"式Iを有する化合物[式中、Lは、-NHCO-または-CONH-であり、およびR1およびR2は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-R3、-NHR3、-NアルキルR3、-CONHR3、-CONアルキルR3、-NHCOR3、-NアルキルCOR3、-OHまたは-OR3で独立に一置換、二置換、または三置換されている式中、R3は、C1~C6アルキルまたはC1~C6シクロアルキルであり、これは、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHC1~C3アルキル、-NC1~C3アルキル2、C1~C3アルキルヘテロシクリル、C1~C3アルキルカルバメート、-CONHC1~C3アルキル、-CONC1~C3アルキル2、-NHCO-C1~C3アルキル、-NC1~C3アルキル-CO-C1~C3アルキル、OH、または-O-C1~C6アルキルで場合により置換されている]、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2が、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、-OHまたは-OR3で独立に一置換、二置換、または三置換されている式中、R3はC1~C6アルキルである、請求項1のいずれか一項に記載の化合物。ヘテロアリールが、場合により一置換、二置換、または三置換されているピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3,-および1,2,4-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、2-キノリニル、2-キナゾリニルおよび3-フェニル-2-キノリニルからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。Lが、-NHCO-である、請求項1に記載の化合物。Lが、-CONH-である、請求項1に記載の化合物。R1が、場合により一置換、二置換、または三置換されているアリールである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。R1が、場合により一置換、二置換、または三置換されているピリジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルからなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。R2が、場合により一置換、二置換、または三置換されているアリールである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。R2が、場合により一置換、二置換、または三置換されているピリジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルからなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。表1に記載されている1~50の実施例のうちの1つから選択される、請求項1に記載の化合物。表1に記載されている51~100の実施例のうちの1つから選択される、請求項1に記載の化合物。表1に記載されている101~150の実施例のうちの1つから選択される、請求項1に記載の化合物。表1に記載されている151~186の実施例のうちの1つから選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。方法が、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、疾患または障害が、中枢神経系疾患または障害である、疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。中枢神経系疾患または障害が、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害である、請求項15に記載の使用。発明の詳細な説明一態様では、本発明は、ビシクロ[3.2.1]オクチルアミド誘導体を提供する。本発明は、式I-AまたはI-Bの化合物[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-R3、-NHR3、-NアルキルR3、-CONHR3、-CONアルキルR3、-NHCOR3、-NアルキルCOR3、-OHまたは-OR3で独立に一置換、二置換、または三置換されている式中、R3は、C1~C6アルキルまたはC1~C6シクロアルキルであり、これは、ハロゲン、-CN、-NH2、-NHC1~C3アルキル、-NC1~C3アルキル2、C1~C3アルキルヘテロシクリル、C1~C3アルキルカルバメート、-CONHC1~C3アルキル、-CONC1~C3アルキル2、-NHCO-C1~C3アルキル、-NC1~C3アルキル-CO-C1~C3アルキル、OH、または-O-C1~C6アルキルで場合により置換されている]、または薬学的に許容されるその塩を含む。単独でまたは基の一部として使用されるアルキルという用語は、別段の記載がない限り、1から8個の炭素原子の直鎖または分枝飽和炭化水素として本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、8、7、6、5、4、3、2または1個の炭素原子を含む。アルキルという用語が、炭素原子の範囲がなく本明細書中に見られる場合、C1~C8の範囲を意味する。飽和炭化水素アルキル部分の例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどの化学基が含まれる。単独でまたは他の用語と併用して使用されるアルコキシという用語は、別段の記載がない限り、-O-アルキルとして本明細書で定義され、アルキルは、先に本明細書で定義された通りである。アルコキシ部分の例には、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、および相同体、異性体などの化学基が含まれる。アルコキシはまた、-O-アルキル部分を意味し、アルキル基は、それだけには限らないが、-OC1~C4アルキル-OH、-OC1~C4アルキル-OCH3、-OC1~C4アルキル-NHCH3、-OC1~C4アルキル-NCH32、-OC1~C4アルキル-CONHCH3、-OC1~C4アルキル-CONCH32、-OC1~C4アルキル-NHCOCH3、および-OC1~C4アルキル-NCH3COCH3を含めて、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどによって置換される。本明細書では、単独でまたは他の用語と併用して使用されるシクロアルキルという用語は、別段の記載がない限り、3から8個の環の炭素原子を有する環化したアルキル基として本明細書で定義され、アルキルは、本明細書で定義される通りである。シクロアルキル部分の例には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの化学基が含まれる。本明細書では、単独でまたは他の用語と併用して使用されるケトシクロアルキルという用語は、別段の記載がない限り、それに結合されるケト基を有するシクロアルキルとして本明細書で定義され、シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。例には、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンが含まれる。単独でまたは他の用語と併用して使用されるハロまたはハロゲンという用語は、別段の記載がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードとして本明細書で定義される。単独でまたは他の用語と併用して使用されるアリールという用語は、別段の記載がない限り、14個までの炭素原子の芳香族炭化水素として本明細書で定義され、単環単環式または一緒になって縮合されたまたは共有結合した複数の環例えば、二環式、三環式、多環式となり得る。アリール部分の任意の適当な環の位置を、定義された化学構造に共有結合させることができる。アリール部分の例には、それだけには限らないが、フェニル、ベンジル、1-ナフチル、2-ナフチルなどの化学基が含まれる。アリール基は、置換されなくても本明細書に記載した通り置換されてもよい。単独でまたは他の用語と併用して使用されるヘテロアリールという用語は、別段の記載がない限り、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、単環式または多環式の一緒になって縮合されたまたは共有結合した芳香族炭化水素環として、本明細書で定義される。ヘテロアリール基は、14個までの炭素原子および1から6個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3,-トリアゾリルおよび1,2,4-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、2-キノリニル、2-キナゾリニル、3-フェニル-2-キノリニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されなくても本明細書に記載した通り置換されてもよい。単独でまたは他の用語と併用して使用されるヘテロシクリルという用語は、別段の記載がない限り、水素原子を複素環の任意の環原子から除去することにより形成される一価の基として、本明細書で定義される。単独でまたは他の用語と併用して使用されるアシルという用語は、別段の記載がない限り、式-CO-アルキルの基アルキルは先に本明細書に記載されたものである;すなわち、ホルミル、アセチルなどのアルキルカルボニルであるとして本明細書で定義される。単独でまたは他の用語と併用して使用されるアミノアルキルという用語は、別段の記載がない限り、アルキル-アミノとして本明細書で定義され、アルキルという用語は、先に本明細書で定義された通りであり、アミノという用語は、-NH2、-NH-、または-N<である。限定しない例にはCH3NH-およびCH3CH2NH-が含まれる。単独でまたは他の用語と併用して使用されるアルキルアミノという用語は、別段の記載がない限り、アミノ-アルキルとして本明細書で定義され、アルキルという用語は、先に本明細書で定義された通りであり、アミノという用語は、-NH2、-NH-、または-N<である。限定しない例には、-NHCH3および-NHCH2CH3が含まれる。本発明のいくつかの実施形態では、R1およびR2は両方ともアリールである。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、両方ともヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、アリールであり、R2はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1またはR2はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1またはR2は、アリールである。本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも1つのアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロチエノ[3,4-b][1,4]ジオキシニル、フラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、またはチオフェニルである。いくつかの実施形態では、両方のアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、両方のヘテロアリールは、少なくとも1種のヘテロアリールからなる群から選択され、これは、ベンゾフラニル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロチエノ[3,4-b][1,4]ジオキシニル、フラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、またはチオフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはピリジニルであり、ピリジニルは、先に定義した通り一置換、二置換、または三置換されている。かかるいくつかの実施形態では、一置換、二置換、または三置換は、独立に、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-R3、-NHR3、-NアルキルR3である式中、R3は、すでに定義した通りである。本発明のいくつかの実施形態では、R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、R2は、シクロアルキル、ケトシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R1またはR2は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのシクロアルキルは、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、先に定義した三置換を超えてさらに置換されている、すなわち、シクロアルキルは、前述の3回より多く置換されている;例えば、シクロアルキルは、フッ素で四置換されている。本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも1つのシクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、前述の通り置換されている。かかるいくつかの実施形態では、1、2、または3個の置換基は、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ-エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、フルオロ、フラニルおよびチオフェニルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、一置換、二置換、または三置換基は、アミノ、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ-エトキシ、メチル、メチルアミノ、メトキシ、フルオロ、-CONHCH3、フラニル、ピロリジニル、チオフェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の実験セクションで開示される化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表1または表2の化合物である。本発明の他の態様は、薬学的に有効な量の本発明による化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物である。本発明の組成物は、舌下を含めた経口で、インプラントによって、静脈内、腹腔内、関節内および皮下注射を含めた非経口的にparentally、直腸に、鼻腔内に、局所的に、点眼薬によって眼に、経膣的に、および経皮的になど、投与の任意のモードに適合され得る。本発明の化合物は、遊離塩基としてまたは薬学的に許容される酸または塩基に由来する塩の形態で使用することができる。塩には、それだけには限らないが、以下の、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸との塩、ならびに例えば、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモ酸、およびp-トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が含まれる。他の塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または第四級アンモニウム塩を含めた有機塩基との塩が含まれる。薬学的に許容される無機および有機酸付加塩のさらなる限定しない例には、[SMBergeら、JPharmSci1977年、66、12およびGSPaulekuhnら、JMedChem2007年、50巻、26号:6665~6672頁]に挙げられたものが含まれる。本発明の化合物はまた、一般にinvivoで活性部分に容易に変換される化合物の官能性誘導体である、エステルの形態、カルバメートおよび他の従来のプロドラッグ形態で用いることもできる。化合物を生体系に導入してから生成された活性種として定義された本発明の化合物の代謝産物もまた含められる。本発明の化合物が前述した通り使用されるとき、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、溶媒、希釈剤などと合わせることができる。かかる医薬調製物は、錠剤、例えば、経時放出および徐放配合物を含めたカプセル剤、丸剤、トローチ剤、エアゾール剤、分散性散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤例えば、懸濁化剤を、例えば、懸濁化剤の約0.05から約5で含む、例えば、砂糖またはアスパルテームなどの砂糖代替物を、例えば、約10から約50砂糖または砂糖代替物で含むシロップ剤、エリキシル剤などのかかる形態で経口で、または例えば、等張媒体中の約0.05から約5の懸濁化剤を含む、無菌の注射剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態で非経口的に投与することができる。かかる調製は、例えば、担体と併用して活性成分の約25から約90、より慣例的には約5重量および約60重量から含むことができる。使用される活性成分例えば、本発明の化合物または塩およびそのプロドラッグまたは代謝産物の有効な用量は、用いられる個々の化合物、塩、プロドラッグまたは代謝産物、投与のモード、患者の年齢、体重、性別および医学的状態、ならびに治療対象となる疾患、障害、状態および/または系の重症度に応じて変わり得る。個別の哺乳動物のための適当な投与および剤形の選択は、当業者に明らかである。かかる決定は、当技術分野の医師、獣医師または臨床家によって通常行われている例えば、HarrisonsPrinciplesofInternalMedicine、AnthonyFauciら編14版NewYork:McGrawHill1998年を参照されたい。さらに、投薬レジメンは、最適な治療効果を提供するために調整することができる。例えば、いくつかの分けた用量が、1日に投与されてもよく、または用量は、治療状況の必要性によって指示される通り比例して減らしてもよい。例えば、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンなどの固形担体、例えば、滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン界面活性剤ならびにトウモロコシ油、ラッカセイ油およびゴマ油などの食用油などの液体担体は、活性成分の性質および所望の投与の個々の形態に適するように使用することができる。医薬組成物の調製において慣例的に使用されるアジュバントは、有利には含めることができる。アジュバントの限定しない例には、矯味剤、着色剤、保存剤、ならびにビタミンE、アスコルビン酸、BHTおよびBHAなどの酸化防止剤が含まれる。活性化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。遊離塩基、中性化合物または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製することができる。分散液はまた、オイルの形態でグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することができる。これらの調製は、貯蔵および使用の普通の条件下で微生物の増殖を防止するための保存剤を含むことができる。注射剤または注入による使用のために適した医薬品形態は、無菌の水溶液、懸濁液または分散液、および無菌の注射液もしくは注入液、懸濁液または分散液の用時調製のための無菌の散剤が含まれる。すべての場合において、この形態は、無菌でなくてはならず、容易に注射可能であるinjectabilityおよび注入し易い程度に流動性でなくてはならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、およびポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、それらの適当な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体とすることができる。さらに、本発明の活性化合物は、当業者に公知の鼻腔内もしくは経皮送達に適したビヒクルを用いて鼻腔内にまたは経皮的に投与することができる。経皮投与には、ローション剤、クリーム剤、発泡体、ペースト剤、パッチ、懸濁剤、液剤、および坐剤直腸および経膣などの担体系を用いて、上皮組織および粘膜組織を含めた、身体の表面および身体の管の内膜にわたるすべての投与が含まれる。クリーム剤および軟膏剤は、粘性の液体または水中油型もしくは油中水型タイプの半固形乳剤とすることができる。活性成分を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペースト剤もまた、適し得る。担体と共にまたは担体なしで活性成分を含むリザーバーを覆う半透膜または活性成分を含むマトリックスなどの様々な閉鎖性occlusiveデバイスは、血流に活性成分を放出するために用いることができる。他の閉鎖性デバイスは、文献中で知られている。経皮送達系を用いるとき、用量投与は、毎日1回または分けて投与するのではなく連続的に投与する。本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態で投与することもでき、リポソーム脂質二重層は、様々なリン脂質から形成される。本発明の化合物はまた、化合物が共役するモノクローナル抗体などの担体の使用によって送達することができる。本発明の化合物がまた共役することができる他の担体は、活性成分の制御放出を達成するのに有用な可溶性ポリマーまたは生分解性ポリマーである。本発明の化合物のいくつかが、1つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、鏡像異性体およびジアステレオマーを生じ得るということは当業者によって理解される。本発明には、個別のジアステレオマーおよび分離した、鏡像異性的に純粋な立体異性体を含めたすべての立体異性体、ならびにラセミ体、および立体異性体の他のすべての変形形態、およびそれらの混合物および薬学的に許容される塩が含まれ、これらは指示された活性を有する。光学異性体は、当業者に公知の通例の手順により純粋な形態で得ることができ、それだけには限らないが、キラルクロマトグラフ分離、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成が含まれる。本発明は、すべての有り得る位置異性体、エンド-エキソ異性体、および指示された活性を有するそれらの混合物を包含することがやはり理解される。かかる異性体は、当業者に公知の通例の手順により純粋な形態で得ることができ、それだけには限らないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが含まれる。本発明の化合物のいくつかが束縛回転によるキラルとなり得、当業者に公知の通例の手順により純粋な形態で分離し、得ることができるアトロプ異性体を生じ得ることが当業者によって理解される。本発明の化合物のいくつかは、互変異性体を含めた構造異性体が含まれることが当業者によってさらに理解される。本発明の化合物のすべての多形および水和物もまた本発明に含まれる。本発明の他の態様は、本発明の化合物の使用または本発明の化合物を用いるための方法である。本発明は、本明細書に記載した方法に有用な任意の医薬組成物との本発明の化合物の任意の組み合わせのすべての同時の、逐次のまたは別個の使用を包含するものとして理解されるものとする。いくつかの実施形態では、この使用または方法には、本明細書に記載した化合物、またはその塩の2つ以上の組み合わせの有効量を投与するステップが含まれる。本明細書に記載した化合物、またはそれらの塩の2つ以上の組み合わせまたは本明細書に記載した少なくとも1種の化合物または薬学的に許容されるその塩という語句または特定の化合物を記載している類似の言語には、塩、中性もしくは遊離塩基の形態の任意の割合および組み合わせのかかる化合物の投与が含まれる;すなわち、それぞれが塩基の形態での、それぞれが中性の形態でのまたはそれぞれが塩の形態でのかかる化合物の投与、あるいは、中性および/または塩基性の化合物および/または塩の任意の割合での、塩基の形態での1種もしくは複数および中性の形態での1種もしくは複数、または塩基の形態での1種もしくは複数および塩の形態での1種もしくは複数、または中性の形態での1種もしくは複数および塩の形態での1種または複数の投与が含まれることが具体的に意図されている。本明細書では、有効量という語句は、本発明の化合物に適用されるとき、意図された生物学的効果を引き起こすのに十分な量を意味するものとする。治療有効量という語句は、本発明の化合物に適用されるとき、障害もしくは病態の進行、または障害もしくは疾患の症状を寛解させる、緩和する、安定させる、後退させる、減速させるまたは遅延させるのに十分な化合物の量を意味するものとする。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、化合物の組み合わせの投与を提供する。このような場合には、有効量は、意図された生物学的効果を引き起こすのに十分な組み合わせの量である。本明細書では治療または治療するという用語は、疾患または障害の進行を治癒させる、寛解させるまたは後退させる、あるいはかかる疾患または障害の1種または複数の症状または副作用を寛解させるまたは後退させることを意味する。本明細書では、治療または治療するはまた、疾患または障害の系、条件または状態の進行を遅らせる、抑止する、抑制する、阻止するまたは妨げることなど、阻害するまたは遮断することを意味する。本発明の目的のために、治療または治療するは、有益なまたは所望の臨床上の結果を得るための手法をさらに意味し、有益なまたは所望の臨床上の結果には、それだけには限らないが、部分的また全体的、検出可能または検出不可能のいずれであるかにかかわらず、症状の軽減、障害または疾患の程度の減弱、疾患または障害の状態を安定させるすなわち、悪化させない、疾患または障害状態を遅延させるまたは減速させる、疾患または障害状態の寛解または緩和、および疾患または障害の寛解が含まれる。本明細書では、防止するまたは防止しているという用語は、起こらないようにするまたは存在しないようにすることを意味する。本明細書では、投与するという用語は、本発明の化合物を直接投与すること、または哺乳動物の範囲内で有効量の化合物を形成するそのプロドラッグ、誘導体、もしくは類似体を投与することを意味する。本発明はまた、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも1種の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含み、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である。本発明はまた、中枢神経系疾患または障害の治療のための医薬品の調製における、薬学的に許容されるその塩を含めた、式Iの化合物の使用を提供する。本発明は、疾患または障害を治療するのに使用するための式Iの化合物をさらに提供する。式Iの化合物は、mGlu5受容体をアロステリックに調節することができる。mGluR5受容体に対するオルソステリックリガンドの親和性を強め、または増強し、および/またはオルソステリックアゴニストの効果を強め、もしくは増強するアロステリックモジュレーターは、アロステリック促進剤または増強剤またはポジティブアロステリックモジュレーターPAMである。例えば、May、LTAnnuRevPharmacolToxicol、2007年、47巻、1~51頁を参照されたい。mGluR5受容体に対するオルソステリックリガンドの親和性を低下させ、または減弱させ、および/またはオルソステリックアゴニストの効果を低下させ、または減弱させるアロステリックモジュレーターは、アロステリックアンタゴニストもしくは阻害薬またはネガティブアロステリックモジュレーターNAMである。Id.いくつかの実施形態では、本発明の方法の哺乳動物は、ヒトである。本発明の方法または使用のいくつかの実施形態では、中枢神経系疾患または障害は、認知性のまたは神経変性の疾患または障害である。いくつかのかかる実施形態では、認知性のまたは神経変性の疾患または障害は、気分障害、不安、統合失調感情障害を含めた統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、外傷誘導性神経変性、AIDS誘導性脳症、他の感染症関連脳症すなわち、非AIDS誘導性脳症、脆弱X症候群、自閉症圏障害、およびその組み合わせからなる群から選択される。本明細書では、気分障害という語句は、それだけには限らないが、双極性障害、うつ病性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、一般的な医学的状態による気分障害、不特定の気分障害および物質誘導性気分障害などの情動状態の異常を特徴とする;およびDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders精神障害の診断と統計マニュアル、第4版DSMIVAmericanPsychiatricAssociationArlington、VA、1994年によって特徴付けられたいくつかの心理的障害のうちのいずれかを意味する。本明細書では、自閉症圏障害ASDという語句は、思考、感情、言語および他人と関係する能力における重度および広汎性の障害を引き起こす障害を意味し、これは、しばしば最初に幼児期に診断され、不特定の広汎性発育障害PDD-NOSによる自閉症性障害古典的自閉症と呼ばれる重度の形態から、アスペルガー症候群といった、より軽度の形態までに及ぶ。本明細書では、この語句には、レット症候群および小児期崩壊性障害も含まれ、本明細書では、広汎性発達障害PDDという語句と同義である。いくつかのかかる実施形態では、気分障害は、うつ病すなわち、うつ病性障害である。いくつかのかかる実施形態では、うつ病は、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、大うつ病、内因性うつ病すなわち、原因が明らかでない急性うつ病、退行期うつ病すなわち、中年または高齢者に起こるうつ病、反応性うつ病すなわち、明らかな外傷性の生活エピソードにより引き起こされたうつ病、産後うつ病、原発性うつ病すなわち、医学的な病気もしくは障害などの明らかな身体的または心理的原因を有さないうつ病、精神病性うつ病、および二次性うつ病すなわち、かかる他の医学的な病気または障害などの他のいくつかの基礎をなす状態によって引き起こされると考えられるうつ病からなる群から選択される。いくつかのかかる実施形態では、不安疾患または障害は、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、社会恐怖症、行動不安performanceanxiety、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定の恐怖、一般的な医学的状態による不安障害、物質誘導性不安障害、アルコール離脱誘導性不安、およびその組み合わせを含む群から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患または障害は、発作性疾患もしくは障害である。いくつかの実施形態では、発作性疾患または障害は、痙攣、てんかん、てんかん重積状態、およびその組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患または障害は、炎症性疼痛、神経因性疼痛および片頭痛からなる群から選択される疼痛疾患または障害である。いくつかの実施形態では、神経因性疼痛または片頭痛疾患もしくは障害は、異痛症、痛覚過敏疼痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパチーに関連する神経因性疼痛、片頭痛に関連する神経因性疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患または障害は、神経細胞の過度の興奮状態の疾患または障害である。いくつかの実施形態では、神経細胞の過度の興奮状態の疾患または障害は、医薬品離脱における神経細胞の過度の興奮状態、中毒における神経細胞の過度の興奮状態、またはその組み合わせである。本発明の化合物を含む方法または使用のいくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害の少なくとも1種の症状が治療される。いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、うつ病である。いくつかのかかる実施形態では、うつ病の少なくとも1種の症状は、抑うつ感、抑うつ気分、一部のもしくはすべての活動における興味もしくは喜びの喪失、食欲の変化、体重の変化、睡眠パターンの変化、エネルギーの欠如、疲労、自己評価が低い、思考、集中、もしくは決断力についての能力の低下、絶望感もしくは無気力感、精神運動性激越もしくは精神運動制止、自責、不適切な罪悪感、頻繁な死もしくは自殺念慮、自殺する計画もしくは試み、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、不安である。いくつかのかかる実施形態では、不安の少なくとも1種の症状は、憂慮、恐怖、震え、筋痛、不眠症、腹部の不調、めまい、易怒性、持続性、反復思考、強迫行為、心臓の動悸、胸痛、胸部不快感、発汗、ピリピリ感、窒息感、制御を失う恐怖、フラッシュバック、悪夢、侵入思考、侵入想起、回避行動、情動の麻痺、不眠、不安感、過敏性の驚愕反応、過覚醒、怒りの爆発、失神型めまい、発赤、大量の発汗、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、統合失調症である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の少なくとも1種の症状は、幻覚、妄想、妄想性障害、およびその組み合わせからなる群から選択される陽性症状である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、引きこもり、感情の平板化、快感消失、意欲の低下、およびその組み合わせからなる群から選択される陰性症状である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、注意の重度の欠落、物の呼称能力の重度の欠落、作業記憶の重度の欠落、長期記憶の蓄積の重度の欠落、実行機能の重度の欠落、情報処理の遅れ、神経活動の遅れ、長期うつ病、およびその組み合わせからなる群から選択される認知症状である。本発明の化合物を含む方法または使用のいくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、パーキンソン病である。いくつかのかかる実施形態では、パーキンソン病の少なくとも1種の症状は、レボドパ誘導性ジスキネジア、バランスの不足、パーキンソン歩行、動作緩慢、固縮、振戦、発語の変化、表情の喪失、小字症、つかえ感、流涎、疼痛、認知症、錯乱、睡眠障害、便秘症、皮膚の問題、うつ病、恐怖、不安、記憶の障害、緩慢な思考、性機能低下、泌尿器の問題、疲労、痛み、エネルギーの喪失、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかのかかる実施形態では、アルツハイマー病の少なくとも1種の症状は、記憶における機能障害、注意における機能障害、判断における機能障害、意志決定における機能障害、物理的な環境への見当識における機能障害、言語機能障害、速度依存活動における機能障害、抽象的な推論における機能障害、視空間の能力における機能障害、実行機能における機能障害、行動の妨害における機能障害、無関心および無抵抗、感情鈍麻、不適切な更衣動作、セルフケア不良、激越、激烈な爆発、攻撃性、うつ病、不安、幻覚、妄想、人格の変化、気分の変化、認知症、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかのかかる実施形態では、多発性硬化症の少なくとも1種の症状は、視神経炎霧視、眼痛、色覚の喪失、失明、二重視複視、眼振痙攣様眼運動、眼球運動失調、定常性アンダーシューティングもしくはオーバーシューティング眼球運動、核間性眼筋麻痺、眼振、二重視、運動および音による閃光感覚、二重視、求心性瞳孔障害、運動不全麻痺、不全単麻痺、不全対麻痺、不全片麻痺、四肢不全麻痺麻痺、対麻痺、片麻痺、四肢麻痺tetraplegia、四肢麻痺quadraplegia、痙縮、構音障害、筋萎縮症、攣縮、筋痙攣、筋緊張低下、クローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、下肢静止不能症候群、下垂足機能障害性の反射MRS、バビンスキー反射、ホフマン反射、チャドック反射、感覚異常、麻酔、神経痛、神経因性疼痛、神経原性疼痛、レルミット徴候lhermittes、自己受容性機能障害、三叉神経痛、運動失調、企図振戦、測定障害、前庭性運動失調症、回転性めまい、発話失調、ジストニア、拮抗運動反復障害、頻尿frequentmicturation、膀胱痙縮、弛緩性膀胱、排尿筋-括約筋協調障害、勃起不全、無オルガスム症、逆行性射精症、冷感症、便秘症、便意切迫fecalurgency、うつ病、認知機能障害、認知症、気分動揺、情緒不安定、多幸症、双極性症候群、不安、失語症、不全失語症、疲労、ウートフ症状、胃食道逆流、睡眠障害、またはその組み合わせである。本発明は、胃食道逆流を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、胃食道逆流の治療のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用をさらに提供する。本発明は、胃食道逆流を治療するのに使用するための本発明の化合物をさらに提供する。本発明は、アルコール依存を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、アルコール依存の治療のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用をさらに提供する。本発明は、アルコール依存を治療するのに使用するための本発明の化合物をさらに提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、中枢神経系疾患または障害の治療のための医薬品の調製に使用される。いくつかの実施形態では、中枢神経疾患または障害は、先に本明細書に開示された通りである。本発明の他の態様は、本発明の化合物を生成するための方法である。本発明の化合物の調製本発明の化合物は、それだけには限らないが、以下に概説する一般的な方法の1つに従って、調製することができる。例えば、この後のスキーム1~9は、本発明のいくつかの実施形態の例証として意図されており、そのために本発明を制限することを意味するものではない。以下は、特定の事例において別段の指定がない場合に本明細書において使用される頭字語を定義する。BINAP=2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル、CAS番号98327-87-8;BOP=ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、CAS番号56602-33-6;DCM=ジクロロメタンまたは塩化メチレン;DIEA=DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CAS番号7087-68-5;DMA=N,N-ジメチルアセトアミド、CAS番号127-19-5;DMC=ジメチルイミダゾリニウムクロリド;DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、CAS番号68-12-2;DPPA=ジフェニルホスホリルアジド、CAS番号26386-88-9;EDCI=N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、CAS番号93128-40-6;HATU=2-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、CAS番号873798-09-5;HBTU=2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、CAS番号94790-37-1;NMP=N-メチル-ピロリドン、CAS番号872-50-4;PyBOP=ベンゾトリアゾル-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、CAS番号128625-52-5;RTまたはrt=室温;TEA=トリエタノールアミン、CAS番号102-71-6;THF=テトラヒドロフラン、CAS番号109-99-9;およびTMSOK=ポタシウムトリメチルシラノラート、CAS番号10519-96-7式I-AR1=R2の対称のアミドは、中間体AR1は、R2に等しく、R1およびR2は、本明細書においてすでに定義した通りであるから通例のアミド化手順を用いたスキーム1において概説された方法によって調製することができる。式I-AR1≠R2の非対称のアミドは、スキーム2において概説された方法によって調製することができる。通例のアミド化手順を用いたR1COClおよびR2COClの混合物、またはR1CO2HおよびR2CO2Hの混合物による中間体Aのアミド化によって、式I-Aの非対称のアミドR1およびR2は、本明細書においてすでに定義した通りであるを得る。式I-Aの化合物は、スキーム3において概説された方法によって作製することもできる。通例のアミド化手順を用いたR2COClまたはR2CO2Hによる中間体Bのアミド化によって、式I-Aの非対称のアミドを得る。式I-Bの化合物は、それぞれ中間体CまたはDからの通例のアミド化手順を用いた、スキーム4または5において概説された方法によって作製することができる。中間体Aは、スキーム6において概説された方法によって作製することができる。クロロトリメチルシランの存在下のメタノール中などの条件下の市販のシクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸1のエステル化によって、エステル2を得る。塩基の存在下の1-ブロモ-2-クロロエタンによる化合物2のアルキル化によって、二環式化合物3を生成する。標準条件下の3のけん化によって、カルボン酸4を得、これを、標準的なクルチウス転位によって、その後、水性aq.HClで処理して、ジアミン中間体Aに変換する。中間体Bは、スキーム7において概説された方法によって作製することができる。メタノール中の0.5eqBaOH2などの塩基で処理することによってジ-エステル2をモノ-加水分解monohydrolysisすることによって、カルボン酸5を得、これを、標準的なクルチウス転位によって、その後、ベンジルアルコールで処理して、カルバミン酸ベンジル6に変換した。標準条件下の化合物6のけん化によって、カルボン酸7を生成し、これを、標準的なクルチウス転位によって、その後、tert-ブチルアルコールで処理して、化合物8に変換した。水素添加などの標準条件下でベンジル基を除去することによって、アミン9を得る。アミン9のR1CO2Hによる通例のアミド化によって、その後、標準条件下のBOCブトキシカルボニル保護基を除去して、中間体Bを生成する。中間体BおよびCは、スキーム8において概説された方法によって作製することができる。水素添加などの標準条件下で化合物6のベンジル保護基を除去することによって、アミン10を得る。R1CO2HまたはR1COClによる10の通例のアミド化によって、アミド11を生成する。標準条件下の化合物11のけん化によって、中間体Cを生成し、これを、クルチウス転位後、aq.HClで処理して、中間体Bを得る。中間体Dは、スキーム9において概説された方法によって作製することができる。通例の条件を用いた化合物5およびR2NH2のアミド化によって、化合物12を得る。標準条件下のエステル12のけん化によって、カルボン酸13を生成し、標準的なクルチウス転位後、aq.HClを処理して、中間体Dを生成する。実験セクション1.一般的な方法別段の記載が特にない限り、実験手順を、以下の条件下で行った。すべての操作を窒素雰囲気中で室温で約18°Cから約25°C行った。溶媒の蒸発を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いてまたは高性能溶媒蒸発システムHT-4XGenevacInc.、Gardiner、NY、USAにおいて行った。反応の経過は、薄層クロマトグラフィーTLCまたは液体クロマトグラフィー-質量分析LC-MSで追跡され、反応時間は、例証のためのみに与えられる。シリカゲルクロマトグラフィーを、事前充填されたシリカゲルカートリッジを有するCombiFlash登録商標系TeledyneIsco、Inc.、Lincoln、NE、USAで行うまたはMerckシリカゲル60230~400メッシュで実施した。すべての最終生成物の構造および純度を、以下の分析方法:核磁気共鳴NMRおよびLC-MSの少なくとも1つで確認した。NMRスペクトルを、指示された溶媒を用いて、BrukerAvance商標300分光計BrukerBioSpinCorp.、Billerica、MA、USAまたはVarianUNITYINOVA登録商標400Varian、Inc.、PaloAlto、CA、USAまたはBrukerAVANCEIII500MHzUltraShield-PlusTMDigitalNMR分光計上で記録した。化学シフトδは、内部標準としてテトラメチルシランTMSに対して百万分率ppmで得られる。結合定数Jは、ヘルツHzで表され、シグナル形状について用いた従来の略語は、s=一重線;d=二重線;t=三重線;m=多重線;br=広幅などである。別段の記載がない限り、質量スペクトルを、Micromass登録商標PlatformIIシステムまたはQuattromicro商標システムどちらもWatersCorp.、Milford、MA、USA製または1200RRLC/6140SQシステムAgilentTechnologies、SantaClara、CA、USAによってエレクトロスプレーイオン化法ESMSを用いて得、MHを報告する。本発明の中間体の調製別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Sigma-AldrichSt.Louis、MO、USAおよびその系列会社などの民間の供給業者から入手し、さらに精製せずに用いた。中間体1:ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジアミン二塩酸塩中間体1を、上記スキーム6の方法によって、以下のように調製した。ステップ1:シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸ジメチルエステル1,3-シクロヘキサンジカルボン酸45.0g、261.4mmolを、メタノール250mLに溶解した。クロロトリメチルシラン10.00mL、78.79mmolを加え、反応を、室温で4日間撹拌した。反応を、LC-MSによって確認し、生成物質量[MH]201を示した。混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン200mLで希釈した。次いで、有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、わずかに粘性の、無色透明な油を得た。この油を、無水THFに再溶解し、濃縮して、シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸ジメチルエステル49.5g95を生成し、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ステップ2:ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジカルボン酸ジメチルエステルN,N-ジイソプロピルアミン4.5mL、32mmolのテトラヒドロフラン25mL溶液を、-78°Cで冷却し、ヘキサン19mL中のn-ブチルリチウム1.6Mで処理した。反応を、0°Cまで加温し、5分間撹拌し、次いで、-78°Cまで再び冷却した。1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノン15mL、120mmolを、20分にわたって滴下添加し、次いで、シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸ジメチルエステル5.0g、25mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液を滴下添加し、混合物を、1時間同じ温度で撹拌した。次いで、1-ブロモ-2-クロロエタン2.9mL、35mmolのテトラヒドロフラン8mL溶液を滴下添加した。反応を放置してゆっくりと室温に戻し、終夜撹拌した。反応混合物を、0°Cまで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、少量の水で希釈し、ジクロロメタン4×50mLで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーで精製して、中間体1-2-クロロ-エチル-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸ジメチルエステル1.22gを得た。N,N-ジイソプロピルアミン0.91mL、6.50mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液を、-78°Cで冷却し、ヘキサン4.06mL中のn-ブチルリチウム1.6Mで処理した。反応を、0°Cまで加温し、5分間撹拌し、次いで、-78°Cまで再び冷却した。1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノン2.24mL、18.6mmolを、20分にわたって滴下添加し、次いで、1-2-クロロ-エチル-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸ジメチルエステル1.22g、4.64mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液を滴下添加し、混合物を、1時間同じ温度で撹拌した。反応を、放置してゆっくりと室温で戻し、終夜撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、少量の水で希釈し、ジクロロメタン4×50mLで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、DMPUを含む粗生成物3.05gを得た。この生成物を、さらに精製せずに次のステップに用いた。ステップ3:ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジカルボン酸ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジカルボン酸ジメチルエステルステップ2から未精製3.01gのテトラヒドロフラン100mL溶液を、水75mL中の水酸化リチウム1Mで処理し、70°Cで6時間加温した。反応を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水と酢酸エチルとの間で分けた。水層を、収集し、再び酢酸エチルで洗浄した。水層を、1NHClでpH2まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を、収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、白色固形物725mgを得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ステップ4:ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジアミン二塩酸塩トルエン60mL中のビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジカルボン酸725mg、3.66mmolの混合物を、トリエチルアミン1.53mL、11.0mmol、その後、ジフェニルホスホン酸アジド1.97mL、9.14mmolで処理した。反応を、90°Cで3時間加熱し、次いで、rtまで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、氷浴中で冷却し、水60mL中の塩化水素6Mで処理した。氷浴を除去し、反応を終夜撹拌した。水の大部分を、真空中で除去し、得られた残留物を、無色の沈殿物が堆積するまで、氷浴中でアセトニトリルと共に撹拌した。沈殿物を、ろ過によって収集し、真空下で乾燥して、無色固形物250mg、32として生成物を得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。中間体2:6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミドHCl塩中間体2を、上記スキーム7および8の方法によって、以下のように調製した。ステップ1:ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジカルボン酸ジエチルエステル中間体1ステップ2の合成に記載した類似の実験手順を用いて、ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジカルボン酸ジエチルエステルを、0.18mol反応スケールでシクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸ジエチルエステルから調製した。ESI-MSm/z:277MHステップ2:ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジカルボン酸モノエチルエステル環化ジエチルエステル41.3gの部分加水分解を、エタノール13mLおよび水3mL中で常温で18時間水酸化バリウム0.5当量を用いることによって行った。反応を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水と酢酸エチルとの間で分けた。水層を、収集し、再び酢酸エチルで洗浄した。水層を、1NHClでpH2まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を、収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物500mg47を得た。ESI-MSm/z:227MHステップ3:5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸エチルエステル中間体1ステップ4の合成に記載した類似の実験手順を用いて、5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸エチethyエステルを、トルエン中のDPPAおよびTEAを用いたクルチウス転位によってビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジカルボン酸モノエチルエステルから作製し、1.1~10.3mmol反応スケールでBnOHで急冷した。ESI-MSm/z:332MHステップ4:5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸エチルエステル5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸エチルエステル2.0g、6.05mmolを、エタノール50.0mLに溶解した。Pd/C100.32g、0.30mmolを加えた。混合物を、H250psi下でrtで6時間水素添加した。触媒を、Celite登録商標層でろ過することによって除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望の生成物1.0g84を得た。ESI-MSm/z:198MH。ステップ5:5-[6-メチル-ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸エチルエステル5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸エチルエステル0.5g、2.53mmolを、塩化メチレン10.0mL、156mmolに溶解した。塩化メチレン10.0mL、156mmol中の6-メチルピラジン-2-カルボン酸0.35g、2.53mmol、ベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファート1.12g、2.53mmolおよびトリエチルアミン0.71mL、5.07mmolを加えた。混合物を、rtで2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、CombiFlash登録商標システム8分でヘキサン/酢酸エチル:100/0から30/70、次いで、ヘキサン/酢酸エチル:30/70で精製して、所望の生成物0.60g75を得た。ESI-MSm/z:318MHステップ6:5-[6-メチル-ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸5-[6-メチル-ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸エチルエステル0.60g、1.89mmolをテトラヒドロフラン10.0mL、123mmolに溶解した。水6.0mL、333mmol中の水酸化リチウム一水和物0.40g、9.45mmolを加えた。混合物をrtで終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル20mLおよび水20mL中に加えたparticipated。水層を、収集し、1NHClでpH2まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した60mL。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色固形物として所望の生成物340mg62を得た。これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。ESI-MSm/z:290MHステップ7:6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミドHCl塩5-[6-メチル-ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸0.340g、1.18mmolを、トルエン10.0mL、93.9mmolに懸濁した。トリエチルアミン0.20mL、1.41mmolを加え、その後、ジフェニルホスホン酸アジド0.25mL、1.18mmolを加えた。混合物をrtで2時間撹拌した。次いで、混合物を、90°Cで1時間加熱した。混合物を冷却して、氷冷6MHCl水溶液中に注ぎ、終夜撹拌した。水層を、収集し、0°Cで冷却し、固体のK2CO3でpH11まで塩基性にし、CH2Cl24×25mLで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、CH2Cl2、4MHCl/ジオキサン1.0mLに溶解した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミドHCl塩345mg99を得た。これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。ESI-MSm/z:261MH。中間体3:N-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル-3-フルオロベンズアミドステップ1:ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジカルボキシラート1,3-シクロヘキサンジカルボン酸25g、0.145molのメタノール250mL溶液に、濃縮したH2SO410mLを加え、反応溶液を終夜還流した。室温まで冷却してから、メタノールを、減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル500mLで希釈し、Sat.Na2CO32×300mLおよび食塩水100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油としてジメチルシクロヘキサン-1,3-ジカルボキシラート27.4g94を得た。ESI-MSm/z:201MH。ステップ2:ジメチル1-3-クロロプロピルシクロヘキサン-1,3-ジカルボキシラート事前に冷却された-78oC、リチウムジイソプロピルアミド36mL、78mmolのTHF250mL溶液に、DMPU30.5g、238mmolを-65oCを超える温度にせず滴下添加し、その後、-78°Cで20分にわたってジメチルシクロヘキサン-1,3-ジカルボキシラート11.9g、59.5mmolのTHF50mL溶液を加えた。-78°Cで1時間撹拌してから、1-ブロモ-2-クロロエタン11.1g、77.4mmolを加え、反応混合物を、終夜室温までゆっくりと加温した。Sat.NH4Cl100mLで急冷した後、混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水200mLで希釈し、ジクロロメタン4×100mLで抽出した。合わせた有機層を、水100mLおよび食塩水100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:20/1により精製して、黄色の油としてジメチル1-3-クロロプロピルシクロヘキサン-1,3-ジカルボキシラート11.7g75を得た。ESI-MSm/z:263MH。ステップ3:ジメチルビシクロ[3.3.1]ノナン-1,5-ジカルボキシラート事前に冷却された-78oC、リチウムジイソプロピルアミド27mL、54mmolのTHF80mL溶液に、DMPU30.2g、236molを滴下添加し、その後、20分以内にTHF50mL中のジメチル1-3-クロロプロピルシクロヘキサン-1,3-ジカルボキシラート11.7g、44.7mmolを加えた。反応混合物を-78°Cで30分間撹拌し、次いで、1.5hにわたって室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム100mLで急冷した後、混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、水300mLで希釈し、ジクロロメタン4×100mLで抽出した。合わせた有機層を、水100mLおよび食塩水100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:20/1により精製して、淡黄色の油としてジメチルビシクロ[3.3.1]ノナン-1,5-ジカルボキシラート8.32g82を得た。ESI-MSm/z:227MH。ステップ4:5-メトキシカルボニルビシクロ[3.3.1]ノナン-1-カルボン酸ジメチルビシクロ[3.3.1]ノナン-1,5-ジカルボキシラート8.32g、36.8mmolおよびBaOH28H2O5.80g、18.4mmolのエタノール40mLおよびH2O10mL溶液を終夜還流した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を加え、水100mLで希釈し、ジエチルエーテル3×200mLで抽出した。合わせた有機層を、食塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、レデュ-サー圧力下でunderreducerpressure濃縮して、橙色の油として出発物質を回収した。水相を2Naq.HClでpH1~2に調整し、ジクロロメタン3×100mLで抽出した。合わせた有機層を、食塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として5-メトキシカルボニルビシクロ[3.3.1]ノナン-1-カルボン酸1.8g67を得た。ESI-MSm/z:213MH。ステップ5:メチル5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラートトルエン150mL中の5-メトキシカルボニルビシクロ[3.3.1]ノナン-1-カルボン酸5.23g、24.7mmol、ジフェニルホスホン酸アジド8.0mL、36.9mmolおよびトリエチルアミン10mL、136mmolの混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、3時間還流した。ベンジルアルコール4.0mL、38.7mmolを加え、混合物を、終夜還流し続けた。室温まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル100mLで希釈し、Sat.NaHCO3および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:20/1により精製して、褐色の油としてBnOHを含むメチル5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ-[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラート10gを得た。ESI-MSm/z:318MH。これを、精製せずに次のステップに用いた。ステップ6:5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸メチル5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ-[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラート25g、粗生成物のメタノール200mL溶液に、NaOH5N、50mLを加え、反応混合物を、2時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、水100mLで希釈し、ジエチルエーテル3×100mLで抽出して、有機不純物を除去した。水相を、2Naq.HClでpH1~2に調整し、ジクロロメタン3×100mLで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油として5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸8.5g49、ステップ5および6を得た。ESI-MSm/z:304MH。ステップ7:ベンジル5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメートトルエン150mL中の5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸8.5g、28.0mmol、ジフェニルホスホン酸アジド9.3g、33.8mmolおよびトリエチルアミン5mL、68mmolの混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、3時間還流した。0°Cまで冷却した後、TMSOK10.7g、83.6mmolのTHF85mL溶液を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、1h撹拌し、次いで、5クエン酸20mLで急冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、0°Cでaq.HCl2N、200mLで処理した。得られた混合物を、酢酸エチル3×100mLで抽出した。水相をNa2CO3でpH9~10に調整し、ジクロロメタン/メタノール10/1、3×150mLで抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固形物としてベンジル5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメート5.13g42を得た。ESI-MSm/z:275M1。ステップ8:ベンジル5-3-フルオロベンズアミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメートベンジル5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメート402mg、1.47mmolおよび3-フルオロ安息香酸309mg、2.21mmolのDMF20mL溶液に、HATU1.12g、2.95mmolおよびDIPEA1mLを加えた。室温で1時間撹拌した後、水100mLを加え、混合物を、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:2/1により精製して、白色固形物として、ベンジル5-3-フルオロベンズアミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメート513mg88を得た。ESI-MSm/z:397MH。ステップ9:N-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル-3-フルオロベンズアミドN-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル-3-フルオロベンズアミド513mg、1.30mmolのメタノール50mL溶液に、Pd/C10、100mgを加え、反応混合物を室温で終夜水素添加した1atm。次いで、反応混合物をCeliteパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、白色固形物としてN-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル-3-フルオロベンズアミド329mg、97を得た。ESI-MSm/z:263MH。中間体4:6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミド中間体46.2gを、中間体3と同じように調製した。1HNMRδ887856251211201189188171140ESI-MSm/z:261MH。中間体5:N-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-3-クロロベンズアミド中間体52.3gを、中間体3と同じように調製した。1HNMRδ771761746737734613221198179152ESI-MSm/z:279MH。中間体6:N-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-3-メチルベンズアミド中間体62.2gを、中間体3と同じように調製した。1HNMRδ754750722678232212196169141ESI-MSm/z:259MH。中間体7:N-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド中間体750mgを、中間体3と同じように調製した。ESI-MSm/z:264MH。中間体8:N-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド中間体8500mgを、中間体3と同じように調製した。ESI-MSm/z:261MH。中間体9:N-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イルピラジン-2-カルボキサミド中間体9800mgを、中間体3と同じように調製した。1HNMRδ939874850788227197182170160154ESI-MSm/z:247MH。中間体10:N-5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イルピリジン-2-カルボキサミド中間体102.8gを、中間体3と同じように調製した。1HNMRδ853852818815786782742740228197180155ESI-MSm/z:246MH。中間体11:6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミド中間体113.2gを、中間体3と同じように調製した。1HNMRδ820796769726256228196180155ESI-MSm/z:260MH。中間体12および13:{1S,5R-5-[6-メチル-ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび{1R,5S-5-[6-メチル-ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミド中間体4、1.15g、4.42mmolのDCM20.0mL溶液に、トリエチルアミン1.23mL、8.83mmolを加え、その後、ジ-tert-ブチルジカルボナート1.01g、4.64mmolを加えた。rtで終夜撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、CombiFlash登録商標システムヘキサン/酢酸エチル:8分で100/0から40/60、次いで、ヘキサン/酢酸エチル:40/60で精製して、{5-[6-メチル-ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.0g63ESI-MSm/z:361MHを得、次いで、これを、超臨界流体クロマトグラフィーSFC分取preparativeseparationシステムカラム:30×150mmOJ-HChiralTechnologiesInc。溶媒:イソプロピルアルコール/CO2:5/95。検出器:250nmのUV。流速:100mL/分で分離した。フロントピークを、{1S,5R-5-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体12、0.32g、ESI-MSm/z:361MHとして任意で割り当て、バックピークを、{1R、5S-5-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体13、0.33g、ESI-MSm/z:361MHとして任意で割り当てた。中間体14および15:{1S,5R-5-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび{1R,5S-5-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体12および13に類似の方式で、中間体14ESI-MSm/z:347MHおよび15ESI-MSm/z:347MHを、中間体90.95gから作製した。14および15の絶対立体化学を、任意で割り当てた。中間体16および17:{1S,5R-5-[6-メチル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび{1R,5S-5-[6-メチル-ピリジン-2-カルボニル-アミノ]ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体12および13に類似の方式で、中間体162.2g、ESI-MSm/z:360MHおよび172.2g、ESI-MSm/z:360MHを、中間体115.2gから作製した。16および17の絶対立体化学を、任意で割り当てた。中間体18および19:{1S,5R-5-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび{1R,5S-5-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体12および13に類似の方式で、中間体181.2g、ESI-MSm/z:346MHおよび191.25g、ESI-MSm/z:346MHを、中間体102.0gから作製した。16および17の絶対立体化学を、任意で割り当てた。中間体20:ピラジン-2-カルボン酸1S,5R-5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミドHCl塩{1R,5S-5-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体15、0.9g、2.6mmolの塩化メチレン5.0mL溶液に、1,4-ジオキサン6.5mL中の塩化水素4Mを加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮して、ピラジン-2-カルボン酸1S,5R-5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミドHCl塩0.7gを得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ESI-MSm/z:247MH。中間体21:6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸1S,5R-5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミド中間体20に類似の方式で、中間体212.0g、ESI-MSm/z:260MHを、中間体172.5gから調製した。中間体22:6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸1R,5S-5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミド中間体20に類似の方式で、中間体221.36g、ESI-MSm/z:260MHを中間体162.2gから調製した。中間体23:ピリジン-2-カルボン酸1S,5R-5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミド中間体20に類似の方式で、中間体231.1g、ESI-MSm/z:246MHを中間体191.25gから調製した。中間体24:ピリジン-2-カルボン酸1R,5S-5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミド中間体20に類似の方式で、中間体241.05g、ESI-MSm/z:246MHを中間体181.2gから調製した。中間体25:6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸1S,5R-5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミドHCl塩中間体20に類似の方式で、中間体251.2g、ESI-MSm/z:261MHを中間体131.5gから調製した。中間体26:5-6-メチルピラジン-2-カルボキサミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸中間体26を、上記スキーム8の方法によって、以下のように調製した。ステップ1:メチル5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラートメチル5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ-[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラート10gのメタノール150mL溶液に、10Pd/C1gを加え、反応混合物をH21atm下で終夜室温で撹拌した。反応混合物をCeliteパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、0°Cで水性HCl2N、200mLで処理し、次いで、酢酸エチル3×100mLで抽出して、有機不純物を除去した。水相をSat.Na2CO3でpH9~10に調整し、ジクロロメタン/メタノール10/1、3×100mLで抽出した。合わせた有機層を、水100mLおよび食塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油としてメチル5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラート2.98gを得た。ESI-MSm/z:184MH。ステップ2:メチル5-6-メチルピラジン-2-カルボキサミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラートメチル5-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラート0.98g、5.36mmolおよび6-メチルピラジン-2-カルボン酸0.89g、6.45mmolのDCM30mLおよびTEA2mL溶液に、PyBOP3.35g、6.44mmolを加えた。室温で終夜撹拌した後、水30mLを加え、混合物を、DCM3×50mLで抽出した。合わせた有機層を、Sat.NaHCO350mLおよび食塩水50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:1/1により精製して、オフ-ホワイト色固形物としてメチル5-6-メチルピラジン-2-カルボキサミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラート1.28g79を得た。ESI-MSm/z:304MH。ステップ3:5-6-メチルピラジン-2-カルボキサミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸メチル5-6-メチルピラジン-2-カルボキサミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラート1.28g、4.21mmolおよびLiOH0.15g、6.25mmolのメタノール30mLおよびH2O3mL溶液を、2時間還流した。室温まで冷却してから、メタノールを減圧下で除去した。残留物を、水50mLとジエチルエーテル50mLとの間に分けて、有機不純物を除去した。水相を、2Naq.HClでpH1~2に調整し、次いで、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機層を、水50mLおよび食塩水50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として5-6-メチルピラジン-2-カルボキサミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸1.11g91を得た。ESI-MSm/z:290MH。中間体27:5-アミノ-N-2-メチルピリミジン-4-イルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキサミド中間体27を、上記スキーム9の方法によって、以下のように調製した。ステップ1:5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ-[3.2.1]オクタン-1-カルボキシラート10g、31.5mmolのMeOH150mL溶液に、NaOH2N、50mLを加え、反応液を終夜室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水溶液を、酢酸エチル20mLで抽出して、有機不純物を除去し、次いで、2Naq.HClでpH3に調整した。酸性水溶液を、酢酸エチル3×20mLで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、無色の油として5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸9g95を得、これを室温で終夜放置した後、固化させた。ESI-MSm/z:304MH。ステップ2:ベンジル5-カルバモイルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメート5-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸1.0g、3.3mmolのDCM30mL溶液に、塩化オキサリル5mLを滴下添加し、その後、DMFを2、3滴加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、THF30mLに溶解し、この溶液をNH3ガスで通気した。白色固形物を砕き、反応混合物を、30分間撹拌し続けた。食塩水20mLで急冷した後、混合物を、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の油としてベンジル5-カルバモイルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメート1g100を得、これを精製せずに次のステップに用いた。ESI-MSm/z:303MH。ステップ3:ベンジル5-2-メチルピリミジン-4-イルカルバモイルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメートトルエン60mL中のベンジル5-カルバモイルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメート1g、3.3mmolおよびCs2CO31.6g、4.9mmolおよびBINAP200mg、0.3mmolの混合物に、4-クロロ-2-メチルピリミジン430mg、3.3mmolを加え、その後、Pd2dba3300mg、0.32mmolを加えた。混合物を、N2下で100oCで終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:4/1により精製して、淡黄色の油としてベンジル5-2-メチルピリミジン-4-イルカルバモイルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメート1g77を得た。ESI-MSm/z:395MH。ステップ4:5-アミノ-N-2-メチルピリミジン-4-イルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキサミドベンジル5-2-メチルピリミジン-4-イルカルバモイルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルカルバメート1g、2.5mmolのHBr/HOAc33溶液、8mL溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、aq.HCl6N、10mLに溶解し、酢酸エチル10mLで抽出して有機不純物を除去した。水相を、aq.NaOH6N、4mLで塩基性にし、次いで、DCM4×20mLで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として5-アミノ-N-2-メチルピリミジン-4-イルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキサミド350mg66を得た。ESI-MSm/z:261MH。中間体28:5-アミノ-N-6-メチルピラジン-2-イルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキサミド中間体27に類似の方式で、中間体28520mgを作製した。ESI-MSm/z:261MH。中間体29:5-アミノ-N-ピリジン-3-イルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキサミド中間体27に類似の方式で、中間体29175mgを作製した。ESI-MSm/z:246MH。中間体30:5-アミノ-N-ピラジン-2-イルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキサミド中間体27に類似の方式で、中間体30110mgを作製した。ESI-MSm/z:247MH。中間体31:5-アミノ-N-6-メチルピリジン-2-イルビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボキサミド中間体27に類似の方式で、中間体31530mgを作製した。ESI-MSm/z:260MH。3.本発明の化合物の調製別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Sigma-AldrichCorp.St.Louis、MO、USAおよびその系列会社などの民間の供給業者から入手し、さらに精製せずに用いた。実施例1N,N’-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジイルジピコリンアミド表1の実施例1を、上記スキーム1の方法によって、中間体1から以下のように調製した。塩化メチレン6mL中のビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジアミン二塩酸塩20mg、0.094mmolおよびピコリン酸34.6mg、0.28mmolの混合物を、トリエチルアミン0.13mL、0.94mmolで処理した。混合物を、rtで数分間撹拌した。N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩72.0mg、0.38mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン2.3mg、0.02mmolを加えた。反応を、終夜rtで撹拌した。反応を、少量のジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物5.4mg16を得た。分析データを、表3に示した。実施例2および3N-5-3-クロロベンズアミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル-6-メチルピコリンアミドおよびN,N’-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジイルビス6-メチルピコリンアミド表1の実施例2および3を、上記スキーム2の方法によって、中間体1から以下のように調製した。塩化メチレン10mL、200mmol中のビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジアミン二塩酸塩100mg、0.469mmol、6-メチルピコリン酸64.3mg、0.47mmolおよび3-クロロ-安息香酸73.4mg、0.47mmolの混合物を、トリエチルアミン0.66mL、4.69mmolで処理した。混合物を、数分間撹拌した。N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩360mg、1.88mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン11.5mg、0.0938mmolを加えた。反応混合物を、終夜rtで撹拌した。反応を少量のジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、逆相液体クロマトグラフィー/質量分析RP-HPLC/MS精製システム勾配:水中のアセトニトリル、サイクル時間5分に対して3.6分で25~95。アセトニトリル30~58の緩やかな勾配を、0.75~3.6分の間で用いて、近接溶離する不純物を分離した。流速:100mL/分。移動相添加物:ギ酸アンモニウムの48mM。カラム:Inertsil登録商標C18、30×50mm、5um粒径で精製して、6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸[5-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル]-アミド実施例23.0mg2およびN,N’-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジイルビス6-メチルピコリンアミド実施例37.0mg4を得た。分析データを、表3に示した。実施例46-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{5-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド表1の実施例4を上記スキーム3の方法によって、中間体2から以下のように調製した。塩化メチレン2.0mL中の6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸5-アミノ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル-アミドClH15mg、0.05mmol、ピコリン酸6.2mg、0.05mmol、ベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファート22.4mg、0.05mmolおよびトリエチルアミン0.02mL、0.15mmolの混合物を、rtで2時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、逆相液体クロマトグラフィー/質量分析RP-HPLC/MS精製システム勾配:水中のアセトニトリル、サイクル時間5分に対して3.5分で19~95。アセトニトリル25~48の間の緩やかな勾配を、0.65~3.2分の間で用いて近接溶離する不純物を分離した。流速:100mL/分。移動相添加物:ギ酸アンモニウム48mM。カラム:Inertsil登録商標C18、30×50mm、5um粒径GLSciencesで精製して、所望の生成物8mg40を得た。分析データを、表3に示した。実施例4に類似の方式で、表1の実施例5~8を、0.05~2mmol反応スケールで、市販の6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸、3-フルオロ-安息香酸、4-フルオロ-安息香酸および2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸から作製した。分析データを表3に示した。実施例98N-5-3-メチルベンズアミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルピラジン-2-カルボキサミド表1の実施例98を、上記スキーム3の方法によって、中間体9から以下のように調製した。中間体925mg、0.11mmolおよび3-メチル安息香酸23mg、0.15mmolのDMF5mL溶液に、DIPEA78mg、0.66mmolおよびHATU54mg、0.15mmolを加えた。室温で1時間撹拌した後、水20mLを加え、溶液を、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、逆相液体クロマトグラフィー/質量分析RP-HPLC/MS精製システム移動相:A水中の10mMNH4HCO3;Bアセトニトリル。勾配:Bが17分で32~37、Bが0.2分で37~95、次いで、Bが95を4分間保持し、Bが0.2分で10まで戻り、24分で停止。流速:30mL/分。カラム:Shimadzuprc-ods20×250mm、15μm、直列に2連結させたで精製して、白色固形物としてN-5-3-メチルベンズアミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルピラジン-2-カルボキサミド10mg27を得た。分析データを、表3に示した。実施例98に類似の方式で、表1の実施例9~19、20~34、35~48、49~51、52~64、65~79、80~93、94~103および104~115を、市販のカルボン酸ならびにアミン中間体5、3、4、6、7、8、4、11、9および10から0.1~2mmol反応スケールで作製し、収率はそれぞれ20~80であった。分析データを表3に示した。実施例4に類似の方式で、表1の実施例116~121、122~131、141~150および151~155を、市販のカルボン酸ならびにキラルアミン中間体22、21、23および25から0.1~1mmolで作製し、収率がそれぞれ40~70であった。これらの化合物の絶対立体化学を、任意で割り当てた。分析データを表3に示した。実施例1336-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{1S,5R-5-[4-メチル-チアゾール-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド{1R,5S-5-[6-メチル-ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体13、0.050g、0.14mmolの塩化メチレン1mL溶液に、1,4-ジオキサン0.5mL中の塩化水素4Mを加えた。rtで終夜撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮して乾燥した。得られた残留物を、塩化メチレン1.0mLに溶解し、4-メチル-1,3-チアゾール-2-カルボン酸19.8mg、0.14mmol、トリエチルアミン7.73μL、0.56mmolおよびベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファート61.4mg、0.14mmolを加えた。rtで1時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、CombiFlash登録商標システムヘキサン/酢酸エチル:10分で100/0から10/90、次いで、ヘキサン/酢酸エチル:10/90で精製して、6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{1S,5R-5-[4-メチル-チアゾール-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド31mg58を得た。分析データを表3に示した。実施例133に類似の方式で、表1の実施例132、134および135を、約0.15mmol反応スケールで中間体13および市販のカルボン酸から作製し、収率は約60であり;表1の実施例136~140を、約0.15mmol反応スケールで中間体12および市販のカルボン酸から作製し、収率は約60であった。分析データを表3に示した。実施例158および1596-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{1R,5S-5-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミドおよび6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{1S,5R-5-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド実施例80.37g、1.0mmolをキラルHPLCシステムカラム:30×150mmOJChiralTechnologiesInc。溶媒:EtOH/ヘキサン:10/90。検出器:290nmのUV。流速:14mL/分で分離した。フロントピークを、6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{1R,5S-5-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド実施例158、56mgとして任意で割り当て、バックピークを、6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{1S,5R-5-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド実施例159、81mgとして任意で割り当てた。同様に、それぞれ、表1の実施例15631mgおよび15733mgを、実施例8を分離することによって得、表1の実施例16090mgおよび16190mgを、実施例6を分離することによって得、表1の実施例16250mgおよび16366mgを、実施例99を分離することによって得た。分析データを表3に示した。実施例1646-メチル-N-{5-[ピリジン-2-イルアミノカルボニル]ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}ピラジン-2-カルボキサミド表2の実施例164を、上記スキーム4の方法によって、中間体26から以下のように調製した。5-6-メチルピラジン-2-カルボキサミドビシクロ[3.2.1]オクタン-1-カルボン酸中間体26、100mg、0.35mmolおよびピリジン-2-アミン39mg、0.41mmolのDMF5mL溶液に、HATU158mg、0.41mmolおよびDIPEA0.5mLを加えた。室温で1時間撹拌した後、水20mLを加え、溶液を、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:2/1により精製して、白色固形物として6-メチル-N-{5-[ピリジン-2-イルアミノカルボニル]ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}ピラジン-2-カルボキサミド35mg27を生成した。分析データを表3に示した。実施例164に類似の方式で、表2の165~168を、約0.3~0.6mmol反応スケールで中間体26および市販のヘテロアリールアミンから作製した。分析データを表3に示した。実施例98の調製に記載した手順を用いて、表2の実施例169~177、178~182、183~185、186および187を、市販のカルボン酸およびアミン中間体31、27、28、29および30からそれぞれ合成した。分析データを表3に示した。4.本発明の化合物の薬理学的評価本発明の化合物を、invitroおよびinvivoで試験しており、後述の通りアッセイでinvitroおよびinvivoで試験することができる。invitroアッセイ放射性リガンド結合アッセイ結合アッセイを、メチル-5-2-ピリジニルエチニルピリジンMPEP結合部位に結合する放射性リガンドを[3H]-MPEPの代わりに用いることを含めて、[JAO’Brienら、MolPharmacol、2003年、64巻、731~740頁]に記載されている通り、わずかに修正して実施した。簡単にいうと、解凍後、膜ホモジネートを、pH7.4の50mMトリス-HClおよび0.9NaCl結合緩衝液中で放射性リガンドろ過結合のための20μgタンパク質/ウェルの最終アッセイ濃度まで再懸濁した。インキュベーションには、5nM放射性リガンド、膜および緩衝液または様々な濃度の化合物が含まれる。サンプルを、振とうしながら室温で60分間インキュベートした。放射性リガンドを用いたとき、非特異的な結合を10μM冷MPEPで定義した。インキュベーション後、サンプルを0.25ポリエチレンイミンPEIに予浸したGF/Cフィルターでろ過し、次いで、氷冷50mMトリス-HCl0.5mLpH7.4と共にTomtec登録商標Harvester96登録商標MachIIIcellharvesterTomtec、Hamden、CTを用いて4回洗浄した。IC50値を、阻害曲線から導き、Ki値を、[YChengandWHPrusoffBiochemPharmacol1973年、22巻、3099~3108頁]に記載されているChengおよびPrusoffの式Ki=IC50/1[L]/Kd式中、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、Kdは、その飽和等温式から導いた、受容体におけるその解離定数であるにしたがって算出した。本発明の化合物のKi値は、<10μMであった。代表的な化合物のKi値を、表4に示した。ネガティブまたはポジティブアロステリック活性について試験するためのカルシウム動員アッセイラット代謝型グルタミン酸受容体5rmGluR5についてのcDNAおよびヒト代謝型グルタミン酸受容体5hmGluR5のcDNAは、S.Nakanishi京都大学、京都、日本から寛大にも寄贈された。rmGluR5またはhmGluR5は、HEK293細胞系において安定して発現し、37°C、CO25で補充10ウシ仔牛血清、4mMグルタミン、100単位/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび0.75mMG1418したダルベッコ変法イーグル培地DMEMInvitrogen、Carlsbad、CA中で増殖させた。アッセイより24時間前に、細胞を、ポリ-D-リシンでコーティングされた384ウェル黒壁マイクロタイタープレートに播種した。アッセイ直前に、培地を吸引し、細胞は、アッセイ緩衝液ハンクスの平衡塩類溶液HBSS:150mMNaCl、5mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、加えて20mMN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HEPES、pH7.4、0.1ウシ血清アルブミンBSAおよび2.5mMプロベニシドprobenicidに3μMFluo-4/0.01プルロニックアシッドを用いて1時間CO25で37°Cで色素添加した25μL/ウェル。過剰な色素を捨てた後、細胞を、アッセイ緩衝液中で洗浄し、30μL/ウェルに等しい最終体積で積層した。基底の蛍光を、488nmの励起波長および500から560nmの発光範囲を有する蛍光測定画像解析用プレートリーダーFLIPRMolecularDevices、Sunnyvale、CAでモニターする。レーザ励起エネルギーを、基底の蛍光読み取り値がおよそ10,000相対蛍光単位であるように調整した。細胞を、試験しようとする化合物の存在下でグルタミン酸のEC20濃度またはEC80濃度で刺激し、どちらもアッセイ緩衝液で希釈し、相対蛍光単位を、定義された間隔曝露=0.6秒で室温で3分間にわたって測定した。陰性対照から導いた基底の読み取り値を、すべてのサンプルから減算した。蛍光の最大変化を、各ウェルについて算出した。蛍光の最大変化から導いた濃度反応曲線を、非線形回帰ヒル式によって分析した。ネガティブモジュレーターは、化合物がEC80グルタミン酸反応の濃度依存的阻害をもたらす場合、これらの濃度反応曲線から同定することができる。代表的な実施例を、hmGluR5を用いた上記アッセイで試験し、FLIPR最大阻害は、約70から約100の範囲であり、FLIPRIC50は、約0.32nMから約1μMの範囲であった。代表的な化合物のIC50値を、表4に示した。ポジティブモジュレーターPAMは、化合物がEC20グルタミン酸反応の濃度依存性増加をもたらす場合、これらの濃度反応曲線から同定することができる。サイレントアロステリックモジュレーターSAMは、放射性リガンドアッセイおよびカルシウム動員アッセイから得られた結果に基づいて同定することができる。化合物が、放射性リガンドアッセイに基づいた受容体のアロステリック部位に活発に結合するが、カルシウム動員アッセイにおいて測定可能な内在性の効果を有さない場合、化合物はSAMである。invivoアッセイ式Iの化合物は、[KNjunge、KandSLHandley、Pharmacology、BiochemistryandBehavior、1991年、38巻、63~67頁]に記載されているものに類似のマウスのガラス玉埋めmousemarbleburyingmMBアッセイにおいてinvivo抗不安効果について試験することができる。invivoにおける抗不安効果は、[NAMooreら、BehaviouralPharmacology1994年、5巻、196~202頁]に記載されている改変されたGeller-Seifterコンフリクト試験によって試験することもできる。抗不安薬が罰を与える飲水を増加させるため、Vogelら[Psychopharmacologia、1971年、21巻、1~7頁]によって記載されるフォーゲルコンフリクト試験VogelConflictTestを用いて式Iの化合物の抗不安活性を検出することもできる。本発明の化合物はまた、[WalkerandDavisBiolPsychiatry、1997年、42巻、461~471頁]に記載されている光増強驚愕反応LES:lightenhancedstartle反射方法を用いて、抗不安効果についてinvivoで評価することもできる。抗不安様の特性はまた、これらの追加の試験を用いて評価することができる。すなわち、1[SEFileandPSethEuropeanJournalofPharmacology、2003年.463巻、35~53頁]に記載されている社会的相互作用socialinteraction、および2[SMKorteandSFDeBoerEuropeanJournalofPharmacology、2003年、463巻、163~175頁]に記載されている高架十字迷路である。式Iの化合物は、抗うつの効果についてinvivoで評価することができる。うつ病様作用の評価を[JFCryanら、NeuroscienceandBiobehavioralReviews2005年、29巻、547~569頁。]に記載されているものに類似の強制水泳試験を用いて測定することができる。抗うつ効果は、FSTにおけるFlindersSensitiveLineFSLラットおよび[DHOverstreetandGGriebelPharmacolBiochemBehav、2005年、82巻、1号:223~227頁]に記載されている社会的相互作用試験を用いて評価することもできる。抗不安および抗うつ効果は、HPA軸フィードバックDavidら、2007年、SanDiegoでのSFNmeetingを減少させるためのパラダイムを用いて評価することもできる。飲水中のコルチコステロンの慢性送達に基づくこのモデルは、マウスにおける不安-およびうつ-様行動を引き起こす。パーキンソン病PDは、[EHLeeら、ChinJPhysiol、1992年、35巻、4号:317~36頁]に記載されている通りラットにおいてMPTPの神経毒性を測定することによって評価することができる。また、動物における実験により誘導された線条体のDA欠乏は、[WSchultzProgNeurobiol、1982年、18巻、2~3号:121~66頁]に記載されている通り、パーキンソニズムの妥当なモデルである。ある種の物質のカテコールアミン作動性ニューロンを損傷する能力は、[LEAnnettら、ExpNeurol、1994年、125巻、2号:228~46頁]に記載されている通り、動物におけるDA欠乏症をもたらすために広範に用いられている。PDは、[NBreysseら、JNeurosci、2002年、22巻、13号:5669~5678頁;DRylanderら、JPharmacolExpTher、2009年、330巻、1号:227~235頁;およびLChenら、Chronicsystemictreatmentwithametabotropicglutamatereceptor5antagonistin6hydroxydopaminepartiallylesionedratsreversesabnormalfiringofdopaminergicneurons、BrainRes、2009年、1286巻、192~200頁]に記載されている通り、6-ヒドロキシドパミン6-OHDAにより誘導される神経毒性を測定することにより評価することもできる。脆弱X症候群は、[QJYanら、Neuropharmacol、2005年、49巻、1053~1066頁]に記載されているfmr1tm1Cgrマウスモデルならびに[GDolenら、Neuron、2007年、56巻、955~962頁]に記載されているmGluR5発現を選択的に低減したFmr1ノックアウトマウスを用いて評価することができる。前臨床的に、動物はまた、統合失調症に伴う症状の遮断/減弱について評価することができる。統合失調症の動物モデルにおける陽性症状は、[RDepoortereら、Neuropsychopharmacology、2003年、28巻、11号:1889~902頁]に記載されている歩行運動活性の同時の平行な変化を伴うドーパミンDA活性の全レベルの変化、[WJFreedら、Neuropharmacology、1984年、23、2A:175~81頁;FSamsDoddNeuropsychopharmacology、1998年19巻、1号:18~25頁]に記載されている精神病または歩行運動機能亢進モデルの誘導によるD-アンフェタミンAMPHおよびフェンシクリジンPCPを測定することにより評価することができる。例えば、Depoortereら、2003年は、典型的および非定型的な抗精神病効果を有する化合物を特徴付けることによる、陽性の総体的症状および副作用プロフィールに関する、歩行運動活性、カタレプシー、よじ登りおよび常同症を評価するための試験を記載している。アポモルフィン誘導よじ登り、常同症およびカタレプシーAICの減弱は、[YKFungら、PharmacolBiochemBehav、1986年、24巻、1号:139~41頁およびYKFungら、Steroids、1987年、49巻、4~5:287~94頁]に記載されている通り評価することができる。さらに、統合失調症の陰性症状は、前述のFSamsDodd、1998年に記載されている通り、PCPなどのNMDAアンタゴニストの影響下で社会的相互作用を測定することにより評価することができる。アルツハイマー病のものを含めた記憶の認知症状は、[TJGouldら、BehavPharmacol、2002年、13巻、4号:287~94頁およびAOHammら、Brain、2003年、126巻、Pt2:267~75頁]に記載されている恐怖条件づけパラダイムおよび[JPAggletonら、BehavBrainRes、1996年、19巻、2号:133~46頁]に記載されているラジアルアーム試験としてのかかるモデルによって評価することができ、空間的基準の記憶および学習は、[MorrisLearnMotiv、1981年、12巻、239~260頁;BBontempiら、EurJNeurosci1996年、8巻、11号:2348~60頁]に記載されているモーリス水迷路試験において評価することができる。さらに、認知に関して、記憶および海馬の機能低下は、[MDayandMGoodNeurobiolLearnMem、2005年、83巻、1号:13~21頁]に記載されている卵巣切除したOVX雌ラットにおけるシナプス可塑性の回復を測定することにより評価することができる。さらに、統合失調症による注意機能の変化は、[JLMuirら、Psychopharmacology、1995年、118巻、1号:82~92頁およびRobbinsら、AnnNYAcadSci、1998年、846巻、222~37頁]に記載されているFive5ChoiceSerialReactionTimeTest5CSRT:5選択連続反応時間試験によって試験することができる。ヒトの患者は、当技術分野の範囲内の試験のいずれかによって認知性の疾患または障害について評価することができる。鎮痛活性は、[KimandChung、Pain、1992年、50巻、355~363頁]に記載されている神経因性疼痛モデルチャンChungモデルによって評価することができる。鎮痛/抗炎症活性は、[WheelerAcetoら、Psychopharmacology、1991年、104巻、35~44頁によって記載されるマウスにおけるホルマリン足試験FormalinPawTestを用いてinvivoで評価することができる。多発性硬化症は、[HYLiuら、JNeurosciRes、2002年、70巻、2号:238~48頁]に記載されている実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEモデルによって評価することができる。当業者は、様々な変形形態および/または修正形態が、本発明の態様もしくは実施形態に対して作製できることおよびかかる変形形態および/または修正形態が、本発明の精神から逸脱することなく作製できることを認識するであろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の精神および範囲内に属する通り、すべてのかかる同等の変形形態を包含するものとする。参考文献、書物、特許および特許出願を含めた、本出願において引用した各参考資料参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。"