"下記式式中:R1は、C110アルキル、C310シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロ環式環、C15アルキルヘテロ環式環、5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール環、C15アルキルヘテロアリール環、5~10員単環式若しくは二環式アリール環又はC15アルキルアリール環であり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基、C310シクロアルキル、C14アルコキシ、C14アルキルスルホニル、C14アシル、オキソ、フェニル、シアノ、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3は、C14アルキル又は水素であり但し、R2とR3が両方とも水素ではありえない;或いはR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に3~6員シクロアルキル環又はヘテロ環式環を形成し;R4は水素又はメチルであり;R5は、任意独立に、C14アルキル基、シアノ、C18分岐若しくは非分岐アルキルOR6、C38シクロアルキルOR6、C13分岐若しくは非分岐アルキルR7及びアリールR8から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であり;各R6は、独立に水素、C14アルキル、C14アルキルOC14アルキル、又はC14アルキルOHであり;R7は、5~6員ヘテロアリール環であり;R8は、ヒドロキシル、C16アルコキシ、C14アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン又はC14アルキルであり;Lは、結合、C、CNH又はSO2であり;ここで、式又は前記いずれのR置換基上のいずれの炭素原子も、可能な場合、任意に部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいの化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R1がC16アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、CH2シクロプロピル、CH2シクロブチル、CH2CH2シクロプロピル、CH2CH2シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チオモルフォリニル、11ジオキソ1λ6チオモルフォリニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ベンジル、CH2テトラヒドロフラニル、CH2テトラヒドロピラニル、CH2CH2テトラヒドロフラニル、CH2CH2テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル又はベンゾピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基、C14アルコキシ、C14アルキルスルホニル、C14アシル、オキソ、フェニル、シアノ、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3が独立にメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、tブチル又は水素であり但し、R2とR3が両方とも水素ではありえない;或いはR2とR3が、それらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル環を形成し;R4が水素又はメチルであり;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はフラニルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基、シアノ、C18分岐若しくは非分岐アルキルOR6、シクロアルキルOR6、C13分岐若しくは非分岐アルキルR7及びフェニルR8から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;各R6が独立に水素又はC14アルキル、C14アルキルOC14アルキル、又はC14アルキルOHであり;R7がピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルであり;R8がヒドロキシル、C13アルコキシ、C14アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン又はC14アルキである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R1がC16アルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル又はCH2テトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R2及びR3がメチルである、請求項3に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R4が水素であり;R5がイソオキサゾリル、ピラゾリル又はピリジニルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R1がC16アルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル又はCH2テトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3がメチルであり;R4が水素であり;R5がイソオキサゾリル、ピラゾリル又はピリジニルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R1がC14アルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル又はCH2テトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、トリフルオロメチル及びクロロで置換されていてもよく;R5がイソオキサゾリル、ピラゾリル又はピリジニルであり、ここで、各R5は任意独立に、C14アルキル基及びトリフルオロメチルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R2及びR3がメチルである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、Lが結合である、請求項8に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、LがCである、請求項8に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、LがCNHである、請求項8に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。下記式の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、式の下記は、下表IのカラムA1~A4から選択され、かつ式の下記は、下表IのカラムB1~B7から選択される。表I下記:から選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩。下記式式中:R1は、C110アルキル、C310シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロ環式環、C15アルキルヘテロ環式環、5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール環、C15アルキルヘテロアリール環、5~10員単環式若しくは二環式アリール環又はC15アルキルアリール環であり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基、C310シクロアルキル、C14アルコキシ、C14アルキルスルホニル、C14アシル、オキソ、フェニル、シアノ、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3は、C14アルキル又は水素であり但し、R2とR3が両方とも水素ではありえない;或いはR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に3~6員シクロアルキル環又はヘテロ環式環を形成し;R4は水素又はメチルであり;R5は、任意独立に、C14アルキル基、シアノ、C18分岐若しくは非分岐アルキルOR6、C38シクロアルキルOR6、C13分岐若しくは非分岐アルキルR7及びアリールR8から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であり;各R6は、独立に水素、C14アルキル、C14アルキルOC14アルキル、又はC14アルキルOHであり;R7は5~6員ヘテロアリール環であり;R8はヒドロキシル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン又はC14アルキルであり;ここで、式又は前記いずれのR置換基上のいずれの炭素原子も、可能な場合、任意に部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいの化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R1がC16アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、CH2シクロプロピル、CH2シクロブチル、CH2CH2シクロプロピル、CH2CH2シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チオモルフォリニル、11ジオキソ1λ6チオモルフォリニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ベンジル、CH2テトラヒドロフラニル、CH2テトラヒドロピラニル、CH2CH2テトラヒドロフラニル、CH2CH2テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル又はベンゾピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基、C14アルコキシ、C14アルキルスルホニル、C14アシル、オキソ、フェニル、シアノ、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3が独立にメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、tブチル、又は水素であり但し、R2とR3が両方とも水素ではありえない;或いはR2とR3が、それらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル環を形成し;R4が水素又はメチルであり;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はフラニルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基、シアノ、C18分岐若しくは非分岐アルキルOR6、シクロアルキルOR6、C13分岐若しくは非分岐アルキルR7及びフェニルR8から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;各R6が独立に水素又はC14アルキル、C14アルキルOC14アルキル、若しくはC14アルキルOHであり;R7がピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルであり;R8がヒドロキシル、C13アルコキシ、C14アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン又はC14アルキルである、請求項14に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R1がC16アルキル、フェニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R2及びR3がメチルである、請求項16に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R4が水素であり;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基及びC14アルキルOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、請求項17に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R1がC16アルキル、フェニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3がメチルであり;R4が水素であり;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基及びC14アルキルOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R1がC14アルキル、フェニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、トリフルオロメチル基で置換されていてもよく;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、各R5は任意独立に、tertブチル基及びC14アルキルOHから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項19に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、R2及びR3がメチルである、請求項14に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。下記式の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中、式の下記は、下表IIIのカラムA1~A3から選択され、かつ式の下記は、下表IIIのカラムB1~B6から選択される。表III下記:から選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩。治療的に有効な量の請求項1又は14に記載の化合物と、1種以上の医薬的に許容できる担体及び/又はアジュバントとを含む医薬組成物。治療的に有効な量の請求項1又は14に記載の化合物を投与する工程を含む、疼痛の治療方法。肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管性疾患、皮膚疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳鼻咽喉疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病、重篤なショック状態、急性疼痛、内臓痛、胃腸管又は子宮の痙攣、疝痛、神経因性疼痛、炎症性及び侵害受容性疼痛、癌性疼痛、頭痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷続発性多臓器損傷、血液透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血と関連する壊死性腸炎及び症候群、サルコイドーシス、歯肉炎及び発熱から選択される疾患又は状態の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項1又は14に記載の化合物を投与する工程を含む方法。発明の概要本発明は、CB2受容体に結合してそれを調節する新規化合物を提供する。本発明は、治療量の本発明の化合物の投与によって炎症を治療する方法及び医薬組成物をも提供する。最後に、本発明は、治療量の本発明の化合物の投与によって疼痛を治療する方法及び医薬組成物を提供する。発明の詳細な説明最も広い一般的実施形態1では、本発明は、下記式式中:R1は、C110アルキル、C310シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロ環式環、C15アルキルヘテロ環式環、5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール環、C15アルキルヘテロアリール環、5~10員単環式若しくは二環式アリール環又はC15アルキルアリール環であり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基、C310シクロアルキル、C14アルコキシ、C14アルキルスルホニル、C14アシル、オキソ、フェニル、シアノ、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3は、C14アルキル又は水素であり但し、R2とR3が両方とも水素ではありえない;或いはR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に3~6員シクロアルキル環又はヘテロ環式環を形成し;R4は水素又はメチルであり;R5は、任意独立に、C14アルキル基、シアノ、C18分岐若しくは非分岐アルキルOR6、C38シクロアルキルOR6、C13分岐若しくは非分岐アルキルR7及びアリールR8から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であり;各R6は、独立に水素、C14アルキル、C14アルキルOC14アルキル、又はC14アルキルOHであり;R7は、5~6員ヘテロアリール環であり;R8は、ヒドロキシル、C16アルコキシ、C14アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン又はC14アルキルであり;Lは、結合、C、CNH又はSO2であり;ここで、式又は前記いずれのR置換基上のいずれの炭素原子も、可能な場合、任意に部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態2では、本発明は、上記先行する一般的実施形態の式の化合物であって、式中、R1がC16アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、CH2シクロプロピル、CH2シクロブチル、CH2CH2シクロプロピル、CH2CH2シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チオモルフォリニル、11ジオキソ1λ6チオモルフォリニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ベンジル、CH2テトラヒドロフラニル、CH2テトラヒドロピラニル、CH2CH2テトラヒドロフラニル、CH2CH2テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル又はベンゾピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基、C14アルコキシ、C14アルキルスルホニル、C14アシル、オキソ、フェニル、シアノ、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3が、独立にメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、tブチル又は水素であり但し、R2とR3が両方とも水素ではありえない;或いはR2とR3が、それらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル環を形成し;R4が水素又はメチルであり;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はフラニルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基、シアノ、C18分岐若しくは非分岐アルキルOR6、シクロアルキルOR6、C13分岐若しくは非分岐アルキルR7及びフェニルR8から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;各R6が独立に水素又はC14アルキル、C14アルキルOC14アルキル、又はC14アルキルOHであり;R7が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルであり;R8がヒドロキシル、C13アルコキシ、C14アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン又はC14アルキである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態3では、本発明は、先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、R1がC16アルキル、フェニル、テトラヒドロピラニ又はCH2テトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態4では、本発明は、先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、R2及びR3がメチルである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態5では、本発明は、先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、R4が水素であり;R5がイソオキサゾリル、ピラゾリル又はピリジニルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態6では、本発明は、実施形態2に記載の式の化合物であって、式中、R1がC16アルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル又はCH2テトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は任意独立に、C14アルキル基及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3がメチルであり;R4が水素であり;R5がイソオキサゾリル、ピラゾリル又はピリジニルであり、ここで、各R5は任意独立に、C14アルキル基、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態7では、本発明は上記実施形態6に記載の式の化合物であって、式中、R1がC14アルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル又はCH2テトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は任意独立に、トリフルオロメチル及びクロロから選択される置換基で置換されていてもよく;R5がイソオキサゾリル、ピラゾリル又はピリジニルであり、ここで、各R5は任意独立に、C14アルキル基及びトリフルオロメチルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態8では、本発明は、上記先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、R2及びR3がメチルである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態9では、本発明は、先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、Lが結合である、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態10では、本発明は、先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、LがCである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態11では、本発明は、先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、LがCNHである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態では、下記式の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。ここで、式の下記基は、下表IのカラムA1~A4から選択され、かつ式の下記基は、下表IのカラムB1~B7から選択される。表I別の実施形態では、本発明は、一般的スキーム、実施例及び技術上既知の方法を考慮して合成できる下表IIの合成化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。表II別の一般的実施形態IIでは、本発明は、下記式式中:R1は、C110アルキル、C310シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロ環式環、C15アルキルヘテロ環式環、5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール環、C15アルキルヘテロアリール環、5~10員単環式若しくは二環式アリール環又はC15アルキルアリール環であり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基、C310シクロアルキル、C14アルコキシ、C14アルキルスルホニル、C14アシル、オキソ、フェニル、シアノ、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3は、C14アルキル又は水素であり但し、R2とR3が両方とも水素ではありえない;或いはR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に3~6員シクロアルキル環又はヘテロ環式環を形成し;R4は水素又はメチルであり;R5は、任意独立に、C14アルキル基、シアノ、C18分岐若しくは非分岐アルキルOR6、C38シクロアルキルOR6、C13分岐若しくは非分岐アルキルR7及びアリールR8から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であり;各R6は、独立に水素、C14アルキル、C14アルキルOC14アルキル、又はC14アルキルOHであり;R7は5~6員ヘテロアリール環であり;R8はヒドロキシル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン又はC14アルキルであり;ここで、式又は前記いずれのR置換基上のいずれの炭素原子も、可能な場合、任意に部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態2では、本発明は、上記先行する一般的実施形態に記載の式の化合物であって、式中、R1がC16アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、CH2シクロプロピル、CH2シクロブチル、CH2CH2シクロプロピル、CH2CH2シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チオモルフォリニル、11ジオキソ1λ6チオモルフォリニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ベンジル、CH2テトラヒドロフラニル、CH2テトラヒドロピラニル、CH2CH2テトラヒドロフラニル、CH2CH2テトラヒドロピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル又はベンゾピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基、C14アルコキシ、C14アルキルスルホニル、C14アシル、オキソ、フェニル、シアノ、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3が独立にメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、tブチル、又は水素であり但し、R2とR3が両方とも水素ではありえない;或いはR2とR3が、それらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル環を形成し;R4が水素又はメチルであり;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はフラニルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基、シアノ、C18分岐若しくは非分岐アルキルOR6、シクロアルキルOR6、C13分岐若しくは非分岐アルキルR7及びフェニルR8から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;各R6が独立に水素又はC14アルキル、C14アルキルOC14アルキル、若しくはC14アルキルOHであり;R7がピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルであり;R8がヒドロキシル、C13アルコキシ、C14アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン又はC14アルキルである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態3では、本発明は、先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、R1がC16アルキル、フェニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態4では、本発明は、先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、R2及びR3がメチルである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態5では、本発明は、上記先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中、R4が水素であり;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基及びC14アルキルOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態6では、本発明は、実施形態2に記載の式の化合物であって、式中、R1がC16アルキル、フェニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、C14アルキル基及びハロゲンから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3がメチルであり;R4が水素であり;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、各R5は、任意独立に、C14アルキル基及びC14アルキルOHから選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態7では、実施形態8に記載の式の化合物であって、式中、R1がC14アルキル、フェニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで、各R1は、任意独立に、トリフルオロメチル基で置換されていてもよく;R5がイソオキサゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、各R5は任意独立に、tertブチル基及びC14アルキルOHから選択される置換基で置換されていてもよい、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態8では、本発明は、上記先行する実施形態のいずれかいに記載の式の化合物であって、式中、R2及びR3がメチルである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。別の実施形態では、下記式の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。ここで、式の下記は、下表IIIのカラムA1~A3から選択され、かつ式の下記は、下表IIIのカラムB1~B6から選択される。表III別の実施形態では、本発明は、一般的スキーム、実施例及び技術上既知の方法を考慮して合成できる下表IVの合成化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。表IV本発明は、活性物質として式の1種以上の化合物、又はその医薬的に許容できる誘導体を必要に応じて通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて含む医薬製剤にも関する。本発明の化合物には、それらの同位体で標識された形態も含まれる。本発明の組合せの活性薬の同位体で標識された形態は、前記活性薬の1個以上の原子が、自然界に普通に見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換わっているという事実を別にすれば前記活性薬と同一である。商業的に容易に入手可能であり、かつよく確立された手順により本発明の組合せの活性薬に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。いずれも上記同位体の1以上及び/又は他原子の他の同位体を含有する本発明の組合せの活性薬、そのプロドラッグ、又はその医薬的に許容できる塩は、本発明の範囲内であると企図される。本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして存在し得る、1つ以上の不斉炭素原子を含有する上記いずれの化合物の使用をも包含する。異性体はエナンチオマー及びジアステレオマーであると定義される。これらの化合物の全ての該異性体は、本発明に明示的に含まれる。各ステレオジェン炭素は、R又はS配置であってよく、或いは配置の組合せであってよい。式の化合物は2以上の互変異性形で存在することもある。本発明は、全ての該互変異性体を使用する方法を包含する。この明細書で用いられる全ての用語は、特に指定のない限り、当該技術分野で知られているそれらの普通の意味に解釈するものとする。例えば、C14アルコキシは、末端酸素を有するC14アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等である。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特に指定のない限り、分岐若しくは非分岐であると解釈するものとする。他のさらに具体的な定義は以下のとおりである。炭素環又はシクロアルキルは、3~12個の炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族環系又は非芳香族環系のどちらであってもよい。非芳香族環系は、一不飽和又は多不飽和であってよい。好ましい炭素環として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニルとシクロブチルのようなシクロアルキルの一定用語は互換的に使用されるものとする。用語ヘテロ環は、飽和又は不飽和のどちらであってもよい安定な非芳香族3~10員単環式又は非芳香族8~11員二環式ヘテロ環基を意味する。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1~4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、安定構造の生成をもたらす、環のいずれの原子によっても結合可能である。用語ヘテロアリールは、N、O及びS等の1~4個のヘテロ原子を含む芳香族5~10員単環式又は8~11員二環式環を意味する。特に指定のない限り、ヘテロ環及びヘテロアリールとして、限定するものではないが、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルフォリニル、11ジオキソ1λ6チオモルフォリニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ2Hキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ23dピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられる。本明細書で用いられる用語ヘテロ原子は、炭素以外の原子、例えばO、N、S及びP等を意味する。全てのアルキル基又は炭素鎖では、1個以上の炭素原子が任意にヘテロ原子:O、S又はNと置き換わっていてもよく、Nが置換されていない場合はそれはNHであるものと解釈するものとし、また、ヘテロ原子は、分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらとも置き換わり得るものと解釈する。該基は、本明細書で上述したように、オキソ等の基で置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。本明細書で用いられる用語アリールは、芳香族炭素環を意味すると解釈するものとする。各アリール又はヘテロアリールには、特に指定のない限り、その部分的又は全体的に水素化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルにはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルが含まれ、ナフチルにはその水素化誘導体、例えばテトラヒドロナフチル等が含まれる。当業者には、ここに記載のアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は全体的に水素化された誘導体が明白であろう。本明細書では、窒素及びイオウには、窒素及びイオウのいずれの酸化形並びにいずれの塩基性窒素の四級化形をも含まれる。例えばSC16アルキル基については、特に指定のない限り、これはSC16アルキル及びS2C16アルキルを包含すると解釈するものとする。本明細書で用いられる用語ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味すると解釈するものとする。定義部分的又は全体的にハロゲン化された;部分的又は全体的にフッ素化された;1個以上のハロゲン原子で置換されたは、例えば、1個以上の炭素原子についてモノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、非限定例はCH2CHF2、CF3等であろう。本発明の化合物は、当業者には分かるように化学的に安定であると考えられる当該化合物のみである。例えば、ダングリング原子価又はカルボアニオンを有するであろう化合物は、本明細書で開示される発明方法によっては企図されない化合物である。本発明は、式の化合物の医薬的に許容できる誘導体を包含する。医薬的に許容できる誘導体とは、いずれの医薬的に許容できる塩又はエステル、或いは患者に投与されると、本発明に有用な化合物、又はその生理学的に活性な代謝物若しくは生理学的に活性な残基をもたらし得るいずれの他の化合物をも意味する。生理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝され得る本発明のいずれの化合物をも意味すると解釈する。これには、例えば、式の化合物の水素化又は酸化誘導体が含まれる。医薬的に許容できる塩には、医薬的に許容できる無機酸及び無機塩基又は有機酸及び有機塩基から誘導される当該塩がある。適切な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンp硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン2硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、それ自体は医薬的に許容性でないが、本化合物及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びN4塩が挙げられる。さらに、式の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学変換によって改変されて本発明の化合物を生じさせる当該化合物が含まれる。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグが上記で開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理作用を与えることができる。これも本発明の一部を構成する下記一般的合成方法を利用して式Iの化合物を製造することができる。一般的合成方法本発明は、式、、及びの化合物の製造方法をも提供する。全ての方法において、特に指定のない限り、下記式中のR1、R2、R3、R4、R5及びLは、本明細書で上述した本発明の式及び式中のR1、R2、R3、R4、R5及びLの意味を有するものとする。最適の反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物質によって異なり得る。特に指定のない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択可能である。合成実験セクションで具体的手順を提供する。典型的に、所望により、薄層クロマトグラフィーで反応の進行をモニターすることができ、かつシリカゲル上クロマトグラフィー及び/又は再結晶によって中間体及び生成物を精製することができる。以下の実施例は例示であり、当業者には分かるように、個々の化合物について過度の実験を行なうことなく、必要に応じて特定の試薬又は条件を変更することができる。下記方法で使用する出発原料及び中間体は、商業的に入手可能であり、或いは当業者が商業的に入手可能な原料から容易に調製される。WO2008098025、WO2008014199、WO2008039645、及びWO2009061652に開示されている合成方法を本発明の化合物の調製で使用してもよい。式及びの化合物を下記スキーム1に示す方法で合成することができる。スキーム1スキーム1に示すように、式IIIの酸と塩化チオニル又は塩化オキサリル等の試薬との反応が酸塩化物を与え、次に適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で式IVのアミンと反応させてアミドを与える。THF等の適切な溶媒中、ボラン又は水素化アルミニウムリチウム等の適切な試薬によるアミドの還元が式の化合物を与える。或いは、式IIIの酸を標準的カップリング条件下で式IVのアミンとカップリングさせてアミドを与え、これをさらに還元して式の化合物を与え得る。これらの合成では技術上既知の標準的なペプチドカップリング反応を利用することができる。適切なカップリング条件の例は、DMF等の適切な溶媒中のカルボン酸の溶液をEDC、HOBT、及び塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン等で処理した後に所望アミンで処理する。式の初期生成物を技術上既知の方法及び下記実施例に示す方法によってさらに改変して本発明のさらなる化合物を調製することができる。下記スキーム2に概要を示す方法で中間体の酸IIIを作製することができる。スキーム2スキーム2に示すように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式Vのチオールと式VIのブロモエチルエステルの反応が式VIIのチオエーテルを与える。式VIIのチオエーテルと適切な酸化剤の反応が式VIIIの対応スルホンを与える。適切な溶媒中、水素化リチウム等の適切な塩基の存在下での式VIIIのスルホンのエステル基の加水分解が式IIIの対応する酸を与える。下記スキーム3に概要を示す方法で中間体の酸IIIを作製することもできる。スキーム3適切な溶媒中の式VIの出発ブロモエステルとチオ酢酸カリウム等の試薬との反応が式IXのチオ酢酸エステルを与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でのチオ酢酸エステルIXと式Xの臭化物との反応が式VIIの対応スルファニル酸エチルエステルを与える。スキーム2に示す工程順序によって式VIIのスルファニル酸エチルエステルを式IIIの中間体の酸に変換することができる。下記スキーム4に概要を示す方法によって中間体の酸IIIを作製することができる。スキーム4スキーム4に示すように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式XIのアルコールとpトルエンスルホニルクロリドとの反応が式XIIのスルホン酸エステルを与える。適切な溶媒中、式XIIの化合物とチオ酢酸カリウムとの反応が式XIIIの化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式XIIIの中間体と式VIのブロモエステルとの反応が式VIIの中間体を与え、これをスキーム2に示す反応順序で式IIIの所望の中間体の酸に変換させることができる。式の化合物式中、LはCO又はCNHであるは、下記スキーム5に概要を示す方法により調製可能である。スキーム5式IIIの酸と塩化オキサリル又は塩化チオニルとの反応が対応する酸塩化物を与える。適切な溶媒中、適切な温度でのこの酸塩化物とアンモニアの反応が式XIVのアミドを与える。適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤を用いた式XIVのアミドの還元が式XVの対応アミンを与える。標準条件下、式XVのアミンと式XVIの酸又はその酸塩化物のカップリングが式式中、LCの化合物を与える。或いは、適切な塩基中、適切な塩基の存在下での式XVのアミンと式XVIIのカルバミン酸トリクロロエチルエステルの反応が式式中、LCNHの化合物を与える。下記スキーム6に概要を示す方法で式及びの化合物を作製することができる。スキーム6スキーム6に示すように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式Vのチオールと式XVIIIのブロモメチルエステルの反応が式XIXのチオエーテルを与える。式XIXのチオエーテルを適切な酸化剤と反応させた後に、エステル基の加水分解が式XXの対応スルホンを与える。スキーム1におけるように、酸又は対応する酸塩化物と式XXIのアミンの反応が式の化合物を与える。下記スキーム7に概要を示す方法で式及びの化合物を作製してもよい。スキーム7スキーム7に示すように、適切な溶媒中、ヨウ化ナトリウムの存在下での式XXIIのスルホニルオキシ化合物とチオ酢酸カリウムの反応が式XXIIIのアセチルスルファニル化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式XXIIIの化合物とハロ化合物R1Xの反応が式XIXの化合物を与えるXCl、Br又はI。式XIXの中間体をスキーム6の方法により式IIの化合物にさらに変換することができる。技術上既知の方法及び下記実施例に示す方法により式の初期生成物をさらに改変して本発明のさらなる化合物を調製することができる。合成例本発明の化合物を作製できる方法は、下記実施例によってさらに理解されるであろう。方法A:方法Aの中間体は、WO2008039645BoehringerIngelheimInternationalGmbHに記載されているように、或いはWO2008014199BoehringerIngelheimInternationalGmbHに記載されているように調製される。22メチルプロピルアミンの合成工程1:化合物A3の合成エタノール中60gの化合物A1に2323gのKOHペレットを添加した後、8090gの化合物A2を加える。反応混合物を18時間加熱して還流させ、室温に冷ます。固体をろ過で分離し、エタノールですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに溶かす。有機層を水で洗浄し、水性洗浄液をDCMで逆抽出する。混ぜ合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。ろ過し、減圧下で濃縮して10282gの化合物A3を黄色油として得る。収率:96ESMSmz259MH1HNMRδppm123148412728733737743工程2:化合物A4の合成ジオキサン水中10285gの化合物A3の溶液に4895gの一過硫酸カリウム三塩を3回に分けて加える。白色懸濁液を室温で18時間撹拌し、ジオキサンで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去する。結果として生じる水溶液をDCMで抽出する。有機抽出物を水、次に食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して10726gの化合物A4を黄色油として得る。収率:93ESMSmz291MH1HNMRδppm122160413751771782工程3:化合物A5の合成THF水中10726gの化合物A4の溶液に水溶液中2958gの水酸化ナトリウムを加える。反応を室温で18時間撹拌する。反応を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去してから再び水で希釈して600mLの溶液を作る。水溶液をDCMで洗浄する。塩基性水層を氷浴で冷却してから濃HCl溶液で酸性にしてpHを2にする。酸性水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過する。減圧下でろ液を濃縮して8986gの化合物A5をオフホワイト固体として得る。収率:93ESMSmz263MH1HNMRδppm164756784工程4:化合物A6の合成70°Cで3時間塩化チオニルで処理して10gの化合物A5の活性化を達成する。反応混合物を室温に冷まして過剰の塩化チオニルを減圧下で除去する。粗製酸塩化物をDCMに溶かし、DCM中584gの5tertブチル2メチル2Hピラゾール3イルアミンとNNジイソプロピルエチルアミンの溶液に加える。反応を室温で16時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をDCMで溶解させてNaHCO3飽和水溶液で洗浄する。有機層を分離して食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。結果として生じる固体をシクロヘキサンで控えめに洗浄してから真空下で乾燥させて12145gの化合物A6をピンク色粉末として得る。収率:80ESMSmz398400MH1HNMRδppm130162378622748768770796888。上記手順により下記アミドを合成する。表1工程5:実施例2の合成無水THF中300mgの化合物A6の溶液にボランを室温で窒素雰囲気にて加える。反応を室温で16時間撹拌してから50°Cに4時間加熱する。冷却後、メタノールを添加して反応混合物をクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過してろ液を減圧下で濃縮する。残渣を分取HPLCで精製した後、DCMメタノール中MPカルボナート樹脂上で遊離塩基にして濃縮し、136mgの実施例2を得る。収率47ESMSmz383MH1HNMRδppm127139329363435527757781この手順により表4、方法Aの実施例を合成する。方法B:WO2008039645BoehringerIngelheimInternationalGmbHに記載の合成方法の適応により方法Bの中間体を調製する。2メチル2プロピルアミンの合成工程1:化合物B2の合成THF中250mLのLiAlH4の溶液にTHF中130mLの化合物B1の溶液を窒素雰囲気下で滴加する。氷浴を用いて温度を40~45°Cで維持する。添加が完了したら、反応を室温で15時間撹拌する。反応を氷浴で冷却し、水、15のNaOH水溶液及び水を添加してクエンチする。結果として生じる沈殿物をCeliteでろ過して除去し、THFですすぐ。ろ液を減圧下で濃縮して1025gの化合物B2を無色油として得る。収率:911HNMRδppm120139156183203329352389405工程2:B3の合成下記文献の適応により記載どおりに調製する:RadziszewskiJGetalJAmChemSoc19931158401。2メチルテトラヒドロフラン中97gの化合物B2の溶液に165mLの50のNaOH水溶液を加える。この撹拌溶液に冷却しながら2メチルテトラヒドロフラン中のpトルエンスルホニルクロリドの溶液を滴加する。反応を30~35°Cで18時間撹拌する。懸濁液を氷水とHCl水溶液の混合物に注ぐ。メチルシクロヘキサン及びさらなる氷水の添加後、反応混合物を氷浴内で2時間撹拌する。結果として生じる結晶性沈殿物をろ過で単離し、メチルシクロヘキサン及び水で洗浄する。減圧下で40°Cにて乾燥させて216gの化合物B3を白色結晶性固体として得る。収率:99ESMSmz271MH1HNMRδppm119135154163185202245328339386393735778工程3:B4の合成下記文献の適応により記載どおりに調製する:WatsonRJetalTetrahedronLett200243683685。メチルイソブチルケトン中224gの化合物B3の溶液に189gのチオ酢酸カリウムを加える。ベージュ色の懸濁液を70°Cで45時間撹拌する。反応混合物を室温に冷まして水を加える。有機層を10のK2CO3水溶液及び水で洗浄する。有機層をcelite、活性炭及びNa2SO4を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留油をメチルシクロヘキサン及びnヘプタンと共沸させて138gの化合物B4を黄橙色油として得る。収率:96ESMSmz175MH1HNMRδppm123140159178233282327339388402工程4:化合物B5の合成窒素雰囲気下トルエン中90gの化合物B4の溶液を氷浴内で冷却する。エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液を加えて反応を50分間撹拌する。次に76mLのαブロモイソ酪酸エチルを加えて反応を1時間撹拌する。反応混合物に氷酢酸及び水を加える。有機層を分離して水で洗浄する。三つ口丸底フラスコに水、oxone及びテトラブチルアンモニウム水素スルファートを入れて有機層を加える。二相反応混合物を室温で2日間撹拌する。固体をろ過で除去し、ろ液の層を分ける。有機層を水で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、トルエンとさらに共沸させて125gの化合物B5を得る。収率:87ESMSmz279MH1HNMRδppm132139159164181197229253315345388403426工程5:化合物B6の合成THF中123gの化合物B5の溶液に663mLの2M水酸化ナトリウム水溶液を加える。反応を室温で1時間撹拌する。反応混合物にTBMEを加えて層を分ける。水層を氷浴で冷却してから37HCl水溶液で酸性にする。結果として生じる沈殿物をろ過で単離し、水で洗浄して減圧下で50°Cにて乾燥させて101gの2化合物B6を白色結晶性固体として得る。収率:91ESMSmz251MH1HNMRδppm1311451491701792132283243283383763851365工程6:化合物B7の合成塩化チオニルで60°Cにて3時間処理して559gの化合物B6の活性化を達成する。反応混合物を室温に冷まして過剰の塩化チオニルを減圧下で除去する。粗製酸塩化物をDCMに溶かし、DCM中313gの3tertブチルイソオキサゾール5イルアミンとNNジイソプロピルエチルアミンの溶液に加える。反応を室温で16時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈してNaHCO3飽和水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗生成物をドライフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。結果として生じる固体をイソプロパノールヘプタンから再結晶させてから減圧下で乾燥させて80gの化合物B7をオフホワイト粉末として得る。収率96ESMSmz373MH1HNMRδppm135141155174182191229252292334349388400630938。工程7:実施例4の合成無水THF中200mgの化合物B7の溶液に41mgの水素化アルミニウムリチウムを少しずつ0°Cで加える。反応を室温に戻して5時間撹拌する。NH4Cl飽和溶液を添加して反応をクエンチし、Celiteを通して混合物をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して27mgの2メチル2プロピルアミンを得る。収率:14ESMSmz359MH1HNMRδppm127139159181199232253279290340352354390406494518;この手順により表4、方法Bの実施例を合成する。方法C実施例6の合成工程1:化合物C2の合成DMF中C1の溶液に室温でチオ酢酸カリウムを加える。反応を16時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を2M塩酸水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機フラクションを混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。クロマトグラフィーで精製して44gの化合物C2を得る。収率:73mz191MH1HNMRδppm118130157227419。工程1:化合物C3の合成エタノール中149gの化合物C2の溶液に1697gのナトリウムメトキシドを添加した後、150gの1ブロモ444トリフルオロブタンの溶液を加える。反応を85°Cに3日間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をDCMに溶かしてNaHCO3飽和水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して171gの化合物C3を褐色油として得る。収率:84ESMSmz259MH1HNMRδppm129151176186212227269418。工程2:化合物C4の合成14ジオキサン水中220gの化合物C3の溶液に1047gのoxoneを室温で05時間にわたって少しずつ加える。反応混合物を室温で18時間撹拌する。固体をろ過で除去し、14ジオキサンですすぐ。ろ液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去する。水性残渣をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して226gの化合物C3を暗黄色油として得る。収率92ESMSmz291MH1HNMRδppm132166220228241334427。工程3:化合物C5の合成THF中170gの化合物C4の溶液に2254gのカリウムトリメチルシラノラートを05時間にわたって少しずつ加える。反応を室温で18時間撹拌する。反応混合物を2MのHCl水溶液で酸性にしてpHを2とし、DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して143gの化合物C5を黄色固体として得る。収率:93ESMSmz261MH1HNMRδppm171218228230242338696。工程4:化合物C6の合成トルエン中100°Cで6時間塩化チオニル及びDMFで処理して72gの化合物C5の対応する酸塩化物としての活性化を達成する。反応を室温に冷まし、蒸留でトルエンを除去し、新鮮なトルエンを添加する。このプロセスを2回繰り返す。この酸塩化物溶液を05時間かけてトルエン中の56gの311ジメチル2エチルイソオキサゾール5イルアミンと92mLのNNジイソプロピルエチルアミンの撹拌懸濁液に35°Cで滴加する。添加完了後、反応を60°Cに17時間加熱する。反応を室温に冷まして溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに溶かし、NaHCO3飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して残渣を2回ドライフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して85gの化合物C6を得る。収率:64ESMSmz483MH1HNMRδppm136138145173174187215225227240311338346353375384459637924。工程5:化合物C7の合成無水THF中500mgの化合物C6の溶液に4126mLの水素化アルミニウムリチウムを窒素雰囲気下0°Cで加える。反応を室温に戻して18時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応をクエンチし、celiteを通して混合物をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して黄色油を得、カラムクロマトグラフィーで精製して257mgの化合物C7を得る。収率:49ESMSmz469MH1HNMRδppm120135136188213248305334343360371388458503515。工程6:実施例6の合成DCMエタノール中257mgの化合物C7の溶液を498mgのMPTsOH樹脂に加えて反応をオービタルシェーカーで室温にて18時間振盪させる。樹脂をろ過で除去し、DCM及びメタノールで洗浄する。混ぜ合わせたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して118mgの実施例6を得る。収率56ESMSmz387MH1HNMRδppm124146212227229243304355361496532546。この手順により表4、方法Cの実施例を合成する。方法D:実施例5の合成工程1:化合物D2の合成THF中75gの化合物D1の溶液にTHF中284gのLiAlH4の懸濁液を窒素雰囲気下で氷浴の助けを借りて温度を30°C未満に維持しながら加える。次に反応を室温に戻して5時間撹拌する。起沸が止むまでNH4Cl飽和水溶液を添加して反応をクエンチする。結果として生じる沈殿物をceliteを通すろ過びより除去してTHFで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮して711gの化合物D2を淡黄色油として得る。収率:921HNMRδppm154181192211338347383394。工程2:化合物D3の合成ピリジン中133gの化合物D2の溶液に373gのpトルエンスルホニルクロリドを少しずつ10°Cで加える。添加完了後、反応を室温に戻して18時間撹拌する。反応をHCl水溶液氷の撹拌混合物に注ぐ。結果として生じる沈殿物をろ過で単離し、DCMに溶かす。有機層を1MのHCl水溶液、次いでNaHCO3飽和水溶液で洗浄してからNa2SO4上で乾燥させる。ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して300gの化合物D3を橙色油として得る。収率:90ESMSmz257MH279MNa。1HNMRδppm166196245347379395469735776787工程3:化合物D4の合成DMF中300gの化合物D3の溶液に室温で268gのチオ酢酸カリウムを添加した後、触媒量のNaIを加える。添加完了後、反応を50°Cに20時間加熱する。反応混合物をTBMEと水に分配し、水層をTBMEで抽出した後、NaClで飽和させ、再びTBMEで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して153gの化合物D4を得る。収率:81ESMSmz161MH1HNMRδppm147198230341374388工程4:化合物D5の合成エタノール中153gの化合物D4の溶液を窒素で05時間にわたって脱気し、125gのKOHを加える。次にEtOH中250mLのαブロモイソ酪酸エチルの溶液を05時間にわたって加える。その間に温度が40°Cに上昇する。反応を窒素雰囲気下で室温にて18時間撹拌する。反応混合物をろ過し、固体をエタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗製物質をシリカ上にドライ装填してドライフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して158gの化合物D5を橙褐色油として得る。収率:71ESMSmz233MH1HNMRδppm128152156167185304340349388414420工程5:化合物D6の合成14ジオキサン水中158gの化合物D5の溶液に50分にわたって835gのoxoneを少しずつ加える。反応混合物を室温で18時間撹拌する。固体をろ過で除去し、14ジオキサンで洗浄する。混ぜ合わせたろ液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かして水で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して166gの化合物D6を黄色油として得る。収率:92ESMSmz265MH287MNa1HNMRδppm130165189210334351372390406424工程6:化合物D7の合成THF水中166gの化合物D6の溶液に505gのNaOHペレットを20分にわたって少しずつ加える。反応を室温で25日間撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を水で希釈してDCMで洗浄する。水層を濃HClで酸性にしてpHを1~2にしてからDCMで抽出する。酸性水層をさらにNaClで飽和させて再びDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して123gの化合物D7を白色固体として得る。収率:83ESMSmz235MH1HNMRδppm171194212347373386407415682工程7:化合物D8の合成60°Cで15時間塩化チオニルで処理して60gの化合物D7の対応する酸塩化物としての活性化を達成する。反応を室温に冷まして酸塩化物混合物を蒸発乾固させた。酸塩化物混合物をDCMに溶かす。この酸塩化物溶液を20分にわたってDCM中36gの3tertブチルイソオキサゾール5イルアミンと06LのNNジイソプロピルエチルアミンの撹拌懸濁液に35°Cで滴加する。添加完了後、反応を室温で17時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をドライフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して50gの明褐色固体を得る。固体をから再結晶させて34gの化合物D8を得る。収率:43ESMSmz359MH1HNMRδppm133176183191192205334351407627960工程8:実施例5の合成無水THF中100mgの化合物D8の溶液に2mLの1M溶液BH3を室温で加える。反応を45時間撹拌する。MeOHを添加して反応混合物をクエンチする。溶媒を減圧下で除去する。残渣をDCMに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、結果として生じる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して67mgの実施例5を得る。収率:47ESMSmz345MH1HNMRδppm128149185219327351356403423493525この手順により表4、方法Dの実施例を合成する。方法E実施例7の合成工程1:化合物E2の合成1gの化合物E1の対応する酸塩化物としての活性化をDCM中の塩化オキサリル及びDMFで室温にて18時間処理して達成する。反応を減圧下で濃縮する。粗製酸塩化物をDCMに溶かしてアンモニア水溶液に0°Cで滴加する。反応を室温で16時間撹拌する。層を分けて水相をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して101gの化合物E2を得る。収率:87ESMSmz262MH1HNMRδppm168211226227241316563664。上記手順により下記アミンを作製する。表2工程2:化合物E3無水THF中252mgの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に無水THF中101gの化合物E2の溶液を0°Cで加える。結果として生じる混合物を室温に戻して18時間撹拌する。追加の水素化アルミニウムリチウムを加えて混合物を50°Cで3時間撹拌する。NH4Cl飽和水溶液を添加して反応をクエンチする。結果として生じる沈殿物をろ過で除去してTHFで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して597mgの化合物E3を得る。収率:73ESMSmz248MH1HNMRδppm140213226227241306317325。上記手順に従い、以下の変更に留意して下記アミンを作製する:化合物E4は、クロマトグラフィーにより精製する。工程3:実施例7の合成68mgの3tertブチルイソオキサゾール5カルボン酸の対応する酸塩化物としての活性化を室温で18時間塩化オキサリル及びDMFで処理して達成する。反応を減圧下で濃縮する。粗製酸塩化物をTHFに溶かし、THF中100mgの化合物E3とNNジイソプロピルエチルアミンの溶液に加える。反応を室温で16時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘプタンと摩砕して23mgの実施例7を得る。収率:14ESMSmz399MH1HNMRδppm133139147224232243306385684737この手順により表4、方法Eの実施例を合成する。方法F実施例10の合成工程1:化合物F2の合成クロロギ酸トリクロロエチルを酢酸エチル水中1gの化合物F1と18gの炭酸水素ナトリウムの混合物に室温で加える。結果として生じる混合物を3日間激しく撹拌してからさらにクロロギ酸トリクロロエチル及び炭酸水素ナトリウムを加える。混合物をさらに3時間撹拌する。水層を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘプタンと摩砕して397mgの化合物F2を得る。収率:18ESMSmz315MH1HNMRδppm133486611768実施例10の合成11ジクロロエタン中83mgの化合物E3と014mLのNNジイソプロピルエチルアミンの溶液に111mgの化合物F2を加え、結果として生じる溶液を80°Cで2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して45mgの実施例10を得る。収率:27ESMSmz414MH1HNMRδppm132148216228229243307374599618818この手順により表4、方法Fの実施例を合成する。方法G実施例11の合成工程1:化合物G2の合成化合物G1のトルエンメタノール中の溶液に0°Cでジアゾメタンを窒素雰囲気下でゆっくり加える。反応を室温に戻して178gの化合物G2を得る。収率:841HNMRδppm123341362。工程2:化合物G3の合成エタノール中の4トリフルオロメチルベンゼンチオールの溶液に水酸化カリウムペレットを添加した後、化合物G2を加える。反応を80°Cに16時間加熱する。反応を室温に冷まして固体をろ過で除去する。ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をDCMに溶かして水、次いで食塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して14gの化合物G3を得、これをさらに精製せずに次工程で使用する。収率:87mz293MH工程3:化合物G4の合成化合物G3のジオキサン水中の溶液にoxoneを少しずつ加える。反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応をろ過し、固体をジオキサンで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かして食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてろ過する。ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をTHF水に溶かして水酸化リチウム一水和物を加える。反応混合物を室温で16時間撹拌してから減圧下で濃縮して有機溶媒を除去する。水性残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄してから2MのHCl水溶液で酸性にしてpH2にする。酸性水層を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して119gの化合物G4を得る。収率:891HNMRδppm148352783804工程4:実施例11の合成100mgの化合物G4の酸塩化物としての活性化を70°Cで3時間塩化チオニルで処理して達成する。反応混合物を室温に冷まして過剰の塩化チオニルを減圧下で除去する。粗製酸塩化物をDCMに溶かしてDCM中50mgの5tertブチルイソオキサゾール3イルアミンとNNジイソプロピルエチルアミンの溶液に加える。反応を室温で16時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄する。有機層を分けて食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して71mgの実施例11を得る。収率45ESMSmz433MH1HNMRδppm126152353654772799881方法H実施例15の合成工程1:化合物H2の合成下記文献に記載の方法の適応により化合物H2を調製する:WO2008039645BoehringerIngelheimPharmaInternationalGMBH。化合物H1のDMF中の溶液にヨウ化ナトリウム及びチオ酢酸カリウムをゆっくり加える。反応を50°Cに18時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をTBMEに溶かして水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して定量的に化合物H2を得、さらに精製せずに次工程で使用する。1HNMRδppm122233313367工程2:化合物H3の合成化合物H2のエタノール中の溶液に窒素雰囲気下でナトリウムメトキシドを加える。混合物を室温で10分間撹拌してから1ブロモ444トリフルオロブタンを加えて混合物をマイクロ波内で30分間100°Cに加熱してから減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かして炭酸水素ナトリウム飽和溶液、1MHCl水溶液及び食塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して145gの化合物H3を得る。収率:76mz259MH;上記手順により下記中間体を合成する。トルエン4スルホン酸テトラヒドロピラン4イルエステルをアルキル化試薬として使用する。工程3:化合物H4の合成化合物H3のジオキサン水中の溶液に5分にわたってoxoneを加える。反応混合物を室温で25時間撹拌し、固体をろ過で除去してジオキサンで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去する。水性残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液に分配し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して152gの化合物H4を得る。収率;94mz291MH。上記手順により下記中間体を合成する。工程4:化合物H5の合成化合物H4のTHF水中の溶液に水素化リチウムを加える。反応混合物を室温で16時間撹拌する。ろ液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去する。水性残渣をジエチルエーテルで洗浄してから6NHCl水溶液で酸性にする。酸性水層を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して126gの化合物H5を得る。収率:86mz275MH;上記手順により下記中間体を合成する。工程5:化合物H6の合成200mgの化合物H5の対応する酸塩化物としての活性化をDCM中の塩化オキサリル及びDMFで室温にて4時間処理して達成する。反応を減圧下で濃縮して残渣をTHFに取る。この酸塩化物溶液をTHF中174mgの311ジメチル2エチルイソオキサゾール5イルアミンと038mLのNNジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に滴加する。反応を室温で17時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取HPLCで精製して144mgの化合物H6を得る。工程6:実施例15の合成DCMメタノール中144mgの化合物H6の溶液をMPTsOH樹脂で処理し、反応をオービタルシェーカーで室温にて18時間振盪させる。樹脂をろ過で除去し、DCMメタノールで洗浄する。混ぜ合わせたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して31mgの実施例15を白色固体として得る。この手順に従い、下記変更に留意して表6、方法Hの実施例を合成する;BI00667931、BI00667934、BI00667930及びBI00667889のために工程6は必要ない。実施例表4生物学的特性の評価式Iの化合物の生物学的特性を下記アッセイを利用して評価する。AヒトCB1及びCB2受容体結合:実験方法:ヒトCB2受容体cDNAを安定的にトランスフェクトされたHEK293EBNA細胞から作製されたCB2膜を購入する。ヒトCB1受容体とGα16cDNAを安定的に共トランスフェクトされたHEK細胞からCB1膜を単離する。膜標本を50mMのトリス、pH75、25mMのEDTA、5mMのMgCl2、08の脂肪酸フリーのウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で室温にて4時間シンチレーションビーズに結合させる。アッセイ緩衝液で洗浄することによって未結合膜を除去する。1ウェル当たり15ugの膜又は1ウェル当たり25ugの膜及び1ウェル当たり1mgのSPAビーズの量で膜ビーズ混合物を96ウェルアッセイプレートに添加する。膜ビーズ混合物に、025のDMSOを含む1×105M~1×1010Mの範囲の用量反応濃度で化合物を加える。15nM又は25nMの最終濃度で3HCP55940を添加して競合反応を惹起する。反応を室温で18時間インキュベートしてTopCountNXTプレートリーダーで解読する。125uMのWin55212の非存在下及び存在下で全結合と非特異的結合を決定する。XLFit41の4パラメーター論理モデルを利用して、放射活性標識リガンドの受容体への特異的結合を50阻害する化合物の濃度として各化合物のIC50値を計算する。ChengPrusoff方程式を用いてIC50値を阻害定数値に変換する。BcAMP合成のCB2R媒介調節:下記実験方法に従って本発明の化合物をそのCB2アゴニスト又はインバースアゴニスト活性について評価する。上記結合アッセイでCB2に結合することが分かるが、このアッセイでcAMP合成のCB2R媒介調節を示さないことが分かる化合物はCB2アンタゴニストであると推定される。実験方法:ヒトCB2Rを発現するCHO細胞を1ウェル当たり5000細胞の密度で384ウェルプレートに蒔いて37°Cで一晩インキュベートする。培地の除去後、1mMのIBMX、025のBSA及び10uMのForskolinを含む刺激緩衝液で希釈した試験化合物で細胞を処理する。アッセイを30分間37°Cでインキュベートする。細胞を溶解させ、DiscoverXXScAMPキットを用いて、製造業者のプロトコルに従ってcAMP濃度を測定する。この状況では、アゴニストはcAMPのフォルスコリン誘導産生を減少させるが、インバースアゴニストはcAMPのフォルスコリン誘導産生をさらに増加させるであろう。以下のようにアゴニストのEC50を計算する。1uMのCP55940によって阻害されたcAMPのレベルに比べてフォルスコリンによって産生されたcAMPの最大量を100と定義する。フォルスコリンに刺激されたcAMP合成の50が阻害される濃度として各試験化合物のEC50値を決定する。4パラメーター論理モデルを利用してデータを解析する。CcAMP合成のCB1R媒介調節:下記実験方法に従って本発明の化合物をそのCB1アゴニスト又はインバースアゴニスト活性について評価する。上記結合アッセイでCB1に結合することが分かるが、このアッセイでcAMP合成のCB1R媒介調節を示さないことが分かる化合物はCB1アンタゴニストであると推定される。実験方法:ヒトCB1Rを発現するCHO細胞を1ウェル当たり5000細胞の密度で384ウェルプレートに蒔いて37°Cで一晩インキュベートする。培地の除去後、1mMのIBMX、025のBSA及び10uMのForskolinを含む刺激緩衝液で希釈した試験化合物で細胞を処理する。アッセイを30分間37°Cでインキュベートする。細胞を溶解させ、DiscoverXXScAMPキットを用いて、製造業者のプロトコルに従ってcAMP濃度を測定する。この状況では、アゴニストはcAMPのフォルスコリン誘導産生を減少させるが、インバースアゴニストはcAMPのフォルスコリン誘導産生をさらに増加させるであろう。以下のようにアゴニストのEC50を計算する。1uMのCP55940によって阻害されたcAMPのレベルに比べてフォルスコリンによって産生されたcAMPの最大量を100と定義する。フォルスコリンに刺激されたcAMP合成の50が阻害される濃度として各試験化合物のEC50値を決定する。4パラメーター論理モデルを利用してデータを解析する。アゴニスト活性を有する化合物上記アッセイの使用を通じて、化合物はアゴニスト活性を示すことが分かり、従って疼痛の治療並びに炎症の治療に特によく適合することが分かる。本発明の好ましい化合物は、CB2の活性範囲を有するであろう。治療的用途上記アッセイで実証できるように、本発明の化合物はCB2受容体機能の調節に有用である。この事実のおかげで、これらの化合物は、CB2受容体機能によって媒介されるか又はCB2受容体機能の調節から利益を得るであろう疾態及び病状を治療する際に治療的用途を有する。本発明の化合物はCB2受容体機能を調節するので、それらは非常に有用な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、病態及び病状の治療のため、後述するように特に医薬組成物の形態の薬物として患者に本発明の化合物を使用することができる。前述したように、CB2アゴニストである当該化合物を疼痛の治療のために利用することもできる。本発明のアゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニスト化合物は、炎症プロセスを伴う下記病態又は適応症の治療用薬物として患者に使用可能である。肺疾患:例えば喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、成人呼吸促迫症候群、ハト愛好家疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、喘息アレルギー性喘息並びに運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性又は細菌性憎悪、他の非アレルギー喘息及び喘鳴幼児症候群を含めて、じん肺症アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、珪肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症を含めて;リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は筋骨格疾患:全ての形態のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発筋痛症;反応性関節炎;リウマチ性軟組織疾患;他の起源の炎症性軟組織疾患;変性関節疾患の関節炎症状;腱炎、滑液包炎、変形性関節症、外傷性関節炎;いずれかの起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティ症候群;並びに骨粗しょう症及び他の骨吸収疾患;アレルギー性疾患:全ての形態のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、昆虫刺咬症、薬物、血液誘導体、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、じん麻疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎;血管性疾患:結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害及び結節性紅斑;皮膚疾患:例えば皮膚炎、乾癬;日焼け、熱傷、湿疹;腎疾患:例えばネフローゼ症候群;及び全てのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎;膵炎;肝疾患:例えば急性肝細胞崩壊;種々起源の急性肝炎、例えば、ウイルス性、毒性、薬物誘発性急性肝炎;並びに慢性進行性及び/又は慢性間欠性肝炎;胃腸疾患:例えば炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎;胃炎;アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎、胃食道逆流症;神経保護:例えば脳卒中;心停止;肺バイパス術;外傷性脳損傷;脊髄損傷等の後の神経変性の治療において;眼疾患:アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎、又は虹彩炎;結膜炎;眼瞼炎;視神経炎;脈絡膜炎;緑内障及び交感性眼炎;耳鼻咽喉領域の疾患:例えば耳鳴;アレルギー性鼻炎又は枯草熱;接触性湿疹、感染等によって引き起こされる外耳炎;及び中耳炎;神経性疾患:例えば脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫;多発性硬化症;急性脳脊髄炎;髄膜炎;急性脊髄損傷;心的外傷;認知症、特に変性認知症、血管性認知症並びに頭蓋内占拠性病変と関連する認知症;感染症及び関連状態;ギランバレー症候群;重症筋無力症、脳卒中;及び種々の形態の発作、例えば、点頭痙攣;血液疾患:後天性溶血性貧血;再生不良性貧血、及び特発性血小板減少症;腫瘍疾患:急性リンパ性白血病;ホジキン病、悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;固形悪性腫瘍;広範な転移;内分泌疾患:内分泌性眼疾患;内分泌性眼窩症;甲状腺クリーゼ;ドケルバン甲状腺炎;橋本甲状腺炎;バセドウ病;肉芽腫性甲状腺炎;リンパ腫性甲状腺腫;及びグレーブス病;I型糖尿病;臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病;重篤なショック状態、例えば敗血性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群;急性疼痛、例えば歯痛、周術期痛、術後痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷皮膚の疼痛、日焼け、三叉神経痛、日焼け等;胃腸管又は子宮の痙攣、疝痛;内臓痛、例えば慢性骨盤痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科疼痛、過敏性腸症候群、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血と関連する内臓痛;神経因性疼痛、例えば腰痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群関連神経因性疼痛、頭部外傷、有痛性外傷性単神経障害、毒素及び化学療法誘発疼痛、幻肢痛、有痛性多発神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、外科手術後痛、断端痛、反復性運動痛、乳房切除術後症候群誘発性疼痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、開胸術後症候群、神経因性疼痛関連痛覚過敏及びアロディニア;変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛、腱炎、変形性関節症、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格疼痛、線維筋痛症、捻挫及び筋挫傷、交感神経により維持される疼痛、筋炎、片頭痛と関連する疼痛、歯痛、インフルエンザ及び他のウイルス感染、例えば感冒、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス等の障害によって誘発されるか又はこれらの障害と関連する炎症性/侵害受容性疼痛;リンパ性白血病;ホジキン病、悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;固形悪性腫瘍;広範な転移等の腫瘍によって誘発されるか又はこれらの腫瘍と関連する癌性疼痛;頭痛、例えば群発性頭痛、前兆のある片頭痛及び前兆のない片頭痛、緊張型頭痛、様々な起源の頭痛、予防的使用及び急性使用を含めた頭痛障害等;種々の他の病態又は病状、例えば、経皮的冠動脈形成術後再狭窄、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷続発性多臓器損傷、血液透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血と関連する壊死性腸炎及び症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱;熱傷、捻挫又は骨折と関連する外傷に起因する浮腫、脳浮腫及び血管性浮腫、糖尿病、例えば糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細血管抵抗性又は膵島炎関連糖尿病性症状。他の適応症としては、てんかん、敗血性ショック例えば抗血液量減少薬及び/又は抗血圧降下薬として、癌、敗血症、骨粗しょう症、良性前立腺過形成及び機能亢進性膀胱、そう痒症、白斑、一般的胃腸障害、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域での内臓運動障害、創傷、熱傷、組織損傷及び術後発熱、そう痒と関連する症候群が挙げられる。ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳類、げっ歯類等を含めたペット、珍しい動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である上記疾患及び状態の治療では、治療的に有効な用量は一般的に、本発明の化合物の1投与当たり約001mg~約100mgkg;好ましくは本発明の化合物の1投与当たり約01mg~約20mgkgの範囲内であろう。例えば、70kgの人への投与では、用量範囲は、本発明の化合物の1投与当たり約07mg~約7000mg、好ましくは本発明の化合物の1投与当たり約70mg~約1400mgであろう。最適の投与レベル及び投与パターンを決めるためには、ある程度の所定の用量最適化が必要とされ得る。1日1~6回活性成分を投与してよい。一般的投与及び医薬組成物医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的に医薬組成物の形態で投与される。該組成物は、医薬品分野で周知の手順を利用して調製可能であり、少なくとも1種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物を単独で、或いは本発明の化合物の安定性を高め、特定形態では本発明の化合物を含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解若しくは分散を増加させ、阻害活性を増強し、補助治療をもたらす等のアジュバントと併用して投与してもよい。本発明の化合物を単独で或いは本発明の他の活性物質と共に、必要に応じて他の薬理学的に活性な物質と共に使用してよい。一般的に、本発明の化合物を治療的又は医薬的に有効な量で投与するが、診断その他の目的のため、より低量で投与してよい。純粋形態又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の一般に認められたいずれの態様を利用しても行なえる。従って、投与は、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟弾性及び硬ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、好ましくは正確な薬用量を簡単に投与するのに適した単位剤形で、例えば、経口、口腔、鼻腔内、非経口、局所、経皮、経膣、又は経直腸的であってよい。医薬組成物は、一般的に通常の医薬担体又は賦形剤と、活性薬として本発明の化合物とを含み、さらに、他の薬剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はその組合せを含んでもよい。このような医薬的に許容できる賦形剤、担体、又は添加剤並びに種々の態様又は投与に合わせて医薬組成物を製造する方法は、当業者には周知である。最新技術は、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thEditionAGennaroLippincottWilliamsWilkins2000HandbookofPharmaceuticalAdditivesMichaelIreneAsh,Gower,1995HandbookofPharmaceuticalExcipients,AHKibbe,AmericanPharmaceuticalAss’n,2000HCAnselandNGPopovish,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,5thed,LeaandFebiger,1990によって証明され、これらの各文献は、最新技術をよりよく記述するために参照によってその全体が本明細書に援用される。当業者が予想するように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形態は、該製剤が有効であるために必要とされる適切な物理的特性を有するように選択されるであろう。口腔投与に適した医薬組成物には、風味付け基剤、普通はスクロース、及びアカシア又はトラガント中に本発明の化合物を含んでなるロゼンジ剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に本化合物を含んでなるトローチ剤がある。非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌水性製剤を含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内、又は皮内注射を利用して投与を行なうこともできる。注射用医薬製剤は、一般的に注射用無菌食塩水、リン酸緩衝食塩水、油性懸濁液、又は技術上既知の他の注射用担体をベースとし、通常は滅菌され、血液と等張にされる。従って、注射用医薬製剤は、13ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩水、固定油、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えばオレイン酸等を含め、無毒で非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液として提供され得る。このような注射用医薬製剤は、適切な分散剤又は固定剤及び懸濁化剤を用いて既知技術により製剤化される。注射用組成物は、一般的に01~5wwの本発明の化合物を含有するであろう。本化合物の経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。該経口投与では、本発明の化合物を含む医薬的に許容できる組成物は、普通に用いられる賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトラート、没食子酸プロピル等のいずれかを組み入れて形成される。該固体医薬製剤には、技術上周知なように、任意の数の機構によって、胃腸管への薬物の長期又は持続性送達を可能にするための製剤が含まれる。このような機構として、限定するものではないが、小腸のpHを変えることに基づいた剤形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセル剤の緩徐の浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での保持、腸管の粘膜内層への剤形の生体接着、又は剤形からの活性薬の酵素的遊離が挙げられる。本化合物の経口投与用の液体剤形には、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤があり、必要に応じて例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体に医薬アジュバントを含有する。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、調味料、及び香料等の追加アジュバントを含有することもできる。本化合物の局所用剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、点眼薬又は点耳薬、含浸包帯材及びエアロゾルがあり、適切な通常の添加剤、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒及び軟膏やクリームには皮膚軟化薬等を含有し得る。局所投与は、通常の医学的考察に応じて1日1回又は複数回であってよい。さらに、本発明にとって好ましい化合物を適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内形態で投与することができる。製剤は、適合性の通常の担体、例えばクリーム又は軟膏基剤、またローションにはエタノール又はオレイルアルコール等を含でもよい。このような担体は、製剤の約1~約98まで存在してよく、さらに一般的には製剤の約80までを形成するであろう。経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたってレシピエントの上皮と緊密に接触したままであることに適合した個別パッチとして提供可能である。経皮送達系の形態で投与されるため、薬用量の投与は当然、投与計画全体を通じて間欠的ではなく、連続的であろう。該パッチは、接着剤に溶解及び/又は分散し、或いはポリマーに分散した必要に応じて緩衝化した水溶液中に本発明の化合物を適宜含有する。活性化合物の適切な濃度は約1~35、好ましくは約3~15である。吸入による投与では、本発明の化合物は、噴霧ガスを要しないポンプスプレー装置から或いは適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを用いる加圧パック又は噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。いずれの場合も、結果としての定量噴霧式吸入器を用いて再現性のある制御された方法で本発明の化合物を投与するように定量を送達するためのバルブを設けることによってエアロゾルスプレー投与単位を決めることができる。このような吸入器、噴霧器、又は噴霧装置は当技術分野で、例えば、PCT国際公開第WO9712687噴霧器の基礎である;第WO9407607号;第WO9712683号;及び第WO9720590号で知られており、これらの各文献は、参照によってその全体が本明細書に援用される。脂肪、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等の低融点の水溶性又は水不溶性固体と本化合物を混合する単位用量座剤を利用して直腸投与を達成することができる。活性成分は一般的に少量成分であり、多くの場合、約005~10質量であり、残りは基剤成分である。上記全ての医薬組成物において、本発明の化合物は許容できる担体又は賦形剤と処方される。用いられる担体又は賦形剤は、当然に、組成物の他成分と適合性であるという意味で許容性でなければならず、かつ患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体若しくは液体、又は両者であってよく、好ましくは単位用量組成物として、例えば、005質量~95質量の活性化合物を含有し得る錠剤として、本発明の化合物と処方される。該担体又は賦形剤として、不活性な充填剤又は希釈剤、結合剤、潤沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色料が挙げられる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース若しくはβラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。潤沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。医薬的に許容できる担体及び賦形剤は、全ての前述した添加剤等を包含する。"