"急性心筋梗塞後の心筋障害治療を目的とした、少なくとも1種の追加の治療薬と組み合わせられた選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイスであって、少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するように構成された拡張可能な管腔内デバイスと、前記拡張可能な管腔内デバイスに放出可能に付着され、かつ前記血管内の血流の復元後、少なくとも4時間にわたって、1時間当たり少なくとも10μgの速度で血流中に溶出するように構成された、選択的アデノシン受容体作動薬と、前記拡張可能な管腔内デバイスに付着され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成されたホスホジエステラーゼ阻害剤と、を含む医療デバイス。前記拡張可能な管腔内デバイスが、ステントを備える、請求項1に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記ステントが、リザーバを備える、請求項2に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記選択的アデノシン受容体作動薬が、アデノシンA2A受容体作動薬を含む、請求項3に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記ホスホジエステラーゼ阻害剤が、シロスタゾールを含む、請求項4に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記アデノシンA2A受容体作動薬が、前記リザーバの少なくとも第1の部分内に堆積され、かつ血流中に溶出するように構成される、請求項5に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記シロスタゾールが、前記リザーバの少なくとも第2の部分内に堆積され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成される、請求項6に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。抗再狭窄剤を更に含む、請求項7に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記抗再狭窄剤が、ラパマイシンを含む、請求項8に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記ラパマイシンが、前記リザーバの少なくとも第3の部分内に堆積され、かつ周囲組織の中に溶出するように構成される、請求項9に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記アデノシンA2A受容体作動薬が、ポリマーと混合される、請求項10に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記シロスタゾールが、ポリマーと混合される、請求項11に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。前記ラパマイシンが、ポリマーと混合される、請求項12に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。上述した治療の欠点を克服するために、本発明によるステント又は他の好適なデバイスを介した選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達を用いることができる。一態様によると、本発明は、急性心筋梗塞後の心筋障害の治療を目的とした、少なくとも1種の追加の治療薬と組み合わせられた選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達するための医療デバイスを目的とする。該医療デバイスは、少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するように構成された拡張可能な管腔内デバイスと、拡張可能な管腔内デバイスに放出可能に付着され、かつ血管内の血流の復元後少なくとも4時間にわたって、1時間当たり少なくとも10μgの速度で血流中に溶出するように構成された、選択的アデノシン受容体作動薬と、拡張可能な管腔内デバイスに付着され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成されたホスホジエステラーゼ阻害剤と、を含む。他の態様によると、本発明は急性心筋梗塞後の心筋障害の治療法を目的とする。該方法は、少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するために管腔内デバイスを拡張することと、血管内の血流の復元後少なくとも4時間にわたって、1時間当たり少なくとも10μgの速度で、選択的アデノシン受容体作動薬を拡張可能な管腔内デバイスから血流の中に放出することと、拡張可能な管腔内デバイスから、血流及び周囲組織の少なくとも一方の中にホスホジエステラーゼ阻害剤を放出することと、を含む。アデノシンA2A受容体作動薬の局所送達のためのステント又は他の植え込み型医療デバイスは、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減するために使用され得る。急性心筋梗塞の後可能な限り早く、アデノシンA2A受容体作動薬を含みかつこれを送達することが可能なステント又は他の好適なデバイスを、梗塞を引き起こす原因である閉塞を有する血管内に位置付ける。適所に位置付けられると、ステント又は他の管腔内デバイスは展開し、閉塞を除去し、かつ心臓の特定の部位、領域、又は組織容量への血流を復元する。以下に詳述される特定期間にわたって、アデノシンA2A受容体作動薬は、心筋障害の程度を低減するのに十分な時間の間、心筋障害のステント又は他のデバイスから下流冠血流及び低酸素の心臓組織の中に溶出する。本明細書に記載のように、本発明はまた、他の臓器を治療するために用いられ得る。アデノシンA2A受容体作動薬の早期で持続的な放出は、心筋梗塞組織のサイズ又は量を低減することによって、筋細胞myocellular壊死の程度を軽減することによって、再潅流傷害の程度を低減することによって、筋毛細血管床myocapillarybedの更なる機能を維持することによって、及び/又はいわゆる無血流再開noreflowの状態を軽減することによって、心筋障害を低減することができる。こうした効果は、ひいては、梗塞後の心拍出量、駆出率、及び心臓壁運動を改善することになる。ステント又は他のデバイスから低酸素組織へのアデノシンA2A受容体作動薬の送達は、デバイスの展開によって閉塞血管が開かれた直後に開始する、又はより詳細には、デバイスからの薬剤の送達は、血液が薬剤を下流に運搬するので、治療部位の組織への血流が復元するまで開始しない。表面コーティングされた薬物溶出ステント又はリザーバ溶出ステントの場合、アデノシンA2A受容体作動薬の送達は、ステントの拡張及び作動薬を溶出させるバルーンの除去直後に開始する。自己拡張型ステントを使用する場合には、作動薬の送達は、ステントが展開し、血液と接触すると開始する。更に、シロリムスとシロスタゾールとの組み合わせは、いずれかの薬物単独と比較して、平滑筋細胞増殖及び遊走の低減においてより有効であり得る。シロスタゾールはまた、長期にわたる抗血小板沈着、及びステント又は他の医療デバイスの血栓症の防止を達成するために使用され得る。更に、PDE-III阻害剤であるシロスタゾールはまた、本明細書に記載の選択的アデノシンA2A受容体作動薬と同様に機能する。ホスホジエステラーゼ阻害剤PDEiは、酵素作用による環状アデノシン一リン酸c-AMPから5’-アデノシン一リン酸5’-AMPへの変換をブロックする又は遅延させることによって作用する。アデノシンA2A受容体は、アデニルシクラーゼの活性に関係しているGsタンパク質共役型受容体である。したがって、アデノシンA2A受容体作動薬は、標的細胞内の細胞内cAMP濃度を上昇させて、それらの生物学的効果を発揮させることができる。組織内のcAMP濃度は、アデノシン受容体刺激を直接反映するので、PDEiによるc-AMPの分解の阻害は、外因性のアデノシン受容体作動薬の標的にされるものと同じアデノシン受容体に対する大きな刺激をもたらすことになる。そういう意味では、一緒に送達されるPDEiと選択的アデノシン受容体作動薬との組み合わせは、どちらか一方のクラスを単独で与える場合と比べて、高レベルのアデノシン受容体の刺激を生じさせる。したがって、ステント又は他の医療デバイスから送達される場合には、薬物の組み合わせを用いて、再狭窄、血栓症を治療し、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減することができる。局所送達は、同じ及び/又は異なる治療薬の全身送達と組み合わせて用いられてもよい。本発明の例示的な実施形態は、急性心筋梗塞後の心筋障害の処置及び低減に関して記載されるが、薬物/薬物の組み合わせの局所送達は、様々な医療デバイスを使用する多種多様な疾患を治療するため、又はデバイスの機能及び/若しくは耐用期間を向上させるために用いることができることに留意することが重要である。例えば、白内障の手術後に視力を回復するために留置される眼内レンズはしばしば後発白内障の形成によって機能が損なわれる。後発白内障はしばしばレンズ表面における細胞の異常増殖の結果起こり、薬物をデバイスと組み合わせることによって最小限にされる可能性がある。組織の内部成長やデバイスの内部、表面、及び周囲へのタンパク性物質の蓄積によってその機能がしばしば損なわれる、水頭症用のシャント、透析グラフト、人工肛門形成術用バッグ取り付け装置、耳のドレナージ管、ペースメーカーのリード、及び移植型除細動器といった他の医療デバイスもこうしたデバイス/薬物の複合的アプローチによって利するものである。組織又は臓器の構造及び機能を改善する機能を有するデバイスも、適当な薬剤と組み合わせた場合にやはり効果を示す。例えば、埋め込まれた装置の安定化を改善する、改善された矯正装置のオッセオインテグレーションを、それを骨形態形成タンパク質等の作用物質と合わせることによって達成することができる可能性が高い。同様に他の手術器具、縫合糸、ステープル、吻合装置、椎間板vertebraldisk、骨ピン、縫合糸アンカー、止血バリア、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織スキャフォールド、各種ドレッシング、骨代用材、管腔内装置、及び血管支持具もこうした機器/薬物の複合的アプローチを用いることで患者にとって利するところが大きい。血管周囲ラップは単独又は他の医療デバイスと組み合わせても特に効果的である。血管周囲ラップは治療部位に更なる薬物を供給することが可能である。本質的に、あらゆる種類の医療デバイスを、薬物又は薬物の組み合わせで何らかの方法でコーティングする又は装填させることが可能であり、これにより、デバイス又は医薬品の単独使用と比較して優れた治療効果が得られる。様々な医療デバイスに加え、これらデバイス上へのコーティングを用いて治療薬及び医薬品を送達してもよく、これらの治療薬及び医薬品には、ビンカアルカロイド即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレビン、パクリタキセル、エピジポドフィルトキシン即ち、エトポシド、テニポシド、抗生物質ダクチノマイシンアクチノマイシンDダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシンミトラマイシン及びマイトマイシン、酵素L-アスパラギンを体系的に代謝させ、固有のアスパラギンを合成する能力を有していない細胞を奪うL-アスパラギナーゼなどの天然物を含む抗増殖/抗分裂剤;糖タンパク質GPllb/llla抑制剤及びビトロネクチン受容体拮抗薬などの抗血小板剤;窒素マスタードメクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン及びメチルメラミンヘキサメチルメラミン及びチオテパ、アルキルスルホン酸塩ブスルファン、ニトロソ尿素カルマスティンBCNU及び類似体、ストレプトゾシン、トラゼン-ダカルバジニンDTICなどの抗増殖/抗分裂アルキル化剤;葉酸の類似体メトトレキサート、ピリミジン類似体フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン、プリン類似体、並びに関連の抑制剤メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び2-クロロデオキシアデノシン{クラドリビン}などの抗増殖/抗分裂代謝拮抗物質薬;プラチナ共調複合体シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトーテン、アミノグルテチミド;ホルモン即ち、エストロゲン;抗凝固薬ヘパリン、合成ヘパリン塩、及び他のトロンビン抑制剤;線維素溶解薬例えば、組織プラズミノゲン活性剤、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ;抗遊走薬;分泌抑制剤ブレベルジン;抗炎症性、例えば、副腎皮質ステロイドコルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6α-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びデキサメタゾン、非ステロイド剤サリチル酸誘導体、即ち、アスピリン;パラアミノフェノール誘導体、即ち、アセトアミノフェン;インドール及びインデン酢酸インドメタシンン、スリンダク、及びエトドラック、ヘテロアリール酢酸トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラク、アリールプロピオン酸イブプロフェン及び誘導体、アントラニル酸メフェナム酸及びメクロフェナム酸、エノール酸ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン、ナブメトン、金化合物オウラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム;免疫抑制薬サイクロスポリン、タクロリムスFK-506、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル;血管形成剤:脈管内皮増殖因子VEGF、線維芽細胞増殖因子FGF;アンギオテンシン受容体遮断薬;酸化窒素供与体;アンチセンスオリジオヌクレオチド及びそれらの組み合わせ;細胞周期抑制剤、シロリムス、エベロリムス及び他のラパマイシン類似体類似体などのmTOR抑制剤、及び成長因子受容体信号変換キナーゼ抑制剤;レテノイド;サイクリン/CDK抑制剤;HMG補酵素レダクターゼ抑制剤スタチン;並びにプロテアーゼ抑制剤が挙げられる。ステントは通常、閉塞を解放するために、管の管腔内部に残された管状構造体として使用される。通常、ステントは非拡張形態で管腔内に挿入され、次いで自発的に拡張され、又は第2のデバイスの補助によりその場で拡張される。典型的な拡張方法は、カテーテルに装着された血管形成術用バルーンの使用を介して生じ、このバルーンは狭窄した血管又は身体通路内で膨張されて、血管の壁構成成分に関連した閉塞を剪断及び破壊し、拡大した管腔を得る。しかしながら、自己拡張型ステントは、バルーンを必要とせずに使用することができる。図1に、本発明の例示的な実施形態に従って使用し得る例示的なステント100を示す。拡張可能な円筒形のステント100は、血管、管又は管腔内に配置されて血管、管又は管腔の開放を保持するための、より詳細には動脈セグメントを血管形成術後の再狭窄から保護するための有窓の構造体を含む。ステント100は、周囲方向に拡張され、周囲方向又は径方向に剛性な拡張形態を維持し得る。ステント100は軸線方向に可撓性であり、バンドにて屈曲された場合、ステント100は任意の構成成分の部分が外部に突出するのを回避する。ステント100は一般に、第1の及び第2の末端部と、その間の中間部分とを含む。ステント100は長手方向軸線を有し、長手方向に配置された複数のバンド102を含み、各バンド102は、長手方向軸線に平行な線セグメントに沿って概ね連続する波を画成している。周囲方向に配置された複数の結合部104は、バンド102を実質的に管状構造体に維持する。本質的に、長手方向に配置された各バンド102は、周囲方向に配置された短い結合部104により、隣接するバンド102に複数の周期的位置にて接続されている。各バンド102に関連した波は、中間部分においてほぼ同一の基本空間頻度を有し、バンド102は、該バンドに関連した波が概ね整合されるように配置され、それにより波は互いに概ね同相である。図に示すように、長手方向に配置された各バンド102は、隣接するバンド102に対する結合部が存在する前に、ほぼ2周期を経て波状にうねる。ステント100は、任意数の方法を用いて製作することができる。例えば、ステント100は、レーザー、放電フライス加工、化学的エッチング又は他の手段を用いて機械加工されてもよい中空又は形成されたステンレス鋼から製作することができる。ステント100は未拡張形態で身体内に挿入され、所望の部位に配置される。例示的実施形態では、拡張は、バルーンカテーテルの作用を受けて血管中で生じ、ステント100の最終直径は、使用するバルーンカテーテルの直径並びにステントの設計拡張比の関数である。本発明によるステント100は、ニッケル及びチタン又はステンレス鋼の適切な合金等を含む、形状記憶合金で具体化し得ることを理解するべきである。ステンレス鋼から形成される構造体は、ステンレス鋼を所定の様式に構成することにより、例えば網目状に編むことにより自己拡張型に作製されてもよい。この実施形態では、ステント100の形成後、ステントは、適切なカテーテル又は可撓性のロッドを含む挿入手段によって血管又は他の組織への挿入が可能となるような十分に小さい空間を占めるように、圧縮され得る。カテーテルから出現した際、ステント100は所望の形態に拡張するよう構成されてもよく、拡張は自動的であり又は圧力、温度若しくは電気刺激の変化により誘発される。図2は、軽微な修正を有する図1に示されるステント100を使用した本発明の例示的な実施形態を示す。図示するように、ステント100は、1つ以上のリザーバ106を含むよう変更されてもよい。各リザーバ106は、所望により開放又は閉鎖されてもよい。これらのリザーバ106は、送達するべき薬物/薬物の組み合わせを保持するよう特に設計されていてもよい。ステント100の設計に関わらず、治療すべき症状に有効な用量を提供するのに十分な特異性及び十分な濃度にて、薬物/薬物の組み合わせの用量を適用することが好ましい。この点から、バンド102内のリザーバの寸法は、薬物/薬物の組み合わせの用量を所望の位置及び所望の量で十分に適用する寸法であることが好ましい。しかしながら、薬物/薬物の組み合わせを送達するために、図1に示されるステントを使用することができることにも留意することが重要である。例えば、ステントの表面は、薬物/薬物の組み合わせで直接コーティングされてもよく、又はステントの表面に付着されたポリマーマトリックスの一部としてコーティングされてもよい。換言すれば、ステント表面コーティングは、薬物送達持続性薬剤drugdeliverydepotである、又は薬物送達持続性薬剤として作用する。図3は、拡張可能な医療デバイスによって組織又は血流中に送達するための有益な薬剤を収容する複数の貫通孔を有する、代替の代表的な拡張可能な医療デバイスを示す。図3に示す拡張可能な医療デバイス300は、材料の管から切られて、円筒形の拡張可能なデバイスが形成される。拡張可能な医療デバイス300は、複数の架橋要素302により相互接続された複数の円筒形部分304を含む。架橋要素304は、脈管の曲がりくねった経路を留置部位まで通過する際に、組織支持デバイスが軸方向に屈曲することを可能にし、また支持される管腔の屈曲に一致する必要がある場合、デバイスが軸方向に屈曲することを可能にする。円筒形のセクション302のそれぞれは、延性ヒンジ308により相互接続された細長いストラット306及び周方向ストラット310の網状組織から形成されている。医療デバイス300の拡張中、延性ヒンジ308は変形するが、ストラット306は変形されない。図3に示すように、細長いストラット306及び周囲方向ストラット310は開口部312を含み、この開口部の一部又は全ては、拡張可能な医療デバイスが内部に植え込まれた管腔に送達するための有益な薬剤を収容する。これに加えて、架橋要素304などのデバイス300の他の部分は、図4に示すように、開口部を含んでもよい。図4に示されるデバイス400では、架橋要素402は、更なる開口部又はリザーバ404を収容するために、図3に示されているものを修正した設計を有する。好ましくは、デバイスが拡張している間、開口部が変形せず、有益な薬剤が破断、放出ないしは他の方法で損傷を受ける危険性を伴わずに送達されるように、架橋要素402の開口部又はリザーバ404、及びデバイス400の残りの部分の開口部又はリザーバ406は、デバイス400の非変形部分に設けられる。図3に示される本発明のステントの例示的実施形態は、有限要素解析FiniteElementAnalysis及び他の技術により更に改良されて、開口部312内の有益な薬剤の留置を最適化してもよい。基本的には、開口部312の形状及び位置は、延性のあるヒンジ部308に対して、ストラットの相対的に高い強度及び剛性を維持しつつ、空隙の体積を最大にするように修正することができる。典型的には、開口部312は、あらゆる用途に関して100未満充填される。本発明の例示的実施形態によると、単一の有益な薬剤が、ステントのリザーバ若しくは孔に装填されてもよく、又はステント表面にコーティングされてもよい。加えて、複数の有益な薬剤が、ステントのリザーバ若しくは孔に装填されてもよく、又はステント表面にコーティングされてもよい。図3に関連して上述したように薬物又は薬剤の放出のためにリザーバ又は孔を用いることにより、異なる有益な薬剤の使用が容易となり、加えて本明細書に記載される多くの利点が提供される。異なる薬物を含む異なる有益な薬剤を、ステントの異なる開口部に配置することもできる。このことは、任意の所望の送達パターン及び独立した薬物放出速度プロファイルで、2種以上の有益な薬剤を単一ステントから送達するのを可能にする。あるいは、同一の薬物を異なる濃度で含有する異なる有益な薬剤を、異なる開口部に配置することもできる。これは、均一ではない装置の構造を有する組織に薬物を均一に分配することを可能にする。本明細書に記載される装置に入れる2種以上の異なる有益な薬剤は、1異なる薬物、2異なる濃度の同一の薬物、3放出動力学が異なる、即ち、マトリクス侵食速度が異なる同一の薬物又は4同一薬物の異なる形態を含有してもよい。異なる放出動力学を有する同一の薬物を含む、異なる有益な薬剤の例は、異なる担体を使用して、異なる形状の溶出プロファイルを達成し得る。同一薬物の異なる形態のいくつかの例としては、様々な親水性又は親油性を有する薬物の形態を含む。異なる既定組織領域又は血流にて異なる薬剤濃度を達成するために異なる開口部内で異なる有益な薬剤を使用することに加え、拡張可能な医療デバイスが拡張形態にて非均一な開口部の分布を有する場合、異なる開口部内に異なる有益な薬剤を装填して、送達される有益な薬剤のより均等な空間分布を提供することができる。散在するように又は交互になるように、異なる開口部の異なる薬物を用いることにより、同一のポリマー/薬物マトリックス組成物内で組み合わせた場合に送達することができない2種の異なる薬物を送達することが可能となる。例えば、薬物自体が望ましくない方法で相互に作用することがある。あるいは、2種の薬物は、マトリックスを形成するために同一のポリマーと適合可能でなくてもよく、又はポリマー/薬物マトリックスを開口部内へ送達するために同一の溶媒と適合可能でなくてもよい。図3のステント内の開口部が貫通孔だとすると、開口部に1種以上の有益な薬剤を装填する構造を用いて、例えば、主に拡張可能な医療デバイスの管腔側又は反管腔側への1種以上の有益な薬剤の放出方向を決定することができる。血管壁を処置するために拡張可能な医療デバイスの壁面側又は反管腔側に異なる有益な薬剤を送達することに加えて、血栓症を防止若しくは低減するために、又は、以下に詳細に記載されるように、着床部位の下流の臓器を処置するために血流の中に薬剤を直接かつ局所的に送達するために、有益な薬剤を、拡張可能な医療デバイスの管腔側に送達することもできる。デバイスの管腔側から血流中に送達される薬物は、デバイスの近位端に位置してもよく、デバイスの遠位端に位置してもよく、又はデバイスの所望の特定領域に位置してもよい。有益な薬剤を拡張可能な医療デバイスの異なる開口部の中に充填する方法としては、浸漬及びコーティング等公知の手法、更には、公知の圧電式マイクロ噴出法piezoelectricmicrojettingtechniqueを挙げることができる。マイクロインジェクション装置は、正確な量の1種以上の有益な液体処方薬剤を、公知の方法で拡張可能な医療デバイス上の正確な位置へ送達するために、コンピュータ制御されてもよい。例えば、二重薬剤噴射デバイス又は方法は、2種類の薬剤を同時に又は連続的に開口部内に送達することができる。有益な薬剤を拡張可能な医療装置の貫通している開口部の中に充填する場合は、充填する間、その貫通している開口部の管腔側を弾性のあるマンドレルで塞いで、有益な薬剤を、溶媒等を用いて、液状の形態で送達することができるようにしてもよい。有益な薬剤はまた、手動式注入装置manualinjectiondevicesで充填してもよい。本発明によると、選択的アデノシン受容体作動薬を含む孔又はリザーバを有するステントが、本明細書に記載される。しかしながら、ステントは、選択的アデノシン受容体作動薬で表面コーティングされ得ることに留意することが重要である。例えば、選択的アデノシン受容体作動薬は、デバイスの表面に直接塗布されてもよく、又は、ポリマーマトリックスと混合された後、デバイスの表面に付着されてもよい。更に、血管形成術用バルーンなどの他の医療デバイスに選択的アデノシン受容体作動薬を表面コーティングして、ステント又は他の管腔内足場を使用して又は使用せずに、所望の治療位置に薬剤を局所的に送達するために使用してもよい。リザーバを有するステントを使用する場合、様々な放出速度及び様々な薬剤濃度又は投与量を達成することが可能であり得る。例えば、薬剤は、時間によって異なる相で及び/又は異なる投与量で、選択的に放出されてもよい。これは、異なるリザーバに薬剤の溶出速度を変更することができる物質を充填することによって、異なる濃度の同一薬物を利用することによって、及び/又は異なる形態の同一薬剤を利用することによって達成され得る。アデノシン受容体は、A1、A2A、A2B、及びA3と表わされる、Gタンパク質共役型受容体の4つのメンバーサブファミリーを含む。4つのサブタイプのそれぞれは選択的作動薬を有し、そのかなり多くは、様々な疾患の治療のために臨床実験中である、臨床実験を受けている、又は臨床実験が終わっている。本明細書に記載される例示的実施形態では、選択的アデノシン受容体作動薬は、アデノシンA2A受容体作動薬である。しかしながら、他の選択的アデノシン受容体作動薬を使用することができることに留意することが重要である。急性心筋梗塞後の心筋障害を低減するために、アデノシンA2A受容体作動薬を局所送達するためのステント又は他の植え込み型医療デバイスを使用することができる。急性心筋梗塞の後可能な限り早く、アデノシンA2A受容体作動薬を含みかつこれを送達することが可能なステント又は他の好適なデバイスを、梗塞を引き起こす原因である閉塞を有する血管内に位置付ける。適所に位置付けられると、ステント又は他の管腔内デバイスは展開し、閉塞を除去し、かつ心臓の特定の部位、領域、又は組織容量への血流を復元する。アデノシンA2A受容体作動薬は、以下に詳述される特定期間にわたって、心筋障害の程度を低減するのに十分な時間の間、心筋障害のステント又は他のデバイスから下流冠血流及び低酸素の心臓組織の中に溶出する。アデノシンA2A受容体作動薬の早期で持続的な放出は、心筋梗塞組織のサイズ又は量を低減することによって、筋細胞myocellular壊死の程度を軽減することによって、再潅流傷害の程度を低減することによって、筋毛細血管床の更なる機能を維持することによって、及び/又はいわゆる無血流再開の状態を軽減するこのことがひいては梗塞後の心拍出量、駆出率、及び心臓壁運動を改善することになることによって、心筋障害を低減することができる。ステント又は他のデバイスから低酸素組織へのアデノシンA2A受容体作動薬の送達は、デバイスの展開によって閉塞血管が開かれた再灌流直後に開始する、又はより詳細には、デバイスからの薬剤の送達は、血液が薬剤を運搬するので、治療部位の組織への血流が復元するまで開始しない。薬剤溶出ステント又はリザーバ溶出ステントの場合、アデノシンA2A受容体作動薬の送達は、ステントの拡張及び作動薬を溶出させるバルーンの除去直後に開始する。自己拡張型ステントを使用する場合には、アデノシンA2A受容体作動薬の送達は、ステントが展開し、血液と接触すると開始する。危険な組織へのアデノシンA2A受容体作動薬の局所送達は、動脈が再開通された時点から1時間~72時間にわたって継続され得る。好ましくは、アデノシンA2A受容体作動薬は、梗塞後4時間~24時間送達される。所与の期間にわたって低酸素組織に送達されるアデノシンA2A受容体作動薬の量は、最大で約2mg又は2000μgである。本明細書で使用するアデノシンA2A受容体作動薬は、アデノシン自体よりも活性が高い高力価のアデノシンA2A受容体作動薬であるのが好ましい例えば、PGxHealthLLCから入手可能なATL-359。他のアデノシンA2A受容体作動薬としては、共にPGxHealthLLCから入手可能なATL-1222及び/又はATL-146eが挙げられる。溶出プロファイル並びにステントに装填される治療薬複合体の詳細な説明は、以下に記載される。アデノシンは、冠動脈拡張薬、抗炎症薬、虚血プレコンディショニングのメディエーター、並びに無血流再開及び梗塞寸法の減少といった多くの特性を有する。本明細書に記載されるアデノシン受容体作動薬は、冠動脈灌流を改善しかつ梗塞サイズを低減する可能性がある冠動脈拡張薬としてのアデノシンよりも100倍以上強力であることが同定されている。しかしながら、本明細書に記載のアデノシン受容体作動薬が、脳を含む身体の至る所の虚血組織を治療するために、局所的に送達され得ることに留意することが重要である。典型的な薬剤溶出デバイスでは、薬物は、ポリマーなどの多くの構成成分と混合される。様々な生体適合性ポリマーを使用することができる。薬物をリザーバキャビティ内に保持し、かつ薬物の溶出速度を調節する働きをするポリマーは、好ましくは生体吸収性ポリマーである。生体吸収性ポリマーの例としては、ポリ乳酸PLLA又はDL-PLA、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGA、ポリ乳酸-コ-カプロラクトンなどのポリ-α-ヒドロキシ酸エステル、ポリブロック-エチレンオキシド-ブロック-ラクチド-コ-グリコリドポリマーPEO-ブロック-PLGA及びPEO-ブロック-PLGA-ブロック-PEO、ポリエチレングリコールPEG及びポリエチレンオキシドPEO、ポリブロック-エチレンオキシド-ブロック-プロピレンオキシド-ブロック-エチレンオキシド、ポリキサマー、ポリビニルピロリドンPVP、ポリオルトエステルPOE、ポリヒアルロン酸、ヘパリン、ポリグルコース、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの多糖類及び多糖類誘導体、ポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミンなどのポリペプチド及びタンパク質、ポリ無水物、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレートなどのポリヒドロキシアルカノエート、並びに同類物が挙げられるが、これらに限定されない。図5は、本発明による薬剤溶出ステントの一部の概略側面図である。治療薬又は薬物送達に関するパターンは、上述のように、多数の異なる状況又は治療計画に合わせて調整することができるが、説明を簡単にするために、隣接するリザーバは2つの異なる薬剤を含むものとして記載される。薬剤溶出ステント500は、2つのリザーバ502及び504を含むよう図示され、一方は第1の組成物506で充填され、他方は第2の組成物508で充填されている。矢印512で示すように、第1の組成物506を主に血管壁に向けて、血管壁を含む組織の中に溶出させるために、障壁層510はステント500の管腔側に位置付けられることができる。矢印516で示すように、第2の組成物508を主に血管の管腔に向けて、血流の中に溶出させるように、障壁層514はステント500反管腔側に位置付けられることができる。図のように、障壁層を容易に利用して溶出の方向を制御することができる。本発明においては、本明細書に記載される理由により、アデノシンA2A受容体作動薬は、心臓好ましくは以前に閉塞した血管によって送り込まれる又は灌流される心臓の領域などの臓器の下流処置downstreamtreatmentのため、血流中に溶出するのが好ましい。図5は、組成物及び障壁層を開口部内の異なる領域として図示しているが、これら領域は、異なる領域及びそれらを構成する材料の融合によって形成されているという点で、完全に異なる領域ではないことを理解すべきである。よって、障壁層は主として薬物を含まないポリマーであるが、利用される製造過程により、次の領域のいくらかの少量の薬物が障壁領域の中に組み込まれる場合がある。上述したように、ステントのリザーバは、様々な方法により充填され、又は装填され得る。例示的な実施形態において、組成物は、2つの別個の連続した一連の工程にてリザーバウェル又はリザーバ内に充填又は装填され、該工程は、最初に流体充填溶液組成物をリザーバ内に堆積し、次に充填溶液の溶媒の実質的に全部ではなくとも大部分を蒸発させることを含む。溶媒を有さないのは理想的状態であるが、現在の方法及び材料では、残留溶媒が全く存在しない混合物とはならない。本明細書に記載されるような本発明による組成物は、充填溶液組成物から溶媒を実質的に全て、好ましくは全て除去した後、リザーバ内に残留する固形物質である。アデノシンA2A受容体作動薬を含む固体組成物を形成するために用いられる液体組成物は、生体再吸収性又は生体吸収性ポリマー、好ましくはポリラクチド-コ-グリコリド、PLGA、ポリマー、ジメチルスルホキシド、DMSO、又はN-メチルピロリドンNMPなどの好適な溶媒、ATL-359などのアデノシンA2A受容体作動薬、及び任意に安定剤又はBHTなどの抗酸化剤を含む。DMSO及びNMPの代替としては、ジメチルアセトアミドDMAc又はジメチルホルムアミドDMFが挙げられる。ATL-359はDMSOの存在下でより安定であり、DMSOはより生体に適した溶媒であるので、DMSOが好ましい。堆積される各連続流体組成物は同一の成分を含有してもよく、又は連続充填溶液は異なる成分を含有する充填溶液から調製されてもよい。好ましくは、最初の一連の充填溶液堆積物は、ポリマー、治療薬及び溶媒を含有し、これらは各充填工程後に乾燥される。このプロセスの部分により、主要な治療薬構造が形成又は構築される。第2の一連の充填溶液堆積物は、ポリマー及び溶媒のみ含有し、これらは各充填工程後に乾燥される。この製造順序により、リザーバの管腔側面の領域内により高い濃度のATL-359が存在し、各リザーバの反管腔側面内に比較的低濃度のATL-359が存在するリザーバ組成物が形成される。そのような形態は、上で詳細に説明したように、管腔側面と比較して、薬剤の反管腔側面へのより長い経路、又は薬剤の薬剤への溶出に対するより高い抵抗を形成し、したがって実質的に全てのATL-359が、ステントの管腔側へ、そして動脈血流中へ送達される筈である。換言すれば、ATL-359を優位に管腔方向に送達するリザーバは、ステントの反管腔側表面上及び該表面近傍のリザーバの容積が、大部分がポリマーで構成されかつ少量のATL-359を含む一方、同じリザーバの管腔表面及びその近傍の容積が、大部分がATL-359で構成されかつポリマーの比率がわずかである設計を有する。リザーバ内のアデノシンA2A受容体作動薬組成物は、好ましくは、アデノシンA2A受容体作動薬と、生体吸収性ポリマーと、溶媒と、任意に安定剤とを含み、かつ互いに一定の比率である。好ましくは、薬剤溶出ステントから利用可能なATL-359の総投与量又は量は、10~2000μg、より好ましくは30~450μg3.5×17mmのステントの場合であり、3.5×17mmのステントからは、動脈組織領域の平方ミリメートル当たり0.2~2.75μgとなり、その場合、動脈組織領域は、その直径及び長さが動脈内で展開される拡張ステントの直径及び長さである理論円筒の表面領域として定義される。ATL-359又は他のアデノシンA2A受容体作動薬の総送達投与量は、ステントの直径及び長さに対応する。上記に示したように、組成物中に使用される生体再吸収性ポリマーは、PLGAを含む。より好ましくは、組成物はPLGAポリマーを含み、ここでポリマー鎖中のラクチド対グリコリド残基のモル比L:Gは、約85:15~約65:35である。尚より好ましくは、組成物はPLGAポリマーを含み、ここでポリマー鎖中のラクチド対グリコリド残基のモル比L:Gは、約80:20~70:30である。PLGAは、好ましくは、約0.1~約0.9dL/gの範囲内の固有粘度を有するはずである。例示的な実施形態において、組成物はPLGAポリマーを含み、ここでポリマー鎖中のラクチド対グリコリドのモル比L:Gは、薬物組成物及び障壁層の双方において75/25であり、固有粘度は、薬物組成物で0.68及び障壁層で0.21である。D/P比と呼ばれるATL-359とPLGAとの重量比は、好ましくは、95/54パーセント容積のキャップ及び総D/Pが85.7/14.3の3.5×17mmステント上の約523μg投与量でから約60/4018パーセント容積のキャップ及び総D/Pが47.5/52.5の約275μg投与量でまでの範囲内である。これらの値は、投与量及びステントサイズと対応可能である。全ての比は、重量の百分率である。上述した成分を作製するためには、充填目的のための溶液、好適な溶媒が必要である。ジメチルスルホキシドDMSOは好ましい溶媒であり、DMSO充填溶液DMSOfillingsolutionの総重量に対して約1重量~約30重量の範囲内の量のATL-359で用いられるのが好ましい。更により好ましくは、ATL-359は、DMSO充填溶液の総重量に対して約10重量~約25重量の範囲内の量で用いられる。更により好ましくは、ATL-359は、DMSO充填溶液の総重量に対して約15重量~約21重量の範囲内の量で用いられる。各薬物に関する薬物負荷又は用量は、上記に示すものを含む任意数の方法で表し得ることに留意することが重要である。好ましい例示的な実施形態では、用量範囲は、標準的な3.5mm×17mmステント寸法に基づき、薬物重量のネスト絶対範囲nestedabsoluterangeとして表されてもよい。この方法では、用量範囲は、ステントの寸法及びリザーバ数に対応するであろう。例えば、3.5mm×17mmのステント寸法では、孔又はリザーバの数は585である。別の例示的な実施形態では、所定の寸法のステントのリザーバの数は、2.5mm×8mmステントに関して211のリザーバ、3.0mm×8mmステントに関して238、3.5mm×8mmステントに関して290のリザーバ、2.5mm×12mmステントに関して311のリザーバ、3.0mm×12mmステントに関して347、3.5mm×12mmステントに関して417のリザーバ、2.5mmx17mmステントに関して431のリザーバ、3.0mm×17mmステントに関して501、2.5mm×22mmステントに関して551のリザーバ、3.0mm×22mmステントに関して633、3.5mm×22mmステントに関して753のリザーバ、2.5mm×28mmステントに関して711のリザーバ、3.0mm×28mmステントに関して809、3.5mm×28mmステントに関して949のリザーバ、2.5mm×33mmステントに関して831のリザーバ、3.0mm×33mmステントに関して963及び3.5mm×33mmステントに関して1117のリザーバを含んでもよい。図6は、ATL-359を血流中に放出するステントを通る改善された血流を、ベアメタルステントを通る血流と比較してグラフで示す。曲線602は、ベアメタルステントを通る測定された血流であり、曲線604は、ATL-359を溶出するステントを通る測定された血流である。2つの曲線の比較から容易に判るように、ステントから放出されたATL-359により、血流は有意に多くなる。曲線602及び604を作成するデータは、麻酔された飼育ブタを用いた実験プロトコルの結果であった。この実験では、単一ステント3.0×17mmは、イソフルレンガスを使用して麻酔したブタの中に、大腿動脈アクセスによりX線透視方法で中央左冠動脈前下行枝に植え込まれた。合計で9匹のブタを使用した。6匹のブタのステントは上記のようにATL-359を含有し、残りの3匹のブタでも同じステントを利用したが、ATL-359は含有していなかった。ステントを植え込んだら、4時間にわたり連続して血行動態記録を行い、結果は図6に示されている。他の選択的作動薬としては、SelodenosonDTI0009、TecadenosonCVT-510、CVT-2759、BinodenosonMRE0470、RegadenosonCVT-3146、MRE0094、BAY-60-6583、CF101IB-MECA、CF102CI-IB-MECA、CF502MRS3558、及びAMP-579が挙げられる。本発明の薬剤溶出ステントは、再狭窄、血栓症、急性心筋梗塞、再潅流傷害、毛細血管の非再流状態、及び虚血関連疾患などの、上記の多数の疾病状態を治療するために使用され得る。アデノシンA2A受容体作動薬の使用に加えて、他の薬物をデバイスに加えてもよい。例えば、ヘパリン、シロスタゾール、又はチロフィバンなどの抗血栓剤を加えてもよい。追加の薬物は、コーティングとして含まれてもよく、又はリザーバ内に含まれてもよい。留意される重要な点は、任意数の薬物とリザーバの組み合わせ、及びコーティングを使用して、特定の疾病状態にデバイスを誂えることができることである。例えば、再狭窄を治療するための有効な手段を提供するために、血管平滑筋細胞の増殖の有効な阻害剤として知られるシロリムスを、選択的アデノシン受容体作動薬と組み合わせて使用することができる。具体的には、図5に図示したステントでは、血管壁の中にラパマイシンを送達することができ、血流中にアデノシン受容体作動を送達することができる。この同じデバイスを使用して、ヘパリン又は同様の薬物をリザーバ表面以外に付着させることができ、従って、単一デバイスを使用して、再狭窄、低酸素組織、及び血栓症を治療することができる。他の例示的な実施形態によると、急性心筋梗塞、虚血傷害及び/又は再潅流傷害、並びに、再狭窄などの他の損傷に関連する疾患を治療するために、追加の治療薬を組み合わせて使用することができる。ステント又は他の好適なデバイスからの送達による本明細書に記載の1種以上の薬剤の導入によって、薬剤の組み合わせは、局所標的細胞平滑筋、内皮細胞、炎症細胞、及び心筋細胞中の環状アデノシンモノリン酸cAMPの細胞内濃度を増加させることができる。cAMP濃度の上昇は、平滑筋血管拡張及び増殖抑制、血小板活性の低下、炎症の低下、及び陽性変力作用を伴う。cAMPを増加させる薬剤としては、cAMPから5’-AMPへの酵素分解を阻害するホスホジエステラーゼ阻害剤PDEi、及びATPのcAMPへの変換を触媒するアデニルシクラーゼの活性に関係しているアデノシンA2A受容体作動薬が挙げられる。以下に詳細に説明されるように個々の薬剤の単独使用を上回り得る利益を得るために、PDEiを上述のアデノシンA2A受容体作動薬と共に、及びラパマイシンと共に使用することができる。好ましくは、ステント又は他のデバイスからのPDEiの送達の開始は、薬剤溶出又はリザーバ溶出ステントの展開、及び急性心筋梗塞事象の影響を受ける冠状動脈血管系への血流の回復の直後又はその後間もなくである。ステント又は他のデバイスからのPDEiの送達は、好ましくは、虚血組織への改善された血流分布、梗塞された又は壊死した心臓組織の量の低減、ステント又は他のデバイスを用いて閉塞した冠動脈を開くことによって患部組織への血流が復元したときに生じる、いわゆる再潅流傷害の損傷の程度の低減、及び長期的な虚血に関連した組織への影響の低減をもたらす。再度、本明細書に記載されるデバイス及び治療薬は、他の臓器の治療に使用され得ることに留意することが重要である。ホスホジエステラーゼタイプIII阻害剤、つまりPDE-III活性化合物は、小さな細動脈及び毛管を含む冠状動脈血管、並びに心筋組織に最大の利益を提供することが期待されるPDEiのサブセットである。これら薬剤には、シロスタゾール、ミルリノン、イナムリノン、シロスタミド、サテリノン、モタピゾン、リキサジノン、エノキシモンフェノキシモン、イマゾダン、ピモベンダンが挙げられる。それほど好ましくないが、有用性を有し得る非特異的活性PDE化合物としては、テオフィリン及びアミノフィリンが挙げられる。同様に有用性を有し得るPDE-V活性化合物環状GMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、シルデナフィル及びタダラフィルが挙げられる。好ましくは、PDEiは、タイプIIIPDEiであり、より好ましくは、PDEiは、以下に記載される他の利益を有するシロスタゾールである。以下に記載される例示的実施形態では、ラパマイシン及びシロスタゾールの使用は、リザーバ溶出ステントではなく、薬剤コーティングステントからのものである。更に、異なるポリマーが薬物マトリックスで使用される。しかしながら、上述のように、2種類の薬物をアデノシンA2A受容体作動薬と組み合わせて使用することにより、本明細書に記載されかつ図示されるリザーバ溶出ステントからと同様に良好に作用することに留意することが重要である。換言すれば、ラパマイシン、シロスタゾール、及び選択的アデノシンA2A受容体作動薬は、以下に詳細に説明されるような所望の治療効果を得るのに望ましい任意の組み合わせで、リザーバに装填され得る。以下に記載の例示的実施形態は、再狭窄及び血栓症の治療におけるラパマイシンとPDEiの組み合わせの有効性を説明する。ラパマイシンは、米国特許第3,929,992号に開示されているように、ストレプトマイセスハイグロスコピカスStreptomyceshygroscopicusにより産生される大環状トリエン抗生物質である。とりわけラパマイシンは、生体内で血管平滑筋細胞の増殖を阻害することが見出されている。したがって、ラパマイシンは、特に生物学的若しくは機械的に仲介される血管損傷後の哺乳動物における内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄及び血管閉塞の処置に使用され、又は哺乳動物がそのような血管損傷を受け易くなる条件下で使用され得る。ラパマイシンは、平滑筋細胞増殖を阻害するよう機能し、血管の壁の再内皮化を妨害しない。ラパマイシンは、血管形成術により誘導された損傷の期間に放出される細胞増殖シグナルに応答して平滑筋増殖に拮抗することにより、血管過形成を低減する。細胞周期の後期G1期における増殖因子及びサイトカイン仲介による平滑筋増殖の阻害は、ラパマイシンの優勢な作用メカニズムであると思われる。しかしながら、ラパマイシンは、全身投与された際に、T細胞増殖及び分化を防止することも公知である。このことは、その免疫抑制活性、及びその移植片拒絶を防止する能力の基礎である。本明細書で使用するラパマイシンは、ラパマイシン及び全類似体、誘導体及びFKBP12と結合する複合体並びに他のイムノフィリンを含み、TORの抑制を含むラパマイシンと同一の薬理特性を有する。ラパマイシンの抗増殖効果は、全身使用を介して達成され得るが、優れた結果は、化合物の局所送達を介して達成され得る。本質的に、ラパマイシンは、化合物に近接する組織内で作用し、送達装置からの距離が増大するにつれその効果が減少する。この効果の利点を利用するために、ラパマイシンを管腔壁と直接接触させることが望まれるであろう。上で開示されたように、ラパマイシンはシロスタゾールと組み合わせて使用するされ得る。シロスタゾール{6[4-1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル-ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2-1H-キノリノン}は、タイプIII環状AMP阻害ホスホジエステラーゼの阻害剤であり、抗血小板作用及び血管拡張作用を有する。シロスタゾールは、元は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ3の選択的阻害剤として開発された。血小板及び血管平滑筋細胞内のホスホジエステラーゼ3の阻害は、抗血小板効果及び血管拡張をもたらすことが期待された。しかしながら、最近の前臨床試験では、シロスタゾールも同様に様々な細胞によるアデノシン取り込みを阻害する能力も有することが証明されており、この特性は、シロスタゾールとミルリノン等の他のホスホジエステラーゼ3阻害剤とを区別する。したがって、シロスタゾールは、多くの新規な作用機序に基づく特異的な抗血栓作用、血管拡張作用、及び心臓保護作用を有することが示されている。研究により、ステント植え込み後の再狭窄を低減するシロスタゾールの有効性も示されている。例えば、MatsutaniM.、UedaH.ら:Effectofcilostazolinpreventingrestenosisafterpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty、Am.J.Cardiol1997,79:1097~1099、KunishimaT.、MushaH.、EtoF.ら:Arandomizedtrialofaspirinversuscilostazoltherapyaftersuccessfulcoronarystentimplantation,ClinThor1997,19:1058~1066、及びTsuchikaneE.、FukuharaA.,KobayashiT.ら:Impactofcilostazolonrestenosisafterpercutaneouscoronaryballoonangioplasty,Circulation1999,100:21~26.を参照されたい。本発明によれば、シロスタゾールは、医療デバイス又は医療コーティングからの持続放出用に構成されて、医療デバイスの表面上の血小板沈着及び血栓形成の低減を助けてもよい。本明細書に記載するように、そのような医療デバイスは、例えば心血管、末梢及び頭蓋内ステント等の、血液と定常的に接触する任意の短期及び長期インプラントを含む。場合により、シロスタゾールは、ラパマイシン又は他の強力な抗再狭窄剤と組み合わせて適切なポリマーコーティング又はマトリックス中に組み込まれてもよい。シロスタゾールの医療デバイス又は医療デバイスコーティングへの組み込み及び続く医療デバイス又は医療デバイスコーティングからの持続放出は、医療デバイス表面上の血小板沈着及び血栓形成を低減することが好ましいであろう。上述のように、シロスタゾールも、その抗増殖作用に一部起因して、抗再狭窄効果も有することを示す前臨床及び臨床的証拠が存在する。したがって、シロスタゾールは薬物溶出ステント等の血液接触デバイスのうちの少なくとも2つの局面に有効である。したがって、シロスタゾールと、シロリムス、その類似体、誘導体、同類物、及びコンジュゲート、又はパクリトキセル、その類似体、誘導体、同類物、及びコンジュゲートなどのラパマイシンを含む他の強力な抗再狭窄剤との組み合わせは、心臓血管疾患の局所治療、並びに医療デバイスの表面上の血小板沈着及び血栓形成の低減に用いることができる。ステントに関して記載したが、この例示的な実施形態に関して記載した薬物の組み合わせは、そのいくつかが本明細書に記載されている任意数の医療デバイスに関連して使用し得ることに留意することが重要である。図7に、ステント上のシロスタゾールとラパマイシンとの組み合わせの第1の例示的な形態を示す。この例示的な実施形態では、ステントは、CordisCorporationから入手可能なBxVelocity登録商標ステントである。この特定の形態において、ステント700は、3つの層で被覆されている。第1の層、即ち内側層702は、内側層702の総重量の45重量パーセントと等価である180180μgマイクログラムのシロリムスと、内側層702の総重量の55重量パーセントと等価であるポリエチレン-コ-ビニルアセテート及びポリブチルメタクリレート、EVA/BMAからなるコポリマーマトリックスとを含有する。第2の層、即ち外側層704は、外側層704の総重量の45重量パーセントと等価である100100μgマイクログラムのシロスタゾールと、外側層704の総重量の55重量パーセントと等価であるEVA/BMAからなるコポリマーマトリックスとを含有する。第3の層、即ち拡散オーバーコート706は、200200μgマイクログラムのBMAを含有する。含有量回復の範囲は、シロリムスに関して公称薬物含有量の85パーセント、シロスタゾールに関して公称薬物含有量の98パーセントであった。シロスタゾールとシロリムスの両方に関する生体外での放出動力学を図8に示し、次により詳細に記載する。図9に、ステント上のシロスタゾールとラパマイシンとの組み合わせの第2の例示的な形態を示す。上述したように、ステントは、コーディス社CordisCorporationから入手可能なBxVelocity登録商標ステントである。この例示的な実施形態において、ステント900は、3つの層で被覆されている。第1の層、即ち内側層902は、内側層の総重量の45重量パーセントと等価である180180μgマイクログラムのシロリムスと、内側層902の総重量の55重量パーセントと等価であるEVA/BMAからなるコポリマーマトリックスとを含有する。第2の層、即ち外側層904は、外側層904の総重量の45パーセントと等価である100100μgマイクログラムのシロスタゾールと、外側層904の重量の55重量パーセントと等価であるEVA/BMAからなるコポリマーマトリックスとを含有する。第3の層、即ち拡散オーバーコート906は、100100μgマイクログラムのBMAを含有する。再度、含有量回収の範囲は、シロリムスに関して公称薬物含有量の85パーセント、シロスタゾールに関して公称薬物含有量の98パーセントであった。シロスタゾール及びシロリムスの両方に関する生体外での放出動力学を図10に示し、続いて、より詳細に記載する。図8と図10との比較から容易に理解し得るように、シロリムスとシロスタゾールの両方の薬物放出速度は、より厚いBMAの拡散オーバーコート、即ち100マイクログラムではなく200マイクログラムの拡散オーバーコートを含む形態にて比較的遅い。したがって、本明細書により完全に記載するように、拡散オーバーコートの選択的使用により、両方の薬物に関する薬物溶出速度の追加の制御を達成することができる。拡散オーバーコートの選択的な使用は、厚さ、及び化学的不適合を含む他の特徴を含む。図11に、ステント上のシロスタゾールとラパマイシンとの組み合わせの第3の例示的な形態を示す。この形態は、図7の形態と同一の構造体であるが、シロスタゾールの量が、5050μgマイクログラムに低下されている。以前の例示的な実施形態と同様、ステント1100と、3つの追加の層1102、層1104及び層1106が存在する。しかしながら、重量の百分率は同一のままである。図12に、上述した3つの形態の抗血栓効果を示す。図12は、生体外でのウシ血液ループモデルbovinebloodloopmodelでの上述したシロリムス/シロスタゾールの組み合わせコーティングの抗血栓特性を示す。生体外でのウシ血液ループモデルでは、新鮮なウシ血液にヘパリンが添加されて急性凝固時間ACTが約200秒に調整される。血液中の血小板含有量を、インジウム111の使用により標識する。この研究では、血液循環の閉ループシステムの一部であるシリコーン管内にステントを留置する。循環ポンプを用いて、ヘパリン添加血液を閉ループシステムを通して循環させる。活性化血小板、フィブリン及び血栓は、時間と共にステント表面上に蓄積し、ステント留置ループを通る血液の流量が低下する。流量は、開始値の50パーセント迄低下した時、又は試験ステントのいずれも流量を50パーセントだけ低下させない場合、90分後に停止される。ステント表面上の総放射能111内をβカウンターにより計数し、チャート内で100パーセントに設定した対照ユニットにより正規化する。より小さい数は、表面の血栓形成がより低いことを示す。全3種のシロリムス/シロスタゾール二薬コーティング群は、ステント表面上の血小板沈着と血栓形成とを、追加のシロスタゾール化合物なしで、対照薬物溶出ステントと比較して90パーセントを越えて低減した。棒グラフ1202は、100パーセントに正規化された対照薬物溶出ステントを表す。対照薬物溶出ステントは、コーディス社から入手可能なCypher登録商標シロリムス溶出冠動脈ステントである。棒グラフ1204は、ヘパリンで被覆されたステントであり、コーディス社から、BxVelocity登録商標冠動脈ステント商標上のHEPACOAT登録商標で入手可能である。棒グラフ1206は、図7に示す構造に関連して示されるよう構成されたステントである。棒グラフ1208は、図9に示す構造に関連して示されるよう構成されたステントである。棒グラフ1210は、図11に示す構造に関連して示されるよう構成されたステントである。図12から容易に理解し得るように、シロスタゾールは血栓形成を有意に低減する。シロスタゾールで被覆されたデバイスの血栓抵抗性の能力に関する他の臨床パラメータは、コーティングからの薬物放出の持続時間である。これは、デバイス植え込みから2週間後に特に有意である。二薬溶出コーティングのブタ薬物溶出PK研究において、シロスタゾール及びシロリムスの両方がコーティングから遅延放出され、持続性の薬物放出プロファイルが得られた。ブタPK研究の目的は、所定の植え込み時間における薬物溶出ステントの局所薬物動態の評価である。通常、ブタの3つの異なる冠動脈内に、所定の時点で3つのステントが植え込まれ、その後薬物回収分析のために回収される。ステントは、所定の時点で、即ち1、3及び8日目に回収される。ステントが抽出され、ステント上に残留する総薬物量は、HPLC高速液体クロマトグラフィーを用いて総薬物量に関して分析することにより決定される。ステント上の元の薬物量と、所定の時間に回収された薬物量との間の差異は、その期間に放出された薬物量を表す。周囲の動脈組織内への薬物の連続放出は、冠動脈内の新生内膜増殖と再狭窄を防止するものである。正規プロットは、全薬物放出の百分率、y軸対植え込みの時間日、x軸を表す。図13に示すように、植え込みから8日後、2種の薬物の約80パーセント80が薬物コーティング中に残留していた。更に、それぞれのlogP値及び水溶性が比較的大きい差を有するにも関わらず、両方の薬剤は同様の速度で放出されていた。曲線1302はシロスタゾールを表し、曲線1304はシロリムスを表す。それらのそれぞれの生体外での放出プロファイルを、図14に示す。生体内での放出プロファイルと同様、正方形で表すシロリムスと菱形で表すシロスタゾールとの両方が比較的ゆっくりと放出され、両方の薬物から約35パーセントのみ放出された。図13及び図14は、それぞれ、図15の形態に従って被覆されたステントからの生体内及び生体外での放出速度を表し、ここでシロリムス及びシロスタゾールは2つの別個の層ではなく、単一の層である。この例示的な形態において、ステント1500は、2つの層で被覆されている。第1の層1502は、シロリムス、シロスタゾールの組み合わせ及びEVA/BMAからなるコポリマーマトリックスを含有する。第2の層、即ち拡散オーバーコート1504は、BMAのみを含む。より詳細には、この実施形態において、第1の層1502は第1の層1502の総重量の45重量パーセントを占めるシロリムスとシロスタゾールとの組み合わせと、第1の層1502の総重量の55パーセントを占めるEVA/BMAコポリマーマトリックスとを含有する。拡散オーバーコートは、100100μgマイクログラムのBMAを含有する。図16及び図17は、それぞれ、図7の形態に従って被覆されたステントからの生体内及び生体外での放出速度を表す。二薬溶出コーティングは、図16及び図13との比較から容易に理解し得るように、同一のブタprocinePKモデルにおいて、二薬ベースのコーティングと比べて比較的速い放出速度を有した。図16にて、曲線1602はシロスタゾールを表し、曲線1604はシロリムスを表す。しかしながら、両方の薬物の放出の百分率は、各時点で類似している。それぞれの生体外での放出速度プロファイルを図16に示し、ここで菱形はシロスタゾールを表し、正方形はシロリムスを表す。二薬ベースのコーティングと比較して、両方の薬物は遙かに速い速度で放出され、生体内でのPK研究に示された速い放出プロファイルを反映している。したがって、単一層中の薬物の組み合わせにより、より高い程度の溶出速度の制御がもたらされる。シロリムス等のラパマイシンとシロスタゾールとの組み合わせは、上述したように、いずれかの薬物単独と比較して、平滑筋細胞増殖及び遊走の低減においてより有効であり得る。加えて、本明細書に示すように、組み合わせコーティングからのシロスタゾールの放出は持続様式で制御されて、ステント表面又は他の血液に接触する医療デバイスの表面上での持続的抗血小板沈着及び血栓形成の防止を達成することができる。組み合わせコーティング中のシロスタゾールは、シロリムスと共に単一の層で、又はシロリムス含有層の外部の別個の層中に組み込まれてもよい。その比較的低い水溶性により、シロスタゾールは、ステント又は他の医療デバイスの留置後、身体内でコーティング中に比較的長時間維持される可能性がある。内側層中のシロリムスと比較して遅い生体外での溶出は、そのような可能性を示唆する。シロスタゾールは、安定で、通常の有機溶媒に可溶であり、本明細書に記載する様々な皮膜技術と類似する。シロリムス及びシロスタゾールの両方が、非吸収性ポリマーマトリックス又は吸収性マトリックス中に組み込めることに留意することも重要である。上記に示されるように、シロリムスとシロスタゾールとの組み合わせは、いずれかの薬物単独と比較して、平滑筋細胞増殖及び遊走の低減においてより有効であり得る。シロスタゾールはまた、長期にわたる抗血小板沈着、及びステント又は他の医療デバイスの血栓症の防止を達成するために使用され得る。更に、PDE-III活性化合物であるシロスタゾールはまた、本明細書に記載の選択的アデノシンA2A受容体作動薬と相乗的に機能する。ホスホジエステラーゼ阻害剤は、酵素作用による環状アデノシン一リン酸c-AMPから5’-アデノシン一リン酸5’-AMPへの変換をブロックする又は遅延させることによって作用する。アデノシン受容体作動薬は、アデニルシクラーゼを活性化させて細胞内のcAMPを増加させる、Gタンパク質共役型受容体である。そういう意味では、一緒に送達されるPDEiと選択的アデノシン受容体作動薬との組み合わせは、どちらか一方のクラスを単独で与える場合と比べて、より高いレベルのアデノシン受容体の刺激を生じさせる。したがって、ステント又は他の医療デバイスから送達される場合には、薬物の組み合わせを用いて、再狭窄、血栓症を治療し、急性心筋梗塞後の心筋障害を低減することができる。本明細書に記載の貫通孔リザーバを有するステントを使用して、上述された1つ以上の疾患を治療するために、1種以上の治療薬を送達することができる。1種以上の治療薬を、管腔側から血流中に、反管腔側からデバイスを包囲する組織の中に、又は管腔側及び反管腔側の両方から送達するために、複数のリザーバを使用することができる。例えば、再狭窄、血栓症、及び炎症を治療するために、ラパマイシンを、単独で又はシロスタゾールと組み合わせてのいずれかで、デバイスを包囲する組織の中に送達することができる。上述のように、こうした治療薬は、これらの疾患を治療する際に互いの作用を強化することができる。シロスタゾールはまた、心筋障害を治療又は低減するために、単独で又は選択的アデノシンA2A受容体作動薬と組み合わされて血流中に送達されるように構成され得る。換言すれば、選択的アデノシンA2A作動薬、シロリムスなどのラパマイシン、及びシロスタゾールなどのPDEiの組み合わせは、下流組織中のアデノシン濃度を増加させ、再狭窄及び血栓形成をより効果的に防止するために用いられ得る。図18は、生体外での放出動力学研究から得られた30日にわたるシロリムス1902及びシロスタゾール1904の放出動力学曲線をグラフで示す。図のように、放出動力学は両方の薬物で類似しており、両方の薬物の約70は、30日でステントから放出されるシロリムスはシロスタゾールよりも若干多い。この研究では、リザーバを有する3.5×17mmステントを使用した。交互パターンを生成するために、各薬剤は個別にリザーバに入れられた。各リザーバ充填の基本構成は、ポリマーPLGA75/25のみを含み薬物を含まない基底部ステントの管腔側、120.4μgのシロスタゾール及び197.1μgのポリマーPLGA75/25又は146.9μgのシロリムス及び175.0μgのポリマーPLGA75/25のいずれかを含む薬物マトリックス、並びにポリマーPLGA75/25のみを含むキャップであった。時間と共にステントから放出される両薬物の生体外での放出動力学及び組織中濃度を評価するために、ステントを標準的なブタ冠動脈モデルの中に留置した。図19は、生体外での放出動力学研究から得られた6日にわたるATL-359の放出動力学曲線をグラフで示す。この研究は3.5×17mmステントを使用して実施された。薬物放出プロファイルを判定するためにUSP-7装置を使用し、放出媒体は37°Cで4重量ウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝生理食塩水であった。曲線1902は、薬物ATL-359とポリマーPLGA75/25との比又はD/P比が50/50の放出動力学を示す。曲線1904は、薬物ATL-359とポリマーPLGA75/25との比又はD/P比が60/40の放出動力学を示す。曲線1906は、薬物ATL-359とポリマーPLGA75/25との比又はD/P比が70/30の放出動力学を示す。曲線1908は、薬物ATL-359とポリマーPLGA75/25との比又はD/P比が90/10の放出動力学を示す。予想通り、D/P比が高いほど、ステントからの薬物溶出がより速くなる。したがって、薬物とポリマーとの比を操作することによって、本明細書に記載される所望の放出プロファイルを提供するように、薬物の放出動力学を調節することが可能である。本明細書に図示及び説明した実施形態は、最も実用的かつ好ましい実施形態であると考えられるが、当業者であれば、本明細書に説明及び図示した特定の設計及び方法からの変更はそれ自体当業者にとって自明であり、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく使用できることは明らかであろう。本発明は、記載及び例示した特定の構成に限定されないものであるが、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る全ての変更例と整合するように構成されるべきである。実施の態様1急性心筋梗塞後の心筋障害治療を目的とした、少なくとも1種の追加の治療薬と組み合わせられた選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイスであって、少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するように構成された拡張可能な管腔内デバイスと、前記拡張可能な管腔内デバイスに放出可能に付着され、かつ前記血管内の血流の復元後、少なくとも4時間にわたって、1時間当たり少なくとも10μgの速度で血流中に溶出するように構成された、選択的アデノシン受容体作動薬と、前記拡張可能な管腔内デバイスに付着され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成されたホスホジエステラーゼ阻害剤と、を含む医療デバイス。2前記拡張可能な管腔内デバイスが、ステントを備える、実施態様1に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。3前記ステントが、リザーバを備える、実施態様2に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。4前記選択的アデノシン受容体作動薬が、アデノシンA2A受容体作動薬を含む、実施態様3に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。5前記ホスホジエステラーゼ阻害剤が、シロスタゾールを含む、実施態様4に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。6前記アデノシンA2A受容体作動薬が、前記リザーバの少なくとも第1の部分内に堆積され、かつ血流中に溶出するように構成される、実施態様5に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。7前記シロスタゾールが、前記リザーバの少なくとも第2の部分内に堆積され、かつ血流及び周囲組織の少なくとも一方の中に溶出するように構成される、実施態様6に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。8抗再狭窄剤を更に含む、実施態様7に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。9前記抗再狭窄剤が、ラパマイシンを含む、実施態様8に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。10前記ラパマイシンが、前記リザーバの少なくとも第3の部分内に堆積され、かつ周囲組織の中に溶出するように構成される、実施態様9に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。11前記アデノシンA2A受容体作動薬が、ポリマーと混合される、実施態様10に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。12前記シロスタゾールが、ポリマーと混合される、実施態様11に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。13前記ラパマイシンが、ポリマーと混合される、実施態様12に記載の選択的アデノシン受容体作動薬の局所送達のための医療デバイス。14急性心筋梗塞後の心筋障害の治療法において、少なくとも部分的に閉塞した血管を開いて血流を復元するために管腔内デバイスを拡張することと、前記血管内の血流の復元後、少なくとも4時間にわたって、1時間当たり少なくとも10μgの速度で、選択的アデノシン受容体作動薬を前記拡張可能な管腔内デバイスから血流の中に放出することと、前記拡張可能な管腔内デバイスから、血流及び周囲組織の少なくとも一方の中にホスホジエステラーゼ阻害剤を放出することと、を含む方法。15前記拡張可能な管腔内デバイスから前記デバイスを包囲する組織の中にラパマイシンを放出することを更に含む、実施態様14に記載の心筋障害の治療法。"