"薬物を含有する粘着剤層を、支持体の片面に備えた貼付製剤であって、粘着剤層に物理刺激が付与された直後には、粘着剤層に薬物の結晶が形成されないが、さらに保存すると薬物の結晶が形成されることを特徴とする、貼付製剤。薬物を含有する粘着剤層が、薬物が粘着剤層に溶解したものである、請求項1記載の貼付製剤。物理刺激が付与された後、25°C以下で保存した場合に、物理刺激が付与されてから24時間以上、6ヶ月以内に薬物の結晶が形成される、請求項1記載の貼付製剤。薬物を含有する粘着剤層を薬物の融点未満の温度に加熱する工程を有する、請求項1に記載の貼付製剤の製造方法。従って、本発明が解決しようとする課題は、粘着剤層の面積および厚さを増加させる必要なく、十分に高い薬物の皮膚透過量が得られすなわち、優れた薬物の放出性を有し、しかも、皮膚への接着性が良好で長期貼付に耐えられる貼付製剤、および、その製造方法を提供することにある。また、使用時に患者に品質劣化の懸念を生じさせることがなく、十分に高い薬物の皮膚透過量が得られすなわち、優れた薬物の放出性を有し、しかも、皮膚への接着性が良好で長期貼付に耐えられる貼付製剤、および、その製造方法を提供することにある。上記の課題を解決するために、本発明は、以下の構成を採る。すなわち、本発明は、[1]薬物を含有する粘着剤層を、支持体の片面に備えた貼付製剤であって、粘着剤層に物理刺激が付与された直後には、粘着剤層に薬物の結晶が形成されないが、さらに保存すると薬物の結晶が形成されることを特徴とする、貼付製剤、[2]薬物を含有する粘着剤層が、薬物が粘着剤層に溶解したものである、[1]記載の貼付製剤、[3]物理刺激が付与された後、25°C以下で保存した場合に、物理刺激が付与されてから24時間以上、6ヶ月以内に薬物の結晶が形成される、[1]または[2]記載の貼付製剤、[4]物理刺激が付与された後、温度25°C±5°C、相対湿度60RH±5RHの環境下で保存した場合に、物理刺激が付与されてから24時間以上、6ヶ月以内に薬物の結晶が形成される、[1]または[2]に記載の貼付製剤、および[5]薬物を含有する粘着剤層を薬物の融点未満の温度に加熱する工程を有する、上記[1]~[4]のいずれか一つに記載の貼付製剤の製造方法に、関する。また、本発明は、[6]薬物を含有する粘着剤層を、支持体の片面に備えた貼付製剤の製造方法であって、支持体/薬物を含有する粘着剤層/剥離ライナーの順に積層された積層シートを貼付製剤の形状および大きさに切断する工程、および、切断後の積層シートを40°C以上、100°C未満で、かつ、薬物の融点未満の温度に加熱する工程を経ることを特徴とする、貼付製剤の製造方法、[7]積層シートの加熱時間が3~120時間である、上記[6]に記載の方法、および[8]薬物を含有する粘着剤層中の薬物の濃度が、粘着剤層中の薬物の飽和濃度の100~300である、上記[6]または[7]に記載の方法、に関する。本発明によれば、貼付製剤の面積および厚さを増加させる必要なく、十分に高い薬物の皮膚透過量が得られ、しかも、皮膚への接着性が良好で長期貼付に耐えられる貼付製剤、および、その製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、使用時に患者に品質劣化の懸念を生じさせることがなく、十分に高い薬物の皮膚透過量が得られすなわち、優れた薬物の放出性を有し、しかも、皮膚への接着性が良好で長期貼付に耐えられる貼付製剤を得ることができる。本発明の貼付製剤は、薬物を含有する粘着剤層を、支持体の片面に備え、貼付製剤の粘着剤層に物理刺激が付与された直後には、粘着剤層に薬物の結晶が形成されないが、さらに保存すると薬物の結晶が形成されることを特徴とする。粘着剤層に物理刺激が付与された直後から粘着剤層に薬物の結晶が形成されていると、たとえ薬物の結晶の量がわずかであり、貼付製剤の有用性に悪影響を及ぼすものでなくても、患者に品質劣化を懸念させ、その使用を躊躇わせる可能性がある。また、その量が多い場合は、薬物の放出性が変化するだけでなく、粘着剤層表面に結晶が析出して、接着性を有する面積が減少した場合は、皮膚への接着性低下が生じて、貼付製剤の長期貼付に耐えられない可能性がある。本発明でいう、粘着剤層に物理刺激が付与された直後には、粘着剤層に薬物の結晶が形成されないとは、粘着剤層に物理刺激が付与されてから、0時間以上、24時間未満保存されても、粘着剤層に薬物の結晶が形成されないことを意味する。ここで、粘着剤層に薬物の結晶が形成されないとは、基本的には、目視観察によって粘着剤層に薬物の結晶が認められないことを意味し、好適態様では、目視観察及び顕微鏡観察最大倍率500倍の両方において、粘着剤層に薬物の結晶が認められないことを意味する。また、物理刺激とは貼付製剤の粘着剤層にカッターの刃を突き刺す等の硬質かつ先鋭な部位を有する物品の当該部位を粘着剤層に突き刺したり、当該部位にて粘着剤層を切断すること等を意味する。本発明の貼付製剤は、粘着剤層に物理刺激が付与されてから24時間=1日以上、6ヶ月以内の保存期間に粘着剤層に薬物の結晶が形成されることが好ましく、物理刺激が付与されてから1週間=7日以上、6ヶ月以内の保存期間に薬物の結晶が形成されることがより好ましい。粘着剤層に物理刺激が付与されてから24時間未満内に薬物の結晶が形成されるものすなわち、粘着剤層に物理刺激が付与された直後に薬物の結晶が形成されるものは、薬物の粘着剤層中の濃度が高すぎることから、実際に貼付製剤を使用する際に粘着剤層に薬物の結晶が形成されている可能性があり、使用に支障をきたす可能性がある。すなわち、使用時に患者に品質劣化の懸念を生じさせたり、粘着剤層表面に結晶が析出した場合には、接着性を有する面積が減少することにより、皮膚への接着性が低下する可能性がある。一方、物理刺激が付与されてから、薬物の結晶の形成に6ヶ月よりも長い時間を要する製剤は、粘着剤層中の薬物の濃度が低いことが推測され、十分な薬物の皮膚透過量を達成することが困難な可能性がある。本発明の貼付製剤において、粘着剤層に物理刺激が付与された直後には、粘着剤層に薬物の結晶が形成されないが、さらに保存すると薬物の結晶が形成されるのは、粘着剤層中に薬物が適度に高い濃度で溶解して含有されていることから、粘着剤層が物理刺激を受けると薬物の結晶核が粘着剤層中に形成され、その結果、貼付製剤の保存中に薬物の結晶が徐々に成長するためと推測される。本明細書でいう保存とは、貼付製剤が温度25°C±5°C、相対湿度60RH±5RHの環境下に放置されることを意味する。本発明の貼付製剤は、製造直後は、粘着剤層に薬物の結晶が存在しないことが好ましい。これは、少しでも薬物の結晶が粘着剤層中に存在すると、保存中に結晶が成長する結果、貼付製剤に特段の物理刺激を与えずとも、多量の薬物の結晶を形成する可能性があるためである。よって、製造直後は、薬物が粘着剤層に溶解されている状態であるのが好ましい。本発明の貼付製剤において、薬物は特に限定されず、ヒトなどの哺乳動物にその皮膚を通して投与し得る、すなわち経皮吸収可能な薬物が好ましい。そのような薬物としては、具体的には、例えば、全身性麻酔薬、催眠鎮静薬、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、中枢神経薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化膿性疾患用外用薬、鎮痛鎮痒収斂消炎用薬、寄生性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬、禁煙補助薬などが挙げられる。薬物は、本発明の効果を十分に奏するためには、室温25°Cで固体の薬物が有利である。すなわち、室温で固体の薬物とは、DSCによる測定で融点が25°Cより高い薬物を意味する。ここにいう融点は、DSCを用いて、JISK7121-1987に従って測定したDSC曲線における、補外融解開始温度である。補外融解開始温度とは、低温側のベースラインを高温側に延長した直線と、融解ピークの低温側の曲線に勾配が最大になる点で引いた接線の交点の温度である。なお、薬物はDSC示差走査熱量測定による測定で結晶化ピークが検出されない薬物が好ましい。結晶化ピークが検出されない薬物を用いることで、貼付製剤の製造直後貼付製剤を保存する前における、粘着剤層中の薬物の結晶の形成を確実に抑制することができる。結晶化ピークが検出されない薬物は、結晶構造を形成し難い性質がある為、粘着剤層中においても結晶を形成しにくいと思われる。結晶化ピークとは、DSCを用いて、JISK7121-1987に準じて測定した時、薬物の結晶化に伴う発熱ピークを意味する。すなわち、測定容器に、薬物を5mg~10mg量り、次の温度プログラムにより、測定することによりDSC曲線を得る。薬物の融点より50°C低い温度で10分間保持した後、毎分2°Cの速度で昇温し、融点より30°C高い温度で3分間保持する。その後、毎分2°Cの速度で降温し、薬物のガラス転移温度より30°C低い温度で10分間保持した後、再度、毎分2°Cの速度で薬物の融点より30°C高い温度まで、昇温する。ガラス転移温度とは、上記DSC曲線において、薬物のガラス転移に伴う階段状変化の中間点である。階段状変化の中間点は、階段状変化の前後のベースラインをそれぞれ延長した直線から等距離にある直線と、ガラス転移の階段状変化部分の曲線とが交わる点の温度である。なお、前述の融点は、上記DSC曲線において、薬物の融解に伴う吸熱ピークの補外融解開始温度である。DSCによる結晶化ピークが検出されない薬物としては、ドネペジル、ミコナゾール、ジルチアゼム、スコポラミン、ケトプロフェン、インドメタシン、カプサイシン、イブプロフェン、硝酸イソソルビド、ジクロフェナク、ロチゴチンなどが挙げられる。本発明の一態様では、薬物はドネペジルおよび/またはその薬学的に許容される塩である。また、本発明の別の態様では、薬物はドネペジルおよび/またはその薬学的に許容される塩を除く薬物である。薬物は、疾患、状態または障害の治療において所望の結果、例えば所望の治療結果をもたらすのに十分な量本明細書中で有効量とも呼ばれる量で存在する。有効量の薬物とは、例えば非毒性ではあるが、しかし毒性レベルよりも低く、かつ特定の時間にわたって選択された効果をもたらすのに十分な血中薬物濃度をもたらす量の薬物を意味する。このような量は当業者によって容易に決定することができる。薬物の粘着剤層中の重量濃度は、上記有効量の範囲内であって、十分な薬物の皮膚透過量が得られ、粘着剤の接着特性を損なわない範囲であれば特に限定されないが、例えば、粘着剤層全体に対して0.1~60重量、好ましくは0.5~40重量である。0.1重量より少ないと治療効果が十分でない恐れがあり、60重量より多いと、粘着剤層を構成する粘着剤の含有量が低くなり、十分な皮膚接着性が得られない可能性があり、また経済的にも不利である。また、薬物の粘着剤層中の重量濃度重量は、好ましくは薬物の粘着剤層中の飽和濃度重量の100~300であり、より好ましくは100~250である。かかる飽和濃度に対する重量濃度の比率[重量濃度/飽和濃度×100]が100未満では、粘着剤層中の薬物濃度が低いために、十分に高い薬物の皮膚透過量を得ることが困難な傾向となり、一方、300を超えると、貼付製剤の製造段階または製造後に粘着剤層に物理刺激が付与されることがなくても、薬物の結晶を形成する傾向となる。なお、粘着剤層中の薬物の飽和濃度は、次の操作によって求められる。粘着剤層中の薬物濃度を1重量刻みで変化させた貼付製剤を用意し、それぞれ貼付製剤の粘着剤層上のライナーを剥離し、粘着剤層の露出面に、薬物を少量静置し、ライナーを再度粘着剤層に積層する。こうして作製した貼付製剤を25°Cの恒温器で6ヶ月保存し、1ヶ月毎に、粘着剤層に静置した薬物の大きさが変化するかを光学顕微鏡倍率:500倍で観察する。薬物の大きさが大きくなった場合は、薬物濃度は飽和濃度を超えていると判断し、薬物の大きさが小さくなった場合は、薬物濃度は飽和濃度未満と判断し、薬物の大きさに変化がない場合は、薬物濃度は飽和濃度付近であると判断する。この測定方法は、薬物濃度が飽和濃度より大幅に小さい場合は、静置した薬物は粘着剤層へ溶解する為、薬物の大きさが小さくなり、薬物濃度が飽和濃度より大きい場合では、静置した薬物を起点に結晶が成長する為、薬物の大きさが大きくなり、薬物濃度が飽和濃度付近の場合は、静置した薬物の溶解と成長が平衡となる為、薬物の大きさは変化しないという現象を利用したものである。例えば、薬物濃度が1~5重量の貼付製剤では、静置した薬物の大きさが小さくなり、薬物濃度が6~7重量の貼付製剤では、静置した薬物の大きさに変化がなく、薬物濃度が8~10重量の貼付製剤では、薬物の大きさが大きくなった場合、粘着剤層における薬物の飽和濃度は7重量とする。なお、この方法に従って、飽和濃度が1未満と判断されるとき薬物濃度1重量の貼付製剤でも静置した薬物の大きさが大きくなる場合、薬物濃度0~1重量の範囲で、0.2重量刻みで薬物濃度を変化させた貼付製剤を用意して、先述の手順にて同様の評価を行い、飽和濃度を求める。本発明の貼付製剤において、支持体は、特に限定されず、各種プラスチックフィルム、不織布、紙、織布、編布、金属箔、およびこれらを積層したものが挙げられる。所望により、これらに金属を蒸着させたものを用いてもよい。プラスチックフィルムとしては、特に限定されず、ポリ塩化ビニル単体、若しくはエチレン、プロピレン、酢酸ビニル、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリロニトリル、スチレン、塩化ビニリデンなどのモノマーと、その他モノマーとの共重合体、または、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体などのオレフィン系ポリマー;ポリエチレンテレフタレート、ポリエーテルポリエステルなどのポリエステル系ポリマー;ポリエーテルポリアミドブロックポリマーなどのポリアミド系ポリマーなどから形成される各種フィルムが挙げられる。支持体の厚さは、通常10~500μm、好ましくは10~200μmである。粘着剤層はポリマーを含み、常温25°Cで粘着性を有する層状の構造物である。粘着剤層の厚さは、製剤の取り扱い性から、10~500μmが好ましく、より好ましくは15~300μm、特に好ましくは20~250μmである。粘着剤層に含まれるポリマーとしては、特に限定されず、メタアクリル酸エステル系ポリマーを含むアクリル系ポリマー;スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、スチレン-ブタジエン-スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンなどのゴム系ポリマー;シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベースなどのシリコーン系ポリマー;ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテルなどのビニルエーテル系ポリマー;酢酸ビニル-エチレン共重合体などのビニルエステル系ポリマー;ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレートなどのカルボン酸成分とエチレングリコールなどの多価アルコール成分からなるエステル系ポリマーなどが挙げられる。アクリル系ポリマーとしては、メタアクリル酸アルキルエステルを主成分とし、これに官能性単量体を共重合して得られたものが好ましい。すなわち、メタアクリル酸アルキルエステルからなる単量体成分を50~99重量好ましくは60~95重量含有し、残りの単量体成分が官能性単量体からなる共重合体が好ましい。ここにいう主成分とは、共重合体を構成する単量体成分の総重量に基づき、50重量以上含まれる単量体成分を意味する。メタアクリル酸アルキルエステル以下、主成分単量体ともいうは、通常、アルキル基が炭素数4~13の直鎖または分岐アルキル基例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなどからなるものであり、これらは1種または2種以上が使用される。官能性単量体は、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有するとともに、官能基を側鎖に有するものであり、例えば、メタアクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体、メタアクリル酸ヒドロキシエチルエステル、メタアクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体;スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピルメタアクリレート、メタアクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパン酸などのスルホキシル基含有単量体;メタアクリル酸アミノエチルエステル、メタアクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、メタアクリル酸tert-ブチルアミノエチルエステルなどのアミノ基含有単量体;メタアクリルアミド、ジメチルメタアクリルアミド、N-メチロールメタアクリルアミド、N-メチロールプロパンメタアクリルアミド、N-ビニルアセトアミドなどのアミド基含有単量体;メタアクリル酸メトキシエチルエステル、メタアクリル酸エトキシエチルエステル、メタアクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、メタアクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、メタアクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、メタアクリル酸メトキシポリプレングリコールエステル、メタアクリル酸テトラヒドロフリルエステルなどのアルコキシル基含有単量体が挙げられる。かかる官能性単量体は1種または2種以上を使用でき、これらの中でも、粘着剤層の感圧粘着性、凝集性、粘着剤層中に含有する薬物の放出性などの点から、カルボキシル基含有単量体が好ましく、特に好ましくはメタアクリル酸である。アクリル系ポリマーとして、上記のメタアクリル酸アルキルエステル主成分単量体と官能性単量体との共重合体に、さらに他の単量体を共重合したものを使用することもできる。当該他の単量体としては、例えば、メタアクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、N-ビニル-2-ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾールなどが挙げられ、これらは1種または2種以上を使用できる。また、当該他の単量体の使用量は、メタアクリル酸アルキルエステル主成分単量体と官能性単量体の合計重量に対して、通常、0~40重量程度が好ましく、より好ましくは10~30重量程度である。アクリル系ポリマーの好ましい具体例としては、ヒト皮膚への接着性がよく、接着および剥離の繰り返しが容易である観点から、メタアクリル酸アルキルエステルとしての2-エチルヘキシルアクリレートと、アクリル酸と、N-ビニル-2-ピロリドンとの三元共重合体が好ましく、2-エチルヘキシルアクリレートと、アクリル酸と、N-ビニル-2-ピロリドンとを、40~99.9:0.1~10:0~50の重量比で共重合させた共重合体がより好ましい。ゴム系ポリマーは中でも、ポリイソブチレン、ポリイソプレンおよびスチレン-ジエン-スチレンブロック共重合体スチレン-ブタジエン-スチレンブロック共重合体SBS、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体SIS等から選ばれる少なくとも一種を主成分とするゴム系ポリマーが好ましい。薬物安定性が高く、必要な接着力および凝集力が両立できる観点から、粘度平均分子量500,000~2,100,000の高分子量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量10,000~200,000の低分子量ポリイソブチレンとを、95:5~5:95の重量比で配合された混合物が特に好ましい。ゴム系ポリマーを用いる場合、タッキファイヤーをさらに配合することが常温での粘着性を粘着剤層に付与するために好ましい。タッキファイヤーは、当技術分野で公知のものを適宜選択して用いればよい。タッキファイヤーとしては、例えば、石油系樹脂例えば、芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂など、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂例えば、スチレン樹脂、ポリα-メチルスチレンなど、水添石油樹脂例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂などなどが挙げられる。中でも、脂環族飽和炭化水素樹脂が薬物の安定性が良好になるため好適である。タッキファイヤーは、1種または2種以上を組み合わせて用いることができ、タッキファイヤーの量は、ゴム系ポリマーの総重量に対して、通常33~300重量、好ましくは50~200重量である。所望により、例えば粘着性調節、薬物の経皮吸収促進などのために、粘着剤層には、有機液状成分を含有させることができる。有機液状成分とは、室温25°Cで液状を呈し、粘着剤層を可塑化する作用を示す有機化合物であり、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類;オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンなどの油脂類;酢酸エチル、エチルアルコール、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトールなどの有機溶媒;液状界面活性剤;オクチルドデカノール、ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステル、ジエチルセバケート、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチルなどの可塑剤;流動パラフィンなどの炭化水素類;エトキシ化ステアリルアルコール;脂肪酸エステル;グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。なかでも、脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルモノ、ジ、又はトリグリセリド、オクチルドデカノール、アセチルクエン酸トリブチル、流動パラフィンなどが好ましい。脂肪酸エステルは、粘着剤層中のポリマーとの相溶性を保ち、かつ貼付製剤を調製する際の加熱工程での揮散を防ぐために、炭素数が12~16より好ましくは12~14の高級脂肪酸と炭素数が好ましくは1~4の低級1価アルコールからなる脂肪酸エステルが好適に使用される。炭素数12~16の高級脂肪酸としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸などが挙げられ、炭素数が1~4の低級1価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどが挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルモノ、ジ、又はトリグリセリドは、グリセリン中鎖22212I8.粘着剤層の飽和濃度の測定薬物濃度を1重量刻みで変化させた貼付製剤を用意し、各貼付製剤の粘着剤層上のライナーを剥離し、薬物を静置した後、ライナーを再度粘着剤層に積層したものを、25°Cの恒温器で6ヶ月間保存した。6ヶ月の保存期間中、1ヶ月毎に恒温器から貼付製剤を取り出し、目視および光学顕微鏡観察倍率500倍で、静置した薬物の大きさの変化を観察した。薬物の大きさが変化しない最大濃度を薬物の粘着剤層の飽和濃度とした。なお、飽和濃度が1未満と判断された場合薬物濃度1重量の貼付製剤でも静置した薬物の大きさが大きくなる場合は、薬物濃度0~1重量の範囲で、0.2重量刻みで変化させた貼付製剤を用意し、再度、上述と同様にして、飽和濃度を求めた。9.物理刺激による粘着剤層の薬物の結晶の形成貼付製剤の粘着剤層に、カッターを突き刺すことにより、物理刺激を与えた。これらを、包装容器に包装し、25°C、60RHで6ヶ月保存した。物理刺激が付与される前、物理刺激が付与された直後物理刺激を与えてから0時間以上、24時間未満内、および物理刺激が付与された直後以降物理刺激を与えてから24時間以上、6ヶ月未満内に、粘着剤層に薬物の結晶が形成されたか否か、目視および光学顕微鏡により粘着剤層の粘着面およびその内部を観察した。目視および光学顕微鏡倍率500倍により結晶が形成されていたものをY、目視および光学顕微鏡倍率500倍により結晶が形成されていなかったものをN、目視では結晶が認められないが光学顕微鏡500倍では結晶が認められたものをSとして評価した。以上の結果を表3に示す。試験結果から、以下の考察を得た。同一処方で作製された貼付製剤前駆物を経て製造された比較例3と実施例3を対比すると、貼付製剤前駆物を60°Cで3時間加熱して得られた比較例3は結晶が析出し、貼付製剤前駆物を60°Cで12時間加熱して得られた実施例3は結晶が析出していない。また、比較例3と実施例3と同じ貼付製剤前駆物を60°Cで200時間加熱して製造された参考例1は、結晶は析出していないが、薬物安定性が低く、色彩の変化も大きい。よって、貼付製剤前駆物の加熱時間が短すぎると、製造工程において形成された結晶核が溶解しきれず、製造後の貼付製剤の保管中での結晶形成が防ぎきれないことが示された。また、貼付製剤前駆物の加熱時間が長すぎると、製造後の貼付製剤の保管中に結晶は形成されなかったが、薬物劣化が生じて、薬物安定性、外観に支障が生じることが示された。また、貼付製剤前駆物の加熱温度を30°Cにして200時間加熱して得られた比較例2では、製造後の貼付製剤の保管中に結晶が析出した。また、貼付製剤前駆物を100°Cで3時間加熱して得られた参考例2では、製造後の貼付製剤の保管中に結晶は形成されなかったが、薬物劣化が生じて、薬物安定性、外観に支障が生じることが示された。したがって、貼付製剤前駆物の加熱温度が低いと、製造工程で生成した薬物の結晶を溶解しきれないこと、及び、貼付製剤前駆物の加熱温度が高いと、貼付製剤中の薬物の劣化に繋がることが明らかとなった。実施例11は、物理刺激が粘着剤層に付与されると、物理刺激が付与された直後は、薬物の結晶は形成されなかったが、さらに保存すると薬物の結晶が形成された。一方、比較例5は物理刺激が付与されても、薬物の結晶が形成されなかった。比較例5は実施例11と比較して薬物濃度が低いため十分な薬物の皮膚透過性が得られないものである。また、比較例6は、物理刺激が付与されてから24時間以内に粘着剤層に薬物の結晶が形成された。このため、比較例6は薬物の結晶が形成されやすく、実際に患者が貼付製剤を使用する際、皮膚へ貼付する前に、粘着剤層表面を結晶が覆い、接着面積が減少することにより、皮膚への接着性が低下することが予想される。さらに、比較例7は、物理刺激を与える前から結晶が析出しており、比較例6と同様、皮膚への接着性が低下しており、使用に支障をきたすものである。実施例18は、物理刺激を与える前、物理刺激を与えた24時間以内に、わずかに薬物の結晶が認められるが、皮膚への接着性には影響ない程度の結晶であり、使用に支障はないものである。わずかに結晶が認められるとは、目視では結晶が認められないが、光学顕微鏡500倍では結晶が認められたことである。また、物理刺激を与えて、24時間後、6ヶ月以内に目視で薬物の結晶が認められていることから、薬物の十分な皮膚透過性が得られるものである。また、実施例11~実施例19の結果から、貼付製剤に含まれるポリマー、液状成分、薬物によらず、粘着剤層の薬物濃度が飽和濃度に対して100~300の貼付製剤は、粘着剤層に物理刺激が付与された直後には結晶は析出せず、6ヶ月以内には結晶が析出することが分かる。また、実施例3は、粘着剤層に物理刺激が付与されたことで、粘着剤層に薬物の結晶が形成されたが、比較例4は、薬物の結晶が形成されなかった。しかし、粘着剤層の切断加工を経ていない参考例3は、物理刺激が付与される前に薬物の結晶は形成されていなかったが、物理刺激が粘着剤層に付与された後に保存すると、薬物の結晶が形成された。なお、実施例3および参考例3において、保存開始後24時間の時点では粘着剤層に薬物の結晶の形成は認められなかった。これらの結果は、物理刺激を付与されても結晶が析出しなかった比較例4は薬物濃度が低く、薬物の皮膚透過性が低いものであり、物理刺激が付与されて結晶が析出した実施例3は薬物の十分な皮膚透過性が得られるものであることを示している。製造後の貼付製剤の保管中の湿度が結晶の形成に及ぼす影響を見るため、実施例12の貼付製剤について、さらに高湿および低湿での保管試験を実施した。高湿保管試験は、作製直後の貼付製剤を包装容器に包装せずにそのまま25°Cの恒温器高湿湿度:75RHで1ヶ月保管し、結晶形成の観察評価を上記4.結晶形成の観察と同様にして行った。また、低湿保管試験は、作製直後の貼付製剤を包装容器に包装せずにそのまま25°Cの恒温器低湿湿度:10RHで1ヶ月保管し、結晶形成の観察評価を上記4.結晶形成の観察のそれと同様にして行った。その後、粘着剤層に、カッターを突き刺すことにより物理刺激を付与し、物理刺激が付与される前と同じ条件で6ヶ月保存した。そして、物理刺激が付与される前、物理刺激が付与された直後物理刺激を与えてから0時間以上、24時間未満内、および物理刺激が付与された直後以降物理刺激を与えてから24時間以上、6ヶ月未満内に、光学顕微鏡倍率500倍により粘着剤層の粘着面およびその内部を観察した。結晶が形成されていたものをY、結晶が形成されていなかったものをNとして評価した。結果を表4に示す。なお、硝酸イソソルビドは水和物を形成し難い薬物である。表4から、水和物を形成し難い硝酸イソソルビドを含む貼付製剤実施例12では、製造後の貼付製剤の保管湿度が高くても、十分な皮膚透過性が得られることが分かる。"