"患者の全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置方法であって、患者に選択的Bcl-2阻害薬を含む治療有効量の化合物を投与することを含む方法。請求項1に記載の方法であって、選択的Bcl-2阻害薬が、式Iの化合物、式中、A1はNまたはCHであり;B1はOR1またはNHR1であり;Y1はCN、NO2、CF3、F、またはClであり;R1はCH2nR2であり;R2はシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;この場合、ヘテロシクリルとシクロアルキルは、1以上の独立して選択されたR4、OR4、OH、CNまたはFで場合により置換され;R3はヘテロアリールであり;この場合、ヘテロアリールは、1以上の独立して選択されたNH2、ClまたはFで場合により置換され;R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはスピロヘテロシクリルであり;この場合、アルキルは、1以上のFで場合により置換され;R5は重水素であり;R6はそれぞれ、CH3、スピロシクロプロピルおよびOHから独立して選択され;mは、0、1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;およびpは0、1、または2であり、またはこの医薬的に許容される塩である、方法。Bcl-2タンパク質の活性を選択的に阻害する該化合物が約1ナノモル未満のBcl-2結合親和性Ki値を有する、請求項2に記載の方法。Bcl-2タンパク質の活性を選択的に阻害する該化合物が約100ピコモル未満のBcl-2結合親和性Ki値を有する、請求項3に記載の方法。Bcl-2タンパク質の活性を選択的に阻害する該化合物が、Bcl-xLに対する結合親和性Kiよりも少なくとも500倍小さいBcl-2に対する結合親和性Kiを有する、請求項2に記載の方法。化合物が、下記から選択される、請求項2に記載の方法:N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2S-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[3-クロロ-4-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インドール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2R-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3R-1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピロリジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-N-{5-クロロ-6-[4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[3-アミノ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[2-オキサスピロ[3;5]ノン-7-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-{[3-ニトロ-4-{[4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[5-シアノ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-[3-クロロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イルベンズアミド;4-[4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}2H8ピペラジン-1-イル]-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[6-{[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-5-ニトロピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-ニトロ-6-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[cis-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;および4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド。患者のシェーグレン症候群の処置方法であって、患者に選択的Bcl-2阻害薬を含む治療有効量の化合物を投与することを含む方法。請求項7に記載の方法であって、選択的Bcl-2阻害薬が、式Iの化合物、式中、A1はNまたはCHであり;B1はOR1またはNHR1であり;Y1はCN、NO2、CF3、F、またはClであり;R1はCH2nR2であり;R2はシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;この場合、ヘテロシクリルとシクロアルキルは、1以上の独立して選択されたR4、OR4、OH、CN、またFで場合により置換され;R3はヘテロアリールであり;この場合、ヘテロアリールは、1以上の独立して選択されたNH2、Cl、またはFで場合により置換され;R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはスピロヘテロシクリルであり;この場合、アルキルは、1以上で場合により置換され;R5は重水素であり;R6はそれぞれ、CH3、スピロシクロプロピルおよびOHから独立して選択され;mは、0、1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;およびpは0、1、または2であり、またはこの医薬的に許容される塩である、方法。Bcl-2タンパク質の活性を選択的に阻害する該化合物が、約1ナノモル未満のBcl-2結合親和性Kiを有する、請求項8に記載の方法。Bcl-2タンパク質の活性を選択的に阻害する該化合物が、約100ピコモル未満のBcl-2結合親和性Kiを有する、請求項9に記載の方法。Bcl-2タンパク質の活性を選択的に阻害する該化合物が、Bcl-xLに対する結合親和性Kiよりも少なくとも500倍小さいBcl-2に対する結合親和性Kiを有する、請求項8に記載の方法。化合物が、下記から選択される、請求項8に記載の方法:N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2S-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[3-クロロ-4-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インドール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2R-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3R-1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピロリジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-N-{5-クロロ-6-[4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル本発明の一実施形態は、Bcl-2タンパク質を選択的に阻害する治療有効量の化合物を投与することによる全身性エリテマトーデスSLEまたはループス腎炎の処置方法に関する。選択的Bcl-2阻害薬は、一般的に、下記式I:式中、A1はNまたはCHであり;B1はOR1またはNHR1であり;Y1はCN、NO2、CF3、FまたはClであり;R1はCH2nR2であり;R2はシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;この場合、ヘテロシクリルとシクロアルキルは、1以上の独立して選択されたR4、OR4、OH、CN、またFで場合により置換され;R3はヘテロアリールであり;この場合、ヘテロアリールは、1以上の独立して選択されたNH2、Cl、またはFで場合により置換され;R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはスピロヘテロシクリルであり;この場合、アルキルは、1以上のFで場合により置換され;R5は重水素であり;R6はそれぞれ、CH3、スピロシクロプロピルおよびOHから独立して選択され;mは、0、1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;およびpは0、1、または2であるを有する。また、SLEまたはループス腎炎の処置方法は、選択的Bcl-2阻害薬の医薬的に許容される塩を投与することを含むものであってもよい。一般的に、選択的Bcl-2阻害薬は、Bcl-2に対して約1ナノモル未満の結合親和性Kiを有する。別の実施形態では、選択的Bcl-2阻害薬は、Bcl-2に対して約100ピコモル未満の結合親和性Kiを有する。また、選択的Bcl-2阻害薬は、Bcl-xLに対する結合親和性よりおよそ500倍小さいBcl-2に対する結合親和性Kiを有し得る。この実施例では、選択的Bcl-2阻害薬は、N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2S-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[3-クロロ-4-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インドール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2R-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3R-1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピロリジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-N-{5-クロロ-6-[4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-{4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[3-アミノ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[2-オキサスピロ[3.5]ノン-7-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-{[3-ニトロ-4-{[4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[5-シアノ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-[3-クロロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イルベンズアミド;4-[4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}2H8ピペラジン-1-イル]-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[6-{[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-5-ニトロピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-ニトロ-6-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[cis-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;および4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミドを含んでもよい。本発明の別の実施形態は、Bcl-2タンパク質を選択的に阻害する治療有効量の化合物を投与することによるシェーグレン症候群の処置方法に関する。選択的Bcl-2阻害薬は、一般的に、下記式I:式中、A1はNまたはCHであり;B1はOR1またはNHR1であり;Y1はCN、NO2、CF3、FまたはClであり;R1はCH2nR2であり;R2はシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;この場合、ヘテロシクリルとシクロアルキルは、1以上の独立して選択されたR4、OR4、OH、CNまたはFで場合により置換され;R3はヘテロアリールであり;この場合、ヘテロアリールは、1以上の独立して選択されるNH2、ClまたはFで場合により置換され;R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはスピロヘテロシクリルであり;この場合、アルキルは、1以上のFで場合により置換され;R5は重水素であり;R6はそれぞれ、CH3、スピロシクロプロピルおよびOHから独立して選択され;mは、0、1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;およびpは0、1、または2であるを有する。また、シェーグレン症候群の処置方法は、選択的Bcl-2阻害薬の医薬的に許容される塩を投与することを含むものであってもよい。一般的に、選択的Bcl-2阻害薬は、約1ナノモル未満のBcl-2結合親和性Kiを有する。別の実施形態では、選択的Bcl-2阻害薬は、約100ピコモル未満のBcl-2結合親和性Kiを有する。また、選択的Bcl-2阻害薬は、Bcl-xLに対する結合親和性Kiよりおよそ500倍小さいBcl-2に対する結合親和性Kiを有し得る。本実施形態では、選択的Bcl-2阻害薬は、N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2S-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[3-クロロ-4-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インドール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2R-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3R-1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピロリジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-N-{5-クロロ-6-[4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[3-アミノ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[2-オキサスピロ[3.5]ノン-7-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-{[3-ニトロ-4-{[4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[5-シアノ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-[3-クロロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イルベンズアミド;4-[4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}2H8ピペラジン-1-イル]-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[6-{[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-5-ニトロピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-ニトロ-6-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[cis-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;および4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミドを含んでもよい。本発明の方法は、処置を必要とする患者に治療有効量の選択的Bcl-2阻害薬を投与することによる種々の疾患状態の処置に関する。また、Bcl-2発現は、幾つかの自己免疫性障害の発生および該障害と関連している疾患状態の進行にも役割を果たしている可能性がある。また、Bcl-2タンパク質の阻害は、自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデスSLE、ループス腎炎およびシェーグレン症候群の処置に対してプラスの影響を有し得る。免疫および自己免疫疾患におけるBcl-2タンパク質の関与が、CurrentAllergyandAsthmaReports2003,3,378-384;BritishJournalofHaematology2000,1103,584-90;Blood2000,954,1283-92;およびNewEnglandJournalofMedicine2004,35114,1409-1418に記載されている。関節炎におけるBcl-2タンパク質の関与は、共有権者のUnitedStatesProvisionalPatentApplicationSerialNo.60/988,479に開示している。骨髄移植拒絶におけるBcl-2タンパク質の関与は、共有権者のUnitedStatesPatentApplicationSerialNo.11/941,196に開示している。本明細書において特に定義していない限り、本発明に関連して用いている科学技術用語は、当業者に一般的に理解されている意味を有するものとする。該用語の意味および範囲は明白であるはずだが、潜在的両義性がある場合は、いずれの辞書の定義または外的定義よりも本明細書に示した定義が先行される。本出願書類において、またはもしくはの使用は、特に記載のない限りおよび/またはを意味する。さらに、用語includingを含む、ならびにincludesおよびincludedなどの他の形態の使用は限定的でない。本特許出願書類特許請求の範囲を含む。における、文言compriseを含むまたはcomprisesまたはcomprisingの使用に関して、本出願人らは、該文言を、文脈からそうでないことが必要とされない限り排他的でなく包括的に解釈されるべきという基礎および明白な理解に基づいて用いていること、ならびに本出願人らは、該文言の各々が、本特許出願書類以下の特許請求の範囲を含む。の解釈においてもこのように解釈されるべきことを意図していることを注記しておく。本明細書における任意の置換基または本発明の化合物もしくは任意の他の式に1回以上存在する可変部について、各存在におけるこの定義は、他のどの存在におけるこの定義とも独立している。置換基の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容される。安定な化合物とは、反応混合物から有用な度合いの純度で単離することができる化合物である。用語処置するtreat,treatingおよび処置は、疾患および/またはこの随伴症状を緩和または消去する方法をいう。用語予防するprevent,preventingおよび予防は、疾患および/またはこの随伴症状の発症を予防する方法または被検体が疾患を獲得することを妨げる方法をいう。また、本明細書で用いる場合、予防するprevent,preventingおよび予防は、疾患および/またはこの随伴症状の発症の遅延ならびに疾患を獲得する被検体のリスクの低減を包含している。用語治療有効量は、処置対象の病状または障害の症状の1つ以上の発生が予防されるか、またはある程度緩和されるのに十分な投与対象化合物の量をいう。用語モジュレートするは、Bc-2タンパク質の機能または活性を増大または低減させる化合物の能力をいう。用語組成物は、本明細書で用いる場合、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。医薬的に許容されるにより、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、このレシピエントに対して有害であってはならないことを意図する。被検体は、本明細書において哺乳動物などの動物、例えば限定されないが、霊長類例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを包含していると定義する。好適な実施形態において、被検体はヒトである。本発明の方法で処置され得る疾患状態としては、自己免疫過程および炎症過程に起因するもの、具体的には、全身性エリテマトーデスSLE、ループス腎炎、シェーグレン症候群およびこの組合せが挙げられる。SLEは、身体のいかなる部分も障害され得る慢性で全身性の自己免疫疾患または自己免疫性結合組織疾患である。他の自己免疫疾患に存在する場合、免疫機構によって身体の細胞および組織が攻撃され、炎症および組織の損傷がもたらされる。SLEでは、最も一般的には、心臓、関節、皮膚、肺、血管、肝臓、腎臓および神経系が障害される。従って、SLEによって腎臓が障害された疾患状態はループス腎炎と称されることがあり得る。さらに、シェーグレン症候群ミクリッチ病および乾燥症候群としても知られている。は、免疫細胞によって涙や唾液を生成する外分泌腺が攻撃されて破壊される全身性の自己免疫疾患である。そのため、シェーグレン症候群に苦しんでいる患者は、典型的には、唾液や涙が十分に生成される能力が低下して過度の口渇やドライアイになっていることに苦しんでいる。従って、一実施形態において、本発明の方法はSLEおよびループス腎炎の処置に関する。別の実施形態では、本発明の方法はシェーグレン症候群の処置に関する。記載のように、本発明の方法は選択的Bcl-2阻害薬での処置を含む。用語Kiを結合親和性の比較の客観的尺度として用いていることに留意することは重要である。標的基質に対して第2の基質と比べて高い結合親和性を有する化合物は、第2の基質に対するものより小さい標的基質に対するKi値を示す。これは、標的基質に対する方が高い親和性を有する化合物では、標的基質に結合して効果を誘起させるのに必要とされる該化合物の濃度が第2の基質と比べて低いという事実のためである。例えば、選択的Bcl-2阻害薬がBcl-2タンパク質に対してBcl-xLタンパク質と比べて高い親和性を有するとは、Bcl-2阻害薬に対して効果を誘起させるのに必要とされる選択的Bcl-2阻害薬の濃度が、Bcl-xLタンパク質に対して効果を誘起させるのに必要とされる濃度と比べて低いことを意味する。本明細書において言及している場合、化合物がBcl-xLに対する結合親和性Kiよりも小さいBcl-2に対する競合的結合親和性Kiを有するという言語使いは、該化合物がBcl-xLよりもBcl-2に対して大きな選択的親和性を有することを意味し、Bcl-xLに対するKi値よりも小さいBcl-2に対するKi値で示されると解釈されたい。具体的には、語句選択的Bcl-2阻害薬は、aBcl-2に対して約500ナノモル未満、約400ナノモル未満、約300ナノモル未満、約200ナノモル未満、約100ナノモル未満、約50ナノモル未満、約25ナノモル未満、約10ナノモル未満、約5ナノモル未満、約1ナノモル未満、約900ピコモル未満、約800ピコモル未満、約700ピコモル未満、約600ピコモル未満、約500ピコモル未満、約400ピコモル未満、約300ピコモル未満、約200ピコモル未満、約100ピコモル未満および約50ピコモル未満の結合親和性Ki;ならびにbBcl-xLに対する結合親和性Kiよりも少なくとも約500倍、少なくとも約1000倍、少なくとも約2000倍、少なくとも約2500倍、少なくとも約3000倍、少なくとも約3500倍および少なくとも約4000倍小さいBcl-2に対する競合的結合親和性Kiを有する化合物をいう。本発明の一部の実施形態では、本発明の方法において使用され得る選択的Bcl-2阻害薬化合物は、Bcl-2に対して約100ピコモル未満の結合親和性KiおよびBcl-xLに対する結合親和性よりおよそ500倍小さいBcl-2に対する結合親和性Ki、Bcl-2に対して約100ピコモル未満の結合親和性KiおよびBcl-xLに対する結合親和性よりおよそ1000倍小さいBcl-2に対する結合親和性Ki、Bcl-2に対して約100ピコモル未満の結合親和性KiおよびBcl-xLに対する結合親和性よりおよそ2000倍小さいBcl-2に対する結合親和性Ki、Bcl-2に対して約100ピコモル未満の結合親和性KiおよびBcl-xLに対する結合親和性よりおよそ2500倍小さいBcl-2に対する結合親和性Ki、Bcl-2に対して約100ピコモル未満の結合親和性KiおよびBcl-xLに対する結合親和性よりおよそ3000倍小さいBcl-2に対する結合親和性Ki、Bcl-2に対して約100ピコモル未満の結合親和性KiおよびBcl-xLに対する結合親和性よりおよそ3500倍小さいBcl-2に対する結合親和性Ki、Bcl-2に対して約100ピコモル未満の結合親和性KiおよびBcl-xLに対する結合親和性よりおよそ4000倍小さいBcl-2に対する結合親和性Kiを有する化合物である。本発明の方法において使用され得る選択的Bcl-2阻害薬化合物には、下記式I:式中、A1はNまたはCHであり;B1はOR1またはNHR1であり;Y1はCN、NO2、CF3、FまたはClであり;R1はCH2nR2であり;R2はシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;この場合、ヘテロシクリルとシクロアルキルは、1以上の独立して選択されたR4、OR4、OH、CN、またはFで場合により置換され;R3はヘテロアリールであり;この場合、ヘテロアリールは、1以上の独立して選択されたNH2、Cl、またはFで場合により置換され;R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはスピロヘテロシクリルであり;この場合、アルキルは、1以上のFで場合により置換され;R5は重水素であり;R6はそれぞれ、CH3、スピロシクロプロピルおよびOHから独立して選択され;mは、0、1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;およびpは0、1、または2であるを有する任意の化合物が一般的に考慮され得る。選択的Bcl-2阻害薬本発明の方法において使用され得る式Iに包含されるものなどの作製方法は、USSerialNo.12/787,6822010年5月26日に出願、USSerialNo.12/793,4182010年6月3日に出願、これは、USSerialNo12/631,4042009年12月4日に出願の一部継続出願である。、およびUSSerialNo.12/793,4132010年6月3日に出願、これは、USSerialNo.12/631,3672009年12月4日に出願の一部継続出願である。各々の内容は、引用により本明細書に組み込まれる。に記載されている。本発明に包含される種々の選択的Bcl-2阻害薬化合物に関して、本明細書における可変部分は、識別名数字および/またはアルファベットの上付き文字を伴う大文字で表しているが、具体的に示している場合もあり得ることは理解されよう。あらゆる部分およびこの組合せについて適正な価数が維持されていること、1個より多くの原子を有する一価の部分は、左から右に誘引され、この左端を介して結合されていること、ならびに二価の部分もまた、左から右に誘引されることは理解されるであろうことを意図する。また、本明細書における可変部分の具体的な実施形態は、同じ識別名を有する別の具体的な実施形態と同じであっても異なっていてもよいことは理解されるであろうことも意図する。用語アルケニルは、本明細書で用いる場合、2から10個の炭素を含み、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。用語Cx-Cyアルキルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、x個からy個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。用語C2-C4アルケニルは、2から4個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニルの代表例としては、限定されないが、ブタ-2,3-ジエニル、エテニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-メチル-1-ヘプテニルおよび3-デセニルが挙げられる。用語アルケニレンは、2から4個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む二価の基を意味する。用語Cx-Cyアルキレンは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、x個からy個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖に由来する二価の基を意味する。アルケニレンの代表例としては、限定されないが、-CH=CH-および-CH2CH=CH-が挙げられる。用語アルキルは、本明細書で用いる場合、1から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。用語CX-Cyアルキルは、x個からy個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。例えば、C2-C10アルキルは、2から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルおよびn-デシルが挙げられる。用語アルキレンは、1から10個の炭素原子例えば、1から4個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖に由来する二価の基を意味する。用語CX-Cyアルキレンは、x個からy個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。例えば、C2-C6アルキレンは、2から6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。アルキレンの例としては、限定されないが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-および-CH2CHCH3CH2-が挙げられる。用語アルキニルは、本明細書で用いる場合、2から10個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。用語Cx-Cyアルキニルは、x個からy個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、限定されないが、アセチレニル、1-プロピニル、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ペンチニルおよび1-ブチニルが挙げられる。用語アルキニレンは、本明細書で用いる場合、2から10個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基に由来する二価の原子団を意味する。用語アリール単独または別の用語との組合せでは、6から14個の環内炭素原子を含む芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは単環式であっても多環式であってもよい即ち、1つより多くの環を含むものであってもよい。。多環式芳香族環の場合、多環式系内の1つの環だけは不飽和であることが必要とされるが、残りの環1つまたは複数は飽和であっても部分飽和であっても不飽和であってもよい。アリールの例としては、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。用語カルボシクリル単独または別の用語との組合せでは、3から14個の環内炭素原子環内原子は、結合して一体となって環式置換基の環1つまたは複数を形成している原子である。を含む飽和の環式即ち、シクロアルキル、部分飽和の環式即ち、シクロアルケニル、または完全に不飽和即ち、アリールのヒドロカルビル置換基を意味する。カルボシクリルは単一の環単環式であっても多環式の環構造であってもよい。カルボシクリルは単一の環構造であり得、典型的には3から8個の環内原子、より典型的には3から6個の環内原子、さらにより典型的には5から6個の環内原子を含む。かかる単一の環のカルボシクリルの例としては、シクロプロピルシクロプロパニル、シクロブチルシクロブタニル、シクロペンチルシクロペンタニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシルシクロヘキサニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが挙げられる。または、カルボシクリルは多環式であってもよい即ち、1つより多くの環を含むものであってもよい。。多環式カルボシクリルの例としては、橋絡、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが挙げられる。スピロ環式カルボシクリルでは、1個の原子が2つの異なる環に共通している。スピロ環式カルボシクリル置換基の一例はスピロシクロプロピルである。スピロ環式カルボシクリルでは、1個の原子が2つの異なる環に共通している。スピロ環式カルボシクリルの一例はスピロペンタニルである。橋絡カルボシクリルでは、環が少なくとも2個の共通する非隣接原子を共有している。橋絡カルボシクリルの例としては、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニルおよびアダマンタニルが挙げられる。縮合環カルボシクリル系では、2つ以上の環が、2つの環が1つの共通する結合を共有するように縮合して一体となっている。二環式または三環式の縮合環カルボシクリルの例としては、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニルテトラリニル、インデニル、インダニルジヒドロインデニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルが挙げられる。用語環式部分は、本明細書で用いる場合、ベンゼン、フェニル、フェニレン、シクロアルカン、シクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルケン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキン、シクロアルキニル、シクロアルキニレン、ヘテロアレーン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルカン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケン、ヘテロシクロアルケニルおよびスピロアルキルを意味する。用語シクロアルキレンまたはシクロアルキルまたはシクロアルカンは、本明細書で用いる場合、単環式または橋絡型の炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキルは、3から8個の炭素原子、0個のヘテロ原子および0個の二重結合を含む炭素環式の系である。単環式の環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。単環式の環は1つまたは2つのアルキレン橋絡部を含み得、該橋絡部は各々、1個、2個または3個の炭素原子からなり、各々が該環系の2つの非隣接炭素原子を連結している。かかる橋絡シクロアルキル環系の非限定的な例としては、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[4.2.1]ノナン、トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナンオクタヒドロ-2,5-メタノペンタレンまたはノルアダマンタンおよびトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンアダマンタンが挙げられる。単環式および橋絡シクロアルキルは分子の親部分に、該環系内に含まれた置換可能な原子のいずれを介して結合されていてもよい。用語シクロアルケニレンまたはシクロアルケニルまたはシクロアルケンは、本明細書で用いる場合、単環式または橋絡型の炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、4、5、6、7または8個の炭素原子と0個のヘテロ原子を有する。4員環系は1つの二重結合を有し、5または6員環系は1つまたは2つの二重結合を有し、7または8員環系は1、2または3つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。単環式シクロアルケニル環は1つまたは2つのアルキレン橋絡部を含み得、該橋絡部は各々、1個、2個または3個の炭素原子からなり、各々が該環系の2つの非隣接炭素原子を連結している。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、限定されないが、4,5,6,7-テトラヒドロ-3aH-インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび1,6-ジヒドロ-ペンタレンが挙げられる。単環式および二環式のシクロアルケニルは分子の親部分に、該環系内に含まれた置換可能な原子のいずれを介して結合されていてもよい。用語シクロアルキンまたはシクロアルキニルまたはシクロアルキニレンは、本明細書で用いる場合、単環式または橋絡型の炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキニルは、8個以上の炭素原子、0個のヘテロ原子および1つ以上の三重結合を有する。単環式シクロアルキニル環は1つまたは2つのアルキレン橋絡部を含み得、該橋絡部は各々、1個、2個または3個の炭素原子からなり、各々が該環系の2つの非隣接炭素原子を連結している。単環式および橋絡型のシクロアルキニルは分子の親部分に、該環系内に含まれた置換可能な原子のいずれを介して結合されていてもよい。用語ヘテロアレーンまたはヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、本明細書で用いる場合、少なくとも1個の炭素原子と1個または1個より多くの独立して選択される窒素、酸素またはイオウ原子とを有する5員または6員の芳香族環を意味する。本発明のヘテロアレーンは該環内の任意の隣接原子を介して連結されているが、適正な価数が維持されているものとする。具体的には、用語ヘテロアリール単独または別の用語との組合せでは、5から14個の環内原子を含む芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは単一の環であってもよく、2個または3個の環の縮合環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび1,3,5-、1,2,4-または1,2,3-トリアジニルなどの6員環置換基;イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-または1,3,4-オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの5員環置換基;ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、プリニルおよびアントラニリルなどの6,5員縮合環置換基;ならびに、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどの6,6員縮合環を含む。用語ヘテロシクリル単独または別の用語との組合せでは、合計3から14個の環内原子を含む飽和即ち、ヘテロシクロアルキル、部分飽和即ち、ヘテロシクロアルケニル、または完全に不飽和即ち、ヘテロアリールの環構造を意味する。環内原子のうち少なくとも1個はヘテロ原子即ち、酸素、窒素、またはイオウであり、残りの環内原子は、独立して炭素、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される。ヘテロシクリルは単一の環単環式であっても多環式の環構造であってもよい。ヘテロシクリルは単一の環であり得、典型的には3から7個の環内原子、より典型的には3から6個の環内原子、さらにより典型的には5から6個の環内原子を含む。単環ヘテロシクリルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニルチオフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリルおよびオキサジアゾリル1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルフラザニル、または1,3,4-オキサジアゾリルを含む。、オキサトリアゾリル1,2,3,4-オキサトリアゾリル、または1,2,3,5-オキサトリアゾリルを含む。、オキセタニル、ジオキサゾリル1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、または1,3,4-ジオキサゾリルを含む。、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニルアジニル、ピペリジニル、ジアジニルピリダジニル1,2-ジアジニル、ピリミジニル1,3-ジアジニルまたはピラジニル1,4-ジアジニルを含む。、ピペラジニル、トリアジニル1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニルおよび1,2,3-トリアジニルを含む。、オキサジニル1,2-オキサジニル、1,3-オキサジニル、または1,4-オキサジニルを含む。、オキサチアジニル1,2,3-オキサチアジニル、1,2,4-オキサチアジニル、1,2,5-オキサチアジニルまたは1,2,6-オキサチアジニルを含む。、オキサジアジニル1,2,3-オキサジアジニル、1,2,4-オキサジアジニル、1,4,2-オキサジアジニル、または1,3,5-オキサジアジニルを含む。、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルを含む。または、ヘテロシクリルは多環式であってもよい即ち、1つより多くの環を含むものであってもよい。。多環式ヘテロシクリルの例としては橋絡、縮合およびスピロ環式ヘテロシクリルが挙げられる。スピロ環式ヘテロシクリルでは、1個の原子が2つの異なる環に共通している。スピロ環式ヘテロシクリルの例としては2-オキサスピロ[3.5]ノナニルが挙げられる。多環式ヘテロシクリルの例としては橋絡、縮合およびスピロ環式ヘテロシクリルが挙げられる。スピロ環式ヘテロシクリルでは、1個の原子が2つの異なる環に共通している。スピロ環式ヘテロシクリルの例としては2-オキサスピロ[3.5]ノナニルが挙げられる。橋絡ヘテロシクリルでは、環が少なくとも2個の共通する非隣接原子を共有している。縮合環ヘテロシクリルでは、2つ以上の環が、2つの環が1つの共通する結合を共有するように縮合して一体となっている。2環または3環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例としては、インドリジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピリドピリジニルピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、またはピリド[4,3-b]-ピリジニルを含む。およびプテリジニルが挙げられる。縮合環ヘテロシクリルの他の例としては、インドリル、インダゾイルindazoyl、イソインドリルイソベンズアゾリル、擬イソインドリル、インドレニニル擬インドリル、イソインダゾリルベンズピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンザジニルキノリニル1-ベンザジニルまたはイソキノリニル2-ベンザジニルを含む。、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニルシンノリニル1,2-ベンゾジアジニル、またはキナゾリニル1,3-ベンゾジアジニルを含む。、ベンゾピラニルクロマニルまたはイソクロマニルを含む。、ベンゾオキサジニル1,3,2-ベンゾオキサジニル、1,4,2-ベンゾオキサジニル、2,3,1-ベンゾオキサジニルまたは3,1,4-ベンゾオキサジニルを含む。およびベンズイソキサジニル1,2-ベンズイソキサジニルまたは1,4-ベンズイソキサジニルを含む。が挙げられる。用語ヘテロシクロアルキル単独または別の用語との組合せでは、飽和ヘテロシクリルを意味する。用語ヘテロシクロアルケンまたはヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニレンは、本明細書で用いる場合、O、NおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子と1つ以上の二重結合とを含む単環式または橋絡型の3、4、5、6、7または8員環を意味する。単環式および橋絡型のヘテロシクロアルケンは、該環内に含まれた任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して分子の親部分に連結される。複素環内の窒素およびイオウヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により第4級化されていてもよい。ヘテロシクロアルケン基の代表例としては、テトラヒドロオキソシニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリダジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、イミダゾリニル、イソチアゾリニル、オキサジアゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピロリニル、チアジアゾリニル、チアゾリニルおよびチオピラニルが挙げられるが、これに限定されない。用語フェニレンは、本明細書で用いる場合、フェニルからの水素原子の除去によって形成される二価の原子団を意味する。用語スピロアルキルは、本明細書で用いる場合、両端が同じ炭素原子に結合しているアルキレンを意味し、C2-スピロアルキル、C3-スピロアルキル、C4-スピロアルキル、C5-スピロアルキル、C6-スピロアルキル、C7-スピロアルキル、C8-スピロアルキル、C9-スピロアルキルなどが例示される。用語スピロヘテロアルキルは、本明細書で用いる場合、独立して選択されるO、CO、CNOH、CNOCH3、S、SO、SO2またはNHで置き換えられた1つまたは2つのCH2部分と、非置換またはNで置き換えられた1つまたは2つのCH部分とを有するスピロアルキルを意味する。用語スピロヘテロアルケニルは、本明細書で用いる場合、独立して選択されるO、CO、CNOH、CNOCH3、S、SO、SO2またはNHで置き換えられた1つまたは2つのCH2部分と、非置換またはNで置き換えられた1つまたは2つのCH部分とを有するスピロアルケニルを意味し、また、非置換または独立して選択されるO、CO、CNOH、CNOCH3、S、SO、SO2またはNHで置き換えられた1つまたは2つのCH2部分と、Nで置き換えられた1つまたは2つのCH部分とを有するスピロアルケニルも意味する。用語スピロシクロは、本明細書で用いる場合、同じ炭素原子上の2つの置換基が、これらが結合している炭素原子と一体となってシクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、シクロアルケンまたはヘテロシクロアルケン環を形成していることを意味する。用語C2-C5-スピロアルキルは、本明細書で用いる場合、C2-スピロアルキル、C3-スピロアルキル、C4-スピロアルキルおよびC5-スピロアルキルを意味する。用語C2-スピロアルキルは、本明細書で用いる場合、両端が同じCH2部分の水素原子と置き替わるエト-1,2-イレンを意味する。用語C3-スピロアルキルは、本明細書で用いる場合、両端が同じCH2部分の水素原子と置き替わるプロプ-1,3-イレンを意味する。用語C4-スピロアルキルは、本明細書で用いる場合、両端が同じCH2部分の水素原子と置き替わるブト-1,4-イレンを意味する。用語C5-スピロアルキルは、本明細書で用いる場合、両端が同じCH2部分の水素原子と置き替わるペント-1,5-イレンを意味する。用語C6-スピロアルキルは、本明細書で用いる場合、両端が同じCH2部分の水素原子と置き替わるヘキス-1,6-イレンを意味する。用語NH保護基は、本明細書で用いる場合、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、para-ニトロベンジルカルボニル、ortho-ブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、para-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジル-オキシカルボニル、4-フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、2-フルフリル-オキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、1,1-ジメチルプロポキシ-カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、1-アダマンチルオキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、2-ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、para-トルエンスルホニル、N,N-ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、2-ヒドロキシベンジリデン、2-ヒドロキシ-5-クロロベンジリデン、2-ヒドロキシ-1-ナフチル-メチレン、3-ヒドロキシ-4-ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、2-エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、2-エトキシカルボニルシクロペンチリデン、2-アセチルシクロヘキシリデン、3,3-ジメチル-5-オキシシクロ-ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、5-メチル-2-オキソ-2H-1,3-ジオキソール-4-イル-メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリフェニルシリルを意味する。用語COOH保護基は、本明細書で用いる場合、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1,1-ジメチルプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、para-ニトロベンジル、para-メトキシベンジル、ビスpara-メトキシフェニルメチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、para-ニトロベンゾイルメチル、para-ブロモベンゾイルメチル、para-メタンスルホニルベンゾイルメチル、2-テトラヒドロピラニル2-テトラヒドロフラニル、2,2,2-トリクロロ-エチル、2-トリメチルシリルエチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、2-トリメチルシリルエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、2-メチルチオエチル、フェニルチオメチル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル-3-ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルを意味する。用語OHまたはSH保護基は、本明細書で用いる場合、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、1,1-ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2-トリブロモエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、2-フェニルスルホニルエトキシカルボニル、2-トリフェニルホスホニオエトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、S-ベンジルチオカルボニル、4-エトキシ-1-ナフチルオキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル-3-ブテニル、アリル、ベンジルフェニルメチル、para-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2,2,2-トリクロロ-エトキシメチル、2-トリメチルシリルエトキシメチル、1-エトキシエチル、メタンスルホニル、para-トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルを意味する。置換基が置換されていると記載されている場合、該置換基の炭素または窒素上の水素原子団の代わりに非水素原子団が存在している。従って、例えば、置換されているアルキル置換基は、アルキル置換基上の水素原子団の代わりに少なくとも1つの非水素原子団が存在しているアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、フルオロ原子団で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2つのフルオロ原子団で置換されているアルキルである。置換基上に1つより多くの置換が存在する場合、各非水素原子団は同一であっても異なっていてもよい特に記載のない限りことを認識されたい。置換基が場合により置換されると記載されている場合、該置換基は、1置換されていないか、または2置換されるかのいずれかであり得る。置換基が、ある特定の個数までの非水素原子団で場合により置換されると記載されている場合、該置換基は、1置換されていないか;または2該特定の個数もしくは該置換基上の置換可能な位置の最大数のいずれか少ない方の数までの非水素原子団によって置換されるかのいずれかであり得る。従って、例えば、置換基が3個までの非水素原子団で場合により置換されるヘテロアリールと記載されているならば、3つより少ない置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールが、該ヘテロアリールが有するだけの置換可能な位置の非水素原子団によって場合により置換され得る。例示すると、テトラゾリル置換可能な位置を1つだけ有する。は、1個までの非水素原子団によって場合により置換され得る。さらに例示すると、アミノ窒素が2個までの非水素原子団によって場合により置換されると記載されているならば、第1級アミノ窒素は2個までの非水素原子団によって場合により置換されるが、第2級アミノ窒素は1個だけまでの非水素原子団によって場合により置換される。本特許出願書類では、用語置換基と原子団を互換的に用いている。記載のように、本発明の選択的Bcl-2阻害薬化合物は、式Iの化合物属に対する置換基の可能なあらゆる組合せを包含している。本発明の範囲に属する化合物の好適な例は、N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2S-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[3-クロロ-4-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インドール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2R-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3R-1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピロリジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-N-{5-クロロ-6-[4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{3-クロロ-4-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;trans-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[cis-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[3-アミノ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[trans-4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[2-オキサスピロ[3.5]ノン-7-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-{[3-ニトロ-4-{[4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-[6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]ベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[5-シアノ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;2-[6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]ベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-[3-クロロ-1H-インダゾール-4-イルオキシ]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イルベンズアミド;4-[4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}2H8ピペラジン-1-イル]-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-クロロ-6-[trans-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[6-{[cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-5-ニトロピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-ニトロ-6-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-インダゾール-4-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[cis-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;および4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミドを含むが、これらに限定されない。上記の各化合物およびこのような化合物の作製方法は、USSerialNo.12/787,6822010年5月26日に出願、USSerialNo.12/793,4182010年6月3日に出願、これは、USSerialNo12/631,4042009年12月4日に出願の一部継続出願である。、およびUSSerialNo.12/793,4132010年6月3日に出願、これは、USSerialNo.12/631,3672009年12月4日に出願の一部継続出願である。各々の内容は、引用により本明細書に組み込まれる。に記載されている。また、本発明の方法において使用される選択的Bcl-2阻害薬化合物には、式Iを有する化合物の医薬的に許容される塩形態も包含され得る。語句医薬的に許容される塩は、本明細書で用いる場合、患者への投与に安全で有効であり、また、該化合物の治療の質に有害に影響しない本発明の選択的Bcl-2阻害薬の塩を意味する。医薬的に許容される塩としては、本発明の化合物に存在する酸性または塩基性の基の塩が挙げられる。医薬的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコビル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルフン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸即ち、1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸の塩を含むが、これらに限定されない。本発明のある化合物は、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩類を形成することができる。適切な塩基塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩類を含むが、これらに制限されない。医薬的に許容される塩に関する総説については、Bergeetal.,66J.Pharm.Sci.,.1-191977引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。を参照されたい。また、本発明の方法において使用される化合物も幾何異性体も包含している。本発明の化合物は、炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含むEまたはZ配置のものであってもよく、ここで、用語Eは、炭素-炭素または炭素-窒素二重結合の反対側の高次置換基を表し、用語Zは、炭素-炭素または炭素-窒素二重結合の同じ側の高次置換基を表すカーン-インゴールド-プレローグ順位則によって決定する。。また、本発明の化合物は、EおよびZ異性体の混合物として存在するものであってもよい。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周囲の置換基は、シスまたはトランス配置であると表示される。さらに、本発明は、アダマンタン環系の周囲の置換基の配列により得られる種々の異性体およびこの混合物も包含している。アダマンタン環系内の単一の環の周囲の2つの置換基は、ZまたはEの相対配置であると表示される。例は、C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.leNobleJ.Org.Chem.1998,63,2758-2760およびE.L.Eliel,andS.H.Wilen.1994StereochemistryofOrganicCompounds.NewYork,NY:JohnWileySons,Inc.を参照されたい。また、選択的Bcl-2阻害薬化合物はRまたはS配置の不斉置換炭素原子を含むものであってもよく、ここで、用語RおよびSは、IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.197645,13-10によって定義されている。不斉置換炭素原子を等量のRおよびS配置で有する化合物は、該炭素原子においてラセミ型である。一方の配置が他方よりも過剰である原子は、より高量、例えば、約85から90過剰、約95から99過剰、または約99より多く過剰で存在する配置に配される。従って、本発明は、ラセミ混合物、相対および絶対立体異性体、ならびに相対および絶対立体異性体の混合物を包含している。NH、COOH、OHまたはSH部分を含む本発明の方法において使用される選択的Bcl-2阻害薬化合物は、プロドラッグ形成部分が結合されたものであってもよい。プロドラッグ形成部分は代謝過程によって除去され、遊離状態のヒドロキシル、アミノまたはカルボン酸を有する該化合物がインビボで放出される。プロドラッグは、可溶性および/または疎水性、胃腸管内での吸収、バイオアベイラビリティ、組織浸透、またはクリアランス速度などの該化合物の薬物動態特性を調整するのに有用である。また、種々の実施形態において使用される該化合物は、自然界に非常に豊富に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する1個以上の原子を含む同位体標識形態または同位体富化形態として存在するものであってもよい。同位体は、放射性同位体であっても非放射性同位体であってもよい。水素、炭素、リンphosphorous、イオウ、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体としては、限定されないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iが挙げられる。これらおよび/または他の原子の他の同位体を含む化合物も本発明の範囲に含まれる。別の実施形態では、同位体標識化合物はジューテリウム2H、トリチウム3Hまたは14C同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者によく知られた一般的な方法によって調製され得る。かかる同位体標識化合物は、非標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって、本明細書に開示した実施例およびスキームに開示された手順を行なうことにより簡便に調製され得る。一部の場合では、化合物は、通常の原子がこの同位体と交換されるように同位体標識試薬で処理され得、例えば、ジューテリウムの水素は、重水素酸D2SO4/D2Oなどの作用によって交換され得る。上記のものに加え、関連する手順および中間体が、例えば、Lizondo,Jetal.,DrugsFut,2111,11161996;Brickner,SJetal.,JMedChem,393,6731996;Mallesham,Betal.,OrgLett,57,9632003;PCTpublicationsWO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754;USPatentNos.7538189;7534814;7531685;7528131;7521421;7514068;7511013;ならびにUSPatentApplicationPublicationNos.20090137457;20090131485;20090131363;20090118238;20090111840;20090105338;20090105307;20090105147;20090093422;20090088416;および20090082471この方法は、引用により本明細書に組み込まれる。に開示されている。本発明の同位体標識化合物は、結合アッセイにおいてBcl-2阻害薬の有効性を測定するための標準として使用してもよい。同位体含有化合物は、非同位体標識親化合物の作用機序および代謝経路の評価による該化合物のインビボ代謝運命を調べるための薬学研究において使用されているBlakeetal.J.Pharm.Sci.64,3,367-3911975。かかる代謝試験は、患者に投与されたインビボ活性化合物または親化合物から生成される代謝産物のいずれかが毒性または発癌性であることが示されるため、安全で有効な治療用薬物の設計において重要であるFosteretal.,AdvancesinDrugResearchVol.14,pp.2-36,Academicpress,London,1985;Katoetal.,J.LabelledComp.Radiopharmaceut.,3610:927-9321995;Kushneretal.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-881999。また、非放射性同位体含有薬物、例えば、重薬物と称される重水素化薬物をBcl-2活性に関連する疾患および病状の処置に使用してもよい。化合物中に存在する同位体の量をこの天然の存在度より上に増加させることを富化と称する。富化の量の例としては、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96から約100molまでが挙げられる。哺乳動物例えば、齧歯類およびイヌにおいて、観察される有害効果が最小限で通常の原子の約15までの重同位体での置き換えが行なわれており、数日間から数週間維持されるCzajkaDMandFinkelAJ,Ann.N.Y.Acad.Sci.196084:770;ThomsonJF,Ann.NewYorkAcad.Sci196084:736;CzakjaDMetal.,Am.J.Physiol.1961201:357。ヒト体液中では、15から23という高いジューテリウムでの急性置換で毒性の発生はみとめられなかったBlagojevicNetal.inDosimetryTreatmentPlanningforNeutronCaptureTherapy,ZamenhofR,SolaresGandHarlingOEds.1994.AdvancedMedicalPublishing,MadisonWis.pp.125-134;DiabetesMetab.23:2511997。薬物の安定な同位体標識により、この物理化学特性pKaおよび脂質可溶性などが改変され得る。このような効果および改変は、リガンド-受容体相互作用に関与している領域が同位体置換によって影響を受ける場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。安定な同位体標識分子の物性の幾つかは非標識体のものと異なるが、化学的および生物学的特性は、1つ重要な例外を除いて同じである。それは、重同位体では質量が増えるため、重同位体と別の原子の結合は、軽同位体と原子間の同じ結合よりも強くなることである。従って、代謝部位または酵素的変換部位における同位体の組込みによって前記反応が遅くなり、場合によっては、非同位体化合物と比べて薬物動態プロフィールまたは有効性が改変される。また、本発明の方法に選択的Bcl-2阻害薬化合物のプロドラッグ形態を組み込んでもよい。プロドラッグは、確認された望ましくない幾つかの物性または生物学的特性が改善されるように設計された活性薬物の誘導体である。該物性は、通常、可溶性大きすぎる、もしくは十分でない脂質溶解性もしくは水溶性または関連する安定性であり、一方、問題となる生物学的特性としては、急速すぎる代謝または不十分なバイオアベイラビリティこれ自体が物理化学的特性と関連していることがあり得る。が挙げられる。プロドラッグは、通常、a活性薬物のエステル、ヘミエステル、炭酸エステル、硝酸エステル、アミド、ヒドロキサム酸、カルバミン酸、イミン、マンニッヒ塩基、ホスファート、リン酸エステルおよびエナミンの形成、b該薬物のアゾ、グリコシド、ペプチドおよびエーテル官能基での官能化、c該薬物のアミナール、ヘミ-アミナール、ポリマー、塩、複合体、ホスホルアミド、アセタール、ヘミアセタールおよびケタール形態の使用によって調製される。例えば、AndrejusKorolkovas’s,EssentialsofMedicinalChemistry,JohnWiley-IntersciencePublications,JohnWileyandSons,NewYork1988,pp.97-118引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。を参照のこと。さらに、本発明の方法は、例えば、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内intrarticular、気管支内、腹内、包内、軟骨内、腔内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、子宮内、嚢内、ボーラス、経膣、経直腸、口腔内、舌下、鼻腔内および経皮から選択される少なくとも1つの様式による式Iを有する化合物の投与を伴い得る。先に記載したように、本発明の治療有効量は、処置対象の病状または障害の症状の1つ以上の発現が抑制される、または該症状がある程度緩和されるのに十分な投与対象化合物の量をいう。式Iを有する化合物の治療有効量は、処置のレシピエント、処置対象の障害およびこの重症度、該化合物を含む組成物、投与期間、投与経路、処置期間、該化合物の効力、この排出速度ならびに別の薬物を共投与しているか否かに依存する。一般的に、本発明の方法は、約0.001mg/kgから約1000mg/kgの範囲の用量の選択的Bcl-2阻害薬を投与することを伴う。一実施形態において、該方法は、約0.01mg/kgから約500mg/kgの範囲の用量の選択的Bcl-2阻害薬を投与することを伴う。さらなる実施形態では、該方法は、約0.1mg/kgから約300mg/kgの範囲の用量の選択的Bcl-2阻害薬を投与することを伴う。本発明の方法は、本明細書に開示した化合物によってBcl-2タンパク質を選択的に阻害され得るという事実のため、SLE、ループス腎炎およびシェーグレン症候群などの疾患状態の処置において、当分野において現在知られている方法と比べて有効性の改善が実証されたものであり得る。Bcl-2タンパク質ファミリーは、多くの発生機能および恒常性機能、例えば、アポトーシスプログラムされた細胞死に対して調節効果を有する一群のタンパク質である。Bcl-2ファミリーにはBcl-xLおよびBcl-wなどの他のタンパク質も含まれる。しかしながら、Bcl-xLタンパク質の阻害は、血小板数に対して有害な影響を有し、場合によっては血小板減少症がもたらされることが示されている。式Iを有する選択的Bcl-2阻害薬化合物では、他のBcl-2ファミリータンパク質Bcl-xLおよびBcl-wなどと比べてBcl-2に対して高い結合親和性低Ki値によって証明されているが示されている。そのため、本発明の方法では、Bcl-xLおよびBcl-wの阻害と関連する有害効果のリスクが低いBcl-2タンパク質の阻害という利点が得られる。種々のタンパク質に対する結合親和性はKiの値として測定され、これは、生理過程または化合物タンパク質などを50阻害するのに必要とされる該化合物の量を表す。本発明の方法において使用される選択的Bcl-2化合物は、一般的に、Bcl-2に対して約1マイクロモル未満、約500ナノモル未満、約400ナノモル未満、約300ナノモル未満、約200ナノモル未満、約100ナノモル未満、約50ナノモル未満、約25ナノモル未満、約10ナノモル未満、約5ナノモル未満、約1ナノモル未満、約900ピコモル未満、約800ピコモル未満、約700ピコモル未満、約600ピコモル未満、約500ピコモル未満、約400ピコモル未満、約300ピコモル未満、約200ピコモル未満および約100ピコモル未満の結合親和性Kiを有する。本発明の方法において使用される選択的Bcl-2阻害薬は、Bcl-xLに結合して応答を誘起するのに必要とされる濃度よりもずっと低い濃度でBcl-2タンパク質に選択的に結合して応答を誘起する。そのため、選択的Bcl-2阻害薬を患者に投与すると、該阻害薬は、Bcl-xLではなくBcl-2を阻害する傾向が強い。本発明の方法において使用される選択的阻害薬は、Bcl-xLに対する結合親和性の少なくとも約500倍、少なくとも約1000倍、少なくとも約2000倍、少なくとも約2500倍、少なくとも約3000倍、少なくとも約3500倍および少なくとも約4000倍小さいBcl-2に対する競合的結合親和性Kiを有する傾向にある。そのため、低濃度即ち、ピコモル濃度であっても、選択的Bcl-2阻害薬はBcl-2タンパク質に結合して阻害する。さらに、本発明の方法は、式Iを有する化合物を賦形剤とともに、またはなしで投与することを含む。賦形剤としては、例えば、カプセル封入材料または添加剤、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、バッファー、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、フレーバー剤、保湿剤、滑沢剤、香料、保存料、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤およびこの混合物が挙げられる。経口投与される固形剤形の式Iを有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤としては、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3-ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、グリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸laureateエチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、イモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水およびこの混合物が挙げられる。眼科用または経口で投与される液状剤形の式Iを有する本発明の化合物を含む組成物の調製のための賦形剤としては、例えば、1,3-ブチレングリコール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびこの混合物が挙げられる。浸透圧により投与される式Iを有する本発明の化合物を含む組成物の調製のための賦形剤としては、例えば、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水およびこの混合物が挙げられる。非経口投与される式Iを有する本発明の化合物を含む組成物の調製のための賦形剤としては、例えば、1,3-ブタンジオール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、U.S.P.または等張性塩化ナトリウム溶液、水およびこの混合物が挙げられる。経直腸または経膣投与される式Iを有する本発明の化合物を含む組成物の調製のための賦形剤としては、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ワックスおよびこの混合物が挙げられる。本発明の方法は、選択的Bcl-2阻害薬を単独または他の治療用製剤と併用して投与する方法を包含する。多くのタンパク質が一般的な自己免疫応答および炎症応答に関与している。従って、選択的Bcl-2阻害薬を、一般的な自己免疫応答および炎症応答に関与している他のタンパク質の機能を改変させ得る化合物と組み合わせることが可能であり得る。自己免疫応答および炎症応答に関与しているタンパク質の例としては、C5、CCL1I-309、CCL11エオタキシン、CCL13mcp-4、CCL15MIP-1d、CCL16HCC-4、CCL17TARC、CCL18PARC、CCL19、CCL2mcp-1、CCL20MIP-3a、CCL21MIP-2、CCL23MPIF-1、CCL24MPIF-2/エオタキシン-2、CCL25TECK、CCL26、CCL3MIP-1a、CCL4MIP-1b、CCL5RANTES、CCL7mcp-3、CCL8mcp-2、CXCL1、CXCL10IP-10、CXCL11I-TAC/IP-9、CXCL12SDF1、CXCL13、CXCL14、CXCL2、CXCL3、CXCL5ENA-78/LIX、CXCL6GCP-2、CXCL9、IL13、IL8、CCL13mcp-4、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CR1、IL8RA、XCR1CCXCR1、IFNA2、IL10、IL13、IL17C、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9、IL22、IL5、IL8、IL9、LTA、LTB、MIF、SCYE1内皮単球活性化サイトカイン、SPP1、TNF、TNFSF5、IFNA2、IL10RA、IL10RB、IL13、IL13RA1、IL5RA、IL9、IL9R、ABCF1、BCL6、C3、C4A、CEBPB、CRP、ICEBERG、IL1R1、IL1RN、IL8RB、LTB4R、TOLLIP、FADD、IRAK1、IRAK2、MYD88、NCK2、TNFAIP3、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、ACVR1、ACVR1B、ACVR2、ACVR2B、CD28、CD3E、CD3G、CD3Z、CD69、CD80、CD86、CNR1、CTLA4、CYSLTR1、FCER1A、FCER2、FCGR3A、GPR44、HAVCR2、OPRD1、P2RX7、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、BLR1、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CL1、CX3CR1、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCR4、GPR2、SCYE1、SDF2、XCL1、XCL2、XCR1、AMH、AMHR2、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、C19orf10IL27w、CER1、CSF1、CSF2、CSF3、DKFZp451J0118、FGF2、GFI1、IFNA1、IFNB1、IFNG、IGF1、IL1A、IL1B、IL1R1、IL1R2、IL2、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL4、IL4R、IL5、IL5RA、IL6、IL6R、IL6ST、IL7、IL8、IL8RA、IL8RB、IL9、IL9R、IL10、IL10RA、IL10RB、IL11、IL11RA、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL13、IL13RA1、IL13RA2、IL15、IL15RA、IL16、IL17、IL17R、IL18、IL18R1、IL19、IL20、KITLG、LEP、LTA、LTB、LTB4R、LTB4R2、LTBR、MIF、NPPB、PDGFB、TBX21、TDGF1、TGFA、TGFB1、TGFB1I1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TH1L、TNF、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFRSF11A、TNFRSF21、TNFSF4、TNFSF5、TNFSF6、TNFSF11、VEGF、ZFPM2、RNF110ZNF144、FGFファミリー、PLGF、DLL4およびNPR-1が挙げられる。本発明は、単独で使用してもさらなる薬剤例えば、治療用薬剤と併用して使用してもよく、さらなる薬剤は、意図される目的のために当業者によって選択されることは理解されよう。例えば、さらなる薬剤は、本発明による処置対象である疾患または病状を処置するのに有用であると当分野で認知されている治療用薬剤であり得る。また、さらなる薬剤は、該治療用組成物に対して有益な寄与をもたらす薬剤例えば、該組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤であり得る。さらに、本発明に含まれる併用薬は、本明細書に記載の選択的Bcl-2阻害薬と1種類以上のさらなる治療用薬剤での処置を構成する併用薬であることは理解されよう。自己免疫疾患および炎症性疾患を処置するための併用薬は、NSAIDSとも称される非ステロイド系抗炎症薬であり、イブプロフェンなどの薬物が挙げられる。他の併用薬はコルチコステロイド例えば、プレドニゾロンであり;ステロイド使用のよく知られた副作用は、本発明と併用して患者を処置する際に、必要とされるステロイド用量を漸減させることにより低減もしくはさらに解消され得る。本発明と組み合わせることができる狼瘡のための治療用薬剤の非限定的な例としては、以下のもの:サイトカイン補助抗炎症薬CSAID;他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17F、IL-18、IL-21、IL-22、IL-23、IL-25、IL-33、インターフェロン例えば、α、β、γなど、Tweak、BAFF/BLyS、April、ケモカインに対する抗体またはこれらの拮抗薬が挙げられる。本発明を、細胞表面分子、例えば、CD2、CD3、CD4、CD8、CD16、CD19、CD20、CD22、CD25、CD28、CD30、CD32、CD40、CD45、CD47、CD52、CD54、CD64、CD69、CD72、CD79、CD80B7.1、CD86B7.2、CD90、CD100、CD200、CTLA、ICOS-1、B7RP、BR3、TACI、BCMA、またはこのリガンド例えば、CD154gp39もしくはCD40Lに対する抗体と組み合わせてもよい。また、本発明をミコフェノール酸モフェチルMMF、シトキサンcytoxan、ボルテゾミブ、メトトレキサート、6-MP、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキン/ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、アウロチオマラート筋肉内および経口、アザチオプリン、コルヒチンcochicine、コルチコステロイド経口、吸入および局所注射、選択的グルココルチコイド受容体モジュレータSGRM、Oβ-2アドレナリン作動性受容体作動薬サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、キサンチンテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID、例えば、イブプロフェン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシンadensosine作動薬、抗血栓剤、補体阻害薬、アドレナリン作動剤、炎症促進性サイトカインTNF-α-またはIL-1などによるシグナル伝達に干渉する薬剤例えば、IRAK、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害薬、IL-1β変換酵素阻害薬、Jak阻害薬、btk阻害薬、syk阻害薬、PKCファミリー阻害薬、TNF--変換酵素TACE阻害薬、T細胞シグナル伝達阻害薬、例えばキナーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、スルファサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体およびこの誘導体例えば、可溶性p55またはp75TNF受容体および誘導体p75TNFRIgGEnbrel商標およびp55TNFRIgGレネルセプト、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎症性サイトカイン例えば、IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL12、IL-13、IL-17、IL-18、IL-33およびTGFβ、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシラート/apap、フォラート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンHCl、重酒石酸ヒドロコドン/apap、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フェンタニール、アナキンラ、ヒト組換え、トラマドールHCl、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン/fa/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、モルヒネ硫酸塩、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン/コンドロイチン、アミトリプチリンHCl、スルファジアジン、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、オロパタジンHCl、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗IL-18、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、ロフルミラスト、IC-485、CDC-801、ならびにメソプラムなどの薬剤と組み合わせてもよい。併用薬としては、メトトレキサートまたはレフルノミド、シクロスポリンおよびS1P作動薬が挙げられる。本発明と組み合わせることができるSLE狼瘡およびループス腎炎のための治療用薬剤の例としては、以下のもの:NSAID、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン;COX2阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ;抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン;ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン;細胞傷害薬、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート;PDE4阻害薬またはプリン合成阻害薬、例えば、セルセプトが挙げられる。また、本発明の方法に組み込まれる結合タンパク質をスルファサラジン、5-アミノサリチル酸、オルサラジン、イムランなどの薬剤、および炎症促進性サイトカインIL-1などの合成、生成または作用に干渉する薬剤、例えば、カスパーゼ阻害薬IL-1β変換酵素阻害薬およびIL-1raなどと組み合わせてもよい。また、本発明をT細胞シグナル伝達阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬;またはT細胞活性化分子を標的化する分子、例えば、CTLA-4-IgGまたは抗B7ファミリー抗体、抗PD-1ファミリー抗体とともに使用してもよい。本発明を、IL-11または抗サイトカイン抗体、例えば、フォノトリズマブfonotolizumab抗IFNg抗体、抗インターフェロンα、または抗受容体受容体抗体、例えば、抗IL-6受容体抗体およびB細胞表面分子に対する抗体と組み合わせてもよい。また、本発明をHMGB1、HDGFの阻害薬とともに使用してもよい。また、本発明をトル受容体1、2、3、4、7および9の阻害薬とともに使用してもよい。また、本発明を樹状細胞マーカーBDCA-1、2および3の阻害薬とともに使用してもよい。また、本発明を調節性T細胞機能を向上させる薬剤とともに使用してもよい。また、本発明をLJP394アベチムス、補体を阻害する薬剤例えば、抗C5、抗C5a、B細胞を枯渇または不活化させる薬剤、例えば、リツキシマブ抗CD20抗体、リンホスタットlymphostat-B抗BlyS抗体、抗CD22、TNF拮抗薬、例えば、抗TNF抗体、アダリムマブPCTPublicationNo.WO97/29131;HUMIRA、CA2REMICADE、CDP571、TNFR-Ig構築物p75TNFRIgGENBRELおよびp55TNFRIgGレネルセプトならびに他のbcl-2ファミリー構成員例えば、Bcl-xL、Mcl-1、A-1などの阻害薬とともに使用してもよい。シェーグレン症候群を処置するために使用され、選択的Bcl-2阻害薬と組み合わされ得る治療用薬剤としては、限定されないが、人工涙液、シクロスポリン、セビメリン、ピロカルピン、NSAID、コルチコステロイド、免疫抑制薬、遅効性抗リウマチ薬DMARD、例えばメトトレキサートおよびヒドロキシクロロキンが挙げられる。また、所望の作用部位に対して該化合物をさらに改善するために、選択的Bcl-2阻害薬を結合タンパク質と組み合わせることも可能であり得る。一実施形態において、本発明の方法において使用される結合タンパク質は、1種類以上の標的に対して、表面プラズモン共鳴によって測定したとき少なくとも約102M-1s-1;少なくとも約103M-1s-1;少なくとも約104M-1s-1;少なくとも約105M-1s-1;および少なくとも約106M-1s-1からなる群より選択されるオン速度定数Konを有する。一実施形態において、本発明の結合タンパク質は、1種類以上の標的に対して、表面プラズモン共鳴によって測定したとき、102M-1s-1から103M-1s-1;103M-1s-1から104M-1s-1;104M-1s-1から105M-1s-1;または105M-1s-1から106M-1s-1のオン速度定数Konを有する。別の実施形態では、該結合タンパク質は、1種類以上の標的に対して、表面プラズモン共鳴によって測定したとき、最大約10-3s-1;最大約10-4s-1;最大約10-5s-1;および最大約10-6s-1からなる群より選択されるオフ速度定数Koffを有する。一実施形態において、本発明の結合タンパク質は、1種類以上の標的に対して、表面プラズモン共鳴によって測定したとき、10-3s-1から10-4s-1;10-4s-1から10-5s-1;または10-5s-1から10-6s-1のオフ速度定数Koffを有する。別の実施形態では、該結合タンパク質は、1種類以上の標的に対して、最大約10-7M;最大約10-8M;最大約10-9M;最大約10-10M;最大約10-11M;最大約10-12M;および最大10-13Mからなる群より選択される解離定数KDを有する。一実施形態において、本発明の結合タンパク質は、この標的に対して10-7Mから10-8M;10-8Mから10-9M;10-9Mから10-10M;10-10から10-11M;10-11Mから10-12M;または10-12からM10-13Mの解離定数KDを有する。別の態様において、該結合タンパク質は、結合タンパク質と、免疫接着分子、イメージング剤、治療用薬剤および細胞傷害剤からなる群より選択される薬剤とを含むコンジュゲートである。イメージング剤の例としては、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンが挙げられる。放射性標識に例としては、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smが挙げられる。また別の実施形態において、治療用薬剤または細胞傷害剤は、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、毒素およびアポトーシス剤からなる群より選択される。別の態様において、該結合タンパク質は結晶化結合タンパク質、例えば、担体無含有医薬用制御放出結晶である。また別の実施形態において、結晶化結合タンパク質は該結合タンパク質の可溶性対応物よりも大きいインビボ半減期を有する。さらに別の実施形態では、結晶化結合タンパク質は生物学的活性を保持している。別の実施形態では、本明細書に記載の結合タンパク質はグリコシル化されたものである。例えば、グリコシル化はヒトグリコシル化パターンである。本発明の別の態様は、本明細書に開示した結合タンパク質の任意の1種類をコードしている単離された核酸に関する。さらなる実施形態では、本明細書に開示した単離された核酸を含むベクターを提供し、該ベクターは、pcDNA;pTTDurocheretal.,NucleicAcidsResearch2002,Vol30,No.2;pTT3さらなるマルチクローニング部位を有するpTT;pEFBOSMizushima,S.andNagata,S.,1990NucleicAcidsResearchVol18,No.17;pBV;pJV;pcDNA3.1TOPO、pEF6TOPOおよびpBJからなる群より選択される。一実施形態において、ベクターは、USPatentApplicationSerialNo.61/021,282に開示されたベクターである。別の態様において、宿主細胞は、本明細書に開示したベクターで形質転換される。一実施形態において、宿主細胞は原核生物細胞である。別の実施形態では、宿主細胞は大腸菌E.Coliである。関連する実施形態において、宿主細胞は真核生物細胞である。別の実施形態では、真核生物細胞は、原生生物細胞、動物細胞、鳥類細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群より選択される。また別の実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物細胞例えば限定されないが、CHO、COS;NS0、SP2、PER.C6または真菌細胞サッカロマイセスセレヴィシエSaccharomycescerevisiaeなど;または昆虫細胞Sf9などである。本発明の別の態様では、本明細書にも開示している任意の1種類の宿主細胞を培養培地中、結合タンパク質が生成されるのに十分な条件下で培養することを含む、本明細書に開示した結合タンパク質の作製方法を提供する。一実施形態において、この方法によって作製される結合タンパク質の50から75は二重特異性の四価の結合タンパク質である。特定の実施形態では、この方法によって作製される結合タンパク質の75から90が二重特異性の四価の結合タンパク質である。特定の実施形態では、作製される結合タンパク質の90から95が二重特異性の四価の結合タンパク質である。一実施形態では、結合タンパク質の放出のための製剤を含む組成物であって、さらに該製剤が、本明細書に開示した結晶化結合タンパク質と、ある成分と、少なくとも1種類の高分子担体とを含む組成物を提供する。例えば、高分子担体は、ポリアクリル酸、ポリシアノアクリラート、ポリアミノ酸、ポリ無水物、ポリデプシペプチド、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリ乳酸-コ-グリコール酸またはPLGA、ポリb-ヒドロキシブチラート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン;ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ[オルガノホスファゼン]、ポリオルトエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸-アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカンglycaminoglycan、硫酸化多糖、このブレンドおよびコポリマーからなる群の1種類以上から選択されるポリマーである。例えば、該成分は、アルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される。別の実施形態では、哺乳動物に有効量の本明細書に開示した組成物を投与する工程を含む、哺乳動物の処置方法を提供する。また、本発明は、本明細書に開示した結合タンパク質と、医薬的に許容される担体とを含む医薬を提供する。さらなる実施形態において、医薬は、障害の処置のための少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を含む。例えば、さらなる薬剤は、治療用薬剤、イメージング剤、細胞傷害剤、血管新生阻害薬例えば限定されないが、抗VEGF抗体またはVEGF-trap、キナーゼ阻害薬例えば限定されないが、KDRおよびTIE-2阻害薬、共刺激分子遮断薬例えば限定されないが、抗B7.1、抗B7.2、CTLA4-Ig、抗CD20、接着分子遮断薬例えば限定されないが、抗LFA-1抗体、抗E/Lセレクチン抗体、小分子阻害薬、抗サイトカイン抗体またはこの機能性断片例えば限定されないが、抗IL-18、抗TNFおよび抗IL-6/サイトカイン受容体抗体、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、FK506、検出可能な標識またはレポーター、TNF拮抗薬、抗リウマチ薬、筋肉弛緩薬、睡眠薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリトロポエチン、免疫処置、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬品、抗鬱薬、抗精神病薬、興奮薬、喘息治療薬、β作動薬、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカイン、ならびにサイトカイン拮抗薬からなる群より選択される。別の態様において、本発明は、本明細書に開示した結合タンパク質の任意の1種類を、第2の薬剤本明細書において論考の投与の前、同時または後に投与する工程を含む、障害に苦しんでいる患者の処置方法を提供する。特定の実施形態では、第2の薬剤は、ブデソニド、上皮増殖因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチラート、6-メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害薬、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、酸化防止剤、トロンボキサン阻害薬、IL-1受容体拮抗薬、抗IL-1βmAb、抗IL-6またはIL-6受容体mAb、増殖因子、エラスターゼ阻害薬、ピリジニル-イミダゾール化合物、TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-18、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGFおよびPDGFの抗体または作動薬、CD2、CD3、CD4、CD8、CD-19、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90の抗体またはこのリガンド、メトトレキサート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン作動薬、抗血栓剤、補体阻害薬、アドレナリン作動剤、IRAK、NIK、IKK、p38、MAPキナーゼ阻害薬、IL-1β変換酵素阻害薬、TNFα-変換酵素阻害薬、T細胞シグナル伝達阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、スルファサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体、可溶性p55TNF受容体、可溶性p75TNF受容体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎症性サイトカイン、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13ならびにTGFβからなる群より選択される。本発明の一態様は、少なくとも1種類の本発明の結合タンパク質に対する少なくとも1種類の抗イディオタイプ抗体を提供する。抗イディオタイプ抗体としては、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば限定されないが、重鎖もしくは軽鎖の少なくとも1つの相補性決定領域CDRまたはこのリガンド結合部分、重鎖または軽鎖の可変領域、重鎖または軽鎖の定常領域、フレームワーク領域、または本発明の結合タンパク質に組み込まれ得るこの任意の一部分を含む分子を含む任意のタンパク質またはペプチドが挙げられる。本発明の結合タンパク質は、かかる疾患を処置するために単独で使用しても併用して使用してもよい。該結合タンパク質は、単独で使用してもさらなる薬剤例えば、治療用薬剤と併用して使用してもよく、さらなる薬剤は、意図される目的のために当業者によって選択されることは理解されよう。例えば、さらなる薬剤は、本発明の抗体による処置対象である疾患または病状を処置するのに有用であると当分野で認知されている治療用薬剤であり得る。また、さらなる薬剤は、該治療用組成物に対して有益な寄与をもたらす薬剤例えば、該組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤であってもよい。さらに、本発明に含まれる併用薬は、意図される目的に有用な併用薬であることは理解されよう。以下に示す薬剤は、実例を示す目的のものであり、限定を意図するものではない。該併用薬は、本発明の一部であり、本発明の抗体および以下の列挙から選択される少なくとも1種類のさらなる薬剤であり得る。また、該併用薬は、形成される組成物が意図される機能を発揮し得るようなものであれば、1種類より多くのさらなる薬剤、例えば、2種類または3種類のさらなる薬剤を含むものであってもよい。自己免疫疾患および炎症性疾患を処置するための併用薬は、NSAIDSとも称される非ステロイド系抗炎症薬であり、イブプロフェンなどの薬物が挙げられる。他の併用薬はコルチコステロイド例えば、プレドニゾロンであり;ステロイド使用のよく知られた副作用は、本発明のDVDIgと併用して患者を処置する際に、必要とされるステロイド用量を漸減させることにより低減もしくはさらに解消され得る。本発明の抗体または抗体の一部分と組み合わせることができる関節リウマチのための治療用薬剤の非限定的な例としては、以下のもの:サイトカイン補助抗炎症薬CSAID;他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、IL-21、IL-23、インターフェロン、EMAP-II、GM-CSF、FGFおよびPDGFに対する抗体または拮抗薬が挙げられる。本発明の方法に組み込まれる結合タンパク質、またはこの抗原結合部分は、細胞表面分子、例えば、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80B7.1、CD86B7.2、CD90、CTLAまたはこのリガンド例えば、CD154gp39もしくはCD40Lに対する抗体と組み合わせることができる。治療用薬剤の併用薬は、自己免疫カスケードおよびその後の炎症カスケードの種々の時点で干渉し得る;例としては、TNF拮抗薬キメラ、ヒト化またはヒトTNF抗体など、アダリムマブWO97/29131、CA2Remicade商標、CDP571、および可溶性p55もしくはp75TNF受容体、この誘導体p75TNFR1gGEnbrel商標またはp55TNFR1gGレネルセプト、また、TNFα変換酵素TACE阻害薬も挙げられる;同様に、IL-1阻害薬インターロイキン-1変換酵素阻害薬,IL-1RAなども同じ理由で有効であり得る。他の併用薬としてはインターロイキン11が挙げられる。また別の併用薬としては、IL-12機能と平行して、該機能に依存して、または該機能と協調して作用し得る自己免疫応答の枢要な役割因子が挙げられる;特に、IL-18拮抗薬、例えば、IL-18抗体もしくは可溶性IL-18受容体、またはIL-18結合タンパク質である。IL-12とIL-18は重複するが相違する機能を有し、両者に対する拮抗薬の併用薬が非常に有効であり得ることが示されている。また別の併用薬は非枯渇性抗CD4阻害薬である。また他の併用薬としては、共刺激経路CD80B7.1またはCD86B7.2の拮抗薬、例えば、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドが挙げられる。また、本発明の方法に組み込まれる結合タンパク質を、メトトレキサート、6-MP、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキン/ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、アウロチオマラート筋肉内および経口、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド経口、吸入および局所注射、β-2アドレナリン作動性受容体作動薬サルブタモール、テルブタリン、サルメテロールsalmeteral、キサンチンテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID、例えば、イブプロフェン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン作動薬、抗血栓剤、補体阻害薬、アドレナリン作動剤、炎症促進性サイトカインTNF-α-またはIL-1などによるシグナル伝達に干渉する薬剤例えば、IRAK、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害薬、IL-1β変換酵素阻害薬、TNFα-変換酵素TACE阻害薬、T細胞シグナル伝達阻害薬、例えばキナーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、スルファサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体およびこの誘導体例えば、可溶性p55またはp75TNF受容体および誘導体p75TNFRIgGEnbrel商標およびp55TNFRIgGレネルセプト、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎症性サイトカイン例えば、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13およびTGFα、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシラート/apap、フォラート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンHCl、重酒石酸ヒドロコドン/apap、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フェンタニール、アナキンラ、ヒト組換え、トラマドールHCl、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン/fa/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、モルヒネ硫酸塩、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン/コンドロイチン、アミトリプチリンHCl、スルファジアジン、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、オロパタジンHCl、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗IL-18、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、ロフルミラスト、IC-485、CDC-801、ならびにメソプラムなどの薬剤と組み合わせてもよい。併用薬としては、メトトレキサートまたはレフルノミド、および中等度または重度の関節リウマチの場合はシクロスポリンが挙げられる。本発明の方法に組み込まれる結合タンパク質を組み合わせることができるSLE狼瘡およびループス腎炎のための治療用薬剤の例としては、以下のもの:NSAIDS、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン;COX2阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ;抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン;ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン;細胞傷害薬、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート;PDE4阻害薬またはプリン合成阻害薬、例えば、セルセプトが挙げられる。また、本発明の方法に組み込まれる結合タンパク質をスルファサラジン、5-アミノサリチル酸、オルサラジン、イムランなどの薬剤、および炎症促進性サイトカインIL-1などの合成、生成または作用に干渉する薬剤、例えば、カスパーゼ阻害薬IL-1β変換酵素阻害薬およびIL-1raなどと組み合わせてもよい。また、本発明の方法に組み込まれる結合タンパク質を、T細胞シグナル伝達阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬;またはT細胞活性化分子を標的化する分子、例えば、CTLA-4-IgGもしくは抗B7ファミリー抗体、抗PD-1ファミリー抗体とともに使用してもよい。本発明の方法に組み込まれる結合タンパク質は、IL-11または抗サイトカイン抗体、例えば、フォノトリズマブ抗IFNg抗体、または抗受容体受容体抗体、例えば、抗IL-6受容体抗体およびB細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることもできる。また、本発明の抗体またはこの抗原結合部分を、LJP394アベチムス、B細胞を枯渇または不活化させる薬剤、例えば、リツキシマブ抗CD20抗体、リンホスタット-B抗BlyS抗体、TNF拮抗薬、例えば、抗TNF抗体、アダリムマブPCTPublicationNo.WO97/29131;HUMIRA、CA2REMICADE、CDP571、TNFR-Ig構築物p75TNFRIgGENBRELおよびp55TNFRIgGLENERCEPTならびにbcl-2阻害薬トランスジェニックマウスにおいてbcl-2の過剰発現が狼瘡様表現型を引き起こすことが示されMarquina,Reginaetal.,JournalofImmunology2004,17211,7177-7185参照、従って、阻害が治療効果を有すると予測されるためとともに使用してもよい。本発明の医薬は、治療有効量または予防有効量の本発明の結合タンパク質を含み得る。治療有効量は、必要な投薬量および期間で所望の治療成績が得られるのに有効な量をいう。該結合タンパク質の治療有効量は、当業者によって決定され得、疾患の状態、個体の年齢、性別および体重、ならびに該結合タンパク質が個体において所望の応答を誘起する能力などの要素に応じて異なり得る。また、治療有効量は、抗体または抗体の一部分の毒性効果または有害な効果あればよりも治療上有益な効果が勝る量である。予防有効量は、必要な投薬量および期間で所望の予防成績が得られるのに有効な量をいう。典型的には、予防用量は、被検体において疾患の前またはこの初期段階で使用されるため、予防有効量は治療有効量よりも少ない。投薬レジメンは、所望の至適応答例えば、治療応答または予防応答が得られるように調整され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、治療状況の要件に示されるとおりに用量を比例的に低減または増大させてもよい。非経口組成物は、容易な投与および均一な投薬量のために単位投薬形態に製剤化することが特に好都合である。単位投薬形態は、本明細書で用いる場合、処置対象の哺乳動物被検体に対する投薬ユニットとして適した物理的に独立した単位をいう;各単位には、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性化合物が必要とされる医薬用担体と併せて含有されている。本発明の単位投薬形態の仕様は、a活性化合物の固有の特性および得ようとする具体的な治療効果または予防効果、ならびにb配合技術に内在する制限個体の過敏症の処置のための活性化合物などによって決定され、これらに直接依存する。本発明の結合タンパク質の治療有効量または予防有効量の例示的で非限定的な範囲は0.1から20mg/kg、例えば1から10mg/kgである。投薬量の値は、緩和対象の病状の型および重症度により異なり得ることに注意されたい。さらに、任意の特定の被検体について、具体的な投薬レジメンは、個体の必要性および該組成物を投与しているか、または投与を監督している人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に示した投薬量範囲は例示的なものにすぎず、請求項に記載の組成物の範囲または実施の限定を意図するものでないことは理解されたい。本明細書に記載の本発明の方法の他の適切な修正および適合は自明であり、適切な等価物を用いて、本発明の範囲または本明細書に開示した実施形態から逸脱することなく行なわれ得ることは当業者に容易にわかるであろう。ここに本発明を詳細に説明したが、本発明は、以下の実施例を参照することによってより明白に理解されよう。実施例は、実例を示す目的で含めているにすぎず、本発明の限定を意図するものではない。[実施例1]選択的Bcl-2阻害薬のインビトロ競合的結合親和性アッセイBcl-2受容体に対する選択的結合親和性を試験するため、特定の選択的Bcl-2阻害薬のインビトロ試験を行ない、非選択的Bcl-2阻害薬と比較した。具体的には、2種類の化合物:4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド以下、本明細書において化合物1、選択的Bcl-2阻害薬;およびN-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキス-1-エン-1-イルメチルピペラジン-1-イルベンゾイル-4-1R-3-モルホリン-4-イル-1-フェニルスルファニルメチルプロピルアミノ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド以下、本明細書において化合物2、非選択的Bcl-2阻害薬を、生存のためにBcl-2FL5.12-Bcl-2またはBcl-xLFL5.12-Bcl-xLのいずれかに依存するように操作したマウスFL5.12細胞内に導入した。これらの化合物ならびにさらなる化合物を表1Aに示す。また、表1Aのこれらの化合物および該さらなる化合物を、生存のために主としてBcl-2RS4;11またはBcl-xLH146のいずれかに依存性であることが事前に示されたヒト腫瘍細胞株にも導入し、該化合物の効果を調べた。各化合物の結合親和性の比較を行ない、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移TRFRETによって測定される標的親和性を調べた。また、すべての化合物について、標的タンパク質の少なくとも50を阻害するのに必要とされる有効濃度EC50値によって測定を求めるための試験も行なったWO2010/138588A2参照。表1Aの化合物compundのインビトロ試験の結果を以下の表1Bに示す:表1Bに示されるように、化合物1は、Bcl-2に対してピコモル親和性を有するが、競合的結合アッセイでBcl-xLに対して>4,000倍低い親和性を有する。Bcl-xLと比較して有意に大きなBcl-2に対する親和性は、選択的結合親和性を示す。さらに、化合物1は、FL5.12-Bcl-2細胞を強力に死滅させたEC50=4nMが、FL5.12-Bcl-xL細胞に対して示された活性はずっと弱くEC50=261nM、Bcl-2に対する機能的選択性をさらに示す。さらに、化合物1は、RS4;11細胞を強力に死滅させたEC50=12nMが、H146細胞に対して示された活性はずっと弱くEC50=3600nM、Bcl-2に対する機能的選択性をさらに示す。また、表1Bに示されるように、該さらなる化合物は、Bcl-xLおよび他のBcl-2ファミリータンパク質よりもBcl-2に対して選択的結合親和性を示す。また、該さらなる化合物は、Bcl-xL依存性細胞株よりもBcl-2依存性細胞株を阻害する。化合物1による細胞の阻害および死滅は、アポトーシス細胞死のホールマーク、例えば、急速なシトクロムcの放出、カスパーゼ-3および-7の活性化、ならびに膜ホスファチジルセリンPSの外在化を示す。化合物1による細胞死滅はカスパーゼ依存性であり、パンカスパーゼ阻害薬z-VAD-fmkによって除去され得る。必須の下流エフェクターであるBaxとBakを遺伝的に除去すると細胞死滅は完全に阻害される。このデータは、化合物1が強力および選択的にBcl-2タンパク質-タンパク質相互作用を破壊し、生存のためにBcl-2に依存性である細胞内において、機構に基づいた細胞死を誘導することを示す。[実施例2]Bcl-2選択的阻害薬化合物1での薬力学的応答当分野において、Bcl-2タンパク質ファミリーの特定の構成員を阻害すると、用量制限的血小板減少症が誘導され得ることが知られている。自己免疫性の適応症に対する一部の非選択的Bcl-2阻害薬の治療的使用が大幅に制限される用量制限的血小板減少症は、Bcl-xLの阻害によるものであると考えられているMason,K.D.,etal.,Programmedanuclearcelldeathdelimitsplateletlifespan.CELL,2007.1286:p.1173-86参照。従って、Bcl-2選択的/Bcl-xL保持sparing化合物1の末梢血免疫細胞および血小板に対する効果をNZBxNZWF1マウスにおいて評価した。マウスを化合物11から100mg/kg、経口で毎日で4日間処置し、細胞数をCellDyn血液検査解析装置で測定した。図1Bに示されるように、化合物1では、対照と比べてリンパ球の用量依存的減少がもたらされたが、正常な血小板数が維持された。また、図1Aに示されるように、化合物2でもリンパ球の減少がもたらされたが、血小板数の有意な減少が引き起こされた。このデータは、インビトロ選択性プロフィールと整合しており、それぞれリンパ球生存に対するBcl-2および血小板の生存に対するBcl-xLの必須の役割を強調している。また、このデータにより、リンパ球減少が化合物1の簡便な機構的バイオマーカーであることが確立される。また、Bcl-2選択的/Bcl-xL保持化合物の末梢血免疫細胞に対する効果もC57BL/6マウスにおいて評価した。マウスを個々の化合物100mg/kg、経口で毎日で4日間処置し、細胞数をCellDyn血液検査解析装置で測定した。表2に示されるように、すべての化合物での処置で、100mg/kgの単回経口用量後および100mg/kgの4回経口用量後にリンパ球の減少がもたらされた。[実施例3]Bcl-2選択的阻害薬化合物3での薬力学的応答さらなる選択的Bcl-2阻害薬化合物4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド以下、本明細書において化合物3の免疫細胞および血小板に対する効果を評価するための実験を、NZBxNZWF1マウスで評価したようにして行なった。マウスを化合物330mg/kgおよび100mg/kgの用量、腹腔内注射によって毎日投与で4日間処置し、細胞数をCellDyn血液検査解析装置で測定した。該化合物の曝露は最後の用量の24時間後に計算した。この実験の結果を図2と3に示す。図2に示されるように、化合物3では、フォーサルビヒクル対照と比べてリンパ球の用量依存的減少がもたらされたが、正常な血小板数が維持された。具体的には、30mg/kgおよび100mg/kg用量の化合物3では、血小板数が有意に影響されることなく、それぞれ47および66のリンパ球の減少がもたらされた。さらに、図3は、100mg/kgおよび300mg/kgを構成する化合物3用量で、CD4T細胞、CD8T細胞およびCD19B細胞の統計学的に有意な減少を示す。そのため、この薬力学的試験は、選択的Bcl-2阻害薬である化合物3が、非選択的Bcl-2阻害薬と関連する有害効果なくリンパ球を有効に減少させる能力を示す。[実施例4]自然発生狼瘡マウスモデルにおける選択的Bcl-2阻害薬での処置化合物1および化合物17がヒトSLEまたはループス腎炎に対する実現性のある治療薬であることを示すため、自然NZBxNZWF1マウス狼瘡モデルで実験を行なったLiu,K.andC.Mohan,WhatdomousemodelsteachusabouthumanSLEClinImmunol,2006.1192:p.123-30参照。このモデルは、ヒトSLEのものと類似した病態生理学的変化に関して十分に特性評価されたものである。これは、疾患有病率における雌偏向およびヒトSLEのホールマークである高い血清IgG抗dsDNA抗体力価を示し、腎IgG蓄積を伴う。腎臓の組織病理学的変化としては、ほとんどのヒトSLE患者の場合のような重度の糸球体腎炎、メサンギウムおよび末梢の増殖性変化、毛細血管膜の肥厚、尿細管の萎縮、ならびにリンパ球および単球/マクロファージの浸潤が挙げられる。このような変化により、腎臓機能の破壊アルブミンスティックによって測定したとき300mg/dLより大きい重度の蛋白尿PUで示される。、続いて死亡生存率によって測定がもたらされる。ループス腎炎の臨床ベンチマークの2つであるMMFとシクロホスファミドは、この動物において自己抗体力価を低減させ、腎臓の病態を改善し、重度の蛋白尿の発症を遅延させ、生存期間を長くすることが示されているGelfand,M.C.andA.D.Steinberg,TherapeuticstudiesinNZB-Wmice.II.Relativeefficacyofazathioprine,cyclophosphamideandmethylprednisolone.ArthritisRheum,1972.153:p.247-52;およびRamos,M.A.,etal.,Modulationofautoantibodyproductionbymycophenolatemofetil:effectsonthedevelopmentofSLEinNZBxNZWF1mice.NephrolDialtransplant,2003.185:p.878-83参照。NZBxNZWF1雌をジャクソン研究所BarHarbor,Maine,USAから購入し、実験の期間中、慣用的な動物収容施設内に維持した。25週齢のNZBxNZWF1マウスにおいて抗dsDNAを測定し、26週齢のときに動物を種々の処置群N=14から18匹/群に分配し、1から100mg/kgの範囲の経口用量の化合物1もしくは化合物17または100mg/kgの用量のミコフェノール酸モフェチルMMFを毎日投与した。蛋白尿PUおよび生存を毎週モニタリングした後、隔週でリンパ球および血小板の数ならびに抗dsDNA生成を測定した。また、試験期間中、PKパラメータも測定した。IgG蓄積および腎臓の病態に対する影響を試験終了時に評価した。重度のPUは、Albustix試験ストリップVWRを用いた毎週の測定時に連続2回の300mg/dlのPUと定義した。マウスが瀕死状態になったら、動物管理使用委員会のプロトコルに従って致死させた。PUおよび生存のデータを、GraphpadPrismソフトウェアを用いてカプラン-マイヤー生存曲線として示し、p<0.05のレベルのとき群間の差を有意とみなした。組織学的検査スコアを、ANOVA解析を用いて解析した。抗dsDNAを、一元配置ANOVA解析およびテューキーの事後検定を用いて解析した。図4Aに示されるように、化合物1での処置では、重度のPUの発症の用量依存的様式での遅延がもたらされ、10、30および100mg/kgで有意に達した。また、3、10、30および100mg/kgの化合物1での処置では、図4Bおよび表3Aに示されるように生存期間が有意に長くなった。また、このデータは、末梢血における用量依存的で持続性のリンパ球減少と相関しており、30および100mg/kgの化合物1用量ではどちらも、70のリンパ球減少がもたらされた。化合物1の30mg/kg用量では、両方の疾患エンドポイントに対する有効性は100mg/kgでのMMF処置と同等であった。このモデルにおける30mg/kg用量での曝露は40μgh/mLであった。また、化合物17でも、図4C、Dおよび表3Bに示されるように、同様の有効性結果が得られた。[実施例5]自然発生マウスモデルにおける抗dsDNA価に対する選択的Bcl-2阻害薬の効果化合物1は、全身性エリテマトーデス、ならびにシェーグレン症候群の進行の一因であり、抗体の生成を担うリンパ球のアポトーシスを誘起させると考えられる。そのため、化合物1での処置により抗dsDNA価が低減され得るという仮説をたてた。具体的には、抗dsDNA抗体レベルをELISAによって測定し、蛋白尿の9から10ヶ月齢のNZB/Wマウス由来の標準血漿プールを基準にした自由裁量の活性単位濃度/mlを割り当てた。ELISAアッセイは、プレートをポリ-L-リシンで、続いてウシ胸腺DNAでコーティングすることにより行なった。希釈したマウス血漿を、抗IgGHRPコンジュゲート抗体を用いてインキュベートして発色させ、二連のウェルの平均ODを高力価のプール抗dsDNA血漿の滴定標準曲線と比較した。未希釈の標準血漿プールに1000抗dsDNA単位/mlの値を自由裁量で割り当てた。次いで、線形回帰解析を使用し、所与の試料の相対単位をその所与の希釈係数を乗算して計算した。この実験の結果を図5に示す。対照動物では、IgG抗dsDNAレベルは、ベースライン第25週の平均<100単位/mLから32週目までに平均約600単位/mLまで増大し、40週目までに約1800単位/mLまでさらに増大した。抗dsDNA価の明白な増大は、同時に疾患の重症度および発生率PUおよび生存期間によって測定される。の増大を伴って起こった。1、3および10mg/kgの化合物1で処置した群では認識可能な抗dsDNA価の低下はみとめられなかった。しかしながら、40週目、30および100mg/kgの化合物1での処置では、ビヒクル対照と比べて抗dsDNA価の増大が有意に阻害され、MMFで観察される効果と同等であった。[実施例6]選択的Bcl-2阻害薬での腎組織の浸潤選択的Bcl-2阻害薬が腎臓組織内に浸潤する程度を調べるための実験を行なった。具体的には、狼瘡の自然マウスモデルの腎組織内への選択的Bcl-2阻害薬の浸透の組織学的評価を行なった。実施例3に記載の自然マウス狼瘡モデルを本明細書に記載の組織学的評価に使用した。腎臓を二等分し、次いで10中性緩衝ホルマリン中に固定するか、または低温保存したスナップ凍結。HE染色のため、パラフィン包埋組織の5μm切片を、熟練病理学者が糸球体腎炎ならびに尿細管の変化拡張および円柱構造について半定量的に評点した0から4。IgG免疫組織化学検査のため、5μmの低温切片をアセトンで固定し、洗浄し、10正常ヤギ血清でブロックした。次いで、切片をFITCコンジュゲートヤギ抗マウスIgGCappel/ICNPharmaceuticalsまたは陰性対照HRP-ヤギIgGJacksonImmunoResearchLaboratoriesとともにインキュベートし、Vectashieldを用いて4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドールVectorLaboratoriesとともにカバースリップで覆った。切片をIgG蓄積の重症度について、半定量的評点システム0から4までを用いて評価した。B細胞とT細胞を同定するため、CD45RB細胞とCD3T細胞の免疫組織化学検査をパラフィン切片上で行なった。図6と7は組織学的評価の結果を示し、図8は、腎臓におけるIgG蓄積、B細胞およびT細胞に対する選択的Bcl-2阻害薬での処置の効果を示す。図6に示されるように、フォーサルビヒクルを投与した自然ループス腎炎マウスは、典型的には、尿細管の円柱構造、細管拡張、糸球体硬化および細胞浸潤物によって示される広範に腎浸潤物を有していた。30または100mg/kgの化合物1を投与した自然ループス腎炎マウスにおける腎組織浸潤物は小さく、離散的で低頻度であった。また、図7には、処理しなかった腎組織、30mg/kgおよび100mg/kgの用量の化合物1で処理した組織、ならびに100mg/kgの用量のMMFで処理した組織での組織学的検査スコアの差を示す棒グラフを含めている。図7においてわかるように、30mg/kgおよび100mg/kgの用量の化合物1で処理した組織では、組織学的検査スコアにおいて統計学的に有意な改善重症度の低減が示された該スコアは糸球体腎炎、尿細管の変化および血管周囲浸潤物に関連しているため。さらに、図8は、30mg/kgの用量の化合物1で処理した腎組織におけるIgG蓄積の低減、ならびに100mg/kgの用量の化合物1で処理した腎組織内のB細胞とT細胞の数の減少を示す。従って、選択的Bcl-2阻害薬である化合物1では、腎組織においてIgGの蓄積、浸潤ならびにB細胞およびT細胞の拡大の改善が示され、また、フォーサルビヒクルでの処置と比べて組織学的スコアの統計学的に有意な改善がもたらされた。[実施例7]インターフェロン-α加速性狼瘡モデルにおける選択的Bcl-2阻害薬での処置自然NZBxNZWF1モデルでの試験は疾患徴候の発生が遅いため終了するのに6から8ヶ月を要するという事実のため、選択的Bcl-2阻害薬のさらなる試験を別のモデルで行なった。より速い測定を得るため、IFNα加速性狼瘡モデルを確立し、化合物1の治療的潜在性の評価に使用した。高IFNα-血清レベルと同時にIFNα応答性遺伝子署名の増強がSLE患者のサブセットにおいて報告されているKwok,S.K.,etal.,Dysfunctionalinterferon-alphaproductionbyperipheralplasmacytoiddendriticcellsuponToll-likereceptor-9stimulationinpatientswithsystemiclupuserythematosus.ArthritisResTher,2008.102:p.R29;およびRong,Z.,etal.,EffectofInterferon-alphainsystemiclupuserythematosusSLEserumonthedifferentiationandmaturationofdendriticcellsderivedfromCD34hematopoieticprecursorcells..JournalofNanjingMedicalUniversity,2009.236:p.380-385参照。また、薬物誘導性SLE様疾患がIFNα療法を受けたHCV患者において報告されているWilson,L.E.,etal.,AutoimmunediseasecomplicatingantiviraltherapyforhepatitisCvitrusinfection.SeminArthritisRheum,2002.323:p.163-73参照。このような観察結果により、SLEの病因におけるIFNαシグナル伝達の重要な役割が強調される。齧歯類におけるIFNαの効果を再現するため、本発明者らおよび当分野における他者Bardwell,P.D.,etal.,TheBcl-2familyantagonistABT-737significantlyinhibitsmultipleanimalmodelsofautoimmunity.JImmunol,2009.18212:p.7482-9;andMathian,A.,etal.,IFN-alphainducesearlylethallupusinpreautoimmuneNewZealandBlackxNewZealandWhiteF1butnotinBALB/cmice.JImmunol,2005.1745:p.2499-506参照は、アデノウイルス媒介性IFNα誘導性NZBxNZWF1狼瘡モデルを確立した。このモデルは、自然NZBxNZWF1狼瘡マウスと類似した多くの特徴例えば、重度の糸球体腎炎による死亡を有する急速で重度の疾患を特徴とする。しかしながら、これらの2つのモデルには違いもある:1重度のループス腎炎には血中でのIFNα-の超生理学的生成が必要とされるMathian,A.,etal.,IFN-alphainducesearlylethallupusinpreautoimmuneNewZealandBlackxNewZealandWhiteF1butnotinBALB/cmice.JImmunol,2005.1745:p.2499-506参照;2持続性の>50の末梢血リンパ球の減少がIFNα-処置の2週間以内に観察される;3疾患の増強は、自然NZBxNZWF1マウスで観察されるような体液性自己免疫抗dsDNA価などのロバストな増大と関連していない。この実験で得られたデータはIFN-αアデノウイルス処置B6.Sle123マウスでの最近の所見Fairhurst,A.M.,etal.,SystemicIFN-alphadriveskidneynephritisinB6.Sle123mice.EurJImmunol.,2008.387:p.1948-60参照と整合しており、このモデルでの疾患の病因に対するIFNα処置の主な効果は、おそらく多くの型の免疫細胞の活性化および炎症促進性サイトカインの生成によって終末器疾患を促進させることであるという見解が裏付けられた。化合物1、MMFおよびBAFFR3-IgベリムマブのサロゲートをIFNα誘導性NZBxNZWF1モデルにおいて評価した。BAFFR3-Igは、BAFF/BLySのこの対応受容体BAFFR3に対する結合を特異的にブロックし、リンパ器官において全身性のB細胞数の減少をもたらすKayagaki,N.,etal.,BAFF/BLySreceptor3bindstheBcellsurvivalfactorBAFFligandthroughadiscretesurfaceloopandpromotesprocessingofNF-kappaB2.Immunity,2002.174:p.515-24参照。処置は後期予防的様式で開始したIFNαアデノウイルスの7日後。具体的には、NZBxNZWF1マウスジャクソン研究所13から15週齢に単回静脈内用量のIFN-αアデノウイルスAbbottを5×109ウイルス粒子/マウスの濃度で注射した。処置群は、1から100mg/kg/日の範囲の用量での化合物1の投与、経口投与;100mg/kg/日の用量でのミコフェノール酸モフェチルMMF、経口投与;および15mg/kgの用量でのBAFFR3-IgBAFF/BLyS遮断薬、腹腔内注射で週3回からなるものとした。すべての処置群について、アデノウイルス注射の7日後に処置を施した。アデノウイルスの注射後、マウスを蛋白尿PUについて、Albustix試験ストリップVWRを用いて毎週モニタリングした。重度のPUは、毎週連続のPU≧300mg/dlの測定値と定義した。マウスが瀕死状態になったら、動物管理使用委員会のプロトコルに従って致死させた。この実験の結果を図9および以下の表4に示す。自然狼瘡マウスでの所見と整合して、30および100mg/kgの化合物1での処置ではどちらも、重度のPUの発症が有意に遅延され、生存期間が長くなった。有効性は、MMFおよびBAFFR3-Igより良好ではないにしても同等であり、持続性のリンパ球減少と相関していた。目標有効曝露はおよそ40μgh/mLであった。[実施例8]インターフェロン-α加速性狼瘡モデルにおける抗dsDNA価に対する選択的Bcl-2阻害薬の効果抗DSDNA価に対する選択的Bcl-2阻害薬での処置の効果を調べるためのさらなる実験を、インターフェロン-α加速性狼瘡モデルにおいて行なった。抗dsDNA抗体レベルをELISAによって測定し、蛋白尿の9から10ヶ月齢のNZB/Wマウス由来の標準血漿プールを基準にした自由裁量の活性単位濃度/mlを割り当てた。ELISAアッセイは、プレートをポリ-L-リシンで、続いてウシ胸腺DNAでコーティングすることにより行なった。希釈したマウス血漿を、抗IgGHRPコンジュゲート抗体を用いてインキュベートして発色させ、二連のウェルの平均ODを高力価のプール抗dsDNA血漿の滴定標準曲線と比較した。未希釈の標準血漿プールに1000抗dsDNA単位/mlの値を自由裁量で割り当てた。次いで、線形回帰解析を使用し、所与の試料の相対単位をこの所与の希釈係数を乗算して計算した。この実験の結果を図10に示す。図5に示された自然NZBxNZWF1マウスモデルの所見とは対照的に、化合物1は、図10に示されるように、インターフェロン誘導性モデルにおいて抗dsDNA価を有意に阻害しなかった。42日目と55日目の間に、2倍だが統計学的に有意でない抗dsDNA価の誘導がみとめられ、これは用量依存的でなかった。30mg/kgにおいて、化合物1でこの動物を処置すると、処置期間を通して血中の>70のリンパ球減少が維持され、動物はループス腎炎から保護されたことに注目されたい。[実施例9]唾液腺内への選択的Bcl-2阻害薬の浸潤シェーグレン症候群は、身体の水分生成腺、例えば、口の唾液腺が障害される慢性疾患状態であることが当分野において認識されている。そのため、シェーグレン症候群の患者の唾液腺内への選択的Bcl-2阻害薬の浸透により、非選択的Bcl-2阻害と関連している用量制限的血小板減少症なくシェーグレン症候群と関連しているリンパ球を減少させるための有効な処置がもたらされ得ると理論付けした。この理論を試験するため、狼瘡の自然マウスモデルの唾液腺内への選択的Bcl-2阻害薬の浸透の組織学的評価を行なった。実施例3に記載の自然マウス狼瘡モデルを本明細書に記載の組織学的評価に使用した。具体的には、舌下および顎下の唾液腺を10中性緩衝ホルマリン中に固定し、パラフィン包埋した。5μm切片をHE染色し、熟練病理学者が炎症性の細胞浸潤物について半定量的に評点した0から4。唾液腺浸潤物の評点カテゴリー:13つ以下の少数の小さい小管周囲病巣、23つ以上の中程度の大きさの病巣、3幾つかの広範な病巣、および4癒着性からびまん性の浸潤物。顎下組織切片の組織学的評価を図11に示す。図11に示されるように、フォーサルビヒクルを投与した自然ループス腎炎マウスは、典型的には、広範性から癒着性の小管周囲浸潤物を有していた。30または100mg/kgの化合物1を投与した自然ループス腎炎マウスでの唾液腺浸潤物は小さく、離散的で低頻度であった。また、図12には、処理しなかった顎下組織、10mg/kgの用量の化合物1で処理した組織、ならびに30mg/kgおよび100mg/kgの用量の化合物1で処理した組織での組織学的検査スコアの差を示す棒グラフを含めている。図11においてわかるように、30mg/kgおよび100mg/kgの用量の化合物1で処理した組織では、30mg/kgおよび100mg/kgでの処置での組織学的検査スコアは重症度が低いという事実によって示されるように、組織学的検査スコアの統計学的に有意な改善が示された組織学的検査スコアが示された。従って、シェーグレン症候群は、身体の水分生成腺、例えば唾液腺が障害される炎症性疾患である。自然マウスモデルの唾液腺の組織学的評価を行ない、選択的Bcl-2阻害薬での処置によって唾液腺の炎症過程が低減され得、最終的にシェーグレン症候群の処置選択肢が得られるかどうかを調べた。組織学的評価により、30mg/kgおよび100mg/kgの用量の化合物1では、処置しなかったマウスでの3から4から処置したマウスでの1から2へのスコアへの組織学的検査スコア改善によって示されるように、唾液腺において炎症の低減がもたらされることが示された。従って、選択的Bcl-2阻害薬によりシェーグレン症候群の患者に対して有効な処置がもたらされ得ると判定した。"