"賦形剤のみからなる核粒子がなく、アンブロキソール又はその塩と賦形剤とからなり、平均粒子径が400~1000μmで、粒度分布の幾何標準偏差が1.5以下であることを特徴とする製剤粒子。賦形剤として、アメ粉、マルトース、タルク、結晶セルロース及びケイ酸の少なくとも1種を含有する請求項1記載の製剤粒子。エチルセルロース又はアミノアルキルメタアクリレートを含有するフィルム層で被覆されていることを特徴とする請求項1又は2に記載の製剤粒子である。本発明は、そのまま顆粒剤や散剤として服用したり、ゼラチン硬カプセルに封入してカプセル剤としたり、他の賦形剤と混合し圧縮成形して錠剤とする場合に、それらの製剤が大型化しない適度なサイズを有し、その製造にも多大の時間を要せず、フィルムコーティングを施した場合には、アンブロキソール又はその塩の溶出を遅延させ、アンブロキソールの薬効が投与直後から長時間に亘って持続する、アンブロキソール配合徐放性製剤を構成する製剤粒子を提供することを課題とする。本発明者は、1日当たりの配合量が多く、徐放化に適する薬物としてアンブロキソール塩酸塩を採択し、このアンブロキソール塩酸塩を含有する核粒子を製してコーティングを施し、溶出特性について鋭意検討を行った。その結果、アンブロキソール塩酸塩を含有する核粒子の調製方法として、ショ糖シードなど賦形剤核を使わずに、アンブロキソール塩酸塩と賦形剤とからなる核粒子に該当する製剤を調製し、この製剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する保護膜をコーティングした後、エチルセルロース等の水不溶性高分子を基剤とするフィルムコーティングを施すことにより、アンブロキソールの溶出が遅延し、徐放化しうることを見出した。かかる知見に基づき完成した本発明の態様は、賦形剤のみからなる核粒子がなく、アンブロキソール又はその塩と賦形剤とからなり、平均粒子径が400~1000μmで、粒度分布の幾何標準偏差が1.5以下であることを特徴とする製剤粒子である。本発明の他の態様は、賦形剤として、アメ粉、マルトース、タルク、結晶セルロース及びケイ酸の少なくとも1種を含有する前記製剤粒子である。本発明の他の態様は、エチルセルロース又はアミノアルキルメタアクリレートを含有するフィルム層で被覆されていることを特徴とする前記製剤粒子である。本発明により、賦形剤のみからなる核粒子がなく、アンブロキソール又はその塩を含有し、エチルセルロース又はアミノアルキルメタアクリレートを含有するフィルム層で被覆したときに、アンブロキソールの溶出が遅延する製剤粒子を提供することが可能となった。本発明における製剤粒子は、アンブロキソール又はその塩と賦形剤を含有し、平均粒子径が400~1000μmで、粒度分布の幾何標準偏差が1.5以下の粒子である。該粒子はエチルセルロースやアミノアルキルメタアクリレートといった水不溶性のコーティング基剤を配合したフィルムコーティング液でコーティングし、フィルム層で被覆した場合に、有効成分であるアンブロキソールの溶出が遅延し、徐放性製剤を提供する際の徐放化粒子として好適である。該製剤粒子の具体的な物性は次のとおりである。製剤粒子の平均粒子径は400μm以上1000μm以下、粒度分布の幾何標準偏差は1.5以下である。平均粒子径meanparticlediameterとは、質量平均径である。具体的には、サンプリングした粒子例えば5gを、10M1700μm、12M1400μm、16M1000μm、20M850μm、24M710μm、28M600μm、32M500μm及び35M425μmの順に積み重ねた篩上に置き、一定時間例えば、3分間振動を与えて分級し、10M篩残、12M篩残、16M篩残、20M篩残、24M篩残、28M篩残、32M篩残、35M篩残及び35M通過分の各質量を測定する。各質量に、予め算出しておいた各篩間の粒径区分の中央値を乗じ、その総和を全質量5gで除した値が求める質量平均径、すなわち、本発明における平均粒子径である。例えば、ロッボットシフター株式会社セイシン企業などを用いれば自動的に測定できる。なお、Mはメッシュを表す。粒度分布粒径分布とは、ある粒径範囲に属する粒子の粉体全量に対する割合をいう。具体的には、前記と同様にサンプリングした粒子例えば5gを、10M1700μm、12M1400μm、16M1000μm、20M850μm、24M710μm、28M600μm、32M500μm及び35M425μmの順に積み重ねた篩上に置き、一定時間例えば、3分間振動を与えて分級し、10M篩残、12M篩残、16M篩残、20M篩残、24M篩残、28M篩残、32M篩残、35M篩残及び35M通過分の各質量を測定する。各質量を全質量5gで除し、100を乗じて質量で表される。コーティング用核粒子としての用途を斟酌すると、その幾何標準偏差geometricstandarddeviationは、1.5以下が好ましい。ここに、幾何標準偏差は、対数正規分布により求められる積算通過分率84.13のときの粒径を積算通過分率50のときの粒径中位径または幾何平均径で除したときの値である。平衡相対湿度ERHとは、本発明の固形製剤約0.1gを25°Cの密閉容器内に置いた場合の、その密閉容器内空間が示す平衡相対湿度ERHを意味し、式:平衡相対湿度ERH=P/PS×100[式中、Pは物質の表面上の水蒸気圧を示し、PSは物質と同じ温度における純水上の水蒸気圧を示す。]で求めることができる。例えば、水分活性測定用装置TH-500DKSHジャパン株式会社などを用いれば自動的に測定できる。なお、平均粒子径、粒度分布、幾何学標準偏差については、社団法人化学工学会編現代の化学工学I1988年、朝倉書店、p.239~p.245に依った。アンブロキソール又はその塩の含有配合量は製剤粒子全体の5.0~90質量である。5.0質量未満では製剤中のアンブロキソールの配合量が少なすぎて、アンブロキソール高含有製剤を目的とする本発明を用いる意義に乏しく、90質量を超えると賦形剤の配合量が少なすぎて、所望の大きさ、平均粒子径、粒子強度等を有し、フィルムコーティングに適する製剤粒子を得ることが極めて難しいからである。本発明においてアンブロキソール又はその塩とともに配合される賦形剤としては、アメ粉、マルトース、タルク、結晶セルロース、ケイ酸、酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロースともいう、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。このうち、アメ粉、マルトース、タルク、結晶セルロース及びケイ酸の少なくとも1種は粒子の形成及びその球形化のために配合することが好ましく、その製剤粒子中の含有配合量は10~95質量である。10質量未満であると、所望の大きさ、平均粒子径、粒子強度等を有し、フィルムコーティングに適する製剤粒子を得ることが難しく、95質量を超えると、アンブロキソールの配合量が少なくなり、アンブロキソール高含有製剤を目的とする本発明を用いる意義に乏しいからである。本発明の製剤粒子はそのままではアンブロキソールの溶出遅延を生じない。徐放化粒子として提供するためには、フィルムコーティングを施す必要がある。一般的に顆粒や錠剤にフィルムコーティングを施して薬物の溶出を遅延させる作用を有する基剤であれば、どのような基剤であっても構わないが、エチルセルロースやアミノアルキルメタアクリレートのような水不溶性のコーティング基剤が好ましい。そして、被覆量が多くなり、フィルム層が厚くなれば、アンブロキソールの溶出は遅延するので、フィルムコーティングしていない製剤粒子とフィルム層で被覆された1種又は2種以上の製剤粒子を適宜に組み合わせることにより、溶出パターンの異なる、アンブロキソールの薬効が持続する徐放性製剤を提供することができる。製剤粒子の製造方法としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、タルク、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、糖類系賦形剤を混合、粉砕して造粒用粉末を調製する。該造粒用粉末を転動撹拌流動層造粒機中に転動撹拌流動させ、該造粒用粉末に水に結合剤を溶解させた結合液を噴霧し、乾燥、分級して目的とする製剤粒子を調製するという方法が挙げられる。また、本発明の効果を損なわない範囲で、該製剤粒子に他の有効成分及び公知の添加剤を配合することができる。公知の添加剤としては、日本医薬品添加剤協会編医薬品添加物事典20072007年、薬事日報社に収載されている添加剤等が挙げられる。また、フィルム層で被覆された製剤粒子とフィルム層で被覆されていない製剤粒子を混合して、散剤又は顆粒剤として徐放性製剤を提供できる他、これをゼラチンや高分子のハードカプセルに充填し、徐放性のカプセル剤として提供したり、フィルム層で被覆された製剤粒子を他の賦形剤等と混合し、これを圧縮成形打錠することによって、徐放性の錠剤として提供することも可能である。以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。実施例11造粒用粉末の調製アンブロキソール塩酸塩495.0gタルク99.0g軽質無水ケイ酸10.0g結晶セルロース198.0gアメ粉198.0g上記成分を秤量後、混合粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。2結合液の調製ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース84.0g精製水1036.0g精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース;以下、HPMCと略記する。を溶解させ、結合液を得た。3製剤粒子の調製造粒用粉末を転動流動コーティング装置商品名:マルチプレックス;パウレック社製に167g充填し、前記結合液と造粒用粉末333gを噴霧しながら造粒し、乾燥後1700μmの篩で分級して、製剤粒子を得た。得られた製剤粒子は、平均粒子径432μm、粒度分布の幾何標準偏差は1.348であった。41次コーティング液の調製HPMC20.0gタルク5.0g精製水287.5g精製水にHPMCを溶解させ、タルクを分散させて1次コーティング液を調製した。51次コーティング層保護膜の被覆上記で得られた製剤粒子500gを微粒子コーティング装置商品名:GPCG;パウレック社製に充填し、前記1次コーティング液を313gスプレー噴霧し、1次フィルム層保護膜を施した。62次コーティング液の調製エチルセルロース36.75gHPMC5.25gタルク10.50gエタノール525.60g精製水131.40gエタノールと精製水の混液にエチルセルロースとHPMCを溶解させ、タルクを分散させて2次コーティング液を調製した。7フィルム層で被覆された製剤粒子の調製2次フィルム層徐放膜の被覆1次フィルム層保護膜を施した製剤粒子525gを微粒子コーティング装置に充填し、前記2次コーティング液を709.5gスプレー噴霧し、2次フィルム層徐放膜を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径404μm、粒度分布の幾何標準偏差は1.369であった。なお、製剤粒子をゼラチンカプセルに封入し、40°C75RH環境下にてアルミピロー包装して保存した場合における平衡相対湿度ERHは、製造直後27.7、1カ月後29.7、3カ月後31.7、6カ月後35.5であった。実施例21造粒用粉末の調製アンブロキソール塩酸塩495.0gタルク99.0g軽質無水ケイ酸10.0g結晶セルロース198.0gアメ粉198.0g上記成分を秤量後、混合粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。2結合液の調製HPMC84.0g精製水1036.0g精製水にHPMCを溶解させ、結合液を得た。3製剤粒子の調製造粒用粉末を転動流動コーティング装置に167g充填し、前記結合液と造粒用粉末333gを噴霧しながら造粒し、乾燥後1700μmの篩で分級して、製剤粒子を得た。得られた製剤粒子は、平均粒子径631μm、粒度分布の幾何標準偏差は1.490であった。41次コーティング液の調製HPMC20.0gタルク5.0g精製水287.5g精製水にHPMCを溶解させ、タルクを分散させて1次コーティング液を調製した。51次コーティング層保護膜の被覆上記で得られた製剤粒子500gを微粒子コーティング装置に充填し、前記1次コーティング液を313gスプレー噴霧し、1次フィルム層保護膜を施した。62次コーティング液の調製エチルセルロース18.375gHPMC2.625gタルク5.250gエタノール262.80g精製水65.70gエタノールと精製水の混液にエチルセルロースとHPMCを溶解させ、タルクを分散させて2次コーティング液を調製した。7フィルム層で被覆された製剤粒子の調製2次フィルム層徐放膜の被覆1次フィルム層保護膜を施した製剤粒子525gを微粒子コーティング装置に充填し、前記2次コーティング液を344.75gスプレー噴霧し、2次フィルム層徐放膜を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径549μm、粒度分布の幾何標準偏差は1.401であった。比較例11造粒用粉末の調製アンブロキソール塩酸塩495.0gタルク99.0g軽質無水ケイ酸10.0g結晶セルロース198.0gアメ粉198.0g上記成分を秤量後、混合粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。2結合液の調製HPMC84.0g精製水1036.0g精製水にHPMCを溶解させ、結合液を得た。3製剤粒子の調製造粒用粉末を転動流動コーティング装置に167g充填し、前記結合液と造粒用粉末333gを噴霧しながら造粒し、乾燥後1700μmの篩で分級して、製剤粒子を得た。得られた製剤粒子は、平均粒子径160μm、粒度分布の幾何標準偏差は1.591であった。41次コーティング液の調製HPMC20.0gタルク5.0g精製水287.5g精製水にHPMCを溶解させ、タルクを分散させて1次コーティング液を調製した。51次コーティング層保護膜の被覆上記で得られた製剤粒子500gを微粒子コーティング装置に充填し、前記1次コーティング液を313gスプレー噴霧し、1次フィルム層保護膜を施した。62次コーティング液の調製エチルセルロース55.125gHPMC7.875gタルク15.750gエタノール788.40g精製水197.10gエタノールと精製水の混液にエチルセルロースとHPMCを溶解させ、タルクを分散させて2次コーティング液を調製した。7フィルム層で被覆された製剤粒子の調製2次フィルム層徐放膜の被覆1次フィルム層保護膜を施した製剤粒子525gを微粒子コーティング装置に充填し、前記2次コーティング液を1064.25gスプレー噴霧し、2次フィルム層徐放膜を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径144μm、粒度分布の幾何標準偏差は1.526であった。なお、溶出特性を評価するために、1次フィルム層保護膜を施した製剤粒子に対して、2次フィルム層徐放膜を固形分として5質量及び10質量施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。比較例21造粒用粉末の調製アンブロキソール塩酸塩495.0gタルク99.0g軽質無水ケイ酸10.0g結晶セルロース198.0gアメ粉198.0g上記成分を秤量後、混合粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。2結合液の調製HPMC84.0g精製水1036.0g精製水にHPMCを溶解させ、結合液を得た。3製剤粒子の調製造粒用粉末を転動流動コーティング装置に167g充填し、前記結合液と造粒用粉末333gを噴霧しながら造粒し、乾燥後1700μmの篩で分級して、製剤粒子を得た。得られた製剤粒子は、平均粒子径1041μm、粒度分布の幾何標準偏差は1.249であった。41次コーティング液の調製HPMC20.0gタルク5.0g精製水287.5g精製水にヒプロメロースを溶解させ、タルクを分散させて1次コーティング液を調製した。51次コーティング層保護膜の被覆上記で得られた製剤粒子500gを微粒子コーティング装置に充填し、前記1次コーティング液を313gスプレー噴霧し、1次フィルム層保護膜を施した。62次コーティング液の調製エチルセルロース55.125gHPMC7.875gタルク15.750gエタノール788.40g精製水197.10gエタノールと精製水の混液にエチルセルロースとHPMCを溶解させ、タルクを分散させて2次コーティング液を調製した。7フィルム層で被覆された製剤粒子の調製2次フィルム層徐放膜の被覆1次フィルム層保護膜を施した製剤粒子525gを微粒子コーティング装置に充填し、前記2次コーティング液を1064.25gスプレー噴霧し、2次フィルム層徐放膜を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径1062μm、粒度分布の幾何標準偏差は1.242であった。なお、溶出特性を評価するために、1次フィルム層保護膜を施した製剤粒子に対して、2次フィルム層徐放膜を固形分として5質量及び10質量施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。試験例1溶出試験1方法実施例1、実施例2、比較例1及び比較例2で調製した各フィルム層で被覆された製剤粒子0.1g及び製剤粒子0.1gをゼラチンカプセルに封入し、40°C75RH環境下にてアルミピロー包装して1カ月、3カ月、6カ月間保存したものを用い、日本薬局方のパドル法試験液:水,パドル回転数50rpmによって溶出性を調べた。結果を図1~5に示す。2結果図3及び図4より、比較例1では、1次フィルム層保護膜を施した製剤粒子に対して15質量のフィルム層を施した場合でも、90分後の薬物溶出率が20~50,120分後の薬物溶出率が30~60及び300分後の薬物溶出率が80以上とならず、徐放性製剤における徐放化製剤粒子としては十分に機能しないと考えられる。そして、さらにコーティング量を増やし、厚いフィルム層を施したとしても十分な溶出制御は示すことはないと予測される。一方、比較例2では、1次フィルム層保護膜を施した製剤粒子に対して5質量のフィルム層を施した場合において、90分後の薬物溶出率が20~50,120分後の薬物溶出率が30~60及び300分後の薬物溶出率が80以上とならず、徐放性製剤における徐放化製剤粒子としては十分に機能しないと考えられる。そして、さらにコーティング量を減らし、薄いフィルム層を施した場合、安定した溶出制御が困難となることが予測される。一方、図1及び2より、実施例1及び2では、1次フィルム層保護膜を施した製剤粒子に対してフィルム層を施した場合に、90分後の薬物溶出率が20~50,120分後の薬物溶出率が30~60及び300分後の薬物溶出率が80以上となり、徐放性製剤における徐放化製剤粒子として十分に機能することが窺われる。また、図5より、製剤粒子をゼラチンカプセルに封入し、40°C75RH環境下にてアルミピロー包装して保存したものについても、アンブロキソール塩酸塩の溶出率に変化は無く、徐放性製剤における徐放化製剤粒子として十分に機能することが窺われる。3考察試験例1の結果より、比較例1のフィルム層で被覆された製剤粒子に比し、実施例1、2のフィルム層で被覆された製剤粒子では、アンブロキソール塩酸塩の溶出が明らかに遅延しており、フィルムコーティング量を適宜に調整し、フィルム層の厚みを変えることによって、多様なパターンの徐放性製剤における徐放化製剤粒子を提供できると考えられる。また、比較例2のフィルム層で被覆された製剤粒子では、さらに薄いフィルム層の形成が徐放性製剤に必要であり、恒常的に生産するためには技術的に困難である。"