"STEP蛋白質のKIMドメインおよびKISドメインからなる分離されたペプチドにおいて、前記KIMドメインまたはKISドメインにおける少なくとも一つのリン酸化部位を、この部位におけるリン酸化を防止するように修飾したことを特徴とする分離されたペプチド。前記KIMドメインのセリン49残基を構成活性のペプチドに突然変異させた請求項1に記載の分離されたペプチド。前記セリン49残基をアラニン残基で置換した請求項2に記載の分離されたペプチド。内因性STEP蛋白質よりも安定なペプチドに前記KISドメインの前記スレオニン59残基を突然変異させた請求項1に記載の分離されたペプチド。内因性STEP蛋白質よりも安定なペプチドに前記KISドメインの前記セリン72残基を突然変異させた請求項1に記載の分離されたペプチド。前記KISドメインの前記スレオニン59残基および前記セリン72残基の両者を突然変異させた請求項1に記載の分離されたペプチド。前記KIMドメインの前記セリン49残基を突然変異させた請求項4、5または6に記載の分離されたペプチド。前記Cys23残基を突然変異させた請求項1、2、3、4、5、6または7に記載の分離されたペプチド。前記Thr18残基を突然変異させた請求項1、2、3、4、5、6、7または8に記載の分離されたペプチド。さらに、前記ペプチドを細胞透過性にするように構成された領域を有する請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9に記載の分離されたペプチド。前記ペプチドを細胞透過性にするように構成された前記領域がTATドメインである請求項10に記載の分離されたペプチド。さらに、観察可能なマーカーとして作用するよう構成された領域を有する請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11に記載の分離されたペプチド。観察可能なマーカーとして作用するよう構成された領域がmyc領域である請求項12に記載の分離されたペプチド。励起されたグルタメートの作用から発症する脳損傷の作用を治療または緩和する方法において、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11に記載の分離されたペプチドを静脈注射により患者に送り込むことからなることを特徴とする方法。本発明の各種実施態様において、本発明はニューロン特異性チロシンホスファターゼの修飾誘導体である複数の新規なペプチド配列を提供するものである。具体的には、新規なペプチド配列は、線条体リッチ化チロシンホスファターゼSTEPの修飾誘導体である。各ペプチド配列において、STEPはグルタメート毒性、低酸素症および/または一過性虚血性傷害を原因とする脳損傷を緩和および治療できるように修飾されている。本発明のペプチド配列が治療に有効な脳損傷のタイプの実例を挙げると、発作を原因とする急性脳損傷、外傷性脳損傷、およびハンティントン舞踏病や統合失調症などの慢性疾患がある。さらに、本発明のペプチド配列はPTSDなどの恐怖体験記憶に関連する疾患の治療および緩和にも有効である。大脳中において最もよく認められる興奮の神経伝達物質であるグルタメートは、虚血性発作における臨床的介入の主目標物質である。グルタメートが持続的に高くなることは、急性虚血性発作患者に少なくとも24時間見られる症状であるBullocketal.,1995;Davalosetal.,1997。この持続的なグルタメート興奮毒性は、初期発症後数時間から数日間にわたる虚血性脳損傷の進行に関係があると考えられる。グルタメート毒性につながる症状は、虚血を原因として酸素およびグルコースが欠乏する結果、グルタメートが過剰に放出され、引き続き大脳中のすべての興奮受容体のうち約80を占めるグルタメート受容体のN-メチル-D-アスパラギン酸塩NMDA-サブタイプが過剰活性化する間に発症する。グルタメートが媒介するNMDAR刺激が生じ、細胞間Ca2が大きく増加し、損傷した脳における炎症反応の進行および持続に関与する多数の信号伝達経路が活性化するMehtaetal.,2007。特にp38MAPK信号伝達経路の活性化が虚血性脳損傷に関与し、反応性酸素種の炎症反応および発生に関与する主要酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2の産生に関係があるNitoetal.,2008;Iadecolaetal.,2001;Baroneetal.,2001aandb。ところが、NMDA受容体拮抗物質の薬学的応用における重要な関心は、これらが病理学的作用を阻害するだけでなく、興奮シナプス伝達および塑性を有するNMDARの生理学的機能に干渉することに向けられているChazotetal.,2004;Dirnagletal.,1999;Kempetal.,2002;Liptonetal.,2004。従って、NMDAR刺激に続いて活性化し、NMDARの病理学的作用に選択的に干渉する特異的な分子ターゲットを確認できれば、これは虚血性脳損傷の緩和に役立つ新規な化合物になる。STEPは、中枢神経系において排他的に発現する細胞内蛋白質チロシンホスファターゼPTPであり、またSTEPは、基底核、海馬、大脳皮質および関連構造のニューロンにおいて優先的に発現するLombrosoetal.1993,Boulangeretal.1995。PTPaseのSTEP族は、独立した一つの遺伝子の選択的スプライシングによって形成する膜関連STEP61変異型および細胞質ゾルSTEP46変異型の両者を含むBultetal.1997。STEP61は、そのN-末端に付加的な172のアミノ酸が存在する点でSTEP46とは相違するBultetal.1996。本明細書では、STEP蛋白質における特異的なアミノ酸残基については、STEP46変異型からカウントした番号で呼ぶことがある。本明細書で説明するSTEP蛋白質の107アミノ酸配列は、動物種間で高度に保存され、ラットとヒトとの間の配列相同性は95であるSEQID1とSEQID2との比較。本発明は、有効なペプチドを獲得するために多数の考えられるSTEP蛋白質の突然変異を実現するものである。本発明の突然変異部位が種間に保存される場合、本発明の各種のSTEP系ペプチドは、多様な種からのSTEP蛋白質に基づくか、あるいはこれら種から誘導することができ、また本発明ペプチドは、治療対象および/または研究対象の種に対して内因性の蛋白質から誘導されたペプチドか、あるいは誘導されないペプチドであってもよい。従って、本発明のペプチドは、配列リストに含まれる特異的なペプチドに限定されるものではない。STEPは、他の二つのPTP、PTPRRおよびHePTPとともにキナーゼ相互作用モチーフKIMドメインと呼ばれる高度に保存された16-アミノ酸基質-結合ドメインを含有するPTP族に属するPulidoetal.1998。調節セリン残基であるser49STEP61におけるser221は、KIMドメインの中央に位置し、この残基が脱リン酸化すると、STEPのその基質に結合できる能力が活性化する。ser49のリン酸化を媒介するのは、cAMPPKA経路のドーパミンD1受容体依存活性化でありPauletal.2000、一方脱リン酸化を媒介するのはCa2依存ホスファターゼ即ちカルシニューリンのグルタメートNMDA受容体誘導活性化であるPauletal.2003。KIMドメインに対する第2の保存ドメインカルボキシ-末端はSTEP、PTP-SLおよびHePTP内に存在する。以下にさらに詳しく記載するように、このドメイン、ここではキナーゼ特異性配列KISドメインと呼ぶドメインが2つのリン酸化部位、即ちThr59STEP61におけるThr231およびSer72STEP61におけるSer244を有し、これらがSTEP蛋白質の安定性を調節するさいに重要な役割を果たすことが確認された。図1および図2はそれぞれSTEP61およびSTEP46を示す概略図であり、STEPの活性化およびそれに続く減成に関与するホスファターゼドメイン、推定蛋白質分解部位PEST、膜透過transmembraneドメインTM、ポリプロリンリッチドメインPP、キナーゼ相互作用モチーフKIM、キナーゼ特異性配列KISおよび上記リン酸化部位の位置を示す図である。さらに、分子内二量化に関与することが分かっているシステイン残基STEP46におけるCys23STEP61におけるCys195の位置、およびERKおよびp38MAPKの両者によってリン酸化が可能であることが知られているスレオニン残基STEP46におけるThr18STEP61におけるThr190の位置も図示してある。STEPが活性形態にある場合、細胞外調節キナーゼ12ERK12、即ち記憶形成に関与する重要な蛋白質の活性を調節することによってシナプス組成を変調できるPauletal.2007およびThomasandHuganir2004。活性STEPの場合、恐らくは上流側キナーゼFynの調節Nguyenetal.2002およびNR2B-NMDA受容体サブユニットのチロシン脱リン酸化Snyderetal.2005を通じて、シナプス膜に輸送されるNMDA受容体に干渉することによってNMDA受容体依存長期相乗作用を調節することも可能である。またいくつかの研究によると、活性STEPはp38MAPKの調節によって神経保護を行う役割を持つPoddaretal.2010,Xuetal.,2009。STEP蛋白質の場合、NMDARに干渉することが知られているため、STEP蛋白質に基づく構成活性を示すペプチドは、虚血性脳損傷の治療、緩和および/または予防について考えられる候補である。図3は、本発明の一実施態様の構成活性を示すSTEP誘導ペプチドを示す図である。このペプチドは、KIMドメインおよびKISドメインを含むSTEP46の第1の107アミノ酸を含有する。さらに、図3に示すように、PKAリン酸化部位として作用するセリン残基Ser49は修飾されているSEQ.ID.No.3を参照。本発明のこの実施態様では、標準的な点突然変異技術を使用してSer49をアラニンに変換している。このアラニンは、リン酸化できないため、構成活性を示すペプチドになる。PKAリン酸化部位を修飾すると、STEP-誘導ペプチドのリン酸化による不活性化問題に対処することができる。Mukherjeeetal.2011に記載されているようないくつかの研究によれば、活性STEP蛋白質は減成しやすい。Mukherjeeetal.の研究はその焦点を活性STEPのレベル調節におけるKISドメインの役割に向けている。本発明によれば、KISドメインにおける2つのSPTP部位図2、Thr59およびSer72の外因性リン酸化が、主にERKおよびp38MAPKの基底活性を通じて媒介作用を行うことが確認された。これら2つの部位が脱リン酸化すると、活性形態のSTEPが選択的にユビキチン媒介プロテアソーム減成する。これら知見は、活性STEPのユビキチン媒介プロテアソーム減成が、二次的なp38MAPKの活性化にもつながることを含意している。従って、生体内で安定性を示し、かつユビキチン-媒介プロテアソーム減成傾向のない活性STEP-誘導ペプチドを製造できることが望まれている。図4は、Ser49が、リン酸化できないアラニンに変換し、そしてThr59およびSer72がグルタミン酸に変換し、リン酸化可能な形態を模倣できる、本発明の一実施態様のSTEP-誘導ペプチドを示す概略図であるSEQ.ID.No.4を参照。なお、例えばアスパラギン酸等を始めとする他のphopho-mimicsも使用できることは言うまでもない。Debetal.,2011に記載されているごく最近の研究によれば、STEP61およびSTEP46の酵素活性も分子内二量化によって調節できる。STEPの二量化の場合、いくつかのシステイン残基を包含する分子内ジスルフィド結合形成が関係し、酸化的ストレスがあると、STEPの二量体形成が増加し、結果として活性が低下する。分子内二量化に関与するこのような一つのシステイン残基STEP46におけるCys23STEP61におけるCys195は、本発明のSTEP誘導ペプチドに存在する。虚血性損傷および/または再灌流時に酸化的ストレスがあると、STEP誘導ペプチドの少なくとも一部が二量化する結果、治療効果が低下する可能性がある。従って、本発明は、突然変異Cys23残基システイン-アラニン変換SEQ.ID.No.5を含むSTEPペプチドを提供するものでもある。本発明のSTEP誘導ペプチドには別なリン酸化部位もあることが確認されたSTEP46におけるThr18STEP61におけるThr190。試験管研究によれば、この部位はERKおよびp38MAPKの両者によってリン酸化することができる。リン酸化の機能的意味に基づいて、本発明はさらに非リン酸化性または模倣リン酸化性形態のThr18を提供するものであるSEQ.ID.No.6,グルタミン酸に突然変異したThr18、およびSEQ.ID.No.7、アラニンに突然変異したThr18を参照。SEQ.ID.No.8は、上記で説明したすべての突然変異点を含むヒトSTEPペプチドのアミノ酸配列になる。本発明のいくつかの実施態様の場合、過剰なグルタメート放出および酸化的ストレスを原因とする脳損傷の予防、治療または緩和に関する。即ち、本発明は、発作などを発症した結果この種の損傷に罹患しているか、罹患した患者の脳に送り込むことができるSTEP誘導ペプチドを提供するものでもある。図5および図6は、ペプチドのN-末端にTAT配列を有する上記構成活性を示すSTEP誘導ペプチドの概略図である。図5では、KIMドメインのリン酸化部位のみが変更されSEQ.ID.No.9を参照、そして図6では、KIMドメインおよびKISドメイン両者のリン酸化部位が変更されているSEQ.ID.No.10を参照。TATは、ペプチド配列が細胞透過性になり、かつこれらペプチドが血液脳関門を横断できる11アミノ酸ペプチドである。STEP誘導ペプチドが血液脳関門を横断できるため、脳への直接的な手術を必要とする従来の治療機序よりも、侵襲性がかなり低い例えば大腿静脈などの静脈注射によって患者の脳へペプチドを送り込むことができる。当業者ならば、例えば公知の標的送り込みシステムやウィルス送り込みシステムなどの他の好適な送り込み機序に精通しているはずである。実験目的では、研究対象分子に観察可能な標識tagを付けることが有効な場合が多い。即ち、本発明はさらに観察可能な標識を付けたSTEP誘導ペプチドを提供するものでもある。図7および図8は、N-末端にTAT配列を有する上記の構成活性を示すSTEPペプチドであって、ペプチドのC-末端を修飾してmyc標識を付けたSTEP誘導ペプチドを示す概略図である。図7では、KIMドメインのリン酸化部位のみが変更され、そして図8では、KIMドメインおよびKISドメイン両者のリン酸化部位が変更されている。当業者ならば、ペプチドを修飾して、各種の観察可能な標識および機序を付け加えることについて精通しているはずである。グルタメート毒性の細胞培養モデルを使用して、STEP活性化の機能上の意味を調べ、興奮毒性NMDA受容体刺激の後のSTEP活性化の機能上の意味を調べた。Pauletal.,2010に記載されているように、興奮毒性損傷に引き続き、NR2B-NMDA受容体が媒介してCa2が増加し、STEPが脱リン酸化し、次に活性化することが実証された。Poddaretal.,2010に記載されているように、基質捕獲突然変異体を使用して、p38MAPKがSTEPの基質であり、そしてSTEPのKIMドメインがSTEP-p38相互作用に関与していることを確認した。STEPのNR2B-NMDAR媒介活性化が起きると、p38MAPK信号伝達経路が下方調節down-regulatingされ、細胞が持続的に生存する。ところが、NMDAR刺激を持続的に与えると、活性STEPが減成し、p38MAPKが二次的に活性化し、細胞死経路をトリガーする。これらの知見に基づいて、不可逆的にp38MAPKに結合できる構成活性形態のSTEPペプチドを産生した。ヒト免疫欠損ウィルスタイプI即ちTATの蛋白質導入ドメインに融合することによってこれは細胞透過性になった。興奮量のグルタメート100μM、30分で治療する前に、あるいは治療直後に培養ニューロンに精製TAT-STEPmycペプチドを導入した場合、24時間後にヘキストDNA染色法によって評価したところニューロン細胞死を阻止できた。さらにグルタメート毒性の動物モデルで研究を続けたところ、グルタメートの前に線条体に定位注射されたTAT-STEPペプチドによって生体内のグルタメート誘導興奮毒性細胞死を減らすことができた。引き続き脳虚血症の試験管モデルとして酸素-グルコース欠損OGDを使用して、虚血性損傷後の神経保護におけるTAT-STEPペプチドの作用役割を評価した。ペプチドの存在下および不在下で低酸素室酸素-グルコース欠損、OGDにおいて培養ニューロンをグルコース不含有干渉液に浸漬し、細胞生存性を24時間後にヘキストDNA染色法によって試験した。この結果得られた知見によれば、TAT-STEPペプチドで予め培養した場合、OGD誘導細胞死に有意味な減少が見られる発表原稿は準備中。以上説明してきた本発明の具体的な方法および組成物は、好ましい実施態様を代表するもので、例示であり、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書を検討すれば、他の目的、態様及び実施態様も当業者にとって明らかになるはずであり、いずれも特許請求の範囲に記載されている本発明の精神に包含されるものである。また、当業者にとって、本発明の範囲および精神から逸脱することなく以上開示してきた本発明に各種の置換および変更を加えることは容易なはずである。以上参考として開示してきた本発明は、本明細書において本質的なものとして具体的に開示していな一つか複数の要素、または一つか複数の限定要件なしでも実施可能である。以上参考として開示してきた方法およびプロセスは異なる工程順で実施することができ、また必ずしも本明細書および特許請求の範囲の工程順に限定されない。本明細書および特許請求の範囲において、単数表現は、文脈が明らかにそうではないこと示していない限り、複数表現を含意するものである。従って、例えば一つのホスト細胞は、複数の例えば培養液または集団のこのようなホスト細胞を含意する。本発明は、どのような状況においても以上具体的に記載してきた具体的な実施例、実施態様または方法に制限されるものではない。また、どのような状況においても特許庁の審査官またはその他の公務員や雇用人によってなされた陳述によって制限されるものではない。ただし、このような陳述が出願人による意見書において具体的に、かつ無条件または保留なしに明示されている場合にはこの限りではない。本明細書で使用した用語術語および表現は、記述を目的とするもので、制限を目的とするものではなく、このような用語術語および表現を使用するさいに、図示の特徴および開示してきた特徴やその一部の等価物を排除するものではなく、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内で各種の変更が可能である。従って、本発明を好適な実施態様および選択的な特徴によって説明してきたが、当業者ならば、以上説明してきた技術思想の変更および改変を実施することができ、またこれら変更および改変も特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内に包含されるものである。上記で言及した、および/または上記の特許文献および非特許文献はいずれも、本発明が対象とする技術分野の技術レベルを示す文献であり、各文献は個別に全体が援用されるように、あるいは全体が開示されているように援用されるものである。出願人は本明細書に、これら文献に記載されている一部または全部の知見および情報を物理的に援用する権利を保有するものである。実験-TAT-STEPペプチドを用いる脳損傷の予防、治療および緩和90分間中位大脳動脈閉塞により塞栓症発作を発症させた後に24時間再灌流処置する脳虚血症の動物モデルを使用して、活性STEPの減成がニューロン細胞死および引き続き生じる脳損傷に寄与するかどうか、そして修飾STEPペプチドが虚血性脳損傷を緩和できるかどうかを評価した。まず、STEPの活性化、引き続き生じる減成、その後の脳虚血症および再灌流の時間的なプロファイルを調べ、これらのp38MAPK活性化との相関関係を評価した。虚血性損傷後15分経たないうちにp38MAPKのリン酸化に急激ではあるが遷移的な増加が認められた。その後、30分経過から時間が経つにつれてp38リン酸化が減少し、90分までに基底レベルに戻った。この虚血性損傷の結果、p38MAPKが急激に活性化するだけではなく、STEPの脱リン酸化および引き続き生じる活性化が生じ、これは30分で開始し、90分までに完全な脱リン酸化が生じた。この結果、活性STEPがp38MAPKの活性化持続時間を制限することになる。減成による活性STEPの進行的な下方調節は、p38MAPKの二次活性化に結果する再灌流後~6時間目から明らかになる。p38MAPK経路の一次的ではないが二次的な活性化は、p38MAPKの活性化にリンクし、かつ炎症反応および反応性酸素種の発生に関与する発表原稿は準備中主要酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2COX-2の発現と相関関係にある。以上の知見は、本発明の仮説に一致し、STEPが細胞死経路のネガティブな調節体であり、活性STEPの減成が信号カスケードをトリガーし、虚血性脳損傷につながることを示している。次に、生体内に送り込まれた修飾TAT-STEPペプチドが虚血性脳損傷を抑制できるかどうかを調べた。ここでの大きな技術的課題は、非侵襲的にペプチドを巧く脳内に送り込むことであった。図9~図15に、成獣ラットの大腿静脈にTAT-STEPペプチドを一回静脈注射した後、このペプチドは大脳皮質図10および線条体図11の両者において検出可能であったことを示す。これら実験では、雄のWistarラットの大腿静脈に図8のTAT-STEPペプチドを1ml1mgml一回静脈注射した図9。注射1時間後に検出を行った。虚血性脳損傷の緩和におけるペプチドの効能を確認するために、SEQID.No.11のTAT-STEPペプチドを発作開始の直前および1.5時間直後に静脈投与した。これらの知見から、急性虚血性発作前後のいずれかにおける細胞透過性STEPペプチドの静脈注射が、虚血性脳損傷に対して有意味な保護を与えることを実証できる。これら実験において、急性虚血性発作を発症させるために、Cadelario-Jaliletal.,2004に記載されている管内縫合法を使用して、雄のWistarラット260~280gmに中位大脳動脈閉塞MCAOを90分間発症させた。MCAO直前図12~図13に、あるいはMCAOの1.5時間後図14~図15にTAT-STEPペプチドまたは生理的食塩水を注射した後、24時間再灌流を行った。発作開始の1.5時間後にペプチドを注射した場合でも、虚血性脳損傷を緩和できた事実は、内因性STEPの減成後のp38MAPKの二次活性が、細胞内死経路をトリガーしたことを示唆している。総合的に考えると、以上の知見は、修飾STEP-誘導ペプチドが、興奮毒性が関与する疾病の、NMDAR下流側にある代替的な治療標的対象になり得ることを暗示している。"