"ヒト被験体における生物学的活性を調節する方法であって、該方法は、生物学的活性の調節が必要なヒト被験体に、以下:該ヒト被験体の1キログラムあたり0.25~5mgの量のトランス-レスベラトロール、金属キレート化剤、および1種以上のさらなる抗酸化剤、を含む組成物を投与する工程を包含し、ここで該投与は、レスベラトロール単独の投与と比較して、該ヒト被験体における生物学的活性を調節するに有効である、方法。前記金属キレート化剤は、フィチン酸を含む、請求項1に記載の方法。前記金属キレート化剤は、前記ヒト被験体の1キログラムあたり0.25~5mgの量で存在する、請求項1に記載の方法。前記1種以上のさらなる抗酸化剤は、前記ヒト被験体の1キログラムあたり0.05~2mgの量で存在する、請求項1に記載の方法。前記1種以上のさらなる抗酸化剤は、フェノール系抗酸化剤を含む、請求項1に記載の方法。前記フェノール系抗酸化剤は、アピゲニン、カフェー酸、エピガロカテキン3-ガラートEGCG、フェルラ酸、およびケルセチンからなる群より選択される、請求項5に記載の方法。前記1種以上のさらなる抗酸化剤は、ビタミンDを含む、請求項1に記載の方法。前記組成物は、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸からなる群より選択される1種以上のグリコサミノグリカンをさらに含む、請求項1に記載の方法。前記生物学的活性の調節は、心血管疾患、癌、黄斑変性、加齢と関連する疾患、神経変性疾患、および炎症からなる群より選択される疾患もしくは状態を処置もしくは予防することを包含する、請求項1に記載の方法。前記生物学的活性の調節は、生き残り遺伝子もしくは長寿遺伝子の発現を調節することを含む、請求項1に記載の方法。前記生き残り遺伝子もしくは長寿遺伝子は、サーチュイン1、サーチュイン3、フォークヘッドFoxo1転写因子、脱共役タンパク質3、もしくはピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。前記生物学的活性の調節は、酸化的リン酸化、アクチンフィラメント長もしくは重合、細胞内輸送、小器官の生物発生、インスリンシグナル伝達、解糖、糖新生および脂肪酸代謝からなる群より選択される生物学的活性を調節することを含む、請求項1に記載の方法。ヒト被験体における細胞移植治療を改善する方法であって、該方法は、ヒト被験体に、移植される細胞および以下:該ヒト被験体の1キログラムあたり0.25~5mgの量のトランス-レスベラトロール、金属キレート化剤、および1種以上のさらなる抗酸化剤、を含む組成物を共投与する工程を包含し、ここで該共投与は、該移植される細胞単独の投与と比較して、該ヒト被験体における細胞移植の有効性を改善するに有効である、方法。前記共投与は、前記移植される細胞の生存を改善するに有効である、請求項13に記載の方法。前記共投与は、前記移植される細胞の増殖を改善するに有効である、請求項13に記載の方法。前記移植される細胞は、心臓幹細胞、神経幹細胞、および網膜色素上皮RPE細胞からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。前記移植される細胞は、心臓幹細胞であり、ここで、前記共投与は、該心臓幹細胞の分化を改善するのに有効である、請求項13に記載の方法。ヒト被験体における黄斑変性の処置を改善する方法であって、該方法は、黄斑変性もしくは黄斑ジストロフィーに罹患しているヒト被験体に、以下:該ヒト被験体の1キログラムあたり0.25~5mgの量のトランス-レスベラトロール、金属キレート化剤、および1種以上のさらなる抗酸化剤、を含む組成物を投与する工程を包含し、ここで該投与は、レスベラトロール単独の投与と比較して、該ヒト被験体における該黄斑変性の処置の有効性を改善するのに有効である、方法。前記投与は、改善された視力、視覚欠損の縮小、および眼における低下したドルーゼンからなる群より選択される1種以上の利益を提供するのに有効である、請求項18に記載の方法。前記ヒト被験体に前記組成物を共投与する工程をさらに包含し、黄斑変性の処置は、抗脈管形成医薬および抗ドルーゼン医薬からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。発明の要旨本実施形態の実施形態は、トランス-レスベラトロール、金属キレート化剤、および1種以上のさらなる抗酸化剤例えば、アピゲニン、カフェー酸、EGCG、フェルラ酸、ケルセチン、もしくはビタミンDを含む組成物、ならびに上記組成物を使用する方法を提供する。上記トランス-レスベラトロールは、光もしくは酸素への上記トランス-レスベラトロールの曝露に起因して、上記組成物の生物学的活性が実質的に失われないようにするために封入encapsulateされ得る。さらなる実施形態は、幹細胞移植とともに、もしくは幹細胞移植後に、トランス-レスベラトロール、金属キレート化剤、および1種以上のさらなる抗酸化剤例えば、アピゲニン、カフェー酸、EGCG、フェルラ酸、ケルセチン、もしくはビタミンDを含む組成物を投与することによって、移植された幹細胞を保護する方法を提供する。詳細な説明本実施形態は、レスベラトロール含有組成物および特に、レスベラトロール含有食物組成物dietarycompositionすなわち、レシピエントによる経口摂取が容易にできる組成物、ならびにこのような組成物を利用する処置および/もしくは予防のための方法に関する。A.本実施形態の組成物好ましい実施形態において、上記組成物は、トランス-レスベラトロール、金属キレート化剤、および1種以上のさらなる抗酸化剤例えば、アピゲニン、カフェー酸、EGCG、フェルラ酸、ケルセチン、もしくはビタミンDを含む1種以上の植物抽出物を含むか、またはこれらから本質的になる。これら組成物は、純粋なレスベラトロール単独と比較して、多くの利益を示す。好ましい組成物は、レスベラトロール好ましくは、体重1kgあたり約1mg~体重1kgあたり約2gより好ましくは、体重1kgあたり約1mg~体重1kgあたり約5mgの組成物投与量、キレート化剤、および抗酸化剤を含み、また、他の化合物例えば、乳化剤、グリコサミノグリカンなどを含んでいてもよい。好ましい実施形態において、上記組成物は、ヒト用に意図され、体重1kgあたり約1.0~約5.0mg、好ましくは、患者1kgあたり約1.5~約2.5mgもしくは患者1kgあたり約3~約4.5mgの量のトランス-レスベラトロール、および以下のうちの1種以上を含むか、またはこれらから本質的になる:aキレート化剤例えば、患者1kgあたり約0.5~1.5mg、0.75~1.25mg、もしくは約1mgの量のフィチン酸;bさらなるフェノール系抗酸化剤例えば、患者1kgあたり約0.05~2mg、約0.1~1.5mg、もしくは約0.15~1mgの量のケルセチンもしくはフェルラ酸、または患者1kgあたり約0.15~約6mg、約0.3~4.5mg、もしくは約0.45~3mgの総量のケルセチンおよびフェルラ酸の両方;ならびにcさらなる抗酸化剤例えば、患者1kgあたり約2.5~2500μgもしくは約25~1250μgの量のビタミンD。好ましい実施形態において、上記組成物は、レスベラトロールを含み、Longevinex登録商標ResveratrolPartners,LLC,SanDimas,CAとして市販されている。Longevinex登録商標の4種の異なる製剤が販売されており、各々、トランス-レスベラトロールを含む植物抽出物、ケルセチン二水和物、およびフィチン酸を含む米ぬか抽出物から本質的になる。Longevinex登録商標の各用量は、平均例えば、70kgのヒトへの1日1回の投与に適している。第1世代のLongevinex登録商標組成物の各用量例えば、カプセル剤は、以下から本質的になる:5mgビタミンE混合トコフェロールとして、100mgのトランス-レスベラトロールを一緒に含む、Vitisviniferaフランスの赤ワイン用ブドウおよびPolygonumcuspidatum大虎杖抽出物の混合物215mg、25mgケルセチン二水和物、フィチン酸を含む75mg米ぬか抽出物、フェルラ酸を含む380mg米ぬか油、および55mgヒマワリレシチン。第2世代のLongevinex登録商標組成物の各用量例えば、カプセル剤は、以下から本質的になる:100mgのトランス-レスベラトロールを一緒に含む、Vitisviniferaフランスの赤ワイン用ブドウおよびPolygonumcuspidatum大虎杖抽出物の混合物215mg、25mgケルセチン二水和物、フィチン酸を含む75mg米ぬか抽出物、および50mgフェルレート。第3世代のLongevinex登録商標の各用量例えば、2個のカプセル剤は、100mgのトランス-レスベラトロールを含むPolygonumcuspidatum抽出物、1000IUのコレカルシフェロールcholecaliferolビタミンD3、ケルセチン、およびフィチン酸を含む米ぬか抽出物から本質的になる。第4世代のLongevinex登録商標の各用量例えば、2個のカプセル剤LongevinexAdvantageTMとして販売は、100mgのトランス-レスベラトロールを含むPolygonumcuspidatum抽出物、1000IUのコレカルシフェロールビタミンD3、ブドウ種子抽出物、ケルセチン、フェルラ酸、カカオ抽出物、ルテイン、緑茶抽出物、フィチン酸を含む米ぬか抽出物、およびヒアルロナンから本質的になる。1.レスベラトロール心血管疾患を予防もしくは処置すること、癌を予防もしくは処置すること、黄斑変性を予防もしくは処置すること、加齢と関連する疾患を弱めるもしくは予防すること、ならびに他の状態および病気神経変性疾患例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病の発生もしくは重篤度を含むを含む、ならびに抗炎症活性を含む、複数の有益な生物学的効果例えば、米国特許第7,345,178号を参照のこと開示される効果の列挙は、本明細書に参考として援用されるは、レスベラトロールに帰せられる。レスベラトロール3,4’,5トリヒドロキシスチルベンとしても公知は、天然には、シス立体異性形態およびトランス立体異性形態で存在する。研究から、レスベラトロールが、生物学的に活性であり、癌予防、抗炎症特性、および心血管効果を含むいくつかの健康上の利益を提供することが示された。長期間にわたる生物学的活性を維持するために、植物もしくは合成供給源のの低分子は、好ましくは、ある期間にわたって生物学的に活性なままであり、その後、上記分子は、光、熱もしくは酸素への曝露の結果として、分解もしくは分子の異性化に起因して、天然には生物学的に不活性になる。これら破壊的プロセスは、抽出、封入もしくは貯蔵の間に起こる可能性がある。例えば、レスベラトロールは、約1日という半減期を有し;その結果として、代表的には、周囲条件への曝露の2日以内に、および栄養補助食品の加工処理の間に顕著な生物学的活性を喪失する。好ましくは、本組成物において使用される上記レスベラトロールは、完全にもしくは主に例えば、75超、80超、85超、90超、もしくは95超、トランス立体異性形態すなわち、トランス-レスベラトロールにある。レスベラトロールは、化学合成されてもよいし、より好ましくは、植物供給源から抽出されてもよい。レスベラトロールは、31属および12科の中に分布した少なくとも72種の植物において見いだされる。レスベラトロールを含むことが見いだされた科のすべては、種子植物門:Vitaceae、Myrtaceae、Dipterocarpaceae、Cyperaceae、Gnetaceae、Leguminosae、Pinaceae、Moraceae、Fagaceae、Liliaceaeに属する。レスベラトロールは、最も頻繁には、非食用植物において報告されてきた:つる植物、ユーカリ、トウヒ、および熱帯性落葉樹Bauhiniaracemosa、PterolobiumHexapetallum。レスベラトロールは、葡萄果皮および大虎杖、カカオおよびチョコレートにおいて特に見いだされる。落花生の新芽はまた、レスベラトロールの豊富な供給源である。好ましい実施形態において、上記レスベラトロールは、天然由来である、すなわち、少なくとも1つの天然供給源、例えば、植物もしくはその一部例えば、上記植物由来の塊茎もしくは果実果肉および果皮を含むに由来する。1つの好ましい供給源は、ブドウ例えば、Vitisvinifera、Vitislabrusca、およびVitisrotundifoliaの種子および/もしくは果皮である。別の好ましい供給源は、Polygonum大虎杖および、特に、Polygonumcuspidatum大虎杖の1種である。上記天然から得るプロセスは、一般に、当該分野で公知のプロセスを含み、上記プロセスとしては、溶媒を使用して、天然供給源から低分子を抽出するために使用される抽出プロセスが挙げられる。上記溶媒は、水性溶媒、有機溶媒、およびこれらの混合物を含む。上記溶媒としては、アルコール例えば、エタノールが挙げられるが、これらに限定されない。具体例によれば、上記抽出された材料は、植物もしくはその一部、果汁例えば、ブドウ果汁、ならびに植物または果汁から生成される醸造酒例えば、ワイン、または上述のうちのいずれかの混合物の水性溶媒抽出物もしくは有機溶媒抽出物を含み得る。上記抽出された材料は、上記抽出プロセスの間に天然には除去される不活性植物材料をさらに含み得る。上記抽出された材料は、上記溶媒を除去し、上記低分子の濃度を高めるために、加工処理され得る物理的におよび/もしくは化学的に。例えば、上記溶媒は、上記抽出物から例えば、乾燥によって除去され得、乾燥粉末が残る。好ましい実施形態において、上記組成物は、トランス-レスベラトロールを含む植物抽出物例えば、Vitisvinifera、Vitislabrusca、もしくはVitisrotundifoliaからの植物ブドウ抽出物、Polygonum種からの植物抽出物、またはブドウおよび/もしくはPolygonum抽出物の組み合わせを含むか、またはこれらから本質的になる。好ましい実施形態において、上記組成物は、ブドウおよびPolygonum抽出物各々は、トランス-レスベラトロールを含むの混合物を含むかもしくはこれらから本質的になる。本明細書で使用される場合、用語抽出物もしくは植物抽出物は、活性な構成要素例えば、トランス-レスベラトロールを適切な溶媒もしくは溶剤menstruumで除去することによって得られる植物の濃縮された薬学的調製物のその通常の意味を有する。上記溶媒もしくは溶剤は、エバポレートされるか、または植物抽出物の残りの大部分を得るために別の方法で除去される。上記抽出物は、定められた標準品へと調節され得る。従って、例えば、供給源植物、有機塩および無機塩、有機塩基および有機酸、サポニン、ポリフェノール、タンニン、糖、ポリサッカリドなどに依存して、抽出物もしくは植物抽出物が、単に純粋な1つの活性成分でも複数の活性成分でもないが、代わりに、供給源植物に由来する二次的な材料を含むことは、当業者によって理解される。好ましい実施形態において、トランス-レスベラトロールは、約1重量、約2重量、約3重量、約4重量、約5重量、約6重量、約7重量、約8重量、約9重量、約10重量、約11重量、約12重量、約13重量、約14重量、約15重量、約16重量、約17重量、約18重量、約19重量、約20重量、約25重量、約30重量、約35重量、約40重量、約45重量、約50重量、約55重量、約60重量、約65重量、約70重量、約75重量、約80重量、約85重量、約90重量もしくは約95重量の量で上記組成物中に存在するか、またはこれら量のうちのいずれか2つの間の任意の範囲例えば、約10~30の間において、これら量のうちのいずれか2つより小さいもしくはそれより大きい量において例えば、15より小さいもしくは75より大きい、またはこれら量のうちのいずれか2つ以下かもしくは以上の量において例えば、15以下存在する。異なる好ましい実施形態において、上記トランス-レスベラトロールは、約5~50重量、7.5~45重量、10~40重量、12.5~35重量、15~30重量、もしくは20~25重量の量で上記組成物中に存在する。別の好ましい実施形態において、トランス-レスベラトロールは、約5~30重量もしくは10~20重量の量において上記組成物中に存在する。異なる好ましい実施形態において、トランス-レスベラトロールは、約10~35重量、12.5~30重量、もしくは15~25重量の量で、または約15~35重量もしくは20~30重量の量で上記組成物中に存在する。好ましい実施形態において、トランス-レスベラトロールは、上記患者の1kgあたりmgのトランス-レスベラトロールの投与量を提供するように計算された量で上記組成物に存在し、上記投与量は、例えば、患者の1kgあたり約0.25mg、約0.5mg、約0.75mg、約1mg、約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2mg、約2.25mg、約2.5mg、約2.75mg、約3mg、約3.25mg、約3.5mg、約3.75mg、約4mg、約4.25mg、約4.5mg、約4.75mgもしくは約5mgのトランス-レスベラトロールの量で上記患者に投与され、これらは、代表的な70kgのヒト患者に関しては、約17.5mg、約35mg、約52.5mg、約70mg、約87.5mg、約105mg、約122.5mg、約140mg、約157.5mg、約175mg、約192.5mg、約210mg、約227.5mg、約245mg、約262.5mg、約280mg、約297.5mg、約315mg、約332.5mg、もしくは約350mgのトランス-レスベラトロールの投与量に等しい。別の好ましい実施形態において、トランス-レスベラトロールは、患者の1kgあたり約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg、約61mg、約62mg、約63mg、約64mg、約65mg、約66mg、約67mg、約68mg、約69mg、約70mg、約71mg、約72mg、約73mg、約74mg、約75mg、約76mg、約77mg、約78mg、約79mg、約80mg、約81mg、約82mg、約83mg、約84mg、約85mg、約86mg、約87mg、約88mg、約89mg、約90mg、約91mg、約92mg、約93mg、約94mg、約95mg、約96mg、約97mg、約98mg、約99mgもしくは約100mgのトランス-レスベラトロール、または患者の1kgあたり約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mgもしくは約200mgのトランス-レスベラトロールの量で、上記組成物中に存在する。上記トランス-レスベラトロールはまた、これら量のうちのいずれか2つの間の任意の範囲例えば、約0.25~4mg/kgの間、もしくは約26~33mg/kgの間で、これら量のうちのいずれかより少ない量で例えば、約2.5mg/kg未満もしくは50mg/kg未満、これら量のうちのいずれか以下の量で例えば、約50mg/kg以下、これら量のうちのいずれかより大きな量で例えば、約1.25mg/kgより大きいもしくは25mg/kgより大きい、またはこれら量のうちのいずれか以上の量で例えば、約2.5mg/kg以上もしくは100mg/kg以上存在し得る。好ましい実施形態において、トランス-レスベラトロールは、ヒト患者に関して約1.5~約2.5mg/kg、もしくはヒト患者に関して約3~約4.5mg/kgの量で上記組成物中に存在する。2.キレート化剤本明細書で使用される場合、用語キレート化剤とは、遊離金属イオンと結合しそして遊離金属イオンを溶液から除去する有機化合物に言及する。適切なキレート化剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ヒスチジン、テトラサイクリンファミリーの抗生物質薬物、ピリドキサール2-クロロベンゾイルヒドラゾン、デスフェリオキサミン、デキスラゾキサン、デフェラシロクス、ピオベルジン、プソイダンpseudan、シトレート、NDGAノルジヒドログアイアレチン酸:1,4-ビス[3,4-ジヒドロキシフェニル]2,3-ジメチルブタン、フェルラ酸およびフィチン酸が挙げられる。好ましくは、本実施形態の組成物は、約1g~約15g、より好ましくは、約2g~約12gのキレート化剤の組成物投与量を提供する。フィチン酸は、本実施形態の目的で、特に好ましいキレート化剤である。本明細書で使用される場合、用語フィチン酸とは、イノシトールヘキサホスフェート2,3,4,5,6-ペンタホスホノオキシシクロヘキシル二水素ホスフェート;IP6ともいわれるに言及する。フィチン酸は、穀物全体、穀類、豆類、堅果、および種子において実質的な量で見いだされ、発芽中の植物にとっての主なエネルギー源である。フィチン酸およびその低リン酸化形態例えば、IP3はまた、大部分の哺乳動物細胞において見いだされ、細胞中で、それらは、種々の重要な細胞機能の調節を助ける。フィチン酸は、好ましくは、フィチン酸を含む米ぬか抽出物の形態で提供される。フィチン酸は、二価カチオン例えば、銅および鉄をキレート化し、それによって、細胞傷害および発癌を担う反応性酸素種の生成を防止することによって、抗酸化剤として機能することが報告されている。フィチン酸例えば、抽出物として米ぬかから得られるようなの好ましい組成物の投与量は、1日あたり200~12,000mg、より好ましくは、約250~2500mgの範囲にある。フィチン酸はまた、腫瘍細胞において増殖因子として、およびカルシウム結晶化のインヒビターとして働く金属ミネラルの利用性を低下させると考えられる。また、好中球のプライミングおよび運動性の因子として働くと考えられる。さらに、フィチン酸は、神経保護的であり、従って、神経変性疾患特に、パーキンソン病、前屈症、およびアルツハイマー病と関連する状態の重篤度を弱めることが見いだされた。本組成物の成分は、このような神経保護を増強すると考えられる。上記キレート化剤は、天然供給源のものであっても合成供給源のものであってもよく、合成キレート化剤例えば、デスフェリオキサミン、EDTA、およびd-ペニシラミンもしくは天然キレート化剤例えば、ラクトフェリン、イノシトールヘキサホスフェートIP6、ケルセチン、カテキン、フェルラ酸、クルクミン、エラグ酸、ヒドロキシチロソール、アントシアニジンなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、キレート化剤は、約1重量、約2重量、約3重量、約4重量、約5重量、約6重量、約7重量、約8重量、約9重量、約10重量、約11重量、約12重量、約13重量、約14重量、約15重量、約16重量、約17重量、約18重量、約19重量、約20重量、約25重量、約30重量、約35重量、約40重量、約45重量、約50重量、約55重量、約60重量、約65重量、約70重量、約75重量、約80重量、約85重量、約90重量もしくは約95重量の量で、または患者の1kgあたり約0.25mg、約0.5mg、約0.75mg、約1mg、約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2mg、約2.25mg、約2.5mg、約2.75mg、約3mg、約3.25mg、約3.5mg、約3.75mg、約4mg、約4.25mg、約4.5mg、約4.75mgもしくは約5mgのキレート化剤の量で、上記組成物中に存在するか、あるいはこれら量のうちのいずれか2つの間の任意の範囲で、これら量のうちのいずれか2つより少ないかもしくは多い量で、またはこれら量のうちのいずれか2つ以下かもしくは以上の量で存在する。好ましい実施形態において、上記キレート化剤は、約10~35、15~30、20~30、もしくは17.5~27.5の量で、または患者1kgあたり約0.5~1.5mg、患者1kgあたり0.75~1.25mg、もしくは患者1kgあたり約1mgの量で、上記組成物中に存在する。3.さらなる抗酸化剤さらなる抗酸化剤例えば、フェノール系抗酸化剤もしくはビタミンDは、上記組成物に添加され得る。さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、例えば、ケルセチン、フェルラ酸、ブテイン、フィセチン、ミリセチン、ケンペロール、シス-レスベラトロールもしくはピセアタンノールであり得る。上記抗酸化剤は、レスベラトロールのグルクロン酸抱合を阻害することによって、レスベラトロールの改善されたバイオアベイラビリティーを提供し、また、レスベラトロールと相乗作用で、もしくはレスベラトロールとは無関係に、有益な機能を提供すると考えられる。さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、多くの化学的クラスのフェノール系抗酸化剤化合物例えば、カルコン例えば、ブテイン、フラボノイド、ヒドロキシ桂皮酸、およびスチルベノイド例えば、シス-レスベラトロール、ピセアタンノールに属し得る。上記フラボノイドは、フェノール化合物の大きなクラスであり、フラバノール2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-オール例えば、カテキンおよびエピカテキン、フラボン2-フェニルクロメン-4-オン例えば、アピゲニン、およびフラボノール3-ヒドロキシ-2-フェニルクロメン-4-オン例えば、ケルセチンを含む。一実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、抗酸化剤であるカルコン例えば、ブテインを含むかもしくはこれからなる。別の実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、カフェー酸、シコリン酸、クロロゲン酸、カフタル酸、クマル酸、クタル酸、ジフェルラ酸、フェルタル酸、およびフェルラ酸、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるヒドロキシ桂皮酸を含むか、またはこれらからなる。好ましい実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、カフェー酸およびフェルラ酸の組み合わせを含むか、またはこれからなる。さらにまた別の実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、シス-レスベラトロールおよびピセアタンノールからなる群より選択されるスチルベノイドを含むか、またはこれからなる。さらなる実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、カテキンC、カテキン3-ガラートCG、エピカテキンEC、エピカテキン3-ガラートECG、エピガロカテキンEGC、エピガロカテキン3-ガラートEGCG、ガロカテキンGC、およびガロカテキン3-ガラートGCG、もしくはこれらの組み合わせからなる群より選択されるフラバノールを含むか、またはこれらからなる。好ましい実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、エピガロカテキン3-ガラートEGCGを含むか、またはこれからなる。別の実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、アピゲニン、バイカレイン、クリシン、ジオスミン、ルテオリン、スクテラレイン、タンゲレチン、およびウォゴニン、もしくはこれらの組み合わせからなる群より選択されるフラボンを含むか、もしくはこれらからなる。好ましい実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、アピゲニンを含むか、またはこれからなる。さらにまた別の実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、フィセチン、イソラムネチン、パキポドール、およびラムナジン、もしくはこれらの組み合わせからなる群より選択されるフラボノールを含むか、またはこれらからなる。好ましい実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、ケルセチンを含むか、またはこれからなる。さらなる上記フェノール系抗酸化剤はまた、フェノール系抗酸化剤の組み合わせ例えば、1種以上のヒドロキシ桂皮酸と組み合わせた1種以上のフラボノイドなどを含み得るか、またはこれらからなり得る。一実施形態において、さらなる上記フェノール系抗酸化剤は、アピゲニン、カフェー酸、EGCG、フェルラ酸、およびケルセチンの組み合わせを含むか、またはこれからなる。好ましい実施形態において、1種以上のさらなるフェノール系抗酸化剤は、約1重量、約2重量、約3重量、約4重量、約5重量、約6重量、約7重量、約8重量、約9重量、約10重量、約11重量、約12重量、約13重量、約14重量、約15重量、約16重量、約17重量、約18重量、約19重量、約20重量、約25重量、約30重量、約35重量、約40重量、約45重量、約50重量、約55重量、約60重量、約65重量、約70重量、約75重量、約80重量、約85重量、約90重量もしくは約95重量の量で、または患者の1kgあたり約0.01mg、約0.05mg、約0.1mg、約0.15mg、約0.2mg、約0.25mg、約0.3mg、約0.35mg、約0.4mg、約0.45mg、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1mg、約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2mg、約2.25mg、約2.5mg、約2.75mg、約3mg、約3.25mg、約3.5mg、約3.75mg、約4mg、約4.25mg、約4.5mg、約4.75mgもしくは約5mgのさらなるフェノール系抗酸化剤の量で上記組成物中に存在するか、あるいはこれら量のうちのいずれか2つの間の任意の範囲で、これら量のうちのいずれか2つより少ないかもしくは多い量で、またはこれら量のうちのいずれか2つ以下かもしくは以上の量で存在する。好ましい実施形態において、1種以上のさらなる上記フェノール系抗酸化剤は、約1~25、2.5~20、5~15、もしくは7.5~12.5の量で、または約5~10の量で、または患者1kgあたり約0.05~2mg、約0.1~1.5mg、もしくは約0.15~1mgの量で、または患者1kgあたり約0.15~約6mg、約0.3~4.5mg、もしくは約0.45~3mgの量で上記組成物中に存在する。非フェノール系抗酸化剤例えば、ビタミンDはまた、上記組成物中に存在し得る。本明細書で使用される場合、用語ビタミンDとは、脂溶性プロホルモンに言及する。ビタミンDの2つの主要な形態は、ビタミンD2エルゴカルシフェロールおよびビタミンD3コルカルシフェロールであるDeLuca,H.F.etal.1998Nutr.Rev.56:S4-S10。ビタミンDは、多くの生物学的作用を示す。ビタミンDは、骨疾患成長中の小児におけるくる病、高齢の成人における骨粗鬆症をかろうじて食い止めるその能力について広く公知である一方で、癌との戦いにおいて中心的なプレーヤーになりつつある。免疫および癌におけるビタミンDの役割に関して、ビタミンDは、化学走性親和性がある好中球の動員および移動を改善する。ビタミンD欠乏に起因してくる病を有する患者は、適切に移動できない緩慢な好中球を有することが観察されている。ビタミンDは、単球からマクロファージへの成熟を刺激する。このことは、腫瘍に打ち勝つように免疫攻撃細胞の増強された軍を生じる。ビタミンDは、広く商業的に入手可能であり、このような調製物は、本実施形態の目的に適している。ビタミンDは、最適な筋肉、骨、脳、免疫および心血管の健康に必須であり、全世界の加齢研究者が再発見をし続けている。最大2000IUまでのビタミンD補充が、死亡率を顕著に低下させることが示されており、このことから、ビタミンDを、いまや、真の長寿因子であると考えられている分子のラインナップに加えているAutier,P.etal.2007ArchInternMed.16716:1730-1737。その抗石灰化特性Zittermann,A.etal.2007Curr.Opin.Lipidology181:41-46は、ビタミンDを、高齢のヒト身体における進行性過鉱化作用を阻害し、本実施形態の組成物中の他のミネラルキレート化剤の作用と並行する、別の強力な薬剤と評する。上記1200IUの用量が、1日あたりの推奨許容量より3倍高い一方で、米国科学アカデミーにより確立された安全上限2000IU内に十分あり、ヒト臨床試験において有益であると最近見いだされた補充投与量と一致するLappe,J.M.etal.2007Amer.J.Clin.Nutr.856:1586-1591。2,000IUの投与量は、南緯においては真昼に、全身が15~30分間、夏の日光に曝露されることによって生成される天然のビタミンD3にほぼ等しい。それについては、副作用は報告されていない。好ましくは、本実施形態の組成物は、約100IU~約100,000IU、より好ましくは、約1,000IU~約50,000IUのビタミンDの組成物投与量を提供する。ビタミンD3は、生物学的ストレッサーである日射への応答を摸倣する因子として働く。特に、ビタミンD3は、免疫系、特に、好中球数および運動性の活性化に関与する防御遺伝子をアップレギュレートし、皮膚の肥厚化これは、ビタミンDの日光/皮膚生成を低下させるに起因する、高齢に伴う内因性のビタミンD3生成の低下を克服する助けをする。さらに、ビタミンD3は、IP6をIP3主要な活性分子であると考えられるへと分解するように相乗作用で働く。レスベラトロールはまた、細胞をビタミンD3に対して感受性にする細胞表面のビタミンDレセプターを感受性にするように相乗作用で働く。ビタミンDは、IP6をIP3これは、その主な活性形態であるへ分解するように働く。ビタミンDはまた、ヒトにおける先天性免疫をブーストする免疫系増強因子として作用すると考えられる。この能力において、ビタミンDは、重要な癌予防特性および癌治癒特性を有することが実験的に示された。レスベラトロールは、細胞の表面上のビタミンDレセプターの感受性を増大させ、従って、ビタミンDの増強剤としておよび抗癌剤として作用すると考えられる。レスベラトロールは、健康な細胞および癌細胞の表面のビタミンDレセプターをアップレギュレートし、癌細胞をビタミンDに感受性にする。レスベラトロールはまた、モノアミンオキシダーゼインヒビターMAOインヒビターであると考えられる。好ましい実施形態において、ビタミンDは、約1重量、約2重量、約3重量、約4重量、約5重量、約6重量、約7重量、約8重量、約9重量、約10重量、約11重量、約12重量、約13重量、約14重量、約15重量、約16重量、約17重量、約18重量、約19重量、約20重量、約25重量、約30重量、約35重量、約40重量、約45重量、約50重量、約55重量、約60重量、約65重量、約70重量、約75重量、約80重量、約85重量、約90重量もしくは約95重量の量で、または患者の1kgあたり約0.25μg、約0.5μg、約0.75μg、約1μg、約1.25μg、約1.5μg、約1.75μg、約2μg、約2.25μg、約2.5μg、約2.75μg、約3μg、約3.25μg、約3.5μg、約3.75μg、約4μg、約4.25μg、約4.5μg、約4.75μgもしくは約5μgのビタミンDの量で、または患者の1kgあたり約5μg、約10μg、約15μg、約20μg、約25μg、約30μg、約35μg、約40μg、約45μg、約50μg、約55μg、約60μg、約65μg、約70μg、約75μg、約80μg、約85μg、約90μg、約95μg、約100μg、約105μg、約110μg、約115μg、約120μg、約125μg、約130μg、約135μg、約140μg、約145μg、約150μg、約155μg、約160μg、約165μg、約170μg、約175μg、約180μg、約185μg、約190μg、約195μg、約200μg、約225μg、約250μg、約275μg、約300μg、約325μg、約350μg、約375μg、約400μg、約425μg、約450μg、約475μg、約500μg、約525μg、約550μg、約575μg、約600μg、約625μg、約650μg、約675μg、約700μg、約725μg、約750μg、約775μg、約800μg、約825μg、約850μg、約875μg、約900μg、約925μg、約950μg、約975μg、約1000μg、約1100μg、約1200μg、約1300μg、約1400μg、約1500μg、約1600μg、約1700μg、約1800μg、約1900μg、約2000μg、約2100μg、約2200μg、約2300μg、約2400μg、約2500μg、約2600μg、約2700μg、約2800μg、約2900μgもしくは約3000μgのビタミンDの量で、上記組成物中に存在する。ビタミンDはまた、約50~150,000IU、約100-100,000IU、もしくは約1000~50,000IUの量で存在し得、ここで1μgのビタミンDは、40IUに等しい。ビタミンDはまた、これら量のうちのいずれか2つの間の任意の範囲で、これら量のうちのいずれか2つより少ないかもしくは多い量で、またはこれら量のうちのいずれか2つ以下かもしくは以上の量で存在し得る。好ましい実施形態において、ビタミンDは、患者の1kgあたり約2.5~2500μg、もしくは患者の1kgあたり約25~1250μgの量で、上記組成物中に存在する。4.グリコサミノグリカン上記組成物は、コラーゲン構築栄養素例えば、ビタミンC-アスコルベート、リジン、プロリンなど、および/もしくはグリコサミノグリカン例えば、短くした低分子量鎖のヒアルロン酸HAもしくはその稀な成分グルコサミン、グルクロネートまたはコンドロイチン硫酸を含み得、これらは、軟骨の構造成分として働くが、この組み合わせにおいては、生細胞を取り囲む非細胞結合組織において相乗作用の共治癒因子co-healingagentとして働く線状のジサッカリド糖様の分子である。上記コラーゲン構築栄養素は、コラーゲンおよび細胞内ベースで機能する低分子の生成を促進する。本明細書で使用される場合、用語ヒアルロン酸ヒアルロナンとしても公知は、交互になっているβ-1,4グリコシド結合およびβ-1,3グリコシド結合を介して一緒に連結されたD-グルクロン酸およびD-N-アセチルグルコサミンのジサッカリドの反復から構成される直鎖状のポリマー[-b1,4-GlcUA-b1,3-GlcNAc-]nに言及する。ヒアルロン酸は、長さが25,000ジサッカリド反復nであり得る。ヒアルロン酸は、ヒト身体において天然に生成されるが、身体が年齢を経るにつれて量が減少する、水を保持する分子である。ヒアルロン酸は、細胞の細胞周辺マトリクスの基礎を形成する多機能性グリコサミノグリカンである。ヒアルロン酸は、3種の、異なるが関連する酵素によって合成される。米国特許出願公開第2004/0234497号は、癌薬物送達のためのヒアルロン酸の使用を開示する。その公報の開示全体は、本明細書に参考として援用される。ヒアルロン酸は、雄鶏の鶏冠から、ウシもしくは魚類の硝子体液から、微生物による生成物から、または他の供給源から伝統的に抽出されてきた。最も好ましくは、本実施形態のヒアルロン酸は、雄鶏の鶏冠から得られる。ヒアルロン酸は、広く市販されており、このような調製物は、本実施形態の目的に適している。好ましくは、本実施形態の組成物は、約1mg~約400mg、より好ましくは、約50mg~約200mgのヒアルロン酸の組成物投与量を提供する。ヒアルロン酸は、足場および水和の因子として働くヒト身体の水でゲル化する分子である。年齢が進むにつれて、ヒアルロン酸の生成は少なくなり、皺のいった皮膚、薄毛、関節の潤滑性の低下を生じる。本組成物のキレート化剤はまた、身体におけるヒアルロン酸を保持する助けをする。ヒアルロン酸成分およびミネラルキレート化成分例えば、レスベラトロール、ケルセチン、フィチン酸IP6、フェルレートは、細胞および結合組織の中の若々しい機能を保持する完全な老化防止ストラテジーとして働く。ヒアルロン酸は、癌細胞への親和性を有すると考えられる。それは、血液循環中での送達および標的化薬物送達剤分子として働き、結合組織の加齢に対処すると考えられる。細胞間の結合組織の完全性の崩壊および喪失は、加齢のサインを提供する例えば、皮膚の皺、薄毛、関節のこわばり、身長が低くなることなど。本組成物へのヒアルロン酸の添加は、ヒト身体において線維芽細胞を活性化して、さらなるヒアルロン酸を生成し、従って、結合組織コラーゲンを若い状態に保持するように働くと考えられる。好ましい実施形態において、1種以上のグリコサミノグリカンは、約1重量、約2重量、約3重量、約4重量、約5重量、約6重量、約7重量、約8重量、約9重量、約10重量、約11重量、約12重量、約13重量、約14重量、約15重量、約16重量、約17重量、約18重量、約19重量、約20重量、約25重量、約30重量、約35重量、約40重量、約45重量、約50重量、約55重量、約60重量、約65重量、約70重量、約75重量、約80重量、約85重量、約90重量もしくは約95重量の量で、または患者の1kgあたり約0.01mg、約0.05mg、約0.1mg、約0.15mg、約0.2mg、約0.25mg、約0.3mg、約0.35mg、約0.4mg、約0.45mg、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1mg、約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2mg、約2.25mg、約2.5mg、約2.75mg、約3mg、約3.25mg、約3.5mg、約3.75mg、約4mg、約4.25mg、約4.5mg、約4.75mg、約5mg、約5.25mg、約5.5mg、約5.75mg、約6mg、約6.25mg、約6.5mg、約6.75mg、約7mg、約7.25mg、約7.5mg、約7.75mg、約8mg、約8.25mg、約8.5mg、約8.75mg、約9mg、約9.25mg、約9.5mg、約9.75mgもしくは約10mgのグリコサミノグリカンの量で上記組成物中に存在するか、あるいはこれら量のうちのいずれか2つの間の任意の範囲で、これら量のうちのいずれか2つより少ないかもしくは多い量で、またはこれら量のうちのいずれか2つ以下かもしくは以上の量で存在する。好ましい実施形態において、1種以上の上記グリコサミノグリカンは、患者の1kgあたり約0.25~4、0.5~3.7、もしくは0.75~3.5mgの量で上記組成物に存在する。5.他の成分本実施形態の組成物は、さらなる成分レスベラトロールの生物学的活性を増強するように作用するさらなる活性成分、および不活性化合物例えば、香味剤、甘味剤、色素、ビタミン、アミノ酸例えば、リジン、プロリンなど、ミネラル、栄養素などを含むを含み得る。例えば、トコフェロール例えば、ビタミンE、ヒマワリレシチン、ブドウ種子抽出物、カカオ抽出物、ルテイン、および緑茶抽出物は、特定の実施形態において好ましいさらなる成分である。乳化剤、充填剤、結合剤などはまた、本実施形態の組成物中に含まれ得る。本実施形態の組み合わせは、栄養補助食品としてのヒトもしくは動物の経口摂取のために意図される。例えば、このような組成物は、いくつかの癌を含む種々の病気を治癒するように働く栄養補助食品においてレスベラトロールおよびヒアルロナンの組み合わせを含み得る。レスベラトロールは、抗癌分子であり、他の治癒および長寿増強特性を有することが公知である。ヒアルロナンヒアルロン酸、HAは、経口用サプリメントとして摂取されるか、または癌細胞を標的化するために静脈内に与えられ得る。他の分子と合わせられるかもしくは他の分子に結合される場合、ヒアルロナンは、他の抗癌剤および治癒剤例えば、レスベラトロールを腫瘍部位に送達する。上記組み合わせは、キレート化剤、抗酸化剤および/もしくは乳化剤を含んでいても、含んでいなくてもよい。それら添加剤ありもしくはなしで封入されるかもしくは別の方法で一緒に適用される場合、レスベラトロールおよびHAは、動物およびヒトにとって強力な治癒特性を有する。最も好ましくは、本実施形態の組成物は、レスベラトロールの比活性を安定化し、その結果、上記組成物のレスベラトロールは、酸素ガスの存在下で維持されたか、もしくはキレート化剤、ヒアルロン酸、もしくはビタミンDの非存在下で維持されたレスベラトロールの比活性より大きい比活性を有する。好ましくは、上記組成物の非レスベラトロール構成要素の量は、上記組成物のレスベラトロールを安定化し、その結果、そのレスベラトールは、酸素ガスの存在下で維持されたか、またはキレート化剤、ヒアルロン酸、もしくはビタミンDの非存在下で維持されたレスベラトロールの活性より少なくとも10高い活性、少なくとも20高い活性、少なくとも50高い活性、少なくとも2倍高い活性、少なくとも5倍高い活性、もしくは少なくとも10倍高い活性を示し、かつ長期間例えば、1ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、10ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、もしくは36ヶ月以上にわたって、周囲条件の温度および湿度においてすなわち、温度もしくは湿度に関して特別の用心の必要性なしに、このような比活性を示す能力を維持する。好ましい実施形態において、上記組成物は、トランス-レスベラトロールおよび以下のうちの1種以上を含む1種以上の植物抽出物を含むか、またはこれらから本質的になる:キレート化剤例えば、フィチン酸;1種以上のさらなるフェノール系抗酸化剤例えば、ケルセチンもしくはフェルラ酸フェルレート;およびビタミンD。これら組成物は、純粋なレスベラトロール単独と比較して、多くの利益を示す。以下の実施例6において詳細に説明される特定の利益は、本組成物が、レスベラトロールに特徴的なホルメシス作用低用量において刺激性であるが、より高用量においては有害であり、J字型もしくは逆U字型の用量反応曲線を生じる用量反応相関を示さないことである。代わりに、本組成物は、L字型用量反応曲線を有する。このことは、本組成物が高用量においてすら安全非毒性であることを意味する。好ましい組成物は、レスベラトロール好ましくは、約10mg~約2g、より好ましくは、約100mg~約500mgの組成物投与量、ならびにキレート化剤、グリコサミノグリカン例えば、ヒアルロン酸、およびビタミンDからなる群より選択される少なくとも1種の化合物を含み、そしてまた、他の化合物例えば、抗酸化剤、乳化剤などを含み得る。B.処置方法本発明の組成物の投与は、予防目的もしくは治療目的のためであり得る。本発明の組成物は、投与される量が、上記疾患の実際の発現に対して治療を提供するために生理学的に重要である場合に、治療目的のために投与されるといわれる。治療的に提供される場合、上記組成物は、好ましくは、実際の疾患の症状の同定のときにもしくはその直後に提供される。上記化合物の治療的投与は、このような疾患の重篤度を弱めるか、もしくはその進行を逆転するように働く。本発明の組成物は、投与される量が、潜在的な疾患もしくは状態に対して治療を提供する例えば、心臓発作のリスクを低下させるために、健康を維持するために、若々しい外見を維持するために、機能を維持する例えば、視力の特定のレベルを維持するためになどのために生理学的に重要である場合、予防目的のために投与されるといわれる。予防的に提供される場合、上記組成物は、好ましくは、その任意の症状に先だって提供される。上記組成物の予防的投与は、上記疾患の任意のその後の進行を防止もしくは弱めるように働く。治療もしくは処置を提供することは、任意の客観的もしくは主観的パラメーター例えば、症状の軽減、寛解、少なくすること、上記傷害、病変もしくは状態を上記患者にとってより許容できるようにすること、変性もしくは衰微の速度を遅らせること、変性の最終点をより消耗性の低いものにすること、または患者の肉体的もしくは精神的健康状態を改善することを含む傷害、病変もしくは状態の処置もしくは改善における成功の任意の徴候に言及する。症状の処置もしくは改善は、客観的もしくは主観的パラメーター身体検査、神経精神病学的検査、および/もしくは実験室法の結果を含むに基づき得る。処置の好ましい被験体としては、疾患および他の病的状態にかかりやすい動物、最も好ましくは、哺乳動物種例えば、ヒトおよび飼い慣らされた動物例えば、イヌ、ネコなどが挙げられる。患者とは、被験体好ましくは、哺乳動物ヒトを含むに言及する。好ましい実施形態において、上記被験体もしくは患者は、ヒトであり、およびより好ましい実施形態において、上記被験体もしくは患者は、心血管疾患、癌、黄斑変性、加齢、神経変性疾患例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病などおよび炎症のうちの1種以上を有するかもしくはこれらを発症するリスクにあるヒトである。本発明の組成物のための種々の投与経路が、利用可能である。選択される特定の様式は、当然のことながら、選択される特定の治療剤、投与が、疾患の予防のためであるか、診断のためであるか、もしくは処置のためであるかどうか、処置されている医学的障害の重篤度および治療効力に必要とされる投与量に依存する。本実施形態の方法は、医学的に受容可能であり、臨床的に受容不能な有害作用を引き起こさずに上記活性化合物の有効なレベルを生じる任意の投与様式を使用して実施され得る。このような投与様式としては、経口、口内、舌下、吸入、粘膜、直腸、鼻内、局所、眼、眼周囲、眼内、経皮、皮下、動脈内、静脈内、筋肉内、非経口、もしくは注入の方法論が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、投与は経口である。治療的使用および予防的使用に有効な投与スケジュールおよび量すなわち、上記投与レジメンは、種々の要因上記疾患もしくは状態の段階、上記疾患もしくは状態の重篤度、上記患者の健康の全般的状態、上記患者の身体的状態、年齢などが挙げられるに依存する。患者のための投与レジメンを計算することにおいて、上記投与様式はまた、考慮される。上記投与レジメンはまた、当該分野で周知の薬物動態パラメーターすなわち、吸収速度、バイオアベイラビリティー、代謝、クリアランスなどを考慮に入れる例えば、Hidalgo-Aragones1996J.SteroidBiochem.Mol.Biol.58:611-617;Groning1996Pharmazie51:337-341;Fotherby1996Contraception54:59-69;Johnson1995J.Pharm.Sci.84:1144-1146;Rohatagi1995Pharmazie50:610-613;Brophy1983Eur.J.Clin.Pharmacol.24:103-108を参照のこと。技術水準は、臨床医が各個々の患者のための投与レジメン、治療剤、および処置される疾患もしくは状態を決定することを可能にする。本発明の組成物の単一のもしくは複数の投与は、上記患者によって必要とされかつ許容されるような投与量および頻度に依存して、投与され得る。予防的処置および治療的処置の持続時間は、処置されている特定の疾患もしくは状態に依存して、変動する。いくつかの疾患は、急性の処置に向いているのに対して、他の疾患は、長期間の治療を必要とする。本実施形態の組成物は、被験体にのみ、または別の医薬もしくは医学的治療を受けているもしくは受ける予定である被験体に、投与され得る。例えば、好ましい実施形態において、本実施形態の組成物は、黄斑変性もしくは黄斑ジストロフィーに対する幹細胞治療もしくは処置とともに、被験体に共投与される。共投与は、同時に、連続して、同時発生的に、もしくは任意の他の適した様式で行われ得る。好ましい実施形態において、上記投与もしくは共投与は、レスベラトロール単独、カロリー制限単独、または他の医薬もしくは医学的治療例えば、黄斑変性もしくは黄斑ジストロフィーの幹細胞治療もしくは処置単独によって達成される治療的利益もしくは予防的利益の少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、もしくは7倍より高い、上記被験体への治療的利益もしくは予防的利益を提供する。別の好ましい実施形態において、上記共投与は、レスベラトロール単独、カロリー制限単独、黄斑変性もしくは黄斑ジストロフィーの幹細胞治療もしくは処置単独によって達成される治療的利益もしくは予防的利益の少なくとも125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、もしくは500より高い、上記被験体への治療的利益もしくは予防的利益を提供する。これら実施形態の組成物は、レスベラトロールの比活性を増強する。本実施形態の組成物は、従って、疾患例えば、心血管疾患、癌、黄斑変性、加齢、神経変性疾患例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病などおよび炎症の処置もしくは予防においてまたは疾患の症状の改善において有用性を見いだす。ここで生き残り/長寿遺伝子および/もしくは損傷誘導遺伝子の発現の調節が望ましい。経時的に、ミネラル例えば、カルシウムおよび鉄がヒト身体において蓄積するにつれて、遺伝子は、有害な方式で応答する。Liu,Y.etal.2005Ann.Clin.Lab.Sci.353:230-239;Templeton,D.M.etal.2003Biochim.Biophys.Acta.16192:113-124;Ikeda,H.etal.1992Hepatology152:282-287。本実施形態は、黄斑変性、癌および加齢の状態の処置において特に有用性を有する。さらなる実施形態は、個体の既にある疾患と関連する症状を改善するか、または個体における疾患の発生前に、上記個体における症状の開始を予防するための方法を提供し、上記方法は、上記個体に、レスベラトロール単独もしくはカロリー制限と比較して、生き残り/長寿遺伝子の生成物または発現が細胞損傷を増強する遺伝子の生成物の濃度もしくは活性を調節するレスベラトロール含有組成物を投与する工程を包含し、ここで上記レスベラトロールは、上記疾患の症状を改善する遺伝子の濃度もしくは活性の調節を引き起こすに有効な量で提供され、上記疾患は、心血管疾患、癌、黄斑変性、加齢と関連する疾患、および炎症からなる群より選択される。上記実施形態は、このような方法をさらに提供し、ここで上記疾患は、癌、もしくは加齢と関連する疾患特に、神経変性疾患である。1.幹細胞関連方法1つの好ましい実施形態において、本実施形態の組成物は、細胞移植または移植片治療例えば、幹細胞移植もしくは注射とともに、被験体に共投与される。上記細胞は、幹細胞もしくは幹細胞に由来する細胞例えば、ヒト胚性幹細胞、もしくは成体幹細胞例えば、骨髄幹細胞、心臓幹細胞、内皮幹細胞、造血幹細胞、乳腺幹細胞、間葉幹細胞、神経堤幹細胞、神経幹細胞、成体嗅覚幹細胞olfactoryadultstemcell、精巣幹細胞、および非常に小さな胚様VSEL幹細胞、もしくはこれらの組み合わせ、または前述のうちのいずれかに由来する細胞であり得る。好ましい実施形態において、移植される細胞は、心臓幹細胞、神経幹細胞、および網膜色素上皮RPE細胞からなる群より選択される。このような細胞移植関連実施形態において示され得る治療利益としては、改善された幹細胞分化、改善された細胞接着、改善された細胞生存、改善された細胞増殖、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される1つ以上の利益が挙げられる。幹細胞は、人体におけるすべての新しくされる細胞の起源として認識される。幹細胞移植は、損傷した組織の再生において、特に、梗塞もしくは外傷によって損傷を受けた脳組織もしくは心臓組織、または迅速な細胞更新およびターンオーバーを通常は示さない組織のために、有益であると考えられる。Chackoetal.,Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.20093965:H1263-73;Wakabayashietal.,J.Neurosci.Res.2010885:1017-25。幹細胞移植が、損傷を受けた組織の再生例えば、心臓発作後において、ごく制限されたもしくはわずかな利益を示したに過ぎず、幹細胞を注入して処置した動物が、しばしば、幹細胞移植の数週間以内に心不全へと進行することは公知である。Assmusetal.,NewEnglandJ.Med.200635512:1222-32;Shakeetal.,Ann.Thorac.Surg.2002736:1919-25。しかし、短期間の死亡率の低下は、酸素に乏しい虚血性心臓組織における幹細胞の注射によって示されたようであった。Assmusetal.,Circ.Res.20071008:1234-41。移植された幹細胞が、組織再生を促進するために、既存の細胞マトリクスに接着しなければならず、フリーラジカルが、幹細胞組織接着を損なうことはまた、公知である。Songetal.,StemCells2010283:555-63。さらに、フリーラジカルは、所望の細胞例えば、心筋、脳ニューロンなどへの幹細胞の分化を阻害し、抗酸化剤は、幹細胞の分化を増強することが実証された同上文献。抗酸化剤は、フリーラジカルを減少させ、移植の間および移植後に幹細胞接着および幹細胞生存を改善することが実証された。Songetal.,StemCells2010283:555-63;Rodriguez-Porceletal.,Mol.ImagingBiol.2010123:325-34;Kashiwaetal.,TissueEng.PartA.2010161:91-100。レスベラトロール低分子は、内因性抗酸化剤例えば、グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ特に、マンガンSOD、およびカタラーゼの活性を増強し、幹細胞自体の合成をアップレギュレートすることもまた、公知である。Kaoetal.StemCellsDev.2010192:247-58。経口投与されるレスベラトロールは、改善された幹細胞生存および増強した心機能駆出率などを生じる比較的低用量濃度体重1kgあたり2.5mg、175mg/160-lbのヒトで低下した細胞環境低いフリーラジカル活性を維持するのを助けことは、動物において実証された。Gurusamyetal.,J.Cell.andMol.Medicine149:2235-392010。特に、Gurusamyetal.は、心筋層への心臓幹細胞の注射の前に、低用量レスベラトロールでの2週間にわたるラットへの前処置が、左心室駆出率および内径短縮率のような心機能パラメーターを顕著に改善したことを報告した。前処置はまた、上記心筋層の再生に向かう幹細胞の分化によって実証されるように、幹細胞生存および増殖を増強した。本発明の好ましい実施形態によれば、低分子抗酸化剤のマトリクスは、他の低分子およびビタミンD3と組み合わされ、経口的に投与されて、移植後の幹細胞を保存する。具体的には、低分子経口抗酸化剤のマトリクスとしては、レスベラトロールが挙げられるが、これに限定されない。このマトリクスは、上記ビタミン/ホルモンビタミンD3との組み合わせにおいて、他の低分子例えば、ケルセチン、IP6フィテートイノシトールヘキサホスフェート、フェルラ酸、EGCG緑茶、カフェー酸、アピゲニンと組み合わされる。この組み合わせは、個々の構成要素の予測される相加的特性を上回る、予測外の相乗作用の能力を発揮して、移植後の幹細胞を維持する。上記投与濃度は、先行技術の実験から必要であると考えられるより低く、それによって、上記組み合わされた構成要素から生じる相乗作用を立証する。例えば、上記組み合わせにおけるレスベラトロールの投与量範囲は、体重1kgあたり約1.0mg~約5.0mgであり、すべての分子の総投与濃度は、体重1kgあたり約1.0mg~約5.0mgである。この混合物の投与の結果は、より大きなゲノム応答、および以前の実験において示されてきたもの以上の改善された組織機能すなわち、心筋活性-駆出率を含む。上記構成要素の混合物は、好ましくは、カプセルで提供されるが、丸剤、錠剤、もしくは液体形態であってよい。2.黄斑変性米国で過去数十年間にわたって人間の寿命が延びたことから、黄斑変性加齢に関連する眼の疾患の増大が生じた。完全な視力喪失は生じないものの、上記疾患は、色覚と同様に、読書に使用される彼らの中心視力をより高齢の成人から奪う。黄斑変性は、眼の視覚中心黄斑といわれるに影響を及ぼす。黄斑は、色覚細胞錐体が位置する網膜の一部である。好ましい実施形態において、本実施形態の組成物は、以下からなる群より選択される、1種以上の黄斑変性もしくは黄斑ジストロフィーの処置とともに被験体に共投与される:抗脈管形成医薬例えば、酢酸アネコルタブ、ベバシズマブ、ベバシラニブ、ペガプタニブナトリウム、ラニビズマブなど、抗ドルーゼン医薬例えば、ARC1905、コパキソン、エクリズマブ、フェンレチニド、RN6Gなど、眼への小型望遠鏡の埋め込み、レーザー光凝固、光線力学的治療、もしくは別の治療の投与例えば、アルプロスタジル、AREDS2、皮質インプラントcorticalimplant、黄斑移動術maculartranslocation、微小電気刺激、NT-501、光生体調節photobiomodulation、放射線療法、網膜インプラントもしくは移植片retinalimplantsortransplants、レオフェレシス、細胞移植例えば、RPE細胞移植、幹細胞移植など、黄斑下手術submacularsurgery、またはこれらの組み合わせ。このような黄斑関連実施形態において示され得る治療利益としては、保存されたかもしくは改善された視覚例えば、視力、視覚欠損の拡大の収縮もしくは停止、中心黄斑における細胞の温存、黄斑を囲むかもしくは隣接する組織が正常に機能することを可能にすること、眼におけるドルーゼンもしくはアミロイドβの量の低下もしくは増大の防止、眼および特に、黄斑および網膜への血流を改善するかもしくは増大すること、血管成長および漏出例えば、新脈管形成の阻害、瘢痕化の阻害、網膜機能の改善、黄斑変性の予防もしくは遅延、細胞死特に、網膜細胞の予防もしくは遅延、眼の病変例えば、地図状萎縮病変の低減もしくは除去、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される1種以上の利益が挙げられる。黄斑変性は、4つのステージに分類され得る進行性の、加齢に関連する疾患である。第1ステージにおいて、約20歳代thethirddecadeoflifeにおいて始まって、ゴミ掃除細胞網膜色素上皮RPEといわれるが、眼の後ろから細胞砕片を包み込んで除去できなくなることから、リポフスチンといわれる小さな顕微的堆積物の形成を生じる。リポフスチンは、細胞砕片の鉄および銅誘導性の酸化によって形成され、その蓄積は、早発の加齢および生物の寿命の短縮と相関する。黄斑変性の罹患率は、濃い色素を有する皮膚を有するひとより白色人種においてより多く、白色人種は、彼らの網膜により多くのリポフスチンを有する。網膜におけるこの細胞砕片のうちのいくらかは、ヒトの眼において毎朝暗視杆体細胞から剥がれる使い古しのビタミンAから構成される。上記RPE内の鉄およびカルシウムの蓄積から、上記RPE細胞は機能しなくなる。第2ステージにおいて、約40歳代において、上記RPEと血液供給層脈絡膜との間に位置する、下にあるセロハンのように薄い網膜層ブルーフ膜といわれるの石灰化が進行する。上記網膜内で形成するドルーゼンは、コレステロールから部分的に構成される一方で、この脂質は、血液循環や大部分のコレステロールが生成される肝臓に由来しない。ブルーフ膜内での石灰化は、脂質脂肪、タンパク質、および細胞砕片が光レセプター層から出ていくことがさらに損なわれ、このことは、上記網膜上でドルーゼンといわれる黄色い点の形成を生じる。ドルーゼンは、検眼鏡を使用する眼の検査の間に観察され得る。現在のところ、ドルーゼンを除去する方法は存在しない。上記RPE細胞の死滅は、この進行性疾患の第3ステージである。これは、ときおり、RPEドロップアウトといわれる。上記RPE細胞が、損なわれているかもしくは死んでしまい、ブルーフ膜がカルシウムで詰まっている場合、上記光レセプターは、その後、滋養物を得ることができなくなり、また、死に絶え始める。黄斑変性のステージ1~3に対する処置は、現在のところ存在しない。ステージ1~3は、黄斑変性のドライ型といわれる。なぜなら、それは、出血も浮腫も新たな血管形成も生じていないからである。黄斑変性患者のうちの約85は、この疾患のドライ型を有する。第4ステージにおいては、ブルーフ膜における破壊が起こるか、またはブルーフ膜が全体として石灰化するので、上記光レセプター層は、酸素が奪われ、新たな血管が形成し新生血管形成といわれる、これは、黄斑の光レセプター層に侵入し得、視覚を損ない得る;あるいは血清の漏出もしくは赤血球の明らかな放出が存在し得、これは、浮腫もしくは出血を生じる。これは、より進行した、かつ黄斑変性の視覚を脅かす形態であり、上記光レセプター層への血清もしくは赤血球の漏出の存在が原因で、しばしばウェット型黄斑変性といわれる。上記疾患のこのステージは、早期にとらえられれば、レーザービームで処置され得、漏れやすい血管を閉じ得る。しかし、この処置は、上記疾患の進行を遅らせるにあたって有効であるに過ぎず、治癒させるのではない。リソソームによって促進される細胞のクリーニングプロセスは、寿命にわたって代謝性老廃物の蓄積に対処することができない。杆体細胞密度が最も高く、従って円板状の消耗しきったビタミンAが脱落する傍中心窩リングparafovealringは、黄斑変性が始まり、かつリポフスチンの最大濃度が網膜に観察される場所である。最終的には、上記RPE細胞は、高齢になると死に絶え、このことから、健康な網膜を維持するために残っているRPE細胞の負担が増える。過去には、リポフスチンは、細胞代謝の無害な消耗性の副生成物と考えられてきた。本実施形態の一局面は、リポフスチンこれは、鉄および銅誘導性の酸化から形成し、網膜色素上皮細胞内のリソソーム体内で硬くなるは、上記網膜を、少量の放射線および酸化による損傷に対して感受性にするという認識に関連する。上記網膜は、高齢になると、青色光損傷に対してますます感受性になる。上記網膜内のドルーゼン形成は、RPE細胞がスーパーオキシドジスムターゼ内因性の抗酸化酵素を生成できなくなることと関連する。スーパーオキシドジスムターゼが欠損したマウスは、ヒトにおける加齢黄斑変性に代表的な特徴を発生させる。スーパーオキシドジスムターゼは、非結合遊離鉄から網膜細胞を保護する。高鉄分の食事および細胞環境は、スーパーオキシドジスムターゼ活性を低下させることが示された。網膜光レセプターおよび網膜色素上皮細胞は、鉄の低分子量錯体による損傷に特に弱いと考えられる。血液循環における抗酸化剤は、常に血液網膜関門を横断できるわけではない可能性があるので、上記網膜は、鉄を結合するそれ自体の保護的抗酸化物質を生成する。鉄キレート化剤は、非結合遊離鉄タンパク質に結合していないの有害な作用を阻害する。ヘムオキシゲナーゼはまた、鉄キレート化剤に類似の様式で働いて、遊離した鉄によって誘導される網膜損傷を予防する。多くの薬剤が、リポフスチンおよびドルーゼンを一掃するために実験的に使用されてきた。スタチン薬物一般には、血清コレステロールレベルを低下させるために使用されるはまた、動物においてリポフスチン堆積物を防止するために試験されてきた。スタチン薬物は、リポフスチン形成を低下させたが、肝臓に対して毒性であり、これら動物の早期の死をもたらした。ピラセタム神経伝達物質であるGABAの誘導体であり、今や栄養補助食品として入手可能であるは、脳組織におけるリポフスチン形成を低下させるために首尾よく使用されてきた。ソルビニルは、糖尿病と関連する網膜の問題を予防するために、1990年代に不成功に終わったヒト治験を経た酵素阻害薬物アルドースakloseレダクターゼインヒビターである。ソルビニルは、齧歯類の網膜色素上皮細胞においてリポフスチン堆積物を部分的に減少させることが示された。ヒデルギンは、老年認知症を処置するために使用される薬物である。齧歯類研究において、ヒデルギンは、脳リポフスチンレベルを低下させることが報告されたが、動物の早い死亡をももたらした。東インドのスパイスであるウコンは、クルクミンといわれる抗酸化分子を含む。クルクミンは、脳中のリポフスチンを減少させるために、実験的マウス研究において使用されてきた。スベリヒユは、マグネシウム、ベータカロチンおよびω-3オイルが豊富な顕花植物である。マウスにスベリヒユを与えたところ、マウスの脳においてリポフスチン堆積の低下が示された。実験食研究において、スルホラファン芽キャベツおよびブロッコリーにおいて1992年に見いだされた抗酸化分子は、青色光に曝露されたRPE細胞においてリポフスチン堆積物を低下させるために首尾よく使用されてきた。加齢ラットへのリポ酸の腹腔内投与は、脳の皮質、小脳、線条体、海馬、および視床下部において、リポフスチンおよび酵素活性のそれぞれ、低下および上昇をもたらす。これら結果は、リポ酸天然の代謝性抗酸化物質は、老齢の個体における神経障害を予防することにおいて治療的ツールとして有用であるはずであることを示唆する。リポ酸生きている組織内に生成される天然の抗酸化物質であり、栄養補助食品としても入手可能であるは、RPE細胞を、実験食研究において酸化的損傷から保護することが示された。リポフスチン形成は、アルコール消費後に脳組織中で劇的に増大する。高用量ブドウ種子フラボノールの補給は、リポフスチン形成の増大を妨げる。リポフスチンは、エタノール消費後に劇的に増大する脂質過酸化の最終生成物である。ウーロン茶および緑茶の飲料は、マウスにおける認知機能障害およびリポフスチン形成を逆転する。エピガロカテキン-3-ガラートEGCG緑茶の主要構成要素は、実験食研究において、ヘムオキシゲナーゼの活性をアップレギュレートする。ヘムオキシゲナーゼは、鉄誘導性酸化に対する保護酵素であり、これは、網膜に存在する。補助的にエストロゲンを提供すると、脳組織中のリポフスチン堆積が減少することが示された。実験食研究において、RPE細胞にルテインおよびゼアキサンチンを提供すると、リポフスチン形成が低下した。補助的なアセチル-L-カルニチンを与えた齧歯類において、リポフスチン堆積物の低下が、脳細胞において測定された。米国特許第5,747,536号は、心血管障害、末梢血管疾患および末梢性糖尿病性ニューロパチーの予防および処置のための医薬を生成するために、L-カルニチン、低級アルカノイルL-カルニチンもしくは薬理学的に受容可能なその塩と、レスベラトロール、レスベラトロール誘導体もしくはレスベラトロール含有天然生成物との組み合わされた治療的使用を記載する。メラニンは、網膜における鉄結合抗酸化物質である。高齢で網膜中のメラニンレベルが低下すると、リポフスチンの蓄積がより多くなる。一実施形態において、本実施形態は、a1種または複数の金属例えば、鉄、銅、重金属に対するキレート化剤例えば、イノシトールヘキサホスフェートIP6、トランス-レスベラトロール、ケルセチン、または任意のポリフェノールもしくはバイオフラボノイド;bカルシウムキレート化剤例えば、イノシトールヘキサホスフェートIP6;cヘムオキシゲナーゼアクチベーター例えば、トランス-レスベラトロール、ピセアタンノール、もしくはレスベラトロールの天然のアナログのうちのいずれか、もしくは類似の低分子例えば、フィセチン、ミリセチン、ケルセチンもしくは他のバイオフラボノイド;d赤血球に対する酸素の親和性を低下させる作用物質例えば、イノシトールヘキサホスフェートIP6;ならびに必要に応じて、e他の抗酸化剤例えば、ビタミンE、ルテイン/ゼアキサンチン、α-リポ酸の組み合わせを含む組成物に関する。上記製剤は、1網膜組織光レセプター、網膜色素上皮細胞RPE、脈絡膜、具体的には、RPE細胞におけるミトコンドリアおよびリソソームにおける酸化を制限する;2リポフスチン堆積物の蓄積を阻害する;3ドルーゼンの形成を阻害する;ならびに4網膜組織特に、ブルーフ膜への石灰化を制限するように、機能する。3.癌癌治療における主要な難題は、細胞傷害性薬剤を腫瘍細胞に選択的に標的化することであるLuo,Y.etal.2000Biomacromolecules12:208-218。低分子抗癌剤の望ましくない副作用を低下させるために、多くの標的化アプローチが、試験されてきた。最も有望な方法のうちの1つは、細胞毒素と、高分子キャリア、および特に、ヒアルロン酸とを組み合わせるかもしくは共有結合させることを包含するLuo,Y.etal.1999Bioconjug.Chem.105:755-763;Luo,Y.etal.1999Bioconjug.Chem.126:1085-1088;Luo,Y.etal.2002Pharm.Res.194:396-402。一実施形態において、本実施形態は、癌の処置のためのレスベラトロール含有組成物およびヒアルロン酸含有組成物に関し、上記組成物は、レスベラトロール、ヒアルロナン、ならびに必要に応じて、ビタミンDおよび/もしくはIP6を含む。これら成分は、互いに相乗作用で働いて、ヒトにおける癌を治癒および/もしくは予防することにおいて、ならびに/または腫瘍に脅かされた患者における免疫例えば、免疫系応答を改善することにおける効果を媒介すると考えられる。本実施形態のこの局面は、おそらく、癌に耐性のあるマウスcancer-proofmiceにおいて観察されたものに類似の様式で、天然の分子が癌免疫をブーストし得るという認識に基づく。このような組成物を与えると、先天性免疫系の番人である樹状細胞は、変化し得、好中球、マクロファージおよびナチュラルキラー細胞活性は、顕著に増強され得る。レスベラトロールを介するビタミンDレセプターの増強は、癌を処置もしくは予防するための組み合わせアプローチのさらにまた別の大きな利点である。このアプローチは、高齢の成人癌の最も高いリスク群であり、しばしば、不十分な栄養もしくは栄養吸収の欠如に起因して、免疫が損なわれているにより適切なようである。この治療は、今や、非侵襲性の癌細胞計数技術によって有効性について直ぐに測定され得るという事実は、動物に対する高価なかつ多義的な試験は、効力を立証するために必要とされるわけではないことを意味する。ビタミンDは、多くの生物学的作用を示す。ビタミンDは、骨疾患成長中の小児におけるくる病、高齢の成人における骨粗鬆症を避けるその能力について広く公知である一方で、それは、癌との戦いにおいて中心的なプレーヤーになりつつある。ごく最近、それはまた、抗生物質としてもますます注目されている。ビタミンD欠乏マウスは、感染もしくは炎症に直面して、食細胞からの不完全な応答を示す。ビタミンD欠乏は、再発性の感染と頻繁に関連している。マクロファージ細胞の約半分のみが、ビタミンDレベルが適切な動物と比較して、ビタミンD欠乏動物の炎症部位において蓄積する。免疫および癌におけるビタミンDの役割をより深く掘り下げると、ビタミンDは、化学走性親和性好中球が移動性をもちかつ移動するように改善する。ビタミンD欠乏に起因するくる病を有する患者は、適切に移動できない動きの鈍い好中球を有することが観察されている。ビタミンDは、単球からマクロファージへの成熟を刺激する。このことは、腫瘍に打ち勝つように免疫攻撃細胞の増強された軍を生じる。補助的なビタミンDが、癌のすべてのタイプに関するリスクを劇的に低下させることを示す研究が原因で、抗癌の武器としてのビタミンDに対してより大きな注意が今や払われている。1100IUのビタミンD3を使用した研究から、ちょうど4年間の期間において、ネブラスカ州の女性の間で癌のリスクの60~77低下が生じた。ビタミンDレベルが太陽に曝された集団においてより高い日当たりのよい地域および地理的には赤道領域において、癌リスクが最も低いとしても、癌に対するビタミンDの保護的効果は、繰り返し退けられているか、または軽視されている。ビタミンDの経口での消費は、フィルタにかかっていない太陽光線への過剰曝露から広まる皮膚癌の懸念を排除する。最新の分析のうちの1つは、結腸癌のリスクが、2000IU/日のビタミンDを摂取することによって半減し得、かつ乳癌のリスクが、3500IU/日のビタミンDを摂取することによって半減し得ることを示す。ビタミンDの食事による取り込みの中央値は、約230IU/日に過ぎないので、癌を予防もしくは処置するために、食事の強化もしくは補充の見通しは、いまや現実となっている。組織がビタミンDを利用し、それからの利益を得るために、上記組織は、それらの外側の被膜細胞膜に、ビタミンDを受容しかつ結合するように設計されたタンパク質を有さねばならない。例えば、ヒト乳房腫瘍のうちの約80が、ビタミンDの細胞レセプターを生成するが、ビタミンDレセプターの遺伝子発現生成は、低レベルにある。癌を阻害するビタミンDの能力は、ビタミンDが、食事における弱いエストロゲン様分子によって補助される得場合に、高められ得る。レスベラトロール赤ワイン中に一般に見いだされるエストロゲン様分子は、癌の成長を増大させることなく、乳癌細胞におけるビタミンDレセプターをアップレギュレートする。レスベラトロールは、実質的に、乳癌細胞を、ビタミンDの抗癌特性に対して感受性にし得る。実験室での実験から、低用量ビタミンD3は、乳房腫瘍細胞の成長を低下させないが、レスベラトロールと組み合わせた場合に、腫瘍細胞数は、40減少することが示される。より高濃度においては、ビタミンD3は、実験食において乳癌細胞数を約25低下させ、この低下は、レスベラトロールと組み合わせた場合に、50へと改善する。エストロゲンは、ビタミンDレセプター遺伝子発現を増大させるのに対して、エストロゲンはまた、乳房腫瘍の成長を刺激する。レスベラトロールは、この欠点を有さない。レスベラトロールは、上記ビタミンDの癌阻害効果を強化するかもしくは武器として使う。さらに、レスベラトロール自体は、微生物のような外来侵入者および腫瘍細胞への食細胞の応答を鎮めることが示されている。レスベラトロールは、反応性酸素種フリーラジカルの生成を低下させ、マクロファージ細胞における粒子の取り込みを正常にする。従って、レスベラトロールは、自己免疫を生じることができる免疫細胞の過剰応用を防止する。レスベラトロールは、非常に多くの方法で癌をブロックするので、レスベラトロールによって妨げられない癌の経路を見いだすのが困難である。レスベラトロールは、腫瘍細胞において細胞エネルギー区画いわゆる、ミトコンドリアを誘導して、プログラムされた細胞死いわゆる、アポトーシスを誘導する他の酵素のカスケードを通常もたらすシトクロームCオキシダーゼといわれる酵素を放出する。しかし、最近の実験から、レスベラトロールはまた、卵巣腫様細胞からシトクロームCを放出し、シトクロームCは、自食作用といわれるプロセス腫瘍細胞内で生成される酵素がその内部を実際に消化するプロセスある種の細胞内カニバリズムの形態を介して迅速な細胞死をもたらすことが示される。これは、レスベラトロールが腫瘍細胞において活性化するが、健康な細胞においては活性化しないという細胞自殺の形態である。腫瘍の監視における先天性免疫の寄与は、癌生物学において比較的軽視されている。貪食作用、もしくは細胞摂食celleatingは、先天性免疫応答の隅石である。上記先天性免疫応答の番人であると考えられる樹状細胞に、焦点が向けられてきた。限られた数の免疫ブースト因子が調査されてきた。癌処置への先天性免疫アプローチにおける関心は、懐疑によって取り囲まれている。例えば、免疫抑制を行っている患者は、必ずしも、より頻繁に癌を発症させるわけではない。しかし、これには、誤解があり得る。過剰応答性の免疫系は、癌患者に致死的であり得るより多くの組織および器官の損傷をもたらし得る。乳癌治療のために使用される薬物の大部分は、免疫抑制を誘導する。天然の最も強力な鉄キレート化剤は、イノシトールヘキサホスフェートIP6である。これは、種子および全穀粒のふすま画分に見いだされる。IP6の低い投与量は、横紋筋肉腫細胞の成長を50抑制することが見いだされた。IP6の除去は、これら細胞が回復し、再び成長することを可能にする。腫瘍を注射したIP6処置マウスは、非処置マウスより50倍小さい腫瘍を示す。IP6はまた、マウスに注射した線維肉腫細胞の成長を低下させ、マウスの生存を延ばすことが示された。IP6の免疫増強特性を試験するにあたって、IP6は、フリーラジカルスーパーオキシドの生成および細菌の存在下での好中球の細胞消化活動をブーストすることが示された。IP6は、インターロイキン-8の放出を増大させる。ナチュラルキラー細胞これは、腫瘍細胞破壊に関与するの作用は、IP6によって増強される。一実施形態において、そのような組成物のヒアルロン酸は、化学療法剤に結合体化される。上記実施形態は、特に、化学療法剤がタキソールであるそのような組成物に関する。上記実施形態は、特に、さらに、および好ましくは、キレート化剤、および/もしくはビタミンDを含むそのような組成物に関する。大部分の悪性固形腫瘍は、上昇したレベルのヒアルロン酸を含みRooney,P.etal.1995Int.J.Cancer605:632-636、これら高レベルのHA生成は、侵襲を促進するマトリクスを提供するHua,Q.etal.1993J.Cell.Sci.106Pt1:365-375;Luo,Y.etal.2000Biomacromolecules12:208-218。従って、ヒアルロン酸に結合体化される化学療法剤は、腫瘍細胞を標的とし、全体的により低い濃度において有効な抗腫瘍投与量を提供し得る。簡潔には、好ましい結合体化の方法は、上記化学療法剤のNHSN-ヒドロキシ-スクシンイミド誘導体を形成することを包含する。このような誘導体は、モル濃度過剰の乾燥ピリジンを、室温においてCH2Cl2中のタキソールおよびコハク酸無水物の撹拌溶液に添加することによって作製され得る。次いで、その反応混合物は、数日間にわたって室温において撹拌され、次いで、真空中で濃縮される。その残渣は、5mlのCH2Cl2中に溶解され、生成されたタキソール-2’-ヘミスクシネートが、シリカゲルで精製されヘキサンで洗浄;酢酸エチルで溶出て、所望の生成物が得られるLuo,Y.etal.1999Bioconjug.Chem.105:755-763。上記化学療法剤のN-ヒドロキシ-スクシンイミド誘導体は、次いで、アジピン酸ジヒドラジド官能化ヒアルロン酸に結合体化される。アジピン酸ジヒドラジド官能化ヒアルロン酸を、好ましくは、以下によって記載されるように調製する:Pouyani,T.etal.1994BioconjugateChem.5:339-347;Pouyani,T.etal.1994J.Am.Chem.Soc.116:7515-7522;Vercruysse,K.P.etal.1997BioconjugateChem.8:686-694。従って、ヒアルロン酸は、好ましくは、水および過剰のアジピン酸ジヒドラジドADHの中で溶解される。その反応混合物のpHを、酸を添加することによって4.75へと調節する。次に、1当量の1-エチル-3-[3-ジメチルアミノ-プロピル]カルボジイミドEDCIを、固体形態で添加する。その反応混合物のpHを、酸を添加することによって4.75で維持する。反応を、0.1NNaOHを添加することによってクエンチして、上記反応混合物のpHを7.0へと調節する。その反応混合物を、次いで、前処理した透析チューブMwカットオフ3,500に移し、100mMNaCl、次いで、25EtOH/H2O、および最後に水に対して徹底的に透析する。次いで、その溶液を、0.2mセルロースアセテート膜を通して濾過し、直ぐに凍結し、凍結乾燥させるLuo,Y.etal.1999Bioconjug.Chem.105:755-763。4.加齢細胞の石灰化および鈍化rustingは、リソソームによって生成される酵素による細胞からの細胞砕片リポフスチンのクリーニングを損ない、上記細胞内のミトコンドリアによって生成される細胞エネルギーATPの減損を生じる。本実施形態の組成物は、細胞の加齢および/もしくは結合組織の加齢を阻害および/もしくは逆転し、そして特に、主要なミネラル例えば、鉄、カルシウムなどの蓄積によって引き起こされる細胞の加齢および/もしくは結合組織の加齢を阻害および/もしくは逆転する。結論として、本実施形態の組成物のレシピエントは、増大された長寿、ならびに増強された細胞および結合組織の健康および構造を示す。ヒトの身体は、リポフスチンといわれる細胞砕片のゆっくりとした蓄積によって細胞レベルで加齢し、これは、リソソームおよびミトコンドリア内での鉄およびカルシウムの進行性の蓄積によって促進される。自食作用といわれる細胞クリーニングおよび再生プロセスは、若い成長の年数の間にはリポフスチンの蓄積を防止するが、このリソソーム機構は、いったん十分な成長が達成されると、細胞内の鉄およびカルシウムの蓄積に起因して、衰える。細胞砕片を除去することが徐々にできなくなってくると、細胞機能の衰えが生じ、次いで、上記細胞の早発の死が生じる。若い細胞は、中から砕片を効率的に除去する。古い細胞は、砕片を効率的に除去できず、リポフスチンを蓄積させる。ミトコンドリアは、リソソーム体のための細胞エネルギーを提供して、それらの細胞クリーニング活動を発揮させ、また、いったん小児期の成長が終わると、徐々に石灰化し、鉄分が混ざってくる。ミトコンドリアの約5が、80歳まで機能するに過ぎない。鉄およびカルシウムのキレート化剤は、細胞機能例えば、リソソーム酵素活性に影響を及ぼすミトコンドリアの加齢を改善することが提唱されている。上記ヒトの身体は、線維芽細胞といわれる細胞がコラーゲンおよびヒアルロン酸を生成しなくなることによって、結合組織内で加齢する。ヒアルロン酸は、空間を埋め、水を保持する分子である。コラーゲン形成は、食事におけるビタミンおよびアミノ酸ビタミンC、リジン、プロリンによって促進される。線維芽細胞は、身体において天然に作られるエストロゲンによって、および食事において提供される植物に見いだされるエストロゲン様分子いわゆる、フィトエストロゲンによって、もしくはヒアルロン酸自体によって、ヒアルロン酸を生成するように刺激され得る。若い女性は、エストロゲンを生成する能力によって、ヒアルロン酸の豊富さに起因して、より太い髪、より滑らかな皮膚およびより可撓性の関節を示す。これらのすべては若さに原因がある。ヒアルロン酸を再生できなくなると、ヒアルロン酸の空間を埋める特性がなくなることによって、組織が、物理的完全性を失うという結果となる。適切なヒアルロン酸がなければ、脱水状態が生じ、組織は収縮し、しぼむ。例えば、ヒアルロン酸が不足している皮膚は、しわになり、乾燥しているように見える。関節腔は、クッション性、および骨と骨がこすれないようにするために必要とされる空間の充填をを欠く。眼は、大きさが収縮し始める。毛髪は、水和の欠如に起因して細くなる。これらは、最も顕著な視覚的もしくは美容的な加齢の徴候である。一実施形態において、本実施形態は、細胞のおよび細胞外の結合組織の加齢に対処し、従って、a過剰なミネラル主に、カルシウムおよび鉄を細胞から除去することによって、生細胞の若々しい機能を保持し、このことは、自食作用リソソーム酵素を介する細胞砕片例えば、リポフスチンの一掃を促進し、b金属キレート化剤例えば、フィチン酸、フェルレート、ケルセチン、レスベラトロールなどの提供によるHAの分解の阻害に応じ、HA、フィトエストロゲンレスベラトロール、ケルセチン、ゲニステインは、わずかであるによる線維芽細胞の刺激によってヒアルロナンの生成を盛んにし、保つ。一実施形態において、上記栄養補助食品は、細胞内リソソーム体による細胞砕片の酵素分解を介して、中からの生細胞の再生を刺激する能力によって、細胞のおよび細胞外の加齢の両方に対処する。これは、上記処方内に金属鉄、銅、重金属およびカルシウムのキレート化分子を含めることによって促進される。リソソームは、鉄、銅および他の金属の進行性の蓄積、ならびにカルシウムの結晶化によって、細胞砕片を酵素で消化する能力を失う。別の実施形態において、上記栄養補助食品は、再び若いレベルでの、ヒアルロン酸を生成するように線維芽細胞を刺激する。これは、線維芽細胞がヒアルロン酸を生成するように刺激する経口的に消費される分子を提供することによって達成される。別の実施形態において、上記栄養補助食品は、若いリソソーム機能を維持することを助ける金属キレート化分子を含み、これは、ビタミンEもしくはビタミンC、リポ酸のような抗酸化剤、IP6フィテート、ケルセチン、バイオフラボノイドもしくはポリフェノール、レスベラトロールのような金属キレート化剤として同定される。レスベラトロールは、ヘムオキシゲナーゼ鉄を制御することを助ける酵素の生成を刺激するその能力によって機能する。上記栄養補助食品はまた、カルシウムの結晶化を阻害する分子を含み得、これは、マグネシウムおよびIP6フィテートであり、ヒアルロン酸を生成するように線維芽細胞を刺激する経口消費される分子は、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチン、もしくはエストロゲン様分子例えば、ゲニステイン、リグナン、ヒドロキシチロサール、もしくはエストロゲンの様に構成された他の分子である。経口消費されるHAは、より多くのHAおよびコンドロイチンの合成を刺激する。同様に、グルコサミンは、線維芽細胞がHAを生成するように刺激する。代わりに、もしくはさらに、グルコサミンは、滑液の潤滑特性および衝撃吸収特性を主に担うヒアルロン酸の滑液生成を刺激するMcCarty,M.F.1998MedicalHypotheses50:507-510,1998。さらにまた別の実施形態において、上記栄養補助食品は、コラーゲンの生成を刺激する経口消費される分子を含み得、これは、ビタミンC、プロリンおよびリジンである。このような実施形態において、本実施形態は、ヒト細胞および組織に若々しい機能および外見を回復させる、レスベラトロールおよびヒアルロン酸含有栄養補助食品に関する。上記実施形態は、キレート化剤、および/もしくはビタミンDをさらに含むこのような組成物に特に関する。最も好ましくは、上記組成物は、上記キレート化剤であるフィチン酸イノシトールヘキサホスフェート;IP6を含む。本実施形態の組成物は、上記レスベラトロールおよび/もしくはヒアルロン酸の比活性を相乗作用で増強し、従って、本実施形態の組成物は、個々に投与される成分で得られるものを上回る活性の増強を提供する。このような実施形態において、上記実施形態は、ヒト細胞および組織に若々しい機能および外見を回復させるための方法に関し、上記方法は、以下の工程を包含する:a細胞内のリソソーム体による好ましくは、若いリソソーム機能を維持することを助ける金属キレート化分子このような分子は、抗酸化剤例えば、ビタミンEもしくはビタミンC、リポ酸、金属キレート化剤IP6フィテート、ケルセチン、バイオフラボノイドもしくはポリフェノール、および/もしくはレスベラトロールのようなを含むを提供することによって細胞砕片の酵素分解を介して、内部からの生細胞の再生を刺激する工程;ならびにb線維芽細胞がヒアルロン酸を生成する様に刺激する工程線維芽細胞がヒアルロン酸を生成するように刺激する経口消費される分子を提供する工程を含み、このような経口消費される分子は、例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチン、および/もしくはエストロゲン様分子例えば、ゲニステイン、リグナン、ヒドロキシチロソール、もしくはエストロゲンのように構成される他の分子を含む。好ましくは、このような刺激は、上記示された化合物を、より好ましくは、コラーゲンの生成を刺激する経口消費され得る分子このような分子は、例えば、ビタミンC、プロリンおよび/もしくはリジンを含むと組み合わせて含む組成物の食事による投与によって達成される。上記組成物の個々の成分は、例えば、レスベラトロールの効果を増強するために相乗作用で働くと考えられる。それによって制限されるとは解釈されることなく、十分な成長が達成された後に、身体のコントロールまたは鉄およびカルシウムのキレート化が加齢の速度を調節するということが提唱されている。小児期の成長の間に、鉄およびカルシウムはすべて、新たな骨および新たな赤血球ヘモグロビンの生成に向けられる。小児期の成長の停止は、過剰な鉄、銅およびカルシウムを生じ、次いで、このことは、徐々にa石灰化し、そしてb組織を鈍化させるrust。リソソームは、鉄およびカルシウムを蓄積し始め、これにより、リソソームの機能不全を生じる。ミトコンドリアは、これらがまた進行性に鈍化しそして石灰化するにつれて、機能不全に陥り始める。本実施形態の組成物は、上記細胞および細胞小器官の進行性の鈍化および石灰化を制限するかもしくは遅らせて、それによって加齢プロセスの遅延もしくは逆転を促進し得ると考えられる。上記キレート化は、遺伝子を制御するものである。次いで、遺伝子は、好都合にアップレギュレートもしくはダウンレギュレートされる。レスベラトロールおよび銅キレート化剤は、1オステオカルシン骨にカルシウムを保持することを助けるホルモンのアップレギュレーションを介して、カルシウム濃度の制御因子として、および2ヘムオキシゲナーゼ抗酸化酵素を介して、鉄濃度の制御因子として、作用すると考えられる。MAOインヒビターおよび鉄キレート化剤は、パーキンソン病のための処置剤として提唱されてきたYoudim,M.B.etal.2004J.Neural.Transm.11110-11:1455-1471;Yanez,M.etal.2006Eur.J.Pharmacol.5421-3:54-60;Bureau,G.etal.2008J.Neurosci.Res.862:403-410;Singh,A.etal.2003Pharmacol.682:81-88;Gao,X.etal.2007Am.J.Clin.Nutr.865:1486-1494;Johnson,S.2001Med.Hypotheses562:171-173。上記MAOインヒビターおよび銅キレート化剤、レスベラトロール、上記鉄キレート化剤およびMAOインヒビター、ケルセチン、ならびに上記広い金属キレート化剤、フィチン酸を含む本実施形態の組成物は、神経変性疾患特に、パーキンソン病、前屈症、およびアルツハイマー病の処置のために、またはこのような疾患の症状の改善において、特に好ましい。C.遺伝子生成物濃度もしくは活性の調節例示的実施形態において、上記組成物は、レスベラトロール単独で、もしくはカロリー制限で実測されたものより大きい程度まで、遺伝子発現を調節し得る。好ましい実施形態において、レスベラトロール含有組成物中のレスベラトロールの比活性は、安定化されているかもしくは増強されている。本明細書で使用される場合、用語比活性とは、投与されるレスベラトロールの量質量あたりの、遺伝子調節コントロールに対しての程度の比に言及する。別の好ましい実施形態において、上記組成物は、レシピエントへ投与すると、生き残り/長寿遺伝子をアップレギュレートするか、または遺伝子の発現が細胞損傷を増強する、その遺伝子をダウンレギュレートする。上記実施形態は、レシピエントへの投与の際に、生き残り/長寿遺伝子生成物の濃度もしくは活性を増大させ、そして/または細胞損傷を誘導するかもしくは引き起こす遺伝子生成物の濃度もしくは活性を低下させる組成物に関する。本明細書で使用される場合、濃度もしくは活性におけるこのような増大もしくは低下は、任意の機構によって達成され得る。例えば、このような増大もしくは低下は、上記生き残り/長寿遺伝子生成物をコードする遺伝子、またはこのような発現もしくは活性を調節する例えば、誘導するかもしくは抑制する遺伝子、または遺伝子の生成物がこのような発現もしくは活性を調節するその遺伝子の増大したもしくは低下した発現のいずれかをもたらす、遺伝子発現の調節を反映し得る。代わりに、もしくは繋がって、濃度もしくは活性におけるこのような増大もしくは低下は、任意のこのような遺伝子生成物を分解もしくは安定化させるレシピエントの能力の調節を反映し得る。代わりに、もしくは繋がって、濃度もしくは活性におけるこのような増大もしくは低下は、任意のこのような遺伝子生成物の活性を増強、促進、抑制もしくは遅らせる上記レシピエントの能力の調節を反映し得る。上記で考察される濃度もしくは活性の調節は、このような生き残り/長寿遺伝子生成物、または細胞損傷を誘導するかもしくは引き起こすこのような遺伝子生成物の細胞内、細胞間、および/もしくは組織の濃度もしくは活性の調節であり得る。このような調節は、細胞、組織などの1つ以上のタイプで行われる、DNA発現のアッセイ、遺伝子生成物活性のアッセイ、遺伝子生成物のレベルのアッセイ、遺伝子生成物ターンオーバーの速度のアッセイなどによって同定され得る。生き残り/長寿遺伝子生成物の濃度における増大は、例えば、上記生き残り/長寿遺伝子生成物をコードする遺伝子の増大した転写、上記生き残り/長寿遺伝子生成物をコードする遺伝子の発現を誘導する遺伝子の増大した転写、上記生き残り/長寿遺伝子生成物をコードする遺伝子の発現を抑制する遺伝子の低下した転写、上記生き残り/長寿遺伝子生成物の発現された分子の低下した分解もしくは増大した安定化上記生き残り/長寿遺伝子生成物の増強された蓄積をもたらすから生じ得る。同様に、生き残り/長寿遺伝子生成物の濃度における低下は、例えば、上記生き残り/長寿遺伝子生成物をコードする遺伝子の低下した転写、上記生き残り/長寿遺伝子生成物をコードする遺伝子の発現を誘導する遺伝子の低下した転写、上記生き残り/長寿遺伝子生成物をコードする遺伝子の発現を抑制する遺伝子の増加した転写、上記生き残り/長寿遺伝子生成物の発現された分子の増大した分解もしくは低下した安定化上記生き残り/長寿遺伝子生成物の増強した消失をもたらすから生じ得る。従って、本実施形態の一局面は、遺伝子発現を調節するための、および特に、生き残り/長寿遺伝子および/もしくは損傷誘導遺伝子の発現を調節するための、レスベラトロールおよびレスベラトロール含有組成物の使用に関する。本明細書で使用される場合、化合物は、この投与が、少なくとも10のこのような遺伝子の発現の変化コントロールに対するを生じる場合、遺伝子発現を調節するといわれる。調節は、発現の増大アップレギュレーションを包含し得るか、または発現の低下ダウンレギュレーションを包含し得る。用語、アップレギュレートするとは、従って、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも2倍、少なくとも5倍、もしくは最も好ましくは、少なくとも10倍コントロールに対しての発現の増大を示す。用語、ダウンレギュレートするとは、逆に、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも2倍、少なくとも5倍、もしくは最も好ましくは、少なくとも10倍コントロールに対しての発現の低下を示す。本実施形態の第2の局面は、生き残り/長寿遺伝子および/もしくは損傷誘導遺伝子の発現生成物の濃度もしくは活性を調節するための、レスベラトロールおよびレスベラトロール含有組成物の使用に関する。本明細書で使用される場合、化合物は、この投与が、少なくとも10のこのような遺伝子生成物の細胞内、細胞間、もしくは組織の濃度もしくは活性コントロールに対するにおける変化を生じる場合、そのような発現生成物の濃度もしくは活性を調節するといわれる。調節は、例えば、増強された蓄積もしくは増強された活性を包含し得るか、または例えば、それは低下した蓄積もしくは低下した活性を包含し得る。用語増強された蓄積もしくは増強された活性は、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも2倍、少なくとも5倍、もしくは最も好ましくは、少なくとも10倍コントロールに対しての濃度もしくは活性における増大を示す。用語低下した蓄積もしくは低下した活性とは、逆に、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも2倍、少なくとも5倍、もしくは最も好ましくは、少なくとも10倍コントロールに対しての濃度もしくは活性における低下を示す。本明細書で使用される場合、生き残り/長寿遺伝子は、その発現が、このような遺伝子を発現する被験体例えば、哺乳動物、および特に、ヒトの生き残りもしくは長寿の増大に寄与する遺伝子である。逆に、損傷誘導遺伝子は、その発現がこのような被験体におけるDNAの、細胞の、もしくは組織の損傷に寄与する遺伝子である。このような遺伝子は、生物学的ストレッサーへのレスポンダーであり、それらは、ストレッサー例えば、放射線例えば、日光、γ線、UV光など、放射線類似因子例えば、ビタミンD、熱、飢餓に近いものカロリー制限、もしくはその摸倣物、レスベラトロールに応じた作用を、それらの発現を調節することによって開始する。好ましい実施形態において、上記生き残り/長寿遺伝子は、サーチュインsirtuin遺伝子である。上記サーチュインは、デアセチラーゼおよびモノ-ADP-リボシルトランスフェラーゼの保存されたファミリーであり、細胞の生き残りおよび生物の長寿の重要な調節因子として明らかになってきた。哺乳動物は、少なくとも7つのサーチュインサーチュイン1~7を含むを有する。サーチュイン1は、グルコースホメオスタシス、脂肪代謝および細胞生き残りを含む機能を調節する核デアセチラーゼである。上記サーチュイン1遺伝子は、DNA修復酵素を生成するその能力によって、生きている生物の加齢の速度を制御することが公知であり、それはカロリー制限の有益な効果を摸倣する。レスベラトロールのトランス形態しかしcis-レスベラトロールではないは、上記サーチュイン1遺伝子を活性化する。上記サーチュイン3遺伝子は、アセチル-CoAシンテターゼ2を調節するミトコンドリアサーチュインであり、従って、その調節は、ミトコンドリアの生物発生もしくは代謝の増大、脂肪酸酸化の増大、および反応性酸素種の低下を含む生理学的適用を有する。遺伝毒性ストレスの間の細胞生き残りを促進することにおけるサーチュイン3の役割は、米国特許出願公開第2011/0082189号において実証された。好ましい実施形態は、レスベラトロール単独が上記遺伝子生成物を調節する能力と比較して、サーチュイン1もしくはサーチュイン3生き残り/長寿遺伝子生成物の濃度を調節する増大もしくは低下させる組成物に特に関する。特に、本実施形態の商業的製剤Longevinex登録商標として販売されるは、レスベラトロール単独より最大で2.95倍大きな速度でサーチュイン3をアップレギュレートすることが示された。Mukherjeeetal.,Can.J.Pharmol.Physiol.2010Nov;8811:1017-25。サーチュイン3タンパク質は、ミトコンドリア内でマンガンスーパーオキシドジスムターゼMnSODを調節し、これは、加齢、加齢が進んでいるおよび疾患状態にあるミトコンドリアの機能および生き残りに対して、直接的に影響を有し得る。データはまた、上記商業的Longevinex登録商標製剤がC反応性タンパク質炎症のマーカーを低下させ、インスリンを低下させ、HDLコレステロールを上昇させ、流れ媒介性動脈拡張の障害アテローム硬化疾患の最初の徴候を排除したことを示唆する。生き残り/長寿遺伝子およびその発現が細胞損傷を増強する遺伝子の例としては、例えば、それぞれ、表1および表2に開示される遺伝子が挙げられる。最も好ましくは、このような遺伝子は、ヒト遺伝子である。いくつかの実施形態は、トランス-レスベラトロールおよび金属キレート化剤を含む組成物を提供し、ケルセチン、1種以上のグリコサミノグリカン、および/もしくはビタミンDをさらに含み得る。上記トランス-レスベラトロールは、上記組成物の生物学的活性を、光もしくは酸素への上記トランス-レスベラトロールの曝露に起因する喪失から実質的に保護するように、封入され得る。レスベラトロール、キレート化剤、ヒアルロン酸、および/もしくはビタミンDを含む組成物、ならびに上記キレート化剤であるフィチン酸イノシトールヘキサホスフェート;IP6、上記グリコサミノグリカンであるヒアルロン酸、およびビタミンDを含む組成物が、特に提供される。他の実施形態は、レスベラトロール単独でもしくはカロリー制限で実測されたものより大きな程度まで、遺伝子発現を調節し得るレスベラトロール含有組成物を提供する。上記組成物は、レシピエントに投与されると、生き残り/長寿遺伝子をアップレギュレートするか、または遺伝子の発現が細胞損傷を増強するその遺伝子をダウンレギュレートするために使用され得、そしてまた、癌、心血管疾患、加齢と関連する疾患、ならびに他の状態および病気の処置もしくは予防において使用され得る。特定の実施形態は、レシピエントへ投与すると、レスベラトロール単独もしくはカロリー制限と比べ、生き残り/長寿遺伝子の生成物の濃度もしくは活性、または遺伝子の発現が細胞損傷を増強するその遺伝子の生成物の濃度もしくは活性を調節するレスベラトロール含有組成物を提供する。投与は、好ましくは、経口摂取によるものである。上記実施形態はさらに、フォークヘッドFoxo1daf-16,dFoxO転写因子、生き残り/長寿遺伝子生成物の濃度を増大させる組成物に特に関する。特定の実施形態は、上記調節が、A酸化的リン酸化;Bアクチンフィラメント長もしくは重合;C細胞内輸送;D小器官の生物発生;Eインスリンシグナル伝達;F解糖;G糖新生;またはH脂肪酸代謝を変化させる組成物および方法を提供する。上記遺伝子生成物は、生き残り/長寿遺伝子生成物、特に、サーチュイン1、サーチュイン3、もしくはフォークヘッドFoxo1転写因子であり得る。上記遺伝子生成物は、細胞損傷を増強し得、特に、脱供役タンパク質3、Pgc-1、もしくはピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4遺伝子によってコードされ得る。D.上記組成物の包装レスベラトロールは、代表的には、光および酸化に対して不安定であるShaanxiUniversityofScienceTechnology,XianyangChina2007ZhongYaoCai.307:805-80。本実施形態のレスベラトロールは、好ましくは、その比活性を最大化する方式において調製され、パッケージされ、そして/または貯蔵される。光誘導性分解例えば、光異性化もしくは酸素誘導性分解を最小限にするように、弱い光においてもしくは遮光においておよび/もしくは低酸素において、レスベラトロールを調製し、パッケージし、そして/または貯蔵することは好ましい。本実施形態の好ましい組成物は、丸剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態での経口摂取のための、栄養補助食品として処方される。投与の他のモダリティーが、代わりに使用され得る例えば、鼻内、非経口、静脈内、動脈内、局所など。上記レスベラトロールもしくはレスベラトロールを含む植物抽出物は、好ましくは、実質的に無酸素環境において封入される。本明細書で使用される場合、語句実質的に無酸素とは、約100ppm未満の酸素を有する環境を含むと解釈される。理想的には、上記封入プロセスは、上記低分子の抽出もしくは形成の直後に起こり、光、熱、および酸素への曝露から保護される。あるいは、上記低分子を含む材料は、封入されるまで、実質的に無酸素の環境に貯蔵され得る。上記封入プロセスは、1頭の部分および体の部分を含むカプセルを提供する工程;2上記体の部分を生物学的に活性な低分子を含む上記材料で少なくとも部分的に充填する工程;3上記頭の部分を上記体の部分の上に、上記部分が、少なくとも部分的に重なるように、軸上に位置決めする工程;ならびに4上記重なっている部分に沿って流体が通らない空気および液体を透過させないシールを形成する工程を包含する。上記カプセルの部分を含む材料は、特には限定されない。好ましくは、上記カプセルの部分は、低酸素透過率を有する材料を含む。例えば、上記カプセルの部分は、100μmに対して約165cm3/m2/日未満、より好ましくは、100μmに対して約4cm3/m2/日未満、および最も好ましくは、100μmに対して約1cm3/m2/日未満の酸素透過率ASTMD3985によって測定されるとおりを有する材料を含むことは、好ましい。上記カプセルの部分を構成する例示的な材料としては、摂取可能な材料例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。具体例によって、上記材料としては、100μmに対して酸素透過率約3.5cm3/m2/日を有するゼラチンが挙げられ得る。得られたカプセルは、酸素透過率が最大約0.04cm3/カプセル/日27°Cおよび相対湿度50においてASTMD3985を有する硬質ゼラチンカプセルもしくは軟質ゼラチンカプセルを含み得る。さらに、不透明なカプセルが、非常に好ましい。これは、色素例えば、二酸化チタンを上記カプセル材料製剤に添加することによって達成され得る。二酸化チタンは、不活性であり、摂取された場合に、血液循環に吸収されないようにする高分子量を有する。不透明なカプセルは、光分解プロセス例えば、光酸化による上記レスベラトロール含有組成物の分解を妨げるように機能する。低酸素透過性を有する市販の不透明なカプセルは、CapsugelGreenwood,SC--www.capsugel.comから入手可能であり、商品名Licaps登録商標の下で販売される。生物学的に活性な低分子材料を含む上記組成物を封入するために使用されるシステムは、カプセルの部分の周りに流体が通らない空気および液体を透過させないシールを作らなければならない。特に好ましい封入システムおよびプロセスは、WO01/08631A1その全体において本明細書に参考として援用されるに開示される。このシステムおよび関連プロセスにおいて、カプセルの頭の部分およびカプセルの体の部分は、充填チャンバの中に置かれる。上記カプセルの体の部分は、所望の投与量の材料で満たされ、次いで、上記カプセルの部分は、上記頭の部分が上記体の部分に部分的に重なるように、入れ子式に連結される。溶媒を含む液体をシールする工程は、重なっている区域の間に形成される間隙に適用され、上記カプセル剤は、上記溶媒を除去し、流体が通らないシールを形成するために乾燥される。上記封入プロセスは、実質的に無酸素の環境において起こることが重要である。さらに、上記封入プロセスは、遮光した実質的に光がない環境で起こることが好ましい。上記で説明されるように、低分子例えば、レスベラトロールは、光および/もしくは酸素への曝露により、例えば、酸化プロセスに起因してその生物学的活性を失う。結論として、低分子を含む上記組成物は、実質的に無酸素の環境を有する、気密かつ遮光した混合および充填チャンバを含むシステムで混合および/もしくは封入されるべきである。これは、酸素が除去される閉鎖したシステムを使用することによって達成され得る。酸素は、真空を使用して、上記システム内の酸素を、不活性ガスのフラッシュで置き換えて、またはこれらの組み合わせで、除去され得る。例えば、上記システムは、制御された窒素ブランケットを使用して酸素が除去され得る。さらに、上記システムは、封入プロセスの間の窒素フラッシュの使用を介して実質的に酸素がない状態を維持する。窒素パージはまた、各個々のカプセルから酸素を除去するために使用され得る。具体的には、シールする前に、陽圧を各カプセルにかけて、上記カプセル内に存在するいかなる酸素をも窒素で置き換え得る。シールする際には、窒素の気泡が上記カプセルの中に残る。実質的に無酸素かつ遮光環境においてカプセルを充填し得る市販の封入システムは、CapsugelGreenwood,SC--www.capsugel.comから入手可能であり、商品名CPS1000CapsuleFillingMachineの下で販売されている。好ましい実施形態において、本実施形態の組成物は、酸素への曝露を防止もしくは最小限にするように封入が行われる気密カプセル剤として処方される。一実施形態において、このような封入は、無酸素環境において行われる。例えば、本実施形態の組成物の成分は、不活性ガス例えば、窒素、アルゴンなど環境においてカプセルへと挿入され得る。好ましくは、窒素気泡例えば、カプセル体積のうちの5~20が、上記カプセルの中へと導入されて、上記成分を酸素に対してさらに安定化させかつ保護し得るPCT公開番号WO01/08631本明細書に参考として援用されるを参照のこと。その国際出願は、対応する米国特許出願を有する。レスベラトロールおよび栄養補助食品の他の酸化しやすい成分の封入において有用な、適したカプセルとしては、Licaps登録商標Capsugel気密ゼラチンカプセルが挙げられる。フィチン酸これは、金属誘導性酸化から上記成分を保護する能力を有するの存在は、このような抗酸化の予防措置を増大させる。このようなレスベラトロール含有組成物の特に好ましい例は、Longevinex登録商標ResveratrolPartners,LLC,SanDimas,CAであり、これは、レスベラトロールおよびフィチン酸を含む。Longevinex登録商標は、活性成分として1カプセルあたり以下を含む:5mgビタミンE混合トコフェロールとして、215mg総レスベラトロールフランス産赤ワインおよび大虎杖Polygonumcuspidatumから得られ、100mgのトランス-レスベラトロールを提供する、25mgケルセチン二水和物、75mgフィチン酸米ぬか抽出物、380mg米ぬか油、55mgヒマワリレシチン。いったん組成物が気密カプセルの中にシールされたら、上記シールされたカプセル剤に割れもしくは漏れをおこす酸化から上記組成物を保護するために、上記カプセル剤を取り囲む包装において低酸素もしくは無酸素環境を維持することは重要である。従って、酸素吸収パケットは、好ましくは、遊離酸素の存在を低下させるために使用される。気密材料において真空もしくは窒素がフラッシュされた包装ボトル、ピルケースなどが望ましい。代替の実施形態において、本実施形態の成分および組成物は、微小封入プロセスとして調製され得る一般に、Rubiana,M.etal.2004CurrentDrugTargets,55:449-455を参照のこと。微小封入は、ごく小さな粒子もしくは液滴数ナノメートルから1マイクロメートルまでのサイズ範囲に及ぶが、保護層で被覆されて、制御された特性を有する小さなカプセル剤を作り出すプロセスである。適切なミクロンサイズの封入された調製物は、MaxxPerformanceInc.Chester,NY、BlueCaliforniaRanchoSantaMargarita,CA、SouthwestResearchInstituteSanAntonio,TX、CoatingPlace,Inc.Verona,WI、MicrotekLaboratoriesDayton,OH、ParticleSciences,Inc.Bethlehem,PAなどの上記微小封入プロセスを使用して得られ得る。第3世代のLongevinex登録商標Longevinex-3登録商標ResveratrolPartners,LLCは、ビタミンD3、ビタミンE、レスベラトロール、ケルセチン、およびフィチン酸を含み、本実施形態の組成物の特に好ましい微小封入形態である。本実施形態は、酸化する金属と接触した状態になり得る、ケルセチンおよび他の容易に酸化される栄養補助食品成分を安定化するための実践的な方法をさらに包含する。今や一般に、上記実施形態に記載されるように、上記実施形態は、以下の実施例への言及を介してより容易に理解される。実施例は、例示によって提供されるのであって、明記されない限り、本実施形態を制限するとは解釈されない。実施例1:レスベラトロールおよび本実施形態の組成物の効果の比較本実施形態の組成物が、レスベラトロールの生物学的活性を媒介することにおいてレスベラトロール単独より有効であるかどうかを決定するために、遺伝子発現の分析を、カロリー制限によって達成された遺伝子発現の調節と、本実施形態の組成物によって達成された遺伝子発現の調節とを比較して、行った。よって、レスベラトロール単独および本実施形態のレスベラトロール含有組成物が、生き残り/長寿遺伝子をアップレギュレートする能力または遺伝子の発現が細胞損傷を増強する、その遺伝子をダウンレギュレートする能力を、陽性コントロールとしてカロリー制限CR動物の発現プロフィールを、および陰性コントロールとして通常どおりに給餌した動物の発現プロフィールを使用して、比較した。雄性B6CHF1マウス2ヶ月齢を、従って、40カロリー制限食、提供された市販で得られるトランス-レスベラトロールSigmaChemical;1.25mg/kg/日、提供された本実施形態のレスベラトロール含有組成物Longevinex登録商標;ResveratrolPartners,LLC;100mgトランス-レスベラトロール含有カプセル/80kgヒト/日すなわち、2.5mg/kg/日のレスベラトロール1.25mg/kg/日トランス-レスベラトロール0.31mg/kg/日ケルセチン二水和物、0.94mg/kg/日米ぬか抽出物、4.75mg/kg/日米ぬか油および0.70mg/kg/日ヒマワリレシチンのいずれかに置いた。上記マウスを、彼らが5ヶ月齢に達するまでモニターした。体重、血清グルコースレベル、血清インスリンレベルならびに脳および筋組織の脂質過酸化を測定した。結果から、Longevinex登録商標は、コントロール動物から区別可能な体重増加を生じないことが示された図1。血清インスリンレベルは、上記カロリー制限動物において見いだされるものとほぼ同じであることがわかった図2。血清グルコースレベルは、上記カロリー制限動物において見いだされるものより低いことがわかった図3。実施例2:心臓組織における遺伝子発現に対するレスベラトロールおよび本組成物の効果の比較レスベラトロールもしくは本実施形態の組成物Longevinex登録商標を受けているマウスの心臓組織において発現した遺伝子のプロフィールを、カロリー制限食に置いたマウスおよびコントロールマウスのものと比較した。遺伝子発現を、AffymetrixMG4302.0Array45,101プローブセット/アレイを含むを使用してモニターした。上記アレイが複数のプローブで同じ遺伝子を表した場合、最高のシグナル強度を有する上記プローブセットを使用した。未知の遺伝子未だ特徴付けされていないESTおよびcDNA配列を含むは、分析しなかった。従って、上記アレイは、単一のEntrezGeneIDを有する20,341の遺伝子を分析するための手段を提供した。分析を、実質的に、Lee,C.-K.etal.2002Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:14988-14993本明細書に参考として援用されるによって記載されるように行った。ある群におけるすべてのアレイの平均値を計算した。処置された群の平均値を、上記コントロール群の平均値と比較し、任意の差異の統計的有意性を、両側t検定P<0.01を使用して決定した。上記分析の結果を、表3に示す。表3において、以下の略語を使用する:CO,コントロール;CR,カロリー制限;RES,レスベラトロール;LGX,Longevinex登録商標;FC,倍数変化。FCを、上記処置群の平均値を、上記コントロール群の平均値で除算して計算し、次に、この値を、統計目的のために対数変換する底が2。例として、上記コントロールにおいて100および処置群において200で発現される遺伝子は、Fcが2すなわち、発現において2倍増を有する;上記コントロールにおいて100および上記処置群において50で発現される遺伝子は、Fcが-2すなわち、発現において2倍減少を有する。ヒト臍帯静脈上皮細胞の、フェルラ酸、ケルセチンもしくはレスベラトロールでの処置から、プローブされた10,000の遺伝子のうちの363の遺伝子の2倍を超えるダウンレギュレーションおよび233の遺伝子の2倍を超えるアップレギュレーションという遺伝子発現の変化を生じることが報告されたNicholson,S.K.etal.2008Proc.Nutr.Soc.671:42-47。対照的に、表3は、2,829の遺伝子が、処置マウス対コントロールマウスにおける発現の統計的に有意な変化を示すことが見いだされたことを示す。これらの遺伝子のうち、7は、カロリー制限のみに供されたマウスにおいて変化した発現を示すことが見いだされた;8は、レスベラトロールにのみ供されたマウスにおいて変化した発現を示すことが見いだされた。カロリー制限とレスベラトロール投与とを組み合わせると、いかなるさらなる遺伝子の発現をも変化させなかった。対照的に、Longevinex登録商標の投与から、上記2,829の遺伝子のうちの61において発現が変化することが見いだされた。カロリー制限マウスへのLongevinex登録商標の投与から、上記遺伝子のうちのさらに2の発現が変化することが見いだされた。レスベラトロールを受けたマウスへのLongevinex登録商標の投与から、上記遺伝子のうちのさらに21において発現が変化することが見いだされた。従って、Longevinex登録商標単独もしくは他のレジメンと組み合わせたLongevinex登録商標は、変化した発現を示すすべての遺伝子のうちの852,406に影響を与えることが見いだされた。特別の目的のいくつかの遺伝子は、本実施形態の組成物Longevinex登録商標が生き残り/長寿遺伝子をアップレギュレートするか、またはその発現がレスベラトロールより大きな程度まで細胞損傷を増強する遺伝子サーチュインファミリーの遺伝子Pgc-1α、脱共役タンパク質-3、およびピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4を含むをダウンレギュレートすることを示す発現パターンを示した。上記サーチュインファミリーの遺伝子、および特に、サーチュイン1は、延びた寿命の重要なメディエーターであると考えられるBoily,G.etal.2008PLoSONE33:e1759;Huang,J.etal.2008PLoSONE33:e1710。レスベラトロールを受けているマウスは、発現において1.22倍の減少を示したに過ぎず、カロリー制限食に供されたマウスは、サーチュイン1発現において1.12倍の低下を示したに過ぎないのに対して、サーチュイン1の発現は、Longevinex登録商標を受けているマウスにおいて1.71倍低下することが見いだされた。Pgc-1αペルオキシソーム増殖活性化レセプター,γ,コアクチベーター1α;ppargc1aは、エネルギー代謝およびミトコンドリアの生物発生を制御する転写補因子である;その発現は、長期のカロリー制限の際に、骨格筋組織において増大するConley,K.E.etal.2007Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab.Care.106:688-692;Wu,Z.etal.2007ExpertOpin.Ther.Targets1110:1329-1338。レスベラトロールを受けているマウスは、発現において1.6倍の増大を示したに過ぎず、カロリー制限食に供されたマウスは、Pgc-1α発現において増大を示さなかったのに対して、Longevinex登録商標を受けているマウスは、Pgc-1α発現において1.94倍の増大を示した。脱共役タンパク質-3は、Pgc-1αの標的でありかつ脂肪酸代謝において役割を果たすと考えられる;その発現は、長期のカロリー制限の際に、心臓組織において増大するBezaire,V.etal.Epub2007Jan3FASEBJ.212:312-324;Chan,C.B.etal.2006Curr.DiabetesRev.23:271-283。レスベラトロールを受けているマウスは、発現において2.02倍の増大を示したに過ぎず、カロリー制限食に供されたマウスは、脱共役タンパク質-3発現において1.8倍の増大を示したに過ぎないのに対して、Longevinex登録商標を受けているマウスは、脱共役タンパク質-3発現において2.79倍の増大を示した。ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4は、脂肪酸代謝を促進するために絶食している間に、燃料選択を調整するSugden,M.C.etal.2006Arch.Physiol.Biochem.1123:139-149;Pilegaard,H.etal.2004Proc.Nutr.Soc.632:221-226;Sugden,M.C.2003Obes.Res.112:167-169。ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4は、Pgc-1αの標的であり、長期間のカロリー制限によって複数の組織において誘導される。レスベラトロールを受けているマウスは、発現において2.78倍の増大を示したに過ぎず、カロリー制限食に供されたマウスは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4発現において1.48倍の増大を示したに過ぎないのに対して、Longevinex登録商標を受けているマウスは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4発現において3.25倍の増大を示した。本実施形態の化合物Longevinex登録商標によってアップレギュレートされるかもしくはダウンレギュレートされる遺伝子の分析から、酸化的リン酸化遺伝子これらは、ミトコンドリアのATP生成に関与するが、表4に示されるように、顕著にアップレギュレートされることが明らかになった。実施例3:本実施形態の組成物によって影響を受ける生化学的経路近年の研究から、複合形質complextraitは、複合遺伝子座complexgeneticlocusおよび環境因子によって調節される分子ネットワークの創発的特性であることが示唆された。Chen,Y.etal.Epub2008Mar16Nature4527186:429-435。実際には、最近10年間内の研究から、大部分の慢性の病気例えば、癌、心血管疾患および肺疾患、神経疾患、糖尿病、ならびに自己免疫疾患は、複数の細胞シグナル伝達経路の調節異常を示すことが明らかになったHarikumar,K.B.etal.EpubFebruary15,2008CellCycle.2008:78。従って、本実施形態の化合物は、表5に示されるように、生化学的経路の発現に対するこれらの効果に対して評価し、220の生物学的プロセスに関与する遺伝子の発現に影響を及ぼすことが見いだされたP<0.05。カロリー制限は、これらプロセスのうちの5と関連した遺伝子に影響を及ぼし、レスベラトロールの投与は、これらプロセスのうちの10と関連した遺伝子に影響を及ぼした。本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標は、これらプロセスのうちの85に影響を及ぼすことが見いだされた。カロリー制限マウスに対するレスベラトロールの投与は、これらプロセスのうちのいずれにおけるいずれの遺伝子にも影響を及ぼさなかった。カロリー制限マウスへのLongevinex登録商標の投与は、これらプロセスのうちの8と関連した遺伝子に影響を及ぼすことが見いだされた。レスベラトロールおよびLongevinex登録商標の両方の投与は、これらプロセスのうちの12と関連する遺伝子に影響を及ぼすことが見いだされた。表6は、カロリー制限CR、レスベラトロール単独Res、もしくはLongevinex登録商標LGXによって引き起こされる酸化的リン酸化経路GO:0006119の遺伝子の調節を示す。表7は、カロリー制限CR、レスベラトロール単独Res、もしくは本実施形態の組成物LGXによって引き起こされるグルコース代謝経路GO:0006006の遺伝子の調節を示す。表8は、カロリー制限CR、レスベラトロール単独Res、もしくは本実施形態の組成物LGXによって引き起こされるトリカルボン酸代謝経路GO:0006099の遺伝子の調節を示す。表9は、カロリー制限CR、レスベラトロール単独Res、もしくは本実施形態の組成物LGXによって引き起こされる脂肪酸代謝経路GO:0006631の遺伝子の調節を示す。心臓組織における20,341の遺伝子の発現の研究から、2,829の遺伝子が、発現において統計的有意差を示すP<0.01ことが明らかになった。これらのうち、7約189の遺伝子は、カロリーを減らした食事にのみ供した動物において変化した発現を示した;8約226の遺伝子は、レスベラトロールのみを与えた動物において変化した発現を示した;レスベラトロールを与え、かつカロリーを減らした食事に供した動物においては、変化した発現を示すさらなる遺伝子はなかった。対照的に、上記20,341の遺伝子のうちの61約1,729の遺伝子は、本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標のみを与えた動物において変化した発現を示した;上記遺伝子のうちのさらに2約56の遺伝子は、本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標を受け、かつカロリーを減らした食事に供された動物において変化した発現を示した;上記遺伝子のうちのさらに21約594の遺伝子は、本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標およびレスベラトロールを受けた動物において変化した発現を示した;上記遺伝子のうちのさらに1約28の遺伝子は、本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標、レスベラトロールを与えかつカロリーを減らした食事に供した動物において変化した発現を示した。上記のデータは、本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標が、カロリー制限のものを遙かにしのぐ程度まで、心臓組織における遺伝子発現を調節することにおいて有効であったことを実証する。同様の効果が、非心臓組織において観察された。脳組織における20,341の遺伝子の発現の研究から、3,572の遺伝子は、発現において統計的有意差を示すP<0.01ことが明らかにされた。これらのうち、124の遺伝子は、カロリーを減らした食事にのみ供した動物において変化した発現を示した;424の遺伝子は、レスベラトロールのみを与えた動物において変化した発現を示した;10の遺伝子は、レスベラトロールを与え、かつカロリーを減らした食事に供された動物において変化した発現を示した。対照的に、2,560の遺伝子は、本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標のみを与えた動物において変化した発現を示した;19のさらなる遺伝子は、本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標を与え、かつカロリーを減らした食事に供された動物において変化した発現を示した;430のさらなる遺伝子は、本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標およびレスベラトロールを与えた動物において変化した発現を示した;5つのさらなる遺伝子は、本実施形態の化合物例えば、Longevinex登録商標、レスベラトロールを与え、かつカロリーを減らした食事に供された動物において変化した発現を示した。実施例4:本実施形態の組成物のモデルの作用機構本実施形態の化合物は、従って、カロリー制限の際に実測される遺伝子発現の調節を大きく超え、かつ脂質代謝、グルコース代謝、酸化的リン酸化、クレブス回路、ATP合成および脂肪酸β酸化の重要な経路における遺伝子の発現を変化させることが見いだされた。まとめると、本実施形態の化合物は、遺伝子の数および変化した異なる生化学経路の数の両方の観点において、レスベラトロール単独より大きな比活性を有することが見いだされた。カロリー制限CRは、すべての生命形態において寿命を延ばす明白な方法と考えられるので、上記結果は重要である。一般に、カロリー摂取のうちの50を減らすと、任意の生物の寿命が倍増する。上記の実験は、本実施形態の組成物が、レスベラトロールもしくはCRよりゲノム発現に対してより強力な影響を発揮することを実証し、任意の技術が、CRの効果を超えることを示したことを初めて記録する。さらに、本実施形態の組成物は、CR遺伝子を区別するために、CR食事の一生の厳守を必要とするよりも寿命のより早い段階でゲノム発現に影響を及ぼすことが見いだされた。いかなる作用機構によっても拘束されることを意図しないが、上記の結果は、本実施形態の化合物が、上記フォークヘッドFoxo1daf-16、dFoxO転写因子の活性を増強することによって作用することを示唆する図4。モデル生物における研究から、Foxo1が、遺伝子発現を増強することによって寿命の発現を媒介するmediatelifespanexpressionことが示された。インスリン/IGF-1シグナル伝達は、Foxo1をリン酸化し、それによって、上記核からそれが排除されるようにし、その作用をダウンレギュレートする。本実施形態の化合物は、インスリンおよびIGF-1シグナル伝達を低下させ、それによって、Foxo1のリン酸化を低下させる。インスリンレセプターのシグナル伝達経路例えば、GO:008286;遺伝子Ide、Igfbp4、およびIgfbp6が、本実施形態の化合物によって影響を受けるという観察は、このモデルと一致する。Foxo1の発現は、1.75倍増大する。本実施形態の化合物は、低下した解糖および増大した糖新生例えば、GO:0006006、増強したPgc-1α発現それによって、Pdk4発現の刺激がもたらされる例えば、Ppargc1αにおいて1.94倍の増大およびPdk4において3.25倍の増大、脂質代謝遺伝子の増大した発現例えば、Ucp3において2.79倍の増大、Cpt1aにおいて1.49倍の増大、およびCpt1bにおいて1.45倍の増大を媒介する。脂質および脂肪酸代謝遺伝子であるGO:0006629およびGO:0006635は、本実施形態の化合物によって特有に影響を受ける。本実施形態の化合物は、従って、カロリー制限およびレスベラトロールによって影響を受ける重要なプロセス例えば、クロマチンリモデリング、RNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写、およびユビキチンサイクルに対してより顕著な都合の良い効果を発揮する。遺伝子GO:0006333およびGO:0006367は、本実施形態の化合物によって特有に影響を受ける;遺伝子GO:0006512は、レスベラトロールおよびLongevinex登録商標によって影響を受ける。従って、要するに、提唱された作用機構は、本実施形態の組成物がレスベラトロールを細胞に送達し、そこでレスベラトロールは細胞壁を通過して、細胞質に入ってFoxo1遺伝子の細胞核への移行を促進し、長寿効果を生じるというものである。実施例5:本実施形態の組成物の製造および封入レスベラトロールの形態にある低分子を、ヴィニフェラ種ブドウおよび虎杖からのエタノール抽出物を介して得た。上記エタノールを除去したところ、得られた抽出物は、約25ヴィニフェラ種ブドウ果皮レスベラトロールおよび25虎杖レスベラトロールを含み、残りは、非レスベラトロールである不活性植物材料を含んでいた。上記抽出物中の上記レスベラトロールの生物学的活性を、SIRT1蛍光活性アッセイ/創薬キットAK-555Biomol登録商標ResearchLaboratories,Inc.;PlymouthMeeting,PAから入手可能;www.biomol.comを使用して確認した。上記抽出物を、窒素環境中に保持し、約25重量ケルセチン;33重量レシチン;および9フィチン酸米ぬか抽出物の形態にあるを含む混合物に添加した。上記組成物の残りは、約33重量レスベラトロール抽出物を含んでいた。得られたスラリーを、カプセル充填機に入れた。個々の投与量を、酸化チタンで着色したゼラチンカプセルCapsugel;Greenwood,SC;www.capsugel.comから入手可能なLicaps登録商標カプセル中に封入した。上記投与量を、実質的に無酸素の環境において、窒素を連続フラッシュしたカプセル充填機theCapsugelCFS1000CapsuleFillingandSealingMachineCapsugel;Greenwood,SC;www.capsugel.comから入手可能を使用して封入した。各得られたカプセル剤は、少なくとも15mgレスベラトロール、100mgレシチン、75mgケルセチン、および25mgフィチン酸を含んでいた。これらカプセル剤サンプルを、約8ヶ月間にわたって周囲条件下で貯蔵した。上記サンプルを、各サンプルがサーチュイン酵素を活性化し得るかどうか、および特に、上記サンプルがSIRT1触媒活性を刺激するかどうかを決定することによって、生物学的活性について試験した。上記サンプルを、封入後の4ヶ月および8ヶ月試験した。試験を、SIRT1蛍光活性アッセイ/創薬キットAK-555Biomol登録商標ResearchLaboratories,Inc.;PlymouthMeeting,PA;www.biomol.comから入手可能を使用して行った。試験したところ、上記サンプル内に含まれる上記レスベラトロールが、生物学的に活性であり、SIRT1活性を刺激し、レスベラトロールが存在しない場合と比較して、酵素活性において最大約8倍の刺激を生じることを決定した。同様に、上記ケルセチンの生物学的活性を試験したところ、封入された上記ケルセチンが、生物学的活性を維持したすなわち、ケルセチンが存在しない場合と比較して、SIRT1活性を刺激する能力ことを決定した。実施例6:レスベラトロールおよび本組成物のホルメシス作用の評価の比較多くの研究から、レスベラトロールの心臓保護効果が結論として実証されたが、1つの重要な事実、レスベラトロールのホルメシス作用は、しばしば無視されている。レスベラトロールは、フィトアレキシンであり、多くの植物由来生成物が、ホルメシスを示す。Calabreseetal.2001AnnRevPublicHealth22:15-33。ホルメシスは、低用量において刺激性であるが、より高用量においては有害であり、J字型もしくは逆U字型の用量反応曲線を生じる、用量反応相関として定義される。アルコールもしくはワイン摂取の心臓保護効果が、J字型曲線をたどることは、実際のところは公知であった。ConstantJ1997ClinCardiol20:420-424。広範囲な文献検索は、赤ワインに存在するレスベラトロールがまた、類似の健康上の利益を示すこと、より低用量において非常に有効であり、より高用量においては有害であることを包含した。本調査は、レスベラトロール媒介性心臓保護の用量反応曲線を決定し、この用量反応曲線と、別の市販のレスベラトロールサプリメントであるLongevinex登録商標ResveratrolPartners,LLC,USAとを比較することを行った。上記研究の結果から、レスベラトロールがホルメシス作用を示す一方で、Longevinex登録商標は示さないことが明らかにされた。動物。この研究において使用されるすべての動物に、動物および動物が関わる実験に関連する規則に従い、そして、実験動物の管理および使用に関するガイドNIHPublication,1996年版に述べられた方針を厳守する、動物愛護にかなったケアを与えた。そして、プロトコルすべては、コネチカット大学健康センターの施設動物管理委員会Farmington,CT,USAによって承認を受けた。体重250~300gの間の雄性Sprague-Dawleyラットに、実験手順の開始まで、水へのアクセスとともに通例のラット飼料を自由に与えた。動物を、3つの群に無作為にさらに分け、そのうち、コントロール群に、5クオーターリングquarteringおよび5水和物を含む1mlの水を胃管栄養法で与え、他の2つの群には、レスベラトロールもしくはLongevinex登録商標のいずれかを胃管栄養法で与えた。単離された働いている心臓調製物isolatedworkingheartpreparation。給餌プロトコルを完了した後、上記動物に、ペントバルビタールナトリウム80mg/kg,腹腔内AbbottLaboratories,NorthChicago,IL,USAで麻酔をかけ、ヘパリンナトリウム500U/kg,静脈内Elkins-SinnInc.,CherryHill,NJ,USAを、抗凝固剤として使用した。深麻酔の後、心臓を摘出し、大動脈にカニューレを挿入し、上記心臓を、以前記載されたとおり、一定100cmの水灌流圧において37°Cで、クレブス-ヘンゼライト重炭酸塩を用いて5分間の洗浄期間にわたって、ランゲンドルフモードにおいて大動脈を介して灌流した。Rayetal.1999FreeRadBiolMed27:160-9。その灌流媒体は、改変クレブス-ヘンゼライト重炭酸塩緩衝液ミリモル濃度:塩化ナトリウム118、塩化カリウム4.7、塩化カルシウム1.7、炭酸水素ナトリウム25、リン酸二水素カリウム0.36、硫酸マグネシウム1.2およびグルコース10からなり、その酸素化後、pHは、37°Cにおいて7.4であった。上記洗浄期間の間に、左心房にカニューレを挿入し、上記ランゲンドルフ調製物を、10分間にわたる17cmH2Oの左心房充填圧を伴う作動モードに切り替えた;大動脈後負荷圧aorticafterloadpressureを、100cmの水に設定した。10分間の最後に、ベースライン心機能例えば、心拍数HR,心拍/分、大動脈流AF,ml/分、冠動脈流CF,ml/分、最大左心室圧LVDP,mmHgおよび最大圧の一次導関数LVdp/dt,mmHg/秒を記録した。後に、30分間の全虚血を、それらの基部originに近い点で、左心房流入ラインおよび大動脈流出ラインをクランプ止めすることによって開始した。30分後、心房流入ラインおよび大動脈流出ラインのクランプを外すことによって、120分間にわたって再灌流を開始した。再灌流の最初の10分間を、ランゲンドルフモードにて行って、心室細動を回避し、次いで、心臓を順行性作業モードに切り替えた。Rayetal.1999FreeRadBiolMed27:160-9。心機能評価。上記作業モードの10分後、ベースラインパラメーターを記録した。上記心臓の回復をモニターするために、左心室心機能を、再灌流の60分後および120分後に記録した。6匹のラットが、各群に存在した。較正した流量計GilmontInstrumentInc.,Barrington,IL,USAを使用して、大動脈流を測定した。冠動脈流を、上記心臓からしたたる冠動脈流出物の設定時間に行われる収集によって測定した。実験全体の間に、大動脈圧を、上記大動脈カニューレのサイドアームに接続したGouldP23XL圧力変換器GouldInstrumentSystemsInc.,ValleyView,OH,USAを使用してモニターした;シグナルを、Gould6600シリーズシグナル調整器GouldInstrumentSystemsInc.を用いて増幅した。CORDATIIリアルタイムデータ獲得および分析システムTritonTechnologies,SanDiego,CA,USA。Dudleyetal.2009JNutrBiochem.20:443-52。心拍数、最大左心室圧、および最大圧の一次導関数を、連続生成した圧力シグナルからすべて計算した。梗塞サイズ概算。梗塞サイズを、トリフェニルテトラゾリウムクロリドTTC染色法を使用して測定した。Maliketal.2006AntioxidantRedoxSignal8:2101-9。再灌流の2時間後、リン酸緩衝液中のTTCの1w/v溶液40mlを、大動脈カニューレに注入し、上記心臓サンプルを、-70°Cにおいて次の分析のために保存した。凍結した心臓の切片0.8mmを、2パラホルムアルデヒドで固定し、2枚のカバースリップの間に置き、MicrotekScanMaker600zMicrotek,USAを使用してデジタルで画像化した。ピクセル単位で梗塞領域を定量するために、標準のNationalInstitutesofHealth画像プログラムを使用した。上記梗塞サイズを、定量化し、ピクセル単位で表した。心筋アポトーシス。アポトーシス細胞の免疫化学検出を、終端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性dUTPニック末端標識TUNEL法を使用して行った。Maliketal.2006AntioxidantRedoxSignal8:2101-9。上記切片を、心臓ミオシン重鎖を認識するマウスモノクローナル抗体とともにインキュベートして、アポトーシス心筋細胞を特異的に検出した。その蛍光染色を、共焦点レーザー顕微鏡で調べた。アポトーシス細胞の数をカウントし、全心筋集団のうちのとして表した。統計分析。心筋機能パラメーターの値、梗塞サイズおよびアポトーシスを、平均値±平均値の標準誤差SEMとして表した。一元配置分散分析を行って、群間の平均値における差異を検定した。差異が確立された場合、上記薬物処置群の値を、改変スチューデントt検定によって、薬物なし群のものと比較した。その結果を、p<0.05であれば有意とみなした。心筋保護に対するレスベラトロールの異なる用量の効果。第1に、上記動物を、21日間にわたって毎日胃管栄養法を行うことによって、異なる用量のレスベラトロール2.5mg/kg、25mg/kgおよび100mg/kgで処置した。上記21日間の最後に、上記動物を屠殺し、それらの心臓を摘出して単離し、虚血を、冠動脈流を終わらせることによって30分間にわたって誘導した方法の節において記載されるとおり。次いで、これの次に、上記作業モードにおいて2時間の灌流を行った;上記灌流の間に、左心室機能をモニターした。図5~8に示されるように、2.5mg/kgおよび25mg/kgの用量でのレスベラトロールは、改善された大動脈流、最大左心室圧および最大圧の最大一次導関数によって実証されるように心臓保護を付与した。25mg/kgより高い場合、心室機能は、大動脈流、LVDPおよび最大LVdP/dtの有意な低下によって実証されるように、悪化した。50mg/kgデータは示さずより高い、特に、100mg/kgでは、大動脈流も最大圧も認められず、このことは、上記心臓が機能を停止したことを示した。各実験の最後に、上記心臓を、TTC染色に供して、梗塞サイズを決定するか、またはTUNEL染色に供して、アポトーシスを検出するかのいずれかを行った。その結果を、図9および図10に示す。レスベラトロールは、2.5mg/kgおよび25mg/kgの用量において心筋梗塞サイズおよび心筋アポトーシスを有意に低下させた。しかし、50mg/kgを上回る場合[50mg/kgでのデータは示さず]、心筋梗塞サイズおよびアポトーシス心筋の数は、有意に増大し、このことから、細胞傷害が示された。心臓保護に対する異なる用量のLongevinex登録商標の効果。並行実験を、最大1ヶ月間にわたって、Longevinex登録商標を用い、3種の異なる用量のLongevinex登録商標2.5mg/kg、50mg/kgおよび100mg/kgをラットに胃管栄養法で与えることによって行った。その結果が、図5~10に示される。レスベラトロールとは異なりレスベラトロールはホルメシスを示した、Longevinex登録商標は、最大100mg/kgの用量まで、同じ程度の心臓保護を示した。25mg/kg程度の低用量ですら、Longevinex登録商標は、左心室機能、LVDP、最大LVdP/dt、ならびに梗塞サイズおよび心筋アポトーシスの結果に示されるように、同程度の心臓保護を提供し得ることを、書き留めることは重要である。レスベラトロールの用量反応曲線J字型およびLongevinex登録商標の用量反応曲線図9は、純粋なレスベラトロールのみがホルメシスを示し、Longevinex登録商標がホルメシスを示さななかったことを実証している。Longevinex登録商標は、広い範囲の濃度にわたって心臓を保護することが判明したので、これを、別の動物種に対してさらに試験した。NewZealand白色家兎の群に、Longevinex登録商標100mg/kgを6ヶ月にわたって胃管栄養法にて与えた一方で、コントロール群には、プラセボを与えた。給餌プロトコルの完了後、単離した働いているウサギ心臓を、30分間の虚血、続いて、2時間の灌流に供した。梗塞サイズの結果を、図12に示す。心機能は、Longevinex登録商標給餌の最長6ヶ月間にわたって改善したままであった以下の表10。そして梗塞サイズおよびアポトーシスは、同じ期間にわたって低下したままであった。本研究の結果から、レスベラトロールが、低用量においてのみ上記心臓に対して有益であり、より高用量において有害であることが明らかに実証されている。また、レスベラトロールの作用は、14日~30日以内において、大部分の場合に迅速に実現され;長期のレスベラトロールの使用は、いかなるさらなる利益をも付加しない。しかし、本発明者らは、レスベラトロールの長期の使用が、任意の有害な作用を引き起こし得るかどうかを研究しなかった。このようなホルメシス効果は、100年超にわたって公知であり、毒素の間で頻繁に観察されてきた。レスベラトロールは、フィトアレキシンであり、その増大は、環境ストレス例えば、真菌感染、UV照射および水分欠乏によって刺激される。Adrianetal.1996JAgriFoodChem44:1979-81。レスベラトロールの心臓保護効果は、心臓を前準備するその能力を介して発揮され、これは、細胞内ストレスの発生を引き起こし、細胞内防御システム例えば、抗酸化物質および熱ショックタンパク質のアップレギュレーションをもたらす。Wallerathetal.2002Circulation106:1652-1658。前準備は、ホルメシスの別の例であり、これは、器官例えば、心臓を、虚血の短い持続期間の周期的なエピソード、各々続いて、別の短い再灌流の持続時間に供することによって強化される。Dasetal.2003ArchBiochemBiophys.420:305-311。このような少量であるが治療的な量のストレスは、上記心臓を、その後の致死的な虚血傷害に対し抵抗性にする。このような適応応答は、加齢で一般に観察される。この考えと一致して、レスベラトロールは、長寿遺伝子を刺激すること、および少なくとも原核生物種において寿命を延ばすことが見いだされた。Mukherjeeetal.2009FreeRadBiolMed46:573-578;Woodetal.2008Nature7:63-78。この点において、レスベラトロールは、ホルメチンhormetinの定義を満たし得る。Rattan2008AgingResRev7:63-78。アルコール、ワイン、およびワイン由来のレスベラトロールが、すべてホルメシスを示すことは疑いがない。アルコールもしくはワイン摂取の心臓保護効果が、J字型曲線をたどることは公知でありCalabreseetal.2001AnnRevPublicHealth22:15-33およびConstantJ1997ClinCardiol20:420-424、本研究は、この知見を繰り返した図11。より低用量において、レスベラトロールは、抗アポトーシス剤として作用し、コントロールと比較して、安定なレドックス環境を維持することによって、細胞生き残りタンパク質における増大した発現、改善された虚血後心室回復、ならびに心筋梗塞サイズおよび心筋アポトーシスの低下によって証明されるように、心臓保護を提供する。しかし、より高い用量において、レスベラトロールは、心機能を抑制し、アポトーシスタンパク質発現のレベルを上昇させ、不安定なレドックス環境を生じ、そして心筋梗塞サイズおよびアポトーシス細胞の数を増大させる。かなりの数の報告が文献において利用可能であり、これらは、高用量において、レスベラトロールは、腫瘍成長を妨げるのみならず、RNA、DNAおよびタンパク質の合成をも阻害し;構造的染色体異常、クロマチン破壊、クロマチン交換chromatinexchange、弱い異数性、より高いS期停止を引き起こし;細胞増殖をブロックし;線維芽細胞増殖因子-2FGF-2および血管内皮細胞増殖因子VEGFによる創傷治癒、内皮細胞成長を低下させ;そして健康な組織細胞における新脈管形成を阻害し、細胞死をもたらすことを示す。Dudleyetal.2009JNutrBiochem.20:443-52。Longevinex登録商標を、上記純粋なレスベラトロールに並べて試験した。Longevinex登録商標は、用量100mg/kgまでいかなるホルメシス作用細胞傷害性をも示さなかった。50mg/100gを超える純粋なレスベラトロールのいかなる用量も、心臓を止めることに注意すべきである。Dudleyetal.2009JNutrBiochem.20:443-52。本発明者らはまた、異なる動物種例えば、ウサギに対するLongevinex登録商標の長期の効果を決定し、6ヶ月の処置後ですら、Longevinex登録商標は心臓保護を提供することを見いだした。本研究において見いだされた結果は、科学者、臨床医および非医療系社会にとって重要である。なぜなら、それは、より低い用量においてのみレスベラトロール単独を使用する重要性を強調し、より高用量では有害なもしくは毒性の作用が起こり得、健康に対して有害な作用を生じ得るからである。しかし、Longevinex登録商標は、低用量でも高用量でも有毒な副作用も毒性の副作用も示さなかった。疫学調査および臨床試験は、レスベラトロールの有益なホルメシス効果の明らかな理解に基づく必要がある。実施例7:本実施形態の組成物での、虚血心臓における変化したマイクロRNA発現の修復MukhopadhyayP,MukherjeeS,AhsanK,BagchiA,PacherP,およびDasDによって報告されたように、虚血/再灌流[I/R]ラットモデルにおけるレスベラトロールおよびその誘導体による心臓保護を、miRNA発現プロフィールで試験した。Mukhopadhyayetal.2010RestorationofAlteredMicroRNAExpressionintheIschemicHeartwithResveratrol.PLoSONE512:e15705.doi:10.1371/journal.pone.0015705。特有の発現パターンを、特に、Longevinex登録商標ResveratrolPartners,LLC,USAから入手可能な、市販されている本実施形態のレスベラトロールサプリメントで各サンプルについて見いだした。Longevinex登録商標およびレスベラトロールでの前処置は、PCA分析に基づいて、コントロールレベルに近いmiRNAの発現パターンを調節した。差次的発現を、50を超えるmiRNAにおいて観察した。そのうちのいくつか例えば、mir21は、心臓リモデリングに以前影響を与えた。上記差次的に発現されるmiRNAに関する標的遺伝子は、種々の分子機能の遺伝子金属イオン結合、ナトリウム-カリウムイオン、転写因子などであり、心臓における損傷を制限するにことおいて重要な役割を果たし得るを含む。以下でより詳細に考察されるように、Longevinex登録商標の方が、普通のレスベラトロールより、マイクロRNAであるmiR-539およびmiR-20bに遙かにより大きな影響を特に及ぼした。これら2つのマイクロRNAは、新生血管形成に関与するVEGF遺伝子およびHIF-1遺伝子を制御し、このことは、ウェット型黄斑変性、任意の新生血管の眼の疾患緑内障、糖尿病性網膜症、および特に、癌に関しては、治療的適用を示唆する。結果および考察:レスベラトロールおよびLongevinex登録商標は、上記IRラット心臓において、心機能を改善し、心筋梗塞サイズおよび心筋アポトーシスを低下させる。以前の研究によれば、レスベラトロールおよびLongevinex登録商標はともに、2時間の再灌流期間で大動脈流、冠動脈流、最大左心室圧LVDPおよびその一次導関数LVmaxdp/dtを含む心拍出機能を改善した図13。Gurusamyetal.,Cardiovasc.Res.86:103-1122010。図13は、レスベラトロールおよびLongevinexの、大動脈血流に対する効果図13A、冠動脈流に対する効果図13B、LVDPに対す効果図13C、dp/dtmaxに対する効果図13D、梗塞サイズに対するそれらの効果図13E、およびアポトーシスに対するそれらの効果図13Fを示す。冠動脈流、大動脈流およびLVDPを、ベースラインの時点および示された再灌流時間において概算した。梗塞サイズおよびアポトーシスを、2時間の再灌流の最後に測定した。結果を、6匹の動物/群の平均値±SEMとして表す。p<0.05対ビヒクルVEH。p<0.05対対応するI/R。BL:ベースライン;I/R1h:30分間にわたる虚血および1時間の再灌流;I/R2h:30分間にわたる虚血および2時間の再灌流;RESV:レスベラトロール;LONG:Longevinex登録商標。これらの化合物はまた、予測されるように、心筋アポトーシスに起因して、梗塞サイズおよび死亡を低下させた。レスベラトロールの心臓保護の役割を示すかなり多くの研究が文献に存在する。近年の研究からも、市販のレスベラトロール製剤であるLongevinex登録商標が、等しく心臓を保護することが示された。本発明者らは、レスベラトロールの効果と、Longevinex登録商標の効果とを比較した。なぜなら、近年の研究から、Longevinex登録商標は、レスベラトロールのホルメシス作用を示すことなく、等しく心臓を保護することが決定され、レスベラトロールおよびLongevinex登録商標の心臓保護効果は、Mukherjeeetal.,J.Exp.Clin.Cardiology印刷中によって以前に発表された報告と一致することが見いだされた。虚血-再灌流したラット心臓における全体的なmiRNA発現プロファイリング。マイクロRNAプロフィールを、586のmiRNAに対して特異的なTLDAアレイおよびラットについての5つの内因性コントロールによって分析した。アレイを、6つの異なる群において行った。すなわち、基底レベルBL:1コントロールビヒクル、2レスベラトロール、3Longevinex登録商標、および虚血再灌流IR:4コントロールビヒクルI/R、5レスベラトロールでの前処置21日間I/Rおよび6Longevinex登録商標で前処置21日間I/R。RNAを、心臓の30分間の虚血および2時間の再灌流後に、IRサンプルからもしくは虚血および再灌流なしで同じ方法で処理したベースラインBLサンプルから単離した。図14Aは、すべてのサンプルの総miRNA発現の特有の分布を示す箱ひげ図である。上記箱ひげ図は、上記箱の中央において中央値、第25百分位数第1の四分位数および第75百分位数第3の四分位数を示す。上記ひげは、上記箱から延びている線であり、四分位数間から1.5倍以内の点で切れている。上記ひげの外側の点は、それらが外れ値とみなされる場合にプロットされ、分析から排除される。上記データCt値を、内因性遺伝子に基づいて正規化した。いくつかのmiRNAは、外れ値であると実測され、586のmiRNAのうちの385は、上記6つの条件のうちの1つにおいて少なくとも発現されることが実測された。図14Bは、各サンプルに関して内因性コントロールに対する正規化後に、385のmiRNAの発現を示すプロフィールプロットである。miRNA発現を、基底レベルのコントロールサンプルと比較して、倍数変化に変換することによってさらに分析した。BL:ベースライン;I/R2h:30分間の虚血および2時間の再灌流;VEH:ビヒクル,RESV:レスベラトロール;LONG:Longevinex登録商標。213のmiRNAの発現を、6つの条件のうちの1つのもとで少なくとも2倍以上高く発現した。上記リストを、IRサンプルにおいて2倍高いもしくは2倍低いかのいずれかであったmiRNAを調べた後にさらにフィルタにかけた。上位25のmiRNAを列挙した。これらは、IR条件においてアップレギュレートしたかもしくはダウンレギュレートしたかのいずれかであり表11、大部分の調節は、レスベラトロールおよびLongevinex登録商標での前処置によって逆転した。レスベラトロールおよびLongevinex登録商標で前処置されたIRサンプルはともに、表11において列挙された25のmRNAのうちの11では、IRコントロールにおけるアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーションを反対方向に逆転した。レスベラトロールもしくはLongevinex登録商標のいずれかしかし両方ではないは、5例においてIRコントロールと比較して、アップレギュレーションもしくはダウンレギュレーションを逆転した。残りの9つのmiRNA発現は、いずれかもしくは両方によって弱められた。Longevinex登録商標は、上記25のmiRNAmiR-10a、miR-20b、miR-21を含むのうちの15においてレスベラトロールの効果を上回った。しかし、いくつかのmiRNA例えば、miR-29cにおいて、Longevinex登録商標は、レスベラトロールとは逆の効果を有し、その差異は、Longevinex登録商標における他の成分の存在、レスベラトロールのバイオアベイラビリティーなどを含む多くの可能性に起因し得る。レスベラトロールアップ391.4およびLongevinex登録商標760.9での基底レベルコントロールにおいてmiR-21発現の甚だしいアップレギュレーションがあったが、IRにおいてはかなり低かったアップ61.5および59.3。miR-539は、IRサンプルにおいて高レベル214倍にアップレギュレートされ、レスベラトロール前処置サンプルにおいてさらにアップレギュレートされた。類似の観察はまた、miR-27a、miR-101、miR-9、miR-667において見いだされた。類似であるがそれほど顕著ではない変化はまた、多くの他のmiRNAにおいて見いだされた。図15は、miRNA発現パターンに対するレスベラトロールおよびLongevinex登録商標の効果を示す。図15Aは、散乱プロットを使用して、基底レベルとIRコントロール心臓との間のmiRNA発現の相関を示す。いくつかのmiRNA発現を、表11に示されるように、ディスプレイのために選択した。二重線は、2の倍数変化として示す。図15Bは、サンプルの間で、差次的に発現されるmiRNAのクラスタ分析のヒートマップを示す:各miRNAを、それらのCt値を基礎として単一の棒として表し、色コードは、青負のおよび最低のCt値から赤正のおよび最高のCt値までの勾配とともに以下に示した。検出されないmiRNAを、黒い棒として示した。各列は、先頭に示したサンプルを表した。コントロールサンプルにおけるレスベラトロールもしくはLongevinex登録商標のいずれかでの処置は、miRNA発現レベルを顕著に変化させ、そのうちのいくつかは、心臓保護において顕著に重要な役割を果たし得ることは、上記ヒートマップから明らかである。図15Cは、すべてのサンプルの主な成分分析を図示する。この多変量分析は、上記コントロールビヒクルサンプルに、Longevinex登録商標およびレスベラトロール処置したIRサンプルが近接していることを実証した。上記6つのサンプルの主な成分分析は、上記サンプル、IRLongevinex登録商標およびIRレスベラトロールが、遺伝子発現の観点からBLビヒクルサンプルに顕著に類似していることを明らかにした。大部分の場合において、それらはまた、各群から容易に区別可能であった。これらの結果は、実際には、最も重要である、なぜなら、これらの結果は、レスベラトロールおよびLongevinex登録商標はともに、遺伝子発現のIR誘導性のアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーションを修復することによって、虚血心臓を保護し得ることを証明するからである。BL:ベースライン;IR:30分間の虚血および2時間の再灌流;VEH:ビヒクル、RESV:レスベラトロール;LONG:Longevinex。miR-539最高にアップレギュレートされたmiRNAは、271の保存された遺伝子標的を有するが、その機能的標的は、文献中には報告されていなかった。コンピューター分析によって得られたmiR-539の標的としては、マトリクスメタロペプチダーゼ20、線維芽細胞増殖因子14、クラスリン、ライトポリペプチドlightpolypeptide、オステオプロテゲリンおよび転写因子様フォークヘッドボックスB1これらは、心臓リモデリングにおいて役割を有し得るが挙げられる。miR-21は、心臓線維芽細胞においてERK-MAPキナーゼシグナル伝達経路を調節することが示された。上記伝達経路は、全体的な心臓の構造および機能に対して役割を有する。Thumetal.,Nature456:980-9862008。レスベラトロールが、心臓における前準備機構としてMAPKシグナル伝達経路を作動させることは、以前にも示された。Dasetal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.317:980-9882006。本発明者らはまた、上記ERK-MAPK経路においてサンプルを調べた。図16Aに示されるように、ERKリン酸化は、レスベラトロール処置ベースラインサンプルおよびLongevinex登録商標処置ベースラインサンプルの両方において増大され、対応するIRサンプルにおいて低下されることが観察された。図16Aにおいて、総ERK1/2に対するERK1/2リン酸化の比を、示される様に、サンプルにおいてプロットした。類似であるが反対の効果が、p38リン酸化において観察され、ここで、有意に少ないリン酸化が、図16Bに示されるように、レスベラトロールもしくはLongevinex登録商標処置したBLサンプルにおいて起こった。増大したp38MAPKリン酸化は、I/R2hサンプルにおいて起こり、前準備に起因して、レスベラトロール処置I/R2hサンプルおよびLongevinex登録商標処置I/R2hサンプルの両方において減少した。図16Bにおいて、総p38MAPKに対するp38MAPKリン酸化の比を、記載されるようにサンプルにおいてプロットした。結果を、6匹の動物/群の平均値±SEMとして表す。p<0.05対ビヒクルVEH。p<0.05対対応するI/R。BL:ベースライン;I/R2h:30分間の虚血および2時間の再灌流;RESV:レスベラトロール;LONG:Longevinex登録商標。VEGFは、心筋においてHIF1aを介してmiR-20bによって調節されるのに対して、FOXO1は、癌細胞においてmiR-27aによって調節される。Cascioetal.,J.CellPhysiol.224:242-2492010;Guttillaetal.,J.Biol.Chem284:23204-232162009;Tangetal.,CellDeathandDifferentiation200815:667-671。SIRT1は、幹細胞においてmiR-9によって調節されることが観察された。Saundersetal.,Aging2010。最近の研究から、冠状動脈疾患CADにおけるmiR-1の増大、およびそしてmiR-1は、心筋梗塞のラットモデルにおいてβ遮断薬プロプラノロールによってダウンレギュレートされることが実証された。Luetal.,Cardiovasc.Res.84:434-4412009。レスベラトロールによるマイクロRNAの特異的調節は、いかなるインビボモデルにおいても示されなかった。近年では、レスベラトロールの効果のマイクロアレイ分析は、ヒト急性単球性白血病細胞系THP-1およびヒト結腸腺癌細胞系SW480において実証された。Tilietal.Biochem.Pharmacol.80:2057-20652010;Tilietal.,Carcinogenesis31:1561-15662010。レスベラトロールは、THP-1におけるmiR-155のレベル、ならびにJunBおよびJunD発癌において重要な調節因子の調節を低下させる。レスベラトロールはまた、TGFβ経路のマイクロRNA標的化エフェクターを調節する同上文献。癌細胞系SW480におけるレスベラトロールでの処理は、miR-21およびmiR29cの低下したレベルを生じるのに対して、レスベラトロールで処理した場合、健康な心臓においてそのレベルは増大した同上文献。この異常は、心筋細胞がまれにしか分裂しない細胞であるという事実に起因し得るのに対して、SW480細胞は、迅速に増殖し、このことは、細胞内で完全に異なる微小環境をもたらす。レスベラトロールに関する用量が、癌細胞において遙かに高く50μM、類似の用量が、培養物中のヒト心筋細胞および内皮細胞に対して部分的に有害であるデータは示さずことを指摘することもまた、重要である。標的遺伝子および経路分析のためのmiRNAの統合分析。差次的に発現されるmiRNAを、TargetScanを使用して、それらの推定標的遺伝子についてさらに分析し、表12に列挙した。上記標的遺伝子の大部分>1400の遺伝子は、金属イオン結合、カルシウム-カリウム-クロリドイオン結合の分子機能を有し、IR損傷後の再構成している心臓に関連した。重要なことには、miRNA標的遺伝子は、配列特異的DNA因子例えば、FOXO1、TRAF3などを調節した。SirT1は、いくつかの転写因子FoxO1を含むを調節し、これは、Aktを介してリン酸化によって不活性化される。Brunetetal.,Science303:2011-20152004。最近の刊行物から、FoxO1のリン酸化は、SirT1、SirT3およびSirT4の活性化とともに、それらが加齢およびエネルギー代謝を調節するところであるミトコンドリアに局在することが示された。Mukherjeeetal.,FreeRadic.Biol.Med.46:573-5782009。数年にわたって、SIRT1は、レスベラトロールによって活性化されることが公知であった。Baxteretal.,J.Cosmet.Dermatol.7:2-7。しかし、レスベラトロールは、SIRT1を活性化することにおいて直接的な役割はないと可能性がある。Pacholecetal.,J.Biol.Chem.285:8340-83512010。miRNA例えば、miR-21の調節障害は、虚血性心疾患のような心疾患と直接的に関連しかつレスベラトロールは、いくつかのmiRNAの調節を介して、心筋の虚血再灌流傷害を改善し得るので、本研究の結果は、心臓保護におけるmiRNAを介したレスベラトロールによって媒介される複雑な調節ネットワークの機構を説明する。まとめると、マイクロRNAは、大部分は翻訳抑制によって、およびときおり翻訳活性化を介して、標的遺伝子を調節する。ここで、本発明者らは、レスベラトロールもしくはLongevinex登録商標が、健康な心臓および虚血-再灌流心臓においてmiRNA発現を調節することを実証した。これら分析に基づく将来の詳細な研究は、急性I/R傷害における心臓保護に関する新規な治療介入の開発への道を開く。方法。動物。この研究において使用されるすべての動物には、動物および動物が関わる実験に関連する規則に従い、そして実験動物の管理および使用に関するガイドNIHPublication,1996年版に述べられた方針を厳守する、動物愛護にかなったケアを与えた。そして、プロトコルすべて計画2008-484は、コネチカット大学健康センターの施設動物管理委員会Farmington,CT,USAによって承認を受けた。体重250~300gの間の雄性Sprague-Dawleyラットに、実験手順の開始まで、水へのアクセスとともに通例のラット飼料を自由に与えた。動物に、レスベラトロール5mg/kg/日[SigmaChemicalCompany,St.Louis,MO]もしくはLongevinex登録商標100mg/kg/日のいずれかを21日間にわたって胃管栄養法で与えた。本発明者らの実験室での以前の研究は、この実験において使用される各化合物の適切な用量および期間を確立した。Hattorietal.,Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.282:H1988-19952002;Mukherjeeetal.,Can.J.Pharmol.Physiol.2010Nov;8811:1017-25。単離された働いている心臓調製物および心機能の評価。給餌プロトコルを完了した後、上記動物を、ペントバルビタールナトリウム80mg/kg,腹腔内AbbottLaboratories,NorthChicago,IL,USAで麻酔をかけ、腹腔内ヘパリンナトリウム500U/kg,静脈内Elkins-SinnInc.,CherryHill,NJ,USAを、抗凝固剤として使用した。深麻酔を確認した後、心臓を摘出し、大動脈にカニューレを挿入し、上記心臓を、以前に記載されたとおり、一定100cmの水灌流圧において37°Cで、KHBを用いて5分間の洗浄期間にわたって、ランゲンドルフモードにおいて大動脈を介して灌流した。その灌流媒体は、改変クレブス-ヘンゼライト重炭酸塩緩衝液ミリモル濃度:塩化ナトリウム118、塩化カリウム4.7、塩化カルシウム1.7、炭酸水素ナトリウム25、リン酸二水素カリウム0.36、硫酸マグネシウム1.2およびグルコース10からなり、その酸素化後、pHは、37°Cにおいて7.4であった。上記洗浄期間の間に、左心房にカニューレを挿入し、上記ランゲンドルフ調製物を、10分間にわたる17cmH2Oの左心房6充填圧を伴う作動モードに切り替えた。大動脈後負荷圧を、100cmの水に設定した。10分間の最後に、心拍数HR,心拍/分、大動脈流AF,ml/分、冠動脈流CF,ml/分、最大左心室圧LVDP,mmHgおよび最大圧の一次導関数LVdp/dt,mmHg/秒のようなベースライン心機能を記録した。30分間の全虚血を、それらの基部に近い点で、左心房流入ラインおよび大動脈流出ラインをクランプ止めすることによって開始した。30分間の虚血の最後に、心房流入ラインおよび大動脈流出ラインのクランプを外すことによって、60分間もしくは120分間にわたって再灌流を開始した。再灌流の最初の10分間を、ランゲンドルフモードにて行って、心室細動を回避し、その後、心臓を順行性作業モードに切り替えた。Mukherjeeetal.,FreeRadic.Biol.Med.46:573-5782009。梗塞サイズ概算。梗塞サイズを、TTC法に従って測定した。Mukherjeeetal.,FreeRadic.Biol.Med.46:573-5782009;Imamuraetal.,Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.282:H1996-20032002。2時間の再灌流の後、リン酸緩衝液中のトリフェニルテトラゾリウムクロリドTTC1w/v溶液40mlを、大動脈カニューレに注入し、上記心臓サンプルを、-70°Cにおいて次の分析のために保存した。凍結した心臓の切片0.8mmを、2パラホルムアルデヒドで固定し、2枚のカバースリップの間に置き、MicrotekScanMaker600zを使用してデジタルで画像化した。ピクセル単位で梗塞領域を定量するために、標準のNIH画像プログラムを使用した。上記梗塞サイズを、定量化し、ピクセル単位で表した。Mukherjeeetal.,FreeRadic.Biol.Med.46:573-5782009;Imamuraetal.,Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.282:H1996-20032002。アポトーシス細胞死の評価。アポトーシス細胞の免疫組織化学的検出を、TUNEL法Promega,Madison,WIを使用して行った。Mukherjeeetal.,FreeRadic.Biol.Med.46:573-5782009;Imamuraetal.,Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.282:H1996-20032002。簡潔には、上記単離心臓の実験の後、心臓組織を、10ホルマリン中に直ぐに入れ、自動組織固定器中で固定した。上記TUNEL染色を、製造業者の指示に従って行った。蛍光染色を、蛍光顕微鏡AXIOPLAN2IMAGING,CarlZeissMicroimagingInc.,NewYorkで、フルオレセインの緑色蛍光については520620nmにおいておよびヨウ化プロピジウムの赤色蛍光については620nmにおいて調べた。アポトーシス細胞の数をカウントし、総筋細胞集団に対するとして表した。マイクロRNA単離およびcDNA調製。ラット心臓サンプルからの総RNAを、Trizol試薬Invitrogenを使用して単離し、mirVANAmiRNA単離キットAmbionを使用してさらに精製した。Mukhopadhyayetal.,Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.296:H1466-14832009。cDNAを、TaqmanmiRNA逆転写キットおよびMegaplexRodentPoolAおよびBプライマーセットを使用して調製した。miRNA発現のプロファイリング。miRNA発現プロファイリングを、7900HTリアルタイムPCR機械装置AppliedBiosystem,FosterCityにおいて、製造業者の推奨に従って、384ウェル微小流体カード上のTaqManHGeneSignatureRodentArraysによって定量的リアルタイムPCR法を使用して行った。各miRNAを、2つの特異的アンプリコンプライマーおよび1つの特異的プローブによって定量化した。SangermiRBasev10の包括的適用範囲を、ラットmiRNAにそれぞれ特異的な合計518のアッセイおよび303の特有のアッセイに関して、TaqManHMicroRNALowDensityArraysTLDAArrayAおよびBの2カードセットにわたって可能にした。さらに、各アレイは、6つのコントロールアッセイ5つは、注意深く選択された候補の内因性コントロールアッセイ、および1つは、陰性コントロールアッセイを含む。アレイによるmiRNAのプロファイリングは、以前に使用されている。Chenetal.,BMCGenomics10:4072009。miRNA遺伝子発現データの分析。アレイAおよびBからCt値として表したリアルタイムPCRデータを、RスクリプトGeneSpringInformaticsSupportTeamによって提供を使用して組み合わせ、GeneSpringGX11.0.2ソフトウェアAgilentTechnologies,SantaClaraを使用して処理した。分析後、591の実体を、アレイAおよびBから検出した。内因性コントロールに対する正規化、品質コントロール、フィルタリング、相関分析および主な成分分析を含むすべての統計分析を、GeneSpringGXソフトウェアによって行った。miRNA標的の推定。miRNA標的を、GeneSpringGXソフトウェアの中に組み込まれかつ接続されたTargetScanを使用して推定した。ウェスタンブロット分析。心臓を、25mMTris-HCl、25mMNaCl、1mMオルソバナデート、10mMNaF、10mMピロリン酸塩、10mMオカダ酸、0.5mMEDTA、および1mMフェニルメチルスルホニルフルオリドを含む緩衝液中でホモジナイズした。各心臓ホモジネートの100μgタンパク質を、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離し、ポリビニリデンジフルオリド膜に固定した。上記膜を、ERK1/2、ホスホ-ERK1/2、p38MAPKおよびホスホ-p38MAPKCellsignalingTechnology,MAで免疫ブロットして、上記化合物のリン酸化を評価した。得られたブロットをデジタル化し、標準的NIH画像プログラムを使用して、デンシトメトリー走査densitometricscanningに供した。統計分析。心筋機能パラメーター、梗塞サイズおよびアポトーシスについての値を、平均値±平均値の標準誤差SEMとして表した。一元配置分散分析を最初に行って、群間の平均値の任意の差異について検定した。差異が確立された場合、上記レスベラトロール処置群の値を、改変t検定によってコントロール群のものと比較した。その結果を、p>0.05であれば有意とみなした。実施例8:本実施形態の組成物での虚血心筋における抗脈管形成作用MukhopadhyayP,DasS,GorbunovN,OtaniH,PacherP,およびDasDによって報告されたように、研究は、血流動態機能ならびに脈管形成因子VEGFおよびHIF-1αに対して虚血心筋におけるγトコトリエノールありもしくはなしで、レスベラトロールおよびLongevinex登録商標の効果を試験するように設計された。Mukhopadhyayetal.,ModulationofMicroRNA20bwithResveratrolandLongevinexisLinkedwithPotentAnti-AngiogenicActionintheIschemicMyocardium:SynergisticEffectsofResveratrolandGamma-Tocotrienol印刷中。結果から、Longevinex登録商標は実際に、心臓に対して強力な抗脈管形成作用を有し、このことは、VEGFおよびHIF-1αをダウンレギュレートするその能力と関連するcorroboratedwithことが実証された。miRNA20bに特異的なantagomirは、Longevinex登録商標の抗脈管形成作用を逆転した。HIF-1αおよびVEGFのレスベラトロール、Longevinex登録商標およびγ-トコトリエノール誘導性の発現に対するantagomir-20bの効果。HIF-1αおよびVEGFの発現の結果を、図17および図18に示す。図17A~17Cは、VEGFに対するmiR-20bの調節およびVEGFに対するantagomiR-20bの効果を示すウェスタンブロット下部の結果を定量化する棒グラフ上部である。図17Aは、実験群についてのVEGFウェスタンブロット分析およびその定量化を示し、その実験群は、1IR偽ビヒクル、2IRγ-トコトリエノール、3IRレスベラトロール、4IRγ-トコトリエノールレスベラトロール、および5IRLongevinex登録商標である。p<0.05対IR偽ここでn=4/群。図17Bは、antagomiR-20bで前処理した場合の同じ群のサンプルについてのVEGFウェスタンブロット分析およびその定量化を示す。p<0.05対IR偽ここでn=4/群。図17Cは、同じサンプルについてのTaqmanリアルタイムPCR定量化を示す。図18Aおよび18Bは、miR-20bの調節およびHIF-1a発現に対するantagomiR-20bの効果を示すウェスタンブロット下部の結果を定量化する棒グラフ上部である。図18Aは、実験群についてのHIF-1aウェスタンブロット分析およびその定量化を示し、その実験群は、1IR偽ビヒクル、2IRγ-トコトリエノール、3IRレスベラトロール、4IRγ-トコトリエノールレスベラトロール、および5IRLongevinex登録商標である。図18Bは、antagomiR-20bで前処理した場合の同じ群のサンプルについてのHIF-1aウェスタンブロット分析およびその定量化を示す。p<0.05対IR偽ここでn=4/群。動物。この研究において使用されるすべての動物に、動物および動物が関わる実験に関連する規則に従い、そして、実験動物の管理および使用に関するガイドNIHPublication,1996年版に述べられた方針を厳守する、動物愛護にかなったケアを与えた。そして、プロトコルすべて計画2008-484は、コネチカット大学健康センターの施設動物管理委員会Farmington,CT,USAによって承認を受けた。体重250~300gの間の雄性Sprague-Dawleyラットに、実験手順の開始まで、水へのアクセスとともに通例のラット飼料を自由に与えた。動物に、21日間にわたって、レスベラトロール5mg/kg/日[SigmaChemicalCompany,St.Louis,MO]もしくはLongevinex登録商標100mg/kg/日、またはγ-トコトリエノール[5mg/kg/日]を、単独で、もしくはレスベラトロール[5mg/kg/day]と組み合わせて、のいずれかを胃管栄養法で与えた。我々の実験室での以前の研究は、この実験において使用される各化合物についての適切な用量および期間を確立した。Hattorietal.,Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.282:H1988-19952002;Mukherjietal.,Can.J.Pharmol.Physiol.印刷中。心臓保護ならびにHIF-1αおよびVEGFの発現に対するAntagomirmiR-20bの効果。レスベラトロール、Longevinex登録商標およびγ-トコトリエノールでの処置を含む介入が、miRNA20bの数倍のアップレギュレーションを示したので、antagomirmirRNA20bを使用して、これら化合物の心臓保護効果に対するmiRNA20bの役割を具体的に試験した。動物を、実験の72時間前にantagomirmiRNA20b[i.v.]で処置した。72時間後に、すべての動物を屠殺し、心筋機能を決定し、ウェスタンブロット分析を行った。HIF-1αおよびVEGFについてのウェスタンブロット分析:HIF-1αおよびVEGFの発現に対するレスベラトロール、Longevinex登録商標およびγ-トコトリエノールの効果を、VEGFおよびHIF-1αに対する抗体を使用して、ウェスタンブロット分析によって予測した。図17および図18に示される結果は、HIF-1αおよびVEGFの両方の発現が、上記処置後に有意にダウンレギュレートされることを示す。VEGFに関しては、γ-トコトリエノールをレスベラトロールとともに使用した場合、VEGF発現のさらなる低下が認められた。このことは、相乗作用の働きを示唆しているる。Longevinex登録商標は、レスベラトロールおよびγ-トコトリエノールより遙かに大きく、VEGF発現の非常に有意な低下を生じた。HIF-1α発現はまた、上記処置で低下した;しかし、レスベラトロールreservationおよびγ-トコトリエノールに関しては、群間の差異はなかった。繰り返すと、Longevinex登録商標は、[レスベラトロールおよびγ-トコトリエノールと比較して]HIF-1αのより大きな低下を示し、AntagomirmiRNA20bは、すべての処置に関してVEGFおよびHIF-1αの両方の発現を修復した。このことは、VEGFおよびHIF-1αの発現が、miRNA20bに依存性であることを示唆しているる。虚血心臓における、ならびにレスベラトロールおよびγ-トコトリエノールで逆転されるmiR-20bの調節。ウェスタンブロットの結果と一致して、miR-20bは、虚血-再灌流ラット心臓において劇的に調節されることが示された。miR-20bは、TaqmanリアルタイムPCRで定量化した場合、I/R心臓において有意にダウンレギュレートされた図17C。mir-20bのダウンレギュレーション9.8倍は、γ-トコトリエノール、レスベラトロール、レスベラトロールγ-トコトリエノールおよびLongevinex登録商標で前処置したI/R心臓において、それぞれ、9.4倍、8.2倍、15.2倍および27.5倍逆転した。miR-20bは、HIF1αを標的とし、VEGFα発現を調節する。細胞内反応性酸素種ROS活性に対するレスベラトロール、Longevinex登録商標およびγ-トコトリエノールの効果。サイトゾルにおいて蛍光性酸化生成物CM-DCFを測定することによる蛍光のレベルをモニターすることによって決定した細胞内ROS活性を、図19に示す。図19は、以下の実験群におけるDCFDAによる反応性酸素種の細胞内定量化を示す棒グラフである:1IR偽ビヒクル、2IRγ-トコトリエノール、3IRレスベラトロール、4IRγ-トコトリエノールレスベラトロール、および5IRLongevinex登録商標。p<0.05対IR偽ここでn=4/群。γ-トコトリエノール、レスベラトロールおよびLongevinex登録商標を含むすべての化合物は、コントロールと比較して、細胞内ROS濃度を低下させた。しかし、群間で差異はなかった。レスベラトロールは、虚血/再灌流媒介性の有害な酸化環境を、還元された環境に変化させることによって機能するので、細胞内ROS濃度を、CM-H2DCFDA[5-および-6-クロロメチル-2’,7’-ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート、アセチルエステル][10μM;MolecularProbes,Eugene,OR]上記化合物が細胞内成分に結合する能力を増強し、それによって、上記色素の細胞保持を長期化する、さらなるチオール反応性クロロメチル基を有する、DCF-DAの誘導体で決定した。上記色素を、虚血/再灌流の誘導前に静脈内注射し、実験の最後に、サイトゾルにおいて、励起波長480nmおよび発光波長520nmにおいて蛍光性酸化生成物CM-DCFを測定することによって、ROSの生成について蛍光レベルを決定した。十分に重要なことに、上記Longevinex登録商標組成物は、VEGFおよびHIF-1αのダウンレギュレーションによって明示されるように、心臓に対してより強力な心臓保護作用およびより強力な抗脈管形成効果を示した。レスベラトロールの結果を、上記Longevinex登録商標組成物と比較したところ、Longevinex登録商標がVEGFおよびHIF-1αのダウンレギュレーションを示し、レスベラトロールのものと比較した場合、マイクロRNA20-b強力な抗脈管形成因子の大きな倍数誘導もまた示したことが決定された。本明細書において言及されるすべての刊行物および特許は、各個々の刊行物もしくは特許出願が、具体的にかつ個々にその全体において参考として援用されることを示されるかのように同程度まで本明細書に参考として援用される。上記実施形態は、その具体的実施形態と関連して記載されてきたが、それはさらなる改変が可能であることが理解され、本願は、上記実施形態の任意のバリエーション、使用、もしくは適合を網羅すると解釈される。上記バリエーション、使用、もしくは適合は、一般に、上記実施形態の原理に追随し、上記実施形態が属する分野の中で公知もしくは通例の慣行内にありかつ本明細書上記に示される本質的な特徴に当てはめられ得る場合の本開示から離れたものを含む。"