"一般式1の化合物式中、R1は直鎖または分岐C1~C6-アルキ基、非置換もしくは置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、R2は直鎖または分岐C1~C6-アルキ基、アリールアルキル基であり、R3はH、C1~C4-アルキル基であるの調製方法であって、-一般式3のシリルエノールエステル式中、R4はMe、Etであり、R5はMe、Etであると一般式4のイミン式中、R1は直鎖または分岐C1~C6-アルキ基、アリールアルキル基、非置換または置換アリール基、ヘテロアリール基であり、R2は直鎖もしくは分岐C1~C6-アルキ基またはアリールアルキル基であるの反応、-一般式3R,5S,6S,1’S-5および3R,5S,6S,1’R-6式中、R1は直鎖または分岐C1~C6-アルキ基、アリールアルキル基、非置換または置換アリール基、ヘテロアリール基であり、R2は直鎖または分岐C1~C6-アルキ基、アリールアルキル基であり、R4はMeまたはEt基であるの得られた中間体の加アルコール分解または加水分解、を含む方法。化合物3と4の間の縮合が、プロトン酸またはルイス酸によって触媒される、請求項2に記載の方法。前記縮合がInCl3およびSnCl2ならびにMgBr2から選択されるルイス酸によって触媒される、請求項2に記載の方法。前記縮合の温度が-40°C~-30°Cの範囲である、請求項2または3に記載の方法。前記縮合が、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、好ましくはアセトニトリルおよびジクロロメタンから選択される非プロトン性の極性溶媒中において実施される、請求項2から4のいずれか一項に記載の方法。前記加アルコール分解が、塩化トリメチルシリルの存在下、アルコールR3OHを用いて実施される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。中間体を単離することなくワンポット反応として実施され、結晶化によって最終の純粋なスレオジアステレオ異性体を得る、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。-イミン4を、アセトニトリル中、室温でモレキュラーシーブの存在下において、またはアセトニトリル/水の共沸混合物の蒸留によって、アルデヒドR1CHOおよびアミンR2NH2、好ましくはPhCH2NH2からinsituで生成し、-シリル誘導体3を-30°Cで添加し、その後に触媒を添加し、-アルコール中において、粗製反応混合物を塩化トリメチルシリルで処理し、結晶化後、純粋なジアステレオ異性体2R,3S-1式中、R3はC1~C4-アルキル基であるを単離する、ことを含む、請求項7に記載の方法。発明の説明本発明は、一般式1の化合物式中、R1は直鎖または分岐C1~C6-アルキalky基、非置換もしくは置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、R2は直鎖または分岐C1~C6-アルキ基、アリールアルキル基であり、R3はH、C1~C4-アルキル基であるを得る方法に関する。式1において、すべての立体異性体が含まれる。式1の好ましい化合物は、R1がiBu、アリール、チエニルであり、R2がPhCH2、n-Buであり、R3はH、アルキルC1~C4となる化合物である。式1のスレオジアステレオ異性体2R,3Sが好ましい。本発明方法は、スキーム1式中、R1、R2およびR3の基は、上記の通りであるに表されている。本発明は、実質的に等モル量の一般式3のシリルエノールエステル式中、R4はMe、Etであり、R5はMe、Etであると一般式4のイミン式中、R1は直鎖または分岐C1~C6-アルキ基、アリールアルキル基、非置換または置換アリール基、ヘテロアリール基であり、R2は直鎖もしくは分岐のC1~C6-アルキ基またはアリールアルキル基であるが反応し、一般式3R,5S,6S,1’S-5および3R,5S,6S,1’R-6式中、R1は直鎖または分岐C1~C6-アルキ基、アリールアルキル基、非置換または置換アリール基、ヘテロアリール基であり、R2は直鎖または分岐C1~C6-アルキ基、アリールアルキル基であり、R4はMeまたはEt基であるの中間体を与えることにある。中間体5および6は、加水分解によって一般式2R,3S-1および2R,3R-1’式中、R3はHであるのイソセリン誘導体、または加アルコール分解によって一般式2R,3S-1および2R,3R-1’式中、R3はC1~C4-アルキル基であるのイソセリン誘導体に直接変換される。3と4の間の縮合は、プロトン酸およびルイス酸0.1~1eqの両方によって触媒される。例示的なルイス酸触媒は、ZnCl2、CoCl2、InCl3、NbCl5、EuOTf3、PdCl2、SnCl2およびMgBr2である。生成物5および6、したがって生成物2R,3S-1および2R,3R-1’の分布は、ルイス酸の種類に依存することが示された。InCl3およびSnCl2ならびにMgBr2などのルイス酸は、より良好なスレオジアステレオ選択性すなわち、好ましいジアステロマー2R,3S-1形成の増加およびより高い反応収率の両方を与える。したがって、InCl3、SnCl2およびMgBr2が好ましい。反応は、広い範囲の温度、すなわち-70°C~25°Cにおいて実施され得る。最良の結果は、-40°Cと-30°Cの間において得られた。したがって、この範囲が好ましい。反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランのような非プロトン性の極性溶媒中で有利に起こる。アセトニトリルおよびジクロロメタンが好ましい。必要な場合、すべての生成物は、標準的手順を用いて精製することができる。加アルコール分解は、塩化トリメチルシリルの存在下、適切なアルコールR3OHを用いて実施される。収率およびジアステレオ選択性に関して最良の結果を与える本発明の好ましい形態によれば、反応はすべての中間体の単離を回避するワンポット反応として実施され、かつ単純な結晶化工程の後に最終の純粋なスレオジアステレオ異性体を与える。本方法によれば、イミン4は始めに、アセトニトリル中、室温でモレキュラーシーブの存在下において、またはアセトニトリル/水の共沸混合物の蒸留によって、アルデヒドR1CHOおよびアミンR2NH2、この場合、PhCH2NH2が好ましいからinsituで生成される。反応温度は-30°Cに低下され、シリル誘導体3が添加される。次に、触媒が添加され、該混合物が1時間撹拌される。粗製反応混合物は、塩化トリメチルシリルのアルコール溶液で直接処理され、そして純粋なジアステレオ異性体2R,3S-1式中、R3はC1~C4-アルキル基であるが、結晶化後に単離される。所望の場合、本発明の方法は、光学的に純粋な化合物3R4=Me、R5=Etから始めることによって、光学的に純粋な化合物すなわち分割工程を回避するを直接与えることができる。化合物3は、スキーム2に従って、対応するラクトン2から得られる。化合物2R4=Meは、従来の方法8cによって得ることができる公知化合物である。化合物2R4=Et、3R4=Me、R5=Et、3R4=R5=Etは、これらの調製方法と共に、本発明の一部でもある新規化合物である。新規ラクトン2R4=Etは、触媒量のH2SO4の存在下、2,3-ブタンジオン、グリコール酸およびオルトギ酸エチルの混合物から直接開始する、非常に効率的なワンポットプロトコルによって調製される。化合物3は、-78°CにおいてTHF中、リチウムヘキサメチレンジシリルアミドLHMDSおよびシリル化剤としてEt3SiClを用いることによって、2から優れた収率で調製されるスキーム2。短い反応時間が利点である。本発明の好ましい特徴によれば、イミン4は、対応するアルデヒドおよびアミンからinsituで調製し、さらに反応混合物を直ちに化合物3と反応させ、したがってイミンがかなり不安定な化合物であることが知られているために、面倒かつ低収率となる単離が避けられる。発明の利点本発明の方法は、中間体のいかなる単離も、面倒なクロマトグラフィー精製をも必要としない手順の簡単さのために、優れている。ヒドロキシ基およびカルボキシ基の両方を脱保護するために、温和な条件が必要である。ラセミ化のリスクが完全に避けられるので、これは重要である。良好な収率およびジアステレオ選択性がさらなる本質的な利点である。本発明の方法は、従来の手順によって分離できるイソセリン誘導体のラセミ混合物を与える。しかし、所望の場合、光学的に純粋な保護グリシド酸10を用いると、分割工程は容易に回避され、光学的に純粋な化合物が直接得られる。InCl3は事前に、真空下、200°Cで2時間無水化した5,6-ジエトキシ-5,6-ジメチル-[1,4]-ジオキサン-2-オン。2,3-ブタンジオン4.6mL、46.22mmolおよびグリコール酸3.07g、40.40mmolを、オルトギ酸エチル40mLに溶解し、H2SO4を触媒量添加した。反応混合物を25°Cで1時間置いた。NaHCO3の飽和溶液10mLを加え、混合物をAcOEtで抽出した3x30mL。有機相をNa2SO4上で無水化し、粗製反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理をしシクロヘキサン/AcOEt、10:1、結晶化後に純粋な化合物2R4=Et、52を得た。白色固体、mp37°CCH2Cl2/ペンタン、0°C。5,6-ジメトキシ-5,6-ジメチル-[1,4]-ジオキセン-2-イルオキシトリエチルシランラクトン2R4=Me3.23g、17mmolを無水THF35mLに溶解し、混合物を、N2下、-78°Cに冷却した。LHMDS4.52g、27mmolをTHF10mLに溶解し、次に滴下により加えた。添加後、TESCl4mL、26mmolの添加前に、該混合物をさらに10分間、撹拌した。次に、得られた溶液を25°Cまで加温し、撹拌を一晩続けた。次に、減圧下でTHFを留去し、残渣にペンタン50mLを加えた。得られた懸濁液をセライトに通してろ過を行い、さらに溶媒を真空で留去すると、粗製化合物が得られ、これを真空下で蒸留した120°C、0.8mmHg。純粋な化合物3R4=Me、R5=Etが、無色オイルとして得られた4.26g、82。5,6-ジエトキシ-5,6-ジメチル-[1,4]-ジオキシン-2-イルオキシトリエチルシランシリル誘導体3R4=R5=Et4.8g、85を、上記合成プロトコルに従い調製したが、2R4=Et3.7g、17mmolおよびTESClの混合物に、塩基を加えた。無色オイル130°C、0.8mmHg。化合物5および6の調製方法A。イミン40.66mmolを、窒素下で撹拌しながら乾燥MeCN1.2mLに溶解した。次にthan、反応混合物を-30°Cに冷却し、無水InCl373mg、0.33mmolを一度に添加した。この温度で10分間撹拌した後、シリル誘導体30.66mmolの乾燥MeCN1mL溶液を滴下により加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次にNaHCO3飽和溶液1mLでクエンチした。粗製物質をAcOEt3x5mLで抽出し、さらに集めた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥してろ過を行い、さらに溶媒を真空下で留去した。粗製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物5/6R4=Etは、フラッシュカートリッジクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー処理をしたSiO2;n-ヘキサン/Et2O、7:2;流速:30mL/min。これらの最後の場合、異性体5のみを単離した。方法B磁気撹拌子および窒素導入口を備えた2つ口丸底フラスコ中で操作を行い、適切なアルデヒドベンズアルデヒド:60μL、0.59mmol;イソ吉草酸アルデヒド:63μL、0.59mmolおよびアミンベンジルアミン:79μL、0.59mmolを、モレキュラーシーブ60mg、真空下、200°Cで2時間活性化の存在下、MeCN1.5mLに溶解した。1時間後、反応混合物を-30°Cに冷却し、無水InCl365.3mg、0.29mmolを一度に加えた。この温度で10分間撹拌した後、シリルエノールエーテル3R4=Me、R5=Et180.2mg、0.59mmolの乾燥MeCN1mL溶液を滴下により加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を上記の手順において報告したように後処理を行い、化合物5/6R1=Ph、R2=Bn、R4=Meまたは5/6R1=Me2CHCH2、R2=Bn、R4=Meをそれぞれ単離した。3R,5S,6S-3-1’-N-ベンジルアミノ-1’-フェニル-メチル-5,6-ジメトキシ-5,6-ジメチル-[1,4]-ジオキサン-2-オン5,6:R1=Ph、R2=Bn、R4=Me。カラムクロマトグラフィー:AcOEt/シクロヘキサン、1:5;方法A:654:1、5:52、6:13.方法B:5:71、6:16。3R,5S,6S-3-1’-N-ベンジルアミノ-3’-メチル-ブチル-5,6-ジメトキシ-5,6-ジメチル-[1,4]-ジオキサン-2-オン5,6:R1=Me2CHCH2、R2=Bn、R4=Me。カラムクロマトグラフィー:化合物5および6は、2種の異性体を分離する目的で、低流速でシリカゲル上にクロマトグラフィーAcOEt/シクロヘキサン、1:5処理した場合、不安定であり、収率の劇的なdrammatic低下が見られた。この理由のために、主要異性体5R1=Me2CHCH2、R2=Bn、R4=Meのみを、純粋な形態で単離した。あるいは、粗製反応混合物を中性アルミン上でクロマトグラフィーシクロヘキサン/Et2O、7:1処理をすると、化合物の混合物が良好な収率で得られた。方法A:74。3R,5S,6S-3-1’-N-n-ブチル-1’-フェニル-メチル-5,6-ジメトキシ-5,6-ジメチル-[1,4]-ジオキサン-2-オン5,6:R1=Ph、R2=MeCH23、R4=Me。カラムクロマトグラフィー:AcOEt/シクロヘキサン、1:5;方法A:683.2:1、5:52、6:16。3R,5S,6S,1’S-3-1’-N-ベンジルアミノ-1’-フェニル-メチル-5,6-ジエトキシ-5,6-ジメチル-[1,4]-ジオキサン-2-オン5:R1=Ph、R2=Bn、R4=Et方法A:74;Mp154°C、分解CH2Cl2/Et2O。3R,5S,6S,1’S-3-1’-N-ベンジルアミノ-1’-3,4-メチレンジオキシフェニル-メチル-5,6-ジエトキシ-5,6-ジメチル-[1,4]-ジオキサン-2-オン5:R1=Ph、R2=3,4-OCH2O-Ph、R4=Et87。Mp112°C、n-ペンタン/CH2Cl2化合物5および6の加メタノール分解の一般的手順:化合物5R1=Ph、R2=Bn、R4=Me;R1=Ph、R2=Bn、R4=Etまたは6R1=Ph、R2=Bn、R4=Me0.225mmolを、25°Cで10分間の撹拌下、TMSClの0.5MのMeOH溶液1.0ml、0.5mmolに溶解した。溶媒を除去し、さらに残渣を結晶化して純粋な化合物1または1’を得たR1=Ph、R2=Bn。[1:975からR1=Ph、R2=Bn、R4=Me;1:955からR1=Ph、R2=Bn、R4=Et;1’:806からR1=Ph、R2=Bn、R4=Me。3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオン酸メチル誘導体1/1’のワンポット調製方法C:4R1=Ph、R2=Bnと3R4=R5=Etの間の反応を、一般手順に従って実施した。粗製反応混合物の1HNMR分析は、ジアステレオ異性体5R1=Ph、R2=Bn、R4=Etおよびわずか微量の6R1=Ph、R2=Bn、R4=Etの存在を示したHPLC:ASCENTISSI150x4.6mm、3μm、0.8mL/分、λ=210nm、n-ヘキサン/iPrOH、98:2;92:8。上記で報告した手順に従って、粗製反応混合物をMeOH/TMSClで処理し、メチルエステル誘導体1R1=Ph、R2=Bn、R3=Me60を再結晶化後に得た。化合物1のさらなる収穫物R1=Ph、R2=Bn、R3=Me;10を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー後に単離したシクロヘキサン/AcOEt、4:1。方法D:窒素下で操作を行い、適切なアルデヒド0.59mmolおよびベンジルアミン79μL、0.59mmolを、モレキュラーシーブ60mg、真空下、200°Cで2時間活性化の存在下、MeCN1.5mLに溶解し、混合物を1時間撹拌した。あるいは、イミン4をMeCN中で生成し、その後に、MeCN/H2Oの共沸混合物を蒸発させた。MeCN2mLを加え、さらに混合物を10分間撹拌し、さらに溶媒を蒸発させた。同一のプロトコルを繰り返し、最終的にMeCN1.5mLを添加した。反応混合物を-30°Cに冷却し、次に化合物3R4=R5=Et0.59mmolおよび触媒InCl3またはMgBr2、0.29mmolを加え、1時間撹拌を続けた。粗製反応混合物を、加メタノール分解について上で報告した手順に従って、MeOH/TMSClで処理を行い、メチルエステル誘導体1を、結晶化後またはフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に単離した。3-ベンジルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピオン酸メチル:d.e.83カラムクロマトグラフィーAcOEt/シクロヘキサン、1:4。3-ベンジルアミノ-2-ヒドロキシ-3-4-ニトロフェニル-プロピオン酸メチル:d.e.83カラムクロマトグラフィー:AcOEt/シクロヘキサン、1:3。3-ベンジルアミノ-2-ヒドロキシ-3-4-メトキシフェニル-プロピオン酸メチル:d.e.83。カラムクロマトグラフィーAcOEt/シクロヘキサン、1:3。3-ベンジルアミノ-2-ヒドロキシ-3-4-クロロフェニル-プロピオン酸メチル:d.e.82。カラムクロマトグラフィーAcOEt/シクロヘキサン、1:4。3-ベンジルアミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸メチル:d.e.87カラムクロマトグラフィー:Et2O/n-ヘキサン、1:4。3-ベンジルアミノ-2-ヒドロキシ-3-チオフェニルtiophenyl-プロピオン酸メチル:d.e.79カラムクロマトグラフィーAcOEt/シクロヘキサン、1:4。参考資料"