"a細胞を提供する工程と、b既知の細胞標的を有する前記細胞を、分子インキュベート細胞を形成する既知の細胞標的を有する分子と接触させる工程と、c前記分子インキュベート細胞をプリノソーム促進剤およびプリノソーム破壊剤と連続的に接触させる工程と、d前記プリノソーム促進剤との接触後および前記プリノソーム破壊剤との接触後の前記分子インキュベート細胞の応答をモニタリングする工程と、eプリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする前記分子の能力を決定する工程とを含むことを特徴とする、プリノソームダイナミクスの調節に関与する細胞標的を同定する方法。a細胞を提供する工程と、b既知の細胞標的を有する前記細胞を、前記細胞標的の細胞経路に特異的な細胞経路モジュレーターと接触させて細胞経路モジュレーターインキュベート細胞を得る工程と、c前記細胞経路モジュレーターインキュベート細胞を、前記細胞標的に特異的なリガンドと接触させて細胞経路モジュレーターおよびリガンドインキュベート細胞を得る工程と、d前記細胞経路モジュレーターおよびリガンドインキュベート細胞を、プリノソームモジュレート剤と接触させる工程と、e前記細胞の応答をアッセイする工程と、fプリノソームダイナミクスを調節する前記細胞経路モジュレーターの能力を決定する工程とを含み、プリノソームダイナミクスを調節する前記細胞経路モジュレーターの能力は、前記細胞経路がプリノソームダイナミクスモジュレート経路であることを示すことを特徴とする、プリノソームダイナミクスモジュレート経路を同定する方法。a細胞を提供する工程と、b前記細胞を分子インキュベート細胞を形成する分子と接触させる工程と、c前記分子インキュベート細胞をプリノソーム促進剤およびプリノソーム破壊剤と連続的に接触させる工程と、d前記プリノソーム促進剤との接触後および前記プリノソーム破壊剤との接触後の前記分子インキュベート細胞の応答をモニタリングする工程と、eプリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする前記分子の能力を決定する工程とを含むことを特徴とする、プリノソームダイナミクスモジュレーターを同定する方法。製造業者または対象の治療のための医薬品における、プリノソームダイナミクスモジュレーターの使用において、前記対象は、プリノソームに病態生理学的に関連する疾患を有することを特徴とする使用。製造業者または対象の治療のための医薬品における、有効量のプリノソームダイナミクスモジュレート分子を含むことを特徴とする医薬組成物の使用。a細胞を提供すること、b既知の細胞標的を有する細胞を、分子インキュベート細胞を形成する既知の細胞標的を有する分子と接触させること、c分子インキュベート細胞をプリノソーム促進剤およびプリノソーム破壊剤と連続的に接触させること、dプリノソーム促進剤との接触後およびプリノソーム破壊剤との接触後の分子インキュベート細胞の応答をモニタリングすること、ならびにeプリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする分子の能力を決定することを含む、プリノソームダイナミクスの調節に関与する細胞標的を同定する方法が開示される。a細胞を提供すること、b既知の細胞標的を有する細胞を、前記細胞標的の細胞経路に特異的な細胞経路モジュレーターと接触させて細胞経路モジュレーターインキュベート細胞を得ること、c細胞経路モジュレーターインキュベート細胞を、前記細胞標的に特異的なリガンドと接触させて細胞経路モジュレーターおよびリガンドインキュベート細胞を得ること、d前記細胞経路モジュレーターおよびリガンドインキュベート細胞を、プリノソームモジュレート剤と接触させること、e細胞の応答をアッセイすること;ならびにfプリノソームダイナミクスを調節する細胞経路モジュレーターの能力を決定することを含み、プリノソームダイナミクスを調節する細胞経路モジュレーターの能力は、細胞経路がプリノソームダイナミクスモジュレート経路であることを示す、プリノソームダイナミクスモジュレート経路を同定する方法が開示される。a細胞を提供すること、b細胞を分子インキュベート細胞を形成する分子と接触させること、c分子インキュベート細胞をプリノソーム促進剤およびプリノソーム破壊剤と連続的に接触させること、dプリノソーム促進剤との接触後およびプリノソーム破壊剤との接触後の分子インキュベート細胞の応答をモニタリングすること、ならびにeプリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする分子の能力を決定することを含む、プリノソームダイナミクスモジュレーターを同定する方法が開示される。対象を治療する方法であって、対象に治療有効量のプリノソームダイナミクスモジュレーターを投与することを含み、対象が、プリノソームに病態生理学的に関連する疾患を有する方法が開示される。治療有効量のプリノソームダイナミクスモジュレート分子を含む、対象を治療するための医薬組成物が開示される。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム促進剤は、プリノソーム破壊剤の前に細胞に接触させる。一部の形態において、プリノソーム破壊剤は、プリノソーム促進剤の前に細胞に接触させる。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする分子の能力は、分子の既知の細胞標的がプリノソームダイナミクスの調節における役割を有することを示す。一部の形態において、開示される方法は、細胞標的およびプリノソームダイナミクスモジュレーターをプリノソームダイナミクスのそれらの調節に基づき分類することをさらに含む。開示される方法の一部の形態において、細胞標的およびプリノソームダイナミクスモジュレーターの分類は、相関分析に基づき得る。相関分析は、プリノソーム破壊剤応答とプリノソーム促進剤応答との間で行うことができる。開示される方法の一部の形態において、細胞標的およびプリノソームダイナミクスモジュレーターの分類は、類似性分析に基づき得る。類似性分析は、細胞内のプリノソーム破壊剤応答およびプリノソーム促進剤応答の階層ユークリッドクラスター化HierarchyEuclideanclusteringにより行うことができる。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的またはプリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を増強し得、プリノソーム破壊剤応答に対してはほとんどまたは全く効果を有しない。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的またはプリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を選択的に抑制する。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的またはプリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を抑制し、プリノソーム破壊剤応答を増強する。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的またはプリノソームダイナミクスモジュレーターは、効果を有しない。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的またはプリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム破壊剤応答を選択的に抑制する。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的またはプリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を選択的に増強する。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的またはプリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム破壊剤応答を選択的に増強する。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的またはプリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を増強し、プリノソーム破壊剤応答を抑制する。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム促進剤は、プリノソーム促進CK2阻害剤であり得る。プリノソーム促進CK2阻害剤は、DMATであり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームモジュレート剤は、プリノソーム破壊剤であり得る。プリノソーム破壊剤は、プリノソーム破壊CK2阻害剤であり得る。プリノソーム破壊CK2阻害剤はTBBであり得る。開示される方法の一部の形態において、応答のモニタリングは、ラベルフリーバイオセンサー細胞アッセイにより実施することができる。一部の形態において、応答のモニタリングは、蛍光イメージングにより実施することができる。開示される方法の一部の形態において、分子はアゴニストであり得る。開示される方法の一部の形態において、細胞標的は、Gタンパク質共役受容体GPCR、受容体チロシンキナーゼ、Toll様受容体、サイトカイン受容体、またはイオンチャネルであり得る。GPCRは、プロスタグランジン受容体、セロトニン受容体、アドレナリン受容体AR、リゾホスファチジン酸LPA受容体、P2Y2受容体、またはスフィンゴシン1-リン酸S1P受容体であり得る。一部の形態において、細胞はHeLa細胞株であり得る。一部の形態において、プロスタグランジン受容体はEP4であり得、セロトニン受容体は5HT1Dであり得、アドレナリン受容体はα2A-ARであり得、LPA受容体はLPA1、2または5であり得、S1P受容体はS1P2、3、または5であり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスを調節する細胞経路モジュレーターの能力の決定は、細胞経路モジュレーター、リガンド、およびプリノソームモジュレート剤インキュベート細胞の効果を対照と比較することを含む。開示される方法の一部の形態において、リガンドはアゴニストであり得る。開示される方法の一部の形態において、対照は、細胞経路モジュレーターを有しない、リガンドおよびプリノソームモジュレート剤インキュベート細胞であり得る。開示される方法の一部の形態において、細胞経路モジュレーターは、干渉RNA、またはキナーゼ阻害剤であり得る。細胞経路モジュレーターは毒素であり得る。一部の形態において、毒素は百日咳毒素またはコレラ毒素であり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする分子の能力は、分子がプリノソームダイナミクスモジュレーターであり得ることを示す。一部の形態において、開示される方法は、1種以上の治療剤をさらに含む。一部の形態において、治療剤は抗癌剤であり得る。一部の形態において、治療剤はプロテインキナーゼ阻害剤であり得る。プロテインキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、ラパチニブ、ダサチニブ、テムシロリムス、ラパマイシン、ソラフェニブ、またはスニチニブから選択することができる。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターおよび治療剤は相乗効果を産生する。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム破壊モジュレーターであり得る。開示される方法の一部の形態において、疾患は、癌、炎症疾患、および代謝障害からなる群から選択することができる。一部の形態において、癌は、白血病、前立腺癌、ホルモン依存性癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、表皮癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、脳癌、および腎臓の癌からなる群から選択することができる。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、GPCR経路を標的化する。一部の形態において、GPCR経路は、アドレナリン受容体受容体経路であり得る。アドレナリン受容体経路は、α2Aアドレナリン受容体経路であり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、α2Aアドレナリン受容体アンタゴニストであり得る。α2Aアドレナリン受容体アンタゴニストは、ヨヒンビンであり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、活性シグナリング受容体の効果を反転させる受容体リガンドであり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターおよび治療剤は、同時にまたは連続的に投与することができる。一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターおよび治療剤は、同一または異なる経路により投与することができる。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターも治療剤も、単独では疾患に対して効果を有しない。開示される方法の一部の形態において、対象は哺乳動物であり得る。一部の形態において、本方法は、対象を疾患についての治療を必要とするものと同定することをさらに含む。一部の形態において、本方法は、対象を治療効力についてモニタリングすることをさらに含む。一部の形態において、対象の治療の効力についてのモニタリングは、対象から得られた試料を分析することを含む。一部の形態において、開示される組成物は、1種以上の治療剤をさらに含む。治療剤は抗癌剤であり得る。一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレート分子および治療剤は、プリノソームに病態生理学的に関連する疾患の治療において相乗効果を産生する。一部の形態において、対象は哺乳動物であり得る。A.背景1.プリノソームタンパク質は、細胞の要求に応じて集合および脱集合する複合体に組織化する可能性が高い。酵母細胞の休止状態において、中間代謝およびストレス応答に関与する複数のタンパク質が、点状細胞質フォーカスを形成することが観察された。プリン生合成酵素Ade4-GFPはアデニンの不存在下でフォーカスを形成し、点状表現型と拡散表現型との間のサイクルはアデニン置換および付加により制御することができる。同様に、グルタミンシンテターゼGln1-GFPフォーカスは、グルコースの不存在下および存在下で可逆的に循環した。構造は、空胞または自食胞分解についての標的化も、P体または主要オルガネラとの共局在化もされなかった。したがって、栄養枯渇時、細胞は栄養特異的形成および解離を示す広範囲のタンパク質集合体を誘導する。HeLa細胞に対して蛍光顕微鏡を使用する近年の研究An,S.etal.Reversiblecompartmentalizationofdenovopurinebiosyntheticcomplexesinlivingcells.Science2008,320:103-106は、プリン合成経路に関連する全6種の酵素が共局在化して細胞質内でクラスターを形成することを示す。これらの酵素クラスターの会合および解離は、培養培地のプリンレベルを変化させることまたは外的薬剤を培養培地に添加することのいずれかにより動的に調節することができる。この知見は、細胞内でデノボプリン生合成を実現するための多酵素複合体プリノソームの形成についての強力な証拠を提供する。CK2およびAktプロテインキナーゼBとしても公知は、2つの異なるインビトロプロテオミックスケール実験に基づきデノボプリン生合成酵素との相互作用への関与が示されており;ihPPAT、hTrifGARTおよびhFGAMSはhCK2についての基質であり、iihFGAMSはAktについての基質である。いくつかの重要な代謝酵素は、CK2またはAktの基質;例えば、CK2についてグリコーゲンシンターゼ、アセチルCoAカルボキシラーゼおよびオルニチンデカルボキシラーゼ、ならびにAktについてATPクエン酸リアーゼとしての関与が記載された。B.方法1.同定/スクリーニングプリノソームダイナミクスを調節する細胞標的、経路および分子を同定する方法が開示される。図1に示される開示される方法は、a細胞を提供すること、b分子インキュベート細胞を作製すること、cプリノソーム促進CK2阻害剤に対する分子インキュベート細胞の応答をモニタリングすること、dプリノソーム破壊CK2阻害剤に対する分子およびプリノソーム促進CK2阻害剤インキュベート細胞の応答をモニタリングすること、eプリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする分子の能力を決定することを含み、工程cおよびdは、プリノソーム複合体の一部である蛍光酵素の蛍光イメージングの使用、および/またはラベルフリーバイオセンサーベース全細胞センシングの使用を含む。a細胞を提供すること、b分子インキュベート細胞を作製すること、cプリノソーム破壊CK2阻害剤に対する分子インキュベート細胞の応答をモニタリングすること、dプリノソーム促進CK2阻害剤に対する分子およびプリノソーム促進CK2阻害剤インキュベート細胞の応答をモニタリングすること、eプリノソーム解離および形成のダイナミクスをモジュレートする分子の能力を決定すること含み、工程cおよびdは、プリノソーム複合体の一部である蛍光酵素の蛍光イメージングの使用、および/またはラベルフリーバイオセンサーベース全細胞センシングの使用を含む代替法も開示される。a細胞標的a細胞を提供すること、b既知の細胞標的を有する細胞を、分子インキュベート細胞を形成する既知の細胞標的を有する分子と接触させること、c分子インキュベート細胞をプリノソーム促進剤およびプリノソーム破壊剤と連続的に接触させること、dプリノソーム促進剤との接触後およびプリノソーム破壊剤との接触後の分子インキュベート細胞の応答をモニタリングすること、ならびにeプリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする分子の能力を決定することを含む、プリノソームダイナミクスの調節に関与する細胞標的を同定する方法が開示される。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム促進剤は、プリノソーム破壊剤の前に細胞に接触させる。一部の形態において、プリノソーム破壊剤は、プリノソーム促進剤の前に細胞に接触させる。いずれの場合においても、プリノソーム促進剤およびプリノソーム破壊剤の細胞接触間の時間は、限定されるものではないが、1、5、10、15、30、または60分間であり得る。プリノソーム促進剤およびプリノソーム破壊剤の細胞接触間の時間は、限定されるものではないが、1、2、3、4、5、10、12、18、または24時間であり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする分子の能力は、分子の既知の細胞標的がプリノソームダイナミクスの調節における役割を有することを示す。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム促進剤は、プリノソーム促進CK2阻害剤であり得る。プリノソーム促進CK2阻害剤は、DMATであり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム破壊剤は、プリノソーム破壊CK2阻害剤であり得る。プリノソーム破壊CK2阻害剤は、TBBであり得る。開示される方法の一部の形態において、応答のモニタリングは、ラベルフリーバイオセンサー細胞アッセイにより実施することができる。一部の形態において、応答のモニタリングは、蛍光イメージングにより実施することができる。開示される方法の一部の形態において、分子はアゴニストであり得る。開示される方法の一部の形態において、細胞標的は、Gタンパク質共役受容体GPCR、受容体チロシンキナーゼ、Toll様受容体、サイトカイン受容体、またはイオンチャネルであり得る。GPCRは、プロスタグランジン受容体、セロトニン受容体、アドレナリン受容体AR、リゾホスファチジン酸LPA受容体、P2Y2受容体、またはスフィンゴシン1-リン酸S1P受容体であり得る。一部の形態において、細胞はHeLa細胞株であり得る。一部の形態において、プロスタグランジン受容体はEP4であり得、セロトニン受容体は5HT1Dであり得、アドレナリン受容体はα2A-ARであり得、LPA受容体はLPA1、2または5であり得、S1P受容体はS1P2、3、または5であり得る。プリノソーム形成は多くのGPCRシグナリングの下流イベントであり得、プリノソーム複合体の調節は、GPCRシグナリングにより活性化される遺伝子発現の後期調節と比較してGPCRシグナリングの中間応答を表す。したがって、プリノソームダイナミクスの調節は、あるGPCRと細胞分裂応答におけるそれらの役割との間のミッシングリンクを表す。あるGPCRアンタゴニストは、病態生理学的条件下でのプリノソーム形成の阻害において有効であり得、これはそれらのアンタゴニストを有効な化学療法剤のクラスとして使用することができることを示す。GPCRに加えて、受容体の多くの他のクラスもプリノソームダイナミクスの調節において重要な役割を担い得る。例は、限定されるものではないが、細胞表面膜会合受容体チロシンキナーゼ、Toll様受容体、イオンチャネルならびに細胞内酵素およびキナーゼである。b細胞経路a細胞を提供すること、b既知の細胞標的を有する細胞を、前記細胞標的の細胞経路に特異的な細胞経路モジュレーターと接触させて細胞経路モジュレーターインキュベート細胞を得ること、c細胞経路モジュレーターインキュベート細胞を、前記細胞標的に特異的なリガンドと接触させて細胞経路モジュレーターおよびリガンドインキュベート細胞を得ること、d細胞経路モジュレーターおよびリガンドインキュベート細胞を、プリノソームモジュレート剤と接触させること、e細胞の応答をアッセイすること;ならびにfプリノソームダイナミクスを調節する細胞経路モジュレーターの能力を決定することを含み、プリノソームダイナミクスを調節する細胞経路モジュレーターの能力は、細胞経路がプリノソームダイナミクスモジュレート経路であることを示す、プリノソームダイナミクスモジュレート経路を同定する方法が開示される。開示される方法の一部の形態において、リガンドはアゴニストであり得る。リガンドは、細胞標的について特異的な既知のリガンドであり得、またはリガンドを模倣する分子であり得、細胞標的経路を直接または間接的に活性化し得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームモジュレート剤は、プリノソーム破壊剤であり得る。一部の形態において、プリノソーム破壊剤は、プリノソーム破壊CK2阻害剤であり得る。プリノソーム破壊CK2阻害剤は、TBBであり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスを調節する細胞経路モジュレーターの能力の決定は、細胞経路モジュレーター、リガンド、およびプリノソームモジュレート剤インキュベート細胞の効果を対照と比較することを含む。一部の形態において、対照は、細胞経路モジュレーターを有しない、リガンドおよびプリノソームモジュレート剤インキュベート細胞であり得る。開示される方法の一部の形態において、細胞経路モジュレーターは、干渉RNA、またはキナーゼ阻害剤であり得る。一部の形態において、細胞経路モジュレーターは毒素であり得る。例えば、毒素は百日咳毒素またはコレラ毒素であり得る。細胞経路モジュレーターは、経路の異なる段階に影響を及ぼし得る。例えば、一部の細胞経路モジュレーターは、経路の早期段階に影響を及ぼし得る一方、他のモジュレーターは経路の下流シグナリングイベントに影響を及ぼし得る。細胞標的を介するシグナリングが1つの経路として出発し、次いで2つ以上の異なる経路に別れる場合、それぞれの分岐経路に特異的な細胞経路モジュレーターを使用することが有用であり得る。cプリノソームダイナミクスモジュレーターa細胞を提供すること、b細胞を分子インキュベート細胞を形成する分子と接触させること、c分子インキュベート細胞をプリノソーム促進剤およびプリノソーム破壊剤と連続的に接触させること、dプリノソーム促進剤との接触後およびプリノソーム破壊剤との接触後の分子インキュベート細胞の応答をモニタリングすること、ならびにeプリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする分子の能力を決定することを含む、プリノソームダイナミクスモジュレーターを同定する方法が開示される。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム促進剤は、プリノソーム破壊剤の前に細胞に接触させる。一部の形態において、プリノソーム破壊剤は、プリノソーム促進剤の前に細胞に接触させる。いずれの場合においても、第1の薬剤および第2の薬剤の投与間の時間は、限定されるものではないが、1、5、10、15、30、または60分間であり得る。第1の薬剤および第2の薬剤の投与間の時間は、限定されるものではないが、1、2、3、4、5、10、12、18、または24時間であり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム形成および解離のダイナミクスをモジュレートする分子の能力は、分子がプリノソームダイナミクスモジュレーターであり得ることを示す。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム促進剤は、プリノソーム促進CK2阻害剤であり得る。プリノソーム促進CK2阻害剤は、DMATであり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソーム破壊剤は、プリノソーム破壊CK2阻害剤であり得る。プリノソーム破壊CK2阻害剤は、TBBであり得る。開示される方法の一部の形態において、応答のモニタリングは、ラベルフリーバイオセンサー細胞アッセイにより実施することができる。一部の形態において、応答のモニタリングは、蛍光イメージングにより実施することができる。2.分類a細胞標的一部の形態において、本方法は、細胞標的をプリノソームダイナミクスのそれらの調節に基づき分類することをさらに含む。本方法の一部の形態において、細胞標的の分類は相関分析に基づき得る。相関分析は、プリノソーム破壊剤応答とプリノソーム促進剤応答との間で行うことができる。本方法の一部の形態において、細胞標的の分類は、類似性分析に基づき得る。類似性分析は、細胞内のプリノソーム破壊剤応答およびプリノソーム促進剤応答の階層ユークリッドクラスター化により行うことができる。本方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的は、プリノソーム促進剤応答を増強し、プリノソーム破壊剤応答に対してはほとんどまたは全く効果を有しない。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的は、プリノソーム促進剤応答を選択的に抑制する。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的は、プリノソーム促進剤応答を抑制し、プリノソーム破壊剤応答を増強する。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的は、効果を有しない。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的は、プリノソーム破壊剤応答を選択的に抑制する。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的は、プリノソーム促進剤応答を選択的に増強する。開示される方法の一部の形態において、分子刺激細胞標的は、プリノソーム破壊剤応答を選択的に増強する。bプリノソームダイナミクスモジュレーター一部の形態において、開示される方法は、プリノソームダイナミクスモジュレーターをプリノソームダイナミクスのその調節に基づき分類することをさらに含む。一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターの分類は相関分析に基づき得る。相関分析は、プリノソーム破壊剤応答とプリノソーム促進剤応答との間で行うことができる。一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターの分類は、類似性分析に基づき得る。類似性分析は、細胞内のプリノソーム破壊剤応答およびプリノソーム促進剤応答の階層ユークリッドクラスター化により行うことができる。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を増強し、プリノソーム破壊剤応答に対してはほとんどまたは全く効果を有しない。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を選択的に抑制する。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を抑制し、プリノソーム破壊剤応答を増強する。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、効果を有しない。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム破壊剤応答を選択的に抑制する。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を選択的に増強する。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム破壊剤応答を選択的に増強する。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム促進剤応答を増強し、プリノソーム破壊剤応答を抑制する。aプリノソームダイナミクスをモジュレートする分子の能力を決定すること、およびb分子を相関分析に基づき異なるカテゴリーに分類することを含み、この相関分析をプリノソーム破壊CK2阻害剤DMRとプリノソーム促進CK2阻害剤DMRとの間で行い、この2種のCK2阻害剤を使用して分子インキュベート細胞を連続的に刺激する、細胞標的、経路、または分子を、プリノソームダイナミクスをモジュレートするそれらの能力について分類する方法も開示される。本方法は、プリノソーム複合体の一部である蛍光酵素の蛍光パターンの試験をさらに含み、蛍光酵素を細胞内部に導入し、導入を遺伝子形質移入および発現、またはタンパク質送達を介して行う。aプリノソームダイナミクスをモジュレートする分子の能力を決定すること、およびb分子を類似性分析に基づき異なるカテゴリーに分類することを含み、この類似性分析を、分子インキュベート細胞内のプリノソーム破壊CK2阻害剤DMRおよびプリノソーム促進CK2阻害剤DMRの階層ユークリッドクラスター化により行い、この2種のCK2阻害剤を使用して分子インキュベート細胞を個々にまたは連続的に刺激する、細胞標的、経路、または分子を、プリノソームダイナミクスをモジュレートするそれらの能力について分類する方法も開示される。2つの異なる順序を連続刺激に使用することができる。3.治療対象に治療有効量のプリノソームダイナミクスモジュレーターを投与することを含み、対象が、プリノソームに病態生理学的に関連する疾患を有する、対象を治療する方法が開示される。一部の形態において、開示される方法は1種以上の治療剤をさらに含む。治療剤は、抗癌剤、抗炎症剤または抗血管新生剤であり得る。一部の形態において、治療剤はプロテインキナーゼ阻害剤であり得る。プロテインキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、ラパチニブ、ダサチニブ、テムシロリムス、ラパマイシン、ソラフェニブ、またはスニチニブから選択することができる。プロテインキナーゼ阻害剤は、CK2阻害剤であり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターおよび治療剤は相乗効果を産生し得る。一部の形態において、効果はモジュレーターおよび薬剤の個々の効果の組合せである。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソーム破壊モジュレーターであり得る。開示される方法の一部の形態において、疾患は、癌、炎症疾患、および代謝障害からなる群から選択することができる。癌は、白血病、前立腺癌、ホルモン依存性癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、表皮癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、脳癌、および腎臓の癌からなる群から選択することができる。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、GPCR経路を標的化し得る。GPCR経路は、アドレナリン受容体受容体経路であり得る。一部の形態において、アドレナリン受容体経路は、α2Aアドレナリン受容体経路であり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、α2Aアドレナリン受容体アンタゴニストであり得る。α2Aアドレナリン受容体アンタゴニストは、ヨヒンビンであり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、活性シグナリング受容体の効果を反転し得る受容体リガンドであり得る。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターおよび治療剤は、併用的または連続的に投与することができる。プリノソームダイナミクスモジュレーターおよび治療剤の連続投与間の時間は、1、5、10、15、30、または60分間であり得る。この時間は2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、18、24、48または72時間であり得る。一部の形態において、治療剤の連続投与は、プリノソームダイナミクスモジュレーターまたはその効果が対象内で依然として存在する限りプリノソームダイナミクスモジュレーターの投与の任意の時間後に行うことができる。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターおよび治療剤は、同一または異なる経路により投与することができる。開示される方法の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレーターまたは治療剤は、単独では疾患に対して効果を有しない。しかしながら、これら2つの組合せは、疾患に対して広範な効果、例えば1つ以上の症状の排除、対象の健康全般の増加、または全ての疾患関連合併症の完全な排除を有し得る。開示される方法の一部の形態において、対象は哺乳動物であり得る。一部の形態において、本方法は、対象を疾患についての治療を必要とするものと同定することをさらに含む。疾患についての治療を必要とする対象は、疾患を有すると事前に診断された、または疾患に伴う症状を単に示す対象であり得る。疾患についての治療を必要とする対象は、疾患のリスクがある対象であり得る。一部の形態において、本方法は、対象を治療効力についてモニタリングすることをさらに含む。対象の治療の効力についてのモニタリングは、対象から得られた試料を分析することを含み得る。試料は、限定されるものではないが、体液、例えば、限定されるものではないが、尿、血液、血漿および血清、または組織、筋肉、毛髪、器官、もしくは細胞であり得る。安全有効量は、本発明の様式において使用された場合、妥当なベネフィット/リスク比に相応の、過度の有害な副作用例えば毒性、刺激、またはアレルギー応答を示さずに所望の治療応答を生じさせるために十分な構成成分の量を指す。治療有効量は、所望の治療応答を生じさせるために有効な構成成分の量、例えば、癌の成長を遅延させるためまたは癌の縮小を引き起こし、もしくは癌の転移を引き起こさないために有効な量を意味する。規定の安全有効量または治療有効量は、治療される特定の病態、患者の身体状態、治療される哺乳動物のタイプ、治療期間、併用療法の性質行われる場合、ならびに用いられる規定の配合物および化合物またはその誘導体の構造のような要因により変動する。開示される方法は、プリノソーム破壊阻害剤を使用して癌を治療する方法を提供する。プリノソーム形成はデノボプリン合成に重要であり、プリン合成経路阻害剤は抗癌療法のための実行可能なアプローチである。多くのプリン合成経路阻害剤は、プリノソーム複合体の調節に関与しないことに留意すべきであるデータ示さず。本発明はまた、プリノソーム破壊阻害剤を公知の発癌性薬物と組み合わせて使用して癌を治療するための新規組成物および方法を提供する。公知の発癌性薬物には、細胞分裂、DNA合成および修復系を標的化する薬物例えば、微小管結合薬物、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン、または膜結合受容体キナーゼHGF/c-Met、EGFR、IGF-1R、PDGFRもしくは細胞内シグナリングキナーゼSrc、PI3k/Akt/mTOR、およびMAPK経路を標的化する薬物、またはエピジェネティックな異常DNAメチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼを標的化する薬物、またはタンパク質ダイナミクス熱ショックタンパク質90、ユビキチン-プロテアソーム系もしくは腫瘍脈管および微小環境血管新生、HIF、内皮、インテグリンを標的化する薬物が含まれる。本発明はまた、プリノソーム破壊阻害剤をプロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して癌を治療するための新規組成物および方法を提供する。一実施形態において、癌は、プリノソーム破壊阻害剤、そのためのプロドラッグ、または薬学的に許容可能なその塩の、プロテインキナーゼ阻害剤との組合せにより治療される。阻害されるプロテインキナーゼは、チロシンキナーゼ、セリンキナーゼ、またはトレオニンキナーゼであり得る。チロシンキナーゼ阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり得、EGFRおよび/またはHER2阻害剤エルロチニブおよびラパチニブ、Src阻害剤ダサチニブ、mTOR阻害剤テムシロリムスおよびラパマイシン、Raf、VEGFR、PDGFRおよびc-kit阻害剤ソラフェニブ、PDGFR、c-kitおよびFlt3阻害剤スニチニブ、ならびにそれらの化合物のエナンチオマー、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩からなる群から選択することができる。キナーゼの阻害剤およびプリノソーム破壊阻害剤の組合せは、多くの異なる癌を治療するために使用することができ、その癌には、好ましい実施形態において、消化管間質腫瘍、非小細胞肺癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、およびホルモン抵抗性前立腺癌が含まれる。本発明は、種々のタイプの癌の治療および/または予防のための新規の有効な方法、組成物、およびキットを提供する。本明細書において使用される癌には、固形腫瘍および血液悪性腫瘍が含まれる。固形腫瘍には、癌、例えば乳癌、結腸癌、および卵巣癌が含まれる。血液悪性腫瘍には、造血細胞の異常成長および成熟を特徴とする病態である白血病、リンパ腫および骨髄腫を含む造血器悪性腫瘍が含まれる。白血病は一般に造血幹細胞の新生物障害であり、白血病には、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人T細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病leukocythemicleukemia、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生期白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病hemoblasticleukemia、血球母細胞性白血病hemocytoblasticleukemia、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病lymphogenousleukemia、リンパ球性白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病myeloidgranulocyticleukemia、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞白血病、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーデル球性白血病、シリング型白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、および未分化細胞性白血病が含まれる。他の血液悪性腫瘍には、骨髄異形成症候群MDS、骨髄増殖性症候群MPSおよび骨髄腫、例えば孤立性骨髄腫および多発性骨髄腫が含まれる。多発性骨髄腫形質細胞性骨髄腫とも呼ばれるは骨格系を含み、その系全体に散乱した新生物形質細胞の多発性腫瘍塊を特徴とする。それは、リンパ節および他の部位、例えば皮膚にも広がり得る。孤立性骨髄腫は、多発性骨髄腫と同一の位置において生じる傾向がある孤立性病巣を含む。血液悪性腫瘍は、一般に重篤障害であり、種々の症状、例として骨髄不全および器官不全をもたらす。多くの血液悪性腫瘍、例として白血病およびリンパ腫のための治療は、依然として困難であり、既存の療法は普遍的に有効ではない。規定の免疫療法を含む治療はかなりの潜在性を有すると考えられる一方、そのような治療は少数の公知の悪性腫瘍関連抗原により制限されている。さらに、そのような血液悪性腫瘍をそれらの早期段階において検出する能力は、特定の疾病に応じて極めて困難であり得る。したがって、血液悪性腫瘍、例えばB細胞白血病およびリンパ腫ならびに多発性骨髄腫を治療する改善された方法が当分野において依然として必要とされている。本発明は、これらの必要性および当分野における他の必要性を満たす。他の癌には、固形腫瘍を特徴とするもの、例として皮膚癌例えば黒色腫、基底細胞癌、および扁平上皮細胞癌、頭頸部の上皮癌、肺癌例えば扁平上皮または類表皮癌、小細胞癌、腺癌、および大細胞癌、乳癌例えば非浸潤性乳管癌および小葉新生組織形成、胃腸管癌例えば、食道癌、胃腺癌、胃原発リンパ腫、結腸直腸癌、小腸腫瘍および肛門の癌、膵臓癌、肝細胞癌、膀胱癌、腎細胞癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、ファローピウス管の癌、子宮癌、および子宮頸癌、甲状腺癌例えば、乳頭癌、濾胞腺癌、および退形成癌が含まれる。骨および軟組織の肉腫の治療は、本発明により包含される。骨の肉腫には、骨肉腫、軟骨肉腫、およびユーイング肉腫が含まれる。さらに、進行遅延型の癌には、以下のものが含まれ得る、すなわち、慢性リンパ性白血病CLL、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病、皮膚T細胞性リンパ腫、低悪性度リンパ腫、結腸癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、および甲状腺癌。主要なクラスの癌治療標的は、Gタンパク質共役受容体GPCRである。多くのGPCR遺伝子は、癌により選択的に発現される。GPCRは、共通の構造、すなわち、7種の膜貫通ドメイン、細胞外ドメインおよび細胞内ドメインを共有する。リガンド結合後、GPCRの立体配座は変化し、細胞内ドメインが特異的なGタンパク質を、直接または別のGタンパク質を活性化させるグアニンヌクレオチド交換因子GEFの活性化を介して活性化させる。一部の癌において、GPCRの発現が増加し、Gタンパク質およびそれらの関連シグナル伝達経路の活性化の増加をもたらす。さらに、GPCRの下流の一部のGタンパク質は癌遺伝子であり、Gタンパク質下流の活性が増加した癌をプリノソーム破壊分子およびプロテインキナーゼ阻害剤の組合せにより有効に治療することもできる。GPCRの下流の癌遺伝子の一例は、Rho癌遺伝子である。a治療剤本明細書において使用される用語治療剤は、正常または病変組織内で1つ以上の生物学的活性を有し得る分子を意味する。治療剤は、癌を治療するための化合物または組成物を含み得る。治療剤は、プログラムされた細胞死またはアポトーシスを誘導するための化合物または組成物を含み得る。膜撹乱分子は治療剤の一形態である。一部の実施形態において、治療剤は癌化学療法剤であり得る。本明細書において使用される癌化学療法剤は、癌細胞の増殖、成長、寿命または転移能を阻害する化学薬剤である。そのような癌化学療法剤は、限定されないが、タキサン、例えばドセタキセル;アントラサイクリン、例えばドキソルビシン;アルキル化剤;ビンカアルカロイド;代謝拮抗薬;白金薬剤、例えばシスプラチンもしくはカルボプラチン;ステロイド、例えばメトトレキサート;抗生物質、例えばアドリアマイシン;イソファミドisofamide;または選択的エストロゲン受容体モジュレーター;抗体、例えばトラスツズマブであり得る。タキサンは、本明細書に開示の組成物について有用な化学療法剤である。有用なタキサンには、限定されないが、ドセタキセルTaxotere;AventisPharmaceuticals,Inc.;Parsippany,N.J.およびパクリタキセルTaxol;Bristol-MyersSquibb;Princeton,N.J.が含まれる。例えば、Chanetal.,J.Clin.Oncol.17:2341-23541999、およびParidaensetal.,J.Clin.Oncol.18:7242000参照。本明細書に開示の組成物について有用な癌化学療法剤は、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、イダルビシンまたはダウノルビシンでもあり得る。ドキソルビシンは一般に使用される癌化学療法剤であり、例えば、乳癌の治療に有用であり得るStewartandRatain,:Cancer:Principlesandpracticeofoncology5thed.,chap.19eds.DeVita,Jr.,etal.;J.P.Lippincott1997;Harrisetal.,Cancer:Principlesandpracticeofoncology,前掲、1997。さらに、ドキソルビシンは、癌の治療におけるその有効性に寄与し得る抗血管新生活性を有するFolkman,NatureBiotechnology15:5101997;Steiner,Angiogenesis:Keyprinciples-Science,technologyandmedicine,pp.449-454eds.Steineretal.;BirkhauserVerlag,1992。アルキル化剤、例えばメルファランまたはクロラムブシルも、有用な癌化学療法剤であり得る。同様に、ビンカアルカロイド、例えばビンデシン、ビンブラスチンもしくはビノレルビン;または代謝拮抗薬、例えば5-フルオロウラシル、5-フルオロウリジンもしくはそれらの誘導体は、有用な癌化学療法剤であり得る。白金薬剤も、有用な癌化学療法剤であり得る。そのような白金薬剤は、例えばCrown,SeminarsinOncol.28:28-372001に記載の、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチンであり得る。他の有用な癌化学療法剤には、限定されないが、メトトレキサート、マイトマイシン-C、アドリアマイシン、イホスファミドおよびアンサマイシンが含まれる。乳癌および他のホルモン依存性癌の治療に有用な癌化学療法剤、例えば選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたは抗エストロゲンも、エストロゲンの効果をアンタゴナイズする薬剤であり得る。選択的エストロゲン受容体モジュレーターのタモキシフェンは、乳癌を治療するための組成物において使用することができる癌化学療法剤であるFisheretal.,J.Natl.CancerInstit.90:1371-13881998。治療剤は、抗体、例えばヒト化モノクローナル抗体であり得る。例として、抗上皮成長因子受容体2HER2抗体トラスツズマブHerceptin;Genentech,SouthSanFrancisco,Calif.は、HER2/neu過剰発現乳癌の治療に有用な治療剤であり得るWhiteetal.,Annu.Rev.Med.52:125-1412001。治療剤は、キナーゼまたはキナーゼ阻害剤であり得る。例えば、プロテインキナーゼ阻害剤は、ATPと競合的に競合し得る。一例は、プロテインキナーゼ阻害剤エルロチニブ、ラパチニブ、ダサチニブ、テムシロリムス、ラパマイシン、ソラフェニブ、およびスニチニブである。有用な治療剤は、本明細書に使用される、細胞死を直接または間接的に促進する任意の分子であり得る細胞傷害剤でもあり得る。有用な細胞傷害剤には、限定されないが、小分子、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、核酸分子、細胞およびウイルスが含まれる。非限定的な例として、有用な細胞傷害剤には、細胞傷害性小分子、例えばドキソルビシン、ドセタキセルまたはトラスツズマブ;抗菌ペプチド、例えば以下にさらに記載のもの;プロアポトーシスポリペプチド、例えばカスパーゼおよび毒素、例えばカスパーゼ-8;ジフテリア毒素A鎖、シュードモナス属Pseudomonas外毒素A、コレラ毒素、リガンド融合毒素、例えばDAB389EGF、トウゴマricinuscommunis毒素リシン;ならびに細胞傷害性細胞、例えば細胞傷害性T細胞が含まれる。例えば、Martinetal.,CancerRes.60:3218-32242000;KreitmanandPastan,Blood90:252-2591997;Allametal.,CancerRes.57:2615-26181997;およびOsborneandCoronado-Heinsohn,CancerJ.Sci.Am.2:1751996参照。当業者は、本明細書に記載の、または当分野において公知のこれらのおよび追加の細胞傷害剤が開示される組成物および方法において有用であり得ることを理解する。一実施形態において、治療剤は、治療ポリペプチドであり得る。本明細書において使用される治療ポリペプチドは、生物学的に有用な機能を有する任意のポリペプチドであり得る。有用な治療ポリペプチドは、限定されないが、サイトカイン、抗体、細胞傷害性ポリペプチド;プロアポトーシスポリペプチド;および抗血管新生ポリペプチドを包含する。非限定的な例として、有用な治療ポリペプチドは、サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子-αTNF-α、腫瘍壊死因子-βTNF-β、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、インターフェロン-αIFN-α、インターフェロン-γIFN-γ、インターロイキン-1IL-1、インターロイキン-2IL-2、インターロイキン-3IL-3、インターロイキン-4IL-4、インターロイキン-6IL-6、インターロイキン-7IL-7、インターロイキン-10IL-10、インターロイキン-12IL-12、リンホタクチンLTNまたは樹状細胞ケモカイン1DC-CK1;抗HER2抗体またはその断片;細胞傷害性ポリペプチド、例として毒素またはカスパーゼ、例えば、ジフテリア毒素A鎖、シュードモナス属Pseudomonas外毒素A、コレラ毒素、リガンド融合毒素、例えばDAB389EGFもしくはリシン;または抗血管新生ポリペプチド、例えばアンギオスタチン、エンドスタチン、トロンボスポンジン、血小板因子4;アナステリン;または本明細書にさらに記載のものまたは当分野において公知のものの1つであり得る。生物学的活性を有するこれらのポリペプチドおよび他のポリペプチドは治療ポリペプチドであり得ることが理解される。治療剤は、抗血管新生剤でもあり得る。本明細書において使用される用語抗血管新生剤は、血管の成長および発生である血管新生を低減または防止する分子を意味する。種々の抗血管新生剤は、定型的な方法により調製することができる。そのような抗血管新生剤には、限定されないが、小分子;タンパク質、例えば血管新生因子、転写因子および抗体のドミナントネガティブ形態;ペプチド;ならびに核酸分子、例としてリボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに例えば、血管新生因子および受容体、転写因子、ならびに抗体およびその抗原結合断片のドミナントネガティブ形態をコードする核酸分子が含まれる。例えば、HagedornandBikfalvi,Crit.Rev.Oncol.Hematol.34:89-1102000、およびKirschetal.,J.Neurooncol.50:149-1632000参照。血管内皮成長因子VEGFは、多くのタイプの癌における血管新生、例として乳癌血管新生に重要であることがインビボで示されたBorgstrometal.,AnticancerRes.19:4213-42141999。VEGFの生物学的効果には、内皮細胞増殖、生存、遊走および管形成の刺激、ならびに血管透過性の調節が含まれる。抗血管新生剤は、例えば、VEGFまたは別の血管新生因子の発現またはシグナリングを低減する阻害剤または中和抗体、例えば抗VEGF中和モノクローナル抗体であり得るBorgstrometal.,前掲、1999。抗血管新生剤は、別の血管新生因子、例えば繊維芽細胞成長因子ファミリーのメンバー、例えばFGF-1酸性、FGF-2塩基性、FGF-4またはFGF-5Slavinetal.,CellBiol.Int.19:431-4441995;FolkmanandShing,J.Biol.Chem.267:10931-109341992または血管新生因子、例えばアンギオポエチン-1、内皮細胞特異的Tie2受容体チロシンキナーゼを介してシグナリングする因子Davisetal.,Cell87:1161-11691996;およびSurietal.,Cell87:1171-11801996、またはそれらの血管新生因子の1つの受容体も阻害し得る。種々の機序が血管新生因子の活性を阻害するように作用し得ることが理解され、例として、限定されないが、受容体結合の直接的阻害、細胞外空間中への血管新生因子の分泌の低減による間接的阻害、または血管新生因子の発現、機能、もしくはシグナリングの阻害が含まれる。種々の他の分子、例として、限定されないが、アンギオスタチン;アンギオスタチンのクリングルペプチド;エンドスタチン;アナステリン、フィブロネクチンのヘパリン結合断片;アンチトロンビンの改変形態;コラゲナーゼ阻害剤;基底膜代謝回転阻害剤;血管新生ステロイド;血小板因子4ならびにその断片およびペプチド;トロンボスポンジンならびにその断片およびペプチド;ならびにドキソルビシンも、抗血管新生剤として機能し得るO’Reillyetal.,Cell79:315-3281994;O’Reillyetal.,Cell88:277-2851997;Homandbergetal.,Am.J.Path.120:327-3321985;Homandberget-al.,Biochim.Biophys.Acta874:61-711986;およびO’Reillyetal.,Science285:1926-19281999。市販の抗血管新生剤には、例えば、アンギオスタチン、エンドスタチン、メタスタチンおよび2ME2EntreMed;Rockville,Md.;抗VEGF抗体、例えばAvastinGenentech;SouthSanFrancisco,Calif.;およびVEGFR-2阻害剤、例えばSU5416、VEGFR-2の小分子阻害剤SUGEN;SouthSanFrancisco,Calif.およびSU6668SUGEN、VEGFR-2の小分子阻害剤、血小板由来成長因子および繊維芽細胞成長因子I受容体が含まれる。これらの抗血管新生剤および他の抗血管新生剤は、定型的な方法により調製することができ、本明細書に使用される用語抗血管新生剤に包含されることが理解される。有用な治療剤の例には、限定されるものではないが、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固薬、抗血小板機能薬、血管の内表面壁上の平滑筋成長を防止する薬物、ヘパリン、ヘパリン断片、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲンアクチベーターTPA、ウロキナーゼ、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、抗増殖薬メトトレキサート、シスプラチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、酸化防止剤アスコルビン酸、βカロテン、ビタミンE、代謝拮抗薬、トロンボキサン阻害剤、非ステロイドおよびステロイド抗炎症薬、βおよびカルシウムチャネル遮断剤、遺伝子材料、例としてDNAおよびRNA断片、完全発現遺伝子、抗体、リンホカイン、成長因子、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲン、およびインテグリンが含まれる。有用な治療剤は、抗菌ペプチドでもあり得る。したがって、例えば、抗菌ペプチドを含み、組成物が選択的に内在化され、標的領域に対して高い毒性を示す治療剤も開示される。有用な抗菌ペプチドは、組成物中に取り込まれない場合、低い哺乳動物細胞毒性を有し得る。本明細書において使用される用語抗菌ペプチドは、1種以上の微生物の成長を殺傷し、または遅延させる能力である抗菌活性を有する天然または合成ペプチドを意味する。抗菌ペプチドは、例えば、1種以上の細菌の株、例としてグラム陽性もしくはグラム陰性細菌、または真菌もしくは原生動物の成長を殺傷し、または遅延させ得る。したがって、例えば、抗菌ペプチドは、例えば、大腸菌Escherichiacoli、緑膿菌Pseudomonasaeruginosaまたは黄色ブドウ球菌Staphylococcusaureusの1種以上の株に対して静菌または殺菌活性を有し得る。以下のものに拘束されるものではないが、抗菌ペプチドは、自己凝集の結果として膜二重層を通るイオンチャネルを形成する能力に起因する生物学的活性を有し得る。抗菌ペプチドは、典型的には高塩基性であり、直鎖または環状構造を有し得る。以下にさらに考察されるとおり、抗菌ペプチドは、両親媒性α-ヘリカル構造を有し得る米国特許第5,789,542号明細書;Javadpouretal.,J.Med.Chem.39:3107-31131996;およびBlondelleandHoughten,Biochem.31:12688-126941992参照。抗菌ペプチドは、例えば、Manchenoetal.,J.PeptideRes.51:142-1481998に記載のβ-ストランド/シート形成ペプチドでもあり得る。抗菌ペプチドは、天然または合成ペプチドであり得る。天然抗菌ペプチドは、生物学的資源、例えば細菌、昆虫、両生動物、および哺乳動物から単離されており、宿主生物を細菌感染から保護し得る誘導防御タンパク質を表すと考えられている。天然抗菌ペプチドには、グラミシジン、マガイニン、メリチン、デフェンシンおよびセクロピンが含まれる例えば、MaloyandKari,Biopolymers37:105-1221995;Alvarez-Bravoetal.,Biochem.J.302:535-5381994;Bessalleetal.,FEBS274:-151-1551990.;およびBlondelleandHoughteninBristolEd.,AnnualReportsinMedicinalChemistrypages159-168AcademicPress,SanDiego参照。抗菌ペプチドは、天然ペプチドのアナログ、特に両親媒性を保持し、または向上させるアナログでもあり得る。本明細書に開示の組成物中に取り込まれる抗菌ペプチドは、組成物に結合した場合、低い哺乳動物細胞毒性を有し得る。哺乳動物毒性は、定型的なアッセイを使用して容易に評価することができる。例として、哺乳動物細胞毒性は、Javadpouretal.,前掲、1996に記載のヒト赤血球のインビトロ溶解によりアッセイすることができる。低い哺乳動物細胞毒性を有する抗菌ペプチドは、ヒト赤血球に対して溶解性でなく、または溶解活性について100μM超の濃度、好ましくは200、300、500または1000μM超の濃度を要求する。一実施形態において、真核細胞により内在化された場合に抗菌ペプチド部分がミトコンドリア膜の破壊を促進する組成物が開示される。特に、そのような抗菌ペプチドは、真核膜と比較してミトコンドリア膜を優先的に破壊する。ミトコンドリア膜は、細菌膜と同様であるが真核細胞膜とは対照的に、負に荷電したリン脂質の高い含有率を有する。抗菌ペプチドは、例えば、ミトコンドリア膨潤についてのアッセイまたは当分野において周知の別のアッセイを使用してミトコンドリア膜の破壊における活性についてアッセイすることができる。例えば、50μM、40μM、30μM、20μM、10μM、またはそれ以下において顕著なミトコンドリア膨潤を誘導する抗菌ペプチドが、ミトコンドリア膜の破壊を促進するペプチドとみなされる。抗菌ペプチドは、一般に希釈溶液中でランダムコイル立体配座を有するが、高いレベルのらせん構造をヘリックス促進溶媒および両親媒性媒体、例えばミセル、合成二重層または細胞膜により誘導することができる。α-ヘリカル構造は当分野において周知であり、理想的なαヘリックスは、1回転当たり3.6残基を有することおよび1残基当たり1.5Åの並進1回転当たり5.4Å;Creighton,Proteins:StructuresandMolecularPropertiesW.HFreeman,NewYork1984参照を特徴とする。両親媒性α-ヘリカル構造において、極性および非極性アミノ酸残基が、ペプチドをヘリカル軸に沿って見た場合に疎水性アミノ酸残基がある面上に優勢的に存在し、親水性残基が対向する面上に優勢的に存在するα-ヘリックスである両親媒性ヘリックスに整列される。両親媒性α-ヘリカル構造を共通の特徴として共有する広く変動する配列の抗菌ペプチドが単離されているSaberwaletal.,Biochim.Biophys.Acta1197:109-1311994。両親媒性およびらせん構造を向上させると予測されるアミノ酸置換を有する天然ペプチドのアナログは、典型的には、抗菌活性を増加した。一般に、抗菌活性が増加したアナログは、哺乳動物細胞に対する細胞傷害性も増加したMaloyetal.,Biopolymers37:105-1221995。抗菌ペプチドを参照して本明細書において使用される用語両親媒性α-ヘリカル構造は、生理学的pHにおいていくつかの極性残基を含有する親水面および非極性残基を含有する疎水面を有するα-ヘリックスを意味する。極性残基は、例えば、リジンまたはアルギニン残基であり得る一方、非極性残基は、例えば、ロイシンまたはアラニン残基であり得る。両親媒性α-ヘリカル構造を有する抗菌ペプチドは、一般に、両親媒性ドメイン内に同等数の極性および非極性残基および中性pHにおいてペプチドに全体の正荷電を与えるために十分な数の塩基性残基を有するSaberwaletal.,Biochim.Biophys.Acta1197:109-1311994。当業者は、ヘリックス促進アミノ酸、例えばロイシンおよびアラニンを有利に抗菌ペプチド中に含めることができることを理解する例えば、Creighton,前掲、1984参照。両親媒性α-ヘリカル構造を有する合成抗菌ペプチドは、例えば、McLaughlinおよびBeckerの米国特許第5,789,542号明細書に記載のとおり当分野において公知である。これらの薬剤および他の薬剤が、開示される組成物および方法において別個にまたは一緒に使用することができる有用な治療剤であることは、医薬腫瘍学の当業者により理解される。したがって、本明細書に開示の組成物は、そのような治療剤の1種以上を含有し得ることおよび所望により追加の構成成分を組成物の一部として含めることができることが理解される。非限定的な例として、一部の例において、表面分子とホーミング分子および/または積み荷分子との間にオリゴペプチドスペーサーを利用することが望ましいことがあるFitzpatrickandGarnett,AnticancerDrugDes.10:1-91995。他の有用な薬剤には、血栓溶解薬、アスピリン、抗凝血薬、鎮痛剤およびトランキライザー、β遮断剤、ace阻害剤、ニトレート、律動安定薬、および利尿薬が含まれる。心臓に対する損傷を制限する薬剤は、心発作の数時間以内に与えられる場合に最良に機能する。血栓を壊し、酸素濃縮血液が遮断された動脈を流動することを可能とする血栓溶解剤は、心発作後可能な限り早く与えられた場合に患者の生存の機会を増加させる。心発作後数時間以内に与えられる血栓溶解薬が、最も有効である。これらには、静脈注射される場合、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体APSACまたはアニストレプラーゼ、組換え組織型プラスミノーゲンアクチベーターr-tPA、およびストレプトキナーゼが含まれる。開示される化合物は、これらまたは類似の薬剤のいずれかを使用し得る。有用な治療剤の一部の他の例には、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、アルカンスルホナート、テトラジン、白金化合物、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、代謝拮抗薬、葉酸アナログ、アントラサイクリン、タキサン、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤およびホルモン剤が含まれる。例示的な化学療法剤は、アクチノマイシンD、アルケラン、Ara-C、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、BiCNU、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボプラチナムCarboplatinum、カルムスチン、CCNU、クロラムブシル、クロマファジンChlomaphazine、コロホスファミドCholophosphamide、シスプラチン、クラドリビン、CPT-11、シクロホスファミド、シタラビン、シトシンアラビノシド、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、DTIC、エピルビシン、エストラムスチン、エチレンイミン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォテムスチン、ゲムシタビン、ハーセプチン、ヘキサメチルアミン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ノブエンビキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、フェネステリン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、リツキシマブ、ステロイド、ストレプトゾシン、STI-571、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テトラジン、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、トリメトレキセート、トロホスファミド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、VP-16およびゼローダである。アルキル化剤、例えばチオテパおよび;アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパBenzodopa、カルボコン、メツレドーパMeturedopa、およびウレドーパUredopa;エチレンイミンおよびメチルアメラミンmethylamelamine、例としてアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミンtrimethylolomelamine;ニトロウレア、例えばカンヌスチンCannustine、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン;抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシンAuthramycin、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシンCactinomycin、カリチェアミシン、カラビシンCarabicin、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモイニシンChromoinycin、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダムビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシンPotfiromycin、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシンRodorubicin、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシン;代謝拮抗薬、例えばメトトレキサートおよび5-フルオロウラシル5-FU;葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリンおよびトリメトレキセート;プリンアナログ、例えばフルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、および5-FU;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ルネピチオスタンRnepitiostaneおよびテストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタンおよびトリロスタン;葉酸補充剤、例えばフロリン酸frolinicacid;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセートEdatraxate;デフォファミンDefofamine;デメコルチン;ジアジコン;エルフオルニチンElfornithine;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.RTM;ラゾキサン;シゾフランSizofrran;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシンGacytosine;アラビノシドAra-C;シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセルTAXOL登録商標、Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N.J.およびドセタキセルTAXOTERE登録商標、Rhone-PoulencRorer,Antony,France;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシドVP-16;イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体を含む。腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤、例としてタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性45-イミダゾール、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプロストンおよびトレミフェンフェアストン;抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体も含まれる。有用な積み荷分子には、例えば、ドキソルビシン、ハーセプチン、およびリポソーマルドキソルビシンが含まれる。積み荷分子は、ホウ素含有化合物も含み得る。ホウ素含有化合物は、有機合成における技術がこの原子を含めるまで拡張したため、過去数年間にわたり治療剤としての注目が増加しているBoronTherapeuticsonthehorizon,Groziak,M.P.;AmericanJournalofTherapeutics20018,321-328。最も著名なホウ素含有治療物は、多発性骨髄腫の治療のために近年販売されたホウ酸ボルテゾミブである。この飛躍的前進は、医薬剤としてのホウ素含有化合物の使用の実現可能性を実証する。ホウ素含有化合物は、種々の生物学的活性を有することが示されており、例として除草剤Organicboroncompoundsasherbicides.Barnsley,G.E.;Eaton,J.K.;Airs,R.S.;1957,DE101697819571003ホウ素中性子捕捉療法MolecularDesignandSynthesisofB-10CarriersforNeutronCaptureTherapy.Yamamoto,Y.;PureAppl.Chem.,199163,423-426、セリンプロテアーゼ阻害BorinicacidinhibitorsasprobesofthefactorsinvolvedinbindingattheactivesitesofsubtilisinCarlsbergand.alpha.-chymotrypsin.Simpelkamp,J.;Jones,J.B.;BioorganicMedicinalChemistryLetters,1992,211,1391-4;Design,SynthesisandBiologicalEvaluationofSelectiveBoron-containingThrombinInhibitors.Weinand,A.;Ehrhardt,C.;Metternich,R.;Tapparelli,C.;BioorganicandMedicinalChemistry,1999,7,1295-1307、アセチルコリンエステラーゼ阻害New,specificandreversiblebifunctionalalkylborinicacidinhibitorofacetylcholinesterase.Koehler,K.A.;Hess,G.P.;Biochemistry1974,13,5345-50および抗菌剤Boron-ContainingAntibacterialAgents:EffectsonGrowthandMorphologyofBacteriaUnderVariousCultureConditions.Bailey,P.J.;Cousins,G.;Snow,G.A.;およびWhite,A.J.;AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1980,17,549-553が含まれる。抗菌活性を有するホウ素含有化合物は、2つの主要なクラス、1960年代以降公知のジアザボリニン、およびジチエニルボリン酸錯体に下位分類することができる。後者のクラスは、強力な抗菌活性を有する多くの異なるジアリールボリン酸錯体を含むように拡張されているPreparationofdiarylborinicacidestersasDNAmethyltransferaseinhibitors.Benkovic,S.J.;Shapiro,L.;Baker,S.J.;Wahnon,D.C.;Wall,M.;Shier,V.K.;Scott,C.P.;Baboval,J.;国際公開2002第2002044184号パンフレット。材料プリノソーム促進CK2阻害剤には、限定されないが、DMAT、TBCAおよびDRBが含まれる。プリノソーム破壊CK2阻害剤には、限定されるものではないが、TBBおよびTBBzが含まれる。プリノソーム促進剤には、一般に、プリノソーム形成を促進する任意の分子も含まれる。例えば、α2Aアドレナリン受容体アゴニストは、Hela細胞内でプリノソーム促進剤として使用することができる。プリノソームダイナミクスモジュレーターおよび薬学的に許容可能なその塩が開示される。用語薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて相対的に非毒性の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を十分量の所望塩基と、無希釈でまたは好適な不活性溶媒中で接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を十分量の所望酸と、無希釈でまたは好適な不活性溶媒中で接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などから誘導されるもの、ならびに相対的に非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩が含まれる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩も含まれる例えば、Bergeetal.,PharmaceuticalSalts,JournalofPharmaceuticalScience,1977,66,1-19参照。本発明のある化合物は、塩基または酸付加塩のいずれかへの化合物の変換を可能とする塩基性および酸性官能基の両方を含有する。塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を企図する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の範囲内で望まれる阻害活性を有する化合物を提供する化合物である。したがって、プロドラッグは、生理学的条件下で2つ以上の化学変化を受けて阻害活性を提供し得る。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学または生化学的方法により所望の阻害活性を有する化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバーに好適な酵素または化学試薬とともに配置された場合、本発明の範囲内で望まれる阻害活性を有する化合物にゆっくりと変換することができる。1.バイオセンサーラベルフリー細胞ベースアッセイは、一般に、生存細胞内で分子誘導応答をモニタリングするためにバイオセンサーを用いる。分子は、天然であっても合成であってもよく、精製混合物であっても未精製混合物であってもよい。バイオセンサーは、典型的には、トランスデューサー、例えば光学、電気、熱量測定、音響、磁気などのトランスデューサーを利用してバイオセンサーと接触させた細胞内の分子認識イベントまたは分子誘導変化を定量可能なシグナルに変換する。これらのラベルフリーバイオセンサーは、経時的に分子複合体がいかに形成し、解離するかを特性決定することを含む分子相互作用分析、または細胞が刺激にいかに応答するかを特性決定することを含む細胞応答に使用することができる。本方法に適用可能なバイオセンサーには、例えば、光学バイオセンサーシステム、例えば表面プラズモン共鳴SPRおよび共振導波路回折格子RWGバイオセンサー、フォトニック結晶バイオセンサー、共振ミラー、エリプソメーター、および電気バイオセンサーシステム、例えば生体インピーダンスシステムが含まれ得る。RWGバイオセンサーは、センサー表面またはその付近における局部屈折率の変化に感受性のラベルフリー光学バイオセンサーのファミリーに属する。フォトニック結晶バイオセンサーを含むRWGバイオセンサーは、3つの構成成分、すなわち、生物学的構成成分、検出器エレメント、および両方の構成成分に付随するトランスデューサーからなる。生物学的構成成分は、全細胞センシングについて生存細胞または組織細胞である。足場依存性細胞については、細胞は、トランスデューサー表面上に直接培養して細胞の接着層を形成することができる。懸濁細胞例えば、リンパ芽球性白血病細胞については、それらは物理的沈降または固定化分子と細胞表面分子との間の特異的生化学結合を介してトランスデューサー表面と密接に接触させることができる。RWGトランスデューサーは、ナノ回折格子導波路である。生存細胞センシングについては、バイオセンサーは、3層導波路構成、すなわち、回折格子を有する基質、高い屈折率の導波路コーティング、および細胞層とみなされることが多い。そのような構成は、横磁場TM0モードおよび横電場モードTE0の両方を支持する。TM0モードは、TE0モードと比較して高い感度および長い透過深さすなわち、生存細胞についてより大きいセンシング容量を有するが、相対的に低い空間分解能約数十マイクロメートルを有する。したがって、ほとんどのRWGバイオセンサーは、全細胞センシングについてはTM0モードを使用する。透過深さは、電場強度がその初期値典型的には約150nmの1/eに低下したセンサー表面からの距離である。電磁場は、強度がセンサー表面から離れて指数関数的に減衰するエバネセント波と称され、導波路結合回折格子共振により作出される。これは、バイオセンサーがセンサー表面と接触している細胞の底部のみをサンプリングすることを示す。RWG検出器は、回折格子を介する導波路中への光の共振結合を活用する。広帯域光を固定および公称上垂直の入射角において発光させた場合、これらのセンサーは、バイオセンサーの局部屈折率の感度関数である狭帯域の波長共振波長のみを反射する。局部屈折率は、生存細胞内のバイオマス例えば、タンパク質、分子複合体の密度および分配に直接比例するため、RWGは、ネイティブ細胞内の刺激誘導DMRを非侵襲的に検出することができる。DMRは、センシング容量内での細胞物質の再分配を定義する。そのような再分配は、ランダムでないことが多く;代わりに、厳密に調節され、空間的および時間的の両方で動的であることが多い。バイオセンサーは、非侵襲的モニターのように単純に作用してDMRをリアルタイムで記録する。一般に、DMRシグナルは、タンパク質トラフィッキング、ミクロフィラメントリモデリング、および細胞接着変化からの寄与を含有し得る。しかしながら、異なるイベントは、異なるDMRシグナルを支配し得る。さらに、複数のパラメーターは、DMRシグナルから誘導することができ、受容体シグナリングおよび薬物薬理学の特性決定に使用することができる。したがって、近年においてRWGバイオセンサー細胞アッセイが、多様な一連の細胞プロセス、例として接着、細胞ウイルス感染、増殖および細胞のアポトーシスへの広い用途を見出したとわかることは驚くべきことではない。これらのアッセイは、広範な受容体、例としてGタンパク質共役受容体GPCR、イオンチャネル、キナーゼ、酵素、および構造タンパク質に適する。複数の研究により、DMR計測が経路感受性であり、受容体生物学および薬物薬理学の複雑性を反映することが多いことが見出された。より重要なことに、DMR計測は、関心対象の受容体下流の多くの細胞イベントからの寄与からなり、受容体シグナリングネットワークにおける多くの重要なノードおよびコア経路の同定が可能となる。RWGバイオセンサーシステムは、現在市販されている。Epic登録商標システムCorningIncは、生体分子相互作用分析および細胞ベースアッセイの両方についてマイクロタイタープレートベースのハイスループットスクリーニングHTSに適する最初の光学バイオセンサーである。このシステムは、RWG検出器、HTSについて終点計測を使用して、または高情報量スクリーニングについてキネティック計測を使用してそれが多数のマイクロプレートを処理することができるように外部液体処理アクセサリーおよびスケジューラーからなる。検出器は、光ファイバーの線形配列を利用してマイクロタイタープレート全体を急速にスキャンしてバイオセンサー共振スペクトルの中心波長共振波長の変化を追跡する。Epic登録商標バイオセンサーマイクロプレート典型的には384ウェルフォーマットは、異なる用途について適切な表面コーティングを有する。2.医薬組成物治療有効量のプリノソームダイナミクスモジュレート分子を含む、対象を治療するための医薬組成物が開示される。一部の形態において、医薬組成物は、1種以上の治療剤をさらに含む。治療剤は、抗癌剤、抗炎症剤、または抗血管新生剤であり得る。医薬組成物の一部の形態において、プリノソームダイナミクスモジュレート分子および治療剤は、プリノソームに病態生理学的に関連する疾患の治療において相乗効果を産生する。医薬組成物の一部の形態において、対象は哺乳動物であり得る。一部の形態において、上記の医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容可能なは、生物学的にも他の点においても不所望でない材料を意味し、すなわち、この材料を対象にいかなる不所望な生物学的効果も、それが含まれる医薬組成物の他の構成成分のいずれかとの有害な相互作用も引き起こすことなく投与することができる。薬学的に許容可能な構成成分は、妥当なベネフィット/リスク比に相応の、過度の有害な副作用例えば毒性、刺激、およびアレルギー応答を示さずにヒトおよび/または動物について使用に好適な構成成分である。担体は、当業者に周知のとおり、活性成分のいかなる分解も最小化するように、および対象におけるいかなる有害な副作用も最小化するように選択することができる。担体は、固体、液体、またはその両方であり得、化合物と単位用量組成物、例えば錠剤として配合することができ、例えば、0.05から100、0.05から99、0.05から98、0.05から97、0.05から96、0.05から95、0.05から94、0.05から93、0.05から92、0.05から91、0.05から90、0.05から85、0.05から80、0.05から75、0.05から70、0.05から65、0.05から60、0.05から55、0.05から50、0.05から45、0.05から40、0.05から35、0.05から30、0.05から25、0.05から20、0.05から15、0.05から10、0.05から5、0.05から4、0.05から3、0.05から2、0.05から1、0.05から0.8、0.05から0.6、0.05から0.5、0.05から0.4、0.05から0.3、0.05から0.2、0.05から0.1、0.1から100、0.2から100、0.3から100、0.4から100、0.5から100、0.6から100、0.8から100、1から100、2から100、3から100、4から100、5から100、10から100、15から100、20から100、25から100、30から100、35から100、40から100、45から100、50から100、55から100、60から100、65から100、70から100、75から100、80から100、85から100、90から100、100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.8、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05重量基準の活性化合物を含有し得る。開示される化合物は、標的化可能な薬物担体としての好適なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。任意の好適な投与経路を開示される組成物に使用することができる。好適な投与経路には、例えば、局所、腸内、局部、全身、または非経口が含まれる。例えば、投与は、皮膚上、吸入、浣腸、結膜、点眼、点耳、肺胞、鼻腔、鼻腔内、膣、膣内、経膣、眼、眼内、経眼、腸内、経口、口内、経口、腸、直腸、直腸内、経直腸、注射、注入、静脈内、動脈内、筋肉内、脳内、心室内、脳室内、心臓内、皮下、骨内、皮内、鞘内、腹腔内、膀胱内、陰茎海綿体内、髄内、眼内、頭蓋内、経皮、経粘膜、経鼻、吸入、槽内、硬膜外、硬膜上、硝子体内などであり得る。好適な担体およびそれらの配合物は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy19thed.ed.A.R.Gennaro,MackPublishingCompany,Easton,PA,1995に記載されている。典型的には、適切量の薬学的に許容可能な塩を配合物中で使用して配合物と等張とする。薬学的に許容可能な担体の例には、限定されるものではないが、生理食塩水、リンガー溶液およびデキストローズ溶液が含まれる。溶液のpHは、好ましくは約5から約8、より好ましくは約7から約7.5である。さらなる担体には、徐放性調製物、例えば抗ウイルス剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品、例えばフィルム、リポソームまたはマイクロ粒子の形態であり得る。ある担体が、例えば、投与経路および投与される組成物の濃度に応じてより好ましいことがあることは当業者には明らかである。薬学的担体は当業者に公知である。これらは、最も典型的には、ヒトへの薬物の投与のための標準的な担体、例として、溶液、例えば滅菌水、生理食塩水、および生理学的pHの緩衝溶液である。薬学的に許容可能な賦形剤の例には、限定されるものではないが、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、表面活性剤などが含まれる。開示される化合物は、任意の好適な経路により、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図される治療または予防に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、眼、吸入、または局所投与することができる。固体投与形態の経口投与は、例えば、所定量の開示される化合物または組成物の少なくとも1つをそれぞれ含有する別々の単位、例えば硬もしくは軟カプセル剤、ピル剤、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤で提供することができる。一部の形態において、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であり得る。一部の形態において、経口投与形態は、舌下、例えばトローチ剤などである。そのような固体剤形において、式Iの化合物を、通常、1種以上のアジュバントと組み合わせる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出配合物を含有し得る。カプセル剤、錠剤、およびピル剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得、または腸溶コーティングにより調製することができる。一部の形態において、経口投与は液体投与形態であり得る。経口投与のための液体剤形には、例えば、当分野において一般に使用される不活性希釈剤例えば、水を含有する薬学的に許容可能な乳濁剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味矯臭剤例えば、甘味剤、および/または付香剤も含み得る。一部の形態において、開示される組成物は、非経口投与形態を含み得る。非経口投与には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射調製物例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用する公知の技術に従って配合することができる。一部の形態において、開示される組成物は、局所投与形態を含み得る。局所投与には、例えば、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオントフォレシスデバイスを介するもの、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与のための組成物には、例えば、局所ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤、およびクリーム剤も含まれる。局所配合物は、皮膚または他の患部への活性成分の吸収または透過を向上させる化合物を含み得る。化合物および組成物を経皮デバイスにより投与する場合、投与はリザーバーおよび多孔性膜タイプまたは固体マトリックス型のいずれかのパッチを使用して達成する。この目的のための典型的な局所配合物には、ゲル剤、ハイドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、バンデージおよびマイクロエマルションが含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過向上剤を取り込むことができ、例えばFinninandMorganによるJPharmSci,8810,955-958October1999を参照のこと。眼への局所投与に好適な配合物には、例えば、開示される化合物または組成物が好適な担体中で溶解または懸濁された点眼剤が含まれる。眼または耳投与に好適な典型的な配合物は、等張pH調整滅菌生理食塩水中のマイクロメートル単位の懸濁液または溶液の滴薬の形態あり得る。眼および耳投与に好適な他の配合物には、軟膏剤、生分解性例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性例えばシリコーンインプラント、オブラート、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムを保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に取り込むことができる。そのような配合物は、イオントフォレシスにより送達することもできる。鼻腔内投与または吸入による投与については、活性開示化合物を液剤または懸濁剤の形態で患者により押圧またはポンピングされるポンプ噴霧容器から、またはエアロゾル噴霧提供物として加圧容器もしくはネブライザーから、好適な噴射剤を使用して都合良く送達する。鼻腔内投与に好適な配合物は、典型的には、乾燥粉末単独、混合物、例えばラクトースとのドライブレンドとして、または例えばリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合された混合構成成分粒子としての形態で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー好ましくは、電気流体力学を使用して微細ミストを生成するアトマイザー、またはネブライザーから、好適な噴射剤、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを使用しまたは使用せずに投与する。鼻腔内使用については、粉末は、生体接着材、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。一部の形態において、開示される組成物は、直腸投与形態を含み得る。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であり得る。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用することができる。薬学分野において公知の他の担体材料および投与方式を使用することもできる。開示される医薬組成物は、製薬の周知技術、例えば有効な配合および投与手順のいずれかにより調製することができる。有効な配合および投与手順に関する上記考察は、当分野において周知であり、標準的な教本に記載されている。薬物の配合は、例えば、Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania,1975;Liberman,etal.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;およびKibbe,etal.,Eds.,HandbookofPharmaceuticalExcipients3rdEd.,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,1999に考察されている。種々の病態または病状の治療または予防における、単独または他の治療剤との組合せにおける、開示される細胞標的、細胞経路モジュレーターまたはプリノソームモジュレート分子。開示される分子および組成物および他の治療剤は、同時に同一の剤形または別個の剤形のいずれかでまたは連続的に投与することができる。例示的な治療剤は、例えば、抗癌剤、抗炎症剤、抗代謝障害剤、または抗鬱血性心不全剤からなる群から選択される治療剤であり得る。組合せにおける2種以上の化合物の投与は、一方の存在が他方の生物学的効果を変化させる時間で十分密接に2種の化合物を投与することを意味する。2種以上の化合物を同時に、併用的にまたは連続的に投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合することにより、または化合物を同一時点であるが異なる解剖学的部位において投与することもしくは異なる投与経路を使用することにより実施することができる。語句併用投与、共投与、同時投与、および同時に投与するは、化合物を組合せにおいて投与することを意味する。化合物および/またはこの化合物を含有する組成物についての投与レジメンは、種々の要因、例として、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態;病態の重症度;投与経路;ならびに用いられる特定化合物の活性に基づき得る。したがって、投与レジメンは、広く変動し得る。1日当たり体重1キログラム当たり約0.001mgから約100mgのオーダーの投与量レベルが、上記病態の治療または予防において有用である。開示される化合物単一または分割用量で投与されるの他の有効な投与量レジメンには、限定されるものではないが、約0.01から約100mg/kg/日、約0.1から約50mg/kg/日、約0.5から約30mg/kg/日、約0.01から約10mg/kg/日、および約0.1から約1.0mg/kg/日が含まれる。投与単位組成物は、一日用量を構成するためにそのような量またはその約数を含有し得る。多くの例において、化合物の投与は、1日に複数回繰り返す。所望により1日当たりの複数用量を典型的に使用して総一日用量を増加させることができる。経口投与については、組成物は、患者への投与量の症候調整のために0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。医薬品は、典型的には、約0.01mgから約500mgの活性成分、または約1mgから約100mgの活性成分を含有する。静脈内において、用量は定速注入の間、約0.1から約10mg/kg/分の範囲であり得る。有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、もしくはプロドラッグ;および薬学的に許容可能な担体またはビヒクルを含む医薬組成物が開示される。これらの組成物は、追加の薬剤をさらに含み得る。これらの組成物は、プリノソームのダイナミクスをモジュレートするのに有用であり、したがってそれらはプリノソーム関連ヒト疾患、例えば癌の予防および治療を改善する。3.キット下記の治療または予防する方法の実施における使用に好適なキットも開示される。一部の形態において、キットは、開示される化合物の1種以上を含む第1の剤形および投与のための容器を開示される方法を実施するために十分な量で含有する。一部の形態において、キットは、1種以上の開示される化合物、および1種以上の他の治療剤を含み得る。例示的な治療剤は、例えば、抗癌剤であり得る。4.混合物本方法が組成物または構成成分または試薬を混合することまたは接触させることを含むと、本方法の実施は複数の異なる混合物を作出する。例えば、本方法が3つの混合工程を含む場合、工程を別個に実施する場合にこれらの工程のそれぞれの1つの後に特有の混合物が形成される。さらに、混合物は、工程がいかに実施されるかにかかわらず全ての工程の完了時に形成される。本開示は、開示される方法の実施により得られるこれらの混合物および例えば本明細書に開示の任意の開示される試薬、組成物、または構成成分を含有する混合物を企図する。5.システム開示される方法の実施、または実施における補助に有用なシステムが開示される。システムは、一般に、製品、例えば構造、機械、デバイスなど、および組成物、化合物、材料などの組合せを含む。開示され、または本開示から明らかな組合せが企図される。6.データ構造およびコンピュータ制御開示される方法において使用され、開示される方法により作成され、または開示される方法から作成されたデータ構造が開示される。データ構造は、一般に、構成物または媒体に回収、組織化、保存、および/または具体化されたデータ、情報、および/または対象物の任意の形態である。電子形態、例えばRAMに、または保存ディスク上に保存されたプリノソームモジュレート分子構造またはプロトコルは、データ構造の1つのタイプである。開示される方法、またはその任意の部分またはそのための調製は、コンピュータ制御により制御、管理、またはそうでなければ支援することができる。そのようなコンピュータ制御は、コンピュータ制御プロセスまたは方法により達成することができ、データ構造を使用および/または作成し得、コンピュータプログラムを使用し得る。そのようなコンピュータ制御、コンピュータ制御プロセス、データ構造、およびコンピュータプログラムが企図され、本明細書に開示されることが理解されるべきである。D.使用開示される方法および組成物は、多数の領域、例として、限定されるものではないが、プリノソームダイナミクスモジュレート分子を同定するための使用、プリノソームモジュレート経路を同定するためのアッセイにおける使用、および癌を治療するための使用に適用可能である。他の使用が開示され、本開示から明らかであり、および/または当業者により理解される。開示される方法および組成物は、プリノソーム破壊阻害剤を使用して癌を治療する手段を提供する。プリンデノボ合成経路に重要な多酵素複合体のプリノソームの阻害剤を、単独で、またはプロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。プロテインキナーゼ阻害剤には、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本発明はまた、癌予防および治療における任意の分子の治療潜在性を評価するためのゲートキーパーアッセイを提供する。E.定義本開示の種々の実施形態を、もしあれば図面を参照して詳細に記載する。種々の実施形態への参照は、本開示の範囲を限定せず、この範囲は本開示に付属の特許請求の範囲によってのみ限定される。さらに、本明細書に説明される例はいずれも限定を意図するものではなく、特許請求される発明について考えられる多くの実施形態の一部を説明するにすぎない。1.A本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形a、anおよびtheなどの用語には、文脈が特に明確に指定しない限り複数形指示対象が含まれる。したがって、例えば、薬学的担体への言及には、2つ以上のそのような担体の混合物などが含まれる。2.略語当業者に周知の略語を使用することができる例えば、時間についてhまたはhr、グラムについてgまたはgm、ミリリットルについてmL、および室温についてrt、ナノメートルについてnm、モル濃度についてMなどの略語。3.約本開示の実施形態の説明において用いられている、例えば、組成における成分の量、濃度、体積、プロセス温度、プロセス時間、収率、流量、圧力などの値、およびその範囲を修飾する約は、例えば、化合物の作製、組成、濃度または使用配合に使用される典型的な計測および取扱手順を介して;これらの手順における意図しない誤差を介して;本方法を実施するために使用される出発物質または成分の製品、供給源または純度の差異を介して;ならびに同様の事項において生じ得る数量における変動を指す。用語約は、特定の初期濃度または混合物を有する組成物または配合物の劣化に起因する異なる量、および特定の初期濃度または混合物を有する組成物または配合物の混合または処理に起因する異なる量も包含する。用語約に修飾されるか否かにかかわらず、本明細書に添付の特許請求の範囲は、これらの量と均等な量を含む。4.アッセイすることアッセイすること、アッセイまたは同様の用語は、物質、例えば分子または細胞の特性、例えば、1つ以上の外部刺激、例えばリガンドまたはマーカーによる刺激時の細胞の光学または生体インピーダンス応答の存在、不存在、量、規模、キネティクス、ダイナミクス、またはタイプなどを決定するための分析を指す。刺激に対する細胞応答のバイオセンサーシグナルの産生は、アッセイであり得る。5.応答をアッセイすること応答をアッセイすることまたは同様の用語は、応答を特性決定する手段を使用することを意味する。例えば、分子を細胞と接触させる場合、バイオセンサーを使用して分子への曝露時の細胞の応答をアッセイすることができる。6.細胞細胞または同様の用語は、単独で、または他の同様の塊と相互作用して生命の全ての根本的機能を実施し得、合成細胞構築物、細胞モデルシステム、および同様の人工細胞システムを独立して含む機能し得る生存物質の最小構造単位を形成し得る、1つ以上の核および種々の他のオルガネラを任意選択で含む半透膜により外部から結合されている原形質の通常顕微鏡的な小さい塊を指す。細胞には、異なる細胞タイプ、例えば規定の疾患に関連する細胞、規定の起源からの細胞のタイプ、規定の標的に関連する細胞のタイプ、または規定の生理学的機能に関連する細胞のタイプが含まれ得る。細胞は、ネイティブ細胞、エンジニアリングされた細胞、形質転換された細胞、固定化された細胞、初代細胞、胚性幹細胞、成人幹細胞、癌幹細胞、または幹細胞由来細胞でもあり得る。ヒトは、約210種の公知の異なる細胞タイプからなる。細胞のタイプの数は、いかに細胞を調製するか例えば、エンジニアリング、形質転換、固定化、またはヒトの身体から新たなに単離する、およびどの場所で細胞を得るか例えば、異なる年齢または異なる疾患段階のヒトの身体などを考慮すると、ほとんど制限され得ない。7.細胞培養細胞培養または細胞培養することは、原核細胞または真核細胞のいずれかを制御条件下で成長させるプロセスを指す。細胞培養は、多細胞真核細胞に由来する細胞、特に動物細胞の培養を指すだけでなく、複合組織および器官の培養も指す。8.細胞経路モジュレーター細胞経路モジュレーターは、公知の細胞経路に介入する分子である。例は、Gi媒介シグナリング経路モジュレーターとしてのPTX、Gs媒介シグナリング経路モジュレーターとしてのコレラ毒素、PI3K経路モジュレーターとしてのPI3K阻害剤LY294002である。9.細胞応答細胞応答または同様の用語は、刺激に対する細胞による任意の反応である。10.細胞プロセス細胞プロセスまたは同様の用語は、細胞内で、または細胞により生じるプロセスである。細胞プロセスの例には、限定されるものではないが、増殖、アポトーシス、壊死、分化、細胞シグナル伝達、極性変化、遊走、または形質転換が含まれる。11.細胞標的細胞標的または同様の用語は、外部刺激により活性を改変することができる生体ポリマー、例えば、タンパク質または核酸である。細胞標的は、最も一般的にはタンパク質、例えば酵素、キナーゼ、イオンチャネル、および受容体である。12.特性決定すること特性決定することまたは同様の用語は、物質、例えばリガンド、分子、マーカー、または細胞の任意の特性についての情報を収集すること、例えばそのリガンド、分子、マーカー、または細胞についてのプロファイルを得ることを指す。13.含む本明細書の詳細な説明および特許請求の範囲の全体にわたり、語含むcompriseおよびこの語の変形、例えば含むcomprisingおよび含むcomprisesは、含むが限定されないを意味し、例えば、他の添加剤、構成成分、整数または工程を除外することを意図しない。14.本質的に~からなる実施形態における本質的に~からなるは、例えば、表面組成、表面組成を作製もしくは使用する方法、配合、またはバイオセンサーの表面上の組成、および本開示の物品、デバイスまたは装置を指し、特許請求の範囲に列記された構成成分または工程を含み得、さらに組成、物品、装置および作製法および本開示の使用のうちの、基礎的および新規な特性に物質的に影響を及ぼさない他の構成成分または工程、例えば特定の反応物質、特定の添加剤もしくは成分、特定の薬剤、特定の細胞もしくは細胞株、特定の表面改質剤または表面状態、特定のリガンド候補などの選択される変更可能な構造、材料またはプロセスを含み得る。本開示の構成成分または工程の基礎的性質に物質的に影響を及ぼし得、または本開示に望ましくない特徴を与え得る要素には、例えば、バイオセンサー表面に対する細胞の親和性の減少、細胞表面受容体または細胞内受容体に対する刺激の異常親和性、リガンド候補などの刺激に応じた細胞の異常活性または反対活性、およびこれらと同様の特徴が含まれる。15.構成成分開示される組成物を調製するために使用すべき構成成分および本明細書に開示の方法の範囲内で使用すべき組成物自体が開示される。これらのおよび他の材料が本明細書に開示され、これらの材料の組合せ、小集団、相互作用、群などが開示される場合、それぞれの種々の個々のおよび集合的な組合せおよびこれらの分子の順列の規定の参照が明確に開示され得ない一方、それぞれが具体的に企図され、本明細書に記載されることが理解される。したがって、分子A、B、およびCのクラスが、分子D、E、およびFのクラスに加えて開示され、組合せ分子の例A~Dが開示される場合、それぞれが個々に引用されない場合であっても、それぞれは個々におよび集合的に組合せを意味すると企図され、A~E、A~F、B~D、B~E、B~F、C~D、C~E、およびC~Fが開示されるとみなされる。同様に、これらのうちの任意の小集団または組合せも開示される。したがって、例えば、A~E、B~F、およびC~Eの下位群が開示されるとみなされる。この概念は、本出願の全ての態様、例として、限定されるものではないが、開示される組成物を作製および使用する方法における工程に当てはまる。したがって、実施することができる種々の追加の工程が存在する場合、これらの追加の工程のそれぞれを開示される方法の任意の規定の実施形態または実施形態の組合せにより実施することができることが理解される。16.接触させること接触させることまたは同様の用語は、少なくとも2種の物、例えば分子、細胞、マーカー、少なくとも化合物もしくは組成物、もしくは少なくとも2種の組成物の間で、またはこれらのいずれかと物品もしくは機械との、分子相互作用が考えられる場合、分子相互作用が生じ得るように近接させることを意味する。例えば、接触は、少なくとも2種の組成物、分子、物品、または物を接触させる、すなわち、それらが混合または触れるように近接させるようにすることを指す。例えば、組成物Aの溶液および培養細胞Bを有し、組成物Aの溶液を培養細胞B上に注ぐことは、組成物Aの溶液を細胞培養物Bと接触させることである。細胞をリガンドと接触させることは、リガンドを細胞に運んで細胞がリガンドに接近することを確保する。本明細書に開示のものはいずれも、他のいずれのものとも接触させることができることが理解される。例えば、細胞をマーカーまたは分子、バイオセンサーなどと接触させることができる。17.化合物および組成物化合物および組成物は、当分野におけるそれらの標準的な意味を有する。この場合はいずれも、指定を含み、それからなり、および本質的にそれからなる特定の指定、例えば分子、物質、マーカー、細胞、または試薬組成物が開示されることが理解される。したがって、特定の指定マーカーを使用する場合、そのマーカーを含み、そのマーカーからなり、または本質的にそのマーカーからなる組成物も開示されることも理解される。適宜、特定の指定がなされる場合はいずれも、その指定の化合物も開示されることが理解される。例えば、特定の生物学的材料、例えばEGFが開示される場合、EGFのその化合物形態も開示される。18.対照対照または対照レベルまたは対照細胞という用語または同様の用語は、変化が計測される標準物と定義され、例えば、対照は実験に供されないが、代わりにパラメーターの規定の組に供され、または対照は前または後処理レベルに基づく。これらは、試験実行と並行して、もしくはその前もしくはその後に実行し得、またはこれらは所定の標準物であり得る。例えば、対照は、試験下で手順または薬剤または変数などの省略を除外して対象または対象物または試薬などを並行実験におけるように処理し、実験効果の判断において比較の標準物として使用する実験からの結果を指し得る。したがって、対照は、手順または薬剤または変数などに関する効果を決定するために使用することができる。例えば、細胞に対する試験分子の効果が問題となる場合、aこの分子の存在下での細胞の特性を単純に記録し、baを実施し、次いで公知の活性を有し、もしくは活性を欠く対照分子、または対照比較物例えば、アッセイ緩衝溶液ビヒクルを添加する効果も記録し、次いで試験分子の効果を対照と比較することができる。対照を1回実施するある状況においては、対照を標準物として使用することができ、この場合、対照実験を再度実施しなくてよく、他の状況においては、対照実験を比較を行う度に並行して実行すべきである。19.プリン生合成のデノボ経路語句プリン生合成のデノボ経路は、ホスホリボシルピロリン酸PRPPの形成から開始し、イノシン一リン酸IMPの合成を継続する多工程経路におけるプリンの酵素的合成を指す。プリン生合成のデノボ経路には、経路の置換物の前駆体または補因子、例えば葉酸、テトラヒドロ葉酸および誘導体の合成も含まれる。プリン生合成のデノボ経路には、AMP、GMP、および対応する二リン酸および三リン酸を合成する酵素的反応も含まれる。20.検出検出または同様の用語は、分子またはマーカー誘導細胞応答を発見またはセンシングする、および別々の分子についてセンシングされた応答を区別する本開示の装置および方法の能力を指す。21.DMATDMATは、2-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラブロモ-1H-ベンゾイミダゾールである。22.効力効力または同様の用語は、理想的または最適な条件下で所望のサイズの効果を産生する能力である。実生活条件下での変化に関する有効性の関連概念から効力を区別するのはこれらの条件である。効力は、受容体占有率と分子、細胞、組織または系レベルにおける応答を開始する能力との間の関係である。23.より高いおよび阻害および同様の語より高い、増加する、上昇する、または上昇という用語および同様の用語またはこれらの用語の変形は、基底レベルを超えて、例えば対照と比較して増加することを指す。低い、より低い、低減する、減少する、または低減という用語または同様の用語またはこれらの用語の変形は、基底レベル未満に、例えば対照と比較して減少することを指す。例えば、基底レベルは、細胞への分子、例えばアゴニストまたはアンタゴニストの添加前、またはその不存在下、またはその添加の正常インビボレベルである。阻害または阻害の形態または同様の用語は、低減または抑制を指す。24.分子の存在下分子の存在下または同様の用語は、分子との培養細胞の接触または曝露を指す。接触または曝露は、刺激物質を細胞と接触させる前、またはその時に行うことができる。25.既知分子既知分子または同様の用語は、正確な作用様式が既知または未知であり得る既知の薬理学的/生物学的/生理学的/病態生理学的活性を有する分子である。26.リガンドリガンドまたは同様の用語は、複合体に結合し、生体分子との複合体を形成して生物学的目的を果たし得る物質または組成物または分子である。リガンドとその標的分子との間の実際の不可逆的共有結合は、生物学的系において希有である。受容体へのリガンド結合は、化学的立体配座、すなわち、受容体タンパク質の3次元形状を変化させる。受容体タンパク質の立体配座状態は、受容体の機能状態を決定する。結合の傾向または強度は、親和性と呼ばれる。リガンドには、基質、遮断剤、阻害剤、アクチベーター、および神経伝達物質が含まれる。放射性リガンドは、放射性同位体標識リガンドである一方、蛍光リガンドは、蛍光タグ融合リガンドであり;両方ともリガンドとみなすことができ、受容体生物学および生化学的研究のためのトレーサーとして使用されることが多い。リガンドおよびモジュレーターは互換的に使用される。27.ライブラリーライブラリーまたは同様の用語は、コレクションである。ライブラリーは、本明細書に開示のいずれかのもののコレクションであり得る。例えば、それは、インデックスのコレクション、インデックスライブラリーであり得;それは、プロファイルのコレクション、プロファイルライブラリーであり得;またはそれはDMRインデックスのコレクション,DMRインデックスライブラリーであり得;また、それは分子のコレクション、分子ライブラリーであり得;それは細胞のコレクション、細胞ライブラリーであり得;それはマーカーのコレクション、マーカーライブラリーであり得る。ライブラリーは、例えば、ランダムまたは非ランダムであり得、確定または不確定であり得る。例えば、既知モジュレーターのDMRインデックスまたはバイオセンサーインデックスのライブラリーが開示される。28.材料材料は、物理的対象物を構成する何らかのものの有形部分化学、生化学、生物学、または混合である。29.模倣体本明細書において使用される模倣体または同様の用語は、参照対象物の機能の1つ以上の実施を指す。例えば、分子模倣体は、分子の機能の1つ以上を実施する。30.モジュレートするモジュレートすること、またはその形態は、細胞標的を介して媒介される細胞活性を増加させ、減少させ、または維持することを意味する。これらの語の1つが使用されると、それが対照から1、5、10、20、50、100、500、もしくは1000増加され得、またはそれが対照から1、5、10、20、50、もしくは100減少され得ることも開示されることが理解される。31.分子本明細書において使用される用語分子または同様の用語は、化学分子または明確な分子量を有する分子の形態で存在する生物学的または生化学的または化学的実体を指す。分子または同様の用語は、そのサイズにかかわらず、化学的、生化学的または生物学的分子である。多くの分子は、有機分子とりわけ、共有結合により連結された炭素原子を含有する分子と称されるタイプのものであるが、一部の分子は炭素を含有しない例として、単純分子ガス、例えば分子酸素およびより複雑な分子、例えば一部の硫黄ベースポリマー。一般的用語分子には、複数の記述的クラスまたは群の分子、例えばタンパク質、核酸、炭水化物、ステロイド、有機医薬、小分子、受容体、抗体、および脂質が含まれる。適宜、これらのより記述的な用語これらの多く、例えばタンパク質自体は、分子の重複する群を説明するの1つ以上は、下位群の分子への本方法の適用のため、そのような分子を一般的クラス分子および命名された下位クラス、例えばタンパク質の両方の代表とする意図を損なうことなく本明細書において使用される。特に記載のない限り、語分子には、規定の分子およびその塩、例えば薬学的に許容可能な塩が含まれる。32.分子混合物分子混合物または同様の用語は、少なくとも2種の分子を含有する混合物である。2種の分子は、限定されるものではないが、構造的に異なりすなわち、エナンチオマー、または組成的に異なり例えば、タンパク質アイソフォーム、グリコフォーム、または異なるポリエチレングリコールPEG修飾を有する抗体、または構造的および組成的に異なり得る例えば、未精製天然抽出物、または未精製合成化合物。33.分子インキュベート細胞分子インキュベート細胞または同様の用語は、分子に曝露された細胞である。34.正規化正規化または同様の用語は、例えば、少なくとも1つの共通変数を除去するためのデータ、またはプロファイル、または応答の調整を意味する。例えば、一方は細胞に作用するマーカー、一方は細胞に作用するマーカーおよび分子の2つの応答が生成される場合、正規化は、分子の不存在下でのマーカー誘導応答および分子の存在下での応答を比較し、正規化される応答がマーカーに対する分子のモジュレーションに起因する応答を表すように、マーカーのみに起因する応答を除去する行為を指す。モジュレーション比較は、分子の存在下でのマーカーの一次プロファイルおよびマーカーの二次プロファイルを正規化することにより産生されるモジュレーションプロファイル。35.任意選択の任意選択のまたは任意選択でまたは同様の用語は、続いて記載されるイベントまたは状況が生じ得または生じ得ないこと、ならびにその記載には、イベントまたは状況が生じる例およびそれが生じない例が含まれることを意味する。例えば、語句任意選択で組成物は組合せを含み得るは、記載に組合せおよび組合せの不存在の両方が含まれるように組成物が異なる分子の組合せおよび組合せの不存在すなわち、組合せの個々の要素の両方を含むことを意味する。36.または本明細書において使用される語またはまたは同様の用語は、特定の列記のいずれか1つの要素を意味し、その列記の要素の任意の組合せも含む。37.プリノソームに病態生理学的に関連する疾患または損傷に伴い、またはそれから生じる体内の機能的変化にプリノソームが関与する場合、それはプリノソームに病態生理学に関連する。38.陽性対照陽性対照または同様の用語は、データコレクションについての条件がデータコレクションをもたらし得ることを示す対照である。39.増強する増強する、増強されるまたは同様の用語は、分子により引き起こされる細胞内のマーカーのバイオセンサー応答の規定のパラメーターの増加を指す。同一細胞内での分子の存在下でのマーカーの一次プロファイルを同一マーカーの二次プロファイルと比較することにより、分子による細胞のマーカー誘導バイオセンサー応答のモジュレーションを算出することができる。陽性モジュレーションは、分子がマーカーにより誘導されるバイオセンサーシグナルの増加を引き起こすことを意味する。40.力価力価または同様の用語は、所与の強度の効果を産生するために要求される量に関して発現される分子活性の尺度である。例えば、より高い力価の薬物は、低濃度においてより大きい応答を誘起する。力価は、親和性および効力に比例する。親和性は、受容体に結合する薬物分子の能力である。41.プロテインキナーゼプロテインキナーゼは、タンパク質上のアミノ酸残基具体的には、あるセリン、トレオニン、またはチロシン残基をリン酸化する酵素である。したがって、プロテインキナーゼは、セリンプロテインキナーゼ、トレオニンプロテインキナーゼ、およびチロシンプロテインキナーゼを包含する。42.プロテインキナーゼ阻害剤プロテインキナーゼ阻害剤またはプロテインキナーゼの阻害剤、または同様の用語は、酵素の活性を低減させる化合物または薬剤である。プロテインキナーゼ阻害剤は、酵素に結合することにより酵素の活性を低減させ得る。したがって、プロテインキナーゼ阻害剤は、競合的、または非競合的様式で酵素の活性を阻害し得る。43.刊行物本出願全体にわたり、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は全体として、これが関連する技術水準をより完全に記載するために参照により本出願に組み込まれる。開示される参照文献も、その参照文献に含有される、参照が信頼される文章中で考察される材料について参照により本明細書に個々におよび具体的に組み込まれる。44.プリノソーム用語プリノソームは、プリンデノボ生合成に関与する多酵素複合体を指す。45.プリノソームモジュレート剤用語プリノソームモジュレート剤またはプリノソームモジュレーターは、プリノソーム複合体をモジュレートし得る任意の薬剤を指す。プリノソームモジュレート剤は、プリノソームの形成または解離をモジュレートし得る。46.プリノソーム促進剤プリノソーム促進剤は、対照と比べてプリノソームの形成、機能または活性を増加させ、または促進する任意の分子である。この薬剤は、対照と比べて既に形成されたプリノソームの形成を増加または安定化させ得る。47.プリノソーム促進CK2阻害剤プリノソーム促進CK2阻害剤は、対照と比べてプリノソーム複合体の形成を引き起こし、または増加させる任意のCK2阻害剤である。48.プリノソーム破壊CK2阻害剤プリノソーム破壊CK2阻害剤は、対照と比べて、既に形成されたプリノソーム複合体の解離を引き起こし、もしくは増加させ、またはプリノソーム複合体の形成を阻害し、低減させ、防止し、もしくは減少させる任意のCK2阻害剤である。49.プリノソームダイナミクス用語プリノソームダイナミクスは、プリノソームが調節される能力を指す。プリノソームは、会合および解離し得、このプロセスは可逆的である。例えば、DMATは、プリノソーム形成を促進し得、TBBの連続投与はDMAT効果を反転させ、プリノソーム破壊を引き起こし得る。50.プリノソームダイナミクスモジュレータープリノソームダイナミクスモジュレーターは、プリノソームのダイナミクスを直接または間接的にモジュレートし得る分子である。51.プリノソームダイナミクスモジュレート経路語句プリノソームダイナミクスモジュレート経路は、プリノソームダイナミクスの調節に関与する任意の経路を指す。例えば、Giを含むα2Aアドレナリン受容体経路は、Hela細胞におけるプリノソームダイナミクスモジュレート経路である。52.受容体受容体または同様の用語は、移動性シグナリングまたはシグナル分子が付着し得る細胞の細胞膜または細胞質中に埋め込まれたタンパク質分子である。受容体に結合する分子はリガンドと呼ばれ、ペプチド例えば神経伝達物質、ホルモン、医薬物、または毒素であり得、そのような結合が生じる場合、受容体は、通常、細胞応答を開始する立体配座変化を受ける。しかしながら、一部のリガンドは、いかなる応答も誘導せずに受容体を遮断するにすぎない例えばアンタゴニスト。受容体のリガンド誘導変化は、リガンドの生物学的活性を構成する生理学的変化をもたらす。53.範囲範囲は、本明細書において約ある特定値から、および/または約別の特定値までとして表現することができる。そのような範囲が表現される場合、別の実施形態には、一方の特定値から、および/または他方の特定値までが含まれる。同様に、値が近似値として表現される場合、先行する約の使用により、特定値が別の実施形態を形成することが理解される。範囲のそれぞれの終点が、他の終点との関係においておよび他の終点と独立して、重要であるとさらに理解される。本明細書に開示される多くの値が存在すること、およびそれぞれの値はその値自体に加えて約その特定の値としても本明細書に開示されることも理解される。例えば、値10が開示される場合、約10も開示される。当業者により適切に理解されるとおり、ある値がその値以下と開示される場合、その値は、その値以上および値の間の考えられる範囲も開示されることも理解される。例えば、値10が開示される場合、10以下および10以上も開示される。本出願全体にわたり、データはいくつかの異なるフォーマットで提供されること、ならびにこのデータは、終点および始点およびデータ点の任意の組合せについての範囲を表すことも理解される。例えば、特定のデータ点10および特定のデータ点15が開示される場合、10および15より大きい、以上、より小さい、以下、それに等しい、が10から15の間に加えて開示されるものとみなされると理解される。2つの特定の単位間のそれぞれの単位も開示されると理解される。例えば、10および15が開示される場合、11、12、13および14も開示される。54.応答応答または同様の用語は、任意の刺激に対する任意の反応である。55.試料試料または同様の用語は、動物、植物、真菌など;すなわち、天然産物、天然産物抽出物など;動物からの組織または器官;細胞対象内の細胞、対象から直接取り出される細胞、または培養物中で維持され、もしくは培養細胞株からの細胞のいずれか;細胞溶解物または溶解物フラクションもしくは細胞抽出物;または細胞もしくは細胞材料に由来する1種以上の分子例えばポリペプチドまたは核酸を含有する溶液を意味し、それらは本明細書に記載のとおりアッセイされる。試料は、細胞もしくは細胞構成成分を含有する任意の体液および排泄物例えば、限定されるものではないが、血液、尿、便、唾液、涙、胆汁でもあり得る。56.シグナリング経路定義経路または同様の用語は、シグナル例えば外因性リガンドを受容することから細胞応答例えば、細胞標的の発現増加までの細胞の経路である。一部の場合、受容体へのリガンド結合により引き起こされる受容体活性化は、リガンドに対する細胞の応答に直結する。例えば、神経伝達物質GABAは、イオンチャネルの一部である細胞表面受容体を活性化し得る。ニューロン上のGABAA受容体へのGABA結合は、受容体の一部である塩化物選択的イオンチャネルを開放する。GABAA受容体の活性化は、負に荷電した塩化物イオンがニューロン内へ進入することを可能にし、活動電位を産生するニューロンの能力を阻害する。しかしながら、多くの細胞表面受容体について、リガンド-受容体の相互作用は細胞応答に直結しない。活性化された受容体は、細胞の挙動におけるリガンドの最終的な生理学的効果が産生される前に、最初に細胞内部の他のタンパク質と相互作用しなければならない。いくつかの相互作用する一連の細胞タンパク質の挙動は、受容体活性化に従って変化することが多い。受容体活性化により誘導される細胞変化の全ての組は、シグナル伝達機序または経路と呼ばれる。シグナリング経路は、相対的に単純であり、または非常に複雑であり得る。57.安定な医薬組成物に関して使用される用語安定なまたは同様の用語は、一般に、記載の期間にわたる規定保存条件下で活性成分のある量、通常10未満の損失を意味するものとして当分野において理解される。安定であるとみなすために組成物に要求される時間は、それぞれの生成物の使用に関連し、生成物を生成し、それを品質制御および調査のために保持し、それを卸売販売業者にまたは直接消費者に移送する、生成物がその最終使用前に保存状態で再度保持される商習慣により定まる。数ヵ月の時間の安全な要因を含めると、最小生成物寿命は、医薬について通常1年、好ましくは18ヵ月超である。本明細書において使用される用語安定は、これらの市場の現状ならびに生成物を容易に達成可能な環境条件、例えば冷蔵条件2°Cから8°Cにおいて保存および輸送する能力を参照する。58.物質物質または同様の用語は、任意の物理的対象物である。材料は物質である。分子、リガンド、マーカー、細胞、タンパク質、およびDNAは物質とみなすことができる。機械または物品は、物質自体とみなされるのではなく、物質から構成されるものとみなされる。59.対象全体に使用される対象または同様の用語は、個体を意味する。したがって、対象には、例えば、飼育動物、例えばイヌ、ネコなど、家畜例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど、実験動物例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなどおよび哺乳動物、非ヒト哺乳動物、霊長類、非ヒト霊長類、齧歯類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、ならびに任意の他の動物が含まれ得る。一態様において、対象は、哺乳動物、例えば霊長類またはヒトである。対象は非ヒトであり得る。60.相乗効果用語相乗効果は、あるものが別のものの効果を向上させる能力を指す。例えば、プリノソームダイナミクスモジュレーターは、疾患に対する治療剤の効果を向上させ得る。プリノソームダイナミクスモジュレーターおよび治療剤の効果は、それぞれの効果を個々にまたは個々の効果の合計を一緒に超え得る。61.試験分子試験分子または同様の用語は、試験分子に関するいくつかの情報を得る方法において使用される分子である。試験分子は未知または既知の分子であり得る。62.治療処理すること治療処理すること、治療処理または同様の用語は、少なくとも2通りで使用することができる。第1に、治療することまたは治療またはこれらと同様の用語は、対象に向かって行われる投与または行為を指し得る。第2に、処理することまたは処理または同様の用語は、任意の2つの物を一緒に、例えば任意の2種以上の物質、例えば分子および細胞を一緒に混合することを指し得る。この混合は、少なくとも2種の物質を、これらの物質間の接触が生じるように一緒にさせる。治療することまたは治療または同様の用語が疾患を有する患者に関連して使用される場合、それは例えば症状の治癒も軽減も暗示しない。治療的という用語または同様の用語が、治療することまたは治療または同様の用語と共に使用される場合、それは基礎疾患の症状が軽減されること、および/または基礎となる細胞的原因、生理学的原因、もしくは生物化学的原因、もしくは症状を引き起こす機序の1つ以上が軽減されることを意味する。これに関連して使用される軽減は、疾患の状態、例として疾患の生理学的状態だけでなく疾患の分子状態に関することが理解される。63.トリガーするトリガーするまたは同様の用語は、イベント、例えば応答を作動させ、またはそれを開始する作用を指す。64.TBBTBBは、4,5,6,7-テトラブロモベンゾトリアゾールである。65.TBBzTBBzは、4,5,6,7-テトラブロモベンゾイミダゾールである。66.治療効力治療効力は、対象の治療からの結果の程度また規模を指す。67.未知分子未知分子または同様の用語は、未知の生物学的/薬理学的/生理学的/病態生理学的活性を有する分子である。F.材料および方法1.材料エピネフリン、クロニジン、ドーパミン、アセチルコリン、TBB4,5,6,7-テトラブロモベンゾトリアゾール、DMAT2-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラブロモ-1H-ベンゾイミダゾール、TBBz4,5,6,7-テトラブロモベンゾイミダゾール、DRB5,6-ジクロロベンゾイミダゾール1-β-D-リボフラノシド、TBCAテトラブロモ桂皮酸、アザセリンまたはヒポキサンチンを、SigmaChemicalCo.St.Louis,MOから入手した。Trp63,Trp64-C3a63-77、Tyr65,Phe67-C5a65-74、アンジオテンシン、ブラジキニン、コレシストキニン、コルチコトロフィン放出因子、エンドセリン-1、ガラニン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、セクレチン、メラニン濃縮ホルモン、ニューロペプチドY、ニューロペプチドB、ニューロテンシン、ダイノルフィンA、SFLLR-アミド、SLIGKV-アミド、サブスタンスP、ウロテンシンII、Arg8-バソプレシン、血管腸管ペプチド、上皮成長因子EGF、繊維芽細胞成長因子1FGF1、肝細胞成長因子HGF、インスリン様成長因子1IGF1、神経成長因子NGF、血小板由来成長因子PDGFA、トランスフォーミング成長因子βTGF-β、血管内皮成長因子VEGF、および幹細胞因子を、BachemKingofPrussia,PAから入手した。Epic登録商標384バイオセンサープレートをCorningInc.Corning,NYから入手した。セロトニン、Ro600175、アデノシン、IB-MECA、A61603、R---フェニレフリン、R--m-ニトロビフェニリン、ACEA、GABAg-アミノ酪酸、L-グルタミン酸、L-セリン-O-リン酸、L-アスパラギン酸、ヒスタミン、ニコチン酸、NPPB、17-β-エストラジオール、メラトニン、ADP、ATP、UTP、UDP、エポプロステノール、プロスタグランジンD2、プロスタグランジンE2、チラミン、5-オキソ-ETE、エライジン酸、ヨヒンビン、LPA、スフィンゴシン-1-リン酸、ロイコトリエンB4、血小板活性化因子PAF、スフィンゴシン-1-リン酸S1P、リゾホスファチジン酸LPA、ACEA、テルブタリン、およびオキシメタゾリンを、TocrisSt.Louis,MOから入手した。Biomolアドレナリン受容体リガンドライブラリーDMSO中10mM原液を、EnzoLifeSciencePlymouthMeeting,PAから入手し、所望濃度に希釈した後に使用した。2.細胞培養HeLa細胞を、AmericanTypeCellCultureManassas,VAから入手した。この子宮頸癌細胞株を常用血清培地すなわち、10ウシ胎児血清FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを補給した最小必須培地MEMInvitrogen中で維持した。プリノソーム形成および解離に対するプリン枯渇の効果を調査するため、細胞アッセイ前にHeLa細胞をプリン枯渇培地中で少なくとも2回の継代で維持した。プリン枯渇培地は、透析した5FBSを補給したRoswellParkMemorialInstitute1640RPMI1640からなる培地である。FBSは、25kDaのMWCO透析膜を使用して0.9NaClに対して4°Cにおいて約2日間透析してプリンを除去した。このプロセスは、FBS中に通常存在するプリンを完全に除去する。全ての他の細胞株は、AmericanTypeCellCultureManassas,VAから入手し、供給業者により推奨されるプロトコルに従って対応する標準的な培養条件下で培養した。細胞を、典型的には、1ウェル当たり約1から2×104個の細胞を使用して、バイオセンサーマイクロプレート中で50μlの対応する培養培地中で懸濁させて第3から第15継代において成長させ、37°Cにおいて空気/5CO2下で約1日間培養した。アッセイ時における全ての細胞についてのコンフルエンシーは、約100であった。3.光学バイオセンサーシステムおよび細胞アッセイEpic登録商標波長インタロゲーションシステムCorningInc.,Corning、NYを全細胞センシングに使用した。このシステムは、温度制御ユニット、光学検出ユニット、およびロボットによるオンボード液体ハンドリングユニットからなる。検出ユニットは統合された光ファイバーの中心に設けられ、約15秒の時間間隔で細胞応答のキネティック計測を可能とする。化合物溶液を基板に取付けられた液体ハンドリングシステムすなわちピペッティングを使用することにより導入した。RWGバイオセンサーは、センサー表面付近の局部的な屈折率の微細な変化を検出し得る。細胞内の局部的な屈折率は、密度およびそのバイオマス例えば、タンパク質、分子複合体の分配の関数であるため、バイオセンサーはそのエバネセント波を活用してネイティブ細胞内におけるリガンド誘導動的質量再分配を非侵襲的に検出する。エバネセント波は細胞内へ伸長し、約150nmの特有のセンシング容量をもたらす距離を越えると指数関数的に減衰し、受容体活性化により媒介された光学的反応のみがエバネセント波がサンプリングしている細胞の部分の平均を表すことを暗示する。受容体活性化の下流の多くの細胞イベントの凝集は、リガンド誘導DMRの速度および振幅を決定する。バイオセンサー細胞アッセイについて、化合物溶液は、HBSS1×ハンクス平衡塩溶液、さらに20mMのHepes、pH7.1により保存濃縮溶液を希釈することにより作製し、384ウェルのポリプロピレン化合物保存プレートに移し、化合物源プレートを調製した。2工程アッセイを実施する場合、2つの化合物源プレートを別個に作製した。並行して、細胞をHBSSにより2回洗浄し、30μlのHBSS中で維持して細胞アッセイプレートを調製した。次いで、細胞アッセイプレートおよび化合物源プレートの両方を、リーダーシステムの槽内でインキュベートした。インキュベートした後、細胞アッセイのマイクロプレートにおける全てのバイオセンサーのベースライン波長を記録し、0に正規化した。その後、ベースラインを確立し、細胞が定常状態に達したことを確保するため、2から10分の連続的な記録を実施した。次いで、10μlの化合物溶液を、オンボードの液体ハンドラーを使用して細胞アッセイプレート中に移すことにより細胞応答をトリガーした。全ての試験は、制御温度28°Cにおいて実施した。それぞれ少なくとも3つのレプリケートを有する少なくとも2つの独立した組の実験を実施した。アッセイ変動係数は<10であることが見出された。4.細胞形質移入hFGAMS-GFPおよびhFGAMS-OFP構築物を調製し、前述のヒト子宮頸癌細胞株HeLaを形質移入するために使用したAn,S.etal.Reversiblecompartmentalizationofdenovopurinebiosyntheticcomplexesinlivingcells.Science2008,320:103-106。手短に述べると、HeLa細胞をプリン枯渇培地;透析した5ウシ胎児血清FBS;AtlantaBiologicalおよび50μg/mL硫酸ゲンタマイシンSigmaを補給したRoswellParkMemorialInstitute1640RPMI1640;Mediatechおよびプリン濃縮培地;10FBSおよび50μg/mL硫酸ゲンタマイシンを補給した最小必須培地MEM;Mediatechに供した。FBSは、0.9NaClに対して4°Cにおいて約2日間透析した。Lipofectamine2000Invitrogenは、形質移入試薬として、製造業者のプロトコルに従って使用した。重要なことには、代替プリン枯渇培地すなわち、MEM、透析した10FBSおよび50μg/mL硫酸ゲンタマイシンを、hFGAMS-GFPの一過的発現によりHeLa細胞内のプリノソーム形成に関して評価した。5.生存および固定細胞の蛍光顕微鏡法全ての試料を、周囲温度約25°Cにおいて、NikonTE-2000E倒立顕微鏡上に取付けられたPhotometricsCoolSnapES2CCD検出器を使用して60倍の対物レンズ1.49の開口数;NikonApoTIRFによりイメージングした。OregonGreen488およびGFP検出は、S484/15x励起フィルターChromaTechnology、S517/30mエミッションフィルターChromaTechnologyおよびQ505LP/HQ510LPダイクロイックChromaTechnology;を使用して達成し、ローダミンおよびOFP検出は、S555/25x励起フィルターChromaTechnology、S605/40mエミッションフィルターChromaTechnologyおよびQ575LP/HQ585LPダイクロイックChromaTechnologyを使用して実施した。化合物は、一般に、緩衝生理食塩溶液20mMHEPESpH7.4、135mMNaCl、5mMKCl、1mMMgCl2、1.8mMCaCl2および5.6mMグルコースによる3回の洗浄後に細胞に添加した。hFGAMS-GFPを一過的に発現する細胞を、化合物を用いてまたは用いずにイメージングした。対照実験も4μLのDMSOの添加により実施した。G.結果1.プリノソームダイナミクスを調節する手段としてのCK2阻害剤デノボプリン生合成経路は、DNAおよびRNA合成についてのビルディングブロックを表すプリンを産生し、化学および酸化還元反応におけるエネルギーを提供し、調節経路においてシグナリング分子として作用する。デノボプリン経路は、ホスホリボシルピロリン酸をイノシン一リン酸に変換するように機能する10個の段階的な反応からなる。一般に、原核生物は、化学的変換のために独立の単機能酵素を使用する傾向がある一方、高等真核細胞は、この経路において多機能酵素に依存する。共焦点蛍光イメージングおよび形質移入技術を使用して、BenkovicらAn,S.,etal.Science2008,320,103-106は、これらの酵素全てが多酵素複合体フレームワーク内で作用し、プリノソーム複合体を形成することを見出した。そのようなプリノソーム複合体は、動的および可逆的であり、細胞条件に依存性である。ラベルフリー光学バイオセンサーが質量再分配に感受性であるため、プリノソーム形成および脱集合の動的プロセスは、バイオセンサー、例えばEpic登録商標システムを使用して直接モニタリングすることができる。また、CK2はプリン合成経路の調節において重要な役割を担い得るため、CK2阻害剤は、プリノソーム形成および脱集合のダイナミクスの検出に有用であり得る。常用血清培養培地下で高初期播種数の細胞を使用して得たHeLa細胞は、2種のCK2阻害剤に異なって応答し、両方の阻害剤は同調HeLa細胞内でロバストなDMRシグナルをもたらしたため、DMRシグナルのダイナミクスを試験した。結果を図2にまとめた。この場合、細胞をアッセイビヒクルのみすなわち、緩衝液により前処理し、次いでTBBおよびDMATにより連続順序で前処理した。それぞれの工程は約1時間継続した。結果は、HeLa細胞が最初にTBBにN-DMRシグナルで応答し、TBBによる細胞の前処理がDMAT応答のキネティクスを変化させなかったが、DMAT応答をわずかに増強したことを示す図2A。しかしながら、HeLa細胞を最初にDMATにより刺激した場合、細胞はP-DMRシグナルで応答し、DMAT処理細胞はTBBに緩衝液処理細胞と類似のN-DMRでさらに応答した図2B。これらの結果は、両方のCK2阻害剤がHeLa細胞内で動的な可逆的DMRシグナルをトリガーし、この2種の阻害剤が異なる作用方式を示すことを示す。詳細な薬理学的試験は、両方の阻害剤によりトリガーされたDMRシグナルは飽和性であることを示したデータ示さず。DMATは、同調細胞内で用量依存的な飽和性P-DMRをもたらし、DMAT刺激後の時点に応じて約5から22μMのEC50をもたらした。同様に、他の3種のCK2阻害剤、アピゲニン、DRB、およびTBCAは、DMAT応答と類似のDMRシグナルをもたらした。他方、TBBも、用量依存的な飽和性DMRシグナルをもたらしたが、逆方向でありすなわち、N-DMR、25マイクロモル濃度のEC50であった。さらに、TBCAまたはDRBにより前処理した細胞は、連続的DMAT刺激に脱感作したが、TBB応答をわずかに増強したにすぎないデータ示さず。総合すると、これらの結果は、ラベルフリーバイオセンサー細胞アッセイが生存細胞内のCK2活性を検出可能であり、CK2阻害剤を2つのタイプ、すなわち、プリノソーム促進剤例えば、DMAT、TBCA、およびプリノソーム破壊剤例えば、TBB、TBBzに分類し得ることを示す。蛍光イメージングを使用する確認は、異なる条件下で培養した細胞をTBBまたはDMATにより刺激することにより行った。実施例を図6に示した。この場合、A549細胞を慣用の形質移入プロトコルを使用してGFPタグ融合hFGAMSにより形質移入し、2つの異なる条件、すなわち、プリン濃縮培地およびプリン枯渇培地下で培養した。プリン濃縮培地を使用する培養条件下、GFPタグ融合hFGAMSは拡散パターンを示し、これはプリノソーム複合体が全くまたはほとんど形成されないことを示す図6A。DMATによるA549細胞の刺激は、蛍光クラスターの外観をもたらし、これはプリノソーム複合体の形成を示す図6B。逆に、プリン枯渇培養条件下、GFPタグ融合hFGAMSにより一過的に形質移入したA549細胞は、多くの蛍光クラスターを生じ、これは多くのプリノソーム複合体の形成を示す図6C。TBBによるこのA549細胞の刺激は、蛍光クラスターの消失をもたらし、これはプリノソーム複合体の解離を示す図6D。同様の結果が、Hela細胞およびA431細胞において観察されデータ示さず、これはCK2阻害剤調節プリノソームダイナミクスが異なるタイプの細胞に一般的であることを示す。これらの結果は、ラベルフリーバイオセンサー細胞アッセイを使用して得られた結果と一致し、したがってその結果を立証するものである。CK2阻害剤誘導プリノソームダイナミクスの特異性をさらに確認するため、Hela内でのCK2酵素のRNAiノックダウンを、慣用のRNAiノックダウンプロトコルを使用して実施した。結果は、モックまたはスクランブルRNAi形質移入対照と比較して、CK2ノックダウンは、Hela細胞内でTBBおよびDMAT誘導DMRシグナルの両方を抑制することを示した約25の抑制、レベルはCK2酵素の総ノックダウンレベルと比較可能、ウエスタンブロッティングを使用して試験データ示さず。これらの結果は、TBBおよびDMAT誘導DMRシグナルの両方が内因性CK2酵素活性のそれらのモジュレーションに大部分起因し、DMATがプリノソーム形成を促進する一方、TBBがプリノソーム形成を抑制することを示す。2.プリノソームダイナミクスの調節に関与する細胞標的のスクリーニングプリノソームに関連する上流シグナリング経路は、現時点で未知である。プリノソームダイナミクスの調節に関与する細胞標的および経路を同定するため、複数のGタンパク質共役受容体および膜結合受容体チロシンキナーゼについてのアゴニストのライブラリーをインハウスで作製し、それぞれのアゴニストを使用し、プリン濃縮培地すなわち、常用10FCSまたはFBS中で高初期播種数384ウェルEpic登録商標細胞培養適合性バイオセンサーマイクロプレートについて1ウェル当たり25000個を使用して培養したHela細胞のコンフルエント層を刺激した。全ての有機小分子についての濃度は10マイクロモル濃度である一方、全ての小ペプチドについては1マイクロモル濃度であり、全てのタンパク質因子分子量>15kDaについては100ナノモル濃度であった。それぞれのアゴニストに対する細胞応答を約1時間記録し、それを使用してそれらの対応するコグネート受容体の機能的発現を決定した。受容体特異性は、リアルタイムPCRによりさらに確認した。RT-PCRはHela細胞が5-ヒドロキシトリプタミン受容体1D5HT1D、アデノシンA2b受容体、α2A-アドレナリン受容体α2AAR、β2-アドレナリン受容体β2AR、ブラジキニン受容体B1BRAD1、凝固因子IIトロンビン受容体PAR1低、グルカゴン様ペプチド2受容体、ヒスタミン受容体1H1R、リゾホスファチジン酸受容体1、2、および5全て低レベル、プロスタグランジンE受容体4EP4、プリン受容体P2Y2、ソマトスタチン受容体1、スフィンゴシン-1-リン酸受容体2、3および5それぞれS1P2、S1P3、およびS1P5;S1P3が優勢なアイソフォームであるを内因的に発現することを示した。mRNAレベルにおけるこの発現パターンは、Epic登録商標細胞アッセイによりDMRシグナルとして計測された機能的読み出しと大部分一致するデータ示さず。シグナリングがプリノソームダイナミクスの調節に関与する受容体を試験するため、Hela細胞をそれぞれのアゴニストにより個々に約1時間前処理し、次いでDMAT20マイクロモル濃度およびTBB25マイクロモル濃度により連続刺激し、それぞれの工程は約1時間であった。それぞれの工程のDMRシグナルを別個にモニタリングした。それぞれのDMRシグナルの振幅は、図3および図4に示すとおり算出した。連続刺激の順序がアゴニスト、DMATおよびTBBである第1の実験において、相関分析はこれらのアゴニストがDMATおよびTBBDMRシグナルの両方に異なって影響を及ぼすことを示した図3。4種のタイプのアゴニストを相関プロットから同定することができる-1両方のDMRシグナルに全くまたはほとんど影響しない第1の組のアゴニスト非エフェクター;2TBBDMRシグナルに全くまたはほとんど影響しないが、DMATDMRシグナルを増強する第2の組のアゴニスト例は、EP4アゴニストPGE2およびPGD2、5HT1DアゴニストRo600175、ならびにイオンチャネルモジュレーターNPPBである;3DMATDMRシグナルを選択的に抑制する第3の組のアゴニスト例は、LPA1、2、および5アゴニストLPA、P2Y2アゴニストUDPおよびATP、ならびにS1P2、3、および5アゴニストS1Pである;および4DMATシグナルを抑制するだけでなく、TBBシグナルも増強する第4の組のアゴニスト例は、アドレナリン受容体アゴニストフェニレフリン、ドーパミン、クロニジン、エピネフリンおよびA61603である。連続刺激の順序がアゴニスト、TBBおよびDMATである第2の実験において、相関分析は、これらのアゴニストもDMATおよびTBBDMRシグナルの両方に異なって影響を及ぼすことを示した図4。5種のタイプのアゴニストを相関プロットから同定することができる-1両方のDMRシグナルに全くまたはほとんど影響しない第1の組のアゴニスト非エフェクター;2TBBDMRシグナルを選択的に抑制する第2の組のアゴニスト例は、EP4アゴニストPGE2およびPGD2である;3DMATシグナルを選択的に増強する第3の組のアゴニスト5HT1DアゴニストRo600175;4TBBシグナルを選択的に増強する第4の組のアゴニスト例は、LPA1、2、および5アゴニストLPA、P2Y2アゴニストUDPおよびATP、S1P2、3、および5アゴニストS1P、IGF1RアゴニストIGF1、HGFRアゴニストHGF、ならびにアドレナリン受容体アゴニストフェニレフリン、ドーパミン、クロニジン、エピネフリンおよびA61603である;および5DMATシグナルを選択的に抑制する第5の組のアゴニスト例は、EGFRアゴニストEGFである。これらの非エフェクターアゴニストについて、RT-PCRを使用してそれらのそれぞれの受容体がHela細胞内で発現されないことが見出されたことに着目すべきである。これらの結果は、多くの異なるタイプの受容体がプリノソームダイナミクスの上流シグナリングカスケードとして作用し、異なる受容体シグナリングがプリノソームダイナミクスを異なって調節することを示す。興味深いことに、4種のアドレナリン受容体アゴニストは、全て同様に挙動し、それらはHela細胞内で陽性DMRシグナルをトリガーし得図9において試験した;それらは、プリノソーム形成および解離ダイナミクスにおいてDMATシグナルを抑制し得るが、TBBシグナルを増強し得図3;それらは、プリノソーム解離および形成ダイナミクスにおいてTBBシグナルを選択的に増強し得る図4および図9。これらの結果は、これらの4種のアゴニストが、プリノソーム複合体の形成をシグナリングが促進する内因性受容体を活性化し、こうしてDMATシグナルを脱感作するがTBBシグナルを増強することを示す。Hela細胞は、α2A-ARおよびβ2-ARの両方を内因的に発現するため、これらのアドレナリン受容体は、両方の受容体を活性化し得る。アドレナリン受容体リガンドのライブラリーを、プリノソームダイナミクスをモジュレートするそれらの能力についてさらに試験した。結果を図5にまとめた。これらのARリガンドは、4つのタイプに分類することができる、すなわち、1非エフェクター;2DMATシグナルを増強するがTBBシグナルを抑制するリガンドイフェンプロジル、AH11110A、RS17053、アモキサピン、ジフィルフェネヨードニウムdiphylpheneiodonium、およびマプロチリン;これらの全ては、α2-選択的アンタゴニストである;3DMATシグナルを特異的に抑制するリガンドドブタミン、ホルモテロール、イソエタリン、およびイロプロテレノール;これらの全てはβ2アゴニストである;4DMATシグナルを抑制し、TBBシグナルを増強するリガンドリルメニジン、フェニレフリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、A61603、クロニジン、オキシメタゾリン、チザニジン、キシラジン、メチルノルエフリンmethylnorephrine、ナファゾリン、エピネフリン、グアナベンズ、グファシン、およびUK14304;これらのほとんどはα2選択的アゴニストであるが、アドレナリン受容体に非選択的であるドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンおよびメチルノルエフリンは除く。総合すると、これらの結果は、シグナリングがプリノソーム複合体の形成をもたらすのはα2A受容体であること示す。β2ARでなくα2Aの、プリノソーム形成への関連を確認するため、蛍光イメージングを使用した。この場合、Hela細胞を、プリン合成経路およびプリノソーム複合体に関与する酵素GFPタグ融合hFGAMSにより形質移入した。プリン濃縮培養条件下、GFP-hFGAMSの蛍光パターンは拡散的であり、これはプリノソーム複合体が全くまたはほとんど形成されないことを示す。しかしながら、α2AR特異的アゴニストオキシメタゾリンによる細胞の処理は、多くの蛍光クラスターの形成をもたらした。結果的に、β2-AR特異的アゴニストサルメテロールによるHela細胞の刺激は、蛍光クラスターの形成をもたらさなかった。これらの結果は、β2ARシグナリングでなく、α2A-ARシグナリングが、プリノソーム複合体のプロモーターであることを確認する。図5に示すバイオセンサースクリーンデータも、あるα2A-ARアンタゴニストが、プリノソーム形成を抑制し得、またはプリノソーム複合体の解離を引き起こしさえし得ることを示す。これを試験するため、Hela細胞内でのGFP-hFGAMSの蛍光イメージングを使用した。主要な結果を図8にまとめた。この場合でも、プリン濃縮培地下で培養したHela細胞のオキシメタゾリンによる刺激は、蛍光クラスターすなわち、プリノソーム形成の外観を引き起こした。興味深いことに、オキシメタゾリンインキュベート細胞のα2選択的アンタゴニストヨヒンビンによる後続の刺激は、プリノソーム複合体の解離を引き起こした。このことは、2つの異なる態様において顕著であり、すなわち、1受容体アンタゴニストが、受容体が完全に活性化された後に受容体下流のシグナルイベントを反転させ得;2α2A-ARの活性化により誘発されるプリノソーム形成が、受容体内在化後であるがデノボ合成および遺伝子発現前と考えられる下流細胞イベントであり、これは、プリノソーム形成が中間的であり得、GPCR細胞分裂シグナリングにおいて早期応答し得ることを示す。3.Gi媒介シグナリングは、α2A-ARをプリノソーム形成と関連づけるα2ARシグナリングをプリノソームダイナミクスに関連づけるシグナリング経路をさらに解明するため、百日咳毒素PTXを使用してHela細胞内でGiタンパク質を殺傷した。結果は、α2アゴニストクロニジンがHela内で用量依存的な飽和性DMRシグナルをトリガーし図9A、TBB応答の用量依存的な増強をもたらすことを示した図9B。しかしながら、100ng/mlのPTXによるHela細胞の前処理は、試験したクロニジンの濃度範囲内でクロニジンシグナルを完全に抑制し図9C、クロニジンはPTX処理Hela細胞のTBBシグナルのいかなる有意な変化ももたらさなかった図9D。同様に、PTX処理は、エピネフリンDMRシグナルを部分的に抑制したにすぎずデータ示さず、これはエピネフリンが非選択的アゴニストとして作用し、Hela細胞内でα2Aおよびβ2-ARの両方を活性化することを示唆する。α2Aは、Gi共役受容体である一方、β2-ARはGs共役受容体である。これらの結果はさらに、Hela細胞においてGi媒介シグナリングを介するプリノソームダイナミクスの調節に関与するのがβ2ARでなくα2Aであることを確認する。参照文献米国特許出願公開第2006/013539号明細書。Fang,Y.,Ferrie,A.M.,Fontaine,N.M.,Yuen,P.K.andLahiri,J.Opticalbiosensorsandcells米国特許出願公開第12/708,840号明細書。Fang,Y.,andVerrier,F.MethodsrelatedtocaseinkinaseIICK2inhibitorsandtheuseofpurinosomedisruptingCK2inhibitorsforanti-cancertherapyagents。An,S.etal.Reversiblecompartmentalizationofdenovopurinebiosyntheticcomplexesinlivingcells.Science2008,320:103-106"