1以上のシステイン残基を介してFVIIaに共役する生体適合性ポリマー。前記生体適合性ポリマーは、1以上の還元システインジスルフィド結合を介してFVIIaに共役する、請求項1に記載の生体適合性ポリマー。前記生体適合性ポリマーは、FVIIaでジスルフィド結合を形成した2つのシステイン残基の硫黄残基を架橋するリンカー基によってFVIIaに共役する、請求項2に記載の生体適合性ポリマー。前記リンカー基は、基R1R1は、直接結合、C1-10のアルキレン基、または必要であれば置換されてもよいアリール若しくはヘテロアリール基であるを介して前記生体適合性ポリマーに共役する、請求項3に記載の生体適合性ポリマー。R1は、フェニル、ベンゾイル、ナフチル、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジンまたはプリンから選択される、請求項4に記載の生体適合性ポリマー。FVIIaのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合の2つの硫黄原子間のリンカー基は、3-炭素架橋を有する、請求項3~5のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。FVIIaのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合の2つの硫黄原子間のリンカー基は、CH22CHCO-である、請求項3~6のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。前記共役体は、下記構造:ただし、R1は、直接結合、アルキレン基好ましくはC1-10アルキレン基、または置換されてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基である置換基であり;前記アリール基としては、フェニル基、ベンゾイル基及びナフチル基があり;適当なヘテロアリール基としては、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン及びプリンがあり;ポリマーへの連結は、加水分解に不安定な結合による、または安定な結合によるものである、を有する、請求項1~7のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。前記生体適合性ポリマーは約5~100kDaの分子量を有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。請求項1~9のいずれか1項に記載の1以上のシステイン残基を介してFVIIaに共役する生体適合性ポリマーを含む薬剤組成物。前記組成物は製薬上許容できる希釈剤、アジュバントまたは担体を含む、請求項10に記載の薬剤組成物。さらに他の薬剤活性のある物質を含む、請求項10または11に記載の薬剤組成物。非経口投与に適する、請求項10~12のいずれか1項に記載の薬剤組成物。皮内、皮下、及び筋肉内注射、ならびに静脈内または骨内注入に適する、請求項10~13のいずれか1項に記載の薬剤組成物。溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態を有する、請求項10~14のいずれか1項に記載の薬剤組成物。前記FVIIa共役体は、未修飾のFVIIaに比べて半減期がより長い、請求項10~15のいずれか1項に記載の薬剤組成物。前記FVIIa共役体は、未修飾のFVIIaに比べてAUCがより高い、請求項10~16のいずれか1項に記載の薬剤組成物。前記FVIIa共役体は、未修飾のFVIIaに比べてバイオアベイラビリティがより高い、請求項10~17のいずれか1項に記載の薬剤組成物。前記FVIIa共役体は、未修飾のFVIIaに比べて免疫原性がより低い、請求項10~17のいずれか1項に記載の薬剤組成物。請求項10~19のいずれか1項に記載の薬剤組成物を血液凝固疾患または外傷を治療する必要のある患者に投与することを有する血液凝固疾患または外傷の治療方法。前記血液凝固疾患が、血友病Aまたは血友病Bである、請求項20に記載の治療方法。請求項12~21のいずれか1項に記載のFVIIa共役体を含む薬剤組成物を、関節血症、出血、胃腸出血及び月経過多症の危険性を低減する必要のある患者に投与することを有する、血友病A、血友病Bまたは外傷を有する哺乳動物の関節血症、出血、胃腸出血及び月経過多症の危険性の低減方法。前記組成物は、皮下に投与される、請求項22に記載の方法。前記組成物は、静脈内に投与される、請求項22に記載の方法。前記組成物は、1~14日毎に一度投与される、請求項22に記載の方法。FVIIaの機能の欠損の特徴を有する血液凝固疾患の治療に使用される、または外傷の治療に使用される1以上のシステイン残基を介してFVIIaに共役する生体適合性ポリマー。下記:ただし、R1は、直接結合、アルキレン基好ましくはC1-10アルキレン基、または置換されてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基である置換基であり;前記アリール基としては、フェニル基、ベンゾイル基及びナフチル基があり;適当なヘテロアリール基としては、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン及びプリンがあり;ポリマーへの連結は、加水分解により不安定になる結合による、または安定な結合によるものである、の生体適合性ポリマー及びFVIIaの共役体の調製方法であって、aFVIIaの2つのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合を還元して、2つの遊離チオール基を生成し;b共役2重結合及び脱離基を有する共役試薬間の第一のチオレート導入付加反応を行い;c前記脱離基を除去して、共役2重結合を生成し;さらにd第二のチオレート導入付加反応を行い、2個の硫黄原子間に3-炭素架橋を形成することを有する方法。前記共役試薬は、下記式:ただし、R1は、直接結合、アルキレン基好ましくはC1-10アルキレン基、または置換されてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基である置換基であり;前記アリール基としては、フェニル基、ベンゾイル基及びナフチル基があり;適当なヘテロアリール基としては、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン及びプリンがあり;ポリマーへの連結は、加水分解に不安定な結合による、または安定な結合によるものであり、およびLは、脱離基である、を有する、請求項27に記載の方法。ここで、本発明を下記実施例を参照しながらさらに説明するが、下記実施例は詳細に説明するのみのために存在する。実施例1:FVIIaのジスルフィドPEG化組換ヒトFVIIaNovoSeven登録商標のジスルフィドPEG化を、ShaunaketalinNatChemBiol20062312313及びBrocchinietalinNatureProtocols2006122412252に記載される方法を改変した方法に従って行った。実施例2:ジスルフィド結合の還元TheraPEG商標PEG化方法は、ジスルフィド結合の還元が必要である。FVIIaは単一のジスルフィド結合によって結合して重鎖及び軽鎖から形成した4量体であるので、還元条件の調査を最初に行い、還元が鎖間ジスルフィドを切断せずに行われるか否かを決定した。0.5~5mMの範囲のDTTによる還元によって鎖間ジスルフィドが還元して重鎖及び軽鎖を生成することが分かった図3A。しかしながら、セレノシスタミンSeCysの存在または不存在下のいずれかにおいて、若干過剰なモル濃度または還元剤であるトリス2-カルボキシエチルホスフィンTCEPを使用すると、鎖間ジスルフィドが少ししか切断しなかったまたは鎖間ジスルフィドが切断しなかった図3B。これらの条件下での還元鎖間ジスルフィドの存在は、システインチオールと反応してPEG化物質を生成するPEG試薬を添加することによって確認した。実施例3:FVIIaのPEG化FVIIaのPEG化のためにTheraPEG商標を使用する最初の評価を小スケール反応10~20μgFVIIaで行った。これにより、2モル当量のPEG試薬を用いてモノPEG化FVIIaを再現性良く調製するのに使用される条件を同定できた。タンパク質分解を防止するためのベンズアミジンの添加効果を初期実験で調べた。これはSDS-PAGE分析ではPEG化に影響がないことが分かったので、以降のすべての反応物に添加した。反応をスケールアップ0.2~0.3mgFVIIaして、初期のインビトロ評価用のPEG化FVIIaを作製した。PEG20kDa-FVIIaの複数サンプル及びPEG10kDa-FVIIaの1サンプルをインビトロ分析用に作製した表1参照。PEG化反応の温度を上げると、ヘパリン親和性精製用のクロマトグラムでのピークの積分によって見積もる際のFVIIaのPEG-FVIIaへの変換率が上昇することが分かった。しかしながら、初期のインビトロ評価から、温度の上昇はPEG化産物の活性にマイナス効果があることが示されたため、以降の反応を低温で行った実施例5。様々な精製条件をPEG化材料の単離について調べた。PEG20kDa-FVIIaの最初のサンプルをヘパリンアフィニティによって精製し、2番目のサンプルをヘパリンアフィニティによって精製した後DEAEアニオン交換によって精製した。ベンズアミジンはこれらのバッチの精製には緩衝液に含めなかった。すべての他のバッチでは、精製は緩衝液にベンズアミジンを用いたヘパリン親和性によって、その後サイズ排除クロマトグラフィーSECによって行った。ベンズアミジンを最初SECでは緩衝液に含ませていたが、これにより、280nmでの吸光度が非常に強くなるため、ピークの同定が困難であった。このため、ベンズアミジンをSEC緩衝液から除いたが、溶出直後にサンプルに添加した。インビトロ評価用の材料を作製するために、反応をさらに1mgFVIIaにスケールアップした。小スケールの反応で決定した条件下で、10kDa、20kDa及び30kDaのFVIIaのPEG化体を調製した図4。上記したように、ヘパリンアフィニティ、さらにSECによって精製した後、PEG化産物をSDS-PAGEによって分析し、純度を示し図5、BCAアッセイによって定量化した。実施例4:PTアッセイによるPEG化FVIIaのインビトロ活性の評価FVIIa及びPEG化FVIIaの活性を修飾プロトロンビン時間PTアッセイを用いて測定した。キットに供給された組換可溶性組織因子rsTFは、FVIIaに特異的である。凝固に必要な塩化カルシウムはキットに供給されていないので、25mM塩化カルシウムを、アッセイに使用するために購入した。図6は、提供された成分及び凝固カスケード内のアッセイに係る工程オレンジを示す。すべてのアッセイは、手動の凝固方法を用いて行った。FVIIaまたはPEG化FVIIa50μLをピペットで反応容器プラスチックキャップを有するガラス製のバイアルビンに入れた。次に、FVII欠損血漿50μLを反応容器に添加した後、50μLのrsTFを添加し、さらに、リン脂質を反応管に添加し、37°Cで180秒間インキュベートした。こののち、50μLの25mM塩化カルシウム予め37°Cに加温したをこの反応混合物に添加すると同時にタイマーを開始した。反応管を緩やかに後ろに揺り動かし、37°Cの水浴につけ、注意深く観察して、凝固の形成を決定した。フィブリン塊が形成したらすぐに、凝固時間を記録した。このアッセイでFVIIa活性を測定するのに適当な濃度範囲は、0.01~10ng/mLであることが確立され、PEG化FVIIaの濃度範囲は、0.10~100ng/mLであることが確立された。したがって、非PEG化タンパク質で観察された凝固時間が早く、100ng/mLの濃度により即座に凝固するであろうため、アッセイに使用されるPEG化FVIIaの初期濃度は、PTアッセイではFVIIaより1オーダー低かった。実施例5:PTアッセイによるPEG化FVIIa活性の評価0.2~0.3mgFVIIaを用いて開始したPEG化反応から得られたサンプルを用いて、PEG化FVIIaの初期評価を行った。10kDaPEGy化FVIIa及び20kDaPEG化FVIIa双方のサンプルを試験した。最初の実験はクエン酸緩衝液中に供給されたPEG20kDa-FVIIaのバッチを用いて行ったが、低い活性を示した。次のサンプルは、HEPES緩衝液中に供給した。HEPES緩衝液に供給されたバッチのPTアッセイの結果を表2に示す。ベンズアミジン濃度は、試験されたFVIIaの最も高い濃度100ng/mLに希釈した後のこれらのPEG-FVIIaサンプル中で4mMであった。20kDa及び10kDaのPEG化FVIIaに関する凝固時間の濃度依存性変化を、0.1~100ng/mLの濃度範囲で調べた図7。これらのサンプルは、いずれの調査でも、濃度の増加に伴って凝固時間が同様に変化した。異なるPEGの大きさでの曲線が平行であるので、HEPES緩衝液におけるFVIIaと比較した際の凝固時間の変化はPEG化によると考えられる。最もフィットしたラインによると、10kDa及び20kDaのPEG化FVIIaの活性範囲は、1.3~2.5であった。次に、より大きなスケールでの反応1mgFVIIaから得られた10kDa及び20kDaのPEG化FVIIaのサンプルを試験した。これらのPEG化サンプルの凝固時間はすべて同程度であり、よりスケールの小さい反応から得られたサンプルで観察されたのより早かった表3。これらの反応でのPEG化サンプルをより高い濃度で供給したので、PTアッセイでの最も高い濃度として使用される100ng/mLの濃度にするためにより高い希釈が必要であった。これらのサンプルに関する凝固時間の濃度依存性変化を、FVIIaのと比較した図8。これらのサンプルの活性範囲を、ベストフィットしたラインから算出したところ、5~7.5であることが分かった。より大きなスケールの10kDa及び20kDaのPEG化FVIIaサンプルからのアリコートサンプルを、NovoSeven登録商標入手できなかったため、マンニトールをスクロースに置換で見出される賦形剤を含むように緩衝液交換した後、凍結乾燥した。得られた粉末を水に再懸濁し、PTアッセイを用いて分析した図9。同時に、下記サンプルを分析した:11mgスケールの反応から調製されたPEG30kDa-FVIIaのサンプル、2PEGを添加せずにPEG化プロセスを行ったFVIIa。PEGは添加しない以外はPEG化FVIIaと同様にして処理したFVIIaは、HEPES緩衝液で緩衝液交換したFVIIaと同様の凝固時間の変化を示した図8。これから、観察された活性の減少はプロセスではなくPEGの結合によるものであることが示される。また、FVIIaの30kDaのPEG化体は、PEGサイズがより小さいものと同様の活性を示した。10kDa及び20kDaのPEG化FVIIaの凍結乾燥物は、より高い濃度で活性に影響を与えないように見えた。より低い濃度では、凍結乾燥した10kDaのPEG化体は非PEG化FVIIaと同様の活性を示すように見えた。しかしながら、このデータは1回の実験で得られたものなので、この値を解釈する際には注意が必要であり、この結果を確認するには繰り返しの分析が必要である。これらのサンプルの活性の範囲をベストフィットしたラインから測定し、表3に要約する。実施例6:発色アッセイ発色アッセイにより、着色基質の形成によってFVIIaの活性を測定するが、これは血栓形成を伴わない。これは、カルシウム及びトロンボプラスチンの存在下でFVIIaによるFXからFXaへの活性化によってなされる。FXaは、FXaに特異的な、発色基質を切断する。これにより、FVIIaの定量的な測定が可能になる図10。このアッセイを、96ウェルのマイクロタイタープレートで行った。すべての予め加温及びインキュベーション工程は37°Cで行った。サンプル30μLをマイクロタイタープレートに添加し、37°Cで2分間予め加温した。予め加温したR2試薬30μLを各ウェルに添加した後、予め加温したR1試薬60μLを添加し、これらを混合し、7分間インキュベートした。次に、発色試薬R3、予め加温を、1ウェル当たり60μL添加し、5分間インキュベートした。60μLの20酢酸を添加することによって反応を終了させ、405nmでの吸光度を記録した。この発色アッセイの結果から、HEPES緩衝液でのFVIIaは上記アッセイと同等であり、これから20mMのベンズアミジンを用いたFVIIaと同様の結果が得られることが示された。発色アッセイの結果の一例を図11に示す。20mMベンズアミジンを含むHEPES緩衝液におけるFVIIaのED50値は307.6±9.0pg/mL15.4±0.5mU/mLであり、20mMベンズアミジンを含むFVIIaでは351.4±10.8pg/mL17.6±0.5mU/mLである。FVIIaでの発色アッセイ範囲は、0.10pg/mL~100ng/mLの濃度で確立された。mg範囲でのPEG化FVIIaの濃度が発色アッセイでは必要である。これは実現可能ではなく、このため、発色アッセイはPEG化サンプルには使用しなかった。実施例7:ラットのPK研究のための20kDaのTheraPEG商標-FVIIaの製造PEG化反応のスケールを、1mgから2~3mgFVIIaにまで増加した。ラットのPK研究のための20kDaのTheraPEG商標FVIIaの製造を、2mgまたは3mgのFVIIaNovoSeven登録商標を含む4つのサブロットで行った。前記した条件を用いてPEG化を行い、ヘパリンアフィニティクロマトグラフィーを用いて精製を行い、未反応PEG試薬を除去した後、SECを行い、残っている未処理の非PEG化FVIIa及びジPEG化タンパク質を除去した。モノPEG化PEG20kDa-FVIIaを含む画分を溜め、NovoSeven登録商標RT緩衝液成分に緩衝液交換した後凍結乾燥した。モノPEG化産物の形成を、SDS-PAGE分析によって各PEG反応毎に確認した図12。FVIIaからPEG化FVIIaへの平均変換率は、ヘパリンアフィニティ精製のクロマトグラムでのピークの積分によって近似したところ、44.5±7.5であった。PEG化FVIIaの最終収率は、Bradford全タンパク質アッセイによって測定したところ、1.09mgのPEG20kDa-FVIIaであった。この量は、11.2±3.8の平均収率となる。PEG20kDa-FVIIaのインビトロ活性を、修飾プロトロンビン時間PTアッセイを用いて測定した。半対数グラフにデータをプロットすることによって、初期研究実施例5中の凝固時間の分析を行ったが、キットの製造社が推薦する方法であるので、これを一般的な研究でのlog-logグラフに変更した図13。活性維持率を凍結乾燥前後のサンプルで算出した。凍結乾燥前のPEG20kDa-FVIIaの100ng/mlでの平均凝固時間及び活性維持率は、それぞれ、33.0±4.5秒及び0.6±0.4であった。凍結乾燥後のPEG20kDa-FVIIaの100ng/mlでの平均凝固時間及び活性維持率は、それぞれ、34.8±4.7秒及び0.8±0.4であった。ラットの研究で調製されたバッチ及び初期の実現可能性研究実施例3~5中に調製されたバッチ間の活性維持率で相違がみられた。初期の実現可能性研究でのデータを再検討したところ、FVIIa標準物質が、ラットの研究でのバッチの分析に使用された標準物質に比べて同じ濃度での凝固時間がより長いことが分かった。実現可能性でのバッチの分析に使用されたFVIIa標準物質を15日間シリコン処理されていない微小遠心管中に保存した。この実験を行ったため、上記条件下でのFVIIaの保存により、タンパク質によっては管に付着することが明らかになった。ゆえに、この標準物質を使用する場合には、実際のFVIIa濃度が予想より低くなり、これにより計算値より少ない量がアッセイに添加された。これにより凝固時間が長くなり、標準物質の見かけの活性が低くなり、その結果PEG20kDa-FVIIaの活性維持率がより高く見えた。ラットのPK研究では、保存中にFVIIaが管に付着するのを防止し、これによりPTアッセイでより正確な結果が得られるように、FVIIa標準物質を再構築直後にEppendorfLoBind登録商標管中で-80°Cに凍結した。実施例8:ラットでの20KDのTheraPEG商標-FVIIa及びNovoSeven登録商標の薬物動態PEG20kDa-FVIIaの薬物動態特性をオスのSpragueDawleyラットで評価し、このモデルでのFVIIaNovoSeven登録商標の薬物動態と直接比較した。1群あたり9匹の動物に、2.5ml/kgの容積で0.3mg/kgを尾静脈に静脈内IVボーラス投与によって投与した。0.033、0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、3.0、6.0及び24時間に、血液サンプルを採取した。血漿サンプルを調製し、ELISAによってFVIIa濃度を分析した。図14は、時間に対するFVIIa濃度のプロットを示す。アルファ相、ベータ相及び全血漿の半減期を算出し、表4に示す。結果から、TheraPEG商標20kDa-FVIIaの血漿半減期はFVIIaのに比べて有意に長いことが示される。実施例9:イヌのPK研究のための20kDのTheraPEG商標-FVIIaの製造PEG化反応のスケールは、5及び10mgのスケールで行った中間反応を介して、3mgから25mgにまで増加した。イヌのPK研究のためのPEG20kDa-FVIIaの製造を、2種の源のFVIIaを用いて行った。第1の源のFVIIaNovoSeven登録商標を用いたPEG20kDa-FVIIaの調製を、10~25mgの反応スケールでのFVIIaのPEG化によって5つのロットで行った。反応条件は各バッチで同じであり、SDS-PAGEによる分析から、PEG化は一致することが示された。FVIIaからPEG化FVIIaへの平均変換率は、ヘパリンアフィニティ精製のクロマトグラムでのピークの積分によって近似したところ、41.8±11.7であった。PEG化FVIIaの合計最終収率は、Bradford全タンパク質アッセイによって測定したところ、15.3mgのPEG20kDa-FVIIaであった。この量は、14.7±3.6の平均収率となる。凍結乾燥前後のサンプルについてインビトロ活性を算出した。凍結乾燥前のPEG20kDa-FVIIaの100ng/mlでの平均凝固時間及びFVIIaに対する活性維持率は、それぞれ、28.5±3.5秒及び1.8±0.6であった。凍結乾燥後のPEG20kDa-FVIIaの100ng/mlでの平均凝固時間及びFVIIaに対する活性維持率は、それぞれ、32.2±4.1秒及び2.2±2.5であった。第2の源のFVIIaを用いたPEG20kDa-FVIIaの調製を、25mgの反応スケールでのFVIIaのPEG化によって3つのロットで行った。反応条件は各バッチで同じであり、SDS-PAGEによる分析から、PEG化は一致することが示された。FVIIaからPEG化FVIIaへの平均変換率は、ヘパリンアフィニティ精製のクロマトグラムでのピークの積分によって近似したところ、40.3±2.9であった。PEG化FVIIaの合計最終収率は、Bradford全タンパク質アッセイによって測定したところ、13.1mgのPEG20kDa-FVIIaであった。この量は、17.5±6.9の平均収率となる。凍結乾燥前後のサンプルについてインビトロ活性を算出した。凍結乾燥前のPEG20kDa-FVIIaの100ng/mlでの平均凝固時間及びFVIIaに対する活性維持率は、それぞれ、37.0±3.5秒及び1.5±0.6であった。凍結乾燥後のPEG20kDa-FVIIaの100ng/mlでの平均凝固時間及びFVIIaに対する活性維持率は、それぞれ、35.7±1.1秒及び1.3±0.3であった。実施例10:凝固反応速度の測定によるPEG20kDa-FVIIaのインビトロ分析PEG20kDa-FVIIaがFVIIaと同じ速度で凝固するか否かを確立するために、修飾PTアッセイをSysmexCA50凝固分析器で行った。凝固形態として、分析者は2~80の散乱光の変化を記録する。凝固検出率に対する凝固時間をプロットすることによって、凝固速度を曲線の傾斜から算出でき、サンプル間で比較できる。反応速度に対する濃度依存性効果があるため、同じ濃度でサンプルを比較することが重要である。FVIIa及びPEG20kDa-FVIIaの反応速度を下記4種の異なる濃度で測定した;7.5、10、12.5及び20ng/ml図15。PEG化FVIIaの平均反応速度が、試験した4種の濃度でFVIIaの22であることが分かった表5。実施例11:血友病Aのイヌの20KDのTheraPEG商標-FVIIa産物の薬物動態および血液凝固本研究の目的は、2つの異なるPEG20kDa-FVIIa産物実施例9が好ましい薬物動態特性を有し、NovoSeven登録商標や他の源のFVIIaに比べて血友病Aの犬の阻害剤傾向に有効であるかどうかを決定することである。これらの2種のPEG化産物は、その調製に使用されるFVIIaの源が異なる。前処置CBC、血清生化学検査プロフィールフィブリノーゲン、FDP、トロンビン時間TT及びUAを各イヌで行い、正常な健康状態を及び基準の比較のために確認した。追加の血清及び血漿アリコートを将来行う凝固因子及び阻害抗体アッセイのために-70°Cに凍結する。最初は1回の試験で1匹のイヌを用い、生物学的半減期及び安全性が満足することが分かった場合には、試験を拡張することを計画する。各試験項目のイヌをインビトロの反応速度アッセイ実施例10に基づいて投与量が等しくなるように選択し、橈側皮静脈への静脈内IV輸注によって投与を行う。0.109Mクエン酸三ナトリウムの抗凝固剤中に血液を集めた後、遠心し、-70°Cに凍結することによって、30分、1、2、4、8、16、24、36、48、96、及び120時間で、血漿サンプルを得る。血漿サンプルについて以下の試験を行う:aPTT、StaclotFVIIa活性、ELISAによるFVIIa抗原レベルおよびトロンボエラストグラム凝固特性。静脈穿刺時に、全血の凝固時間WBCTを即座に行う。aPTT、Staclotアッセイ及びWBCTを用いて、生物学的半減期を評価し、また、FVIIaELISAを用いてタンパク質抗原レベルに基づく半減期を測定する。産物を投与してから48時間及び5日目にCBC及び血清生化学検査を行うことによって、予想できない毒性についてスクリーニングする。フィブリノーゲン、FDP及びトロンビン時間TTを評価して血栓症の危険性の増加について試験する。ベテスダアッセイを用いて、中和抗体の存在についてスクリーニングする。