"式IIIの化合物IIIまたはその塩であって、式中、各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、X1~X3はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択されるが、但し、X3がNであり、R13がヌルであり、かつR11がメチルまたは水素であるとき、X1はSではないことを条件とし、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は、水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7は、OR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9は、アルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は、水素およびアルキルから選択され、各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される、化合物またはその塩。ZはOR1である、請求項1に記載の化合物。R1は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4である、請求項2に記載の化合物。各mおよび各nは、独立して、1~4の整数であり、xは0~4の整数であり、yは1~4の整数である、請求項3に記載の化合物。R4はアルキルである、請求項4に記載の化合物。各nは、独立して2~3の整数であり、xは0であり、yは1~4の整数である、請求項5に記載の化合物。R4は低級アルキルである、請求項6に記載の化合物。R7はOR8である、請求項7に記載の化合物。各nは2であり、xは0であり、yは2~3の整数であり、R4はメチルである、請求項8に記載の化合物。R8は水素である、請求項9に記載の化合物。IIIa、IIIb、IIIc、およびIIIdから選択される構造式を有する、請求項1に記載の化合物。IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIc1、IIIc2、IIIc3、IIId1、IIId2、およびIIId3から選択される構造式を有する、請求項11に記載の化合物。ZはOR1である、請求項12に記載の化合物。R1は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4である、請求項13に記載の化合物。各mおよび各nは、独立して、1~4の整数であり、xは0~4の整数であり、yは1~4の整数である、請求項14に記載の化合物。R4はアルキルである、請求項15に記載の化合物。各nは、独立して、2~3の整数であり、xは0であり、yは1~4の整数である、請求項16に記載の化合物。R4は低級アルキルである、請求項17に記載の化合物。R7はOR8である、請求項18に記載の化合物。各nは2であり、xは0であり、yは2~3の整数であり、R4はメチルである、請求項19に記載の化合物。R8は水素である、請求項20に記載の化合物。から選択される化合物。から選択される、請求項22に記載の化合物。少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。被験者の金属媒介性疾病を治療する方法であって、前記被験者に、治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。前記金属は鉄である、請求項25に記載の方法。前記疾病は鉄過負荷である、請求項26に記載の方法。前記疾病は、体内における鉄の分布異常または再分布の結果である、請求項26に記載の方法。前記疾病は、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、およびフリードライヒ運動失調症から選択される、請求項28に記載の方法。前記疾病は、輸血後鉄過負荷の結果である、請求項26に記載の方法。前記疾病は、重症型および中間型ベータサラセミア、鎌状赤血球貧血、ダイアモンドブラックファン貧血、鉄芽球性貧血、慢性溶血性貧血、治療不実施off-therapy白血病、骨髄移植、および骨髄異形成症候群から選択される、請求項30に記載の方法。前記疾病は、食事性鉄の過剰吸収をもたらす遺伝性疾病である、請求項26に記載の方法。前記疾病は、遺伝性ヘモクロマトーシスおよび晩発性皮膚ポルフィリン症から選択される、請求項32に記載の方法。前記疾病は糖尿病である、請求項25に記載の方法。前記疾病は、過剰な食事性鉄の吸収をもたらす後天性疾患である、請求項25に記載の方法。前記疾病は肝疾患である、請求項35に記載の方法。前記疾患は肝炎である、請求項36に記載の方法。前記疾病は、ランタニドまたはアクチニドの過負荷である、請求項25に記載の方法。鉄または他の金属の体外排泄を誘発する、請求項1に記載の化合物の前記治療上有効な量は、前記被験者において0.2mg/kg/日を超える、請求項25に記載の方法。請求項1に記載の化合物の前記治療上有効な量は、腎臓、骨髄、胸腺、肝臓、脾臓、心臓、または副腎に臨床的に明らかな毒性効果を伴うことなく、少なくとも10mg/kg/日の用量で与えることができる、請求項25に記載の方法。化合物の種類としてのDADFTポリエーテルは、改善された金属キレート化剤の探索において有望であると思われるものの、ヒトにおける使用に好適な化合物の特徴分析、開発、および選択には多数の課題が残されている。患者および医師等による使用が容易であり、安全で有効な化合物を提供する目的のため、生物学的利用可能性および他の薬物動態パラメータ、溶解度、ICEまたは他の金属除去効率、好ましい代謝および毒物学、ならびに他の属性の最適なバランスを有する類似体の設計において、改善の余地は依然として明らかである。それに加え、概して、医薬品としての化合物の好適性には多数の要因がさらに影響する。例えば、患者への送給に理想的に適合するためには、化合物は、選択された投与経路を介して患者の身体に迅速に摂取されるべきであり、標的領域または器官に対して溶解性で生物学的に利用可能であるべきであり、また適正な期間内に身体から除去されるべきである。特定の実施形態において、化合物は、構造式I:Iを有し、式中、Aは、5員または6員複素環であり、Bは、フェニル、ナフチル、およびキノリニルから選択され、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2n-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は、水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7は、OR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9は、アルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は、水素およびアルキルから選択される。本明細書に開示される特定の化合物およびプロドラッグは、有用な金属キレート活性を有してもよく、金属過負荷または毒性が積極的役割を果たす疾患または疾病の治療または予防に使用されてもよい。したがって、広範な態様において、特定の実施態様はまた、薬学的に許容される担体と共に本明細書で開示される1つ以上の化合物またはプロドラッグを含有する薬学的組成物、ならびに、その化合物、プロドラッグ、およびそれらの組成物を作製および使用する方法も提供する。特定の実施態様は、生物系において金属をキレートするための方法を提供する。他の実施態様は、本明細書に従う化合物もしくは組成物、またはそれらのプロドラッグの治療上有効な量を患者に投与することを含む、かかる治療を必要とする該患者において、金属毒性に関連する障害および症状を治療するための方法を提供する。また、金属のキレートまたは排出によって改善される疾患または疾病の治療に対する薬物の製造における使用のための、本明細書に開示される特定の化合物およびプロドラッグの使用も提供する。特定の実施形態では、式中、R1は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4であり、xは0であり、yは1~8の整数であり、かつnは2である、式Iの化合物が提供される。さらなる実施形態では、式中、yは1~4の整数である、式Iの化合物が提供される。他の実施形態では、式中、R1は[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5であり、xは0~1であり、yは1~8の整数であり、かつnは2または3である、式Iの化合物が提供される。さらなる実施形態では、式中、R1は[CH2n-NR4]y-R5であり、yは1~4の整数であり、かつnは3である、式Iの化合物が提供される。他の実施形態では、式中、R2は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4であり、xは0であり、yは1~8の整数であり、かつnは2である、式Iの化合物が提供される。さらなる実施形態では、式中、yは1~4の整数である、式Iの化合物が提供される。他の実施形態では、式中、R2は[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5であり、xは0であり、yは1~8の整数であり、かつnは2または3である、式Iの化合物が提供される。さらなる実施形態では、式中、R2は[CH2n-NR4]y-R5であり、yは1~4の整数であり、かつnは3である、式Iの化合物が提供される。他の実施形態では、式中、R2は[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5であり、xは0~1であり、yは1~8の整数であり、かつnは2または3である、式Iの化合物が提供される。さらなる実施形態では、式中、R2は[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5であり、xは0~1であり、yは1~4の整数であり、かつnは2または3である、式Iの化合物が提供される。特定の実施形態では、化合物は、構造式II:IIを有し、式中、Aは、5員または6員複素環であり、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は、水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7は、OR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9は、アルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は、水素およびアルキルから選択される。さらなる実施形態では、化合物は、式中、Aは5員複素環である、構造式IIを有する。特定の実施形態では、Aは、構造式を有し、式中、各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、X1~X5はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択され、かつX1~X5のうちの3つ以下がヘテロ原子であり、各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、かつ各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される。さらなる実施形態では、化合物は、式中、Aは硫黄原子を含まない5員複素環である、構造式IIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはNR2R3であり、R2は、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、かつR3は、水素およびアルキルから選択される、構造式IIを有する。他の実施形態では、化合物は、式中、Zはモルホリンおよび任意に置換されたピペラジンから選択される、構造式IIを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはOR1である、構造式IIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R1は[CH2n-O]x-[CH2n-O]y-R4である、構造式IIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、各nは、独立して、1~4の整数であり、xは0~4の整数であり、かつyは1~4の整数である、構造式IIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R4はアルキルである、構造式IIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R7はOR8である、構造式IIを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R8は水素である、構造式IIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、IIa、IIb、およびIIc:から選択される構造式を有し、式中、Aは5員または6員複素環であり、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7はOR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9はアルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は水素およびアルキルから選択される。さらなる実施形態では、化合物は、構造式III:IIIを有し、式中、各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、X1~X3はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択されるが、但し、X3がNであり、R13がヌルであり、かつR11がメチルまたは水素であるとき、X1はSではないことを条件とし、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7はOR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9はアルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は水素およびアルキルから選択され、各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、かつ各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される。さらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはNR2R3であり、R2は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、かつR3は水素およびアルキルから選択される、構造式IIIを有する。他の実施形態では、化合物は、式中、Zはモルホリンおよび任意に置換されたピペラジンから選択される、構造式IIIを有する。他の実施形態では、化合物は、式中、ZはOR1である、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R1は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4である、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、各mおよび各nは、独立して、1~4の整数であり、xは0~4の整数であり、かつyは1~4の整数である、構造式IIIを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R4はアルキルである、構造式IIIを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R4はメチルである、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、各nは2であり、xは0であり、yは2~3の整数であり、かつR4はメチルである、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R7はOR8である、構造式IIIを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R8は水素である、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、IIIa、IIIb、IIIc、およびIIId:から選択される構造式を有し、式中、全ての基は式IIIに対して定義される通りである。さらなる実施形態では、化合物は、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIc1、IIIc2、IIIc3、IIId1、IIId2、およびIIId3:から選択される構造式を有し、式中、全ての基は式IIIに対して定義される通りである。特定の実施形態では、化合物は、OR7においてS光学異性体である。特定の実施形態では、化合物は、OR7においてR光学異性体である。さらなる実施形態では、化合物は、から選択される構造式を有し、式中、全ての基は式IIIに対して定義される通りである。さらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはOR1である、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R1は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4である、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、各nは、独立して、1~4の整数であり、xは0~4の整数であり、かつyは1~4の整数である、構造式IIIを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R4はアルキルである、構造式IIIを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R4はメチルである、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、各nは2であり、xは0であり、yは2~3の整数であり、かつR4はメチルである、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R7はOR8である、構造式IIIを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R8は水素である、構造式IIIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、構造式IV:IVを有し、式中、Aは、5員または6員複素環であり、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7はOR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9はアルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は水素およびアルキルから選択される。さらなる実施形態では、化合物は、式中、Aは5員複素環である、構造式IVを有する。特定の実施形態では、Aは、構造式を有し、式中、各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、X1~X5はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択され、かつX1~X5のうちの3つ以下がヘテロ原子であり、各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、かつ各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R11はメチルである、構造式Vを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはNR2R3であり、R2は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4および[CH2n-O]x-[CH2m-NR4]y-R5から選択され、かつR3は水素およびアルキルから選択される、構造式IVを有する。他の実施形態では、化合物は、式中、Zはモルホリンおよび任意に置換されたピペラジンから選択される、構造式IVを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはOR1である、構造式IVを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R1は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4である、構造式IVを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、各nは、独立して、1~4の整数であり、xは0~4の整数であり、かつyは1~4の整数である、構造式IVを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、R4はアルキルである、構造式IVを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R7はOR8である、構造式IVを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R8は水素である、構造式IVを有する。さらなる実施形態では、化合物は、構造式V:Vを有し、式中、Aは、5員または6員複素環であり、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7はOR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9はアルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は水素およびアルキルから選択される。さらなる実施形態では、化合物は、式中、Aは5員複素環である、構造式Vを有する。特定の実施形態では、Aは、構造式を有し、式中、各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、X1~X5はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択され、かつX1~X5のうちの3つ以下がヘテロ原子であり、各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、かつ各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R11はメチルである、構造式Vを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはNR2R3であり、R2は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、および[CH2n-O]x-[CH2m-NR4]y-R5から選択され、かつR3は水素およびアルキルから選択される、構造式Vを有する。他の実施形態では、化合物は、式中、Zはモルホリンおよび任意に置換されたピペラジンから選択される、構造式Vを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはOR1である、構造式Vを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R1は[CH2n-O]x-[CH2n-O]y-R4である、構造式Vを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、各nは、独立して、1~4の整数であり、xは0~4の整数であり、かつyは1~4の整数である、構造式Vを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R4はアルキルである、構造式Vを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R7はOR8である、構造式Vを有する。またさらなる実施形態では、化合物は、式中、R8は水素である、構造式Vを有する。さらなる実施形態では、化合物は、構造式VI:VIを有し、式中、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7はOR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9はアルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は水素およびアルキルから選択される。特定の実施形態では、R11は水素であり、かつR1は、水素、C2-C6アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択される。さらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはNR2R3であり、R2は[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4および[CH2n-O]x-[CH2m-NR4]y-R5から選択され、かつR3は水素およびアルキルから選択される、構造式VIを有する。他の実施形態では、化合物は、式中、Zはモルホリンおよび任意に置換されたピペラジンから選択される、構造式VIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、ZはOR1である、構造式VIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、式中、R7はOR8である、構造式VIを有する。別の実施形態では、化合物は、式中、R8は水素である、構造式VIを有する。さらなる実施形態では、化合物は、構造式VI1VI1を有し、式中、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2n-O]x-[CH2m-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7はOR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9はアルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11はアルキルである。さらなる実施形態では、化合物は、構造式VI2:VI2を有し、式中、Zは、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、[CH2m-NH]x-[CH2n-NR4]y-R5、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7はOR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9はアルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は水素およびアルキルから選択される。さらなる実施形態では、化合物は、構造式VIa、VIb、またはVIc:を有し、式中、Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、R1は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R2は、水素、アルキル、[CH2m-O]x-[CH2n-O]y-R4、および[CH2m-O]x-[CH2n-NR4]y-R5から選択され、R3は水素およびアルキルから選択され、各mおよび各nは、独立して、1~8の整数であり、xは0~8の整数であり、yは1~8の整数であり、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、R7は、OR8およびNOHR9から選択され、R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、R9はアルキル基および-CH2p-NOHCOR10から選択され、pは1~8の整数であり、R10はアルキル基であり、R11は水素およびアルキルから選択される。特定の実施形態では、化合物は、OR7においてS光学異性体である。特定の実施形態では、化合物は、OR7においてR光学異性体である。さらなる実施形態では、化合物は、から選択される構造式を有し、式中、全ての基は式VIに対して定義される通りである。本発明の特定の実施形態では、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と共に本明細書に開示される化合物を含有する薬学的組成物が提供される。本発明の特定の実施形態では、被験者の金属媒介性疾病を治療する方法であって、該被験者に、治療上有効な量の本明細書に開示されるプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。さらなる実施形態では、該金属は3価である。さらなる実施形態では、該金属は鉄である。さらなる実施形態では、該疾病は鉄過負荷である。さらなる実施形態では、該疾病は、体内における鉄の分布異常または再分布の結果である。さらなる実施形態では、該疾病は、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、およびフリードライヒ運動失調症から選択される。さらなる実施形態では、該疾病は、輸血後鉄過負荷の結果である。さらなる実施形態では、該疾病は、重症型および中間型ベータサラセミア、鎌状赤血球貧血、ダイアモンドブラックファン貧血、鉄芽球性貧血、慢性溶血性貧血、治療不実施off-therapy白血病、骨髄移植、ならびに骨髄異形成症候群から選択される。さらなる実施形態では、該疾病は、食事性鉄の過剰吸収をもたらす遺伝性疾病である。さらなる実施形態では、該疾病は、遺伝性ヘモクロマトーシスおよび晩発性皮膚ポルフィリン症から選択される。さらなる実施形態では、該疾病は糖尿病である。さらなる実施形態では、該疾病は、食事性鉄の過剰な吸収をもたらす後天性疾患である。さらなる実施形態では、該疾病は肝疾患である。さらなる実施形態では、該疾病は肝炎である。さらなる実施形態では、該疾病は、ランタニドまたはアクチニドの過負荷である。さらなる実施形態では、鉄または他の3価金属の体外排泄を誘発する、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量は、被験者において0.2mg/kg/日を超える。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量は、腎臓、骨髄、胸腺、肝臓、脾臓、心臓、または副腎に臨床的に明らかな毒性効果を伴うことなく、少なくとも10mg/kg/日の用量で与えることができる。新規のDADFTおよびDADFT-PE類似体、ならびにそれらの誘導体が、本明細書で開示される。同様に、これらの化合物を含む薬学的製剤、ならびにヒトまたは動物の体内における急性または慢性の過剰金属の結果である毒性に関連する疾患および疾病の治療のための方法も開示される。本明細書で使用されるとき、下記の用語は指定された意味を有する。値の範囲が開示される場合、n1...~n2という表記が使用され、n1およびn2が数字であり、また別段に定めのない限り、この表記は、その数自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、端の値を含め、またそれらの間で、整数であり、または連続的であることができる。例として、範囲2~6の炭素は、炭素は整数単位の形式であるため、2、3、4、5、および6の炭素を含むことを意図する。例として比較すると、1~3μMマイクロモルは、1μM、3μM、およびそれらの間の任意の有効桁数までの全て例えば、1.255μM、2.1μM、2.9999μM等を含むことを意図する。本明細書で使用されるとき、用語約は、修飾する数値を修正することを意図し、誤差の範囲内での変数といった値を示す。データのグラフまたは表内に与えられる平均値に対する標準偏差等の、特定の誤差の範囲が記載されていない場合、用語約は、記載された値を包含する範囲と、有効数字を考慮して、その数字を四捨五入することによって含まれる範囲とを意味すると理解されるべきである。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アシルは、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環、またはそのカルボニルに連結される原子が炭素である任意の他の部分に連結されるカルボニルを指す。アセチル基は、COCH3基を指す。アルキルカルボニル基またはアルカノイル基は、カルボニル基を介して親分子部分に連結されるアルキル基を指す。かかる基の例には、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例には、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アルケニルは、1つ以上の二重結合を有し、また2~20の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、該アルケニルは、2~6の炭素原子を含有するであろう。用語アルケニレンは、エテニレン[CH=CH,C::C]等の、2つ以上の位置で連結される炭素-炭素二重結合系を指す。好適なアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、2-メチルプロペニル、1,4-ブタジエニル等が挙げられる。特に指定されない限り、用語アルケニルは、アルケニレン基を含んでよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アルコキシは、アルキルエーテル基を指し、用語アルキルは下記に定義される。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アルキルは、1~20の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。特定に実施形態では、該アルキルは、1~10の炭素原子を含有するであろう。さらなる実施形態では、該アルキルは、1~6の炭素原子を含有するであろう。アルキル基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニル等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アルキレンは、メチレンCH2等の、2つ以上の位置で連結される直鎖または分枝鎖飽和炭素水素に由来する飽和脂肪族基を指す。特に指定されない限り、用語アルキルは、アルキレン基を含んでもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アルキルアミノは、アミノ基を介して親分子部分に連結されるアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノ等の、モノアルキル化された、またはジアルキル化された形成基であってよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アルキニルは、1つ以上の三重結合を有し、また2~20の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、該アルキニルは、2~6の炭素原子を含有する。さらなる実施形態では、該アルキニルは、2~4の炭素原子を含有する。用語アルキニレンは、エチニレンC:::C、C≡C等の、2つの位置で連結される炭素-炭素三重結合を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシン-2-イル等が挙げられる。特に指定のない限り、用語アルキニルは、アルキニレン基を含んでよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アミドおよびカルバモイルは、カルボニル基を介して親分子部分に連結される下記に記載されるようなアミノ基を指し、逆もまた同様である。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語Cアミドは、本明細書で定義されるようなRを伴うC=ONR2基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語Nアミドは、本明細書で定義されるようなRを伴うRC=ONH基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アシルアミノは、アミノ基を介して親部分に連結されるアシル基を包含する。アシルアミノ基の例には、アセチルアミノCH3CONHがある。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アミノは、RおよびR′が、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、またそれらのうちのいずれも任意に置換されてもよい、-NRR′を指す。加えて、RおよびR′は、いずれも任意に置換されてもよく、組み合わさってヘテロシクロアルキルを形成してもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語アリールは、1、2、または3つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、かかる多環式環系は一緒に縮合される。用語アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリル等の芳香族基を包含する。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ベンゾおよびベンズは、ベンゼンに由来する2価基C6H4=を指す。例には、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語カルボニルは、単独の場合はホルミル[COH]を含み、また組み合わせの場合はCO基である。本明細書で使用されるとき、用語カルボキシルまたはカルボキシは、COOH、または、カルボン酸塩におけるような、相当するカルボキシレートアニオンを指す。Oカルボキシ基は、RCOO基を指し、Rは本明細書で定義される通りである。Cカルボキシ基は、COOR基を指し、Rは本明細書で定義される通りである。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語シアノは、CNを指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語シクロアルキルまたは代わりに炭素環は、各環部分が3~12の炭素原子環員を含有し、また任意で、本明細書で定義されるように任意に置換されるベンゾ縮合環系であってもよい、飽和または部分飽和の単環式、2環式、または3環式アルキル基を指す。特定の実施形態では、該シクロアルキルは、5~7の炭素原子を含有するであろう。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、アダマンチル等が挙げられる。本明細書で使用されるとき、2環式および3環式は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン等の縮合環系と、ならびに多環式多中心の飽和または部分飽和型との、双方を含むことが意図される。後者の型の異性体は、概して、ビシクロ[1,1,1]ペンタン、ショウノウ、アダマンタン、およびビシクロ[3,2,1]オクタンによって例示される。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語エステルは、炭素原子で結び付けられた2つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語エーテルは、炭素原子で結び付けられた2つの部分を架橋するオキシ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ハロまたはハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ハロアルコキシは、酸素原子を介して親分子部分に連結されるハロアルキル基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ハロアルキルは、1つ以上の水素がハロゲンで置き換えられる、上述で定義されるような意味を有するアルキル基を指す。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。一例として、モノハロアルキル基は、基中に1つのヨウ素、臭素、塩素、またはフッ素原子を有してもよい。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、2つ以上の同一のハロ原子、または異なるハロ基の組み合わせのを有してもよい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキレンは、2つ以上の位置で連結されるハロアルキル基を指す。例には、フルオロメチレンCFH、ジフルオロメチレンCF2、クロロメチレンCHCl等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ヘテロアルキルは、完全に飽和されるかまたは1~3の不飽和度を含有し、定数の炭素原子と、O、N、およびSから選択される1~3つのヘテロ原子とから成る、安定した直鎖もしくは分枝鎖または環式の炭化水素基、あるいはそれらの組み合わせを指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意に4級化されてもよい。ヘテロ原子O、N、およびSは、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置に置かれてもよい。最大2つまでのヘテロ原子は、例えば、-CH2-NH-OCH3のように、連続してもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ヘテロアリールは、縮合された環のうちの少なくとも1つが芳香族であり、O、S、およびNから選択される少なくとも1つの原子を含有する、3~7員の不飽和へテロ単環式環、または縮合された単環式、2環式、もしくは3環式環系を指す。特定の実施形態では、該ヘテロアリールは、5~7の炭素原子を含有するであろう。本用語はまた、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合される、縮合多環基も包含する。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が挙げられる。代表的な3環式複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ヘテロシクロアルキル、また互換可能な用語として複素環は、それぞれ、少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含有する、飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、2環式、または3環式複素環基を指し、該ヘテロ原子のそれぞれは、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択されてよい。特定の実施形態では、該へテロシクロアルキルは、1~4のヘテロ原子を環員として含有するであろう。さらなる実施形態では、該へテロシクロアルキルは、1~2のヘテロ原子を環員として含有するであろう。特定の実施形態では、該へテロシクロアルキルは、3~8の環員を各環中に含有するであろう。さらなる実施形態では、該へテロシクロアルキルは、3~7の環員を各環中に含有するであろう。またさらなる実施形態では、該へテロシクロアルキルは、5~6の環員を各環中に含有するであろう。ヘテロシクロアルキルおよび複素環は、第3級窒素環員のスルホン、スルホキシド、N-オキシド、ならびに炭素環縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことを意図され、それに加えて、双方の用語はまた、複素環式環が、本明細書に定義されるようなアリール基または追加の複素環基に縮合される系も含む。複素環基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。複素環基は、特に禁止されない限り、任意に置換されてもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ヒドロキシは、OHを指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ヒドロキシアルキルは、アルキル基を介して親分子部分に連結されるヒドロキシ基を指す。語句主鎖中でとは、本明細書に開示される式のうちのいずれかの化合物への基の連結点において出発する、最長の連続的なまたは隣接する炭素原子の鎖を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語低級は、別段に特に定義されない場合、1~6の炭素原子を含有することを意味する。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語オキシまたはオキサは、Oを指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語オキソは、=Oを指す。用語ペルハロアルコキシは、水素原子の全てがハロゲン原子によって置き換えられたアルコキシ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語ペルハロアルキルは、水素原子の全てがハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語チアおよびチオは、酸素が硫黄で置き換えられたS基またはエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。本明細書のいずれの定義も、複合構造基を説明するために任意の他の定義と組み合わせて使用されてよい。慣例により、任意のかかる定義の後続の元素は、親部分に連結されるものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に連結されるアルキル基を表し、また用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に連結されるアルコキシ基を表すであろう。基がヌルであると定義される場合、該基が存在しないことを意味する。用語任意に置換されるとは、先行する基が、置換されてもよく、または非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、任意に置換される基の置換基は、制限することなく、以下の基または特定の指定されたセットの基から、単独でまたは組み合わせて選択される1つ以上の置換基を含んでよい。低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、3置換シリル、N3、SH、SCH3、COCH3、CO2CH3、CO2H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。2つの置換基は、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する、0~3つのヘテロ原子から成る縮合5員、6員、または7員炭素環式または複素環式の環を形成するように連結されてもよい。任意に置換される基は、非置換例えば、-CH2CH3、完全置換例えば、-CF2CF3、1置換例えば、-CH2CH2F、または完全置換と1置換との間のいずれかの水準で置換されてもよい例えば、-CH2CF3。置換基が、置換に関して限定を伴わずに記載される場合、置換された形態と非置換の形態との双方が包含される。置換基が、置換されたとして限定される場合、置換された形態が特に意図される。加えて、特定の部分への任意の置換基の異なるセットが、必要に応じて定義されてもよい。これらの場合、任意の置換は、その直後に語句で任意に置換されるを伴って定義されることが多いであろう。単独で、数の指定を伴わず現れる、用語Rまたは用語R′は、別段に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、そのいずれも任意に置換されてよい。かかるRおよびR′基は、本明細書に定義されるように任意に置換されることを理解すべきである。R基が数の指定を有していても有していなくても、R、R′、およびn=1、2、3、...nであるRnを含む各R基、各置換基、ならびに各用語は、基からの選択という点において他の全てから独立していると理解するべきである。任意の変数、置換基、または用語例えば、アリール、複素環、R等が、1つの式または包括的構造内に1回を超えて発生するならば、各発生におけるその定義は、他の全ての発生における定義とは独立している。当業者は、特定の基は、親分子に連結されてもよく、または記されるようにいずれかの端部からの元素の鎖中で位置を占めてもよいことを、さらに認めるであろう。したがって、例としてのみであるが、CONR等の非対称の基が、炭素または窒素において親部分に連結されてもよい。本明細書に開示される化合物には、不斉中心が存在する。これらの中心は、不斉炭素原子の周りの置換基の構成によって、記号RまたはSで表される。本発明は、ジアステレオマー型、エナンチオマー型、およびエピマー型、またd-異性体および1-異性体、ならびにそれらの混合物を含む、全ての立体化学的異性体を包含することを理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、不斉中心を含有する市販の出発物質から合成的に調製されることができ、または、エナンチオマー製品の混合物の調製、次にジアステレオマーの混合物への変換といった分離、次に分離または再結晶化、クロマトグラフ法、不斉クロマトグラフィーカラム上での光学異性体の直接分離、または当分野において既知である任意の他の適切な方法によって調製されることができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当分野において既知である技術によって作製および分解されることができる。加えて、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、全てのシス型、トランス型、合成型、アンチ型、逆側E、および同一側Zの異性体、ならびにそれらの適切な混合物の全てを含む。それに加えて、化合物は、互変体として存在してもよく、全互変異性体は本発明によって提供される。それに加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態で存在することができ、同様に、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することもできる。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると見なされる。用語結合は、2つの原子間、またはその結合によって連結される原子が、より大きい下部構造の一部と見なされる場合の2つの部分間の共有結合を指す。結合は、別段に指定されない限り、単結合、二重結合、または三重結合であってよい。分子の図面における2つの原子間の点線は、追加の結合がその位置で存在してもよく、またはしなくてもよいことを示す。本明細書で使用されるとき、用語疾患は、いずれも正常な機能を損い、通常、兆候および症状を識別することによって明らかにされ、ヒトまたは動物の寿命または生活の質の低下を引き起こす、ヒトもしくは動物の身体またはその一部の異常な疾病を反映するという点で、用語障害および疾病医学的状態において見られるようなと概して同義であり、またそれらと互換可能に使用されることを意図される。本明細書に開示される方法によって治療される疾患には、金属媒介性疾病が含まれる。本明細書で使用されるとき、金属媒介性疾病とは、金属イオン不均衡、相対的または絶対的過剰、分布異常等が、疾患またはその症状の発症原因に関与している疾病である。金属媒介性疾病には、鉄過負荷、ランタニド過負荷、およびアクチニド過負荷等の、金属のキレート化、キレート化合物形成、または排出に応答する疾病が挙げられる。治療することができる金属に関わる他の疾患としては、その金属が、金属を必要とする有機体の生存に不可欠であるものが挙げられる。したがって、鉄のキレート化は、増殖し感染を引き起こすために鉄を必要とする細胞内寄生生物、マラリアの治療として使用することができる。用語併用療法は、本開示に記載される治療的疾病または障害を治療するための2つ以上の治療剤の投与を意味する。かかる投与は、これらの治療剤を、固定比率の活性成分を有する単一カプセルで、または各活性成分のための複数の分離したカプセルで、実質的に同時方式で併用投与することを包含する。加えて、かかる投与はまた、逐次的方式における各種類の治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に開示される疾病または障害の治療において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。語句治療上有効なは、疾患または障害の治療に使用される活性成分の量を限定することを意図される。この量は、該疾患または障害を低減または排除するという目標を達成するであろう。本明細書で使用されるとき、用語キレート化は、配位させ金属イオンに見られるように、不活性化することを意味する。キレート化はまた、それ自体がキレート化および排泄を包含する用語である排出を含む。本明細書で使用されるとき、用語鉄除去効率ICEは、身体またはその器官の1つまたはその部分から鉄を除去することにおける、キレート剤の所与の濃度の有効性を指す。次いで、有効性は、標的系身体全体、一器官、またはその他であってよいから除去される鉄の時間単位での量に関係する。キレート剤は、鉄の摂取または注入による鉄の急性毒性のため、輸血または過剰な鉄の吸収後の総体内鉄を低減するため、総体内鉄が満足に低減され、日常の食事性鉄の排泄のみが必要になった後で鉄のバランスを維持するためという、3つの臨床状況のために必要とされる。したがって、実践的な用語では、輸血に伴う慢性的な鉄過負荷に対して、1日あたり患者の体重1kgあたり0.3~0.5mgの間のFeが排泄される必要があることが推奨である。維持治療については、0.25~1mg/kg/日が十分である。用語治療上許容されるは、必要以上の毒性、刺激、およびアレルギー反応を伴わずに患者の組織に接触して使用するのに好適であり、合理的な利益/危険性の比に見合い、またそれらの用途に対して有効である化合物または塩、多形体、プロドラッグ、互変体、両性イオン型等を指す。本明細書で使用されるとき、患者の治療についての言及は、予防を含むことが意図される。用語患者は、ヒトを含む全哺乳類を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。用語プロドラッグは、生体内でより活性であるようにされる化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism:Chemistry,Biochemistry,andEnzymologyTesta,BernardandMayer,JoachimM.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland2003に記載されるように、プロドラッグとして存在してもよい。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に受ける、化合物の構造的に修正された形態である。加えて、プロドラッグは、生体外環境において化学的または生化学的方法によって、化合物へ変換されることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮貼付容器に置かれると、ゆっくりと化合物へ変換されることができる。プロドラッグは、状況によっては化合物または親薬より容易に投与されることがあるため、有用であることが多い。例えば、それらは経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親薬はそうではない。プロドラッグはまた、薬学的組成物において親薬を上回る改善された溶解度を有してもよい。プロドラッグの加水分解的開裂または酸化的活性化によるものといった、多様なプロドラッグ誘導体が、当分野において既知である。プロドラッグの一例は、限定することなく、エステルプロドラッグとして投与されるが、その後カルボン酸へと代謝的に加水分解される化合物であろう。追加の例には、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。本明細書に開示される化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態の、上述に列挙される化合物を含む。好適な塩には、有機酸および無機酸の双方で形成されるものが含まれる。かかる酸付加塩は、通常、薬学的に許容されるであろう。しかしながら、薬学的に許容される塩でない塩が、当該化合物の調製および精製において有用である場合もある。同様に、塩基付加塩が形成され、薬学的に許容可能である場合がある。塩の調製および選択のより完全な議論については、PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseStahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002を参照されたい。本明細書で使用されるとき、用語治療上許容される塩は、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書に定義されるように治療上許容される、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン型を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、または適切な化合物を遊離塩基の形態で好適な酸と反応させることによって別々に、調製されることができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、L-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシレート、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコナート、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩イセチオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL-マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩p-トシレート、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物における塩基性基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル、ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで4級化されることができる。治療上許容される付加塩を形成するために採用されることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類イオンとの化合物の配位によっても形成されることができる。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等を考えたものである。塩基付加塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、多くはカルボキシ基を、金属イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩等の好適な塩基と、または、アンモニアもしくは有機第1級、第2級、もしくは第3級アミンと反応させることによって、調製することができる。治療上許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム例えば、NaOH、カリウム例えば、KOH、カルシウムCaOH2を含む、マグネシウムMgOH2および酢酸マグネシウムを含む、亜鉛ZnOH2および酢酸亜鉛を含む、およびアルミニウム、また同様に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、およびN,N’-ジベンジルエチレンジアミン等の非毒性第4級アミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、水酸化子リン、ヒドロキシエチルモルホリン、ヒドロキシエチルピロリドン、イミダゾール、n-メチル-d-グルカミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N,N’-ジエチルエタノールアミン、N,N’-ジメチルエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびトロメタミンが挙げられる。l-グリシンおよびl-アルギニン等の塩基性アミノ酸、ならびにベタインN,N,N-トリメチルグリシン等の中性pHで両性イオンであることができるアミノ酸も考えられている。特定の実施形態では、塩には、本明細書に開示される化合物の塩のカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびピペラジン塩が含まれる。本明細書に開示される塩は、1:1のモル比で組み合わせられてもよく、また実際に、この形式で最初に合成されることが多い。しかしながら、塩中の1つのイオンの他に対する化学量論は他の形式であってもよいことは、当業者によって認識されるであろう。本明細書に示される塩は、表記の都合上、1:1の比率で示されることがあり、可能性のある全化学量論的配置は本発明の範囲によって包含される。用語多形体または多形形態および本明細書における関連用語は、同一分子の結晶形態を指し、また異なる多形体は、例えば、融解温度、縮合熱、溶解度、溶解速度、および/または結晶格子中の分子の配置または立体配座の結果としての振動スペクトル等の、異なる物理的特性を有してもよい。多形体によって示される物理的特性における差異は、保存安定性、圧縮性および密度製剤および製品製造において重要、ならびに溶解速度生物学的利用可能性において重要な要素等の、薬学的パラメータに影響を及ぼす。安定性における差異は、化学反応性における変化例えば、剤形が、ある多形体から成る場合よりも、別の多形体から成る場合により速く変色するような特異酸化、または機械的変化例えば、錠剤が、動力学的に好ましい多形体がより安定した多形体へと熱力学的に変換するのに伴い、保存中に崩壊する、またはその双方例えば、ある多形体の錠剤が、高湿度でより破断し易いによって生じることがある。溶解度/溶解の差異の結果として、極端な場合、いくらかの多形体遷移が、効能の損失をもたらし、また他の極端な場合には毒性をもたらすことがある。それに加えて、結晶の物理的特性は、加工において重要なことがあり、例えば、ある多形体は、溶媒和物をより形成しやすいか、または不純物を伴わずに濾過および洗浄することが困難なことがあるすなわち、粒子の形状および寸法の分布が多形体間で異なることがある。当分野において既知である通り、分子の多形体は多数の方法によって獲得することができる。かかる方法には、融解再結晶化、融解冷却、溶媒再結晶化、脱溶媒和、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、および昇華が挙げられるがこれに限定されない。多形体を特徴付ける技術には、示差走査熱量測定DSC、X線粉末回折XRPD、単一結晶X線回折、例えば、IRおよびラマン分光法等の振動分光法、固体NMR、高温光学顕微鏡、走査電子顕微鏡SEM、電子線結晶学および定量分析、粒径分析PSA、表面積分析、溶解度研究、ならびに溶解研究が挙げられるがそれに限定されない。本明細書で使用されるとき、用語溶媒和物は、溶媒を含有する物質のの結晶形態を指す。用語水和物は、溶媒が水である溶媒和物を指す。本明細書で使用されるとき、用語脱溶媒和された溶媒和物は、溶媒を溶媒和物から取り除くことによってのみ作製されることが可能な物質の結晶形態を指す。本明細書で使用されるとき、用語非晶質形態は、物質の非結晶形態を指す。用語溶解度は、概して水溶解度と同義であることが意図され、生理的条件下で見出されるような、水、水性溶媒、または緩衝剤に溶解する化合物の能力または能力の程度をさす。水溶解度は、それ自体有用な定量測定であるが、経口生物学的利用可能性の、当業者に明らかであろういくらかの制限との相互関連性および予測因子としての、さらなる有用性を有する。実際には、可溶性化合物が概して望ましく、可溶性であればあるほど良好である。明らかな例外があり、例えば、蓄積注射として投与されることが意図される特定の化合物は、長期にわたり安定している場合、低溶解度が、注射部位から血漿中への徐放の助けとなることができるため、低溶解度から実質的には恩恵を受けてもよい。溶解度は典型的には、mg/mLで報告されるが、g/g等の他の測定値を使用してもよい。典型的に許容可能であると見なされる溶解度は、1mg/mLから数百または数千mg/mLの範囲であってよい。本明細書に開示される化合物およびプロドラッグは、未加工の化学物質として投与されることが可能であってもよい一方、薬学的製剤として提示することも可能である。本明細書に開示される1つ以上の特定の化合物およびプロドラッグ、または1つ以上の薬学的に許容されるそれらの担体を伴う、1つ以上の薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはそれらの溶媒和物、ならびに任意で1つ以上の他の治療成分を含む、薬学的製剤である。担体は、製剤の他の成分と混合可能であり、またその被提供者に有害でないという意味で、許容可能でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、好適であり、また例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesにあるように、当分野において理解されるように使用されてよい。本明細書に開示される薬学的組成物は、当分野において既知である任意の手法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮処理の手段によって製造されてもよい。最も好適な経路は、例えば、被提供者の疾病および障害に依存されることがあるものの、製剤には、経口、非経口皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および頭髄内を含む、腹腔内、経粘膜、経皮、鼻内、直腸、および局所皮膚、舌下、および眼内を含む投与に好適なものが挙げられる。製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。典型的には、これらの方法は、本主題発明の化合物もしくは薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、またはそれらの溶媒和物活性成分を、1つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、液体担体または微粉化した固体担体またはその双方と活性成分を均一にかつ密接に会合させ、次に、必要に応じて、製品を所望の製剤に成形することによって調製される。経口投与に好適な、本明細書に開示される化合物およびプロドラッグの製剤は、別個の単位として、例えば、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ、もしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提示されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提示されてもよい。経口使用することができる薬学的調製物には、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットpush-fitカプセル、ならびに、グリセロールまたはソルビトール等のゼラチンおよび可塑剤で作製される軟質封止カプセルが挙げられる。錠剤は、任意で、1つ以上の副成分と共に圧縮または鋳造によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、活性成分を、任意で、結合剤、不活性希釈剤、もしくは潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒等の自由流動形態で、好適な機械で圧縮することによって、調製されてもよい。鋳造錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の混合物を好適な機械で鋳造することによって、作製されてもよい。錠剤は、任意で、コーティングまたは刻み目を付けられてもよく、その中での活性成分の緩慢なまたは制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、かかる投与に好適な用量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、乳糖等の充填剤、デンプン等の結合剤、および/または滑石もしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および任意で、安定剤との混合物において、活性成分を含有することができる。軟質カプセルでは、活性化化合物およびプロドラッグは、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の、好適な液体中に溶解または懸濁されてもよい。それに加えて、安定剤が添加されてもよい。糖衣錠の芯は、好適なコーティングと共に提供される。この目的のため、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有してもよい、濃縮糖液が使用されてもよい。活性化合物用量の異なる組み合わせの特定または特徴付けのために、染料または顔料が、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加されてもよい。化合物およびプロドラッグは、例えば、ボーラス注射または持続注入によるものといった、注射による非経口投与のために製剤されてもよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、添加された防腐剤と共にアンプルでまたは多回投与容器で提示されてもよい。組成物は、油性媒体または水性媒体における、懸濁液、溶液、または乳剤等の形態を取ってもよく、また懸濁剤、安定剤、および/または分散剤等の製剤化剤を含有してもよい。製剤は、単位投与または多回投与容器で、例えば、封止アンプルおよびバイアルで提示されてもよく、また使用直前に、例えば、生理食塩水または無菌で発熱物質を含まない水といった、無菌液体担体の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズドライ凍結乾燥された状態で保管されてもよい。即時注射液および懸濁液は、上述の種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および意図される被提供者の血液とその製剤とを等張にする溶質を含有してもよい活性化合物およびプロドラッグの水性無菌注射液および非水性油性無菌注射液、ならびに、懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性無菌懸濁液および非水性無菌懸濁液が挙げられる。好適な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油等の脂肪油、または、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有してもよい。任意で、懸濁液は、好適な安定剤、または化合物およびプロドラッグの溶解度を増大させて高濃度の溶液の調製を可能にする薬剤も含有してもよい。上述の製剤に加えて、本明細書に開示される化合物またはプロドラッグはまた、デポー調製物として製剤化されてもよい。かかる長時間作用型の製剤は、埋没例えば、皮下に、または筋肉内にによって、または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物およびプロドラッグは、好適なポリマー材料または疎水性材料例えば、許容可能な油における乳剤としてまたはイオン交換樹脂で、またはやや難溶の誘導体、例えば、やや難溶の塩として製剤化されてもよい。口腔または舌下投与については、組成物は、従来の手法で製剤化される錠剤、薬用キャンディー、トローチ、またはゲルの形態を取ってもよい。かかる組成物は、ショ糖、アカシア、トラガカント等の、風味付けられた基剤中に活性成分を含有してもよい。化合物およびプロドラッグはまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸等の直腸の組成物で製剤化されてもよい。本明細書に開示される特定の化合物およびプロドラッグは、局所的に、すなわち、非全身投与で投与されてもよい。これは、本明細書に開示される化合物を、化合物が著しく血流に入らないように、表皮または口腔に外部から適用すること、およびかかる化合物を耳、眼、および鼻内に滴下することを含む。一方、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。局所投与に好適な製剤には、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト等の皮膚を介する炎症部位への浸透に好適な液体または半液体の調製物、および眼、耳、または鼻への投与に好適な滴下剤が挙げられる。局所投与用の活性成分は、例えば、製剤の0.001~10w/w重量を構成してもよい。特定の実施形態では、活性成分は、10w/wと同程度を構成してもよい。他の実施形態では、5w/w未満を構成してもよい。特定の実施形態では、活性成分は、2w/w~5w/wを構成してもよい。他の実施形態では、製剤の0.1~1w/wを構成してもよい。吸入による投与については、化合物およびプロドラッグは、吸入器、噴霧器加圧パック、またはエアゾール噴霧を送達する他の好都合な手段から好都合に送達されてもよい。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体等の、好適な高圧ガスを含んでもよい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定されてもよい。別法として、吸入または吹送による投与について、本明細書に開示される化合物およびプロドラッグは、例えば、化合物と乳糖またはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物といった、乾燥粉末組成物の形態を取ってもよい。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、吸入器または吹送器による補助と共に粉末をそれから投与することができるカプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスター包装で提示されてもよい。鼻内送達は、特に、化合物をCNSへ送達するのに有用なことがある。鼻内薬物投与は、血液脳関門BBBを迂回して神経栄養因子および他の治療剤を脳および脊髄に送達する、非侵襲性の方法であることが示されている。鼻からCNSへの送達は、嗅覚経路および三叉神経経路の双方に沿って数分以内に起こる。鼻内送達は、細胞外経路によって起こり、薬物が任意の受容体に結合すること、または軸索輸送を受けることを必要としない。鼻内送達はまた、鼻関連リンパ組織NALTおよび深頸リンパ節を標的とする。加えて、鼻内に投与された治療剤は、脳血管の血管壁および血管周囲腔内に高水準で観察される。この鼻内方法を動物モデルにおいて使用して、研究者らは、脳卒中損傷の軽減、アルツハイマーの神経変性の逆転、不安の軽減、記憶の改善、脳の神経形成の刺激、また脳腫瘍の治療に成功している。ヒトにおいては、鼻内インスリンが、正常な成人およびアルツハイマー病患者において記憶を改善することが示されている。HansonLRandFreyWH,2nd,JNeuroimmunePharmacol.2007、Mar;21:81-6。2006年9月15日に電子出版。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書に後述されるような有効用量、またはその適当な画分を含有するものである。特に上述される成分に加えて、上述される製剤は、当該製剤の種類を考慮し、当分野において従来的である他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは着香料を含んでもよいことが理解されるべきである。化合物およびプロドラッグは、1日あたり0.1~500mg/kgの用量で、経口でまたは注射を介して投与されてよい。成人のヒトに対する用量の範囲は、概して、5mg~2g/日である。錠剤、または別個の単位で提供される提示の他の形態は、かかる投与量において、またはその複数回投与量として、例えば、5mg~500mgを、通常は約10mg~200mgを含有する単位において有効な量の、1つ以上の化合物またはプロドラッグを好都合に含んでもよい。担体材料と組み合わされて単一剤形を生成してもよい活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の方式によって変化するであろう。化合物およびプロドラッグは、例えば、経口で、局所的に、または注射によって等、種々の方式で投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医に責任となるであろう。任意の特定の患者に対する特定の用量水準は、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄率、薬物の併用、治療される正確な障害、および治療される適応症または疾病の重症度を含む、種々の因子によるであろう。投与経路はまた、疾病およびその重症度によって変化してもよい。特定の例では、本明細書に開示される化合物およびプロドラッグまたは、その薬学的に許容される塩もしくはエステルのうちの少なくとも1つを、別の治療剤と併用して投与することが適切な場合もある。例示の目的のみのためであるが、本明細書に開示される化合物のうちの1つをアクチニド中毒の治療のために受容する際に患者が経験する副作用のうちの1つが、適切な機能のために身体が必要とする必須微量元素の欠乏である場合、強いキレート化剤を、適切な機能のために身体が必要とする必須微量元素、例えば、亜鉛およびマグネシウムの補完と併用して投与し、キレート療法に対して意図せず失われるであろうそれらを戻すことが適切なことがある。または、例示の目的のみのためであるが、本明細書に開示される化合物のうちの1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって強化されてもよいすなわち、アジュバント自体は最小の治療利益しか有さないかもしれないが、別の治療剤との併用において、患者に対する総治療利益が強化される。または、例示の目的のみのためであるが、患者が経験する利益は、本明細書に開示される化合物のうちの1つを、同様に治療利益を有する別の治療剤治療計画も含むと共に投与することによって、増大されてもよい。例示の目的のみのためであるが、本明細書に開示される化合物のうちの1つの投与を含むサラセミアの治療において、増大された治療利益は、サラセミアに対する別の治療剤、例えば、デフェロキサミンを患者に提供することによってもたらされてもよい。いずれの場合においても、治療される疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が経験する総利益は、単に2つの治療剤の相加的なものであってもよく、または患者は相乗的な利益を経験してもよい。可能性のある併用療法の具体的な非限定的な例としては、デフェラシロクス、デフェリプロン、デフェロキサミン、DTPAジエチレントリアミンペンタ酢酸、EGTAエチレングリコール4酢酸、EDTAエチレンジアミン4酢酸、DMSAジメルカプトコハク酸、DMPSジメルカプト-プロパンスルホネート、BALジメルカプロール、BAPTAアミノフェノキシエタン-4酢酸、D-ペニシラミン、およびアルファリポ酸と併用した本発明の特定の化合物の使用が挙げられる。いずれの場合においても、複数の治療剤そのうちの少なくとも1つは本明細書に開示される化合物であるが、任意の順序で、または同時でさえ投与されてよい。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態で提供されてもよく、または複数の形態例示の目的のみのためであるが、単一の丸薬としてか、または2つの別々の丸薬としてで提供されてもよい。治療剤の1つが多回用量で付与されてもよく、または双方が多回用量で付与されてもよい。同時でない場合、多回用量の間のタイミングは、数分~4週間にわたる任意の間隔であってよい。したがって、別の態様では、特定の実施形態は、障害の治療のための当分野において既知である少なくとも1つの追加の薬剤と併用して、ヒト被験者または動物被験体における該障害を軽減または予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を、該被験者または被験体に投与することを含む、かかる治療を必要とする被験者または被験体における金属毒性に関係する障害および症状を治療するための方法を提供する。関係する態様では、特定の実施形態は、金属毒性に関係する障害および症状の治療のための1つ以上の追加の薬剤と共に、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含有する治療組成物を提供する。本明細書に開示される化合物、組成物、および方法によって治療される具体的な疾患には、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、またはフリードライヒ運動失調症等の身体内の鉄の過負荷または鉄の分布異常または再分布、重症型および中間型ベータサラセミア、鎌状赤血球貧血、ダイアモンドブラックファン貧血、鉄芽球性貧血、慢性溶血性貧血、治療不実施白血病、骨髄移植、または骨髄異形成症候群等の輸血後鉄過負荷、遺伝性ヘモクロマトーシスまたは晩発性皮膚ポルフィリン症等の、食事性鉄の過剰吸収をもたらす遺伝性疾病、肝炎等の食事性鉄の過剰吸収をもたらす後天性疾患、他の肝疾患、心筋症、冠動脈性心疾患、炎症性心疾患、虚血性心疾患、弁膜心疾患、高血圧性心疾患、およびアテローム性動脈硬化を含む心疾患、心循環系疾患、および関連疾病、鉄、ランタニドまたはアクチニドの急性中毒または慢性過負荷、鉄の欠如によって制御することができる感染因子が挙げられる。ヒトの治療に対して有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物および製剤はまた、哺乳類、齧歯動物等を含む、ペット、外来動物、および家畜の獣医学的治療に有用であってもよい。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。本願に引用される全ての参考文献、米国または外国の特許または出願は、その全体が本明細書に記載されている場合と同様に参照により本明細書に援用される。何らかの不一致が生じる場合、本明細書に文字通り開示される資料が優先される。化合物を調製するための一般的合成方法本発明の特定の化合物は、Bergeron,RJetal.,Design,Synthesis,andTestingofNon-NephrotoxicDesazadesferrithiocinPolyetherAnalogues,JMedChem.2008,5113,3913-23に記載されるように合成されることができる。本発明を実践するために、以下のスキームを概して使用することができる。下記のスキーム1~5において、nは、エトキシ単位におけるポリエーテル鎖の長さを示し、概して1~8の整数であることができる。特定の実施形態では、nは2~3である。スキーム1スキーム2スキーム3スキーム4スキーム5下記のスキーム6~7において、RXは概して、ヘテロ原子を介してコアを置換するポリエーテル鎖またはポリアミン鎖を表す。概して、Rポリエーテルまたはポリアミンは、アルコキシ単位またはアルキルアミノ単位の反復単位を含み例えば、エトキシまたはプロピルアミノ単位、ヘテロ原子Xは、O、S、およびNから選択される。R′およびRは概して、それぞれ独立して、任意に置換されるアルキルまたは水素である。特定の実施形態では、Rは、そのコア-遠位端がCH3-で終末する1~8のエトキシ単位のポリエーテル鎖であり、XはOであり、R′は低級アルキルまたは水素である。さらなる実施形態では、Rポリエーテル鎖は、2~3のエトキシ単位のものであり、R′およびRは、それぞれ独立して、メチルまたは水素である。本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。実施例A~Fは、当分野においてこれまでに開示されている。実施例AS-2-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸ステップ1S-2-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸MeOH10mL中のトリフルオロメタンスルホン酸4-2-2-メトキシエトキシエトキシ-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシベンズイミド無水物0.5g、未精製、約1mmol溶液に、S-2-クロロアミノ-3-メルカプト-2-メチルプロパン酸0.24g、未精製、約1.0mmolを添加し、次にEt3N2mLを0°Cで滴加した。得られた溶液を、一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をprep-HPLCによって精製し、無色油100mgとして表題の化合物を獲得した。1HNMR300MHz、CD3OD、n=2:δ7.55~7.60m、1H、6.55~6.60m、2H、4.05~4.20m、2H、3.85~4.05m、1H、3.75~3.85m、2H、3.60~3.70m、2H、3.45~3.60m、3H、3.33s、3H、1.80s、3H。LC-MSES、m/z:356[MH]。実施例Aは、以前に作製され試験されている。例えば、第US2008/0214630A1号の表1および2を参照されたい。実施例BS-2-2-ヒドロキシ-4-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸実施例Bは、トリフルオロメタンスルホン酸4-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエトキシ-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシベンズイミド無水物を出発物質として、実施例Aに説明される通りに調製された。1HNMR300MHz、CD3OD、n=3:δ7.55~7.60m、1H、6.55~6.60m、2H、4.05~4.20m、2H、3.80~4.05m、3H、3.40~3.80m、9H、3.23s、3H、1.77s、3H。LC-MSES、m/z:400[MH]。実施例Bは、以前に作製され試験されている。例えば、Bergeron,R.J.etal,Biometals2011Apr;242:239-58および第WO2011/028255A2号を参照されたい。実施例CS-2-4-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ-2-ヒドロキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸実施例Cは、以前に作製され試験されている。例えば、Bergeron,R.J.etal,Biometals2011Apr;242:239-58および第WO2011/028255A2号を参照されたい。実施例DS-2-2-ヒドロキシ-3-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸実施例Dは、以前に作製され試験されている。例えば、Bergeron,R.J.etal,Biometals2011Apr;242:239-58を参照されたい。実施例ES-2-2-ヒドロキシ-3-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸実施例Eは、以前に作製され試験されている。例えば、Bergeron,R.J.etal,Biometals2011Apr;242:239-58および第US2008/093812A1号を参照されたい。実施例FS-2-3-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ-2-ヒドロキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロチアゾール-4-カルボン酸実施例Fは、以前に作製され試験されている。例えば、Bergeron,R.J.etal,Biometals2011Apr;242:239-58を参照されたい。実施例12-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸ステップ12-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシ安息香酸ジオキサン20mL中の1の溶液1.5g、5.1mmolに、3NHCl10mLを添加し、その混合物を60°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。1.3gの白色固体の所望の生成物2が得られた。LC-MS:m/z257MH。ステップ2ベンジル3-ヒドロキシ-2-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシベンズアミド2-メチルプロパネートDCM15mL中の2の溶液0.7g、2.7mmol、1.0当量に、シュウ酸ジクロライド1.7g、13.5mmol、5.0当量および0°CでDMF1滴を添加した。得られた溶液を、室温でさらに2時間攪拌した。揮発性相を、減圧下で除去した。残留物をDCM10mL中へ溶解させ、得られた溶液を、ベンジル2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-プロパン酸メチル0.55g、2.7mmolとトリエチルアミン0.8g、8.1mmolとの混合物へ、0°CでDCM中で添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。揮発性相を、減圧下で除去した。残留物を、PE/EA1/1でシリカゲル上へ塗布した。0.2gの無色油の所望の生成物3が得られた。LC-MS:m/z448MH。ステップ3ベンジル2-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレートDCM15mL中の30.2g、0.45mmol、1.0当量およびDMAP0.16g、1.35mmol、3.0当量の溶液へ、PSBSF0.16g、5.4mmol、1.2当量を室温で滴加した。得られた溶液を、室温でさらに2時間攪拌した。揮発性相を、減圧下で除去した。残留物を、PE/EA3/1でシリカゲルクロマトグラフィー溶出に供した。0.12gの無色油の所望の生成物4が得られた。LC-MS:m/z448MH。ステップ42-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸MeOH15mL中の40.12g、0.28mmol、1.0当量およびPd/C12mg、10の溶液を、水素雰囲気下で一晩、室温で攪拌した。固体を濾過して取り除き、濾過物を真空下で集結させた。85mgの無色半固体の5が得られた。1H-NMR300MHz、DMSO-d6、n=2:δ1.26s、3H、3.27s、3H、3.48~3.49m、2H、3.59~3.60m、2H、3.74~3.75m、2H、4.14~4.15m、2H、4.24q、1H、J=8.7Hz、4.75q、1H、J=8.7Hz、6.55q、1H、J=8.7Hz、6.57s、1H、7.54q、1H、J=8.7Hz、12.1brs、1H。LC-MS:m/z340MH。実施例22-2-ヒドロキシ-4-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸実施例2は、7-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエトキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン-4-オンを出発物質として使用して、実施例1に記載される通りに調製された。1H-NMR300MHz、DMSO-d6、n=3:δ1.26s、3H、3.27s、3H、3.48~3.60m、8H、3.74~3.75m、2H、4.14~4.15m、2H、4.24q、1H、J=8.7Hz、4.75q、1H、J=8.7Hz、6.55q、1H、J=8.7Hz、6.57s、1H、7.53~7.56q、1H、J=8.7Hz、12.1brs、1H。LC-MS:m/z384MH。実施例32-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸ステップ13-ベンゾイル-4-メチル-2-フェニルオキサゾリジン5オンDL-アラニン32.9g、370mmolを、H2O50mL中のNaOHの溶液15.1g、370mmolへ添加し、その後メタノール250mLを添加した。その混合物を、固体が溶解するまで加熱した。次に、沈殿物が形成されるまで溶媒を蒸発させた約30mL残留。残留物をエタノール250mL中に溶解させ、ベンズアルデヒド59g、556mmolを添加した。この混合物を、室温で3時間攪拌した。エタノールおよび水分の大部分を、真空下で除去した。残留物をエタノール200mL中に溶解させ、4Åモレキュラーシーブ上で乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により得られた白色固体を、真空下で一晩乾燥させた。この固体を、ジクロロメタン500mL中に懸濁し、ジクロロメタン100mL中の塩化ベンゾイル溶液52.0g、370mmolを、0°Cで滴加した。0°Cで3時間経過した後、反応混合物が室温で一晩攪拌された。この懸濁液/混合物を、H2O、5NaHCO3、5NaHSO3、およびH2Oで順に洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥した。溶媒の蒸発により、白色固体が得られた。CH2Cl2およびエーテル1:2からのこの固体の部分再結晶化により、3-ベンゾイル-4-メチル-2-フェニルオキサゾリジン5-オン60g、58の白色結晶が得られた。LC-MSES、m/z:282[MH]。ステップ22-3-ベンゾイル-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルオキサゾリジン-4-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンTHF100mL中のヘキサメチルジシラザン17.5g、106mmolの溶液へ、n-ブチルリチウムヘキサン中、1.58M、50mL、78.5mmolを-78°Cで添加した。-78°Cで5分経過した後、溶液を30分間で0°Cまで温め、その後再び-78°Cまで冷却した。THF250mL中の3-ベンゾイル-4-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-オン20g、71mmol、使用前に真空で一晩乾燥させたの溶液を、アルゴン下でゆっくりと添加し、濃い赤茶色の溶液をこの温度で3時間攪拌した。THF200mL中のN-ブロモメチルフタルイミド22.2g、92.5mmolの溶液を滴加した。反応混合物を、20°Cで4時間温め、この温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を10NH4Cl250mL中に溶解させ、CH2Cl2と共に抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。CH2Cl2およびエーテル1:4から再結晶化により、2-3-ベンゾイル-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルオキサゾリジン-4-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン23g74の白色結晶が得られた。LC-MSES、m/z:441[MH]。ステップ32,3-ジアミノ-2-メチルプロパン酸二臭化水素酸塩48のHBr200mL中の2-3-ベンゾイル-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルオキサゾリジン-4-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン21g、0.5molの溶液を、還流において一晩加熱した120°C油浴。ジクロロメタンと共に抽出した後、水性層を蒸発させ、未精製のジアミノ酸二臭化水素酸塩の茶色がかった白色結晶物質14.5gを得た。LC-MSES、m/z:119[MH]。ステップ4メチル2,3-ジアミノ-2-プロパン酸メチル二塩酸塩塩化チオニル60g、0.50mmolを、メタノール130mLへ-10°Cでゆっくりと添加し、その後、溶液を室温で30分間攪拌した。ジアミノ酸二臭化水素酸塩14.5gを添加し、溶液を還流において一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、真空下で乾燥することにより、黄色がかった泡14.5g、未精製が得られ、これはさらなる精製なしで使用された。LC-MSES、m/z:133[MH]。ステップ57-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン-4-オントリフルオロ酢酸800mL中の2,4-ジヒドロキシ安息香酸85.0gの懸濁液を、氷水浴内で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物500mLを添加し、次にアセトン100mLを添加した。添加完了後、氷水浴を除去し、ロータリーエバポレーターを使用して真空下で揮発性物質を除去する前に、反応混合物を24時間攪拌した。水/重炭酸ナトリウムの懸濁液へ残留物を慎重に添加し、中和された混合物が提供された。混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンと共に粉砕し、オフホワイトの固体50gとして生成物が提供された。ステップ67-2-2-メトキシエトキシエトキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン-4-オンCH3CN500mL中の7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン-4-オン19.4g、100mmolと2-2-メトキシエトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート27.4g、100mmolとK2CO341g、300mmolとの溶液を、4.5時間還流した。混合物をH2O1000mLへ注ぎ入れ、CH2Cl2500mLで2回抽出した。組み合わされた有機層を塩水100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーPE/EtOAc=9/1で精製し、白色固体としての表題の化合物22gを得た。LC-MSES、m/z:297[MH]。ステップ72-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシベンズアミド:7-2-2-メトキシエトキシエトキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン-4-オン2,4-ジヒドロキシ安息香酸22gを、i-PrOH100mL中で溶解させた。アンモニアガスを溶液中に15°Cで0.5時間、吹き入れた。得られた溶液を、封管内で80°Cまで一晩加熱した。反応をLCMSによって観察した。溶液を真空下で蒸発させ、ケイ素カラムEtOAc/PE=1/1によって精製し、表題の化合物15gを得た。LC-MSES、m/z:256[MH]。ステップ8化合物11:DCM200mL中の2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシベンズアミド15.0gの溶液へ、Et3N17g、3当量を添加した。その混合物へCF3SO22O50g、3当量を0°Cで滴加し、得られた溶液を加熱し一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をケイ素カラムEtOAc/PE=1/10によって精製し、茶色油20gとして表題の化合物を獲得した。ステップ92-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシベンゾニトリルMeOH300mL中の化合物1120gの溶液へ、Et3N20mLを添加し、得られた溶液を一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をケイ素カラムEtOAc/PE=1/5によって精製し、黄色固体6gとして表題の化合物を獲得した。LC-MSES、m/z:238[MH]。ステップ10エチル2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシベンズイミダード塩酸塩MeOH/HClg150mL中の2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシベンゾニトリ6gの溶液を、封管内で一晩、60°Cまで加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物7g、未精製は、さらに精製することなく次に使用された。LC-MSES、m/z:284[MH]。ステップ11メチル2-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートMeOH10mL中のエチル2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシベンズイミダード塩酸塩0.35g、未精製、約1.0mmolの溶液へ、メチル3-アミノ-2-クロロアミノ-2-プロパン酸メチル塩酸塩0.24g、未精製、約1.0mmolを添加し、次にEt3N1mLを0°Cで滴加した。得られた溶液を一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をprep-HPLCによって精製し、無色油として表題の化合物175mg、50を獲得した。LC-MSES、m/z:353[MH]。ステップ122-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸MeOH5mL中のメチル2-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート0.17g、0.5mmolの溶液へ、NaOH40mg、1.0mmolおよび水1滴を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をCombiFlashによって精製し、無色油として表題の化合物100mg、60を獲得した。1HNMR300MHz、CD3OD、n=2:δ7.65~7.85m、1H、6.55~6.75m、2H、4.30~4.40m、1H、4.10~4.30m、2H、3.70~3.95m、2H、3.65~3.70m、2H、3.55~3.65m、2H、3.33s、3H、1.74s、3H。LC-MSES、m/z:339[MH]。実施例42-2-ヒドロキシ-4-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸実施例4は、2-2-2-メトキシエトキシエトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネートをステップ6において試薬として使用して、実施例3に記載される通りに調製された。1HNMR300MHz、CD3OD、n=3:δ7.65~7.85m、1H、6.55~6.75m、2H、4.30~4.40m、1H、4.15~4.25m、2H、3.75~3.95m、2H、3.45~3.75m、8H、3.35s、3H、1.76s、3H。LC-MSES、m/z:383[MH]。実施例52-2-ヒドロキシ-3-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸ステップ12-ヒドロキシ-3-2-2-メトキシエトキシエトキシベンゾニトリルDMSO200mL中の2,3-ジヒドロキシベンゾニトリル13.5g、1当量の溶液へ、NaH60、8g、2当量を添加し、得られた溶液を60°Cで1時間攪拌した。DMSO100mL中の2-2-メトキシエトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート20g、0.7当量を60°Cで滴加し、さらに1時間攪拌を継続した。反応をNH4Cl飽和によって急冷し、混合物をEtOAc300mLx3で抽出し、組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をケイ素カラムEtOAc/PE=1/1によって精製し、表題の化合物6g、25を得た。LC-MSES、m/z:238[MH]。ステップ2エチル2-ヒドロキシ-3-2-2-メトキシエトキシエトキシベンズイミダード塩酸塩EtOH/HClg150mL中の2-ヒドロキシ-3-2-2-メトキシエトキシエトキシベンゾニトリル6gの溶液を、封管内で40°Cまで一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物7g、未精製は、さらに精製することなく次に使用された。LC-MSES、m/z:284[MH]。ステップ3メチル2-2-ヒドロキシ-3-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートMeOH10mL中のエチル2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシベンズイミダード塩酸塩0.35g、未精製、約1.0mmolの溶液へ、メチル3-アミノ-2-クロロアミノ-2-プロパン酸メチル塩酸塩0.24g、未精製、約1.0mmolを添加した。Et3N1mLを0°Cで滴加した。得られた溶液を、一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をprep-HPLCによって精製し、無色油90mg、25として表題の化合物を獲得した。LC-MSES、m/z:353[MH]。ステップ42-2-ヒドロキシ-3-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸MeOH5mL中のメチル2-2-ヒドロキシ-3-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート0.85g、0.25mmolの溶液へ、NaOH20mg、0.5mmolおよび水1滴を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をCombiFlashによって精製し、無色油50mg,60として表題の化合物を獲得した。1HNMR300MHz、CD3OD、n=2:δ7.40~7.50m、1H、7.10~7.25m、1H、6.75~6.95m、1H、4.30~4.40m、1H、4.15~4.25m、2H、3.75~3.95m、2H、3.45~3.75m、5H、3.35s、3H、1.67s、3H。LC-MSES、m/z:339[MH]。実施例62-2-ヒドロキシ-3-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエトキシフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸実施例6は、2-2-2-メトキシエトキシエトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネートをステップ1において試薬として使用して、実施例5に記載される通りに調製された。1HNMR300MHz、CD3OD、n=3:δ7.30~7.40m、1H、7.10~7.25m、1H、6.75~6.95m、1H、4.30~4.40m、1H、4.15~4.25m、2H、3.85~4.00m、2H、3.45~3.80m、9H、3.35s、3H、1.69s、3H。LC-MSES、m/z:383[MH]。実施例71-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ステップ1メチル1-2,4-ジメトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート2DMF100mL中の2,4-ジメトキシフェニルボロン酸12.88g、15.8mmol、1.00当量の溶液へ、メチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート3.00g、23.7mmol、1.50当量、CuOAc25.70g、31.6mmol、2.00当量、およびピリジン3.76g、47.4mmol、3当量を添加した。得られた溶液を、90°Cで2時間攪拌した。固体を濾過によって取り除き、濾過物をEtOAc200mLx3によって抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に塗布し、PE/EA3/1と共に溶出した。これにより、茶色固体として1.5g36のメチル1-2,4-ジメトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート2を得た。1HNMR300MHz、CDCl3:δ7.88d、J=2.4Hz、1H、7.61d、J=9Hz、1H、6.97d、J=2.4Hz、1H、6.59s、1H、7.73、6.58d、J=8.7Hz、1H。LC-MS:m/z=263MH。ステップ2メチル1-2,4-ジヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート3DCM20mL中のメチル1-2,4-ジメトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート21.00g、3.82mmol、1.00当量の溶液へ、BBr39.55g、38.2mmol、10当量を-40°Cで添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。混合物を10mLの水の添加によって急冷し、反応混合物を3x200mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を200mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、0.8g90の白色固体としてメチル1-2,4-ジヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート3を得た。LC-MS:m/z=235MH。ステップ3メチル1-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート4THF5mL、2-2-メトキシエトキシエタノール103mg、0.855mmol、1.00当量中のメチル1-2,4-ジヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート3200mg、0.855mmol、1.00当量の溶液へ、Ph3P223mg、0.855mmol、1.00当量を添加し、またDEAD149mg、0.855mmol、1.00当量を0°Cで添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に塗布し、PE/EA1/1と共に溶出した。これにより、緑色油として70mg50のメチル1-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート4を得た。LC-MS:m/z=337MH。ステップ41-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸5メタノール10mL中のメチル1-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート470mg、0.208mmol、1.00当量の溶液へ、LiOH50、6mg、0.250mmol、1.20当量を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に塗布し、DCM/MeOH3/1と共に溶出した。これにより、緑色油として60mg89の1-2-ヒドロキシ-4-2-2-メトキシエトキシエトキシ-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸5が得られた。1HNMR300MHz、CDCl3、n=2:δ8.00~8.10m、1H、7.35~7.60m、1H、6.85~7.00m、1H、6.30~6.70m、2H、4.10~4.15m、2H、3.70~3.85m、2H、3.45~3.70m、4H、3.43s、3H。LC-MS:m/z=323MH。実施例81-2-ヒドロキシ-4-2-2-2-メトキシエトキシエトキシエトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸実施例8は、ステップ3において2-2-2-メトキシエトキシエトキシエタノールを試薬として使用して、実施例7に記載される通りに調製された。1HNMR300MHz、DMSO-d6、n=3:δ9.93br、1H、8.14m、1H、7.41m、1H、6.82m、1H、6.50m、1H、4.16m、2H、3.75~3.85m、2H、3.10~3.70m、11H。LC-MS:m/z=367MH。以下の化合物は概して、当分野において既知であり、また上述される方法を使用して、作製することができる。これらの化合物は、作製されると、上述の実施例で作製されたものと同様の活性を有するであろうことが予測される。本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。以下の化合物は、SimplifiedMolecularInputLineEntrySystemまたはSMILESを使用して、本明細書に表すことができる。SMILESは、DavidWeiningerおよびDaylightChemicalInformationSystems,Inc.によって開発された最新の化学表記システムであり、主要な市販の化学構造作図ソフトウェアパッケージの全てに内蔵されている。ソフトウェアはSMILESのテキスト文字列を解釈するために必要ではなく、SMILESを構造式へと翻訳する方法についての説明は、Weininger,D.,J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988,28,31-36に見出すことができる。本明細書に使用される全てのSMILES文字列、および多数のIUPAC名は、CambridgeSoft製のChemDraw11.0を使用して生成された。C[C]1CO=OCSCC2=COCOCCOCCOCCNCC=CC=C2=N1[CO2H][C]1CCSCC2=COCOCCOCCNCC=CC=C2=N1C[C]1CO=OCSCC2=COC=COCCOCCOCCNCCC=C2=N1C[C]1CO=OCSCC2=COC=COCCOCCNCCC=C2=N1C[C]1CO=OCSCC2=COC=CCOCCOCCOCCNCC=C2=N1C[C]1CO=OCSCC2=COC=CCOCCOCCNCC=C2=N1[CO2Et][C]1CCSCC2=COCOCCOCCOCCNCC=CC=C2=N1[CO2Et][C]1CCSCC2=COCOCCOCCNCC=CC=C2=N1[CO2Et][C]1CCSCC2=COC=COCCOCCOCCNCCC=C2=N1[CO2Et][C]1CCSCC2=COC=COCCOCCNCCC=C2=N1[CO2Et][C]1CCSCC2=COC=CCOCCOCCOCCNCC=C2=N1[CO2Et][C]1CCSCC2=COC=CCOCCOCCNCC=C2=N1C[C]1CO=OCNCCC2=COCOCCOCCOCCNCC=CC=C2=N1C[C]1CO=OCNCCC2=COCOCCOCCNCC=CC=C2=N1C[C]1CO=OCNCCC2=COC=COCCOCCOCCNCCC=C2=N1C[C]1CO=OCNCCC2=COC=COCCOCCNCCC=C2=N1C[C]1CO=OCNCCC2=COC=CCOCCOCCOCCNCC=C2=N1C[C]1CO=OCNCCC2=COC=CCOCCOCCNCC=C2=N1[CO2Et][C]1CCNCCC2=COCOCCOCCOCCNCC=CC=C2=N1[CO2Et][C]1CCNCCC2=COCOCCOCCNCC=CC=C2=N1[CO2Et][C]1CCNCCC2=COC=COCCOCCOCCNCCC=C2=N1[CO2Et][C]1CCNCCC2=COC=COCCOCCNCCC=C2=N1[CO2Et][C]1CCNCCC2=COC=CCOCCOCCOCCNCC=C2=N1[CO2Et][C]1CCNCCC2=COC=CCOCCOCCNCC=C2=N1C[C]1CO=OCOCC2=COCOCCOCCOCCNCC=CC=C2=N1C[C]1CO=OCOCC2=COCOCCOCCNCC=CC=C2=N1C[C]1CO=OCOCC2=COC=COCCOCCOCCNCCC=C2=N1C[C]1CO=OC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ータは、平均/-平均の標準誤差として提示される。p値は、分散の不均衡を仮定した片側Student検定によって生成される。p値<0.05を有意と見なす。ある所定の時間におけるキレート化が可能な鉄の量は限られているため、総鉄除去およびキレート剤の鉄除去効率は飽和性であり、すなわち、キレート剤の用量が増加すると鉄除去効率は最大値に達し、その後全てのキレート可能な鉄がキレート剤に結合するのに伴って減少し、残りの薬物は鉄に結合せず排泄される。したがって、鉄除去効率は、薬物の吸収、薬物の排除、および貯蔵鉄を含む領域への薬物の血漿および細胞内分配の関数である。この理由により、飽和点の点を同定するため複数の基準用量が部分的に使用される。非鉄過負荷齧歯動物におけるキレート剤誘発性鉄除去および鉄除去効率:用量反応研究。始めに、鉄除去効率が非鉄過負荷ラットモデルを使用して決定される。このモデルは、鉄動態、すなわち、投薬周期における鉄除去の経時変化と、効果持続時間、すなわち、鉄が背景的または基本的な鉄損失を上回って排除される間の時間量とを決定するのに好適である。強制経口投与による内服で与える場合の薬物および各化合物の対応する鉄動態の用量反応特性は、胆管にカニューレ挿入された非鉄過負荷の齧歯動物モデルにおいて決定する際の、化合物の直接比較を可能にする。非鉄過負荷齧歯動物および鉄過負荷霊長類における鉄除去効率:経口投与対皮下投与。種間の結果の一貫性を確かめるため、同様のプロトコルを霊長類またはサルにおいて実行する。1群あたり3~8の雄のSDラットが使用されるのに加えて、かかる研究に対する典型的な種は、フサオマキザルであろう。また同様に、鉄過負荷ラットまたはサルが、鉄動態および用量反応を決定するために使用することができる。ラットと同様に、代謝ケージ内に入れたサルに、25μmol/kg~300μmol/kgの間の用量で構成経口投与により投薬してよい。各化合物の鉄除去効率は、試験化合物の投与前4日間の糞便および尿中の鉄の出量を平均化し、これらの数を薬物の単回投与後2日間の糞便および尿中の鉄出量から減じ、次に理論上の出量で除することによって、決定されてよい。結果はパーセントで表す。上述のプロトコルおよびデータは、Bergeron,RJetal.,Design,Synthesis,andTestingofNon-NephrotoxicDesazadesferrithiocinPolyetherAnalogues,JMedChem.2008,5113,3913-23、および第US2010/0093812A1号から取得している。組織分布、毒性、および薬物動態に関する追加のデータは、これらの出版物中に見出すことができる。実施例1~8から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、上述の分析において、鉄の除去に有効であろうことが予測される。ラットにおける約5を超える、またはサルフサオマキザル等における約5を超える鉄除去効率ICEは、鉄過負荷を患う患者における鉄キレート化の日常治療目標を達成するのに十分であると考えられる。かかる鉄除去は、治療の標準であるデフェロキサミンICE=3を上回る。この範囲のICEは、好適な治療効果までの投薬を可能にする許容可能な安全域を伴ってよい。化合物に対するより高いICE値は、有益となることができる。それぞれの場合においてICEの増大に伴い毒性が増大していないとすれば、ラットにおける約10を超える、またはサルにおける約10を超えるICEは、極めて良好であると考えられ、またラットにおける約20を超える、またはサルにおける約20を超えるICEは、極めて優れていると考えられる。適正なICEは、鉄過負荷の治療に対して臨床的有用性を有する可能性がある鉄キレート剤を特定するために使用される、初期の生体内検査である。所与の化合物の複数の種間での比較ICEは、1種のみにおける適正ICEと比較して、ヒト鉄過負荷患者における臨床活性をさらに予測する。この関係は、ある種例えば、サルにおけるICEの、別の種例えば、ラットにおけるICEに対する比として表してもよい。いずれかの方向への1つの比からの偏差は、その化合物が、鉄除去における一般化可能な活性よりむしろ種特異的活性を有する可能性があることを示唆している。実施例1~8から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、種間での好ましいICE比を有するであろうことが予測される。実施例A~Fは、これまでに作製され、上述の分析で試験されており、それらのデータは、第US2008/0214630A1号、第US2008/093812A1号、第WO2011/028255A2号、およびBergeron,R.J.etal,Biometals2011Apr;242:239-58から編集され、下記の表1に再現される。表1細胞内の赤血球領域に接近する化合物は、マラリア熱帯熱マラリア原虫Plasmodiiunfalciparumおよび他の属等の寄生生物の治療に特に適していることがある。マラリアを引き起こすものを含む多数の寄生生物は、遊離鉄または鉄イオン形態以外の任意の形態で鉄を取り込むことができない。鉄キレート剤は、抗マラリア活性を有することが示されている。この活性に不可欠なものは、赤血球細胞、赤血球の内側へ、骨髄中かまたはその後での形成の間に接近するキレート剤の能力である。赤血球細胞およびキレートを含まない鉄へ侵入するキレート剤の能力の分析は、抗マラリア活性の予測因子となるであろう。実施例1~8から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、マラリアの治療に十分な程度の、赤血球細胞およびキレートを含まない鉄に侵入する能力を示すであろうことが予測される。ランタニドおよびアクチニドキレート化研究以下のプロトコルは、本明細書に開示される化合物の、ランタニドおよびアクチニドのキレート剤としての活性を解明するために使用されてもよい。胆管カニューレ挿入モデル。本明細書に開示される特定の化合物は、ランタニドおよびアクチニドの有効なキレート剤であろうことも予測される。ウラン除去研究が、例えば、胆管にカニューレを挿入したラットモデルにおいて実行されてもよい。例えば、第US2010/0137346A1号を参照されたい。1つのプロトコルでは、動物は、実際のウラン用量が2.8mg/kg、トリウム用量が2.7mg/kg、およびユーロピウム用量が1.8mg/kgになるように、UVI酢酸ウラニル二水和物、ThIV四塩化トリウム、またはEuIII三塩化ユーロピウムをSCで与えられる。試験化合物は、ランタニド/アクチニド曝露に関して、複数の時点においてIP、SC、またはPOで与えられてよい例えば、金属投薬の0.5時間前、かかる投薬の直後、または投薬の0.5、1、2、もしくは4時間後。胆汁および尿の試料が、投薬後24時間以上の間隔をあけ採取される。典型的な用量は、初期には100~600μmol/kgの範囲であり、その後の研究では最も可能性のあるキレート剤を特定するため75および150μmol/kgである。胆汁、尿、腎臓、肝臓、肺、および骨大腿骨のランタニド/アクチニド含有量は、全て採取されてもよい。各実験群において3以上の動物が典型的には利用される。別個の対照研究例えば、酢酸ウラニル/無キレート剤からのデータも、同様に採取されてよい。金属濃度はICP/MSを使用して測定されてよく、またデータは典型的には、排泄された金属の総量[尿胆汁]として報告される。排泄様式[尿/胆汁]も与えられてよい。加えて、対照群に対する、除去された金属およびキレート剤に誘発された金属排泄の投与された用量のパーセンテージも、同様に与えられてよい。有効と見なすためには、キレート剤は、未治療のラットにおいて排泄された金属と比較して少なくとも2倍の量の毒性金属を除去しなければならない。キレート剤DTPAは、陽性対照の役目を果たす。最も長い作用持続時間を有する、すなわち、単回投薬後に毒性金属の排泄を誘発し続けるキレート剤は、臨床使用に関して、ランタニドおよびアクチニドの最も有望なキレート剤であると認定されることができる。デスフェリチオシンコアに基づくキレート剤類似体が、上述の分析で試験され、第US’346号に開示されるように、投与経路および投薬のタイミングによって異なる程度で有効であることが見出されている例えば、本参考文献の表1を参照されたい。例えば、実施例Bが上述の分析で評価され、5匹のラットが対照群に対して試験され、酢酸ウラニルの直後に300μmol/kgで腹腔内に投薬された。結果は下記の表2に与えられる。表2陽性対照も、比較のために評価されてよい。第US’346号に開示されるように、4つのかかる対照、そのカルシウム三ナトリウム塩として与えられるDTPA、DFO、N,N’-ビス2-ヒドロキシベンジルエチレンジアミン-N,N’-アセト酢酸モノナトリウム塩NaHBED、およびヒドロキシピリドンCP94が評価された。これらの対照のうちのいくつかは、異なる投与経路および投薬頻度を通じて、著しく活性であった。実施例1~8から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、上述の分析で試験される場合に毒性金属の除去に有効であり、またランタニドまたはアクチニド過負荷の治療に有効であろうことが予測される。代謝モデル。別のプロトコルでは、胆管にカニューレを挿入されていないラットにおいて実験が実行される。動物は、代謝ケージ内に飼育される。尿および糞を、24時間間隔で採取する。ランタニド/アクチニドは、SCで与えられる。化合物は、1日に1度、4日間、強制経口投与、PO、またはSCでラットに与えられる。キレート剤の初回用量は、金属投与が与えられた直後に与えられるか、または、例えば、投与の4または12時間後等、投薬の一定時間後かに与えられる。キレート剤の追加用量は、1日に1度、3日間与えられる。最終投薬の1日後に、動物を殺し、尿、糞、腎臓、肝臓、肺、および骨内の金属含有量を決定する。各場合において、より長い時間間隔、例えば、4または12時間への進展は、金属のみで処理されたラットによって排泄された金属の、最小で2倍の排出に依存する。キレート剤DTPAは、陽性対照の役目を果たす。金属毒性の標的器官-腎臓および肝臓-を病理組織学的に検査し、ランタニド/アクチニド誘発性の腎毒性または肝毒性が緩和されているかを決定する。MRI研究。ユーロピウムを含む金属の気管内または静脈内投与後のユーロピウム分布のMRI研究も、第US’346号の段落[0064]に開示されるように、行われてよい。霊長類研究。ランタニド/アクチニド除去研究も、第US’346号citingBergeron,etal.,CompMed.2004;54:664-672に開示される手順に従い、いくつかの修正を伴って、霊長類において行われてもよい。そのプロトコルでは、5匹の霊長類に0.5mg/kg用量でEuIIIをSCで与える。3匹の動物にキレート剤を与え、もう2匹のサルはEuIII対照の役目を果たす。始めに、排出剤が、EuIIIの1時間後に300μmol/kg用量でPO投与されてよい。尿および糞便を3日間採取し、その金属含有量を評価する。動物を14日間休ませ、実験を反復して金属曝露の2時間後にキレート剤を与え、また周期は次のEuIII曝露の4時間後に繰り返される。14日後、最終実験において、同一の5匹の動物に、UVIおよびThIVをSCで、それぞれ0.5mg/kgの用量で与える。金属曝露の1時間後、サルのうちの3匹に、キレート剤をPOで、300μmol/kgの用量で与える。2匹は、UVIおよびThIV対照の役目を果たすであろう。キレート剤の選択は齧歯動物研究に基づいてよく、ThIVおよびUVIを最も有効に排出する配位子が選択される。尿および糞が薬物後2日間採取される霊長類の代謝ケージは通常毎日洗浄されなくてはならないため、これより長い採取時間は実行可能性がより低い。この実験後、5匹全ての霊長類を安楽死させ、UVI、ThIV、およびEulII、ならびにキレート剤の水準を、ICPMSを使用して腎臓、肝臓、肺、および骨内で測定する。重ねて、有効と見なすためには、化合物を受ける動物は典型的に、対照動物と比較して2倍以上のランタニド/アクチニドを排泄することとする。実施例1~8から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、好ましいランタニド/アクチニドキレート化を示すであろうことが予測される。RaoL,ChoppinGR,andBergeronRJ,Radiochim.Acta.88,851-8562000において採用されるプロトコルも、任意で当業者に明白である適合を伴って、ランタニドおよびアクチニドのキレート剤としての化合物の活性を解明するために使用されてもよい。本明細書に開示される化合物は、この分析において有効性を示すことが予測される。吸入は、潜在的なランタニドまたはアクチニド汚染の予測される主要な経路の1つであるため例えば、汚染爆弾もしくは他の放射性兵器を介して、または原子炉溶融後の核汚染を介して、肺組織における化合物および金属蓄積の分析は特に有用であるかもしれない。より親油性の化合物は、より親水性の化合物よりも高程度に肺組織内に蓄積することが予測されるであろう。例えば、Bergeron,etal.,MedicinalInorganicChemistry2005;366383を参照されたい。毒物学および薬物動態研究金属キレート化剤の使用は、毒性によって歴史的に制限されてきた。毒性の典型的な標的は、骨髄、肝臓、腎臓、および神経組織である。キレート剤の親油性を増大させることは、増大された鉄除去効率を正の相関があり、すなわち、化合物のlogpapp値が大きくなればなるほど、キレート剤の細胞内濃度がより高くなり、貯蔵された鉄の主要源に接近するため、鉄除去効率ICEは推定上より大きくなる。しかしながら、キレート剤の親油性はまた、鉄が不可欠な要素であり、長期の細胞内鉄欠乏は細胞生理を損傷させ究極的にはアポトーシスおよび細胞死につながることもあるため、毒性とも相関する。生物学的利用可能性等の他の特性は、増大された親油性に悪影響を受ける。したがって、キレート剤のこれらの競合する特性は個々に評価されなくてはならず、臨床候補は、その中で正常な鉄代謝を損なうことなく吸収、代謝、分配、および排泄が適正な鉄キレート化を可能にするものである。いずれの場合も、本明細書に開示される化合物は、最大耐用量、効果的な用量を決定し、またヒトにおいて好適な用量を予測するために、標準的な薬物学的動物研究でさらに試験されてよい。短期および長期の毒性研究は、当業者にとって周知である。それに加えて、本明細書に開示される化合物は、化合物が特定の用途に対して、半減期、経口生物学的利用可能性、組織分布等の適切な特徴を有しているかを判定するために、標準的な薬物動態分析で試験されてもよい。かかる研究は、典型的には齧歯動物および他の種において生体内で行われるが、生体外で、例えば、代謝的安定性を決定し、また潜在的に活性である代謝産物を特定するために肝臓ミクロソームを使用して、行われてもよい。生体内腎毒性研究。用量範囲を探索する予備的研究が使用されてもよく、雄のSDラットに、試験物が1日に1度、75、150、300、または450μmol/kg/用量/日の用量で、7~14日間、強制経口投与によって与えられる。次に、全用量において、腎近位尿細管における空胞変性を評価するために組織病理学的分析が実施される。用量が選択された後、2つの化合物を試験するために、例えば、4匹を対照とし、4匹を一方の化合物で治療、4匹をもう一方の化合物で治療して、合計12匹のラットが使用されてよい。化合物は、等モル用量で1日に1度、7~14日間、強制経口投与によって齧歯動物に与えられる。投薬周期の最後に、腎臓をかん流固定し、各ラットから一方の腎臓を切断する。1mm3の組織試料を腎臓皮質から切除し、近位尿細管および遠位尿細管を光学顕微鏡法下で検査する。対照動物からの腎臓は、正常な近位尿細管構造を示しているはずである。比較的非毒性の試験物で治療された齧歯動物からの腎臓の近位尿細管は、対照動物のそれらと区別不可能であろう。より腎毒性の試験物で治療された動物は、S3セグメントであることが多いが、局部的な中程度から重度の近位尿細管における空胞変性、刷子縁の損失、および/または内腔に向かう管状突出を示すことがあり、遠位尿細管は、中程度から重度の空胞変性を示すことがある。電子顕微鏡法下で、対照動物からの腎臓は正常な近位尿細管および遠位尿細管構造を示すであろう。比較的非毒性の試験物で治療された動物からの腎臓は、偶発的な空胞変性およびアポトーシス核を伴って存在し、また近位尿細管の基底外側にいくらかの異常な巨大リソソームを有する場合があるが、さもなくば正常である。遠位尿細管についても同様のことが当てはまる。最後に、より腎毒性の試験物で治療された動物は、局部的な、中程度から重度の近位尿細管における空胞変性、刷子縁の損失、ゴルジ体拡張、内腔に向かう管状突出、およびアポトーシス核を示す場合がある。遠位尿細管は、中程度から重度の空胞変性を示す場合がある。毒性で治療された動物および非毒性で治療された動物の双方の遠位尿細管がいくらかの空胞変性を示す場合がある一方で、毒性試験物で治療された動物の腎臓に対する変化が、より多く公表されている。生体内薬物動態的安定性評価。試験物は、ヒト全血における代謝安定性について試験されてもよい。かかる試験は、通常、所望の薬物動態特性を有する化合物を特定するために、高次前臨床試験の前またはそれに沿って行われる。代表的なプロトコルでは、6つの遠心管のそれぞれに、2μLの試験化合物と正常で健康な有志から採取した198μLのヒト全血とが5μMの最終濃度を獲得するように添加される。次に管は、軌道振盪器で、37°C、約100rpmでインキュベートされる。0、0.5、1、4、6、および24時間を含む、指定された時点で、管のうちの1つを取り出す。4容積の低温メタノールの添加によって反応を停止させる。試料を20,000rpmで20分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させる。上澄みの200μLアリコートが、LC/MS/MS分析のために、各時点で各化合物に対して使用される。実験は、信頼性を確実にするため、反復して実施されてもよい。LCシステムは、例えば、脱気剤DGU-20A3、溶媒送達ユニットLC-20AD、システム制御装置CBM-20A、カラムオーブンCTO-10ASVP、およびCTCAnalyticsHTCPALSystemを装備したShimadzuの液体クロマトグラフ分離システムを備えてもよい。質量分光分析は、ESIインターフェースと共にABInc.Canada製のAPI4000機器を使用して実施してもよい。データ収集および制御システムは、ABIInc.製のAnalyst1.5ソフトウェアを使用して採用されてもよい。算出は、MicrosoftExcelを使用して実行されてもよい。各時点におけるパーセント化合物残留は、抽出されるイオンクロマトグラムからピーク面積を決定することによって推定されてもよい。ヒト全血における化合物の半減期は、この方法で測定することができる。実施例1~8から選択される化合物を含む、本明細書に開示される特定の化合物は、金属過負荷および関連障害を含む病気の治療として有用であるために十分に長い半減期を有するであろうことが予測される。上述の記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、また本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の用法および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を行うことができる。"