"少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体と少なくとも1つのビスホスホネートとを、骨インプラントを受容する患者に投与することを含む、骨インプラントの骨結合を改善する方法。骨インプラントの骨結合を前記インプラントを受容する患者において改善するための、少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体と少なくとも1つのビスホスホネートとの組み合わせ。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体が、全身投与され、少なくとも1つのビスホスホネートが、局部投与される、請求項1または請求項2に記載の方法または組み合わせ。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体が、局部投与され、少なくとも1つのビスホスホネートが、全身投与される、請求項1または請求項2に記載の方法または組み合わせ。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体が、局部投与され、少なくとも1つのビスホスホネートが、局部投与される、請求項1または請求項2に記載の方法または組み合わせ。局部投与が、インプラントのコーティングにより達成される、請求項3~5のいずれか一項に記載の方法または組み合わせ。局部投与が、局部デポーにより達成される、請求項3~5のいずれか一項に記載の方法または組み合わせ。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体および/または少なくとも1つのビスホスホネートが、骨髄腔に直接用いられる、請求項3~5のいずれか一項に記載の方法または組み合わせ。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体および/または少なくとも1つのビスホスホネートが、一旦植え込まれたインプラントの周囲に充填剤として用いられる、請求項3~5のいずれか一項に記載の方法または組み合わせ。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体および少なくとも1つのビスホスホネートの投与が、同時または任意の順序で逐次的である、前記請求項のいずれかに記載の方法または組み合わせ。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体および/または少なくとも1つのビスホスホネートが、インプラントを適所に固定する前または後に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または組み合わせ。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体でコーティングされたインプラントを含む骨インプラント。前記インプラントが、少なくとも1つのビスホスホネートでさらにコーティングされている、請求項12に記載の骨インプラント。歯科用インプラントである、請求項12または請求項13に記載の骨インプラント。骨プレート、骨ネジ、脊髄インプラントまたはそれらに限定されないが膝関節、股関節、足首関節、肩関節、肘関節、手首関節および指関節を含む置換関節である、請求項12または請求項13に記載の骨インプラント。少なくとも1つのビスホスホネートが、ゾレドロン酸である、前記請求項のいずれかに記載の方法、組み合わせまたは骨インプラント。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体が、抗体1である、前記請求項のいずれかに記載の方法、組み合わせまたは骨インプラント。抗体1が、US7592429の配列番号245、246および247を含む重鎖と配列番号78、79および80を含む軽鎖とを含む、請求項17に記載の方法、組み合わせまたは骨インプラント。骨インプラントと、少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体と、少なくとも1つのビスホスホネートと、使用説明書とを含むキット。少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体と、少なくとも1つのビスホスホネートと、少なくとも1つの骨インプラントと、場合により使用説明書とを含む組み合わせパッケージ。骨インプラントの骨結合が、骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のようなビスホスホネートと骨形成促進剤例えば抗体1のような抗スクレロスチン抗体またはPTHとの組み合わせを用いることにより改善できることが見出された。骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のようなビスホスホネート単独はさらなる骨喪失を妨げることができるが、これは、骨成長を能動的に助長しない。骨形成促進剤は新しい骨成長を引き起こすが、効果は迅速に減少し得る。しかし、骨形成促進剤の効果は、骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のようなビスホスホネートの存在により増進され、拡張される。本発明の方法および組成物は、植え込みを容易にし、かつ/または骨インプラントの骨結合のために要する時間を低減しすなわち手術/インプラントの装着の後の回復時間を低減する、骨結合を増進し、インプラント拒絶および/または失敗を妨げ、骨成長および発達を促進するために用いることもできる。よって、本開示は、なかでも、少なくとも1つの骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHと少なくとも1つの骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートとを、骨インプラントを受容する患者に投与することを含む、骨インプラントの骨結合を改善する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、骨インプラントの骨結合を改善するための少なくとも1つの骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHと少なくとも1つの骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートとの組み合わせを提供する。一実施形態では、骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHは、全身投与され、骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートは、全身投与される。一実施形態では、骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHは、全身投与され、骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートは、局部投与される。一実施形態では、骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHは、局部投与され、骨吸収抑制剤例えば少なくとも1つのビスホスホネートは、全身投与される。一実施形態では、骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHは、局部投与され、骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートは、局部投与される。一実施形態では、骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHは、インプラントをコーティングする。一実施形態では、骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートは、インプラントをコーティングする。一実施形態では、骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHと骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートとはともに、インプラントをコーティングする。これらがともに全身投与されるならば、骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHと骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートとは、いずれの順序で投与してもよい。骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHが局部投与されるならば、骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートは、インプラントを適所に固定する前または後に投与してよい。同様に、骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートが局部投与されるならば、骨形成促進剤は、インプラントを適所に固定する前または後に投与してよい。局部投与は、局部注射、インプラントのコーティングにより、または局部デポー製剤を用いることにより達成してよい。よって、一実施形態では、局部投与は、骨の骨髄腔に直接例えば関節置換術の場合、または一旦植え込まれたインプラントの周囲に充填剤として用いてよい。一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHおよび/または骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートでコーティングされた骨インプラントを提供する。一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤例えば少なくとも1つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1またはPTHと骨吸収抑制剤例えばゾレドロン酸のような少なくとも1つのビスホスホネートとでコーティングされた骨インプラントを提供する。一実施形態では、骨吸収抑制剤は、ビスホスホネートである。一実施形態では、骨吸収抑制剤は、RANKL抗体例えばデノスマブである。一実施形態では、骨形成促進剤は、抗スクレロスチン抗体である。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、WO09047356その内容は、参照により本明細書にその全体が組み込まれているに開示されるような抗体1である。一実施形態では、骨形成促進剤は、副甲状腺ホルモンPTHまたはPTHのフラグメントである。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体とビスホスホネートとは、インプラントとともに用いるための唯一の活性成分である。開示の詳細な説明骨吸収抑制剤開示する方法およびインプラントにおいて用いるために適切な骨吸収抑制剤は、それらに限定されないが、ビスホスホネート例えばFosamax商標アレンドロネート、Actonel商標リセドロン酸ナトリウム、Boniva/Bonviva商標イバンドロン酸、Zometa商標ゾレドロン酸、Aclasta商標/Reclast商標ゾレドロン酸、オルパドロネート、ネリドロネート、エチドロネート、クロドロネート、スケリッドskelid、ボネフォス、選択的エストロゲン受容体調節剤SERM、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、FC1271、チボロンLivial登録商標、エストロゲン、ラネリック酸ストロンチウムおよびカルシトニンを含む。一実施形態では、骨吸収抑制剤は、カルシトニン例えばサケカルシトニンsCT、例えばMiacalcin商標である。まださらなる実施形態では、sCTは、U.S.5,773,647本明細書に参照によりその全体が組み込まれているに示されるもののような適切な経口担体、例えば5-CNACならびにその薬学的に許容される塩例えば5-CNACの2ナトリウム塩およびエステルと組み合わせて経口投与される。ある実施形態では、sCTは、PTHおよび5-CNACの2ナトリウム塩とともに投与してよい。一実施形態では、骨吸収抑制剤は、RANKL抗体である。一実施形態では、RANKL抗体は、デノスマブである。ビスホスホネート本発明の方法およびインプラントで用いるビスホスホネートは、骨吸収を阻害するものである。このような化合物は、例えば式I:式中、Xは、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイルまたはC1~C4アルキルにより一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、Rは、水素またはC1~C4アルキルであり、Rxは、場合によって置換されていてもよいヒドロカルビル基であるの化合物およびその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物における、P-C-P構造を形成する単一炭素原子と結合した2つのホスホネート基を特徴的に含有する。よって、例えば、開示する方法およびインプラントにおいて用いるための適切なビスホスホネートは、以下の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物を含み得る:3-アミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸パミドロン酸、例えばパミドロネートAPD;3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸、例えばジメチル-APD;4-アミノ-1-ヒドロキシブタン-1,1-ジホスホン酸アレンドロン酸、例えばアレンドロネート;1-ヒドロキシ-エチデン-ビスホスホン酸、例えばエチドロネート;1-ヒドロキシ-3-メチルペンチルアミノ-プロピリデン-ビスホスホン酸イバンドロン酸、例えばイバンドロネート;6-アミノ-1-ヒドロキシヘキサン-1,1-ジホスホン酸、例えばアミノ-ヘキシル-BP;3-N-メチル-N-n-ペンチルアミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸、例えばメチル-ペンチル-APD=BM21.0955;1-ヒドロキシ-2-イミダゾール-1-イルエタン-1,1-ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸;1-ヒドロキシ-2-3-ピリジルエタン-1,1-ジホスホン酸リセドロン酸、例えばリセドロネートそのN-メチルピリジニウム塩、例えばNE-10244またはNE-10446のようなN-メチルピリジニウムヨウ化物を含む;1-4-クロロフェニルチオメタン-1,1-ジホスホン酸チルドロン酸、例えばチルドロネート;3-[N-2-フェニルチオエチル-N-メチル-アミノ]-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸;1-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルプロパン-1,1-ジホスホン酸、例えばEB1053Leo;1-N-フェニルアミノチオカルボニルメタン-1,1-ジホスホン酸、例えばFR78844Fujisawa;5-ベンゾイル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3,3-ジホスホン酸テトラエチルエステル、例えばU-81581Upjohn;1-ヒドロキシ-2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルエタン-1,1-ジホスホン酸、例えばYM529;ならびに1,1-ジクロロメタン-1,1-ジホスホン酸クロドロン酸、例えばクロドロネート;YM175。一実施形態では、本発明の方法およびインプラントで用いるビスホスホネートは、N-ビスホスホネート、すなわち特徴的なジェミナルビスホスホネート部分例えばP-C-Pに加えて、窒素含有側鎖を含む化合物、例えば式I’:式中、Xは、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイルまたはC1~C4アルキルにより一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、Rは、水素またはC1~C4アルキルであり、Rx’は、場合によって置換されていてもよいアミノ基を含有する側鎖または窒素含有複素環芳香族窒素含有複素環を含むであるの化合物およびその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物である。よって、例えば、開示する方法およびインプラントにおいて用いるための適切なN-ビスホスホネートは、以下の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物を含み得る:3-アミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸パミドロン酸、例えばパミドロネートAPD;3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸、例えばジメチル-APD;4-アミノ-1-ヒドロキシブタン-1,1-ジホスホン酸アレンドロン酸、例えばアレンドロネート;1-ヒドロキシ-3-メチルペンチルアミノ-プロピリデン-ビスホスホン酸、イバンドロン酸、例えばイバンドロネート;6-アミノ-1-ヒドロキシヘキサン-1,1-ジホスホン酸、例えばアミノ-ヘキシル-BP;3-N-メチル-N-n-ペンチルアミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸、例えばメチル-ペンチル-APD=BM21.0955;1-ヒドロキシ-2-イミダゾール-1-イルエタン-1,1-ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸;1-ヒドロキシ-2-3-ピリジルエタン-1,1-ジホスホン酸リセドロン酸、例えばリセドロネートそのN-メチルピリジニウム塩、例えばNE-10244またはNE-10446のようなN-メチルピリジニウムヨウ化物を含む;3-[N-2-フェニルチオエチル-N-メチルアミノ]-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸;1-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イルプロパン-1,1-ジホスホン酸、例えばEB1053Leo;1-N-フェニルアミノチオカルボニルメタン-1,1-ジホスホン酸、例えばFR78844Fujisawa;5-ベンゾイル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3,3-ジホスホン酸テトラエチルエステル、例えばU-81581Upjohn;ならびに1-ヒドロキシ-2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルエタン-1,1-ジホスホン酸、例えばYM529。一実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのN-ビスホスホネートは、式II:式中、Hetは、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、またはベンズイミダゾール基これは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルもしくはアルカノイル基により場合によって置換されていてもよいアミノ基またはアルキル、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルにより場合によって置換されていてもよいベンジル基により場合によって置換されていてもよいであり、Aは、1~8炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状で飽和または不飽和の炭化水素部分であり、X’は、アルカノイルにより場合によって置換されていてもよい水素原子、アルキルもしくはアルカノイル基により場合によって置換されていてもよいアミノ基であり、Rは、水素原子またはアルキル基であるの化合物およびその薬理学的に許容される塩を含む。さらなる実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのビスホスホネートは、式III:式中、Het’は、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、チアゾリル、チアゾリニル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換または非置換の複素芳香族5員環上記の環は、部分的に水素化でき、上記の置換基は、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロゲンおよびアミノからなる群の少なくとも1つから選択され、Hetの2つの隣接アルキル置換基は、一緒に第2の環を形成できるであり、Yは、水素またはC1~C4アルキルであり、Xは、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1~C4アルキルにより置換されたアミノ基であり、Rは、水素またはC1~C4アルキルであるの化合物ならびにその薬理学的に許容される塩および異性体を含む。まださらなる実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのビスホスホネートは、式IV:式中、Het’’’は、イミダゾリル、2H-1,2,3-、1H-1,2,4-もしくは4H-1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基これは、非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルこれは次いで低級アルキル、低級アルコキシおよび/もしくはハロゲン、ヒドロキシ、二低級アルキルアミノ、低級アルキルチオならびに/またはハロゲンにより一置換あるいは二置換されてよいによりC一置換もしくは二置換され、低級アルキルまたはフェニル-低級アルキルこれは次いでフェニル部分において低級アルキル、低級アルコキシおよび/もしくはハロゲンにより一置換または二置換されてよいにより置換可能なN原子にてN置換されているであり、R2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルチオまたはハロゲンであり、低級基は、7以下のC原子を有するの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む。開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのN-ビスホスホネートの例は:2-1-メチルイミダゾール-2-イル-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;2-1-ベンジルイミダゾール-2-イル-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;2-1-メチルイミダゾール-4-イル-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;1-アミノ-2-1-メチルイミダゾール-4-イルエタン-1,1-ジホスホン酸;1-アミノ-2-1-ベンジルイミダゾール-4-イルエタン-1,1-ジホスホン酸;2-1-メチルイミダゾール-2-イルエタン-1,1-ジホスホン酸;2-1-ベンジルイミダゾール-2-イルエタン-1,1-ジホスホン酸;2-イミダゾール-1-イル-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;2-イミダゾール-1-イルエタン-1,1-ジホスホン酸;2-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;2-チアゾール-2-イルエタン-1,1-ジホスホン酸;2-イミダゾール-2-イルエタン-1,1-ジホスホン酸;2-2-メチルイミダゾール-45-イルエタン-1,1-ジホスホン酸;2-2-フェニルイミダゾール-45-イルエタン-1,1-ジホスホン酸;2-4,5-ジメチルイミダゾール-1-イル-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸、および2-2-メチルイミダゾール-45-イル-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸、およびその薬理学的に許容される塩である。一実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのN-ビスホスホネートは、2-イミダゾール-1イル-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸ゾレドロン酸またはその薬理学的に許容される塩である。薬理学的に許容される塩は、好ましくは、塩基との塩、簡便には、元素周期表のIa、Ib、IIaおよびIIb族に由来する金属塩アルカリ金属塩、例えばカリウムおよび特にナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩を含む、およびアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩でもある。例示的な薬学的に許容される塩は、ビスホスホン酸の酸性水素の1、2、3または4つ、特に1または2つが薬学的に許容されるカチオン、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム、第1の例としてナトリウムにより置き換えられているものである。薬学的に許容される塩のそのような例示的な群は、1つの酸性水素と1つの薬学的に許容されるカチオン、特にナトリウムを、それぞれのホスホン酸基中に有することを特徴とする。上記のビスホスホン酸誘導体は、文献から公知である。これは、それらの製造を含む例えばEP-A-513760、13~48頁を参照されたい。例えば、3-アミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸は、米国特許第4,639,338号および第4,711,880号におけるような2ナトリウム塩とともに例えば米国特許第3,962,432号に記載されるようにして調製され、1-ヒドロキシ-2-イミダゾール-1-イルエタン-1,1-ジホスホン酸は、例えば米国特許第4,939,130号に記載されるようにして調製される。上述のように、様々なビスホスホネートが、当該技術において既知であり、それらに限定されないが、Fosamax商標アレンドロネート、Actonel商標リセドロン酸ナトリウム、Boniva/Bonviva商標イバンドロン酸、Zometa商標ゾレドロン酸、Aclasta商標/Reclast商標ゾレドロン酸、オルパドロネート、ネリドロネート、エチドロネート、クロドロネート、スケリッドskelidおよびボネフォスを含む。一実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるビスホスホネートは、窒素含有ビスホスホネートである。ビスホスホネートは、Aclasta商標/Reclast商標のようなゾレドロン酸であることが好ましい。ビスホスホネートを用いる投薬方法は、参考文献18のような当該技術において開示されている。骨形成促進剤骨形成促進剤は、骨の吸収を阻害するよりもむしろ、新しい骨の能動的な構築を引き起こす物質である。骨形成促進剤は、抗スクレロスチン抗体以下に詳細に記載するであってよい。代わりに、骨形成促進剤は、副甲状腺ホルモンPTH、PTHフラグメントまたはPTH誘導体、例えばPTH1-84例えばPreos商標、PTH1-34例えばForteo商標、PTH1-36、PTH1-38、PTH1-31NH2またはPTS893であってよい。PTHを骨形成促進剤として投与するならば、全身投与量は、典型的に、1日あたり約20μgまたは約40μgである。一実施形態では、PTHを1日1回投与で与える。さらなる実施形態では、PTHを1日2回投与で与える。ある実施形態では、PTH例えばPTH1-36、PTH1-38は、U.S.5,773,647本明細書に参照によりその全体が組み込まれているに記載されるもの、例えばN-5-クロロサリチロイル-8-アミノカプリル酸5-CNACならびにその薬学的に許容される塩例えば5-CNACの2ナトリウム塩およびエステルのような適切な経口担体と組み合わせて経口投与される。抗スクレロスチン抗体様々な抗スクレロスチン抗体が、参考文献613それらの内容は参照により本明細書にその全体が組み込まれているに開示されている。これらの参考文献に開示される抗体のいずれも、開示する方法およびインプラントにおいて用いてよい。特に、参考文献13の配列番号245、246および247を含む重鎖と配列番号78、79および80を含む軽鎖とを含む抗体を、開示する方法およびインプラントにおいて用いてよい。開示する方法およびインプラントにおいて用い得るその他の抗スクレロスチン抗体は、AMG167www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00902356term=AMG167rank=1およびAMG785www.clinicaltrials.gov/ct2/resultsterm=AMG785として既知のものを含む。開示する方法およびインプラントとともに用いるための好ましい抗体は、参考文献14その完全な内容は、本明細書に参照により組み込まれているに開示されるもののような抗スクレロスチン抗体である。特に好ましいものは、抗体1の抗体である。抗体1は、配列番号1のアミノ酸を有するVHドメインと、配列番号2のアミノ酸を有するVLドメインとを有する。本開示の方法およびインプラントで有用なその他の抗スクレロスチン抗体は、抗体1からの1または複数1、2、3、4、5または6のCDRを含んでよい。重鎖中のCDRは、配列番号3、4および5である。軽鎖中のCDRは、配列番号6、7および8である。抗体1可変ドメインは、配列番号9および10として発現して機能的抗体を得ることができ、抗体1のVHCDRは、VHフレームワーク領域例えばVHヒトフレームワーク領域とともに発現して機能的抗体を得ることができ、抗体1のVLCDRは、VLフレームワーク領域例えばVLヒトフレームワーク領域とともに発現して機能的抗体を得ることができ、抗体1のVHおよびVLCDRは、VHおよびVLフレームワーク領域例えばVHおよびVLヒトフレームワーク領域とともに発現して機能的抗体例えばヒトまたはヒト化を得ることができる。本明細書で用いる場合、用語抗体は、上記のように、免疫グロブリン遺伝子からのフレームワーク領域またはエピトープ、例えばスクレロスチン上で見出されるエピトープと特異的に結合して認識するそのフラグメントを含むポリペプチドを意味する。よって、抗体との用語は、単鎖抗体全体を含む抗体全体例えばモノクローナル、キメラ、ヒト化およびヒト抗体およびその抗原結合フラグメントを含む。用語抗体は、単鎖抗体を含む抗原結合抗体フラグメントを含み、これは、可変領域単独を含むか、または以下のポリペプチド要素の全てもしくは一部分との組み合わせを含むことができる:抗体分子のヒンジ領域、CH1、CH2およびCH3ドメイン。可変領域とヒンジ領域、CH1、CH2およびCH3ドメインとの任意の組み合わせも定義に含まれる。抗体フラグメントは、例えば、それらに限定されないが、Fab、Fab’およびFab’2、Fd、単鎖FvscFv、単鎖抗体、ジスルフィド連結FvsdFvならびにVLまたはVHドメインのいずれかを含むフラグメントを含む。その例は、iFabフラグメント、VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる1価フラグメント;iiFab’2フラグメント、ヒンジ領域にてジスルフィドブリッジにより連結された2つのFabフラグメントを含む2価フラグメント;iiiVHおよびCH1ドメインからなるFdフラグメント;iv抗体の単一の腕のVLおよびVHドメインからなるFvフラグメント、vVHドメインからなるdAbフラグメントWardら、Nature341:544~546頁、1989;Muyldermansら、TIBS24:230~235頁、2001;ならびにvi単離相補性決定領域CDRを含む。用語抗体は、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、v-NARおよびビス-scFv例えばHollingerおよびHudson、NatureBiotechnology、23、9、1126~1136頁2005を参照されたいを含む。抗体の抗原結合部分は、フィブロネクチンIII型Fn3のようなポリペプチドに基づく足場にグラフト化できる例えばフィブロネクチンポリペプチドモノボディについて記載する米国特許第6,703,199号を参照されたい。抗原結合部分は、タンデムFvセグメントの対VH-CH1-VH-CH1を含む単鎖分子に組み込むことができ、これは、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に、抗原結合領域の対を形成するZapataら、ProteinEng810:1057~1062頁1995;および米国特許第5,641,870号。開示する方法およびインプラントにおいて用いる抗体がスクレロスチンと結合でき、抗原結合特異性が、CDR1、2および3領域により主にもたらされることに鑑みて、VHCDR1、2および3配列ならびにVLCDR1、2および3配列は、種々に組み合わせることができるすなわち、異なる抗体からのCDRを種々に組み合わせることができるが、各抗体は、他の抗スクレロスチン抗体を創出するためにVHCDR1、2および3ならびにVLCDR1、2および3を含有しなければならない。このような種々に組み合わせた抗体のスクレロスチン結合は、WO2009/047356に記載される結合アッセイを用いて試験できる。VHCDR配列を種々に組み合わせる場合、特定のVH配列からのCDR1、CDR2および/またはCDR3配列は、構造的に類似するCDR配列複数可で置き換えるべきである。同様に、VLCDR配列を種々に組み合わせる場合、特定のVL配列からのCDR1、CDR2および/またはCDR3配列は、構造的に類似するCDR配列複数可で置き換えるべきである。新規なVHおよびVL配列は、1もしくは複数のVHおよび/またはVLCDR領域配列を、本開示の方法およびインプラントのモノクローナル抗体について本明細書で示すCDR配列からの構造的に類似する配列で置換することにより創出できることは、当業者にとって直ちに明らかである。骨結合骨結合との用語は、本出願において、骨結合および骨接合の両方のことをいうために用いる。典型的に、用語骨結合は歯科分野で用いる場合に用いられ、骨接合は、脊髄/長骨分野において用いる場合および置換関節例えば股関節、膝、肩、脊椎の一体化に言及する場合に用いられる。しかし、これらの用語はともに、周囲の骨組織へのインプラントの一体化のことをいう。インプラントの骨結合のレベルは、いくつかの方法のうちの1つにより決定できる。例えば、インプラント部位周囲の骨塩量、骨/インプラント接触の面積、骨体積、インプラントを移動するために要する力、共鳴振動周波数分析およびインプラントを移動するために要するトルクは、全て、骨結合のレベルの指標である。骨塩量骨塩量を測定するための様々な方法が当該技術において既知であり、X線写真、2重エネルギーX線吸収法DEXA、末梢骨2重エネルギーX線吸収法P-DEXA、2重光子吸収法DPA、超音波、定量的コンピュータ断層撮影法QCTおよびレントゲン立体写真法分析RSAこれは、タンタルビーズを有するインプラントを目印として用いてインプラントの微細動を研究するために用いることができるを含む。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラント部位の周囲の骨塩量が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。骨/インプラント接触面積骨と接触しているインプラントの面積骨/インプラント接触面積は、例えばμCTマイクロコンピュータ断層撮影法または組織形態計測を用いて計算できる。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較して骨と接触しているインプラントの面積が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。骨体積インプラントのネジ山すなわちネジのピッチ間またはリブをはさむように成長する骨の体積を測定できる。このようなネジ山またはリブをはさむ骨体積が大きいほど、インプラントの安定化がより大きい。このような骨体積は、例えばμCTを用いて計算できる。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラントのこのようなネジ山またはリブをはさむ骨の体積が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。代替として、インプラントのある半径内で骨体積を測定できる。インプラントを移動するために要するトルク実験的設定においてのみ実現可能であるが、インプラントを移動するために要するトルクは、インプラントをトルクスパナで移動することにより測定できる。このような方法は、ネジまたはボルトについて特に用いられる。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラントを移動するために要するトルクが増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。インプラントを移動するために要する力これもまた実験的設定においてのみ実現可能であるが、インプラントを骨から引くかまたは押すために要する力を測定できる。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラントを移動するために要する力が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。共鳴振動周波数分析インプラントの共鳴振動周波数を測定して、インプラントの安定性の相対的読出しを提供できる。一旦植え込まれると、インプラントは、音波または磁気インパルスにより刺激できる。インプラントの共鳴振動周波数を、次いで測定できる。より高い共鳴振動周波数は、より安定なインプラントを示す。このような測定デバイスの例は、OsstellISQ商標である。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラントの共鳴振動周波数が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。骨インプラント本開示の目的のために、用語骨インプラントは、骨に侵入するインプラント例えば骨ネジ、骨の表面上でのみ見出される可能性があるもの例えば骨折治癒の支援において用いるもののような骨プレート、および骨がその中に成長し、経時的に骨を置き換えるもの例えばコラーゲンベースのインプラント、例えばInfuse登録商標骨グラフトこれは、BMP2と組み合わせた脊髄インプラントであるの全てのことをいうとみなす。様々なタイプの骨インプラントが当該技術において既知であり、骨プレート、骨ネジ、歯科用インプラント、脊髄インプラントならびにそれらに限定されないが、膝関節、股関節、足首関節、肩関節、肘関節、手首関節および指関節を含む置換関節を含む。骨および骨折治癒とともに用いる様々なタイプのプレート、ピンおよびネジが当該技術において既知であり、様々なタイプが参考文献15にまとめられている。装具例えば装具の鼻、耳、脚、腕、指および母指が人体に装着されることを可能にするインプラントも、開示する方法およびインプラントの範囲内に含まれる。このようなインプラントは、一方の端が骨に繋留され、他方の端が皮膚を通って突出する。このようなインプラントの例は、DePuySpineによるAEGIS商標前腰椎プレートシステム、BENGAL商標積み重ね型ケージシステム、CHARITE登録商標人工ディスク、CONCORDE商標弾丸システム、DISCOVERY登録商標ネジシステム、EAGLE商標プラス前頸椎プレートシステム、EXPEDIUM登録商標4.5脊椎システム、EXPEDIUM登録商標6.35脊椎システム、EXPEDIUM登録商標PEEKロッドシステム、EXPEDIUM登録商標SFX商標クロスコネクターシステム、MONARCH登録商標5.50Ti脊椎システム、MOSS登録商標MIAMISI脊椎システム、MOUNTAINEER商標OCT脊髄システム、SKYLINE商標前頸椎プレートシステム、SUMMIT商標SIOCTシステム、UNIPLATE商標前頸椎プレートシステム、VIPER商標システム、VIPER商標2最小浸潤椎弓根ネジシステムおよびX-MESH商標拡張性ケージシステム;DePuyOrthopaedicsによるTRUEGLIDE商標技術を用いるPINNACLE登録商標股関節ソリューション、SIGMA登録商標膝製品、GLOBAL登録商標肩製品およびANATOMICLOCKEDPLATINGSYSTEMSA.L.P.S.;Zimmerによる置換股関節、膝、肘、肩製品ならびに脊髄および外傷製品;Strykerによる置換股関節および膝製品ならびに手、脊髄および外傷製品;Synthesによる外傷製品、椎間板および固定システム;ならびにMathysによる股関節、膝、肩および指の装具を含む。歯科用インプラントは、人工歯または補綴を装填または留めるために顎の中に導入される。このようなインプラントの例は、ThommenMedicalからのSPI登録商標製品;NobelBiocareからのNobelActive商標およびNobelReplace商標インプラントを含む様々なインプラント;ならびにStraumannからのStraumann登録商標骨レベルインプラントを含む。このようなインプラントは、様々な材料および材料の組み合わせから作製してよい。例えば、インプラントは、リン酸カルシウム系セラミクス、バイオガラス、グラスセラミクス、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、有機ポリマー、純粋チタン、チタン合金、コバルト-クロム合金、ステンレス鋼、コラーゲン、ゼラチン、酸化アルミニウムAlO3、二酸化ジルコニウムZrO2、ポリエーテル-エーテルケトンPEEK、超高分子量ポリエチレンUHMWPEまたは時折UHMWと短縮される、同種起源の材料、異種起源の材料、または上記の材料の複合物もしくは混合物から作製してよい。インプラントは、隣接組織例えば骨との一体化を改善し、かつ/または治癒プロセスを速めるために、処理表面または粗面化表面を有してよい。このような表面を生成するための様々な方法が、例えば参考文献16に開示されている。骨結合を改善するためにインプラント表面を化学改変するその他の方法は、既知であり、例えば参考文献17に開示されている。インプラント表面は、多孔性または非多孔性であってよい。投与全身投与骨形成促進剤および/または骨吸収抑制剤の全身投与は、静脈内、筋内または皮下で達成してよい。骨形成促進剤および/または骨吸収抑制剤は、注射または注入により投与してよい。注入により投与するならば、注入剤は、15分以上の期間にわたって投与してよい。いくつかの実施形態では、骨形成促進剤および/または骨吸収抑制剤は、経口送達してよい。骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、別々の容器で提供し、別々に投与してよいしかしやはり同時または逐次的に。代わりに、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、同じ容器で提供してよい。例えば、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、例えば参考文献18~21に記載されるように2または3区画注入セットバッグで提供してよい。骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、投与前に希釈するための予備濃縮物または即時使用可能溶液として独立して提供してよい。代わりに、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、凍結乾燥物として提供してよい。さらに、骨吸収抑制剤がビスホスホネートであるならば、これは、脂質エマルジョンまたは分散体として提供してよい。希釈を要するならば、これは、薬学的に許容される希釈剤を用いて行うべきである。骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、好ましくは、1または複数の熱滅菌可能なプラスチック容器で提供される。投与および投与量の特定の形態は、必要に応じて患者の詳細、特に年齢、体重、生活様式、活動レベル、ホルモン状態例えば閉経後および骨塩量を考慮して、担当医師が調節してよい。ビスホスホネートのような骨吸収抑制剤を全身投与するならば、用量は、約1mg/yrから約10mg/yrまで、または約2mg/yr~約8mg/yr、または約4mg/yr~約6mg/yrであってよい。このような投与量は、ゾレドロン酸のようなより効力が高いビスホスホネートを静脈内投与する場合に特に用いる。ゾレドロン酸以外のビスホスホネートのようなその他の骨吸収抑制剤は、より効力が低い参考文献22の表1を参照されたいが、より高い用量であるが例えばゾレドロン酸は、エチドロネートより10,000倍効力が高い、開示する方法の共処理において用いてよい。このような場合、用量は、約1mg/yr~約50,000mg/yr、または約10mg/yr~約10000mg/yr、または約100mg/yr~約1000mg/yrであってよい。抗スクレロスチン抗体例えば抗体1を投与するならば、用量は、約1mg/kgから約500mg/kgまで、または約10mg/kg~約400mg/kg、または約100mg/kg~約350mg/kg、または約200mg/kg~約300mg/kgであってよい。抗体1について、用量は、約5mg/kg~約300mg/kg、または約10mg/kg~約200mg/kg、または約20mg/kg~約100mg/kg、または約30mg/kg~約50mg/kgであってよい。好ましい実施形態では、抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1は、約20mg/kgとして投与してよい。いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1は、毎日、1週間に2回、週1回、2週間ごと、月1回、2ヶ月毎、年4回、6ヶ月毎または年1回投与される。いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体、例えば抗体1は、単回すなわち1回だけまたは複数回投与される。mg/kgは、処置される患者の体重1kgあたりのmgの薬物を意味する。一実施形態では、1年の経過にわたって患者に与えられる抗スクレロスチン抗体の合計用量は、約500mg~約50,000mg、または約1000mg~約10,000mgであってよい。PTHを骨形成促進剤として全身投与するならば、投与量は、典型的に、1日あたり約20μg~約40μg、例えば1日あたり約20μgまたは約40μgである。局部投与一実施形態では、骨形成促進剤および/または骨吸収抑制剤は、局部注射により投与してよい。一実施形態では、インプラントは、骨形成促進剤および/または骨吸収抑制剤でコーティングされる。一実施形態では、コーティングは、ドライコーティングである。さらなる実施形態では、骨形成促進剤は、局部デポーシステムにより投与してよい。例えば、骨形成促進剤は、ゲルもしくはゼリーまたは緩慢放出デポーシステムのその他の形態として処方して投与してよい。このようなゲルまたはゼリーで、インプラントの固定前にインプラントをコーティングしてよい。代わりに、ゲルまたはゼリーを、インプラントが固定される腔例えば顎内の窩洞、大腿骨装具植え込み部位に投与してよい。このようなゲルの例は、参考文献23および米国仮特許出願第61/379,522号これらの内容は、本明細書に参照により組み込まれているで見出される。さらなる実施形態では、骨形成促進剤は、凍結乾燥物として提供してよい。一実施形態では、骨形成促進剤は、参考文献23および米国仮特許出願第61/379522号に開示されるゲルとして処方された抗スクレロスチン抗体である。インプラントコーティング上で開示されるように、一実施形態では、インプラントは、骨形成促進剤例えば抗スクレロスチン抗体および/または骨吸収抑制剤例えばビスホスホネートでコーティングされてよい。骨形成促進剤/骨吸収抑制剤の量は、iインプラントのサイズ、iiインプラントの表面積、iiiインプラントが植え込まれる場所、iv患者が罹患しているさらなる複合因子例えば患者が骨粗鬆症に罹患していることがあるを含むいくつかの因子の1または複数に依存して変動してよい。コーティングは、活性剤骨吸収抑制剤および/または骨形成促進剤を、長期間または短期間にわたって放出してよい。よって、コーティングは、活性剤を、約6ヶ月以下、約3ヶ月以下、約1ヶ月以下、約2週間以下、約1週間以下、約3日以下または約24時間以下で放出してよい。もちろん、インプラントは、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤が、異なる速度にてまたは異なる期間で放出されるように調製できる。例えば、骨形成促進剤は、骨吸収抑制剤よりも長い期間にわたって放出されてよい。ビスホスホネートコーティングゾレドロン酸のようなビスホスホネートでインプラントをコーティングする方法は、参考文献24および25のように以前に記載されている。一実施形態では、アミノ-ビスホスホネートの塩および長鎖カルボン酸または長鎖硫酸アルカンならびに上記のビスホスホネートポリマー塩を、水または例えばクロロホルムもしくはクロロホルム混液のような易揮発性有機溶媒中の微細分散懸濁物としてインプラントに塗布できる。このようなコーティングは、浸漬、噴霧または懸濁物をインプラントの非金属もしくは金属表面に滴下することによることができ、これにより良好な接着性のコーティングが形成される。インプラントに一旦塗布されると、気流中または真空および/もしくは温度の上昇の使用によりコーティングを乾燥できる。コーティングは、予め温めたインプラントに塗布してもよい例えばインプラントが約70°C以上の温度の場合。一実施形態では、コーティングは、追加の支持体または追加の担体なしで存在するコーティングである。言い換えると、コーティングは、本質的にまたは完全にさえ上記の複合塩だけを含む。このことは、このようなインプラントの製造を著しく容易にする。よって、提案する複合塩は、追加の特定の支持体または担体を必要とすることなく、コーティングとして直接塗布できる。別の実施形態では、コーティングは、ビスホスホネートと水溶性イオン性ポリマー成分とを含んでよい。コーティングは、両親媒性成分をさらに含んでよい。両親媒性成分、またはビスホスホネートおよび水溶性イオン性ポリマー成分は、それぞれ、混合物として、好ましくは水に対する溶解性が低い複合塩すなわち両親媒性成分もイオン性であるとして存在する。両親媒性または水溶性イオン性ポリマー成分を用いることにより、インプラント材料上でのビスホスホネートの良好な接着が達成可能である。一実施形態では、ビスホスホネートとの複合塩ではビスホスホネートの低い溶解性の原因である水溶性イオン性ポリマー成分は、遊離のアニオン基を有するポリマー成分、好ましくは生体適合性バイオポリマーに由来するポリマー成分である。よって、水溶性イオン性ポリマー成分は、天然多糖のカルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化またはリン酸化誘導体であり得る。一実施形態では、水溶性イオン性ポリマー成分は、デキストラン、プルラン、キトサン、デンプンもしくはセルロースまたはそれらの混合物から選択される多糖である。一実施形態では、ビスホスホネートこれは、アミノ-ビスホスホネートであり得ると両親媒性成分これは、硫酸アルキルまたはカルボン酸アルキルであり得るとは、コーティング中に、約10:1から約1:5の間のモル比で存在する。一実施形態では、モル比は、約2:1~約1:2である。したがって、さらなる実施形態では、ビスホスホネート例えばアミノ-ビスホスホネートと水溶性イオン性ポリマー成分とは、コーティング中に、それぞれ、用いるアミノ基含有ビスホスホネートのアミノ基およびポリマー成分中に存在するアニオン基に対して、好ましくは約10:1から約1:5の間のモル比、より好ましくは約2:1から約1:2の間のモル比で存在する。このようなコーティングは、平ら平坦、多孔性および/または粗面化表面に塗布できる。表面構造は、機械的プロセス例えばサンドブラストおよび/または化学的プロセス例えば酸処理により生成できる。一実施形態では、コーティングは、約0.1~約10μmすなわち約0.2~約8μm、約0.3~約6μmの範囲の厚さを有する。一実施形態では、コーティングは、約0.5~約5μmの範囲の厚さを有する。一実施形態では、コーティングは、ビスホスホネートを、約0.1~約100μg/cm2すなわち約1~約50μg/cm2、約2~約20μg/cm2または約5~約10μg/cm2の濃度で含む。例えば、参考文献5に記載される実験では、アレンドロネートで歯科用インプラントを10μg/cm2の濃度でコーティングした。一実施形態では、インプラントは、約0.1~約50μgのビスホスホネートすなわち約1~約25μgのビスホスホネート、約2~約10μgのビスホスホネート、約4~約6μgのビスホスホネートでコーティングされる。例えば、参考文献26に記載される実験では、2.1μgのゾレドロネートが3×5mmのインプラントをコーティングするために計算され、参考文献27では、3×5mmチタンインプラントが、0.2、2.1、8.5または16μgのゾレドロネートでコーティングされた。一実施形態では、インプラントは、8.5μgのゾレドロネートでコーティングされる。このような例示的なコーティング濃度は、本開示の方法および組成物において用いてよい。コーティングに含まれるビスホスホネートの全てが、植え込みの後に周囲組織に放出されるわけではない。よって、一実施形態では、インプラントは、そのコーティングから、約0.1μg~約50μgのビスホスホネートすなわち約1μg~約25μgのビスホスホネート、約2μg~約10μgのビスホスホネート、約4~約6μgのビスホスホネートを放出する。インプラントをコーティングするビスホスホネートの量を決定するための2つの方法が、参考文献28に開示されているその内容は、参照により組み込まれている。これらの方法は、インプラントをコーティングするビスホスホネートの量を、上清中のビスホスホネート残存濃度を測定した後に減法により計算した。ゾレドロン酸のデポー製剤、ならびにデポー製剤に有用なゾレドロン酸の結晶形および塩これもまた本開示において用いてよいは、米国特許出願公開第2010-0056481号および第2010-0047306号これらはともに、参照により本明細書にその全体が組み込まれているに示される。骨形成促進コーティング上述のように、骨形成促進剤は、ゲルとして処方し、次いで固定の前にインプラントをコーティングしてよい。骨形成促進剤が抗スクレロスチン抗体のような抗体であるならば、ゲル中の抗体濃度が少なくとも約50mg/mLになる再構成が典型的であり、例えば>約100mg/mL、>約150mg/mL、>約200mg/mL、>約250mg/mLなどである。このようなゲル製剤は、典型的に濁っている。例えば、これらは、25°Cおよび大気圧にて測定した場合に約500NTU比濁計濁度単位より大きく、例えば≧約750NTU、≧約1000NTU、≧約1250NTUなどであってよい。例えば、抗体1の抗体の有用なゲル製剤は、約1350NTUの濁度を有する。代わりに、骨形成促進剤を、インプラントの製造中にインプラント上のコーティングに加えてよい。例えば、参考文献29および30は、インプラントをコーティングする方法について記載し、ここでは、様々な活性物質がコーティングに含まれ、そして放出される。これらの活性物質は、抗体を含む。さらに、参考文献31は、インプラントをコーティングするための活性抗体を含有するポリウレタンヒドロゲルの使用を開示している。このようなコーティングは、14μg/cm2のIgGを4時間後に放出できた。別のヒドロゲル今回はヒアルロン酸から作製されるは、参考文献32に開示され、生理活性IgGの放出を可能にする。参考文献33は、ポリエチレン-co-酢酸ビニルポリEVAのマトリクスからの抗体の制御放出について開示し、ここでは、放出速度が、用いるマトリクスの分子量に応じて適合できる。一実施形態では、コーティングは、抗スクレロスチン抗体を含むポリマーコーティングである。一実施形態では、コーティングは、ヒドロゲルと抗スクレロスチン抗体とを含む。別の実施形態では、コーティングは、ポリEVAと抗スクレロスチン抗体とを含む。一実施形態では、インプラントは、凍結乾燥抗スクレロスチン抗体でコーティングされる。一実施形態では、インプラントは、約0.01mg~約1000mgすなわち約0.1~約500mg、約1mg~約250mg、約2mg~約100mg、約5mg~約50mgまたは約10mg~約20mgの抗スクレロスチン抗体でコーティングされる。コーティングされる量は、インプラントのサイズ、インプラントの表面積およびコーティングの厚さに依存する。コーティングされる量は、所望のインプラントの用途および患者の健康状態例えば彼らは低骨塩量に苦しんでいるかにも依存し得る。PTHは、インプラントコーティングにおいて用いてよい[34]。PTHを用いるならば、これは、ポリエチレングリコールマトリクスの一部として例えばゲルとして用いてよい。一実施形態では、インプラントコーティングは、PTHを、約1μg/ml~約50μg/ml例えば約5μg/ml~約40μg/mlのPTH、約10μg/ml~約30μg/mlのPTHの濃度で含む。一実施形態では、インプラントコーティングは、PTHを、約20μg/mlの濃度で含む。患者群一実施形態では、処置される患者は、肢すなわち脚または腕または関節例えば膝または股関節の骨折を有する。よって、一実施形態では、処置される患者は、上腕骨、頭蓋骨、骨盤、撓骨、尺骨、手根骨、中手骨、鎖骨、肩甲骨、大腿骨、寛骨、膝蓋骨、脛骨、腓骨、距骨、踵骨、足根骨、中足骨、坐骨もしくは回腸の1つまたは複数の骨折を有する。別の実施形態では、処置を受ける患者は、以下の関節の1つまたは複数の手術を受けたかまたは受けようとしている:膝、股関節、足首、肩、肘。このような手術は、股関節置換または膝置換を含む。一実施形態では、患者は、疾病もしくは遺伝子疾患による脊髄損傷または変形を有する。一実施形態では、患者は、脊髄固定術を要する患者である。別の実施形態では、処置される患者は、歯科用インプラントを受容したかまたは受容しようとしている。一実施形態では、処置される患者は、骨粗鬆症を罹患する危険があると同定された患者である。一実施形態では、処置される患者は、骨粗鬆症を有するステロイド誘発性骨粗鬆症および男性骨粗鬆症を含む。一実施形態では、患者は、低い骨量BMへの進展および/または骨折を導く骨代謝疾患を有する。一実施形態では、処置される患者は、骨形成不全症または低ホスファターゼ症を有する患者である。これらの実施形態は、i骨折の危険がある患者およびii骨折の危険がない患者の両方を含む。このような患者は、例えば栄養摂取、家族歴、遺伝子マーカー、医療検査、血清学的骨バイオマーカーおよびDEXAによる骨塩量ならびにFRAX商標による全体的な骨折評価を見ることにより同定できる。一実施形態では、患者は、5歳未満、5~10歳、10~20歳、20~30歳または30~40歳である。一実施形態では、患者は、40歳以上、50歳以上、60歳以上または70歳以上である。一実施形態では、患者は、閉経後の女性である。キット一実施形態では、本開示は、骨インプラントと、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と使用説明書とを含むキットを提供する。骨形成促進剤および骨吸収抑制剤の一方または両方は、凍結乾燥形態で提供してよく、キットは、希釈剤および使用説明書をさらに含んでよい。このようなキットは、場合によって、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤を投与するために注入バッグまたはシリンジをさらに含んでよい。さらなる実施形態では、本開示は、i骨形成促進剤でコーティングされた骨インプラントと、ii全身投与のための骨吸収抑制剤と、iii使用説明書とを含むキットを提供する。さらなる実施形態では、本開示は、i骨吸収抑制剤でコーティングされた骨インプラントと、ii全身投与のための骨形成促進剤と、iii使用説明書とを含むキットを提供する。さらなる実施形態では、本開示は、i骨形成促進剤でコーティングされた骨インプラントと、ii局部投与のための骨吸収抑制剤と、iii使用説明書とを含むキットを提供する。さらなる実施形態では、本開示は、i骨吸収抑制剤でコーティングされた骨インプラントと、ii局部投与のための骨形成促進剤と、iii使用説明書とを含むキットを提供する。さらなる実施形態では、本開示は、i骨吸収抑制剤および骨形成促進剤でコーティングされた骨インプラントと、ii使用説明書とを含むキットを提供する。組み合わせパッケージ組み合わせパッケージは、インプラントと活性成分とが、送達前に活性成分でインプラントをコーティングすることを可能にする単一滅菌パッケージで提供されるものである。このような組み合わせパッケージの例は、参考文献35に記載されている。一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と、インプラントとを含む組み合わせパッケージを提供する。インプラントは、歯科用インプラントであってよい。一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と、インプラントとを含む組み合わせパッケージであって、骨吸収抑制剤が、インプラントを予めコーティングしており、骨形成促進剤が、インプラントをコーティングする準備ができた溶液として提供される組み合わせパッケージを提供する。一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と、インプラントとを含む組み合わせパッケージであって、骨形成促進剤が、インプラントを予めコーティングしており、骨吸収抑制剤が、インプラントをコーティングする準備ができた溶液として提供される組み合わせパッケージを提供する。一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と、インプラントとを含む組み合わせパッケージであって、骨形成促進剤が、凍結乾燥形態でインプラントを予めコーティングしており、骨吸収抑制剤が、インプラントをコーティングする準備ができた溶液として提供される組み合わせパッケージを提供する。このような実施形態では、骨吸収抑制剤溶液も、凍結乾燥された骨形成促進剤を再構成する。このような実施形態では、骨形成促進剤は、抗体1のような抗スクレロスチン抗体である。このような組み合わせパッケージは、典型的に、使用説明書をさらに含む。全般用語含むcomprisingは、含むincludingとともにからなるを意味し、例えばXを含むcomprising組成物は、Xのみからなるかまたは何か追加のもの、例えばXYを含んでよい。数値xに関連する用語約は、例えばx±10を意味する。チタンネジ型インプラント長さ3mm、直径1~1.5mm、自己切断型を、1サンドブラストおよび酸エッチングさらなるコーティングなしまたは2サンドブラストおよび酸エッチング、次いで8.5μgのゾレドロネートでのコーティングのいずれかにより調製した。コーティングは、参考文献36においてアレンドロン酸コーティングについて記載されるようにして、インプラントを温め、ゾレドロン酸ステアリン酸塩を用いて浸漬コーティングし、次いで80°Cにて乾燥させることにより行った。噴霧および乾燥サイクルは3回行った。骨格成熟未交尾Wistarラット6.5ヶ月齢、Harlanlaboratories、Switzerlandを、昏睡の下に卵巣摘出OVXによりエストロゲンを枯渇させた。骨塩量の喪失が、卵巣摘出の3ヶ月後にインタクト対照と比較して、以前に記載された[37]末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法により、近位脛骨骨幹端近位端から4.5mm遠位において確認された。チタンネジを、昏睡の下に、左脛骨の近位端からおよそ3mm遠位にて植え込んだ。動物に、上記のようにして調製した、ゾレドロン酸コーティングを有するかまたは有さないサンドブラスト処理酸エッチング処理チタンインプラントを与えた。動物は、以下の群に分配した[n=16/群および時点]:1.対照インプラントを受容したOVX群2.ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントを受容したOVX群3.対照インプラントおよび週1回の静脈内iv.抗スクレロスチン抗体である抗体1100mg/kgを受容したOVX群4.ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントおよび週1回のiv.抗スクレロスチン抗体である抗体1100mg/kgを受容したOVX群5.対照インプラントを受容したインタクト群。動物を、植え込みの2および4週間後に犠牲にした。左脛骨を、以前に記載された[38、39]組織形態計測およびマイクロコンピュータ断層撮影法に基づく骨結合の評価n=8ならびに生体力学的移動トルク試験n=8のために切り出した。移動トルクは、植え込みの2週間後のOVX群間で同等であった群1~4、図1。予測されたように、移動トルクは、OVX誘発骨喪失を経験していないインタクト動物群5、図1において実質的により高かった86。植え込みの4週間後の移動トルクは、ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントを受容した動物群2、図2において、有意でなく27増加した。週1回のiv.抗スクレロスチン抗体処置に曝露された動物は、32の有意な増加を示した群3、図2。ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントと抗スクレロスチン抗体処置との組み合わせは、インタクト対照のレベルまで移動トルクの増加をもたらしたそれぞれ群4102および群5106、図2。移動トルクは、単一処置群2および3と比較して、組み合わせを受容した群群4において有意により高かった。開示する方法およびインプラントを、例によってのみ説明し、開示する方法およびインプラントの範囲および精神内に留まったまま改変を行うことができることが理解される。参考文献これらの内容は、本明細書に完全に組み込まれている1US201000944262BSanden2001FixationofSpinalImplantsClinicalandExperimentalStudiesontheEffectsofHydroxyapatiteCoatingDissertationfortheDegreeofDoctorofPhilosophyinOrthopaedicspresentedatUppsalaUniversitySweden20013Branemarketal2001JRehabResandDev381751814Procter2009EuropeanCellsandMaterials17Suppl145Langhoffetal2008IntJOralMaxillofacSurg37112511326WO00327737WO20050146508WO20050031589WO200611910710WO200806101311WO200813372212WO200811573213US7592429B214WO200904735615WO200913155316TitaniuminMedicineMaterialScienceSurfaceScienceEngineeringBiologicalResponsesandMedicalApplicationsSeriesEngineeringMaterialsBrunetteDMetalEds17Buseretal2004JDenRes8352953318WO200704001019WO200808102320EP087523121WO973762822ShawBishop2005ArchDisChild9049449923PCTEP201005266524US2009013017725Greineretal2008ActaOrthopaedica7971772526Stadelmannetal2008EuropeanCellsandMaterials16101627Peteretal2005JBMRonlineDOI101002jbma3045628Josseetal2004AdvancedMaterials161423142729US684402430WO001527331Rojasetal2000JControlledRelease6317518932Tianetal2005JControlledRelease102132233Saltzmanetal1993JAppliedPolymerScience481493150034Jungetal2007ClinOralImplRes1831932535WO200914716636US2008028632837KellerKneissel2005Bone371485838Fergusonetal2008IntJOralMaxillofacImplants2310374639Schliephakeetal2010JClinPeridontoldoi101111j1600051X201001549"