"抗原特異的Tr1細胞治療対象のヒト患者対象が処置に応答するか否かを評価するための方法であって、-invitroにおいて前記患者由来の細胞サンプル中に含まれるT細胞の抗原特異的増殖を判定することと、-前記抗原特異的増殖と指標基準とを比較することと、を含み、それにより、患者が処置に応答するか否かを判定する方法。指標基準はTr1処置前の前記患者から取得した細胞サンプル中に含まれるT細胞の抗原特異的増殖である請求項1に記載の方法。invitroにおいて、T細胞の抗原特異的増殖の判定が、前記患者へのTr1細胞の最後の投与後5日及び30日の間に患者から取得した細胞サンプルにおいて実施される請求項1又は2に記載の方法。細胞サンプルは抹消血液単核細胞、抹消白血球細胞であり、又はリンパ節生検、腸生検、滑膜生検、脳脊髄液又は期間支配法洗浄検査から取得した請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。T細胞の抗原特異的増殖の判定は、-Tr1細胞を投与する抗原の存在下T細胞を含む細胞サンプルを培養することと、及び-培養後2日から10日でT細胞の増殖を判定することと、を含む請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。前記方法は5日から30日の間に毎週患者から取得された細胞サンプルで毎週繰り返す請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。前記方法は5日から30日の間に2週間毎に患者から取得された細胞サンプルで2週間毎に繰り返す請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。前記患者を応答者又は非応答者の群に分類するため請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。前記疾患を評価し且つ前記治療の結果を追跡するための請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。クローン病を有し且つオボアルブミン特異的Tr1細胞治療の対象である患者が処置に応答するか否かを評価するための請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。関節リウマチを有し且つII型コラーゲン特異的Tr1細胞治療の対象である患者が処置に応答するか否かを評価するための請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。抗原特異的Tr1細胞治療の対象である患者が処置に応答するか否かをinvitroにおいて評価するためのバイオマーカーとしての抗原特異的T細胞の増殖。本発明による前述したようなTr1細胞治療は、対象に対する抗原特異的なTr1細胞の投与を基礎としている。本発明の1つの実施形態において、抗原特異的なTr1細胞は投与前の前記抗原により刺激されない。本発明の1つの実施形態において、Tr1細胞治療はTr1細胞が特異的な抗原の投与を含んでいない。抗原の選択は、治療対象の疾患又は状態に応じる。例えば、クローン病などの腸の炎症状態を治療するために、オブアルブミンなどの共通の人間に由来する食品抗原に対するTr1細胞の特異性が使用される。本発明者らは、Tr1細胞に特異な抗原に応答する治療をした患者から取得した細胞サンプルに含まれるT細胞の増殖を評価した。<<この後一文抜けています。原文p46~7行目>>本発明の1つの目的は、それ故に抗原特異的なTr1細胞治療を受ける患者が前記治療に応答するか否かを評価するための方法であって、-invitroにおいて、前記患者由来の細胞サンプルに含まれるT細胞の抗原特異的増殖を判定することと、-指標基準に対して前記抗原特異的増殖を比較することと、を含み、それにより、患者が治療に応答するか否かを判定するものである。1つの実施形態においては、患者は人間である。1つの実施形態においては、患者は抗TNF、ナタリズマブ、例えば抗IL1、抗IL6、抗IL12、抗IL17、及び抗IL23などの抗インターロイキンを含む群から選択される1つ以上の治療剤に対し適切に応答しなかったり、又は適切な応答をする見込みがなかったりする;治療剤の例としては、抗Bリンパ球;抗共刺激性分子;免疫寛容誘発剤;抗補体タンパク質;T細胞シグナル伝達阻害単核細胞遊走阻害剤;IL1受容体拮抗剤アナキンラ;5アミノサリチル酸及びメサラジン、スルファザリン、スルファサラジン、オルサラジン、バルサラジド等の類似体;プレドニゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブタメタゾン、ブドメタゾン、チキソコルトールなどのコルチコイド;サッカロマイセスブラウディなどのプロバイオティクス;ヒドロキシクロロキン;アザチオプリン;6ーメルカプトプリン;シクロスポリン;ミノサイクリン;D-ペニシラミン;サリドマイド;レフルノミド又はレフルミドがある。ここで使用されているような、不適切な応答、適切な応答を示さない、又は適切な応答をする見込みがないという表現は、治療が完了した、又は効果がない、毒である、又は患者に関する限り耐性が低いようであることを示した患者による実際の又は可能性の高い応答に関するものである。ここで使用されているようなTr1細胞という言葉は、後述する休止したCD4CD25ーFoxP3-表現型を有し且つ活性状態において高レベルのIL10及び有意なレベルのTGFーβを分泌する能力を有する細胞に関するものである。Tr1細胞はそれらの特異なサイトカイン特性によって部分的に同定されている;それらは高レベルのIL10、有意なレベルのTGFβ及び中程度のレベルのIFNγを生産する。しかしIL4又はIL2は少量か全く生産しない。サイトカインの生産は、抗CD3抗CD28抗体又はインターロイキン-2、PMAイノマイシンなどのTリンパ球のポリクローナル活性化因子を用いた活性後に細胞培養において一般的に評価される。代替的に、サイトカインの生産は、抗原提示細胞により提示された特異的なT細胞抗原を用いた活性化後に細胞培養において評価される。高レベルのIL10は少なくとも約500pg/ml、一般的には約1000、2000、4000、6000、8000、10000、12000、14000、16000、18000又は20000pg/ml以上又はそれ以上で応答した。有意なレベルのTGFβは少なくとも約100pg/ml、一般的には約200、300、400、600、800、又は1000pg/ml以上又はそれ以上で応答した。中程度のレベルのIFNγは0pg/mlから少なくとも400pg/mlの間、一般的には約600、800、1000、1200、1400、1600、1800、又は2000pg/ml以上又はそれ以上を含む濃度に応答した。IL4又はIL2は少なくとも約500pg/ml、好ましくは少なくとも約250、100、75、又は50pg/ml、又はそれよりも少ないものでは僅かな応答をするか又は全く応答がなかった。ここで使用される治療という言葉は、臨床治療及び予防及び防止処置に関するものであり、ここで目的は標的となる病理学上の疾患又は状態を防止又は遅らせ減少、消滅させることにある。Tr1治療及びTr1療法はここでは同一の処置を使用した。ここで使用される指標基準という言葉は、計測可能という観点から比較するための基礎として使用することのある任意の適した対象標準を広く含む。好ましくは、指標基準はTr1治療前に患者から取得したT細胞を含む細胞サンプルを使用して判定された個別化された基準である。本発明の1つの実施形態において、指標基準はTr1治療前に患者から取得し且つinvitroにおいて計測されたT細胞を増殖させたものである。従って、T細胞を含む細胞サンプルはTr1治療前の患者から取得されたものであり、Tr1細胞注射前の最初のTr1細胞注射初日であることが好ましく、且つT細胞増殖は指標基準を判定するために評価される。1つの実施形態において、指標基準は指標値であるか又はT1細胞治療の応答に対する1つ以上の危険予知アルゴリズム又は計算された指標に由来するものである。指標基準は個体群研究に由来する数又は価値に関する可能性があり、特に制限されるものではないが、例えば似た年代の範囲の対象、同一の又は似た民族の対象、慢性の炎症性の疾患、自己免疫性の疾患又はアレルギー症状の家族歴を有する患者を含み;又は慢性の炎症性の疾患、自己免疫性の疾患又はアレルギー症状に対する、Tr1細胞治療を実施中の患者の開始サンプルに関するものである。1つの実施形態においては、指標基準はアルゴリズム及び統計上の又は構造上の分類の他の方法を用いて構成される。本発明の1つの実施形態において、指標基準は実質的に健康な1人以上の対象に由来するコントロールサンプルにおいてTr1細胞が特異的な抗原と応答する場合にT細胞の増殖を計測することに由来するものである。ここで使用されているように、実質的に健康な対象とは慢性の炎症性の疾患、自己免疫性の疾患又はアレルギー症状を有する又は苦しんでいると以前に診断され又は同定されることのなかった者をいう。本発明における別の実施形態において、指標基準は慢性の炎症性の疾患、自己免疫性の疾患又はアレルギー症状を有する又は苦しんでいると診断され又は同定された1人以上の対象に由来するコントロールサンプルにおいてTr1細胞が特異な抗原に応答するT細胞の増殖を計測することに由来するものである。本発明における別の実施形態において、指標基準は慢性の炎症性の疾患、自己免疫性の疾患又はアレルギー症状の治療に対するTtr1細胞療法に対する応答として以前に同定された1人以上の対象に由来するコントロールサンプルにTr1細胞が特異的な抗原に応答するT細胞の増殖を計測することに由来するものである。本発明における別の実施形態において、指標基準は慢性の炎症性の疾患、自己免疫性の疾患又はアレルギー症状を治療に対するTr1細胞療法に対する非応答として以前に同定された1人以上の対象に由来するサンプルにTr1細胞が特異である抗原に応答するT細胞の贈即を計測することに由来するものである。本発明における1つの実施形態によれば、細胞サンプルはT細胞及び抗原発現細胞を含む。患者から取得可能な及び細胞を発現するT細胞及び抗原を含む細胞サンプルは、特にこれに限定されることはないが、抹消血液単核細胞PBMC、抹消白血球細胞、例えばリンパ節生体組織検査、腸又は滑液の生体組織検査、気管支肺胞洗浄又は脳脊髄の流れから取得された細胞サンプルなどの組織生体組織検査から得られた細胞サンプルを含むものである。患者からPMBCを取得する方法については、特にこれに限定されるものではないが、白血球除去又は密度配勾性遠心性イオンフィコールを用いるPBMC精製に伴う全血液凝集を含むものである。抹消白血球細胞又は白血球を取得する方法については、特にこれに限定されるわけではないが、赤色細胞濾過又は血液サンプルからの溶液を含むものである。抗原特異Tr1細胞治療の対象患者が治療に応答するか否かの評価方法に関する1つの例は、-Tr1細胞投与下における抗原の存在下で患者から取得したT細胞を含む細胞サンプルを培養することと、-T細胞増殖を判定することと、である。本発明の1つの実施形態において、患者から取得したT細胞を含む細胞サンプルはTr1細胞が投与された抗原存在下且つ前記抗原の不在下で培養される。前記抗原の存在しない培養は活性状態のない基礎となるT細胞増殖のネガティブコントロールである。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは2~10日間、好ましくは3~6日間、さらに好ましくは5日間培養される。本発明における1つの実施形態において、培養細胞の濃度は104~107細胞/ml、好ましくは105~106細胞/ml、さらに好ましくは106細胞/mlである。本発明の1つの実施形態において、抗原の濃度は01μg/ml~10mg/mlの抗原、好ましくは1μg/ml~1mg/ml、さらに好ましくは約1mg/mlの抗原である。ここで使用されているように、数字の前の約という言葉は当該数字の値の大小10という意味である。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは血清供給T細胞培地又は血清欠損培地において培養される。T細胞血清欠損培地の例は、特にこれに限定されるものではないが、X-VIVO及びAIM-Vを含む。血清供給T細胞血清の例は、特にこれに限定されるものではないが、RPMI又はISCOVE培地、好ましくはヒト血清AB又は自己由来血漿供給培地を含む。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは35°C~39°C、好ましくは約37°Cで、約5CO2大気下において培養される。本発明によれば、T細胞投与下における特異的抗原の応用において患者から取得した細胞サンプルに含まれるT細胞の増殖は、当業界において知られている周知の方法により評価される。当該の方法の例には、特にこれに限定されるものではないが、トリチウム標識チミジンアッセイ、DNAにおける変化内容の計測、BrdU社アッセイ、例えば、WST1又はMTTなどの活性マーカーの計測、PromegaCellTiter96AQueous非放射性細胞増殖アッセイ又はPromegaCellTiter96AQueous溶液細胞増殖アッセイキット、及びCFSE又はPKH26を用いたフローサイトメトリーアッセイを含む。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは患者に対し抗原特異的Tr1細胞の最終的な投与から5日~30日の間経過した後、患者から取得した。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは、患者に対する抗原特異的Tr1細胞の投与後、6日~30日の間、7日~30日の間、8日~30日の間、9日~30日の間、10日~30日の間、11日~30日の間、12日~30日の間、13日~30日の間、14日~30日の間、15日~30日の間、16日~30日の間、17日~30日の間、18日~30日の間、19日~30日の間、20日~30日の間及び21日~30日の間に患者から取得される。1つの実施形態において、抗原特異的Tr1細胞治療に対する対象患者が治療に応答するか否かを評価する方法は、-Tr1治療前に、好ましくはTr1細胞注射前に最初のTr1細胞注入の日に、患者から取得した細胞サンプルにおいてT細胞の増殖を評価することであって、前記増殖は指標基準であり、-Tr1細胞治療を実施することであって、1つ以上のTr1細胞の注入を含み、-最後のTr1細胞の注射後5、6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28、29又は30日後に患者から取得した細胞サンプルにおけるT細胞の増殖を評価することと、-指標基準に対してTr1細胞注射後に前記T細胞増殖を比較することと、を含む。1つの実施形態において、前記T細胞増殖値又は指標は、T細胞が判定される抗原の出現におけるT細胞増殖/Tr1細胞が判定される抗原の欠損におけるT細胞増殖で計算される。1つの実施形態において、抗原特異的なTr1細胞治療に対する対象患者が前記治療に対する応答をするか否かを評価するための方法は、-1回以上のTr1細胞注射を含む、Tr1細胞治療を実施することと、-最後の注射後、5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29又は30日後の患者から取得した細胞サンプルにおいてT細胞の増殖を評価することと、-指標基準を用いて前記T細胞増殖を比較することと、を含む。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルはTr1治療前、及びTr1治療の最後の投与後1週間毎に少なくとも4週間、患者から取得される。従って、本発明の方法は毎週実施される。本発明の別の実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは、Tr1治療前、及びTr1治療の最後の投与後2週毎に少なくとも4週間、患者から取得される。従って、本発明の方法は2週毎に実施される。本発明の別の実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは、Tr1治療前、及びTr1治療の最後の投与後10日毎に少なくとも4週間、患者から取得される。従って、本発明の方法は10日毎に実施される。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは、Tr1細胞投与前、及び前記投与後毎週、少なくとも8週間、患者から取得される。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは、Tr1細胞投与前、及び前記投与後2週毎、少なくとも8週間、患者から取得される。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは、Tr1細胞投与前、及び前記投与後4週毎、少なくとも8週間、患者から取得される。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは、Tr1細胞投与前、及び前記投与後毎月、少なくとも2か月間、患者から取得される。本発明の1つの実施形態において、T細胞を含む細胞サンプルは、Tr1細胞投与前、及び前記投与後3週目及び/又は5週目及び/又は8週目に、患者から取得される。本発明によれば、指標基準との比較においてT細胞増殖の低下は、患者が治療に応答していることを示している。本発明の1つの実施形態において、指標基準と比較して20以上優れた抗原の存在下におけるT細胞増殖の低下は患者が治療に応答していることを示している。本発明の別の実施形態において、指標基準と比較して30、40、50以上優れた抗原の存在下におけるT細胞増殖の低下は、患者が治療に応答していることを示している。本発明における別の実施形態において、指標基準と比較して60、70、80、90以上優れた抗原の存在下におけるT細胞増殖の低下は、患者が治療に応答していることを示している。本発明における別の実施形態において、下記の増殖指数PIが各測定で判定されることがある。PI=抗原存在下におけるT細胞増殖/抗原不在下におけるT細胞増殖指標基準以下の提示時間で判定されたPIは患者が治療に応答していることを示す。本発明の別の実施形態において、増殖比率PRは以下のように判定される。PR=PIt/PIt0PItは提示時間において判定された、例えば患者に対してTr1細胞投与後3週間又は8週間で判定された、増殖指数を表す。PIt0は指標基準の増殖指数である、又は前記患者に対するTr1細胞の注射前に患者から取得された細胞サンプルにおいてT細胞の抗原特異的増殖から計算された増殖指数であるt0で判定される増殖指数を表す。1未満のPRは患者が治療に応答していることを示す。本発明の1つの目的は抗原特異的なTr1細胞治療に対する対象患者が治療に応答するか否かを評価する方法であって、-invitroにおける前記患者由来の細胞サンプルにおいてT細胞含有の抗原特異的増殖を判定することと、-指標基準に対する前記抗原特異的増殖を含むことと、を含みそれにより、前記患者を応答者と非応答者とに分類する。ここで使用される応答者という言葉は応答をする又は治療又は処置に近い兆候として応答しそうな患者に関する。ここで使用される非応答者という言葉は応答しない又は治療又は処置に近い兆候として応答する兆しがない患者に関する。従って、応答者としての患者の分類はTr1治療が成功することを示し、一方で非応答者として同定された患者は異なった治療を試すのが良い。応答者又は非応答者として患者を分類することは、患者に対して最適の治療指針を予知することを可能とするという利点がある。1つの実施形態において、Tr1細胞投与後2週間、好ましくは3週間、PRが1未満に判定された患者は、前記治療の応答の50以上で優れた変化を有する。好ましくは、本発明において、Tr1細胞投与後2週間、好ましくは3週間、PRが1未満に判定された患者は、前記Tr1治療の応答の60、70、80、90又は95又はそれ以上で優れた変化を有する。1つの実施形態において、Tr1細胞投与後3週間から8週間、PRが1未満に判定された患者は、前記治療の応答の50以上で優れた変化を有する。好ましくは、本発明において、Tr1細胞投与後3週間から8週間、PRが1未満に判定された患者は、前記Tr1細胞治療の応答の60、70、80、90又は95又はそれ以上で優れた変化を有する。本発明によれば、ここで前述したような患者から取得されたT細胞の増殖アッセイは疾患の投与及び治療成績の投与を可能にする。本発明によれば、ここで前述したような患者から取得されたT細胞の増殖アッセイは治療に応答しない患者の危険性を評価し且つ改善しない彼/彼女の状態を評価することを可能とする。本発明によれば、ここで前述したような患者から取得されたT細胞の増殖アッセイは患者のグループの統計を取ること且つ分類をすることを可能とする。本発明によれば、前述した方法は腸の炎症症状を有し且つTr1細胞治療の対象である患者が処置に応答しているか否かを評価するためのものである。前記処置において、患者はTr1細胞治療の対象であり、ここでTr1細胞は一般のヒトの健康に由来する食品の抗原に特異なものである。ヒトの健康に由来する食品の抗原は免疫原性のペプチドに関するものであり、例えば以下の非限定項目の食品抗原のようにヒトに共通する食糧に由来する、リポカイン、Ca結合S100、α-ラクトアルブミンなどの牛抗原、ベータ-ラクトグロブリン、牛血清アルブミン、カゼインなどのラクトグロブリンである。食品抗原はパルブアルブミンなどの大西洋鮭の抗原、オボムコイド、オボアルブミン、Ag22、コンアルブミン、リゾチーム又は鶏肉血清アルブミンなどの鶏抗原、トロポミオシンなどのピーナッツ、エビ抗原、アグルチニン又はグリアジンなどの小麦抗原、セロリプロフィンなどのセロリ抗原、キャロットプロフィンなどの人参抗原、ソーマチン、リンゴ脂質輸送タンパク質、リンゴプロフィなどのリンゴ抗原、ナシプロフィンなどの梨抗原、イソフラボン還元酵素、エンドキナーゼなどのアボガド抗原、アプリコット脂質輸送タンパク質などのアプリコット抗原、モモ脂質輸送タンパク質又はモモプロフィンなどの桃抗原、HPS、大豆プロフィ、SAM22PR-I0protなどの大豆抗原、断片、変異体及びそれらの混合物であることがある。ここで使用されているような抗原の断片という言葉は、短いペプチドなどの抗原の任意の部分集合に関するものである。1つの実施形態として、抗原の断片は長さが少なくとも6つのアミノ酸からなるペプチドである。1つの実施形態として、抗原の断片は長さが6~50のアミノ酸のペプチドであり、好ましくは長さが6~30のアミノ酸のペプチドであり、更に好ましくは長さが6~20のアミノ酸のペプチドである。例えば共通のヒトの健康に由来する食品抗原などの抗原の変異という言葉は、ここでは殆ど自然界の抗原を同定する抗原に関するものであり、且つ前記抗原は同一の生物学的活性を共有するものである。自然界の抗原とその変異との間の最小限の相違点は例えばアミノ酸の置換、削除及び/又は付加におけるものであり得る。そのような変異は例えばアミノ酸残基が似た側鎖を有するアミノ酸残基と置換した従来のアミノ酸置換であるかもしれない。似た側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、従来技術において定義されてきており、基礎となる側鎖例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン、酸性の側鎖例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、帯電していない極性の側鎖例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、非極性の側鎖例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、ベータ鎖を有する側鎖例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン及び芳香族を有する側鎖例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンを含む。1つの実施形態において、抗原変異体は、自然界の抗原の配列と比べて、少なくとも又は約70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99の配列一致が存在する。2つ以上のポリペプチドの配列間の関連性で使用される際、一致又は同一のという言葉は、2つ以上のアミノ酸残基の列間において一致する数によって判定されることを用いた、ポリペプチド間の配列関連性の度合いに関するものである。一致はある場合特定の数学的モデル又はコンピュータープログラム例えばアルゴリズムにより対象とされたギャップ配列を有する2つ以上のシークエンスのより小さな間での同一一致の割合を計測する。関連するポリペプチドの一致は周知でない方法によって容易に計算できる。そのような方法は、特に限定されるものではないが、ComputationalMolecularBiologyLeskAM等OxfordUniversityPressNewYork1988年BiocomputingInformaticsandGenomeProjectsSmithDW等AcademicPressNewYork1993年ComputerAnalysisofSequenceDataPart1GriffinAM及びGriffinHG等HumanaPressNewJersey1994年SequenceAnalysisinMolecularBiologyvonHeinjeGAcademicPress1987年SequenceAnalysisPrimerGribskovM及びDevereuxJ等MStocktonPressNewYork1991年及びCarillo等SIAMJAppliedMath48巻1073頁に記載された方法に含まれる。一致を判定するために好まれる方法は配列試験の間に最も大きな一致を与えるようにデザインされる。一致を判定する方法は公に入手可能なコンピュータープログラムに記載されている。2つの配列間の一致を判定するのに好まれるコンピュータープログラムの方法はGCGプログラムパッケージに含まれ、GAPDevereux等NuclAcidRes/2387頁GeneticsComputerGroupUniversityofWisconsinMadisonWisBLASTPBLASTNandFASTAを含む。周知のSmithWatermanアルゴリズムは一致判定に使用されることがある。炎症性の腸の状態は炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、食物アレルギー又は不耐症に関連する腸の炎症、乳タンパク質アレルギーに関連する腸の炎症、セリアック病に関連する腸の炎症、鶏卵アレルギーに関連する腸の炎症、又はピーナッツアレルギーに関連する腸の炎症に関する。本発明によれば、患者から取得されたT細胞を含む細胞サンプルは、患者に直接Tr1細胞を注入した共通のヒトの健康に由来する食品抗原の存在下で培養される。2~10日後、T細胞の増殖は評価され、例えば、Tr1処置前に患者から取得したT細胞の増殖などの、指標基準の増殖と比較される。本発明の1つの実施形態において、本発明の方法はクローン病を有し、且つオブアルブミン特異的なTr1細胞治療を受ける対象が処置に応答するか否かを評価するためのものである。本発明によれば、上記方法は多発性硬化症の状態を有し且つTr1細胞治療を受ける患者が前記処置に応答するか否かを評価するためのものである。前記処置において、患者はTr1細胞治療を対象としており、ここで前記Tr1細胞治療は多発性硬化症関連抗原に特異的である。多発性硬化症関連抗原の言葉はミエリン基礎タンパク質MBP、ミエリン関連糖タンパク質MAG、ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質MOG、プロテオリピドタンパク質PLP、オリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質OMGP、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質MOBP、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質OSP/Claudinl1、熱ショックタンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質OSP、NOGOA、糖タンパク質Po、末梢ミエリンタンパク質22PMP22、2′3′-環状ヌクレオチド3′-ホスホジエステラーゼCNPase、断片、変異体およびそれらの混合物に関するものである。本発明によれば、患者から取得したT細胞を含む細胞サンプルはTr1細胞が患者に直接注射される多発性硬化症関連抗原の存在下で培養される。2~10日後、T細胞の増殖は評価され且つ、指標基準の増殖例えばTr1処置前の患者から取得したT細胞の増殖と比較される。本発明の1つの実施形態において、本発明の方法は多発性の疾患を有し且つMBP又はMOG特異的Tr1細胞治療を受ける患者が処置に応答するか否かを評価するためのものである。本発明によれば、上述した方法は関節炎の症状を有し且つTr1細胞治療を受ける患者が処置に応答するか否かを評価するためのものである。前記処置において、患者はTr1細胞治療を対象としており、ここで前記Tr1細胞は関節関連抗原特異的である。関節関連抗原の言葉は、シトルリン置換型の環状及び直鎖状フィラグリンペプチド、II型コラーゲンペプチド、人間の軟骨糖タンパク質39HCgp39ペプチド、HSP、異種核リボヌクレオタンパク質hnRNPA2ペプチド、hnRNPBl、hnRNPD、Ro60/52、HSP60、65、70及び90、BiP、ケラチン、ビメンチン、フィブリノゲン、コラーゲンタイプI、III、IV及びVペプチド、アネキシンV、グルコース6リン酸イソメラーゼGPI、アセチルスタチン、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ[PDH]、アルドラーゼ、トポイソメラーゼI、snRNP、PARP、SCL-70、SCL-100、アニオンカルジオリピン及びホスファチジルセリンを含む抗原、中性に荷電したホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルコリン、マトリックスメタロプロテアーゼ、フィブリリン、アグリカン、断片、変異体およびそれらの混合物に関するものである。関節炎の状態という言葉は、関節リウマチ、多発性軟骨炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症または強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎JIA、乾癬性関節炎及び、全身性紅斑、シェーグレン症候群、強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛、線維筋痛症、サルコイドーシス、または血管炎などの関節炎に関連する疾患に関する。本発明によれば、患者から取得したT細胞を含む細胞サンプルは患者に直接注射されたTr1細胞としての関節に関連した抗原の存在下において培養される。2~10日後、T細胞の増殖は評価され、例えばTr1処置前に患者から取得したT細胞の増殖などの指標基準の増殖と比較される。本発明の1つの実施形態において、本発明の方法は慢性関節リウマチを有し且つII型コラーゲン特異的なTr1細胞治療を受ける対象が処置に応答するか否かを評価するためのものである。本発明によれば、上述の方法は炎症性自己免疫状態を有し且つTr1細胞治療対象の患者が処置に応答するか否かを評価するためのものである。ヒトHSP抗原という言葉は、ヒトHSP60、HSP70、HSP90、断片、変異及びそれらの混合物に関するものである。炎症性自己免疫状態という言葉は、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の腸の炎症状態に関するものであり、以下を含む;関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及び若年性特発性関節炎等の関節炎状態;多発性硬化症;ウェゲナー病;原発性胆汁性肝硬変;原発性硬化性胆管炎;喘息、移植拒絶応答宿主対移植片疾患;又は移植片対宿主病。さらに好ましくは、炎症性自己免疫疾患は、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、喘息及び、移植片拒絶又は移植片の宿主に対する疾患からなる群から選択される。本発明によれば、患者から取得したT細胞を含む細胞サンプルは患者に直接注射されるTr1細胞についてのヒトHSP抗原の存在下で培養される。2~10日後、T細胞の増殖は評価され且つ例えばTr1処理前の患者から取得したT細胞の増殖などの指標基準の増殖と比較される。本発明の1つの実施形態において、本発明の方法は関節リウマチを有し且つHSP特異的Tr1細胞治療を受ける患者が処置に応答するか否かを評価するためのものである。本発明によれば、上述した方法は、アレルギー又は喘息状態を有し且つTr1細胞治療の対象となる患者が処置に応答するか否かを評価するためのものである。前記処置において、患者はTr1細胞治療の対象であり、ここでTr1細胞は前記アレルギー又は喘息状態に関連するアレルゲン特異的である。前記アレルゲンは吸入型アレルゲン、摂取型アレルゲン又は接触型アレルゲンであることがある。アレルギーや喘息状態という言葉は、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、結膜炎、湿疹及びアナフィラキシーに関するものである。本発明によれば、患者から取得したT細胞を含む細胞サンプルは患者に直接注射されたTr1細胞における抗原の存在下で培養される。2~10日後、T細胞の増殖は評価され、例えばTr1処置前の患者から取得したT細胞増殖などの指標基準の増殖と比較される。実験手段オボアルブミン特異的Tr1クローン生成オボアルブミン特異的Tr1クローンはクローン病患者の末梢血単核細胞PBMCから生成した。フィコール密度勾配遠心分離によるPBMC分離GEHealthcare,Uppsala,スウェーデン国の後、細胞はネイティブ照射オボアルブミンSigmaAldrich,St-Louis,MO,米国、X-Vivo15Cambrex,EastRutherford,NJ及びサイトカイン付加のショウジョウバエフィーダー細胞上清の存在下で37°C、5CO2濃度において培養された。培養から数日後、細胞はX-Vivo15において37°C、5CO2濃度においてショウジョウバエフィーダー細胞の層上で希釈方法を限定することによりクローニングされた。成長したクローンはその後回収され、且つ抗原特異性のため及びショウジョウバエフィーダー細胞を5億個に拡大する前にTr1細胞を同定するために試験する。ショウジョウバエフィーダー細胞ショウジョウバエフィーダー細胞はTr1細胞クローンの刺激性と成長性を改善するためにTx細胞によって製造された。シュナイダー2ショウジョウバエの細胞は膜貫通型のマウス抗ヒトCD3抗体、ヒトCD80、ヒトCD58、ヒトIL-2及びヒトIL4を用いて遺伝子導入した。細胞はPAA研究室Pashing,Austria由来の発現した5つの培地において日常的に成長させる。クローン病患者のTr1細胞処置Tr1治療の耐容性を評価するための第I/IIa相臨床試験は重篤な難治性のクローン病患者において2008年3月に開始した。CDAIクローン病活性指数、下記の記載を参照が上述の220で活動期の疾患を確認する時に、106~109の自己のオボアルブミン特異的なTr1細胞が患者の静脈内に注射された。患者はここでその後彼らの疾患が活動している間12週間にわたり投与された。臨床的応答評価クローン病活性指数又はCDAIはクローン病を患う患者の疾患の活動を定量化するための調査の道具である。これはクローン病を治療するために使用する薬剤療法で実施された調査研究において重要である;疾患の応答又は寛解を定義するために、新しい薬物療法上の最も主要な研究はCDAIを使用する。220点以上は活動期の疾患を患った患者と同定する;CDAIが150以下ならば疾患が寛解状態にある患者と同定する。基準線処置前に受けたCDAIと比較して患者への処置後CDAIが100点を減少するならば処置への応答であるとして熟慮されるクローン病CPMP/EWP/2284/99の処置用の新薬生産の開発におけるガイドライン。その後、CDAIを基準とした、自己のオブアルブミン特異的なTr1細胞処置を実行する患者は2グループに分類される、臨床的応答者処置前と比較して処置後にCDAIが少なくとも100点低下した患者及び臨床的非応答者処置前と比較した後CDAIが100点低下を示さなかった患者である。CDAIはTr1細胞注射後、0週目及び1,3,5,8週及び/又は12週の時点で計算される。CDAI計算合併症、関節痛、ブドウ膜炎、結節性紅斑、アフタ性潰瘍、壊疽性膿皮症、裂肛、新しい瘻孔、膿瘍項目ごとの得点は1。細胞培養及び増殖評価Tr1細胞注射後0週目注射前の週及び1,3,8及び12週目の時点において、患者の末梢血液を採取し、且つPBMCをフィコール密度勾配遠心分離により単離した。次いで細胞はオボアルブミン存在下400ng/ml又は不在下でXVivo15培地で5日間37°C、5CO2濃度下において106細胞/mlの濃度にて培養した。5日間の培養の後、培養細胞の増殖は培養ウェル当たりの生存細胞数を評価することができるロシュ由来のWST1キットを用いて計測した。フローサイトメトリーフローサイトメトリーはオボアルブミン特異的なTr1細胞を用いた処置の以前及び以後にクローン病患者から取得したPBMC上で実施した。細胞は蛍光のPerCP-Cy5.5抗CD4モノクローナル抗体BectonDickinsonBiosciences社由来のクローンDK3及び蛍光のAPC-標識された抗FoxP3抗体eBioscience社由来のクローンPCH101を用いて染色された。FoxP3染色前に、細胞はeBioscience社の透過処理バッファーを用いて30分間透過処理した。結果個々に記載された臨床試験は活動状態の疾患CDAIが220以上を患うクローン病患者に自己特異的Tr1細胞を1回静脈内投与した場合の安全性及び有効性を判定することを目的とした。細胞注射後12週間の間18人の患者の封入及び追跡をした後、患者の2つのグループは、細胞注射以前及び以後と比較したCDAIの変動により示された処置に対する彼らの応答を基礎として、分類することができる。通常の手順に従って、関連した臨床調査によるコントロールの後、2人の追加患者が含まれ、CDAIデータは、臨床試験の終わりに更新された。結果が表2に示される。クローン病CPMP/EWP/2284/99の治療のための新薬生産の開発におけるガイドラインにより、Tr1細胞を投与した後、4週及び8週の間に判定された最低のCDAIは考慮された。結果は、自己オボアルブミン特異的Tr1細胞が注射された後、10人の患者は処置に応答を示し、前記応答は処置前と比較した処置後の少なくとも100点のCDAIの低下により観察されたことを示した。我々はその後応答者及び非応答者の患者グループの間のオボアルブミン特異的PBMC増殖を比較した。この目的のために、処置前後に採取された血液サンプルから単離されたPBMCはオブアルブミンの存在下又は非存在下において培養され、PBMCの増殖は培養5日後に評価された。図1Aは追跡期間中の2つのグループの増殖指数を示したものである。図1Bは追跡期間中の2つのグループの増殖率を示したものである。これらのデータは処置後、オボアルブミンに対する増殖応答が臨床的応答者でのみ減少し、且つ臨床的非応答患者では減少しなかったことを示している。図2AはTr1細胞注射の特に3週間後に、増殖性の応答はTr1細胞注射前の増殖性の応答と比較して応答者の患者において減少することを示す。これは、オブアルブミン特異的Tr1細胞静脈内注射後に、オブアルブミンへのT細胞応答における抑制活性が、注入された細胞により媒介した患者においてinvivoで生じたものであることを提示する。この生物学的な応答は臨床的応答患者の大部分60で見られるが、しかし臨床的非応答者群のある患者13でしか見られないものである図3A。図2Bは、Tr1細胞処置後3週間及び8週間での各応答者及び非応答者に対する増殖性の比率を示す。応答患者における増殖性の比率の平均は、Tr1細胞処置後3週及び8週で明らかに1未満であり、これに反して非応答患者における増殖性の比率の平均は、Tr1細胞処置後3週間及び8週間で明らかに1よりも大きい。図3Bは、3週間及び8週間で1未満の増殖性の比率は応答者の80で観察されたことを示している。図4は、1未満の増殖性の比率は、応答患者におけるTr1細胞処置後5週間及び8週間でCDAIの減少に統計的に相関することを示している。図5は、応答者又は非応答患者の血液における活性調整T細胞CD4Foxp3細胞の数が近似していることを示す。更には、応答者又は非応答患者の血液における活性調整T細胞の数は、Tr1細胞治療後変動しないことを示す。実際には、Tr1細胞注射後0週、3週及び12週の時点で患者の血液中における調整T細胞の数の間には違いがない。この結果は、応答患者でのオボアルブミンへの増殖性の応答における減少はこれらの患者の血液における調整T細胞の全体の数についての増殖が原因となっていないことを示している。"