"構造式I式中:R1~R19及びR21~29は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され;R20は、水素、重水素、-COO-アルキル、及び-CO-C1-6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1-6アルキルは、-NH-CNHNH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-CONH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;R1~R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含み;そして、R23~R29が重水素である場合、R1~R22の少なくとも1つは重水素であるで表される化合物又はその塩若しくは立体異性体。前記化合物がα立体異性体である、請求項1の化合物。前記化合物がβ立体異性体である、請求項1の化合物。R1~R29の少なくとも1つが、独立して、約10以上の重水素濃縮度を有する、請求項1に記載の化合物。R1~R29の少なくとも1つが、独立して、約50以上の重水素濃縮度を有する、請求項1に記載の化合物。R1~R29の少なくとも1つが、独立して、約90以上の重水素濃縮度を有する、請求項1に記載の化合物。R1~R29の少なくとも1つが、独立して、約98以上の重水素濃縮度を有する、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、以下からなる群より選択される構造式を有する、請求項1に記載の化合物:前記化合物が、以下からなる群より選択される構造式を有する、請求項1に記載の化合物:前記化合物がα立体異性体である、請求項9の化合物。前記化合物がβ立体異性体である、請求項9の化合物。Dで表される各部位が、約10以上の重水素濃縮度を有する、請求項9に記載の化合物。Dで表される各部位が、約50以上の重水素濃縮度を有する、請求項9に記載の化合物。Dで表される各部位が、約90以上の重水素濃縮度を有する、請求項9に記載の化合物。Dで表される各部位が、約98以上の重水素濃縮度を有する、請求項9に記載の化合物。前記化合物が、以下の構造式を有する、請求項9に記載の化合物:前記化合物が、以下の構造式を有する、請求項9に記載の化合物:前記化合物が、以下の構造式を有する、請求項9に記載の化合物:前記化合物がα立体異性体である、請求項18の化合物。前記化合物がβ立体異性体である、請求項18の化合物。構造式I式中:R1~R19及びR21~29は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され;R20は、水素、重水素、-COO-アルキル、及び-CO-C1-6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1-6アルキルは、-NH-CNHNH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-CONH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;そして、R1~R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含むで表される化合物又はその塩若しくは立体異性体と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。構造式I式中:R1~R19及びR21~29は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され;R20は、水素、重水素、-COO-アルキル、及び-CO-C1-6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1-6アルキルは、-NH-CNHNH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-CONH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;そして、R1~R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含むで表される化合物又はその塩若しくは立体異性体を、それを必要とする患者に、治療上有効な量投与することを含む、VMAT2-媒介疾患の治療方法。前記疾患が、慢性運動過剰疾患、ハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、鬱病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、及び喘息からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。さらに別の治療薬の投与を含む、請求項22に記載の方法。前記別の治療薬が、オランザピン及びピモジドからなる群より選択される、請求項24に記載の方法。前記別の治療薬が、ベンゾジアゼピン系化合物及び抗精神病薬からなる群より選択される、請求項24に記載の方法。前記ベンゾジアゼピン系化合物が、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ダゾラムdazolam、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、及びクロルジアゼポキシドからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。前記抗精神病薬が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパザート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、プリピプラゾールpripiprazole、及びパリペリドンからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。さらに、以下からなる群より選択される少なくとも1つの効果をもたらす、請求項22に記載の方法:a.非同位体濃縮化合物と比べて、前記化合物又はその代謝産物の血漿中濃度における個体間差異の減少;b.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の平均血漿中濃度の増加;c.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿中濃度の減少;d.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿中濃度の増加;及びe.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記対象における治療中の臨床効果が向上する。さらに、以下からなる群より選択される少なくとも2つの効果をもたらす、請求項22に記載の方法:a.非同位体濃縮化合物と比べて、前記化合物又はその代謝産物の血漿中濃度における個体間差異の減少;b.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の平均血漿中濃度の増加;c.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿中濃度の減少;d.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿中濃度の増加;及びe.非同位体濃縮化合物と比べて、投与単位当たりの前記対象における治療中の臨床効果の向上。前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比べて、対象における少なくとも1つの多形的に発現されるシトクロムP450イソ型による投与単位当たりの前記化合物の代謝を減少させる、請求項22に記載の方法。シトクロムP450イソ型が、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、及びCYP2D6からなる群より選択される、請求項31に記載の方法。前記化合物が、非同位体濃縮化合物と比べて、対象における少なくとも1つのシトクロムP450又はモノアミンオキシダーゼのイソ型の、投与単位当たりの阻害が減少することを特徴とする、請求項22に記載の方法。前記シトクロムP450又はモノアミンオキシダーゼのイソ型が、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、及びMAOBからなる群より選択される、請求項33に記載の方法。前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比べて、診断上の肝胆機能のエンドポイントにおける悪化を低減する、請求項22に記載の方法。診断上の肝胆機能のエンドポイントが、アラニンアミノトランスフェラーゼALT、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼSGPT、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST、SGOT、ALT/AST比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼALP、アンモニア濃度、ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼGGTP、γ-GTP、GGT、ロイシンアミノペプチダーゼLAP、肝生検、肝超音波診断、肝核スキャン、5’-ヌクレオチダーゼ、及び血液タンパク質からなる群より選択される、請求項35に記載の方法。薬剤として用いるための化合物であって、前記化合物が構造式I式中:R1~R19及びR21~29は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され;R20は、水素、重水素、-COO-アルキル、及び-CO-C1-6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1-6アルキルは、-NH-CNHNH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-CONH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;そして、R1~R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含むで表される化合物又はその塩若しくは立体異性体である、化合物。VMAT2の阻害によって改善される疾患の予防又は治療のための薬剤の製造に用いるための化合物であって、前記化合物が構造式I式中:R1~R19及びR21~29は、水素及び重水素からなる群より独立して選択され;R20は、水素、重水素、-COO-アルキル、及び-CO-C1-6アルキルからなる群より選択され、前記アルキル又はC1-6アルキルは、-NH-CNHNH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-CONH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群より選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく、R20の置換基は、いずれもさらに重水素によって置換されていてもよく;そして、R1~R29の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含むで表される化合物又はその塩若しくは立体異性体である、化合物。構造式:で表される化合物。構造式:で表される化合物又はその塩。構造式:で表される化合物。構造式:で表される化合物又はその塩。実施例1D6-±-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-211bH-オン±-テトラベナジン-d6工程1Tert-ブチル3,4-ジヒドロキシフェネチルカルバメート:塩酸ドーパミン209g、1.11mol、1.00当量、炭酸ナトリウム231g、2.75mol、2.50当量、及びジ-tert-ブチルジカルボネート263g、1.21mol、1.10を2.4Lのテトラヒドロフラン/水5:1に溶かした溶液を、20°Cで2.5時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応液を酢酸エチル2Lで希釈し、水で洗った2x600mL。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、2分量の溶媒が残るまで、減圧下で濃縮した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥し、254g91のtert-ブチル3,4-ジヒドロキシフェネチルカルバメートを白色固体として得た。1H-NMR300MHz、CDCl3δ8.72s、1H、8.62s、1H、6.79m、1H、6.62m、1H、6.51m、1H、6.40m、1H、3.03m、2H、2.50m、2H、1.37s、1H。LC-MS:m/z=254MH。工程2D6-tert-ブチル3,4-ジメトキシフェネチルカルバメート:tert-ブチル3,4-ジヒドロキシフェネチルカルバメート127g、397mmol、1.00当量、炭酸カリウム359.3g、2.604mmol、3.00当量、及び18-クラウン-61,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン68.64g、0.26mmol、0.03当量のアセトン溶液800mLを、38°Cで撹拌した。30分後、CD3I362g、2.604mmol、3.00当量を反応液に加え、混合物を38°Cで12時間撹拌した。その後、さらにCD3I120g、0.868mmol、1.00当量を溶液に加え、5時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた固体をH2O300mLに溶かし、EA3x300mLで抽出し、有機層をまとめて真空下で濃縮し、114g79のd6-tert-ブチル3,4-ジメトキシフェネチルカルバメートを白色固体として得た。1H-NMR300MHz、CDCl3δ7.39m、5H、6.82m、1H、6.73m、2H、5.12s、1H、3.45m、2H、2.77m、2H。LC-MS:m/z=288MH。工程3D6-2-3,4-ジメトキシフェニルエタンアミン:d6-tert-ブチル3,4-ジメトキシフェネチルカルバメート128g、455.26mmol、1.00当量の酢酸エチル溶液1.5Lを、室温で撹拌した。その後、HClガスを反応混合物に2時間導入した。沈殿した固体を濾過により分離した。固体を300mLの水に溶かした。水酸化ナトリウム固体により、溶液のpHを12に調整した。得られた溶液を5~10°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を、6x800mLの酢酸エチルにより抽出し、有機層をあわせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて、64g78のd6-2-3,4-ジメトキシフェニルエタンアミンを黄色油として得た。1H-NMR300MHz、CDCl3δ6.77m、3H、3.89s、3H、3.87s、3H、2.96m、2H、2.71m、2H、1.29s、2H。LC-MS:m/z=182MH。工程4D6-N-[2-3,4-ジメトキシ-フェニルエチル]ホルムアミド:d6-2-3,4-ジメトキシフェニルエタンアミン69g、368mmol、1.00当量のギ酸エチル250mL溶液を、一晩加熱還流した。溶液を真空下で濃縮し、71g91のd6-N-[2-3,4-ジメトキシ-フェニルエチル]ホルムアミドを黄色固体として得た。粗生成固体は、精製を行わずに次の工程に用いた。1H-NMR300MHz、CDCl3δ8.17s、1H、6.81m、3H、5.53br、1H、3.59m、2H、2.81t、2H、J=6.9Hz。LC-MS:m/z=216MH。工程5D6-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン:d6-N-[2-3,4-ジメトキシ-フェニルエチル]ホルムアミド71g、329mmol、1.00当量のオキシ塩化リン100mL溶液を、105°Cで1時間撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮してオキシ塩化リンを除去した。残った油を氷/水に溶かした。溶液を冷却しながら炭酸カリウムで塩基性にした。塩基性水溶液をジクロロメタンで抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。真空下で濃縮してジクロロメタンを除去し、橙色の油を得た。シリカゲルで精製し酢酸エチル:石油エーテル=1:1~酢酸エチル、43g66のd6-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリンを橙色固体として得た収率66。1H-NMR300MHz、CDCl3δ8.24s、1H、6.82s、1H、6.68s、1H、3.74m、2H、2.69t、2H、J=7.2Hz。LC-MS:m/z=198MH。工程6トリメチル5-メチルヘキセ-2-エン-2-イルオキシシラン:i-PrMgBr2Mのテトラヒドロフラン溶液500mL、1mol、1.00当量を無水テトラヒドロフラン1Lに溶解した、低温-78°Cの撹拌した溶液に、CuI19.02g、0.1mol、0.10当量を加え、得られた混合物を-78°Cで15分間撹拌した。無水ヘキサメチル亜リン酸トリアミド358.4g、2mmol、2当量を加え、20分後、メチルビニルケトン70g、0.1mol、1.00当量、トリメチルシリルクロリド217g、0.2mol、2.00当量のテトラヒドロフラン200mL溶液を30分かけて滴下した。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌した後、トリエチルアミン20.2g、200mmol、2.00当量を加え、得られた混合物を0°Cで10分間撹拌した。これに、tert-ブチルメチルエーテル2Lを加え、5アンモニア水6x300mLで洗った。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下25°Cで濃縮し、155gの粗生成物を黄色の液体として得た。液体を蒸留して精製し64~68°C/40mmHg、118g63.3のトリメチル5-メチルヘキセ-2-エン-2-イルオキシシランE:Z=56:44を無色の油として得た。1H-NMR300MHz、d6-DMSOδ4.58m、0.56H、4.43m、0.44H、1.73s、1.69H、1.66s、1.32H、1.53m、1H、0.84m、6H、0.15m、9H。工程73-[ジメチルアミノメチル]-5-メチルヘキサン-2-オン:撹拌したトリメチル5-メチルヘキセ-2-エン-2-イルオキシシラン118g、633mmol、1.00当量の無水アセトニトリル800mL溶液に、N-メチル-N-メチレンメタンアミニウムヨージド128.8g、696.3mmol、1.10当量を数回に分けて加え、得られた混合物を20°Cで一晩撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を400mLの1NHCl水溶液に溶かし、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。その後、水相を2NのNaOH水溶液で塩基性にし、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を真空下で乾燥、濃縮した。液体を蒸留して精製し80°C/0.5mmHg、50g46の3-[ジメチルアミノメチル]-5-メチルヘキサン-2-オンを無色の油として得た。1H-NMR300MHz、d6-DMSOδ0.92d、3H、0.98d、3H、1.11-1.23m、1H、1.23-1.38m、1H、1.54-1.70m、1H、2.30s、3H、3.01s、9H、3.10-3.32m、2H、3.81-3.88m、1H。工程82-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージド:3-[ジメチルアミノメチル]-5-メチルヘキサン-2-オン50g、15.00mmol、1.00当量とヨウ化メチル4.26g、30.00mmol、2.00当量の50mLジエチルエーテル溶液を、室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、79g86の2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージドを白色固体として得た。1H-NMR300MHz、d6-DMSOδ0.89-0.98m、6H、1.11-1.20m、1H、1.40m、1H、1.66m、1H、2.30s、3H、3.01s、9H、3.21m、2H、3.85m、1H。工程9D6-±-テトラベナジン:d6-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン33.4g、169mmol、1.10当量と2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージド48g、153mmol、1.00当量を300mlのメタノールに溶かした溶液を、48時間加熱還流した。その後、150mLの水を加えた。溶液を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、38gの粗生成d6-テトラベナジンを黄色固体として得た。粗生成テトラベナジンをtert-ブチルメチルエーテル15分量に溶かし、固体がほぼ溶解するまで混合物を加熱した。溶解しなかった黄色固体を濾過した。濾液を、2分量のtert-ブチルメチルエーテルが残るまで、真空下で濃縮した。固体を濾過し、回収した。上記固体をエタノール4分量に溶かし、その後、混合物を固体が溶解するまで加熱した。溶液を撹拌し、20°C/hの速度で室温まで冷却した。その後、混合物を0°Cで1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、25g50.4のテトラベナジン-d6を白色固体として得た。1H-NMR300MHz、CD2Cl2δ6.61s、1H、6.55s、1H、3.84s、3H、3.82s、3H、3.50d、1H、J=12Hz、3.27dd、1H、J=11.4Hz、J=6.3Hz、3.11m、2H、2.84dd、1H、J=10.5Hz、J=3Hz、2.74m、2H、2.56m、2H、2.31t、1H、J=12Hz、1.76m、1H、1.63m、1H、0.98m、1H、0.89m、6H。LC-MS:m/z=324MH。実施例2D6-±-α-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オール±-α-ジヒドロテトラベナジン-d6工程1D6-±-α-ジヒドロテトラベナジン:d6-±-テトラベナジン2g、6.18mmol、1.00当量を0°C、20mLのエタノールに溶かした溶液に、NaBH4470mg、12.36mmol、2.00当量を数回に分けて0°Cで加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌した。余剰の溶媒を真空下で慎重に除去し、残渣を50mLのジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水で3回洗った。有機抽出液をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。固体をエタノールから再結晶化してさらに精製し、610mgのd6-±-α-ジヒドロテトラベナジン30を白色固体として得た。1H-NMR300MHz、CDCl3δ6.68s、1H、6.59s、1H、3.42m、1H、3.42m、4H、2.63m、2H、2.49m、1H、2.01t、1H、J=11.4Hz、1.75m、2H、1.56m、3H、1.05dd、1H、J=9.9Hz、J=13.8Hz、0.95m、6H.MS:m/z=326[MH]。実施例3D6-±-β-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オール±-β-ジヒドロテトラベナジン-d6工程1D6-±-β-ジヒドロテトラベナジン:d6-±-テトラベナジン1g、3.1mmol、1.00当量を0°C、20mLのテトラヒドロフランに溶かした溶液に、水素化トリ-sec-ブチルホウ素カリウムK-selectrideテトラヒドロフラン中、1M6.2mL、1.00当量を0°Cで滴下した。反応混合物を0°Cで60分間撹拌した。HPLCで反応の完了を確認した。その後、混合物を氷/水30mLに注いだ。溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、その後、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。固体をPrep-HPLCで精製し、640mgのd6-±-β-ジヒドロテトラベナジン63を白色固体として得た。1H-NMR300MHz、CDCl3δ6.69s、1H、6.60s、1H、4.10s、1H、3.54m、1H、3.21m、1H、2.99m、1H、2.65m、3H、2.51m、2H、2.02m、1H、1.73m、2H、1.52m、1H、1.23m、2H。MS:m/z=326[MH]。実施例42-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージド工程13-[ジメチルアミノメチル]-5-メチルヘキサン-2-オン:ジメチルアミン塩酸塩3.78kg、46.22mol、1.30当量、パラホルムアルデヒド1.45kg、48.35mol、1.36当量、5-メチル-2-ヘキサノン4.06kg、35.55mol、1.00当量、及び濃塩酸284mLを95エタノール14.6Lに加えた混合物を、N2下で24時間還流した。その後、エタノールを減圧下で除去した。橙-黄色の残渣を5Lの水で希釈し、tert-ブチルメチルエーテル2x5.2Lで抽出した。20NaOHを用いて、水層のpHを9に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2x4Lで抽出した。有機層をまとめ、真空下で濃縮し、1150gの粗生成物を黄色の液体として得たGCでは、7の不要な異性体が含まれていた。これを生成物Aとした。上記の水層のpHを、20NaOHを用いて、再度9に調整した。得られた水溶液を酢酸エチル2x4Lで抽出した。有機層をまとめ、真空下で濃縮し、1350gの粗生成物を黄色の液体として得たGCでは、15の不要な異性体が含まれていた。これを生成物Bとした。生成物Aを3Lの酢酸エチルで希釈し、50gのトルエンスルホン酸を加え、その後、溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を除去した。濾液を、水2x400mLと5NaOH水溶液200mLで洗った。生成物Bを3.5Lの酢酸エチルで希釈し、200gのトルエンスルホン酸を加え、その後、溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を除去し、濾液を水2x400mLと5NaOH水溶液200mLで洗った。上記の有機相の2つを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、2.2kgの3-[ジメチルアミノメチル]-5-メチルヘキサン-2-オン36を黄色の液体として得たGCでは、2の不要な異性体が検出された。1H-NMR300MHz、d6-DMSOδ0.92d、3H、0.98d、3H、1.11-1.23m、1H、1.23-1.38m、1H、1.54-1.70m、1H、2.30s、3H、3.01s、9H、3.10-3.32m、2H、3.81-3.88m、1H。MS:m/z=172[MH]。工程22-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージド:3-[ジメチルアミノメチル]-5-メチルヘキサン-2-オン2.2kg、12.84mol、1.00当量のジクロロメタン10L溶液に、ヨウ化メチル2kg、14.12mol、1.1当量のジクロロメタン2L溶液を、5~10°Cで滴下した。その後、溶液を室温で一晩撹拌した。反応は、LCMSによって、反応完了3-[ジメチルアミノメチル]-5-メチルヘキサン-2-オン<5.0まで観察した。沈殿した固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ、3.5kg87の2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージドを白色固体として得た。1H-NMR300MHz、d6-DMSOδ0.89-0.98m、6H、1.11-1.20m、1H、1.40m、1H、1.66m、1H、2.30s、3H、3.01s、9H、3.21m、2H、3.85m、1H.MS:m/z=186[MH]。以下の化合物は、一般的に、上記の方法を用いて作製することができる。作製されたこれらの化合物は、上記実施例に記載するものと同様の活性を有することが期待される。本明細書に開示する化合物が有する、それらの非同位体濃縮類似体と比較した際の代謝特性の変化は、以下の試験法により示すことができる。上記の化合物で、まだ作製されていないもの及び/又は試験されていないものについても、これらの分析の1つ以上で示される代謝特性の変化を有すると予測することができる。生物活性試験インビトロヒト肝ミクロソーム安定性試験試験での希釈のため、試験化合物を50アセトニトリル/50H2Oに溶解した。試験化合物を、二つ組で、NADPH再生系NRSの存在下で、指標生物の肝臓から得たミクロソームと37°Cでインキュベートして結合させた。非重水素化試験化合物については、重水素化類似体を内部標準とした。重水素化試験化合物については、非重水素化形態を内部標準とした。試料は、次のLC/MS/MS分析のために、-70°Cで保管した。試験化合物であるα-ジヒドロテトラベナジン、d6-α-ジヒドロテトラベナジン、β-ジヒドロテトラベナジン、及びd6-β-ジヒドロテトラベナジンを、濃度0.25μMで、4mg/mLのヒト肝ミクロソームと60分間インキュベートし、0、15、30、45、及び60分の時点で試料を採取した。各時点では、内部標準を含む100μLのアセトニトリルを加えて、反応を停止した。試料をボルテックスした後、14,000rpmで10分間遠心分離し室温、上清をLC/MS/MS分析のためのHPLCバイアルに移した。被検体を、PhenomenexカラムOnyxMonolithicC18、25X4.6mmを用いた逆相HPLCで分離した。LCの移動相は0.1ギ酸A及びメタノールBを用いた。流量は1mL/分、注入量は10μLとした。被検体をクロマトグラフィーで分離した後、4000QTrapABIMS/MS検出器を用いて、ポジティブ多重反応モニタリングMRMモードで定量化を行った。各被検体及び内部標準のMRM遷移パラメータを以下にまとめる。WinNonlinProfessionalバージョン5.2、Pharsight、カリフォルニア州マウンテンビューを用いて、非コンパートメント薬物動態解析を行い、消失半減期t1/2を算出した。これにより、本試験法においてヒト肝ミクロソームで試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が増加していることが見出された。ヒト肝ミクロソームに対するd6-α-ジヒドロテトラベナジン及びd6-β-ジヒドロテトラベナジン実施例2~3の分解半減期を表1に示す。インビトロヒト肝S9フラクション試験試験での希釈のため、試験化合物を50アセトニトリル/50H2Oに溶解した。試験化合物を、上記のように、二つ組で、NADPH再生系NRSの存在下で、肝S9フラクション又は肝サイトゾルと37°Cで60分間インキュベートして結合させた下記参照。非重水素化試験化合物については、重水素化類似体を内部標準とした。重水素化試験化合物については、非重水素化形態を内部標準とした。試料は、次のLC/MS/MS分析のために、-70°Cで保管した。試験化合物であるα-ジヒドロテトラベナジン、d6-α-ジヒドロテトラベナジン、β-ジヒドロテトラベナジン、及びd6-β-ジヒドロテトラベナジンを、濃度0.25μMで、4mg/mLのヒト肝S9フラクションと60分間インキュベートし、0、15、30、45、及び60分の時点で試料を採取した。各時点では、内部標準を含む100μLのアセトニトリルを加えて、反応を停止した。試料をボルテックスした後、14,000rpmで10分間遠心分離し室温、上清をLC/MS/MS分析のためのHPLCバイアルに移した。分析方法1-被検体を、PhenomenexカラムOnyxMonolithicC18、25X4.6mmを用いた逆相HPLCで分離した。LCの移動相は0.1ギ酸A及びメタノールBを用いた。流量は1mL/分、注入量は10μLとした。被検体をクロマトグラフィーで分離した後、4000QTrapABIMS/MS検出器を用いて、ポジティブ多重反応モニタリングMRMモードで定量化を行った。各被検体及び内部標準のMRM遷移パラメータを以下にまとめる。分析方法2-被検体を、AgilentEclipseXBDC19150カラムを用いた逆相HPLCで分離した。LCの移動相は0.1ギ酸の水溶液A及び0.1ギ酸のACN溶液Bを用いた。流量は1mL/分、注入量は10μLとした。被検体をクロマトグラフィーで分離した後、4000QTrapABIMS/MS検出器を用いて、ポジティブ多重反応モニタリングMRMモードで定量化を行った。各被検体及び内部標準のMRM遷移パラメータを以下にまとめる。WinNonlinProfessionalバージョン5.2、Pharsight、カリフォルニア州マウンテンビューを用いて、非コンパートメント薬物動態解析を行い、消失半減期t1/2を算出した。これにより、本試験法においてヒト肝S9フラクションで試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が増加していることが見出された。ヒト肝S9フラクションに対するd6-α-ジヒドロテトラベナジン及びd6-β-ジヒドロテトラベナジン実施例2~3の分解半減期を表2に示す。ヒトシトクロムP450酵素を用いたインビトロ代謝試験での希釈のため、試験化合物を50アセトニトリル/50H2Oに溶解した。最終濃度0.25μMの試験化合物を、NADPH再生系NRSの存在下で、バキュロウイルスに感染させた昆虫細胞から得たミクロソームSupersomes登録商標、Gentest、マサチューセッツ州ウォバーン中の組換え型ヒトCYP1A2、CYP3A4、又はCYP2D6と、37°Cで0、15、30、45、又は60分間インキュベートして結合させた。CYPイソ酵素の濃度は、25~200pmol/mLの範囲とした。各時点では、内部標準を含む100μLのACNを加えて、反応を停止した。重水素化試験化合物については、非重水素化形態を内部標準とした。試料をボルテックスした後、14,000rpmで10分間遠心分離し室温、上清をLC/MS/MS分析のためのHPLCバイアルに移した。試料は、次のLC/MS/MS分析のために、-70°Cで保管した。被検体を、PhenomenexカラムOnyxMonolithicC18、25X4.6mmを用いた逆相HPLCで分離した。LCの移動相は0.1ギ酸A及びメタノールBを用いた。流量は1mL/分、注入量は10μLとした。被検体をクロマトグラフィーで分離した後、4000QTrapABIMS/MS検出器を用いて、ポジティブ多重反応モニタリングMRMモードで定量化を行った。各被検体及び内部標準のMRM遷移パラメータを以下にまとめる。これにより、本試験法においてCYP1A2イソ酵素に対して試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が変化しないことが見出された。これにより、本試験法においてCYP3A4イソ酵素に対して試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が増加していることが見出された。CYP3A4イソ酵素によるd6-α-ジヒドロテトラベナジン及びd6-β-ジヒドロテトラベナジン実施例2~3の分解半減期を表3に示す。これにより、本試験法においてCYP2D6イソ酵素に対して試験した、本明細書に開示する特定の同位体濃縮化合物は、非同位体濃縮薬剤に比べて分解半減期が増加していることが見出された。CYP2D6イソ酵素によるd6-α-ジヒドロテトラベナジン及びd6-β-ジヒドロテトラベナジン実施例2~3の分解半減期を表4に示す。モノアミンオキシダーゼAの阻害及び酸化的代謝回転処理手順は、WeylerJournalofBiologicalChemistry19852601319913207に記載される方法を用いて実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。モノアミンオキシダーゼAの活性は、キヌラミンの酸化と4-ヒドロキシキノリンの形成による314nmの吸光度の増加を観察する分光測定により測定する。測定は、30°Cで、50mMのNaPiバッファーpH7.2、全量1mL中に0.2TritonX-100モノアミンオキシダーゼアッセイ用バッファー、1mMキヌラミン、及び所望量の酵素を含む中で行う。モノアミンオキシダーゼBの阻害及び酸化的代謝回転試験手順は、UebelhackPharmacopsychiatry199831187192の記載に従って実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。HPLCによるテトラベナジン及び活性代謝産物の測定試験手順は、RobertsetalJournalofChromatographyBiomedicalApplications198122617582の記載に従って実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。テトラベナジン並びにそのヒト及びラットにおける主要代謝産物の薬物動態試験試験手順は、MehvaretalDrugMetabolismandDisposition1987152505の記載に従って実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。動物及びヒトにおけるテトラベナジン代謝産物の検出試験手順は、SchwartzetalBiochemicalPharmacology19661564555の記載に従って実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。テトラベナジンの質量分析測定試験手順は、JindaletalJournalofChromatographyBiomedicalApplications19894933927の記載に従って実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。インビトロ放射性リガンド結合試験試験手順は、SchermanetalJournalofNeurochemistry198850113136の記載に従って実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。インビトロ放射性リガンド結合試験試験手順は、KilbournetalSynapse200243188194の記載に従って実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。インビトロ放射性リガンド結合試験試験手順は、KilbournetalEuropeanJournalofPharmacology199733116168の記載に従って実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。3H-ヒスタミン輸送試験試験手順は、EricksonetalJournalofMolecularNeuroscience1995627787の記載に従って実施する参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。上記の記載から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、また、その要旨及び範囲を逸脱することなく本発明に様々な変更や修正を行い、様々な用途や条件に適合させることができる。"