式の化合物[式中A1は、NまたはCR6でありA3は、NまたはCR8でありA4は、結合、SO2、CONR9、NR9、SO2NR9、およびOからなる群から選択されLは、結合、およびC14アルキル、C36シクロアルキル、C36ヘテロシクロアルキル、およびC24アルケニルから選択される置換されていてもよい基からなる群から選択されR1は、XR16でありXは、結合またはC14アルキルでありR16は、C16アルキル、C36分枝状アルキル、C38シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C310ヘテロシクロアルキル、C38部分不飽和シクロアルキル、C610アリール、C610アリールまたはC56ヘテロアリール縮合C57ヘテロシクロアルキル、およびC510ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R16は、ハロゲン、オキソ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキル、OH、C16アルコキシ、C48ヘテロシクロアルキル、C12アルキルヘテロシクロアルキル、C12アルキルヘテロアリール、R22OR12、S02R12、R22S02R12、S2NR13R14、R22S2NR13R14、COR12、R22COR12、CR19、R22CR19、OC13アルキル、OC13ハロアルキル、OCR19、R22OCR19、CNR13R14、R22CNR13R14、NR15S2R12、R22NR15S2R12、NR17R18、R22NR17R18、NR15CR19、R22NR15CR19、NR15COCH2Ph、R22NR15COCH2Ph、NR15COR12、R22NR15COR12、NR15CNR13R14、およびR22NR15CNR13R14から独立して選択される3までの基により置換されていてもよく、ここで、該C16アルキルおよびC36分枝状アルキルは3までのR20により置換されていてもよくR17およびR18は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C38シクロアルキル、C14アルキルC38シクロアルキル、C38ヘテロシクロアルキル、C14アルキルC38ヘテロシクロアルキル、R22OR12、R22S02R12、R22S2NR13R14、R22COR12、R22CR19、R22OCR19、R22CNR13R14、R22NR15S2R12、R22NR23R24、R22NR15CR19、R22NR15COCH2Ph、R22NR15COR12、R22NR15CNR13R14、C610アリール、C510ヘテロアリール、C12アルキルC38シクロアルキル、C12アルキルアリール、C12アルキルヘテロシクロアルキルおよびC12アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C1-4アルキル、C38ヘテロシクロアルキル、およびC38シクロアルキル基のそれぞれは、3までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、3までのR21、ハロまたはC16アルコキシにより置換されていてもよくあるいは、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして1までの追加のN、OまたはSを含み、56員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい、4から6、7または8員複素環を形成していてもよく、ここで、該複素環、アリール環およびヘテロアリール環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の窒素原子は、R21により置換されていてもよくR19は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択されR20は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CN、CONR13R14、オキソ、C16アルコキシ、C16アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、およびC16ハロアルキルからなる群から選択されおよび同一のまたは隣接して結合している原子上の2つのR20は、それらが結合している原子と一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2までのヘテロ原子を含み、ハロ、オキソ、Me、OMe、CN、ヒドロキシ、アミノ、およびジメチルアミノから選択される2までの基により置換されていてもよい、38員炭素環または複素環を形成していてもよくR21は、C16アルキル、C16ハロアルキル、CR12、COR12、およびS2R12からなる群から選択されR22は、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキルからなる群から選択されR23およびR24は、それぞれ独立して、水素、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキルからなる群から選択されR2は、水素、C16アルキル、C38シクロアルキル、C38分枝状アルキル、C48ヘテロシクロアルキル、C610アリールおよびC510ヘテロアリールから選択され、ここで、該C16アルキル、C38シクロアルキル、C38分枝状アルキル、およびC48ヘテロシクロアルキル基は、3までのR20により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、C16アルコキシ、およびR21から選択される3までの基により置換されていてもよくR4a、R4b、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C14アルキル、C14ハロアルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、アミノ、NR10R11、C14アルコキシおよびC14ハロアルコキシからなる群から選択されR3およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいC14アルキル、テトラゾリル、モルホリノ、C14ハロアルキル、置換されていてもよいC24アルケニル、置換されていてもよいC24アルキニル、C14アルコキシ、NR10R11、CR12、COR12、CNR13R14、S02R12、S02NR13R14、および置換されていてもよいC34シクロアルキルからなる群から選択されR9は、水素、C14アルキル、アルコキシ、CR12、COR15、CNR13R14、S02R12、S02NR13R14、置換されていてもよいC34シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択されR10およびR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、CR12、COR12、CNR13R14、S02R12、およびS02NR13R14からなる群から選択されあるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1までの追加のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい4から6員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよくR12およびR15は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、03シクロアルキル、03ヘテロシクロアルキル、03アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されR13およびR14は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群から選択されあるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい4から6員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよい]またはその医薬上許容される塩または重水素化体。A1がCR6でありおよび、A3がCR8である、請求項1に記載の化合物。A1がNでありおよび、A3がCR8である、請求項1に記載の化合物。A1がCR6でありおよび、A3がNである、請求項1に記載の化合物。R8が、ハロゲン、水素、CN、CF3、OC13アルキル、およびC13アルキルから選択される、請求項13のいずれかに記載の化合物。R8が、水素、Cl、F、およびメチルから選択される、請求項13のいずれかに記載の化合物。R8がClまたはFである、請求項13のいずれかに記載の化合物。LR2が、であり、ここで、RaおよびRbおよびRcが、それぞれ独立して、H、F、Cl、OCHF2、CMe、OH、CF3、Me、OMe、CN、C≡CH、ビニル、エチル、COOMe、COOH、NH2、NMe2、CONH2、またはNHCMeを表す、請求項17のいずれかに記載の化合物。LR2が、式の基であり、ここで、RcがCN、Me、H、OMe、またはCF3である、請求項8の化合物。R1が置換シクロヘキシルである、前記請求項いずれかに記載の化合物。A4がNHである、前記請求項いずれかに記載の化合物。A4がOである、請求項110のいずれかに記載の化合物。Xが結合である、前記請求項いずれかに記載の化合物。LがCH2である、前記請求項いずれかに記載の化合物。R1が、NR17R18により置換されたシクロヘキシルであり、ここで、R17およびR18は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36シクロアルキル、R22OR12、R22S0-2R12、R22S2NR13R14、R22COR12、R22CR19、R22OCR19、R22CNR13R14、R22NR15S2R12、R22NR23R24、R22NR15CR19、R22NR15COCH2Ph、R22NR15COR12、R22NR15CNR13R14、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されあるいは、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして追加のO、NまたはSを含んでいてもよい46または7員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の窒素原子は、R21により置換されていてもよい、請求項114のいずれかに記載の化合物。R1がXR16であり、ここで、Xが結合またはC12アルキルでありおよび、R16が、C12アルキル、C46シクロアルキル、C48ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびC510ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R16は、ハロゲン、C13アルキル、C36分枝状アルキル、OH、C12アルコキシ、R22OR12、S12R12、COR12、R22COR12、CR19、R22OCR19、CNR13R14、NR15S2R12、NR17R18、R22NR17R18、NR15CR19、R22NR15CR19、およびNR15COCH2Phから独立して選択される3までの基により置換されている、請求項114のいずれかに記載の化合物。R1が、であり、ここで、R17がHである、請求項114のいずれかに記載の化合物。NR17R18が、式の基であり、ここで、R’がH、Me、またはEtである、請求項17に記載の化合物。R3が、H、メチル、シアノ、クロロ、CONH2、アミノ、テトラゾリル、シクロプロピル、エチル、およびフルオロから選択されR4aおよびR4bが、ハロゲン、メチル、水素、およびハロメチルから独立して選択されA1がCR6である場合、R6はHでありA3がCR8である場合、R8はClでありR16が、C16アルキルまたはC38シクロアルキルであり、およびR16は、ヒドロキシル、C16アルキル、NR17R18およびR22NR17R18から独立して選択される1から3の基により置換されておりここで、R17およびR18が、それぞれ独立して、水素、C13アルキル、C14ハロアルキル、C36分枝状アルキル、R22OR12、R22S2R12、R22NR15S2R12、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されあるいは、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1までの追加のヘテロ原子を含む、4から6員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、および追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよくR19が、置換されていてもよいC13アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択されR20が、基C13アルキルを表しおよび、R22が、C14アルキル、およびC36分枝状アルキルからなる群から選択される、請求項17のいずれかに記載の化合物。A4が、NR9、O、および結合から選択されLが、結合、C14アルキル、およびシクロプロピルから選択されR2が、C37シクロアルキル、C57ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびピリジルからなる群から選択され、ここで、該C37シクロアルキルおよびC57ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、メトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリハロアルキル、C13アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される3までの置換基により置換されていてもよく、および該フェニルおよびピリジルが、ハロゲン、シアノ、オキソ、CONH2、CONHMe、CONMe2、メトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリハロC16アルキル、およびC13アルキルから選択される3までの基により置換されていてもよくおよび、R9が、メチル、水素、またはエチルを表す、請求項18のいずれかに記載の化合物。Xが、結合を表しR16が、シクロヘキシル、およびC25アルキル、CH2、CH2CHCH2NH2CH2C2CH2NHCH3、CHOH、CH2C2CH2NH2、シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC25アルキル基が、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、アミノエチル、ジメチルアミノ、NH2Oエチル、NHSO2メチル、CH2NHSO2メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、NHCH2CF3、NH2Oメチル、N12メトキシ、NHCH2CHOH、NHCH2テトラヒドロフラニル、NH2OH、NHCH2CONH2、NH2CF3、メチルピロリジン3オール、NH2ピロリジニル、NHCH2COOH、NHCH2ジオキサン、NHオキセタン、NHテトラヒドロフラニル、モルホリニル、NH2O2OCH3、NH2CONH2、およびN2から選択される1から2の置換基により置換されておりR2が、ピリジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、14ジオキサン、モルホリニル、アルキル置換ジオキサン、テトラヒドロフラニル、ジオキセパン、ピペリジニルおよび、から選択され、ここで、各R2が、水素、Cl、Br、F、メトキシ、ヒドロキシメチル、水素、CONR’2、SO2R’、SR’、CR’、COOR’、NR’2、シアノ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、C24アルケニル、C24アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびメチルから独立して選択される1、2または3の基により置換されておりここで、各R’が、独立してHまたはC1C4アルキルであり、およびここで、N上の2つのR’が、環化して、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい57員複素環を形成していてもよくA4がNHでありLが、結合、C12アルキルまたはC34シクロアルキルでありR3が、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択されR4aおよびR4bが、H、Cl、およびフルオロから独立して選択されR5が、Hを表しR6が、水素を表しおよび、R8が、水素、クロロおよびフルオロから選択される、請求項1に記載の化合物。Xが、結合を表しR16が、シクロヘキシル、およびC25アルキル、CH2、CH2CHCH2NH2CH2C2CH2NHCH3、CHOH、CH2C2CH2NH2、シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC25アルキル基が、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、アミノエチル、ジメチルアミノ、NH2Oエチル、NHSO2メチル、CH2NHSO2メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、NHCH2CF3、NH2Oメチル、N12メトキシ、NHCH2CHOH、NHCHCH2OH、NHCHCH2OMe、NHCH2テトラヒドロフラニル、NH2OH、NHCH2CONH2、NH2CF3、メチルピロリジン3オール、NH2ピロリジニル、NHCH2COOH、NHCH2ジオキサン、NHオキセタン、NHテトラヒドロフラニル、モルホリニル、NH2O2OCH3、NH2CONH2、およびN2から選択される1から2の置換基により置換されておりLR2が、CH2フルオロフェニル、CH2ジフルオロフェニル、CH2クロロフェニル、CH2ピリジル、CH2シクロプロピル、CH2シクロヘキシル、CH2ピペリジニル、CH2シアノフェニル、CH2テトラヒドロピラン、ベンジル、CH2トルイル、およびCH2メトキシフェニルから選択されA4がNHでありR3が、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択されR4aおよびR4bが、H、Clおよびフルオロから独立して選択されR5が、Hを表しR6が、水素を表しおよび、R8が、水素、クロロおよびフルオロから選択される、請求項1に記載の化合物。化合物が、表1または表1Bの化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。式の化合物[式中Xが、結合、CH2、または2であり、R16が、C3C6シクロアルキルおよびC14アルキルから選択され、そのそれぞれは、C16ハロアルキル、ハロ、アミノ、オキソ、OR、24OR、NR24OR、NR24OR、O24OR、およびC14アミノアルキルから独立して選択される1から3の基により置換されていてもよく、ここで、各Rが、独立してC14アルキルまたはHでありLが、CH2または結合でありR8が、FまたはClでありR4aが、H、FまたはClでありR3が、H、F、Cl、OH、CN、または4モルホリニルでありR9が、HまたはMeでありおよび、R2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、そのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CONH2、ハロアルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、CN、C14アルキル、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい]。R8がClでありおよびR4aがHである、請求項24の化合物。R3がHであり、R9がHである、請求項24または25の化合物。LがCH2であり、R2がC57ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される12のヘテロ原子を含み、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C14アルキル、C14アルコキシ、C24アルケニル、C24アルキニル、CONH2、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい、請求項25または26の化合物。LR2がであり、ここで、Vが、O、NR、SまたはSO2であり、ここで、Rが、HまたはC14アルキルである、請求項2527のいずれかに記載の化合物。LR2が、であり、ここで、RaおよびRbおよびRcが、それぞれ独立して、H、F、Cl、CF3、OCHF2、CMe、OH、Me、OMe、CN、C≡CHエチル、ビニル、CONH2、またはNHCMeを表す、請求項127のいずれかに記載の化合物。LR2が、式の基であり、ここで、Rcが、CN、Me、OMe、またはCF3である、請求項29の化合物。Lが結合またはCH2であり、およびR2が、シクロプロピル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C14アルキル、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい、請求項25または26の化合物。R2がフェニルであり、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C14アルキル、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい、請求項31の化合物。XR16が、であり、ここで、R’が、C16ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C14アミノアルキル、14OR、NR24OR、NRCH2OR、およびO24ORから選択され、ここで各Rが、独立してC14アルキルまたはHである、請求項3031のいずれかに記載の化合物。治療における使用のための請求項1から33のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。治療における使用が、癌の治療のための使用である、請求項34の化合物。請求項133のいずれかに記載の化合物を少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物。該化合物が少なくとも一つの医薬上許容される担体および少なくとも一つのさらなる医薬上許容される賦形剤と混合されている請求項36の医薬組成物。CDK9により媒介される疾患または症状の治療のための医薬の調製のための、請求項133のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。CDK9により媒介される疾患または症状が、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患から選択される、請求項38の使用。必要とする対象に、治療上有効量の請求項133のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、CDK9により媒介される疾患または症状を治療する方法。CDK9により媒介される疾患または症状が、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患から選択される、請求項40の方法。CDK9により媒介される疾患または症状が癌である、請求項41の方法。癌が、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、および膵臓癌からなる群から選択される、請求項42の方法。式IまたはIIの化合物が、同時にまたは連続的に、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤またはその塩とともに投与される、請求項43の方法。発明の概要タンパク質キナーゼ関連障害のための新規な治療および療法についての必要性が未だに存在する。癌、炎症、心臓肥大、およびHIVの一以上の症候の治療または予防または改善において有用な化合物もまた必要とされている。さらに、タンパク質キナーゼ、例えば、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9、およびそれらの組み合わせの活性を調節するための方法、特にCDK9の調節方法が必要とされている。本発明は、CDK9を阻害する新規な化合物であって、CDK9活性の過剰なまたは望ましくないレベルによって媒介される障害の治療のために有用な化合物を提供する。一つの側面において、本発明は、以下により完全に記載されるように、式の化合物[式中A1は、NまたはCR6でありA3は、NまたはCR8でありA4は、結合、SO2、CONR9、NR9、SO2NR9、およびOからなる群から選択されLは、結合、置換されていてもよいC14アルキル、C36シクロアルキル、C36ヘテロシクロアルキル、およびC24アルケニルからなる群から選択されR1は、XR16である]またはその医薬上許容される塩または重水素化体を提供する。いくつかの態様において、前記化合物は式IIの化合物である。式およびの化合物は、CDK9の阻害剤である。したがって、それらは過剰なまたは望ましくないレベルのCDK9活性によって媒介される症状の治療のために有用である。本発明はまた、別の側面において、式またはの化合物を少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤およびまたは担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。別の側面において、本発明は、式IまたはIIの化合物またはかかる化合物を含む医薬組成物を、CDK9活性に関連する症状、例えば、癌およびその他の本明細書に記載する症状の治療のために使用する方法を提供する。別の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供する。該方法は、細胞を本発明の化合物のいずれかと接触させることを含む。関連する態様において、該方法はさらに、化合物がタンパク質キナーゼの活性を選択的に阻害するために有効な量にて存在することを提供する。別の態様において、本発明は、対象における癌、炎症、心臓肥大、およびHIV感染を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。別の態様において、本発明は、対象の治療のために本発明の化合物のいずれかを製剤することを含む、医薬の製造方法を提供する。特定の態様の詳細な説明治療する、治療される、治療している、または治療という用語は、処置すべき状態、障害または疾患に関連するまたはそれらによってもたらされる少なくとも一つの症候の減退または緩和を含む。いくつかの態様において、治療は、タンパク質キナーゼ関連障害の誘導、次いで、本発明の化合物の活性化を含み、それが次いで、処置すべきタンパク質キナーゼ関連障害に関連するかまたはそれらによってもたらされる少なくとも一つの症候を減退または緩和する。例えば、治療は、障害の一または数個の症候の減退であってもよく障害の完全な根絶であってもよい。使用という用語は、適当かつ好都合な場合、特に断りのない限り、それぞれ本発明の以下の態様のいずれか一以上を含むタンパク質キナーゼ関連障害の治療における使用これら疾患の治療における使用のための医薬組成物の製造のための使用、例えば、医薬の製造における使用これら疾患の治療における本発明の化合物の使用方法これら疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬調製物および、これら疾患の治療における使用のための本発明の化合物。特に、処置すべきであって本発明の化合物の使用のために好ましい疾患は、癌、炎症、心臓肥大、およびHIV感染、ならびにタンパク質キナーゼの活性に依存する疾患から選択される。使用という用語はさらに、トレーサーまたは標識として役立つために十分にタンパク質キナーゼに結合する本明細書における組成物の態様も含み、それにより蛍光またはタグと結合されるか、あるいは放射活性とされると、研究試薬または診断薬または画像化剤として利用できる。対象という用語は、タンパク質キナーゼの活性に関連する疾患、障害または症状に罹患するかまたは患うことが可能な生物、例えば、原核生物および真核生物を含む意図である。対象の例としては、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。いくつかの態様において、対象は、ヒト、例えば、癌、炎症、心臓肥大、およびHIV感染、および本明細書に記載するその他の疾患または症状に罹患している、罹患するリスクがある、または潜在的に罹患することが可能なヒトである。別の態様において、対象は細胞である。タンパク質キナーゼ調節性化合物、タンパク質キナーゼの調節剤またはタンパク質キナーゼ阻害剤という表現は、タンパク質キナーゼの活性を調節する、例えば、阻害するかまたは変化させる化合物をいう。タンパク質キナーゼ調節性化合物の例としては、本発明の化合物、即ち、式Iおよび式IIの化合物、ならびに表1および表1Bの化合物が含まれ、それらの医薬上許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物も含まれる。さらに、本発明の方法は、対象に有効量の本発明のタンパク質キナーゼ調節性化合物、例えば、式Iおよび式II、ならびに表1および表1Bのタンパク質キナーゼ調節性化合物これらには、それらの医薬上許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物も含まれるを投与することを含む。本明細書においてそれらの常套の化学式によって、左から右へと書かれて連結基が特定される場合、それらは同等にその構造を右から左へと書くことによって生じる化学的に同一の置換基も包含し、例えば、CH2Oは、この目的のためにのみ、OCH2も含むと意図される。アルキルという用語は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に断りのない限り、完全に飽和の直鎖非分枝状または分枝鎖、またはその組み合わせであって、明示されている場合は、特定された数の炭素原子を有するものを意味する。例としては、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、tブチル、イソブチル、secブチル等の基、例えば、nペンチル、nヘキシル、nヘプチル、nオクチル等の、同族体および異性体が挙げられる。大きさが明示されていない場合、本明細書において言及されるアルキル基は、110炭素原子、典型的には18炭素原子、およびしばしば16または14炭素原子、および好ましくは12炭素原子を含む。アルキル基が分枝状アルキル基であって、炭素原子の数が言及されていない場合、分枝状アルキル基は、38炭素原子、典型的には約36炭素原子、および特に34炭素原子からなるであろう。アルケニルという用語は、直鎖、分枝鎖基、およびそれらの組み合わせを含む不飽和脂肪族基であり、明示されている場合、特定された数の炭素原子を有し、少なくとも一つの二重結合を含むものをいう。すべての二重結合は、独立してまたはのいずれかの配置であってもよいし、その混合物であってもよい。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、CH2CHCHCH3CHCHCHCH2およびCH2CHCHCHCH2CH3が挙げられる。大きさが特定されていない場合、本明細書において記載するアルケニル基は、26の炭素原子を含む。アルキニルという用語は、直鎖、分枝鎖基、およびそれらの組み合わせを含む不飽和脂肪族基であって、明示されている場合は特定された数の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素炭素三重結合を含むものをいう。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、CH2C≡CCH3C≡CC≡CHおよびCH2C≡CCHCH2CH3が挙げられる。大きさが特定されていない場合、本明細書において記載するアルキニル基は、26の炭素原子を含む。アルキニルおよびアルケニル基は、二以上の不飽和結合を含むものであってもよいし、二重結合と三重結合とを混合して含むものであってもよいし、アルキル基について記載したようにその他のように置換されていてもよい。アルキル、アルケニルまたはアルキニルまたはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、2つの特徴を一緒に連結する連結基として機能するという文脈で示された場合、例えば、式IにおけるLおよびXおよびR22等の基の場合、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、当業者によって認識されるように二価である。かかる基の例としては、メチレン、nここでn14、CH、11シクロプロパンジイル等が挙げられる。アルコキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシという用語は、それぞれ、Oアルキル、Oアルケニル、およびOアルキニルをいう。シクロアルキルという用語は、それ自体でまたはその他の用語と組み合わせて、特に断りのない限り、アルキル、アルケニル、またはアルキニル、またはそれらの混合物の環状体を表す。さらに、シクロアルキルは縮合環を含んでいてもよいが、縮合アリールおよびヘテロアリール基は除外され、シクロアルキル基は、非置換であるとして特に断りのない限り置換されていてもよい。シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1シクロヘキセニル、3シクロヘキセニル、シクロヘキシニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が挙げられる。環の大きさが特定されていない場合、本明細書に記載するシクロアルキル基は、38の環メンバー、または36の環メンバーを含む。複素環またはヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルという用語は、それ自体でまたはその他の用語と組み合わせて、少なくとも一つの環炭素原子およびO、N、P、SiおよびS、好ましくはN、OおよびSからなる群から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む、シクロアルキルラジカルを表し、ここで、環は芳香族ではないが、不飽和を含んでいてもよい。複素環基における窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。多くの態様において、環ヘテロ原子は、N、OおよびSから選択される。本明細書において記載する複素環基は、特に断りのない限り、310の環メンバーを含み、少なくとも一つの環メンバーは、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子である一般的には、これらヘテロ原子は多くて3までが複素環基に含まれ、一般的にヘテロ原子の多くて2までが複素環基の単環において存在する。複素環基はさらなる炭素環、複素環、またはアリール環と縮合していてもよい。複素環基は環炭素または環ヘテロ原子において分子の残りの部分と結合していてよく、複素環基は、アルキル基について記載したように置換されていてもよい。さらに、複素環は縮合環を含んでいてもよいが、ただし、ヘテロアリール基を縮合環系の一部として含む縮合系は排除される。複素環基の例としては、これらに限定されないが、1、1ピペリジニル、2ピペリジニル、3ピペリジニル、4モルホリニル、3モルホリニル、テトラヒドロフラン2イル、1234テトラヒドロピリジル、ジヒドロインドール、テトラヒドロフラン3イル、テトラヒドロチエン2イル、テトラヒドロチエン3イル、1ピペラジニル、2ピペラジニル等が挙げられる。本明細書に記載するその他の部分と同様に、ヘテロシクロアルキル部分は非置換であってもよいし、当該技術分野において公知の様々な置換基によって置換されていてもよく、置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、アルキルイミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルが挙げられる。置換ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては以下のものが挙げられ、ここで、各部分は親分子にいずれかの可能な結合価にて結合していてよく、これら部分構造のいくつかにおいては、好ましい結合点が、それを横切る波線を有する結合によって示されている複素環には以下も含まれる:ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、オキセタン、オキセパン、オキシラン、テトラヒドロチオフラン、チエパン、チイラン、およびこれらそれぞれの置換されていてもよいもの。シクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルキルオキシという用語は、それぞれ、OシクロアルキルおよびOヘテロシクロアルキル基をいう。アシルという用語は、本明細書において用いる場合、その常套の意味であり、式CRの基をいい、ここで、Rは、アルキル基またはその他の好適な大きさおよび組成の基を表す。例えば、C16アシルでは、RC1C5アルキルが含まれ、ここで、アルキルは典型的なアルキル基と同様に置換されていてもよい。アリールという用語は、特に断りのない限り、単環であってもよいし、ともに縮合している多環であってもよい、芳香族炭化水素基を意味する。アリールは縮合環を含んでいてもよく、ここで一以上の環はシクロアルキルであってもよいが、複素環またはヘテロ芳香族環を含まないものとする少なくとも一つのヘテロ芳香族環を含む縮合系はヘテロアリール基と記載され、複素環に縮合したフェニル環は、本明細書において複素環基と記載する。アリール基は、フェニル環がシクロアルキル環に縮合している縮合環系を含む。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、1ナフチル、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロ1Hインデン、2ナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。ヘテロアリールという用語は、本明細書において用いる場合、単環または2または3の縮合環を含む基であって、少なくとも一つの環が、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1から4のヘテロ原子を含む芳香族環である基をいい、ここで、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、環炭素または環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてよく、それはその部分が二環式または三環式である場合、ヘテロアリール部分のいずれの環を介して結合していてもよい。ヘテロアリールは縮合環を含んでいてもよく、ここで、一以上の環はシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルまたはアリールであってもよいが、ただし、少なくとも一つの環はヘテロ芳香族環であるものとする。ヘテロアリール基の非限定的な例は、1ピロリル、2ピロリル、3ピロリル、3ピラゾリル、2イミダゾリル、4イミダゾリル、ピラジニル、2オキサゾリル、4オキサゾリル、2フェニル4オキサゾリル、5オキサゾリル、3イソオキサゾリル、4イソオキサゾリル、5イソオキサゾリル、2チアゾリル、4チアゾリル、5チアゾリル、2フリル、3フリル、2チエニル、3チエニル、2ピリジル、3ピリジル、4ピリジル、2ピリミジル、4ピリミジル、5ベンゾチアゾリル、プリニル、2ベンゾイミダゾリル、5インドリル、1イソキノリル、5イソキノリル、2キノキサリニル、5キノキサリニル、3キノリル、および6キノリルである。上記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。アリールおよびまたはヘテロアリール基は一般的には環あたり4までの置換基を含み、場合によっては03または02の置換基を含む。アリールオキシおよびヘテロアリールオキシという用語は、酸素リンカーを介して分子の残りの部分にそれぞれ結合しているアリールおよびヘテロアリール基をいう。アリールアルキルまたはアラルキルという用語は、アルキル結合アリール基であって、アルキル部分が親構造に結合しており、アリールがアリールアルキル部分のアルキル部分に結合している基を指す。例としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアラルキルは、親構造にアルキル残基を介して結合しているヘテロアリール部分を指す。例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられる。アラルキルおよびヘテロアラルキルもまた置換基を含み、ここで、アルキル基の少なくとも一つの炭素原子がアルキル基において存在し、アルキル基の別の炭素が、例えば、酸素原子によって置換されているプロピル等。ハロまたはハロゲンという用語は、それら自体でまたは別の置換基の部分として、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、用語、例えば、ハロアルキルは、モノハロアルキルおよびペルハロアルキルを含む意図である。例えば、ハロアルキルという用語は、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、222トリフルオロエチル、4クロロブチル、3ブロモプロピル等を含む意図である。接頭辞ペルハロは、すべての利用可能な結合価がハロ基によって置換されているそれぞれの基をいう。例えば、ペルハロアルキルには、CCl3、CF3、CCl2CF3等が含まれる。ペルフルオロアルキルおよびペルクロロアルキルという用語は、すべての利用可能な結合価がそれぞれフルオロおよびクロロ基によって置換されているペルハロアルキルのサブセットである。ペルフルオロアルキルの非限定的な例としては、CF3およびCF2CF3が挙げられる。ペルクロロアルキルの非限定的な例としては、CCl3およびCCl2CCl3が挙げられる。アミノは、本明細書においては、基NH2またはNRR’をいい、ここで、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素またはアルキルから選択される。アリールアミノという用語は、本明細書において、基NRR’をいい、ここで、Rはアリールであり、R’は水素、アルキル、またはアリールである。アラルキルアミノという用語は、本明細書において、基NRR’をいい、ここで、Rはアラルキルであり、R’は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。置換アミノは、RおよびR’の少なくとも一つがHではないアミノをいい、即ち、該アミノはその上に少なくとも一つの置換基を有する。用語、アルキルアミノはアルキルNRR’をいい、ここで、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素またはアルキルから選択される。アミノカルボニルという用語は、本明細書において、基CNH2をいい、即ち、それは、基本構造にカルボニル炭素原子を介して結合している。置換アミノカルボニルは、本明細書において、基CNRR’をいい、ここで、Rはアルキルであり、R’は水素またはアルキルである。アリールアミノカルボニルという用語は、本明細書において、基CNRR’をいい、ここで、Rはアリールであり、R’は水素、アルキルまたはアリールである。アラルキルアミノカルボニルは、本明細書において、基CNRR’をいい、ここで、Rはアラルキルであり、R’は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。アミノスルホニルは、本明細書において、基S2NH2をいう。置換アミノスルホニルは、本明細書において、基S2NRR’をいい、ここで、Rはアルキルであり、R’は水素またはアルキルである。アラルキルアミノスルホニルアリールという用語は、本明細書において、基アリールS2NHアラルキルをいう。カルボニルは、二価の基Cをいう。スルホニルという用語は、本明細書において、基SO2をいう。アルキルスルホニルは、構造SO2Rの置換スルホニルをいい、ここで、Rはアルキルである。本発明の化合物において採用されるアルキルスルホニル基は、典型的には、Rにおいて1から6の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。したがって、本発明の化合物において採用される例示的なアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等が挙げられる。アリールスルホニルという用語は、本明細書において、基SO2アリールをいう。アラルキルスルホニルという用語は、本明細書において、基SO2アラルキルをいう。スルホンアミドという用語は、本明細書において、SO2NH2をいうか、または置換されている場合、SO2NRR’をいう。特に断りのない限り、本明細書に記載する各ラジカル部分は、置換および非置換形態の両方を含む意図である。本明細書において用いる場合、置換されていてもよいとは、特定の基または記載されている基が、非水素置換基を有さなくてもよいし、または一以上の基が一以上の非水素置換基を有していてもよいことを示す。特に断りのない限り、存在してもよいかかる置換基の総数は、記載されている基の非置換形態上に存在するH原子の数に等しい。典型的には、置換されていてもよい基は3までの置換基を含むであろう。所望による置換基が二重結合を介して結合している場合、例えば、カルボニル酸素である場合、該基は置換されるべき基の上の2つの利用可能な結合価を用いるため、含まれうる置換基の総数は、利用可能な結合価の数に応じて減少する。好適な置換基としては、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル等が挙げられる。重水素もまた、天然の存在度の少なくとも5倍を超えるレベルで化合物に導入されている場合、本明細書において化合物を記載する目的のためには置換基として考慮されうる。重水素は分子の形状を実質的に変化させない水素の同位体であるため、重水素は置換基の数に対して課される典型的な数の限定の対象外であることに注意されたい重水素はその他の置換基に加えて、水素の代わりに含まれることができ、その他の置換基について適用される数の限定においては数えるべきではない。置換基は、対応する構造のタイプについて本明細書に記載する同じ基によってそれ自体置換されていてもよい。置換されるべき基の上に置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、SR、チオアミド、SO3H、SO2R、COOR、Nメチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Nメチルピペラジニル、4クロロピリミジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり得、ここで、Rは典型的には、水素または低級アルキルである。置換された置換基が直鎖基を含む場合、置換基は鎖内に存在してもよいし、あるいは鎖末端に存在してもよい。置換された置換基は、共有結合された炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝状または環状配置であり得る。シクロアルキルという用語は、本明細書において、環炭素原子を介して結合している炭素環非芳香族基を記載するために用いられ得、そしてシクロアルキルアルキルは、アルキルリンカーを介して分子に結合している炭素環非芳香族基を記載するために用いられ得る。同様に、ヘテロシクリルは、少なくとも一つのヘテロ原子を環メンバーとして含み、CまたはNであり得る環原子を介して分子に結合している非芳香族環状基を記載するために用いられ得るそしてヘテロシクリルアルキルは、リンカーを介して別の分子に結合しているかかる基を記載するために用いられ得る。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基について好適な大きさおよび置換基は、アルキル基について上記したものと同じである。本明細書において用いる場合、これら用語はまた、環が芳香族ではない限り、1または2の二重結合を含む環も含む。本明細書において用いる場合、異性体は、本明細書において式において言及されている化合物のすべての立体異性体を含み、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにすべての配座異性体、回転異性体、および互変異性体が、特に明示のない限り含まれる。本発明は、実質的に純粋な左旋性または右旋性形態における、またはラセミ混合物における、あるいはあらゆるエナンチオマー比における、開示されたあらゆるキラル化合物のすべてのエナンチオマーを含む。エナンチオマーとして開示された化合物については、本発明はまた、エナンチオマーも含むエナンチオマーとして開示された化合物については、本発明はまた、エナンチオマーも含む。本発明は、ジアステレオマー的に純粋な形態における、およびあらゆる比における混合物の形態における、上記式において言及される化合物のあらゆるジアステレオマーを含む。化学構造または化学名において立体化学が明確に示されていない限り、該化学構造または化学名は、示された化合物のすべての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体、および互変異性体を包含する意図である。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は、エナンチオマーおよびエナンチオマーの両方、ならびにエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物を包含する意図であり2つのキラル炭素を含む化合物は、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー、、、および異性体を含むを包含する意図である。本明細書において開示される式の化合物のすべての使用において、本発明はまた、記載された化合物のあらゆるすべての立体化学、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体配座、回転異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形、結晶形態、非結晶形態、塩、医薬上許容される塩、代謝産物およびプロドラッグバリエーションの使用を含む。ヘテロ原子という用語は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。さらに、それらのあらゆる組み合わせという表現は、列挙された官能基および分子の任意の数が一緒になってより大きな分子構造を作ってもよいことを意味する。例えば、フェニル、カルボニル、O、OH、およびC16という用語は、一緒になって3メトキシ4プロポキシ安息香酸置換基を形成してもよい。より大きな分子構造を作るために官能基および分子を一緒にする場合、それぞれの原子の結合価を満たすために要求されるよう、水素を除去または追加することがあることを理解されたい。本明細書における開示の記載は、化学結合の法則および原理に適合するように解釈されるべきである。例えば、いずれかの所与の位置における置換基を収容するために水素原子を除去する必要がある場合がある。さらに、本発明の一般式の、可変基の定義、ならびにその結合位置は、当該技術分野において公知の化学結合の法則と一致するであろうということを理解すべきである。上記の本発明の化合物はすべて、隣接する原子およびまたは水素の間に、それぞれの原子の結合価を満たすために必要とされるような結合をさらに含むであろうということもまた理解すべきである。即ち、結合およびまたは水素原子は、以下の原子のタイプのそれぞれに対する以下の全結合数を提供するように付加される炭素4結合窒素3結合酸素2結合および硫黄26結合。好ましくは、化合物は酸素酸素結合を含まないものである。本明細書において用いる場合、異性体は特に明示のない限り、本明細書における式において言及される化合物のすべての立体異性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに配座異性体、回転異性体、および互変異性体を含む。本発明は、実質的に純粋な左旋性または右旋性形態におけるもの、またはラセミ混合物におけるもの、またはあらゆるエナンチオマー比におけるものである、開示されるあらゆるキラル化合物のすべてのエナンチオマーを含む。エナンチオマーとして開示された化合物については、本発明はまた、エナンチオマーも含みエナンチオマーとして開示された化合物については、本発明はまた、エナンチオマーも含む。本発明は、ジアステレオマー的に純粋な形態における、およびあらゆる比における混合物の形態における、上記式において言及される化合物のあらゆるジアステレオマーを含む。化学構造または化学名において立体化学が明確に示されていない限り、該化学構造または化学名は、示された化合物のすべての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体、および互変異性体を包含する意図である。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は、エナンチオマーおよびエナンチオマーの両方、ならびにエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物を包含する意図であり2つのキラル炭素を含む化合物は、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー、、、および異性体を含むを包含する意図である。本明細書において開示される式の化合物のすべての使用において、本発明はまた、記載された化合物のあらゆるすべての立体化学、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体配座、回転異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形、結晶形態、非結晶形態、塩、医薬上許容される塩、代謝産物およびプロドラッグバリエーションの使用を含む。本発明の化合物のいくつかの置換基は、異性体環状構造を含むということにも注目されたい。したがって、特定の置換基の構造異性体は、特に断りのない限り、本発明の範囲内に含まれるということを理解されたい。例えば、テトラゾールという用語は、テトラゾール、2Hテトラゾール、3Hテトラゾール、4Hテトラゾールおよび5Hテトラゾールを含む。一つの側面において、本発明は、式の化合物[式中A1は、NまたはCR6でありA3は、NまたはCR8でありA4は、結合、SO2、CONR9、NR9、SO2NR9、およびOからなる群から選択されLは、結合およびC14アルキル、C36シクロアルキル、C36ヘテロシクロアルキル、およびC24アルケニルから選択される置換されていてもよい基からなる群から選択されR1は、XR16でありXは、結合またはC14アルキルでありR16は、C16アルキル、C36分枝状アルキル、C38シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C310ヘテロシクロアルキル、C38部分不飽和シクロアルキル、C610アリール、C610アリールまたはC56ヘテロアリール縮合C57ヘテロシクロアルキル、およびC510ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R16は、ハロゲン、オキソ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキル、OH、C16アルコキシ、C48ヘテロシクロアルキル、C12アルキルヘテロシクロアルキル、C12アルキルヘテロアリール、R22OR12、S02R12、R22S02R12、S2NR13R14、R22S2NR13R14、COR12、R22COR12、CR19、R22CR19、OC13アルキル、OC13ハロアルキル、OCR19、R22OCR19、CNR13R14、R22CNR13R14、NR15S2R12、R22NR15S2R12、NR17R18、R22NR17R18、NR15CR19、R22NR15CR19、NR15COCH2Ph、R22NR15COCH2Ph、NR15COR12、R22NR15COR12、NR15CNR13R14、およびR22NR15CNR13R14から独立して選択される3までの基により置換されていてもよく、ここで、該C16アルキルおよびC36分枝状アルキルは3までのR20により置換されていてもよくR17およびR18は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C38シクロアルキル、C14アルキルC38シクロアルキル、C38ヘテロシクロアルキル、C14アルキルC38ヘテロシクロアルキル、R22OR12、R22S02R12、R22S2NR13R14、R22COR12、R22CR19、R22OCR19、R22CNR13R14、R22NR15S2R12、R22NR23R24、R22NR15CR19、R22NR15COCH2Ph、R22NR15COR12、R22NR15CNR13R14、C610アリール、C510ヘテロアリール、C12アルキルC38シクロアルキル、C12アルキルアリール、C12アルキルヘテロシクロアルキルおよびC12アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C1-4アルキル、C38ヘテロシクロアルキル、およびC38シクロアルキル基のそれぞれは、3までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、3までのR21、ハロまたはC16アルコキシにより置換されていてもよくあるいは、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして1までの追加のN、OまたはSを含む4から6、7または8員複素環を形成していてもよく、それは、56員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、該複素環、アリールおよびヘテロアリール環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の窒素原子は、R21により置換されていてもよくR19は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択されR20は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CN、CONR13R14、オキソ、C16アルコキシ、C16アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、およびC16ハロアルキルからなる群から選択されおよび同一のまたは隣接して結合している原子上の2つのR20は、それらが結合している原子と一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2までのヘテロ原子を含み、ハロ、オキソ、Me、OMe、CN、ヒドロキシ、アミノ、およびジメチルアミノから選択される2までの基により置換されていてもよい38員炭素環または複素環を形成していてもよくR21は、C16アルキル、C16ハロアルキル、CR12、COR12、およびS2R12からなる群から選択されR22は、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキルからなる群から選択されR23およびR24は、それぞれ独立して、水素、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキルからなる群から選択されR2は、水素、C16アルキル、C38シクロアルキル、C38分枝状アルキル、C48ヘテロシクロアルキル、C610アリールおよびC510ヘテロアリールから選択され、ここで、該C16アルキル、C38シクロアルキル、C38分枝状アルキル、およびC48ヘテロシクロアルキル基は3までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、C16アルコキシ、およびR21から選択される3までの基により置換されていてもよくR4a、R4b、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C14アルキル、C14ハロアルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、アミノ、NR10R11、C14アルコキシおよびC14ハロアルコキシからなる群から選択されR3およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいC14アルキル、テトラゾリル、モルホリノ、C14ハロアルキル、置換されていてもよいC24アルケニル、置換されていてもよいC24アルキニル、C14アルコキシ、NR10R11、CR12、COR12、CNR13R14、S02R12、S02NR13R14、および置換されていてもよいC34シクロアルキルからなる群から選択されR9は、水素、C14アルキル、アルコキシ、CR12、COR15、CNR13R14、S02R12、S02NR13R14、置換されていてもよいC34シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択されR10およびR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、CR12、COR12、CNR13R14、S02R12、およびS02NR13R14からなる群から選択されあるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1までの追加のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい4から6員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよくR12およびR15は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、03シクロアルキル、03ヘテロシクロアルキル、03アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されR13およびR14は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群から選択されあるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい、4から6員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよい]またはその医薬上許容される塩または重水素化体を提供する。いくつかの態様において、該化合物は、式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩または重水素化体であり、ここでA1は、NまたはCR6でありA3は、NまたはCR8でありA4は、結合、SO2、CONR9、NR9、SO2NR9、およびOからなる群から選択されLは、結合、置換されていてもよいC14アルキル、C36シクロアルキル、C36ヘテロシクロアルキル、およびC24アルケニルからなる群から選択されR1は、XR16でありXは、結合またはC14アルキルでありR16は、C16アルキル、C36分枝状アルキル、C38シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C38部分不飽和シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R16は、ハロゲン、オキソ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキル、OH、C16アルコキシ、C48ヘテロシクロアルキル、C12アルキルヘテロシクロアルキル、C12アルキルヘテロアリール、R22OR12、S02R12、R22S02R12、S2NR13R14、R22S2NR13R14、COR12、R22COR12、CR19、R22CR19、OC13アルキル、OC13ハロアルキル、OCR19、R22OCR19、CNR13R14、R22CNR13R14、NR15S2R12、R22NR15S2R12、NR17R18、R22NR17R18、NR15CR19、R22NR15CR19、NR15COCH2Ph、R22NR15COCH2Ph、NR15COR12、R22NR15COR12、NR15CNR13R14、およびR22NR15CNR13R14から独立して選択される3までの基により置換されていてもよく、ここで、該C16アルキルおよびC36分枝状アルキルは3までのR20により置換されていてもよくR17およびR18は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36シクロアルキル、R22OR12、R22S02R12、R22S2NR13R14、R22COR12、R22CR19、R22OCR19、R22CNR13R14、R22NR15S2R12、R22NR23R24、R22NR15CR19、R22NR15COCH2Ph、R22NR15COR12、R22NR15CNR13R14、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C12アルキルシクロアルキル、C12アルキルアリール、C12アルキルヘテロシクロアルキルおよびC12アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびC36シクロアルキル基のそれぞれは、3までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、3までのR21、ハロまたはC16アルコキシにより置換されていてもよくあるいは、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして1までの追加のN、OまたはSを含む4から6員の複素環を形成していてもよく、ここで、該複素環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよくR19は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択されR20は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CN、CONR13R14、オキソ、C16アルコキシ、C16アルキルおよびC16ハロアルキルからなる群から選択されR21は、C16アルキル、C16ハロアルキル、CR12、COR12、およびS2R12からなる群から選択されR22は、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキルからなる群から選択されR23およびR24は、それぞれ独立して、水素、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキルからなる群から選択されR2は、水素、C16アルキル、C38シクロアルキル、C38分枝状アルキル、C48ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該C16アルキル、C38シクロアルキル、C38分枝状アルキル、およびC48ヘテロシクロアルキル基は3までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、C16アルコキシ、およびR21から選択される3までの基により置換されていてもよくR4a、R4b、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C14アルキル、C14ハロアルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、アミノ、NR10R11、C14アルコキシおよびC14ハロアルコキシからなる群から選択されR3およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいC14アルキル、テトラゾリル、モルホリノ、C14ハロアルキル、置換されていてもよいC24アルケニル、置換されていてもよいC24アルキニル、C14アルコキシ、NR10R11、CR12、COR12、CNR13R14、S02R12、S02NR13R14、および置換されていてもよいC34シクロアルキルからなる群から選択されR9は、水素、C14アルキル、アルコキシ、CR12、COR15、CNR13R14、S02R12、S02NR13R14、置換されていてもよいC34シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択されR10およびR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、CR12、COR12、CNR13R14、S02R12、およびS02NR13R14からなる群から選択されあるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1までの追加のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい4から6員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよくR12およびR15は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、03シクロアルキル、03ヘテロシクロアルキル、03アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されR13およびR14は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群から選択されあるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい4から6員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよい。これら化合物のいくつかの態様において、A1はCR6でありA3はCR8である。別の態様において、A1はNでありA3はCR8である。別の態様において、A1はCR6でありA3はNである。上記化合物のいくつかの態様において、R8は、ハロゲン、水素、CN、CF3、OC13アルキル、およびC13アルキルから選択される。いくつかの態様において、R8は、水素、Cl、F、およびメチルから選択される。好ましい態様において、R8はClまたはFであり、もっとも好ましくはそれはClである。上記化合物のいくつかの態様において、R6は、ハロゲン、水素、CN、CF3、OC13アルキル、およびC13アルキルから選択される。いくつかの態様において、R6は、水素、Cl、F、およびメチルから選択される。好ましい態様において、R6はHである。式Iのこれらの化合物において、Xは、結合またはC14アルキルリンカー、例えば、CH2であり得る。いくつかの態様において、特にR16が環状基、例えば、置換されていてもよいC38シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C38部分不飽和シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである場合、Xは結合である。R16は、上記の基のいずれであってもよい。いくつかの態様において、それは、C12アルキル、C36シクロアルキル、または環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むC48ヘテロシクリルである。特定の態様において、それはC5またはC6シクロアルキルまたは1のヘテロ原子を含むC56ヘテロシクロアルキルである。これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよい好ましくは、それらは少なくとも一つの置換基を有する。典型的には、R16は、ハロゲン、C13アルキル、C36分枝状アルキル、OH、C12アルコキシ、R22OR12、S12R12、COR12、R22COR12、CR19、R22OCR19、CNR13R14、NR15S2R12、NR17R18、R22NR17R18、NR15CR19、R22NR15CR19、およびNR15COCH2Phから独立して選択される、3までの基、好ましくは13の基により置換されている。いくつかの態様において、R16は、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C14アルキル、C14アミノアルキル、C14ヒドロキシアルキルアミン、またはNR17R18、例えば、NH24OMeにより置換されている。R5およびR4bは上記の通りであり得る多くの態様において、それらのそれぞれはHである。存在する場合、R6もまた、しばしばHである。R4aは様々な基であり得るいくつかの態様において、それは、H、F、ClまたはMeである。存在する場合、R8は上記の通りであり得る有利なことには、それはH以外の基であり、特に、F、Cl、Me、またはCF3である。本発明の化合物において、R3は、H、Cl、F、Me、OMe、CN、COOR、OH、CF3、またはテトラゾールであり得る。いくつかの態様において、それは、H、ClまたはFである。好ましい態様において、R3はHである。A4は、上記の基のいずれかであり得るいくつかの態様において、それは、O、SO2またはNR9である。いくつかの態様において、A4はOである。好ましい態様において、A4はNHである。Lは、結合または上記の通りの様々な連結基であり得る。いくつかの態様において、Lは、二価アルキル基、例えば、14である。好ましい態様において、Lは、CH2またはCH2CH2である。R2は、上記の基のいずれかであり得るいくつかの態様において、それは、6員環、例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり、置換されていてもよい。例示的な6員環としては、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、およびフェニルが挙げられる。好適な置換基としては、一以上のハロ、C14アルキル、ヒドロキシ、C14アルコキシ、C24アルケニル、C24アルキニル、アミノ、CN、CONH2、CONHMe、CONMe2等が挙げられ非芳香族環については、好適な置換基にはさらにオキソが含まれる。このR2環についてのいくつかの好ましい選択としては、フェニル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニル、例えば、4テトラヒドロピラニルが挙げられる。フェニル基は典型的には置換されているが、ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。これらの環状R2基は非置換であってもよいし、それらは典型的には、ハロ、OH、COOMe、CN、CONH2、エチル、ビニル、エチニル、CONHMe、CONMe2、Me、OMe、およびCF3から選択される2までの基によって置換されていてもよい。いくつかの態様において、R2については6員環、例えば、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピリジニルが好ましい。A4Lが式NHの基である場合、R2の好ましい態様には、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニルが含まれ、それらはそれぞれ、ハロ、Me、OMe、OH、CN、およびCONH2から選択される2までの基によって置換されていてもよく特に、2までのハロ置換基、好ましくはFまたはClによって置換されたフェニルまたは4ピリジニルでありおよびピペリジン4イルまたはテトラヒドロピラン4イルであり、そのそれぞれは非置換であるか、または、しばしば4位にて、Me、OMe、OH、CNまたはCONH2により置換されている。いくつかの態様において、R2は、非置換であってもよいし、あるいはそれは、典型的には、ハロ、OH、COOMe、CN、CONH2、CONHMe、CONMe2、Me、OMe、エチニル、ビニル、およびCF3から選択される2までの基によって置換されていてもよい、シクロプロピル環である。いくつかの態様において、シクロプロピル環は非置換であり、あるいはそれはC1にてMe、OMe、F、OH、CNまたはCONH2によって置換されている。特定の態様において、LR2は、であり、ここで、RaおよびRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、F、Cl、OCHF2、CMe、OH、CF3、Me、OMe、CN、C≡CH、ビニル、エチル、COOMe、COOH、NH2、NMe2、CONH2、またはNHCMeを表す。好ましくは、RaおよびRbは、H、F、Cl、OMe、CF3、およびMeから選択される。好ましくは、Rcは、H、F、CN、Me、またはOMeである。いくつかの態様において、LR2は、式の基であり、ここで、Rcは、CN、Me、H、OMe、またはCF3である。上記態様のいずれかの化合物のいくつかの態様において、R1はXR16であり、ここで、Xは、結合またはC12アルキルでありおよび、R16は、C12アルキル、C46シクロアルキル、C48ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびC510ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R16は、ハロゲン、C13アルキル、C36分枝状アルキル、OH、C12アルコキシ、R22OR12、S12R12、COR12、R22COR12、CR19、R22OCR19、CNR13R14、NR15S2R12、NR17R18、R22NR17R18、NR15CR19、R22NR15CR19、およびNR15COCH2Phから独立して選択される3までの基により置換されている。上記態様のいずれかの化合物のいくつかの態様において、R16は、C12アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピロリジン、シクロヘキセニル、およびテトラヒドロ2Hピランからなる群から選択されここで、R16は、アミノ、ヒドロキシル、NHCH2フェニル、CH2アミノ、COOtブチル、メトキシ、NHSO2エチル、CH2NHSO2エチル、SO2エチル、tブチル、メチル、CH2COOH、CONHCH3、CON2、NHCCH2SO2CH3、NHCOOCH2フェニル、ヒドロキシメチル、CH2NHCH3、CH2NHエチル、NHCH2CH2メトキシ、CH2NHCOCH3、NHCH2CH2OH、NHCOCH2N2、NHCOメチルピロリジン、NHCH2Cジオキソラン、NHCOピリジル、NHエチル、ピロリジン、CH2NHCOピリジル、NHテトラヒドロピラン、COCH2N2、NHCH2Cジメチルジオキソラン、テトラヒドロピラン、COメチルピロリジン、CH2メチルピペリジン、NHCOCH3、NHSO2CH3、NHCH2、NHCH2テトラヒドロフラン、NHCH2オキセタン、NHCH2テトラヒドロピラン、NHCH2ジオキサン、NCH2CH2OCH3、CHCH2アミノ、NHCH2CH2OCF3、NHCH2OCH3、NHCH2CHOCH3、NHCHCH2OH、F、NHオキセタン、CH2CH2OCH3、CH2OCH3、CH2テトラヒドロピラン、CH2メチルピペラジン、NHCH2CHCF3、ピペリジン、CH2ピロリジン、NHCHCH2OCH3、NHテトラヒドロフラン、3NH2、ヒドロキシエチル、プロピル、CH2ピリジル、CH2ピペリジン、モルホリン、NHクロロピリミジン、NHCH2CH2SO2メチル、3N2、ピペラジン、、、、およびCH2モルホリンから選択される1から3の基により置換されている。式Iの化合物のいくつかの態様において、R1は、置換0-2R12、R22S2NR13R14、R22COR12、R22CR19、R22OCR19、R22CNR13R14、R22NR15S2R12、R22NR23R24、R22NR15CR19、R22NR15COCH2Ph、R22NR15COR12、R22NR15CNR13R14、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されあるいはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして追加のO、NまたはSを含んでいてもよい46または7員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の窒素原子は、R21により置換されていてもよい。いくつかの好ましい態様において、R1は、であり、ここで、R17はHである。好適には、NR17R18は、式の基であり、ここで、R’はH、Me、またはEtである。上記化合物のいくつかの態様において、R3は、H、メチル、シアノ、クロロ、CONH2、アミノ、テトラゾリル、シクロプロピル、エチル、およびフルオロから選択されR4aおよびR4bは、独立して、ハロゲン、メチル、水素、およびハロメチルから選択されA1がCR6である場合、R6はHでありA3がCR8である場合、R8はClでありR16は、C16アルキルまたはC38シクロアルキルであり、およびR16は、ヒドロキシル、C16アルキル、NR17R18およびR22NR17R18から独立して選択される1から3の基により置換されておりここで、R17およびR18は、それぞれ独立して、水素、C13アルキル、C14ハロアルキル、C36分枝状アルキル、R22OR12、R22S2R12、R22NR15S2R12、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されあるいは、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1までの追加のヘテロ原子を含む4から6員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環炭素原子は、R20により置換されていてもよく、および追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよくR19は、置換されていてもよいC13アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択されR20は、基C13アルキルを表しおよび、R22は、C14アルキル、およびC36分枝状アルキルからなる群から選択される。上記の化合物の別の態様において、A4は、NR9、O、および結合から選択されLは、結合、C14アルキル、およびシクロプロピルから選択されR2は、C37シクロアルキル、C57ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびピリジルからなる群から選択され、ここで、該C37シクロアルキルおよびC57ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、メトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリハロアルキル、C13アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される3までの置換基により置換されていてもよく、および、該フェニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、CONH2、CONHMe、CONMe2、メトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリハロC16アルキル、およびC13アルキルから選択される3までの基により置換されていてもよくおよび、R9は、メチル、水素、またはエチルを表す。上記の化合物のさらに別の態様において、Xは結合でありR16は、シクロヘキシル、およびC25アルキル、CH2、CH2CHCH2NH2CH2C2CH2NHCH3、CHOH、CH2C2CH2NH2、シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC25アルキル基は、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、アミノエチル、ジメチルアミノ、NH2Oエチル、NHSO2メチル、CH2NHSO2メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、NHCH2CF3、NH2Oメチル、N12メトキシ、NHCH2CHOH、NHCH2テトラヒドロフラニル、NH2OH、NHCH2CONH2、NH2CF3、メチルピロリジン3オール、NH2ピロリジニル、NHCH2COOH、NHCH2ジオキサン、NHオキセタン、NHテトラヒドロフラニル、モルホリニル、NH2O2OCH3、NH2CONH2、およびN2から選択される1から2の置換基により置換されておりR2は、ピリジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、14ジオキサン、モルホリニル、アルキル置換ジオキサン、テトラヒドロフラニル、ジオキセパン、ピペリジニルおよび、から選択され、ここで、各R2は、水素、Cl、Br、F、メトキシ、ヒドロキシメチル、水素、CONR’2、SO2R’SR’、CR’、COOR’、NR’2、シアノ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびメチルから独立して選択される1、2または3の基により置換されておりここで、各R’は、独立してHまたはC1C4アルキルであり、およびここで、N上の2つのR’は、環化して、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい57員複素環を形成していてもよくA4は、NHでありLは、結合、C12アルキルまたはC34シクロアルキルでありR3は、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択されR4aおよびR4bは、H、Cl、およびフルオロから独立して選択されR5は、Hを表しR6は、水素を表しおよび、R8は、水素、クロロおよびフルオロから選択される。上記の化合物の別の態様においてXは、結合を表しR16は、シクロヘキシル、およびC25アルキル、CH2、CH2CHCH2NH2CH2C2CH2NHCH3、CHOH、CH2C2CH2NH2、シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC25アルキル基は、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、アミノエチル、ジメチルアミノ、NH2Oエチル、NHSO2メチル、CH2NHSO2メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、NHCH2CF3、NH2Oメチル、N12メトキシ、NHCH2CHOH、NHCH2テトラヒドロフラニル、NH2OH、NHCH2CONH2、NH2CF3、メチルピロリジン3オール、NH2ピロリジニル、NHCH2COOH、NHCH2ジオキサン、NHオキセタン、NHテトラヒドロフラニル、モルホリニル、NH2O2OCH3、NH2CONH2、およびN2から選択される1から2の置換基により置換されておりLR2は、CH2フルオロフェニル、CH2ジフルオロフェニル、CH2クロロフェニル、CH2ピリジル、CH2シクロヘキシル、CH2ピペリジニル、CH2シアノフェニル、CH2テトラヒドロピラン、ベンジル、CH2トルイル、およびCH2メトキシフェニルから選択されA4は、NHでありR3は、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択されR4aおよびR4bは、H、Clおよびフルオロから独立して選択されR5は、Hを表しR6は、水素を表しおよび、R8は、水素、クロロおよびフルオロから選択される。好ましい態様において、本発明は、本明細書において表1または表1Bに示されるものから選択される化合物を提供する。表1における化合物について、構造とともにキラルという語が現れる場合、該構造は、絶対立体化学を示す。キラルという語が存在しない場合、該化合物はラセミであり、立体化学の表示が、絶対立体化学ではなく相対立体化学を明確にするために用いられる。式Iの化合物のいくつかの態様において、化合物は式II[式中Xは、結合、CH2、または2であり、R16は、C3C6シクロアルキルおよびC14アルキルから選択され、そのそれぞれは、C16ハロアルキル、ハロ、アミノ、オキソ、OR、24OR、NR24OR、O24OR、およびC14アミノアルキルから独立して選択される1から3の基により置換されていてもよく、ここで、各Rは、独立してC14アルキルまたはHでありLは、CH2または結合でありR8は、FまたはClでありR4aは、H、FまたはClでありR3は、H、F、Cl、OH、CN、または4モルホリニルでありR9は、HまたはMeでありおよび、R2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CONH2、ハロアルキル、CN、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい]のものである。式IIの化合物において、いくつかの態様において、R8はClでありおよびR4aはHである。上記式IIの化合物のいくつかの態様において、R3はHであり、およびR9はHである。上記式IIの化合物のいくつかの態様において、LはCH2であり、およびR2はC57ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される12のヘテロ原子を含んでおり、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、CONH2、C14アルキル、C14アルコキシ、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい。好適なヘテロシクロアルキルには、テトラヒドロピランおよびピペリジンが含まれる。いくつかの好ましい態様において、LR2は、CH2フェニルであり、ここで、該フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルCF3、およびメトキシから選択される1から3の基により置換されていてもよく、または、LR2は下記式の基であり、ここで、波線は、式IIの構造の残りへのLの結合点と交差するここで、Vは、O、NR、SまたはSO2であり、ここで、RはHまたはC14アルキルであり、およびWは、H、Me、F、CN、OH、OMe、およびCONH2から選択される。いくつかのかかる態様において、Vは、OまたはNHであり、およびWは、HまたはCNである。式IIの化合物のいくつかの態様において、Lは、結合であり、およびR2は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C14アルキル、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい。いくつかのかかる態様において、R2はフェニルであり、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C14アルキル、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい。式IIの化合物の別の態様において、Lは、CH2であり、およびR2は、Me、OMe、F、OH、CNまたはCONH2により置換されていてもよいシクロプロピルであり特定の置換態様において、これらの置換基の1つは、シクロプロピル環のC1に存在する。いくつかの好ましい態様において、LR2は、式:の基であり、ここで、RaおよびRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、F、Cl、CF3、OCHF2、CMe、OH、Me、OMe、CN、C≡CH、ビニル、エチル、CONH2、またはNHCMeを表す。特定の態様において、LR2は、式の基であり、ここで、Rcは、CN、Me、H、OMe、またはCF3である。上記式IIの化合物のいくつかの好ましい態様において、XR16は、アミン含有基、例えば、式Iについて上記した通りのNR17R18により置換されたC56シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。例えば、XR16は、下記式の基であってよく、ここで、R’は、C16ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C14アミノアルキル、14OR、NR24OR、およびO24ORから選択され、ここで、各Rは、独立して、C14アルキルまたはHである。好ましい態様において、R’は、式の基であり、ここで、R’’は、H、Me、またはEtである。本明細書に記載する本発明のいくつかの特定の態様を以下に列挙する1式の化合物[式中A1は、NまたはCR6でありA3は、NまたはCR8でありA4は、結合、SO2、CONR9、NR9、SO2NR9、およびOからなる群から選択されLは、結合、置換されていてもよいC14アルキル、C36シクロアルキル、C36ヘテロシクロアルキル、およびC24アルケニルからなる群から選択されR1は、XR16でありXは、結合またはC14アルキルでありR16は、C16アルキル、C36分枝状アルキル、C38シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C38部分不飽和シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R16は、ハロゲン、オキソ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキル、OH、C16アルコキシ、C48ヘテロシクロアルキル、C12アルキルヘテロシクロアルキル、C12アルキルヘテロアリール、R22OR12、S02R12、R22S02R12、S2NR13R14、R22S2NR13R14、COR12、R22COR12、CR19、R22CR19、OC13アルキル、OC13ハロアルキル、OCR19、R22OCR19、CNR13R14、R22CNR13R14、NR15S2R12、R22NR15S2R12、NR17R18、R22NR17R18、NR15CR19、R22NR15CR19、NR15COCH2Ph、R22NR15COCH2Ph、NR15COR12、R22NR15COR12、NR15CNR13R14、およびR22NR15CNR13R14から独立して選択される3までの基により置換されていてもよく、ここで、該C16アルキルおよびC36分枝状アルキルは、3までのR20により置換されていてもよくR17およびR18は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36シクロアルキル、R22OR12、R22S02R12、R22S2NR13R14、R22COR12、R22CR19、R22OCR19、R22CNR13R14、R22NR15S2R12、R22NR23R24、R22NR15CR19、R22NR15COCH2Ph、R22NR15COR12、R22NR15CNR13R14、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C12アルキルシクロアルキル、C12アルキルアリール、C12アルキルヘテロシクロアルキルおよびC12アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびC36シクロアルキル基のそれぞれは、3までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、3までのR21、ハロまたはC16アルコキシにより置換されていてもよくあるいは、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして1までの追加のN、OまたはSを含む4から6員の複素環を形成していてもよく、ここで、該複素環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよくR19は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択されR20は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CN、CONR13R14、オキソ、C16アルコキシ、C16アルキルおよびC16ハロアルキルからなる群から選択されR21は、C16アルキル、C16ハロアルキル、CR12、COR12、およびS2R12からなる群から選択されR22は、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキルからなる群から選択されR23およびR24は、それぞれ独立して、水素、C16アルキル、C16ハロアルキル、C36分枝状アルキル、C36分枝状ハロアルキルからなる群から選択されR2は、水素、C16アルキル、C38シクロアルキル、C38分枝状アルキル、C48ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該C16アルキル、C38シクロアルキル、C38分枝状アルキル、およびC48ヘテロシクロアルキル基は、3までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、C16アルコキシ、およびR21から選択される3までの基により置換されていてもよくR4a、R4b、R5、およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C14アルキル、C14ハロアルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、アミノ、NR10R11、C14アルコキシおよびC14ハロアルコキシからなる群から選択されR3およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいC14アルキル、テトラゾリル、モルホリノ、C14ハロアルキル、置換されていてもよいC24アルケニル、置換されていてもよいC24アルキニル、C14アルコキシ、NR10R11、CR12、COR12、CNR13R14、S02R12、S02NR13R14、および置換されていてもよいC34シクロアルキルからなる群から選択されR9は、水素、C14アルキル、アルコキシ、CR12、COR15、CNR13R14、S02R12、S02NR13R14、置換されていてもよいC34シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択されR10およびR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、CR12、COR12、CNR13R14、S02R12、およびS02NR13R14からなる群から選択されあるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1までの追加のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい4から6員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよくR12およびR15は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、03シクロアルキル、03ヘテロシクロアルキル、03アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されR13およびR14は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群から選択されあるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい4から6員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよい]またはその医薬上許容される塩。2態様1の化合物であって、ここでA1がCR6でありおよび、A3がCR8である。3態様1の化合物であって、ここでA1がNでありおよび、A3がCR8である。4態様1の化合物であって、ここでA1がCR6でありおよび、A3がNである。5態様13のいずれかの化合物であって、ここでR8が、ハロゲン、水素、CN、CF3、OC13アルキル、およびC13アルキルから選択される。6態様13のいずれかの化合物であって、ここでR8が、水素、Cl、F、およびメチルから選択される。7態様13のいずれかの化合物であって、ここで、R8がClまたはFである。8態様17のいずれかの化合物であって、ここでR1が、XR16であり、ここで、Xが、結合またはC12アルキルでありおよび、R16が、C12アルキル、C46シクロアルキル、C48ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびC510ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R16は、ハロゲン、C13アルキル、C36分枝状アルキル、OH、C12アルコキシ、R22OR12、S12R12、COR12、R22COR12、CR19、R22OCR19、CNR13R14、NR15S2R12、NR17R18、R22NR17R18、NR15CR19、R22NR15CR19、およびNR15COCH2Phから独立して選択される3までの基により置換されている。9態様13または58の化合物であって、ここでR16が、C12アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピロリジン、シクロヘキセニル、およびテトラヒドロ2Hピランからなる群から選択されここで、R16は、アミノ、ヒドロキシル、NHCH2フェニル、CH2アミノ、COOtブチル、メトキシ、NHSO2エチル、CH2NHSO2エチル、SO2エチル、tブチル、メチル、CH2COOH、CONHCH3、CON2、NHCCH2SO2CH3、NHCOOCH2フェニル、ヒドロキシメチル、CH2NHCH3、CH2NHエチル、NHCH2CH2メトキシ、CH2NHCOCH3、NHCH2CH2OH、NHCOCH2N2、NHCOメチルピロリジン、NHCH2Cジオキソラン、NHCOピリジル、NHエチル、ピロリジン、CH2NHCOピリジル、NHテトラヒドロピラン、COCH2N2、NHCH2Cジメチルジオキソラン、テトラヒドロピラン、COメチルピロリジン、CH2メチルピペリジン、NHCOCH3、NHSO2CH3、NHCH2、NHCH2テトラヒドロフラン、NHCH2オキセタン、NHCH2テトラヒドロピラン、NHCH2ジオキサン、NCH2CH2OCH3、CHCH2アミノ、NHCH2CH2OCF3、NHCH2OCH3、NHCH2CHOCH3、NHCHCH2OH、F、NHオキセタン、CH2CH2OCH3、CH2OCH3、CH2テトラヒドロピラン、CH2メチルピペラジン、NHCH2CHCF3、ピペリジン、CH2ピロリジン、NHCHCH2OCH3、NHテトラヒドロフラン、3NH2、ヒドロキシエチル、プロピル、CH2ピリジル、CH2ピペリジン、モルホリン、NHクロロピリミジン、NHCH2CH2SO2メチル、3N2、ピペラジン、、、、およびCH2モルホリンから選択される1から3の基により置換されている。10態様17のいずれかの化合物であって、ここでR3が、H、メチル、シアノ、クロロ、CONH2、アミノ、テトラゾリル、シクロプロピル、エチル、およびフルオロから選択されR4aおよびR4bが、ハロゲン、メチル、水素、およびハロメチルから独立して選択されA1がCR6である場合、R6はHでありA3がCR8である場合、R8はClでありR16が、C16アルキルまたはC38シクロアルキルであり、およびR16は、ヒドロキシル、C16アルキル、NR17R18およびR22NR17R18から独立して選択される1から3の基により置換されておりここで、R17およびR18は、それぞれ独立して、水素、C13アルキル、C14ハロアルキル、C36分枝状アルキル、R22OR12、R22S2R12、R22NR15S2R12、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されあるいは、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1までの追加のヘテロ原子を含む4から6員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環炭素原子は、R20により置換されていてもよく、および追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよくR19が、置換されていてもよいC13アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択されR20が、基C13アルキルを表しおよび、R22が、C14アルキル、およびC36分枝状アルキルからなる群から選択される。11態様110のいずれかの化合物であって、ここでA4が、NR9、O、および結合から選択されLが、結合、C14アルキル、およびシクロプロピルから選択されR2が、C37シクロアルキル、C57ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびピリジルからなる群から選択され、ここで、該C37シクロアルキルおよびC57ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、メトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリハロアルキル、C13アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される3までの置換基により置換されていてもよく、および該フェニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、CONH2、CONHMe、CONMe2、メトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリハロC16アルキル、およびC13アルキルから選択される3までの基により置換されていてもよくおよび、R9が、メチル、水素、またはエチルを表す。12態様1の化合物であって、ここでXが、結合を表しR16が、シクロヘキシル、およびC25アルキル、CH2、CH2CHCH2NH2CH2C2CH2NHCH3、CHOH、CH2C2CH2NH2、シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC25アルキル基は、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、アミノエチル、ジメチルアミノ、NH2Oエチル、NHSO2メチル、CH2NHSO2メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、NHCH2CF3、NH2Oメチル、N12メトキシ、NHCH2CHOH、NHCH2テトラヒドロフラニル、NH2OH、NHCH2CONH2、NH2CF3、メチルピロリジン3オール、NH2ピロリジニル、NHCH2COOH、NHCH2ジオキサン、NHオキセタン、NHテトラヒドロフラニル、モルホリニル、NH2O2OCH3、NH2CONH2、およびN2から選択される1から2の置換基により置換されておりR2が、ピリジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、14ジオキサン、モルホリニル、アルキル置換ジオキサン、テトラヒドロフラニル、ジオキセパン、ピペリジニルおよびから選択され、ここで、各R2は、水素、Cl、Br、F、メトキシ、ヒドロキシメチル、水素、CONR’2、SO2R’、SR’、CR’、COOR’、NR’2、シアノ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびメチルから独立して選択される1、2または3の基により置換されておりここで、各R’は、独立してHまたはC1C4アルキルであり、および、ここで、Nの上の2つのR’は、環化して、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい57員複素環を形成していてもよくA4が、NHでありLが、結合、C12アルキルまたはC34シクロアルキルでありR3が、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択されR4aおよびR4bが、H、Cl、およびフルオロから独立して選択されR5が、Hを表しR6が、水素を表しおよび、R8が、水素、クロロおよびフルオロから選択される。13態様1の化合物であって、ここでXが、結合を表しR16が、シクロヘキシル、およびC25アルキル、CH2、CH2CHCH2NH2CH2C2CH2NHCH3、CHOH、CH2C2CH2NH2、シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC25アルキル基は、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、アミノエチル、ジメチルアミノ、NH2Oエチル、NHSO2メチル、CH2NHSO2メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、NHCH2CF3、NH2Oメチル、N12メトキシ、NHCH2CHOH、NHCH2テトラヒドロフラニル、NH2OH、NHCH2CONH2、NH2CF3、メチルピロリジン3オール、NH2ピロリジニル、NHCH2COOH、NHCH2ジオキサン、NHオキセタン、NHテトラヒドロフラニル、モルホリニル、NH2O2OCH3、NH2CONH2、およびN2から選択される1から2の置換基により置換されておりLR2が、CH2フルオロフェニル、CH2ジフルオロフェニル、CH2クロロフェニル、CH2ピリジル、CH2シクロプロピル、CH2シクロヘキシル、CH2ピペリジニル、CH2シアノフェニル、CH2テトラヒドロピラン、ベンジル、CH2トルイル、およびCH2メトキシフェニルから選択されA4が、NHでありR3が、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択されR4aおよびR4bが、H、Clおよびフルオロから独立して選択されR5が、Hを表しR6が、水素を表しおよび、R8が、水素、クロロおよびフルオロから選択される。14態様1の化合物であって、ここで、該化合物が表1の化合物から選択される。15式の化合物[式中Xが、結合、CH2、または2であり、R16が、C3C6シクロアルキルおよびC14アルキルから選択され、そのそれぞれは、C16ハロアルキル、ハロ、アミノ、オキソ、OR、24OR、NR24OR、O24OR、およびC14アミノアルキルから独立して選択される1から3の基により置換されていてもよく、ここで、各Rが独立してC14アルキルまたはHでありLが、CH2または結合でありR8が、FまたはClでありR4aが、H、FまたはClでありR3が、H、F、Cl、OH、CN、または4モルホリニルでありR9が、HまたはMeでありおよび、R2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CONH2、ハロアルキル、CN、C14アルキル、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい]。16態様15の化合物であって、ここでR8がClでありおよびR4aがHである。17態様15または16の化合物であって、ここで、R3がHであり、およびR9がHである。18態様16または17の化合物であって、ここで、LがCH2であり、およびR2がC57ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される12のヘテロ原子を含み、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C14アルキル、C14アルコキシ、CONH2、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい。19態様1518のいずれかの化合物であって、ここで、LR2が、であり、ここで、Vが、O、NR、SまたはSO2であり、ここで、Rが、HまたはC14アルキルである。20態様16または17の化合物であって、ここで、Lが、結合であり、およびR2が、シクロプロピル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C14アルキル、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい。21態様20の化合物であって、ここで、R2がフェニルであり、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C14アルキル、およびC14ハロアルキルから独立して選択される3までの基により置換されていてもよい。22態様1521のいずれかの化合物であって、ここで、XR16が、であり、ここで、R’が、C16ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C14アミノアルキル、14OR、NR24OR、およびO24ORから選択され、ここで、各Rが、独立してC14アルキルまたはHである。23治療における使用のための、態様1から22のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。24治療における使用が、癌の治療のための使用である、態様23の化合物。25態様122のいずれかの化合物を少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物。26該化合物が少なくとも一つの医薬上許容される担体および少なくとも一つのさらなる医薬上許容される賦形剤と混合されている態様25の医薬組成物。27態様122のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩の、CDK9により媒介される疾患または症状の治療のための医薬の調製のための使用。28CDK9により媒介される疾患または症状が、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患から選択される、態様27の使用。29それを必要とする対象に、治療上有効量の、態様122のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、CDK9により媒介される疾患または症状を治療する方法。30CDK9により媒介される疾患または症状が、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患から選択される、態様29の方法。31CDK9により媒介される疾患または症状が、癌である態様30の方法。32癌が、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、および膵臓癌からなる群から選択される、態様31の方法。33式IまたはIIの化合物が、同時にまたは連続的に、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤またはその塩とともに投与される、態様29の方法。本発明の医薬組成物は、本明細書において開示される態様のいずれかによる少なくとも一つの化合物これら化合物の医薬上許容される塩を含むを少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤、担体または希釈剤と混合して含む。好ましくは、医薬組成物は、無菌組成物であり、即ち、上記の化合物および一以上の医薬上許容される賦形剤、担体およびまたは希釈剤のみから実質的になるか、またはそれらのみからなる組成物である。いくつかの態様において、医薬組成物は、少なくとも二つの本明細書に記載する医薬上許容される担体およびまたは賦形剤を含む。特定の本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態において存在しうる。本発明の化合物はまた、水和形態もまた含みうる。一般に、溶媒和および水和形態は、非溶媒和形態と、生物学的有用性の目的では同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、すべての多形を含み、結晶および非結晶形態が含まれる。一般に、すべての物理的形態が、本発明によって意図される使用のために有用であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、本明細書に記載する化合物のすべての塩形態、ならびにかかる塩を用いる方法を含む。本発明はまた、本明細書において挙げられる化合物のあらゆる塩のすべての非塩形態、ならびに本明細書において挙げられる化合物のいずれかの塩のその他の塩をまた含む。一つの態様において、化合物の塩は、医薬上許容される塩を含む。医薬上許容される塩とは、遊離化合物の生理活性を維持し、かつ、薬剤または医薬としてヒトおよびまたは動物に投与することができる塩をいう。化合物の塩基性官能基の所望の塩は、当業者に公知の方法によって、化合物を酸で処理することによって調製することができる。無機酸の例としては、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、馬尿酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。化合物の酸性官能基の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を塩基で処理することによって調製することができる。酸化合物の無機塩の例としては、これらに限定されないが、アルカリ金属およびアルカリ土類塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩アンモニウム塩およびアルミニウム塩が挙げられる。酸化合物の有機塩の例としては、これらに限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Nエチルピペリジン、NN’ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。本明細書における式において言及される化合物の医薬上許容される代謝産物およびプロドラッグもまた本発明に含まれる。医薬上許容されるプロドラッグという用語は、本明細書において用いる場合、本発明の化合物のプロドラッグであって、妥当な医学的判断の範囲内において、望ましくない毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益危険比に相当し、かつそれらの意図される使用のために好適であるもの、ならびに可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態をいう。プロドラッグという用語は、例えば、血液中での加水分解によって、上記式の親化合物をインビボで生じるように迅速に形態が変換する化合物をいう。徹底的な議論は、ACSSymposiumSeriesの、THiguchiandVStella、PRODRUGSASNOVELDELIVERYSYSTEMs、Vol14、および、EdwardBRoche、ed、BIOREVERSIBLECARRIERSINDRUGDESIGN、AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress、1987において提供されている。本明細書における式において言及される化合物の医薬上許容されるエステルもまた、本発明に包含される。本明細書において用いる場合、医薬上許容されるエステルという用語は、インビボで加水分解するエステルをいい、人体において迅速に分解して親化合物またはその塩を放出するものを含む。好適なエステル基としては、例えば、医薬上許容される脂肪族カルボン酸に由来するものが挙げられ、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものが挙げられ、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利なことには6までの炭素原子を有するものである。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。本発明はさらに、上記の化合物の重水素化体を提供する。本明細書において用いる場合、重水素化体とは、少なくとも一つの水素原子が重水素発生の天然の比を超えて同位体重水素により富化されている化合物をいう。典型的には、水素原子は、少なくとも50重水素、しばしば少なくとも75重水素、および好ましくは少なくとも約90重水素となるように富化されている。所望により、二以上の水素原子が、重水素により置換されていてもよい。例えば、メチル基は、一つの水素の重水素による置換によって重水素化されていてもよいし、あるいはそれは3つのすべての水素原子が重水素により置換されていてもよい。いずれの場合においても、Dは、対応するHの少なくとも50が重水素として存在していることを示す。実質的に純粋な化合物とは、化合物が、不純物としておよびまたは異なる形態において、化合物の総量のわずか15またはわずか10またはわずか5またはわずか3またはわずか1以内しか存在しないことを意味する。例えば、実質的に純粋なSS化合物とは、RRSRおよびRS形態が合計でわずか15またはわずか10またはわずか5またはわずか3またはわずか1しか存在しないことを意味する。本明細書において用いる場合、治療上有効量とは、症状に対する所望の薬理およびまたは生理学的効果をもたらす量をいう。効果は、症状またはその症候を完全にまたは部分的に防止する点から予防的であってもよく、およびまたは、症状およびまたは症状に起因しうる有害効果の部分的または完全な治癒の点から治療的であってもよい。治療上有効量の本発明の化合物は一般に、本明細書に記載するアッセイのいずれか、その他の当業者に公知のCDKまたはCDK9キナーゼ活性アッセイあるいは癌の症候の阻害または緩和の検出によって、CDKまたはCDK9キナーゼ活性を検出可能に阻害するために十分なあらゆる量を含む。本明細書において用いる場合、医薬上許容される担体という用語およびそれに類似の用語は、個体への投与に好適な、当業者に公知の補助剤、結合剤、希釈剤などをいう。二以上の担体の組み合わせもまた、本発明において意図される。本明細書に記載される、医薬上許容される担体およびあらゆるさらなる成分は、特定の剤形のために望まれる投与経路における使用に適合するものでなければならない。かかる好適性は、特に本明細書において提供される教示を鑑みて、当業者によって容易に認識されよう。本明細書に記載する医薬組成物は、少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含み好ましくは、かかる組成物は、水以外の、または水に加えて、少なくとも一つの担体または賦形剤を含む。本明細書において用いる場合、医薬またはさらなる医薬という用語、およびこれら用語に類似の用語は、請求項に記載の本発明の化合物以外の活性の剤をいう意図であり、例えば、治療効果を引き出すために投与される薬物である。医薬は、請求項に記載の化合物が治療または予防することが意図される症状に関連した治療効果に対するものであってもよいし、あるいは医薬は、基礎となる症状の症候を治療または予防することを意図されたものであってもよいし、あるいは、請求項に記載の化合物の投与の副作用の発現または重篤度を低下させるためのものであってもよい。本発明の別の側面は、治療における使用のための、式IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。本発明のさらに別の側面は、CDK9により媒介される疾患または症状の治療方法における使用のための式IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。本発明のさらに別の側面は、それを必要とする対象に、治療上有効量の式IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、CDK9により媒介される疾患または症状の治療方法を提供する。本発明のさらに別の側面において、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患から選択されるCDK9により媒介される疾患または症状の治療方法における使用のための式IまたはIIの化合物が提供される。本発明の別の側面は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される癌の治療方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのかかる症状を有すると診断された対象に有効量の式IまたはIIの化合物を投与することを含む。本発明のさらに別の側面は、式IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、医薬組成物は、少なくとも2つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。好ましい態様において、組成物は、式IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩、および、少なくとも一つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる。別の側面において、本発明は、タンパク質キナーゼと本発明の化合物とを接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を制御する、調節する、または阻害する方法を提供する。一つの態様において、タンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。別の態様において、タンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2およびCDK9、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。さらに別の態様において、タンパク質キナーゼは、細胞培養物におけるものである。さらに別の態様において、タンパク質キナーゼは哺乳類におけるものである。別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に医薬上許容される量の本発明の化合物を投与することにより、タンパク質キナーゼ関連障害が治療されることを含む、タンパク質キナーゼ関連障害の治療方法を提供する。一つの態様において、タンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9からなる群から選択される。特に好ましい態様において、タンパク質キナーゼは、CDK9からなる群から選択される。一つの態様において、タンパク質キナーゼ関連障害は癌である。さらに別の態様において、癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される。一つの態様において、タンパク質キナーゼ関連障害は炎症である。別の態様において、炎症は、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、1型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症、および移植臓器拒絶に関連するものである。別の態様において、タンパク質キナーゼ関連障害はウイルス感染である。一つの態様において、ウイルス感染は、HIVウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、またはアデノウイルスに関連するものである。さらに別の態様において、タンパク質キナーゼ関連障害は心臓肥大である。別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に医薬上許容される量の本発明の化合物を投与することにより、癌が治療されることを含む、癌の治療方法を提供する。一つの態様において、癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される。別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に医薬上許容される量の化合物を投与することにより、炎症が治療されることを含む、炎症の治療方法を提供し、ここで、化合物は本発明の化合物である。一つの態様において、炎症は、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、1型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症、および移植臓器拒絶に関連するものである。別の側面において、本発明はそれを必要とする対象に医薬上許容される量の化合物を投与することにより、心臓肥大が治療されることを含む、心臓肥大の治療方法を提供し、ここで、化合物は本発明の化合物である。別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に医薬上許容される量の化合物を投与することにより、ウイルス感染が治療されることを含む、ウイルス感染の治療方法を提供し、ここで、化合物は本発明の化合物である。一つの態様において、ウイルス感染は、HIVウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、またはアデノウイルスに関連する。一つの態様において、本発明の化合物によって治療すべき対象は哺乳類である。別の態様において、哺乳類はヒトである。別の側面において、本発明の化合物は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤またはその塩とともに、同時にまたは連続的に投与される。一つの態様において、化合物、またはその塩は、一以上のPTK阻害剤、シクロスポリンA、CTLA4Ig、抗ICAM3、抗IL2受容体、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3、抗CD4、抗CD80、抗CD86、およびモノクローナル抗体OKT3、CVT313から選択される抗体、CD40とgp39との間の相互作用を遮断する剤、CD40およびgp39から構築される融合タンパク質、NFカッパB機能の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、FK506、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、TNFα阻害剤、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、ラパマイシン、レフルニミド、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシンC、エクテイナシジン743、ポルフィロマイシン、5フルオロウラシル、6メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体とともに、同時にまたは連続的に投与される。別の側面において、本発明は、タンパク質キナーゼ関連障害を治療するために有効量のタンパク質キナーゼ調節性化合物を使用することについての指示書とともにパッケージされた、式Iまたは式IIのタンパク質キナーゼ調節性化合物を含む、パッケージされたタンパク質キナーゼ関連障害治療を提供する。いくつかの態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えば、これらに限定されないが、abl、ATK、Bcrabl、Blk、Brk、Btk、cfms、ekit、cmet、csrc、CDK、cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFRI、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK4、flt1、Fps、Frk、Fyn、GSK、GstFlkl、Hck、Her2、Her4、IGFlR、INSR、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、panHER、PDGFR、PLK、PKC、PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、TRK、TYK2、UL97、VEGFR、Yes、Zap70、AuroraA、GSK3alpha、HIPK1、HIPK2、HIP3、IRAK1、JNK1、JNK2、JNK3、TRKB、CAMKII、CK1、CK2、RAF、GSK3Beta、MAPK1、MKK4、MKK7、MST2、NEK2、AAK1、PKCalpha、PKD、RIPK2およびROCKIIからなる群から選択されるタンパク質キナーゼの調節剤としてさらに特徴付けられる。好ましい態様において、タンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9およびそれらのあらゆる組み合わせ、ならびにその他のあらゆるCDK、ならびにあらゆる未だに同定されていないCDKからなる群から選択される。特に好ましい態様において、タンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2およびCDK9からなる群から選択される。特に好ましい態様において、タンパク質キナーゼはCDK9からなる群から選択される。特定の態様において、目的のCDK組み合わせは、CDK4およびCDK9CDK1、CDK2およびCDK9CDK9およびCDK7CDK9およびCDK1CDK9およびCDK2CDK4、CDK6およびCDK9CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6およびCDK9を含む。いくつかの態様において、本発明の化合物は、少なくとも一つのこれらの組み合わせに対して、各CDKに対するIC50レベルが約1マイクロモル濃度未満にて、および好ましくはこれらの組み合わせの一つにおける各CDKに対して約100nM未満にて、活性である。別の態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連障害の治療のために用いられる。本明細書において用いる場合、タンパク質キナーゼ関連障害という用語は、タンパク質キナーゼ、例えば、CDK、例えば、CDK1、CDK2およびまたはCDK9の活性に関連する障害および状態を含む。タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的な例としては、異常な細胞増殖、ウイルス感染、真菌感染、自己免疫疾患および神経変性障害が挙げられる。タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的な例としては、増殖性疾患、例えば、ウイルス感染、自己免疫疾患、真菌疾患、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、および手術後狭窄および再狭窄が挙げられる。タンパク質キナーゼ関連疾患としてはまた、異常な細胞増殖に関連する疾患、例えば、これらに限定されないが、乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆汁道癌、口腔癌および咽頭癌、口唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、扁平上皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛様細胞、および白血病が挙げられる。タンパク質キナーゼ関連癌のさらなる非限定的な例としては、癌腫、リンパ系の造血腫瘍、骨髄系の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫が挙げられる。タンパク質キナーゼ関連障害としては、アポトーシスに関連する疾患、例えば、これらに限定されないが、癌、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害が挙げられる。タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的な例としては、それを必要とする患者におけるウイルス感染が挙げられ、ここで、ウイルス感染としては、これらに限定されないが、HIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられる。タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的な例としては、腫瘍血管新生および転移が挙げられる。タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的な例としてはまた、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋増殖、手術後血管狭窄症および再狭窄、および子宮内膜症も挙げられる。タンパク質キナーゼ関連障害のさらなる非限定的な例としては、感染性因子に関連する障害が挙げられ、感染性因子としては、酵母、菌類、寄生原生動物、例えば、熱帯熱マラリア原虫、およびDNAおよびRNAウイルスが挙げられる。別の態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えば、CDK、例えば、CDK1、CDK2およびまたはCDK9の組み合わせの調節剤としてさらに特徴付けられる。いくつかの態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連疾患のために、およびまたは、いずれかの一以上のタンパク質キナーゼの阻害剤として、用いられる。使用は、タンパク質キナーゼの一以上のアイソフォームの阻害の処理であり得るということが想定される。本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ酵素の阻害剤である。理論に拘束されるものではないが、CDK4サイクリンD1複合体の阻害は、Rb不活性E2F複合体のリン酸化をブロックし、それにより、活性化E2Fの遊離を防止し、最終的にはE2F依存性DNA転写をブロックする。これは、G1細胞周期停止を誘導する効果を有する。特に、CDK4経路は、腫瘍特異的脱調節および細胞毒性効果を有することが示されている。したがって、CDKの組み合わせの活性を阻害する能力は有益な治療用途であろう。さらに、化学療法の攻撃に応答し、生き残る細胞の能力は、転写における迅速な変化またはCDK9サイクリンT1活性に高度に感受性の経路の活性化に依存しうる。CDK9阻害は、NFkBの阻害によって、細胞をTNFアルファまたはTRAIL刺激に対して感作し得、あるいは、myc依存性遺伝子発現を低下させることによって細胞の増殖をブロックしうる。CDK9阻害はまた、遺伝毒性の化学療法、HDAC阻害、またはその他のシグナル伝達に基づく治療法に対しても細胞を感作しうる。したがって、本発明の化合物は、抗アポトーシスタンパク質の枯渇を導き得、それは直接的にアポトーシスを誘導しうるか、または、その他のアポトーシス刺激、例えば、細胞周期阻害、DNAまたは微小管損傷またはシグナル伝達阻害に対して感作しうる。抗アポトーシスタンパク質の本発明の化合物による枯渇は、直接的にアポトーシスを誘導しうるか、または、その他のアポトーシス刺激、例えば、細胞周期阻害、DNAまたは微小管損傷またはシグナル伝達阻害に対して感作しうる。本発明の化合物は、化学療法、DNA損傷停止剤、またはその他の細胞周期停止剤との組み合わせにおいて有効であり得る。本発明の化合物はまた、化学療法耐性細胞における使用のために有効であり得る。本発明は、癌、炎症、心臓肥大、およびHIV感染、ならびに上記のタンパク質キナーゼ関連障害の一以上の症候の治療を含むが、本発明は、化合物がその意図された疾患の治療の機能を発揮する様式に限定される意図ではない。本発明は、治療が起こることを可能にするあらゆる様式における本明細書に記載する疾患、例えば、癌、炎症、心臓肥大、およびHIV感染の治療を含む。いくつかの態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかの医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかおよびこれら化合物の医薬上許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、本発明は、新規な化学物質としての化合物を含む。一つの態様において、本発明は、パッケージされたタンパク質キナーゼ関連障害治療を含む。パッケージされた治療は、意図された使用のために本発明の化合物の有効量を使用することについての指示書とともにパッケージされた本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、特にタンパク質キナーゼ関連障害、例えば、癌、炎症、心臓肥大、およびHIV感染の治療のために有効な医薬組成物における活性の剤として好適なものである。様々な態様における医薬組成物は、医薬上有効量の本活性の剤をその他の医薬上許容される賦形剤、担体、充填剤、希釈剤等とともに有する。いくつかの態様において、賦形剤は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タピオカでんぷん、でんぷん糊、アルファでん粉、糖、ゼラチン、天然ゴム、合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレイト、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーンオイル、大豆油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。本明細書に記載する製剤は、意図された結果を達成するために有効な量、例えば、治療または予防すべき特定の症状を治療または予防するために有効な量において、一般的に使用されるであろう。製剤は治療的有用性を達成するために治療的に投与してもよい。治療的有用性とは、個体が依然として基礎となる症状を患っている可能性があるにもかかわらず、個体が感覚または症状において改善を報告するような、治療すべき基礎となる症状の根絶または改善およびまたは基礎となる症状に関連する一以上の症候の根絶または改善を意味する。治療的有用性にはまた、改善が気づかれるか否かにかかわらず、症状の進行の中断または遅延も含まれる。有効量を投与するために投与される製剤の量は、多数の因子、例えば、治療すべき特定の症状、投与頻度、投与される特定の製剤、治療すべき症状の重篤度、および個体の年齢、体重および全体的な健康、治療すべき個体によって経験された有害効果等に依存するであろう。有効な用量の決定は、特に本明細書において提供される教示を鑑みて、当業者の能力の範囲内である。用量はまた、インビボ動物モデルを用いて評価することもできる。本発明の化合物は、所望の場合、常套の非毒性の医薬上許容される担体、補助剤、および媒体を含む用量単位製剤において、経腸的に、非経口的に、または局所に、投与することができる。例えば、好適な投与方法としては、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、硬膜下、直腸、胃腸等が挙げられ、および直接的に特定のまたは罹患した器官または組織に投与することができる。中枢神経系への送達のためには、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を用いることができる。局所投与はまた、経皮投与、例えば、経皮パッチまたはイオン導入装置の使用を伴うものであってもよい。非経口という用語は、本明細書において用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術を含む。化合物は、所望の投与経路のために適切な、医薬上許容される担体、補助剤、および媒体と混合されうる。いくつかの態様において、投与経路は経口である。別の態様において、製剤は、経口投与に好適なものである。本明細書における使用のために記載される化合物は、固体形態において、液体形態において、エアロゾル形態において、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射可能物質、クリーム、溶液、座薬、浣腸、結腸洗浄、乳濁液、分散液、食品プレミックスの形態において、およびその他の好適な形態において、投与することができる。投与経路は治療すべき症状によって変動しうる。さらなる投与方法は当該技術分野において公知である。注射可能物質調製物、例えば、無菌注射可能物質水性または油性懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術にしたがって製剤することができる。無菌注射可能物質調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能物質溶液または懸濁液であってもよく、例えば、プロピレングリコール中の溶液としてのものでありうる。使用可能な許容可能な媒体および溶媒は、とりわけ、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が、常套的に溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的のためには、あらゆる無菌の固定油を用いることができ、例えば、合成モノまたはジグリセリドが含まれる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸が注射可能物質の調製において有用である。薬物の直腸投与のための座薬は、薬物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸において融解し、薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することによって調製することができる。経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒を含みうる。かかる固体剤形において、活性化合物は、少なくとも一つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはでんぷんと混合され得る。かかる剤形はまた、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも含んでいてもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含みうる。錠剤および丸剤はさらに、腸溶コーティングとともに調製することもできる。経口投与のための液体剤形は、当該技術分野において一般的に用いられている不活性希釈剤、例えば、水を含む、医薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含みうる。かかる製剤はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味料、香味料、および香料剤も含んでいてもよい。本発明の化合物はまた、リポソームの形態において投与することもできる。当該技術分野において公知のように、リポソームは一般的にリン脂質またはその他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散された一重膜または多重膜水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、あらゆる非毒性の、生理的に許容可能かつ代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態における本製剤は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存料、賦形剤等を含んでいてもよい。好適な脂質は、天然および合成両方の、リン脂質およびホスファチジルコリンである。リポソームを形成させる方法は当該技術分野において公知である。例えば、Prescott、Ed、METHODSINCELLBIOLOGY、VolumeXIV、AcademicPress、NewYork、NW、p33etseqを参照されたい。化合物はプロドラッグ形態において投与することができる。好適なプロドラッグ製剤としては、これらに限定されないが、本発明の化合物のペプチド接合体および本発明の化合物のエステルが挙げられる。好適なプロドラッグのさらなる議論は、HBundgaard、DESIGNOFPRODRUGS、NewYorkElsevier、1985RSilverman、THEORGANICCHEMISTRYOFDRUGDESIGNANDDRUGACTION、BostonElsevier、2004RLJuliano、BIOLOGICALAPPROACHESTOTHECONTROLLEDDELIVERYOFDRUGS、NewYorkNewYorkAcademyofSciences、1987およびEBRoche、DESIGNOFBIOPHARMACEUTICALPROPERTIESTHROUGHPRODRUGSANDANALOGS、WashingtonTheAcademy、1977において提供されている。いくつかのバリエーションにおいて、化合物は、医薬上許容されるエステルの形態において投与される。製剤の投与の頻度および継続時間は、治療すべき症状、個体の症状等に依存するであろう。製剤は、個体に、一回以上、例えば、2、3、4、5、10、15、20、またはそれより多い回数、投与されうる。製剤は個体に、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、または1日3回を超える回数、投与されうる。製剤はまた、個体に、例えば、1日1回未満、例えば、1日おき、3日おき、週に1回、またはそれを下回る頻度にて投与されうる。製剤は、数日間、数週間または数ヶ月間かけて投与されうる。単一の剤形を生じるために担体材料と組み合わせられうる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主および特定の投与方法に応じて変動するであろう。しかし、任意の特定の個体のための特定の用量レベルは、多数の因子、例えば、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、体面積、体格指数、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患のタイプ、進行、および重篤度に依存するであろうことが理解されるであろう。選択される医薬単位用量は通常、血液、組織、器官、またはその他の身体の標的領域において規定の薬物の最終濃度を提供するよう、作られ、投与される。所与の状況のための治療上有効量は、常套の実験によって容易に決定することができ、通常の臨床家の能力および判断の範囲内である。用いられ得る用量の例は、約01μgkg~約300mgkg、または約10μgkg~約40mgkg体重、または約10μgkg~約20mgkg体重、または約10μgkg~約10mgkg体重、または約100μgkg~約10mgkg体重、または約100μgkg~約10mgkg体重、または約10mgkg~約10mgkg体重、または約10mgkg~約100mgkg体重、または約50mgkg~約150mgkg体重、または約100mgkg~約200mgkg体重、または約150mgkg~約250mgkg体重、または約200mgkg~約300mgkg体重、または約250mgkg~約300mgkg体重の用量範囲内の治療上有効量である。用いられ得るその他の用量は、約001mgkg体重、約01mgkg体重、約1mgkg体重、約10mgkg体重、約20mgkg体重、約30mgkg体重、約40mgkg体重、約50mgkg体重、約75mgkg体重、約100mgkg体重、約125mgkg体重、約150mgkg体重、約175mgkg体重、約200mgkg体重、約225mgkg体重、約250mgkg体重、約275mgkg体重、または約300mgkg体重である。本発明の化合物は、単一の一日用量において投与してもよいし、あるいは全一日用量を、1日2、3または4回の分割用量において投与してもよい。局所適用のために、製剤は、例えば、経皮的に約5mg~約100mgにて24時間かけて投与することができる。IV投与のために、製剤は、例えば、約01mg日~約500mg日、典型的には約1~約200mg日の用量にて投与することができる。経口投与のために、製剤は、例えば、約1mg日~約1500mg日、しばしば約5~約250mg日の用量にて投与することができる。本明細書において用いる場合、医薬上許容される担体という用語、およびそれに関連する用語は、個体への投与のために好適な当業者に公知の補助剤、結合剤、希釈剤等をいう。本明細書において用いる場合、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤という用語は、当業者に公知であるように、あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存料、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料等およびそれらの組み合わせを含む。二以上の担体または希釈剤の組み合わせもまた、本発明において意図される。いくつかの態様において、医薬組成物は、本明細書において開示されるものから選択される、少なくとも二つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。本明細書に記載する、医薬上許容される担体およびあらゆるさらなる成分は、特定の剤形について意図される投与経路における使用のために適合性でなければならない。かかる好適性は、特に本明細書において提供される教示を鑑みて、当業者によって容易に認識されよう。本明細書に記載する医薬組成物は、少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含み好ましくは、かかる組成物は、水以外の、または水に加えて少なくとも一つの担体または賦形剤を含む。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、および非経口投与等のために製剤することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態において、または液体形態において、作り上げられ得る。医薬組成物は、常套の医薬操作、例えば、滅菌に供することができ、およびまたは、常套の不活性希釈剤、平滑剤、または緩衝剤、ならびに補助剤、例えば、保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤等を含むことができる。典型的には、医薬組成物は、以下とともに活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルである:a希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよびまたはグリシンb潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩およびまたはポリエチレングリコール錠剤のためにはまた、c結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびまたはポリビニルピロリドン所望の場合、d崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物およびまたはe吸収剤、着色剤、香味料および甘味料。錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされていてもよい。経口投与のための好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、薬用キャンディー、水性または油性懸濁液、分散可能な散剤または顆粒、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシル剤の形態において含む。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知のあらゆる方法にしたがって調製され、かかる組成物は、医薬的に外見および口当たりがよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される一以上の剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造のために好適な非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合して活性成分を含みうる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸結合剤、例えば、でんぷん、ゼラチンまたはアカシアゴムおよび平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないか、あるいは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるために公知の技術によってコーティングされており、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセルとして提示され得、ここで、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、あるいはソフトゼラチンカプセルとして提示され得、ここで、活性成分は水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。特定の注射可能物質組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、そして座薬は有利なことには、脂肪乳濁液または懸濁液から調製される。該組成物は滅菌されていてもよく、およびまたは、補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩およびまたは緩衝剤を含んでいてもよい。さらに、それらは、その他の治療的に有益な物質を含んでいてもよい。該組成物は、常套の混合、造粒またはコーティング方法にしたがってそれぞれ調製され、約0175、または約150の活性成分を含む。本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる一以上の剤を含みうる医薬組成物および剤形を提供する。かかる剤は、本明細書において安定化剤と称され、これらに限定されないが、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、pH緩衝剤、または塩緩衝剤等を含む。本発明はまた、治療における使用のための上記態様のいずれかの化合物も含む。使用は、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患からなる群から選択される症状を治療するためのものであり得る。癌を治療するための使用が好ましく、癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、および膵臓癌からなる群から選択され得る。本発明はまた、CDK9調節剤によって好適に治療される本明細書に記載する症状のいずれかとして、例えば、癌、例えば、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、および膵臓癌の治療のための医薬の製造のための上記の態様のいずれかの化合物の使用も含む。本明細書に記載する、治療予防方法および化合物およびその製剤の使用に関して用いられる場合、それを必要とする個体は、治療すべき症状について診断されたか以前に治療を受けた個体であり得る。予防に関しては、それを必要とする個体はまた、症状についてのリスクがある個体であり得る。典型的には、本発明の化合物を投与する工程が本明細書において開示されている場合、本発明はさらに、投与すべき特定の治療を必要とするか、または、治療すべき特定の症状を有している個体または対象を同定する工程をさらに意図する。いくつかの態様において、個体は哺乳類であり、例えば、これらに限定されないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、齧歯類、または霊長類が挙げられる。いくつかの態様において、哺乳類は霊長類である。いくつかの態様において、霊長類はヒトである。いくつかの態様において、個体はヒトであり、成人、子供および未熟児を含む。いくつかの態様において、個体は非哺乳類である。いくつかのバリエーションにおいて、霊長類は非ヒト霊長類、例えば、チンパンジーおよびその他の類人猿およびサル種である。いくつかの態様において、哺乳類は家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタペット、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ実験動物、例えば、齧歯類、例えば、ラット、マウス、およびモルモット等である。非哺乳類の例としては、これらに限定されないが、鳥類等が挙げられる。個体という用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。いくつかのバリエーションにおいて、個体は、本明細書に記載する一以上の症状を有するとして同定されたものである。本明細書に記載する症状の専門医による同定は、当該技術分野において常套的であり、また、例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節腫大、咳、黄疸、腫れ、体重減少、悪液質、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症等によって、個体またはその他によって疑われうる。いくつかの態様において、個体は、本明細書に記載する一以上の症状に罹患しやすいとして同定されたものである。個体が罹患しやすいことは、当業者に理解される多数のリスク因子およびまたは診断アプローチ、例えば、これらに限定されないが、遺伝子プロファイリング、家族歴、病歴、生活様式または習慣のいずれか一以上に基づきうる。本明細書および添付の請求の範囲において用いる場合、単数形の、ある、一つのおよびそのは、文脈が明らかに別のことを示さない限り、複数形を含む。文脈により別の定義がなされず、文脈が明白に示さない限り、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般的合成方法本明細書において開示される化合物は、容易に入手できる出発物質から以下の一般的方法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセスの条件が与えられている場合、その他のプロセスの条件も特に断りのない限り利用できることが理解されよう。最適反応条件は使用される特定の反応物質または溶媒に応じて変動しうるが、かかる条件は、常套の最適化手順によって当業者に決定されうる。さらに、当業者にとって明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を経ることを防止するために、常套の保護基が必要なことがあり得る。様々な官能基のための好適な保護基ならびに保護および脱保護する特定の官能基についての好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基が、TWGreeneandGMWuts、ProtectingGroupsinOrganicSynthesis、ThirdEdition、Wiley、NewYork、1999、およびそのなかで引用されている文献に記載されている。さらに、本明細書において開示される化合物は、一以上の不斉中心を含みうる。したがって、所望の場合、かかる化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、あるいは立体異性体富化混合物として調製または単離されうる。かかるすべての立体異性体混合物が、特に明示のない限り、本態様の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体混合物は、例えば、当該技術分野において周知の光学活性の出発物質または立体選択的試薬を用いて調製することができる。あるいは、かかる化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて分割することができる。以下の反応のための出発物質は、一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順またはその明らかな改変により調製することができる。例えば、出発物質の多くは、市販供給元、例えば、AldrichChemicalCo、Bachem、EmkaChemceまたはSigmaから入手可能である。その他は、標準的参考テキスト、例えば、FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis、Volumes115、Rodd’sChemistryofCarbonCompounds、Volumes15andSupplementals、OrganicReactions、Volumes140、March’sAdvancedOrganicChemistry、、およびLarock’sComprehensiveOrganicTransformationsに記載された手順、またはその明らかな改変により調製することができる。本態様の様々な出発物質、中間体、および化合物は、適当な場合、常套の技術、例えば、沈降、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーを用いて単離および精製することができる。これらの化合物の特徴決定は、常套の方法を用いて、例えば、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々なその他の分光分析によって行うことができる。本態様の化合物は、当業者が精通している多数の方法を用いて一般的に調製することができ、一般的に、以下の実施例において詳細に記載する、以下の反応スキーム1a、1b、および2にしたがって作ることができる。実施例以下の実施例に言及して、本態様の化合物を、本明細書に記載する方法、またはその他の当業者に公知の方法を用いて合成した。化合物およびまたは中間体は、2695SeparationModuleを備えたWatersMilleniumクロマトグラフィーシステムを用いて、高速液体クロマトグラフィーにより特徴決定した。分析カラムは、Alltechからの逆相PhenomenexLunaC185μ、46x50mmであった。グラディエント溶離を用い、典型的には5アセトニトリル95水から出発し、10分間の時間をかけて100アセトニトリルへと進めた。すべての溶媒は01トリフルオロ酢酸を含んでいた。化合物は、220または254nmのいずれかでの紫外線吸収により検出した。HPLC溶媒は、BurdickandJackson、またはFisherScientificから得た。いくつかの場合において、純度は、ガラスまたはプラスティックで裏をつけられたシリカゲルプレート、例えば、BakerFlexSilicaGel1B2F軟質シートを用いて、薄層クロマトグラフィーによって評価した。TLC結果は紫外線の下で目視により、あるいは、周知のヨウ素蒸気およびその他の様々な染色技術を用いることにより、容易に検出された。質量分光分析はLCMS装置で行ったWatersSystem。すべての質量は、プロトン化された親イオンのものとして報告した。GCMS分析は、HewlettPackard装置で行う時間20分間ガス流速1mL分カラム5フェニルメチルシロキサン、ModelNoHP190915443、寸法300mx25mx025m。核磁気共鳴分析は、Varian300MHzNMRまたはVarian400MHzMRNMRを用いて化合物のいくつかに対して行った。スペクトル基準は、TMSまたは溶媒の公知の化学シフトとした。いくつかの化合物サンプルは、サンプル溶解度の上昇を促進するために上昇温度にて実施した。化合物のいくつかの純度は、元素分析により評価する。融点は、LaboratoryDevicesMelTemp装置で測定する。予備分離は、RediSepシリカゲルカートリッジまたはSiliaSepシリカゲルカートリッジを備えたCombiflashRfシステムを用いて、またはシリカゲル充填材料を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはWaters2767SampleManager、C18逆相カラム、30X50mm、流量75mL分を用いたHPLCによって行う。CombiflashRfシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーのために用いる典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、アンモニア水、およびトリエチルアミンである。逆相HPLCのために用いる典型的な溶媒は、様々な濃度の、01トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルおよび水である。以下の実施例ならびに本出願を通じて、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語はそれらの一般的に受け入れられている意味を有する。略語ACNアセトニトリルBINAP22’ビス11’ビナフチルDCMジクロロメタンDIEAジイソプロピルエチルアミンDIPEANNジイソプロピルエチルアミンDME12ジメトキシエタンDMFNNジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDPPF11’ビスフェロセンeq当量EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールHATUヘキサフルオロリン酸21133テトラメチルウロニウムHPLC高速液体クロマトグラフィーMCPBAメタクロロペルオキシ安息香酸MeOHメタノールNBSNブロモスクシンイミドNMPNメチル2ピロリドンRt保持時間THFテトラヒドロフラン合成実施例本発明の化合物は、以下に記載するスキームによって合成することができる。スキーム1aスキーム1aに示すように、合成は、官能化ピリジンまたはピリミジンIから出発でき、ここで、LGは、脱離基、例えば、F、Cl、OTf等である。Xは、Cl、Br、IまたはOTf等の官能基であり得る。化合物Iは、ボロン酸またはボロン酸エステルIIに、以下によって変換されうる1PdCl2DCM付加物、酢酸カリウム、ビスジボロン、30°Cから120°Cに、溶媒、例えば、THF、DMF、DME、DMA、トルエンおよびジオキサン中にて加熱および、2溶媒、例えば、THFまたはジエチルエーテル中、nBuLiまたはLDAの添加によりアニオンハロゲン交換、次いで、アニオンをホウ酸トリイソプロピルによりクエンチ。加水分解により、ボロン酸を得ることができる。化合物IIおよびピリジンまたはピラジンIIIの間のスズキクロスカップリング反応、次いでビヘテロアリール中間体IVが得られる。加熱しながら、溶媒、例えば、DMF、THF、DMSO、NMP、ジオキサン中での塩基性条件下でのIVおよび官能化アミンNH2R1’の間のSNAR反応により化合物Vが得られる。R1’がR1と同一ではない場合、さらなる官能基操作がVIを得るために必要である。R1’がR1と同一である場合、化合物Vは化合物VIと同一であろう。あるいは、VIは、以下のスキーム1bによって得ることができる。ここでは、スズキクロスカップリング工程をIおよびVIIの間にて行う。ボロン酸またはエステルVIIが、上記と同様にしてIIIから合成される。スキーム1bさらなる代替の経路をスキーム2に示す。スキーム1aに記載されるように、ボロン酸エステルまたはボロン酸、Xは、アミノピリジンまたはアミノピリミジンIXから調製することができる。化合物XおよびピリジンまたはピラジンXIの間のスズキクロスカップリング反応は次いで、ビヘテロアリール中間体XIIを与えることができる。加熱しながら、溶媒、例えば、DMF、THF、DMSO、NMP、ジオキサン中での塩基性条件下でのXIIおよび官能化アミンHA4LR2の間のSNAR反応により、化合物Vが得られる。R1’がR1と同一ではない場合、さらなる官能基操作がVIを得るために必要である。R1’がR1と同一である場合、化合物Vは化合物VIIと同一であろう。スキーム2中間体Nシクロヘキサントランス14ジアミンの合成工程1tertブチルトランス4シクロヘキシルカルバメートの合成DMSO中の、BOC14トランスジアミノシクロヘキサンHCl、DIEA、pトルエンスルホン酸2メトキシエチルエステルの混合物を100°Cの油浴中にて約16時間加熱した。結果として得られた混合物を室温まで冷却し、200mLの水中に希釈し、20mLの2MNa2CO3を添加し、EtOAcにより抽出した。水層に固体NaClを添加し、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、暗橙色油を得た。この油を10mLDCM中に希釈し、固体をろ別し、次いで濃縮して暗橙色油を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー、10分間保持により精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、0956gの暗橙色油を得、これは、放置すると固化して黄色固体となった。LCMSのみ2731、保持時間050分間。工程2Nシクロヘキサントランス14ジアミン3mLDCMに溶解した工程1にて得られた化合物にTFAを添加した。混合物をオフガスのために油泡立て器を用いて室温で攪拌した。1時間後、さらに10mLのTFAを添加し、反応を撹拌しながら約18時間続けた。反応を減圧下で濃縮することにより後処理し、褐色粘稠油を得た。これをMeOHに溶解し、PLHCO3MP樹脂で中和した。樹脂の添加により、オフガスがみられた。樹脂を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、05gの褐色油を得た。LCMSは所望の生成物として示した。LCMS173、保持時間015分間。5ブロモ6クロロNメチルピリジン3アミンの合成DCM中の5アミノ3ブロモ2クロロピリジンの溶液に、テトラヒドロ2Hピラン4カルバルデヒド、酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。結果として得られたわずかに曇った帯赤色溶液を室温で約2時間攪拌した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し、反応を約18時間攪拌した。帯赤色混合物を次いで濃縮し、EtOAcに再溶解し、水、NaHCO3、および塩水で洗浄した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、シリカ栓で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。LCMS3069、保持時間085分間。N1メトキシプロパン2イルシクロヘキサントランス14ジアミンの合成工程15mLのTHF中の水素化ナトリウムに、シリンジを介して25mLのTHF中の3メトキシ2プロパノールを室温で添加した。混合物を20分間攪拌し、次いで塩化pトルエンスルホニルを添加した。白色の曇った溶液を室温で18時間攪拌した。反応をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、2gの無色の液体を得た。粗混合物をAnalogixシステムにより精製した。純粋なフラクションを減圧下で濃縮して、122gの無色の油を得た。LCMS245、保持時間083分間。工程2工程1から得たDMSO中のトシレートに、室温でシクロヘキサントランス14ジアミンを添加した。淡褐色混合物をキャップをしたガラスバイアル中で1時間99°Cに加熱した。LCMSは、出発物質のほぼ完全な変換を示した。混合物を水で希釈し、DCMにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して039gの淡褐色液体を得た。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。LCMS187、保持時間014分間。Nシクロヘキサントランス14ジアミンの合成工程1THF中のNaHに0°CでTHF溶液中の13ジメトキシ2プロパノールを添加した。混合物を室温まで昇温させ、05時間攪拌した。これに、一部にて塩化トシルを添加した。白色の曇った混合物を室温で16時間攪拌した。LCMSは完全な変換を示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2gの無色の油を得た。粗混合物をAnalogixシステムにより精製した。純粋なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、125gの生成物を無色の油として得、それは放置すると固化した。工程2DMSO中の工程1において得られたトシレートに、14トランスシクロヘキサンジアミンを添加した。褐色混合物をキャップをしたバイアル中にて撹拌しながら95°Cに2時間加熱した。反応混合物を水中10HClに0°Cにて注ぎ、DCMにより抽出した。水性物を6NNaOHでpH>12となるまで塩基性にし、DCMにより抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、紫色液体を得た。LCMS217、保持時間032分間、214nm波長でのUV吸収なし。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。2メチル2オキシランの合成121012142オキシランの溶液にアルゴン下で100°CでnBuLiを添加し、混合物をこの温度で10分間攪拌した。溶液にヨードメタンを添加し、混合物を80°Cで3時間攪拌した。混合物を0°Cまで昇温させ、直接、次の反応に用いた。総体積~248mL018M溶液。1mLのこの溶液に、トリエチルアミンを添加した。混合物を~30分間攪拌し、形成した沈殿をシリンジフィルターで除いた。清澄溶液を直接、用いた。25ジフルオロピリジン4イルボロン酸の合成無水テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミンの溶液に、アルゴン下で20°Cでnブチルリチウムをゆっくりと10分間かけて添加した。新たに形成したLDAを次いで78°Cまで冷却した。無水テトラヒドロフラン中の25ジフルオロピリジンの溶液をゆっくりと30分間かけて添加し、混合物を78°Cで4時間攪拌した。無水テトラヒドロフラン中のホウ酸トリイソプロピルの溶液を滴下した。いったん添加が完了すると、反応混合物を室温まで昇温させ、攪拌をさらに1時間続けた。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。分離した水層を0°Cまで冷却し、次いで6N塩酸塩水溶液でゆっくりとpH=4まで酸性にした。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、25ジフルオロピリジン4イルボロン酸を得た。メチルメタンスルホナートの合成工程1メチル1シアノシクロプロパンカルボキシラートの調製100mLのフラスコ中で0°Cで、1シアノシクロプロパンカルボン酸をトルエンおよびMeOHに溶解した。反応をTMSジアゾメタンの滴下により処理し、反応を0°Cで2時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮して黄色油を得、これはさらに精製せずに用いたGCMSRt50分間、mz125。工程21シクロプロパンカルボニトリルの調製100mLのフラスコ中0°Cで、メチル1シアノシクロプロパンカルボキシラートを12ジメトキシエタンおよびMeOHに溶解した。反応を一部ずつNaBH4で処理し、反応を0°Cで2時間、次いで20時間一晩攪拌した。反応を20mLのNH4Cl飽和溶液でクエンチした。反応をEt2Oで希釈し、激しく2時間攪拌した。有機物を単離し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色油として得、これはさらに精製せずに用いたGCMSRt48分間、mz98。工程3メチルメタンスルホナートの調製250mLのRBR中0°Cで、1シクロプロパンカルボニトリルを塩化メチレンおよびトリエチルアミンに溶解した。反応をメタンスルホニルクロリドの滴下により処理し、反応を0°Cで2時間攪拌した。反応を20mLのNa2CO3飽和水溶液でクエンチした。反応混合物をEt2Oで希釈し、激しく30分間攪拌した。有機物を単離し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色油として得、これはさらに精製せずに用いた。1エタンアミンの合成工程12メチルNメチレンプロパン2スルフィンアミドの調製ジクロロエタン中のテトラヒドロ2Hピラン4カルバルデヒド、2メチルプロパン2スルフィンアミド、ピリジン4メチルベンゼンスルホナートおよび硫酸マグネシウムの混合物を室温で18時間攪拌した。固体をろ別し、濾液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲルにより精製し、2メチルNメチレンプロパン2スルフィンアミドを得た。LCMS2181MH保持時間058分間。工程22メチルN1エチルプロパン2スルフィンアミドの調製ジクロロメタン中の2メチルNメチレンプロパン2スルフィンアミドの溶液に0°Cでゆっくりとメチルマグネシウムブロミドを添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、3時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2メチルN1エチルプロパン2スルフィンアミドを得た。LCMS2340MH保持時間058分間。工程31エタンアミンの調製MeOH中の2メチルN1エチルプロパン2スルフィンアミドの溶液に、ジオキサン中の4M塩酸塩を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈した。沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、粗1エタンアミン塩酸塩を得た。塩酸塩を水に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗1エタンアミンを得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。LCMS1301MH保持時間034分間。1エタンアミンの合成工程12メチルNメチレンプロパン2スルフィンアミドの調製ジクロロエタン中のテトラヒドロ2Hピラン4カルバルデヒド、2メチルプロパン2スルフィンアミド、ピリジン4メチルベンゼンスルホナートおよび硫酸マグネシウムの混合物を室温で18時間攪拌した。固体をろ別し、濾液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲルにより精製し、2メチルNメチレンプロパン2スルフィンアミドを得た。LCMS2181MH保持時間058分間。工程22メチルN1エチルプロパン2スルフィンアミドの調製ジクロロメタン中の2メチルNメチレンプロパン2スルフィンアミドの溶液に0°Cでゆっくりとメチルマグネシウムブロミドを添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、3時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフにより精製し、2メチルN1エチルプロパン2スルフィンアミドを得た。LCMS2343MH保持時間057分間。工程31エタンアミンの調製MeOH中の2メチルN1エチルプロパン2スルフィンアミドの溶液に、ジオキサン中の4M塩酸塩を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈した。沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、粗1エタンアミン塩酸塩を得た。塩酸塩を水に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗1エタンアミンを得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。LCMS1301MH保持時間034分間。メタンアミンの合成工程1メチル4メチルベンゼンスルホナートの調製ジクロロメタンおよびピリジン中のメタノールの溶液に塩化パラトルエンスルホニルおよびDMAPを添加した。結果として得られた混合物を18時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンで希釈した。分離した有機相を、02N塩酸塩水溶液、1N塩酸塩水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、40g、EtOAcヘキサン0100から5050により精製し、メチル4メチルベンゼンスルホナートを無色の油として得た。LCMS2991MH保持時間096分間。工程2メタンアミンの調製スチールボンベ中のテトラヒドロフラン中のメチル4メチルベンゼンスルホナートの溶液に濃アンモニアを78°Cで添加した。混合物をスチールボンベ中で125°Cで~18時間加熱した。混合物を78°Cまで冷却し、スチールボンベを開け、混合物を室温まで窒素流下で昇温させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液およびジクロロメタンに分配した。分離した水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗メタンアミンを黄色液体として得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。LCMS1441MH保持時間026分間。メタンアミンの合成工程112メチルプロパン2オールの調製アリルアルコールに水素化ナトリウムを0°Cで添加した。20分間の攪拌の後、22ジメチルオキシランを添加し、溶液を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮してジエチルエーテルを除いた。残渣を蒸留し、12メチルプロパン2オールを無色の油として得た。1HNMRδppm587596526531518521403405328231123122。工程2622ジメチル14ジオキサンの調製アセトニトリル中の12メチルプロパン2オールの溶液に炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を0°Cまで冷却した。ヨウ素を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物にトリエチルアミンおよびさらなるヨウ素を添加し、攪拌をさらに5時間0°Cで続けた。混合物に炭酸カリウムを添加し、懸濁液を室温で~3日間攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液およびEtOAcで希釈した。分離した水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcヘキサン10100から1040により精製し、622ジメチル14ジオキサンを黄色油として得た。1HNMRδppm401381388344322297313133114。12メチルプロパン2オールを回収した。工程3622ジメチル14ジオキサンの調製無水DMF中の622ジメチル14ジオキサンの溶液にアジ化ナトリウムを添加し、懸濁液を80°Cで25時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈した。分離した有機層を水で洗浄した。水層を合わせて、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcヘキサン1040から2040により精製し622ジメチル14ジオキサンを無色の油として得た。1HNMRδppm400406375349314329135、114。工程4メタンアミンの調製無水テトラヒドロフラン中の622ジメチル14ジオキサンの溶液に水素化アルミニウムリチウムの溶液を0°Cでゆっくりと添加し、混合物を0°Cで1時間、室温で05時間攪拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと添加し、懸濁液を一晩激しく攪拌した。懸濁液を綿で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗メタンアミンを無色の油として得、これを次の工程に精製せずに直接用いた。LCMS1461MH保持時間042分間。メタンアミンの合成工程122メチルプロパン1オールの調製アリルアルコール中の22ジメチルオキシランの溶液に、過塩素酸をゆっくりと0°Cで添加した。溶液を室温まで昇温させ、15時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮してジエチルエーテルを除いた。残渣を蒸留し、22メチルプロパン1オールを無色の油として得た。1HNMRδppm587597525531512516392394345119。工程2522ジメチル14ジオキサンの調製アセトニトリル中の22メチルプロパン1オールの溶液に炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を0°Cまで冷却した。ヨウ素を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、6時間攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、減圧下で濃縮して有機溶媒のほとんどを除いた。残渣をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcヘキサン10100から1040により精製し、622ジメチル14ジオキサンを無色の油として得た。1HNMRδppm370373357364343350313315132113。工程3522ジメチル14ジオキサンの調製無水DMF中の522ジメチル14ジオキサンの溶液に、アジ化ナトリウムを添加し、懸濁液を80°Cで25時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈した。分離した有機層を水で洗浄した。水層を合わせて、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcヘキサン1040から5050により精製し、622ジメチル14ジオキサンを無色の油として得た。NMRδppm363372352359342329133113。工程4メタンアミンの調製無水テトラヒドロフラン中の522ジメチル14ジオキサンの溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液を0°Cでゆっくりと添加し、混合物を0°Cで1時間、室温で05時間攪拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと添加し、懸濁液を一晩激しく攪拌した。懸濁液を綿で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗メタンアミンを無色の油として得、これを次の工程に精製せずに直接用いた。LCMS1461MH保持時間042分間。メタンアミンの合成工程14メチルテトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルの調製テトラヒドロフラン中のテトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルの溶液に05°CでLHMDSをゆっくりと添加した。混合物を15時間0°Cで攪拌した。ヨードメタンをゆっくりと添加し、攪拌を30分間~0°Cで、次いで~2時間室温で続けた。混合物を0°Cまで冷却し、注意深く1N塩酸塩水溶液およびEtOAcで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に取り出し、分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗4メチルテトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルを橙色油として得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。LCMS1261MH保持時間044分間。工程2メタンアミンの調製テトラヒドロフラン中の4メチルテトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルの溶液に、水素化アルミニウムリチウムを0°Cで注意深く添加した。反応混合物を15分間0°Cで攪拌し、室温まで昇温させ、さらに3時間室温で攪拌した。反応混合物に、水注意ガス発生、1N水酸化ナトリウム水溶液および水を注意深く添加した。混合物を30分間激しく攪拌した。沈殿をろ別し、テトラヒドロフランですすいだ。溶液を減圧下で濃縮し、粗メタンアミンを帯黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。LCMS1301MH保持時間021分間。4テトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルの合成工程1ジヒドロ2Hピラン44ジカルボニトリルの調製DMF中のマロノニトリル、1ブロモ2エタンおよびDBUの混合物を85°Cで3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、さらに高度に減圧下で乾燥させ、粗ジヒドロ2Hピラン44ジカルボニトリルを淡褐色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。GCMS136M保持時間576分間。1HNMRδppm214232377396。工程24テトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルの調製EtOH中のジヒドロ2Hピラン44ジカルボニトリルの溶液に水素化ホウ素ナトリウムを一部ずつ添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗4テトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルを得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。LCMS1410MH保持時間018分間。4テトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルの合成工程1メチル4シアノテトラヒドロ2Hピラン4カルボキシラートの調製DMF中のメチルシアノアセテートに、室温で20mLDMF中の1ブロモ2エタンの溶液を添加した。この混合物に、20mLDMF中のDBUの溶液を添加じょうごを介して滴下した。褐色混合物を85°Cにアルゴン下で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、120g、EtOAcヘプタンにより精製した。フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、メチル4シアノテトラヒドロ2Hピラン4カルボキシラートをほぼ無色の油として得た。工程24テトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルの調製DMEおよびMeOH中のメチル4シアノテトラヒドロ2Hピラン4カルボキシラートの溶液に0°Cで水素化ホウ素ナトリウムを一部にて添加した。反応混合物をアルゴン下で室温で16時間攪拌した。結果として得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗4テトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルをほぼ無色の油として得、これをさらに精製せずに直接用いた。1HNMRδppm158170191231364376394406。トルエン4スルホン酸4メトキシテトラヒドロピラン4イルメチルエステルの合成工程116ジオキサスピロ25オクタンの調製DMSO中のヨウ化トリメチルスルホニウムの溶液に、窒素雰囲気下でジヒドロ2Hピラン4オンを添加した。混合物に、DMSO中のtertブトキシドの溶液をゆっくりと添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水でゆっくりと希釈し、ジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗16ジオキサスピロ25オクタンを得、これをさらに精製せずに直接用いた。1HNMRδppm144162176198270370398。工程2MeOHの調製MeOH中の16ジオキサスピロ25オクタンの溶液に窒素下で、カンファースルホン酸を0°Cで添加し、混合物を0°Cで2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗メタノールを淡黄色油として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。1HNMRδppm189208、318330、347359、364378。工程3トルエン4スルホン酸4メトキシテトラヒドロピラン4イルメチルエステルの調製ピリジン中のMeOHの溶液に、トルエンスルホニッククロリドを室温で添加し、混合物を25°Cで一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。カラムクロマトグラフィーシリカゲル、12g、EtOAcヘキサン0100から3070による精製により、トルエン4スルホン酸4メトキシテトラヒドロピラン4イルメチルエステルを淡黄色固体として得た。1HNMRδppm145163161179246、316353375393、736781。メタンアミンの合成工程144ジメトキシテトラヒドロ2Hピランの調製MeOH中のジヒドロ2Hピラン4オン、オルトギ酸トリメチルおよびトルエンスルホン酸一水和物の混合物を密封チューブ中で80°Cで30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗44ジメトキシテトラヒドロ2Hピランを得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。1HNMRδppm161190320360378。工程24メトキシテトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルの調製ジクロロメタン中の44ジメトキシテトラヒドロ2Hピランおよび塩化スズの溶液に、2イソシアノ2メチルプロパンを70°Cでゆっくりと添加し、混合物を23時間かけて室温まで昇温させた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで希釈した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗4メトキシテトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルを得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。GCMS109MMeOH保持時間544分間。工程3メタンアミンの調製テトラヒドロフラン中のLiAlH4の混合物に、テトラヒドロフラン中の4メトキシテトラヒドロ2Hピラン4カルボニトリルの溶液を室温でゆっくりと添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、3時間加熱して還流させた。反応混合物を0°Cまで冷却し、水を注意深く滴下した。結果として得られた混合物をさらに30分間攪拌し、濾過してすべての固体を除いた。濾液を硫酸ナトリウムで2時間乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗メタンアミンを得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。LCMS1461MH、1140MMeOH保持時間019分間。トルエン4スルホン酸1’1’ジオキソヘキサヒドロ1チオピラン4イルメチルエステルの合成メタノールOrganicProcessResearchDevelopment2008、12、892895、ピリジンおよびトシルClの混合物を18時間50°Cで攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcヘキサン0100から7030により精製した。フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、トルエン4スルホン酸1’1’ジオキソヘキサヒドロ1チオピラン4イルメチルエステルを得た。LCMS3190MH保持時間071分間。26ジメチルテトラヒドロ2Hピラン4カルバルデヒドの合成工程126ジメチルジヒドロ2Hピラン4オンの調製EtOH中の26ジメチル4Hピラン4オンの溶液を、PdC上で水素下で16時間周囲温度で攪拌した。懸濁液をろ別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、デスマーチンペルヨージナンで周囲温度で16時間処理した。懸濁液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、さらに1時間攪拌した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcヘプタン1090により精製した。フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、26ジメチルジヒドロ2Hピラン4オンを得た。GCMS128M保持時間425分間。1HNMRδppm118211225358377。工程2426ジメチルテトラヒドロ2Hピランの調製テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンクロリドの懸濁液に、ナトリウムビスアミドを10°Cでゆっくりと添加した。反応混合物を1時間攪拌し、テトラヒドロフラン中の26ジメチルジヒドロ2Hピラン4オンの溶液をゆっくりと添加した。結果として得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcヘプタン1090により精製し、426ジメチルテトラヒドロ2Hピランを無色の油として得た。GCMS156M保持時間540分間。1HNMRδppm107118129131146161193317328346589。工程326ジメチルテトラヒドロ2Hピラン4カルバルデヒドの調製426ジメチルテトラヒドロ2Hピランおよびギ酸の混合物をアルゴン下で90°Cで1時間加熱した。反応混合物を0°Cまで冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液でpH~6となるまで中和し、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗26ジメチルテトラヒドロ2Hピラン4カルバルデヒドを黄色油として得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。GCMS142M保持時間50分間。1HNMRδppm089100109177335338348951。25’ジクロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンの合成DME中の中間体B、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸、2MNa2CO3の混合物を攪拌バーを備えたガラスボンベ中で5分間アルゴンでパージし、次いで、PdCl2CH2Cl2付加物を添加した。混合物にキャップをし、100°Cで約3時間加熱した。LCMSは、~50出発物質、30生成物、および15脱臭素出発物質の混合物として示した。反応を250mLのEtOAcで希釈し、次いで、水、飽和NaHCO3、および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、62gの暗褐色油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物および脱臭素フラクションを合わせて減圧下で濃縮し、0659gの褐色ゴムを得、これはLCMS分析に基づいて66の生成物および33の脱臭素出発物質を含んでいた。生成物のLCMS356358、保持時間089分間。N2’25’ジクロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成25’ジクロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミン中間体Eを含むシンチレーションバイアルに、DMSOおよびトランスシクロヘキサン14ジアミンを添加した。均質な反応混合物にキャップをし、100°Cで油浴中で3時間加熱した。結果として得られた溶液を逆相分取HPLCにより精製し、N2’25’ジクロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンを黄色固体として得た。LCMS4500、保持時間059分間。5ブロモ3メチルアミノピコリノニトリルの合成工程15ブロモ3フルオロピコリノニトリルの合成テトラブチルアンモニウムフルオリドを丸底フラスコに充填し、40°Cまで冷却した。これを硫酸で処理した。それを次いでDMFで懸濁液が均質となるまで処理した。この混合物に、DMFに溶解した5ブロモ3ニトロピコリノニトリルの溶液をゆっくりと添加した。いったん添加が完了すると、反応を40°Cで90分間、室温でさらに1時間攪拌した。反応を次いで2NHClでクエンチし、次いでH2Oで希釈し、EtOAcにより抽出した。抽出物をH2O、次いで、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、215gの粗材料を得た。材料をISCOシステムを用いて精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、07458gの純粋な所望の生成物を得た。1HNMRδppm827870。工程25ブロモ3メチルアミノピコリノニトリルの合成上記工程から得られた化合物、メタンアミン、およびトリエチルアミンをDMAに溶解した。反応を次いで80°Cで3時間加熱した。それを室温まで冷却した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、01708gの粗材料を得た。材料をISCOシステムを用いて精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮し、00657gの標題化合物を得た。生成物のLCMS29602979、保持時間081分間。1HNMRδppm131148150153156172178198310342402464479719801。N1333トリフルオロ2メトキシプロピルシクロヘキサントランス14ジアミンの合成工程13111トリフルオロプロパン2オールの調製333トリフルオロ12エポキシプロパンおよびベンジルアルコールをDCMに溶解した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを添加した。反応混合物を約16時間60°Cで密封容器中で攪拌した。反応をTLCにより完了したものと判定した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、998mgの3111トリフルオロプロパン2オールを無色の油として得た。工程2メチルベンゼンの調製3111トリフルオロプロパン2オールをTHFに周囲温度で溶解した。水素化ナトリウムを添加した。混合物を10分間周囲温度で、20分間50°Cで攪拌した。ヨードメタンを添加した。反応容器を密封し、50°Cで約16時間攪拌した。TLCは、生成物へのきれいな変換を示した。冷却した反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して105gの粗メチルベンゼンを得、これはさらに精製せずに用いた。工程3333トリフルオロ2メトキシプロパン1オールの調製メチルベンゼンをメタノールに溶解した。アルゴンを溶液に5分間通気し、炭素上の20水酸化パラジウムを添加した。フラスコを水素で2回パージし、流した。混合物を水素バルーン下で約16時間周囲温度で攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾過した。フィルターケーキをさらなるメタノールですすいだ。濾液を周囲温度で濃縮して495mgの333トリフルオロ2メトキシプロパン1オールを無色の油として得た。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。工程4333トリフルオロ2メトキシプロピル4メチルベンゼンスルホナートの調製水素化ナトリウムをTHF中の333トリフルオロ2メトキシプロパン1オールの溶液に周囲温度で添加した。混合物を30分間攪拌した。塩化pトルエンスルホニルを添加した。白色の曇った溶液を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、051gの333トリフルオロ2メトキシプロピル4メチルベンゼンスルホナートを無色の結晶固体として得た。LCMS2989保持時間101分間。工程5N1333トリフルオロ2メトキシプロピルシクロヘキサントランス14ジアミンの調製333トリフルオロ2メトキシプロピル4メチルベンゼンスルホナートおよびトランス14ジアミノシクロヘキサンをDMSO中に懸濁した。反応混合物を100°Cで3時間攪拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、DCMにより抽出した。合わせた抽出物を連続的に水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、400mgの粗N1333トリフルオロ2メトキシプロピルシクロヘキサントランス14ジアミンを得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS2411保持時間033分間。1HNMRδppm093120183225241265285352354366。シスおよびトランス4シクロヘキサンアミンの合成工程1tertブチルシストランス4シクロヘキシルカルバメートの調製塩化メチレン中のtertブチル4オキソシクロヘキシルカルバメートの溶液に、22ジメチルモルホリン、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応混合物を25°Cで6時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機物を単離し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO212gにより精製し、標題化合物を黄色油として得た。LCMS3131MH保持時間060分間。工程2シスおよびトランス4シクロヘキサンアミンの調製塩化メチレン中のtertブチルシストランス4シクロヘキシルカルバメートの溶液に、トリフルオロ酢酸を添加した。反応を25°Cで2時間攪拌した。反応を濃縮して標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として白色固体として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS2131MH保持時間019分間LCMSRt019分間、mz2131トランスN11メトキシプロパン2イルシクロヘキサン14ジアミンの合成工程11メトキシプロパン2イル4メチルベンゼンスルホナートの調製THF中の水素化ナトリウムに、0°Cで1メトキシプロパン2オールを滴下した。混合物を室温まで昇温させ、アルゴン下で1時間攪拌した。結果として得られた白色の曇った混合物を0°Cまで冷却した。これに、THF中の4メチルベンゼン1スルホニルクロリドを添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して45gの油を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィーSiO2、330g、EtOAcヘプタン010010分間、109020分間、次いで3070により精製し、2733gの1メトキシプロパン2イル4メチルベンゼンスルホナートを無色の油として得た。1HNMRδppm128245325333347472734782。工程2トランスN11メトキシプロパン2イルシクロヘキサン14ジアミンの調製アセトニトリル中の1メトキシプロパン2イル4メチルベンゼンスルホナートに、室温で14トランスシクロヘキサンジアミンを添加した。淡褐色混合物を密封スチールボンベ中で18時間90°Cで加熱した。結果として得られた混合物は、曇った淡褐色であった。LCMSは、所望の生成物および副生ビスアルキル化生成物の形成を示した。同じ反応混合物の第二のバッチを同様に設定し1メトキシプロパン2イル4メチルベンゼンスルホナート、1441gの14トランスシクロヘキサンジアミン、2つの反応を室温まで冷却し、合わせて以下のように後処理した。冷却した反応混合物に、エーテルを添加した。固体を濾過により除いた。濾液を濃縮し、次いで、ヘプタンおよびEtOAcを添加した。沈殿を濾過により除いた。濾液を減圧下で濃縮し、褐色油およびいくらかの固体を得た。残渣を100mLの水に溶解し、エーテルおよびDCMにより抽出した。エーテル抽出物を捨てた。DCM抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、104gの褐色油を得た。LCMSは、これは、トランスN11メトキシプロパン2イルシクロヘキサン14ジアミンをビスアルキル化副生成物とともに含んでいることを示した。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。LCMS1871MH保持時間015分間。1HNMRδppm102105123177203249265295306318331334。トランスN1メトキシプロパン2イルシクロヘキサン14ジアミンの合成工程11プロパン2イル4メチルベンゼンスルホナートの調製DMF中の2メチルオキシランに、室温でメタノールd4を滴下した。結果として得られた灰色の曇った混合物を室温でアルゴン下で30分間攪拌し、次いで、2メチルオキシランを添加した。混合物を密封したシンチレーションバイアル中で18時間50°Cで加熱した。結果として得られた混合物は暗褐色で曇った色であった。これに、トシルClを一部にて添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィーSiO2、40g、EtOAcヘプタン01004分、307048分、次いで505020分により精製し、077gの1プロパン2イル4メチルベンゼンスルホナートを淡黄色油として得た。工程2トランスN1プロパン2イルシクロヘキサン14ジアミンの調製アセトニトリル中の1プロパン2イル4メチルベンゼンスルホナートに、室温で14トランスシクロヘキサンジアミンを添加した。淡褐色混合物を密封スチールボンベ中で18時間90°Cで加熱した。結果として得られた混合物は曇った淡褐色であった。LCMSは、所望の生成物および副生ビスアルキル化生成物の約21の比での形成を示した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルを添加した。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色油を得た。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルおよびDCMにより抽出した。LCMSは、エーテル抽出物は主にビスアルキル化副生成物を含み、生成物をわずかにしか含まないことを示し、これを捨てた。DCM抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、019gのトランスN1プロパン2イルシクロヘキサン14ジアミンを褐色油として得た。LCMSは、これは所望の生成物とともにビスアルキル化副生成物およびその他の不純物を含んでいることを示した。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。LCMS1881MH保持時間017分間。トランスN11メトキシプロパン2イルシクロヘキサン14ジアミンの合成工程12重水素化1メトキシプロパン2オールの調製MeOHd4およびTHF中の1メトキシプロパン2オンに0°CでNaBD4を一部ずつ添加した。激しいオフガスがみられた。反応混合物を室温まで昇温させ、アルゴン下で5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぐことにより後処理し、1時間攪拌した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して353gの無色の液体を得た。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。工程22重水素化1メトキシプロパン2イル4メチルベンゼンスルホナートの調製THF中のNaHに、THF中の2重水素化1メトキシプロパン2オールを滴下した。混合物を室温で10分間攪拌し、灰色の曇った混合物を得た。これにトシルClを一部にて添加した。反応混合物をアルゴン下で室温で2日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、72gの無色の油を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィーSiO2、120g、EtOAcヘプタン01004分、307012分まで、次いで505020分までにより精製し、43gの2重水素化1メトキシプロパン2イル4メチルベンゼンスルホナートを無色の油として得た。1HNMRδppm127245325333346734781。工程3トランスN1シクロヘキサン14ジアミンの調製アセトニトリル中の2重水素化1メトキシプロパン2イル4メチルベンゼンスルホナートに、室温で14トランスシクロヘキサンジアミンを添加した。淡褐色混合物を90°Cで密封スチールボンベ中で18時間加熱した。結果として得られた混合物は曇った淡褐色であった。LCMSは、所望の生成物および副生ビスアルキル化生成物の21の比での形成を示した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルを添加した。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して褐色油を得た。これにエーテルおよびヘプタンを添加した。多くの沈殿が形成し、これらを濾過により除いた。濾液を減圧下で濃縮して285gの褐色油を得た。残渣を20mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルおよびDCMにより抽出した。LCMSは、エーテル抽出物はビスアルキル化副生成物のみを含み、生成物をほとんど含まないことを示した。DCM抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して119gの褐色油を得た。LCMSは、これは所望の生成物をビスアルキル化副生成物とともに含んでいることを示した。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。LCMS1881MH保持時間017分間。1HNMRδppm097127181203242255259271319331334。トランスN1シクロプロピルN1シクロヘキサン14ジアミンの合成工程1tertブチルアミノシクロヘキシルカルバメートの調製アセトニトリル中の2メトキシエチル4メチルベンゼンスルホナートに室温でNBocトランスシクロヘキサン14ジアミンを添加した。オフホワイトの懸濁液を密封ガラスボンベ中で95°Cで18時間加熱した。結果として得られた混合物は淡褐色であり、白色沈殿が伴った。LCMSは、出発物質がなく、所望の生成物および副生生成物が~11の比であることを示した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して3gの褐色油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、40g、MeOHDCM01005分、5955分、次いで1930分により精製した。純粋なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して208gの生成物を白色泡状物として得た。LCMSは材料はあまりきれいではないが、所望の生成物を主成分として含んでいることを示し、UV吸収は示さなかった。LCMS2731MH保持時間045分間。1HNMRは、モノトシレート塩として示した。1HNMRδppm117151193219237288303310317340355364716727767775。25’ジクロロNメチル2’フルオロ34’ビピリジン5アミンの合成工程15ブロモ6クロロピリジン3アミンの調製250mLの丸底フラスコ中において、3ブロモ2クロロ5ニトロピリジン、塩化アンモニウムおよび亜鉛末をMeOH中に懸濁させた。反応混合物を2時間90°Cで加熱した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色固体として得た。LCMS2191保持時間077分間。工程222ジメチルテトラヒドロ2Hピラン4カルバルデヒドの調製DCM中のメタノールの溶液に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、4メチルモルホリン4オキシド、および4A粉末分子ふるいを添加した。反応容器をアルゴンでパージし、キャップをし、室温で2時間攪拌した。TLCは出発物質はなく、所望の生成物のみ存在することを示した。反応混合物を20mLDCMで希釈し、シリカのプラグで濾過し、これをさらなるDCMで洗浄した。濾液を合わせて、DCMを大気圧下で留去し、約30mLの最終体積を得た。この溶液を次の工程にさらに精製せずに用いた。工程35ブロモ6クロロNメチルピリジン3アミンの調製DCM中の5ブロモ6クロロピリジン3アミンの溶液に22ジメチルテトラヒドロ2Hピラン4カルバルデヒド、酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を除き、粗材料をEtOAcに再溶解し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。LCMS3349保持時間096分間。工程425’ジクロロNメチル2’フルオロ34’ビピリジン5アミンの調製DMEおよび炭酸ナトリウム中の5ブロモ6クロロNメチルピリジン3アミン、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸および13ビスイミダゾール2イリデンパラジウム二量体の混合物をアルゴンでパージし、次いで120°Cで2時間加熱した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して乾燥させた。結果として得られた残渣をEtOAcに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。LCMS3841保持時間097分間。実施例実施例125’ジクロロN2’シクロヘキシルN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程125’ジクロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンの合成DME中の中間体B、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸、2MNa2CO3の混合物を攪拌バーを備えたガラスボンベ中でアルゴンで5分間パージし、次いで、PdCl2CH2Cl2付加物を添加した。混合物にキャップをし、100°Cで約3時間加熱した。LCMSは、~50出発物質、30生成物、および15脱臭素出発物質の混合物として示した。反応を250mLEtOAc中に希釈し、次いで水、飽和NaHCO3、および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、62gの暗褐色油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物および脱臭素フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、0659gの褐色ゴムを得、これはLCMS分析に基づいて、66生成物および33脱臭素出発物質を含んでいた。生成物のLCMS356358、保持時間089分間。工程2工程1において得られた化合物に、室温でDIEAおよびDMSO中の中間体Aを連続して添加した。褐色混合物を105°Cで密封ガラスフラスコ中で16時間加熱した。LCMSは、所望の生成物、出発物質フルオロピリジンおよび出発物質からの脱臭素副生生成物の約1211の比の混合物として示した。混合物にさらなるDIEAおよび中間体Aを添加した。混合物を120°Cで約24時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、08gの褐色油を得た。粗材料を純粋な生成物を得るためにHPLCにより2回精製した。所望のフラクションを合わせて、炭酸カリウムで塩基性にし、EtOAcにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、純粋な生成物を得た。純粋な生成物をMeCNおよび水で凍結乾燥し、110mgのオフホワイト粉末を得た。1HNMRδppm114147163223245258283304332357392401446626678784812LCMS508510、保持時間056分間。実施例2N2’5’クロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程15ブロモNメチルピリジン3アミンの調製Pd2に、BINAPおよびジオキサンを添加した。反応を約5分間室温で攪拌した。この混合物に、35ジブロモピリジン、メタンアミンを添加し、約5分間攪拌した。最後にカリウムtertブトキシドを添加し、結果として得られた混合物を9095°Cで18時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、15mLの酢酸エチルと5mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせて、濃縮し、550mgの標題化合物をオフホワイト固体として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS27112731、保持時間044分間。工程25’クロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンの調製5ブロモNメチルピリジン3アミンに、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸、PdCl2CH2Cl2付加物、DMEおよび炭酸ナトリウム溶液を添加した。反応を100105°Cで2時間攪拌し、LCMSによりモニターした。反応を室温まで冷却し、15mLの酢酸エチルおよび15mLのメタノールを添加した。結果として得られた混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、416mgの標題化合物をオフホワイト固体として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS3222、保持時間053分間。工程3N2’5’クロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製5’クロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンに、DMSOおよびシクロヘキサントランス14ジアミンを添加した。反応混合物を100°Cで18時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、20mLのDMSOを添加した。結果として得られた混合物を濾過し、HPLCにより精製し、凍結乾燥し、純粋な材料をTFA塩として得た。生成物を350mLの酢酸エチルの添加により遊離塩基にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。塩基性水層を酢酸エチルにより逆抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を11ACN水に溶解し、凍結乾燥し、168mgの標題化合物をオフホワイト固体として得た。LCMS4162、保持時間040分間。1HNMRδppm120148175182191191201209266283305341358374396647703774795799。実施例3N2’5’クロロN534’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程15ブロモNピリジン3アミンの調製3ブロモ5フルオロピリジンに、DMSO、メタンアミンおよびTEAを添加した。反応混合物を205°Cで30分間マイクロ波に供した。反応を室温まで冷却し、200mLの酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、370mgの標題化合物をオフホワイト固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。LCMS28112831、保持時間063分間。工程25’クロロ2’フルオロN34’ビピリジン5アミンの調製5ブロモNピリジン3アミンに、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸、PdCl2CH2Cl2付加物、DMEおよび2M炭酸ナトリウム溶液を添加した。反応混合物を100°Cで2時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、25mLの酢酸エチルとともに10mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、449mgの標題化合物をオフホワイト固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。LCMS3321、保持時間069分間。工程3N2’5’クロロN534’ビピリジン2’5ジアミンの調製5’クロロ2’フルオロN34’ビピリジン5アミンに、シクロヘキサントランス14ジアミンおよびDMSOを添加した。反応混合物を100°Cで18時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、濾過し、HPLCにより精製し、凍結乾燥し、所望の純粋な生成物をTFA塩として得た。生成物を500mLの酢酸エチルの添加により遊離塩基にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。塩基性水層を酢酸エチルにより逆抽出した。有機層を合わせて、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を11ACN水に溶解し、凍結乾燥し、162mgの標題化合物をオフホワイト固体として得た。LCMS4262、保持時間052分間。1HNMRδppm116144193206262279353371440641691703711719727740776790800。実施例4N2’5’クロロN5ベンジル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程15ブロモ5’クロロ2’フルオロ34’ビピリジンの調製35ジブロモピリジンに、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸、PdCl2CH2Cl2付加物、DMEおよび炭酸ナトリウム水溶液を添加した。反応を8590°Cで2時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、20mLの酢酸エチルを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、212mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS28702891、保持時間094分間。工程2トランスN1シクロヘキサン14ジアミンの調製5ブロモ5’クロロ2’フルオロ34’ビピリジンに、トランスシクロヘキサン14ジアミン、DMSOおよびTEAを添加した。反応混合物を100°Cで18時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、300mLの酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、254mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS38113832、保持時間054分間。工程3N2’5’クロロN5ベンジル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製Pd2に、BINAP、N1シクロヘキサントランス14ジアミン、およびジオキサンを添加した。反応混合物を5分間室温で攪拌した。この混合物に、フェニルメタンアミンを添加し、約5分間攪拌した。最後にカリウムtertブトキシドを添加し、反応を95°Cで45分間攪拌した。反応を室温まで冷却し、3mLの酢酸エチルを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を10mLのDMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、65mgの標題化合物をオフホワイト固体としてTFA塩として得た。LCMS4923、保持時間061分間。1HNMRδppm126146145166215303319366381454656721732745761800811。実施例525’ジクロロN2’アミノシクロヘキシルN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程1トランス4メチルアミノ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキサノールの調製25’ジクロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンに、トランス4アミノシクロヘキサノール、DMSO、次いでTEAを添加した。反応混合物を95°Cで72時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、1mLのDMSOを添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製し、凍結乾燥し、純粋な生成物をTFA塩として得た。生成物を固体支持体カートリッジNaHCO3により遊離塩基にし、メタノールでフラッシュし、濃縮し、125mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS4512、保持時間062分間。工程2トランス4メチルアミノ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルメタンスルホナートの調製トランス4メチルアミノ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキサノールに、DCM、TEAを添加し、混合物を0°Cまで冷却した。上記混合物に、撹拌しながらメタンスルホニルクロリドを添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、2時間攪拌した。反応に、150mLの酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、シリカゲルプラグで濾過し、濃縮し、145mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS5292、保持時間072分間。工程325’ジクロロN2’アミノシクロヘキシルN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製トランス4メチルアミノ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルメタンスルホナートに、tブタノールおよび2メトキシNメチルエタンアミンを添加した。反応混合物を95°Cで5時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、12mLの酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、濃縮して乾燥させた。粗残渣を1mLのDMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、78mgの標題化合物を、TFA塩として得た。LCMS5221、保持時間058分間。1HNMRδppm122152173180193202220224287301315322322327336346347358363379395655692779803。実施例6N2’5’クロロ6モルホリノN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程15ブロモ2モルホリノピリジン3アミン調製5ブロモ2フルオロピリジン3アミンに、DMSOおよびモルホリンを添加した。反応混合物を110115°Cで40時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、200mLの酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、535mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS25802600、保持時間052分間。工程2tertブチル5ブロモ2モルホリノピリジン3イルカルバメート調製DMF中の5ブロモ2モルホリノピリジン3アミンに0°Cで水素化ナトリウムを添加した。氷浴を除き、粗混合物を20分間室温で攪拌した。次いで粗混合物に、ジtertブチルジカルボネートを添加し、反応混合物を45°Cで約16時間攪拌した。さらなる水素化ナトリウムおよびジtertブチルジカルボネートを添加し、反応混合物を65°Cで24時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、200mLの酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせて濃縮し、204mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS35793599、保持時間110分間。工程3tertブチル5’クロロ2’フルオロ6モルホリノ34’ビピリジン5イルカルバメート調製tertブチル5ブロモ2モルホリノピリジン3イルカルバメートに、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸、PdCl2CH2Cl2付加物、DMEおよび2M炭酸ナトリウムを添加した。反応を110°Cで1時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、15mLの酢酸エチルとともに15mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、200mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS4091、保持時間104分間。工程45’クロロ2’フルオロ6モルホリノNメチル34’ビピリジン5アミン調製DMF中のtertブチル5’クロロ2’フルオロ6モルホリノ34’ビピリジン5イルカルバメートに、水素化ナトリウムを添加した。結果として得られた混合物を20分間室温で攪拌した。次いで混合物に、メチル4メチルベンゼンスルホナートを添加し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。結果として得られた反応混合物に、50mLの酢酸エチルを添加した。混合物を次いで飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗中間体を得、これはそのまま用いた。中間体に、ジオキサン中の4MHClを添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物を濃縮して乾燥させ、DMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、50mgの標題化合物をTFA塩として得た。LCMS4071、保持時間075分間。工程5N2’5’クロロ6モルホリノN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミン調製5’クロロ2’フルオロ6モルホリノNメチル34’ビピリジン5アミンに、DMSOおよびシクロヘキサントランス14ジアミンを添加した。反応混合物を100105°Cで18時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、05mLのDMSOを添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、108mgの標題化合物をTFA塩として、オフホワイト固体として得た。LCMS5013、保持時間052分間。1HNMRδppm128149150165168187203216311313322335349363378385392396667712764804。実施例725’ジクロロN5メチルN2’テトラヒドロフラン2イルメチルアミノシクロヘキシル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程1メチルメタンスルホナート調製メタノールに、DCM、TEAおよび次いでメタンスルホニルクロリドを滴下した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。結果として得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、濾過し、濃縮して980mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS1810、保持時間040分間。工程225’ジクロロN5メチルN2’テトラヒドロフラン2イルメチルアミノシクロヘキシル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製N2’25’ジクロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンに、炭酸カリウム、DMSOおよび次いでメチルメタンスルホナートを添加した。反応を100°Cで3時間攪拌した。さらなるメチルメタンスルホナートを添加し、反応を100°Cでさらに3時間続け、合計6時間行った。反応を室温まで冷却し、05mLのDMSOを添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、122mgの標題化合物をTFA塩としてオフホワイト固体として得た。LCMS5342、保持時間061分間。1HNMRδppm124145148167173179191191205206231294305313322341372377387387401406419652691778802。実施例85’クロロN2’シクロヘキシルN534’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程15’クロロN2’シクロヘキシルN534’ビピリジン2’5ジアミンの調製N2’5’クロロN534’ビピリジン2’5ジアミンに、MeOH、酢酸および水中37ホルムアルデヒドを添加した。反応混合物を室温で5分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。3時間後、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し、反応を室温で合計24時間続けた。溶媒を減圧下で除いた。結果として得られた残渣を10mLのDMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、74mgの標題化合物をTFA塩としてオフホワイト固体として得た。LCMS4541、保持時間054分間。1HNMRδppm123153155180206233287319327375451657702714722731746763799814。実施例915’クロロ34’ビピリジン5イルアミノメチルピペリジン1イルエタノンの合成工程1tertブチル45’クロロ34’ビピリジン5イルアミノメチルピペリジン1カルボキシラートの調製Pd2に、BINAPおよびジオキサンを添加し、反応を5分間室温で攪拌した。次いで混合物に、N1シクロヘキサントランス14ジアミンおよびtertブチル4ピペリジン1カルボキシラートを添加した。混合物を35分間攪拌し、次いで最後に、カリウムtertブトキシドを添加した。反応混合物を95°Cで1時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、3mLの酢酸エチルとともに1mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をDMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、40mgの標題化合物をTFA塩として得た。LCMS5152、保持時間060分間。工程2ベンジルトランス434’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルカルバメートの調製tertブチル45’クロロ34’ビピリジン5イルアミノメチルピペリジン1カルボキシラートに、DCM、TEAおよびベンジル25ジオキソピロリジン1イルカーボネートを添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、50mLの酢酸エチルを添加した。結果として得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルプラグで濾過し、濃縮して中間体を得、これはそのまま用いた。得られた中間体に、DCM中の10TFAを添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応を濃縮して乾燥させ、標題化合物をTFA塩として得、定量的収率と想定され、これはさらに精製せずに用いた。LCMS5493、保持時間063分間。工程3ベンジルトランス4メチルアミノ5’クロロ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルカルバメートの調製ベンジルトランス434’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルカルバメートに、DCM、TEAおよび無水酢酸を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。結果として得られた残渣を10mLのDMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、14mgの標題化合物をTFA塩として得た。LCMS5913、保持時間068分間。工程415’クロロ34’ビピリジン5イルアミノメチルピペリジン1イルエタノンの調製ベンジルトランス4メチルアミノ5’クロロ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルカルバメートに、ACNおよび次いでTMSIを添加した。反応混合物を室温で20分間攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。結果として得られた残渣を08mLのDMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、54mgの標題化合物をTFA塩としてオフホワイト固体として得た。LCMS4572、保持時間040分間。1HNMRδppm109147154180200203225256270305320368384396455659767802805812。実施例10N2’シクロヘキシル5’クロロN534’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程1N2’シクロヘキシル5’クロロN534’ビピリジン2’5ジアミンの調製5’クロロ2’フルオロN34’ビピリジン5アミンに、DMSO、TEAおよびtertブチルメチルカルバメートを添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、100°Cで40時間加熱した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、過剰のアミンを除き、中間体を得、これをそのまま用いた。この中間体に、ジオキサン中のHClを添加し、混合物を室温で90分間攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。結果として得られた残渣をに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、153mgの標題化合物をTFA塩として得た。LCMS4402、保持時間053分間。実施例11N2’5’クロロ6フルオロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程15ブロモ2フルオロNメチルピリジン3アミンメチル4メチルベンゼンスルホナートの調製DMFに、NaHおよび次いで5ブロモ2フルオロピリジン3アミンを添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いでメチル4メチルベンゼンスルホナートを添加し、40°Cで40時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、100mLの酢酸エチルを添加した。結果として得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、104mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS28892909、保持時間088分間。工程25’クロロ2’6ジフルオロNメチル34’ビピリジン5アミンの調製5ブロモ2フルオロNメチルピリジン3アミンに、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸、PdCl2CH2Cl2付加物、DMEおよび最後に2M炭酸ナトリウムを添加した。反応混合物を100°Cで2時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、10mLの酢酸エチルとともに5mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮して恒量とし、55mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS3400、保持時間092分間。工程3N2’5’クロロ6フルオロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製5’クロロ2’6ジフルオロNメチル34’ビピリジン5アミンに、DMSOおよびトランスシクロヘキサン14ジアミンを添加した。反応を8590°Cで6時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、05mLのDMSOを添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、190mgの標題化合物をTFA塩として得た。LCMS4341、保持時間055分間。1HNMRδppm122149148165172192203225310312321339364379395663708719733803実施例12N2’N534’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程15ブロモNピリジン3アミンの調製3フルオロ5ブロモピリジンに、DMSO、アミンおよびTEAを添加した。反応を105°Cで72時間攪拌し、次いでLCMSに供した。過剰のアミンを部分的に濃縮除去した。粗溶液を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、450mgの標題化合物をTFA塩として得た。LCMS28102831、保持時間067分間。工程22’フルオロN34’ビピリジン5アミンの調製5ブロモNピリジン3アミンに、2フルオロピリジン4イルボロン酸、PdCl2CH2Cl2付加物、DME、エタノールおよび次いで2M炭酸ナトリウムを添加した。反応混合物を85°Cで2時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、3mLの酢酸エチルとともに1mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を12mLのDMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、27mgの標題化合物をTFA塩として得た。LCMS2981、保持時間063分間。工程3N2’N534’ビピリジン2’5ジアミンの調製2’フルオロN34’ビピリジン5アミンに、DMSOおよびシクロヘキサントランス14ジアミンを添加した。反応混合物を105°Cで22時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、05mLのDMSOを添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、171mgの標題化合物をTFA塩として得た。LCMS3922、保持時間044分間。1HNMRδppm140174217310325365381452701708714718728731744758795810822実施例13N2’5’6ジクロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミン工程15ブロモ2クロロNメチルピリジン3アミンの調製5ブロモ2クロロピリジン3アミンを含むシンチレーションバイアルに、DMFおよびNaHを添加した。20分間室温で攪拌した後、メチル4メチルベンゼンスルホナートを添加した。反応混合物を室温で58時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5ブロモ2クロロNメチルピリジン3アミンを褐色油として得た。LCMS3050、保持時間089分間。工程25’6ジクロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンの調製DME中の5ブロモ2クロロNメチルピリジン3アミン、Na2CO3および5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸の懸濁液に、PdCl2CH2Cl2付加物を添加した。反応混合物にキャップをし100°Cで4時間油浴を用いて加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次いで塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5’6ジクロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンを得た。LCMS3560、保持時間096分間。工程3N2’5’6ジクロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製5’6ジクロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンおよびTEAを含むシンチレーションバイアルに、DMSOおよびシクロヘキサントランス14ジアミンを添加した。均質な反応混合物にキャップをし、油浴中で100°Cで3時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水、次いで塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を逆相分取HPLCにより精製した。収集したフラクションを合わせて濃縮し、元の体積の3分の1とした。溶液を飽和NaHCO3溶液で中和し、DCMにより抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。結果として得られた純粋な生成物を20mlMeCNおよび20ml水に溶解し、凍結乾燥し、N2’5’6ジクロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンを白色粉末として得た。LCMS4501、保持時間057分間。1HNMRδppm117133、134147、168178、191、207218、267278、311、336346、348361、398407、438446、454、629、697、773、812。実施例1425’ジクロロN2’シクロヘキシルN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミン工程125’ジクロロN2’シクロヘキシルN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製N2’25’ジクロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンおよびK2CO3を含むシンチレーションバイアルに、DMFおよび14ジブロモブタンを添加した。反応混合物にキャップをし、60°Cで3時間加熱した。粗溶液を濃縮し、逆相分取HPLCにより精製し、25’ジクロロN2’シクロヘキシルN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンをオフホワイト固体として得、LCMS5042、保持時間058分間、凍結乾燥後、TFA塩として得た。1HNMRδppm127148173179192201210233301309323336346359378395657692779801805。実施例155’6ジクロロN2’シクロヘキシルN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミン工程15’6ジクロロN2’シクロヘキシルN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製N2’5’6ジクロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンおよびK2CO3を含むシンチレーションバイアルに、DMFおよび1ブロモ2メトキシエタンを添加した。反応混合物にキャップをし、60°Cで3時間加熱した。粗溶液を濃縮し、逆相分取HPLCにより精製し、5’6ジクロロN2’シクロヘキシルN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンをオフホワイト固体として得、LCMS5082、保持時間060分間、凍結乾燥後、TFA塩として得た。1HNMRδppm127145150165170186199221315321327342、361368368379391399660708714756763800807。実施例162’5’クロロ5メチルアミノ34’ビピリジン6オールの合成工程1N2’5’クロロ6メトキシN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製実施例13における合成手順に従い、5ブロモ2メトキシピリジン3アミンを出発物質として用いた。LCMS4461、保持時間058分間。工程22’5’クロロ5メチルアミノ34’ビピリジン6オールの調製N2’5’クロロ6メトキシN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンを含むシンチレーションバイアルに、水、およびHClを添加した。反応混合物を80°Cで8時間攪拌した。結果として得られた混合物を逆相分取HPLCにより精製し、2’5’クロロ5メチルアミノ34’ビピリジン6オールをオフホワイト固体として得、LCMS4323、保持時間043分間、凍結乾燥後、TFA塩として得た。1HNMRδppm127150152166166176187200206223306309321335347363374395642648672687694、800。実施例1725’ジクロロN5メチルN2’333トリフルオロ2メトキシプロピルアミノシクロヘキシル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成25’ジクロロN5メチルN2’333トリフルオロ2メトキシプロピルアミノシクロヘキシル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製DMSO中の中間体Eの溶液に、N1333トリフルオロ2メトキシプロピルシクロヘキサントランス14ジアミンおよび26ルチジンを添加した。混合物を135°Cで3時間攪拌した。冷却した反応混合物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥し、41mgの25’ジクロロN5メチルN2’333トリフルオロ2メトキシプロピルアミノシクロヘキシル34’ビピリジン2’5ジアミンをそのTFA塩として得た。LCMS5764、保持時間065分間1HNMRδppm108132137158163168184193220293315320336357383424438640680689780805877886。実施例183メチルアミノ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルアミノ111トリフルオロプロパン2オール3メチルアミノ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルアミノ111トリフルオロプロパン2オールの調製2プロパノール中の中間体Fの溶液に、333トリフルオロ12エポキシプロパンを添加した。混合物を70°Cで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥し、26mgの3メチルアミノ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルアミノ111トリフルオロプロパン2オールをそのTFA塩として得た。LCMS5623、rt060分間1HNMRδppm10613113515816316818420522293300319325383440639672686689724780805873。実施例19ラセミ25’ジクロロN5メチルN2’シクロヘキシル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程1ラセミベンジルトランス4シクロヘキシルカルバメートの調製CH2Cl2中のベンジルトランス4アミノシクロヘキシルカルバメートの攪拌溶液に、ジヒドロフラン3オン、次いで酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをアルゴン下で添加した。反応を25°Cで16時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと1MNaOHとに分配した。有機物を合わせて、次いで1MNaOH、水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、ラセミベンジルトランス4シクロヘキシルカルバメートを得た。残渣を次の工程にさらに精製せずに用いた。工程2ラセミtertブチルトランス4アミノシクロヘキシルカルバメートの調製CH2Cl2中のラセミベンジルトランス4シクロヘキシルカルバメートの攪拌溶液に、BOC無水物を添加した。反応を25°Cでアルゴン下で21時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。MeOH中の結果として得られたBoc保護中間体の溶液を、水素雰囲気下で10PdCの存在下で18時間水素化した。混合物を次いでセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、ラセミtertブチルトランス4アミノシクロヘキシルカルバメートを得た。残渣を次の工程にさらに精製せずに用いた。工程3ラセミ25’ジクロロN5メチルN2’シクロヘキシル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製シンチレーションバイアルに、25’ジクロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミン、ラセミtertブチルトランス4アミノシクロヘキシルカルバメート、DIPEAおよびNMPを添加した。この混合物を110°Cで48時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣をCH2Cl2に溶解し、TFAで処理した。1時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、ラセミ25’ジクロロN6メチルN2’シクロヘキシル24’ビピリジン2’6ジアミン、LCMS520152205242を得た。TFA塩として、保持時間057分間。実施例20N2’5’クロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの合成工程1トルエン4スルホン酸11ジオキソヘキサヒドロ1チオピラン4イルメチルエステルの調製マグネティックスターラーバーを備えた100ml丸底フラスコをメタノール、ピリジンおよびトルエンスルホニルクロリドで充填した。反応混合物を18時間50°Cで攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフにより精製し、378gの標題化合物を得た。LCMS3190、保持時間071分間。工程25ブロモNメチルピリジン3アミンの調製DMFに、NaHおよび5ブロモピリジン3アミンを添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いでメチル4メチルベンゼンスルホナートを添加し、50°Cで18時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、100mLの酢酸エチルを添加した。結果として得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、270mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS31893209、保持時間041分間。工程35’クロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンの調製5ブロモNメチルピリジン3アミンに、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸、PdCl2CH2Cl2付加物、THFおよび最後に2M炭酸ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を80°Cで6時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、10mLの酢酸エチルとともに5mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを濃縮して恒量とし、65mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS3700、保持時間049分間。工程4N2’5’クロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミンの調製DMSO中の5’クロロ2’フルオロNメチル34’ビピリジン5アミンの溶液に、トランスシクロヘキサン14ジアミンを添加した。混合物を100°Cで2時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、05mLのDMSOを添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、10mgの標題化合物を、TFA塩として得た。LCMS4641、保持時間038分間。実施例21トランスN134’ビピリジン2’イルシクロヘキサン14ジアミンの合成工程13ブロモ5ピリジンの調製5ブロモピリジン3オールに、メタノール、THF、トリフェニルホスフィンを添加し、攪拌して溶解させた。次いでDEADを添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の030酢酸エチルにより溶出する12gカラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、150mgの標題化合物を得た。LCMS28202840MH保持時間099分間。工程25’クロロ2’フルオロ534’ビピリジンの調製3ブロモ5ピリジンに、5クロロ2フルオロピリジン4イルボロン酸、PdCl2CH2Cl2付加物、DMEおよび最後に2M炭酸ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を100°Cで2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10mLの酢酸エチルを添加し、濾過し、濃縮して粗生成物とした。粗生成物をヘキサン中の035酢酸エチルにより溶出する12gカラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、108mgの標題化合物を得た。LCMS3331MH保持時間094分間。工程3トランスN134’ビピリジン2’イルシクロヘキサン14ジアミンの調製5’クロロ2’フルオロ534’ビピリジンに、DMSO、トランスシクロヘキサン14ジアミンおよびTEAを添加した。反応混合物を105°Cで20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、025mLのDMSOを添加し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、378mgの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS4273MH保持時間063分間。1HNMRδppm129143155208217305317371525657706722727740759764803822841。実施例22Nシクロヘキシル5’クロロ534’ビピリジン2’アミンの合成工程1Nシクロヘキシル5’クロロ534’ビピリジン2’アミンの調製5’クロロ2’フルオロ534’ビピリジンに、DMSO、TEAおよびtertブチルメチルカルバメートを添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、100105°Cで40時間加熱した。ほとんどのDMSOを減圧下で除いた。粗材料に、ジオキサン中の4MHClを添加し、混合物を室温で90分間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮除去し、残渣を0075mLの水を含む10mLのDMSOに溶解し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、454mgの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS4413MH保持時間064分間。1HNMRδppm113139164189213282359375525661706722727735745758763802822842。実施例23および2メチルアミノ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルアミノシクロヘキサノールの合成N2’25’ジクロロN5メチル34’ビピリジン2’5ジアミントリフルオロ酢酸塩をアセトニトリルに溶解した。Siカーボネートを添加し、混合物を30分間攪拌した。混合物をシリンジフィルターで濾過した。05mLのアセトニトリルですすいだ。7オキサビシクロ410ヘプタンおよび過塩素酸リチウムを添加し、混合物を密封チューブ中でアルゴン下で53°Cで~16時間加熱した。さらなる7オキサビシクロ410ヘプタンおよび過塩素酸リチウムを添加し、加熱をさらに1時間続けた。混合物を室温まで冷却し、~05mLの水および1mLのメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をDMSOに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、分取HPLCにより精製し、および2メチルアミノ34’ビピリジン2’イルアミノシクロヘキシルアミノシクロヘキサノールの混合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。わずかに帯黄色固体であった。LCMS5482MH保持時間070分間。表1は、本明細書に記載する方法によって製造した本発明の化合物を示し、割り当てられた構造と一致するいくらかの物理的性質データを提供する。キラルという語が構造とともに現れる場合、化合物が一つの異性体として試験されたことを示し構造が絶対立体化学を示すがキラルという語が構造とともにない場合、構造は不斉中心の相対立体化学を示し、試験した化合物は光学活性ではなかったことを示す。表1上記の方法の組み合わせおよび改変を用いて作ることができるさらなる本発明の化合物には、表1Bに示される化合物が含まれる。表1B生物学的方法Cdk9サイクリンT1IMAPプロトコール本発明の化合物の生物学的活性は、以下に記載するアッセイを用いて測定することができる。Cdk9サイクリンT1は、Millipore、カタログ番号14685から購入する。アッセイにおける最終総タンパク質濃度は4nMである。5TAMRAcdk7tideペプチド基質、5TAMRAYSPTSPSYSPTSPSYSTPSPSCOOHは、MolecularDevices、カタログ番号R7352から購入する。ペプチド基質の最終濃度は100nMである。ATP基質は、RocheDiagnostics、カタログ番号1140965から購入する。ATP基質の最終濃度は6uMである。IMAPProgressiveBinding試薬は、MolecularDevices、カタログ番号R8139から購入する。蛍光偏光を検出のために用いる。5TAMRAcdk7tideペプチドを、ATP基質を用いてCdk9サイクリンT1キナーゼによりリン酸化する。ホスホ5TAMRAcdk7tideペプチド基質がIMAPProgressiveBinding試薬に結合する。IMAPProgressiveBinding試薬の結合が、5TAMRAcdk7tideペプチドの蛍光偏光を変化させ、これを531nmの励起および595nmのFP発光にて測定する。アッセイは、100mMTris、pH72、10mMMgCl2、005NaN3、001Tween20、1mMジチオスレイトールおよび25ジメチルスルホキシド中で行う。IMAPProgressiveBinding試薬をMolecularDevices、カタログ番号R7285からの1001X溶液A中に1800に希釈する。一般的プロトコールは以下の通りである10ulのcdk9サイクリンT1に、05ulのジメチルスルホキシド中の被験化合物を添加する。5TAMRAcdk7tideおよびATPを混合する。10ulの5TAMRAcdk7tideATP混合物を添加して反応を開始させる。反応を45時間続けさせる。60uLのIMAPProgressiveBinding試薬を添加する。>1時間のインキュベーションの後、プレートをPerkinElmerからのEnvision2101上で読み取る。アッセイは、黒のコーニングプレート、カタログ番号3573を用いて384ウェルフォーマットにおいて実施する。Cdk9サイクリンT1アルファスクリーニングプロトコール全長野生型Cdk9サイクリンT1をInvitrogen、カタログ番号PV4131から購入する。アッセイにおける最終総タンパク質濃度は1nMである。cdk7tideペプチド基質、ビオチンGGGGYSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSOHは、TuftsUniversityCoreFacilityから購入した注文合成のものである。cdk7tideペプチド基質の最終濃度は200nMである。ATP基質はRocheDiagnosticsから購入する。ATP基質の最終濃度は6uMである。ホスホRpb1CTD基質抗体は、CellSignalingTechnologyから購入する。抗体の最終濃度は067ugmlである。ドナーおよびアクセプタービーズを含むAlphaScreenProteinA検出キットは、PerkinElmerLifeSciencesから購入する。ドナーおよびアクセプタービーズの両方の最終濃度は15ugmlである。AlphaScreenを検出のために用いる。ビオチン化cdk7tideペプチドは、ATP基質を用いてcdk9サイクリンT1によりリン酸化される。ビオチン化cdk7tideペプチド基質はストレプトアビジンにコーティングされたドナービーズに結合する。抗体はタンパク質Aにコーティングされたアクセプタービーズに結合する。抗体は、ビオチン化cdk7tideペプチド基質のリン酸化された形態に結合し、ドナーおよびアクセプタービーズを近接させる。680nmでのドナービーズのレーザー照射が、寿命の短い一重項酸素分子の流れを生成する。ドナーおよびアクセプタービーズが近接していると、ドナービーズの照射により生じた活性酸素が、アクセプタービーズにおける発光蛍光カスケードを開始させる。このプロセスは、530620nm範囲において出力を有する高度に増幅されたシグナルを導く。アッセイは、50mMHepes、pH75、10mMMgCl2、01ウシ血清アルブミン、001Tween20、1mMジチオスレイトール、25ジメチルスルホキシド中で行う。停止および検出工程は合わせて50mMHepes、pH75、18mMEDTA、01ウシ血清アルブミン、001Tween20を用いて行う。一般的プロトコールは以下の通りである5ulのcdk9サイクリンT1に、ジメチルスルホキシド中の025ulの被験化合物を添加する。Cdk7tideペプチドおよびATPを混合する。5ulのcdk7tideペプチドATP混合物を添加して反応を開始させる。反応を5時間行わせる。10uLのAbAlphaScreenビーズ停止検出バッファーを添加する。AlphaScreenビーズを、すべての時間において暗所に維持するよう注意する。プレートを室温で一晩、暗所でインキュベーションし、読み取りの前に検出の進行を可能とする。アッセイは384ウェルフォーマットにて白色ポリプロピレンGreinerプレートを用いて実施する。以下の表2に示すデータは、上記のIMAPアッセイを用いて作成したものであり、その使用した出力は約0008の下限を有しており、それはデータにおいて<0008として反映している0008未満の値は、0001nMのより低いダイナミックレンジを提供する条件下で測定した。IC50は、マイクロモル濃度の値である。表2