式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。フェニルメチル1Hピラゾール4イルベンズアミドである化合物。薬学的に許容される塩の形態をした式の化合物である、請求項1に記載の化合物。式の化合物である、請求項1に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。以下の化合物。薬学的に許容される塩の形態をした式の化合物である、請求項1に記載の化合物。治療において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態の治療において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。喘息又は鼻炎の治療において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩。請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種以上の他の治療化合物を含む組合せ。ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を治療するための医薬製造における、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の使用。ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を、必要とする対象において治療する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。本発明の第1の態様では、その式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。式の化合物若しくはそのプロドラッグは、医薬品としての開発にとりわけ適したものにさせる、1種以上のADMET特性を有することができると考えられる。本発明は、遊離塩基として又はその塩としての、式の化合物若しくはそのプロドラッグに及ぶことが理解されよう。医療におけるそれらの潜在的用途のために、式の化合物若しくはそのプロドラッグの塩は、望ましくは薬学的に許容される。適切な薬学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩を含むことができる。本明細書で用いられる場合、薬学的に許容される塩という用語は、式の化合物若しくはそのプロドラッグの薬学的に許容されるいかなる塩も意味する。適切な塩に関する総説については、Bergeら、JPharmSci、66巻、1~19頁を参照されたい。通常、薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸又は塩基を用いることによって容易に調製することができる。得られる塩は溶液から沈殿し、ろ過によって集めることができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。本発明は、式の化合物のすべてのプロドラッグを包含し、これはレシピエントに投与されると、式の化合物、又はその活性代謝物若しくは残基を提供することができる。そのようなプロドラッグは、必要以上の実験をすることなく当業者に認識可能である。それでも、BurgersMedicinalChemistryandDrugDiscovery、第5版、1巻PrinciplesandPracticeの教示、及びRautioらが参照される。一実施形態では、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩である、式の化合物のプロドラッグが提供される。式の化合物の適切な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属、アンモニウム塩、並びにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びNメチルDグルカミンなどの一級、二級並びに三級アミンの塩を含む有機塩基が含まれる。一実施形態では、式の化合物は、薬学的に許容される塩の形態をしている。式の化合物の範囲内には、式の化合物及び薬学的に許容されるその塩の溶媒和物、複合体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体のすべてが含まれる。本発明には、一つ以上の原子が、自然界において最も一般に見出される原子量又は原子数とは異なる原子量或いは原子数を有する原子によって置換されていること以外、式の化合物及びその塩と同一である式の同位体標識化合物も含まれる。より重い同位体、例えば重水素すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えばinvivo半減期の増加、又は必要投与量の低減に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況では好ましいものとなり得る。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、2H、3H、11C、14C及び18Fなどの水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体が含まれる。したがって、さらなる実施態様では、式及び式の同位体標識化合物、特には式及び式のの化合物:又は薬学的に許容されるその塩が提供される。多くの有機化合物は、その中で反応するか、又はそこから沈殿若しくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができることが理解されよう。これらの複合体は、溶媒和物として知られている。例えば、水との複合体は、水和物として知られている。水、Nメチルピロリジノン、メタノール及びエタノールなどの高沸点を有する、及び又は水素結合を形成することができる溶媒を用いて、溶媒和物を形成することができる。溶媒和物の同定法には、以下に限定されないが、NMR及び微量分析が含まれる。式の化合物若しくはそのプロドラッグの溶媒和物は、本発明の範囲内である。式の化合物若しくはそのプロドラッグは、結晶形態又はアモルファス形態であってもよい。さらに、式の化合物若しくはそのプロドラッグの結晶形態の一部は、多形体として存在することができ、これは本発明の範囲内に含まれる。式の化合物若しくはそのプロドラッグの多形形態は、以下に限定されないが、X線粉末回折パターン、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を用いて特性を決定し、区別することができる。本明細書に記載される式の化合物若しくはそのプロドラッグは、1個以上のキラル原子を含有することができるので、光学異性体、例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体が形成され得ることが理解されよう。したがって、本発明は、他の異性体を実質的に含まないなど単離された個々の異性体として、又は混合物としてのいずれであるかによらず、式の化合物若しくはそのプロドラッグの異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まないなどの単離された個々の異性体は、10未満、特に約1未満、例えば約01未満の他の異性体が存在するように単離されてもよい。異性体の分離は、当業者に公知の従来技術、例えば分別結晶、クロマトグラフィー又はHPLCによって、実現することができる。本発明は、個々の互変異性体として、又はそれらの混合物としてのいずれであるかにかかわらず、式の化合物若しくはそのプロドラッグの互変異性体すべてを包含することが理解されよう。前記から、式の化合物若しくはそのプロドラッグ及びその塩の溶媒和物、異性体並びに多形形態は、本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。式の化合物若しくはそのプロドラッグは、標準化学を含む種々の方法によって作ることができる。先に定義した変数は、特に明記しない限り、いずれも引き続き先に定義した意味を有するものとする。例示的な一般的合成法を以下に記載し、次いで、本発明の具体的な化合物を実施例で調製する。さらなる態様において、本発明は、式の化合物若しくはそのプロドラッグを調製する方法であって、、及びから選択される方法を提供し、そこで、は、式の化合物と、式の化合物との反応を含み、は、式の化合物と式の化合物又はその活性化誘導体との反応を含み、は、式の化合物を式の化合物のプロドラッグに変換することを含む。方法式の化合物について、適切なHal基は臭素である。式及びの化合物間の反応は、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中、周囲温度又は高温にて、場合により炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの適切な塩基、又は強塩基アミドなどの存在下で実施することができる。式の化合物は、4ニトロ1Hピラゾールから調製することができ、これを水素化して1Hピラゾール4アミンを得ることができ、次に、続いて標準的な方法を用いて、26ジフルオロベンゾイルクロライドと反応させる。方法式の化合物、及び式のカルボン酸は、通常、当業者が熟知しているアミド形成条件下で反応させる。そのような反応は、適切な有機溶媒中、アミンと、適切な活性基の存在下で行うことができる。この反応は、酸塩化物など、式の化合物の活性化誘導体を使用して行うこともできる。式の活性化化合物と式の化合物との間の反応は、通常、テトラヒドロフラン、クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、又は有機水性の混合系中、周囲温度又は高温にて、場合により適切な塩基、例えば有機塩基、アルカリ金属炭酸塩、又はアルカリ金属炭酸水素塩の存在下で実施される。式の化合物は、本明細書に記載される方法により調製することができる。式の化合物は市販されている。方法式の化合物は、クロロメチルビスホスフェートなどの適切な試薬との反応、続いて、得られた生成物を本明細書に記載の手順を用いて、又はそれと類似の方法により、脱保護することによって式の化合物に変換することができる。上記の経路のいずれにおいても、種々の基及び部分が分子中に導入される合成工程の正確な順序は変わってもよいことが理解されよう。方法の一段階で導入される基又は部分が、その後の変換及び反応により影響を受けないことを確実にすること、したがって、合成工程の順序を選択することは、当業者の技術範囲内であろう。いくつかの例において、一つ以上の基又は部分の間の反応を防止するために、保護基を使用することが適切となる場合がある。当業者は、そのような手順を熟知している又はProtectingGroupsPJKocienski著を参照されたい。本明細書に記載の新規中間体例えば、式の中間体又はその塩は、本発明の別の態様も形成し得ることをさらに理解されよう。式の化合物は、カルシウム放出依存性カルシウムチャネル阻害剤であり、したがって、そのような化合物が適応する疾患又は状態の治療において、潜在的に有用であると考えられている。したがって、本発明は、治療において使用するための式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。したがって、本発明は、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態の治療において使用するための、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態の治療のための医薬製造における式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を、必要とする対象において治療する方法であって、治療有効量の式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。一実施形態では、必要とする対象は、ヒトなどの哺乳類である。本明細書で用いられる場合、有効量という用語は、例えば、研究者又は臨床医によって求められている組織、系、哺乳類若しくはヒトの生物学的又は医療的応答を誘発することになる薬物或いは医薬品の量を意味する。さらに、治療有効量という用語は、そのような量を摂取していない対応する対象と比較すると、疾患、障害又は副作用の治療、治癒、予防、若しくは寛解が改善する、或いは疾患若しくは障害の進行速度が低下する任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。カルシウム放出依存性カルシウムチャネル阻害剤は、ヒトなどの哺乳類における種々の疾患、状態又は障害の治療及び又は予防で適応すると考えられる。これらには、アレルギー性疾患、炎症性疾患、免疫系の障害及び抗血小板活性又は抗血栓活性が有用な状態が含まれる。アレルギー性疾患の例には、鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックスアレルギー、結膜炎、じんま疹、アナフィラキシー反応及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、並びに食物アレルギーが含まれる。炎症性疾患の例には、炎症性肺疾患、関節の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、眼の炎症性疾患、腎臓の炎症性疾患、皮膚の炎症性疾患、中枢神経系の炎症性疾患、心臓の炎症性疾患、結核を含む重要な炎症性成分を有する他の疾患、ハンセン病、移植片の拒絶、子癇前症、子宮内膜症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、及びガン、並びに身体の全身性炎症も存在し得る状態が挙げられる。免疫系の障害の例には、中枢及び末梢神経系の自己免疫疾患、自己免疫神経障害、眼の自己免疫疾患、血液の自己免疫疾患、血管系の自己免疫疾患、皮膚の自己免疫疾患、胃腸管の自己免疫疾患、内分泌腺の自己免疫障害、副腎の自己免疫障害、並びに結合組織及び筋骨格系疾患、脊椎関節症を含む多系統自己免疫疾患が含まれる。抗血小板活性又は抗血栓活性が治療及び又は予防に役立つ状態の例には、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳血管発作、並びに血管血栓症が含まれる。本発明の化合物によって治療することができるさらなる疾患又は状態には、肥満細胞及び好塩基球が、肥満細胞白血病、肥満細胞症、子宮内膜症及び好塩基性白血病などの病状に寄与する状態が含まれる。ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態という用語は、前記疾患状態の各々又はすべてを包含することが意図される。ICRAC阻害活性を有する式の化合物は、肥満細胞脱顆粒及び又はT細胞活性化を阻害し得ると考えられる。そのような活性を有する化合物は、多くの疾患及び状態、例えば喘息及び鼻炎の治療に特に適切なものとなり得る。一実施形態では、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態は、喘息である。さらなる実施形態では、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態は、鼻炎である。治療における使用のために、式の化合物若しくはそのプロドラッグ並びに薬学的に許容されるその塩を原体化学物質として投与することができるが、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む適切な組成物に製剤化するのが通常である。そのような組成物は、標準的手順を用いて調製することができる。したがって、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。したがって、ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を治療するための、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。適切には周囲温度及び大気圧での混合によって調製することができる、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、局所投与、経腸投与、又は非経口投与に適切となり得る。局所投与に適切であり、鼻腔内投与に特に適切な式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物に着目する。一般に、組成物は、投与経路によって必要とされるような溶液剤又は懸濁剤、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、再構成可能な粉剤又は坐剤の形態とすることができる。一般に、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、投与経路に応じて、約01~99などの式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み得る。上記疾患の治療において使用される化合物の用量は、疾患の重症度、患者の体重、及び他の類似の因子と共に通常どおりに変化することになる。しかし、一般的な指針として、適切な単位用量は、約005~1000mg、例えば約005~200mgとすることができ、そのような単位用量を、1日2回以上、例えば1日2回又は3回、或いは必要に応じて投与することができる。そのような治療は、数週間又は数カ月に及ぶことがある。ICRAC阻害剤が適応する疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物がさらに提供される。一実施形態では、アレルギー性疾患又は炎症性疾患の治療のための、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。したがって、005~1000mgの式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、並びに01~2gの1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。局所用組成物中の式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の比率は、調製される組成物の正確な種類及び特定の投与経路に依存することになるが、一般には、組成物の全重量に対して、約0001~10の範囲内となろう。しかし一般に、製剤のほとんどの種類について、使用される比率は、組成物の全重量に対して、約0005~1など、例えば約001~05の範囲内となろう。しかし、吸入用の粉末では、使用される比率は、一般には、組成物の全重量に対して、約01~5の範囲内となろう。一般に、鼻腔内又は吸入投与に適した医薬組成物は、水性若しくは非水性ビヒクル、増粘剤、等張化性調節剤、抗酸化剤及び又は防腐剤などの1種以上の薬学的に許容される担体及び又は賦形剤を有するエアゾール、溶液、懸濁液、点滴、ゲル又は乾燥粉末として都合よく製剤化することができる。鼻腔内投与又は吸入投与に適した組成物について、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩は、通常、粒径を小さくした形態とすることができ、従来技術、例えば、微粒子化及び粉砕によって調製することができる。一般に、粒径を小さくした式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩は、約2~4ミクロンなど、約05~10ミクロンのD50値によって規定することができる。一態様では、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、鼻腔内投与に適している。式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔用組成物は、化合物が鼻腔のすべての領域に送達されることを可能にし得、さらに化合物がより長期間、標的組織に接触した状態でいることを可能にし得る。鼻腔用組成物に適した投薬レジメンは、鼻腔を清浄化した後に患者が鼻からゆっくりと吸い込むことであろう。吸入中、組成物を一方の鼻孔に投与しながら、もう一方の鼻孔を手で押さえることになろう。次に、この手順がもう一方の鼻孔について繰り返されよう。通常、前記手順によって最大1日2回又は3回、理想的には1日1回、鼻孔あたり1度又は2度のスプレー剤を投与することになろう。1日1回の投与に適した鼻腔用組成物に特に着目する。鼻腔用組成物は、所望により1種以上の懸濁剤、1種以上の防腐剤、1種以上の湿潤剤及び又は1種以上の等張化性調節剤を場合により含むことができる。鼻腔内投与に適した組成物は、抗酸化剤、味覚マスキング剤及び甘味剤などの他の賦形剤を場合によってさらに含有することができる。懸濁剤が含まれる場合、組成物の全重量に対して、約01~5の間の間などの量で、鼻腔用組成物中に通常、存在することになる。懸濁剤の例には、Avicel、カルボキシメチルセルロース、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース及びポリエチレングリコール、例えばマイクロクリスタリンセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。必要に応じて、懸濁剤を吸入、眼内及び経口投与に適した組成物中に含めることもできる。安定性のために、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔用組成物は、防腐剤を含有することによって、微生物又は真菌の汚染及び増殖から保護することができる。薬学的に許容される抗菌剤又は防腐剤の例には、第四アンモニウム化合物、水銀剤、アルコール剤、抗菌エステル、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムなどのキレート化剤、及びクロロヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸とその塩並びにポリミキシンなどの他の抗菌剤を含むことができる。薬学的に許容される抗真菌剤又は防腐剤の例には、安息香酸ナトリウムを含むことができる。防腐剤が含まれる場合、組成物の全重量に対して、約0001~1の間などの量で存在し得る。必要に応じて、防腐剤を他の投与経路に適した組成物中に含めることができる。懸濁した医薬を含有する組成物は、該組成物の水相中でその分散を促進するために、医薬の粒子を湿潤させる働きをする薬学的に許容される湿潤剤を含むことができる。使用される湿潤剤の量は、通常、混合中に分散液の発泡を引き起こさないであろう。湿潤剤の例には、脂肪アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエステル及びエーテルが含まれる。湿潤剤は、組成物の全重量に対して、約0001~005の間の量で、鼻腔用組成物中に存在し得る。必要に応じて、湿潤剤を他の投与経路、例えば、吸入及び又は眼内投与に適した組成物中に含めることができる。等張化性調節剤は、体液、例えば鼻腔の液体との等張性を実現するために含めて、刺激レベルの低下をもたらすことができる。等張化性調節剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール及び塩化カルシウムが挙げられる。等張化性調節剤は、組成物の全重量に対して、約01~10の間などの量で、鼻腔用組成物中に含めることができる。等張化性調節剤もまた、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中、例えば、吸入、眼内、経口液体及び非経口投与に適した組成物中に含めることができる。さらに、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔用組成物は、適切な緩衝剤又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩など、及びそれらの混合物の添加によって緩衝することができる。緩衝剤もまた、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中に含めることができる。例えば、鼻炎の治療のための鼻又は肺に局所投与する組成物には、加圧ポンプによって鼻腔に送達される加圧エアゾール組成物及び水性組成物が含まれる。非加圧で、鼻腔に局所投与するようになされた組成物に特に着目する。適切な組成物は、この目的のための希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻への投与のための水性組成物は、緩衝剤、等張化剤などの慣用的な賦形剤を含む場合がある。水性組成物は、噴霧化によって鼻に投与することもできる。液体ディスペンサは、通常、鼻腔に液状組成物を送達するために使用することができる。液状組成物は水性又は非水性であり得るが、通常、水性である。そのような液体ディスペンサは、分注ノズル又は分注開口部を有することができ、液体ディスペンサのポンプメカニズムにユーザーが行う力が加えられると、定用量の液状組成物がそのノズル又は開口部から分注される。そのような液体ディスペンサは、一般に複数の定用量の液状組成物のリザーバーを備えており、ポンプを連続作動させるとその用量が分注される。分注ノズル又は開口部は、鼻腔内へ液状組成物を噴霧分注するために、ユーザーの鼻孔内に挿入するように構成することができる。前記タイプの液体ディスペンサは、その全内容が参照により本明細書に組み込まれているWO05044354において記載され例示されている。ディスペンサは、液状組成物を入れるための容器に圧縮ポンプを装着した液体排出装置を収容するハウジングを有する。このハウジングは、少なくとも一つの指で操作可能なサイドレバーを有しており、このレバーはハウジングに対して内側に移動可能であるため、ハウジング中で容器をカム運動により上方に動かして、ポンプを圧縮させ、定用量の組成物をポンプの軸からハウジングの鼻用ノズルを通って送り出す。一実施形態では、液体ディスペンサは、WO05044354の図30~40に例示される一般的な種類のものである。一態様では、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む鼻腔用組成物が提供される。別の態様では、そのような鼻腔用組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない。吸入投与は、エアゾール又は乾燥粉末組成物などによる肺への局所投与を含む。吸入投与に適したエアゾール組成物は、薬学的に許容される水性又は非水性溶媒中の化合物の溶液又は微細懸濁液を含むことができる。吸入に適したエアゾール組成物は、懸濁液又は溶液のいずれかとすることができ、一般に式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩、並びにフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン或いはそれらの混合物などの適切な噴霧剤を含有することができる。エアゾール組成物は、界面活性剤又は共溶媒などの当技術分野で周知の追加の賦形剤を場合によって含むことができる。界面活性剤の例には、以下に限定されないが、オレイン酸、レシチン、オリゴ乳酸又は誘導体が挙げられ、それは、例えばWO9421229及びWO9834596に記載される通りである。共溶媒の例にはエタノールが含まれるが、これに限定されない。エアゾール組成物は、密封容器内の無菌形態で、単回又は多回用量で供給することができ、この容器は霧化装置又は吸入器と共に使用するためのカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる。或いは、密封容器は、単回用量鼻腔吸入器などの単位分注装置又は計量バルブを取り付けており、容器の内容物を使い切った後廃棄することを意図したエアゾールディスペンサでもよい。乾燥粉末の吸入可能な組成物は、吸入器若しくは吹送器中で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジの形態、或いは例えば積層アルミニウム箔のブリスターの形態をとることができる。そのような組成物は、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ラクトース又はでんぷんなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含めて製剤化することができる。場合により、乾燥粉末の吸入可能な組成物に関して、吸入投与に適した組成物は、適切な吸入装置内部のストリップ又はリボンに縦方向に装着された複数の密封用量容器に組み込むことができる。容器は、要求に応じて破ることができるか又は剥がして開けることができ、例えば乾燥粉末組成物の用量は、GlaxoSmithKline社によって市販されているDISKUS装置などの装置により吸入することによって投与することができる。DISKUS吸入装置は、例えばGB2242134Aにおいて記載されており、そのような装置では、少なくとも一つの粉末形態の組成物用の容器は、互いに剥離できるように固定された二つの部材間に画定されており、この装置は、前記容器の開封ステーションを画定する手段、開封ステーションで部材を剥離して容器を開封するための手段、及び開封された容器に連通する出口であって、これを通してユーザーが開封した容器から粉末形態の組成物を吸入することができる出口を含む。エアゾール組成物は、エアゾールの各定用量又は一吹きが、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を約20μg~2000μg、特に約20μg~500μg含むように、通常用意される。投与は1日1回又は1日数回、例えば2、3、4又は8回とすることができ、例えば各回1、2又は3用量を与える。エアゾール剤による1日当たりの総用量は、約100μg~10mgの範囲内になろう。吸入器又は吹送器においてカプセル及びカートリッジによって送達される1日当たりの総用量及び定用量は、一般にエアゾール組成物によるものの2倍になろう。別の態様では、経皮投与に適した、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。患部、例えば皮膚に1日当たり1回以上の塗布によって施用される経皮組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、水性ゲル剤又はマイクロエマルション剤の形態であってもよい。そのような組成物は、場合によって1種以上の可溶化剤、皮膚透過増強剤、界面活性剤、芳香剤、防腐剤又は乳化剤を含んでもよい。軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、適切な増粘剤及び又はゲル化剤及び又は溶媒を添加した水性又は油性基剤と共に製剤化することができる。したがって、そのような基剤は、例えば、水及び又は流動パラフィン若しくは植物油などの油、或いはポリエチレングリコールなどの溶媒を含むことができる。基剤の性質に応じて使用することができる増粘剤及びゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体並びに又はグリセリルモノステアレート並びに或いは非イオン性乳化剤が含まれる。ローション剤は水性基剤又は油性基剤と共に製剤化することができ、一般に、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤又は増粘剤も含有することになろう。別の態様において、眼内投与に適した、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。そのような組成物は、1種以上の懸濁剤、1種以上の防腐剤、1種以上の湿潤剤滑沢剤及び又は1種以上の等張化性調節剤を場合によって含んでもよい。眼用湿潤剤滑沢剤の例には、セルロース誘導体及びポリオールなどのセルロース誘導体、デキストラン70、ゼラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコール及びポビドンを含んでもよい。別の態様において、経口投与に適した、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。経口投与用錠剤及びカプセル剤は、単位剤形とすることができ、結合剤、フィラー、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤及び許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含むことができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法によってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であってもよく、或いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成される乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル、防腐剤、及び必要に応じて、慣用的な着香剤又は着色剤などの慣用的な添加剤を含んでもよい。別の態様では、非経口投与に適した、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。非経口投与に適した液状の単位剤形は、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び水性若しくは油性でもよい無菌のビヒクルを利用して調製することができる。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるか又は溶解することができる。溶液を調製する際に、化合物を注射用に溶解させてろ過滅菌した後に、適切なバイアル又はアンプル中に充填し、密封することができる。場合によって、局部麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させることができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。凍結乾燥された非経口組成物は、投与直前に適切な溶媒で再構成することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させて、ろ過による滅菌を行うことができないこと以外、実質的に同様の方法で調製することができる。化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンへ暴露することによって滅菌することができる。化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含めることができる。本発明による化合物及び医薬組成物は、例えば抗炎症剤、抗コリン作動剤、β2アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤、又は抗ヒスタミン剤から選択される1種以上の他の治療剤と併用してもよく、或いはこれらを含んでもよい。したがって、本発明は、さらなる態様において、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、例えば抗炎症剤、抗コリン作動剤、β2アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤、又は抗ヒスタミン剤から選択される1種以上の他の治療活性剤を併せて含む組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、β2アドレナリン受容体アゴニスト、及び又は抗コリン作動剤、及び又はPDE4阻害剤、及び又は抗ヒスタミン剤と併せて含む組合せを包含する。本発明の一実施形態は、1種又は2種の他の治療剤を含む組合せを包含する。必要に応じて、他の治療成分を塩の形態で、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として又は酸付加塩として、或いはプロドラッグ、又はエステルとして、或いは溶媒和物として使用し、治療成分の活性及び又は安定性及び又は物理的特性を最適化し得ることは当業者には明らかであろう。必要に応じて、治療成分を光学的に純粋な形態で使用することができることも明らかであろう。本発明は、別の態様において、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、β2アドレナリン受容体アゴニストと併せて含む組合せを提供する。β2アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基又はホルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態では、β2アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用性β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約12時間以上有効な気管支拡張をもたらす化合物である。β2アドレナリン受容体アゴニストのさらなる例は、化合物42メチルオキシエトキシヘキシルアミノ1ヒドロキシエチル2フェノールトリフェニルアセテートである。他のβ2アドレナリン受容体アゴニストには、WO02066422、WO02070490、WO02076933、WO03024439、WO03072539、WO03091204、WO04016578、WO04022547、WO04037807、WO04037773、WO04037768、WO04039762、WO04039766、WO0142193及びWO03042160において開示されているものが含まれる。β2アドレナリン受容体アゴニストの例は以下のものを含む。32ヒドロキシ24ヒドロキシ3フェニルエチルアミノヘキシルオキシブチルベンゼンスルホンアミド32ヒドロキシ24ヒドロキシ3ヒドロキシメチルフェニルエチルアミノヘプチルオキシプロピルベンゼンスルホンアミド42オキシエトキシヘキシルアミノ1ヒドロキシエチル2フェノール42フェニルブトキシヘキシルアミノ1ヒドロキシエチル2フェノールN2ヒドロキシル51ヒドロキシ2242ヒドロキシ2フェニルエチルアミノフェニルエチルアミノエチルフェニルホルムアミドN224アミノフェニルエチル2ヒドロキシ2キノリノナ5イルエチルアミン及び52フェニルアミノフェニルエチルアミノ1ヒドロキシエチル8ヒドロキシ1Hキノリン2オン。β2アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4メトキシ安息香酸、2又は4ヒドロキシ安息香酸、4クロロ安息香酸及び4フェニル安息香酸から選択される、薬学的に許容される酸と共に形成する塩の形態とすることができる。本発明は、別の態様において、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、コルチコステロイドと併せて含む組合せを提供する。適切な抗炎症剤にはコルチコステロイドが含まれる。コルチコステロイドの例は、抗炎症活性を有する経口用及び吸入用コルチコステロイド、並びにそれらのプロドラッグである。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αプロピオニルオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sエステル、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル、及び6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニドシクロヘキシルメチレンビス11β21ジヒドロキシプレグナ14ジエン320ジオン、プロピオン酸ブチキソコート、RPR106541、並びにST126が含まれる。一実施形態では、コルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカゾン、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステル、及び6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステルが含まれる。一実施形態では、コルチコステロイドは、6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステルである。コルチコステロイドのさらなる例には、WO02088167、WO02100879、WO0212265、WO0212266、WO05005451、WO05005452、WO06072599及びWO06072600において開示されているものを含むことができる。転写活性化よりも転写抑制に対する選択性を有することができ、且つ併用療法において有用となり得る、グルココルチコイド作動薬を有する非ステロイド系化合物には、以下の公開された特許出願及び特許、WO03082827、WO9854159、WO04005229、WO04009017、WO04018429、WO03104195、WO03082787、WO03082280、WO03059899、WO03101932、WO0202565、WO0116128、WO0066590、WO03086294、WO04026248、WO03061651、WO0308277、WO06000401、WO06000398、WO06015870、WO06108699、WO07000334及びWO07054294において開示されているものが含まれる。抗炎症剤の例には、非ステロイド系抗炎症薬剤が含まれる。NSAIDの例には、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト又はサイトカイン合成阻害剤、或いは5リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。iNOSは、好ましくは経口投与用である。iNOS阻害剤の例には、WO9313055、WO9830537、WO0250021、WO9534534及びWO9962875において開示されているものが含まれる。CCR3阻害剤の例には、WO0226722において開示されているものが含まれる。したがって、本発明は、別の態様において、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩をPDE4阻害剤と併せて含む組合せを提供する。一実施形態では、本発明は、特に吸入用になされた製剤の場合における、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の、ホスホジエステラーゼ4阻害剤との組合せ使用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、又はPDE4阻害剤として作用することが発見されている任意の化合物でよく、これはPDE4だけの阻害剤であり、PDE3及びPDE5並びにPDE4など他のPDEファミリーメンバーを阻害する化合物ではない。化合物には、シス4シアノ4シクロヘキサン1カルボン酸、2カルボメトキシ4シアノ4シクロヘキサン1オン及びシス4シアノ4シクロヘキサン1オールが含まれる。同様に、シス4シアノ434メトキシフェニルシクロヘキサン1カルボン酸及びその塩、エステル、プロドラッグ、或いは物理形態が、1996年9月3日に交付された米国特許第5552438号に記載されており、この特許及びこの特許が開示する化合物は、参照により本明細書に完全に組み込まれている。他の化合物には、Elbion社からのAWD122811998年、AbstP98CAS参照番号2475840209、NCS613と称する9ベンジルアデニン誘導体、Chiroscience社及びScheringPlough社からのD4418、CI1018と特定された、Pfizer社に帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤、協和発酵によりWO9916766において開示されているベンゾジオキソール誘導体、協和発酵からのK34、NappからのV11294A1998年1998年、12AbstP2393、BykGulden社からのロフルミラスト及びプタラジノン、プマフェントリン、p9エトキシ12344a10bヘキサヒドロ8メトキシ2メチルベンゾc16ナフチリジン6イルNNジイソプロピルベンズアミドにより調製され公開されているPDE3PDE4混合阻害剤である、AlmirallProdesfarma社により開発中のアロフィリン、Vernalis社からのVM554UM565、又はT440、及びT2585が含まれる。さらなる化合物は、公開されている国際特許出願第WO04024728号、第WO04056823号及び第04103998号において開示されている。本発明は、別の態様において、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、抗コリン作動剤と併せて含む組合せを提供する。抗コリン作動剤の例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特にM1若しくはM3受容体のアンタゴニスト、M1M3若しくはM2M3受容体の二重アンタゴニスト、又はM1M2M3受容体のパンアンタゴニストである化合物である。吸入による投与用の例示的化合物には、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウムが含まれる。レバトロペート及びLAS34273にも着目する。経口投与用の例示的化合物には、ピレンゼピン、ダリフェナシン、オキシブチニン、テロジリン、トルテロジン、オチロニウム、塩化トロスピウム及びソリフェナシンが含まれる。他の抗コリン作動剤には、米国特許出願第60487981号において開示されている化合物が含まれ、例えば以下のものが含まれる。388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド、388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド、388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタン4メチルベンゼンスルホネート、88ジメチル32フェニル2エテニル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド、及び又は88ジメチル32フェニル2エテニル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド。さらなる抗コリン作動剤には、米国特許出願第60511009号において開示されている化合物が含まれ、例えば以下のものが含まれる。388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピオニトリル8メチル38アザビシクロ321オクタン38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピオンアミド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピオン酸388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロパン1オールNベンジル38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピオンアミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド1ベンジル338メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピル尿素1エチル338メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピル尿素N38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピルアセトアミドN38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピルベンズアミド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジチオフェン2イルプロピオニトリル388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージドN38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピルベンゼンスルホンアミド38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピル尿素N38メチル8アザビシクロ321オクタ3イル22ジフェニルプロピルメタンスルホンアミド及び又は322ジフェニル3アミノプロピル88ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド。さらなる化合物は、以下のものを含む。388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド及び又は322ジフェニル3アミノプロピル88ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド。したがって、本発明は、別の態様において、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、抗ヒスタミン剤と併せて含む組合せを提供する。一実施形態では、本発明は、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、H1アンタゴニストと併せて含む組合せを提供する。H1アンタゴニストの例には、以下に限定されないが、アメレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロロフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。さらなる実施形態では、本発明は、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、H3アンタゴニストと併せて含む組合せを提供する。H3アンタゴニストの例には、例えば、WO2004035556及びWO2006045416において開示されている化合物が含まれる。式の化合物又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて使用することができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストには、H4受容体のアンタゴニスト、例えば、Jablonowskiら、JMedChem46巻、3957~3960頁において開示されている化合物が含まれる。したがって、本発明は、別の態様において、式の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を、別のカルシウム放出依存性カルシウムチャネル阻害剤と併せて含む組合せを提供する。そのような組合せの個々の化合物は、逐次又は同時に、個別又は複合の医薬製剤のどちらかで投与することができる。一実施形態では、個々の化合物は、複合医薬組成物中で同時に投与されよう。公知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。医薬組成物の形態で使用するために、上で述べた組合せを都合よく提供することができ、したがって、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び又は賦形剤と併せて、上で定義した組合せを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を提示する。そのような組合せの個々の化合物は、個別の医薬組成物で逐次に、及び複合医薬組成物で同時に投与することができる。追加の治療活性成分を、式の化合物と共に組成物中に懸濁させてもよい。公知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。本発明の化合物は、以下の方法又は類似の方法によって調製することができる。したがって、以下の中間体及び実施例は、本発明の化合物の調製を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限するものと決してみなすべきではない。概要質量分析計直結型自動分取HPLCは、以下の条件下で実施した。UV検出は210nm~350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルをオルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録した。方法E方法Eは、XBridgeC18カラムで周囲温度にて実施した。使用した溶媒は以下の通りであった。Aアンモニア溶液でpH10に調節した10mM重炭酸アンモニウム水溶液Bアセトニトリル実験の詳細本明細書で言及するLCMSシステムの実験の詳細は、以下の通りである。システム3カラム50mm×21mmID、17μmのAcquityUPLCBEHC18流速1ml分温度40°CUV検出範囲210~350nm質量スペクトルオルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。溶媒A水中01vvのギ酸Bアセトニトリル中01vvのギ酸グラジエント時間AB097315010019010020973システム7カラム50mm×21mmID、17μmのAcquityUPLCBEHC18流速1ml分温度40°CUV検出範囲220~350nm質量スペクトルオルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。溶媒Aアンモニア溶液でpH10に調節した水中10mM重炭酸アンモニウムBアセトニトリルグラジエント時間AB09911539719397200100略語以下のリストは、本明細書で使用されるある略語の定義を提供する。リストは網羅的ではないが、本明細書の以下で定義していない略語の意味は、当業者には容易に明らかとなろうことが理解されよう。AcBunButertBuDCMDIPEADMFDMSOEtEtOAcghHATU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHClHzLLCMSLDAMMDAPMeMeOHmgMHzminmlμlmMmmolmolNBSPFAPhiPrRfSiSPETBTUNNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTEATFATHFTLCTMSエーテルへの言及はすべてジエチルエーテルに対してであり、ブラインとはNaClの飽和水溶液を指す。下記の中間体及び実施例の名称は、化合物命名プログラムACDNamePro602を使用して得た。中間体11フェニルメチル4ニトロ1Hピラゾール4ニトロピラゾールをDMF中に溶解し、炭酸カリウムを添加した。反応混合物を窒素下、周囲温度で約5分間撹拌した。次に、DMF中の21フルオロ3ベンゼンを約5分間かけて添加し、反応物を一晩撹拌しておいた。反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次に溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物をオイルとして得たLCMSMNH4307、tRET106分。中間体21フェニルメチル1Hピラゾール4アミン塩酸塩12フルオロ6フェニルメチル4ニトロ1Hピラゾールをエタノール中に溶解し、パラジウム炭素に添加した。容器を窒素でパージし、次に水素を導入して一晩撹拌した。水素雰囲気下、周囲温度で17時間の撹拌後、容器に水素を再導入し、35時間の撹拌を再開したが、反応によるさらなる水素吸収はなかった。次に、その反応物を窒素でパージし、セライトパッドによるろ過によって、触媒を除去した。次に、溶媒を真空下で留去して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル中、及びジエチルエーテル中の10M塩酸に溶解した。得られた懸濁液を5分間激しく撹拌し、次に沈殿物をろ過によって集め、エーテルで洗浄した。生成物を真空下、60°Cで一晩乾燥して、表題化合物をオフホワイトの固体として得たLCMSMH260、tRET056分。中間体3クロロメチルビスホスフェート炭酸水素カリウム及び過マンガン酸カリウムを水中に溶解した。試薬がすべて溶解してしまうことを確実にするために、この溶液を周囲温度で約15分間激しく撹拌した。次に、反応混合物を約0°Cに冷却し、亜リン酸ジtertブチルを、10分ごとに大体1gの小分けで添加した。添加の間中、温度を1°C~3°Cの間に維持した。添加が完了した時点で、反応物を周囲温度までゆっくりあたためて戻した。一晩撹拌した後、濃厚な茶色溶液をセライトパッドに通してろ過し、水で洗浄した。次に、ピンク色の溶液を真空下、約65mlに濃縮した。この溶液を再度ろ過し、水で洗浄した。炭酸水素カリウム及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、薄ピンク色水溶液に添加し、試薬がすべて溶解してしまうことを確実にするために、この混合物を周囲温度で約5分間撹拌した。次に、DCMを添加し、反応物を約1時間撹拌しておいた後、5°Cに冷却した。次に、内部温度を5°Cに維持しながら、クロロ硫酸クロロメチルのDCM溶液を、シリンジポンプによって3時間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を周囲温度までゆっくりあたため、68時間撹拌しておいた。次に、相を分離して底の有機相を水で洗浄した。DCM相を疎水性フリットに通して、表題化合物のストック溶液を冷蔵庫に移した。この溶液のモル濃度を013Mと決定し、したがって、表題化合物の収量は43gであった。中間体4カルボニルフェニルメチル1Hピラゾール4イルアミノメチルビスフェニルメチル1Hピラゾール4イルベンズアミド及び水酸化カリウムをバイアルに秤量し、次に、クロロメチルビスホスフェートのDMF溶液を添加した。注意深く蒸発させたことに留意されたい。16mlが57mgを供した。このバイアルを密閉し、この溶液を周囲温度で激しく撹拌した。6時間30分後、さらなる量の水酸化カリウム及びクロロメチルビスホスフェートを添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌しておいた。約22時間後、反応混合物を脱脂綿のプラグを通してろ過し、11のDMSOMeOHで希釈して、合計体積を2mlにした。次に、炭酸アンモニウム調整剤を含むアセトニトリル水を使用して、Xbridgeカラム上MDAPによって試料を精製した。生成物含有フラクションを合わせて、tertブチルメチルエーテルと水の間で分配し、水層をTBMEによって再抽出した。合わせたTBME抽出液を乾燥し、蒸発させて表題生成物をオイルとして得たLCMSMH622、tRET126分。中間体51Hピラゾール4アミン4ニトロ1Hピラゾールをエタノール中に溶解した。この溶液を、窒素雰囲気下、10パラジウム炭素に注意深く添加した。雰囲気を水素に交換し、この混合物を水素雰囲気下、室温で激しく撹拌した。45分後に約700mlの水素が吸収され、次の30分間にわたり、さらなる水素吸収はなかった。撹拌を停止し、雰囲気を窒素に交換した。溶液をセライトに通してろ過し、さらなるエタノールで洗浄した。適切なフラクションを合わせて真空で濃縮し、赤色オイルを得た。DCMによる粉末化により、表題化合物を赤色固体として得た1HNMRδ720。中間体626ジフルオロN1Hピラゾール4イルベンズアミド1Hピラゾール4アミンをトリエチルアミンと共にアセトニトリル中に溶解して赤紫色の懸濁液を得て、これを氷水浴中で冷却した。この懸濁液に、26ジフルオロベンゾイルクロリドのアセトニトリル溶液を15分かけて滴下して加えた。この混合物を窒素下で冷却したまま撹拌した。反応物を撹拌し、2時間かけて、室温までゆっくりあたため、次に、室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水の間に分配した。水相をさらなるEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、0~100のEtOAcシクロヘキサン、次に0~20のメタノールEtOAcを使用して、シリカ上で精製した。適切なフラクションを真空で濃縮し、純粋な生成物を一部、及び純度の劣る物質を一部得た。後者の物質を、EtOAcを使用してシリカ上で再精製し、純粋な生成物をさらに得た。純粋な生成物の二つのバッチを合わせて、表題化合物を薄いクリーム色の固体として得たLCMSMH224、tRET208分。中間体72フルオロ6安息香酸メチル2フルオロ6ベンゾイルクロリドを窒素下、乾燥メタノールに滴下して加えた。18時間後、LCMSは出発原料が残存していないことを示した。反応溶液を、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水層をさらなるDCMで抽出し、合わせたDCM抽出液を乾燥し、蒸発させて表題生成物を無色液体として得た。この物質は、さらに精製することなく、次の工程で使用した。LCMStRET105分。中間体8フェニルd2メタノール重水素化リチウムアルミニウムを、窒素下でRBFに移した。次に、2フルオロ6安息香酸メチルのテトラヒドロフラン溶液を、約10分間かけて滴下して加えた。1時間後、反応物を氷浴中で冷却し、ガス発生が終わるまで、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して加えた。さらなる硫酸ナトリウム溶液を添加し、反応物を周囲温度で10分間撹拌しておいた。次に、反応混合物をTBMEで抽出して、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて粗生成物を得た。試料をシクロヘキサン中に入れて、0~50の酢酸エチルシクロヘキサンの40分間にわたるグラジエントを使用して、シリカ上で精製した。適切なフラクションを合わせて真空で蒸発させて、表題生成物を無色オイルとして得た。LCMStRET079分。中間体921フルオロ3ベンゼンフェニルd2メタノールをジクロロメタン中に溶解した。三臭化リンを一度に添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。約75分後、反応はLCMSによってほとんど完結した。反応物を水で、続いて水相のpHが8となるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物をさらにDCM及び水で希釈し、層を分離した。水層をさらなるDCMで抽出し、合わせた抽出液を乾燥し、蒸発させて、表題生成物を得たが、この生成物はさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。LCMStRET120分。[実施例1]26ジフルオロNフェニルメチル1Hピラゾール4イルベンズアミド12フルオロ6フェニルメチル1Hピラゾール4アミン塩酸をDCM中に懸濁し、窒素下で激しく撹拌した。DIPEAを添加し、原料のすべてが溶解した時点で、26ジフルオロベンゾイルクロリドを添加した。1時間後、反応溶液を2MのHCl水溶液、水、及び最後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次に、DCM溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて粗生成物を得た。この生成物を酢酸エチル中に入れて、8本分のカラム体積以上の5~60の酢酸エチルシクロヘキサンのグラジエントを使用して、シリカ上で精製した。適切なフラクションを合わせて真空で蒸発させて、生成物を薄紫色の固体として得た。次に、生成物をクロロホルムにより粉末化して、得られた白色生成物をろ過により集めた。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下、60°Cで乾燥した。粉末化工程からの溶液は、静置するとさらなる収穫量の生成物を産し、これらもジエチルエーテルで洗浄し、第1の収穫量と合わせて、表題化合物を白色固体として得たLCMSMH400、tRET104分1HNMRδ1083803767772762767757746722548[実施例2]カルボニルフェニルメチル1Hピラゾール4イルアミノメチル二水素ホスフェート02M酢酸ナトリウムに、02M酢酸を添加することにより、pH5の緩衝液を調製した。カルボニルフェニルメチル1Hピラゾール4イルアミノメチルビスをイソプロパノール中に溶解し、pH5の緩衝水溶液を添加した。この混合物を5時間50°Cに加熱し、次に、温度をさらに4時間、60°Cに上げた。この反応物を周囲温度まで冷却し、この溶液の半分を5M水酸化ナトリウム水溶液でpH14に調節した。次に、炭酸アンモニウム調整剤を含むアセトニトリル水を使用して、Xbridgeカラム上で、MDAPによってこの試料を精製した。生成物含有フラクションを冷蔵庫で一晩保管し、次に、合わせたフラクションから凍結乾燥によって溶媒を留去して、生成物を白色固体として得たLCMSMH510、tRET064分。反応溶液の残り半分を、周囲温度で一晩静置した。次に、5Mの水酸化ナトリウム水溶液を添加し、pH14に調節した。次に、炭酸アンモニウム調整剤を含むアセトニトリル水を使用して、Xbridgeカラム上で、MDAPによってこの試料を精製した。合わせた生成物含有フラクションから凍結乾燥によって溶媒を留去して表題生成物を白色固体として得たが、この固体はナトリウム塩とアンモニウム塩の混合形態であると決定した。LCMSMH510、tRET064分1HNMRδ765752758749736741721729677540535[実施例3]26ジフルオロNd2ベンジル1Hピラゾール4イルベンズアミド26ジフルオロNベンズアミド及び炭酸カリウムを、RBF内に秤量した。次に、21フルオロ3ベンゼンのDMF溶液を添加し、溶液を窒素下、周囲温度で激しく撹拌した。72時間後、LCMSは出発原料の臭化物が残存していないことを示した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。次に、有機層を水で2回洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。この試料を11のDMSOメタノール中に溶解し、ギ酸調節剤を含むアセトニトリル水を使用して、MDAPSunfireC18カラムによって精製した。生成物含有フラクションを合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とTBMEの間に分配した。水層をさらなるTBMEで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発させて表題生成物を白色固体として得た。LCMSMH402、tRET102分。1HNMRδ1081802774761761752746及び722生物実験以下の手順又は同様の手順により、化合物を試験することができる。このICRACアッセイは、SERCA阻害剤であるタプシガルジンを使用し、カルシウム枯渇を生じさせ、ICRAC電流を活性化する。細胞はカルシウム不含環境でインキュベートされ、したがって、カルシウムがアッドバックされ、続いて開放チャネルを経て細胞中に入るまで、イオンの移動は起こらない。細胞内カルシウムレベルの変化は、カルシウム感受性蛍光色素Fluo4の取り込み及びFLIPR検出システムの使用により決定される。ICRAC阻害剤は、カルシウムをアッドバックしたときにカルシウム流入を減少させ、したがって、蛍光シグナルが減少すると予想されよう。ジャーカットE61は、機能的なICRAC電流を発現することがすでに示されている、確立された不死化Tリンパ球細胞系である。ジャーカット細胞を懸濁液中で増殖させ、DMEM10FBS中で培養し、T175フラスコ中37°C5CO2で維持し、スプリット110~120のいずれかで、1週間に2回継代培養する。一つの集密T175が、約2×106細胞mlを100ml産する。ローディングバッファーは、水中にNaClを145mM、KClを25mM、HEPESを10mM、グルコースを10mM、MgCl2を12mM含有し、次に1MのNaOHを用いてpHを74に調節する。最後に、Fluo4AM及びブリリアントブラックを添加して、それぞれ2μM及び250μMの最終アッセイ濃度を得る。試験バッファーは、最終アッセイ濃度5μMを与えるようにタプシガルジンを含有し、最終アッセイ濃度15μM~14pMを与えるように試験用ICRAC阻害剤を含有する。pIC5048の場合、本発明の化合物を50μM又は150μMのどちらかの最大濃度でスクリーニングすることができる。384プレートに必要な播種密度は、1ウェルあたり20000個の細胞である。細胞を384ウェルプレート上に播種し、ローディングバッファーを添加した後、室温で25時間インキュベートする。続いて、試験バッファーを細胞プレートに添加し、室温でさらに10分間インキュベートする。次に、プレートをFLIPRに移し、FLIPRは最初にベースライン蛍光を測定し、続いて6mMカルシウム溶液のオンライン添加によって起こる蛍光の増加を測定する。ICRAC阻害剤の非存在下での蛍光は、最大シグナル100を与え、ICRAC阻害剤の濃度が増加すると、蛍光シグナルの減少をもたらすが、これは最大シグナルの阻害率として表される。次に、濃度応答の関係から、最大シグナルの50阻害を生じる濃度を決定することができる。実施例1を上記のアッセイで試験し、pIC50=55であることがわかった。実施例1及び3についてのinvitroミクロソームクリアランス