"経口投与用の多層構造の粒子状医薬組成物であって、少なくとも、薬学的に許容される有機酸を含有する核粒子、該有機酸含有核粒子の外側に弱酸性ないし塩基性の有効成分を含有する有効成分含有層、および有効成分含有層の外側に胃溶性皮膜層を含んでなる、放出制御型粒子状医薬組成物。医薬組成物からの有効成分の放出が実質的に口腔内では起らず、その後、上部消化管において速やかに起るように構成されていることを特徴とする、請求項1に記載の放出制御型粒子状医薬組成物。有機酸が胃溶性皮膜層を溶解させることにより有効成分の放出が始まることを特徴とする、請求項1または2に記載の放出制御型粒子状医薬組成物。有機酸含有核粒子と有効成分含有層との間に徐放性皮膜層を有する、請求項1~3のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。有機酸含有核粒子が、不活性コアの外側に有機酸含有層を被覆した粒子である、請求項1~4のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。有機酸含有核粒子、徐放性皮膜層、有効成分含有層および胃溶性皮膜層の少なくとも1つの表面にシールコート皮膜層が被覆してある、請求項1~5のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。有効成分がバルデナフィル塩酸塩水和物である、請求項1~6のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。有機酸が、フマル酸、酒石酸、コハク酸およびクエン酸、並びにそれらの水和物からなる群から選ばれた少なくとも1つである、請求項1~7のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。有機酸がフマル酸である、請求項1~8のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。不活性コアが結晶セルロース粒、白糖デンプン球状顆粒、精製白糖球状顆粒、乳糖結晶セルロース球状顆粒およびマンニトール球状顆粒からなる群から選ばれた少なくとも1つである、請求項5~9のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。不活性コアが結晶セルロース粒である、請求項5~10のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。胃溶性皮膜層がアミノアルキルメタクリレートコポリマーEおよびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選ばれた少なくとも1つを含有する、請求項1~11のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。シールコートがヒプロメロースおよびメチルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも1つを含有する、請求項6~12のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。徐放性皮膜層がエチルセルロースまたはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーを含有する、請求項4~13のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。請求項1~14のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物の製造方法であって、i不活性コアの外側に有機酸含有層を被覆し有機酸含有核粒子を形成する工程、ii該有機酸含有核粒子の外側に徐放性皮膜を被覆する工程iii該徐放性皮膜層の外側に有効成分を含有する層を被覆する工程、およびiv該有効成分含有層の外側を胃溶性皮膜で被覆して経口投与用の放出制御型粒子状医薬組成物を形成する工程を含むことを特徴とする、放出制御型粒子状医薬組成物の製造方法。有機酸含有核粒子および徐放性皮膜層の間、徐放性皮膜層および有効成分含有層の間、ならびに有効成分含有層および胃溶性皮膜層の間の少なくとも1つにシールコート皮膜層を設ける工程を含む、請求項15に記載の製造方法。請求項1~14のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物および有効成分を含有しない速溶粒子を含んでなる、経口投与用崩壊性粒子状組成物。速溶粒子が糖アルコールおよび結合剤を含んでなる、請求項17に記載の経口投与用崩壊性粒子状組成物。糖アルコールがエリスリトールである、請求項18に記載の経口投与用崩壊性粒子状組成物。結合剤がポビドンまたはヒドロキシプロピルセルロールである、請求項18又は19に記載の経口投与用崩壊性粒子状組成物。更に流動化剤もしくは滑沢剤および/または香料を含んでなる、請求項17~20のいずれか1つに記載の経口投与用崩壊性粒子状組成物。請求項17~21のいずれか1つに記載の経口投与用崩壊性粒子状組成物の製造方法であって、i不活性コアの外側に有機酸含有層を被覆し有機酸含有核粒子を形成する工程、ii該有機酸含有核粒子の外側に徐放性皮膜を被覆する工程iii該徐放性皮膜層の外側に有効成分を含有する層を被覆する工程、iv該有効成分含有層の外側を胃溶性皮膜で被覆して経口投与用の放出制御型粒子状医薬組成物を形成する工程、およびv該放出制御型粒子状医薬組成物および速溶粒子、ならびに、要すれば流動化剤もしくは滑沢剤およびまたは香料を混合する工程を含むことを特徴とする、経口投与用粒子状組成物の製造方法。有機酸含有核粒子および徐放性皮膜層の間、徐放性皮膜層および有効成分含有層の間、ならびに有効成分含有層および胃溶性皮膜層の間の少なくとも1つにシールコート皮膜層を設ける工程を含む、請求項22に記載の製造方法。経口投与用崩壊性粒子状組成物の製造方法であって、速溶粒子を糖アルコール、結合剤および湿潤剤を混合し、造粒後乾燥させて製造する工程を含む、請求項22または23に記載の製造方法。口腔内崩壊錠であって、請求項17~21のいずれか1つに記載の経口投与用粒子状組成物を打錠することにより得られる、崩壊錠。経口投与後3~15分間は弱酸性ないし塩基性の有効成分が実質的に放出されず、その後急速に放出が始まる、請求項1~14のいずれか1つに記載の放出制御型粒子状医薬組成物。経口投与後3~15分間は弱酸性ないし塩基性の有効成分が実質的に放出されず、その後急速に放出が始まる、請求項17~21のいずれかに1つ記載の経口投与用崩壊性粒子状組成物。経口投与後3~15分間は弱酸性ないし塩基性の有効成分が実質的に放出されず、その後急速に放出が始まる、請求項25に記載の口腔内崩壊錠。本発明の課題は、上記問題点を解決すること、すなわち、薬物の味、口腔内吸収、口腔内ないし食道への直接作用等を回避低減しつつ、同時に経口吸収性を損なわない口腔内即崩壊製剤を提供すること、この目的のために、任意のラグタイムの後、任意の速度で薬物を放出させることにある。即ち、弱酸性ないし塩基性の有効成分を水なしで経口投与すべく設計された粒子状の製剤において、十分な長さのラグタイムを有し、かつラグタイム後に速やかに薬物の放出を開始し、かつ有効成分および製剤の特性および目的に応じて、ラグタイムの長さ及びその後の溶出速度を任意にコントロール可能な放出制御型粒子状医薬組成物MRPならびに該組成物を含有する経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPおよび口腔内崩壊錠ODTを提供することにある。更に、患者の胃内酸性度に関わらず、水なしで服用した場合にも、所定のラグタイム後に通常錠と同様の速度で有効成分を放出することが可能な放出制御型粒子状医薬組成物MRP等を提供することにある。弱酸性ないし塩基性の有効成分として、例えば、塩基性薬物であるバルデナフィルで本発明の課題を具体的に説明すれば、市販品即時放出型錠剤IR錠剤であるレビトラ登録商標の溶出プロファイルに合致した溶出プロファイルを示す、水なしで経口投与可能な、バルデナフィルの放出制御型粒子状医薬組成物MRPならびに該組成物を含有する経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPおよび口腔内崩壊錠ODTの提供にある。バルデナフィルの場合、徐放性皮膜がないと放出が早すぎるので調整が必要となる。上記課題を解決するために本発明者らは、役割が明確に異なる複数の層によって被覆する手法が有効ではないかと着想して鋭意検討を進めた結果、驚くべきことに上記課題を解決することを見出し、本発明に到達したのである。即ち、本発明は、経口投与用の多層構造の粒子状医薬組成物であって、少なくとも、薬学的に許容される有機酸を含有する核粒子、有機酸含有核粒子の外側に弱酸性ないし塩基性の有効成分を含有する有効成分含有層薬物含有層と略すことあり。、および薬物含有層の外側に胃溶性皮膜層を含んでなる、放出制御型粒子状医薬組成物Modifiedreleaseparticles:MRPと略すことあり。を提供する。更に、本発明は、前記医薬組成物において、医薬組成物からの薬物放出が実質的に口腔では起らず、その後、上部消化管において速やかに起るように構成されていることを特徴とする放出制御型粒子状医薬組成物MRP、およびその製造方法、を提供する。本発明はまた、前記該放出制御型粒子状医薬組成物を含有する経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPおよび口腔内崩壊錠剤ODT、ならびにそれらの製造方法を提供する。本発明の多層構造の放出制御型粒子状医薬組成物MRPにおいては、水なしで口腔内投与した場合でも、十分な長さのラグタイムが得られ、かつラグタイム後に速やかに薬物放出を開始させることができる。更に、薬物および製剤の特性および目的に応じて、ラグタイムの長さ及びその後の放出速度を任意にコントロールすることができる。また、胃無酸症患者に水なしで適用した場合にも、同様の効果を得ることができる。本発明のMRPは、薬学的に許容される有機酸を含有する核粒子、その外側に薬物を含有する薬物含有層、およびその外側には製剤内部への外液唾液等の浸入速度を制御する外液唾液等浸入量制御層としての胃溶性皮膜層を被覆した粒子状医薬組成物であって、口腔内での十分な長さのラグタイムを有し、ラグタイム後に上部消化管U-GITで速やかに薬物を放出可能で、かつ被覆量や各被覆層の成分を変化させることによって、ラグタイムの長さを約3~15分の範囲で、好ましくは5~10分の範囲例えば、10分でコントロール可能であるという特徴を有する。ラグタイムの間は弱酸性ないし塩基性の有効成分例えば、塩基性薬剤であるバルデナフィルの実質的放出はなく、ラグタイム終了後に直ちに弱酸性または塩基性薬剤例えば、バルデナフィルが放出されることが好ましい。ここで本発明におけるラグタイムの定義について以下に説明する。ラグタイムの定義に関しては、厚生労働省医薬食品局審査管理課長より平成18年11月24日付各都道府県衛生主管部長宛に発信された薬食審査発第1124004号の後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について別紙1第19頁に製剤から薬物が表示含量の5溶出するまでに要する時間をラグ時間とするとされている。また、一般的な苦味のマスキングなどでは、例えば20溶出しても苦味を感じなければ、20溶出するまでに要する時間と定義するケースも考えられる。しかし、本発明では、実質的に初期漏出がない、より厳しいラグタイム基準が求められる場面、例えば、口腔内吸収の寄与が無視できない場面などを想定している。従って、本発明においては、ラグタイムを1溶出するまでに要する時間と定義する。本発明のラグタイムの計算方法は、厚生労働省医薬食品局審査管理課より平成18年11月24日付各都道府県衛生主管部薬務主管課宛に発信された事務連絡の後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに関する質疑応答集QAについて等の改正について別紙1第24-25頁に記載の手順1ラグ時間の計算に準じたものである。個々の溶出曲線に対する、溶出率がdAに到達する時間tAの計算式tA=t1dA-d1Xt2-t1/d2-d1ここで、t1:溶出率がdAに到達する直前の測定時間t2:溶出率がdAを超えた直後の測定時間d1:時間t1における溶出率d2:時間t2における溶出率ただし、dA=1本発明における有機酸含有核粒子中の有機酸は薬学的に許容される有機酸である。そして、当該有機酸は胃溶性皮膜層を溶解させることにより弱酸性ないし塩基性の有効成分の放出を制御するという機能を有する。即ち、有機酸の溶出開始は弱酸性ないし塩基性の有効成分の溶出開始と完全に同期するが、その後の溶出プロファイルは必ずしも一致しない。有機酸は胃溶性皮膜層を通過して侵入してくる外液唾液等によって、所定のラグタイムに相当する期間内に核粒子から外層へと移動し、胃溶性皮膜層の一部ないし全部を溶解させて有機酸自体の溶出は完了する。薬物は胃溶性皮膜の溶解により暴露された表面積に応じた速度で溶出する。本発明により、弱酸性ないし塩基性の有効成分を経口投与すべく設計された製剤において、十分な長さのラグタイムを有し、かつラグタイム後に速やかに薬物を放出でき、かつ薬物および製剤の特性および目的に応じて、ラグタイムの長さを任意にコントロール可能な経口投与用の放出制御型粒子状医薬組成物MRPならびに該組成物を含有する経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPおよび口腔内崩壊錠ODTを得ることができる。具体的には、バルデナフィルをMRP、ODPまたはODTとして水なしで服用することができて、かつ嚥下が容易である。更に、バルデナフィルの溶出プロファイルを市販品の溶出プロファイルに合致させることができるため、確立しているバルデナフィルの血中濃度推移、更には有効性及び安全性を損なうことなく適用することができる。以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。まず、本発明の放出制御型粒子状医薬組成物MRPの層構成を説明する。本発明の経口投与用に用いられる放出制御型粒子状医薬組成物MRPは、その基本的な層構成として、粒子の中央に有機酸含有核粒子コア、その外側に弱酸性ないし塩基性の有効成分の活性薬物成分APIを含有する薬物含有層薬物層、更にその外側に胃溶性皮膜層をこの順に含んでなる多層構造を基本層構成とする粒子である。放出制御型粒子状医薬組成物MRPは、有機酸含有核粒子と薬物含有層との間に徐放性皮膜層SR層を有してよい。徐放性皮膜層SR層は半透膜としての性質を有するものであれば特に限定するものではないが、エチルセルロースまたはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーを含有することが好ましい。有機酸含有核粒子は、有機酸自体を球形に製するか、不活性コアの外側に有機酸含有層を被覆した粒子であってよい。不活性コアとしては、結晶セルロース粒結晶セルロース粒と同義であり、本明細書においては、結晶セルロース粒またはセルロース球ということもある。、白糖デンプン球状顆粒、精製白糖球状顆粒、乳糖結晶セルロース球状顆粒およびマンニトール球状顆粒からなる群から選ばれた少なくとも1つが好ましく、中でも、結晶セルロースが特に好ましい。有機酸含有核粒子、徐放性皮膜層、薬物含有層および胃溶性皮膜層の少なくとも1つの表面をシールコート被覆層で被覆してよい。有機酸含有核粒子、徐放性皮膜層および薬物含有層の各層をそれぞれシールコート皮膜層で被覆するのが好ましい。シールコート皮膜層は水溶性被覆層であれば特に限定するものではなく、例えば、ヒプロメロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどを含有するシールコート被覆層が挙げられ、必要に応じてそれらにマクロゴールポリエチレングリコールなどの可塑剤を加えることができる。また別のシールコート層の例として、エリスリトール等の糖アルコールによる表面改質が挙げられ、通常、ポピドンやヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤と混合して使用される。これらの中では、ヒプロメロース又はメチルセルロースを含有するシールコート被覆層が好ましい。本発明の放出制御型粒子状医薬組成物MRPは、医薬組成物からの薬物放出が実質的に口腔内では起らず、その後、上部消化管において速やかに起るように構成されていることを特徴とする。本発明の胃溶性皮膜はpHが弱酸性付近の口腔内では溶解せず、従って、活性薬物成分が口腔内で溶出するのを実質的に阻止しこの期間をラグタイムと称する、例えば、有効成分の不快な味による患者の不快感を解消する。ラグタイムは3~15分、好ましくは5~10分の範囲例えば、10分であってよい。粒子外部から胃溶性皮膜を通って外液唾液等が侵入する時間によって生じるラグタイム後に、有機酸含有核粒子から有機酸が溶出し、この有機酸が胃溶性皮膜の一部又は全部を所望の速度で溶解させる。本発明の放出制御型粒子状医薬組成物MRPは、前述のとおり、有機酸が胃溶性皮膜層を内側から溶解させることにより弱酸性ないし塩基性の有効成分の放出が始まることを特徴とする。この特徴について以下、説明する。即ち、本発明における有機酸の主要な機能は外層の胃溶性皮膜を溶解させることにあり、低酸症ないし無酸症の患者でもバイオアベイラビリティーを低下させない仕掛けである。具体的に説明すると、図11実施例4には、本発明のMRPの、pH6.8口腔のpHに相当する。における、活性薬剤成分APIここでは、バルデナフィルの溶出率と有機酸フマル酸の溶出率とを時間軸に対してプロットした溶出プロファイルも示してある。双方の溶出率が共にほぼゼロである10分間のラグタイムの後に、フマル酸は5分間で約90溶出するのに対して、バルデナフィルの溶出率は5分間で約60に止まる。この結果は、フマル酸が外層の胃溶性皮膜層の一部のみを溶解したことを示す。言い換えると、バルデナフィルの溶出率は、フマル酸の配合量並びに徐放性皮膜層の量により適度に調整されている。なお、図11において、バルデナフィルの溶出はpH5.0~6.8ではフマル酸によって制御されており、pH1.2の強酸性下ではフマル酸とは無関係に速やかに溶出していることが分かる。薬学的に許容される有機酸としては、胃溶性皮膜外層を溶解させるに足るpH例えば、胃溶性皮膜がアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEあるいはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートの場合、pH5以下を与える酸であって、薬学的に許容されるものであれば特に制限はない。例えば、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、フタル酸、酢酸、蓚酸、マロン酸、アジピン酸、フィチン酸、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、安息香酸およびトルエンスルホン酸等、並びにそれらの水和物から選ばれた少なくとも1つの有機酸が挙げられる。これらの内、フマル酸、酒石酸、コハク酸およびクエン酸、並びにそれらの水和物が好ましく、中でも、フマル酸がその適度な酸性度及び水溶性により制御のしやすさやハンドリングの面から特に好ましい。有機酸は、それ自体を球形に造粒するか、賦形剤例えば結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン等と混合して有機酸含有核粒子を形成するか、核となる不活性コアの外側に被覆して有機酸含有核粒子を形成してもよい。有機酸含有核粒子の大きさは、10~1000μm、好ましくは、100~300μmの範囲、例えば、約200μmである。有機酸含有層を不活性コアの外側に被覆する場合、有機酸単独で被覆層を形成してもよいが、通常は、水溶性の高分子結合剤例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、メチルセルロース、ポビドン等や充填剤タルク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム等を含んでよい。有機酸および水溶性高分子結合剤を水、アルコール例えば、エタノール、メタノールまたはそれらの混合溶媒に溶解ないし分散させた溶液に、要すれば、充填剤を分散させ、不活性コアに塗布して被覆層を形成する。塗布方法は、流動層コーティング装置、転動流動層コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状医薬組成物に被覆することが可能ないずれの方法を用いてもよい。例えば、転動流動層コーティング装置中で、不活性コア粒子を流動させながら、スプレーガンにて有機酸等の被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。有機酸の量は、胃溶性皮膜を溶解するのに十分な量、言い換えれば局所的なpHを5以下にするのに十分な量、即ち、化学量論量で云えば、胃溶性皮膜に存する塩基性窒素と等量以上の酸当量であるのが好ましい。所望するラグタイムとその後の溶出速度の長短によっては、胃溶性皮膜に存する塩基性窒素の等量を大きく超える量の有機酸を用いてよい。ラグタイムは3~15分、好ましくは、5~10分の範囲であってよい。ラグタイムの間は弱酸性ないし塩基性の有効成分、例えば、塩基性薬物のバルデナフィルが実質的に放出されず、ラグタイム後、急速に薬物の放出が始まるのが好ましい。バルデナフィルの場合でいえば、3~15分のラグタイムの後、胃腸管において直ちにバルデナフィルが放出されることにより、市販品レビトラ登録商標の溶出プロファイルに合致させることができるため、確立しているバルデナフィルのバイオアベイラビリティープロファイルを損なうことなく適用することができる。胃溶性皮膜を構成する胃溶性高分子としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーEオイドラギット登録商標E100またはEPOを用い、有機酸としてフマル酸を用いる場合には、例えば、オイドラギット登録商標EPOが100重量部に対して、フマル酸が2~200重量部、好ましくは、5~100重量部、より好ましくは、15~50重量部、例えば30重量部であってよい。有機酸含有核粒子の外側に、弱酸性ないし塩基性の有効成分を含有する有効成分含有層薬物含有層または薬物層と称することあり。を被覆する。有効成分は単独で被覆してもよいが、通常は、水溶性の高分子結合剤例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン等や滑沢剤タルク、ステアリン酸マグネシウム等を含んでよい。薬物および水溶性高分子結合剤を水、アルコールエタノール、メタノールまたはそれらの混合溶媒に溶解ないし分散させた溶液に、要すれば、充填剤を分散させ、有機酸含有核粒子に塗布して薬物層を形成する。塗布方法は、流動層コーティング装置、転動流動層コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状医薬組成物に被覆することが可能ないずれの方法を用いてもよい。例えば、転動流動層コーティング装置中で、有機酸含有核粒子を流動させながら、スプレーガンにて薬物含有液を必要量噴霧すればよい。本発明に用いられる薬物としては、唾液と接触したとき最外層の胃溶性皮膜を直ちに溶解してしまう様な強酸性でなければ何れの薬物でもよく、即ち、弱酸性ないし塩基性の有効成分であって、治療学的に有効な活性成分、あるいは予防学的に有効な活性成分であれば特に限定されない。該弱酸性ないし塩基性の有効成分の飽和水溶液のpHは2.5~14、望ましくは3.5~14であり、弱酸性ないし塩基性の有効成分には、フリー体または製薬的に許容され得る塩が含まれる。かかる医薬活性成分としては、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、バルデナフィル、シルデナフィル等の抗勃起不全症薬、塩酸エタンブトール等の抗結核薬、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン等の循環器官用薬、塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリプチリン塩酸モペロン等の抗精神薬、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン等の制吐剤、塩酸プロパフェノン等の抗不整脈薬、塩酸ジブカイン等の表面麻酔薬、塩酸ラニチジン等の消化管用薬、塩酸チアプリド、塩酸ビフェメラン等の中枢神経系用薬、塩酸アンピシリンフタリジル等の抗生物質、塩酸テラゾシン等のBPH治療剤等が挙げられる。薬物は、強酸性でない限りにおいて、フリー体または製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いることができる。また、有効成分は、1種または2種以上組合せて用いることもできる。またこれらの薬物は、本発明に適用でき得る一例であり、限定的に解釈されるべきではない。本発明の粒子状医薬組成物に含有させる有効成分としては、特に時限放出が求められ、かつラグタイム後速やかに溶出することが求められる薬物、特に好ましくは、バルデナフィル、シルデナフィル等の抗勃起不全症薬が挙げられるが、中でもバルデナフィルが好ましく用いられる。バルデナフィルとしては、塩酸塩および有機酸塩等の酸付加物、ならびに、酸フリー体のいずれも使用できる。中でも、バルデナフィル塩酸塩の水和物特に、三水和物が、水溶解性および安定性の点から好ましい。尚、バルデナフィル塩酸塩三水和物の飽和水溶液のpHは4.0であった。本発明の放出制御型粒子状医薬組成物MRP中の有効成分の配合量は、通常有効成分の種類あるいは医薬用途適応症により適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。被覆される粒子と等量付近とすると、小型化高含量化できるため好ましい。好ましくは粒子状医薬組成物全体の0.5~90重量であり、より好ましくは1.0~80重量、さらに好ましくは5.0~70重量である。具体的には、例えば、抗勃起不全症薬バルデナフィルの場合、バルデナフィルとしてMRP全体の0.5~90重量であり、より好ましくは1~70重量、さらに好ましくは5~50重量、例えば10~20重量である。但し、ここに示した有効成分の配合量は本発明に適用できうる一例であり、限定的に解釈されるべきではない。有効成分含有層薬物含有層は、好ましくは、高分子結合剤を含んでよい。高分子結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、コーンスターチ、デンプン等の水溶性ポリマーが挙げられるが、中でも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。有効成分含有層は、要すれば、タルクやステアリン酸またはその塩等の滑沢剤を含んでよい。本発明において有効成分含有層で被覆するにより形成する有効成分含有層被覆粒子の大きさは、10~1000μm、好ましくは、100~300μmの範囲、例えば、約250μmである。本発明の放出制御型粒子状医薬組成物MRPは、有効成分含有層の外側を胃溶性皮膜層で被覆する。胃溶性皮膜層は、粒子状医薬組成物が口腔内に存する間は有効成分が溶出されるのを防いで適切なラグタイムを付与する役目を持ち、所定のラグタイム経過後は、外層から粒子内に侵入する外液唾液等によって有機酸含有核粒子から溶出される有機酸に接触して一部ないし全部が溶解し、有効成分の溶出を促す役目を有する。即ち、胃溶性皮膜層は、所望の溶出プロファイルを達成するための重要な役目の一つを担っている。この様な機能を満たす胃溶性皮膜材料は、唾液に不溶性のポリマーであり、例えば、メタクリル酸ブチル/2-ジメチルアミノエチルメタクリル酸塩/メタクリル酸メチルコポリマーおよびジエチルアミノ酢酸ポリビニルアセタールのようなメタクリル酸アミノアルキルコポリマーが挙げられる。商業的に入手可能な高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEオイドラギットEudragit登録商標E100およびEPO、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられ、その中でもアミノアルキルメタクリレートコポリマーE又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが望ましい。胃溶性皮膜層は、上記胃溶性材料の他に、要すれば、他の助剤を含んでよい。それらの助剤としては、例えば、タルクやステアリン酸金属塩等の滑沢剤、マクロゴール等の可塑剤、ステアリン酸等の乳化剤、およびラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤等が挙げられる。なお、前述の通り、本発明の胃溶性皮膜層は、有機酸核粒子から溶出してくる有機酸により作られる局所的な酸性環境に伴い溶解することによって本発明の効果を発揮するのであって、例えば水不溶性ポリマー等が混在すると、所定のラグタイム後の迅速な有効薬剤の放出という本発明所期の目的が達成されない点に留意する必要がある。具体的には、例えば、米国特許出願公開第2006/0078614号明細書特表2009-524698号が引用するで開示されている速溶性Immediate-release:IRビーズの苦みをマスクする工程味覚マスク工程は、IRビーズを水不溶性ポリマー例えば、エチルセルロース単独で、あるいは胃溶性ポリマー例えば、オイドラギットE100またはEPOとの組み合わせでコーティングする旨、開示されているが、この方法では、水不溶性ポリマーエチルセルロース等が有機酸と接触しても溶解しないことから、有効成分の迅速な溶出は期待し得ない。実際、特表2009-524698号明細書中の段落0089~0092には、味覚マスクした即時放出型のIRビーズが開示されているが、外層はEC-10エチルセルロース/オイドラギットE100登録商標=50/50の混合皮膜となっており、発明者等の知見によれば、有効成分の迅速な溶出は期待できなかった。本発明の放出制御型粒子状医薬組成物MRPにおいて、胃溶性皮膜層は中性では半透膜として働くが、その量および厚さが増えると、外部からの外液唾液等の侵入が遅延し、核粒子からの有機酸の溶出開始が遅延し、胃溶性皮膜層の溶解速度が減少する。その結果、有効成分の溶出開始時間ラグタイムが伸びる。胃溶性皮膜層の量および厚さは、目的とする有効成分の溶出プロファイルによって適宜選択することができる。胃溶性皮膜層中の胃溶性ポリマーの量は、通常、MRP全量の5~80重量、好ましくは10~60重量、例えば、20~40重量であってよい。胃溶性皮膜が可塑剤や滑沢剤等の充填剤を含む場合は、胃溶性皮膜層の量は、通常、MRP全量の5~90重量、好ましくは20~80重量、例えば、30~60重量であってよい。胃溶性皮膜層は、上記組成物を1回で適用して皮膜を形成してもよいが、複数回に分割して適用することができる。例えば、上記組成物を二回に分けて適用してよい。複数回に分割しもラグタイムに大きな影響はない。本発明において胃溶性皮膜層で被覆することにより形成する胃溶性皮膜層被覆粒子放出制御型粒子状医薬組成物MRPの大きさは、10~1000μm、好ましくは、100~500μmの範囲、例えば、約300μmである。本発明は、好ましくは、有機酸含有核粒子と有効成分含有層との間に、徐放性皮膜層SR層を有してよい。徐放性皮膜層の存在によって、外部からの外液唾液等の侵入速度及び内部からの有機酸の放出速度が抑制され、ラグタイム後の溶出速度の任意の制御が可能となる。即ち、本発明は、有機酸含有層の外側に徐放性皮膜を被覆してよい。徐放性皮膜層は、有機酸含有核粒子への外部からの侵入外液唾液等の到達を抑制し、更には溶解した有機酸の溶出を押さえ、結果として有効成分のラグタイム後の溶出速度を調節する役目を果たす。皮膜量が多い場合には、ラグタイムの長さにも寄与する。有機酸含有層と有効成分含有層の境界をより明確にし、緻密なラグタイム制御を容易にする効果も有する。徐放性皮膜材料としては、水不溶性高分子が好ましい。エチルセルロース、メタクリル酸塩コポリマーならびにアクリル酸エチル/メタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル/メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルコポリマーのようなメタクリル酸アミノアルキルコポリマーが挙げられる。商業的に入手可能な水不溶性高分子としては、エチルセルロースの水分散液であるアクアコートAquacoat登録商標:FMC社ECD、オイドラギットEudragitNEおよびオイドラギットRSエボニック社の商標名で市販されているものがある。徐放性皮膜材料に他の添加物を加えても良い。このような添加物としては、例えば、タルクの様な助剤、クエン酸トリエチルSC-60:登録商標CBC社の様な可塑剤等が挙げられる。徐放性皮膜層の量は、通常、放出制御型粒子状医薬組成物MRP全量に対して0.1~20重量、好ましくは、0.5~10重量、例えば1~5重量であってよい。本発明において徐放性皮膜を被覆することにより形成する徐放性皮膜層被覆粒子の大きさは、10~1000μm、好ましくは、100~300μmの範囲、例えば、約200μmである。本発明の粒子状医薬組成物は、有機酸含有核粒子、徐放性皮膜層、および有効成分含有層薬物含有層と同義の少なくとも1つの表面にシールコート皮膜層が被覆してあってよい。有機酸含有核粒子、徐放性皮膜層、および有効成分含有層の各表面をそれぞれシールコート皮膜層が被覆してあるのが好ましい。シールコート皮膜層の存在によって各層の完全分離が果たされ、これにより、相互作用塩形成等が回避され、製造再現性が向上し、経時変化有機酸や有効成分の他層への泳動が抑制される。即ち、本発明の目的である1口腔内での初期有効成分溶出の抑制、2その後の上部GI管での速やかな有効成分放出、並びに3ラグタイムのコントロール、がより一層精度よく達成することができる。有機酸含有核粒子上のシールコート皮膜層は、有機酸が口腔中の外液唾液等によって溶出を開始するまでは、有機酸と有効成分含有層中の有効成分との直接接触を妨げて有機酸が例えば塩基性有効成分と塩を形成して所期の効果最外層の胃溶性皮膜の溶解が発揮できなくなることを防ぐ機能を有する。徐放性皮膜層上のシールコートは、特にアクアコートのようにコーティング後の熱処理を必要とする場合、熱処理中の凝集を防止するのに必須である。有効成分含有層上のシールコート皮膜層は、有効成分が最外層の胃溶性皮膜と直接接触して、化学的物理的変化が生じるのを防ぐ。これら各々の機能が相俟って、本発明の1~3の目的の達成が、より一層推進される。シールコート皮膜層は溶出を妨げず各層を分離できるものであれば良く、例えば、皮膜形成性の親水性ポリマー水溶液を塗布乾燥することによって得ることができる。シールコート皮膜材料としては通常の親水性ポリマーを用いることができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC:ヒプロメロース、メチルセルロースMC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ヒドロキシメチルセルロースHMCにポリエチレングリコールPEG6000マクロゴール6000、PEG-4000マクロゴール4000等の可塑剤の組み合わせが挙げられる。好ましい例としては、HPMCとPEG-6000の組み合わせ等である。本発明はまた、放出制御型粒子状医薬組成物MRPの製造方法であって、i不活性コアの外側に有機酸含有層を被覆し有機酸含有核粒子を形成する工程、ii該有機酸含有核粒子の外側に徐放性皮膜を被覆する工程、iii該徐放性皮膜層の外側に薬物を含有する層を被覆する工程、およびiv該有効成分含有層の外側を胃溶性皮膜で被覆して経口投与用の放出制御型粒子状医薬組成物を形成する工程を含むことを特徴とする、放出制御型粒子状医薬組成物の製造方法を提供する。前記製造方法において、好ましくは、有機酸含有核粒子および徐放性皮膜層の間、徐放性皮膜層および有効成分含有層の間、ならびに有効成分含有層および胃溶性皮膜層の間の少なくとも1つにシールコート皮膜層を設ける工程を含んでよい。以下、各工程を説明する。i工程では、不活性コア例えば結晶セルロースCelphere登録商標CP-102等を転動流動層造粒機中で流動させながら、有機酸例えば、フマル酸、結合剤例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよび滑沢剤例えば、タルク等を溶解分散させた水分散液をノズルからスプレーして不活性コア上に被覆し、有機酸含有核粒子を形成する。有機溶媒の使用は、安全性や環境保全の観点から好ましくない。造粒機としては、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機または遠心転動造粒機等を用いることができるが、微小粒子を作成するには転動流動層造粒機が好ましい。不活性コアの粒径は、10~1000μm、好ましくは、100~300μmの範囲、例えば、約150μmであってよい。有機酸含有核粒子の大きさは、10~1000μm、好ましくは、100~300μmの範囲、例えば、約200μmである。有機酸の量は、胃溶性皮膜を溶解するのに十分な量、言い換えれば局所的なpHを5以下にするのに十分な量、即ち、化学量論量で云えば、胃溶性皮膜に存する塩基性窒素と等量以上の酸当量であるのが好ましい。例えば、有機酸としてフマル酸を用いる場合には、オイドラギット登録商標EPOが100重量部に対して、フマル酸が2~200重量部、好ましくは、5~100重量部、より好ましくは、15~50重量部、例えば30重量部であってよい。ii工程では、前記で得られた有機酸含有核粒子を転動流動層造粒機中で流動させながら、不溶性ポリマーの水性分散体例えば、エチルセルロース、可塑剤としてのセチルアルコールおよび界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含む水性分散液であるアクアコートAquacoat:登録商標ECD-30およびコーティング助剤例えば、クエン酸トリエチルTECの水分散液をノズルからスプレーして、徐放性皮膜を被覆する。熱処理により皮膜を熟成させ、徐放性皮膜層被覆粒子を形成する。不溶性ポリマーの量は、例えば、アクアコートAquacoat:登録商標ECD-30の固形分の量で示せば、粒子状医薬組成物全体の0.1~20重量、好ましくは、0.5~10重量、より好ましくは、1.0~5重量の範囲であってよいここで、アクアコート登録商標ECD-30の固形分は約30重量である。本発明において徐放性皮膜を被覆することにより形成する徐放性皮膜層被覆粒子の大きさは、10~1000μm、好ましくは、100~300μmの範囲、例えば、約200μmである。iii工程では、前記で得られた徐放性皮膜層被覆粒子を、例えば、転動流動層造粒機中で流動させながら、弱酸性ないし塩基性の有効成分例えば、バルデナフィル塩酸塩3水和物含有溶液をノズルからスプレーして、有効成分含有層薬物含有層と同義。を形成する。有効成分含有溶液は、有効成分を水、アルコール等の溶媒に溶解ないし分散させて用いるが、結合剤としての水溶性ポリマー例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよび滑沢剤例えば、タルクを含んでよい。放出制御型粒子状医薬組成物MRP中の有効成分の配合量は、通常有効成分の種類あるいは医薬用途適応症により適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、抗勃起不全症薬バルデナフィルの場合、バルデナフィルとしてMRP全体の0.5~90重量であり、より好ましくは1~70重量、さらに好ましくは5~50重量、例えば10~20重量である。結合剤の量は、有効成分100重量部に対して0.1~80重量部、好ましくは、1.0~50重量部、更に好ましくは、5.0~20重量部の範囲であってよい。滑沢剤の量は、有効成分100重量部に対して0.1~80重量部、好ましくは、1.0~50重量部、更に好ましくは、5.0~20重量部の範囲であってよい。本発明において有効成分含有層で被覆するにより形成する有効成分含有層被覆粒子の大きさは、10~1000μm、好ましくは、100~300μmの範囲、例えば、約250μmである。iv工程では、前記で得られた有効成分含有層被覆粒子を転動流動層造粒機中で流動させながら、水、アルコール等の溶媒中に胃溶性皮膜材料例えば、オイドラギット登録商標EPOを分散させた分散液をノズルからスプレーして、胃溶性皮膜層被覆粒子放出制御型粒子状医薬組成物MRPを形成する。胃溶性皮膜材料含有分散液中には、乳化剤例えば、ステアリン酸、界面活性剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑沢剤例えば、タルクを含有してよい。胃溶性皮膜層の量および厚さは、目的とする有効成分の溶出プロファイルによって適宜選択することができる。胃溶性皮膜層中の胃溶性ポリマーの量は、通常、MRP全量の5~80重量、好ましくは10~60重量、例えば、20~40重量であってよい。胃溶性皮膜が可塑剤や滑沢剤等の充填剤を含む場合は、胃溶性皮膜層の量は、通常、MRP全量の5~90重量、好ましくは20~80重量、例えば、30~60重量の範囲であってよい。本発明において胃溶性皮膜層で被覆することにより形成する胃溶性皮膜層被覆粒子放出制御型粒子状医薬組成物MRPの大きさは、10~1000μm、好ましくは、100~500μmの範囲、例えば、約300μmである。本発明はまた、所定のラグタイム後に急速に有効薬剤成分の放出が始まる上記の放出制御型粒子状医薬組成物MRPに、有効成分を含有しない速溶粒子を加えてなる、経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPを提供する。適当な味を有する速溶粒子を加えることによって唾液の分泌が促され、嚥下を容易にする。投与形態として取り扱いし易くする効果もある。速溶粒子は、適当な味があり、速溶性を有する粒子であれば特に制限はないが、甘味を有する糖アルコール、更には結合剤を含んでなる顆粒であってよい。糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、および分岐オリゴ糖アルコールなどが挙げられるが、エリスリトールおよびマンニトールが好ましい。結合剤としては特に制限はないが、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖などの糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシなどのデンプン類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース類、並びに、ポビドンポリビニルピロリドン等が挙げられる。これらの内、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポビドンが好ましい。本発明はまた、上記の経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPの製造方法であって、i不活性コアの外側に有機酸含有層を被覆し有機酸含有核粒子を形成する工程、ii第有機酸含有核粒子の外側に徐放性皮膜を被覆する工程、iii該徐放性皮膜層の外側に薬物を含有する層を被覆する工程、iv該有効成分含有層の外側を胃溶性皮膜で被覆して経口投与用の放出制御型粒子状医薬組成物を形成する工程、およびv前記放出制御型粒子状医薬組成物および速溶粒子を混合する工程を含むことを特徴とする、経口投与用粒子状組成物の製造方法を提供する。これらの工程i~vの内、i~iv工程は、前記放出制御型粒子状医薬組成物MRPの製造方法に於ける工程i~ivと同一であり、経口投与用粒子状組成物ODPの製造方法においては、更にv工程を含む点に特徴がある。即ち、経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPの製造方法は、i~iv工程を含む製造方法によって得られた放出制御型粒子状医薬組成物MRPに速溶粒子を混合する工程vを更に含むことを特徴とする。そこで、以下では、工程vについて詳しく説明する。工程vでは、i~iv工程で得られた放出制御型粒子状医薬組成物MRPと別途調製した速溶粒子とを混合して、経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPを得る。速溶粒子は、糖アルコール例えば、エリスリトールおよび結合剤例えば、ポビドンを、水エタノール等を溶媒として、高速攪拌混合機Highshearmixer等を用いて混練した後、円筒造粒機Cylindeicalgranulator等を用いて造粒し、乾燥、篩分けして製造する。更に、流動化剤ないし滑沢剤例えば、軽質無水ケイ酸、帯電抑制剤例えば、タルク、必要に応じて香料も添加することができる。放出制御型粒子状医薬組成物MRPと速溶粒子との混合比は、通常、1:1~20、好ましくは、1:2~10の範囲、例えば1:6であってよい。混合は、例えば、交叉回転式混合機Crossrotarymixer等を用いて行うことができる。混合によって経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPを得る際に、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等の流動化剤ないし滑沢剤、並びにL-メントール等の香料ないし矯味剤等の助剤を加えることができる。特に、流動化剤ないし滑沢剤としての軽質無水ケイ酸及び香料としてのL-メントールの添加が好ましい。流動化剤ないし滑沢剤の添加量は、ODP全量の0.05~5重量、好ましくは0.1~1重量の範囲であり、例えば0.5重量である。香料ないし矯味剤の添加量は、ODP全量の0.005~0.5重量、好ましくは0.01~0.1重量の範囲であり、例えば0.05重量である。本発明はまた、有機酸含有核粒子および徐放性皮膜層の間、徐放性皮膜層および有効成分含有層の間、ならびに有効成分含有層および胃溶性皮膜層の間の少なくとも1つにシールコート皮膜層を設ける工程を含む、前記経口投与用崩壊性粒子状組成物ODPの製造方法を提供する。好ましくは、有機酸含有核粒子および徐放性皮膜層の間、徐放性皮膜層および有効成分を含有する皮膜層の間、ならびに、有効成分を含有する皮膜層および胃溶性皮膜層の間の全てにシールコート皮膜層を設ける工程を含む、前記経口投与用粒子状組成物の製造方法を提供する。本発明は更に、胃溶性皮膜層の上にシールコート皮膜層を設ける工程を含む、前記経口投与用粒子状組成物の製造方法を提供する。シールコート皮膜の存在によって、本発明の目的である1口腔内での初期有効成分溶出の抑制、2その後の上部GI管での速やかな有効成分放出の開始、並びに3ラグタイム後の溶出速度のコントロール、をより一層精度よく達成することができる。シールコート皮膜層を形成する工程を、例えば、有機酸含有核粒子と徐放性皮膜層との間にシールコート皮膜層を形成する場合について説明すると、有機酸含有核粒子を転動流動層造粒機中で流動させながら、皮膜形成性の親水性ポリマー例えば、ヒプロメロース2910とPEG-6000の組み合わせの水溶液をノズルからスプレーすることによって、有機酸含有核粒子上にシールコート皮膜層を形成することができる。皮膜形成性の親水性ポリマーの量は、有機酸含有核粒子100重量部に対して0.2~20重量部、好ましくは、0.5~10重量部の範囲、例えば、2重量部であってよい。本発明の製造方法は、前記の別途調製した速溶粒子の製造方法として、糖類と結合剤を混合し、造粒後乾燥させる工程を含んでなる。即ち、糖類としての糖アルコール例えば、エリスリトールおよび結合剤例えば、ポビドンを、水エタノール等を溶媒として、高速攪拌混合機Highshearmixer等を用いて混練した後、円筒造粒機Cylindericalgranulator等を用いて造粒し、棚式乾燥機Beddryer等を用いて乾燥後、篩分けして粒径を揃え、速溶粒子とすることができる。速溶粒子の粒径は、0.1~1.0mm、好ましくは、0.1~0.3mmであってよい。本発明はまた、前述のとおり、経口投与用錠剤であって、前記放出制御型粒子状医薬組成物MRPと速溶粒子とを含有する原料組成物を打錠することにより得られる口腔内崩壊錠ODTを提供する。錠剤の成形に当たっては、ODPをそのまま、あるいは賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の通常用いられる添加剤を追加することができる。要すれば、更に糖アルコール例えば、エリスリトールおよびマンニトール等を別途加えてもよい。打錠は、例えば単発打錠機やロータリー打錠機を用いて行うことができる。本発明の放出制御型粒子状医薬組成物MRPには、当該分野において慣用される公知の配合処方が利用でき、前記必須成分以外の医薬添加剤としては、医薬的に許容され、添加物として使用される各種添加剤であれば特に制限されない。かかる医薬添加剤としては、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、清涼化剤、着香剤香料、芳香剤、着色剤、発泡剤、安定化剤、抗酸化剤、保存剤、pH調節剤、可溶化剤、溶解補助剤、流動化剤、緩衝剤、基剤、賦形剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。実施例1[徐放性皮膜層SRのない放出制御型粒子状医薬組成物MRPの調製]製剤例4<1>[1有機酸含有層被覆粒子の調製]ヒドロキシプロピルセルロース10gを含む水溶液を撹拌下、フマル酸100g、およびタルク5gを添加して分散させた。この分散液を結晶セルロース粒Celphere登録商標CP-1021000gに対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約60°C、排気温度約28°Cで側方噴霧し、1有機酸含有層被覆粒子]を得た。フマル酸の量は、セルロース核粒子100重量部に対して10重量部であった。計1115g<2>[2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース20g、およびポリエチレングリコールマクロゴール60005gを含む水溶液を、上記で得た1有機酸含有層被覆粒子に対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約85°C、排気温度約42°Cで側方噴霧し、[2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]を得た。計1140g<3>[3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]ヒドロキシプロピルセルロース32gを含む水溶液を撹拌下、バルデナフィル塩酸塩3水和物BayerHC社製320g、およびタルク16gを添加して分散させた。この分散液を、上記で得た2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子456gに対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約55°C、排気温度約28°Cで側方噴霧し、[3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子を得た。計824g<4>[4シールコート被覆/3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース16g、およびポリエチレングリコールマクロゴール60004gを含む水溶液を、上記で得た[3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子に対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約85°C、排気温度約40°Cで側方噴霧し、[4シールコート被覆/3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子を得た。計844g<5>[5胃溶性皮膜被覆/4シールコート被覆/3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]ラウリル硫酸ナトリウム20gを含む水溶液を撹拌下、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEオイドラギット登録商標EPO200g、およびステアリン酸30gを添加して分散させた。続いて、タルク70gを撹拌下に加えて分散液を調製した。この分散液を、上記で得た[4シールコート被覆/3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子320gに対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約45°C、排気温度約28°Cで側方噴霧し、本発明の放出制御型粒子状医薬組成物MRPである、[5胃溶性皮膜被覆/4シールコート被覆/3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]製剤例4:表2参照を得た。胃溶性皮膜の被覆量は、[4シールコート被覆/3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]100重量部に対して100重量部であった。計640g。得られたMRP粒子の平均粒径は267μm、有効成分バルデナフィルの含有量は約16重量であった。徐放性皮膜層SRのない製剤例1、2及び3も上記実施例1と同様にして製造することができる。実施例2[徐放性皮膜層SRを有する放出制御型粒子状医薬組成物MRPの調製]製剤例10<1>[1有機酸含有層被覆粒子の調製]ヒドロキシプロピルセルロース20gを含む水溶液を撹拌下、フマル酸200g、およびタルク10gを添加して分散させた。この分散液を結晶セルロース粒Celphere登録商標CP-1021000gに対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約65°C、排気温度約30°Cで側方噴霧し、1有機酸含有層被覆粒子]を得た。フマル酸の量は、セルロース核粒子100重量部に対して20重量部であった。計1230g<2>[2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース24g、およびポリエチレングリコールマクロゴール60006gを含む水溶液を、上記で得た1有機酸含有層被覆粒子に対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約80°C、排気温度約42°Cで側方噴霧し、[2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]を得た。計1260g<3>[3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]エチルセルロース水分散液Aquacoat登録商標ECD-30400g固形分120g、およびクエン酸トリエチル15gを含む水分散液を、上記で得た[2シールコート被覆/1有機酸含有被覆粒子]450gに対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約75°C、排気温度約32°Cで側方噴霧し、[3有効成分含有層被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子を得た。徐放性皮膜の被覆量は、[2シールコート被覆/1有機酸含有被覆粒子]100重量部に対して30重量部であった。計585g<4>[4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース12g、およびポリエチレングリコールマクロゴール60003gを含む水溶液を、上記で得た[3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]に対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約80°C、排気温度約40°Cで側方噴霧した。噴霧完了後、引き続き、吸気温度85°C排気温度は成り行きで90分間の熱処理により皮膜を熟成させ、[4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]を得た。計600g<5>[5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]ヒドロキシプロピルセルロース20gを含む水溶液を撹拌下、バルデナフィル塩酸塩3水和物BayerHC社製200g、およびタルク10gを添加して分散させた。この分散液を、上記で得た[4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]420gに対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約50°C、排気温度約28°Cで側方噴霧し、[5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]を得た。計650g<6>[6シールコート被覆/5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース12g、およびポリエチレングリコールマクロゴール60003gを含む水溶液を、上記で得た[5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]に対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約85°C、排気温度約42°Cで側方噴霧し、[6シールコート被覆/5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]を得た。計665g<7>[7胃溶性皮膜被覆/6シールコート被覆/5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]ラウリル硫酸ナトリウム15gを含む水溶液を撹拌下、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEオイドラギット登録商標EPO150g、およびステアリン酸22.5gを添加して分散させた。続いて、タルク52.5gを撹拌下に加えて分散液を調製した。この分散液を、上記で得た[6シールコート被覆/5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]320gに対して、転動流動層造粒機を用いて、吸気温度約42°C、排気温度約27°Cで側方噴霧し、本発明の放出制御型粒子状医薬組成物MRPである、[7胃溶性皮膜被覆/6シールコート被覆/5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]製剤例10:表4を得た。胃溶性皮膜の被覆量は、[6シールコート被覆/5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子]100重量部に対して75重量部であった。計560g。得られたMRP粒子の平均粒径は276μm、有効成分バルデナフィルの含有量は約14重量であった。徐放性皮膜層SRを有する後記製剤例5-9、11-18及び20も上記実施例2と同様にして製造することができる。比較例1[有機酸含有層不存在の粒子製剤]比較製剤例4実施例1における<1>[1有機酸含有層被覆粒子の調製]工程、および<2>[2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子の調製]工程を省略した以外は、実施例1に準じて粒子状医薬組成物を調製した。即ち、得られた粒子状医薬組成物は、[4胃溶性皮膜被覆/3シールコート被覆/2有効成分含有層被覆/1不活性コア粒子]からなる4層構造を有しており、有機酸含有層は存在しない。なお、胃溶性皮膜の被覆量は、[3シールコート被覆/2有効成分含有層被覆/1不活性コア粒子]100重量部に対して32.4重量部とした。得られた[4胃溶性皮膜被覆/3シールコート被覆/2有効成分含有層被覆/1不活性コア粒子]の平均粒径は237μm、有効成分バルデナフィルの含有量は約28重量であった比較製剤例4:表1参照。有機酸含有層不存在の粒子製剤である比較製剤例3も上記比較例1と同様にして製造することができる。また、比較製剤例1及び2も上記比較例1及び上記実施例2に準じ、5シールコート被覆オーバーコート4徐放性皮膜被覆/3シールコート被覆/2有効成分含有層被覆/1不活性コア粒子の順序で各工程を適宜選択し、製造することができる。実施例3[放出制御型粒子状医薬組成物MRP:比較製剤例1~4並びに製剤例1~18及び20からの有効成分バルデナフィル溶出プロファイル]実施例1および2で得られた放出制御型粒子状医薬組成物MRP、ならびに、比較例1並びにそれらに準じて得た粒子状医薬組成物について、有効成分バルデナフィルの溶出プロファイルを測定した。溶出試験は、日本薬局方一般試験法6.10溶出試験法のパドル法装置2に従って行った。即ち、37°Cに設定した恒温水槽中の撹拌層内に所定のpHに調製した試験液900mLを入れ、バルデナフィル10mgに相当する量のMRPを分散させる。パドルを50rpm又は100rpmで撹拌しつつ、所定時間毎にサンプリングを行い、メンブランフィルターによるろ液につき、日本薬局方一般試験法2.24紫外可視吸光度測定法又は2.01液体クロマトグラフィーによりバルデナフィルの溶出量をモニターした液体クロマトグラフィーではフマル酸の放出量も同時にモニター。得られた結果を図4~15に示す。尚、図4~15中、Controlは、市販品レビトラ登録商標錠10mgであり、Comp.1~4並びにEx.1~18及び20はそれぞれ、比較製剤例1~4並びに製剤例1~18及び20を表す。また、表8~15にはMRPの1溶出時間t1分t1分と表示することもある。;本発明のラグタイムの定義である1溶出するまでに要する時間を表す。並びに15分後溶出率d15分d15分と表示することもある。;ラグタイム後の溶出速度の指標である。を示す。表8~15中、Controlは、市販品レビトラ登録商標錠10mgである。これら溶出プロファイルの結果が示唆することを以下に要約する。比較製剤例1及び2:有効成分層の外側に徐放性皮膜を施すことにより、短時間のラグタイムが生じるが比較製剤例1、ラグタイムを延ばすため皮膜を厚くするほどラグタイム後の溶出は抑制される。徐放性皮膜と水溶性高分子の混合皮膜は、徐放性皮膜単味と本質的に同じ問題をかかえる比較製剤例2。比較製剤例3及び4:有効成分層の外側に胃溶性皮膜を施すことにより、口腔内のpHpH6.8における溶出を抑制できる。ただし、皮膜が厚いと長時間経過してもほとんど溶出せず比較製剤例4、薄いと皮膜の不完全さに基づく溶出の加速短時間のラグタイムが見られるものの、その後の放出は不完全であり、再現性は全く期待できない比較製剤例3。製剤例1-4徐放性皮膜なし実施例:胃溶性皮膜の厚みでラグタイム、フマル酸の量でラグタイム後の溶出率を調整可能であるpH6.8。また酸性では速放である。製剤例5-10徐放性皮膜あり実施例:徐放性皮膜の厚みでラグタイム後の溶出速度も調整可能であるpH6.8。また酸性ではやはり速放である。製剤例11-18及び20:徐放性皮膜がエチルセルロース水分散液アクアコートECD-30でもアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液オイドラギットNE30Dでも溶出プロファイルは精密に制御されており、すなわち半透膜であれば適用可能であることを示唆する。また、製剤例16より、要すれば放出制御型粒子状医薬組成物MRPの表面修飾も可能で、例えばエリスリトールを10被覆しても溶出特性は維持されることがわかる。実施例4放出制御型粒子状医薬組成物MRP:製剤例12からの有効成分バルデナフィルおよびフマル酸の溶出プロファイルの比較実施例2に準じて調製した放出制御型粒子状医薬組成物7胃溶性皮膜被覆/6シールコート被覆/5有効成分含有層被覆/4シールコート被覆/3徐放性皮膜被覆/2シールコート被覆/1有機酸含有層被覆粒子MRPを用いて、実施例3に準じてバルデナフィルおよびフマル酸の溶出プロファイルを同時測定した。測定に用いたMRPの層構成と各層の組成は表4中の製剤例12で、溶出プロファイルは図11のとおりである。図中、Ex.12は製剤例12のことを表し、FAatpH1.2、FAatpH5.0及びFAatpH6.8はそれぞれ、pH1.2におけるフマル酸、pH5.0におけるフマル酸及びpH6.8におけるフマル酸を表す。その溶出プロファイルの結果から、下記のことがわかる。即ち、製剤例12は、弱酸性から中性pH5以上において、ラグタイムは有機酸の放出開始と一致同期し、有機酸は制御された放出速度に応じて最外層オイドラギットEの一部又は全部を溶解し、外液に曝されて表面積が増大した有効成分の溶出が始まる。また、酸性pH1.2では最外層から溶解が進行するので、有機酸の放出よりより先に有効成分が溶出する速放。実施例5[非活性速溶粒子の調製]エリスリトール980g及びポビドン20gを高速攪拌造粒機に入れ、75エタノールを湿潤剤として加え、練合した。この練合物を円筒造粒機を用いて造粒し、棚式乾燥機で乾燥した。網式整粒機で粒径を調整し、非活性速溶粒子を得た。[経口投与用粒子状組成物ODPの調製]実施例2に準じて得られた[徐放性皮膜層を有する放出制御型粒子状医薬組成物製剤例12]69.8g及び上記で得た[非活性速溶粒子]930.2gを混合し、経口投与用粒子状組成物ODP1000gを調製した製剤例19。有効成分バルデナフィルの含有量は約1重量であった。製剤例22-24の経口投与用粒子状組成物ODPも上記実施例5と同様にして製造することができる。[口腔内崩壊錠ODTの調製]製剤例21の口腔内崩壊錠ODTは、実施例2で製造した放出制御型粒子状医薬組成物MRP製剤例10に流動化剤軽質無水ケイ酸を加え製剤例20、[非活性速溶粒子]及び滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムと混合後、圧縮成型し、日本特許第2919771号に記載の硬化処理を施すことにより得た。実施例6[経口投与用粒子状組成物からの有効成分バルデナフィルの溶出プロファイル]実施例5またはそれに準じて調製した経口投与用粒子状組成物ODP及び口腔内崩壊錠ODTを用いて、実施例3と同様に、有効成分バルデナフィルの溶出プロファイルを測定した。得られた結果を図12~16に示す。図12及び13中、Controlは、市販品レビトラ登録商標錠10mgであり、図16中、Controlは、市販品レビトラ登録商標錠20mgであり、図12~16中、Ex.12、19、21、22、23及び24はそれぞれ、製剤例12、19、21、22、23及び24を表す。図13中Ex.19,6Mとは、Ex.19の経口投与用粒子状組成物ODP粒子を乾燥剤とともに包装し、加速試験条件下40°C/75RH相対湿度、6ヵ月間保存したサンプルを表す。Ex.19,6Mの経口投与用粒子状組成物ODPの溶出特性はEx.19の経口投与用粒子状組成物ODPからほとんど変化しておらず、長期的な安定性を示唆する。また、表14~16にはODP並びにODTの1溶出時間t1分;本発明のラグタイムの定義である1溶出するまでに要する時間並びに15分後溶出率d15分;ラグタイム後の溶出速度の指標を示す。表14~15中、Controlは、市販品レビトラ登録商標錠10mgであり、表16中、Controlは、市販品レビトラ登録商標錠20mgであり、表15中製剤例19,6Mとは、製剤例19の経口投与用粒子状組成物ODP粒子を乾燥剤とともに包装し、加速試験条件下40°C/75RH相対湿度、6ヵ月間保存したサンプルを表す。製剤例19、21、22、23及び24の経口投与用粒子状組成物ODP又は口腔内崩壊錠ODTのように、唾液の分泌を促す甘味成分別途調製した速溶顆粒、必要に応じて流動化剤ないし滑沢剤や香料等を加えて分包化ないし錠剤化すると、服用や持ち運びに便利であると同時に、溶出特性は維持され、安定性も良好6ヵ月間の加速試験であった。比較製剤例1~4及び製剤例1~24の処方を以下の表1~7に示し、1溶出時間t1分並びに15分後溶出率d15分を以下の表8~16に示す。表1[有機酸含有層不存在の粒子製剤:比較製剤例1~4]表2[徐放性皮膜層SRのない放出制御型粒子状医薬組成物MRP:製剤例1~4]表3[徐放性皮膜層SRを有する放出制御型粒子状医薬組成物MRP:製剤例5~8]表4[徐放性皮膜層SRを有する放出制御型粒子状医薬組成物MRP:製剤例9~12]表5[徐放性皮膜層SRを有する放出制御型粒子状医薬組成物MRP:製剤例13~16]表6[徐放性皮膜層SRを有する放出制御型粒子状医薬組成物MRP又はMRPを用いた経口投与用粒子状組成物ODP:製造例17~20]表7[徐放性皮膜層SRを有する放出制御型粒子状医薬組成物MRPを用いた経口投与用粒子状組成物ODP又は口腔内崩壊錠ODT:製造例21~24]表8[Control市販品レビトラ登録商標錠10mg及びMRPのpH1.2における1溶出時間t1分及び15分後溶出率d15分:バルデナフィル10mg相当量分散、パドルを50rpmで攪拌、900ml試験液使用:図4に対応する。]表9[Control市販品レビトラ登録商標錠10mg及びMRPのpH1.2における1溶出時間t1分及び15分後溶出率d15分:バルデナフィル10mg相当量分散、パドルを50rpmで攪拌、900ml試験液使用:図6及び8に対応する。]表10[Control市販品レビトラ登録商標錠10mg及びMRPのpH6.8における1溶出時間t1分及び15分後溶出率d15分:バルデナフィル10mg相当量分散、パドルを50rpmで攪拌、900ml試験液使用:図5に対応する。]表11[Control市販品レビトラ登録商標錠10mg及びMRPのpH6.8における1溶出時間t1分及び15分後溶出率d15分:バルデナフィル10mg相当量分散、パドルを50rpmで攪拌、900ml試験液使用:図7及び9に対応する。]表12[Control市販品レビトラ登録商標錠10mg及びMRPのpH6.8における1溶出時間t1分及び15分後溶出率d15分:バルデナフィル10mg相当量分散、パドルを100rpmで攪拌、900ml試験液使用:図10に対応する。]表13[MRPのpH1.2、5.0及び6.8における1溶出時間t1分及び15分後溶出率d15分:バルデナフィル10mg相当量分散、パドルを50rpmで攪拌、900ml試験液使用:図11に対応する。]表14[Control市販品レビトラ登録商標錠10mg、MRP、ODP及びODTのpH1.2における1溶出時間t1分及び15分後溶出率d15分:バルデナフィル10mg相当量分散、パドルを50rpmで攪拌、900ml試験液使用:図12及び14に対応する。]表15[Control市販品レビトラ登録商標錠10mg、MRP、ODP及びODTのpH6.8における1溶出時間t1分及び15分後溶出率d15分:バルデナフィル10mg相当量分散、パドルを50rpmで攪拌、900ml試験液使用:図13及び15に対応する。]表16[Control市販品レビトラ登録商標錠20mg及びODPのpH6.8における1溶出時間t1分及び15分後溶出率d15分:バルデナフィル20mg相当量分散、パドルを100rpmで攪拌、900ml試験液使用:図16に対応する。]"