"ヒトモエシンの活性化を阻害できるモエシン阻害剤を含む組成物。モエシン阻害剤が、ヒトモエシンのC末端テールドメインと結合する単離抗体である、請求項1に記載の組成物。ヒトモエシンのリン酸化部位Thr558を遮断する、請求項2に記載の組成物。モエシン阻害剤が、ヒトモエシンのC末端テールドメイン配列番号1の少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を有する末端切断型モエシン断片を含む、請求項1に記載の組成物。末端切断型モエシン断片が、リン酸化部位Thr558を含む、請求項4に記載の組成物。Thr558のリン酸化について、全長ヒトモエシンと競合できる、請求項5に記載の組成物。末端切断型モエシン断片が、配列GRDKYKTLRQIRQ配列番号2の少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含む、請求項4に記載の組成物。モエシン阻害剤が、ヒトモエシンのThr558のリン酸化に干渉できる小分子化合物を含む、請求項1に記載の組成物。上皮または内皮細胞の増殖を阻害する、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。上皮または内皮細胞のアポトーシスを促進する、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。対象において異常なモエシン活性化と関連している障害または病的状態を治療するための方法であって、対象に、前記の請求項のいずれかに記載の、有効量のモエシン阻害剤を投与するステップを含む、方法。障害が、癌である、請求項11に記載の方法。障害が、呼吸器系と関連している、請求項11に記載の方法。病的状態が、臓器の線維症である、請求項11に記載の方法。線維症が、肺線維症、嚢胞性線維症、硬変、心内膜心筋線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、クローン病、ケロイド、全身性硬化症または進行性塊状線維症である、請求項14に記載の方法。病的状態が、肺動脈性肺高血圧症である、請求項11に記載の方法。対象に、有効量の、モエシン阻害剤との組合せ使用に適した第2の治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。第2の治療薬が、サイトカインである、請求項17に記載の方法。サイトカインが、炎症促進性サイトカインである、請求項18に記載の方法。炎症促進性サイトカインが、TNF-α、TNF-β、IL-1またはIL-6である、請求項19に記載の方法。対象において異常なモエシン活性化と関連している障害または病的状態を治療するために有用な医薬組成物であって、請求項1から10のいずれかに記載の組成物および担体を含む医薬組成物。第2の治療薬をさらに含む、請求項21に記載の医薬組成物。第2の治療薬が、サイトカインである、請求項22に記載の医薬組成物。サイトカインが、炎症促進性サイトカインである、請求項23に記載の医薬組成物。炎症促進性サイトカインが、TNF-α、TNF-β、IL-1またはIL-6である、請求項24に記載の医薬組成物。本願は、invitroまたはinvivoにおいてモエシン活性をモジュレートするための組成物および方法を提供する。一実施形態では、モエシン機能は、モエシン活性化の阻害によってモジュレートされる。モエシンモジュレーターは、癌、線維症および呼吸器障害などのモエシンの異常な活性化と関連している障害および病的状態を治療するために治療上使用できる。一実施形態では、モエシンモジュレーターは、ヒトモエシンのC末端テールドメインと結合する単離抗体である。一実施形態では、モエシンテールドメインとの抗体の結合は、テールドメイン内のThr558のリン酸化に干渉するか、または遮断し、それによって、モエシンが活性化されるのを遮断する。一態様では、モエシンモジュレーターは、ヒトモエシンのC末端テールドメイン配列番号1の少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を有する末端切断型モエシン断片を含む。このような断片は、Thr558リン酸化のための天然モエシンの、そのプロテインキナーゼとの相互作用に、競合結合によって干渉し、それによって、天然モエシンが活性化されるのを遮断できる。ヒトモエシンのC末端テールドメインアミノ酸配列は、以下のとおりである:HVAEPAENEQDEQDENGAEASADLRADAMAKDRSEEERTTEAEKNERVQKHLKALTSELANARDESKKTANDMIHAENMRLGRDKYKTLRQIRQGNTKQRIDEFESM配列番号1一実施形態では、モエシン断片モジュレーターは、Thr558部位の周囲の残基、例えば、配列GRDKYKTLRQIRQ配列番号2を含む。一態様では、モエシンモジュレーターは、ヒトモエシンのThr558のリン酸化に干渉できる小分子化合物を含む。このような小分子阻害剤は、Thr558部位と直接結合し、遮断する場合も、コンホメーション変化または障害hindrancesを引き起こすモエシン上の位置と結合する場合もあり、それによって、Thr558部位をプロテインキナーゼとの結合から遮断する。一実施形態では、本願のモエシンモジュレーターは、モエシンの、その結合パートナー例えば、構造タンパク質またはモエシン基質との相互作用に干渉し、それによって、細胞骨格またはそのシグナル伝達経路におけるモエシンの構造的役割を混乱させる。一態様では、本願のモエシンモジュレーターは、細胞傷害性薬剤などの毒素と連結される。これらの分子/物質は、放射線照射および/または化学療法薬などの付加薬剤/増強剤と組み合わせて処方または投与されてもよい。本願はまた、モエシンの異常な活性化と関連している疾患または病的状態をモジュレートするのに有用な方法を提供する。したがって、一態様では、本願は、対象においてモエシン活性化をモジュレートする方法を提供し、前記方法は、対象に、Thr558のリン酸化を阻害する本願のモジュレーター分子を投与し、それによって、モエシン活性化がモジュレートされるステップを含む。モエシンは、例えば、細胞増殖、細胞生存、細胞遊走、細胞形態形成および細胞アポトーシスを含めた、多数の生物学的および生理学的機能にとって重要である複数の細胞構造およびシグナル伝達経路に関与している。したがって、別の態様では、本願は、モエシンに活性化される細胞成長例えば、増殖および/または生存を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞または組織を、本願のモエシンモジュレーターと接触させ、それによって、モエシン活性化と関連している細胞増殖が阻害されるステップを含む。さらに別の態様では、本願は、モエシンによって活性化される細胞増殖を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞または組織を、有効量の本願のモジュレーター分子と接触させ、それによって、モエシン活性化と関連している細胞増殖が阻害されるステップを含む。一実施形態では、本願は、細胞または組織においてアポトーシスを誘導または促進する方法を提供し、前記方法は、標的細胞または組織を、有効量の本願のモジュレーター分子と接触させ、それによって、細胞または組織のアポトーシスを誘導または促進するステップを含む。標的細胞または組織は、癌性細胞/組織、上皮細胞/組織または内皮細胞/組織であり得る。一態様では、本願は、対象において異常なモエシン活性化と関連している病的状態を治療する方法を提供し;前記方法は、対象に、有効量の本願のモジュレーター分子を投与し、それによって、前記状態が治療されるステップを含む。一態様では、本願は、モエシンの異常な活性化を有する細胞を含む癌性腫瘍を有する哺乳類を治療的に治療する方法を提供し、前記方法は、前記哺乳類に、有効量の本願のモジュレーター分子を投与し、それによって、前記哺乳類を効果的に治療するステップを含む。一態様では、本願は、モエシンの異常な活性化と関連している細胞増殖性障害を治療または予防する方法を提供し、前記方法は、このような治療を必要とする対象に、有効量の本願のモジュレーター分子を投与し、それによって、前記細胞増殖性障害を効果的に治療または予防するステップを含む。一実施形態では、前記増殖性障害は、癌である。さらに別の実施形態では、前記増殖性障害は、肺線維症、嚢胞性線維症、硬変、心内膜心筋線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、クローン病、ケロイド、全身性硬化症または進行性塊状線維症などの臓器線維症である。一実施形態では、本願の方法において標的とされる細胞は、癌細胞である。例えば、癌細胞は、乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、乳頭癌腫細胞例えば、甲状腺の、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、卵巣癌細胞、子宮頸癌細胞、中枢神経系癌細胞、骨肉腫細胞、腎癌腫細胞、肝細胞癌腫細胞、膀胱癌細胞、前立腺癌細胞、胃癌腫細胞、頭頸部扁平上皮癌腫細胞、黒色腫細胞および白血病細胞からなる群から選択されるものであり得る。一実施形態では、本願の方法において標的とされる細胞は、過剰増殖および/または過形成性細胞である。一実施形態では、本願の方法において標的とされる細胞は、異形成細胞である。さらに別の実施形態では、本願の方法において標的とされる細胞は、転移性細胞である。本願の組成物は、追加の治療薬と組み合わせて使用してもよい。一実施形態では、本願の組成物は、炎症促進性サイトカインなどの1種または複数のサイトカインと組み合わせて使用してもよい。本願の組成物との組合せにおいて有用な炎症促進性サイトカインの例として、それだけには限らないが、TNFTNF-αおよびTNF-β、IL-1およびIL-6が挙げられる。一実施形態では、本願の治療の方法は、標的とされる細胞および/または組織例えば、癌細胞が、放射線照射治療、化学療法薬またはその他の細胞傷害性薬剤に曝されるステップをさらに含む。一態様では、本願は、本願の1種または複数のモジュレーター分子および担体を含む組成物を提供する。一実施形態では、担体は、薬学的に許容される。本願の実施では、別段に示されない限り、当技術分野の技術の範囲内である、分子生物学組換え技術を含む、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来技術を使用する。このような技術は、MolecularCloning:ALaboratoryManual、第2版Sambrookら、1989年;OligonucleotideSynthesisM.J.Gait編、1984年;AnimalCellCultureR.I.Freshney編、1987年;MethodsinEnzymologyシリーズAcademicPress,Inc.;CurrentProtocolsinMolecularBiologyF.M.Ausubelら編、1987年および定期的更新;PCR:ThePolymeraseChainReactionMullisら編、1994年などの文献において十分に説明されている。本願において使用されるプライマー、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、当技術分野で公知の標準技術を使用して作製できる。別段の定義のない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野において当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。Singletonら、DictionaryofMicrobiologyandMolecularBiology第2版、J.WileySonsNewYork、N.Y.1994年およびMarch、AdvancedOrganicChemistryReactions,MechanismsandStructure第4版、JohnWileySonsNewYork、N.Y.1992年は、当業者に、本願において使用される用語の多くの一般指針を提供する。定義用語モエシンは、LankesおよびFurthmayr1991年Proc.Natl.Acad.Sci.、88:8297~8301頁に記載されるように、membrane-organizingextensionspikeproteinを表す。全長ヒトモエシンタンパク質は、配列番号3に示されるアミノ酸配列図1を有する577個のアミノ酸のポリペプチドである。モエシンタンパク質は、以下に詳細に定義される、3つのドメイン:N末端FERMドメイン、ヘリックスドメインおよびC末端テールドメインからなる。それは、ERMエズリン-ラディキシン-モエシンファミリーに属する。3種のERMタンパク質は、細胞膜のすぐ下の細胞質において主に発現され、高度の配列相同性を共有し、細胞膜とアクチン細胞骨格間を連結するタンパク質として作用する。さらに、ヒトモエシンタンパク質は、マウスおよびウシモエシンなどのその他の種に由来するモエシンと高度の配列相同性を共有する。Satoら1992年J.CellSci.103:131~143頁。用語末端切断型モエシン断片とは、全長野生型モエシンタンパク質よりも短いモエシンポリペプチドの一部を指す。特に、この用語は、モエシンの特別なドメイン以下でさらに詳述される、N末端FERMドメイン、ヘリックスドメインまたはC末端テールドメイン内のアミノ酸配列を有する、10個のアミノ酸またはそれ以上のポリペプチドを包含する。ドメイン特異的抗モエシン自己抗体と結合できるこのようなモエシン断片は、本願において有用である。ヒトモエシンタンパク質のN末端FERMドメインとは、タンパク質のアミノ末端に構造的に近接し、タンパク質の細胞膜への局在化および接着分子との相互作用に機能的に関与する野生型ヒトモエシンタンパク質の球状部分を指す。FERMドメインは、バンド4.1タンパク質とのその相同性のために、bandfour-point-one,ezrin,radixin,moesin相同性ドメインを表し、バンド4.1スーパーファミリーのメンバーを定義し、これは、赤血球バンド4.1、タリンおよびエズリン-ラディキシン-モエシンERMタンパク質ファミリーなどの細胞骨格タンパク質ならびにいくつかのチロシンキナーゼおよびホスファターゼおよび腫瘍抑制タンパク質マーリンを含む。具体的には、この用語は、成熟型のヒトモエシンタンパク質の最初の約297個のアミノ酸残基例えば、アミノ酸残基1~297を指す。ある特定の文献では、同じドメインが、N-ERM関連ドメインN-ERMADとしても知られており、これは本明細書における定義に含まれる。Bretscherら1995年Biochem.34、16830~7頁。ヒトモエシンタンパク質のC末端テールドメインとは、タンパク質のカルボキシ末端に構造的に近接し、アクチンフィラメントとの結合およびそれとの相互作用に機能的に関与している野生型ヒトモエシンタンパク質の一部を指す。モエシンのテールドメインは、正に帯電しており、伸びた、メアンダーmeandering構造をとる。具体的には、この用語は、ヒトモエシンタンパク質の最後の約107個のアミノ酸残基例えば、アミノ酸残基471~577を指す。ある特定の文献では、同じドメインが、C-ERM関連ドメインC-ERMADとしても知られており、これは本明細書における定義に含まれる。Bretscherら1995年。C末端テールドメインの最後の34個のアミノ酸残基は、ERMタンパク質の中で高度に保存されており、F-アクチンとの結合のための領域を形成する。F-アクチン結合領域内には、タンパク質の活性化の間にリン酸化されるトレオニン残基が存在する野生型ヒトモエシン中のThr558。ヒトモエシンタンパク質のヘリックスドメインとは、N末端FERMドメインとC末端テールドメインの間に存在する野生型ヒトモエシンの中央部分を指す。伸びたαヘリックス構造をとり、2つの末端ドメインの間のリンカーとして作用する。具体的には、この用語は、ヒトモエシンタンパク質のおよそアミノ酸残基298~470を包含する領域を指す。ペプチドまたはポリペプチド配列に関してアミノ酸配列同一性パーセントとは、配列をアラインし、必要に応じて、最大の配列同一性パーセントを達成するようギャップを導入した後に、保存的置換はいずれも配列同一性の一部として考慮せずに、特定のペプチドまたはポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定することを目的とするアラインメントは、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGNまたはMegalignDNASTARソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して当技術分野の技術の範囲内の種々の方法で達成できる。当業者ならば、比較されている配列の全長にわたって最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含め、アラインメントを測定するための適当なパラメータを決定できる。異常なモエシン活性化と関連している障害または病的状態とは、対象におけるモエシンの異常な活性化によって引き起こされるか、または促進される障害または状態を指す。少なくとも部分的には、モエシンタンパク質のC末端テールドメイン内のThr558のリン酸化によるモエシンの異常な活性化は、異常な上皮または内皮細胞に関与する疾患の過程および状態に関与している。異常なモエシン活性化と関連している例示的病的状態として、それだけには限らないが、腫瘍成長および転移、臓器および組織の線維症、肺動脈性肺高血圧症および炎症が挙げられる。本明細書において使用される場合、腫瘍とは、悪性であろうと、良性であろうと、すべての腫瘍性細胞成長および増殖ならびにすべての前癌性および癌性細胞および組織を指す。用語癌、癌性、細胞増殖性障害、増殖性障害および腫瘍は、本明細書において言及される場合相互に排他的ではない。用語癌および癌性とは、通常、未制御の細胞成長/増殖を特徴とする哺乳類における生理学的条件を指すか、または説明する。癌の例として、それだけには限らないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病が挙げられる。このような癌のより具体的な例として、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌腫、肺の扁平上皮癌腫、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫および種々の種類の頭頸部癌が挙げられる。本明細書において自己免疫障害または自己免疫疾患とは、個体自身の物質および組織に対して向けられた免疫応答から生じる疾患または障害である。自己免疫疾患または障害の例として、それだけには限らないが、乾癬および皮膚炎例えば、アトピー性皮膚炎を含めた炎症性皮膚疾患などの炎症応答;全身性強皮症および硬化症;炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎などと関連する応答;呼吸窮迫症候群成人性呼吸窮迫症候群;ARDSを含む;皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ブドウ膜炎;大腸炎;糸球体腎炎;湿疹および喘息などのアレルギー状態ならびにT細胞の浸潤および慢性炎症応答に関与するその他の状態;アテローム性動脈硬化症;白血球接着欠乏症;関節リウマチ;全身性紅斑性狼瘡SLEそれだけには限らないが、ループス腎炎、皮膚ループスを含む;真性糖尿病例えば、I型真性糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病;多発性硬化症;レイノー症候群;自己免疫性甲状腺炎;橋本甲状腺炎;アレルギー性脳脊髄炎;シェーグレン症候群;若年発症糖尿病;ならびに結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎において通常見られるサイトカインおよびTリンパ球によって媒介される急性および遅延型過敏症と関連している免疫応答;悪性貧血アジソン病;白血球血管外漏出に関与する疾患;中枢神経系CNS炎症性障害;多臓器損傷症候群;溶血性貧血それだけには限らないが、クリオグロブリン血症cryoglobinemiaまたはクームス陽性貧血を含む;重症筋無力症;抗原抗体複合体媒介性疾患;抗糸球体基底膜疾患;抗リン脂質症候群;アレルギー性神経炎;グレーブス病;ランバートイートン筋無力症候群;水疱性類天疱瘡pemphigoidbullous;天疱瘡;自己免疫多腺性内分泌障害;ライター病;全身硬直症候群;ベーチェット病;巨細胞性動脈炎;免疫複合体腎炎;IgA腎症;IgM多発ニューロパチー;免疫血小板減少性紫斑病YIPまたは自己免疫血小板減少症などが挙げられる。本明細書で使用される場合、治療とは、治療されている個体または細胞の自然経過を変更しようとする、予防のためか、または臨床病理の間に実施できる臨床的介入を指す。治療の望ましい効果として、疾患の発生または再発の防止、症状の軽減、疾患の任意の直接的または間接的病理学的結果の低減、転移の防止、疾患進行速度の低下、疾患状態の寛解または緩和、予後の緩解または改善が挙げられる。一部の実施形態では、本願の抗体は、疾患または障害の発生を遅延するために使用される。有効量とは、所望の治療結果または予防結果を達成するために必要な投与量および期間で有効な量を指す。本願の物質/分子、アゴニストまたはアンタゴニストの治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重ならびに物質/分子、アゴニストまたはアンタゴニストの、個体において所望の応答を誘発する能力などの因子に従って変わり得る。治療有効量とはまた、物質/分子、アゴニストまたはアンタゴニストの治療上有益な効果が、任意の毒性または有害な効果を上回るものである。予防有効量とは、所望の予防的結果を達成するために必要な投与量および期間で有効な量を指す。必ずしも必要ではないが、通常、疾患の前か、または疾患の早期ステージでは、対象において予防的用量が使用されるので、予防有効量は、治療有効量よりも少ないものとなる。本明細書において使用される場合、用語薬学的に許容されるとは、薬剤投与と適合する、任意の成分例えば、生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤を指す。本明細書において使用される場合、用語細胞傷害性薬剤とは、細胞の機能を阻害または妨げる、および/または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32およびLuの放射性同位体、化学療法薬、例えば、メトトレキセート、アドリアマイシンadriamicin、ビンカアルカロイドビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシンまたはその他のインターカレート剤、核酸分解酵素などの酵素およびその断片、抗生物質および小分子毒素または細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素などの毒素その断片および/または変異体を含むならびに以下に開示される種々の抗腫瘍剤または抗癌剤を含むものとする。その他の細胞傷害性薬剤は、以下に記載されている。殺腫瘍剤は、腫瘍細胞の破壊を引き起こす。化学療法薬は、癌の治療において有用な化合物である。化学療法薬の例として、チオテパおよびCYTOXAN登録商標シクロスホスファミドcyclosphosphamideなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドーパbenzodopa、カルボコン、メツレドーパmeturedopaおよびウレドーパuredopaなどのアジリジン;エチレンイミンおよびアルトレタミンを含めたメチラメラミンmethylamelamines、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミドtrietylenephosphoramide、トリエチレンチオホスホラミドtriethiylenethiophosphoramideおよびトリメチロロメラミン;アセトゲニンとりわけ、ブラタシンおよびブラタシノン;δ-9-テトラヒドロカンナビノールドロナビノール、MARINOL登録商標;β-ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトセシン合成類似体トポテカンHYCAMTIN登録商標、CPT-11イリノテカン、CAMPTOSAR登録商標、アセチルカンプトテシン、スコポレクチンscopolectinおよび9-アミノカンプトテシンを含む;ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む;ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8;ドラスタチン;デュオカルマイシン合成類似体、KW-2189およびCB1-TM1を含む;エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコディクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、クロルナファジン、コロホスファミドcholophosphamide、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチンranimnustineなどのニトロソウレアnitrosureas;エネジイン抗生物質例えば、カリケアマイシン、とりわけ、カリケアマイシンγ1IおよびカリケアマイシンωI1例えば、Agnew、ChemIntl.Ed.Engl.、33:183~186頁1994年参照のことなどの抗生物質;ジネマイシンAを含めたジネマイシン;エスペラマイシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシンauthramycin、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシンcarabicin、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニスchromomycinis、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシンADRIAMYCIN登録商標、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射DOXIL登録商標およびデオキシドキソルビシンを含む、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシンpotfiromycin、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキセート、ゲムシタビンGEMZAR登録商標、テガフールUFTORAL登録商標、カペシタビンXELODA登録商標、エポチロンおよび5-フルオロウラシル5-FUなどの代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどのアンチアドレナール;フロリン酸frolinicacidなどの葉酸補充剤replenisher;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセートedatraxate;デホファミンdefofamine;デメコルシン;ジアジクオン;エルホルニチンelfornithine;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニンlonidainine;マイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモールmopidanmol;ニトラエリンnitraerine;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジン;プロカルバジン;PSK登録商標多糖複合体JHSNaturalProducts、Eugene、Oreg.;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセンとりわけ、T-2毒素、ベラキュリンverracurinA、ロリジンAおよびアングイジン;ウレタン;ビンデシンELDISINE登録商標、FILDESIN登録商標;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシンgacytosine;アラビノシドAra-C;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセルTAXOL登録商標、パクリタキセルのアルブミンを操作したナノ粒子製剤ABRAXANE商標およびドキセタキセルdoxetaxelTAXOTERE登録商標;クロランブシルchloranbucil;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチンVELBAN登録商標;白金;エトポシドVP-16;イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチンONCOVIN登録商標;オキサリプラチン;ロイコボビンleucovovin;ビノレルビンNAVELBINE登録商標;ノバントロン;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;レチノイン酸などのレチノイド;上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体;ならびにCHOPシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略語などの上記のうち2種以上の組合せならびにFOLFOXオキサリプラチンELOXATIN商標を5-FUおよびロイコボビンleucovovinと組み合わせて用いる治療レジメンの略語が挙げられる。癌の成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断または阻害するよう作用する抗ホルモン剤もこの定義に含まれ、全身systemicまたは全身whole-body治療の形態であることが多い。それらは、それ自身ホルモンである場合もある。例として、例えば、タモキシフェンNOLVADEX登録商標タモキシフェンを含む、ラロキシフェンEVISTA登録商標、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンおよびトレミフェンFARESTON登録商標を含めた抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERM;抗プロゲステロン;エストロゲン受容体ダウンレギュレーターERD;フルベストラントFASLODEX登録商標などのエストロゲン受容体アンタゴニスト;卵巣を抑制またはシャットダウンするよう機能する薬剤、例えば、酢酸ロイプロリドLUPRON登録商標およびELIGARD登録商標、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテレリンなどの黄体leutinizingホルモン放出ホルモンLHRHアゴニスト;フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドなどのその他の抗アンドロゲン;ならびに副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、45-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロールMEGASE登録商標、エキセメスタンAROMASIN登録商標、ホルメスタニーformestanie、ファドロゾール、ボロゾールRIVISOR登録商標、レトロゾールFEMARA登録商標およびアナストロゾールARIMIDEX登録商標などが挙げられる。さらに、化学療法薬のこのような定義は、クロドロネート例えば、BONEFOS登録商標またはOSTAC登録商標、エチドロネートDIDROCAL登録商標、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネートZOMETA登録商標、アレンドロネートFOSAMAX登録商標、パミドロネートAREDIA登録商標、チルドロン酸SKELID登録商標またはリセドロネートACTONEL登録商標などのビスホスホネート;ならびにトロキサシタビン1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体;アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、PKC-α、Raf、H-Rasおよび上皮成長因子受容体EGF-Rなどの、異常なabherant細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの;THERATOPE登録商標ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN登録商標ワクチン、LEUVECTIN登録商標ワクチンおよびVAXID登録商標ワクチンなどのワクチン;トポイソメラーゼ1阻害剤例えば、LURTOTECAN登録商標;rmRH例えば、ABARELIX登録商標;ラパチニブジトシレートGW572016としても知られるErbB-2およびEGFR二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤;セレコキシブCELEBREX登録商標などのCOX-2阻害剤;4-5-4-メチルフェニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルベンゼンスルホンアミド;および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。用語サイトカインは、別の細胞に細胞間メディエーターとして作用する、1つの細胞集団によって放出されるタンパク質の総称である。このようなサイトカインの例として、リンホカイン、モノカインおよび伝統的なポリペプチドホルモンがある。サイトカインの中には、ヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン:副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;レラキシン;プロレラキシン;卵胞刺激ホルモンFSH、甲状腺刺激ホルモンTSHおよび黄体形成ホルモンLHなどの糖タンパク質ホルモン;肝臓成長因子;線維芽細胞成長因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子-αおよび-β;ミュラー管抑制物質;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮成長因子;インテグリン;トロンボポエチンTPO;NGF-βなどの神経成長因子;血小板成長因子;TGF-αおよびTGF-βなどのトランスフォーミング成長因子TGF;インスリン様成長因子-Iおよび-II;エリスロポエチンEPO;骨誘導因子;インターフェロン-α、-βおよび-γなどのインターフェロン;マクロファージ-CSFM-CSFなどのコロニー刺激因子CSF;顆粒球-マクロファージ-CSFGM-CSF;および顆粒球-CSFG-CSF;IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15などのインターロイキンIL;TNF-αまたはTNF-βなどの腫瘍壊死因子;ならびにLIFおよびkitリガンドKLを含めたその他のポリペプチド因子が含まれる。本明細書において使用される場合、用語サイトカインは、天然の供給源に由来するか、または組換え細胞培養物に由来するタンパク質および天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。サイトカインのサブセットとして、炎症促進性サイトカインとは、炎症反応を誘導または促進するサイトカインを指す。炎症促進性サイトカインの例として、TNF-α、TNF-β、IL-1およびIL-6が挙げられる。単離ポリペプチドは、同定され、その天然の環境の混入成分から分離および/または回収されたものである。その天然の環境の混入成分は、ポリペプチドの診断的または治療的使用に干渉するであろう材料であり、酵素、ホルモンおよびその他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、1ローリー法によって決定される、95重量超のポリペプチドに、または99重量超に、2スピニングカップシークエネーターの使用によってN末端または内部アミノ酸配列の少なくとも15個の残基を得るのに十分な程度に、または3クーマシーブルーまたは銀染色を使用する還元または非還元条件下でのSDS-PAGEによって均一性に精製される。単離ポリペプチドは、組換え細胞内の原位置にポリペプチドを含むが、これは、ポリペプチドの天然環境の少なくとも1種の混入成分が存在しないからである。しかし、通常、単離ポリペプチドは、少なくとも1つの精製ステップによって調製される。用語抗体は、広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体全長またはインタクトなモノクローナル抗体を含む、ポリクローナル抗体、多価抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体例えば、二重特異性抗体および所望の生物活性を示す限り、抗体断片下記参照に及ぶ。本明細書において使用される場合、用語モノクローナル抗体とは、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、可能性ある突然変異、例えば、微量で存在し得る天然に発生する突然変異を除いて同一である。したがって、修飾語句モノクローナルとは、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一抗原に対するものである。ある特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、通常、標的と結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、ここで、標的結合性ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列から単一標的結合性ポリペプチド配列を選択することを含むプロセスによって得られた。例えば、選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローンまたは組換えDNAクローンのプールなどの複数のクローンから特定のクローンを選択することであり得る。選択した標的結合性配列を、例えば、標的に対する親和性を改善するために、標的結合性配列をヒト化するために、細胞培養におけるその製造を改善するために、invivoでのその免疫原性を低減するために、多重特異性抗体を作製するなどのために、さらに変更してもよいということ、および変更された標的結合性配列を含む抗体も、本願のモノクローナル抗体であるということは理解されなければならない。通常、種々の決定基エピトープに対する種々の抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一決定基に対するものである。モノクローナル抗体調製物は、その特異性に加えて、通常、その他の免疫グロブリンが混入していないという点で有利である。指定された抗体の生物学的特徴を有する抗体とは、それを、同一抗原と結合するその他の抗体と区別する、その抗体の生物学的特徴のうち1つまたは複数を有するものである。注目する抗体によって結合される抗原上のエピトープと結合する抗体をスクリーニングするために、Antibodies,ALaboratoryManual、ColdSpringHarborLaboratory、HarlowおよびDavidLane編1988年に記載されるものなどの日常的なクロスブロッキングアッセイを実施してもよい。本願のポリペプチドに関して、用語生物活性および生物学的に活性なとは、分子の、特異的に結合し、細胞応答、例えば、増殖、遊走などを調節する能力を指す。細胞応答はまた、それだけには限らないが、遊走および/または増殖を含めた、受容体によって媒介されるものを含む。この文脈において、用語モジュレートするは、促進および阻害の両方を含む。患者の応答性は、限定するものではないが、1減速および完全停止を含めた疾患進行の、ある程度までの阻害、2疾患のエピソードおよび/または症状の数の低減、3病変の大きさの低減、4隣接する末梢臓器および/または組織への疾患細胞浸潤の阻害すなわち、低減、減速または完全停止、5疾患拡大の阻害すなわち、低減、減速または完全停止、6障害と関連している1種または複数の症状の、ある程度までの軽減、7治療後に疾患がないことを提示する長さの増大、8疾患の病変の退縮または消失、例えば、無増悪生存期間をもたらすことがあるが、もたらさなければならないわけではない自己免疫応答の低減、9全生存期間の増大、10より高い応答率および/または11治療後の所与の時点での死亡率の低減を含めた患者への利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価できる。用語利益は、広い意味で使用され、任意の望ましい効果を指す。本願は、モエシン活性をモジュレートするための、また、上皮細胞の機能障害と関連している障害を治療するための組成物および方法を提供する。当業者に公知の従来法を使用して、本願を実施できる。モエシン活性のモジュレーターモエシン活性のモジュレーターは、モエシンの1種または複数の生物活性を摸倣または増強するものアゴニストおよびモエシンの効果を妨げるか、またはそれに干渉するものアンタゴニストまたは阻害剤を含む。一態様では、本明細書に記載されたモエシンモジュレーターは、モエシン阻害剤である。モエシン活性を混乱させる任意の分子が、候補阻害剤であり得る。当業者に周知のスクリーニング技術によって、これらの分子は同定できる。モエシンを阻害する1つの様式は、休止形態のリン酸化を遮断することによって、または活性形態を脱リン酸化することによってその活性化に干渉することである。一実施形態では、このようなモエシンリン酸化の混乱は、C末端テールドメイン内のThr558部位で達成される。モエシンリン酸化阻害剤は、モエシン上のリン酸化部位複数可を部分的または完全に遮断、阻害またはそれに干渉する任意の分子を含む。このような阻害剤の例として、それだけには限らないが:1小さい有機および無機化合物、2小さいペプチド、3抗体および誘導体、4モエシンまたはその他のERMファミリータンパク質と密接に関連しているペプチドおよび5核酸アプタマーが挙げられる。1.小分子モジュレーター小分子は、モエシン活性の有用なモジュレーターであり得る。小分子モジュレーターの例として、小さいペプチド、ペプチド様分子および合成非ペプチジル有機または無機化合物が挙げられる。一態様では、本願の小分子モジュレーターは、可溶性である。小分子とは、約5kD未満または約0.6kD未満の分子量を有する組成物を指す。小分子は、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチドミメティック、炭水化物、脂質またはその他の有機もしくは無機分子であり得る。真菌、細菌または藻類抽出物などの化学的および/または生物学的混合物のライブラリーは、当技術分野で公知であり、任意のアッセイを用いてスクリーニングできる。分子ライブラリーを合成する方法の例は、記載されているCarellら、AngewandteChemieInternationalEdition.33:2059~2061頁1994年;Carellら、AngewandteChemieInternationalEdition.33:2061~2064頁1994年;Choら、Science.261:1303~5頁1993年;DeWittら、ProcNatlAcadSciUSA.90:6909~13頁1993年;Gallopら、JMed.Chem.37:1233~51頁1994年;Zuckermannら、JMed.Chem.37:2678~85頁1994年。2.ポリペプチド/抗体モジュレーター一実施形態では、本明細書において提供されたモエシンモジュレーターは、ポリペプチド組成物であり得る。モエシン活性化を阻害するポリペプチドは、潜在的に有用な阻害剤である。一実施形態では、ポリペプチドモエシン阻害剤は、モエシンタンパク質のC末端テールドメインに特異的な抗モエシン抗体である。それらは、テールドメインのThr558でリン酸化部位を遮断することによって、モエシンが活性化されるのを妨げ得る。別の実施形態では、ポリペプチドモエシン阻害剤は、Thr558リン酸化部位を含むC末端テールドメインの末端切断型、非機能性断片である。このような断片は、Thr558でのリン酸化について、内因性モエシン分子と競合し、それによって、それらが活性化されるのを妨げるか、または低減し得る。一態様では、ポリペプチドモエシン阻害剤は、Thr558部位の周囲の領域に由来する少なくとも10個の連続したアミノ酸残基を含む。例えば、ポリペプチドは、GRDKYKTLRQIRQ配列番号2の部分または完全配列を含み得る。一実施形態では、ポリペプチドモジュレーターは、標準タンパク質精製技術を使用する適当な精製スキームによって、細胞または組織供給源から単離され得る。別の実施形態では、モジュレーターは、組換えDNA技術によって製造される。モジュレーターは、組換え発現に代わって、標準ペプチド合成技術を使用して化学的に合成してもよい。ポリペプチドモエシンモジュレーターは、突然変異株または変異体タンパク質を含み、その残基のいずれも、モジュレーション活性を維持するペプチドを依然としてコードしながら、これらのペプチドの対応する残基から変化されてもよい。一実施形態では、参照ポリペプチドの変異体は、参照ポリペプチドの配列と少なくとも50、60、70、80、90、95、98、99のアミノ酸配列同一性を有する。一般に、変異体は、参照ポリペプチドと実質的に同一か、またはそれより大きい結合親和性、例えば、技術分野で認められた結合アッセイ定量化単位/測定基準に基づいて、参照ポリペプチドの少なくとも0.75×、0.8×、0.9×、1.0×、1.25×または1.5×倍の結合親和性を示す。モエシンの生物学的特性をモジュレートするヒトおよび非ヒトポリクローナルおよびモノクローナル抗体非ヒトモノクローナル抗体のヒト化形態を含むが、本願において企図される。これらは、抗体のアミノ酸配列変異体、グリコシル化変異体および断片を含む。抗体モジュレーターまたはその変異体は、当技術分野で公知の、本明細書において手短に記載された技術を使用して製造できる。例えば、抗体変異体は、異なる残基で置換された、抗体分子中の少なくとも1個のアミノ酸残基を有してもよい。抗体について、置換型突然変異誘発のための最も注目する部位は、一般に、超可変領域を含むが、フレームワーク領域FR変更も企図される。抗体について、置換型変異体の1種は、親抗体例えば、ヒト化またはヒト抗体の超可変領域残基の1個または複数を置換することを含む。一般に、さらなる開発のために選択された得られた変異体複数可は、それらがそれから作製された親抗体と比較して改善された生物学的特性を有する。このような置換型変異体を作製するための好都合な様式は、ファージディスプレイを使用する親和性成熟を含む。手短には、いくつかの超可変領域部位例えば、6~7部位を突然変異させて、各部位で、すべての可能性あるアミノ酸置換を作製する。このように作製された抗体を、各粒子内にパッケージングされたM13の遺伝子III産物との融合物として、繊維状ファージ粒子からディスプレイさせる。次いで、ファージによってディスプレイされた変異体を、本明細書において開示されるように、その生物活性例えば、結合親和性についてスクリーニングする。修飾のための候補超可変領域部位を同定するために、アラニンスキャニング突然変異誘発を実施して、抗原結合に有意に貢献している超可変領域残基を同定してもよい。あるいは、またはさらに、抗原-抗体複合体の結晶構造を分析することが、抗体および抗原間の接触点を同定するために有益であり得る。このような接触残基および隣接する残基が、本明細書において詳述された技術による置換のための候補である。このような変異体が作製されると、変異体のパネルを、本明細書に記載されたようなスクリーニングに付し、1種または複数の関連アッセイにおいて優れた特性を有する抗体を、さらなる開発のために選択してもよい。抗体のアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子は、当技術分野で公知の種々の方法によって調製される。これらの方法として、それだけには限らないが、天然供給源からの単離天然に発生するアミノ酸配列変異体の場合にはまたは抗体の先に調製された変異体または非変異体版のオリゴヌクレオチド媒介性または部位特異的突然変異誘発、PCR突然変異誘発およびカセット突然変異誘発によってが挙げられる。本願の抗体は、当技術分野で公知であり、容易に入手可能である追加の非タンパク質性部分を含有するようさらに修飾してもよい。好ましくは、抗体の誘導体化に適した部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの限定するものではない例として、それだけには限らないが、ポリエチレングリコールPEG、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか、およびデキストランまたはポリn-ビニルピロリドンポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンprolypropyleneオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール例えば、グリセロール、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のために、製造において利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量であってよく、分岐であっても非分岐であってもよい。抗体に付着しているポリマーの数は変わり得、2種以上のポリマーが付着している場合には、それらは、同一分子である場合も異なる分子である場合もある。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/または種類は、それだけには限らないが、改善される抗体の特別な特性または機能、規定された条件下で療法において抗体誘導体が使用されるかどうかなどを含めた考慮に基づいて決定できる。一実施形態では、モエシン阻害剤は、ハイスループット競合アッセイによってスクリーニングおよび同定され、ここで、候補化合物の、モエシンの結合物例えば、抗モエシン抗体またはモエシンのリン酸化部位に作用するキナーゼとの結合と競合する能力が測定される。細胞不含アッセイは、モエシンまたは末端切断型モエシン断片を、既知結合物化合物と接触させて、アッセイ混合物を形成することと、アッセイ混合物を、試験化合物と接触させることと、試験化合物の、モエシンまたは結合物化合物と相互作用する能力を決定することとを含み、ここで、試験化合物の、モエシンまたは結合物化合物と相互作用する能力を決定することは、モエシン/結合物複合体の検出可能な特徴がモジュレートされるかどうかを決定することを含む。例えば、タンパク質のリン酸化の程度によって決定される、モエシンおよびプロテインキナーゼの結合性相互作用は、試験化合物が、モエシンおよびキナーゼ化合物間の相互作用をモジュレートできるかどうかを示し得る。複合体の量は、当技術分野で公知の方法、例えば、ELISA競合結合ELISAを含む、酵母ツーハイブリッドおよび近接例えば、蛍光共鳴エネルギー移動、酵素-基質アッセイによって評価できる。ペプチドまたはポリペプチドの組換え製造本願のポリペプチドは、容易に入手可能である技術および材料を使用して組換えによって製造され得る。本願のポリペプチドの組換え製造のためには、それをコードする核酸を単離し、さらなるクローニングDNAの増幅のためまたは発現のために複製可能ベクターへ挿入する。本願のポリペプチドをコードするDNAは、従来手順を使用して容易に単離され、配列決定される。例えば、タンパク質をコードする遺伝子と特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって、ヒトモエシンタンパク質をコードするDNAを単離し、配列決定する。多数のベクターが利用可能である。ベクター構成要素は、一般に、それだけには限らないが、以下:シグナル配列、複製起点、1種または複数の選択遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終結配列のうち1種または複数を含む。本願のポリペプチドは、直接的だけでなく、通常、成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特定の切断部位を有するシグナル配列またはその他のポリペプチドである異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとして組換えによって製造され得る。通常選択される異種シグナル配列は、宿主細胞によって認識され、プロセシングされるすなわち、シグナルペプチダーゼによって切断されるものである。原核生物の宿主細胞に対しては、シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppまたは熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物のシグナル配列であり得る。酵母分泌のためには、天然シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダーサッカロミセスSaccharomycesおよびクルイベロマイセスKluyveromycesα因子リーダーを含むまたは酸性ホスファターゼリーダー、C.アルビカンスalbicansグルコアミラーゼリーダーまたはWO90/13646に記載されたシグナルであり得る。哺乳類細胞発現では、哺乳類シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。このような前駆体領域のDNAは、リーディングフレームで、本願のポリペプチドをコードするDNAにライゲーションされる。発現およびクローニングベクターの両方とも、ベクターが、1種または複数の選択された宿主細胞において複製するのを可能にする核酸配列を含有する。一般に、クローニングベクターでは、この配列は、ベクターが、宿主染色体DNAとは独立に複製するのを可能にするものであり、複製起点または自立複製配列を含む。このような配列は、種々の細菌、酵母およびウイルスについて周知である。プラスミドpBR322に由来する複製起点が、ほとんどのグラム陰性菌に適しており、2μプラスミド起点は、酵母に適しており、種々のウイルス起点SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSVまたはBPVは、哺乳類細胞におけるクローニングベクターにとって有用である。一般に、複製起点成分は、哺乳類発現ベクターには必要ではないSV40起点は、ただ初期プロモーターを含有するので、通常、使用され得る。発現およびクローニングベクターは、選択マーカーとも呼ばれる、選択遺伝子を含有し得る。典型的な選択遺伝子は、a抗生物質またはその他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサートまたはテトラサイクリンに対する耐性を付与するか、b栄養要求性欠乏を補完するか、またはc複合培地から得られない重大な栄養素を供給するタンパク質をコードする、例えば、遺伝子は、バチルスのためのD-アラニンラセマーゼをコードする。選択スキームの一例では、薬物を利用して宿主細胞の増殖を停止する。異種遺伝子で成功裏に形質転換された細胞は、薬物抵抗性を付与するタンパク質を産生し、したがって、選択レジメンを生き残る。このような優性選択の例では、薬物ネオマイシン、ミコフェノール酸およびハイグロマイシンを使用する。哺乳類細胞のための適した選択マーカーの別の例として、DHFR、チミジンキナーゼ、メタロチオネイン-Iおよび-II、通常、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼなどの抗体核酸を取り込む能力のある細胞の同定を可能にするものがある。例えば、メトトレキサートMtx、DHFRの競合的拮抗薬を含有する培養培地において形質転換体のすべてを培養することによって、DHFR選択遺伝子で形質転換された細胞をまず同定する。野生型DHFRが使用される場合には、適当な宿主細胞として、DHFR活性が欠損したチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞株がある。あるいは、本願のポリペプチド、野生型DHFRタンパク質およびアミノグリコシド3’-ホスホトランスフェラーゼAPHなどの別の選択マーカーをコードするDNA配列で形質転換または同時形質転換された宿主細胞特に、内因性DHFRを含有する野生型宿主は、アミノグリコシド系抗生物質、例えば、カナマイシン、ネオマイシンまたはG418などの選択マーカーの選択剤を含有する培地での細胞増殖によって選択され得る。米国特許第4,965,199号参照のこと。酵母における使用に適した選択遺伝子として、酵母プラスミドYrp7中に存在するtrp1遺伝子があるStinchcombら、Nature、282:391979年。trp1遺伝子は、トリプトファンにおいて増殖する能力を欠く酵母の突然変異体株、例えば、ATCC番号44076またはPEP4-1の選択マーカーを提供する。Jones、Genetics、85:121977。酵母宿主細胞ゲノム中にtrp1損傷が存在すると、トリプトファンの不在下で増殖させることによって形質転換を検出するのに有効な環境を提供する。同様に、Leu2欠損酵母株ATCC20,622または38,626は、Leu2遺伝子を有する公知のプラスミドによって補完される。さらに、クリベロマイセス属Kluyveromyces酵母の形質転換には、1.6μmの環状プラスミドpKD1に由来するベクターを使用してもよい。あるいは、K.ラクチスlactisについて、組換えウシcalfキモシンの大規模製造のための発現系が報告された。VandenBerg、Bio/Technology、8:135頁1990年。クリベロマイセス属の工業用菌株による、成熟組換えヒト血清アルブミンの分泌のための安定なマルチコピー発現ベクターも開示されている。Fleerら、Bio/Technology、9:968~975頁1991年。発現およびクローニングベクターは、普通、宿主生物によって認識され、本願のポリペプチドをコードする核酸と作動可能に連結されているプロモーターを含有する。原核生物の宿主とともに使用するのに適したプロモーターとして、phoAプロモーター、β-ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファンtrpプロモーター系およびtacプロモーターなどのハイブリッドプロモーターが挙げられる。しかし、その他の公知の細菌プロモーターは適している。細菌系において使用するためのプロモーターはまた、本願のポリペプチドをコードするDNAに作動可能に連結されたシャインダルガーノS.D.配列を含有する。真核生物については、プロモーター配列は公知である。事実上すべての真核性遺伝子が、転写が開始される部位からおよそ25~30塩基上流に位置するATリッチ領域を有する。多数の遺伝子の転写の開始から70~80塩基上流に見られる別の配列として、CNCAAT領域ここで、Nは任意のヌクレオチドであり得るがある。ほとんどの真核性遺伝子の3’末端には、コード配列の3’末端へのポリAテールの付加のシグナルであり得るAATAAA配列がある。これらの配列のすべてが、真核細胞の発現ベクター中に適宜挿入されている。酵母宿主とともに使用するための適したプロモーティング配列の例として、3-ホスホグリセリン酸キナーゼまたはその他の解糖酵素、例えば、エノラーゼ、グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ、3-ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼおよびグルコキナーゼのプロモーターが挙げられる。増殖条件によって制御される転写という追加の利点を有する、誘導プロモーターであるその他の酵母プロモーターとして、アルコール脱水素酵素2、イソシトクロムC、酸性ホスファターゼ、窒素代謝と関連している分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素ならびにマルトースおよびガラクトース利用に関与している酵素のプロモーター領域がある。酵母発現において使用するための適したベクターおよびプロモーターは、EP73,657にさらに記載されている。酵母エンハンサーもまた、酵母プロモーターとともに有利に使用される。哺乳類宿主細胞においてベクターからの本願のポリペプチドの転写は、例えば、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルスアデノウイルス2など、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、B型肝炎ウイルスおよび典型的にはシミアンウイルス40SV40などのウイルスのゲノムから得られたプロモーターによって、異種哺乳類プロモーター、例えば、アクチンプロモーターまたは免疫グロブリンプロモーターから、熱ショックプロモーターから、このようなプロモーターが、宿主細胞系と適合するという条件で制御される。SV40ウイルスの初期および後期プロモーターは、SV40ウイルスの複製起点も含有するSV40制限断片として好都合に得られる。ヒトサイトメガロウイルスの前初期プロモーターは、HindIIIE制限断片として好都合に得られる。ベクターとしてウシパピローマウイルスを使用して哺乳類宿主においてDNAを発現させる系が、米国特許第4,419,446号に開示されている。この系の改変は、米国特許第4,601,978号に記載されている。単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの制御下での、マウス細胞におけるヒトβ-インターフェロンcDNAの発現に関しては、Reyesら、Nature297:598~601頁1982年も参照のこと。あるいは、ラウス肉腫ウイルスの長い末端反復配列を、プロモーターとして使用してもよい。高等真核生物による、本出願のポリペプチドをコードするDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによって増大されることが多い。今では、哺乳類遺伝子グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテインおよびインスリン由来の多数のエンハンサー配列が、公知である。通常、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーを使用する。例として、複製起点の後側にあるbp100~270SV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後側にあるポリオーマエンハンサーおよびアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。真核細胞プロモーターの活性化のためのエンハンシングエレメントに関しては、Yaniv、Nature297:17~18頁1982年も参照のこと。エンハンサーは、ポリペプチドをコードする配列の5’または3’位置でベクター中にスプライシングされ得るが、通常、プロモーターから5’側に位置する。真核細胞の宿主細胞酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒトまたはその他の多細胞生物由来の有核細胞において使用される発現ベクターはまた、転写の終結およびmRNAの安定化に必要な配列も含有する。このような配列は、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの5’および、場合により、3’非翻訳領域から一般に入手可能である。これらの領域は、本願のポリペプチドをコードするmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含有する。1つの有用転写終結成分として、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域がある。WO94/11026およびそれに開示される発現ベクターを参照のこと。本明細書におけるベクターにおける本願のポリペプチドをコードするDNAのクローニングまたは発現に適した宿主細胞として、上記の原核生物、酵母または高等真核生物細胞がある。この目的に適した原核生物として、グラム陰性またはグラム陽性生物などの真正細菌、例えば、エシェリキア属Escherichia、例えば、大腸菌E.coli、エンテロバクターEnterobacter、エルウィニアErwinia、クレブシエラKlebsiella、プロテウスProteus、サルモネラ属Salmonella、例えば、サルモネラチフィムリウムSalmonellatyphimurium、セラチア属Serratia、例えば、セラチアマルセセンスSerratiamarcescansおよび赤痢菌属Shigellaならびにバチルス属Bacilli、例えば、枯草菌B.subtilisおよびB.リケニフォルミスB.licheniformis例えば、1989年4月12日に公開されたDD266,710に開示されたB.リケニフォルミス41Pなど、シュードモナス属Pseudomonas、例えば、緑膿菌P.aeruginosaおよびストレプトマイセス属Streptomycesなどの腸内細菌科が挙げられる。一般に、大腸菌クローニング宿主として、大腸菌294ATCC31,446があるが、大腸菌B、大腸菌BL21DE3、大腸菌X1776ATCC31,537および大腸菌W3110ATCC27,325などのその他の株が適している。これらの例は、制限ではなく例示である。原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核生物微生物が、本発明のポリペプチドをコードするベクターの適したクローニングまたは発現宿主である。サッカロミセスセレビシエSaccharomycescerevisiaeまたは一般的なパン酵母は、下等真核細胞宿主微生物の中で最もよく使用される。しかし、シゾサッカロミセスポンベSchizosaccharomycespombe;クリベロマイセス属Kluyveromyces宿主、例えば、K.ラクチスlactis、K.フラギリスfragilisATCC12,424、K.ブルガリクスbulgaricusATCC16,045、K.ウィッケラミイwickeramiiATCC24,178、K.ワルティイwaltiiATCC56,500、K.ドロソフィラルムdrosophilarumATCC36,906、K.サーモトレランスthermotoleransおよびK.マルキシアヌスmarxianusなど;ヤロウィア属yarrowiaEP402,226;ピキアパストリスPichiapastorisEP183,070;カンジダ属;トリコデルマリーシアTrichodermareesiaEP244,234;アカパンカビNeurosporacrassa;シュワニオミセス属Schwanniomyces、例えば、シュワニオミセスオキシデンタリスSchwanniomycesoccidentalis;および糸状菌、例えば、アカパンカビ属Neurospora、アオカビ属Penicillium、トリポクラジウム属Tolypocladiumおよびアスペルギルス属Aspergillus宿主、例えば、A.ニデュランスnidulansおよびA.ニガーnigerなどの、いくつかのその他の属、種および株が、一般に利用可能であり、本明細書において有用である。本願のポリペプチドの発現に適した宿主細胞は、多細胞生物に由来する場合もある。無脊椎動物細胞の例として、植物および昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株および変異体ならびにスポドプテラフルギペルダSpodopterafrugiperdaイモムシ、ネッタイシマカAedesaegypti蚊、ヒトスジシマカAedesalbopictus蚊、キイロショウジョウバエDrosophilamelanogasterショウジョウバエおよびカイコBombyxmoriなどの宿主に由来する対応する許容昆虫宿主細胞が同定されている。トランスフェクションのための種々のウイルス株が公的に入手可能である。例えば、オートグラファカリフォルニカAutographacalifornicaNPVのL-1変異体およびカイコNPVのBm-5株およびこのようなウイルスが、特に、スポドプテラフルギペルダ細胞のトランスフェクションのための、本願に従う本明細書におけるウイルスとして使用され得る。綿、トウモロコシ、ジャガイモ、ダイズ、ペチュニア、トマトおよびタバコの植物細胞培養物も、宿主として利用され得る。しかし、脊椎動物細胞が最も注目されてきており、培養組織培養における脊椎動物細胞の増殖は、日常的な手順となった。有用な哺乳類宿主細胞株の例として、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株COS-7、ATCCCRL1651;ヒト胎児由来腎臓株293または懸濁培養における増殖のためにサブクローニングされた293細胞、Grahamら、J.GenVirol.36:591977年;ベビーハムスター腎臓細胞BHK、ATCCCCL10;チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFRCHO、Urlaubら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:42161980年;マウスセルトリ細胞TM4、Mather、Biol.Reprod.23:243~251頁1980年;サル腎臓細胞CV1ATCCCCL70;アフリカミドリサル腎臓細胞VERO-76、ATCCCRL-1587;ヒト子宮頸癌細胞HELA、ATCCCCL2;イヌ腎臓細胞MDCK、ATCCCCL34;バッファローラット肝臓細胞BRL3A、ATCCCRL1442;ヒト肺細胞W138、ATCCCCL75;ヒト肝臓細胞HepG2、HB8065;マウス乳房腫瘍MMT060562、ATCCCCL51;TRI細胞Matherら、AnnalsN.Y.Acad.Sci.383:44~68頁1982年;MRC5細胞;FS4細胞;およびヒト肝細胞腫株HepG2が挙げられる。本願のポリペプチドの製造のために、宿主細胞を、上記の発現またはクローニングベクターで形質転換し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、または所望の配列をコードする遺伝子を増幅するのに適当なように改変された従来の栄養培地中で培養する。本願のポリペプチドを製造するために使用される宿主細胞は、種々の培地中で培養できる。宿主細胞の培養には、ハムF10Sigma、最小必須培地MEM、Sigma、RPMI-1640Sigmaおよびダルベッコ改変イーグル培地DMEM、Sigmaなどの市販の培地が適している。さらに、Hamら、Meth.Enz.58:441979年、Barnesら、Anal.Biochem.102:2551980年、米国特許第4,767,704号;同4,657,866号;同4,927,762号;同4,560,655号;または同5,122,469号;WO90/03430;WO87/00195;または米国再発行特許第30,985号に記載された培地のいずれも、宿主細胞のための培養培地として使用してもよい。これらの培地のいずれも、必要に応じて、ホルモンおよび/またはその他の増殖因子インスリン、トランスフェリンまたは上皮成長因子など、塩塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびリン酸塩など、バッファーHEPESなど、ヌクレオチドアデノシンおよびチミジンなど、抗生物質GENTAMYCIN商標薬など、微量元素普通、マイクロモル範囲の終濃度で存在する無機化合物として定義されるおよびグルコースまたは同等のエネルギー供給源で補給され得る。任意のその他の必要な栄養補助剤も、当業者に公知であろう適当な濃度で含まれ得る。温度、pHなどの培養条件は、発現のために選択された宿主細胞とともにこれまでに使用されたものであり、当業者には明らかであろう。ペプチドまたはポリペプチドの化学的合成本願のペプチドはまた、化学的合成、例えば、J.A.C.S.85:2149~2154頁1963年においてMerrifieldによって記載された固相合成法、またはBodanszkyらによるPeptideSynthesis、第2版、JohnWileyandSons、1976年に記載された標準溶液合成法によっても製造され得る。これらの書籍は、参照により全文が本明細書に組み込まれる。ペプチドの固相合成法の一般的な手順は、最初に、ペプチドの保護されたC末端アミノ酸を樹脂に付着させることを含む。付着後、樹脂を濾過し、洗浄し、C末端アミノ酸のαアミノ基上の保護基例えば、t-ブチルオキシカルボニルを除去する。この保護基の除去は、当然、アミノ酸と樹脂の間の結合を破壊することなく行われなくてはならない。次いで、得られた樹脂ペプチドに、最後から2番目のC末端保護されたアミノ酸をカップリングする。このカップリングは、第2のアミノ酸の遊離カルボキシ基と、樹脂に付着した第1のアミノ酸のアミノ基の間のアミド結合の形成によって起こる。ペプチドのすべてのアミノ酸が樹脂に付着するまで、連続するアミノ酸を用いてこの一連の事象を反復する。最後に、保護されたペプチドを、樹脂から切断し、保護基を除去して所望のペプチドを得る。ペプチドを樹脂から分離するために、また保護基を除去するために使用する切断技術は、樹脂および保護基の選択に応じて変わり、ペプチド合成の技術に精通している人には公知である。上記の樹脂は、任意の適したポリマーであり得、第1の保護されたアミノ酸が共有結合によって堅く連結され得る官能基を含有しなくてはならない。セルロース、ポリビニルアルコール、ポリメチルメタクリレートおよびポリスチレンなど、種々のポリマーが、この目的に適している。固相合成において使用できる適当な保護基として、t-ブチルオキシカルボニルBOC、ベンジルBZL、t-アミルオキシカルボニルAOC、トシルTOS、o-ブロモフェニルメトキシカルボニルBrZ、2,6-ジクロロベンジルBZLCl.sub.2およびフェニルメトキシカルボニルZまたはCBZが挙げられる。さらなる保護基はまた、J.F.W.McOmie、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、PlenumPress、NewYork、1973年に記載されている。この書籍は、参照により全文が本明細書に組み込まれる。標準溶液合成法は、アミド結合形成の化学的または酵素的方法を使用する、アミノ酸またはペプチド断片の段階的またはブロックカップリングのいずれかによって実施できる。これらの溶液合成法は、当技術分野で周知である。ポリペプチド精製本願のポリペプチドまたはタンパク質は、対象から回収してもよい。組換え技術を使用する場合には、本願のポリペプチドは、細胞膜周辺腔において細胞内で製造されるか、または培地中に直接的に分泌され得る。本願のポリペプチドは、培養培地からか、または宿主細胞溶解物から回収してもよい。膜結合型の場合には、適した界面活性剤溶液例えば、Triton-X100を使用してか、または酵素的切断によって膜から放出され得る。本願のポリペプチドの発現において使用される細胞は、凍結-解凍サイクル、音波処理、機械的破壊または細胞溶解剤などの種々の物理的または化学的手段によって破壊され得る。ペプチドが化学的に合成される場合には、本願のペプチドは、培地中のその他の成分から所望のペプチドを分離できる任意の適した技術によって反応培地から回収され得る。固相合成のためには、適した切断溶液を使用して、樹脂から保護されたペプチドをまず切断する。切断溶液の選択は、樹脂およびそれに結合しているアミノ酸FMOC法のためのトリフルオロ酢酸などの特性に応じて変わる。切断は、普通、酸性条件下で実施される。切断が完了すると、次いで、解離性ペプチドが得られ、任意の適した技術以下に記載される方法などを使用してさらに精製される。以下の手順は、適したタンパク質精製手順の例示である:イオン交換カラムでの分画;エタノール沈殿法;逆相HPLC;シリカでのクロマトグラフィー、ヘパリンHAROSE商標でのクロマトグラフィー、陰イオンまたは陽イオン交換樹脂例えば、ポリアスパラギン酸カラム、DEAE等でのクロマトグラフィー;クロマトフォーカシング;SDS-PAGE;硫酸アンモニウム沈殿;例えば、セファデックスG-75;IgGなどの混入物を除去するためのプロテインAセファロースカラム;およびエピトープタグが付いた形態の本願のポリペプチドと結合するための金属キレート化カラムを使用するゲル濾過によるもの。タンパク質精製の種々の方法を使用してもよく、このような方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Deutscher、MethodsinEnzymology、1821990年;Scopes,ProteinPurification:PrinciplesandPractice、Springer-Verlag、NewYork1982年に記載されている。選択される精製ステップ複数可は、例えば、使用される製造プロセスおよび製造される本願の特定のポリペプチドの性質に応じて変わる。治療的/予防的適用本願のモエシンモジュレーターは、invitroまたはinvivoで細胞活性をモジュレートするために治療的に使用できる。一態様では、モエシン阻害剤を、モエシンが活性化されるのを遮断するために使用し、それによって、モエシンの異常な活性化と関連している障害を治療できる。一態様では、本願は、モエシンの異常な活性化と関連している障害を有する対象において、異常な上皮または内皮細胞の増殖を阻害する方法を提供する。別の態様では、本願は、モエシンの異常な活性化と関連している障害を有する対象において、異常な上皮または内皮細胞のアポトーシスを誘導または促進する方法を提供する。本願の組成物を、哺乳類を治療するために使用してもよいということが企図される。一実施形態では、例えば、前臨床データを得る目的で、組成物を非ヒト哺乳類に投与する。例示的な治療される非ヒト哺乳類として、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯類および前臨床研究が実施されるその他の哺乳類が挙げられる。このような哺乳類は、組成物を用いて治療される疾患の確立された動物モデルであり得、または注目する組成物の毒性を研究するために使用され得る。これらの実施形態の各々において、哺乳類において、用量増加研究を実施してもよい。さらに、または代替法では、組成物を使用して、組成物の投与から恩恵を受け得るヒト、例えば、疾患または障害を患っている患者を治療する。一実施形態では、本願は、異常なモエシン活性化と関連している増殖性障害の治療を包含する。異常な細胞増殖は、原発腫瘍成長および転移の両方に関与しているので、本願によって提供される治療は、原発部位での腫瘍の腫瘍性成長を阻害でき、ならびに第2の部位で腫瘍の転移を防げることができ、それによって、その他の治療法による腫瘍の攻撃を可能にする。本明細書において治療される癌の例として、それだけには限らないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病が挙げられる。このような癌のより具体的な例として、扁平上皮癌、肺癌小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌腫および肺の扁平上皮癌腫を含む、腹膜の癌、肝細胞癌、胃gastricまたは胃stomachの癌胃腸癌を含む、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌kidneycancerまたは腎臓癌renalcancer、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫および種々の種類の頭頸部癌ならびにB細胞リンパ腫低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫NHL;小リンパ球性SLNHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大腫瘤病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む;慢性リンパ性白血病CLL;急性リンパ芽球性白血病ALL;ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ増殖性障害PTLD、ならびに母斑症と関連している異常な血管増殖、浮腫脳腫瘍と関連しているものなどおよびメイグス症候群が挙げられる。より詳しくは、本願の抗体による治療を受け入れられる癌として、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫NHL、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫および多発性骨髄腫が挙げられる。医薬製剤種々の物質または分子ペプチドなどを含むを、治療薬として使用してもよい。これらの物質または分子は、この生成物を、薬学的に許容される担体媒体との混和物に組み合わせる、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従って処方できる。治療用製剤は、保存のために、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、所望の程度の純度を有する活性成分を、任意選択の生理学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤と混合することによって調製されるRemington’sPharmaceuticalSciences第16版、Osol,A.編1980年。許容される担体、賦形剤または安定化剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、これとして、リン酸塩、クエン酸塩およびその他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸を含めた抗酸化物質;低分子量約10残基未満ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含めた単糖類、二糖類およびその他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール;ナトリウムなどの塩形成対イオン;および/またはTWEEN商標、PLURONICS商標またはPEGなどの非イオン性界面活性剤が挙げられる。invivo投与に使用されるべき製剤は、無菌でなければならない。これは、凍結乾燥および再構成の前またはその後の、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。本明細書における治療用組成物は、一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアル中に配置される。腫瘍などの種々の疾患を治療するために使用される場合に、本願のモジュレーターを、同一または同様の疾患に適したその他の治療薬と組み合わせてもよいということが企図される。癌を治療するために使用される場合には、本願のモジュレーターを、従来の癌療法、例えば、手術、放射線療法、化学療法またはそれらの組合せと組み合わせて使用してもよい。一部のその他の態様では、本願のモエシンアンタゴニストとの組合せ腫瘍療法にとって有用なその他の治療薬として、EGFR、ErbB2Her2としても知られているErbB3、ErbB4またはTNFなどの腫瘍成長に関与しているその他の因子のアンタゴニストが挙げられる。好ましくは、本願の抗NRP1抗体を、VEGF受容体、FGF受容体、EGF受容体およびPDGF受容体などの1種または複数のチロシンキナーゼ受容体を標的とする小分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤RTKIと組み合わせて使用してもよい。多数の治療用小分子RTKIが、当技術分野で公知であり、これとして、それだけには限らないが、バタラニブPTK787、エルロチニブTARCEVA登録商標、OSI-7904、ZD6474ZACTIMA登録商標、ZD6126ANG453、ZD1839、スニチニブSUTENT登録商標、セマキサニブSU5416、AMG706、AG013736、イマチニブGLEEVEC登録商標、MLN-518、CEP-701、PKC-412、ラパチニブGSK572016、VELCADE登録商標、AZD2171、ソラフェニブNEXAVAR登録商標、XL880およびCHIR-265が挙げられる。本願のモエシンモジュレーターは、単独または第2の治療薬と組み合わせてのいずれかで、1種または複数の化学療法薬と組み合わせてさらに使用してもよい。本願の組み合わせた治療法では、種々の化学療法薬を使用してもよい。企図される化学療法薬の例示的な、限定するものではない一覧が、定義の下で本明細書において提供されている。投与経路は、公知の方法、例えば、静脈内、腹腔内、大脳内、筋肉内、眼球内、動脈内または病巣内経路による注射または注入、局所投与または持続放出系によってに一致する。本願の医薬組成物の投与量および所望の薬物濃度は、想定される具体的な使用に応じて変わり得る。適当な投与量または投与経路の決定は、通常の医師の技術の範囲内で周知である。動物実験によって、ヒト療法のために有効な用量を決定するための信頼できる指針が提供される。有効な用量の種間スケーリングは、ToxicokineticsandNewDrugDevelopment、Yacobiら編、PergamonPress、NewYork1989年、42~96頁中、Mordenti,J.およびChappell,W.Theuseofinterspeciesscalingintoxicokineticsによって定められた原理に従って実施できる。本願の物質または分子のinvivo投与が使用される場合には、正常な投与量は、投与経路に応じて、1日あたり、約10ng/kg哺乳類の体重から最大100mg/kg哺乳類の体重またはそれ以上、好ましくは、約1mg/kg/日から10mg/kg/日で変わり得る。具体的な投与量および送達方法についての指針は文献において提供されている;例えば、米国特許第4,657,760号;同5,206,344号;または同5,225,212号参照のこと。種々の製剤が、種々の治療化合物および種々の障害にとって有効となること、およびある臓器または組織を標的とする投与は、例えば、別の臓器または組織への送達とは異なる様式での送達を必要とし得るということが予測される。物質または分子の投与を必要とする任意の疾患または障害の治療に適した放出特徴を有する製剤での、物質または分子の持続放出投与が望まれる場合には、物質または分子のマイクロカプセル化が企図される。ヒト成長ホルモンrhGH、インターフェロン-rhIFN-、インターロイキン-2およびMNrgp120を用いて、持続放出のための組換えタンパク質のマイクロカプセル化が成功裏に実施された。Johnsonら、Nat.Med.、2:795~799頁1996年;Yasuda、Biomed.Ther.、27:1221~1223頁1993年;Horaら、Bio/Technology、8:755~758頁1990年;Cleland、DesignandProductionofSingleImmunizationVaccinesUsingPolylactidePolyglycolideMicrosphereSystemsinVaccineDesign:TheSubunitandAdjuvantApproach、PowellandNewman編PlenumPress:NewYork、1995年、439462頁;WO97/03692、WO96/40072、WO96/07399;および米国特許第5,654,010号。持続放出製剤は、その生体適合性および広範な生分解性特性のために、ポリ-乳酸-coグリコール酸PLGAポリマーを使用して開発できる。PLGAの分解生成物、乳酸およびグリコール酸は、ヒト身体内で迅速に排除され得る。さらに、このポリマーの分解性は、その分子量および組成に応じて数ヶ月から数年に調整できる。M.ChasinおよびR.Langer編、BiodegradablePolymersasDrugDeliverySystemsMarcelDekker:NewYork、1990年、1~41頁中、Lewis、Controlledreleaseofbioactiveagentsfromlactide/glycolidepolymer。組成物例えば、医薬組成物は、投与のための使用説明書と一緒に、キット、容器、パックまたはディスペンサー中に含めることができる。キットとして供給される場合には、組成物の異なる成分が、別個の容器中にパッケージングされ、使用の直前に混和され得る。成分をこのように別個にパッケージングすることによって、活性成分の機能を失うことなく長期間貯蔵することが可能となり得る。キットはまた、診断試験または組織適合試験などの特定の試験の遂行を促進する、別個の容器に入った試薬を含む場合もある。キット中に含まれる試薬は、種々の成分の寿命が保たれ、容器の材料によって吸着または変更されないようないかなる種類の容器に入れて供給されてもよい。例えば、密閉ガラスアンプルは、窒素などの中性の、非反応性ガスの下でパッケージングされた、凍結乾燥したモジュレーター物質/分子および/またはバッファーを含有し得る。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属または試薬を保持するのに通常使用される任意のその他の材料などの任意の適した材料からなり得る。適した容器のその他の例として、アンプルと同様の物質から作ることができる簡単なビンおよびアルミニウムまたは合金などのホイルで裏打ちされた内部からなり得る包みが挙げられる。その他の容器として、試験管、バイアル、フラスコ、ビン、シリンジなどが挙げられる。容器は、滅菌アクセスポートを有し得る、例えば、皮下注射針によって穿刺することが可能なストッパーを有するビン。その他の容器は、容易に除去可能であり、除去すると、成分が混合可能となる膜によって分けられた2つの区画を有する場合もある。除去可能な膜は、ガラス、プラスチック、ゴムなどであり得る。キットはまた、説明材料とともに供給され得る。使用説明書は、紙またはその他の基板に印刷されている場合もあり、および/または、フロッピー登録商標ディスク、CD-ROM、DVD-ROM、ジップディスク、ビデオテープ、レーザーディスク登録商標、オーディオテープなどの電子読み取り可能な媒体として供給される場合もある。詳細な使用説明書が、キットに物理的に付属していない場合もあり、代わりに、ユーザーが、キットの製造業者または販売業者によって指定されたインターネットウェブサイトに案内される場合も、または電子メールとして供給される場合もある。本願の別の実施形態では、上記の障害の治療にとって有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、容器およびラベルを含む。適した容器として、例えば、ビン、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど、種々の材料から形成され得る。容器は、状態を治療するのに有効な組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る。組成物中の活性薬剤は、抗体である。容器上の、または容器に付属しているラベルは、組成物が、選択された状態を治療するために使用されることを示す。製造品はさらに、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容されるバッファーを含む第2の容器を含み得る。使用説明書とともに、その他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジおよび添付文書を含め、商業上の観点およびユーザーの観点から望ましいその他の材料をさらに含み得る。以下の実施例は、本願の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本願の実施において良好に機能するよう、本発明者らによって発見された技術を表し、したがって、その実施のための好ましい様式を構成すると考えることができるということは、当業者によって理解されなければならない。しかし、当業者ならば、本開示内容を踏まえると、開示されている特定の実施形態において多数の変化をもたらすことができ、本願の趣旨および範囲から逸脱することなく、依然として類似のまたは同様の結果を得ることができるということを理解しなければならない。実施例1抗モエシン抗体の調製モエシンのC末端テールドメインに対するモノクローナル抗体を、従来のハイブリドーマ法を使用することによって調製した。配列番号1の配列を有するC末端ドメインを作製するために、PCRを使用して、上記のC末端テールドメインに対応するcDNA断片を増幅した図1に示される配列番号4参照のこと、ここでは、下線部分が、C末端テールドメインのcDNA配列である。PCRによって増幅されたモエシンDNA断片を、pET32aおよびpET28aから選択された発現ベクター中にクローニングした。次いで、構築されたベクターを使用して、培養および発現のために大腸菌宿主細胞株BL21DE3を形質転換した。pET32aおよびpET28aの制限およびクローニングマップは、それぞれ、図2aおよび2bに示されている。C末端ドメインのための構築された発現系は、制限酵素消化を用いて検証し、それに続いて配列決定して、C末端ドメインの発現のための正しいリーディングフレームを確認した。十分に培養した後、標準タンパク質発現プロトコールに従って、発現されたC末端ドメインを有する宿主細胞を、C末端ドメインを収集および精製するために回収した。得られたタンパク質断片を、SDS-PAGEを用いてアッセイして、その同一性および純度を確認した。次いで、発現されたC末端ドメインを使用して、BALB/Cマウスを使用することによるハイブリドーマ法に従って、モエシンのC末端テールドメインに対するモノクローナル抗体を作製した。ハイブリドーマ法は、KohlerおよびMilstein、Nature、256:495頁1975年によって最初に記載され、これは、参照のためにその全文が本願に組み込まれる。典型的なハイブリドーマ法では、マウス例えば、BALB/Cマウスを抗原例えば、C末端ドメインを用いて免疫処理し、次いで、免疫処理されたマウスから得た脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合する。融合細胞を、ハイブリドーマの成長を選択的に可能にする培地中に回収し、生存可能なハイブリドーマコロニーを成長させる。十分な時間の後、抗原例えば、C末端ドメインを使用し、ELISA試験および免疫組織化学的アッセイによって上清をスクリーニングする。さらなるサブクローニングのために陽性細胞を選択する。選択されたクローンを、限界希釈法によってサブクローニングする。すべてのクローンが、ELISA陽性となるまでサブクローニングを実施する。次いで、陽性クローンを選択して、抗原に対するモノクローナル抗体を作製するハイブリドーマを得る。全長モエシンタンパク質に対する抗体を、Becton,DickinsonandCompanyから商業的に入手したが、それも、C末端ドメインの代わりに全長モエシンタンパク質を使用することによって、上記のハイブリドーマ法に従って製造できる。実施例2モエシン阻害剤の細胞増殖を阻害する能力の評価この実験を使用して、モエシン阻害剤の、細胞増殖を阻害または低減する能力を評価する。ヒト肺微小血管内皮細胞株HPMECを使用して、細胞増殖アッセイを実施した。細胞を、6ウェルプレートの各ウェルに、106個細胞/cm2でプレーティングし、以下に記載される種々の試験および対照試薬の存在下で室温で培養した。所定の期間培養した後、細胞を回収し、フローサイトメトリー分析のために標識した。試験群から得た平均OD570値を、細胞培養の開始時に試験群と同数の細胞を有する群から得た平均OD570値で除することによって、2時間、24時間および36時間での増殖速度を決定した。試験および対照群は以下のとおりである:1TNF-α単独;2全長モエシンタンパク質に対する抗体抗モエシン;3C末端テールドメインのみに対する抗体抗M3;4TNF-α抗モエシン;5TNF-α抗M3;6PBS溶液陰性対照培養後に得られた細胞および上清を、細胞形態学解析、ウエスタンブロットならびにフローサイトメトリーおよび免疫蛍光アッセイに付した。種々の薬剤、特に、抗M3抗体の効果を調べ、特性決定した。結果が図3に示されている。細胞の増殖速度は、培養後およそ24時間で落ち始めた。陰性対照群6と比較すると、抗モエシンおよび抗M3を用いる処理は、細胞増殖速度を低下させ、TNF-αと組み合わせて抗モエシンおよび抗M3を用いる処理は、細胞増殖速度をさらにより実質的に低下させた。TNF-α単独を用いる処理は、細胞増殖速度を低下させたが、抗モエシンまたは抗M3との組合せほど大きくではなかった。この結果は、抗モエシンおよび抗M3は、細胞増殖を阻害し得ることを示す。実施例3モエシンの細胞間発現およびアポトーシスの分析実施例1に記載したように抗モエシン抗体の存在下での細胞培養物を、アポトーシスアッセイならびに表面抗原アッセイに付して、抗体の、内皮細胞アポトーシスの促進およびモエシンの細胞間発現タンパク質の活性形態を示すに対する効果を評価した。アネキシンVアッセイを使用してアポトーシスを研究した。回収した細胞を、PBSで洗浄し、遠心分離し、70エタノール、RNA200mg/lおよびPI20mg/lを逐次加えた。次いで、生存可能細胞は、FITCおよびPIともに陰性であるが、早期アポトーシスにある細胞は、FITC陽性であるが、PI陰性であり、後期アポトーシスにあるか、またはすでに死滅した細胞は、FITCおよびPIともに陽性であるので、細胞を、FITCおよびPIの二重染色のためにアネキシン-VFITC/PIキットを用いて染色した。染色された細胞を、フローサイトメーターを使用して、さまざまな試験薬剤の存在下でアポトーシス細胞の量について分析する。試験群および対照群を用いて処理した後の、早期アポトーシスにある細胞のパーセンテージおよび後期アポトーシスにある細胞または死滅細胞のパーセンテージを決定し、結果が、図4aおよび図4bにそれぞれ示されている。この結果は、抗モエシンを用いる処理は、早期アポトーシスにある細胞および後期アポトーシスにあるか、または死滅した細胞のパーセンテージをわずかに増大させることを示す。TNF-αは、抗モエシンおよび抗M3のアポトーシス誘導効果を実質的に増強し得る。TNF-α単独は、細胞アポトーシスを誘導し得るが、その効果は、抗モエシンまたは抗M3との組合せほど大きくはない。免疫蛍光アッセイを使用して、モエシンの細胞表面発現を検出した。HPMEC細胞を、0.05トリプシン/0.02EDTAを用いて処理し、その後、抗モエシン抗体を添加し、細胞を培養し、その後、蛍光標識された二次抗体を添加した。細胞を、細胞表面上でのモエシンの存在について蛍光顕微鏡下で研究した。抗モエシン抗体を含まない細胞培養物を、陰性対照として使用した。上記のアッセイの結果は、抗モエシン抗体を用いない場合には、細胞表面モエシンは検出できないということを示した。ウエスタンブロットは、上清においてもモエシンを全く検出しなかった。刺激因子TNF-αは含まないが抗モエシン抗体の存在下では、細胞骨格において明らかな変化はなく、アポトーシスの有意な増大もなかった。しかし、TNF-αを添加した後、アポトーシスおよび細胞表面モエシンの両方が、対照群と比較して増大した。実施例4細胞の形態学的変化に対するモエシン阻害剤の影響の観察細胞を、実施例1に記載されるような種々の試験薬剤の存在下で、形態学的変化について顕微鏡下で研究した。細胞骨格形態:対照群6では、細胞骨格構造は、規定の細胞の端、規則的なパターンおよび正常な核の大きさを有し、正常と思われた。抗モエシン抗体のみが添加された群抗モエシンを用いた群2および抗M3を用いた群3では、細胞は、最初は正常と思われたが、部分的に混乱したF-アクチン構造および不規則な端が、36時間インキュベーションした後にのみ見られた。核には、明らかな変化はなかった。群2と同様に、TNF-αのみの群群1は、F-アクチン構造の部分的な混乱が観察された36時間後までは構造に明らかな変化はなかった。核には、明らかな変化はなかった。しかし、TNF-αおよび抗モエシン抗体の両方を用いて処理された群では、24時間後に細胞骨格が崩壊し、F-アクチンが細胞質中に広がり、非極性アクチンフィラメントからなる繊維束を形成した。36時間で、アポトーシスプロセスを示す核凝結が見られた。微絨毛形態正常なHPMECは、図5aに示されるように、表面上に滑らかで、円柱の形状の、規則的なパターンの微絨毛を有する。TNF-αを用いた場合群1、36時間後に、これらの微絨毛は、図5bに示されるように、小さくなり、あまり高密度ではなくなったように思われた。TNF-αおよび抗モエシン抗体を用いた場合群4および5、36時間後に、図5cに示されるようにHPMEC表面上の微絨毛が有意に低減またはさらには完全に消失した。本発明者らの結果は、抗モエシン抗体は、モエシン阻害剤として、細胞構造の混乱、さらには細胞死を引き起こし得るということを示唆する。しかし、これらの効果は、TNF-αなどの炎症因子を用いない場合には限定的である。しかし、TNF-αの存在下では、細胞に対するこのような損傷効果は、有意に増強される。"