"遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式I式中、R1は、-Hまたは-CH3であり、R2は、-Hまたは-ハロゲンであり、R3は、-Hまたは-ハロゲンであり、R4は、-H、-ハロゲンまたは-OC1~3-アルキルであり、R5は、-H、-ハロゲンまたは-OC1~3-アルキルであり、-Q1-Q2-は、-CH2-基または-CR6=CH-基を形成し、R6およびR7は、ともに同時に-Hであるか、あるいは一緒になって-S-橋かけにより五員環を形成するで表わされるの化合物。遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式II、III、またはIVで表わされる化合物である、請求項1記載の化合物。R2が-H、および/またはR3が-Fである、請求項1または2に記載の化合物。R4およびR5が、両方とも-Hであるか、または両方とも-OCH3である、請求項1~3のいずれか一つに記載の化合物。遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある、下記化合物からなる群:E-1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-フェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イル-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン;2-4-クロロフェニル-1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イルエタノン;ベンゾ[b]チオフェン-2-イル1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イルメタノン;1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イル-2-4-フルオロフェニルエタノン;E-1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イル-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン;2-3,4-ジメトキシフェニル-1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イルエタノン;E-1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-6’-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イル-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン;1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-6’-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イル-2-フェニルエタノン;E-1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-6’-フルオロ-4-フェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イル-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン;1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イル-2-フェニルエタノン;およびE-1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-4-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イル-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンから選択される、請求項1~4のいずれか一つに記載の化合物。薬剤成分としての、請求項1~5のいずれか一つに記載の化合物。生理学的に許容し得る担体および請求項1~5のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。固体、液状またはペースト状であり、および/または請求項1~5のいずれか一つに記載の化合物を、組成物の総重量に対し0.001~99重量の量で含有する、請求項7に記載の医薬組成物。請求項7または8に記載の医薬組成物を含有する医薬剤形。1日に最大1回投与するように製剤化されている、請求項9に記載の医薬剤形。全身的投与用に製剤化されている、請求項9または10に記載の医薬剤形。経口投与用に製剤化されている、請求項11に記載の医薬剤形。請求項1~5のいずれか一つに記載の化合物を、急性疼痛の治療の場合に有意に有効でない程度の少量の用量で含む、請求項9~12のいずれか一つに記載の医薬剤形。請求項1~5のいずれか一つに記載の化合物を、遊離塩基の分子量に対して1.0μg~10mgの範囲の用量で含有する、請求項12または13に記載の医薬剤形。神経障害性疼痛および/または慢性疼痛の治療において使用するための、請求項1~5のいずれか一つに記載の化合物。使用が1日に最大1回行われる、請求項15に記載の化合物。本発明の課題は、医薬物質として適し、従来技術と比べて有利である新規化合物を提供することにある。前記課題は、特許請求項の対象により解決される。本発明は、遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある一般式Iの化合物:式中、R1は、-HまたはCH3であり、R2は、-Hまたは-ハロゲンであり、R3は、-Hまたは-ハロゲンであり、R4は、-H、-ハロゲンまたは-OC1~3-アルキルであり、R5は、-H、-ハロゲンまたは-OC1~3-アルキルであり、-Q1-Q2-は、-CH2-基または-CR6=CH-基を形成し、R6およびR7は、ともに同時に-Hであるか、あるいは一緒になって-S-橋かけにより五員環を形成するに関する。驚くべきことに、本発明による化合物は、ノシセプチン/ORL-1受容体系およびμ-オピオイド受容体系に作用し、慢性疼痛、特に神経障害性疼痛の治療においてとりわけ有効であり、同時に急性疼痛に対する知覚を抑制しないことが見いだされた。さらに、これらの化合物は、驚くべきことに、鎮痛に有効な投与量範囲において、オピオイドに特有な副作用を、例えあったとしても、ごくわずかしか示さない。本発明による化合物は、慢性疼痛、特に、好ましくは多発性または単神経障害疾患の結果による神経障害性疼痛の治療において非常に高い鎮痛有効性を示す。驚くべきことに、前記化合物は、単神経障害モデルあるいは多発性神経障害モデルでの神経障害性疼痛を実質的に完全に終結させる投与量において、健康な動物においては、あるいは単神経障害の動物の健康な組織においては、正常な痛覚に対して何の効果もないことが見いだされた。このことは、前記化合物は、病的状態異痛症あるいは痛覚過敏は終結させるが、同時に、正常の疼痛知覚は、たとえそうだとしてもせいぜいほんのわずかしか損なわないことを意味する。前記化合物の、急性疼痛における抗侵害受容性作用はしたがって無視できる。これにより、本発明による化合物は、慢性疼痛に対する、好ましくは神経障害性疼痛に対する、より好ましくは単神経障害の/神経痛性の、または多発性神経障害性の疼痛に対する、さらに好ましくは帯状疱疹後神経痛、または糖尿病の多発性神経障害における疼痛に対する、選択的有効性を可能にし、好ましくは急性疼痛における抗侵害受容性有効性は取るに足らない。本発明による化合物のこの稀有な特性が、疼痛治療全体に対して基本的な意義をもつ。本発明の第1の態様は、遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある一般式Iの化合物:式中、R1は、-HまたはCH3、好ましくは-CH3であり、R2は、-Hまたは-ハロゲン、好ましくは-Hまたは-F;特に好ましくは-Hであり、R3は、-Hまたは-ハロゲン、好ましくは-ハロゲン;特に好ましくは-Fであり、R4は、-H、-ハロゲンまたは-OC1~3-アルキル、好ましくは-Hまたは-OCH3であり、R5は、-H、-ハロゲンまたは-OC1~3-アルキル、好ましくは-Hまたは-OCH3であり、-Q1-Q2-は、-CH2-基または-CR6=CH-基を形成し、R6およびR7は、ともに同時に-Hであるか、あるいは一緒になって-S-橋かけにより五員環を形成するに関する。-Q1-Q2-が、-CH2-基を形成する場合は、一般式Iの化合物は、フェニル酢酸アミド誘導体である。-Q1-Q2-が、-CR6=CH-基を形成する場合は、残基R6が結合している前記基の炭素原子は、一般式Iの化合物のカルボニル基の炭素原子に結合している。この場合、R6は、Hであっても、または-Hでなくてもよい。R6が、-Hの場合は、R7も同じく-Hである。R6が、-Hでない場合、R6およびR7は一緒になって-S-橋かけにより五員環を形成するため、一般式Iの化合物は、そのときベンゾチオフェン誘導体である。本発明による化合物は、国際公開第2004/043967号特許文献1、国際公開第2005/066183号特許文献3、および国際公開第2006/108565号特許文献4に開示される化合物からの選択である。驚くべきことに、シクロヘキサン環において両方の窒素に関してcis配置を取る本発明のスピロアミンcis-テトラヒドロスピロシクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール-4-アミン誘導体が、他のヘテロ環に対して有利であるということを見出した。本発明によるcis-スピロアミドは、国際公開第2004/043967号特許文献1、国際公開第2005/066183号特許文献3、および国際公開第2006/108565号特許文献4による他の化合物と相違して、動物モデルにおいて、慢性、好ましくは神経障害性の疼痛、さらに好ましくは糖尿病の多発性神経障害における疼痛に対して優れた作用を示すが、そのとき必要な治療のための投与量において急性疼痛に対して有意な作用を示すことがない。従来の鎮痛剤の多くの副作用は、急性疼痛に対する作用機序と関係があるので、本発明によるスピロ環型のシス置換したシクロヘキサン誘導体は、特にオピオイドに特有な副作用の観点で、特に有利な副作用プロファイルにより特徴づけられる。本発明による化合物は、好ましくはアキラルであり、一般式Iの基体は対掌性要素中心、軸、平面を含まない。本発明による化合物は、スピロシクロヘキサン環系についてのインドールについてでなく置換配置形状が、cis/trans、Z/Eまたはsyn/antiとも表現できる、スピロ環系に関しての異性体である。cis-trans異性体とは、立体異性体立体配置異性体の下位区分である。本発明による化合物においてスピロアミンの両方の窒素原子は、互いにsynあるいはcisあるいはZの位置にある。好ましい実施形態において、上記の表現でのcis異性体の過剰率は、少なくとも50de、より好ましくは、少なくとも75de、さらに好ましくは、少なくとも90de、最も好ましくは、少なくとも95de、またとりわけ、少なくとも99deである。異性体ジアステレオマーを分離するのに適当な方法は当業者に公知である。例として、カラムクロマトグラフ法、分取HPLC、および結晶化法が挙げられる。特定の1つの異性体を過剰に生成させる的を絞った合成法も当業者に基本的に知られている。前記のcis異性体の利点はさらに、構造的に似通ったスピロエーテルにおいては、cis異性体でなくtrans異性体が、薬理学的に見て有利な特性本発明によるcis-スピロアミンの利点とは場合により異なる性格ではあるがを示すことから、特に驚くべきことである。ある好ましい実施形態においては、本発明による化合物は、遊離塩基の形態にある。他の好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、生理学的に許容し得る塩の形態にある。本明細書において、塩とは、その化合物がイオンの形をとるかあるいは荷電されており、対イオンカチオンまたはアニオンと結合しているか溶液中に存在している、化合物のあらゆる形態を意味する。化合物の他の分子およびイオンとの錯体、特にイオン相互作用により会合している錯体とも理解される。好ましい塩は、生理学的に適合性で、特にアニオンまたは酸との生理学的に許容し得る塩、あるいはまた生理学的に適合性の酸と形成される塩である。アニオンまたは酸との生理学的に許容し得る塩とは、それぞれの化合物と、特にヒトおよび/または哺乳動物において使用したとき生理学的に適合性の無機または有機の酸との塩である。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン、ヘキサン-1-スルホン酸、ニコチン酸、2-、3-または4-アミノ安息香酸、2,4,6-トリメチル-安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および/またはアスパラギン酸の塩がある。特に好ましくは、塩酸塩、クエン酸塩およびヘミクエン酸塩である。好ましい一実施形態において、本発明による化合物は、遊離した化合物の形、または生理学的に許容し得る塩として存在するが、好ましくはベンゼンスルホン酸の塩としても、塩酸の塩としても、クエン酸の塩としても存在しない。本明細書において、-ハロゲンは好ましくは-F、-Cl、-Brまたは-I、より好ましくは-Fまたは-Cl、特に-Fを意味する。本明細書において、C1~3-アルキルは、それぞれ独立して直鎖または分岐、飽和または単価もしくは多価不飽和である。したがってC1~3-アルキルは、分岐または直鎖であってよい非環式の飽和または不飽和炭化水素残基、すなわちC1~3-アルカニル、C1~3-アルケニル、およびC1~3-アルキニルを含む。一般式Iの化合物の好ましい実施形態は、遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある一般式II、IIIまたはIVの化合物である:好ましくは、R2は、-H、および/またはR3は-Fである。好ましくは、R4およびR5は、両方とも-Hであるか、または両方とも-OCH3である。特に好ましい一実施形態において、本発明は、遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式V、VIおよびVIIの化合物からなる群から選択される化合物に関する。一般式Vの化合物の遊離塩基は、系統的に2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-3,4-ジメトキシベンジルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンcis-ジアステレオマー、あるいは2-3,4-ジメトキシフェニル-1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イルエタノンとも表される。好ましくは、この化合物は遊離塩基、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩として存在する。一般式VIの化合物の遊離塩基は、系統的にE-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンcis-ジアステレオマー、あるいはE-1-1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イル-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンとも記される。好ましくは、この化合物は遊離塩基、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩として存在する。一般式VIIの化合物の遊離塩基は、系統的に2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-3,4-ジメトキシベンジルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンcis-ジアステレオマー、あるいはベンゾ[b]チオフェン-2-イル1s,4s-4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニル-3’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]-2’9’H-イルメタノンとも記される。好ましくは、この化合物は遊離塩基、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩として存在する。本発明による特に好ましい化合物は、以下からなる群、およびそれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物、特に遊離塩基、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩から選択される。本発明のさらなる一態様は、医薬物質としての本発明による化合物に関する。本発明のさらなる一態様は、神経障害性および/または慢性疼痛の治療に使用するための本発明による化合物であって、前記使用が、好ましくは1日に2回、1日に1回、またはそれより低頻度で行われ、特に好ましくは、1日に最大1回行われる、化合物に関する。本発明のさらなる一対象は、慢性疼痛の治療に使用するための本発明による化合物に関する。好ましくは、前記慢性疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、腫瘍疼痛、および神経障害性疼痛からなる群から選択される。前記神経障害性疼痛は、単神経障害性/神経痛性または多発性神経障害性に由来するものであってよい。本発明のさらなる一対象は、糖尿病による多発性神経障害の疼痛の治療に使用するための本発明による化合物に関する。本発明のさらなる一対象は、帯状疱疹後の神経痛による疼痛の治療に使用するための本発明による化合物に関する。本発明による化合物は、神経障害性疼痛の治療に、好ましくは単神経障害/神経痛性の、または多発性神経障害の疼痛の治療に適している。好ましくは、疼痛は、末梢多発性神経障害の疼痛、または中枢多発性神経障害の疼痛である。好ましくは、前記多発性神経障害、ないし多発性神経障害の疼痛は、急性4週まで、亜急性4~8週、または慢性8週を上回るのものである。好ましくは、前記多発性神経障害は、運動の、感覚の、自律性の、感覚運動の、または中枢の神経系に関係している。好ましくは、症状は、対称的または非対称的に分布している。疼痛は、軽度、中程度、やや強度、強度、またはきわめて強度でありうる。尺度としては神経障害性疼痛スケールNPSが使用できるB.S.Galerら、Neurology、1997年、48、332~8頁非特許文献7参照。末梢神経障害性疼痛の原因の例には、糖尿病による多発性神経障害、帯状疱疹後の神経痛、神経根障害、外傷後神経痛、化学物質により、例えば化学療法により誘発される多発性神経障害、四肢に対する幻想痛、複合性局所疼痛症候群、HIV誘発感覚性多発性神経障害およびアルコール性多発性神経障害がある。中枢性多発性神経障害疼痛の原因の例には、収縮による脊柱管狭窄症に起因する圧迫性骨髄障害、外傷後脊髄疼痛、脳卒中疼痛、虚血後骨髄障害、放射線誘発骨髄障害、多発性硬化症で誘発された骨髄障害、およびHIV-誘発性骨髄障害がある。好ましい一実施形態において、神経障害性疼痛を引き起こす神経障害は、真性糖尿病、血管炎、尿毒症、甲状腺機能低下症、アルコール乱用、帯状疱疹後の神経痛、特発性神経障害、慢性炎症性脱髄性神経障害、多巣性運動神経性神経障害、遺伝性多発性神経障害、ギランバレー症候群、中毒症例えば、アルコール、重金属[特にPb、Hg、As]、炭化水素による、細胞増殖抑制剤を用いた化学療法による、ポルフィリン症、感染症、がん疾患例えば、骨髄腫、アミロイド、白血病、リンパ腫、悪性貧血症、ビタミンE不足、レフサム病、バッセンコルンツヴァイク症候群、ファブリー病、血管炎およびアミロイド症からなる群から選択される疾患と関連している。糖尿病による多発性神経障害および帯状疱疹後神経痛がとりわけ好ましい。感染症の場合は、好ましくは、単核球症、エーリキア症、チフス、ジフテリア、レプラ、HIV、梅毒およびボレリア症からなる群から選択される。好ましくは、多発性神経障害性疼痛は、ICD-10疾病および関連保健問題の国際統計分類、WHO出版、好ましくは2008年版の意味での多発性神経障害を原因としている。本発明のさらなる一対象は、不安神経症、ストレスおよびストレスと関連する症候群、うつ、てんかん、アルツハイマー病、老人性認知症、一般的認知機能障害、学習および記憶異常向知性薬として、禁断症候群、アルコールおよび/もしくは薬物および/もしくは医薬品乱用ならびに/または依存、性機能障害、心血管性疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、そう痒症、片頭痛、難聴、腸運動性不足、栄養摂取障害、摂食障害、肥満症、運動器官異常、下痢、悪液質、尿失禁の治療に使用するための、あるいは筋弛緩剤、抗けいれん薬または麻酔薬としての、あるいはオピオイド鎮痛薬または麻酔薬を用いた治療において同時投与するための、利尿または抗ナトリウム排泄増加、不安緩解のための、身体活動性を変調させるための、神経伝達物質放出の変調およびこれに関係した神経変性疾患を治療するための、禁断症候群を治療するための、および/またはオピオイドの依存症の可能性を低減するための、本発明による化合物に関する。本発明のさらなる一対象は、特に前述の適応症の1つにおける、慢性疼痛、好ましくは神経障害性疼痛、さらに好ましくは糖尿病による多発性神経障害疼痛、または帯状疱疹後の神経痛の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物、またはヒトの、個々の治療に必要な、本発明による化合物あるいは本発明による剤形の1日投与量の投与による治療の方法であって、好ましくは、同時に、急性侵害受容器疼痛の知覚は顕著に抑制されず、および/またはオピオイドに特有な副作用は有意に生じず、とりわけ実質的に呼吸抑制および/または便秘症および/または尿閉および/または吐き気および/または嘔吐および/または低血圧症および/または徐脈および/または中毒および/または依存性および/または多幸症および/またはうつおよび/または鎮静および/またはめまいは起きない、方法に関する。本発明のさらなる一対象は、特に前述の適応症の1つにおける、慢性疼痛、好ましくは神経障害性疼痛、さらに好ましくは糖尿病による多発性神経障害疼痛、または帯状疱疹後の神経痛の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物、またはヒトの、本発明による化合物あるいは本発明による剤形の1日投与量Xの投与による治療の方法であって、好ましくは、急性侵害受容器疼痛の知覚は同時に顕著に抑制されず、および/またはオピオイドに特有な副作用は有意に生じず、とりわけ実質的に呼吸抑制および/または便秘症および/または尿閉および/または吐き気および/または嘔吐および/または低血圧症および/または徐脈および/または中毒および/または依存性および/または多幸症および/またはうつおよび/または鎮静および/またはめまいは起こらず、前記1日投与量Xが、0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10mgからなる群から選択される、方法に関する。本発明のさらなる一対象は、μオピオイド受容体およびORL-1受容体に対する親和性を有する本発明による化合物に関するが、ここに前記化合物が、-好ましくはラットでの、さらに好ましくはチャンChungによるモデルでの単神経障害性疼痛としての神経障害性疼痛の治療において、有意に有効で、このとき50有効用量ED50nにより特徴づけられ、かつ-好ましくはラットでの、さらに好ましくはテイルフリック試験での急性疼痛の治療において、ED50nより5倍だけ高い投与量でも、実質的に有意に有効ではない。したがって、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する化合物の有効性に関して定義されている前記50有効用量ED50nで投与したとき、さらにはED50nより5倍だけ高い投与量においてさえも、急性疼痛において、好ましくはラットにおいて、さらに好ましくはテイルフリック試験において、たとえそうだとしても、せいぜい取るに足らない抗侵害受容性作用しか示さない。好ましい一実施形態において、神経障害性疼痛は、単神経障害性または神経痛性疼痛、好ましくは帯状疱疹後神経痛による疼痛である。他の好ましい一実施形態においては、疼痛は、多発性神経障害性疼痛、好ましくは糖尿病性多発性神経障害での疼痛である。好ましくは、本発明による化合物は、50有効用量ED50nより10、20、30、40または50倍だけ、より好ましくは75、100、125、150または175倍だけ、さらに好ましくは200、300、400または500倍だけ、最も好ましくは600、700、800または900倍だけ、特に1000倍だけ高い投与量においてさえも、急性あるいは侵害受容性疼痛の治療において実質的に有意に有効ではない。50有効用量ED50nは、当業者に公知である。50有効用量ED50nは、好ましくは、神経障害性疼痛の治療に関連して、最大治療効果の50が得られる投与量として定義される。同様に、50有効用量ED50aは、急性疼痛の治療に関連して、最大治療効果の50が得られる投与量として定義される。しかしながら、本発明による化合物は、ED50aではなく、ED50nにより定義されている。神経障害性疼痛の治療における、作用物質の有効性を試験する適切な方法、および神経障害性疼痛の治療における50有効用量ED50nの算出は、当業者に公知である。このことは、急性疼痛に対する作用物質の有効性の試験についても当てはまる。例えば、測定は動物モデル例えば、マウスまたはラットで行えるが、ここに-チャンS.H.Kim、J.M.Chung、Pain.、1992年、503、355~63頁非特許文献8またはベネットG.J.Bennett、Y.K.Xie、Pain.、1988年、331、87~107頁非特許文献9、によって単神経障害性疼痛、-ストレプトゾトシンSTZ誘発糖尿病E.K.Joseph、J.D.Levine、Neuroscience、2003年、1204、907~13頁非特許文献10による糖尿病性多発性神経障害での疼痛、および、-いわゆるテイルフリック試験D’AmourとSmith、J.Pharm.Exp.Ther.、72、1941年、74~9頁非特許文献11における急性疼痛、を試験することができる。好ましくは、前記測定は動物モデルで、すなわち、神経障害性疼痛に対する有効性については単神経障害性疼痛に対する有効性としてチャンのモデルでのラットで、また急性疼痛に対する有効性についてはラットでテイルフリック試験により、好ましくは実験の部にそれぞれ記載されるように行う。したがって、本発明による化合物は、好ましくはμオピオイド受容体およびORL-1受容体に対する親和性を示し、この化合物は、ラットにおいて、-チャンによるモデルでの単神経障害性疼痛の治療において有意に有効で、またその際、50有効用量ED50nにより特徴づけられ、かつ-テイルフリック試験での急性疼痛の治療において、ED50nより5倍だけ高い投与量で、有意に有効ではない。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、好ましくは、反復測定を伴う分散分析repeatedmeasuresANOVA、ならびにボンフェローニBonferroniによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はp<0.05とされる。前記群の大きさは通常n=10である。基本的には、神経障害性疼痛および急性侵害受容性疼痛に対する鎮痛有効性の比較測定はヒトにおいても実施可能であるが、特に倫理的考慮からあまり好ましくはない。神経障害性疼痛に対する、すなわち神経障害性疼痛に悩む患者においての有効性の試験は、HanssonP、BackonjaM、BouhassiraD.2007Usefulnessandlimitationsofquantitativesensorytesting:clinicalandresearchapplicationinneuropathicpainstates、Pain、1293:256~9頁非特許文献12により実施できる。急性疼痛に対する有効性の試験は、PosnerJ、TelekesA、CrowleyD、PhillipsonR、PeckAW.1985Effectsofanopiateoncold-inducedpainandtheCNSinhealthyvolunteers、Pain、231:73~82頁非特許文献13により実施できる。驚くべきことに、本発明による化合物は、通常の第3種オピオイドと比較して非常に有利な副作用プロファイルを示すことが見いだされた。つまり、特に神経障害性疼痛の治療のために必要な治療上有効な投与量を投与しても、例えば呼吸抑制、便秘症、尿閉、吐き気、嘔吐、低血圧症、徐脈、中毒、依存性、多幸症、うつ、鎮静、およびめまいといったオピオイド特有の副作用が全く、あるいはせいぜいほんの僅かしか観察されなかった。これまでのところ、呼吸抑制、便秘症、低血圧症、徐脈、中枢神経の副作用の尺度としての運動協調能力の異常、肉体的ならびに精神的依存性といったオピオイド特有の副作用の発現の激しい低下が、動物モデルにおいて実験的に示された。好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている50有効用量ED50nでの投与において、また好ましくは、ED50nより5倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはラットにおいて、より好ましくは血液ガス分析モデルにおいて、副作用として有意な呼吸抑制を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記50有効用量ED50nより10、20、30、40または50倍だけ、より好ましくは75、100、125、150または175倍だけ、さらに好ましくは200倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な呼吸抑制を示さない。作用物質誘発呼吸抑制を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験はラットの血液ガス分析モデルでの動脈中O2およびCO2分圧の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは、一元配置分散分析one-wayANOVA、ならびにダンネットDunnettによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はp<0.05に固定される。群の大きさは通常n=6である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている50有効用量ED50nでの投与において、また好ましくは、ED50nより5倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはマウスにおいて、より好ましくは炭末輸送試験において、副作用として有意な便秘症を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記50有効用量ED50nより10、20、30、40または50倍だけ、より好ましくは75、100、125、150または175倍だけ、さらに好ましくは200、300、400または500倍だけ、最も好ましくは600倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な便秘症を示さない。作用物質誘発便秘症を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験はマウスの炭末輸送モデルでの胃腸管系の輸送速度の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは、一元配置分散分析one-wayANOVA、ならびにダンネットによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はp<0.05に固定される。群の大きさは通常n=10である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている50有効用量ED50nでの投与において、また好ましくは、ED50nより5倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくは覚醒しているカイウサギにおいて、より好ましくは覚醒して、遠隔測定されているカイウサギの循環系モデルにおいて、副作用として有意な低血圧症を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記50有効用量ED50nより10、20、30、40または50倍だけ、より好ましくは75、100、125、150または175倍だけ、さらに好ましくは200倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な低血圧症を示さない。作用物質誘発低血圧症を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、覚醒して、遠隔測定されているカイウサギの循環系モデルでの動脈中血圧収縮期、拡張期および平均値の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは一元配置分散分析one-wayANOVA、ならびにダンネットによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はp<0.05に固定される。群の大きさは通常n=6である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている50有効用量ED50nでの投与において、また好ましくはED50nより5倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくは覚醒しているカイウサギにおいて、より好ましくは覚醒して、遠隔測定されているカイウサギの循環系モデルにおいて、副作用として有意な徐脈を示さない。好ましくは、本発明による化合物は、前記50有効用量ED50nより10、20、30、40または50倍だけ、より好ましくは75、100、125、150または175倍だけ、さらに好ましくは200倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な徐脈を示さない。作用物質誘発徐脈を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、覚醒して、遠隔測定されているカイウサギの循環系モデルでの心拍数の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは一元配置分散分析one-wayANOVA、ならびにダンネットによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はp<0.05に固定される。群の大きさは通常n=6である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている50有効用量ED50nでの投与において、また好ましくはED50nより5倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはマウスにおいて、より好ましくはロータロッドRota-Rod試験において、副作用として有意な中枢神経副作用に対する尺度としての運動協調性異常を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記50有効用量ED50nより10、20、30、40または50倍だけ、より好ましくは75、100、125、150または175倍だけ、さらに好ましくは200、300、400または500倍だけ、最も好ましくは600、700、800または900倍だけ、またとりわけ1000倍だけ高い投与量においてすら、副作用として有意な中枢神経副作用に対する尺度としての運動協調性異常を示さない。作用物質誘発運動協調性異常を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、マウスのロータロッドモデルKuribaraH.、HiguchiY.、TadokoroS.1977EffectsofcentraldepressantsonRota-Rodandtractionperformanceinmice、Japan.J.Pharmacol.、27、117~126頁非特許文献14で、回転する棒上を走る能力の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは一元配置分散分析one-wayANOVA、ならびにダンネットによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はp<0.05に固定される。群の大きさは通常n=10である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている50有効用量ED50nでの投与において、また好ましくはED50nより5倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはマウスにおいて、より好ましくはジャンピングJumping試験において、副作用として有意な肉体的依存性あるいは禁断症状を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記50有効用量ED50nより10、20、30、40または50倍だけ、より好ましくは75、100、125、150または175倍だけ、さらに好ましくは200、300、400または500倍だけ、最も好ましくは600、700、800または900倍だけ、またとりわけ1000倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な肉体的依存性あるいは禁断症状を示さない。作用物質誘発肉体的依存性を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、マウスのジャンピングモデルSaelensJ.K.、Arch.Int.Pharmacodyn.、190:213~218頁、1971年非特許文献15と同様で、ナロキソン誘導禁断として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、好ましくはパラメータ禁断症状を示す動物の数に対してフィッシャーの正確検定Fisher’sexactTestを用いて、ならびにパラメータ跳躍頻度に対してクラスカルウォリス検定Kruskal-WallisTestを用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はそれぞれp<0.05に固定される。群の大きさは通常n=12である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている50有効用量ED50nでの投与において、また好ましくはED50nより5倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはラットにおいて、より好ましくは条件付け場所し好性において、副作用として有意な精神的依存性あるいは中毒を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記50有効用量ED50nより10、20、30、40または50倍だけ、より好ましくは75、100、125、150または175倍だけ、さらに好ましくは200、300、400または500倍だけ、最も好ましくは600、700、800または900倍だけ、またとりわけ1000倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な精神的依存性あるいは中毒を示さない。作用物質誘発精神的依存性あるいは中毒を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、好ましくはTzschentkeT.M.、BruckmannW.およびFriderichsF.2002、Lackofsensitizationduringplaceconditioninginratsisconsistentwiththelowabusepotentialoftramadol.、NeuroscienceLetters、329、25~28頁非特許文献16に記載されるようなラットにおける条件付け場所し好性により行われる。実験的所見の、作用物質ないしビヒクルに対する動物のし好性における統計的に有意な差についての評価は、好ましくは、対応のあるt-検定を用いて行われる。このとき、有意水準はそれぞれp<0.05に固定される。群の大きさは通常n=8である。この動物モデルの詳細については、TzschentkeT.M.、BruckmannW.、FriderichsF.2002NeuroscienceLetters、329、25~28頁非特許文献16の方法の記載を参照されたい。本発明による化合物は、慢性疼痛、好ましくは神経障害性疼痛の、より好ましくは単神経障害性/神経痛性または多発性神経障害性疼痛に対する、さらに好ましくは帯状疱疹後神経痛におけるまたは糖尿病性多発性神経障害における疼痛に対する、治療に適している。慢性疼痛の異なる様式の定義が当業者に知られている。これに関しては例えばMerskeyH.、BogdukN.、Classificationofchronicpain、Seattle:IASPPress1994年非特許文献17;BennettG.J.、AnesthAnalg.、2003年、97、619~20頁非特許文献18;ならびに、BackonjaM.M.、AnesthAnalg.、2003年、97、785~90頁非特許文献19を参照されたい。本明細書において、慢性疼痛とは、好ましくは、通常の治癒時間を超えて継続する、かなり長期間通常、少なくとも3、4、5または6か月存続する疼痛症状として定義される。好ましくは、神経障害性疼痛は、中枢または末梢神経系の病変、疾患または機能障害により引き起こされる疼痛あるいは知覚現象と定義される。本明細書において、急性疼痛は、好ましくは、急性または潜在的な組織傷害とともに生じるか、またはそうした障害の形態で表わされる、不快な知覚的および感情的な経験と定義されるInternationalAssociationfortheStudyofPain登録商標IASPの定義参照。本発明による化合物は、好ましくは、μオピオイド受容体でのKi値が、最大1000nM、より好ましくは、最大500nM、さらに好ましくは100nM、最も好ましくは、最大50nM、および特に、最大25nMである。μオピオイド受容体でのKi値を測定する方法は当業者に公知である。好ましくは、前記測定は、マイクロタイタープレート中の均一混合試料において行う。このためには、好ましくは、各試験物質の系列希釈物を、1nmol/lの放射性リガンド[3H]-ナロキソンNET719、NEN社、Zaventem、ベルギーならびに1mgのWGA-SPA-Beadsコムギ胚芽アグルチニンSPAビーズ、Amersham/Pharmacia社、Freiburg、ドイツの存在下に、ヒトμオピエート受容体を発現するCHO-K1細胞の受容体膜調製物15-40μgタンパク質/250μl培養試料;NEN社のRB-HOM受容体膜試料、Zaventem、ベルギーとともに全体積250μlで90分間室温でインキュベートする。インキュベーション用緩衝液としては、好ましくは、0.05重量アジ化ナトリウムおよび0.06重量ウシ血清アルブミンを補足した50mmol/lのトリス-HClを使用する。非特異性結合を測定するために、好ましくはさらに25μmol/lのナロキソンを加える。90分のインキュベーション時間後、前記マイクロタイタープレートを、好ましくは20分間、1000gで遠心分離し、放射能をβカウンターMicrobeta-Trilux、PerkinElmerWallac社、Freiburg、ドイツにより測定する。ヒトμオピエート受容体に結合している放射性リガンドの排除百分率を、好ましくは1μmol/lの試験物質濃度で測定し、特異的結合の阻害百分率阻害率として示す。試験される化合物の種々の濃度での排除百分率から、放射性リガンドを50排除するIC50阻害濃度が計算できる。これから、チェンプルソフCheng-Prusoffの関係式を用いた換算により試験物質のKi値が計算できる。本発明による化合物のORL1受容体でのKi値は、好ましくは最大500nM、より好ましくは最大100nM、最も好ましくは最大50nM、さらに、特に最大10nMである。ORL1受容体でのKi値の測定方法は当業者に公知である。好ましくは、3H-ノシセプチン/オルファニンFQを用いる、組換えCHO-ORL1細胞の膜との受容体結合アッセイにより測定する。この試験系は、好ましくはArdatiらMol.Pharmacol.、51、1997年、816~824頁非特許文献20に提示された方法により行う。この試験での3H-ノシセプチン/オルファニンFQの濃度は、好ましくは0.5nMである。結合アッセイは、好ましくは200μlの試料ごとに20μgずつの膜タンパク質を用い、50mMのHepes、pH7.4、10mMのMgCl2および1mMのEDTA中で行う。ORL1-受容体への結合は、好ましくは、1mgずつのWGA-SPABeadsAmersham-Pharmacia社、Freiburgを用い、試料を室温で1時間インキュベートし、つづいてシンチレーションカウンターのTriluxWallac社、フィンランドで測定して求める。本発明のさらなる一対象は、本発明による化合物を製造する方法に関する。本発明による化合物の適切な合成方法は、基本的に当業者に公知である。以下に好ましい合成経路を示す。ケトン成分Eの合成ステップ1B経由式Bの構造は、ケトンAと、アミンおよび酸性反応体Z-Hとの反応により製造できる。適した反応体Z-Hには、例えばシアン化水素、1,2,3-トリアゾール、ベンゾトリアゾールまたはピラゾールがある。構造Bの化合物への特に好ましい一経路は、酸の存在下に、好ましくはアルコール中で-40~60°Cの温度におき、ケトンを金属シアン化物および対応のアミンと反応させることで、とりわけ室温、メタノール中でのアルカリ金属シアン化物との反応である。構造Bの化合物への、さらなる特に好ましい一経路は、脱水条件下で、好ましくは脱水剤を高温におき不活性溶媒中で使用しながら、あるいはモレキュラーシーブまたは他の乾燥剤を使用しながら、ケトンを1,2,3-トリアゾールおよび存在する対応のアミンと反応させることである。同様にトリアゾール基の代わりにベンゾトリアゾール基またはピラゾール基を有するB類似構造が導入できる。ステップ1Q経由一般式Qのイミンの、ケトンAからの製造は、一般的な従来技術による。ステップ2B経由一般にCのアセタールは、式Bの構造の適当な脱離基Zの置換により得ることができる。適当な脱離基は、好ましくはシアノ基、1,2,3-トリアゾール-1-イル基である。さらなる適当な脱離基は、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル基、およびピラゾール-1-イル基Katritzkyら、Synthesis、1989年、66~69頁非特許文献21である。特に好ましい、構造Cの化合物への一経路は、BのアミノニトリルZ=CNの、対応する有機金属化合物、好ましくはグリニャール化合物との、好ましくはエーテル中での、好ましくは室温での反応である。前記有機金属化合物は購入可能であるか、あるいは一般的な従来技術により製造を行うことができる。さらなる特に好ましい、構造Cの化合物への一経路は、BのアミノトリアゾールZ=トリアゾールの、対応する有機金属化合物、好ましくはグリニャール化合物との、好ましくはエーテル中での、好ましくは室温での反応である。前記有機金属化合物は購入可能であるか、あるいは一般的な従来技術により製造を行うことができる。ステップ2Q経由窒素原子に最大限1つの置換基を有する、Cのアミノアセタールは、当業者に原則的に公知の方法により、炭素求核試薬の、イミンQへの付加で得られるが、好ましくは不活性溶媒中の有機金属化合物、特に好ましくはグリニャール試薬または有機リチウム化合物を用いて、好ましくはエーテル中で、好ましくは100~室温の温度で得られる。ステップ4/5:式Eの化合物は、対応のアセタールC、またはその塩Dから、公知の従来技術により、酸による脱保護で遊離される。このとき、Xは、アルキル、アリールの付いたアルキル/アルキリデン、またはアルキル飽和/不飽和置換アルキリデンの群から選ばれる。CaR1=-HからのCR1≠-Hの製造窒素原子に最大で1つの置換基を有するアミノアセタールCaは、当業者に原理的に公知の方法、例えば、還元的アミノ化により、対応の、1つまたは2つのさらなる置換基を窒素に有するアミノアセタールCに転換できる。アミノニトリル経路、イミン経路、およびトリアゾール経路必要とされるケトン中間体Eは、例えば、次の3つの異なる経路で製造できる:1アミノニトリル経路、2イミン経路、および3トリアゾール-経路。1アミノニトリル経路:アミノニトリル経路では、以下の反応式に示されているように、ケトン前駆体AからアミノニトリルBaを合成し、後者は、求核試薬MR3を使用して成分C、あるいはDそしてさらにEに転換される。この合成路はすでに国際公開第2004/043967号特許文献1に記載され応用されている。2イミン経路:イミン経路では、以下の反応式に示されているように、ケトン前駆体AからイミンQを合成し、後者は、求核試薬MR3を使用して成分C、あるいはDそしてさらにEに転換される。必要とされるイミン成分Qは、当業者に公知の方法で製造できるLayer、Chem.Rev.、1963年、8、489~510頁非特許文献22。有機金属種MR3の、イミンQへの付加には、文献で知られた方法例えば、Maddoxら、J.Med.Chem.、1965年、8、230~235頁非特許文献23;Kudzmaら、J.Med.Chem.、1989年、32、2534~2542頁非特許文献24を用いた。ステップ3、4および5は、アミノニトリル経路と同様に行う。3トリアゾール経路:トリアゾール経路では、以下の反応式に示されているように、ケトン前駆体AからトリアゾールBbを合成し、後者は、求核試薬MR3を使用して成分C、あるいはDそしてさらにEに転換される。条件は、示した引用から借用できる:aKatritzky、Synthesis、1992年、1295~1298頁非特許文献25、bPrashadら、TetrahedronLett.、2005年、46、5455~5458頁非特許文献26。スピロアミンAMNの合成タイプHのトリプタミンは、ピクテスペングラーPictet-Spengler反応型の反応で、酸、酸無水物、エステル、弱酸性で反応する塩、またはルイス酸からなる群からの少なくとも1種の試薬を添加することで、式AMNの生成物を生成しながらケトンEと反応させることができる。ここに好ましくは、カルボン酸、リン酸もしくはスルホン酸、またはそれぞれの酸無水物、カルボン酸トリアルキルシリルエステル、酸性反応性塩、鉱酸、または三フッ化ホウ素、塩化インジウムIII、四塩化チタン、塩化アルミニウムIIIからなる群から選択されるルイス酸からなる群からの試薬が、あるいは少なくとも遷移金属塩を添加して、好ましくは少なくとも1種の遷移金属トリフラート遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸塩を添加し、特に好ましくは、スカンジウムIIIトリフルオロメタンスルホン酸塩、イッテルビウムIIIトリフルオロメタンスルホン酸塩、およびインジウムIIIトリフルオロメタンスルホン酸塩からなる群から選択される少なくとも1種の遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸塩を添加し、場合によりセライトを添加して、固相結合した反応体または試薬を用いて、高温または低温で、マイクロ波照射有りまたは無しで、場合により、例えば塩素化されたまたは塩素化されていない、適当な溶媒または溶媒混合物中、好ましくは芳香族の炭化水素、アセトニトリル中で、エーテル系溶媒、好ましくはジエチルエーテルあるいはTHF中で、またはニトロメタン中で、ふさわしい場合には、アルコールまたは水中でも、使用される。このとき、特に好ましくは、ピリジニウム-para-トルエンスルホン酸塩、セライト存在下での五酸化リン、三フッ化ホウ素エーテラート、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸とともにオルトチタン酸テトライソプロピルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、p-トルエンスルホン酸、塩酸HClガス、酢酸緩衝液とともに硫酸、四塩化スズを使用する。同様に好ましく、以下の例において列挙される条件が適用される。一般式HおよびEの化合物は、市販で入手可能であるか、あるいはその製造が従来技術から公知であるか、あるいは当業者に明白な方法で従来技術から導出することができる。これには以下の引用が特に関係している:Jirkovskyら、J.Heterocycl.Chem.、12、1975年、937~940頁非特許文献27;Beckら、J.Chem.Soc.Perkin、1、1992年、813~822頁非特許文献28;Shinadaら、TetrahedronLett.、39、1996年、7099~7102頁非特許文献29;Gardenら、Tetrahedron、58、2002年、8399~8412頁非特許文献30;Lednicerら、J.Med.Chem.、23、1980年、424~430頁非特許文献31;Bandiniら、J.Org.Chem.、67、15、2002年、5386~5389頁非特許文献32;Davisら、J.Med.Chem.、35、1、1992年、177~184頁非特許文献33;Yamagishiら、J.Med.Chem.、35、11、1992年、2085~2094頁非特許文献34;Gleaveら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、8、10、1998年、1231~1236頁非特許文献35;Sandmeyer、Helv.Chim.Acta、2、1919年、239頁非特許文献36;Katzら、J.Med.Chem.、31、6、1988年、1244~1250頁非特許文献37;Bacら、TetrahedronLett.、1988年、29、2819頁非特許文献38;Maら、J.Org.Chem.、2001年、66、4525頁非特許文献39;Katoら、J.FluorineChem.、99、1、1999年、5~8頁非特許文献40。スピロアミドAMDの合成一般式AMNの化合物は、カルボン酸と、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、好ましくはカルボニルジイミダゾールCDI、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム向山試薬、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドEDCI、o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCおよび1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩BOPからなる群から選択される少なくとも1種のカップリング試薬を添加して、場合によっては、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも1種の無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも1種の有機塩基の存在下で、および場合によっては、4-ジメチルアミノピリジンまたは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、好ましくは25°C~150°Cの温度で、場合によってはマイクロ波照射を行い、一般式AMDの化合物に変換できる。一般式AMNの化合物は、酸無水物およびカルボン酸塩化物と、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、場合により、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも1種の無機塩基、もしくは好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも1種の有機塩基の存在下で、場合により、4-ジメチルアミノピリジンまたは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、好ましくは25°C~150°Cの温度で、場合によりマイクロ波照射を照射して、一般式AMDの化合物に変換できる。本発明による化合物の合成についてのさらなる詳細に関して、とりわけ、適した原料成分の合成については、さらに、包括的に国際公開第2004/043967号特許文献1、国際公開第2005/063769号特許文献2、国際公開第2005/066183号特許文献3、国際公開第2006/018184号特許文献5、国際公開第2006/108565号特許文献4、国際公開第2007/124903号特許文献6、および国際公開第2008/009416号特許文献7を参照されたい。本発明による化合物の合成に適当な原料成分が、これらの刊行物に開示された反応式および例示的実施形態と同様にして製造できることを当業者は承知している。本発明による化合物は、例えば、多様な疾患との関連で重要なORL1受容体およびμオピオイド受容体に作用するので、医薬組成物中の作用物質医薬物質として適している。さらなる本発明の一対象は、生理学的に適合性の担体および少なくとも1つの本発明による化合物を含む一医薬組成物に関する。好ましくは本発明による組成物は、-固体、液状またはペースト状であり;および/または-本発明による化合物を、組成物総重量に対し0.001~99重量、好ましくは1.0~70重量の量で含有する。本発明による医薬組成物は、場合により適当な添加剤、および/またはアジュバント、および/または場合によりさらなる作用物質を含有してよい。適した、生理学的に適合性の担体、添加剤および/またはアジュバントの例には、充填剤、溶媒、賦形剤、着色剤および/または結合剤がある。これらの物質は当業者に公知であるH.P.Fiedler、LexikonderHilfsstoffefuerPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete、EditioCantor、Aulendoff非特許文献41参照。好ましくは本発明による組成物は、本発明による化合物を、組成物総重量に対し、0.001~99重量、より好ましくは0.1~90重量、さらに好ましくは0.5~80重量、最も好ましくは1.0~70重量、および特に2.5~60重量の量で含む。好ましくは本発明による組成物は、全身的、局所的または局部的投与用に、とりわけ経口投与用に製剤化されている。さらなる本発明の一対象は、本発明による医薬組成物を含有する一医薬剤形に関する。好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、1日に2回の投与、1日に1回の投与、または1日に1回より少ない投与、好ましくは1日に最大1回の投与用に製剤化される。このとき、好ましくは全身的、特に経口投与である。好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、急性疼痛の治療の場合に有意に有効でない程度の少量で含む。好ましくは、この投与量は、遊離塩基の分子量Molekulargewichtに対し、1.0μg~10mgの範囲にある。投与量は、遊離塩基の分子量に対して、好ましくは、0.001mg±50、0.002mg±50、0.003mg±50、0.004mg±50、0.005mg±50、0.006mg±50、0.007mg±50、0.008mg±50、0.009mg±50、0.01mg±50、0.02mg±50、0.03mg±50、0.04mg±50、0.05mg±50、0.06mg±50、0.07mg±50、0.08mg±50、0.09mg±50、0.1mg±50、0.15mg±50、0.2mg±50、0.25mg±50、0.3mg±50、0.35mg±50、0.4mg±50、0.45mg±50、0.5mg±50、0.55mg±50、0.6mg±50、0.65mg±50、0.7mg±50、0.75mg±50、0.8mg±50、0.85mg±50、0.9mg±50、0.95mg±50、1mg±50、1.5mg±50、2mg±50、2.5mg±50、3mg±50、3.5mg±50、4mg±50、4.5mg±50、5mg±50、5.5mg±50、6mg±50、6.5mg±50、7mg±50、7.5mg±50、8mg±50、8.5mg±50、9mg±50、9.5mg±50または10mg±50である。投与量は、遊離塩基の分子量に対して、好ましくは、0.001mg±25、0.002mg±25、0.003mg±25、0.004mg±25、0.005mg±25、0.006mg±25、0.007mg±25、0.008mg±25、0.009mg±25、0.01mg±25、0.02mg±25、0.03mg±25、0.04mg±25、0.05mg±25、0.06mg±25、0.07mg±25、0.08mg±25、0.09mg±25、0.1mg±25、0.15mg±25、0.2mg±25、0.25mg±25、0.3mg±25、0.35mg±25、0.4mg±25、0.45mg±25、0.5mg±25、0.55mg±25、0.6mg±25、0.65mg±25、0.7mg±25、0.75mg±25、0.8mg±25、0.85mg±25、0.9mg±25、0.95mg±25、1mg±25、1.5mg±25、2mg±25、2.5mg±25、3mg±25、3.5mg±25、4mg±25、4.5mg±25、5mg±25、5.5mg±25、6mg±25、6.5mg±25、7mg±25、7.5mg±25、8mg±25、8.5mg±25、9mg±25、9.5mg±25または10mg±25である。投与量は、遊離塩基の分子量に対して、特に好ましくは、0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mgまたは10mgである。好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、10μg±90、より好ましくは10μg±75、さらに好ましくは10μg±50、最も好ましくは10μg±25、特に10μg±10の量で含む。別の好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、100μg±90、より好ましくは100μg±75、さらに好ましくは100μg±50、最も好ましくは100μg±25、特に100μg±10の量で含む。さらなる好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、250μg±90、より好ましくは250μg±75、さらに好ましくは250μg±50、最も好ましくは250μg±25、特に250μg±10の量で含む。さらなる好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、500μg±90、より好ましくは500μg±75、さらに好ましくは500μg±50、最も好ましくは500μg±25、特に500μg±10の量で含む。別の好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、750μg±90、より好ましくは750μg±75、さらに好ましくは750μg±50、最も好ましくは750μg±25、特に750μg±10の量で含む。さらなる好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、1000μg±90、より好ましくは1000μg±75、さらに好ましくは1000μg±50、最も好ましくは1000μg±25、特に1000μg±10の量で含む。本発明による剤形は、例えば、注射溶液剤、ドロップ剤、または液体剤の形態の液体剤形、あるいは顆粒剤、錠剤、ペレット剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤/スプレープラスター剤またはエアゾール剤の形態の半固体剤形で投与できる。アジュバント等の選択、およびその使用量は、該剤形を、経口oral、経口peroral、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、口腔内頬側、直腸または局所的、例えば皮膚上、粘膜上または眼内に適用するものであるかどうかに依存する。経口適用には、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ剤、液体剤およびシロップ剤の、非経口、局所および吸入適用には、溶液剤、懸濁剤、簡単に再構成できる乾燥調合物ならびにスプレー剤の形態の剤形が適している。デポ剤、溶解形態、またはプラスター剤での本発明による化合物は、場合によって皮膚浸透促進剤を添加することで、経皮的な投与用調合物に適している。経口または経皮的に適用可能な剤形は、本発明による化合物を徐放できる。本発明による化合物は、例えば、インプラントや埋め込み式ポンプといった非経口の長期デポ形式でも適用できる。原理的には、本発明による剤形には、当業者に公知のさらなる別の作用物質を加えることができる。好ましい一実施形態では、本発明による化合物は剤形から即時放出されるimmediaterelease、IR、すなわち、好ましくはインビトロ条件下では、好ましくは欧州薬局方に従い、20分後にはもともと含有される作用物質の少なくとも80が放出される。驚くべきことに、本発明による化合物は、非常に長い半減期t1/2ないしは薬力学的有効期間で特徴づけられるため、比較的長く持続する薬理学的有効性およびこれにより疼痛の緩和を得るために、比較的少ない回数の投与で十分であることが見いだされた。このためには、本発明による化合物の徐放性剤形は必須でなく、即時放出性immediaterelease、IRであっても、長い半減期ゆえに持続的作用が達成できる。そうした剤形の前記IR特性のため、持続的有効性にも拘らず作用物質の迅速な充満rapidonset、およびそれによる、最初の投与後の迅速な薬理学的有効性の発現、が得られるという追加的利点がある。これによりIR剤形の特性に、PR剤形PR、prologedrelease、遅延放出の特性が一体化される。好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、好ましくは一般式VまたはVIの本発明による化合物を遊離塩基または生理学的に許容し得る塩、好ましくは、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩として含有する、作用物質即時放出性IRの剤形であり、1日に最大1回、好ましくは正確に1日に1回、好ましくは経口投与用に製剤化される。この関連で、作用物質即時放出性とは、インビトロ条件下で、好ましくは欧州薬局方に基づき、20分後にはもともと含有される作用物質の少なくとも80が放出されるということを意味する。本発明による化合物の、患者に投与すべき量は、患者の体重、適用方法、適応症および疾患の重さに依存して変わる。通常、少なくとも1種の本発明による化合物を、0.00005~50mg/kg、好ましくは0.001~0.5mg/kg、より好ましくは1~10μg/kg投与する。本発明による剤形の前述のすべての実施において、前記剤形が、少なくとも1種の本発明による化合物の他に、さらにもう1つの作用物質を含むことが特に好ましい。ORL1受容体およびμオピオイド受容体は、とりわけ疼痛の発生と関連付けられる。したがって、本発明による化合物は、慢性疼痛の、好ましくは神経障害性疼痛の、より好ましくは単神経障害/神経痛性のまたは多発性神経障害の疼痛の、さらに好ましくは帯状疱疹後神経痛における、または糖尿病性多発性神経障害における疼痛を治療するための医薬品の製造に使用できる。下記の例により本発明を説明するが、限定的に解釈されるものではない。例化合物の立体化学についての下記の命名法において、Eの表現は二重結合、例えばケイ皮酸誘導体における置換に関し、cisあるいはtransという命名はシクロヘキシル環における置換に関する。インドール成分Hの合成成分H-1:2-1H-インドール-3-イルエタンアミンH-1合成時にはAldrich社より市販で入手可能。成分H-2:2-5-フルオロ-1H-インドール-3-イルエタンアミンH-2合成時にはFluorochem社より市販で入手可能。ケトン成分Eの合成成分E-1:ジメチル-8-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルアミン-塩酸塩D-1THF109ml、0.198mol中の1.82M塩化フェニルマグネシウム溶液に、アルゴンおよび氷冷下で15分以内に、THF210mlに溶解したアミノニトリルB-121g、0.1molを添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を処理するために、氷冷下、飽和塩化アンモニウム溶液150mlを加え、ジエチルエーテル3x100mlで抽出した。有機相を水100mlおよび飽和NaCl溶液100mlとともに振とうし、濃縮した。黄色の油25.2gが残った。この粗生成物をエチルメチルケトン280ml中に溶解し、氷冷下に、ClSiMe318.8ml、0.15molを混合した。6時間の反応時間後、塩酸塩D-1が35の収率10.5gで白色固体として単離できた。4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノンE-1前記塩酸塩D-110.5g、35.2mmolを7.5N塩酸36mlに溶解し、室温で96時間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した2x50ml。水相を氷冷下に5N苛性ソーダでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し3x50ml、濃縮した。ケトン6が、融点104~108°Cの黄色固体として収率977.4gで単離できた。成分E-2:変形形態1:[8-3-フルオロフェニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]ジメチルアミン塩酸塩D-2THF100ml中のアミノニトリルB-119.8g、94mmolの溶液に、アルゴンおよび氷冷下で15分以内に、THF中の0.5M臭化3-フルオロフェニルマグネシウム溶液3、750ml、375mmolを添加してから、室温で16時間撹拌した。反応混合物を処理するために、氷冷下、飽和塩化アンモニウム溶液150mlおよび水60mlを加え、ジエチルエーテル3x100mlで抽出した。有機相を水50mlおよび飽和NaCl溶液50mlとともに振とうし、濃縮した。茶色の油26.5gが残り、この油は、フェニル化合物4以外にケタール2を含有していた。この粗生成物をエチルメチルケトン156ml中に溶解し、氷冷下に、ClSiMe317.8ml、141mmolを混合した。6時間の反応時間後、塩酸塩D-2が55の収率16.3gで融点275~278°Cの白色固体として単離できた。変形形態2:[8-3-フルオロフェニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]-ジメチルアミン塩酸塩D-2無水エーテル15mL中の1-ブロモ-3-フルオロベンゼン溶液5.00g、28.6mmolを、無水エーテル10mL中のマグネシウム懸濁液694mg、28.6mmolに滴下し、エーテルを沸騰させた。添加終了後、室温でさらに10分間撹拌したところ、マグネシウムは完全に溶解した。反応溶液を氷浴で冷却し、10°Cで、無水THF30mL中のアミノニトリルB-13.00g、14.3mmolを滴下した。この試料を室温で一晩撹拌し、反応混合物に氷冷下で20のNH4Cl溶液20mLおよび水30mLを混合し、エーテル3x50mLで抽出した。有機相を水50mLつづいて飽和NaCl溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物をエチルメチルケトン125mL中に溶解し、氷冷下に、ClSiMe33.2mL、25mmolを混合し、室温で5時間撹拌した。生成した沈殿をろ別し、真空中で乾燥した。D-2の収率:2.8g621H-NMRDMSO-d6:1.918H,m;2.546H,s;3.914H,d;7.371H,m;7.613H,m。変形形態1:4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニルシクロヘキサノンE-2塩酸塩D-27.2g、22.75mmolを水9.6mlに溶解し、濃塩酸14ml、455mmolを混合し、室温で4日間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し2x50ml、水相を氷冷下5N苛性ソーダでアルカリ性にしたところ、生成物が沈殿した。ケトンE-2が、融点83~88°Cの黄色固体として収率506.05gで単離できた。変形形態2:4-ジメチルアミノ-4-3-フルオロフェニルシクロヘキサノンE-2塩酸塩D-22.80g、8.86mmolを水3.7mLに溶解し、濃塩酸5.5mLを混合し、室温で4日間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をエーテルで抽出し2x10mL、水溶液を氷冷下5N苛性ソーダでアルカリ性にし、反応混合物をジクロロメタンで抽出3x50mLし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ法により、CHCl3/MeOH20:1を用いて精製した。E-2の収率:676mg32、無色固体融点:62~67°C1H-NMRDMSO-d6:2.026H,s;2.125H,m;2.453H,m;7.243H,m;7.431H,m。成分E-3:[8-4-フルオロフェニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]ジメチルアミン塩酸塩D-3THF150ml中のアミノニトリルB-110.5g、50mmol溶液に、アルゴンおよび氷冷下で15分以内に、THF中の1M臭化フルオロフェニルマグネシウム溶液3、125ml、125mmolを添加してから、室温で16時間撹拌した。反応混合物を処理するために、氷冷下、飽和塩化アンモニウム溶液37mlおよび水50mlを加え、ジエチルエーテル3x100mlで抽出した。有機相を水50mlおよび飽和NaCl溶液50mlとともに振とうし、濃縮した。茶色の油12.55gが残り、この油は、フェニル化合物C-3以外にさらにケタールB-1を含有していた。この粗生成物をエチルメチルケトン75ml中に溶解し、氷冷下に、ClSiMe39.5ml、75mmolを混合した。6時間の反応時間後、塩酸塩D-3が47の収率7.48gで白色固体として単離できた。4-ジメチルアミノ-4-4-フルオロフェニルシクロヘキサノンE-3塩酸塩D-37.2g、22.75mmolを水9.6mlに溶解し、濃塩酸14ml、455mmolを混合し、室温で4日間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し2x50ml、水相を氷冷下5N苛性ソーダでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出3x50mlし、濃縮した。ケトンE-3が、融点128~133°Cの黄色固体として収率764.05gで単離できた。成分E-4:ジメチル-8-チオフェン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルアミン塩酸塩D-4アルゴン中で、2-ヨードチオフェン1、22.9g、109mmolをTHF80ml中に溶解し、0°C、30分以内に、THF中の2Mイソプロピルマグネシウムクロリド2、35.7ml、72mmolを混合した。3~5°Cで1時間の反応時間後、テトラヒドロフラン20mlに溶解したアミノニトリルB-110g、47.6mmolを添加し、室温で20時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液85mlを加え、ジエチルエーテル3x100mlで抽出することにより前記試料を処理した。有機相を水50mlおよび飽和NaCl溶液50mlとともに振とうし、濃縮した。目的のケタールの他、アミノニトリルB-1および2-ヨードチオフェンを含む暗褐色の油21.3gが得られた。この粗生成物をエチルメチルケトン140ml中に溶解し、ClSiMe39.1ml、71.4mmolを混合した。6時間の反応時間後、塩酸塩D-4が白色結晶性化合物として60の収率8.74gで単離できた。4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イルシクロヘキサノンE-4塩酸塩D-48.68g、28.6mmolを7.5N塩酸29mlに溶解し、室温で48時間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出2x50mlした。水相を氷冷下5N苛性ソーダでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出3x50mlし、濃縮した。ケトンE-4が、融点108~110°Cの黄色固体として収率895.66gで得られた。成分E-5:N,N-ジメチル-8-チオフェン-3-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミンD-5アルゴン中で、3-ヨードチオフェン1.5g、23.8mmolをTHF18ml中に溶解し、0°Cで8分以内に、THF中の2Mイソプロピルマグネシウムクロリド2、7.8ml、15.5mmolを混合した。3~5°Cで1時間の反応時間後、テトラヒドロフラン20mlに溶解したアミノニトリルB-12.16g、10.3mmolを添加した。つづいて室温で20時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液20mlを加え、ジエチルエーテル3x50mlで抽出することにより前記試料を処理した。有機相を水20mlおよび飽和NaCl溶液20mlとともに振とうし、濃縮した。淡褐色の油3.95gが得られた。この粗生成物をエチルメチルケトン40ml中に溶解し、ClSiMe31.95ml、15.5mmolを混合した。3時間の反応時間後、目的の塩酸塩が融点250~251°Cの白色結晶性化合物として60の収率1.86gで単離できた。4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-3-イルシクロヘキサノンE-5塩酸塩D-51.8g、5.9mmolを7.5N塩酸7mlに溶解し、室温で48時間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出2x30mlし、水相を氷冷下5N苛性ソーダでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出3x30mlし、濃縮した。ケトンE-5が、融点147~150°Cの黄色固体として収率981.27gで単離できた。スピロアミン成分AMNcis/AMNtransの合成例AMN-1cis:2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-フェニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマー注:この処方では主としてcis品AMN-1cisが得られる。trans-品AMN-1transは、副産物あるいは不純物としてのみ生じる。ケトンE-13.26g、15mmolおよびトリプタミンH-12.4g、15mmolを、酸素排除下に乾燥MeOH100ml中に溶解した。この混合物に硫酸ナトリウム3gを加えた。17時間の反応時間後、溶媒を回転蒸発機で蒸散させ、残留物を1,2-ジクロロエタン100ml中に取り込んだ。反応混合物にトリフルオロ酢酸15mlを混合し、室温で1時間撹拌した。反応の経過はDCにより追跡した。処理のため試料にH2O40mlを混合し、NaOH5mol/lでpH11に調整した。このとき析出した白色固体をガラスフィルターで吸引ろ過した。この固体をH2O3x5mlで洗浄後乾燥した。これにより、cis品AMN-1cisが融点214~218°Cの白色固体として収率4g74で得られた。母液水相を1,2-ジクロロエタンで抽出3x25mlした。有機相をNa2SO4で乾燥後濃縮した。固体褐色残留物をMeOH10mlで再結晶したところ、cis-AMN-1cisおよびtrans-AMN-1transスピロアミン1:1混合物が得られた。前記混合物は、白色固体として収率940mg17で得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d6:1.61m,2H1.63m,2H1.92s,6H2.12m,2H2.39m,2H2.53t,J=5.36Hz,2H2.99t,J=5.35Hz,2H6.86m,1H6.91m,1H7.16d,J=7.52Hz,1H7.28d,J=7.52Hz,1H7.31m,1H7.43m,4H10.21s,1H例AMN-2cis:2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマーケトンE-24.71g、20mmolおよびトリプタミンH-13.2g、20mmolを、アルゴン下に乾燥MeOH200ml中に溶解した。24時間の反応時間後、MeOHを分留し、黄色油状残留物を1,2-ジクロロエタン200ml中に懸濁した。反応混合物にトリフルオロ酢酸20mlを混合し、室温で2時間撹拌した。反応の経過はDCにより追跡した。処理のため試料をH2O100mlで希釈し、NaOH5mol/lでpH11に調整した。酢酸エチル50mlを加えた後撹拌すると白色固体が析出し、これをガラスフィルターで吸引ろ過した。この固体をH2O3x25mlで洗浄し、つづいて乾燥した。これにより、cis-ジアステレオマーAMN-2cisが、融点220~225°Cの白色固体として収率5.5g73で得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d6:1.61m,2H1.62m,2H1.93s,6H2.11m,2H2.38m,2H2.53t,J=5.56Hz,2H2.99t,J=5.56Hz,2H6.87m,1H6.92m,1H7.14m,1H7.17d,J=8.34Hz,1H7.20m,1H7.25d,J=7.82Hz,1H7.28d,J=7.47Hz,1H7.47m,1H10.26s,1H例AMN-2trans:2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:trans-ジアステレオマートリプタミンH-12.03g、12.7mmolおよびケトンE-2、3.0g、12.7mmolを、無水MeOH130ml中に溶解し、アルゴン下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をつづいて濃縮した。残留物を無水1,2-ジクロロエタン130ml中に溶解し、迅速にトリフルオロ酢酸12.7mlを混合し、室温で2時間撹拌した。氷冷下に、水120mlおよび5N苛性ソーダ40mlを加え、1時間撹拌した。このとき生成した無色の固体をろ別し、1,2-ジクロロエタン30mlおよび水4x25mlで洗浄した。cis-スピロアミンAMN-2cisが収率773.7gで、微量のtrans-スピロアミンAMN-2transを伴って得られた。ろ液の相を分離した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、メタノール3mlを混合し、1時間室温で撹拌した。このとき析出する白色固体をろ別し、メタノール4x3mlで洗浄した。このとき、trans-スピロアミンAMN-2transが5250mgの収率で、微量のcis-スピロアミンAMN-2cisを伴って得られた。クロマトグラフによる精製[シリカゲル6020g;メタノール200ml]により、融点296~299°Cのtrans-スピロアミンAMN-2trans170mgが得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d6:1.55m,2H1.62m,2H1.88s,6H2.26m,2H2.43m,2H2.55t,J=5.49Hz,2H2.96t,J=5.25Hz,2H6.91m,1H6.99m,1H7.08m,1H7.14m,1H7.20d,J=7.64Hz,1H7.32m,2H7.40m,1H10.63s,1H例AMN-3cis:6’-フルオロ-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマーケトンE-29.6g、41.2mmolおよびフルオロトリプタミンH-27.3g、41.2mmolを、エタノール200ml中に溶解し、12時間還流するように加熱した。つづいてエタノールを分留し、粗生成物を1,2-ジクロロエタン100ml中に懸濁した。反応混合物にトリフルオロ酢酸90mlを混合し、室温で12時間撹拌した。反応の経過はDCにより追跡した。処理のため試料を0°Cで1NNaOH溶液500mlにより塩基性に調整し、つづいて3回酢酸エチル500mlで抽出した。統合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノール100mlを加えた後撹拌すると白色固体が析出し、これをガラスフィルターで吸引ろ過した。固体をメタノール2x25mlで洗浄し、つづいて乾燥した。これにより、cis-ジアステレオマーAMN-3cisが、白色固体として収率3.6g22で得られた。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.39s,1H、7.44~7.49m,1H、7.11~7.24m,4H、7.00~7.04m,1H、6.72~6.78m,1H、2.95~2.98t,2H、2.48~2.50m,1H、2.36~2.39d,2H、1.98~2.11m,2H、1.91s,6H、1.51~1.67m,5HMSm/zM1:396.4;純度HPLC:95.03例AMN-4cis:6’-フルオロ-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-フェニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマーケトンE-18.4g、47mmolおよびフルオロトリプタミンH-210.2g、47mmolを、エタノール200ml中に溶解し、12時間還流するように加熱した。つづいてエタノールを分留し、粗生成物を1,2-ジクロロエタン120ml中に懸濁した。反応混合物にトリフルオロ酢酸100mlを混合し、室温で12時間撹拌した。反応の経過はDCにより追跡した。処理のため試料を0°Cで1NNaOH溶液により塩基性に調整し、つづいて3回酢酸エチル500mlで抽出した。統合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノール100mlを加えた後撹拌すると白色固体が析出し、これをガラスフィルターで吸引ろ過した。固体をメタノール2x25mlで洗浄し、つづいて乾燥した。これにより、cis-ジアステレオマーAMN-4cisが、白色固体として収率4g28で得られた。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.36s,1H、7.45~7.42t,4H、7.32~7.29m,1H、7.14~7.10m,1H、7.03~7.00m,1H、6.76~6.71m,1H、2.99~2.96t,2H、2.40~2.37d,2H、2.13~2.04m,2H、1.91s,6H、1.88s,1H、1.65~1.54m,4H、1.23s,1H。例AMN-5cis:2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-4-フルオロフェニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマーケトンE-32800mg、11.90mmolおよびトリプタミンH-1、1910mg、11.90mmolを、アルゴン下で乾燥メタノール119ml中に溶解し、18時間撹拌した。つづいてメタノールを真空中で分留し、残留物を1,2-ジクロロエタン119ml中に懸濁した。反応混合物にトリフルオロ酢酸11.9mlを混合し、室温で2時間撹拌した。つぎに、反応混合物を1,2-ジクロロエタン119mlで希釈し、氷冷下1Nナトリウム水酸化溶液でpH11に調整した。淡色の沈殿が生じた。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、水で洗浄後に真空中で乾燥した。cis-ジアステレオマーAMN-5cis融点249~250°C、一部は225~230°Cですでにが、収率803610mg、9.56mmolで単離できた。相を分離した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で揮発性成分を除去した。淡色の残留物trans-ジアステレオ異性体AMN-5transをメタノール5mlに取り込み、48時間撹拌した。沈殿をろ別し真空中で乾燥した。trans-ジアステレオ異性体AMN-5trans268~271°Cが収率6279mg、0.74mmolで単離できた。13C{1H}-NMR101MHz,DMSO-D6δppm:22.81C、27.32C、32.62C、37.82C、38.61C、51.21C、60.51C、106.71C、110.81C、114.22C,d,J=21Hz、117.21C、117.91C、120.01C、126.91C、129.72C,d,J=8Hz、132.81C,d,J=3Hz、135.41C、141.41C、160.71C,d,J=242Hzcisスピロアミド例AMDcisの合成例AMD-1cis:E-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-フェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニル-スピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンメタンスルホン酸塩:1:1cis-ジアステレオマーAMN-1cisをTHF8mlに溶解した。つぎに塩化ケイ皮酸254mg、1.53mmolおよびジイソプロピルエチルアミン216mg、1.67mmolを加え、室温で2日間撹拌した。反応終了後固体をろ別し、ろ液に飽和Na2CO3溶液を混合した。水相を3回それぞれ酢酸エチル10mlで抽出した。つづいて、有機相をMgSO4で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフにより精製した[シリカゲル60;DCM/メタノール19:1、570ml]。生成物が収率174mg26で得られた。メタンスルホン酸塩を製造するために、たった今得られたスピロアミド174mg、0.355mmolをDCM6mlに懸濁し、室温でメタンスルホン酸23.7μl、0.355mmolを混合した。つづいてアセトン0.8mlを加え、またジエチルエーテルを、生じる濁りが振とうすると消える程度に加えた。さらに30分間撹拌後生成した固体をつづいて空気排除下に吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄後、油真空ポンプを用い50°Cで3時間乾燥した。生成物AMD-1cisが、収率159mg76で得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d61.65t,J=13.22Hz,2H2.20t,J=12.84Hz,2H2.51d,J=4.53Hz,9H2.87~3.16m,4H4.13br.s.,2H6.92t,J=7.55Hz,1H6.99t,J=7.55Hz,1H7.20d,J=8.31Hz,1H7.31d,J=7.55Hz,1H7.36~7.51m,5H7.56~7.69m,3H7.74d,J=7.55Hz,2H7.82d,J=7.55Hz,2H9.62br,s,1H例AMD-2cis2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-4-クロロベンジルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマースピロアミンAMN-2cis;396mg、1.05mmolを電子レンジに適した容器中のDCM15mlに懸濁し、2-4-クロロフェニルアセチルクロリド397mg、2.1mmolおよびジイソプロピルエチルアミン269mg、2.1mmolを混合した。反応試料を120°Cで10分間電子レンジInitiatorEight、Biotage社中で照射した。反応終了後DC制御、反応試料をまずろ過し、ジエチルエーテル15mlを混合し、あらためてろ過した。飽和Na2CO3溶液8mlを混合した。相を分離した後、水相を、いま一度DCMで洗浄した。統合した有機相をMgSO4で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフにより精製した[シリカゲル60;DCM/メタノール19:1]。生成物AMD-2cisが収率91mg16で得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d6dppm1.55t,J=13.60Hz,2H1.79t,J=12.84Hz,2H1.92br.s.,6H2.60~2.70m,2H2.73~2.87m,2H3.17d,J=5.29Hz,2H3.89~4.01m,4H6.90t,J=7.55Hz,1H6.97t,J=7.55Hz,1H7.08~7.16m,1H7.18d,J=8.31Hz,1H7.21~7.30m,3H7.34q,J=8.31Hz,4H7.46q,J=7.30Hz,1H10.53s,1H例AMD-3cis2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマースピロアミンAMN-2cis264mg、0.7mmolを電子レンジに適した容器中のDCM7mlに懸濁し、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド239mg、1.21mmolおよびジイソプロピルエチルアミン180mg、1.4mmolを混合した。反応試料を100°Cで10分間電子レンジInitiatorEight、Biotage社中で照射した。反応終了後DC制御、反応試料をDCM15mlで希釈し、ろ過した。母液に飽和Na2CO3溶液8mlを混合した。相の分離後、水相を、さらに2回DCMで洗浄した。統合した有機相をMgSO4で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフにより精製した[シリカゲル60;DCM/メタノール19:1]。生成物AMD-3cisが収率125mg33で得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d6dppm1.63~1.79m,2H1.83~1.93m,2H1.95s,6H2.60d,J=13.60Hz,2H2.65t,J=5.67Hz,2H2.78~2.94m,2H4.08~4.22m,2H6.92t,J=7.55Hz,1H6.99t,J=7.55Hz,1H7.16t,J=8.31Hz,1H7.23d,J=8.31Hz,1H7.26~7.36m,3H7.44~7.54m,3H7.95s,1H8.03d,J=7.55Hz,1H8.07d,J=8.31Hz,1H10.66s,1H例AMD-4cis2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-4-フルオロベンジルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンメタンスルホン酸塩:cis-ジアステレオマースピロアミンAMN-2cis;600mg、1.59mmolを電子レンジに適した容器中のDCM15mlに懸濁し、2-4-フルオロフェニルアセチルクロリド548mg、3.18mmolおよびジイソプロピルエチルアミン408mg、3.18mmolを混合した。反応試料を130°Cで10分間電子レンジInitiatorEight、Biotage社中で照射した。反応終了後DC制御、反応試料をまずろ過し、母液をDCM45mlで希釈し、飽和Na2CO3溶液25mlを混合した。相の分離後、有機相を、あらためて飽和Na2CO3溶液で洗浄した。前記有機相をMgSO4で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフにより精製した[シリカゲル60;DCM/メタノール4:1]。生成物が収率150mg18で得られた。メタンスルホン酸塩を製造するために、スピロアミド150mg、0.29mmolを、DCM1mlに溶解し、室温でメタンスルホン酸18.9μl、0.29mmolを混合した。撹拌可能な混合物となるようにジエチルエーテルで希釈した。固体を空気排除下に吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、50°Cで油ポンプによる真空中で乾燥した。生成物AMD-4cisが収率148mg83で得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d6dppm1.58t,J=12.84Hz,2H2.16t,J=12.09Hz,2H2.31s,3H2.53~2.58m,6H2.58~2.68m,2H2.83~3.03m,4H3.98s,2H3.99~4.06m,2H6.92t,J=7.18Hz,1H6.99t,J=7.18Hz,1H7.14t,J=8.31Hz,2H7.18d,J=8.31Hz,1H7.29d,J=7.55Hz,1H7.36t,J=6.42Hz,2H7.45t,J=7.93Hz,1H7.58~7.75m,3H9.65br.s.,1H例AMD-5cisE-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマースピロアミンAMN-2cis;378mg、1.0mmolを、乾燥非プロトン性溶媒6mlに溶解し、塩化シンナモイル183mg、1.1mmolおよびジイソプロピルエチルアミン155mg、1.2mmolを混合し、室温で一晩撹拌した。反応終了後DC制御溶媒を除去し、残留物を水で処理し、ハロゲン化溶媒で抽出した。統合した有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフで精製した。濃縮中に固体が析出し、これをろ別し、つづいて乾燥した。生成物が収率220mg43で得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d6dppm1.63t,J=13.60Hz,2H1.84t,J=13.22Hz,2H1.91s,6H2.54~2.63m,2H2.65t,J=5.67Hz,2H2.82~3.02m,2H3.17d,J=5.29Hz,2H4.00~4.22m,2H6.90t,J=7.18Hz,1H6.97t,J=7.55Hz,1H7.11~7.18m,1H7.20d,J=8.31Hz,1H7.23~7.33m,3H7.35~7.54m,5H7.72d,J=6.80Hz,2H10.59s,1H例AMD-6cisE-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンクエン酸塩:cis-ジアステレオマー塩を製造するために、アミドAMD-5cis220mg、0.43mmolを乾燥非プロトン性溶媒1.5mlに溶解し、できるだけ少量のプロトン性溶媒に溶かしたクエン酸83mg、0.43mmolを混合した。生成物を析出させるために非極性の溶媒を滴下して加えた。つづいて固体を空気排除下に吸引ろ過し、50°Cで油真空ポンプを用いて乾燥した。生成物AMD-6cisが収率100mg33で得られた。例AMD-7cis2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-3,4-ジメトキシベンジルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマースピロアミンAMN-2cis;200mg、0.54mmolを電子レンジに適した容器中のハロゲン化溶媒5mlに懸濁し、2-3,4-ジメトキシフェニルアセチルクロリド230mg、1.1mmolおよびジイソプロピルエチルアミン138mg、1.1mmolを混合した。反応試料を120°Cで10分間電子レンジInitiatorEight、Biotage社中で照射した。反応終了後DC制御、まずろ過し、つづいて母液にNaOH溶液5N、10mlを混合した。相の分離後、水相を極性非プロトン性溶媒で3回各5ml抽出した。統合した有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフにより精製した。生成物AMD-7cisが収率140mg47で得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d6dppm1.54t,J=12.46Hz,2H1.79t,J=13.22Hz,2H1.85~1.96m,6H2.52~2.60m,2H2.62~2.72m,2H2.73~2.89m,2H3.74s,3H3.77s,3H3.82br.s.,2H3.90br.s.,2H6.83~6.93m,4H6.97t,J=7.55Hz,1H7.13t,J=7.18Hz,1H7.19d,J=8.31Hz,1H7.20~7.32m,3H7.41~7.54m,1H10.53s,1H例AMD-8cisE-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-6’-フルオロ4-3-フルオロフェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマー電子レンジ用容器に、無水DCM15ml中のスピロアミンAMN-3cis0.197g;0.5mmol;1当量懸濁液を仕込んだ。この懸濁液に、エチルジイソプロピルアミン0.129g;1mmol;2当量および塩化ケイ皮酸0.166g;1mmol;2当量を順番に加えた。電子レンジ用容器を閉じ、10分間電子レンジInitiatorEight、Biotage社中で120°Cに加熱した。処理するために反応混合物に水4mlおよび1N苛性ソーダ4mlを混合した。この混合物を室温で2時間撹拌した。その後相を分離し、水相を3回DCMで抽出した。統合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフシリカゲル;酢酸エチル/シクロヘキサン1:2→1:0により精製した。0.087gの生成物AMD-8cis33が得られた。HPLC/MS分析:Rt=4.2分;純度UV200~400nm97;m/z=526.1例AMD-9cis2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-6’-フルオロ4-3-フルオロフェニル-2’-ベンジルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマー電子レンジ用容器に、無水DCM19ml中のスピロアミンAMN-3cis0.25g;0.63mmol;1当量の懸濁液を仕込んだ。この懸濁液に、エチルジイソプロピルアミン0.163g;1.26mmol;2当量および2-フェニルアセチルクロリド0.195g;1.26mmol;2当量を順番に加えた。電子レンジ用容器を閉じ、10分間電子レンジInitiatorEight、Biotage社中で120°Cに加熱した。処理のため反応混合物に水5mlおよび1N苛性ソーダ5mlを混合した。この混合物を室温で2時間撹拌した。つづいて相を分離し、水相を3回DCMで抽出した。統合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフシリカゲル;酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール9:1により精製した。0.145gの生成物AMD-9cis45が得られた。HPLC/MS分析:Rt=3.9分;純度UV200~400nm98;m/z=514.1例AMD-10cisE-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-6’-フルオロ4-フェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマー無水THF4.5ml中の塩化ケイ皮酸0.198g;1.192mmol;3当量溶液に、窒素中、室温で無水THF9ml中のスピロアミンAMN-4cis0.15g;0.397mmol;1当量溶液を加えた。室温で1時間撹拌後、濁った反応溶液にまず水3mlを、つぎに氷冷下に1N苛性ソーダ3mlを混合した。1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、析出した固体をろ別し、水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフシリカゲル;酢酸エチルで精製した。0.043gの生成物AMD-10cis21が得られた。HPLC/MS分析:Rt=4.2分;純度UV200~400nm98;m/z=508.2例AMD-11cis2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-ベンジルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマースピロアミンAMN-2cis1.29g、3.4mmolを、酸素排除下に無水テトラヒドロフラン20mlおよび無水ジクロロメタン120ml中に溶解し、ヒューニッヒ塩基1.167ml、6.8mmolを混合し、室温で2-フェニルアセチルクロリド900μl、6.8mmolを混合した。30分の反応時間後、試料に5N苛性ソーダ100mlを混合し、2時間撹拌した。水相を分離し、ジクロロメタン3x10mlで抽出した。統合した有機相をNa2SO4で乾燥し、つづいて濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフ[シリカゲル60100g;EtOAc1000ml]で分離し、単離した。cis-アミドAMD-11cisが、融点95~100°Cの無色の固体として収率820mg49で得られた。13C-NMR101MHz,DMSO-D6δppm:22.1、29.1、33.0、38.0、40.8、43.1、60.0、60.3、105.5、111.1、113.7、113.2、114.5、114.7、117.3、118.4、120.5、123.8、126.2、126.5、128.2、129.0、129.2、129.3、135.3、136.5、139.5、140.6、161.1、163.5、173.4例AMD-12cisE-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-4-フルオロフェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:cis-ジアステレオマー無水ジクロロメタン40ml中のcis-スピロアミンAMN-5cis500mg、1.32mmolの懸濁液に、アルゴン下で10分以内にヒューニッヒ塩基0.45ml、342mg、2.64mmol、および無水ジクロロメタン12mlに溶解した塩化ケイ皮酸440mg、2.64mmolを順次滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、つづいて水30mlならびに1N水酸化ナトリウム溶液5mlを混合し、1.5時間撹拌した。その後ジクロロメタンを真空中で除去した。これにより淡色の固体が析出したのでこれをろ別し、水3x30mlで洗浄した。このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフ[シリカゲル6070g、酢酸エチル/シクロヘキサン1:1500ml、酢酸エチル1000ml、酢酸エチル/メタノール10:1330ml、酢酸エチル/メタノール4:1800ml、メタノール300ml]で精製した。粗生成物をカラムにアプライするために、この粗生成物を、テトラヒドロフランを少量含む酢酸エチル/シクロヘキサン1:1に溶解させた。cis-アミドAMD-12cis融点145~155°Cが無色の固体として収率31204mg、0.40mmolで得られた。13C{1H}-NMR101MHz,DMSO-D6δppm:22.51C、29.32C、32.62C、37.82C、41.31C、59.51C、60.31C,br、105.41C、111.11C、114.32C,d,J=20Hz、117.31C、118.41C、120.51C、123.11C、126.61C、127.92C、128.72C、129.32C、129.82C,d,J=8Hz、132.41C,br、135.11C、135.41C、139.41C、140.41C、160.91C,d,J=243Hz、170.31Ctrans-スピロアミド比較例AMDtransの合成例AMD-3trans2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンクエン酸塩1:1:trans-ジアステレオマー2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:trans-ジアステレオ異性体ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸クロリド728mg、3.96mmolをアルゴン下で無水テトラヒドロフラン30mlに溶解し、無水テトラヒドロフラン60mlに溶かしたtrans-スピロアミンAMN-2trans500mg、1.32mmolを室温で75分間以内に混合した。そのとき少量の沈殿が生じた。反応時間2時間後、反応混合物を水15mlで希釈し、氷冷下、1N苛性ソーダ15mlを混合し2.5時間撹拌した。真空中でテトラヒドロフランを除去した。その際析出する固体ろ別し、水3x20mlで洗浄した。粗生成物587mgを、クロマトグラフ[シリカゲル6080g;酢酸エチル/シクロヘキサン1:11l、酢酸エチル/メタノール4:1500ml]で分離した。trans-アミドが、融点219~221°Cの無色固体として収率1282mgで得られた。13C-NMR101MHz,CDCl3δppm:22.4、30.0、30.9、38.2、46.4、58.3、59.5、106.2、111.0、113.5、113.7、114.4、114.7、118.0、119.1、121.4、122.5、123.1、124.7、125.5、125.8、126.4、128.7、136.0、138.7、140.1、140.4、141.1、142.1、161.2、163.7、167.12’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンクエン酸塩1:1:trans-ジアステレオマー;AMD-3transそのようにして製造されたtrans-アミド82mg、0.152mmolを、80°Cでエタノール8ml中に懸濁し、クエン酸32mg、0.167mmolのエタノール溶液3mlを混合した。清澄な溶液を室温まで冷却すると、固体が析出した。1.5時間後には混合物が、2mlに濃縮され、ジエチルエーテル20mlを混合し20分間撹拌した。ろ過により無色固体を分離しジエチルエーテル2x3mlで洗浄した64mg。3日後には室温でろ液からさらに固体が析出したので、吸引ろ過しジエチルエーテル2x2mlで洗浄した35mg。両方の画分を統合した。こうして、融点175~185°Cのtrans-クエン酸塩AMD-3transが収率8189mgで得られた。例AMD-6transE-2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンクエン酸塩1:1:trans-ジアステレオマー2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:trans-ジアステレオマー塩化ケイ皮酸1.32g、7.92mmolを、アルゴン下で無水テトラヒドロフラン30mlに溶解し、無水テトラヒドロフラン60mlに溶解した不純スピロアミンAMN-2cis1.0g、2.64mmol、約10のtrans-ジアステレオ異性体AMN-2transを含むを室温で40分間以内に混合した。1時間の反応時間後濁った反応溶液に水20mlを、および氷冷下で1N苛性ソーダ20mlを混合し、1.5時間撹拌した。真空中でテトラヒドロフランを除去した。このとき析出した固体をろ別し、水3x25mlで洗浄した。粗生成物1.16gを、クロマトグラフ[シリカゲル60200g;酢酸エチル/シクロヘキサン1:11.3l、酢酸エチル1.6l]で分離した。cis-アミドが、融点155~158°Cの無色固体として収率40540mgで得られた。融点151~155°Cのtrans-アミドが、収率793mgで単離された。2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-2-フェニルビニルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミンクエン酸塩1:1:trans-ジアステレオマー;AMD-6transたった今得られたtrans-アミド188mg、0.37mmolを80°Cでエタノール35ml中に溶解し、クエン酸77mg、0.4mmolのエタノール溶液2mlを混合した。2時間室温で撹拌すると、次第に結晶化が始まった。混合物を1.5時間5°Cに保ち、無色の固体をろ別し、ジエチルエーテル3x3mlで洗浄した146mg。ろ液を濃縮し、エタノール1ml中に取り込み、ジエチルエーテル20mlを混合した。16時間後さらなる無色の塩を分離し、ジエチルエーテル2x2mlで洗浄した36mg。両方の画分を統合し、融点161~164°Cのtrans-クエン酸塩AMD-6transが収率71182mgで得られた。13C-NMR101MHz,DMSO-D6δppm:トランス-ジアステレオマー22.4、29.2、30.7、37.9、41.5、43.1、58.5、59.6、72.0、105.5、111.3、113.2、113.4、113.5、113.8、117.3、118.4、120.5、122.8、123.1、126.5、127.7、128.6、129.1、129.2、135.0、135.6、139.8、140.1、160.7、163.1、169.9、171.2、175.2例AMD-7trans2’,3’,4’,9’-テトラヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-フルオロフェニル-2’-3,4-ジメトキシベンジルカルボニルスピロ[シクロヘキサン-1,1’1’H-ピリド[3,4-b]インドール]-4-アミン:trans-ジアステレオマー3,4-ジメトキシフェニル酢酸1g、5.1mmol、2.2当量を無水トルエン25mlに懸濁し、塩化チオニル0.84ml、11.6mmol、5.0当量を混合する。還流しながら2時間加熱し、つづいて溶媒を除去する。残留物を無水トルエンと共蒸留3x50mlし、粗生成物をジクロロメタン37ml中に溶解し電子レンジ用容器中に移した。スピロアミンAMN-2trans0.875mg、2.32mmolおよびヒューニッヒ塩基0.78ml、580mmol、250当量を加え、電子レンジ用容器を閉じ、20分間電子レンジInitiatorEight、Biotage社中で120°Cに加熱する。処理のため反応混合物に水17mlおよび1N苛性ソーダ17mlを混合した。この混合物を2時間室温で撹拌した。つづいて相を分離し、水相を3回ジクロロメタンで抽出した。統合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフシリカゲル;酢酸エチル/n-ヘキサン2:1で精製した。0.236gの生成物AMD-7trans18が得られた。HPLC/MS分析:Rt=5.45分;純度UV200~400nm>99;m/z=555.8cis-スピロエーテル比較例エーテルcisの合成例エーテル-1cis6’-フルオロ-4’,9’-ジヒドロ-N,N-ジメチル-4-3-チエニル-スピロ[シクロヘキサン1,1’3’H-ピラノ[3,4-b]インドール]-4-アミン、メタンスルホン酸塩2:5:cis-ジアステレオマーケトンE-5446.6mg、2mmolを、5-フルオロトリプトホール2、394.4mg、2mmolとともに、無水1,2-ジクロロエタン30ml中に溶解した。続いて混合物にメタンスルホン酸0.13ml、2mmolを混合し、このとき反応溶液の色が赤褐色から暗灰色に急変した。5分後、淡灰色の固体が析出し始めた。試料を20時間室温で撹拌した。次に、cis-スピロエーテルのメタンスルホン酸塩を吸引ろ過し、1,2-ジクロロエタン2×10mlで洗浄した。融点143~145°Cで淡灰色の固体が収率76733mgで得られたエーテル-1cis。つづいて、ろ液に1NNaOH30mlを混合し、室温で2時間撹拌した。このとき、trans-スピロエーテルが、無色固体として析出し、ろ過により収率858.5mgで得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d6:1.67m,2H1.94m,2H2.24m,2H2.44s,8H2.53s,3H2.54s,3H2.66t,J=5.27Hz,2H2.72m,2H3.95t,J=5.28Hz,2H6.84m,1H7.14m,1H7.19dd,J=4.50/8.70Hz,1H7.47d,J=5.10Hz,1H7.83m,1H8.07m,1H9.67m,1H10.80s,1H例エーテル-2cis4’,9’-ジヒドロ-N,N-ジメチル-4-2-チエニル-スピロ[シクロヘキサン1,1’3’H-ピラノ[3,4-b]インドール]-4-アミン、メタンスルホン酸塩:1:2:cis-ジアステレオマーケトンE-4223mg、1mmolをトリプトホール2、161mg、1mmolとともに、無水1,2-ジクロロエタン40ml中に仕込んだ。つづいてメタンスルホン酸0.071ml、1.1mmolを加えた。試料を室温で16時間撹拌し、このときスピロエーテルのメタンスルホン酸塩が沈殿した。淡灰色の固体エーテル-2cisを吸引ろ過し、ジクロロメタン2×10mlで洗浄すると、融点132°C、収率25117mgで得られた。ろ液に1NNaOH20mlを混合し、室温で16時間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン2×20mlで抽出した。有機相を統合し、乾燥し、濃縮した。これにより、物質混合体274mgが得られ、クロマトグラフで分離された[シリカゲルG20g;酢酸エチル/メタノール8:1]。このときtrans-スピロエーテルが収率54196mg、凝固点235~238°Cで、cis-スピロエーテルが収率1038mgで、得られた。1HNMR600MHz,DMSO-d61.82m,2H1.98m,2H2.33m,2H2.36s,6H2.60s,3H2.61s,3H2.53m,2H2.70t,J=5.23Hz,2H3.96t,J=5.23Hz,2H6.94m,1H7.00m,1H7.21d,J=8.29Hz,1H7.34dd,J=3.74/5.28Hz,1H7.37d,J=7.37Hz,1H7.59d,J=2.76Hz,1H7.95d,J=5.32Hz,1H9.78m,1H10.74s,1HHPLC-MS分析のための装置および方法HPLC:PDAWaters996使用のWatersAlliance2795;MS:ZQ2000MassLynxSingleQuadrupolMS検知器;カラム:WatersAtlantis商標dC18、3μm、2.1x30mm;カラム温度:40°C、溶離液A:純水0.1ギ酸;溶離液B:アセトニトリルグラジエントグレード0.1ギ酸;勾配:0Bから100Bまで8.8分内に、100Bで0.4分間、100Bから0Bへ0.01分間内に、0Bで0.8分間;流量:1.0mL/分;イオン化:ES、25V;メイクアップMakeup:100μL/分、70メタノール0.2ギ酸;UV:200~400nm。例化合物の薬理学的特性の試験A急性疼痛モデルテイルフリック試験、ラット/マウスおよび単神経障害疼痛モデルチャンChung、ラット;ベネットBennett、ラットあるいは、多発性神経障害疼痛モデルSTZ多発性神経障害、ラットにおける鎮痛有効性特定の試験投与量におけるED50、あるいはMPEの比較。本発明による化合物の驚くべき薬理学的特性を記述するために、まずラットにおけるチャンの単神経障害疼痛モデルでの結果およびラットでのテイルフリック急性疼痛モデルでの結果を相互に比較する。このとき、本発明による化合物は、チャンモデルで鎮痛に有意に有効な投与量例えばED50nの何倍もの量であっても、ラットのテイルフリックモデルでは有意な抗侵害受容性作用を示さないことが示されうる。ラットでのベネットモデルあるいはラットでのSTZ多発性神経障害といった、神経障害疼痛のさらなるモデルでの所見は、前記化合物の、神経障害性疼痛の異なる形態においての一般的に非常に良好な有効性を裏付けるものである。ラットでのテイルフリック試験における鎮痛試験実験動物:メスのスプラーグドーリーSpragueDawleyラットcrl:CDSD非近交系;ブリーダー:CharlesRiver社、Sulzfeld、ドイツ;体重:130~190g;該動物は、標準ケージMakroloneIV型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツにそれぞれ最多8匹入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。方法の記述:試験化合物の鎮痛有効性は、D’AmourとSmithの方法J.Pharm.Exp.Ther.、72、74~79頁、1941年非特許文献11による、ラットに対する集束光線テイルフリック試験により調べた。前記動物は、1匹ずつ特別な試験用ケージに入れられ、尾の付け根をランプテイルフリック50/08/1.bc型、Labtec、Dr.Hess社の焦点を合わせた熱線に曝した。このランプの強度は、ランプのスイッチを入れてから尾の突然退避までの時間退避潜伏期が未処理の動物の場合に2.5~5秒となるように調整した。試験化合物を与える前に動物を30分以内に2回予備試験し、これらの測定値の平均値を試験前平均値として求めた。疼痛測定は通常、試験化合物またはそのビヒクルの静脈内投与から5、20、40、60、90、120、180、および240分後に行った。抗侵害受容性作用を、次式による、退避潜伏期時間の増加度として求めた:MPE=[T1-T0/T2-T0]x100。式中、T0:物質投与前の対照潜伏期時間、T1:物質投与後の潜伏期時間、T2:集束光線の最長露光時間12秒、MPE:最大可能効果maximalmoeglicherEffektである。抗侵害受容性効果のある試験化合物の用量依存性を測定するために、それぞれにつき有効用量閾値と最大有効用量を含む、3~5の対数的に増加する投与量を与えた。95信頼水準での50有効用量ED50を、最大有効時点での片対数回帰分析により決定した。統計的評価:群の大きさは通常n=10とした。反復測定による分散分析repeatedmeasuresANOVAならびにボンフェローニBonferroniに倣った事後解析により、各投与群とビヒクル対照群との間での、MPEデータの統計的有意差を検定した。有意水準は、p<0.05に置いた。ラットに対する、低い集束光線強度でのテイルフリック試験実験動物:オスのスプラーグドーリーラットブリーダー:Janvier社、LeGenestSt.Isle、フランス;体重:200~250g;該動物は、標準ケージMakroloneIV型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツにそれぞれ最多5匹入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。方法の記述:試験物質の、急性侵害性熱刺激に対する調節作用を、ダムールD’AmourとスミスSmithの方法J.Pharm.Exp.Ther.、72、74~79頁、1941年非特許文献11による、ラットに対する集束光線テイルフリック試験により調べた。これに使用される動物を、1匹ずつ特別な試験区画に入れ、尾の付け根を鎮痛測定器モデル2011、RhemaLabortechnik社、Hofheim、ドイツの集束光線に曝した。この集束光線強度は、集束光線のスイッチを入れてから尾の突然退避までの時間退避潜伏期が、未処理の動物の場合に約12~13秒となるように調整した。本発明による物質を与える前に5分間隔で2回退避潜伏期を測定し、その平均値を対照潜伏期時間と定義した。尾の退避潜伏期の測定は、試験化合物またはそのビヒクルを静脈内投与してから10分後に初めて実施した。抗侵害受容性作用が減衰してから2~4時間後30分間隔で最長は物質投与後6.5時間まで測定を行った。抗あるいは親受容性作用は、次式による、退避潜伏期時間の増加あるいは減少で求めた:MPE=[T1-T0/T2-T0]x100。式中、T0:物質投与前の対照潜伏期時間、T1:物質投与後の潜伏期時間、T2:集束光線の最長露光時間30秒、MPE:最大可能効果である。抗侵害受容性効果のある試験化合物の用量依存性を測定するために、それぞれにつき有効用量閾値と最大有効用量を含む、3~5の対数的に増加する投与量を与えた。95信頼水準での50有効用量ED50を、最大有効時点での片対数回帰分析により決定した。統計的評価:群の大きさは通常n=10とした。反復測定による分散分析repeatedmeasuresANOVAならびにボンフェローニに倣った事後解析により、各投与群とビヒクル対照群との間での、MPEデータの統計的有意差を検定した。有意水準は、p<0.05に置いた。マウスに対するテイルフリック試験での鎮痛試験実験動物:オスのNMRIマウスブリーダー:CharlesRiver社、Sulzfeld、ドイツ;体重:20~25g;該動物は、標準ケージMakroloneIII型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツにそれぞれ最多6匹入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。方法の記述:試験化合物の鎮痛有効性は、ダムールとスミスの方法J.Pharm.Exp.Ther.、72、74~79頁、1941年非特許文献11による、マウスに対する集束光線テイルフリック試験により調べた。前記動物は、1匹ずつ特別な試験用ケージに入れられ、尾の付け根を電気ランプテイルフリック55/12/10.fl型、Labtec、Dr.Hess社の焦点を合わせた熱線に曝した。このランプの強さは、ランプのスイッチを入れてから尾の突然退避までの時間退避潜伏期が未処理の動物の場合に2.5~5秒となるように調整した。試験化合物を与える前に動物を30分以内に2回予備試験し、これらの測定値の平均値を試験前平均値として求めた。疼痛測定は通常、試験化合物またはそのビヒクルの静脈内投与から5、20、40、および60分後に行った。抗侵害受容性作用を、次式による、退避潜伏期時間の増加度として求めた:MPE=[T1-T0/T2-T0]x100。式中、T0:物質投与前の対照潜伏期時間、T1:物質投与後の潜伏期時間、T2:集束光線の最長露光時間12秒、MPE:最大可能効果である。抗侵害受容性効果のある試験化合物の用量依存性を測定するために、それぞれにつき有効用量閾値と最大有効用量を含む、3~5の対数的に増加する投与量を与えた。95信頼水準での50有効用量ED50を、最大有効時点での片対数回帰分析により決定した。統計的評価:群の大きさは通常n=10とした。反復測定による分散分析repeatedmeasuresANOVAならびにボンフェローニに倣った事後解析により、各投与群とビヒクル対照群との間での、MPEデータの統計的有意差を検定した。有意水準は、p<0.05に置いた。チャンChungモデル:脊髄神経結紮による単神経障害疼痛実験動物:体重140~160gのオスのスプラーグドーリーラットRjHan:SD非近交系;ブリーダー:Janvier社、GenestSt.Isle、フランスが、標準ケージMakroloneIV型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツにそれぞれ最多8匹入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育された。該動物の供給から手術まで1週間の間を置いた。該動物は、手術後4~5週間にわたり何度も試験されたが、このとき少なくとも1週間のウォッシュアウト期間を取った。モデルの記述:ペントバルビタール麻酔ナルコレンNarcoren登録商標、腹腔内60mg/kg、Merial社、Hallbergmoos、ドイツ下に、脊椎傍の筋肉の一部と、L5腰椎部椎体の左棘突起の一部とを除去して、L5、L6の左脊髄神経を露出させた。前記脊髄神経L5およびL6を注意深く単離し、固く結紮したNC-silkblack、USP5/0、metric1、BraunMelsungen社、Melsungen、ドイツKimおよびChung、1992年非特許文献8。結紮後、筋肉および隣り合う組織は縫い合わされ、傷を金属クランプで閉じた。1週間の回復期間後、機械的異痛症を測定するために、針金の床部を備えたケージ内に前記動物を置いた。同側および/または対側の後足について退避閾値を、フォンフライ式vonFrey電子フィラメントSomedic社、Malmoe、スウェーデンで測定した。5回の刺激の中央値をデータポイントとした。動物は、試験物質またはビヒクル溶液の投与30分前、および投与後のさまざまな時点で試験した。データは、各動物の投与前試験=0MPEおよび独立の偽対照群=100MPEの試験値を用いて、最大可能効果MPEとして求められた。これに代わっては、退避閾値をグラムで表した。鎮痛効果のある試験化合物の用量依存性を測定するために、それぞれにつき有効用量閾値と最大有効用量を含む、3~5の対数的に増加する投与量を与えた。95信頼水準での50有効用量ED50を、最大有効時点での片対数回帰分析により決定した。統計的評価:群の大きさは通常n=10とした。反復測定による分散分析repeatedmeasuresANOVAならびにボンフェローニに倣った事後解析により、各投与群とビヒクル対照群との間での、MPEデータの統計的有意差を検定した。有意水準は、p<0.05に置いた。参照:Kim,S.H.およびChung,J.M.、Anexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbysegmentalspinalnerveligationintherat、Pain、501992、355~363頁非特許文献8。ベネットBennettモデル:ラットでの単神経障害疼痛実験動物:体重140~160gのオスのスプラーグドーリーラットRjHan:SD非近交系;ブリーダー:Janvier社、GenestSt.Isle、フランスが、標準ケージMakroloneIV型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツにそれぞれ最多8匹入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水し飼育された。該動物の供給から手術まで1週間の間を置いた。該動物は、手術後4週間にわたり何度も試験されたが、このとき少なくとも1週間のウォッシュアウト期間を取った。方法の記述:神経障害性疼痛に対する有効性をベネットモデルBennettおよびXie、Chronicconstrictioninjury、1988年、Pain、33、87~107頁非特許文献9で調べた。ラットに、ナルコレン麻酔のもとで、右坐骨神経に4つの緩い結紮を行う。前記動物は、損傷された神経で刺激される足に過敏症を発症し、この過敏症を、1週間の回復期の後で約4週間にわたり、4°Cの冷たい金属板を用いて数値化する寒冷異痛症。前記動物を前記板上で2分間観察し、損傷された足の退避反応の数を測定する。評価および統計:物質の投与前の値に対して、物質作用を1時間にわたり4時点例えば、投与後15、30、45、60分で測定し、生じた曲線下の面積AUC、ならびに各測定点における寒冷異痛症の抑制率を、ビヒクル対照AUCあるいは基準値各測定点に対して作用の百分率で表す。群の大きさはn=10であり、抗アロディニア作用の有意性p<0.05は、反復測定による分散分析、およびボンフェローニによる事後解析で決定する。STZ-モデル:ラットでの多発性神経障害疼痛実験動物:オスのスプラーグドーリーラットブリーダー:Janvier社、LeGenestSt.Isle、フランス;体重:140~160g;該動物は、標準ケージMakroloneIV型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツにそれぞれ最多8匹入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。方法の記述:糖尿病を誘導するために、オスのスプラーグドーリーラットの腹腔内にストレプトゾトシンSTZ、75mg/kgを注射した。STZ注射から1週間後に糖尿病のラットの血糖値は少なくとも17mMを示した。対照動物には、ビヒクル溶液を注射した。機械的侵害受容性刺激閾値の測定単位グラムは、疼痛計により、ランダルセライトRandallSelitto1957年非特許文献42による足部圧力pawpressure試験で実施した。このとき後足の背部表面に加える圧力刺激を次第に高め、ついに足の反射的退避あるいは発声を起こす圧力を記録した。試験は、糖尿病の誘導から3週間後に行った。機械的侵害受容性刺激閾値は、糖尿病の動物および対照動物において物質を投与する前、ならびに物質投与から15、30、45および60分後に測定した。参照:RandallL.O.、SelittoJ.J.、Amethodformeasurementofanalgesicactivityoninflamedtissue、Arch.Int.Pharamcodyn.、1957年、111、409~19頁非特許文献42B単神経障害疼痛モデルチャン、ラットにおける鎮痛有効用量範囲とオピオイドに特有の副作用が認められる投与量範囲との比較本発明による化合物の驚くべき薬理学的特性を記述するために、まずラットにおけるチャンモデルでの結果神経障害疼痛に対する鎮痛作用の例として、およびラットにおける血液ガス分析モデル非常に深刻だが良好に定量化できる、オピオイド特有の副作用としての呼吸抑制の例としてでの結果を相互に比較する。このとき、本発明による化合物は、チャンモデルにおいて鎮痛に有意に有効な投与量例えばED50nの何倍もの量であっても、ラットにおいて有意な呼吸抑制は起こさないことを示すことができる。カイウサギでの循環パラメータ、マウスでの胃腸管系炭末輸送、マウスでのロータロッドRotaRod試験、マウスでのジャンピング試験、ならびに、ラットでの条件付け場所し好性といった、オピオイド特有の副作用に関するさらなるモデルでの所見は、本発明による化合物には、一般にオピオイド特有の副作用が無いか、非常に少ないことを裏付けている。血液ガス分析:ラットでの動脈pCO2およびpO2の測定方法i.v.投与後に、試験物質の呼吸抑制作用を、器具を装着し覚醒したラットを用いて調べる。試験パラメータは、物質を投与した後の動脈血中の二酸化炭素分圧pCO2および酸素分圧pO2の変化である。実験動物:オスのスプラーグドーリーラットcrl:CDSD非近交系;ブリーダー:CharlesRiver社、Sulzfeld、ドイツ;重量:250~275g;該動物は、1匹ずつ標準ケージMakroloneII型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツに入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。方法の記述:試験物質を投与する少なくとも6日前にラットに、ペントバルビタール麻酔下でそれぞれ1本のPPカテーテルを大腿動脈および頚静脈中に挿入する。カテーテルをヘパリン溶液4000I.E.で充たし、ピンで閉じる。試験物質あるいはビヒクルの投与は、静脈カテーテルにより実施する。物質あるいはビヒクルの投与前、および物質あるいはビヒクルの投与後の定められた時点でそれぞれ動脈カテーテルを開き、約500μlのヘパリン溶液で洗浄する。次に、約100μlの血液をカテーテルから採取し、ヘパリン処置したガラス毛細管に取り込む。カテーテルを再度ヘパリン溶液で洗浄し、再び閉じる。血液ガス分析装置ABL5、Radiometer社、Willich、ドイツを用いて直ちに動脈血を測定する。1週間の最短ウォッシュアウト期間経過後、前記動物は改めて実験に供することができる。実験評価および統計:血液ガス分析装置は、自動的に、血液のpCO2およびpO2の値をmmHg単位で与える。分圧に対する物質の効果は、物質あるいはビヒクルを与えていない事前値に対する変化の百分率として計算される。統計的評価のために、物質投与後の測定値と、ビヒクル投与後の同じ時間での測定値とを一元配置分散分析one-wayANOVAならびにダンネットに倣った事後解析により比較する。有意水準は、p<0.05に置いた。群の大きさは通常n=6とする。心血管パラメータ:覚醒したカイウサギにおける血圧および心拍数の測定方法i.v.投与後に、試験物質の心臓循環系への作用を、遠隔測定可能とし覚醒したカイウサギで調べる。試験パラメータは、物質投与後の、心拍数および動脈血圧の変化である。実験動物:メスのカイウサギNewZealandWhites;ブリーダー:CharlesRiver社、Kisslegg、ドイツ;体重:3~5.5kg;該動物は、特別なカイウサギ用ケージ幅x奥行x高さ=885x775x600mm;Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツ中の個別飼育で、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水して飼育する。実験準備:実験を開始する少なくとも21日前に、動物に、全身麻酔イソフルラン2-3下で、血圧および心電図ECG測定用の遠隔測定ユニットTL11M2-D70-PCT、DSI社、St.Paul、Minnesota、USAを埋め込む。このとき遠隔測定ユニットの圧力カテーテルは大腿動脈に挿入し、2つの生体電位電極を胸骨域および左上胸壁部の皮下に固定する。送信ユニットは、動物の左脇腹の皮膚ポケット中に縫い付ける。遠隔信号の受信は、RMC-1型受信機DSI社にて行う。データ取得、データ保存およびデータ処理にソフトウェアパッケージPo-Ne-MahDSI社を使用する。実験経過:物質あるいはビヒクルの投与は、静脈カテーテル耳介静脈をとおして行う。物質あるいはビヒクル投与前、および物質あるいはビヒクル投与後の定められた時点に、心拍数および動脈血圧収縮期、拡張期および平均の値を、較正した遠隔測定系で直接測定し、電子的に保存する。1週間の最短ウォッシュアウト期間経過後、前記動物は改めて実験に供することができる。実験評価および統計:特定の時点での血圧mmHgおよび心拍数毎分の拍数の測定値から、それぞれ10回の連続する心拍の平均値をもとめる。試験パラメータに対する物質の効果は、物質あるいはビヒクルを与えていない事前値に対する変化の百分率として計算される。統計的評価のために、物質投与後の測定値と、ビヒクル投与後の同じ時間での測定値とを一元配置分散分析one-wayANOVAならびにダンネットに倣った事後解析により比較する。有意水準は、p<0.05に置いた。群の大きさは通常n=6とする。炭末輸送試験:マウスでの胃腸管系の輸送速度の測定方法実験動物:オスのNMRIマウスブリーダー:CharlesRiver社、Sulzfeld、ドイツ、体重:30~35g;該動物は、標準ケージMakroloneIV型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツにそれぞれ最多18匹入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。実験の記述:実験前に動物を20~24時間針金格子のケージ敷きの上で空腹状態に置く。腸管輸送長さの標識物質として活性炭懸濁液0.5CMC溶液中の10活性炭;投与量:0.1ml/10g体重を経口投与した。その後、それぞれの試験物質またはビヒクル溶液を静脈内に投与する。活性炭懸濁液の投与から2時間後に、該動物をCO2ガス処理により屠殺する。つづいて腸管を胃から盲腸にいたるまで取り出し、0.9NaCl溶液で濡らしておいたガラス板の上に拡げる。その後、直ちに幽門~盲腸の距離と、炭末懸濁液輸送長さ最遠点を測定する。実験評価:胃腸管系輸送の相対的抑制度を決定するために、炭末懸濁液輸送長さcm単位と幽門~盲腸距離cm単位の商を求め、この値を抑制百分率で与える。統計的評価のために、物質投与後の測定値と、ビヒクル投与後の同じ時間での測定値とを一元配置分散分析one-wayANOVAならびにダンネットに倣った事後解析により比較する。有意水準は、p<0.05に置いた。群の大きさは通常n=10とする。ロータロッドRota-Rod試験:マウスでの運動協調性の試験方法実験動物:オスのCD-1マウスブリーダー:CharlesRiver社、Sulzfeld、ドイツ;体重:18~25g;該動物は、標準ケージMakroloneIV型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツにそれぞれ最多18匹入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。方法の記述:方法の記述については:KuribaraH.、HiguchiY.、TadokoroS.1977、EffectsofcentraldepressantsonRota-Rodandtractionperformanceinmice、Japan.J.Pharmacol.27、117~126頁非特許文献14を参照。統計的評価:統計的評価のために、物質投与後の測定値と、ビヒクル投与後の同じ時間での測定値とを一元配置分散分析one-wayANOVAならびにダンネットに倣った事後解析により比較する。有意水準は、p<0.05に置いた。群の大きさは通常n=10とする。ジャンピング試験:マウスでの肉体的依存可能性試験方法実験動物:オスのNMRIマウスブリーダー:CharlesRiver社、Sulzfeld、ドイツ;体重:20~24g;該動物は、標準ケージMakroloneIII型ケージ、Ebeco社、Castrop-Rauxel、ドイツにそれぞれ最多6匹入れられ、12:12時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。方法の記述:試験物質は、2日にわたり合計7回腹腔内に投与する。投与は、第1日目に5回、9:00、10:00、11:00、13:00および15:00時に行い、第2日目に9:00および11:00時に行う。最初の3回の投与は、投与量を増加させながら行い投与量模式図、以降は3回目の投与量で行う。物質を最後に投与してから2時間後に、禁断を30mg/kgのナロキソン腹腔内で誘発する。その後、直ちに動物を1匹ずつ透明な観察箱高さ40cm、直径15cmに入れ、15分間にわたり、各5分間の跳躍反応を計数する。モルヒネを、投与において比較/標準として用いる。禁断の定量化は、ナロキソン投与から0~10分後の跳躍数により行う。群ごとの、10分間の跳躍数が10超の動物の数を調べ、陽性動物百分率として記録する。加えて、群における平均跳躍頻度を計算する。統計的評価:実験的所見の、各投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、好ましくは、陽性動物百分率パラメータに関してはフィッシャーの正確検定Fisher’sexacttest、ならびに跳躍頻度パラメータに関してはクラスカルウォリスKruskal-Wallis検定により、好ましくは実験の部に記載されるように行う。有意水準は、それぞれp<0.05に置く。群の大きさは通常n=12とする。参照:SaelensJ.K.、Arch.Int.Pharmacodyn、190:213~218頁、1971年非特許文献15。条件付け場所し好性:ラットでの、起こりうる精神的依存性/中毒の誘発の試験方法方法の記述:場所し好性の試験については、TzschentkeT.M.、BruckmannW.およびFriderichsF.2002Lackofsensitizationduringplaceconditioninginratsisconsistentwiththelowabusepotentialoftramadol.、NeuroscienceLetters、329、25~28頁非特許文献16を参照。統計的評価:実験的所見の、作用物質またはビヒクルに対する動物のし好性における統計的に有意な差についての評価は、好ましくは、対応のあるt-検定により行う。このとき、有意水準は、p<0.05に置く。群の大きさは通常n=8とする。結論:本発明による化合物の驚くべき薬理学的特性を具体的に示すために例AMD-6cisおよびAMD-7cisを選んだ。これらは、ORL1受容体およびμオピオイド受容体への高親和性のリガンドで、ORL1受容体親和性とμオピオイド受容体親和性の比がそれぞれ約5と約6である。例AMD-6cisおよびAMD-7cisは、本発明による化合物が、神経障害性疼痛に対して非常に高い有効性を有するここではED50nが1~10μg/kgi.v.と88μg/kgi.v.ことを裏付けている。これに対し急性疼痛モデルにおいては、神経障害モデルにおいて有効な投与量より100~1000倍も多い投与量であってさえ、有意な抗侵害受容性作用が見られない。同様に、副作用を調べる動物モデルでは、11~3000倍超の投与量において、有意なオピオイド特有の副作用例えば、呼吸抑制、血圧および心拍数の減少、血圧および心拍数、便秘症、中枢神経作用、肉体的依存性、精神的依存性/中毒が見られない。結論:本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対して非常に高い有効性を示す。驚くべきことに、これに対し急性疼痛モデルにおいては、神経障害モデルにおいて有効な投与量より約10倍~100倍超の投与量であってさえ、有意な抗侵害受容性作用が見られなかった。同様に、驚くべきことに副作用動物モデル例えば、血液ガス分析、胃腸管系炭末輸送、およびロータロッド試験では、10倍~300倍超の投与量において、有意なオピオイド特有の副作用が見られなかった。結論:驚くべきことに、本発明によるcis-スピロアミンここでは、例AMD-6cisおよび例AMN-2cisだけが、神経障害性疼痛に対しては高い有効性を示し、同時に急性疼痛に対する抗侵害受容性作用は欠いている。同様に、副作用動物モデル例えばここでは血液ガス分析では、何倍も高い投与量において、有意なオピオイド特有な副作用が見られない。これに対しそれぞれのtrans-スピロアミンここでは比較例AMD-6transおよび比較例AMN-2transは、神経障害性疼痛に対して有効な投与量と急性疼痛に対して有効な投与量との間に懸隔が見られない。同様に、オピオイド特有な副作用の出現が見られる投与量に対しても懸隔が見られない例えばここでは血液ガス分析。ここに、AMD-5cisあるいはAMD-6cisが、総合比較において、最大限に可能な鎮痛作用において最大の懸隔を示す。結論:驚くべきことに、本発明によるcis-スピロアミンここでは、例AMN-2cisだけが、神経障害性疼痛に対しては高い有効性を示し、同時に急性疼痛に対する抗侵害受容性作用は欠いている。同様に、副作用動物モデル例えばここでは血液ガス分析では、何倍も高い投与量において、オピオイド特有な副作用が見られない。これに対しcis-スピロエーテルここでは比較例エーテル-2cisおよび比較例エーテル-1cisは、神経障害性疼痛に対して有効な投与量と急性疼痛に対して有効な投与量との間で明瞭な懸隔を示さない。結論:AMD-5cis遊離塩基とAMD-6cisクエン酸塩の比較では、塩基と塩では薬理学的特性において重要な差はなかった。"