"式I:式中、nは、0又は1であり;mは、1又は2であり;pは、1又は2であり;Xは、O又はHHであり;Arは、フェニル又はナフチルであり;R1は、H又はCH3であり;R2は、H、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はOCF3であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、C1-C6アルコキシカルボニル及びC3-C6シクロアルキルC1-C4アルキルからなる群より選ばれるか;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合によりC1-C4アルキル-NH-COで置換されるの化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。nが0であり;m及びpが1であり;XがOであり;Arがフェニルであり;R1がCH3であり;R2がH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はOCF3であり;R3及びR4が同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基がC1-C6アルコキシカルボニル及びC3-C6シクロアルキルC1-C4アルキルからなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。nが0又は1であり;m及びpが1であり;XがOであり;Arがナフチルであり;R1がCH3であり;R2がH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はOCF3であり;そしてR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合によりC1-C4アルキル-NH-COで置換される、請求項1に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アセトアミド;6-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ナフタレン-2-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド;4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド;2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド;4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル-ベンズアミド;4-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド;4-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;N-1-シクロペンチルメチル-ピペリジン-4-イル-2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセトアミド;及び1-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド;からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物又はその塩。式II:式中、R1、R2、R3、R4、X、m、n及びpは、請求項1に定義された通りであるを有する、請求項1に記載の化合物。式I:式中、nは、0又は1であり;mは、1又は2であり;pは、1又は2であり;Xは、O又はHHであり;Arは、フェニル又はナフチルであり;R1は、H又はCH3であり;R2は、H、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はOCF3であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、C1-C6アルコキシカルボニル及びC3-C6シクロアルキルC1-C4アルキルからなる群より選ばれるか;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合によりC1-C4アルキル-NH-COで置換されるの化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを少なくとも1つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む薬学的組成物。化合物が、2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アセトアミド;6-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ナフタレン-2-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド;4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド;2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド;4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル-ベンズアミド;4-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド;4-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;N-1-シクロペンチルメチル-ピペリジン-4-イル-2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセトアミド;及び1-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド;からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項6に記載の組成物。式II:式中、R1、R2、R3、R4、X、m、n及びpは、請求項6に定義された通りであるを有する、請求項6に記載の組成物。患者における疾患の治療方法であって、該疾患が統合失調症に関連する認知障害CIAS、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症DAT、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に関連する認識疾患、睡眠関連障害、注意欠如多動性障害及びうつ病、並びに肥満からなる群より選ばれ、治療上有効量の式I:式中、nは、0又は1であり;mは、1又は2であり;pは、1又は2であり;Xは、O又はHHであり;Arは、フェニル又はナフチルであり;R1は、H又はCH3であり;R2は、H、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はOCF3であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、C1-C6アルコキシカルボニル及びC3-C6シクロアルキルC1-C4アルキルからなる群より選ばれるか;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合によりC1-C4アルキル-NH-COで置換されるの化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを場合により1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて上記患者に投与することを含む、上記方法。睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選ばれる、請求項9に記載の方法。睡眠障害がナルコレプシーである、請求項10に記載の方法。疾患が統合失調症に関連する認知障害CIASである、請求項9に記載の方法。疾患がアルツハイマー型認知症DATである、請求項9に記載の方法。化合物が、2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アセトアミド;6-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ナフタレン-2-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド;4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド;2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド;4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル-ベンズアミド;4-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド;4-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;N-1-シクロペンチルメチル-ピペリジン-4-イル-2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセトアミド;及び1-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド;からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項9に記載の方法。式II:式中、R1、R2、R3、R4、X、m、n及びpは、請求項9に定義された通りであるを有する、請求項9に記載の方法。さて、式Iの化合物は、H3受容体アンタゴニスト及び/又は逆アゴニストとして有用であることが見出された。従って、本発明の実施によれば、式I:式中、nは、0又は1であり;mは、1又は2であり;pは、1又は2であり;Xは、O又はHHであり;Arは、フェニル又はナフチルであり;R1は、H又はCH3であり;R2は、H、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、又はOCF3であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、C1-C6アルコキシカルボニル及びC3-C6シクロアルキルC1-C4アルキルからなる群より選ばれるか;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合によりC1-C4アルキル-NH-COで置換されるの化合物が提供される。本発明は、式Iの化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式Iの化合物の種々の塩をさらに含む。また、本発明の別の態様において、1つ又はそれ以上の式Iの化合物を含む種々の薬学的組成物並びにH3受容体が部分的に及び/又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用を提供する。発明の詳述本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する:本明細書に使用されるように、C1-C4アルキルの語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル、及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルである。C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、又はヒドロキシC1-C4アルキルのような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。本明細書に使用されるように、C1-C6ペルフルオロアルキルの語句は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられることを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、C1-C6ペルフルオロアルコキシは、それに応じて解釈すべきである。ハロゲン又はハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。本明細書に使用されるように、患者は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、及びヒトのような霊長類を意味する。本明細書に使用されるように、薬学的に許容しうる担体の語句は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤、又は薬学的組成物、すなわち、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容しうる油である。本明細書に用いられる薬学的に許容しうる塩の用語は、本発明の化合物の塩が、薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、2-フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ、又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適した薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適した有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。立体異性体の語句は、空間におけるそれらの原子の配向性のみが異なる個別分子のすべての異性体に用いられる一般的な用語である。典型的に、通常、少なくとも1つの不斉中心のため形成される鏡像異性体エナンチオマーが含まれる。本発明による化合物が2つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個別分子は、幾何異性体シス/トランスとして存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある2つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト-エノール互変異性体、フェノール-ケト互変異性体、ニトロソ-オキシム互変異性体、イミン-エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこのような異性体及び任意の比率におけるそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。本明細書に用いられるように、R及びSは、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。Rレクタスという用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位最も高いものから二番目に低いものに対してが時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。Sシニスターという用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位最も高いものから二番目に低いものに対してが反時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は第1に原子番号に基づく原子番号が減少する順序。優先順位のリスト及び議論は、StereochemistryofOrganicCompoundsErnestLElielSamuelHWilenandLewisNMander編集者WileyInterscienceJohnWileySonsIncNewYork1994に含まれる。R-S系に加えて、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いD-L系も本明細書において用いることができる。この系では、主鎖の番号1の炭素が最上部になるようにフィッシャー投影式の向きを合わせる。接頭辞Dは、官能決定基がキラル中心において炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そしてLは、それが左にある異性体のそれを表わすために用いられる。広い意味で、置換されたという用語は、有機化合物のすべての許容されうる置換基を含むものとする。本明細書に開示された特定の実施態様のいくつかにおいて、置換されたという用語は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、-CO2H、エステル、アミド、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低級アルキル、及び-N低級アルキル2からなる群より独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基はいずれもこれらの実施態様に用いることができる。治療上有効量は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効である化合物の量を意味する。治療という用語は、以下のことである:i疾患、障害及び/又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること;ii疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること;そしてiii疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は状態を退縮させること。従って、本発明の実施によれば、式I:式中、nは、0又は1であり;mは、1又は2であり;pは、1又は2であり;Xは、O又はHHであり;Arは、フェニル又はナフチルであり;R1は、H又はCH3であり;R2は、H、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はOCF3であり;そしてR3及びR4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基は、C1-C6アルコキシカルボニル及びC3-C6シクロアルキルC1-C4アルキルからなる群より選ばれるが;但し、R3及びR4の一方は、水素とは異なり;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合によりC1-C4アルキル-NH-COで置換されるの化合物が提供される。本発明は、式Iの化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式Iの化合物の種々の塩をさらに含む。上に、そして下に具体例として示すように、薬学的に許容しうる塩を含む形成することができる全ての塩は、本発明の一部である。また、上に、そして下に示すように、式Iの化合物の考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態は、本発明の一部である。一実施態様において、nが0であり;m及びpが1であり;XがOであり;Arがフェニルであり;R1がH又はCH3であり;R2がH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はOCF3であり;そしてR3及びR4が同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、テトラヒドロピラニル、非置換の又は置換されたピペリジンからなる群より選ばれ、ここにおいて置換基がC1-C6アルコキシカルボニル及びC3-C6シクロアルキルC1-C4アルキルからなる群より選ばれる、式Iの化合物が提供される。また、本発明の別の実施態様において、nが0又は1であり;m及びpが1であり;XがOであり;Arがナフチルであり;R1がH又はCH3であり;R2がH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3又はOCF3であり;そしてR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し、それは場合によりC1-C4アルキル-NH-COで置換される、式Iの化合物が提供される。また、上の実施態様のいずれにおいても、化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含む。本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式II:式中、R1、R2、R3、R4、X、m、n及びpは、上に定義された通りであるを有する。本発明のさらなる態様において、本発明の範囲によって包含される以下の化合物が列挙されうるが、なんら制限されるわけではない:2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アセトアミド;6-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ナフタレン-2-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド;4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド;2-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド;4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル-ベンズアミド;4-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド;4-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;N-1-シクロペンチルメチル-ピペリジン-4-イル-2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセトアミド;及び1-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド;塩酸塩。また、上の全ての化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含みうる。本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的に、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかは、文献に報告された類似化合物を製造するために用いられる方法によって、そして本明細書にさらに記載されたように製造することができる。例えば、RCLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHpublishers1989を参照のこと。また、種々の有機反応において、反応における望ましくない参入を回避するため、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施方法に従って用いることができ、そして当業者に知られており、例えば、TWGreeneandPGMWutsinProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileyandSonsInc1991を参照のこと。例えば、適したアミン保護基としては、なんら制限されるわけではなく、スルホニル例えば、トシル、アシル例えば、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル及びアリールアルキル例えば、ベンジルが含まれ、それらは、必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適したアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル[-C=OCF3]、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した26-ジメトキシベンジル基エルマンリンカー又は酸接触加水分解によって、例えばTFAを用いて除去することができる26-ジメトキシ-4-[2-ポリスチリルメトキシエトキシ]ベンジルが含まれる。より具体的には、本明細書に開示された化合物及びそのために用いられる種々の前駆体は、スキーム1~4の以下の方法に従って合成することができ、ここにおいて、n、m、p、X、R1、R2、R3及びR4は、特に明記しない限り、式Iに定義された通りである。スキーム1は、式5式中、R1は本明細書に定義された通りであるの[13]ピロリジニル-ピロリジンのエナンチオマー的に純粋な異性体の製造を説明する。スキーム1スキーム1、工程1では、式1の適切に保護された例えばbocピロリジンアルコールをp-トルエンスルホニルクロリドTsClで処理して式2の中間体を形成する。この反応は、例えば適した有機溶媒中、トリエチルアミン及びDMAPのような適した塩基の存在下で反応を実施するような、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。適した溶媒には、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒が含まれる。一般に、反応は、周囲より低いsubambient又は周囲温度条件で実施されるが、しかし、特定の状況では周囲より高いsuperambient温度条件を用いてもよい。スキーム1、工程2では、式2の中間体を式3の所望のピロリジンと縮合させる。また、式4の中間体を得るために、このような縮合反応は、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、アセトニトリル又はブタノンのような溶媒の存在下、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で周囲温度から周囲より高い温度条件で実施される。しかし、この反応工程では、なんらかの他の塩基又は場合により酸又はこのような縮合反応をもたらす別の試薬を用いることもできることに留意すべきである。スキーム1、工程3では、次いで、式4の中間体をジオキサンのような適した溶媒中で塩酸のような酸と反応させて式5の中間体の所望の立体特異的異性体を形成する。ここで、式5の中間体は、高エナンチオマー純度で本発明の方法に従って容易に形成できることが見出され、その具体的な詳細は、さまざまな例として下に提供する。一般に、エナンチオマー純度は、キラルHPLCによって測定することができる。スキーム2は、本発明の式Iの化合物の製造方法を説明する。しかし、また、このスキーム2は、説明のためにのみ提供するのであって、そして当業者によって容易に認められるように、さまざまな改変及び/又はこのような方法の変法を用いることができる。より詳しくは、スキーム2、工程1において、酸それ自体又はその酸塩化物の形態のいずれかにおいて式7の所望のカルボン酸の入手可能性に応じて方法A又は方法Bを用いて式7の酸又は酸塩化物を式6のアミンとカップリングさせる。スキーム2スキーム2、工程1、方法Aでは、当業者に知られた条件のいずれかを用いて式7の酸塩化物を式6のアミンと反応させる。典型的に、このような条件には、例えばジクロロメタンのような適した有機溶媒中、ピリジンのような適した塩基の存在下での酸塩化物と式6のアミンとの反応が含まれるが、なんら制限されるわけではない。このような反応は、一般に周囲より低い温度条件、例えば約0°Cで実施されるが、酸塩化物及びアミン6の性質に応じて特定の状況では周囲温度から周囲より高い温度条件も、適していることがありうる。同様に、スキーム2、工程1、方法Bでは、当業者に知られたさまざまな反応条件の下で式7のカルボン酸を式6のアミンで反応させる。例えば、周囲より低い温度条件で、例えばN-メチルモルホリン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びEDCの混合物のような適した試薬の存在下、式7の酸を式6のアミンと反応させる。スキーム2、工程2では、文献例えば:DWOldJPWolfeSLBuchwaldJAmChemSoc199812097229723JPWolfeHTomoriJPSadighiJYinandSLBuchwaldJOrgChem20006511581174及びその中の引用文献から改良された反応条件を用いて式8の中間体を式5の塩基と縮合させて、式Iの所望の化合物を形成し、それを以下に具体例として説明する。スキーム3は、本発明の式Iの所望の化合物を製造するための別法を説明する。式9の中間化合物は、当分野で知られた方法のいずれかを用いて式8の中間化合物を適切に保護して製造することができる。スキーム3、工程1では、スキーム2、工程2に記載された条件によって式9の中間体を式5のアミンと縮合させて中間体10を形成する。スキーム3、工程2では、保護基の性質及び使用する当分野で認められた脱保護反応条件に応じて適した条件によって保護基Pを除去する。例えば、Pがt-ブチルである場合、保護基の除去は、式10の中間体を酸で処理することによって達成することができる。Pがベンジルである場合、保護基の除去は、式10の中間体を水素化条件下で処理して式11で酸を形成することによって実施することができる。スキーム3最後に、スキーム3、工程3において、スキーム2、工程1に記載された条件によって式11の酸を式6のアミンとカップリングさせてX=Oである式Iの所望の化合物を形成する。スキーム4スキーム4は、X=H,Hである式Iの所望の化合物の製造を説明する。式12の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当分野で知られた方法のいずれかを用いて式7の中間化合物を使用して容易に製造することができる。スキーム4、工程1では、知られている還元的アミノ化方法のいずれかによって式12のアルデヒドを式6の望ましいアミンと縮合させて式13の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般に窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸によって触媒作用を及ぼされたトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施される。反応は、周囲より低い、周囲の又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧で、室温で実施される。次いで、当業者に知られた方法を用いて反応混合物を処理して式13の中間体を単離する。次いで、スキーム2、工程2に記載された条件によって式13の中間体を式5のアミンと縮合させてX=H,Hである式Iの所望の化合物を形成する。すでに上に記載したように、本発明の化合物は、容易に塩に変換することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ;そして実際には、塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用と本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を製造する際に中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基形態の供給源として有用である。この実施態様の別の態様において、本発明の化合物で予防及び/又は治療することができる特定の疾患、障害又は状態としては、以下:睡眠関連障害具体例としてナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、過眠症及び薬物副作用に起因する傾眠症、などが含まれるが、なんら制限されるわけではない、神経障害列挙されうる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経因性疼痛が含まれるが、なんら制限されるわけではない、神経心理学的及び認知障害いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら制限されるわけではないが含まれるが、なんら制限されるわけではない。また、特定の障害としては、統合失調症に関連する認知障害CIAS、不安障害、例えば全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害、並びに大うつ病性障害が含まれる。他の障害としては、アルツハイマー型認知症DAT、神経系疾患に関連する認知障害、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症及び他のあらゆる認知障害に関連する認識疾患が含まれる。具体例として以下に記載するように、式Iの化合物は、H3受容体と結合し、そしてH3機能活性に対して逆アゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、H3受容体リガンドにより改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性に拮抗することによってH3受容体の機能を調節するH3受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってもよいし、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであってもよい。また、さらに、本発明の化合物は、H3受容体を部分的に阻止する又は部分的に活性化する部分アゴニストであってもよいし、又は受容体を活性化するアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能出力functionaloutput、ヒスタミン状態histaminetone及び又は組織状況tissuecontextに応じてアンタゴニスト、逆アゴニスト及び/又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の特異的な活性により、上に具体的に列挙された複数の疾患状態を改善する有用性を得ることができる。従って、本発明の一態様において、式Iの化合物の治療上有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患の治療方法であって、前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠如多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる前記方法が提供される。本明細書に特別に記載された病理及び疾患状態は、制限するためではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明するためであることは、当業者によって容易に理解される。従って、本発明の化合物は、H3受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用されうることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、H3受容体のモジュレーターであり、そしてH3受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与されうる。本明細書に記載された本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法に使用される化合物は、H3受容体の効果を阻害し、それによって、H3の活性のために生じた効果及び/又は状態を緩和することができる。本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の別の実施態様において、本発明の式I若しくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーは、H3受容体の効果を阻害及び/又は調節し、それによってH3の活性のために生じる効果及び/又は疾患及び/又は状態の緩和に用いることができる薬剤及び/又は薬学的組成物の製造に用いることができる。特定の疾患及び/又は状態は、本明細書に具体的に列挙されたものである。従って、本発明の式I又はIIの化合物から製造された薬剤は、H3受容体の上記の効果のために生じたと考えられる疾患のいずれかにかかっている患者を治療するのに用いることができる。さらにより具体的には、本発明の式I又はIIの化合物は、本明細書に列挙されたさまざまな疾患状態を治療するために用いることができる。また、最終的に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式Iの化合物のエナンチオマー、立体異性体、及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む式Iの化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Iに示された一般構造を有する。本明細書に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、H3阻害活性を特徴としており、従って、患者においてH3の効果のために生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に開示された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に使用することができる。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアゾール剤又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤といったような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週1回又は月1回の投与に適した形態であってもよい;例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内投与のためのデポー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散されたことを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を本発明の活性成分01~約500mgを含む、上記タイプの単位剤形に細分する。風味付けされた単位剤形は、活性成分1~100mg、例えば1、2、5、10、25、50又は100mgを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別途、調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬成分及び外側投薬成分を含むことができ、後者は前者をおおう外皮の形態にある。2つの成分は、胃中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層によって分割することができ、そして内側成分は損傷を受けることなく十二指腸に入ることができ、すなわち放出を遅延することができる。このような腸溶層又はコーティングには、さまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。本発明の新規組成物を経口的に又は注射によって投与するために組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油で風味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルvehicleが含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。本発明の薬学的組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路による。経口又は鼻腔内経路によって薬学的組成物を投与するための知られている方法はいずれも本発明の組成物の投与に使用することができる。本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適した投薬レベルは、1日当たり約001~250mg/kg、好ましくは1日当たり約005~100mg/kg、そして特に1日当たり約005~20mg/kgである。化合物は、1日当たり1~4回のレジメンで投与することができる。本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは説明のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら制限することはない。実施例全般以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する:kgは、キログラムのことであり、gは、グラムのことであり、mgは、ミリグラムのことであり、μgは、マイクログラムのことであり、molは、モルのことであり、mmolは、ミリモルのことであり、μmoleは、マイクロモルのことであり、nmoleは、ナノモルのことであり、Lは、リットルのことであり、mL又はmlは、ミリリットルのことであり、μLは、マイクロリットルのことであり、galは、ガロンのことであり、°Cは、摂氏の温度差のことであり、Rfは、保持係数のことであり、mp又はmpは、融点のことであり、decは、分解のことであり、bp又はbpは、沸点のことであり、mmHgは、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、cmは、センチメートルのことであり、nmは、ナノメートルのことであり、absは、無水のことであり、concは、濃縮されたもののことであり、cは、g/mLにおける濃度のことであり、DMSOは、ジメチルスルホキシドのことであり、DMFは、NN-ジメチルホルムアミドのことであり、CDIは、11-カルボニルジイミダゾールのことであり、DCM又はCH2Cl2は、ジクロロメタンのことであり、DCEは、12-ジクロロエタンのことであり、HClは、塩酸のことであり、EtOAcは、酢酸エチルのことであり、PBSは、リン酸緩衝食塩水のことであり、PEGは、ポリエチレングリコールのことであり、MeOHは、メタノールのことであり、MeNH2は、メチルアミンのことであり、N2は、窒素ガスのことであり、iPrOHは、イソプロピルアルコールのことであり、Et2Oは、エチルエーテルのことであり、LAHは、水素化アルミニウムリチウムのことであり、ヘプタンは、n-ヘプタンのことであり、PdCl2dppf2は、11-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドDCM錯体のことであり、HBTUは、2-1H-ベンゾトリアゾール-1イル-1133-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、CASxxx-xx-xは、ChemicalAbstractService登録番号のことであり;BINAPは、22-ビスジフェニルホスフィノ-11-ビナフチルのことであり;LDAは、リチウムジイソプロピルアミドのことであり;DABCOは、14-ジアザビシクロ[222]オクタンのことであり;NaBHOAc3は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのことであり;DCEは、12-ジクロロエタンのことであり;DIBAL又はDIBAL-Hは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのことであり;DIEAは、NN-ジイソプロピルエチルアミンのことであり;DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンのことであり;eq.又はequiv.は、当量のことであり;Et3Nは、トリエチルアミンのことであり;HOBT又はHOBtは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり;EDCは、エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミドのことであり;TPTUは、[ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルオキシ-メチレン]-ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレートのことであり;HATUは、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1133-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウムのことであり;HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミドのことであり;HOAcは、酢酸のことであり;Pd2dba3は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムのことであり;PdPPh34は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0のことであり;SMは、出発物質のことであり;TBAFは、テトラブチルアンモニウムフルオリドのことであり;CsFは、フッ化セシウムのことであり、MeIは、ヨウ化メチルのことであり、AcN、MeCN又はCH3CNは、アセトニトリルのことであり、TFAは、トリフルオロ酢酸のことであり、THFは、テトラヒドロフランのことであり、NMPは、1-メチル-2-ピロリジノンのことであり、H2Oは、水のことであり、BOCは、t-ブチルオキシカルボニルのことであり、ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、Mは、モルのことであり、mMは、ミリモルのことであり、μMは、マイクロモルのことであり、nMは、ナノモルのことであり、Nは、正常のことであり、TLCは、薄層クロマトグラフィーのことであり、HPLCは、高性能液体クロマトグラフィーのことであり、HRMSは、高分解能質量スペクトルのことであり、μCiは、マイクロキュリーのことであり、ipは、腹腔内のことであり、ivは、静脈内のことであり、anhyd=無水;aq=水性;min=分;hr=時間;d=日;sat=飽和;s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重線の二重線;br=ブロード;LC=液体クロマトグラフィー;MS=質量分析器;ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量分析器;RT=保持時間;M=分子イオン、約~=約。反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器において真空下で蒸発させた。TLC分析は、EMScienceシリカゲル60F254プレートを用いてUV照射により可視化して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Alltechパック詰めのシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1HNMRスペクトルは、ASW5mmプローブを備えたGemini300又はVarianMercury300分光計において300MHzで実施し、そして特に明記しない限り、通常、D2O、DMSO-D6又はCDCl3のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシランTMSを基準にして100万分率ppmで示した。保持時間RT及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィー-質量分析LCMS実験は、以下の方法の1つを用いて実施した:質量スペクトルMSは、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、100から1000まで質量m/zを走査した。液体クロマトグラフィーは、HewlettPackard1100SeriesBinaryPumpDegasserにおいて実施した;使用した補助検出器は、以下の通りである:HewlettPackard1100SeriesUV検出器、波長=220nm、そしてSedereSEDEX75EvaporativeLightScattering検出器温度=46°C、N2圧=4bar。LCT:勾配AcN005TFA:H2O005TFA=5:950分~95:525分~95:53分。カラム:YMCJsphere33×24μM,1ml/分MUX:カラム:YMCJsphere33×2,1ml/分勾配AcN005TFA:H2O005TFA=5:950分~95:534分~95:544分LCT2:YMCJsphere33×24μM,AcN005TFA:H2O005TFA=5:950分~95:534分~95:544分QU:YMCJsphere33×21ml/分,AcN008ギ酸:H2O01ギ酸=5:950分~95:525分~95:530分以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用した方法を記載する。中間体中間体iR-3-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル機械的撹拌ロッド及び250mL滴下ロートを備えた2L丸底フラスコにp-トシルクロリド58g,305mmol,1.5当量及び無水DCM600mLを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Et3N65ml及びDMAP2.65gを加えた。DCM200mL中の3R---N-Bocヒドロキシピロリジン38g,203mmol,1.0当量の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜を撹拌するにまかせた。TLCは反応完了を示した。生成物は、DCM中でRf値0.3を有した。反応物を氷水浴によって冷却した。ポリマー担持されたトリスアミン32gを加え、そして30分間撹拌した。トリスアミンビーズを濾過し、そしてDCM300~400mlですすいだ。有機溶液をH3PO41M溶液200mLで2回、続いて飽和NaHCO3溶液200mL及びブライン200mLで洗浄した。有機相をK2CO3で乾燥した。濃縮した後、粗生成物を750gシリカゲルカートリッジDCM~DCM中5MeOHによって精製して淡褐色油として表題化合物52g収率75を得た。MS:363MNa;TLCDCMRf=0.31HNMRδ780735504345246205143中間体ii2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体iに記載された方法に従って製造されたR-3-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル52g,0.15mol,1.0当量、2S-2-メチルピロリジン25.2g,0.3mol,2.0当量、無水CH3CN500ml、及び乾燥K2CO3粉末50g,36mmol,2.4当量を機械的撹拌機及び還流冷却器を備えた2L丸底フラスコに加えた。生成した懸濁液を75°Cで20時間撹拌した。加熱ブロックを88°Cに設定した。LC/MSは、m/z363で微量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水200mLとDCM400mLとの間で分配した。水層をDCM50mLで2回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和NaHCO3溶液150mL、ブライン150mLで洗浄し、そしてK2CO3で乾燥した。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、DCM中の5~10MeOHで溶離した。生成物は、254nm及び280nmでなお弱いUV吸収を有した。淡黄色油を得た、収量:24.5g64。LCMS:RT=1.27分,MS:255MH1HNMRδ31533297271247198196167146106中間体iii2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩中間体iiで得た2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステル24.5gを乾燥14-ジオキサン30ml中に溶解した。HCl溶液85ml,ジオキサン中4Mを0°Cで加え、そして室温で撹拌するにまかせた。約20分後、茶色のゴムが現れた。4時間後、反応は完了した。撹拌しながらN2をフラスコに1時間通過させた。排出口をKOH水溶液に通過させてHClを吸収した。溶媒を真空で除去して吸湿性の淡褐色ゴム29gを得た。LCMS:RT=0.37分,MS:155MH1HNMRδ116914123533312421241614中間体iv6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボン酸性テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミドブロモ-ナフタレン-2-カルボン酸0.63g,2.5mmolをDCM20mL及びDMF5mL中に溶解し、そして溶液を氷水浴で冷却した。この溶液に、DCM1mL中のテトラヒドロピラン-4-イルアミン0.26g,2.5mmol,1当量の溶液、続いてN-メチルモルホリン0.575g,0.8mL,7.5mmol,3当量、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾールHOBT0.44g,3.25mmol,1.3当量を順に、そして最後にEDC.HCl0.625g,3.25mmol,1.3当量を加えた。生成した透明な薄茶色の溶液を室温で一夜撹拌した。TLCDCM中の10MeOH及びLC/MSは、保持時間3.608分でMS334/336を有する生成物ピークを検出した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL及びDCM10mLでクエンチした。二層を分離し、そして水層をDCM15mL×2で抽出した。合わせたDCM抽出物は、炭酸水素ナトリウム10mL及びブライン10mLで洗浄し、乾燥無水炭酸カリウムし、濾過し、そして真空で濃縮して表題化合物0.85g収率100を得た。TLCDCM中の5MeOHRf=0.7LCMS:RT=2.85分,MS:335MH1HNMRδ824804782762613403356206162中間体v2-4-ブロモ-フェニル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アセトアミド中間体ivと実質的に同じやり方でテトラヒドロピラン-4-イルアミンを4-ブロモ-フェニル-酢酸とカップリングさせることによって表題化合物を製造し、濃厚な油として0.65g収率100を得、それを放置すると凝固した。TLCDCM中5のMeOHRf=0.6RT=2.57分,MS:299MH1HNMRδ749713524399349348185138中間体vi4-ブロモ-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド中間体ivと実質的に同じやり方でテトラヒドロピラン-4-イルアミンを4-ブロモ安息香酸とカップリングさせることによって表題化合物を製造し、白色固形物として0.65g収率100を得た。LCMS:RT=2.57分,MS:285MH中間体vii4-ブロモ-2-メチル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド中間体ivと実質的に同じやり方でテトラヒドロピラン-4-イルアミンを4-ブロモ-2メチル安息香酸とカップリングさせることによって表題化合物を製造し、濃厚な油として0.65g収率100を得、それを放置すると凝固した。TLCDCM中の5MeOHRf=0.6LC/MS:RT=2.60分,MS:299MH1HNMRδ73156041401353242200155実施例12-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アセトアミド2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩0.6g,1.1mmolを超音波処理の補助によりDCM30mL中に溶解した。粉末状KOH0.3g、続いてMeOH1mLを加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで濾過し、DCMですすいだ。濾液を濃縮し、無水トルエン16mL中に再溶解した。丸底フラスコ100mLに2-4-ブロモ-フェニル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アセトアミド0.57g,1.91mmol、ナトリウムtert-ブトキシド0.28g,2.9mmol,1.45当量、トリスジベンジリデンアセトン-ジパラジウム-018.4mg,0.02mmol,0.01当量、及びBINAP37.2mg,0.06mmol,0.03当量を入れた。このフラスコに、窒素下で調製されたアミン溶液を移した。TLC分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで15時間、フラスコを撹拌しながら85°C外部からに加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、酢酸エチル20.0mL、及び水性炭酸水素ナトリウム15mLで希釈した。二層を分離した。水層をEtOAc3×15mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥K2CO3し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、DCM中の0~57NNH3/MeOHで溶離して白色固形物として表題化合物510mg収率72を得た。これをDCM1mL中に溶解し、そして撹拌しながらMTBE15mL中に濾過した。溶液にゆっくりN2を通過させると結晶化を開始した。形成された結晶を濾過によって集め、冷MTBEですすぎ、空気乾燥し、さらに高真空下で乾燥して無色の結晶性物質として表題化合物460mgを得た。元素分析:理論組成=C71.12H8.95N11.31O8.61;実測値=C71.26H8.95N11.37KARLFISCHER=0.22融点155~157°CRT=2.23分,MS:372MH1HNMRδ70865453396385345326302278255221171148131114実施例26-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ナフタレン-2-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩0.6g,1.1mmolを、超音波処理の補助によりDCM30mL中に溶解した。粉末KOH0.3g、続いてMeOH1mLを加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで濾過し、DCMですすいだ。濾液を濃縮し、無水トルエン16mL中に溶解した。丸底フラスコ100mLに6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボン酸性テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アミド0.57g,1.91mmol、ナトリウムtert-ブトキシド0.28g,2.9mmol,1.45当量、トリスジベンジリデンアセトン-ジパラジウム-018.4mg,0.02mmol、BINAP37.2mg,0.06mmolを入れた。このフラスコに、窒素下で、上で調製されたアミン溶液16mLを移した。TLC分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで15時間、フラスコを撹拌しながら85°C外部からに加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、酢酸エチル20mL、及び水性炭酸水素ナトリウム15mLで希釈した。二層を分離し、水層をEtOAc3×15mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥K2CO3し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、DCM中の0~57NNH3/MeOHで溶離して白色固形物として粗生成物1gを得た。この物質をDCM1mL中に溶解し、これにMTBE5mLを加えた。溶液にN2をゆっくり通過させて結晶化を開始した。しかしながら、ゼリー様沈殿が形成された。これを集め、乾燥し、微粉末として表題化合物0.5g収率64を得た。RT=1.88分,MS:408MH1HNMRδ8127787647026726074340436033430528325822141116実施例34-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド実施例1と実質的に同じやり方で表題化合物を製造して固形物として1g収率67を得た。MTBE及びDCMから再結晶させて無色の結晶性物質融点180°Cを得た。元素分析:理論組成=C70.55;H8.74;N11.75;実測値=C70.30H8.90N11.63LC/MS:RT=1.35分,MS:358MH1HNMRδ762650581420399366320302279254222143114実施例42-メチル-4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド実施例1と実質的に同じやり方で表題化合物を製造して固形物として1g収率67を得た。MTBE及びDCMから再結晶させて無色の結晶性物質融点147°Cを得た。LC/MS:RT=1.41分,MS:372MH1HNMRδ1HNMRδ73633581420399366320302279254246222143114実施例54-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル-ベンズアミド工程14-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-安息香酸tert-ブチルエステル2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩1.1g,4mmolをMeOH30mL中のNaOt-ブチル1.1g,2当量で処理し、濾過し、そして濃縮した。このフラスコに、アルゴン下でtert-ブチル-4-ブロモ-ベンゾエート1g,3.89mmol、ナトリウムtert-ブトキシド538mg,5.6mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム-035mg,0.039mmol、BINAP72mg,0.116mmol及びトルエン40mLを入れた。TLC分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで、反応フラスコを撹拌しながら80°C外部に24時間加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、DCM50mL中に溶解し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、DCM中の0~57NNH3/MeOHで溶離して黄色油として表題化合物1.02g80を得た。LCMS:RT=2.23分,MS:331MH1HNMRδ78764936323301278255222143114工程24-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-安息香酸4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-安息香酸tert-ブチルエステル0.28g,0.8mmolを、ジオキサン中の4NHCl5mLにより室温で一夜処理した。空気の吹き込みairblowingによってHClを除去し、そしてNaOH水溶液に吸収させた。溶媒を蒸発乾固し、そして高真空下でさらに乾燥して白色粉末として表題化合物0.37gHCl塩、約100を得た。TLCDCM中の5MeOHRf=0.6工程34-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-安息香酸0.17g,0.625mmolをDCM4mL及びDMF2mL中に溶解し、そして溶液を氷水浴で冷却した。この溶液にDCM1mL中のテトラヒドロピラン-4-イルアミン0.1g,0.86mmol,1当量の溶液、続いてN-メチルモルホリン0.2mL,3当量、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾールHOBT0.11g,1.3当量を順に、そして最後にEDC.HCl0.104g,1.3当量を加えた。生成した透明な薄茶色の溶液を室温で一夜撹拌した。TLCDCM中の10MeOH及びLC/MSは、保持時間2.152分でMS372.35を有する生成物ピークを検出した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL及びDCM10mLでクエンチした。二層を分離し、そして水層をDCM15mL×2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mL及びブライン10mLで洗浄し、乾燥無水炭酸カリウムし、濾過し、そして真空で濃縮して固形物として表題化合物0.17g74を得た。LCMSRT=1.43分,MS:372MH1HNMRδ768652608398366320302278254222143154130114実施例64-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル工程14-[2-4-ブロモ-フェニル-アセチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ブロモ-フェニル-酢酸2.84g,13.2mmol,1.1当量をDCM60mL及びDMF15mL中に溶解し、懸濁液を形成し、そして氷水浴で冷却した。これに、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.4g,12mmol,1.0当量、続いてN-メチルモルホリン4mL,3.68g,3当量、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾールHOBT22.12g,15.7mmol,1.3当量を順に加えた。それは、なお懸濁液であった。さらにDMF10mLを加えたが、溶解しなかった。EDC.HCl3.13g,16.3mmol,1.3当量を0°Cで加えた。懸濁液は、薄黄色の透明な溶液にゆっくり15分変わった。生成した透明な薄黄色の溶液を室温で1時間撹拌すると、再び混濁した。混合物を一夜撹拌した。TLCDCM中の5MeOH及びLC/MSは、保持時間3.608分でMS334/336を有する生成物ピークを検出した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mL及びDCM10mLでクエンチした。懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで、濾過し、多量の水ですすいだ。白色粉末を吸引下で一夜空気乾燥して極めて白色の結晶性物質として表題化合物4.62g収率96.9を得た。RT=3.01分,MS:398MH1HNMRδ749715520394349283185144120工程22S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩2.1g,7.83mmol,1.1当量を、超音波処理の補助によりDCM60mL及びメタノール5mL中に溶解した。粉末KOH1.14gを加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで濾過し、DCMですすいだ。濾液を濃縮し、無水トルエン60mL中に溶解した。丸底フラスコ200mLに、ブロミド4-[2-4-ブロモ-フェニル-アセチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.82g,7.1mmol,1.0当量、ナトリウムtert-ブトキシド0.99g,10.30mmol,1.45当量、トリスジベンジリデンアセトン-ジパラジウム-064mg,0.07mmol,0.01当量、及びBINAP131mg,0.21mmol,0.03当量を入れた。このフラスコに窒素下で調製されたアミン溶液60mLを移した。TLC分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで6時間、フラスコを撹拌しながら85°C外部からに加熱した。LC/MSから2.948でMS471.35を有する主要ピークを得た。混合物を室温に冷却するにまかせ、酢酸エチル20mL及び水性炭酸水素ナトリウム15mLで希釈した。二層を分離し、水層をEtOAc3×15mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥K2CO3し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物を50gシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、DCM中の0~57NNH3/MeOHで溶離して褐色がかった結晶性固形物として表題化合物3.14g収率94を得た。RT=2.20分,MS:471MH1HNMRδ7076535263913563353022812532118115314313106実施例72-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-ピペリジン-4-イルアセトアミド塩酸塩4-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.92g,6.2mmolをジオキサン5mL中に溶解した。この溶液に、PhSH1.0gを加え、続いてジオキサン中の4NHCl6.2mL,24.8mmol,4当量を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。溶液にN2を通過させることによってHClを除去し、それをNaOH水溶液に吸収させた。溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物を高真空下でさらに乾燥して粉末として表題化合物2.7g100を得た。LCMS:RT=2.11分,MS:371MH1HNMRδ11290827126573833832129124213199155146実施例84-{2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミド塩酸塩0.51g,1.38mmolをTHF20mL及び水5mL中に溶解して透明な溶液を形成した。この溶液にクロロギ酸エチル0.30g3mmol,2当量、続いてK2CO30.76g,5.52mmol,4当量を加えた。透明な溶液を室温で一夜撹拌した。TLCMeOH/DCM中の57NNH3は、SMが完全に消費されたことを示した。LCMS:2.559でMS443を有する単一ピークが検出された。二層を分離し、そして水層をEtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機溶液をブライン2×10mLで洗浄し、乾燥K2CO3し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を25gシリカゲルカラム上で精製して褐色固形物として表題化合物0.42g69を得た。LCMS:RT=1.88分,MS:443MH1HNMRδ706653528409394352340344318303288278254221169149123114実施例9N-1-シクロペンチルメチル-ピペリジン-4-イル-2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-アセトアミドN2下、室温でDCE10mL中のシクロペンタン-カルボキシアルデヒド138mg,1.4mmol及び2-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-フェニル]-N-ピペリジン-4-イルアセトアミド塩酸塩0.52g,1.18mmolの溶液に粉末ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをゆっくり加えた。黄色がかった乳白色の溶液を室温で一夜撹拌した。LC/MSは、2.300分でMS453を有する主要ピークを示した。反応物を水性NaHCO315mL及びNaOH1N,5mLでクエンチした。二層を分離し、そして水層をDCM10mL×2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mL及びブライン5mL×2で洗浄し、乾燥無水炭酸カリウムし、濾過し、そして真空で濃縮して褐色固形物として表題化合物0.30g56を得た。RT=1.34分,MS:453MH1HNMRδ706652524375352345338320303274256221193186143127114実施例101-[4-2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル-1-イル-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド;塩酸塩工程11-4-ブロモ-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミドN2下、室温でDCE60mL中の4-ブロモ-ベンズアルデヒド3.88g,21mmol,1.05当量の溶液にピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル2.86g,20mmol、続いて4NHCl6mL,24mmol,1.2当量及び粉末ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをゆっくり加えた。黄色がかった乳白色の溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物のLC/MS:t=2.433,MS314/31277,2.726で不純物、MS423/42523を含む。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチした。二層を分離し、そして水層をDCM10mL×2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mL及びブライン5mL×2で洗浄し、乾燥無水炭酸カリウムし、濾過し、そして真空で濃縮して液体としてエステル5.71g収率:92を得た。エステル0.5g,上のようにして得た粗物質,約1.6mmolをジオキサン5mL中に溶解した。この溶液に水性MeNH240w/w,2.5mL,過剰を加えた。無色透明な溶液を、油浴を50°C浴で加熱しながら一夜撹拌した。LC/MSは、SMを検出しなかったが、t=2.189の生成物,MS311/313、t=2.332の不純物、MS422/424を含む423/425は、SM中の不純物である。溶媒を減圧蒸留により除去した。残留物を、DCM5mL及び水性NaHCO35mL中に溶解した。二層を分離した。水層をDCM3×15mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥K2CO3し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物を25gシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、DCM中の0~2.57NNH3/MeOHで溶離して白色粉末として表題化合物0.23g収率46を得た。RT=1.41分,MS:312MH1HNMRδ744720545343289282213192184170工程2丸底フラスコ100mLに1-4-ブロモ-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド230mg,0.74mmol,1当量,ナトリウムtert-ブトキシド102mg,1.07mmol,1.45当量、トリスジベンジリデンアセトン-ジパラジウム-0及びBINAPを入れた。このフラスコに、窒素下で、トルエン中のアミン0.25M,2S3S-2-メチル-[13]ビピロリジニル二塩酸塩、3.7mL,0.925mmol,1.2当量から予め調製したの溶液を移した。TLC分析によって出発物質が完全に消費されたと判断されるまで6時間、フラスコを撹拌しながら85°C外部からに加熱した。LC/MS:t=1.703分;MS385.30。混合物を室温に冷却するにまかせ、酢酸エチル20mL及び水性炭酸水素ナトリウム15mLで希釈した。二層を分離し、水層をEtOAc3×15mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥K2CO3し、濾過し、そして濃縮した。次いで、粗生成物を25gシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、DCM中の0~2.57NNH3/MeOHで溶離して油として表題化合物150mg収率53を得た。これをDCM1mL中に溶解し、エーテル中の1NHCl0.5mLを加えた。形成された白色沈殿を集め、そしてさらに乾燥してHCl塩として表題化合物155mgを得た。LCMS:RT=1.77分,MS:385MH1HNMRδ78974472042389376317343289256213192184170146生物学的実施例実施例11本実施例は、H3受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザルMacaccaMulattaH3受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する[3H]-メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、1μM~<1nMの範囲のアカゲザルH3親和定数Kiを示す。さらに、また、本発明の化合物は、細胞膜中のアカゲザルH3構成的機能活性を阻害するGTPγS放射性リガンド結合アッセイによって試験することができる。基礎アカゲザルH3介在GTPγS放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとして有用性を見出されることを示していることになる。これらの化合物は、アカゲザルH3GTPγS放射性リガンド結合を基礎レベルよりも0~40ほど低下させると考えられる。アカゲザルH3膜は、アカゲザルMacaccaMulatta445アミノ酸H3受容体GenbankAY231164を含むpcDNA5FRTTOInvitrogenで安定にトランスフェクションされたFlpInTREx293細胞株Invitrogenから調製した。安定にトランスフェクションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅amplifyし、そして500ng/mlのテトラサイクリンCellgroに24時間暴露することによってアカゲザルH3の発現を誘発した。誘発後、CellStripperCellgroを用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し1K×g、5分間、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞10ml/1000cm2で5mMHEPESpH74,Invitrogen中に再懸濁した。細胞懸濁液を、18ゲージ針2~3x、続いて23ゲージ針2~3xを通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離40K×g、30分間した。細胞膜沈殿物を10mg/mlの最終タンパク質濃度で5mMHEPESpH74,Invitrogen中に再懸濁した。アカゲザルH3膜を液体窒素下で貯蔵した後、[3H]-メチルヒスタミン及びGTPγS放射性リガンド結合アッセイに使用した。アカゲザルH3放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルH3受容体膜上記のように調製した、[3H]-メチルヒスタミンPerkinElmer及びWGASPAビーズコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイビーズAmershamを用いて実施した。アッセイは、96ウェルOptiPlatesPackardで実施した。各反応は、アカゲザルH3膜総タンパク質20~30mg50μl、WGASPAビーズ01μg50μl及び83Ci/mmol[3H]-メチルヒスタミン最終濃度2nM50μl並びに試験化合物50μlを含む。本発明の化合物及び/又はビヒクルを、10mMDMSO保存液からの結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをTopSealPerkinElmerで密閉し、そして振盪機上で混合した25°C、1時間。TopCountシンチレーションカウンターPackard上でアッセイプレートを読み取った。結果をヒル変換によって分析し、そしてChengPrusoff式によってKi値を決定した。類似の方法を用いてラット及びマウスの結合データを測定した。本発明の化合物について観察された結合データを表1にまとめた。実施例12本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。体重250±10gの雄SpragueDawleyラットCharlesRiverFranceをZOLETILR5060mg/kgipで麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極直径09mmの小さなステンレス鋼ネジ式電極を感覚運動皮質縫合線の中央に対して側方15mm、そして冠状縫合線の後方15mm、視覚による皮質縫合線の中央に対して側方15mm、そして頭頂後頭縫合線の前方15mm上、そして小脳参照電極上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクターWinchester,7リード線に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。手術後回復3週間後、動物をプレキシグラス円筒直径60cm中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定21±1°Cに保ち、そして午前7時から午後7時まで明かりをつけた。連続した3日:対照日D1、投薬日D2薬物及び投薬後の日D3の間、午前10時から午後4時までラットの記録をとった。記録の15分前に、ビヒクルD1及びD3又は薬物D2を投与した。小脳皮質上に配置した参照電極との比較により感覚運動及び視覚皮質における活性を記録した。3つの段階に区別された:低電位の速い皮質電気ECoG活性を特徴とする覚醒状態W;皮質電気活性における増加;睡眠紡錘波のいくつかのバーストを伴う高振幅徐波の出現を特徴とするNREM睡眠非急速眼球運動又は徐波睡眠:SWS;視覚野におけるシータ律動の過同期化hypersynchronizationを特徴とするREM睡眠急速眼球運動又は逆説睡眠:PS。ECoGシグナルの分析は、10秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピュータ化されたシステムDeltamedのソフトウェアCoherenceによって自動的に実施した。本発明の化合物は06MTCトゥイーン中に溶解し、そして経口経路poによって投与することができる。注射体積は、通常、約05ml/体重100gであった。2タイプの分析:1時間周期及び6時間周期分析を用いて睡眠-覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化することができる。結果は、分1時間周期分析で又は対照値100のパーセンテージとして表わした。対照値からの有意な変動を測定するため、対応のある値pairedvaluesについてのスチューデントt検定を用いてデータの統計分析を実施することができる。実施例13成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験Stressinducedultrasonicvocalizationstest本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。使用した方法は、VanDerPoelAMNoachEJKMiczekKATemporalpatterningofultrasonicdistresscallsintheadultrateffectsofmorphineandbenzodiazepinesPsychopharmacology971478によって記載された技術を応用することができる。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージMEDAssociatesIncStAlbansVT中にラットを入れた。4回の電気ショック08mA、3秒を7秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴UV,22kHzをUltravoxシステムNoldusWageningenTheNetherlandsにより2分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器Mini3batモデルを用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより10ミリ秒よりも長く持続したUVの各発作boutを記録した。UV持続時間>40秒に基づいてラットを選択し、そして訓練の4時間後、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。1回の電気ショック08mA、3秒を送り、続いてUltravoxシステムによりUV持続時間及び周波数を2分間記録した。試験60分前に、本発明の化合物を経口投与した。実施例14ラットにおける強制水泳試験この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究をさらに説明する。方法は、PorsoltetalDepressionanewanimalmodelsensitivetoantidepressanttreatmentsNature2667302によって記載されたのを改良したものである。高さ15cmまで水22~25°Cが入った個別のガラス円筒高さ40cm、直径18cmにラットを入れた。2回の水泳セッションを行った訓練セッション15分、続いて24時間後、試験5分。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。5分の試験中に無動持続時間durationofimmobilityを測定した。本発明の実施例1を10mg/kgの用量で2回15分間の予備試験の後、5分間の試験の24時間前に最初の注射経口投与した。化合物は、活性であることがわかった。本発明の実施例2を0.1、1、及び10mg/kgの用量レベルで2回15分間の予備試験の後、5分間の試験の24時間前に最初の注射経口投与した。化合物は、活性であることがわかった。本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって本発明が制限されると解釈すべきではなく;むしろ、本発明は、上記の一般的な範囲を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができる。"