"a.化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.充填剤;c.希釈剤;d.崩壊剤;e.界面活性剤;f.滑沢剤;ならびにg.結合剤および流動促進剤のうち少なくとも一方、をふくむ、経口投与用錠剤。化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aが、約25mgないし約250mgの範囲の量で錠剤中に存在する、請求項1記載の錠剤。錠剤中の、化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aの量が、錠剤重量の約15重量ないし約75重量の範囲である、請求項1または2記載の錠剤。錠剤中の、化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aの量が、錠剤重量の約20重量ないし約45重量の範囲である、請求項3記載の錠剤。錠剤中の、化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aの量が、錠剤重量の約40重量ないし約60重量の範囲である、請求項4記載の錠剤。充填剤が、セルロース、修飾セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、スクロース、ラクトース、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1から5のいずれか一項記載の錠剤。充填剤が微結晶セルロースMCCであり、錠剤重量中、約20重量ないし約50重量の範囲の量で錠剤中に存在する、請求項6記載の錠剤。希釈剤が、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1から7のいずれか一項記載の錠剤。希釈剤がマンニトールであり、錠剤重量中、約1重量ないし約30重量の範囲の量で錠剤中に存在する、請求項8記載の錠剤。崩壊剤が、寒天-寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クレー、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1から9のいずれか一項記載の錠剤。崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、5重量またはそれ以下の濃度で錠剤中に存在する、請求項10記載の錠剤。界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノ-オレエート、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1から11のいずれか一項記載の錠剤。界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、約5重量またはそれ以下の濃度で錠剤中に存在する、請求項12記載の錠剤。流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、コーンデンプン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1から13のいずれか一項記載の錠剤。流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、5重量またはそれ以下の濃度で錠剤中に存在する、請求項14記載の錠剤。結合剤が、ポリビニルピロリドン、リン酸水素カルシウム、スクロース、コーンデンプン、修飾セルロース、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1から15のいずれか一項記載の錠剤。結合剤がポリビニルピロリドンであり、10重量未満の濃度で錠剤中に存在する、請求項16記載の錠剤。滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1から17のいずれか一項記載の錠剤。滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、5重量未満の濃度で錠剤中に存在する、請求項18記載の錠剤。錠剤が着色剤をさらに含む、請求項1から19のいずれか一項記載の錠剤。複数の顆粒を含む医薬組成物であって、a.組成物重量に対して約20重量ないし約80重量の範囲の量の化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.組成物重量に対して約20重量ないし約50重量の範囲の量の充填剤;c.組成物重量に対して約1重量ないし約5重量の範囲の量の崩壊剤;d.組成物重量に対して約2重量ないし約0.3重量の範囲の量の界面活性剤;e.組成物重量に対して約1重量ないし約30重量の範囲の量の希釈剤;f.組成物重量に対して約0.3重量ないし約5重量の範囲の量の滑沢剤;およびg.組成物重量に対して約20重量ないし約45重量の範囲の量の結合剤、または組成物重量に対して約0.05重量ないし約2重量の範囲の量の流動促進剤の少なくとも一方、を含む、組成物。a.約25mgないし約250mgの範囲の量の、化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.充填剤;c.希釈剤;d.崩壊剤;e.界面活性剤;f.滑沢剤;ならびにg.結合剤および流動促進剤のうち少なくとも一方を含む、錠剤。下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:a.組成物重量に対して約20重量ないし約80重量の範囲の量の、化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.組成物重量に対して約20重量ないし約50重量の範囲の量の、微結晶セルロースを含む充填剤;c.組成物重量に対して約1重量ないし約5重量の範囲の量の、ナトリウムクロスカルメロースナトリウムを含む崩壊剤;d.組成物重量に対して約2重量ないし約0.3重量の範囲の量の、ラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤;e.組成物重量に対して約1重量ないし約30重量の範囲の量の、マンニトールを含む希釈剤;f.組成物重量に対して約0.3重量ないし約5重量の範囲の量の、ステアリン酸マグネシウムを含む滑沢剤;ならびにg.組成物重量に対して約0.1重量ないし約5重量の範囲の量の、ポリビニルピロリドンを含む結合剤、および組成物重量に対して約0.05重量ないし約2重量の範囲の量の、コロイド状シリカを含む流動促進剤の少なくとも一方を含む、経口投与に好適な医薬組成物。組成物重量に対して約0.4重量の着色剤をさらに含む、請求項32記載の医薬組成物。医薬組成物が複数の顆粒を含む、請求項32記載の医薬組成物。複数の顆粒が、100μmないし約2mmの範囲の平均粒子径を有する、請求項34記載の医薬組成物。医薬組成物が錠剤である、請求項35記載の医薬組成物。錠剤がコーティングされている、請求項36記載の医薬組成物。少なくとも1つの付加的治療剤をさらに含む、請求項32から37のいずれか一項記載の医薬組成物。付加的治療剤がCFTRモジュレーターである、請求項38記載の医薬組成物。CFTRモジュレーターがCFTR増強剤である、請求項39記載の医薬組成物。a.組成物重量に対して約30重量の化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.組成物重量に対して約42重量の微結晶セルロース;c.組成物重量に対して約21重量のマンニトール;d.組成物重量に対して約3重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;f.組成物重量に対して約2.5重量のステアリン酸マグネシウム;およびg.組成物重量に対して約0.5重量のコロイド状シリカを含む、投与量単位形態。a.組成物重量に対して約50重量の化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.組成物重量に対して約30重量の微結晶セルロース;c.組成物重量に対して約13重量のマンニトール;d.組成物重量に対して約2重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物重量に対して約4重量のポリビニルピロリドン;f.組成物重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;およびg.組成物重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウムを含む、投与量単位形態。a.組成物重量に対して約60重量の化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.組成物重量に対して約20重量の微結晶セルロース;c.組成物重量に対して約13重量のマンニトール;d.組成物重量に対して約2重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物重量に対して約4重量のポリビニルピロリドン;f.組成物重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;およびg.組成物重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウムを含む、投与量単位形態。a.組成物重量に対して約60重量の化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.組成物重量に対して約34重量の微結晶セルロース;c.組成物重量に対して約13重量のマンニトール;d.組成物重量に対して約4重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物重量に対して約4重量のポリビニルピロリドン;f.組成物重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;およびg.組成物重量に対して約1.5重量のステアリン酸マグネシウムを含む、投与量単位形態。a.約150ないし250mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.約40ないし50mgのマンニトール;c.約120ないし130mgの微結晶セルロース;d.約10ないし20mgのクロスカルメロースナトリウム;e.約10ないし20mgのポリビニルピロリドン;f.約1ないし5mgのラウリル硫酸ナトリウム;およびg.約1ないし5mgのステアリン酸マグネシウムを含む、投与量単位形態。a.約200mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.約43mgのマンニトール;c.約123mgの微結晶セルロース;d.約15mgのクロスカルメロースナトリウム;e.約13mgのポリビニルピロリドン;f.約3mgのラウリル硫酸ナトリウム;およびg.約4mgのステアリン酸マグネシウム.を含む、投与量単位形態。a.組成物重量に対して約70重量の化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.組成物重量に対して約12重量の微結晶セルロース;c.組成物重量に対して約11重量のマンニトール;d.組成物重量に対して約2重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物重量に対して約4重量のポリビニルピロリドン;f.組成物重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;およびg.組成物重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウムを含む、投与量単位形態。化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aが、0.1ミクロンないし50ミクロンの粒子サイズを有する、請求項1から47のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aが、0.1ミクロンないし20ミクロンの粒子サイズを有する、請求項1から47のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aが、0.1ミクロンないし10ミクロンの粒子サイズを有する、請求項1から47のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aが、1.0ミクロンないし5ミクロンの粒子サイズを有する、請求項1から47のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aが、D50が2.0ミクロンの粒子サイズを有する、請求項1から47のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。治療的有効量の化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A、ならびに結合剤;流動促進剤;界面活性剤;滑沢剤;崩壊剤;充填剤、希釈剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1個の造粒用添加剤を組み合わせて、混合物を形成させ;該混合物を混合し;該混合物を圧縮して医薬組成物を形成する工程を含む、医薬組成物の製造方法。医薬組成物が複数の顆粒を含む、請求項53記載の方法。混合物の圧縮が、混合物の圧縮シートを形成する圧縮造粒機中で混合物を圧縮し;該混合物のシートを粉砕して複数の顆粒を形成させる、請求項53記載の方法。複数の顆粒を少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤と共に圧縮して錠剤を形成させることをさらに含む、請求項54記載の方法。少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤が、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項56記載の方法。複数の顆粒が、少なくとも5kPの硬度を有する錠剤を製造するために圧縮される、請求項57記載の方法。混合物を圧縮して医薬組成物を形成する工程が、混合物を乾燥させることをさらに含む、請求項53記載の方法。混合物の混合が、混合物が実質的に均一になるまで該混合物を混合することを含む、請求項53記載の方法。複数の顆粒が、化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aと界面活性剤および結合剤を含む造粒液とを組み合わせて形成される、請求項53から60のいずれか一項記載の方法。界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項61記載の方法。錠剤の投与方法であって、以下:a.約25ないし200mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.充填剤;c.希釈剤;d.崩壊剤;e.界面活性剤;f.結合剤および流動促進剤の少なくとも一方;ならびにg.滑沢剤を含む錠剤を、患者に少なくとも1日1回経口投与することを含む、方法。錠剤が、約25mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項63記載の方法。錠剤が、約75mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項63記載の方法。錠剤が、約100mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項63記載の方法。錠剤が、約150mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項63記載の方法。錠剤が、約200mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項63記載の方法。錠剤の投与方法であって、以下:a.約25ないし200mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.充填剤;c.希釈剤;d.崩壊剤;e.界面活性剤;f.結合剤および流動促進剤の少なくとも一方;ならびにg.滑沢剤を含む錠剤を、患者に1日2回経口投与することを含む、方法。錠剤が、約25mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項69記載の方法。錠剤が、約50mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項69記載の方法。錠剤が、約75mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項69記載の方法。錠剤が、約100mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項69記載の方法。錠剤が、約150mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項69記載の方法。錠剤が、約200mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項69記載の方法。錠剤の投与方法であって、以下:a.約25ないし200mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態A;b.充填剤;c.希釈剤;d.崩壊剤;e.界面活性剤;f.結合剤および流動促進剤の少なくとも一方;ならびにg.滑沢剤.を含む錠剤を、患者に12時間毎に1回経口投与することを含む、方法。錠剤が、約25mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項76記載の方法。錠剤が、約50mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項76記載の方法。錠剤が、約75mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項76記載の方法。錠剤が、約100mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項76記載の方法。錠剤が、約150mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項76記載の方法。錠剤が、約200mgの化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、および/または化合物1HCl塩形態Aを含む、請求項76記載の方法。請求項1から52のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態を対象に投与することを含む、該対象における疾患の処置法または重症度の軽減法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症CBAVDに起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症ABPA、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固-繊維素溶解欠乏症、プロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、I細胞病/偽性ハーラー症候群、ムコ多糖沈着症、サンドホフ/テイサックス、クリグラーナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症DI、骨端軟骨性DI、腎性DIneprogenicDI、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェーウスメルバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症dentatorubalpallidoluysian、筋緊張性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルトヤコブ病プリオンタンパク質プロセシング欠損による、ファブリー病、シュトロイスラーシャインカー症候群、COPD、ドライアイ、シェーグレン症候群、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病、先天性筋強直症トムソン型およびベッカー型、バーター症候群III型、デント病、驚愕過剰症、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジアPCD、線毛の構造および/または機能の遺伝性障害を示す、内蔵逆位を伴うPCDカルタゲナー症候群としても公知、内蔵逆位を伴わないPCD、または毛様体無形成から選択される、方法。疾患が、嚢胞性線維症、気腫、COPDまたは骨粗鬆症である、請求項83記載の方法。疾患が嚢胞性線維症である、請求項83記載の方法。該患者が、ΔF508変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体CFTRを有する、請求項83から85のいずれか一項記載の方法。該患者が、R117H変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体CFTRを有する、請求項83から85のいずれか一項記載の方法。該患者が、G551D変異を有する嚢胞性線維症松貫通受容体CFTRを有する、請求項83から85のいずれか一項記載の方法。付加的治療剤を投与することを含む、請求項83から85のいずれか一項記載の方法。請求項1から52のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態およびそれらの取り扱い説明書を含む、キット。化合物1が化合物1形態Iであり、25mgないし約200mgの範囲の量で錠剤、医薬組成物または投与量単位形態中に存在する、請求項90記載のキット。詳細な説明定義本明細書で用いる用語活性な医薬成分またはAPIは、生物学的に活性な化合物を意味する。APIの例としては、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸化合物1が挙げられる。3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸化合物1を意味するために本明細書で用いる用語固体形態および関連用語は、液体または気体状態のものが少数である、化合物1を含む固体形態、例えば結晶形等を意味する。本明細書で用いる用語実質的にアモルファス形態のは、その分子の位置がほとんどまたは全く規則的秩序を有しない固体物質を意味する。例えば、実質的にアモルファスな物質は、約15未満の結晶性例えば、約10未満の結晶性または約5未満の結晶性を有する。用語実質的にアモルファス形態のには、結晶性を有しない0物質を意味する記述語アモルファス形態が含まれることも特記される。本明細書で用いる用語実質的に結晶形態の文中、実質的に結晶形態の化合物1形態I、化合物1形態IIまたは化合物1HCl塩形態Aのようなは、その分子の位置に関し、優先的に広範囲の規則性を有する固体物質を意味する。例えば、実質的に結晶形態の物質は、約85以上の結晶性例えば、約90以上の結晶性または約95以上の結晶性を有する。用語実質的に結晶形態のには、100結晶性を有する物質を意味する記述語結晶形態が含まれることも特記される。物質、成分、製品または形態を記載する際に用いるとき、本明細書で用いる用語結晶形態および関連用語は、物質、成分または製品が、X線結晶回折により決定される通り実質的に結晶形態であることを意味する例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy21stEdLippincottWilliamsWilkinsBaltimoreMdTheUnitedStatesPharmacopeia23rded1843-1844を参照のこと。本明細書で用いる用語組成物は、一般的に、2種以上の成分、通常1種以上の薬剤例えば、1種の薬剤例えば、化合物1形態I、化合物1形態II、または化合物1HCl塩形態Aおよび1種以上の薬学的添加剤の組成物を意味する。本明細書で用いる用語固体投与量形態は、一般的に、経口投与に用いるとき、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤を含む医薬組成物を意味する。かかる固体投与量形態において、活性化合物は、少なくとも1個の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体と混合される。本明細書で用いる添加剤には、医薬組成物中で機能性および非機能性成分が含まれる。本明細書で用いる崩壊剤は、医薬組成物を水和し、錠剤の分散を補助する添加剤を意味する。本明細書で用いる希釈剤または充填剤は、医薬組成物に容積を付加する添加剤を意味する。本明細書で用いる界面活性剤は、医薬組成物に増大した溶解性および/または湿潤性を付与する添加剤を意味する。本明細書で用いる結合剤は、医薬組成物に増大した凝集性または抗張力例えば、硬度を供する添加剤を意味する。本明細書で用いる流動促進剤は、医薬組成物に増大した流動特性を供する添加剤を意味する。本明細書で用いる着色剤は、医薬組成物に所望の色を供する添加剤を意味する。着色剤の例には、FDCBlue1アルミニウムレーキ、FDCBlue2、他のFDCBlue色素、二酸化チタン、酸化銅および/またはそれらの組合せのような市販されている色素が含まれる。一態様において、本発明により提供される医薬組成物は、紫色である。本明細書で用いる滑沢剤は、錠剤に圧縮される医薬組成物に添加される添加剤を意味する。滑沢剤は、顆粒を錠剤に圧縮し、錠剤形態の医薬組成物を打抜プレスから取り出すことを目的とする。本明細書で用いる立方センチメートルおよびccは、容積単位を示すために互換的に用いられる。1cc=1mLである。本明細書で用いるキロポンドおよびkPは、互換的に用いられ、尺度を意味し、kP=約9.8ニュートンである。本明細書で用いる脆砕性は、外圧に対して変化せず、その形態を保持する錠剤の性質を意味する。脆砕性は、式1で示される数式を用いて定量化され得る:式中、W0は、錠剤の元の重量であり、Wfは、脆砕性の試験装置friabilatorに通した後の錠剤の最終重量である。脆砕性を、実験錠剤を100または400回転させる標準的USP試験装置を用いて測定する。本発明のいくつかの錠剤は、5.0未満の脆砕性を有する。別の態様において、該脆砕性は2.0未満である。別の態様において、目標となる脆砕性は、400回転後に1.0未満である。本明細書で用いる平均粒径は、レーザー光散乱法、画像分析または篩分析等の技術を用いて測定される平均粒径である。一態様において、本発明で供される医薬組成物を製造するために使用される顆粒は、1.0mm未満の平均粒径を有する。本明細書で用いるバルク密度は、粒子が占める総容積で割った材料の粒子質量である。総容積は、粒子体積、粒子間の空隙容量および内部細孔容積を含む。バルク密度は、材料固有の性質ではなく、材料が処理される方法によって変化し得る。一態様において、本発明で供される医薬組成物を製造するために使用される顆粒は、約0.5-0.7g/ccのバルク密度を有する。本発明の薬剤化合物の有効量または治療的有効量は、疾患状態、対象の年齢および体重ならびに対象における所望の応答を引き出すための本発明の化合物の能力のような因子によって変化し得る。投与量レジメンは、な治療応答を供するために調節され得る。有効量はまた、本発明の化合物の毒性または有害な作用例えば、副作用が、治療的に有益な効果を上回らない量である。本明細書で用いる用語、化合物の治療的有効量および有効量は、他に特記されない限り、疾患または障害の処置または対処において治療的利点を提供するか、または疾患または障害と関係する1種以上の症状を遅延または縮小するのに十分な量を意味する。化合物の治療的有効量および有効量は、疾患または障害の処置または対処において治療的利点を提供する、単独の、または1種以上の他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語治療的有効量および有効量は、治療全体を改善するか、疾患または障害の症状または原因を軽減または回避するか、または別の治療剤の治療的硬化を増強する量を包含し得る。語句実質的に純粋な化合物1形態I、化合物1形態IIまたは化合物1HCl塩形態A中で用いる実質的に純粋なは、約90以上の純度であることを意味する。別の態様において、実質的に純粋なは、約95以上の純度であることを意味する。っべつの態様において、実質的に純粋なは、約98以上の純度であることを意味する。別の態様において、実質的に純粋なは、約99以上の純度であることを意味する。化合物1例えば、化合物1形態I、化合物1形態II、化合物1HCl塩形態Aに関して、用語約およびおよそが、用量、量または組成物もしくは投与量形態の成分の重量と関連して用いられるとき、それは、特定の用量、量または重量から得られるものと同等の薬理学的効果を提供すると当業者に認識される、用量、量または重量を意味する。具体的には、用語約またはおよそは、当業者により決定される通り、特定の値について許容される誤差を意味し、その値がどのように測定されるか、または決定されるかにある程度左右される。任意の態様において、用語約またはおよそは、1、2、3または4標準偏差以内を意味する。任意の態様において、用語約またはおよそは、所定の値または範囲の30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.1または0.05以内を意味する。他に特記されない限り、用語化合物1には、本明細書に記載の化合物1の固体形態、例えば化合物1形態I、化合物1形態II、または化合物1HCl塩形態A、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。医薬組成物本発明は、実質的に結晶形態であり得る、化合物1を含む医薬組成物、製剤および固体投与量形態を提供する。いくつかの態様において、化合物1は結晶形態I化合物1形態Iである。いくつかの態様において、化合物1は結晶形態II化合物1形態IIである。いくつかの態様において、化合物1は結晶HCl塩形態化合物1HCl塩形態Aである。この面のいくつかの態様において、医薬組成物中に存在する化合物1の量は、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mgまたは400mgである。この面のいくつかの態様において、医薬組成物中に存在する化合物1の重量/重量相対的割合は、10ないし75である。これらのおよび他の態様において、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸は、実質的に純粋な化合物1として存在する。実質的に純粋なとは、90純度以上;好ましくは、95純度以上;より好ましくは、99.5純度以上であるすなわち、化合物1の他の結晶形態が混入していないことを意味する。故に、一面において、本発明は、a.化合物1;b.充填剤;c.崩壊剤;d.界面活性剤;e.希釈剤;f.滑沢剤;ならびにg.流動促進剤および結合剤のうち少なくとも一方を含む、医薬組成物を提供する。この面の一態様において、医薬組成物は25mgの化合物1を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、50mgの化合物1を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、100mgの化合物1を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、125mgの化合物1を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、150mgの化合物1を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、200mgの化合物1を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、250mgの化合物1を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、400mgの化合物1を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は化合物1を含み、ここで、化合物1は、組成物重量に対して少なくとも15重量例えば、少なくとも20重量、少なくとも30重量、少なくとも40重量、少なくとも50重量、または少なくとも60重量の量で存在する。いくつかの態様において、医薬組成物は、化合物1、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤および滑沢剤を含む。この態様において、組成物は、組成物重量に対して約20重量ないし約50重量例えば、約25-35重量の化合物1、より典型的には、組成物重量に対して25重量ないし約45重量例えば、約28-32重量の化合物1を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、化合物1、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含む。この態様において、組成物は、組成物重量に対して約30重量ないし約60重量例えば、約40-55重量の化合物1、より典型的には、組成物重量に対して35重量ないし約70重量例えば、約45-55重量の化合物1を含む。組成物中の化合物1の濃度は、所望量の化合物1および医薬組成物の所望の溶解プロフィールを得るために必要な医薬組成物の量のような種々の因子によって変わる。別の態様において、医薬組成物は化合物1を含み、その固体形態の化合物1が、光散乱例えば、英国のMalvernInstrumentsから市販されているマルバーンマスターサイザーを用いてにより測定された0.1ミクロンないし10ミクロンの平均粒子径を有する。別の態様において、化合物1の粒子サイズは1ミクロンないし5ミクロンである。別の態様において、化合物1は、D50が2.0ミクロンの粒子サイズを有する。上記の通り、化合物1に加えて、本発明のいくつかの態様において、経口投与される医薬組成物はまた、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または芳香剤およびそれらの任意の組み合わせのような1種以上の添加剤を含む。本発明に好適な充填剤は、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわちそれらは、医薬組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性または生物学的活性を実質的に低減させることがない。充填剤の例としては、セルロース、修飾セルロース例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デンプン類例えば、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、糖類例えば、ソルビトール、ラクトース、スクロースなど、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも5重量例えば、少なくとも約20重量、少なくとも約30重量、または少なくとも約40重量の量の少なくとも1つの充填剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量ないし約60重量例えば、約20重量ないし約55重量、約25重量ないし約50重量、または約27重量ないし約45重量の充填剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約20重量例えば、少なくとも30重量または少なくとも40重量の微結晶セルロース、例えばMCCAvicelPH102を含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量ないし約60重量例えば、約20重量ないし約55重量、または約25重量ないし約45重量の微結晶ラクトースを含む。本発明に好適な崩壊剤は、医薬組成物の分散性を向上させ、且つ医薬組成物の成分と適合し、すなわち、崩壊剤は、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度または生物学的活性を実質的に低減させない。崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせが挙げられる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量以下例えば、約7重量以下、約6重量以下、または約5重量以下の量の崩壊剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約1重量ないし約10重量例えば、約1.5重量ないし約7.5重量または約2.5重量ないし約6重量の崩壊剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量以下例えば、7重量以下、6重量以下、または5重量以下のクロスカルメロースナトリウムを含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約1重量ないし約10重量例えば、約1.5重量ないし約7.5重量または約2.5重量ないし約6重量のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約0.1ないし約10重量例えば、約0.5重量ないし約7.5重量または約1.5重量ないし約6重量の崩壊剤を含む。さらなる他の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約0.5ないし約10重量例えば、約1.5重量ないし約7.5重量または約2.5重量ないし約6重量の崩壊剤を含む。本発明に好適な界面活性剤は、医薬組成物の湿潤性を向上させ、且つ医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、界面活性剤は、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、ナトリウムステアリルフマラートSSF、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート例えば、Tween商標、またはそれらの任意の組み合わせなどが挙げられる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量以下例えば、約5重量以下、約2重量以下、約1重量以下、約0.8重量以下、または約0.6重量以下の界面活性剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量ないし約0.1重量例えば、約5重量ないし約0.2重量または約2重量ないし約0.3重量の界面活性剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して10重量以下例えば、約5重量以下、約2重量以下、約1重量以下、約0.8重量以下、または約0.6重量以下のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量ないし約0.1重量例えば、約5重量ないし約0.2重量または約2重量ないし約0.3重量のラウリル硫酸ナトリウムを含む。本発明に好適な結合剤は、医薬組成物の錠剤強度を向上させ、且つ医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、結合剤は、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、リン酸水素カルシウム、スクロース、コーンジャガイモデンプン、修飾セルロース例えば、ヒドロキシメチルセルロース、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約0.1重量例えば、少なくとも約1重量、少なくとも約3重量、少なくとも約4重量、または少なくとも約5重量の量の結合剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約0.1重量ないし約10重量例えば、約1重量ないし約10重量または約2重量~約7重量の結合剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約0.1重量例えば、少なくとも約1重量、少なくとも約2量、少なくとも約3重量、または少なくとも約4重量のポリビニルピロリドンを含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約0.1重量ないし約10重量例えば、約1重量ないし約8重量または約2重量ないし約5重量のポリビニルピロリドンを含む。本発明に好適な希釈剤は、所望のサイズの錠剤を製造するために製剤に必要とされるかさ高さを付加し得て、一般的に、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、希釈剤は、医薬組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性または生物学的活性を実質的に低減させない。希釈剤の例としては、糖類、例えば粉砂糖、圧縮糖compressiblesugar、デキストレートdextrate、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび修飾セルロース、例えば、粉末化セルロース、タルク、リン酸カルシウム、デンプンまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して40重量以下例えば、35重量以下、30重量以下、25重量以下、20重量以下、15重量以下、または10重量以下の希釈剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約40重量ないし約1重量例えば、約35重量ないし約5重量または約30重量ないし約7重量、約25重量ないし約10重量、約20重量ないし約15重量の希釈剤を含む。別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して40重量以下例えば、35重量以下、25重量以下、または15重量以下のマンニトールを含む。さらに別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約35重量ないし約1重量例えば、約30重量ないし約5重量または約25重量ないし約10重量のマンニトールを含む。本発明に好適な流動促進剤は、医薬組成物の流動性を向上させ、且つ医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、流動促進剤は、医薬組成物の溶解度、硬度、化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低減させない。流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの組み合わせが含まれる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して2重量以下例えば、1.75重量、1.25重量以下、または1.00重量以下の量の流動促進剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約2重量~約0.05重量例えば、約1.5重量ないし約0.07重量または約1.0重量ないし約0.09重量の流動促進剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して2重量以下例えば、1.75重量、1.25重量以下、または1.00重量以下のコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約2重量ないし約0.05重量例えば、約1.5重量ないし約0.07重量または約1.0重量ないし約0.09重量のコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、表面例えば、混合用ボウルの表面、圧縮加工型および/またはパンチへの顆粒ビーズ混合物の接着を阻止し得る滑沢剤を含み得る、経口固体医薬投与量形態を含み得る。滑沢剤はまた、顆粒内の粒子間摩擦を低減し、圧縮および打抜プレスからの圧縮された医薬組成物の取り出しを改善し得る。滑沢剤はまた、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、滑沢剤は、医薬組成物の溶解性、硬度または生物学的活性を実質的に低減させない。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して5重量以下例えば、4.75重量、4.0重量以下、または3.00重量以下、または2.0重量以下の量の滑沢剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約5重量ないし約0.10重量例えば、約4.5重量ないし約0.5重量または約3重量ないし約1重量の滑沢剤を含む。別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して5重量以下例えば、4.0重量以下、3.0重量以下、または2.0重量以下、または1.0重量以下のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約5重量ないし約0.10重量例えば、約4.5重量ないし約0.15重量または約3.0重量ないし約0.50重量のステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の医薬組成物は、組成物の視覚的好感度、味、および/または香気を向上させるために1種以上の着色剤、香味剤および/または香料を含んでいてよい。好適な着色剤、香味剤または香料は、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、それらは、医薬組成物の溶解度、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。一態様において、医薬組成物は、着色剤、香味剤および/または香料を含む。一態様において、本発明により供される医薬組成物は紫色である。いくつかの態様において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤に製造されてよく、該錠剤は、着色剤でコーティングされ、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および/またはテキストでラベルを付されてもよい。さらに他の態様において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤に製造されてよく、該錠剤は着色剤でコーティングされ、ワックス加工され、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および/またはテキストでラベルを付されてもよい。好適な着色剤およびインクは、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、着色剤は、医薬組成物の溶解度、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。好適な着色剤およびインクは、任意の色であってよく、水ベースであるか溶媒ベースである。一態様において、医薬組成物から製造した錠剤を着色剤でコーティングし、次いで、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および/またはテキストでラベルを付する。例えば、本明細書中に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約3重量例えば、約6重量未満または約4重量未満の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、好適なインクを使用して、錠剤中の活性成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベルを付することができる。別の例では、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約3重量例えば、約6重量未満または約4重量未満の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。別の態様において、医薬組成物から製造した錠剤を、着色剤でコーティングし、ワックス処理し、次いで、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および/またはテキストでラベルを付する。例えば、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約3重量例えば、約6重量未満または約4重量未満の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、出発錠剤コア重量の約0.01w/wに秤量したカルナウバ蝋粉末でワックス処理することができる。ワックス処理した錠剤を、好適なインクを使用して錠剤中の活性成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベルを付することができる。別の例では、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約3重量例えば、約6重量未満または約4重量未満の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、出発錠剤コア重量の約0.01w/wに秤量したカルナウバ蝋粉末でワックス処理することができる。ワックス処理した錠剤を、黒色インク例えば、オパコード登録商標S-1-17823、溶媒ベースのインク、ColorconIncofWestPointPAから市販のような医薬グレードのインクを使用して錠剤中の活性成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベルを付することができる。一例の医薬組成物は、組成物の重量に対して約15重量ないし約70重量例えば、約15重量ないし約60重量、約15重量ないし約50重量、約15重量ないし約40重量、約20重量ないし約70重量、約30重量ないし約70重量、約40重量ないし約70重量、または約50重量ないし約70重量の化合物1を含む。上記の組成物はまた、1種以上の薬学的に許容される添加剤、例えば約20重量ないし約50重量の充填剤;約1重量ないし約5重量の崩壊剤;約2重量ないし約0.3重量の界面活性剤;約0.1重量ないし約5重量の結合剤;約1重量ないし約30重量の希釈剤;約2重量ないし約0.05重量の流動促進剤;および、約5重量ないし約0.1重量の滑沢剤を含み得る。または、該医薬組成物は、組成物の重量に対して約15重量ないし約70重量例えば、約20重量ないし約40重量、約25重量ないし約60重量、または約30重量ないし約55重量の化合物1;ならびに、1種以上の添加剤、例えば、約20重量ないし約50重量の充填剤;約1重量ないし約5重量の崩壊剤;約2重量ないし約0.3重量の界面活性剤;約0.1重量ないし約5重量の結合剤;約1重量ないし約30重量の希釈剤;約2重量ないし約0.05重量の流動促進剤;および、約5重量ないし約0.1重量の滑沢剤を含む組成物を包含する。別の例の医薬組成物は、組成物の重量に対して約15重量ないし約70重量例えば、約15重量ないし約60重量、約15重量ないし約50重量、約15重量ないし約40重量、約20重量ないし約70重量、約30重量ないし約70重量、約40重量ないし約70重量、または約50重量ないし約70重量の化合物1、ならびに1種以上の添加剤、例えば、約20重量ないし約50重量の充填剤;約1重量ないし約5重量の崩壊剤;約2重量ないし約0.3重量の界面活性剤;約0.1重量ないし約5重量の結合剤;約1重量ないし約30重量の希釈剤;約2重量ないし約0.05重量の流動促進剤;および、約2重量ないし約0.1重量の滑沢剤を含む。別の例の医薬組成物は、組成物の重量に対して約15重量ないし約70重量例えば、約15重量ないし約60重量、約15重量ないし約50重量、約15重量ないし約40重量、約20重量ないし約70重量、約30重量ないし約70重量、約40重量ないし約70重量、または約50重量ないし約70重量の化合物1、ならびに1種以上の添加剤、例えば、約20重量ないし約50重量の充填剤;約1重量ないし約5重量の崩壊剤;約2重量ないし約0.3重量の界面活性剤;約0.1重量ないし約5重量の結合剤;約1重量ないし約30重量の希釈剤;約2重量ないし約0.05重量の流動促進剤;および、約2重量ないし約0.1重量の滑沢剤を含む。別の例の医薬組成物は、約15重量ないし約70重量例えば、約15重量ないし約60重量、約15重量ないし約50重量、約15重量ないし約40重量、約20重量ないし約70重量、約30重量ないし約70重量、約40重量ないし約70重量、または約50重量ないし約70重量の化合物1、ならびに1種以上の添加剤、例えば、約20重量ないし約50重量の充填剤;約1重量ないし約5重量の崩壊剤;約2重量ないし約0.3重量の界面活性剤;約0.1重量ないし約5重量の結合剤;約1重量ないし約30重量の希釈剤;約2重量ないし約0.05重量の流動促進剤;および、約2重量ないし約0.1重量の滑沢剤を含む。一態様において、本発明は、a.組成物の重量に対して約30重量の化合物1;b.組成物の重量に対して約42重量の微結晶セルロース;c.組成物の重量に対して約21重量のマンニトール;d.組成物の重量に対して約3重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物の重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;f.組成物の重量に対して約2重量のステアリン酸マグネシウム;およびg.組成物の重量に対して約0.5重量のコロイド状シリカを含む、粒状医薬組成物である。本発明の経口製剤中に製剤される別の粒状組成物は、a.組成物の重量に対して約50重量の化合物1;b.組成物の重量に対して約30重量の微結晶セルロース;c.組成物の重量に対して約13重量のマンニトール;d.組成物の重量に対して約2重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物の重量に対して約4重量のポリビニルピロリドン;およびf.組成物の重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウムを含む。一態様において、本発明の経口医薬組成物は、a.組成物の重量に対して約30重量の化合物1;b.組成物の重量に対して約42重量の微結晶セルロース;c.組成物の重量に対して約21重量のマンニトール;d.組成物の重量に対して約3重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物の重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;f.組成物の重量に対して約2.5重量のステアリン酸マグネシウム;およびg.組成物の重量に対して約0.5重量のコロイド状シリカを含む。本発明の別の経口医薬組成物は、a.組成物の重量に対して約50重量の化合物1;b.組成物の重量に対して約30重量の微結晶セルロース;c.組成物の重量に対して約13重量のマンニトール;d.組成物の重量に対して約4重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物の重量に対して約4重量のポリビニルピロリドン;f.組成物の重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;およびg.組成物の重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の別の経口医薬組成物は、a.組成物の重量に対して約60重量の化合物1;b.組成物の重量に対して約20重量の微結晶セルロース;c.組成物の重量に対して約13重量のマンニトール;d.組成物の重量に対して約4重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物の重量に対して約4重量のポリビニルピロリドン;f.組成物の重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;およびg.組成物の重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の別の経口医薬組成物は、a.約150ないし250mgの化合物1;b.約40ないし50mgのマンニトール;c.約120ないし130mgの微結晶セルロース;d.約10ないし20mgのクロスカルメロースナトリウム;e.約10ないし20mgのポリビニルピロリドン;f.約1ないし5mgのラウリル硫酸ナトリウム;およびg.約1ないし5mgのステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の別の経口医薬組成物は、a.約200mgの化合物1;b.約43mgのマンニトール;c.約123mgの微結晶セルロース;d.約15mgのクロスカルメロースナトリウム;e.約13mgのポリビニルピロリドン;f.約3mgのラウリル硫酸ナトリウム;およびg.約4mgのステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の別の経口医薬組成物は、a.約200mgの化合物1;b.約45mgのマンニトール;c.約123mgの微結晶セルロース;d.約15mgのクロスカルメロースナトリウム;e.約10.4mgのポリビニルピロリドン;f.約2.6mgのラウリル硫酸ナトリウム;およびg.約4mgのステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の別の経口医薬組成物は、a.組成物の重量に対して約70重量の化合物1;b.組成物の重量に対して約12重量の微結晶セルロース;c.組成物の重量に対して約11重量のマンニトール;d.組成物の重量に対して約4重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物の重量に対して約4重量のポリビニルピロリドン;f.組成物の重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;およびg.組成物の重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の医薬組成物は、錠剤形態、カプセル形態、パウチ形態、ロゼンジ形態または経口投与に好適な他の形態に処理され得る。故に、いくつかの態様において、医薬組成物は錠剤形態である。さらに別の本発明の経口医薬組成物において、初期硬度が5-21Kp±20の錠剤形の医薬組成物は、組成物の重量に対して約30重量の化合物1;組成物の重量に対して約42重量の微結晶性セルロース;組成物の重量に対して約21重量のマンニトール;組成物の重量に対して約3重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;組成物の重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;組成物の重量に対して約2.5重量のステアリン酸マグネシウム;および、組成物の重量に対して約0.5重量のコロイド状シリカを含む。錠剤形の医薬組成物中の化合物1の量は、1錠剤当たり、約25mgないし約250mg、例えば50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、または250mgの範囲である。さらに別の本発明の経口医薬組成物において、初期硬度が5-21Kp±20の錠剤形の医薬組成物は、組成物の重量に対して約49重量の化合物1;組成物の重量に対して約29重量の微結晶セルロース;組成物の重量に対して約12.6重量のマンニトール;組成物の重量に対して約4重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;組成物の重量に対して約4重量のポリビニルピロリドン;組成物の重量に対して約1重量のラウリル硫酸ナトリウム;および、組成物の重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウムを含む。錠剤形の医薬組成物中の化合物1の量は、1錠剤当たり、約25mgないし約250mg、例えば50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、または250mgの範囲である。ある態様において、錠剤形の医薬組成物は、約100mgの化合物1を含む。ある態様において、錠剤形の医薬組成物は、約200mgの化合物1を含む。本発明の別の面は、化合物1および他の添加剤例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはそれらの任意の組み合わせそれぞれ、上記および下記の実施例に記載の通りであるを含む錠剤またはカプセル剤からなる医薬製剤であって、該錠剤は、約30分間に、少なくとも約50例えば、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、または少なくとも約99が溶解する溶解性を有する、医薬製剤を提供する。一例において、医薬組成物は、25mgないし250mg、例えば25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、または250mgの範囲の量の化合物1、ならびに1種以上の添加剤例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤またはそれらの任意の組み合わせそれぞれ、上記および下記の実施例に記載の通りであるを含む錠剤からなり、該錠剤は、約30分間に、約50ないし約100例えば、約55ないし約95または約60ないし約90が溶解する溶解性を有する。別の例において、医薬組成物は、化合物1;ならびに充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される1種以上の添加剤を含む組成物を含む錠剤からなり、該錠剤は、約30分間に、少なくとも約50例えば、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、または少なくとも約99が溶解する溶解性を有する。一態様において、錠剤は、少なくとも約25mg例えば、少なくとも約30mg、少なくとも約40mg、または少なくとも約50mgの化合物1;ならびに、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される1種以上の添加剤を含む組成物を含む。別の態様において、錠剤は、少なくとも約25mg例えば、少なくとも約30mg、少なくとも約40mg、少なくとも約50mg、少なくとも約100mg、または少なくとも150mgの化合物1ならびに充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される1種以上の添加剤を含む組成物を含む。溶解を、約37°Cの温度で約50-75rpmで撹拌しながら、50mMの一リン酸カリウムを用いてpH6.8で緩衝した900mLのDI水に溶解した0.1CTABの溶解媒質を用いる標準的USPタイプII装置で測定することができる。単一の実験錠剤を、該装置の各試験容器中で試験する。溶解はまた、約37°Cの温度で約65rpmで撹拌しながら、900mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝液pH6.8に溶解した0.7ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を用いる標準的USPタイプII装置で測定することもできる。単一の実験錠剤を、該装置の各試験容器中で試験する。溶解はまた、約37°Cの温度で約65rpmで撹拌しながら、900mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝液pH6.8に溶解した0.5ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を用いて標準的なUSPタイプII装置を使用して測定することもできる。単一の実験錠剤を、該装置の各試験容器中で試験する。化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、化合物1HCl塩形態Aの製造方法化合物1化合物1は、他の固体状態形態のための出発化合物として用いられ、スキーム1-4の通り、酸塩化物部分とアミン部分をカップリングさせて製造することができる。スキーム1.酸塩化物部分の合成スキーム1は、1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボニルクロライドの製造法を示し、これをスキーム4で用いて化合物1のアミド結合を形成する。出発物質である2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸は、Saltigoから市販されている。2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸のカルボン酸部分を還元して、1級アルコールとし、次いで塩化チオニルSOCl2を用いて対応する塩化物に変換して、5-クロロメチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソールを得て、次いで、それをシアン化ナトリウムを用いて2-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアセトニトリルに変換する。2-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアセトニトリルを塩基および1-ブロモ-2-クロロエタンで処理して、1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボニトリルを得る。1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボニトリルのニトリル部分を、塩基を用いてカルボン酸に変換し、1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボン酸を得て、それを塩化チオニルを用いて所望の酸塩化物に変換する。スキーム2.酸塩化物部分の別の合成法スキーム2は、要される酸塩化物の別の合成法を示す。5-ブロモメチル-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールを、パラジウム触媒の存在下、エチルシアノ酢酸とカップリングさせて、対応するα-シアノエチルエステルを形成する。エステル部分をカルボン酸に鹸化して、シアノエチル化合物を得る。塩基の存在下、シアノエチル化合物を1-ブロモ-2-クロロエタンでアルキル化して、シアノシクロプロピル化合物を得る。シアノシクロプロピル化合物を塩基で処理して、カルボン酸塩を得て、それを酸で処理してカルボン酸に変換する。次いで、塩化チオニル等のような塩素化剤を用いて、カルボン酸から酸塩化物への変換を完了させる。スキーム3.アミン部分の合成スキーム3は、要されるtert-ブチル3-6-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエートの製造法を示し、それを、スキーム4にて1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボニルクロライドとカップリングして、化合物1を得る。パラジウム触媒下で、2-ブロモ-3-メチルピリジンを3-tert-ブトキシカルボニルフェニルボロン酸とカップリングさせて、tert-ブチル3-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエートを得て、次いで、それを所望の化合物に変換させる。スキーム4.3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸の酸性塩の形成スキーム4は、トリエチルアミンおよび4-ジメチルアミノピリジンを用いて、1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボニルクロライドとtert-ブチル3-6-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエートをカップリングさせ、化合物1のtert-ブチルエステルを最初に提供する方法を示す。化合物1形態I化合物1形態Iを、化合物1のHCl塩のような塩形態を適当な溶媒中に効果的な時間の間、分散させるか、または溶解させることにより製造する。tert-ブチルエステルをHClのような酸で処理して、化合物1のHCL塩それは典型的に結晶性固体であるを得る。化合物1形態Iはまた、t-ブチルエステル前駆体から、ギ酸のような好適な酸で処理することにより直接製造され得る。3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸のHCl塩は、適当な溶媒中、効果的な時間の間、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸のHCl塩を分散させるか、または溶解させることにより形態Iを製造するために用いられ得る。3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸の他の塩、例えば他の金属酸または有機酸由来の塩類も使用可能である。他の塩類は、t-ブチルエステル部分の酸仲介加水分解により得られる。例えば、硝酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、安息香酸およびマロン酸のような他の酸由来の塩類が包含され得る。3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸のこれらの塩形態は、用いる溶媒によって可溶性であり得るか、または不溶性であり得るが、溶解性の欠如は、形態Iの形成を妨げない。例えば、一態様において、好適な溶媒は、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸のHCl塩形態が水にやや溶けにくいとしても、水または50メタノール/水混合物のようなアルコール/水混合物であってよい。一態様において、好適な溶媒は水である。3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸の塩からの形態Iの形成のために効果的な時間は、2ないし24時間またはそれ以上であり得る。必要とされる時間は、温度に反比例することが認識されている。すなわち、温度が高ければ、形態Iを形成するための酸の解離に要される時間は少なくなる。溶媒が水であるとき、室温で約24時間、分散液を撹拌して、約98の収率で形態Iが得られる。3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸の塩の溶液が処理の目的に所望のとき、高温が使用され得る。高温で効果的な時間の間、該溶液を撹拌後、冷却による再結晶により、実質的に純粋な形態Iが得られる。一態様において、実質的に純粋とは、約90純度以上を意味する。別の態様において、実質的に純粋とは、約95純度以上を意味する。別の態様において、実質的に純粋とは、約98純度以上を意味する。別の態様において、実質的に純粋とは、約99純度以上を意味する。選択される温度は、使用される溶媒に一部依存し、当業者の決定能力内である。一態様において、温度は、室温ないし約80°Cである。別の態様において、温度は、室温ないし約40°Cである。別の態様において、温度は、約40°Cないし約60°Cである。別の態様において、温度は、約60°Cないし約80°Cである。化合物1形態Iはまた、化合物1の塩の前駆体である3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル-t-ブチルベンゾエートスキーム3参照から直接形成され得る。故に、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル-t-ブチルベンゾエートを、好適な反応条件下、例えばギ酸のような好適な酸と反応させて、化合物1形態Iを得ることができる。化合物1形態Iは、有機溶媒から再結晶することによりさらに純化され得る。有機溶媒の例としては、トルエン、クメン、アニソール、1-ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルt-ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンおよび1-プロパノール-水混合物が挙げられるが、これらに限定されない。温度は、上記の通りであり得る。例えば、形態Iは、完全に溶解されるまで、75°Cで1-ブタノール中に溶解される。溶液を0.2°C/分の速度で10°Cまで冷却して、形態Iの結晶形を得て、それを濾過により単離し得る。一態様において、化合物1形態Iは、CuKアルファ線を用いて得られるX線粉末回折において、15.2から15.6度、16.1から16.5度および14.3から14.7度での1以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、15.4、16.3および14.5度での1以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、14.6から15.0度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、14.8度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、17.6から18.0度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、17.8度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、16.4から16.8度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、16.4から16.8度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、16.6度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、7.6から8.0度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、7.8度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、25.8から26.2度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、26.0度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、21.4から21.8度でのピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、21.6度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、23.1から23.5度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態Iは、23.3度でのピークによりさらに特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物1形態Iは、図1の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物1形態Iは、図2の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの態様において、D90の粒度分布は、化合物1形態Iについて約82μmまたはそれ以下である。いくつかの態様において、D50の粒度分布は、化合物1形態Iについて約30μmまたはそれ以下である。化合物1形態II化合物1形態IIは、好適な溶媒中、十分な濃度で、十分な時間の間、化合物1形態Iをスラリー化することにより製造される。次いで、スラリーを遠心または減圧下で濾過し、周囲の条件下で十分な時間乾燥させて、化合物1形態IIを得る。いくつかの態様において、約20ないし40mgの化合物1形態Iを、約400ないし600μLの好適な溶媒中にスラリー化する。別の態様において、約25ないし35mgの化合物1形態Iを、約450ないし550μLの好適な溶媒中にスラリー化する。別の態様において、約30mgの化合物1形態Iを、約500μLの好適な溶媒中にスリラー化する。いくつかの態様において、化合物1形態Iが溶媒とスラリー形成するのを可能にする時間は、1時間から4日である。より具体的には、化合物1形態Iが溶媒とスラリー形成するのを可能にする時間は、1から3日である。より具体的には、該時間は2日である。いくつかの態様において、好適な溶媒は、化合物1形態IIの結晶格子中の空間に合う十分なサイズの有機溶媒から選択される。他の態様において、溶媒和物は、測定値約100Å3の空間に合う十分なサイズのものである。他の態様において、溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、2-プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、2-ブタノン、ギ酸エチルおよび2-メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される。他の態様において、これらの溶媒の2種以上の混合物を、化合物1形態IIを得るために使用し得る。あるいは、化合物1形態IIを、これらの溶媒の1種以上および水を含む混合物から得ることができる。いくつかの態様において、化合物1形態IIを乾燥させるのに効果的な時間は、1から24時間である。より具体的には、該時間は、6から18時間である。より具体的には、該時間は、約12時間である。別の態様において、化合物1形態IIは、好適な溶媒に、効果的な時間の間、化合物1のHCl塩のような化合物1の塩形態を分散または溶解させることにより製造される。本明細書に記載の化合物1形態IIは、結晶格子中の空間が、空であるか、または好適な溶媒の1個以上の分子により占領されるか、もしくは部分的に占領されている、化合物1の結晶格子を含む。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン、2-プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、2-ブタノン、ギ酸エチルおよび2-メチルテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。X線粉末回折、融点およびDSCのような、化合物1の同形の溶媒和物形態の任意の物理的特徴は、問題の特定の溶媒分子に実質的に影響を受けない。一態様において、化合物1形態IIは、CuKアルファ線を用いて得られたX線粉末回折において、21.50から21.90度、8.80から9.20度および10.80から11.20度の1個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、CuKアルファ線を用いて得られたX線粉末回折において、21.50から21.90度、8.80から9.20度、10.80から11.20度、18.00から18.40度、および22.90から23.30度の1個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、21.70、8.98および11.04度での1個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、21.70、8.98、11.04、18.16および23.06度での1個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、21.50から21.90度でのピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、21.70度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、8.80から9.20度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、8.98度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、10.80から11.20度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、11.04でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、18.00から18.40度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、18.16度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、2.90から23.30度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、23.06度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、20.40から20.80度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、20.63度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、22.00から22.40度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、22.22度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、18.40から18.80度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、18.57度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、16.50から16.90度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、16.66度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、19.70から20.10度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIは、19.86度でのピークによりさらに特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物1形態IIは、図3の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物1形態IIは、図4の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1形態IIを形成する溶媒和物は、メタノール、エタノール、アセトン、2-プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、2-ブタノン、ギ酸エチルおよび2-メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される。回折パターンは、以下の化合物1形態II:メタノール図5、エタノール図6、アセトン図7、2-プロパノール図8、アセトニトリル図9、テトラヒドロフラン図10、酢酸メチル図11、2-ブタノン図12、ギ酸エチル図13、および2-メチルテトラヒドロフラン図14について提供される。別の態様において、本発明は、DSCまたは当業者に公知の同様の分析方法により決定される通り、2次以上の相転移を示す化合物1形態IIを提供する。いくつかの態様において、化合物1形態IIのDSCは、図15に示すDSCトレースと実質的に同様である。この面の別の態様において、DSCは、2相転移を供する。別の態様において、DSCは、3相転移を供する。別の態様において、相転移の1つは、200ないし207°Cで起こる。別の態様において、相転移の1つは、204ないし206°Cで起こる。別の態様において、相転移の1つは、183ないし190°Cで起こる。別の態様において、相転移の1つは、185ないし187°Cで起こる。別の態様において、化合物1溶媒和物形態Aの融点は、183°Cないし190°Cである。別の態様において、化合物1溶媒和物形態Aの融点は、185°Cないし187°Cである。別の態様において、化合物1形態IIは、TGAにより決定される1ないし10重量パーセント重量の溶媒和物を含む。いくつかの態様において、化合物1形態IIのTGAは、図16に示すTGAトレースと実質的に同様である。別の態様において、化合物1形態IIは、TGAまたは当業者に公知の同様の分析方法により決定される通り、2ないし5重量の溶媒和物を含む。別の態様において、化合物1形態IIアセトン溶媒和物の立体構造は、図17,単晶X線解析に基づ機、図17に示される構造と実質的に同様である。別の態様において、化合物1形態IIアセトン溶媒和物は、P21/n空間群を有し、以下の単位格子寸法を有する:a=16.523510Åα=90°b=12.74258Åβ=103.7364°c=20.551213Åγ=90°。化合物1HCl塩形態A化合物1HCl塩形態Aは、最少量の溶媒に化合物1のHCl塩を溶解し、ゆっくり蒸発させることにより溶媒を除去して、化合物1のHCl塩から製造され得る。別の態様において、溶媒はアルコールである。別の態様において、溶媒はエタノールである。ゆっくりした蒸発は、一般的に、溶媒の蒸発を妨げることにより行われる。例えば、一態様において、ゆっくりとした蒸発は、バイアル中に化合物1のHCl塩を溶解し、該バイアルを小さな穴を開けたパラフィンフィルムで覆うことにより行う。一態様において、化合物1HCl塩形態Aは、CuKアルファ線を用いて得られたX線粉末回折において、8.80から9.20度、17.30から17.70度、および18.20から18.60度での1個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、CuKアルファ線を用いて得られたX線粉末回折において、8.80から9.20度、17.30から17.70度、18.20から18.60度、10.10から10.50度および15.80から16.20度での1個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、8.96度、17.51度および18.45度での1個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、8.96、17.51、18.45、10.33および16.01度での1個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、8.80から9.20度でのピークにより特徴付けされる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、8.96度でのピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、17.30から17.70度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、17.51度でのピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、18.20から18.60度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、18.45度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、10.10から10.50度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、10.33度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、15.80から16.20度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、16.01度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、11.70から12.10度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、11.94度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、7.90から8.30度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、8.14度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、9.90から10.30度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、10.10度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、16.40から16.80度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、16.55度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、9.30から9.70度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、9.54度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、16.40から16.80度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物1HCl塩形態Aは、16.55度でのピークによりさらに特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物1HCl塩形態Aは、図18に示す二量体として特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物1HCl塩形態Aは、図19の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。別の態様において、本発明は、P-1空間群を有し、以下の単位格子寸法:a=10.27022Åα=67.027010°b=10.87822Åβ=66.181010°c=12.48213Åγ=72.476010°を有する、化合物1HCl塩形態Aの結晶形態であることを特徴とする。医薬組成物の製造方法本発明の投与量単位形態は、混合物または組成物、例えば、粉末または顆粒を、圧力下で圧縮または加圧して、安定な三次元形例えば、錠剤を形成することにより製造され得る。本明細書で用いる錠剤には、コーティングされるか、またはコーティングされない、全ての形態およびサイズの圧縮された医薬投与量単位形態が包含される。本明細書で用いる語句投与量単位形態は、処置される患者に好適な薬剤の物理的に独立した単位を意味する。一般的に、圧縮された混合物は、圧縮前の混合物の密度よりも高い密度を有する。本発明の投与量単位形態は、凹面および/または凸面、角を丸めたまたは丸めない、および円形から直線的な形状を含む、ほとんど全ての形態を有し得る。いくつかの態様において、本発明の圧縮された投与量形態は、平らな面を有する円形の錠剤を含む。本発明の固形医薬投与量形態は、圧縮固体医薬投与量形態を形成する分野の当業者に公知の何れかの圧縮および加圧法により製造され得る。特定の態様において、本発明で提供する製剤は、例えば、関連するテキストブックに記載の通り、製剤分野の当業者に公知の常套方法を用いて製造され得る。例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy21stEdLippincottWilliamsWilkinsBaltimoreMdAnseletalPharmaceuticalDosageFormsAndDrugDeliverySystems7thEditionLippincottWilliamsWilkinsTheHandbookofPharmaceuticalExcipients4theditionRoweetalEdsAmericanPharmaceuticalsAssociationGibsonPharmaceuticalPreformulationAndFormulationCRCPressこれらの文献は、引用によりその内容を本明細書中に包含させるを参照のこと。造粒および圧縮いくつかの態様において、活性剤化合物1および包含される薬学的に許容される添加剤例えば、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤またはそれらの何れかの組み合わせを含む粉末を含む固体形態は、乾燥造粒処理を受け得る。乾燥造粒処理は、粉末を、さらなる処理に好適なサイズを有する、より大きな粒子に凝集させる。乾燥造粒は、質量の変動または含量の均一性の要求に適合する錠剤を製造することが可能であるために、混合物の流動性を改善し得る。本明細書に記載の製剤は、1回以上の混合および乾燥造粒工程を用いて製造され得る。混合および造粒工程の順序および回数は、重要ではない。しかしながら、添加剤および化合物1の少なくとも1つは、錠剤への圧縮前に、乾燥造粒または湿式高せん断造粒を受け得る。錠剤圧縮の前に共に製造された化合物1および添加剤の乾燥造粒は、驚くことに、本発明の組成物の成分どうしの近接した物理的接触を提供する、単純な安価な効率的な方法であり、良好な安定特性を有する錠剤製剤をもたらすと考えられる。乾燥造粒は、機械的処理により行われ得て、それは、湿式造粒処理とは対照的に、液体物質を使用することなく水溶液、有機溶質ベースの溶液またはそれらの混合物の形態のいずれも使用することなく混合物にエネルギーを転移し、また本発明での実行が予定されている。一般的に機械的処理には、ローラー圧縮により供される圧縮のような圧縮力が必要とされる。乾燥造粒の別法の例としては、スラッギングが挙げられる。いくつかの態様において、ローラー圧縮は、1個以上の物質の高度に強化された機械的圧縮を含む造粒処理である。いくつかの態様において、粉末の混合物を含む医薬組成物は、圧縮され、すなわち2つの反回転ローラーの間でローラー圧縮されて固体シートを作製し、その後、篩いで砕いて粒子状物質を形成する。この粒子状物質において、成分間の近接した機械的接触が得られ得る。ローラー圧縮装置の例としては、GerteisMaschinen社とProcessengineeringAGのMinipactoraGerteis3W-Polygranが挙げられる。いくつかの態様において、本発明の錠剤圧縮は、液体物質を使用することなく水溶液、有機溶質ベースの溶液、またはそれらの混合物のいずれも使用せず行われ得て、すなわち、乾燥造粒処理である。典型的な態様において、得られるコアまたは錠剤は、1ないし15kP;例えば、1.5ないし12.5kP、好ましくは2ないし10kPの範囲の圧縮強度を有する。製造方法の簡単な説明いくつかの態様において、本明細書に記載の式に当てはめて各成分の重さを測定する。次に、全ての顆粒内成分を篩にかけ、よく混合する。該成分を、好適な滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加して潤滑し得る。次工程は、粉末混合物の圧縮/スラッギングおよび成分の篩い分けを含み得る。次に、圧縮されるか、またはスラッギングされた混合物を、顆粒に粉砕し、所望のサイズを得るために篩い分けする。次に、顆粒を、例えばステアリン酸マグネシウムを添加して潤滑し得る。次いで、本発明の顆粒状組成物を、好適な穿孔機で本発明の種々の医薬製剤に圧縮し得る。要すれば、錠剤を、フィルム、着色剤または他のコーティングで被覆し得る。本発明の別の面は、化合物1および充填剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される1種以上の添加剤を含む組成物の混合物を提供し、約30分間に少なくとも約50の溶解性を有する錠剤に該組成物を圧縮することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。別の態様において、湿式造粒処理は、粉末および液体成分の混合物から本発明の医薬製剤を得るために行われる。例えば、化合物1および充填剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される1種以上の添加剤を含む組成物の混合物を含む医薬組成物を、本明細書に記載の式に当てはめて重さを測定する。次に、全ての顆粒内成分を篩い分けし、水または界面活性剤を含む水または結合剤を含む水または界面活性剤と結合剤を含む水を用いて、高せん断または低せん断造粒機中で混合して、粉末混合物を造粒する。水以外の液体もまた、粉末混合物を造粒するために界面活性剤および/または結合剤の有無で使用可能である。次に、要すれば、好適な粉砕機を用いて湿式顆粒を粉砕することができる。次に、要すれば、好適な方法で成分を乾燥させることにより水を混合物から除去することができる。次に、乾燥させた顆粒を、要されるサイズに粉砕することが可能である。次に、顆粒外添加剤例えば、充填剤、希釈剤および崩壊剤を、混合により添加し得る。次に、大きさを設定された顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムを添加してさらに潤滑し得る。次に、本発明の顆粒状組成物を、十分な時間、篩い分けして、正確なサイズを得て、次いで、本発明に従い、好適な穿孔機で種々の医薬製剤に圧縮され得る。要すれば、錠剤を、フィルム、着色剤または他のコーティングで被覆し得る。この例示的混合物の各成分は上記および下記の実施例の通りである。さらに、混合物は、任意の添加物、例えば上記および下記の実施例に記載の通りの1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、および/または1種以上の香料を含み得る。いくつかの態様において、混合物中のこれらの各成分および任意の選択的添加物の相対濃度例えば、重量もまた、上記および下記の実施例に記載されている。混合物を構成する成分を、連続的または添加物の任意の組み合わせで提供することができ、成分または成分の組み合わせを、任意の順序で提供することができる。一態様において、滑沢剤は、混合物に添加される最後の成分である別の態様において、混合物は、化合物1の組成物、および添加剤;結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の何れか1種以上を含み、これらの各成分を、粉末形態で提供する例えば、光散乱で測定した250μm以下例えば、150μm以下、100μm以下、50μm以下、45μm以下、40μm以下、または35μm以下の平均粒径を有する粒子として提供する。例えば、混合物は、化合物1の組成物、希釈剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含み、これらの各成分を、粉末形態で提供する例えば、光散乱で測定した250μm以下例えば、150μm以下、100μm以下、50μm以下、45μm以下、40μm以下、または35μm以下の平均粒径を有する粒子として提供する。別の例において、混合物は、化合物1の組成物、希釈剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含み、これらの各成分を、粉末形態提供する例えば、光散乱で測定した250μm以下例えば、150μm以下、100μm以下、50μm以下、45μm以下、40μm以下、または35μm以下の平均粒径を有する粒子として提供する。別の態様において、混合物は、化合物1の組成物、ならびに結合剤、流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤の任意の組み合わせを含み、これらの各成分は実質的に水を含まない。各成分は、成分の重量に対して5重量未満例えば、2重量未満、1重量未満、0.75重量未満、0.5重量未満、または0.25重量未満の水を含む。例えば、混合物は、化合物1の組成物、希釈剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含み、これらの各成分は実質的に水を含まない。いくつかの態様において、各成分は、成分の重量に対して5重量未満例えば、2重量未満、1重量未満、0.75重量未満、0.5重量未満、または0.25重量未満の水を含む。別の態様において、混合物の錠剤への圧縮は、型例えば、鋳型に混合物を充填し、混合物を加圧することによって行われる。打抜プレスまたは他の同様の装置を使用してこれを行うことができる。いくつかの態様において、化合物1および添加剤の混合は、顆粒形態への最初の処理であり得る。次いで、該顆粒を篩い分けし、製剤分野で公知の方法に従い錠剤に圧縮するか、または製剤化する。型中の混合物の加圧を、各加圧中に同一の圧力を使用するか、または加圧中に異なる圧力を使用して繰り返し得ることも特記される。別の例において、粉末成分または顆粒の混合物を、十分に加圧する打抜プレスを使用して圧縮して、約30分間で約50以上例えば、約30分間で約55以上または約30分間で約60以上が溶解する溶解性を有する錠剤を形成する。例えば、混合物を、打抜プレスを使用して圧縮して、錠剤硬度が少なくとも約5Kp少なくとも約5.5Kp、少なくとも約6Kp、少なくとも約7Kp、少なくとも約10Kp、または少なくとも15Kpの錠剤を製造する。いくつかの例において、混合物を圧縮して、約5Kpないし20Kpの錠剤硬度を得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤は、錠剤の重量に対して約3.0重量の着色剤を含むフィルムコーティングで被覆され得る。ある例において、錠剤を被覆するために用いる着色剤の懸濁液または溶液は、着色剤の懸濁液または溶液の重量に対して約20w/wの固体を含む。さらなる例において、コーティングした錠剤を、ロゴ、他の画像またはテキストでラベリングすることができる。別の態様において、医薬組成物の製造方法は、固体形態の混合物、例えば、化合物1、ならびに結合剤、流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤から選択される1種以上の添加剤を含む混合物を提供し、混合物が実質的に均一になるまで該混合物を混合し、混合物を顆粒形態に圧縮することを含む。次いで、化合物1を含む顆粒状組成物を、上記または下記の実施例に記載の通りに錠剤に圧縮するか、またはカプセルに製剤し得る。あるいは、医薬組成物の製造方法は、化合物1、ならびに1種以上の添加剤、例えば、結合剤、流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含む混合物を提供し、混合物が実質的に均一になるまで該混合物を混合し、混合物を上記または下記の実施例に記載の通りに乾燥顆粒状組成物を用いて圧縮造粒機を用いて顆粒形態に圧縮するか、または別法として、上記または下記の実施例に記載の通りに高せん断湿式造粒圧縮処理機を用いて顆粒に圧縮することを含む。医薬製剤、例えば、本明細書に記載の錠剤は、本明細書に記載の選択された添加剤に加えて化合物1を挿入して製造される顆粒を用いて製造され得る。いくつかの態様において、手作業による混合、ミキサー、ブレンダー、またはそれらの何れかの組み合わせ等を使用する撹拌、混合または振とう等によって混合物を混合する。成分または成分の組み合わせを連続的に添加するとき、混合は、連続的な添加中、成分の添加を通して継続的に、成分または成分の組み合わせの全ての添加後、またはそれらの任意の組み合わせにて行われ得る。混合物が実質的に均一な組成物になるまで混合物を混合する。別の態様において、本発明は、0.1ミクロンないし50ミクロンの間にかなりの粒子サイズ画分を有する粒子を製造するのに好適な大気圧を用いて、好適な常套のミル装置中で化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、化合物1HCl塩形態Aをジェットミルすることを含む。別の態様において、粒子サイズは、0.1ミクロンないし20ミクロンである。別の態様において、粒子サイズは、0.1ミクロンないし10ミクロンである。別の態様において、粒子サイズは、1.0ミクロンないし5ミクロンである。さらに別の態様において、化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、化合物1HCl塩形態Aは、D50が2.0ミクロンの粒子サイズを有する。種々の態様において、第2の治療剤は、単一形態または単回用量形態、例えば錠剤またはカプセル剤を形成するために化合物1と共に製剤され得る。活性物質が投与量形態から放出される速度を測定するために、上記の通りに製造される投与量形態は、UnitedStatesPharmacopoeia29UnitedStatesPharmacopeialConventionIncRockvilleMd2005にてTest711溶解の記載に従い、インビトロの溶解評価を受け得る。活性物質の内容量および不純物レベルは、高速液体クロマトグラフィーHPLCのような技術によって簡便に測定される。いくつかの態様において、本発明は、高密度ポリエチレンHDPE、低密度ポリエチレンLDPEおよび/またはポリプロピレンおよび/またはガラス製の容器および密閉材、グラシン紙ホイル、アルミニウム製の袋、およびアルミニウムまたは高密度ポリ塩化ビニルPVCからなるブリスターまたはストリップのような包装材の使用を含み、要すれば、乾燥剤、ポリエチレンPE、ポリビニリデン二塩化物PVDC、PVC/PE/PVDCなどを含み得る。これらの包装材は、医薬分野で通常用いられる化学的または物理的滅菌技術を用いて包装およびその内容物を好適に滅菌後、種々の医薬組成物および製剤を滅菌状態で貯蔵するために用いられ得る。医薬組成物の投与方法一面において、本発明の医薬組成物は、1日1回または約24時間毎に患者に投与され得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、1日2回または約12時間毎に患者に投与され得る。これらの医薬組成物は、約25mg、50mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mgまたは400mgの化合物1を含む経口用製剤として投与される。この面において、医薬組成物は、化合物1に加えて、充填剤;希釈剤;崩壊剤;界面活性剤;結合剤および流動促進剤の少なくとも一方;および、滑沢剤を含む。例えば、400mgの化合物1の用量は、200mgの化合物1をそれぞれ含む本発明の2個の錠剤、または100mgの化合物1をそれぞれ含む本発明の4個の錠剤を含み得る。本発明の化合物および薬学的に許容される組成物および製剤を併用療法で使用可能であること、すなわち、化合物1およびその薬学的に許容される組成物を1種以上の他の所望の治療または医学的手順と同時に、その前に、または後に投与することが可能であることも認識され得る。組み合わせレジメンで使用するための治療治療法または手順の特定の組み合わせは、所望の治療および/または手順の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れ得る。用いられる治療法が同一の障害に所望の効果を達成することができる例えば、本発明の化合物を同一の障害の処置のために用いられる別の薬剤と同時に投与することができること、または治療法によって異なる効果例えば、任意の有害作用の制御が達成され得ることも認識され得る。本明細書で用いる、特定の疾患、例えばCFTR仲介疾患、または状態を処置または予防するために通常投与される付加的治療剤は、処置される疾患または状態に適しているとして公知である。一態様において、付加的治療剤は、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症薬、本発明の化合物1以外のCFTRモジュレーター、または栄養剤から選択される。一態様において、付加的薬剤は、R-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-N-1-2,3-ジヒドロキシプロピル-6-フルオロ-2-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル-1H-インドール-5-イルシクロプロパンカルボキサミドである。別の態様において、付加的薬剤は、N-5-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェニル-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミドである。別の態様において、付加的薬剤は、表1から選択される:別の態様において、付加的薬剤は、上記の化合物の何れかの組み合わせである。例えば、組成物は、化合物1、R-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-N-1-2,3-ジヒドロキシプロピル-6-フルオロ-2-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル-1H-インドール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド、およびN-5-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェニル-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミドを含み得る。別の例において、組成物は、化合物1、N-5-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェニル-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミド、ならびに表1の化合物の何れか1つ、すなわち表1の化合物1ないし14、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。一態様において、付加的治療剤は抗生物質である。本明細書中で有用な抗生物質の例としては、トブラマイシン吸入用粉末TIPを含むトブラマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナムのエアゾール化形態を含むアズトレオナム、アミカシンそのリポソーム製剤が含まれる、シプロフロキサシン吸入投与に好適なその製剤が含まれる、レボフロキサシンそのエアロゾル製剤が含まれる、および2種の抗生物質の組み合わせ例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシンが挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は、粘液溶解薬である。本明細書中で有用な粘液溶解薬の例としては、Pulmozyme登録商標が挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は、気管支拡張剤である。気管支拡張剤の例としては、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テトラブリンが挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は、肺気道表面の液体の回復に有効である。かかる薬剤は、細胞内外への塩の移動を改善して肺気道内の粘液をより水和させ、それにより、粘液をより容易に除去する。かかる薬剤の例としては、高張食塩水、デヌホソール四ナトリウム[[3S,5R-5-4-アミノ-2-オキソピリミジン-1-イル-3-ヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ-ヒドロキシホスホリル][[[2R,3S,4R,5R-5-2,4-ジオキソピリミジン-1-イル-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ-ヒドロキシホスホリル]オキシ-ヒドロキシホスホリル]リン酸水素、またはブロンキトールマンニトールの吸入用製剤が挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は抗炎症剤である。すなわち、該薬剤は、肺での炎症を低減し得る。本明細書中で有用なかかる薬剤の例としては、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸DHA、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキンまたはシンバスタチンsimavastatinが挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は、化合物1以外のCFTRモジュレーターである。すなわち、該薬剤は、CFTR活性を調節する効果を有する。かかる薬剤の例としては、アタルレンPTC124登録商標;3-[5-2-フルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]安息香酸、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタットヒト組換え好中球エラスターゼ阻害剤、およびコビプロストン7-{2R、4aR、5R、7aR-2-[3S-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸が挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は栄養剤である。栄養剤の例としては、パンクレリパーゼ膵酵素置換薬パンクレアーゼ登録商標、パンクレアカーブ登録商標、ウルトラーゼ登録商標、またはクレオン登録商標が含まれる、リプロトマーゼ登録商標以前はトリジテク登録商標、アクアデクス登録商標、またはグルタチオン吸入剤が挙げられる。一態様において、さらなる栄養剤はパンクレリパーゼである。別の態様において、付加的薬剤は、ゲンタマイシン、クルクミン、シクロホスファミド、4-フェニル酪酸、ミグルスタット、フェロジピン、ニモジピン、フロキシンB、ゲニステイン、アピゲニン、cAMP/cGMP調節剤、例えばロリプラム、シルデナフィル、ミルリノン、タダラフィル、アムリノン、イソプロテレノール、アルブテロールおよびサルメテロール、デオキシスペルグアリン、HSP90阻害剤、HSP70阻害剤、プロテオソーム阻害剤、例えばエポキソミシ、ラクタシスチン等から選択される化合物である。一態様において、付加的薬剤は、WO2004028480、WO2004110352、WO2005094374、WO2005120497、またはWO2006101740に記載の化合物である。別の態様において、付加的薬剤は、CFTR調節活性を示すベンゾ[c]キノリニウム誘導体またはCFTR調節活性を示すベンゾピラン誘導体である。別の態様において、付加的薬剤は、米国特許第7,202,262号、米国特許第6,992,096号、US20060148864、US20060148863、US20060035943、US20050164973、WO2006110483、WO2006044456、WO2006044682、WO2006044505、WO2006044503、WO2006044502、またはWO2004091502に記載の化合物である。別の態様において、付加的薬剤は、WO2004080972、WO2004111014、WO2005035514、WO2005049018、WO2006099256、WO2006127588またはWO2007044560に記載の化合物である。別の態様において、付加的薬剤は、N-5-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェニル-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミドである。一態様において、400mgの化合物1を、それを必要とする対象に投与し、次いで150mgのN-5-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェニル-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミド化合物2を共投与することができる。別の態様において、400mgの化合物1を、それを必要とする対象に投与し、次いで250mgの化合物2を共投与することができる。これらの態様において、投与量は、本発明の1個以上の錠剤の投与により達成され得る。例えば、400mgの化合物1の投与は、200mgの化合物1をそれぞれ含む2個の錠剤、または100mgの化合物1をそれぞれ含む4個の錠剤を投与することにより達成され得る。化合物2は、化合物2および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。投与期間は、疾患の改善が達成されるか、対象の担当医が指示するまで継続され得て、例えば投与期間は、1週間未満、1週間、2週間、3週間または1ヶ月もしくはそれ以上であり得る。共投与期間に先だって、化合物1のみの投与期間が先行し得る。例えば、400mgの化合物1の2週間投与後に、150mgまたは250mgの化合物2のさらに1週間の共投与が行われ得る。一態様において、400mgの化合物1を、それを必要とする対象に1日1回投与し、次いで150mgの化合物2を1日1回共投与し得る。別の態様において、400mgの化合物1を、それを必要とする対象に1日1回投与し、次いで、250mgの化合物2を1日1回共投与し得る。これらの態様において、投与量は、本発明の1個以上の錠剤の投与により達成され得る。例えば、400mgの化合物1の投与は、200mgの化合物1をそれぞれ含む2個の錠剤、または100mgの化合物1をそれぞれ含む4個の錠剤を投与することにより達成され得る。化合物2は、化合物2および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。投与期間は、疾患の改善が達成されるか、対象の担当医が指示するまで継続され得て、例えば投与期間は、1週間未満、1週間、2週間、3週間または1ヶ月もしくはそれ以上であり得る。共投与期間に先だって、化合物1のみの投与期間が先行し得る。例えば、400mgの化合物1の2週間投与後に、150mgまたは250mgの化合物2のさらに1週間の共投与が行われ得る。一態様において、400mgの化合物1を、それを必要とする対象に1日1回投与し、次いで150mgの化合物2を12時間毎に共投与し得る。別の態様において、400mgの化合物1を、それを必要とする対象に1日1回投与し、次いで、250mgの化合物2を12時間毎に共投与し得る。これらの態様において、投与量は、本発明の1個以上の錠剤の投与により達成され得る。例えば、400mgの化合物1の投与は、200mgの化合物1をそれぞれ含む2個の錠剤、または100mgの化合物1をそれぞれ含む4個の錠剤を投与することにより達成され得る。化合物2は、化合物2および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。投与期間は、疾患の改善が達成されるか、対象の担当医が指示するまで継続され得て、例えば投与期間は、1週間未満、1週間、2週間、3週間または1ヶ月もしくはそれ以上であり得る。共投与期間に先だって、化合物1のみの投与期間が先行し得る。例えば、400mgの化合物1の2週間投与後に、150mgまたは250mgの化合物2のさらに1週間の共投与が行われ得る。これらの併用投与は、嚢胞性線維症を含む本明細書に記載の疾患の処置に有用である。これらの併用投与はまた、本明細書に記載のキットに有用である。本発明の組成物中に存在する付加的治療剤の量は、治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与され得る量以上の量ではない。好ましくは、本明細書に記載の組成物中の付加的治療剤の量は、治療剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約50ないし100の範囲であり得る。組成物の治療的使用ある態様において、化合物1および任意に付加的薬剤を含む薬学的に許容される組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮細胞の頂端膜での残留CFTR活性を示す患者における嚢胞性線維症の処置または重症度の改善に有用である。上皮表面での残留CFTR活性の存在は、当技術分野で公知の方法、例えば標準的な電気生理的、生化学的または組織化学的技術を用いて容易に検出可能である。かかる方法は、インビボまたはエスクビボ電気生理的技術、汗または唾液のCl-濃度の測定、または細胞表面密度をモニターするエクスビボ生化学的もしくは組織化学的技術を用いてCFTR活性を確認する。かかる方法を用いて、残留CFTR活性は、最も多くみられる変異ΔF508のホモ接合またはヘテロ接合、ならびにG551D変異またはR117H変異のような他の変異を有する患者を含む、種々の異なる変異のヘテロ接合またはホモ接合の患者にて容易に検出され得る。一態様において、本明細書に記載の、化合物1、またはその薬学的に許容される組成物は、残留CFTR活性を示す任意の遺伝子型、例えば、クラスIII変異調節またはチャネル開閉の障害、クラスIV変異変化した伝導度、またはクラスV変異減少した合成を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度の改善に有用であるLeeRChoo-KangPamelaLZeitlinTypeIIIIIIIVandVcysticfibrosisTansmembraneConductanceRegulatorDefectsandOpportunitiesofTherapyCurrentOpinioninPulmonaryMedicine6521-5292000。残留CFTR活性を示す他の遺伝子型の患者には、これらのクラスの1つのヘテロ接合またはクラスI変異、クラスII変異、または分類されていない変異を含む何れかの他の変異クラスとのヘテロ接合を有する患者が含まれる。一態様において、本明細書に記載の、化合物1またはその薬学的に許容される組成物は、ある臨床像、例えば、上皮の頂端膜における残留CFTR活性量と典型的に相関する中度から軽度の臨床像内の患者において、嚢胞性線維症の処置または重症度の軽減に有用である。かかる臨床像としては、膵機能不全を示す患者、または特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患と診断された患者が含まれる。正確な必要量は、対象の種類、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて、対象ごとに異なり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位投与量形態で製剤される。本明細書で用いる表現単位投与量形態は、治療すべき患者のための適切な薬剤の物理的に分離した単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で担当医によって決定され得ることが理解され得る。任意の特定の患者または生物体に対する具体的有効用量レベルは、治療する障害および障害の重症度;使用する具体的化合物の活性;使用する具体的組成物;患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事;使用する具体的化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療期間;使用する具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、を含む種々の因子、ならびに医学分野で周知の同様の因子に応じて決定され得る。本明細書で用いる用語患者は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書中のいずれかの場所で、化合物の名称が、化合物の構造を正しく記載していないとき、構造がその名前よりも優先され、該化合物を意味する。実施例XRPDX線粉末回折化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、または化合物1HCl塩形態AのX線回折XRDデータを、HI-STAR2次元検出装置および平型グラファイト製モノクロメーターを備えるBrukerD8DISCOVER粉末回折計で収集した。Kα線照射でのCuシール管を40kV、35mAで使用した。試料を25°Cのゼロ-バックグラウンドのシリコンウェハー上に置いた。各試料について、各々2つの異なるθ2角度:8°および26°で、2つのデータフレームを120秒で集めた。データをGADDSソフトウェアにより処理し、DIFFRACTplusEVAソフトウェアでマージした。報告されたピーク位置の不確実性は、±0.2度であった。ジェットミルの説明微結晶化されていない化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、または化合物1HCl塩形態Aを、ジェットミルホッパー中にそれを入れる前に、塊を除去するために篩い分けした。全ての篩いは使い捨てであり、使用前に拭いた。微結晶化されていない化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、または化合物1HCl塩形態Aを、圧縮窒素ガスを用いて制御された供給速度でジェットミルホッパーに添加した。ガスの圧力範囲は、40-45/45-70Venturi/MillPSIであり、供給速度は、0.5-1.6Kg/時間である。化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、または化合物1HCl塩形態Aを、粒子-粒子および粒子-壁衝突を通してミル内で微結晶化し、処理した化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、または化合物1HCl塩形態Aを、微結晶化した製品容器に集めた。当業者は、一部上記の条件に基づくピン型ミルを通して好ましい粒子サイズを有する化合物1、化合物1形態I、化合物1形態IIまたは化合物1HCl塩形態Aを達成し得ると考えられる。示差走査熱量測定DSCDSCQ100V96Build290TAInstruments、ニューキャッスル、DEを用いて、化合物1、化合物1形態I、化合物1形態II、または化合物1HCl塩形態Aの示差走査熱量測定DSCデータを集めた。温度をインジウムで測定し、熱容量をサファイアで測定した。3~6mgの試料を秤量してアルミニウムパンに入れ、1個のピンホールがあるリッドを用いてセットした。試料を25°Cから350°Cまで、10°C/分の加熱速度および50ml/分の窒素ガスパージにより走査した。データをThermalAdvantageQSeriesバージョン220248ソフトウェアにより集め、UniversalAnalysisソフトウェアバージョン41DTAInstruments、ニューキャッスル、DEにより分析した。記録された数は単分析結果を表す。化合物1形態I、化合物1形態IIおよび化合物1HCl塩形態Aの単一結晶構造決定回折データを、密封管CuK-α線源およびApexIICCD検出器を備えるBrukerApexII回折計で取得した。構造を、SHELXプログラムSheldrickGMActaCrystA64112-122を用いて解析し、精密化した。体系的な不存在および強度の統計に基づき、構造がP21/n空間群にて解析され、精密化された。ビトライド登録商標ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウムハイドライド[または、NaAlH2OCH2CH2OCH32]、トルエン中、65重量溶液を、AldrichChemicalsから購入した。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボン酸を、Saltigoから購入した。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-メタノールの製造市販の2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボン酸1.0当量を、トルエン10容量中でスラリー化した。ビトライド登録商標2当量を、温度を15-25°Cに維持する速度で滴下ロートを介して添加した。添加の終了時に、温度を40°Cに上げて2時間h維持し、次いで10w/wNaOH水溶液4.0当量を、温度を40-50°Cに維持しながら、滴下ロートにより注意深く添加した。さらに30分間撹拌後、40°Cで層を分離させた。有機層を20°Cまで冷却し、次いで水で洗浄し2x1.5容量、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、粗2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-メタノールを得て、それを次工程に直接用いた。5-クロロメチル-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールの製造2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-メタノール1.0当量を、MTBE5容量に溶解した。触媒量の4-N,N-ジメチルアミノピリジンDMAP1molを添加し、SOCl21.2当量を滴下ロートにより添加した。SOCl2を、反応器中の温度を15-25°Cに維持する速度で添加した。温度を30°Cまで上げて1時間維持し、次いで20°Cまで冷却した。水4容量を滴下ロートにより添加し、その間、温度を30°C未満に維持した。さらに30分間撹拌後、層を分離させた。有機層を撹拌し、10w/vのNaOH水溶液4.4容量を添加した。15ないし20分撹拌後、層を分離させた。その後、有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、粗5-クロロメチル-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールを得て、それを次工程に直接用いた。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリルの製造DMSO1.25容量中、5-クロロメチル-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール1当量を、DMSO3容量中、NaCN1.4当量のスラリーに添加し、その間、温度を30-40°Cに維持した。混合物を1時間撹拌し、次いで、水6容量を添加し、その後、メチルtert-ブチルエーテルMTBE4容量を添加した。30分撹拌後、層を分離させた。水層をMTBE1.8容量で抽出した。合わせた有機層を水1.8容量で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、粗2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリル95を得て、それを次工程に直接用いた。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-1-酢酸エチル-アセトニトリルの合成反応器を窒素でパージし、900mLのトルエンを入れた。溶媒を、16時間以上の窒素パージにより脱気した。次いで、反応器にNa3PO4155.7g、949.5mmolを入れ、次いでビスジベンジリデンアセトンパラジウム07.28g、12.66mmolを入れた。10重量のtert-ブチルホスフィンのヘキサン溶液51.23g、25.32mmolを、窒素パージした滴下ロートにより、23°Cで10分以上かけて添加した。混合物を50分間撹拌し、その間に5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール75g、316.5mmolを1分かけて添加した。さらに50分撹拌後、混合物に5分かけてシアノ酢酸エチル71.6g、633.0mmolを添加し、次いで水4.5mLを一度に添加した。混合物を40分以上、70°Cまでで加熱し、1-2時間毎にHPLCで反応物から生成物への変換割合を分析した。変換の完了を観察した後通常、5-8時間後に100の変換、混合物を20-25°Cまで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをトルエンで濯ぎ2X450mL、合わせた有機層を、60-65°Cで、真空下、300mLまで濃縮した。濃縮物に225mLのDMSOを添加し、真空下、70-80°Cで、溶媒の能動的な蒸発がなくなるまで濃縮した。溶液を20-25°Cまで冷却し、工程2の製造のために900mLのDMSOで希釈した。1HNMRδ716-710703463419123.2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリルの合成上記の2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-1-酢酸エチル-アセトニトリルのDMSO溶液に、20分かけて3NHCl617.3mL、1.85molを添加し、その間、内部温度を<40°Cに維持した。次いで、混合物を75°Cまで1時間加熱し、変換割合を1-2時間毎にHPLCで分析した。>99の変換が観察されたとき典型的に、5-6時間後、反応を20-25°Cまで冷却し、MTBE2X525mLで該抽出中の完全な層分離を可能とするのに十分な時間抽出した。合わせた有機抽出物を5NaClで洗浄した2X375mL。次いで、溶液を、冷却したレシーバーフラスコを備えた1.5-2.5トル減圧蒸留に好適な装置に移した。溶液を、真空下、<60°Cで濃縮して溶媒を除去した。次いで、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリルを、125-130°Cオーブン温度および1.5-2.0トルで結果として得られた油状物から蒸発させた。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリルを、5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールから66収率2工程および91.5AUCのHPLC純度95のw/wアッセイと対応するを有する透明油状物として単離した。1HNMRδ744743722407.2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボニトリルの製造2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリル1.0当量、50重量KOH水溶液5.0当量、1-ブロモ-2-クロロエタン1.5当量およびOct4NBr0.02当量の混合物を、70°Cで1時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでMTBEおよび水で後処理した。有機層を水および塩水で洗浄した。溶媒を除去して、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボニトリルを得た。1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸の製造2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボニトリルを、80°Cで一晩、エタノール5容量中、6MNaOH8当量を用いて、加水分解した。混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空下で蒸発させた。残渣を水およびMTBEに入れ、1MHClを添加し、層を分離させた。次いで、MTBE層をジシクロヘキシルアミンDCHA0.97当量で処理した。スラリーを0°Cまで冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、対応するDCHA塩を得た。塩をMTBEおよび10クエン酸に溶解し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。層を分離させ、MTBE層を水および塩水で洗浄した。溶媒をヘプタンに換え、次いで、濾過し、50°Cで一晩乾燥後、1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸を得た。1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボニルクロライドの製造1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸1.2当量を、トルエン2.5容量中でスラリーとし、混合物を60°Cまで加熱した。SOCl21.4当量を滴下ロートにより添加した。トルエンおよびSOCl2を、30分後に反応混合物から蒸発させた。さらなるトルエン2.5容量を添加し、得られた混合物を再び蒸発させ、残った生成物である酸塩化物を油状物として得て、それをさらに精製することなく用いた。tert-ブチル-3-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエートの製造2-ブロモ-3-メチルピリジン1.0当量を、トルエン12容量に溶解した。K2CO34.8当量を添加し、次いで、水3.5容量を添加した。得られた混合物を、N2気流下、1時間、65°Cまで加熱した。次いで、3-t-ブトキシカルボニルフェニルボロン酸1.05当量およびPddppfCl2CH2Cl20.015当量を添加し、混合物を80°Cまで加熱した。2時間後、加熱を終了し、水を添加し3.5容量、層を分離させた。次いで、有機層を水で洗浄し3.5容量、10メタンスルホン酸水溶液2当量MsOH、7.7容量で抽出した。水層を、50NaOH水溶液2当量を用いて塩基性にし、EtOAc8容量で抽出した。有機層を濃縮して、粗tert-ブチル-3-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエート82を得て、それを次工程に直接用いた。2-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-3-メチルピリジン-1-オキシドの製造tert-ブチル-3-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエート1.0当量を、EtOAc6容量に溶解した。水0.3容量を添加し、次いで過酸化尿素3当量を添加した。次いで、無水フタル酸3当量を、温度を45°C以下に維持する速度で、混合物に少しずつ固体として添加した。無水フタル酸の添加完了後、混合物を45°Cまで加熱した。さらに4時間撹拌後、加熱を終了した。10重量Na2SO3水溶液1.5当量を滴下ロートにより添加した。Na2SO3の添加完了後、混合物をさらに30分間撹拌し、層を分離させた。有機層を撹拌し、10重量のNa2CO3水溶液2当量を添加した。30分間撹拌後、層を分離させた。有機層を13重量のNaCl水溶液で洗浄した。次いで、有機層を濾過し、濃縮して、粗2-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-3-メチルピリジン-1-オキシド95を得て、それを次工程に直接用いた。tert-ブチル-3-6-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエートの製造2-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-3-メチルピリジン-1-オキシド1当量およびピリジン4当量のアセトニトリル溶液8容量を、70°Cまで加熱した。MeCN2容量中、メタンスルホン酸無水物1.5当量を、滴下ロートにより50分かけて添加し、その間、温度を75°C以下に維持した。添加の完了後、混合物をさらに0.5時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却した。エタノールアミン10当量を滴下ロートにより添加した。2時間撹拌後、水6容量を添加し、混合物を10°Cまで冷却した。3時間撹拌後、固体を濾過により集め、水3容量、2:1アセトニトリル/水3容量、およびアセトニトリル2x1.5容量で洗浄した。固体を、50°Cで真空下、わずかなN2気流下、一定重量まで乾燥させて<1誤差、tert-ブチル-3-6-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエートを赤-黄色固体として得た53収率。3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル-t-ブチルベンゾエートの製造上記の粗酸塩化物を、トルエン酸塩化物ベースの2.5容量に溶解し、それを、トルエンtert-ブチル-3-6-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエートベースの4容量中、tert-ブチル-3-6-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエート1当量、DMAP0.02当量およびトリエチルアミン3.0当量の混合物に滴下ロートを介して添加した。2時間後、水tert-ブチル-3-6-アミノ-3-メチルピリジン-2-イルベンゾエートベースの4容量を反応混合物に添加した。30分撹拌後、層を分離させた。次いで、有機層を濾過し、濃縮して、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル-t-ブチルベンゾエート定量的粗収率の濃化油状物を得た。アセトニトリル粗精製物ベースの3容量を添加し、結晶化が起こるまで蒸留した。水粗生成物ベースの2容量を添加し、混合物を2時間撹拌した。固体を濾過により集め、1:1容量のアセトニトリル/水粗生成物ベースで2x1容量で洗浄し、フィルター上で真空下、部分的に乾燥させた。固体を、真空オーブン下60°Cで、わずかなN2気流下、一定重量<1誤差まで乾燥させて、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル-t-ブチルベンゾエートを褐色固体として得た。3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸HCl塩の製造MeCN3.0容量中、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル-t-ブチルベンゾエート1.0当量のスラリーに、水0.83容量を添加し、次いで、濃HCl水溶液0.83容量を添加した。混合物を45±5°Cまで加熱した。24ないし48時間撹拌後、反応を完了させ、混合物を周囲温度まで冷却した。水1.33容量を添加し、混合物を撹拌した。固体を濾過により集め、水2x0.3容量で洗浄し、真空下、フィルター上で部分的に乾燥させた。固体を、真空オーブン中、60°Cで、わずかなN2気流下、一定重量まで乾燥させて<1誤差、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸HClをオフホワイト色固体として得た。化合物1の1HNMRスペクトルを図20に示し、図21は、化合物1のHCl塩の1HNMRスペクトルを示す。以下の表2は、化合物Iの1HNMRデータを示す。化合物1形態Iの製造、方法A水10容量中、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル安息香酸HCl1当量のスラリーを、環境温度で撹拌した。24時間撹拌後、試料を得た。試料を濾過し、固体を水で洗浄した2回。固体試料をDSC分析を行った。DSC分析により形態Iへの完全な変換が示されたとき、固体を濾過により集め、水で洗浄し2x1.0容量、真空下、フィルター上で部分的に乾燥させた。次いで、固体を、真空オーブン中、60°Cで、わずかなN2気流下、一定重量まで乾燥させて<1誤差、化合物1形態Iをオフホワイト色固体として得た98収率。1HNMR914799-793780-778774-772760-755741-733224153-151119-117化合物1形態Iの製造、方法Bギ酸3.0容量中、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル-t-ブチルベンゾエート1.0当量の溶液を、8時間、撹拌しながら70±10°Cまで加熱した。3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル-t-ブチルベンゾエートのクロマトグラフ法により1.0未満のAUCであるとき、反応が完了したと考えた。混合物を周囲温度まで冷却した。溶液を水6容量に添加し、50°Cで加熱し、混合物を撹拌した。次いで、3-6-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド-3-メチルピリジン-2-イル-t-ブチルベンゾエートのレベルが、0.8AUC未満になるまで、混合物を70±10°Cに加熱した。固体を濾過により集め、水で洗浄し2x3容量、真空下、フィルター上で部分的に乾燥させた。固体を、真空オーブン中、60°Cで、わずかなN2気流下、一定重量まで乾燥させて<1誤差、化合物1形態Iをオフホワイト色固体として得た。化合物1形態IのDSCトレースを図22に示す。化合物1形態Iの融解が約204°Cで起こった。X線回折パターンを、化合物1形態Iの単結晶構造から測定し、図1に示した。表3は、図1のピークの計算値を示す。化合物1形態Iの実際のX線粉末回折パターンを図2に示す。表4は、図2の実際のピークを示す。化合物1形態Iの無色結晶を、濃1-ブタノール溶液を75から10°Cへ0.2°C/分の速度で冷却することにより得た。0.50x0.08x0.03mmの寸法を有する結晶を選択し、鉱油で洗浄し、MicroMount上にマウントし、BrukerAPEXIIシステムの中心に置いた。逆格子空間に分けた40フレームの3つのバッチを、方向性マトリックスおよび最初の細胞パラメーターを供するために得た。最後の細胞パラメーターを得て、完全なデータセットに基づいて精密化した。逆格子空間の回折データセットを、各フレームに対して30秒の暴露を用いて0.5°工程を用いて0.82Åの分解により得た。データを、1002Kで収集した。強度の統合および細胞パラメーターの精密化を、APEXIIソフトウェアを用いて達成した。データ袖手後の結晶の観察は、分解の徴候を示さなかった。単晶X線解析に基づく化合物1形態Iの立体構造図を図23に示す。化合物1形態Iは、単斜晶系、P21/n、以下の単位格子寸法:a=4.96267Å、b=12.2992Å、c=33.0754Å、β=93.9389°、V=2014.0Å3、Z=4を有する。構造データから測定された化合物1形態Iの密度は、100Kにて1.492g/cm3である。化合物1形態Iからの化合物1形態IIの製造化合物1形態Iおよそ30mgを、500μLの好適な溶媒例えば、メタノール、エタノール、アセトン、2-プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、2-ブタノン、ギ酸エチルおよびメチルテトラヒドロフラン中で2日間、スラリー化した。次いで、該スラリーを遠心または真空下で濾過し、環境温度で一晩乾燥させて、化合物1形態IIを得た。化合物1形態IIアセトン溶媒和物の、2つの相転移を示すDSCトレースを、図15に示す。化合物1形態IIアセトン溶媒和物の融点は、約188°Cおよび205°Cである。化合物1形態IIの実際のX線粉末回折パターンを図3に示す。表5は、図3の実際のピークを相対強度の高い順に示す。単晶X線解析に基づく化合物1形態IIアセトン溶媒和物の立体構造図を図24に示す。化合物1形態IIとアセトンの化学量比はおよそ4.4:1である1HNMRから測定したとき、4.48:1;X線から測定したとき、4.38:1。結晶構造は、単位格子当たり2つの空間またはポケットがあるか、ホスト分子当たり1つの空間がある、分子のパッキングを明らかにする。アセトン溶媒和物において、約92の空間がアセトン分子で占領されている。化合物1形態IIは、単斜晶系、P21/n空間群、以下の単位格子寸法:a=16.523510Å、b=12.74258Å、c=20.551213Å、α=90°、β=103.7364°、γ=90°、V=4203.35Å3、Z=4を有する。構造データから測定された化合物1形態IIにおける化合物1の密度は、100Kにて1.430/cm3である。化合物1形態IIアセトン溶媒和物の固体状態13CNMRスペクトルを図25に示す。表6は、関連するピークの化学シフトを提供する。化合物1形態IIアセトン溶媒和物の固体状態19FNMRスペクトルを図26に示す。アスタリスクを伴うピークは、スピニングサイドバンドを示す。表7は、関連するピークの化学シフトを提供する。化合物1HCl塩形態Aの製造化合物1HCl塩形態Aの無色結晶を、エタノール中、化合物1のHCl塩の濃縮溶液からゆっくり蒸発させて得た。0.30x1/5x0.15mmの分法を有する結晶を選択し、鉱油で洗浄し、MicroMount上にマウントし、BrukerAPEXIIシステムの中心に置いた。逆格子空間に分けた40フレームの3つのバッチを、方向性マトリックスおよび最初の細胞パラメーターを供するために得た。最後の細胞パラメーターを得て、完全なデータセットに基づいて精密化した。図18は、単結晶分析に基づく、化合物1HCl塩形態Aの二量体としての立体構造図を提供する。結晶構造から計算された化合物1HCl塩形態AのX線回折パターンを図27に示す。表8は、相対強度の順に並べた図27の測定されたピークを含む。化合物1を含む経口医薬製剤の例錠剤を、100mgのAPI、すなわち、化合物1形態Iを含む例示的錠剤1Aについて、表9に記載の成分および量で製造した。例示的錠剤1A100mgの化合物1を用いて製剤化を、乾燥ローラー圧縮装置製剤処理を用いて製造した。表9中、等級/ブランドは、微結晶セルロース:AvicelPH102;マンニトール:PearlitolSD100;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;および、コロイド状シリカ:Cabosilであった。錠剤を、100mgのAPI、すなわち化合物1形態Iを含む例示的錠剤1Bについて、表10に示す成分および量で製造した。例示的錠剤1B100mgの化合物1形態Iを用いて製剤化を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表10中、等級/ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド-微結晶セルロース:AvicelPH101;マンニトール:PearlitolC50;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;ポリビニルピロリドン:KollidonPVPK30;および、錠剤組成物-クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル。錠剤を、100mgのAPI、すなわち結晶化合物1形態Iを含む例示的錠剤1Cについて、表11に示す成分および量で製造した。例示的錠剤1C100mgの結晶化合物1形態Iを用いて製剤化を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表11中、等級/ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド-微結晶セルロース:AvicelPH101;マンニトール:PearlitolC50;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;ポリビニルピロリドン:KollidonPVPK30;および、錠剤組成物-クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル。錠剤を、200mgのAPI、すなわち結晶化合物1形態Iを含む例示的錠剤1Dについて、表12に示す成分および量で製造した。例示的錠剤1D200mgの結晶化合物1形態Iを用いて製剤化を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表12中、等級/ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド-微結晶セルロース:AvicelPH101;マンニトール:PearlitolC50;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;ポリビニルピロリドン:KollidonPVPK30;および、錠剤組成物-微結晶セルロース:AvicelPH200;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;および、ステアリン酸マグネシウム:5712。錠剤を、200mgのAPI、すなわち結晶化合物1形態Iを含む例示的錠剤1Eについて、表13に示す成分および量で製造した。例示的錠剤1E200mgの結晶化合物1形態Iを用いて製剤化を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表13中、等級/ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド-微結晶セルロース:AvicelPH101;マンニトール:PearlitolC50;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;ポリビニルピロリドン:KollidonPVPK30;および、コア錠剤組成物-微結晶セルロース:AvicelPH200;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;および、ステアリン酸マグネシウム:5712;および、フィルムコート-フィルムコート:OpadryII;ワックス:カルナウバ蝋。錠剤を、200mgのAPI、すなわち結晶化合物1形態Iを含む例示的錠剤1Fについて、表14に示す成分および量で製造した。例示的錠剤1F200mgの結晶化合物1形態Iを用いて製剤化を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表14中、等級/ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド-微結晶セルロース:AvicelPH101;マンニトール:PearlitolC50;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;ポリビニルピロリドン:KollidonPVPK30;および、コア錠剤組成物-微結晶セルロース:AvicelPH200;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;および、ステアリン酸マグネシウム:5712;および、フィルムコート-フィルムコート:OpadryII;ワックス:カルナウバ蝋。錠剤を、100mgのAPI、すなわち結晶化合物1形態Iを含む例示的錠剤1Gについて、表15に示す成分および量で製造した。例示的錠剤1G100mgの結晶化合物1形態Iを用いて製剤化を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表15中、等級/ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド-微結晶セルロース:AvicelPH101;マンニトール:PearlitolC50;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;ポリビニルピロリドン:KollidonPVPK30;および、錠剤組成物-クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル。錠剤を、100mgのAPI、すなわち結晶化合物1形態Iを含む例示的錠剤1Hについて、表16に示す成分および量で製造した。例示的錠剤1H100mgの結晶化合物1形態Iを用いて製剤化を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表16中、等級/ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド-微結晶セルロース:AvicelPH101;マンニトール:PearlitolC50;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;ポリビニルピロリドン:KollidonPVPK30;および、コア錠剤組成物-微結晶セルロース:AvicelPH200;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;および、ステアリン酸マグネシウム:5712。錠剤を、100mgのAPI、すなわち結晶化合物1形態Iまたは形態IIを含む例示的錠剤1Iについて、表17に示す成分および量で製造した。例示的錠剤1I100mgの結晶化合物1形態Iまたは形態IIを用いて製剤化を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表17中、等級/ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド-微結晶セルロース:AvicelPH101;マンニトール:PearlitolC50;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;ポリビニルピロリドン:KollidonPVPK30;および、コア錠剤組成物-微結晶セルロース:AvicelPH200;クロスカルメロースナトリウム:アクジゾル;および、ステアリン酸マグネシウム:5712。ローラー圧縮顆粒組成物からの錠剤形態装置/処理装置ローラー圧縮器:AlexanderwerkWP120、ベクターTF-Mini、またはベクターTF-Labo。スクリーニング/計量化合物1および添加剤を、重さを計る前後にスクリーニングし得る。好適なスクリーンサイズは、20メッシュ、40メッシュまたは60メッシュである。化合物1は、スクリーニングを容易にするために添加剤の1種以上と予め混合され得る。混合化合物1および添加剤は、異なる順で混合機に添加され得る。混合を、Turbulaブレンダーまたはv-shellブレンダーで行うことができる。成分は、滑沢剤なしで10分間混合され、次いで滑沢剤を添加してさらに3分混合される。ローラー圧縮混合物は、リボンでぎっしり詰まったローラーであり得て、AlexanderwerkWP120を用いて顆粒に粉砕され得る。用いるローラーは、18ないし50barの圧縮圧、3ないし12RPMのローラー速度、および20ないし80RPMのスクリューフィーダー速度を用いる25mmロールであり得る。統合ミル器のスクリーニングサイズは、頂部スクリーンについて2mm、および底部スクリーンについて0.8mmであり得る。混合ローラー圧縮顆粒は、V-shellブレンダーを用いて、充填剤および滑沢剤のような顆粒外添加剤と混合され得る。混合時間は、5、3または1分であり得る。圧縮圧縮混合物は、10mmのツーリングを有する単一ステーションのRivaMiniPressを用いて錠剤に圧縮された。100mg用量の錠剤の重量は、約200、250または300mgであり得る。フィルムコーティング錠剤は、例えばO’HaraLabcoatのようなパンコーティング器を用いてフィルムコートされ得る。プリントフィルムコートされた錠剤は、例えば、HartnettDeltaprinterで錠剤表面の一方または両方にモノグラムをプリントされ得る。高速せん断粒状組成物からの錠剤製剤装置/処理装置造粒器:250mlまたは1Lの造粒用ボウルを備えるProceptMiPro。スクリーニング/計量化合物1および添加剤を、重さを計る前後にスクリーニングし得る。好適なスクリーンサイズは、20メッシュ、40メッシュまたは60メッシュである。化合物1は、スクリーニングを容易にするために添加剤の1種以上と予め混合され得る。造粒処理造粒液-SLSおよび結合剤を純水に添加し、溶解するまで混合した。好適な比は、水中、2.5w/wSLSと10.0w/wPVPK30である。造粒-添加剤および化合物1を造粒用ボウルに添加した。添加の順は、化合物1、崩壊剤、希釈剤および充填剤であり得る。成分は、インペラ速度1000RPMおよびチョッパー速度1000RPMで、250mlボウル中で1分間、混合され得る。造粒は、インペラ速度2000RPMとチョッパー速度4000RPMで行われ得て、その間に、1.5ないし4.5g/分でシリンジポンプを用いて造粒液を添加する。液体の添加時間は、4ないし12分であり得る。必要とされる結合剤液体の添加後、顆粒は、約10秒ないし約1分間、湿式凝集され得る。本発明の高せん断造粒処理の特記される1つの利点は、増大した湿潤性を通した良好な造粒のための界面活性剤および結合剤の両方を含む造粒液の使用である。一態様において、界面活性剤はSLSである。乾燥顆粒を、真空オーブン、トレー乾燥機、双円錐ドライヤーまたは流動床ドライヤーを用いて乾燥され得る。顆粒は、窒素パージを有する真空オーブンを用いて乾燥させた。混合顆粒は、顆粒外の添加剤を混合され得る。顆粒を、顆粒外の崩壊剤、希釈剤、充填剤および滑沢剤と混合した。顆粒を、プレ滑沢剤で3分間、滑沢剤で1分間、Turbulablenderを用いて混合した。4-quartV-shellblenderのような大規模ブレンダーを用い得る。圧縮圧縮混合は、8mmまたは10mmのツーリングで単一ステーションのRivaMiniPressを用いて錠剤に圧縮された。100mg用量のための錠剤の重量は、約160、200または250mgであり得る。フィルムコーティング錠剤は、例えば、O’HaraLabcoatのようなパンコーティング器を用いてフィルムコーティングされ得る。プリントフィルムコートした錠剤は、例えば、HartnettDeltaprinterで錠剤表面の一方または両方にモノグラムをプリントされ得る。用量投与スケジュール他の面において、本発明は、有効量の本発明で提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるCFTR仲介疾患の処置法に関する。別の態様において、医薬組成物は、対象に2週間毎に1回投与される。別の態様において、医薬組成物は、対象に1週間に1回投与される。別の態様において、医薬組成物は、対象に3日毎に1回投与される。別の態様において、医薬組成物は、対象に1日1回投与される。一態様において、医薬組成物が表9、10、11、12、13、14、15、16または17の錠剤であるとき、1日1回投与される。アッセイ化合物のΔF508-CFTR矯正correction特性を検出および測定するためのアッセイ化合物のΔF508-CFTR調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差/イオンプローブリーダーVIPRGonzalezJEKOadesetalCell-basedassaysandinstrumentationforscreeningion-channeltargetsDrugDiscovToday4431-439を参照のことと組み合わせて、GonzalezおよびTsienにより記載される膜電位感受性FRETセンサーを利用するGonzalezJEandRYTsienVoltagesensingbyfluorescenceresonanceenergytransferinsinglecellsBiophysJ691272-80、およびGonzalezJEandRYTsienImprovedindicatorsofcellmembranepotentialthatusefluorescenceresonanceenergytransferChemBiol4269-77を参照のこと。これらの電位感受性アッセイは、膜-可溶性の電位-感受性色素であるDiSBAC23と、蛍光リン脂質であるCC2-DMPEそれは、原形質膜の外側に結合して、FRET供与体として作用する。の間の、蛍光共鳴エネルギー転移FRETにおける変化に基づく。膜電位Vmの変化は、負電荷のDiSBAC23が原形質膜を通過して再分布するのを誘発し、それによってCC2-DMPEからのエネルギー伝達量が変化する。蛍光放射の変化を、VIPR登録商標IIを用いて測定することができ、それは、96-または384-ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うよう設計された、統合した液体処理システムhandlerおよび蛍光検出器である。1.矯正化合物の同定ΔF508-CFTRと関係する輸送障害を矯正する小分子を同定するため、単一付加single-additionHTSアッセイフォーマットを開発した。細胞を、試験化合物の存在または不存在ネガティブコントロール下、37°Cで16時間、血清不含有培地中でインキュベートした。ポジティブコントロールとして、384ウェルプレートに播いた細胞を、27°Cで16時間インキュベートし、温度-矯正ΔF508-CFTRとした。その後、細胞をクレブスリンゲル溶液で3回濯ぎ、電位感受性色素を充填した。ΔF508-CFTRを活性化するため、10μMフォルスコリンおよびCFTR増強剤、ゲニステイン20μMを、各ウェルにCl-不含有媒体と共に添加した。Cl-不含有媒体の添加は、ΔF508-CFTR活性化に応答してCl-排出を促進し、その結果の膜脱分極を、電位感受性色素を用いて光学的に測定した。2.増強化合物の同定ΔF508-CFTRの増強剤を同定するため、二重付加double-additionHTSアッセイフォーマットを開発した。最初の添加中、試験化合物を含むか、または含まないCl-不含有媒体を各ウェルに添加した。22秒後、2-10μMフォルスコリンを含むCl-不含有媒体の2回目の添加を、ΔF508-CFTRを活性化するために添加した。両方の添加後の細胞外Cl-濃度は28mMであって、それは、ΔF508-CFTR活性化に応答してCl-排出を促進し、結果としての膜脱分極を、FRETベースの電位感受性色素を用いて光学的に測定した。3.溶液浴溶液1:NaCl160mM、KCl4.5mM、CaCl22mM、MgCl21mM、HEPES10mM、NaOHでpH7.4。塩化物不含有浴溶液:浴溶液1中塩化物塩を、グルコン酸塩に置き換える。CC2-DMPE:DMSO中、10mMストック溶液として製造し、-20°Cで貯蔵した。DiSBAC23:DMSO中、10mMストック溶液として製造し、-20°Cで貯蔵した。4.細胞培養ΔF508-CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に用いた。細胞を、175cm2培養フラスコ中、2mMグルタミン、10ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep、および25mMHEPESを添加したダルベッコの改変イーグルス媒体中で、37°Cにて5CO2下で、90湿度にて維持した。全ての光学アッセイに関して、細胞を、384ウェルのマトリゲル-コートしたプレート中、30,000/ウェルで播種し、37°Cで2時間培養し、その後、増強剤アッセイのために27°Cで24時間培養した。矯正アッセイに関して、細胞を16-24時間、化合物を含有または不含有下、27°Cまたは37°Cで培養した。化合物のΔF508-CFTR調節特性をアッセイするための電気生理的アッセイ1.ユッシングチャンバーアッセイユッシングチャンバー実験を、ΔF508-CFTRを発現する極性化上皮細胞で行い、光学的アッセイで同定したΔF508-CFTRモジュレーターをさらに特徴付けた。CostarSnapwell細胞培養インサート上に増殖したFRTΔF508-CFTR上皮細胞を、ユッシングチャンバーにマウントし、単層を、電圧固定Voltage-clampシステムDepartmentofBioengineeringUniversityofIowaIAおよびPhysiologicInstrumentsIncSanDiegoCAを用いて継続的に短絡回路電流を測定した。経上皮電気抵抗を、2mVパルスを用いて測定した。これらの条件下、FRT上皮細胞は、4KΩ/cm2またはそれ以上の抵抗性を示した。溶液を27°Cに維持し、空気をバブリングさせた。電極オフセット電位および流体抵抗を、無細胞インサートを使用して矯正した。これらの条件下、電流は、頂端膜において発現されるΔF508-CFTRを介したCl-の流動を反映する。MP100A-CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウェアv3.2.6;BIOPACSystemsSantaBarbaraCAを使用して、ISCをデジタル方式で得た。2.矯正化合物の同定典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のCl-濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端NaClを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換えNaOHを用いてpH7.4に滴定、上皮を横切る大きなCl-濃度勾配を得た。全ての実験を、無傷の単層で行った。ΔF508-CFTRを完全に活性化するため、頂端側に、フォルスコリン10μM、PDE阻害剤、IBMX100μMを添加し、次いでCFTR増強剤、ゲニステイン50μMを添加した。他の細胞タイプにおける観察として、△F508-CFTRを安定に発現するFRT細胞の低温でのインキュベートは、細胞膜でのCFTRの機能的密度を増大する。矯正化合物の活性を決定するため、細胞を10μMの試験化合物と共に24時間37°Cにてインキュベートし、その後、3回洗浄して、記録した。化合物処理した細胞におけるcAMP-およびゲニステイン-仲介ISCを、27°Cおよび37°Cでの対照に対して標準化し、活性として現した。細胞と矯正化合物のプレインキュベーションは、37°C対照と比較して、cAMP-およびゲニステイン-仲介ISCを顕著に増大させた。3.増強化合物の同定典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のCl-濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、ナイスタチン360μg/mlで透過性にし、一方、頂端側NaClを等モルのNaOHでpH7.4に滴定されたグルコン酸ナトリウムで置き換え、上皮を横切る大きなCl-濃度勾配を得た。すべての実験をナイスタチン透過処理の30分後に行った。フォルスコリン10μMおよび全ての試験化合物を、細胞培養インサートの両側に添加した。推定上のΔF508-CFTR増強剤の有効性を、公知の増強剤ゲニステインのそれと比較した。4.溶液側底溶液mM:NaCl135、CaCl21.2、MgCl21.2、K2HPO42.4、KHPO40.6、N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HEPES10、およびデキストロース10。NaOHを使用して溶液をpH7.4に滴定した。頂端溶液mM:側底溶液と同じ。ただし、NaClをグルコン酸Na135で置き換えた。5.細胞培養ΔF508-CFTRを発現するFisherラット上皮FRT細胞FRTΔF508-CFTRを、本発明者らの光学的アッセイから特定された推定ΔF508-CFTRモジュレーターのユッシングチャンバー実験に用いた。細胞をCostarSnapwell細胞培養インサート上で培養し、5ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを添加したCoonの改変HamF-12培地中で37°Cおよび5CO2で5日間培養した。化合物の増強物質活性を特徴付るのに使用する前に、細胞を27°Cで16~48時間インキュベートし、ΔF508-CFTRを矯正した。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を、27°Cまたは37°Cで化合物の有無下、24時間インキュベートした。6.全細胞記録ΔF508-CFTRを安定に発現する、温度および試験化合物で矯正されたNIH3T3細胞における巨視的ΔF508-CFTR電流IΔF508を、穿孔パッチホールセル記録を使用してモニターした。簡単には、IΔF508の電位固定記録を、Axopatch200Bパッチクランプ増幅器AxonInstrumentsInc.、FosterCity、CAを用いて室温で実施した。全ての記録をサンプリング周波数10kHzで取得し、1kHzの低域フィルターにかけた。ピペットは、細胞内液で満たすと5~6MΩの抵抗を有した。これらの記録条件下で、室温でのCl-の計算逆転電位EClは-28mVであった。すべての記録は、シール抵抗>20GΩおよび直列抵抗<15MΩであった。パルス発生、データ取得および分析を、Clampex8に接続されたDigidata1320A/Dインターフェースを備えたPC装置AxonInstrumentsIncを使用して行った。浴は、食塩水<250μlを含み、重力駆動の潅流システムを使用して速度2ml/分で連続的に洗い流した。7.矯正化合物の同定細胞膜中の機能的ΔF508-CFTRの密度を増加させる矯正化合物の活性を求めるために、本発明者らは、上記の穿孔パッチ記録技術を用いて、矯正化合物で24時間処理した後の電流密度を測定した。ΔF508-CFTRを十分に活性化するために、10μMフォルスコリンおよび20μMゲニステインを細胞に添加した。本発明者らの記録条件下では、27°Cで24時間インキュベートした後の電流密度は、37°Cで24時間インキュベートした後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、細胞膜中のΔF508-CFTRの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。CFTR電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、細胞を10μM試験化合物と共に37°Cで24時間インキュベートし、電流密度を27°Cおよび37°Cの対照と比較した活性。記録前に、細胞を細胞外記録培地で3回洗浄して、残留試験化合物を除去した。10μM矯正化合物と共にプレインキュベートすると、cAMPおよびゲニステインに依存性した電流が37°Cの対照に比べてかなり増加した。8.増強物質化合物の特定ΔF508-CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞において巨視的ΔF508-CFTRCl-電流IΔF508を増加させるΔF508-CFTR増強剤の能力もまた、穿孔パッチ記録技術を用いて調べた。光学的アッセイから特定された増強剤は、光学的アッセイにおいて認められた類似の作用強度および効力でIΔF508の用量依存的増加を惹起した。試験したすべての細胞において、増強剤の適用前および適用中の逆転電位は、約-30mVであった。約-30mVは、計算したECl-28mVである。9.溶液細胞内液mM:アスパラギン酸Cs90、CsCl50、MgCl21、HEPES10及び240μg/mlアンホテリシンBCsOHを用いてpH7.35に調節した。細胞外液mM:N-メチル-D-グルカミンNMDG-Cl150、MgCl22、CaCl22、HEPES10HClを用いてpH7.35に調節した。10.細胞培養ΔF508-CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を全細胞記録に用いる。細胞を、175cm2培養フラスコ中の2mMグルタミン、10ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strepおよび25mMHEPESを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で37°C、5CO2および湿度90で維持する。全細胞記録の場合、2,500~5,000細胞をポリ-L-リジンコートしたカバーガラス上に播き、27°Cで24~48時間培養した後、増強剤の活性を試験するのに使用した。さらに、矯正化合物の有無下、37°Cでインキュベートして、矯正化合物の活性を測定した。11.単一チャネル記録NIH3T3細胞中で安定に発現された温度-矯正ΔF508-CFTRの単一チャネル活性、および増強剤化合物の活性を、切り出したインサイドアウト膜パッチを用いて観察した。簡単には、単一チャネル活性の電位固定記録を、Axopatch200Bパッチクランプ増幅器AxonInstrumentsInc.を用いて室温で行った。すべての記録をサンプリング周波数10kHzで取得し、400Hzの低域フィルターにかけた。パッチピペットは、CorningKovarSealing7052ガラスWorldPrecisionInstrumentsIncSarasotaFLから作製され、細胞外液で満たしたときに5~8MΩの抵抗を有した。切り出し後に1mMMg-ATPおよび75nMcAMP依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットPKA;PromegaCorpMadisonWIを添加することによってΔF508-CFTRを活性化した。チャネル活性が安定化された後、重力駆動微小潅流システムを使用してパッチを洗い流した。流入液をパッチに隣接して置き、1~2秒以内に溶液を完全に交換した。急速な洗い流し中にΔF508-CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤F-10mMNaFを浴溶液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、パッチ記録の期間最高60分間を通して一定のままであった。細胞内液から細胞外液に移動する陽電荷反対方向に移動する陰イオンによって生成される電流を正電流として示す。ピペット電位Vpを80mVで維持した。2個以下の活性チャネルを含む膜パッチからチャネル活性を分析した。最高同時開口数によって、実験過程中の活性チャネル数を決定した。単一チャネルの電流振幅を測定するために、120秒のΔF508-CFTR活性から記録されたデータを100Hzでオフラインでフィルターし、次いでそれを使用して、Bio-PatchAnalysisソフトウェアBio-LogicCompFranceを用いてマルチガウシアン関数に当てはめられた全点振幅all-pointamplitudeヒストグラムを構築した。合計の微小電流および開口率Poを、120秒のチャネル活性から決定した。Poを、Bio-Patchソフトウェアを使用して、または関係式Po=I/iN{式中、I=平均電流、i=単一チャネル電流振幅、およびN=パッチ中の活性チャネル数である。}から決定した。12.溶液細胞外液mM:NMDG150、アスパラギン酸150、CaCl25、MgCl22およびHEPES10Tris塩基を用いてpH7.35に調節した。細胞内液mM:NMDG-Cl150、MgCl22、EGTA5、TES10およびTris塩基14HClを用いてpH7.35に調節した。13.細胞培養ΔF508-CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り出された膜のパッチクランプ記録に使用する。175cm2培養フラスコ中の2mMグルタミン、10ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strepおよび25mMHEPESを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で37°C、5CO2および湿度90で細胞を維持する。単一チャネル記録の場合、2,500~5,000細胞をポリ-L-リシンコートしたカバーガラス上に播き、使用前に27°Cで24~48時間培養した。上記の方法を用いて、化合物1の活性、すなわちEC50を測定し、表18に示した。他の態様本明細書中で言及される全ての文献および特許文献は、個々の文献または特許文献がそれぞれ、具体的におよび個別に引用により本明細書中に包含されることを意図されるのと同程度まで、引用により本明細書中に包含される。引用により本明細書中に包含される特許文献または文献のいずれかにおける用語の意味が、本明細書で用いる用語の意味と矛盾するとき、本明細書における用語の意味は、制限されることが意図されるべきである。さらに、上記の詳細な説明は、本発明の単なる例示的態様を開示および記載している。当業者は、種々の変更、修飾および改変が、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲から逸脱しないで、常套の実験を介して行われ得ることを、かかる開示および添付の図面および特許請求の範囲から容易に認識し得る。"