"式I:[式中、R1は、C1-10アルキル、CycA、又はAryAであり;CycAは、C3-8シクロアルキルであり;ここで、シクロアルキルは1個ないし4個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はO-C1-6ハロアルキルであり;AryAは、合計1個ないし6個の置換基により置換されていてもよいアリールであり;ここで、i0個ないし6個の置換基が、それぞれ独立して:1C1-6アルキル;2C1-6ハロアルキル;31個ないし3個の置換基で置換されたC1-6アルキルここで、該置換基のそれぞれが独立して、OH、O-C1-6アルキル、O-C1-6ハロアルキル、CN、NO2、NRARB、CONRARB、CORA、CO2RA、SRA、SORA、SO2RA、SO2NRARB、NRACORB、NRACO2RB、NRASO2RB、NRASO2NRARB、OCONRARB、NRACONRARB、又はNRACOCONRARBである;4C2-6アルケニル;51個ないし3個の置換基で置換されたC2-6アルケニルここで、該置換基のそれぞれが独立して、OH、O-C1-6アルキル、O-C1-6ハロアルキル、CN、NO2、NRARB、CONRARB、CORA、CO2RA、SRA、SORA、SO2RA、SO2NRARB、NRACORB、NRACO2RB、NRASO2RB、NRASO2NRARB、OCONRARB、NRACONRARB、又はNRACOCONRARBである;6C2-6アルキニル;71個ないし3個の置換基で置換されたC2-6アルキニルここで、該置換基のそれぞれが独立して、OH、O-C1-6アルキル、O-C1-6ハロアルキル、CN、NO2、NRARB、CONRARB、CORA、CO2RA、SRA、SORA、SO2RA、SO2NRARB、NRACORB、NRACO2RB、NRASO2RB、NRASO2NRARB、OCONRARB、NRACONRARB、又はRACOCONRARBである;8O-C1-6アルキル;9O-C1-6ハロアルキル:10OH;11ハロゲン;12CN;13NO2;14NRARB;15CONRARB;16CORA;17CO-C1-6ハロアルキル;18COORA;19OCONRARB;20SRA;21SORA;22SO2RA;23SO2NRARB;24NRASO2RB;25NRASO2NRARB;26NRACORB;27NRACONRARB;28NRACO-CONRARB;又は29NRACO2RBであり;及びii0個ないし2個の置換基が、それぞれ独立して:1CycQ;2AryQ;3HetQ;4HetR;5J-CycQ;6J-AryQ;7J-HetQ;8J-HetR;9CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ、又はJ-HetRにより置換されたC1-6アルキル;10CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ、又はJ-HetRにより置換されたC2-6アルケニル;又は11CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ、又はJ-HetRにより置換されたC2-6アルキニルであり;各CycQは独立して、C3-8シクロアルキル又はC5-8シクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル又はシクロアルケニルは1個ないし4個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はO-C1-6ハロアルキルであり;各AryQは独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、フェニル又はナフチルは1個ないし5個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、OH、O-C1-6アルキル、O-C1-6ハロアルキル、NRARB、CONRARB、CORA、CO2RA、SRA、SORA、SO2RA、SO2NRARB、又はSO2NRACORBであり;各HetQは独立して、1個ないし4個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであり、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、OH、O-C1-6アルキル、O-C1-6ハロアルキル、NRARB、CONRARB、CORA、CO2RA、SO2RA、NRACONRARB、又はNRACO2RBであり;各HetRは独立して、少なくとも1個の炭素原子及びN、O、及びSから独立して選択される1個ないし4個のヘテロ原子を含む4員ないし7員の飽和若しくは不飽和の非芳香族複素環であり、その場合の各SはSO若しくはSO2に酸化されていてもよく、ここで、飽和若しくは不飽和の複素環は1個ないし4個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、OH、オキソ、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、O-C1-6ハロアルキル、CONRARB、CORA、CO2RA、又はSO2RAであり;各Jは独立して:iO;iiS;iiiSO;ivSO2;vO-C1-6アルキレン;viS-C1-6アルキレン;viiSO-C1-6アルキレン;viiiSO2-C1-6アルキレン;ixNRA;又はxNRA-C1-6アルキレンであり;R2及びR3はそれぞれ独立して:1H;2C1-6アルキル;3C1-6ハロアルキル;41個ないし3個の置換基で置換されたC1-6アルキルここで、該置換基のそれぞれが独立して、OH、O-C1-6アルキル、O-C1-6ハロアルキル、CN、NO2、NRARB、CONRARB、CORA、CO2RA、SRA、SORA、SO2RA、SO2NRARB、NRACORB、NRACO2RB、NRASO2RB、NRASO2NRARB、OCONRARB、NRACONRARB、又はNRACOCONRARBである;5O-C1-6アルキルここで、該アルキルがOH、O-C1-6アルキル、O-C1-6ハロアルキル、CN、NRARB、CONRARB、CORA、CO2RA、SRA、SORA、SO2RA、又はSO2NRARBにより置換されていてもよい;6O-C1-6ハロアルキル;7ハロゲン;8CN;9NO2;10NRARB;11CONRARB;12CORA;13CO-C1-6ハロアルキル;14COORA;15OCORA;16OCONRARB;17SRA;18SORA;19SO2RA;20SO2NRARB;21NRASO2RB;22NRASO2NRARB;23NRACORB;24NRACONRARB;25NRACO-CONRARB;26NRACO2RB;27NRCRD;28CONRCRD;29OCONRCRD;30SO2NRCRD;31NRASO2NRCRD;32NRACONRCRD;33NRACO-CONRCRD;34C3-8シクロアルキル;35O-C3-8シクロアルキル;36AryX;又は37HetX;ここで、AryXは、独立して、AryQと同じ定義であり、またHetXは、独立して、HetQと同じ定義であるであり;R4は、H、C1-6アルキル、AryZ、HetZ、ハロゲン、CN、又はC1-6フルオロアルキルであり;AryZは、独立して、AryQと同じ定義であり;HetZは、独立して、HetQと同じ定義であり;R5は、H又はC1-6アルキルであり;各アリールは、独立して、iフェニル、ii少なくとも1個の環が芳香族である9員若しくは10員の二環式縮合炭素環系、又はiii少なくとも1個の環が芳香族である11員ないし14員の三環式縮合炭素環系であり;各ヘテロアリールは、独立して、iN、O、及びSから独立して選択される1個ないし4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族複素環式中、各Nはオキシドの形状であってもよい又はiiN、O、及びSから独立して選択される1個ないし6個のヘテロ原子を含む9員若しくは10員の二環式縮合複素環系式中、該環の一方又は双方が1個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1個の環が芳香性であり、各Nはオキシドの形状であってもよく、また芳香性ではない環内の各Sは、SO又はSO2であってもよいであり;各RAは、独立して、H又はC1-6アルキルであり;各RBは、独立して、H又はC1-6アルキルであり;そして、RC及びRDの各対は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、RC及びRDが結合するNに加えてさらに1個のヘテロ原子を含んでいてもよい4員ないし7員の飽和若しくは不飽和の非芳香環ここで、さらなるヘテロ原子は、N、O、及びSから選択され、該環は1個若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、C1-6アルキル、CORA、COORA、CONRARB、又はSO2RAであり;また、該環中の選択肢としてのSは、SO又はSO2の形状であってもよいである]の化合物又はその薬学的に許容される塩。AryAが、フェニル又はナフチルであり、その場合のフェニル又はナフチルが1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基がそれぞれ独立して:1C1-4アルキル;2C1-4ハロアルキル;3C2-4アルケニル;4CNで置換されたC2-4アルケニル;5O-C1-4アルキル;6O-C1-4ハロアルキル;7OH;8ハロゲン;9CN;10NO2;11NRARB;12CONRARB;13CORA;14CO2RA;15SRA;16SORA;17SO2RA;18SO2NRARB;19SO2NRACORB;又は20CycQただし、置換基CycQは2個を超えないものとする式中、各CycQはC3-7シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基のそれぞれは独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、OH、O-C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、又はO-C1-4ハロアルキルであり;また、AryAの一部であるRA又はRBのいずれかは、H又はC1-4アルキルである;である請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。AryAが、フェニルであり;その場合のフェニルが1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基がそれぞれ独立して、1C1-4アルキル;2C1-4ハロアルキル;3O-C1-4アルキル;4ハロゲン;5CN;6S-C1-4アルキル;又は7CycQただし、置換基CycQは1個を超えないものとし、またその場合のCycQはC3-7シクロアルキルであるである請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。該フェニルが1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、該置換基がそれぞれ独立して、1CH3;2CF3;3CHF2;4CH2CF3;5OCH3;6Cl;7Br;8F;9CN;10SCH3;又は11シクロプロピルただし、置換基シクロプロピルは1個を超えないものとするである請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。該フェニルが3,5-ジ-置換フェニルである請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。該3,5-ジ-置換フェニルが3-クロロ-5-シアノフェニルである請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R2及びR3がそれぞれ独立して、1H;2C1-4アルキル;3C1-4ハロアルキル;4CH2OH;5CH2O-C1-4アルキル;6CH2CN;7CH2NRARB;8CH2CONRARB;9CH2CORA;10CH2CO2RA;11CH2SO2RA;12O-C1-4アルキル;13O-C1-4ハロアルキル;14ハロゲン;15CN;16NO2;17NRARB;18CONRARB;19CORA;20CO-C1-4ハロアルキル;21COORA;22SRA;23SO2RA;24252627282930313233343536C3-7シクロアルキル;Vは、H、CH3、COCH3、COOCH3、又はSO2CH3であり;R4は、H、C1-4アルキル、Cl、Br、F、CN、又はC1-4フルオロアルキルであるである請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R2が、1C1-4アルキル;2C1-4ハロアルキル:3O-C1-4アルキル;4O-C1-4ハロアルキル;5ハロゲン;6S-C1-4アルキル;又は7C3-7シクロアルキルであり;R3が、1H,2C1-4アルキル;3C1-4ハロアルキル;4O-C1-4アルキル;5O-C1-4ハロアルキル;6ハロゲン;7S-C1-4アルキル;又は8C3-7シクロアルキルであり;R4が、Hである請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R2が:1C1-4アルキル;2O-C1-4フルオロアルキル;3O-C1-4アルキル;4O-C1-4フルオロアルキル;5Cl;6Br;7F;8S-C1-4アルキル;又は9C3-9シクロアルキルであり;そしてR3が:1C1-4アルキル;2O-C1-4フルオロアルキル;3O-C1-4アルキル;4O-C1-4フルオロアルキル;5Cl;6Br;7F;8S-C1-4アルキル;又は9C3-9シクロアルキルである請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R2が:1CH3;2CF3;3CF2CH3;4CH2CF3;5OCH3;6OCF3;7Cl;8Br;9F;10SCH3;又は11シクロプロピルであり、そしてR3が:1H;2CH3;3CF3;4CF2CH3;5CH2CF3;6OCH3;7OCF3;8Cl;9Br;10F;11SCH3;又は12シクロプロピルである請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R3が、H、Cl、Br、又はFである請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R2が、1CF3;3Cl;又は5Brである請求項11に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R5が、H又はC1-4アルキルである請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R5が、H又はC1-3アルキルである請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R5が、H、CH3、又はCH2CH3である請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。式II:[式中、X1及びX2は、それぞれ独立して:1H;2C1-4アルキル;3C1-4ハロアルキル;4C2-4アルケニル;5CNで置換されたC2-4アルケニル;6OH;7O-C1-4アルキル;8O-C1-4ハロアルキル;9ハロゲン;10CN;11NO2;12NRARB;13CONRARB;14CORA;15CO2RA;16SRA:17SORA;,18SO2RA;19SO2NRARB;20SO2NRACORB;又は21CycQここで、各CycQは、C3-7シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、OH、O-C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、又はO-C1-4ハロアルキルであるであり、R2及びR3は、それぞれ独立して:1H;2C1-4アルキル;3C1-4ハロアルキル;4CH2OH;5CH2O-C1-4アルキル;6CH2CN;7CH2NRARB;8CH2CONRARB;9CH2CORA;10CH2CO2RA;11CH2SO2RA;12O-C1-4アルキル;13O-C1-4ハロアルキル;14ハロゲン;15CN;16NO2;17NRARB;18CONRARB;19CORA;20CO-C1-4ハロアルキル;21COORA;22SRA;23SO2RA;24252627282930313233343536C3-7シクロアルキルであり;各Vは、独立して、H、CH3、COCH3、COOCH3、又はSO2CH3であり;R5は、H又はC1-4アルキルであり;各RAは、独立して、H又はC1-4アルキルであり;また、各RBは、独立して、H又はC1-4アルキルである]の化合物である請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。X1及びX2が、それぞれ独立して:1C1-4アルキル;2C1-4フルオロアルキル;3O-C1-4アルキル;4ハロゲン;5CN;6S-C1-4アルキル又は7CycQただし、i置換基CycQは1個を超えず、またCycQはC3-7シクロアルキルであり;iiX1及びX2の少なくとも一方はH以外であるであり;R2が:1C1-4アルキル;2C1-4フルオロアルキル;3O-C1-4アルキル;4O-C1-4フルオロアルキル;5ハロゲン;6S-C1-4アルキル;又は7C3-7シクロアルキル;であり;R3が:1H;2C1-4アルキル;3C1-4ハロアルキル;4O-C1-4アルキル;5O-C1-4フルオロアルキル;6ハロゲン;7S-C1-4アルキル;又は8C3-7シクロアルキルであり;また、R5が、H又はC1-3アルキルである請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。X1及びX2が、それぞれ独立して:1Cl;2Br;3F;4CN;5CH3;6CHF2;7CF3;8OCH3;9SCH3又は10シクロプロピルただし、置換基シクロプロピルは1個を超えずであり;R2が:1CH3;2CF3;3CF2CH3;4CH2CF3;5OCH3;6OCF3;7Cl;8Br;9F;10SCH3;又は11シクロプロピルであり;R3が:1H;2CH3;3CF3;4CF2CH3;5CH2CF3;6OCH3;7OCF3;8Cl;9Br;10F;11SCH3;又は12シクロプロピルであり;またR5が、H、CH3、又はCH2CH3である請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。該化合物が、式III:で示される化合物である請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R3が、H、Cl、Br、又はFである請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R5が、CH3又はCH2CH3である請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。R3がHである請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。該化合物が、からなる群より選択される請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。請求項1ないし23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。請求項1ないし23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量をそれの必要な患者に投与することを含むHIV感染を予防若しくは治療するための、又は患者のAIDSの発症を予防、治療、又は遅延させるための方法。HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、及びHIV侵入阻害剤からなる群より選択される第二のHIV抗ウイルス剤を患者に投与することをさらに含む請求項25に記載の方法。HIVによる感染の予防又は治療のための、又はそれの必要な患者のAIDSの発症を予防、治療、若しくは遅延させるための医薬の調製に使用するための請求項1ないし23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。3-クロロ-5-{1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル1-1工程1a:3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン1-2NMP15mL中の、3-ブロモ-5-クロロフェノール3.74g;18.0mmol、2-クロロ-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン3.00g;15.0mmol及びK2CO32.49g;18.0mmolの混合物を120°Cで1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、この混合物をEtOAc250mLで希釈し、H2O:食塩水1:1、3×250mLで洗浄した。有機抽出液を乾燥Na2SO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ120gカラム;トルエンでロード;ヘキサン/CH2Cl2100:0ないし0:100、40分間により精製して、標題化合物1-2を白色固体として得た。混合フラクションを再精製し、追加の標題化合物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.55d,J=5.0Hz,1H;7.64d,J=5.0Hz,1H;7.30s,1H;6.88s,1H;6.77s,1H。工程1b:3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-オール1-3t-BuOH36mL中の3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン1-2;3.48g;8.99mmolの懸濁液に、KOH1.51g;27.0mmolを加え、その混合物を75°Cで一夜加熱した;その時点で、黄色の油状固体が溶液から析出し、LCMS分析では変換が完結していることを示した。この混合物を室温に冷却し、約50mLの飽和NH4Cl水溶液を添加して中和した。混合物をH2O50mLで希釈し、次いで、EtOAc2×100mLで抽出した。併合した有機抽出液を乾燥Na2SO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ120gカラム;ドライロード;CH2Cl2/MeOH100:0ないし90:10、40分間により精製して、標題化合物1-3を綿毛状白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ12.69s,1H;7.59d,J=6.9Hz,1H;7.43t,J=1.7Hz,1H;7.20t,J=1.9Hz,1H;7.13t,J=2.0Hz,1H;6.48d,J=6.9Hz,1H。工程1c:3-クロロ-5-{[2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル1-4NMP29mL中の3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-オール1-3;3.25g;8.82mmolの懸濁液に、CuCN7.90g;88mmolを加え、その混合物を175°Cに5時間加熱し、次いで室温まで徐々に冷却した。換気装置の換気を強くして、氷酢酸100mLを加え、次いで、EtOAc100mLを加え、その混合物をセライトで濾過したEtOAcですすぎ。濾液をH2O:食塩水1:1、3×200mLで洗い、次いで、有機抽出液を乾燥Na2SO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ120gカラム;ドライロード;CH2Cl2/MeOH100:0ないし90:10、40分間により精製し、次いで、誘導した固体をEt2O中で粉砕して生成物と共に溶出された残余のNMPを除去するため、標題化合物1-4を得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ12.71s,1H;7.75s,1H;7.63-7.57m,2H;7.54s,1H;6.49d,J=6.9Hz,1H。工程1d:5-クロロメチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン1-5標題化合物は文献{Cowden,C.J.;Wilson,R.D.;Bishop,B.C.;Cottrell,I.F.;Davies,A.J.;Dolling,U.-H.TetrahedronLett.2000,41,8661}の記載に従って調製した。工程1e:3-クロロ-5-{2-オキソ-1-[5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル1-6DMF32mL中の、3-クロロ-5-{[2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル1-4;2.00g;6.36mmol、5-クロロメチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン1-5;0.849g;6.36mmol及びK2CO30.878g;6.36mmolの懸濁液を室温で2時間撹拌した;その時点で、LCMS分析は、変換が完結していることを示した。この混合物をMe-THF200mLで希釈し、H2O:食塩水:飽和NH4Cl水溶液1:1:1、150mLで洗い、次いでさらに、H2O:食塩水1:1、2×150mLで洗浄した。水性フラクションをさらにMe-THF150mLで抽出し、次いで、併合した有機抽出液を乾燥Na2SO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ80gカラム;ドライロード;EtOAc/EtOH100:0ないし90:10、25分間により精製し、標題化合物1-6を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ11.46s,1H;11.39s,1H;7.93d,J=7.3Hz,1H;7.76s,1H;7.58s,1H;7.51s,1H;6.67d,J=7.3Hz,1H;5.02s,2H。工程1f:3-クロロ-5-{1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル1-1DMF58mL中の、3-クロロ-5-{2-オキソ-1-[5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル1-6;2.37g;5.76mmol及びK2CO30.796g;5.76mmolの溶液を0°Cに冷却し、次いで、ヨウ化メチル0.360mL;5.76mmolを加えた。この混合物を室温に戻し、90分間撹拌した;その時点で、LCMS分析は、変換が>95であることを示し、所望生成物のLCAP純度が約75であって、残余は未反応の出発原料とビス-メチル化産物であった。この混合物をMe-THF200mLで希釈し、H2O:食塩水1:1、3×200mLで洗った。水性フラクションをさらにMe-THF200mLで抽出し、次いで、併合した有機抽出液をを乾燥Na2SO4し、減圧下で濃縮した。得られる白色固体を先にEtOAc100ml中、次いで、THF50mL中で粉砕し、乾燥後に標題化合物1-1を>95LCAPで得た。LCAPで>99の純度が、プレップLCMSMax-RP、100×30mmカラム;30~60CH3CN/0.6水性HCOOH、8.3分間;25mL/分を用いて可能である。1HNMR400MHz,DMSO:δ11.69s,1H;7.88d,J=7.3Hz,1H;7.75s,1H;7.62s,1H;7.54s,1H;6.67d,J=7.3Hz,1H;5.17s,2H;3.11s,3H。[実施例1A]3-クロロ-5-{1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル1-1工程1A:2-クロロ-3-3-クロロ-5-ヨードフェノキシ-4-トリフルオロメチルピリジン1A-2NMP1.5L中の、3-クロロ-1-ヨードフェノール208g;816.0mmol、2-クロロ-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン155g;777.0mmol及びK2CO3161g;1165.0mmolの混合物を2.5時間、60°Cで保持し、次いで、2日間室温に放置した。次いで、混合物を60°Cに3時間再加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物をEtOAc4Lで希釈し、水2L食塩水1Lで洗浄した。併合した有機物を半食塩水500mLで2回、次いで、食塩水500mLで洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗生成物1A-2を得た。1HNMR500MHz,DMSOδ8.67d,J=5.0Hz,1H,7.98d,J=5.0Hz,1H,7.63-7.62m,1H,7.42-7.40m,1H,7.22t,J=2.1Hz,1H。工程1Ab:2-クロロ-3-3-クロロ-5-ヨードフェノキシ-4-トリフルオロメチルピリジン1A-3t-BuOH1L中の3-3-クロロ-5-ヨードフェノキシ-2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン1A-2;421g、970mmolの懸濁液に、KOH272g、4850mmolを加え、その混合物を75°Cで1時間加熱した;その時点で、HPLC分析は、変換が>95であることを示た。t-BuOHを蒸発させ、混合物を水7mL/g、2.4Lで希釈し、次いで、0°Cまで冷却し、その後、pH5となるまで12N-HCl約240mLを加えた。この混合物を次いでEtOAc20mL/g,6.5Lで抽出し、EtOAc1×5mL/g,1.5Lで逆抽出し、水/食塩水1:1、10mL/g、3.2L1回、食塩水10mL/g、3.2Lで1回洗い、MgSO4で乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をMTBE2.25L、7mL/gに懸濁し、懸濁液にヘキサン1L、3mL/gを10分間で加え、その混合物を室温で30分間熟成させた。生成物をブフナーで濾過し、MTBE/ヘキサン1:2、2mL/g=640mL、次いでヘキサン640mlですすぎ、フリットで乾燥して1A-3を得た。1HNMR400MHz,アセトン-d6:δ11.52s,1H;7.63d,J=7.01Hz,1H;7.50-7.48m,1H;7.34-7.32m,1H;7.09-7.07m,1H;6.48d,J=7.01Hz,1H。工程1Ac:3-クロロ-5-{[2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル1-4DMF914mL中の3-3-クロロ-5-ヨードフェノキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-オール1A-3;190g;457mmolの溶液に、N2を20分間吹き込むことにより脱気し、その後にCuCN73.7g;823mmolを加えて、その混合物をさらに5分間脱気した。次いで、この混合物を120°Cで17時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、MeTHF6Lとアンモニウム緩衝液NH4Cl飽和/水/30NH4OH=4:3:1に分配した。有機層を2Lの緩衝液、1Lの緩衝液、及び1Lの食塩水で洗い、次いで、MgSO4で乾燥して、濃縮した。粗固形物を次いで還流MeCN2.2L中で45分間撹拌し、次いで、浴中で1時間を要して室温に冷却し、30分間熟成させ、次いで、濾過し、冷却したMeCN2×400mLですすいだ。固形物をN2雰囲気下、フリットで60時間乾燥し、標題化合物1-4を得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ12.71s,1H;7.75s,1H;7.63-7.57m,2H;7.54s,1H;6.49d,J=6.9Hz,1H。工程1Ad及び1Ae標題化合物1-1は、次いで、実施例1で述べた工程1d及び1eに記載した方法と同様の方法で、化合物1-4から調製した。3-クロロ-5-{1-[4-エチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル2-1標題化合物は、実施例に記載した手法を用いて調製したが、その場合、工程1fにて使用したヨードメタンはヨードエタンと置き換えた。1HNMR400MHz,DMSO:δ11.68s,1H;7.92d,J=7.3Hz,1H;7.76s,1H;7.60s,1H;7.52s,1H;6.69d,J=7.3Hz,1H;5.20s,2H;3.65-3.56m,2H;1.11t,J=7.1Hz,3H。3-クロロ-5-{4-クロロ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル3-1工程3a:3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-2-クロロ-4-ニトロピリジン1-オキシド3-2THF/DMF3:1、23mL中の、3-ブロモ-5-クロロフェノール1.32g;6.35mmol、2-クロロ-3-フルオロ-4-ニトロピリドン-N-オキシド1.11g;5.78mmol及びK2CO30.798g;5.78mmolの懸濁液を室温で5時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併合した有機抽出液を食塩水で洗い、乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。得られる残差をEt2O中で粉砕し、そのままの使用に十分な純度の褐色固体として、標題化合物を得た。1HNMR400MHz,MeOD:δ8.57d,J=7.5Hz,1H;8.21d,J=7.5Hz,1H;7.43s,1H;7.26s,1H;7.16s,1H。工程3b:3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-2,4-ジクロロピリジン3-3AcOH37mL中の3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-2-クロロ-4-ニトロピリジン1-オキシド3-2;1.41g;3.71mmolの懸濁液を60°Cに加熱し、次いで、塩化アセチル2.64mL;37.1mmolを加えた。60°Cで60分後、混合物を室温に冷却し、減圧下でAcOHを除去した。残差を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併合した有機抽出液を食塩水で洗い、乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。得られる橙色油をCHCl337mLで希釈し、0°Cに冷却し、次いで、PCl34.87mL;55.7mmolを加えた。この混合物を一夜60°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、水層がアルカリ性となるまで、飽和NaHCO3水を注意深く添加して反応停止させた。この混合物をCH2Cl2で3回抽出し、次いで、併合した抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮して、そのままでの使用に充分な純度の白色固体として標題化合物を得た。1HNMR400MHz,MeOD:δ8.32d,J=5.3Hz,1H;7.68d,J=5.3Hz,1H;7.38s,1H;7.02s,1H;6.95-6.90m,1H。工程3c:3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-4-クロロピリジン-2-オール3-4t-BuOH1.0mL中の3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-2,4-ジクロロピリジン3-3;81mg;0.23mmolの溶液に、KOH39mg;0.69mmolを加え、その混合物を一夜、75°Cに加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュ4gカラム;ドライロード;ヘキサン/EtOAc100:0ないし20:80により精製して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ12.86s,1H;7.27-7.23m,2H;7.02s,1H;6.91s,1H;6.45d,J=7.1Hz,1H。工程3d:3-クロロ-5-[4-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]ベンゾニトリル3-5DMF中の3-3-ブロモ-5-クロロフェノキシ-4-クロロピリジン-2-オール3-4;205mg;0.612mmolの溶液をN2で5分間脱気し、次いで、ZnCN271.9mg;0.612mmol及びPdPPh34106mg;0.092mmolを加えた。この混合物を90°Cに2時間で加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物をEtOAcと水で希釈し、所望の化合物の沈殿を得て、これを濾取した。さらに、水、EtOAc、CH2Cl2、及びMeOHで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,MeOD:δ7.52s,1H;7.43d,J=7.1Hz,1H;7.29s,1H;7.27s,1H;6.58d,J=7.1Hz,1H。工程3e及びf:3-クロロ-5-{4-クロロ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル3-1標題化合物は、工程1e及びfを改変したものを用い、工程1eの3-クロロ-5-{[2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル1-4を3-クロロ-5-[4-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]ベンゾニトリル3-5と置き換えて調製した。1HNMR400MHz,DMSO:δ11.66s,1H;7.72t,J=3.5Hz,2H;7.53s,1H;7.44s,1H;6.62d,J=7.5Hz,1H;5.10s,2H;3.11s,3H。3-{4-ブロモ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシ-5-クロロベンゾニトリル4-1工程4a:3-クロロ-5-ヨード-フェノール4-2ヘキサン70mL中の1-クロロ-3-ヨードベンゼン5.00g;21.0mmolの溶液にN2を5分間吹き込んだ。ビス-ピナコラトボラン6.39g;25.2mmol、ジ-μ-メトキソ-ビス-1,5-シクロオクタジエンジイリジウムI0.208g;0.315mmol及び4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル0.169g;0.629mmolを加え、反応液を一夜室温で撹拌した。減圧下でヘキサンを除去し、次いで、残渣をアセトン70mLで再希釈し、水70mL中のオクソンOxone;登録商標;すなわち、ペルオキシ一硫酸カリウム12.9g;21.0mmolを加えた。10分間撹拌した後、5Na2SO3水溶液を加えて反応を停止させ、生成物をEt2Oで3回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュヘキサン:EtOAc=100:0ないし70:30により精製して、標題化合物を褐色油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.29s,1H;7.13s,1H;6.89-6.80m,1H;5.91s,1H。工程4b:2-クロロ-3-3-クロロ-5-ヨードフェノキシ-4-ニトロピリジン1-オキシド4-3THF79mL中の、3-クロロ-5-ヨード-フェノール4-2;5.00g;19.7mmol、2-クロロ-3-フルオロ-4-ニトロピリドン-N-オキシド3.67g;19.1mmol及びK2CO32.72g;19.7mmolの懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEt2O中で粉砕し、そのままの使用に充分な純度の黄色固体として標題化合物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.40d,J=7.4Hz,1H;8.04d,J=7.4Hz,1H;7.54s,1H;7.12s,1H;6.88t,J=2.0Hz,1H。工程4c:2,4-ジブロモ-3-3-クロロ-5-ヨードフェノキシピリジン4-4AcOH23mL中の2-クロロ-3-3-クロロ-5-ヨードフェノキシ-4-ニトロピリジン1-オキシド4-3;3.00g;7.03mmolの懸濁液を80°Cに加熱し、次いで、臭化アセチル5.19mL;70.3mmolを加えた。60°Cで4時間維持した後、混合物を室温に冷却し、AcOHを減圧下で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCHCl323mLで希釈し、次いで、PBr39.94mL;105mmolを加えた。混合物を一夜80°Cに加熱し、次いで、室温に冷却し、氷上に注入し、1M-NaOHaqをゆっくりと加えて中和した。混合物をCH2Cl2で3回抽出し、濁りのある有機層を得た。減圧下で溶媒を除去乾燥ではないし、得られた固体をCH2Cl2中で粉砕した。濾液を減圧下で濃縮し、ISCOコンビフラッシュヘキサン:EtOAc=100:0ないし80:20により精製して追加の固体を得た;これを粉砕した物質と併合して標題化合物とした。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.27d,J=5.3Hz,1H;7.74d,J=5.3Hz,1H;7.50s,1H;7.09s,1H;6.81t,J=2.0Hz,1H.工程4d:4-ブロモ-3-3-クロロ-5-ヨードフェノキシピリジン-2-オール4-5t-BuOH23mL中の二臭化物2.75g;5.62mmolの溶液に、KOH0.946g;16.9mmolを加えて、その混合物を一夜75°Cに加熱した;混合物は所望の生成物とその2-ブロモ-4-ヒドロキシ異性体の混合物であることを示した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。得られた固体をMeOH中で粉砕し、標題化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,MeOD:δ7.48t,J=1.5Hz,1H;7.33d,J=7.1Hz,1H;7.20t,J=1.7Hz,1H;6.94t,J=2.0Hz,1H;6.70d,J=7.1Hz,1H。工程4e:3-[4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロベンゾニトリル4-6DMF中の4-ブロモ-3-3-クロロ-5-ヨードフェノキシピリジン-2-オール4-5;1.72g;4.03mmolの溶液に、N2を5分間吹き込んだ。シアン化亜鉛II0.284g;2.42mmol及びPdPPh340.466g;0.403mmolを加え、その混合物を一夜40°Cに加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水中、MeOH中、Et2O中で順次粉砕し、標題化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ12.33s,1H;7.73s,1H;7.51s,1H;7.44s,1H;7.36d,J=7.1Hz,1H;6.56d,J=7.0Hz,1H。工程4f及びg:3-{4-ブロモ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシ-5-クロロベンゾニトリル4-1標題化合物は、工程1e及びfを改変したものを用い、工程1eの3-クロロ-5-{[2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル1-4を3-[4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロベンゾニトリル4-6と置き換えて調製した。1HNMR400MHz,DMSO:δ11.66s,1H;7.74s,1H;7.65d,J=7.5Hz,1H;7.53s,1H;7.43s,1H;6.73d,J=7.4Hz,1H;5.10s,2H;3.11s,3H。3-クロロ-5-{4-1,1-ジフルオロエチル-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル5-1工程5a:3-クロロ-5-{[4-1-エトキシエテニル-2-ヒドロキシピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル5-2DMF4mL中の、3-[4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロベンゾニトリル4-6;300mg;0.922mmol及びトリブチル1-エトキシビニルスズ832mg;2.30mmolの溶液をN2で5分間脱気した。PdPPh3453mg;0.046mmolを加え、その混合物を一夜80°Cに加熱した。室温に冷却した後、水性KF2.3M、5mLを加え、得られた沈殿を濾去し、EtOAcで洗った。相分離した後、水相をさらにEtOAcで抽出し、次いで併合した有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュヘキサン:EtOAc=100:0ないし0:100により精製して、残余のトリフェニルホスフィンオキシドの混入した標題化合物を得た;このものはさらに精製することなくそのまま使用した。1HNMR400MHz,MeOD:δ7.45s,1H;7.40d,J=6.9Hz,1H;7.19s,1H;7.17s,1H;6.58d,J=5.8Hz,1H;4.66d,J=2.9Hz,1H;4.52d,J=2.9Hz,1H;3.78dd,J=14.0,7.0Hz,2H;1.17-1.09m,3H。工程5b:3-[4-アセチル-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロベンゾニトリル5-3アセトン2.5mL中の3-クロロ-5-{[4-1-エトキシエテニル-2-ヒドロキシピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル5-2;157mg;O=PPh3含有の溶液に、1.0mLの10HCl水を加え、その混合物を2日間撹拌した。減圧下でアセトンを除去し、次いで、その混合物を水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。Et2O中で粉砕して、標題化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,MeOD:δ7.53s,1H;7.45d,J=6.9Hz,1H;7.34s,1H;7.31s,1H;6.58d,J=6.9Hz,1H;2.51s,3H。工程5c:3-クロロ-5-{[4-1,1-ジフルオロエチル-2-ヒドロキシピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル5-4CH2Cl21.4mL中の3-[4-アセチル-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロベンゾニトリル5-3;102mg;0.353mmolの溶液に、DAST233μL;1.77mmolを加え、混合物を室温で撹拌した。4時間目、24時間目、及び32時間目にさらに等量のDASTを加え、48時間撹拌を続けた;この時点で、LCMS分析は変換が完結していることを示した。飽和NaHCO3水溶液を注意深く加えて反応を停止させ、次いで、生成物をCH2Cl2で3回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た;これをさらに精製することなくそのまま使用した。工程5d及びe:3-クロロ-5-{4-1,1-ジフルオロエチル-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル5-1標題化合物は、工程1e及びfを改変したものを用い、工程1eの3-クロロ-5-{[2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル1-4を3-クロロ-5-{[4-1,1-ジフルオロエチル-2-ヒドロキシピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル5-4と置き換えて調製した。1HNMR400MHz,DMSO:δ11.68s,1H;7.80d,J=7.3Hz,1H;7.72t,J=1.5Hz,1H;7.51dd,J=2.4,1.3Hz,1H;7.41t,J=2.1Hz,1H;6.51d,J=7.3Hz,1H;5.15s,2H;3.12s,3H;1.95t,J=19.4Hz,3H。3-{5-ブロモ-4-クロロ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシ-5-クロロベンゾニトリル6-1工程6a:3-[5-ブロモ-4-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロベンゾニトリル6-2アセトニトリル30mL中の3-[4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロベンゾニトリル4-6;1.5g、5.34mmolの懸濁液に、NBS1.5g、8.43mmolを加えた。この混合物を室温で2~3時間、LCMS分析が変換の完結を示すまで撹拌した。水20mLを加え、固形物を集め、水、MeOH及びEt2Oで順次洗い、そのままでの使用に充分な純度の淡黄色固体として臭化物を得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ12.67s,1H;7.92s,1H;7.74s,1H;7.61s,1H;7.57s,1H。工程6b及びc3:3-{5-ブロモ-4-クロロ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシ-5-クロロベンゾニトリル6-1標題化合物は、工程1e及びfを改変したものを用い、工程1eの3-クロロ-5-{[2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル1-4を3-[5-ブロモ-4-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロベンゾニトリル6-2と置き換えて調製した。1HNMR400MHz,DMSO:δ11.70s,1H;8.26s,1H;7.76s,1H;7.64s,1H;7.57t,J=2.0Hz,1H;5.12s,2H;3.13s,3H。3-{5-ブロモ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシ-5-クロロベンゾニトリル7-1工程7a:3-{[5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル7-2アセトニトリル30mL中の3-[4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロベンゾニトリル4-6;1.30g、4.13mmolの懸濁液に、NBS0.800g、4.49mmolを加えた。混合物を室温で2~3時間、LCMS分析が変換の完結を示すまで撹拌した。水20mLを加え、固形物を集め、水、MeOH及びEt2Oで順次洗い、そのままでの使用に充分な純度の淡黄色固体として臭化物を得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ12.94s,1H;7.95s,1H;7.74s,1H;7.67s,1H;7.63s,1H。工程7b及びc:3-{5-ブロモ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシ-5-クロロベンゾニトリル7-1標題化合物は、工程1e及びfを改変したものを用い、工程1eの3-クロロ-5-{[2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル1-4を3-{[5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}-5-クロロベンゾニトリル7-2と置き換えて調製した。1HNMR400MHz,DMSO:δ11.73s,1H;8.25s,1H;7.76d,J=1.7Hz,1H;7.71-7.69m,1H;7.66-7.64m,1H;5.14s,2H;3.11s,3H。3-ジフルオロメチル-5-{1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル8-1工程8a:5-[ベンジルオキシメチル]-4-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン8-2THF中のN-メチルヒドラジンカルボキサミド3.13g;35.1mmol;Can.J.Chem.1951,29,478の溶液に、塩化ベンジルオキシアセチル5.45mL;35.1mmolを加えた。混合物を0°Cに冷却し、次いで、5M-NaOHaq7.38mL;36.9mmolを加えて、その混合物を2時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、未精製の2-[ベンジルオキシアセチル]-N-メチルヒドラジンカルボキサミドを2M-NaOHaq60mLに溶かし、この混合物を一夜95°Cに加熱した。室温に冷却した後、6M-HCl水を滴下添加することにより混合物を中和した。水で希釈した後、水層をEtOAcで2回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥Na2SO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュヘキサン:EtOAc=80:20ないし0:100により精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ10.03s,1H;7.43-7.34m,5H;4.57s,2H;4.47s,2H;3.35s,3H。工程8b:5-ヒドロキシメチル-4-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン8-3EtOH84mL中の5-[ベンジルオキシメチル]-4-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン8-2;4.20g;19.2mmolの懸濁液に、PdOH220wt;2.02g;2.87mmolを加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。ソルカフロックSolkaFlocで濾過、減圧濃縮して、そのままの使用に充分な純度の標題化合物2.33g18.1mmol;94を得た。1HNMR500MHz,DMSO:δ11.53s,1H;5.51t,J=5.7Hz,1H;4.33d,J=5.8Hz,2H;3.17s,3H。工程8c:5-クロロメチル-4-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン8-4CH3CN47mL中の5-ヒドロキシメチル-4-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン8-3;2.33g;18.0mmolの懸濁液に、塩化チオニル1.52mL;20.7mmolを加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下で濃縮後、得られた残渣をヘキサン中で粉砕し、標題化合物を白色固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO:δ11.87s,1H;4.75s,2H;3.21s,3H。工程8d;3-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-オール8-5CH2Cl210mL中の3-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン5.00g;30.3mmolの溶液を0°Cに冷却し、次いで、メチルトリオキソレニウムVII0.062g;0.249mmol及び過酸化水素30;6.2mL;61mmolを加え、その混合物を室温に加温した。2時間撹拌した後、MnO25mgを加えて反応を停止させ、さらに30分間撹拌した。さらにCH2Cl2を加えて希釈した後、混合物をソルカフロックで濾過し、乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮して、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン1-オキシドをそのままでの使用に充分な純度で得た。このN-オキシド3.70g;20.4mmolを水素化ボンベ中の無水トリフルオロ酢酸21.6mL;153mmolに溶かし、85°Cに15時間で加熱した。0°Cに冷却した後、水を加え、次いで、pH9となるまで固形K2CO3を加えた。水性フラクションをEtOAcとMe-THFで抽出し、併合した有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュヘキサン:EtOAc=70:30ないし0:100により精製して、標題化合物をピンク固体として得た。1HNMR400MHz,アセトン:δ11.48s,1H;7.55d,J=7.1Hz,1H;6.39t,J=6.2Hz,1H。工程8e:3-ジフルオロメチルベンゾニトリル8-6CH2Cl238mL中の3-シアノベンズアルデヒド1.00g;7.63mmolの溶液に、DAST1.01mL;7.63mmolを加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。1N-HCl水で反応を停止させ、CH2Cl2で2回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュにより精製して、標題化合物を黄色油として得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ8.09s,1H;8.05d,J=7.8Hz,1H;7.94d,J=7.9Hz,1H;7.80-7.71m,1H;7.12t,J=55.4Hz,1H。工程8e:3-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンゾニトリル8-7標題化合物は、工程4aを改変したものを用い、1-クロロ-3-ヨードベンゼンを3-ジフルオロメチルベンゾニトリル8-9に置き換え、溶媒としてのヘキサンをMTBEに置き換えて調製した。1HNMR400MHz,DMSO:δ10.69s,1H;7.46s,1H;7.32s,1H;7.26s,1H;7.02t,J=55.4Hz,1H。工程8f:3-フルオロ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-4-トリフルオロメチルピリジン-21H-オン8-8ジオキサン1.7mL中の3-フルオロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-オール8-5;50mg;0.34mmolの溶液に、K2CO351mg;0.373mmolを加え、その混合物を5分間撹拌した。次いで、5-クロロメチル-4-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン8-4;68mg;0.373mmolを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。ISCOコンビフラッシュにより精製して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.14s,1H;8.11d,J=5.2Hz,1H;7.18t,J=4.7Hz,1H;5.40s,2H;3.41s,3H。工程8g:3-ジフルオロメチル-5-{1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}オキシベンゾニトリル8-13-フルオロ-1-[4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル]-4-トリフルオロメチルピリジン-21H-オン8-8;30mg;0.103mmol、3-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンゾニトリル8-7;34.7mg;0.205mmol及びK2CO328.4mg;0.205mmolからなる混合物を75°Cに加熱し、一夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮した。質量分析指向HPLCにより精製し、標題化合物2.1mg0.0048mmol;4.6を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ11.70s,1H;7.90d,J=7.3Hz,1H;7.80d,J=8.5Hz,2H;7.57s,1H;7.05t,J=55.2Hz,1H;6.69d,J=7.3Hz,1H;5.17s,2H;3.10s,3H。HIV逆転写酵素阻害についてのECLアッセイHIV逆転写酵素のインビトロ阻害を本発明化合物により定量するアッセイは、以下のように実施した:HIV-1RT酵素0.1nMをアッセイバッファー50mMトリス-HCl、pH7.8、1mMジチオトレイトール、6mM-MgCl2、80mM-KCl、0.025CHAPS、0.1mM-EGTA中の阻害剤又はDMSO10と併合し、その混合物をマイクロタイタープレートコーニングコースター3365中、室温で30分間プレインキュベートした。反応混合物50μLをプライマー-鋳型基質5nM最終濃度及びdNTP0.6μM-dNTP、20nM-ルテニウム-dUTPの組み合わせで反応開始させた。ヘテロ二量体核酸基質は、DNAプライマービオチニル化-pD500インテグレイテッドDNAテクノロジーズから入手をt500インビトロ転写により創出された500ヌクレオチドのRNA鋳型;参照文献Shaw-Reidetal.,J.Biol.Chem.,278:2777-2780にアニールすることにより生成させた。37°Cで90分間インキュベートした後、PBS中の、0.05M-EDTA、0.7BSA、0.07トゥイーン-20及び0.017アジ化ナトリウムを含有するクエンチングバッファー60μLにより反応停止させた。10分間のインキュベーションの後、停止した反応液を、予め5ブロッカーAMSDからで1時間ブロックしたメソスケールディスカバリーMSDアビジン標準プレートに移した。次いで、プレートを室温に1時間放置し、その後、1ウエルあたり200μLのPBSで3回洗浄する。1×読み取りバッファーTMSD150μLを加え、セクターイメージャー6000MSDでプレートを読み取る。本発明の代表的化合物は、本アッセイ法において、逆転写酵素の酵素阻害を示す。例えば、上記実施例1~8に示した標題化合物について本アッセイ法にて試験した結果、100nMで、下記表Bに示すパーセント阻害値を有することが判明した。HIV複製阻害についてのアッセイT-リンパ系細胞の急性HIV-1感染阻害についてのアッセイあるいは、本明細書では塗沫アッセイというは、文献Vacca,J.P.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994,91:4096記載の方法に従って実施した。本発明の代表的化合物は、野生型HIV-1を用いるアッセイにおいて、HIV複製の阻害を示す。例えば、実施例1ないし8に示した化合物は、表Cに示すCIC95値を有することが判明した。該化合物については、K103N及びY181C突然変異体を含むHIV株を用い、該アッセイ法の変法を用いても試験したが、すべての事例において、野生型に対し20倍未満シフトすることが判明した。細胞毒性細胞毒性は、塗沫アッセイ法において各ウエルにおける細胞の顕微鏡下検査により判定したが、その場合、熟練した分析者が、各培養物について以下の形態学的変化を対照の培養物と比較して観察した:pH不均衡、細胞の異常性、細胞分裂停止性、細胞壊死性、又は結晶化すなわち、該化合物がウエル中で不溶であるか、又は結晶を形成する。本発明の代表的化合物は、塗沫アッセイ法におけるCIC95値又はそれ以上の濃度で、これらのアッセイで検討した最高用量まで細胞毒性を示すことはなかった。例えば、実施例1ないし8の標題化合物は、125nMまで細胞毒性を示さなかった。上述の明細事項は、本発明の原理原則を教示するものであるが、以下の特許請求の範囲内に入る通常の変更、改造、及び/又は修飾は、その説明を目的とする例示と共に、すべて本発明の実施に包含される。本明細書にて引用されたすべての文献、特許、及び特許出願は、その全文が、本開示に援用される。"