"組織内の癌を検出および診断する方法であって、前記組織の偏光画像および非偏光画像を取得するステップと、前記画像を正規化して色変化および空間的変化を明らかにするステップと、前記画像を位置合わせして組織変形を補正するステップと、色情報およびテクスチャ情報を用いて前記画像から解剖学的特徴マップを生成するステップと、前記解剖学的特徴マップに基づいて、別々の組織型の前記画像内の領域を区別し、それによって各領域が1つの組織型だけを有するステップと、各領域内で、色および輝度が均一なサブ領域を区分けするステップと、前記サブ領域のそれぞれから診断上関連する特徴を抽出するステップであって、前記診断上関連する特徴が、酢酸白化特徴および異常血管特徴からなる群から選択されるステップと、前記サブ領域内の前記抽出された診断上関連する特徴、および隣接する領域の分類に基づく確率的依存度に基づいて、前記サブ領域を正常または異常として分類するステップとを含む、方法。前記画像が酢酸前画像および酢酸後画像を含み、酢酸白化のための、前記診断上関連する特徴を抽出するステップが、前記酢酸前画像のうちの少なくとも1つと、前記酢酸後画像のうちの少なくとも1つとの異なるカラーチャネル間で平均、標準偏差、エントロピーおよび比を計算することによって実施される、請求項1に記載の方法。前記診断上関連する特徴を抽出するステップが、異常血管特徴に対して、線形回転構造化要素および形態学的変換を適用することによって実施されて、モザイク現象、斑点、および非定型血管パターンを、血管間の毛細血管間距離、各血管のサイズ、および血管の密度を抽出することによって自動的に検出する、請求項2に記載の方法。隣接するサブ領域の分類に対する確率的依存度を組み入れる条件付きランダムフィールド分類子を用いて、それぞれのサブ領域内の組織を正常または異常として自動的に分類するステップをさらに含む、請求項3に記載の方法。前記組織が子宮頸部組織であり、前記識別するステップで前記組織型を扁平上皮、円柱上皮、子宮頸口、および移行部として識別する、請求項1に記載の方法。前記画像が赤色、緑色および青色の可視光画像である。請求項1に記載の方法。前記画像が、酢酸前画像、酢酸後画像、経時変化酢酸白化画像、反射率画像および蛍光画像からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。本発明は、以前の研究、報告、および開発の不足点に対処する子宮頸部新生物検出のための新規な自動式領域特異的画像分析方法を開示する。第1に、子宮頸部組織に特異的な特徴領域特異的特徴が、前処理および画像区分から最後の分類段階まで、提案する方法のすべての段階で利用される。この設計は、次の2つの重要な臨床所見に基づいている。すなわち1ほとんどの子宮頸部の前癌および癌は、子宮頸部の移行部で発生しA.StaflおよびR.F.Mattingly、Colposcopicdiagnosisofcervicalneoplasia、ObstetricsGynecology412、168頁、1973年、上記を参照により本明細書に組み込む、2組織の光学的特性は、組織の型との相関関係において変化する。本発明では、子宮頸部の前癌が主に子宮頸部の移行部に発生するという知識を取り入れるのに解剖学的特徴マップを使用する。第2に、各組織型、およびそれらの空間関係と関係付けられた診断特徴が、条件付きランダムフィールドConditionalRandomFieldCRFの理論に基づく子宮頸部画像分析フレームワークを用いて利用される。例えば下記参照、J.Lafferty、A.McCallum、およびF.Pereira、Conditionalrandomfields:Probabilisticmodelsforsegmentingandlabelingsequencedata、MachineLearning-InternationalWorkshop、282~289頁、2001年、ならびにH.Greenspan、S.Peled、S.、G.Oz、およびN.Kiryati、MRIInter-sliceReconstructionusingSuper-resolution、LectureNotesinComputerScience:MedicalImageComputationandComputer-AssistedIntervention-M1CCAI20012208、1204~1206頁、2008年、上記を参照により本明細書に組み込む。CRFは確率的フレームワークであり、標識シーケンスおよび観察シーケンスの両方にわたる結合分布を定義することによってではなく、ある特定の観察シーケンスを与えられれば、標識シーケンスにわたる条件付き確率分布を定義することによって、構造化データを標識および区分けするために使用される。本発明では、CRFのいわゆるマルコフ性が、隣接する組織および別々の組織型の間の特徴的な関係を確率論的にモデル化する。CRFモデルはまた、隣接する組織に対する癌細胞の拡散挙動を特徴付ける。さらに、本発明で使用されるCRFモデルは、蛍光画像および狭帯域画像などの複数の子宮頸癌画像化モダリティに修正なしで同時に対応することができる。やはり修正なしで、本発明は、経時的酢酸白化減衰シーケンスにおいて任意の数の画像からの情報を分析することができる。第3に、本発明は、酢酸白化および血管構造の両方と関係付けられた統計的諸特徴を取り入れる。以前の手法では、酢酸白化特徴だけを使用していた。酢酸白化および血管の特徴を用いることで、酢酸白化とモザイクの両方が存在することが子宮頸部新生物の可能性が高いことを示すなどの、以前に報告された関係を利用する。最後に、子宮頸部画像中で異常部位を特定するために、本発明は、診断感度および特性の尺度に基づいたウィンドウに基づく能力評価を開示する。異常画像領域を特定するこの方法の安定性は、グランドトゥルースとして病理組織診断を用いて、専門コルポスコピー医アノテーションと比較される。本発明者が知る限り、また信じる限り、この方法は、異常画像領域を特定するアルゴリズムの能力を明確に判定するための、最初に報告された方法である。したがって、本発明は、組織内の癌を検出および診断する方法を含み、この方法は、組織の偏光画像および非偏光画像を取得するステップと、画像を正規化して色変化および空間的変化を明らかにするステップと、画像を位置合わせして組織変形を補正するステップと、色情報およびテクスチャ情報を用いて画像から解剖学的特徴マップを生成するステップと、解剖学的特徴マップに基づいて、別々の組織型の画像内の領域を区別するその結果、各領域が1つの組織型だけを有することになるステップと、各領域内で、色および輝度が均一なサブ領域を区分けするステップと、サブ領域のそれぞれから診断上関連する特徴を抽出する診断上関連する特徴が、酢酸白化特徴および異常血管特徴からなる群から選択されるステップと、サブ領域内の前記抽出された診断上関連する特徴、および隣接する領域の分類に基づく確率的依存度に基づいて、サブ領域を正常または異常として分類するステップとを含む。本発明はまた、酢酸白化の診断上関連する特徴を、酢酸前画像と酢酸後画像の異なるカラーチャネル間で平均、標準偏差、エントロピーおよび比を計算することによって抽出するステップを含む。本発明はまた、異常血管特徴を、線形回転構造化要素および形態学的変換を適用することによって抽出して、モザイク現象、斑点、および非定型血管パターンを、血管間の毛細血管間距離、各血管のサイズ、および血管の密度を抽出することによって自動的に検出するステップを含む。本発明はさらに、隣接するサブ領域の分類に対する確率的依存度を組み入れる条件付きランダムフィールド分類子を用いて、それぞれのサブ領域内の組織を正常または異常として自動的に分類するステップを含む。本発明は、好ましくは、組織が子宮頸部組織であり、識別するステップで組織型を扁平上皮、円柱上皮、子宮頸口、および移行部として識別する場合に実践される。本発明は、好ましくは、画像が赤色、緑色および青色の可視光画像である場合に実践される。画像は、酢酸前画像、酢酸後画像、経時変化酢酸白化画像、反射率画像および蛍光画像とすることができる。開示された診断手法は、従来のコルポスコピーを補助する、またはそれに取って代わる可能性を有する。その設計はまた、任意の数および種類の画像を入力として受け入れる能力がある。特に子宮頸癌適用例では、その入力は、酢酸前画像および酢酸後画像、経時的酢酸白化減衰画像、ならびに蛍光画像を任意の数および組合せで含みうる。これらの追加の画像およびモダリティは当然、何も修正を必要とせずに、本発明の提案された諸実施形態に組み込まれる。さらに、一般化されたフレームワークは、それだけには限らないが、皮膚癌、口腔癌、大腸癌を含む他の癌に適用することもできる。本明細書で提示される本発明の現在好ましい実施形態では、子宮頸癌の検出および診断のための、図1に概略的に示された自動式画像分析フレームワークを開示する。このフレームワークは、高品質の臨床子宮頸部画像データ、ならびにコルポスコピーおよび病理組織診断アノテーションの形の組織データを得るために、高解像度計測設備を使用する。診断画像分析フレームワークは一連の画像分析ステップからなり、画像処理、画像区分、診断特徴抽出、および診断画像評価が順次適用される。最終ステップでは、診断画像分析出力の能力分析が適用される。計測設備およびデータ計測設備子宮頸癌検出および診断フレームワークの開発の際に使用された画像データは、子宮頸部画像およびそれに続く光学的分析結果の取得を特に目的として設計されたデジタル撮像デバイスを用いて、コルポスコピー医によって取得された。本発明の好ましい一実施形態では、デジタル撮像デバイスは、2つの高解像度14メガ画素RGBカラーデジタルカメラ例えば、Kodak、DCSProSLR/n、およびファイバ導波光源アセンブリ例えば、PerkinElmer、DiX1765キセノンランプを含むように修正された光学コルポスコープ例えば、Seiler、Series935からなる。修正されたコルポスコープにより、立体撮像機能三次元画像再現と、非偏光および偏光反射率画像しかし、それだけには限らないが、蛍光画像を含む他の種類の画像を使用することもできるの取得とが可能になる。非偏光画像は、すべての信号を飽和させる鏡面反射きらめきの影響を受けやすい。この鏡面反射はまた、影響を受けた領域から診断情報を抽出する際に問題を引き起こしうる。偏光画像では、解像度がわずかに低下することを代償として、きらめきが最小限になる。高解像度デジタルコルポスコープを使用することにより、コンピュータプログラムで、それだけには限らないが、酢酸白化、病変境界、細かいモザイクおよび粗いモザイク、終点、および非定型血管を含む、コルポスコピーで重要な特徴を検出することができる例えば下記参照、D.G.Ferris、J.T.Cox、D.M.O’Connor、V.C.Wright、およびJ.Foerster、ModernColposcopyTextbookandAtlas、1~699頁、AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology、2004年、上記を参照により本明細書に組み込む。高解像度デジタルコルポスコープを使用することによりまた、コンピュータプログラムで病変のサイズ、特徴、および毛細血管間距離を評価し決定することもできる。さらに、本発明の別の好ましい実施形態では、内蔵の偏光発光照明を備える高解像度デジタルビデオコルポスコープを使用することができる同時係属で本願の譲受人に譲渡された、2008年8月1日出願の米国特許出願第12/291890号のHighresolutiondigitalvideocolposcopewithbuiltinpolarizedLEDilluminationandcomputerizedclinicaldatamanagementsystemに記載の通り。同出願を参照により本明細書に組み込む。データ本発明で使用された臨床反射率画像データは、子宮頸部の細胞学的異常、および一致したコルポスコピー診断がある女性から得られたものであり、その全員に、ペルーのLimaおよびCusco、ならびにジョージア州のAugustaの病院で実施されるLEEPが予定されていた。その研究プロトコルは、臨床現場の施設内審査委員会IRBによって審査され承認された。対象の患者は、22歳から50歳の間の女性で、妊娠していなく、子宮頸部出血がなく、異常なパパニコロウPAPスミアに関してLEEPを受けるようにコルポスコピークリニックに回された。すべての参加者が、IRB承認のインフォームドコンセント書類を読み署名した。コルポスコピー検査の後、5酢酸正常な組織部位と酢酸反応性の組織部位の間のコントラストを強めるを塗布する前に、偏光白色光反射率画像、ならびに非偏光反射率画像を各患者から取得する以降、これらの画像を酢酸前画像と呼ぶ。酢酸塗布の1分後、連続した偏光画像および非偏光画像を10秒ごとに5分間取得する以降、これらの画像を酢酸後画像と呼ぶ。次に女性被験者は、ルゴールヨウ素液の塗布、ならびに麻酔薬および血管収縮剤の皮下投与に続いてLEEP処置を受ける。臨床検査の後、子宮頸膣部、子宮外口、円柱上皮、扁平上皮、酢酸白化上皮、モザイク現象、斑点、非定型血管、および病変周縁部を含むコルポスコピー特徴が、研究専門コルポスコピー医によって酢酸後画像上にアノテーションが付けられる。LEEP検体は処理され、専門組織病理学者によって子宮頸部上皮内新生物CINの部位が病理組織診断スライド画像上にアノテーションが付けられる。これらの病理組織診断アノテーションは、能力評価においてグランドトゥルースとして使用される。病理組織診断処理中に切除部位に対するLEEP検体の空間的定位を維持し、CIN部位を元の取得された子宮頸部反射率画像と互いに関係付けるために、LEEP検体は、同時係属で本願の譲受人に譲渡された、2008年10月9日出願の米国特許出願第12/587614号のProcessforpreserving3Dorientationtoallowregisteringhistopathologicaldiagnosesoftissuetoimagesofthattissueに記載されている方法により処理され分析されることが好ましい。同出願を参照により本明細書に組み込む。診断画像分析画像処理本発明の好ましい実施形態は、連続した3つの画像処理のステップを含む。第1の処理ステップである画像較正では、画像間で照明条件およびカメラ設定の違いによって生じた色変化および空間的変化を明らかにするために、子宮頸部反射率画像を正規化する。この第1のステップでは、同時係属で本願の譲受人に譲渡された、2007年3月17日出願の米国特許出願第12/077659号のMethodofAutomatedImageColorCalibrationに記載されている方法を使用することが好ましい。第2の前処理ステップは画像位置合わせであり、酢酸塗布の前と後に取得された2つの画像間の組織変形を補正する。酢酸塗布によって誘発された組織変形を補正するには、非線形最適化を用いる弾性画像位置合わせ法を使用することが好ましい下記に記載の通り。J.D.Arteaga、J.Kybic、およびW.Li、Elasticimageregistrationformovementcompensationindigitalcolposcopy、BIOSIGNAL:AnalysisofBiomedicalSignalsandImages、Brno、CzechRepublic、2006年、上記を参照により本明細書に組み込む。最後の処理ステップである解剖学的特徴抽出では、酢酸前および酢酸後の子宮頸部反射率画像中の別々の組織型の領域を特定する。色情報およびテクスチャ情報を使用して、アルゴリズムにより解剖学的特徴マップ扁平上皮、円柱上皮、移行部、および子宮頸口の各位置を示す二次元マップを図2に示されているように、またS.Y.Park、M.Follen、A.Milbourne、H.Rhodes、A.Malpica、N.MacKinnon、C.MacAulay、M.K.Markey、およびR.Richards-Kortum、AutomatedimageanalysisofdigitalcolposcopyforthedetectionofcervicalneoplasiajournalofBiomedicalOptics13、014029頁、2008年、ならびにS.Y.Park、Astudyondiagnosticimageanalysisforthedetectionofprecancerouslesionsusingmultispectraldigitalimages、PhDThesisUniversityofTexasatAustin、2007年、に示されているように生成する。上記文献を参照により本明細書に組み込む。扁平上皮および円柱上皮は、色情報に基づいて抽出する。子宮頸部組織では図2参照、円柱上皮101はピンク色がかって見え、扁平上位102は赤みがかって見える。2色分布のノンパラメトリックな推定では、期待値最大化EMアルゴリズムを使用する。子宮頸口は、子宮頸部の中心に位置する小さな低輝度部位であり、円柱上皮102および移行部103によって取り囲まれている。子宮頸口104のサイズおよび形状は、年齢、ホルモン、および経膣分娩状態によって異なる。本発明では、子宮頸口104は、固有値分解法による適応閾値を用いて自動的に検出するK.EtemadおよびR.Chellapa、Facerecognitionusingdiscriminanteigenvectors、IEEEInternationalConferenceonAcoustics,Speech,andSignalProcessingICASSP-96、2148~2151頁、1996年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む。移行部103は、細胞の異常な増殖および変化が最も多く見出される部位である。この部位は、扁平上皮101と円柱上皮102の間に位置し、扁平上皮化成別の成熟した分化細胞型に対する可逆性置換の1つの分化細胞型の場所である。輝度勾配マップは、組織テクスチャの変化を特徴付けるために使用され、移行部103は強い変化の領域として識別される。解剖学的特徴マップは、別々の組織型の光学的特性を分析するためにも、画像区分およびCRFに基づく診断画像分類以下の項でさらに詳述を含む他の診断画像分析アルゴリズムを設計するためにも使用される。画像区分前処理ステップの間中に生成された解剖学的特徴マップは、好ましくは、子宮頸部組織型ごとに分けて画像区分を行うために使用される。これは、解剖学的特徴マップによって定義された組織領域が、さらにサブ領域にクラスター化されることを意味する。解剖学的特徴マップによって定義された境界により、これらのサブ領域それぞれは1つの型の組織しか含まないことが確実になる。画素に基づくのではなく領域に基づく分類が使用される。というのは、領域に基づく分類の方が、解剖学的特徴マップの抽出後にも残る本質的な位置合わせ誤りに対しより堅牢であるからである。領域に基づく手法はまた、子宮頸部における色および輝度の変化が、組織型、子宮頸部新生物の重症度、および血管パターンの変化と密接な相関関係にあるという観察結果の故に使用される。これらの変化は、診断分類で極めて重要なものである。したがって、本発明の画像区分の目標は、それぞれの組織型の中で色および輝度が均一なサブ領域を識別することである。この目標を達成するために、本発明の好ましい実施形態では、好ましくはK平均法クラスター化に基づく新規の画像区分アルゴリズムを利用するN.Otsu、Athresholdselectionmethodfromgraylevelhistograms、IEEETransactionsonSysems、Man,andCybernetics91、62~66頁、1979年、上記を参照により本明細書に組み込む。この新規の区分アルゴリズムを設計するに際して、画素輝度特徴だけを使用する画像区分が子宮頸部画像の解剖学的構造を描写するのに十分であるかどうかをまず判断した。この区分は、最初に解剖学的特徴マップを使用して画像を別々の組織型領域に細分することなく、全体として画像を区分けすることを指す。この試験のために、カメラシステムのそれぞれ異なるカラーチャネルの輝度および輝度比を抽出する。子宮頸部画像データ収集のためにRGBカラーカメラを使用して、10の特徴、すなわち、赤、緑、および青のチャネルの各輝度、ならびに酢酸前および酢酸後の子宮頸部偏光反射率画像の緑と赤および青と赤の輝度比を抽出した。RGB以外の、CMYKシアン、マゼンタ、黄、および基調黒など他のカラーモードのデータを取得する他のカメラシステムでは、別の比が生成されうる。さらに、区分のためのこれらの特徴の相対的寄与率を積分するために、各特徴を次式で定義されるそのシャノンエントロピー関数C.E.Shannon、Amathematicaltheoryofcommunication、ACMSIGMOBILEMobileComputingandCommunicationsReview51、3~55頁、2001年、上記を参照により本明細書に組み込むによって重み付けした。ここで、Aは輝度特徴を表すランダム変数であり、aはAの実現であり、pはAの確率質量関数である。この重み付け手法では、画像全体にわたって顕著に変化する特徴を優先させ、こうして画像区分のためのほとんどの情報を得る。この好ましい手法は、情報獲得と直接関係がありT.Mitchell、MachinelearningMcGrawHill、1997年、上記を参照により本明細書に組み込む、分類におけるP.S.Kostka、E.J.Tkacz、およびD.Komorowski、Hybridfeaturevectorextractioninunsupervisedlearningneuralclassifier、IEEEAnnualInternationalConferenceoftheEngineeringinMedicineandBiologySocietyIEEE-EMBS2005、5664~5667頁、2006年、上記を参照により本明細書に組み込む、また特徴選択におけるA.Abbasi、H.Chen、andJ.P.Salenius、Sentimentanalysisinmultiplelanguages:FeatureselectionforopinionclassificationinWebforums、ACMTransactionsonInformationSystemsTOIS263、2008年、上記を参照により本明細書に組み込む、一般的な特徴重み付け法である。図3は、2つの子宮頸部画像の区分結果を示す。図3aは組織情報を用いた区分結果を示し、図3bは同じ画像の、画像情報を用いない区分を示す。図3aとbを比較すると、組織情報を組み入れることで診断上有意義な区分のための付加的情報が得られることが定性的に示唆される。すなわち、組織情報を用いないで得られた画像領域図3aおよびcは、子宮頸部の解剖学的構造とよく一致していない。この問題に対処するために、本発明の新規の区分手法では、前処理ステップの間中に生成された解剖学的特徴マップを使用して解剖学的特徴を区分アルゴリズムに明示的に組み入れる。これは、各組織型の画像領域を解剖学的特徴マップに基づいて識別し、アルゴリズムにより組織型ごとに分けて区分を行うことを意味する。このようにして、得られた区分画像領域は複数の組織型を含まず、また子宮頸部の解剖学的構造とよく一致する図3bおよびdに示す。画像区分において組織型情報を用いることの影響を定量的に判定するために、クラスター化能力測定を適用するD.DaviesおよびD.BouldinのAclusterseparationmeasure、IEEETransactionsonPatternAnalysisandMachineIntelligence10、224~227頁、1973年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む。この方法は、クラスターkに対するクラスター内慣性Wkを次式により計算することから開始する。ここではクラスターkの中心であり、nkはクラスターk内の点の数であり、は2つの点との間の距離を表し、Ckはクラスターkに属する点のセットである。クラスターjおよびkに対するクラスター間慣性関数もまた次式により計算される。次に、デーヴィス-ボールディンDB指数λDBが次式により定義される。ここでであり、Kはクラスターの数である。DB指数を用いると、より良好な区分実施アルゴリズムがより高いDB指数値によって特定されるクラスター内距離がより小さく、クラスター間距離がより大きい各クラスターが得られることを意味する。2つの区分方法の能力を比較するために、図4は、組織情報を用いないDB指標図4a、および組織情報を用いたDB指標図4bのボックスプロットを示す。図4は、組織情報を含むことによる高いDB指標を明白に示し、またそれによって、改善された区分能力を提示する。診断特徴抽出子宮頸部反射率画像が区分された後、それだけには限らないが、酢酸白化、モザイク現象、斑点、および非定型血管を含む診断上関連する特徴が各画像領域から抽出されることが好ましい。図5は、これらの特徴を示す。酢酸白化の程度は、子宮頸部新生物の重症度に応じて異なる。酢酸白化特徴は、酢酸前画像および酢酸後画像の区分された画像領域、および酢酸前画像と酢酸後画像の間の輝度差画像から抽出される。平均、標準偏差、およびエントロピーの統計的尺度が、子宮頸部RGB画像のそれぞれ異なるカラーチャネル間の比と同様に計算される。斑点、モザイク現象、および非定型血管などの異常血管特徴もまた、子宮頸部新生物と顕著な相関関係にある。これらの特徴は、サイズ、形状、および配置が通常と異なっており、異常な上皮のこれら特徴のうちの毛細血管間の距離は、正常な上皮のものよりもかなり大きく、またより分散している。血管特徴は、区分された画像領域内で自動的に検出される。血管検出アルゴリズムでは、好ましくは線形回転構造化要素ROSEおよび形態学的変換を使用してモザイク現象、斑点、および非定型血管パターンを検出するW.LiおよびA.Poirson、Detectionandcharacterizationofabnormalvascularpatternsinautomatedcervicalimageanalysis、LectureNotesinComputerScience4292、627頁、2006年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む。後に続く定量的血管構造特徴、すなわち血管の間の毛細血管間距離、各血管のサイズ、および血管の密度は、好ましくは画像領域ごとに抽出される。診断画像分類各画像領域から抽出された統計的および定量的特徴酢酸白化の平均、標準偏差、エントロピーおよび比、ならびに血管構造のサイズ、間隔および密度が与えられると、これらの領域の組織は、自動式画像分類アルゴリズムを用いて正常または異常として分類される。本発明の現在好ましい実施形態では、好ましくは、隣接する領域の分類結果を確率論的に取り入れるCRFモデルに基づいた分類子を使用するJ.Lafferty、A.McCallum、およびF.Pereira、Conditionalrandomfields:Probabilisticmodelsforsegmentingandlabelingsequencedata、ProceedingsoftheInternationalConferenceonMachineLearningICML2001、2001年、上記を参照により本明細書に組み込む。隣接する領域間の確率的依存度は、マルコフ特性を有する確率場によって適切にモデル化される。このような確率場モデルの中で、マルコフ確率場MRFおよび隠れマルコフモデルHMMは、簡単であり非常に一般的である。しかし、これらのモデルでは、子宮頸部組織には適用されない想定である独立した観察結果を想定する。例えば、前に本明細書の背景技術の項で述べたように、コルポスコピー教科書の教示では下記参照、B.S.Apgar、Brotzman,G.L.およびSpitzer,M.、Colposcopy:PrinciplesandPractice、W.B.SaundersCompany、Philadelphia、2002年、上記を参照により本明細書に組み込む、酢酸白化とモザイク現象/斑点との間の高い相関関係を、両者が存在することが子宮頸部新生物であることを強く示すという理由で、提示している。一方、斑点またはモザイクが酢酸白化上皮の範囲にない場合には、これらが子宮頸部新生物と関連していることはないであろう。したがって、HMMモデルおよびMRFモデルは、本発明者らの診断画像分類問題には適切ではない。それに反してCRFモデルは、入力特徴が統計的に独立していると想定しないので、好ましい手法である。本発明のCRF分類子設計は以下の通りである。K個の画像領域があると想定する。yiが領域i、i∈{1,...,K}の観察された特徴を表すとし、Wi∈{0,1}が領域iの分類ラベルを表すとする。次に領域iの隣接または近接する領域を、領域iとクラスター境界を共有するクラスターと定義する。加えて、∂iおよびは、であるような、領域iに近接する領域およびそれらのクラスからなるセットである。ハマースレイ-クリフォードHammersleyClifford定理に従ってP.L.Dobrushin、Thedescriptionofarandomfieldbymeansofconditionalprobabilitiesandconditionsofitsregularity、TheoryofProbabilityanditsApplications132、197~224頁、1968年、上記を参照により本明細書に組み込む、次に、事後確率分布を次式により表すことができる。ここでであり、T、αi、およびβiはパラメータであり、は正規化係数であり、は、領域iに子宮頸部新生物が存在する条件付き確率分布であり、隣接領域からの情報が無視されている。ここで、大文字はランダム変数を表し、対応する下付き文字は、これらのランダム変数の実現を表す。例えば、Xはランダム変数であり、xはXの実現である。図6は、n個の異なる特徴f1、f2、f3、...fnに対する特徴関数Y1、Y2、Y3、およびY4を利用する、扁平上皮101、円柱上皮102、移行部103および子宮頸口104の4つの異なる組織型を有する4クラスターケースW1、W2、W3、およびW4についての本発明のCRFモデルを示す。診断特徴だけが与えられた条件確率分布は、K最近接KNN分類子および線形判別分析LDA分類子の集合結果により決定されるS.Y.Park、M.Follen、A.Milbourne、H.Rhodes、A.Malpica、N.MacKinnon、C.MacAulay、M.K.Markey、およびR.Richards-Kortum、Automatedimageanalysisofdigitalcolposcopyforthedetectionofcervicalneoplasia、JournalofBiomedicalOptics13、014029頁、2008年、に詳述の通り。上記を参照により本明細書に組み込む。最大事後確率MAP推定を適用して、式6で示した事後確率分布のパラメータを決定する。Wiに対するMAP推定WiMAPは次式で定義される。ここでである。推定された事後確率分布を用いて、画像領域を正常または異常として分類する。この2元正常対異常分類は、受信者動作特性ROC分析によって得られた子宮頸部新生物の確率に対して、パレート最適閾値を用いて実施するJ.P.AubinおよびS.Wilson、OptimaandEquilibria:AnIntroductiontoNonlinearAnalysis、Springer-Verlag、1993年、上記を参照により本明細書に組み込む。ROC分析では、分類子の診断能力を評価するのに患者一人除外leaveonepatientout交差検定を用いるR.Kohavi、Astudyofcross-validationandbootstrapforaccuracyestimationandmodelselection、InternationalJointConferenceonArtificialIntelligence14、1137~1145頁、1995年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む。能力評価手法診断感度および特性は、診断アルゴリズムの能力を評価するために広く使用される統計的尺度である。しかし、子宮頸部画像分析では、これらの尺度を意味のあるように適用しなければならない。というのは、有用な診断アルゴリズムは、画像全体についての単一の診断を行えるべきものではなく、子宮頸部の複数の異常組織領域を特定できるべきものであるからである。前に背景技術の項で論じたように、全体的な診断を行うことに加えて、異常領域を正確に特定することが臨床的に重要である。この課題に対処するために、本発明の好ましい実施形態では、検出アルゴリズムおよび診断アルゴリズムの診断感度および特性を判定するウィンドウに基づく新規の手法を利用する。このウィンドウに基づく手法は以下のように実施する。子宮頸部反射率画像をまず、分離したウィンド重ならないウィンドウに分割する。次に、それぞれのウィンドウの分類結果を、病理組織診断画像中の対応するウィンドウの病理組織診断グランドトゥルースアノテーションと比較する。両方の結果が陽性である場合、その被験者の真陽性の数を増やす。両方の結果が陰性である場合は、真陰性の数を増やす。最後に、2つの結果が一致しない場合、偽陽性または偽陰性の数を増やす。適切なウィンドウサイズを決定することが、このウィンドウに基づく方法に伴う設計課題である。ウィンドウサイズが増大するにつれ、診断感度は増加し、特性は低下する。大きいウィンドウサイズでは、評価のための大きい領域が得られ、陽性診断が病理組織診断と一致する確率が高くなり、それと逆に陰性診断の確率は低くなる。したがって、望ましいウィンドウサイズは、子宮頸部RGB画像と病理組織診断画像の間の画像位置合わせ誤りを相殺するのにちょうど十分なだけ大きいものである。このウィンドウサイズにより、アルゴリズムの診断結果と病理組織診断の間に良好な一致が得られる。LEEP検体の定位を維持し、かつ病理組織診断アノテーションを子宮頸部反射率画像と相互に関連付ける処理の一部として同時係属で本願の譲受人に譲渡された、2008年10月9日出願の米国特許出願第12/587614号のProcessforpreserving3Dorientationtoallowingregisteringhistopathologicaldiagnosesoftissuetoimagesofthattissueに記載の通り。同出願を参照により本明細書に組み込む、子宮頸部RGB画像と病理組織診断画像の間の1~2mmまでの位置ずれに対応することができる。したがって、ウィンドウサイズを5×5画素から50×50画素まで変えて、200μmから2mmの位置合わせ誤りに対応する。それぞれのウィンドウサイズに対して、診断感度および特性を計算する。次に、ROC曲線分析を行い、パレート最適閾値を決定する。病理組織診断グランドトゥルース診断フレームワークの能力を専門コルポスコピー医の能力と比較するために、ウィンドウに基づく能力測定を専門コルポスコピー医アノテーション画像と、説明したアルゴリズムの診断結果との両方に適用した。両方の場合で、病理組織診断をグランドトゥルースとして用いた。48人の被験者からの酢酸前および酢酸後の子宮頸部反射率画像を分析した。その病理組織診断では、生体内原位置の細胞腫がある7人の被験者15、高悪性度の40人の患者83、低悪性度の1人の患者2が示された。高悪性度または細胞腫の47人の被験者の中で、コルポスコピーアノテーションでは、被験者の11人にモザイクがあり、24人に斑点があり、8人に非定型血管パターンがあることが明らかになった。酢酸白化特徴は、すべての高悪性度被験者に存在した。図7aは、子宮頸部の白色光反射率画像を示す。図7aの点A扁平上皮と点B円柱上皮の間のLEEP検体断面が図7bに示されている。図7bの拡大された組織構造スライド画像で示されるように、組織構造は組織型により著しく異なる。診断特徴抽出および分類本発明の能力の第1の試験として、以前に報告された、円柱組織が隣接扁平上皮と分光的に異なるという観察結果J.Mirkovic、C.Lau、S.McGee、C.C.Yu、J.Nazemi、L.Galindo、V.Feng、T.Darragh、A.deLasorenas、およびC.Crum、Effectofanatomyonspectroscopicdetectionofcervicaldysplasia、journalofBiomedicalOptics14、044021頁、2009年、で論じられている通り。上記を参照により本明細書に組み込む、ならびに酢酸白化反応曲線が扁平組織と円柱組織で異なる減衰を有するという観察結果I.M.Orfanoudaki、G.C.Themelis、S.K.Sifakis、D.H.Fragouli、J.G.Panayiotides、E.M.Vazgiouraki、およびE.E.Koumantakis、Aclinicalstudyofopticalbiopsyoftheuterinecervixusingamultispectralimagingsystem、GynecologicOncology961、119~131頁、2005年、で論じられている通り。上記を参照により本明細書に組み込むを検証する分析を実施した。本明細書の計測設備およびデータ~データの項で論じたように、子宮頸部に酢酸を塗布した後、一連の子宮頸部偏光反射率画像を10秒ごとに5分間取得した。20×20画素ウィンドウを、扁平および円柱上皮組織領域における取得画像の酢酸白化コルポスコピーでアノテーションを付けた領域からサンプリングした。それぞれのウィンドウについて、緑チャネルと赤チャネルの輝度比の平均を計算した。図8は、酢酸白化信号減衰を扁平上皮図8aおよび円柱上皮図8bについて示す。緑と赤の輝度比が時間と共に変化することがはっきり分かる。加えて、円柱上皮組織部位から取得された信号が、扁平上皮組織部位から取得された信号よりも速く減衰する。この分析で例示されるように、別々の組織型の光学的特性には顕著な相違がある。したがって、診断アルゴリズムの能力は、この観察結果を明示的に取り入れることによって改善することができる。本発明の能力の第2の試験として、酢酸白化抽出結果を、専門コルポスコピー医によって行われたアノテーションと比較した。この分析の結果は、図9に、2人の異なる被験者それぞれ図9a~cおよび9b~dについて示されており、図で分かるように、抽出結果とアノテーションは類似の結果を提示する。第2の試験の追跡調査として、第3の比較試験では、本発明がコルポスコピーアノテーションよりも能力の優れていることが多くの被験者について示される。能力が優れている場合の2つのタイプが特定され、第1のタイプでは、コルポスコピーアノテーションによる異常部位があまりに大きく、第2のタイプでは、コルポスコピーアノテーションにより異常部位が識別されない。図10および図11は、能力が優れているその2つの場合を、グランドトゥルースとして病理組織診断を用い、2人の被験者に対するコルポスコピーアノテーション、および開示された画像分析アルゴリズムの診断結果を示すことによって例示する。図10aおよび11aは、2人の被験者の病理組織診断アノテーションを示し、対応するコルポスコピーアノテーションおよび診断画像分析アルゴリズム結果がそれぞれ図10b、11cおよび図10b、cに示されている。第1の被験者は、第1のタイプの能力が優れている場合の代表例である。図10bで分かるように、コルポスコピーアノテーションは、病理組織診断では大部分が正常な部位に該当する異常領域を示唆している。この結果、コルポスコピーアノテーションでは、診断感度は高いが特性は低いことになる。一方、提案した開示診断画像分析アルゴリズムによって検出された異常部位は、図10cに示されるように、図11aの病理組織診断画像の異常部位とよく一致する。この結果、コルポスコピーアノテーションと同様なレベルの診察感度になるが、特性は非常に高いことになる。第2の被験者は、第2のタイプの能力が優れている場合の一例である。この被験者について、コルポスコピーアノテーション図11bでは異常領域を全く示さないが、開示診断画像分析アルゴリズム図11cでは、病理組織診断画像図11aのものとよく一致する異常領域を出力する。第4の最後の試験として、ウィンドウに基づく能力測定と、コルポスコピーアノテーションおよび開示診断画像分析アルゴリズムのROC曲線分析との結果が、図12に示されている。コルポスコピーアノテーションに対するROC曲線図12aと、ウィンドウに基づく評価を変化するウィンドウサイズと共に用いる開示診断画像分析アルゴリズムに対するROC曲線図12bとが生成され、提示されている。すべてのROC曲線で、病理組織診断アノテーションおよびグランドトゥルースを用いる。ROC曲線は、個々の被験者のROC曲線から平均された、48人の被験者すべてに対するものである。加えて、実線、破線、および点線で表されたROC曲線はそれぞれ、全被験者に対するもの、ROC曲線下面積AUCが高い>0.6被験者に対するもの、およびAUCが低い<0.6被験者に対するものである。開示された診断画像分析アルゴリズムの診断潜在能力は、新生物部位の検出における平均70の診断感度および80の特性により実証される。この能力は、コルポスコピーアノテーションの60の診断感度および70の特性と比べて遜色がない。図12aおよびbそれぞれに示されるように、開示された画像分析アルゴリズムの診断能力は、コルポスコピーアノテーションの診断能力に匹敵する。さらに、AUCが低い患者について、このアルゴリズムは、コルポスコピーアノテーションで見逃された異常領域を正しく識別する。とりわけ、この能力は、コルポスコピーアノテーションについての、診断感度が87~96および特性が34~85である以前に報告された、被験者に基づく分析とは異なる例えば下記参照、M.F.Mitchell、D.Schottenfeld、G.Tortolero-Luna、S.B.Cantor、およびR.Richards-Kortum、Colposcopyforthediagnosisofsquamousintraepitheliallesions:ameta-analysis、ObstetricsGynecology914、626頁、1998年、J.L.Benedet、G.H.Anderson、J.P.Matisic、およびD.M.Miller、Aquality-controlprogramforcolposcopicpractice、ObstetricsGynecology785、872頁、1991年、ならびにL.Seshadri、P.Jairaj、およびH.Krishnaswami、Colposcopyinthediagnosisofcervicalneoplasia、IndianJournalofCancer273、180頁、1990年、上記を参照により本明細書に組み込む。この相違は、これらの以前に報告された、患者に基づく分析が画像中の異常領域を特定する問題を考慮していないことに帰することができる。患者に基づく能力評価手法は、ウィンドウサイズが画像全体を包含するのに十分なだけ大きく設定される場合には、開示されたウィンドウに基づく手法と本質的に同じである。子宮頸部全体をカバーするこのような大きいウィンドウサイズを使用することで、以前に本明細書の能力分析~手法の項で論じた高い診断感度および低い特性が得られる。結論要約すると、開示された自動式診断手法は、従来のコルポスコピーを補助すること、または場合によってはそれに取って代わることができ、それによって、受けた訓練が少ない医療提供者が、専門コルポスコピー医と同水準で診断上重要な特徴を識別し、新生物の病変の周縁部を定量的に評価することが可能になる。診療所では、この技法によりLEEPをより客観的に実施し、それによって開業医間の技量レベルの差に対処することが可能になりうる。さらに、開示された本発明は、広範な医療提供者の訓練および専門知識の必要性を低減することによって、少ない資源環境でより高水準の医療と、より費用効果の高い検診解決策との両方を提供することができる。これは、早期の子宮頸癌検出、および開発途上国における予防という結果になる。"