"式I:を含む化合物であって、式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびに該bおよび該dの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、化合物。前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’Rであることを含み、前記5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項1に記載の化合物。前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、前記5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項1に記載の化合物。前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’Rであることを含み、前記6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項1に記載の化合物。前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、前記6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項1に記載の化合物。前記ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基が、ジヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、モノヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基およびピペリジル-カルボニル-L-グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択されることを含む、請求項1に記載の化合物。1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCyおよびCzの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、請求項1に記載の化合物。AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基およびヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項1に記載の化合物。前記ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基が、チオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、フラン-カルボニル-L-グルタメート基、ピロール-カルボニル-L-グルタメート基およびピリジン-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項1に記載の化合物。式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む、請求項1に記載の化合物。請求項1に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、化合物。治療有効量の式I:を含む化合物を含む医薬組成物であって、式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびに該bおよび該dの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、医薬組成物。前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’Rであることを含み、前記5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、前記5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’Rであることを含み、前記6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、前記6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。前記ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基が、ジヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、モノヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基およびピペリジル-カルボニル-L-グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群、ジヒドロチオフェン-L-グルタメート基、テトラヒドロチオフェン-L-グルタメート基、ジヒドロフラン-L-グルタメート基、テトラヒドロフラン-L-グルタメート基、ジヒドロピロール-L-グルタメート基およびテトラヒドロピロール-L-グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCyおよびCzの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、請求項12に記載の医薬組成物。AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基およびヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。前記ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基が、チオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、フラン-カルボニル-L-グルタメート基、ピロール-カルボニル-L-グルタメート基およびピリジン-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む、請求項12に記載の医薬組成物。請求項12に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物。がんと診断された患者を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の式I:の化合物を投与するステップを含み、式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびに該bおよび該dの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つを含み、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、方法。前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’Rであり、前記5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、前記5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’Rであり、前記6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、前記6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。前記ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基が、ジヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、モノヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基およびピペリジル-カルボニル-L-グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項23に記載の方法。前記側鎖が1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCyおよびCzの炭素原子の間に有する前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基およびヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。前記ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基が、チオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、フラン-カルボニル-L-グルタメート基、ピロール-カルボニル-L-グルタメート基およびピリジン-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項30に記載の方法。式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。プロトン共役葉酸輸送体経路を介してがん性細胞を標的とするための方法であって、a式I:を含む化合物を得るステップであって、式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびに該bおよび該dの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つを含み、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、ステップと;bヒトプロトン共役葉酸輸送体PCFTを発現するがん性細胞を該式Iの化合物に供するステップと;c該式Iの化合物と該ヒトPCFTとの選択的結合を確立するステップと;d該ヒトPCFTに結合している該式Iの化合物の、標的がん性細胞に対する選択的輸送を生じさせるステップであって、該式Iの化合物が、該標的がん性細胞の増殖インヒビターとして作用し、該標的がん性細胞内でGARFTaseを阻害する、ステップとを含む、方法。前記式Iの化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているFRアルファの受容体およびヒトPCFTについて選択的であることを包含する、請求項34に記載の方法。前記式Iの化合物が、還元葉酸キャリアシステムを使用して、組織または細胞によって有意に取り込まれないことを包含する、請求項34に記載の方法。前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’Rであり、前記5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、前記5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’Rであり、前記6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、前記6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。前記ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基がジヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、モノヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基およびピペリジル-カルボニル-L-グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。前記側鎖が1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCyおよびCzの炭素原子の間に有する前記化合物を包含することを含む、請求項34に記載の方法。AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基およびヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。前記ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基がチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、フラン-カルボニル-L-グルタメート基、ピロール-カルボニル-L-グルタメート基およびピリジン-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項43に記載の方法。式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。前記化合物が、卵巣の腫瘍、乳房の腫瘍、子宮頚部の腫瘍、腎臓の腫瘍および脳の腫瘍からなる群より選択されるがん性細胞を標的とすることを包含する、請求項34に記載の方法。がん性細胞中のGARFTaseを阻害するための方法であって、a細胞毒性効果を有する式I:の化合物を得るステップであって、式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびに該bおよび該dの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つを含み、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、ステップと;b該化合物を該がん性細胞に選択的に送達するステップと;c該がん性細胞中への該化合物の進入を生じさせるステップと;d該化合物とGARFTase酵素との結合を生じさせるのに十分な時間、がん性細胞のFRアルファおよびFRベータを選択的に標的化し、がん性細胞中のGARFTaseを阻害し、RFCについては無視できるほどの基質活性を有する強力な抗腫瘍活性を有する単独の化合物が必要とされている。本発明は、選択的プロトン共役葉酸輸送体PCFTならびにアルファおよびベータFR、ならびにGARFTase酵素および/または他の葉酸代謝酵素のインヒビター化合物を提供することによって上記の必要性を満たすものである。他の葉酸代謝酵素は、例えばこれらに限られないが、チミジル酸シンターゼTS、ジヒドロ葉酸レダクターゼDHFRおよびAICARFTase5-アミノ-4-イミダゾールカルボキサミドリボヌクレオチドホルミル転移酵素などである。本発明は、式Iを含む化合物を提供する:[式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびにbおよびdの互変異性体のうちの1つを含み;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つを含み;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つを含み;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つを含み、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つを含み;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である]。本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子6位に位置し、AがCR’Rであり、5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を含む。本発明の他の実施形態では、側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’ここで、R’は、水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。本発明のさらに他の実施形態では、前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがCR’Rであり、6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’ここで、R’は、水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物は、1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCyおよびCzの炭素原子の間に有する側鎖を含む。本発明の好ましい実施形態では、AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ、水素原子であり、Xが、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基およびヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択されることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基は、ジヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、モノヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基およびピペリジル-カルボニル-L-グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択される。ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基は、チオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、フラン-カルボニル-L-グルタメート基、ピロール-カルボニル-L-グルタメート基およびピリジン-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択される。本発明の他の実施形態では、式Iの側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。本発明の他の実施形態は、環系の二重結合が切れている場合の本発明の複素環式化合物のRおよびS光学異性体を提供する。本発明の他の実施形態は、治療有効量の、本明細書に記載されているとおりの式Iを含む化合物および式Iを含む化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を有する医薬組成物を提供する。本発明のさらなる実施形態は、がんを治療する方法、プロトン共役葉酸輸送体経路を介してがん性細胞を標的とする方法、がん性細胞中のGARFTaseを阻害する方法および関節リウマチなどの自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法を提供する。本発明の好ましい実施形態は、式IIを含む化合物を提供する:[式中、R1は、水素Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は二重結合であり;式IIの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、a1個の水素原子、またはb1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Bは、a硫黄S原子、b酸素O原子、cCH2またはdNR’のうちの1つであり;yは、0から8以下の範囲の整数であり、式IIの側鎖のCHyは、式IIの側鎖の5員環に式IIの側鎖の5員環の2、3、4および5位式IIの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付けしてのうちのいずれか1つで結合しており、式IIの側鎖のカルボニル-L-グルタメート置換基は、式IIの側鎖の5員環に2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、CHyおよびカルボニル-L-グルタメートは、式IIの側鎖の5員環の異なる位置で結合している即ち、CHy基およびカルボニル-L-グルタメート置換基は、どのような所定の組合せにおいても同じ位置を占めることは決してない]。本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおりの式IIの化合物は、式IIの側鎖が1つまたは複数の炭素-炭素二重結合または三重結合をCy1~8の炭素原子の間に有することを包含する。本発明の他の実施形態は、式IIの側鎖がE異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む場合を包含する式IIの化合物を提供する。本発明のさらに他の実施形態は、式IIの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供する。本発明の他の実施形態は、式IIの複素環の互変異性体を包含する式IIの化合物を提供する。これらの互変異性体には、例えば化合物のケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態などが包含される。本発明の他の実施形態は、式IIの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する式IIの化合物を提供する。本発明の他の実施形態は、式IIIを含む化合物を包含する:[式中、R1は、水素Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のうちの1つを含み;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つを含み;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つを含み;5~6位の結合は二重結合であり;式IIIの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、a1個の水素原子、またはb1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つを含み;Bは、a硫黄S原子、b酸素O原子、cCH2またはdNR’のうちの1つであり;yは、0から8以下の範囲の整数であり、式IIIの側鎖のCHyは、式IIIの側鎖の5員環に式IIIの側鎖の5員環の2、3、4および5位式IIIの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付けしてのうちのいずれか1つで結合しており、式IIIの側鎖のカルボニル-L-グルタメート置換基は、式IIIの側鎖の5員環に前記2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、CHyおよびカルボニル-L-グルタメートは、式IIIの側鎖の5員環の異なる位置で結合している即ち、CHy基およびカルボニル-L-グルタメート置換基は、どのような所定の組合せにおいても同じ位置を占めることは決してない。本発明の他の実施形態は、側鎖が1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCy1~8の炭素原子の間に有し;式IIIの側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む式IIIの化合物を提供し;ここで、式IIIの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供し;例えばこれらに限られないが、式IIIのケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態を包含する式IIIの複素環の互変異性体を提供し;式IIIの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を提供し;治療有効量の式IIIの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の別の実施形態は、式IVを含む化合物を提供する:[式中、R1は、水素Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つを含み;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は二重結合であり;式IVの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、a1個の水素原子、またはb1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Bは、a硫黄S原子、b酸素O原子、cCH2またはdNR’のうちの1つであり;yは、0から8以下の範囲の整数であり、式IVの側鎖のCHyは、式IVの側鎖の5員環に式IVの側鎖の5員環の2、3、4および5位式IVの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付けしてのうちのいずれか1つで結合しており、式IVの側鎖のカルボニル-L-グルタメート置換基は、式IVの側鎖の5員環に前記2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、前記CHyおよびカルボニル-L-グルタメートは、式IVの側鎖の5員環の異なる位置で結合している即ち、CHy基およびカルボニル-L-グルタメート置換基は、どのような所定の組合せにおいても同じ位置を占めることは決してない。本発明の他の実施形態は、側鎖が1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCy1~8の炭素原子の間に有し;式IVの側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数有することを包含する式IVの化合物を提供し;式IVの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを提供し;例えば式IVの化合物のケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態などを包含する式IVの化合物の複素環の互変異性体を提供し;式IVの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を提供し;治療有効量の式IVの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明のさらに他の実施形態では、式Vを含む化合物を提供する:[式中、XはNまたはCHであり;XがCHである場合、YはNであり、XがNである場合、YはCHであり;RはHである]。他の実施形態は、式Vの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式Vの化合物の複素環の互変異性体;式Vの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式Vの化合物を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態は、式VIを含む化合物を提供する:[式中、RはHである]。他の実施形態は、式Vの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式VIの複素環の互変異性体;式VIの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式VIの化合物を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態は、式VIIを含む化合物を提供する:[式中、RはHである]。他の実施形態は、式VIIの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式VIIの化合物の複素環の互変異性体;式VIIの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式VIIの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明のさらに他の実施形態では、式VIIIを含む化合物を提供する:[式中、XはCHまたはSであり;XがCHである場合、YはSであり、XがSである場合、YはCHであり;RはHである]。他の実施形態には、式VIIIの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態などを包含する式VIIIの化合物の複素環の互変異性体;式VIIIの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式VIIIの化合物を含む医薬組成物が包含される。他の実施形態は、式IXを含む化合物を提供する:[式中、XはCHまたはSであり;XがCHである場合、YはSであり、XがSである場合、YはCHであり;RはHである]。他の実施形態は、式IXの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式IXの化合物の複素環の互変異性体;式IXの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式IXの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式Xを含む化合物を提供する:[式中、XはNまたはCHであり;XがNである場合、YはCHであり、XがCHである場合、YはNであり;RはHである]。他の実施形態は、式Xの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式Xの化合物の複素環の互変異性体;式Xの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式Xの化合物を含む医薬組成物を提供する。下記の好ましい実施形態の記載を添付の図面と併せ読むことで、本発明を完全に理解することができる。本発明は、式Iを含む化合物を提供する:[式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびにbおよびdの互変異性体のうちの1つを含み;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つを含み;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つを含み;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つを含み、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つを含み;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である]。本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子6位に位置し、AがCR’Rであり、5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を含む。本発明の他の実施形態では、側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’ここで、R’は、水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。本発明のさらに他の実施形態では、前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがCR’Rであり、6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’ここで、R’は、水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基は、ジヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、モノヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基およびピペリジル-カルボニル-L-グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択される。ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基は、チオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、フラン-カルボニル-L-グルタメート基、ピロール-カルボニル-L-グルタメート基およびピリジン-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択される。本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物は、1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCyおよびCzの炭素原子の間に有する側鎖を含む。本発明の好ましい実施形態では、AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から7個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ、水素原子であり、Xが、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基およびヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択されることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。本発明の他の実施形態では、式Iの側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物を提供する。本発明の他の実施形態は、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供する。本発明のさらに他の実施形態では、治療有効量の式Iを含む化合物を含む医薬組成物を提供する:[式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびにbおよびdの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である]。本発明の他の実施形態では、医薬組成物は、側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがCR’Rであることを含み、5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む。本発明の他の実施形態では、式Iの医薬組成物は、側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む。本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがCR’Rであることを含み、6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、式Iの医薬組成物を提供する。本発明のさらなる実施形態は、側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、式Iの医薬組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCyおよびCzの炭素原子の間に有する側鎖を含む、式Iの医薬組成物を提供する。本発明の好ましい実施形態では、式Iの医薬組成物は、AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から7個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基およびヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択されることを含む。本発明の他の実施形態では、式Iの医薬組成物は、式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含むことを含む。本発明は、本明細書に記載されているとおり、式Iの医薬組成物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供する。本発明では、がんと診断された患者を治療する方法であって、患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する[式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびにbおよびdの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である]。本発明の他の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法は、本明細書に記載されているとおり、側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがCR’Rであることを含み、5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む式Iの化合物を患者に投与することを包含する。本発明の他の実施形態は、本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法を提供し、その方法は、側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、5位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む式Iの化合物を患者に投与することを包含する。本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがCR’Rであり、6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、式Iの化合物を患者に投与することを包含する。本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるであり、6位の炭素原子に独立に、a5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している式Iの化合物を患者に投与することを包含する。本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基が、ジヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、モノヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基およびピペリジル-カルボニル-L-グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択されること、およびヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基が、チオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、フラン-カルボニル-L-グルタメート基、ピロール-カルボニル-L-グルタメート基およびピリジン-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択されることを包含する。本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、側鎖が1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCyおよびCzの炭素原子の間に有する式Iの化合物を有効量で、患者に投与することを包含する。好ましくは、本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、本明細書に記載されているとおり、AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から7個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基からなる群より選択される式Iの化合物を有効量で患者に投与することを包含する。本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、式Iの側鎖がE異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む式Iの化合物を有効量で患者に投与することを包含する。本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は全て、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物または本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を有効量で患者に投与することを包含する。プロトン共役葉酸輸送体経路を介してがん性細胞を標的とする方法であって、a式Iを含む化合物を得るステップと、[式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびにbおよびdの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である];bヒトプロトン共役葉酸輸送体PCFTを発現するがん性細胞を前記式Iの化合物に供するステップと;c前記式Iの化合物と前記ヒトPCFTとの選択的結合を確立するステップと;d前記ヒトPCFTに結合している前記式Iの化合物の、標的がん性細胞に対する選択的輸送を生じさせるステップであって、前記式Iの化合物が、前記標的がん性細胞の増殖インヒビターとして作用し、前記標的がん性細胞内でGARFTaseを阻害する、ステップとを含む方法を提供する。本明細書に記載されているとおり、本発明のがん性細胞を標的とするこの方法の他の実施形態は、式Iの化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているFRアルファの受容体およびヒトPCFTについて選択的であることを包含する。がん性細胞を標的とするこの方法では、式Iの化合物は、還元葉酸キャリアRFCシステムを使用して、組織または細胞によって有意に取り込まれない。がん性細胞を標的とするこの方法の他の実施形態は、本明細書に記載されているとおりの様々な式Iの化合物または式Iの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物のうちの任意のものを使用することを含み、したがって、本明細書に記載されているとおり、いずれの位置での側鎖の結合も、本発明の実施形態であることは、当業者であれば理解するであろう。がん細胞を標的とするこれらの方法は、その化合物が、卵巣、乳房、子宮頚部および腎臓、脳腫瘍からなる群より選択されるがん性細胞を標的とすることを包含する。がん性細胞中のGARFTaseを阻害する方法であって、a細胞毒性効果を有する式Iの化合物を得るステップと、[式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびにbおよびdの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である];b前記化合物を前記がん性細胞に選択的に送達するステップと;c前記がん性細胞中への前記化合物の進入を生じさせるステップと;d前記化合物とGARFTase酵素との結合を生じさせるのに十分な時間、前記化合物を前記がん性細胞内に保持するステップと;e前記化合物と前記GARFTase酵素との前記結合および前記がん性細胞のDNA複製の阻害を介して、前記がん性細胞を溶解するステップとを含む方法を提供する。好ましくは、本明細書に記載されているとおり、GARFTaseを阻害する本発明の方法は、式Iの化合物または式Iの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物が、発現しているがん性細胞に関連しているFRアルファの受容体について選択的であることを含む。本明細書に記載されているとおり、GARTaseを阻害する本発明の他の実施形態は、本明細書に記載されているとおり、側鎖の結合を5、6または7位の様々な位置に含むことを包含する、本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物の様々な実施形態または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物のうちのいずれか1種を使用することを包含する。本発明の他の実施形態は、式Iの化合物においてAが硫黄原子に等しい場合には、AICARFTaseの阻害を提供する。関節リウマチは、世界中で数百万人の患者の生活の質に影響を及ぼしている自己免疫疾患である。関節リウマチは、患者の関節の炎症ならびに患者の軟骨および骨の破壊によって特徴付けられる。関節リウマチの病理は複雑であるが、患者の罹患関節の滑膜内への破壊性炎症性メディエイタの放出と共に、免疫細胞の浸潤および活性化を伴うことが公知である。Paulos,ChrystalM.ら、Folatereceptor-mediatedtargetingoftherapeuticandimagingagentstoactivatedmacrophagesinrheumatoidarthritis、AdvancedDrugDeliveryReviews、56巻、1205~1217頁2004年は、自然に関節リウマチを生じている患者モデルヒトおよび動物における活性化マクロファージ細胞上での葉酸受容体発現の発見を記載しており、特にセクション3、1208頁およびセクション5、1212~1214頁が参照によって本明細書に組み込まれる。本発明は、自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法であって、a式Iを含む化合物を得るステップと、[式中、R1は、a水素H、bOH、cCH3およびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるならびにbおよびdの互変異性体のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、aCR’およびbNのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、a炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、またはb5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Xは、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基または水素Hのいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基またはヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;yは0から7以下の範囲の整数であり;zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である];b葉酸受容体FRを発現する活性化マクロファージを前記式Iの化合物に供するステップと;c前記式Iの化合物と前記FRとの選択的結合を確立するステップと;d前記FRに結合している前記式Iの化合物の、前記自己免疫疾患の標的活性化マクロファージに対する選択的輸送を生じさせるステップであって、前記式Iの化合物が、前記活性化マクロファージによる破壊性炎症性メディエイタ放出のインヒビターとして作用する、ステップとを含む方法を提供する。活性化マクロファージを選択的に標的とする本発明の方法は、式Iの化合物が、発現しているマクロファージ細胞に関連しているFRアルファおよびヒトプロトン共役葉酸輸送体PCFTの受容体について選択的であることを包含する。好ましくは、本明細書に記載されているとおり、自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法は、FRを発現する活性化マクロファージ細胞が関節リウマチであることを包含する。自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージ細胞を標的とする方法の他の実施形態は、式Iの化合物または式Iの化合物の薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物が、本明細書に記載されているとおりに、5、6または7位のいずれかに側鎖の結合を包含する本明細書に記載されているとおりの式Iの化合物の様々な実施形態のいずれかを包含することを包含する。好ましくは、関節リウマチである自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法は、式Iの化合物または式Iの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、患者の関節または滑液への注射によって送達することを包含する。本発明の好ましい実施形態は、式IIを含む化合物を提供する:[式中、R1は、水素Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は二重結合であり;複素環の5員環は、6位に結合している側鎖を有し、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、a1個の水素原子、またはb1から6個の炭素原子を有するアルキル基ならびにその組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Bは、a硫黄S原子、b酸素O原子、cCH2またはdNR’のうちの1つであり;yは、0から8以下の範囲の整数であり、式IIの側鎖のCHyは、式IIの側鎖の5員環に式IIの側鎖の5員環の2、3、4および5位式IIの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付けのうちのいずれか1つで結合しており、式IIの側鎖のカルボニル-L-グルタメート置換基は、式IIの側鎖の5員環に2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、CHyおよびカルボニル-L-グルタメートは、式IIの側鎖の5員環の異なる位置で結合している即ち、側鎖の5員環に結合しているCHy基の炭素原子およびカルボニル-L-グルタメート置換基の炭素原子は、どのような所定の組合せにおいても5員環上の同じ位置でそれぞれ結合していることは決してない。式IIは、側鎖の5員環の置換基結合は、例えばこれらに限られないが、2および5位でBを1位として時計回りに番号付け、2および3位で、2および4位で、3および4位で、3および5位で、ならびに4および5位でなど、多くの可能な位置的組合せにあることを示している]。本発明の他の実施形態は、側鎖が1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCy1~8の炭素原子の間に有することを含む式IIの化合物を提供する。本発明の他の実施形態では、式IIの化合物は、側鎖がE異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含むことを含む。他の実施形態は、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む式IIの化合物を提供する。治療有効量の式IIの化合物を含む医薬組成物もまた提供する。本発明の他の好ましい実施形態は、式IIの化合物を、式Iの化合物によって得られる好ましい互変異性体として使用して、本明細書に記載されているとおりのがんを治療する方法、プロトン共役葉酸輸送体、葉酸受容体アルファおよび/または葉酸受容体ベータ経路を介してがん性細胞を選択的に標的とする方法、がん性細胞中のGARFTaseを阻害する方法ならびに自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法を提供する。本発明の他の実施形態は、式IIの複素環の互変異性体を包含する式IIの化合物を提供する。これらの互変異性体には、例えば化合物のケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態などが包含される。本発明の他の実施形態は、式IIの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する式IIの化合物を提供する。本発明の他の実施形態は、式IIIを含む化合物を包含する:[式中、R1は、水素Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つであり;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は二重結合であり;式IIIの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、a1個の水素原子、またはb1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Bは、a硫黄S原子、b酸素O原子、cCH2またはdNR’のうちの1つであり;yは、0から8以下の範囲の整数であり、式IIIの側鎖のCHyは、式IIIの側鎖の5員環に式IIIの側鎖の5員環の2、3、4および5位式IIIの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付けしてのうちのいずれか1つで結合しており、式IIIの側鎖のカルボニル-L-グルタメート置換基は、式IIIの側鎖の5員環に前記2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、CHyおよびカルボニル-L-グルタメートは、式IIIの側鎖の5員環の異なる位置で結合している即ち、側鎖の5員環に結合しているCHy基の炭素原子およびカルボニル-L-グルタメート置換基の炭素原子は、どのような所定の組合せにおいても5員環の同じ位置でそれぞれ結合していることは決してない。式IIIは、側鎖の5員環の置換基結合は、例えばこれらに限られないが、2および5位でBを1位として時計回りに番号付け、2および3位で、2および4位で、3および4位で、3および5位で、ならびに4および5位でなど、多くの可能な位置的組合せにあることを示している]。本発明の他の実施形態は、側鎖が1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCy1~8の炭素原子の間に有し;式IIIの側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む式IIIの化合物を提供し;ここで、式IIIの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供し;例えばこれらに限られないが、式IIIのケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態を包含する式IIIの複素環の互変異性体を提供し;式IIIの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を提供し;治療有効量の式IIIの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式IVを含む化合物を提供する:[式中、R1は、水素Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のうちの1つであり;R2は、a水素H、bCH3、cOHおよびdNHRここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかであるのうちの1つを含み;Aは、aCR’R、bNR’ここで、R’およびRは同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである、c硫黄Sおよびd酸素Oのうちの1つであり;5~6位の結合は二重結合であり;式IVの複素環の5員環は、6位に結合している側鎖を有し、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、a1個の水素原子、またはb1から6個の炭素原子を有するアルキル基ならびにその組合せが結合していることを包含し;R3は、a水素H、bCH3、cトリフルオロメチル、dジフルオロメチル、eモノフルオロメチル、fメチルケトン、gトリフルオロメチルケトン、hジフルオロメチルケトン、iモノフルオロメチルケトン、jホルミル、kメチルアルコール、lメチルアミンまたはm結合のうちの1つであり;Bは、a硫黄S原子、b酸素O原子、cCH2またはdNR’のうちの1つであり;yは、0から8以下の範囲の整数であり、式IVの側鎖のCHyは、式IVの側鎖の5員環に式IVの側鎖の5員環の2、3、4および5位式IVの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付けのうちのいずれか1つで結合しており、式IVの側鎖のカルボニル-L-グルタメート置換基は、式IVの側鎖の5員環に前記2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、CHyおよびカルボニル-L-グルタメートは、式IVの側鎖の5員環の異なる位置で結合している即ち、側鎖の5員環に結合しているCHy基の炭素原子およびカルボニル-L-グルタメート置換基の炭素原子は、どのような所定の組合せにおいても5員環上の同じ位置でそれぞれ結合していることは決してない。式IVは、側鎖の5員環の置換基結合は、例えばこれらに限られないが、2および5位でBを1位として時計回りに番号付け、2および3位で、2および4位で、3および4位で、3および5位で、ならびに4および5位でなど、多くの可能な位置的組合せにあることを示している]。本発明の他の実施形態は、側鎖が1個または複数の炭素-炭素二重または三重結合をCy1~8の炭素原子の間に有し;式IVの側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数有することを包含する式IVの化合物を提供し;式IVの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを提供し;例えば式IVの化合物のケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態などを包含する式IVの化合物の複素環の互変異性体を提供し;式IVの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を提供し;治療有効量の式IVの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明のさらに他の実施形態では、式Vを含む化合物を提供する:[式中、XはNまたはCHであり;XがCHである場合、YはNであり、XがNである場合、YはCHであり;RはHである]。他の実施形態は、式Vの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式Vの化合物の複素環の互変異性体;式Vの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式Vの化合物を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態は、式VIを含む化合物を提供する:[式中、RはHである]。他の実施形態は、式Vの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式VIの複素環の互変異性体;式VIの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式VIの化合物を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態は、式VIIを含む化合物を提供する:[式中、RはHである]。他の実施形態は、式VIIの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式VIIの化合物の複素環の互変異性体;式VIIの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式VIIの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明のさらに他の実施形態では、式VIIIを含む化合物を提供する:[式中、XはCHまたはSであり;XがCHである場合、YはSであり、XがSである場合、YはCHであり;RはHである]。他の実施形態には、式VIIIの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態などを包含する式VIIIの化合物の複素環の互変異性体;式VIIIの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式VIIIの化合物を含む医薬組成物が包含される。他の実施形態は、式IXを含む化合物を提供する:[式中、XはCHまたはSであり;XがCHである場合、YはSであり、XがSである場合、YはCHであり;RはHである]。他の実施形態は、式IXの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式IXの化合物の複素環の互変異性体;式IXの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式IXの化合物を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態は、式Xを含む化合物を提供する:[式中、XはNまたはCHであり;XがNである場合、YはCHであり、XがCHである場合、YはNであり;RはHである]。他の実施形態は、式Xの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物;例えばこれらに限られないが、ケト-エノール形態またはラクタム-ラクチム形態の互変異性体などを包含する式Xの化合物の複素環の互変異性体;式IXの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体;ならびに治療有効量の式Xの化合物を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される場合、患者という用語は、これに限られないが、ヒトを包含する動物界のメンバーを意味する。本明細書で使用される場合、がんを有するという用語の意味は、その患者ががんと診断されていることを意味する。本明細書で使用される場合、治療有効量という用語は、患者において所望の効果をもたらすのに必要な本化合物のいずれかの量を指す。所望の効果は、治療される疾病に応じて変わるはずである。例えば、所望の効果は、腫瘍サイズの縮小、がん性細胞の破壊、および/または転移の予防であってもよく、それらのうちのいずれか1つが、所望の治療的応答であってもよい。その最も基本的なレベルでは、治療有効量は、がん性細胞の有糸分裂を阻害するのに必要な量である。式IからIXおよび薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物に及ぶ本発明の化合物はまた、1種または複数の追加の治療剤、即ち、化学療法薬と共に投与することができる。追加の化学療法薬に適した候補には、例えばこれらに限られないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンカアルカロイド、コルヒチン、コルセミド、シスプラチンおよびノカダゾールnocadazolが包含される。本明細書で使用される場合、低級アルキル基という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル基などの1から約10個までの炭素原子を有する低級アルキル基を指す。共通して1から約6個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの低級アルキル基は、直鎖、分岐鎖または環式脂環式炭化水素の配置である。これらの直鎖、分岐鎖または環式配置されたアルキル基の炭素原子は、炭素原子に結合している水素の代わりに1個または複数の置換基を有してもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルという用語は、炭素のうちの1個または複数が窒素、酸素または硫黄で置き換えられている1から約3個の原子のアルキル鎖を指す。したがって、当業者には明らかであるとおり、ヘテロアルキル基には例えば、および他の様々な組合せが包含される。上記のリストは、排他的であることを意味するものではなく、多くの組合せが本発明の範囲内で企図される。アリール基という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゼンの6炭素環などの芳香環構造か、または他の芳香族誘導体の縮合6炭素環などの縮合もしくは非縮合のいずれかの多環をその分子が有する化合物を指す。アリールという用語にはまた、それぞれ2個、3個またはそれ以上の環を有するであろうジアリール、トリアリールおよびポリアリール基も包含されると定義される。したがって、適切なアリール基には例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントレン、アントラセン基およびアリールオキシアリール基が包含されるであろう。このリストは、排他的であることを意味するものではなく、これらの用語が上記で定義され、当技術分野で一般的に認められるとおり、任意のアリール基が、本発明の範囲内である。ヘテロアリールという用語は、酸素、窒素または硫黄などの、炭素ではない少なくとも1個の原子を環中に有する芳香環構造を指す。他にもヘテロアリールは本明細書で使用される場合、縮合でも非縮合でもよく、環のうちの1個は上記のとおりである2員または3員環系などのより大きな環構造の一部である芳香環構造も指す。したがって、ヘテロアリールは、1個または複数の環はヘテロ原子を含有し、1個または複数の環はヘテロ原子を含有しない環系を指す。このリストは、排他的であることを意味するものではなく、これらの用語が上記で定義され、当技術分野で一般的に認められるとおり、任意のヘテロアリール基が本発明の範囲内であることは理解されるであろう。ヘテロアリール環系は、縮合環系または非縮合環系であってよい。ヘテロアリール環系の例には例えばこれらに限られないが、ピリジン、キノリン、イソキノロインisoquinoloine、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾールなど、さらに、ベンゾフラン、インドール、プリンなどの種々のサイズの環を有する縮合環構造などが包含される。他にも、その用語が当技術分野で理解されるとおりの脂環式基および複素環式基が、本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用される場合、複素環式基という用語は、1個または複数の環員が、炭素ではなく、例えば酸素、硫黄または窒素である非芳香族環式置換基を指す。アルキルアリールまたはアルカリールまたはアルキルヘテロアリールという用語は本明細書で使用される場合、アリールまたはヘテロアリール環に結合しているアルキル部分を有する基を指す。アルキル部分は好ましくは、1から約6個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環式アルキル基である。このアルキル部分はまた、酸素、窒素または硫黄も含有してよく、したがって、アルコキシ基であることもある。アルキルアリール基のアリールまたはヘテロアリール部分は、これらの用語が上記で定義されているとおり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基である。本明細書で使用される場合、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールという用語はまた、それらの用語が当技術分野で理解されるとおり、アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基を指すためにも使用され、その基のアルキルまたはアリール部分のいずれかにそのような置換基が結合していることを示している。したがって、例えばベンジル基は、アルキルアリールという用語に内包されるであろう。アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式基などの上記の環式置換基はいずれも、上記で列挙されているとおりの1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。1個超の置換基の場合には、置換基は独立に選択される。アルコキシ基およびアルキル基には、約10員までを有する直鎖または分岐鎖が包含される。ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を指す。アリールおよびヘテロアリール基は上記のとおりである。カルボン酸が置換基である場合、その部分は安息香酸などの酸を表すことは理解されるであろう。本明細書で使用される場合、それらの用語が当業者によって理解されるとおり、ヘテロシクロアリール-カルボニル-L-グルタメート基という用語は例えば、チオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、フラン-カルボニル-L-グルタメート基、ピロール-カルボニル-L-グルタメート基およびピリジン-カルボニル-L-グルタメート基を包含することができ、ヘテロシクロアルキル-カルボニル-L-グルタメート基という用語は例えば、ジヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロチオフェン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロフラン-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、テトラヒドロピロール-カルボニル-L-グルタメート基、モノヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基、ジヒドロピリジル-カルボニル-L-グルタメート基およびピペリジル-カルボニル-L-グルタメート基ならびにその立体異性体を包含することができる。本明細書で使用される場合、p-アロイル-L-グルタメートという用語の範囲内で使用される場合など、アロイルまたはヘテロアロイルという用語は、それらの用語が当業者によって理解されるとおり、ベンゾイル、ナフトイル、チオフェノイル、フロフェノイル、ピロイルおよび任意の他のアロイルまたはヘテロアロイルを指す。アロイルおよびヘテロアロイルは一般に当技術分野では、カルボニル部分を有する芳香族またはヘテロ芳香族化合物として定義される。本明細書で使用される場合、グルタメートという用語は、エステル形態グルタミン酸エステルおよび酸形態グルタミン酸の両方を表すと理解されるであろう。当業者であれば、式IIの化学構造は、本発明の好ましい一例であり、式IIは、式Iの化合物の実施形態の互変異性体であることを理解するはずである。当業者であれば、化学構造は多くの場合に、他はさしおいて1つの互変異性形態として図示されていることを理解する。本発明は、式IからXの記載によってカバーされるとおりの数種の互変異性形態を提供する。本発明の式IからXによって教示される互変異性形態は、当業者によって認められるであろういくつかの構造的実施形態を提供する。本発明の方法によって治療することができる増殖性疾患および/または障害には、限定ではないが、卵巣がん、子宮内膜および子宮頸のがん、腎臓がん、および乳がんならびに例えば関節リウマチなどの自己免疫疾患が包含される。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することは、特に有利である。投薬単位形態は、本明細書で使用される場合、治療される患者にとっての単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、その際、それぞれの単位は、所望の効果を生ずるために予め決定された量または有効量の本発明の化合物を医薬担体と共に含有する。本発明の投薬単位形態の特定は、具体的な化合物および達成されることが望ましい具体的な効果または治療的応答によって規定され、それらに直接的に依存する。式IからXの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物は、非経口、経口または腹腔内を包含する様々な経路を介して患者動物またはヒトに投与することができる。非経口投与には、胃腸管消化管外;静脈内;筋肉内;組織間腔、動脈内;皮下;眼内;頭蓋内;脳室内;滑液包内;経皮、吸入を介しての肺、眼、舌下および頬側を包含する経上皮;皮膚、眼、直腸または吸入もしくは噴霧を介しての経鼻吸入を包含する局所である経路が包含される。具体的な投与様式は、適応症に左右されるはずである。具体的な投与経路および用量レジームの選択は、臨床家が、臨床家に公知の方法に従って、最適な臨床応答が得られるように調節または用量設定すべきである。投与される化合物の量は、治療上有効な量である。患者に投与される投薬量は、例えばこれらに限られないが、患者の年齢、体重、健康状態を包含する治療される患者の特徴ならびに、もし存在するならば、任意の他の化学療法薬複数可の同時治療の種類および頻度に左右されるはずであり、それらは全て、臨床家が当業者として決定する。経口投与される式IからXの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物は、硬質または軟質シェルゼラチンカプセルに封入するか、または圧縮して錠剤にすることができる。化合物はまた、添加剤と混合して、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、サシェ剤、ロゼンジ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハ剤などの形態で使用することができる。式IからXの化合物は、散剤もしくは顆粒剤、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁剤の形態で、または水中油型乳剤であり得る。錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは他にも、例えば、ゴムトラガカント、アラビアゴム、コーンスターチなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどのゲル化賦形剤;コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤;または香味剤を含有することができる。投薬単位形態がカプセル剤である場合、これは、上記の物質に加えて、液体担体を含有することができる。様々な他の物質が、コーティングとして、または別段に、投薬単位の物理的形態を調整するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤を、シェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料ならびに香味剤を含有することができる。任意の投薬単位形態を調製する際に使用される物質はいずれも、薬学的に純粋で、実質的に非毒性であるべきである。加えて、式I~Xの化合物または式IからXの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を、持続放出調製物および製剤に組み込むことができる。式IからXの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、中枢神経系、非経口または腹腔内に投与することができる。遊離塩基または薬学的に許容される塩としての化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤と混合された水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で、オイル中で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、微生物の増殖または化学的変性を防ぐために、これらの調製物は、保存剤および/または抗酸化剤を含有することができる。注射用途に適した医薬形態には、限定ではないが、滅菌水性液剤または分散剤および滅菌注射用液剤または分散剤を即時調製するための滅菌散剤が包含される。全ての場合において、形態は、滅菌されているべきであり、易注射可能性が存在する程度には流動性であるべきである。これは、製造および貯蔵条件下で安定的であり得、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。本発明の化合物は、特定の望ましい投与経路に従って患者に投与するために適した許容される医薬担体の中に含有されても、それと混合されても、またはそれに結合させてもよい。適切な、または許容される医薬担体は、本発明の化合物を溶解し、不相容性の問題を起こさない任意の医薬担体を指し、それには、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤などが包含される。そのような適切か、または許容される医薬担体の使用は、当業者には周知である。好ましい担体には、滅菌水、生理食塩水および水中5パーセントのデキストロースが包含される。他の適切か、または許容される医薬担体の例には、これらに限られないが、エタノール、ポリオールプロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど、その適切な混合物または植物油が包含される。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、必要な粒径を維持することによって分散剤の場合において、界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物の作用を予防することができる。多くの場合に、等張化剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを包含することが好ましい。必要な量の式I~Xの化合物を適切な溶媒中で、必要とされる上記で列挙された様々な他の成分と混合し、続いて減菌濾過することによって、滅菌注射用液剤を調製する。一般に、式I~Xのいずれかの滅菌された化合物を、塩基性分散媒体および上記で列挙されたものからの任意の他の成分を含有する滅菌ビヒクルに混合することによって、分散剤を調製する。滅菌注射用液剤を調製するための滅菌散剤の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥である。鼻腔および口腔に投与するのに適した医薬組成物には、限定ではないが、エアロゾール、アトマイザーおよびネブライザーなどの自己噴射製剤および噴霧製剤が包含される。本明細書に記載されているとおりの治療用の式IからXの化合物は患者に、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物として投与することができ、その割合は、化合物の溶解性および化学的性質、患者への投与に選択された経路ならびに標準的な医薬実施によって決定される。本発明を次の非限定的実施例でより詳細に記載するが、これは、その実施例における多数の変更形態および変形形態が当業者には明らかなとおり、実例としてのみ意図されたものである。図5、6および7は、様々な本発明の化合物、即ち、試料:G105、G107、G109、G104、G106、G108、G114~G123およびG150、G152、G154およびG155の生物学的効果を示している。これらの化合物を一揃いの細胞系、即ち、FRおよびRFC、PC43-10を発現するKBヒト腫瘍細胞ならびにRFCを発現するチャイニーズハムスター卵巣CHOおよびFRは発現するがRFCは発現しないRT16チャイニーズハムスター卵巣細胞に対する細胞毒性について評定した。図5、6および7は、それぞれのがん細胞系に対する本発明の化合物試料それぞれのIC50を示している。IC50は、細胞増殖の50パーセント阻害を実行するのに必要なインヒビター濃度である。ヒト還元葉酸キャリアhRFCによる輸送が低レベルであるFR標的化治療薬を同定するための、抗葉酸であるMTX、PMX、RTX、LMTXGW1843U89GlaxoWellcomeおよびPT523の発明者による当初研究の後にDengら、2008年、本発明の化合物、即ち、実施例化合物1G104~G109、G114~G123およびG150、G152、G154およびG155をKBヒト腫瘍細胞で試験した図5、6および7を参照されたい。蛍光ベースCellTiter-blueの細胞毒性スクリーscreeを使用して、FRアルファおよびhRFCは発現するが、ヒトプロトン共役葉酸輸送体hPCFTは非有意なレベルでしか発現しないKBヒト腫瘍細胞に対するその増殖阻害効果について、化合物を初めに試験した。KB細胞では、化合物G107、G117、G118およびG150から、0.68、0.14、0.13および0.31nMのIC50が測定された。これらの予期せぬ結果は、本発明の化合物が、MTX、RTX、PMXおよびLMTXなどの臨床実施で現在使用されている化合物のIC50に対して10から20倍の上昇、一部の場合には100倍の上昇を有することを示している。葉酸200nMと同時処理することによって、FR標的化活性を確認したが、その葉酸は、これらの薬剤の増殖阻害を完全に逆転させた。化合物を他にも、ヒトFR-RT16またはhRFCPC43-10を発現するように操作されている同質遺伝子型のチャイニーズハムスター卵巣CHO亜系統で試験した。PC43-10では、結果を、それらが由来するhRFC-およびFR-ヌルR2CHO細胞についての結果と比較する一方で、RT16細胞での結果を、KB細胞と同様に、高濃度の葉酸の存在下で並行してインキュベーションした場合の結果と比較した。図5~7に示されているデータは、2~10の実験についての平均値である括弧内にプラス/マイナスSEM。結果は、薬物抗葉酸化合物を伴わずにインキュベートされた細胞に対して増殖を50阻害する濃度に対応するIC50値として表されている。増殖阻害アッセイを、輸送体ヌル[R2、R2VC]CHO細胞と比較するために、hRFCPC43-10、FRRT16、D4またはhPCFTR2/hPCFT4を発現するように操作されたCHO亜系統で、KBおよびIGROV1卵巣腫瘍亜系統hRFC、FRRおよびhPCFTを発現で行った。FR実験では、増殖阻害アッセイを、200nMの葉酸FAの存在および不在下で行った。図5図5は、化合物G104~G109G108以外は、ヒトFRα葉酸受容体αを葉酸/抗葉酸の唯一の輸送体として含有する細胞RT16を選択的に輸送および阻害することを示している。1.25~215nMの範囲の値および化合物G105、G106およびG107は、公知の臨床化合物MTX、PMXなどよりもかなり良好なインヒビターである。化合物G107は、KB腫瘍細胞において評定される最も効力のある類似体であり、PMXペメトレキセドよりも100倍効力がある。加えて、LMTXを除いて、G105およびG107は両方とも、KB腫瘍細胞に対して、MTX、PMX、RTX、GW1843U89およびPT523よりも良好である。これらの化合物は、RFCのみを含有するPC43-10細胞によっては輸送されず、したがって、G104~G109G108以外は、葉酸受容体αおよびβを発現する腫瘍細胞を選択的に阻害すると期待される。図6図6は、化合物G114~G123が、葉酸/抗葉酸輸送体を含有するPC43-10RFCに対しては活性ではないが、G116~G118およびG122~G123が、FRαRT16を含有する細胞に対しては有意に効力があり、G117およびG118もまた、PCFT発現細胞に対して効力があることを示している。したがってG116~G118およびG122~G123は、葉酸/抗葉酸輸送体を発現する腫瘍に対して選択的である。標準的な化合物MTX、PMX、RTXは、hRFCを発現する細胞PC43-10細胞に対して活性であるので、選択的ではない。化合物G116~G118、特にG117およびG118は、標準と比較してKB腫瘍細胞および卵巣がん細胞IGROV1に対して有意により効力がある。したがってG117~G118は、RFCを発現する正常細胞には非毒性であり、MTX、PMXおよびRTXは、この選択性を持たない。図7図7は、化合物G150が、標準化合物MTX、PMX、RTXなどよりもかなり効力のあるKB細胞のインヒビターであることを示している。これはまた、hRFCPC43-10よりもhFRαRT16について約100倍選択的である。化合物は、PCFTを介しての輸送も有する。マウスでの本発明の化合物の先行1週インビボ研究評価によって、対照化合物投与なしと比較して、本発明の化合物が腫瘍増殖を抑制すること、および本発明の化合物が腫瘍増殖に対して阻害効果を有することが裏付けられる。したがって、マウスに本発明の化合物を投与して最初の1週後には、有意な抗腫瘍活性が検出された。hPCFTによって選択的に輸送される本発明の式IからXの化合物などの新規な小分子細胞毒素の開発は、充実性腫瘍標的化について刺激的で新規な治療適用を提供する。このことは、本発明の細胞毒性化合物を選択的に送達するために、充実性腫瘍に必須の生物学的特徴、即ちその酸性微細環境を有効にハイジャックするという考えに基づく。化合物の合成化学1.ピリドイル側鎖4炭素橋を有する2-アミノ-4-オキソ-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成スキーム1a古典的2-アミノ-4-オキソ-6-置換-ピロロ[2,3-d]ピリミジンG104~G109の合成a条件:a319~321、CuI、Pd0PPh34、Et3N、DMF、室温、12時間;b10Pd/C、H2、55psi、2時間;ci.1NのNaOH、室温、6時間;ii.1NのHCl。スキーム2a中間体319~321の合成a条件:aN-メチルモルホリン、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン、L-グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド、DMF、室温、12時間。目的化合物G104~G109スキーム1の合成を、報告されている中間体3031から開始した。303を319~321と薗頭カップリングさせて、322~324を収率54~57で得た。続いて322~324を水素化およびけん化して、それぞれ目的化合物G105、G107およびG109を得た。中間体322~324を直接加水分解して、G104、G106およびG108を収率95で得た。市販のブロモ-置換ピリド-カルボン酸316~318をL-グルタメートジエチルエステルヒドロクロリドとペプチドカップリングさせることによって、化合物319~321スキーム2を合成した。2.チエノイル側鎖4炭素橋を有する2-アミノ-4-オキソ-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成スキーム3a古典的2-アミノ-4-オキソ-6-置換-ピロロ[2,3-d]ピリミジンG114~G123の合成a条件:a333~337、CuI、Pd0PPh34、Et3N、DMF、室温、12時間;b10Pd/C、H2、55psi、2時間;ci.1NのNaOH、室温、6時間;ii.1NのHCl。スキーム4a中間体333~337の合成a条件:aN-メチルモルホリン、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン、L-グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド、DMF、室温、12時間。目的化合物G114~G123スキーム3の合成を、報告されている中間体3031から開始した。303を333~337と薗頭カップリングさせて、338~342を収率50~56で得た。続いて338~342を水素化およびけん化して、目的化合物G114~G118を得た。中間体338~342を直接加水分解して、G119~G123を収率95で得た。市販のブロモ-置換チオフェン-カルボン酸328~332をL-グルタメートジエチルエステルヒドロクロリドとペプチドカップリングさせることによって、化合物333~337スキーム4を合成した。3.チエノイル側鎖3炭素橋を有する2-アミノ-4-オキソ-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成スキーム5a古典的な2-アミノ-4-オキソ-6-置換-ピロロ[2,3-d]ピリミジンG150およびG154および2,4-ジアミノ-5-置換-フロ[2,3-d]ピリミジンG152およびG155の合成a条件:a4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルまたは5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、CuI、PdCl2、PPh3、Et3N、CH3CN、100°C、6時間;b10Pd/C、H2、55psi、MeOH、4時間;c2.2当量のH5IO6、2molのPCC、CH3CN、0°C、1時間;d塩化オキサリル、CH2Cl2、還流、1時間;eジアゾメタン、Et2O、室温、1時間;f.濃HCl、還流、1.5時間;g.24、DMF、60°C、3日間;hi.1NのNaOH、室温、12時間;ii.1NのHCl;iN-メチルモルホリン、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン、L-グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド、DMF、室温、12時間。目的化合物の合成をスキーム5に示した。4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルまたは5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルをブタ-3-イン-1-オール、280とパラジウム触媒薗頭カップリングさせて、チオフェンブチニルアルコール408~409を得、これを接触水素化させて、飽和アルコール410~411を得た。続いて、過ヨウ素酸perioidicacidおよびPCCを酸化剤として使用して410~411を酸化させて、カルボン酸412~413を得、これを酸塩化物414~415に変換し、ジアゾメタンと、続いて濃HClと直ちに反応させて、所望のα-クロロメチルケトン418~419を得た。2,6-ジアミノ-3H-ピリミジン-4-オン、24を418~419と60°Cで3日間縮合させて、2-アミノ-4-オキソ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン420~421および2,4-ジアミノ-フロ[2,3-d]ピリミジン422~423をそれぞれ得た。420~421および422~423を加水分解して、対応する遊離酸424~425および426~427を得た。続いて、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンを活性化剤として使用して、L-グルタメートジエチルエステルとカップリングさせて、ジエステル428~429および430~431を得た。ジエステルを最後にけん化して、目的化合物G150、G152、G154およびG155を得た。実験全ての蒸発を、真空中で回転蒸発器を用いて実施した。分析試料をCHEM-DRY乾燥装置内、P2O5上、60°Cで真空乾燥0.2mmHgさせた。FLUKE51K/J電子温度計を備えたMEL-TEMPII融点装置で、融点を決定し、補正していない。プロトンについての核磁気共鳴スペクトル1HNMRをBrukerAvanceII400400MHzおよび500500MHz分光計で記録した。化学シフト値は内部標準としてのテトラメチルシランに対するppm百万分率で表されている:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、ブロードの一重項。薄層クロマトグラフィーTLCをWhatmanSilG/UV254シリカゲルプレート上で蛍光インジケーターを用いて行い、スポットを254および366nmの照明下で可視化した。TLCで使用される溶媒の割合は体積による。カラムクロマトグラフィーを230~400メッシュシリカゲルFisher、Somerville、NJカラムで行った。カラムクロマトグラフィーでのシリカゲルの量重量は、分離される粗製化合物の量重量の50~100倍の範囲であった。別段に規定されていない限り、カラムをドライパックした。元素分析はAtlanticMicrolab,Inc.、Norcross、GAが行った。元素組成は、算出値の±0.4の範囲内である。抗葉酸の一部の分析試料において多くの場合に見出される水または有機溶媒のモル分率は、24~48時間の真空乾燥にもかかわらず防ぐことができず、可能な場合には、1HNMRスペクトルにおけるその存在によって確認された。高分解能質量分析法HRMSは、WatersQ-TOFAPI-USで、DepartmentofChemistry、UniversityofPittsburgh、Pittsburgh、PAが行った。全ての溶媒および化学薬品をAldrichChemicalCo.およびFisherScientificから購入し、受け取ったままで使用した。化合物322~324を合成する一般的手順電磁式攪拌機およびガス入口を備えた250mL丸底フラスコに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0370mg、0.32mmol、トリエチルアミン2.02g、20mmol、319、320または3211.13g、3mmolおよび無水DMF20mLの混合物を加えた。撹拌混合物にN2下で、ヨウ化銅I61mg、0.32mmolおよび303404mg、2mmolを加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩17~18時間撹拌した。反応熟成物にシリカゲル1gを加え、溶媒を減圧蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム2×12cmに載せ、CHCl3で、続いてCHCl3中3のMeOH、次いでCHCl3中5のMeOHで溶離した。所望のRfTLCを有するフラクションを貯留し、蒸発させて、322~324を得た。S-2-{6-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル322:322を調製するために記載された一般的な方法を使用して、303404mg、2mmolおよびS-2-[6-ブロモ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、3191.16g、3mmolから、化合物322を調製して、559mg55の322を茶色の粉末として得た。融点81~82°C;TLCRf0.53CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.15-1.18m,6H,COOCH2CH3,1.97-2.10m,2H,β-CH2,2.42-2.46m,2H,γ-CH2,2.80m,4H,CH2CH2,4.01-4.13m,4H,COOCH2CH3,4.44m,1H,α-CH,6.01s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.53-7.55d,J=8.0Hz,1H,Ar,8.16-8.18d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,8.93-8.97m,2H,Ar,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.90s,1H,7-NH,交換性。S-2-{5-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル323:322~324を調製するために記載された一般的な方法を使用して、303404mg、2mmolおよびS-2-[5-ブロモ-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、3201.16g、3mmolから、化合物323を調製して、579mg57の323を茶色の粉末として得た。融点79~80°C;TLCRf0.53CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.12-1.18m,6H,COOCH2CH3,2.03-2.17m,2H,β-CH2,2.33-2.38m,2H,γ-CH2,2.79m,4H,CH2CH2,3.97-4.13m,4H,COOCH2CH3,4.46-4.52m,1H,α-CH,6.01s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.96s,2H,Ar,8.62s,1H,Ar,8.98-9.00d,J=7.6Hz,1H,CONH,交換性,10.15s,1H,3-NH,交換性,10.89s,1H,7-NH,交換性。S-2-{6-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル324:322~324を調製するために記載された一般的な方法を使用して、303404mg、2mmolおよびS-2-[6-ブロモ-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、3211.16g、3mmolから、化合物24を調製して、548mg54の324を茶色の粉末として得た。融点80~81°C;TLCRf0.52CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.14-1.21m,6H,COOCH2CH3,2.07-2.22m,2H,β-CH2,2.36-2.39t,J=8.0Hz,2H,γ-CH2,2.80-2.85m,4H,CH2CH2,4.00-4.05q,J=7.0Hz,2H,COOCH2CH3,4.10-4.16m,2H,COOCH2CH3,4.52-4.56m,1H,α-CH,6.01s,2H,2-NH2,交換性,6.04s,1H,C5-CH,7.65-7.67m,1H,Ar,7.95-8.0m,2H,Ar,8.83-8.85d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.91s,1H,7-NH,交換性。化合物325~327を合成するための一般的手順Parrフラスコに、322、323または324200mg、0.39mmol、活性炭上10のパラジウム100mgおよびMeOH50mLを加えた。水素化をH255psiで4時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOH100mLで洗浄し、減圧下で濃縮して、325~327を得た。S-2-{6-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル325:325~327を調製するために記載された一般的方法を使用して、322200mg、0.40mmolから化合物325を調製して、G115mg95の325を薄黄色の粉末として得た。融点81~82°C;TLCRf0.54CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.17-1.20m,6H,COOCH2CH3,1.60m,2H,CH2,1.71m,2H,CH2,2.01-2.11m,β-CH2,2.44-2.47m,2H,γ-CH2,2.53m,2H,CH2,2.86-2.89m,2H,CH2,4.03-4.13m,4H,COOCH2CH3,4.46m,1H,α-CH,5.91s,1H,C5-CH,6.46s,2H,2-NH2,交換性,7.55d,J=8.0Hz,1H,Ar,8.31d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,8.99m,2H,Ar,10.57s,1H,3-NH,交換性,11.07s,1H,7-NH,交換性。S-2-{5-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル326:325~327を調製するために記載された一般的方法を使用して、323200mg、0.40mmolから化合物326を調製して、G115mg95の326を薄黄色の粉末として得た。融点77~78°C;TLCRf0.53CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.10-1.19m,6H,COOCH2CH3,1.60m,4H,CH2CH2,2.03-2.17m,2H,β-CH2,2.34-2.38t,J=8.0Hz,2H,γ-CH2,2.52-2.54m,2H,CH2,2.69-2.72m,2H,CH2,3.97-4.13m,4H,COOCH2CH3,4.48-4.53m,1H,α-CH,5.92s,1H,C5-CH,6.53s,2H,2-NH2,交換性,7.81-7.83dd,J1=2.0Hz,J1=8.0Hz,1H,Ar,7.92-7.94d,J=8.0Hz,1H,Ar,8.51s,1H,Ar,8.88-8.90d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.61s,1H,3-NH,交換性,11.09s,1H,7-NH,交換性。S-2-{6-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル327:325~327を調製するために記載された一般的方法を使用して、324200mg、0.40mmolから化合物327を調製して、G115mg95の327を薄黄色の粉末として得た。融点80~81°C;TLCRf0.54CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.11-1.14m,6H,COOCH2CH3,1.62-1.79m,4H,CH2CH2,2.05-2.22m,2H,β-CH2,2.37-2.40t,J=8.0Hz,2H,γ-CH2,2.53-2.56t,J=7.5Hz,2H,CH2,2.84-2.87t,J=7.5Hz,2H,CH2,3.99-4.03q,J=7.0Hz,2H,COOCH2CH3,4.10-4.17m,2H,COOCH2CH3,4.52-4.57m,1H,α-CH,5.87s,1H,C5-CH,5.99s,2H,2-NH2,交換性,7.49-7.50d,J=7.5Hz,1H,Ar,8.83-7.92m,2H,Ar,8.77-8.79d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.14s,1H,3-NH,交換性,10.81s,1H,7-NH,交換性。化合物G104~G109を合成するための一般的手順322~327100mg、0.19mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH5mLを加え、混合物をN2下、室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.54、CHCl3/MeOH5:1および起点に1つの大きなスポットを示した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、G104~G109を得た。S-2-{6-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G105:G104~G109を調製するために記載された一般的方法を使用して、325100mg、0.19mmolから化合物G105を調製して、82mg95のG105を薄黄色の粉末として得た。融点177~178°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.54-1.71m,4H,CH2CH2,1.90-2.12m,2H,β-CH2,2.33-2.37t,J=7.6Hz,2H,γ-CH2,2.51m,2H,CH2,2.77-2.81m,2H,CH2,4.37-4.42m,1H,α-CH,5.83s,1H,C5-CH,5.95s,2H,2-NH2,交換性,7.34-7.36d,J=8.4Hz,1H,Ar,8.10-8.12d,J=8.4Hz,1H,Ar,8.72-8.74d,J=7.2Hz,1H,CONH,交換性,8.91s,1H,Ar,10.11s,1H,3-NH,交換性,10.78s,1H,7-NH,交換性,12.44br,2H,COOH,交換性。分析:C21H24N6O60.7H2Oについての計算値:C、53.77;H、5.46;N、17.92;実測値:C、53.81;H、5.50;N、17.82。S-2-{5-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G107:G104~G109を調製するために記載された一般的方法を使用して、326100mg、0.19mmolから化合物G107を調製して、82mg95のG107を薄黄色の粉末として得た。融点178~179°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.56m,4H,CH2CH2,1.97-2.14m,2H,β-CH2,2.25-2.29t,J=7.6Hz,2H,γ-CH2,2.51m,2H,CH2,2.68-2.71m,2H,CH2,4.41-4.46m,1H,α-CH,5.85s,1H,C5-CH,5.95s,2H,2-NH2,交換性,7.34-7.36d,J=8.4Hz,1H,Ar,7.80-7.82m,1H,Ar,8.49s,1H,Ar,8.75-8.77d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.12s,1H,3-NH,交換性,10.78s,1H,7-NH,交換性,12.59br,2H,COOH,交換性。分析:C21H24N6O61.2H2Oについての計算値:C、52.76;H、5.57;N、17.58;実測値:C、52.90;H、5.43;N、17.43。S-2-{6-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G109:G104~G109を調製するために記載された一般的方法を使用して、327100mg、0.19mmolから化合物G109を調製して、82mg95のG109を薄黄色の粉末として得た。融点175~176°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.62-1.79m,4H,CH2CH2,1.99-2.20m,2H,β-CH2,2.29-2.32t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.53-2.56t,J=12.0Hz,2H,CH2,2.84-2.87t,J=7.5Hz,2H,CH2,4.48-4.53m,1H,α-CH,5.88s,1H,C5-CH,5.96s,2H,2-NH2,交換性,7.48-7.50dd,J1=1.0Hz,J2=7.5Hz,1H,Ar,7.84-7.92m,2H,Ar,8.71-8.73d,J=8.5Hz,1H,CONH,交換性,10.14s,1H,3-NH,交換性,10.80s,1H,7-NH,交換性,12.51br,2H,COOH,交換性。分析:C21H24N6O61.0H2Oについての計算値:C、53.16;H、5.52;N、17.71;実測値:C、53.14;H、5.46;N、17.65。S-2-{6-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G104:G104~G109を調製するために記載された一般的方法を使用して、322100mg、0.20mmolから化合物G104を調製して、84mg95のG104を薄黄色の粉末として得た。融点178~179°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.94-2.07m,2H,β-CH2,2.33-2.37m,2H,γ-CH2,2.66m,2H,CH2,2.94m,2H,CH2,4.40m,1H,α-CH,6.00s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.52-7.54d,J=8.0Hz,1H,Ar,8.16-8.19d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,8.94-9.02m,2H,Ar,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.89s,1H,7-NH,交換性,12.55br,2H,COOH,交換性。分析:C21H20N6O60.8H2Oについての計算値:C、54.03;H、4.66;N、18.00;実測値:C、53.99;H、4.60;N、18.10。S-2-{5-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G106:G104~G109を調製するために記載された一般的方法を使用して、323100mg、0.20mmolから化合物G106を調製して、84mg95のG106を薄黄色の粉末として得た。融点181~182°C;1HNMRDMSO-d6:δ2.02-2.11m,2H,β-CH2,2.27m,2H,γ-CH2,2.80m,4H,CH2CH2,4.44m,1H,α-CH,6.01s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.97s,2H,Ar,8.62s,1H,Ar,8.84s,1H,CONH,交換性,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.89s,1H,7-NH,交換性,12.57br,2H,COOH,交換性。分析:C21H20N6O60.2CHCl3についての計算値:C、53.46;H、4.27;N、17.64;実測値:C、53.62;H、4.60;N、17.29。S-2-{6-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G108:G104~G109を調製するために記載された一般的方法を使用して、324100mg、0.20mmolから化合物G108を調製して、84mg95のG108を薄黄色の粉末として得た。融点180~181°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.94-2.20m,2H,β-CH2,2.28-2.31t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.79-2.86m,4H,CH2CH2,4.40m,1H,α-CH,6.00s,1H,C5-CH,6.04s,2H,2-NH2,交換性,7.64-7.66dd,J1=2.5Hz,J2=8.5Hz,1H,Ar,7.96-8.00m,2H,Ar,8.70-8.21d,J=8.5Hz,1H,CONH,交換性,10.17s,1H,7-NH,交換性,10.91s,1H,7-NH,交換性,12.53br,2H,COOH,交換性。分析:C21H20N6O61.5H2Oについての計算値:C、52.61;H、4.84;N、17.53;実測値:C、52.50;H、4.79;N、17.43。化合物338~342を合成するための一般的手順電磁式攪拌機およびガス入口を備えた250mL丸底フラスコに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0277mg、0.24mmol、トリエチルアミン1.52g、15mmol、333~337882mg、2.25mmolおよび無水DMF20mLの混合物を加えた。撹拌混合物にN2下で、ヨウ化銅I46mg、0.24mmolおよび303303mg、1.5mmolを加え、反応混合物を室温で一晩17~18時間撹拌した。次いで、シリカゲル0.5gを加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム1.5×12cm上に載せ、CHCl3で、続いてCHCl3中3のMeOHで、次いでCHCl3中5のMeOHで溶離した。所望のRfTLCを有するフラクションを貯留し、蒸発させて、338~342を得た。S-2-{2-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル338:338~342を調製するために記載された一般的な方法を使用して、303303mg、1.5mmolおよびS-2-[2-ブロモ-チオフェン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、333882mg、2.25mmolから、化合物338を調製して、412mg53の338を茶色の粉末として得た。融点81~82°C;TLCRf0.53CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.16-1.22m,6H,COOCH2CH3,1.92-2.14m,2H,β-CH2,2.43-2.46t,J=8Hz,2H,γ-CH2,2.80m,4H,CH2CH2,4.01-4.52q,J=7Hz,2H,COOCH2CH3,4.10-4.16m,2H,COOCH2CH3,4.43-4.48m,1H,α-CH,5.99s,1H,C5-CH,6.01s,2H,2-NH2,交換性,7.35-7.36d,J=5.5Hz,1H,Ar,7.53-7.54d,J=5.5Hz,1H,Ar,8.34-8.36d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.88s,1H,7-NH,交換性。S-2-{3-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル339:338~342を調製するために記載された一般的な方法を使用して、303303mg、1.5mmolおよびS-2-[3-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル-アミノ]-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、334882mg、2.25mmolから、化合物339を調製して、423mg55の339を茶色の粉末として得た。融点77~78°C;TLCRf0.52CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.16-1.22m,6H,COOCH2CH3,1.92-2.18m,2H,β-CH2,2.39-2.43m,2H,γ-CH2,2.84m,4H,CH2CH2,3.99-4.03q,J=7Hz,2H,COOCH2CH3,4.14-4.18q,J=7Hz,2H,COOCH2CH3,4.53-4.57m,1H,α-CH,6.00s,1H,C5-CH,6.01s,2H,2-NH2,交換性,7.16-7.17d,J=5.0Hz,1H,Ar,7.81-7.82d,J=5.0Hz,1H,Ar,8.19-8.20d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.91s,1H,7-NH,交換性。S-2-{4-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル340:338~342を調製するために記載された一般的な方法を使用して、303303mg、1.5mmolおよびS-2-[4-ブロモ-チオフェン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、335882mg、2.25mmolから、化合物340を調製して、433mg56の340を茶色の粉末として得た。融点80~81°C;TLCRf0.53CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.16-1.22m,6H,COOCH2CH3,1.92-2.14m,2H,β-CH2,2.42-2.46m,2H,γ-CH2,2.69-2.78m,4H,CH2CH2,4.01-4.05q,J=7Hz,2H,COOCH2CH3,4.11-4.16m,2H,COOCH2CH3,4.45-4.50m,1H,α-CH,5.99s,1H,C5-CH,6.00s,2H,2-NH2,交換性,7.16-7.17d,J=3.5Hz,1H,Ar,8.08-8.09d,J=3.5Hz,1H,Ar,8.40-8.41d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.88s,1H,7-NH,交換性。S-2-{4-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル341:338~342を調製するために記載された一般的な方法を使用して、303303mg、1.5mmolおよびS-2-[4-ブロモ-チオフェン-2-カルボニル-アミノ]-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、336882mg、2.25mmolから、化合物341を調製して、406mg53の341を茶色の粉末として得た。融点79~80°C;TLCRf0.53CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.16-1.22m,6H,COOCH2CH3,1.92-2.12m,2H,β-CH2,2.42-2.45t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.71-2.78m,4H,CH2CH2,4.03-4.07q,J=7Hz,2H,COOCH2CH3,4.09-4.13q,J=6.5Hz,2H,COOCH2CH3,4.36-4.40m,1H,α-CH,6.00s,1H,C5-CH,6.02s,2H,2-NH2,交換性,7.87-7.88m,2H,Ar,8.76-8.77d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.17s,1H,3-NH,交換性,10.90s,1H,7-NH,交換性。S-2-{5-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル342:338~342を調製するために記載された一般的な方法を使用して、303303mg、1.5mmolおよびS-2-[5-ブロモ-チオフェン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、337882mg、2.25mmolから、化合物342を調製して、387mg50の342を茶色の粉末として得た。融点81~82°C;TLCRf0.53CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.16-1.22m,6H,COOCH2CH3,1.92-2.12m,2H,β-CH2,2.41-2.44t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.78m,4H,CH2CH2,4.03-4.07q,J=7Hz,2H,COOCH2CH3,4.09-4.13m,2H,COOCH2CH3,4.36-4.41m,1H,α-CH,6.00s,1H,C5-CH,6.01s,2H,2-NH2,交換性,7.58-7.59d,J=1.5Hz,1H,Ar,8.12-8.13d,J=1.5Hz,1H,Ar,8.56-8.58d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.88s,1H,7-NH,交換性。化合物343~347を合成するための一般的手順Parrフラスコに、338~342200mg、0.39mmol、活性炭上10のパラジウム100mgおよびMeOH50mLを加えた。水素化をH255psiで4時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOH100mLで洗浄し、減圧下で濃縮して、343~347を得た。S-2-{2-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル343:343~347を調製するために記載された一般的方法を使用して、338200mg、0.39mmolから化合物343を調製して、191mg95の343を薄黄色の粉末として得た。融点81~82°C;TLCRf0.54CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.15-1.17m,6H,COOCH2CH3,1.61m,4H,CH2CH2,1.91-2.12m,2H,β-CH2,2.41-2.44t,J=7.0Hz,2H,γ-CH2,2.51-2.53m,4H,CH2CH2,4.03-4.07q,J=7Hz,2H,COOCH2CH3,4.08-4.13m,2H,COOCH2CH3,4.35-4.40m,1H,α-CH,5.96s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.35s,2H,Ar,8.40-8.42d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.99s,1H,3-NH,交換性,11.35s,1H,7-NH,交換性。S-2-{3-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル344:343~347を調製するために記載された一般的方法を使用して、339200mg、0.39mmolから化合物344を調製して、187mg93の344を薄黄色の粉末として得た。融点80~81°C;TLCRf0.53CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.15-1.20m,6H,COOCH2CH3,1.57m,4H,CH2CH2,1.93-2.12m,2H,β-CH2,2.40-2.43t,J=8.0Hz,2H,γ-CH2,2.51m,2H,CH2,2.87m,2H,CH2,4.03-4.07q,J=7.0Hz,2H,COOCH2CH3,4.08-4.14m,2H,COOCH2CH3,4.34-4.39m,1H,α-CH,5.96m,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.02-7.03d,J=5.0Hz,1H,Ar,7.59-7.60d,J=5.0Hz,1H,Ar,8.39-8.40d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,11.09s,1H,3-NH,交換性,11.41s,1H,7-NH,交換性。S-2-{4-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル345:343~347を調製するために記載された一般的方法を使用して、340200mg、0.39mmolから化合物345を調製して、193mg96の345を薄黄色の粉末として得た。融点79~80°C;TLCRf0.54CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.17-1.18m,6H,COOCH2CH3,1.56m,4H,CH2CH2,1.91-2.11m,2H,β-CH2,2.43-2.46t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.46-2.49m,2H,CH2,2.75-2.77m,2H,CH2,4.03-4.08q,J=7.0Hz,2H,COOCH2CH3,4.08-4.13m,2H,COOCH2CH3,4.35-4.39m,1H,α-CH,5.83s,1H,C5-CH,5.98s,2H,2-NH2,交換性,7.20-7.21d,J=3.5Hz,1H,Ar,7.92-7.93d,J=3.5Hz,1H,Ar,8.53-8.54d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.13s,1H,3-NH,交換性,10.78s,1H,7-NH,交換性。S-2-{4-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル346:343~347を調製するために記載された一般的方法を使用して、341200mg、0.39mmolから化合物346を調製して、185mg92の346を薄黄色の粉末として得た。融点81~82°C;TLCRf0.55CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.17-1.19m,6H,COOCH2CH3,1.62m,4H,CH2CH2,1.95-2.12m,2H,β-CH2,2.41-2.45t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.54-2.62m,4H,CH2CH2,4.03-4.07q,J=7.0Hz,2H,COOCH2CH3,4.09-4.13m,2H,COOCH2CH3,4.36-4.40m,1H,α-CH,5.99s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.41s,1H,Ar,7.76s,1H,Ar,8.67-8.68d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,11.00s,1H,3-NH,交換性,11.39s,1H,7-NH,交換性。S-2-{5-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル347:343~347を調製するために記載された一般的方法を使用して、342200mg、0.39mmolから化合物347を調製して、183mg91の347を薄黄色の粉末として得た。融点82~83°C;TLCRf0.54CHCl3/MeOH5:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.15-1.18m,6H,COOCH2CH3,1.64m,4H,CH2CH2,1.93-2.12m,2H,β-CH2,2.41-2.44t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.55m,2H,CH2,2.81m,2H,CH2,4.03-4.07q,J=7.0Hz,2H,COOCH2CH3,4.08-4.12q,J=7.0Hz,2H,COOCH2CH3,4.36-4.40m,1H,α-CH,5.96s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.26s,1H,Ar,7.98s,1H,Ar,8.46-8.48d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.76s,1H,3-NH,交換性,11.22s,1H,7-NH,交換性。化合物G114~G123を合成するための一般的手順338~347100mg、0.19mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH5mLを加え、混合物をN2下、室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.54、CHCl3/MeOH5:1および起点に1つの大きなスポットを示した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、G114~G123を得た。S-2-{2-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G114:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、343100mg、0.19mmolから化合物G114を調製して、83mg95のG114を薄黄色の粉末として得た。融点181~182°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.61m,4H,CH2CH2,1.87-2.10m,2H,β-CH2,2.34-2.37t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.47m,2H,CH2,3.09-3.11m,2H,CH2,4.32-4.37m,1H,α-CH,5.86s,1H,C5-CH,5.98s,2H,2-NH2,交換性,7.33-7.34d,J=5.0Hz,1H,Ar,7.35-7.36d,J=5.0Hz,1H,Ar,8.28-8.29d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.80s,1H,7-NH,交換性,12.36br,2H,COOH,交換性。分析:C20H23N5O6S1.85H2Oについての計算値:C、48.55;H、5.44;N、14.15;S、6.48;実測値:C、48.60;H、5.09;N、13.90;S、6.23。S-2-{3-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G115:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、344100mg、0.19mmolから化合物G115を調製して、83mg95のG115を薄黄色の粉末として得た。融点180~181°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.56m,4H,CH2CH2,1.88-2.11m,2H,β-CH2,2.33-2.36t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.48m,2H,CH2,2.86-2.88m,2H,CH2,4.31-4.36m,1H,α-CH,5.85s,1H,C5-CH,5.98s,2H,2-NH2,交換性,7.01-7.02d,J=5.0Hz,1H,Ar,7.58-7.59d,J=5.0Hz,1H,Ar,8.24-8.26d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.79s,1H,7-NH,交換性,12.38br,2H,COOH,交換性。分析:C20H23N5O6S1.0H2Oについての計算値:C、50.10;H、5.26;N、14.61;S、6.69;実測値:C、50.12;H、5.18;N、14.41;S、6.43。S-2-{4-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G116:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、345100mg、0.19mmolから化合物G116を調製して、83mg95のG116を薄黄色の粉末として得た。融点179~180°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.56m,4H,CH2CH2,1.87-2.10m,2H,β-CH2,2.35-2.38t,J=8.0Hz,2H,γ-CH2,2.47-2.48m,2H,CH2,2.75-2.81m,2H,CH2,4.32-4.36m,1H,α-CH,5.85s,1H,C5-CH,5.96s,2H,2-NH2,交換性,7.19-7.20d,J=3.0Hz,1H,Ar,7.92-7.93d,J=3.0Hz,1H,Ar,8.40-8.41d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.14s,1H,3-NH,交換性,10.78s,1H,7-NH,交換性,12.31br,2H,COOH,交換性。分析:C20H23N5O6S0.4CHCl3についての計算値:C、48.11;H、4.63;N、13.75;S、6.30;実測値:C、48.15;H、4.79;N、13.66;S、5.95。S-2-{4-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G117:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、346100mg、0.19mmolから化合物G117を調製して、83mg95のG117を薄黄色の粉末として得た。融点181~182°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.61m,4H,CH2CH2,1.88-2.11m,2H,β-CH2,2.33-2.36t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.56m,4H,CH2CH2,4.32-4.37m,1H,α-CH,5.88s,1H,C5-CH,5.96s,2H,2-NH2,交換性,7.39s,1H,Ar,7.75s,1H,Ar,8.54-8.55d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.13s,1H,3-NH,交換性,10.81s,1H,7-NH,交換性,12.45br,2H,COOH,交換性。分析:C20H23N5O6S0.31CHCl3についての計算値:C、48.93;H、4.71;N、14.04;S、6.43;実測値:C、49.01;H、5.04;N、13.64;S、6.31。S-2-{5-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブチル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G118:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、347100mg、0.19mmolから化合物G118を調製して、83mg95のG118を薄黄色の粉末として得た。融点177~178°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.64m,4H,CH2CH2,1.87-2.10m,2H,β-CH2,2.32-2.35t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.55m,2H,CH2,2.80-2.82m,2H,CH2,4.33-4.37m,1H,α-CH,5.88s,1H,C5-CH,5.96s,2H,2-NH2,交換性,7.27s,1H,Ar,7.96s,1H,Ar,8.31-8.33d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.12s,1H,3-NH,交換性,10.80s,1H,7-NH,交換性,12.43br,2H,COOH,交換性。分析:C20H23N5O6S1.5H2Oについての計算値:C、49.17;H、5.36;N、14.34;S、6.56;実測値:C、48.85;H、4.96;N、14.00;S、6.49。S-2-{2-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G119:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、338100mg、0.19mmolから化合物G119を調製して、84mg95のG119を薄黄色の粉末として得た。融点175~176°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.91-2.13m,2H,β-CH2,2.34-2.37t,J=7Hz,2H,γ-CH2,2.81m,4H,CH2CH2,4.41-4.45m,1H,α-CH,6.01s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.37-7.38d,J=5.5Hz,1H,Ar,7.53-7.54d,J=5.5Hz,1H,Ar,8.25-8.26d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.19s,1H,3-NH,交換性,10.88s,1H,7-NH,交換性,12.47br,2H,COOH,交換性。分析:C20H19N5O6S1.0CH3COOHについての計算値:C、51.06;H、4.48;N、13.53;S、6.20;実測値:C、50.66;H、4.22;N、13.57;S、6.25。S-2-{3-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G120:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、339100mg、0.19mmolから化合物G120を調製して、83mg94のG120を薄黄色の粉末として得た。融点177~178°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.96-2.18m,2H,β-CH2,2.31-2.34t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.84m,4H,CH2CH2,4.41-4.53m,1H,α-CH,6.01s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.16-7.17d,J=5.0Hz,1H,Ar,7.80-7.81d,J=5.0Hz,1H,Ar,8.22-8.23d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.20s,1H,3-NH,交換性,10.89s,1H,7-NH,交換性,12.30br,2H,COOH,交換性。分析:C20H19N5O6S0.3CHCl3についての計算値:C、49.43;H、3.94;N、14.20;S、6.50;実測値:C、49.71;H、4.30;N、14.01;S、6.31。S-2-{4-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G121:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、340100mg、0.19mmolから化合物G121を調製して、84mg95のG121を薄黄色の粉末として得た。融点181~182°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.92-2.14m,2H,β-CH2,2.33-2.37t,J=8.0Hz,2H,γ-CH2,2.70-2.80m,4H,CH2CH2,4.45-4.50m,1H,α-CH,6.00s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.74-7.75d,J=3.0Hz,1H,Ar,8.10-8.11d,J=3.0Hz,1H,Ar,8.30-8.32d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.17s,1H,3-NH,交換性,10.86s,1H,7-NH,交換性,12.44br,2H,COOH,交換性。分析:C20H19N5O6S0.3CHCl3についての計算値:C、49.43;H、3.94;N、14.20;S、6.50;実測値:C、49.80;H、4.14;N、13.95;S、6.15。S-2-{4-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G122:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、341100mg、0.19mmolから化合物G122を調製して、85mg96のG122を薄黄色の粉末として得た。融点178~179°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.91-2.11m,2H,β-CH2,2.34-2.37t,J=7.5Hz,2H,γ-CH2,2.71-2.79m,4H,CH2CH2,4.32-4.36m,1H,α-CH,6.01s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.86-7.88m,2H,Ar,8.64-8.65d,J=7.5Hz,1H,CONH,交換性,10.16s,1H,3-NH,交換性,10.88s,1H,7-NH,交換性,12.46br,2H,COOH,交換性。分析:C20H19N5O6S0.37CH2Cl2についての計算値:C、50.04;H、4.07;N、14.33;S、6.56;実測値:C、50.40;H、4.13;N、13.95;S、6.53。S-2-{5-[4-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-ブタ-1-イニル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G123:G114~G123を調製するために記載された一般的方法を使用して、342100mg、0.19mmolから化合物G123を調製して、84mg95のG123を薄黄色の粉末として得た。融点176~177°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.92-2.14m,2H,β-CH2,2.33-2.37t,J=8.0Hz,2H,γ-CH2,2.70-2.80m,4H,CH2CH2,4.45-4.50m,1H,α-CH,6.00s,3H,C5-CH,2-NH2,交換性,7.74-7.75d,J=3.0Hz,1H,Ar,8.10-8.11d,J=3.0Hz,1H,Ar,8.30-8.32d,J=8.0Hz,1H,CONH,交換性,10.17s,1H,3-NH,交換性,10.86s,1H,7-NH,交換性,12.44br,2H,COOH,交換性。分析:C20H19N5O6S0.41CH2Cl2についての計算値:C、49.80;H、4.06;N、14.23;S、6.51;実測値:C、50.02;H、4.21;N、13.83;S、6.41。4-4-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル408:4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル4.42g、20mmolの無水アセトニトリル20mL中の溶液に、塩化パラジウム142mg、0.8mmol、トリフェニルホスフィン261mg、0.8mmol、ヨウ化銅608mg、3.2mmol、トリエチルアミン20.2g、0.2molおよびブタ-3-イン-1-オール、2802.1g、30mmolを加えた。反応混合物を100°Cに6時間加熱した。次いで、シリカゲル10gを加え、溶媒を蒸発させて、減圧下でプラグを得た。生じたプラグをシリカゲルカラム3.5×12cmに載せ、ヘキサンで、続いてヘキサン中50のEtOAcで溶離した。所望のフラクションTLCを貯留し、蒸発させて、2.8g67の408を薄黄色のオイルとして得た。TLCRf0.33ヘキサン/EtOAc1:1;1HNMRDMSO-d6:δ2.52-2.55t,J=6.8Hz,2H,CH2,3.56-3.59t,J=6.8Hz,2H,CH2,3.83s,3H,COOCH3,7.73s,1H,Ar,8.03s,1H,Ar。5-4-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル409:5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル4.42g、20mmolの無水アセトニトリル20mL中の溶液に、塩化パラジウム142mg、0.8mmol、トリフェニルホスフィン261mg、0.8mmol、ヨウ化銅608mg、3.2mmol、トリエチルアミン20.2g、0.2molおよびブタ-3-イン-1-オール、2802.1g、30mmolを加えた。反応混合物を100°Cに6時間加熱した。次いで、シリカゲル10gを加え、溶媒を蒸発させて、減圧下でプラグを得た。生じたプラグをシリカゲルカラム3.5×12cmに載せ、ヘキサンで、続いてヘキサン中50のEtOAcで溶離した。所望のフラクションTLCを貯留し、蒸発させて、2.96g71の409を薄黄色のオイルとして得た。TLCRf0.33ヘキサン/EtOAc1:1;1HNMRDMSO-d6:δ2.58-2.61t,J=6.5Hz,2H,CH2,3.56-3.59t,J=6.5Hz,2H,CH2,3.80s,3H,COOCH3,4.93-4.95t,J=5.5Hz,1H,OH,交換性,7.47s,J=1.5Hz,1H,Ar,8.28d,J=1.5Hz,1H,Ar。4-4-ヒドロキシ-ブチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル410:Parrフラスコに、4082.8g、13mmol、活性炭上10のパラジウム1.4gおよびMeOH50mLを加えた。水素化をH255psiで4時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOH/CHCl31:1100mLで洗浄し、短いシリカゲルカラム3×5cmに通し、減圧下で濃縮して、2.78g99の410を黄色のオイルとして得た。TLCRf0.34ヘキサン/EtOAc1:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.38-1.45m,2H,CH2,1.56-1.64m,2H,CH2,2.58-2.62t,J=7.2Hz,2H,CH2,3.39-3.42t,J=6.8Hz,2H,CH2,3.81s,3H,COOCH3,7.57s,1H,Ar,7.67s,1H,Ar。5-4-ヒドロキシ-ブチル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル411:Parrフラスコに、4092.96g、13.7mmol、活性炭上10のパラジウム1.5gおよびMeOH50mLを加えた。水素化をH255psiで4時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOH/CHCl31:1100mLで洗浄し、短いシリカゲルカラム3×5cmに通し、減圧下で濃縮して、2.78g91の411を黄色のオイルとして得た。TLCRf0.34ヘキサン/EtOAc1:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.43-1.49m,2H,CH2,1.60-1.68m,2H,CH2,2.79-2.82t,J=7.2Hz,2H,CH2,3.40-3.42t,J=6.5Hz,2H,CH2,3.78s,3H,COOCH3,4.41s,1H,OH,交換性,7.18s,1H,Ar,8.13s,1H,Ar。4-3-カルボキシ-プロピル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル412:アセトニトリル40mLに過ヨウ素酸6.52g、28.6mmolを加え、混合物を15分間激しく撹拌した。化合物4102.78g、13mmolを加え氷-水浴中、続いてPCC56mg、0.26mmolを加え、反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得た。次いで、生じた残渣をEtOAc100mLで希釈し、ビネbine-水、飽和NaHSO3水溶液およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、2.34g79の412を薄黄色のオイルとして得た。TLCRf0.58ヘキサン/EtOAc1:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.78-1.84m,2H,CH2,2.20-2.23t,J=7.5Hz,2H,CH2,2.60-2.63t,J=7.5Hz,2H,CH2,3.81s,3H,COOCH3,7.59s,1H,Ar,7.68s,1H,Ar,12.07br,1H,COOH,交換性。5-3-カルボキシ-プロピル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル413:アセトニトリル40mLに過ヨウ素酸6.52g、28.6mmolを加え、混合物を15分間激しく撹拌した。化合物4112.78g、13mmolを加え氷-水浴中、続いてPCC56mg、0.26mmolを加え、反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得た。次いで、生じた残渣をEtOAc100mLで希釈し、ビネ-水、飽和NaHSO3水溶液およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、3.01g99の413を薄黄色のオイルとして得た。TLCRf0.58ヘキサン/EtOAc1:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.80-1.87m,2H,CH2,2.25-2.28t,J=7.2Hz,2H,CH2,2.81-2.84t,J=7.2Hz,2H,CH2,3.78s,3H,COOCH3,7.20s,1H,Ar,8.15s,1H,Ar,12.15br,1H,COOH,交換性。4-[3-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル420:100mLフラスコ中の4122.28g、10mmolに、塩化オキサリル7.6g、60mmolおよび無水CH2Cl220mLを加えた。生じた溶液を1時間還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残渣をEt2O20mLに溶かした。生じた溶液を、氷浴中の氷冷ジアゾメタンAldrichMiniDiazaldApparatusを使用することによって、ジアザルドdiazald10gからその場で生じさせたに10分かけて滴加した。生じた混合物を30分間放置し、次いで、さらに1時間撹拌した。この溶液に、濃HCl20mLを加えた。生じた混合物を1.5時間還流させた。室温に冷却した後に、有機層を分離し、水性層をEt2O50mL×2で抽出した。合わせた有機層およびEt2O抽出物を、2ポーションの10Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、薄黄色の残渣を得た。無水DMF15mL中のこの残渣に、2,6-ジアミノ-3H-ピリミジン-4-オン、241.26g、10mmolを加えた。生じた混合物をN2下、50~60°Cで3日間撹拌した。次いで、シリカゲル2gを加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム2.5×12cmに載せ、CHCl3で、続いてCHCl3中2のMeOHで、次いでCHCl3中4のMeOHで溶離した。Rf0.17CHCl3/MeOH10:1を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、920mg28の420を薄黄色の粉末として得た。融点182~183°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.87-1.94m,2H,CH2,2.49-2.52t,J=7.6Hz,2H,CH2,2.60-2.64t,J=7.6Hz,2H,CH2,3.81s,3H,COOCH3,5.95d,J=2.0Hz,1H,C5-CH,6.43s,2H,2-NH2,交換性,7.60d,J=1.6Hz,1H,Ar,7.70d,J=1.6Hz,1H,Ar,10.55s,1H,3-NH,交換性,11.08s,1H,7-NH,交換性。4-[3-2,4-ジアミノ-フロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル422:Rf0.25CHCl3/MeOH10:1を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、320mg9.6の422を薄黄色の粉末として得た。融点156~157°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.81-1.88m,2H,CH2,2.63-2.69m,4H,CH2,CH2,3.81s,3H,COOCH3,5.97s,2H,2-NH2,交換性,6.41s,2H,4-NH2,交換性,7.14s,1H,C6-CH,7.61d,J=1.2Hz,1H,Ar,7.71d,J=1.2Hz,1H,Ar。5-[3-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-プロピル]-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル421:100mLフラスコ中の4132.28g、10mmolに、塩化オキサリル7.6g、60mmolおよび無水CH2Cl220mLを加えた。生じた溶液を1時間還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残渣をEt2O20mLに溶かした。生じた溶液を、氷浴中の氷冷ジアゾメタンAldrichMiniDiazaldApparatusを使用することによって、ジアザルド10gからその場で生じさせたに10分かけて滴加した。生じた混合物を30分間放置し、次いで、さらに1時間撹拌した。この溶液に、濃HCl20mLを加えた。生じた混合物を1.5時間還流させた。室温に冷却した後に、有機層を分離し、水性層をEt2O50mL×2で抽出した。合わせた有機層およびEt2O抽出物を、2ポーションの10Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、薄黄色の残渣を得た。無水DMF15mL中のこの残渣に、2,6-ジアミノ-3H-ピリミジン-4-オン、241.26g、10mmolを加えた。生じた混合物をN2下、50~60°Cで3日間撹拌した。次いで、シリカゲル2gを加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム2.5×12cmに載せ、CHCl3で、続いてCHCl3中2のMeOHで、次いでCHCl3中4のMeOHで溶離した。Rf0.17CHCl3/MeOH10:1を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、986mg30の421を薄黄色の粉末として得た。融点182~183°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.90-1.97m,2H,CH2,2.51-2.56t,J=7.2Hz,2H,CH2,2.80-2.83t,J=7.2Hz,2H,CH2,3.78s,3H,COOCH3,5.90d,J=1.6Hz,1H,C5-CH,5.98s,2H,2-NH2,交換性,7.21s,1H,Ar,8.14s,1H,Ar,10.15s,1H,3-NH,交換性,10.84s,1H,7-NH,交換性。5-[3-2,4-ジアミノ-フロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-プロピル]-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル423:Rf0.25CHCl3/MeOH10:1を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、327mg9.8の423を薄黄色の粉末として得た。融点156~157°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.83-1.92m,2H,CH2,2.66-2.70t,J=7.6Hz,2H,CH2,2.86-2.89t,J=7.6Hz,2H,CH2,3.78s,3H,COOCH3,5.99s,2H,2-NH2,交換性,6.44s,2H,4-NH2,交換性,7.15s,1H,C6-CH,7.22d,J=1.2Hz,1H,Ar,8.14d,J=1.2Hz,1H,Ar。4-[3-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸424:420460mg、1.4mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH10mLを加え、混合物をN2下、40°Cで16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.16および起点に1つの大きなスポットを示したCHCl3/MeOH10:1。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、367mg83の424を黄色の粉末として得た。融点181~182°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.86-1.93m,2H,CH2,2.48-2.52t,J=7.6Hz,2H,CH2,2.59-2.62t,J=7.6Hz,2H,CH2,5.90s,1H,C5-CH,6.01s,2H,2-NH2,交換性,7.53s,1H,Ar,7.62s,1H,Ar,10.17s,1H,3-NH,交換性,10.84s,1H,7-NH,交換性,12.98br,1H,COOH,交換性。5-[3-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-プロピル]-チオフェン-3-カルボン酸425:421460mg、1.4mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH10mLを加え、混合物をN2下、40°Cで16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.16および起点に1つの大きなスポットを示したCHCl3/MeOH10:1。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、376mg85の425を黄色の粉末として得た。融点181~182°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.89-1.97m,2H,CH2,2.51-2.56t,J=7.6Hz,2H,CH2,2.78-2.82t,J=7.6Hz,2H,CH2,5.90s,1H,C5-CH,6.00s,2H,2-NH2,交換性,7.17s,J=1.2Hz,1H,Ar,8.05s,J=1.2Hz,1H,Ar,10.17s,1H,3-NH,交換性,10.85s,1H,7-NH,交換性,12.62br,1H,COOH,交換性。4-[3-2,4-ジアミノ-フロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸426:422320mg、0.96mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH10mLを加え、混合物をN2下、40°Cで16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.25および起点に1つの大きなスポットを示したCHCl3/MeOH10:1。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、280mg92の426を薄黄色の粉末として得た。融点156~157°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.80-1.88m,2H,CH2,2.63-2.68m,4H,CH2,CH2,5.97s,2H,2-NH2,交換性,6.41s,2H,4-NH2,交換性,7.14s,1H,C6-CH,7.52d,J=1.6Hz,1H,Ar,7.61d,J=1.6Hz,1H,Ar,12.99br,1H,COOH,交換性。4-[3-2,4-ジアミノ-フロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸427:423320mg、0.96mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH10mLを加え、混合物をN2下、40°Cで16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.25および起点に1つの大きなスポットを示したCHCl3/MeOH10:1。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、283mg93の427を薄黄色の粉末として得た。融点156~157°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.81-1.91m,2H,CH2,2.66-2.70t,J=7.6Hz,2H,CH2,2.85-2.88t,J=7.6Hz,2H,CH2,5.98s,2H,2-NH2,交換性,6.44s,2H,4-NH2,交換性,7.15s,1H,C6-CH,7.17d,J=1.6Hz,1H,Ar,8.03d,J=1.2Hz,1H,Ar,12.63br,1H,COOH,交換性。S-2-{4-[3-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-プロピル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル428:424159mg、0.5mmolの無水DMF10mL中の溶液に、N-メチルモルホリン91mg、0.9mmolおよび2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン158mg、0.9mmolを加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物に、N-メチルモルホリン91mg、0.9mmolおよびL-グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド180mg、0.75mmolを加えた。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を最小量のCHCl3/MeOH4:1に溶かし、シリカゲルカラム1.5×15cm上で、MeOH中5のCHCl3を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポットTLCを示したフラクションを貯留し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、220mg87の428を黄色の粉末として得た。融点81~82°C;TLCRf0.13CHCl3/MeOH10:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.15-1.21m,6H,COOCH2CH3,1.87-2.14m,4H,β-CH2,CH2,2.41-2.45t,J=7.6Hz,2H,γ-CH2,2.51-2.55t,J=7.6Hz,2H,CH2,2.59-2.62t,J=7.6Hz,2H,CH2,4.02-4.14m,4H,COOCH2CH3,4.36-4.41m,1H,α-CH,5.92-5.93d,J=2.0Hz,1H,C5-CH,6.14s,2H,2-NH2,交換性,7.44d,J=1.2Hz,1H,Ar,7.78d,J=1.2Hz,1H,Ar,8.68-8.70d,J=7.2Hz,1H,CONH,交換性,10.28s,1H,3-NH,交換性,10.90s,1H,7-NH,交換性。S-2-{5-[3-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-プロピル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル429:425159mg、0.5mmolの無水DMF10mL中の溶液に、N-メチルモルホリン91mg、0.9mmolおよび2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン158mg、0.9mmolを加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物に、N-メチルモルホリン91mg、0.9mmolおよびL-グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド180mg、0.75mmolを加えた。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を最小量のCHCl3/MeOH4:1に溶かし、シリカゲルカラム1.5×15cm上で、MeOH中5のCHCl3を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポットTLCを示したフラクションを貯留し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、223mg88の429を黄色の粉末として得た。融点81~82°C;TLCRf0.13CHCl3/MeOH10:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.15-1.21m,6H,COOCH2CH3,1.87-2.11m,4H,β-CH2,CH2,2.41-2.44t,J=7.6Hz,2H,γ-CH2,2.54-2.58t,J=7.6Hz,2H,CH2,2.78-2.82t,J=7.6Hz,2H,CH2,4.02-4.13m,4H,COOCH2CH3,4.36-4.41m,1H,α-CH,5.94d,J=2.0Hz,1H,C5-CH,6.34s,2H,2-NH2,交換性,7.29d,J=1.2Hz,1H,Ar,8.01d,J=1.2Hz,1H,Ar,8.49-8.51d,J=7.6Hz,1H,CONH,交換性,10.46s,1H,3-NH,交換性,1.18s,1H,7-NH,交換性。S-2-{4-[3-2,4-ジアミノ-フロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-プロピル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル430:426159mg、0.5mmolの無水DMF10mL中の溶液に、N-メチルモルホリン91mg、0.9mmolおよび2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン158mg、0.9mmolを加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物に、N-メチルモルホリン91mg、0.9mmolおよびL-グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド180mg、0.75mmolを加えた。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を最小量のCHCl3/MeOH4:1に溶かし、シリカゲルカラム1.5×15cm上で、MeOH中2のCHCl3を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポットTLCを示したフラクションを貯留し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、200mg80の430を黄色の粉末として得た。融点79~80°C;TLCRf0.26CHCl3/MeOH10:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.15-1.21m,6H,COOCH2CH3,1.82-2.12m,4H,β-CH2,CH2,2.41-2.45t,J=7.2Hz,2H,γ-CH2,2.64-2.70m,4H,CH2,CH2,4.02-4.14m,4H,COOCH2CH3,4.36-4.42m,1H,α-CH,5.97s,2H,2-NH2,交換性,6.41s,2H,4-NH2,交換性,7.16s,1H,C6-CH,7.44d,J=1.2Hz,1H,Ar,7.76d,J=1.2Hz,1H,Ar,8.65-8.67d,J=7.6Hz,1H,CONH,交換性。S-2-{5-[3-2,4-ジアミノ-フロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-プロピル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸ジエチルエステル431:427159mg、0.5mmolの無水DMF10mL中の溶液に、N-メチルモルホリン91mg、0.9mmolおよび2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン158mg、0.9mmolを加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物に、N-メチルモルホリン91mg、0.9mmolおよびL-グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド180mg、0.75mmolを加えた。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を最小量のCHCl3/MeOH4:1に溶かし、シリカゲルカラム1.5×15cm上で、MeOH中2のCHCl3を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポットTLCを示したフラクションを貯留し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、205mg80の431を黄色の粉末として得た。融点79~80°C;TLCRf0.26CHCl3/MeOH10:1;1HNMRDMSO-d6:δ1.15-1.21m,6H,COOCH2CH3,1.82-2.13m,4H,β-CH2,CH2,2.40-2.44t,J=7.6Hz,2H,γ-CH2,2.68-2.71t,J=7.2Hz,2H,CH2,2.84-2.88t,J=7.2Hz,2H,CH2,4.02-4.13m,4H,COOCH2CH3,4.36-4.41m,1H,α-CH,5.99s,2H,2-NH2,交換性,6.45s,2H,4-NH2,交換性,7.16s,1H,C6-CH,7.29d,J=1.2Hz,1H,Ar,7.98d,J=1.2Hz,1H,Ar,8.65-8.47d,J=7.6Hz,1H,CONH,交換性。S-2-{4-[3-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-プロピル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G150:428220mg、0.45mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH10mLを加え、混合物をN2下、室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.13および起点に1つの大きなスポットを示したCHCl3/MeOH10:1。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、125mg62のG150を黄色の粉末として得た。融点191~192°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.87-2.12m,4H,β-CH2,CH2,2.33-2.37t,J=7.2Hz,2H,γ-CH2,2.51-2.53t,J=7.2Hz,2H,CH2,2.59-2.62t,J=7.2Hz,2H,CH2,4.32-4.37m,1H,α-CH,5.92d,J=2.0Hz,1H,C5-CH,5.98s,2H,2-NH2,交換性,7.43d,J=1.2Hz,1H,Ar,7.77d,J=1.2Hz,1H,Ar,8.55-8.57d,J=7.6Hz,1H,CONH,交換性,10.14s,1H,3-NH,交換性,10.84s,1H,7-NH,交換性12.45br,2H,COOH,交換性。分析:C19H21N5O6S1.7H2Oについての計算値:C、47.73;H、5.14;N、14.65;S、6.71;実測値:C、47.75;H、4.95;N、14.38;S、6.59。S-2-{5-[3-2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-プロピル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G154:429220mg、0.45mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH10mLを加え、混合物をN2下、室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.13および起点に1つの大きなスポットを示したCHCl3/MeOH10:1。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、131mg65のG154を黄色の粉末として得た。融点191~192°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.87-2.10m,4H,β-CH2,CH2,2.33-2.36t,J=7.2Hz,2H,γ-CH2,2.55-2.57t,J=7.2Hz,2H,CH2,2.79-2.82t,J=7.2Hz,2H,CH2,4.35m,1H,α-CH,5.92s,1H,C5-CH,6.03s,2H,2-NH2,交換性,7.30s,1H,Ar,7.99s,1H,Ar,8.35-8.37d,J=7.2Hz,1H,CONH,交換性,10.19s,1H,3-NH,交換性,10.87s,1H,7-NH,交換性12.41br,2H,COOH,交換性。分析:C19H21N5O6S1.4H2Oについての計算値:C、48.28;H、5.08;N、14.82;S、6.78;実測値:C、48.23;H、4.90;N、14.74;S、6.73。S-2-{4-[3-2,4-ジアミノ-フロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-プロピル]-チオフェン-2-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G152:430200mg、0.41mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH10mLを加え、混合物をN2下、室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.26および起点に1つの大きなスポットを示したCHCl3/MeOH10:1。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、145mg79のG152を薄黄色の粉末として得た。融点148~149°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.82-2.12m,4H,β-CH2,CH2,2.33-2.37t,J=7.6Hz,2H,γ-CH2,2.64-2.70m,4H,CH2,CH2,4.32-4.37m,1H,α-CH,6.01s,2H,2-NH2,交換性,6.45s,2H,4-NH2,交換性,7.17s,1H,C6-CH,7.43d,J=1.2Hz,1H,Ar,7.77d,J=1.2Hz,1H,Ar,8.54-8.56d,J=7.6Hz,1H,CONH,交換性,12.44br,2H,COOH,交換性。分析:C19H21N5O6S1.2HCOOHについての計算値:C、48.26;H、4.69;N、13.93;S、6.39;実測値:C、48.33;H、4.83;N、13.55;S、6.82。C19H21N5O6SMHについてのHRMS計算値:448.1285;実測値:448.1280。S-2-{5-[3-2,4-ジアミノ-フロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-プロピル]-チオフェン-3-カルボニル}-アミノ-ペンタンジオイック酸G155:431200mg、0.41mmolのMeOH10mL中の溶液に、1NのNaOH10mLを加え、混合物をN2下、室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失Rf0.26および起点に1つの大きなスポットを示したCHCl3/MeOH10:1。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水10mLに溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3~4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス-アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4~5°Cまで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、149mg81のG155を薄黄色の粉末として得た。融点148~149°C;1HNMRDMSO-d6:δ1.82-2.11m,4H,β-CH2,CH2,2.32-2.36t,J=7.6Hz,2H,γ-CH2,2.68-2.71t,J=7.6Hz,2H,CH2,2.84-2.88t,J=7.6Hz,2H,CH2,4.32-4.38m,1H,α-CH,5.99s,2H,2-NH2,交換性,6.44s,2H,4-NH2,交換性,7.16s,1H,C6-CH,7.30d,J=1.2Hz,1H,Ar,7.98d,J=1.2Hz,1H,Ar,8.34-8.36d,J=7.6Hz,1H,CONH,交換性,12.42br,2H,COOH,交換性。分析:C19H21N5O6S0.3CHCl3についての計算値:C、47.97;H、4.44;N、14.49;S、6.64;実測値:C、48.36;H、4.58;N、14.25;S、6.45。当業者であれば、本発明の広い概念から逸脱することなく、上記の実施形態を変化させることができるであろうことを認めるであろう。したがって、本発明は開示されている特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本発明の意図および範囲内の変更形態に及ぶことが意図されていることは理解される。"