"式の化合物、又はその塩2キノリニル、5キノリニル、7キノリニル、8キノリニル、及びイソキノリニルから選択され、及び、Aは、非置換であるか、又はC14アルキルから独立して選択された1~3個の置換基で置換されておりmは、0、1又は2であり存在する場合、R1の各々は、C14アルキルでありR2は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR3は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR4は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR5は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR6は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR2、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つが、水素以外の基でありただし、該化合物が、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、24オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、又は2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリンではない。。前記Aが、非置換であるか、又はメチルで置換されている、請求項1記載の化合物又は塩。前記mが、0又は1である、請求項1又は2記載の化合物又は塩。前記R1が、メチルである、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物又は塩。前記R2が、水素又はメチルから選択される、請求項1~4のいずれか1項記載の化合物又は塩。前記R3が、水素である、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物又は塩。前記R4が、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシから選択される、請求項1~6のいずれか1項記載の化合物又は塩。前記R5が、水素である、請求項1~7のいずれか1項記載の化合物又は塩。化合物又は塩が、化合物1~47又はその塩から選択される、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物又は塩。前記塩が、医薬として許容し得る、請求項1~9のいずれか1項記載の化合物又は塩。治療に利用するための、下記化合物及びそれらの医薬として許容し得る塩を含む、請求項10記載の化合物又は塩:8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、24オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン。疼痛の治療又は予防に利用するための、下記化合物及びそれらの医薬として許容し得る塩を含む、請求項10記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、24オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン。疼痛を治療又は予防するための薬剤の製造における、下記化合物及びそれらの医薬として許容し得る塩を含む、請求項10記載の化合物又は医薬として許容し得る塩の使用:8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、24オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン。治療を要するヒト又はその他の哺乳動物での疼痛の治療方法であって、該ヒト又は哺乳動物に対して、下記化合物及びそれらの医薬として許容し得る塩を含む、請求項10記載の化合物又は医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、前記方法:8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、24オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン。前記疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、及び片頭痛から選択される、それぞれ請求項12、13及び14記載の化合物、使用及び方法。下記化合物及びそれらの医薬として許容し得る塩を含む、請求項10記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、24オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。持続性Cav22阻害剤で認められたこれらの難点が故に、別のクラスのCav22アンタゴニスト慢性疼痛の病態生理に関与している活性の大きなチャンネルを選択的に阻害する可能性を有し、その一方で、末梢及び中枢神経系での広範な生理学的活性レベルに対するCav22の関与が小さな状態依存性又は使用依存性のCav22ブロッカーを提供することが本発明の目的である。したがって、本発明の1つの目的は、慢性疼痛症候群の場合のように、神経興奮性を高めた条件下で、Cav22カルシウムチャンネルを遮断する治療法で用いる、所謂、使用依存性ブロッカーである新規の化合物を同定することにある。最近の研究は、急性及び慢性の疼痛の病態生理に対するT型カルシウムチャンネルの関与に関する根拠も明らかにしている。T型チャンネルは、その発現及び機能特性において異なる三つの別異のサブタイプ、すなわち、Cav3133として存在している。これらの三つ全てのサブタイプは、DRGニューロンにおいて発現され、そこでのアンチセンス法によるそれらのノックダウンは、特に、慢性疼痛に対するCav32の役割を際立たせたEMBOJ2431524。別の研究では、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害のラットモデルPain14518495、及び遺伝的に肥満性のObObマウスDiabetes58265665において、これらチャンネルが、機能的にアップレギュレートされており、測定された痛覚過敏と関係していることを示している。したがって、T型カルシウムチャンネル阻害剤は、疼痛の治療において、治療に応用することができるかもしれない。さらに、N型カルシウムチャンネルに関連して既に言及した通り、使用依存性作用機序を有する阻害剤は、効果と副作用との間の最適なバランスを示すことが期待できる。よって、使用依存性アンタゴニストとして作用する同じ阻害剤を用いて、N型及びT型カルシウムチャンネルの双方に対する特異的な標的化を行うことで、疼痛の意識的知覚に関係するシグナル経路の複数のポイントを同時に阻害する可能性がある。こうすることで、多種多様な慢性疼痛症候群の患者の治療に対するより大きな反応レベル、及び又は、より大きな応答者の比率といった効果の改善をもたらす追加的又は相乗的な効果を与えることができる。効果がこのように改善された結果、良好な忍容性プロファイルを示す治療的有用性の実現も可能である。したがって、本発明のさらなる目的は、慢性疼痛症候群の場合のように、神経興奮性を高めた条件下で、Cav22及びCav32カルシウムチャンネルを選択的に遮断する治療法で用いる、所謂、使用依存性ブロッカーである新規の化合物を同定することにある。WO2008024284は、一連のスルホニル化ピペラジンを、カンナビノイド1受容体調節剤として開示しており、これらは、例えば、精神病、認知障害、及びアルツハイマー病の治療において有用であるとして特許請求がされている。WO9631501は、ファルネシルタンパク質転移酵素を阻害するカルボニルピペラジニル及びピペリジニル化合物を開示している。WO2005113542は、γセクレターゼ、及びβアミロイドペプチドの放出、及び又は、その合成を阻害するN環状スルホンアミド化合物を開示している。第一の態様において、式の化合物、又はその塩が提供される2キノリニル、5キノリニル、7キノリニル、8キノリニル、及びイソキノリニルから選択され、及び、Aは、非置換であるか、又はC14アルキルから独立して選択された1~3個の置換基で置換されておりmは、0、1又は2であり存在する場合、R1の各々は、C14アルキルでありR2は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR3は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR4は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR5は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR6は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR2、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つが、水素以外の基でありただし、該化合物は、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、24オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、又は2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリンではない。。第二の態様において、治療に利用するための式の化合物、又は医薬として許容し得るその塩が提供される2キノリニル、5キノリニル、7キノリニル、8キノリニル、及びイソキノリニルから選択され、及び、Aは、非置換であるか、又はC14アルキルから独立して選択された1~3個の置換基で置換されておりmは、0、1又は2であり存在する場合、R1の各々は、C14アルキルでありR2は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR3は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR4は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR5は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR6は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR2、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つが、水素以外の基である。。さらなる態様では、疼痛を治療又は予防するための薬剤の製造における第二の態様で定義した化合物、又は医薬として許容し得るその塩の使用が提供される。さらなる態様では、治療を要するヒト又は動物での疼痛の治療又は予防方法であって、該ヒト又は動物に対して、第二の態様で定義した化合物、又は医薬として許容し得るその塩の治療有効量を投与することを含む該方法が提供される。さらなる態様では、第二の態様で定義した化合物、又は医薬として許容し得るその塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が提供される。第一の態様において、式の化合物、又はその塩が提供される2キノリニル、5キノリニル、7キノリニル、8キノリニル、及びイソキノリニルから選択され、及び、Aは、非置換であるか、又はC14アルキルから独立して選択された1~3個の置換基で置換されておりmは、0、1又は2であり存在する場合、R1の各々は、C14アルキルでありR2は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR3は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR4は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR5は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR6は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR2、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つが、水素以外の基でありただし、該化合物は、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、24オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン、又は2スルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリンではない。。第二の態様において、治療に利用するための式の化合物、又は医薬として許容し得るその塩が提供される2キノリニル、5キノリニル、7キノリニル、8キノリニル、及びイソキノリニルから選択され、及び、Aは、非置換であるか、又はC14アルキルから独立して選択された1~3個の置換基で置換されておりmは、0、1又は2であり存在する場合、R1の各々は、C14アルキルでありR2は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR3は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR4は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR5は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR6は、水素、ハロゲン、C14アルキル、C14アルコキシ、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR2、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つが、水素以外の基である。。式の化合物において、R1が存在する場合、その各々は、ピペラジン基の考え得る4つの炭素原子のいずれにも結合することができることが理解されるであろう。本明細書で化学基又は化学基の一部として使用しているC14アルキルという用語は、1~4個の炭素原子を含んだ線状又は分枝した飽和炭化水素基を指す。C14アルキルの例として、メチル、エチル、nプロピル、及びイソプロピルがある。具体的な構造を明示しない限りは、このプロピルという用語は、すべての直鎖及び分枝鎖形状のものを含み、例えば、プロピルは、nプロピル、及びイソプロピルを含む。本明細書で使用しているC14アルコキシという用語は、OC14アルキル基を指し、C14アルキルは、先に定義した通りである。本明細書で使用しているハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。本明細書で使用しているC14ハロアルキルという用語は、1種以上のハロゲン基で置換された、本明細書で定義したC14アルキル基、例えば、CF3、CF2H、又はCF3CH2を指す。本明細書で使用しているC14ハロアルコキシという用語は、1種以上のハロゲン基で置換された、本明細書で定義したC14アルコキシ基、例えば、OCF3を指す。第一又は第二の態様の一実施態様において、Aは、非置換であるか、又は1~3個のメチル基で置換される。第一又は第二の態様の一実施態様において、mは、0又は1である。さらなる実施態様において、mは、0である。第一又は第二の態様の一実施態様において、R1は、メチルである。第一又は第二の態様の一実施態様において、R2は、水素、又はメチルである。第一又は第二の態様の一実施態様において、R3は、水素である。第一又は第二の態様の一実施態様において、R4は、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシである。さらなる実施態様において、R4は、シアノ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシである。第一又は第二の態様の一実施態様において、R5は、水素である。第一又は第二の態様の一実施態様において、R4は、トリフルオロメチルであり、かつR2、R3及びR5は、水素である。第一又は第二の態様の一実施態様において、R4は、トリフルオロメトキシであり、かつR2、R3及R5は、水素である。第一又は第二の態様の一実施態様において、R4は、シアノであり、かつR2、R3及びR5は、水素である。第一又は第二の態様の一実施態様において、R4は、シアノであり、R2は、メチルであり、かつR3及びR5は、水素である。第一又は第二の態様の一実施態様において、Aは、2キノリニル及び7キノリニルから選択される。さらなる実施態様において、Aは、7キノリニルから選択される。第一又は第二の態様の一実施態様において、Aは、イソキノリニルである。さらなる実施態様において、Aは、1イソキノリニル、3イソキノリニル、4イソキノリニル、5イソキノリニル、6イソキノリニル、及び8イソキノリニルから選択される。さらに別の実施態様において、Aは、3イソキノリニル、4イソキノリニル、及び8イソキノリニルから選択される。第一又は第二の態様の一実施態様において、Aは、2キノリニル及び7キノリニルから選択され、Aは、非置換であるか、又は1~3個のメチル基で置換されておりmは、0又は1でありR1が存在する場合、それは、メチルでありR2は、水素又はメチルでありR3は、水素でありR4は、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR5は、水素である。第一又は第二の態様の一実施態様において、Aは、イソキノリニルであり、Aは、非置換であるか、又は1~3個のメチル基で置換されておりmは、0又は1でありR1が存在する場合、それは、メチルでありR2は、水素又はメチルでありR3は、水素でありR4は、シアノ、C14ハロアルキル、又はC14ハロアルコキシでありR5は、水素である。第一又は第二の態様の一実施態様において、該化合物又は塩は、例示した化合物1~47、又はそれらの塩から選択される。第一又は第二の態様のさらなる実施態様において、該化合物又は塩は、例示した化合物1~31、又はそれらの塩から選択される。第二の態様の一実施態様において、該化合物又は塩は、72メチル44フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン8メチル74オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン7フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン5フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン43メチル41ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル41ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル4カルボニル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル4カルボニル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル41ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル41ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル8メチル7フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン43メチル4カルボニル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル4カルボニル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル74オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン72メチル4オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン74オキシフェニルスルフォニル2メチル1ピペラジニルカルボニルキノリン及び74オキシフェニルスルフォニル2メチル1ピペラジニルカルボニル8メチルキノリン又は、これらの化合物のいずれかの塩から選択される。第一又は第二の態様の一実施態様において、該化合物又は塩は、82メチル44フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルイソキノリン1フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルイソキノリン5フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルイソキノリン3フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルイソキノリン8フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルイソキノリン4フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルイソキノリン441ピペラジニルスルフォニル3メチルベンゾニトリル443メチル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル443メチル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル及び443メチル1ピペラジニルスルフォニル3メチルベンゾニトリル又は、これら化合物のいずれかの塩から選択される。第一の態様の一実施態様において、定義をした該化合物又は塩は、72メチル44フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン84オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン2フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン7フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン5フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン43メチル41ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル441ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル41ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル4カルボニル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル4カルボニル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル41ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル41ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル8メチル7フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン43メチル4カルボニル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル3メチル43メチル4カルボニル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル74オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン72メチル4オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン74オキシフェニルスルフォニル2メチル1ピペラジニルカルボニルキノリン及び74オキシフェニルスルフォニル2メチル1ピペラジニルカルボニル8メチルキノリン又は、これら化合物のいずれかの塩から選択される。第一又は第二の態様で定義をした特定の化合物は、ある条件下で、その酸付加塩を形成し得る。当然のことながら、当該第一又は第二の態様で定義をした医薬化合物として使用する化合物は、その塩が、医薬として許容し得るものである場合には、塩の形態で使用することができる。医薬として許容し得る塩として、BergeBighley及びMonkhouseらの文献JPharmSci197766119に記載されたものがある。医薬として許容し得る塩という用語は、無機酸及び有機酸を含んだ医薬として許容し得る塩から調製された塩を含む。そのような酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、pトルエンスルホン酸などがある。医薬として許容し得る塩の例には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、pアミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、及び硝酸から形成されるものを含む。最終的な脱保護段階の前に製造され得る第一又は第二の態様において定義された化合物の保護されたある誘導体は、それ自体薬理活性を有さなくてもよいが、ある場合において、薬理学的に活性のある第一又は第二の態様において定義された化合物を形成するために、経口的に又は非経口的に投与された後に、体内で代謝され得ることは、当業者によって認められるであろう。このような誘導体はそれゆえ、プロドラッグとして記載され得る。第一又は第二の態様において定義された化合物のすべての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に適したプロドラッグの例は、DrugsofToday第19巻第9号1983pp499538、及び化学におけるトピックスTopicsinChemistry第31章pp306316、及びHBundgaardの文献プロドラッグの設計DesignofProdrugsElsevier1985第1章に記載されている該文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。。さらに、例えば、HBundgaardの文献プロドラッグの設計DesignofProdrugsによって記載されているプロ部分として当業者に公知のある部分該文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。は、そのような官能性が第一及び第二の態様において定義される該化合物内に存在する場合に、適切な官能性に配置され得ることは、当業者によって認められるであろう。それゆえ、さらなる態様において、本発明は、第一又は第二の態様において定義された化合物のプロドラッグを提供する。第一又は第二の態様において定義されるある化合物、又はその塩が、水和物などの溶媒和物として存在してもよいことは認められるであろう。溶媒和物が存在する場合、本発明には、その範囲内に化学量論的及び非化学量論的溶媒和物を含む。第一又は第二の態様において定義されるある化合物、又はその塩が、2つ以上の多形性形態で存在してもよいことは認められるであろう。本発明は、純粋な多形性形態であろうと、別の多形性形態などその他の材料と混合する場合であろうと、すべてのこのような形態に拡大する。第一又は第二の態様において定義されるある化合物、又はその塩が、互変異性体で存在してもよいことは認められるであろう。本発明は、すべての互変異性型又はそれらの混合物に拡大する。第一又は第二の態様において定義されるある化合物は、立体異性形態例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体において存在することができ、本発明は、これらの立体異性形態の各々に、及びラセミ化合物を含むこれらの混合物に拡大する。異なる立体異性形態は、通常の方法によって互いに分離されてもよく、又は任意の与えられた異性体が、立体特異的合成又は不斉合成によって得られてもよい。また、本発明には、1つ以上の原子が、自然に最も普遍的に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除き、第一又は第二の態様において定義された化合物と同一である同位体標識した化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、3H、11C、14C、及び18Fなどの水素、炭素、窒素、フッ素の同位体を含む。上記の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む第一又は第二の態様において定義された化合物及び該化合物の塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤及び/又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した同位体、すなわち3H、及び炭素14同位体、すなわち14Cは、準備及び検出性の簡便性について特に好ましい。11C及び18F同位体は、PETポジトロン放出断層撮影においてとくに有用である。PETは、脳の画像化において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から結果的に生じるある治療的利点、例えば、長いインビボ半減期、又は低い薬用量必要条件をもたらすことができ、それゆえ、いくつかの場合においては好ましいかもしれない。第一又は第二の態様において定義された同位体標識した化合物及び本発明の下記のものは一般的に、以下のスキームにおいて及び/又は実施例において開示した手順を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識した試薬を、非同位体標識した試薬と置換することによって製造することができる。一実施態様において、第一又は第二の態様において定義された化合物又はそれらの塩は、同位体標識されていない。本明細書を通じて、一般的な式は、ローマ数字I、II、III、IVなどによって指定される。これらの一般式のサブセットは、Ia、Ib、Icなど、...IVa、IVb、IVcなどのように定義される。第一又は第二の態様において定義した化合物は、下記のスキームにおいて、及び支持化合物において示すとおり製造され得る。下記の方法は、本発明のさらなる態様を形成する。また、本発明は、第一又は第二の態様において定義した化合物、又はそれらの塩の製造方法も提供し、該方法は下記を含む:式の化合物又はその誘導体を、式の化合物、或いは市販のアミドカップリング試薬によって活性化されるヒドロキシル基などの適切な脱離基である。と反応させること又は第一又は第二の態様において定義したその他の化合物への相互変換。方法aは典型的に、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンなどの適切な溶媒における、適切な塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はDIPEAの存在下での、0°C~周囲温度例えば、室温での式ジパラジウムフェロセンの存在下で、シアン化物塩例えば、シアン化亜鉛を使用して実施してもよい。また、この種類の相互変換は、第一又は第二の態様において定義した化合物の中間体に関して実施してもよい。式IIの化合物は、下記のスキーム:に従って製造してもよい式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びmは、第一又は第二の態様において定義したものであり、L2は、ハロゲン原子などの適切な脱離基であり、かつP1は、tブトキシカルボニルなどの適切な保護基を表す。。或いは、P1が水素である場合、工程iiは必要ではない。工程iは典型的に、0°C~周囲温度例えば、周囲温度で、塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はDIPEAの存在下で、DCM又はMeCNなどの適切な溶媒において、式IV及びVの化合物を反応させることを含む。或いは、工程iは典型的に、溶媒としての適切な塩基、例えばピリジンを使用して実施してもよく、又は、工程iはまた、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、THFと水との溶媒混合物において実施してもよい。工程iiは典型的に、脱保護反応を含む。例えば、P1がtブトキシカルボニルを表す場合、工程iiは典型的に、溶媒14ジオキサン、ジクロロメタン、又はメタノールと14ジオキサンとの混合物などにおける酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸による処理を含むであろう。式IVの化合物は、市販されているか又は公知の方法によって製造されてもよいかのいずれかである。式Vの化合物は、市販されているか又は公知の方法によって製造されてもよいかのいずれかである。例えば、それらは下記のスキーム:に従って製造してもよい式中、R2、R3、R4、R5、及びR6は、第一又は第二の態様において定義したものである。。上記反応において、化合物は、酢酸及び濃硫酸に溶解され、その溶液は、約0°Cにまで冷却される。次に、亜硝酸ナトリウムを加え、そして、10°C未満の温度を維持しながら、二酸化硫黄の酢酸飽和溶液を該反応混合物に加える前に、該反応混合物の冷却を続けた。式VIIの化合物は、市販されているか又は公知の方法によって製造されてもよいかのいずれかである。式IIIの化合物は、市販されているか又は公知の方法によって製造されてもよいかのいずれかである。例えば、それらは下記のスキーム:に従って製造してもよい。上記反応において、化合物は、典型的には、適切な温度、例えば、78°Cで、THFなどの適切な溶媒において、nブチルリチウムなどの有機リチウム試薬と反応させ、次いで、78°Cなどの適切な温度において、二酸化炭素と反応させる。式VIIIの化合物は、市販されているか又は公知の方法によって製造されてもよいかのいずれかである。例えば、そのような公知の方法の一つが:の反応である。この反応は、JMedChem20054849724982の文献に記載されている。第一又は第二の態様において定義した化合物又はその塩は、Cav22カルシウムチャンネルの遮断が有効である疾患、並びにCav22及びCav32カルシウムチャンネルの遮断が有効である疾患を治療するために使用することができる。したがって、ある態様において、第一又は第二の態様において定義した化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌関連疼痛、片頭痛関連疼痛、緊張性頭痛及び群発頭痛、腸機能障害と関連した疼痛、腰痛及び頚部痛、捻挫及び挫傷と関連した疼痛、交感神経依存性疼痛;筋炎、インフルエンザ又は感冒などの他のウイルス感染と関連した疼痛、リウマチ熱と関連した疼痛、心筋虚血と関連した疼痛、術後痛、癌化学療法、頭痛、歯痛、及び月経困難を含む、疼痛の治療又は予防に有用であり得る。慢性関節痛病態には、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎を含む。腸機能障害と関連した疼痛には、非潰瘍性消化障害、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群を含む。神経因性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症性疼痛、線維筋痛症、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、及び身体的外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素、又は慢性炎症性病態から結果的に生じる疼痛を含む。加えて、神経因性疼痛病態には、ピン及び針などに通常無痛の感覚感覚障害及び感覚異常、感触に対する高い感度知覚過敏症、非侵害性刺激後の有痛感覚動的、静的、熱、又は冷アロディニア、侵害刺激に対する高い感度熱、冷、機械的な痛覚過敏症、刺激の除去後の持続性疼痛感覚痛覚過敏、又は選択的感覚経路の欠如若しくは選択的感覚経路における欠損痛覚鈍麻を含む。炎症性疼痛病態には、皮膚疾患眼科疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、及び眼組織の急性障害など肺疾患消化管疾患臓器移植血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血症、熱病、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、及びシェーグレン症候群などの炎症性要素が関係する他の病態を含む。第一又は第二の態様において定義した化合物は、鎮痙剤を用いて治療及び又は予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を含む癲癇、強迫神経症、双極性障害、睡眠障害、チック、運動失調、筋硬直、及び顎関節機能不全の治療又は予防においても有用であり得る。癲癇とは、以下の発作:単純部分発作、複雑部分発作、続発性全汎発作、全汎発作、例えば、欠神発作、ミオクローヌス発作、間代性発作、持続性発作、持続性間代性発作、及び持続性発作などを含むことが意図されている。第一又は第二の態様において定義した化合物によって潜在的に治療し得る別の病態は、痙縮又は筋高張性である。第一又は第二の態様において定義した化合物は、疼痛、より具体的には、神経因性疼痛、炎症性疼痛並びに片頭痛、及び癲癇の治療又は予防において、特に有用であると考えられる。このように、第二の態様に関する一実施態様において、治療は、本明細書に記載した任意の障害、特に疼痛の治療又は予防に対するものである。ある特定の実施態様において、治療は、本明細書に記載した任意の障害、特に疼痛の治療に関するものである。さらなる態様によると、本明細書に記載の任意の障害、特に疼痛の治療又は予防のための薬剤の製造における、第二の態様に定義した化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。より具体的には、本明細書に記載の任意の障害の治療のための薬剤の製造における、第二の態様に定義した化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。別の態様によると、本明細書に記載の任意の障害、特にヒトにおける疼痛の治療又は予防の方法が提供され、該方法は、このような治療又は予防を必要とするヒトに対する、有効量の第二の態様に定義した化合物、又はその医薬として許容し得る塩の投与を含む。本発明の文脈において、用語治療は、対症療法を指し、用語予防は、既に罹患した対象における症状を予防すること、又は罹患した対象における症状の再発を予防することを意味するために使用され、罹患の完全な予防に限定されるわけではない。第一又は第二の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩を、ヒト及び他の哺乳類の治療又は予防のために使用するために、該化合物又は該塩は通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤される。それゆえ、本発明の別の態様において、人間医学又は獣医学において使用するのに適した、第一又は第二の態様において定義した化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。第一又は第二の態様において定義した化合物を治療において使用するために、該化合物は通常、標準的な薬務に従って医薬組成物に製剤されるであろう。また、本発明は、第一又は第二の態様において定義した化合物と、又はその医薬として許容し得る塩と、任意に医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。疼痛の治療又は予防において使用する場合、第一又は第二の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経痛、神経炎、及び背部痛を含む神経因性起源の疼痛、並びに骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背部痛、及び片頭痛を含む炎症性疼痛の治療又は予防において有用であることが示された他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような治療薬には、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX189、又は23ピラゾロ15bピリダジンWO99012930などのCOX2シクロオキシゲナーゼ2阻害剤;5リポキシゲナーゼ阻害剤;ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、又はイブプロフェンなどのNSAID非ステロイド性抗炎症薬;ビスホスホナート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;メトトレキサートなどのDMARD疾患修飾性抗リウマチ薬;アデノシンA1受容体アゴニスト;ラモトリギンなどのナトリウムチャネルブロッカー;グリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチンなどのNMDANメチルDアスパラギン酸受容体モジュレーター;ガバペンチン、プレガバリン、及びソルジラなどの、電位開口型カルシウムチャネルのα2δサブユニットのためのリガンド;アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬;ニューロン安定化抗癲癇薬;ガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤;ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤;オピオイド鎮痛薬;局所麻酔薬;トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、又はリザトリプタンなどの5HT1アゴニスト;ニコチン性アセチルコリンnACh受容体モジュレーター;グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、NR2Bサブタイプのモジュレーター;EP4受容体リガンド;EP2受容体リガンド;EP3受容体リガンド;EP4アゴニスト及びEP2アゴニスト;EP4アンタゴニスト;EP2アンタゴニスト及びEP3アンタゴニスト;カンナビノイド受容体リガンド;ブラジキニン受容体リガンド;バニロイド受容体又は一過性受容器電位TRPリガンド;並びにP2X3、P2X23、P2X4、P2X7、又はP2X47におけるアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド;レチガビンなどのKCNQKv7チャネル開口薬を含み;追加的なCOX2阻害剤は、米国特許第5474995号、米国特許第5633272号;米国特許第5466823号、米国特許第6310099号、及び米国特許第6291523号において;並びにWO9625405、WO9738986、WO9803484、WO9714691、WO9912930、WO0026216、WO0052008、WO0038311、WO0158881、及びWO0218374において開示されている。このように、本発明は、さらなる態様において、第一又は第二の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩を、さらなる1つの又は複数の治療薬と共に含む組み合わせを提供する。周囲温度及び大気圧において適切に混合することによって製造され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与、又は直腸投与に適しており、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な散剤、注射可能な若しくは注入可能な溶液若しくは懸濁液、又は坐剤の形態であってもよい。経口的に投与可能な組成物が一般的に好ましい。経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位剤形であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤形成潤滑剤、崩壊剤、及び許容し得る湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ剤、若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルを使用する再構成のための乾燥製剤の形態であってもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル食用油を含んでもよい、保存料、及び、所望の場合従来の調味料又は着色料などの従来の添加物を含んでもよい。非経口投与のために、流体単位剤形は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び滅菌済みビヒクルを利用して製造される。該化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁することができるか又は溶解することができるかのいずれかである。溶液を製造する上で、注射用に該化合物を溶解して、フィルター滅菌した後に、適切なバイアル又はアンプルに充填して密封することができる。有利に、局所麻酔薬、保存料及び緩衝剤などのアジュバントは、ビヒクルに溶解する。安定性を増大させるために、該組成物は、バイアルに充填して真空下で水を除去した後に凍結することができる。非経口懸濁液は、実質的に同じ様式で製造されるが、例外として、該化合物は、溶解される替わりにビヒクルに懸濁され、かつ滅菌が濾過によって達成することができない。該化合物は、酸化エチレンに対する曝露によって滅菌した後に、滅菌済みビヒクルに懸濁することができる。有利に、界面活性剤又は湿潤剤は、該化合物の均一な分布を容易にするために組成物に含まれる。該組成物は、投与方法に応じて、01重量~99重量、好ましくは10重量~60重量の活性材料を含んでもよい。上記の障害の治療又は予防において使用される第一又は第二の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩の用量は、障害の重度、罹患者の体重、及び他の類似の因子とともに、通常の方法で変動するであろう。しかしながら、一般的な規準として、適切な単位用量は、005~1000mg、より適切には20~600mgであり得、該単位用量は、1日に2回以上、例えば1日に2回又は3回投与され得る。該治療は、数週間、数ヶ月間、数年間、又は生涯にわたってでさえ継続し得る。本発明のさらなる態様は、005~1000mgの第一又は第二の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩と、0~3g、より適切には0~2gの少なくとも1つの医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物である。特許及び特許出願を含むがこれらに限定されるわけではない、本明細書において引用されるすべての刊行物は、各個々の刊行物が、完全に示されているかのようにと同じく、引用により本明細書中に組み込まれているよう具体的にかつ個々に示されたかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。略語aq水性DCMジクロロメタンDMSOジメチルスルホキシドEtOAc酢酸エチルESエレクトロスプレーMS質量分析MeCNアセトニトリルMDAP質量配向性自動調製用液体クロマトグラフィーMeOHメタノールNMR核磁気共鳴sat飽和したSAX強陰イオン交換カートリッジSCX強陽イオン交換クロマトグラフィーSPE固相抽出THFテトラヒドロフランTMSトリメチルシリルHATUONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHBTUOベンゾトリアゾールNNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHOBTヒドロキシベンゾトリアゾールRT保持時間DPPF11ビスフェロセンPd23トリスジパラジウムTFAトリフルオロ酢酸BOCtブトキシカルボニルDIPEANNジイソプロピルエチルアミンDMFNNジメチルホルムアミドEtOHエタノールmin分h時間当該第一及び第二の態様で定義をした多数の支持化合物の調製について、以下に記載している。下記の手順において、各出発材料の後に中間体に対する引用が典型的に提供される。これは、単に当業者に対する援助のために提供される。該出発材料は必ずしも、引用されるバッチから製造されなくてもよい。THFにおける7ブロモ2メチルキノリンの溶液に、アルゴンの存在下、78°Cで、nブチルリチウムを滴下して加えた。反応混合物を、ビーカー内の固体二酸化炭素に対して注ぎ込む前に、78°Cで、15分間撹拌した。突沸を防ぐために、該混合物を、室温にまで加温される間に渦巻き攪拌をし、次いで、溶媒を真空下で除去して粗製の表題化合物を得て、次の反応に直接に利用した。LCMSRT036分、mz188MH水における濃硫酸の溶液に、3アミノ2メチル安息香酸、123プロパントリオール及びヨウ化ナトリウムを加えた。反応混合物を、還流させるために、150°Cで、2時間加熱した。123プロパントリオールをさらに加え、及び反応混合物を、さらに2時間還流させた。該反応混合物のpHを、水酸化ナトリウムを加えてpH3にまで調整し、次いで、該混合物を濾過して、固形物は廃棄した。水相を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。これを11のDMSO及びMeOHに溶解し、逆相クロマトグラフィーで精製し、及び関連する画分を合わせて濃縮をして、表題化合物を白色の固体として得た。LCMSRT045分、mz188MH4ブロモ2メチルアニリンのNメチル2ピロリドン溶液に、シアン化銅を加えた。攪拌した混合物を、200°Cで、25時間加熱をした。該混合物を、室温で冷却し、次いで、水とアンモニアを加えた。該混合物を、酢酸エチルで抽出し、及び有機相を合わせ、次いで、水アンモニアの混合物で洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った。溶媒を、真空下で蒸発をさせたところ、表題化合物を茶色の固体として得た。この物質は、さらなる精製を行わずに、次の工程で用いた。4アミノ3メチルベンゾニトリルの酢酸溶液に、濃塩酸を加えた。攪拌した反応混合物を、0°Cで冷却し、及び、温度を5°C未満に保って、45分間、NaNO2の水溶液を加えた。次いで、塩化銅を含んだ酢酸において予め調製をしておいたSO2の飽和溶液に、10°Cの温度を維持しながら、該反応混合物を徐々に加えた。反応温度を室温にまで高め、及び、攪拌を終夜行った。該反応混合物に対して、氷と水を加え、この懸濁液を30分間攪拌した。有機層を、酢酸エチルで抽出をした。合わせた有機相を、NaHCO3の飽和溶液で洗浄して、中性pHとし、次いで、水と塩水で洗浄をした。該有機相を、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、及び得られた粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。フェニルスルフォニルピペラジンDCMにおける11ジメチルエチル1ピペラジンカルボキシラートの溶液に、DIPEA、次いで、塩化4ベンゼンスルフォニルを加えた。該反応混合物を、室温で、15時間攪拌した。該反応混合物を、真空下で乾燥するまで減じて、11ジメチルエチル44フェニルスルフォニル1ピペラジンカルボキシラートを得た。14ジオキサンにおけるこの11ジメチルエチル44フェニルスルフォニル1ピペラジンカルボキシラートの溶液に、14ジオキサンにおける4M塩酸と、3滴の蒸留水とを加えた。該反応混合物を、一晩、攪拌した。次いで、反応混合物を、真空下で乾燥するまで減じた。残渣を、DCMに溶解し、及び、2MNaOHで、二回洗浄した。有機層を、乾燥硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶性物質を濾過で除去し、及び濾過物を、真空下で乾燥するまで減じて、表題化合物を淡黄色の固体として得た。3メチル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル乾燥ジクロロメタンにおける11ジメチルエチル2メチル1ピペラジンカルボキシラート及びDIPEAの溶液に、0°Cで、アルゴンの存在下で、塩化4シアノベンゼンスルフォニルを加え、及び得られた澄明な溶液を、0°Cで、2時間、攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、層が分離し、次いで、有機層を、2MHCl水溶液で洗浄し、及び疎水性フリットに通した。DCMにおける溶液を、0°Cにまで冷却し、次いで、TFAを加えた。得られた鮮やかな淡黄色の溶液を、1時間、室温にまで加温し、次いで、18時間、攪拌した。2MNaOH水溶液を、冷却しながら、慎重に加え、及び層が分離した。有機層を、1MHCl水溶液で抽出した。冷却しながら、合わせた酸性水溶液の層を、固体NaOHの添加によって、pH7に調整し、次いで、EtOAcで抽出をした。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、及び真空下で濃縮をして、表題化合物を白色の固体として得た。LCMSRT051分、mz266MHスルフォニル1ピペラジンカルボキシラート乾燥DCMにおける11ジメチルエチル1ピペラジンカルボキシラート及びDIPEAの溶液に、0°Cで、アルゴンの存在下で、塩化4ブロモ2メチルベンゼンスルフォニルを加え、及び得られた黄色の溶液を、室温にまで加温し、次いで、室温で、18時間、攪拌した。半飽和NH4Clを加え、次いで、該水溶液を、DCMで抽出した。合わせた有機物を、疎水性フリットに通し、次いで、真空下で濃縮をして、表題化合物が黄色の粘性物質として得られ、これは、放置により固体へと変化した。LCMSRT137分、mz319321MBocHスルフォニル1ピペラジンカルボキシラート乾燥DMFにおける11ジメチルエチル4スルフォニル1ピペラジンカルボキシラートの溶液にアルゴンの気泡を、30分間送り、次いで、Zn2、Pd23及びDPPFを加え、及び得られた茶色の溶液を、120°Cで、アルゴンの存在下、25時間攪拌した。該混合物を、室温にまで冷却し、真空下で濃縮し、及び残渣をDCMと水との間で分配した。水溶液を、DCMで抽出し、次いで、合わせた有機物を、疎水性フリットに通した。濃縮すると、暗褐色の残渣が得られた。フラッシュクロマトグラフィーで、表題化合物を淡黄色の固体として得た。LCMSRT121分、mz266MBocHベンゾニトリル乾燥ジクロロメタンにおける11ジメチルエチル4スルフォニル1ピペラジンカルボキシラート及びTFAの溶液を、室温で、1時間攪拌を行い、次いで、真空下で濃縮し、トルエンを用いて共沸して、茶色の油を得た。この油を、DCM及び飽和NaHCO3水溶液間で分配し、次いで、水層を、DCMEtOHで抽出した。合わせた有機物を、疎水性フリットに通し、及び、真空下で濃縮をすると、表題化合物を黄色の油状物として得た。この産物は、放置により淡黄色の固体へと変化した。LCMSRT056分、mz266MHオキシフェニルスルフォニル1ピペラジンカルボキシラートDCMにおける11ジメチルエチル1ピペラジンカルボキシラートの溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、DIPEAを加え、次いで、塩化4オキシベンゼンスルフォニルを、0°Cで加え、次いで、氷浴を撤去し、及び該反応混合物を、3時間、攪拌した。該反応混合物を、DCM及び重炭酸ナトリウム間で分配した。有機相を、HCl及び水で洗浄し、次いで、相分離器を用いて乾燥し、及び真空下でDCMを除去して、表題化合物を黄色の粘性液体として得た。LCMSRT128分、mz311MBocHオキシフェニルスルフォニルピペラジン11ジメチルエチル4オキシフェニルスルフォニル1ピペラジンカルボキシラートを、DCMに溶解し、次いで、ジオキサンにおける4M塩酸を、室温で加え、及び該反応混合物を、2時間攪拌した。該反応混合物を、DCM及び重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機相を、新たな重炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。水相を、水酸化ナトリウムを加えることで塩基性化し、次いで、該水相を、DCMで抽出した。溶媒を、真空下で除去して、表題化合物を、白色の固体として得た。LCMSRT091分、mz311MH4スルフォニル2メチル1ピペラジンカルボキシラートDCMにおける11ジメチルエチル2メチル1ピペラジンカルボキシラートの溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、DIPEAを加え、次いで、塩化4シアノ2メチルベンゼンスルフォニルを、0°Cで加えた。氷浴を撤去し、及び該反応混合物を、一晩、攪拌した。該反応混合物を、DCM及び重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機相を、塩酸及び水で洗浄し、次いで、それを乾燥し、及び真空下で濃縮して、表題化合物を、黄色の粘性液体として得た。LCMSRT124分、mz280MBocH3メチル1ピペラジニルスルフォニルベンゾニトリル11ジメチルエチル4スルフォニル2メチル1ピペラジンカルボキシラートを、DCMに溶解し、次いで、ジオキサンにおける4M塩酸を、室温で加え、及び該反応混合物を、2時間、攪拌した。真空下で溶媒を除去して、表題化合物を、白色の固体として得た。LCMSRT083分、mz280MH3メチル1オキシフェニルスルフォニルピペラジンテトラヒドロフランにおける2メチルピペラジンと3M水酸化ナトリウム水溶液との混合物を、滴下漏斗を介して塩化4オキシベンゼンスルフォニルを滴下して加える前に、0°Cに冷却した。添加後に、冷浴を撤去し、及び反応物を、室温で、4時間攪拌してから、室温で、17時間静置した。該混合物を真空下で濃縮し、次いで、残渣を、水とDCMに取り込み、及び該混合物を、1時間攪拌した。これらの層を分離し、次いで、有機相を、1M塩酸で抽出した。次いで、固体水酸化ナトリウムを用いて酸性の水相を、pH12にまで塩基性化し、及び該混合物を、DCMで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し、及び真空下で濃縮をして、表題化合物を、無色の油状物として得た。LCMSRT078分、mz325MH1オキシフェニルスルフォニル3メチルピペラジン乾燥DCMにおける11ジメチルエチル2メチル1ピペラジンカルボキシラート及びNNジイソプロピルエチルアミンの溶液に、塩化4オキシベンゼンスルフォニルを滴下して加えた。この溶液を、室温で、4時間攪拌し、次いで、16時間静置した。有機相を、相分離器で単離する前に、この溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液、05M塩酸、及び塩水で洗浄した。この溶液に対して、ジオキサンにおける4M塩酸を加え、及び該反応物を、室温下で、3時間攪拌した。LCMSは、ほんの一部の反応しか反映していなかったので、ジオキサンにおける4M塩酸をさらに加え、及び該反応物を、21時間攪拌した。次いで、該反応混合物を真空下で濃縮をして、表題化合物を、淡黄色の固体として得た。LCMSRT063分、mz307MH3メチル14フェニルスルフォニルピペラジン2メチルピペラジンを、テトラヒドロフランに溶解し、及び該溶液を、0°Cにまで冷却した。水酸化ナトリウムを加え、次いで、塩化4ベンゼンスルフォニルを滴下して加え、及び得られた混合物を、1時間攪拌した。さらに、塩化4ベンゼンスルフォニルを加え、及び混合物を、10分間攪拌した。該混合物を、DCM及び水で希釈し、及び、5分間攪拌した。これらの相を分離し、水性層を、DCMで抽出し、及び有機相を、減圧下で濃縮した。この残渣を、不純物を除外するために、1M塩酸に取り込み、及びDCMで洗浄した。この水相を、3M水酸化ナトリウムでpH9にまで塩基性化し、DCMで抽出し、及び合わせた有機相を、溶媒を減圧下で除去する前に、硫酸ナトリウムで乾燥して、表題化合物を得た。2メチル44フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリン7キノリンカルボン酸を、HATUの入ったバイアルに量り取り、NNジメチルホルムアミドで懸濁させ、及びNNジイソプロイルエチレンアミンで処理した。この混合物を、周囲温度で、約15分間攪拌した。次いで、3メチル14フェニルスルフォニルピペラジンを加え、及び、攪拌を継続した。攪拌を停止し、及び該反応混合物を、一晩、静置した。該混合物を、DCM及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。これらの層を分離し、及び水性層を、DCMでさらに洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、オレンジ色の粘性物質が得られた。これを、MeCNとDMSOの混合物で希釈して、~18mlのオレンジ色の溶液が得られ、この溶液は、2度の注入を行うMDAPによって精製された。2度の分析から得られた産物画分を合わせ、及び濃縮して、表題化合物を、無色の固体として得た。オキシフェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルキノリンNNジメチルホルムアミドにおける8メチル7キノリンカルボン酸の溶液に、室温で、HATUを加えた。この反応物を、20分間攪拌し、次いで、1オキシフェニルスルフォニルピペラジンを加え、続いてDIPEAを加え、及び該反応混合物を、3時間攪拌した。該反応混合物を、分液漏斗に注ぎ、及び酢酸エチルと水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機相を、相分離器で乾燥をする前に、水酸化ナトリウム、水、及び塩水で洗浄し、及び真空下で溶媒を除去した。粗産物をMDAPで精製して、表題化合物を、白色の固体として得た。化合物1及び2に記載と同様の手順で、対応する出発物質から、以下の化合物が調製された2メチル44フェニルスルフォニル1ピペラジニルカルボニルイソキノリンNNジメチルホルムアミドにおける3メチル14フェニルスルフォニルピペラジン及び8イソキノリンカルボン酸の溶液に、HOBT、nエチルモルフォリン、及びHBTUを、順に加えた。真空下で溶媒を除去して得られたオイルを、17mlの11DMSOMeCNに溶解し、及びMDAPで精製した。関連する画分を合わせ、及び濃縮をして、澄明なオイルを得た。このオイルを、5mlTHFに溶解し、及び005mlの5M塩酸水溶液を加えた。溶媒を除去して、表題化合物を、白色の固体として得た。化合物20に記載のものと同様の手順で、対応する出発物質から、以下の化合物が調製された以下の化合物は、市販されている予想化合物上記の化合物について記載したものと同様の手順で、以下の化合物を調製することができる。機器:1HNMRスペクトル化学的シフトは、100万分の1で表してある。結合定数は、ヘルツの単位で表してある。分裂パターンは、見かけの多重度を記載しており、及びs、d、t、q、dd、dt、m、brとして表している。質量配向型自動HPLC/質量配向型自動調製MDAP先の化合物において示される場合、下記の装置及び条件を使用して、質量配向型自動HPLCによる精製を実施した:ハードウェアWaters2525二成分勾配モジュールWaters515メイクアップポンプWatersポンプ調節モジュールWaters2767注入回収機Watersカラム流体管理装置Waters2996光ダイオードアレイ検出器WatersZQ質量分析計Gilson202画分回収機GilsonAspec廃棄物回収機ソフトウェアWatersMassLynxバージョン4SP2カラム使用したカラムは、WatersAtlantisであり、その寸法は、19mm×100mm小規模及び30mm×100mm大規模である。固定相の粒子サイズは5μmである。溶媒A:水性溶媒=水01ギ酸B:有機溶媒=アセトニトリル01ギ酸メイクアップ溶媒=メタノール:水80:20ニードルリンス溶媒=メタノール方法関心対象の化合物の分析保持時間に応じて5つの方法を使用する。該方法の試行時間は135分であり、10分の勾配後の35分のカラムの洗い流し及び再平衡化工程を含んでいる。大規模/小規模10~15=5~30B大規模/小規模15~22=15~55B大規模/小規模22~29=30~85B大規模/小規模29~36=50~99B大規模/小規模36~50=80~99B6分、続いて、75分の洗い流し及び再平衡化流速先の方法はすべて、20ml/分小規模又は40ml/分大規模のいずれかの流速を有する。所定の通り、通常の2分の実行時間に代えて、5分のLCMSの実行時間が用いられた。このHPLC分析は、30°Cで、SunfireC18カラムにおいて実行された。使用した溶媒はA01vvのギ酸水溶液。B01vvのギ酸アセトニトリル溶液。使用した勾配はであった。紫外線検出は、210nm~350nmの波長からの平均したシグナルであり、及び質量スペクトルは、交互スキャン正及び負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計に記録した。この分析は、40°Cで、AcquityUPLCBEHC18カラムにおいて実行された。使用した溶媒はAアンモニア溶液でpH10に調整された10mM重炭酸アンモニウムの水溶液Bアセトニトリル使用した勾配は、2分間の時間において、Aにおける1~100Bであった。紫外線検出は、210nm~350nmの波長からの平均したシグナルであり、及び質量スペクトルは、交互スキャン正及び負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計に記録した。あるいは、この分析は、30°Cで、XBridgeC18カラムにおいて実行された。使用した溶媒はAアンモニア溶液でpH10に調整された10mM重炭酸アンモニウムの水溶液Bアセトニトリル使用した勾配は、5分間の時間において、Aにおける1~97Bであった。紫外線検出は、220nm~350nmの波長からの平均したシグナルであり、及び質量スペクトルは、交互スキャン正及び負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計に記録した。BiotageSP4における0~100の標準的な勾配を実行することができる。使用者は、流速、カラムの大きさ、回収方法、及び溶出体積を選択する。位相分離器疎水性フリット位相分離器は、重力下で塩素化した溶媒から水性相を容易に分離する最適化したフリット材料に適合した種々のISOLUTE登録商標カラムである。SCX-強陽イオン交換カートリッジ化合物において示される場合、SCXカートリッジを化合物精製方法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTESCX2カートリッジを使用した。ISOLUTESCX2は、化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの収着媒である。ISOLUTESCX2化学データ基材:シリカ、50μm官能基:プロピルスルホン酸容量:06ミリ当量/g対イオン:プロトンSAX-強陰イオン交換カートリッジ化合物において示される場合、SAXカートリッジを化合物精製方法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTESCXカートリッジを使用した。ISOLUTESCXは、化学的に結合した第4級トリメチルアミノプロピルクロリド官能基を有するシリカベースの収着媒である。薬理学的データアッセイ1本発明の第一又は第二の態様で定義した化合物は、下記の研究に従って、hCav22アッセイにおけるインビトロでの生物活性について試験され得る:ヒトCav22αα1Bサブユニットを、ヒトβ3及びα2δ1補助サブユニットと共に発現する安定発現株を、ヒト胎児由来腎臓HEK293細胞の連続的なトランスフェクション及び選択後に作製した。Lグルタミン2mM;Invitrogen,カタログ番号25030024及び非必須アミノ酸5;Invitrogen,カタログ番号11140035を添加し10ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地/F12培地Invitrogen,カタログ番号04195750Vにおいて、HEK293細胞を培養した。まず、hCav22αサブユニットネオマイシン耐性マーカーを保有するpCIN5hCav22及びhCavβ3サブユニットハイグロマイシン耐性マーカーを保有するpCIHhCavβ3の発現のための2つのプラスミドベクターを使用して、HEK293細胞をトランスフェクトした。04mgml1ジェネティシンG418Invitrogen,カタログ番号10131027及び01mgml1ハイグロマイシンInvitrogen,カタログ番号10687010を補充した培地における選択後に、クローン細胞株を単離した。該クローン細胞株を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術以下に記載を使用して、Cav22α/β3仲介性電流発現について評価した。適切なレベルの機能的Cav22α/β3電流発現を与えるクローン株を同定した。該細胞株に、ヒトα2δ1サブユニットピューロマイシン耐性マーカーを保有するpCIPα2δ1の発現のためのプラスミドベクターをトランスフェクトし、04mgml1ジェネティシンG418及び01mgml1ハイグロマイシンに加えて、062μgml1ピューロマイシンSigma,カタログ番号P7255を含む培地における選択後にクローン細胞株を単離した。強いレベルのCav22α/β3/α2δ1仲介性電流発現を与えるいくつかの細胞株を同定し、これらのうちの1つを化合物の特徴づけのために選択した。この細胞株内の3つのサブユニットすべての発現を、G41804mgml1、ハイグロマイシン01mgml1、及びピューロマイシン細胞をT175フラスコにおいて30~60コンフルエンスに増殖させ、30°Cで24時間維持した後に記録した。増殖培地を除去し、Ca2を含まないPBSInvitrogen,カタログ番号14190094で洗浄し、3mlの加温した37°CTrpLEInvitrogen,カタログ番号12604013と共に6分間インキュベートすることによって、細胞を浮揚させた。浮揚した細胞を10mlの細胞外緩衝液に懸濁した。次に、細胞懸濁液を15mlチューブに入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを45mlの細胞外溶液に再懸濁した。IonWorks平面アレイ電気生理学技術MolecularDevicesCorpを使用して、電流を室温21~23°Cで記録した。刺激プロトコール及びデータ獲得を、マイクロコンピュータDellPentium4を使用して実施した。平面電極孔抵抗Rpを決定するために、10mV、160ミリ秒の電位差を各孔に適用した。該測定を実施した後に細胞を付加した。細胞付加後、密封試験を実施した後、抗生物質アンホテリシンを循環させて、細胞内アクセスを達成した。試験パルスの200ミリ秒前に160ミリ秒の過分極10mVプレパルスを適用して、漏れコンダクタンスを測定することによって、すべての実験において漏れの減算を行った。-90mV~10mVの保持電位VHから段階的に行う試験パルスを20ミリ秒間適用し、10Hzの頻度で10回反復した。すべての実験において、試験パルスプロトコールを化合物の不在下読み取り前及び存在下読み取り後で実施した。読み取り前及び読み取り後を、化合物の添加後に3~35分間インキュベートすることによって分離した。細胞内溶液は、mMにおいて下記を含んでいた:グルコン酸K120、KCl20mM、MgCl25、EGTA5、HEPES10、pH73に調整。アンホテリシンを30mgmlストック溶液として調製し、細胞内緩衝溶液における02mgml1の最終作業濃度に希釈した。細胞外溶液は、mMにおいて下記を含んでいた:グルコン酸Na120、NaCl120、MgCl21、HEPES10、BaCl25、pH74に調整。化合物をDMSOにおいて10mMストック溶液として調製し、その後1:3の連続希釈を実施した。最終的に、化合物を外部溶液において1:100に希釈し、結果として1のDMSO終濃度を生じた。化合物の不在下における密封抵抗40MΩ超、抵抗低下35超、及びピーク電流振幅200pA超を使用して、記録を分析及びフィルター処理し、適していない細胞をさらなる分析から除外した。化合物の添加前と化合物の添加後の対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。第一の脱分極パルスによって惹起される電流を50阻害するのに必要な化合物の濃度持続性pIC50を、濃度反応データへのHill式の適合によって決定した。加えて、第10回目対第1回目の脱分極パルスに及ぼす化合物の効果を評価することによって、化合物の使用依存性阻害特性を決定した。第10回目と第1回目のパルスの比を、薬剤の不在下及び存在下で決定し、使用依存阻害を算出した。持続性pIC50についてのものと同一の式を使用してデータを適合させ、30阻害を生じる濃度使用依存性pUD30を決定した。アッセイ2電位開口型カルシウムチャンネルサブタイプCav32を調節する本発明の化合物の性質は、下記のアッセイに従って、決定することができる。hCav32チャンネルを発現する安定細胞株を、プラスミドpCIN5ヒトα1HでHEK293細胞をトランスフェクションして作製した。pCIN5ヒトα1H予測タンパク質は、ヒトイオンチャンネルCACNA1Hの全長ヒト変異体NP066921と同等である。この変異体は、2つのSNPに関するわずかな対立遺伝子を含む。しかしながら、このイオンチャンネルで結合する化合物に関わる知識が欠如している状況下では、このような希有な変異体は、問題視されない。安定細胞株は、500ugmlG418によって選択された。最良の細胞株クローンは、IonWorksによって選択された。10ウシ胎仔血清、1非必須アミノ酸及び1ペニシリンストレプトマイシンを加えた。空気中に5CO2を含む高湿環境において、37°Cで、細胞を生育及び維持した。細胞を経代のためにT175培養フラスコからはがし、TrpLEGibcoInvitrogen、カタログ番号12604を使用して回収した。実験に向けて、実験当日に50~80コンフルエンスを得るために、アッセイを実行する48時間前に、細胞を、T175培養フラスコに接種した。細胞をT175フラスコにおいて50~80コンフルエンスに増殖させた。細胞を、インキュベーターから除去し、及び培地を吸引した。細胞を、5mlの加温したTrypLEで洗浄し、及び3mlの加温したTrypLEを、6分間、フラスコに加えた。該フラスコを軽く叩いて細胞を取り除き、及び細胞懸濁液を調製するために、バリウム及びマグネシウムを含む5mlの加温した外部バッファーを加えた。次に、細胞懸濁液を15mlの遠心管に入れ、1000rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを5mlピペットを用いて、4~5mlのバリウム及びマグネシウムを含む予め加温した外部バッファーに再懸濁させて、該ペレットを崩壊させた。IonworksQuattroのためのPatchPlatePPCを具備したIonWorksQuattro平面アレイ電気生理学技術MolecularDevicesCorpを使用して、電流を室温で記録した。刺激プロトコール及びデータ獲得を、マイクロコンピュータDellPentium4を使用して実施した。平面電極孔抵抗Rpを決定するために、10mV電圧工程を各孔に適用した。該測定を実施した後に細胞を付加した。細胞付加後、抗生物質アンホテリシンB溶液を循環させて、細胞内アクセスを達成する前に、80mV~70mV、160ミリ秒の電圧工程を適用して、密封試験を実施した。試験パルスの80ミリ秒前に80ミリ秒の過分極10mVプレパルスを適用して、漏れコンダクタンスを測定することによって、すべての実験において漏れの減算を行った。-120mV~-40mVの保持電位から段階的に行う試験パルスを25ミリ秒間適用し、3Hzの頻度で10回反復した。すべての実験において、試験パルスプロトコールを化合物の不在下読み取り前及び存在下読み取り後で実施した。読み取り前及び読み取り後を、化合物の添加後に10分間インキュベートすることによって分離した。細胞内溶液は、mMにおいて下記を含んでいた:グルコン酸K120、KCl20、MgCl25、EGTA5、HEPES10、pH735に調整。アンホテリシンB溶液をDMSOにおける50mgmlストック溶液として調製し、細胞内溶液における02mgmlの最終作業濃度に希釈した。外部溶液は、mMにおいて下記を含んでいた:グルコン酸Na120、NaCl20、HEPES10、MgCl21、BaCl25、pH735に調整。化合物をDMSOにおいて10mMストック溶液として調製し、その後1:3の連続希釈を実施した。最終的に、化合物を、005のプルロニック酸を含む外部溶液において1:100に希釈した。化合物の不在下における密封抵抗20MΩ超、ピーク電流振幅100pA超、及び化合物添加前密封抵抗40MΩ超を使用して、記録を分析及びフィルター処理し、適していない細胞をさらなる分析から除外した。化合物の添加前と化合物の添加後の対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。データを、ハイコントロール、及びローコントロールに対して正規化した。正規化データは、ActivityBaseソフトウェアを用いて解析した。第一の脱分極パルスによって惹起される電流を50阻害するのに必要な化合物の濃度持続性pIC50を、濃度反応データを、4つのパラメーターを有するロジスティック関数に適合して決定した。加えて、第10回目対第1回目の脱分極パルスに及ぼす化合物の効果を評価することによって、化合物の使用依存性阻害特性を決定した。第10回目と第1回目のパルスの比を、薬剤の不在下及び存在下で決定し、使用依存阻害を算出した。持続性pIC50についてのものと同一の式を使用してデータを適合させ、30阻害を生じる濃度使用依存性pUD30を決定した。化合物1~15及び20~29は、アッセイ1において試験された。化合物1~4、7、9~11、13、15、20及び26は、アッセイ2において試験された。本明細書において記載した形態で化合物を試験した。試験した化合物はすべて、1回以上最高6回試験した。pUD30値及びpIC50値における変動は、試験間で生じ得る。化合物1~15及び20~31は、45以上のpUD30値を呈した。化合物1~13、15、20~26、及び28~31は、50以上のpUD30値を呈した。化合物1~4、7~11、13、15、20~26、30、及び31は、55以上のpUD30値を呈した。化合物3は、58のpUD30値を呈した。化合物1~3、6、8~10、13~15、20、25、27、29、及び30は、45以上のpIC50値を呈した。化合物1、2、10及び13は、50以上のpIC50値を呈した。55以上のpIC50値を呈した化合物は無かった。化合物3は、46のpIC50値を呈した。化合物1~4、7、9~11、13、15、20、26、30及び31は、45以上のpUD30値を呈した。化合物1~4、7、9~11、13、15、20、26、30及び31は、50以上のpUD30値を呈した。化合物4、7~10、13、15及び30は、55以上のpUD30値を呈した。化合物3は、54のpUD30値を呈した。化合物1~3、7、9、10、15、26及び30は、45以上のpIC50値を呈した。50以上のpIC50値を呈した化合物は無かった。55以上のpIC50値を呈した化合物は無かった。化合物3は、46のpIC50値を呈した。"