"抗VEGF抗体と併用される癌治療医薬の製造のための、Asn297においてフコース量がオリゴ糖糖全量の60以下であるアフコシル化抗CD20抗体の使用。上記癌がCD20発現癌であることを特徴とする請求項1に記載の使用。上記CD20発現癌が、B細胞非ホジキンリンパ腫NHLであることを特徴とする請求項1又は2に記載の使用。上記抗CD20抗体がヒト化B-Ly1抗体であることを特徴とする請求項1から3の何れか一項に記載の使用。上記抗VEGF抗体が、ベバシズマブ、B20シリーズ抗体又はG6シリーズ抗体であることを特徴とする請求項1から4の何れか一項に記載の使用。上記抗CD20抗体がヒト化B-Ly1であり、上記抗VEGF抗体がベバシズマブ又はB20シリーズ抗体であることを特徴とする請求項1から3の何れか一項に記載の使用。一又は複数の更なる他の細胞傷害、化学療法又は抗癌剤、又は該薬剤の効果を亢進する化合物又は電離放射線が投与されることを特徴とする請求項1から6の何れか一項に記載の使用。Asn297においてフコース量がオリゴ糖糖全量の60以下であるアフコシル化されたヒト化B-Ly1抗体、及びベバシズマブ又はB20シリーズ抗体を含有する癌治療のための組成物。抗VEGF抗体と併用して、フコース量がAsn297におけるオリゴ糖糖全量の60以下であるアフコシル化抗CD20抗体を、かかる治療を必要とする患者に投与することによる、癌に罹患している患者を治療する方法。上記癌がCD20発現癌であることを特徴とする請求項9に記載の方法。上記CD20発現癌が、B細胞非ホジキンリンパ腫NHLであることを特徴とする請求項9又は10に記載の方法。上記抗CD20抗体がヒト化B-Ly1抗体であることを特徴とする請求項9から11の何れか一項に記載の方法。上記抗VEGF抗体が、ベバシズマブ、B20シリーズ抗体又はG6シリーズ抗体であることを特徴とする請求項9から12の何れか一項に記載の方法。上記抗CD20抗体がヒト化B-Ly1であり、上記抗VEGF抗体がベバシズマブ又はB20シリーズ抗体であることを特徴とする請求項9から13の何れか一項に記載の方法。一又は複数の更なる他の細胞傷害、化学療法又は抗癌剤、又は該薬剤の効果を亢進する化合物又は電離放射線が投与されることを特徴とする請求項9から14の何れか一項に記載の方法。本発明は、抗VEGF抗体と併用される癌治療医薬の製造のための、Asn297においてフコース量がオリゴ糖糖全量の60以下であるIgG1又はIgG3アイソタイプのアフコシル化抗CD20抗体の使用を含む。一実施態様では、フコースの量は、Asn297においてオリゴ糖糖全量の40から60の間である。抗体なる用語は、限定しないが全抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体及び遺伝子操作抗体、例えばモノクローナル抗体、キメラ抗体又は組換え抗体並びに本発明に係る特徴的な性質が保持される限り、かかる抗体の断片を含む様々な形態の抗体を包含する。ここで使用されるモノクローナル抗体又はモノクローナル抗体組成物なる用語は、単一のアミノ酸組成の抗体分子の調製物を意味する。従って、ヒトモノクローナル抗体なる用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有し、単一の結合特異性を示す抗体を意味する。一実施態様では、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合したヒト重鎖導入遺伝子及びヒト軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばトランスジェニックマウスから得られたB細胞を含むハイブリドーマによって産生される。キメラ抗体なる用語は、一つの供給源又は種に由来する可変領域、すなわち結合領域と、別の供給源又は種に由来する定常領域の少なくとも一部分を含む、通常は組換えDNA技術によって調製されるモノクローナル抗体を称する。マウス可変領域及びヒト定常領域を含むキメラ抗体が特に好ましい。このようなマウス/ヒトキメラ抗体は、マウス免疫グロブリン可変領域をコードするDNAセグメントとヒト免疫グロブリン定常領域をコードするDNAセグメントを含む免疫グロブリン遺伝子を発現させた産物である。本発明によって包含されるキメラ抗体の他の形態は、クラス又はサブクラスが元の抗体のものから改変又は変化せしめられたものである。このようなキメラ抗体は、クラススイッチ抗体とも称される。キメラ抗体を作製するための方法は、従来からの組換えDNA及び当該技術分野で今はよく知られている遺伝子トランスフェクション技術を含む。例えば、MorrisonSL等ProcNatlAcadSciUSA8168516855;米国特許第5202238号及び米国特許第5204244号を参照のこと。ヒト化抗体なる用語は、フレームワーク領域又は相補性決定領域CDRが、親免疫グロブリンのものと比べて異なる特異性の免疫グロブリンのCDRを含むように改変された抗体を意味する。好ましい実施態様では、ヒト抗体のフレームワーク領域中にマウスCDRをグラフトさせてヒト化抗体を調製する。例えば、RiechmannL等Nature332323327;及びNeubergerMS等Nature314268270を参照のこと。特に好ましいCDRは、キメラ及び二官能性抗体に対して上述した抗原を認識する配列を表すものに対応する。ここで使用されるヒト抗体なる用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含むことが意図される。ヒト抗体は従来からよく知られているvanDijkMA及びvandeWinkelJGCurrOpinPharmacol5368374。かかる技術に基づいて、非常に様々な標的に対するヒト抗体を製造できる。ヒト抗体の例は例えばKellermannSA等CurrOpinBiotechnol13593597に記載されている。ここで使用される組換えヒト抗体なる用語は、組換え手段によって調製され、発現され、創製され又は単離された全てのヒト抗体、例えばヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物例えばマウスに由来するか又はNS0細胞又はCHO細胞のような宿主細胞から単離された抗体又は宿主細胞に形質移入された組換え発現ベクターを使用して発現される抗体を含むことが意図される。このような組換えヒト抗体は、再編成された形態のヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。本発明に係る組換えヒト抗体は、インビボ体細胞高頻度突然変異に供されている。よって、組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列に由来し、これらに関するものであるが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない場合がある配列である。ここで使用される場合、結合する又は特異的に結合するなる用語は、腫瘍抗原のエピトープへのインビトロアッセイ、好ましくはプラズモン共鳴アッセイBIAcoreGEHealthcareUppsalaSwedenで精製された野生型抗原への結合を意味する。結合親和性はka抗体/抗原複合体からの抗体の結合の速度定数、kD解離定数、及びKDkD/kaなる用語によって定義される。結合する又は特異的に結合するは、10-8M以下、好ましくは10-8Mから10-13M一実施態様では10-9Mから10-13Mの結合親和性KDを意味する。よって、本発明に係るアフコシル化抗体は、10-8mol/l以下、好ましくは10-8Mから10-13M一実施態様では10-9Mから10-13Mの結合親和性KDで腫瘍抗原に特異的に結合する。ここで使用される核酸分子なる用語は、DNA分子及びRNA分子を含むことが意図される。核酸分子は一本鎖又は二本鎖でありうるが、好ましくは二本鎖DNAである。定常ドメインは抗原に対する抗体の結合には直接的には関与しないがエフェクター機能ADCC、補体結合、及びCDCに関与している。ここで使用される可変領域軽鎖VLの可変領域、重鎖VHの可変領域は、抗原への抗体の結合に直接関与する軽鎖及び重鎖の各対を示す。ヒト軽鎖及び重鎖の可変ドメインは同じ一般構造を有し、各ドメインが、その配列が広く保存され3つの高頻度可変領域又は相補性決定領域、CDRによって連結された4つのフレームワークFR領域を含む。フレームワーク領域はbシート高次構造を採用し、CDRはbシート構造を連結するループを形成しうる。各鎖のCDRは、フレームワーク領域によってその三次元構造に維持され、他の鎖のCDRと一緒になって抗原結合部位を形成する。高頻度可変領域又は抗体の抗原結合部分なる用語は、ここで使用される場合、抗原結合を担っている抗体のアミノ酸残基を称する。高頻度可変領域は、相補性決定領域又はCDRに由来するアミノ酸残基を含む。フレームワーク又はFR領域は、ここで定義される高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン領域である。よって、抗体の軽鎖及び重鎖は、N末端からC末端に向かって、ドメインFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4を含む。特に、重鎖のCDR3は、抗原結合に最も寄与する領域である。CDR及びFR領域は、Kabat等SequencesofProteinsofImmunologicalInterest5版PublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMDの標準的な定義に従って決定され、及び/又は高頻度可変ループからの残基である。アフコシル化抗体なる用語は、減少したレベルのフコース残基を有するAsn297におけるFc領域中の改変されたグリコシル化パターンを有するIgG1又はIgG3アイソタイプ好ましくはIgG1アイソタイプの抗体を意味する。ヒトIgG1又はIgG3のグリコシル化は、コアフコシル化二分岐複合型オリゴ糖グリコシル化としてAsn297で生じ、2個までのGal残基で終結する。これらの構造は、末端Gal残基の量に応じて、G0、G1α1,6もしくはα1,3、又はG2グリカン残基と命名されているRajuTSBioProcessInt14453。抗体Fc部分のCHO型グリコシル化は、例えば、RoutierFHGlycoconjugateJ14201207に記載されている。非糖修飾CHO宿主細胞中で組換え的に発現される抗体は、通常、少なくとも85の量がAsn297においてフコシル化されている。ここで使用されるアフコシル化抗体なる用語は、そのグリコシル化パターン中にフコースを有していない抗体を含むと理解されるべきである。抗体中の典型的なグリコシル化残基位置はEU番号付けシステムによる297位のアスパラギンAsn297であることが一般に知られている。EU番号付けシステム又はEUインデックスは免疫グロブリン重鎖定常領域中の残基を指す場合に一般に使用される例えば出典明示により明示的にここに援用される、Kabat等SequencesofProteinsofImmunologicalInterest5版PublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMDに報告されたEUインデックス。よって、本発明に係るアフコシル化抗体は、Asn297においてフコース量がオリゴ糖糖全量の60以下であるこれはAsn297におけるFc領域のオリゴ糖の少なくとも40以上がアフコシル化されていることを意味するIgG1又はIgG3アイソタイプ好ましくはIgG1アイソタイプの抗体を意味する。一実施態様では、フコース量は、Asn297におけるFc領域のオリゴ糖の40から60の間である。他の実施態様では、フコース量は50以下であり、更に他の実施態様では、フコース量はAsn297におけるFc領域のオリゴ糖の30未満である。本発明によれば、フコースの量は、MALDI-TOF質量分析法によって測定され、平均値として算出される、Asn297に結合した全てのオリゴ糖糖例えば、複合体、ハイブリッド及び高マンノース構造物の合計に対するAsn297におけるオリゴ糖糖鎖内の上記オリゴ糖フコースの量を意味するフコースの量を定量する詳細な手順は例えば国際公開第2008/077546号に記載されている。更に、一実施態様では、Fc領域のオリゴ糖は二分されている。本発明に係るアフコシル化抗体は、Fc領域におけるオリゴ糖を部分的にフコシル化するのに十分な量でGnTIII活性を有するポリペプチドをコードする少なくとも一の核酸を発現するように操作された糖修飾宿主細胞において発現させることができる。一実施態様において、GnTIII活性を有するポリペプチドは、融合ポリペプチドである。別法では、米国特許第6946292号に従って宿主細胞のα1,6-フコシルトランスフェラーゼ活性を低下させるか又は消失させて、糖修飾した宿主細胞を産生させることもできる。抗体フコシル化の量は、例えば発酵条件例えば発酵時間によって、又は異なったフコシル化量の少なくとも2種の抗体を組合わせることによって、予め決定することができる。このようなアフコシル化抗体及び各糖鎖工学法は、国際公開第2005/044859号、国際公開第2004/065540号、国際公開第2007/031875号、UmanaP等NatureBiotechnol17176180、国際公開第99/154342号、国際公開第2005/018572号、国際公開第2006/116260号、国際公開第2006/114700号、国際公開第2005/011735号、国際公開第2005/027966号、国際公開第97/028267号、米国特許第2006/0134709号、米国特許第2005/0054048号、米国特許第2005/0152894号、国際公開第2003/035835号、国際公開第2000/061739号に記載されている。これらの糖操作抗体は増加したADDCを有している。本発明に係るアフコシル化抗体を生じせしめる他の糖鎖工学法は、例えばNiwaR等JImmunolMethods306151160;ShinkawaT等JBiolChem27834663473;国際公開第03/055993号又は米国特許第2005/0249722号に記載されている。よって、本発明の一態様は、抗VEGF抗体と併用される癌治療医薬の製造のための、Asn297においてフコース量がオリゴ糖糖全量の60以下である、CD20に特異的に結合するIgG1又はIgG3アイソタイプ好ましくはIgG1アイソタイプのアフコシル化抗CD20抗体の使用である。好ましくは、フコース量は、Asn297におけるオリゴ糖糖の全量の40から60の間である。CD20Bリンパ球抗原CD20、Bリンパ球表面抗原B1、Leu-16、Bp35、BM5、及びLF5としても知られており;配列はSwissProtデータベースエントリーP11836によって特徴付けられるは、プレB及び成熟Bリンパ球上に位置する分子量がおよそ35kDの疎水性膜貫通タンパク質であるValentineMA等JBiolChem2641128211287;TedderTF等ProcNatlAcadSciUSA85208212;StamenkovicI等JExpMed167197580;EinfeldDA等EMBOJ77117;TedderTF等JImmunol14225602568。対応するヒト遺伝子は、MS4A1としてもまた知られている膜貫通4ドメイン、サブファミリーA、メンバー1である。この遺伝子は膜貫通4A遺伝子ファミリーのメンバーをコードする。この新生タンパク質ファミリーのメンバーは、共通の構造的特徴及び類似のイントロン/エクソンスプライス境界によって特徴付けられ、造血細胞及び非リンパ系組織間で独特の発現パターンを示す。この遺伝子はB細胞の発生及び形質細胞への分化において所定の役割を担っているBリンパ球表面分子をコードする。このファミリーメンバーはファミリーメンバーのクラスター間の11q12に局在化している。この遺伝子の選択的スプライシングは、同じタンパク質をコードする2つの転写変異体を生じる。CD20及びCD20抗原という用語はここでは互換的に使用され、細胞により天然に発現される、又はCD20遺伝子を形質移入した細胞で発現されるヒトCD20の任意の変異体、アイソフォーム及び種ホモログを含む。本発明の抗体のCD20抗原への結合は、CD20の不活性化によるCD20発現細胞例えば腫瘍細胞の死滅を媒介する。CD20発現細胞の死滅は、次の機構の一又は複数によって生じうる:細胞死/アポトーシス誘導、ADCC及びCDC。当該技術分野で認識されているように、CD20の同意語には、B-リンパ球抗原CD20、B-リンパ球表面抗原B1、Leu-16、Bp35、BM5、及びLF5が含まれる。本発明に係る抗CD20抗体なる用語は、CD20抗原に特異的に結合する抗体である。抗CD20抗体のCD20抗原への結合特性及び生物活性に依存して、CraggMS等Blood10327382743;及びCraggMS等Blood10110451051に従い、2つのタイプの抗CD20抗体I型及びII型抗CD20抗体に区別できる。表2を参照のこと。II型抗CD20抗体の例は、例えばヒト化B-Ly1抗体IgG1国際公開第2005/044859号に開示されるキメラヒト化IgG1抗体、11B8IgG1国際公開第2004/035607号に開示される、及びAT80IgG1を含む。典型的には、IgG1アイソタイプのII型抗CD20抗体は特徴的なCDC特性を示す。II型抗CD20抗体は、IgG1アイソタイプのI型抗体と比較して減少したCDCIgG1アイソタイプならばを有している。I型抗CD20抗体の例は、例えばリツキシマブ、HI47IgG3ECACC,ハイブリドーマ、2C6IgG1国際公開第2005/103081号に開示、2F2IgG1国際公開第2004/035607号及び国際公開第2005/103081号に開示及び2H7IgG1国際公開第2004/056312号に開示を含む。本発明に係るアフコシル化抗CD20抗体は、一実施態様ではII型抗CD20抗体であり、他の実施態様では、アフコシル化ヒト化B-Ly1抗体である。本発明に係るアフコシル化抗CD20抗体は、フコースが減少していない抗CD20抗体と異なり増加した抗体依存性細胞傷害性ADCCを有している。増加した抗体依存性細胞傷害性ADCCを有するアフコシル化抗CD20抗体は、該用語がここで定義されるように、当業者に知られる任意の適切な方法により決定されて増加したADCCを有するアフコシル化抗CD20抗体を意味する。一つの許容されるインビトロADCCアッセイは、次の通りである:1該アッセイは、抗体の抗原結合領域により認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;2該アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選択された健常なドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞PBMCを使用する;3該アッセイは、次のプロトコルに従って実施される:i標準的な密度遠心分離手順を使用してPBMCを単離し、5×106細胞/mlの濃度でRPMI細胞培養培地に懸濁させる;ii標準的な組織培養法により標的細胞を増殖させ、生存率が90以上の対数増殖期に回収し、RPMI細胞培養培地中で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、105細胞/mlの密度で細胞培養培地に再懸濁させる;iii上記100マイクロリットルの最終的な標的細胞懸濁物を96ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;iv抗体を細胞培養培地で4000ng/mから0.04ng/mlに連続希釈し、50マイクロリットルの得られた抗体溶液を96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記の全濃度範囲をカバーする様々な抗体濃度で3回試験する;v最大放出MRコントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液上記のiv項に代えて、50マイクロリットルの非イオン性洗浄剤NonidetSigmaStLouisの2VN水溶液を添加する;vi自然放出SRコントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液上記のiv項に代えて、50マイクロリットルのRPMI細胞培養培地を添加する;viiついで、96ウェルマイクロタイタープレートを50×gで1分間遠心分離し、1時間4°Cでインキュベートする;viiiエフェクター:標的細胞の比率が25:1となるように各ウェルに50マイクロリットルのPBMC懸濁液上記のi項を添加して、該プレートを37°C、5CO2のインキュベーター中に4時間配する;ix各ウェルから無細胞の上清を回収し、ガンマカウンターを使用して、実験的に放出された放射能ERを定量する;x特定の細胞溶解の割合を、各抗体濃度について、式ER-MR/MR-SR×100に従って計算する。ここで、ERは、各抗体濃度で定量上記のix項された平均放射能であり、MRは、MRコントロール上記のv項において定量上記のix項された平均放射能であり、SRは、SRコントロール上記のvi項において定量上記のix項された平均放射能である;4増加したADCCは、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特定の細胞溶解の最大割合の増加、及び/又は上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特定の細胞溶解の最大割合の半分を達成するのに必要な抗体濃度の減少の何れかとして定義される。ADCCの増加は、上記アッセイで測定され、当業者に知られている同じ標準的な生産、精製、製剤化及び保存法を使用して同じ種類の宿主細胞により産生された同じ抗体により媒介されるものであるが、GnTIIIを過剰発現するように操作された宿主細胞により産生されたものではないADCCと比較したものである。前記増加したADCCは、前記抗体の糖操作により得ることができ、これは、UmanaP等NatureBiotechnol17176180及び米国特許第6602684号に記載されたそのオリゴ糖類成分の操作によるモノクローナル抗体の前記天然の細胞媒介性エフェクター機能の亢進を意味する。補体依存性細胞傷害性CDCなる用語は、補体存在下での本発明に係る抗体によるヒト標的腫瘍細胞の溶解を称する。CDCは、好ましくは、補体の存在下で本発明に係る抗CD20抗体を用いたCD20発現細胞の調製物の処理により測定される。CDCは、抗体が、100nMの濃度で4時間後に腫瘍細胞を20以上溶解細胞死させるかどうかにより見出される。該アッセイは、好ましくは、51Cr又はEu標識腫瘍細胞で、放出された51Cr又はEuを測定することにより実施される。コントロールは、抗体を含まないで補体と腫瘍標的細胞をインキュベーションすることを含む。リツキシマブ抗体参照抗体;I型抗CD20抗体の例は、ヒトCD20抗原に対する遺伝子操作キメラヒトガンマ1マウス定常ドメイン含有モノクローナル抗体である。このキメラ抗体は、ヒトガンマ1定常ドメインを含み、1998年4月17日に発行され、IDECPharmaceuticalsCorporationに付与された米国特許第5736137号Andersen等のC2B8という名称で特定されている。リツキシマブは、再発性又は難治性の低悪性度又は濾胞性のCD20陽性B細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療に対して承認されている。インビトロ作用機序研究は、リツキシマブがヒト補体依存性細胞傷害性CDCを示すことを示しているReffME等Blood83435445。加えて、リツキシマブは、抗体依存性細胞傷害ADCCを測定するアッセイにおいて有意な活性を示す。リツキシマブはアフコシル化されていない。ヒト化B-Ly1抗体なる用語は、国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号に開示されたヒト化B-Ly1抗体を称し、これらは、マウスモノクローナル抗CD20抗体のB-Ly1マウス重鎖の可変領域VH:配列番号1;マウス軽鎖の可変領域VL:配列番号2PoppemaS及びVisserLBiotestBulletin3131139を参照のことを、IgG1由来のヒト定常ドメインを用いてキメラ化され、ついでヒト化することにより取得された国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号を参照のこと。これらのヒト化B-Ly1抗体は、国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号に詳細に開示されている。一実施態様では、ヒト化B-Ly1抗体は、配列番号3から配列番号20の群から選択される重鎖の可変領域VHを有する国際公開第2005/044859及び国際公開第2007/031875号のB-HH2からB-HH9及びB-HL8からB-HL17。特定の一実施態様において、このような可変ドメインは、配列番号3、4、7、9、11、13及び15である国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号のB-HH2、BHH-3、B-HH6、B-HH8、B-HL8、B-HL11及びB-HL13からなる群から選択される。特定の一実施態様では、ヒト化B-Ly1抗体は、配列番号20の軽鎖の可変領域VLを有する国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号のB-KVl。特定の一実施態様では、ヒト化B-Ly1抗体は、配列番号7の重鎖の可変領域VH国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号のB-HH6と配列番号20の軽鎖の可変領域VL国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号のB-KV1を有している。更に、一実施態様では、ヒト化B-Ly1抗体はIgG1抗体である。本発明によれば、かかるアフコシル化ヒト化B-Ly1抗体は、国際公開第2005/044859号、国際公開第2004/065540号、国際公開第2007/031875号、UmanaP等NatureBiotechnol17176180及び国際公開第99/154342号に記載された手順に従ってFc領域において糖操作GEされる。一実施態様では、アフコシル化糖操作ヒト化B-Ly1はB-HH6-B-KV1である。そのような糖操作されたヒト化B-Ly1抗体は、Fc領域において改変されたグリコシル化パターンを有しており、好ましくは、フコース残基のレベルが低下している。一実施態様では、フコース量がAsn297においてオリゴ糖の全量の60以下である一実施態様では、フコース量が40と60の間であり、他の実施態様では、フコース量が50以下であり、更に他の実施態様では、フコース量が30以下である。他の実施態様では、Fc領域のオリゴ糖は好ましくは2分されている。これらの糖操作ヒト化B-Ly1抗体は増加したADCCを有している。ここで使用されるVEGFなる用語は、例えばLeungDW等Science24613061309KeckPJ等Science24613091312及びConnollyDT等JBiolChem2642001720024に記載されている血管内皮増殖因子VEGF/VEGF-Aを意味する。VEGFは、正常及び異常な血管新生、及び腫瘍や眼病に関連する新血管新生の調節に関与しているFerraraN及びDavisSmythTEndocrRev18425;BerkmanRA等JClinInvest91153159;BrownLF等HumanPathol268691;BrownLF等CancerRes5347274735;MatternJ等BritJCancer73931934;及びDvorakH等AmJPathol14610291039。VEGFは、数種の供給源から単離されたホモ二量体糖タンパク質である。VEGFは内皮細胞に対して、高度に特異的な分裂促進活性を示す。VEGFは胎児脈管形成期における新規の血管形成、及び成人期の血管形成において、重要な調節機能を有するCarmelietP等Nature380435439;FerraraN等Nature380439442;FerraraN及びDavisSmythTEndocrineRev18425を参照。VEGFが担っている役割の重要性は、単一のVEGF対立遺伝子の不活性化が脈管構造の発達の失敗による胚性致死に至ることを示した研究で証明されているCarmelietP等Nature380435439;FerraraN等Nature380439442。さらに、VEGFは単球への強力な走化性因子活性を有し、内皮細胞においてプラスミノーゲンアクチベーター及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビターを誘導可能であり、さらに毛細血管透過性も誘発可能である。後者の活性により、しばしば血管透過性因子とも称される。VEGFの単離及び特性は概説されている;FerraraN等JCellularBiochem47211218及びConnollyJCellularBiochem47219223を参照のこと。単一のVEGF遺伝子の選択的mRNAスプライシングにより、VEGFの5つのアイソフォームが生じる。本発明にかかる抗VEGF抗体なる用語は、VEGF抗原に特異的に結合する抗体である。一実施態様では、抗VEGF抗体には、ハイブリドーマATCCHB10709により生産されるモノクローナル抗VEGF抗体A4.6.1と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体;Presta等CancerRes5745934599に従い産生された組換えヒト化抗VEGFモノクローナル抗体が含まれ、限定されるものではないが、rhuMAbVEGF又はアバスチンとしても知られているベバシズマブとして知られる抗体も含まれる。ベバシズマブは、そのレセプターへのヒトVEGFの結合をブロックするマウス抗hVEGFモノクローナル抗体A.4.6.1からの抗原結合相補性決定領域及び変異したヒトIgG1フレームワーク領域を含む。ほとんどのフレームワーク領域を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列の約93がヒトIgG1から誘導され、配列の約7がマウス抗体A4.6.1から誘導されている。ベバシズマブは、約149000ダルトンの分子量を有し、グリコシル化されている。ベバシズマブ及び他のヒト化抗VEGF抗体は、2005年2月26日に発行された米国特許第6884879号にさらに記載されている。付加的な好ましい抗体には、PCT出願公開第2005/101359に記載されているような、G6又はB20シリーズ抗体例えば、G6-23、G6-31、B20-4.1が含まれる。さらなる好ましい抗体については、米国特許第7060269号、米国特許第6582959号、米国特許第6703020号;米国特許第6054297号;国際公開第98/45332号;国際公開第96/30046号;国際公開第94/110202号;欧州特許第0666868B1号;米国特許出願第2006009360号、米国特許第20050186208号、米国特許第20030206899号、米国特許第20030190317号、米国特許第20030203409号、及び米国特許第20050112126号;及びPopkov等JournalofImmunologicalMethods288975981。哺乳動物細胞は、ヒトへの応用に最も適合性のある形態にタンパク質をグリコシル化するその能力のために治療用糖タンパク質生産のための優れた宿主であるCummingDA等Glycobiology111530;JenkinsN等NatureBiotechnol14975981。細菌はタンパク質を非常に希にしかグリコシル化せず、酵母、糸状真菌、昆虫及び植物細胞等の他のタイプの一般的な宿主と同様に、血流からの迅速な排除、望ましくない免疫相互作用、及びある特定の場合では、生物活性の低下に関与するグリコシル化パターンを生じる。哺乳動物細胞の中で、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞は、最近20年間に最も一般的に使用されている。適切なグリコシル化パターンを与えるのに加えて、これらの細胞は、遺伝的に安定で、高度に生産性のクローン細胞系の一貫した産生を可能とする。これらは、簡単なバイオリアクター中で、無血清培地を使用して高密度で培養することが可能で、安全かつ再現可能なバイオプロセスの開発を可能にする。他の一般的に使用される動物細胞は、ベビーハムスター腎臓BHK細胞、NSO-及びSP2/0-マウスミエローマ細胞を含む。より最近では、トランスジェニック動物由来の生産物もまた試験されているJenkinsN等NatureBiotechnol14975981。全ての抗体は、重鎖定常領域の保存位置に炭水化物構造を含み、各アイソタイプは、N結合型等構造の別個のアレイを有し、これらはタンパク質アセンブリ、分泌又は機能的活性に様々に影響するWrightA及びMonisonSLTrendsBiotech152632。結合したN結合炭水化物の構造は、プロセシングの度合いに応じてかなり変化し、高マンノースの多重に分岐した、並びに二分岐複合体オリゴ糖を含みうるWrightA及びMorrisonSLTrendsBiotech152632。典型的には、特定のグリコシル化部位で結合したコアオリゴ糖構造の不均一なプロセシングが存在し、モノクローナル抗体であっても複数の糖形態として存在する。同様に、細胞株の間で抗体のグリコシル化において大きな差異が生じることが示されており、異なる培養条件下で増殖した与えられた細胞株に対して更に僅かな差異が見られるLifelyMR等Glycobiology5813822。単純な生産プロセスを維持し、有意な望ましくない副作用を潜在的に回避しながら、効力を大きく増加させる一つの方法は、UmanaP等NatureBiotechnol17176180及び米国特許第6602684号に記載されるように、そのオリゴ糖成分を操作することにより、モノクローナル抗体の天然の細胞媒介性エフェクター機能を亢進させることである。癌免疫療法において最も一般的に使用される抗体であるIgG1型抗体は、各CH2ドメインのAsn297に保存されたN結合型グリコシル化部位を有する糖タンパク質である。Asn297に結合した2つの複合した2分岐オリゴ糖は、CH2ドメイン間に埋まり、ポリペプチド主鎖との広範な接触を形成し、その存在は、抗体が抗体依存性細胞傷害性ADCC等のエフェクター機能を媒介するのに必須であるLifelyMR等Glycobiology5813822;JefferisR等ImmunolRev1635976;WrightA及びMorrisonSLTrendsBiotechnol152632。2分岐オリゴ糖の形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼであるβl,4-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼI11GnTII17yのチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞における過剰発現が、操作されたCHO細胞により生産される抗神経芽細胞腫キメラモノクローナル抗体chCE7のインビトロADCC活性を有意に増加させることが既に示されているその全内容が出典明示によりここに援用されるUmanaP等NatureBiotechnol17176180;及び国際公開第99/154342号を参照。抗体chCE7は、高い腫瘍親和性及び特異性を有するが、GnTIII酵素を欠く標準的な工業用細胞株において生産された場合、殆ど効力を有さず臨床的に有用ではない非コンジュゲートモノクローナル抗体の大きなクラスに属するUmanaP等NatureBiotechnol17176180。その研究は、2分岐非フコシル化オリゴ多糖を含む、定常領域Fcに結合した2分岐のオリゴ糖の割合の増加をまた引き起こす、GnTIIIを発現するように、抗体産生細胞を操作することにより、天然に生じる抗体に見出されるレベルを超えて、ADCC活性の大幅な増加が達成されうることを最初に示したものである。ここで使用される癌なる用語は、リンパ腫、リンパ性白血病、肺癌、非小細胞肺NSCL癌、細気管支肺胞性細胞肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部位の癌、胃癌stomachcancer、胃癌gastriccancer、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、中枢神経系CNSの新生物、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮細胞癌、下垂体腺腫、上記癌の任意の抵抗性のもの、又は上記癌の一又は複数の組合せを含む。一実施態様では、癌なる用語はCD20発現癌を意味する。CD20抗原の発現なる用語は、腫瘍又は癌のそれぞれに由来し、好ましくは非固形腫瘍に由来する細胞、好ましくはT細胞又はB細胞、より好ましくはB細胞の細胞表面上にCD20抗原の有意なレベルの発現を示すことを意図する。CD20発現癌の患者は、当該技術分野で知られている標準的なアッセイにより判定されうる。例えば、CD20抗原の発現は、免疫組織化学IHC検出、FACS又は対応するmRNAのPCRに基づく検出を使用して測定され得る。ここで使用されるCD20発現癌なる用語は、癌細胞がCD20抗原の発現を示す全ての癌を称する。好ましくは、ここで使用されるCD20発現癌は、リンパ腫好ましくはB細胞非ホジキンリンパ腫NHL及びリンパ性白血病を称する。かかるリンパ腫及びリンパ性白血病には、例えばa濾胞性リンパ腫、b小非切断細胞リンパ腫/バーキットリンパ腫風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫及び非バーキットリンパ腫を含む、c辺縁帯リンパ腫節外性辺縁帯B細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織リンパ腫、MALT、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、及び脾臓性辺縁帯リンパ腫を含む、dマントル細胞リンパ腫MCL、e大細胞リンパ腫B細胞びまん性大細胞リンパ腫DLCL、びまん性混合細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管中心性肺B細胞リンパ腫を含む、fヘアリーセル白血病、gリンパ性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、h急性リンパ性白血病ALL、慢性リンパ性白血病CLL/小リンパ性リンパ腫SLL、B細胞前リンパ球性白血病、i形質細胞新生物、形質細胞骨髄腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、jホジキン病を含む。一実施態様では、CD20発現癌は、B細胞非ホジキンリンパ腫NHLである。他の実施態様では、CD20発現癌は、マントル細胞リンパ腫MCL、急性リンパ性白血病ALL、慢性リンパ性白血病CLL、B細胞びまん性大細胞リンパ腫DLCL、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病、濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害PTLD、HIV関連リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、又は原発性CNSリンパ腫である。例えば癌に適用される場合、治療する方法なる用語又はその等価な用語は、患者の癌細胞の数を減少させ又は消滅させるように、又は癌の症状を緩和するように設計された作用手順又は過程を称する。癌又は他の増殖性疾患を治療する方法は、癌細胞又は他の疾患が実際に消滅し、細胞又は疾患の数が実際に減少し、又は癌又は他の疾患の症状が実際に緩和されることを必ずしも意味しない。しばしば、癌を治療する方法は、成功率が低くとも実施されるが、そうした方法は、患者の病歴及び推定余命を与えられると、それでもかかわらず、全体的な有益な作用過程をもたらすものとみなされる。同時投与又は同時投与するなる用語は、上記アフコシル化抗CD20及び抗VEGF抗体を単一の製剤として又は2つの別個の製剤として投与することを称する。同時投与は、同時又は何れかの順で逐次的であり得、好ましくは、両方の又は全ての活性成分がそれらの生物学的活性を同時に奏する期間が存在する。上記抗CD20アフコシル化抗体及び抗VEGF抗体は、同時に又は逐次的に持続的な注入を通じて静脈内i.v.経由で同時投与される一つは抗CD20抗体であり、最終的にもう一つは抗VEGF抗体。両方の治療剤を逐次的に同時投与する場合、投薬は、同じ日に2回の別個の投与で投与されるか、薬剤の一つを1日目に投与し、第2のものが2日から7日目に、好ましくは2日から4日目に同時投与される。よって、逐次的になる用語は、第1の成分抗CD20抗体又は抗VEGF抗体の投薬後7日以内、好ましくは第1の成分の投薬後4日以内を意味し;同時になる用語は同時を意味する。上記アフコシル化抗CD20抗体及び抗VEGF抗体の維持用量に関して同時投与なる用語は、治療サイクルが双方の薬物に適している場合、例えば毎週、該維持用量が同時に同時投与されうることを意味する。あるいは、例えば抗VEGF抗体は、例えば1日から3日毎に投与され、上記アフコシル化抗体は毎週投与される。あるいは、維持用量が、1日以内か数日以内に、逐次的に同時投与される。抗体が、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家により求められる、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する各化合物又は組合せの量である治療的に有効な量又は単に有効量で患者に投与されることは自明である。上記抗CD20アフコシル化抗体及び抗VEGF抗体の同時投与の量及び同時投与のタイミングは、治療される患者のタイプ種、性別、年齢、体重など及び症状及び治療される疾患又は症状の重篤度に依存する。上記アフコシル化抗CD20抗体及び抗VEGF抗体は、適切には、1回で又は一連の治療で、例えば同日又は翌日に患者に同時投与される。投与が静脈内である場合、上記アフコシル化抗CD20抗体又は抗VEGF抗体に対する初期注入時間は、続く注入時間より長くてもよく、例えば初期注入が約90分で、以後の注入が約30分でもよい初期注入が十分に許容される場合。疾患のタイプと重篤度に応じて、約1μg/kgから50mg/kg例えば、0.1~20mg/kgの上記アフコシル化抗CD20抗体及び約1μg/kgから50mg/kg例えば、0.1~20mg/kgの抗VEGF抗体が、患者への同時投与の初期候補投薬量である。一実施態様では、上記アフコシル化抗CD20抗体好ましくはアフコシル化ヒト化B-Ly1抗体の好ましい投薬量は、約0.05mg/kgから約30mg/kgの範囲である。よって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、10mg/kg、又は30mg/kg又はその任意の組合せの一又は複数の用量が患者に同時投与されうる。一実施態様では、抗VEGF抗体好ましくはベバシズマブの投薬量は約0.5mg/kgから約30mg/kgの範囲である。よって、0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、10mg/kg又は30mg/kgの一又は複数の投薬量又はその任意の組合せが、患者に同時投与されうる。患者のタイプ種、性別、年齢、体重などと症状、及びアフコシル化抗CD20抗体のタイプに応じて、上記アフコシル化抗体の投薬量及び投与スケジュールは、抗VEGF抗体とは異なる可能性がある。例えば上記アフコシル化抗CD20抗体は、例えば一週間毎から3週間毎に投与され得、抗VEGF抗体は毎日又は2から10日毎に投与されうる。初期の高用量後に一又は複数の低用量をまた投与してもよい。一実施態様では、上記アフコシル化抗CD20抗体好ましくはアフコシル化ヒト化B-Ly1抗体の好ましい投薬量は、3から6週投薬サイクルの1、8、15日目に800から1200mg、ついで8回までの3から4週投薬サイクルの1日目に800から1200mgの投薬量で投与される。一実施態様では、ベバシズマブの好ましい投薬量は、iv注入として14日毎に1回、5mg/kgから15mg/kg、好ましくは5mg/kgから10mg/kg、より好ましくは5mg/kgである。乳癌、脳の癌神経膠芽腫又は腎臓腎細胞癌の治療におけるベバシズマブの推奨投薬量は、iv注入で4日毎に、10mg/kgである。推奨投薬量は、同時投与される化学療法剤があるかどうかや化学療法剤のタイプに基づき、変わるであろう5又は10mg/kg例えば、週毎に5mg/kgのベバシズマブを、R-CHOPと共に、又はサイクル1の1日目に15mg/kgのベバシズマブ、続いて2日目にR-CHOP;及び可能な投与パターンとして、サイクル2-8では1日目にR-CHOP。また、上記アフコシル化抗CD20抗体の好ましい投薬量は、8回までの3週投薬サイクルの1日目に例えば80から1200mg好ましくは1000mgとすることができる。ベバシズマブについての好ましい投薬量は、iv注入として14日毎に1回、5mg/kgから15mg/kg、好ましくは5mg/kgから10mg/kg、より好ましくは5mg/kgである。一実施態様では、医薬は、癌、好ましくはCD20発現癌に罹患している患者において転移又は更なる播種性転移を予防又は低減させるのに有用である。該医薬は、かかる患者の生存期間を増加させ、かかる患者の無増悪生存期間を増加させ、応答期間を増加させ、生存期間、無増悪生存期間、奏効率又は応答期間により測定される治療される患者の統計的に有意で臨床的に意味のある改善を生じせしめるのに有用である。好ましい実施態様では、医薬は患者群の奏効率を増加させるのに有用である。本発明の文脈において、更なる他の細胞傷害剤、化学療法剤又は抗癌剤、又はかかる薬剤の作用を亢進させる化合物例えばサイトカインが、癌のアフコシル化抗CD20抗体及び抗VEGF抗体の併用治療において使用されうる。かかる分子は、適切には、意図される目的に対して効果的な量で組み合わされて存在する。一実施態様では、上記アフコシル化抗CD20抗体及び抗VEGF抗体併用治療は、かかる更なる細胞傷害剤、化学療法剤又は抗癌剤、又はかかる薬剤の効果を亢進する化合物なしで使用される。このような薬剤は、例えば、アルキル化剤又はアルキル化作用を有する薬剤、例えばシクロホスファミドCTX;例えばシトキサン登録商標、クロランブシルCHL;例えばリューケラン登録商標、シスプラチンCisP;例えばプラチノール登録商標、ブスルファン例えばミレラン登録商標、メルファラン、カルムスチンBCNU、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミンTEM、マイトマイシンC等;代謝拮抗物質、例えばメソトレキセートMTX、エトポシドVP16;例えばベプシド登録商標、6-メルカプトプリン6MP、6-チオグアニン6TG、シタラビンAra-C、5-フルオロウラシル5-FU、カペシタビン例えばゼローダ登録商標、ダカルバジンDTIC等;抗生物質、例えばアクチノマイシンD、ドキソルビシンDXR;例えばアドリアマイシン登録商標、ダウノルビシンダウノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン等;アルカロイド、例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンVCR、ビンブラスチン等;及び他の抗腫瘍剤、例えばパクリタキセル例えばタキソール登録商標、及びパクリタキセル誘導体、細胞分裂阻害剤、グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンDEX;例えばデカドロン登録商標及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、ヌクレオシド酵素インヒビター、例えばヒドロキシ尿素、アミノ酸枯渇化酵素、例えばアスパラギナーゼ、ロイコボリン及び他の葉酸誘導体、及び類似の多様な抗腫瘍剤を含む。次の薬剤もまた更なる薬剤として使用することができる:アルニホスチン例えばエチヨル登録商標、ダクチノマイシン、メクロレタミンナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチンCCNU、ドキソルビシンリポ例えばドキシル登録商標、ゲムシタビン例えばジェムザール登録商標、ダウノルビシンリポ例えばダウノキソーム登録商標、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル例えばタキソテール登録商標、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT11イリノテカン、10-ヒドロキシ7-エチル-カンプトテシンSN38、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロランブシル。好ましくは、アフコシル化抗CD20抗体及び抗VEGF抗体併用治療は、かかる更なる薬剤なしで、使用される。上述の細胞傷害及び抗癌剤並びに抗増殖性標的特異的抗癌薬、例えば化学療法レジメンにおけるプロテインキナーゼインヒビターの使用は、一般に癌治療の技術分野で充分に特徴付けられており、ここでのその使用は、幾らかの調整を施して、耐性と効能をモニターし、また投与経路と投薬量を管理するための同じ考慮事項に属する。例えば細胞傷害剤の実際の投薬量は、組織培養法を使用して決定される患者の培養細胞応答に依存して変動しうる。一般に、投薬量は、更なる他の薬剤の非存在下で使用される量と比較して減少される。効果的な細胞傷害剤の典型的な投薬量は、製造者によって推奨される範囲であり得、インビトロ応答又は動物モデルにおける応答により示される場合、約1オーダー分までの濃度又は量を減少させることができる。よって、実際の投薬量は、医師の判断、患者の状態、及び初代培養悪性腫瘍細胞又は組織培養組織試料のインビトロ応答性、又は適切な動物モデルで観察される応答に基づく治療方法の効能に依存する。本発明の文脈では、CD20発現癌のアフコシル化抗CD20抗体及び抗VEGF抗体併用治療に加えて、有効量の電離放射が照射され、及び/又は放射性医薬品が使用されうる。放射線源は、治療される患者に対して体外でも体内でもよい。放射線源が患者に対して体外である場合、治療は外部ビーム放射線療法EBRTとして知られている。放射線源が患者に対して体内である場合、治療は密封小線源治療法BTと呼ばれる。本発明の文脈で使用される放射性原子は、限定されないが、ラジウム、セシウム-137、インジウム-192、アメリシウム-241、金-198、コバルト-57、銅-67、テクネチウム-99、ヨード-123、ヨード-131、及びインジウム-111を含む群から選択されうる。また、かかる放射性同位体で抗体を標識することもできる。一実施態様において、アフコシル化抗CD20抗体及び抗VEGF抗体併用治療は、かかる電離放射線なしで使用される。放射線療法は、切除不能な又は手術不可能な腫瘍及び/又は腫瘍転移をコントロールするための標準的な治療法である。改善された結果は、放射線療法を化学療法と組合せると得られる。放射線療法は、標的領域に送達される高線量の放射線が、腫瘍組織と正常組織の両方の生殖細胞死を生じるという原理に基づく。放射線量レジメンは、一般に放射線吸収線量Gy、時間及び分割で定義され、腫瘍学者により注意深く定められなければならない。患者が受ける放射線被爆量は様々な考慮事項に依存するが、2つの最も重要なことは、体の他の重要な構造もしくは臓器に対する腫瘍の位置と、腫瘍が広がっている度合いである。放射線療法を受けている患者の典型的な治療過程は、1~6週間で、患者に投与される総線量が10~80Gyで、1日の割合が約1.8~2.0Gyで、週に5日間という治療スケジュールである。この発明の好適な実施態様では、ヒト患者の腫瘍が本発明の併用治療と放射線で治療される場合に相乗作用がある。換言すれば、本発明の組合せを含む薬剤による腫瘍増殖の阻害は、放射線と組合せ、場合によっては更なる化学療法又は抗癌剤を組合せられると、亢進される。アジュバント放射線療法のパラメータは、例えば国際公開第99/60023号に含まれている。アフコシル化抗CD20抗体は、既知の方法に従って、例えばボーラスとして静脈内投与により、又は一定時間かけての連続的注入により、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液内、又はくも膜下経路で、患者に投与されうる。一実施態様では、そのような抗体は静脈内又は皮下投与に投与される。抗VEGF抗体は、既知の方法に従って、例えばボーラスとして静脈内投与により、又は一定時間かけての連続的注入により、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液内、又はくも膜下経路で、患者に投与されうる。一実施態様では、そのような抗体は静脈内又は腹腔内投与によって投与される。ここで使用される場合、薬学的に許容可能な担体は、溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤、及び薬剤投与に適合する他の材料や化合物を含む医薬の投与に適合性のある任意かつ全ての物質を含むことが意図される。任意の媒体又は薬剤が活性化合物と非適合性である場合以外は、本発明の組成物におけるその使用が考えられる。補充の活性化合物もまた組成物中に導入することができる。薬学的組成物薬学的組成物は、この発明に係る抗CD20抗体及び/又は抗VEGF抗体を、薬学的に許容可能な無機又は有機担体とプロセシングすることによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのかかる担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常は担体は必要とされない。溶液及びシロップの製造のための適切な担体は例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬に対して適切な担体は例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。薬学的組成物は更に保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、バッファー、マスキング剤又は抗酸化剤を含みうる。それらはまた更に他の治療的に価値のある物質を含みうる。本発明の一実施態様では、組成物は、癌、特にCD20発現癌例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫NHLの治療における使用のために、フコースの量が60以下である上記アフコシル化抗CD20抗体好ましくは、上記アフコシル化ヒト化B-Ly1抗体と抗VEGF抗体を含有する。上記薬学的組成物は一又は複数の薬学的に許容可能な担体を更に含有しうる。本発明は、iフコースの量が60以下である第一有効量のアフコシル化抗CD20抗体好ましくは、アフコシル化ヒト化B-Ly1抗体と、ii第二有効量の抗VEGF抗体を含有する、特に癌の治療に使用するための、薬学的組成物を更に提供する。かかる組成物は場合によっては薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含有する。本発明に従って使用されるアフコシル化抗CD20抗体単独の薬学的組成物は、貯蔵のために、所望の純度を有する抗体を任意成分の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は安定剤と混合することによりRemingtonsPharmaceuticalSciences16版OsolA、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、貯蔵のために調製される。許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存料例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール;低分子量約10残基未満ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体例えば、Zn-タンパク質錯体;及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN商標、PLURONICS商標又はポリエチレングリコールPEGを含む。抗VEGF抗体の薬学的組成物はアフコシル化抗CD20抗体に対して上述したものと同様でありうる。本発明の更なる一実施態様では、アフコシル化抗CD20抗体及び抗VEGF抗体が二つの別個の薬学用組成物に処方される。活性成分はまた例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル、及びポリ-メチルメタクリレートマイクロカプセルを、コロイド薬剤送達系例えばリポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル又はマクロエマルジョンで、例えばコアセルベーション法又は界面重合により調製されるマイクロカプセルに捕捉することができる。かかる技術は、RemingtonsPharmaceuticalSciences16版OsolA編に開示されている。持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の適切な例は、抗体を含む固形親水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、該マトリックスは、成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル例えばポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレート、又はポリビニルアルコール、ポリラクチド米国特許第3773919号、L-グルタミン酸とガンマ-エチル-L-グルタメート共重合体、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸共重合体、例えばLUPRONDEPOT商標乳酸-グリコール酸共重合体と酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア、及びポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸を含む。インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜による濾過によって直ぐに達成される。一実施態様は、癌の治療のための、Asn297においてフコース量がオリゴ糖糖全量の60以下であるアフコシル化ヒト化B-Ly1抗体とベバシズマブ又はB20シリーズ抗体を含有する組成物である。本発明は、iフコースの量が60以下である第一有効量のアフコシル化抗CD20抗体好ましくは、アフコシル化ヒト化B-Ly1抗体と、ii第二有効量の抗VEGF抗体を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法を更に提供する。一実施態様では、フコース量は40と60の間である。好ましくは、上記癌はCD20発現癌である。好ましくは、上記CD20発現癌はB細胞非ホジキンリンパ腫NHLである。好ましくは、上記アフコシル化抗CD20抗体はII型抗CD20抗体である。好ましくは、上記抗体はヒト化B-Ly1抗体である。好ましくは、上記抗VEGF抗体は、ベバシズマブ、B20シリーズ抗体又はG6シリーズ抗体、より好ましくはB20シリーズ抗体、さらに好ましくはベバシズマブである。好ましくは、上記アフコシル化抗CD20抗体はヒト化B-Ly1であり、上記抗VEGF抗体はベバシズマブ、B20シリーズ抗体又はG6シリーズ抗体であり、上記癌はCD20発現癌、好ましくはB細胞非ホジキンリンパ腫NHLである。ここで使用される場合、患者なる用語は、好ましくは、何らかの目的でアフコシル化抗CD20抗体による治療を必要とするヒト例えばCD20発現癌に罹患している患者、より好ましくは、癌、又は前癌症状又は病態の処置を要するヒトを称する。しかしながら、患者という用語は、また非ヒト動物、好ましくはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類等の哺乳動物を指す場合もある。本発明は抗VEGF抗体との併用での癌の治療のための、フコース量が60以下のアフコシル化抗CD20抗体を更に含む。本発明は、癌の治療に使用するためにフコース量が60以下であるアフコシル化抗CD20抗体と抗VEGF抗体を更に含む。好ましくは、上記アフコシル化抗CD20抗体はヒト化B-Ly1抗体である。好ましくは、上記抗VEGF抗体は、ベバシズマブ、B20シリーズ抗体又はG6シリーズ抗体、より好ましくはB20シリーズ抗体、更に好ましくはベバシズマブである。好ましくは、上記アフコシル化抗CD20抗体はヒト化B-Ly1であり、上記抗VEGF抗体はベバシズマブ、B20シリーズ抗体又はG6シリーズ抗体であり、上記癌はCD20発現癌、好ましくはB細胞非ホジキンリンパ腫NHLである。次の実施例と図は本発明の理解を助けるために提供されるもので、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に記載される。本発明の精神から逸脱することなく、記載された手順に変更をなすことができることが理解される。配列リスト配列番号1:マウスモノクローナル抗CD20抗体B-Ly1の重鎖の可変領域VHのアミノ酸配列。配列番号2:マウスモノクローナル抗CD20抗体B-Ly1の軽鎖の可変領域VLのアミノ酸配列。配列番号3-19:ヒト化B-Ly1抗体B-HH2からB-HH9、B-HL8、及びB-HL10からB-HL17の重鎖の可変領域VHのアミノ酸配列。配列番号20:ヒト化B-Ly1抗体B-KV1の軽鎖の可変領域VLのアミノ酸配列。実験手順マウス異種移植における抗VEGF抗体とのアフコシル化抗CD20抗体の併用治療の抗腫瘍活性試験剤アフコシル化抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GE=ヒト化B-Ly1、糖操作B-HH6-B-KV1、=GA101;国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号を参照及びB20-4.1は、GlycArtSchlierenSwitzerlandから提供された。抗体バッファーは、ヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート20を含んでいた。抗体溶液は先の注入のために原液からPBSで適宜希釈した。ベバシズマブはマウス交差反応性でないのでFuhG等JBiolChem2816625631、抗VEGF抗体としてベバシズマブの確立されている代替抗体としてB20-4.1抗体を代わりに使用し、抗VEGF抗体とのアフコシル化抗CD20抗体60以下のフコース量を有するB-HH6-B-KV1GE=ヒト化B-Ly1、糖操作B-HH6-B-KV1、=GA101の腫瘍増殖阻害に対する相乗効果を示した。細胞株と培養条件SU-DHL-4ヒトリンパ腫細胞株及び培養培地を、Oncodesignから購入し、提供された。腫瘍細胞を、加湿環境5のCO2、95の空気中で37°Cの懸濁液として増殖させた。培養培地は、2mMのL-グルタミンRefBE12702FBatchN°8MB0056LonzaVerviersBelgiumを含み、10のウシ胎仔血清Ref3302BatchN°P282005Lonzaが補填されたRPMI1640であった。細胞を血球計測器で計測し、その生存率を、0.25のトリパンブルー排除により評価した。動物5-6週齢の16-20g体重の雌のCB17SCIDべージュマウスを、CharlesRiverLArbresleFranceから得た。処置前に我々の特定病原体除去SPF動物ケアにおいて7日間観察した。動物のケアユニットは、FrenchministriesofAgricultureandResearchにより認可されている。動物実験は、動物実験の倫理的ガイドライン1、及び実験用腫瘍における動物福祉の英国ガイドライン2に従って実施した。SCIDベージュマウスにおけるSCSU-DHL-4腫瘍の誘発マトリゲル50:50、BDBiosciencesFranceを含む100μlのPBSに1千万107のSU-DHL-4腫瘍細胞が入ったものを、52匹のメスのSCIDベージュマウスの右脇腹に皮下SC注射した。モニタリング動物の体重測定、腫瘍体積、臨床的及び死亡率の記録、及び薬剤処置管理を含む、全ての研究データを、VivoManagerソフトウェアを使用して管理した。イソフルランフォレンを使用し、腫瘍細胞のSC播種の前に動物に麻酔をかけ、化合物のIV注射で屠殺した。死亡率、臨床的兆候及び行動を毎日記録した。動物の体重と腫瘍体積をモニターし、週に2回記録した。動物の処置腫瘍が172±95mm3の平均体積に達した時に、52の腫瘍担持ヌードマウスのうちの40匹を、10匹のマウスの4グループに分配した。処置スケジュールを以下のように選択した:グループ1のマウスは、4連続週、ビヒクルのIVボーラス注射を、週に1回受容したQ7D×4。グループ2のマウスは、4連続週、3mg/kg/注射で、抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GEのIVボーラス注射を、週に1回受容したQ7D×4。グループ3のマウスは、4連続週、10mg/kg/注射で、B20-4.1のIVボーラス注射を、週に1回受容したQ7D×4。グループ4のマウスは、3mg/kg/注射で、抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GEのIVボーラス注射を週に1回Q7D×4、10mg/kg/注射で、B20-4.1のIVボーラス注射を週に1回Q7D×4、併用して受容した。インビボでの腫瘍増殖阻害研究抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GE=ヒト化B-Ly1、糖操作B-HH6-B-KV1、=GA101単独と、B20-4.1との併用による抗腫瘍効果を調査した。単一薬剤として注射されたB20-4.1を、参照化合物として使用した。単一薬剤として、準最適量3mg/kgの抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GE、又は10mg/kgのB20-4.1では、中程度の腫瘍増殖阻害となった。抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GEとB20-4.1の併用処置で、いずれかの薬剤単独と比較して、インビボでの抗腫瘍活性が改善した。3mg/kgの抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GEと10mg/kgのB20-4.1で治療されたグループの9人の被験者には、腫瘍がなかった。単一薬剤グループよりも、併用治療グループの方が、腫瘍増殖が一貫してゆっくりであった。併用治療グループにおける著しい抗腫瘍活性のために、腫瘍増殖遅延及び腫瘍倍化時間の算出はできなかった。腫瘍細胞注入の46日後、ビヒクルグループと比較した治療グループのT/C値は、抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GE、B20-4.1それぞれ、及び双方の併用で、51、33及び4であった。"