対象における島β細胞の酸化的損傷を阻害するための方法であって、該対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。島β細胞の酸化的損傷を阻害するための方法であって、該β細胞とヘパラン硫酸とを接触させる段階を含む前記方法。糖尿病を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。糖尿病が1型糖尿病または2型糖尿病である、請求項3記載の方法。自己免疫状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。自己免疫状態が、1型糖尿病の膵島炎、膵島移植片の拒絶反応、またはそれらの組み合わせを含む群より選択され得る、請求項5記載の方法。β細胞機能を保存する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。β細胞が、移植されたβ細胞である、請求項7記載の方法。単離された島におけるβ細胞機能を保存する方法であって、該島を、患者への移植の前に治療有効量のヘパラン硫酸で前処置する段階を含む前記方法。移植片の拒絶反応を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。移植に付随する免疫抑制療法のレベルを低下させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。移植片が膵島移植片である、請求項10または請求項11記載の方法。内因性ヘパラン硫酸を保存するための方法であって、対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。ヘパラン硫酸との併用での活性酸素種スカベンジャーの投与をさらに含む、請求項1~13のいずれか一項記載の方法。活性酸素種スカベンジャーが、メラトニン、ビタミンE、ビタミンC、メチオニン、タウリン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼ、LエルゴチオネインNアセチルシステイン、ビタミンA、βカロテン、レチノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン3ガラート、フラボノイド、Lエルゴチオネイン、イデベノン、セレン、ヘムオキシゲナーゼ1、還元型グルタチオン、レスベラトール、Tiron45ジヒドロキシ13ベンゼンジスルホン酸、Tempol4ヒドロキシ2266テトラメチルピペリジン1オキシル、ジメチルチオ尿酸、およびブチル化ヒドロキシアニソールからなる群より選択される、請求項14記載の方法。β細胞機能を保存するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。糖尿病を処置するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。糖尿病が1型糖尿病または2型糖尿病である、請求項16記載の使用。移植片拒絶反応を処置するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。対象における移植片の拒絶反応を阻害するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。移植に付随する免疫抑制療法のレベルを低下させるための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。移植片が膵島移植片である、請求項19~21のいずれか一項記載の使用。医薬の調製におけるヘパラン硫酸との併用での活性酸素種スカベンジャーの使用をさらに含む、請求項16~22のいずれか一項記載の使用。活性酸素種スカベンジャーが、メラトニン、ビタミンE、ビタミンC、メチオニン、タウリン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、LエルゴチオネインNアセチルシステイン、ビタミンA、βカロテン、レチノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン3ガラート、フラボノイド、Lエルゴチオネイン、イデベノン、セレン、ヘムオキシゲナーゼ1、還元型グルタチオン、レスベラトール、Tiron45ジヒドロキシ13ベンゼンジスルホン酸、Tempol4ヒドロキシ2266テトラメチルピペリジン1オキシル、ジメチルチオ尿酸、およびブチル化ヒドロキシアニソールを含む群より選択される、請求項23記載の使用。ヘパラン硫酸がマルトヘキサオース硫酸である、請求項1~15のいずれか一項記載の方法または請求項16~24のいずれか一項記載の使用。ヘパラン硫酸が、ヘパラン硫酸の半減期を延長させるための分子と共有結合している、請求項1~15のいずれか一項記載の方法または請求項16~24のいずれか一項記載の使用。共有結合しているヘパラン硫酸がペグ化されている、請求項26記載の方法または使用。共有結合しているヘパラン硫酸がペルオキシドリシスグリコール開裂ヘパリンである、請求項26記載の方法または使用。定義以下のように規定される意味を有する特定の用語が、本明細書において用いられる。本明細書において用いられる含むことという用語は、主として含むが、必ずしもそれだけではないことを意味する。さらに、含むおよび含むなどの含むことという語の変化形は、それに応じて様々な意味を有する。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、またはそうでないと具体的に述べられていない限り、本明細書において単数の整数、段階、または要素として列挙されている本発明の整数、段階、または要素は、列挙されている整数、段階、または要素の単数形および複数形の両方を明らかに包含する。本明細書において用いられる処置することおよび処置という用語は、ある状態もしくは症状を治す、ある状態もしくは疾患の確立を予防する、またはそうでなければ、ある状態もしくは疾患もしくはどのようなものであれその他の望ましくない症状の進行を予防する、妨げる、遅らせる、もしくは逆転させるありとあらゆる使用を指す。本明細書の文脈において、治療有効量という用語は、望ましい効果を提供するための本発明の化合物または組成物の十分であるが無毒性の量をその意味の範囲内に含む。必要とされる正確な量は、望ましい効果、処置を受ける種、対象の年齢および全身状態、処置を受ける状態の重症度、投与される特定の薬剤、投与様式等などの要因に応じて、対象ごとに異なる。したがって、正確な治療有効量を特定することは可能ではない。しかしながら、任意の所与の症例に対して、日常的な実験のみを用いて当業者により適切な治療有効量が決定され得る。本明細書で用いられる活性酸素種またはROSという用語は、酸素の不完全な一電子還元により形成された分子またはイオンを指す。このような活性酸素種には、一重項酸素;スーパーオキシド;過酸化物;ヒドロキシルラジカル;一酸化窒素、および次亜塩素酸が含まれる。本明細書で用いられるヘパラン硫酸という用語は、ヘパラン硫酸、およびヘパラン硫酸の少なくとも1つの生物学的機能を模倣し得る分子を指す。本明細書において用いられるアルキルという用語は、1~10個の炭素原子、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルをその意味の範囲内に含む。例えば、アルキルという用語は、メチル、エチル、1プロピル、イソプロピル、1ブチル、2ブチル、イソブチル、tertブチル、アミル、12ジメチルプロピル、11ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、4メチルペンチル、1メチルペンチル、2メチルペンチル、3メチルペンチル、22ジメチルブチル、33ジメチルブチル、12ジメチルブチル、13ジメチルブチル、122トリメチルプロピル、112トリメチルプロピル、2エチルペンチル、3エチルペンチル、ヘプチル、1メチルヘキシル、22ジメチルペンチル、33ジメチルペンチル、44ジメチルペンチル、12ジメチルペンチル、13ジメチルペンチル、14ジメチルペンチル、123トリメチルブチル、112トリメチルブチル、113トリメチルブチル、5メチルヘプチル、1メチルヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含むが、これらに限定されない。本明細書において用いられるアルキレンという用語は、1~10個の炭素原子を有する二価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルをその意味の範囲内に含む。本明細書において用いられるアルケニルという用語は、少なくとも1つの二重結合、および2~10個の炭素原子、例えば2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルをその意味の範囲内に含む。例えば、アルケニルという用語は、ビニル、プロペニル、2メチルブテニル、およびヘキセニルを含むが、これらに限定されない。本明細書において用いられるアルコキシという用語は、アルキルが上記で定義した通りである場合のOアルキルを指す。本明細書において用いられるハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをその意味の範囲内に含む。本明細書において用いられるアリールまたはArという用語は、一価の単一の多核の共役および縮合芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピレニル、フェナントラセニルをその意味の範囲内に含む。本明細書において用いられるヘテロアリールという用語は、1~15個の炭素を有し、1~6個の原子がO、N、およびSより選択されるヘテロ原子である、一価の単一の多核の共役および縮合芳香族ラジカルをその意味の範囲内に含む。本明細書において用いられるアリーレンという用語は、二価の単一の多核の共役および縮合芳香族炭化水素ラジカルをその意味の範囲内に含む。本明細書において用いられるシクリトールという用語は、3つまたはそれ以上の環原子のそれぞれにおいて1つのヒドロキシル基を含むシクロアルカンをその意味の範囲内に含む。本明細書において用いられる擬似糖という用語は、糖類単位の1つまたは複数が酸素原子を含まない単糖、二糖、またはオリゴ糖分子をその意味の範囲内に含む。本明細書の文脈において、低分子量陰イオン性グリカン模倣体とは、約5kDa未満の分子量を有する糖もしくは糖類の模倣体もしくは類似体、または糖様化合物を指す。本明細書の文脈において、開環単糖、開環二糖、および開環オリゴ糖という用語は、少なくとも1つの環が開鎖形態で存在するそれぞれの糖類分子を指す。開環化合物は、例えば、アルジトールもしくはグリコール開裂、または例えば水素化ホウ素ナトリウム還元などの当技術分野で公知であるような反応から生じる該単糖、二糖、もしくはオリゴ糖の完全なまたは部分的な酸化およびもしくは還元の任意の他の産物であってよい。詳細な説明本明細書において提供する図面および実施例が、本発明およびその様々な態様を例証するためのものであり、それらを限定するものではないことが始めに理解されるべきである。本発明では、島β細胞の酸化的損傷を阻害する方法を提供する。本発明はまた、1型糖尿病および2型糖尿病の処置、島の単離、ならびに移植後の膵島拒絶反応の処置およびまたは予防のための組成物および方法を提供する。本方法は一般に、ヘパリン硫酸を含む組成物の使用を含む。本方法はまた、少なくとも1つの活性酸素種スカベンジャーと共にヘパラン硫酸を含む組成物の使用を含む。1型糖尿病および2型糖尿病は、ランゲルハンスの膵島中のβ細胞によるインスリンの産生不全である共通の病理学的特徴を有する。1型糖尿病の場合には、島β細胞は、島自己抗原に対する自己免疫反応の結果として免疫系によって破壊される。対照的に、2型糖尿病では、島β細胞は生存しているにもかかわらず、末梢組織のインスリン抵抗性を補償するのに十分なインスリンを産生することができない。通常、2型糖尿病は肥満と関連している。逆説的に、肥満個体のごく一部しか糖尿病を発症しない。本明細書に記載するように、マウスおよびヒトの両方における膵島は、高レベルのグリコサミノグリカンヘパラン硫酸、ならびにヘパラン硫酸プロテオグリカンの周知のコアタンパク質である相当な量のXVIII型コラーゲンおよびシンデカン1を含む。ヘパラン硫酸プロテオグリカンのそのような高レベル発現は、通常は基底膜に限定されており、通常は組織の至る所に存在するわけではない。さらに、島ヘパラン硫酸は、これらの分子の通常の位置であるβ細胞表面上および細胞外基質内に発現されるのではなく、β細胞自身内に含まれる。これらの知見から、驚いたことに、島ヘパラン硫酸がβ細胞機能において役割を果たすことが示唆される。糖尿病の研究用の有用な動物モデルは、2型糖尿病を自発的に発症する肥満マウス株であるdbdbマウスである。糖尿病dbdbマウス由来の島は、非糖尿病dbヘテロ接合体マウス由来の島よりも少ないヘパラン硫酸を含む。1型糖尿病における島の自己免疫破壊中には、白血球由来エンドグリコシダーゼ、ヘパラナーゼによって媒介されると考えられている過程である島ヘパラン硫酸の劇的な消失が起こる。ヘパラナーゼ阻害剤の投与により、非肥満糖尿病マウスにおける1型糖尿病の発生率が実質的に低下した。まとめると、これらのデータから、驚いたことに、島ヘパラン硫酸の消失が疾患進行に関連しているという、1型糖尿病と2型糖尿病との共通の関連性が示唆された。活性酸素種誘導性の細胞死から島β細胞を保護するヘパラン硫酸ヘパラン硫酸が疾患進行と関連しているという概念のさらなる支持は、単離された島β細胞の培養物から得られ、この培養物から、島単離手順中の島関連ヘパラン硫酸の消失によりβ細胞の生存が有意に低下すること、ならびに高硫酸化ヘパラン硫酸、または異なる供給源由来のヘパリン、グリコール開裂ヘパリン、および硫酸化オリゴ糖などの様々なヘパラン硫酸誘導体および模倣体の外因性供給源を提供することにより、β細胞が培養において死滅から救済され得ることが示唆される。細胞代謝は、最終的に細胞死をもたらし得る酸化的損傷を細胞、タンパク質、および核酸に対して誘導する活性酸素種の産生と関連している。したがって、ROSは、疾患に寄与するシグナル伝達分子として関連づけられる。ROSの生成はまた、酸化的ストレス、アポトーシス、および壊死性細胞死と関連している。移植との関連では、移植された島内の細胞死は島移植において有害な結果を招く。活性酸素種には、例えば、スーパーオキシドラジカル、ヒドロキシルラジカル、一酸化窒素、オゾン、チイルラジカル、および炭素中心ラジカルが含まれる。H2O2、O2、OH、およびNOなどのROSは、特定酵素の補助因子の酸化を介したそれら酵素の不活化、脂質中の多価不飽和脂肪酸の酸化、タンパク質内のアミノ酸の酸化、およびDNA損傷を含む有害な影響を及ぼす。実施例4ならびに図10および11、ならびに表2および3に示すように、ヘパリン、高硫酸化ヘパラン硫酸、硫酸化オリゴ糖、ヘパリン誘導体、および硫酸化多糖の添加は、H2O2誘導性の島細胞死を軽減する。したがって、ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体が、単独で、または公知のROSスカベンジャーとの併用で、活性酸素種誘導性の細胞死から島β細胞を保護することがわかる。いくつかのヘパラン硫酸模倣体はヘパラナーゼ阻害活性を有するが、ヘパラナーゼ阻害のためのヘパラン硫酸構造要件は、β細胞生存率を維持し、かつROS抵抗性を誘導するために必要なものとは非常に異なることもまた留意されるべきである。移植のための島調製中に起こるヘパラン硫酸枯渇膵島の移植は、動物および患者における1型糖尿病を処置するための十分に確立された治療的アプローチである。しかしながら、同種移植片に対するレシピエントの免疫反応に関する問題の如何にかかわらず、移植を成功させるためには、完全に機能的な島の回収が極めて重要である。本明細書に記載のデータに基づけば、島単離中の島内ヘパラン硫酸の保存が、正常な島機能が保持されることを保証する際の重要な要因である。実際に、単離後のマウス島の検査により、膵臓内のインサイチュでの島と比較した場合に、それらはヘパラン硫酸が実質的かつ高度に有意に枯渇していたことが明らかにされた。実際に、同種移植後、島内ヘパラン硫酸は移植の3日後にまだ枯渇していたが、移植後7日目には正常レベルにまで回復した。さらに、島単離培地中にヘパリンを含めたところ、単離された島はほぼ2倍高いインスリン含量を含んだ。したがって、島単離中のヘパラン硫酸補充は、島β細胞の機能的活性を保存するようであり、この処置がβ細胞の機能状態を改善することが示される。加えて、フリーラジカル化学スカベンジャーであるブチル化ヒドロキシアニソールで前処置したマウスドナーから調製され、かつ化学フリーラジカルスカベンジャーであるジメチルチオ尿素の存在下でインビトロで単離された島は、ヘパラン硫酸のアルシアンブルー染色の増加を示した。これらの知見から、ヘパラン硫酸とフリーラジカルスカベンジャーの併用を用いて、島単離中にβ細胞ヘパラン硫酸を保存できることが示される。ヘパラン硫酸補充療法島同種移植片レシピエントへのヘパラン硫酸模倣体の投与は、β細胞機能を保存する、およびまたは同種移植片の生存を延長させると予測される。ヘパリンの抗凝固活性がインビボでのその長期使用を妨げるが、抗凝固活性が無視でき、かつ島保護特性を有するヘパリン誘導体、例えばペルオキシドリシスグリコール開裂ヘパリンおよびその他のヘパリン誘導体を得ることが可能である。実際に、ペルオキシドリシスグリコール開裂ヘパリンによるマウスの処置は、実験的に誘発された糖尿病マウスにおいて島同種移植片の急性拒絶反応を妨げ、該レシピエントにおいて移植片機能を延長させ、かつ正常血中グルコースを回復させる。ヘパラン硫酸模倣体PI88による長期処置を受ける前糖尿病NODマウスは、対照の生理食塩水で処置した前糖尿病NODマウスと比較して、島内ヘパラン硫酸を維持する。例えば、図16は、豊富な島内ヘパラン硫酸が存在しているPI88処置マウスと比較した、対照マウスにおける島内ヘパラン硫酸の劇的な消失の明らかな証拠を示す。いかなる理論によっても縛られることはないが、これは、失われたヘパラン硫酸を直接補充することによって起こると仮定される。したがって、ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体の投与は、島内ヘパラン硫酸の維持を招き得る。本明細書に記載の実験データにより、島内ヘパラン硫酸が膵島β細胞の機能および生存に必須であることが示される。いかなる仮説によっても縛られることはないが、これが起こり得る1つの機構は、フリーラジカル損傷からのβ細胞の保護による。例えば、ヘパラン硫酸は、活性酸素種のシンクとして働き得るか、またはβ細胞を保護する際に間接的な役割を果たし得る。1型糖尿病におけるヘパラナーゼの作用による免疫媒介性、または2型糖尿病における代謝ストレス誘導性のいずれかの、島からのヘパラン硫酸の消失は、糖尿病の2つの形態を関連づける共通因子である。したがって、ヘパラン硫酸模倣体または誘導体のいずれかを用いるヘパラン硫酸補充療法は、ヘパラン硫酸の消失と関連した任意の疾患、特に1型糖尿病および2型糖尿病の処置を意味する。ヘパラン硫酸模倣体ヘパラン硫酸は、大部分の細胞表面上にプロテオグリカンとして発現されるグリコサミノグリカンであり、哺乳動物細胞を取り囲む細胞外基質の成分である。構造的完全性を提供することに加えて、ヘパラン硫酸プロテオグリカンは、増殖因子およびケモカインを含む種々のヘパラン硫酸結合タンパク質の貯蔵部位として働く。ヘパラン硫酸の多糖成分は、様々な位置におけるO硫酸化、N脱アセチル化、およびNアセチルグルコサミン残基のN硫酸化、ならびにグルクロン酸からイズロン酸へのC5エピマー化によって修飾され得る、交互になったグルクロン酸およびNアセチルグルコサミン単位から構成される。この構造多様性は、グリコサミノグリカンの鎖長の変化によってさらに強化される。HSにおけるエピマー化または硫酸化二糖は、分子骨格に沿ったホットスポットにおいて濃縮され、多糖鎖の至る所に均等に分布されるのではなく、低硫酸化の可動性スペーサーによって分離される。HSは、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、プロテアーゼ、リパーゼ、および細胞接着分子などの広範な機能的に多様なタンパク質と相互作用することが知られており、HS結合タンパク質の機能を調節し得る。ヘパラン硫酸模倣体には、上記のものを含むヘパラン硫酸の少なくとも1つの生物学的機能を行い得る任意の分子が含まれる。β細胞生存率を維持する、およびβ細胞を活性酸素種に対して抵抗性にするのに非常に効果的であるいくつかのヘパラン硫酸模倣体もまた、単離または合成されている。これらの模倣体には、PI88、マルトヘキサオース硫酸、およびマルトペンタオース硫酸などの硫酸化オリゴ糖、グリコール開裂ブタ粘膜ヘパリンおよびその他のグリコール開裂変種、ペルオキシドリシスによって生成されたグリコール開裂低分子量ヘパリン、ならびに特定の硫酸化多糖が含まれる。本発明において有用なヘパラン硫酸模倣体は、グリカン模倣体、スルホマンナンオリゴ糖、硫酸化多糖、硫酸化オリゴ糖、ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、硫酸化マルトオリゴ糖、ホスホスルホマンナン、グリコール開裂ヘパリン、硫酸化間隔オリゴ糖、硫酸化連結シクリトール、グリカミノ酸の硫酸化オリゴマー、擬似二糖、スラミン、およびスラミン類似体を含む群より選択される。硫酸化多糖は、ヘパリン、λカラゲナン、κカラゲナン、フコイダン、ペントサンポリ硫酸、6OカルボキシメチルキチンIII、ラミナリン硫酸、カルシウムスピルラン、およびデキストラン硫酸を含む群より選択される。硫酸化連結シクリトールの例は、式1および3によって示される化合物より選択され得る。式2によって示される化合物は、シクリトールを作製するための出発試薬である。式1および3において、XはSO3NaまたはHであってよい。ホスホスルホマンナンヘパラン硫酸模倣体の例は、以下の式4である。1つの態様において、ヘパラン硫酸模倣体は、マルトヘキサオース硫酸、OαDグルコピラノシルOαDグルコピラノシル4Dグルコピラノース硫酸であってよい。式4において、XはSO3NaまたはHであってよい。グリカン模倣体の例には、低分子量陰イオン性グリカン模倣体が含まれる。低分子量陰イオン性グリカン模倣体は、1つまたは複数の陰イオン性残基を含む単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、シクリトール、アリーレン尿素、擬似糖、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。1つの態様において、単糖は硫酸化単糖であり、二糖は硫酸化二糖であり、およびオリゴ糖は硫酸化オリゴ糖である。1つの態様において、単糖は開環単糖であってよく、二糖は開環二糖であってよく、およびオリゴ糖は開環オリゴ糖であってよい。別の態様において、低分子量陰イオン性グリカン模倣体は、以下の構造式を有する単糖、二糖、オリゴ糖、開環単糖、開環二糖、または開環オリゴ糖である:Aa式中、aは0、1、2、3、4、5、6、7、8、および9のうちの整数であり;Aは、ジオース、トリオース、テトラオース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトース、およびナノースからなる群より選択され、かつそれぞれ独立したBは、ジオース、トリオース、テトラオース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトース、およびナノースからなる群より選択され;AとB、およびaが2以上の整数である場合にはBとBは、OxO、O、OCH2、NH、S、NRxArxNR1、NRxNR1、OxArxO、CNxNC、NCArxArCN、およびNxNより選択される基を介して連結され;R、R1、およびR2は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびCアルキルからなる群より選択され;xは0~10の整数であり;AおよびBは、アルキル、アルケニル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、NHCOCH3などのアミド誘導体、OCH3などのアルコキシ、O、およびOHからなる群より選択される官能基で置換されていてもよく;かつ該ジオース、トリオース、テトラオース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトース、およびナノースは硫酸化、リン酸化、またはカルボキシル化されていてもよい。第1の局面の1つの態様において、Aおよび各Bは、ペントース、ヘキソース、およびヘプトースからなる群より独立して選択され、OxO、O、OCH2、NRxArxNR1、OxArxO、CNxNC、NCArxArCNより選択される基を介して連結され、R、R1、およびR2は、水素、アセチル、およびアルキルからなる群より選択され、xは1、2、3、4、5、および6のうちの整数である。第1の局面の別の態様において、ヘキソースは、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、フコース、およびイドースからなる群より選択されていてもよく、ペントースはキシロースであってもよい。第1の局面のさらなる態様において、低分子量陰イオン性グリカン模倣体は、以下の構造式を有するシクリトールである:式中、Dは、N、CH、O、S、またはCONHGNHCO、NHCOGCONH、NHGNH、0G0より選択されるリンカーからなる群より選択され;Gは、アルキレンおよびアリーレンからなる群より選択され;R3は、飽和または不飽和である4員環、5員環、または6員環炭素環であり、該環は、少なくとも1つの硫酸基、少なくとも1つのカルボキシレート基、または少なくとも1つのリン酸基を含む。R4は、飽和または不飽和である4員環、5員環、または6員環炭素環からなる群より選択され、該環は、少なくとも1つの硫酸基、少なくとも1つのカルボキシレート基、または少なくとも1つのリン酸基、水素、アリール、およびアルキルを含み;Eは、水素、アルキル、アリール、BC、および酢酸からなる群より選択され;Bは、x、CH2ArCH2、CH2CHCH2、xArxからなる群より選択され、B基は任意に、1つもしくは複数の硫酸基、1つもしくは複数のカルボキシレート基、または1つもしくは複数のリン酸基を含み得る。R5およびR6は、飽和または不飽和である4員環、5員環、または6員環炭素環、水素、アリール、およびアルキルからなる群より独立して選択され、R5およびまたはR6は、1つもしくは複数の硫酸基、1つもしくは複数のカルボキシレート基、または1つもしくは複数のリン酸基を含んでよく、xは0~10の整数である。1つの態様において、Bは、x、式中、xは2、3、4、5、6、7、8、9、および10のうちの整数である、CH2ArCH2、ならびにCH2CHCH2からなる群より選択される。別の態様において、R3、R4、R5、およびR6は、以下より独立して選択されていてもよい:式中、Tは、SO3H、SO3、COOH、COO、OPO3H、およびOP03からなる群より独立して選択される。第1局面のさらなる態様において、低分子量陰イオン性グリカン模倣体は、以下の式のアリーレン尿素である:式中、各Yは、SO3H、SO3、水素、アルキル、ハロ、フェニル、アミド誘導体、NHCOCH3、0、OCH3、COOH、COO、OPO3H、およびOP03からなる群より独立して選択される。各Vは、Phz、u、およびフェニルからなる群より独立して選択され;WはNHCNHであり;uおよびzは、互いに独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10のうちの整数であってよい。1つの態様において、アリーレン尿素はスラミンまたはその塩であってよい。本発明の別の態様において、グリコサミノグリカン模倣体は硫酸化環状オリゴ糖であってよく、該オリゴ糖はシクロデキストリンである。本発明のさらなる態様において、低分子量陰イオン性グリカン模倣体はアプロスラートである。化合物の合成本発明の方法において使用するための低分子量陰イオン性グリカン模倣体は、購入することができ、または当業者に公知の方法によって調製することもできる。本発明の方法および組成物において用いられる硫酸化糖類化合物は、やはり当業者に公知の方法によって、対応する単糖、二糖、またはオリゴ糖の硫酸化により調製することができる。例えば、糖類化合物は、以下のように適切な溶媒の存在下で三酸化硫黄ピリジン錯体などの硫化剤で処置することができる:1つの局面において、低分子量陰イオン性グリカン模倣体は、単糖、二糖、またはオリゴ糖と三酸化硫黄ピリジン錯体の反応によって得られた化合物の混合物であってよい。低分子量陰イオン性グリカン模倣体には、1つまたは複数の硫酸基が存在してよい。これらの硫酸基は、様々な塩基と反応して塩を形成し得る。硫酸化化合物は、塩の形態である場合に安定している。遊離形態の硫酸化化合物は、Dowex50WX8などの陽イオン交換樹脂を利用することにより、その塩から導出することができる。任意に、塩を従来のイオン交換に供して、それを様々な他の望ましい塩の任意の1つに変換することができる。硫酸化されているオリゴ糖は、天然産物、例えばラフィノース、スタキオース、またはシクロデキストリンであってよい。あるいは、オリゴ糖は、天然多糖の酵素的または化学的分解とその後の化学修飾によって調製することができる。本発明の方法および組成物において有用なその他の低分子量陰イオン性グリカン模倣体には、以下のものが含まれる:ヘパラン硫酸模倣体として本発明において有用なヘパリン誘導体は、過ヨウ素酸による酸化およびその後の水素化ホウ素ナトリウムによる還元によるヘパリンのグリコール開裂によって得ることができる。グリコール開裂ヘパリンは、事前の部分的2O脱硫酸化を伴うかまたは伴わずに、ヘパリンまたはNアセチルヘパリンの徹底的な過ヨウ素酸酸化および水素化ホウ素還元によって調製することができる。1つの態様において、ヘパラン硫酸模倣体はペルオキシドリシスグリコール開裂ヘパリンである。ヘパリン硫酸のペグ化短半減期のような好ましくない薬物動態は、疾患または状態の処置において、そうでなければ有効である化合物の効果を、低下させ得る。例えば低分子量ポリペプチド、炭水化物、または多糖化合物では、腎臓ろ過などの生理的クリアランス機構によって、高頻度投薬の必要性のために、そのような化合物の治療レベルの維持が難しくなり得る。治療化合物の望ましくなく短い血清半減期に対する1つの解決法は、半減期を延長させるための分子を共有結合させることである。ポリマーをポリペプチドに結合させることにより、そのポリペプチドの半減期が延長され得ることが示されている。治療薬をポリマーに結合させることにより、また水溶解度、貯蔵中の安定性が増し、免疫原性が低下し得る。ポリエチレングリコールポリマーなどのポリマーへの連結により、本発明のヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体の半減期を延長させることができる。PEGは、当技術分野で公知の方法を用いて、任意の利用可能な官能性を介して連結させることができる。ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体の活性の任意の破壊を最小限にするために、および薬理学的に均一な産物を生成するために、PEGを一ヶ所のみで連結させることが好ましい。そのような連結を形成するために用いられ得るPEGまたはヘパラン硫酸もしくはヘパラン硫酸模倣体のいずれかの官能基の非限定的な例には、アミン基およびカルボキシ基、システイン残基におけるようなチオール基、アルデヒドおよびケトン、ならびに多糖中、ならびにセリン、スレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、およびヒドロキシリジン残基中に見出され得るようなヒドロキシ基が含まれる。ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体をPEGに結合させるのに有用なアルデヒド官能性は、ヘパラン硫酸もしくはヘパラン硫酸模倣体の糖類サブユニットの過ヨウ素酸ナトリウム酸化により生成することができ、またはヘパラン硫酸もしくはヘパラン硫酸模倣体に元々存在し得る。次に、ヒドラジド官能性またはセミカルバジド官能性を含む活性化PEGにアルデヒド官能性を結合させて、ヒドラゾン結合またはセミカルバゾン結合を形成させることができる。ヒドラジド含有ポリマーは市販されており、必要であれば標準的な技法によって合成することもできる。好ましい態様において、ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体は、PEGヒドラジドを用いて、例えば2つの成分の溶液を共に混合し、反応が実質的に完了するまで約37°Cに加熱することによってペグ化する。コンジュゲートの収量を増加させるためには、典型的には過剰なポリマーヒドラジドを用いる。一例として、酸化および結合の両方の反応条件の詳細な決定は、Geogheganetalに記載されている。あるいは、ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体の糖類サブユニットの還元末端を用いてポリマーのアミン基を還元して、糖類の還元末端におけるC1炭素原子とポリマーのアミン基による第2級アミン結合をもたらすこともできる。好ましい態様において、ポリマーはPEGポリマーであってよい。ペグ化とは、生物活性分子へのポリエチレングリコールの少なくとも1つの分子の共有結合を指す。反応物PEGの平均分子量は、好ましくは約500~約100000ダルトン、より好ましくは約20000~約60000ダルトン、および最も好ましくは約15000~約40000ダルトンである。結合の方法は重要ではないが、好ましい態様においては、生物活性分子の活性を変化させないか、または最小限に変化させるにすぎない。ペグ化は典型的に、半減期の延長をもたらす。PEGは典型的には、一般式HOCH2CH2nCH2CH2OH、式中、nは約5~約4000である、の末端ヒドロキシル基を伴う線状ポリマーである。末端Hは、アルキル基またはアリール基などの保護基で置換され得る。好ましくはPEGは少なくとも1つのヒドロキシ基を有し、より好ましくはそれは末端ヒドロキシ基である。好ましく活性化されて様々なコンジュゲートと反応するのは、このヒドロキシ基である。当技術分野で公知である、本発明において有用なPEGおよびPEG誘導体の多くの形態が存在する。本発明におけるヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体に結合させるPEG分子は、特定の型に限定されない。PEGの平均分子量は、好ましくは500~100000ダルトン、より好ましくは20000~60000ダルトン、およびさらにより好ましくは20000~40000ダルトンである。PEGは線状または分枝状であってよい。本発明のヘパラン硫酸は、プロテオグリカンとして存在し得るか、またはそうでなければ例えばペプチドに対するコンジュゲートとしてペプチド部分を含み得る。これらの化合物のペプチド部分は、ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体に少なくとも1つのPEGポリマーを共有結合させることによってペグ化することができる。PEGをペプチドに共有結合させるための種々の方法が、当技術分野で公知であるを参照されたい。本発明のペグ化ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体を調製する1つの方法は、PEGマレイミドを用いて、ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体上のチオール基にPEGを結合させることである。チオール機能性の導入は、上記のペプチド部分へのシステイン残基の付加によって達成することができる。チオール機能性はまた、例えばチオール含有酸のリジンεアミノ基のアシル化によって、ペプチド部分の側鎖上に導入することもできる。ペグ化は、安定したチオエーテルリンカーを形成するためにマイケル付加を利用し得る。この高度に特異的な反応は、他の官能基の存在下で穏やかな条件下で起こる。PEGマレイミドはまた、反応を完了まで推進するために、好ましくはPEGマレイミドに対してモル過剰のチオール含有ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体を用いて、ペグ化ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体を調製するための反応性ポリマーとして用いることができる。反応は典型的には、室温においてpH40~pH90で約1~40時間行われる。過剰な非ペグ化チオール含有ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体は、従来の分離法によってペグ化産物から容易に分離される。システインペグ化は、PEGマレイミドまたは二分枝PEGマレイミドを用いて行うことができる。好ましいPEGは、20キロダルトン線状メトキシPEGマレイミドである。本発明のペグ化ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体は、対応する非ペグ化ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体の少なくとも05であるインビトロ生物活性を有する。本発明のいくつかのペグ化ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体化合物は、対応する非ペグ化ヘパラン硫酸またはヘパラン硫酸模倣体のものよりも低い生物活性を有する場合があるが、活性のこの低下は、化合物の半減期の延長およびまたはより低いクリアランス値によって補償される。ヘパラン硫酸アルブミンコンジュゲートヘパラン硫酸の望ましくなく短い血清半減期に対する別の解決法は、半減期を延長させるためのタンパク質分子、例えばアルブミンを共有結合させることである。アルブミンを治療化合物に結合させることにより、その化合物の半減期が延長されることが示されている。ヘパラン硫酸をアルブミンに結合させることにより、また水溶解度、貯蔵中の安定性が増し、免疫原性が低下し得る。アルブミンなどのタンパク質に分子を結合させる方法は、例えばKratzFなど、当技術分野で公知である。1つの態様では、当技術分野で公知の方法を用いて、ヘパリン硫酸をマレイミド基に結合させることができる。アルブミンは、マレイミド基と反応して、ひいてはマレイミド保有分子をアルブミンに共有結合させ得る反応性スルフヒドリルを含むことが知られている。マレイミド保有分子をタンパク質に結合させる、およびマレイミド基を分子に結合させる方法は、例えばHermansonGT、KarimASなど、当技術分野で公知である。別の態様において、ヘパラン硫酸は、標準的な方法を用いて、アルブミンに対する親和性を有するペプチド、抗体またはその断片に結合させることもできる。アルブミン親和性を有するペプチドまたは抗体もしくはその断片の性質は、例えばNguyenAetal;DennisMSetalに記載されているように、当技術分野で公知である。ヘパラン硫酸脂質化ヘパラン硫酸の半減期は、脂質化によって延長させることもできる。脂質化は、タンパク質などの分子への脂質または脂肪酸の共有結合を含むことが、当技術分野において知られている。本発明との関連において、ヘパラン硫酸の脂質化はヘパラン硫酸の半減期を延長させると予測される。脂質または脂肪酸は、BartholomewMSeftonetalに記載されているものを含み得る当技術分野で公知の方法によって、直接、またはタンパク質、ペプチド、もしくは合成リンカーを介してヘパラン硫酸に結合させることができる。これに関連する脂質または脂肪酸は、脂肪酸の炭化水素骨格を含み、典型的には2~40個の炭素原子を含む。本発明において使用するための脂肪酸は、例えば約6~約40個の炭素原子、よりこのましくは約10~約30個の炭素原子、または約15~約25個の炭素原子を含み得る。脂肪酸鎖長は、産物の目的とする用途および必要な循環半減期に基づいて選択され得ることが理解されよう。脂肪酸は、飽和または不飽和または多飽和であってよい。適切な脂肪酸は、nドデカン酸、nテトラデカン酸、nヘキサデカン酸、nオクタデカン酸、nエイコサン酸、nドコサン酸、nテトラコサン酸、nトリアコンタン酸、nテトラコンタン酸、cisΔ9オクタデカン酸、および全cisΔ581114エイコサテトラエン酸を含む群より選択され得る。組成物、投与量、および投与経路本発明において使用するためのヘパラン硫酸は、治療的にまたは予防的に組成物として投与することができる。治療的適用において、組成物は、疾患およびもしくはその合併症を消散させるかもしくは少なくとも部分的に停止させるのに、または患者における移植された島の生存を向上させるのに十分な量で、既に疾患に罹患している対象に投与する。本発明において使用するためのヘパラン硫酸は、島β細胞の調製、例えば島β細胞のインビトロ調製に適用することもできる。組成物は、対象を効果的に処置するのに十分な化合物または薬剤の量を提供するべきである。一般的に、適切な組成物は、当業者に公知である方法に従って調製することができ、したがって薬学的に許容される担体、希釈剤、およびまたは補助剤を含み得る。投与可能な組成物を調製する方法は当業者に明白であり、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるRemingtonsPharmaceuticalScience15thedMackPublishingCompanyEastonPaにおいて、より詳細に記載されている。ヘパラン硫酸は、薬学的に許容される塩として存在してよい。薬学的に許容される塩とは、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等を起こさずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ合理的な利益リスク比にふさわしい、健全な医学的判断の範囲内にある塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。任意の特定の対象に対する、本明細書において開示されるヘパラン硫酸の治療有効量は、医学において周知のその他の関連要因と共に、処置される障害および障害の重症度;使用される組成物の活性;対象の年齢、体重、全般的健康、性別、および食生活;投与時間;投与経路;組成物の隔離速度;処置期間;処置と併用してまたは同時に用いられる薬物を含む種々の要因に依存する。当業者は、日常的な実験により、適用症を処置して、本発明の方法の望ましい結果を達成するために必要な製剤の成分の有効な無毒性量を決定することができる。一般的に、ヘパラン硫酸の有効投与量は、約00001mg~約1000mgkg体重24時間;典型的には約0001mg~約750mgkg体重24時間;約001mg~約500mgkg体重24時間;約01mg~約500mgkg体重24時間;約01mg~約250mgkg体重24時間;約10mg~約250mgkg体重24時間の範囲であると予測される。より典型的には、有効用量範囲は、約10mg~約200mgkg体重24時間;約10mg~約100mgkg体重24時間;約10mg~約50mgkg体重24時間;約10mg~約25mgkg体重24時間;約50mg~約50mgkg体重24時間;約50mg~約20mgkg体重24時間;約50mg~約15mgkg体重24時間の範囲であると予測される。あるいは、ヘパラン硫酸の有効投与量は約500mgm2までであってよい。一般的に、有効投与量は、約25~約500mgm2、好ましくは約25~約350mgm2、より好ましくは約25~約300mgm2、さらにより好ましくは約25~約250mgm2、なおより好ましくは約50~約250mgm2、およびさらになおより好ましくは約75~約150mgm2の範囲であると予測される。さらに、処置される状態の性質および程度、投与の形態、経路、および部位、ならびに処置を受ける特定の個体の性質によって、個々の投与量の最適な量および間隔が決定されることが、当業者に明白であろう。また、そのような最適条件は従来技法によって決定され得る。いくつかの治療適用において、処置は疾患状態の期間中行われる。既定日数の間に1日当たりに与えられる組成物の投与回数などの最適な処置過程が、従来の処置過程決定試験を用いて当業者によって確認され得ることもまた、当業者に明白であろう。一般的に、適切な組成物は、当業者に公知である方法に従って調製することができ、したがって薬学的に許容される担体、希釈剤、およびまたは補助剤を含み得る。簡便な投与様式には、注射、経口投与、鼻腔内、吸入、経皮適用、または直腸投与が含まれる。投与経路に応じて、製剤およびまたは化合物を、酵素、酸、および化合物の治療活性を不活化し得る他の天然条件の作用から化合物を保護する材料でコーティングすることができる。化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与することもできる。化合物の分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で、ならびに油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、薬学的調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含み得る。注射に適した薬学的組成物には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる。理想的には、組成物は製造および貯蔵の条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して組成物を安定化するための保存剤を含み得る。本発明の1つの態様において、化合物は、例えば不活性希釈剤または吸収性の可食担体と共に経口投与することができる。化合物および他の成分はまた、硬殻もしくは軟殻ゼラチンカプセル内に封入する、錠剤に圧縮する、または個体の食餌中に直接組み入れることもできる。経口治療投与のため、化合物を賦形剤と共に組み入れ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤等の形態で用いることができる。適宜、このような組成物および調製物は、少なくとも1重量の活性化合物を含み得る。薬学的組成物中の陰イオン性グリカン模倣体のこの割合は当然ながら変動してよく、例えば、好都合には、投与単位の重量の約2~約90、約5~約80、約10~約75、約15~約65;約20~約60、約25~約50、約30~約45、または約35~約45の範囲であってよい。治療的に有用な組成物中の化合物の量は、適切な投与量が得られるようなものである。本発明の別の態様において、ヘパラン硫酸はリポソームの形態で投与することもできる。リポソームは一般的にリン脂質またはその他の脂質物質に由来し、水性媒質中に分散している単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の無毒性の生理的に許容されかつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の組成物は、安定剤、保存剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリンである。リポソームを形成する方法は当技術分野で公知であり、これに関しては、その内容が参照により本明細書に組み入れられるPrescottEdMethodsinCellBiologyVolumeXIVAcademicPressNewYorkNYp33etseqを特に参照されたい。本発明のさらなる態様において、ヘパラン硫酸は、鼻腔内吸入または経口吸入などによる吸入による投与に適したエアロゾル形態で投与することもできる。薬学的活性物質のためのそのような媒質および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒質または薬剤が化合物と適合しない場合を除いて、治療的組成物ならびに処置および予防の方法におけるその使用が企図される。補助的な活性化合物を、本発明による組成物中に組み入れることもできる。投与の簡便性および投与量の均一性のために、単位剤形で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で用いられる単位剤形とは、処置しようとする個体への単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、所定量の化合物を含む各単位は、必要な薬学的担体に関連して望ましい治療効果を生ずるように計算される。化合物は、有効量での簡便かつ効果的な投与のため、適切な薬学的に許容される担体と共に、許容される投与単位で製剤化することができる。補助的な活性成分を含む組成物の場合、投与量は、該成分の通常の用量および投与様式を参照することによって決定される。1つの態様において、担体は経口投与可能な担体である。薬学的組成物の別の形態は、経口投与に適した腸溶コーティング顆粒剤、錠剤、またはカプセル剤として製剤化された剤形である。遅延放出性製剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。ヘパラン硫酸は、プロドラッグの形態で投与することもできる。プロドラッグとは、インビボにおいて活性型に変換される不活性型の化合物である。適切なプロドラッグには、活性型の化合物のエステル、ホスホン酸エステル等が含まれる。経口使用のための適切な担体、希釈剤、賦形剤、および補助剤のいくつかの例には、ピーナッツ油、液体パラフィン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アカシアゴム、トラガカントゴム、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、およびレシチンが含まれる。加えて、これらの経口製剤は、適切な香味剤および着色剤を含み得る。カプセル形態で使用する場合には、カプセルを、崩壊を遅延させるモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの化合物でコーティングすることができる。1つの態様において、化合物は注射によって投与することができる。注射用溶液の場合、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール、それらの適切な混合液、および植物油を含む溶媒または分散媒であってよい。例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤およびまたは抗真菌剤を含めることによって達成することができる。適切な薬剤は当業者に周知であり、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、アスコルビン酸、チメロサール等が含まれる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを含めることが好ましい可能性がある。注射用組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。滅菌注射用溶液は、必要量の化合物を、必要に応じて、上記に列挙した成分の1つまたは組み合わせと共に適切な溶媒中に組み入れ、次にろ過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散液は、基礎分散媒、および上記に列挙した成分のうちの他の必要な成分を含む滅菌媒体中に類似体を組み入れることによって調製する。錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、以下のものもまた含み得る:トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;およびスクロース、ラクトース、もしくはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリー香味料などの香味剤。単位剤形がカプセル剤である場合には、これは上記種類の材料に加えて液体担体を含み得る。コーティング剤として、または投与単位の物理的形態を別の方法で改変するために、他の様々な材料が存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤をセラック、糖、またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、類似体、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含み得る。当然ながら、任意の単位剤形を調製する際に用いられるいずれの材料も、薬学的に純粋であり、かつ使用量において実質的に無毒性であるべきである。加えて、類似体を徐放性調製物および製剤中に組み入れることもできる。薬学的組成物は、酸加水分解を最小限にするのに適した緩衝剤をさらに含み得る。適切な緩衝剤は当業者に周知であり、リン酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明による薬学的組成物の単回または複数回投与を行うことができる。当業者は、日常的な実験により、本発明の化合物およびまたは組成物の有効な無毒性の投与量レベル、ならびに該化合物および組成物が適用可能である疾患およびまたは感染症を処置するのに適している投与パターンを決定することができる。さらに、規定日数の間に1日当たりに与えられる本発明の化合物または組成物の投与回数などの最適な処置経過が、従来の処置過程決定試験を用いて確認され得ることが、当業者に明白であろう。併用レジメン治療的利点は、併用レジメンを介して実現され得る。当業者は、本明細書において開示されるヘパラン硫酸が、1型糖尿病およびまたは2型糖尿病の処置に対する併用療法アプローチの一部として投与され得ることを理解するであろう。併用療法において、各薬剤は、同時にまたは任意の順序で順次投与することができる。順次投与する場合、成分を同じ経路によって投与することが好ましい場合がある。あるいは、成分は、併用産物として単一の投与単位中に共に製剤化することもできる。本発明の組成物と併用して用いられ得る適切な薬剤は、当業者に公知であろう。本発明による処置の方法は、従来療法と共に適用することができる。従来療法は、移植前の島の処置を含み得る。従来療法は、ROSスカベンジャーの投与、抗炎症療法、免疫抑制療法、手術、または医学的介入のその他の形態もまた含み得る。ROSスカベンジャーの例には、メラトニン、ビタミンE、ビタミンC、メチオニン、タウリン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼ、LエルゴチオネインNアセチルシステイン、ビタミンA、βカロテン、レチノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン3ガラート、フラボノイド、Lエルゴチオネイン、イデベノン、セレン、ヘムオキシゲナーゼ1、還元型グルタチオン、レスベラトール、Tiron45ジヒドロキシ13ベンゼンジスルホン酸、Tempol4ヒドロキシ2266テトラメチルピペリジン1オキシル、ジメチルチオ尿酸、およびブチル化ヒドロキシアニソールが含まれる。抗炎症剤の例には、ステロイド剤、コルチコステロイド剤、COX2阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、アスピリン、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。非ステロイド性抗炎症剤は、イブプロフェン、ナプロキセン、フェンブフェン、フェンプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、チアプロフェン酸、アザプロパゾン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ジフルナシル、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ロルノキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、スリンダク、テノキシカム、トルフェナム酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む群より選択され得る。免疫抑制剤の例には、アレムツズマブ、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミド、レフノミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、スルファサラジンタクロリムス、シロリムス、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。本明細書において開示される化合物および組成物は、治療的にまたは予防的に投与することができる。治療的適用において、化合物および組成物は、既にある状態を患っている患者に対し、その状態ならびにその症状およびもしくは合併症を治癒させるか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与する。化合物または組成物は、患者を効果的に処置するのに十分な活性化合物の量を提供するべきである。本明細書に開示される化合物および組成物は、移植の前に島に投与することもできる。担体、希釈剤、賦形剤、および補助剤担体、希釈剤、賦形剤、および補助剤は、組成物のその他の成分と適合性があるという点で許容されなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならない。そのような担体、希釈剤、賦形剤、および補助剤は、本発明の組成物の完全性および半減期を強化するために用いることができる。これらはまた、本発明の組成物の生物活性を強化または保護するために用いることもできる。薬学的に許容される担体という言語は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含むことが意図される。薬学的に許容される担体または希釈剤の例は、脱塩または蒸留水;生理食塩水溶液;ピーナッツ油、ベニバナ油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ラッカセイ油、またはココナッツ油などの植物に基づく油;メチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン、およびメチルフェニルポリソルポキサンなどのポリシロキサンを含むシリコン油;揮発性シリコン;液体パラフィン、軟パラフィン、またはスクアランなどのミネラルオイル;メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体;例えばエタノールまたはイソプロパノールなどの低級アルカノール;低級アラルカノール;例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、13ブチレングリコール、またはグリセリンなどの低級ポリアルキレングリコールまたは低級アルキレングリコール;パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、またはオレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル;ポリビニルピロリドン;アガー;トラガカントゴムまたはアカシアゴム、ならびにワセリンである。典型的には、1つまたは複数の担体は組成物の10重量~999重量を形成する。担体はまた、本発明の化合物に共有結合している融合タンパク質または化合物を含み得る。そのような生物学的および化学的担体は、標的への化合物の送達を強化するために、または化合物の治療活性を強化するために用いることができる。融合タンパク質の産生のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、AusubeletalおよびSambrooketalに記載されている。本発明の組成物は、注射による投与に適した形態、経口摂取に適した製剤の形態によって示されるように、高レベルのグリコサミノグリカンヘパラン硫酸を含む。マウスの島と同様に、ヒトの島も、島細胞塊内にヘパラン硫酸の広範な分布を示す。実施例2:膵島におけるヘパラン硫酸、XVIII型コラーゲン、およびシンデカン1の検出ヘパラン硫酸に特異的なHepSS1モノクローナル抗体による、ホルマリン固定したマウス島の免疫組織化学染色により、膵島における大量のこのグリコサミノグリカンの存在が示される。島はまた、ヘパラン硫酸プロテオグリカンの周知のコアタンパク質である相当な量のXVIII型コラーゲンおよびシンデカン1を含む。XVIII型コラーゲンおよびシンデカン1の免疫染色は、クエン酸緩衝液による標準的な抗原回復後のホルマリン固定膵臓切片において適切な抗体を用いて観察される。実施例3:2型糖尿病マウスにおけるヘパラン硫酸欠乏2型糖尿病を自発的に発症する肥満マウス株である糖尿病dbdbマウス由来の島を検査したところ、アルシアンブルー組織化学染色により、この島が、糖尿病を発症しないdbヘテロ接合体対照マウス由来の島よりもはるかに少ないヘパラン硫酸を含んでいたことが示される。図3は、2型糖尿病dbdb島におけるヘパラン硫酸の染色レベルの実質的低下を示す。実施例4:島β細胞生存率を維持し、活性酸素種に対して細胞を抵抗性にするヘパラン硫酸非糖尿病BALBcマウスから膵島を単離し、Dispase消化により単一細胞懸濁液になるように解離した。標準的な組織培養液中での2日間の培養後、蛍光DNA結合色素、Sytoxグリーンの取り込みに基づいて、β細胞の62が死滅していた。対照的に、β細胞をヘパリン、高硫酸化ヘパラン硫酸、またはヘパラン硫酸模倣体PI88の存在下で培養した場合には、β細胞の生存が劇的に強化された。この著しく向上した生存率は、生細胞および早期アポトーシス細胞を標識する蛍光色素であるカルセインAMの取り込み、ならびに死細胞およびアポトーシス細胞を標識するDNA結合色素であるヨウ化プロピジウムによる染色によって確認された。ヘパリンの存在下では、β細胞の高度に生存可能なカルセイン、PI集団が25から86に増加し、死滅集団が18から1に減少し、アポトーシス集団が52から6に改善した。Sytoxグリーンアッセイと同様に、50μgmlのHShiおよびPI88は、カルセインAMPI生存率アッセイを用いて、β細胞の生存の促進においてヘパリンと全く同様に効果的であったが、ヘパリンは5μgmlでも同等に活性があった。3種の化合物によるβ細胞生存率の増加に及ぼすこれらの効果は、複数回の実験に基づいて高度に統計的に有意であることが判明した。表1は、ヘパリン、高硫酸化ヘパラン硫酸、およびPI88が培養誘導性の細胞死からマウスβ細胞を保護し得ることを示すデータの統計解析を提供する。表1培養誘導性の細胞死からマウスβ細胞を保護するヘパリン、高硫酸化ヘパラン硫酸、およびPI88β細胞を50μgmlのヘパリン、HShi、またはPI88の存在下または非存在下で2日間培養し、次にカルセインPI蛍光染色を用いて、フローサイトメトリーにより細胞生存率の、早期アポトーシス細胞の、後期アポトーシス細胞死細胞の、および細胞片を評価した;n=3~5群。統計解析には、スチューデントt検定およびマンホイットニー検定を使用した。50μgmlの全3種の化合物により、培養物中の匹敵する全細胞数にもかかわらず、やはり死滅β細胞の絶対数が対照と比較して6~14倍減少した。対照的に、HShiとは異なり、低硫酸化HSによる処置はβ細胞を保護しなかった。しかしながら、ヘパリンHShi処置は、β細胞のインスリン含量にほとんど変化をもたらさなかった。β細胞生存率に及ぼすヘパリン処置の影響はまた、ヘパリンの供給源とは無関係であり、生細胞数に基づいて、1時間後には観察されなかったが、1~2日間のヘパリンとの連続培養後に起こった。FITC標識ヘパリンを用いた研究により、蛍光ヘパリンとの2日間の培養後に、共焦点顕微鏡観察によって大量の細胞内のFITCヘパリンが検出され得ることが明らかにされ、フローサイトメトリーにより、β細胞の89が高レベルの蛍光ヘパリンを含み、PI色素排除に基づいて高度に生存可能であることが示された。まとめると、これらのデータから、ヘパリンおよび関連化合物がインビトロ培養後の島β細胞生存率を劇的に向上させ得ることが示される。新たに単離されたβ細胞は過酸化物処置に対して非常に感受性があるのに対して、ヘパリンとの2日間の培養後、生存β細胞はまた過酸化水素誘導性の細胞死に対して著しく抵抗性となった。同様に、硫酸化オリゴ糖であるPI88および高硫酸化ヘパラン硫酸は、過酸化物誘導性の細胞死から島β細胞を保護することができたが、低硫酸化ヘパラン硫酸はそのように保護することができなかった。これらのデータから、ヘパラン硫酸が活性酸素種誘導性の細胞死から島β細胞を保護することが示唆される。表2は、ヘパリンが培養誘導性および活性酸素種誘導性の細胞死からマウスβ細胞死を保護することを示すデータの統計解析を提供する。表2培養誘導性およびROS誘導性の細胞死からマウスβ細胞を保護するヘパリンβ細胞を50μgmlのヘパリンの存在下または非存在下で1時間、1日間、または2日間培養し、次にROSの供給源としての30H2O2で5分間処置した。Sytoxグリーン取り込みを用いて、フローサイトメトリーにより細胞死のを評価した;n=4群。いくつかのヘパラン硫酸模倣体の広範な研究により、様々なそのような分子がβ細胞生存率を維持し、ROSに対する抵抗性を誘導し得ることが明らかにされた。表3は、様々な化合物が、2日間の培養後の島β細胞生存率を救済する、およびβ細胞において活性酸素種抵抗性を誘導する能力を比較する。>85のβ細胞生存率を保持した化合物を太字のイタリック体で強調してある。ROSに対する抵抗性の誘導はで示し、抵抗性の欠如はで示してある。高いβ細胞生存率を生じた化合物はすべて、ROS抵抗性を誘導した。表3化合物がβ細胞生存率を救済する、ROS抵抗性を誘導する、およびヘパラナーゼを阻害する能力β細胞を50μgmlの異なる化合物の存在下または非存在下で2日間培養し、次にROSの供給源としての30H2O2で5分間処置した。2日間の培養後およびROS曝露後に、Sytoxグリーン取り込みを用いて、フローサイトメトリーにより細胞生存率のを評価した。2日間の培養後に>85のβ細胞生存率を維持した化合物を太字のイタリック体で強調してある。対照の未処置β細胞が、2日間の培養後に25~30の生存率しか示さなかったことに留意されたい。異なる化合物のヘパラナーゼ阻害活性は、以前に記載されている通りに評価した。~化合物がβ細胞をROSに対して抵抗性にする、またはヘパラナーゼ酵素活性を阻害する能力であり、が最も低い活性であり、が最も高い活性である。ROSに対してβ細胞を保護することができなかった、またはヘパラナーゼを阻害することができなかった化合物。これらの化合物はまた、通常、培養誘導性の細胞死に対してβ細胞を保護することができなかった。±ROSに対するβ細胞の非常に弱い保護、または非常に弱いヘパラナーゼ阻害活性。ROSに対してβ細胞を選択的に保護するか、またはヘパラナーゼを選択的に阻害するかのいずれかの化合物。deNS=deN硫酸化reNA=reNアセチル化de6S=de6硫酸化de2S=de2硫酸化マルトヘキサオース硫酸およびマルトペンタオース硫酸などの硫酸化オリゴ糖、グリコール開裂ブタ粘膜ヘパリンおよびその他のグリコール開裂変種、ペルオキシドリシスによって生成されたグリコール開裂低分子量ヘパリン、ならびに特定の硫酸化多糖が、高いβ細胞生存率およびROS抵抗性を誘導することが判明した。しかしながら、そのような生物活性には厳密な構造要件が存在した。このように、ブタ粘膜ヘパリンの活性は脱炭酸後に大幅に失われたが、グリコール開裂後には十分に保持された。実際に、deN硫酸化、reNアセチル化グリコール開裂ヘパリン、およびde6硫酸化グリコール開裂ヘパリンはなお高活性であったが、de2硫酸化グリコール開裂ヘパリンは低活性を示した。さらに、ペルオキシドリシスまたは亜硝酸切断のいずれかによって生成された低分子量ヘパリンは完全に不活性であったのに対して、ペルオキシドリシスによって生成されたグリコール開裂低分子量ヘパリンは高活性になった。対照的に、亜硝酸切断によって生成された低分子量ヘパリンは、グリコール開裂である場合に不活性のままであった。低分子量ヘパリンから、オリゴ糖鎖長が、β細胞生存率を保持し、ROS抵抗性を誘導する能力に強く影響することが示唆された。この知見は、マルトース系の硫酸化オリゴ糖、六糖類および五糖類が高活性であるのに対して、四糖類が完全に不活性であることにより確認された。しかしながら、ヘパリンおよびHShiを除く大部分のグリコサミノグリカンが不活性であったことから、鎖長が生物活性の唯一の要件ではなかった。まとめると、これらのデータから、β細胞生存率を維持し、ROS損傷からβ細胞を保護するためには、ヘパラン硫酸模倣体に高度に特異的な構造要件が存在することが示される。しかしながら、これらの活性模倣体の多くは、ヘパリンの他の生物活性の多く、特に抗凝固特性を欠いているために、ヘパリンよりも臨床使用にはるかにより適している。実施例5:ヘパラン硫酸模倣体がROSからβ細胞を保護する能力とヘパラナーゼを阻害する能力とは、無関係な生物活性である本発明者らによる以前の研究から、ヘパラナーゼは、自己反応性Tリンパ球が島に侵入し、島内ヘパラン硫酸を破壊することを可能にするものであるが、ヘパラン硫酸模倣体はヘパラナーゼ阻害剤として作用し、1型糖尿病の誘発からマウスを保護し得ることが示された。しかしながら、ヘパラン硫酸模倣体がβ細胞生存率を維持し、β細胞をROSに対して抵抗性にする能力は、それらのヘパラナーゼ阻害活性とは関係のない、これらの分子の全く異なる機能である。実際に、表3に記載の化合物のいくつかは、これら2つの異なる生物学的過程を選択的に阻害した。例えば、脱炭酸化ヘパリン、グリコール開裂de2硫酸化ヘパリン、亜硝酸切断グリコール開裂LMWヘパリン、マルトテトラオース硫酸、bisラクトビオン酸アミド、およびフコイダンはすべて、強力~非常に強力なヘパラナーゼ阻害剤であったが、本質的には島β細胞を誘導してROS抵抗性にすることができなかった。逆に、高硫酸化ヘパラン硫酸は非常に弱いヘパラナーゼ阻害剤であるが、島β細胞におけるROS抵抗性の強力な誘導物質である。これらのデータから、ヘパラナーゼ阻害のためのヘパラン硫酸構造要件が、β細胞生存率を維持し、かつROS抵抗性を誘導するために必要なものとは非常に異なることもまた示唆される。実施例6:移植された膵島におけるヘパラン硫酸の消失単離後のマウス島の検査により、膵臓内のインサイチュでの島と比較した場合に、それらは実質的にかつ高度に有意にヘパラン硫酸が枯渇していることが明らかになった。島内ヘパラン硫酸のこの欠乏は、組織適合性レシピエントへの島の移植後少なくとも3日間持続し、正常なヘパラン硫酸レベルは移植後7日目にようやく回復した。島単離培地中にヘパリンを含めることにより、島β細胞のインスリン含量が2倍向上した。実施例7:島同種移植片の生存を延長させるヘパラン硫酸模倣体島同種移植片の生存の延長におけるヘパラン硫酸模倣体の有効性を評価するため、C57BL6Jマウスをアロキサンによる処置によって糖尿病にし、それらの糖尿病状態を同種のCBA島の移植により回復させた。移植した同種の島は、典型的には移植後1~8日目に血中グルコースを正常血中グルコースレベルに回復することしかできず、その後拒絶される。一方、ヘパラン硫酸模倣体ヘパリンの投与により、正常血中グルコース値の移植片誘導性回復がさらに7日間持続することが可能になった。H2k→H2b移植片で観察される極めて激しい同種移植片拒絶反応を阻害するために、ヘパラン硫酸模倣体は1日に3回投与した。実施例8:島ヘパラン硫酸を保存するヘパラン硫酸模倣体前糖尿病NODマウスを10mgkg日ipのヘパラン硫酸模倣体PI88で処置すると、島ヘパラン硫酸の実質的な消失を示した生理食塩水処置対照マウスと比較して、アルシアンブルー染色により測定して、前糖尿病島のヘパラン硫酸含量が保存された。実際に、ヘパラン硫酸染色の定量から、PI88処置マウス由来の島が、生理食塩水で処置した対照NODマウス由来の島よりもおよそ5倍高いレベルのヘパラン硫酸を含み、その差が高度に統計的に有意であることが明らかにされた。実施例9:ヘパリン誘導体の生成低分子量ヘパリン誘導体:ブタ腸粘膜由来の低分子量ヘパリン、平均分子量およそ3000はSigmaAldrichから入手し、ペルオキシドリシスによる脱重合によって調製した。ヘパリンの亜硝酸切断:ヘパリンを、LindahlおよびLagunoffandWarren出典のpH4での亜硝酸分解により切断した。簡潔に説明すると、ヘパリン200mgを水2ml中に溶解し、36M酢酸中の等量の048M亜硝酸ナトリウムを添加し、混合液を室温で9分間撹拌した。pHをNaOHで7まで上げ、溶液を透析し、水素化ホウ素ナトリウム200mgで4時間還元した。混合液をHClで酸性化し、透析し、凍結乾燥して3kDaヘパリンを得た。6O脱硫酸化ヘパリン:6O脱硫酸化ヘパリンは、N脱硫酸化を起こさないNObisアセトアミドによる反応により、Matsuoetalに従って調製した。簡潔に説明すると、ヘパリンをそのピリジニウム塩に変換し、ピリジン中に溶解した。4mlのNメチルNトリフルオロアセトアミドを添加した後、溶液を80°Cで4時間加熱して6O脱硫酸化ヘパリンを得て、これを水に対して透析し、凍結乾燥した。カルボキシル還元ヘパリン:ヘパリンを、室温でNNエチルカルボジイミドを添加することにより、Karamanousetalの方法の適応によりカルボキシル還元し、続いて10mlの004MHClで酸性化し、1時間撹拌した。カルボジイミドエステルの還元は、新鮮な2MNaBH4を50°Cで2時間用いて達成した。過剰なNaBH4をHOAcにより分解し、溶液を水に対して透析し、凍結乾燥した。Nアセチル化ヘパリン:Nアセチル化ヘパリンは、Nagasawaetalの方法により、加溶媒分解条件下でN脱硫酸化によって調製した。簡潔に説明すると、ヘパリンのピリジニウム塩をMe2SO:水中で20°Cにて8時間撹拌してN脱硫酸化中間体を得て、これをLevvyandMcAllanの方法により、アルカリ性水媒体中の無水酢酸によりNアセチル化した。グリコール開裂ヘパリン:グリコール開裂ヘパリンは、Casuetalの方法により、ヘパリンの徹底的な過ヨウ素酸酸化および水素化ホウ素還元によって調製した。簡潔に説明すると、250mgのヘパリンを6mlのH2O中に溶解し、6mlの02MNaIO4をその溶液に添加し、これを暗下で4°Cにて16時間撹拌した。エチレングリコール2mlを添加することにより反応を停止させ、溶液を16時間透析した。固体水素化ホウ素ナトリウムを、いくつかの部分に分けたヘパリン溶液中に撹拌しながら添加した。3時間後、01MHClでpHを4に調整し、溶液を01MNaOHで中和した。水に対して透析した後、最終産物を凍結乾燥した。2O脱硫酸化ヘパリン:2O脱硫酸化ヘパリンは、Jasejaetalに従って調製した。簡潔に説明すると、ヘパリンを500mlの01MNaOH中に溶解し、この溶液を凍結し、凍結乾燥した。残渣を蒸留水500ml中に溶解し、HClで中和し、水に対して透析した。産物を凍結乾燥により単離した。参考文献