"下記一般式Iで表されるニコチンアミド誘導体またはその塩。上記式中、R1は、ハロゲン原子を示し;R2は、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアルC1-6アルキル基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;R3は、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;R4およびR5は、夫々独立に、水素原子、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルケニル基、または置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルキニル基を示す。R2において、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、アリール基、アルC1-6アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α1-1から選択される請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、前記置換基群α1-1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルケニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルキニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキルスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式-Q1-Q2-NR6R7R6およびR7は、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示すか、または、R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよい;Q1は、-NH-、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルケニレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルキニレン基、または結合手を示し;Q2は、-C=X7-X7は、酸素原子、硫黄原子または=NR29R29は水素原子、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基を示すで表される基を示すで表される基、C1-6アルキレン基または結合手を示すで表される基からなる。R2においてC1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、アリール基、アルC1-6アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α1-2から選択される請求項1または2に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、前記置換基群α1-2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルケニル基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルキニル基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキルスルホニル基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式-Q1-Q2-NR6R7Q1、Q2、R6およびR7は、夫々請求項2に記載の定義と同じであるで表される基からなり;前記置換基群β1-1は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい複素環式基からなる。R2において、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、アリール基、アルC1-6アルキル基または複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α1-3から選択される請求項1~3のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、前記置換基群α1-3は、シアノ基;オキソ基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基;置換基群β1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式-Q1-Q2-NR6R7Q1、Q2、R6およびR7は、夫々請求項2に記載の定義と同じであるで表される基からなり;前記置換基群β1-2は、ハロゲン原子および保護されていてもよいアミノ基からなる。R2が、保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を置換基として有するC1-12アルキル基、または保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を置換基として有するC3-8シクロアルキル基である請求項1~4のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R2が、下記式II~VおよびVIIのいずれかで表される置換基である請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。式中、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R20および、R21は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、R14、R15、R19およびR30は夫々独立に水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキルもしくはアシル基、X8は酸素原子、硫黄原子または=NR23R23は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキルもしくはC1-6アルコキシ基、R22は、置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基、X9およびX10は、夫々独立に、酸素原子、-NR31-R31は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アシル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基を示すまたはメチレン基但し、X9およびX10のうち、いずれか一方はメチレン基であり、m3が0である場合には、X10がメチレン基である、m1またはm3は、夫々独立に、0~2の整数、m2は1または2の整数であり、m2が2である場合には、R20およびR21は夫々異なっていてもよく、nは0~4の整数であり、nが2~4である場合には、R16は夫々異なっていてもよく、R10およびR11、R12およびR13、R17およびR18、R20およびR21とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C3-8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。R2が、下記式II-1で表される置換基である請求項6に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。式中、R32およびR33は、夫々独立に、水素原子または下記置換基群γ1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であり、置換基群γ1-2はハロゲン原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基であるR32が、炭素数の合計が3~5である、アルキル基;シクロアルキル基が置換したアルキル基;シクロアルキル基;もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基、または、炭素数の合計が2~4のアルコキシアルキルである請求項7記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R32が、複素環式基が置換しているメチルもしくはエチル基である請求項7記載に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R33が、水素原子、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル基である請求項7~9のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R2がIII-4で表される置換基である請求項6に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R4およびR5が水素原子である請求項1~11のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。下記一般式I-1で表される請求項1~6のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。上記式中、R26は、前記式II~VおよびVIIのいずれかで表される置換基、R3は前記請求項1に記載の定義と同様であるR3の置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である請求項1~13のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R3の置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基もしくは複素環式基のアリール基もしくは複素環式基が、ピリジル、キノキサリニルまたはインダゾリル基である請求項14に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R3において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α2-1から選択される請求項1~15のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、前記置換基群α2-1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルケニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルキニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキルスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式-Q3-Q4-NR24R25R24およびR25は、夫々独立に水素原子、アミノ保護基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアルC1-6アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示すか、またはR24およびR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基を形成してもよく;Q3は、-NH-、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルケニレン基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルキニレン基、または結合手を示し;Q4は、-C=O-、C1-6アルキレン基、または結合手を示す。で表される基からなる。R3において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α2-2から選択される請求項16記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、置換基群α2-2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルケニル基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-6アルキニル基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキルスルホニル基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールスルホニル基;置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および、一般式-Q3-Q4-NR24R25Q3、Q4、R24およびR25は夫々請求項9に記載の定義と同じであるで表される基からなり;前記置換基群β2-1は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアルC1-6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアリール基およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい複素環式基からなる。R3において、アリールまたは複素環式基が有してもよい置換基が、置換基群α2-3から選択される請求項17に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、前記置換基群α2-3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基群β2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基;置換基群β2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基;置換基群β2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基;置換基群β2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基;置換基群β2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールオキシ基;置換基群β2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいアシル基;置換基群β2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキルスルホニル基;置換基群β2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基;および一般式-Q3-Q4-NR24R25Q3、Q4、R24およびR25は夫々請求項9に記載の定義と同じであるで表される基からなり;前記置換基群β2-2は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよいアリール基、およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい複素環式基からなる。R3が、下記置換基群α2-4から選択される置換基を有してもよいピリジル基である請求項1~18のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩、ここで、置換基群α2-4は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β2-3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または、一般式-Q3-Q4-NR24R25Q3、Q4、R24およびR25は前記と同様の定義;置換基群β2-3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基、または;夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-Q5m4-R36Q5はC1-6アルキレンオキシ基R36側がアルキレン基、R36は水素原子、または、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基、m4は1~3の整数を示し、m4が2または3である場合には、Q5は夫々異なっていてもよい、アリールもしくは複素環式基である。R3が、下記式VIII-1またはVIII-2で表されるピリジル基である請求項19に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。式中、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43およびR44は、夫々、独立に、水素原子、または下記置換基群α2-6から選択される置換基;置換基群α2-6は、ハロゲン原子;または、夫々、置換基群β2-5から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基;置換基群β2-5は、ハロゲン原子;または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様の定義、アリールもしくは複素環式基であるR3が、下記式VIII-3またはVIII-4で表されるピリジル基である請求項20に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。式中、R45、R46、R47およびR48は、夫々、独立に、水素原子、または前記置換基群α2-6から選択される置換基であるR45が、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環の複素環式基であり、R46は、ハロゲン原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ基である請求項21に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R45が、ハロゲン原子;または、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシ基であり、R46は、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環もしくは6員環の複素環式基である請求項21に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R47およびR48が、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基である請求項21に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。R3が、下記式IX-1~IX-6で表されるインダゾリル基である請求項19に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。式中、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77およびR78は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2-6から選択される置換基であるR3が、下記式IX-7またはIX-8で表されるインダゾリル基である請求項25に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。式中、R79、R80、R81およびR82は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2-6から選択される置換基である前記一般式Iが、下記式I-2で表される請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。式中、R83、R84、R85およびR86は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、R87は前記請求項1に記載のR3と同様の定義であり、なお、R83およびR84、R85およびR86とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C3-8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。前記一般式Iが、下記式I-6で表される請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。式中、R94は、前記請求項1に記載のR3と同様の定義である請求項1~28のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。Syk関連疾患の治療のための請求項29に記載の医薬組成物。リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための請求項29に記載の医薬組成物。これまでに様々なSyk阻害剤が報告されているが、上市には至っているものはない。優れたSyk阻害活性を有する化合物および医薬組成物が望まれている。本発明者らは、前記課題に対し鋭意検討した結果、特定の構造を有するニコチンアミド誘導体またはその塩が、優れたSyk阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上許容される塩は、下記一般式Iで表されることを特徴とするものである。上記式中、R1は、ハロゲン原子を示し;R2は、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルケニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルキニル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC3-8シクロアルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも1つ有してもよいアルC1-6アルキル基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;R3は、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリール基または置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を示し;R4およびR5は、夫々独立に、水素原子、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-12アルキル基、置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルケニル基、または置換基を少なくとも1つ有してもよいC2-12アルキニル基を示す。本発明はまた、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物、特に、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、Syk関連疾患の治療のための医薬組成物、ならびに上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬組成物を提供する。本発明のさらに別の観点からは、上記医薬組成物の製造のための上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の使用;Syk関連疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;リウマチ、および、特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩は、優れたSyk阻害活性を有し、Syk関連疾患の治療のための医薬組成物として有用である。以下、本発明の化合物について詳述する。なお、本明細書において、特にことわらない限り、以下のように定義する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。C1-12アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1-12アルキル基を意味する。C1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基を意味する。C2-12アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3-ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2-12アルケニル基を意味する。C2-6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3-ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニル基を意味する。C2-12アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2-12アルキニル基を意味する。C2-6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルキニル基を意味する。C3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC3-8シクロアルキル基を意味する。C5-7シクロアルキルとは、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を意味する。アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルまたはインデニル基を意味する。アルC1-6アルキル基とは、ベンジル、2-フェニルプロパン-2-イル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルC1-6アルキル基を意味する。C1-6アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレンなどの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキレン基を意味する。C2-6アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレンなどの直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルケニレン基を意味する。C2-6アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレンなどの直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルキニレン基を意味する。C1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキルオキシ基を意味する。アルC1-6アルコキシ基とは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシおよびナフチルメチルオキシなどのアルC1-6アルキルオキシ基を意味する。アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。C1-6アルコキシC1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1-エトキシエチルなどのC1-6アルキルオキシC1-6アルキル基を意味する。アルC1-6アルコキシC1-6アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルC1-6アルキルオキシC1-6アルキル基を意味する。C2-12アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2-12アルカノイル基を意味する。アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。α-置換アミノアセチル基とは、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。から誘導されるN末端が保護されていてもよいα-置換アミノアセチル基を意味する。アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、C2-12アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基またはα-置換アミノアセチル基を意味する。アシルC1-6アルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび1-ベンゾイルエチル基などのアシルC1-6アルキル基を意味する。C2-6アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC2-6アルカノイルオキシ基を意味する。アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシ基を意味する。アシルオキシ基とは、C2-6アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基を意味する。アシルオキシC1-6アルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび1-ベンゾイルオキシエチルなどのアシルオキシC1-6アルキル基を意味する。C1-6アルコキシカルボニル基ここで、C1-6はアルコキシ基の炭素数を意味するとは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよび1,1-ジメチルプロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。アルC1-6アルコキシカルボニル基ここで、C1-6はアルコキシ基の炭素数を意味するとは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニルなどのアルC1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。C1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのC1-6アルキルスルホニル基を意味する。アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。単環の含窒素複素環式基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。単環の含窒素酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素酸素複素環式基を意味する。単環の含窒素硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1-オキシドチオモルホリニルおよび1,1-ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素硫黄複素環式基を意味する。単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素酸素複素環式基または単環の含窒素硫黄複素環式基を意味する。二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、インドリジニル、ジヒドロシクロペンタピリジル、トリアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。二環式の含酸素複素環式基とは、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,3-ベンゾジオキサニルおよび1,4-ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。二環式の含硫黄複素環式基とは、2,3-ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。二環式の含窒素酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、1,3-ジオキソロピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素酸素複素環式基を意味する。二環式の含窒素硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびチアゾロピリジル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素硫黄複素環式基を意味する。二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素酸素複素環式基または二環式の含窒素硫黄複素環式基を意味する。複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。環状アミノ基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピリドオキサジニルおよびキヌクリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい4員、5員、6員もしくは7員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を意味する。アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、W.グリーンW.Greeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696~926頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySons,INC.に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、アシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アルC1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、W.グリーンW.Greeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第16~299頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySons,INC.に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、アルC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、アルC1-6アルコキシC1-6アルキル基、アシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アルC1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、W.グリーンW.Greeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第533~643頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySons,INC.に記載されている基が挙げられる。具体的には、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、アリール基、アルC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、アルC1-6アルコキシC1-6アルキル基、アシルC1-6アルキル基、アシルオキシC1-6アルキル基またはシリル基が挙げられる。脱離基としては、ハロゲン原子、C1-6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノールまたは2-メチル-2-プロパノールが挙げられる。グリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールが挙げられる。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。ケトン類としては、アセトン、2-ブタノンまたは4-メチル-2-ペンタノンが挙げられる。エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。アミド類としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドまたは1-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。ニトリル類としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。一般式[1]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N、N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミンおよびN、N’-ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。本発明のニコチンアミド誘導体は、下記一般式Iで表されることを特徴とするものである。R1は、ハロゲン原子である。好ましいR1は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、フッ素原子が最も好ましい。R2は、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アルC1-6アルキルまたは複素環式基である。R2は、夫々、下記置換基群α1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アルC1-6アルキルまたは複素環式基であることが好ましい。置換基群α1-1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または一般式-Q1-Q2-NR6R7R6およびR7は、夫々独立に水素原子;アミノ保護基;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基;または、R6およびR7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基;Q1は、-NH-;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンもしくはC2-6アルキニレン基;または結合手;Q2は、-C=X7-X7は、酸素原子、硫黄原子または=NR29R29は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキルもしくはC1-6アルコキシ基、C1-6アルキレン基または結合手である;である。R6およびR7に関し、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。R6およびR7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって環状アミノ基の形成する際の、当該環状アミノ基が有してもよい置換基をとしては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。Q1に関し、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンもしくはC2-6アルキニレン基に結合する置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。R29に関し、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキルもしくはC1-6アルコキシ基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。また、R2は、夫々、置換基群α1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アルC1-6アルキルまたは複素環式基であることがより好ましい。置換基群α1-2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または一般式-Q1-Q2-NR6R7Q1、Q2、R6およびR7は前記と同様;である。置換基群β1-1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基である。更に、R2は、夫々、置換基群α1-3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アルC1-6アルキルまたは複素環式基であることが更に好ましい。置換基群α1-3は、シアノ基;オキソ基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基;または一般式-Q1-Q2-NR6R7Q1、Q2、R6およびR7は前記と同様であり、置換基群β1-2は、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である。更にまた、R2が、夫々、保護されていてもよいアミノ基もしくは置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基を置換基として有するC1-12アルキルまたはC3-8シクロアルキル基であることが更に好ましく、アミノ基を置換基として有するC1-12アルキルもしくはC3-8シクロアルキル基が更に好ましい。R2として、下記式II~V、およびVIIで表される置換基を好適に挙げることができ、好ましくは、式II、IIIまたはVIIで表される置換基であり、より好ましくは、式IIまたはIIIで表される置換基である。式中、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R20および、R21は、夫々独立に、水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基、R14、R15、R19およびR30は夫々独立に水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキルもしくはアシル基、X8は酸素原子、硫黄原子または=NR23R23は水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキルもしくはC1-6アルコキシ基、R22は、置換基を少なくとも1つ有してもよい複素環式基、X9およびX10は、夫々独立に、酸素原子、-NR31-R31は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アシル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基を示すまたはメチレン基但し、X9およびX10のうち、いずれか一方はメチレン基であり、m3が0である場合には、X10がメチレン基である、m1またはm3は、夫々独立に、0~2の整数、m2は1または2の整数であり、m2が2である場合には、R20およびR21は夫々異なっていてもよく、nは0~4の整数であり、nが2~4である場合には、R16は夫々異なっていてもよく、R10およびR11、R12およびR13、R17およびR18、R20およびR21とが、夫々一緒になって、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C3-8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R20およびR21は、夫々独立に、水素原子、または、夫々下記置換基群γ1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましい。置換基群γ1-1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルもしくは複素環式基;または一般式-Q5-Q6-NR27R28R27およびR28は、夫々独立に水素原子;アミノ保護基;または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基;Q5は、-NH-;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンもしくはC2-6アルキニレン基;または結合手;Q6は、-C=O-、C1-6アルキレン基または結合手である。である。R27およびR28に関し、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。Q5に関し、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンもしくはC2-6アルキニレン基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。前記式IIで表される置換基に関し、R10、R11、R12およびR13は夫々独立に、好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基である。R10およびR11、R12およびR13は、夫々一緒になって、置換基を有してもよいC3-8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。好ましくは、置換基を有してもよいC5-7シクロアルキル、単環の含酸素複素環式基または二環式の含酸素複素環式基である。R10およびR11は夫々独立に、水素原子、または、夫々前記置換基群γ1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましく、夫々独立に、水素原子、または、夫々下記置換基群γ1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、または、夫々下記置換基群γ1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基であることが更に好ましい。ここで、複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができ、イミダゾリル、ピリジルまたはチエニル基が好ましい。また、アリール基としてはフェニル基が好ましい。置換基群γ1-2は、ハロゲン原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基である。ここで、複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができる。また、アリール基としてはフェニル基が好ましい。C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。また、R10およびR11は、いずれか一方、好ましくはR11が水素原子であり、もう一方、好ましくは、R10が、前記置換基群γ1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましく、前記置換基群γ1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることがより好ましい。ここで、複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができる。R12およびR13は夫々独立に、水素原子、または、夫々前記置換基群γ1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることが好ましく、水素原子、または、夫々前記置換基群γ1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、または、夫々前記置換基群γ1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキルもしくはC3-8シクロアルキルであることが更に好ましい。R14は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、C1-6アルキルまたはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。前記式IIで表される置換基のうち、下記式II-1で表される置換基が好ましく、II-2で表される置換基がより好ましく、下記式II-3で表される置換基が更に好ましい。上記式中、R32、R33、R96、R97、R34およびR35は、夫々独立に、水素原子または前記置換基群γ1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基である。R32、R96およびR34は、夫々独立に、水素原子、または、置換基群γ1-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基であることが好ましく、炭素数の合計が3~5である、アルキル基;シクロアルキル基が置換したアルキル基;シクロアルキル基;もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基、または、炭素数の合計が2~4のアルコキシアルキル基がより好ましい。当該置換基とすることにより、毒性も低減し得る。炭素数の合計が3~5である、アルキル基;シクロアルキル基が置換したアルキル基;シクロアルキル基;もしくはアルキル基が置換したシクロアルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分岐のペンチル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロプロピルエチル等を好適に挙げることができ、中でもn-ブチル、i-ブチル、n-プロピルおよびシクロプロピルを好適に挙げることができる。炭素数の合計が2~4のアルコキシアルキルとしては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルおよびエトキシエチルを好適に挙げることができる。また、R32、R96およびR34は、複素環式基が置換しているメチル基もしくはエチル基も好ましく、複素環式基が置換しているメチル基が、より好ましい。その際の複素環式基としては、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、トリアゾリル、フラニルおよびピラゾリル基等を好適に挙げることができる。当該置換基とすることにより、毒性もより低減し得る。R33、R97およびR35は、夫々独立に、水素原子、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル基が好ましく、水素原子またはC1-6アルキル基がより好ましく、C1-3アルキル基が更に好ましい。例えば、メチル基およびエチル基を好適に挙げることができる。なお、R32およびR33の炭素数の合計、R96およびR97の炭素数の合計、またはR34およびR35の炭素数の合計が、夫々、4~6であることが好ましい。当該置換基とすることにより、毒性もより低減し得る。前記式IIIで表される置換基に関し、好ましくは、下記式III-1~III-3で表される置換基である。式中、R15、R16、m1およびnは、前記と同様である。好ましくは、III-1またはIII-2であり、より好ましくは、III-1である。前記式IIIおよび前記式III-1~III-3において、R16は好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基であり、より好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1-1でから選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはアリール基であり、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアリール基が更に好ましい。m1は0~2の整数であり、好ましくは1である。nは0~4の整数であり、nが2~4である場合には、R16は夫々異なっていてもよく、好ましいnは0~2の整数であり、より好ましくは0である。R15は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、C1-6アルキルまたはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。R2が前記式IIIで表される置換基である場合、III-4が好ましく、III-5がより好ましく、III-6が更に好ましい。前記式IVで表される置換基に関し、R17およびR18は、夫々独立に、好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基であり、より好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1-1でから選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはアリール基であり、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアリール基が更に好ましい。R17およびR18は、夫々一緒になって、置換基を有してもよいC3-8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。好ましくは、置換基を有してもよいC5-7シクロアルキルまたは含酸素複素環式基である。好ましいR17は水素原子である。また、好ましいR18は前記置換基群γ1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールまたは複素環式基であり、より好ましくは、前記置換基群γ1-1でから選択される置換基を少なくとも1つ有してもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアリール基であり、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはアリール基が更に好ましい。R19は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、C1-6アルキル基またはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。前記式Vで表される置換基に関し、R20およびR21は、夫々独立に、好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基であり、より好ましくは、水素原子または夫々、前記置換基群γ1-1でから選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはアリール基であり、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはアリール基が更に好ましい。R20およびR21は、夫々一緒になって、置換基を有してもよいC3-8シクロアルキルまたは複素環式基を形成してもよい。好ましくは、置換基を有してもよいC5-7シクロアルキルまたは含酸素複素環式基である。R22は置換基を有してもよい複素環式基である。m2は1または2の整数であり、m2が2である場合には、R20およびR21は夫々異なっていてもよく、好ましいm2は1である。R4およびR5は、夫々独立に、水素原子または夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニルもしくはC2-12アルキニル基である。好ましいR4およびR5は水素原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル基であり、より好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基であり、水素原子が更に好ましい。前記式VIIで表される置換基に関し、m3は0~2の整数であり、好ましくは1である。R30は水素原子、または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキルもしくはアシル基であり、好ましくは、水素原子、C1-6アルキルまたはアシル基であり、より好ましくは水素原子である。X9およびX10は、夫々独立に、酸素原子、-NR31-R31は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アシルもしくはC1-6アルコキシカルボニル基またはメチレン基但し、X9およびX10のうち、いずれか一方はメチレン基であり、m3が0である場合には、X10がメチレン基である。R31は、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ基、アシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニルであり、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-12アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ基、アシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニル基であることが好ましく、水素原子または、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ基、アシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルもしくは複素環式オキシカルボニルであることがより好ましく、水素原子、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ基、アシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルまたは複素環式オキシカルボニルであることが更に好ましい。本発明のニコチンアミド誘導体は、下記一般式I-1で表されるものが好ましい。式中、R3は、前記と同様の置換基であり、好ましい範囲も同様である。R26は、前記式II~VおよびVIIで表される置換基であり、好ましい範囲も同様である。前記式IおよびI-1中、R3は、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリールまたは複素環式基である。好ましいR3は、夫々、置換基群α2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリールまたは複素環式基である。置換基群α2-1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または一般式-Q3-Q4-NR24R25R24およびR25は、夫々独立に水素原子;アミノ保護基;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アルC1-6アルキル、アリールもしくは複素環式基;またはR24およびR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を少なくとも1つ有してもよい環状アミノ基;Q3は、-NH-;夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンもしくはC2-6アルキニレン基;または結合手;Q4は、-C=O-、C1-6アルキレン基または結合手であるである。R24およびR25に関し、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アルC1-6アルキル、アリールもしくは複素環式基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。R24およびR25が、それらが結合する窒素原子と一緒になって環状アミノ基の形成する際の、当該環状アミノ基が有してもよい置換基をとしては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。Q3に関し、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンもしくはC2-6アルキニレン基が有してもよい置換基としては、特に制限されないが、ハロゲン原子を好適に挙げることができ、フッ素原子が好ましい。また、R3が、夫々、置換基群α2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリールまたは複素環式基であることがより好ましい。置換基群α2-2は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または、一般式-Q3-Q4-NR24R25Q3、Q4、R24およびR25は前記と同様;である。置換基群β2-1は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基、または;夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アルC1-6アルキル、アリールもしくは複素環式基である。更に、R3が、夫々、置換基群α2-3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、アリールまたは複素環式基であることが更に好ましい。置換基群α2-3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニルもしくは複素環式基;または一般式-Q3-Q4-NR24R25Q3、Q4、R24およびR25は前記と同様である。置換基群β2-2は、ハロゲン原子;保護されていてもよいヒドロキシル基、または夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールもしくは複素環式基である。R3は、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールまたは複素環式基であるが、当該アリールまたは複素環式基としては、単環および二環式のものを好適に挙げることができる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルおよびインダニル基を好適に挙げることができる。アリール基としては、フェニル基を好適に挙げることができる。単環の複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびチエニル基を好適に挙げることができる。単環の複素環式基としては、ピリジルおよびピリダジニル基が好ましく、ピリジル基がより好ましい。二環式の複素環式基としては、例えば、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、チアゾロピリジル、ナフチリジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および、ジヒドロピリドオキサジニル基を好適に挙げることができる。二環式の複素環式基としては、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、ピロロピリジル、インダゾリルおよびイミダゾピリジル基が好ましく、キノキサリニルおよびインダゾリル基がより好ましく、インダゾリル基が更に好ましい。R3は、置換基を少なくとも1つ有してもよいアリールまたは複素環式基であるが、当該アリールまたは複素環式基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが好ましく、アリールまたは複素環式基としては、ピリジル、キノキサリニルまたはインダゾリル基がより好ましく、ピリジルまたはインダゾリル基が更に好ましい。当該置換基とすることにより、毒性もより低減し得る。単環の複素環式基として、5員環または6員環のものが好適に挙げられる。好ましい6員環としては、ピリジルまたはピリミジニル基である。ピリジルおよびピリミジニル基としては、2および/または3位に置換基を有していてもよいピリジン-5-イル基、2および/または6位に置換基を有していてもよいピリジン-4-イル基、2および/または6位に置換基を有していてもよいピリミジン-4-イル基、2位に置換基を有していてもよいピリミジン-5-イル基が好ましい。R3は、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが好ましく、夫々、置換基群α2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることがより好ましく、夫々、置換基群α2-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが更に好ましく、夫々、置換基群α2-3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル基、キノキサリニルまたはインダゾリル基であることが更に好ましい。R3が、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基である場合、ピリジル基が有してもよい置換基としては、置換基群α2-1から選択される置換基が好ましく、置換基群α2-4から選択される置換基がより好ましく、置換基群α2-5から選択される置換基が更に好ましく、置換基群α2-6から選択される置換基が更に好ましい。置換基群α2-4は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基;夫々、置換基群β2-3から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基;または、一般式-Q3-Q4-NR24R25Q3、Q4、R24およびR25は前記と同様;である。置換基群β2-3は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいヒドロキシル基;保護されていてもよいアミノ基、または;夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-Q5m4-R36Q5はC1-6アルキレンオキシ基R36側がアルキレン基、R36は水素原子、または、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基、m4は1~3の整数を示し、m4が2または3である場合には、Q5は夫々異なっていてもよい、アリールもしくは複素環式基である。置換基群α2-5は、ハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;オキソ基;保護されていてもよいカルボキシル基;保護されていてもよいアミノ基、または;夫々、置換基群β2-4から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、C1-6アルキルスルホニルもしくは複素環式基;または一般式-Q3-Q4-NR24R25Q3、Q4、R24およびR25は前記と同様である。置換基群β2-4は、ハロゲン原子;保護されていてもよいヒドロキシル基;または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様、アリールもしくは複素環式基である。置換基群α2-6は、ハロゲン原子;または、夫々、置換基群β2-5から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基である。置換基群β2-5は、ハロゲン原子;または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様、アリールもしくは複素環式基である。R3が、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基である場合、下記式VIII-1またはVIII-2で表されるピリジル基であることが好ましく、下記式VIII-1で表されるピリジル基であることがより好ましい。式中、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43およびR44は、夫々独立に、水素原子、または前記置換基群α2-6から選択される置換基であるR37およびR38は、夫々独立に、水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子が更に好ましい。R39は、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル基および-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは5員環の複素環式基であることがより好ましい。ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。C1-6アルキル基は、C1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。R40は、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R32、m3、Q6は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4、Q6は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ、もしくは、5員環もしくは6員環の複素環式基であることがより好ましい。ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。R39が、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環の複素環式基である場合には、R40は、ハロゲン原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ基が好ましい。ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。R39が、ハロゲン原子;または、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシ基である場合には、R40は、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環もしくは6員環の複素環式基であることが好ましい。ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。なお、R39が、フッ素原子、メチル、またはエチル基であり、R40がモルホルニル基であるものも好適に挙げることができる。R41よびR42は、夫々独立に水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子が更に好ましい。R43およびR44は、夫々、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシ基であることが更に好ましく、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ基であることが更に好ましい。ここで、複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。また、前記式VIII-1で表されるピリジル基のうち、下記式VIII-3で表されるピリジル基がより好ましく、前記式VIII-2で表されるピリジル基のうち、下記式VIII-4で表されるピリジル基がより好ましく、中でも、下記式VIII-3で表されるピリジル基が更に好ましい。式中、R45、R46、R47およびR48は、夫々独立に、水素原子、または前記置換基群α2-6から選択される置換基であるR45は、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは5員環の複素環式基であることがより好ましい。ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。R46は、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R32、m3、Q6は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4、Q6は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ、もしくは、5員環もしくは6員環の複素環式基であることがより好ましい。ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。R45が、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環の複素環式基である場合には、R46は、ハロゲン原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ基が好ましい。ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。R45が、ハロゲン原子;または、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシ基である場合には、R46は、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、5員環もしくは6員環の複素環式基であることが好ましい。ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。なお、R45が、フッ素原子、メチル、またはエチル基であり、R46がモルホルニル基であるものを好適に挙げることができる。R47およびR48は、夫々、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、水素原子、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシであることが更に好ましく、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシ基であることが更に好ましい。ここで、複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。R3が、置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリル基である場合、下記式IX-1~IX-6で表されるインダゾリル基であることが好ましく、IX-1またはIX-2で表されるインダゾリル基がより好ましく、IX-1で表されるインダゾリル基が更に好ましい。式中、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77およびR78は夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2-6から選択される置換基であるR49、R50、R54、R55、R59、R60、R64、R65、R69、R70、R74およびR75は夫々独立に水素原子またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子またはフッ素原子であることがより好ましく、水素原子が更に好ましい。R53、R58、R61、R68、R73およびR76は、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシであることが好ましく、水素原子またはハロゲン原子であることがより好ましく、水素原子またはフッ素原子であることが更に好ましく、水素原子が更に好ましい。R51、R57、R63、R66、R72およびR78は、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子、または;夫々独立、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-Q5m4-R36Q5、R32、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシもしくはアリール基であることが好ましい。ここで、C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。R52、R56、R62、R67、R71およびR77は、夫々独立に、水素原子、ハロゲン原子、または;夫々独立、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシもしくはアリール基であることが好ましい。ここで、C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。アリール基はフェニル基であることが好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。なお、R51とR52、R56とR57、R62とR63、R66とR67、R71とR72、R77とR78の夫々の組合せについて、少なくともいずれか一方は、ハロゲン原子、または;夫々独立に、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-Q5m4-R36Q5、R36、m4は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルもしくはC1-6アルコキシであることが好ましい。ここで、C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。また、前記式IX-1で表されるインダゾリル基のうち、下記式IX-7で表されるインダゾリル基がより好ましく、前記式IX-2で表されるインダゾリル基のうち、下記式IX-8で表されるインダゾリル基がより好ましい。中でも、式IX-7で表されるインダゾリル基が更に好ましい。式中、R79、R80、R81およびR82は、夫々独立に、水素原子または前記置換基群α2-6から選択される置換基であるR79はR51と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R80はR52と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R81はR56と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R82はR57と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R3が、置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル基である場合、フェニル基が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R32、m3、Q6は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシもしくは複素環式基であることがより好ましく、ハロゲン原子;または、夫々独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルおよび-Q5m4-R36Q5、R36、m4、Q6は前記と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、アリール、C1-6アルコキシ、もしくは、5員環もしくは6員環の複素環式基であることがより好ましい。ここで、5員環の複素環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびフラニル基を好適に挙げることができ、トリアゾリルおよびフラニル基がより好ましい。当該5員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましい。6員環の複素環式基としては、モルホルニル基を好適に挙げることができる。当該6員環の複素環式基は、無置換またはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基およびプロピル基からなる群から選択される置換基が置換されることが好ましく、無置換またはフッ素原子、メチル基およびエチル基から選択される置換基が置換されていることがより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくはメチル基が置換されていることが更に好ましく、無置換が更に好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。R3が、置換基を少なくとも1つ有してもよい、キノキサリニル基である場合、キノキサリニル基が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、または;夫々独立、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-Q5m4-R36Q5、R32、m4は前記7と同様から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシもしくはアリール基であることが好ましい。ここで、C1-6アルキル基はC1-3アルキル基が好ましく、C1-2アルキル基がより好ましい。C1-6アルコキシ基はC1-3アルコキシ基が好ましく、C1-2アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が好ましい。C3-8シクロアルキルはシクロプロピル基が好ましい。アリール基はフェニル基であることが好ましい。Q5はC1-3アルキレンオキシ基が好ましく、C1-2アルキレンオキシ基がより好ましい。R36は水素原子、C1-3アルキルまたはシクロプロピルが好ましく、水素原子またはC1-2アルキル基がより好ましい。m4は1または2の整数であることが好ましい。本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上、許容される塩は、下記式I-2で表されるものが好ましく、I-3で表されるものがより好ましく、I-4で表されるものが更に好ましく、式I-5で表されるものが更に好ましい。式中、R83はR10と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R84はR11と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R85はR12と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R86はR13と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R88はR32と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R89はR33と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R91はR96と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R92はR97と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R98はR34と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R99はR35と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R87はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R90はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R93はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R100はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。なお、上記式中、R87、R90、R93およびR100は、置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリル基もしくはピリジル基であること好ましい。置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基である場合は、前記式VIII-1またはVIII-2で表されるピリジル基であることが好ましく、下記式VIII-1がより好ましい。前記式VIII-1およびVIII-2で表されるピリジル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリル基である場合は、前記式IX-1~IX-6で表されるインダゾリル基であることが好ましく、IX-1またはIX-2がより好ましく、IX-1が更に好ましい。前記式IX-1~IX-6で表されるインダゾリル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上、許容される塩は、下記式I-6で表されるものが好ましく、I-7で表されるものがより好ましく、式I-8で表されるものが更に好ましい。式中、R94はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R95はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R101はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。なお、上記式中、R94、R95およびR101は、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基であることがより好ましく、前記式VIII-1またはVIII-2で表されるピリジル基であることが更に好ましく、下記式VIII-1で表されるピリジル基であることが更に好ましい。式VIII-1およびVIII-2で表されるピリジル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上、許容される塩は、下記式I-9で表されるものが好ましく、I-10で表されるものがより好ましく、式I-11で表されるものが更に好ましい。式中、R96はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R97はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。R102はR3と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。X11はX9と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。X12はX10と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。X13はX9と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。X14はX10と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。X15はX9と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。X16はX10と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である。なお、上記式中、R96、R97およびR102は、夫々、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基であることがより好ましく、前記式VIII-1またはVIII-2で表されるピリジル基であることが更に好ましく、下記式VIII-1で表されるピリジル基であることが更に好ましい。式VIII-1およびVIII-2で表されるピリジル基の好ましい範囲は前述したものと同様である。本発明の一般式[1]の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる:6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-フェニルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-3-メチルフェニルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-4-モルホリン-4-イルフェニルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-3,4,5-トリメトキシフェニルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-2-メトキシピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-2,6-ジメトキシピリジン-4-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-ピリミジン-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1,5-ナフチリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1,6-ナフチリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1,6-ナフチリジン-8-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-8-ニトロキノリン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-2-ピロリジン-1-イルエチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;2-8-アセチルアミノキノリン-3-イルアミノ-6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-アニリノカルボニルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;メチル5-3-アミノカルボニル-6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロピリジン-2-イルアミノニコチナート;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-6-メチルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-2-メチルピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-2-ピロリジン-1-イルエチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-2-ピロリジン-1-イルエチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-2-モルホリン-4-イルエチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-[1,3]チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-1-2-ジエチルアミノエチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-2-メトキシエチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-イソブチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-イルアミノ-ニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-1H-ピロール-2-イルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-2-チエニルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-5-シクロプロピルピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-2-フリルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-8-アミノキノリン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;2-8-アミノカルボニルアミノキノリン-3-イルアミノ-6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-2-アミノエチルアミノ-5-フルオロ-2-ピリジン-4-イルアミノニコチンアミド;6-2-アミノエチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルアミノニコチンアミド;6-2-アミノエチルアミノ-2-1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-メチルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-6-メトキシキノリン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノキサリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-1,3-ベンゾチアゾール-5-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-2-アミノエチルアミノ-5-フルオロ-2-イソキノリン-4-イルアミノニコチンアミド;6-2-アミノエチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キナゾリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キナゾリン-7-イルアミノニコチンアミド;cis-6-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-2-メチルキノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-7-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-2-メチルキノキサリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1-2-ピロリジン-1-イルエチル-1H-インダゾール-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-2-2-ピロリジン-1-イルエチル-2H-インダゾール-5-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1H-インダゾール-5-イルアミノニコチンアミド;6-2-アミノエチルアミノ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-3-クロロフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-2-アミノエチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-イソキノリン-4-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-1,8-ナフチリジン-3-イルアミノニコチンアミド;5-フルオロ-6-2-1H-イミダゾール-5-イルエチルアミノ-2-キノリン-3-イルアミノニコチンアミド;6-1R-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-2R-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-2R-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-2S-2-アミノブチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-2S-2-アミノ-3-メチルブチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-2S-2-アミノ-2-フェニルエチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-2R-2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-2S-2-アミノプロピルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-2S-2-アミノ-4-メチルペンチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド;6-3-アミノプロピルアミノ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-クロロ-2-キノリン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-ブロモ-2-キノリン-3-イルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-クロロ-2-3-メトキシフェニルアミノニコチンアミド;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-クロロ-2-5-メチルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド;および6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-ブロモ-2-5-メチルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド。本発明の一般式[1]の化合物において、好ましくは、syk阻害活性のIC50が50nM以下、かつ、TNFα産生アッセイのIC50が130nM以下である化合物である。より具体的には、以下の試験例1のSyk酵素アッセイに記載の試験方法により試験した結果を示す表21において、Syk阻害活性のIC50が50nM以下即ち、評価基準がA及びBであり、かつ以下の試験例2のTNFα産生アッセイに記載の試験方法により試験した結果を示す表22において、IC50が130nM以下即ち、評価基準がA及びBである化合物が挙げられる。[0116]本発明の一般式[1]の化合物において、以下の化合物を好適に挙げることができる。実施例4-17;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-6-メチルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド実施例4-228;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-5-シアノ-6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-49;6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-メチルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド実施例6-117;R-6-1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド実施例6-157;R-6-1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-2-2-メトキシエトキシピリジン-4-イルアミノニコチンアミド実施例6-165;6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-6-モルホリノピリジン-3-イルアミノニコチンアミド実施例6-168;2-5-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-イルアミノ-6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-177;R-6-1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-2-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-211;6-2S,3R-2-アミノペンタン-3-イルアミノ-2-1-エチル-1H-インダゾ-ル-5-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-249;6-2S,3R-2-アミノヘキサン-3-イルアミノ-5-フルオロ-2-2-メトキシピリジン-4-イルアミノニコチンアミド実施例6-257;6-2S,3R-2-アミノペンタン-3-イルアミノ-5-フルオロ-2-5-2-フルオロフェニルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド実施例6-263;6-2S,3R-2-アミノペンタン-3-イルアミノ-5-フルオロ-2-1-メトキシイソキノリン-6-イルアミノニコチンアミド実施例6-268;6-2S,3R-2-アミノペンタン-3-イルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-インダゾ-ル-4-イルアミノニコチンアミド実施例6-296;6-2S,3R-2-アミノヘキサン-3-イルアミノ-2-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-301;6-2S,3R-2-アミノヘキサン-3-イルアミノ-5-フルオロ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノニコチンアミド実施例6-311;6-2S,3R-2-アミノヘキサン-3-イルアミノ-5-フルオロ-2-2-プロポキシピリジン-4-イルアミノニコチンアミド実施例6-322;R-6-1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-2-1-エチル-1H-インダゾ-ル-5-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-342;6-2R,3S-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イルアミノ-2-1-エチル-1H-インダゾ-ル-5-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-368;6-1R,2S-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド実施例6-375;6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-6-メチル-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド実施例6-377;6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-6-メトキシ-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド実施例6-383;6-2S,3R-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イルアミノ-5-フルオロ-2-1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノニコチンアミド実施例6-384;6-2S,3R-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イルアミノ-2-1-エチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-395;6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イルアミノニコチンアミド実施例6-433;6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-2-エトキシ-3-フルオロピリジン-4-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-435;6-2R,3S-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イルアミノ-2-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド実施例6-468;6-2S,3S-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド実施例8-1;6-2-アミノエチルアミノ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド本発明の医薬組成物は、前記本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有することを特徴とするものである。本発明の医薬組成物は、Syk関連疾患の治療のための医薬組成物として好適に使用することができる。Syk関連疾患としては、例えば、リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患が挙げられる。本発明の医薬組成物は、これらの疾患の処置のための医薬組成物として好適に使用することができる。一般式[1]の化合物またはその塩において、異性体例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体などが存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含する。また、本発明は、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。次に、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。[製造法1]式中、R2aは、アミノ保護基によって保護されているアミノ基を少なくとも1つ有しているC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アルC1-6アルキルまたは複素環式基を;Raは、アミノ保護基を;R1、R2、R3、R4およびR5は、前記と同様の意味を示す。一般式[1]の化合物は、酸の存在下、一般式[2]の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、W.グリーンW.Greeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696~926頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySons,INC.に記載の方法などによって行うことができる。この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸;酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸;ならびにメタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。また、酸を溶媒として用いてもよい。この反応は、必要に応じて溶媒の共存下に実施してもよい。使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。酸または酸の水溶液を溶媒として用いることが好ましい。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは10~40°Cで1分間~24時間実施すればよい。[製造法2]式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、前記と同様の意味を示す。一般式[1]の化合物は、縮合剤の存在下、塩基の存在下、一般式[3]の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。この反応に使用される縮合剤としては、例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド類;カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類;ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類;ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類;2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン;O-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェート;ならびにO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。アンモニウム塩としては、例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられる。アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式[3]の化合物に対して1~100倍モル、好ましくは1~10倍モルであればよい。縮合剤および塩基の使用量は、一般式[3]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。この反応は、反応促進剤の存在下で行ってもよい。反応促進剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN-ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。反応促進剤の使用量は、一般式[3]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。この反応は、-20~150°C、好ましくは0~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。[製造法3]式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、前記と同様の意味を示す。一般式[1]の化合物は、塩基の存在下、過酸化水素水の存在下、一般式[4]の化合物を加水分解することによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。過酸化水素の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~10倍モルである。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは10~40°Cで1分間~24時間実施すればよい。[製造法4]式中、L1は、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ基またはスクシンイミド-1-イルオキシ基を;R1、R2、R3、R4およびR5は、前記と同様の意味を示す。一般式[1]の化合物は、塩基の存在下、一般式[5]の化合物を一般式[6]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[6]の化合物としては、例えば、トリプトファンなどが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、N-メチルモルホリンが好ましい。この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[5]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。一般式[6]の化合物の使用量は、一般式[5]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~150°Cで1分間~24時間実施すればよい。次に、本発明化合物の製造の原料である一般式[2]、[3]、[4]および[5]の化合物の製造法について説明する。[製造法A1]式中、Laは、脱離基を;R1、R2a、R3、R4、R5およびRaは、前記と同様の意味を示す。一般式[2]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[Aa]の化合物を一般式[Ab]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[Aa]の化合物は、例えば、後述の製造法A2によって製造することができる。一般式[Ab]の化合物としては、例えば、6-アミノキノリンなどが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[Aa]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。この反応に使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリドおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビスアセタートトリフェニルホスフィンパラジウムIIおよびポリマー担持ジアセタートジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウムIIなどのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式[Aa]の化合物に対して、0.00001~1倍モル、好ましくは、0.001~0.1倍モルであればよい。この反応に所望により使用されるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよびトリ-tert-ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類;トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類;トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類;トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類;トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類;トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類;1,3-ビス2,4,6-トリメチルフェニルイミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩;アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類;4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルならびに2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。リガンドの使用量は、一般式[Aa]の化合物に対して0.00001~1倍モル、好ましくは、0.001~0.5倍モルであればよい。一般式[Ab]の化合物の使用量は、一般式[Aa]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。この反応は、好ましくは、不活性気体例えば、窒素、アルゴン雰囲気下、40~170°Cで1分間~96時間実施すればよい。[製造法A2]式中、Rbは、カルボキシル保護基を;Lbは、脱離基を;R1、R2a、R4、RaおよびLaは、前記と同様の意味を示す。A2-1一般式[A2c]の化合物は、塩基の存在下、一般式[A2a]の化合物を一般式[A2b]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[A2a]の化合物としては、例えば、メチル=2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチナートなどが知られている。一般式[A2b]の化合物としては、例えば、tert-ブチル=2-アミノエチルカルバマートおよびtert-ブチル=2-アミノシクロヘキシルカルバマートなどが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類およびエーテル類が挙げられる。この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[A2a]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。一般式[A2b]の化合物の使用量は、一般式[A2a]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは10~40°Cで1分間~24時間実施すればよい。一般式[A2c]の化合物は、塩基の存在下、上記製造法に準じて、一般式[A2a]の化合物をエチレンジアミンまたはシクロヘキサンジアミンなどと反応させた後、アミノ基を保護することによっても製造することができる。アミノ基を保護する方法は、例えば、W.グリーンW.Greeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696~926頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySons,INC.に記載の方法などによって行うことができる。A2-2一般式[A2d]の化合物は、酸または塩基の存在下、一般式[A2c]の化合物を加水分解することによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸が挙げられる。酸の使用量は、一般式[A2c]の化合物に対して1~1000倍モル、好ましくは、1~100倍モルであればよい。この反応に使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[A2c]の化合物に対して1~1000倍モル、好ましくは、1~10倍モルであればよい。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。A2-3一般式[Aa]の化合物は、製造法2に準じて、一般式[A2d]の化合物を一般式[A2d]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[A2e]の化合物としては、例えば、2-フェニル-2-プロパンアミンなどが知られている。[製造法B1]式中、Rcは、アミノ保護基を;Lcは、脱離基を;R1、R2a、R3、R4、R5、RaおよびLaは、前記と同様の意味を示す。B1-1一般式[Bb]の化合物は、製造法A1に準じて、一般式[Aa]の化合物を一般式[Ba]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[Ba]の化合物としては、例えば、ベンジルアミンなどが知られている。B1-2一般式[Bc]の化合物は、一般式[Bb]の化合物を脱保護することによって、製造することができる。この反応は、例えば、W.グリーンW.Greeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696~926頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySons,INC.に記載の方法などによって行うことができる。Rcが、例えば、ベンジル基、4-メトキシベンジル基または2,4-ジメトキシベンジル基の場合、一般式[Bc]の化合物は、金属触媒の存在下、一般式[Bb]の化合物を還元することによって、製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類およびエーテル類が挙げられる。この反応に使用される金属触媒としては、例えば、パラジウム-炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩;ラネーニッケルなどのニッケル金属ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。金属触媒の使用量は、一般式[Bb]の化合物に対して0.001~5倍量W/W、好ましくは、0.01~1倍量W/Wであればよい。還元剤としては、例えば、水素;ギ酸;ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩;シクロヘキセンならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式[Bb]の化合物に対して2~100倍モル、好ましくは、2~10倍モルであればよい。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは10~40°Cで1分間~24時間実施すればよい。B1-3一般式[2]の化合物は、製造法A1に準じて、一般式[Bc]の化合物を一般式[Bd]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[Bd]の化合物としては、例えば、2-メチル-5-クロロピリジンなどが知られている。[製造法B2]式中、R1aは、塩素原子または臭素原子を;R2a、R4、R5、Ra、Rb、Rc、LaおよびLbは、前記と同様の意味を示す。B2-1一般式[B2c]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[B2a]の化合物を一般式[B2b]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[B2a]の化合物としては、例えば、エチル=2,6-ジクロロニコチナートなどが知られている。一般式[B2b]の化合物としては、例えば、ベンジルアミンなどが知られている。B2-2一般式[B2e]の化合物は、塩基の存在下、一般式[B2c]の化合物を一般式[B2d]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[B2d]の化合物としては、例えば、tert-ブチル=2-アミノエチルカルバマートおよびtert-ブチル=2-アミノシクロヘキシルカルバマートなどが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、N-メチルモルホリンが好ましい。この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[B2c]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。一般式[B2d]の化合物の使用量は、一般式[B2c]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。この反応は、好ましくは100~200°Cで1分間~48時間実施すればよい。一般式[B2e]の化合物は、塩基の存在下、上記製造法に準じて、一般式[B2c]の化合物をエチレンジアミンまたはシクロヘキサンジアミンなどと反応させた後、アミノ基を保護することによっても製造することができる。アミノ基を保護する方法は、例えば、W.グリーンW.Greeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696~926頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySons,INC.に記載の方法などによって行うことができる。B2-3一般式[B2f]の化合物は、製造法A2-2およびA2-3に準じて、一般式[B2e]の化合物から製造することができる。B2-4一般式[B2g]の化合物は、製造法B1-2に準じて、一般式[B2f]の化合物を脱保護することによって、製造することができる。B2-5一般式[B2h]の化合物は、ハロゲン化剤の存在下、一般式[B2g]の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素および臭素などのハロゲン単体;N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロフタルイミドおよびN-ブロモフタルイミドなどのイミド類;1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインおよび1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントインなどのヒダントイン類;ならびに塩化スルフリルなどが挙げられる。好ましいハロゲン化剤としては、イミド類が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式[B2g]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。この反応は、ラジカル発生剤の存在下で行うことが好ましい。ラジカル発生剤としては、慣用のラジカル発生剤であれば特に限定されないが、例えば、ジtert-ブチルペルオキシド、ジtert-アミルペルオキシドおよびジ2-メチル-2-ペンチルペルオキシドなどのジアルキルペルオキシド類;ジベンゾイルペルオキシド、ジクミルペルオキシドおよびジフタロイルペルオキシドなどのジアシルペルオキシド類;tert-ブチルヒドロペルオキシドおよびクミルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド類;過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸および過酢酸などの過カルボン酸類;過硫酸などの無機酸のペルオキソ化合物;ならびに2,2’-アゾビスイソブチロニトリル、2,2’-アゾビス2,4-ジメチルバレロニトリル、2,2’-アゾビス2-メチルブチロニトリル、2,2’-アゾビスイソバレロニトリル、1,1’-アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル、2,2’-アゾビス4-メトキシ-2,4-ジメチルバレロニトリル、2,2’-アゾビス2-アミジノプロパン二塩酸塩およびジメチル=2,2’-アゾビスイソブチラートなどの有機アゾ化合物などが挙げられる。好ましいラジカル発生剤としては、有機アゾ化合物が挙げられ、2,2’-アゾビスイソブチロニトリル、2,2’-アゾビス2,4-ジメチルバレロニトリルおよび2,2’-アゾビス4-メトキシ-2,4-ジメチルバレロニトリルがより好ましい。ラジカル発生剤の使用量は、特に限定されないが、一般式[B2g]の化合物に対して、0.01倍モル以上、好ましくは、0.05~1倍モルである。この反応は、0~200°C、好ましくは20~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。[製造法C1]式中、R1、R2a、R3、R4、R5、RbおよびLaは、前記と同様の意味を示す。C1-1一般式[Cc]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[Ca]の化合物を一般式[Cb]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[Ca]の化合物は、後述の製造法C4によって製造することができる。一般式[Cb]の化合物としては、例えば、6-アミノキノリンなどが知られている。C1-2一般式[3]の化合物は、製造法A2-2に準じて、酸または塩基の存在下、一般式[Cc]の化合物を加水分解することによって製造することができる。[製造法C2]式中、Rdは、C1-6アルキル基を;Ldは、塩素原子または臭素原子を;Mは、カリウム原子またはナトリウム原子を;R1、R2a、R3、R4、R5およびRbは、前記と同様の意味を示す。C2-1一般式[C2c]の化合物は、一般式[C2a]の化合物を一般式[C2b]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[C2a]の化合物としては、例えば、メチル=3-アミノ-3-エトキシアクリラートなどが知られている。一般式[C2b]の化合物としては、例えば、6-アミノキノリンなどが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。一般式[C2b]の化合物の使用量は、一般式[C2a]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~2倍モルである。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは10~40°Cで1分間~24時間実施すればよい。C2-2一般式[C2e]の化合物は、一般式[C2c]の化合物を一般式[C2d]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[C2d]の化合物としては、例えば、メチル=2-フルオロ-3-ヒドロキシアクリラートのカリウム塩などが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられる。一般式[C2d]の化合物の使用量は、一般式[C2c]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~2倍モルである。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは40~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。C2-3一般式[C2f]の化合物は、ホスフィン類の存在下、ハロゲン化剤の存在下、一般式[C2e]の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。この反応に使用されるホスフィン類としては、例えば、トリメチルホスフィンおよびトリ-tert-ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類;トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類;トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類などが挙げられる。好ましいホスフィン類としては、トリアリールホスフィン類が挙げられ、トリフェニルホスフィンがより好ましい。ホスフィン類の使用量は、一般式[C2e]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素および臭素などのハロゲン単体;N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロフタルイミドおよびN-ブロモフタルイミドなどのイミド類;1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインおよび1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントインなどのヒダントイン類;ならびに塩化スルフリルなどが挙げられる。好ましいハロゲン化剤としては、イミド類が挙げられ、N-クロロスクシンイミドまたはN-ブロモスクシンイミドがより好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、一般式[C2e]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~5倍モルである。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは60~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。C2-4一般式[Cc]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[C2f]の化合物を一般式[C2g]と反応させることによって製造することができる。[製造法C3]式中、R1、R2a、R3、R4、R5、Rb、Rc、LaおよびLcは、前記と同様の意味を示す。C3-1一般式[C3c]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[C3a]の化合物を一般式[C3b]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[C3a]の化合物は、後述の製造法C4によって製造することができる。一般式[C3b]の化合物としては、例えば、ベンジルアミンなどが知られている。C3-2一般式[C3d]の化合物は、製造法B1-2に準じて、一般式[C3c]の化合物を脱保護することによって、製造することができる。C3-3一般式[Cc]の化合物は、製造法A1に準じて、一般式[C3d]の化合物を一般式[C3e]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[C3e]の化合物としては、例えば、2‐メチル‐5‐クロロピリジンなどが知られている。[製造法C4]式中、R1、R2a、R4、Rb、LaおよびLbは、前記と同様の意味を示す。一般式[Ca]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[C4a]の化合物を一般式[C4b]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[C4a]の化合物としては、例えば、メチル=2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチナートなどが知られている。一般式[C4b]の化合物としては、例えば、例えば、tert-ブチル=2-アミノエチルカルバマートおよびtert-ブチル=2-アミノシクロヘキシルカルバマートなどが知られている。[製造法D1]式中、R1、R2、R3、R4、R5、RbおよびLaは、前記と同様の意味を示す。D1-1一般式[Db]の化合物は、製造法A2-2に準じて、酸または塩基の存在下、一般式[Da]の化合物を加水分解することによって製造することができる。一般式[Da]の化合物は、例えば、製造法C4に準じて、製造することができる。D1-2一般式[Dc]の化合物は、製造法2に準じて、一般式[Db]の化合物から製造することができる。D1-3一般式[Dd]の化合物は、塩基の存在下、一般式[Dc]の化合物を脱水剤と反応させることによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。この反応に使用される脱水剤としては、例えば、アセチルホルミルオキシド、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物;酢酸などの有機カルボン酸とクロロ炭酸エチルおよびクロロ炭酸イソブチルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物;酢酸などの有機カルボン酸とピバル酸などの有機酸との混合酸無水物;アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリドおよびトリフルオロアセチルクロリドなどの酸クロリドならびにアセチルブロミドなどの酸ブロミドなどが挙げられる。塩基および脱水剤の使用量は、一般式[Dc]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。この反応は、-20~100°C、好ましくは0~50°Cで1分間~24時間実施すればよい。D1-4一般式[4]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[Dd]の化合物を一般式[De]の化合物と反応させることによって製造することができる。[製造法D2]式中、R1、R2、R3、R4、R5、Rb、Rd、MおよびLdは、前記と同様の意味を示す。D2-1一般式[D2c]の化合物は、製造法C2-1に準じて、一般式[D2a]の化合物を一般式[D2b]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[D2a]の化合物としては、例えば、メチル=2-シアノアセトイミダートなどが知られている。一般式[D2b]の化合物としては、例えば、6-アミノキノリンなどが知られている。D2-2一般式[D2e]の化合物は、製造法C2-2に準じて、一般式[D2c]の化合物を一般式[D2d]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[D2d]の化合物としては、例えば、メチル=2-フルオロ-3-ヒドロキシアクリラートのカリウム塩などが知られている。D2-3一般式[D2f]の化合物は、製造法C2-3に準じて、一般式[D2e]の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。D2-4一般式[4]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[D2f]の化合物を一般式[D2g]と反応させることによって製造することができる。一般式[D2g]の化合物としては、例えば、エチレンジアミンおよびシクロヘキサンジアミンなどが知られている。[製造法D3]式中、Reは、アミノ保護基を;Leは、C1-6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を;R1、R3、R5、R10、R11、R12、R13およびLdは、前記と同様の意味を示す。D3-1一般式[D3b]の化合物は、一般式[D3a]の化合物をスルホニルクロリド類と反応させることによって製造することができる。一般式[D3a]の化合物としては、例えば、tert-ブチル1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートなどが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。この反応に使用されるスルホニルクロリド類としては、例えば、メチルスルホニルクロリド、エチルスルホニルクロリド、プロピルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリドおよびナフタレンスルホニルクロリドなどが挙げられる。好ましいスルホニルクロリド類としては、メチルスルホニルクロリドおよびp-トルエンスルホニルクロリドが挙げられ、メチルスルホニルクロリドがより好ましい。スルホニルクロリド類の使用量は、一般式[D3a]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[D3a]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。この反応は、-78°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~80°Cで1分間~24時間実施すればよい。D3-2一般式[D3c]の化合物は、一般式[D3b]の化合物をフタルイミド類と反応させることによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。この反応に使用されるフタルイミド類としては、例えば、フタルイミドナトリウムおよびフタルイミドカリウムなどが挙げられる。フタルイミド類は、フタルイミドを原料に反応系内で製造することもできる。好ましいフタルイミド類としては、フタルイミドカリウムが挙げられる。フタルイミド類の使用量は、一般式[D3b]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。D3-3一般式[D3d]の化合物は、一般式[D3c]の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、W.グリーンW.Greeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696~926頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySons,INC.に記載の方法などによって行うことができる。この反応において、ヒドラジンを用いて脱保護することが好ましい。D3-4一般式[4a]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[D3d]の化合物を一般式[D3e]と反応させることによって製造することができる。[製造法D4]式中、R1、R3、R5、R10、R11、R12、R13、ReおよびLdは、前記と同様の意味を示す。D4-1一般式[D4a]の化合物は、製造法B1-2に準じて、一般式[D3c]の化合物を脱保護することによって、製造することができる。D4-2一般式[4b]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[D4a]の化合物を一般式[D3e]と反応させることによって製造することができる。[製造法D5]式中、R1、R2a、R3、R4、R5、LaおよびLbは、前記と同様の意味を示す。D5-1一般式[D5c]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[D5a]の化合物を一般式[D5b]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[D5a]の化合物としては、例えば、2,6-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロピリジンなどが知られている。一般式[D5b]の化合物としては、例えば、tert-ブチル1R,2S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートなどが知られている。D5-2一般式[4c]の化合物は、製造法A2-1に準じて、一般式[D5c]の化合物を一般式[D5d]の化合物と反応させることによって製造することができる。[製造法E]式中、R1、R3、R5、RbおよびL1は、前記と同様の意味を示す。E-1一般式[Ea]の化合物は、例えば、製造法C2-2に準じて、製造することができる。E-2一般式[Eb]の化合物は、製造法A2-2に準じて、酸または塩基の存在下、一般式[Ea]の化合物を加水分解することによって製造することができる。E-3一般式[5]の化合物は、反応促進剤の存在下、縮合剤の存在下、塩基の存在下、一般式[Eb]の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。この反応に使用される縮合剤としては、例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド類;カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類;ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類;ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類;2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン;O-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェート;ならびにO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。アンモニウム塩としては、例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられる。アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式[Eb]の化合物に対して1~100倍モル、好ましくは1~10倍モルであればよい。この反応に使用される反応促進剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN-ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。縮合剤、塩基および反応促進剤の使用量は、一般式[Eb]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。この反応は、-20~150°C、好ましくは0~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。上記した製造法で得られた化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。上記した製造法で得られた化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルおよび/またはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が2以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、例えば、一般式[1]の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。上記した製造法で使用される化合物において、異性体例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体などが存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。本発明の一般式[1]の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など投与により、1日、0.01~1000mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。試験例1Syk酵素アッセイSyk酵素アッセイには、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたグルタチオンS-トランスフェラーゼGST融合ヒト全長Syk蛋白質CarnaBiosciences社を用いた。Syk蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む15μl反応液1.2ngSyk、20mMHEPES、10mMMgCl2、50mMNaCl、2mMDTT、0.05BSA、pH7.0を2分間振盪した後、13分間室温で静置した。その後、基質ペプチドである5μlBiotin-EDPDYEWPSA-NH2終濃度0.4μM及び5μlATP終濃度27μMを添加し、2分間振盪後、さらに40分間室温で静置して酵素反応を行った。その後、Streptavidin-XlentCisbio社とMabPT66-KCisbio社を含む反応停止液[5μg/mlStreptavidin、0.18μg/mlPT66-K、30mMHEPESpH7.0、150mMKF、75mMEDTA、0.15BSA、0.075Tween20]を50μl添加し、酵素反応を停止させると同時に、室温で1時間静置することにより抗原抗体反応を行った。その後、EnVisionPerkinElmer社を用いて615nm、665nmの時間分解蛍光を測定し、基質ペプチドのリン酸化を測定した。その結果、以下の化合物群のSyk阻害活性IC50は、1μM以下であった。これらの化合物群は、優れたSyk阻害活性を示した。化合物群:実施例1、実施例2-1~2-7、実施例2-9、実施例2-10、実施例2-13~2-21、実施例3、実施例4-1~4-42、実施例4-44~4-64、実施例5、実施例6-2、実施例6-6~6-11、実施例6-18、実施例6-20、実施例6-21、実施例6-23、実施例6-24、実施例6-26、実施例6-27、実施例6-29~6-65、実施例6-67、実施例6-68、実施例6-70~6-88、実施例7、実施例8-1、実施例8-2、実施例8-4~8-11、実施例9、実施例10-1、実施例10-2、実施例11、実施例12-1~12-6、実施例12-8、実施例12-9、実施例12-12~12-21、実施例12-25、実施例12-27、実施例12-28、実施例12-31~12-34、実施例13、実施例14-1~14-10、実施例15、実施例16-8、実施例16-9、実施例16-17、実施例16-18、実施例17、実施例19、実施例21、実施例22-3、実施例22-5~22-7、実施例23、実施例24、実施例26、実施例27-1~27-6、実施例28、実施例29-1、実施例29-3~29-8、実施例29-12、実施例29-13、実施例30、実施例31-3、実施例31-4、実施例32、実施例33-1、実施例33-4~33-6、実施例34、実施例35-1~35-9。試験例2TNFα産生アッセイヒト単球様細胞株であるTHP-1細胞2X105細胞/mlを10ng/mlIFN-γRoche社存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化誘導を行った。分化誘導したTHP-1細胞を回収し、1X106細胞/mlと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。一方、PBSで希釈した100μlヒトIgG10μg/ml、SIGMA-ALDRICH社を96ウェルプレートに添加し、室温で一晩インキュベート、PBSで2回洗浄することにより、ヒトIgGコーティングプレートを作製した。次いで、ヒトIgGコーティングプレートに化合物を含む細胞液5X104細胞/wellを播種し、7時間培養を行った。その後、培養液を回収し、ELISA法Roche社/RDsystems社またはAlphaLISA法PerkinElmer社により、培養液中に分泌されたTNFαの量を測定した。その結果、以下の化合物群のTNFα産生阻害活性IC50は、200nM以下であった。これらの化合物群は、優れたTNFα産生阻害活性を示した。化合物群:実施例1、実施例2-1、実施例2-3、実施例2-5、実施例2-7、実施例2-13~2-15、実施例2-20、実施例3、実施例4-2~4-8、実施例4-11~4-13、実施例4-16~4-18、実施例4-22、実施例4-23、実施例4-25、実施例4-26、実施例4-28、実施例4-35~4-37、実施例4-40、実施例4-42、実施例4-53~4-55、実施例4-58~4-62、実施例4-64、実施例5、実施例6-26、実施例6-34、実施例6-35、実施例6-40、実施例6-43、実施例6-44、実施例6-46、実施例6-49~6-58、実施例6-60~6-63、実施例6-65、実施例6-70、実施例6-72、実施例6-75、実施例6-76、実施例6-82、実施例6-83、実施例6-87、実施例7、実施例8-4、実施例8-6、実施例8-8、実施例8-11、実施例9、実施例10-1、実施例10-2、実施例11、実施例12-8、実施例12-9、実施例12-31、実施例13、実施例14-1、実施例14-2、実施例14-5、実施例14-6、実施例14-9、実施例14-10、実施例21、実施例22-3、実施例22-5、実施例34、実施例35-1~35-4、実施例35-7。本発明化合物は、優れたSyk阻害活性およびTNFα産生阻害活性を示した。本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。LC/MS分析は以下の条件により実施した。測定機器:ウオーターズ社SQDカラム:ウオーターズ社製BEHC181.733μm,2.1x30mm溶媒:A液:0.1ギ酸-水B液:0.1ギ酸-アセトニトリルグラジエントサイクル:0.00minA液/B液=95/5、2.00minA液/B液=5/95、3.00minA液/B液=5/95、3.01minA液/B液=100/0、3.80minA液/B液=100/0流速:0.5mL/min、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。イオン化法:電子スプレーイオン化法ElectronSprayIonization:ESIポジティブおよびネガティブイオンピークを検出UV検出:UV220nmMS分析は以下の条件により実施した。測定機器:日立社M-8000型溶媒:メタノールイオン化法:電子スプレーイオン化法ElectronSprayIonization:ESIポジティブおよびネガティブイオンピークを検出NMRスペクトルは、プロトンNMRを示し、JEOLJNM-AL400型400MHz型スペクトロメーターまたはBRUKERAVANCE300300MHz型スペクトロメーターで測定し、δ値をppmで表した。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、PSQ100B球状、PLCガラスプレートは、メルク株式会社、PLCガラスプレートシリカゲル60F254である。一般式[1a]で表される化合物は、一般式[1b]の化合物および一般式[1c]の化合物の混合物である。各参考例と実施例において各略号は、以下の意味を有する。Ac:アセチルBn:ベンジルBoc:tert-ブトキシカルボニルBu:ブチルCbz:ベンジルオキシカルボニルdba:1,3-ジベンジリデンアセトンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドDMSO-d6:重ジメチルスルホキシドDPPA:ジフェニルリン酸アジドEt:エチルHOBtH2O:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物Me:メチルMs:メタンスルホニルPh:フェニルRT,rt:retentiontimeSEM:2-トリメチルシリルエトキシメチルTBDMS:tert-ブチルジメチルシリルTf:トリフルオロメタンスルホニルTFA:トリフルオロ酢酸TIPS:トリイソプロピルシリルTMS:トリメチルシリルTs:p-トルエンスルホニルWSCHCl:1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩Xantphos:4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン参考例12,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸25.0gのメタノール50ml溶液に濃硫酸5mlを加え、50~60°Cで6時間30分撹拌した。15時間室温で静置した後、濃硫酸5mlを加えて50~60°Cで3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷冷下で2N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のメチル2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチナート22.2gを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ:8.02d,1H,J=7.3Hz,3.98s,3H参考例2第一工程メチル2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチナート20.0gのDMF180ml溶液に炭酸カリウム14.8g、cis-シクロヘキサン-1,2-ジアミン12.2gおよびDMF20mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物28.3gを得た。第二工程第一工程で得られた黄色油状物28.3gのテトラヒドロフラン200ml溶液にジ‐tert-ブチルジカルボナート19.5gおよびN,N-ジメチルアミノピリジン1.10gを加え、室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサン/酢酸エチル4/1を加え、固形物をろ取し、白色固体のメチル6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチナート15.7gを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ:7.72d,1H,J=10.9Hz,5.84brs,1H,4.89brs,1H,4.27-4.18m,1H,4.06-3.99m,1H,3.87s,3H,2.03-1.31m,17H参考例3第一工程メチル6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチナート5.00gのテトラヒドロフラン50mlおよびメタノール50ml溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液25mlを加え、70°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチン酸を得た。MSESI,m/z:388MH,410MNa,386M-H第二工程第一工程で得られた6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチン酸のDMF60ml溶液にクミルアミン1.97ml、WSCHCl2.62gおよびHOBtH2O2.10gを加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のtert-ブチルcis-2-6-クロロ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート4.41gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.46s,1H,7.53d,1H,J=10.4Hz,7.45-7.39m,2H,7.33-7.26m,2H,7.21-7.15m,1H,6.71-6.54m,2H,4.09-3.98m,1H,3.87-3.77m,1H,1.84-1.17m,23HMSESI,m/z:406M-BocH参考例4US2009/270405A1を参考にして、以下の化合物を得た。5-フェニルピリジン-3-アミン参考例5US2003/220345A1またはHelv.Chim.Acta,1964,47,36を参考にして、以下の化合物を得た。2,6-ジメトキシピリジン-4-アミン参考例6WO2006/118256A1を参考にして、以下の化合物を得た。2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-アミン参考例7第一工程2-クロロ-5-ニトロピリジン100mgのメタノール1ml懸濁液に1-2-アミノエチルピロリジン237μlを加え、室温で3時間30分撹拌後、1-2-アミノエチルピロリジン158μlを加え、2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10食塩水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、黄色固体の5-ニトロ-N-2-ピロリジン-1-イルエチルピリジン-2-アミン27mgを得た。MSESI,m/z:237MH,235M-H第二工程5-ニトロ-N-2-ピロリジン-1-イルエチルピリジン-2-アミン27mgのメタノール2ml溶液に5Pd/C8mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去し、赤色油状物のN2-2-ピロリジン-1-イルエチルピリジン-2,5-ジアミン24mgを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ:7.72-7.66m,1H,6.99-6.92m,1H,6.38-6.32m,1H,4.66brs,1H,3.36-3.28m,2H,2.73-2.68m,2H,2.59-2.50m,4H,2.03brs,2H,1.83-1.73m,4HMSESI,m/z:207MH参考例8実施例1の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチルcis-2-6-ベンジルアミノ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマートMSESI,m/z:576MH,574M-H参考例9tert-ブチルcis-2-6-ベンジルアミノ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート1.43gのテトラヒドロフラン7.2mlおよびメタノール14.3ml溶液に水酸化パラジウム0.29gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のtert-ブチルcis-2-6-アミノ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート870mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.90d,1H,J=12.7Hz,7.74s,1H,7.35-7.30m,2H,7.29-7.22m,2H,7.17-7.11m,1H,6.81s,2H,6.69d,1H,J=7.7Hz,6.11d,1H,J=7.8Hz,4.13-4.03m,1H,3.80-3.72m,1H,1.84-1.20m,23HMSESI,m/z:486MH,484M-H参考例10EP1375486を参考にして、以下の化合物を得た。3-ブロモキノリン-8-アミン参考例11WO2007/5668を参考にして、以下の化合物を得た。4-ブロモイソインドリン-1-オン参考例125-ブロモニコチン酸200mgのDMF5ml溶液にアニリン99μl、WSCHCl209mgおよびHOBtH2O167mgを加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の5-ブロモ-N-フェニルニコチンアミド268mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:10.50s,1H,9.07d,1H,J=2.2Hz,8.92d,1H,J=2.0Hz,8.55dd,1H,J=2.0,2.0Hz,7.76d,2H,J=7.6Hz,7.42-7.35m,2H,7.14t,1H,J=7.2HzMSESI,m/z:277,279MH,275,277M-H参考例135-ブロモ-N-メチルニコチンアミド100mgのDMF2.4ml溶液に水素化ナトリウム60inoil28mgを加え、45°Cで1時間撹拌した後、氷冷下でヨウ化メチル43μlを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の5-ブロモ-N,N-ジメチルニコチンアミド42mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.78d,1H,J=2.2Hz,8.61d,1H,J=1.8Hz,8.14dd,1H,J=1.9,2.2Hz,3.00s,3H,2.92s,3HMSESI,m/z:229,231MH参考例14J.Chem.Soc.,1948,17,1389を参考にして、以下の化合物を得た。7-ブロモピリド[2,3-b]ピラジン参考例15第一工程2-アミノ-5-ブロモ-3-ヨードピリジン200mgの1,4-ジオキサン3.4ml溶液にジイソプロピルエチルアミン286μl、2-エチルヘキシル3-メルカプトプロピオナート167μl、Pd2dba331mgおよびXantphos39mgを加え、窒素雰囲気下、95°Cで30分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0~65:35で精製し、黄色油状物167mgを得た。第二工程第一工程で得られた黄色油状物167mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に20ナトリウムエトキシド/エタノール溶液0.5mlを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物にぎ酸1mlおよびオルトぎ酸エチル2mlを加え、30分間撹拌した後、100°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:0~2:1で精製し、黄色固体の6-ブロモ[1,3]チアゾロ[4,5-b]ピリジン56mgを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ:9.28s,1H,8.84d,1H,J=2.2Hz,8.48d,1H,J=2.2HzMSESI,m/z:215,217MH,参考例16J.Heterocycl.Chem.,1948,32,467を参考にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン参考例17J.Heterocycl.Chem.,1948,32,467を参考にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン参考例181H-1,2,3-トリアゾール117mgのN-メチルピロリドン4ml溶液に3,5-ジブロモピリジン400mgおよび炭酸セシウム550mgを加え、100°Cで21時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:0~2:3で精製し、白色固体の3-ブロモ-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン55mgおよび白色固体の3-ブロモ-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン48mgを得た。3-ブロモ-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.24d,1H,J=2.2Hz,8.81-8.78m,1H,8.60dd,1H,J=2.1Hz,2.2Hz,8.27s,2HMSESI,m/z:225,227MH3-ブロモ-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.21-9.19m,1H,8.97d,1H,J=1.2Hz,8.86-8.84m,1H,8.69dd,1H,J=2.1Hz,2.2Hz,8.06d,1H,J=1.2HzMSESI,m/z:225,227MH参考例19US2008/15191を参考にして、以下の化合物を得た。N-4-クロロピリジン-2-イルアセトアミド参考例203,5-ジブロモピリジン200mgのN-メチルピロリドン2ml溶液に炭酸セシウム275mgおよびピペリジン83μlを加え、80°Cで2時間撹拌した後、ピペリジン83μlを加え、80°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=20:0~17:3で精製し、黄色油状物の3-ブロモ-5-ピペリジン-1-イルピリジン18mgを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ:8.20d,1H,J=2.6Hz,8.06d,1H,J=1.8Hz,7.28dd,1H,J=2.0Hz,2.5Hz,3.23-3.18m,4H,1.74-1.57m,6H参考例21US2009/69305A1、2US2009/181941A1を参考にして、以下の化合物を得た。1-5-ブロモピリジン-3-イル-4-メチルピペラジン参考例223,5-ジブロモピリジン100mgの1,4-ジオキサン4ml溶液に炭酸セシウム165mg、1-tert-ブトキシカルボニル-1H-ピロール-2-イルボロン酸136mgおよびPdPPh3424mgを加え、窒素雰囲気下、4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーシリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60球状、ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、白色固体のtert-ブチル2-5-ブロモピリジン-3-イル-1H-ピロール-1-カルボキシラート73mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.64d,1H,J=2.4Hz,8.57d,1H,J=1.9Hz,8.14-8.12m,1H,7.47-7.44m,1H,6.48-6.45m,1H,6.36-6.33m,1H,1.35s,9HMSESI,m/z:323MH,325MH参考例23参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-2-チエニルピリジン1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.88d,1H,J=2.0Hz,8.62d,1H,2.2Hz,8.36dd,1H,J=2.0,2.2Hz,7.76dd,1H,J=1.2,3.8Hz,7.72dd,1H,J=1.2,5.1Hz,7.21dd,1H,J=3.8,5.1HzMSESI,m/z:240MH,242MH参考例24参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-シクロプロピルピリジン1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.45d,1H,J=2.2Hz,8.39d,1H,J=2.0Hz,7.70dd,1H,J=2.0,2.2Hz,2.01-1.93m,1H,1.05-0.99m,2H,0.84-0.78m,2H参考例25参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルピリジン1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.83d,1H,J=2.0Hz,8.63d,1H,J=2.2Hz,8.28dd,1H,J=2.0,2.1Hz,7.32d,1H,J=2.2Hz,7.26dd,1H,J=2.2,8.5Hz,6.97d,1H,J=8.5Hz,4.19s,4HMSESI,m/z:292MH,294MH参考例26参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-2-フリルピリジン1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.93d,1H,J=2.0Hz,8.61d,1H,J=2.2Hz,8.34dd,1H,J=2.0,2.1Hz,7.88dd,1H,J=0.7,1.8Hz,7.26dd,1H,J=0.7,3.4Hz,6.68dd,1H,J=1.8,3.4HzMSESI,m/z:224MH,226MH参考例27第一工程メチル6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチナート3.00gのテトラヒドロフラン30mlおよびメタノール30ml溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液15mlを加え、65°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチン酸3.00gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.80-7.63m,1H,6.68d,1H,J=7.7Hz,6.44brs,1H,4.09-3.97m,1H,3.87-3.75m,1H,1.87-1.08m,17HMSESI,m/z:410,412MNa,386,388M-H第二工程6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチン酸2.00gのDMF40ml溶液に塩化アンモニウム1.10g、WSCHCl2.97g、HOBtH2O2.37gおよびジイソプロピルエチルアミン7.06mlを加え、室温で7時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のtert-ブチルcis-2-5-アミノカルボニル-6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート1.75gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.72-7.61m,1H,7.56d,1H,J=10.8Hz,7.52-7.46m,1H,6.71-6.59m,2H,4.08-3.98m,1H,3.85-3.77m,1H,1.82-1.14m,17HMSESI,m/z:409MNa第三工程tert-ブチルcis-2-5-アミノカルボニル-6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート1.74gおよびトリエチルアミン1.38mlのジクロロメタン17ml懸濁液に氷冷下でトリクロロアセチルクロリド0.55mlを滴下し、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:0~3:1で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のtert-ブチルcis-2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート1.26gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.96d,1H,J=10.5Hz,7.50d,1H,J=5.8Hz,6.68d,1H,J=8.0Hz,4.10-4.00m,1H,3.89-3.81m,1H,1.80-1.08m,17HMSESI,m/z:367M-H参考例28参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。メチル6-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチナート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.98-7.88m,2H,7.10-7.00m,1H,3.91s,3H,3.56-3.48m,2H,3.32-3.24m,2H,1.50s,9Hメチル6-tert-ブトキシカルボニル2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチナート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:7.96d,1H,J=9.3Hz,5.39-5.29br,1H,3.97-3.90m,5H,3.41-3.31m,2H,1.46s,9H,1.40s,9Hメチル6-2-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノエチルtert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチナート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:7.93d,1H,J=9.3Hz,4.06t,2H,J=6.0Hz,3.95s,3H,3.88t,2H,J=6.0Hz,1.47-1.44m,27H参考例29参考例27と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノエチルカルバマート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.16brs,1H,7.96d,1H,J=10.6Hz,6.91t,1H,J=5.6Hz,3.39t,2H,J=6.2Hz,3.13dt,2H,J=5.6,6.2Hz,1.36s,9HMSESI,m/z:313M-H参考例30参考例27と同様にして、以下の化合物を得た。6-tert-ブトキシカルボニル2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチン酸1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.73d,1H,J=8.5Hz,6.80-6.73m,1H,3.65t,2H,J=6.6Hz,3.13-3.03m,2H,1.37s,9H,1.32s,9Htert-ブチル2-5-アミノカルボニル-6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルtert-ブトキシカルボニルアミノエチルカルバマート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:8.02d,1H,J=9.3Hz,6.96brs,1H,6.69brs,1H,5.33brs,1H,3.92t,2H,J=5.7Hz,3.40-3.32m,2H,1.45s,9H,1.40s,9Htert-ブチル2-tert-ブトキシカルボニル5-シアノ-6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノエチルカルバマート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.65d,1H,J=9.2Hz,6.82-6.72br,1H,3.81t,2H,J=5.9Hz,3.19-3.10m,2H,1.41s,9H,1.30s,9H参考例31参考例2の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。ジ-tert-ブチル2-tert-ブトキシカルボニル5-シアノ-6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノエチルイミドジカルバマート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:7.64d,1H,J=8.8Hz,4.06-4.03m,2H,3.87-3.83m,2H,1.45-1.42m,27H参考例32参考例27と同様にして、以下に示す化合物を得た。2-クロロ-6-エチルアミノ-5-フルオロニコチノニトリル1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.66d,1H,J=8.4Hz,3.87q,1H,J=7.2Hz,1.47s,9H,1.26t,3H,J=7.2Hz参考例33J.Org.Chem.,2006,71,5392.を参考にして、以下の化合物を得た。1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-アミン参考例34WO2009/136995A2を参考にして、以下の化合物を得た。6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン参考例35J.Org.Chem.,2006,71,5392.を参考にして、以下の化合物を得た。2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-インダゾール-6-アミン参考例362-メチル-5-ニトロ-1,3-ベンゾオキサゾール500mgのエタノール溶液に塩化アンモニウム893mg、水3mlおよび鉄粉939mgを加え、85°Cで2時間30分撹拌した。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色油状物の2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン402mgを得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.23d,1H,J=9.0Hz,6.93d,1H,J=2.4Hz,6.64dd,1H,J=2.4,9.0Hz,2.57s,3H参考例372-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸885mgの1,4-ジオキサン20ml溶液にトリエチルアミン765μl、tert-ブチルアルコール10mlおよびDPPA1.18mlを加え、100°Cで1時間30分撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のtert-ブチル2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルカルバマート1.00gを得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.85brs,1H,7.50d,1H,J=8.7Hz,7.00d,1H,J=8.7Hz,6.60brs,1H,2.60s,3H参考例38tert-ブチル2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルカルバマート50mgのクロロホルム1ml溶液に0°CでTFA0.5mlを加え、室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-アミン24mgを得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.40d,1H,J=8.7Hz,6.79d,1H,J=1.8Hz,6.65dd,1H,J=1.8,8.7Hz,3.75brs,2H,2.58s,3H参考例39J.Heterocyclic.Chem.,1979,16,1599を参考にして、以下の化合物を得た。1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン参考例40J.Heterocyclic.Chem.,1979,16,1599を参考にして、以下の化合物を得た。1-メチル-2H-インダゾール-6-アミン参考例41J.Med.Chem.,2006,49,4551を参考にして、以下の化合物を得た。4-2-ピロリジン-1-イルエトキシアニリン参考例42J.Med.Chem.,2006,49,4551を参考にして、以下の化合物を得た。3-2-ピロリジン-1-イルエトキシアニリン参考例43WO2009/090548を参考にして、以下の化合物を得た。3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルアニリン参考例44Tetrahedron,2006,62,12351を参考にして、以下の化合物を得た。キナゾリン-6-アミンキノキサリン-6-アミン参考例45Tetrahedron,2005,61,8218を参考にして、以下の化合物を得た。1-メチル-1H-インダゾール-7-アミン参考例46J.Med.Chem.,2005,48,3417を参考にして、以下の化合物を得た。1-メチル-1H-インドール-5-アミン参考例47実施例1の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2-ベンジルアミノ-6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロニコチナート参考例48参考例9と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2-アミノ-6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロニコチナート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.45d,1H,J=12.0Hz,7.10-6.80br,2H,6.69d,1H,J=7.2Hz,6.51d,1H,J=7.2Hz,4.18-4.09m,1H,3.82-3.75m,1H,3.70s,3H,1.84-1.69m,2H,1.63-1.18m,15HMSESI,m/z:383MH,381M-H参考例49第一工程マロノニトリル25.0gのジイソプロピルエーテル200ml、テトラヒドロフラン50mlおよびメタノール19.1ml溶液に氷冷下で4N塩化水素/1,4-ジオキサン104mlを滴下し、3時間攪拌した。固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体12.8gを得た。第二工程第一工程で得られた白色固体4.49gおよび6-アミノキノリン4.35gのDMF60ml溶液に酢酸ナトリウム4.95gを加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=100:0~20:1で精製し、黄色油状物の2-シアノ-N-キノリン-6-イルアセトアミジン4.30gを得た。第三工程水素化ナトリウム60inoil,2.4gのヘキサン40ml懸濁液に室温でぎ酸エチル16.1mlを加えた後、氷冷下でフルオロ酢酸エチル3.86mlを滴下し、室温で15分間撹拌した。反応混合物にエタノール50mlを加えた後、2-シアノ-N-キノリン-6-イルアセトアミジン4.20gのエタノール50ml溶液を滴下した後、80°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の5-フルオロ-6-オキソ-2-キノリン-6-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル3.71gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.64dd,1H,J=1.6,4.3Hz,8.51s,1H,8.19s,1H,8.16d,1H,J=2.4Hz,8.13-8.06m,1H,7.91dd,1H,J=2.4,9.2Hz,7.80d,1H,J=9.2Hz,7.38dd,1H,J=4.2,8.3Hz,7.02d,1H,J=11.0HzMSESI,m/z:279M-H参考例50トリフェニルホスフィン8.58gの1,4-ジオキサン50ml溶液に50°CでN-クロロコハク酸イミド4.15gの1,4-ジオキサン100ml溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応混合物に5-フルオロ-6-オキソ-2-キノリン-6-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル2.61gを加え、70°Cで3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物をろ取し、テトラヒドロフランで洗浄し、灰色固体の6-クロロ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリル2.34gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.85s,1H,8.80dd,1H,J=1.5,4.2Hz,8.50d,1H,J=8.0Hz,8.29-8.23m,1H,8.02d,1H,J=2.4Hz,7.98d,1H,J=9.0Hz,7.90dd,1H,J=2.4,9.0Hz,7.49dd,1H,J=4.2,8.3HzMSESI,m/z:299MH,297M-H参考例51参考例49および50と同様にして、以下の化合物を得た。2-1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ-6-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル1H-NMRCDCl3,400MHzδ:8.95s,1H,8.43d,1H,J=2.3Hz,8.12d,1H,J=8.8Hz,7.64d,1H,J=6.8Hz,7.50dd,1H,J=2.3,8.8Hz,7.18brs,1HMSESI,m/z:305MH,303M-H参考例52参考例49および50と同様にして、以下の化合物を得た。6-クロロ-5-フルオロ-2-キノリン-3-イルアミノニコチノニトリル1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.94s,1H,9.04d,1H,J=2.7Hz,8.52d,1H,J=8.1Hz,8.37d,1H,J=2.7Hz,8.02-7.86m,2H,7.73-7.54m,2HMSESI,m/z:299MH,297M-H参考例53第一工程N-ベンジルオキシカルボニル-D-ロイシンジシクロヘキシルアミン塩2.23g、1,2-ジメトキシエタン25mlおよびN-メチルモルホリン687μlの混合物に氷冷下でクロロぎ酸イソブチル811μlを滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で25アンモニウム水溶液3.4mlを加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のN2-ベンジルオキシカルボニル-D-ロイシンアミド1.47gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.45-7.25m,7H,6.95brs,1H,5.02s,2H,4.05-3.90m,1H,1.70-1.53m,1H,1.53-1.30m,2H,0.96-0.76m,6H第二工程N2-ベンジルオキシカルボニル-D-ロイシンアミド529mgのエタノール20ml溶液にPd/C106mgを加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ去し、1,4-ジオキサン2mlおよび4N塩化水素/1,4-ジオキサンを加えた。固形物をろ取し、白色固体のD-ロイシンアミド塩酸塩308mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.24brs,3H,8.00brs,1H,7.52brs,1H,3.75-3.61m,1H,1.76-1.61m,1H,1.61-1.50m,2H,0.97-0.84m,6H参考例54参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。D-フェニルアラニンアミド塩酸塩1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.13brs,3H,7.88brs,1H,7.56brs,1H,7.40-7.22m,5H,4.00-3.88m,1H,3.09dd,1H,J=6.0,13.9Hz,2.98dd,1H,J=7.8,13.9Hz参考例55J.Org.Chem.,2002,67,3687を参考にして、以下の化合物を得た。参考例56第一工程ベンジル2R-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバマート571mgのジクロロメタン20ml溶液にDess-Martinperiodinane849mgを加え、室温で3時間30分撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:1~2:1で精製し、白色固体のベンジル2R-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバマート501mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.56s,1H,7.75d,1H,J=7.8Hz,7.50-7.00m,10H,5.05-4.80m,3H,3.14dd,1H,J=4.3,14.2Hz,2.70dd,1H,10.4,14.2Hz第二工程ベンジル2R-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバマート484mg、グリオキサール359mg、2Mアンモニア/メタノール溶液8.55mlおよびメタノール1.71mlの混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物に水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=20:0~20:1で精製し、酢酸エチルおよびイソプロパノールの混合液を加え、固形物をろ取し、白色固体のベンジル1R-1-1H-イミダゾール-2-イル-2-フェニルエチルカルバマート111mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.76brs,1H,7.69d,1H,J=8.8Hz,7.38-7.12m,10H,6.98s,1H,6.81s,1H,5.03-4.80m,3H,3.23dd,1H,J=5.6,13.6Hz,2.97dd,1H,J=9.3,13.6Hz第三工程参考例53の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。1R-1-1H-イミダゾール-2-イル-2-フェニルエチルアミン参考例57第一工程参考例27の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。ベンジル1R-1-シアノ-3-メチルブチルカルバマート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:7.42-7.30m,5H,5.14s,2H,5.07-4.96m,1H,4.72-4.57m,1H,1.90-1.57m,3H,0.97d,6H,J=6.8HzMSESI,m/z:269MNa第二工程ベンジル1R-1-シアノ-3-メチルブチルカルバマート303mgのトルエン12ml溶液にトリエチルアミン塩酸塩508mgおよびアジ化ナトリウム241mgを加え、100°Cで5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のベンジル1R-3-メチル-1-1H-テトラゾール-5-イルブチルカルバマート310mgを得た。第三工程参考例53の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。1R-3-メチル-1-1H-テトラゾール-5-イルブチルアミン1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.26brs,1H,4.49-4.38m,1H,1.90-1.77m,1H,1.72-1.59m,1H,1.56-1.41m,1H,0.88d,3H,J=6.5Hz,0.83d,3H,J=6.5Hz参考例58参考例56と同様にして、以下の化合物を得た。ベンジル1R-1-1H-イミダゾール-2-イル-3-メチルブチルカルバマートMSESI,m/z:288MH参考例59参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。2R-2-アミノブタンアミド塩酸塩1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.22brs,3H,7.95brs,1H,7.51brs,1H,3.68-3.62m,1H,1.82-1.68m,2H,0.88t,3H,J=7.4Hz参考例60参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。D-バリンアミド塩酸塩1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.09brs,3H,7.86brs,1H,7.58brs,1H,3.53d,1H,J=5.4Hz,2.16-2.02m,1H,0.94dd,6H,J=7.0,10.1Hz参考例61参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。4-フルオロ-D-フェニルアラニンアミド塩酸塩1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.18brs,3H,7.95brs,1H,7.55brs,1H,7.34-7.26m,2H,7.20-7.10m,2H,3.96-3.88m,1H,3.09dd,1H,J=6.0,14.0Hz,2.98dd,1H,J=7.6,14.0Hz参考例62参考例53と同様にして、以下の化合物を得た。O-メチル-D-チロシンアミド塩酸塩1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.16brs,3H,7.93brs,1H,7.51brs,1H,7.18d,2H,J=8.5Hz,6.88d,2H,J=8.5Hz,3.94-3.83m,1H,3.72s,3H,3.02dd,1H,J=6.2,14.0Hz,2.93dd,1H,J=7.3,14.0Hz参考例63WO2009/136995を参考にして、以下の化合物を得た。2S-tert-ブチル2-アミノブチルカルバマート参考例64第一工程エチルシアノアセタート56.6gおよびフェノール47.1gの混合物に-15°Cで塩化水素を導入し、氷冷下で3時間撹拌した。反応混合物を4°Cで40時間静置した。反応混合物にジエチルエーテルを加えた。固形物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体60.1gを得た。第二工程第一工程で得られた白色固体60.1gおよび3,5-ジメトキシアニリン37.8gの酢酸エチル300ml溶液を2時間30分還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、氷冷下で1時間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体のエチル3-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-3-イミノプロピオナート塩酸塩60.8gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.79brs,1H,9.81brs,1H,8.97brs,1H,6.58t,1H,J=2.2Hz,6.42d,2H,J=2.2Hz,4.20q,2H,J=7.1Hz,3.85s,2H,3.79s,6H,1.25t,3H,J=7.1Hz第三工程[1]フルオロ酢酸エチル27.2mlおよびぎ酸エチル22.7mlのヘキサン250ml溶液に氷冷下で水素化ナトリウム60inoil、11.3gを加え、同温度で1時間、続いて室温で1時間撹拌した。固形物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、固形物を得た。[2]エチル3-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-3-イミノプロピオナート塩酸塩28.4g、水150mlおよび酢酸エチル150mlの混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性pH>10とした。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を得た。[3][1]および[2]のエタノール600ml溶液を4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加えた。固形物をろ取し、酢酸エチルに溶解し、1N塩酸で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、灰色固体のエチル2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシラート24.6gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:10.11s,1H,7.84d,1H,J=11.7Hz,6.81-6.72m,2H,6.26-6.22m,1H,4.28q,2H,J=7.1Hz,3.75s,6H,1.31t,3H,J=7.1Hz参考例65参考例50と同様にして、以下の化合物を得た。エチル6-クロロ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチナート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:10.19s,1H,8.03d,1H,J=8.2Hz,6.96d,2H,J=2.2Hz,6.22t,1H,J=2.2Hz,4.41q,2H,J=7.1Hz,3.82s,6H,1.42t,3H,J=7.1Hz参考例66WO2009/18344A1を参考にして、以下の化合物を得た。E-tert-ブチル3-4-アミノメチルフェニルアクリラート参考例67参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2-クロロ-6-ベンジルtert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フルオロニコチナート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:7.89d,1H,J=9.1Hz,7.32-7.18m,5H,5.07s,2H,3.93s,3H,1.43s,9H参考例68実施例1、参考例9と同様にして、以下の化合物を得た。メチル6-アミノ-5-フルオロ-2-キノリン-3-イルアミノニコチナート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:10.56s,1H,9.14d,1H,J=2.6Hz,8.90d,1H,J=2.6Hz,7.96-7.90m,2H,7.74d,1H,J=11.6Hz,7.61-7.54m,2H,7.45brs,2H,3.83s,3HMSESI,m/z:313MH,311M-H参考例69参考例67と同様にして、以下の化合物を得た。メチル6-アミノ-5-フルオロ-2-3-トリフルオロメチルフェニルアミノニコチナート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:10.42s,1H,8.07s,1H,7.78d,1H,J=11.1Hz,7.76-7.71m,1H,7.39dd,1H,J=7.9,7.9Hz,7.29-7.23m,1H,4.99brs,2H,3.87s,3H参考例70WO2008/49855を参考にして、以下の化合物を得た。参考例71EP2119706を参考にして、以下の化合物を得た。参考例72参考例1と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2,6-ジクロロニコチナート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.33d,1H,J=8.0Hz,7.73d,1H,J=8.0Hz,3.89s,3H参考例73参考例2の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2-ベンジルアミノ-6-クロロニコチナート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.57-8.49m,1H,8.10d,1H,J=8.0Hz,7.37-7.30m,4H,7.30-7.22m,1H,6.69d,1H,J=8.0Hz,4.64d,2H,J=5.9Hz,3.82s,3HMSESI,m/z:277MH,279MH参考例74メチル2-ベンジルアミノ-6-クロロニコチナート6.0gのN-メチルピロリドン50ml溶液にジイソプロピルエチルアミン7.5mlおよびcis-シクロヘキサン-1,2-ジアミン5.0gを加え、120°Cで11時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のテトラヒドロフラン50ml溶液にジ‐tert-ブチルジカルボナート4.7gを加え、室温で3日間静置した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーシリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60球状、ヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、淡黄色固体のメチル2-ベンジルアミノ-6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノニコチナート7.7gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.50-8.40br,1H,7.70-7.57m,1H,7.37-7.18m,5H,6.80-6.65br,1H,6.55-6.42br,1H,5.87-5.77m,1H,4.71-4.48m,2H,4.20-4.09m,1H,3.73-3.64m,4H,1.70-1.10m,17HMSESI,m/z:455MH,477MNa参考例75参考例3と同様にして、以下の化合物を得た。2-ベンジルアミノ-6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノニコチン酸1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.86-11.65br,1H,8.64-8.53br,1H,7.63d,1H,J=8.6Hz,7.36-7.26m,4H,7.26-7.18m,1H,6.70-6.40m,2H,5.80d,1H,J=8.6Hz,4.72-4.50m,2H,4.15-3.99m,1H,3.74-3.62m,1H,1.70-1.13m,17HMSESI,m/z:441MH,463MNa,439M-Htert-ブチルcis-2-6-ベンジルアミノ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.96-8.88br,1H,7.85d,1H,J=8.7Hz,7.73-7.66br,1H,7.34-7.10m,10H,6.50-6.42m,1H,6.37-6.26m,1H,5.78d,1H,J=8.7Hz,4.57-4.38m,2H,4.06-3.95m,1H,3.70-3.58m,1H,1.70-1.14m,23HMSESI,m/z:558MH参考例76参考例9と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチルcis-2-6-アミノ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.81d,1H,J=8.7Hz,7.70-7.63br,1H,7.35-7.30m,2H,7.28-7.22m,2H,7.16-7.10m,1H,6.82-6.74br,2H,6.54-6.47m,1H,6.21-6.13m,1H,5.80d,1H,J=8.7Hz,4.05-3.94m,1H,3.70-3.62m,1H,1.80-1.20m,23HMSESI,m/z:468MH参考例77tert-ブチルcis-2-6-アミノ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート60mgのDMF5ml溶液に0°CでN-クロロスクシンイミド17mgを加え、1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーシリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60球状、ヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、白色固体のtert-ブチルcis-2-6-アミノ-3-クロロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート50mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.06s,1H,7.93s,1H,7.35-7.30m,2H,7.28-7.22m,2H,7.17-7.11m,1H,7.03-6.95br,2H,6.95-6.89m,1H,5.85-5.77m,1H,4.11-4.02m,1H,3.85-3.77m,1H,1.80-1.22m,23HMSESI,m/z:502MH,504MH参考例78tert-ブチルcis-2-6-アミノ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート60mgのDMF5ml溶液に0°CでN-ブロモスクシンイミド22mgを加え、1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーシリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60球状、ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:1で精製し、白色固体のtert-ブチルcis-2-6-アミノ-3-ブロモ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート68mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.17s,1H,7.96s,1H,7.36-7.30m,2H,7.30-7.22m,2H,7.17-7.11m,1H,7.10-6.94m,3H,5.70-5.60m,1H,4.11-4.00m,1H,3.87-3.78m,1H,1.80-1.21m,23HMSESI,m/z:546MH,548MH参考例79参考例18と同様にして、以下の化合物を得た。2-3-ブロモフェニル-2H-1,2,3-トリアゾール1H-NMRCDCl3,400MHzδ:8.32-8.28m,1H,8.08-8.02m,1H,7.83s,2H,7.52-7.46m,1H,7.40-7.32m,1H参考例80参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。2-5-ブロモピリジン-3-イルチアゾールMSESIm/z:241,243MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.13d,1H,J=2.0Hz,8.81d,1H,J=2.2Hz,8.55-8.53m,1H,8.04d,1H,J=3.2Hz,8.00-7.92m,1H参考例81参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。5-5-ブロモピリジン-3-イルチアゾールMSESIm/z:241,243MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.23-9.21m,1H,8.93-8.89m,1H,8.71-8.68m,1H,8.54s,1H,8.48-8.45m,1H参考例82参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル-5-ブロモピリジンMSESIm/z:312,314MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.85d,1H,J=2.0Hz,8.51-8.49m,2H,8.32-8.29m,1H,8.11s,1H,7.39-7.25m,5H,5.36s,2H参考例83参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。5-5-ブロモピリジン-3-イル-1H-インドールMSESIm/z:273,275MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.27s,1H,8.90d,1H,J=1.9Hz,8.62d,1H,J=2.2Hz,8.34-8.31m,1H,7.96s,1H,7.54-7.46m,2H,7.44-7.41m,1H,6.53-6.50m,1H参考例84参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-チオフェン-3-イルピリジンMSESIm/z:240,242MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.99d,1H,J=1.9Hz,8.61d,1H,J=2.2Hz,8.45-8.43m,1H,8.20-8.18m,1H,7.73-7.71m,2H参考例85参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-フラン-3-イルピリジンMSESIm/z:224,226MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.89d,1H,J=2.0Hz,8.58d,1H,J=2.2Hz,8.43-8.40m,1H,8.37-8.34m,1H,7.15-7.13m,1H参考例86参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-3-m-トルイルピリジン1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.88d,1H,J=2.1Hz,8.67d,1H,J=2.1Hz,8.35-8.32m,1H,7.71-7.66m,2H,7.35-7.30m,2H,2.37s,3H参考例87参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2-4-アミノピリジン-2-イル-1H-ピロール-1-カルボキシラートMSESIm/z:260MHRTmin:0.83参考例88参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。2-フラン-2-イルピリジン-4-アミンMSESIm/z:161MHRTmin:0.46参考例89参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-3-フルオロフェニルピリジンMSESIm/z:252,254MHRTmin:1.56参考例90参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-3-クロロフェニルピリジンMSESIm/z:268,270,272MHRTmin:1.70参考例91参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-2-メトキシフェニルピリジンMSESIm/z:264,266MHRTmin:1.55参考例92参考例22と同様にして、以下の化合物を得た2-2,4-ジメトキシフェニルピリジン-4-アミンMSESIm/z:231MHRTmin:0.74参考例93第一工程4-ブロモ-7-アザインドール760mgのクロロホルム19ml溶液に、氷冷下でm-クロロ安息香酸1.0gを加え、30分撹拌した。その後、減圧下でクロロホルム10mlを留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した不溶物をろ取し、白色固体の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシドを1.085gを得た。MSESIm/z:213,215MHRTmin:0.75第二工程第一工程で得られた白色固体の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド1.085gのアセトニトリル7.6ml溶液に、窒素雰囲気下で硫酸ジメチル410mgを加え、60°Cで25.5時間撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、反応液にアセトニトリル7.6mlを加えて希釈した。MSESIm/z:227,229MHRTmin:0.45第三工程第二工程で得られたアセトニトリル溶液の一部1.2mlに、窒素雰囲気下、モルホリン0.22mlを加え、60°Cで30分撹拌した。反応液を室温とした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物を水で洗い、4-4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イルモルホリン36mgを得た。MSESIm/z:282,284MHRTmin:1.30第四工程第三工程で得られた4-4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イルモルホリン36mgのDMF1.3ml溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム60inoil6mgを加え、30分撹拌した。その後、ジ-tert-ブチルジカルボナート50mgを加え、室温で1時間撹拌した。更に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~0:1で精製し、無色油状物のtert-ブチル4-ブロモ-6-モルホリノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシラート34mgを得た。MSESIm/z:382,384MHRTmin:1.98参考例94参考例93と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-6-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンMSESIm/z:227,229MHRTmin:1.42tert-ブチル4-ブロモ-6-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシラートMSESIm/z:327,329MHRTmin:2.12参考例95参考例93と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-6-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンMSESIm/z:264,266MHRTmin:1.224-ブロモ-6-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンMSESIm/z:264,266MHRTmin:1.30tert-ブチル4-ブロモ-6-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシラートMSESIm/z:264,266MHRTmin:1.79tert-ブチル4-ブロモ-6-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシラートMSESIm/z:364,366MHRTmin:1.79参考例96参考例93と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンMSESIm/z:264,266MHRTmin:1.22tert-ブチル4-ブロモ-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシラートMSESIm/z:364,366MHRTmin:1.79参考例97第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル5-1-メチル-1H-ピロール-2-イルピリジン-3-イルカルバマートMSESIm/z:274MH,272M-H1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.62s,1H,8.56d,1H,J=2.4Hz,8.28d,1H,J=2.0Hz,7.91s,1H,6.92-6.89m,1H,6.26-6.23m,1H,6.11-6.08m,1H,3.65s,3H,1.49s,9H第二工程第一工程で得られたtert-ブチル5-1-メチル-1H-ピロール-2-イルピリジン-3-イルカルバマート80mgの酢酸エチル2ml溶液に、4M塩化水素/1,4-ジオキサン1mlを加え、室温で15時間撹拌した。析出した不溶物をろ取し、淡褐色固体の5-1-メチル-1H-ピロール-2-イルピリジン-3-アミン塩酸塩42mgを得た。MSESIm/z:174MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.13d,1H,J=1.2Hz,7.91d,1H,J=2.0Hz,7.71-7.68m,1H,7.02-7.69m,1H,6.47-6.43m,1H,6.16-6.13m,1H,3.73s,3H参考例98参考例97と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル5-1-メチル-1H-インドール-5-イルピリジン-3-イルカルバマートMSESIm/z:324MH,322M-H1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.64s,1H,8.56-8.48m,2H,8.19s,1H,7.82d,1H,J=1.2Hz,7.56d,1H,J=8.8Hz,7.45-7.41m,1H,7.42-7.38m,1H,6.53-6.50m,1H,3.82s,3H,1.51s,9H5-1-メチル-1H-インドール-5-イルピリジン-3-アミン塩酸塩MSESIm/z:224MH1H-NMRCDCl3,400MHzδ:8.33d,1H,J=2.0Hz,8.05d,1H,J=2.7Hz,7.82-7.80m,1H,7.45-7.38m,1H,7.25-7.21m,1H,7.10d,1H,J=3.0Hz,6.54d,1H,J=3.0Hz,3.83s,3H,3.80-3.70m,2H参考例99US2006/79522A1を参考にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジン参考例100第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。2-メチル-5-ニトロ-3-フェニルピリジン1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:9.28d,1H,J=2.6Hz,8.32d,1H,J=2.7Hz,7.57-7.47m,5H,2.58s,3H第二工程第一工程で得られた2-メチル-5-ニトロ-3-フェニルピリジン40mgのメタノール/酢酸エチル1ml/1ml溶液に10Pd/C30mgを加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の2-メチル-5-フェニルピリジン-3-アミン32mgを得た。MSESIm/z:185MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.84d,1H,J=2.7Hz,7.47-7.30m,5H,6.76d,1H,J=2.4Hz,5.15br,2H,2.22s,3H,1.97s,2H参考例101第一工程4-クロロ-2-フルオロ-6-ヨードアニリン542mgのテトラヒドロフラン4ml溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン4ml、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド70mg、ヨウ化銅38mg、およびトリメチルシリルアセチレン1.4mlを加え、室温で30分間撹拌した。その後反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除去した。有機層を合わせて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製して4-クロロ-2-フルオロ-6-トリメチルシリルエチニルアニリンを得た。MSESIm/z:242,244MHRTmin:2.11第二工程第一工程で得られた4-クロロ-2-フルオロ-6-トリメチルシリルエチニルアニリンのメタノール5ml溶液に、炭酸カリウム550mgを加え、室温で30分間撹拌した。析出した不溶物を取り除いた後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物の4-クロロ-2-エチニル-6-フルオロアニリン214mgを得た。MSESIm/z:170,172MHRTmin:1.48第三工程第二工程で得られた4-クロロ-2-エチニル-6-フルオロアニリン214mgのDMF6ml溶液に、シクロオクタジエンクロリドダイマー6mgを加え、窒素雰囲気下、85°Cで16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した不溶物をろ取し、水で洗浄した。続いて、得られた固体を酢酸エチルに溶かし、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、緑色油状物質の5-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール124mgを得た。MSESIm/z:170,172MHRTmin:1.56参考例102参考例101と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-2-エチニル-5-トリフルオロメチルアニリンMSESIm/z:264,266MHRTmin:1.654-ブロモ-6-トリフルオロメチル-1H-インドールMSESIm/z:264,266MHRTmin:1.75参考例103水素化ナトリウム61inoil6mgのDMF2ml懸濁溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で5-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール124mgおよび2-メトキシエチルクロリド17mgを加え、室温で1時間撹拌した。更に水素化ナトリウム61inoil6mgを加え、110°Cで30分間撹拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-クロロ-7-フルオロ-1-2-メトキシエチル-1H-インドールを27mgを得た。MSESIm/z:228,230MHRTmin:1.71参考例104参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。4-2-5-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-1-イルエチルモルホリンMSESIm/z:283,285MHRTmin:0.92参考例105参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。4-2-5-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール-1-イルエチルモルホリンMSESIm/z:327,329MHRTmin:1.01参考例106参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-6-フルオロ-1-2-メトキシエチル-1H-インドールMSESIm/z:272,274MHRTmin:1.70参考例107参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。4-2-4-ブロモ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール1-イルエチルモルホリンMSESIm/z:377,379MHRTmin:1.20参考例108参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-2-メトキシエチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドールMSESIm/z:322,324MHRTmin:1.90参考例110第一工程4-フルオロ-2-ニトロトルエン2gのTFA8ml溶液に濃硫酸2.5mlおよびN-ブロモスクシンイミド3.44gを室温で15時間撹拌した。続いて、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油状物を得た。第二工程第一工程で得られた淡黄色油状物のDMF20ml溶液に、窒素雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール7.7gを加え、30分間還流した。反応液を室温に戻し、水、酢酸エチル、1M塩酸を加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を、1M塩酸x3と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下溶媒を留去し、濃褐色油状物質を得た。第三工程鉄粉3.61gと酢酸20mlの混合物に、110°Cで、第二工程で得られた濃褐色油状物質の酢酸20ml溶液を30分かけて加えた。1時間撹拌後、酢酸エチルで薄め、不溶物をセライトでろ去し、ろ液を水、1M塩酸x3で洗浄した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、活性炭を加え、不溶物をセライトでろ去し、減圧下溶媒を留去して淡褐色油状物質の4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール880mgを得た。MSESIm/z:214,216MHRTmin:1.561H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:11.53br,1H,7.46t,1H,J=3.0Hz,7.24dd,1H,J=5.6,3.0Hz,7.19dd,1H,J=9.2,2.0Hz,6.39d,1H,J=2.0Hz第四工程参考例2の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール-カルボキシラート参考例1112-エトキシカルボニル-5-ブロモインドール134mgのDMF1ml溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム61inoil40mgを加え、10分間撹拌した。続いてジ-tert-ブチルジカルボナート108mgのDMF1ml溶液を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、無色油状物のtert-ブチル2-エチル5-ブロモ-1H-インドール-1,2-ジカルボキシラート100mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:7.96t,1H,J=2.6Hz,7.92d,1H,J=9.2Hz,7.62dd,1H,J=8.6,2.0Hz,7.24s,1H,4.33q,2H,J=7.0Hz,1.57s,9H,1.32t,3H,J=7.0Hz参考例112第一工程4-ニトロ-1H-インダゾール80mgのDMF1.5ml溶液に、炭酸カリウム200mgと2-クロロエチルメチルエーテル0.1mlを加え、60°Cで4時間撹拌した。続いて析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、1-2-メトキシエチル-4-ニトロ-1H-インダゾールと2-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-インダゾールの混合物を得た。1-2-メトキシエチル-4-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:222MHRTmin:1.192-2-メトキシエチル-4-ニトロ-2H-インダゾールMSESIm/z:222MHRTmin:1.12第二工程第一工程で得られた混合物のエタノール溶液10mlに鉄粉170mg、塩化アンモニウム160mgおよび水3mlを加え、80°Cで2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を除去し、ろ液をあわせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアルミナシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-2-メトキシエチル-1H-インドール-4-アミン49mgと2-2-メトキシエチル-2H-インドール-4-アミン40mgを得た。1-2-メトキシエチル-1H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:192MHRTmin:0.722-2-メトキシエチル-2H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:192MHRTmin:0.53参考例113参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピルメチル-1H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:188MHRTmin:1.032-シクロプロピルメチル-2H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:188MHRTmin:0.69参考例114参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-2-エトキシエトキシエチル-1H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:250MHRTmin:0.892-2-2-エトキシエトキシエチル-2H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:250MHRTmin:0.71参考例115参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピルメチル-1H-インダゾール-6-アミン1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.81s,1H,8.32s,1H,8.02d,1H,J=8.6Hz,7.95dd,1H,J=8.6,1.7Hz,4.49d,2H,J=7.3Hz,1.32dd,1H,J=12.2,7.3Hz,0.47m,4H2-シクロプロピルメチル-2H-インダゾール-6-アミン1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.69s,1H,8.64s,1H,7.99d,1H,J=9.2Hz,7.82dd,1H,J=9.2,2.0Hz,4.40d,2H,J=7.3Hz,1.49-1.37m,1H,0.63-0.54m,2H,0.51-0.46m,2H参考例116参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。6-アミノ-1-メトキシエチル-1H-インダゾール1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.74d,1H,J=2.0Hz,8.33s,1H,8.01d,1H,J=8.6Hz,7.95dd,1H,J=8.6,2.0Hz,4.75t,2H,J=5.0Hz,3.77t,2H,J=5.0Hz,3.18s,3H6-アミノ-2-メトキシエチル-2H-インダゾール1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.63s,1H,7.98d,1H,J=9.2Hz,7.81dd,1H,J=9.2,2.0Hz,4.70t,2H,J=5.0Hz,3.86t,2H,J=5.0Hz,3.23s,3H参考例117参考例112と同様にして、以下の化合物を得た。6-アミノ-1-2-2-エトキシエトキシエチル-1H-インダゾール1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.75s,1H,8.33s,1H,8.00d,1H,J=9.2Hz,7.94dd,1H,J=9.2,1.7Hz,4.75t,2H,J=5.0Hz,3.84t,2H,J=5.0Hz,3.45t,2H,J=4.9Hz,3.32t,2H,J=4.9Hz,3.24q,2H,J=7.0Hz,0.94t,3H,J=7.0Hz6-アミノ-2-2-2-エトキシエトキシエチル-2H-インダゾール1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.64s,1H,7.98d,1H,J=9.2Hz,7.82dd,1H,J=9.2,2.0Hz,4.70t,2H,J=5.3Hz,3.95t,2H,J=5.3Hz,3.51t,2H,J=5.0Hz,3.40t,2H,J=5.0Hz,3.28q,2H,J=6.9Hz,1.02t,3H,J=6.9Hz参考例1185-ブロモ-1H-インダゾール100mgのDMF1.5ml溶液に、炭酸カリウム200mgと1-ブロモメチルシクロプロパン0.1mlを加え、60°Cで4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除去し、有機層を1M塩酸x2と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、5-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-1H-インダゾール63mgと5-ブロモ-2-シクロプロピルメチル-2H-インダゾール42mgを得た。5-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-1H-インダゾールMSESIm/z:251,253MHRTmin:1.655-ブロモ-2-シクロプロピルメチル-2H-インダゾールMSESIm/z:251,253MHRTmin:1.50参考例119参考例118と同様にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-1-2-2-エトキシエトキシエチル-1H-インダゾールMSESIm/z:313,315MHRTmin:1.495-ブロモ-2-2-2-エトキシエトキシエチル-2H-インダゾールMSESIm/z:313,315MHRTmin:1.39参考例120参考例118と同様にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-1-メトキシエチル-1H-インダゾールMSESIm/z:255,257MHRTmin:1.375-ブロモ-2-メトキシエチル-2H-インダゾールMSESIm/z:255,257MHRTmin:1.25参考例121BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2001,vol.11,11p.1401-1406を参考にして、以下の化合物を得た。2-ベンジル-2H-インダゾール-5-アミン参考例122第一工程5-ブロモ-ニコチン酸10gのトルエン100ml溶液に、トリエチルアミン8.3ml、DPPA12.8ml、そしてtert-ブタノール7.6mlを加え、100°Cで2.5時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1を加え、析出した不溶物をろ取し、白色固体のベンジル5-ブロモピリジン-3-イルカルバマート10.8gを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:10.25s,1H,8.59d,1H,J=2.2Hz,8.34d,1H,J=2.2Hz,8.20-8.15m,1H,7.46-7.33m,5H,5.19s,2H第二工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。ベンジル5-プロパ-1-エン-2-イルピリジン-3-イルカルバマートMSESIm/z:269MH,267M-H1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:10.02s,1H,8.57-8.54m,1H,8.39d,1H,J=2.0Hz,8.00s,1H,7.46-7.32m,5H,5.46s,1H,5.22-5.20m,1H,5.18s,2H,2.10s,3H第三工程第二工程で得られたベンジル5-プロパ-1-エン-2-イルピリジン-3-イルカルバマート64mgのメタノール/酢酸エチル2ml/2ml溶液に、10Pd/C106mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。セライトで不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物質のイソプロピルピリジン-3-アミン30mgを得た。MSESIm/z:137MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:7.74d,1H,J=2.7Hz,7.65-7.63m,1H,6.78-6.75m,1H,5.17br,2H,2.80-2.71m,1H,1.17s,3H,1.15s,3H参考例123US2003/125267A1を参考にして、以下の化合物を得た。[2,2’-ビピリジン]-4-アミン参考例1243,5-ジブロモピリジン100mgの1,4-ジオキサン4ml溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム213mg、ピロリジン-2-オン45mg、Xantphos76mgおよびPd2dba360mgを加え、4時間還流した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:1~1:1で精製し、白色固体の1-5-ブロモピリジン-3-イルピロリジン-2-オン45mgを得た。MSESIm/z:241,243MHRTmin:0.91参考例125第一工程参考例124と同様にして、以下の化合物を得た。2-メチル-5-ニトロ-3-ピロリジン-1-イルピリジンMSESIm/z:208MH1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.79d,1H,J=2.3Hz,7.70d,1H,J=2.3Hz,3.38-3.32m,4H,2.67s,3H,2.05-2.00m,4H第二工程2-メチル-5-ニトロ-3-ピロリジン-1-イルピリジン16mgのメタノール/酢酸エチル2ml/2ml溶液に、10Pd/C15mgを加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。セライトで不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物質の6-メチル-5-ピロリジン-1-イルピリジン-3-アミン15mgを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ:7.58d,1H,J=2.4Hz,6.47d,1H,J=2.4Hz,3.47br,2H,3.21-3.15m,4H,2.45s,3H,1.96-1.91m,4H参考例126参考例124と同様にして、以下の化合物を得た。1-5-ブロモピリジン-3-イルピペリジン-2-オンMSESIm/z:255,257MHRTmin:0.88参考例127参考例124と参考例97の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2-2-オキソピロリジン-1-イルピリジン-4-イルカルバマートMSESIm/z:278MHRTmin:0.891-4-アミノピリジン-2-イルピロリジン-2-オンMSESIm/z:178MHRTmin:0.21,0.30参考例128第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-5-ブロモピリジン3-イルフェノールMSESIm/z:250,252MHRTmin:1.23第二工程第一工程で得られた3-5-ブロモピリジン3-イルフェノール20mgのN,N-ジメチルアセトアミド2ml溶液に炭酸カリウム17mgと2-クロロエチルメチルエーテル9mg加え、80°Cで、6時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=7:1~3:1で精製し、無色油状物の3-ブロモ-5-3-2-メトキシエトキシフェニルピリジン18mgを得た。MSESIm/z:308,310MHRTmin:1.62参考例129参考例128と同様にして、以下の化合物を得た。4-5-ブロモピリジン-3-イルフェノールMSESIm/z:250,252MHRT:1.20min3-ブロモ-5-4-2-メトキシエトキシフェニルピリジンMSESIm/z:308,310MHRT:1.50min参考例130参考例128と同様にして、以下の化合物を得た。4-5-ブロモピリジン-3-イルフェノールMSESIm/z:250,252MHRTmin:1.204-2-4-5-ブロモピリジン-3-イルフェノキシエチルモルホリンMSESIm/z:363,365MHRTmin:0.90参考例131参考例128の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。4-2-3-5-ブロモピリジン-3-イルフェノキシエチルモルホリンMSESIm/z:363,365MHRTmin:0.95参考例1322-クロロピリジン-4-アミン300mgのイソプロパノール2ml溶液と水酸化ナトリウム467mgを加えて封管し、170°Cで3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1で精製し、淡黄色油状物質の2-イソプロポキシピリジン-4-アミン168mgを得た。MSESIm/z:153MHRTmin:0.46参考例133参考例132と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-ピロリジン-1-イルエトキシピリジン-4-アミンMSESIm/z:208MHRTmin:0.21参考例134参考例132と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-メトキシエトキシ-6-フェニルピリジン-4-アミンMSESIm/z:245MHRTmin:0.69参考例135Tetrahedron,2004,vol.60,p.5487を参考にして、以下の化合物を得た。エチル8-ブロモ-2-フルオロインドリジン-3-カルボキシラートエチル6-ブロモ-2-フルオロインドリジン-3-カルボキシラート参考例136US2009/270405A1を参考にして、以下の化合物を得た。5-フェニルピリジン-3-アミン参考例137964/202-143/中JournaloftheAmericanChemicalSociety,1946,vol.68,p.1544を参考にして、以下の化合物を得た。3-ブロモキノリン-8-アミン参考例1383-ブロモキノリン-8-アミン223mgのDMF2ml溶液に、硫酸ジメチル189mg、炭酸カリウム415mg、そしてヨウ化ナトリウム20mgを封管し、95°Cで17時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除去し、有機層を1M塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。続いて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:1で精製し、黄色固体の3-ブロモ-N-メチルキノリン-8-アミン52mgを得た。MSESIm/z:237,239MHRTmin:1.76参考例139第一工程5-クロロインドール1.52gのトルエン溶液20mlに、p-トルエンスルホニルクロリド2g、硫酸水素テトラブチルアンモニウム250mgを加え、室温で11時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水x3、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:1で精製し、無色固体の5-クロロ-1-トシル-1H-インドール3.18gを得た。第二工程第一工程で得られた5-クロロ-1-トシル-1H-インドール1.98gのテトラヒドロフラン65ml溶液に、窒素雰囲気下、-78°Cでリチウムジイソプロピルアミド2Mテトラヒドロフラン溶液3.41mlをゆっくり加え、反応液を室温に戻した後、引き続きトリメチルスズクロリド1.36gを加え、17時間撹拌した。反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、減圧下テトラヒドロフランを留去した。酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:1で精製し、無色粘性油状物の5-クロロ-1-トシル-2-トリメチルスタニル-1H-インドール2.05gを得た。第三工程第二工程で得られた5-クロロ-1-トシル-2-トリメチルスタニル-1H-インドール2.05gのアセトニトリル88ml溶液に、窒素雰囲気下、N-フルオロ-N’-クロロメチルトリエチレンジアミンビステトラフルオロボラート2.33gを加え、室温で16時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:100で精製し、淡黄色固体の5-クロロ-2-フルオロ-1-トシル-1H-インドール520mgを得た。第四工程第三工程で得られた5-クロロ-2-フルオロ-1-トシル-1H-インドール520mgのテトラヒドロフラン/エタノール溶液3ml/6mlに水酸化カリウム246mgを加え、50°Cで17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出しx2、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=0:1~1:1で精製し、淡黄色油状物の5-クロロ-2-フルオロ-1H-インドール69mgを得た。第五工程第四工程で得られた5-クロロ-2-フルオロ-1H-インドール45mgのDMF1ml溶液に、室温で水素化ナトリウム60inoil16mgを加え、10分間撹拌した後、硫酸ジメチル50mgを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水x3と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をPLCn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1で精製し、5-クロロ-2-フルオロ-1-メチル-1H-インドール18mgを得た。参考例1405-ブロモ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド100mgのジクロロメタン4ml溶液に、室温で、トルエンスルホニルメチルイソシアニド126mgと1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン122mgを加え、5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~5:2で精製し、白色固体の5-5-ブロモピリジン-3-イルオキサゾール96mgを得た。MSESIm/z:225,227MHRTmin:1.00参考例141第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル5-5-メチルフラン-2-イルピリジン-3-イルカルバマートMSESIm/z:275MHRTmin:1.46第二工程第一工程で得られたtert-ブチル5-5-メチルフラン-2-イルピリジン-3-イルカルバマート61mgのクロロホルム2ml溶液にTFA1mlを加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムで溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。続いて水層を合わせ、クロロホルムで抽出x2し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層に対し、減圧下で溶媒を留去して白色固体の5-5-メチルフラン-2-イルピリジン-3-アミン46mgを得た。MSESIm/z:175MHRTmin:0.63参考例142参考例141と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2-5-メチルフラン-2-イルピリジン-4-イルカルバマートMSESIm/z:275MHRTmin:1.102-5-メチルフラン-2-イルピリジン-4-アミンMSESIm/z:175MHRTmin:0.59参考例143第一工程3-ブロモ-1-トリイソプロピルシリルピロール200mgの1,4-ジオキサン4ml溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン200mg、ビスピナコラートジボロン127mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル100mg、ビスアセトニトリルパラジウムジクロリド17mgを加え、10時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=100:1~10:1で精製し、淡黄色油状物の3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロール58mgを得た。MSESIm/z:350MHRTmin:2.56第二工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。5-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロール-3-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:316MHRTmin:1.43参考例144第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-5-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロール-3-イルピリジンMSESIm/z:379,381MHRTmin:2.38第二工程3-ブロモ-5-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロール-3-イルピリジン71mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン溶液1mlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5:1~2:1で精製し、白色個体の3-ブロモ-5-1H-ピロール-3-イルピリジン28mgを得た。MSESIm/z:223,225MHRTmin:1.06第三工程3-ブロモ-5-1H-ピロール-3-イルピリジン28mgのDMF1ml溶液に、水素化ナトリウム60inoil6mgを加え攪拌後、ヨウ化メチル9μlを加え室温で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=30:1~3:1で精製し、白色個体の3-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピロール-3-イルピリジン18mgを得た。MSESIm/z:237,239MHRTmin:1.29参考例145第一工程4-アミノ-2,6-ジクロロピリジン100mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム300mg、フェニルボロン酸82mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド43mgを加え、8.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~6:1で精製し、無色油状物質の2-クロロ-6-フェニルピリジン-4-アミン26mgを得た。MSESIm/z:205,207MHRTmin:1.02第二工程第一工程得られた2-クロロ-6-フェニルピリジン-4-アミン26mgのメタノール2ml溶液に、室温でナトリウムメトキシド28メタノール溶液1mlを加え、150°Cで6.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=50:1~6:1で精製し、2-メトキシ-6-フェニルピリジン-4-アミン6mgを得た。MSESIm/z:201MHRTmin:0.64参考例146第一工程7-ニトロキノリン700mgの酢酸6ml溶液に、N-ブロモスクシンイミド360mgを加え、110°Cで3時間撹拌した。再びN-ブロモスクシンイミド360mgを加え、110°Cで10分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した不溶物をろ取し、淡褐色の3-ブロモ-7-ニトロキノリン660mgを得た。MSESIm/z:253,255MHRTmin:1.44第二工程鉄粉3.61g、エタノール33ml、水2ml懸濁液に、12M塩酸2mlと第一工程で得られた3-ブロモ-7-ニトロキノリン660mgを加え、4時間還流した。続いて6M塩酸4mlを加え、2.5時間還流した後、減圧下溶媒を留去し、析出した不溶物をろ過して酢酸エチルで洗浄した。続いてろ液を集め、再び減圧下溶媒を留去し、得られた油状物質に28アンモニア水溶液を加え、析出した固体をろ過して水で洗浄した。続いて得られた固体を酢酸エチルに溶かし、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。更に得られた固体にジイソプロピルエーテルを加え、析出した不溶物をろ取し、淡褐色固体の3-ブロモ-7-ニトロキノリンと3-ブロモキノリン-7-アミンの混合物170mgを得た。MSESIm/z:223,225MHRTmin:0.65第三工程第二工程で得られた混合物の一部50mgのDMF0.5ml溶液に、炭酸カリウム92mg、ヨウ化ナトリウム10mg、そしてビス2-クロロエトキシエタン64mgを加えて封管し、130°Cで14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水x3と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、黄色固体の4-3-ブロモキノリン-7-イルモルホリン15mgを得た。MSESIm/z:278,280MHRTmin:1.45参考例147第一工程参考例146の第二工程で得られた混合物の一部33mgの55硫酸420ml溶液に、マイクロ波を照射InitiatorTM、220°C、1時間、2.45GHz、0-240Wした。反応液に氷水を加え、28アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出x2、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の3-ブロモキノリン-7-オール21mgを得た。第二工程第一工程で得られた3-ブロモキノリン-7-オール21mgのDMF0.5ml溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム61inoilと2-クロロエチルメチルエーテル6mgを加え、120°Cで30分間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をろ取し、淡褐色の3-ブロモ-7-2-メトキシエトキシキノリン17mgを得た。MSESIm/z:282,284MHRTmin:1.33参考例148-1MonatsheftefuerChemie,1991,vol.122,11p.935-942を参考にして以下の化合物を得た。3-ブロモキノリン-8-オール参考例148-2参考例147の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-8-2-メトキシエトキシキノリンMSESIm/z:282,284MHRTmin:1.25参考例1493-ブロモキノリン-8-アミン50mgのDMF0.5ml溶液に、炭酸カリウム92mgと2-クロロエチルメチルエーテル32mgを加え封管し、110-130°Cで22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水x3と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、淡黄色油状物の3-ブロモ-N-2-メトキシエチルキノリン-8-アミン15mgを得た。MSESIm/z:281,283MHRTmin:1.86参考例150参考例146の第二工程で得られた混合物の一部50mgのDMF0.5ml溶液に、炭酸カリウム92mgおよび硫酸ジメチル100mgを加え、60°Cで5時間、80°Cで3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで薄め、不溶物を除き、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~9:1で精製し、淡黄色固体の3-ブロモ-N,N-ジメチルキノリン-7-アミン25mgを得た。MSESIm/z:251,253MHRTmin:1.42参考例1512-クロロ-6-フェニルピリジン-4-アミン30mgにモルホリン1mlを加え、130°Cで2時間、170°Cで4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、10食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=2:1~1:2で精製し、無色油状物の2-モルホリノ-6-フェニルピリジン-4-アミン24mgを得た。MSESIm/z:256MHRTmin:0.71参考例1525-ブロモピリジン-3-アミン100mgのテトラヒドロフラン4.5ml溶液に、窒素雰囲気下、水0.5ml、炭酸ナトリウム92mg、tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート203mg、ビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム30mgを加え、2.75時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=1:0~30:1で精製し、白色固体のtert-ブチル4-5-アミノピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート52mgを得た。MSESIm/z:261MHRTmin:0.75参考例153参考例152と同様にして、以下の化合物を得た。MSESIm/z:261MHRTmin:0.74参考例1543-ブロモキノリン-8-アミン223mgのDMF2ml溶液に、炭酸カリウム69mg、ヨウ化ナトリウム20mg、そして2-2-エトキシエトキシエチル-4-メチルベンゼンスルホナートTetrahedronLetters,2009,vol.50,37p.5231-5234を加えて封管し、130°Cで7時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水x3と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:7で精製し、淡黄色油状物の3-ブロモ-N-2-2-エトキシエトキシエチルキノリン-8-アミン40mgを得た。MSESIm/z:339,341MHRTmin:1.82参考例155参考例154と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-N-シクロプロピルメチルキノリン-8-アミンMSESIm/z:277,279MHRTmin:2.05参考例1563-ブロモキノリン-8-アミン38mg、48フルオロホウ酸水溶液0.5ml、亜硝酸ナトリウム16mgの混合物を、室温で1時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、析出した不溶物をろ取した。更に、ろ取した固体を1,2-ジクロロベンゼン1mlに溶かし、130°Cで1時間、190°Cで0.5時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水x2と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、3-ブロモ-8-フルオロキノリン-8-アミン32mgを得た。MSESIm/z:226,228MHRTmin:1.34参考例157-1MonatsheftefuerChemie,1994,vol.125,6/7p.723-730を参考にして以下の化合物を得た。6-ブロモキノリン-8-アミン参考例157-26-ブロモキノリン-8-アミン37mgのDMF1ml溶液に、炭酸カリウム69mg、ヨウ化ナトリウム5mg、そして硫酸ジメチル31mg、を加え、100°Cで14時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水x3と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、6-ブロモ-N-メチルキノリン-8-アミン17mgを得た。MSESIm/z:237,239MHRTmin:1.68参考例1586-ブロモキノリン-8-アミン37mgのDMF1ml溶液に炭酸カリウム69mg、ヨウ化ナトリウム5mg、そして2-メトキシエチルクロリド24mgを加え、140°Cで12時間撹拌した。更に炭酸セシウム160mg、ヨウ化ナトリウム20mg、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン100mg、2-メトキシエチルクロリド120mgを追加し、160°Cで4.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水x3と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製し、6-ブロモ-N-2-メトキシエチルキノリン-8-アミン10mgを得た。MSESIm/z:281,283MHRTmin:1.68参考例159第一工程tert-ブチル5-ブロモピリジン-3-イルカルバマート100mgの1,4-ジオキサン溶液5mLに、窒素雰囲気下、炭酸セシウム214mg、ピロール30mg、Xantphos63mgおよびPd2dba350mgを加え、100°Cで8時間撹拌した反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5:1~1:1で精製し、淡黄色固体のtert-ブチル5-1H-ピロール-1-イルピリジン-3-イルカルバマート36mgを得た。MSESIm/z:260MHRTmin:1.38第二工程第一工程で得られたtert-ブチル5-1H-ピロール-1-イルピリジン-3-イルカルバマート36mgのクロロホルム1ml溶液に、TFA1mlを加え、室温で1時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム、水および1M水酸化ナトリウム水溶液に加えた。続いてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の5-1H-ピロール-1-イルピリジン-3-アミン23mgを得た。MSESIm/z:160MHRTmin:0.52参考例160参考例159と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2-1H-ピロール-1-イルピリジン-4-イルカルバマートMSESIm/z:260MHRTmin:1.552-1H-ピロール-1-イルピリジン-4-アミンMSESIm/z:160MHRTmin:0.48参考例161第一工程3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン300mgのテトラヒドロフラン4ml溶液に、トリエチルアミン191mgおよびモルホリン120mgを加え、40分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=1:0~3:1で精製し、黄色固体の4-3-ブロモ-5-ニトロピリジン-2-イルモルホリン346mgを得た。MSESIm/z:288,290MHRTmin:1.37第二工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。4-3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イルモルホリンMSESIm/z:224MHRTmin:1.20第三工程4-3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イルモルホリン67mgをメタノール20ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応室温、1bar、流速1ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-アミン52.4mgを得た。MSESIm/z:194MHRTmin:0.46参考例162参考例161と同様にして、以下の化合物を得た。4-3-フラン-3-イル-5-ニトロピリジン-2-イルモルホリンMSESIm/z:276MHRTmin:1.425-フラン-3-イル-6-モルホリノピリジン-3-アミンMSESIm/z:246MHRTmin:0.68参考例163参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-1H-ピラゾ-ル-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:161MHRTmin:0.67参考例164参考例161の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-メチル-5-ニトロ-2-ビニルピリジンMSESIm/z:165MHRTmin:1.366-エチル-5-メチルピリジン-3-アミンMSESIm/z:137MHRTmin:0.47参考例165参考例161の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-シクロプロピル-3-メチル-5-ニトロピリジンMSESIm/z:179MHRTmin:1.566-シクロプロピル-5-メチルピリジン-3-アミンMSESIm/z:149MHRTmin:0.52参考例166第一工程2-クロロ-5-ニトロピリジン100mgのDMF2ml溶液に、炭酸カリウム262mg、ビス2-メトキシエチルアミン840mgを加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水15mlを加え、室温で1時間撹拌後、不溶物をろ取し、白色固体のN,N-ビス2-メトキシエチル-5-ニトロピリジン-2-アミン117mgを得た。MSESIm/z:256MHRTmin:1.26第二工程第一工程で得られたN,N-ビス2-メトキシエチル-5-ニトロピリジン-2-アミン20mgを酢酸エチル/メタノール10ml/5ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応室温、1bar、流速1ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、淡桃色油状物のN2,N2-ビス2-メトキシエチルピリジン-2,5-ジアミン18mgを得た。MSESIm/z:226MHRTmin:0.47参考例167第一工程1-5-ブロモピリジン-3-イルエタノン100mgWO2009/87224A1のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール2ml溶液を、100°Cで5時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の1-5-ブロモピリジン-3-イル-3-ジメチルアミノプロパ-2-エン-1-オンを得た。MSESIm/z:255,257MHRTmin:0.89第二工程第一工程で得られた1-5-ブロモピリジン-3-イル-3-ジメチルアミノプロパ-2-エン-1-オンのメタノール2ml溶液にヒドロキシアミン塩酸塩42mgを加え、2時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:3で精製し、白色固体の5-5-ブロモピリジン-3-イルイソキサゾール59.5mgを得た。MSESIm/z:225,227MHRTmin:1.10参考例1682-クロロピリジン-4-アミン500mgのDMF2ml溶液に炭酸セシウム1.9gと1H-1,2,3-トリアゾール540mgを加えて封管し、180°Cで6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:3~0:1で精製し、白色固体の2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-4-アミン75.7mgと褐色油状物質の2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-4-アミン25.1mgを得た。2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-4-アミン1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.06s,2H,7.95d,1H,5.4Hz,7.12d,1H,J=1.8Hz,6.54dd,1H,J=1.8,5.4Hz,6.49br,2H2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-4-アミン1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.70s,1H,7.97d,1H,J=5.4Hz,7.91s,1H,7.23d,1H,J=2.1Hz,6.60br,2H,6.57dd,1H,J=2.1,5.4Hz参考例1695-ブロモピリジン-3-アミン90mgのN,N-ジメチルアセトアミド2ml溶液に、窒素雰囲気下、イミダゾール42mg、炭酸セシウム340mg、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン74mg、そしてヨウ化銅50mgを加えて封管し、150°Cで14.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=1:0~10:1で精製し、褐色固体の5-1H-イミダゾール-1-イルピリジン-3-アミン25.8mgを得た。MSESIm/z:161MHRTmin:0.19参考例170参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。5-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:161MHRTmin:0.38参考例171US6133253A1を参考にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-アミン参考例172参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。6-メチル-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:176MHRTmin:0.441H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.11s,2H,7.96d,1H,J=2.7Hz,7.25d,1H,J=2.7Hz,5.52br,2H,2.32s,3H6-メチル-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:176MHRTmin:0.20,0.27参考例173参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。2-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-4-アミンMSESIm/z:161MHRTmin:0.36参考例174参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。6-メチル-5-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:175MHRTmin:0.42参考例175参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。5-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:162MHRTmin:0.27参考例176参考例169と同様にして、以下の化合物を得た。6-メチル-5-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:176MHRTmin:0.27参考例1782-クロロピリジン-4-アミン200mgのn-プロパノール2ml溶液に、水酸化ナトリウム311mgを加えて封管し、150°Cで5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~2:3で精製し、黄色油状物質の2-プロポキシピリジン-4-アミン200mgを得た。MSESIm/z:153MHRTmin:0.48参考例179参考例178と同様にして、以下の化合物を得た。2-ブトキシピリジン-4-アミンMSESIm/z:167MHRTmin:0.59参考例180参考例178と同様にして、以下の化合物を得た。2-イソブトキシピリジン-4-アミンMSESIm/z:167MHRTmin:0.58参考例181参考例178と同様にして、以下の化合物を得た。2-3-メトキシブチルピリジン-4-アミンMSESIm/z:197MHRTmin:0.51参考例182参考例178と同様にして、以下の化合物を得た。2-ベンジルオキシピリジン-4-アミンMSESIm/z:201MHRTmin:0.65参考例183第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。4-ニトロ2-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロール-3-イルピリジンMSESIm/z:346MHRTmin:2.26第二工程参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロール-3-イルピリジン-4-アミンMSESIm/z:316MHRTmin:1.42参考例184第一工程7-ニトロキノリン39mgの酢酸0.5ml溶液に、N-クロロスクシンイミド45mgを加え、160°Cで0.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、3-クロロ-7-ニトロキノリン12mgを得た。MSESIm/z:209,211MHRTmin:1.37第二工程3-クロロ-7-ニトロキノリン12mgのエタノール溶液に塩化アンモニウム19mgと鉄粉19mgを加え、80°Cで2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~0:1で精製し、3-クロロキノリン-7-アミンを7mgを得た。MSESIm/z:179,181MHRTmin:0.61参考例185JournalofMedicinalChemistry,1988,vol.31,7p.1347-1351参考にして、以下の化合物を得た。2-クロロ-7-ニトロキノリン参考例186第一工程2-クロロ-7-ニトロキノリン42mgのDMF1ml溶液に、ナトリウムメトキシド28メタノール溶液50mgを加え、0°Cで5分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物を水で洗浄し2-メトキシ-7-ニトロキノリン33mを得た。第二工程第一工程で得られた2-メトキシ-7-ニトロキノリン33mgをメタノール10ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応60°C、50bar、流速1ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の2-メトキシキノリン-7-アミン28mgを得た。MSESIm/z:175MHRTmin:0.55参考例187参考例186と同様にして、以下の化合物を得た。4-メトキシキノリン-7-アミンMSESIm/z:175MHRTmin:0.54参考例188参考例186の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-1-メトキシイソキノリンMSESIm/z:238,240MHRTmin:1.82参考例189参考例186の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-1-メトキシイソキノリンMSESIm/z:238,240MHRTmin:1.76参考例190第一工程2-クロロ-7-ニトロキノリン30mgのDMF1.3ml溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム61inoil4mgとメトキシエタノール30μlを加え、0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。第二工程第一工程で得られた固体をメタノール10ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応60°C、50bar、流速2ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、2-2-メトキシエトキシキノリン-7-アミン24mgを得た。MSESIm/z:219MHRTmin:0.64参考例191参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-1-メトキシプロパン-2-イルオキシキノリン-7-アミンMSESIm/z:233MHRTmin:0.72参考例192参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-3-メトキシブトキシ-キノリン-7-アミンMSESIm/z:247MHRTmin:0.81参考例193参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-2-エトキシエトキシエトキシ-キノリン-7-アミンMSESIm/z:277MHRTmin:0.79参考例194参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-メトキシエトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:219MHRTmin:0.67参考例195参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-1-メトキシプロパン-2-イルオキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:233MHRTmin:0.82参考例196参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-3-メトキシブトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:247MHRTmin:1.68参考例197参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-2-エトキシエトキシエトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:277MHRTmin:0.82参考例198参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-1-2-メトキシエトキシイソキノリンMSESIm/z:282,284MHRTmin:2.25参考例199参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-1-3-メトキシブトキシイソキノリンMSESIm/z:310MHRTmin:2.00参考例200参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-1-2-2-エトキシエトキシエトキシイソキノリンMSESIm/z:340,342MHRTmin:1.82参考例201参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-1-2-メトキシエトキシイソキノリンMSESIm/z:282,284MHRTmin:1.67参考例202参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-1-2-メトキシプロパン-2-イルオキシイソキノリンMSESIm/z:296,298MHRTmin:1.87参考例203参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-1-2-メトキシプロポキシイソキノリンMSESIm/z:209,210MHRTmin:1.37参考例204参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-1-2-2-エトキシエトキシエトキシイソキノリンMSESIm/z:340,342MH参考例205参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。4-ブロモ-1-1-メトキシプロパン-2-イルオキシイソキノリンMSESIm/z:296,298MHRTmin:1.93参考例206参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-1-イソプロポキシイソキノリンMSESIm/z:266,268MHRTmin:2.07参考例207参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-1-イソブトキシイソキノリンMSESIm/z:280,282MHRTmin:2.18参考例208参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-1-2-メトキシエトキシイソキノリンMSESIm/z:282,284MHRTmin:1.64参考例209参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-1-2-2-エトキシエトキシエトキシイソキノリンMSESIm/z:340,342MHRTmin:1.73参考例210参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-1-2-イソブトキシエトキシイソキノリンMSESIm/z:324,326MHRTmin:2.11参考例211参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-1-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシイソキノリンMSESIm/z:308,310MHRTmin:1.73参考例212参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-エトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:189MHRTmin:0.77参考例213参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-イソプロポキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:203MHRTmin:0.92参考例214参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。S-2-2-メチルブトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:231MHRTmin:1.34参考例215参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-エトキシエトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:233MHRTmin:0.80参考例216参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-ブトキシエトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:261MHRTmin:1.19参考例217参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-イソブトキシエトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:261MHRTmin:1.21参考例218参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-2-メトキシエトキシエトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:263MHRTmin:0.70参考例219参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-2-ブトキシエトキシエトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:305MHRTmin:1.17参考例220参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。2-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシキノリン-6-アミンMSESIm/z:245MHRTmin:0.78参考例221参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-6-アミノキノリン-2-イルオキシエチルピロリジン-2-オンMSESIm/z:272MHRTmin:0.64参考例222参考例190と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-6-クロロキノキサリン-2-イルオキシエチルピロリジン-2-オンMSESIm/z:292,294MHRTmin:1.25参考例2235-ブロモピリジン-2,3-ジオール100mgのDMF4ml溶液にジブロモメタン91mgと炭酸セシウム380mgを加えて封管し、100-110°Cで8時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=50:1~4:1で精製し、褐色固体の5-ブロモ-[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピリジン13.8mgを得た。MSESIm/z:202,204MHRTmin:1.09参考例224参考例223と同様にして、以下の化合物を得た。7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジンMSESIm/z:216,218MHRTmin:1.08参考例2256-ブロモ-1-クロロイソキノリン40mgのDMF0.5ml溶液とし、ナトリウムエトキシド20エタノール溶液、112mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、6-ブロモ-1-エトキシイソキノリン31mgを得た。MSESIm/z:252,254MHRTmin:1.91参考例226Chem.Abstr.1960,p.17397を参考にして、以下の化合物を得た。2-プロポキシキノリン-6-アミン参考例2272-クロロピリジン-4-アミン500mgのDMF5ml溶液に、1H-1,2,4-トリアゾール540mg、炭酸セシウム1.9g、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン74mg、そしてヨウ化銅50mgを封管し、150°Cで14.5時間撹拌した。室温とし、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=1:0~10:1で精製し、褐色固体の2-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-4-アミン25.8mgを得た。MSESIm/z:162MHRTmin:0.301H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:9.20s,1H,8.21s,1H,7.92d,1H,J=5.1Hz,7.00d,1H,J=1.8Hz,6.55br,2H,6.51dd,1H,J=1.8,5.1Hz参考例228参考例227と同様にして、以下の化合物を得た。6-メトキシ-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:192MHRTmin:0.581H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.87s,2H,7.77d,1H,J=2.4Hz,7.39d,1H,J=2.4Hz,3.98s,3H,3.53br,2H6-メトキシ-5-1H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:192MHRTmin:0.561H-NMRCDCl3,300MHzδ:8.36-8.33m,1H,7.82s,1H,7.77-7.72m,2H,3.98s,3H,3.60br,2H参考例229第一工程3-ブロモ-N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン45mgのDMF3ml溶液に、トリエチルアミン32μl、アクリル酸n-ブチル33μl、トリo-トルイルホスフィン24mg、そして酢酸パラジウム5mgを加えて封管し、100°Cで8時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、アクリル酸n-ブチル33μl、トリo-トルイルホスフィン24mg、酢酸パラジウム5mgを再び加えて封管し、100°Cで9時間撹拌した。更に反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=16:1~3:1で精製し、黄色固体のn-ブチル3-2-メチルアミノ-5-ニトロピリジン-3-イルアクリラート44mgを得た。MSESIm/z:280MH,278M-HRTmin:1.62第二工程第一工程で得られたn-ブチル3-2-メチルアミノ-5-ニトロピリジン-3-イルアクリラート43mgのメタノール溶液2mlに、5Mナトリウムメトキシドメタノール溶液0.5mlを加え、3.5時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1で精製し、白色固体の1-メチル-6-ニトロ-1,8-ナフチリジン-21H-オン24mgを得た。MSESIm/z:206MHRTmin:0.94第三工程参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。MSESIm/z:176MHRTmin:0.49参考例230第一工程3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン60mgのテトラヒドロフラン2ml溶液にトリエチルアミン53μl、2-メトキシエチルアミン23mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=6:1~3:1で精製し、淡黄色固体の3-ブロモ-N-2-メトキシエチル-5-ニトロピリジン-2-アミン93.5mgを得た。MSESIm/z:276,278MHRTmin:1.30第二、三、四工程参考例229の第一、二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。ブチル3-2-2-メトキシエチルアミノ-5-ニトロピリジン-3-イルアクリラートMSESIm/z:324MHRTmin:1.671-2-メトキシエチル-6-ニトロ-1,8-ナフチリジン-21H-オンMSESIm/z:250MHRTmin:1.016-アミノ-1-2-メトキシエチル-1,8-ナフチリジン-21H-オンMSESIm/z:220MHRTmin:0.57参考例2315-ブロモピリジン-3-イルメタノール34mgのDMF0.9ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム61inoil11mgを加え、1時間撹拌した後、ヨウ化メチル17μlを加え、室温で13時間撹拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1で精製し、淡黄色固体の3-ブロモ-5-メトキシメチルピリジン26.5mgを得た。MSESI,m/z:202,204MHRTmin:0.97参考例232JournaloftheAmericanChemicalSociety,2005,vol.127,1p.74-75を参考にして、以下の化合物を得た。6-ブロモキノリン-8-オール参考例233参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-8-メトキシキノリンMSESIm/z:238,240MHRTmin:1.68参考例234参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-8-2-メトキシエトキシキノリンMSESIm/z:281,283MHRTmin:0.98参考例235参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。8-ベンジルオキシ-6-ブロモキノリンMSESIm/z:314,316MHRTmin:1.49参考例236参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。3-ベンジルオキシメチル-5-ブロモピリジンMSESI,m/z:278,280MHRTmin:1.55参考例237参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。4-クロロ-2-メトキシメチルピリジンMSESI,m/z:158,160MHRTmin:0.84参考例2383-5-ブロモピリジン-3-イルアニリン50mgのDMF2ml溶液に、トリエチルアミン70μl、ビス2-ブロモエチルエーテル28μlを加え、80°Cで3.5時間撹拌した。ビス2-ブロモエチルエーテル30μlを加え、80°Cで3時間、再びビス2-ブロモエチルエーテル30μlを加え、80°Cで4.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1で精製し、無色油状物の4-3-5-ブロモピリジン-3-イルフェニルモルホリン12.3mgを得た。MSESIm/z:319,321MHRTmin:1.47参考例239参考例238と同様にして、以下の化合物を得た。4-4-5-ブロモピリジン-3-イルフェニルモルホリンMSESIm/z:319,321MHRTmin:1.45参考例240参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル4-5-ブロモピリジン-3-イルフェニルメチルカルバマートMSESIm/z:363,365MHRTmin:1.78参考例2411-3-ヒドロキシプロピル-2-ピロリドン52mgのDMF0.5ml溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム61inoil、14mgと6-ブロモ-2-クロロキノリン80mgを加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~0:1で精製し、1-3-6-ブロモキノリン-2-イルオキシプロピルピロリジン-2-オン46mgを得た。MSESIm/z:349,351MHRTmin:1.48参考例242参考例241と同様にして、以下の化合物を得た。3-2-6-ブロモキノリン-2-イルオキシエチルオキサゾリジン-2-オンMSESIm/z:337,339MHRTmin:1.42参考例243第一工程7-ニトロキノリン93mgを酢酸1ml溶液とし、N-ヨードスクシンイミド132mgを加え、110°Cで1.5時間撹拌した。再び、N-ヨードスクシンイミド400mg酢酸1mlを加え、110°Cで1時間撹拌した。反応液に水と25アンモニア水溶液を加え、析出した不溶物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製し、3-ヨード-7-ニトロキノリン90mgを得た。MSESIm/z:301MHRTmin:1.48第二工程3-ヨード-7-ニトロキノリン45mgのN,N-ジメチルプロピレンウレア2ml溶液に、ピラゾール20mg、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン24μl、ヨウ化銅14mg、炭酸セシウム73mg、を加え、窒素雰囲気下、70°Cで2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~0:1で精製し、淡黄色固体の7-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルキノリン36mgを得た。MSESIm/z:241MHRTmin:1.26第三工程7-ニトロ-3-1H-ピラゾ-ル-1-イルキノリン36mgをメタノール10ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応80°C、50bar、流速1ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の3-1H-ピラゾール-1-イルキノリン-7-アミン20mgを得た。MSESIm/z:211MHRTmin:0.61参考例244参考例243の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-7-1H-ピラゾール-1-イルキノリンMSESIm/z:274,276MHRTmin:1.39参考例245参考例243の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-エチル-1H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:162MHRTmin:0.92参考例246第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-2-フルオロフェニル-2-メトキシ-5-ニトロピリジンMSESIm/z:249MHRTmin:1.62第二工程参考例161の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-2-フルオロフェニル-6-メトキシピリジン-3-アミンMSESIm/z:219MHRTmin:0.96参考例247参考例246と同様にして、以下の化合物を得た。3-フラン-2-イル-2-メトキシ-5-ニトロピリジンMSESIm/z:221MHRTmin:1.605-フラン-2-イル-6-メトキシピリジン-3-アミンMSESIm/z:191MHRTmin:0.85参考例248参考例246と同様にして、以下の化合物を得た。3-フラン-3-イル-2-メトキシ-5-ニトロピリジンMSESIm/z:221MHRTmin:1.535-フラン-3-イル-6-メトキシピリジン-3-アミンMSESIm/z:191MHRTmin:0.85参考例249参考例246と同様にして、以下の化合物を得た。3-シクロプロピル-2-メトキシ-5-ニトロピリジンMSESIm/z:195MHRTmin:1.535-シクロプロピル-6-メトキシピリジン-3-アミンMSESIm/z:165MHRTmin:0.67参考例2502,6-ジクロロキノキサリン100mgのDMF1ml溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム61inoil、30mgとピラゾール68mgを加え、100°Cで30分間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物をろ取し、6-クロロ-2-1H-ピラゾール-1-イルキノキサリン109mgを得た。MSESIm/z:230,232MHRTmin:1.62参考例251参考例250と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルキノリンMSESIm/z:275,277MHRTmin:1.49参考例252参考例250と同様にして、以下の化合物を得た。6-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルキノリンMSESIm/z:274,276MHRTmin:1.79参考例253第一、二工程参考例146の第一、二工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-7-ニトロキノリンMSESIm/z:253,255MHRTmin:1.423-ブロモキノリン-7-アミンMSESIm/z:223,225MHRTmin:0.65第三工程3-ブロモキノリン-7-アミン440mgの1,2-ジメトキシエタン5.6ml溶液に、ヨウ化セシウム564mg、ヨウ化銅94mg、ヨウ素250mgそして硝酸イソアミル1.23mlを加え、65°Cで1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出x2し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~10:1で精製し、3-ブロモ-7-ヨードキノリン440mgを得た。MSESIm/z:334,336MHRTmin:1.75第四工程参考例243の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-7-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルキノリンMSESIm/z:275,277MHRTmin:1.50参考例254第一工程2-クロロ-5-ニトロピリジン200mgの1,4-ジオキサン10ml溶液に、窒素雰囲気下、ピロリジン-2-オン129mg、炭酸セシウム412mg、Pd2dba3116mg、そしてXantphos146mgを加え、100°Cで5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1で精製し、淡赤色固体の1-5-ニトロピリジン-2-イルピロリジン-2-オン261mgを得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:9.23-9.20m,1H,8.67-8.62m,1H,8.46dd,1H,J=2.8,9.4Hz,4.17t,2H,J=7.3Hz,2.73t,2H,J=8.3Hz,2.26-2.13m,2H第二工程1-5-ニトロピリジン-2-イルピロリジン-2-オン31mgをメタノール20ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応30°C、1bar、流速1ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の1-5-アミノピリジン-2-イルピロリジン-2-オン29mgを得た。MSESIm/z:178MHRTmin:0.38参考例255参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。4-5-ニトロピリジン-2-イル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン1H-NMRCDCl3,300MHzδ:9.46-9.43m,1H,8.68dd,1H,J=2.8,8.8Hz,7.79-7.74m,1H,7.15-7.07m,2H,6.99-6.91m,1H,6.64-6.58m,1H,4.77s,2H4-5-アミノピリジン-2-イル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンMSESIm/z:242MHRTmin:0.88参考例256参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。2,2-ジメチル-4-5-ニトロピリジン-2-イル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン1H-NMRCDCl3,300MHzδ:9.49d,1H,J=2.6Hz,8.67dd,1H,J=3.0,8.6Hz,7.96dd,1H,J=1.7,5.0Hz,7.57d,1H,J=8.6Hz,7.02dd,1H,J=5.0,7.9Hz,1.66s,6H4-5-アミノピリジン-2-イル-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンMSESIm/z:271MHRTmin:0.85参考例257参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。4-5-ニトロピリジン-2-イルモルホリン-3-オン1H-NMRCDCl3,300MHzδ:9.27-9.24m,1H,8.60-8.54m,1H,8.48dd,1H,J=2.6,9.2Hz,4.41s,2H,4.23-4.15m,2H,4.12-4.04m,2H4-5-アミノピリジン-2-イルモルホリン-3-オンMSESI,m/z:194MHRTmin:0.38参考例2583,5-ジブロモピリジン200mgのDMF4ml溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン-1-オール96mg、炭酸セシウム412mg、ヨウ化銅50mgを封管し、120°Cで11時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:5~1:1で精製し、褐色固体の5’-ブロモ-2H-[1,3’-ビピリジン]-2-オン25.8mgを得た。MSESIm/z:251,253MHRTmin:0.76参考例259RocznikiChemii,1967,vol.41,2p.279を参考にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-アミン参考例260第一工程リチウムN,N-ジイソプロピルアミド2Mテトラヒドロフラン/エチルベンゼン/ヘプタン溶液2.9mlのテトラヒドロフラン20ml溶液に、窒素雰囲気下、-75°Cで2-クロロ-5-フルオロピリジン500mgのテトラヒドロフラン5ml溶液を加え、-75°Cで3時間撹拌した。続いてヨウ素1.16gのテトラヒドロフラン5ml溶液を加え、-75°Cで1時間撹拌した。続いて反応液に-75°Cで水/テトラヒドロフラン2ml/8ml、-50°Cで水10ml、-35°Cで3Mチオ硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~10:1で精製し、白色固体の2-クロロ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン457mg得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:8.14s,1H,7.77d,1H,J=4.3Hz第二工程参考例124と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イルカルバマートMSESIm/z:247,249MHRTmin:1.51第三工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イルカルバマートMSESIm/z:227MHRTmin:0.79第四工程第三工程で得られたtert-ブチル5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イルカルバマート20mgに、TFA2mlを加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えて共沸x2し、5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-アミン32mgを得た。MSESIm/z:127MHRTmin:0.23参考例261参考例124と参考例260の四工程と同様にして、以下の化合物を得たtert-ブチル5-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-イルカルバマートMSESIm/z:298MHRTmin:1.085-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-アミンMSESIm/z:198MHRTmin:0.40参考例262第一、二工程参考例260の第一、二工程と同様にして、以下の化合物を得た2-クロロ-3-フルオロ-4-ヨードピリジン1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.87d,1H,J=5.3Hz,7.66dd,1H,J=4.0,5.0Hztert-ブチル2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イルカルバマートMSESIm/z:247,249MHRTmin:1.46第三工程参考例124と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル3-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-イルカルバマートMSESIm/z:298MHRTmin:1.21第四工程参考例260の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-アミンMSESIm/z:198MHRTmin:0.43参考例263第一工程参考例260の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-アミンMSESIm/z:147,149MHRTmin:0.60第二工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-2-フェニルピリジン-4-アミンMSESIm/z:189MHRTmin:0.61参考例264参考例263と同様にして、以下の化合物を得た。2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-アミンMSESIm/z:147,149MHRTmin:0.565-フルオロ-2-フェニルピリジン-4-アミンMSESIm/z:189MHRTmin:0.55参考例265第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。4-5-ブロモピリジン-3-イル-アニリンMSESIm/z:249,251MHRTmin:1.02第二工程参考例2の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル4-5-ブロモピリジン-3-イルフェニルカルバマートMSESIm/z:349,351MHRTmin:1.71参考例266第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。3-5-ブロモピリジン-3-イルアニリンMSESIm/z:249,251MHRTmin:1.00第二工程参考例2の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル3-5-ブロモピリジン-3-イルフェニルカルバマートMSESIm/z:349,351MHRTmin:1.72第三工程参考例231と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル3-5-ブロモピリジン-3-イルフェニルメチルカルバマートMSESIm/z:363,365MHRTmin:1.77参考例2683-5-ブロモピリジン-3-イルアニリン50mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、無水酢酸18μlを加え、室温で5.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、白色固体のN-4-5-ブロモピリジン-3-イルフェニルアセトアミド56.6mgを得た。MSESIm/z:291,293MHRTmin:1.14参考例2693-5-ブロモピリジン-3-イルアニリン50mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、トリエチルアミン70μl、4-クロロブチリルクロリド25μlを加え、室温で3.5時間撹拌した。続いて、水素化ナトリウム61inoil、12mgを加え、3時間攪拌した。再び水素化ナトリウム61inoil、12mgを加え、2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1で精製し、無色油状物の1-3-5ブロモピリジン-3-イルフェニルピロリジン-2-オン12.3mgを得た。MSESIm/z:317,319MHRTmin:1.28参考例270参考例269と同様にして、以下の化合物を得た。1-4-5-ブロモピリジン-3-イルフェニルピロリジン-2-オンMSESIm/z:317,319MHRTmin:1.28参考例2713-5-ブロモピリジン-3-イルアニリン50mgのN,N-ジメチルアセトアミド1ml溶液に、炭酸カリウム83mg、ヨウ化メチル62μlを加え、80°Cで4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1で精製し、白色固体の3-5-ブロモピリジン-3-イル-N,N-ジメチルアニリン7.1mgを得た。MSESIm/z:277,279MHRTmin:1.45参考例2722-モルホリノニコチノニトリル100mgのDMF3ml溶液にN-ブロモスクシンイミド141mgを加え、80°Cで5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~7:3で精製し、淡黄色固体の5-ブロモ-2-モルホリノニコチノニトリル120mgを得た。MSESIm/z:268,270MHRTmin:1.37参考例273第一工程3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン100mgのN,N-ジメチルアセトアミド1ml溶液に、炭酸カリウム87mgとフェノール47mgを加え、70°Cで3時間撹拌した。窒素雰囲気下、酢酸パラジウム20mgを加え、100°Cで3.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をヘキサンと酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、淡黄色固体の3-ニトロベンゾフロ[2,3-b]ピリジン47.1mgを得た。MSESIm/z:215MHRTmin:1.48第二工程参考例166の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。ベンゾフロ[2,3-b]ピリジン-3-アミンMSESIm/z:185MHRTmin:0.94参考例274第一工程窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物10.2mlのジクロロメタン10ml溶液に、-78°Cで2,2-ジフルオロエタノール5.0gとトリエチルアミン8.44mlのジクロロメタン10ml溶液をゆっくり加え、45分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物質の2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート9.04gを得た。第二工程第一工程で得られた2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート642mgと5-ニトロインダゾール407mgの1,4-ジオキサン2.5ml溶液に、窒素雰囲気下、室温で、炭酸カルシウム517mgを加え、100°Cで3時間撹拌した。酢酸エチルを加え、不溶物を除き、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5:1~1:1で精製した。更にヘキサンと酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、1-2,2-ジフルオロエチル-5-ニトロ-1H-インダゾール173mgを得た。MSESIm/z:228MHRTmin:1.18第三工程参考例243の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2,2-ジフルオロエチル-1H-インダゾール-5-アミン参考例275第一工程5-ニトロインダゾール615mgのアセトニトリル2.5ml溶液に、Selectflour173mgと酢酸2.5mlを加え、マイクロ波を照射InitiatorTM、150°C、0.5時間、2.45GHz、0-240Wした。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、3-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール404mgを得た。第二工程3-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール100mgの1,4-ジオキサン2.5ml溶液に、ヨウ化メチル41μlと炭酸カリウム114mgを加え、100°Cで2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、3-フルオロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールを得た。第三工程参考例243の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:166MHRTmin:1.32参考例276参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-エチル-3-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:180MHRTmin:0.57参考例277参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:196MHRTmin:1.383-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン参考例278参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-エチル-3-フルオロ-6-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:210MHRTmin:1.541-エチル-3-フルオロ-1H-インダゾール-6-アミン参考例279参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-フルオロエチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:180MHRTmin:0.28参考例280参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-フルオロエチル-1H-インダゾール-6-アミンMSESIm/z:180MHRTmin:0.38参考例281参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-1-2-フルオロエチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:198MHRTmin:0.89参考例282参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-1-2-フルオロエチル-1H-インダゾール-6-アミンMSESIm/z:198MHRTmin:0.50参考例283JournalofOrganicChemistry,1966,vol.31,p.677-681を参考にして、以下の化合物を得た。1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-アミン参考例284-1US2009/312314A1を参考にして、以下の化合物を得た。1-エチル-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール参考例284-2参考例275の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。US2009/312314A1を参考にして、以下の化合物を得た。1-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:176MHRTmin:0.51参考例285参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-メトキシエチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:206MHRTmin:0.79参考例286参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-フルオロエチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:194MHRTmin:0.45参考例287OrganicLetters,2008,vol.10,5p.1021-1023を参考して、以下の化合物を得た。3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール参考例288参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2,2-ジフルオロエチル-3-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:212MHRTmin:0.49参考例289OrganicLetters,2008,vol.10,5p.1021-1023を参考にして、以下の化合物を得た。3-エチル-1H-インダゾール参考例290第一工程3-エチル-1Hインダゾール730mgの50硫酸水溶液2.5mlに氷冷下で硝酸ナトリウム430mgを加え、80°Cで2時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製し、3-エチル-5-ニトロ-1H-インダゾール197mgを得た。第二、第三工程参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:176MHRTmin:0.53参考例291参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1,3-ジエチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:190MHRTmin:0.62参考例292参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-エチル-1-2-メトキシエチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:220MHRTmin:0.58参考例293参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-エチル-1-2-フルオロエチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:208MHRTmin:0.57参考例294参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2,2-ジフルオロエチル-3-エチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:226MHRTmin:0.65参考例295EuropeanJournalofOrganicChemistry,2009,19p.3184-3188を参考にして、以下の化合物を得た。3-プロピル-1H-インダゾール参考例296参考例290と同様にして、以下の化合物を得た。1-メチル-3-プロピル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:190MHRTmin:0.62参考例297参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-エチル-3-プロピル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:204MHRTmin:0.74参考例298参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-メトキシエチル-3-プロピル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:234MHRTmin:0.70参考例299参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-フルオロエチル-3-プロピル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:222MHRTmin:0.69参考例300第一工程参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2,2-ジフルオロエチル-3-プロピル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:240MHRTmin:0.76参考例301-1US2008/139558A1を参考にして、以下の化合物を得た。3-イソプロピル-5-ニトロ-1H-インダゾール参考例301-2参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:190MHRTmin:0.63参考例302参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-エチル-3-イソプロピル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:204MHRTmin:0.74参考例303参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-イソプロピル-1-2-メトキシエチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:234MHRTmin:0.70参考例304JournalofOrganicChemistry,2008,vol.73,16p.6441-6444を参考にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピル-5-ニトロ-1H-インダゾール参考例3051-シクロプロピル-5-ニトロ-1H-イミダゾール60mgをメタノール15ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応80°C、50bar、流速2ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-アミン20mgを得た。参考例3062009/122180A1,2009を参考にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピル-1H-インダゾール-6-アミン参考例307第一工程4-ニトロインダゾール50mgのジクロロエタン1ml溶液に、窒素雰囲気下、シクロプロピルボロン酸一水和物52mg、酢酸銅55mg、炭酸ナトリウム64mg、そしてピリジン24μlを加え、70°Cで3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。続いて、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-インダゾール30mgを得た。MSESIm/z:204MHRTmin:1.37第二工程参考例305と同様にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピル-1H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:174MHRTmin:0.87参考例308参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピル-3-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:222MHRTmin:1.461-シクロプロピル-3-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:192MHRTmin:0.63参考例309参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピル-3-フルオロ-6-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:222MHRTmin:1.501-シクロプロピル-3-フルオロ-1H-インダゾール-6-アミンMSESIm/z:192MHRTmin:0.97参考例311参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピル-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:218MHRTmin:1.361-シクロプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:188MHRTmin:0.54参考例312参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピル-3-エチル-5-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:232MHRTmin:1.591-シクロプロピル-3-エチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:202MHRTmin:0.64参考例313参考例307と同様にして、以下の化合物を得た。1-シクロプロピル-5-ニトロ-3-プロピル-1H-インダゾールMSESIm/z:246MHRTmin:1.721-シクロプロピル-3-プロピル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:216MHRTmin:0.73参考例314参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1,3-ジメチル-6-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:192MHRTmin:1.371,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミンMSESIm/z:162MHRTmin:0.52参考例315参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-エチル-3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:206MHRTmin:1.341-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-6-アミンMSESIm/z:176MHRTmin:0.60参考例316参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-メトキシエチル-3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:236MHRTmin:1.401-2-メトキシエチル-3-メチル-1H-インダゾール-6-アミンMSESIm/z:206MHRTmin:0.58参考例317参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2-フルオロエチル-3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:224MHRTmin:1.301-2-フルオロエチル-3-メチル-1H-インダゾール-6-アミンMSESIm/z:194MHRTmin:0.59参考例318参考例275の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-2,2-ジフルオロエチル-3-メチル-1H-インダゾール-6-アミンMSESIm/z:212MHRTmin:0.75参考例319参考例275と同様にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-1-2-メトキシエチル-4-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:240MHRTmin:1.393-フルオロ-1-2-メトキシエチル-1H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:210MHRTmin:0.93参考例320参考例319と同様にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:182MHRTmin:1.301-2,2-ジフルオロエチル-3-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:246MHRTmin:1.581-2,2-ジフルオロエチル-3-フルオロ-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:216MHRTmin:0.57参考例321第一工程3-フルオロ-4-ニトロ-1H-インダゾール20mgの1,4-ジオキサン0.4ml溶液に、窒素雰囲気下、2-フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート30μlおよび炭酸カリウム31mgを加え、70°Cで5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除き、減圧下溶媒を留去した。続いて、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、3-フルオロ-1-2-フルオロエチル-4-ニトロ-1H-インダゾール13mgを得た。MSESIm/z:228MHRTmin:1.40第二工程参考例305と同様にして、以下の化合物を得た。3-フルオロ-1-2-フルオロエチル-1H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:198MHRTmin:0.95参考例322参考例321と同様にして、以下の化合物を得た。1-2,2-ジフルオロエチル-3-フルオロ-4-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:246MHRTmin:1.451-2,2-ジフルオロエチル-3-フルオロ-1H-インダゾール-4-アミンMSESIm/z:216MHRTmin:1.06参考例323参考例22と参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程5-ブロモ-2’-クロロ-3,4’-ビピリジンMSESIm/z:269,271,273MHRTmin:1.33第二工程5-ブロモ-2’-メトキシ-3,4’-ビピリジンMSESIm/z:265,267MHRTmin:1.35参考例324第一工程2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-ニトロピリジン300mgのジメチルスルホキシド3ml溶液に炭酸セシウム550mg、L-プロリン65mg、1H-1,2,3-トリアゾール92mgを加え、窒素雰囲気下、ヨウ化銅106mgを加えて、100°Cで3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加え、1M塩酸でpH7とし、不溶物をろ過、酢酸エチルで抽出x3、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=1:0~10:1で精製し、橙色固体の5-ニトロ-3-2H-1,2,3-トリアゾ-ル-2-イルピリジン-2-オールおよび5-ニトロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-2-オールの混合物184mgを得た。第二工程第一工程で得られた5-ニトロ-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-2-オールおよび5-ニトロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-2-オールの混合物184mgのクロロホルム10ml溶液に、遮光下、炭酸銀377mgおよびヨウ化メチル366μlを加え、2時間還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=2:5~2:3で精製し、白色固体の1-メチル-5-ニトロ-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-21H-オン28.1mgおよび白色固体の1-メチル-5-ニトロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-21H-オン23.3mgを得た。第三工程参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-アミノ-1-メチル-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-21H-オンMSESIm/z:129MHRTmin:0.21,0.261H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.00s,2H,7.41d,1H,J=2.4Hz,7.13d,1H,J=2.4Hz,4.53br,2H,3.51s,3H5-アミノ-1-メチル-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-21H-オンMSESIm/z:192MHRTmin:0.291H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:8.85-8.83m,1H,7.89-7.87m,1H,7.85d,1H,J=2.7Hz,7.12d,1H,J=2.7Hz,1.82br,2H,3.51s,3H参考例325第一工程tert-ブチル2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イルカルバマート100mgに、TFA1mlを加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し次の工程に用いた。第二工程第一工程で得られた残渣とナトリウムメトキシド溶液5Mメタノール溶液5mlを封管し、170°Cで3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水酸化ナトリウム49mgを加え、170°Cで1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1で精製し黄色油状物の3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-アミン27mgを得た。MSESIm/z:143MHRTmin:0.41参考例326参考例325と同様にして、以下の化合物を得た。2-エトキシ-3-フルオロピリジン-4-アミンMSESIm/z:157MHRTmin:0.53参考例327JournalofMedicinalChemistry,2007,vol.50,15p.3730-3742を参考にして、以下の化合物を得た。4-5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イルモルホリン参考例328第一工程2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン50mgのメタノール1ml溶液に、ナトリウムメトキシド5Mメタノール溶液0.5mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して3-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジンの無色油状物45.8mgを得た。第二工程参考例112の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-アミンMSESIm/z:159,161MHRTmin:0.74参考例329第一工程参考例18と同様にして、以下の化合物を得た。3-クロロ-5-ニトロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリジンMSESIm/z:225,227MHRTmin:1.15第二工程参考例112の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-クロロ-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:195,197MHRTmin:0.80参考例330第一工程参考例18と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2-クロロ-5-フルオロ-6-1H-ピラゾール-1-イルニコチナートMSESIm/z:256,258MHRTmin:1.26第二工程第一工程で得られたメチル2-クロロ-5-フルオロ-6-1H-ピラゾール-1-イルニコチナート42mgのメタノール10ml溶液に10Pd/C40mgおよびギ酸アンモニウム210mgを加え、70°Cで1.5時間撹拌した。不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去した。メチル5-フルオロ-6-1H-ピラゾール-1-イルニコチナートMSESIm/z:222MHRTmin:1.08第三工程第二工程で得られた残渣のメタノール/テトラヒドロフラン1ml/1ml溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、1.5時間還流した。更に2M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、0.5時間還流した。不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去した。反応液に水を加え、1M塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出x3し、飽和食塩水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の5-フルオロ-6-1H-ピラゾール-1-イルニコチン酸45.8mgを得た。MSESIm/z:208MHRTmin:1.08第四工程5-フルオロ-6-1H-ピラゾール-1-イルニコチン酸330mgのトルエン5ml溶液に、トリエチルアミン193μl、tert-ブタノール227μl、DPPA525μlを加え、3時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1で精製し、白色固体のtert-ブチル5-フルオロ-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-イルカルバマート210mgを得た。MSESIm/z:279MHRTmin:1.371H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:10.03s,1H,8.37d,1H,J=2.1Hz,8.30d,1H,J=2.7Hz,8.05dd,1H,J=2.1,12.3Hz,7.79d,1H,J=1.2Hz,6.57-6.53m,1H,1.50s,3H第五工程参考例141の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-フルオロ-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:179MHRTmin:0.71参考例331第一工程参考例18の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-ヨード-5-ニトロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリジンMSESIm/z:317MHRTmin:1.30第二工程第一工程で得られた残渣のエタノール溶液4mlに鉄粉160mgおよび塩化アンモニウム50mgを加え、5時間還流した。不溶物を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の5-ヨード-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミン210mgを得た。MSESIm/z:287MHRTmin:0.86第三工程5-ヨード-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミン35mgのジメチルスルホキシド1ml溶液に、窒素雰囲気下、L-プロリン7mg、炭酸セシウム60mg、ヨウ化銅12mgを加え、100°Cで5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5:1~1:1で精製し、黄色固体の5,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミン4mgを得た。MSESIm/z:227MHRTmin:0.75参考例332参考例331の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-1H-ピラゾール-1-イル-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:228MHRTmin:0.701H-NMRCDCl3,300MHzδ:8.10-8.00m,1H,7.90-7.80m,1H,7.76s,2H,7.55-7.47m,1H,7.44-7.36m,1H,6.41-6.33m,1H,4.06br,2H6-1H-ピラゾール-1-イル-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:228MHRTmin:0.591H-NMRCDCl3,300MHzδ:8.08d,1H,J=2.7Hz,7.67d,1H,J=1.5Hz,7.64-7.62m,2H,7.49d,1H,J=2.7Hz,7.27-7.25m,1H,6.39-6.36参考例333WO2006/95159A1を参考にし、以下の化合物を合成した。5-クロロ-6-モルホリノピリジン-3-アミンMSESIm/z:214,216MHRTmin:0.77参考例334第一工程2-クロロ-5-ニトロピリジン30mgのメタノール/DMF1ml/2ml溶液に、炭酸カリウム78mg、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン30mgを加え、80°Cで3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~1:4で精製し、白色固体の6-5-ニトロピリジン-2-イル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン23mg得た。MSESIm/z:222MHRTmin:0.88第二工程参考例263の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:192MHRTmin:0.30参考例335参考例347の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。4-4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルモルホリンMSESIm/z:282,284MHRTmin:0.74参考例336WO2007/120729A2,2007を参考にして、以下の化合物を得た。5-フルオロ-6-メトキシニコチン酸参考例337第一工程5-フルオロ-6-メトキシニコチン酸275mgのトルエン5ml溶液に、トリエチルアミン267μl、tert-ブタノール230μl、DPPA413μlを加え、3時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1で精製し、無色油状物のtert-ブチル5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イルカルバマート279mgを得た。MSESIm/z:243MHRTmin:1.46第二工程参考例141の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-アミンMSESIm/z:143MHRTmin:0.56参考例3385-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン25gのジメチルスルホキシド25ml溶液に、N,N-ジメチルグリシン1.27g、ヨウ化銅1.88g、カリウムtert-ブトキシド4.1g、1H-1,2,3,-トリアゾール1.7gを加え、130°Cで2時間撹拌した。反応液に水を加え、4M塩酸でpH4とし、酢酸エチルで抽出x5し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、黄色油状物の6-メトキシ-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-アミン1gと、淡黄色固体の6-メトキシ-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-アミン525mgを得た。Chemicaldata:参考例280を参照参考例339第一工程参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-エトキシ-3-ヨ-ド-5-ニトロピリジンMSESIm/z:295MHRTmin:1.68第二工程参考例331の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-エトキシ-5-ヨ-ドピリジン-3-アミンMSESIm/z:265MHRTmin:1.09第三工程参考例337と同様にして、以下の化合物を得た。6-エトキシ-5-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:205MHRTmin:0.91参考例340参考例338と同様にして、以下の化合物を得た。6-エトキシ-5-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:206MHRTmin:0.751H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.85s,2H,7.76d,1H,J=3.3Hz,7.34d,1H,J=3.3Hz,4.41q,2H,J=7.2Hz,3.51br,2H,1.36t,3H,J=7.2Hz6-エトキシ-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:206MHRTmin:0.781H-NMRCDCl3,300MHzδ:8.39s,1H,7.83-7.80m,1H,7.77d,1H,J=2.7Hz,7.72d,1H,J=2.7Hz,4.43q,2H,J=7.2Hz,3.60br,2H,1.40t,3H,J=7.2Hz参考例341第一工程参考例190の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-エトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジンMSESIm/z:183MHRTmin:1.64第二工程参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-エトキシ-5-メチルピリジン-3-アミンMSESIm/z:153MHRTmin:0.67参考例342参考例341と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程2-メトキシエトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジンMSESIm/z:213MHRTmin:1.38第二工程6-メトキシエトキシ-5-メチルピリジン-3-アミンMSESIm/z:183MHRTmin:0.58参考例343第一工程6-クロロ-5-メチルピリジン-3-アミン12mgのN,N-ジメチルアセトアミド5ml溶液に、炭酸セシウム75mgおよびピラゾール12mgを加え、3.5時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~10:1で精製し、淡黄色固体の3-メチル-5-ニトロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリジン12mgを得た。MSESIm/z:205MHRTmin:1.39第二工程参考例161の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-メチル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:175MHRTmin:0.71参考例344参考例343と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程3-メチル-5-ニトロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジンMSESIm/z:206MHRTmin:1.081H-NMRCDCl3,300MHzδ:9.28d,1H,J=2.7Hz,8.56d,1H,J=2.7Hz,7.99s,2H,2.74s,3H3-メチル-5-ニトロ-2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジンMSESIm/z:206MHRTmin:1.011H-NMRCDCl3,300MHzδ:9.21d,1H,J=2.7Hz,8.59d,1H,J=2.7Hz,8.57-8.54m,1H,7.89-7.86m,1H,2.87s,3H第二工程5-メチル-6-2H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:176MHRTmin:0.675-メチル-6-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:176MHRTmin:0.58参考例345工程2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-ニトロピリジン1.00gのN-メチルピロリドン10ml溶液に、炭酸セシウム2.45g、1H-1,2,3-トリアゾール0.52g、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン0.39ml、ヨウ化銅I0.72gを加え、170°Cで30分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、析出した不溶物を除いた後、6M塩酸1.5ml、塩化ナトリウム10.0gを加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~1:4で原点成分を除去し、黄色固体の2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジンと2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジンの混合物385mgを得た。第二工程2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジンと2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジンの混合物385mgに塩化チオニル3.9mlおよびDMF0.39mlを加え、90°Cで2時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、氷水にゆっくり加え、氷冷下で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~2:1で精製し、黄色固体の2-クロロ-5-ニトロ-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン177mgと黄色固体の2-クロロ-5-ニトロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン83mgを得た。2-クロロ-5-ニトロ-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジンMSESIm/z:226,228MHRTmin:1.101H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:9.32d,1H,J=2.5Hz,8.85d,1H,J=2.5Hz,8.01s,2H2-クロロ-5-ニトロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジンMSESIm/z:226228MHRTmin:0.841H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:9.38d,1H,J=2.3Hz,8.90d,1H,J=2.3Hz,8.26d,1H,J=1.0Hz,7.97d,1H,J=1.0Hz.参考例346参考例341と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-メトキシエトキシ-5-ニトロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジンMSESIm/z:266MHRTmin:1.266-2-メトキシエトキシ-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:236MHRTmin:0.69参考例347一工程2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-ニトロピリジン2.00gのN,N-ジメチルアセトアミド20ml溶液に、窒素雰囲気下、ピラゾール0.60g、炭酸セシウム3.6g、N,N-ジメチルグリシン0.76g、ヨウ化銅I0.76gを加え、90°Cで2.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および酢酸エチルを加えて、析出した不溶物を除いた後、6M塩酸を加えpH2とした。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、緑色固体の2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルピリジン0.35gを得た。その後、ろ液を集め、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:1~0:1で精製し、淡緑色固体の2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルピリジン1.02gを得た。MSESIm/z:207MHRTmin:0.94第二工程2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルピリジン1.37gに塩化チオニル6ml、DMF0.1mlを加え、80°Cで2.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、氷水にゆっくり加えた後、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5:1~3:1で精製し、黄色固体の2-クロロ-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルピリジン0.12gを得た。MSESIm/z:225,227MHRTmin:1.14第三工程2-クロロ-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルピリジン30mgのテトラヒドロフラン溶液1mlにモルホリン50μlを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の2-モルホリノ-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルピリジン37mgを得た。MSESIm/z:276MHRTmin:1.13第四工程2-モルホリノ-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルピリジン37mgをメタノール5ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応室温、1bar、流速1ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の6-モルホリノ-5-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミン3mgを得た。MSESIm/z:246MHRTmin:0.70参考例348一工程2-ヒドロキシ-3-ヨード-5-ニトロピリジン2.00gの1,4-ジオキサン20ml溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム3.6g、シクロプロピルボロン酸一水和物1.0g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.87gおよび水0.2mlを加え、10時間撹拌した。その後、反応液にN,N-ジメチルアセトアミド10mlを加え、120°Cで7.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および6M塩酸を加えpH2とした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:1~0:1で精製し、白色固体の2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-シクロプロピルピリジン0.41gを得た。MSESIm/z:181MHRTmin:1.04第二、第三、第四工程参考例347の第二、第三、第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-クロロ-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルピリジンMSESIm/z:199,201MHRTmin:1.442-モルホリノ-5-ニトロ-3-シクロプロピルピリジンMSESIm/z:250MHRTmin:1.446-モルホリノ-5-シクロプロピルピリジン-3-アミンMSESIm/z:220MHRTmin:0.63参考例349第一工程2-クロロ-5-ニトロ-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン30mgの1,4-ジオキサン溶液1mlに、モルホリン0.5mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の5-ニトロ-2-モルホリノ3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン33mgを得た。MSESIm/z:277MHRTmin:1.15第二工程5-ニトロ-2-モルホリノ-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン33mgをメタノール15ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応室温、1bar、流速1ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の6-モルホリノ-3-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリジン-4-アミン30mgを得た。MSESIm/z:247MHRTmin:0.60参考例350参考例349と同様にして、以下の化合物を得た。5-ニトロ-2-モルホリノ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジンMSESIm/z:277MHRTmin:0.976-モルホリノ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-4-アミンMSESIm/z:247MHRTmin:0.61参考例351参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。2-イミダゾール-1-イル-5-ニトロピリジンMSESIm/z:191MHRTmin:0.486-イミダゾール-1-イル-ピリジン-3-アミンMSESIm/z:161MHRTmin:0.28参考例352参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-メチルイミダゾール-1-イル-5-ニトロピリジンMSESIm/z:205MHRTmin:0.446-2-メチルイミダゾール1-イル-ピリジン-3-アミンMSESIm/z:175MHRTmin:0.28参考例353参考例254と同様にして、以下の化合物を得た。2-オキサゾリジン-2-オン-3-イル-5-ニトロピリジンMSESIm/z:210MHRTmin:0.956-オキサゾリジン-2-オン-1-イル-ピリジン-3-アミンMSESIm/z:180MHRTmin:0.36参考例354参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。5-ニトロベンゼン-3-イル-ピリジン-3-アミンMSESIm/z:216MHRTmin:0.68参考例355Synthesis,1990,6,p.499-501.を参考にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン参考例356第一工程3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン100mgのメタノール溶液2ml溶液に、ナトリウムメトキシド28メタノール溶液2mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の3-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン96mgを得た。MSESIm/z:233,235MHRTmin:1.43第二工程3-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン96mgの1,4-ジオキサン3ml溶液に、窒素雰囲気下、モルホリン54μl、炭酸セシウム336mg、Pd2dba357mg、Xantphos72mgを加え、100°Cで10時間撹拌した。反応液を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1で精製し、黄色固体の2-メトキシ-3-モルホリノ-5-ニトロピリジン54mgを得た。MSESIm/z:240MHRTmin:1.21第三工程2-メトキシ-3-モルホリノ-5-ニトロピリジン27mgをメタノール15ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応室温、1bar、流速1ml/min、10Pd/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の6-メトキシ-5-モルホリノピリジン-3-アミン28mgを得た。MSESIm/z:210MHRTmin:0.53参考例357参考例356と同様にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-2-エトキシ-5-ニトロピリジンMSESIm/z:247249MHRTmin:1.622-エトキシ-3-モルホリノ-5-ニトロピリジンMSESIm/z:254MHRTmin:1.396-エトキシ-5-モルホリノピリジン-3-アミンMSESIm/z:224MHRTmin:0.65参考例358第一工程水素化ナトリウム60inoil,51mgのテトラヒドロフラン溶液50mlに、氷冷下2-メトキシエタノール133μlを加え、室温で30分間撹拌した。その後再び氷冷し、3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン200mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1で精製し、黄色固体の2-2-メトキシエトキシ-3-モルホリノ-5-ニトロピリジン97mgを得た。MSESI,m/z:277,279MHRTmin:1.40第二、第三工程参考例356の第二、第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-2-メトキシエトキシ-3-モルホリノ-5-ニトロピリジンMSESIm/z:284MHRTmin:1.236-2-メトキシエトキシ-5-モルホリノピリジン-3-アミンMSESIm/z:254MHRTmin:0.58参考例359第一工程参考例358の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2-クロロ-5-フルオロ-6-2-メトキシエトキシ-フルオロニコチナートMSESIm/z:264,266MHRTmin:1.38第二、第三、第四、第五工程参考例330の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル6-2-メトキシエトキシ-フルオロニコチナートMSESIm/z:230MHRTmin:1.236-2-メトキシエトキシ-5-フルオロニコチン酸MSESIm/z:216MHRTmin:0.93tert-ブチル5-フルオロ-6-2-メトキシエトキシピリジン-3-イルカルバマートMSESIm/z:287MHRTmin:1.456-2-メトキシエトキシ-5-フルオロピリジン-3-アミンMSESIm/z:187MHRTmin:0.64参考例360第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2-クロロ-6-シクロプロピル-5-フルオロニコチナートMSESIm/z:230,232MHRTmin:1.62第二、第三、第四、第五工程参考例330の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル6-シクロプロピル-5-フルオロニコチナートMSESIm/z:196MHRTmin:1.466-シクロプロピル-5-フルオロニコチン酸MSESIm/z:182MHRTmin:1.10tert-ブチル6-シクロプロピル-5-フルオロピリジン-3-イルカルバマートMSESIm/z:253MHRTmin:1.646-シクロプロピル-5-フルオロピリジン-3-アミンMSESIm/z:153MHRTmin:0.57参考例361第一工程参考例22と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2-クロロ-5-フルオロ-6-ビニルニコチナートMSESIm/z:216,218MHRTmin:1.49第二、第三、第四、第五工程参考例330の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル6-エチル-5-フルオロニコチナートMSESIm/z:184MHRTmin:1.276-エチル-5-フルオロニコチン酸MSESIm/z:170MHRTmin:0.93tert-ブチル6-エチル-5-フルオロピリジン-3-イルカルバマートMSESIm/z:241MHRTmin:1.486-エチル-5-フルオロピリジン-3-アミンMSESIm/z:141MHRTmin:0.46参考例362第一工程2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン100mgの1,4-ジオキサン溶液3ml溶液に、炭酸セシウム338mg、メチルボロン酸47mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム60mgを加え、100°Cで6時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、3-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリジン344mgを得た。第二工程第一工程で得られた粗生成物344mgのエタノール溶液5mLに水1ml、鉄粉344mg、塩化アンモニウム172mgを加え、90°Cで1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1で精製し、黄色油状物の5-クロロ-6-メチルピリジン-3-アミン53mgを得た。MSESIm/z:143,145MHRTmin:0.42参考例363参考例362と同様にして、以下の化合物を得た。5-クロロ-6-エチルピリジン-3-アミンMSESIm/z:157159MHRTmin:0.59参考例364参考例362と同様にして、以下の化合物を得た。5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-アミンMSESIm/z:169,171MHRTmin:0.75参考例365参考例356の第一工程および参考例362の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-クロロ-6-エトキシピリジン-3アミンMSESIm/z:173,175MHRTmin:1.08参考例366参考例358の第一工程および参考例362の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-クロロ-6-2-メトキシエトキシピリジン-3アミンMSESIm/z:203,205MHRTmin:0.83参考例367第一工程参考例358の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル2-クロロ-6-エトキシ-5-フルオロニコチナートMSESI,m/z:234,236MHRTmin:1.58第二、第三、第四、第五工程参考例330の第二、第三、第四、第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル6-エトキシ-5-フルオロニコチナートMSESIm/z:200MHRTmin:1.446-エトキシ-5-フルオロニコチン酸MSESIm/z:1.10MHRTmin:186tert-ブチル6-エトキシ-5-フルオロピリジン-3-イルカルバマートMSESIm/z:257MHRTmin:1.596-エトキシ-5-フルオロピリジン-3-アミンMSESIm/z:157MHRTmin:0.76参考例368第一工程参考例358の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-シクロプロピル-2-エトキシ-5-ニトロピリジンMSESIm/z:209MHRTmin:1.72第二工程参考例330の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-エトキシ-3-シクロプロピルピリジン-3-アミンMSESIm/z:179MHRTmin:0.83参考例369参考例368と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程3-シクロプロピル-2-2-メトキシエトキシ-5-ニトロピリジンMSESIm/z:239MHRTmin:1.50第二工程6-2-メトキシエトキシ-3-シクロプロピルピリジン-3-アミンMSESIm/z:209MHRTmin:0.73参考例370参考例368と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程2-2-メトキシエトキシ-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イルピリジンMSESIm/z:265MHRTmin:1.34第二工程6-2-メトキシエトキシ-5-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-アミンMSESIm/z:235MHRTmin:0.80参考例371第一工程5-ニトロインダゾール5.0gのDMF60ml溶液に、水酸化カリウム6.45gおよびヨウ素15.6gを加え、65°Cで1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した固体をろ取し、黄色固体の3-ヨード-5-ニトロ-1H-インダゾール6.83gを得た。MSESIm/z:290MHRTmin:1.28第二工程参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。3-ヨード-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:304MHRTmin:1.41第三工程参考例338と同様にして、以下の化合物を得た。1-メチル-5-ニトロ-3-1H-ピラゾール-1-イル-1H-インダゾールMSESIm/z:244MHRTmin:1.41第四工程参考例190の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-メチル-3-1H-ピラゾール-1-イル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:214MHRTmin:1.61参考例372第一工程メチル2-ブロモ-5-ニトロベンゾアート3.41gのエタノール5ml溶液に、ヒドラジン一水和物6.38mlを加え、1時間還流した反応液を室温に戻した後、水および1M塩酸を加え、析出した不溶物をろ取し、淡褐色固体の5-ニトロ-1H-インダゾール-3-オール1.15gを得た。MSESIm/z:180MHRTmin:0.73第二工程参考例103と同様にして、以下の化合物を得た。3-メトキシ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:208MHRTmin:1.33第三工程参考例190の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:178MHRTmin:0.44参考例373参考例372の第二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程3-エトキシ-1-エチル-5-ニトロ-1H-インダゾールMSESIm/z:236MHRTmin:1.66第二工程3-エトキシ-1-エチル-1H-インダゾール-5-アミンMSESIm/z:206MHRTmin:0.64参考例374-1WO2010/097248を参考に、以下の化合物を合成した。tert-ブチル3R,4R-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバマート参考例374-2WO2010/097248を参考に、以下の化合物を合成した。tert-ブチル3R,4R-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバマート参考例375第一工程tert-ブチル3R,4R-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバマート60mgのクロロホルム溶液1mlに、TFA1mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水、クロロホルムおよび5M水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12とした。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の3R,4R-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン22mgを得た。参考例376WO2005/066176を参考に、以下の化合物を合成した。trans-ベンジル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート参考例377第一工程trans-ベンジル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート350mgのジクロロメタン5ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン209μlおよびメタンスルホニルクロリド93μlを加え、室温で5時間撹拌した。再び反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:2で精製し、無色油状物のtrans-ベンジル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシラート535mgを得た。第二工程trans-ベンジル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシラート532mgのDMF5mL溶液に、酢酸ナトリウム204mgおよびアジ化ナトリウム161mgを加え、80°Cで4時間撹拌した。反応液に水および2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH=12とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1で精製し、白色固体のcis-ベンジル3-アジド-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボキシラート124mgを得た。第三工程cis-ベンジル3-アジド-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボキシラート123mgのテトラヒドロフラン/水4.95/0.05ml溶液に、トリフェニルホスフィン172mgを加え、100°Cで6時間撹拌した。反応液に水、2M塩酸を加えてpH1とし酢酸エチルで洗浄した。水層に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH13とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のcis-ベンジル3-アミノ-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボキシラート61mgを得た。参考例378参考例377と同様にして、以下の化合物を合成した。ns-ベンジル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシラートcis-ベンジル4-アジド-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボキシラートcis-ベンジル4-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボキシラート参考例379第一工程S-tert-ブチル1-ヒドロキシブタン-2-イルカルバマート600mgのテトラヒドロフラン溶液10mlに、氷浴下、トリエチルアミン640mg、およびメタンスルホニルクロリド470mgを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を減圧留去し、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノブチルメタンスルホナートを得た。第二工程第一工程で得られたS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノブチルメタンスルホナートのDMF10ml溶液に、フタルイミドカリウム650mgを加え、70°Cで1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mlに滴下し、析出した固体をろ取した。続いて得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、白色固体のS-tert-ブチル2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルブタン-2-イルカルバマート560mgを得た。MSESIm/z:319MHRTmin:1.46第三工程S-tert-ブチル2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルブタン-2-イルカルバマート250mgのエタノール6ml溶液に、ヒドラジン一水和物0.076mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、不溶成分を除去した。得られた溶液に、4M塩化水素/1,4-ジオキサン1mlを加え、析出した固体をろ取し、白色固体のS-tert-ブチル1-アミノブタン-2-イルカルバマート160mgを得た。MSESIm/z:190MH参考例380参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:306MHRTmin:1.35S-ter-ブチル1-アミノプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:175MH参考例381参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:319MHRTmin:1.46R-tert-ブチル1-アミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:190MH参考例382参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-3-メチルブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:333MHRTmin:1.56S-tert-ブチル1-アミノ-3-メチルブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:203MH参考例383参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-3,3-ジメチルブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:347MHRTmin:1.65S-tert-ブチル1-アミノ-3,3-ジメチルブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:217MHRTmin:0.82参考例384参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-3-メトキシプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:335MHRTmin:1.35R-tert-ブチル1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:205MH参考例385参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-4-メチルペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:347MHRTmin:1.67参考例386S-tert-ブチル1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルカルバマート76mgの1,4-ジオキサン2ml溶液に、炭酸カリウム139mgおよび6-クロロ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリル60mgを加えて封管し、140°Cで13.5時間加熱撹拌した。反応液を室温とし、析出した不溶物を除去した。続いて溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、白色固体のS-tert-ブチル1-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノ-4-メチルペンタン-2-イルカルバマート50mgを得た。MSESIm/z:479MHRTmin:1.39参考例387参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-1-フェニルエチルカルバマートMSESIm/z:367MHRTmin:1.62S-tert-ブチル2-アミノ-1-フェニルエチルカルバマートMSESIm/z:237MHRTmin:0.79参考例388参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-1-ピリジン-2-イルエチルカルバマートMSESIm/z:368MHRTmin:1.35R-tert-ブチル2-アミノ-1-ピリジン-2-イルエチルカルバマートMSESIm/z:238MHRTmin:0.67参考例389参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-1-ピリジン-3-イルエチルカルバマートMSESIm/z:368MHRTmin:1.00S-tert-ブチル2-アミノ-1-ピリジン-3-イルエチルカルバマートMSESIm/z:238MHRTmin:0.47参考例390参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-1-チオフェン-3-イルエチルカルバマートMSESIm/z:373MHRTmin:1.56S-tert-ブチル2-アミノ-1-チオフェン-3-イルエチルカルバマートMSESIm/z:243MHRTmin:0.77参考例391参考例379と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-3-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:381MHRTmin:1.64S-tert-ブチル1-アミノ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:251MH参考例392第一工程2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロプロピル酢酸500mgのDMF5ml溶液に、室温で、HOBtH2O353mg、WSCHCl460mg、ジイソプロピルエチルアミン986mg、そして塩化アンモニウム500mgを加え、室温で3間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、白色固体のtert-ブチル2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルカルバメート500mgを得た。MSESIm/z:215MH第二工程tert-ブチル2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルカルバメート200mgのテトラヒドロフラン5ml溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体1.1Mテトラヒドロフラン、1.69mlをゆっくり加え、2時間還流した。反応液を室温に戻した後、発泡しなくなるまで反応液にメタノールをゆっくり加えた。更に、クロロホルムを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、そのまま次の反応に用いた。MSESIm/z:201MH参考例393参考例392と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-3-オキソプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:241M-HR-tert-ブチル3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:229MH参考例394参考例392と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル1-カルバモイルシクロプロピルカルバマートMSESIm/z:201MHtert-ブチル1-アミノメチルシクロプロピルカルバマートMSESIm/z:187MH参考例395参考例2の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-1-フェニルエチルカルバマートMSESIm/z:391MHRTmin:1.71参考例396参考例379の第一、二工程と参考例97の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:306MHRTmin:1.35R-2-2-アミノプロピルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:206MHRTmin:0.49参考例397参考例396と同様にして以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:319MHRTmin:1.46R-2-2-アミノブチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:219MHRTmin:0.59参考例398第一工程R-2-2-アミノブチルイソインドリン-1,3-ジオン60mgの1,4-ジオキサン2ml溶液に、炭酸カリウム146mgおよび6-クロロ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリル63mgを加えて封管し、140°Cで13時間加熱撹拌した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:2で精製し、黄色固体のR-6-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルブタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリル20mgを得た。MSESIm/z:481MHRTmin:1.13第二工程実施例379の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。R-6-1-アミノブタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリルMSESIm/z:351MHRTmin:0.68第三工程参考例2の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。R-tert-ブチル2-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノブチルカルバマートMSESIm/z:451MHRTmin:1.21参考例399参考例396と同様にして以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-4-メチルペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:347MHRTmin:1.65R-2-2-アミノ-4-メチルペンチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:247MHRTmin:0.75参考例400参考例398と同様にして以下の化合物を得た。R-6-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリルMSESIm/z:509MHRTmin:1.28R-6-1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリルMSESIm/z:379MHRTmin:0.83R-tert-ブチル2-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノ-4-メチルペンチルカルバマートMSESIm/z:479MHRTmin:1.34参考例401参考例396と同様にして以下の化合物を得た。R-tert-ブチル2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-1-フェニルエチルカルバマートMSESIm/z:367MHRTmin:1.61R-2-2-アミノ-2-フェニルエチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:267MHRTmin:0.73参考例402参考例398と同様にして以下の化合物を得た。R-6-2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-1-フェニルエチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリルMSESIm/z:529MHRTmin:1.29R-6-2-アミノ-1-フェニルエチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリルMSESIm/z:399MHRTmin:0.76R-tert-ブチル2-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノ-2-フェニルエチルカルバマートMSESIm/z:499MHRTmin:1.34参考例403参考例396と同様にして以下の化合物を得た。S-tert-ブチル2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-1-ピリジン-2-イルエチルカルバマートMSESIm/z:368MHRTmin:1.35S-2-2-アミノ-2-ピリジン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:268MHRTmin:0.62参考例404参考例398と同様にして以下の化合物を得た。S-6-2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-1-ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリルMSESIm/z:530MHRTmin:1.14S-6-2-アミノ-1-ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリルMSESIm/z:400MHRTmin:0.66S-tert-ブチル2-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノ-2-ピリジン-2-イルエチルカルバマートMSESIm/z:500MHRTmin:1.15参考例405第一工程R-2-2-アミノプロピルイソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩690mgのDMF5ml溶液に、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル3.3gおよび炭酸カリウム1.1gを加えて、60°Cで5.5時間加熱撹拌した。反応液を室温にした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=7:3で精製し、黄色固体のR-2-クロロ-6-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロパン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリル300mgを得た。MSESIm/z:359MHRTmin.:1.46第二工程R-2-クロロ-6-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロパン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリル300mgのエタノール/テトラヒドロフラン5ml/1ml溶液に、ヒドラジン一水和物0.124mlを加え、室温で14時間撹拌した。更にヒドラジン一水和物0.062mlを加え、室温で8.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、クロロホルムを加え、不溶成分を除去した。続けて減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のR-6-1-アミノプロパン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル38mgを得た。MSESIm/z:229MHRTmin:0.65第三工程R-6-1-アミノプロパン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル190mgのテトラヒドロフラン/水8ml/1.5ml溶液に、炭酸カリウム127mgおよびジ-tert-ブチルジカルボナート220mgを加え、室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=2:1で精製し、黄色油状物のR-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノプロピルカルバマート160mgを得た。MSESIm/z:329MHRTmin:1.54参考例406参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-3-メチルブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:333MHRTmin:1.54R-2-2-アミノ-3-メチルブチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:233MHRTmin:0.67R-2-クロロ-6-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-3-メチルブタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:387MHRTmin:1.63R-6-1-アミノ-3-メチルブタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:257MHRTmin:0.88R-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-3-メチルブチルカルバマートMSESIm/z:357MHRTmin:1.71参考例407参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-シクロプロピル-2-1,3-ジオキソインドリン-2-イルエチルカルバマートMSESIm/z:331MHRTmin:1.48R-2-2-アミノ-2-シクロプロピルエチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:231MHRTmin:0.62R-2-クロロ-6-1-シクロプロピル-2-1,3-ジオキソインドリン-2-イルエチルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:385MHRTmin:1.57R-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-2-シクロプロピルエチルカルバマートMSESIm/z:355MHRTmin:1.64参考例408参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。R-2-2-アミノ-3,3-ジメチルブチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:347MHRTmin:1.63R-tert-ブチル1-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-3,3-ジメチルブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:247MHRTmin:0.73R-2-クロロ-6-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-3,3-ジメチルブタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:401MHRTmin:1.70R-6-1-アミノ-3,3-ジメチルブタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:271MHRTmin:0.97R-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルブチルカルバマートMSESIm/z:371MHRTmin:1.78参考例409参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-ヒドロキシペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:333MHRTmin:1.56R-2-2-アミノペンチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:233MHRTmin:0.64R-2-クロロ-6-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イルペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:387MHRTmin:1.65R-6-1-アミノペンタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:257MHRTmin:0.86R-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノペンチルカルバマートMSESIm/z:357MHRTmin:1.73参考例410参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。R-2-クロロ-6-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イルヘキサン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:401MHRTmin:1.79R-6-1-アミノヘキサン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:271MHRTmin:1.02R-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキシルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.27d,1H,J=9.3Hz,5.90d,1H,J=7.3Hz,4.79br,1H,4.30-4.13m,1H,3.45-3.26m,2H,1.51-1.28m,15H,0.99-0.80m,3HMSESIm/z:371MHRTmin:1.83参考例411参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:387MHRTmin:1.58R-2-クロロ-6-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:441MHRTmin:1.64R-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-5,5,5-トリフルオロペンチルカルバマートMSESIm/z:412MHRTmin:1.72参考例412参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-4-メチルペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:347MHRTmin:1.65R-2-2-アミノ-4-メチルペンチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:247MHRTmin:0.75R-2-クロロ-6-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:401MHRTmin:1.73R-6-1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:271MHRTmin:0.96R-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-4-メチルペンチルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.27d,1H,J=9.3Hz,5.74d,1H,J=5.9Hz,4.79br,1H,4.42-4.24m,1H,3.42-3.22m,2H,1.72-1.30m,12H,1.00-0.92m,6HMSESIm/z:371MHRTmin:1.81参考例413参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル1-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-4-メチルペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:347MHRTmin:1.67S-2-2-アミノ-4-メチルペンチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:247MHRTmin:0.76S-2-クロロ-6-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:401MHRTmin:1.73S-6-1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:271MHRTmin:0.98S-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-4-メチルペンチルカルバマートMSESIm/z:371MHRTmin:1.81参考例414参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-シクロプロピル-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:345MHRTmin:1.57R-2-2-アミノ-3-シクロプロピルプロピルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:245MHRTmin:0.68R-2-クロロ-6-1-シクロプロピル-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イルプロパン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:399MHRTmin:1.66R-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-3-シクロプロピルプロピルカルバマートMSESIm/z:369MHRTmin:1.73参考例415参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル2-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-1-フェニルエチルカルバマートMSESIm/z:367MHRTmin:1.61R-2-2-アミノ-2-フェニルエチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:267MHRTmin:0.73R-2-クロロ-6-2-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-1-フェニルエチルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:421MHRTmin:1.68R-6-2-アミノ-1-フェニルエチルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:291MHRTmin:0.93R-tert-ブチル2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-2-フェニルエチルカルバマートMSESIm/z:391MHRTmin:1.72参考例416参考例396と405と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル1-1,3-ジオキソインドリン-2-イルメチルシクロプロピルカルバマートMSESIm/z:317MHRTmin:1.392-1-アミノシクロプロピルメチルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:217MHRTmin:0.582-クロロ-6-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イルメチルシクロプロピルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:371MHRTmin:1.52tert-ブチル1-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロプロピルメチルカルバマートMSESIm/z:341MHRTmin:1.53参考例417第一工程S-tert-ブチル1-メトキシメチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート5gのテトラヒドロフラン溶液50mlに、水冷下、n-プロピルマグネシウムブロミド2Mテトラヒドロフラン溶液100mlを30分間かけて滴下し、室温で5時間撹拌した。反応液を氷冷後、反応溶液を1M塩酸に滴下し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、黄色油状物のS-tert-ブチル3-オキソヘキサン-2-イルカルバマート3.7gを得た。MSESIm/z:216MHRTmin:1.37第二工程S-tert-ブチル3-オキソヘキサン-2-イルカルバマート17.5gのメタノール/イソプロパノール30ml/30ml溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム3.7gを少量ずつ加え、1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して白色固体のtert-ブチル2S-3-ヒドロキシヘキサン-2-イルカルバマート17gを得た。MSESIm/z:218MHRTmin:1.27第三工程tert-ブチル2S-3-ヒドロキシヘキサン-2-イルカルバマート17gのテトラヒドロフラン50ml溶液に、4-ニトロ安息香酸16.3g、トリフェニルホスフィン32g、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル40トルエン溶液64mlを30分間かけて滴下し、室温で14時間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5.5:1で精製し、黄色固体の2S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサン-3-イル4-ニトロベンゾアート17gを得た。MSESIm/z:367MHRTmin:1.86第四工程2S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサン-3-イル4-ニトロベンゾアート17gのテトラヒドロフラン/メタノール50ml/100ml溶液に、室温で、1M水酸化リチウム水溶液60mlを加え、30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して無色油状物のtert-ブチル2S-3-ヒドロキシヘキサン-2-イルカルバマート9gを得た。MSESIm/z:218MHRTmin:1.27第五工程tert-ブチル2S-3-ヒドロキシヘキサン-2-イルカルバマート17gのテトラヒドロフラン50ml溶液に、フタルイミド8.2g、トリフェニルホスフィン18g、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル40トルエン溶液37mlを30分間かけて滴下し、室温で13.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5.5:1およびヘキサン:アセトン=9:1で精製し、黄色油状物のtert-ブチル2S,3R-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イルヘキサン-2-イルカルバマート6gを得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.88-7.79m,2H,7.76-7.65m,2H,4.62-4.42m,1H,4.33-4.00m,2H,2.40-2.20m,1H,1.81-1.62m,1H,1.44s,9H,1.35-1.20m,2H,1.11d,3H,J=6.6Hz,0.89t,3H,J=7.3HzMSESIm/z:347MHRTmin:1.70第六工程tert-ブチル2S,3R-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イルヘキサン-2-イルカルバマート6gのエタノール20ml溶液に、ヒドラジン一水和物2.6gを加え、80°Cで6時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムを加え、析出した不溶物を除いた。更に減圧下で溶媒を留去し、tert-ブチル2S,3R-3-アミノヘキサン-2-イルカルバマート6gを得た。MSESIm/z:217MHRTmin:0.79第七工程tert-ブチル2S,3R-3-アミノヘキサン-2-イルカルバマート6gのDMF10ml溶液に、炭酸カリウム4.8gおよび2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル3.3gを加えて、60°Cで1時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4.5:1で精製し、橙色油状物のtert-ブチル2S,3R-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-2-イルカルバマート3.8gを得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.29d,1H,J=9.3Hz,5.76d,1H,J=7.3Hz,4.67d,1H,J=6.6Hz,4.36-4.20m,1H,3.96-3.80m,1H,1.70-1.29m,13H,1.17d,3H,J=6.6Hz,0.94t,3H,J=7.3HzMSESIm/z:371MHRTmin:1.78参考例418Tetrahedron:Asymmetry,Vol.8,No,14,pp.2381-2401,1997を参考にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S,3R-3-アミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:189MHtert-ブチル2S,3S-3-アミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:189MHRTmin:0.62参考例419参考例417の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S,3R-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:343MH参考例420参考例417の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S,3S-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:343MHRTmin:1.63参考例421参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S-3-ヒドロキシペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:204MHRTmin:1.122S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン-3-イル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:353MHRTmin:1.75tert-ブチル2S-3-ヒドロキシペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:204MHRTmin:1.13tert-ブチル2S,3R-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イルペンタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.84dd,2H,J=3.3,5.4Hz,7.72dd,2H,J=3.3,5.4Hz,4.60-4.50m,1H,4.35-4.20m,1H,4.10-3.95m,1H,2.38-2.17m,1H,1.93-1.80m,1H,1.43s,9H,1.11d,3H,J=6.6Hz,0.86d,3H,J=7.3HzMSESIm/z:333MHRTmin:1.56tert-ブチル2S,3R-3-アミノペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:203MHRTmin:0.69tert-ブチル2S,3R-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノペンタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.29d,1H,J=9.9Hz,5.76d,1H,J=6.6Hz,4.68d,1H,J=6.6Hz,4.26-4.14m,1H,3.98-3.84m,1H,1.80-1.62m,1H,1.49-1.36m,10H,1.17d,3H,J=7.2Hz,0.97t,3H,J=7.7HzMSESIm/z:357MHRTmin:1.67参考例422参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S,3S-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イルペンタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.85dd,2H,J=3.3,5.4Hz,7.73dd,2H,J=3.3,5.4Hz,5.50d,1H,J=9.3Hz,4.12-4.09m,2H,2.19-2.03m,1H,1.87-1.73m,1H,1.31s,9H,1.12d,3H,J=6.6Hz,0.87d,3H,J=7.3HzMSESIm/z:333MHRTmin:1.56tert-ブチル2S,3S-3-アミノペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:203MHRTmin:0.67tert-ブチル2S,3S-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノペンタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:357MHRTmin:1.72参考例423参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:216MHRTmin:1.142S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-シクロプロピルプロピル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:365MHRTmin:1.76tert-ブチル2S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:216MHRTmin:1.14tert-ブチル1R,2S-1-シクロプロピル-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イルプロパン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.87-7.68m,4H,4.62br,1H,4.45-4.28m,1H,3.31dd,1H,J=10.7,6.8Hz,2.25-1.75m,1H,1.40s,9H,1.18t,3H,J=6.9Hz,0.85-0.72m,1H,0.52-0.38m,2H,0.16-0.04m,1HMSESIm/z:345MHRTmin:1.60tert-ブチル1R,2S-1-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-1-シクロプロピルプロパン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.32-7.28m,1H,6.20br,1H,4.90-4.74m,1H,4.12-3.98m,1H,3.68-3.50m,1H,1.44s,9H,1.27t,3H,J=3.3Hz,0.98-0.85m,1H,0.73-0.40m,4HMSESIm/z:369MHRTmin:1.72参考例424参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。2S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-シクロブチルプロピル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:379MHRTmin:1.91tert-ブチル1R,2S-1-シクロブチル-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:359MHRTmin:1.71tert-ブチル1R,2S-1-アミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:229MHRTmin.:0.85tert-ブチル1R,2S-1-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:384MHRTmin:1.83参考例425参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S-4-シクロプロピル-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:230MHRTmin:1.323S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:379MHRTmin:1.89tert-ブチル2S-4-シクロプロピル-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:230MHRTmin:1.32tert-ブチル2S,3R-4-シクロプロピル-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イルブタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.87-7.69m,4H,5.81-5.66m,1H,5.00-4.82m,2H,4.58-4.46br,1H,4.33-4.06m,2H,2.55-1.80m,2H,1.44s,9H,1.34-1.26m,2H,1.11d,3H,J=6.6HzMSESIm/z:359MHRTmin:1.70tert-ブチル2S,3R-3-アミノ-4-シクロプロピルブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:229MHRTmin:0.89tert-ブチル2S,3R-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-4-シクロプロピルブタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.29d,1H,J=9.9Hz,5.94-5.74m,1H,5.06-4.95m,2H,4.62br,1H,4.34-4.25m,1H,3.96-3.87m,1H,2.17-2.08m,2H,1.78-1.67m,1H,1.55-1.46m,2H,1.44s,9H,1.18d,3H,J=7.3HzMSESIm/z:383MHRTmin:1.77参考例426参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル3-オキソヘプタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:230MHRTmin:1.53tert-ブチル2S-3-ヒドロキシヘプタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:232MHRTmin:1.402S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノヘプタン-3-イル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:381MHRTmin:1.96tert-ブチル2S-3-ヒドロキシヘプタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:232MHRTmin:1.43tert-ブチル2S,3R-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イルヘプタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.87-7.79m,2H,7.76-7.68m,2H,4.53br,1H,4.32-3.99m,2H,2.40-2.17m,1H,1.86-1.69m,1H,1.44s,9H,1.36-1.04m,7H,0.83t,3H,J=7.2HzMSESIm/z:361MHRTmin:1.81tert-ブチル2S,3R-3-アミノヘプタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:231MHRTmin:0.89tert-ブチル2S,3R-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘプタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.29d,1H,J=9.9Hz,5.74d,1H,J=7.3Hz,4.68d,1H,J=6.6Hz,4.34-4.18m,1H,3.97-3.80m,1H,1.71-1.22m,15H,1.17t,3H,J=6.6Hz,0.89t,3H,J=6.3HzMSESIm/z:385MHRTmin:1.87参考例427参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル5-メチル-3-オキソヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:230MHRTmin:1.53tert-ブチル2S-3-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:232MHRTmin:1.422S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチルヘキサン-3-イル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:381MHRTmin:1.95tert-ブチル2S-3-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:232MHRTmin:1.42tert-ブチル2S,3R-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.86-7.77m,2H,7.75-7.66m,2H,4.55br,1H,4.32-4.12m,2H,2.48-2.30m,1H,1.51-1.36s,10H,1.32-1.22m,1H,1.11d,3H,J=6.6Hz,0.92-0.84m,6HMSESIm/z:361MHRTmin:1.80tert-ブチル2S,3R-3-アミノ-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:231MHRTmin:0.89tert-ブチル2S,3R-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.29d,1H,J=9.9Hz,5.69d,1H,J=7.9Hz,4.67d,1H,J=6.6Hz,4.46-4.28m,1H,3.96-3.80m,1H,1.70-1.32m,12H,1.16d,3H,J=6.6Hz,0.94dd,6H,J=6.6,2.0HzMSESIm/z:385MHRTmin:1.86参考例428参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル5-メチル-3-オキソヘキサ-5-エン-2-イルカルバマートMSESI,m/z:228MHRTmin:1.40tert-ブチル2S-3-ヒドロキシ-5-メチルヘキサ-5-エン-2-イルカルバマートMSESIm/z:230MHRTmin:1.302S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチルヘキサン-3-イル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:379MHRTmin:1.85tert-ブチル2S-3-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:230MHRTmin:1.30tert-ブチル2S,3R-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-5-メチルヘキサ-5-エン-2-イルカルバマートMSESIm/z:359MHRTmin:1.71tert-ブチル2S,3R-3-アミノ-5-メチルヘキサ-5-エン-2-イルカルバマートMSESIm/z:229MHRTmin:0.90tert-ブチル2S,3R-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-5-メチルヘキサ-5-エン-2-イルカルバマートMSESIm/z:383MHRTmin:1.77参考例429参考例417の第一、二、五、六、七工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:252MHRTmin:1.34tert-ブチル1R,2S-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-1-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:381MHRTmin:1.67tert-ブチル1R,2S-1-アミノ-1-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:251RTmin:0.86tert-ブチル1R,2S-1-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-1-フェニルプロパン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.95br,1H,7.42-7.19m,6H,5.04d,1H,J=6.3Hz,4.37-4.20m,2H,1.49s,9H,1.13d,3H,J=6.3HzMSESIm/z:405MHRTmin:1.96参考例430参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S-1-4-フルオロフェニル-1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:270MHRTmin:1.572S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-4-フルオロフェニルプロピル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:419MHRTmin:1.85tert-ブチル2S-1-4-フルオロフェニル-1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:270MHRTmin:1.57tert-ブチル1R,2S-1-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-1-4-フルオロフェニルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:399MHRTmin:1.74tert-ブチル1R,2S-1-アミノ-1-4-フルオロフェニルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:269MHRTmin:0.89tert-ブチル1R,2S-1-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-1-4-フルオロフェニルプロパン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:8.07br,1H,7.25-7.16m,3H,7.09-6.98m,2H,4.99d,1H,J=5.9Hz,4.36-4.16m,2H,1.50s,9H,1.12d,3H,J=6.6HzMSESIm/z:423MHRTmin:1.81参考例431参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル2-オキソペンタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:202MHRTmin:1.19tert-ブチル3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:204MHRTmin:1.093S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン-2-イル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:353MHRTmin:1.75tert-ブチル3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:204MHRTmin:1.09tert-ブチル2R,3S-2-1,3-ジオキソインドリン-2-イルペンタン-3-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.89-7.75m,2H,7.76-7.66m,2H,4.46d,1H,J=8.6Hz,4.36-4.02m,2H,1.41s,9H,1.37-1.22m,5H,0.92t,3H,J=7.2MSESIm/z:333MHRTmin:1.58tert-ブチル2R,3S-2-アミノペンタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:203MHRTmin:0.69tert-ブチル2R,3S-2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノペンタン-3-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.25d,1H,J=9.9Hz,6.79d,1H,J=5.4Hz,4.46d,1H,J=7.9Hz,4.30-4.15m,1H,3.80-3.68m,1H,1.71-1.30m,11H,1.17d,3H,J=6.6Hz,1.02t,3H,J=7.6HzMSESIm/z:357MHRTmin:1.72参考例432参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル4-オキソヘキサン-3-イルカルバマートMSESIm/z:216MHRTmin:1.36tert-ブチル3S-4-ヒドロキシヘキサン-3-イルカルバマートMSESIm/z:218MHRTmin:1.264S-4-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサン-3-イル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:367MHRTmin:1.85tert-ブチル3S-4-ヒドロキシヘキサン-3-イルカルバマートMSESIm/z:218MHRTmin:1.26tert-ブチル3S,4R-4-1,3-ジオキソインドリン-2-イルヘキサン-3-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.89-7.78m,2H,7.76-7.66m,2H,4.46d,1H,J=8.6Hz,4.36-3.90m,2H,2.39-2.15m,1H,1.96-1.76m,1H,1.67-1.40m,10H,1.34-1.16m,1H,0.96-0.80m,6HMSESIm/z:347MHRTmin:1.68tert-ブチル3S,4R-4-アミノヘキサン-3-イルカルバマートMSESIm/z:217MHRTmin:0.75tert-ブチル3S,4R-4-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-3-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.28d,1H,J=9.9Hz,5.80d,1H,J=7.9Hz,4.43d,1H,J=8.6Hz,4.29-4.05m,1H,3.74-3.60m,1H,1.78-1.27m,13H,1.00t,3H,J=7.7Hz,0.96t,3H,J=7.5HzMSESIm/z:371MHRTmin.:1.77参考例433参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。S-tert-ブチル4-オキソヘプタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:230MHRTmin:1.53tert-ブチル3S-4-ヒドロキシヘプタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:232MHRTmin:1.393S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノヘプタン-4-イル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:381MHRTmin:1.95tert-ブチル3S-4-ヒドロキシヘプタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:232MHRTmin:1.42tert-ブチル3S,4R-4-1,3-ジオキソインドリン-2-イルヘプタン-3-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.86-7.78m,2H,7.77-7.65m,2H,4.42d,1H,J=9.3Hz,4.20-4.00m,2H,2.42-2.12m,1H,1.80-1.58m,1H,1.43s,9H,1.38-1.08m,4H,0.96-0.84m,6HMSESIm/z:361MHRTmin:1.79tert-ブチル3S,4R-4-アミノヘプタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:231MHRTmin:0.89tert-ブチル3S,4R-4-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘプタン-3-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.27d,1H,J=9.9Hz,5.80d,1H,J=7.9Hz,4.43d,1H,J=8.6Hz,4.37-4.21m,1H,3.75-3.61m,1H,1.70-1.19m,15H,1.05-0.87m,6HMSESIm/z:385MHRTmin:1.88参考例434参考例417と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程氷浴下、R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシプロピオン酸2gのジクロロメタン溶液10mlに、1,1’-カルボニルジイミダゾール1.9gを加え、30分間撹拌した。続いてトリエチルアミン1.2gおよびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン1.2gを加え、室温で2.5時間撹拌した。反応溶液を4M塩酸に滴下し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のR-tert-ブチル1-メトキシメチルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート1.8gを得た。MSESIm/z:263MHRTmin:1.03第二、第三、第四、第五、第六、第七工程参考例417の第一、第二、第三、第四、第五、および参考例97の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。R-tert-ブチル1-メトキシ-3-オキソブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:218MHRTmin:1.07tert-ブチル2R-3-ヒドロキシ-1-メトキシブタン-2-イルカルバマートMSESI,m/z:220MHRTmin:0.923R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メトキシブタン-2-イル4-ニトロベンゾアートMSESIm/z:369MHRTmin:1.67tert-ブチル2R-3-ヒドロキシ-1-メトキシブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:220MHRTmin:0.92tert-ブチル2S,3S-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-1-メトキシブタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.85-7.78m,2H,7.74-7.66m,2H,5.08-4.92m,1H,4.54-4.34m,2H,3.44-3.26m,2H,3.22s,3H,1.52d,3H,J=6.6Hz,1.45s,9HMSESIm/z:349MHRTmin:1.502-2S,3S-3-アミノ-4-メトキシブタン-2-イルイソインドリン-1,3-ジオンMSESIm/z:249MH,RTmin:0.64参考例435第一工程参考例405の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-クロロ-6-2S,3S-3-1,3-ジオキソインドリン-2-イル-1-メトキシブタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:403MH,RTmin:1.59第二工程参考例379の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-2S,3S-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:273MH,RTmin:0.72第三工程参考例395と同様にして以下の化合物を得た。tert-ブチル2S,3S-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-4-メトキシブタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.31d,1H,J=9.6Hz,6.10d,1H,J=7.6Hz,5.17d1H,J=8.9Hz,4.36-4.19m,1H,4.12-3.94m,1H,3.89s,3H,3.84-3.75m,1H,3.58-3.48m,1H,1.44s,9H,1.24d,3H,J=7.2HzMSESIm/z:373MHRTmin:1.60参考例436第一工程meso-2,3-ジアミノブタン690mgのDMF6ml溶液に、室温で2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル300mg、炭酸カリウム1.1g加え、3.5時間撹拌した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、NHシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:2で精製し、黄色固体の6-cis-3-アミノブタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル150mgを得た。MSESIm/z:243MH第二工程参考例395と同様にして以下の化合物を得た。tert-ブチルcis-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノブタン-2-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.26d,1H,J=9.9Hz,6.88br,1H,4.59d,1H,J=6.6Hz,4.26-4.10m,1H,4.06-3.90m,1H,1.46s,9H,1.24-1.14m,6HMSESIm/z:343MHRTmin:1.62参考例437参考例436と同様にして、以下の化合物を得た。6-cis-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMSESIm/z:367MHRTmin:1.05tert-ブチルcis-2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-1,2-ジフェニルエチルカルバマートMSESIm/z:467MHRTmin:1.87参考例438参考例386の第一工程と参考例396の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程参考例386と同様にして以下の化合物を得た。6-cis-3-アミノブタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリルMSESIm/z:351MHRTmin:0.59第二工程参考例395と同様にして以下の化合物を得た。tert-ブチルcis-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:451MHRTmin:1.21参考例439-1Tetrahedron:Asymmetry,Vol.8,No,14,pp.2381-2401,1997を参考にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2R,3S-3-アミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:343MH,341M-Htert-ブチル2R,3R-3-アミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:343MH,341M-H参考例439-2参考例417の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2R,3S-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:343MH,341M-Htert-ブチル2R,3R-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノブタン-2-イルカルバマートMSESIm/z:343MH,341M-H参考例440ArchivderPharmazieWeinheim,Germany,2004,vol.337,12p.654-667を参考にして、以下の化合物を得た。S,Z-N-2-tert-ブトキシカルボニルアミノブチリジン-1-フェニルメタンアミンオキシド参考例441第一工程S,Z-N-2-tert-ブトキシカルボニルアミノブチリジン-1-フェニルメタンアミンオキシド250mgのテトラヒドロフラン5ml溶液に、-50°Cでメチルマグネシウムブロミド3Mジエチルエーテル溶液、0.86mlを滴下し、-50~-35°Cで2時間撹拌した。さらに反応液にメチルマグネシウムブロミド3Mジエチルエーテル溶液、0.86mlを滴下し、-45~-40°Cで1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~4:1で精製し、tert-ブチル3S,4R-4-ベンジルヒドロキシアミノペンタン-3-イルカルバマート39mgを得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.39-7.18m,5H,6.70s,1H,4.43d,1H,J=10.2Hz,4.11d,1H,J=13.9Hz,4.10-3.97m,1H,3.64d,1H,J=13.9Hz,2.78-2.68m,1H,1.47s,9H,1.44-1.26m,2H,1.03-0.94m,9H第二工程tert-ブチル3S,4R-4-ベンジルヒドロキシアミノペンタン-3-イルカルバマート39mgをメタノール20ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応45°C、100bar、流速1ml/min、20PdOH2/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のtert-ブチル3S,4R-4-アミノペンタン-3-イルカルバマート27mgを得た。第三工程参考例417の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2R,3S-2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノペンタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:357MH,355M-H参考例442参考例441と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル3S,4R-4-ベンジルヒドロキシアミノヘキサン-3-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.40-7.20m,5H,5.88s,1H,4.62d,1H,J=9.6Hz,4.07d,1H,J=13.9Hz,4.01-3.88m,1H,3.73d,1H,J=13.9Hz,2.59-2.50m,1H,1.69-1.32m,4H,1.45s,9H,1.05t,3H,J=7.6Hz,0.98t,3H,J=7.3Hztert-ブチル3S,4R-4-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-3-イルカルバマートMSESIm/z:371MH,369M-H参考例443参考例441と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル3S,4R-4-ベンジルヒドロキシアミノヘプタン-3-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.39-7.20m,5H,5.96s,1H,4.60d,1H,J=9.9Hz,4.05d,1H,J=13.9Hz,4.01-3.88m,1H,3.72d,1H,J=13.9Hz,2.63-2.55m,1H,1.69-1.20m,1H,1.46s,9H,0.97t,3H,J=7.6Hz,0.93t,3H,J=6.9Hztert-ブチル3S,4R-4-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘプタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:385MH,383M-H参考例444参考例441と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル3S,4R-4-ベンジルヒドロキシアミノ-6-メチルヘプタン-3-イルカルバマート1H-NMRCDCl3,300MHzδ:7.39-7.23m,5H,5.85s,1H,4.59d,1H,J=9.9Hz,4.04d,1H,J=13.5Hz,4.01-3.88m,1H,3.73d,1H,J=13.5Hz,2.72-2.63m,1H,1.81-1.69m,1H,1.50-1.13m,4H,1.46s,9H,1.02-0.89m,9Htert-ブチル3S,4R-4-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-6-メチルヘプタン-3-イルカルバマートMSESIm/z:399MH,397M-H参考例445第一工程9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン0.5Mテトラヒドロフラン溶液225mlに、氷浴下、S-tert-ブチル3-オキソヘキサ-5-エン-2-イルカルバマート8gのテトラヒドロフラン溶液50mlを滴下し、室温で4時間撹拌した。反応液に、氷浴下で、6M水酸化ナトリウム水溶液50ml、続いて30過酸化水素水50mlを加えた。析出した不溶物を除去し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を減圧留去し、無色油状物のtert-ブチル2S-3,6-ジヒドロキシヘキサン-2-イルカルバマート4.4gを得た。MSESIm/z:232MHRTmin:0.85第二工程tert-ブチル2S-3,6-ジヒドロキシヘキサン-2-イルカルバマート4.4gのDMF10ml溶液に、イミダゾール1.4gおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド3gのDMF溶液5mlを加え、室温で40分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を1Mクエン酸水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=7:3で精製し、無色油状物のtert-ブチル2S-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシヘキサン-2-イルカルバマート4.9gを得た。MSESIm/z:348MHRTmin:1.94第三、第四、第五、第六、七工程参考例417の第三、第四、第五、第六、七工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-ニトロベンゾイルオキシヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:497MHRTmin:2.29tert-ブチル2S,3R-6-tert-ブチルジメチルシリルオキソ-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:477MHRTmin:2.22tert-ブチル2S,3R-6-tert-ブチルジメチルシリルオキソ-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:502MHRTmin:2.26参考例446第一工程実施例5の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S,3R-6-tert-ブチルジメチルシリルオキソ-3-5-シアノ-6-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:588MHRTmin:1.58第二工程実施例5の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S,3R-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-5-カルバモイル-6-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:606MHRTmin:1.57参考例447第一工程tert-ブチル2S,3R-6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-5-カルバモイル-6-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-2-イルカルバマート60mgのテトラヒドロフラン溶液2mlにテトラブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン溶液,150μlを加え、30分間撹拌した。その後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド1Minテトラヒドロフラン,300μlを加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=1:0~97:3で精製し、次の反応に用いた。第二、第三工程参考例417の第五、第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2S,3R-3-5-カルバモイル-6-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-6-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:621MHRTmin:1.16tert-ブチル2S,3R-6-アミノ-3-5-カルバモイル-6-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-2-イルカルバマートMSESIm/z:491MHRTmin:0.80参考例447参考例386と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル2-5-シアノ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノ-2-メチルプロピルカルバマートMSESIm/z:451MHRTmin:1.27参考例448参考例386と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル1-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-イルカルバマートMSESIm/z:451MHRTmin:1.26実施例1第一工程tert-ブチルcis-2-6-クロロ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート20mgの1,4-ジオキサン0.8ml溶液に5-フェニルピリジン-3-アミン10mg、炭酸セシウム32mg、Pd2dba35mgおよびXantphos7mgを加え、窒素雰囲気下、100°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をPLCガラスプレートヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡黄色油状物のtert-ブチルcis-2-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニル-6-5-フェニルピリジン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート11mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.30s,1H,8.59d,1H,J=2.3Hz,8.38d,1H,J=2.0Hz,8.35s,1H,8.19d,1H,J=13.3Hz,8.14s,1H,7.72-7.66m,2H,7.52-7.45m,2H,7.44-7.36m,3H,7.32-7.26m,2H,7.20-7.14m,1H,6.67-6.60m,2H,4.03-3.94m,1H,3.84-3.76m,1H,1.74-1.10m,23HMSESI,m/z:639MH,637M-H第二工程tert-ブチルcis-2-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニル-6-5-フェニルピリジン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート10mgおよびTFA0.2mlの混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去40°C以下し、酢酸エチルおよび4N塩化水素/1,4-ジオキサン20μlを加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-フェニルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド塩酸塩8mgを得た。1H-NMRデータ、MSデータは、表1に記載実施例2実施例1と同様にして、表1の化合物を得た。実施例3第一工程tert-ブチルcis-2-6-アミノ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート25mgの1,4-ジオキサン0.5ml溶液に5-ブロモ-2-ピコリン13mg、炭酸セシウム42mg、Pd2dba37mgおよびXantphos9mgを加え、窒素雰囲気下、100°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をPLCガラスプレートヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のtert-ブチルcis-2-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニル-6-6-メチルピリジン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート14mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.07s,1H,8.50d,1H,J=2.5Hz,8.15d,1H,J=12.7Hz,8.08s,1H,7.92dd,1H,J=2.5Hz,8.4Hz,7.40-7.34m,2H,7.31-7.25m,2H,7.19-7.13m,1H,7.10d,1H,J=8.4Hz,6.72-6.60m,2H,4.06-3.87m,2H,2.37s,3H,1.88-1.10m,23HMSESI,m/z:577MH,575M-H第二工程tert-ブチルcis-2-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニル-6-6-メチルピリジン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート13mgおよびTFA0.26mlの混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去40°C以下し、酢酸エチルおよび4N塩化水素/1,4-ジオキサン28μlを加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-6-メチルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド塩酸塩11mgを得た。1H-NMRデータ、MSデータは表2に記載実施例4実施例3と同様にして、表2の化合物を得た。実施例5第一工程tert-ブチルcis-2-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート500mgの1,4-ジオキサン14ml溶液に5-メチル-3-ピリジンアミン191mg、炭酸セシウム1.10g、Pd2dba3186mgおよびXantphos235mgを加え、窒素雰囲気下、100°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:0~1:4で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のtert-ブチルcis-2-6-5-メチルピリジン-3-イルアミノ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート523mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:8.90s,1H,8.55-8.51m,1H,8.05-8.02m,1H,7.78s,1H,7.67d,1H,J=11.1Hz,7.00-6.94m,1H,6.67-6.62m,1H,3.95-3.80m,2H,2.28s,3H,1.82-1.10m,17HMSESI,m/z:441MH,439M-H第二工程tert-ブチルcis-2-6-5-メチルピリジン-3-イルアミノ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート520mgのジメチルスルホキシド10mlおよびエタノール10ml溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液1.18mlおよび30過酸化水素水0.70mlを加え、34°Cで30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えた。固形物をろ取し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランに溶解した後、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、淡黄色固体のtert-ブチルcis-2-5-アミノカルボニル-3-フルオロ-6-5-メチルピリジン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート506mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.72s,1H,8.59d,1H,J=2.2Hz,8.01s,1H,7.97s,1H,7.89d,1H,J=12.6Hz,7.76brs,1H,7.26brs,1H,6.74-6.64m,2H,4.14-4.04m,1H,3.95-3.86m,1H,2.31s,3H,1.87-1.10m,17HMSESI,m/z:459MH,457M-H第三工程tert-ブチルcis-2-5-アミノカルボニル-3-フルオロ-6-5-メチルピリジン-3-イルアミノ-ピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート500mgおよびTFA5mlの混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去40°C以下した。得られた残留物のテトラヒドロフラン/メタノール10/150ml懸濁液に4N塩化水素/1,4-ジオキサン1.36mlを加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、テトラヒドロフラン/メタノール10/1で洗浄し、淡黄色固体の6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-メチルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド塩酸塩498mgを得た。1H-NMRデータ、MSデータは表3に記載実施例6実施例5と同様にして、表3の化合物を得た。実施例7第一工程参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。メチル6-cis-2-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチナート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:7.69d,1H,J=10.7Hz,7.32brs,1H,4.34dt,1H,J=3.7Hz,13.0Hz,4.30-4.24m,1H,3.86s,3H,2.51-2.43m,1H,2.31-2.17m,1H,1.90-1.82m,1H,1.65-1.30m,5H,1.47s,18H第二工程実施例1の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル6-cis-2-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-3-イルアミノニコチナートMSESI,m/z:610MH,608M-H第三工程参考例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-cis-2-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-3-イルアミノニコチン酸MSESI,m/z:596MH,594M-H第四工程6-cis-2-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-3-イルアミノニコチン酸65mg、HOBtH2O67mg、WSCHCl84mgおよびDMF3mlの混合物を室温で2時間撹拌した後、25アンモニア水1mlを加え、40°Cで30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:0~1:1で精製し、淡黄色固体のジ-tert-ブチルcis-2-5-アミノカルボニル-3-フルオロ-6-キノリン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルイミドジカルバマート41mgを得た。MSESI,m/z:595MH第五工程実施例1の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-3-イルアミノニコチンアミド1H-NMRデータ、MSデータは表4に記載実施例8実施例7と同様にして、表4の化合物を得た。実施例9第一工程メチル2-アミノ-6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロニコチナート80mgの1,4-ジオキサン2.1ml溶液に4-ブロモイソキノリン65mg、炭酸セシウム170mg、Pd2dba329mgおよびXantphos36mgを加え、窒素雰囲気下、100°Cで3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去し、ろ滓を水および酢酸エチルで洗浄した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:0~1:2で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のメチル6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-イソキノリン-4-イルアミノニコチナート77mgを得た。MSESI,m/z:510MH,508M-H第二工程メチル6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-イソキノリン-4-イルアミノニコチナート75mgのテトラヒドロフラン2mlおよびメタノール2ml溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、65°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、固形物をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-イソキノリン-4-イルアミノニコチン酸67mgを得た。MSESI,m/z:496MH,494M-H第三工程6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-イソキノリン-4-イルアミノニコチン酸65mgのDMF1.3ml懸濁液に塩化アンモニウム28mg、WSCHCl75mg、HOBtH2O60mgおよびジイソプロピルエチルアミン180μlを加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。固形物をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体のtert-ブチルcis-2-5-アミノカルボニル-3-フルオロ-6-イソキノリン-4-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート47mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:12.39s,1H,9.56s,1H,8.95s,1H,8.18d,1H,J=8.8Hz,8.13d,1H,J=8.2Hz,7.96d,1H,J=12.6Hz,7.91-7.81m,2H,7.74-7.68m,1H,7.40-7.28br,1H,6.82-6.75m,1H,6.72-6.65m,1H,4.12-4.01m,1H,3.99-3.92m,1H,1.89-1.03m,17HMSESI,m/z:495MH,493M-H第四工程tert-ブチルcis-2-5-アミノカルボニル-3-フルオロ-6-イソキノリン-4-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート45mgおよびTFA0.9mlの混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去40°C以下し、得られた残留物に酢酸エチルおよび4N塩化水素/1,4-ジオキサン34μlを加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-イソキノリン-4-イルアミノニコチンアミド塩酸塩47mgを得た。1H-NMRデータ、MSデータは表5に記載実施例10実施例9と同様にして、表5の化合物を得た。実施例11第一工程6-クロロ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリル30mgの1,4-ジオキサン1ml溶液に炭酸カルシウム138mgおよびD-ロイシンアミド塩酸塩83mgを加え、15時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の2R-2-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノ-4-メチルペンタンアミド33mgを得た。MSESI,m/z:393MH,391M-H第二工程2R-2-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノ-4-メチルペンタンアミド20mgのエタノール1ml溶液に炭酸カリウム35mgおよび30過酸化水素水29μlを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に30過酸化水素水29μlを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加えた。固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色固体の6-2R-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド8mgを得た。1H-NMRデータ、MSデータは表6に記載実施例12実施例11と同様にして、以下の表6に示す化合物を得た。実施例13第一工程6-クロロ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリル60mgの1,4-ジオキサン2ml溶液にtert-ブチル2S-1-アミノプロパン-2-イルカルバマート63mgおよび炭酸カリウム139mgを加え、13時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油状物50mgを得た。第二工程第一工程で得られた無色油状物50mgのエタノール1ml溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液573μlおよび30過酸化水素水65μlを加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、固形物をろ取し、淡黄色固体を得た。第三工程第二工程で得られた淡黄色固体のメタノール1mlおよびクロロホルム1ml懸濁液に4N塩化水素/1,4-ジオキサンを加え、室温で3時間30分撹拌した。反応混合物にメタノールおよび酢酸エチルを加えた。固形物をろ取し、橙色固体の6-2S-2-アミノプロピルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミド28mgを得た。1H-NMRデータ、MSデータは表7に記載実施例14実施例13と同様にして、表7の化合物を得た。実施例15第一工程参考例2の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。エチル2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-6-エチルアミノ-5-フルオロニコチナート1H-NMRCDCl3,400MHzδ:10.47s,1H,7.67d,1H,J=11.7Hz,6.99d,2H,J=2.3Hz,6.16t,1H,J=2.3Hz,5.02-4.96m,1H,4.30q,2H,J=7.2Hz,3.79s,6H,3.68-3.59m,2H,1.37t,3H,J=7.2Hz,1.31d,3H,J=7.2Hz第二、第三工程実施例7の第三、第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-6-エチルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMR,ESI-MSデータは表8に記載。実施例16実施例15と同様にして、表8の化合物を得た。実施例17第一、二、三工程実施例15と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル3R-1-5-カルバモイル-6-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバマート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.66s,1H,7.89d,1H,J=14.8Hz,7.76brs,1H,7.30-7.14m,2H,6.89-6.83m,2H,6.10-6.05m,1H,4.14-4.03m,1H,3.91-3.73m,3H,3.72s,6H,3.55-3.49m,1H,2.15-2.01m,1H,1.94-1.82m,1H,1.39s,9HMSESI,m/z:476M-H,474M-H実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-3R-3-アミノピロリジン-1-イル-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMR,ESI-MSデータは表9に記載。実施例18実施例17と同様にして、表9の化合物を得た。実施例19第一工程参考例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:10.37s,1H,7.81d,1H,J=11.0Hz,6.80-6.70br,2H,6.26-6.20br,1H,3.75s,6HMSESI,m/z:309MH,331MNa,307M-H第二工程2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸200mg、WSCHCl312mg、HOBtH2O249mgおよびDMF2mlの混合物を室温で45分間撹拌し、25アンモニア水1mlを加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=7:3~1:1で精製し、黄色固体の6-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド109mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.30s,1H,8.52d,1H,J=11.0Hz,8.30brs,1H,8.18d,1H,J=8.6Hz,7.90-7.76m,2H,7.66-7.58m,1H,7.56-7.48m,1H,5.96-5.91m,1H,5.88d,2H,J=2.2Hz,3.51s,6HMSESI,m/z:425MH,423M-H第三工程6-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド41mgのN-メチルピロリドン1ml溶液に炭酸カリウム27mgおよびトリプタミン32mgを加え、90°Cで7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム14mgおよびトリプタミン16mgを加え、90°Cで7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水、食塩および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:0~20:1で精製し、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロ-6-2-1H-インドール-3-イルエチルアミノニコチンアミド19mgを得た。1H-NMR,ESI-MSデータは表10に記載。実施例20実施例19と同様にして、以下の表10に示す化合物を得た。実施例21第一工程実施例15の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。エチル6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチナートMSESI,m/z:533MH,531M-H第二、三、四工程実施例15の第二、三工程、実施例の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMR,ESI-MSデータは表11に記載。実施例22実施例21と同様にして、表11の化合物を得た。実施例23参考例9と同様にして、以下の化合物を得た。2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロ-6-メチルアミノニコチンアミド1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.72s,1H,7.82d,1H,J=12.7Hz,7.31-7.25m,1H,6.93t,2H,J=2.2Hz,6.08t,1H,J=2.2Hz,3.72s,6H,2.95d,3H,J=4.5HzMSESI,m/z:321MH実施例24実施例1の第一工程と同様にして、以下の化合物を得たメチル5-フルオロ-6-ピリジン-3-イルアミノ-2-キノリン-3-イルアミノニコチナート参考例27の第一、二工程または実施例7の第三、四工程と同様にして、以下の化合物を得た。5-フルオロ-6-ピリジン-3-イルアミノ-2-キノリン-3-イルアミノニコチンアミド1H-NMR,ESI-MSデータは表12に記載。実施例25実施例24と同様にして、表12の化合物を得た。実施例26第一工程実施例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。ベンジル5-6-cis-2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-3-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノピリジン-3-イルカルバマート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.18s,1H,9.88s,1H,8.39d,1H,J=2.1Hz,8.20-8.08m,4H,7.44-7.25m,9H,7.19-7.14m,1H,6.69-6.61m,2H,5.16s,2H,4.16-4.08m,1H,3.92-3.84m,1H,1.80-1.10m,23HMSESI,m/z:712MH,710M-H第二工程参考例53第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチルcis-2-6-5-アミノピリジン-3-イルアミノ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:10.99s,1H,8.16-8.04m,3H,7.51d,1H,J=2.3Hz,7.39-7.34m,2H,7.32-7.25m,2H,7.19-7.13m,1H,7.04s,1H,6.72-6.65m,1H,6.59-6.53m,1H,4.16-4.06m,1H,3.96-3.87m,1H,1.84-1.11m,23HMSESI,m/z:578MH,576M-H第三、四工程参考例3の第二工程、実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-5-ベンゾイルアミノピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMRデータ、MSデータは表13に記載実施例27実施例26と同様にして、以下の表13示す化合物を得た。実施例28第一、第二、第三工程実施例3の第一工程、参考例27の第一、第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチルcis-2-6-5-アミノカルボニルピリジン-3-イルアミノ-5-tert-ブチルアミノカルボニル-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ:11.59s,1H,8.89s,1H,8.60-8.52m,2H,8.13s,1H,7.98d,1H,J=12.8Hz,7.58s,1H,7.49s,1H,6.70-6.56m,2H,4.20-4.10m,1H,3.92-3.84m,1H,1.80-1.05m,26HMSESI,m/z:544MH,542M-H第四工程実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-5-アミノカルボニルピリジン-3-イルアミノ-6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMRデータ、MSデータは表14に記載実施例29実施例28と同様にして、表14の化合物を得た。実施例30実施例5の第一、二工程、参考例3の第二工程、参考例3の第一工程、実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-2-アミノエチルアミノ-2-3-アニリノカルボニルフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMRデータ、MSデータは表15に記載実施例31実施例30と同様にして、表15の化合物を得た。実施例32参考例2の第一工程、参考例27の二工程または実施例7の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-1-アミノカルボニル-2-メチルプロピルアミノ-2-3,5-ジメトキシフェニルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMR,ESI-MSデータは表16に記載。実施例33実施例32と同様にして、表16の化合物を得た。実施例34第一工程tert-ブチルcis-2-6-アミノ-3-クロロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート20mg、炭酸セシウム20mgおよび3-ブロモ-5-メチルピリジン9mgおよび1,4-ジオキサン2mlの混合物に窒素雰囲気下でXantphos5mgおよびPd2dba34mgを加え、窒素雰囲気下、3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーシリカゲル:関東化学株式会社、シリカゲル60球状、ヘキサン酢酸エチル=2:1~3:1で精製し、白色固体のtert-ブチルcis-2-3-クロロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニル-6-5-メチルピリジン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート13mgを得た。MSESI,m/z:593MH,595MH第二工程tert-ブチルcis-2-3-クロロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルアミノカルボニル-6-5-メチルピリジン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート12mgおよびTFA0.5mlの混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去40°C以下し、酢酸エチルおよび4N塩化水素/1,4-ジオキサン25μlを加え、室温で終夜静置した。固形物をろ取し、白色固体の6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-クロロ-2-5-メチルピリジン-3-イルアミノニコチンアミド塩酸塩8mgを得た。1H-NMR,ESI-MSデータは表17に記載実施例35実施例34と同様にして、表17の化合物を得た。実施例36第一工程2-クロロ-6-1R,2S-2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルシクロヘキシルアミノ-5-フルオロニコチノニトリル40mgの1,4-ジオキサン0.4ml溶液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム32mg、5-アミノキノリン30mg、Xantphos11mgおよびPd2dba39mgを加え、100°Cで12時間撹拌した。室温に戻し、酢酸エチルを加え、ろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1で精製し、6-1R,2S-2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-5-イルアミノニコチノニトリル30mgを得た。MSESIm/z:508MHRTmin:1.37第二工程6-1R,2S-2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-5-イルアミノニコチノニトリル30mgのエタノール/テトラヒドロフラン1ml/0.2ml溶液に、ヒドラジン一水和物50μlを加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-5-イルアミノニコチノニトリル20mgを得た。MSESIm/z:377MHRTmin:0.73第三工程6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-5-イルアミノニコチノニトリル20mgのジメチルスルホキシド1mlおよびエタノール溶液0.5mlに5M水酸化ナトリウム水溶液0.1ml、30過酸化水素水0.1mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に4M塩化水素/1,4-ジオキサン0.5mlを加え、生じた沈殿をろ取し、赤色固体の6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-5-イルアミノニコチンアミド12mgを得た。MSESIm/z:395MHRTmin:0.70実施例37実施例36と同様にして、表18の化合物を得た。実施例38工程R-2-2-アミノプロピルイソインドリン-1,3-ジオン52mgの1,4-ジオキサン2ml溶液に、炭酸カリウム115mgおよび6-クロロ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリル50mgを加えて封管し、140°Cで13時間加熱撹拌した。反応溶液室温とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:2で精製し、黄色固体のR-6-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロパン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリル57mgを得た。MSESIm/z:467MHRTmin:1.03第二工程参考例379と第三工程と同様にして以下の化合物を得た。R-6-1-アミノプロパン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチノニトリルMSESIm/z:337MHRTmin:0.60第三工程参考例2の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。R-tert-ブチル2-5-シアノ-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノプロピルカルバマートMSESIm/z:437MHRTmin:1.14第四、第五工程実施例5の第二、三工程と同様にして以下の化合物を得た。R-tert-ブチル2-5-カルバモイル-3-フルオロ-6-キノリン-6-イルアミノピリジン-2-イルアミノプロピルカルバマートMSESIm/z:455MHRTmin:1.02R-6-1-アミノプロパン-2-イルアミノ-5-フルオロ-2-キノリン-6-イルアミノニコチンアミドMSESIm/z:355MHRTmin:0.56実施例39実施例38と同様にして、表19の化合物を得た。実施例40第一工程tert-ブチルcis-2-6-アミノ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート118mgの1,4-ジオキサン溶液2mlに、窒素雰囲気下、炭酸セシウム238mg、3-ブロモ-8-ニトロキノリン92mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル23mgおよびPd2dba322mgを加え、100°Cで45分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:7で精製し、tert-ブチルcis-2-3-フルオロ-6-8-ニトロキノリン-3-イルアミノ-5-2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート98mgを得た。MSESIm/z:658MHRTmin:2.08第二工程参考例186の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチルcis-2-6-8-アミノキノリン-3-イルアミノ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマートMSESIm/z:629MH,627M-HRTmin:1.98第三工程第二工程で得られたtert-ブチルcis-2-6-8-アミノキノリン-3-イルアミノ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート10mgのジクロロメタン1ml溶液にトリエチルアミン4μl、メタンスルホニルクロリド1.4μlを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に再びトリエチルアミン12μl、メタンスルホニルクロリド5μlを加え室温で1時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、tert-ブチルcis-2-3-フルオロ-6-8-メチルスルホンアミドキノリン-3-イルアミノ-5-2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート12mgを得た。MSESIm/z:707MHRTmin:2.06第四工程実施例1の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-8-メチルスルホンアミドキノリン-3-イルアミノニコチンアミドMSESIm/z:488MH,486M-HRTmin:0.97実施例41実施例40と同様にして、表20の化合物を得た。実施例42第一工程実施例40の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチルcis-2-6-8-ベンジルオキシキノリン-6-イルアミノ-3-フルオロ-5-2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマートMSESIm/z:720MH,718M-HRTmin:1.75第二工程実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-8-ベンジルオキシキノリン-6-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミドMSESIm/z:502MHRTmin:0.87第三工程6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-8-ベンジルオキシキノリン-6-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド20mgをメタノール5ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応室温、1bar、流速1ml/min、20PdOH2/Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルに溶かし、4M塩化水素/1,4-ジオキサン50μlを加え、生じた沈殿をろ取し、黄色固体の6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-8-ヒドロキシキノリン-6-イルアミノニコチンアミド12mgを得た。6-cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-8-ヒドロキシキノリン-6-イルアミノニコチンアミドMSESIm/z:411MHRTmin:0.66実施例43第一工程実施例5の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル1S,2R-2-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-3-ニトロフェニルピリジン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマートMSESIm/z:548MHRTmin:1.69第二工程tert-ブチル1S,2R-2-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-3-ニトロフェニルピリジン-3-イルアミノピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート87mgのメタノール10ml溶液に、ギ酸アンモニウム0.2g、10Pd/C0.2gを加え、30分間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のtert-ブチル1S,2R-2-6-5-3-アミノフェニルピリジン-3-イルアミノ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート90mgを得た。MSESIm/z:518MHRTmin:1.32第三工程実施例5の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル1S,2R-2-6-5-3-アミノフェニルピリジン-3-イルアミノ-5-カルバモイル-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマートMSESIm/z:536MHRTmin:1.18第四工程実施例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-1R,2S-2-アミノシクロヘキシルアミノ-2-5-3-アミノフェニルピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミドMSESIm/z:436MHRTmin:0.70実施例44実施例5の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-2S,3R-2-アミノ-6-ヒドロキシヘキサン-3-イルアミノ-2-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:12.20d,1H,J=6.6Hz,9.38s,1H,8.25-7.86m,6H,7.55-7.43m,1H,7.40-7.25m,1H,4.45-4.25m,2H,3.49-3.34m,1H,2.82-2.67m,2H,2.63s,3H,2.39s,3H,1.80-1.32m,4H,1.25d,3H,J=5.9Hz.MSESIm/z:391MHRTmin:0.51実施例45第一工程tert-ブチル2S,3R-6-アミノ-3-5-カルバモイル-6-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-2-イルカルバマート7mgにテトラヒドロフラン溶液1mlに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン3.4ulおよびジ-tert-ブチルジカルボナート4.4mgを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチルで精製し、次の反応に用いた。第二工程実施例5の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-2S,3R-2-アミノ-6-アミノヘキサン-3-イルアミノ-2-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMRDMSO-d6δ:12.20s,1H,9.40s,1H,8.26-7.34m,11H,4.40s,2H,3.49-3.34m,1H,2.62s,3H,2.39s,3H,1.86-1.50m,4H,1.26d,3H,J=6.6HzMSESIm/z:390MHRTmin:0.35実施例46第一工程tert-ブチル2S,3R-6-アミノ-3-5-カルバモイル-6-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-2-イルカルバマート7mg、クロロホルム1mlおよび35ホルムアルデヒド水溶液6.0ulの混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム10.6mgを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=9:1で精製し、次の反応に用いた。第二工程実施例5の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-2S,3R-2-アミノ-6-ジメチルアミノヘキサン-3-イルアミノ-2-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMRDMSO-d6δ:12.17s,1H,9.95-9.70m,1H,9.45-9.25m,1H,8.30-7.84m,5H,7.55-7.25m,2H,4.45-4.35m,1H,3.49-3.34m,1H,3.07-2.95m,2H,2.73-2.62m,9H,2.39s,3H,1.82-1.58m,4H,1.26d,3H,J=6.6HzMSESIm/z:417MHRTmin:0.43実施例47第一工程tert-ブチル2S,3R-6-アミノ-3-5-カルバモイル-6-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノヘキサン-2-イルカルバマート7mg、ジクロロメタン1mlおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.4ulの混合物に、塩化アセチル1.2μlを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=9:1で精製し、次の反応に用いた。第二工程実施例5の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。6-2S,3R-6-アセトアミド-2-アミノヘキサン-3-イルアミノ-2-5,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド1H-NMRDMSO-d6δ:12.19s,1H,9.38s,1H,8.20-7.78m,7H,7.55-7.25m,2H,4.45-4.30m,1H,3.49-3.34m,1H,3.05-2.90m,2H,2.65s,3H,2.39s,3H,1.80-1.30m,7H,1.24d,3H,J=6.6HzMSESIm/z:432MHRTmin:0.53試験例1Syk酵素アッセイ前記試験例1syk酵素アッセイに記載の試験方法により試験した結果を下記表21に示す。なお、表中、Syk阻害活性のIC50の評価基準は以下の通りである。A:~10nMB:10~50nMC:50~100nMD:100~1000nM表中、実施例の番号の欄に記載されている数値XYZ-xyzは、実施例の番号実施例XYZ-xyzを意味する。試験化合物の濃度を100nMとし、Sykを除く170種類のキナーゼに対する活性を、ProfilerProkitCaliper社を用いて測定した。その結果、0-2種類のキナーゼのみに対して、75以上の抑制率を示す高選択性化合物実施例6-296,実施例6-368,実施例6-395から、12種類のキナーゼに対して75以上の抑制率を示す化合物実施例6-157,さらには24種類のキナーゼに対して75以上の抑制を示す阻害剤実施例6-373を得た。試験例2TNFα産生アッセイ前述の試験例2のTNFα産生アッセイに記載の試験方法により試験した結果を下記表22に示す。なお、表中、TNFα産生アッセイのIC50の評価基準は以下の通りである。A:~65nMB:65~130nMC:130~200nM試験例3細胞内リン酸化シグナル伝達アッセイ試験例2のように、IFNγにより分化誘導したTHP-1細胞を回収し、試験化合物と30分間インキュベーションした。その後、化合物を添加した細胞をヒトIgGコーティングプレートに播種した。続いて37°Cにて45分間インキュベーションした後、AlphaScreenSureFireLysisbufferPerkinElmer社にて細胞溶解液を調製した。その後、ImmunoPureLaneMarkerReducingSampleBufferThermo社を加えて、95°Cで5分間処理し、ウェスタンブロット用試料を作製し、SDS電気泳動によりタンパク質分離を行った後、ImmobilonFLPVDFmembraneMillipore社へと転写した。タンパク質を転写したメンブレンは、OdysseyBlockingbufferLI-COR社中で、室温にて1時間インキュベーションし、ブロッキング処理を行った後、一次抗体[SLP76Antibody、AKTAntibody、Phospho-AKTSer473Antibody、MEKAntibody、Phospho-MEKTyr128Antibody、Phospho-p38Thr180/Tyr182Antibody、Phospho-JNKThr183/Tyr185AntibodyCellSignalingTechnology社、Phospho-SLP76Tyr128Antibody、p38Antibody、JNKAntibodyBDBiosciences社]と4°Cにて終夜反応を行った。翌日、蛍光標識二次抗体[IRDye680donkeyanti-rabbitIgG、IRDye680donkeyanti-mouseIgG、IRDye800CWdonkeyanti-rabbitIgG、IRDye800CWdonkeyanti-mouseIgGLI-COR社]と、室温にて1時間反応を行った後、OdysseyInfraredImagingSystemにて検出を行った。その結果、図1に示すように化合物添加によりSykの下流分子であるSLP76,Akt,Mek,p38MAPK,JNK2のリン酸化が阻害されることが明らかとなった。試験例4破骨細胞分化アッセイマウスマクロファージ様細胞株であるRAW264細胞をRANKLRD社150ng/ml最終濃度および試験化合物を含む96ウェルプレートに3,000細胞/ウェルで播種、4日間培養し、破骨細胞マーカーである酒石酸耐性酸性ホスファターゼtartrate-resistantacidphosphatase;TRAP染色を行った。破骨細胞分化を抑制した化合物の一例を図2に示す。試験例5抗体依存性貪食アッセイヒト単球様細胞株であるTHP-1細胞2X105細胞/mlを10ng/mlIFN-γ存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化誘導を行った。分化誘導したTHP-1細胞を回収し、5X104細胞/ウェルと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。その後、pH感受性色素pHrodoでラベルされた大腸菌LifeTechnologies社を抗大腸菌抗体MolecularProbes社によりオプソニン化した後、試験化合物を含む分化誘導したTHP-1細胞に添加し、37°C3時間インキュベートした。オプソニン化大腸菌と同時に細胞透過性蛍光色素CalceinAMを加え、生細胞におけるオプソニン化大腸菌の貪食をINCellAnalyzerを用いて定量した。上記試験方法により試験した結果を下記表23に示す。なお、表中、貪食抑制のIC50の評価基準は以下の通りである。A:~1μMB:1~3μMC:3~6μM試験例6Ames試験Ames試験には、ネズミチフス菌Salmonellatyphimurium4菌株TA100、TA1535、TA98、TA1537および大腸菌Escherichiacoli1菌株WP2uvrAを用いた。試験化合物を含む0.1ml溶液を試験管に添加し、代謝活性化なしS9-の場合には0.1MNa-リン酸緩衝液を、代謝活性化ありS9の場合にはS-9ミックスキッコーマンを0.5ml添加し、更に前培養した菌懸濁液0.1mlを加え、37°Cで20分間振とうさせた。その後、2mlのトップアガーBactoTMAgar水溶液にサルモネラ菌用として5mML-ヒスチジンおよび5mMD-ビオチン調製液を容量比99.1で混合したものを、また大腸菌用として5mML-トリプトファン水溶液および5mMD-ビオチン調製液を容量比99:1で混合した溶液を加え、よく攪拌してから最少グルコース寒天平板培地上に注ぎ、37°Cで48時間培養した。自動コロニーカウンターにてコロニー数を計測した。また、それぞれ2枚のプレートにおけるコロニー数の平均値を測定値とした。用量ごとの試験結果に関しては、プレート当たりの復帰変異コロニー数の平均値が陰性対照DMSO溶媒のみの復帰変異コロニー数の平均値の2倍以上に増加した場合に陽性とし、2倍に達しない場合は陰性とした。また、用量ごとの復帰変異コロニー数の平均値の増加に用量依存性が認められるか、あるいは再現性が認められる場合に総合的に被験物質を陽性と判定した。表24に示す化合物について、上記試験方法により試験した結果、陰性を示した。試験例7培養細胞を用いた小核試験CHL細胞チャイニーズハムスター肺由来細胞を、96ウェルプレートに播種し5000個/well、37°C、5CO2で24時間培養した。その後、CHL細胞を代謝活性化なしS9-と代謝活性化ありS9に分け、それぞれにリン酸バッファー以下、PBS-と略称、或いは融解した染色体異常試験用凍結S-9ミックスキッコーマンを加えるとともに、試験物質を添加、37°C、5CO2で6時間培養した。その後、PBS-で洗浄し、再び100μlの培養液を添加し、更に37°C、5CO2で18時間培養した。細胞をエタノールで固定した後、PBS-を除去し、2μg/mLヘキスト33342インビトロジェンおよび2μg/mLCellMaskインビトロジェンを含むPBS-を100μLずつ添加して室温で30分間染色した後、PBS-で1回洗浄し、100μLのPBS-を添加してINCellAnalyzerGEで画像解析を実施し、小核をもつ細胞の検出を実施した。1ウェルにつき1000個以上の細胞を解析し、小核出現率を算出した。また、小核試験と同時にCellTiter-GloBufferプロメガを用いた細胞毒性試験を実施し、下記の基準で被験物質の変異原性について判定した。有意差検定にはDunnetの統計解析を実施した。表25に示す化合物について、上記試験方法により試験した結果、陰性を示した。判定基準は以下の通りである。陽性:統計的に有意な増加と用量相関性あり陰性:有意な増加なし疑陽性:有意な増加あり、用量相関性なしまたは、有意な増加あり、細胞毒性強い生存率50以下試験例8マウスII型コラーゲン抗体誘発関節炎マウスのII型コラーゲン抗体誘発関節炎に対する実施例8-1にて合成した化合物の効果を試験した。7週齢の雌性BALB/cマウス日本チャールスリバーに1匹あたり1.5mgの抗II型コラーゲン抗体混合品コンドレックスを腹腔内注射した後day0、3日後day3にLPS溶液0111:B4コンドレックスを50μg腹腔内注射し、関節炎を惹起した。Day3よりday14まで1日1回、各マウスの四肢について、腫脹スコアを判定した。すなわち、変化なしを0点、手根あるいは足根踵部の軽い紅斑、腫脹を1点、手根あるいは足根踵部の明らかな腫脹を2点、前肢又は後肢全体に及ぶ重度の腫脹を3点とし、マウス四肢の合計を12点満点として評価した。実施例8-1にて合成した化合物をday0よりday13まで30mg/kg/day、1日2回、連日腹腔内投与した。Day14に採取した四肢の軟X線撮影像については、骨破壊スコアを判定した。すなわち、前肢は第2-5指節間関節、第1-5中手指節関節及び手根部、後肢は第2-5指節間関節、第1-5中足指節関節、足根部及び踵骨を評価部位とし、評価部位のそれぞれにつき、骨粗鬆スコア0:変化なし、0.5:関節及び関節近傍の骨粗鬆像及び骨びらんスコア0:変化なし、1:関節及び関節近傍の部分的な骨破壊像、2:関節及び関節近傍の完全な骨破壊像を判定し、両スコアの合計を骨破壊スコアとして、四肢の合計スコアを算出したマウスあたりの最高骨破壊スコア105点。実施例8-1にて合成した化合物は、腫脹スコア及び骨破壊スコアの上昇をほぼ完全に抑制した。試験例9マウスII型コラーゲン誘発関節炎予防投与試験及び治療投与試験マウスのII型コラーゲン関節炎に対する実施例8-1、実施例4-17、実施例6-49にて合成した化合物の効果を試験した。0.1mol/L酢酸に溶解した2mg/mLウシII型コラーゲン溶液高研に等量のフロインド完全アジュバント和光純薬を加えて、エマルジョンを作製し、day0とday21の2回、7または8週齢の雄性DBA/1Jマウス日本チャールスリバー1匹あたり0.2mLずつ抗原量:0.2mg/匹尾根部皮内に注射することにより関節炎を誘発した。化合物は、予防投与試験1~30mg/kg/dayではday21からday34まで、治療投与試験25mg/kg/dayではday27からday35まで1日1回投与した。day21より、各マウスの四肢の関節炎スコアを判定した。すなわち、スコア0:変化なし、スコア1:1、2指関節の腫脹もしくは手根部足根部のみの軽い腫脹、スコア2:3指以上の関節に腫脹、または手根部足根部の明らかな腫脹、スコア3:前肢または後肢全体にわたる明らかな腫脹とし、四肢の合計スコアを個体の関節炎スコアとしたマウス1匹あたり最高12点。実施例8-1、実施例4-17、実施例6-49にて合成した化合物は、発症に伴う関節炎の進展を強く抑制し、実施例6-49にて合成した化合物は治療投与試験においても関節炎の進展を強く抑制した。試験例10ラットII型コラーゲン誘発関節炎ラットII型コラーゲン関節炎に対する効果を試験した。0.05mol/L酢酸に溶解した3mg/mLウシII型コラーゲンコラーゲン技術研修会溶液に等量のフロインド不完全アジュバント和光純薬を加え、エマルジョンを作製し、0.5mlを7または8週齢の雌性Lewisラット日本チャールスリバー尾根部皮内に注射したday0。初回接種時から7日目day7に同様の処置を行い関節炎を誘発した。化合物は、day7からday20まで1日1回経口投与した。Day7からday21の任意の時点において、ラット後肢容積を足容積測定装置ウゴバジレにて測定し、関節炎の指標とした。以下に示す化合物群は、10mg/kg/day経口投与において後肢腫脹を対照群と比較して85以上抑制した。実施例4-17、実施例6-49、実施例6-117、実施例6-157、実施例6-249、実施例6-322、実施例6-375、実施例6-395試験例11マウス血小板減少モデルマウスの血小板減少に対する試験化合物の効果を試験した。5-7週齢の雌性CD1マウス日本チャールスリバーに試験化合物を投与し、その1時間後に1μg200μlの抗マウスCD41IntegrinαIIb抗体SCBを静脈内投与し、血小板減少を惹起した。抗CD41抗体投与4時間後に伏在静脈より採血を行い、自動血球分析装置を用いて血小板数を測定した。下記化合物について、上記試験方法により試験した結果、血小板数の回復50以上の回復がみられた。実施例4-228、実施例6-165、実施例6-168、実施例6-177、実施例6-211、実施例6-249、実施例6-257、実施例6-263、実施例6-268、実施例6-296、実施例6-301、実施例6-311、実施例6-322、実施例6-342、実施例6-368、実施例6-375、実施例6-377、実施例6-383、実施例6-384、実施例6-395、実施例6-433、実施例6-435、実施例6-468"