、ヘパリンを大腿部静脈に投与した。ヘパリンを完全に循環するため投与後2分経過後に、心臓を取り出し、冷却した0°C晶質潅水NaCl118mMKCl47mMMgSO412mMKH2PO412mMCaCl223mMNaHCO3250mMglucose110mMの成分からなるKrebsHenseleit溶液に入れた。次に、心臓を大動脈の冠状動脈口のすぐ上に位置するカニューレcannulaの先端をカニューレに結合し、そして100cmの静水圧にて再循環しないランゲンドルフLangendorff法で潅流した。緩衝液温度を35°Cに維持した。心臓にテベシウスthebesian排水を促進するために先端に穴を開け、250bpmでゆっくり歩かした。バルーンカテーテルを、僧帽弁口から左心室に左心室発生圧力を測定するために挿入した。カテーテルを、マイクロメートル注射器およびステーサムP23圧力変換器に3箇所止めで接続した。カテーテルの外径は、心臓収縮期にバルーンの排出を阻害する僧帽弁口と同じであった。10分間の安定化の後、定常状態の左心室圧を、等積的な鼓動から記録した。バルーン容量の増加を、左心室の最後の拡張期血圧が約30mmHgに達するまで心臓に適用した。単離したランゲンドルフLangendorff心臓における心筋硬化を評価するために、左心室の赤道における中壁のストレスσ、ダイン/cm2および正接弾性率E、ダイン/cm2を、残りの心筋を表すものとして、心室の球面幾何学を仮定し中壁の赤道付近領域を考慮することにより測定した:ここに、Vは心室容量mlであり、Wは左心室壁容量0943mlg、心室重量であり、そしてPは拡張終期圧ダイン/cm275x104mmHgである。心筋の拡張期硬化を、拡張期硬化定数k、無限定数、すなわちEおよびσ間の直線の傾きとして測定したMirskyandParmley1973。収縮機能を評価するために、最大dPdtを、拡張期血圧5mmHgにて測定した。結果を図10に示す。すべての結果は、すくなくとも6つの実験の平均±標準誤差SEMである。mNミリニュートンでの収縮力または拍動回数/分での収縮率のいずれかにおける増加のEC50の負の対数値を、個々の濃度応答曲線にて半分の最大応答を与える濃度から決定した。腎臓機能の結果を、実験の最後に測定した腎臓湿潤重量で補正した。これらの結果を、二元配置分散分析、次に処置群間の相違を決定するためのダンカンテストおよび対応または非対応t-検定によって分析した;p<005は、有意差ありを示す。実験の終わりに、心房および右心室を解剖し、隔壁を加えた左心室の重量を記録した。L-NAME処置は、対照と比較して心室の拡張弾性定数を顕著に増加した。発生圧力および収縮性は、L-NAME処置により変化しなかった。C5a受容体アンタゴニスト処置は、収縮性または発生圧力を変化することなくL-NAME処置ラットの拡張弾性定数の増加を阻害した。これらの結果を図10および図11に示す。d単離した心筋および胸部大動脈輪心臓を麻酔下にて取り出す。右心房および左心室由来の乳頭筋を取り出し、最大単収縮応答を与えるため5~10mNの静止張力に調整された器官浴中に懸濁した。組織を、以下のmM単位の塩濃度を含む改良したタイロード溶液中に浸した:NaCl1369、KCl54、MgCl2105、CaCl218、NaHCO3226、NaH2PO4042、グルコース55、アスコルビン酸028、エデト酸ナトリウム005、95O2/5CO2気相、そして上述のように35°Cで1Hzにて刺激したBrownetal1991a。ノルアドレナリン量、および塩化カルシウムの流失および再平衡について測定し、累積的濃度応答曲線を得た。実験の最後に、乳頭筋の大きさを、実験の荷重条件下にて測定した;組織をすべて染色し、重量を測定した。胸部大動脈輪長さ約4mmを、10mNの静止張力にしておきBrownetal1991b、等張KCl液で2度収縮させた。内皮細胞の存在をアセチルコリンの付加によって確認した。ノルアドレナリンに対する累積的収縮応答を測定した。単離した胸部大動脈輪を10中性緩衝ホルマリンに浸し、ろう内に埋め込み、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。胸部大動脈の壁領域を計算するためWildLeitzMD30システムを用いて画像分析を行った。実施例2ブレオマイシン誘導肺線維症に対するPMX53の効果肺に炎症を引き起こす急性および慢性疾患は、肺線維症を特徴とする不可逆過程を生じさせ得る。肺線維症のラットモデルに対するPMX53の効果を、Tayloretalに記載の適した方法を用いて評価した。ブレオマイシンは、ヒトにおける肺線維症の原因として周知の抗腫瘍薬であるThralletal1978。ラットにおけるブレオマイシン誘導肺線維症は、短期間の実験で高成功率を成す十分に確立されたモデルである。ブレオマイシンは、TGF-β、PGE2、顆粒細胞-マクロファージコロニー刺激因子、インシュリン様成長因子などの放出の原因となり、I型肺胞上皮細胞に毒性損傷を引き起こす。このことは、炎症性細胞、例えばPMN、マクロファージ、および繊維芽細胞などの間葉細胞に大規模な活性化を誘導し、過修復過程に寄与し肺における線維症につながる。PMX53はC5a受容体アンタゴニストであり、PMN、単球、マクロファージなどの炎症性細胞の浸潤および活性化を効果的に阻害し、よって反応性の酸素種、およびIL1ならびにPLA2などの炎症性仲介物質の放出を減じる。その結果、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンなどのいくつかの因子の放出の減少により、局所的組織損害を防止する。我々はPMX53アンタゴニストが、ブレオマイシン誘導肺線維症を抑制する効果を有するか否かについて調べた。6週齢のオスのWistarラットを用いた。前記ラットを5つのグループに分けた:グループ1:ブレオマイシン投与のみn=9グループ2:生理食塩水投与のみn=3グループ3:200μl水分経口摂取1日栄養補給に投与濃度10mg/kgでPMX53およびブレオマイシン投与n=9グループ4:経口でPMX53グループ3の投与量および生理食塩水投与n=3グループ5:その他のグループとして同じ環境下に置いた未処置のラットn=3薬剤処置したラットには、ブレオマイシン投与前に3日間薬剤を与えた。Taylorらに記載のように、生理食塩水200μl中に05mg/100g07U/100gの投与量にてブレオマイシンを気管内投与する方法を、初日に行った。ラットを、吸入器により5以下のハロセンhalothaneの吸入によって麻酔した。気道痙縮を防ぐキシロカインXylocaineの局所スプレー後に、ラットに挿管しブレオマイシンまたは対照として生理食塩水をゆっくり注入した。次に、溶液を両方の肺へ均等に拡散させるために、ラットを約1~2分間ゆっくり回転させたChristensenら、2000。ラットを完全に回復するまでヒュームカップボードfumecupboard内に保持し、その後18日間以内の間で観測した。体重、食物および水分摂取、および呼吸を毎日観測した。呼吸は以下のように上昇した:スコア0は、正常な呼吸;スコア1は、増加した呼吸率;そして、スコア2は、開口呼吸である。48時間で10以上の体重減少を示し、スコア2の呼吸またはスコア1の呼吸であるラットを、実験終了前に安楽死した。実験の最後にラットを、肺に血液がないようにするために麻酔下における全失血によって殺した。それぞれのラットについて、左肺を液体窒素中で直ちに凍らせ、ヒドロキシプロリン分析を用いた定量的コラーゲン分析用に-20°Cで保存した。右肺は完全に膨張させ、1分間で30cm水圧にて気道重力固定によって10ホルマリンで固定した。肺におけるコラーゲン沈着を評価するため、コラーゲンをヘマトキシリンおよびエオシンHE、およびPicroシリウスレッドPR染色した。PRで染色されたコラーゲン量について、局在化した明画像をグレイスケールに変換し、1つの画像当たりの白色画素の総数コラーゲン特異的を、全画素領域の割合とした。前記手法を、肺胞領域における4つの領域、および1試料当たりの気管支周辺および血管における2つの領域の合計に応用したWangら、2000。それぞれのラットの右肺の最大肺葉4つの肺葉由来を選択した。データを、シオンイメージプログラムを用いて分析した。ヒドロキシプロリン分析は、Christensenらの方法によって行った。肺組織を切除し、誘導気道の周囲をきれいにし、2mlの生理食塩水に均質に溶解した。肺ホモジェネート水溶液1mlを、6NHCl中に110°Cで12時間加水分解したホモジェネート0.5mlおよび12NHCl0.5ml;50μl水溶液を、pH60である14クロラミンT、10n-プロパノールおよび05M酢酸ナトリウムの溶液1mlに添加した。22°Cで20分後、エールリヒ溶液1ml70nプロパノールおよび20過塩素酸中に1Mpジメチルアミノベンズアルデヒドを添加し、15分間65°Cでインキュベートした。吸光度を550nmで測定し、ヒドロキシプロリン量を、試薬等級のヒドロキシプロリンの既知濃度を用いて作成した標準曲線を用いて決定した。データを本実験における平均±標準誤差SEMとしてまとめた。有意差の試験を、StudentNewmanKeuls法を応用した分散分析ANOVAによって行った。ラットモデルにて、ブレオマイシン誘導肺線維症に伴う2つの段階が存在した。1.急性肺炎症:ブレオマイシンの気管内注入は、2日~3日目のラットにて明らかに急性肺炎症を誘導した。薬剤処置群のラット4匹および非処置群の4匹は極めて重篤であり、7~9日後に安楽死した。図12および13に示すように、肺に広範な白い斑点状の病変と異常な肥大が見られた。体重に対する肺重量比は、ラットが薬剤処置または非処置かどうかにかかわらず、ブレオマイシン処置したラットにて顕著に増加した。結果を表1にまとめた。表1.ブレオマイシン誘導肺線維症における肺重量および体重7~9日目顕微鏡下にて、PMN、マクロファージ、リンパ球などの多くの炎症細胞が、大量の血漿と赤血球と共に肺胞領域にて観察された;これを図13aにまとめる。図13bに示したように、肺胞領域のII型AECの大きさおよび数が、明らかに増加していたが、図14に示したように、正常な肺では、II型AECは肺胞表面領域のたった5~10しか存在しなかった。薬剤処置および非処置のグループ間に組織学的な顕著な相違いはない。ブレオマイシンを注入した肺におけるコラーゲン沈着は、通常の肺P<001、n=3;生理食塩水注入肺P<001、n=3;そして、生理食塩水注入とPMX53を処置した肺と比較して著しい増加を示した。しかし、薬剤処理したグループと非処理のグループの顕著な差異はなかった。これらの結果を図15にまとめた。2.肺線維症ブレオマイシンの気管内注入から18日後に、浮腫の大きさがブレオマイシン注入した肺で縮小し、そして肺/体重比率は、ブレオマイシングループと非ブレオマイシングループのどちらも、あるいは薬剤処置グループと非処置グループのどちらも顕著な差異はなかったデータ非表示。図16に示したように、ラットを薬剤処置したかしていないかに関わらず、急性炎症段階と比較して、ほとんどのラットにて肺における炎症性損傷はより小さく、低密度になった。図17aに示したように、肺損傷における多くの炎症性細胞大部分は肺胞マクロファージ、および赤血球が未だ存在していた。肺胞壁の厚さは増加し、図17bに示したように、肺の肺胞隔壁にフィブリノゲン堆積が存在した。1匹の薬剤処置ラットおよび1匹の非薬剤処置ラットが、さらに観察される著しい肺線維症損傷と混合した肺炎症性損傷を有していた。個々のラットにて変化したコラーゲン量およびコラーゲンの核酸、および各肺における損傷数の相違により、HF染色したスライドの肺組織におけるコラーゲン沈着量を評価することは難しかった。図21~30に示し表2にまとめたように、PR染色は、肺におけるコラーゲン沈着の評価のためのHF染色より有用であった。表2.ブレオマイシン誘導肺線維症におけるPR染色全ピクセル領域に対する割合、n=3~4しかし同じ理由により、それはコラーゲン容量の比較分析のための正確な測定法ではない。ヒドロキシプロリン分析の結果を図19にまとめた。ブレオマイシン注入により、ラット肺のヒドロキシプロリン濃度が顕著に増加したP<001、n=3、正常なラットとの比較;P<001、n=3、生理食塩水注入したラットとの比較;P<001、n=3、薬剤処置ラットに生理食塩水注入したものとの比較。PMX53により、ブレオマイシン誘導ヒドロキシプロリン濃度が顕著に減少したP<005、n=4、ブレオマイシン注入したラットとの比較。ブレオマイシンによって誘導された毒性肺炎症を阻害するPMX53の障害として、ブレオマイシン誘導毒性炎症が、補足系の単純な活性化によってではなく、異なる経路を介して、または複雑な細胞間相互作用を介して発症することが示唆されうる。I型AEC損傷、II型AEC増殖、繊維芽細胞増殖、およびPGE2、TGFβ1、およびGMCSFなどの数種のサイトカイニンの放出は、PFに主要な役割を果たすと考えられる。18日後、ブレオマイシン注入した肺は、顕著に増加したヒドロキシプロリン濃度およびPR染色により示されるコラーゲン沈着によって示されるように、線維症を呈した。我々は組織学またはPR染色によって確認することが困難であったが、PMX53がヒドロキシプロリン濃度を顕著に減少することを発見した。DNAとヒドロキシプロリン変化がブレオマイシン注入後14~21日の間に生じることをほとんどの研究が実証したため、18日目では組織的な変化が明白になるには早すぎるが、4週後には組織学的証拠が存在する可能性がある。しかし、ブレオマイシン誘導ヒドロキシプロリン堆積のPMX53による顕著な減少は、ブレオマイシン誘導PFにおけるC5aの役割は完全には理解されていないが、C5aカスケードの活性化が線維症の進行に関係し得ることを示唆する。本明細書中で、本発明を明瞭にし理解を助ける目的で幾らか詳細に説明したが、本明細書に開示した発明の概念の範囲を逸脱することなく、ここに記載した態様および方法を様々に修飾しおよび改変しうることは、当業者にとって明らかである。本明細書に引用する文献を以下に一覧とし、本明細書に包含される。"