"式Iの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、C1~C4アルコキシもしくはシアノで一置換されていてもよく、または1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、フェニル、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはシクロオキサC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、C1~C4アルコキシもしくはシアノで一置換されていてもよく、または1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のうち少なくとも3つは、Hであり、またはR3とR4は、一緒に連結して、1個の酸素を有していてもよい3~6員環を形成することができ、前記環は、フェニルに縮合していてもよく、Vは、H、フェニル、ナフチル、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記フェニル、ナフチル、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルは、R8で一、二、または三置換されていてもよく、但し、VがHである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6またはR7のうち少なくとも2つはHでなく、R7は、Hであり、またはVがフェニルであるとき、VはR7と一緒に連結して、9~10員の縮合二環式炭素環を形成していてもよく、またはVは、フェニルであるとき、R5と一緒に連結して、三環式部分を形成していてもよく、R8は、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、nは、1または2であり、Aは、であり、Tは、CHまたはNであり、X、YおよびZは、独立に、CHまたはNであり、Wは、CH2、O、SまたはNHであり、R10およびR11は、独立に、Hまたはフルオロであり、R12は、C1~C4アルキルまたはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルまたはシクロC3~C6アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13は、H、C1~C4アルキル、ハロ、またはシアノである]。モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがである、請求項1に記載の化合物。Vがフェニルであり、WがOであり、XがCHであり、YがNであり、ZがCHであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、請求項2に記載の化合物。R3が、C1~C4アルキルまたはシクロC3~C6アルキルであり、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、R10およびR11がHであり、R13がHである、請求項3に記載の化合物。R3がC1~C4アルキルであり、R8が、H、ハロ、またはC1~C4アルキルである、請求項4に記載の化合物。モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、XがCHであり、YがCHであり、ZがCHであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、XがNであり、YがCHであり、ZがCHであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、XがNであり、YがNであり、ZがCHであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-2R,5R-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、R-6-2,2-ジメチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、2-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン、6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン、7-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン、2-2R,5R-4-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル-5-フェニルモルホリン-2-イルアセトニトリル、6-2R,5R-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-シス-2,6-ジメチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-2R,5R-5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、2-2R,5R-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン、7-2R,5R-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン、6-2R,5R-5-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-2S,5R-2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-2S,3R,6R-2,6-ジメチル-3-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンおよび6-2R,5R-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから選択される、請求項1に記載の化合物。6-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン。6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンまたは薬学的に許容できるその塩。式IIを有する化合物。心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、そのような治療が必要である哺乳動物に投与することによる、哺乳動物男性または女性のヒトを含めるにおいて、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する方法。糖尿病性腎症が治療される、請求項16に記載の方法。治療有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物。請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第一の化合物と、利尿薬である第二の化合物と、医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物。第二の化合物がトルセミドである、請求項19に記載の組合せ医薬組成物。MRa活性を有し、本明細書に記載の疾患の治療、予防、またはその発現徴候の軽減に有用である薬剤が引き続き求められている。本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を対象とし、式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、C1~C4アルコキシもしくはシアノで一置換されていてもよく、または1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、フェニル、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはシクロオキサC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、C1~C4アルコキシもしくはシアノで一置換されていてもよく、または1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R1、R2、R3、R4、R5およびR6のうち少なくとも3つは、Hであり、またはR3とR4は、一緒に連結して、1個の酸素を有していてもよい3~6員環を形成することができ、前記環は、フェニルに縮合していてもよく、Vは、H、フェニル、ナフチル、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記フェニル、ナフチル、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルは、R8で一、二、または三置換されていてもよく、但し、VがHである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6またはR7のうち少なくとも2つはHでなく、R7は、Hであり、またはVがフェニルであるとき、VはR7と一緒に連結して、9~10員の縮合二環式炭素環を形成していてもよく、またはVは、フェニルであるとき、R5と一緒に連結して、三環式部分を形成していてもよく、R8は、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、nは、1または2であり、Aは、であり、Tは、CHまたはNであり、X、YおよびZは、独立に、CHまたはNであり、Wは、CH2、O、SまたはNHであり、R10およびR11は、独立に、Hまたはフルオロであり、R12は、C1~C4アルキルまたはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルまたはシクロC3~C6アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13は、H、C1~C4アルキル、ハロ、またはシアノである。本発明のさらに別の態様は、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、そのような治療が必要である哺乳動物に投与することによる、哺乳動物男性または女性のヒトを含めるにおいて、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する方法を対象とする。好ましい方法は、糖尿病性腎症を治療するものである。本明細書では、薬学的有効量の本明細書に記載の1種または複数の化合物と、薬学的に許容できるビヒクル、担体、または賦形剤とを含む組成物も提供される。本発明は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第一の化合物、降圧剤である第二の化合物、および/または、場合により医薬用ビヒクル、希釈剤、もしくは担体を含む治療有効量の組成物からなる組合せ医薬組成物も対象とする。第二の化合物は、ループ利尿薬であることが好ましく、トルセミドであることが特に好ましい。本明細書で言及するすべての特許および特許出願は、参照により本明細書に援用される。本発明の他の特徴および利点は、本発明について述べる本明細書および付属の特許請求の範囲から明らかとなろう。Aグループと称する好ましい化合物群は、モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。Bグループと称する、Aグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、Vがフェニルであり、WがOであり、XがCHであり、YがNであり、ZがCHであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである化合物を包含する。Cグループと称する、Bグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、R3が、C1~C4アルキルまたはシクロC3~C6アルキルであり、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、R10およびR11がHであり、R13がHである化合物を包含する。Dグループと称する、Cグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、R3がC1~C4アルキルであり、R8が、H、ハロ、またはC1~C4アルキルである化合物を包含する。Eグループと称する好ましい化合物群は、モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、XがCHであり、YがCHであり、ZがCHであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。Fグループと称する好ましい化合物群は、モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。Gグループと称する、好ましい化合物群は、モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。Hグループと称する、好ましい化合物群は、モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。Iグループと称する、好ましい化合物群は、モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、XがNであり、YがCHであり、ZがCHであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。Jグループと称する、好ましい化合物群は、モルホリンCaがRであり、モルホリンCbがRであり、Aがであり、Vがフェニルであり、WがOであり、XがNであり、YがNであり、ZがCHであり、R1、R2、R4、R5およびR6が、それぞれHであり、R3が、H、C1~C4アルキル、またはシクロC3~C6アルキルであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロC3~C6アルキルは、1個~6個のフルオロで置換されていてもよく、R8が、H、ハロ、C1~C4アルキル、シクロC3~C6アルキル、またはC1~C4アルコキシであり、前記C1~C4アルキルは、1個~9個のフルオロで置換されていてもよく、R13が、HまたはC1~C4アルキルである、上で示した式Iを有する化合物を包含する。Kグループと称する、好ましい化合物群は、上で示した式Iを有する化合物6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-2R,5R-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、R-6-2,2-ジメチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、2-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン、6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン、7-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン、2-2R,5R-4-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル-5-フェニルモルホリン-2-イルアセトニトリル、6-2R,5R-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-シス-2,6-ジメチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-2R,5R-5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、2-2R,5R-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン、7-2R,5R-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン、6-2R,5R-5-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-2S,5R-2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、6-2S,3R,6R-2,6-ジメチル-3-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンおよび6-2R,5R-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンを包含する。特に好ましい化合物は、6-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンである。特に好ましい化合物は、6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンまたは薬学的に許容できるその塩である。特に好ましい化合物は、式IIの化合物である。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩xinofoateが挙げられる。適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseWiley-VCH、2002を参照されたい。本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態のどちらで存在する場合もある。用語溶媒和物は、本明細書では、本発明の化合物と、1個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。そのような溶媒分子は、薬学の分野で一般的に使用される、受容者に無害であることがわかっているもの、たとえば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。メタノール、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、S-プロピレングリコール、R-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物を調製する際に中間体溶媒和物として使用することができる。用語水和物は、前記溶媒が水であるときに用いる。薬学的に許容できる溶媒和物としては、水和物および他の溶媒和物が挙げられ、結晶化の溶媒は、同位体置換されているもの、たとえば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOでもよい。用語水和物は、溶媒分子が水である錯体を指す。溶媒和物および/または水和物は、結晶の形で存在することが好ましい。本発明の範囲内には、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、クラスレート、すなわち薬物-ホスト包接錯体などの錯体も含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい2種以上の有機および/または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、またはイオン化していないものでもよい。このような錯体の総説については、HaleblianによるJPharmSci、648、1269~12881975年8月を参照されたい。本発明の化合物には、上で規定した式Iの化合物、以下で定義するその多形体および異性体光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含める、ならびに同位体標識された式Iの化合物が含まれる。本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてよい式Iの化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Iの化合物に変換される場合がある。そのような誘導体をプロドラッグと呼ぶ。[プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、第14巻、ACSSymposiumSeriesTHiguchiおよびWStella、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign、PergamonPress、1987EBRoche、米国薬剤師会編で見ることができる。]プロドラッグは、たとえば、式Iの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばHBundgaardによるDesignofProdrugsElsevier、1985に記載されているように、当業者にpro-部分として知られている特定の部分で置き換えることにより生成できる。そのようなプロドラッグのいくつかの例として、以下のものが挙げられる。i式Iの化合物がカルボン酸官能基-COOHを含んでいる場合、そのエステル、たとえば、水素がC1~C8アルキルで置き換えられたもの、ii式Iの化合物がアルコール官能基-OHを含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、水素がC1~C6アルカノイルオキシメチルで置き換えられたもの、およびiii式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基-NH2または-NHR、R≠Hを含んでいる場合、そのアミド、たとえば、1つまたは両方の水素がC1~C10アルカノイルで置き換えられたもの。加えて、特定の式Iの化合物は、それ自体が他の式Iの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。不斉炭素原子を含んでいる式Iの化合物は、2種以上の立体異性体として存在し得る。式Iの化合物がアルケニル基、アルケニレン基、またはシクロアルキル基を含んでいる場合、シス/トランスまたはZ/E幾何異性体が考えられる。化合物が、たとえばケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含んでいる場合、互変異性体の異性互変異性が存在し得る。これは、単一化合物が、1種類に留まらない異性を示し得るということである。本発明の特許請求対象の化合物の範囲内には、1種類に留まらない異性を示す化合物を含めた、式Iの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその1種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、D-乳酸もしくはL-リシン、またはラセミ体、たとえば、DL-酒石酸もしくはDL-アルギニンである、酸付加塩または塩基塩も含まれる。本発明は、1個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式Iの化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むのに適する同位体の例として、2Hや3Hなどの水素、11C、13C、14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iや125Iなどのヨウ素、13Nや15Nなどの窒素、15O、17O、18Oなどの酸素、32Pなどのリン、および35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式Iの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式Iの化合物は、薬物および/または基質の組織分布調査において有用である。放射性の同位体のトリチウム、すなわち3H、およびカーボン14、すなわち14Cは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることから、この目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、invivo半減期の延長または投与必要量の削減がもたらされる場合があり、したがって、状況によっては好ましいこともある。11C、18F、15O、13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影PositronEmissionTopographyPET研究において有用となり得る。同位体標識された式Iの化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。本明細書における治療への言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療を包含する。本明細書では、表現反応不活性溶媒および不活性溶媒は、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を及ぼす形で相互に作用しない溶媒またはその混合物を指す。薬学的に許容できるとは、担体、希釈剤、賦形剤、および/または塩が、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって無害でなければならないことを意味する。用語薬学的有効量とは、本明細書では、本明細書に記載の適応症を治療し、その発症を予防し、またはその症状および生理的発現徴候を遅らせるかもしくは軽減するのに十分な式Iの化合物の量を指す。用語室温または周囲温度とは、18~25°Cの間の温度を意味し、HPLCは、高圧液体クロマトグラフィーを指し、MPLCは、中圧液体クロマトグラフィーを指し、TLCは、薄層クロマトグラフィーを指し、MSは、質量スペクトルまたは質量分析法massspectroscopyまたは質量分析法massspectrometryを指し、NMRは、核磁気共鳴分光法を指し、DCMは、ジクロロメタンを指し、DMSOは、ジメチルスルホキシドを指し、DMEは、ジメトキシエタンを指し、EtOAcは、酢酸エチル指し、MeOHは、メタノールを指し、Phは、フェニル基を指し、Prは、プロピルを指し、トリチルは、トリフェニルメチル基を指し、ACNは、アセトニトリルを指し、DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレートを指し、DIADは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを指す。本明細書で論じる、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分としては、たとえば、メチル、メトキシ、エチル、スチレン、プロピル、イソプロピル、イソプロピルオキシ、アリル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、および2-メチルブチル基を含めて、表示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の基が挙げられる。ハロまたはハロゲンという用語は、F、Cl、BrまたはIを指す。炭素環式部分またはヘテロ環式部分が、特定の結合点の指定なしに、様々な環原子を介して基質に化学結合し、または別な形で結合し得る場合、炭素原子を介そうが、またはたとえば3価の窒素原子を介そうが、考えられるすべての点が企図されることを理解されたい。たとえば、用語ピリジルは、2-、3-、または4-ピリジルを意味し、用語チエニルは、2-または3-チエニルを意味する等である。一般に、本発明の化合物は、化学分野で知られている方法と類似した方法を含む方法によって、特に、本明細書に収載されている記述に照らして、生成することができる。本発明の化合物の特定の製造方法を、本発明の別の特徴として提供し、以下の反応スキームによって例示する。他の方法については、実験の部に記載する場合もある。式Iの化合物を調製する特定の合成スキームの概略を以下で述べる。まず始めに、式Iの化合物の調製において、本明細書に記載の化合物の調製に有用な調製方法の一部では、遠位官能基たとえば、式Iの前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシルの保護が必要となる場合もあることを留意されたい。そのような保護の必要は、遠位官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わってくる。そうした保護の必要は、当業者によって容易に決定される。そのような保護/脱保護方法の使用も、当分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用に関する総説については、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、ニューヨーク、1991を参照されたい。たとえば、特定の化合物は、保護しないでおくと、分子の他の部位での反応を妨げかねない第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含んでいる。したがって、そのような官能基は、後続のステップで除去することのできる適切な保護基によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適する保護基として、ペプチド合成で一般に使用される保護基たとえば、アミンにはN-t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル、カルボン酸には低級アルキルまたはベンジルエステルが挙げられるが、これらは一般に、記載する反応条件下では化学的に反応性でなく、また通常は、式Iの化合物中の他の官能基を化学的に変化させずに除去することができる。スキーム1によれば、R1、R2、R3、R4、R5およびR6が上で規定したとおりである式VIII化合物は、式I化合物から、アシル化、環化、保護、アルキル化、脱保護、および還元によって調製することができる。たとえば、式II化合物は、ジクロロメタンやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、式I化合物と2-ハロ酸塩化物を、温度約0°C~約60°C、通常は30°C未満で約30分~約24時間一緒にしておくことにより、好都合に調製できる。次いで、式II化合物を、t-ブタノールなどのプロトン性溶媒中のカリウムt-ブトキシド、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムのいずれかで、温度約20°C~約50°C、通常は周囲温度で、約30分~約3時間処理して、対応する式IIIの環式エーテルを生成する。式IV化合物は、トルエンやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において、式IIIの環式エーテルを、温度約-25°C~約25°C、通常は約5°Cにて約20分~約2時間、水素化ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウムRed-Alや水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理した後、周囲温度で約6時間~約18時間撹拌することにより調製できる。式Vの保護されたアミンは、対応する式III化合物から、適切な保護剤での処理によって調製することができる。無水DMFなどの無水溶媒中の式III化合物を、周囲温度にて約5分~約1時間、水素化ナトリウムなどの強塩基で処理する。得られる溶液を、温度約-25°C~約25°C、通常は0°Cでハロゲン化ベンジルと合わせた後、周囲温度で約1時間~約8時間撹拌する。得られる式V化合物は、アルキル化反応によって式VI化合物に変換する。テトラヒドロフランなどの無水溶媒中において、式V化合物を、リチウムジイソプロピルアミドLDAなどの非求核性強塩基で処理する。次いで、反応液を約10分~約2時間かけて温度約-100°C~約-50°Cに冷却する。得られる混合物を適切なR6ハロゲン化物と合わせ、約2時間~約18時間かけて周囲温度に温めて、所望の式VI化合物を得る。式VI化合物は、水素化条件または酸化条件を使用して脱保護する。Parrシェーカーにおいて、メタノールなどのプロトン性溶媒中で10パラジウム炭素などのパラジウム触媒を使用して、式VI化合物を、温度約10°C~約50°C、通常は周囲温度で約1時間~約8時間、高い圧力、たとえば、約50psiの水素圧力で水素化して、対応する式VIIの置換αオキソ-モルホリンを生成する。別法としては、アセトニトリル/水などの溶媒中において、式VI化合物を、温度約10°C~約50°C、通常は周囲温度にて約1時間~約8時間、硝酸セリウムアンモニウムCANなどの酸化剤で処理して、対応する式VII化合物を生成する。式VIIの置換モルホリン化合物は、対応する式V化合物から、還元によって調製することができる。たとえば、テトラヒドロフランなどの無水極性溶媒中において、式VII化合物を、温度約40°C~約70°C、通常は還流温度にて約1時間~約8時間、水素化リチウムアルミニウムLAHで処理する。スキーム2によれば、R10、R11およびR13が上で規定したとおりである式XV化合物は、式XI化合物から、アミノ化、脱保護、アルキル化またはアシル化、および環化によって調製することができる。すなわち、R13が上で規定したとおりである式XIIのアミン化合物は、対応する式XIのハロ化合物から、密閉反応容器において、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中にて、温度約80°C~約120°C、通常は約100°Cで約6時間~約24時間、水酸化アンモニウムと反応させることにより調製できる。式XIIIのヒドロキシル化合物は、対応する式XIIのメトキシ化合物から、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、温度約15°C~約40°C、通常は周囲温度で約2時間~約12時間、三臭化ホウ素などの薬剤で脱アルキル化することにより、好都合に調製できる。次いで、DMFなどの無水溶媒中において、式XIII化合物を、温度約15°C~約40°C、通常は周囲温度で約2時間~約12時間、ハロ酢酸アルキル、および炭酸カリウムなどの塩基と一緒にしておき、対応する式XIVのエーテルを生成する。式XVのオキサジノン化合物は、対応する式XIVのアミンから、DMFなどの無水溶媒中にて、炭酸カリウムなどの塩基を用い、温度約40°C~約80°C、通常は約60°Cで、約2時間~約12時間かけて環化することにより、好都合に調製できる。加えて、スキーム2によれば、式XIII化合物を2ステップで式XVI化合物に変換することもできる。まず、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中において、ピリジンなどの塩基の存在下、温度約15°C~約40°C、通常は周囲温度で塩化クロロメタンスルホニルを用いた約6時間~約24時間のアルキル化。これに続いて、メタノールなどのプロトン性溶媒中にて温度約25°C~約80°C、通常は約60°Cで炭酸カリウムなどの塩基を用い、約2時間~約12時間かけて環化して、対応する式XVIのエーテルを生成する。加えて、スキーム2によれば、式XIII化合物は、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、温度約-15°C~約20°C、通常は0°Cで、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸無水物などの2-ハロ置換無水物を用い、約10分~約1時間かけてアルキル化した後、温度約15°C~約40°C、通常は周囲温度で約1時間~約8時間かけて追加処理することにより、式XVII化合物に変換することもできる。次いで、t-ブタノールなどのプロトン性溶媒中において、式XVII化合物を、温度約25°C~約100°C、通常は周囲温度にて、カリウムt-ブトキシドなどの非求核性強塩基をt-ブタノールなどのプロトン性溶媒に溶かした溶液で約3時間~約16時間処理することにより環化して、対応する式XVのオキサジノンを生成する。スキーム3によれば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R11およびR13が上で規定したとおりである式XXII化合物を、式XXI化合物から、式XX化合物とのアミノ化によって調製することができる。式XXII化合物は、ブッフバルト-ハートウィッグクロスカップリングを使用するアミノ化によって調製することができる。こうした条件下、窒素中の密閉容器において、t-アミルアルコールなどのプロトン性溶媒中で、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3として知られるやPdOAc2などの有機金属触媒と、5-ジイソプロピルホスフィノ-1’,3’,5’5-トリフェニル-1’H-1,4’-ビピラゾールiPr-BiPPyPhosとして知られるなどのホスフィン配位子とを、温度約15°C~約40°C、通常は周囲温度で約10分~約2時間一緒にしておく。式XX化合物、式XXI化合物、およびヘキサメチルホスホルアミドHMPAやジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒を、上記混合物に加える。次いで、塩基、たとえば、固体リチウムt-ブトキシドおよび/またはリチウムt-ブトキシドをt-アミルアルコールなどのプロトン性溶媒に溶かした溶液を、温度約25°C~約100°C、通常は約60°Cで約6時間~約18時間混合物に加えて、対応する式XXII化合物を生成する。類似の手段により、式XX化合物を、式XXIV、式XXVI、および式XXVIII化合物と組み合わせることにより、それぞれ式XXV、式XXVII、および式XXIX化合物を調製することができる。別法として、式XXII化合物は、N-メチルピロリジノンなどの極性非プロトン性溶媒中で、式XXI化合物を、式XXのアミンと、マイクロ波照射のもと温度約150°C~約225°C、通常は約100°Cで約30分~約3時間反応させて、対応する式XXII化合物を生成することによる芳香族求核置換によって調製することができる。式XXIII化合物は、対応する式XXII化合物から、還元によって好都合に調製することができる。たとえば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性無水溶媒中において、式XXII化合物を、温度約40°C~約70°C、通常は還流温度で約1時間~約8時間、水素化リチウムアルミニウムLAHで処理して、対応する式XXIII化合物を生成する。上述の式Iの化合物用の出発材料および試薬は、容易に入手可能でもあり、または従来の有機合成方法を使用して、当業者の手で容易に合成することができる。たとえば、本明細書で使用する化合物の多くは、科学的関心および商業的ニーズが高い化合物に関連しているか、またはそれから得られるものであり、したがって多くのそうした化合物は、市販されており、または文献に報告されており、または他の一般的に入手可能な物質から、文献に報告されている方法によって容易に調製される。シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来技術、たとえばクロマトグラフィーや分別結晶によって、分離することができる。立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技術によって分離することができる[たとえば、ELElielによるStereochemistryofOrganicCompoundsWiley、ニューヨーク、1994を参照されたい]。個々の鏡像異性体を調製/単離する従来技術として、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成が挙げられる。別法として、ラセミ体またはラセミ前駆体を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では酒石酸や1-フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な1つまたは複数の鏡像異性体に変換することができる。キラルな本発明の化合物およびそのキラルな前駆体は、不斉固定相と、0~50、通常は2~20のイソプロパノール、および0~5のアルキルアミン、通常は0.1のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、樹脂でのクロマトグラフィー、通常はHPLCを使用して、鏡像異性体が富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の3通りの方法の1つまたは複数によって調製することができる。i式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、ii所望の酸または塩基を使用して、式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環式前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、またはiii式Iの化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。3通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、沈殿し、濾過によって回収することができ、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患/状態を治療する他の薬剤たとえば、降圧薬および抗糖尿病薬と共に使用することもできる。本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、その降圧活性は、当業者の手で、標準のアッセイたとえば血圧測定に従って容易に判定される。例となる降圧薬として、レニン阻害剤たとえば、アリスキレン、アルドステロン合成阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬ARB拮抗薬、β-アドレナリン受容体遮断薬ベータまたはβ遮断薬、α-アドレナリン受容体遮断薬アルファまたはα遮断薬、脳血管拡張薬、冠状血管拡張薬、末梢血管拡張薬などの血管拡張薬、および利尿薬が挙げられる。一実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、1種または複数の利尿薬と共に投与することができる。適切な利尿薬の例として、aループ利尿薬、たとえば、フロセミドLASIX商標など、トルセミドDEMADEX商標など、ベメタミドbemetanideBUMEX商標など、およびエタクリン酸EDECRIN商標など、bチアジド系利尿薬、たとえば、クロロチアジドDIURIL商標、ESIDRIX商標、またはHYDRODIURIL商標など、ヒドロクロロチアジドMICROZIDE商標やORETIC商標など、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジドSALURON商標など、ベンドロフルメチアジド、メチクロロチアジドmethychlorthiazide、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミドLOZOL商標など、cフタルイミジン系利尿薬、たとえば、クロルタリドンHYGROTON商標などおよびメトラゾンZAROXOLYN商標など、dキナゾリン系利尿薬、たとえばキネタゾン、ならびにeカリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレンDYRENIUM商標などおよびアミロライドMIDAMOR商標やMODURETIC商標などが挙げられる。別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、ループ利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、フロセミドと共に投与することができる。さらに別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、場合により制御または変更型放出形態のトルセミドでもよいトルセミドと共に投与することができる。別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、チアジド系利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、クロロチアジドと共に投与することができる。さらに別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、ヒドロクロロチアジドと共に投与することができる。別の実施形態では、1種または複数の式IまたはIIの化合物を、フタルイミジン系利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。本発明の化合物は、抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができ、その抗糖尿病活性は、当業者の手で、当業界で知られている標準のアッセイに従って容易に判定される。そうした抗糖尿病薬の例として、アセチル-CoAカルボキシラーゼ2ACC-2阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE-10阻害剤、スルホニル尿素たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼdiabinese、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害剤たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、およびAL-3688、α-グルコシドヒドロラーゼ阻害剤たとえば、アカルボース、α-グルコシダーゼ阻害剤たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシンQ、およびサルボスタチンsalbostatin、PPARγ作動薬たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン、PPARα/γ作動薬たとえば、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、およびSB-219994、ビグアナイドたとえば、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1GLP-1作動薬たとえば、エキセンディン3およびエキセンディン4、エクセナチドByetta商標、タンパク質チロシンホスファターゼ1BPTP-1B阻害剤たとえば、トロダスケミンtrodusquemine、ヒルチオサール抽出物hyrtiosalextract、およびZhang,S.ら、DrugDiscoveryToday、129/10、373~3812007で開示されている化合物、SIRT-1阻害剤たとえば、レセルバトロールreservatrol、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IV阻害剤たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、A2拮抗薬、c-junアミノ末端キナーゼJNK阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、VPAC2受容体作動薬、11ベータHSD、ならびにグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1GLP-1作動薬Byetta、およびDPP-IV阻害剤たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチンである。本発明の化合物は、コレステロール調節薬コレステロール低下薬を含める、たとえば、リパーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoA合成酵素阻害剤、HMG-CoA還元酵素遺伝子発現阻害剤、HMG-CoA合成酵素遺伝子発現阻害剤、MTP/ApoB分泌阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ組合せ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤、または胆汁酸捕捉剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。その抗肥満活性は、当業者の手で、当業界で知られている標準のアッセイに従って容易に判定される。適切な抗肥満薬として、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β3アドレナリン受容体作動薬、アポリポタンパク質B分泌/ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質apo-B/MTP阻害剤、MCR-4作動薬、コレシストキニンACCK-A作動薬、モノアミン再取込み阻害剤たとえば、シブトラミン、交感神経様作動薬、セロトニン作用薬serotoninergicagent、カンナビノイド受容体CB-1拮抗薬たとえば、米国特許第5,624,941号に記載のリモナバントSR-141,716A、米国特許公開第2004/0092520号に記載の化合物などのプリン化合物;2004年1月21日出願の米国非仮出願特許出願第10/763105号に記載の化合物などのピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン化合物;ならびに2003年11月7日出願の米国仮出願第60/518280号に記載の化合物などの二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物、ドーパミン作動薬たとえば、ブロモクリプチン、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5HT2c作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチンOBタンパク質、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤たとえば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット、ボンベシン作動薬、食欲抑制薬たとえば、ボンベシン作動薬、ニューロペプチドY拮抗薬、チロキシン、甲状腺模倣薬thyromimeticagent、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬、毛様体神経栄養因子たとえば、Axokine商標、ヒトアグーチ関連タンパク質AGRP、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン3受容体拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンU受容体作動薬などが挙げられる。本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて使用することもできる。リパーゼ阻害剤は、食事トリグリセリドまたは血漿リン脂質の遊離脂肪酸および対応するグリセリドへの代謝切断たとえば、EL、HLなどを阻害する化合物である。正常な生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化型セリン部分のアシル化が関与する、2ステップの過程を経て起こる。この過程では、脂肪酸-リパーゼヘミアセタール中間体が生成され、次いでこれが切断されて、ジグリセリドを遊離させる。さらなる脱アシル化の後、リパーゼ-脂肪酸中間体が切断されると、遊離リパーゼ、グリセリド、および脂肪酸が生じる。これにより生じた遊離脂肪酸およびモノグリセリドは、腸において、胆汁酸-リン脂質ミセルに取り込まれ、引き続いてこれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは、最終的にはカイロミクロンとして末梢循環に入る。そのリパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定されるたとえば、MethodsEnzymol.286:190~231。膵リパーゼは、トリグリセリドからの1-および3-炭素位での脂肪酸の代謝切断を媒介する。摂取された脂肪の、膵リパーゼによる主な代謝部位は、十二指腸および近位空腸にあり、膵リパーゼは、小腸上部において、脂肪の分解に必要な量の莫大な超過量で通常は分泌される。膵リパーゼは、食事トリグリセリドの吸収に必要となる第一の酵素であるので、阻害剤は、肥満および他の関連状態の治療において有用である。その膵リパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定されるたとえば、MethodsEnzymol.286:190~231。胃リパーゼは、食事脂肪の消化のおよそ10~40を担う、免疫学的に別個のリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物摂取、脂肪質の食事の存在に反応して、または交感神経作動薬によって分泌される。摂取された脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパーゼ活性の誘発に必要な脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、また膵臓の機能不全に関連する様々な生理学的および病理学的状態では、脂肪吸収にとっても重要である。たとえば、C.K.Abramsら、Gastroenterology、92、1251987を参照されたい。その胃リパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定されるたとえば、MethodsEnzymol.286:190~231。様々な胃および/または膵リパーゼ阻害剤が、当業者に知られている。併用療法治療では、本発明の化合物と他の薬物療法の両方を、従来の方法によって哺乳動物たとえば、男性または女性のヒトに投与する。本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、哺乳動物、特にヒトにおいてミネラルコルチコイド受容体MRの媒介となる薬剤として、すべてが治療用途に適合する。たとえば、これら化合物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬MRaとして作用し、したがってそのような作用が関係している種々の状態たとえば、本明細書に記載の状態の治療に有用である。アルドステロンなどのミネラルコルチコイドは、哺乳動物において塩分と水分のバランスの調節に関与していると考えられている。ミネラルコルチコイド受容体の活性化は、高血圧を誘発し、他の有害な心血管性の影響および生理学的影響を引き起こす場合がある。したがって、MR拮抗薬は、高血圧および関連する生理学的影響の軽減に役立つ。ミネラルコルチコイド受容体の活性化と心血管性および関連する疾患/状態の発症との間の正の相関を考えると、本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、その薬理作用によって、高血圧およびその関連する疾患状態を予防し、阻止し、および/または後退させるのに有用である。それらの疾患状態として、心血管障害たとえば、狭心症、心虚血、および心筋梗塞ならびに他の関連する合併症、たとえば糖尿病性腎症が挙げられる。本発明に従って治療することのできる疾患/状態には、限定はしないが、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、血管の状態、炎症性の状態、疼痛、網膜症、神経障害末梢神経障害など、異常インスリン症、浮腫、内皮障害、圧受容器機能不全などが含まれる。心血管の状態としては、限定はしないが、高血圧、心不全うっ血性心不全など、拡張機能障害左室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害など、収縮不全収縮期心不全など、不整脈、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性の障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率の低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、冠動脈の線維素様壊死、発作などが挙げられる。腎臓の状態としては、限定はしないが、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、腎血流の減少、糸球体濾過率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、大量アルブミン尿、腎臓動脈疾患、虚血性病変、血栓性病変、全線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所血栓症、毛細管内内皮および糸球体間質および/または毛細管外細胞半月体の腫脹および増殖、著しい細胞過形成を伴うかまたは伴わない網目状糸球体間質マトリックスの拡大、悪性腎硬化症虚血性退縮、毛細血管房の血栓壊死、細動脈線維素様壊死、糸球体および微小血管を冒す血栓性微小血管症性病変などなどが挙げられる。肝臓の状態としては、限定はしないが、肝硬変、肝臓腹水、肝臓うっ血などが挙げられる。血管の状態としては、限定はしないが、血栓性血管疾患壁在性線維素様壊死、赤血球の血管外漏出および破砕、管腔および/または壁在血栓症など、増殖性動脈症粘液性の細胞外マトリックスに囲まれた筋内膜細胞myointimalcellの腫大や、小結節の肥厚など、アテローム性動脈硬化症、血管伸展性の低下硬直、心室伸展性の低下、および血管伸展性の低下など、内皮障害などが挙げられる。炎症性の状態としては、限定はしないが、関節炎たとえば骨関節炎、炎症性気道疾患たとえば慢性閉塞性肺疾患COPDなどが挙げられる。疼痛には、限定はしないが、急性痛、慢性痛たとえば関節痛などが挙げられる。浮腫には、限定はしないが、末梢組織浮腫、肝臓うっ血、脾臓うっ血、肝臓腹水、呼吸器または肺のうっ血などが挙げられる。異常インスリン症としては、限定はしないが、インスリン抵抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、シンドロームXなどが挙げられる。一実施形態では、状態は、心血管の状態、腎臓の状態、および肝臓の状態からなる群から選択される。別の実施形態では、状態は、心血管の状態である。別の実施形態では、状態は、高血圧、心不全特に、心筋梗塞後心不全、左室肥大、および発作からなる群から選択される心血管の状態である。別の実施形態では、状態は高血圧である。別の実施形態では、状態は心不全である。別の実施形態では、状態は左室肥大である。別の実施形態では、状態は発作である。別の実施形態では、状態は腎臓の状態である。別の実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。別の実施形態では、状態はII型糖尿病である。式Iの化合物は、溶解性、ならびにプロゲステロン、アンドロゲン、およびグルココルチコイドを含めて、関連した核内ホルモン受容体に対する選択性の向上を示し得る。哺乳動物たとえば、男性または女性のヒトにおける上述の疾患/状態の治療の際の、本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の医薬としての有用性は、以下に記載する従来のinvitroおよびinvivoアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。当業界の技量の範囲内で適切な変更を加えたinvivoアッセイを使用して、他の薬剤ならびに本発明の化合物の活性を判定することができる。そのようなアッセイは、本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩または本明細書に記載の他の薬剤の活性を互いに、また他の既知の化合物の活性と比較することのできる手段も提供する。そうした比較の結果は、そのような疾患を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物における投与量レベルの決定に有用である。以下のプロトコールは、当然のことながら、当業者の手で変化を添えてもよい。放射リガンド結合アッセイ本発明における試験化合物のMRに対する親和性、したがって、MR活性をモジュレートする能力を有するかを測定するために、放射リガンド置換アッセイを実施した。試験化合物の親和性は、[3H]アルドステロン結合を50減少させるのに必要となる試験化合物濃度と定義される、IC50値として示した。MR結合アッセイは、1nMのMRGST-LBD融合、SF9昆虫細胞中に発現させたものおよび1nMの[3H]アルドステロンPerkinElmer、NET419に加え、様々な濃度の試験化合物または媒体を含有する50μLの最終体積で実施した。簡潔に述べると、アッセイは、1μlの試験化合物DMSO溶液または媒体としてのDMSOを含有する384ウェルプレートCostar、3657において4°Cで準備した。結合-洗浄緩衝液50mMのHEPESpH7.5、50mMのKCl、2mMのEDTA、10のグリセロール、および5mMのDTTにおいて、2nMの[3H]アルドステロン24μLに続いて、2nMのGST-MR25μLを加えることにより、アッセイを開始した。混合物を4°Cで4時間インキュベートし、次いで、0.5のPEIで予め処理された384ウェルガラスファイバー濾過プレートMillipore、MZFCN0W50に移した。混合物を真空によって吸引乾燥し、直ちに4°Cの結合-洗浄緩衝液100μLで3回洗浄した。プレートを室温で終夜風乾し、7μLのReadySafeLiquidScintillantBeckman、141349を各ウェルに加え、1450MicrobetaTriluxWallacを使用する液体シンチレーション計数によって、受容体-リガンド複合体の量を求めた。プロゲステロン受容体PRおよびグルココルチコイド受容体GRについての放射リガンド結合濾過フォーマットアッセイは、基本的にはMRについて記載したとおりに実施した。全長PRInvitrogen、P2835またはGR-LBDInvitrogen、PV4690を8nMの最終濃度で使用した。放射標識されたアルドステロンの代わりに、5nMの最終濃度の[3H]プロゲステロンPerkinElmer、NET381または[3H]デキサメタゾンPerkinElmer、NET467を用いた。細胞主体のレポーターアッセイ本発明における試験化合物がMRの活性をモジュレート刺激、拮抗、部分的に刺激、部分的に拮抗する能力を測定するために、バイオアッセイを実施し、このバイオアッセイによって、ターゲット遺伝子発現のモジュレーションを測定した。細胞に、Gal4応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子Gal4-RE-lucと、MRリガンド結合ドメインGal4-MR-LBDに融合させたGal4DNA結合ドメインを含むプラスミドとを一過性に形質移入した。作動薬は、MR-LBDに結合し、MR-LBDを活性化することができ、これにより、Gal4応答エレメントとの相互作用を介して、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現が活性化される。化合物の存在下または非存在下において、細胞を最大下レベルのリガンドEC80程度で処理した。拮抗薬は、NHR-LBDに結合しようと競合し、レポーター遺伝子の作動薬誘導性の転写活性を低下させることができる。したがって、ルシフェラーゼ活性を測定すると、作動薬または競合的拮抗薬の存在下でのレポーター転写が定量的に求められる。簡潔に述べると、FuGENE商標6トランスフェクション試薬を製造者の指示に従って使用し、ヒト肝細胞Huh7、ATCCをトランスフェクトしたRocheMolecularBiochemicals、11814443001。トランスフェクトしてからおよそ24時間後、10のチャコール-デキストラン処理血清HyClone、SH30068.03を含有するフェノールレッド非添加RPMI1640培地に細胞を回収し、白色の組織培養384マイクロプレートGreinerbio-one781080にウェルあたり10,000細胞で45μlを蒔いた。試験化合物を100DMSO中に最終濃度の200倍で調製し、アルドステロンをEC80MRに対する完全な活性化の80に必要な濃度の10倍で含有するアッセイ緩衝液に20倍希釈した。受容体拮抗作用について試験するために、細胞をおよそ3時間インキュベートし、次いで試験化合物である最終EC80MRの完全な活性化の80に必要となる濃度のアルドステロン混合物と試験化合物5μLで処理した。試験プレート中のDMSOの最終濃度は、0.5とした。化合物と共に終夜インキュベートした後、ルシフェラーゼ基質を含有するSteady-Glow商標溶解緩衝液PromegaCorporation、E255025μLを細胞に直接加えた。30分間インキュベートして細胞を完全に溶解させた後、Envision商標MultilabelReaderPerkinElmerにおいて単一光子計数モードでマイクロプレートをカウントした。拮抗薬モードでは、化合物の有効性は、EC80アルドステロンシグナルを50減少させるのに必要となる試験化合物の濃度と定義される、IC50値として示した。試験化合物がPRおよびGRの活性をモジュレートする能力を測定する細胞ベースのレポーターアッセイは、細胞に、適切なGal4-HNR-LBDをコード化するプラスミドを形質移入したことを除き、MRについて記載したのと全く同じようにして実施した。プロゲステロン50nMおよびデキサメタゾン100nMをそれぞれ作動薬として使用した。アンドロゲン受容体アッセイは、100μLの体積で30,000細胞/ウェルを使用する96ウェルフォーマットCorning、3596において、ARGal4-LBDを形質移入することにより実施した。試験化合物およびジヒドロテストステロン10nMを3倍濃縮の保存液として50μLの体積で加え、Steady-Glow商標溶解緩衝液を50μLの体積で加えた。細胞ベースの表現型アッセイ本発明の試験化合物がPRの活性に拮抗作用を示す能力を測定するために、T47D乳癌細胞において、内因性に発現されたPRに対する機能的効果を測定する、バイオアッセイを実施した。この系では、PR活性化により、アルカリホスファターゼAP発現が誘発され、この効果を拮抗薬が阻害し得る。簡潔に述べると、白色の組織培養384マイクロプレートGreinerbio-one781080において、フェノール非含有RPMIGibco、11835、10のチャコール処理済FBSHycloneSH30068-03、2mMのグルタミン、10mMのHEPES、および1mMのピルビン酸ナトリウムからなる45μLのアッセイ培地に、T47D細胞ATCC、HTB-133を15,000細胞/ウェルで播いた。試験化合物を100DMSO中に最終濃度の200倍で調製し、プロゲステロンをEC80PRに対する完全な活性化の80に必要な濃度の10倍で含有するアッセイ緩衝液で20倍希釈した。受容体拮抗作用について試験するために、細胞をおよそ3時間インキュベートし、次いで5μLの試験化合物プロゲステロン混合物で処理した。試験プレート中のDMSOの最終濃度は0.5とした。終夜インキュベートした後、細胞をPBSで洗浄し、凍結融解によって溶解させた。10μL/ウェルのTROPIXCSPDReady-to-useEmeraldII試薬AppliedBiosystems、T2212を加えた後、製造者の説明書に従って、アルカリホスファターゼ活性を定量化した。化合物の有効性を、5nMのプロゲステロンの反応を50減少させるのに必要な試験化合物の濃度として定義されるIC50値として示した。尿中NA/K排泄の評価MR拮抗作用の電解質バランスに対する効果を明らかにするために、ラットにおいて尿中Na/K排泄を数量化した。すべての手順を、PfizerInc.コネティカット州グロトンにおける施設内動物愛護および使用委員会InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeの指針および規則に従って実施した。雌のウィスターラット400gをCharlesRiverマサチューセッツ州Wilmingtonから入手した。ラットを12時間の明/暗サイクルのもとで収容し、食物および水を自由に与えた。研究に着手する前に、ラットを、採尿用の代謝ケージに順応させた。研究当日、ラットn=7/群に、経口経管栄養によって、媒体2のポリビニルピロリドン/0.025のラウリル硫酸ナトリウムまたは試験化合物を総体積5mL/Kgで投与した。投与した後、0時間用量を投与したとき~2時間、2時間~4時間、4時間~6時間、および6時間~8時間の尿を集めた。尿体積を測定し、SiemensAdvia1800化学分析装置を使用してNaおよびK測定についてサンプルを検定し、Log10Na/Kを算出した。本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身および/または局所に送達するどんな方法によるものでもよい。それらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路、頬側、鼻腔内などが含まれる。一般に、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、たとえば、経口投与がターゲットに対して不適当である場合、または患者が薬物を摂取できない場合では、非経口投与たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、または骨髄内を利用することもできる。ヒト患者への投与については、本明細書における化合物の経口日用量は、当然のことながら、投与方式、投与頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態などに応じて、1mg~500mgの範囲でよい。3mg~250mgの範囲にある経口日用量を使用することができる。別の経口日用量は、5mg~180mgの範囲にある。合計日用量は、単一用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示す通常の範囲の範囲外になる場合もある。便宜上、本発明の化合物は、単位剤形にして投与することができる。所望であれば、1日あたり複数の用量の単位剤形を使用して、合計日用量を増やすことができる。単位剤形は、たとえば、約0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250または500mgの本発明の化合物を含有する錠剤またはカプセル剤でよい。一実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約0.01mg~約500mg含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約0.05mg~約250mg含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約0.1mg~約200mg含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約0.5mg~約150mg含有する。これら化合物は、たとえば、上で詳述した適応症に対して、ヒト以外の動物に投与することもできる。各活性成分を投与する正確な投与量は、限定はしないが、治療する動物の種類および病態のタイプ、動物の年齢、ならびに1種または複数の投与経路を含めた、幾種類もの要素に応じて様々となる。式Iの化合物と共に使用される組合せ医薬は、治療する適応症に対して有効である投与量を使用する。そのような投与量は、上で参照文献として引用したものや本明細書で示すものなどの標準のアッセイによって決定することができる。組合せ薬剤は、任意の順序で同時にまたは逐次投与することができる。これらの投与量は、体重が約60kg~70kgである平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。投薬計画は、所望の最適な応答が得られるように調整することができる。たとえば、単一の巨丸剤を投与してもよいし、いくつかの分割用量を時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による指示に応じて用量を増減してもよい。投与を容易にし、投与量を均一にするために、投与量単位形態の非経口組成物を製剤することは、特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書では、治療を受ける哺乳動物対象用の単位式投与量として適合させた物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投与量単位形態の仕様は、a化学療法薬の独特な特徴および実現すべき特定の治療または予防効果、ならびにb個体において感受性を治療するために当該活性化合物を配合する技術に固有の制限によって規定され、また直接左右される。したがって、当業者であれば、本明細書で提供する開示に基づき、用量および用法dosingregimenが、治療の分野でよく知られている方法に従って調整されることがわかるはずである。すなわち、最大耐用量は容易に確立することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらす有効量も決定することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらすために各薬剤を投与する一時的な要件も決定することができる。したがって、特定の用量および投与計画を本明細書で例示するものの、それらの例は、本発明を実践する際に患者に提供してよい用量および投与計画を決して限定しない。投与量の値は、緩和しようとする状態のタイプおよび重症度により様々に変えてよく、また単一または複数の用量を包含し得ることを留意されたい。任意の特定の対象について、詳細な投薬計画は、個々の要求、および組成物の投与を管理監督する者の専門的な判断に従って、時間の経過と共に調整すべきであること、また本明細書で述べた投与量範囲は、例示的なものにすぎず、特許請求の範囲にある組成物の範囲または実用を限定するものではないこともさらに理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、そうしたパラメータとして、毒作用および/または臨床検査値などの臨床効果を挙げることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内での用量の漸増を包含する。化学療法薬を投与するための適切な投与量および計画の決定については、関連分野でよく知られており、本明細書で開示する教示が示されたなら、当業者によって実現されるものと理解することとする。本発明は、単位投与量錠剤または単位投与量カプセル剤などの医薬として使用するための式IまたはIIの化合物の使用をさらに含む。別の実施形態では、本発明は、治療方法について論じた上記の部で予め明らかにした状態の1つまたは複数を治療する単位投与量錠剤または単位投与量カプセル剤などの医薬を製造するための、式IまたはIIの化合物の使用を含む。一実施形態では、状態は高血圧である。別の実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。本発明の医薬組成物は、1つの単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、調製、包装、または一括販売することができる。本明細書では、単位用量とは、予め決められた量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、対象に投与することになる活性成分の投与量、またはたとえば、そうした投与量の2分の1もしくは3分の1などの、そうした投与量の好都合な分数と一般に等しい。本明細書に記載の化合物は、薬学的有効量の式Iの化合物を、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で含む製剤として投与することができる。用語担体または賦形剤とは、本明細書では、治療薬を対象に送達するために希釈剤、アジュバント、もしくはビヒクルとして使用され、あるいはその取扱適性または貯蔵性を向上させ、または錠剤やカプセル剤などの固体剤形または経口、非経口、皮内、皮下、または局所適用に適する溶液もしくは懸濁液の製剤を可能にするか、または円滑にするために医薬組成物に加えられる、それ自体は治療薬でない任意の物質を意味する。賦形剤としては、例として、また限定でなしに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、不快な味または臭いを隠すかまたは打ち消すために加えられる物質、着香剤、色素、香料、ならびに組成物の外観を改善するために加えられる物質を挙げることができる。許容される賦形剤として、限定はしないがステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、たとえば、アルカン酸のセルロースエステルやセルロースアルキルエステル、低融点ろう、カカオ脂またはカカオ粉末、ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコール、ならびに他の許容される医薬材料が挙げられる。賦形剤およびその使用の例は、Remington’sPharmaceuticalSciences、第20版LippincottWilliamsWilkins、2000で見ることができる。賦形剤の選択は、特定の投与方式、その賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素によるところが大きい。本明細書における化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下、もしくは直腸投与用に、または吸入による投与に適する形で製剤することができる。本発明の化合物は、持効性送達用に製剤することもできる。特定の量の活性成分を含有する種々の医薬組成物の調製方法は、当業者には知られており、またはこの開示に照らして明らかとなろう。医薬組成物の調製方法の例については、Remington’sPharmaceuticalSciences、第20版LippincottWilliamsWilkins、2000を参照されたい。本発明による医薬組成物は、1種または複数の本発明の化合物を0.1~95、好ましくは1~70含有してよい。いかなる場合でも、投与される組成物または製剤は、本発明による1種または複数の化合物を、治療を受ける対象の疾患/状態、たとえば高血圧、糖尿病性腎症を治療するのに十分な量で含有する。本発明は、本明細書に記載の疾患/状態を、別々に投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関連した側面を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせることに関する。キットは、2種の別個の医薬組成物、すなわち、式Iの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述のような第二の化合物とを含む。キットは、容器、分割式ボトル、または分割式ホイル製袋などの、別個の組成物を収容するための手段を含む。通常、キットは、別個の構成要素の投与についての説明書を含む。キット形態は、別個の構成要素を異なる剤形たとえば、経口と非経口にして投与することが好ましいとき、異なる投与間隔で投与するとき、または組合せの個々の構成要素の漸増を処方する医師が所望するときに特に有利である。そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界でよく知られており、医薬単位剤形錠剤、カプセル剤などの包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、透明であることが好ましいプラスチック材料の箔で覆われた一枚の比較的堅い材料からなる。包装過程の間、プラスチック箔に凹みが形成される。凹みは、パックする錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹みに載せ、比較的堅い材料のシートを、プラスチック箔の、凹みが形成された方向と反対の箔表面に当ててシールする。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートの間の凹みに密封される。シートの強度は、凹みに手で圧力をかけ、それによって凹みの位置でシートに開口部を形成することにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことのできる程度であることが好ましい。次いで、前記開口部から錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる。たとえば、錠剤またはカプセル剤と隣り合う番号が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである投薬計画の期日と一致する形で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましい場合もある。そのようなメモリーエイドの別の例は、カードに印刷されたカレンダー、たとえば、第1週、月曜日、火曜日第2週、月曜日、火曜日などのようなものである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明らかとなろう。日用量は、所与の1日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤になる場合がある。また、式Iの化合物の日用量が1個の錠剤またはカプセル剤からなり、第二の化合物の日用量がいくつかの錠剤またはカプセルからなる場合もあり、逆もまた同じである。メモリーエイドには、これが反映されるべきである。本発明の別の詳細な実施形態では、その目的の使用の順序で1回ずつ日用量を投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーには、投薬計画の遵守がさらに促進されるように、メモリーエイドを備え付けることが好ましい。そのようなメモリーエイドの例は、投薬された日用量の数を表示する機械式の計数器である。そのようなメモリーエイドの別の例は、たとえば、最後の日用量を服用した日付を読み出し、かつ/または次の用量を服用すべきときに人に思い出させる、液晶表示装置につながれた電池式のマイクロチップメモリ、または聞き取り可能な注意喚起信号である。また、本発明は、本明細書に記載の疾患/状態を、共同で投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関する態様を有するので、本発明はまた、限定はしないが単一の錠剤もしくはカプセル剤、二層もしくは多層の錠剤もしくはカプセル剤などの単一剤形において、または錠剤もしくはカプセル剤内に分離された構成要素もしくは区画を使用して、別個の医薬組成物を組み合わせることに関する。単独または互いにもしくは他の化合物との組合せにした本発明の化合物は、好都合な製剤にして投与される。以下の製剤例は、例示的なものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。以下の製剤において、活性成分とは、本発明の化合物を意味する。活性成分は、0.5メチルセルロース水溶液や、2ポリビニルピロリドン/0.025ラウリル硫酸ナトリウム水溶液などのビヒクル水溶液中の懸濁液またはナノ懸濁液として送達することができる。活性成分は、薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤、ビヒクル、もしくは担体から選択される追加の溶媒、共溶媒、賦形剤、または錯形成剤を用い、または用いずに、水性もしくは非水性ビヒクルの溶液として送達することもできる。活性成分は、薬学的に許容できる賦形剤を用い、固体分散液または自己乳化型薬物送達系SEDDSとして製剤することができる。活性成分は、即時型放出または変更型放出の錠剤またはカプセル剤として製剤することができる。別法として、活性成分は、追加の賦形剤なしで、カプセルシェル内の単独の活性成分として送達することもできる。一般実験手順化学物質、試薬、および溶媒はすべて、入手可能な場合は市販品供給元から購入し、それ以上精製せずに使用した。プロトン核磁気分光法1H-NMRは、400および500MHzのVarian分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側へ百万分率で表示する。ピーク形状は、次のように表示する。すなわち、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、brs:ブロード一重線。質量分析MSは、大気圧化学イオン化APCIまたは電子拡散ESイオン化源によって実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは、BiotageおよびISCOを含めた様々な市販品販売者によって予め同梱されたカラムを用いる中圧のBiotageまたはISCOシステムを主に使用して実施した。微量分析は、QuantitativeTechnologiesInc.が行い、計算値の0.4の範囲内であった。用語濃縮したおよび蒸発にかけたとは、ロータリーエバポレーターにおいて、浴温度を60°C未満として、減圧下で溶媒を除去することである。略語minおよびhは、それぞれ分および時間である。粉末X線回折パターンは、Cu放射線源、固定スリット発散1.0mm、抗散乱0.6mm、および受光0.6mm、およびSol-X検出器を備え付けたBrukerD5005回折計を使用して作成した。データは、θ-2θゴニオメーター配置において、バックグラウンド0の石英サンプルホルダー上に調製したサンプルから、Cu波長Kα1=1.54056およびKα2=1.54439相対強度0.5で、ステップサイズ0.040°およびステップ時間1.0秒を使用して、4.0~40.0°2θを収集した。X線管の電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。データを収集し、BrukerDIFFRACPlusソフトウェアを使用して分析した。実験は、室温条件で行った。分取HPLC方法A:カラム:WatersSunfireC1819×100mm、5μm移動相A:0.05トリフルオロ酢酸水溶液v/v移動相B:0.05トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液v/v勾配:実施例で指定するとおり流速:25.0mL/分分取HPLC方法B:カラム:WatersSunfireC1819×100mm、5μm移動相A:0.05ギ酸水溶液v/v移動相B:0.05ギ酸アセトニトリル溶液v/v勾配:実施例で指定するとおり流速:25.0mL/分分取HPLC方法C:カラム:WatersXBridgeC1819×100mm、5μm移動相A:0.03水酸化アンモニウム水溶液v/v移動相B:0.05水酸化アンモニウムアセトニトリル溶液v/v勾配:実施例で指定するとおり流速:25.0mL/分分取HPLC方法D:カラム:PhenomenexGeminiC18250×21.2mm、5μm溶媒:アセトニトリル/水酸化アンモニウムpH10勾配:実施例で指定するとおり流速:25.0mL/分分析LCMS方法A:カラム:WatersAtlantisC184.6×50mm、5μm勾配:95の水/アセトニトリルから4分かけて5の水/アセトニトリルとする線形勾配、5の水/95のアセトニトリルで5.0分まで保持改質剤:0.05トリフルオロ酢酸流速:2.0mL/分分析LCMS方法B:カラム:WatersXBridgeC184.6×50mm、5μm勾配:95の水/アセトニトリルから4分かけて5の水/アセトニトリルとする線形勾配、5の水/95のアセトニトリルで5.0分まで保持改質剤:0.03水酸化アンモニウム流速:2.0mL/分分析LCMS方法C:カラム:WelchXBC182.1×50mm、5μm勾配:勾配:1のAから4分かけて100のBとする線形勾配移動相A:0.0375トリフルオロ酢酸水溶液移動相B:0.01875トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液流速:0.8mL/分調製例1:±-シス-2-メチル-5-フェニルモルホリン±-シス-2-メチル-5-フェニルモルホリン-3-オンUS7629338、433mg、2.26mmolをテトラヒドロフラン15mLに溶かした0°Cの溶液に、水素化リチウムアルミニウム2MのTHF溶液、2.26mL、4.53mmolを加えた。反応混合物を還流温度で4時間撹拌した。水40mLで反応を失活させ、ジクロロメタン3×100mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、10メタノールジクロロメタン溶液を溶離液としながらシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物288mg、63を油状物として得た。1HNMRδppm137142286304396414738745760調製例2:2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリンステップ1:2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン-3-オンカリウムt-ブトキシド59.1g、527mmolをt-ブタノール920mLに懸濁させた撹拌した懸濁液に、室温で、2-クロロ-N-R-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルプロパンアミドUS7629338、60g、260mmolのt-ブタノール540mL溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。塩化水素水溶液1N、140mLを加えて、反応混合物のpHを4に調整した。混合物を濃縮して、t-ブタノールを除去した。酢酸エチル1000mLおよび水500mLを加えた。層を分離した後、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液250mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。固体を熱ヘプタン/酢酸エチルに完全に溶解させた。終夜室温に冷却すると、生成物が沈殿した。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物33.75g、67を得た。1HNMRδppm154384400434462734ステップ2:2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン水素化ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウムの氷冷溶液65重量トルエン溶液、300mL、1000mmolに、2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン-3-オン32g、167.3mmolのトルエン600mL溶液を加えた。反応混合物を5°Cで1時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液2M、700mL、1390mmolを加えて、温度を45°Cに上昇させた。溶液をトルエン100mLで希釈し、層を分離した。有機層を炭酸カリウム水溶液10、100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物31.0g、100を油状物として得た。1HNMRδppm113252261275359370381718729745調製例3:2S,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリンステップ1:R-4-4-メトキシベンジル-5-フェニルモルホリン-3-オンR-5-フェニルモルホリン-3-オンUS7629338、1g、5.64mmolを無水N,N-ジメチルホルムアミド5mLに溶かした0°Cの溶液に、水素化ナトリウム60の油中分散液、239mg、5.98mmolを加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0°Cに冷却した後、p-メトキシベンジルクロリド0.830mL、5.98mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:20~50の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物1.4g、83を白色の固体として得た。1HNMRδppm333370373393423438516685704725734ステップ2:2S,5R-4-4-メトキシベンジル-2-メチル-5-フェニルモルホリン-3-オンジイソプロピルアミン1.1mL、7.7mmolをテトラヒドロフラン10mLに溶かした-78°Cの溶液に、N-ブチルリチウム2.5Mヘキサン溶液、3mL、7.7mmolを加えた。溶液を0°Cで15分間撹拌し、次いで-78°Cに冷却した。R-4-4-メトキシベンジル-5-フェニルモルホリン-3-オン1.84g、6.2mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液を加えた。-78°Cで30分間撹拌した後、ヨウ化メチル0.56mL、8.67mmolを加えた。反応混合物を終夜室温に温めた。反応混合物を塩酸水溶液1N中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:0~60の酢酸エチルヘプタン溶液によって精製して、シスジアステレオ異性体を15含有する表題化合物1.69g、87を得た。1HNMRδppm159339367381404441448544680684696702717722735744ステップ3:2S,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン-3-オン2S,5R-4-4-メトキシベンジル-2-メチル-5-フェニルモルホリン-3-オン1.69g、1.57mmolを50のアセトニトリル/水48mLに溶かした溶液に、硝酸アンモニウムセリウムIV6.04g、10.9mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、塩酸水溶液1N中に注ぎ、酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離液:50の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物502mg、48.4を固体として得た。1HNMRδppm154353403409424431482604730744ステップ4:2S,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン表題化合物は、2S,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン-3-オンから、調製例1に使用した一般的方法によって調製して、表題化合物382mg、82を油状物として得た。1HNMRδppm120275306343352367373373378384392725742調製例4:2R,5R-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン表題化合物は、調製例2ステップ1および調製例1に記載の方法によって調製して、表題化合物54.6g、90を黄色の油状物として得た。1HNMRδppm129272290388377400701746調製例5:±-トランス-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン表題化合物は、調製例3および調製例1ステップ2に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm120274305342362374377390697706732740調製例6:±-シス-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン表題化合物は、2-アミノ-2-2-フルオロフェニルエタノールから、調製例2に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm124177264282384396410420704712724778調製例7:±-シス-5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン表題化合物は、2-アミノ-2-3-フルオロフェニルエタノールから、調製例2に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm128271289389379402699692733722調製例8:R-2,2-ジメチル-5-フェニルモルホリン表題化合物は、2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン-3-オン調製例2、ステップ1から、調製例3に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm121143286362383727732740調製例9:2S,5R-2-メトキシメチル-5-フェニルモルホリンステップ1:2S,5R-4-ベンジル-2-メトキシメチル-5-フェニルモルホリン2S,5R-4-ベンジル-5-フェニルモルホリン-2-イルメタノールEuropeanJournalofOrganicChemistry2007、13、2100;100mg、0.353mmolをN,N-ジメチルホルムアミド2mLに溶かした0°Cの溶液に、水素化ナトリウム17mg、60の油中分散液、0.424mmolを加えた。溶液を0°Cで30分間撹拌した。ヨウ化メチル0.068mL、1.06mmolを加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物62mg、59を得た。1HNMRδppm239273298339349371382399722725732747ステップ2:2S,5R-2-メトキシメチル-5-フェニルモルホリンParrシェーカーにおいて、2S,5R-4-ベンジル-2-メトキシメチル-5-フェニルモルホリン350mg、1.18mmol、メタノール10mL、p-トルエンスルホン酸452mg、2.35mmol、および10パラジウム炭素50の水濡れ、251mg、0.118mmolの混合物を、50psiの水素で1時間水素化した。混合物をCeliteで濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、4.3炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物193mg、79を淡黄色の固体として得た。1HNMRδppm271280324349358371722729742調製例10:2R,5R-5-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルモルホリン表題化合物は、調製例2ステップ1および調製例1に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm777682415408395382281262123調製例11:±-シス-5-2-メトキシフェニル-2-メチルモルホリン表題化合物は、調製例2ステップ1および調製例1に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm771725695687416400383275258221122調製例12:4aR,9aS-2-メチル-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロインデノ[2,1-b][1,4]オキサジン表題化合物は、1R,2S-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールと塩化2-クロロプロピオニルから、調製例2ステップ1および調製例1に使用した一般的方法によって調製して、表題化合物3.23g、73を油状物として得た。1HNMRδppm733721444432416404378352328300281262239216119096調製例13:±-シス-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン表題化合物は、2-アミノ-2-4-フルオロフェニルエタノールから、調製例1に記載の方法によって調製して、表題化合物367mg、76.7を油状物として得た。1HNMRδppm131272292378383383389401703745752調製例14:2R,5R-2-シクロプロピル-5-フェニルモルホリン表題化合物は、2-ブロモ-2-シクロプロピルアセチルクロリドWO2008027284とR-2-アミノ-2-フェニルエタノールから、調製例2ステップ1および調製例1の一般的方法によって調製した。1HNMRδppm020040057146174283300376388406725736748751調製例15:2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,3’-モルホリン]表題化合物は、1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルメタノールと塩化2-クロロアセチルから、調製例2ステップ1および調製例1の一般的方法を使用して調製した。1HNMRδppm161183193268277281292293302312320348354370378383389717724741746調製例16:2S,5R-2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリンステップ1:2S,5R-5-フェニルモルホリン-2-イルメタノール表題化合物を、調製例9ステップ2に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm285367382400483723732747ステップ2:2S,5R-2,2,2-トリクロロエチル2-ヒドロキシメチル-5-フェニルモルホリン-4-カルボキシレート2S,5R-5-フェニルモルホリン-2-イルメタノール700mg、1.92mmol、テトラヒドロフラン50mL、および水酸化ナトリウム水溶液1M、10mL、10mmolの混合物に、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル0.63g、0.41mLを含有するテトラヒドロフラン5mLを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機層を合わせ、塩酸水溶液1Mおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:0~100の酢酸エチルヘプタン溶液によって精製して、表題化合物220mg、53.6を得た。1HNMRδppm204301355369394447480521733748ステップ3:2S,5R-2,2,2-トリクロロエチル2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリン-4-カルボキシレート-トリクロロメチル2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリン-4-カルボキシレート2S,5R-2,2,2-トリクロロエチル2-ヒドロキシメチル-5-フェニルモルホリン-4-カルボキシレート200mg、0.564mmolとジクロロエタン2mLの混合物を、0°Cに冷却し、ビス-2-メトキシエチルアミノ硫黄三フッ化物50のトルエン溶液、0.62mL、1.7mmolを加えた。反応溶液を0°Cで2時間、室温で終夜撹拌した。次いで混合物をジクロロメタン50mLと水酸化ナトリウム水溶液1N、20mLとに分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:0~100の酢酸エチルヘプタン溶液によって精製して、表題化合物96mg、46を得た。1HNMRδppm305382401439448483524733753ステップ4:2S,5R-2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリン2S,5R-2,2,2-トリクロロエチル2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリン-4-カルボキシレート-トリクロロメチル2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリン-4-カルボキシレート90mg、0.24mmol、酢酸2mL、および亜鉛粉末640mg、4.9mmolの混合物を、60°Cで終夜撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール10mLに希釈し、celiteで濾過した。濾液を濃縮し、メタノール1mLに溶解させ、WatersOasisMCXSPEカートリッジにかけ、メタノールおよびアンモニアメタノール溶液2Mで溶離させて、表題化合物30mg、27を得た。1HNMRδppm201303386399470730748調製例17:±-シス-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリン表題化合物は、2-アミノ-2-2-クロロフェニルエタノールから、調製例2ステップ1および調製例1に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm122200258277384405423725735792調製例18:2S,3R,6R-2,6-ジメチル-3-フェニルモルホリン表題化合物は、1R,2S-1-アミノ-1-フェニルプロパン-2-オールTetrahedron:Asymmetry2006、173、372から、調製例2に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm087109244351362394723747調製例19:R-7-フェニル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナンステップ1:R-4-ベンジル-5-フェニルモルホリン-2,2-ジイルジメタノール2S,5R-4-ベンジル-5-フェニルモルホリン-2-イルメタノールEuropeanJournalofOrganicChemistry2007、13、2100;14.2g、50.2mmol、ジクロロメタン120mL、トリエチルアミン35mL、0.25mol、およびジメチルスルホキシド53mL、0.75molからなる0°Cの混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体12.0g、75.2mmolを4回分にして加えた。混合物を0°Cで1時間、室温で16時間撹拌した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体4.0g、25.1mmolを加え、撹拌を2時間続けた。反応液に水を加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機分を合わせて水2回および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5R-4-ベンジル-5-フェニルモルホリン-2-カルバルデヒドを油状物として得た。5R-4-ベンジル-5-フェニルモルホリン-2-カルバルデヒド14.10g、50.2mmolのエタノール350mL溶液に、室温でパラホルムアルデヒド30.1g、1.00molを加えた。混合物を50°Cに加熱し、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液21、33mL、0.10mmolを加えた。反応混合物を50°Cで終夜撹拌し、室温に冷却した。塩化アンモニウム飽和水溶液を慎重に加えた後、酢酸エチルおよび水を加えた。層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機分を合わせて、塩化アンモニウム飽和水溶液、水、および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離液:50の酢酸エチルヘプタン溶液によって精製して、表題化合物5.78g、2ステップで37を橙色の油状物として得た。1HNMRδppm233279349380409735ステップ2:R-8-ベンジル-7-フェニル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナンR-4-ベンジル-5-フェニルモルホリン-2,2-ジイルジメタノール4.87g、15.6mmolをテトラヒドロフラン97mLに溶かした-5°Cの溶液に、n-ブチルリチウム2.01Mヘキサン溶液、7.7mL、15.0mmolを加えた。反応液を0°Cで30分間撹拌した。塩化p-トルエンスルホニル2.99g、15.7mmolのテトラヒドロフラン30mL溶液を、温度を5°C未満に保ちながら加えた。反応液を室温で1.25時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて失活させた。酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機分を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5R-4-ベンジル-2-ヒドロキシメチル-5-フェニルモルホリン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネート7.58gを油状物として得た。5R-4-ベンジル-2-ヒドロキシメチル-5-フェニルモルホリン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネート7.58g、16.2mmolをテトラヒドロフラン97mLに溶かした-5°Cの溶液に、n-ブチルリチウム2.01Mヘキサン溶液、12.0mL、15.0mmolを加えた。反応液を室温まで温め、次いで60°Cまで18時間加熱した。追加のn-ブチルリチウム4.00mL、8.00mmolをもう3回加えた。反応液を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて失活させた。混合物を酢酸エチル3回で抽出した。有機層を合わせて、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:15~20の酢酸エチルヘプタン溶液によって精製して、表題化合物2.91g、2ステップで63を白色の固体として得た。1HNMRδppm221289325347335369383426452459474746722ステップ3:R-7-フェニル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン表題化合物は、R-8-ベンジル-7-フェニル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナンから、調製例9ステップ2に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm305341329350372387437456474742723調製例20:3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[モルホリン-2,1’-ナフタレン]表題化合物は、1-アミノメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールと塩化2-クロロアセチルから、調製例2ステップ1および調製例1の一般的方法を使用して調製することができる。1HNMRδppm169178272301313334380397707718758調製例21:スピロ[クロマン-4,2’-モルホリン]表題化合物は、4-アミノメチルクロマン-4-オールと塩化2-クロロアセチルから、調製例2ステップ1および調製例1の一般的方法を使用して調製することができる。1HNMRδppm213279313319350383394416675690718752970調製例22:2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オンおよび2-ブロモ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オンステップ1:4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-オールおよび4-アミノ-2-ブロモピリミジン-5-オール2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-アミンWO2007/077961、10.0g、62.5mmol、ジクロロメタン600mL、および三臭化ホウ素20mLの混合物を、室温で終夜撹拌した。溶液が均質になるまでメタノールを加えた。溶液を濃縮して、表題化合物の混合物8.0g、89を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。1HNMRδppm521750ステップ2:エチル2-4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-イルオキシアセテートおよびエチル2-4-アミノ-2-ブロモピリミジン-5-イルオキシアセテート4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-オールと4-アミノ-2-ブロモピリミジン-5-オール3.5g、24mmol、N,N-ジメチルホルムアミド50mL、炭酸カリウム1.66g、12mmol、およびブロモ酢酸エチル4.0g、24mmolからなる混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル5×100mLで抽出した。有機層を合わせ、水3×30mLおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチルから凝固させて、表題化合物の混合物3.0g、55を固体として得た。1HNMRδppm12142141448376ステップ3:2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オンおよび2-ブロモ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オンエチル2-4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-イルオキシアセテートとエチル2-4-アミノ-2-ブロモピリミジン-5-イルオキシアセテート3.0g、13mmol、N,N-ジメチルホルムアミド35mL、および炭酸カリウム0.9g、6.5mmolからなる混合物を、60°Cで終夜撹拌した。混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル8×50mLで抽出した。有機層を合わせ、水3×20mL、塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、分取HPLCカラム:KromasilEternity-5-C1830×150mm、勾配:12分かけて5のアセトニトリル/水から20のアセトニトリル/水、100のアセトニトリルで2分間保持、改質剤0.225のギ酸、波長220nmによって分離し、蒸発にかけて、白色の固体としての2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン60mgおよび白色の固体としての2-ブロモ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン263mgを得た。2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン:1HNMRδppm4768222-ブロモ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン:1HNMRδppm475817調製例23:7-ブロモ-1H-4,2,1-ベンゾオキサチアジン2,2-ジオキシド2-アミノ-4-ブロモフェノール4.079g、21.69mmol、テトラヒドロフラン50mL、および塩化クロロメタンスルホニル2.15mL、23.9mmolからなる溶液を、室温で30分間撹拌した。ピリジン1.93mL、23.9mLを加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液2N、150mL中に注ぎ、酢酸エチル4×50mLで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣にメタノール80mLおよび炭酸カリウム6g、43.4mmolを加えた。混合物を還流温度で4時間、室温で48時間、還流温度で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩化水素水溶液2N、120mLで失活させ、酢酸エチル3×55mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣をジエチルエーテル/ヘプタン約4:1で摩砕し、得られた固体を濾過して、表題化合物1.296g、22.6を得た。1HNMRδppm5256977057147201087調製例24:6-クロロ-2,2-ジフルオロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンステップ1:2-クロロ-N-6-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル-2,2-ジフルオロアセトアミド2-アミノ-6-クロロ-3-ヒドロキシピリジン175mg、1.21mmol、トリエチルアミン340μL、2.40mmol、ジクロロメタン12mL、および2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸無水物210μL、1.21mmolの混合物を、0°Cで30分間、次いで室温で3.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配0~30の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物を固体184mg、59として得た。1HNMRδppm721739861895ステップ2:6-クロロ-2,2-ジフルオロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン2-クロロ-N-6-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル-2,2-ジフルオロアセトアミド125mg、0.486mmol、t-アミルアルコール4.8mL、およびカリウムt-ブトキシドをt-ブタノール1N、1mL、1.0mmol中に混ぜた混合物を、60°Cで終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮した。残渣を塩酸水溶液1N、10mLに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配0~30の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物25mg、23を固体として得た。1HNMRδppm712748829調製例25:2-クロロ-4-メチル-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オンステップ1:2,4-ジクロロ-5-メトキシ-6-メチルピリミジンエチル2-メトキシ-3-オキソブタノエートWO2006/105222、500mg、3.42mmol、尿素225mg、3.76mmol、p-トルエンスルホン酸10mg、およびヘキサン20mLの混合物を、Dean-Starkトラップを使用して6時間還流させた。混合物を濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液10、10mLを加えた。混合物を95°Cで30分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃塩化水素で酸性化した。混合物を濃縮し、メタノール16mLに溶解させ、濾過し、再び濃縮して、5-メトキシ-6-メチルピリミジン-2,41H,3H-ジオン400mg、75を固体として得た。5-メトキシ-6-メチルピリミジン-2,41H,3H-ジオン13g、83.2mmolと塩化ホスホリル91mL、0.98molの混合物を還流温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残渣を水中に注ぎ、1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル3×100mLで抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、表題化合物8g、50を固体として得た。1HNMRδppm253388ステップ2:2-クロロ-5-メトキシ-6-メチルピリミジン-4-アミン密閉した反応容器において、2,4-ジクロロ-5-メトキシ-6-メチルピリミジン7g、36.3mmol、ジオキサン25mL、および水酸化アンモニウム28、15mLの混合物を100°Cで撹拌した。混合物を室温に冷却し、水20mLで希釈し、酢酸エチル5×50mLで抽出した。有機層を合わせて濃縮して、表題化合物3.5g、56を固体として得た。1HNMRδppm219361726ステップ3:2-クロロ-4-メチル-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン表題化合物は、2-クロロ-5-メトキシ-6-メチルピリミジン-4-アミンから、調製例22に使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm2264761189実施例16-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン方法A:トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム012.8mg、0.014mmolおよび5-ジイソプロピルホスフィノ-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-1,4’-ビピラゾールOrg.ProcessRes.Dev.、2008、123、480~489に記載の方法を使用して調製したもの、13.4mg、0.028mmolをt-アミルアルコール0.7mLに混ぜた、密閉した反応容器中の混合物を、窒素中にて室温で30分間撹拌した。混合物に、2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2、100mg、0.564mmol、6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン129mg、0.564mmol、およびヘキサメチルホスホルアミド0.516g、2.82mmolを加えた後、固体リチウムt-ブトキシド91.2mg、1.13mmolおよびリチウムt-ブトキシドのt-アミルアルコール溶液1M、2.26mL、2.26mmolを加えた。反応混合物を60°Cで終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:5~50の酢酸エチル/ヘプタンによって精製した。得られる固体をアセトニトリルで摩砕して、表題化合物31mg、17を得た。1HNMRδppm1122813623944264445236237167281081方法B:トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム012.8mg、0.014mmolおよび5-ジイソプロピルホスフィノ-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-1,4’-ビピラゾールOrg.ProcessRes.Dev.、2008、123、480~489に記載の方法を使用して調製したもの、13.4mg、0.028mmolをt-アミルアルコール0.7mLに混ぜた、密閉した反応容器中の混合物を、窒素中にて室温で30分間撹拌した。混合物に、2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2、100mg、0.564mmolおよび6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン129mg、0.564mmolを加えた後、ジメチルスルホキシド0.480mL、6.77mmol、固体リチウムt-ブトキシド91.2mg、1.13mmol、およびリチウムt-ブトキシドのt-アミルアルコール溶液1M、2.26mL、2.26mmolを加えた。反応混合物を60°Cで終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:5~50の酢酸エチル/ヘプタンによって精製した。得られる固体をアセトニトリルで摩砕して、表題化合物72mg、39を得た。1HNMRδppm1122813623944264445236237167281081方法C:ステップ1:N-3-ホルミル-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノピリジン-2-イルピバルアミド2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2、53g、300mmol、N-6-クロロ-3-ホルミルピリジン-2-イルピバルアミド、N,N-ジメチルホルムアミド150mL、およびジイソプロピルエチルアミン53mL、300mmolの混合物を、100°Cで18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル1Lに溶解させ、水を加えた600mL。層を分離した。有機層を塩酸水溶液1N、500mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、50酢酸エチル含有ヘプタン3Lに続いて100酢酸エチル500mLですすぎながらシリカゲルで濾過して、表題化合物を得た。1HNMRδppm1281363043754044456247267609521158ステップ2:N-3-ヒドロキシ-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノピリジン-2-イルピバルアミドN-3-ホルミル-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノピリジン-2-イルピバルアミド88.8g、232.9mmolをメタノール300mLに溶かした0°Cの溶液に、尿素過酸化水素87.66g、931.9mmolおよび水酸化ナトリウムメタノール溶液1M、930mL、930mmolを加えた。反応混合物を0°Cで42時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム100gを加え、混合物を0°Cで30分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水1Lおよび酢酸エチル500mLに溶解させた。層を分離し、水層を酢酸エチル2×300mLで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン5Lを溶離液としながらシリカゲル500gで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物42.7g、49を得た。1HNMRδppm124135293374387405440513637716732776946ステップ3:エチル2-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2-ピバルアミドピリジン-3-イルオキシアセテートN-3-ヒドロキシ-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノピリジン-2-イルピバルアミド61.48g、166.4mmol、ヨウ化ナトリウム5.0g、33.4mmol、アセトン475mL、粉末炭酸カリウム34.5g、250mmol、およびブロモ酢酸エチル18.4mL、166mmolの混合物を、還流温度で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、10:1のジクロロメタン/酢酸エチルおよび1:1のジクロロメタン/酢酸エチルを溶離液としながらシリカゲル400gで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物58.88g、77.7を得た。1HNMRδppm124135300375409422434451520608701721742864ステップ4:6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン塩酸水溶液1N、560mL、560mmolおよびエチル2-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2-ピバルアミドピリジン-3-イルオキシアセテート51.4g、113mmolを還流温度で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷/水浴で冷却した。沈殿を濾過し、水ですすいだ。固体を真空オーブンにおいて50°Cで終夜乾燥させて、表題化合物を白色の結晶質固体36.4g、99として得た。1HNMRδppm1252973733894044394525166117087187337656-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンのPXRDを図1に示す。6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンの単結晶X線分析:アセトニトリルから再結晶させることにより、X線分析に適する結晶を調製した。データ収集は、BrukerAPEX回折計において室温で行った。データ収集は、それぞれ0.5ステップの、低角での3回のωスキャンおよび高角での3回からなる。加えて、吸収補正の質を向上させるために、2回のφスキャンを収集した。三方晶系空間群P31に適したSHELXソフトウェアを使用する直接法によって、構造を解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。すべての非水素原子を見出し、異方性変位パラメータを使用して精密化した。妥当な等方性/異方性温度因子ならびに結合角度および距離に基づき、すべての窒素原子および酸素原子の位置を確認した。フーリエ差異マップから、窒素上に配置された水素原子を見出し、大まかに精密化した。残っている水素原子を計算された位置に置き、それらの担体原子に乗せた。最後の精密化に、すべての水素原子の等方性変位パラメータを含めた。立体化学は、既知のR-2-アミノ-2-フェニルエタノール調製例2を参照されたいから導いたキラル中心から求めた。加えて、反対の鏡像異性体の三方晶空間群P32を精密化して、Flack/Esdパラメータを比較したが、結果は、分子中に1または複数の重い原子が存在しないために、結論に達しなかった。該当する結晶、データ収集、および精密化について表2に要約する。原子座標、結合の長さ、結合角度、捩れ角度、および変位パラメータを表3~6に列挙する。図2は、6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンのORTEP図である。実施例22-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン調製例22、100mg、0.539mmol、1-メチル-2-ピロリジノン2mL、2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2、500mg、2.8mmol、およびトリエチルアミン0.3mL、2mmolの混合物を、マイクロ波照射のもとで1時間200°Cに加熱した。反応液を塩酸水溶液1N中に注ぎ、酢酸エチルを加えた。層を分離した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:0~30のヘプタン/アセトンによって精製して、表題化合物75mg、43を結晶質の固体として得た。1HNMRδppm122285366398437446457564722730741764797図3は、2-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オンのPXRDである。実施例37-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノキノキサリン-21H-オン表題化合物109mg、30.1は、7-ブロモキノキサリン-21H-オンと2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2から、実施例45に使用する一般的方法によって調製した。1HNMRδppm1323163613854124414926516907237648021200実施例46-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-34H-オン表題化合物85.1mg、52は、6-ブロモ-2H-1,4-ベンゾチアジン-34H-オンと2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2から、実施例1方法Bに使用した方法によって調製した。1HNMRδppm129306333335382411433466618653711725実施例58-メチル-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物12mg、4.5は、6-ブロモ-8-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンと2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2から、実施例45に使用する一般的方法によって調製した。1HNMRδppm127217296375386406443456524602724732768実施例66-[2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン6-[2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン-4-イル]-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン実施例1、89mg、027mmolをテトラヒドロフラン2.8mLに溶かした0°Cの溶液に、水素化リチウムアルミニウム2Mテトラヒドロフラン溶液、280μL、0.56mmolを加えた。溶液を0°Cで気体発生が止むまで、次いで室温で24時間撹拌した。水0.030mLを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液4N、30μLを加えた。混合物を15分間撹拌し、水60μLを加えた。反応混合物をceliteで濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー勾配:0~50の酢酸エチルヘプタン溶液によって精製して、表題化合物60mg、70を無色の固体として得た。1HNMRδppm121289349371385404413439444519576683718726725734実施例7±-6-シス-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物59mg、70は、5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例6と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm131312377407430452527614702710721725実施例86-2R,5R-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、ChiralcelOJ-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相:85/15の二酸化炭素/メタノール、流速10.0mL/分、UV検出210nmによる、実施例7のキラル分離によって調製した。ピーク2:保持時間6.02分。1HNMRδppm130311376406430450527612703720769実施例9±-6-シス-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物18mg、7.5は、6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンと±-シス-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例13から、実施例45に使用する一般的方法によって調製した。1HNMRδppm128293375381406436456522612698711734771実施例106-2R,5R-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、ChiralcelOJ-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相:70/30の二酸化炭素/メタノール、流速10.0mL/分、UV検出210nMによる、実施例9のキラル分離によって調製した。ピーク2:保持時間6.60分。1HNMRδppm125291348372380403434453519610696709731実施例11±-6-シス-5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物60mg、28は、5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例7と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm1132793623914264445266257007147301085実施例12±-6-シス-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物12mg、5.5は、±-シス-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例1と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例45に使用する一般的方法によって調製した。1HNMRδppm124296373389404438452516610707720729768実施例13R-6-2,2-ジメチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物9.3mg、2.3は、R-2,2-ジメチル-5-フェニルモルホリン調製例8と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例45に使用する一般的方法によって調製した。1HNMRδppm126326400451496598701730実施例14R-6-3-4-フルオロフェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物50mg、36は、3-4-フルオロフェニルモルホリンと6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例45に使用する一般的方法に続いて、ChiralcelOJ-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相:70/30の二酸化炭素/エタノール、流速10.0mL/分、UV検出210nMによる鏡像異性体混合物のキラル分離を行うことにより調製した。ピーク1:保持時間4.53分。1HNMRδppm347359379399410453501611695695706732775実施例156-2S,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物47mg、13は、2S,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例3と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例45に使用する一般的方法によって調製した。1HNMRδppm126279354398424451609692719727725759実施例16R-6-3-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物125mg、66は、R-3-フェニルモルホリンと6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Aに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm331360376384391414444514620716728実施例176-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物190mg、87は、2-メチルモルホリンと6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例45に使用する一般的方法によって調製した。1HNMRδppm124249284366370378387399454622714762実施例18S-6-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、ChiralcelOJ-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相:75/25の二酸化炭素/メタノール、流速10.0mL/分、UV検出210nMによる、実施例17の鏡像異性体混合物のキラル分離によって調製した。ピーク2:保持時間7.03分。1HNMRδppm124249285365370377386398454622714760実施例19R-6-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、実施例18に記載の方法による、実施例17の鏡像異性体混合物のキラル分離によって調製した。ピーク1:保持時間5.50分。1HNMRδppm122248283364377385397453620713819実施例206-4aR,9aS-2,3,9,9a-テトラヒドロインデノ[2,1-b][1,4]オキサジン-44aH-イル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物290mg、79は、4aR,9aS-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロインデノ[2,1-b][1,4]オキサジンWO2007/125398と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Aに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm301312366378384439457552633683708720729758実施例21R-6-3-フェニルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンR-3-フェニルモルホリン292mg、1.8mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.5mg、0.018mmol、6-ブロモ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン342mg、1.5mmol、2-2-ジシクロヘキシルホスファニルフェニル-N,N-ジメチルアニリン1.5mg、0.36mmol、リチウムビストリメチルシリルアミド1Mヘキサン溶液、3.3mL、およびテトラヒドロフラン6mLの混合物を、70°Cで終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:0~80の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物75mg、16を淡黄色の固体として得た。1HNMRδppm302329355393415448635658673717725758実施例22R-8-メチル-6-3-フェニルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物10mg、8は、3-フェニルモルホリンと6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例21に使用した一般的方法に続いて、ChiralcelOJ-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相80/20の二酸化炭素/メタノール、流速10.0mL/分、UV検出210nMによる、ラセミ生成物のキラル分離を行うことにより調製した。ピーク1:保持時間3.97分。1HNMRδppm207299327353391414449621646713720726824実施例236-2R,4aR,9aS-2-メチル-2,3,9,9a-テトラヒドロインデノ[2,1-b][1,4]オキサジン-44aH-イル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物30mg、20は、4aR,9aS-2-メチル-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロインデノ[2,1-b][1,4]オキサジン調製例12と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法に続いて、ChiralcelOJ-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相:75/25の二酸化炭素/メタノール、流速10.0mL/分、UV検出210nmによるキラル分離を行うことにより調製した。ピーク2:保持時間9.00分。1HNMRδppm112258296308366381444455543631683706719728788実施例246-2S,4aR,9aS-2-メチル-2,3,9,9a-テトラヒドロインデノ[2,1-b][1,4]オキサジン-44aH-イル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物29mg、20は、4aR,9aS-2-メチル-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロインデノ[2,1-b][1,4]オキサジン調製例12と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法に続いて、ChiralcelOJ-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相:75/25の二酸化炭素/メタノール、流速10.0mL/分、UV検出210nmによるキラル分離を行うことにより調製した。ピーク1:保持時間7.01分。1HNMRδppm131292315357394456471559628691710721728772実施例256-シス-2,6-ジメチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物35mg、54は、シス-2,6-ジメチルモルホリンと6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm124243370383386454623714768実施例266-2-エチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物20mg、30は、2-エチルモルホリンと6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm098158255290369377387400456630717実施例27N-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノピリジン-2-イルメタンスルホンアミド表題化合物44mg、51は、2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2とN-6-ブロモピリジン-2-イルメタンスルホンアミドから、実施例1方法Aに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm130153282309342384431472618648667717724実施例286-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物123mg、33は、6-ブロモ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンと2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2から、実施例45に使用する一般的方法によって調製した。1HNMRδppm1182903723974124384676346446727147211037実施例296-2R,5R-5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、ChiralcelOJ-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相:80/20の二酸化炭素/メタノール、流速10.0mL/分、UV検出210nmによって、実施例11の鏡像異性体混合物を分離することにより調製した。ピーク1:保持時間5.27分。1HNMRδppm1122783884254435256246997147281083実施例302,2-ジフルオロ-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物16mg、39は、6-クロロ-2,2-ジフルオロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン調製例24と2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm125298372397403440516624721726727739781実施例316-2R,5R-2-シクロプロピル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物21mg、35は、2R,5R-2-シクロプロピル-5-フェニルモルホリン調製例14と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm025032039046051062088098284292316392400441452514519612707718723724730731736776実施例32±-7-シス-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン表題化合物は、±-シス-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例6と7-クロロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm129306318370382406424430453515590698708716725755786実施例337-2R,5R-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン実施例32の鏡像異性体混合物を、ChiralcelOJ-Hカラム10×250mmでの分取SFC移動相:80/20の二酸化炭素/メタノール、流速10.0mL/分、210nmでのUV検出によって分離して、表題化合物を得た。ピーク2:保持時間4.54分。1HNMRδppm129306318370382406424430453515590698708716725755786実施例34±-2-シス-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン表題化合物は、±-シス-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例6と2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン調製例22から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm125306362372395401435440443454575697705716728788795実施例352-2R,5R-5-2-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン実施例34の鏡像異性体混合物を、ChiralpakAD-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相:80/20の二酸化炭素/プロパノール、流速1.0mL/分、210nmでのUV検出によって分離して、表題化合物を得た。ピーク1:保持時間3.37分。1HNMRδppm125306362372395401435440443454575697705716728788795実施例366-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,3’-モルホリン]-4’-イル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,3’-モルホリン]調製例15と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに記載の方法を使用して調製した。1HNMRδppm220232255264288305314327341352385396404415448565673681706713717723754実施例377-フルオロ-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン実施例1、150mg、0.46mmol、N,N-ジメチルホルムアミド2mL、および1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾナビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロボレート170mg、0.47mmolの0°Cの混合物を、0°Cで30分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:0~50の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物17mg、11を固体として得た。1HNMRδppm123300355378388411436454499504700720731740744755実施例386-2-メチル-2-フェニルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、6-ブロモ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンと2-メチル-2-フェニルモルホリンから、実施例21に記載の方法を使用して調製した。1HNMRδppm1382792872902943023283533623646713743844446486526596817197257307377407461046実施例396-2S,5R-2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物15mg、31は、2S,5R-2-フルオロメチル-5-フェニルモルホリン調製例16と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm318393406444458453518528613710728777実施例402-2R,5R-4-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル-5-フェニルモルホリン-2-イルアセトニトリルステップ1:6-2S,5R-2-ヒドロキシメチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物230mg、67.1は、2S,5R-5-フェニルモルホリン-2-イルメタノール調製例16、ステップ1と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm313379395415451457636715729747ステップ2:2-2R,5R-4-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル-5-フェニルモルホリン-2-イルアセトニトリル6-2S,5R-2-ヒドロキシメチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン57mg、0.17mmol、ジクロロエタン5mL、トリエチルアミン38.6μL、0.273mmol、およびメタンスルホン酸無水物43.1mg、1.2mmolの混合物を、0°Cで2時間、室温で6時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン20mLと水酸化ナトリウム水溶液1N、20mLとに分配した。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2S,5R-4-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル-5-フェニルモルホリン-2-イルメチルメタンスルホネート35mg、50を得た。2S,5R-4-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル-5-フェニルモルホリン-2-イルメチルメタンスルホネート35mg、0.083mmol、N,N-ジメチルホルムアミド1mL、およびシアン化ナトリウム82mg、1.7mmolの混合物を、120°Cで4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル10mLと水酸化ナトリウム水溶液1N、10mLとに分配した。水層を酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液10mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:0~100の酢酸エチルヘプタン溶液によって精製して、表題化合物4.5mg、15を白色の固体として得た。1HNMRδppm263310394410446455516527615711730772実施例41S-6-3-フェニルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン6-ブロモ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン197mg、0.864mmol、S-3-フェニルモルホリン172.7mg、1.058mmol、2-ジシルクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル11.2mg、0.028mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム08.9mg、0.01mmol、テトラヒドロフラン3.3mL、およびリチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液1M、1.93mL、2mmolの混合物を、70°Cで終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル3回で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:0~25の酢酸エチルヘプタン溶液によって精製して、表題化合物105.6mg、39.4を得た。1HNMRδppm301329354392415448528637656672716726724797実施例422-2S,3R,6R-2,6-ジメチル-3-フェニルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン表題化合物10mg、21は、2S,3R,6R-2,6-ジメチル-3-フェニルモルホリン調製例18と2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン調製例22から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm110140302378389407427456722733766782792796実施例437-2S,3R,6R-2,6-ジメチル-3-フェニルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン表題化合物15mg、27は、2S,3R,6R-2,6-ジメチル-3-フェニルモルホリン調製例18と7-クロロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm107143304312358389396416454510588727741748754791実施例442-2R,5R-2-シクロプロピル-5-フェニルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン表題化合物15mg、14は、2R,5R-2-シクロプロピル-5-フェニルモルホリン調製例14と2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン調製例22から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。1HNMRδppm028048052064085096284307393450459564727729737746766799実施例455-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノベンゾ[d]オキサゾール-23H-オン5-ブロモ-2-ベンゾオキサゾリノン28mg、0.15mmol、2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2、27mg、0.15mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム07mg、0.008mmol、および5-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1,4’]ビピラゾール7mg、0.015mmolをt-アミルアルコール0.5mLに溶かした溶液に、カリウムt-ブトキシド88mg、0.79mmolを加えた。反応混合物を60°Cで終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法A勾配:85の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.84分、LCMS31114実施例467-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン表題化合物は、2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2と7-クロロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オンから、実施例45に使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法A勾配:90の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間1.92分、LCMS32617実施例477-[2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン-4-イル]-1H-4,2,1-ベンゾオキサチアジン2,2-ジオキシド表題化合物は、7-ブロモ-1H-4,2,1-ベンゾオキサチアジン2,2-ジオキシド調製例23と2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2から、実施例1方法Aに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法A勾配:80の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間3.05分、LCMS36111実施例48±-6-トランス-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンと±-トランス-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例5から、実施例45に使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:85の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.87分、LCMS34419実施例496-2S,5R-2-メトキシメチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、2S,5R-2-メトキシメチル-5-フェニルモルホリン調製例9と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法B勾配:75の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.78分、LCMS36111実施例50±-7-シス-5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン表題化合物は、±-シス-5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例7と7-クロロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法B勾配:90の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.04分、LCMS34411実施例51±-2-シス-5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン表題化合物は、±-シス-5-3-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例7と2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン調製例22から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法B勾配:85の水/アセトニトリルから線形に8.5分で100のアセトニトリル、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.79分、LCMS34512実施例526-2R,5R-5-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、2R,5R-5-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例10と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:90の水/アセトニトリルから線形に8.5分で100のアセトニトリル、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間3.05分LCMS36212実施例536-2,2-ジメチル-3-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、2,2-ジメチル-3-フェニルモルホリンJournalofOrganicChemistry1972、3720、3130と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:80の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルの線形勾配、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間3.03分、LCMS34032実施例546-2R,6R-2,6-ジメチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、2R,6R-2,6-ジメチルモルホリンと6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法B勾配:85の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.34分、LCMS264088実施例552-2R,5R-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン表題化合物は、2R,5R-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例4と2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン調製例22から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:80の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.79分、LCMS34512実施例56±-2-シス-5-2-メトキシフェニル-2-メチルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン表題化合物は、±-シス-5-2-メトキシフェニル-2-メチルモルホリン調製例11と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法A勾配:80の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間3.05分、LCMS35616実施例576-シス-2,6-ジエチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、シス-2,6-ジエチルモルホリンJ.Het.Chem.1984、213、647と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:90の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間3.07分、LCMS29216実施例587-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-23H-オン表題化合物は、7-ブロモ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2-オンと2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:95の水/アセトニトリルから8.5分で50の水/アセトニトリル、9.0分で100のアセトニトリルとする線形勾配、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.32分、LCMS32625実施例597-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノキノリン-21H-オン表題化合物は、7-ブロモキノリン-21H-オンと2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2から、実施例45に使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法A勾配:80の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配、100のアセトニトリルで10.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.71分、LCMS32114実施例606-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-カルボニトリルステップ1:7-ブロモ-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン実施例1、200mg、0.615mmol、N,N-ジメチルホルムアミド3mL、およびN-ブロモスクシンイミド110mg、0.618mmolの混合物を、暗所で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:0~100の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物217mg、87を固体として得た。1HNMRδppm137308311393404418454480485714724731735740754ステップ2:6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-カルボニトリル7-ブロモ-6-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン23mg、0.057mmol、シアン化亜鉛12mg、0.10mmol、N,N-ジメチルホルムアミド0.5mL、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム05mg、0.004mmolの混合物を、マイクロ波照射のもとで2時間100°Cに加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法A勾配:90の水/アセトニトリルから10.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配、100のアセトニトリルで12.0分まで保持によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.96分、LCMS35115実施例617-2R,5R-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン表題化合物は、2R,5R-5-4-フルオロフェニル-2-メチルモルホリン調製例4と7-クロロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法B勾配:90の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.09分、LCMS34412実施例62±-7-シス-5-2-メトキシフェニル-2-メチルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン表題化合物は、±-シス-5-2-メトキシフェニル-2-メチルモルホリン調製例11と7-クロロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法B勾配:90の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.03分、LCMS35612実施例63N-2-メチル-3-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノフェニルメタンスルホンアミド表題化合物は、N-3-ブロモ-2-メチルフェニルメタンスルホンアミドWO2004/052847と2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法B勾配:80の水/アセトニトリルから7分で40の水/アセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間3.09分、LCMS36116実施例64±-2-シス-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン表題化合物は、±-シス-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリン調製例17と2-クロロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン調製例22から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法A勾配:85の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法B:保持時間2.98分、LCMS36116実施例65±-7-シス-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリノ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オン表題化合物は、±-シス-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリン調製例17と7-クロロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-23H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法A勾配:90の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法B:保持時間2.16分、LCMS36017実施例66±-6-シス-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、±-シス-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリン調製例17と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:85の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間3.0分、LCMS36022実施例676-2R,5R-5-2-クロロフェニル-2-メチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン実施例66の鏡像異性体混合物を、ChiralpakAD-Hカラム10×250mmでの超臨界流体クロマトグラフィー移動相:70/30の二酸化炭素/プロパノール、流速10.0mL/分、210nmでのUV検出によって分離して、表題化合物を得たピーク2、保持時間6.19分。1HNMRδppm119132321378404426449528600704715735769実施例684-メチル-2-2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリノ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン表題化合物は、2R,5R-2-メチル-5-フェニルモルホリン調製例2と2-クロロ-4-メチル-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-78H-オン調製例25から、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:85の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法A:保持時間2.94分、LCMS34127実施例696-2S,3R,6R-2,6-ジメチル-3-フェニルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、2S,3R,6R-2,6-ジメチル-3-フェニルモルホリン調製例18と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法A勾配:80の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法B:保持時間2.87分、LCMS34028実施例70R-6-7-フェニル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、R-7-フェニル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン調製例19と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:85の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法B:保持時間2.46分、LCMS35425実施例716-2R,5R-2,5-ジメチルモルホリノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、2R,5R-2,5-ジメチルモルホリンUS2006/007583と6-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンから、実施例1方法Bに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取HPLC方法C勾配:85の水/アセトニトリルから8.5分で100のアセトニトリルとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法B:保持時間2.16分、LCMS26427実施例72~75の一般的方法6-ブロモ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンをt-アミルアルコール125μmolに溶かした0.1M溶液に、アミン125μmol、水酸化カリウムペレット88、250μmol、5-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1,4’]ビピラゾール6.25μmol、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム03.125μmolを加えた。混合物を100°Cで16時間振盪し、濾過し、濃縮した。実施例726-3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[モルホリン-2,1’-ナフタレン]-4-イル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、3’,4’-ジヒドロ-2’H-スピロ[モルホリン-2,1’-ナフタレン]調製例20から調製し、分取HPLC方法D勾配:54のアセトニトリル/水酸化アンモニウムから12分で84のアセトニトリル/水酸化アンモニウムとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法C:保持時間3.406分、LCMS351実施例736-スピロ[クロマン-4,2’-モルホリン]-4’-イル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、スピロ[クロマン-4,2’-モルホリン]調製例21から調製し、分取HPLC方法D勾配:51のアセトニトリル/水酸化アンモニウムから12分で81のアセトニトリル/水酸化アンモニウムとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法C:保持時間3.174分、LCMS353実施例746-2-メチル-2-p-トリルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、2-メチル-2-p-トリルモルホリンから調製し、分取HPLC方法D勾配:51のアセトニトリル/水酸化アンモニウムから12分で81のアセトニトリル/水酸化アンモニウムとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法C:保持時間3.367分、LCMS339実施例756-2,3-ジフェニルモルホリノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン表題化合物は、2,3-ジフェニルモルホリンから調製し、分取HPLC方法D勾配:54のアセトニトリル/水酸化アンモニウムから12分で84のアセトニトリル/水酸化アンモニウムとする線形勾配によって精製した。分析LCMS方法C:保持時間3.067分、LCMS387限定はしないが、発行済特許、特許出願、および雑誌記事を含めて、本出願で引用したすべての刊行物はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明について、開示する実施形態に即して上で述べてきたが、当業者であれば、詳述した特定の実験が本発明の実例にすぎないことは容易にわかるであろう。本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行ってよいことを理解されたい。したがって、本発明を限定するのは、以下の請求項だけである。"