いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールを含む粒子を調製する工程;前記粒子を25RH以下の雰囲気に少なくとも12時間暴露させる工程;前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に少なくとも48時間50°C~65°Cで暴露させる工程;前記粒子を35°C~50°Cで24時間以上乾燥させる工程;及び、前記粒子を回収する工程;を含み、回収粒子のEDRが15未満であり、前記EDRが、USP精製水中の03ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート水溶液中で37°C及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。前記エストラジオールが、17βエストラジオールである、請求項1記載の方法。前記EDRが、10未満である、請求項1記載の方法。前記EDRが、6未満である、請求項1記載の方法。前記アセトン水雰囲気が、72モルのアセトン及び20モルの水である、請求項1記載の方法。いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールを含む粒子を調製する工程;前記粒子を25RH以下の雰囲気に24時間暴露させる工程;前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に72時間60°Cで暴露させる工程;前記粒子を45°Cで42時間乾燥させる工程;及び、前記粒子を回収する工程;を含み、回収粒子のEDRが6未満であり、前記EDRが、USP精製水中の03ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート水溶液中で37°C及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。前記エストラジオールが、17βエストラジオールである、請求項6記載の方法。回収粒子中のエストラジオールが、55非晶質と45結晶質である半結晶性17βエストラジオールである、請求項6記載の方法。いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールを含む粒子を調製する工程;前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に暴露させる工程;工程を繰返す工程;前記粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に暴露させる工程;前記粒子を乾燥させる工程;及び、前記粒子を回収する工程;を含み、回収粒子のEDRが20未満であり、前記EDRが、USP精製水中の03ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート水溶液中で37°C及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。前記アセトンと水の混合物が、95モルのアセトン及び10モルの水である、請求項9記載の方法。工程を24時間に亘って実施し、工程を2回実施する、請求項9記載の方法。いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールを含む粒子を調製する工程;前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に24時間の3回連続工程において30°Cで暴露させる工程;前記粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に2時間30°Cで暴露させる工程;前記粒子を45°Cで42時間乾燥させる工程;及び、前記粒子を回収する工程;を含み、回収粒子のEDRが、18未満であり、前記EDRが、USP精製水中の03ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート水溶液中で37°C及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。前記アセトンと水の混合物が、95モルのアセトン及び5モルの水である、請求項12記載の方法。前記エタノールと水の混合物が、95モルのエタノール及び5モルの水である、請求項12記載の方法。1:1のモル比でコレステロールと混合した5~15mgの17βエストラジオール及び200~500mgのプロゲステロンを含み;17βエストラジオール対プロゲステロンの質量比が1:40であり;17βエストラジオールが50~60の非晶質及び40~50の結晶性である半結晶形からなり;製剤のEDRが20以下であり、前記EDRが、USP精製水中の03ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート水溶液中で37°C及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする調合製剤。前記EDRが、6以下である、請求項16記載の調合製剤。前記エストラジオールコレステロール混合物及びプロゲステロンが、35~75μm直径のミクロスフィアとして配合されている、請求項15記載の調合製剤。6以下のEDRを有し、前記EDRが、USP精製水中の03ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート水溶液中で37°C及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であり、かつ1:1モル比のエストラジオールとコレステロールのミクロスフィア。前記エストラジオールが、17βエストラジオールである、請求項18記載のミクロスフィア。避妊有効量及びホルモン補充有効量の1:40質量比の17βエストラジオール及びプロゲステロンを含み、17βエストラジオールがコレステロールとの混合物での独立粒子中に配合されており、かつ17βエストラジオール及びコレステロールのいずれか又は双方が非晶質又は多形であることを特徴とする調合製剤。避妊有効量及びホルモン補充有効量の9:400質量比の17βエストラジオール及びプロゲステロンを含み、17βエストラジオールがコレステロールとの混合物での独立粒子中に配合されており、かつ17βエストラジオール及びコレステロールのいずれか又は双方が非晶質又は多形であることを特徴とする調合製剤。従って、避妊効果のみならずホルモン補充効果ももたらす有効量で投与し得る内生ホルモン類を含む調合製剤が速急に求められている。本発明は、持続性薬剤系により、生物体内で長期の寿命を有する天然ホルモン類を投与する手段を提供する。天然ホルモン類の投与は負のフィードバック効果を促進させると同時に、抑制された内生ホルモン類の補充ももたらす。本発明は、避妊有効量及びホルモン補充有効量の天然ホルモン類又はホルモン擬態物の組合せを含む同時の避妊及びホルモン補充目的の調合製剤を提供する。好ましくは、上記製剤は、少なくとも1種のエストロゲンと少なくとも1種のプロゲスチンを含む。さらにより好ましくは、上記製剤は、天然産ホルモン類の17βエストラジオールとプロゲステロンを含む。有効量のE2とP4を投与することにより、本発明の製剤は、経口活性合成ホルモン類を配合した避妊薬に一般的に関連する望ましくない副作用のない有効且つ信頼し得る避妊を提供する。さらに、上記調合製剤は長期の溶解プロフィールを形成するように配合するので、上記ホルモン類は、高平均滞留時間を有し、天然ホルモン類の伝統的な短い半減期の欠点を回避する。なかんずく、本発明の製剤は、米国特許第5360616号に開示された方法に従って調製し、米国特許第6528094B1号に開示された方法に従って結晶化する;両米国特許は、参考として本明細書に合体させる。本発明の製剤は、有効なホルモン補充利益を提供する。上記製剤は天然産ホルモン類を配合するので、これらの製剤の投与は、他方で生殖年齢の雌性哺乳類において産生される天然産ホルモン類を再生又は補充するように作用する。経口活性の合成ホルモン類からなる通常の避妊薬は、そのようなホルモン補充利益をもたらさない。本発明の製剤のエストロゲン及びプロゲスチン剤は、製剤中に、避妊有効量及びホルモン補充有効量で存在する。単位投与量基準で、本発明の製剤は、約5~約15mgの17βエストラジオール及び又は約200~約500mgのプロゲステロンを含む。とりわけ好ましい実施態様は、単位投与量当り約9mgの17βエストラジオールと約400mgのプロゲステロンを含む。即ち、17βエストラジオール及びプロゲステロンの避妊有効量及びホルモン補充有効量なる用語は、哺乳類、とりわけヒト女性に関する場合、17βエストラジオールとプロゲステロンを約1:40の質量比で含む製剤を意味する。好ましくは、該質量比は、約9:400である。用語単位投与量とは、少なくとも1回の完全月経周期に亘って1対象者において避妊とホルモン補充療法の双方を行うのに十分な量を称する。1つの実施態様においては、上記調合製剤は、17βエストラジオールとプロゲステロンの少なくとも1つを含む複数のミクロスフィアを含み、これらのミクロスフィアを投与用の水性ビヒクル中に懸濁させる。。好ましくは、上記ミクロスフィア中のエストラジオール及びプロゲステロンは、結晶形である。本発明のさらなる局面によれば、上記調合製剤は、エストロゲン及び又はプロゲスチンのミクロスフィアを含む水性調製物である。上記ミクロスフィアは、好ましくは直径で約25μm~約105μm、より好ましくは約35Φm~約75Φmである。上記ミクロスフィアは、好ましくは、他の薬剤、担体及び賦形剤と一緒に配合して、上記製剤が皮下注射器による非経口投与に適するようにする。本発明のさらなる局面によれば、同時の避妊及びホルモン補充効果を、避妊有効量及びホルモン補充有効量の17βエストラジオールとプロゲステロンを含む調合製剤を対象者に投与することによって達成し得る。そのような投与の対象者は、好ましくは、本明細書においては繁殖雌性とも称する生殖年齢の雌性哺乳類である。本発明のもう1つの局面によれば、同時の避妊及びホルモン補充効果のための方法は、対象者に、17βエストラジオール及びプロゲステロンの少なくとも1つのミクロスフィアを含む調合製剤を投与することを含む。好ましくは、上記製剤は、液体ビヒクル中の上記ミクロスフィアの分散液又は懸濁液である。17βエストラジオールとプロゲステロンは、上記製剤中に、避妊有効量及びホルモン補充有効量で存在する。ヒト女性の場合、17βエストラジオールの有効量は約9mgであり、プロゲステロンの有効量は約400mgである。本発明のさらなる局面によれば、同時の避妊及びホルモン補充効果方法は、エストロゲンプロゲスチン調合製剤を対象者に非経口投与することを含む。好ましくは、上記製剤は、筋肉内注射によって投与する。本発明の調合製剤は、その介入期間中に避妊又はホルモン補充効果の損失なしで、およそ4週間の間隔で有効に投与し得る遅延又は長時間放出製剤である。本発明の製剤は、保存、輸送又は投与のために種々の剤形に配合し得る。上記製剤は、ミクロスフィア、粉末、混合物、懸濁液又はゲルとして配合し得る。本発明の製剤のエストロゲンプロゲスチン剤を非経口投与用の水性ビヒクル中のミクロスフィアの分散液として配合する場合、その粒度は、好ましくは約25μm~約105μm、より好ましくは約35μm~約75μmである。本発明のさらなる局面は、避妊及びホルモン補充有効量の17βエストラジオールとプロゲステロンを含む調合製剤を含むキットを提供する。好ましくは、該キットは、ミクロスフィアを含む製剤を含み、該ミクロスフィアは17βエストラジオールとプロゲステロンの少なくとも1つを含み、上記製剤は約9mgの17βエストラジオールと約400mgのプロゲステロンを含む。本発明は、避妊有効量及びホルモン補充有効量の17βエストラジオールとプロゲステロンの使用により、その使用が通常の合成ホルモン含有避妊製剤に一般的に関連する望ましくない副作用を実質的に最小限に又は排除し得る点で、重要な利益を達成する。さらに、有効量のこれらの内生ホルモン類を使用することにより、本発明は、その使用が対象者に平均の自然月間産生量と等価の天然ホルモン類を提供し、それによって望ましくないホルモン不均衡を回避し得る点で、もう1つの重要な利益を達成する。本発明においては、避妊有効量及びホルモン補充有効量の17βエストラジオールとプロゲステロンを、対象者に、合成ホルモン避妊療法に一般的に関連する望ましくない副作用を実質的に最小限に及び又は排除する制御された方法で投与する。さらに、本発明は、これらの天然ホルモン類をその平均自然月間産生量と等価のレベルで提供する。本明細書において使用するときの用語17βエストラジオールは、下記の式を有する17βエストラジオール、即ち、エストラ135トリエン317βジオール自体の任意の製薬上許容し得るエストロゲン活性形又はそのエステルを包含する。17βエストラジオールは、天然源から入手し得あるいは合成的に製造し得る。本発明の目的において、適切な17βエストラジオールのエステルとしては、例えば、エストラジオールベンゾエート及びエストラジオール3アセテートのような3モノエステル類;エストラジオールシポネート、エストラジオール17プロピオネート、エストラジオール17アセテート、エストラジオール17ヘプタノエート、エストラジオール17ウンデカノエート及びエストラジオール17バルエレートのような17モノエステル類;エストラジオールジプロピオネート及びエストラジオールジアセテートのような317ジエステル類等;並びにこれらの組合せがある。本明細書において使用するときの用語プロゲステロンは、プレグン4エン320ジオン、即ち、下記の式の化合物を称し、天然源由来のプロゲステロン並びに合成的に製造したプロゲステロンを包含するものとする。本発明の好ましい実施態様においては、上記調合製剤は、エストロゲンとプロゲスチンを避妊有効量及びホルモン補充有効量で含むミクロスフィアの水性懸濁液を含む。個々のミクロスフィアは、エストロゲン又はプロゲスチンの1つ又は双方を含有し得る。各ミクロスフィア中にE2及びP4の双方が存在する又は存在しないの如何にかかわらず、各々は、製剤中に、避妊及びホルモン補充効果を得る有効量で存在する。即ち、E2とP4が単一のミクロスフィア中に一緒に存在しない場合でさえも、E2とP4は、各々、製剤中に有効量で存在する。さらに、そのような実施態様のミクロスフィアは、コレステロールのようなさらなる内生ステロイド類を含み得る。上記さらなる内生ステロイド類は、好ましくは、上記エストロゲンプロゲスチン剤に対して不活性であり、血液のような生物学的流体中で実質的に低減された溶解性を有する。そのように調合する場合、コレステロールエストロゲンプロゲスチンミクロスフィアは、エストロゲンプロゲスチン剤を上記比較的不活性なステロイド全体に亘って均一に分布するような方法で配合して、これらの薬剤の溶解が遅延されるにもかかわらず、連続し且つ実質的に定常であるようにする。好ましくは、上記不活性ステロイド並びにエストロゲンとプロゲスチンは、ミクロスフィア中で結晶形にある。以下でさらに十分に説明するように、上記各活性剤の実質的に定常な溶解速度は、そのようにして、延長期間に亘って上記各活性剤の制御放出を容易にする。好ましくは、上記延長期間は、少なくとも1回の完全月経周期であり、ヒト女性の場合は、少なくとも約4週間である。本発明の各実施態様においては、E2及びP4の避妊有効量及びホルモン補充有効量は、同時の避妊及びホルモン補充効果を与えるのに適する量である。とりわけ、避妊効果に関しては、E2とP4の有効量は、視床下部に対して作用するのに十分で且つ正常卵巣機能を維持するのに必要な性腺刺激ホルモンの遊離を抑制するように対象者の下垂体を処置する量である。さらに、E2とP4のホルモン補充有効量は、内生産生が排卵の停止により低下し及び又は排除されるこれらホルモン類の自然供給と実質的に置換わるに十分な量である。本発明の好ましい実施態様においては、E2及びP4の避妊有効量及びホルモン補充有効量は、ヒト女性における所望効果を得るのに適する量であり、単位投与量基準で、約5mg~約15mgのエストラジオール及び約300mg~約500mgのプロゲステロンである。より好ましい実施態様は、約9mgの17βエストラジオールと約400mgのプロゲステロンを含む。本発明の製剤は、制御され、予測し得且つ再現性ある製剤中に含有させたホルモン類の投与をもたらすホルモン含有ミクロスフィアを含む。該ミクロスフィアの各種物理化学特性は、ホルモン類の制御放出を達成するのに重要である。とりわけ、該ミクロスフィアの溶解性、粒度及び多形組成は、放出速度に対して実質的な効果を有する。例えば、ミクロスフィアの直径が大きいほど、ホルモン値が検出し得ない値に達するのに長時間を要する。本発明においては、上記ミクロスフィアの直径は、好ましくは約25μm~約125μm、より好ましくは約35μm~約105μm、最も好ましくは約35μm約75μmである。天然ホルモン類E2及びP4は経口投与したときに代謝的に分解することが知られているので、本発明の製剤は、好ましくは、非経口投与、とりわけ筋肉内注射によって対象者に投与する。本発明の方法においては、その目的は、自然レベルのE2とP4を供給することにより、避妊効果を得ると同時にホルモン補充効果も得ることである。さらに、本発明の調合製剤及び方法は、約28日∀3日の健常月間月経周期の確立を促進させる。好ましい実施態様においては、本発明の製剤は、例えば、18~20ゲージ皮下注射針のような適切な注射手段を使用して月基準で注射することによって、対象者に投与する。本発明の好ましい調合製剤は、長時間又は遅延放出製剤中に配合した避妊有効量及びホルモン補充有効量のエストロゲン及びプロゲスチンを含む。そのような遅延放出製剤は、投与部位の生物学的液体中で低減された溶解性を有する担体、賦形剤又はバインダーと一緒に配合したエストロゲン及びプロゲスチンを含み得る。例えば、そのような遅延放出製剤は、上記エストロゲン及びプロゲスチンをコレステロールのような天然産ステロイドと一緒にミクロスフィア中に配合したミクロスフィアを含み得る。コレステロールは、エストロゲン類及びプロゲスチン類と比較したとき、血液のような生物学的流体中で実質的に低い溶解性を有し、それによって、それら活性剤の溶解性を低下させ、さらにそれによってそれら活性剤の血液流中への放出を遅延させる。そのような遅延放出ミクロスフィア製剤の製造において有益であり得るさらなる情報は、米国特許第5360616号、第5512303号、第5633014号、第5643604号及び第6287693号において見出され、これら米国特許の各々は、参考として本明細書に合体させる。少なくとも1つの好ましい実施態様においては、本発明の遅延放出製剤は、エストロゲン及びプロゲスチンを十分に且つコレステロール担体中に均一に混合することによって製造する。該エストロゲンプロゲスチンコレステロール混合物は、溶融凝結し及び又は押出加工するか、或いは所望粒度及び形状の複数の粒子に加工して、米国特許第6287693号に開示されているような固体状結晶化に供し得る。該693号米国特許は、固体状結晶化方法を開示しており、混合多形物の組成物を所望の粒度と形状に成形し、その後、粒子を高雰囲気濃度の1種以上の溶媒を含む環境に暴露させることにより、粒子の粒度形状特性を喪失させることなくそれぞれの構成成分の各々の最も安定な多形に結晶化させている。得られる成形結晶性粒子は、貯蔵安定性である、即ち、これらの粒子は、所望の粒度形状特性を喪失させることなく、乾燥固形物又は粉末として或いは水性ビヒクル中の懸濁液として包装し、長期間保存し得る。上記固体状結晶化方法は高純度及び安定性を与えるので、本発明の粒子は、さらなる賦形剤、緩衝剤、安定剤、防腐剤及び殺生剤の有無にかかわらず製造し得る。所望の粒度と形状を製造する上記能力は、この能力により一貫した即ち一様に均一な粒度と形状が確保され、ひいては、投与の容易性並びに活性剤の制御された且つ予測可能な放出及び溶解を確保する手段を提供するので、とりわけ有利である。とりわけ好ましい実施態様においては、上記粒子は、ミクロスフィアである。即ち、本発明のもう1つの好ましい実施態様は、水性ビヒクル中の懸濁液に複数のミクロスフィアを含む遅延放出製剤を含み、該ミクロスフィアは、17βエストラジオール、プロゲステロン及びコレステロールを含み、上記製剤は、約1:40の質量比の17βエストラジオールとプロゲステロンを含む。本発明の製剤は、任意の通常の投与経路によって投与し得る。好ましい投与経路は非経口投与であり、より好ましい経路は筋肉内注射による。非経口投与によって投与する場合、好ましいのは、製剤を溶液中の又は懸濁液のような混合物としてのいずれかの流体として配合することである。好ましくは、上記製剤は、水性ビヒクル中の懸濁液として上述したミクロスフィアを含む。必要に応じて、上記製剤は、後で担体と混合し投与するための粉末として配合し得る。そのような実施態様においては、調合製剤を包装し、キットの1部として商業化し得る。そのようなキットは、賦形剤、添加剤、緩衝剤、防腐剤等と組合せた活性剤を含む粉末;必要に応じて緩衝剤、防腐剤及び又は殺生剤を含む単位又は複数回投与量の液体担体;及び皮下用シリンジ、好ましくは約18又は20ゲージシリンジのような注入装置の単位又は複数回投与量を含む。本発明の製剤の投与におけるさらにもう1つの選択枝は、経皮伝達である。薬物の経皮伝達は、粒子をガス又は他の手段によって加速させて皮膚に通すパーティクルガン法によるような粉末の注入のような種々の手段によって実施し得る。そのような方法の例は、Needlelesssyringeusingsupersonicgasflowforparticledeliveryと題する米国特許第6168587号及びDrugParticleDeliveryと題する米国特許第6475181号に開示されており、これらの米国特許は、双方とも参考として本明細書に合体させる。同様な経皮伝達は、皮膚に長期間適用する接着性パッチによるようにしてより受動的に達成し得る。そのようなパッチは、例えば、本明細書に参考として合体させるSolidmatrixsystemfortransdermaldrugdeliveryと題する米国特許第6149935号に記載されている。本発明の調合製剤は、霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ又はネズミ生物体のような任意の哺乳動物生物体に有効に投与し得る。好ましくは、対象者は霊長類生物体であり、さらにより好ましくは、ヒト女性である。異なる哺乳類用の製剤において使用する特定のエストロゲン及びプロゲスチンは、その量と同様に、変り得ることを理解されたい。本発明のミクロスフィア含有製剤は、任意の適切な方法を使用して製造し得る。1つの好ましい実施態様においては、ミクロスフィアは、E2及び又はP4を加熱し、次いで、急冷してミクロスフィアが十分に結晶化するようにすることによって製造する。結晶化の後、カプセルを、濾過により、粒度基準で収集し得る。一般に、大きめの粒度のミクロスフィアは、ホルモン類の最高濃度を低下させ、その濃度に達するのに要する時間を短縮する。さらに、大きめの粒度のミクロスフィアは、ホルモン吸収半減期を延長する。本発明のさらなる局面によれば、避妊ホルモン補充療法において使用するキットが提供される。該キットは、避妊有効量及びホルモン補充有効量の17βエストラジオール及びプロゲステロンを含む本発明に従う調合製剤を含み得る。該キットは、製剤が滅菌粉末形のミクロスフィアとして調製されている場合、製剤を均質懸濁液として再構成するための水性ビヒクルを含む滅菌アンプルのような1種以上のさらなる成分をさらに含み得る。さらに、該キットは、例えば、筋肉内注射用の18及び又は20ゲージ針を有するシリンジのような、製剤を投与するための手段も含み得る。本発明の組成物は、以下のプロトコールに従って調製し投与し得るように意図する。9mgのE2400mgのP4を含むミクロスフィア製剤は、ミクロスフィアが約35Φm~約75Φm、好ましくは約39Φm~約52Φmの粒度範囲である滅菌粉末として製造する。ある種の好ましい実施態様においては、該粉末は、単位投与量シリンジ内に乾式包装する。好ましいのは、筋肉内注射用の約18又は20ゲージ針のシリンジである。これらのシリンジは、好ましくは、気密滅菌包装において包装し、約15EC~約30ECで周囲条件下に保存する。包装前粉末製剤は、水性ビヒクル中に懸濁させ得る。好ましい実施態様においては、水性ビヒクルは、30mlの水性ビヒクルを含有する滅菌アンプルから採取する。ミクロスフィアを懸濁させるのに使用する好ましい水性ビヒクルは、下記からなる。メチルパラベンNF411mgプロピルパラベンNF045mgマンニトールNF144mgナトリウムカルボキシメチルセルロース、USP、低粘度225mgポリソルベート80NF060mg注射用水USP300mg当業者であれば、そのような水性ビヒクルの組成及び相対濃度は本発明にとって臨界的ではなく、従って、その双方は本発明の利点又は有用性を実質的に変化又は低下させることなく変更し得ることを理解されたい。再構成は、均質な懸濁液が得られるまで激しく撹拌することによって実施し得る。得られた懸濁液は、好ましくは、深い筋肉内注射により、例えば、臀部領域内に投与する。1回目投与量は、最近の月経の開始から最初の5日内で投与すべきである。その後の投与量は、28∀3日間のスケジュールで投与すべきである。容易さ及び快適性のためには、後の投与量は、交互の臀部領域に投与し得る。また、本発明のプロゲステロンエストラジオール調合製剤は、遅延放出エストラジオール製剤を製造するように配合し得る。プロゲステロンのミクロスフィア及びエストラジオールとコレステロールとのミクロスフィアを含む調合製剤は、信頼し得る避妊効果を生じていた。下記の実施例1、試験品Bを参照されたい。エストラジオール含有非経口避妊製剤の認識されている欠点は、水溶液中でのその高溶解性である。エストラジオール含有ミクロスフィアは、製造後処理又はミクロスフィアの調質により調製し得る。即ち、ミクロスフィアを先ず所望の粒度及び形状に成形し、制御された雰囲気内での処理又は調質工程に供し、次いで、乾燥及び又は回収する。上記処理により、ECミクロスフィアは、約20以下、好ましくは約15以下の水溶液中での24時間に亘ってのエストラジオール溶解速度を有する。より好ましい実施態様は、約10以下の溶解速度を与え;さらに好ましいのは、約6以下のエストラジオール溶解速度を有するミクロスフィアである。エストラジオール溶解速度は、USP精製水中の03ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート水溶液中で37°C及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度である。低EDRを有する粒子の調製は、極めて低濃度のエストラジオールを含有するホルモン補充療法用の調合製剤の製造を容易にする。そのような低エストラジオール濃度組成物は、閉経期の最初の5年間においてHRTの必要な患者に良好に適する。さらに、低EDRを有する製剤は、少なめ又は頻度の低い投与クールを含む治療処方を容易にする。本発明の製剤は、低頻度で、月毎又は1月おきに投与し得ることを意図する。そのような低エストラジオール溶解速度を示す粒子のX線回折試験は、該粒子が非晶質及び結晶質成分の双方を含む半結晶性組成を有する分子凝集体であることを示唆している。低EDR組成物は、エストラジオールが約45~約65の非晶質成分と約35~約55の結晶質成分とからなる組成物である。好ましくは、上記粒子は、約50~60の非晶質成分と約40~50の結晶質成分である。より好ましくは、上記粒子は、約55の非晶質成分と約45の結晶質成分である。これらの低EDR組成物は、好ましくは、1:1モル比のエストラジオール:コレステロールの混合物から調製する。何ら理論又は科学的原理によって拘束することは望まないが、出願人等は、溶解性の低下及び低めの溶解プロフィールは、分子凝集体又は分子複合体内の非晶質成分と結晶質成分の配向に起因していると信じている。即ち、粒子の外表面積が、エストラジオール分子が該分子の主として疎水性部分を溶媒に向かって配向しそれによって粒子を水中で実質的に不溶性にするような非晶質成分から主としてなることを意図する。遅延放出性エストラジオール粒子は、エストラジオールとコレステロールを1:1モル比で配合し、該組成物を所望の粒度と形状を有する粒子として製造し、これらの粒子を溶媒飽和雰囲気に昇温下に長時間供し、その後、粒子を昇温下に乾燥させることによって調製し得る。1つの実施態様においては、製造した粒子を、上記溶媒飽和雰囲気に暴露させる前に、低相対湿度の雰囲気に約12時間以上暴露させる。好ましくは、粒子は、ミクロスフィアとして調製する。約15以下のEDRを有するミクロスフィアは、1:1モル比のエストラジオールとコレステロールから本質的になり、いずれか又は双方が非晶質又は多形である粒子を生成させ;該粒子を約25相対湿度以下の雰囲気に少なくとも約12時間暴露し;該粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に約50°C~約65°Cで少なくとも約48時間暴露し;該粒子を約35°C~約50°Cで約24時間以上乾燥させ;そして、該粒子を回収することによって調製し得る;回収粒子からのEDRは、24時間で約15未満である。さらに好ましくは、上記方法は、エストラジオールとコレステロールから本質的になり、いずれか又は双方が非晶質又は多形である粒子を生成させ;該粒子を低RHの雰囲気に約24時間暴露し;該粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に約60°Cで約72時間暴露し、該粒子を約45°Cで約42時間乾燥させ、そして、該粒子を回収することを含み、水溶液中の回収粒子からのエストラジオール溶解速度は、24時間で約6未満である。上記雰囲気を飽和させるアセトンと水の相対濃度は、それぞれ、約65モル~約80モル及び約20モル~約35モルである。好ましくは、上記相対濃度は、約70モル~約75モルのアセトン及び約25モル~約30モルの水である。最も好ましくは、上記2つの成分の濃度は、約72モルのアセトン及び約28モルの水である。上記低相対湿度環境は、約25RH以下、好ましくは約20以下である。また、約20以下のEDRを有する粒子は、アセトン水含有雰囲気及びエタノール水含有雰囲気への連続暴露によっても調製し得る。該方法は、約1:1モル比のエストラジオールとコレステロールから本質的になり、いずれか又は双方が非晶質又は多形である粒子を生成させ、該粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に暴露し、工程を少なくとも1回、好ましくは2回繰返し、該粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に暴露し;該粒子を乾燥させ、そして、該粒子を回収することを含み、水溶液中の回収粒子からのエストラジオール溶解速度は、24時間で約20未満である。好ましい実施態様においては、粒子を、アセトン水混合物の蒸気に、約20°C~40°Cで少なくとも約12時間の約2回~約5回の連続工程において暴露する。好ましくは、アセトン水工程は、約30°Cで約24時間に亘る3回連続工程において実施する。アセトン水混合物の相対濃度は、上述したとおりであり;エタノール水混合物は、約95モル~約99モルのエタノール及び約5モル~約1モルの水の相対濃度である。粒子は、約40°C~約50°C、好ましくは約45°Cで約24時間以上、好ましくは約36時間乾燥させ得る。この場合及び上述の乾燥工程は、真空下又は空気中で実施し得る。さらに好ましくは、上記の別法は、約1:1モル比のエストラジオールとコレステロールから本質的になり、いずれか又は双方が非晶質又は多形である粒子を生成させ、該粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に約24時間の3回連続工程において約30°Cで暴露し、該粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に約30°Cで約2時間暴露し、該粒子を約45°Cで約42時間乾燥させ、そして、該粒子を回収することを含み;水溶液中の回収粒子からのエストラジオール溶解速度は、24時間で約20未満である。本発明の方法は、約20未満のEDRを有するエストラジオールとコレステロールのミクロスフィアを製造する手段を提供する。好ましい実施態様は、約15以下、より好ましくは約6以下のEDRを有する。本発明のミクロスフィアのエストラジオールは、約50~60が非晶質であり約40~50が結晶性である半結晶又は複合形である。好ましい実施態様は、エストラジオールが約55の非晶質及び約45の結晶性である実施態様である。上述の方法の低EDRエストラジオールコレステロール粒子は、プロゲステロンと組合せて、月毎又はそれより少ない頻度で投与し得る低投与量エストラジオール製剤とし得る。例えば、本発明は、約1:1モル比でコレステロールと混合した約5~約15mgの17βエストラジオールと約300~約400mgのプロゲステロンを含み;17βエストラジオールとプロゲステロンの質量比が約1:40であり;17βエストラジオールが、約50~60の非晶質及び約40~40の結晶質である半結晶形からなる調合製剤を提供し、該製剤のEDRは約20以下である。該調合製剤は、プロゲスチン、好ましくはプロゲステロンの粒子と組合せたエストラジオールコレステロールの粒子から調製し得る。粒子は、好ましくは、ミクロスフィアである。粒子は、潤滑剤、緩衝剤、安定剤等のような添加剤及び賦形剤もさらに含み得る。さらに、粒子は、非経口投与用の担体中に懸濁させ得る。これらの製剤は、避妊効果を有し、さらに、月1回又は1月おきでさえの非経口投与を含むホルモン補充療法において有効に使用し得る。好ましくは、上記製剤は、筋肉内注射によって投与する。さらなる説明なしで、当業者であれば、上述の説明及び以下の例示としての実施例を使用して、本発明の製剤を製造し、使用して、特許請求する方法を実施し得るものと信じている。従って、以下の実施例は、本発明の製造及び使用のための好ましい実施態様及び方法を例示するものであり、如何なる形でも上記開示の残余を限定するものと解釈すべきでない。実施例1プロゲステロンミクロスフィアとエストラジオールミクロスフィアの、さらに異なるエストラジオール対コレステロール比のミクロスフィアの種々の組合せの生体利用性を評価するウサギでの薬物動態試験この試験は、プロゲステロン及び17βエストラジオールを含有する試験品の薬物動態プロフィールを評価することが目的である。前向き及び比較試験をニュージーランド雄ウサギにおいて行った。試験品は、米国特許第5360616号に記載された下記の方法により製造し米国特許第6528094B1号に従って結晶化した、プロゲステロンのミクロスフィアエストラジオール又はエストラジオールコレステロールのミクロスフィアの上述の水性ビヒクルを使用した水性懸濁液からなっていた。評価した試験品は、下記のとおりである:各水性懸濁液を筋肉内注射方式で投与した。各ウサギは、133mgのプロゲステロンと3mgのエストラジオールを受けた。血液サンプルを、時間0;1、2、4及び9時間;2~14日目の毎日;並びに14~28日目の隔日で採取した。得られたサンプルをプロゲステロン及びエストラジオールについてラジオイムノアッセイによりアッセイした。血漿プロフィールから、次の薬物動態パラメーターを算出した:無限大までの曲線の下領域、最後のサンプリング時間までの曲線の下領域、最高血漿濃度、Cmaxに達する時間、半減期、排出定数及び平均滞留時間。これらの結果を、何らかの可能性ある群間の差異を評価する目的で、統計的に解析した。エストラジオールについて算出した各パラメーターの比較に関しては、下記の表に示すように、解析は群間でこれらのパラメーターにおいて何ら可能性ある統計的有意差の証拠を示さなかったものの、ECMEにおけるMRTは、下記の表に見られるように、Eミクロスフィアにおけるよりもほぼ2倍長かったので、群間のMRTの差異は存在している。プロゲステロンについて算出した各パラメーターの比較に関しては、算出パラメーターにおいて変動は観察されたものの、統計的有意差は、群間で見出せなかった。図解分析評価した4種の試験品におけるエストラジオール及びプロゲステロンの平均血漿プロフィールを図1及び図2に示している。エストラジオール及びプロゲステロンにおける結果によれば、統計解析は群間の差異の証拠を示さなかったものの、血漿プロフィールの図解分析は、異なる挙動を示していた。このことは、小さいサンプルサイズに起因し得る。実施例249の17βエストラジオールと51のコレステロールの混合物のミクロスフィアこの比較例は、米国特許第6528094B1号の実施例7に従う粒子の製造法と同類である。エストラジオールコレステロールミクロスフィアをプロゲステロンミクロスフィアと混合して上記実施例1の試験品Bの調合製剤を製造した。この混合物のミクロスフィアは、各成分を一緒に溶融することによって得られ、純粋物質に関しては、液滴としてスプレーし、ミクロスフィアに凝結させた。ミクロスフィアは、当初、高非晶質含有量を示した。ミクロスフィアを約7リットルの容器に入れ、多孔質セルロース材料中に保持させた8mLのエタノールの蒸気に30°Cで24時間暴露したとき、最初非晶質のミクロスフィアは、上記の蒸気の存在において完全に結晶化した。ミクロスフィアを真空中で24時間60°Cにて乾燥させたところ、ミクロスフィア中に存在する残留エタノールは、001未満であった。上記ミクロスフィアの安定性を評価するため、非結晶化ミクロスフィアと本発明に従うミクロスフィアを40°Cの水溶液に別々に入れ、82日後に光学顕微鏡により観察した。光学顕微鏡により観察したとき、本発明に従って結晶化させたミクロスフィアは、水中に入れた時間に亘って安定なままであったが、これに対し、非結晶化ミクロスフィアは安定ではなかった。得られた結晶化ミクロスフィアは、40°CのUSP精製水中の001ポリソルベート80溶液中に入れたときは82日間、また、これらミクロスフィアをウサギに筋肉内注射したときは14日間形態学的に安定であった。図3は、ECミクロスフィアの結晶化前及び後のX線回折図を示し;図4は、相応する溶解プロフィール示す。実施例324時間で20溶解を示すECMEのための改変結晶化方法エストラジオールコレステロールミクロスフィアを、上記の実施例2におけるようにして製造した。高非晶質含有量を有するミクロスフィアをアセトンと水の蒸気に、3回連続24時間工程において30°Cで暴露した。各工程間で、密封容器を開放し、内容物を風乾させ、残留溶媒を除去し、その後、エストラジオールミクロスフィアを次の蒸気暴露工程に供した。その後、粒子を、真空下に42時間45°Cで加熱した。得られた粒子は、約20の平均EDRを生じていた。図5参照。実施例4エストラジオールコレステロールミクロスフィアの超低溶解性のための結晶化方法エストラジオールコレステロールミクロスフィアを実施例2の方法に従って製造した。粒子を低相対湿度下に24時間保存した。その後、粒子を、アセトンと水の蒸気に60°Cで72時間暴露した。その後、粒子を45°Cで42時間加熱した。得られた粒子は、標準温度及び圧力において、03ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート水溶液中で、24時間で平均約5のエストラジオール溶解性を有していた。図19は、実施例2及び3の方法により得られた粒子と比較した本実施例の粒子の溶解プロフィールを示している。図20は、本実施例から得られた粒子のDSCプロフィールを示している。図21及び22は、実施例4から得られた粒子のX線回折図である。本発明を特定の実施態様に関連して説明してきたが、本出願は、特許請求の精神及び範囲を逸脱することなく当業者によってなし得る種々の変更及び置換にも及ぶものとする。本発明の態様として、以下のものがある。1.いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールから本質的になる粒子を調製する工程、前記粒子を約25RH以下の雰囲気に少なくとも約12時間暴露させる工程、前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に少なくとも約48時間約50°C~約65°Cで暴露させる工程、前記粒子を約35°C~約50°Cで約24時間以上乾燥させる工程、及び、前記粒子を回収する工程、を含み、回収粒子のEDRが約15未満であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。2.前記エストラジオールが、17βエストラジオールである、請求項1記載の方法。3.前記EDRが、約10未満である、請求項1記載の方法。4.前記EDRが、約6未満である、請求項1記載の方法。5.前記アセトン水雰囲気が、約72モルのアセトン及び約20モルの水である、請求項1記載の方法。6.いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールから本質的になる粒子を調製する工程、前記粒子を約25RH以下の雰囲気に少なくとも約24時間暴露させる工程、前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に約72時間約60°Cで暴露させる工程、前記粒子を約45°Cで約42時間乾燥させる工程、及び、前記粒子を回収する工程、を含み、回収粒子のEDRが約6未満であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。7.前記エストラジオールが、17βエストラジオールである、請求項6記載の方法。8.回収粒子中のエストラジオールが、約55非晶質と約45結晶質である半結晶性17βエストラジオールである、請求項6記載の方法。9.いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールから本質的になる粒子を調製する工程、前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に暴露させる工程、工程を繰返す工程、前記粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に暴露させる工程、前記粒子を乾燥させる工程、及び、前記粒子を回収する工程、を含み、回収粒子のEDRが約20未満であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。10.前記アセトンと水の混合物が、約95モルのアセトン及び約10モルの水である、上記9記載の方法。11.前記エタノールと水の混合物が、約95モルのエタノール及び約5モルの水である、上記9記載の方法。12.工程を約24時間に亘って実施し、工程を2回実施する、上記9記載の方法。13.いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールから本質的になる粒子を調製する工程、前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に約24時間の3回連続工程において約30°Cで暴露させる工程、前記粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に約2時間約30°Cで暴露させる工程;前記粒子を約45°Cで約42時間乾燥させる工程、及び、前記粒子を回収する工程、を含み、回収粒子のEDRが、約18未満であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。14.前記アセトンと水の混合物が、約95モルのアセトン及び約5モルの水である、上記13記載の方法。15.前記エタノールと水の混合物が、約95モルのエタノール及び約5モルの水である、上記13記載の方法。16.約1:1のモル比でコレステロールと混合した約5~約15mgの17βエストラジオール及び約200~約500mgのプロゲステロンを含み;17βエストラジオール対プロゲステロンの質量比が約1:40であり;17βエストラジオールが約50~60の非晶質及び約40~50の結晶性である半結晶形からなり;製剤のEDRが約20以下であることを特徴とする調合製剤。17.前記17βエストラジオールが、約55の非晶質及び約45の結晶質である半結晶形からなる、上記16記載の調合製剤。18.前記EDRが、約6以下である、上記16記載の調合製剤。19.前記エストラジオールコレステロール混合物及びプロゲステロンが、約35~約75μm直径のミクロスフィアとして配合されている、上記16記載の調合製剤。20.約6以下のEDRを有する約1:1モル比のエストラジオールとコレステロールのミクロスフィア。21.図22と実質的に同じX線結晶解析スペクトルを有する、上記20記載のミクロスフィア。22.前記エストラジオールが、約50~60が非晶質であり、約40~50が結晶質である半結晶形からなる、上記20記載のミクロスフィア。23.前記エストラジオールが、約55の非晶質及び約45の結晶質である半結晶形である、上記20記載のミクロスフィア。24.前記エストラジオールが、17βエストラジオールである、上記20記載のミクロスフィア。25.雌性哺乳類に、約1:1モル比の17βエストラジオールとコレステロールの粒子及びプロゲステロンの粒子を含み、17βエストラジオール対プロゲステロンの質量比が約1:40であり、17βエストラジオールが約50~60非晶質で約40~50結晶性である調合製剤を投与することを特徴とする、雌性哺乳類における同時の避妊及びホルモン補充療法の実施方法。26.前記調合製剤が、約10以下のEDRを有する、上記25記載の方法。27.前記調合製剤が、約6以下のEDRを有する、上記25記載の方法。28.前記調合製剤が、約5~約15mgの17βエストラジオールと約300~約500mgのプロゲステロンを含む、上記25記載の方法。29.前記調合製剤の17βエストラジオールが、約55非晶質で約45結晶質である、上記25記載の方法。30.投与が筋肉内注射による、上記25記載の方法。31.前記製剤を、月に約1回又はそれより少ない頻度で投与する、上記25記載の方法。32.前記製剤を、1月おきに約1回投与する、上記25記載の方法。33.前記哺乳類がヒトである、上記25記載の方法。34.避妊有効量及びホルモン補充有効量の約1:40質量比の17βエストラジオール及びプロゲステロンを含み、17βエストラジオールがコレステロールとの混合物での独立粒子中に配合されていることを特徴とする調合製剤。35.17βエストラジオール:プロゲステロンの質量比が、9:400である、上記34記載の製剤。36.17βエストラジオールとコレステロールが1:1のモル比でミクロスフィア中に配合され、プロゲステロンが独立ミクロスフィア中に別個に配合されている、上記34記載の製剤。37.記各ミクロスフィアが、約25μm~約105μmの直径を有する、上記36記載の製剤。38.同時の避妊及びホルモン補充治療を必要とする哺乳類に、約5~約15mgの17βエストラジオールと約300~約500mgのプロゲステロンを含む調合製剤を投与することを特徴とする、同時の避妊及びホルモン補充方法。39.前記調合製剤の投与を、約1ヶ月で繰返す、上記38記載の方法。40.前記調合製剤を筋肉内注射によって投与する、上記38記載の方法。41.前記哺乳類がヒトである、上記38記載の方法。42.前記製剤が、17βエストラジオールとコレステロールから本質的になるミクロスフィアと、プロゲステロンから本質的になるミクロスフィアとの水性懸濁液を含む、上記38記載の方法。43.前記17βエストラジオールとコレステロールが約1:1のモル比にあり、17βエストラジオール対プロゲステロンの質量比が約9:400である、上記42記載の方法。44.哺乳類に、17βエストラジオールとコレステロールから本質的になる粒子と、プロゲステロンから本質的になる粒子とを含み、17βエストラジオールとプロゲステロンが約1:40の質量比にある調合製剤を投与することを特徴とする、同時の避妊及びホルモン補充方法。45.前記調合製剤の投与を、対象者の約1回の完全月経周期後に繰返す、上記44記載の方法。46.前記調合製剤を筋肉内注射によって投与する、上記44記載の方法。47.前記哺乳類がヒトであり、前記製剤の投与を約1ヶ月で繰返す、上記44記載の方法。48.前記粒子が、約35μm~約75μmの直径を有するミクロスフィアである、上記44記載の方法。49.調合製剤を含み、該製剤が、コレステロールと一緒に複数のミクロスフィアとして配合した避妊有効量及びホルモン補充有効量の17βエストラジオールとプロゲステロンの単位投与量を含む滅菌パッケージ;及び非経口投与用の前記ミクロスフィアを懸濁させるための水性ビヒクルを含む滅菌パッケージを含むことを特徴とするキット。50.前記17βエストラジオールの有効量が、約9mgである、上記49記載のキット。51.前記プロゲステロンの有効量が、約400mgである、上記49記載のキット。52.前記製剤を非経口投与するための手段をさらに含む、上記49記載のキット。