"タンパク質被膜を有するタキサンを含むナノ粒子を含むタキサンの製剤であって、該ナノ粒子は約200ナノメーター以下の平均直径を有し、該製剤中におけるタキサンの濃度は、少なくとも2.0mg/mlであって、該製剤はクレマホアを含まない、製剤。タキサンを含むナノ粒子を含むタキサンの製剤であって、該ナノ粒子は約200ナノメーター以下の平均直径を有し、製造材料中のタキサンの量は、対象に対して少なくとも135mg/m2のタキサンの投与量を提供するに十分な量であり、製剤は実質的に界面活性剤を含まない、製剤。2時間以内の投与時間にわたって少なくとも175mg/m2の投与量で全身的に投与するために医薬を製造するための、タキサンの製剤であって、クレモホアの無い製剤中にタキサンが存在する、請求項2に記載の製剤。再発狭窄症を治療するための医薬を製造するためのタキサンの製剤であって、クレモホアの無い製剤中にタキサンが存在する、製剤。網膜症を治療するための医薬を製造するためのタキサンの製剤であって、クレモホアの無い製剤中にタキサンが存在する、製剤。癌を治療するための医薬を製造するためのタキサンの製剤であって、クレモホアの無い製剤中にタキサンが存在し、癌が、前立腺、膵臓、骨、心臓、腎臓および脾臓癌から選ばれる、製剤。本発明の目的は、現在ドラッグデリバリーに採用され、添加されている乳化剤及び可溶化剤が引き起こすアレルギー反応を起こさない医薬組成物の形で、かつ、薬学的に活性な薬剤例えば、タキソール、タキサン、タキソテレなどを化学修飾されていない形でデリバリーすることにある。さらに本発明は、任意的に適当な生体適合性液体中に懸濁された、ミクロ粒子又はナノ粒子組成物中の薬学的に活性な薬剤をデリバリーすることを目的としている。また本発明は、さらに、油/水乳化物からの溶媒蒸発法による薬学的に活性な薬物のサブミクロン粒子ナノ粒子の生成方法の提供を目的としている。ある方法では安定剤として蛋白質を使用し、また、ある方法では従来型の界面活性剤や、ポリマーコア物質を使用せずに実施した。本発明のこれらの目的は、明細書及びクレームを再見することで明確になると思われる。本発明において、本発明者らは、実質上水不溶性の薬理学的に活性な薬剤を、水性懸濁物型の非経口投与に適したミクロ粒子又はナノ粒子の形でデリバリーできることを見いだした。このデリバリー様式により、実質上水不溶性の薬理学的に活性な薬剤すなわち、パクリタキセルを、例えば、標準生理食塩水に希釈されたエタノールとポリエトキシル化ヒマシ油を含有する乳化物例えば、Nortonら、Abstractsofthe2ndNationalCiuCerInstituteWorkshoponTaxolTaxusSeptember23-24,1992を参照として投与する必要性を排除できた。このような既知の医薬組成物の不利益な点は、これらがアレルギー性副作用を起こす傾向をもつことである。本発明によれば、多様の条件下で調製された油/水乳化物から、溶媒蒸発法で薬理学的に活性な薬剤のナノ粒子の製造方法が提供される。例えば、従来の界面活性剤を使用しない場合や、ナノ粒子のマトリックスを形成するポリマーコア材料を用いない場合には、高せん断力例えば、超音波分散、高圧ホモジナイゼーションなどが用いられる。その代わりに、蛋白質例えば、ヒト血清アルブミンが安定化剤として使用される。代替法では、単に自動的にミクロ乳化物を形成する材料を選定するだけで、高剪断力無しでナノ粒子を形成できる。本発明はさらに、0.22ミクロンフィルターを通して殺菌-ろ過が可能な、異常に小さいナノ粒子直径200nm以下の再現性良い生成方法を提供する。この方法は水溶性溶媒例えば、エタノールを有機相に加えること、及び有機相のタイプ、相割合、及び有機相中の薬物濃度を慎重に選択することで達成される。有意量の蛋白質例えば、アルブミンを含む製剤は、オートクレーブ法などの従来方法では蛋白質の熱凝固が起こり殺菌できないので、0.22ミクロンのフィルターでろ過可能なサイズを持つナノ粒子を形成できることは、非常に重要かつ有意義である。本発明の別の実施態様で、実質上水不溶性の薬理学的に活性な薬剤のinvivoデリバリーに有用な組成物を開発した。本発明の組成物は、ポリマー殻内に入った実質上水不溶性の薬理学的に活性な薬剤固体又は液体としてを含んでいる。このポリマー殻は架橋された生体適合性ポリマーである。その中に実質上水不溶性の薬理学的に活性な薬剤を含むポリマー殻は、次いで、投与のために生体適合性の水性液体に懸濁できる。本発明ではさらに、薬理学的に活性な分子の一部が蛋白質例えば、ヒト血清アルブミンに結合されており、ほ乳類に投与すると、ただちにバイオアベイラブルになるドラッグデリバリーシステムが供給される。薬理学的に活性な薬剤の他の部分は、蛋白質で被覆されたナノ粒子内に含まれる。薬理学的に活性な薬剤を含むナノ粒子は、ポリマーマトリックスで希釈されずに、純粋な活性成分として存在している。従来型の多数の薬理学的に活性な薬剤は、疎水性又はイオン性相互作用でキャリャー蛋白質最も一般的な例として血清アルブミンに結合して、血流中を循環する。本発明の方法及びそれにより製造される組成物により、投与に先立ち、疎水性又はイオン性相互作用で蛋白質に予備結合された薬理学的に活性な薬剤が提供される。本開示はヒト血清アルブミンに結合可能な抗癌薬物、タキソールパクリタキセル、のバイオアベイラビリティーの両方の上述したモードを実証するものである例えば、Kumarらの、ResearchcommunicationsinChemicalPathologyandPharmacology,80:3371993を参照。タキソールと比較して、本発明の粒子中でアルブミンが高濃度であることは、有意量の薬物を血流中で薬物の天然キャリャーでもあるアルブミンに結合した分子の形にすることができる。さらに、ヒト血清アルブミンがタキソール並びに粒子表面へのタキソールの吸収能を増強する他の薬剤に結合する能力を利点として利用している。アルブミンはコロイド状の薬物粒子有機溶媒の除去で生成上に存在するので、電気的反発及び立体的安定化のため、長時間安定なコロイド状分散物の生成を容易にしている。本発明に従うと、水又は生理食塩水で容易に再構成可能なサブミクロン粒子が粉体形態でも提供される。この粉体は凍結乾燥で水を除去した後に得ることができる。ヒト血清アルブミンは、本発明の中でナノ粒子の構造成分、凍結保護物質及び再構成補助剤として使用できる。本明細書中で前述した本発明の方法による0.22ミクロンフィルターでろ過可能な粒子の合成及び引き続いての乾燥又は凍結乾燥で、静脈内注射に有用な、殺菌した固体製剤が製造できる。本発明では、特に、抗癌薬、例えば、タキソール、組成物が液体分散物中のナノ粒子として、又は投与の際容易に再構成できる固体として提供される。ある種の薬剤、例えばタキソール、の特異的性質のため、界面活性剤を頼りにした従来の溶媒蒸発法では、このような組成物が得られない場合がある。様様の界面活性剤の存在下、非常に大きな薬物結晶例えば、大きさが約5ミクロンから数百ミクロンが、調製過程後の貯蔵時に、数分以内で生成する。このような結晶の大きさは、通常、静脈注射で許容されている大きさよりもはるかに大きい。本発明の方法で製造される粒子は、結晶体、非晶体又はそれらの混合物であっても良いと認識される一方、一般的には、薬物は製剤中で非晶体で存在することが好ましく、このことで溶解及び吸収がより容易になり、より良いバイオアベイラビリティーが得られる。抗癌剤パクリタキセルTAXOLBristolMyersSquibbBMSは、卵巣癌、乳癌、肺癌、食道癌、頭及び首域の癌、膀胱癌及びリンパ腫を含む多くのヒト癌に対して著しい臨床活性を持っており、現在、シスプラチンと組み合わせて使用する卵巣癌の治療、及び組み合わせ化学治療法による優先的治療がうまくいかなかった転移性乳癌に対して承認されている。タキソール商標の主な制約は、それの貧溶解性にあり、そのため、そのBMS製剤は50のクレマホァELと50のエタノールを可溶化ベヒクルとして用いている。この製剤の各バイアルには、30mgのパクリタキセルが6mg/mlの濃度で溶解されている。静脈内投与に先立ち、この製剤を生理食塩水で1:10に希釈し、0.6mg/mlでパクリタキセルを含む最終投与溶液にしなければならない。この製剤は動物LorenzらAgentsActions7:63~671987とヒトWeissらJClinOncol8:1263~681990における深刻な過敏反応と関係しており、その結果、患者にコルチコステロイド例えば、デキサメタソン及び抗ヒスタミン剤を前投与する必要がある。また、高希釈により注入容量が大きくなり典型的用量175mg/m2又は最高1L、注入時間が3時間から24時間にもなる。そのため、代替のより毒性が低いパクリタキセル製剤が望まれている。カプクソールCapxolTMは新規で、クレマホァを含まない制癌剤パクリタキセル製剤である。本発明者らは、動物での研究から、クレマホァを含まない製剤は、著しく毒性が低く、患者の前投与は必要としないと確信した。現在承認され、市販されているパクリタキセル製剤は、その中に含まれるクレマホァで引き起こされる過敏反応とアナフィラキシーの軽減のため、患者に対する前投与が必要とされる。カプクソールCapxolTMは、再構成され静脈内投与されるように凍結乾燥された粉体である。0.9塩化ナトリウム注射液又は5ブドウ糖注射液などの適当な水性媒体で再構成された時、CapxolTMは安定なパクリタキセルのコロイド溶液を生成する。コロイド状懸濁物のサイズは、20nmから8ミクロン、好ましくは、約20~400nmの範囲にある。カプクソールCapxolTMの主要二成分は非修飾パクリタキセルとヒト血清アルブミンHSAである。HSAは自由に水に溶解するので、カプクソールCapxolTMは、所望のパクリタキセル濃度に再構成することができ、HSAの溶解度にだけ制約される。かくして、CapxolTMは希薄濃度0.1mg/mlパクリタキセルから高濃度20mg/mlパクリタキセルまで、広い濃度範囲で再構成が可能であり、その結果、かなり小容量の投与が可能である。本発明によれば、水性懸濁液になり、非経口的投与に適したナノ粒子の形で生物活性物質をinvivoデリバリーするのに有用な組成物と方法が提供される。発明の組成物はポリマーで安定化されており、そのポリマーは蛋白質アルブミンなどの生体適合性物質である。生物活性物質のデリバリーに本発明の組成物を使用すると、生物活性物質の投与のために、標準食塩水に希釈されたエタノール及びポリエトキシル化ヒマシ油のような毒性希釈剤又はビヒクルに希釈する必要例えば、Nortonらの、Abstractsofthe2ndNationalCancerInstituteWorkshoponTaxolTaxusSeptember23-24,1992参照がなくなる。このような既知組成物の不利な点は、それらが厳しいアレルギー性及び他の副作用を引き起こす傾向にあることである。粒子状懸濁物の形態で生物活性物質をデリバリーすると、肝臓、肺、脾臓、リンパ腺、循環系などの器官での細胞の細網内皮系RESによる粒子取り込みにより、これら器官を照準としてデリバリーできることは既知である。RES含有器官に照準を合わせることは、種々のサイズを持つ粒子を使用すること及び異なるルートを通しての投与で制御される。しかしながら、ラットに投与した時、CapxolTMは、意外かつ驚いたことに、RESを持たない前立腺、膵臓、睾丸、輸精管、骨などの組織に、同一用量のタキソール商標と比較して、かなり多く蓄積することを見いだした。ナノ粒子製剤である本発明のパクリタキセル製剤、CapxolTMがRESを持たない器官の、前立腺、膵臓、睾丸、輸精管、骨などの組織に、タキソール商標の様なパクリタキセル非粒子製剤よりもかなり高レベルで濃縮されることは、非常に驚くべきことである。CapxolTMは、これら組織の癌治療にタキソール商標より高い効果で活用できる。しかしながら、他の多くの組織への配送は、CapxolTMとタキソール商標は類似しており、それ故、CapxolTMは他組織においてはタキソール商標と同等以上の抗癌活性を保持していることが期待できる。CapxolTMが前立腺内に局在した基因として、製剤の粒子径サイズ20~400nm又は製剤中の蛋白質アルブミンの存在が考えられ、これらが特定膜受容体gp60、gp18、gp13などを通しての前立腺組織内への局在を引き起こしたと考えた。また、アルブミン以外の生体適合性、生分解性ポリマーが、前立腺などの組織に特異性を示し、前述した性質の結果、これらの組織でパクリタキセルの局所的濃縮を起こしたとも考えられた。このような生体適合性物質は本発明の範囲に含まれる。前立腺でのパクリタキセルの高局所濃度を達成する好ましい組成物の実施態様は、粒子径が20~400nmであり、パクリタキセルとアルブミンを含み、クレモホァを含まない製剤である。この実施態様は、等用量のタキソールと比べて、すい臓、腎臓、肺、心臓、骨及び脾臓でのパクリタキセルのより高レベルでの濃縮を示した。これらの特性により、テストステロンレベルの低下の方法、医学上の精巣摘出術の達成、及び再狭窄治療のための冠状血管系への高濃度局所集中を含むこのパクリタキセル製剤の新規な応用が可能となる。また、パクリタキセルがCapxolとして投与される場合、タキソールよりも、ずっと遅い速度でその代謝産物に代謝されることも驚くべきことである。これは、同じパクリタキセル用量でも、増進した抗癌作用を長時間持つことを意味している。また、Capxolとタキソールをパクリタキセルで等用量、ラットに投与した時、Capxolと比較した時、タキソールでより高段階の骨髄抑制が起きたということも驚くべきことである。これは感染及び熱発作例えば、好中球減少症の低発生率という結果をもたらすことができる。また、現在、治療と治療の期間が21日となっている周期を減少させることもできる。かくして、Capxolは、タキソールよりも実質上、有利な点を持っている。また、驚いたことにタキソールビヒクル食塩水に希釈されたクレモホァ/エタノールだけが、マウスの幾つかの用量グループで強い骨髄抑制を起こし、深刻な過敏反応と死をもたらした。このような反応は等用量及びより高用量Capxolグループでは起こらなかった。このように、タキソールのビヒクルを用いないパクリタキセル製剤Capxolは、実質的利点を有していた。また、Capxolとタキソールをラットに、パクリタキセルで等用量になるよう投与したとき、Capxolでは、著しく高いLD50値で証明されるように、タキソールと比較して非常に低い毒性が見いだされた。これは非常に驚くべきことである。これはパクリタキセルをより高用量で、かつ、治療上効果的な用量で患者に投与できることを意味している。パクリタキセルの高用量に対する増大した応答速度を示す文献にもこの証拠を求めることができる。Capxol製剤では、低毒性のため、このような高用量投与ができ、それによりこの薬物の持つ全潜在能力を利用できる。また、実質的水不溶性薬物のパクリタキセル製剤、Capxol、が水性媒体中で、非制限的であるが、0.1~20mg/mlの幾つかの異なる濃度水準で再構成した時、安定であることも驚くべきことである。このことは、それが注入用量をより小さくでき、タキソールで知られている不安定問題沈殿を克服でき、注入ラインでのインラインろ過を省くことを可能とし、薬剤の投与期間中でタキソールよりも優れた実質上の利点を提供する。このように、Capxolは患者へのパクリタキセル投与を著しく簡略化し、改善している。また、驚くべきことに、Capxolとタキソールをパクリタキセルの用量を同じにしてラットに投与すると、前者では神経毒性の徴候は見られなかったが、タキソールでは、低用量でも神経毒性作用を示した。本発明の製剤によりさらに、パクリタキセル及び他の実質上水不溶性の薬学的に活性な薬剤を、先行デリバリーシステムで必要とされていた投与容量および時間より、ずっと少量の液体容量と、投与時間で投与できる。本発明の組成物Capxolは、生体適合性ポリマーマトリックスと組み合わせて、より低い毒性と引き延ばされた活性持続で、パクリタキセルを局所に保持されるようにデリバリーできる。Capxolでの上述の驚くべき発見により、パクリタキセルで治療を受けている患者の生活の質qualityoflifeを実質的に改善することが期待できる。パクリタキセルのためのCapxolTM製剤の潜在的利点●CapxolTMは、単にパクリタキセルとヒト血清アルブミンだけが含まれる凍結乾燥粉体である。この凍結乾燥粉体の再構成で得られるコロイド状溶液の性質により、薬物を可溶化するためのクレモホァパクリタキセルのBMS製剤中に存在やポリソルベート80RhonePoulenc社製ドセタキセル製剤中に存在などの毒性乳化剤及びエタノールのような溶媒を必要としない。毒性乳化剤を除去したことで、タキソール製品で起こることが知られている深刻な過敏反応、アナフィラキシー反応の発生率を減少できる。●さらに、この薬物を投与する前に、ステロイドや抗ヒスタミン剤を前投与する必要が無くなることが期待できる。●LD10/LD50の研究から明らかなように、毒性の軽減により、より大きな薬効を求めて、より大きな投与用量を採用できる。●また、骨髄抑制の減少BMS製剤との比較により、治療サイクル現在は3週間期間の短縮及び治療効果の改善が期待できる。●CapxolTMは、BMS製剤0.6mg/mLと比較し、非常に高濃度最高20mg/mLで投与できるので、注入容量を著しく減少でき、単回静脈注射としての投与ができる。●タキソールは、標準的な注入用チューブから製剤へ可塑剤が溶出するため、ニトログリセリンポリオレフン注入セットを用いて注入しなければならない。Capxolは、可塑剤の溶出を起こさないので、標準的な注入用チューブのいずれをも使用できる。さらに、クレモホァ含有溶液の貯蔵には、ガラス及びポリオレフィン容器のみが使用されていたが、Capxolはこのような制約を持たない。●タキソールで認識されている問題として、留置カテーテルでのパクリタキセルの沈殿があり、その結果、不規則で制御性に乏しい薬物投与が行われる。新規製剤のCapxolTMのコロイド状溶液は、元来、安定であるので、沈殿問題は緩和されている。●この沈殿問題のため、タキソール商標の注入にはインラインフィルターを使用して沈殿物や他の粒子状物をろ過する必要があるが、CapxolTMはその固有安定性により、このような必要がない。●大きさが数100ナノメータの範囲にある粒子は腫瘍サイトでのリーク血管を通って腫瘍中に優先的に分配されることが、文献で示唆されている。CapxolTM製剤中のコロイド状パクリタキセル粒子は、そのため、優先的標的効果を示し、タキソール商標製剤で投与されたパクリタキセルの副作用を著しく軽減できる。それ故、上述してきた望ましい特性をもたらすパクリタキセルの新規製剤を提供することが本発明の第一義的目的である。また、ある組織にパクリタキセルを局在化し、その場でより大きな抗癌作用を与えることができる新規パクリタキセル製剤の提供も、本発明の他の目的である。また、注入容量を減少させるため、濃度2mg/mL以上でパクリタキセルを投与することも、本発明の他の目的である。また、タキソールビヒクルを含有しないパクリタキセル製剤の提供も、本発明の他の目的である。さらにまた、癌治療でパクリタキセルの投与を受けている患者の生活の質を改善するパクリタキセル製剤の提供も、本発明の他の目的である。本発明により、パクリタキセルpaclitaxelで治療を受けている患者で、パクリタキセルの毒性を低下する方法が提供され、この方法は2時間以下の投与時間にわたって少くとも175mg/m2の用量で上記のパクリタキセルを医薬的に許容できる処方物中で上記の患者に全身的に投与することからなる。他の独立クレームについても繰り返して記載する本発明により、invivoデリバリーのための実質的に水不溶性の生理学的活性剤の調製方法が提供され、該調製方法は、ai該生理学的活性剤を溶解させる有機溶媒;ii水または水性溶液;iiiサーファクタント;およびivコサーファクタントを一緒にして、マイクロエマルジョンを自動的に形成し;b該有機溶媒を除去して、水における該生理学的活性剤のナノ粒子の懸濁液を得る、ことを含む上記調製方法である。本発明のさらに別な態様による時、活性剤を含有するナノ粒子を製造する方法が提供され、この方法は、ミクロエマルジョンを自然に形成する、非揮発性の相、上記の活性剤を含有する揮発性の相および界面活性剤を一緒にし、そして上記の揮発性相を除去することによって上記の非揮発性相中の固体ナノ粒子の懸濁液を得ることからなり、このナノ粒子は上記活性剤を含有しまた100nmより小さい平均直径を有する。上記した諸方法によって生成される組成物は、毒性が極めて低い形の種々の薬理学的活性剤を与えることが認められているので、特に有利である。毒性が低い形の薬理学的活性剤例えばパクリタキセルを製造する別な方法もまた本明細書に記載されている。好ましい態様において上記した粒子の平均直径は約200nm以下である。このような粒子は、それが無菌濾過にかけられることができ、このことのため、所望の薬理学的活性剤を含有する溶液の殺菌を行うために一層強烈に処理する必要がなくなるので、特に有利である。本記載で用いる場合、異なった規定がなされない限りパクリタキセルという用語はパクリタキセルのあらゆる形、修飾および誘導体例えばタクソテーレtaxotereなどを包含する。カプキソールCapxolTM登録商標は本出願者の譲受人によって販売されるパクリタキセルのための登録商標である。本記載で用いる場合、カプキソール登録商標は実施例1の方法によってつくられるタンパク質でコーティングされたパクリタキセルナノ粒子をさすための単なる略記的手段である。カプキソール登録商標は抗ガン薬パクリタキセルの、クレマフォーを含有しない特許登録された新規な処方物である。本発明者は動物での研究を基礎として、クレマフォーを含まない処方物は毒性が顕著に少なくまた患者のプレメディケーションを必要としないと考えている。現在、認可されそして市販されているパクリタキセルのタキソールTaxol登録商標処方物中にクレマフォーがあるために起きる過敏症およびナナフィラキシーを減らすためにはプレメディケーションが必要である。カプキソール登録商標は再構成および静脈内投与のための凍結乾燥された粉末である。カプキソール登録商標はバイアル1つあたり30mgのパクリタキセルと約400mgのヒト血清アルブミンを含む。0.9塩化ナトリウム注射液または5デキストロース注射液のような適当な水性媒体で再構成される時、カプキソール登録商標はパクリタキセルの安定なコロイド溶液を形成する。コロイド状ナノ粒子の寸法は典型的に400nmより小さい。ナノ粒子はUSPヒト血清アルブミンと有機溶媒中のパクリタキセルの溶液とを高圧でホモジナイズすることにより調製される。次に、溶媒が除去されて、ヒトアルブミン中のコロイド懸濁液または溶液が生成される。この懸濁液は無菌濾過されそして凍結乾燥されて、カプキソール登録商標が得られる。この処方物は他に添加される助剤または安定化剤を含有しない。この製品の無菌性は無菌製造法によりそしてあるいは無菌濾過により確保される。カプキソール登録商標の二つの主成分は変性されていないパクリタキセルおよびヒト血清アルブミンHSAである。HSAは水中に自由に溶解するので、カプキソール登録商標はHSAに関する溶解限度のみによって制限される所望の任意の濃度のパクリタキセルへと再構成されることができる。従ってカプキソール登録商標は稀薄な濃度0.1mg/mlパクリタキセルから濃厚な濃度20mg/mlパクリタキセルまでの広い範囲の濃度で再構成されることができる。これにより、かなり小容量の投与が可能になる。本記載で用いる場合、生体内投与という用語は、経口、静脈内、皮下、腹膜内、包膜内、筋肉内、吸入的、局所的、経皮、坐薬直腸内、ペサリー膣内、尿道内、門脈内、肝臓内、動脈内、体液内などの投与径路による薬理学的活性剤の投与をさす。本記載で用いる場合、ミクロンという語はミリメートルの千分の一の尺度単位をさす。本記載で用いる場合、バイオコンパチブルという用語はある物質が生物学的な系内に導入されるとして、この系を何らかの仕方で害するように変化させたりあるいはこれに影響を与えたりしない物質について記述する語である。本発明を実施するのに使用することが考えられる水に実質的に不溶である薬理学的活性剤には医薬的活性剤、診断剤、栄養的価値のある薬剤などが含まれる。医薬的活性剤の例には以下のものがある。鎮痛剤/解熱剤例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプレノフィン、ヒドロクロリド、プロポキシフェンヒドロクロリド、プロポキシフェンナプシレート、メペリジンヒドロクロリド、ヒドロモルホンヒドロクロリド、モルフィンサルフェート、オキシコドンヒドロクロリド、コデインホスフェート、ジヒドロコデインビタルトレート、ペンタゾシンヒドロクロリド、ヒドロコドンビタルトレート、レボルファノールタルトレート、ジフラニザール、トロラミンサリシレート、ナルブフィンヒドロクロリド、メフェナミン酸、ブトルファノールタルトレート、コリンサリシレート、ブタルビタール、フェニルトロキサミンシトレート、ジフェンヒドラミンシトレート、メトトリメプラジン、シナメドリンヒドロクロリド、メプロバメートなど;麻酔薬例えばシクロプロパン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフラン、亜酸化窒素、プロポホールなど;抗喘息剤例えばアゼラスチンAzelastine、ケトティフェンKetotifen、トラキサノックスTraxanox、アムレキサノックスAmlexanox、クロモリンCromolyn、イブディラストIbudilast、モンテルカストMontelukast、ネドクロミルNedocromil、オキサトミドOxatomide、プランルカストPranlukast、セラトロダストSeratrodast、サプラタストトシレートSuplatastTosylate、ティアラミドTiaramide、ザフィルルカストZafirlukast、ジリュートンZileuton、ベクロメタソンBeclomethason、ブデソナイドBudesonideなど;抗生物質例えばネオマイシン、ストレプトマイシン、クロランフェニコル、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラシクリンなど;抗うつ薬例えばネフォパム、オキシペルチン、ドキセピンヒドロクロリド、アモキサピン、トラゾドンヒドクロリド、アミトリプチリンヒドロクロリド、マプロチリンヒドロクロリド、フェネルジンサルフェート、デシプラミンヒドロクロリド、ノルトリプチリンヒドロクロリド、トラニルシプロミンサルフェート、フルオキセチンヒドロクロリド、ドキセピンヒドロクロリド、イミプラミンヒドロクロリド、イミプラミンパモエート、ノルトリプチリン、アミトリプチリンヒドロクロリド、イソカルボキサジド、デシプラミンヒドロクロリド、トリミプラミンマレエート、プロトリプチリンヒドロクロリドなど;抗糖尿病薬例えばビグァニド、ホルモン、スルフィニル尿素誘導体など;抗真菌剤例えばグリセオフルビン、ケロコナゾール、アンフォテリシンB、ニスタチンNystatin、カンジシジンなど;抗高血圧剤例えばプロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、ニフェジピンNifedipine、レゼルピン、メリメタファンカムシレート、フェノキシベンズアミンヒドロクロリド、パルギリンヒドロクロリド、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチジンモノサルフェート、ミノキシジル、レシナミン、ナトリウムニトロプルッシド、ロウウォルフィアセルペンティナ、アルセロキシロン、フェントラミンメシレート、レゼルピンなど;抗炎症剤例えば非ステロイド性インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ステロイド性コルチゾーン、デキサメタゾーン、フルアザコート、ヒドロコルチゾーン、プレドニゾローン、プレドニゾーン、など;抗新生物薬例えばアドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、デュアノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトマイシン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチンBCNU、メチル-CCNU、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、パクリタキセルおよびその誘導体、タキソテーレおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファンなど;抗不安剤antianxietyagent例えばロラゼパム、ブスピロンヒドロクロライド、プラゼパム、クロルジアゼポキシドヒドロクロライド、オキサゼパム、クロルアゼペートジカリウム、ジアザパム、ヒドロキシジンパモエート、ヒドロキシジンヒドロクロライド、アルプラゾラム、ドロペリトール、ハラゼパム、クロルメザノン、ダントロレンなど;免疫抑制剤例えばシクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、FK506タクロリマスなど;抗偏頭痛剤例えばエゴタミンタルタレート、プロパノロールヒドロクロリド、イソメテプテンムケート、ジクロルアルフェナゾンなど;鎮静剤/催眠剤例えばバリビツレート例えばペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、ベンゾジアザピン例えばフルラゼパムヒドロクロリド、トリアゾラム、トマゼパーム、ミダゾラムヒドロクロリドなど;抗狭心症剤例えばベータ-アドレナリン作用遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬例えばニフェジピン、ジルチアゼムヒドロクロリドなど、硝酸塩例えばニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、エリスリチルテトラニトレートなど;抗精神病薬例えばハロペリドール、ロクサピンスクシネート、ロクサピンヒドロクロリド、チオリダジン、チオリダジンヒドロクロリド、チオチキセン、フルフェナジンヒドロクロリド、フルフェナジンデカノエート、フルフェナジンエナンテート、トリフルオペラジンヒドロクロリド、クロルプロマジンヒドロクロリド、ペルフェナジン、クエン酸リチウム、プロクロルペラジンなど;抗躁病剤例えば炭酸リチウム;抗不整脈剤例えばブレチリウムトシレート、エスモロールヒドロクロリド、ベラパミルヒドロクロリド、アミオダロン、エンカイナイドヒドロクロリド、ジゴキシン、ディジトキシン、メキシレチンヒドロクロリド、ジソピラミドホスフェート、プロカイナミドヒドロクロリド、キニジンサルフェート、キニジングルコネート、キニジンポリガラクツロネート、フレカイニドアセテート、トカイニドヒドロクロライド、リドカインヒドロクロリドなど;抗関節炎剤例えばフェニルブタゾン、スリンダック、ペニシラミン、サルサレート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナメートナトリウム、金ナトリウムチオマレート、ケトプロフェン、オラノフィン、オロチオグルコース、トルメチンナトリウムなど;抗痛風剤例えばコルチシン、アロプリノールなど;抗凝血剤例えばヘパリン、ヘパリンナトリウム、ワルファリンナトリウムなど;血栓溶解剤例えばウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルトプラーゼなど;抗繊維素溶解剤例えばアミノカプロン酸;ヘモレオロジック剤hemorheologicagent、スクロースエステル、レシチン、モノジグリセリド、ポリエチレン-ポリプロピレンブロック共重合体プルロミクスpluromics、石鹸ステアリン酸ナトリウム、など、ナトリウムグリコラート胆汁塩、エトキシル化ヒマシ油、ナトリウムステアロイル-ラクチレートsodiumstearolylactylate、エトキシル化脂肪酸myrj、エトシキル化脂肪アルコールBrij、ドデシル硫酸ナトリウムSDS、などが包含される。また、一般的には、生体高分子、例えば、澱粉、ゼラチン、セルロース誘導体など、が使用されてもよい。また、マッカッチェンハンドブックオブサーファクタンツMcCutheonHandbookofSurfactants又はCTFAインデックスの中に呈示されている界面活性剤ばかりでなく、経口適用においては、全ての許容される食品級の界面活性剤が使用できる。ミクロエマルジョンのための可能な補助溶剤または補助界面活性剤には、プロピレングリコール、エタノール、グリセロール、ブタノール、オレイン酸などが包含される。実施例27BHTのナノ粒子の製造110mgのブチル化ヒドロキシトルエンBHTを1mLのトルエンの中に溶解し、そしてトリトンX100:n-ブタノールの4:1の溶液2mLと混合する。1カゼイン溶液を32g加えた、そしてミクロエマルジョンが自然に形成された。このミクロエマルジョンを減圧下、80mmHg、で、40°Cで、明澄になるまで蒸発させた。得られた粒子のサイズは次の通りであるZ平均が30nm、容積及び数分布による直径がそれぞれ16nmと15nm。実施例28BHTのナノ粒子の製造カゼイン溶液の代わりに水を使用しながら、実施例24に記載されているのと同じようなプロセスを行った。40°C、80mmHgでの蒸発の後に、この系は明澄になり、Z平均サイズが~10nmであった。実施例29パクリタキセルのナノ粒子の製造30mgのパクリタキセルpaclitaxelを2mLの酢酸ブチルの中に溶解し、そして4gの、トリトンX100:プロピレングリコールの4:1に添加した。40mLの水を加えたら、この系は僅かに濁った。蒸発後、この系は完全に明澄になった。Z平均は6nmであり、容積及び数分布によるサイズは7~9nmであった。4°Cで1日後にも、同じサイズが測定された。D.ナノ粒子の形成方法の全てに関連する種々の例実施例30ミクロエマルジョン状態図の検証溶剤蒸発法によってナノ粒子を得るのに利用できるミクロエマルジョンを生じる組成を検証した。これら組成物は、疎水性分子を溶解することができる水混和性溶剤、連続媒体としての水溶液、界面活性剤、及び多分、補助界面活性剤、を含有しているべきである。水中の酢酸ブチルのミクロエマルジョンは、状態図phasediagramsによって記述される様々な組成において形成できる酢酸ブチルは最終製品の中で高い許容残留濃度をもつ溶剤として分類される。さらに、界面活性剤と補助界面活性剤は両方共に、食品及び医薬品の分野において使用される:ツイーン80エトキシル化ソルビタンモノオレエートとプロピレングリコール。疎水性分子モデルとしてBHTを使用して予備実験を行って、20~50nmのサイズ範囲の粒子の分散物を生じた。0.2μmフィルターによる濾過後、約100のBHTが膜を通過した。界面活性剤/補助界面活性剤の様々な組合せの状態図は、溶剤を、界面活性剤/補助界面活性剤の混合物溶剤との混合の前に様々な比率で製造されたと一緒に渦動させ、次いで水を滴加することによって、得た。水のラインに沿って様々な組成の濁度が観察され、そして半透明の系を生じた組成物を光散乱によって更に分析した。溶剤/界面活性剤/補助界面活性剤の様々な比率を使用することによって、ミクロエマルジョンを生じた状態図の領域を検証した少数の選ばれた構成だけがミクロエマルジョンを生じた。状態図実験を行う前にBHTが酢酸ブチルの中に溶解された系について同じ手順を使用した。BHTを含有するミクロエマルジョン及びナノ粒子の濾過能力は、0.2μm濾過の前後のUV吸収スペクトルを比較することによって評価された。ナノ粒子は酢酸ブチルの蒸発60mmHg、40°Cによって得られた。プロセス全体を通して高剪断装置を使用しなかったことは強調されるべきである。経口送達oraldeliveryのために有効であり得たミクロエマルジョンの系を同定した。溶剤としてn-ブチルアセテートが選ばれた。次の界面活性剤及び補助界面活性剤を様々な比率で評価したツイーン80:グリセロール5:1ツイーン80:グリセロール4:1ツイーン80:グリセロール3:1ツイーン80:グリセロール2:1ツイーン80:グリセロール1:1スパン80:グリセロール4:1スパン80:グリセロール3:1ツイーン80:プロピレングリコール4:1ツイーン80:プロピレングリコール3:1ツイーン80:プロピレングリコール2.5:1ツイーン80:プロピレングリコール1.5:1ツイーン80:プロピレングリコール1:1ツイーン80:プロピレングリコール1:21:1.22:1適する組成物は次のようなものであることが判明した:界面活性剤としてのツイーン80と補助界面活性剤としてのプロピレングリコールの1:1の比率。n-ブチルアセテート、1:1のツイーン80:プロピレングリコール、水、の系について、完全状態図を評価した。更に2つの溶剤を試験した:sec-ブチルアセテートと、tert-ブチルアセテート。これら系の状態図はn-ブチルアセテートを用いたものと同じであった。n-ブチルアセテート、1:1のツイーン80:プロピレングリコール、水、の系を更に評価した。7のブチルアセテート、30の界面活性剤/PG、63の水、のサンプルについて粒子サイズの測定を行った。Z平均が約20nmであった。ナノ粒子形成プロセスは、不溶性染料スダンSudanIIIについて、1gのブチルアセテート5のブチルアセテート、23の界面活性剤/PG、72の水の中の約10mgの濃度で、行った。粒子サイズが約17nmであった。ナノ粒子形成プロセスは更にBHTについても1gのブチルアセテートの中の100mgの濃度で行った。この系の状態図が決定された。約20~50nmの粒子サイズは組成に依存することが判明した。スダンIII及びBHTによる対照実験を行った。14.4gの水を10mgのスダンIIIに加え、そしてこの混合物に4.6gの界面活性剤/PGを加えた。このサンプルを磁気式攪拌機で24時間攪拌した。スダンIIIの溶解が観察された。しかし、BHT9gの水および4.3gの界面活性剤/PGの中の100mgのBHTを用いて同じ実験を行ったときには、BHTの溶解は観察されなかった。このステージで蒸発を行った温度40°C、圧力約60mmHg。このサンプルの粒子サイズの測定を蒸発の前後に行った。蒸発の前及び後の、このサンプルについてのZ平均はそれぞれ、約20~50nm、及び30nmであった。蒸発後のサンプルを0.2μmのフィルターに通して濾過し、そして濾過の前と後のBHTの濃度をUV吸収によって測定した。この2つのサンプル間には差異が見られなかった。この結果は明らかに、BHTナノ粒子が非常に小さなサイズであることを表している。2つのサンプルを製造したこれらサンプルの組成は次の通りである:サンプルNo1は、4のブチルアセテート、14の界面活性剤/PG、80の水サンプルNo2は、ブチルアセテート1g当たり123mgのBHT、5のブチルアセテート、18の界面活性剤/PG、77の水。実施例31プロセス装置の選択における代替これらバッチを製造するのに使用したプロセス装置は客観的製造のためには規模を大きくされるであろう。カプキソールCapxol登録商標を製造するためのもっと大きな規模の装置の選択において利用可能な幾つかの代替がある。これら代替の一部を下記に列挙する:実施例32様々な材料から処方された静脈内デリベリシステム静脈内デリベリシステムintravenousdeliverysystemをつくるために使用される材料は、ポリマー例えば、ポリエチレン、ポリビニル、ポリプロピレンのチューブ、など、又はガラスであってもよい。標準医用級チューブはその内表面上に疎水性部分hydrophobicmoietiesを含有することが知られている。これら疎水性部分は従って注入溶液injectionsolutionと接触状態になるのに利用可能である。実際、かかるチューブはカテーテルがそうであるように、チューブに水性物質が吸収されるのを減少させるために疎水性部分が治療溶液と接触するように特別に仕立てられている。しかしながら、治療溶液の中の何らかの疎水性部分はカテーテルチューブ及びデリベリシステムのその他構成部品に結合するらしい。結果として、疎水性の薬理有効物質のかなりの量がチューブカテーテルやデリベリ容器の内壁の中へと分離されていくことになり得る。結局、疎水性の薬理活性物質の投与量はその活性物質のかなりの量がチューブ壁に吸着されることがあるので不正確になり得る。疎水性の薬理活性物質が疾病の治療に使用される場合、臨界的な治療処置においては、活性物質の有効投与量の有意な低下は治療の失敗につながることがある。活性物質が特定レベル以上存在することを必要とするそれでいて治療窓が狭い治療成分を使用する場合には、かかる失敗は特に顕著である。疎水性の薬理活性物質を静脈内に導入するための新規方法がこのたび開発された。活性物質の疎水性部分を生体適合性コーティング例えば、アルブミンの疎水性部分との組合せを通して保護することによって、チューブに付着していく活性物質の性向は顕著に低減される。従って、本発明は高疎水性の薬剤を標準医用級ポリマー及び疎水性ガラスと組み合わせて使用することを可能にする;本発明においては、薬剤は保護されており、従って、表面に吸収されない。本発明の方法は、疎水性薬剤のまわりに生体適合性高分子例えば、アルブミンの保護コーティングを適用し、そして得られた組成物を疎水性ポリマー製デリベリシステムの中に置くことを含む。本発明の方法は従って、様々な疎水性治療剤の送達を改良することができる。実施例33パクリタキセルのHPLC分析クロマトグラフィーシステム:HPLC:島津LC-10AS溶剤デリベリシステム島津SIL-10Aオートインジェクター島津SCL-10Aシステムコントローラー島津SPD-M10AVダイオードアレイディテクター島津CTO-10Aカラムオーブンカラム:Curosil-PFP、5μm、4.6mm×25cm、又はC-18フェノメネックスphenomenex;移動相:水/アセトニトリル65:45流量:イソクラチックisocratic、1.0mL/分検出:228nmパクリタキセル原薬物質BulkDrugSubstanceBDSの本性パクリタキセルBDS及びパクリタキセル標準99.9、ハウザーケミカルリサーチ社HauserChemicalResearchIncロット1782-105-5をアセトニトリルの中に定量的に溶解し、そして別々に、HPLCに注入した。1.00mg/mLのパクリタキセルBDSが10μL、そして、2.07mg/mLの標準パクリタキセルが10μL注入された。パクリタキセルBDSの主要ピークの保持時間はハウザーからのパクリタキセル標準の保持時間と一致している。パクリタキセルBDSの効力パクリタキセルBDSおよび標準パクリタキセルを上記のようにHPLCに注入した。パクリタキセルの効力は、標準パクリタキセルに対するパクリタキセルBDSのピークエリア比peakarearatioと、標準パクリタキセルの既知効力とから導かれた。パクリタキセルBDSの不純物プロフィール上記のクロマトグラフィーシステムはタクサンズtaxanesの高分解度を提供することができる。本発明者らのHPLCシステムの直線応答範囲に入るアセトニトリル中の1.0mg/mLのパクリタキセルをHPLCに10~20μL注入した。不純物プロフィールは相対ピークエリアによって決定された。カプキソール登録商標の効力の検定3HSAの中にパクリタキセルBDSを定量的に溶解することによって、標準溶液60、100、120、140及び160μg/mLをつくった。カプキソール登録商標サンプルを生理食塩水の中に~100μg/mLのパクリタキセル濃度に希釈した。標準パクリタキセル及びカプキソール登録商標サンプルを内標準としてのセファロマンニンでスパイクした後に、固相抽出又は液相抽出下記を参照を行った。標準調製液及びカプキソール登録商標サンプル調製液の等容量20~20μLを別々にHPLCに注入してパクリタキセルと内標準セファロマンニンのピーク応答比を測定した。較正曲線は標準注入からの結果に対する通常の最小二乗回帰によって作成した。カプキソール登録商標におけるパクリタキセルの効力はサンプル注入のピーク応答比を標準注入と比較することによって求められる。カプキソール登録商標の中のパクリタキセルの不純物プロフィールカプキソール登録商標をHPLCに注入する前に固相抽出または液相抽出下記参照した。カプキソール登録商標から抽出した~1mg/mLのパクリタキセルを30μL注入して上記のように不純物プロフィールを調べた。固相抽出カプキソール登録商標を生理食塩水の中で約100μg/mLに再構成する。固相抽出カラム、Bond-ElutC-18、を水でコンディショニングする。このカラムにサンプルを搭載し、それを真空を使用してカラムの中を通す。次いで、カラムを水で洗浄した後、パクリタキセルをアセトニトリルで溶離する。抽出パクリタキセルを含有している溶出液をHPLCに注入する。液相抽出カプキソール登録商標を生理食塩水の中で約100μg/mLに再構成する。このサンプルの約200μLに、800μLのアセトニトリルを加える。この混合物を30秒間渦動させ、次いで3,000gで5分間遠心分離する。上澄み液を取り出し集める。ペレットを200μLの生理食塩水の中に再懸濁し、そして抽出工程を繰り返す。第二の上澄み液を最初のものと一緒にする。たまった抽出液を蒸発によって濃縮した後にHPLCに注入する。実施例34光子相関分光法PCSによる粒子サイズ分布再構成したカプキソール登録商標の粒子サイズ分布を、マルバーンツェータサイザーMalvernZetasizerマルバーンインスツルメンツ社MalvernInstrumentsLtdで、光子相関分光法photoncorrelationspectroscopyPCSによって分析した。ツェータサイザーの較正はNISTトレーサブルtraceableナノスフェアNanosphere登録商標サイズスタンダードSizeStandardsデュークサイエンティフィック社DukeScientificCorporationによって行った。マルバーンツェータサイザーでカプキソール登録商標粒子サイズを測定するための手順は次のパラメーターの設定を包含する:温度:20~70°C散乱角:90度屈折率分散剤:1.33波長:633nmVisc.Auto:0.99リアルreal屈折率:1.55イメージナリimagenary屈折率:0ツェータサイザーを用意した後、次いで、kcts/secの読みから良好なサイズ測定のために必要なサンプルの希釈度を求めた最初に、サンプルのアリコート200μLをキュベットcuvetteに入れ、次いで0.22μmのフィルターを通した蒸留水約2mLで希釈した。キュベットをツェータサイザーの内側のホルダーの中に置き、そして測定を開始した。測定を開始すると、コレレーターコントロールCorrelatorControlの表示が現れるであろう。メニューから表示レートのメーターを選ぶ。レートは100~250kcts/secの中間範囲にあるべきである。レートが高すぎた又は低すぎた場合には、それぞれ、もっと高い又はもっと低い希釈度の別のサンプルを用意する。再構成されたカプキソール登録商標のサイズは3つの自動実験の後のマルチモード分析によって分析され平均化され記録される。カプキソール登録商標の25バッチについて、平均粒子サイズmeanparticlesizeは155nm±23nmだった。実施例35ポリヌクレオチド構成体、酵素及びワクチンのための担体としての高分子シェル遺伝子治療は生存可能な治療法の選択としてより広く受け入れられてきている現時点では、40件を越すヒト遺伝子トランスファー計画がNIH及び/又はFDA検閲局によって承認されているので、この治療法の実行において克服すべき障壁の一つはヒト細胞のゲノムの中に遺伝物質を組み入れるのにウイルスベクターを使用することに対する抵抗である。ウイルスは本来的に毒性である。従って、遺伝子治療におけるウイルスベクターの使用に必然的に伴うリスクは特に非致死性の非遺伝性疾病の治療には受け入れられない。不都合なことには、ウイルスベクターを使用せずにトランスファーされたプラスミドは通常、標的細胞のゲノムの中に組み込まれない。その上、通常の薬物を用いたときにそうであるように、かかるプラスミドは体内で有限の半減期を有する。従って、遺伝子治療の実行に対する一般的な制約は細胞膜を透過するには大きすぎる核酸又はオリゴヌクレオチドを有効に送達させる能力がないことであるそれは、遺伝子治療の逆の形態であり遺伝子発現を抑制するために核酸又はオリゴヌクレオチドが導入されるアンチセンス治療でも同様である。DNA、RNA、プラスミド、オリゴヌクレオチド、酵素、等をここに記載されるようにタンパク質マイクロカプセルシェルproteinmicrocapsuleshellsの中にカプセル化することは、それらの目標とする、肝臓、肺、脾臓、リンパ及び骨髄への送達deliveryを促進することができる。従って、本発明によれば、かる生物学的製剤はウイルスベクターの使用に関連した付随的リスクなしで細胞内の位置に送達されることができる。このタイプの製剤は血流から直接にRESの細胞への高分子シェルの非特異摂取又はエンドサイトーシスを促進する;筋肉注射によって筋肉細胞の中に、又は腫瘍の中への直接注射によって。加えて、カプセル化製品を特定細胞タイプの核に対してターゲット化させるには、核受容体に対するモノクロナール抗体を使用できる。このような構成体によって攻撃目標とされることができる疾病には、糖尿病、肝炎、血友病、嚢胞性腺維症、多発性硬化症、癌一般、流行性感冒、エイズ等が包含される。例えば、インスリン様成長因子IGF-1のための遺伝子は糖尿性抹消神経障害及び悪液質の治療のための送達のためのタンパク質シェルの中にカプセル化されることができる。同様に、低密度リポタンパクLDL受容体のための遺伝子は本発明のタンパク質マイクロカプセルシェルの中へのカプセル化によって、アテローム性動脈硬化症の治療のために肝臓に対してターゲット化されることができる。本発明の実施に有効なその他の遺伝子は癌細胞に対する体の免疫応答を再刺激する遺伝子である。例えば、プラスミドの中に含有されるDNAによって暗号化されたHLA-B7のような抗原は、腫瘍例えば、皮膚癌の中に直接に注射するために、本発明のタンパク質シェルの中に組み入れることができる。腫瘍の中に入りさえすれば、抗原は腫瘍を免疫システム攻撃の代わりの標的にするサイトカイン例えば、IL-2のレベルを高める特異細胞を腫瘍に対して駆り集める。別の例として、アデノ関連ウイルスゲノムadenoassociatedvirusgenomeの部分を含有するプラスミドを、本発明のタンパク質マイクロカプセルシェルの中にカプセル化することを意図する。加えて、本発明のタンパク質マイクロカプセルシェルは、様々な腫瘍及び感染症に対してよく採用される免疫治療のためにCD8T細胞に治療用遺伝子を送達するのに使用できる。本発明のタンパク質シェルはまた、例えばB型肝炎ウイルスに対抗するアンチセンスヌクレオチドのターゲット送達によって感染症と戦うためのデリベリシステムとして使用できる。かかるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例はB型肝炎ウイルスのポリアデニル化のシグナルに対抗する21-マーmerホスホロチオエートである。本発明のタンパク質シェルは、嚢胞性腺維症トランスメンブレン調節cysticfibrosistransmembraneregulatorCFTR遺伝子の送達のためにも使用できる。この遺伝子を欠くヒトは嚢胞性腺維症を発現するが、それはCFTR遺伝子を含有する本発明のタンパク質マイクロカプセルシェルをネブライズして直接に肺に吸入させることによって治療できる。酵素もまた、本発明のタンパク質シェルを使用して送達できる。たとえば、酵素、DNAse、はカプセル化されることができ、そして肺に送達されることができる。同じ様に、リボチーム類ribozymesはカプセル化されることができ、そして高分子シェルの外面に適切な抗体を付着させることによってウイルスエンベロープvirusenvelopタンパク質又はウイルス感染細胞に対してターゲット化されることができる。ワクチンもまた、本発明の高分子マイクロカプセルの中にカプセル化されることができ、そして皮下、筋肉内又は静脈内送達に使用される。実施例36脳腫瘍及び腹膜内腫瘍の限局療法化学療法剤を局限的に腫瘍に送達することは投与量を最小にして副作用を制限しながら長期にわたって薬剤に曝すための有効な方法である。上記に論じた生体適合性物質はまた、薬理活性成分例えばパクリタキセルが拡散及び/又はマトリックスの崩壊によってマトリックスから放出されるそのマトリックスを提供するためにゲル交叉結合された又は交叉結合されてないのような幾つかの物理的形態で使用されてもよい。脳腫瘍及び腹膜腔内の腫瘍卵巣癌及び転移疾患の治療のためにパクリタキセルの持続性製剤を提供するために、カプキソール登録商標が生体適合性物質のマトリックスの中に分散されてもよい。温度感受性物質も本発明の製剤のための分散媒として利用できる。従って、例えば、腫瘍サイトにおいてゲルであり、ゆっくりしたカプキソール登録商標の放出を提供する温度感受性物質例えば、ポリアクリルアミドの共重合体、又はポリアルキレングリコールとポリラクチド/グリコリドの共重合体、などの液状配合物の中に、カプキソール登録商標を注入してもよい。このカプキソール登録商標処方物を上記の生体適合性高分子の中に分散させてパクリタキセルの制御放出製剤を提供することができ、この製剤はカプキソール登録商標処方物パクリタキセルと組み合わされたアルブミンの性質を通して、結果として、下記に論じるように、全身的毒性が低いばかりでなく脳組織に対する毒性も低い。カプキソールと、又はカプキソール登録商標に似たその他の配合された化学療法剤と、生物適合性高分子マトリックスとの組合せは、脳及び腹膜の中の充実性腫瘍卵巣癌を治療するための化学療法剤のコントロールされた局所送達に及びその他の充実性腫瘍への局所適用に有効である。これら組合せ処方はパクリタキセルの使用に限定されるわけではなく、抗感染薬、免疫抑制剤及びその他の化学療法剤などを含めて広く様々な薬理活性成分をもって利用できる。実施例37再構成後のカプキソール登録商標の安定性ガラスバイアルの中の凍結乾燥カプキソール登録商標を通常の滅菌生理食塩水で、1、5、10、及び15mg/mLの濃度になるように再構成し、そして室温及び再冷凍条件で貯蔵した。これら懸濁物はこれら条件下で少なくとも3日間は均質であることがわかった。幾つかの時点で行った粒子サイズ測定はサイズ分布に変化を示さなかった。これら条件下で沈殿は見られなかった。この安定性は予想外であり、そしてタキソールTaxol登録商標に関連した問題を克服する。タキソール登録商標は0.6~1.2mg/mLの推奨濃度に再構成した後約24時間以内に沈殿する。加えて、再構成カプキソール登録商標は、テフロン、シラスティック、ポリエチレン、タイゴンtygon、及びその他の標準注入チューブ材料のような様々なポリマーチューブ材料の存在下で安定であった。このことはポリエチレン注入セットとガラス注入びんに限定されるタキソール登録商標より優れた主要な利点である。実施例38カプキソール登録商標の単位用量形態カプキソール登録商標は適切なサイズのバイアルの中の凍結乾燥粉末として製造される。従って、本質的にアルブミンとパクリタキセルを含有する粉末を所期の量で得るために、所期の用量が適切な容器の中に充填され凍結乾燥されることができる。それから、かかる容器は使用時点で希釈剤中のパクリタキセルの均質懸濁物を得るために通常の滅菌生理食塩水又はその他の水性希釈剤によって適切な容積に再構成される。この再構成溶液は標準の静脈注入セットをもって注射又は注入どちらかによって患者に直接投与できる。加えて、カプキソール登録商標は使用時に解凍されて簡単に患者に投与されるビン詰め又は袋詰めの溶液をそのまま使用するための冷凍として製造されてもよい。これは製造プロセスの中の凍結乾燥工程を回避する。カプキソール登録商標とタキソール登録商標が等しい投与量のパクリタキセルでラットに投与されたとき、タキソール登録商標群についてはカプキソール登録商標群に比べてはるかに高い度合の骨髄抑制が生じるということは非常に驚くべきことである。このことは感染症および熱性エピソート例えば、熱性好中球減少のより低い発生率をもたらし得る。それはまた、現行では21日である治療周期を短縮させることができる。本発明に従って製造された薬理組成物の使用によって、この周期は2週間以下に短縮でき、それは癌患者にとってより有効な治療を可能にする。従って、本発明に従って製造された薬理組成物はタキソール登録商標よりも実質的に有利な立場を与えるであろう。実施例39薬物の経口デリベリタキソール登録商標は経口ルートによる吸収が非常に悪い。カプキソール登録商標のような粒子状製剤はパクリタキセルのような薬物の摂取を大きく向上させるであろう。加えて、ミクロエマルジョン/蒸発プロセスを通して製造されたパクリタキセルの本発明の製剤は薬物の経口摂取に有効である。これら製剤と組み合わされた界面活性剤の使用は驚くべきことに、これら薬物の経口による生体内利用効率を向上させる。脂質、界面活性剤、酵素阻害剤、透過向上剤、イオン対合剤ionpairingagent、代謝抑制剤などの使用は驚くべきことに、本発明のパクリタキセル製剤の経口吸収を増加させることがわかった。イオン対合剤の例は限定されるものではないが、次のものを包含する:トリクロロアセテート、トリクロロアセテートサリチレート、ナフタレンスルホン酸、グリシン、ビス-N,N-ジブチルアミノエチレンカルボネート、n-アルキルスルホン酸塩、及びn-アルキル硫酸塩。膜透過向上剤の例は限定されるものではないが、次のものを包含する:カプリン酸ナトリウム、アシルグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルズアシルカルニチンpoloxyethylenealkylethersacylcarnitines、コール酸ナトリウム、タロウコール酸ナトリウム、タロウジヒドロフシジン酸ナトリウム、EDTA、サリチル酸ナトリウム、及びメトキシサリチル酸ナトリウム。本発明の製剤のために使用できる界面活性剤及び脂質の非限定的リストは本明細書中に既に記載されている。実施例40カプキソール登録商標及びその他の本発明の製剤の投与形態本発明の製剤は、静脈内注入、濃縮塊の静脈内注入intravenousbolus、腹腔内注射、動脈注射、門脈注射intraportalinjection、肝塞栓術hepaticembolization、腫瘍内注射又は植込みimplantation、尿道内注射又はイオン泳動、筋肉注射、皮下注射、鞘内注射、乾燥粉末又はネブライズド液体の吸入などによって投与できる。実施例41血管形成性脈管構造を標的にするためのカプキソール登録商標の使用血管形成は癌、リウマチ性関節炎及び網膜症のような疾病の進行における原因性及び/又は急性増悪性因子として関係があるとされている。本発明者らは驚くべきことには、カプキソール登録商標が動物病態モデルにおける腫瘍の治療ばかりでなくリウマチ性関節炎の酷さを好転又は減少させることができること見いだした。従って、カプキソール登録商標が抗血管形成活性を有することは可能性としてあり得る。カプキソール登録商標をより有効にするために、カプキソール登録商標に適切なペプチドを付着させることによって血管形成性脈管構造angiogenicvasculatureを標的にすることは可能である。かかるペプチドの例は、RGDアルギニン-グリシン-アスパラギン酸である。同様の活性度を有するその他の多数のペプチドが、標的治療targetedtherapyのために、カプキソール登録商標に又は本発明の方法によって製造されたその他の薬物に付着させられてもよい。ペプチド/カプキソール登録商標はそれを必要としている患者に通常の手段によって投与できる。実施例42肝臓病の治療のためのカプキソール登録商標の使用末期の肝細胞癌及びその他の肝臓癌はカプキソール登録商標を門脈内に投与することによって治療できる。肝臓への直接の塞栓術は肝臓に到達する量を高める。更に、疾病をより効率的に治療するのに、通常のタキソール登録商標よりはるかに高い投与量が利用できる。また、より大きな治療効率のためには、肝組織の中に局在するタンバク質又はペプチドのような適切なターゲッティング剤targetingagentがカプキソール登録商標と組み合わされてもよい。E.前臨床研究に関する又は直接属する例実施例43パクリタキセルの毒性/骨髄抑制の試験ラットでの単一用量投与についてのタキソール登録商標とBMS製剤の比較臨床前試験のまとめを下記に示す:スケジュール:1回、単一用量singledose静脈内注入第1日目動物:スプレーグ-ドーリーSpragueDawleyラットオス40、メス40、1群当たり性別毎に5ラット体重:300±50g試験期間:15日治療群:BMS1ベヒクル3治療群カプキソール登録商標1ベヒクル3治療群投与量:BMS0、3、6、及び9mg/kgカプキソール登録商標0、6、9、及び12mg/kg投与濃度:0.6mg/mL全ラット投与容量:BMSから得られるにおいて、又はアルブミンを用いたナノ粒子として本発明によって調製された剤形で与えられた。両方の剤形は、共に尾部静脈注射により投与された。タキソール登録商標について、5mg/kgの単一投与量水準が投与され、その一方で、発明の剤形については5mg/kg及び12mg/kgの2種類の投与量水準が投与された。ラットの白血球細胞計数が、骨髄抑制の指標として、毎日投与後に監視された。タキソール登録商標5mg/kgについては、投与後の1日目及び2日目に、それぞれ47.6及び63.5のWBC計数の低下が見出されたが、一方で、5mg/kgにおける本発明剤形においては、WBC計数が1日目及び2日目にそれぞれ14.7及び2.4増加した。12mg/kgのより高い投与量の本発明剤形については、WBC計数は1日目及び2日目にそれぞれ6.5及び3.6増加した。これらの結果は、本発明の剤形を以て薬剤を投与することにより短期的骨髄抑制が大きく低減されることを示している。全般的毒性の他の指標は、動物の体重である。ラットの体重が、パクリタキセルの投与に引き続いて監視された。5mg/kgの投与量において、タキソール登録商標は、投与後3日までに10.4の体重低下をもたらしたが、一方で本発明の剤形におけるパクリタキセルの同じ投与量は、わずかに3.9の体重低減を生じ、本発明の剤形の大きく低減された毒性を示した。本発明剤形及びタキソール登録商標が、パクリタキセルの同じ投与量を以てラットに投与された場合に、かなり高い程度の骨髄抑制が、本発明剤形の群に比べてタキソール登録商標群について得られたことは、極めて驚くべきことである。このことは、感染及び発熱症状例えば、発熱性好中球減少症のより低い発生率をもたらしうる。またそれは、タキソール登録商標について現在では21日間である処置間の周期時間を低減しうる。本発明に従って調製された医薬組成物の使用によって、この周期時間は、2週間、1週間あるいはそれ以下に短縮され得て、癌のより有効な処置を可能とする。従って、本発明に従って調製された医薬組成物の使用は、タキソール登録商標に比べて実質的な優位点を提供しうる。例54ナノ粒子剤形のボーラス用量投与抗ガン剤パクリタキセルは、そのクレマホア/エタノールを用いた商業的BMS剤形においては、静脈内ボーラスとして投与できない。これは、重篤な過敏症反応をもたらし、薬剤を投与される患者がステロイド剤、抗ヒスタミン剤等により予め医薬的治療を受けていることを要求するベヒクルの広範囲な毒性による。タキソール登録商標剤形は、1時間~24時間まで継続する静脈内輸液として投与される。対照的に、本発明の剤形は非毒性担体の使用により、現在臨床的に使用されているタキソール登録商標に見られる毒性問題を伴うことなく、静脈ボーラスとして即ち、1時間以内で患者に容易に投与されうる。患者に対するパクリタキセルの有効投与量は、患者の体重又は体表面積に依存して、典型的には200-500mgの間にある。タキソール登録商標は、0.6mg/mlの最終投与濃度を以て投与されなければならず、大きい輸液体積典型的には約300-1000mlの範囲を要求する。対照的に、本発明の剤形はこれらの制限を持たず、所望の濃度を以て投与されうる。このことは、治療医が数分間程度の短時間で投与されうる急速な静脈ボーラスにより患者を治療することを可能とする。例えば、本発明剤形を20mg/mlの投与濃度に再構成した場合に、200-500mgの全投与量についての輸液体積は、それぞれわずかに10-25mlである。このことは、臨床的に大きな優位点である。例55ナノ粒子剤形によるパクリタキセルのタキソールに対比しての毒性の低減抗ガン剤パクリタキセルは、その商業的剤形即ち、タキソール登録商標においては、重篤な過敏症反応をもたらし、薬剤を投与される患者がステロイド剤、抗ヒスタミン剤等により予め医薬的治療を受けていることを要求する広範囲な毒性を有することがよく知られている。BMS製剤の毒性が、本発明のナノ粒子剤形と比較された。而して剤形は、異なった投与濃度を以てC57BLマウスの尾部静脈を通して静脈内的に注射され、注射後のマウスの全般的観察により毒性効果を監視した。タキソール登録商標については、30mg/kgの投与量は、静脈内投与の5分以内に一様に致死的であった。同じ投与量について、本発明によるナノ粒子剤形は、明らかな毒性を示さなかった。103mg/kgの投与量のナノ粒子剤形は、マウス体重のいくらかの低下を示したが、この高い投与量においてさえも致死的ではなかった。約1000mg/kg、800mg/kg及び550mg/kgの投与量は、全て致死的であったが、致死までの時間が数時間~24時間の範囲で異なった。従って、発明剤形の致死的投与量は、103mg/kgより大きく、550mg/kg未満であった。従って、パクリタキセルの発明剤形の致死的投与量は、タキソール登録商標よりも実質的に高いことが明らかである。このことは、化学療法剤のより高い投与量が、より有効な腫瘍崩壊活性のために高度に低減された毒性を以て投与されるであろう臨床的実務において極めて重要な意味を有する。例56発明方法により製造されるタキソール登録商標及び単一静脈内投与後のタキソールについてのマウスにおけるLD50の測定カプキソール商標、タキソール登録商標及びそれらの担体ベヒクルのLD50を、単一静脈内投与に続いて比較した。併せて48頭のCD1マウスが使用された。カプキソール商標については30、103、367、548、及び822mg/kgのパクリタキセル投与量が試験され、タキソール登録商標については、4、6、9、13.4、及び20.1mg/kgのパクリタキセル投与量が試験された。ヒトアルブミンはヒトに対して毒性であるとは考えられないことから、カプキソール商標のためのベヒクルであるヒトアルブミンは、4.94g/kg548mg/kgのカプキソール商標投与量に対応するにおいてのみ試験された。タキソール登録商標ベヒクルクレマホアEL登録商標について試験された投与量は、1.5、1.9、2.8、及び3.4ml/kgであり、これはパクリタキセルの9、11.3、16.6、及び20.1mg/kgの投与量にそれぞれ対応する。3~4頭のマウスが、各濃度の投与を受けた。結果は、カプキソール商標において投与されたパクリタキセルが、タキソール登録商標又は単独で投与されたタキソール登録商標ベヒクルよりも低毒性であることを示した。LD50及びLD10は、カプキソール商標について447.4及び371.5mg/kgのタキソール登録商標、タキソール中のパクリタキセルの7.53及び5.13mg/kg、並びにタキソールベヒクルの1325及び794mg/kgであった。この研究において、カプキソールのLD50は、タキソール登録商標より59倍大きく、またタキソール登録商標ベヒクル単独より29倍大きかった。カプキソール商標中のパクリタキセルのLD10は、タキソール登録商標中のパクリタキセルより72倍大きかった。この研究における全てのデータの検討は、タキソール登録商標ベヒクルがタキソール登録商標の毒性の多くを負っていることを示唆している。タキソール登録商標及びタキソール登録商標ベヒクルの投与を受けたマウスが、投与後短時間で明るいピンク色の皮膚の発色により示される重篤な過敏症の古典的徴候を示したことが見られた。カプキソール商標及びカプキソール商標ベヒクル群では、このような反応は見られなかった。結果は表2に表される。これらのカプキソール商標の高投与量がボーラス注射として投与され、ヒトにおける約80-2000mg/m2の投与量の均等物に相当した。この試験におけるカプキソール商標のLD10又は最大許容投与量は、ヒトにおける約1000mg/m2に同等である。これは、タキソール登録商標についての175mg/m2の許容されたヒト投与量よりかなり高い。驚いたことに、ベヒクルであるクレモホア/エタノール単独で、重篤な過敏症反応を引き起こし、かつマウスの幾つかの投与群で死亡を招いていることが見出された。タキソール登録商標ベヒクル単独についてのLD50データは、それがカプキソール商標よりも相当に毒性であり、タキソール登録商標の毒性に顕著に寄与していることを示している。文献においては、過敏症の原因が不明確であったが、これらのデータに基づけば我々はHRSがタキソール登録商標ベヒクルのせいであるものと信じることができる。例57複数回静脈投与後のタキソール登録商標のマウスにおけるLD50の決定カプキソール商標及びタキソールは、1194.3又は約1200mg/m2の評価を与える。ヒトに対するこの値の10分の1の控えめな出発投与量は、120mg/m2の投与量を与える。しかしながら、パクリタキセルは175mg/m2の投与量において安全であることが既に十分に確立しており、またラットにおいて低い骨髄抑制を示すカプキソール商標のパイロット試験に基づけば、175mg/m2の投与量は、カプキソール商標剤形について安全であり得る。カプキソール商標溶液は、約15-30分間、又は可能であればそれ以内で分配されるであろう。例66カプキソール商標の臨床開発計画の概要:連合I/II相投与量判定試験/有効性限度試験患者/目標:標準的治療に抵抗性の進行性胸部転移疾患を有する患者。この試験の到達点は、転移性乳癌を持った患者において単一薬剤としてのカプキソール商標に対する応答率を確立することであろう。投与-第I相要素:治験の第I相要素において使用されるべき初期投与量は、パクリタキセルについての既知の最大許容投与量MTD135mg/m2であろう。引き続く投与量は、MTDに達するまで、25の段階を以て拡大されるであろう。初期カプキソール商標投与濃度のそれぞれにおいて、3人の患者がおり、MTDにおいて6人の患者まで拡大される。次の投与濃度に移行する能力は、不利な事象のパターンによるであろう。即ち、試験は、6人中2人以上の患者が特定の投与濃度にて、3級の非-骨髄抑制的毒性又は4級の骨髄抑制毒性WHO毒性スケールの基づくを示した場合に中断されるであろう。カプキソール商標の投与量は、試験が中断された時点の投与量の直前における投与量として指定されるであろう。1日に5回又は24時間輸液等の別の薬剤投与計画も、必要に応じて初期の単一投与量ボーラス計画に基づいて検討されうる。薬理動態:選択された患者について、完全薬理動態試験が、適切に計画された時点での血清採取を使用して行われるであろう。t1/2α及びβ相、AUC、Cmax、排除及び分配体積等のパラメータが決定されるであろう。患者-第II相要素:MTDが決定されたならば、元のパクリタキセル治験において使用された患者と同様な乳癌患者が第II相要素の為に選択されるであろう。人数は、95の信頼性での許容される精度を以て腫瘍応答を確立するための要求に基づくであろう。而して、試験は、信頼性差がカプキソール商標に対して期待される応答率を包含することを示すことにより、標準的パクリタキセルとの同等性を確立するとの目標をもって、片腕であり得る。使用される患者試料の大きさは、第I/II相試験の第II相要素について一般的な30人の患者であろう。測定:主要な結果は、登録された患者についての腫瘍応答CR/PRであろう。加えて、応答時間、応答の持続及び生存期間が監視されるであろう。治療の安全性は、不利な事象の割合及び標準研究室パラメータの変更からも評価されるであろう。"