"式IV:[式中、QはCH又は窒素原子であり、R1a及びR1bはそれぞれ独立してC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子又は水酸基であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基又はシアノ基であり、R3a、R3b、R3c及びR3dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、シアノ基又はシアノC1-6アルキル基である。]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。式A:[式中、QはCH又は窒素原子であり、Qが、CHのとき、R1a及びR1bはそれぞれ独立してC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3a及びR3cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、シアノ基又はシアノC1-6アルキル基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子又はフッ素原子であり、あるいは、Qが、窒素原子のとき、R1a及びR1bはそれぞれ独立してC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子又は水酸基であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3aは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基であり、R3cは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子である。で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。式B:[式中、R1a及びR1bは、それぞれ独立してC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子であり、R2a、R2b、R2c及びR2dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3a及びR3cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、シアノ基又はシアノC1-6アルキル基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子又はフッ素原子である。]で示される請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。式C:[式中、R1aはC1-6アルキル基又はヒドロキシC1-6アルキル基であり、R1bはC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子又は水酸基であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3aは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基であり、R3cは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子である。]で示される請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R1aがメチル基であり、R1bがメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基又はメトキシエチル基であり、R1cが水素原子である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩:11R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、21R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、31R,2S-N-[3-ジメチルアミノフェニル]-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、41R,2S-N-3-クロロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、51R,2S-N-3-シアノ-4-フルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、61R,2S-N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、71R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-3-メトキシフェニル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、81R,2S-N-[3-シアノメチルフェニル]-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、91R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニル-N-[3-トリフルオロメチルフェニル]シクロプロパンカルボキサミド、101R,2S-N-5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、111R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、121R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-[5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、131R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、141R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、151R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、161R,2S-N-4-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、171R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、181R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、191R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、201R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、211R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、221R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、231R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、241R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、251R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、261R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、271R,2S-2-3-シアノフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、281R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、291R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、301R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、311R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、321R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、331R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、341R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、351R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、361R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}}シクロプロパンカルボキサミド、371R,2S-N-2,4-ジフルオロフェニル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、381R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、391R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、401R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、411R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、421R,2S-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、431R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、441R,2S-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、451R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、461R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、471R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、481R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、491R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、501R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、511R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、521R,2S-N,2-ビス3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、531R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、541R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド、551R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド、561R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド、571R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシメチル]シクロプロパンカルボキサミド、581R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、591R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、601R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、611R,2S-N,2-ビス3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、621R,2S-N-2,4-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、631R,2S-N-2,5-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、641R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、651R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、661R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-[5-トリフルオロメチルピリジン2-イル]シクロプロパンカルボキサミド、671R,2S-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、681R,2S-N,2-ビス4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、691R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、701R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、711R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、721R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、731R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、741R,2S-N,2-ビス3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、751R,2S-N-2,4-ジフルオロフェニル-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、761R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、771R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、781R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、791R,2S-2-3-クロロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、801R,2S-2-3-クロロフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、811R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシエチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、821R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、831R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、841R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシメチル]シクロプロパンカルボキサミド、851R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、861R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-2-[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシメチル]-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、871R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、881R,2S-2-4-フルオロ-3-メトキシフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、891R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、901R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、911R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、921R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、931R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、941R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、951R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、961R,2S-N-4-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、971R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、981R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリミジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、991R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチルフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1001R,2S-2-4-ブロモフェニル-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、1011R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロメチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1021R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-ヨードフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1031R,2S-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-ヒドロキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1041R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1051R,2S-2-{[4-フルオロメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、1061R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、1071R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、1081R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[2-ヒドロキシメチル-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、1091R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル]-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、1101R,2S-2-{[2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、1111R,2S-N-2-シアノピリジン-4-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、1121R,2S-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1131R,2S-N-5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1141R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1151R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-[N-2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルアミノメチル]シクロプロパンカルボキサミド、1161R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、1171R,2S-N-2-クロロピリジン-4-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、1181R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、1191R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、1201R,2S-2-{{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}}-N-6-フルオロピリジン-3-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1211R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-メトキシピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド、1221R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1231R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-メトキシピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド、1241R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、1251R,2R-2-[2-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルエチル]-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、1261R,2S-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-N-4-フルオロフェニル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、1271R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、1281R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、および1291R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド。以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩:11R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、111R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、141R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、211R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、311R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-本発明の課題は、オレキシン受容体拮抗作用を有する、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。本発明は、以下の[1]から[25]に関する。[1]式I:[式中、A1はそれぞれ置換基群αから選択される置換基を有していてもよいピリミジニル基又はN-オキシドピリミジニル基であり、A2及びA3は独立して置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいグループ1から選択されるアリール基、又は置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいグループ3から選択される複素環基であり、R1、R2及びR3は独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基群βから選択される1ないし3の置換基を有してもよいC1-6アルキル基又は置換基群βから選択される1ないし3の置換基を有してもよいC3-8シクロアルキル基であり、Xは、酸素原子、C1-6アルキレン基、式-NR4-式中、R4は水素原子又はC1-6アルキル基である。であり、Lは、結合又は式-CONH-である。置換基群α:シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、式-NR5R6式中、R5およびR6は独立して水素原子又はC1-6アルキル基である。、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいグループ1から選択されるアリール基及び置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいグループ2から選択されるヘテロアリール基。置換基群β:シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、C3-8シクロアルキル基及びC1-6アルコキシ基。グループ1:フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、アントリル基及びフェナントリル基。グループ2:フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基及びイソキノリル基。グループ3:フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、2-ピリドニル基、4-ピリドニル基、ピリダジドニル基、ピリミジドニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジル基、キノキサリル基、シンノリル基、キナゾリル基、フタラジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピリドピリミジニル基、オキソジヒドロピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基、チエノフリル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、1,3-ジオキサインダニル基、1,4-ジオキサテトラリニル基及びジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル基。]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。[2]式II:[式中、A1、A2、A3、R1、R2、R3、X及びLは請求項1に記載の定義と同義である。]で示される前記[1]記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[3]式III:[式中、A1はそれぞれR1a、R1b及びR1cで置換されているピリミジニル基又はN-オキシドピリミジニル基であり、A2はR2a、R2b、R2c及びR2dで置換されている、グループ1から選択されるアリール基、又はグループ2から選択されるヘテロアリール基であり、A3はそれぞれR3a、R3b、R3c及びR3dで置換されている、グループ1から選択されるアリール基又はグループ3から選択される複素環基であり、R1a、R1b及びR1cはそれぞれ独立して水素原子、水酸基、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3a、R3b、R3c及びR3dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、シアノ基又はシアノC1-6アルキル基であり、X、L、グループ1、グループ2及びグループ3は前記[1]と同義である。]で示される前記[1]又は[2]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[4]Lが式-CONH-である、前記[3]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[5]Xが酸素原子である、前記[4]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[6]式IV:[式中、QはCH又は窒素原子であり、R1a及びR1bはそれぞれ独立してC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子又は水酸基であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基又はシアノ基であり、R3a、R3b、R3c及びR3dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、シアノ基又はシアノC1-6アルキル基である。]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。[7]式A:[式中、QはCH又は窒素原子であり、Qが、CHのとき、R1a及びR1bはそれぞれ独立してC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3a及びR3cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、シアノ基又はシアノC1-6アルキル基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子又はフッ素原子であり、あるいは、Qが、窒素原子のとき、R1a及びR1bはそれぞれ独立してC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子又は水酸基であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3aは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基であり、R3cは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子である。で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。[8]式B:[式中、R1a及びR1bは、それぞれ独立してC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子であり、R2a、R2b、R2c及びR2dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3a及びR3cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、シアノ基又はシアノC1-6アルキル基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子又はフッ素原子である。]で示される前記[7]記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[9]式C:[式中、R1aはC1-6アルキル基又はヒドロキシC1-6アルキル基であり、R1bはC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子又は水酸基であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3aは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基及びC1-6アルコキシC1-6アルキル基から選択される置換基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基であり、R3cは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子である。]で示される前記[7]記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[10]R1aがメチル基であり、R1bがメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基又はメトキシエチル基であり、R1cが水素原子である、前記[9]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[11]以下の化合物から選ばれる、化合物又はその薬学的に許容される塩:11R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例121R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例1631R,2S-N-[3-ジメチルアミノフェニル]-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例1941R,2S-N-3-クロロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2451R,2S-N-3-シアノ-4-フルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2661R,2S-N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3271R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-3-メトキシフェニル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3681R,2S-N-[3-シアノメチルフェニル]-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3991R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニル-N-[3-トリフルオロメチルフェニル]シクロプロパンカルボキサミド、実施例43101R,2S-N-5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例45111R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例51121R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-[5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例71131R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例73141R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例82151R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例84161R,2S-N-4-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例85171R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例86181R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例92191R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例93201R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例94211R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例95221R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例96231R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例100241R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例104251R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例109261R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例111271R,2S-2-3-シアノフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例117281R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例119291R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例120301R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例121311R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例129321R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例130331R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例131341R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例132351R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例133361R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}}シクロプロパンカルボキサミド、実施例134371R,2S-N-2,4-ジフルオロフェニル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例135381R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例137391R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例138401R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例139411R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例140421R,2S-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例141431R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例145441R,2S-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例149451R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例150461R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例164471R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例165481R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例166491R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例167501R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例168511R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例169521R,2S-N,2-ビス3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例170531R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例173541R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例186551R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例189561R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例190571R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシメチル]シクロプロパンカルボキサミド、実施例191581R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例192591R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例193601R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例194611R,2S-N,2-ビス3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例195621R,2S-N-2,4-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例196631R,2S-N-2,5-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例197641R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例198651R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例199661R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-[5-トリフルオロメチルピリジン2-イル]シクロプロパンカルボキサミド、実施例201671R,2S-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例202681R,2S-N,2-ビス4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例203691R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例204701R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例205711R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例207721R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例211731R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例212741R,2S-N,2-ビス3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例214751R,2S-N-2,4-ジフルオロフェニル-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例216761R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例218771R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例219781R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例221791R,2S-2-3-クロロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例225801R,2S-2-3-クロロフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例226811R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシエチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例229821R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例231831R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例232841R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例233851R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例234861R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例235871R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例236881R,2S-2-4-フルオロ-3-メトキシフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例239891R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例240901R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例241911R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例242921R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例243931R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例244941R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例245951R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例246961R,2S-N-4-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例247971R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例248981R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリミジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例256991R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチルフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2661001R,2S-2-4-ブロモフェニル-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例2731011R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロメチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2821021R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-ヨードフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2831031R,2S-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-ヒドロキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2861041R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3161051R,2S-2-{[4-フルオロメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3201061R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3211071R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3221081R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[2-ヒドロキシメチル-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例3231091R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル]-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3241101R,2S-2-{[2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3261111R,2S-N-2-シアノピリジン-4-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例411121R,2S-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2931131R,2S-N-5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2951141R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2961151R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-[N-2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルアミノメチル]シクロプロパンカルボキサミド、実施例3021161R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3271171R,2S-N-2-クロロピリジン-4-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例331181R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例531191R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例611201R,2S-2-{{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}}-N-6-フルオロピリジン-3-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例881211R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-メトキシピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例891221R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例911231R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-メトキシピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例112、1241R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例2001251R,2R-2-[2-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルエチル]-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2921261R,2S-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-N-4-フルオロフェニル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2941271R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3171281R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例318および1291R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド。実施例321[12]以下の化合物から選ばれる、化合物又はその薬学的に許容される塩:11R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例1111R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例51141R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例82211R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例95311R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例129および891R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド。実施例240[13]下記式で示される1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシメチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド実施例82又はその薬学的に許容される塩。[14]下記式で示される1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド実施例95又はその薬学的に許容される塩。[15]下記式で示される1R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド実施例129又はその薬学的に許容される塩。[16]前記[1]乃至[15]の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。[17]オレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害の治療のための、前記[16]に記載の医薬組成物。[18]上記の睡眠障害が不眠症である、前記[17]に記載の医薬組成物。[19]前記[1]乃至[15]の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする対象に投与することを含む、オレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害の治療方法。[20]上記の睡眠障害が不眠症である、前記[19]に記載の治療方法。[21]医薬組成物の活性成分としての使用のための、前記[1]乃至[15]の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[22]医薬組成物がオレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害の治療のためである、前記[21]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[23]オレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害が不眠症である、前記[22]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。[24]オレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害の治療のための医薬組成物の製造のための、前記[1]乃至[15]の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。[25]上記の睡眠障害が不眠症である、前記[24]に記載の使用。本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩は、オレキシン受容体拮抗作用を有している。したがって、オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害、例えば不眠症の治療剤としての利用可能性を有している。以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においてはそれらに限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。本発明には、式Iの化合物の同位体標識された化合物も含まれる、これは1つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、式Iの化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、硫黄、ヨウ素および塩素の同位元素であり、2H、3H、11C、14C、13N、15O、18F、35S、123I、および125I等が含まれる。前述の同位元素および/または他の同位元素を含む本発明の化合物とその薬学的に許容できる誘導体例えば、塩は本願明細書の特許請求の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび/または14Cなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物、は医薬および/または基質の組織分布アッセイに有用である。3Hと14Cはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素11Cおよび18FはPET陽電子放射断層撮影で有用と考えられており、同位元素125IはSPECT単光子放出コンピュータ断層撮影で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。2Hなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。本発明の式Iの同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の図式および/または実施例に開示された手順を行うことによって、一様に調製することができる。本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。C1-6アルキル基とは、炭素数が1乃至6個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、1-メチル-2-エチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基が挙げられる。C1-6アルキレン基とは、炭素数が1乃至6個のアルキレン基を示し、好ましい基としては、例えばメチレン基、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、イソブチレン基、n-ペンチレン基、イソペンチレン基、ネオペンチレン基等の直鎖又は分枝状アルキレン基が挙げられ、より好ましくは、メチレン基、エチレン基、n-プロピレン基が挙げられる。C1-6アルコキシ基とは、前記C1-6アルキル基が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、1-プロピルオキシ基、2-プロピルオキシ基、2-メチル-1-プロピルオキシ基、2-メチル-2-プロピルオキシ基、1-ブチルオキシ基、2-ブチルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、2-メチル-1-ブチルオキシ基、3-メチル-1-ブチルオキシ基、2-メチル-2-ブチルオキシ基、3-メチル-2-ブチルオキシ基、2,2-ジメチル-1-プロピルオキシ基、1-へキシルオキシ基、2-へキシルオキシ基、3-へキシルオキシ基、2-メチル-1-ペンチルオキシ基、3-メチル-1-ペンチルオキシ基、4-メチル-1-ペンチルオキシ基、2-メチル-2-ペンチルオキシ基、3-メチル-2-ペンチルオキシ基、4-メチル-2-ペンチルオキシ基、2-メチル-3-ペンチルオキシ基、3-メチル-3-ペンチルオキシ基、2,3-ジメチル-1-ブチルオキシ基、3,3-ジメチル-1-ブチルオキシ基、2,2-ジメチル-1-ブチルオキシ基、2-エチル-1-ブチルオキシ基、3,3-ジメチル-2-ブチルオキシ基、2,3-ジメチル-2-ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、1-プロピルオキシ基が挙げられる。ハロC1-6アルキル基とは、前記C1-6アルキル基の水素原子が1~5個の前記ハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、1-フルオロエチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロロエチル基、1,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1-フルオロプロピル基、2-フルオロプロピル基、3-フルオロプロピル基、3-クロロプロピル基、2-フルオロ-2-プロピル基、4-フルオロブチル基、5-フルオロペンチル基、6-フルオロヘキシル基等が挙げられ、好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。ヒドロキシC1-6アルキル基とは、前記C1-6アルキル基の水素原子が1~2個の水酸基で置換された基を意味し、具体的には例えばヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、1,2-ジヒドロキシエチル基、1-ヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシプロピル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシ-2-プロピル基、1,2-ジヒドロキシプロピル基、1,3-ジヒドロキシプロピル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、4-ヒドロキシブチル基、5-ヒドロキシペンチル基、6-ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基が挙げられる。C1-6アルコキシC1-6アルキル基とは、前記C1-6アルコキシ基が結合した前記C1-6アルキル基を意味し、具体的には例えばメトキシメチル基、1-メトキシエチル基、2-メトキシエチル基、1-メトキシプロピル基、2-メトキシプロピル基、3-メトキシプロピル基、2-メトキシ-2-プロピル基、1-プロピルオキシメチル基、2-プロピルオキシメチル基、1-1-プロピルオキシエチル基、2-1-プロピルオキシエチル基、1-2-プロピルオキシエチル基、2-2-プロピルオキシエチル基、1-1-プロピルオキシプロピル基、2-1-プロピルオキシプロピル基、3-1-プロピルオキシプロピル基、2-1-プロピルオキシ-2-プロピル基、1-2-プロピルオキシプロピル基、2-2-プロピルオキシプロピル基、3-2-プロピルオキシプロピル基、2-2-プロピルオキシ-2-プロピル基等が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基、1-メトキシエチル基、2-メトキシエチル基が挙げられる。C1-6アルキルカルボニル基とは、炭素数1乃至6個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。C1-6アルキルスルホニル基とは、炭素数1乃至6のアルキル基において、1つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、t-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基、1-メチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。C3-8シクロアルキル基とは、炭素数3乃至8の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。アリール基とは、グループ1から選択されるアリール基であり、グループ1は、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、アントリル基及びフェナントリル基からなり、好ましくはフェニル基又はナフチル基である。ヘテロアリール基とは、グループ2から選択されるヘテロアリール基であり、グループ2は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基及びイソキノリル基からなり、好ましくはチエニル基又はピリジル基である。複素環基とは、グループ3から選択されるアリール基であり、グループ3は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、2-ピリドニル基、4-ピリドニル基、ピリダジドニル基、ピリミジドニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジル基、キノキサリル基、シンノリル基、キナゾリル基、フタラジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピリドピリミジニル基、オキソジヒドロピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基、チエノフリル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、1,3-ジオキサインダニル基、1,4-ジオキサテトラリニル基及びジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル基からなり、好ましくはチアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリル基又はイソキノリル基である。置換基群αとは、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、式-NR6R7式中、R6およびR7は独立して水素原子又はC1-6アルキル基である。、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいグループ1から選択されるアリール基及び置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいグループ2から選択されるヘテロアリール基を意味する。好ましくは、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基又はシアノメチル基が挙げられる。置換基群βとは、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、C3-8シクロアルキル基及びC1-6アルコキシ基を意味する。本発明の式Iのシクロプロパン化合物は、薬学的に許容される塩でもよい。薬学的に許容される塩としては、具体的には、例えば無機酸塩例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など、有機カルボン酸塩例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など、有機スルホン酸塩例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など、アミノ酸塩例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、四級アミン塩、アルカリ金属塩例えばナトリウム塩、カリウム塩など、アルカリ土類金属塩例えばマグネシウム塩、カルシウム塩などなどが挙げられる。本発明の実施態様は、式IV:[式中、Q、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c及、R2d、R3a、R3b、R3c及びR3dは前記[6]の定義と同義である。]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。本発明の実施態様は、式A:[式中、Q、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c及びR2dは前記[7]の定義と同義であり、また、Qが、CHのとき、及び窒素原子のときのR3a、R3b、R3c及びR3dは前記[7]のそれぞれの定義と同義である。で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。本発明の実施態様は、式B:[式中、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c及びR3dは前記[8]の定義と同義である。]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。本発明の実施態様は、式C:[式中、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c及びR3dは前記[9]の定義と同義である。]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。本発明の実施態様は、式IVにおいて、Qは-CH-又は窒素原子であり、Qが窒素原子の場合、アミドのNHに結合する位置はQに対して2位,3位又は4位の何れでもよい、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。本発明の実施態様は、式BにおいてR1aはC1-6アルキル基であり、R1bはC1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基C1-6アルキル基であり、R1cは水素原子であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はハロC1-6アルキル基であり、R3a及びR3cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、シアノ基又はシアノアルキル基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子又はフッ素原子である、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。本発明の実施態様は、式CにおいてR1aはC1-6アルキル基又はヒドロキシC1-6アルキル基であり、R1bはC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R1cは水素原子又は水酸基であり、R2a、R2b、R2c及びR2dはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はハロC1-6アルキル基であり、R3aは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基及びC1-6アルコキシC1-6アルキル基から選択される置換基であり、R3bは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基であり、R3cは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、R3dは、水素原子である、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。本発明の式CにおいてR1aはメチル基であり、R1bがメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基又はメトキシエチル基であり、R1cは水素原子である、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が特に好ましい。具体的には、本発明のシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩としては、以下の化合物から選ばれる、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。11R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例121R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例1631R,2S-N-[3-ジメチルアミノフェニル]-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例1941R,2S-N-3-クロロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2451R,2S-N-3-シアノ-4-フルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2661R,2S-N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3271R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-3-メトキシフェニル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3681R,2S-N-[3-シアノメチルフェニル]-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3991R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニル-N-[3-トリフルオロメチルフェニル]シクロプロパンカルボキサミド、実施例43101R,2S-N-5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例45111R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例51121R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-[5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例71131R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例73141R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例82151R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例84161R,2S-N-4-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例85171R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例86181R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例92191R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例93201R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例94211R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例95221R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例96231R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例100241R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例104251R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例109261R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例111271R,2S-2-3-シアノフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例117281R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例119291R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例120301R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例121311R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例129321R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例130331R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例131341R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例132351R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例133361R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}}シクロプロパンカルボキサミド、実施例134371R,2S-N-2,4-ジフルオロフェニル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例135381R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例137391R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例138401R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例139411R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例140421R,2S-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例141431R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例145441R,2S-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例149451R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例150461R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例164471R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例165481R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例166491R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例167501R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例168511R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例169521R,2S-N,2-ビス3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例170531R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例173541R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例186551R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例189561R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-メトキシフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例190571R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシメチル]シクロプロパンカルボキサミド、実施例191581R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例192591R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例193601R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例194611R,2S-N,2-ビス3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例195621R,2S-N-2,4-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例196631R,2S-N-2,5-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例197641R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例198651R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例199661R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-[5-トリフルオロメチルピリジン2-イル]シクロプロパンカルボキサミド、実施例201671R,2S-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例202681R,2S-N,2-ビス4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例203691R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例204701R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例205711R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例207721R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例211731R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例212741R,2S-N,2-ビス3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例214751R,2S-N-2,4-ジフルオロフェニル-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例216761R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例218771R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例219781R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例221791R,2S-2-3-クロロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例225801R,2S-2-3-クロロフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例226811R,2S-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシエチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例229821R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-4-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例231831R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例232841R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例233851R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例234861R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例235871R,2S-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例236881R,2S-2-4-フルオロ-3-メトキシフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例239891R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例240901R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例241911R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例242921R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例243931R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例244941R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例245951R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例246961R,2S-N-4-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例247971R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例248981R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-N-5-フルオロ-4-メチルピリミジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例256991R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチルフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2661001R,2S-2-4-ブロモフェニル-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例2731011R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロメチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2821021R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-ヨードフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2831031R,2S-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-ヒドロキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2861041R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3161051R,2S-2-{[4-フルオロメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3201061R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3211071R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3221081R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[2-ヒドロキシメチル-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例3231091R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル]-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3241101R,2S-2-{[2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3261111R,2S-N-2-シアノピリジン-4-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例411121R,2S-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2931131R,2S-N-5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2951141R,2S-N-3,4-ジフルオロフェニル-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2961151R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-[N-2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルアミノメチル]シクロプロパンカルボキサミド、実施例3021161R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3271171R,2S-N-2-クロロピリジン-4-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例331181R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例531191R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例611201R,2S-2-{{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}}-N-6-フルオロピリジン-3-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例881211R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-メトキシピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例891221R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例911231R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-メトキシピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例112、1241R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニル-2-{[4-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド、実施例2001251R,2R-2-[2-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルエチル]-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2921261R,2S-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-N-4-フルオロフェニル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例2941271R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例3171281R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例318および1291R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド。実施例321より好ましくは、以下の化合物から選ばれる、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩:1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例11R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例511R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド、実施例821R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例951R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、実施例129および1R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド。実施例240更に好ましくは、下記式で示される1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシメチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド実施例82又はその薬学的に許容される塩:下記式で示される1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド実施例95又はその薬学的に許容される塩:又は下記式で示される1R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド実施例129又はその薬学的に許容される塩である。次に、本発明の式Iの化合物[以下、化合物Iという、他式で表される化合物についても同様に表記する]又はその薬学的に許容される塩の製造法について説明する。式Iにおいて、Lが式-CONH-の場合は以下の方法によって製造することが出来る。式I-1:[式中、A1、A2、A3、R1、R2、R3およびXは前記と同じ意味を示す。]で示される化合物Iおよびその中間体は、例えば以下の一般的製造法に記載の方法並びに製造例、実施例に記載の方法等に従って合成される。本発明の化合物Iを製造する際に用いる原料化合物における脱離基とは、求核置換反応に利用される脱離基であればいずれでもよく、好ましくは、例えばハロゲン原子、上記の置換基群αで置換されてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基、上記の置換基群αで置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。1.一般的製造法1:[式中、R1、R2およびR3は水素であり、Lvは、脱離基であり、例えばハロゲン原子塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等、例えばメタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基式中、TfOで表す。等のスルホニルオキシ基等を示し、A1、A2、A3およびXは前記と同じ意味を示す。]工程1-1:本工程は、化合物1-1を直接方法1或いは酸ハロゲン化物方法2、混合酸無水物方法3又は活性エステル方法4等に導いた後、化合物1-2と縮合させることにより化合物I-1を得る工程である。方法1:化合物1-1を直接化合物1-2と縮合させる場合には、縮合剤を用いるが、その縮合反応は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばRosowsky,A.;Forsch,R.A.;Moran,R.G.;Freisheim,J.H.;J.Med.Chem.,341,227-2341991,Brzostwska,M.;Brossi,A.;Flippen-Anderson,J.L.;Heterocycles,3210,1968-19721991,Romero,D.L.;Morge,R.A.;Biles,C.;Berrios-Pena,N.;May,P.D.;Palmer,J.R.;Johnson,P.D.;Smith,H.W.;Busso,M.;Tan,C.-K.;Voorman,R.L.;Reusser,F.;Althaus,I.W.;Downey,K.M.;So,A.G.;Resnick,L.;Tarpley,W.G.,Aristoff,P.A.;J.Med.Chem.,377,998-10141994等が挙げられる。化合物1-1はフリー体であっても塩であってもよい。本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、CDIN,N’-カルボニルジイミダゾール、Bop1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェ-ト、WSC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、DCCN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチルホスホリルシアニド、PyBOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。化合物1-2は化合物1-1に対して1当量から大過剰用いる。また必要に応じて1当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷~溶媒の還流温度である。方法2:酸ハロゲン化物を用いる合成方法本反応は、当業者に公知の方法により化合物1-1を対応する酸ハロゲン化物とした後、化合物1-2と反応させて化合物I-1を得ることができる。反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは-20°C~室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。方法3:酸無水物を用いる合成方法化合物1-1を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物1-2とを反応させて化合物I-1を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物1-1および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物1-1に対して1当量から2当量用いる。反応温度は-30°C~室温であり、好ましくは-20°C~室温である。混合酸無水物と化合物1-2を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物1-2とを反応させることにより行われる。化合物1-2は、混合酸無水物に対して1当量から大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は-20°C~50°Cであり、好ましくは-20°Cから室温である。方法4:活性エステルを用いる合成方法化合物1-1を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物1-2とを反応させて化合物I-1を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えばDCC等の縮合剤存在下、化合物1-1および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えばN-ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物1-1に対して1当量から1.5当量用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は-20°C~50°Cであり、好ましくは-20°Cから室温である。活性エステルと化合物1-2を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物1-2とを反応させることにより行われる。化合物1-2は、活性エステルに対して1当量から大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は-20°C~50°Cであり、好ましくは-20°Cから室温である。工程1-2:本工程は、化合物1-2から化合物1-3を得る工程である。本工程は化合物1-1を前記方法2および方法3で示した方法により、対応する酸ハロゲン化物または酸無水物とした後、アンモニアと反応させて化合物1-3を得る工程である。反応に用いるアンモニアはガスでも水溶液でも良く、さらにアンモニアの塩であってもよい。また、ヘキサメチルジシラザンを酸ハロゲン化物と反応させた後、メタノールを加え酸処理することでも化合物1-3を製造することが出来るR.Pellegataら、Synthesis,1985,517。また、化合物1-1を尿素と加熱することでも化合物1-3を製造することができる。工程1-3:本工程は化合物1-3から化合物I-1を得る工程である。化合物1-3と化合物1-4とを遷移金属を用いたカップリング反応させて化合物I-1を得る工程である。本工程は遷移金属を用いるアリールハライドまたはアリールボロン酸と酸アミドとのカップリング反応に通常用いられている条件で反応を行うことができる。銅を用いるカップリング反応として、例えば、HanhuiXu,ChristianWolf,Chem.Commun,2009,1715;SuribabuJammietal.Synlett,200920,3323等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる銅試薬としては特に限定されないが、好ましくはヨウ化第一銅、酸化第一銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅II等を挙げることができる。パラジウム錯体を用いるカップリング反応として、例えば、VandenHoogenband,Aetal,TetrahedronLett.2004,45,8535;Ghosh,Aetal,Org.Lett.2003,5,2207等の文献を挙げることができる。本反応に用いられるパラジウム試薬としては特に限定されないが、好ましくは、例えばトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウムII等をあげることができる。本反応に用いられるリガンドとしては、例えば、XantPhos4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン、X-Phos2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル、DPPF1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン、トリスtert-ブチルオキシホスフィン等が挙げられる。遷移金属試薬の使用量は、原料に対して約0.001~0.1当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷~溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温~溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5~48時間であり、好ましくは0.5~24時間である。一般的製造法2:[式中、A1、A2、R1、R2、R3およびXは前記と同じ意味を示す。]一般的製造法2は、化合物2-1を原料として[工程2-1]および[工程2-2]または[工程2-3]を経由する本発明にかかる化合物I-1の合成中間体である化合物1-1を製造する方法である。化合物2-1は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。工程2-1:本工程は、化合物2-1を酸化反応に付し、化合物2-2を得る工程である。当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化Swern酸化、コーリー-キム酸化Corey-Kim酸化、モファット酸化Moffatt酸化、PCC酸化、PDC酸化、デス-マーチン酸化Dess-Martin酸化、SO3-pyridine酸化、TEMPO酸化等を挙げることができる。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは-78°C~室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である。工程2-2:本工程は、化合物2-3を酸化反応に付し、化合物1-1を得る工程である。当業者に公知の方法により、アルデヒド化合物からカルボン酸化合物を得ることができる。酸化法としては、通常用いられているものを用いることが出来るが、例えば実施例中の製造例の記載の方法を用いることが出来る。工程2-3:本工程は、化合物2-1を酸化反応に付し、化合物1-1を得る工程である。酸化条件としては通常用いられているものを用いることが出来るが、例えばTEMPO-ビスアセチルヨードベンゼンにより行える。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン等と水を混合させ用いることが出来る。反応温度は特に限定されないが、通常、0°C~溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である。また、実施例中の製造例の記載の方法を用いることが出来る。一般的製造法3:[式中、Lvは、脱離基であり、例えばハロゲン原子塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等、例えばメタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等を示し、Prt1は水酸基の保護基を示し、A1、A2、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を示す。]一般的製造法3は、化合物3-1を原料として[工程3-1]および[工程3-2]を経由する本発明にかかる化合物Iの合成中間体である化合物I-1-Oを製造する方法である。化合物I-1-Oは、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。工程3-1:本工程は、化合物3-1を直接或いは化合物3-2に変換した後、化合物3-3と反応させて、化合物3-4を得る工程である。化合物3-1を直接、化合物3-3と反応させる場合、本反応は、光延反応に通常用いられている条件例えば、O.Mitsunobu,Synthesis,11981、D.L.Hughes,OrganicReactions,42,3351992等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応はトリフェニルホスフィン等のホスフィン誘導体及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジエステルを用いて行う。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、N、N-ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷~室温である。また、化合物3-4は化合物3-1から脱離基を有する化合物3-2に変換した後、化合物3-3との求核置換反応により、製造することができる。具体的には例えば、化合物3-3に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物3-2と反応させ化合物3-4を得ることができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を1当量~大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷~100°Cである。化合物3-2は化合物3-1の水酸基を脱離基に変換することで製造することができる。脱離基としてはハロゲン原子塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられている条件例えば、R.K.CrosslandandK.L.Servis,JournalofOrganicChemistry,35,31951970、Y.Yoshida,Y.Sakakura,N.Aso,S.Okada,andY.Tanabe,Tetrahedron,55,21831999等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物3-1を塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンあるいはテトラハロゲノメタン-トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷~溶媒の還流温度である。また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物3-1をメタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷~室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。工程3-2:本工程は、化合物3-4を脱保護して、化合物I-1-Oを得る工程である。Prt1がtert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基の場合、シリル基の脱保護反応に一般に用いられる条件例えば、T.W.GreenandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ThirdEdition,JohnWileySons1999,p.113-148等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中でフッ化テトラn-ブチルアンモニウムを作用させるか、エタノール中で塩酸を作用させることで化合物I-1-Oを得ることができる。本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等が好ましい。また、酢酸の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。Prt1がベンジル基の場合、ベンジル基の脱保護反応に一般に用いられる条件例えば、T.W.GreenandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ThirdEdition,JohnWileySons1999,p.76-86等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、エタノールなどの有機溶媒中でパラジウム-炭素、水酸化パラジウム-炭素等を触媒とする水素雰囲気下での接触還元法によって行うことができる。本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等があげられる。反応条件は、特に限定されないが、室温~溶媒の還流温度、常圧から150気圧、好ましくは室温~60°C、常圧~5気圧で行うことができる。一般製造法4:[式中、Prt1、A1、A2、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を示す。]一般的製造法4は、化合物3-1を原料として[工程4-1]から[工程4-4]の4工程を経由する本発明にかかる化合物Iの合成中間体である化合物I-1-Cを製造する方法である。化合物I-1-Cは、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。工程4-1本工程は化合物3-1のアルコールを酸化しアルデヒド4-1を得る工程である。本工程は工程2-1と同様の条件で、反応を行うことができる。工程4-2本工程は、アルデヒド4-1からオレフィン4-3を得る工程である。本反応は、通常用いられている条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、化合物4-2とトリフェニルホスフィンから合成されるWittig試薬を用い、塩基存在下に化合物4-1と反応させて化合物4-3を製造することができる。工程4-3本工程は、接触水素還元でオレフィンを還元する工程である。本反応は、通常用いられている条件で反応を行うことができる工程4-4本工程は、化合物4-3を脱保護して、化合物I-1-Cを得る工程である。工程3-2と同様の方法で行うことができる。5.一般的製造法5:[式中、Prt1およびA1は前記と同じ意味を示す。]一般的製造法5は、化合物5-1を原料として[工程5-1]から[工程5-3]を経由する本発明にかかる化合物Iの合成中間体である化合物5-5を製造する方法である。化合物5-5は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。工程5-1本工程は、アセトニトリル誘導体5-1とエピクロロヒドリン5-2を反応させ、化合物5-3を得る工程である。反応条件は、通常用いられている条件例えば、S,Shuto,BioorganicMedicinalChemistry,1020023829、あるいは実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することができる。また、光学活性なエピクロロヒドリンを用いることにより、5-3の光学活性体が得ることができる。工程5-2本工程は、ラクトン5-3を還元し、化合物5-4を得る工程である。反応に使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等を挙げることができる。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、等があげられ、場合によってはメタノールなどのアルコール系溶媒を混合させる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは-78°C~室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である。工程5-3本工程は、化合物5-4の水酸基を保護する工程である。用いる保護基としては、例えばアセチル基、メトキシメチル基、トリチル基、ベンジル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などである。本反応は、水酸基の保護基導入に一般的に用いられる条件例えば、T.W.GreenandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ThirdEdition,JohnWileySons1999,p.17-245等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。また、実施例49にあるように、酵素を用いたアセチル化によっても行うことが出来る。6.一般的製造法6:[式中、AlkはC1-6アルキル基を示し、Halはハロゲン原子を示し、であり、Prt1はt-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基であり、Prt2はシリル基以外の水酸基の保護基を示し、X、R1、R2、R3、A1およびA2は前記と同じ意味を示す。]一般的製造法6は、化合物6-1を原料として[工程6-1]から[工程6-10]の10工程を経由する本発明にかかる化合物Iの合成中間体である化合物a-1を製造する方法である。工程6-1本工程は、化合物6-1の水酸基を保護する工程である。用いる保護基としては、例えばメトキシメチル基、トリチル基、ベンジル基などであり、工程5-3に記載した通常用いられる条件によって保護基を導入することが出来る。工程6-2本工程は、化合物6-2の保護基を選択的に脱保護する工程である。脱保護の条件は、通常用いられる条件で行える。工程6-3、6-4本工程は一般製造法2の工程2-1,工程2-2と同様の方法により、化合物6-3からカルボン酸6-5を得る工程である。工程6-5本工程は、カルボン酸6-5をエステル化して化合物6-6を得る工程である。エステル化は、通常用いられる条件で行える。工程6-6本工程は、エステル6-6のカルボニルα位炭素に置換基R3を導入する工程である。用いる塩基としては例えば、リチウムジイソプロピルアミドが良く、アルキル化剤としては、アルキルハライド、アルデヒド、ケトンなどが用いられる。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは-78°C~室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である。工程6-7本工程は、化合物6-7の保護基を選択的に脱保護する工程である。通常、脱保護と同時に分子内でのラクトンへの環化も進行する。脱保護の条件は、通常用いられる条件で行える。工程6-8本工程は、化合物6-8をアルコール溶媒中、チオニルハライドと反応させ、ハロエステル6-9を得る工程である。反応に使用されるチオニルハライドとしてはチオニルブロマイドが良く、溶媒はメタノールやエタノールが好ましい。反応温度は特に限定されないが、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは-78°C~室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~48時間である。工程6-9本工程は、化合物6-9から、化合物3-3との求核置換反応により化合物6-10を得る工程である。反応条件は一般的製造法3の化合物3-2から化合物3-4を製造する方法で良い。工程6-10本工程は、化合物6-10のエステル加水分解により、化合物a-1を得る工程である。反応条件としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液を用いることができ、必要に応じてメタノールやエタノールなどの有機溶媒を用いる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは室温~溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間である。一般的製造法7:一般的製造法7は、化合物7-1を原料として[工程7-1]を経由する本発明にかかる化合物Iの合成中間体である化合物7-2を製造する方法である。化合物7-1は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。工程7-1本工程はジアゾ化合物7-1から分子内環化を経て、化合物7-2を得る工程である。反応は、通常用いられる、ジアゾ化合物からカルベンを発生させることのできる条件で行うことができ、例えば、Doyle,M.P.,OrganicLetters,2000,28,1145-1147;Chen,C.,BioorganicMedicinalChemistryLetters,2008,18,3328-3332に記載の方法で行える。一般的合成法8:一般的製造法8は、化合物8-1から[工程8-1][工程8-2]および[工程8-3]を経由し、化合物8-4を製造する方法である。化合物8-1は、市販品から当業者に公知の方法で製造することができる。工程8-1本工程は一般的製造法3の化合物3-2から化合物3-4を製造する方法を用いて、化合物8-1から化合物8-2を製造する工程である。工程8-2本工程は、WittigあるいはHorner-Wadsworth-Emmons反応により、ケトン8-2からオレフィン8-3を得る工程である。本反応は、通常用いられている条件で反応を行うことができる。工程8-3本工程はオレフィン8-3をシクロプロパン化することにより、化合物8-4を得る工程である。シクロプロパン化は、例えばSimmons-Smith反応、あるいはジアゾ化合物とロジウムアセテートなどの金属触媒を組み合わせた条件でも行える。一般的製造法9:工程9-1本工程は、化合物4-1から還元的アミノ化により化合物9-1を製造する工程である。反応条件は通常の還元的アミノ化の条件を用いることが出来るが、例えば還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、DMF等があげられ、場合によっては酢酸などの酸を混合させる。反応温度は特に限定されないが、通常、-78°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは0°C~室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である。工程9-2本工程は、化合物9-1から還元的アミノ化により化合物9-2を製造する工程である。反応条件は、工程9-1に準ずる。工程9-3本工程は、化合物9-2から、工程3-2,工程2-1,工程2-2および一般的製造法1の方法に準じて化合物9-3を製造する工程である。一般的製造法10:工程10-1本工程は化合物3-2と、アミドやカーバメートで保護されたアミン10-1を塩基存在下で反応させ、化合物10-2を製造する工程である。用いる塩基としては例えば、水素化ナトリウムや炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどが良く、反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、DMF等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、0°C~溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である。また、保護基Prt3としては例えばトリフルオロアセチル基のようなアミド系保護基、あるいはt-ブチルカーバーメートのようなカーバメート系保護基が好ましい。工程10-2本工程は、化合物10-2から工程9-3の方法に準じて、化合物10-3を製造する工程である。工程10-3本工程は、化合物10-3から脱保護により化合物10-4を製造する工程である。脱保護は、通常用いられている条件で行える。一般的製造法11工程11-1本工程は、化合物1-1あるいは化合物1-3から、一般的製造法1に記載した条件によってアリールアミド11-2を合成する工程である。工程11-2本工程は、化合物11-2から塩基を用いた分子内環化反応により、縮環ピリミドン誘導体11-3を合成する工程である。用いる塩基としては例えば、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシドなどが好ましい。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、アセトニトリル、エタノール、2-プロパノール等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、0°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは室温~溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である。工程11-3本工程は、化合物1-1あるいは化合物1-3から、一般的製造法1に記載した条件によってアリールアミド11-4を合成する工程である。工程11-4本工程は、化合物11-4から塩基を用いた分子内環化反応により、縮環ピリドン誘導体11-5を合成する工程である。用いる塩基としては例えば、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシドなどが好ましい。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、アセトニトリル、エタノール、2-プロパノール等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、0°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは室温~溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である。一般的製造法12:工程12-1本工程は、化合物1-1あるいは化合物1-3から、一般的製造法1に記載した条件によってアリールアミド12-1を合成する工程である。工程12-2本工程は、化合物12-1から酸を用いた分子内環化反応により、縮環イミダゾール誘導体12-2を合成する工程である。用いる酸としては例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸などが好ましい。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば酢酸を溶媒として用いるか、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、アセトニトリル、エタノール、2-プロパノール等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、0°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは室温~溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である一般的製造法13:工程13-1本工程は、化合物1-1から、ヒドラジド13-1を合成する工程である。用いる合成条件としては、一般的に知られている方法で行うことが出来るが、例えばモノ保護ヒドラジンと化合物1-1をアミド縮合後、脱保護することによって合成することができる。アミド化は工程1-1記載の方法で行うことが出来る。ヒドラジンの保護基としては、特に限定されないが、例えば、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。工程13-2本工程は、化合物13-1とイミデート誘導体を反応させトリアゾール誘導体13-2を合成する工程である。反応は中性条件、あるいは酸や塩基を加えて行うことが出来る。用いる酸としては、酢酸、塩酸などが良く、塩基としては、イミダゾール、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどが良い。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば酢酸を溶媒として用いるか、あるいは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、アセトニトリル、エタノール、2-プロパノール等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、0°C~溶媒の還流温度であり、好ましくは室温~溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分~48時間であり、好ましくは5分~24時間である。かくして得られる本発明の式Iの化合物は、必要に応じて、常法により、薬学的に許容される塩とすることができる。その製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明化合物の遊離型の溶液を酸溶液で中和滴定することなどが挙げられる。また、必要に応じて、それ自体周知の溶媒和物形成反応に付すことにより、本発明の式Iの化合物を溶媒和物に変換することができる。以上が化合物Iの製造方法の代表例であるが、化合物Iの製造方法における原料化合物各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。化合物Iがフリー体として得られる場合、前記の化合物Iが形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。同様に、化合物Iが化合物Iの塩として得られる場合、化合物Iのフリー体に、常法に従って変換することができる。また、化合物Iについて得られる種々の異性体例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体等は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等を用いることにより精製し、単離することができる。本明細書で使用されるとき、用語組成物は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を含む。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含み、並びに任意の2つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は1つ以上の成分の解離、又は1つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは1つ以上の成分の相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を含むことを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明に係るシクロプロパン化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を含む。薬学的に許容されるとは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。本発明の化合物はオレキシン受容体OX1及び/又はOX2への結合能として200nM以下のIC50値を示しているものが殆どであり、100nM以下のIC50値を示す化合物が好ましい。OX2結合能IC50値が10nM以下であるシクロプロパン化合物がより好ましいと考えられる。本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、オレキシン受容体拮抗作用を有している。したがって、オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害治療剤としての利用可能性を有している。オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害とは、例えば不眠症が挙げられる。本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、通常の方法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等、注射剤静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等、外用剤経皮吸収製剤軟膏剤、貼付剤等、点眼剤、点鼻剤、坐剤等とすることができる。経口用固形製剤を製造する場合には、本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤を製造することができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は、必要に応じて、皮膜コーティングを施してもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、0.001~99.5重量、好ましくは0.001~90重量等の本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。注射剤静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等を製造する場合には、本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物に、必要に応じて、pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤防腐剤、等張化剤等を添加し、常法により注射剤を製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。pH調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および/またはその塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α-トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。これらの注射剤は、通常、0.000001~99.5重量、好ましくは0.000001~90重量等の本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。外用剤を製造する場合には、本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物に、基剤原料を添加し、必要に応じて、前記の例えば、保存剤、安定剤、pH調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、例えば、経皮吸収製剤軟膏剤、貼付剤等、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。これらの外用剤は、通常0.000001~99.5重量、好ましくは0.000001~90重量等の本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で約30μg~10g、好ましくは100μg~5g、さらに好ましくは100μg~1gを、注射投与で約30μg~1g、好ましくは100μg~500mg、さらに好ましくは100μg~300mgをそれぞれ1回又は数回に分けて投与する。本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、J.MassSpectrum.Soc.Jpn.Vol.51,No.5,2003,p492-498またはWO2007/139149等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィープローブ、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の1ないし5からなる群に示される基が挙げられる。1光親和性標識基例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等および化学親和性基例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β-不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等等のタンパク質標識基、2-S-S-、-O-Si-O-、単糖グルコース基、ガラクトース基等または二糖ラクトース等等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、3ビオチン、3-4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4H-3a,4a-ジアザ-4-ボラ-s-インダセン-3-イルプロピオニル基等のフィッシングタグ基、4125I、32P、3H、14Cなどの放射性標識基;フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、7-ニトロフラザニル、3-4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4H-3a,4a-ジアザ-4-ボラ-s-インダセン-3-イルプロピオニル基等の蛍光標識基;ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基;ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または5ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。上記の1ないし5からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。以下、本発明を実施例、製造例及び試験例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。THF;テトラヒドロフランDMF;N,N-ジメチルホルムアミドTFA;トリフルオロ酢酸HATU;O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオルホスフェートLC-MS;液体クロマトグラフィー-マススペクトルメトリーPd2DBA3;トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムLDA:リチウムジイソプロピルアミドNaHMDS:ヘキサメチルジシラザンナトリウムTEMPO:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルオキシルDBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンHOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールWSC:1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩ザントホス:4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンNMP:N-メチルピロリジノンプロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位ppmで記録、カップリング定数はヘルツHzで記録されている。パターンは、s;シングレット、d;ダブレット、t;トリプレット、q;カルテット、br;ブロード。以下の実施例及び製造例中の室温は通常約10°Cから約35°Cを示す。は特記しない限り重量パーセントを示す。製造例12-メトキシ-4-メチルピリミジン-5-オールPrep1-5の合成12-クロロ-5-メトキシ-4-メチルピリミジンPrep1-12,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン10gをTHF100mlに溶解し、冷却下鉄IIIアセチルアセトン1.97g、メチルマグネシウムクロリド3.0M:22.4mlを加えた。室温で終夜撹拌させた。さらに2回、鉄IIIアセチルアセトン1.97g、メチルマグネシウムクロリド3.0M:22.4mlを加えた。反応混合物に1N塩酸水溶液を加えジエチルエーテルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物6.6gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.46s,3H,3.92s,3H,8.06s,1H.22-クロロ-4-メチルピリミジン-5-オールPrep1-2ボロントリブロミドのジクロロメタン溶液1.0M:100mlに化合物Prep1-16.6gのジクロロメタン50ml溶液を滴下し室温で4日間撹拌させた。反応混合物にメタノールを加え5N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、pHが2~3程度でクロロホルム、酢酸エチルで順次分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取乾燥して標記化合物を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δppm:2.32s,3H,8.09s,1H,10.61s,1H.35-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メチルピリミジンPrep1-3化合物Prep1-2200mgのTHF4.0ml溶液に水素化ナトリウム60オイルディスパーション;66.2mgを加え室温で10分間撹拌させた後、ベンジルブロミド197μlを加えた。2時間室温で撹拌させた後、DMF2.0mlを加え4時間撹拌させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物317mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.51s,3H,5.15s,2H,7.37-7.40m,5H,8.10s,1H.45-ベンジルオキシ-2-メトキシ-4-メチルピリミジンPrep1-4Prep1-3310mgのDMF4.0ml溶液にナトリウムメトキシド143mgを加え70°Cにて2時間撹拌させた。反応混合物を放冷し1N塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルにて分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物220mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.44s,3H,3.93s,1H,5.07s,2H,7.35-7.41m,5H,7.99s,1H.52-メトキシ-4-メチルピリミジン-5-オールPrep1-5化合物Prep1-4220mgのメタノール8.0ml溶液に、水酸化パラジウムを加え水素雰囲気下2時間30分間撹拌させた。反応混合物をセライト濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して、粗標記化合物130mgを得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δppm:2.26s,3H,3.77s,1H,7.95s,1H.製造例22-エチル-4-メチルピリミジン-5-オールPrep2-2の合成15-ベンジルオキシ-2-エチル-4-メチルピリミジンPrep2-1化合物Prep1-3793mgのTHF溶液10mlに炭酸カリウム1.4g、1,1-ビスジフェニルフォスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIジクロロメタン錯体276mgを加えた後ジエチル亜鉛1M:3.72mlを加え65°Cにて終夜撹拌させた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで分液抽出。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物400mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.32t,J=8.0Hz,1H,2.49s,3H,2.86d,J=8.0Hz,1H,2.90d,J=7.6Hz,1H,5.13s,2H,7.33-7.43m,5H,8.16s,1H.22-エチル-4-メチルピリミジン-5-オールPrep2-2化合物Prep2-1220mgのメタノール8.0ml溶液に、水酸化パラジウムを加え水素雰囲気下2時間30分間撹拌させた。反応混合物をセライト濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して、粗標記化合物130mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.30t,J=8.0Hz,1H,2.48s,3H,2.83d,J=8.0Hz,1H,2.88d,J=8.0Hz,1H,8.04s,1H.製造例34-エチル-2-メチルピリミジン-5-オールPrep3-3の合成12-クロロ-4-エチル-5-メトキシピリミジンPrep3-12,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン5gをTHF50mlに溶解し、冷却下鉄IIIアセチルアセトン985mg、エチルマグネシウムクロリド0.91M:36.9mlを加えた。室温で終夜撹拌させた。さらに2回、鉄IIIアセチルアセトン985mg、メチルマグネシウムクロリド0.91M:36.9mlを加えた。反応混合物に1N塩酸水溶液を加えジエチルエーテルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物1gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.25t,J=8.0Hz,1H,2.78d,J=7.6Hz,1H,2.82d,J=8.0Hz,1H,3.92s,3H,8.06s,1H.24-エチル-5-メトキシ-2-メチルピリミジンPrep3-2化合物Prep3-11.0gのTHF15.0ml溶液に、トリメチルアルミウム2.0M:6.95ml、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム0335mgを加え70°Cにて2日間撹拌させた。反応液を氷水に滴下した後、1N塩酸で中性~弱酸性にし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物736mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.24t,J=7.6Hz,1H,2.64s,3H,2.76d,J=7.6Hz,1H,2.80d,J=7.6Hz,1H,3.89s,1H,8.10s,1H.34-エチル-2-メチルピリミジン-5-オールPrep3-3化合物Prep3-25.12gのジクロロメタン溶液69.6mlに、ボロントリブロミド1.0M,118mlを滴下した。室温で4日間撹拌させた後、アンモニア/メタノールを加えクエンチした。中性~弱酸性にした反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル→酢酸エチル:メタノールで精製して標記化合物4.0gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.13t,J=8.0Hz,1H,2.43s,3H,2.61d,J=8.0Hz,1H,2.65d,J=7.6Hz,1H,8.04s,1H,9.85s,1H.製造例42,4-ジメチルピリミジン-5-オールPrep4-2の合成15-メトキシ-2,4-ジメチルピリミジンPrep4-12,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン5.3gをTHF51.3mlに溶解し、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム01.71g、トリメチルアルミニウム2.0M:51.8mlを加えた。75°Cに昇温させ終夜撹拌させた。さらに1当量のトリメチルアルミニウムを加え6時間撹拌させた後、氷冷下飽和塩化アンモニウムを滴下し、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル→酢酸エチルで精製して標記化合物4.2gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.42s,3H,2.63s,3H,3.88s,3H,8.08s,1H.22,4-ジメチルピリミジン-5-オールPrep4-2ボロントリブロミド1.0Mジクロロメタン溶液,400.0mlに化合物Prep4-115.5gのジクロロメタン溶液100.0mlを滴下した。室温で4日間撹拌させた後、メタノールでクエンチした。アンモニア/メタノールを加え中性~弱酸性にした反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル→エタノールで精製して標記化合物10.1gを得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δppm:2.26s,3H,2.41s,3H,8.02s,1H.製造例56-フルオロ-5-メトキシメチルピリジン-3-アミンPrep5-3の合成1ジ-tert-ブチル6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル-イミドジカルボネートPrep5-15-アミノ-2-フルオロ-3-ピコリン0.5gのTHF10ml溶液に、ジ-tert-ブチルカルボネート2.59gと触媒量の4-ジメチルアミノピリジン0.01gを加え、室温で67時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムで精製して標記化合物1.14gを得た。2ジ-tert-ブチル[6-フルオロ-5-メトキシメチルピリジン-3-イル]-イミドジカルボネートPrep5-2化合物Prep5-1500mgとN-ブロモスクシンイミド272mgをテトラクロロメタン5mlに溶解し、2,2’-アゾビスイソブチルナイトレイト25.1mgを加えた後、80°Cで5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をメタノール5mlに溶解し、ナトリウムメトキシド413mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=20:1から2:1で精製して標記化合物を得た。36-フルオロ-5-メトキシメチルピリジン-3-アミンPrep5-3化合物Prep5-2のジクロロメタン5ml溶液にトリフルオロ酢酸1mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標的化合物60mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.43s,3H,4.43s,3H,7.20ddt,J=8.0,2.4,0.8Hz,1H,7.53t,J=2.4,Hz,1H.製造例64-メトキシメチルピリジン-2-アミンPrep6-3の合成1ジ-tert-ブチル4-メチルピリジン-2-イルイミドジカルボネートPrep6-12-アミノ-4-メチルピリジン1.0gのジクロロメタン50ml溶液に、ジ-tert-ブチルカルボネート4.04g、4-ジメチルアミノピリジン226mgおよびトリエチルアミン5.17mlを加え、室温で72時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し標記化合物1.7gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.45s,18H,2.37s,3H,7.03dd,J=5.2,0.8Hz,1H,7.05d,J=0.8H,1H,8.34d,J=5.2Hz,1H.MS[MH]=3092tert-ブチル4-メトキシメチルピリジン-2-イルカルバメートPrep6-2化合物Prep6-1300mg、N-ブロモスクシンイミド173mgのテトラクロロメタン10ml溶液に、ベンゾイルパーオキサイド23.6mgを加えた。1時間加熱還流させた後、2,2’-アゾビスイソブチルナイトレイト16.0mgを加え、さらに5時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し対応するベンジルブロマイドを得た。得られたブロマイドのメタノール3ml溶液に、ナトリウムメトキシド25メタノール溶液:1mlを加え、室温にて19時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=4:1から3:2で精製し標記化合物62mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.53s,9H,3.42s,3H,4.46s,2H,6.96-6.97m,1H,7.91brs,1H,8.24-8.25m,1H.MS[MH]=23934-メトキシメチルピリジン-2-アミンPrep6-3化合物Prep6-262mgのジクロロメタン3ml溶液にトリフルオロ酢酸1mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標的化合物35mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.41s,3H,4.37s,2H,4.66brs,2H,6.51s,1H,6.59d,J=5.6Hz,1H,7.99d,J=5.6Hz,1H.製造例74-ジフルオロメチルピリジン-2-アミンPrep7-4の合成1ジ-tert-ブチル[4-ジブロモメチルピリジン-2-イル]イミドジカルボネートPrep7-1化合物Prep6-11.4g、N-ブロモスクシンイミド807mgのテトラクロロメタン47ml溶液に、2,2’-アゾビスイソブチルナイトレイト74.7mgを加えた後、4時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し標記化合物210mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.46s,18H,6.54s,1H,7.36dd,J=5.2,1.6Hz,1H,7.45d,J=1.6Hz,1H,8.48d,J=5.2Hz,1H.MS[MH]=4672ジ-tert-ブチル4-ホルミルピリジン-2-イルイミドジカルボネートPrep7-2化合物Prep7-1210mgのトルエン5ml溶液にジメチルスルホキシド500μlおよび亜硝酸銀692mgを加え、60°Cで2時間攪拌した。80°Cに昇温し、さらに19時間攪拌後、反応液を室温まで冷却し、シリカゲル濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物100mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.47s,18H,7.61dd,J=5.2,1.2Hz,1H,7.74d,J=1.2H,1H,8.70d,J=5.2Hz,1H,10.08s,1H.3ジ-tert-ブチル4-ジフルオロメチルピリジン-2-イルイミドジカルボネートPrep7-3化合物Prep7-2100mgのジクロロメタン3ml溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオライド122μlを0°Cにて加えた。反応液を室温まで昇温し、3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し標記化合物78mgを得た1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.46s,18H,6.65t,J=55.6Hz,1H,7.32d,J=5.2Hz,1H,7.43s,1H,8.58d,J=5.2Hz,1H.MS[2MNa]=71144-ジフルオロメチルピリジン-2-アミンPrep7-4化合物Prep7-378mgのジクロロメタン2ml溶液にトリフルオロ酢酸0.5mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標的化合物30mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:4.61brs,2H,6.51t,J=56.0Hz,1H,6.60brs,1H,6.74-6.76m,1H,8.17d,J=5.2Hz,1H.製造例85-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-アミンPrep8-3の合成1ジ-tert-ブチル5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルイミドジカルボネートPrep8-12-アミノ-5-フルオロ-4-メチルピリジン500mgのジクロロメタン50ml溶液に、ジ-tert-ブチルカルボネート1.73g、4-ジメチルアミノピリジン242mgおよびトリエチルアミン1.66mlを加え、室温で6日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し標記化合物737mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.45s,18H,2.32-2.33m,3H,7.08brd,J=5.6Hz,1H,8.23d,J=1.2Hz,1H.MS[2MNa]=6752tert-ブチル5-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-イルカルバメートPrep8-2化合物Prep8-1630mg、N-ブロモスクシンイミド377mgのテトラクロロメタン20ml溶液に、2,2’-アゾビスイソブチルナイトレイト158mgを加え、11時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し対応するブロマイドを得た。得られたブロマイドのメタノール10ml溶液に、ナトリウムメトキシド104mgを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し標記化合物180mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:153s,9H,3.46s,3H,4.52brs,2H,7.21brs,1H,8.02-8.03m,2H.MS[M-tBuH]=20135-フルオロ-4-メトキシメチルピリジン-2-アミンPrep8-3化合物Prep8-2180mgのジクロロメタン6ml溶液にトリフルオロ酢酸2mlを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標的化合物90mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.45s,3H,4.32brs,2H,4.47s,2H,6.58d,J=4.8Hz,1H,7.86d,J=1.6Hz,1H.MS[MH]=157製造例95-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-アミンPrep9-3の合成12-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシピリジンPrep9-1n-ブチルリチウム2.64Mn-へキサン溶液:10.4mlのTHF20ml溶液を-78°Cに冷却し、2-クロロ-5-フルオロピリジン3.0g、N,N-ジイソプロピルアミン4.49mlのTHF20ml溶液を滴下した。そのままの温度で2時間攪拌後、トリメチルボレート4.74gのTHF10ml溶液を加え、室温まで昇温し、1.5時間攪拌した。反応液を0°Cに冷却し、酢酸3.92mlを加え20分攪拌後、過酸化水素30水溶液;7.05mlを加え、再び室温まで昇温し15時間攪拌した。反応液を0°Cに冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え2時間攪拌後、5N塩酸を加え酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、対応するアルコールを得た。得られたアルコール、炭酸銀16.4gのクロロホルム100ml溶液に、ヨードメタン4.18mlを加え、40°Cまで昇温し4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト-シリカゲル濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し標記化合物1.9gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.95s,3H,6.91d,J=6.0Hz,1H,8.11d,J=2.4Hz,1H.MS[MH]=1622tert-ブチル5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イルカルバメートPrep9-2化合物Prep9-11.0g、tert-ブチルカルバメート870mg、ザントホス1.07g、カリウム三リン酸1.97gおよびPd2DBA3567mgの1,4-ジオキサン50ml溶液を100°Cまで昇温し、3.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し標記化合物470mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.53s,9H,3.97s,3H,7.51brs,1H,7.69d,J=6.4Hz,1H,7.96d,J=3.2Hz,1H.MS[MH]=24335-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-アミンPrep9-3化合物Prep9-2200mgのジクロロメタン2ml溶液にトリフルオロ酢酸1mlを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標的化合物110mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.87s,3H,4.27brs,2H,6.06d,J=5.6Hz,1H,7.80d,J=3.2Hz,1H.製造例103-ブロモ-5-ジフルオロメトキシピリジンPrep10の合成13-ブロモ-5-ジフルオロメトキシピリジンPrep103-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン3.0gのDMF40ml溶液に、炭酸カリウム7.13gおよびクロロジフルオロ酢酸1.75mlを加え、100°Cに昇温し24時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:ジエチルエーテルで精製して標記化合物670mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:6.56t,J=72.0Hz,1H,7.67-7.68m,1H,8.43d,J=2.4Hz,1H,8.56d,J=2.0Hz,1H.MS[MH]=224製造例114-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-オールPrep11-3の合成15-ベンジルオキシ-2,4-ジメチルピリミジンPrep11-1Prep4-25.0gのTHF80ml溶液を0°Cに冷却し、カリウムtert-ブトキシド5.43gを加え、0°Cにて30分攪拌した。そのままの温度でベンジルブロマイド5.73mlを加え、室温まで昇温し20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル~酢酸エチルで精製し標記化合物6.0gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.48s,3H,2.62s,3H,5.13s,2H,7.33-7.42m,5H,8.13s,1H.MS[MH]=21525-ベンジルオキシ-4-メトキシメチル-2-メチルピリミジンPrep11-2化合物Prep11-113gのクロロホルム200ml溶液を0°Cに冷却し、臭素3.11mlをゆっくり滴下した。反応液を室温まで昇温し、18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル~酢酸エチルで精製し対応するブロマイドを得た。得られたブロマイドのメタノール180ml溶液にナトリウムメトキシド2.56gを加え、21時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し標記化合物9.0gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.70s,3H,3.52s,3H,4.63s,2H,5.16s,2H,7.34-7.41m,5H,8.24s,1H.MS[MH]=24534-メトキシメチル-2-メチルピリミジン-5-オールPrep11-3化合物Prep11-28.8gの酢酸エチル300ml溶液に10パラジウム-カーボン900mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物5.3gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.61s,3H,3.56s,3H,4.79s,2H,7.90brs,1H,8.25s,1H.製造例124-2-メトキシエチル-2-メチルピリミジン-5-オールPrep12-2の合成15-ベンジルオキシ-4-2-メトキシエチル-2-メチルピリミジンPrep12-1化合物Prep11-11.66gをTHF130mlに溶解し、0°Cに冷却した。1NのLDAのTHF溶液8.5mlを滴下し、30分撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル0.88mlを加えた。さらに室温で12時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物0.65gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.63s,3H,3.11t,J=7.2Hz,2H,3.35s,3H,3.79t,J=7.2Hz,2H,5.13s,2H,7.33-7.42m,5H,8.16s,1H.24-2-メトキシエチル-2-メチルピリミジン-5-オールPrep12-2化合物Prep12-10.65gを酢酸エチル9mlに溶解し、0°Cに冷却した。5パラジウムカーボン0.31g加え、水素置換した後、室温で2時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル~酢酸エチル:メタノールで精製して標記化合物0.36gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.61s,3H,3.09t,J=5.6Hz,2H,3.64s,3H,3.80t,J=5.6Hz,2H,8.24s,1H,8.39brs,1H.製造例131R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシメチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep13-7の合成11S,5R-1-フェニル-3-オキサビシクロ[3.1.0]へキサン-2-オンPrep13-1フェニルアセトニトリル20gをTHF500mlに溶解し、氷-塩バス冷却下NaHMDS323ml、1.06Mを滴下した。そのまま2時間撹拌した後、R---エピクロロヒドリン15.8gを滴下した3時間、0°C。そのまま2時間撹拌内温0°C前後に維持した後、室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷し少量の水を滴下した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール200ml、1N水酸化カリウム水溶液200mlを加え、8時間加熱還流した。室温に戻した後、濃塩酸を加え、pH<2に調整した後、0°Cで2時間撹拌した。その後室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加えて、分液を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物24.7gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.37t,J=4.8Hz,1H,1.65dd,J=7.8,4.4Hz,1H,2.54-2.58m,1H,4.30d,J=9.2Hz,1H,4.47dd,J=9.4,4.4Hz,1H,7.25-7.45m,5H.21S,2R-1-フェニルシクロプロパン-1,2-ジメタノールPrep13-2化合物Prep13-124.7gのTHF-メタノール200ml-100ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム10.7gを0°Cで加えて、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加えて減圧濃縮し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物20.5gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.78t,J=5.2Hz,1H,1.87dd,J=8.6,5.2,1H,1.60-1.76m,1H,3.42t,J=11.6Hz,1H,3.57dd,J=9.4,4.4Hz,1H,4.14-4.28m,2H7.22-7.44m,5H.31S,2R-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-フェニルシクロプロピルメタノールPrep13-3化合物Prep13-210gとイミダゾール4.01gをDMF90mlに溶解し、-15°Cに冷却した。tert-ブチルジフェニルシリルクロリドのDMF溶液20mlを滴下した約30分、滴下終了とほぼ同時に不溶物が析出する。1時間撹拌した後、反応液にメタノールを加え、室温で30分撹拌した。有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物10.5gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.71t,J=5.6Hz,1H,1.04dd,J=9.6,5.2Hz,1H,1.50-1.58m,1H,3.50dd,J=12.4,1.6Hz,1H,3.53dd,J=11.6,1.6Hz,1H,3.71dd,J=12.4,1.6Hz,1H,4.10t,J=12.0Hz,1H,4.20dd,J=12.0,5.6Hz,1H,7.21-7.46m,10H.7.7-7.76m,5H45-[1S,2R-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-フェニルシクロプロピルメトキシ]-2,4-ジメチルピリミジンPrep13-4化合物Prep13-31.50g、トリフェニルホスフィン1.42gおよび製造例4で得た2,4-ジメチルピリミジン-5-オール0.58gのTHF15ml溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート1.13mlを0°Cで滴下し、室温で1日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物1.76gを得た。MS[MNa]=545.5[1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシメチル}-2-フェニルシクロプロピル]メタノールPrep13-5化合物Prep13-41.76gのTHF21ml溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド1M-THF溶液:4.24mlを室温で滴下し、室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル→酢酸エチルで精製して標記化合物0.98gを得た。MS[MH]=285.6[1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシメチル}-2-フェニル]シクロプロパンカルバルデヒドPrep13-6オキサリルクロリド593μlのジクロロメタン溶液10mlを-78°Cに冷却し、そこにジメチルスルホキシド981μlのジクロロメタン溶液2mlを滴下した。15分後、反応液に化合物Prep13-5981mgのジクロロメタン3ml溶液を-78°Cで滴下し、同温で75分撹拌した。反応液にトリエチルアミン3.83mlを加えて0°Cに昇温した。反応液に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル→酢酸エチルで精製して標記化合物753.4mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.69dd,J=8.0,4.8Hz,1H、1.97dd,J=6.0,5.2Hz,1H、2.35s,3H,2.50-2.53m,1H,2.59s,3H、4.19d,J=10.0Hz,1H、4.45d,J=9.6Hz,1H、7.25-7.52m,5H、7.94s,1H、9.86d,J=3.6Hz,1H.71R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシメチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep13-7化合物Prep13-6のアセトン-水12ml溶液に室温で2-メチル-2-ブテン2.25ml、無水リン酸二水素ナトリウム318mgおよび亜塩素酸ナトリウム482mgを加え、100分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:1~クロロホルム:メタノール=10:1で精製して標記化合物639mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.57dd,J=8.0,4.8Hz,1H,1.75t,J=4.8Hz,1H,2.27dd,J=8.0,5.6Hz,1H,2.33s,3H,2.56s,3H,4.45d,J=9.6Hz,1H、4.50d,J=9.2Hz,1H,7.26-7.52m,5H,8.16s,1H.製造例141R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸Prep14-6の合成11S,5R-1-3-フルオロフェニル-3-オキサビシクロ[3.1.0]へキサン-2-オンPrep14-13-フルオロフェニルアセトニトリル70gをTHF500mlに溶解し、氷-塩バス冷却下、NaHMDS1000ml、1.06Mを滴下した。そのまま1時間撹拌した後、R---エピクロロヒドリン40.6mlを滴下した約10分、内温<10°C。そのまま2時間撹拌内温0°C前後に維持した後、室温で14時間撹拌した。反応液を氷冷し少量の水を滴下した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール700ml、1N水酸化カリウム水溶液1000mlを加え、5時間加熱還流した。室温に戻した後、5N塩酸400mlを加え、60°Cで1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え分液を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物84.9gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.41t,J=5.2Hz,1H,1.64dd,J=8.0,5.2Hz,1H,2.56-2.63m,1H,4.30d,J=9.2Hz,1H,4.47dd,J=9.2,4.8Hz,1H,6.96-7.02m,1H,7.16-7.21m,2H,7.28-7.35m,1H.21S,2R-1-3-フルオロフェニルシクロプロパン-1,2-ジメタノールPrep14-2化合物Prep14-172.7gのTHF-メタノール440ml-220ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム25gを0°Cで加えて、室温で65時間攪拌した。氷冷下、反応液に水と5N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物72.7gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.80t,J=5.0Hz,1H,1.10dd,J=8.6,5.0Hz,1H,1.62-1.71m,1H,3.41t,J=11.4Hz,1H,3.58d,J=12.0Hz,1H,4.12-4.25m,2H,6.90-6.96m,1H,7.08-7.14m,1H,7.16-7.21m,1H7.24-7.32m,1H.3{1S,2R-[2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-3-フルオロフェニルシクロプロピル]}メタノールPrep14-3化合物Prep14-242.4gとトリエチルアミン33.0mlをジクロロメタン216mlに溶解し、-20°Cに冷却した後、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド56.3mlを滴下した約30分、滴下終了とほぼ同時に不溶物が析出する。1時間撹拌した後、さらに室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製して標記化合物67.8gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.73t,J=5.2Hz,1H,1.04dd,J=8.4,5.2Hz,1H,1.09s,9H,1.48-1.53m,1H,3.52t,J=12.0Hz,1H,3.56dd,J=9.6,1.6Hz,1H,3.70dd,J=9.6,1.6Hz,1H,4.18t,J=12.0Hz,1H,4.20dd,J=12.0,5.2Hz,1H,6.93tdd,J=8.0,2.4,1.2Hz,1H,7.11dt,J=9.6,2.4Hz,1H,7.20dt,J=8.0,1.2Hz,1H,7.28td,J=8.0,6.0Hz,1H,7.37-7.49m,6H,7.69-7.74m,4H.4{1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロピル}メタノールPrep14-4化合物Prep14-3581mg、トリフェニルホスフィン1.3gおよび製造例4で得た2,4-ジメチル-ピリミジン-5-オール183mgのTHF10ml溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.316mlを0°Cで滴下し、室温で2日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1→7:3で精製した。得られた1S,2R-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-1-3-フルオロフェニルシクロプロパンをTHF15mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド1M-THF溶液:1.61mlを室温で滴下し、室温で14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=10:1→0:1で精製し標記化合物238mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.00t,J=5.6Hz,1H,1.25-1.33m,1H,1.78-1.88m,1H,2.39s,3H,2.61s,3H,3.58dd,J=12.0,9.6Hz,1H,4.02-4.11m,1H,4.12d,J=10.4Hz,1H,4.43d,J=9.6Hz,1H,6.92-6.98m,1H,7.10-7.16m,1H,7.18-7.23m,1H,7.29td,J=8.0,6.0Hz,1H,8.00s,1H.4-別法で精製して標記化合物215mgを得た。製造例151R,2S-2-[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸Prep15-5の合成4-フルオロフェニルアセトニトリルから製造例13と同様の方法により合成した。製造例161R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸Prep16-7の合成3,5-ジフルオロフェニルアセトニトリルから製造例13と同様の方法により合成した。製造例172-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-2-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸Prep17-4の合成15-{1S,2R-2-[tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル]-1-2-メトキシフェニルシクロプロピル}メトキシ-2,4-ジメチルピリミジンPrep17-12-メトキシフェニルアセトニトリルとエピクロロヒドリンより、製造例13の方法に準じて合成した[2-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}メチル-1-2-メトキシフェニルシクロプロピル]メタノール800mg、テトラブロモメタン772mgのトルエン15ml溶液にトリフェニルホスフィン610mgを室温で加え、40°Cに昇温し2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1~9:1で精製し対応するブロマイドを得た。得られたブロマイドと化合物Prep4-2113mgのDMF10ml溶液に炭酸カリウム210mgを室温で加え、50°Cに昇温し2時間攪拌した。70°Cに昇温しさらに11時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~1:4で精製し標記化合物148mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.94dd,J=6.2,5.2Hz,1H,1.07s,9H,1.10dd,J=8.8,5.2Hz,1H,1.54-1.61m,1H,2.21s,3H,2.58s,3H,3.80s,3H,3.95d,J=6.8Hz,2H,4.11d,J=9.8Hz,1H,4.25d,J=9.8Hz,1H,6.82-6.91m,2H,7.19-7.42m,8H,7.65-7.69m,4H,7.87s,1H.MS[MNa]=5752{2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-2-メトキシフェニルシクロプロピル}メタノールPrep17-2化合物Prep17-1148mgのTHF1.3ml溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド1M-THF溶液:322μlを室温で滴下し、室温で23時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:1~酢酸エチル~酢酸エチル:メタノール=9:1で精製し標記化合物75mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.99dd,J=6.2,5.2Hz,1H,1.21dd,J=8.8,5.2Hz,1H,1.68-1.76m,1H,2.32s,3H,2.45dd,J=8.8,2.4Hz,1H,2.58s,3H,3.48-3.54m,1H,3.88s,3H,4.13dt,J=8.8,6.4Hz,1H,4.18d,J=10.0Hz,1H,4.33d,J=10.0Hz,1H,6.87dd,J=8.0,1.2Hz,1H,6.94dt,J=8.0,1.2Hz,1H,7.24-7.29m,1H,7.34dd,J=8.0,1.6Hz,1H,7.94s,1H.32-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-2-メトキシフェニルシクロプロパンカルバルデヒドPrep17-3オキサリルクロリド82μlのジクロロメタン0.5ml溶液を-78°Cに冷却し、そこにジメチルスルホキシド136μlのジクロロメタン0.5ml溶液を滴下した。10分後、反応液に化合物Prep17-275mgのジクロロメタン1ml溶液を-78°Cで滴下し、同温で40分撹拌した。反応液にトリエチルアミン534μlを加えて0°Cに昇温し15分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~酢酸エチルで精製し標記化合物41mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.55dd,J=8.4,5.2Hz,1H,1.97dd,J=6.2,5.2Hz,1H,2.28s,3H,2.42ddd,J=8.4,6.2,4.0Hz,1H,2.56s,3H,3.87s,3H,4.17d,J=9.6Hz,1H,4.41d,J=9.6Hz,1H,6.88dd,J=8.0,0.8Hz,1H,6.94dt,J=8.0,0.8Hz,1H,7.26-7.30m,1H,7.37dd,J=8.0,1.8Hz,1H,7.90s,1H,9.82d,J=4.0Hz,1H.42-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-2-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸Prep17-4化合物Prep17-341mgのアセトン-水1.3ml溶液に室温で2-メチル-2-ブテン139μl、無水リン酸二水素ナトリウム23.6mgおよび亜塩素酸ナトリウム44.4mgを加え、2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:1~クロロホルム:メタノール=9:1で精製して標記化合物35mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.50dd,J=8.0,5.2Hz,1H,1.70dd,J=6.4,5.2Hz,1H,2.13dd,J=8.0,6.4Hz,1H,2.31s,3H,2.56s,3H,3.89s,3H,4.40d,J=9.2Hz,1H,4.57d,J=9.2Hz,1H,6.89dd,J=8.0,1.2Hz,1H,6.95dt,J=8.0,1.2Hz,1H,7.27-7.30m,1H,7.42dd,J=8.0,1.2Hz,1H,8.19s,1H.製造例182-3-シアノフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチルシ}クロプロパンカルボン酸Prep18-4の合成15-[1-3-ブロモフェニル-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチルシクロプロピルメトキシ-2、4-ジメチルピリミジンPrep18-13-ブロモフェニルアセトニトリルとエピクロロヒドリンより、製造例13と同様の手法により合成した[1-3-ブロモフェニル-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル]シクロプロピルメタノール1.3g、トリフェニルホスフィン893mgおよび製造例4-2で合成した2,4-ジメチル-ピリミジン-5-オール390mgのTHF13ml溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.706mlを0°Cで滴下し、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0→3:2で精製し、標記化合物880mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.95t,J=5.8Hz,1H,1.08s,9H,1.17-1.35m,1H,1.55-1.65m,1H,2.30s,3H,2.61s,3H,3.75dd,J=11.2,8.0Hz,1H,4.04dd,1H,J=11.2,5.4Hz,1H,4.11d,J=9.6Hz,1H,4.19d,J=9.6Hz,1H,7.17t,J=7.8Hz,1H,7.31-7.39m,6H,7.40-7.46m,2H,7.59t,J=2.0Hz,1H,7.62-7.68m,4H,7.88s,1H.23-{1-{[2、4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-ヒドロキシメチルシクロプロパン-1-イル}ベンゾニトリルPrep18-2化合物Prep18-1880mgのDMF20ml溶液に、シアン化亜鉛172mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム169mgを加え、窒素雰囲気下、90°Cで7時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をTHF10mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド1M-THF溶液:2.19mlを室温で滴下し、室温で5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル1:0→0:1→酢酸エチル:メタノール9:1で精製し、標記化合物415mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.07t,J=6.0Hz,1H,1.31dd,J=8.6,5.4Hz,1H,1.74-1.84m,1H,2.38s,3H,2.60s,3H,3.63dd,J=12.0,9.2Hz,1H,4.09dd,J=12.0,5.4Hz,1H,4.16d,J=10.0Hz,1H,4.38d,J=10.0Hz,1H,7.45t,J=7.6Hz,1H,7.54-7.58m,1H,7.68-7.72m,1H,7.73-7.75m,1H,8.01s,1H.33-{1-{[2、4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-ホルミルシクロプロパン-1-イル}ベンゾニトリルPrep18-3オキサリルクロリド239μlのジクロロメタン溶液7mlを-78°Cに冷却し、そこにジメチルスルホキシド394μlを滴下した内温-60°C以下。同温度で10分攪拌後、反応液に化合物Prep18-2415mgのジクロロメタン7ml溶液を-78°Cで滴下し、同温で30分撹拌した。反応液にトリエチルアミン1.17mlを加えて15分攪拌後、室温に昇温した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、粗標記化合物236mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.41t,J=7.2Hz,1H,1.69dd,J=8.4,5.2Hz,1H,2.03t,J=5.8Hz,1H,2.35s,3H,2.59s,3H,4.22d,J=10.0Hz,1H,4.42d,J=10.0Hz,1H,7.50t,J=8.2Hz,1H,7.59-7.65m,1H,7.70-7.75m,1H,7.76-7.79m,1H,7.96s,1H,9.92d,J=2.8Hz,1H.42-3-シアノフェニル-2-{1-{[2、4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸Prep18-4化合物Prep18-3415mgと2-メチル2-ブテン0.717ml、リン酸二水素ナトリウム243mgをアセトン水混合溶媒10ml2mlに溶解させ、亜塩素酸ナトリウム244mgを少しずつ加えた。室温で14時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=1:0→17:3で精製して標記化合物265mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.61dd,J=8.4,5.6Hz,1H,1.79t,J=5.6Hz,1H,2.20-2.27m,1H,2.37s,3H,2.60s,3H,4.46d,J=9.6Hz,1H,4.59d,J=9.6Hz,1H,7.49t,J=7.8Hz,1H,7.59-7.63m,1H,7.72-7.77m,1H,7.80t,J=1.8Hz,1H,8.28s,1H.製造例191R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep19-3の合成化合物Prep13-3と化合物Prep3-3から製造例13と同様の方法により合成した。製造例201R,2R-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep20-6の合成1[1R,2S-2-メトキシメトキシメチル-2-フェニルシクロプロピル]メタノールPrep20-1化合物Prep13-34gのジクロロメタン40ml溶液に、氷冷攪拌下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン4.35mlとクロロメチルメチルエーテル1.52mlを加えた。室温で14時間攪拌した後、反応液に水を加えた。ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をTHF40mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド1M-THF溶液:1.61mlを室温で加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→1:1で精製して標記化合物1.93gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.79t,J=5.6Hz,1H,1.11dd,J=8.8,5.2Hz,1H,1.70-1.80m,1H,3.19s,3H,3.35-3.45m,1H,3.57d,J=10.4Hz,1H,4.04-4.16m,2H,4.52d,J=6.4Hz,1H,4.59d,J=6.8Hz,1H,7.18-7.24m,1H,7.25-7.34m,2H,7.35-7.42m,2H.2メチル1R,2S-2-メトキシメトキシメチル-2-フェニルシクロプロパンカルボキシラートPrep20-2オキサリルクロリド1.5mlのジクロロメタン溶液15mlを-78°Cに冷却し、そこにジメチルスルホキシド2.49mlのジクロロメタン5ml溶液を滴下した内温-65°C以下。同温度で5分攪拌後、反応液に化合物Prep20-11.93gのジクロロメタン20ml溶液を-78°Cで滴下し、同温で30分撹拌した。反応液にトリエチルアミン7.33mlを加えて15分攪拌後、室温に昇温した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、アルデヒド1.93gを得た。得られたアルデヒド1.93gと2-メチル-2-ブテン4.65ml、リン酸二水素ナトリウム1.05gをアセトン水混合溶媒60ml15mlに溶解させ、氷冷攪拌下、亜塩素酸ナトリウム1.58gを少しずつ加えた。室温で5時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールTHF混合溶媒20ml20mlに溶解し、室温攪拌下、トリメチルシリルジアゾメタン2M-ヘキサン溶液:8.76mlを加えた。室温で14時間攪拌した後、少量の酢酸を加え過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを分解した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0→4:1で精製して標記化合物1.65gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.43dd,J=8.0,4.8Hz,1H,1.60dd,J=6.2,4.8Hz,1H,2.12dd,J=8.0,6.2Hz,1H,3.14s,3H,3.75s,3H,3.85d,J=10.0Hz,1H,3.98d,J=9.6Hz,1H,4.48s,2H,7.21-7.28m,1H,7.29-7.34m,2H,7.37-7.42m,2H.31S,5R-1-メチル-5-フェニル-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オンPrep20-3N,N-ジイソプロピルアミン1.25mlのTHF22ml溶液に、-78°C攪拌下で、n-ブチルリチウム2.69M-ヘキサン溶液:3.3mlを加えた。-78°Cで30分間攪拌した後に、化合物Prep20-21.11gのTHF11ml溶液を加え、-78°Cで1時間攪拌した。ヨードメタン703μlを加えて、室温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をTHF10mlに溶解し、室温攪拌下、7.5N塩酸10mlを加えた。室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られ有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0→4:1で精製して、標記化合物314mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.15s,3H,1.36d,J=5.2Hz,1H,1.51d,J=4.8Hz,1H,4.38dd,J=12.4,9.2Hz,2H,7.20-7.44m,5H.4エチル1R,2R-2-ブロモメチル-1-メチル-2-フェニルシクロプロパンカルボキシラートPrep20-4エタノール2mlに、-15°C攪拌下、チオニルブロマイド247μlを滴下した。その後、化合物Prep20-3150mgを加え、-15°Cで一終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0→3:17で精製して、標記化合物131mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.02s、3H,1.31-1.37m,1H,1.34t,J=7.0Hz,3H,1.91d,J=5.2Hz,1H,3.79d,J=10.0Hz,1H,3.87dd,J=10.0,1.0Hz,1H,4.24q,J=7.0Hz,2H,7.26-7.43m,5H.5エチル1R,2R-2-{[2、4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-1-メチル-2-フェニルシクロプロパンカルボキシラートPrep20-5化合物Prep20-4131mgのDMF3ml溶液に、炭酸カリウム91.4mg、製造例4-2で合成される2,4-ジメチルピリミジン-5-オール71.2mg、テトラブチルアンモニウムヨージド81.4mgを加えた。反応液を70°Cで5時間攪拌した後、室温に戻した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1→2:3で精製して、標記化合物133mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.08s,3H,1.22t,J=7.0Hz,3H,1.30d,J=4.8Hz,1H,1.96d,J=4.8Hz,1H,2.40s,3H,2.58s,3H,4.04-4.17m,2H,4.30dd,J=12.2,5.4Hz,2H,7.26-7.48m,5H,7.90s,1H.61R,2R-2-{[2、4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-1-メチル-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep20-6化合物Prep20-5133mgのエタノール2ml溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液235μlを加え、80°Cで5時間攪拌した。室温に戻してから、5N塩酸で中和し、減圧濃縮をした。残渣をTHFで良く洗浄し、濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物144mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.10s,3H,1.24-1.34m,1H,1.95brd,J=4.4Hz,1H,2.34s,3H,2.51s,3H,4.36brd,J=9.2Hz,1H,4.44brd,J=9.6Hz,1H,7.26-7.47m,5H,8.04s,1H.製造例21-47のカルボン酸は、製造例13と同様の方法により合成した。但し、ラセミ体はR---エピクロロヒドリンの代わりに、±-エピクロロヒドリンを用いて合成した。製造例482-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-3,3-ジメチル-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep48-5の合成13-メチル-2-ブテン-1-イルフェニルアセテートPrep48-13-メチル-2-ブテン-1-オール5gのジクロロメタン50ml溶液に、氷冷攪拌下でトリエチルアミン9.7mlとフェニルアセチルクロライド7.67mlを加えた。氷冷下で3時間攪拌した後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0→19:1で精製し、標記化合物11.5gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.69s,3H,1.75s,3H,3.63s,2H,4.59d,J=7.2Hz,2H,5.30-5.37m,1H,7.23-7.36m,5H.23-メチル-2-ブテン-1-イルジアゾフェニルアセテートPrep48-2Prep48-1化合物Prep48-111.5gのアセトニトリル100ml溶液に、氷冷攪拌下で、DBU9.26mlと4-アセタミドベンゼンスルホニルアジド13.5gを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られら有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0→19:1で精製し、標記化合物8.45gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.75s,3H,1.78s,3H,4.77d,J=7.6Hz,2H,5.36-5.44m,1H,7.15-7.20m,1H,7.35-7.41m,2H,7.45-7.51m,2H.36,6-ジメチル-1-フェニル-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オンPrep48-3ロジウムIIアセテートダイマー324mgのジクロロメタン360ml溶液に、50°Cで攪拌下にて、Prep48-28.45gのジクロロメタン180ml溶液を2時間かけて滴下した。その後、反応液を50°Cで1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮することにより粗標記化合物8gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.88s,3H,1.32s,3H,2.39d,J=5.2Hz,1H,4.25d,J=9.6Hz,1H,4.53dd,J=9.6,5.2Hz,1H,7.27-7.39m,5H.43,3-ジメチル-1-フェニルシクロプロパン-1,2-ジイルジメタノールPrep48-4Prep48-38gのTHF100ml溶液に、氷冷攪拌下で水素化リチウムアルミニウム1.5gを加え、1時間攪拌した。反応液に氷と少量の27アンモニア水溶液を加え、室温で10分間攪拌した。その後、反応液にセライトと硫酸マグネシウムを加え、10分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物6.52gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.78s,3H,1.25s,3H,1.49dd,J=7.0,5.8Hz,1H,3.72dd,J=12.2,11.0Hz,1H,3.89d,J=12.0Hz,1H,4.03d,J=12.2Hz,1H,4.10dd、J=11.8,5.8Hz,1H,7.21-7.37m,5H.52-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-3,3-ジメチル-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep48-5Prep48-4から、製造例13-6、7の方法に準じて合成した。MS[MH]=327製造例491R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロピルメタノールPrep14-4の合成1[1R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシメチルシクロプロピル]メチルアセテート、[1S,2R-1-3-フルオロフェニル-1,2-ジイル]ビスメチレンジアセテート混合物Prep49化合物Prep14-235.5gのTHF110ml-酢酸ビニル25ml溶液に対して氷冷下、カンジダアンタークティカ由来リパゼアクリル樹脂Sigma,1.78gを加えて室温で17時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、得られた濾液を濃縮し標記化合物43.7gを得た。MS[MH]=239,28121R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロピルメタノールPrep14-4化合物Prep4943.7g、トリフェニルホスフィン57gおよび2,4-ジメチルピリミジン-5-オールPrep4-2、24.7gのTHF400ml溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート45.8mlを0°Cで滴下し、室温で15時間攪拌させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた反応物をエタノール-1N水酸化ナトリウム水溶液200ml-200mlに溶解させ室温で1時間攪拌した。5N水酸化ナトリウム水溶液100mlを加えて室温で1時間攪拌した。その後反応液を室温で減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:4~酢酸エチル:メタノール=1:1で精製した。得られた粗生成物をNH-シリカゲルパッド酢酸エチルを通して濾過し、溶媒を減圧濃縮して標記化合物39.3gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.00t,J=5.2Hz,1H,1.24-1.30m,1H,1.79-1.85m,1H,2.39s,3H,2.60s,3H,3.55-3.61m,1H,4.03-4.13m,1H,4.12d,J=9.6Hz,1H,4.43d,J=9.6Hz,1H,6.92-6.98m,1H,7.11-7.15m,1H,7.19-7.22m,1H,7.25-7.31m,1H,8.00s,1H.製造例501R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2-4-メトキシベンジルオキシ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸Prep50-7の合成15-ブロモ-2-4-メトキシベンジルオキシ-4-トリフルオロメチルピリミジンPrep50-14-トリフルオロメチルピリミジン-21H-オンCASNo.104048-92-2;8.4gの酢酸溶液50mlに酢酸カリウム15.3gを加え40°Cにて臭素2.6mlを滴下した。70°Cで1時間30分間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水、酢酸エチルを加え分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣にオキシ塩化リン40mlを加え加熱還流下1時間30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮しオキシ塩化リンを留去した。残渣に氷を加えヘキサンで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。4-メトキシベンジルアルコール7.07gのTHF溶液150mlに水素化ナトリウム60オイルディスパーション:2.05gを加え室温で30分間撹拌させた。反応混合物に得られた粗生成物のTHF溶液を滴下し終夜撹拌させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチした。THFを減圧下留去し、酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1→3:1で精製して標記化合物12.5gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.81s,3H,5.40s,2H,6.87-6.90m,2H,7.43brd,J=7.6Hz,2H,8.76s,1H.22-4-メトキシベンジルオキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-4-トリフルオロメチルピリミジンPrep50-2化合物Prep50-111.5gの1,4-ジオキサン溶液130mlに、酢酸カリウム9.3g、ビスピナコラトジボロン9.63gを加えた後、脱気し窒素で置換した。1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIを加え110°Cで6時間加熱還流した。反応混合物を軽く減圧濃縮し1,4-ジオキサンを留去し酢酸エチルを加え濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1→1:2で精製して標記化合物8.0gを得た。MS[MH]=433.32-4-メトキシベンジルオキシ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-オールPrep50-3化合物Prep50-22gのTHF溶液20mlに、氷冷下30過酸化水素水502μl、2N水酸化ナトリウム水溶液2.44mlを加え15分撹拌させた後、室温でさらに30分間撹拌させた。反応混合物に1N塩酸水溶液を加えpHを5程度に調整し、ジエチルエーテルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→1:1で精製して標記化合物980mgを得た。MS[MNa]=323.41R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-[2-4-メトキシベンジルキシ]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸Prep50-7化合物Prep49と化合物Prep50-3から製造例13-4乃至13-7の方法に準じて標題化合物を得た。MS[MNa]=533.製造例511R,2S-2-[2-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルエチル]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep51-9の合成1エチル2-[ジメチルアミノメチレン]-3-オキソブタノエートPrep51-1DMFジメチルアセタール80.4mlを、エチルアセトアセテート63gに滴下し、室温で14時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、トルエン共沸を3回行い、粗標記化合物89gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.33t,J=7.2Hz,3H,2.33s,3H,3.07brs,6H,4.23q,J=7.2Hz,2H,7.68s,1H.2エチル2,4-ジメチルピリミジン-5-カルボキシラートPrep51-2化合物Prep51-110g、アセトアミジンハイドロクロライド5.11gおよびナトリウムエトキシド3.67gをエタノール100mlに溶解し、100°Cで5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、粗標記化合物8.76gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.41t,J=7.0Hz,3H,2.75s,3H,2.80s,3H,4.40q,J=7.0Hz,2H,9.05s,1H.32,4-ジメチルピリミジン-5-イルメタノールPrep51-3水素化リチウムアルミニウム1.84gのTHF50mlけん濁液に、氷冷攪拌下で化合物Prep51-28.76gのTHF30ml溶液を滴下した。室温で3時間攪拌した後、氷冷攪拌下で反応液に氷、27アンモニア水溶液、セライトを順次加え、室温で30分間攪拌した。反応液に硫酸マグネシウムを加えてから濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル9:1→3:2→酢酸エチル:メタノール9:1で精製し、標記化合物670mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.52s,3H,2.68s,3H,4.71s,2H,8.50s,1H.45-ブロモメチル-2,4-ジメチルピリミジンPrep51-4化合物Prep51-3670mgのトルエン-ジクロロメタン10ml-5ml溶液に、三臭化リン0.912mlを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下で氷を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、粗標記化合物354mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.58s,3H,2.70s,3H,4.44s,2H,8.48s,1H.5[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチル]トリフェニルホスホニウムブロミドPrep51-5化合物Prep51-4354mgのトルエン15ml溶液に、トリフェニルホスフィン462mgを加え、140°Cで5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、析出した固体を濾取し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物610mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.87d,J=1.2Hz,3H,2.62d,J=1.6Hz,3H,5.68d,J=14.4Hz,2H,7.64-7.75m,6H,7.77-7.88m,9H,8.36d,J=2.4Hz,1H.61R,2S-2-[E,Z-2-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルビニル]-2-フェニルシクロプロピルメタノールPrep51-7化合物Prep51-5610mgのTHF7ml溶液に、-78°Cで攪拌下、n-ブチルリチウム2.64Mn-ヘキサン溶液:0.5mlを加え、そのままの温度で30分間攪拌した。化合物Prep13-3から製造例53-1に準じて得られる1S,2R-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-フェニルシクロプロパンカルバルデヒドPrep51-6、602mgのTHF4ml溶液を反応液に加えた後、0°Cで4時間攪拌した。反応液に水と少量の酢酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0→4:1で精製した。得られた化合物をTHF10mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド1MTHF溶液:2.64mlを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル9:1→0:1→酢酸エチル:メタノール19:1で精製し、標記化合物113mgを得た。MS[MH]=28171R,2S-2-[2-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルエチル]-2-フェニルシクロプロピルメタノールPrep51-8化合物Prep51-7113mgの酢酸エチル20ml溶液に、10パラジウム-炭素50含水:100mgを加え、室温、常圧で30分間接触水素還元を行った。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、粗標記化合物80mgを得た。MS[MH]=28381R,2S-2-[2-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルエチル]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep51-9化合物Prep51-8から、製造例13-6、7の方法に準じて合成した。MS[MH]=297製造例522,4-ジメチルピリミジン-5-アミンPrep52-2の合成出発物質は文献、Heterocycles,5711,2045-2064,2002に記載の方法に準じて合成した。1N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルベンズアミドPrep52-1N-{1Z-1[ジメチルアミノメチレン]-2-オキソプロピル}ベンズアミド6.8gのエタノール溶液55.6mlにアセトアミジンハイドロクロライド8.31g、炭酸カリウム6.06gを加えて70°Cに昇温し15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=4:1~0:10で精製して標記化合物4.1gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.53s,3H,2.72s,3H,7.44-7.64m,3H,7.89-7.92m,2H,8.01s,1H.22,4-ジメチルピリミジン-5-アミンPrep52-2化合物Prep52-14gのエタノール20ml-1N水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解させ、80°Cで1日間攪拌した。反応液を酢酸エチル、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機層を減圧濃縮し、標記化合物1.63gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.38s,3H,2.59s,3H,3.52brs,2H,8.01s,1H.製造例531R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸Prep53-6の合成11R,2S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルバルデヒドPrep53-1オキサリルクロリド1.26mlのジクロロメタン溶液50mlを-78°Cに冷却し、そこにジメチルスルホキシド2.04mlのジクロロメタン溶液10mlを滴下した。15分後、反応液に化合物Prep14-33.0gのジクロロメタン12ml溶液を-78°Cで滴下し、同温で60分撹拌した。反応液にトリエチルアミン8.03mlを加えて0°Cに昇温し2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=10:0~4:1で精製して標記化合物3.7gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.07s,9H,1.53dd,J=8.2,4.8Hz,1H,1.76dd,J=7.2,5.2Hz,1H,1.90-2.10m,1H,3,68dd,J=12.4,9.6Hz,1H,4.08dd,J=11.6,9.6Hz,1H,6.98-7.16m,3H,7.46-7.63m,7H,7.64-7.73m,4H,9.59s,1H.2N-[1S,2R-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-3-フルオロフェニルシクロプロピルメチル}-2,4-ジメチルピリミジン-5-アミンPrep53-2化合物Prep53-13.7g、化合物Prep52-21.37gのクロロホルム溶液に60mlに酢酸1.5mlを加えて室温で30分攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム5.44gを加えて15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~0:10で精製して標記化合物4.26gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.75t,J=5.2Hz,1H,1.09-1.13m,1H,1.11s,9H,1.54-1.62m,1H,2.08s,3H,2.56s,3H,3,32d,J=12.8Hz,1H,3.50d,J=12.8Hz,1H,3.59dd,J=11.6,10.0Hz,1H,4.16dd,J=11.6,6.0Hz,1H,6.90-6.96m,1H,7.04-7.08m,1H,7.13-7.16m,1H,7.25-7.47m,7H,7.63-7.69m、4H,7.79s,1H.3N-{[1S,2R-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-3-フルオロフェニルシクロプロピルメチル}-N,2,4-トリメチルピリミジン-5-アミンPrep53-3化合物Prep53-24.62gのアセトニトリル30ml溶液に対してホルムアルデヒド1.59mlトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.71gを加えて1時間攪拌した。さらに反応液にホルムアルデヒド1.59mlトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.71gを加えて30分攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~0:10で精製して標記化合物4.26gを得た。MS[MH]=55541R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロピル]メタノールPrep53-4化合物Prep53-33.23gのTHF30ml溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド1M-THF溶液:17.5mlを室温で滴下し、室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:1~0:10で精製して標記化合物1.84gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.80t,J=5.2Hz,1H,1.18dd,J=9.2,5.2Hz,1H,1.54-1.64m,1H,2.20s,3H,2.57s,3H,2.69s,3H,3,35d,J=13.6Hz,1H,3.47d,J=13.6Hz,1H,3.60dd,J=11.6,9.2Hz,1H,4.03dd,J=11.6,9.2Hz,1H,6.82-6.87m,1H,6.92-6.96m,1H,7.01-7.04m,1H,7.13-7.19m,1H,8.10s,1H.51R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルバルデヒドPrep53-5オキサリルクロリド343μlのジクロロメタン溶液40mlを-78°Cに冷却し、そこにジメチルスルホキシド560μlのジクロロメタン溶液10mlを滴下した。30分後、反応液に化合物Prep53-4620mgのジクロロメタン9.6ml溶液を-78°Cで滴下し、同温で30分撹拌した。反応液にトリエチルアミン8.03mlを加えて30分攪拌した後、0°Cに昇温し2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=2:3~0:10で精製して標記化合物617mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.60-1.67m,1H,1.78t,J=5.6Hz,1H,2.08s,3H,2,26-2.32m,1H,2.58s,3H,2.66s,3H,3,42d,J=14.0Hz,1H,3.53d,J=14.0Hz,1H6.91-7.06m,3H,7.21-7.27m,1H,8.07s,1H,9.74d,J=4.0Hz,1H.61R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸Prep53-6化合物Prep53-5617mgのアセトン-水10ml溶液に室温で2-メチル-2-ブテン1.08ml、無水リン酸二水素ナトリウム731mgおよび亜塩素酸ナトリウム367mgを加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:4~酢酸エチル:メタノール=4:1で精製して標記化合物632mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.60-1.63m,2H,2.03-2.08m,1H,2.08s,3H,2.60s,3H,2.66s,3H,3,56d,J=12.8Hz,1H,3.64d,J=12.8Hz,1H,6.91-6.97m,1H,7.04-7.08m,1H,7.11-7.14m,1H,7.23-7.29m,1H,8.39s,1H.製造例541R,2S-2-[2,4-ジメトキシピリミジン-5-イルメチルアミノ]メチル-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸Prep54の合成製造例53と同様にして合成したMS[MH]=312製造例551S,2R-2-[tert-ブトキシカルボニル2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルアミノ]メチル-2-3-フルオロフェニルシクロペンタンカルボン酸Prep55-6の合成1エチル2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジンカルボキシラートPrep55-1エチル2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシラート9.7gをTHF100mlに溶解し、トリメチルアルミ38.1ml、2M、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を加え70°Cにて終夜撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液、5N塩酸水溶液を滴下していった。発泡がなくなった時点で水を加え酢酸エチルで分液抽出。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1→2:1で精製して標記化合物8.1gを得た。MS[MH]=235.22-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボン酸Prep55-2化合物Prep55-18.1gのTHF-エタノール80ml-20ml溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液26mlを加え室温で2時間撹拌させた。反応終了をLC-MSで確認後、1N塩酸水溶液を加え中性にして減圧濃縮しTHFとエタノールを留去した。残渣に2N塩酸水溶液を加えpHを2~3程度にし酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗標記化合物6.2gを得た。MS[MH]=207.3tert-ブチル2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルカーバメートPrep55-3化合物Prep55-26.2gのトルエン-tert-ブタノール50ml-50ml溶液にトリエチルアミン10.3ml、ジフェニルホスホリルアジド9.55mlを加えた。100°Cにて終夜撹拌させた。反応混合物を放冷し水を加え減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1→3:1で精製して標記化合物8.0gを得た。MS[MH]=278.4tert-ブチル{[1S,2R-1-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシメチルシクロプロピル]メチル}2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルカーバメートPrep55-4化合物Prep49500mgのジクロロメタン溶液6.0mlに氷冷下、トリエチルアミン322μl、メタンスルホニルクロリド171μlを加え室温で1時間撹拌させた。反応混合物に水を加えジクロロメタンで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物のアセトニトリル溶液10mlに炭酸セシウム、化合物Prep55-3699mgを加え80°Cにて終夜撹拌させた。反応混合物を放冷し、水を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール5mlに溶解させ1N水酸化ナトリウム水溶液1.26mlを加え室温で30分間撹拌させた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1→1:1で精製して標記化合物200mgを得た。MS[MNa]=478.5tert-ブチル{[1S,2R-1-3-フルオロフェニル-2-ホルミルシクロプロピル]メチル}2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルカーバメートPrep55-5化合物Prep55-4200mgのジクロロメタン5ml溶液に、氷冷下Dess-Martin試薬を加えた。そのまま1時間撹拌させた後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液-亜硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液を加え透明になるまで撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=4:1→1:1で精製して標記化合物180mgを得た。MS[MNa]=476.61S,2R-2-[tert-ブトキシカルボニル2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルアミノ]メチル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸Prep55-6化合物Prep55-5180mgのアセトン-水混合溶媒4ml-2mlに2-メチル2-ブテン210μl、リン酸二水素ナトリウム57.2mg、亜塩素酸ナトリウム53.9mgを加えた。室温で1時間撹拌した後、反応溶液に水を加えジクロロメタンにて分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗標記化合物186mgを得た。MS[MNa]=492.製造例56Prep56は製造例13の手法に準じて製造した。但し、Prep13-2に対応するジオールからPrep13-5に対応するアルコールの合成は製造例49の方法に基づいて行った。実施例11R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド1の合成カルボン酸Prep13-7639mgをジクロロメタン10mlに溶解させ、この溶液にオキザリルクロリド367μl、DMF触媒量を加えた。この反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗酸クロライドを得た。2-アミノ-5-フルオロピリジン360mgのTHF10.0ml溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン848μlを加え60°Cに昇温し、粗酸クロライドのTHF5.0ml溶液を滴下し、同度で1時間撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷し1時間撹拌させた後、反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1→3:2で精製し、得られた目的物にジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取乾燥して、標記化合物418mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.60-1.64m,1H,1.90t,J=5.2Hz,1H,2.12brs,1H,2.20s,3H,2.54s,3H,4.40d,J=9.2Hz,1H,4.51d,J=9.2Hz,1H,7.26-7.47m,6H,7.96s,1H,8,06-8.12m,2H,8.33brs,1H.MS[MH]=393実施例2-45は、カルボン酸Prep13-7と任意のアミンを実施例1と同様の手法により合成した。実施例451R,2S-N-5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド45の合成カルボン酸Prep13-7500mgをジクロロメタン5mlに溶解させ、オキザリルクロリド288μl、DMF数滴を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗酸クロライドを得た。2-アミノ-5-クロロ-4-メチルピリジン359mgの1,4-ジオキサン4.5ml溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン664μlを加え125°Cに昇温し、粗酸クロライドの1,4-ジオキサン3ml溶液を滴下しそのままの温度で1時間撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷し12時間撹拌させた後、反応液に水を数滴加えて減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し、得られた目的物をエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物95.5mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.54-1.68m,1H,1.90t,J=5.6Hz,1H,2.07-2.16m,1H,2.21s,3H,2.35s,3H,2.55s,3H,4.40d,J=9.6Hz,1H,4.51d,J=9.6Hz,1H,7.20-7.50m,5H,7.97s,1H,7.98s,1H,8.16s,1H,8.27s,1H.MS[MH]=423実施例46-50は、カルボン酸Prep13-7と任意のアミンを実施例45と同様の手法で反応させ合成した。精製はLC-MSで行った。実施例511R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド51の合成カルボン酸Prep13-72.86gをDMF57mlに溶解させ、この溶液に2-アミノ-5-フルオロ-4-ピコリン1.45g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン2mlを加えた後、氷冷下でHATU4.38gを加えて、窒素雰囲気下において室温下3時間撹拌した。その後、2-アミノ-5-フルオロ-4-ピコリン242mgを追加して、更に15時間撹拌した。その後、2-アミノ-5-フルオロ-4-ピコリン300mgを追加して、更に24時間半撹拌した。その後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し、得られた目的物を60°Cで酢酸エチル2mlとヘキサン24mlに溶かして、徐々に室温まで放冷しながら一晩放置し、析出した固体を濾取乾燥して、標記化合物2.4gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.56-1.66m,1H,1.90t,J=4.8Hz,1H,2.10dd,J=8.0,6.0Hz,1H,2.21s,3H,2.24-2.30m,3H,2.55s,3H,4.41d,J=9.6Hz,1H,4.51d,J=9.6Hz,1H,7.20-7.54m,5H,7.90-8.04m,3H,8.25s,1H.MS[MH]=407実施例52-72は、カルボン酸Prep13-7と、任意のアミンを実施例51と同様の手法で反応させ合成した。実施例731R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド73の合成11R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド73-1カルボン酸Prep13-71.0g、HOBt679mg、WSC963mgおよび塩化アンモニウム358mgのDMF15ml溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミンを室温で加え、7日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~1:4で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解後、n-へキサンを加えた。析出した固体を濾取乾燥させ化合物74-1606mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.53dd,J=8.4,4.8Hz,1H,1.79dd,J=6.0,4.8Hz,1H,1.99dd,J=6.0,8.4Hz,1H,2.35s,3H,2.58s,3H,4.45s,2H,5.40brs,1H,5.77brs,1H,7.27-7.36m,3H,7.42-7.45m,2H,7.98s,1H.MS[MH]=29821R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド73化合物73-1300mg、製造例9-1で得た2-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシピリジン245mg、ザントホス351mg、カリウム三リン酸429mgおよびPd2DBA3185mgの1,4-ジオキサン20ml溶液を95°Cまで昇温し、26時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=7:3~酢酸エチル、次いでNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=4:1~2:3で精製した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解後、n-へキサンを加えた。析出した固体を濾取乾燥させ標記化合物304mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.63dd,J=8.0,5.6Hz,1H,1.89t,J=5.6Hz,1H,2.11dd,J=5.6,8.0Hz,1H,2.23s,3H,2.55s,3H,3.88s,3H,4.41d,J=9.6Hz,1H,4.51d,J=9.6Hz,1H,7.28-7.39m,3H,7.45-7.48m,2H,7.82d,J=6.4Hz,1H,7.97d,J=2.8Hz,1H,7.98s,1H,8.30brs,1H.MS[MNa]=445実施例74-75は、実施例73-1で得られたカルボン酸アミドから、実施例73-2と同様の手法で合成した。実施例761R,2S-N-4,6-ジフルオロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド76-1及び1R,2S-N-2,6-ジフルオロピリジン-4-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド76-2の合成化合物73-1100mgのNMP5ml溶液に水素化ナトリウム60オイルディスパージョン、26.9mgを加え、室温で10分間攪拌後、2,4,6-トリフルオロピリジン89.4mgを加えた。反応液を100°Cに昇温し、4日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=4:1~1:9で精製し標記化合物76-111.1mgおよび化合物76-223.4mgを得た。76-11H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.64dd,J=8.0,5.6Hz,1H,1.91t,J=5.6Hz,1H,2.09dd,J=8.0,5.6Hz,1H,2.22s,3H,2.55s,3H,4.37d,J=9.8Hz,1H,4.48d,J=9.8Hz,1H,6.39dt,J=7.6,1.6Hz,1H,7.28-7.39m,3H,7.43-7.46m,2H,7.74dd,J=10.0,1.6Hz,1H,7.95s,1H,8.21brs,1H.MS[MH]=41176-21H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.70dd,J=8.0,5.6Hz,1H,1.94t,J=5.6Hz,1H,2.07dd,J=5.6,8.0Hz,1H,2.22s,3H,2.57s,3H,4.42d,J=9.6Hz,1H,4.51d,J=9.6Hz,1H,7.00s,2H,7.31-7.39m,3H,7.42-7.45m,2H,7.86brs,1H,7.98s,1H.MS[MH]=411実施例771R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド77の合成カルボン酸Prep13-730mgをDMF1mlに溶解させ、4-フルオロアニリン33.7mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン176μl、HOBt40.9mgを加えた後、室温下でWSC58.1mgを加えて、室温下21時間撹拌した。その後、LC-MSWaters、カラム:CAPCELLPAK、C18、ACR、S-5、20mmI.D.×50mm、AGEE01114、移動相:メタノール-水-TFAで精製分取し、標記化合物10.34mgを得た。MS[MH]=392実施例78-80はカルボン酸Prep13-7と任意のアミンを実施例77と同様の手法で反応させ合成した。精製はLC-MSで行った。実施例811R,2S-2-{[2,4-ジメチル-1-オキソピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド81の合成化合物5340mgをジクロロメタン5mlに溶解し、3-クロロ過安息香酸26.4mgを加えた。18時間撹拌した後、反応液に炭酸カリウム50mgを加え、さらに1時間撹拌した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=3:1から0:1の後、酢酸エチル:メタノール=8:1で精製して標記化合物25.0mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.62dd,J=8.0,5.2Hz,1H,1.86t,J=5.2Hz,1H,2.23dd,J=8.0,6.0Hz,1H,2.24s,3H,2.54s,3H,4.38d,J=9.6Hz,1H,4.41d,J=9.6Hz,1H,6.89dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.27t,J=7.2Hz,1H,7.32t,J=7.2Hz,2H,7.42d,J=7.2Hz,2H,7.91s,1H,8.18-8.22m,2H,8.62brs,1H.実施例821R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド82の合成カルボン酸Prep14-6388mgと2-アミノ-5-フルオロ-4-ピコリン154mgのDMF9.7ml溶液に、室温攪拌下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン278μlとHATU604mgを加えた。室温で6時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→2:3で精製した。THF-ヘプタンを用いて固体を析出させ、濾取することにより標記化合物289mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.55-1.65m,1H,1.91t,J=5.6Hz,1H,2.05-2.13m,1H,2.22s,3H,2.27s,3H,2.56s,3H,4.41d,J=10.0Hz,1H,4.50d,J=9.2Hz,1H,6.97-7.04m,1H,7.14-7.20m,1H,7.22-7.28m,1H,7.33td,J=8.0,5.8Hz,1H,7.93d,J=5.2Hz,1H,7.99s,1H,8.00s,1H,8.24brs,1H.MS[MNa]=447実施例83-93はカルボン酸Prep14-6と、任意のアミンを実施例82と同様の手法により合成した。実施例941R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド94の合成11R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミドの合成実施例73-1に準じてカルボン酸Prep14-6から合成したカルボン酸アミド94-1150mg、2-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシピリジンPrep9-1;115mg、ザントホス165mg、カリウム三リン酸202mgおよびPd2DBA387.2mgの1,4-ジオキサン5ml溶液を95°Cまで昇温し、18時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=7:3~酢酸エチル、次いでNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=4:1~2:3で精製した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解後、n-へキサンを加えた。析出した固体を濾取乾燥させ標記化合物82.9mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.63dd,J=8.0,5.6Hz,1H,1.91t,J=5.6Hz,1H,2.10dd,J=8.0,5.6Hz,1H,2.23s,3H,2.56s,3H,3.87s,3H,4.41d,J=9.6Hz,1H,4.51d,J=9.6Hz,1H,6.99-7.03m,1H,7.16-7.26m,2H,7.31-7.36m,1H,7.80d,J=6.4Hz,1H,7.98d,J=2.8Hz,1H,7.99s,1H,8.28brs,1H.MS[MNa]=463実施例951R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド95の合成カルボン酸Prep14-6226mgをジクロロメタン10mlに溶解させ、オキザリルクロリド122μl、DMF数滴を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗酸クロライドを得た。2-アミノ-5-フルオロピリジン96.1mgのTHF10ml溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン283μlを加え60°Cに昇温し、粗酸クロライドのTHF溶液を滴下しそのままの温度で1時間撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷し1時間撹拌させた後、反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=2:1で精製し、得られた目的物にジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取乾燥して、標記化合物130mgを得た。1H-NMR400MHz,d-DMSOδppm:1.46-1.50m,1H,1.68t,J=6.0Hz,1H,2.01s,3H,2.36s,3H,2.59-2.63m,1H,4.27d,J=10.4Hz,1H,4.66d,J=10.4Hz,1H,7.06-7.11m,1H,7.37-7.44m,3H,7.60-7.65m,1H,7.85-7.89m,1H,8.11s,1H,8.30d,J=3.2Hz,1H,11.20brs,1HMS[MH]=411実施例96-99は、カルボン酸Prep14-6またはそのラセミ体と、任意のアミンとを実施例95と同様の手法により合成した。実施例1001R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド100の合成カルボン酸Prep15-5200mgをジクロロメタン10mlに溶解させ、オキザリルクロリド108μl、DMF数滴を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗酸クロライドを得た。2-アミノ-5-フルオロピリジン85mgのTHF10ml溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン250μlを加え60°Cに昇温し、粗酸クロライドのTHF溶液を滴下しそのままの温度で1時間撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷し1時間撹拌させた後、反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=2:1で精製し、得られた目的物にジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取乾燥して、標記化合物102mgを得た。1H-NMR400MHz,d-DMSOδppm:1.43-1.45m,1H,1.66t,J=4.4Hz,1H,2.02s,3H,2.36s,3H,2.55-2.58m,1H,4.26d,J=10.4Hz,1H,4.59d,J=10.4Hz,1H,7.15-7.20m,2H,7.57-7.65m,3H,7.86-7.89m,1H,8.09s,1H,8.30d,J=3.2Hz,1H,11.18brs,1HMS[MH]=411実施例101-103は、製造例15においてラセミのエピクロロヒドリンを用いることにより合成できる2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例100と同様の手法で合成した。精製はLC-MSで行った。実施例1041R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド104の合成カルボン酸Prep15-5から実施例73-1と同様の方法で合成した1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド150mg、2-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシピリジンPrep9-1;115mg、ザントホス165mg、カリウム三リン酸202mgおよびPd2DBA387.2mgの1,4-ジオキサン5ml溶液を90°Cまで昇温し、16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=7:3~酢酸エチルで精製した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解後、n-へキサンを加えた。析出した固体を濾取乾燥させ標記化合物35.6mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.60dd,J=8.0,5.2Hz,1H,1.89t,J=5.2Hz,1H,2.06dd,J=8.0,5.2Hz,1H,2.23s,3H,2.55s,3H,3.88s,3H,4.40d,J=9.4Hz,1H,4.46d,J=9.4Hz,1H,7.03-7.08m,2H,7.42-7.46m,2H,7.81d,J=6.8Hz,1H,7.97-7.98m,2H,8.24brs,1H.MS[MH]=441実施例1051R,2S-N,2-ビス4-フルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド105の合成カルボン酸Prep15-533mgをDMF2mlに溶解させ、4-フルオロアニリン15mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン23.5μl、HATU51.3mgを加えて室温で20時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→2:3で精製し、標記化合物22.1mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.53-1.62m,1H,1.89t,J=5.4Hz,1H,2.01dd,J=8.2,5.8Hz,1H,2.25s,3H,2.57s,3H,4.47dd,J=12.4,9.6Hz,2H,6.97-7.08m,4H,7.37-7.46m,4H,7.50brs,1H,7.99s,1H.実施例106-112は、カルボン酸Prep15-5と任意のアミンを、実施例105と同様の手法で合成した。実施例1131R,2R-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イル-1-メチル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド113の合成カルボン酸Prep20-641.5mgのジクロロメタン1.5ml溶液に、氷冷攪拌下、オキサリルクロリド22.8μlを加えた。室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン1mlに溶解し、氷冷攪拌下、2-アミノ-5-フルオロピリジン22.3mgのジクロロメタン1ml溶液とN,N-ジイソプロピルエチルアミン69.4μlを加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチルで精製し、標記化合物8.0mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.25s,3H,1.34d,J=5.6Hz,1H,2.08d,J=5.2Hz,1H,2.25s,3H,2.53s,3H,4.29dd,J=15.6,9.6Hz,2H,7.28-7.42m,4H,7.42-7.48m,2H,7.87s,1H,8.07-8.13m,2H,8.32brs,1H.実施例1141R,2R-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-1-メチル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド114の合成カルボン酸Prep20-645mgのジクロロメタン1.5ml溶液に、氷冷攪拌下、オキサリルクロリド24.7μlを加えた。室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン1.5mlに溶解し、氷冷攪拌下、2-アミノ-5-シアノピリジン22.3mgのTHF1ml溶液とN,N-ジイソプロピルエチルアミン75.3μlを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0→0:1で精製し、標記化合物28.2mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.26s,3H,1.38d,J=5.2Hz,1H,2.12d,J=5.2Hz,1H,2.25s,3H,2.53s,3H,4.25d,J=9.6Hz,1H,4.32d,J=9.6Hz,1H,7.30-7.42m,3H,7.43-7.48m,2H,7.85-7.91m,2H,8.23dd,J=8.6,1.0Hz,1H,8.50brs,1H,8.53-8.56m,1H.実施例1151R,2S-2-3-シアノフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-4-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド115の合成カルボン酸Prep18-440mgと4-フルオロアニリン18.2mgのDMF1ml溶液に、室温攪拌下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン28.5μlとHATU62.2mgを加えた。室温で8時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→2:3で精製した。次に、HPLCDaicelChiralpakIAcolumn,n-ヘキサン:エタノール30でキラル分割することにより、標記化合物13.1mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.59dd,J=8.0,5.2Hz,1H,1.96t,J=5.4Hz,1H,2.08dd,J=8.0,6.0Hz,1H,2.25s,3H,2.57s,3H,4.49s,2H,6.96-7.04m,2H,7.40-7.46m,2H,7.49t,J=7.8Hz,1H,7.61brd,J=7.6Hz,1H,7.72brd,J=7.6Hz,1H,7.84brd,J=8.0Hz,2H,8.00s,1H.実施例116-117は、カルボン酸Prep18-4と任意のアミンを実施例115と同様の手法で反応させて合成した。実施例1181R,2S-2-{[4-エチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニル-N-ピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド118の合成カルボン酸Prep19-330mgと2-アミノピリジン8.9mgのDMF0.75ml溶液に、室温攪拌下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン21.4μlとHATU46.8mgを加えた。室温で3時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→2:3で精製し、標記化合物32.1mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.97t,J=7.6Hz,3H,1.62dd,J=8.2,5.0Hz,1H,1.91t,J=5.4Hz,1H,2.10-2.18m,1H,2.50-2.65m,2H,2.56s,3H,4.44d,J=9.2Hz,1H,4.51d,J=9.2Hz,1H,6.96-7.02m,1H,7.25-7.39m,3H,7.43-7.48m,2H.7.62-7.68m,1H,7.99s,1H,8.07brd,J=8.8Hz,1H,8.23dq,J=4.8,0.8Hz,1H,8.65brs,1H.実施例119-121は、カルボン酸Prep19-3と任意のアミンを実施例1と同様の手法により反応させて合成した。実施例122-124は、カルボン酸Prep19-3と任意のアミンを実施例51と同様の手法により合成した。実施例125-126はカルボン酸Prep17-4と任意のアミンとを、実施例1の手法により合成した。実施例1271R,2S-N-5-シアノピリジン-2-イル-2-{[2-メトキシ-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド127の合成カルボン酸Prep21を実施例1と同様の手法でアミド化することにより合成した。MS[MH]=416実施例1281R,2S-N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[2-エチル-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド128の合成製造例22のカルボン酸Prep22を実施例1と同様の手法でアミド化することにより合成した。MS[MH]=423実施例1291R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド129の合成カルボン酸Prep16-71.0gのDMF溶液20mlに2-アミノ-5-フルオロ-4-ピコリン415mg、HATU1.71g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.56mlを加えた。室温で2日間攪拌した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=4:1→1:2で精製して標記化合物880mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.60-1.63m,1H,1.92t,J=5.6Hz,1H,2.07brt,J=8.0Hz,1H,2.22s,3H,2.27s,3H,2.56s,3H,4.41d,J=9.2Hz,1H,4.49d,J=9.6Hz,1H,6.76t,J=8.8Hz,1H,6.97-6.99m,2H,7.90d,J=6.4Hz,1H,7.99s,2H,8.27brs,1H.実施例130-138はカルボン酸Prep16-7と任意のアミンとを、実施例51の手法により合成した。実施例139-142は、カルボン酸Prep23と任意のアミンを、実施例1と同様の手法により合成した。実施例143-150は、カルボン酸Prep23と任意のアミンを、実施例51と同様の手法により合成した。実施例151-153は、カルボン酸Prep24と任意のアミンとを、実施例1と同様の手法により合成した。実施例154-157は、カルボン酸Prep25と任意のアミンとを、実施例1と同様の手法により合成した。実施例158-161は、カルボン酸Prep26と任意のアミンを、実施例1と同様の手法で縮合することにより合成した。実施例161はラセミ生成物をキラル分取したChiralpak-IAヘキサン:エタノール=70:30、15ml/min、254nm、rt10.5min-体、13.0min--体、標的化合物。実施例1622-2,3-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド162の合成カルボン酸Prep27を、実施例51と同様の手法でアミド化することにより合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.53dd,J=8.0,5.2Hz,1H,1.94t,J=5.2Hz,1H,2.16-2.22m,4H,2.54s,3H,4.34d,J=9.6Hz,1H,4.42d,J=9.6Hz,1H,7.06-7.42m,4H,7.93s,1H,8.09-8.14m,2H,8.34brs,1H.MS[MH]=429実施例1632-2,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド163の合成カルボン酸Prep28を、実施例51と同様の手法でアミド化することにより合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.53dd,J=8.0,5.2Hz,1H,1.94t,J=5.2Hz,1H,2.17brt,J=7.6Hz,1H,2.22s,3H,2.54s,3H,4.32d,J=9.6Hz,1H,4.40d,J=9.6Hz,1H,6.97-7.43m,4H,7.93s,1H,8.10-8.14m,2H,8.34brs,1H.MS[MH]=429実施例164-172は、カルボン酸Prep29と任意のアミンを、実施例52と同様の手法で反応させて合成した。実施例1731R,2S-2-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド173の合成Prep29から実施例73に準じて合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.60dd,J=8.0,5.6Hz,1H,1.90t,J=5.6Hz,1H,2.06dd,J=8.0,5.6Hz,1H,2.24s,3H,2.56s,3H,3.88s,3H,4.40d,J=9.6Hz,1H,4.46d,J=9.6Hz,1H,7.12-7.32m,3H,7.79d,J=6.8Hz,1H,7.98-7.99m,2H,8.25brs,1H.MS[MH]=459実施例174-175は、カルボン酸Prep30と任意のアミンを実施例45の手法により反応させて合成した。実施例176-177は製造例31のカルボン酸Prep31と任意のアミンを実施例1の手法により反応させて合成した。実施例178-180は製造例32のカルボン酸Prep32と任意のアミンを実施例1の手法により反応させて合成した。実施例181-182は製造例33のカルボン酸Prep33と任意のアミンを実施例45の手法により反応させて合成した。実施例183-190は製造例34のカルボン酸Prep34と任意のアミンを実施例1の手法により反応させて合成した。実施例186-190はキラル分取した。実施例191-201はカルボン酸Prep35と任意のアミンを反応させて合成した。尚、縮合の手法は、実施例193-197は実施例51の手法、実施例198-201は実施例1の手法にそれぞれ準じて行った。実施例202-210はカルボン酸Prep36と任意のアミンを実施例51の手法に準じて反応させて合成した。実施例211-217はカルボン酸Prep37と任意のアミンを実施例51の手法に準じて反応させて合成した。実施例218-221はカルボン酸Prep38と任意のアミンを実施例51の手法に準じて反応させて合成した。実施例222-227はカルボン酸Prep39と任意のアミンを反応させてて合成した。縮合の手法は、実施例222-226は実施例51の手法、実施例227は実施例1の手法に準じて行った。また、実施例225-226はラセミ生成物をキラル分取することにより得た。実施例228-230はカルボン酸Prep40と任意のアミンを、実施例51の手法に準じて反応させて合成した。実施例231-236はカルボン酸Prep41と任意のアミンを、実施例51の手法に準じて反応させて合成した。実施例237-239はカルボン酸Prep42と任意のアミンを、実施例51の手法に準じて反応させて合成した。実施例240-244はカルボン酸Prep43と任意のアミンを、実施例1の手法に準じて反応させて合成した。実施例245-250はカルボン酸Prep44と任意のアミンを、実施例1の手法に準じて反応させて合成した。実施例251-256はカルボン酸Prep45または対応するラセミ体と任意のアミンを反応させて合成した。実施例251-253は実施例51の手法に準じて反応させて、実施例254-256は実施例1の方法に準じて縮合を行い、キラル分割を行った。実施例257-259はカルボン酸Prep46と任意のアミンを実施例51の方法に準じて反応させて合成した。実施例260N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-ピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド260の合成カルボン酸Prep47を実施例51の方法に準じてアミド化することにより、合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.63dd,J=8.0,5.2Hz,1H,1.96t,J=4.8Hz,1H,2.14-2.22m,1H,2.22s,3H,2.56s,3H,4.44d,J=9.6Hz,1H,4.49d,J=9.6Hz,1H,7.29-7.33m,1H,7.61-7.64m,1H,7.79dt,J=7.6,1.9Hz,1H,7.99s,1H,8.04-8.07m,1H,8.20-8.22m,1H,8.56-8.59m,1H,8.77-8.78m,1H,8.89-8.95brs,1H.実施例261-281は製造例および実施例に記載の方法に準じて合成した。実施例2821R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロメチルピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド282の合成化合物28151.6mgをTHF5mlに溶解し、氷水バス冷却下水素化リチウムアルミニウム8.73mgを加えた。そのまま30分撹拌した後、反応液を氷冷水に移した後、酢酸エチルを加えて分液を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=1:0→9:1で精製してアルコール中間体20mgを得た。得られたアルコール中間体20mgはジクロロメタン3mlに溶解し、氷水バス冷却下[ビス2-メトキシエチルアミノ]サルファトリフルオリド34.9μlを加えた。そのまま0.5時間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=7:3→1:1で精製して標記化合物5.0mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.55-1.65m,1H,1.93t,J=5.6Hz,1H,2.10-2.18m,1H,2.21s,3H,2.55s,3H,4.40d,J=9.6Hz,1H,4.50d,J=9.6Hz,1H,5.34d,J=48.0Hz,2H,6.97-7.04m,1H,7.14-7.21m,1H,7.22-7.28m,1H,7.33td,J=8.0Hz,6.0Hz,1H,7.70td,J=8.8Hz,2.0Hz,1H,8.09d,J=8.0Hz,1H,8.30d,J=2.0Hz,1H,8.32t,J=2.0Hz,1H,8.40brs,1H.MS[MNa]=447実施例283は製造例56で得られたカルボン酸Prep56を、実施例82と同様の手法によって製造した。実施例284,285は実施例81と同様の方法によって製造した。実施例2861R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[4-ヒドロキシメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド286の合成化合物95200mgのTHF10ml溶液に、-78°C攪拌下で、n-BuLi2.76Mn-ヘキサン溶液:0.371mlを加え、一時間攪拌した。2-ベンゼンスルホニル-3-フェニルオキサジリジンDavis,F.A.,J.Org.Chem.1982,47,1774135mgのTHF3ml溶液を-78°Cで加え、室温まで昇温させながら14時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→0:1で精製した後、再度HPLCで精製し、標記化合物1.19mgを得た。1H-NMR600MHz,CD3ODδppm:1.56t,J=6.0Hz,1H,1.85t,J=6.0Hz,1H,2.49t,J=6.0Hz,1H,2.53s,3H,4.41d,J=12.0Hz,1H,4.49d,J=12.0Hz,1H,4.57d,J=12.0Hz,1H,4.66d,J=12.0Hz,1H,6.98-7.04m,1H,7.32-7.36m,1H,7.36-7.39m,2H,7.44-7.50m,1H,7.90-7.95m,1H,8.13s,1H,8.17brs,1H.MS[MNa]=449実施例287から290の化合物はカルボン酸Prep48-5から実施例に準じて合成した。実施例2911R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド291の合成化合物Prep50-7100mgのDMF溶液2mlに2-アミノ-5-フルオロピリジン26.4mg、HATU89.4mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン40.7μlを加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣に4N塩酸/酢酸エチル2mlを加え室温で1時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=2:1→酢酸エチルで精製して標記化合物30mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.59-1.63m,1H,1.86t,J=6.0Hz,1H,2.17brt,J=6.0Hz,1H,4.41t,J=10.8Hz,2H,6.70-6.76m,1H,6.97d,J=6.0Hz,2H7.38-7.43m,1H,7.91s,1H,8.06-8.09m,2H,9.13s,1H.MS[MNa]=485.実施例2921R,2R-2-[2-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルエチル]-N-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド292の合成化合物Prep51-9から実施例291と同様にして標題化合物を得た。MS[MH]=405実施例2931R,2S-2-[N-2,4-ジメチルピリミジン-5-イルメチルアミノメチル]-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド293の合成化合物Prep53-650mgをDMF15.6mlに溶解させ、HATU116mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン79.4μl、2-アミノ-5-フルオロ-4-ピコリン57.5mgを加え室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=7:3~3:7で精製し、標記化合物26.8mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.54dd,J=9.6,4.8Hz,1H,1.69t,J=5.2Hz,1H,1.86-1.90m,1H,2.04s,3H,2,32s,1H,2.52s,3H,2.63s,3H,3,54d,J=13.6Hz,1H,3.59d,J=13.6Hz,1H,6.89-7.05m,3H,7.20-7.26m,2H,7.97s,1H,8.05-8.10m,2H,8.10s,1H,8.55brs,1H.実施例294から296の化合物はカルボン酸Prep53-6と任意のアミンから実施例293に準じて合成した。実施例297から301の化合物は化合物Prep54を用いて実施例293に準じて合成した。実施例3021R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-[N-2-メチル-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルアミノメチル]シクロプロパンカルボキサミド302の合成化合物Prep55-630mgのDMF溶液1mlに2-アミノ-5-フルオロピリジン8.6mg、HATU29.2mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン13.3μlを加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣に4N塩酸/酢酸エチル3mlを加え室温で1時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→1:1で精製して標記化合物8.6mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.53-1.56m,1H,1.81t,J=5.2Hz,1H,2.02brt,J=7.6Hz,1H,2.57s,3H,3.77dd,J=14.0,5.6Hz,1H,3.89dd,J=13.6,5.6Hz,1H,4.45brs,1H,6.98-7.15m,3H,7.30-7.47m,2H,8.13-8.17m,3H,8.32s,1H.MS[MNa]=486.実施例3032-{1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-フェニルシクロプロピル}-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール303の合成化合物Prep13-7100mgのDMF溶液3mlにHATU153mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン104μl、3,4-ジアミノ-1-フルオロベンゼン45.3mgを加え室温で終夜撹拌させた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し得られた残渣を酢酸3mlに溶解させ、90°Cにて5時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮し、NH-シリカゲルパッドにて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=5:1→酢酸エチルで精製し標記化合物15mgを得た。MS[MH]=389.実施例304および305の化合物は実施例303と同様の手法で合成した。実施例3062-{1R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロピル}-6-フルオロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン306の合成化合物Prep16-730mgのDMF溶液900μlにHATU45.9mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン31.2μl、2,3-ジアミノ-5-フルオロベンゼン15.5mgを加え室温で2時間撹拌させた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し得られた残渣を酢酸900μlに溶解させ、INITIATORMAICROWAVESYNTHESIZERBiotage150°Cにて11時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=5:1→0:1で精製し標記化合物9.3mgを得た。MS[MH]=426.実施例3076-クロロ-2-{1R,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロピル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン307の合成実施例306と同様の手法にて合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.87dd,J=8.8,5.6Hz,1H,2.11s,3H,2.50s,3H,2.21t,J=6.0Hz,1H,2.68dd,J=8.8,6.4Hz,1H,4.41d,J=10.0Hz,1H,4.45d,J=9.6Hz,1H,6.77-6.82m,1H,6.99-7.09m,2H,7.82s,1H,7.88d,J=2.4Hz,1H、8.22d,J=2.0Hz,1H,11.5s,1H.以下の化合物は実施例306と同様の手法で合成した。実施例3102-[1R,2S-2-{{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}}-2-3-フルオロフェニルシクロプロピル]キナゾリン-41H-オン310の合成化合物Prep14-650mg、2-アミノベンズアミド23.7mg、HATU66、1mgをDMF0.24mlに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン22.9μlを加え室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をイソプロピルアルコール3mlに溶解させ、カリウムtert-ブトキサイド35.5mgを加え、100°Cで2時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を1滴滴下し、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1から0:1で精製して標記化合物20.6mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.65dd,J=8.0,5.2Hz,1H,2.14s,3H,2.33t,J=5.2Hz,1H,2.44s,3H,2.75-2.79m,1H,4.43d,J=9.6,1H,4.45d,J=9.6Hz,1H,7.07tdd,J=8.0,2.0,1.2Hz,1H,7.39td,J=8.0,6.0Hz,1H,7.46-7.52m,2H,7.62-7.65m,2H,7.75t,J=6.8Hz,1H,7.79s,1H,8.33d,J=8.0Hz,1H,13.1brs,1H.MS[MH]:417以下の化合物は製造例に記載のカルボン酸と任意のアミンを実施例51と同様の手法で合成した。実施例3191R,2S-2-{{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシメチル}}-N-5-フルオロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド319の合成12-クロロ-5-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン319-12-クロロ-5-フルオロ-3-ヒドロキシピリジン500mgのDMF10ml溶液を0°Cに冷却し、水素化ナトリウム60オイルディスパージョン:149mgを加え、0°Cにて15分攪拌した。そのままの温度でクロロメチルメチルエーテル293μlを加え、室温まで昇温し1時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1~7:3で精製し標記化合物598mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.52s,3H,5.28s,2H,7.32dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.95dd,J=0.8,2.8Hz,1H.25-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-2-アミン319-2化合物319-130mgのトルエン0.5ml溶液に、ベンゾフェノンイミン55.3μl、2,2-ビスジフェニルホスフィノ-1,1-ビナフチル29.3mg、ナトリウムtert-ブトキシド22.6mg、Pd2DBA315.3mgを加えた。反応液を100°Cまで昇温し、3時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣のTHF1ml溶液に2M塩酸78.5μlを加え、室温で12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~0:1で精製し標記化合物17mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.49s,3H,4.52brs,2H,5.20s,2H,7.09dd,J=9.6,2.6Hz,1H,7.63d,J=2.6Hz,1H.MS[MH]=17331R,2S-2-{{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}}-N-5-フルオロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド319の合成Prep14-630mgをDMF0.6mlに溶解させ、5-フルオロ-3-メトキシメトキシピリジン-2-アミン化合物323-2:17mg、HATU39.7mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン15μlを加え、室温で5時間撹拌した。その後40°Cまで昇温し、さらに22時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮後、残渣をTHF0.5ml-メタノール0,5mlの混合溶媒に溶解させ、5M塩酸0.5mlを加えた。反応液を90°Cまで昇温させ、30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~1:9で精製し標記化合物を8.2mg得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.74dd,J=8.0,5.6Hz,1H,1.97t,J=5.6Hz,1H,2.22dd,J=8.0,5.6Hz,1H,2.27s,3H,2.58s,3H,4.42d,J=9.6Hz,1H,4.51d,J=9.6Hz,1H,7.00-7.05m,2H,7.18dt,J=9.6,2.4Hz,1H,7.24dt,J=8.0,1.2Hz,1H,7.34dt,J=6.6,5.6Hz,1H,7.73d,J=2.4Hz,1H,7.97s,1H,8.56brs,1H,10.43s,1H.MS[MH]=427実施例3201R,2S-2-{[4-フルオロメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド320の合成11R,2S-2-{[4-ブロモメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキ]シメチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド320-1の合成化合物95500mgのクロロホルム15ml溶液に、氷冷攪拌下で臭素65.5μlを加え、室温で14時間攪拌した。反応液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0~7:3で精製し、化合物317-1153mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.61-1.68m,1H,1.90-1.97m,1H,2.11-2.18m,1H,2.59s,3H,4.24t,J=11.8Hz,2H,4.56s,2H,6.97-7.05m,1H,7.19-7.41m,4H,8.03-8.10m,1H,8.12s,1H,8.15s,1H,8.35brs,1H.21R,2S-2-{[4-フルオロメチル-2-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド320化合物320-150mgのアセトニトリル10ml溶液に、フッ化カリウム17.8mg、18-クラウン-680.9mgを加え、60°Cで8時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1→1:1で精製し、標記化合物3.03mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.60-1.65m,1H,1.92t,J=5.4Hz,1H,2.09-2.16m,1H,2.63s,3H,4.50d,J=9.4Hz,1H,4.56d,J=9.4Hz,1H,5.20dd,J=22.8,12.0Hz,1H,5.31dd,J=22.8,12.0Hz,1H,6.98-7.05m,1H,7.13-7.19m,1H,7.22-7.28m,1H,7.30-7.43m,2H,8.02-8.10m,1H,8.14d,J=2.8Hz,1H,8.18s,1H,8.36brs,1H.実施例3211R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド322の合成13-フルオロ-4-メトキシメトキシベンズアルデヒド321-13-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド13gのジクロロメタン130ml溶液に、氷冷下で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン23.7ml、クロロメチルメチルエーテル7.76mlを加え、室温で11時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1~7:3で精製し、標記化合物17.4gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.54s,3H,5.32s,2H,7.31-7.36m,1H,7.60-7.65m,2H,9.88d,J=2.4Hz,1H22-[3-フルオロ-4-メトキシメトキシフェニル]アセトニトリル321-2化合物321-117.4gのメタノール-THF20ml,100ml溶液に氷冷攪拌下で、水素化ホウ素ナトリウム2.15gを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷攪拌下で、トリエチエルアミン19.8mlとメタンスルホニルクロライド8.05mlを加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル100mlに溶解し、ヨウ素化ナトリウム2.83gとシアン化ナトリウム6.95gを加え、80°Cで3時間攪拌した。その後、シアン化ナトリウム9.27gとジメチルスルホキシド30mlを加え、100°Cで5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えてから酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、標記化合物11.5gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.52s,3H,3.70s,2H,5.22s,2H,7.01-7.06m,1H,7.09dd,J=11.4,2.2Hz,1H,7.20t,J=8.8Hz,1H31S,5R-1-[3-フルオロ-4-メトキシメトキシフェニル]-3-オキサビシクロ[3.1.0]へキサン-2-オン321-3化合物321-211.5gのTHF60ml溶液に、-15°Cで攪拌下、NaHMDS63.6ml,1.9Mを加えた。-15°Cで30分間攪拌した後、R---エピクロロヒドリン4.61mlを加えた。-15°Cで1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応液に少量の水を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣にエタノール90mlと1N水酸化カリウム水溶液118mlを加え、110°Cで5時間攪拌した。反応液を室温に戻してから、5N塩酸82.5mlを加え、50°Cで3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をt-ブチルメチルエーテルで洗浄後、濾取した。得られた固体5.58gを、ジクロロメタン60mlに溶解し、氷冷攪拌下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン7mlとクロロメチル-メチルエーテル2.24mlを加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標記化合物7.09gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.37t,J=5.0Hz,1H,1.57-1.63m,1H,2.50-2.57m,1H,3.51s,3H,4.29d,J=9.2Hz,1H,4.46dd,J=9.2,4.4Hz,1H,5.21s,2H,7.08-7.12m,1H,7.13-7.24m,2H41S,2R-1-[3-フルオロ-4-メトキシメトキシフェニル]シクロプロパン-1,2-ジメタノール321-4化合物321-37.09gのTHF-MeOH100ml,20ml溶液に、-30°Cで攪拌下、水素化ホウ素リチウム918mgを加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~3:7で精製し、標記化合物6.94gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.77t,J=5.2Hz,1H,1.06dd,J=8.6,5.0Hz,1H,1.60-1.68m,1H,2.60-2.65m,1H,2.88-2.96m,1H,3.35-3.45m,1H,3.52s,3H,3.52-3.59m,1H,4.10-4.24m,2H,5.19s,2H,7.06-7.18m,3H5{1R,2S-2-[3-フルオロ-4-メトキシメトキシフェニル]-2-ヒドロキシメチルシクロプロピル]}メチルアセテート321-5化合物321-46.94gのTHF20ml溶液に、酢酸ビニル3.75mlとカンジダアンタークティカ由来リパゼアクリル樹脂Sigma,0.35gを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物7.57gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.79t,J=5.4Hz,1H,1.12dd,J=9.0,5.0Hz,1H,1.52-1.67m,1H,2.14s,3H,3.51s,3H,3.65d,J=12.2Hz,1H,3.95d,J=12.2Hz,1H,4.02dd,J=12.0,10.0Hz,1H,4.56dd,J=12.0,5.6Hz,1H,5.19s,2H,7.00-7.16m,3H6{1R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[3-フルオロ-4-メトキシメトキシフェニル]シクロプロピル}メタノール321-6化合物321-57.57g、トリフェニルホスフィン7.99g、および2,4-ジメチル-ピリミジン-5-オール3.15gのTHF100ml溶液に、氷冷攪拌下、ジイソプロピルジカルボキシラート6.04mlを滴下し、室温で14時間30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、n-ヘプタン:酢酸エチル5:1を加え、室温で2時間攪拌した。生成した固体をろ別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1~7:3で精製した。得られた化合物をエタノール50mlに溶解し、1NNaOH水溶液50mlを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~0:1で精製し、標記化合物7.4gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.95t,J=5.8Hz,1H,1.15-1.30m,1H,1.72-1.83m,1H,2.16dd,J=5.2,3.2Hz,1H,2.40s,3H,2.61s,3H,3.50-3.59m,1H,3.51s,3H,4.02-4.10m,2H,4.39d,J=9.6Hz,1H,5.19s,2H,7.08-7.22m,3H,8.00s,1H71R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[3-フルオロ-4-メトキシメトキシフェニル]シクロプロパンカルバルデヒド321-7オキサリルクロリド3.45mlのジクロロメタン100ml溶液に、-78°C攪拌下、ジメチルスルホキシド5.8mlのジクロロメタン20ml溶液を滴下した。-78°Cで10分間攪拌した後、化合物321-67.4gのジクロロメタン30ml溶液を滴下した。-78°Cで30分間攪拌した後、トリエチルアミン17.1mlを加え、0°Cまで昇温させつつ2時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物7.8gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.50-1.70m,1H,1.95t,J=5.6Hz,1H,2.38s,3H,2.42-2.50m,1H,2.60s,3H,3.51s,3H,4.16d,J=9.8Hz,1H,4.40d,J=9.8Hz,1H,5.21s,2H,7.10-7.24m,3H,7.94s,1H,9.85d,J=3.2Hz,1H81R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[3-フルオロ-4-メトキシメトキシフェニル]シクロプロパンカルボン酸321-8化合物321-77.8gのアセトン-水100ml-25ml溶液に、2-メチル-2-ブテン11.5mlとリン酸二水素ナトリウム3.89gを加えた。反応液を氷冷し、亜塩素酸ナトリウム3.91gを加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~0:1で精製することにより、標記化合物4.57gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.49-1.55m,1H,1.70-1.76m,1H,2.18-2.25m,1H,2.36s,3H,2.56s,3H,3.52s,3H,4.40-4.50m,2H,5.21s,2H,7.13-7.29m,3H,8.18s,1H91R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[3-フルオロー4-メトキシメトキシフェニル]-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド321-9化合物321-81.00gと2-アミノ-5-フルオロピリジン328mgを実施例51HATUを縮合剤と同様の手法で反応させて、標記化合物321-91.01gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.57-1.64m,1H,1.86-1.92m,1H,2.05-2.10m,1H,2.23s,3H,2.56s,3H,3.52s,3H,4.38d,J=9.2Hz,1H,4.46d,J=9.2Hz,1H,5.21s,2H,7.12-7.28m,3H,7.35-7.43m,1H,7.97s,1H,8.03-8.09m,1H,8.12s,1H,8.35s,1HMS[MH]=471101R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド321化合物321-91.01gのTHF15ml溶液に、5N塩酸15mlを加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下で、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し濾取することにより、標記化合物318721mgを得た。1H-NMR400MHz,CD3ODδppm:1.47-1.55m,1H,1.78-1.85m,1H,2.20s,3H,2.40-2.47m,1H,2.46s,3H,4.40d,J=9.8Hz,1H,4.59d,J=9.8Hz,1H,6.85-6.93m,1H,7.15-7.22m,1H,7.27-7.34m,1H,7.43-7.52m,1H,7.89-7.97m,1H,8.06s,1H,8.17d,J=3.2Hz,1HMS[MH]=427実施例3221R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド322の合成化合物321150mgのDMF5ml溶液に、炭酸セシウム172mgとヨウ化メチル26.8μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~2:3で精製することにより、標記化合物70mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.58dd,J=7.8,5.4Hz,1H,1.88t,J=5.4Hz,1H,2.03-2.10m,1H,2.23s,3H,2.56s,3H,4.89s,3H,4.38d,J=9.2Hz,1H,4.46d,J=9.2Hz,1H,6.93t,J=8.4Hz,1H,7.13-7.23m,2H,7.35-7.42m,1H,7.98s,1H,8.06dd,J=9.6,3.8Hz,1H,8.10d,J=2.8Hz,1H,8.49brs,1H実施例3231R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[2-ヒドロキシメチル-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド323の合成11R,2S-2-{[2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロピル}メタノール323-1Prep495.58g、Prep1-22.81gおよびトリフェニルホスフィン6.14gのTHF45ml溶液に、氷冷攪拌下において、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート5.39mlを加え、室温で14時間攪拌した。反応液に少量の水を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣にn-ヘプタン/酢酸エチル5:1を加え、室温で1時間攪拌した。生成した固体をろ別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール-THF45ml-45mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去してから水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~2:3で精製することにより、標記化合物5.67gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:0.99-1.05m,1H,1.25-1.33m,1H,1.76-1.87m,1H,1.88-1.94m,1H,2.42s,3H,3.55-3.65m,1H,4.02-4.12m,1H,4.12-4.20m,1H,4.42dd,J=9.6,3.6Hz,1H,6.92-6.99m,1H,7.09-7.15m,1H,7.16-7.22m,1H,7.24-7.33m,1H,7.93s,0.5H,7.97s,0.5H21R,2S-2-{[2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルバルデヒド323-2オキサリルクロリド2.98mlのジクロロメタン100ml溶液に、-78°C攪拌下、ジメチルスルホキシド5mlのジクロロメタン25ml溶液を滴下した。-78°Cで10分間攪拌した後、化合物323-15.67gのジクロロメタン25ml溶液を滴下した。-78°Cで30分間攪拌した後、トリエチルアミン14.7mlを加え、0°Cまで昇温させつつ2時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物7.12gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.69dd,J=8.4,5.2Hz,1H,1.95-2.01m,1H,2.39s,1H,2.53-2.60m,1H,4.24dd,J=10.0,3.2Hz,1H,4.44dd,J=9.8,3.4Hz,1H,6.99-7.06m,1H,7.12-7.18m,1H,7.19-7.25m,1H,7.30-7.38m,1H,7.89s,0.5H,7.93s,0.5H,9.94s,1H31R,2S-2-{[2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボン酸323-3化合物323-27.1gのアセトン-水80ml-20ml溶液に、2-メチル-2-ブテン11.7mlとリン酸二水素ナトリウム3.98gを加えた。反応液を氷冷し、亜塩素酸ナトリウム4gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1~:3:7で精製することにより、標記化合物5.77gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.62-1.69m,1H,1.72-1.80m,1H,2.21-2.29m,1H,2.40s,1H,4.37-4.47m,1H,4.47-4.54m,1H,6.97-7.05m,1H,7.13-7.20m,1H,7.21-7.26m,1H,7.33td,J=8.0,6.0Hz,1H,7.98s,0.5H,8.02s,0.5HMS[MH]=33741R,2S-2-{[2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド323-4カルボン酸323-3と2-アミノ-5-フルオロピリジンを実施例51と同様の手法で反応させて合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.61-1.69m,1H,1.88-1.95m,1H,2.08-2.17m,1H,2.25s,3H,4.40-4.50m,1H,4.50-4.57m,1H,6.98-7.06m,1H,7.11-7.18m,1H,7.21-7.25m,1H,7.30-7.38m,1H,7.38-7.45m,1H,7.92s,0.5H,7.96s,0.5H,8.02-8.09m,1H,8.13d,J=3.2Hz,1H,8.33brs,1H51R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[2-ヒドロキシメチル-4-メチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}シクロプロパンカルボキサミド323化合物323-4100mgのNMP2.5ml溶液に、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルトリ-n-ブチルチンTetrahedronVol.45,No.4,993-1006:121mgとテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム13.4mgを加え、140°Cで6時間攪拌した。反応液を室温に戻してから、THF2mlとテトラブチルアンモニウムフロリド1MTHF溶液:232μlを加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1~1:1で精製することにより、標記化合物26.6mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.65dd、J=8.4,5.6Hz,1H,1.93t,J=5.6Hz,1H,2.08-2.18m,1H,2.27s,3H,4.46d,J=9.2Hz,1H,4.54d,J=9.2Hz,1H,4.662H,s,6.98-7.05m,1H,7.14-7.30m,2H,7.32-7.43m,2H,8.03-8.09m,1H,8.07s,1H,8.14d,J=2.8Hz,1H,8.30brs,1H実施例3241R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル]-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド324の合成1メチル5-フルオロ-2-メトキシメトキシベンゾエート324-1メチル5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾエート10gのジクロロメタン100ml溶液に、氷冷攪拌下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン15.4mlとクロロメチル-メチルエーテル4.91mlを加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物12.4gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.52s,3H,3.90s,3H,5.20s,2H,7.11-7.22m,2H,7.47-7.52m,1H2[5-フルオロ-2-メトキシメトキシフェニル]メタノール324-2化合物324-112.4gのTHF200ml溶液に、氷冷攪拌下で、水素化アルミニウムリチウム2.2gを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に氷を少しずつ加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した後、27アンモニウム水溶液少量とセライトを加え、室温で20分間攪拌した。反応液に硫酸マグネシウムを加え、濾過をし、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0~3:1で精製することにより、標記化合物5.23gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.48s、3H,4.68d、J=6.4Hz,2H,5.18s,2H,6.92td,J=8.8,2.8Hz,1H,7.03-7.10m,2H32-[5-フルオロ-2-メトキシメトキシフェニル]アセトニトリル324-3化合物324-25.23gのジクロロメタン60ml溶液に、氷冷攪拌下、トリエチルアミン5.95mlとメタンスルホニルクロリド2.42mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド30mlに溶解し、シアン化ナトリウム2.09g、ヨウ化ナトリウム851mgを加え、90°Cで3時間攪拌した。反応液を室温に戻してから水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製することにより、標記化合物4.33gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.49s,3H,3.70s,2H,5.21s,2H,6.95-7.02m,1H,7.08-7.13m,2H41R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[3-フルオロ-6-メトキシメトキシフェニル]シクロプロパンカルボン酸324-4化合物324-3から、製造例3213-8の方法に準じて合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.47dd,J=8.2,5.0Hz,1H,1.77dd,J=6.2,5.4Hz,1H,2.18dd,J=8.4,6.4Hz,1H,2.30s,3H,2.57s,3H,3.50s,3H,4.41d,J=9.6Hz,1H,4.53d、J=9.6Hz,1H,5.23q、J=6.8Hz,2H,6.95ddd,J=8.8,7.6,3.2Hz,1H,7.06dd,J=8.8,4.8Hz,1H,7.18dd,J=8.8,3.0Hz,1H,8.16s,1H51R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-[5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル]-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド324カルボン酸324-4から、実施例3219-10の方法に準じて合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.55-1.66m,1H,1.92-1.97m,1H,2.07-2.16m,1H,2.25s,3H,2.58s,3H,4.46dd,J=11.6,9.2Hz,2H,6.86-7.06m,4H,7.36-7.45m,1H,8.02s,1H,8.06-8.15m,1H,8.14d,J=2.8Hz,1H,8.62brs,1HMS[MNa]=448実施例3251R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-6-ヒドロキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド325の合成16-クロロ-3-フルオロピリジン-2-オール325-12-クロロ-3-フルオロピリジン10gのジクロロメタン200ml溶液に、3-クロロ過安息香酸21gを加え、65°Cで8時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をt-ブチル-メチルエーテル/n-ヘプタン1/1で洗浄し固体を濾取した。得られた固体をTHF150mlに溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン13.2mlとトリフルオロ酢酸無水物33.2mlを加え、室温で5時間攪拌した。反応液に少量の水を加えた後、氷冷攪拌下で5N水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸を加え、弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン/酢酸エチル=19:1~1:1で精製した。得られた固体をt-ブチル-メチルエーテル/n-ヘプタン1/1で洗浄し後、濾取することにより、標記化合物2.6gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:6.50d,J=8.0Hz,1H,7.24-7.33m,1H26-クロロ-3-フルオロ-2-メトキシピリジン325-2化合物325-1300mgのクロロホルム3ml溶液にヨウ化メチル262μlと炭酸銀112gを加え、40°Cで5時間攪拌した。反応液を室温に下げて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0~17:3で精製することにより標記化合物86mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:4.03s,3H,6.86dd,J=8.0,2.4Hz,1H,7.30dd,J=9.6,8.0Hz,1H31R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド325-3化合物94-1と化合物325-2から実施例73と同様の手法により合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.61-1.67m,1H,1.92t,J=5.4Hz,1H,2.05-2.16m,1H,2.24s,3H,2.56s,3H,3.96s,3H,4.42d,J=9.4Hz,1H,4.53d,J=9.4Hz,1H,6.97-7.05m,1H,7.16-7.22m,1H,7.23-7.40m,3H,7.55dd,J=8.6,2.2Hz,1H,7.94-8.03m,1HMS[MNa]=44141R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-5-フルオロ-6-ヒドロキシピリジン-2-イル-2-3-フルオロフェニルシクロプロパンカルボキサミド325化合物325-370mgとピリジン塩酸塩367mgの混合物を115°Cで2時間半攪拌した。室温に戻してから水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1~0:1→酢酸エチル:メタノール=9:1で精製した。得られた精製物をさらにプレパラティブシリカゲルTLC酢酸エチル:メタノール=19:1で再精製することにより標記化合物30mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.60-1.67m,1H,1.89t,J=5.6Hz,1H,2.28s,3H,2.35dd,J=8.4,6.0Hz,1H,2.57s,3H,4.46dd,J=21.6,9.6Hz,2H,6.89-7.01m,2H,7.12-7.32m,4H,8.00s,1H,10.6brs,1HMS[MNa]=427実施例3261R,2S-2-{[2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド326の合成12,6-ジメチルピリミジン-4-オール326-1室温攪拌下において、エタノール92mlにナトリウム3.6gを少量ずつ2時間かけて加えた。その後、エチルアセトアセテート10mlとアセトアミジン塩酸塩7.42gを加え、70°Cで16時間攪拌した。その後、100°Cで9時間攪拌し、室温に戻した。反応液に濃塩酸を加え、pHを5付近に調整し、減圧濃縮することにより標記粗生成物25.6gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.30s,3H,2.46s,3H,6.17s,1H25-ヨード-2,6-ジメチルピリミジン-4-オール326-2化合物326-1粗生成物25.6gを1.25N水酸化ナトリウム水溶液140mlに溶解し、ヨウ素19.9gを加えてから120°Cで2時間攪拌した。反応液を室温に戻してから、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物14.5gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.49s,3H,2.60s,3H,12.8brs,1H35-ヨード-3-メトキシメチル-2,6-ジメチルピリミジン-43H-オン326-3化合物326-214.5gのジクロロメタン100ml溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン13.1mlを加えた。反応液を-40°Cで攪拌下、クロロメチル-メチルエーテル4.85mlを加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19:1~0:1で精製し、標記化合物10.6gと5-ヨード-4-メトキシメトキシ-2,6-ジメチルピリミジン2.55gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.54s,3H,2.57s,3H,3.44s,3H,5.52s,2H45-ベンジルオキシ-3-メトキシメチル-2,6-ジメチルピリミジン-43H-オン326-4化合物326-34.78gをトルエン130mlに溶解し、炭酸セシウム10.6g、1,10-フェナントロリン4.41g、ヨウ化銅3.1gを加え5分間攪拌させた後、ベンジルアルコール5.28mlを加えた。110°Cにて5日間攪拌させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈して濾過した。濾液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=19/1→1/2で精製して標記化合物1.42gを得た。MS[MH]=275.55-ヒドロキシ-3-メトキシメチル-2,6-ジメチルピリミジン-43H-オン326-5化合物326-41.42gを酢酸エチル30mlに溶解させ、パラジウム炭素700mgを加え水素雰囲気下1時間攪拌させた。反応混合物をセライト濾過し減圧濃縮し粗標記化合物954mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:2.27s,3H,2.53s,3H,3.41s,3H,5.47s,2H,6.07brs,1H.6[1R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-{[1-メトキシメチル-2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル]オキシ}メチルシクロプロピル]メチルアセテート326-6化合物326-5954mgのTHF溶液15mlにPrep491.36gのTHF溶液5mlを加えた後、トリフェニルホスフィン1.63gを加え氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキラート1.9M,3.27mlを滴下した。同じ温度で2時間攪拌させた後室温に昇温させ終夜攪拌させた。反応混合物を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→0:1で精製して標記化合物1.0gを得た。MS[MNa]=427.75-{[1R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシメチルシクロプロピル]メトキシ}-3-メトキシメチル-2,6-ジメチルピリミジン-43H-オン326-7化合物326-61.0gのエタノール溶液10mlに2N水酸化ナトリウム水溶液1.36mlを加えた。30分間室温で攪拌させた後水を加えクロロホルムで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=2:1→0:1で精製して標記化合物895mgを得た。MS[MNa]=385.81R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-{[1-メトキシメチル-2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルバルデヒド326-8化合物326-7895mgのジクロロメタン15ml溶液に、氷冷下Dess-Martin試薬を加えた。室温で1時間撹拌させた後、氷冷下、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液-亜硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液を加えた。そのまま30分間攪拌させた後、反応混合物をジクロロメタンで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=3:1→0:1で精製して標記化合物779.5mgを得た。MS[MH]=361.91R,2S-2-3-フルオロフェニル-2-{[1-メトキシメチル-2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸326-9化合物326-8779mgのアセトン-水混合溶媒8ml-2mlに2-メチル-2-ブテン1.14ml、リン酸二水素ナトリウム389mg、亜塩素酸ナトリウム305mgを加えた。室温で1時間撹拌した後、反応溶液に水を加えクロロホルムにて分液抽出した。1N塩酸を少量加えてさらにクロロホルムで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮しクルードの標記カルボン酸814mgを得た。MS[MH]=377.101R,2S-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イル-2-{[1-メトキシメチル-2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボキサミド326-10化合物326-950mgのジクロロメタン1.3ml-DMF2.6ml混合溶液に2-アミノ-5-フルオロピリジン17.9mg、HATU60.7mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン27.7μlを加えた。室温で終夜攪拌した後、LC-MSで反応をチェックした。2-アミノ-5-フルオロピリジン30mgをさらに加え90°Cにて5時間攪拌させた。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えジエチルエーテルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=9:1→1:2で精製して標記化合物41mgを得た。MS[MNa]=493.111R,2S-2-{[2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-2-3-フルオロフェニル-N-5-フルオロピリジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド326化合物326-10150mgのエタノール3ml-濃塩酸1mlの混合溶液を90°Cにて30分間攪拌させた。反応混合物を室温まで放冷し、1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下していった。析出した結晶を濾過し水で洗浄した後、tert-ブチルメチルエーテル-ヘプタン=1:1溶液で洗浄。濾取した結晶を減圧乾燥させ標記化合物62mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.33dd,J=8.0,4.8Hz,1H,1.52t,J=4.4Hz,1H,1.74s,3H,2.02s,3H,2.62t,J=7.6Hz,1H,4.22d,J=10.8Hz,1H,4.80d,J=11.2Hz,1H,7.03-7.08m,1H,7.33-7.40m,2H,7.49-7.50m,1H,7.52-7.72m,1H,8.03-8.06m,1H,8.31d,J=3.2Hz,1H,11.1s,1H,12.2brs,1H.MS[MNa]=449.実施例3271R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド327の合成13-ブロモ-6-フルオロ-5-メトキシピリジン327-1の合成5-ブロモ-3-メトキシ-2-ニトロピリジンCASNo.152684-26-9450mgのDMF5ml溶液にをテトラブチルアンモニウムフルオライド1.0MTHF溶液:3.9mlを加え、70°Cにて72時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=10:1~2:1で精製し標記化合物258mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:3.91s,3H,7.39dd,J=8.8,2.4Hz,1H,7.80t,J=2.4Hz,1H.21R,2S-2-{[2,4-ジメチルピリミジン-5-イルオキシ]メチル}-N-6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド327の合成カルボキサミド73―150mg、化合物327-148mg、ザントホス29mg、カリウム三リン酸71mgおよびPd2DBA315mgの1,4-ジオキサン3ml溶液を100°Cまで昇温し、15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘプタン:酢酸エチル=1:0~1:2で精製し、標記化合物5.9mgを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm:1.65dd,J=8.0,5.6Hz,1H,1.91t,J=5.6Hz,1H,2.10dd,J=8.0,5.6Hz,1H,2.25s,3H,2.56s,3H,3.81s,3H,4.47d,J=9.6Hz,1H,4.54d,J=9.6Hz,1H,7.30t,J=7.2Hz,1H,7.37t,J=7.2Hz,2H,7.46d,J=7.2Hz,2H,7.54t,J=2.4Hz,1H,7.71brs,1H,7.93dd,J=9.2,2.4Hz,1H,8.01s,1H.MS[MNa]=423試験例1.オレキシン受容体結合能測定アッセイは96ウェルのWheatGermAgglutininFlashPlatePerkinElmerを用いて行った。1アッセイウェルのボリュームは100μlで、反応液の組成は以下の通りである:25mMHEPES,pH7.5,1mMCaCl2,4.5mMMgCl2,0.5BSA牛血清アルブミン,0.1アジ化ナトリウム,0.05Tween-20,0.2DMSO。OX2またはOX1を発現する組み換え型CHO細胞から細胞膜を調製した。5μgprotein/assayの細胞膜を用いた。様々な濃度の評価化合物およびトレーサーとして0.2nM[125I]-OX-Aを細胞膜に添加し、室温で30分間反応させた。反応後、反応溶液を全て除去し、200μlのwashbuffer25mMHEPES,pH7.5,1mMCaCl2,5mMMgCl2,0.5BSA,0.1アジ化ナトリウム,0.05Tween-20および525mM塩化ナトリウムでウェルを1回洗浄した。最後にそれぞれのウェルの放射活性をシンチレーションカウンターTopCount,PerkinElmerで測定した。得られた結果をIC50値nMとして下の表に示した。2.拮抗作用測定PLAPアッセイ天然ペプチドアゴニストであるオレキシンOX-AによるOX2およびOX1の活性化を抑制する、本発明化合物のアンタゴニスト機能を、細胞に基づいたレポーターアッセイを用いて測定した。発現ベクターとしてpBabeCLIHを有する、遺伝子組換えヒトOX2受容体を発現するHEK-293セルライン受託番号:NM_001526.3または遺伝子組換えヒトOX1を発現するHEK-293セルライン受託番号:NM_001525.2を用いた。細胞は、ダルベッコ修正イーグル培地SigmaCatNo.D6046:10v/v熱不活化ウシ胎児血清を含む中の非コート96ウェルプレートに、10,000細胞/wellで播種し、37°Cで一晩培養してプレートに付着させた。翌日細胞を、ダルベッコ修正イーグル培地SigmaCatNo.A8806:0.1w/vウシ血清アルブミンを含むに溶解させた本発明化合物と一緒にインキュベートし、それをジメチルスルホキシドの最終濃度が0.1になるようにセルプレートに添加した。得られた混合物を室温で1時間インキュベートした後、ヒトOX-Aとフォルスコリンを、ウシ血清アルブミンを含む上記の同じ培地に溶解し、その培地を細胞に加えて、フォルスコリンの最終濃度を300nMにした。次いで細胞を37°Cで約18-24時間培養した。この間、オレキシン受容体の活性化とそれに伴う用量依存的な細胞内カルシウムの増加の結果として、レポーター酵素、胎盤アルカリフォスファターゼPLAPをpBabeCLcre4vPdNNベクター内のCREx4VIPプロモーターの制御下で発現させ、培地上清中に分泌させた。翌日、5μl細胞培地上清を20μl検出バッファー炭酸水素ナトリウム1.34g/L、炭酸ナトリウム1.27g/Lおよび硫酸マグネシウム7水和物0.2g/Lを水中に含むおよびLumi-Phos530試薬25μL和光純薬化学工業株式会社と混合し、遮光室温で2時間のインキュベーション後に、発光測定ARVOリーダー、PerkinElmerにより、レポーター酵素活性を検出した。それぞれの受容体に対するヒトOX-AのKd値をゼロから300nMの滴定により測定した。それから、1nM/LヒトOX-Aの活性に対する本発明化合物のIC50値を、Cheng-Prusoff式を用いてKi値nMに変換した。得られたKi値nMを下の表に示した。3.睡眠実験本化合物の睡眠効果を測定する方法として、マウスC57BL/6NCrlCrljにおいて脳波図Electroencephalogram:EEGおよび筋電図Electromyogram:EMGを用いた。脳波および筋電図を測定するために各マウスにEEG電極およびEMG電極埋め込み手術を行ない、1週間以上自由行動できる状態で飼育し、個別記録ケージに慣らした。その後、増幅したEEGおよびEMG信号を数値化して記録した。媒体または媒体に試験化合物を入れたものの何れかをマウスに経口投与した後、マウスのEEGおよびEMG信号を3時間記録した。睡眠解析についてはキッセイコムテック株式会社の自動解析ソフトを用いて、脳波周波数と筋電図の活動信号を詳細に分析し、睡眠および覚醒状態を判定して、3時間における累積の睡眠時間を算出した。化合物の睡眠時間増加作用については、薬物無投与日の睡眠時間と薬物投与日の睡眠時間の差によって評価した。得られた結果を下の表に示した。上記の化合物の内、実施例1,51、82、95、129及び240についてマウスを用いた経口投与での睡眠時間延長作用を検討した。化合物の投与量は0.3、1、3、10、30又は100mg/kgとし、薬物投与後3時間におけるマウスの累積の睡眠時間から最小有効量MED;mg/kgを求めた。得られた結果を図1に示した。実施例1,51、82、95、129及び240のMEDはそれぞれ、30、3、1-3、≦1、1-3及び10mg/kgであった。"