"複数のナノ粒子を含む、治療使用のための凝集物であって、所定の剪断応力に曝露された場合に該所定の剪断応力超で脱凝集する凝集物。50μm以下のサイズである、請求項1に記載の凝集物。前記ナノ粒子が、ポロキサマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリ酸無水物、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリメチルメタクリレート、キチン、キトサン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリグリセロールセバケートPGS、ゼラチン、コラーゲン、シルク、キトサン、アルギネート、セルロース、ポリ核酸、セルロースアセテートセルロースジアセテートを含む、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレートPET、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリカーボネート、ポリスルフィド、ポリスルホン、ヒドロゲル例えばアクリル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン/カーボネートのコポリマー、スチレン/マレイン酸のコポリマー、ポリエチレンイミン、ヒアルロンHyaluron、ヘパリン、アガロース、プルランPullulan、ならびにそれらの任意の組合せを含むコポリマー、ターポリマー、およびコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項1または2に記載の凝集物。有機もしくは無機の小分子もしくは大分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、生体高分子、例えば、酵素、ペプチド、タンパク質、ペプチドアナログおよびその誘導体、ペプチドミメティック、脂質、炭水化物、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、ウイルスもしくはプラスミドDNAなどの自己複製システム、一本鎖および二本鎖のsiRNA、ならびに他のRNA干渉試薬RNAi作用物質またはiRNA作用物質、低分子ヘアピン型RNAshRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA模倣物、アプタマー、アンチmirantimir、アンタゴmirantagomir、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、RNA活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびにデコイオリゴヌクレオチド、核酸アナログおよび誘導体、細菌、植物、真菌、もしくは動物の細胞もしくは組織などの生体材料から作製された抽出物、天然もしくは合成の組成物、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される分子をさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の凝集物。前記分子がナノ粒子中に被包されているか、またはナノ粒子の表面上に吸収/吸着されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の凝集物。前記分子がナノ粒子に共有結合している、請求項1~5のいずれか一項に記載の凝集物。前記分子が生物学的に活性である、請求項4~6のいずれか一項に記載の凝集物。前記生物活性が、生物アッセイにおける、刺激、阻害、調節、毒性、または致死の応答からなる群から選択される、請求項7に記載の凝集物。前記生物活性が、酵素活性の表出または調節、受容体の遮断、受容体の刺激、1つまたは複数の遺伝子の発現レベルの調節、細胞増殖の調節、細胞分裂の調節、細胞遊走の調節、細胞分化の調節、細胞アポトーシスの調節、細胞形態の調節、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項7または8に記載の凝集物。前記分子が疎水性、親水性、または両親媒性である、請求項5~9のいずれか一項に記載の凝集物。前記分子が、治療剤、またはそのアナログ、誘導体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項4~10のいずれか一項に記載の凝集物。前記治療剤が抗トロンビン剤および/または血栓溶解剤である、請求項11に記載の凝集物。前記抗トロンビン剤または血栓溶解剤が、抗凝血剤、凝血促進剤アンタゴニスト、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗血栓溶解剤アンタゴニスト、線維素溶解酵素、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の凝集物。前記治療剤が血栓形成剤である、請求項11に記載の凝集物。前記血栓形成剤が、血栓溶解剤アンタゴニスト、抗凝血剤アンタゴニスト、凝血促進酵素、凝血促進分子、およびそれらの任意の組合せから選択される、請求項14に記載の凝集物。前記血栓形成剤が、プロタミン、ビタミンK1、アミノカプロン酸アミカーamicar、トラネキサム酸アムスタットamstat、アナグレリド、アルガトロバン、シロスタゾール、ダルトロバン、デフィブロチド、エノキサパリン、フラキシパリンfraxiparine、インドブフェン、ラモパランlamoparan、オザグレル、ピコタミド、プラフィブリド、テデルパリンtedelparin、チクロピジン、トリフルサル、コラーゲン、およびコラーゲンコーティング粒子、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項14または15に記載の凝集物。前記治療剤が、組織型プラスミノーゲン活性化因子t-PA、ストレプトキナーゼSK、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼuPA、アルテプラーゼActivase登録商標、Genentech,Inc.としても知られている、レテプラーゼr-PAまたはretavase登録商標、Centocor,Inc.としても知られている、テネクテプラーゼTNK商標、Genentech,Inc.としても知られている、Streptase登録商標AstraZeneca,LP、ラノテプラーゼBristol-MyersSquibbCompany、モンテプラーゼエーザイ株式会社、サルプラーゼr-scu-PAおよびrescupase商標、GrunenthalGmbH,Corp.としても知られている、スタフィロキナーゼ、およびアニソイル化されたプラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体APSAC、Anistreplase、およびEminase登録商標、SmithKlineBeechamCorp.としても知られている、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される血栓溶解剤である、請求項11に記載の凝集物。前記治療剤が抗炎症剤である、請求項11に記載の凝集物。前記抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症薬NSAID-アスピリン、イブプロフェン、またはナプロキセンなど、コルチコステロイドプレドニゾンなど、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンなど、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスファミド、ミコフェノレート、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、フェノフィブレート、プラバスタチン、シンバスタチン、ピオグリタゾン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、メサラミン、ヒドロキシ尿素、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項18に記載の凝集物。前記治療剤が血管拡張剤である、請求項11に記載の凝集物。前記血管拡張剤が、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニストα-遮断薬、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬ARB、ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストβ2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬CCB、中枢作用性交感神経遮断剤、直接作用性血管拡張剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、神経節遮断薬、ニトロダイレーター、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、レニン阻害剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項20に記載の凝集物。前記血管拡張剤が、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、アムロジピン、フェロジピン、イソラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、α-メチルドーパ、ヒドララジン、ボセンタン、カンシル酸トリメタファン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、四硝酸エリトリチル、四硝酸ペンタエリスリトール、ニトロプルシドナトリウム、ミルリノン、イナムリノン以前はアムリノン、シロスタゾール、シルデナフィル、タダラフィル、ミノキシジル、アリスキレン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項20または21に記載の凝集物。前記治療剤が血管収縮剤である、請求項11に記載の凝集物。前記血管収縮剤が、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト、カテコールアミン、バソプレッシン、バソプレッシン受容体モジュレーター、およびカルシウムチャネルアゴニストからなる群から選択される、請求項23に記載の凝集物。前記血管収縮剤が、硫酸アルミニウム、アミデフリン、アンフェタミン、アンジオテンシン、抗ヒスタミン薬、アルギプレシン、次没食子酸ビスマス、カファミノール、カフェイン、カテコールアミン、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、イソプロテレノール、リセルグ酸ジエチルアミン、リプレシンLVP、リセルグ酸、メフェドロン、メトキサミン、メチルフェニデート、メチゾリン、メタラミノール、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、ノルエピネフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエタノールアミン、フェニレフリン、フェニルイソプロピルアミン、フェニルプロパノールアミン、フェニプレッシン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、サイロシビン、テトラヒドララジン、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硫酸亜鉛を含む塩酸テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、バソトシン、キシロメタゾリン、酸化亜鉛、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項23または24に記載の凝集物。前記治療剤が、抗悪性腫瘍剤、抗増殖剤、および/または有糸分裂阻害剤、および/または遊走阻害anti-migratory剤である、請求項11に記載の凝集物。前記抗悪性腫瘍剤/抗増殖剤/有糸分裂阻害剤/遊走阻害剤が、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキセート、アザチオプリン、アドリアマイシン、およびマイトマイシン;エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソール、トラピジル、ハロフジノン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項26に記載の凝集物。前記治療剤が、アスピリン、ワルファリンクマジン、アセノクマロール、アンクロッド、アニシンジオン、ブロミンジオン、クロリンジオン、クメタロール、シクロクマロール、デキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、ジクマロール、ジフェナジオン、ビスクマ酢酸エチル、エチリデンジクマロール、フルインジオン、ヘパリン、ヒルジン、リアポレートナトリウムlyapolatesodium、オキサジジオン、ペントサンポリサルフェート、フェニンジオン、フェンプロクモン、ホスビチン、ピコタミド、チオクロマロール、ジピリダモールペルサンチン、スルフィンピラゾンアンツラン、チクロピジンチクリド、組織プラスミノーゲン活性化因子アクチバーゼ、プラスミン、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼアボキナーゼabbokinase、ストレプトキナーゼストレプターゼ、およびアニストレプラーゼ/APSACエミナーゼeminase、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項11~27のいずれか一項に記載の凝集物。前記分子が、脱凝集していない凝集物と比較して、脱凝集した凝集物からより高速度および/またはより高量で放出される、請求項4~28のいずれか一項に記載の凝集物。前記放出速度が、脱凝集していない凝集物と比較して、脱凝集した凝集物では少なくとも10高い、請求項29に記載の凝集物。前記複数のナノ粒子の中で少なくとも1つのナノ粒子が、リガンドを含む、請求項1~30のいずれか一項に記載の凝集物。前記リガンドがターゲティングリガンドである、請求項31に記載の凝集物。前記リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ペプチドミメティック、糖タンパク質、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸例えば、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、ウイルスもしくはプラスミドDNAなどの自己複製システム、一本鎖および二本鎖のsiRNA、ならびに他のRNA干渉試薬RNAi作用物質またはiRNA作用物質、低分子ヘアピン型RNAshRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA模倣物、スーパーmirsupermir、アプタマー、アンチmir、アンチmir、アンタゴmir、U1アダプター、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、RNA活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびにデコイオリゴヌクレオチド、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、リポ多糖類、脂質、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、ならびにそれらのアナログおよび誘導体からなる群から選択される、請求項31または32に記載の凝集物。前記リガンドが、ポリリシンPLL、ポリL-アスパラギン酸、ポリL-グルタミン酸、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、ポリL-ラクチド-co-グリコリドコポリマー、ジビニルエーテル-無水マレイン酸コポリマー、N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミドコポリマーHMPA、ポリエチレングリコールPEG、ポリビニルアルコールPVA、ポリウレタン、ポリ2-エチルアクリル酸、N-イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジンpolyphosphazine、ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、偽ペプチド-ポリアミン、ペプチドミメティックポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、サーファクタントタンパク質A、ムチン、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタメート、ポリアスパルタート、アプタマー、アシアロフェツイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、アクリジン、クロス-ソラレンcross-psoralen、マイトマイシンC、TPPC4、テキサフィリン、サフィリン、多環式芳香族炭化水素例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-Oヘキサデシルグリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-オレオイルリトコール酸、O3-オレオイルコレン酸、ジメトキシトリチルまたはフェノキサジン、RGDペプチド、放射標識マーカー、ハプテン、ナプロキセン、アスピリン、ジニトロフェニル、HRP、AP、レクチン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB、葉酸、B12、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサール、タキソン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャプラキノリドjaplakinolide、ラトランクリンA、ファロイジン、スウィンホリドA、インダノシン、ミオセルビンmyoservin、腫瘍壊死因子アルファTNFアルファ、インターロイキン-1ベータ、ガンマインターフェロン、GalNAc、ガラクトース、マンノース、マンノース-6P、GalNAcクラスター、マンノースクラスター、ガラクトースクラスターなどの糖クラスター、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、PSMA、エンドセリン、GCPII、ソマトスタチン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項31~33のいずれか一項に記載の凝集物。前記リガンドが、、セクロピン、リコトキシンlycotoxin、パラダキシンparadaxin、ブホリンbuforin、CPF、ボンビニン様ペプチドBLP、カテリシジン、セラトトキシンceratotoxin、S.クラバS.Clavaペプチド、ヌタウナギ腸内抗微生物ペプチドhagfishintestinalantimicrobialpeptideHFIAP、マガイニン、ブレビニン-2brevinin-2、デルマセプチン、メリチン、プルロシジンpleurocidin、H2Aペプチド、ゼノパスペプチド、エスクレンチン-1、カエリンcaerinならびにそれらの任意のアナログおよび誘導体からなる群から選択されるペプチドである、請求項31~34のいずれか一項に記載の凝集物。前記リガンドが、対照と比較して、脱凝集速度を少なくとも10低下させる、請求項31~35のいずれか一項に記載の凝集物。非狭窄領域と比較して、狭窄領域において少なくとも10脱凝集する、請求項1~36のいずれか一項に記載の凝集物。前記狭窄領域の剪断応力が、非狭窄領域と比較して、少なくとも1倍高い、請求項37に記載の凝集物。前記非狭窄領域の剪断応力が、正常な生理学的剪断応力である、請求項37または38に記載の凝集物。前記狭窄領域の剪断応力が、少なくとも70dyn/cm2である、請求項37~39のいずれか一項に記載の凝集物。球、円筒、盤、長方形、立方体、または不規則形状である、請求項1~40のいずれか一項に記載の凝集物。前記ナノ粒子が、球、円筒、盤、長方形、立方体、または不規則形状である、請求項1~41のいずれか一項に記載の凝集物。前記ナノ粒子の表面が改変されて、2つ以上のナノ粒子間の分子間静電的相互作用、水素結合相互作用、双極子相互作用、親水性相互作用、疎水性相互作用、ファンデルワールス力、およびそれらの任意の組合せが調節される、請求項1~42のいずれか一項に記載の凝集物。前記所定の剪断応力が、少なくとも70dyn/cm2である、請求項1~43のいずれか一項に記載の凝集物。1μm~3μmのサイズである、請求項1~44のいずれか一項に記載の凝集物。前記分子がイメージング剤である、請求項4に記載の凝集物。前記イメージング剤が、AlexaFluor登録商標色素InvitrogenCorp.;Carlsbad,Calif;フルオレセイン;フルオレセインイソチオシアネートFITC;OregonGreen商標;テトラローダミンイソチオシアネートTRITC、5-カルボキシフルオレセインFAM;27-ジメトキシ-45-ジクロロ-6-カルボキシフルオレセインJOE;テトラクロロフルオレセインTET;6-カルボキシローダミンR6G;N,N,N,N-テトラメチル-6-カルボキシローダミンTAMRA;6-カルボキシ-X-ローダミンROX;1-ジメチルアミノ-ナフチル-5-スルホネート、1-アニリノ-8-ナフタレンスルホネート、2-p-トルイジニル-6-ナフタレンスルホネート、および5-2-アミノエチルアミノナフタレン-1-スルホン酸EDANSを含むナフチルアミノ化合物など、アルファまたはベータ位にアミノ基を有するナフチルアミン色素;3-フェニル-7-イソシアナトクマリンなどのクマリン;9-イソチオシアナトアクリジンおよびアクリジンオレンジなどのアクリジン;N-p2-ベンゾオキサゾリルフェニルマレイミド;Cy2、インドジカルボシアニン3Cy3、インドジカルボシアニン5Cy5、インドジカルボシアニン5.5Cy5.5、3--カルボキシ-ペンチル-3エチル-5,5-ジメチルオキサカルボシアニンCyAなどのシアニン;1H,5H,11H,15H-キサンテノ[2,3,4-ij:5,6,7-ij]ジキノリジン-18-イウム、9-[2または4-[[[6-[2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルオキシ]-6-オキソヘキシル]アミノ]スルホニル]-4または2-スルホフェニル]-2,3,6,7,12,13,16,17オクタヒドロ-分子内塩TRまたはテキサスレッド;BODIPY商標色素;ベンゾオキサジアゾール;スチルベン;ピレン;緑色蛍光タンパク質、増強緑色蛍光タンパク質EGPF、不安定化EGFP、赤色蛍光タンパク質例えばDsRed、dsREd変異体のmRFPmarsおよびmRFPruby、黄色蛍光タンパク質、シアン蛍光タンパク質、青色蛍光タンパク質、濃青色cerulean蛍光タンパク質などの蛍光タンパク質、およびそれらの変異体;99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、Ga、68Ga、153Gd、18F、124I、125I、131I、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、212Biなどの放射性同位元素;GdIII、DyIII、FeIII、およびMnIIなどの常磁性金属イオン;Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrなどのX線吸収体;ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項46に記載の凝集物。前記ナノ粒子が、凝集物のインビボ寿命を増加させる少なくとも1つの部分を含む、請求項1~47のいずれか一項に記載の凝集物。前記少なくとも1つの部分がポリエチレングリコールである、請求項48に記載の凝集物。請求項1~49のいずれか一項に記載の凝集物を含む医薬組成物。対象の狭窄症および/または狭窄病変および/または閉塞病変を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項1~50のいずれか一項に記載の凝集物または医薬組成物を投与することを含む方法。対象の狭窄症および/または狭窄病変および/または閉塞病変をイメージングする方法であって、それを必要とする対象に請求項1~50のいずれか一項に記載の凝集物または医薬組成物を投与することを含む方法。前記狭窄症、狭窄病変または閉塞病変が、間欠性跛行末梢動脈狭窄症、アンギナ冠状動脈狭窄症、頚動脈狭窄症、大動脈弁狭窄症、ボタン穴狭窄症、石灰化結節性狭窄症、冠状動脈口狭窄症、二重大動脈狭窄症、魚口僧帽弁狭窄症、特発性肥厚性大動脈弁下部狭窄症、漏斗部狭窄症、僧帽弁狭窄症、筋性大動脈弁下部狭窄症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈塞栓症、肺高血圧症、大動脈弁下部狭窄症、弁下部狭窄症、大動脈弁上部狭窄症、三尖弁狭窄症、腎動脈狭窄症、幽門狭窄症胃の流出閉塞、閉塞性黄疸胆管狭窄症、腸閉塞症、包茎、水頭症、狭窄性腱鞘炎、脊椎管狭窄症、声門下狭窄症SGS、高血圧症、鎌状赤血球貧血症、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項51または52に記載の方法。前記狭窄症、狭窄病変または閉塞病変が、外傷または損傷、アテローム性動脈硬化症、先天性欠損、糖尿病、医原病、感染、炎症、虚血、腫瘍、血管攣縮、冠血管攣縮、レイノー現象、脳卒中、血液凝固、モヤモヤ病、高安病、結節性多発動脈炎、播種状エリトマトーデス、関節リウマチ、脊椎腫瘍、骨ページェット病、フッ素症、血液透析、鎌状赤血球貧血症、ならびにそれらの任意の組合せに起因する、請求項51~53のいずれか一項に記載の方法。対象の内出血を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項1~50のいずれか一項に記載の凝集物または医薬組成物を投与することを含む方法。前記内出血が、外傷、高血圧による血管破裂、感染例えば、エボラ、マールブルク、癌、壊血病、肝細胞腫、自己免疫性血小板減少症、子宮外妊娠、悪性低温症、卵巣嚢胞、肝癌、ビタミンK欠乏症、血友病、薬物の副作用の結果である、請求項55に記載の方法。前記投与が、注射、点滴、点眼、吸入、または経口摂取によるものである、請求項51~56のいずれか一項に記載の方法。マイクロサイズの凝集物を調製するための方法であって、iv複数のナノ粒子を得ること;v前記複数のナノ粒子をミクロンサイズの粒子の中に凝集させること;およびvi任意で、所望のサイズの粒子を選択することを含む方法。前記複数のナノ粒子を得ることが、前記複数のナノ粒子を形成させることまたは作製することを含む、請求項58に記載の方法。前記ナノ粒子が、ポロキサマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリ酸無水物、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリメチルメタクリレート、キチン、キトサン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリグリセロールセバケートPGS、ゼラチン、コラーゲン、シルク、キトサン、アルギネート、セルロース、ポリ核酸、セルロースアセテートセルロースジアセテートを含む、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレートPET、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリカーボネート、ポリスルフィド、ポリスルホン、ヒドロゲル例えばアクリル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン/カーボネートのコポリマー、スチレン/マレイン酸のコポリマー、ポリエチレンイミン、ヒアルロン、ヘパリン、アガロース、プルラン、ならびにそれらの任意の組合せを含むコポリマー、ターポリマー、およびコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項58または59に記載の方法。前記所望の凝集物サイズが50μm以下である、請求項58~60のいずれか一項に記載の方法。前記マイクロサイズの粒子が、有機もしくは無機の小分子もしくは大分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、生体高分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ペプチドアナログおよびその誘導体、ペプチドミメティック、脂質、炭水化物、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、ウイルスもしくはプラスミドDNAなどの自己複製システム、一本鎖および二本鎖のsiRNA、ならびに他のRNA干渉試薬RNAi作用物質またはiRNA作用物質、低分子ヘアピン型RNAshRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA模倣物、アプタマー、アンチmir、アンタゴmir、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、RNA活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびにデコイオリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、siRNA、核酸アナログおよび誘導体、細菌、植物、真菌、もしくは動物の細胞もしくは組織などの生体材料から作製された抽出物、天然もしくは合成の組成物、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される分子をさらに含む、請求項58~61のいずれか一項に記載の方法。前記分子がナノ粒子に被包されているか、またはナノ粒子の表面上に吸収/吸着されている、請求項62に記載の方法。前記分子がナノ粒子に共有結合している、請求項62または63のいずれか一項に記載の凝集物。前記分子が生物活性を有する、請求項62~64のいずれか一項に記載の方法。前記生物活性が、生物アッセイにおける、酵素、刺激、阻害、調節、毒性、または致死の応答からなる群から選択される、請求項65に記載の方法。前記生物活性が、酵素活性の表出または調節、受容体の遮断、受容体の刺激、1つまたは複数の遺伝子の発現レベルの調節、細胞増殖の調節、細胞分裂の調節、細胞分化の調節、細胞運動性の調節、細胞形態の調節、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項65または66のいずれか一項に記載の方法。前記分子が疎水性、親水性、または両親媒性である、請求項62~67のいずれか一項に記載の方法。前記分子が、治療剤、またはそのアナログ、誘導体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項62~68のいずれか一項に記載の方法。前記治療剤が抗トロンビン剤および/または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤である、請求項69に記載の方法。前記抗トロンビン剤、血栓溶解剤、または線維素溶解剤が、抗凝血剤、凝血促進剤アンタゴニスト、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗血栓溶解剤アンタゴニスト、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項70に記載の方法。前記治療剤が血栓形成剤である、請求項69に記載の方法。前記血栓形成剤が、血栓溶解剤アンタゴニスト、抗凝血剤アンタゴニスト、凝血促進酵素、凝血促進分子、およびそれらの任意の組合せから選択される、請求項72に記載の方法。前記血栓形成剤が、プロタミン、ビタミンK1、アミノカプロン酸アミカー、トラネキサム酸アムスタット、アナグレリド、アルガトロバン、シロスタゾール、ダルトロバン、デフィブロチド、エノキサパリン、フラキシパリン、インドブフェン、ラモパラン、オザグレル、ピコタミド、プラフィブリド、テデルパリン、チクロピジン、トリフルサル、コラーゲン、およびコラーゲンコーティング粒子、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項72または73に記載の方法。前記治療剤が、組織型プラスミノーゲン活性化因子t-PA、ストレプトキナーゼSK、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼuPA、アルテプラーゼActivase登録商標、Genentech,Inc.としても知られている、レテプラーゼr-PAまたはretavase登録商標、Centocor,Inc.としても知られている、テネクテプラーゼTNK商標、Genentech,Inc.としても知られている、Streptase登録商標AstraZeneca,LP、ラノテプラーゼBristol-MyersSquibbCompany、モンテプラーゼエーザイ株式会社、サルプラーゼr-scu-PAおよびrescupase商標、GrunenthalGmbH,Corp.としても知られている、スタフィロキナーゼ、およびアニソイル化されたプラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体APSAC、Anistreplase、およびEminase登録商標、SmithKlineBeechamCorp.としても知られている、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される血栓溶解剤である、請求項69に記載の方法。前記治療剤が抗炎症剤である、請求項69に記載の凝集物。前記抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症薬NSAID、コルチコステロイドプレドニゾンなど、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンなど、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスファミド、ミコフェノレート、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、フェノフィブレート、プラバスタチン、シンバスタチン、ピオグリタゾン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、メサラミン、ヒドロキシ尿素、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項76に記載の凝集物。前記治療剤が血管拡張剤である、請求項69に記載の凝集物。前記血管拡張剤が、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニストα-遮断薬、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬ARB、ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストβ2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬CCB、中枢作用性交感神経遮断剤、直接作用性血管拡張剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、神経節遮断薬、ニトロダイレーター、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、レニン阻害剤、および一態様では、本発明は、複数のナノ粒子を含む凝集物であって、剪断応力下で脱凝集する凝集物を提供する。別の態様では、本発明は、対象の狭窄症および/または狭窄病変の治療またはイメージングのための方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の凝集物を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、対象の血塊および/または閉塞性病変の治療またはイメージングのための方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の凝集物を投与することを含む方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、対象の内出血の治療またはイメージングのための方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の凝集物を投与することを含む方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、本明細書の凝集物または本明細書に記載の凝集物を作製するための成分を含むキットを提供する。本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも1つの図面を含む。カラー図面を有する本特許または特許出願のコピーは、要求および必要手数料の支払時に特許局によって提供されることになる。発明の詳細な説明一態様では、本発明は、複数のナノ粒子を含む凝集物であって、剪断応力下で脱凝集する凝集物を提供する。本発明を使用して、目的の化合物、例えば治療剤および/またはイメージング剤を、その部位の制限されかつ/または抑制された流体の流れにより流体剪断応力が上昇する局所部位に送達することができる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、凝集物は生物医学的な使用に向けたものである。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、凝集物は非医学的または工業的使用に向けたものである。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、凝集物はマイクロサイズの凝集物である。マイクロサイズにより、0.1μm~1000μmのオーダーにある凝集物が意図される。凝集物は規則的形状であっても不規則的形状であってもよい。例えば、凝集物は、回転楕円体、中空回転楕円体、立方体、多面体、角柱、円筒、棒、盤、または他の幾何学的形状もしくは不規則的形状であってもよい。一般に、本発明の凝集物は、少なくとも1方向が1μm以上である例えば、1μm以上、2μm以上、5μm以上、10μm以上、20μm以上、30μm以上、40μm以上、50μm以上、60μm以上、70μm以上、80μm以上、90μm以上、100μm以上、150μm以上、200μm以上、250μm以上、300μm以上、または500μm以上。一部の実施形態では、凝集物は、少なくとも1方向が500μm以下である例えば、500μm以下、400μm以下、300μm以下、250μm以下、200μm以下、150μm以下、100μm以下、50μm以下、25μm以下、20μm以下、15μm以下、10μm以下、または5μm以下。一部の実施形態では、凝集物は、1方向が約0.5μm~約200μmの範囲、好ましくは約0.75μm~約50μmの範囲、より好ましくは約1μm~約20μmの範囲である。一部の実施形態では、凝集物はサイズが1μm~3μmである。一部の実施形態では、凝集物はサイズが2.5μm~5.5μmである。一実施形態では、凝集物はサイズが約3.8μmである。理論に拘束されたくはないが、本発明の凝集物は、マイクロサイズであるので、胆汁中に容易に排出されうるか、または生分解性であれば、化学成分に分解されて、腎臓を通って排泄されうる。これは、軍事および/または緊急事態の薬物送達では有利となりうる。例えば、凝集物は、血管梗塞脳卒中、心臓発作、肺塞栓症の治療のために使用することができる。血塊による血管の急速な閉塞は、剪断応力の大きな増加を局所的に引き起こす。凝集物はまた、出血を治療するために使用することができる。高容量が血管壁の小さな穴を通り抜けるため、剪断応力が出血部位で高くなるので、本発明の凝集物は出血部位で脱凝集することになる。したがって、凝血促進剤が、NP上に含有されていれば、出血部位に送達される。本明細書で使用される用語剪断応力は、面積に対する力の比を指す。流体は、加えられた剪断力に応じて流れる。しかしながら、流体がチャネルを通って流れる場合、チャネルの壁に隣接する流体は、壁に付着する傾向があり、その結果、図1Aの左側に示されるように、速度勾配が生じる。壁からの距離が増加するにつれて、流体速度は増加する。流体速度の差により、速度勾配により示されるように、流体中を流れる細胞および粒子上に剪断応力が加えられるようになる。壁までの距離が減少するにつれて、流体速度の差が大きくなり、剪断応力が増加する。剪断応力はまた、半径の関数であり、したがって、図1Aの中央に示されるように、チャネルが絞窄されると、剪断応力も増加する。本明細書で使用される用語剪断応力条件は、剪断応力が流体により加えられる条件を指す。流れる流体により生成される剪断応力は、流れる流体中に存在しうる分子、粒子、および凝集物に伝達されうるかまたは加えられうる。これらの剪断応力条件は、一般に層流特性または乱流特性がある流体中で起こりうる。凝集物が受ける剪断応力量は、凝集物サイズの関数である。一般に、正常な血管では、壁剪断応力は70dyn/cm27Paを十分下回るが、狭窄部位では、剪断応力は、70dyn/cm2を上回るAMMalek,S.A.S.IzumoHemodyamicshearstressanditsroleinatherosclerosis.JAMA,1999,282:2035-2042。したがって、本明細書に記載の凝集物が脱凝集する剪断応力は5~3000dyn/cm2である。一部の実施形態では、本明細書に記載の凝集物が脱凝集する剪断応力は、5dyn/cm2以上、6dyn/cm2以上、7dyn/cm2以上、8dyn/cm2以上、9dyn/cm2以上、10dyn/cm2以上、11dyn/cm2以上、12dyn/cm2以上、13dyn/cm2以上、14dyn/cm2以上、15dyn/cm2以上、または20dyn/cm2以上である。凝集物の完全な脱凝集は要求されないことを理解されたい。本明細書に記載の凝集物は、対照剪断条件例えば、正常な血管剪断応力と比較して、剪断応力条件例えば、狭窄部位剪断応力の下では、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、または100すなわち完全な脱凝集脱凝集することができる。脱凝集の量および/または速度は、凝集物中のナノ粒子の非共有結合を調節することにより制御することができる。本明細書で使用される用語非共有結合は、共有結合を含まない、2つ以上の個々の分子間の分子間相互作用を指す。分子間相互作用は、例えば、個々の分子の極性、電荷、および/またはその他の特性に依存し、これらに限定されないが、静電的例えばイオン的相互作用、双極子相互作用、ファンデルワールス力、およびそれらの2つ以上の組合せを含む。したがって、非共有結合の強度は、上記分子間相互作用の1つまたは複数を変化させることにより調節することができる。例えば、ナノ粒子の表面を改変して、2つ以上のナノ粒子間の分子間静電的相互作用、水素結合相互作用、双極子相互作用、親水性相互作用、疎水性相互作用、ファンデルワールス力、およびそれらの任意の組合せを調節することができる。結合強度を制御する方法の1つは、ナノ粒子の表面上に親和性結合ペアの一組を含めて、上述の分子間相互作用の1つまたは複数の調節によりこれらの親和性結合ペアの分子間結合を調節することによるものである。本明細書で使用される用語親水性相互作用は、水分子に対する引力を指し、それにより物質/化合物またはその一部が水と結合、水を吸収、および/または水に溶解することができる。本明細書で使用される用語疎水性相互作用は、水分子に対する斥力を指し、それにより物質/化合物またはその一部が水と結合、水を吸収、および/または水に溶解しない。結合強度は、ナノ粒子表面の親水特性および/または疎水特性の調節により制御することができる。例えば、疎水性が高いナノ粒子ほど、親水性条件下例えば血液中で一緒になってクラスターを形成するであろう。逆に、親水性が高いナノ粒子ほど、親水性条件下では、クラスターは形成されないであろう。本明細書で使用される用語静電的相互作用は、2つ以上の正または負に荷電した部分/基の間の分子間相互作用を指し、この相互作用は、2つが反対に荷電した場合すなわち、一方が正で、他方が負には引力になり、2つの電荷が同符合の場合すなわち、2つとも正または2つとも負には斥力になり、またはそれらの組合せとなりうる。静電的相互作用は、ナノ粒子の表面上に正および負に荷電した部分/基を含めることにより調節することができる。負電荷に対する正電荷の比を調節することにより、ナノ粒子の結合強度を調節することができる;したがって、脱凝集の速度を制御することができる。本明細書で使用される用語双極子相互作用は、2つ以上の極性分子、例えば、非電荷で部分的に正の末端δ例えば、ホスファチジルコリンのコリン頭部などの陽性頭部を有する第1の分子と非電荷で部分的に負の末端δ-例えば、多糖におけるヘテロ原子O、N、またはSなど陰性原子を有する第2の分子との間の分子間引力を指す。双極子相互作用はまた、水素原子が別々の分子上の陰性原子間の架橋として働き、水素原子が共有結合により第1の分子に、静電力により第2の分子に保持される分子間水素結合を指す。本明細書で使用される用語水素結合は、第1の陰性原子例えば、O、N、Sに共有結合した水素原子と第2の陰性原子との間の引力または架橋を指し、ここで、第1および第2の陰性原子は、2つの異なる分子分子間の水素結合にあっても、単一分子分子内水素結合にあってもよい。ナノ粒子間の結合強度は、ナノ粒子が互いと形成することができる分子間水素結合の数を調節することにより調節することができる。分子間水素結合が多くなると、結合は強くなり、したがって脱凝集速度は遅くなる。逆に、分子間水素結合が少なくなると、結合は弱くなり、したがって脱凝集速度は速くなる。本明細書で使用される用語ファンデルワールス力は、量子力学により説明される無極性分子間の引力を指す。ファンデルワールス力は、一般に、電子分布の変化を受けた隣接分子により誘導される瞬間的な双極モーメントに関係している。本明細書に記載の本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、1つまたは複数の化合物、例えば送達される化合物を、凝集物と結合させることができる。本明細書で使用する場合、凝集物に関して、語句結合したは、凝集物または凝集物のナノ粒子成分に巻き込まれた、被包された、表面に結合した、または他の方法で連結されたことを意味する。理論に拘束されたくはないが、化合物は、凝集物中のナノ粒子と共有結合的または非共有結合的に結合することができる。したがって、本明細書に記載の本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、化合物はナノ粒子内に被包される。本明細書に記載の本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、化合物はナノ粒子の表面上に吸収/吸着される。本明細書に記載の本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、化合物はナノ粒子に共有結合される。化合物は、凝集物中にある間、ナノ粒子と結合している必要はないことを理解されたい。例えば、前もって形成されたナノ粒子は、化合物の存在下で凝集することができる。理論に拘束されたくはないが、化合物は、その後、凝集物中の空間または空洞に存在することができる。本明細書に記載の本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、凝集物は少なくとも2つ以上の治療剤を含む。非限定例として、凝集物は、疾患、障害、または症状を治療するための、当技術分野で公知の2つ以上の異なる治療剤を含むことができる。本明細書に記載の本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、凝集物は催炎物質および別の治療剤を含む。別の治療剤は、催炎物質であっても、催炎物質でなくてもよい。ナノ粒子本明細書で使用される用語ナノ粒子は、10-9すなわち10億分の1メートルのオーダーで、かつ10-6すなわち100万分の1メートル未満のサイズの粒子を指す。用語ナノ粒子は、ナノスフェア;ナノロッド;ナノシェル;およびナノプリズムを含み、これらのナノ粒子は、ナノネットワークの一部となりうる。用語ナノ粒子はまた、ナノ粒子のサイズを有するリポソームおよび脂質粒子を包含する。粒子は、例えば単分散であっても多分散であってもよく、所与の分散の粒子径は、例えば、約0.1~数百nmの間の粒子径など、変動してもよい。本明細書で使用される用語リポソームは、脂質二重層により包まれたいかなるコンパートメントも包含する。リポソームは膜型およびサイズにより特徴づけることができる。リポソームはまた、当技術分野では脂質小胞とも呼ばれる。リポソームを形成するために、脂質分子は細長い無極性疎水性部分と極性親水性部分とを含む。分子の疎水性および親水性部分は、好ましくは細長い分子構造の2つの末端に位置する。このような脂質が、水中に分散すると、ラメラと呼ばれる二分子膜を自発的に形成する。ラメラは、無極性疎水性表面が互いに面し、極性親水性表面が水性媒体に面する脂質分子の2つの単層シートで構成される。脂質により形成される膜は、細胞の内容物を包む細胞膜と同様に、水相の一部を包む。したがって、リポソームの二重層は、細胞膜内にタンパク成分を保持しない細胞膜と類似している。リポソームには、単一脂質層で構成され、一般に直径が20~100ナノメートルである単層小胞が含まれる;大きな単層小胞LUVSは、典型的には、100nmより大きく、多層リポソームを超音波処理することにより生成することができる。好ましいリポソームは、直径が20~250nmの範囲のものである。これらに限定されることはないが、本発明の凝集物を形成するために使用することができる少なくとも10タイプのナノ粒子がある。すなわち、1目的の分子、例えば、治療剤、イメージング剤、またはリガンドが、吸収/吸着するか、またはナノ粒子コア上に薬物コーティングを形成するポリマーまたは他の材料から形成されるナノ粒子;2目的の分子、例えば、治療剤、イメージング剤、またはリガンドによって形成され、ポリマーまたは他の材料でコーティングされるコアから形成されるナノ粒子;3目的の分子、例えば、治療剤、イメージング剤、またはリガンドが共有結合するポリマーまたは他の材料から形成されるナノ粒子;4目的の分子例えば、治療剤、イメージング剤、またはリガンドおよび他の分子から形成されるナノ粒子;5治療剤、イメージング剤、またはリガンドとナノ粒子の成分または他の非薬物物質との概ね均一な混合物を含むように形成されるナノ粒子;6目的の分子、例えば、治療剤、イメージング剤、またはリガンドのコアの上にコーティングを有する純粋薬物または薬物混合物のナノ粒子;7目的の化合物がまったく結合していないナノ粒子;8治療剤、イメージング剤、または生物学的に活性な化合物のみで構成されるナノ粒子;9ナノ粒子の中に浸透した目的の分子、例えば、治療剤、イメージング剤、またはリガンドを有するナノ粒子;および10ナノ粒子に吸着した目的の分子、例えば、治療剤、イメージング剤、またはリガンドを有するナノ粒子。一部の実施形態では、目的の化合物、例えば、治療剤、イメージング剤、またはリガンドは、凝集物の外表面上にコーティングされる。すなわち、目的の化合物は凝集物の外表面上にコーティングを形成する。理論に拘束されたくはないが、凝集物中に存在するナノ粒子のサブセットは、表面上に目的の化合物を含みすなわち、表面は目的の化合物でコーティングされている、その場合これらのナノ粒子は、凝集物の外表面上に目的の化合物を提示している。一部の実施形態では、凝集物の外表面は、ナノ粒子により凝集物を形成させた後に目的の化合物でコーティングすることができる。例えば、リガンドおよび/または化学反応性基を、凝集物中のナノ粒子の外表面上に存在させることができ、これらのリガンドおよび/または化学基を利用して、凝集物の外表面に目的の化合物を結合することができる。一部の実施形態では、目的の化合物を、前もって形成された凝集物の外表面上に吸収/吸着させて、凝集物の外表面上に目的の化合物のコーティングを形成させることができる。凝集物中のすべてのナノ粒子が目的の化合物を含む必要はない。ナノ粒子のサブセットのみが目的の化合物を含んでもよい。例えば、凝集物では、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも950、または100すなわちナノ粒子のすべてが、目的の化合物を含んでもよい。当業者は、当技術分野で公知の薬物送達用の多種多様なナノ粒子について十分認識している。したがって、本発明によるナノ粒子は、例えば、米国特許第6,645,517号明細書;同第5,543,158号明細書;同第7,348,026号明細書;同第7,265,090号明細書;同第7,541,046号明細書;同第5,578,325号明細書;同第7,371,738号明細書;同第7,651,770号明細書;同第9,801,189号明細書;同第第7,329,638号明細書;同第7,601,331号明細書;および同第5,962,566号明細書、ならびに米国特許出願公開第2006/0280798号明細書;同第2005/0281884号明細書;同第2003/0223938号明細書;同第2004/0001872号明細書;同第2008/0019908号明細書;同第2007/0269380号明細書;同第2007/0264199号明細書;同第2008/0138430;同第2005/0003014号明細書;同第2006/0127467;同第2006/0078624号明細書;同第2007/0243259;同第2005/0058603号明細書;同第2007/0053870号明細書;同第2006/0105049号明細書;同第2007/0224277号明細書;同第2003/0147966号明細書;同第2003/0082237号明細書;同第2009/0226525号明細書;同第2006/0233883号明細書;同第2008/0193547号明細書;同第2007/0292524号明細書;同第2007/0014804号明細書;同第2004/0219221号明細書;同第2006/0193787号明細書;同第2004/0081688号明細書;同第2008/0095856号明細書;同第2006/0134209号明細書;および同第2004/024768号明細書に記載されているものを含み、これらの明細書すべての内容は本明細書に組み込まれる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、ナノ粒子は、Acuspherewww.acusphere.com/technology/home.htmlのPerflubutanePolymerMicrosphereまたはHDDS商標HydrophobicDrugDeliverySystemである。PerflubutanePolymerMicrosphereは、PLGAポリ乳酸-co-グリコール酸、リン脂質、および細孔形性剤を含有するエマルジョンの形成により作製される。このエマルジョンは、さらに噴霧乾燥により処理されて、ハチの巣構造中にガス類似体を含有する小さな多孔性マイクロスフェアを生成する。理論に拘束されたくはないが、HDDS商標は、水に難溶性の広範囲の薬物または疎水性薬物を、水に迅速に溶解しうる小さなマイクロスフェアに埋め込まれた薬物のマイクロスフェアまたはナノスフェアに変換することができる。好ましいHDDS商標の1つは、AI-850商標であり、これは、疎水性薬物のパクリタキセルpaclataxelの改良型であり、代表的な制癌剤である、AbraxisBioscienceのABRAXANE登録商標に生物学的に同等である。これを送達することにより、細胞の異常増殖による内膜過形成または血管絞窄を阻害することができる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径は、約10nm~約500nmである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径は、約50nm~約250nmである。一実施形態では、ナノ粒子の平均直径は、約100nm~約250nmである。一実施形態では、ナノ粒子の平均直径は、約180nmである。限定されることなく、本発明に適用可能なナノ粒子は任意の材料から構成することができる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、ナノ粒子は、ポリマー、例えば生体適合性ポリマーを含む。ポリマーの平均分子量は、ゲル透過クロマトグラフィーにより決定される場合、20,000~約500,000の範囲になりうる。本明細書で使用される用語生体適合性は、体液または組織と接触している間、本質的に細胞毒性または免疫原性を示さないことを意味する。本明細書で使用される用語ポリマーは、オリゴマー、コオリゴマー、ポリマー、およびコポリマー、例えばランダムブロック、マルチブロック、スター、グラフト、グラジエントコポリマー、およびそれらの組合せを指す。用語生体適合性ポリマーは、対象において体内で使用された場合、無毒で、化学的に不活性かつ実質的に非免疫原性であり、血液に実質的に不溶性であるポリマーを指す。生体適合性ポリマーは、非生分解性であっても好ましくは生分解性であっても、いずれでもよい。好ましくは、インサイチューで使用される場合、生体適合性ポリマーは非炎症性でもある。生分解性ポリマーは当技術分野で開示されている。適切な生分解性ポリマーの例としては、これらに限定されないが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリ酸無水物、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリメチルメタクリレート、キチン、キトサン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリグリセロールセバケートPGS、ならびに前述の1つまたは複数を含むコポリマー、ターポリマー、およびコポリマーなどの線状ポリマーが挙げられる。他の生分解性ポリマーとしては、例えば、ゼラチン、コラーゲン、シルク、キトサン、アルギネート、セルロース、ポリ核酸などが挙げられる。適切な非生分解性の生体適合性ポリマーとしては、例えば、セルロースアセテートセルロースジアセテートを含む、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレートPET、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリカーボネート、ポリスルフィド、ポリスルホン、ヒドロゲル例えばアクリル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン/カーボネートのコポリマー、スチレン/マレイン酸のコポリマー、ポリエチレンイミン、ポロキサマー例えばPoloxamer407および188などのPluronic、ヒアルロンHyaluron、ヘパリン、アガロース、プルランPullulan、ならびにエチレン/ビニルアルコールコポリマーEVOHなど、前述の1つまたは複数を含むコポリマーが挙げられる。一部の実施形態では、生体適合性ポリマーは、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリグリセロールセバケートPGS、ポリエチレンイミン、PluronicPoloxamer407,188、ヒアルロン、ヘパリン、アガロース、またはプルランである。目的の分子に加えて、ナノ粒子は、血液中のナノ粒子のインビボ寿命を延長することができる追加の部分を含むことができる。例えば、ナノ粒子は、血液中のナノ粒子のインビボ寿命を高める機能性部分を含むことができる。インビボ寿命を増加させる代表的な1つの部分は、ポリエチレングリコールである。したがって、凝集物は、表面上でポリエチレングリコール処理されたナノ粒子を含むことができる。赤血球本発明の種々の態様が凝集物に関して論述されているが、凝集物の代わりに、目的の化合物、例えば、治療剤および/またはイメージング剤が結合している赤血球RBCを使用することもできる。発明者らは、赤血球に被包された化合物が、剪断応力下で赤血球から優先的に放出されうることを発見した。したがって、一態様では、本発明は、対象の狭窄症、狭窄病変、血塊、閉塞性病変、および/または内出血の治療またはイメージングのための方法であって、それを必要とする対象に治療剤および/イメージング剤を含む赤血球を投与することを含む方法を提供する。化合物とRBCとの間の結合に関する2つの主要な手法がある。最も広範に使用される手法は、いくつかの被包法の1つを使用する、RBC中への化合物の被包である。第2の手法は、RBC膜への可逆的または不可逆的な化合物の付着である。したがって、一部の実施形態では、目的の化合物例えば、治療剤および/またはイメージング剤はRBC中に被包される。したがって、目的の化合物とRBC膜との間に共有結合はない。赤血球は血液の最も一般的な細胞であり、酸素運搬の役割を担い、典型的な両凹形状をしている。正常なヒトRBCは、直径が7~8μm、平均容量が90flである。哺乳動物では、RBCは無核であり、成熟過程でそれらの細胞小器官は失われる。人体には、毎秒200万の速度で常時生成される、2~3×1013個のRBCが通常存在している。RBCは、循環系を移動しながら100~120日の寿命を過ごした後、細網内皮系RESのマクロファージにより選択的に除去される。両凹形状の成熟RBCの表面積は、約136μm2であるが、約150flのスフェアに膨潤することができる。直径が2~3μmの無傷の毛細管をRBCが横断できることも注目されたい。RBC膜は、均一シェルに組織化されている膜骨格タンパク質としっかり結合している。RBC形状はいくつかの可逆的な変形を受けることができる。RBC生存の重要な決定要素はその変形能である。変形能に影響を与える主要因は、内部粘度主としてRBCヘモグロビンの寄与、細胞の表面/体積、および膜の固有の変形能である。RBCには他の極めて興味深い特性がある。すなわち、RBCが高張液に入れられた場合は収縮し、または低張液に入れられた場合は膨潤するので、浸透圧計として機能することである。RBCは、10nmから最大で500nmの範囲の膜上の穴を生じさせる、決定的な溶血性体積に到達することができる。これらの過程は、通常可逆的であり、溶血の後に穴は閉じ、細胞はその両凹形状を取り戻す。赤血球は、毒性生成物を生成することなく完全に生分解性であり、特に自己の赤血球が使用される場合、高い生体適合性を示すので、生体適合性担体である。赤血球は、種々の分子の被包化のためのいくつかの手法によって、生体外で容易に取り扱うことができ、その後、自然細胞と類似した形態学的、免疫学的、および生化学的特性を有する負荷された赤血球を得ることができる。核および他の細胞小器官を欠損すると、それらの体積の大部分が薬物の被包化に利用可能となる。赤血球は、内因性因子による早発の不活化および分解から被包された物質を保護し、同時に、薬物の毒性作用から対象を保護し、そして免疫反応を回避する。潜在的に、多種多様な化学物質を被包することができる。赤血球は、他の合成担体と比較して、血液循環において長寿命であり、負荷された分子に直接影響を与え、プロドラッグが負荷された場合には、活性薬物自体を生じさせうる数種の酵素活性の存在によりバイオリアクターとして機能することができる。限定はされないが、赤血球には、自己の赤血球、すなわち治療を必要とする対象から採取された1つまたは複数の細胞すなわち、ドナーおよびレシピエントは同じ個体であるを含めることができる。自己の赤血球には、いかなる免疫に基づいた細胞拒絶も回避できるという利点がある。あるいは、細胞は、例えばドナーから採取された、異種のものであってもよい。二次対象は同種であっても、異種であってもよい。典型的には、細胞がドナーから来る場合、その細胞は、免疫抑制の必要性を減少または除去するために、レシピエントと免疫学的に十分適合する、すなわち移植拒絶反応が起こることはないドナーからのものとなる。一部の実施形態では、細胞は異種の供給源、すなわち、レシピエントまたはそのレシピエント種と免疫学的に十分適合するように遺伝子操作された非ヒト哺乳動物から採取される。免疫学的適合性を判定する方法は、当技術分野で公知であり、HLAおよびABO決定基に対するドナー-レシピエント適合性を評価するための組織適合試験を含む。例えば、TransplantationImmunology,BachandAuchincloss,Eds.Wiley,JohnSons,Incorporated1994を参照のこと。一部の実施形態では、赤血球は、組換え赤血球または赤血球由来小胞、例えば米国特許第7,521,174号明細書および米国特許出願公開第2009/0274630号明細書に記載のものである。両明細書の内容は参照により本明細書に組み込まれる。RBCに目的の化合物を負荷または被包するために、いくつかの異なる方法を使用することができる。これらの方法には、物理的性質例えば、浸透に基づいた方法および電気パルス法または化学的性質例えば、膜の化学的撹乱のものがある。赤血球負荷に最も広く使用される方法は、低張液の存在下など、低浸透圧の条件下に置かれたときに、RBCが体積を増加させる顕著な特性に通常基づいている。したがって、浸透に基づいた方法が、赤血球における化合物の被包のためのより標準的な方法を構成する。方法論の観点からは、それぞれの方法の間には相違があるが、これらの方法はすべて、低張液に暴露された場合に、赤血球膜の透過性の増加に伴って細胞が膨潤することに基づいている。赤血球が低浸透圧条件下にあると、膜に細孔が出現するので、物質の被包が促進される。低張稀釈、低張前膨潤、浸透圧パルス、低張溶血、および低張透析など、これらの方法には数種の変法があるが、最後のものが最も一般的に使用される方法の1つである。低張溶血手順の3つの変法、すなわち希釈法、前膨潤希釈法、および透析法が利用可能である。一般には、その処理から得られるRBCの生化学的および生理学的特性が保存され、かつ最も高いパーセントの被包が得られるので、低張透析法が使用される。低張透析では、適切なヘマトクリットを有する赤血球の懸濁液を透析バッグの中に入れ、イヌ赤血球における100mosM/kgからヒツジにおける200~220mosM/kgまでの範囲のオスモル濃度の低浸透圧緩衝液に4°Cで浸す。一般に、ヒト赤血球のために推奨されるオスモル濃度は、約120mosM/kgである。媒体のオスモル濃度は、被包の効率と透析される赤血球の最小限の溶血との間の妥協点を意味する。被包される化合物は、透析バッグ内部の赤血球懸濁液の中に含められる傾向がある。低浸透圧緩衝液は、その組成は変動するが、通常は、pH7.4で、NaH2PO4、CO3HNa、グルコース、還元グルタチオン、およびATPを含む。ATPおよび還元グルタチオンをそれぞれ、細胞のエネルギーを維持するために、および赤血球内部の環境を還元的にするために透析緩衝液に加えることができる。透析時間は20~180分の間で変えることができる。低浸透圧透析を実施するために、C.Ropars,G.AvenardandM.Chassaigne.In:MethodsinEnzymology,vol.149,R.GreenandK.J.Widder,Editors,AcademicPress,SanDiego1987,pp.242-248に記載の連続フロー透析装置を使用することができる。続いて、負荷された赤血球について、37°Cで10分間、等張媒体中でアニーリング処理が実施される。最後に、赤血球の再シールが、高浸透圧緩衝液を使用して、37°Cで実施される。高浸透圧緩衝液は、通常、pH7.4で、アデニン、イノシン、グルコース、ピルベート、NaH2PO4、およびNaClを含有する。被包化工程の終わりに、赤血球は、後の投与のために自己血漿の中に再懸濁される。低浸透圧透析が使用される場合、数種の因子、すなわち、使用される溶液の張性、透析の回数、媒体のpH、温度、赤血球に接触する薬物またはペプチドの濃度等が被包化過程に影響を与えうる。この手順により、加えられた化合物の約40~50が被包されうる。化合物の最終的な細胞内濃度は細胞外濃度と同様である。さらに、ZnCl2を、負荷されたRBCに外から加えることができる。理論に拘束されたくはないが、これにより、バンド3タンパク質RBC表面上の陰イオントランスポーターの可逆的なクラスター形成が誘導される。使用されるZn2の量を変えることにより、バンド3クラスタリングの広がりを制御することにより、処理された細胞のインビボ生存を調節することが可能になりうる。浸透圧パルス法は浸透圧に基づいた方法の変法であり、ジメチルスルホキシドDMSOを使用して、赤血球の中へ物質が到達するのを促進する。この機序は、赤血球膜を横切る一時的な浸透圧勾配であり、それに伴い赤血球の中に薬物の負荷が起こる。浸透圧パルスの使用は、例えば、R.Franco,R.BarkerandM.Weiner,Adv.Biosci.series671987,pp.63-72に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。低張溶血の使用は、例えば、S.JainandN.K.Jain,IndianJ.Pharm.Sci.591997,pp.275-281;G.M.IhlerandH.C.W.Tsong,MethodsEnzymol.series1491987,pp.221-229;およびG.M.Ihler,Pharmacol.Ther.201983,pp.151-169に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。低張稀釈の使用は、例えば、D.A.LewisandH.O.Alpar,Int.J.Pharm.221984,pp.137-146;U.Zimmermann,In:TargetedDrugs,E.P.Goldberg,Editor,JohnWileySons,NewYork1983,pp.153-200;V.Jaitelyetal.,IndianDrugs331996,pp.589-594;S.J.UpdikeandR.T.Wakamiya,J.Lab.Clin.Med.1011983,pp.679-691;D.A.Lewis,Pharm.J.2331984,pp.384-385;K.Adriaenssensetal.al.,Clin.Chem.221976,pp.323-326;R.Baker,Nature2151967,pp.424-425;G.M.IhlerandH.C.W.Tsong,MethodsEnzymol.series1491987,pp.221-229;S.J.Updike,R.T.WakarniyaandE.N.Lightfoot,Science1931976,pp.681-683;N.TalwarandN.K.Jain,DrugDevel.Ind.Pharm.181992,pp.1799-1812;E.Pittetal.,Biochem.Pharmacol.221983,pp.3359-3368;G.M.Iher,R.M.GlewandF.W.Schnure,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.701973,pp.2663-2666;J.R.DeloachandG.M.Ihler,Biochim.Biophys.Acta4961977,pp.136-145;およびS.BhaskaranandS.S.Dhir,IndianJ.Pharm.Sci.571995,pp.240-242に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。低張透析の使用は、例えば、U.Zimmermann,In:TargetedDrugs,E.P.Goldberg,Editor,JohnWileySons,NewYork1983,pp.153-200;V.Jaitelyetal.,IndianDrugs331996,pp.589-594;H.G.Erchleretal.,Clin.Pharmacol.Ther.401986,pp.300-303;G.M.IhlerandH.C.W.Tsong,MethodsEnzymol.series1491987,pp.221-229;U.Benattietal.,Adv.Biosci.series671987,pp.129-136;R.Kravtozoffetal.,J.Pharm.Pharmacol.421990,pp.473-476;J.D.Berman,Adv.Biosci.series671987,pp.145-152;J.R.Deloachetal.,Adv.Biosci.series671987,pp.183-190;J.R.DeloachandG.M.Ihler,Biochim.Biophys.Acta4961977,pp.136-145;M.Jradeetal.,Adv.Biosci.series671987,pp.29-36;A.Zanellaetal.,Adv.Biosci.series671987,pp.17-27;G.Fiorellietal.,Adv.Biosci.series671987,pp.47-54;およびM.I.Garinetal.,Pharm.Res.131996,pp.869-874に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。低張前膨潤の使用は、例えば、V.Jaitelyetal.,IndianDrugs331996,pp.589-594;S.JainandN.K.Jain,IndianJ.Pharm.Sci.591997,pp.275-281;H.O.AlparandW.J.Irwin,Adv.Biosci.series671987,pp.1-9;N.TalwarandN.K.Jain,J.Control.Release201992,pp.133-142;D.J.Jenneretal.,Br.J.Pharmacol.731981,pp.212P-213P;H.O.AlparandD.A.Lewis,Biochem.Pharmacol.341985,pp.257-261;G.M.IhlerandH.C.W.Tsong,MethodsEnzymol.series1491987,pp.221-229;E.Pitt,D.A.LewisandR.Offord,Biochem.Pharmacol.1321983,pp.3355-3358;N.TalwarandN.K.Jain,DrugDevel.Ind.Pharm.181992,pp.1799-1812;E.Pittetal.,Biochem.Pharmacol.221983,pp.3359-3368;S.Jain,S.K.JainandV.K.Dixit,DrugDevel.Ind.Pharm.231997,pp.999-1006;H.TajerzadehandM.Hamidi,DrugDevel.Ind.Pharm.262000,pp.1247-1257;M.Hamidietal.,DrugDeliv.82001,pp.231-237;およびJ.Bird,R.BestandD.A.Lewis,J.Pharm.Pharmacol.351983,pp.246-247に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。化合物はまた、細胞膜にストマトサイト形成を誘導することが知られているプリマキン、ヒドロコルチゾン、ビンブラスチン、およびクロルプロマジンなどの膜活性薬に赤血球を曝露することによっても、赤血球に被包させることができる。化学的撹乱の使用は、例えば、U.Zimmermann,In:TargetedDrugs,E.P.Goldberg,Editor,JohnWileySons,NewYork1983,pp.153-200;J.ConnorandA.J.Schroit,Adv.Biosci.series671987,pp.163-171;I.Ben-Bassat,K.G.BenschandS.L.Schrier,J.Clin.Invest.511972,pp.1833-1844;L.M.Matovcik,I.G.JungaandS.L.Schrier,Drug-inducedendocytosisofneonatalerythrocytes.Blood651985,pp.1056-1063;S.L.Schrier,A.ZachowskiandP.F.Devaux,Blood791992,pp.782-786;およびM.Tonettietal.,Eur.J.Cancer271991,pp.947-948に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。電気穿孔法は、強力な外部電場に細胞を曝露することにより、赤血球膜に細孔を誘導することに基づいている。これらの細孔は、異なるサイズの化合物を通過させることができる。この被包方法は、他の一般に使用される手法の有効な代替法となり、アルコールデヒドロゲナーゼおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼなどの酵素およびジクロフェナクナトリウムなどの薬物の被包に使用されている。電気穿孔希釈の使用は、例えば、D.A.LewisandH.O.Alpar,Int.J.Pharm.221984,pp.137-146;U.Zimmermann,In:TargetedDrugs,E.P.Goldberg,Editor,JohnWileySons,NewYork1983,pp.153-200;V.Jaitelyetal.,IndianDrugs331996,pp.589-594;D.A.Lewis,Pharm.J.2331984,pp.384-385;K.KinositaandT.Y.Tsong,Nature2721978,pp.258-260;S.Jain,S.K.JainandV.K.Dixit,IndianDrugs321995,pp.471-476;C.A.Kruseetal.,Adv.Biosci.series671987,pp.137-144;U.Zimmermann,F.RiemannandG.Pilwat,Biochim.Biophys.Acta4361976,pp.460-474;D.H.Mitchell,G.T.JamesandC.A.Kruse,Biotechnol.Appl.Biochem.1219903,pp.264-275;T.Y.Tsong,Biophys.J.601991,pp.297-306;C.Lizanoetal.,Biochim.Biophys.Acta14251998,pp.328-336;C.Lizano,M.T.PerezandM.Pinilla,LifeSci.682001,pp.2001-2016;Q.DongandW.Jin,Electrophoresis22132001,pp.2786-2792;M.Haritouetal.,Clin.Hemorheol.Microcirc.191988,pp.205-217;およびP.C.MangalandA.Kaur,IndianJ.Biochem.Biophys.281991,pp.219-221に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。RBCにおいて関心対象の化合物を封入する方法は、例えば、L.Rossi,S.SerafiniandM.Magnani,In:M.Magnani,Editor,ErythrocytesEngineeringforDrugDeliveryandTargeting,M.Magnani,Editor,KluwerAcademic/PlenumPublishers,NewYork2003,pp.1-18;C.Lizano,M.T.PerezandM.Pinilla,LifeSci.682001,pp.2001-2016;R.S.Francoetal.,Transfusion301990,pp.196-200;M.Ihler,Bibl.Haematol.511985,pp.127-133;G.M.IhlerandH.C.W.Tsong,MethodsEnzymol.series1491987,pp.221-229;S.E.Mulhollandetal.,Pharm.Res.1619994,pp.514-518;およびL.A.Lotero,G.OlmosandJ.C.Diez,Biochim.Biophys.Acta162020031-3,pp.160-166にも記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。多くの活性物質がRBCに封入されている。例えば、M.Magnanetal.,DrugDeliv.21995,pp.57-61;U.Benattietal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2201996,pp.20-25;A.Fraternale,L.RossiandM.Magnani,Biochem.Biophys.Acta12911996,pp.149-154;L.Rossietal.,AIDSRes.Hum.Retroviruses151999,pp.345-353;M.Magnanietal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.931996,pp.4403-4408;L.Rossietal.,AIDSRes.Hum.Retroviruses141998,pp.435-444;L.Rossietal.,J.Antimicrob.Chemother.472001,pp.819-827;P.Franchettietal.,Antivir.Chem.Chemother.122001,pp.151-159;P.Franchettietal.,Antivir.Res.472000,pp.149-158;M.DAscenzoetal.,In:ErythrocytesasDrugCarriersinMedicine,U.SprandelandJ.L.Way,Editors,PlenumPress,NewYork1997,pp.81-88;R.Crinellietal.,BloodCellsMol.Diseases262000,pp.211-222;L.Rossietal.,Biotechnol.Appl.Biochem.332001,pp.85-89;L.Rossietal.,BloodCellsMol.Diseases332004,pp.57-63;R.Kravtzoffetal.,In:AdvancesintheBiosciences,R.GreenandJ.R.DeLoach,Editors,PergamonPress,Oxford1991,pp.127-137;M.Magnanietal.,Biotechnol.Appl.Biochem.181993,pp.217-226;M.Magnanietal.,AlcoholClin.Exp.Res.131989,p.849;L.Rossietal.,In:ResealedErythrocytesasCarriersandBioreactors,R.GreenandJ.R.DeLoach,Editors,PergamonPress,Oxford1991,pp.169-179;L.Rossietal.,J.Antimicrob.Chemother.532004,pp.863-866;C.DeChastellier,T.LangandL.Thilo,Eur.J.Cell.Biol.681995,pp.167-182;A.Antonelletal.,Br.J.Haematol.1041999,pp.475-481;A.Fraternaleetal.,Antivir.Res.562002,pp.263-272;A.T.Palamaraetal.,AIDSRes.Hum.Retroviruses121996,pp.1373-1381;A.Fraternaleetal.,J.Antimicrob.Chemother.522003,pp.551-554;R.Buhl,etal.,Lancet21989,pp.1294-1298;F.J.Staaletal.,AIDSRes.Hum.Retroviruses81992,pp.305-311;S.Mihmetal.,FASEBJ.91995,pp.246-252;E.Garacietal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.1881992,pp.1090-1096;A.T.Palamaraetal.,Antivir.Res.271995,pp.237-253;A.T.Palamaraetal.,AIDSRes.Hum.Retroviruses121996,pp.1537-1541;M.Magnanietal.,AIDSRes.Hum.Retroviruses131997,pp.1093-1099;Y.Murataetal.,Int.Immunol.142002,pp.201-212;M.Egholmetal.,Nature3651993,pp.566-568;P.Wittungetal.,FEBSLett.3651995,pp.27-29;L.Chiarantinietal.,Biochemistry412002,pp.8471-8477;およびH.Arimaetal.,J.Pharm.Sci.861997,pp.1079-1084を参照のこと。これら文献すべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。これらの参考文献では、ほとんどの場合、薬物は拡散性のないプロドラッグとして被包され、このプロドラッグはRBC常在酵素により拡散性薬物に変換され、血液循環に放出される。あるいは、RBCがマクロファージの標的となり、貪食されて、その内容物が放出されるまで、薬物はRBCの中に保持される。一部の実例では、RBCは代謝産物または生体異物を分解するための循環バイオリアクターとして使用される。この場合、酵素がRBCの中に被包され、細胞が循環している間は、その中で触媒活性が維持される。代謝産物および/または生体異物がRBC膜を通過して、細胞内の酵素に到達しうる場合、これらの改変RBCは、循環バイオリアクターとして機能することができる。目的の化合物、例えば治療剤および/またはイメージング剤との結合に加えて、多種多様な実体、例えばリガンドを赤血球に結合させることもできる。これらのリガンドは、当技術分野で公知の方法を使用して、赤血球膜に付着させることができる。例えば、タンニン酸および塩化クロムなどの非特異的化学架橋剤を使用して、RBCにリガンドを結合させることができる。例えば、V.R.Muzykantovetal.,AnalBiochem.1993208:338-342;V.R.Muzykantovetal.,AmJPathol.1987128:276-285;およびL.Chiarantinietal.,BiotechnolApplBiochem.1992,15:171-184を参照のこと。これら文献すべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。あるいは、RBC膜上の特定の反応性基に結合させるための特異的架橋剤を使用して、RBCにリガンドを結合させることができる。具体的には、ビオチンのNHSエステルを使用する、RBCリシン残基の制御されたビオチン化が、インビトロおよびインビボにおける多種多様な用途のためのRBC表面への結合カーゴに関して最も普及している手段の1つである。RBCに分子を結合させるための特異的架橋剤の使用は、例えば、G.A.OrrGA,JBiolChem.1981256:761-766;W.Godfreyetal.,ExpCellRes.1981135:137-145;E.Roffmanetal.,BiochemBiophysResCommun.1986136:80-85;E.A.Bayeretal.,AnalBiochem.1987161:262-271;M.Wilcheketal.,BiochemBiophysResCommun.1986138:872-879;G.P.Samokhinetal.,FEBSLett.1983154:257-261;V.R.Muzykantovetal.,JImmunolMethods.1993158:183-190;M.D.Smirnovetal.,BiochemBiophysResCommun.1983116:99-105;V.R.Muzykantovetal.,FEBSLett.1985182:62-66;M.Magnanietal.,BiotechnolApplBiochem.99420Pt3:335-345;V.R.Muzykantovetal.,AnalBiochem.1994223:142-148;およびH.Cowleyetal.,Transfusion199939:163-168に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。分子量3~10kDの範囲の鎖長を有する高度に親水性のポリエチレングリコールPEGの結合は、リポソーム、ナノ粒子、ポリマーナノ担体、タンパク質、他の薬物担体、および薬物自体の血液循環を延長し、それらを体内の防御システムから遮蔽する、汎用的なステルス技術として発展してきた。したがって、本明細書に記載の赤血球はPEG化することができる。理論に拘束されたくはないが、PEGでコーティングされたRBCは、効率的なオプソニン化、食細胞による貪食、およびRBC抗原に対する抗体による認識を受けにくくなる。PEGをRBCに結合する方法は当業者に良く知られており、例えば、A.J.Bradleyetal.,Transfusion412001pp:1225-1233;D.Sabolovicetal.,Electrophoresis212000pp:301-306;P.Nacharajuetal.,Transfusion452005pp:374-383;P.Nacharajuetal.ArtifCellsBloodSubstitImmobilBiotechnol352007pp:107-118;H.A.Chungetal.,JBiomedMaterResA702004pp179-185;M.D.Scottetal.,ProcNatlAcadSciUSA941997pp:7566-7571;J.K.Leach,A.HinmanandE.A.ORear,BiomedSciInstrum382002pp:333-338;およびS.Hashemi-Najafabadietal.,BioconjugChem172006pp:1288-1293に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。J.K.Armstrongetal.,Biorheology382001pp:239-247に記載されているとおり、低親水性部分の末端において2つのPEG鎖を結合するトリブロックコポリマーであるPluronicによりRBCを修飾することもできる。一部の実施形態では、RBCは少なくとも1つの治療剤および少なくとも1つのイメージング剤を含む。マイクロカプセル目的の化合物、例えば治療剤および/またはイメージング剤を、狭窄部位に送達するためにマイクロカプセルの中に被包することができる。したがって、一態様では、本発明は、対象の狭窄症、狭窄病変、血塊、閉塞性病変、および/または内出血の治療またはイメージングのための方法であって、それを必要とする対象に治療剤および/またはイメージング剤を含むマイクロカプセルを投与することを含む方法を提供する。理論に拘束されたくはないが、マイクロカプセルは狭窄部位の上昇した剪断応力で上昇した剪断応力の下で分解し、目的の化合物例えば、治療剤またはイメージング剤を放出する。本明細書で使用される用語マイクロカプセルは、約1ミクロンのオーダーから約5,000ミクロンのサイズ範囲にある回転楕円体、立方体、多面体、角柱、円筒、棒、盤、または他の幾何学的または不規則的形状の構造を意味し、これらは、例えば目的の化合物をシェル内部に入れる壁形成材料、周囲被包媒体として機能する。この用語は、マイクロスフェアとは別である。マイクロスフェアはポリマー中に分散した目的の化合物の球状の均一果粒からなり、厳密な意味で、球状の中空粒子である。マイクロカプセルは、単層マイクロカプセルであっても多層マイクロカプセルであってもよい。本明細書で使用される用語単層マイクロカプセルは、単一ポリマーシェルとマイクロカプセルの中心のシェル内部にある被覆された化合物とからなるマイクロカプセルを指す。用語多層マイクロカプセルは、内部コアマイクロカプセルと1つまたは複数の外側のポリマーシェルとからなるマイクロカプセルを指す。用語二層マイクロカプセルは、第2のポリマーシェルでコーティングされた内部コアマイクロカプセルからなるマイクロカプセルを指す。マイクロカプセル化の過程では、コアマイクロカプセルが、高分子可塑剤溶液またはポリマーミネラル分散液に導入され、胚embryoシェルの形成を促進し、二層マイクロカプセルの構造化した固体シェルに変換される。本明細書で使用される用語内部コアマイクロカプセルは、二層または多層マイクロカプセルの内部にある場合で、上記に定義されるような単層マイクロカプセルを指す。用語壁形成ポリマーは、典型的には、マイクロカプセルの外側の壁または層またはシェルの成分を形成する、本明細書で定義されるポリマーまたは2つ以上の異なるポリマーの組合せを指す。一部の実施形態では、壁形成ポリマーは生体適合性ポリマーである。一部の実施形態では、壁形成ポリマーはポロキサマーである。ポロキサマーは、中心の疎水性鎖ポリオキシプロピレンポリプロピレンオキシドとそれを挟む2つの親水性鎖ポリオキシエチレンポリエチレンオキシドで構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、商品名PluronicまたはPluronicsとしても知られている。ポリマーブロックの長さはカスタマイズすることができるので、特性がわずかに異なる様々なポロキサマーが存在する。総称名ポロキサマーに対して、これらのコポリマーは、文字Pポロキサマーに対するおよびそれに続く3桁の数字を用いて通常指定される。最初の2桁の数字×100が、ポリオキシプロピレンコアのおよその分子量を与え、最後の数字×10がポリオキシエチレン含量のパーセントを与える例えば、P407は、4,000g/molのポリオキシプロピレン分子量および70のポリオキシエチレン含量を有するポロキサマーである。商品名Pluronicに対しては、これらのコポリマーのコードは、室温でのその物理的形態を定義する文字L=液体、P=ペースト、F=フレーク固体で始まり、その後に2桁または3桁の数字が続く。この番号名称の最初の1桁の数字3桁の数では2桁の数字に300を乗じたものが、疎水性物質のおよその分子量を示し、最後の数字×10がポリオキシエチレン含量のパーセントを与える例えば、L61は、1,800g/molのポリオキシプロピレン分子量および10のポリオキシエチレン含量を有するPluronicである。一部の実施形態では、ポロキサマーはPluronicF127である。本明細書で使用される用語ポリマーシェルは、壁形成ポリマー、および任意で、可塑剤および/またはミネラルなどのさらなる成分を含有するポリマー層を指す。マイクロカプセルを形成するための数多くの手法が、被包される物質の性質および使用される壁形成ポリマーのタイプに応じて利用可能である。一部のビタミン、薬物、およびオイルなどの水不溶性物質を水不溶性ポリマー内部に被包するために広範に使用される方法は、溶媒除去法である。一般にこのような方法では、所望の壁形成ポリマーを適切な有機溶媒に溶解する。この作業に続いて、被包される所望の化合物を添加する。この化合物は有機溶媒への溶解状態でも分散状態でも、いずれでもよい。得られる有機溶液または分散液を水相に分散し、油状のマイクロ粒子が水相に分散されている水中油滴型エマルジョンを得る。マイクロ粒子から溶媒を完全に除去すると、マイクロカプセルが形成される。この方法の基本的な前提条件は、被包される化合物および壁形成材料を効率的に溶解することができる溶媒の使用である。この溶媒は、水に部分的にしか溶解せず、水の連続相の中に有機相のエマルジョンを生じさせるものでなければならない。ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの塩素系溶媒およびグリコールまたはそれらと他の溶媒との混合物が、マイクロカプセル化過程を促進するので広範に使用されている。限定はされないが、溶媒は、減圧蒸留、蒸発、または水による抽出により除去することができる。溶媒除去の代表的な方法は、例えば米国特許第4,384,975号明細書および同第3,891,570号明細書に記載されており、これらの明細書すべての内容は本明細書に組み込まれる。マイクロカプセルを形成する方法は、例えば、米国特許第3,173,878号明細書;同第3,460,972号明細書;同第3,516,941号明細書;同第4,089,802号明細書;同第4,093,556号明細書;同第4,105,823号明細書;同第4,140,516号明細書;同第4,157,983号明細書;同第4,219,604号明細書;同第4,219,631号明細書;同第4,221,710号明細書;同第4,272,282号明細書;同第4,534,783号明細書;同第4,557,755号明細書;同第4,574,110号明細書;同第4,601,863号明細書;同第4,711,749号明細書;同第4,753,759号明細書;同第4,898,696号明細書;同第4,936,916号明細書;同第4,956,129号明細書;同第4,957,666号明細書;同第5,011,634号明細書;同第5,061,410号明細書;同第5,160,529号明細書;同第5,204,185号明細書;同第5,236,782;同第5,401,577;同第5,529,877号明細書;同第5,603,986号明細書;同第5,650,173号明細書;同第5,654,008号明細書;同第5,733,561号明細書;同第5,837,653号明細書;同第5,861,360号明細書;同第5,86,9424号明細書;同第6,099,864号明細書;同第6,197,789号明細書;同第6,248,364号明細書;同第6,251,920号明細書;同第6,270,836号明細書;同第6,524,763号明細書;同第6,534,091号明細書;同第6,733,790号明細書;同第6,818,296号明細書;同第6,951,836号明細書;同第6,969,530号明細書;同第6,974,592号明細書;同第7,041,277号明細書;同第7,736,695号明細書;同第7,803,422号明細書;同第7,833,640号明細書;および同第7897,555号明細書、ならびに米国特許出願公開第2003/0118822号明細書;同第2004/0115280号明細書;同第2004/0170693号明細書;同第2006/0040844号明細書;同第2007/0042184号明細書;同第2006/0256423号明細書;同第2009/0289216号明細書;および同第2010/0009893号明細書に記載されており、これらの明細書すべての内容は本明細書に組み込まれる。多層マイクロスフェアを調製する方法は、例えば、米国特許第3,429,827号明細書;同第4,861,627号明細書;同第5,795,570号明細書;同第5,985,354号明細書;同第6,511,749号明細書;および同第6,528,035号明細書;ならびに米国特許出願公開第2003/0222378号明細書に記載されており、これらの明細書すべての内容は本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のマイクロカプセルが分解しうる剪断応力は5~3000dyn/cm2である。一部の実施形態では、本明細書に記載のマイクロカプセルが分解する剪断応力は、5dyn/cm2以上、6dyn/cm2以上、7dyn/cm2以上、8dyn/cm2以上、9dyn/cm2以上、10dyn/cm2以上、11dyn/cm2以上、12dyn/cm2以上、13dyn/cm2以上、14dyn/cm2以上、15dyn/cm2以上、または0dyn/cm2以上である。本明細書で使用される分解は、マイクロカプセルのポリマーシェルがより小さな断片に壊れることを指す。ポリマーシェルの完全な分解は要求されないことを理解されたい。したがって、一部の実施形態では、マイクロカプセルが分解して、その結果、ポリマーシェルの少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、または100すなわち完全な分解が、対照剪断条件例えば、正常な血管剪断応力と比較して、剪断応力例えば、狭窄部位剪断応力条件下でより小さな断片に壊れうる。上昇した剪断応力下における、マイクロカプセルからの被包された化合物の放出速度は、上昇していない剪断応力すなわち正常な血管剪断応力下の放出と比較して、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、または少なくとも100倍以上である。一部の実施形態では、マイクロカプセルから放出される被包された化合物の量は、対照剪断条件例えば、正常な血管剪断応力と比較して、剪断応力条件例えば、狭窄部位剪断応力下で、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、または少なくとも100倍以上である。本発明によるマイクロカプセルの例は、例えば、米国特許第3,173,878号明細書;同第3,429,827号明細書;同第3,460,972号明細書;同第3,516,941号明細書;同第4,089,802号明細書;同第4,093,556号明細書;同第4,105,823号明細書;同第4,140,516号明細書;同第4,157,983号明細書;同第4,219,604号明細書;同第4,219,631号明細書;同第4,221,710号明細書;同第4,272,282号明細書;同第4,534,783号明細書;同第4,557,755号明細書;同第4,574,110号明細書;同第4,601,863号明細書;同第4,711,749号明細書;同第4,753,759号明細書;同第4,861,627号明細書;同第4,898,696号明細書;同第4,936,916号明細書;同第4,956,129号明細書;同第4,957,666号明細書;同第5,011,634号明細書;同第5,061,410号明細書;同第5,160,529号明細書;同第5,204,185号明細書;同第5,236,782号明細書;同第5,401,577号明細書;同第5,529,877号明細書;同第5,603,986号明細書;同第5,650,173号明細書;同第5,654,008号明細書;同第5,733,561号明細書;同第5,795,570号明細書;同第5,837,653号明細書;同第5,861,360号明細書;同第5,86,9424号明細書;同第5,985,354号明細書;同第6,099,864号明細書;同第6,197,789号明細書;同第6,248,364号明細書;同第6,251,920号明細書;同第6,270,836号明細書;6,511,749号明細書;同第6,524,763号明細書;同第6,528,035号明細書;同第6,534,091号明細書;同第6,733,790号明細書;同第6,818,296号明細書;同第6,951,836号明細書;同第6,969,530号明細書;同第6,974,592号明細書;同第7,041,277号明細書;同第7,736,695号明細書;同第7,803,422号明細書;同第7,833,640号明細書;および同第7897,555号明細書、ならびに米国特許出願公開第2003/0118822号明細書;同第2003/0222378号明細書同第2004/0115280号明細書;同第2004/0170693号明細書;同第2006/0040844号明細書;同第2007/0042184号明細書;同第2006/0256423号明細書;同第2009/0289216号明細書;および同第2010/0009893号明細書に記載されており、これらの明細書すべての内容は本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、マイクロカプセルは少なくとも1つの治療剤および少なくとも1つのイメージング剤を含む。目的の化合物多種多様の化合物が凝集物、赤血球、およびマイクロカプセルに結合することができる。したがって、限定はされないが、目的の化合物は、有機または無機の小分子または大分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、生体高分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ペプチドアナログおよびその誘導体、ペプチドミメティック、核酸、核酸アナログおよび誘導体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素、細菌、植物、真菌、もしくは動物の細胞もしくは組織などの生体材料から作製された抽出物、天然または合成の組成物、微粒子、非凝集ナノ粒子、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。化合物は、疎水性であっても、親水性であっても、または両親媒性であってもよい。本明細書で使用される用語微粒子は、本来比較的小さな形態で存在し、例えば、粉砕、切断、断片化、微粉砕、粉末化、またはそうでなければ大きな形態の材料を相対的に小さな形態に細分することにより形成することができる粒子、粉末、フレーク等を指す。本明細書で使用される用語非凝集ナノ粒子は、本明細書に記載の凝集条件下で凝集しないナノ粒子を指す。本明細書で使用される用語小分子は、天然物様の化合物を指すことができるが、用語小分子は天然物様化合物に限定されない。むしろ、小分子は、典型的には、いくつかの炭素-炭素結合を含有し、5000ダルトン5kD未満、好ましくは3kD未満、より一層好ましくは2kD未満、最も好ましくは1kD未満の分子量を有する点に特徴がある。ある場合には、小分子の分子量は700ダルトン以下であることが極めて好まれる。一実施形態では、化合物はペプチドまたはタンパク質である。本明細書で使用される用語ペプチドは、その最も幅広い意味で使用され、ペプチド結合または改変ペプチド結合によって相互に結合された2つ以上のアミノ酸、アミノ酸等価物、または他の非アミノ基を含有する化合物を指す。ペプチド等価物は、関連する有機酸PABAなど、アミノ酸等による1つもしくは複数のアミノ酸の置換、または側鎖もしくは官能基の置換もしくは改変により、従来のペプチドとは異なりうる。ペプチドは、極めて長い任意のサイズであってもよいが、一部の実施形態では、全アミノ酸が20以下のペプチドが好ましい。さらに、ペプチドは線状であっても環状であってもよい。本明細書で具体的に列挙されたペプチド配列は、アミノ末端を左側に、カルボキシ末端を右側にして記載されている。さらに、用語ペプチドは、一般にポリペプチドとされるタンパク質も幅広く含む。本明細書で使用される用語タンパク質は、タンパク質およびその断片を記載するために使用される。したがって、3次元構造を示すアミノ酸のいかなる鎖も、用語タンパク質に含まれ、そのため、タンパク質断片も包含される。ペプチドミメティックは、天然ペプチドに類似した特定の3次元構造にフォールディング可能な分子である。本明細書で使用される用語核酸は、天然の塩基、糖、および糖間結合からなる、ヌクレオチドまたはヌクレオシドモノマーのポリマーポリヌクレオチドまたはオリゴマーオリゴヌクレオチドを指す。用語核酸にはまた、同様に機能する非天然モノマーまたはその一部を含むポリマーまたはオリゴマーが含まれる。このような改変または置換核酸は、多くの場合、例えば、細胞取込みの亢進およびヌクレアーゼ存在下での安定性の増大などの特性のために、天然形態よりも好ましい。核酸は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。一本鎖核酸に二本鎖領域があってもよく、二本鎖核酸に一本鎖領域があってもよい。代表的な核酸の例としては、これらに限定されないが、構造遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、ウイルスまたはプラスミドDNAなどの自己複製システム、一本鎖および二本鎖のsiRNA、ならびに他のRNA干渉試薬RNAi作用物質またはiRNA作用物質、低分子ヘアピン型RNAshRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA模倣物、アプタマー、アンチmirantimir、アンタゴmirantagomir、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、RNA活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびにデコイオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書に記載の本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、化合物は生物学的に活性であるか、または生物活性を有する。本明細書で使用される用語生物活性または生理活性は、化合物が生体試料に影響を与える能力を指す。生物活性には、限定はされないが、生物アッセイにおける、分子、細胞、組織、または器官レベルでの刺激、阻害、調節、毒性、または致死的応答の誘発が含まれうる。例えば、生物活性は、酵素の効果/活性の表出または調節、受容体の遮断、受容体の刺激、1つまたは複数の遺伝子の発現レベルの調節、細胞増殖の調節、細胞分裂の調節、細胞形態の調節、またはそれらの任意の組合せを行う化合物の能力を指すことができる。一部の実例では、生物活性は、生体試料に毒作用をもたらす化合物の能力を指すことであっても、標的分子または標的細胞を化学的に修飾する能力を指すことであってもよい。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、化合物は治療剤である。本明細書で使用される用語治療剤は、対象の有害症状の治療、治癒、緩和、または予防のために使用される生物薬剤または化学薬剤を指す。用語治療剤はまた、対象の疾患、症状、または障害と闘うための物質または薬剤を含み、薬物、診断法、および機器を含む。治療剤はまた、医学的診断、または生理機能の回復、調整、または修飾に使用されるものすべてを含む。用語治療剤および医薬として活性な薬剤は、本明細書において互換的に使用される。治療剤は所望の治療目的および生物作用に応じて選択される。治療剤の一般分類としては、アドレナリン作用薬、抗生物質、または抗菌剤などの抗微生物薬、抗ウイルス剤、駆虫剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗酸化剤、生体反応阻害剤、ボツリヌス毒素薬、化学療法剤、診断薬、遺伝子治療薬、ホルモン剤、粘液溶解剤、放射線防護剤、密封小線源治療物質を含む放射性剤、組織成長阻害剤、組織増殖促進剤、血管作用薬、血栓溶解剤すなわち、血塊破壊剤、血液凝固の誘導物質、および鎌状赤血球症におけるRBC凝集の阻害剤が挙げられる。治療剤は治療目的に適した任意の分類から選択することができる。例えば、目的が疾患または症状に付随した狭窄症の治療であれば、治療剤としては、抗トロンビン剤もしくは血栓溶解剤、または線維素溶解剤を挙げることができる。さらなる例として、所望の治療目的が癌の治療であれば、治療剤としては、腫瘍またはその近接部位に放射線治療を直接提供する放射性シード形態の放射性物質を挙げることができる。さらに、治療剤は、ある期間にわたって治療活性を提供するように選択または調整することができる。代表的な医薬として活性な化合物としては、これらに限定されないが、HarrisonsPrinciplesofInternalMedicine,13thEdition,Eds.T.R.HarrisonMcGraw-HillN.Y.,NY;PhysiciansDeskReference,50thEdition,1997,OradellNewJersey,MedicalEconomicsCo.;PharmacologicalBasisofTherapeutics,8thEdition,GoodmanandGilman,1990;UnitedStatesPharmacopeia,TheNationalFormulary,USPXIINFXVII,1990;currenteditionofGoodmanandOilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics;およびTheMerckIndexの現行版の中にあるものがあげられる。これらの文献すべての内容全体は、本明細書に組み込まれる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、治療剤は、抗凝血剤、抗凝血剤アンタゴニスト、抗血小板剤、血栓溶解剤、血栓溶解剤アンタゴニスト、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗トロンビンもしくは血栓溶解剤または線維素溶解剤である。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、治療剤は、血栓溶解剤アンタゴニスト、抗凝血剤アンタゴニスト、凝血促進酵素、凝血促進タンパク質、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される血栓形成剤である。一部の代表的な血栓形成剤としては、これらに限定されないが、プロタミン、ビタミンK1、アミノカプロン酸アミカーamicar、トラネキサム酸アムスタットamstat、アナグレリド、アルガトロバン、シロスタゾールcilstazol、ダルトロバンdaltroban、デフィブロチド、エノキサパリン、フラキシパリンfraxiparine、インドブフェン、ラモパランlamoparan、オザグレル、ピコタミド、プラフィブリド、テデルパリンtedelparin、チクロピジン、トリフルサル、コラーゲン、およびコラーゲンコーティング粒子が挙げられる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、治療剤は血栓溶解剤である。本明細書で使用される用語血栓溶解剤は、血塊の溶解、移動、またはそうでなければ崩壊により、例えばフィブリン血小板血塊の溶解またはそのような血塊の形成阻害のいずれかにより、再潅流を誘導することができる任意の薬剤を指す。血塊が溶解され、血流が回復される場合に、再潅流が起こる。代表的な血栓溶解剤としては、これらに限定されないが、組織型プラスミノーゲン活性化因子t-PA、ストレプトキナーゼSK、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼuPA、アルテプラーゼActivase登録商標、Genentech,Inc.としても知られている、レテプラーゼr-PAまたはretavase登録商標、Centocor,Inc.としても知られている、テネクテプラーゼTNK商標、Genentech,Inc.としても知られている、Streptase登録商標AstraZeneca,LP、ラノテプラーゼBristol-MyersSquibbCompany、モンテプラーゼエーザイ株式会社、サルプラーゼr-scu-PAおよびrescupase商標、GrunenthalGmbH,Corp.としても知られている、スタフィロキナーゼ、およびアニソイル化されたプラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体APSAC、Anistreplase、およびEminase登録商標、SmithKlineBeechamCorp.としても知られている。血栓溶解剤には、他の遺伝子改変プラスミノーゲン活性化因子も含まれる。本発明は、さらに、上記の血栓溶解剤のハイブリッド、生理活性断片、または変異形態を使用することができる。本明細書で使用される用語組織型プラスミノーゲン活性化因子は、そのようなハイブリッド、断片、および変異体、ならびに天然由来および組換え型由来の両方の組織型プラスミノーゲン活性化因子を含むことを意図する。用語抗凝血剤は、プロトロンビンおよび部分トロンボプラスチン時間試験を延長し、プロトロンビンならびに第VII因子、第IX因子、および第X因子のレベルを低下させることができる任意の薬剤を指すことを意図する。抗凝血剤には、典型的には、クマリンcormarin誘導体およびヘパリン、ならびにアスピリンが含まれ、これらは抗血小板剤とも呼ばれることがある。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、医薬として活性な薬剤には、炎症もしくは炎症に付随した障害、または感染の治療のための、当技術分野で公知の薬剤が含まれる。代表的な抗炎症剤としては、これらに限定されないが、非ステロイド系抗炎症薬NSAID-アスピリン、イブプロフェン、またはナプロキセンなど、コルチコステロイドcoricosteroidプレドニゾンpresnisoneなど、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンhydrochloroquineなど、メトトレキセートmethotrexrate、スルファサラジン、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスファミドcyclophosphamise、ミコフェノレートmycophenolate、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオールestrodiol、スルファサラジン、フェノフィブレートfenfibrate、プラバスタチンprovastatin、シンバスタチン、ピオグリタゾンproglitazone、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、メサラミン、ヒドロキシ尿素、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩が挙げられる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、医薬として活性な薬剤は血管拡張剤である。血管拡張剤は、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニストα-遮断薬、アンジオテンシンagiotensin変換酵素ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬ARB、ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストβ2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬CCB、中枢作用性交感神経遮断剤、直接作用性血管拡張剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、神経節遮断薬、ニトロダイレーターnitrodilator、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、レニン阻害剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。代表的な血管拡張剤としては、これらに限定されないが、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、アムロジピン、フェロジピン、イソラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、α-メチルドーパ、ヒドララジン、ボセンタン、カンシル酸トリメタファン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、四硝酸エリトリチル、四硝酸ペンタエリスリトール、ニトロプルシドナトリウム、ミルリノン、イナムリノン以前はアムリノン、シロスタゾール、シルデナフィル、タダラフィル、ミノキシジル、アリスキレン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩が挙げられる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、医薬として活性な薬剤は血管収縮剤である。本明細書で使用される用語血管収縮剤は、血管を狭くし、それによって血圧を維持もしくは増加させ、かつ/または血流を減少させる化合物または分子を指す。血管収縮剤を使用する治療から恩恵を受けることができる多くの障害がある。例えば、典型的には膨張した血管を含む皮膚の発赤例えば、紅斑またはクーペローゼcuperoseは、毛細血管を収縮させることにより有害な発赤を減少させる血管収縮剤による治療から恩恵を受ける。血管収縮剤群の他の記述名には、血管作動薬、昇圧薬、および血管収縮薬が含まれる。特定の血管収縮剤は、バソプレッシン受容体またはアドレナリン受容体などの特異的受容体に作用する。代表的な血管収縮剤としては、これらに限定されないが、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト、カテコールアミンchatecolamines、バソプレッシン、バソプレッシン受容体モジュレーターmodualor、カルシウムチャネルアゴニスト、および他の内因性または外因性血管収縮剤が挙げられる。一部の実施形態では、血管収縮剤は、硫酸アルミニウム、アミデフリンamidephrine、アンフェタミン、アンジオテンシン、抗ヒスタミン薬、アルギプレシン、次没食子酸ビスマス、カファミノールcafaminol、カフェイン、カテコールアミン、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリンindanazoline、イソプロテレノール、リセルグ酸lisergicacidジエチルアミン、リプレシンLVP、リセルグ酸、メフェドロンmephedrone、メトキサミン、メチルフェニデート、メチゾリン、メタラミノールmetraminol、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、ノルエピネフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリンoxymethazoline、フェニルエタノールアミンphenylefhanolamine、フェニレフリン、フェニルイソプロピルアミン、フェニルプロパノールアミン、フェニプレッシン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、サイロシビン、テトラヒドララジンtetrahydralazine、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硫酸亜鉛を含む塩酸テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、バソトシン、キシロメタゾリン、酸化亜鉛等からなる群から選択される。一部の実施形態では、血管作用薬は、シナマオウephedrasinicaマオウ、ケンジンpolygonumbistortイブキトラノオ根、ハマメリスhamamelisvirginianaアメリカマンサク、ゴールデンシールhydratiscanadensisヒドラスチス根、キランソウlycopusvirginicusムラサキセンダイハギ、アスピドスペルマケブラコaspidospermaquebrachoケブラコビアンコ、エニシダcytisusscopariusエニシダ、イトヒバを含む群から選択される草木源に由来するかまたはそれらから抽出される物質、ならびにそれらの塩、異性体、アナログ、および誘導体である。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、医薬として活性な薬剤は、抗悪性腫瘍剤、抗増殖剤、および/または抗縮瞳剤である。代表的な抗悪性腫瘍剤/抗増殖剤/抗縮瞳剤としては、これらに限定されないが、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキセート、アザチオプリン、アドリアマイシン、およびマイトマイシンmutamycin;エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソール、トラピジル、ハロフジノン、プラスミン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩が挙げられる。一部の実施形態では、医薬として活性な薬剤は、血中または血清半減期が極めて短い。例えば、医薬として活性な薬剤の血中または血清半減期は、1分、2分、3分、4分、5分、5分、10分、20分、30分、40分、50分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、8時間、9時間、10時間、11時間、または12時間以下である。これらの短寿命薬剤には、局所効果がありうる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、治療剤は、アスピリン、ワルファリンwafarinクマジン、アセノクマロール、アンクロッド、アニシンジオン、ブロミンジオン、クロリンジオン、クメタロール、シクロクマロール、デキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、ジクマロール、ジフェナジオン、ビスクマ酢酸エチル、エチリデンジクマロール、フルインジオン、ヘパリン、ヒルジン、リアポレートナトリウムlyapolatesodium、オキサジジオン、ペントサンポリサルフェート、フェニンジオン、フェンプロクモン、ホスビチン、ピコタミド、チオクロマロール、ジピリダモールペルサンチン、スルフィンピラゾンアンツランanturane、チクロピジンチクリドticlid、組織プラスミノーゲン活性化因子アクチバーゼ、プラスミン、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼアボキナーゼabbokinase、ストレプトキナーゼストレプターゼ、およびアニストレプラーゼ/APSACエミナーゼeminase、ならびにそれらのアナログ、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。治療剤は放射性物質であってもよい。適切な放射性物質には、例えば、90イットリウム、192イリジウム、198金、125ヨウ素、137セシウム、60コバルト、55コバルト、56コバルト、57コバルト、57マグネシウム、55鉄、32リン、90ストロンチウム、81ルビジウム、206ビスマス、67ガリウム、77臭素、129セシウム、73セレン、72セレン、72ヒ素、103パラジウム、123鉛、111インジウム、52鉄、167ツリウム、57ニッケル、62亜鉛、62銅、201タリウム、および123ヨウ素の物質が含まれる。理論に拘束されたくはないが、放射性物質を含む凝集物を使用して、腫瘍、動静脈奇形等の患部組織を治療することができる。本明細書に記載の凝集物、赤血球、およびマイクロカプセルは、これらに限定されないが、血管閉塞、腫瘍のイメージング、器官の断層撮影イメージング、器官機能のモニタリング、冠状動脈撮影法、蛍光内視鏡検査、レーザー誘導手術、光音響法および音響蛍光sonofluorescence法等を含む種々の生物医学的用途で、組織および器官のインビボイメージング剤として使用することができる。本明細書に記載の凝集物、赤血球、およびマイクロカプセルは、アテローム斑または血塊の検出および/または診断に有用である。イメージング用途で使用される場合、本明細書に記載の凝集物、赤血球、およびマイクロカプセルは、典型的には、凝集物に共有結合的または非共有結合的に付着することができるイメージング剤を含む。したがって、一部の実施形態では、化合物はイメージング剤である。本明細書で使用される用語イメージング剤は、症状、病的障害、および/または疾患の存在および/または進行の検出、イメージング、および/またはモニタリングを可能にする、分子中の要素または官能基を指す。イメージング剤は、エコー源性物質液体またはガスのいずれか、非金属同位体、光学レポーター、ホウ素中性子吸収体、常磁性金属イオン、強磁性金属、ガンマ線放射の放射性同位元素、陽電子放射の放射性同位元素、またはX線吸収体とすることができる。適切な光学レポーターには、これらに限定されないが、蛍光レポーターおよび化学発光基が含まれる。多種多様の蛍光レポーター色素が当技術分野で公知である。典型的には、フルオロフォアは、芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物であり、ピレン、アントラセン、ナフタレン、アクリジン、スチルベン、インドール、ベンズインドール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、シアニン、カルボシアニン、サリチレート、アントラニラート、クマリン、フルオレセイン、ローダミン、または他の類似化合物とすることができる。適切な蛍光レポーターとしては、これらに限定されないが、AlexaFluor登録商標色素InvitrogenCorp.;Carlsbad,Calif、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネートFITC、OregonGreen商標、ローダミン、テキサスレッド、テトラローダミンイソチオシアネートtetrarhodamineisothiocynateTRITC、5-カルボキシフルオレセインFAM、27-ジメトキシ-45-ジクロロ-6-カルボキシフルオレセインJOE、テトラクロロフルオレセインTET、6-カルボキシローダミンR6G、N,N,N,N-テトラメチルtetramefhyl-6-カルボキシローダミンTAMRA、6-カルボキシ-X-ローダミンROXを含む、フルオレセインまたはローダミン色素などのキサンテン色素が挙げられる。適切な蛍光レポーターには、アルファ位またはベータ位にアミノ基を有するナフチルアミン色素も含まれる。例えば、ナフチルアミノ化合物としては、1-ジメチルアミノ-ナフチル-5-スルホネート、1-アニリノ-8-ナフタレンスルホネート、2-p-トルイジニル-6-ナフタレンスルホネート、および5-2-アミノエチルアミノナフタレン-1-スルホン酸EDANSが挙げられる。他の蛍光レポーター色素としては、3-フェニル-7-イソシアナトクマリンなどのクマリン;9-イソチオシアナトアクリジンおよびアクリジンオレンジなどのアクリジン;N-p2-ベンゾオキサゾリルフェニルマレイミド;Cy2、インドジカルボシアニン3Cy3、インドジカルボシアニン5Cy5、インドジカルボシアニン5.5Cy5.5、3--カルボキシ-ペンチル-3エチル-5,5-ジメチルオキサカルボシアニンCyAなどのシアニン;1H,5H,11H,15H-キサンテノ[2,3,4-ij:5,6,7-ij]ジキノリジン-18-イウム、9-[2または4-[[[6-[2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルオキシ]-6-オキソヘキシル]アミノ]スルホニル]-4または2-スルホフェニル]-2,3,6,7,12,13,16,17オクタヒドロ-分子内塩TRまたはテキサスレッド;BODIPY商標色素;ベンゾオキサジアゾール;スチルベン;ピレン;等が挙げられる。これらの蛍光化合物は、多くの適切な形態で入手可能であり、使用することができる。イメージング剤として使用するのに適した蛍光タンパク質の例としては、これらに限定されないが、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質例えばDsRed、黄色蛍光タンパク質、シアン蛍光タンパク質、青色蛍光タンパク質、およびそれらの変異体が挙げられる例えば、米国特許第6,403,374号明細書,同第6,800,733号明細書、および同第7,157,566号明細書を参照のこと。GFP変異体の特定の例としては、これらに限定されないが、増強GFPEGFP、不安定化EGFP、Doanetal,Mol.Microbiol,55:1767-17812005に記載のGFP変異体、Cramerietal,Nat.Biotechnol.,14:3153191996に記載のGFP変異体、Rizzoetal,Nat.Biotechnol,22:4452004およびTsien,Annu.Rev.Biochem.,67:5091998に記載の濃青色cerulean蛍光タンパク質、ならびにNagaletal,Nat.Biotechnol.,20:87-902002に記載の黄色蛍光タンパク質が挙げられる。DsRed変異体は、例えば、Shaneretal,Nat.Biotechnol.,22:1567-15722004に記載されており、mStrawberry、mCherry、mOrange、mBanana、mHoneydew、およびmTangerineが含まれる。さらなるDsRed変異体が、例えば、Wangetal,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,101:16745-167492004に記載されており、mRaspberryおよびmPlumが含まれる。DsRed変異体のさらなる例としては、Fischeretal,FEBSLett,580:2495-25022006に記載のmRFPmarsおよびFischeretal,FEBSLett.,577:227-2322004に記載のmRFPrubyが挙げられる。適切なエコー源性ガスとしては、これらに限定されないが、パーフルオロメタン、パーフルオロエタン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロシクロブタン、パーフルオロペンタン、またはパーフルオロヘキサンなどの六フッ化硫黄またはパーフルオロカーボンガスが挙げられる。適切な非金属同位元素としては、これらに限定されないが、11C、14C、13N、18F、123I、124I、および125Iが挙げられる。適切な放射性同位元素としては、これらに限定されないが、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、Ga、68Ga、および153Gdが挙げられる。適切な常磁性金属イオンとしては、これらに限定されないが、GdIII、DyIII、FeIII、およびMnIIが挙げられる。適切なX線吸収体としては、これらに限定されないが、Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrが挙げられる。一部の実施形態では、放射性核種は、凝集物に付着したキレート剤またはキレート剤リンカーに結合している。直接的な結合に適した放射性核種としては、限定されないが、18F、124I、125I、131I、およびそれらの混合物が含まれる。キレート剤と一緒に使用するのに適した放射性核種は、限定されないが、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、212Bi、およびそれらの混合物が挙げられる。適切なキレート剤としては、これらに限定されないが、DOTA、BAD、TETA、DTPA、EDTA、NTA、HDTA、それらのホスホネートアナログ、およびそれらの混合物が挙げられる。当業者は、放射性核種、キレート剤、およびキレート剤リンカーをナノ粒子に付着させる方法に精通している。検出可能な応答は、一般に、観察または機器のいずれかにより検出可能なシグナルの変化または発生を指す。特定の実例では、検出可能な応答は、蛍光または蛍光の変化、例えば、蛍光強度、蛍光励起または発光の波長分布、蛍光寿命、および/または蛍光偏光の変化である。当業者は、対象または試料中の標識の程度および/または位置が標準または対照例えば、健常組織または器官と比較されうることを認識している。他の特定の実例では、検出可能な応答検出可能な応答は、放射性核種などの放射性物質により放射されるα粒子、β粒子、核子、電子、陽電子、ニュートリノ、およびγ線を含む放射能すなわち放射線である。例えばフルオロフォアまたは蛍光タンパク質からの蛍光のインビボ検出において当技術分野で公知の特定の装置または方法としては、これらに限定されないが、インビボ近赤外蛍光例えば、Frangioni,Curr.Opin.Chem.Biol,7:626-6342003を参照のこと、Maestro商標のインビボ蛍光イメージングシステムCambridgeResearchInstrumentation,Inc.;Woburn,Mass.、フライングスポットスキャナを使用するインビボ蛍光イメージング例えば、Ramanujametal,IEEETransactionsonBiomedicalEngineering,48:1034-10412001を参照のこと等が挙げられる。光学応答を検出するための他の方法または装置としては、限定はされないが、目視検査、CCDカメラ、ビデオカメラ、写真フィルム、レーザースキャニング装置、蛍光測定器、フォトダイオード、量子カウンター、落射蛍光顕微鏡、走査型顕微鏡、フローサイトメーター、蛍光マイクロプレートリーダー、または光電子増倍管を使用するシグナル増幅が挙げられる。対象の放射性核種の放射性放出を検出するための、当技術分野で公知のいかなる装置または方法も、本発明で使用するのに適している。例えば、回転ガンマカメラを使用して、単一光子ガンマ線を放射する放射性核種からの放射線を検出する単一光子放射型コンピュータ断層撮影法SPECTおよびシンチレーションガンマカメラを使用して、組織、器官、または身体システム中の放射性核種分布の画像または一連の連続画像を得る放射性核種シンチグラフィーなどの方法を、放射性標識された凝集物から放射される放射線の検出のために使用することができる。陽電子放射断層撮影法PETは、対象の放射線の検出に適した別の手法である。当業者は、ナノ粒子にリガンドを付着させるための本明細書に記載の方法は、ナノ粒子にイメージング剤を付着させるためにも使用することができることを理解する。さらに、当業者は、ナノ粒子にイメージング剤を付着させる、および/またはイメージング剤を含むナノ粒子を作製する他の方法にも精通している。一部の実施形態では、凝集物は少なくとも1つの治療剤および少なくとも1つのイメージング剤を含む。理論に拘束されたくはないが、凝集物の中へのナノ粒子の凝集により、凝集物に結合した化合物の放出速度および/または放出量が低下するか、または化合物を吸収もしくは吸着する細胞への化合物の接触が防止される。これは、個々のナノ粒子の表面積の合計に対する凝集物の表面積の減少によるものとすることができる。したがって、一部の実施形態では、結合した化合物は、脱凝集していない凝集物からの放出と比較して、脱凝集した凝集物からより高い速度および/または量で放出される。例えば、脱凝集した凝集物からの放出速度は、脱凝集していない凝集物からの放出と比較して、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、または少なくとも100倍以上である。凝集物の中へのナノ粒子の凝集により、凝集物に結合した化合物の放出速度および/または放出量が低下するので、本明細書に記載の凝集物は、除放性薬物担体として使用して、治療剤の血液循環半減期を延長させることができる。例えば、正常な血管剪断応力下で部分的な脱凝集を受ける凝集物は、ナノ粒子およびそれに結合した分子を放出しないか、またはほとんど放出しないであろう。これにより、ナノ粒子および結合した治療剤の血液循環寿命を増加させることができる。したがって、例えば、正常な血管剪断応力例えば、70dyne/cm2未満、60dyne/cm2未満、50dyne/cm2未満、40dyne/cm2未満、30dyne/cm2未満、25dyne/cm2未満、20dyne/cm2未満、または15dyne/cm2未満下で20未満、15未満、10未満、5未満、4未満、3未満、または2未満が部分的に脱凝集する凝集物は、除放性薬物担体として使用して、治療剤の血液循環半減期を延長させることができる。一部の実施形態では、約1dyne/cm2~約25dyne/cm2、約2dyne/cm2~約20dyne/cm2、または約5dyne/cm2~約15dyne/cm2の剪断応力範囲において、例えば、20未満、15未満、10未満、5未満、4未満、3未満、または2未満が部分的に脱凝集する凝集物は、除放性薬物担体として使用して、治療剤の血液循環半減期を延長させることができる。さらに、この除放性は、血管全体にわたって時間を通して起こりうる。これは、生理学的剪断応力条件下で内皮を長期間ターゲティングするのに有用となりうる。リガンド多種多様な実体が、ナノ粒子、赤血球、およびマイクロカプセルに結合することができる。好ましい部分はリガンドであり、このリガンドは介在するつなぎ部分を介して、直接的または間接的のいずれかによって、好ましくは共有結合的に結合する。好ましい実施形態では、リガンドは、それが組み込まれるナノ粒子、赤血球、またはマイクロカプセルの分布、ターゲティング、または寿命を変化させる。好ましい実施形態では、リガンドは、選択された標的、例えば分子、細胞もしくは細胞型、細胞もしくは器官のコンパートメントなどのコンパートメント、組織、器官、または体内部位に対する親和性を、例えばそのようなリガンドがない化学種と比較して、増強する。凝集を増強するリガンドは、本明細書では、凝集リガンドと命名する。さらに、選択された標的に対する親和性を増強するリガンドは、本明細書では、ターゲティングリガンドと命名する。本明細書で使用される用語ターゲティングリガンドは、標的分子と結合するかまたは相互作用する分子を指す。典型的には、相互作用または結合の性質は、非共有結合的、例えば水素結合、静電的相互作用、またはファンデルワールス相互作用であるが、結合が共有結合的であってもよい。限定はされないが、リガンドは、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ペプチドミメティック、糖タンパク質、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、リポ多糖類、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、ならびにそれらのアナログおよび誘導体からなる群から選択することができる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、リガンドは、ポリリシンPLL、ポリL-アスパラギン酸、ポリL-グルタミン酸、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、ポリL-ラクチド-co-グリコリドコポリマー、ジビニルエーテル-無水マレイン酸コポリマー、N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミドコポリマーHMPA、ポリエチレングリコールPEG、ポリビニルアルコールPVA、ポリウレタン、ポリ2-エチルアクリル酸、N-イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジンpolyphosphazine、ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、偽ペプチド-ポリアミン、ペプチドミメティックポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、サーファクタントタンパク質A、ムチン、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタメート、ポリアスパルタート、アプタマー、アシアロフェツイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、アクリジン、クロス-ソラレンcross-psoralen、マイトマイシンC、TPPC4、テキサフィリン、サフィリン、多環式芳香族炭化水素例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-Oヘキサデシルグリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-オレオイルリトコール酸、O3-オレオイルコレン酸cholenicacid、ジメトキシトリチルまたはフェノキサジン、RGDペプチド、放射標識マーカー、ハプテン、ナプロキセン、アスピリン、ジニトロフェニル、HRP、AP、レクチン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB、葉酸、B12、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサール、タキソン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャプラキノリドjaplakinolide、ラトランクリンA、ファロイジン、スウィンホリドA、インダノシン、ミオセルビンmyoservin、腫瘍壊死因子アルファTNFアルファ、インターロイキン-1ベータ、ガンマインターフェロン、GalNAc、ガラクトース、マンノース、マンノース-6P、GalNAcクラスター、マンノースクラスター、ガラクトースクラスターなどの糖クラスター、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、PSMA、エンドセリン、GCPII、ソマトスタチン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。本発明のこの態様および他の態様のいくつかの実施形態では、リガンドは、、セクロピン、リコトキシンlycotoxin、パラダキシンparadaxin、ブホリンbuforin、CPF、ボンビニン様ペプチドBLP、カテリシジン、セラトトキシンceratotoxin、S.クラバS.Clavaペプチド、ヌタウナギ腸内抗微生物ペプチドhagfishintestinalantimicrobialpeptideHFIAP、マガイニン、ブレビニン-2brevinin-2、デルマセプチン、メリチン、プルロシジンpleurocidin、H2Aペプチド、ゼノパスペプチド、エスクレンチン-1、カエリンcaerinならびにそれらの任意のアナログおよび誘導体からなる群から選択されるペプチドである。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、リガンドは凝集リガンドである。理論に拘束されたくはないが、凝集リガンドは、対照と比較して、脱凝集速度を、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、または少なくとも90以上低下させることができる。一部の実施形態では、リガンドは蛍光レポーターまたは化学発光分子である。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、ナノ粒子はターゲティングリガンドおよび標的分子の両方を含む。理論に拘束されたくはないが、1つのナノ粒子上のターゲティングリガンドと別のナノ粒子上の標的分子が結合すると、凝集が増強される。分子の連結分子例えば、化合物またはリガンドは、当業者に公知の種々の方法のいずれかを使用して、ナノ粒子、赤血球、またはマイクロカプセルに結合させることができる。分子は、ナノ粒子、赤血球、またはマイクロカプセルに共有結合的にまたは非共有結合的に連結または結合させることができる。分子とナノ粒子、赤血球、またはマイクロカプセルとの間の共有結合は、リンカーにより媒介することができる。分子とナノ粒子、赤血球、またはマイクロカプセルとの間の非共有結合は、イオン相互作用、ファンデルワールス相互作用、双極子-双極子相互作用、水素結合、静電的相互作用、および/または形状認識相互作用に基づいている。本明細書で使用される用語リンカーは、化合物の2つの部分を結合する有機部分を意味する。リンカーは、典型的には、直接結合、または酸素もしくはイオウなどの原子、NH、CO、CONH、SO、SO2、SO2NHなどの単位、または置換または非置換C1~C6アルキル、置換または非置換C2~C6アルケニル、置換または非置換C2~C6アルキニル、置換または非置換C6~C12アリール、置換または非置換C5~C12ヘテロアリール、置換または非置換C5~C12ヘテロシクリルheterocyclyl、置換または非置換C3~C12シクロアルキルここで、1つまたは複数のメチレンがO、S、SO、SO2、NH、COにより中断または終結されうるなどの原子鎖を含む。分子は、親和性結合ペアによりナノ粒子、赤血球、またはマイクロカプセルと結合することができる。用語親和性結合ペアまたは結合ペアは、互いに特異的に結合する第1および第2の分子を指す。結合ペアの一方のメンバーが分子と結合しており、他方のメンバーがナノ粒子、赤血球、またはマイクロカプセルと結合している。本明細書で使用される用語特異的結合は、結合ペアの第1のメンバーが結合ペアの第2のメンバーに対して、他の分子に対するよりも高い親和性および特異性で結合することを指す。代表的な結合ペアとしては、任意のハプテンまたは抗原性化合物と対応抗体またはその結合部分もしくは断片との組合せ例えば、ジゴキシゲニンと抗ジゴキシゲニン;マウス免疫グロブリンとヤギ抗マウス免疫グロブリン、および非免疫学的結合ペア例えば、ビオチン-アビジン、ビオチン-ストレプトアビジン、ホルモン[例えば、チロキシンおよびコルチゾール-ホルモン結合タンパク質、受容体-受容体アゴニスト、受容体-受容体アンタゴニスト例えば、アセチルコリン受容体-アセチルコリンまたはそのアナログ、IgG-プロテインA、レクチン-炭水化物、酵素-酵素補因子、酵素-酵素阻害剤、および核酸二本鎖を形成することができる相補的なオリゴヌクレオチドペア等が挙げられる。結合ペアとして、負に荷電した第1の分子と正に荷電した第2の分子を挙げることもできる。結合ペアの結合を使用する一例は、ビオチン-アビジンまたはビオチン-ストレプトアビジン結合である。この手法では、分子またはナノ粒子、赤血球、もしくはマイクロカプセルの一方がビオチン化され、他方がアビジンまたはストレプトアビジンと結合する。また、多くの商用キットがタンパク質などの分子のビオチン化に利用可能である。結合ペアの結合を使用する別の例は、ビオチン-サンドイッチ法である。例えば、Davisetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:8155-602006を参照のこと。相互に結合する2つの分子がビオチン化され、次いでリンカーとして4価ストレプトアビジンを使用して相互に結合される。結合ペアの結合を使用するさらに別の例は、二本鎖の核酸結合である。この手法では、分子またはナノ粒子、赤血球、もしくはマイクロカプセルの一方が二本鎖核酸の第1の鎖と結合し、他方が二本鎖核酸の第2の鎖と結合する。核酸としては、限定はされないが、ヌクレオチド、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、改変ヌクレオチド、ならびに骨格修飾、分岐点、および非ヌクレオチドの残基、基、または架橋を含むヌクレオチドを含む、特定配列セグメントおよび配列を挙げることができる。凝集物の作製一態様では、本発明は、本明細書に記載の凝集物を調製する方法であって、i複数のナノ粒子を作製すること;ii前記複数のナノ粒子をミクロンサイズの粒子の中に凝集させることを含む方法を提供する。作製されたナノ粒子を、さらに遠心分離に付して、凝集物中の単一非結合ナノ粒子の濃度を低下させることもできる。作製されたナノ粒子を、さらに遠心分離に付して、凝集物中の単一非結合ナノ粒子の濃度を低下させることもできる。凝集後、所望のサイズの粒子を、サイズ排除クロマトグラフィーまたはトラックエッチング処理フィルターの使用など、当業者に周知の種々の手法を使用することにより選択することができる。一非限定例では、凝集した粒子は、適切な孔径を有するフィルターを使用して濾過することができる。別の非限定例では、凝集した粒子は、密度勾配遠心分離に付することができる。したがって、一部の実施形態では、この方法は、サイズが1μm以上、2μm以上、3μm以上、4μm以上、5μm以上、6μm以上、7μm以上、8μm以上、8μm以上、または10μm以上の凝集した粒子を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、サイズが20μm以下、15μm以下、10μm以下、または5μm以下の凝集した粒子を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、例えば、1μm~50μm、1μm~25μm、1μm~20μm、1μm~10μm、または0.5μm~5μmの特定のサイズ範囲にある凝集した粒子を選択することをさらに含む。これは、サイズ上限より小さいサイズの粒子を最初に選択し、次いで、これらの粒子からサイズ下限より大きいサイズの粒子を選択することにより、またはその逆の順番で行うことにより達成することができる。凝集に適切なサイズのナノ粒子を作製するために、種々の方法を使用することができる。これらの方法としては、気化方法例えば、自由噴流膨張freejetexpansion、レーザー気化、スパークエロージョンsparkerosion、電気爆発electroexplosion、および化学蒸着、機械的摩擦を含む物理的方法例えば、ElanNanosystemsofDublin,Irelandにより開発されたパールミリングpearlmilling技術、および溶媒置換後の界面沈着が挙げられる。溶媒置換法は、研究室または工業規模で実施するのが比較的簡単であり、0.22μmフィルターを通過できるナノ粒子を生成することができる。この方法により生成されるナノ粒子のサイズは、有機溶媒中のポリマー濃度、混合速度、およびこの工程で使用される界面活性剤に影響を受けやすい。界面活性剤のドデシル硫酸ナトリウムSDSを用いる溶媒置換法を使用すると、小さなナノ粒子<100nmを得るが、SDSは医薬製剤にとって理想的ではない。しかしながら、類似の天然界面活性剤例えば、コール酸またはタウロコール酸塩を、SDSの代わりに使用して、同様に小型のナノ粒子を得ることができる。コール酸およびタウリンから形成されるコンジュゲートであるタウロコール酸は、SDSに極めて類似の両親媒性溶液化学を有する完全に代謝可能のスルホン酸である。タウロコール酸のアナログであるタウロウルソデオキシコール酸TUDCAは、毒性がなく、神経保護特性および抗アポトーシス特性を有することが実際に知られている。TUDCAは天然の胆汁酸であり、タウリンおよびウルソデオキシコール酸UDCAのコンジュゲートである。UDCAは、胆嚢結石溶解の治療のために認可された薬物ACTIGALL登録商標,WatsonPharmaceuticalsである。他の天然のアニオン性界面活性剤例えば、ガラクトセレブロシドスルフェート、中性界面活性剤例えば、ラクトシルセラミド、または双性イオン界面活性剤例えば、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、パルミトイルカルニチンを、ナノ粒子製剤研究で通常使用されるSDSまたは他の界面活性剤の代わりに使用することができる。塩基形態のガサイクリジンgacyclidineを溶解するのに使用される賦形剤など、安全性認定されている他の賦形剤も、ナノ粒子の調製に使用することができる。このような賦形剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル例えば、ポリソルベート80例えば、TWEEN80登録商標、12-ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノエステルまたはジエステル例えば、SOLUTOL登録商標HS15およびCAPTISOL登録商標が挙げられる。限定はされないがポロキサマー407などのポロキサマーも使用することができる。種々の界面活性剤のサンプリングを使用して、無毒薬物を含有する小さな例えば、200nm未満ナノ粒子に最適な界面活性剤を決定することができる。また、界面活性剤濃度は、ナノ粒子の形成、それらの密度およびサイズに影響を与える。界面活性剤濃度は、各ポリマー組成、所望の薬物濃度、および使用目的に対して最適化することができる。ナノ粒子製剤でこれまでに使用された種々の有機溶媒の中で、アセトンが、濾過可能なナノ粒子の調製で以前に使用されていること、低毒性であること、および取り扱いが容易であることのために、魅力的である。L-およびD,L-乳酸PLAまたは乳酸とグリコール酸との混合物ポリラクチド-co-グリコリドPLGAで構成された種々のポリマーが、100のL-PLAおよび100のグリコール酸PGAを除いて、アセトンに可溶である。100のL-PLAで構成されたポリマーは、塩化メチレンに溶解し、100のL-PLAまたは100のPGAのいずれかで構成されたポリマーは、ヘキサフルオロイソプロパノールHFIPに溶解するであろう。溶媒置換法を使用してナノ粒子を調製する場合には、迅速混合を使用することができる。一部のそのような実施形態では、典型的には、500rpm以上の撹拌速度が使用される。混合時の溶媒交換速度を遅くすると、より大きな粒子が得られる。変動圧力勾配を使用すると、高いレイノルズ数および高度に発達した乱流での効率的な混合が生み出される。高重力反応混合を使用すると、高いレイノルズ数での乱流混合により達成されるものと同様の遠心粒子加速が達成されることにより、小さなナノ粒子10nmが生成された。超音波処理は、乱流混合を提供することができる1つの方法である。超音波処理は、二重エマルジョンナノ粒子作製法と共に最も一般に使用される方法であるが、溶媒置換法にはあまり適していない。超音波処理は、ストリーム交差点でインライン超音波振動プレートを備えたチューブを通過する2つの液体ストリーム例えば、溶解した粒子ポリマー材料を含む1つのストリームと、粒子を溶液から出現させ、固化させる薬物および/または薬物の組合せを含む別のストリームを混合することにより実施することができる。振動噴霧による極めて小さな液滴の形成もまた、ナノ粒子の作製で使用されている。例えば、Dimatix,Inc.SantaClara,Calif.のSpectraPrintingDivisionLebanon,N.H.により製作された、DMP-2800MEMSをベースとした圧電マイクロポンプインクジェットシステムにより、100,000pL/sで10~50pL1~5×l0-11リットルサイズの液滴が形成される。マイクロポンプインクジェットシステムは、均一混合および実験室から製造規模にこの工程を信頼性高く移行させる能力を提供するが、圧電マイクロポンプを使用してポリマーを含む小さな液滴を製造する場合、200nmより小さなナノ粒子の製造は、依然として、混合動力学すなわち、混合時に生成する沈殿固体または液体中間体の固化のタイミングに依存する。温度、界面活性剤、および溶媒組成は、固化動力学および生成ナノ粒子の密度を変化させるので、この手法を使用する際の重要な変量となる。ナノ粒子を誘導して、当業者に利用可能で周知の多種多様な方法により、凝集物を形成することができる。PLGAをベースとしたナノ粒子など、多くの疎水性ナノ粒子が水溶液中で自己凝集することができる。例えば、C.E.AsteteandC.M.Sabliov,J.Biomater.Sci,PolymerEd.17:2472006を参照のこと。したがって、ナノ粒子を含む濃縮溶液は、暫くの間、室温以下で保存することができる。一部の実施形態では、保存温度は4°C以下である。限定はされないが、保存期間は分単位から日単位または週単位まで継続することができる。例えば、保存期間は、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、1週間、または2週間以上である。あるいは、ナノ粒子の濃縮溶液を乾燥噴霧して、凝集物を形成させることができる。例えば、Sung,etal.,Pharm.Res.26:18472009およびTsapis,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:120012002を参照のこと。濃縮溶液は、ナノ粒子を2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml以上含むことができる。凝集物を形成する他の方法としては、これらに限定されないが、w/o/w型エマルジョン法および簡単な溶媒置換法が挙げられる。一非限定例では、ナノ粒子はPLGAポリマーから作製される。PLGAポリマーはPEGおよび/またはリガンドと結合することができる。したがって、本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、ナノ粒子はPEG-PLGAポリマーに加え、ペプチドから作製される。CREKASEQIDNO:1ペプチドは、多種多様な腫瘍を標的にすることが知られている。理論に拘束されたくはないが、CREKASEQIDNO:1ペプチドは、腫瘍血管の裏層には存在するが、正常組織の血管には存在しない凝固血を認識する。さらに、CREKASEQIDNO:1ペプチドは、アテローム斑の管腔表面に位置するフィブリンをターゲティングするために使用される。CRKRLDRNKSEQIDNO:2ペプチドは、炎症内皮をターゲティングする公知のペプチドである。CHVLWSTRCSEQIDNO:3ペプチドは、膵島内皮細胞をターゲティングする公知のペプチドである。狭窄症の治療別の態様では、本発明は、対象の狭窄症および/または狭窄病変の治療のための方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の凝集物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される用語狭窄症は、体内の中空通路例えば、管ductまたは管canalの狭細または狭窄を指す。用語血管狭窄症は、循環系の管または管腔の閉塞または狭細を指す。血管狭窄症は、多くの場合、脂肪沈着アテローム性動脈硬化症の場合のように、血管平滑筋細胞および内皮細胞の過度の遊走および増殖、血栓形成による急性狭細によって、または血管奇形の結果として生じる。本明細書で使用される用語血管狭窄症は閉塞病変を含む。動脈は、狭窄症に特になりやすい。本明細書で使用される用語狭窄症は、具体的には、最初の狭窄症および再狭窄症を含む。管または管腔内の閉塞物の典型例としては、インサイチューでのまたは塞栓化したアテローム性材料またはプラーク、疾患または損傷からまたは創傷治癒の部位で生じる血塊における、血小板、フィブリンなどの血液成分および/または他の細胞成分の凝集が挙げられる。血塊形成状態には、血栓症、塞栓症、そして極端な場合、異常な凝固状態が含まれる。他の血管閉塞物としては、真菌感染または糸状虫感染など、循環系内の微生物または肉眼で見える生物による感染から生じる閉塞物が挙げられる。鎌状赤血球症もまた、微細血管の管腔よりも大きい構造の中でRBCが鎌状化しかつ積層化する結果として、血管閉塞を生じうる。したがって、鎌状赤血球クリーゼの間、RBCは形状/剛性を変化させ、血管を閉塞することがある。この現象は、マラリアのクリーゼ病期中にも存在する。用語再狭窄症は、最初の狭窄症の治療が見かけ上成功した後の狭窄症の再発を指す。例えば、血管狭窄症の文脈における再狭窄症は、例えばバルーン血管形成による脂肪沈着の除去によって、血管狭窄症の治療が見かけ上成功した後の血管狭窄症の再発を指す。再狭窄症の要因の1つは、内膜過形成である。用語内膜過形成は、新生内膜過形成および新生内膜形成と互換的に使用され、血管平滑筋細胞および内皮細胞の過度の増殖および遊走の結果として起こる、血管の最内層である内膜の肥厚を指す。再狭窄症の間に起こる種々の変化は、まとめて血管壁リモデリングと呼ばれることが多い。用語バルーン血管形成術および経皮経管冠動脈形成術PTCAは、多くの場合、互換的に使用され、冠状動脈からプラークを除去するための非外科的なカテーテルベースの治療法を指す。狭窄症または再狭窄症は、血流に対する抵抗性が増加する結果、高血圧をもたらすことが多い。用語高血圧は、異常に高い血圧、すなわち正常範囲の上限値を超えた血圧を指す。狭窄症および/または狭窄病変の代表的な原因の一部として、これらに限定されないが、外傷または損傷、アテローム性動脈硬化症、先天性欠損、糖尿病、医原病、感染、炎症、虚血、腫瘍、血管攣縮、冠血管攣縮、レイノー現象、脳卒中、血液凝固、モヤモヤ病、高安病、結節性多発動脈炎、播種状エリトマトーデス、関節リウマチ、脊椎腫瘍、骨ページェット病、フッ素症、体外装置例えば、血液透析、血液ポンプ等、血栓性および/または塞栓性障害、鎌状赤血球症、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。本明細書で使用される用語血栓性および/または塞栓性障害は、血栓または塞栓による血管の閉塞または部分的閉塞から生じる急性または慢性の病的状態または病的症状を意味する。同様に、用語血栓性または塞栓性閉塞は、血栓または塞栓による血管の閉塞または部分的閉塞を意味する。血栓性または塞栓性障害の例としては、これらに限定されないが、脳梗塞脳卒中、一過性脳虚血発作、および血管性認知症などの大脳の血栓性および塞栓性障害;心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、および虚血性突然死などの心臓の血栓性および塞栓性障害;肺塞栓症;肺梗塞または腎梗塞、末梢循環障害、および深部静脈血栓症が挙げられる。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、狭窄症または狭窄病変は、間欠性跛行末梢動脈狭窄症、アンギナ冠状動脈狭窄症、頚動脈狭窄脳卒中および一時的な虚血性症状の発現をもたらす、大動脈弁狭窄症、ボタン穴狭窄症、石灰沈着性結節型狭窄症、冠状動脈口狭窄症、二重大動脈狭窄症、魚口僧帽弁狭窄症、特発性肥厚性大動脈弁下部狭窄症、漏斗部狭窄症、僧帽弁狭窄症、筋性大動脈弁下部狭窄症、肺動脈弁狭窄症、大動脈弁下部狭窄症、弁下部狭窄症、大動脈弁上部狭窄症、三尖弁狭窄症、腎動脈狭窄症、幽門狭窄症胃の流出閉塞、閉塞性黄疸胆管狭窄症、腸閉塞症、包茎、水頭症、狭窄性腱鞘炎、脊椎管狭窄症、声門下狭窄症SGS、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。内出血の治療本明細書で使用される用語内出血は、体の内部で起こっている出血を指す。そのような出血は、それが起こる場所例えば、脳、胃、肺によっては重篤となることがあり、適切な医学的治療を迅速に受けられない場合には、可能性として死亡および心拍停止が起こりうる。したがって、一態様では、本発明は、対象の内出血または出血性障害の治療のための方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の凝集物を投与することを含む方法を提供する。出血の性質によっては、剪断応力が出血部位またはその近傍で高くなることがある。内出血は、外傷、高血圧による血管破裂、感染例えば、エボラ、マールブルク、癌、壊血病、肝細胞腫、自己免疫性血小板減少症、子宮外妊娠、悪性低温症、卵巣嚢胞、肝癌、ビタミンK欠乏症、血友病、または薬物の副作用に起因する可能性がある。本明細書で使用される用語出血性障害は、損傷を受けた血管からの出血に起因する急性または慢性の病的状態または病的症状を意味する。出血性障害の例としては、これらに限定されないが、脳内出血ICH、くも膜下出血SAH、および出血性卒中などの脳出血が挙げられる。本明細書に記載の凝集物はまた、血液透析装置おそらく人工血管/バルブ等もなどの体外装置でも使用することができる-これらは、血小板等の剪断活性化を誘導する剪断応力を上昇させることができる。上昇した剪断応力がこれらの体外装置に存在する場合、本明細書に記載の凝集物を体外装置に加えて、抗血小板薬を放出させることができる。凝集物はまた、体内/体外装置での異常な流れを検出するために使用することもできる。例えば、標識分子の放出速度および/または放出量の測定により。さらに、凝集物は、塞栓術治療と組み合わせて使用することもできる。塞栓術は、出血の阻止または防止のいずれかのために;その血液供給の閉塞による、組織、腫瘍、または器官の活力低減のために;または動静脈奇形への血流の低減のために、血液循環の中に種々の物質を導入して血管を閉塞することを指す。したがって、塞栓術には、血管に意図的に塞栓を導入することによる血管の選択的な閉塞が含まれる。塞栓術は、動静脈奇形、脳動脈瘤、消化管出血、鼻出血、一次分娩後出血、外科的出血、腫瘍サイズを低減させるための血液供給の低下または停止、肝臓病変、腎臓病変、および子宮筋腫を含む、人体の様々な器官に影響を与える多種多様な症状を治療するために使用される。医薬組成物対象への投与のために、薬学的に許容可能な組成物で凝集物を提供することができる。これらの薬学的に許容可能な組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体添加物および/または希釈剤と一緒に製剤化された凝集物を含む。下記に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、以下のものに適合したものを含めて、固体形態または液体形態での投与のために特に製剤化することができる:1経口投与、例えば水薬水性または非水性の溶液または懸濁液、胃管栄養、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、錠剤例えば、頬側、舌下腺、および全身性の吸収に向けられたもの、巨丸剤、散剤、果粒剤、舌に適用のペースト剤;2非経口投与、例えば無菌の溶液もしくは懸濁液として、または徐放性製剤として、例えば皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外への注射;3局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出のパッチもしくはスプレーとして;4膣内または直腸内、例えばペッサリー、クリーム、または泡として;5経舌下;6経眼;7経皮;8経粘膜;または9経鼻。さらに、化合物を患者の中に植え込むかまたは薬物送達システムを使用して注射することができる。例えば、Urquhart,etal.,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.24:199-2361984;Lewis,ed.ControlledReleaseofPesticidesandPharmaceuticalsPlenumPress,NewYork,1981;米国特許第3,773,919号明細書;および米国特許第353,270,960号明細書を参照のこと。これらの文献すべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される用語薬学的に許容可能なは、健全な医療判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を起こすことなく、人間および動物の組織と接触する用途に適し、妥当なベネフィットリスク比を有する化合物、材料、組成物、および/または投与剤形を指す。本明細書で使用される用語薬学的に許容可能な担体は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造補助剤例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸、または1つの器官もしくは体内の一部から別の器官もしくは体内の一部に対象の化合物を運搬または輸送するのに関与する溶媒封入材料など、薬学的に許容可能な材料、組成物、または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し患者にとって有害でないという意味で許容されるものでなければならない。薬学的に許容可能な担体として有用となりうる材料の一部の例としては、1糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース;2デンプン、例えば、コーンスターチ、およびジャガイモデンプン;3セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、および酢酸セルロース;4トラガント末;5麦芽;6ゼラチン;7平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク;8賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐薬ワックス;9油、例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、および大豆油;10グリコール、例えば、プロピレングリコール;11多価アルコール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールPEG;12エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;13寒天;14緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;15アルギン酸;16パイロジェンフリー水;17等張生理食塩水;18リンゲル液;19エチルアルコール;20pH緩衝液;21ポリエステル、ポリカーボネート、および/またはポリ酸無水物;22増量剤、例えば、ポリペプチドおよびアミノ酸;23血清成分、例えば、血清アルブミン、HDL、およびLDL;22C2~C12アルコール、例えば、エタノール;および23医薬製剤で使用される無毒な他の適合物質が挙げられる。湿潤剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料、芳香剤、防腐剤、および抗酸化剤も製剤中に存在してよい。賦形剤、担体、薬学的に許容可能な担体などの用語は、本明細書で互換的に使用される。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、治療剤の治療有効量が対象に投与される。本明細書で使用される語句治療有効量は、いかなる医学的治療にも適用できる妥当なベネフィットリスク比で、動物の少なくとも部分集団の細胞に、ある程度の所望の治療効果を有効にもたらす治療剤の量を意味する。例えば、統計的に有意で計測可能な狭窄症の変化を生み出すのに十分な、対象に投与される治療剤の量。治療有効量の決定は、当業者の能力の十分範囲内である。一般に、治療有効量は、対象の病歴、年齢、症状、性、および対象の医学的症状の重症度およびタイプ、ならびに他の医薬として活性な薬剤の投与に応じて異なりうる。本明細書で使用される用語投与するは、所望の効果が得られるように、所望の部位で組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路によって、対象の中に組成物を配置することを指す。本発明の方法に適した投与ルートは、局所投与および全身投与の両方を含む。一般に、局所投与は、治療剤の多くが、対象の全身に比べて、特定の場所に送達されることになるが、全身投与は、治療剤が基本的に対象の全身に送達されることになる。対象への投与は、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、経皮的、気管エアロゾル、肺、鼻、直腸、および外用的頬側および舌下を含む投与を含めた、経口または非経口の経路を含む、当技術分野で公知の任意の適切な経路によってなされうる。代表的な投与方法としては、これらに限定されないが、注射、点滴、点眼、吸入、または経口摂取が挙げられる。注射は、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、脳室内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、脳脊髄内、および胸骨内の注射および点滴を含む。本明細書に記載の一部の実施形態では、投与は静脈内への点滴または注射による。本明細書で使用される対象は、ヒトまたは動物を意味する。通常、動物は、霊長類、げっ歯類、家畜、または狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類としては、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、およびマカク、例えばアカゲザルが挙げられる。げっ歯類としては、マウス、ラット、マーモット、フェレット、ウサギ、およびハムスターが挙げられる。家畜および狩猟動物としては、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、家ネコなどのネコ種、イヌ、キツネ、オオカミなどの犬種、ニワトリ、エミュー、ダチョウなどの鳥類、およびマス、ナマズ、サケなどの魚類が挙げられる。患者または対象は、前述の任意のサブセット、例えば、上記のすべてからヒト、霊長類、またはげっ歯類など、1つまたは複数の群または種を除外したものを含む。本明細書に記載の態様の特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトである。用語患者および対象は、本明細書において互換的に使用される。用語患者および対象は、本明細書において互換的に使用される。対象は雄性であっても雌性であってもよい。好ましくは、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシとすることができるが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、自己免疫疾患または炎症に付随した障害の動物モデルとなる対象として有利に使用することができる。さらに、本明細書に記載の方法および組成物は、飼育動物および/またはペットを治療するために使用することができる。対象は、狭窄症もしくは狭窄病変または血行力学の障害もしくは症状を特徴とする疾患または障害に罹患またはそれを有するとあらかじめ診断または確認された対象とすることができる。対象は、狭窄症のために、狭窄病変のために、狭窄症もしくは狭窄病変または血行力学の障害もしくは症状を特徴とする疾患または障害のために、現在治療されている対象とすることができる。対象は、内出血に罹患またはそれを有するとあらかじめ診断または確認された対象とすることができる。対象は、内出血のために治療されている対象とすることができる。本明細書に記載の態様の一部の実施形態では、本方法は、本発明の方法による治療の開始前に、狭窄症、狭窄病変、内出血、または血行力学の障害もしくは症状について対象を診断することをさらに含む。本明細書に記載の態様の一部の実施形態では、本方法は、本発明の方法による治療の開始前に、狭窄症、狭窄病変、内出血、または血行力学の障害もしくは症状に罹患した対象を選択することをさらに含む。毒性および治療効果は、例えばLD50集団の50が死に至る用量およびED50集団の50に治療上有効な用量の決定など、細胞培養または実験動物における標準的な医薬品評価手順により決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は治療係数であり、比LD50/ED50として表現することができる。大きい治療係数を示す組成物が好ましい。本明細書で使用される用語EDは、有効用量を示し、動物モデルに関して使用される。用語ECは、有効濃度を示し、インビトロモデルに関して使用される。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトで使用するための用量範囲を策定するために使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどないかまたは無毒性である、ED50を含む血液循環濃度の範囲内にあることが好ましい。この投与量は、使用される投与剤形および利用される投与ルートに応じてこの範囲内で異なりうる。治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に評価することができる。用量は、細胞培養で決定されるIC50徴候の最大阻害の半分が達成される治療濃度を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルで策定することができる。血漿レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。任意の特定投与量の効果は、適切なバイオアッセイによりモニターすることができる。投与量は、医師により決定され、観察された治療効果に応じて、必要なときに調整することができる。一般に、組成物は、1μg/kg~150mg/kg、1μg/kg~100mg/kg、1μg/kg~50mg/kg、1μg/kg~20mg/kg、1μg/kg~10mg/kg、1μg/kg~1mg/kg、100μg/kg~100mg/kg、100μg/kg~50mg/kg、100μg/kg~20mg/kg、100μg/kg~10mg/kg、100μg/kg~1mg/kg、1mg/kg~100mg/kg、1mg/kg~50mg/kg、1mg/kg~20mg/kg、1mg/kg~10mg/kg、10mg/kg~100mg/kg、10mg/kg~50mg/kg、または10mg/kg~20mg/kgの用量で治療剤が与えられるように、投与される。ここで示される範囲は、あらゆる中間の範囲を含み、例えば、範囲1mg/kg~10mg/kgは、1mg/kg~2mg/kg、1mg/kg~3mg/kg、1mg/kg~4mg/kg、1mg/kg~5mg/kg、1mg/kg~6mg/kg、1mg/kg~7mg/kg、1mg/kg~8mg/kg、1mg/kg~9mg/kg、2mg/kg~10mg/kg、3mg/kg~10mg/kg、4mg/kg~10mg/kg、5mg/kg~10mg/kg、6mg/kg~10mg/kg、7mg/kg~10mg/kg、8mg/kg~10mg/kg、9mg/kg~10mg/kg等を含むことを理解されたい。上記のものの中間の範囲、例えば、範囲1mg/kg~10mg/kgにおいて、2mg/kg~8mg/kg、3mg/kg~7mg/kg、4mg/kg~6mg/kgなどの用量範囲も本発明の範囲内であることも理解されたい。一部の実施形態では、治療剤またはその代謝物が、投与の15分、30分、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間以上後に、500nM未満、400nM未満、300nM未満、250nM未満、200nM未満、150nM未満、100nM未満、50nM未満、25nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、1nM未満、0.5nM未満、0.1nM未満、0.05nM未満、0.01nM未満、0.005nM未満、0.001nM未満のインビボ濃度を有するような投与量で組成物が投与される。治療期間および治療回数に関しては、治療が治療上の有益性を提供する時点を判定するために、かつ投与量の増加もしくは減少、投与回数の増加もしくは減少、治療の中止、治療の再開、または治療レジメンの他のものへの変更を決定するために、対象をモニターすることは熟練した臨床医にとっては標準的である。投与スケジュールは、治療剤に対する対象の感受性など、いくつかの臨床的因子に応じて、週1回から毎日投与まで変更することができる。所望の用量は、毎日、または3日ごと、4日ごと、5日ごと、もしくは6日ごとに投与することができる。所望の用量は、1回で投与するか、または副用量例えば2~4回の副用量に分割して、ある時間にわたって、例えば、1日を通して適切な間隔で、もしくは他の適切なスケジュールで投与することができる。このような副用量は、単位投与剤形として投与することができる。本明細書に記載の態様の一部の実施形態では、投与は、例えば週単位または月単位にわたって、毎日1回または複数用量など、長期にわたる。投与スケジュールの例としては、1週、2週、3週、4週、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、または6か月以上の期間にわたる、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回以上の投与がある。非医学的使用本明細書に記載の凝集物は、工業的用途にも有用である。例えば、凝集物は、パイプ詰まりの除去および/またはパイプ漏れの修復に使用することができる。限定はされないが、パイプはいかなる直径であってもよく、かついかなる物質、例えば化学物質、水、オイル、ガス等がパイプを通って流れていてもよい。本明細書で使用される用語パイプは、流体が流れることができる任意のタイプの装置を含むように意図される。例としては、水、ガス、およびオイルなど、化学供給システム、都市サービス、および供給パイプラインが挙げられる。本明細書で使用される用語流体は、流れることができる物質を指す。したがって、用語流体には、液体、気体、および半固形物質が含まれる。理論に拘束されたくはないが、詰まった領域の剪断応力は、詰まっていない領域の剪断応力よりも高い。したがって、凝集物は、詰まった領域の近傍またはその領域で脱凝集し、詰まりを除去することができる薬剤を放出することになる。したがって、本明細書のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、凝集物はパイプの詰まりを除去することができる薬剤を含む。パイプの詰まりを除去するための薬剤としては、これらに限定されないが、発熱反応の生成、酸化反応の生成、酵素反応の生成、およびそれらの任意の組合せを可能にする薬剤が挙げられる。発熱反応を生成することができる薬剤としては、塩基および金属の組合せを挙げることができる。塩基および金属は、別々の凝集物に製剤化され、塩基および金属が詰まり箇所で放出されると、発熱反応が起こり、詰まりが除去されうる。一部の実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、金属はアルミニウムである。酸化反応を生成することができる薬剤としては、過酸素物peroxygen、例えば、過炭酸ナトリウム、過硫酸ナトリウム、および過ホウ酸ナトリウム;およびハロゲン含有酸化剤、例えば、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸アルカリ土類金属塩alkaliearthmetalhypochlorite、次亜塩素酸アルカリ土類金属塩alkalineearthmetalhypochlorite、ナトリウムジクロロ-ストリアジントリオンstriazinetrione、塩素化イソシアヌレート、1,3-ジブロモおよび1,3-ジクロロ-5-イソブチルヒダントインが挙げられる。一部の実施形態では、酸化剤には、過酸素物質と有機物質、例えば炭水化物との組合せが含まれる。酵素反応を生成することができる薬剤としては、細菌を挙げることができる。細菌はリグニン分解細菌であってもよい。本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、細菌は、リパーゼ、アミラーゼ、セルラーゼ、またはプロテアーゼの少なくとも1つを生成する。抗詰まり剤に加えて、凝集物は、界面活性剤、スリップ剤、泡抑制剤、固化防止剤、結合剤、剥離剤、防蝕剤、消泡剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される化合物を含むことができる。上記に論述されたように、漏出口を通る流れも、高い剪断応力をもたらすことがある。漏出口の性質に応じて、剪断応力は漏出口またはその近傍で高くなりうる。したがって、本発明のこの態様および他の態様の一部の実施形態では、凝集物はシーリング材を含む。代表的なシーリング材としては、これらに限定されないが、アルギネート、微粒子particlulate、鉱油、シリコーンゴム、熱可塑性または熱硬化性樹脂酢酸ビニル樹脂、またはアタクチックポリプロピレン、ゴムラテックス、非シリコーンタイプゴム天然ゴムMR、イソプレンゴムIR、ブタジエンゴムBR、ポリl,2-ブタジエン1,2-BR、スチレン‐ブタジエンゴムSBR、クロロプレンゴムCR、ニトリルゴムNBR、ブチルゴムTfR、エチレン-プロピレンゴムEPM、EPDM、クロロスルホン化ポリエチレンCSM、およびアクリルゴムACM、ANMが挙げられる。キット別の態様では、本発明は、凝集物、凝集物を含む製剤、凝集物を作製するための成分、または本明細書に記載の凝集物を含む製剤を含むキットを提供する。上述の成分に加えて、キットは情報資料を含むことができる。情報資料は、本明細書に記載の方法および/または本明細書に記載の方法のための凝集物の使用に関する解説、使用説明、マーケティング、または他の資料とすることができる。例えば、情報資料は、対象に凝集物を投与するための方法を記載する。キットはまた、送達装置を含むことができる。一実施形態では、情報資料は、適切な方法で、例えば適切な用量、投与剤形、または投与方法例えば、本明細書に記載の用量、投与剤形、または投与方法で、製剤を投与するための説明書を含むことができる。別の実施形態では、情報資料は、適切な対象、例えばヒト、例えば成人を特定するための説明書を含むことができる。キットの情報資料は、その形態が限定されることはない。多くの場合に、情報資料、例えば説明書は、印刷物、例えば印刷されたテキスト、図面、および/または写真、例えばラベルまたは印刷シートで提供される。しかしながら、情報資料はまた、点字、コンピュータ読取り可能材料、録画、または音声記録など、他のフォーマットで提供することもできる。別の実施形態では、キットの情報資料は、本明細書に記載の方法における製剤および/またはその使用についての実質的な情報をキットの使用者が得ることができる、リンクまたはコンタクト情報、例えば物理アドレス、電子メールアドレス、ハイパーリンク、ウェブサイト、電話番号である。当然、情報資料は、フォーマットを任意に組み合わせて提供することもできる。一部の実施形態では、製剤の個々の成分を、1つの容器で提供することができる。あるいは、製剤の成分を別々に2つ以上の容器で、例えばオリゴヌクレオチド調製物に対して1つの容器、担体化合物に対して少なくとももう1つの容器で提供することが望ましいこともある。例えば、キットと共に提供される説明書に従って、異なる成分を合わせることができる。例えば、医薬組成物を調製し投与するために、本明細書に記載の方法に従って、成分を合わせることができる。製剤に加えて、キットの構成に、溶媒または緩衝液、安定剤または防腐剤、および/または本明細書に記載の症状または障害を治療するための第2の薬剤などの他の成分を含めることができる、あるいは、他の成分を、キットの中ではあるが、製剤とは異なる構成物または容器に含むことができる。このような実施形態では、キットは、製剤と他の成分を混合するための説明書、または他の成分と一緒にオリゴヌクレオチドを使用するための説明書を含むことができる。製剤は、任意の形態、例えば、液体、乾燥または凍結乾燥形態で提供することができる。製剤は、実質的に純粋および/または無菌であることが好ましい。製剤が溶液で提供される場合、溶液は好ましくは水溶液であり、無菌水溶液が好ましい。製剤が乾燥形態として提供される場合、再構成は、一般に、適切な溶媒の添加による。溶媒、例えば無菌の水または緩衝液は、任意でキットの中に提供することができる。一部の実施形態では、キットは、製剤および情報資料のために別々の容器、ディバイダー、またはコンパートメントを含有する。例えば、製剤は、瓶、バイアル、または注射器に含有することができ、情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケットに含有することができる。他の実施形態では、キットの別々の要素は、単一の分割されていない容器内に含有される。例えば、製剤は、ラベルの形態で情報資料が貼付された瓶、バイアル、または注射器に含有される。一部の実施形態では、キットは、それぞれが1つまたは複数の用量単位形態の製剤を含有する個々の容器を複数個、例えば多数個含む。例えば、キットは、それぞれが1用量単位の製剤を含有する複数の注射器、アンプル、ホイルパケット、またはブリスターパックを含む。キットの容器は気密および/または耐水性とすることができる。定義他に指定されないかまたは文脈から了解されない限り、以下の用語および語句は、以下に規定の意味を含む。他に明示的に指定されないかまたは文脈から明らかでないかぎり、下記の用語および語句は、それが属する技術分野でその用語または語句が取得した意味を除外しない。定義は、本明細書に記載された態様の特定の実施形態を説明する際に助けとなるものであり、特許請求の範囲によってのみ本発明の範囲は限定されるので、特許請求された発明を限定するように意図するものではない。さらに、文脈により別に要求されない限り、単数形の用語は複数を含み、複数形の用語は単数を含むものとする。本明細書に使用される用語含むcomprisingまたは含むcomprisesは、本発明に不可欠である組成物、方法、およびそれらの個々の成分に関して使用されるが、明記されない要素が、不可欠であるか否かにかかわらず包含されてもよい。本明細書に使用される用語から本質的になるは、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、本発明のその実施形態の基本的かつ新規または機能的特徴に実質的に影響を与えない追加の要素の存在を許容する。用語からなるは、本明細書に記載の組成物、方法、およびそれらの個々の成分を指し、実施形態のその記載に列挙されていないいずれの要素も除外される。操作例または他に指示されている場合以外は、本明細書に使用される成分量または反応条件を表現するすべての数は、すべての実例で、用語約で修飾されるものと理解されるべきである。用語約は、パーセントと関連して使用される場合、±1を意味することができる。単数形の用語a、an、およびtheは、文脈上他に明確な指示がない限り、複数形の対象も含む。同様に、単語またはは、文脈上他に明確な指示がない限り、およびを含むように意図される。本明細書に記載のものと類似または等価な方法および材料も、本開示の実施または試験において使用することができるが、以下に適切な方法が記載される。用語含むcomprisesは、含むincludesを意味する。略語例えばe.g.は、ラテン語のexempligratiaに由来し、非限定例を示すために本明細書で使用される。したがって、略語例えばe.g.は、用語例えばforexampleと同義である。用語減少するdecrease、低下したreduced低下reduction、減少するdecrease、または阻害するinhibitはすべて、統計的に有意な量の減少を意味するために、本明細書で一般に使用される。しかしながら、疑問を回避するために、低下した低下、減少する、または阻害するは、参照レベルと比較して少なくとも10の減少、例えば少なくとも約20、または少なくとも約30、または少なくとも約40、または少なくとも約50、または少なくとも約60、または少なくとも約70、または少なくとも約80、または少なくとも約90、または100例えば、参照試料と比較してレベルなし以下の減少、または参照レベルと比較して10~100の間の任意の減少を意味する。用語増加したincreased、増加するincreaseまたは促進するenhanceまたは活性化するactivateはすべて、統計的に有意な量の増加を一般に意味するために、本明細書で使用され、疑問を回避するために、用語増加したincreased、増加するincreaseまたは促進するenhanceまたは活性化するactivateは、参照レベルと比較して少なくとも10の増加、例えば少なくとも約20、または少なくとも約30、または少なくとも約40、または少なくとも約50、または少なくとも約60、または少なくとも約70、または少なくとも約80、または少なくとも約90、または100以下の増加、または参照レベルと比較して10~100の間の任意の増加、または少なくとも約2倍、または少なくとも約3倍、または少なくとも約4倍、または少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍の増加、または参照レベルと比較して2倍~10倍以上の間の任意の増加を意味する。本明細書に使用される用語治療するおよび治療は、対象に有効量の組成物を投与し、その結果、対象に、疾患の少なくとも1つの徴候の軽減または疾患の改善、例えば有益なまたは所望の臨床結果をもたらすことを指す。本発明の目的にとって、有益なまたは所望の臨床結果としては、これらに限定されないが、検出可能であるか否かにかかわらず、1つまたは複数の徴候の緩和、疾患の程度の減弱、疾患の安定した例えば、悪化することがない状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および緩解部分的でも全体的でもが挙げられる。一部の実施形態では、治療するということは、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、延長した生存期間を指すこともある。したがって、当業者は、治療は疾患症状を改善することはできるが、その疾患の完全治癒ではない場合もあることを理解する。本明細書で使用される用語治療には、予防が含まれる。あるいは、疾患の進行が低下または停止する場合、治療は有効である。一部の実施形態では、用語治療はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、延長した生存期間を意味することもできる。治療を必要とする対象には、疾患または症状を有するとすでに診断された対象および遺伝的感受性またはその疾患または症状に関与する他の因子例えば、非限定例として、対象の体重、食事、および健康状態は、糖尿病を発症する可能性のある対象に関与しうる因子であるにより疾患または症状を発症する可能性のある対象が含まれる。治療を必要とする対象には、内科的または外科的な配慮、看護、または管理を必要とする対象も含まれる。対象は、通常、病気もしくは負傷しているか、または集団の平均メンバーに比べて発病するリスクが高く、このような配慮、看護、または管理を必要としている。用語統計的に有意なまたは有意には、統計的有意性を指し、参照レベルの上または下の2つの標準偏差2SDを一般に意味する。この用語は、差があるという統計的な証拠を指す。これは、帰無仮説が実際には真の場合に、帰無仮説を棄却する判断を下す確率として定義される。この判断は、多くの場合、p値を使用して下される。用語ナノスフェアは、最大で3:1のアスペクト比を有するナノ粒子を意味する。用語アスペクト比は、対象物の最長軸と対象物の最短軸との比を意味し、ここで、軸は必ずしも直交していない。ナノ粒子の最長寸法という用語は、ナノ粒子の最長の直線経路を意味する。用語直線経路は、ナノ粒子内に含まれる、ナノ粒子の表面上の2点間の最短経路を意味する。例えば、らせん状のナノ粒子は、それが直線的に伸長しているならば、らせんの長さに相当する最長寸法を有するであろう。用語ナノロッドは、最長寸法が最大200nmであり、アスペクト比が3:1~20:1であるナノ粒子を意味する。用語ナノプリズムは、共通のエッジにより接続された少なくとも2つの非平行面を有するナノ粒子を意味する。ナノ粒子の長さは、ナノ粒子の最長寸法を意味する。ナノ粒子の幅は、ナノ粒子の幅の平均を意味し、ナノ粒子の直径は、ナノ粒子の直径の平均を意味する。複数のナノ粒子の平均寸法は、複数のその寸法の平均を意味する。例えば、複数のナノスフェアの平均直径は、ナノスフェアの直径の平均を意味し、ここで、単一ナノスフェアの直径は、そのナノスフェアの直径の平均である。本明細書に使用される用語薬学的に許容可能な塩は、例えば無毒な有機酸または無機酸に由来する、化合物の従来からの無毒な塩または第四級アンモニウム塩を指す。これらの塩は、投与媒体もしくは投与剤形の製造工程においてインサイチューで、または遊離塩基もしくは酸の形態で精製された化合物を適切な有機酸もしくは無機酸と別個に反応させ、こうして形成された塩を次の精製段階で単離することによって、調製することができる。従来からの無毒な塩としては、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩;酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。例えば、Bergeetal.,PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.66:1-191977を参照のこと。この文献の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の態様の一部の実施形態では、代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。本明細書で使用されるプロドラッグは、ある化学的または生理学的過程例えば、酵素過程および代謝的加水分解によって、活性化合物に変換されうる化合物を指す。こうして、用語プロドラッグはまた、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグ、すなわちエステルは、対象に投与されたとき、不活性でありうるが、例えば、遊離カルボン酸または遊離ヒドロキシルへの加水分解によって、インビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物には、生物において、溶解性、組織適合性、または遅延放出性という利点があることが多い。用語プロドラッグはまた、このようなプロドラッグが対象に投与された場合に、活性化合物をインビボで放出する、共有結合した任意の担体も含むことが意図される。活性化合物のプロドラッグは、その修飾がルーチン的な操作またはインビボのいずれかで、親活性化合物に切断されるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されたときに、開裂して遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、活性化合物中のアルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体等が挙げられる。Harper,DrugLatentiationinJucker,ed.ProgressinDrugResearch4:221-2941962;Morozowichetal,ApplicationofPhysicalOrganicPrinciplestoProdrugDesigninE.B.Rocheed.DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs,APHAAcad.Pharm.Sci.401977;BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign,TheoryandApplication,E.B.Roche,ed.,APHAAcad.Pharm.Sci.1987;DesignofProdrugs,H.Bundgaard,Elsevier1985;Wangetal.ProdrugapproachestotheimproveddeliveryofpeptidedruginCurr.Pharm.Design.54:265-2871999;Paulettietal.1997Improvementinpeptidebioavailability:PeptidomimeticsandProdrugStrategies,Adv.Drug.DeliveryRev.27:235-256;Mizenetal.1998TheUseofEstersasProdrugsforOralDeliveryof3-Lactamantibiotics,Pharm.Biotech.ll,:345-365;Gaignaultetal.1996DesigningProdrugsandBioprecursorsI.CarrierProdrugs,Pract.Med.Chem.671-696;Asgharnejad,ImprovingOralDrugTransport,inTransportProcessesinPharmaceuticalSystems,G.L.Amidon,P.I.LeeandE.M.Topp,Eds.,MarcellDekker,p.185-2182000;Balantetal.,Prodrugsfortheimprovementofdrugabsorptionviadifferentroutesofadministration,Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.,152:143-531990;BalimaneandSin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、項目14または15に記載の凝集物。17.治療剤が、組織型プラスミノーゲン活性化因子t-PA、ストレプトキナーゼSK、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼuPA、アルテプラーゼActivase登録商標、Genentech,Inc.としても知られている、レテプラーゼr-PAまたはretavase登録商標、Centocor,Inc.としても知られている、テネクテプラーゼTNK商標、Genentech,Inc.としても知られている、Streptase登録商標AstraZeneca,LP、ラノテプラーゼBristol-MyersSquibbCompany、モンテプラーゼエーザイ株式会社、サルプラーゼr-scu-PAおよびrescupase商標、GrunenthalGmbH,Corp.としても知られている、スタフィロキナーゼ、およびアニソイル化されたプラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体APSAC、Anistreplase、およびEminase登録商標、SmithKlineBeechamCorp.としても知られている、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される血栓溶解剤である、項目11に記載の凝集物。18.治療剤が抗炎症剤である、項目11に記載の凝集物。19.抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症薬NSAID-アスピリン、イブプロフェン、またはナプロキセンなど、コルチコステロイドプレドニゾンなど、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンなど、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスファミド、ミコフェノレート、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、フェノフィブレート、プラバスタチン、シンバスタチン、ピオグリタゾン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、メサラミン、ヒドロキシ尿素、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目18に記載の凝集物。20.治療剤が血管拡張剤である、項目11に記載の凝集物。21.血管拡張剤が、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニストα-遮断薬、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬ARB、ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストβ2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬CCB、中枢作用性交感神経遮断剤、直接作用性血管拡張剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、神経節遮断薬、ニトロダイレーター、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、レニン阻害剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目21に記載の凝集物。22.血管拡張剤が、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、アムロジピン、フェロジピン、イソラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、α-メチルドーパ、ヒドララジン、ボセンタン、カンシル酸トリメタファン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、四硝酸エリトリチル、四硝酸ペンタエリスリトール、ニトロプルシドナトリウム、ミルリノン、イナムリノン以前はアムリノン、シロスタゾール、シルデナフィル、タダラフィル、ミノキシジル、アリスキレン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目21または22に記載の凝集物。23.治療剤が血管収縮剤である、項目11に記載の凝集物。24.血管収縮剤が、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト、カテコールアミン、バソプレッシン、バソプレッシン受容体モジュレーター、およびカルシウムチャネルアゴニストからなる群から選択される、項目23に記載の凝集物。25.血管収縮剤が、硫酸アルミニウム、アミデフリン、アンフェタミン、アンジオテンシン、抗ヒスタミン薬、アルギプレシン、次没食子酸ビスマス、カファミノール、カフェイン、カテコールアミン、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、イソプロテレノール、リセルグ酸ジエチルアミン、リプレシンLVP、リセルグ酸、メフェドロン、メトキサミン、メチルフェニデート、メチゾリン、メタラミノール、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、ノルエピネフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエタノールアミン、フェニレフリン、フェニルイソプロピルアミン、フェニルプロパノールアミン、フェニプレッシン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、サイロシビン、テトラヒドララジン、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硫酸亜鉛を含む塩酸テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、バソトシン、キシロメタゾリン、酸化亜鉛、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目23または24に記載の凝集物。26.治療剤が、抗悪性腫瘍剤、抗増殖剤、および/または有糸分裂阻害剤、および/または遊走阻害anti-migratory剤である、項目11に記載の凝集物。27.抗悪性腫瘍剤/抗増殖剤/有糸分裂阻害剤/遊走阻害剤が、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキセート、アザチオプリン、アドリアマイシン、およびマイトマイシン;エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソール、トラピジル、ハロフジノン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目26に記載の凝集物。28.治療剤が、アスピリン、ワルファリンクマジン、アセノクマロール、アンクロッド、アニシンジオン、ブロミンジオン、クロリンジオン、クメタロール、シクロクマロール、デキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、ジクマロール、ジフェナジオン、ビスクマ酢酸エチル、エチリデンジクマロール、フルインジオン、ヘパリン、ヒルジン、リアポレートナトリウムlyapolatesodium、オキサジジオン、ペントサンポリサルフェート、フェニンジオン、フェンプロクモン、ホスビチン、ピコタミド、チオクロマロール、ジピリダモールペルサンチン、スルフィンピラゾンアンツラン、チクロピジンチクリド、組織プラスミノーゲン活性化因子アクチバーゼ、プラスミン、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼアボキナーゼabbokinase、ストレプトキナーゼストレプターゼ、およびアニストレプラーゼ/APSACエミナーゼeminase、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目11~27のいずれか一項目に記載の凝集物。29.分子が、脱凝集していない凝集物と比較して、脱凝集した凝集物からより高速度および/またはより高量で放出される、項目4~28のいずれか一項目に記載の凝集物。30.放出速度が、脱凝集していない凝集物と比較して、脱凝集した凝集物では少なくとも10高い、項目29に記載の凝集物。31.複数のナノ粒子の中で少なくとも1つのナノ粒子が、リガンドを含む、項目1~30のいずれか一項目に記載の凝集物。32.リガンドがターゲティングリガンドである、項目31に記載の凝集物。33.リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ペプチドミメティック、糖タンパク質、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸例えば、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、ウイルスもしくはプラスミドDNAなどの自己複製システム、一本鎖および二本鎖のsiRNA、ならびに他のRNA干渉試薬RNAi作用物質またはiRNA作用物質、低分子ヘアピン型RNAshRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA模倣物、スーパーmirsupermir、アプタマー、アンチmir、アンチmir、アンタゴmir、U1アダプター、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、RNA活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびにデコイオリゴヌクレオチド、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、リポ多糖類、脂質、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、ならびにそれらのアナログおよび誘導体からなる群から選択される、項目31または32に記載の凝集物。34.リガンドが、ポリリシンPLL、ポリL-アスパラギン酸、ポリL-グルタミン酸、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、ポリL-ラクチド-co-グリコリドコポリマー、ジビニルエーテル-無水マレイン酸コポリマー、N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミドコポリマーHMPA、ポリエチレングリコールPEG、ポリビニルアルコールPVA、ポリウレタン、ポリ2-エチルアクリル酸、N-イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジンpolyphosphazine、ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、偽ペプチド-ポリアミン、ペプチドミメティックポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、サーファクタントタンパク質A、ムチン、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタメート、ポリアスパルタート、アプタマー、アシアロフェツイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、アクリジン、クロス-ソラレンcross-psoralen、マイトマイシンC、TPPC4、テキサフィリン、サフィリン、多環式芳香族炭化水素例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-Oヘキサデシルグリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-オレオイルリトコール酸、O3-オレオイルコレン酸、ジメトキシトリチルまたはフェノキサジン、RGDペプチド、放射標識マーカー、ハプテン、ナプロキセン、アスピリン、ジニトロフェニル、HRP、AP、レクチン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB、葉酸、B12、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサール、タキソン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャプラキノリドjaplakinolide、ラトランクリンA、ファロイジン、スウィンホリドA、インダノシン、ミオセルビンmyoservin、腫瘍壊死因子アルファTNFアルファ、インターロイキン-1ベータ、ガンマインターフェロン、GalNAc、ガラクトース、マンノース、マンノース-6P、GalNAcクラスター、マンノースクラスター、ガラクトースクラスターなどの糖クラスター、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、PSMA、エンドセリン、GCPII、ソマトスタチン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目31~33のいずれか一項目に記載の凝集物。35.リガンドが、、セクロピン、リコトキシンlycotoxin、パラダキシンparadaxin、ブホリンbuforin、CPF、ボンビニン様ペプチドBLP、カテリシジン、セラトトキシンceratotoxin、S.クラバS.Clavaペプチド、ヌタウナギ腸内抗微生物ペプチドhagfishintestinalantimicrobialpeptideHFIAP、マガイニン、ブレビニン-2brevinin-2、デルマセプチン、メリチン、プルロシジンpleurocidin、H2Aペプチド、ゼノパスペプチド、エスクレンチン-1、カエリンcaerinならびにそれらの任意のアナログおよび誘導体からなる群から選択されるペプチドである、項目31~34のいずれか一項目に記載の凝集物。36.リガンドが、対照と比較して、脱凝集速度を少なくとも10低下させる、項目31~35のいずれか一項目に記載の凝集物。37.非狭窄領域と比較して、狭窄領域において少なくとも10脱凝集する、項目1~36のいずれか一項目に記載の凝集物。38.狭窄領域の剪断応力が、非狭窄領域と比較して、少なくとも1倍高い、項目37に記載の凝集物。39.非狭窄領域の剪断応力が、正常な生理学的剪断応力である、項目37または38に記載の凝集物。40.狭窄領域の剪断応力が、少なくとも70dyn/cm2である、項目37~39のいずれか一項目に記載の凝集物。41.球、円筒、盤、長方形、立方体、または不規則形状である、項目1~40のいずれか一項目に記載の凝集物。42.ナノ粒子が、球、円筒、盤、長方形、立方体、または不規則形状である、項目1~41のいずれか一項目に記載の凝集物。43.ナノ粒子の表面が改変されて、2つ以上のナノ粒子間の分子間静電的相互作用、水素結合相互作用、双極子相互作用、親水性相互作用、疎水性相互作用、ファンデルワールス力、およびそれらの任意の組合せが調節される、項目1~42のいずれか一項目に記載の凝集物。44.所定の剪断応力が、少なくとも70dyn/cm2である、項目1~43のいずれか一項目に記載の凝集物。45.1μm~3μmのサイズである、項目1~44のいずれか一項目に記載の凝集物。46.分子がイメージング剤である、項目4に記載の凝集物。47.イメージング剤が、AlexaFluor登録商標色素InvitrogenCorp.;Carlsbad,Calif;フルオレセイン;フルオレセインイソチオシアネートFITC;OregonGreen商標;テトラローダミンイソチオシアネートTRITC、5-カルボキシフルオレセインFAM;27-ジメトキシ-45-ジクロロ-6-カルボキシフルオレセインJOE;テトラクロロフルオレセインTET;6-カルボキシローダミンR6G;N,N,N,N-テトラメチル-6-カルボキシローダミンTAMRA;6-カルボキシ-X-ローダミンROX;1-ジメチルアミノ-ナフチル-5-スルホネート、1-アニリノ-8-ナフタレンスルホネート、2-p-トルイジニル-6-ナフタレンスルホネート、および5-2-アミノエチルアミノナフタレン-1-スルホン酸EDANSを含むナフチルアミノ化合物など、アルファまたはベータ位にアミノ基を有するナフチルアミン色素;3-フェニル-7-イソシアナトクマリンなどのクマリン;9-イソチオシアナトアクリジンおよびアクリジンオレンジなどのアクリジン;N-p2-ベンゾオキサゾリルフェニルマレイミド;Cy2、インドジカルボシアニン3Cy3、インドジカルボシアニン5Cy5、インドジカルボシアニン5.5Cy5.5、3--カルボキシ-ペンチル-3エチル-5,5-ジメチルオキサカルボシアニンCyAなどのシアニン;1H,5H,11H,15H-キサンテノ[2,3,4-ij:5,6,7-ij]ジキノリジン-18-イウム、9-[2または4-[[[6-[2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルオキシ]-6-オキソヘキシル]アミノ]スルホニル]-4または2-スルホフェニル]-2,3,6,7,12,13,16,17オクタヒドロ-分子内塩TRまたはテキサスレッド;BODIPY商標色素;ベンゾオキサジアゾール;スチルベン;ピレン;緑色蛍光タンパク質、増強緑色蛍光タンパク質EGPF、不安定化EGFP、赤色蛍光タンパク質例えばDsRed、dsREd変異体のmRFPmarsおよびmRFPruby、黄色蛍光タンパク質、シアン蛍光タンパク質、青色蛍光タンパク質、濃青色cerulean蛍光タンパク質などの蛍光タンパク質、およびそれらの変異体;99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、Ga、68Ga、153Gd、18F、124I、125I、131I、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、212Biなどの放射性同位元素;GdIII、DyIII、FeIII、およびMnIIなどの常磁性金属イオン;Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrなどのX線吸収体;ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目46に記載の凝集物。48.ナノ粒子が、凝集物のインビボ寿命を増加させる少なくとも1つの部分を含む、項目1~47のいずれか一項目に記載の凝集物。49.少なくとも1つの部分がポリエチレングリコールである、項目48に記載の凝集物。50.項目1~49のいずれか一項目に記載の凝集物を含む医薬組成物。51.対象の狭窄症および/または狭窄病変および/または閉塞病変を治療する方法であって、それを必要とする対象に項目1~50のいずれか一項目に記載の凝集物または医薬組成物を投与することを含む方法。52.対象の狭窄症および/または狭窄病変および/または閉塞病変をイメージングする方法であって、それを必要とする対象に項目1~50のいずれか一項目に記載の凝集物または医薬組成物を投与することを含む方法。53.狭窄症、狭窄病変または閉塞病変が、間欠性跛行末梢動脈狭窄症、アンギナ冠状動脈狭窄症、頚動脈狭窄症、大動脈弁狭窄症、ボタン穴狭窄症、石灰化結節性狭窄症、冠状動脈口狭窄症、二重大動脈狭窄症、魚口僧帽弁狭窄症、特発性肥厚性大動脈弁下部狭窄症、漏斗部狭窄症、僧帽弁狭窄症、筋性大動脈弁下部狭窄症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈塞栓症、肺高血圧症、大動脈弁下部狭窄症、弁下部狭窄症、大動脈弁上部狭窄症、三尖弁狭窄症、腎動脈狭窄症、幽門狭窄症胃の流出閉塞、閉塞性黄疸胆管狭窄症、腸閉塞症、包茎、水頭症、狭窄性腱鞘炎、脊椎管狭窄症、声門下狭窄症SGS、高血圧症、鎌状赤血球貧血症、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目51または52に記載の方法。54.狭窄症、狭窄病変または閉塞病変が、外傷または損傷、アテローム性動脈硬化症、先天性欠損、糖尿病、医原病、感染、炎症、虚血、腫瘍、血管攣縮、冠血管攣縮、レイノー現象、脳卒中、血液凝固、モヤモヤ病、高安病、結節性多発動脈炎、播種状エリトマトーデス、関節リウマチ、脊椎腫瘍、骨ページェット病、フッ素症、血液透析、鎌状赤血球貧血症、ならびにそれらの任意の組合せに起因する、項目51~53のいずれか一項目に記載の方法。55.対象の内出血を治療する方法であって、それを必要とする対象に項目1~50のいずれか一項目に記載の凝集物または医薬組成物を投与することを含む方法。56.内出血が、外傷、高血圧による血管破裂、感染例えば、エボラ、マールブルク、癌、壊血病、肝細胞腫、自己免疫性血小板減少症、子宮外妊娠、悪性低温症、卵巣嚢胞、肝癌、ビタミンK欠乏症、血友病、薬物の副作用の結果である、項目55に記載の方法。57.前記投与が、注射、点滴、点眼、吸入、または経口摂取によるものである、項目51~56のいずれか一項目に記載の方法。58.マイクロサイズの凝集物を調製するための方法であって、i複数のナノ粒子を得ること;ii前記複数のナノ粒子をミクロンサイズの粒子の中に凝集させること;およびiii任意で、所望のサイズの粒子を選択することを含む方法。59.前記複数のナノ粒子を得ることが、前記複数のナノ粒子を形成させることまたは作製することを含む、項目58に記載の方法。60.ナノ粒子が、ポロキサマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリ酸無水物、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリメチルメタクリレート、キチン、キトサン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリグリセロールセバケートPGS、ゼラチン、コラーゲン、シルク、キトサン、アルギネート、セルロース、ポリ核酸、セルロースアセテートセルロースジアセテートを含む、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレートPET、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリカーボネート、ポリスルフィド、ポリスルホン、ヒドロゲル例えばアクリル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン/カーボネートのコポリマー、スチレン/マレイン酸のコポリマー、ポリエチレンイミン、ヒアルロン、ヘパリン、アガロース、プルラン、ならびにそれらの任意の組合せを含むコポリマー、ターポリマー、およびコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、項目58または59に記載の方法。61.前記所望の凝集物サイズが50μm以下である、項目58~60のいずれか一項目に記載の方法。62.前記マイクロサイズの粒子が、有機もしくは無機の小分子もしくは大分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、生体高分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ペプチドアナログおよびその誘導体、ペプチドミメティック、脂質、炭水化物、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、ウイルスもしくはプラスミドDNAなどの自己複製システム、一本鎖および二本鎖のsiRNA、ならびに他のRNA干渉試薬RNAi作用物質またはiRNA作用物質、低分子ヘアピン型RNAshRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA模倣物、アプタマー、アンチmir、アンタゴmir、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、RNA活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびにデコイオリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、siRNA、核酸アナログおよび誘導体、細菌、植物、真菌、もしくは動物の細胞もしくは組織などの生体材料から作製された抽出物、天然もしくは合成の組成物、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される分子をさらに含む、項目58~61のいずれか一項目に記載の方法。63.分子がナノ粒子に被包されているか、またはナノ粒子の表面上に吸収/吸着されている、項目61に記載の方法。64.分子がナノ粒子に共有結合している、項目63または64のいずれか一項目に記載の凝集物。65.分子が生物活性を有する、項目61~64のいずれか一項目に記載の方法。66.生物活性が、生物アッセイにおける、酵素、刺激、阻害、調節、毒性、または致死の応答からなる群から選択される、項目65に記載の方法。67.生物活性が、酵素活性の表出または調節、受容体の遮断、受容体の刺激、1つまたは複数の遺伝子の発現レベルの調節、細胞増殖の調節、細胞分裂の調節、細胞分化の調節、細胞運動性の調節、細胞形態の調節、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目65または66のいずれか一項目に記載の方法。68.分子が疎水性、親水性、または両親媒性である、項目62~67のいずれか一項目に記載の方法。69.分子が、治療剤、またはそのアナログ、誘導体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩である、項目62~68のいずれか一項目に記載の方法。70.治療剤が抗トロンビン剤および/または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤である、項目69に記載の方法。71.抗トロンビン剤、血栓溶解剤、または線維素溶解剤が、抗凝血剤、凝血促進剤アンタゴニスト、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗血栓溶解剤アンタゴニスト、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目70に記載の方法。72.治療剤が血栓形成剤である、項目69に記載の方法。73.血栓形成剤が、血栓溶解剤アンタゴニスト、抗凝血剤アンタゴニスト、凝血促進酵素、凝血促進分子、およびそれらの任意の組合せから選択される、項目72に記載の方法。74.血栓形成剤が、プロタミン、ビタミンK1、アミノカプロン酸アミカー、トラネキサム酸アムスタット、アナグレリド、アルガトロバン、シロスタゾール、ダルトロバン、デフィブロチド、エノキサパリン、フラキシパリン、インドブフェン、ラモパラン、オザグレル、ピコタミド、プラフィブリド、テデルパリン、チクロピジン、トリフルサル、コラーゲン、およびコラーゲンコーティング粒子、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目72または73に記載の方法。75.治療剤が、組織型プラスミノーゲン活性化因子t-PA、ストレプトキナーゼSK、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼuPA、アルテプラーゼActivase登録商標、Genentech,Inc.としても知られている、レテプラーゼr-PAまたはretavase登録商標、Centocor,Inc.としても知られている、テネクテプラーゼTNK商標、Genentech,Inc.としても知られている、Streptase登録商標AstraZeneca,LP、ラノテプラーゼBristol-MyersSquibbCompany、モンテプラーゼエーザイ株式会社、サルプラーゼr-scu-PAおよびrescupase商標、GrunenthalGmbH,Corp.としても知られている、スタフィロキナーゼ、およびアニソイル化されたプラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体APSAC、Anistreplase、およびEminase登録商標、SmithKlineBeechamCorp.としても知られている、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される血栓溶解剤である、項目69に記載の方法。76.治療剤が抗炎症剤である、項目69に記載の凝集物。77.抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症薬NSAID、コルチコステロイドプレドニゾンなど、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンなど、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスファミド、ミコフェノレート、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、フェノフィブレート、プラバスタチン、シンバスタチン、ピオグリタゾン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、メサラミン、ヒドロキシ尿素、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目76に記載の凝集物。78.治療剤が血管拡張剤である、項目69に記載の凝集物。79.血管拡張剤が、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニストα-遮断薬、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬ARB、ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストβ2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬CCB、中枢作用性交感神経遮断剤、直接作用性血管拡張剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、神経節遮断薬、ニトロダイレーター、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、レニン阻害剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目78に記載の凝集物。80.血管拡張剤が、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、アムロジピン、フェロジピン、イソラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、α-メチルドーパ、ヒドララジン、ボセンタン、カンシル酸トリメタファン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、四硝酸エリトリチル、四硝酸ペンタエリスリトール、ニトロプルシドナトリウム、ミルリノン、イナムリノン以前はアムリノン、シロスタゾール、シルデナフィル、タダラフィル、ミノキシジル、アリスキレン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目78または79に記載の凝集物。81.治療剤が、抗悪性腫瘍剤、抗増殖剤、および/または有糸分裂阻害剤、および/または遊走阻害剤である、項目69に記載の凝集物。82.抗悪性腫瘍剤/抗増殖剤/有糸分裂阻害剤/遊走阻害剤が、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキセート、アザチオプリン、アドリアマイシン、およびマイトマイシン;エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソール、トラピジル、ハロフジノン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目81に記載の凝集物。83.治療剤が、アスピリン、ワルファリンクマジン、アセノクマロール、アンクロッド、アニシンジオン、ブロミンジオン、クロリンジオン、クメタロール、シクロクマロール、デキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、ジクマロール、ジフェナジオン、ビスクマ酢酸エチル、エチリデンジクマロール、フルインジオン、ヘパリン、ヒルジン、リアポレートナトリウム、オキサジジオン、ペントサンポリサルフェート、フェニンジオン、フェンプロクモン、ホスビチン、ピコタミド、チオクロマロール、ジピリダモールペルサンチン、スルフィンピラゾンアンツラン、チクロピジンチクリド、組織プラスミノーゲン活性化因子アクチバーゼ、プラスミン、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼアボキナーゼ、ストレプトキナーゼストレプターゼ、およびアニストレプラーゼ/APSACエミナーゼ、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目69~82のいずれか一項目に記載の方法。84.分子が、脱凝集していない凝集物と比較して、脱凝集した凝集物からより高速度および/またはより高量で放出される、項目62~83のいずれか一項目に記載の方法。85.放出速度が、脱凝集していない凝集物と比較して、脱凝集した凝集物では少なくとも10高い、項目84に記載の方法。86.複数のナノ粒子の中で少なくとも1つのナノ粒子が、リガンドを含む、項目58~86のいずれか一項目に記載の方法。87.リガンドがターゲティングリガンドである、項目86に記載の方法。88.リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ペプチドミメティック、糖タンパク質、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、リポ多糖類、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、ならびにそれらのアナログおよび誘導体からなる群から選択される、項目86または87に記載の方法。89.リガンドが、ポリリシンPLL、ポリL-アスパラギン酸、ポリL-グルタミン酸、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、ポリL-ラクチド-co-グリコリドコポリマー、ジビニルエーテル-無水マレイン酸コポリマー、N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミドコポリマーHMPA、ポリエチレングリコールPEG、ポリビニルアルコールPVA、ポリウレタン、ポリ2-エチルアクリル酸、N-イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジン、ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、偽ペプチド-ポリアミン、ペプチドミメティックポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、サーファクタントタンパク質A、ムチン、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタメート、ポリアスパルタート、アプタマー、アシアロフェツイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、アクリジン、クロス-ソラレン、マイトマイシンC、TPPC4、テキサフィリン、サフィリン、多環式芳香族炭化水素例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-Oヘキサデシルグリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-オレオイルリトコール酸、O3-オレオイルコレン酸、ジメトキシトリチルまたはフェノキサジン、RGDペプチド、放射標識マーカー、ハプテン、ナプロキセン、アスピリン、ジニトロフェニル、HRP、AP、レクチン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB、葉酸、B12、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサール、タキソン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャプラキノリド、ラトランクリンA、ファロイジン、スウィンホリドA、インダノシン、ミオセルビン、腫瘍壊死因子アルファTNFアルファ、インターロイキン-1ベータ、ガンマインターフェロン、GalNAc、ガラクトース、マンノース、マンノース-6P、GalNAcクラスター、マンノースクラスター、ガラクトースクラスターなどの糖クラスター、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、PSMA、エンドセリン、GCPII、ソマトスタチン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目86~88のいずれか一項目に記載の方法。90.リガンドが、、セクロピン、リコトキシンlycotoxin、パラダキシンparadaxin、ブホリンbuforin、CPF、ボンビニン様ペプチドBLP、カテリシジン、セラトトキシンceratotoxin、S.クラバS.Clavaペプチド、ヌタウナギ腸内抗微生物ペプチドhagfishintestinalantimicrobialpeptideHFIAP、マガイニン、ブレビニン-2brevinin-2、デルマセプチン、メリチン、プルロシジンpleurocidin、H2Aペプチド、ゼノパスペプチド、エスクレンチン-1、カエリンcaerinならびにそれらの任意のアナログおよび誘導体からなる群から選択されるペプチドである、項目86~89のいずれか一項目に記載の方法。91.リガンドが、対照と比較して、脱凝集速度を少なくとも10低下させる、項目86~90のいずれか一項目に記載の方法。92.凝集物が、非狭窄領域と比較して、狭窄領域において少なくとも10脱凝集する、項目58~91のいずれか一項目に記載の方法。93.狭窄領域の剪断応力が、非狭窄領域と比較して、少なくとも1倍高い、項目92に記載の方法。94.非狭窄領域の剪断応力が、正常な生理学的剪断応力である、項目92または93に記載の方法。95.狭窄領域の剪断応力が、少なくとも70dyn/cm2である、項目92~94のいずれか一項目に記載の方法。96.凝集物が、球、円筒、盤、長方形、立方体、または不規則形状である、項目58~95のいずれか一項目に記載の凝集物。97.ナノ粒子が、球、円筒、盤、長方形、立方体、または不規則形状である、項目58~96のいずれか一項目に記載の方法。98.ナノ粒子の表面が改変されて、2つ以上のナノ粒子間の分子間静電的相互作用、水素結合相互作用、双極子相互作用、親水性相互作用、疎水性相互作用、ファンデルワールス力、およびそれらの任意の組合せが調節される、項目58~97のいずれか一項目に記載の方法。99.凝集物のサイズが1μm~3μmである、項目58~99のいずれか一項目に記載の方法。100.分子がイメージング剤である、項目62に記載の方法。101.イメージング剤が、AlexaFluor登録商標色素InvitrogenCorp.;Carlsbad,Calif;フルオレセイン;フルオレセインイソチオシアネートFITC;OregonGreen商標;テトラローダミンイソチオシアネートTRITC、5-カルボキシフルオレセインFAM;27-ジメトキシ-45-ジクロロ-6-カルボキシフルオレセインJOE;テトラクロロフルオレセインTET;6-カルボキシローダミンR6G;N,N,N,N-テトラメチル-6-カルボキシローダミンTAMRA;6-カルボキシ-X-ローダミンROX;1-ジメチルアミノ-ナフチル-5-スルホネート、1-アニリノ-8-ナフタレンスルホネート、2-p-トルイジニル-6-ナフタレンスルホネート、および5-2-アミノエチルアミノナフタレン-1-スルホン酸EDANSを含むナフチルアミノ化合物など、アルファまたはベータ位にアミノ基を有するナフチルアミン色素;3-フェニル-7-イソシアナトクマリンなどのクマリン;9-イソチオシアナトアクリジンおよびアクリジンオレンジなどのアクリジン;N-p2-ベンゾオキサゾリルフェニルマレイミド;Cy2、インドジカルボシアニン3Cy3、インドジカルボシアニン5Cy5、インドジカルボシアニン5.5Cy5.5、3--カルボキシ-ペンチル-3エチル-5,5-ジメチルオキサカルボシアニンCyAなどのシアニン;1H,5H,11H,15H-キサンテノ[2,3,4-ij:5,6,7-ij]ジキノリジン-18-イウム、9-[2または4-[[[6-[2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルオキシ]-6-オキソヘキシル]アミノ]スルホニル]-4または2-スルホフェニル]-2,3,6,7,12,13,16,17オクタヒドロ-分子内塩TRまたはテキサスレッド;BODIPY商標色素;ベンゾオキサジアゾール;スチルベン;ピレン;緑色蛍光タンパク質、増強緑色蛍光タンパク質EGFP、不安定化EGFP、赤色蛍光タンパク質例えばDsRed、dsREd変異体のmRFPmarsおよびmRFPruby、黄色蛍光タンパク質、シアン蛍光タンパク質、青色蛍光タンパク質、濃青色蛍光タンパク質などの蛍光タンパク質、およびそれらの変異体;99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、Ga、68Ga、153Gd、18F、124I、125I、131I、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、212Biなどの放射性同位元素、GdIII、DyIII、FeIII、およびMnIIなどの常磁性金属イオン;Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrなどのX線吸収体;ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目100に記載の方法。102.ナノ粒子が、凝集物のインビボ寿命を増加させる少なくとも1つの部分を含む、項目58~101のいずれか一項目に記載の凝集物。103.少なくとも1つの部分がポリエチレングリコールである、項目102に記載の凝集物。104.治療剤が血管収縮剤である、項目69に記載の凝集物。105.血管収縮剤が、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト、カテコールアミン、バソプレッシン、バソプレッシン受容体モジュレーター、およびカルシウムチャネルアゴニストからなる群から選択される、項目104に記載の凝集物。106.血管収縮剤が、硫酸アルミニウム、アミデフリン、アンフェタミン、アンジオテンシン、抗ヒスタミン薬、アルギプレシン、次没食子酸ビスマス、カファミノール、カフェイン、カテコールアミン、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、イソプロテレノール、リセルグ酸ジエチルアミン、リプレシンLVP、リセルグ酸、メフェドロン、メトキサミン、メチルフェニデート、メチゾリン、メタラミノール、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、ノルエピネフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエタノールアミン、フェニレフリン、フェニルイソプロピルアミン、フェニルプロパノールアミン、フェニプレッシン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、サイロシビン、テトラヒドララジン、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硫酸亜鉛を含む塩酸テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、バソトシン、キシロメタゾリン、酸化亜鉛、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目104または105に記載の凝集物。107.それを必要とする対象に赤血球を投与することを含む、対象の狭窄症および/または狭窄病変および/または閉塞病変および/または内出血を治療する方法であって、該赤血球が治療剤を含み、該治療剤が赤血球の中に被包されており、該治療剤が、所定の剪断応力に曝露された場合に該所定の剪断応力超で赤血球から放出される、方法。108.それを必要とする対象に赤血球を投与することを含む、対象の狭窄症および/または狭窄病変および/または閉塞病変および/または内出血をイメージングする方法であって、該赤血球がイメージング剤を含み、該イメージング剤が赤血球の中に被包されており、該イメージング剤が、所定の剪断応力に曝露された場合に該所定の剪断応力超で赤血球から放出される、方法。109.狭窄症、狭窄病変または閉塞病変が、間欠性跛行末梢動脈狭窄症、アンギナ冠状動脈狭窄症、頚動脈狭窄症、大動脈弁狭窄症、ボタン穴狭窄症、石灰化結節性狭窄症、冠状動脈口狭窄症、二重大動脈狭窄症、魚口僧帽弁狭窄症、特発性肥厚性大動脈弁下部狭窄症、漏斗部狭窄症、僧帽弁狭窄症、筋性大動脈弁下部狭窄症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈塞栓症、肺高血圧症、大動脈弁下部狭窄症、弁下部狭窄症、大動脈弁上部狭窄症、三尖弁狭窄症、腎動脈狭窄症、幽門狭窄症胃の流出閉塞、閉塞性黄疸胆管狭窄症、腸閉塞症、包茎、水頭症、狭窄性腱鞘炎、脊椎管狭窄症、声門下狭窄症SGS、高血圧症、鎌状赤血球貧血症、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目107または108に記載の方法。110.狭窄症、狭窄病変または閉塞病変が、外傷または損傷、アテローム性動脈硬化症、先天性欠損、糖尿病、医原病、感染、炎症、虚血、腫瘍、血管攣縮、冠血管攣縮、レイノー現象、脳卒中、血液凝固、モヤモヤ病、高安病、結節性多発動脈炎、播種状エリトマトーデス、関節リウマチ、脊椎腫瘍、骨ページェット病、フッ素症、血液透析、鎌状赤血球貧血症、およびそれらの任意の組合せに起因する、項目107または108に記載の方法。111.内出血が、外傷、高血圧による血管破裂、感染例えば、エボラ、マールブルク、癌、壊血病、肝細胞腫、自己免疫性血小板減少症、子宮外妊娠、悪性低温症、卵巣嚢胞、肝癌、ビタミンK欠乏症、血友病、薬物の副作用の結果である、項目107または108に記載の方法。112.治療剤が抗トロンビン剤および/または血栓溶解剤である、項目107~111のいずれか一項目に記載の方法。113.抗トロンビン剤または血栓溶解剤が、抗凝血剤、凝血促進剤アンタゴニスト、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗血栓溶解剤アンタゴニスト、線維素溶解酵素、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目112に記載の方法。114.治療剤が血栓形成剤である、項目107~111のいずれか一項目に記載の方法。115.血栓形成剤が、血栓溶解剤アンタゴニスト、抗凝血剤アンタゴニスト、凝血促進酵素、凝血促進分子、およびそれらの任意の組合せから選択される、項目114に記載の方法。116.血栓形成剤が、プロタミン、ビタミンK1、アミノカプロン酸アミカー、トラネキサム酸アムスタット、アナグレリド、アルガトロバン、シロスタゾール、ダルトロバン、デフィブロチド、エノキサパリン、フラキシパリン、インドブフェン、ラモパラン、オザグレル、ピコタミド、プラフィブリド、テデルパリン、チクロピジン、トリフルサル、コラーゲン、およびコラーゲンコーティング粒子、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目114または115に記載の方法。117.治療剤が、組織型プラスミノーゲン活性化因子t-PA、ストレプトキナーゼSK、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼuPA、アルテプラーゼActivase登録商標、Genentech,Inc.としても知られている、レテプラーゼr-PAまたはretavase登録商標、Centocor,Inc.としても知られている、テネクテプラーゼTNK商標、Genentech,Inc.としても知られている、Streptase登録商標AstraZeneca,LP、ラノテプラーゼBristol-MyersSquibbCompany、モンテプラーゼエーザイ株式会社、サルプラーゼr-scu-PAおよびrescupase商標、GrunenthalGmbH,Corp.としても知られている、スタフィロキナーゼ、およびアニソイル化されたプラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体APSAC、Anistreplase、およびEminase登録商標、SmithKlineBeechamCorp.としても知られている、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される血栓溶解剤である、項目107~111のいずれか一項目に記載の方法。118.治療剤が抗炎症剤である、項目107~111のいずれか一項目に記載の方法。119.抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症薬NSAID-アスピリン、イブプロフェン、またはナプロキセンなど、コルチコステロイドプレドニゾンなど、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンなど、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスファミド、ミコフェノレート、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、フェノフィブレート、プラバスタチン、シンバスタチン、ピオグリタゾン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、メサラミン、ヒドロキシ尿素、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目118に記載の方法。120.治療剤が血管拡張剤である、項目107~111のいずれか一項目に記載の方法。121.血管拡張剤が、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニストα-遮断薬、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬ARB、ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストβ2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬CCB、中枢作用性交感神経遮断剤、直接作用性血管拡張剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、神経節遮断薬、ニトロダイレーター、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、レニン阻害剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目120に記載の方法。122.血管拡張剤が、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、アムロジピン、フェロジピン、イソラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、α-メチルドーパ、ヒドララジン、ボセンタン、カンシル酸トリメタファン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、四硝酸エリトリチル、四硝酸ペンタエリスリトール、ニトロプルシドナトリウム、ミルリノン、イナムリノン以前はアムリノン、シロスタゾール、シルデナフィル、タダラフィル、ミノキシジル、アリスキレン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目120または121に記載の方法。123.治療剤が、抗悪性腫瘍剤、抗増殖剤、および/または有糸分裂阻害剤、および/または遊走阻害剤である、項目107~111のいずれか一項目に記載の方法。124.抗悪性腫瘍剤/抗増殖剤/有糸分裂阻害剤/遊走阻害剤が、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキセート、アザチオプリン、アドリアマイシン、およびマイトマイシン;エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソール、トラピジル、ハロフジノン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目123に記載の方法。125.治療剤が、アスピリン、ワルファリンクマジン、アセノクマロール、アンクロッド、アニシンジオン、ブロミンジオン、クロリンジオン、クメタロール、シクロクマロール、デキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、ジクマロール、ジフェナジオン、ビスクマ酢酸エチル、エチリデンジクマロール、フルインジオン、ヘパリン、ヒルジン、リアポレートナトリウム、オキサジジオン、ペントサンポリサルフェート、フェニンジオン、フェンプロクモン、ホスビチン、ピコタミド、チオクロマロール、ジピリダモールペルサンチン、スルフィンピラゾンアンツラン、チクロピジンチクリド、組織プラスミノーゲン活性化因子アクチバーゼ、プラスミン、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼアボキナーゼ、ストレプトキナーゼストレプターゼ、およびアニストレプラーゼ/APSACエミナーゼ、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目107~111のいずれか一項目に記載の方法。126.治療剤が血管収縮剤である、項目107~111のいずれか一項目に記載の方法。127.血管収縮剤が、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト、カテコールアミン、バソプレッシン、バソプレッシン受容体モジュレーター、およびカルシウムチャネルアゴニストからなる群から選択される、項目126に記載の方法。128.血管収縮剤が、硫酸アルミニウム、アミデフリン、アンフェタミン、アンジオテンシン、抗ヒスタミン薬、アルギプレシン、次没食子酸ビスマス、カファミノール、カフェイン、カテコールアミン、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、イソプロテレノール、リセルグ酸ジエチルアミン、リプレシンLVP、リセルグ酸、メフェドロン、メトキサミン、メチルフェニデート、メチゾリン、メタラミノール、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、ノルエピネフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエタノールアミン、フェニレフリン、フェニルイソプロピルアミン、フェニルプロパノールアミン、フェニプレッシン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、サイロシビン、テトラヒドララジン、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硫酸亜鉛を含む塩酸テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、バソトシン、キシロメタゾリン、酸化亜鉛、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目126または127に記載の方法。129.イメージング剤が、AlexaFluor登録商標色素InvitrogenCorp.;Carlsbad,Calif;フルオレセイン;フルオレセインイソチオシアネートFITC;OregonGreen商標;テトラローダミンイソチオシアネートTRITC、5-カルボキシフルオレセインFAM;27-ジメトキシ-45-ジクロロ-6-カルボキシフルオレセインJOE;テトラクロロフルオレセインTET;6-カルボキシローダミンR6G;N,N,N,N-テトラメチル-6-カルボキシローダミンTAMRA;6-カルボキシ-X-ローダミンROX;1-ジメチルアミノ-ナフチル-5-スルホネート、1-アニリノ-8-ナフタレンスルホネート、2-p-トルイジニル-6-ナフタレンスルホネート、および5-2-アミノエチルアミノナフタレン-1-スルホン酸EDANSを含むナフチルアミノ化合物など、アルファまたはベータ位にアミノ基を有するナフチルアミン色素;3-フェニル-7-イソシアナトクマリンなどのクマリン;9-イソチオシアナトアクリジンおよびアクリジンオレンジなどのアクリジン;N-p2-ベンゾオキサゾリルフェニルマレイミド;Cy2、インドジカルボシアニン3Cy3、インドジカルボシアニン5Cy5、インドジカルボシアニン5.5Cy5.5、3--カルボキシ-ペンチル-3エチル-5,5-ジメチルオキサカルボシアニンCyAなどのシアニン;1H,5H,11H,15H-キサンテノ[2,3,4-ij:5,6,7-ij]ジキノリジン-18-イウム、9-[2または4-[[[6-[2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルオキシ]-6-オキソヘキシル]アミノ]スルホニル]-4または2-スルホフェニル]-2,3,6,7,12,13,16,17オクタヒドロ-分子内塩TRまたはテキサスレッド;BODIPY商標色素;ベンゾオキサジアゾール;スチルベン;ピレン;緑色蛍光タンパク質、増強緑色蛍光タンパク質EGPF、不安定化EGFP、赤色蛍光タンパク質例えばDsRed、dsREd変異体のmRFPmarsおよびmRFPruby、黄色蛍光タンパク質、シアン蛍光タンパク質、青色蛍光タンパク質、濃青色蛍光タンパク質などの蛍光タンパク質、およびそれらの変異体;99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、Ga、68Ga、153Gd、18F、124I、125I、131I、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、212Biなどの放射性同位元素;GdIII、DyIII、FeIII、およびMnIIなどの常磁性金属イオン;Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrなどのX線吸収体;およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目108~111のいずれか一項目に記載の方法。130.RBCがリガンドを含む、項目107~129のいずれか一項目に記載の方法。131.リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ペプチドミメティック、糖タンパク質、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸例えば、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、ウイルスもしくはプラスミドDNAなどの自己複製システム、一本鎖および二本鎖のsiRNA、ならびに他のRNA干渉試薬RNAi作用物質またはiRNA作用物質、低分子ヘアピン型RNAshRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA模倣物、スーパーmirsupermir、アプタマー、アンチmir、アンチmir、アンタゴmir、U1アダプター、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、RNA活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびにデコイオリゴヌクレオチド、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、リポ多糖類、脂質、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、ならびにそれらのアナログおよび誘導体からなる群から選択される、項目130に記載の方法。132.リガンドが、ポリリシンPLL、ポリL-アスパラギン酸、ポリL-グルタミン酸、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、ポリL-ラクチド-co-グリコリドコポリマー、ジビニルエーテル-無水マレイン酸コポリマー、N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミドコポリマーHMPA、ポリエチレングリコールPEG、ポリビニルアルコールPVA、ポリウレタン、ポリ2-エチルアクリル酸、N-イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジン、ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、偽ペプチド-ポリアミン、ペプチドミメティックポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、サーファクタントタンパク質A、ムチン、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタメート、ポリアスパルタート、アプタマー、アシアロフェツイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、アクリジン、クロス-ソラレン、マイトマイシンC、TPPC4、テキサフィリン、サフィリン、多環式芳香族炭化水素例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-Oヘキサデシルグリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-オレオイルリトコール酸、O3-オレオイルコレン酸、ジメトキシトリチルまたはフェノキサジン、RGDペプチド、放射標識マーカー、ハプテン、ナプロキセン、アスピリン、ジニトロフェニル、HRP、AP、レクチン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB、葉酸、B12、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサール、タキソン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャプラキノリド、ラトランクリンA、ファロイジン、スウィンホリドA、インダノシン、ミオセルビン、腫瘍壊死因子アルファTNFアルファ、インターロイキン-1ベータ、ガンマインターフェロン、GalNAc、ガラクトース、マンノース、マンノース-6P、GalNAcクラスター、マンノースクラスター、ガラクトースクラスターなどの糖クラスター、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、PSMA、エンドセリン、GCPII、ソマトスタチン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目130または131に記載の方法。133.リガンドが、、セクロピン、リコトキシンlycotoxin、パラダキシンparadaxin、ブホリンbuforin、CPF、ボンビニン様ペプチドBLP、カテリシジン、セラトトキシンceratotoxin、S.クラバS.Clavaペプチド、ヌタウナギ腸内抗微生物ペプチドhagfishintestinalantimicrobialpeptideHFIAP、マガイニン、ブレビニン-2brevinin-2、デルマセプチン、メリチン、プルロシジンpleurocidin、H2Aペプチド、ゼノパスペプチド、エスクレンチン-1、カエリンcaerinならびにそれらの任意のアナログおよび誘導体からなる群から選択されるペプチドである、項目130~132のいずれか一項目に記載の方法。134.RBCがヒト赤血球である、項目107~133のいずれか一項目に記載の方法。135.RBCが自己の赤血球である、項目107~134のいずれか一項目に記載の方法。136.所定の剪断応力が、少なくとも70dyn/cm2である、項目107~135のいずれか一項目に記載の方法。137.前記投与が、注射、点滴、点眼、吸入、または経口摂取によるものである、項目107~136のいずれか一項目に記載の方法。138.それを必要とする対象に治療剤を含むマイクロカプセルを投与することを含む、対象の狭窄症および/または狭窄病変および/または閉塞病変および/または内出血を治療する方法であって、該治療剤がマイクロカプセルの中に被包されており、該マイクロカプセルが、所定の剪断応力に曝露された場合に該所定の剪断応力超で分解する、方法。139.それを必要とする対象にイメージング剤を含むマイクロカプセルを投与することを含む、対象の狭窄症および/または狭窄病変および/または閉塞病変および/または内出血をイメージングする方法であって、治療剤がマイクロカプセルの中に被包されており、該マイクロカプセルが、所定の剪断応力に曝露された場合に該所定の剪断応力超で分解する、方法。140.狭窄症、狭窄病変または閉塞病変が、間欠性跛行末梢動脈狭窄症、アンギナ冠状動脈狭窄症、頚動脈狭窄症、大動脈弁狭窄症、ボタン穴狭窄症、石灰化結節性狭窄症、冠状動脈口狭窄症、二重大動脈狭窄症、魚口僧帽弁狭窄症、特発性肥厚性大動脈弁下部狭窄症、漏斗部狭窄症、僧帽弁狭窄症、筋性大動脈弁下部狭窄症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈塞栓症、肺高血圧症、大動脈弁下部狭窄症、弁下部狭窄症、大動脈弁上部狭窄症、三尖弁狭窄症、腎動脈狭窄症、幽門狭窄症胃の流出閉塞、閉塞性黄疸胆管狭窄症、腸閉塞症、包茎、水頭症、狭窄性腱鞘炎、脊椎管狭窄症、声門下狭窄症SGS、高血圧症、鎌状赤血球貧血症、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目138または139に記載の方法。141.狭窄症、狭窄病変または閉塞病変が、外傷または損傷、アテローム性動脈硬化症、先天性欠損、糖尿病、医原病、感染、炎症、虚血、腫瘍、血管攣縮、冠血管攣縮、レイノー現象、脳卒中、血液凝固、モヤモヤ病、高安病、結節性多発動脈炎、播種状エリトマトーデス、関節リウマチ、脊椎腫瘍、骨ページェット病、フッ素症、血液透析、鎌状赤血球貧血症、およびそれらの任意の組合せに起因する、項目138~140のいずれか一項目に記載の方法。142.内出血が、外傷、高血圧による血管破裂、感染例えば、エボラ、マールブルク、癌、壊血病、肝細胞腫、自己免疫性血小板減少症、子宮外妊娠、悪性低温症、卵巣嚢胞、肝癌、ビタミンK欠乏症、血友病、薬物の副作用の結果である、項目138~141のいずれか一項目に記載の方法。143.治療剤が抗トロンビン剤および/または血栓溶解剤である、項目138~142のいずれか一項目に記載の方法。144.抗トロンビン剤または血栓溶解剤が、抗凝血剤、凝血促進剤アンタゴニスト、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗血栓溶解剤アンタゴニスト、線維素溶解酵素、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目143に記載の方法。145.治療剤が血栓形成剤である、項目138~142のいずれか一項目に記載の方法。146.血栓形成剤が、血栓溶解剤アンタゴニスト、抗凝血剤アンタゴニスト、凝血促進酵素、凝血促進分子、およびそれらの任意の組合せから選択される、項目145に記載の方法。147.血栓形成剤が、プロタミン、ビタミンK1、アミノカプロン酸アミカー、トラネキサム酸アムスタット、アナグレリド、アルガトロバン、シロスタゾール、ダルトロバン、デフィブロチド、エノキサパリン、フラキシパリン、インドブフェン、ラモパラン、オザグレル、ピコタミド、プラフィブリド、テデルパリン、チクロピジン、トリフルサル、コラーゲン、およびコラーゲンコーティング粒子、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目145または146に記載の方法。148.治療剤が、組織型プラスミノーゲン活性化因子t-PA、ストレプトキナーゼSK、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼuPA、アルテプラーゼActivase登録商標、Genentech,Inc.としても知られている、レテプラーゼr-PAまたはretavase登録商標、Centocor,Inc.としても知られている、テネクテプラーゼTNK商標、Genentech,Inc.としても知られている、Streptase登録商標AstraZeneca,LP、ラノテプラーゼBristol-MyersSquibbCompany、モンテプラーゼエーザイ株式会社、サルプラーゼr-scu-PAおよびrescupase商標、GrunenthalGmbH,Corp.としても知られている、スタフィロキナーゼ、およびアニソイル化されたプラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体APSAC、Anistreplase、およびEminase登録商標、SmithKlineBeechamCorp.としても知られている、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される血栓溶解剤である、項目138~142のいずれか一項目に記載の方法。149.治療剤が抗炎症剤である、項目138~142のいずれか一項目に記載の方法。150.抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症薬NSAID-アスピリン、イブプロフェン、またはナプロキセンなど、コルチコステロイドプレドニゾンなど、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンなど、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスファミド、ミコフェノレート、デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、フェノフィブレート、プラバスタチン、シンバスタチン、ピオグリタゾン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、メサラミン、ヒドロキシ尿素、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目149に記載の方法。151.治療剤が血管拡張剤である、項目138~142のいずれか一項目に記載の方法。152.血管拡張剤が、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニストα-遮断薬、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬ARB、ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストβ2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬CCB、中枢作用性交感神経遮断剤、直接作用性血管拡張剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、神経節遮断薬、ニトロダイレーター、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、レニン阻害剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目151に記載の方法。153.血管拡張剤が、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、アムロジピン、フェロジピン、イソラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、α-メチルドーパ、ヒドララジン、ボセンタン、カンシル酸トリメタファン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、四硝酸エリトリチル、四硝酸ペンタエリスリトール、ニトロプルシドナトリウム、ミルリノン、イナムリノン以前はアムリノン、シロスタゾール、シルデナフィル、タダラフィル、ミノキシジル、アリスキレン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目151または152に記載の方法。154.治療剤が、抗悪性腫瘍剤、抗増殖剤、および/または有糸分裂阻害剤、および/または遊走阻害剤である、項目138~142のいずれか一項目に記載の方法。155.抗悪性腫瘍剤/抗増殖剤/有糸分裂阻害剤/遊走阻害剤が、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキセート、アザチオプリン、アドリアマイシン、およびマイトマイシン;エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソール、トラピジル、ハロフジノン、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目154に記載の方法。156.治療剤が、アスピリン、ワルファリンクマジン、アセノクマロール、アンクロッド、アニシンジオン、ブロミンジオン、クロリンジオン、クメタロール、シクロクマロール、デキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、ジクマロール、ジフェナジオン、ビスクマ酢酸エチル、エチリデンジクマロール、フルインジオン、ヘパリン、ヒルジン、リアポレートナトリウム、オキサジジオン、ペントサンポリサルフェート、フェニンジオン、フェンプロクモン、ホスビチン、ピコタミド、チオクロマロール、ジピリダモールペルサンチン、スルフィンピラゾンアンツラン、チクロピジンチクリド、組織プラスミノーゲン活性化因子アクチバーゼ、プラスミン、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼアボキナーゼ、ストレプトキナーゼストレプターゼ、およびアニストレプラーゼ/APSACエミナーゼ、ならびにそれらのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目138~142のいずれか一項目に記載の方法。157.治療剤が血管収縮剤である、項目138~142のいずれか一項目に記載の方法。158.血管収縮剤が、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト、カテコールアミン、バソプレッシン、バソプレッシン受容体モジュレーター、およびカルシウムチャネルアゴニストからなる群から選択される、項目157に記載の方法。159.血管収縮剤が、硫酸アルミニウム、アミデフリン、アンフェタミン、アンジオテンシン、抗ヒスタミン薬、アルギプレシン、次没食子酸ビスマス、カファミノール、カフェイン、カテコールアミン、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、イソプロテレノール、リセルグ酸ジエチルアミン、リプレシンLVP、リセルグ酸、メフェドロン、メトキサミン、メチルフェニデート、メチゾリン、メタラミノール、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、ノルエピネフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエタノールアミン、フェニレフリン、フェニルイソプロピルアミン、フェニルプロパノールアミン、フェニプレッシン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、サイロシビン、テトラヒドララジン、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硫酸亜鉛を含む塩酸テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、バソトシン、キシロメタゾリン、酸化亜鉛、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目157または158に記載の方法。160.イメージング剤が、AlexaFluor登録商標色素InvitrogenCorp.;Carlsbad,Calif;フルオレセイン;フルオレセインイソチオシアネートFITC;OregonGreen商標;テトラローダミンイソチオシアネートTRITC、5-カルボキシフルオレセインFAM;27-ジメトキシ-45-ジクロロ-6-カルボキシフルオレセインJOE;テトラクロロフルオレセインTET;6-カルボキシローダミンR6G;N,N,N,N-テトラメチル-6-カルボキシローダミンTAMRA;6-カルボキシ-X-ローダミンROX;1-ジメチルアミノ-ナフチル-5-スルホネート、1-アニリノ-8-ナフタレンスルホネート、2-p-トルイジニル-6-ナフタレンスルホネート、および5-2-アミノエチルアミノナフタレン-1-スルホン酸EDANSを含むナフチルアミノ化合物など、アルファまたはベータ位にアミノ基を有するナフチルアミン色素;3-フェニル-7-イソシアナトクマリンなどのクマリン;9-イソチオシアナトアクリジンおよびアクリジンオレンジなどのアクリジン;N-p2-ベンゾオキサゾリルフェニルマレイミド;Cy2、インドジカルボシアニン3Cy3、インドジカルボシアニン5Cy5、インドジカルボシアニン5.5Cy5.5、3--カルボキシ-ペンチル-3エチル-5,5-ジメチルオキサカルボシアニンCyAなどのシアニン;1H,5H,11H,15H-キサンテノ[2,3,4-ij:5,6,7-ij]ジキノリジン-18-イウム、9-[2または4-[[[6-[2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルオキシ]-6-オキソヘキシル]アミノ]スルホニル]-4または2-スルホフェニル]-2,3,6,7,12,13,16,17オクタヒドロ-分子内塩TRまたはテキサスレッド;BODIPY商標色素;ベンゾオキサジアゾール;スチルベン;ピレン;緑色蛍光タンパク質、増強緑色蛍光タンパク質EGFP、不安定化EGFP、赤色蛍光タンパク質例えばDsRed、dsREd変異体のmRFPmarsおよびmRFPruby、黄色蛍光タンパク質、シアン蛍光タンパク質、青色蛍光タンパク質、濃青色蛍光タンパク質などの蛍光タンパク質、およびそれらの変異体;99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、Ga、68Ga、153Gd、18F、124I、125I、131I、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、212Biなどの放射性同位元素;GdIII、DyIII、FeIII、およびMnIIなどの常磁性金属イオン;Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrなどのX線吸収体;およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目139~142のいずれか一項目に記載の方法。161.マイクロカプセルがリガンドを含む、項目138~160のいずれか一項目に記載の方法。162.リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ペプチドミメティック、糖タンパク質、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸例えば、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、ウイルスもしくはプラスミドDNAなどの自己複製システム、一本鎖および二本鎖のsiRNA、ならびに他のRNA干渉試薬RNAi作用物質またはiRNA作用物質、低分子ヘアピン型RNAshRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA模倣物、スーパーmirsupermir、アプタマー、アンチmir、アンチmir、アンタゴmir、U1アダプター、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、RNA活性化因子、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびにデコイオリゴヌクレオチド、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、リポ多糖類、脂質、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、ならびにそれらのアナログおよび誘導体からなる群から選択される、項目161に記載の方法。163.リガンドが、ポリリシンPLL、ポリL-アスパラギン酸、ポリL-グルタミン酸、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、ポリL-ラクチド-co-グリコリドコポリマー、ジビニルエーテル-無水マレイン酸コポリマー、N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミドコポリマーHMPA、ポリエチレングリコールPEG、ポリビニルアルコールPVA、ポリウレタン、ポリ2-エチルアクリル酸、N-イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジン、ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、偽ペプチド-ポリアミン、ペプチドミメティックポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、サーファクタントタンパク質A、ムチン、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタメート、ポリアスパルタート、アプタマー、アシアロフェツイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、アクリジン、クロス-ソラレン、マイトマイシンC、TPPC4、テキサフィリン、サフィリン、多環式芳香族炭化水素例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-Oヘキサデシルグリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-オレオイルリトコール酸、O3-オレオイルコレン酸、ジメトキシトリチルまたはフェノキサジン、RGDペプチド、放射標識マーカー、ハプテン、ナプロキセン、アスピリン、ジニトロフェニル、HRP、AP、レクチン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB、葉酸、B12、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサール、タキソン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャプラキノリド、ラトランクリンA、ファロイジン、スウィンホリドA、インダノシン、ミオセルビン、腫瘍壊死因子アルファTNFアルファ、インターロイキン-1ベータ、ガンマインターフェロン、GalNAc、ガラクトース、マンノース、マンノース-6P、GalNAcクラスター、マンノースクラスター、ガラクトースクラスターなどの糖クラスター、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、PSMA、エンドセリン、GCPII、ソマトスタチン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目161または162に記載の方法。164.リガンドが、、セクロピン、リコトキシンlycotoxin、パラダキシンparadaxin、ブホリンbuforin、CPF、ボンビニン様ペプチドBLP、カテリシジン、セラトトキシンceratotoxin、S.クラバS.Clavaペプチド、ヌタウナギ腸内抗微生物ペプチドhagfishintestinalantimicrobialpeptideHFIAP、マガイニン、ブレビニン-2brevinin-2、デルマセプチン、メリチン、プルロシジンpleurocidin、H2Aペプチド、ゼノパスペプチド、エスクレンチン-1、カエリンcaerinならびにそれらの任意のアナログおよび誘導体からなる群から選択されるペプチドである、項目161~163のいずれか一項目に記載の方法。165.所定の剪断応力が、少なくとも70dyn/cm2である、項目138~164のいずれか一項目に記載の方法。166.前記投与が、注射、点滴、点眼、吸入、または経口摂取によるものである、項目138~165のいずれか一項目に記載の方法。167.マイクロカプセルが単層マイクロカプセルである、項目138~166のいずれか一項目に記載の方法。168.マイクロカプセルが多層マイクロカプセルである、項目138~166のいずれか一項目に記載の方法。169.マイクロカプセルのサイズが、約1マイクロ~約5,000ミクロンである、項目138~168のいずれか一項目に記載の方法。170.マイクロカプセルのポリマーシェルが生体適合性ポリマーを含む、項目138~169のいずれか一項目に記載の方法。171.マイクロカプセルのポリマーシェルが、ポロキサマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリ酸無水物、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリメチルメタクリレート、キチン、キトサン、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリグリセロールセバケートPGS、ゼラチン、コラーゲン、シルク、キトサン、アルギネート、セルロース、ポリ核酸、セルロースアセテートセルロースジアセテートを含む、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレートPET、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリカーボネート、ポリスルフィド、ポリスルホン、ヒドロゲル例えばアクリル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン/カーボネートのコポリマー、スチレン/マレイン酸のコポリマー、ポリエチレンイミン、ヒアルロン、ヘパリン、アガロース、プルラン、ならびにそれらの任意の組合せを含むコポリマー、ターポリマー、およびコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、項目138~170のいずれか一項目に記載の方法。172.マイクロカプセルからの治療剤またはイメージング剤の放出速度が、正常な血管剪断応力下での放出に比較して、所定の剪断応力以上の剪断応力下で、少なくとも10高い、項目138~171のいずれか一項目に記載の方法。これまでに示されてはいないが、当業者は、本明細書に記載および説明された種々の実施形態のいずれについても、さらに改変して、本明細書に開示の他の任意の実施形態に示された特徴を組み込むことができることを理解している。以下の実施例は本発明の一部の実施形態および態様を説明する。種々の改変、追加、置換等が、本発明の精神または範囲を変更することなく実施することができ、そのような改変および変形が以下の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に包含されることは、当業者には明らかである。以下の実施例は、本発明を限定するものでは決してない。実施例1PEG-PLGA50:50MW4:17kDAまたはPLGA50:50MW17kDaナノ粒子は、以下のように調製した。COOH-PEG-PLGAまたはCOOH-PLGAポリマーを、マレイミド-PEG-NH2リンカーを使用して、結合ペプチドCREKASEQIDNO:1またはCRKRLDRNKSEQIDNO:3と結合させた。最初に、ペプチドのシステイン末端を、PBS緩衝液中、pH6.5でPEGリンカーのマレイミド末端に結合した。次に、カルボキシル官能基を有するPEG-PLGAポリマーを、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルEDCおよびN-ヒドロキシスクシンイミドNHSを用いて、あらかじめ活性化し、次いで、PBS/DMSO混合物中で、対応するPEG修飾ペプチドと室温で約4時間反応させた。最終生成物を透析により精製し、凍結乾燥粉末を得た。この結合反応は、1HNMRにより確認した。次いで、ペプチド結合ポリマーをクマリン疎水性色素と共に、酢酸エチルまたはDMSOのいずれかに溶解し、ナノ粒子を、w/o/w型エマルジョン法または簡単な溶媒置換法により調製した。4°Cで3日間以上、5mg/mlの濃縮溶液を保存することによって、自発的な自己凝集を促進することにより、ナノ粒子凝集物を調製した。凝集物懸濁液を5ミクロンのフィルターを通して濾過し、過大な凝集物はいずれも取り除いた。さらに、遠心分離×2000g、5分間とその後の洗浄によって、単一の非結合ナノ粒子の濃度を低減した。COOH-PEG-PLGA50:50MW4:17kDAポリマーを、標準のN-ヒドロキシスクシンイミドNHSエステル化学を使用して、結合ペプチドCHVLWSTRCと結合させた。手短に言えば、カルボキシル官能基を有するPEG-PLGAポリマーを、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルEDCおよびNHSを用いて、あらかじめ活性化し、次いで、DMSO中で、対応するペプチドと室温で約4時間反応させた。生成物を透析により精製し、凍結乾燥粉末を得た。この結合ペプチドは、膵島内皮細胞をターゲティングする。次いで、ペプチド結合ポリマーをクマリン疎水性色素と共に、DMSOに溶解し、ナノ粒子を、簡単な溶媒置換法により調製した。ナノ粒子を5mg/ml溶液に調製し、上記のように凝集させた。狭窄症を模倣するマイクロチャネルを、従来のソフトリソグラフィーを使用して、PDMSから作製した。マイクロチャネルの高さは300ミクロンであり、90狭窄セグメント高さ30ミクロンが狭窄前領域と狭窄後領域との間を分離した。PDMSチャネルを、プラズマボンディングを使用して、ガラス製マイクロスライド厚さ170ミクロンで密封した。酸素プラズマを使用してチャネルを滅菌し、フィブロネクチン50ug/ml、30分間でコーティングして、細胞接着性を向上させた。マウス膵島内皮細胞をマイクロチャネルに導入し、静的条件インキュベーター中で2時間下で接着させた。細管をチャネルに接続し、チャネルを組織培養インキュベーター中に置き、シリンジポンプを使用して培地を注入した。膵島内皮細胞をチャネル中で3~4日間培養して、単層を形成させた。ナノ粒子凝集物100ug/mlを含有する溶液を、メインチャネル中で1dyne/cm2の推定壁剪断応力に相当する流速で、チャネルの中に10分間注入する。この工程に続いて、付着していない粒子を洗浄するために、水を同じ流速で5分間、チャネルの中に注入した。狭窄前部位および狭窄後部位における、細胞の位相画像およびナノ粒子の蛍光画像を、ツァイス顕微鏡を使用して取得した。ナノ粒子の蛍光画像を位相画像の上に載せ、ナノ粒子の局在を視覚化した通常、核領域以外の細胞全体にわたる。狭窄前部位と比較して、狭窄後部位中により多くのナノ粒子が蓄積した付着およびエンドサイトーシスデータを示さず。これにより、ナノ粒子凝集物が狭窄部位で分解して、単一ナノ粒子に分散し、標的部位に付着することが実証される。実施例2:閉塞血管への薬物ターゲティングのための剪断活性化血小板ミメティック材料および方法ナノ粒子の調製:ナノ粒子NPは、簡単な溶媒置換法を使用して、PLGA50:50、17kDa、酸末端;LakeshoreBiomaterials,ALから調製したC.E.AsteteC.M.Sabliov,JournalofBiomaterialsScience,PolymerEdition17,2472006。蛍光疎水性色素であるクマリンを、本研究の視覚化および定量化を可能にするためにNP中に含めた。手短に言えば、1mg/mlのポリマーをクマリンと共に、ジメチルスルホキシドDMSO,Sigma,MOに溶解し、室温で水に対し透析して、溶媒置換によってナノ粒子を形成させた。形成されたNPのサイズ分布および形態は、動的光散乱DLS、走査型電子顕微鏡SEM、および透過型電子顕微鏡TEMを使用して特徴づけた。血小板ミメティックの作製PLGANPを遠心分離して、10mg/mlの水懸濁液に濃縮し、1mg/mlのL-ロイシンSpectrumChemicalsLaboratoryProducts,CAを加えた。NP凝集物血小板ミメティックは、MobileMinor噴霧乾燥器Niro,Inc.;Columbia,MDを使用して、噴霧乾燥手法により調製した。ロイシン-NP水性懸濁液を、有機相エタノールとは別に、1.5:1の比で注入し、微粒化直前にインラインで混合したJ.C.Sungetal.,Pharmaceuticalresearch26,18472009。入口温度を80°C、液体供給速度を50ml/分とした。ガス流速を25g/分に設定し、ノズル圧を40psiとした。噴霧乾燥粉末を、サイクロンの出口で容器に集めた。この粉末を水中で所望の濃度で再構成することにより、血小板ミメティック懸濁液を形成させた。5μmフィルターを通して凝集物懸濁液を濾過し、過大な凝集物を取り除いた。遠心分離2000gで5分間とその後の洗浄によっても、単一の非結合ナノ粒子を除去した。DLSを用いるゼータ粒子サイズアナライザーMalverninstruments,UKを使用して、HeNeレーザー、173°後方散乱検出器を作動させながら、希薄溶液におけるNPサイズを測定した。試料は、PBS緩衝液、pH7.4中に1mg/mlの濃度で調製した。データ収集および分析は、Malvern機器ソフトウェアを用いて実施した。tPAによる機能化NP凝集物1mg/mlを、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルEDCおよびN-ヒドロキシスクシンイミドNHSを用いて、1:5:10PLGA:EDC:NHSのモル比であらかじめ活性化し、続いて、リンカーNH2-PEGビオチンThermofisherScientific,Rockford,ILと、1:10のモル比で、PBS、pH7.4中で、室温にて2時間反応させた。次いで、凝集物を、2回遠心分離して洗浄し、ストレプトアビジンThermofisherScientificと室温で15分間反応させた。凝集物は、未反応試薬を除去するために、遠心分離および洗浄を繰り返して精製した。これとは別に、組織型プラスミノーゲン活性化因子tPA,CellSciences,MAを、NHS-PEG-ビオチンを使用して、PBS中、1:10のモル比で室温にて2時間、ビオチンを用いて機能化したJ.C.Murcianoetal.,Naturebiotechnology21,8912003。次いで、機能化されたtPAを、ストレプトアビジン-ビオチン-凝集物と室温で30分間反応させた。次いで、tPAで機能化されたtPA機能化NP凝集物を遠心分離および洗浄により精製し、凝集物に結合したtPA量を蛍光分光分析法により測定した。手短に言えば、凝集物を、37°Cで約6時間、撹拌しながら1MNaOHに溶解して、透明なポリマー溶液を得た。次いで、ポリマー溶液中のtPATRITC標識、CellSciences,MA量を、594nmで測定した。t-PAコーティング粒子の活性は、蛍光定量的tPA活性アッセイSensoLyte,AnaSpec,CAを使用して確認した。凝集ナノ粒子のSEMは、ツァイスFESEMSupra55vPCenterforNanosystemsCNS,HarvardUniversityを使用して実施した。試料をカーボンテープ接着基材の上にマウントし、イオンスパッタ装置を使用して、真空下で金を用いてコーティングした。コーティングされたNP凝集物は、9mmの作動距離でインレンズ検出器を使用して、4kVで画像化した。血流計による剪断アッセイ血小板ミメティック溶液8ポリビニルピロリドン溶液中に5mg/mlを、血流計AR-G2TAInstruments,DEにおいて20mmプレートを使用して、1分間剪断した。次いで、溶液を集め、0.45ミクロンのフィルターMillipore,MAを通して濾過して、NPから大きなマイクロスケールの凝集物を除去し、水で1:3に希釈した。これらのNP懸濁液の蛍光強度を分光計PhotonTechnologyInternational,NJを使用して測定し、最大剪断レベル1,000dyne/cm2に対して規準化した。計算流体力学CFDシミュレーションマイクロ流体チャネルに対するCFDシミュレーションは、有限要素法に基づいて、ソフトウェアパッケージComsol3.5Comsol,USAを使用して実施した。本発明者らは、流れは安定して、圧縮不可能であると考え、壁でのノンスリップ境界条件および流体媒体PBSが1000kg/m3の一定密度および1mPa-秒の粘度を有すると仮定した。以前に記載されたようにA.U.Coskunetal.,Catheterizationandcardiovascularinterventions60,672003、IVUS再構築血管のCFDシミュレーションを実施した。血管狭窄症のマイクロ流体モデルマイクロ塞栓形成に関する試験に使用された血管絞窄を模倣するマイクロチャネルは、従来のソフトリソグラフィーY.Xia,G.M.Whitesides,Annualreviewofmaterialsscience28,1531998を使用して、ポリジメチルシロキサンPDMSから作製した。種型は、CADプログラムを使用して設計した80ミクロンの層を並べて準備し、カッタープロッターCE5000,Graphtec,CAを使用して形成した。この装置は、上流および下流のチャネル領域それぞれ:高さ640μm×幅2mm×長さ20mmに対して90絞窄の領域高さ160μm×幅400μm×長さ10mmを含んでいた。PDMSチャネルを、プラズマボンディングを使用して、ガラス製マイクロスライド厚さ170μmで密封した。一部の試験では、血小板ミメティック溶液5ml、100μg/mlを、ペリスタル型ポンプISM834C,IsmatecSA,Switzerlandを使用して、90閉塞があるマイクロ流体装置または絞窄のないマイクロ流体装置を通して再循環した。流速は、無構成チャネルで10dyne/cm2の壁剪断応力が得られるように調整した。懸濁液を20分間流した後に集め、サブミクロン0.45μmフィルターを通して濾過した。集めたNP懸濁液の蛍光強度を分光計PhotonTechnologyInternational,NJを使用して測定し、無狭窄チャネル値に対して規準化した。狭窄領域における、NPの放出および内皮細胞へのNPの結合に関する試験のために、マイクロ流体装置を、酸素プラズマを使用して滅菌し、細胞接着を促進するために、フィブロネクチン50μg/ml、30分を用いてコーティングした。ウシ大動脈内皮細胞Lonza,MDをマイクロチャネルに導入し、静的条件37°Cで2時間下で接着させた。次いで、この装置を組織培養インキュベーターの中に配置し、シリンジポンプBraintreeScientific,Braintree,MAを使用して、培地EGM登録商標-MVBulletKit,Lonza,MDを注入した50μL/hr。内皮細胞を装置内で3~4日間培養して、連続した細胞単層を形成させた。次いで、血小板ミメティックを含有する溶液10μg/mlを、無構成チャネル内に約10dyne/cm2の壁剪断応力を生成する流速で、装置の中に10分間注入した。付着していない粒子は、同じ流速でチャネルの中に水を5分間注入することにより、洗い流した。絞窄に隣接した上流および下流領域内にある細胞および結合NPの位相コントラストおよび蛍光顕微鏡の画像を、ツァイス顕微鏡を使用して取得した。これらの視野から得られた、細胞に結合したクマリン負荷NPの平均蛍光強度を使用して、狭窄前領域と狭窄後領域との間のNP蓄積の差を評価した。血管塞栓症のマイクロ流体モデル狭くなった横断面高さ80μm×幅0.5mm×長さ200mmを有するマイクロ流体装置を、上記のように、ソフトリソグラフィーを使用して作製した。メインチャネルに注入された、以下に記載のように形成されたフィブリン塊は、これらのより小さなチャネルの流れを止め、閉塞した。t-PAまたはt-PAコーティングマイクロ凝集物の溶液を、非閉塞チャネルにおける10dyne/cm2の剪断応力に対応する流速で注入した。t-PA溶液の注入前に、ウシプラスミノーゲンCellSciences,MAを、2.2μMの最終濃度で加えたS.L.Diamond,Annualreviewofbiomedicalengineering1,4271999。繊維素溶解過程の間、フィブリン塊のサイズを、倒立ツァイス顕微鏡上にてリアルタイム画像を30秒ごとに取得でモニターした。実験的なフィブリン塞栓フィブリン塊は、以前に記載のようにJ.C.Murcianoetal.,Naturebiotechnology21,8912003andC.K.Lam,T.Yoo,B.Hiner,Z.Liu,J.Grutzendler,Nature465,4782010、ヒトフィブリノーゲン5mg/ml、EnzymeResearchLaboratories,INにCaCl220mMおよびヒトα-トロンビン最終濃度1ユニット/ml、EnzymeResearchLaboratories,INを加えることにより形成させた。この溶液を、Span-800.05を含むキャノーラ油溶液に直ちに滴加した。エマルジョンを350rpmで4時間混合し、遠心分離500g、5分間した後、エタノールと水で洗浄を繰り返した。得られたフィブリンビーズの直径は、光学顕微鏡によると、約200μmであった。マウス肺塞栓症モデル雄性6~8週齢C57BL/6マウスJacksonLaboratory,BarHarborMEを体重測定し、アベルチン200mg/kgのIPで麻酔した。気管を外科的な気管切開によって切開し、鈍くした22Gステンレス鋼ニードルチップを挿入した。次いで、マウス人工呼吸器VCM-R,HugoSachsElektroniks,Germanyを使用し、圧縮空気による10cmH2Oの最大吸気圧Pipおよび3cmH2Oの呼気終末陽圧Peepを用いて、60呼吸/分の速度で肺を換気した。マウス肺の生体外換気および灌流を、IL1生体外マウス肺換気灌流システムHarvardApparatus,Natick,MA,D.Huhetal.,Science328,16622010を使用して実施した。機械的換気の開始に続いて、開胸術によって胸を開き、ヘパリン100IUを右心室に注射した。30秒後、胸大動脈および上大静脈を切断し、動物を失血させた。肺動脈および大動脈のまわりを縫合した。ポリエチレン細管PE900.86mmID、1.7mmODから作製したカニューレを、肺動脈PAおよび左心房LAに配置し、4ウシアルブミンを含有するRPMI-1640Probumin商標ReagentGrade,Billerica,MAおよび0.7gNaCl/500mLを用い、ローラーポンプISM834C,IsmatecSA,Switzerlandセットを介して、システム体積が6mLの再循環システムで0.5ml/分の一定流速で肺を潅流した。灌流液および肺の温度は、CO2なしの標準細胞インキュベーターFormaScientific,Ohioの内部に生体外換気灌流システム全体を収容することにより、37°Cに維持した。湿度は90~95の範囲に維持した。肺の動脈圧および静脈圧ならびに気管の流れおよび圧力は、専用タイプ379血管圧力およびDLP2.5フローおよびMPXタイプ399/2気道圧変換器およびTAM-A増幅器HugoSachsElektroniks,Germanyで記録した。血管圧力は、各実験前に中葉肺レベルでゼロにし、WindowsXPSP2MicrosoftCorporation,Redmond,WA上で作動するデスクトップPC上のPolyview16著作権ソフトウェアGrassTechnologies,WestWarwick,RIを使用して記録した。実験的なフィブリン塊上記のように調製の注入前に、測定パラメーターを安定化させ、10分を超える時間、安定な状態にした。灌流媒体中に懸濁したフィブリン塊の溶液を0.1ml/分の流速で注入し、肺動脈に入る通常の灌流系と混合した。肺動脈圧がベースラインよりも約3倍の高さに増加するまで、フィブリン塊懸濁液を注入した。次いで、システムを平衡化し、少なくとも10分間安定な状態にした。次に、tPAコーティング血小板ミメティックまたは遊離の可溶tPAを、メインの灌流系に加え、灌流システムを通して循環させた。マイクロ流体装置の実験のように、tPAを潅流した場合は、プラスミノーゲンを最終濃度2.2μMになるように加えた。肺の動脈圧および静脈圧を、灌流期間中、継続して取得した。各実験の終了時に、4パラホルムアルデヒドを用いて肺を潅流し、4パラホルムアルデヒド、次いでスクロースおよびOCT中でインキュベートすることにより、切片の準備を行った。実験動物プロトコールはすべて、InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeatChildrensHospitalBostonandHarvardMedicalSchoolにより承認を受けた。流れの下でのNPおよびマイクロ凝集物の付着狭くなったチャネル高さ80μm×幅2mm×長さ200mmを含むマイクロ流体装置を、上記のように、ソフトリソグラフィーを使用して作製した。フィブリンの乾燥した薄層1μm未満の厚さを用いてコーティングしたスライドガラスをチャネルの底部に接着した。蛍光NP200nmおよびマイクロ粒子2μmを、上記に詳述したように、tPAを用いてコーティングした。コーティングされたNPまたはマイクロ凝集物100mg/mlの溶液を、10dyne/cm2の壁剪断応力に対応する流速で15分間チャネルに注入した。実験の終了時に、チャネルを同じ流速の水を用いて10分間を超えて洗浄した。蛍光顕微鏡画像を取得して分析し、粒子に覆われた領域を評価した。結果および考察心臓、肺、および脳への正常な血流の破壊が、西洋世界における死亡および成人の長期的な障害の代表的な原因であるC.J.L.Murray,A.D.Lopez,TheLancet349,12691997。冠状動脈梗塞、肺塞栓症、および脳卒中のための緊急治療に対する現行の手法は、数時間にわたる血栓溶解薬の継続した送達を必要とし、血栓溶解薬は、通常は病院環境下での全身投与または閉塞血管内部に配置されたカテーテルを介した投与を必要とするT.J.Ingalletal.,Stroke35,24182004andT.G.Kwiatkowskietal.,NewEnglandJournalofMedicine340,17811999。効果的であるためには、患者は徴候の発現後、数時間以内に治療を受けなければならず、投与することができる血塊溶解薬の用量は、薬物が体全体にわたって自由に分布することができるため、出血の潜在的リスクにより制限される。これらの制限を克服するために、また急性の血管閉塞の徴候が観察された直後に、その場で静脈内投与することができる可能性がある治療を開発するために、本発明者らは、流れが閉塞された部位で薬物を選択的に放出する血栓溶解送達システムの設計に着手した。閉塞かつ狭窄した血管は、流体剪断応力が、正常血管における約70dyne/cm2未満から、高度に狭窄した動脈における1,000dyne/cm2超に、1~2オーダー局所的に増加する点で、近傍の正常血管と識別されるユニークな物理的特性を示すJ.Stronyetal.,AmericanJournalofPhysiology-HeartandCirculatoryPhysiology265,H17871993;D.M.WoottonD.N.Ku,Annualreviewofbiomedicalengineering1,2991999;およびJ.M.Siegel,C.P.Markou,D.N.Ku,S.Hanson,Journalofbiomechanicalengineering116,4461994。循環する血小板は、これらの領域の高い剪断応力により局所的に活性化され、狭くなった血管の隣接表面の裏層に迅速に付着するZ.M.Ruggerietal.,Blood108,19032006;W.S.Nesbittetal.,Naturemedicine15,6652009;およびS.Gotoetal.,Circulation99,6081999。組織または患者の間で異なりうる別の分子種の発現に注目する薬物ターゲティング機序とは対照的に、剪断応力は、閉塞の原因または場所にかかわらず、すべての患者において、管腔径の狭細の関数として増加する。血小板ターゲティングのこの自然な物理機序に触発されて、本発明者らは、血塊、狭窄症、または発育異常により狭窄する血管領域に薬物送達をターゲティングするための一般的機序として局所的に高い剪断応力を使用する戦略を開発した。本発明の血小板ミメティックは、自然な血小板直径が1~5μmにサイズの点で類似している。しかしながら、それらは複数のより小さなナノ粒子NPの凝集物として作製される。生理学的な流れ条件下で血液中を流れる場合は、このマイクロスケールの凝集物はインタクトなままであるが、高い局所剪断応力に曝露されると、個々のナノスケール成分に分解し、血管表面に迅速に付着する。NP-NP付着が剪断応力に応じて破壊されることに基づいて、これらの領域に特異的に配置されるNP上に関連薬物および酵素を固定化することにより、所望の化学活性または酵素活性を高濃度で、血管閉塞部位に直接送達することができる。生体適合性で生分解性のポリ乳酸-co-グリコール酸PLGA50:50、MW17kDaの濃縮溶液を噴霧乾燥して、小さな180±70nmNPのマイクロメートルサイズ3.8±1.6μmの凝集物を形成させることにより、血小板ミメティックを生成した。方法および材料、ならびにJ.C.Sung,Pharma.Res.,26:18472009およびN.Tsapisetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:120012002、図2Aを参照のこと。これらは、疎水性により水溶液において安定であるR.C.SonntagW.B.Russel,Journalofcolloidandinterfacescience113,3991986;H.A.Stone,AnnualReviewofFluidMechanics26,651994;およびR.Grefetal.,Science263,16001994。NPを一緒に保持する引力に打ち勝つ、血行力学的剪断応力などの機械力に曝露されると、凝集物は、砂の湿ったボールが手でこすられると個々の粒にまさに分散するように、分解する図2BR.C.SonntagW.B.Russel,Journalofcolloidandinterfacescience113,3991986andH.A.Stone,AnnualReviewofFluidMechanics26,651994。凝集物の安定性および機械的結着性は、粒子-粒子分子付着力により制御される。PLGAをベースとしたNPは、本質的に疎水性であり、水溶液中で自己凝集するC.E.AsteteandC.M.Sabliov,J.Biomater.Sci.,PolymerEd.,17:2472006。PLGAをベースとしたNPの従来の用途では、超音波処理を行って、これらの所望しない凝集物を不安定化し、破壊するK.Avgoustakis,CurrentDrugDelivery,1:3212004。本発明者らは、この観察を活用して、流体剪断応力により撹乱されると分解するナノ担体凝集物を設計した。流体力が粒子間の引力に打ち勝つと、粒子は分散する。NP凝集物の剪断誘導による分解を検討するために、本発明者らは、血流計を様々な剪断レベルで使用して、凝集物懸濁液を剪断した。図2Cに、サブミクロン0.45μmフィルターを通して濾過された、剪断された溶液中のNP濃度を示す。剪断応力が10dyne/cm2を超えるにつれて、NP濃度が有意に増大した。剪断応力のレベルが多くの血管疾患において妥当な範囲である100dyne/cm2に到達した場合に、NPの放出濃度が応力に応じて8~12倍増加することが観察された図2C。これらの剪断応力レベルは、狭窄した血管形状の計算流体力学CFDモデリングで示されるように、病的狭窄部位での剪断応力と関連する。図2Eに、ヒト患者の血管内超音波復元幾何構造のCFDシミュレーションにより得られた、正常および狭窄の右冠状動脈60の管腔閉塞についての壁剪断応力を示す。例えば、超音波イメージングに基づいた、正常および狭窄のヒト左冠状動脈内の流れの計算流体力学CFDモデリング方法ならびにB.E.Figueroaetal.,Stroke29,12021998およびC.D.Murray,TheJournalofGeneralPhysiology9,8351926を参照のことにより、NP放出を誘導した剪断レベルが60の管腔閉塞により生成された剪断レベル図2D、Eに類似し、一方、正常な冠状血管では、剪断応力レベルは1/5である約10~30dyne/cm2ことが判明した。これらの血小板ミメティックが適切な血行力学的流れ条件下でNPを放出することができるか否かを判定するために、90の管腔閉塞を有する図3A、B、実際の血管領域を模倣するように設計された、ポリ-ジメチルシロキサンPDMSから作製の血管狭細三次元3Dマイクロ流体モデルにおいて、血行力学条件下でこの手法を試験した。CFDモデリングに基づくと、このような絞窄により、狭窄部位で剪断が約100倍増大する図3C。これらのマイクロ流体装置を通した、血小板ミメティック溶液PBS中に100μg/mlの灌流により、類似の寸法の閉塞していないマイクロ流体チャネルを流れる流体と比較して、閉塞の下流を流れる溶液で測定すると、遊離NPの放出が16倍増大した図3D。蛍光顕微鏡イメージングにより、狭くなった領域から若干遠位にある人為的マイクロ流体管の内部表面上で培養された内皮細胞には、放出されたNPが蓄積するが、一方絞窄前方のチャネルを裏打ちする細胞では取り込みが最小限であることが確認された図3E。本発明者らはさらに、剪断ターゲティング戦略を利用する血栓溶解に関する治療戦略を試験した。現在使用される血栓溶解療法は、病院環境において血塊部位に正確に位置付けなければならないカテーテルを介した局所投与、または組織プラスミン活性化因子tPAなど、血塊を溶解する線維素溶解剤の数時間にわたる全身性送達に基づいている。不幸にも、これら両方の治療に対する主な懸念および制限は、出血例えば、頭蓋内出血の重篤な副作用および循環する薬物による神経細胞毒性であるT.G.Kwiatkowskietal.,NewEnglandJournalofMedicine,340:17811999。全身性活性は低レベルになるが、所望の部位への治療は一層局所的になる形態で血栓溶解薬を投与することは、このような治療にとって高度に有用となりうる。本発明は、部分的に血管を閉塞するかまたは再疎通中の血塊近くの異常に高い剪断応力を利用して、これらの部位で血栓溶解を局所的に促進する方法を提供する図4。この手法は、薬物の循環レベルを顕著に低減すると共に、薬物の血管外漏出、例えば脳組織への拡散を減少させることもできる。これらの機能的ポテンシャルを評価するために、本発明者らは、FDA認可の血栓溶解薬である組織プラスミノーゲン活性化因子tPAを用いて、蛍光NPを含有する血小板ミメティックをコーティングし、インビトロおよびインビボでそれらが血塊を溶解する能力を試験した図5。剪断ターゲティング戦略図5Aに基づいて、血小板ミメティックは、血流が異常に絞られる領域図5Bで選択的に脱凝集する。その結果、血栓溶解薬を含有する脱凝集したNPは、塞栓部位に蓄積し、局所的に作用して閉塞を溶解する。油中水型エマルジョン手法R.Grefetal.,Science263,16001994によって生成した特定サイズ直径250±150μmの人為的フィブリン塊を、高さ80μmで幅500μmの絞窄領域を有するマイクロ流体チャネルに注入すると、これらのフィブリン塞栓は装置内に留まり、チャネルの流れを部分的に閉塞した図5C。tPA50ng/mLを担持する血小板ミメティック100μg/mlを、これらの同じ装置に生理学的な流速で注入すると、マイクロ凝集物は、剪断が上昇する閉塞領域で分解してt-PAコーティングNPを放出した。重要なことは、蛍光tPAコーティングNPは、人為的な塞栓の表面に蓄積して、血塊を漸進的に溶解し、処理から1時間を超えずに、それらのサイズを半分縮小した図5C。これに対して、同じ濃度および流れ条件下での可溶性t-PA酵素による処理では、血塊サイズへの影響は無視できるものであった5未満の縮小図5D。上記の結果に基づいて、本発明者らは、生体外の全マウス肺換気灌流モデルにおける、塞栓に起因する急性肺血管閉塞の影響を引き戻すための治療戦略を試験した。マイクロ流体チャネル図5Cで試験されたものとサイズが類似した前形成フィブリン塊1×105/mLを含有する溶液を、灌流肺0.1mL/分で約5分間の肺動脈を介して注入した。多重マイクロ塞栓図5Eによる肺微細血管の閉塞は、肺動脈圧を、その正常値と比較して約3倍に増大させた[30対8mmHg]図5H。次いで、本発明者らは、tPAコーティング血小板ミメティック50ng/mLのtPAでコーティングされたNPを含有する100μg/mlの血小板ミメティックを、生理学的な流速0.5mL/分で肺動脈を介して灌流した。組織切片の蛍光顕微鏡分析により、tPA-NPが血管閉塞領域で選択的に放出されて、これらの部位でNPの蓄積が25倍を超えて増加し、蛍光NPが閉塞する肺塞栓の表面上に高密度で結合することが確認された図5E、F。tPA-NPによる塞栓の漸進的な溶解により、この全肺モデルにおいて、約1時間後に肺動脈圧レベルが正常化した図5G、H。重要なことには、注入されたtPAコーティングNP上で送達されたものと同じ濃度50ng/mlの可溶性tPAの灌流は、このモデルにおいて、何ら顕著な臨床応答をもたらさなかった図5G。実際、本発明者らが同一流れ条件下で可溶性tPAを100倍高濃度5000ng/mlで投与した場合のみ、同様の血塊溶解効果が観察された図5G。したがって、血塊溶解および肺塞栓の生理学的症状の回復は、血小板ミメティックを使用して投与する場合には、可溶性tPA用量のごく一部分を用いて得られた。さらに、同じ媒体中濃度のt-PAの全身灌流は、圧力を低下させなかった-したがって、本明細書に記載の治療戦略の有効性が優れていることが実証された。ヒトでは、肺塞栓症による血管閉塞は、高レベルの罹患率および死亡率と関連するV.F.Tapson,NewEnglandJournalofMedicine358,10372008。血栓溶解療法は、現在、病院環境において血管内カテーテルを介した数時間にわたる、可溶性tPAなどの線維素溶解剤のボーラス投与および/または連続送達に基づいており、主要な副作用として、出血、頭蓋内出血、および神経細胞毒性が挙げられるT.G.Kwiatkowskietal.,NewEnglandJournalofMedicine340,17811999;S.G.SorianoS.A.Lipton,Naturemedicine4,1998;およびB.E.Figueroaetal.,Stroke29,12021998。この新しい剪断活性化tPAターゲティング手法は、閉塞性塞栓により血管が異常に狭窄した領域にターゲティングすることにより、循環する薬物レベルを顕著に低下させることができる。血小板ミメティックはまた、活性薬剤が、内皮の透過障壁を横切って容易に拡散しない、はるかに大きなマイクロメートルサイズの凝集物の成分であるNPに結合しているので、薬物の血管外漏出例えば、脳組織への拡散を大幅に減少させるであろう。したがって、この物理学に基づいた薬物送達戦略は、tPAまたは他の治療剤を使用する治療の安全性および有効性を改善する可能性がある。この実施例で使用されたモデル、肺塞栓症-高レベルの罹患率および死亡率と関連した疾患V.F.Tapson,NewEnglandJournalofMedicine,358:10372008は、本明細書に記載の治療戦略が目的とする、可能性としてある多数の治療用途のほんの1つを示しているに過ぎない。例えば、脳卒中、急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、血管内膜過形成、血管攣縮、およびもやもや病などの発育異常はすべて、共通の特徴として疾患部位に血管狭細を有する。したがって、剪断活性化薬物送達システムは、実際の血管の設計では、生理学的条件下での仕事量を最小化するために、壁剪断応力を狭くほとんど一定の範囲に制限する傾向があるため、これらの疾患すべてに有用となりうるC.D.Murray,TheJournalofGeneralPhysiology9,8351926およびM.Zamir,TheJournalofGeneralPhysiology69,4491977。この物理パラメーターを厳格に調節することは、内皮細胞表現型、遺伝子発現、血小板および赤血球の凝集、動脈形成、ならびに血管壁リモデリングの調節にとって重要であるN.Resnicketal.,Endothelium10,1972003;J.J.Hathcock,Arteriosclerosis,thrombosis,andvascularbiology26,17292006;O.K.Baskurt,Biorheology45,6292008;およびJ.N.TopperM.A.GimbroneJr,Molecularmedicinetoday5,401999。剪断応力は血管径と密接に結合しており図1A、したがって、狭窄領域または閉塞領域では、いずれの正常な剪断応力よりも数オーダー高い異常なレベルの剪断応力が形成される。正常な血管では、剪断応力は70dyne/cm2を十分下回っておりJ.A.Champion,A.Walker,S.Mitragotri,Pharmaceuticalresearch25,18152008、それによっては本発明者らの血小板ミメティックは活性化されない。これに対して、狭窄部位では剪断応力はこの値を超えて顕著に増大し、時として3,000dyne/cm2ほどの値に到達するJ.Stronyetal.,AmericanJournalofPhysiology-HeartandCirculatoryPhysiology265,H17871993。これらの高レベルの剪断により、マイクロスケールのNP凝集物の内部のNP-NP相互作用が破壊され、それによって、血小板ミメティックが活性化されて、そのNP成分が放出される図1A。本発明は、血行力学的剪断応力の上昇に基づいた治療および薬物送達のための新規組成物および方法に関する。この発見は、西洋世界の代表的な死因であるアテローム性動脈硬化症の治療、血栓溶解療法、および狭窄領域が存在する血管攣縮、もやもや病などの他の血管症状の治療に新たな可能性を開く。本明細書に記載の組成物および方法はまた、体外装置血液透析などにおける剪断誘導凝固イベントを最小化するために有用であり、大きく損傷した血管において血液が小さな裂け目を通して浸潤する場合に内出血をターゲティングするのに使用することができる。推進力として、剪断は、種々の長さスケールで単一および集合的要素の形態学的および構造的変化を誘発することができる。剪断応力と、ナノ/マイクロスフェア、マイクロカプセル、およびミクロゲルを含む種々の形態の潜在的薬物担体との間の相互作用が広範囲に研究されている。剪断が増加するにつれて、単一粒子は変形し最終的に破壊される。剪断により誘発されるマイクロカプセル/ナノカプセルの分解は、皮膚にこすりつけると有効成分が放出されるような化粧用製品における使用で成功している。しかしながら、これらの手法または代替手法は、医療用途のためには提案も開発もされていない。一態様では、本発明は、狭窄領域を通って流れる場合にはナノ粒子に分解するが、正常な生理学的流れの下ではインタクトのままであるミクロンサイズの凝集物に関する図1A;したがって、生理学的な異常-狭窄または部分的に閉塞された領域の血行力学的剪断応力の局所的上昇により駆動される局所送達機構が可能になる。ターゲティング戦略は3段階に基づいている。第1段階では、剪断応力の上昇は、凝集物のナノ粒子への分解を誘導する図1A。剪断応力τは、ハーゲンポァズィユ流れ条件下で、血管径dに強く依存した関数、τ≒d3である;したがって、狭窄部位では、いかなる正常応力よりも数オーダー高い異常なレベルの剪断応力が形成されるJ.Strony,etal.,AmericanJournalofPhysiology-HeartandCirculatoryPhysiology265,H17871993。これらの剪断応力レベルが上昇すると、NP凝集物が分解し、したがって血小板ミメティックが活性化される。第2段階では、一旦凝集物が分散すると、分散したナノ粒子は、標的部位での付着および取り込みの増強を示す。流れの下で、NPは、その上に加えられる流体力Fhydroが小さいためFhydro≒r2、標的領域に付着するが、ミクロンサイズの粒子は付着しない図1B。O.C.Farokhzadetal.,Anal.Chem.,77:54532005も参照のこと。さらに、NPはエンドシトーシスを容易に受け、したがって、それらの細胞成分への効果的なホーミングも増加する。第3段階では、薬物は、標的部位に蓄積するナノサイズ粒子およびNP放出カイネティクスによって調節される制御方法で局所的に送達される図1C。ミクロンサイズの凝集物のNPへの分解は、表面積S、S≒r2を増大させ、それによって薬物放出の増強が可能になる。さらに、NP放出カイネティクスは調整することができる:迅速介入のための急速もしくは活発な放出、または長時間治療のための受動的持続放出。まとめると、これにより、特定の処方で、狭窄部位に薬物またはイメージング剤を局所的に送達することが可能になる。血小板ミメティックにはさらにいくつかの利点が他にある。例えば、サイズが小さいため、NPが受ける流体力Fhydroは小さく図1B、したがって、NPは近傍の内皮表面または血管壁に迅速に付着するが、マイクロメートルサイズの大きな粒子は、流れと共に移動し続ける傾向がある図1BO.C.Farokhzadetal.,Anal.Chem77,54532005。小さなNPはまた、大きな粒子よりも容易に飲み込まれるため、周囲の内皮細胞内に薬物を選択的に送達するために利用することができるR.Wiewrodtetal.,Blood99,9122002。本研究では、マイクロスケール凝集物の表面を薬物でコーティングしたが、高剪断において局所的に送達される薬物の空間選択性および活性は、大きな凝集体を形成させる前に、個々のNPを薬物でコーティングすることによってさらに増強することも可能である。これにより、薬物負荷に利用可能な総面積が大きく純増加することになる図1C。PLGAまたはPEG-PLGAナノ粒子のミクロンサイズのナノ粒子凝集物は、濃縮PLGAナノ粒子溶液の自発的な自己会合およびその後の過大サイズの凝集物>5ミクロンに対する濾過によって生成することができる。PLGAをベースとするナノ粒子は、本質的に疎水性であり、水溶液中で自己凝集する。凝集物の安定性および機械的結着性は、粒子-粒子分子付着力により制御される。PLGAをベースとしたナノ粒子の従来の用途では、超音波処理を行って、これらの所望しない凝集物を不安定化し、破壊する。同様に、流体剪断応力による撹拌は、ナノ担体凝集物の脱凝集を駆動することもできる。理論に拘束されたくはないが、狭窄部位の異常な剪断応力は、ミクロンサイズの凝集物を分解し、ナノ粒子を分散させることができる。本発明者らは、血管狭窄状態を模倣するマイクロ流体装置の中にナノ凝集物の溶液を注入した。図7に、0.22ミクロンのフィルターを通して濾過された溶液の蛍光強度を示す;このように、蛍光強度は溶液中のナノ粒子濃度と相関する。図7により、狭窄模倣部位を通った流れでは、対照および正常な生理学的条件下での流れと比較して、ナノ粒子の濃度が顕著に増加していることがわかる。第2段階は、一旦凝集物が分散した場合に、標的部位に吸着して、取り込まれるナノ粒子の高い能力を利用する。流れの下では、ナノ粒子は、それらに加えられる流体力が小さいため、標的領域に付着するが、ミクロンサイズの粒子は付着しない図1B。さらに、ナノ粒子は、エンドシトーシスを容易に受けるため、それらの効果的なターゲティングが増強される。さらに、この手法はPLGAナノ粒子に基づいており、この粒子をターゲティングペプチドでコーティングして、特定部位への付着をさらに選択的に促進することができる。このようにして、発明者らは、剪断機序を他のターゲティング手法と組み合わせて多機能ターゲティング粒子を示した。第3段階では、一旦ナノ粒子が定着すると、薬物は、ナノ粒子放出カイネティクスにより局所に送達される。ミクロンサイズの凝集物がナノ粒子に分解すると、表面積が増加し、その結果、要求された部位での薬物放出の増強が可能になる。次いで、薬物はその部位に存在する細胞により取り込まれることが可能であり、かつ/または薬物は細胞により取り込まれることなく、その部位の表面を覆うことが可能である。あるいは、またはさらに、ナノ粒子それ自体が治療活性または生物活性を有することができる。例えば、ナノ粒子に血栓形成性があってもよい例えば、コラーゲンコーティング粒子など血栓形成剤でコーティングされたナノ粒子、または凝血促進酵素/タンパク質でコーティングされた、もしくはそれを被包するナノ粒子。分解すると、凝集物は、出血部位すなわち、高容量が血管壁の小さな穴を通り抜けるため、剪断が高くなる部位にのみ凝血促進剤を放出することになる。しかし、そうでなければ、それらはステルスになり、生分解性の場合、胆汁または尿中に排出される。このようにして、本発明者らは、ナノ粒子凝集物の剪断誘導脱凝集およびナノ粒子の生物物理学的特性を使用して、狭窄血管の多機能ターゲティングのための新規戦略を作成することができることを発見した。この新規戦略は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、肺塞栓症、および血管または体内の流体で満たされた他の中空チャネルの狭細または閉塞を含む他の血行力学に関連する障害の非侵襲的治療のための全く新しい治療手法を提供する。本明細書に記載の結果は、病態生理学的機序により触発された工学的手法をどのようにして生物模倣型の治療システムの開発に使用することができるかについて説得力のある例を提供する。本明細書に記載のターゲティング薬物送達システムは、閉塞の原因または場所にかかわらず、狭くなった血管の物理的特性である局所剪断応力の増加に基づいているので、従来の生化学的ターゲティング手法例えば、特異的細胞表面抗原を使用するとは異なる。剪断活性化送達技術には、実際の血小板がまさに行うように、正常な小血管および大血管に存在する流体剪断応力レベルの下ではインタクトなままであるが、高剪断>100dyne/cm2を特徴とする病的領域では脱凝集し、それらの活性なNP成分を送達する、NPのマイクロ凝集物の作製が含まれる。マイクロスケールの凝集物とは対照的に、分散したNPは、より小さな流体抵抗のため、近傍の血管壁の表面に迅速に付着するが、これは、内皮細胞またはフィブリン塊などの適切な血管標的に結合する、NP上の表面コーティング例えば、本研究ではtPAによりさらに増強することができる。その結果、静脈内に投与された薬物を高い局所濃度で、血管の複数の閉塞領域に同時に選択的に送達することができ、同様の手法を使用すれば、これらの狭窄部位にイメージング剤を濃縮することもできよう。この生物模倣型戦略は治療介入のために新しい経路を提供し、この経路では、肺塞栓症、脳卒中、または血管が急性閉塞された他の疾患の患者に、病院環境に患者を運搬する前に、診断時直ぐに救急医療士または医師が全身投与することにより、救命治療を施すことができる。実施例3:RBCからの剪断応力制御放出赤血球ゴーストは低張溶血法を使用して調製した。手短に言えば、RBCを血液から遠心分離2000g、10分し、カルシウム/マグネシウムフリーの希釈PBSPBSとDD水との体積比が1:10に再懸濁した。細胞を4°Cで15分間インキュベートし、次いで、遠心分離した12,000g、10分間。この工程を4回繰り返した。その後、希釈PBS中で5mg/mlのデキストランと共に細胞を4°Cで1時間インキュベートすることにより、FITC-デキストランを細胞に負荷した。細胞を遠心分離し、Ca/Mgを含むPBS緩衝液中に懸濁して、37°Cインキュベーター中で、2時間超の間再シール形成させた。再シール形成手順に従って、細胞をPBS中で4回洗浄して、溶液中のいかなる残留物も除去した。図8に、FITC-デキストラン負荷ゴーストの調製5日後に取り出したFITC-デキストラン負荷RBCゴーストの蛍光画像を示す。FITC-デキストラン負荷RBCゴーストの懸濁液を、狭窄領域がない装置高さ640ミクロンのチャネル、壁剪断応力10dyne/cm2または狭窄領域がある装置80狭窄、高さ80ミクロンの中に注入した。次いで、この懸濁液を遠心分離し、0.22μmフィルターを通して濾過してRBCを除去し、蛍光強度を測定した。図9に示すように、流れが誘導した放出は、狭窄なしの場合と比較して、狭窄ありの場合に2倍超高くなった。実施例4:マイクロカプセルからの剪断応力制御放出ナノカプセルについては、ローダミン色素を被包するPluronic/ポリエチレンイミンF127/PEIナノカプセルを、以前に報告された方法S.H.Choi,S.H.LeeT.G.,Park,Temperature-sensitivepluronic/polyethyleniminenanocapsulesforthermallytriggereddisruptionofintracellularendosomalcompartment,Biomacromolecules.2006Jun;76:1864-70を少し改変した乳化/溶媒蒸発により調製した。手短に言えば、PluronicF127を、トルエン中でp-ニトロフェニルクロロホルマートを用いて、室温で24時間活性化した。生成物をエーテル中に沈殿させ、1HNMRで特徴づけた。ナノカプセルを調製するために、30の活性化F127および少量の疎水性色素ローダミンをジクロロメタン1mlに溶解し、次いで、PEI水溶液7.5w/v、pH910mlに滴加した。この混合物を室温で約1時間撹拌して、ナノ/マイクロカプセルを得ると共に、捕捉されたジクロロメタンを蒸発させた。次いで、得られたマイクロカプセルを、遠心分離または中和してpH4の水に対する透析のいずれかにより精製した。FITC-デキストラン70kDa負荷Pluronic-PEIマイクロカプセルの懸濁液を、狭窄領域がない装置高さ640ミクロンのチャネル、壁剪断応力10dyne/cm2または狭窄領域がある装置80狭窄、高さ80ミクロンの中に注入した。次いで、この懸濁液を遠心分離し、0.22μmフィルターを通して濾過してマイクロカプセルを除去し、蛍光強度を測定した。図10に示すように、流れが誘導した放出は、狭窄なしの場合と比較して、狭窄ありの場合に2倍超高くなった。参考文献本明細書に記載されたすべての特許および他の刊行物の内容は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日前の開示内容のためにのみ提示するものである。この点に関しては何も、本発明者が、先行発明の理由で、または任意の他の理由で、そのような開示に先行する権利がないと認めるものとして解釈されるべきではない。日付に関する供述またはこれらの文書の内容についての表現は、本出願人が入手可能な情報に基づくものであり、これらの文書の日付または内容の正確性に関して何ら是認することを構成するものではない。"