"式:式中:Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり;およびnは、1、2、3、4または5であるを含む造影剤を合成する方法であって:式:式中:nは、1、2、3、4または5であり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、R5はヒドロキシルまたはハライドであり;およびR6は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR3の少なくとも一方が脱離基を含んでおり;または、R5がハライドである場合、R6またはR3の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む前駆体化合物をエーテル化して、式:式中:Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;ここで、少なくとも1つのR3はヒドロキシルを含んでおり;およびnは、1、2、3、4または5であるを含む化合物を生成するステップ;式:式中:Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;ここで、少なくとも1つのR3はヒドロキシルを含んでおり;およびnは、1、2、3、4または5であるを含む化合物をスルホネート含有種と反応させて、式:式中:Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、スルホネート含有基で任意により置換されているアルキル、または、スルホネート含有基で任意により置換されているヘテロアルキルであり;ここで、少なくとも1つのR3はスルホネート含有基を含んでおり;およびnは、1、2、3、4または5であるを含むスルホネート含有化合物を生成するステップ;前記スルホネート含有化合物の前記スルホネート含有基を造影成分で置換して、式:式中:Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり;およびnは、1、2、3、4または5であり;ただし、少なくとも1種のフッ素種が前記化合物中に存在しているを含む化合物を得るステップを含む方法。式:式中:R1はアルキルであり;R2は水素またはハロゲンであり;およびR3は、スルホネート含有基で置換されているアルキル、スルホネート含有基で置換されているアルコキシまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルであるを含む化合物を18F-標識化する方法であって:前記化合物を、アンモニウム塩または重炭酸塩の存在下に、18F種と反応させて、前記18F種を含む生成物を形成するステップを含む方法。前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2-環式サルフェートである、請求項2に記載の方法。R1が、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、s-ブチルまたはt-ブチルである、請求項2に記載の方法。前記生成物が、式:を含む、請求項2に記載の方法。式III:式中:Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、脱離基で任意により置換されているアルキルまたは脱離基で任意により置換されているヘテロアルキルであり;およびnは、1、2、3、4または5であり;ただし、少なくとも1つのR3が脱離基で置換されているを含む化合物を求核剤と反応させるステップを含み、前記求核剤が前記少なくとも1個の脱離基を置き換えて前記前駆体が生成される、前駆体を造影剤に合成する方法。前記化合物を前記求核剤と反応させるステップが塩基の存在下で行われる、請求項6に記載の方法。前記塩基が金属または金属塩である、請求項7に記載の方法。前記化合物を前記求核剤と反応させるステップが触媒の存在下で行われる、請求項6または7に記載の方法。前記触媒がヨウ化テトラアルキルアンモニウムである、請求項9に記載の方法。Wが-OCH2-であり;R1がt-ブチルであり;R2が塩化物であり;およびR3が、脱離基で置換されているアルキルである、請求項6に記載の方法。式IIIを含む前記化合物が前記構造:を含む、請求項6に記載の方法。前記前駆体が前記構造:を含む、請求項6に記載の方法。R1がt-ブチルであり;ならびに、R2がClである、請求項12または13に記載の方法。式IV:式中:R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;各R4は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキルまたはヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;およびnは、1、2、3、4または5であり;ただし、少なくとも1つのR4はヒドロキシルで置換されているを含む化合物を脱離基を含む反応体と反応させて、式IIIを含む化合物を生成するステップであって、前記少なくとも1つのヒドロキシルは前記脱離基で置換されるステップをさらに含む、請求項6に記載の方法。式IVを含む前記化合物を反応させるステップがハロゲン化剤の存在下で行われる、請求項15に記載の方法。前記ハロゲン化剤が臭素化剤である、請求項16に記載の方法。前記臭素化剤が、三臭化リン、二臭化ピリジニウム、または、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせである、請求項17に記載の方法。Wが-OCH2-であり;R1がt-ブチルであり;R2が塩化物であり;およびR4が、ヒドロキシルで置換されているアルキルである、請求項15に記載の方法。式IVを含む前記化合物が前記構造:を含む、請求項15に記載の方法。前記生成物が前記構造:を含む、請求項15に記載の方法。R1がt-ブチルであり、R2がClである、請求項20または21に記載の方法。式IVを含む前記化合物が、式IVaおよびIVb:式中:mは、1、2、3、4または5以上であり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;ならびにR6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基もしくは脱離基によって置換可能である基を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む前駆体化合物のエーテル化により形成される、請求項15に記載の方法。式IVを含む前記化合物が、式:式中:mは1以上であり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;ならびにR6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、これらのいずれかが置換されていてもよく、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基もしくは脱離基によって置換可能である基を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む前記化合物のエーテル化により形成される、請求項15に記載の方法。式IVを含む前記化合物が、式IVaおよびIVd:式中:R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;およびR6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む前駆体化合物のエーテル化により形成される、請求項15に記載の方法。式IVを含む前記化合物が、式:式中:R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;およびR6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、これらのいずれかが置換されていてもよく、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む化合物のエーテル化により形成される、請求項15に記載の方法。エーテル化が、前記前駆体化合物を塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項26に記載の方法。前記塩基が炭酸イオンを含む、請求項27に記載の方法。R5がハライドであり;ならびにR6およびR7が、各々、置換されているアルキルである、請求項25~28のいずれか一項に記載の方法。式IVを含む前記化合物が、式:を含む前駆体化合物のエーテル化により、式:式中、R1は、任意により置換されているアルキルであり;およびR2は水素またはハライドであるを含む生成物が形成されることにより合成される、請求項15に記載の方法。式IVを含む前記化合物が、式:を含む化合物のエーテル化により、式:を含む生成物が形成されることにより合成される、請求項15に記載の方法。R5がヒドロキシルであり;R6がカルボニル-含有基であり;およびR7が置換されているアルキルである、請求項24または25に記載の方法。R5がヒドロキシルであり;R6がエステルであり;およびR7が、脱離基で置換されているアルキルである、請求項24または25に記載の方法。式IVを含む前記化合物が、式:を含む前記化合物のエーテル化により、前記式:を含む生成物が形成されることにより合成される、請求項15に記載の方法。前記生成物を還元剤に露出させて、前記エステル基をアルコールに転換させる前記操作をさらに含む、請求項34に記載の方法。造影剤前駆体をフッ化物種およびアンモニウム塩と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が約1.5:1未満である造影剤を合成する方法。アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が、約1:1以下または約0.75:1以下または約0.5:1以下または約0.25:1以下または約0.05:1以下である、請求項36に記載の方法。アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が約0.5:1~約1:1である、請求項36に記載の方法。前記アンモニウム塩が、重炭酸アンモニウム塩、水酸化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、乳酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、メタンスルホン酸アンモニウム塩、p-トルエンスルホン酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、ヨウ化アンモニウム塩または重硫酸アンモニウム塩である、請求項36に記載の方法。前記アンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウム塩である、請求項36に記載の方法。造影剤前駆体をフッ化物種および重炭酸塩と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が約1:5:1未満である造影剤を合成する方法。重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が、約1:1以下または約0.75:1以下または約0.5:1以下または約0.25:1以下または約0.05:1以下である、請求項41に記載の方法。重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が約0.5:1~約1:1である、請求項41に記載の方法。前記重炭酸塩が金属重炭酸塩である、請求項41に記載の方法。前記重炭酸塩が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸マグネシウムである、請求項41に記載の方法。前記重炭酸塩が重炭酸アンモニウムである、請求項41に記載の方法。前記重炭酸塩がテトラアルキル重炭酸アンモニウムである、請求項41に記載の方法。前記アンモニウム塩または前記重炭酸塩が、前記式:R4NHCO3、式中、Rはアルキルであるを含んでいる、請求項36または41に記載の方法。前記アンモニウム塩または前記重炭酸塩がEt4NHCO3である、請求項36または41に記載の方法。前記造影剤前駆体が、クリプタンドにさらに露出される、請求項41に記載の方法。前記接触させるステップが炭酸塩の不在下で行われる、請求項41に記載の方法。前記接触させるステップがクリプタンドの不在下で行われる、請求項41に記載の方法。造影剤前駆体をフッ化物種と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、前記接触させるステップが7未満のpHまたは6未満のpHまたは5未満のpHで行われる造影剤を合成する方法。前記接触させるステップが5~6のpHで行われる、請求項53に記載の方法。前記脱離基がスルホネート含有基である、請求項53に記載の方法。前記脱離基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2,-環式サルフェート基である、請求項53に記載の方法。前記フッ化物種が18Fイオンである、請求項53に記載の方法。前記造影剤前駆体が、式I:式中:Jは、NR28、S、O、C=O、C=OO、NHCH2CH2O、結合およびC=ONR27からなる群から選択され;存在する場合、Kは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;存在する場合、Lは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;またはLおよびMは、これらが結合している前記原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;Qはハロまたはハロアルキルであり;nは、0、1、2または3であり;R21、R22、R27およびR28は、水素、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;R29は、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルであり;Yは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、脱離基で任意により置換されているアリールおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;ただし、少なくとも1個の脱離基が式I中に存在しているを含んでいる、請求項53に記載の方法。前記造影剤が、式II:式中:Jは、NR28、S、O、C=O、C=OO、NHCH2CH2O、結合およびC=ONR27からなる群から選択され;存在する場合、Kは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;存在する場合、Lは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;またはLおよびMは、これらが結合している前記原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;Qはハロまたはハロアルキルであり;nは、0、1、2または3であり;R21、R22、R27およびR28は、水素、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;R29は、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキルであり;およびYは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、造影成分で任意により置換されているアリールおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;ただし、少なくとも1種の造影成分が式II中に存在しているを含んでいる、請求項58に記載の方法。JがOである、請求項58に記載の方法。R29が、各々が任意により脱離基で置換されている、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである、請求項58に記載の方法。Qがクロロである、請求項58に記載の方法。R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27の各々が水素である、請求項58に記載の方法。Yが炭素であり、KおよびLが水素であり、ならびに、Mが、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択される、請求項58に記載の方法。前記造影剤前駆体が、前記式:式中、Lは脱離基であるを含んでいる、請求項58に記載の方法。前記造影剤が、前記式:式中、Imは造影成分であるを含んでいる、請求項59に記載の方法。JがOであり、ならびに、R21およびR22が各々Hである、請求項65に記載の方法。JがOであり、ならびに、R21およびR22が各々Hである、請求項66に記載の方法。前記造影剤前駆体が、前記式:を含んでいる、請求項66に記載の方法。前記造影剤が、前記式:を含んでいる、請求項66に記載の方法。少なくとも1つの精製技術を用いて前記造影剤を精製するステップをさらに含む、請求項66に記載の方法。前記造影剤を安定化剤と組み合わせるステップをさらに含む、請求項66に記載の方法。前記安定化剤がアスコルビン酸またはその塩である、請求項72に記載の方法。前記式:を含む造影剤を生産する方法であって、a前記構造:を含むトシレート前駆体をアンモニウム塩を伴う無水フッ化物種と接触させるステップ;baの前記混合物を加熱するステップ;c前記加熱された混合物を冷却するステップ;dH2Oを前記冷却された混合物に添加するステップ;eH2O/MeCN溶離液を用いるHPLCを用いてdの水和混合物から前記混合物を精製するステップ;およびf前記溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップを含む方法。ステップbが、前記混合物を50°C~250°Cの温度に加熱するステップを含む、請求項74に記載の方法。加熱するステップbが、前記混合物を、5分間未満、10分間未満、20分間未満または30分間未満加熱するステップを含む、請求項74または75に記載の方法。gfの前記希釈溶離液をC18樹脂と接触させるステップ;h前記接触させたC18樹脂をアスコルビン酸またはその塩の溶液で洗浄するステップ;iを前記C18樹脂から無水エタノールで溶離するステップ;およびjiの前記溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップをさらに含む、請求項74~76のいずれか一項に記載の方法。k前記希釈されたjの溶離液を滅菌ろ過するステップ、およびl任意により、の存在をkの前記無菌濾液のサンプルにおいて判定するステップをさらに含む、請求項77に記載の方法。請求項74に記載の方法により形成された造影剤。炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、iハライドまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキル基を含む前記フッ素化化合物の前駆体を、iiフッ化物種および弱く配位結合されたカチオンを含む塩と反応させるステップを含む素化化合物を合成する方法。前記アルコキシアルキル基がスルホネート含有基で置換されている、請求項80に記載の方法。前記弱く配位結合されたカチオンがテトラアルキルアンモニウムカチオンである、請求項80に記載の方法。前記フッ化物が18F同位体で富化されている、請求項80に記載の方法。前記式:式中、Rは-低級アルキル-スルホネートであり、R1はC1~C10アルキルであり、および、R2はHまたはハロゲンであるを含む化合物を18F-標識化する方法であって、前記化合物を18Fと、テトラアルキル重炭酸アンモニウムまたはテトラアルキル炭酸アンモニウムの存在下に反応させるステップを含む方法。Rが-CH2OCH2n-スルホネート含有基式中、nは1~5の整数であるである、請求項84に記載の方法。前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2-環式サルフェートである、請求項84に記載の方法。R2がハロゲンである、請求項84~86のいずれか一項に記載の方法。R1が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項84~87のいずれか一項に記載の方法。式V:式中:Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;およびR2は水素またはハライドであるを含む化合物を求核剤またはラジカル種と反応させて、式VI:を含む化合物を生成するステップを含む前駆体を造影剤に合成する方法。前記求核剤が水素化物イオンである、請求項89に記載の方法。前記水和物が水素化ジイソブチルアンモニウムから生成される、請求項90に記載の方法。前記ラジカル種がHである、請求項89に記載の方法。式Vを含む前記化合物Wは-OCH2-であるが、式VaおよびVb:を含む前駆体化合物のエーテル化により、式:式中、R1は、任意により置換されているアルキルであり;およびR2は水素またはハライドであるの生成物を形成することにより合成される、請求項89に記載の方法。R1がt-ブチルであり、および、R2がClである、請求項93または94に記載の方法。エーテル化が、前記前駆体化合物を塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項93または94に記載の方法。前記塩基が炭酸イオンを含む、請求項95に記載の方法。前記塩基が水酸化イオンを含む、請求項95に記載の方法。前記塩基が水酸化ナトリウムまたはテトラメチル水酸化アンモニウムである、請求項97に記載の方法。前記エーテル化反応が、水酸化ナトリウムおよびベンジルトリエチル塩化アンモニウムへの露出を含む、請求項93または94に記載の方法。式Vbを含む前記化合物が、式:を含む前記化合物を還元剤に露出させることにより生成される、請求項93に記載の方法。前記還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素リチウムである、請求項100に記載の方法。式:を含む前記化合物が4-ホルミル安息香酸メチルをエチレングリコールと酸の存在下で反応させるステップにより生成される、請求項100に記載の方法。式:を含む化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップを含む造影剤のスルホネート含有前駆体を形成する方法。前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレートまたはトリフレートである、請求項103に記載の方法。前記造影剤のスルホネート含有前駆体が、式:を含む、請求項103に記載の方法。前記スルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて造影剤を形成するステップをさらに含む、請求項103、104または105に記載の方法。前記造影成分が放射性同位体である、請求項106に記載の方法。前記造影成分が、11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaまたは68Gaである、請求項107に記載の方法。前記造影剤が、式:を含む、請求項106に記載の方法。式:を含む前駆体化合物をエーテル化反応を介して反応させて、前記式:を含む第1の化合物を形成するステップ;前記第1の化合物を還元剤に露出させてベンジル型アルコールを含む第2の化合物を形成するステップ;前記第2の化合物を三臭化リンで処理して臭化ベンジルを含む第3の化合物を形成するステップ;前記第3の化合物をエチレングリコールと反応させて、前記式:を含む第4の化合物を生成するステップ;および、前記第4の化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップを含む造影剤を合成する方法。前記造影剤のスルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて前記造影剤を形成するステップをさらに含む、請求項110に記載の方法。式:を含む化合物。前記式:を含む造影剤を、約1mCi~約4mCiの量の第1の投与量で被験者に投与するステップ;前記被験者の少なくとも一部分の少なくとも1つの第1の画像を取得するステップ;前記被験者に負荷を与えるステップ;負荷下にある前記被験者に、前記第1の投与量の前記造影剤の少なくとも約1.5倍と、前記第1の投与量の前記造影剤よりも多量の第2の投与量の前記造影剤を投与するステップ;および前記被験者の前記一部分の少なくとも1つの第2の画像を取得するステップを含む被験者の造影方法。前記造影剤の前記第2の投与量が、前記少なくとも1つの第1の画像を取得後、約48時間未満、約24時間、約18時間、約12時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約30分間または約15分間以内に投与される、請求項113に記載の方法。前記造影剤の前記第2の投与量が前記造影剤の前記第1の投与量よりも少なくとも約2.0倍多い、請求項113に記載の方法。前記第1の画像が約1~約20分間の撮像期間の間に取得される、請求項113に記載の方法。前記第2の画像が約1~約20分間の撮像期間の間に取得される、請求項113に記載の方法。前記被験者の前記一部分が心血管系の少なくとも一部分である、請求項113に記載の方法。前記心血管系の前記一部分が心臓の少なくとも一部分である、請求項118に記載の方法。前記取得するステップが陽電子放出断層撮影を利用する、請求項113に記載の方法。前記被験者における心血管系疾患または状態の在不在を判定するステップをさらに含む、請求項113に記載の方法。前記心血管系疾患が、冠動脈疾患または心筋虚血である、請求項121に記載の方法。前記造影剤が、水、約5未満のエタノールおよび約50mg/mL未満のアスコルビン酸ナトリウムを含む配合物として投与される、請求項113に記載の方法。前記造影剤を含む前記配合物が静脈内大量注入を介して投与される、請求項123に記載の方法。前記負荷が前記被験者の運動により誘導される、請求項113に記載の方法。前記造影剤の前記第2の投与量が前記運動中に投与される、請求項125に記載の方法。前記被験者の一部分の少なくとも1つの第1の画像を取得するステップと前記被験者に前記造影剤の第2の投与量を投与するステップとの間の前記待ち時間が約60分間である、請求項125に記載の方法。前記造影剤の前記第2の投与量が、前記造影剤の前記第1の投与量よりも少なくとも約2.5、または少なくとも約3.0倍多い量で投与される、請求項113に記載の方法。前記造影剤の前記第2の投与量が、前記造影剤の前記第1の投与量よりも、約2.5~約5.0または約2.5~約4.0または約3.0~約4.0または約3.0~約5.0倍多い量で投与される、請求項128に記載の方法。前記造影剤の前記第2の投与量が、約8.6mCi~約9.0mCiまたは約9.0~約9.5mCiまたは約8.6mCi~約9.5mCiである、請求項125に記載の方法。前記負荷が薬理学的負荷である、請求項113に記載の方法。前記薬理学的負荷が薬理学的負荷剤を前記被験者に投与することにより誘導される、請求項131に記載の方法。前記薬理学的負荷剤が血管拡張剤である、請求項132に記載の方法。前記血管拡張剤がアデノシン、リガデノソンおよびアパデネソンである、請求項133に記載の方法。前記造影剤の前記第2の投与量が前記薬理学的負荷剤が投与された後に前記被験者に投与される、請求項131に記載の方法。前記造影剤の前記第2の投与量が、前記被験者が前記薬理学的負荷剤による血管拡張が最大の時に投与される、請求項131に記載の方法。前記造影剤の前記第1の投与量が約2.0mCi~約3.5mCi従って、向上した方法、システムおよび装置が、造影剤の合成のために必要とされている。本発明は、広義において、造影剤およびその前駆体の合成方法、造影剤前駆体である化合物、ならびに、その使用方法を提供する。一態様においては、発明は、式:式中、Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり;および、nは、1、2、3、4または5であるを含む造影剤を合成する方法を提供し;方法は:式:式中、nは、1、2、3、4または5であり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、R5はヒドロキシルまたはハライドであり;ならびに、R6は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR3の少なくとも一方が脱離基を含んでおり;または、R5がハライドである場合、R6またはR3の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む前駆体化合物をエーテル化して、式:式中、Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;ここで、少なくとも1つのR3はヒドロキシルを含んでおり;および、nは、1、2、3、4または5であり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であるを含む化合物を生成するステップ;式:式中、Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;ここで、少なくとも1つのR3はヒドロキシルを含んでおり;および、nは、1、2、3、4または5であるを含む化合物をスルホネート含有種と反応させて、式:式中、Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、スルホネート含有基で任意により置換されているアルキル、または、スルホネート含有基で任意により置換されているヘテロアルキルであり;ここで、少なくとも1つのR3はスルホネート含有基を含んでおり;および、nは、1、2、3、4または5であるを含むスルホネート含有化合物を生成するステップ;スルホネート含有化合物のスルホネート含有基を造影成分で置換して、式:式中、Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり;ならびに、nは、1、2、3、4または5であり;ただし、少なくとも1種のフッ素種が化合物中に存在しているを含む化合物を得るステップを含む。一態様においては、本発明は、式:式中、R1はアルキルであり;R2は水素またはハロゲンであり;および、R3は、スルホネート含有基で置換されているアルキル、スルホネート含有基で置換されているアルコキシまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルを含む化合物を18F-標識化する方法を提供する。この方法は、化合物を、アンモニウム塩または重炭酸塩の存在下に、18F種と反応させて、18F種を含む生成物を形成するステップを含む。いくつかの実施形態において、R3は、スルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態において、スルホネート含有基は、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2-環式サルフェートである。いくつかの実施形態において、R2はハロゲンである。一実施形態においては、R2は塩化物である。いくつかの実施形態において、R1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、s-ブチルまたはt-ブチルである。いくつかの実施形態において、R1はt-ブチルである。いくつかの実施形態において、生成物は式:を含む。他の態様において、本発明は、式IIIを含む化合物を求核剤と反応させるステップを含む前駆体を造影剤にまたは造影剤の前駆体を合成する方法を提供しており、ここで、式IIIは、構造:式中、Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、脱離基で任意により置換されているアルキル、または、脱離基で任意により置換されているヘテロアルキルであり、ただし、R3は少なくとも1個の脱離基を含んでおり;および、nは1、2、3、4または5であり、ただし、少なくとも1個のR3が脱離基で置換されているを含み、求核剤と共にここで、求核剤は少なくとも1個の脱離基を置換する生成物または前駆体を生成する。いくつかの実施形態において、求核剤はエチレングリコールである。いくつかの実施形態において、化合物を求核剤と反応させるステップは塩基の存在下に行われる。塩基は、特に限定されないが、金属または金属塩であり得る。塩基は、ナトリウム金属、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムであり得る。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムt-ブトキシドまたは水酸化カリウムである。いくつかの実施形態において、塩基はカリウムt-ブトキシドである。いくつかの実施形態において、化合物を求核剤と反応させるステップは触媒の存在下で行われる。触媒は、特にこれらに限定されないが、ヨウ化テトラエチルアンモニウムを含むヨウ化テトラアルキルアンモニウムであり得る。いくつかの実施形態において、脱離基は、特にこれらに限定されないが、臭化物を含むハライドである。いくつかの実施形態において、Wは-OCH2-であり;R1はt-ブチルであり;R2は塩化物であり;および、R3は、脱離基で置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、式IIIを含む化合物は以下の構造を含む:いくつかの実施形態において、式IIIを含む化合物は以下の構造を含む:いくつかの実施形態において、生成物または前駆体は、式:を含む。いくつかの実施形態において、生成物または前駆体は、式:を含む。いくつかの実施形態において、方法は、式IVを含む化合物を脱離基を含む反応体と反応させて式IIIを含む化合物を生成するステップをさらに含み、ここで、式IVは、構造:式中、Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R4は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;ただし、R4は少なくとも1個のヒドロキシル基を含んでおり;および、nは、1、2、3、4または5であるを含み、ここで、少なくとも1個のヒドロキシルが脱離基で置換される。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物を反応させるステップは、ハロゲン化剤の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ハロゲン化剤は臭素化剤である。臭素化剤は、限定されないが、三臭化リン、二臭化ピリジニウム、または、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、Wは-OCH2-であり;R1はt-ブチルであり;R2は塩化物であり;および、R4は、ヒドロキシルで置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は以下の構造を含む:いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は以下の構造を含む:いくつかの実施形態において、生成物は式:を含む。いくつかの実施形態において、生成物は式:を含む。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は、式IVaおよびIVb:式中、mは、1、2、3、4または5以上であり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;ならびに、R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々は、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、これらの各々は、任意により、および、独立して置換されていてもよく、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が、脱離基、または、脱離基によって置換されることが可能である基を含んでおり、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む前駆体化合物のエーテル化によって形成される。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は、式:式中、mは1以上であり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;ならびに、R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々はアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、これらの各々は置換されていてもよく、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が、脱離基、または、脱離基によって置換されることが可能である基を含んでおり、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む化合物のエーテル化により形成される。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は、式IVaおよびIVd:式中、R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;ならびに、R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々は、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、これらの各々は、任意により、および、独立して置換されていてもよく、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基を含んでおり、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む前駆体化合物のエーテル化により形成される。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は、式:式中、R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;ならびに、R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々はアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル-含有基であり、これらの各々は置換されていてもよく、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基を含んでおり、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでおり、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいるを含む化合物のエーテル化により形成される。いくつかの実施形態において、エーテル化は、前駆体化合物を塩基の存在下で反応させるステップを含む。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸イオンを含む。いくつかの実施形態において、R5はハライドであり;ならびに、R6およびR7は、各々、置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、R5は塩化物であり;ならびに、R6およびR7は、各々、ヒドロキシルで置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は、式:式中、R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであるを含む前駆体化合物の、式:を含む生成物が形成されるエーテル化により合成される。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は、式:を含む化合物の、式:を含む生成物が形成されるエーテル化により合成される。いくつかの実施形態において、R5はヒドロキシルであり;および、R6はカルボニル-含有基であると共に、7は置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、R5はヒドロキシルであり;および、R6はエステルであると共に、R7は脱離基で置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は、式:を含む化合物の、式:を含む生成物が形成されるエーテル化により合成される。いくつかの実施形態において、方法は、生成物を還元剤に露出させてエステル基をアルコールに転換するステップをさらに含む。還元剤は、限定されないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ジイソブチルアンモニウムDIBAL-Hであり得る。他の態様においては、本発明は、造影剤前駆体をフッ化物種およびアンモニウム塩と、フッ化物種が脱離基を置換してフッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含む造影剤を合成する方法を提供し、ここで、アンモニウム塩対造影剤前駆体のモル比は、約1:1以下を含む1.5:1未満である。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩対造影剤前駆体のモル比は、約1:1以下または約0.75:1以下または約0.5:1以下または約0.25:1以下または約0.05:1以下である。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩対造影剤前駆体のモル比は、約1:1~約0.5:1である。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩対造影剤前駆体のモル比は、約1.4:1~約0.05:1の範囲である。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、重炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸アンモニウム、メタンスルホン酸アンモニウム、p-トルエンスルホン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、ヨウ化アンモニウムまたは重硫酸アンモニウムである。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、テトラアルキルアンモニウム塩である。アンモニウム塩は、RがアルキルであるR4NHCO3であり得る。アンモニウム塩はEt4NHCO3であり得る。他の態様において、本発明は、造影剤前駆体をフッ化物種および重炭酸塩と、フッ化物種が脱離基を置換してフッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含む造影剤を合成する方法を提供し、ここで、重炭酸塩対造影剤前駆体のモル比は、約1:1以下を含む1.5:1未満である。いくつかの実施形態において、重炭酸塩対造影剤前駆体のモル比は、約1:1以下または約0.75:1以下または約0.5:1以下または約0.25:1以下または約0.05:1である。いくつかの実施形態において、重炭酸塩対造影剤前駆体のモル比は、約1:1~約0.5:1である。いくつかの実施形態において、重炭酸塩対造影剤前駆体のモル比は、約1.4:1~約0.05:1の範囲である。いくつかの実施形態において、重炭酸塩対造影剤前駆体のモル比は約0.5:1~約1:1である。いくつかの実施形態において、重炭酸塩は金属重炭酸塩である。重炭酸塩は、限定されないが、ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸マグネシウムであり得る。いくつかの実施形態において、重炭酸塩は重炭酸アンモニウムである。いくつかの実施形態において、重炭酸塩はテトラアルキル重炭酸アンモニウムである。重炭酸塩は式R4NHCO3を含み、式中、Rはアルキルである。重炭酸塩はEt4NHCO3であり得る。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は、特にこれらに限定されないが、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサンなどのクリプタンドにさらに露出される。いくつかの実施形態において、接触させるステップは、特にこれらに限定されないが、炭酸カリウムなどの炭酸塩の不在下で行われる。いくつかの実施形態において、接触させるステップは、特にこれらに限定されないが、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサンなどのクリプタンドの不在下で行われる。他の態様において、本発明は、造影剤前駆体をフッ化物種と、フッ化物種が脱離基を置換してフッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含む造影剤を合成する方法を提供し、ここで、接触させるステップは、7未満のpHで行われる。いくつかの実施形態において、接触させるステップは、6未満のpHまたは5未満のpHまたは5~6のpHで行われる。いくつかの実施形態において、脱離基はスルホネート含有基である。脱離基は、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2-環式サルフェート基であり得る。いくつかの実施形態において、脱離基はトシレート基である。いくつかの実施形態において、フッ化物種は18Fイオンである。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は、式I:式中、Jは、NR28、S、O、C=O、C=OO、NHCH2CH2O、結合およびC=ONR27からなる群から選択され;存在する場合、Kは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;存在する場合、Lは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;または、LおよびMは、これらが結合している原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;Qはハロまたはハロアルキルであり;nは、0、1、2または3であり;R21、R22、R27およびR28は、水素、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;R29は、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルであり;ならびに、Yは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、脱離基で任意により置換されているアリールおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;ただし、少なくとも1個の脱離基が式I中に存在しているを含む。いくつかの実施形態において、造影剤は、式II:式中、Jは、NR28、S、O、C=O、C=OO、NHCH2CH2O、結合およびC=ONR27からなる群から選択され;存在する場合、Kは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;存在する場合、Lは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;または、LおよびMは、これらが結合している原子と一緒になって、3員または4員炭素環を形成し得;Qはハロまたはハロアルキルであり;nは、0、1、2または3であり;R21、R22、R27およびR28は、水素、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;R29は、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキルであり;ならびに、Yは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、造影成分で任意により置換されているアリールおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;ただし、少なくとも1種の造影成分が式II中に存在しており、造影成分は18Fであるを含む。いくつかの実施形態において、JはOである。いくつかの実施形態において、R29は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルであり、各々は任意により脱離基で置換されている。いくつかの実施形態において、R29はt-ブチルである。いくつかの実施形態において、Qはクロロである。いくつかの実施形態において、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27の各々が水素である。いくつかの実施形態において、Yは炭素であり、KおよびLは水素であり、ならびに、Mは、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Yは炭素であり、KおよびLは各々水素であり、ならびに、Mは脱離基で任意により置換されているアルキルオキシである。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は、式:を含み、式中、Lは脱離基である。いくつかの実施形態において、造影剤は、式:を含み、式中、Imは造影成分である。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は:を含み、式中、Lは脱離基である。いくつかの実施形態において、造影剤は、式:を含み、式中、Imは造影成分である。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は、式:を含む。いくつかの実施形態において、フッ化物種を含む造影剤は、式:を含む。いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも1つの精製技術を用いて造影剤を精製するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、精製技術は、特にこれらに限定されないが、HPLCなどのクロマトグラフィである。いくつかの実施形態において、精製技術は、特にこれらに限定されないが、C-18樹脂を通したろ過などのろ過である。いくつかの実施形態において、方法は、造影剤を安定化剤と組み合わせるステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、安定化剤は、アスコルビン酸、または、その塩である。他の態様において、本発明は、式:を含む造影剤を生産する方法を提供し、方法は、a式:を含むトシレート前駆体をアンモニウム塩を伴う無水フッ化物種と接触させるステップ;baの混合物を加熱するステップ;c加熱された混合物を冷却するステップ;dH2Oを冷却された混合物に添加するステップ;eH2O/MeCN溶離液を用いるHPLCを用いてdの水和混合物から混合物を精製するステップ;ならびに、f溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップbは混合物を50°C~250°Cの温度に加熱するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップbは、混合物を、5分間未満、10分間未満、20分間未満または30分間未満加熱するステップを含む。いくつかの実施形態において、方法は、gfの希釈溶離液をC18樹脂と接触させるステップ;h接触させたC18樹脂をアスコルビン酸またはその塩の溶液で洗浄するステップ;iをC18樹脂から無水ETOHで溶離するステップ;ならびに、jiの溶離液を溶液またはアスコルビン酸またはその塩で希釈するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、k希釈されたjの溶離液を滅菌ろ過するステップ、および、l任意により、の存在をkの無菌濾液のサンプルにおいて判定するステップをさらに含む。他の態様において、本発明は、前述の方法のいずれかにより形成された造影剤を提供する。それ故、一態様において、本発明は、式:を含む造影剤を提供し、ここで、造影剤は、a式:を含むトシレート前駆体をアンモニウム塩を伴う無水フッ化物種と接触させるステップ;baの混合物を加熱するステップ;c加熱された混合物を冷却するステップ;dH2Oを冷却された混合物に添加するステップ;eH2O/MeCN溶離液を用いるHPLCを用いてdの水和混合物から混合物を精製するステップ;ならびに、f溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップにより生産される。いくつかの実施形態において、ステップbは、混合物を50°C~250°Cの温度に加熱するステップを含む。いくつかの実施形態において、ステップbは、混合物を5分間未満、10分間未満、20分間未満または30分間未満加熱するステップを含む。いくつかの実施形態において、生産するステップは、gfの希釈溶離液をC18樹脂と接触させるステップ;h接触させたC18樹脂をアスコルビン酸またはその塩の溶液で洗浄するステップ;iをC18樹脂から無水ETOHで溶離するステップ;および、jiの溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、生産するステップは:k希釈されたjの溶離液を滅菌ろ過するステップ、および、l任意により、の存在をkの無菌濾液のサンプルにおいて判定するステップをさらに含む。他の態様において、本発明は、炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、iハライドまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキル基を含むフッ素化化合物の前駆体を、iiフッ化物種および弱く配位結合されたカチオンを含む塩と反応させるステップを含むフッ素化化合物を合成する方法を提供する。いくつかの実施形態において、アルコキシアルキル基はスルホネート含有基で置換されている。いくつかの実施形態において、スルホネート含有基は、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2-環式サルフェートである。いくつかの実施形態において、スルホネート含有基はトシレートである。いくつかの実施形態において、弱く配位結合されたカチオンは、テトラアルキルアンモニウムカチオンである。いくつかの実施形態において、フッ化物種は18F同位体が富化されている。他の態様において、本発明は、炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、iハライドまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルを含むフッ素化化合物の前駆体を、ii18F同位体と反応させるステップを含むフッ素化化合物を合成する方法を提供する。他の態様において、本発明は、iハライドまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルを含むフッ素化化合物の前駆体を、ii18F同位体と、テトラアルキル重炭酸アンモニウムまたはテトラアルキル炭酸アンモニウムの存在下で反応させるステップを含むフッ素化化合物を合成する方法を提供する。いくつかの実施形態において、反応は、テトラアルキル重炭酸アンモニウムの存在下で実施される。いくつかの実施形態において、テトラアルキル重炭酸アンモニウムは、テトラエチル重炭酸アンモニウム、テトラブチル重炭酸アンモニウムまたはテトラヘキシル重炭酸アンモニウムである。他の態様において、本発明は、式:式中、Rは-低級アルキル-スルホネートであり、R1はC1~C10アルキルであり、および、R2はHまたはハロゲンであるを含む18F-標識化する方法を提供し、化合物を18Fと、テトラアルキル重炭酸アンモニウムまたはテトラアルキル炭酸アンモニウムの存在下に反応させるステップを含む。いくつかの実施形態において、Rは-CH2OCH2n-スルホネート含有基であり、式中、nは1~5の整数である。いくつかの実施形態において、スルホネート含有基は、メシレート、トシレート、トリフレートまたは1,2-環式サルフェートである。いくつかの実施形態において、R2はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R2は塩化物である。いくつかの実施形態において、R1は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。いくつかの実施形態において、R1はt-ブチルである。いくつかの実施形態において、Rは-CH2-O-CH2-CH2-トシレートであり、R1はt-ブチルであり、および、R2は塩化物である。他の態様において、本発明は、式V:式中、Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;ならびに、R2は水素またはハライドであるを含む化合物を求核剤またはラジカル種と反応させて、式VI:を含む化合物を生成する前駆体を造影剤に合成する方法を提供する。いくつかの実施形態において、求核剤は水素化物イオンである。いくつかの実施形態において、水素化物イオンは、水素化ジイソブチルアンモニウムDIBAL-Hから生成される。いくつかの実施形態において、ラジカル種は、Hである。いくつかの実施形態において、Wが-OCH2-である式Vを含む化合物は、式VaおよびVb:を含む前駆体化合物をエーテル化して、式:を含む生成物を形成することにより合成される。いくつかの実施形態において、R1はt-ブチルであり、および、R2はClである。いくつかの実施形態において、エーテル化は、前駆体化合物を塩基の存在下に反応させるステップを含む。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸イオンを含む。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化イオンを含む。いくつかの実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウムまたはテトラメチル水酸化アンモニウムである。いくつかの実施形態において、エーテル化反応は、水酸化ナトリウムおよびベンジルトリエチル塩化アンモニウムへの露出を含む。いくつかの実施形態において、式Vbを含む化合物は、式:を含む化合物を還元剤に露出させることにより生成される。いくつかの実施形態において、還元剤は、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素リチウムである。いくつかの実施形態において、還元剤は水素化アルミニウムリチウムである。いくつかの実施形態において、式:を含む化合物は、4-ホルミル安息香酸メチルをエチレングリコールと酸の存在下で反応させるステップにより生成される。他の態様において、本発明は、式:を含む化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップを含む造影剤のスルホネート含有前駆体を形成する方法を提供する。いくつかの実施形態において、スルホネート含有基は、メシレート、トシレートまたはトリフレートである。いくつかの実施形態において、スルホネート含有基はトシレートである。いくつかの実施形態において、造影剤のスルホネート含有前駆体は、式:を含む。いくつかの場合において、スルホネート含有前駆体は、造影成分と反応されて造影剤を形成する。いくつかの実施形態において、造影成分は放射性同位体である。いくつかの実施形態において、造影成分は、11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaまたは68Gaである。いくつかの実施形態において、造影成分は18Fである。いくつかの実施形態において、造影剤は、構造:を有する。他の態様において、本発明は、エーテル化反応を介して式:を含む前駆体化合物を反応させて、式:を含む第1の化合物を形成するステップ;第1の化合物を還元剤に露出させてベンジル型アルコールを含む第2の化合物を形成するステップ;第2の化合物を三臭化リンで処理して臭化ベンジルを含む第3の化合物を形成するステップ;第3の化合物をエチレングリコールと反応させて、式:を含む第4の化合物を生成するステップ;および第4の化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップを含む造影剤を合成する方法を提供する。いくつかの場合において、方法は、造影剤のスルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて造影剤を形成するステップをさらに含む。他の態様において、本発明は、構造:を有する化合物を含む。ここで、化合物は前述の方法のいずれかを用いて合成される。他の態様において、本発明は、式:を含む化合物を提供する。他の態様において、本発明は、式:を含む化合物を提供する。他の態様において、本発明は、式:を含む化合物を提供する。他の態様において、本発明は、式:を含む化合物を提供する。他の態様において、本発明は、式:を含む造影剤を、約1mCi~約4mCiの量の第1の投与量で被験者に投与するステップ;被験者の一部分の少なくとも1つの第1の画像を取得するステップ;被験者に負荷を与えるステップ;負荷下にある被験者に、造影剤の第1の投与量の少なくとも約1.5倍と、造影剤の第1の投与量よりも多量の第2の投与量の造影剤を投与するステップ;ならびに、被験者の一部分の少なくとも1つの第2の画像を取得するステップを含む被験者において造影する方法を提供する。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、少なくとも1つの第1の画像を取得後、約48時間未満、24時間、18時間、12時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、30分間または15分間以内に投与される。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、造影剤の第1の投与量よりも少なくとも2.0倍多い。いくつかの実施形態において、第1の画像は、1~20分間の撮像期間の間に取得される。いくつかの実施形態において、第2の画像は、1~20分間の撮像期間の間に取得される。いくつかの実施形態において、被験者の一部分は、心血管系の少なくとも一部分である。いくつかの実施形態において、心血管系の一部分は、心臓の少なくとも一部分である。いくつかの実施形態において、取得するステップは、陽電子放出断層撮影を利用する。いくつかの実施形態において、方法は、被験者における心血管系疾患または状態の在不在を判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、心血管系疾患は冠動脈疾患または心筋虚血である。いくつかの実施形態において、造影剤は、水、約5未満のエタノールおよび約50mg/mL未満のアスコルビン酸ナトリウムを含む配合物として投与される。いくつかの実施形態において、造影剤を含む配合物は静脈内大量注射を介して投与される。いくつかの実施形態において、負荷は、被験者の運動により誘導される。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は運動中に投与される。いくつかの実施形態において、造影剤の第1の投与量は約1.0mCi~約2.5mCiである。いくつかの実施形態において、造影剤の第1の投与量は、約1.7mCi~約2.0mCiである。いくつかの実施形態において、造影剤の第1の投与量は、約2.5~約3.0mCiである。いくつかの実施形態において、被験者の一部分の少なくとも1つの第1の画像を取得するステップと被験者に造影剤の第2の投与量を投与するステップとの間の待ち時間は60分間である。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、造影剤の第1の投与量よりも少なくとも2.5倍または少なくとも3.0倍多い量で投与される。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、造影剤の第1の投与量よりも、2.5~5.0または2.5~4.0または3.0~4.0倍多い量、または、3.0~5.0倍多い量で投与される。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、約8.6mCi~約9.0mCiまたは約8.6mCi~約9.5mCiまたは約9.0~約9.5mCiである。いくつかの実施形態において、負荷は薬理学的負荷である。いくつかの実施形態において、薬理学的負荷は、薬理学的負荷剤を被験者に投与することにより誘導される。いくつかの実施形態において、薬理学的負荷剤は血管拡張剤である。いくつかの実施形態において、血管拡張剤はアデノシンである。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、薬理学的負荷剤が投与された後に被験者に投与される。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、被験者における薬理学的負荷剤による血管拡張が最大の時に投与される。いくつかの実施形態において、造影剤の第1の投与量は、約2.0mCi~約3.5mCiである。いくつかの実施形態において、造影剤の第1の投与量は、約2.4mCi~約3.0mCiまたは約2.4mCi~約2.9mCiである。いくつかの実施形態において、造影剤の第1の投与量は、約2.5mCi~約3.0mCiまたは約2.5mCi~約3.5mCiである。いくつかの実施形態において、被験者の一部分の少なくとも1つの第1の画像を取得するステップと被験者に造影剤の第2の投与量を投与するステップとの間の待ち時間は30分間である。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、造影剤の第1の投与量よりも少なくとも2.0倍多い量で投与される。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8または2.9倍を含む、造影剤の第1の投与量より2~3倍多い量で投与される。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は、約5.7mCi~約6.2mCiである。いくつかの実施形態において、造影剤の第2の投与量は約6.0mCi~約6.5mCiまたは約5.7mCi~約6.5mCiである。いくつかの実施形態において、第1および造影剤の第2の投与量の合計は約14mCiを超えない。他の態様において、本発明は、式:を含む造影剤を含む組成物を含むシリンジを提供し、ここで、シリンジは、造影剤の20未満、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0.5を吸着する。いくつかの場合において、シリンジは、約1~約20または約5~約15または約1~約15または2~約10または約5~約20を吸着する。いくつかの実施形態において、シリンジは、造影剤の20未満、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0.5を吸着するプランジャーを備えている。いくつかの実施形態において、シリンジは、先端がゴムではないプランジャーを備えている。いくつかの実施形態において、シリンジはラテックスを含まないシリンジである。いくつかの実施形態において、シリンジは、ゴムを含んでおらず、および、ケイ素潤滑剤を含んでいない。いくつかの実施形態において、シリンジは非反応性シリンジである。いくつかの場合において、シリンジは、約1~約20、または約5~約15または約1~約15または2~約10または約5~約20を吸着する。いくつかの実施形態において、シリンジは、アスコルビン酸ナトリウム、エタノールおよび水をさらに含む。いくつかの実施形態において、造影剤は、4未満のエタノールおよび50mg/mL未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む溶液中にある。いくつかの実施形態において、造影剤は、シリンジ中に、約1.5~約14mCiの投与量で存在している。他の態様において、本発明は、被験者に負荷を与えるステップ;約1mCi~約4mCiの量で、式:を含む造影剤の第1の投与量を被験者に投与するステップ;被験者の一部分の少なくとも1つの第1の画像を取得するステップ;造影剤の第1の投与量を超える量で被験者に造影剤の第2の投与量を投与するステップ;ならびに、被験者の一部分の少なくとも1つの第2の画像を取得するステップを含む被験者において造影する方法を提供する。いくつかの実施形態において、第2の投与量の量は第1の投与量の量の1.5倍超である。他の態様において、本発明は、被験者に負荷を与えるステップ;20mCi未満の量で、式:を含む造影剤の投与量を被験者に投与するステップ;および、被験者の一部分の少なくとも1つの第1の画像を取得するステップを含む被験者において造影する方法を提供する。いくつかの実施形態において、投与量の量は14mCi未満である。いくつかの実施形態において、投与量は1mCi~4mCiである。他の態様において、本発明は、式:を含む造影剤の調製用カセットであって、i式:を含む造影剤前駆体を含む容器、および、ii18Fの供給源を添加するための流路を備えるカセットを提供する。他の態様において、本発明は:前述のカセットを備える自動反応システムを提供する。他の態様において、本発明は、[18O]H2O採収システム、ガス入口、造影剤前駆体の溶液を有する貯蔵タンク、バイアル、アニオン交換カートリッジ、C-18カートリッジ、シリンジ、溶剤貯蔵タンク、反応容器、HPLCシステム、回収容器、アスコルビン酸またはその塩の溶液用貯蔵タンクおよび排出出口からなる群から選択される構成要素の1つ以上に接続されている線形に配置された複数の止め栓マニホールドを備える、造影剤を合成する装置を提供する。いくつかの実施形態において、装置は、チューブをさらに備えている。いくつかの実施形態において、装置は、造影剤合成モジュールをさらに備えており、ここで、装置は、装置に液体流通可能に接続されている。いくつかの実施形態において、装置は、本明細書に記載の方法を実施することが可能である。いくつかの実施形態において、装置は、式:を含む造影剤を調製することが可能である。いくつかの実施形態において、本発明は、図8に示されているとおりに配置されている構成要素を備えている装置を提供する。いくつかの場合において、構成要素は、:1ガス入口;2[18O]H2O採収システム;3アニオン交換カートリッジ;4MeCN貯蔵タンク;5シリンジ;6造影剤前駆体の溶液を有する貯蔵タンク;7反応容器;8HPLCシステム;9アスコルビン酸またはその塩の溶液を有する貯蔵タンク;10回収容器;11エタノール貯蔵タンク;12最終生成物を含むバイアル;13Sep-packカートリッジ;14アスコルビン酸またはその塩の溶液を有する貯蔵タンク;15反応容器;ならびに、16排出出口の順番で配置されている。本発明の特定の実施形態の詳細な説明本発明は、一般に、造影剤およびその前駆体を合成するためのシステム、組成物、カセット、方法および装置に関する。いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載の方法を用いて合成される造影剤に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、例えば、造影剤前駆体を造影成分の供給源と反応させることにより、造影剤を合成する方法に関する。本明細書に記載されているとおり、いくつかの場合において、この方法は、化学反応を促進させ得る1種以上の添加剤例えば、塩の使用を含む。この方法は、向上した収率を示し得、放射性同位体例えば、18Fを含む造影剤を包含する造影剤の広範な合成を許容し得る。造影剤は、センサー、診断ツール等として有用であり得る。造影剤を調製するための合成方法はまた、放射性同位体を含む造影剤を調製し、精製するための自動合成システムを用いるよう設計されている。いくつかの態様において、本発明は、特にこれらに限定されないが、PET生産設備PMFで通例利用可能であるExploraGNまたはRNsynthesissystemSiemensMedicalSolutionsUSA,Inc.、GE-Tracerlab-MXsynthesissystemGEHealthcare、EckertZeiglerModular-LabSynthesissystem等を含む求核性反応システムを用いて、放射性標識化造影剤の形成を可能とする。いくつかの実施形態において、本発明は造影剤前駆体を合成する方法を提供し、ここで、造影剤前駆体が造影成分の供給源と反応されて造影剤が形成される。当業者により理解されるであろうとおり、高収率反応を含んでいると共に、合成および/または精製ステップが比較的少ない方法を利用することが有利である。従って、造影剤前駆体を合成するための本明細書において提供されている方法の多くは、かなり容易な合成で、および/または、高い収率で、既に報告されているものよりも少ないステップ数で造影剤前駆体を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、注入、点滴またはいずれかの投与方法によって、組成物または配合物例えば、本明細書に記載のとおり造影剤1を含むものを被験者に投与するステップ、および、対象となる被験者の領域を造影するステップを含む被験者における造影方法が含まれる造影方法を提供する。関心領域としては、これらに限定されないが、心臓、心血管系、心臓血管、血管例えば、動脈、静脈、脳および他の器官が挙げられ得る。血流、心臓壁運動または灌流などの対象となるパラメータを、本発明の方法および/またはシステムを用いて造影し、および、検出することが可能である。いくつかの場合においては、心筋灌流を含む灌流を評価するための方法が提供されている。本明細書において用いられるところ、造影剤という用語は、検出可能なシグナルを、それ自体が生成し得るか、または、外部エネルギー源例えば、電磁波、超音波等への露出で生成し得る少なくとも1個の原子または少なくとも1つの原子群を含むいずれかの種を指す。典型的には、造影剤は、被験者例えばヒトの少なくとも一部分に関連する情報を提供するために被験者に投与され得る。いくつかの場合において、造影剤は、被験者の特定の領域を強調して、器官、血管、組織および/または他の部分をより検出可能とし、より明瞭に造影するために用いられ得る。研究されている対象物の検出性および/または画質を高めることにより、疾患および/または傷害の存在および程度を判定することが可能である。造影剤は、核医学造影用の放射性同位体を含んでいてもよい。本明細書において造影剤1とも称される、造影剤の非限定的な例は、式:を含む。本明細書において用いられるところ、造影成分とは、検出可能なシグナルを、それ自体が生成するか、または、外部エネルギー源への露出で生成することが可能である、1個の原子または1つの原子群を指す例えば、造影成分を含む造影剤は、状態の存在および/または進行、病理学的障害および/または疾患の検出、造影および/または監視を許容し得る。核医学造影剤としては、造影成分として、11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaおよび68Gaを挙げることが可能である。いくつかの実施形態において、造影成分は18Fである。18F系の造影剤は、低酸素症および癌の造影に用いられてきているDrugsoftheFuture2002,27,655-667。いくつかの実施形態において、化合物例えば、造影剤、フッ化物種は、フッ素-18で同位体的に富化されていてもよい。同位体的に富化されているとは、元素の同位体を、結果的な同位体組成がその元素の自然の同位体組成以外となるよう含有する組成物を指す。本明細書において提供される化合物に関して、特定の原子配置が18Fとされている場合、その位置での18Fの存在比は、実質的にゼロである18Fの自然存在比よりも実質的に大きいと理解されるべきである。いくつかの実施形態において、18Fとされるフッ素は、約0.01、約0.05、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.75、約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約95またはそれ以上の最低同位体富化係数を有し得る。本明細書において提供される化合物の同位体富化は、質量分光測定およびHPLCを含む技術分野において当業者に公知である従来の分析方法を用いて測定することが可能である。造影剤を合成する例示的方法本発明は、造影剤を合成するための方法を提供する。いくつかの場合において、造影剤は、造影剤前駆体を造影成分と反応させることにより形成される。特定の実施形態において、方法は、脱離基を含む造影剤前駆体と造影成分の供給源例えば、フッ化物種との反応を含む。例えば、造影成分は、SN2またはSN1反応などの置換反応を介して脱離基を置換する。換言すると、反応の最中に、造影成分が脱離基を置換し、これにより、造影剤が生成される。本明細書に記載の方法が、造影剤前駆体からの広く多様な造影剤の合成に用いられ得る。一般に、造影剤前駆体は、18F種などの造影成分により置換され得る少なくとも1個の脱離基を含んでいればよい。造影剤前駆体は、当業者に公知の方法を用いて、および、以下に記載のとおり合成され得る。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は、式I:式中:Jは、NR28、S、O、C=O、C=OO、NHCH2CH2O、結合およびC=ONR27からなる群から選択され;存在する場合、Kは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;存在する場合、Lは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され;またはLおよびMは、これらが結合している原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;Qはハロまたはハロアルキルであり;nは、0、1、2または3であり;R21、R22、R27およびR28は、水素、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルおよび脱離基から独立して選択され;R29は、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルであり;ならびにYは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、脱離基で任意により置換されているアリールおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;ただし、少なくとも1個の脱離基が式I中に存在しているを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式II:式中:Jは、NR28、S、O、C=O、C=OO、NHCH2CH2O、結合およびC=ONR27からなる群から選択され;存在する場合、Kは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;存在する場合、Lは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;またはLおよびMは、これらが結合している原子と一緒になって、3員、4員、5員または6員炭素環を形成していてもよく;Qはハロまたはハロアルキルであり;nは、0、1、2または3であり;R21、R22、R27およびR28は、水素、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;R23、R24、R25およびR26は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、造影成分から独立して選択され;R29は、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキルであり;ならびにYは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であり、Mは、造影成分で任意により置換されているアリールおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であり、Mは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールから選択され;ただし、少なくとも1種の造影成分が式II中に存在しているを含む造影剤を調製するステップを含んでいる。換言すると、式IIを含む造影剤は、式Iを含む造影剤前駆体から形成され、式Iを含む造影剤前駆体の脱離基が造影成分によって置換される。いくつかの実施形態において、造影成分は18Fである。いくつかの場合において、Jは、NR27、S、O、C=O、C=OO、NHCH2CH2O、結合またはC=ONR27から選択される。いくつかの場合において、存在する場合、Kは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、ヘテロアリール、および、脱離基から選択される。いくつかの場合において、存在する場合、Lは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、ヘテロアリール、および、脱離基から選択される。いくつかの事例において、Mは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、ヘテロアリール、および、脱離基から選択される。いくつかの場合において、LおよびMは、これらが結合している原子と一緒になって、3員または4員炭素環を形成する。いくつかの場合において、Qはハロまたはハロアルキルである。いくつかの場合において、nは、0、1、2または3である。いくつかの場合において、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、水素、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、脱離基から独立して選択される。いくつかの場合においてR29は、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキルである。いくつかの場合において、Yは、結合、炭素および酸素から選択されるが;ただし、Yが結合である場合、KおよびLは不在であると共にMはアリールおよびヘテロアリールから選択され;ならびに、ただし、Yが酸素である場合、KおよびLは不在であると共に、Mは水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、アリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、および、ヘテロアリールから選択される。いくつかの場合において、JはOである。いくつかの場合においてR29は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルであり、各々は、脱離基で任意により置換されていてもよい。特定の実施形態において、R29はt-ブチルである。いくつかの場合において、Qはクロロである。いくつかの場合において、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27のすべてが水素である。いくつかの場合において、Yは炭素であり、KおよびLは水素であり、ならびに、Mは、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているC1~C6アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールまたは脱離基である。いくつかの場合において、Yは炭素であり、KおよびLは水素であり、ならびに、Mは脱離基で任意により置換されているアルキルオキシである。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は、式:式中、R21、R22、R29、Q、Jおよびnは本明細書に記載のとおりであり、ならびに、Lは脱離基であるを含む。いくつかの実施形態において、造影剤は、式:式中、R21、R22、R29、Q、Jおよびnは、本明細書に記載のとおりであり、ならびに、Imは造影成分であるを含む。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は、式:式中、R29およびQは本明細書に記載のとおりであり、ならびに、Lは脱離基であるを含む。いくつかの実施形態において、造影剤は、式:式中、R29およびQは本明細書に記載のとおりであり、ならびに、Imは造影成分であるを含む。一組の実施形態において、造影剤前駆体は、式:を含み、本明細書において造影剤前駆体1と称されている図1を参照のこと。いくつかの場合において、造影剤は、式:を含み、本明細書において造影剤1と称されている図1を参照のこと。本発明のフッ素化法を用いて調製され得る造影剤の他の非限定的な例が、図10に示されている。いくつかの場合において、造影剤前駆体は塩ではない。2種のアルコール間またはフェノールとアルコールとの間のエーテル化反応例えば、光延反応を含む種々の方法を用いて式Iの造影剤前駆体を合成し得る。いくつかの場合において、脱離基は、例えば、塩基例えば、DMAPの存在下でのp-トルエンスルホネート塩化物との反応によるヒドロキシル基のトシレート基または他の脱離基への転換によって組み込まれ得る。式IIを含む構造を有する造影剤または式Iを含む構造を有する造影剤前駆体を合成する追加の方法が、その内容が本明細書において参照に援用される国際公開第2005/079391号パンフレットに記載されている。いくつかの実施形態において、造影剤を合成する方法は、造影剤前駆体例えば、式Iを含む化合物をフッ化物種およびアンモニウム塩と、フッ化物種が脱離基を置換してフッ素種を含む造影剤例えば、式IIを含む化合物が生成される条件下で接触させるステップを含み、ここで、アンモニウム塩対造影剤前駆体のモル比は、約1.5:1未満または約1:1以下であるまたは、本明細書に記載のいずれかの比。いくつかの実施形態において、造影剤を合成する方法は、造影剤前駆体例えば、式Iを含む化合物をフッ化物種および重炭酸塩と、フッ化物種が脱離基を置換してフッ素種を含む造影剤例えば、式IIを含む化合物が生成される条件下で接触させるステップを含み、ここで、重炭酸塩対造影剤前駆体のモル比は、約1.5:1未満であるか、または、約1:1以下であるまたは、本明細書に記載のいずれかの比。いくつかの実施形態において、造影剤を合成する方法は、造影剤前駆体例えば、式Iを含む化合物をフッ化物種と、フッ化物種が脱離基を置換してフッ素種を含む造影剤例えば、式IIを含む化合物が生成される条件下で接触させるステップを含み、ここで、接触させるステップは7未満のpHで実施される。いくつかの実施形態において、式:式中:R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハロゲンであり;およびR3は、スルホネート含有基で置換されているアルキル、スルホネート含有基で置換されているアルコキシまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルであるを含む化合物を18F-標識化する方法は、化合物を、アンモニウム塩または重炭酸塩の存在下に、18F種と反応させて、18F種を含む生成物を形成するステップを含む。いくつかの実施形態において、式:を含む造影剤を生産する方法は、a式:を含むトシレート前駆体をアンモニウム塩を伴うフッ化物種と接触させるステップ;baの混合物を加熱するステップ;c加熱された混合物を冷却するステップ;dH2Oを冷却された混合物に添加するステップ;eH2O/MeCN溶離液を用いるHPLCを用いてdの水和混合物から混合物を精製するステップ;およびf溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップを含む。いくつかの場合において、ステップbは、混合物を50°C~250°Cの温度に加熱するステップを含む。いくつかの場合において、加熱するステップbは、混合物を、5分間未満、10分間未満、20分間未満または30分間未満加熱するステップを含む。いくつかの場合において、方法は:gfの希釈溶離液をC18樹脂と接触させるステップ;h接触させたC18樹脂をアスコルビン酸またはその塩の溶液で洗浄するステップ;iをC18樹脂から無水エタノールで溶離するステップ;およびjiの溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ例えば、ナトリウム塩をさらに含む。いくつかの場合において、方法はk希釈されたjの溶離液を滅菌ろ過するステップ、およびl任意により、の存在をkの無菌濾液のサンプルにおいて判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、式:を含む造影剤は:a式:を含むトシレート前駆体をアンモニウム塩を伴う無水フッ化物種と接触させるステップ;baの混合物を加熱するステップ;c加熱された混合物を冷却するステップ;dH2Oを冷却された混合物に添加するステップ;eH2O/MeCN溶離液を用いるHPLCを用いてdの水和混合物から混合物を精製するステップ;およびf溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップにより生産される。いくつかの場合において、ステップbは、混合物を50°C~250°Cの温度に加熱するステップを含む。いくつかの場合において、加熱するステップbは、混合物5分間未満、10分間未満、20分間未満または30分間未満加熱するステップを含む。いくつかの場合において、生産するステップは:gfの希釈溶離液をC18樹脂と接触させるステップ;h接触させたC18樹脂をアスコルビン酸またはその塩の溶液で洗浄するステップ;iをC18樹脂から無水エタノールで溶離するステップ;およびjiの溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップをさらに含む。いくつかの場合において、生産するステップは:k希釈されたjの溶離液を滅菌ろ過するステップ、およびl任意により、の存在をkの無菌濾液のサンプルにおいて判定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、フッ素化化合物を合成する方法は、炭酸塩または重炭酸塩イオンの存在下で、iハライドまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキル基を含むフッ素化化合物の前駆体をiiフッ化物種および弱く配位結合されたカチオンを含む塩と反応させるステップを含む。本明細書において用いられるところ、脱離基という用語は、合成有機化学の技術分野における通常の意味を有しており、求核剤によって置換されることが可能である原子または基を指す。好適な脱離基の例としては、これらに限定されないが、ハライド塩化物、臭化物またはヨウ化物など、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル-カルボニルオキシ例えば、アセトキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル、ハロギ酸塩等が挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、トルエンスルホネートトシレート、TsO、メタンスルホネートメシレート、MsOまたはトリフルオロメタンスルホネートトリフレート、TfOなどのスルホン酸エステルである。いくつかの場合において、脱離基は、p-ブロモベンゼンスルホニルなどのブロシレートであり得る。いくつかの場合において、脱離基は、2-ニトロベンゼンスルホニルなどのノシレートであり得る。脱離基はまた、ホスフィネオキシド例えば、光延反応の最中に形成される、または、エポキシドもしくは環式サルフェートなどの内部脱離基であり得る。いくつかの実施形態において、脱離基はスルホネート含有基である。いくつかの実施形態において、脱離基はトシレート基である。特定の実施形態において、本発明は、ハロゲンを含む造影剤を合成する方法を提供する。例えば、方法は、ハロゲン化反応を含んでいてもよい。いくつかの実施形態においては、フッ化物例えば、18Fで富化されているを含む造影剤を合成する方法が提供されている。方法は、造影剤前駆体をフッ化物の供給源と、フッ化物が前駆体の脱離基を置換してフッ化物種を含む造影剤が生成されることとなる条件下で接触させるステップを含む。特定の実施形態において、方法は、求核性フッ素化反応を含む。換言すると、脱離基を含む造影剤前駆体がフッ化物種の存在下に反応され、これにより、フッ化物種による脱離基のSN2またはSN1置換が造影剤をもたらす。いくつかの実施形態において、フッ化物種は、18Fで富化されている。図1は、造影剤前駆体1が18F種で処理されて造影剤1が置換反応を介して生成される、例示的な例を示している。いくつかの実施形態において、1種以上の添加剤は、造影剤前駆体とフッ化物種との反応混合物に組み込まれていてもよい。添加剤は、いくつかの場合において、造影剤前駆体とフッ化物種との間の反応を促進させ得、および/または、造影剤の安定化を補助し得る。例えば、フッ化物種は、反応性例えば、求核性が比較的低くてもよく、添加剤の添加によりフッ化物種の反応性が高められてもよい。例示的実施形態として、フッ素種は、負電荷フッ化物イオン例えば、同位体的に富化された18Fイオンであってもよく、添加剤は、反応混合物中に存在しているいずれかの正電荷対イオンを結合し、これにより、フッ化物イオンの反応性を高めるために用いられてもよい。いくつかの実施形態において、添加剤は、以下に記載のとおり、望ましくない副反応の速度を低下させてもよい。いくつかの場合において、添加剤は、造影剤前駆体との接触に先だってフッ化物種と組み合わされてもよい。例えば、特定の実施形態においては、フッ化物種および添加剤を含む溶液が調製され、この溶液が造影剤前駆体に添加される。他の実施形態においては、フッ化物種および添加剤を含む固体が調製され、この固体が造影剤前駆体と接触される。特定の実施形態において、フッ化物種は固体の支持体例えば、アニオン交換カラムに吸着されると共に、添加剤を含む溶液が固体支持体からのフッ化物種の溶離に用いられる。次いで、溶離された溶液が、造影剤前駆体と接触させられるか、または、濃縮されて固体が生成され、これが、次いで、造影剤前駆体と接触させられる。いくつかの実施形態において、添加剤は重炭酸塩である。特定の実施形態においては、炭酸塩の重炭酸塩KHCO3などとの置換は、フッ素化効率および出発材料の結合性の両方に著しい改善をもたらすことが発見されている。本明細書において用いられるところ、重炭酸塩という用語は、は、重炭酸イオンまたは炭酸水素イオンHCO3-イオンを含む塩を指す。重炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸マグネシウム等などの金属重炭酸塩であり得る。特定の実施形態において、重炭酸塩は重炭酸カリウムKHCO3である。いくつかの実施形態において、重炭酸塩は、重炭酸アンモニウムなどの非金属対イオンを含む。例えば、重炭酸塩は、Rがアルキルである式R4NHCO3を有するテトラアルキル重炭酸アンモニウム塩であり得る。いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等などの低級アルキルであり得る。特定の実施形態において、アンモニウム塩は、Et4NHCO3である。他の実施形態において、塩は、Me4NHCO3、i-Pr4NHCO3、n-Pr4NHCO3、n-Bu4NHCO3、i-Bu4NHCO3またはt-Bu4NHCO3である。実施例14にさらに記載されているとおり、より大きい差速で微分フッ素化速度を生起させる反応条件は、より効率的で化学選択的なプロセスをもたらすであろうと考えられている換言すると、遅い加水分解速度または速いフッ素化速度。本明細書において概説されている研究では、アニオン交換には必要とされたが、K2CO3は、ベースラインレベルを超えたフッ素化の促進にはほとんど関与せず、主に、フッ素化反応において有害な役割を果たしていたことが明らかとなった。しかしながら、対照的に、KHCO3の添加は、同一の濃度範囲にわたり、フッ素化において著しい改善をもたらし、一方で、分解経路はほとんど変わらないままであった。これらの事実は、[18F]NaFのテトラアルキルアンモニウムカチオンとの交換は活性度の高い求核性フッ化物源を直接生成することが可能であるという観察と相まって、フッ素化の速度を高める関連する対イオン効果を特定するための一連の塩の調査に繋がった。アンモニウム塩の総括的なスクリーニングにより、重炭酸塩アニオンの存在下でフッ素化効率の大幅な増大が特定され例えば、表1を参照のこと;アルキル置換基のサイズに対するあまり大きくない依存が、系列メチル→エチル→ブチル例えば、実施例14において観察された。その後の塩化学量論の最適化で、造影剤前駆体に対して25molのテトラアルキル重炭酸アンモニウム例えば、1:0.25もの低いレベルで造影剤前駆体の造影剤へのほとんど完全な転換がもたらされることが明らかとされ;また、塩基濃度の上昇に伴って生じる出発材料の非生産的な消費により、変更した反応条件に対する最適な化学量論範囲が明らかにされた。最適前駆体濃度の判定のための関連する研究が濃度閾値を明らかにした。この試薬の組み合わせはまた、K2CO3/Kryptofix登録商標222法を超える、フッ素化に対する迅速な転換および顕著に向上した化学選択性を実証した。実際に、粗反応混合物のより詳細な評価によって、加水分解不純物の不在により表されるとおり、全体的な分解速度の大幅な低下が明らかにされた例えば、実施例14に記載のとおり;結果は、Kryptofix登録商標222の不在下における低い溶液のpH5~6対9~10に起因する可能性がある。いくつかの実施形態において、添加剤は、フッ化物種と共に弱く配位している塩を形成するカチオンを含む塩である。本明細書において用いられるところ、フッ化物種と共に弱く配位している塩を形成するカチオンとは、フッ素化反応においてフッ化物種反応性を付与するカチオンである。例えば、カチオンは、フッ化物種に強固に結合しておらず、求核性フッ素化反応の最中にフッ化物種を求核剤として作用させてもよい。当業者は、フッ化物種に対して弱く配位している対イオンとして好適であるよう適切なカチオンを選択することが可能であろう。例えば、カチオンは、比較的大きな原子半径を有していてもよく、および/または、弱いルイス塩基であってもよい。いくつかの場合において、カチオンは、親油性として選択され得る。いくつかの場合において、カチオンはアルキル基を1個以上含んでいてもよい。弱く配位結合されたカチオンの例としては、セシウムイオン、アンモニウムイオン等が挙げられる。弱く配位結合されたカチオンの例としては、ヘキサメチルピペリジンジウムhexamethylpiperidindiumの弱く配位している塩、SNMe23、PNMe24、テトラアアアルキルホスホニウムtetraaalkylphosphonium塩、テトラアリールホスホニウム塩例えば、テトラフェニルホスホニウム、ヘキサキスジメチルアミノジホスファゼニウム、トリスジメチルアミノスルホニウム塩等が挙げられる。いくつかの実施形態において、添加剤は、アンモニウム塩、すなわち、置換または非置換のアンモニウムイオンを含む塩である。いくつかの場合において、アンモニウムイオンは弱く配位結合されたカチオンである。いくつかの場合において、アンモニウム塩は式R4NXを有しており、式中、各Rは同一であることも異なっていることも可能であり、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、および、Xは負電荷対イオンである。いくつかの場合において、Rは、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式である。アンモニウム塩は、ハライド、炭酸塩、重炭酸塩等を含む広範な範囲の負電荷対イオンを含み得る。アンモニウム塩の例としては、これらに限定されないが、重炭酸アンモニウム塩、水酸化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、乳酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、メタンスルホン酸アンモニウム塩、p-トルエンスルホン酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、アンモニウムハライド塩例えば、ヨウ化アンモニウム塩、重硫酸アンモニウム塩等が挙げられる。一組の実施形態において、アンモニウム塩は、テトラアルキル重炭酸アンモニウム塩などのテトラアルキルアンモニウム塩である。例えば、アンモニウム塩は、式R4NHCO3を有していてもよく、式中、各Rは、独立してアルキルである。いくつかの場合において、Rは、任意により置換されている。いくつかの実施形態において、アルキル基は、低級C1~C6アルキル基である。いくつかの実施形態において、テトラアルキルアンモニウム塩は塩基性テトラアルキルアンモニウム塩である。塩添加剤例えば、重炭酸塩および/またはアンモニウム塩は、塩添加剤対造影剤前駆体のモル比が、約1.5:1未満であるように、反応において利用され得る。いくつかの場合において、モル比は、約1.5:1以下、約1.4:1以下、約1.3:1以下、約1.25:1以下、約1.2:1以下、約1.1:1以下、約1:1以下、約0.75:1以下、約0.5:1以下、約0.25:1以下、約0.1:1以下または約0.05:1以下である。いくつかの場合において、この比は、約0.05:1超、約0.01:1超または約0.25:1超である。いくつかの実施形態において、塩添加剤対造影剤前駆体のモル比は、約0.5:1~約1:1または約0.25:1~約1:1または約0.25:1~約0.75:1約1.49:1~約0.05:1または約1.4:1~約0.25:1または約0.25:1~約1.4:1または約0.25:1~約1.25:1である。理論に束縛されることは望まないが、重炭酸塩およびアンモニウム塩の使用は、造影剤前駆体の求核性フッ素化の最中における加水分解などの反応が完了する速度の低下を補助し得る。いくつかの実施形態において、添加剤は、フッ化物種の反応性を高めるか、または、そうでなければ造影剤前駆体の造影剤への転換を促進させることが可能である種との組み合わせで用いられ得る。例えば、この種は、反応混合物中に存在し得る1つ以上のイオン例えば金属イオンをキレート化することが可能である化合物であり得る。理論に束縛されることは望まないが、この種は、カリウムイオンなどの対イオンをフッ化物種にキレート化し、これにより、フッ化物種の反応性例えば求核性を高めるために用いられ得る。特定の実施形態において、添加剤は、金属イオンをキレート化することが可能であるクラウンエーテルまたはクリプタンドなどの多座配位子との組み合わせで用いられる。多座配位子例えば、クリプタンドは、キレート化されるべき金属イオンに基づいて選択されればよい。多座配位子は、例えば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン例えば、Kryptofix登録商標222であり得る。他のクリプタンドが当業者に公知であろう。いくつかの実施形態は、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサンとの組み合わせでの重炭酸塩の使用を含み得る。特定の実施形態において、重炭酸カリウムは、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサンとの組み合わせで使用され得る。実施形態の他の組において、本明細書に記載の方法をクリプタンドの不在下で利用することが有利であり得る。クリプタンドという用語は、技術分野における通常の意味を有しており、カチオンに対する二座配位子または多環式多座配位子を指す。例えば、この方法は、アンモニウム塩を、クリプタンド例えば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサンなどの不在下で用いて実施され得る。実施形態の他の組において、方法は炭酸塩の不在下で実施される。いくつかの実施形態において、反応における塩添加剤の使用は、基本的に同一の条件下であるが塩添加剤の不在下で反応を行う場合を基準として、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500またはそれ以上収率を高める。当業者は、特定の用途における使用に対して好適な反応条件例えば、濃度、温度、圧力、反応時間、溶剤等の適切な組を選択および/または判定することが可能であろう。造影剤は、1つ以上の精製技術を用いてさらに処理されてもよく、および、任意により、安定化剤などの追加の構成成分と組み合わされてもよい。当業者は、本明細書に記載の方法における使用に好適なフッ化物種の供給源を選択することが可能であろう。フッ化物種という用語は、本明細書において用いられるところ、少なくとも1個のフッ化物原子を含むフッ化物原子または原子群を指し、ここで、フッ化物原子は、他の化合物例えば、造影剤前駆体と反応することが可能である。いくつかの実施形態において、同位体的に富化された18F種は、サイクロトロンにおける[18O]H2Oのプロトン衝撃による核反応18Op,n18Fによって生成され得る。この方法は、18F種の溶液を処理して未反応の[18O]H2Oなどのすべての不純物を除去するステップを含み得る。例えば、18F種の溶液はアニオン交換カラムを通してろ過され得、ここでは、18F種はカチオン性樹脂マトリックスに保持され、一方で、[18O]H2Oは溶離される。次いで、18F種は、アニオン交換カラムを溶剤と任意の添加剤例えば塩添加剤との種々の混合物で洗浄して18F含有溶液を形成することによって除去される。いくつかの場合において、アニオン交換カラムは、KHCO3またはEt4NHCO3などの塩の水溶液で洗浄される。いくつかの場合において、18F含有溶液は、造影剤前駆体との反応に先だって追加の構成成分と組み合わされる。例えば、1種以上の溶剤が添加されて、18F含有溶液が選択された濃度に希釈されてもよい。一組の実施形態において、18F含有溶液はアセトニトリルで希釈される。いくつかの場合において、18F含有溶液は、高温および/または減圧に露出されて乾燥するまで濃縮されて、無水18F含有固体が形成されてもよい。いくつかの実施形態において、18F含有固体は、1種以上の添加剤例えば、塩添加剤をさらに含み得る。18F含有固体の化学組成は、18F含有溶液の調製において用いられる添加剤の数および種類に応じ得る。例えば、重炭酸カリウムの溶液を用いて18F種をアニオン交換カラムから溶離し、これにより、[18F]KFを含む18F含有固体がもたらされてもよい。他の例においては、重炭酸アンモニウムの溶液を用いて18F種をアニオン交換カラムから溶離し、これにより、[18F]Et4NFを含む18F含有固体がもたらされる。いくつかの場合においては、18F種を含む溶液が、室温~約200°Cの範囲の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、溶液は90~120°Cの範囲の温度に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、約75°C、約85°C、約95°C、約105°C、約115°C、約125°Cまたはそれ以上に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、約100mmHg、約125mmHg、約150mmHg、約175mmHg、約200mmHg、約225mmHg、約250mmHg、約275mmHg、約300mmHg、約325mmHg、約350mmHg、約375mmHg、約400mmHgまたはそれ以上の減圧下に置かれる。いくつかの場合において、溶液は、約100mbar、約125mbar、約150mbar、約175mbar、約200mbar、約225mbar、約250mbar、約275mbar、約280mbar、約300mbar、約325mbar、約350mbar、約375mbar、約400mbar、約450mbar、約500mbarまたはそれ以上の減圧下に置かれる。当業者は、特定の反応に対して好適な条件を選択および/または決定することが可能であろう。いくつかの実施形態において、溶液は、約150mmHgおよび約115°Cで乾燥するまで濃縮される。いくつかの実施形態において、溶液は、約375mmHgおよび約115°Cで乾燥するまで濃縮される。いくつかの実施形態において、溶液は、約400mbarおよび約110~150°Cで乾燥するまで濃縮される。いくつかの実施形態において、溶液は、約280mbarおよび約95~115°Cで乾燥するまで濃縮される。存在する場合、フッ化物種および/または添加剤は、次いで、求核性フッ素化を介した造影剤前駆体の造影剤生成物への転換をもたらす条件下で、造影剤前駆体と接触させられる。当業者は、特定の反応における使用に好適な条件を選択することが可能であろう。例えば、フッ化物種対造影剤前駆体の比は、約1:10,000以上、約1:5000以上、約1:3000以上、約1:2000以上、1:1000以上、1:500以上、1:100以上、1:50以上、1:10以上、1:5以上、または、いくつかの場合において、1:1以上となるよう選択され得る。いくつかの実施形態において、フッ化物種は、造影剤前駆体の量を基準として、約10molまたは約5molまたは約3molまたは約2molまたは約1molまたは約0.5molまたは約0.1molまたは約0.05molまたは約0.01molで存在し得る。いくつかの実施形態においては、提供されるフッ化物種の少なくとも1種が18Fで富化されている。例えば、18F種対造影剤前駆体の比は、約1:1,000,000以上、または、約1:500,000以上、または、約1:250,000以上、または、約1:100,000以上、または、約1:50,000以上、または、約1:25,000以上、または、約1:10,000以上、約1:5000以上、約1:3000以上、約1:2000以上、1:1000以上、1:500以上、1:100以上、1:50以上、1:10以上、1:5以上、または、いくつかの場合において、1:1以上となるよう選択され得る。いくつかの実施形態において、求核性フッ素化反応は、例えば、有機溶剤、非有機溶剤例えば、水性溶剤、または、これらの組み合わせといった1種以上の溶剤の存在下で実施される。いくつかの場合において、溶剤は、極性溶剤または非極性溶剤である。いくつかの実施形態において、溶剤は水などの水溶液である。溶剤は、少なくとも約0.001の水、少なくとも約0.01の水、少なくとも約0.1の水、少なくとも約1の水、少なくとも約5、少なくとも約10、少なくとも約20の水、少なくとも約30の水、少なくとも約40の水、少なくとも約50の水、または、それ以上を含む。いくつかの場合において、溶剤は、約0.1~100の水、約1~約90、約1~約70、約1~約50、または、約10~約50を含んでいてもよい。いくつかの場合において、溶剤は、10以下の水、5以下の水、4以下の水、3以下の水、2以下の水、1以下の水、または0.5以下の水を含む。いくつかの場合において、溶剤は、約0.01水~約5の水または約0.01水~約2の水または約0.1水~約0.2の水を含む。本発明の方法において有用な溶剤の他の非限定的な例としては、これらに限定されないが、非ハロゲン化炭化水素溶剤例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等、ハロゲン化炭化水素溶剤例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等、芳香族炭化水素溶剤例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン等、エステル溶剤例えば、酢酸エチル等、エーテル溶剤例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等およびアルコール溶剤例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。溶剤の他の非限定的な例としては、アセトン、酢酸、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびピリジンが挙げられる。いくつかの実施形態において、反応は、アセトニトリルなどの極性溶剤中で実施される。一組の実施形態において、任意により添加剤を含む無水18F含有固体は、造影剤前駆体例えば、トシレート前駆体の溶液と接触させられ、得られる溶液が、選択された時間の間、高温に加熱されてもよい。溶液は、例えば、アセトニトリル溶液であり得る。他の実施形態において、存在している場合、18F種および添加剤の溶液は、固体造影剤前駆体または造影剤前駆体の溶液と接触させられる。いくつかの実施形態は、造影剤前駆体を、約7未満、約6未満または約5未満のpHを有する溶液中のフッ化物種と接触させるステップを含む。いくつかの場合において、溶液は、約5~約6または約5~約7または約4~約7のpHを有する。いくつかの場合において、18F種、造影剤前駆体および任意により添加剤を含む溶液は、高温で一定の時間加熱される。例えば、溶液は、約50°C、約60°C、約70°C、約80°C、約90°C、約100°C、約110°C、約120°C、150°C、約170°C、約200°C、約225°C、約250°Cまたはそれ以上に、5分間以下、10分間以下、20分間以下、30分間以下の間加熱されてもよい。他の温度および反応時間が用いられ得ることが理解されるべきである。反応が完了したら、反応混合物は、次いで、冷却され例えば、室温に、任意により、水などの溶剤で希釈される。フッ素化反応が完了したら、得られる造影剤は、任意により、1回以上の精製ステップに供される。いくつかの場合において、造影剤例えば、式IIを含む化合物の合成、精製および/または配合は、カセットを備える自動反応システムを用いて準備され得、ここで、カセットは、合成モジュール、精製モジュールおよび/または配合モジュールを備えていてもよい。自動反応システムおよびカセットは本明細書に記載されている。精製および単離は、クロマトグラフィのような分離技術を含む当業者に公知の方法、または、例えば、抽出、蒸留および結晶化といった技術分野において公知である種々の分離技術組み合わせを用いて実施され得る。一実施形態においては、高速液体クロマトグラフィーHPLCが溶離液として溶剤または溶剤の混合物と共に用いられて、生成物が回収される。いくつかの場合において、溶離液は、45:55の水:アセトニトリル混合物などの水とアセトニトリルとの混合物を含む。溶離液中の水の含有量は様々であり得るが、例えば、約1~約50である。いくつかの場合において、HPLCは、C18カラムを用いて実施され得る。生成物は、ろ過などの追加の精製技術を用いてさらに処理され得る。いくつかの場合において、造影剤は、HPLCを用いて精製されて、HPLC移動相および造影剤の溶液が生成され得る。HPLC移動相は、その後、C-18樹脂例えば、C18Sep-Pak登録商標カートリッジを通したろ過により、アスコルビン酸またはその塩の溶液、および、エタノール溶液について交換がなされる。いくつかの実施形態において、HPLC移動相および造影剤の溶液はC-18樹脂を通してろ過され、ここで、造影剤は樹脂に残留すると共に、アセトニトリルなどの他の構成成分および/または他の溶剤または構成成分は溶離を介して除去される。C-18樹脂は、アスコルビン酸またはその塩の溶液でさらに洗浄され、濾液は廃棄され得る。精製された造影剤を採収するために、C-18樹脂はエタノールなどの溶剤で洗浄され、得られる溶液が、任意により、本明細書に記載のとおりアスコルビン酸溶液またはその塩でさらに希釈される。任意により、採収された生成物は、アスコルビン酸またはその塩などの1種以上の安定化剤と組み合わされる。例えば、精製された造影剤を含む溶液は、アスコルビン酸またはその塩の溶液でさらに希釈され得る。本明細書に記載されているとおり、配合物は、カセットを備える自動反応システムを介して調製され得る。いくつかの場合において、造影剤生成物を含む溶液は、無菌生成物バイアルに滅菌ろ過され得る例えば、13mm径、Millipore,MillexPVDF0.22μm滅菌フィルタを使用。無菌生成物バイアルは、造影剤または他の構成成分はすべて使用前にセプタムを介して無菌的に挿入され得るために、生成プロセス中には開封されない市販されている滅菌済ユニットであり得る。当業者は、0.22μm孔径のメンブラン通気フィルタおよび品質管理サンプル採取用シリンジを備える市販されている滅菌済ユニットを含む、好適なバイアルおよび生成構成要素を選択することが可能であろう。滅菌ろ過の後に、個別の投与量がシリンジに充填され、ラベルが付され、および、臨床サイトに輸送され得る。投薬技術、キット、カセット、造影剤の合成のための方法およびシステム例えば自動反応システム、および、テスト手法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、生成物は3または5mLシリンジに分取され、配送のためにラベルが付される。ラベルは放射性医薬局で準備され、シリンジシールドおよび輸送容器に貼付され得る。臨床サイトにおける記録のために、追加のラベルを輸送容器に付してもよい。造影剤は、本明細書に記載のとおり、注入、点滴またはいずれかの他の方法によって造影剤を患者に投与するステップ、および、患者の領域を造影するステップを含む患者を造影する方法を含む造影方法において用いられ得る。いくつかの実施形態においては、患者の心臓の一部分が造影される。造影剤前駆体の例示的合成方法造影剤前駆体およびその中間体を合成するための方法もまた提供されている。いくつかの場合において、造影剤前駆体例えば、式Iを含む化合物を合成する方法は、向上した収率を示し、および/または、造影剤前駆体および/またはその中間体の大規模な合成を許容し得る。いくつかの実施形態により、生成物の損失と共に、時間がかかり、および/または、高価である可能性がある、クロマトグラフィなどの精製を伴わずに所望の生成物を合成することが可能となる。上記のとおり、図1は、心筋灌流の造影用の造影剤の合成に利用されている造影剤前駆体の例示的な例を示す。脱離基すなわち、トシレート基が本明細書に記載のとおり、例えば18Fといった造影成分で置換されており、これにより、造影剤が形成されている。いくつかの実施形態においては、ヘテロ原子とアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基との間に結合が形成される反応を介して造影剤前駆体が形成される。例えば、反応は、エーテル化反応などのアルキル化反応であり得る。いくつかの実施形態において、この反応には、求電子性種と反応してエーテル結合を形成するヒドロキシル含有求核性種が関与する。本明細書において用いられるところ、エーテルまたはエーテル結合という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、基Ra-O-Rb式中、RaおよびRbは、同一であることも異なっていることも可能であると共に、これらのいずれかが置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるを指す。例えば、反応は、ヒドロキシル含有種の酸素原子の求電子性種への求核性付加を含み得る。いくつかの実施形態において、反応は、例えば光延反応を介した、2つのアルコール間の結合を含み得る。いくつかの場合において、エーテル化反応は、酸素原子と、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、炭素環式または複素環基との間における結合の形成を含む。図3は、ベンゼンジメタノール12とジクロロピリダジノン11との間のベンジルアルコール13を形成するエーテル化反応の例示的実施形態を示す。他の実施形態において、図4は、ヒドロキシクロロピリダジノン17と4-ブロモメチル安息香酸メチルとの間のピリダジノンエステル18が得られるエーテル化反応を示す。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式III:式中:Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;各R3は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、脱離基で任意により置換されているアルキル、または、脱離基で任意により置換されているヘテロアルキルであり;およびnは、1、2、3、4または5であるを含む化合物を求核剤と反応させるステップを含み、ここでは、求核剤が脱離基を置換して生成物が生成される。例えば、求核剤はエチレングリコールであり得、エーテル化反応は、本明細書に記載のとおり実施され得る。いくつかの実施形態において、反応は、カリウムt-ブトキシドまたは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で実施される。いくつかの場合において、R3は、脱離基で置換されているアルキルであり、および/または、nは1である。いくつかの実施形態において、式IIIを含む化合物は以下の構造を含み:式中、脱離基はBrであり、および、反応の生成物は、式:式中、R1およびR2は本明細書において定義されているとおりである。を含む。いくつかの場合において、式IIIを含む化合物は、構造:を含み、および、エーテル化反応の生成物は、式:を含む。いくつかの場合において、式IIIを含む化合物は、求核剤として作用し得ると共に、求電子剤と反応して生成物を生成してもよい。例えば、R3は-CH2OHであり得、求電子剤はエチレンオキシドであり得る。いくつかの実施形態において、方法は、式IV:式中:R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;各R4は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキルまたはヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり;およびnは、1、2、3、4または5であるを含む化合物を反応体と反応させるステップを含み、ここでは、ヒドロキシル基は反応体の一部分で置換されて化合物に関連する脱離基が形成される。いくつかの場合において、R4は、ヒドロキシルで置換されているアルキルであり、および/または、nは1である。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物を反応させるステップは、三臭化リン、二臭化ピリジニウム、または、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせなどのハロゲン化剤への露出を含む。いくつかの実施形態において、ハロゲン化剤は三臭化リンである。いくつかの実施形態において、Wは-OCH2-であり;R1はt-ブチルであり;R2は塩化物であり;ならびに、R4は、ヒドロキシルで置換されているアルキルである。いくつかの場合において、nは1である。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は以下の構造を含み:および、生成物は、構造:を含む。いくつかの実施形態において、式IVを含む化合物は以下の構造を含み:および、生成物は、構造:を含む。いくつかの場合においては、式IVを含む化合物を合成する方法が提供されている。いくつかの場合において、方法は、式IVaおよびIVb:式中:R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;mは、1、2、3、4または5以上であり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;および各R6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはアシル基であるを含む化合物間のエーテル化反応を介して式IVを含む化合物を合成するステップを含み、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基、もしくは、脱離基によって置換されることが可能である部分例えばヒドロキシルを含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる。いくつかの場合において、式IVaを含む化合物は、構造:を含む。式中、R5は、本明細書に記載のとおりである。一組の実施形態において、式IIを含む化合物は、式IVaおよびIVd:式中:R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;R5はヒドロキシルまたはハライドであり;およびR6およびR7は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル基であるを含む化合物間のエーテル化反応により合成され、ここで、R5がヒドロキシルである場合、R6およびR7の少なくとも一方が脱離基を含み、または、R5がハライドである場合、R6およびR7の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる。一組の実施形態において、R5はヒドロキシルであり、R6はカルボニル基であり、および、R7は置換されているアルキルである。いくつかの場合において、R5はヒドロキシルであり、R6はエステルであり、および、R7は脱離基で置換されているアルキルである。いくつかの場合において、式IVaを含む化合物は、構造:を含む。式中、R5は、本明細書において定義されているとおりである。エーテル化反応は、本明細書に記載のとおり実施され得、および、炭酸カリウムなどの塩基への前駆体化合物の露出を含み得る。いくつかの実施形態において、R5はハライドであり;ならびに、R6およびR7は、各々、任意により置換されているアルキルである。いくつかの実施形態において、R5は塩化物であり;ならびに、R6およびR7は、各々、ヒドロキシルで置換されているアルキルである。一実施形態において、式IVeおよびIVf:を含む化合物間のエーテル化反応は、式:を含む生成物を形成する。一実施形態においては、式:を含む化合物間のエーテル化反応は、式:を含む生成物を形成する。一実施形態においては、式:を含む化合物間のエーテル化反応は、式:を含む生成物を形成する。生成物は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ジイソブチルアンモニウムDIBAL-Hなどの還元剤で還元され、これにより、エステル基がアルコールに転換され得る。図3における例示的実施形態により示されているとおり、ベンゼンジメタノール12およびジクロロピリダジノン11は、DMF中の炭酸カリウムの存在下でエーテル化反応を介して反応されてベンジルアルコール13が形成され得る。いくつかの実施形態において、二置換不純物もまた形成され、ここで、ベンゼンジメタノール12が両方のヒドロキシル基でアルキル化され、これらはクロマトグラフ精製を介して後に除去され得る。ベンジルアルコール13の臭化ベンジル14への転換は、ジクロロメタン中の三臭化リンなどの多様な臭化剤と共に実施され得る。その後の臭化ベンジル14のアルコール15への転換は、テトラヒドロフラン中のカリウムt-ブトキシドの存在下に、いくつかの場合においては高温下でエチレングリコールと反応されることにより完了され得る。次いで、アルコール15がカラムクロマトグラフィーにより精製されて、ベンジルアルコール13の合成中に形成された二置換不純物を含むすべての不純物が除去され得る。次いで、アルコール15は、DMAP、トリエチルアミンおよびジクロロメタンの存在下でp-トルエンスルホニルクロリドとさらに反応されて造影剤前駆体1が形成され得、これは、再結晶を介して精製され得る。図5に示されている方法を用いて、化合物11例えば、2-t-ブチル-4,5-ジクロロピリダジン-32H-オンおよび化合物12例えば、1,4-ベンゼンジメタノールから開始されるアルコール15の合成の全収率は、精製方法としてクロマトグラフィを用いて、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30または少なくとも40であり得る。いくつかの場合において、化合物11および化合物12から開始されるアルコール15の合成の全収率は、精製方法としてクロマトグラフィを用いておよそ43である。図4は、ジクロロピリダジノン11のエチレングリコール中の水酸化カリウムとのクロロヒドロキシピリダジノン17が得られる反応を含み、次いで、クロロヒドロキシピリダジノン17がDMF中の炭酸カリウムの存在下で4-ブロモメチル安息香酸メチルと反応されて、ピリダジノンエステル18が得られ得る、アルコール13の合成に対する代替的なアプローチを示す。次いで、例えば、DIBAL-Hまたは水素化アルミニウムリチウムのいずれかを用いたピリダジノンエステル18の還元がベンジルアルコール13をもたらし得、これは、次いで、本明細書に記載のとおりアルコール15および造影剤前駆体1に転換され得る。図4に示されている合成スキームの1つの有利な機構は、図3に示されている合成スキーム中に形成されている可能性がある二置換不純物の還元または脱離である。これにより、クロマトグラフィを使用せずにベンジルアルコール13を精製することが可能となる。いくつかの場合においては、きわめて高純度の中間体化合物を得るために、再結晶法が単独で用いられ得る。例えば、ベンジルアルコール13は、酢酸イソプロピルからの再結晶により精製され得る。また、図4に示されている合成スキームは、高収率反応で、および、追加的な保護/脱保護ステップを必要とせずに実施され得るより簡素化されたプロセスを提供し得る。図4に示されている方法を用いて、化合物17例えば、2-t-ブチル-4-クロロ-5-ヒドロキシピリダジン-32H-オンおよび4-ブロモメチル安息香酸メチルから開始されるアルコール15の合成の全収率は、精製にクロマトグラフィを用いずに、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30または少なくとも40であり得る。いくつかの場合において、化合物17および4-ブロモメチル安息香酸メチルから開始されるアルコール15の合成の全収率は、精製法としてクロマトグラフィを用いずに、48である。いくつかの実施形態において、エーテル化反応例えば、図3、ベンジルアルコール13を形成するエーテル化反応を参照のことは塩基の存在下で実施される。塩基は、例えば、金属、または、炭酸塩、金属アルコキシド等などの金属塩であり得る。いくつかの実施形態において、塩基は、アミンなどの有機部分であり得る。塩基の例としては、これらに限定されないが、金属例えば、ナトリウム金属、ナトリウムt-ブトキシドまたはカリウムt-ブトキシドなどのアルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド、または、リチウムビストリメチルシリルアミドあるいはナトリウムビストリメチルシリルアミドなどのアルカリ金属ビストリアルキルシリルアミド、アミン例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Eti-Pr2N、Cy2MeN、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、2,6-ルタジンlutadine、N-メチルピロリジンNMP、キヌクリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンDBN、1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-5-エンDBU、アンモニウム塩例えば、水酸化アンモニウム、テトラメチル水酸化アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類炭酸塩、アルカリおよびアルカリ土類重炭酸塩、アルカリおよびアルカリ土類水酸化物例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ならびに、アルカリおよびアルカリ土類水和物、例えば、NaH、LiH、KH、K2CO3、Na2CO3、Tl2CO3、Cs2CO3、KOt-Bu、LiOt-Bu、NaOt-BuKOPh、NaOPhが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は、ナトリウム金属、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムである。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化カリウムである。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、塩基はカリウムt-ブトキシドである。いくつかの実施形態において、塩基はテトラメチル水酸化アンモニウムである。エーテル化反応はまた、塩基の不在下でも実施され得ることが理解されるべきである。1種以上の添加剤が、エーテル化反応混合物に組み込まれて反応を促進させてもよい。いくつかの場合において、エーテル化反応は触媒の存在下に実施され得る。例えば、触媒はアンモニウム塩などの塩であり得る。いくつかの実施形態において、触媒は、特にこれらに限定されないが、ヨウ化テトラエチルアンモニウムなどのハロゲン化テトラアルキルアンモニウムであり得る。いくつかの実施形態において、触媒は、相間移動触媒であり得る。本明細書において用いられるところ、相間移動触媒という用語は、例えば、化学反応の課程において第1の相から第2の異なる相への化合物の移動を促進させることが可能であるいずれかの種を指す。いくつかの実施形態において、相間移動触媒は、一の相から化学反応が進行する異なる相への化合物の移動を増大させる。相間移動触媒のいくつかの例としては、これらに限定されないが、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム、テトラブチル塩化アンモニウム、テトラエチル塩化アンモニウム、テトラブチル硫酸アンモニウム、テトラオクチル硫酸アンモニウムおよびテトラメチル水酸化アンモニウムが挙げられる。相間移動触媒は、例えば、塩基または他の化学薬品との組み合わせで用いられ得る。いくつかの実施形態において、反応は、ベンジルトリエチル塩化アンモニウムなどの相間移動触媒および水酸化ナトリウムへの露出を含む。エーテル化反応は、任意により、1種以上の溶剤の存在下に実施され得る。溶剤は、例えば、有機溶剤例えば、トルエン、水性溶剤、または、これらの組み合わせであり得る。いくつかの場合において、溶剤は、極性溶剤例えば、極性プロトン性溶剤、極性非プロトン性溶剤であり得る。極性溶剤の例としては、これらに限定されないが、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、アセトニトリル、アルコールまたはこれらの組み合わせが挙げられる。一組の実施形態において、エーテル化反応は、DMFの存在下で実施される。一組の実施形態において、エーテル化反応は、THFの存在下で実施される。いくつかの場合において、エーテル化反応は、イオン性液体の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、エーテル化反応は、溶剤の不在下で実施される。例えば、化合物は、純粋なエチレングリコール中で反応され得る。いくつかの場合において、エーテル化反応の構成成分は、約0°C~約200°Cのいずれかの温度で、一定の時間加熱または冷却される。いくつかの実施形態において、溶液は、約20°C~約100°Cまたは約40°C~約70°Cの温度に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、約20°C、約30°C、約40°C、約50°C、約60°C、約70°C、約80°Cまたはそれ以上に加熱され得る。いくつかの実施形態において、エーテル化反応混合物は約20°Cで維持される。いくつかの実施形態において、エーテル化反応混合物は室温で保持される。いくつかの実施形態において、エーテル化反応混合物は約60°Cに加熱される。いくつかの実施形態において、エーテル化反応混合物は約65°Cに加熱される。反応は、特定の温度で、約1時間以下、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間以上といった一定の時間加熱/冷却/保持され得る。一組の実施形態において、反応混合物は、約65°Cで約4時間加熱される。実施形態の他の組において、反応混合物は約20°Cで約18時間保持される。他の温度および反応時間もまた用いられ得ることが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、方法は、還元反応例えば、図4、ピリダジノンエステル18の還元を参照のことを含む。還元反応という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、少なくとも1つの原子の酸化状態が低くなる化学反応を指す。例えば、還元反応は、エステルまたはケトンのアルコールへの還元を含んでいてもよい。還元反応は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムメタノール添加剤有りまたは無しでおよび水素化ジイソブチルアンモニウムDIBAL-Hを含む当業者に公知である還元剤をテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランおよびジクロロメタンを含む多様な溶剤中で用いて実施され得る。一組の実施形態において、還元剤は、2-メチルテトラヒドロフランを共溶媒として用いる、トルエン中のDIBAL-Hの25w/w溶液であり得る。いくつかの実施形態において、本発明は、脱離基を含む化合物例えば、中間体化合物を合成する方法を提供する。脱離基は本明細書に記載のとおりである。いくつかの実施形態において、脱離基は臭化物などのハライドである。いくつかの場合において、化合物は、容易に脱離基へ転換され得る部分例えば、ヒドロキシルを含む。例えば、化合物は、p-トルエンスルホニルクロリドとの反応でトシレート基に転換されるヒドロキシル基を含み得る。他の実施形態において、化合物は、光延化学を用いてホスフィン例えば、トリフェニルホスフィン、TPPおよびジエチルアゾジカルボキシレートDEADで処理されて脱離基を形成し得るヒドロキシル基を含み得る。一組の実施形態において、方法は、ヒドロキシル基を脱離基に転換するステップを含む。例えば、方法は、ヒドロキシル基をハライド例えば、臭化物などの脱離基で置換するステップを含み得る。いくつかの実施形態においては、ヒドロキシル基で置換されている化合物がハロゲン化剤に露出される。いくつかの場合において、ハロゲン化剤は、三臭化リン、二臭化ピリジニウム、または、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせなどの臭素化剤である。一組の実施形態において、臭素化剤は三臭化リンである。ハロゲン化反応は1種以上の溶剤の存在下で実施され得る。いくつかの実施形態において、溶剤は、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンまたはトルエンなどの有機溶剤である。一組の実施形態において、用いられる溶剤はジクロロメタンである。いくつかの場合において、ハロゲン化反応混合物は、0°C~約200°Cの範囲のいずれかの温度に、一定の時間で加熱または冷却される。いくつかの実施形態において、溶液は、約20°C~約100°Cの範囲の温度に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、間の温度を含めて、約20°C、約30°C、約40°C、約50°C、または、それ以上に加熱される。いくつかの実施形態において、ハロゲン化反応混合物は20°Cで維持される。反応は、特定の温度で、10分間以下、30分間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、10時間以上の一定の時間の間加熱/冷却/保持され得る。実施形態の他の組において、反応混合物は20°Cで30分間保持される。他の温度および反応時間もまた用いられ得ることが理解されるべきである。造影剤前駆体の合成は、開環反応、還元反応、保護/脱保護反応等を含む他の反応を含み得る。いずれかの反応の後、本明細書に記載の化合物例えば、中間体、生成物は、1回以上の精製ステップに供され得る。精製および単離は、クロマトグラフィのような分離技術、または、技術分野において公知である種々の分離技術の組み合わせを含む当業者に公知の方法を用いて実施され得る。いくつかの実施形態において、カラムクロマトグラフィーは、固体相としてのシリカまたはアルミナと、溶離液としての溶剤または溶剤の混合物と共に用いられて生成物を採収する。いくつかの場合において、溶離液は、非極性溶剤と極性溶剤との混合物を含み得る。例えば、溶離液は、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物を含み得る。いくつかの場合において、合成または特定の反応は、精製を必要とせずに実施されてもよい。いくつかの実施形態において、化合物または中間体は再結晶を用いて精製されればよく、このプロセスは、生成物の所望のレベルの純度が得られるまで繰り返されてもよい。一実施形態においては、化合物または中間体は少なくとも1回、2回、3回または4回以上再結晶されて所望のレベルの純度が達成される。例えば、化合物または中間体は、50、80、85、90、95、97、98、98.5または99.8以上の純度で入手され得る。再結晶は、単一の溶剤、または、溶剤の組み合わせを用いて達成され得る。いくつかの場合において、再結晶は、高温で化合物または中間体をヘキサンなどの溶剤中に溶解させ、次いで、溶液を冷却して沈殿物を生成させることにより達成される。特定の実施形態において、化合物はヘキサンから再結晶される。いくつかの実施形態には開環反応が関与していてもよい。例えば、開環反応は、任意により触媒の存在下に環を含む化合物を求核剤に露出させることで実施され得る。いくつかの実施形態において、求核剤は水和物例えば、H-であり得る。いくつかの実施形態において、開環反応は、ジルコニウム塩化物などの金属含有触媒の存在下に実施され得る。いくつかの実施形態において、方法は、式V:式中:Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;およびR2は水素またはハライドである、を含む化合物を求核剤またはラジカル種と反応させて、式VI、を含む化合物を生成するステップを含む。いくつかの実施形態は、式Vを含む化合物の求核剤への露出を含む。いくつかの実施形態において、求核剤は水素化物イオン例えば、H-である。いくつかの場合において、化合物を反応させるステップは化合物を水素化ジイソブチルアンモニウムDIBAL-Hと接触させるステップを含む。開環反応はまた、ラジカル反応を介して行われ得る。例えば、式Vを含む化合物は、式VIを含む化合物を生成するために、水素ラジカル例えばHなどのラジカル種に露出され得る。いくつかの実施形態において、ラジカル種は、SmI2などの触媒により生成され得る。いくつかの実施形態においては、式VIを含む化合物を合成するための方法が提供されている。例えば、エーテル化反応は式VaおよびVb:を含む化合物間で実施されて、式:式中:R1は、任意により置換されているアルキルであり;およびR2は水素またはハライドであるを含む生成物が形成される。例えば、式:を含む化合物間のエーテル化反応は、式:の生成物を形成する。このエーテル化反応は、本明細書に記載のとおり実施され得ると共に、任意により相間移動触媒の存在下における、塩基例えば、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、テトラメチル水酸化アンモニウムへの露出を含み得る。いくつかの実施形態において、エーテル化反応は、水酸化ナトリウムおよびベンジルトリエチル塩化アンモニウムへの露出を含む。いくつかの場合において、エーテル化反応は、相間移動触媒およびイオン性液体の存在下で実施される。一組の実施形態において、光延条件下例えば、PPh3およびDEADでの、式VcおよびVb:を含む化合物間のエーテル化反応は、式:式中、R1は、任意により置換されているアルキルであり;およびR2は水素またはハライドであるを含む生成物を形成する。例えば、光延条件下例えば、PPh3およびDEADでの、式:を含む化合物間のエーテル化反応は、式:を含む生成物を形成する。いくつかの実施形態は、式VII:を含む化合物の合成をさらに含み得、式中、Raは、水素、ヒドロキシル、ハライド例えば、塩化物、O-アルキル、O-ヘテロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、S-アルキル、S-ヘテロアルキル、S-アリール、S-ヘテロアリール、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得、これらのいずれかは任意により置換されていてもよい。いくつかの場合において、Raは、O-メチル、O-エチル、O-プロピル等などのO-アルキルである。いくつかの実施形態において、RaはO-メチルである。例えば、方法は、酸の存在下での式VIIを含む化合物が生成される4-ホルミル安息香酸メチルとエチレングリコールとの反応を含み得る。式VIIを含む化合物は、例えば、脱離基を化合物に組み込むためにさらに反応され得る。いくつかの場合において、脱離基はヒドロキシル基である。一組の実施形態において、Raはメチルであると共に、カルボキシ基は、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウム水和物または水素化ホウ素リチウムなどの還元剤で処理されてベンジル型アルコールが生成される。図5は、開環反応を用いてアルコール15を合成する例示的実施形態を示す。第1のステップは、酸の存在下でのエチレングリコールとの反応を介した、エーテル4-ホルミル安息香酸メチルまたは4-ホルミル安息香酸の対応するアセタールへの転換を含む。いくつかの実施形態において、4-ホルミル安息香酸メチルおよびエチレングリコールは、トルエンスルホン酸およびトルエンの存在下で反応される。溶剤は、共沸蒸留を用いて還流で加熱されて、反応が完了するよう操作するために生成されるすべての水が除去され得る。次いで、誘導された酸またはエステル19は、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウム水和物、水素化ホウ素リチウム例えば、エステル用またはボラン例えば、酸用でベンジルアルコール20に還元され得る。いくつかの場合において、水素化アルミニウムリチウムまたはナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウム水和物が還元剤として用いられ得る。次いで、ベンジルアルコール20が本明細書に記載のとおりエーテル化反応を介してジクロロピリダジノン11と反応されて化合物21が得られ得る。例えば、エーテル化反応は、特にこれらに限定されないが、ベンジルトリエチル塩化アンモニウムなどの多様な相間移動触媒の存在下で、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムと共に実施され得る。一組の実施形態において、エーテル化反応は、ジメチルホルムアミド中における炭酸セシウムの使用を含む。実施形態の他の組において、エーテル化反応は、トルエン中における1~10ベンジルトリエチル塩化アンモニウムに伴う水酸化ナトリウムの使用を含む。次いで、化合物21のアセタール環が、水素化ジイソブチルアンモニウムDIBAL-Hを用いて対応するアルコール15に開環される。いくつかの場合において、開環反応は、金属含有触媒例えば、ジルコニウム塩化物または有機触媒例えば、9-ボラビシクロノナン9-BBNダイマーなどの触媒の存在下で実施され得る。いくつかの場合において、開環反応の構成成分は、約-78°C~約200°Cのいずれかの温度に一定の時間かけて加熱または冷却される。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約-78°C~約室温のいずれかの温度で保持され得る。いくつかの場合において、反応混合物は、間の温度すべてを含む、約-60°C、約-50°C、約-40°C、約-30°C、約-20°C、約-10°C、約0°C、または、それ以上で保持され得る。いくつかの実施形態において、開環反応混合物は-40°Cで保持され得る。いくつかの実施形態において、開環反応混合物は室温で保持され得る。反応は、特定の温度で、約10分間、約30分間、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約10時間、または、これらの間のいずれかの時間、それ以上などの一定の時間加熱/冷却/保持され得る。実施形態の他の組において、反応混合物は、約-40°Cで約1時間保持され得る。他の温度および反応時間もまた用いられ得ることが理解されるべきである。化合物16の精製は、クメンおよび/または酢酸イソブチルからの連続的な再結晶化により実施され得る。例えば、実施例37Eを参照のこと。図6に示されている方法を用いて、4-ホルミル安息香酸メチルから開始されるアルコール15の合成の全収率は、精製にクロマトグラフィを用いて、または、用いずに、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40または少なくとも50であり得る。いくつかの場合において、4-ホルミル安息香酸メチルから開始されるアルコール15の合成の全収率は、精製にクロマトグラフィを用いずにおよそ50である。本明細書に記載の造影剤前駆体を合成する方法のいずれかは、式VIII:を含む化合物を脱離基を含む試薬に露出させて、式IX:式中、Wは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり;R1は、任意により置換されているアルキルであり;R2は水素またはハライドであり;およびLは脱離基であるを含む化合物を形成する操作をさらに含み得る。いくつかの場合において、試薬はスルホネート含有種であり、脱離基はスルホネート含有基例えば、造影剤のスルホネート含有前駆体である。いくつかの実施形態において、スルホネート含有基は、メシレート、トシレートまたはトリフレートである。一組の実施形態において、スルホネート含有基はトシレートである。脱離基の追加の例は本明細書に記載のとおりである。例えば、式:を含む化合物を脱離基を含む反応体に露出させる操作で、式:式中、R1、R2およびLは本明細書に記載のとおりであるを含む生成物が形成される。一実施形態においては、式:を含む化合物をトシレート基を含む反応体に露出することで、式:を含む生成物が形成される。本明細書に記載の造影剤前駆体を合成するステップのいくつかの実施形態は、新規な化合物例えば、中間体を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、構造:を含む。造影剤の例示的方法および用途いくつかの実施形態において、本発明は、造影剤1を含む組成物または配合物を被験者に注入、点滴またはいずれかの他の公知の方法によって投与するステップ、および、対象となる被験者の領域を造影するステップを含む、被験者において造影する方法を含む造影方法に関する。本明細書に記載されているとおり、2-t-ブチル-4-クロロ-5-[4-2-18Fフルオロエトキシメチル-ベンジルオキシ]-2H-ピリダジン-3-1または造影剤1は、式:を含む。造影剤1は、電子移動鎖のミトコンドリア複合体Iに高い親和性をもって結合する。造影剤1は、心筋層における高密度のミトコンドリアにより、心臓に対する選択的な摂取を示す。関心領域としては、これらに限定されないが、心臓、心血管系、心臓血管、血管例えば、動脈、静脈脳および他の器官が挙げられ得る。血流、心臓壁運動等などの対象となるパラメータを、本発明の方法および/またはシステムを用いて造影し、検出することが可能である。本発明のいくつかの態様においては、心筋灌流を含む灌流を評価するための方法が提供されている。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、a被験者に、造影剤1を含む組成物を投与するステップ、および、b被験者の少なくとも一部分の少なくとも1つの画像を取得するステップを含む。いくつかの場合において、取得するステップは、被験者の少なくとも一部分における造影剤1の分布を可視化する陽電子放出断層撮影PETを採用する。当業者により理解されるであろうとおり、本発明の方法を用いる造影は、被験者の全身造影、または、対象となる被験者の特定の身体領域または組織の造影を含み得る。例えば、被験者が心筋虚血を患っていることが分かっている場合、または、心筋虚血の疑いがある場合には、本発明の方法を用いて被験者の心臓が造影され得る。いくつかの実施形態において、造影は、心臓に限定され得、または、心臓およびその関連する血管系を含み得る。本発明のいくつかの実施形態においては、疾患もしくは状態を診断するまたはその診断を補助する方法、疾患もしくは状態の処置の効力を査定する方法、または、既知であるか疑いのある心血管系疾患または状態の被験者において造影する方法が提供されている。心血管系疾患は、心臓、または、血管系から養分を得ている他の器官もしくは組織のいずれかの疾患であることが可能である。血管系は、冠動脈、および、末梢血管系および脳に栄養分を供給するすべての末梢動脈、ならびに、静脈、細動脈、細静脈および毛細血管を含む。心血管系疾患の例としては、冠動脈疾患、心筋梗塞、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全、心筋症先天性または後天性、不整脈または弁膜性心疾患などの心臓の疾患が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法は、冠動脈疾患および/または心筋灌流の監視および計測に有用である。例えば、本明細書に記載の方法は、冠動脈疾患の在不在および/または心筋梗塞の在不在を判定することが可能である。心臓の状態は、疾患によるものではなく例えば、外傷性傷害、外科的傷害といった傷害による損傷を含み得る。いくつかの場合において、本発明の方法は、心筋虚血のパラメータまたは在不在、安静時Rおよび/または負荷時S心筋血流量MBF、冠動脈血流予備能CFR、冠動脈疾患CAD、左心室駆出率LVEF、収縮末期用量ESV、拡張末期用量EDV等を測定するステップを含み得る。いくつかの場合において、本発明の方法が適用される被験者は、心筋虚血または心筋梗塞を示唆する徴候または症状を有し得る。いくつかの場合において、本発明の方法は、被験者の疾患のリスクが高いことを示す早期または前疾患状態を特定するために用いられることが可能である。いくつかの事例においては、本発明の方法は、被験者における心筋梗塞または心臓死などの将来的な心イベントのリスクを判定するために用いられることが可能である。本発明の造影方法は、心筋虚血障害もしくは状態を有していると既に診断された被験者、または、このような状態の履歴もしくは診断を有していない被験者における心筋虚血を検出するために用いられることが可能である。他の事例において、本発明の方法は、心筋虚血障害もしくは状態の診断をもたらすか、または、その診断を補助する計測値を得るために用いられることが可能である。いくつかの事例においては、被験者は、心筋虚血障害または状態に対する薬物治療を既に受けていてもよく、一方で、他の事例においては、被験者は心筋虚血に対する治療を受けていなくてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、疾患または状態に対する処置の効力を査定するために用いられることが可能である。例えば、心臓は、被験者の心臓に作用している状態の処置の前、最中、および/または、その後に、本発明の造影剤を用いて可視化されることが可能である。このような可視化は、疾患または状態を査定するため、および、例えば治療、手術、投薬といった被験者に対する処置レジメンの選択を補助するために用いられ得る。PET造影剤は、高い初回循環抽出率を有し得ると共に、広い範囲にわたって区域心筋血流を辿ることが可能である。これらの特質により、冠動脈血流予備能のより低レベルの低下の検出、および、絶対的心筋血流量MBFの正確な推測が可能とされ得る。本発明のPET造影剤はこれらのおよび他の特性を提供すると共に、地域のPET放射性医薬局から単位投与量でも入手可能であり、現場でのサイクロトロンまたは高価なRb-82ジェネレータに対する必要性が排除される。本発明のいくつかの実施形態において、造影剤1は、陽電子放出断層撮影PET、または、特にこれらに限定されないが、SPECT造影法を含む他の造影方法との組み合わせで造影剤として用いられる。本発明のいくつかの実施形態においては、造影剤1が被験者に投与され、および、PETを用いて被験者における像が形成される。当業者には公知となるであろうとおり、PETは、一定期間にわたって、単一の被験者における一連の画像および計測値の入手を可能とする非侵襲性の技術である。本発明の方法において用いられるPET造影は、公知のシステム、方法および/またはデバイスを用いて実施され得る。本発明のいくつかの実施形態において、PET造影は心臓造影システムを用いて実施される。心臓造影システムは、PET造影機能および造影機能を駆動するよう構成された制御ユニットを備えて、被験者への造影剤1の投与の前、その最中および/またはその後に、被験者の一部分でPET造影手法を実施し得る。いくつかの場合において、制御ユニットは、PET造影手法が実施されるよう造影機能を駆動するよう構成されている。制御ユニットは、コンピュータシステムおよび/またはソフトウェアを備えていてもよい。このような事例において、コンピュータシステムは、画像を取得および/または解析するための要求された方法を実行するようプログラムまたは構成されていればよい。さらに、システムは、機器により読み取り可能であるデータ保存装置を備えていてもよく、これにより、機器により実行可能な1セットの命令が具体化されて画像を取得および/または解析するための要求された方法が実施されてもよい。投与されるべき造影剤の有用な投与量、および、特定の投与モードは、本明細書に記載のとおり、および、当業者には容易に明らかとなるであろうとおり、年齢、重量および造影される特定の領域、ならびに、用いられる特定の造影剤、意図される診断上の使用、および、例えば懸濁液、エマルジョン、微小球、リポソーム等といった配合物の形態などの要因に応じて様々である。いくつかの実施形態において、造影剤は低投与量で投与され、投与量は望ましい診断上の効果が達成されるまで増やされる。一実施形態においては、上記の造影剤は、静脈注射によって、通常は生理食塩水溶液中で、約0.1~約100mCi/70kg体重の投与量および、この範囲内における投与量範囲および特定の投与量のすべての組み合わせおよびサブコンビネーション、または、約0.5~約50mCiまたは約0.1mCi~約30mCiまたは0.5mCi~約20mCiで投与され得る。核医学造影剤として使用するために、静脈注射により投与される造影剤、投与量は、約0.1pmol/kg~約1000pmol/kgならびに、この範囲内における投与量範囲および特定の投与量のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションの範囲であり得、ならびに、いくつかの実施形態においては、150pmol/kg未満であり得る。造影システムおよびその構成要素は当業者に公知であろう。例えばSiemensBiograph-64スキャナといった、多くの造影システムおよび構成要素例えば、カメラ、画像解析用ソフトウェア等が公知であると共に市販されている。画像の撮影の最中の患者の動きによって空間的なぶれおよび人為的な結果が生じてしまう可能性があるために、灌流静止画像における動きを低減させるか排除するいずれかの技術、ソフトウェアまたは器具が本発明の方法において用いられ得る。本発明のいくつかの実施形態において、画像は、リスト方式で取得されてもよく、および、静止画像、動画像または同期画像であってもよい。画像の取得に適切な期間は当業者によって判定されることが可能であると共に、心臓造影システム、造影剤例えば、投与される量、造影剤の組成、被験者のパラメータ、関心領域に応じて様々であり得る。本明細書において用いられるところ、画像を取得する期間または撮像期間は、単一の連続した画像を得るための時間であり得、または、1つ以上の個々の独立した画像を得る間の期間であり得る。それ故、画像撮影時間は、被験者の1つ以上の領域の1つ以上の画像が撮影される間の時間であることが可能である。本発明のいくつかの実施形態において、被験者への本発明の造影剤の投与後の画像撮影時間は、約30秒~約60分間、約1分~約30分間、約5分間~約20分間、または少なくとも約1分、約3分間、約5分間、約6分間、約7分間、約8分間、約9分間、約10分間、約15分間、約20分間、約30分間、約45分間、約60分間、または、それ以上であり得る。例えば、安静時/負荷時造影プロトコルにおいては、少なくとも2つの画像撮影する期間があり、少なくとも1つは安静時セグメントに対応していると共に、少なくとも1つが負荷時セグメントに対応している。いくつかの実施形態において、造影は、造影期間にわたって連続的であり得るか、または、画像は、周期的または同期造影における場合のように間隔をおいて撮影されてもよい。本発明のいくつかの態様において、同期撮影は、造影剤1などの方法によって調製された造影剤が投与された被験者から画像を取得するために用いられる。同期造影は、本発明の種々の態様において用いられることが可能であり、例えば、被験者の鼓動している心臓の画像を提供し得、および、心臓がどの程度良好に鼓動しているかの機能的な評価を実現するために用いられ得る。同期造影は、画像撮影時間の最中に特定の間隔で、被験者から個別の画像を取得することにより実施されることが可能である。同期造影の非限定的な例は、画像撮影時間が約10分間の長さである場合、その10分間の間に反復的な間隔で画像が取得される事例である。この間の画像の撮影頻度は撮影者によって設定されることが可能であり、例えば、頻度は、少なくとも約1msec、約5msec、約10msec、約20msec、約50msec、約100msec、約125msec、約250msec以上毎であることが可能である。間隔の長さは心臓のR波などのイベントにより開始されるよう撮影者によって設定され、この間隔の長さは、R波間隔に対しては、所望される時間区分の数/R波により定義される。当業者は、同期画像撮影のコンセプトおよび方法に精通しているであろうと共に、既知の方法を用いて、造影剤1を造影剤として用いて同期画像を得ることが可能である。同期造影における画像撮影は特定の間隔で開始されることが可能であり、例えば、画像撮影は、心臓のEKGを利用して開始されることが可能である。非限定的な例においては、R波-同期走査で画像の撮影が開始されてもよく、心臓の1回のR波と次のR波との間の時間の平均長が保存可能である。次いで、収集される画像の数を決定することが可能である。例えば、125msecで第1の画像、250msecで第2の画像、375msecで第3の画像等が撮影可能であるすなわち、R間隔での画像は125msec間隔で撮影され得る。次のR間隔が始まる際に画像の収集がリセットされ、次いで、画像データが、そのR間隔開始時間から125msecで第1の画像、次いで、そのR間隔開始時間から250msecで収集された第2の画像等として取得される。それ故、各R間隔の間に、画像撮影が一連の画像の画像の最初のものに追加されて、R間隔の各々の開始時にゼロ時間がリセットされながら、所望の頻度で一連の画像が収集することが可能であるよう、一連の連続した画像に漸増していくこととなる。撮影された同期画像は、心臓の動きの画像をもたらすために用いられることが可能であると共に、心臓壁厚さ、心臓の1つ以上の部分が動いていないか、または、拍動している例えば、壁運動異常かどうかに関する情報を提供することが可能である。同期造影を使用することで、駆出率などの心臓の灌流を評価し、ならびに、壁運動の低減、欠如、奇異性または非同期性を可視化および特定するためのデータが提供され得る。同期造影を使用することで、心筋灌流のアセスメントを向上し、心機能を評価し、ならびに、非同期壁運動を可視化および特定するためのデータもまた提供され得る。いくつかの場合においては、PET造影を用い、心筋虚血の代謝結果を実証するこの技術の機能を介して心筋生存能を査定し得る。PET造影を用いることで、血管再生後に改善する可能性のある心筋のセグメントを特定することが可能である。いくつかの場合においては、PET造影を冠動脈疾患の検出に用い得ると共に、トレッドミル運動負荷テストを行うことができない被験者への代替的なテストとされることも可能である。いくつかの実施形態において、負荷試験法例えば、薬理学的負荷、運動負荷を本発明の方法を用いるPETと一緒になって採用して、造影剤の点滴の最中に心機能の1つ以上のパラメータを定性的または定量的に査定し得る。例えば運動または薬理学的負荷を用いる負荷を誘導させるための薬剤および方法は技術分野において周知である。負荷の好適な誘導は、確立されている、既知の薬剤および方法を用いて実施されることが可能である。本発明の方法を用いて有用に計測される機能としては、これらに限定されないが、種々の実施形態においては、心筋灌流の造影、心室機能の造影または計測、および、冠動脈血流速度の計測が挙げられる。いくつかの場合において、被験者の心臓を造影する方法は、被験者が安静にしている間に造影剤1の第1の投与量を被験者に投与するステップ、心臓の少なくとも1つの第1の画像を取得するステップ、続いて、被験者に負荷を与えるステップ例えば、運動負荷または薬理学的負荷、および、負荷の期間中に造影剤1の第2の投与量を被験者に投与するステップ、ならびに、心臓の少なくとも1つの他の画像を取得するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、安静時/負荷時プロトコルにおける運動-誘導負荷の最中に用いられる造影剤1の投与量は、薬理学的-誘導負荷に必要とされる量よりも多く、運動-誘導負荷時投与量対薬理学的-誘導負荷時投与量の比は、約1.2以上、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または、それ以上である。薬理学的負荷に関して、安静時/負荷時造影方法を含む本発明のいくつかの実施形態においては、薬理学的負荷の最中に造影のために投与される造影剤1の投与量は、安静時の造影のために投与される造影剤1の投与量の少なくとも2倍である。運動負荷に関して、安静時/負荷時造影方法を含む本発明のいくつかの実施形態においては、運動誘導負荷の最中に造影のために投与される造影剤1の投与量は、安静時の造影のために投与される造影剤1の投与量の少なくとも3倍である。本発明のいくつかの実施形態においては、最初の安静時の造影、これに続く、負荷を伴う造影に関して、安静時に投与される造影剤1の投与量は、負荷時に投与される造影剤1の投与量よりも少なくなる。いくつかの場合において、本発明の造影方法は、本明細書に記載のとおり、1日例えば、約24時間未満、約12時間未満、約6時間未満、約4時間未満、約2時間未満、約1時間未満で完了し得る。他の事例において、この方法は、例えば、約24時間超、約36時間または約48時間といったより長い期間で完了してもよい。造影剤1は、例えば、薬学的に許容可能な形態といったいずれかの好適な形態で提供され得る。いくつかの場合において、造影剤1は、薬学的に許容可能な組成物中に含まれる。いくつかの実施形態において、造影剤1は、エタノール、アスコルビン酸ナトリウムおよび水を含む組成物として提供される。いくつかの場合において、組成物は、20重量未満のエタノール、15重量未満のエタノール、10重量未満のエタノール、8重量未満のエタノール、6重量未満のエタノール、5重量未満のエタノール、4重量未満のエタノール、3重量未満のエタノール、または、それ未満のエタノールを含む。いくつかの場合において、組成物は、100mg/mL未満、75mg/mL未満、60mg/mL未満、50mg/mL未満、40mg/mL未満、30mg/mL未満、または、それ未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む。特定の非限定的な実施形態において、造影剤1は、4未満のエタノールおよび50mg/mL未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む水溶液として提供される。注入用の造影剤1組成物は注入シリンジ中に調製され得る。造影剤1は、放射性医薬局例えば、本明細書に記載の方法を用いておよび/またはPET生産センターにより調製されて、投与のために医療従事者に提供されてもよい。本発明のいくつかの態様において、造影剤1は、例えば、シリンジまたは他の容器中に、≦50mg/mLの水中のアスコルビン酸ナトリウム、≦4重量のエタノールおよび約1~14mCiの造影剤1と共に提供される。造影剤1の量は、安静時または負荷時投与量が投与されるかに応じて様々であり得る。例えば、造影剤1は、負荷時投与量投与における使用のためのシリンジまたは容器においては、安静時投与における使用のためのシリンジにおける場合よりも多量に提供されていてもよい。造影剤1の投与量は、実際上の投与量体積を達成するために必要な場合には、生理食塩水で希釈されてもよい例えば、本明細書に記載のとおり。例えば、造影剤1の放射能濃度が過剰に高く、被験者に対する適切な投与量のために0.1mLしか必要とされない場合、0.5mL~4mL以上の投与用の造影剤1溶液をシリンジが含有するよう、溶液を例えば無菌生理食塩水で希釈することが可能である。本発明のいくつかの実施形態において、造影剤1に対する注入体積は、0.5~5ml、1~4ml、2~3ml、少なくとも0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml以上である。当業者は、どのようにして造影剤1を希釈して、投与のための投与量体積を十分にもたらすかを認識しているであろう。本発明のいくつかの態様において、造影剤1は、バイアル、ボトルまたはシリンジなどの容器中に提供されると共に、必要に応じて、投与用のシリンジなどの好適な容器中に移されてもよい。吸着性のプランジャーチップを備えるシリンジは、注入後においても、シリンジ中に造影剤1活量を10~25残留させてしまう場合がある。3mLもしくは5mLNORM-JECTHenkeSassWolf,Dudley,MAなどの吸着性のプランジャーチップを備えていないシリンジ、または、吸着性のプランジャーチップを備えていない他の同等のシリンジが用いられ得る。シリンジにおける吸着を低減させることで、シリンジから移されて、本発明の方法において被験者に投与される造影剤1の量を高めることが可能である。本発明の方法において用いられるシリンジは、造影剤1を含んでいると共に、非吸着性であるか、または、低吸着性のシリンジであり得る。いくつかの実施形態において、非吸着性または低吸着性シリンジは、造影剤1の吸着が低減するよう被覆されるか処理されたシリンジである。いくつかの実施形態において、非吸着性または低吸着性のシリンジは、吸着性のプランジャーチップを備えていないシリンジである。いくつかの実施形態において、本発明で併用されるシリンジは、含有する造影剤1の20未満、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0.5を吸着する。本発明の特定の態様において、造影剤1を含有するシリンジは、ゴムまたはラテックス製のチップをプランジャーに備えていない。いくつかの場合において、本発明の方法において用いられるシリンジは、シリンジが含有する造影剤1の20未満、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0.5を吸着するプランジャーを備えている。本発明のシリンジはまた、アスコルビン酸ナトリウム、エタノールおよび水を含んでいてもよく、ならびに、本発明の特定の実施形態は、造影剤1を、4未満のエタノールおよび50mg/mL未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む溶液中にを含有するシリンジを含む。本発明のシリンジは、ラテックスフリー、ゴムフリーおよび/または潤滑剤フリーであるシリンジであり得る。本発明のシリンジは、造影剤1を約1.5~約14mCiの量で含有し得る。本発明のシリンジは、約20mCi以下の造影剤1を含有し得る。造影剤1を含む組成物の構成成分は、被験者への投与モードに応じて選択され得る。本発明の造影剤を所望の組織、細胞、器官または体液に効果的に送達させる種々の投与モードは当業者に公知であろう。いくつかの実施形態において、造影剤は、当業者に公知の方法を用いて、静脈内に投与例えば、静脈内大量注入される。本明細書において用いられるところ、被験者に投与される投与量は、被験者の身体に入る例えば造影剤1といった造影剤の量を意味する。いくつかの実施形態において、シリンジ、チューブ、針、カテーテル、または、造影剤の被験者への投与にもしくは用いられた他の器具の中への造影剤1などの造影剤の部分的な残留などの要因により、投与のために準備されたシリンジまたは他の器具中にあると計測または測定される造影剤1などの造影剤の量は、被験者に投与される投与量中の量よりも多くてもよい。いくつかの実施形態において、造影剤の注入に続いて、造影剤1の投与に用いたものと同一のチューブ、針、ポート等を用いて、通常の生理食塩水が被験者にフラッシング注入される。フラッシングは、造影剤1を投与した直後に、または、投与から1分間以下、2分間、3分間、5分間以上後に実施され得る。フラッシング用の生理食塩水または他の薬剤の体積は、5ml以下、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml以上であり得る。当業者により理解されるであろうとおり、シリンジまたは他の容器を用いて造影剤1が投与される実施形態において、被験者に投与される造影剤1の実際の量は、容器中に残留している造影剤1に対して補正され得る。例えば、容器、ならびに、容器から、および、被験者に造影剤を運んだチューブおよび針、または、送達機器中に残留している放射活性の量は、造影剤が被験者に投与された後に測定することが可能であり、開始時の放射活性の量と投与後に残留している量との差が、被験者に送達された量を示している。いくつかの場合において、容器または注入デバイス例えば、カテーテル、シリンジは、造影剤1が投与された後に溶液例えば、生理食塩水溶液ですすがれてもよい。本発明のいくつかの実施形態において、所与の時間にわたる被験者に投与される造影剤1の総量は、例えば、1回の処置で、約50mCi以下、40mCi以下、30mCi以下、20mCi以下、18mCi以下、16mCi以下、15mCi以下、14mCi以下、13mCi以下、12mCi以下、10mCi以下、8mCi以下、6mCi以下、4mCi以下、2mCi以下、1mCi以下、0.5mCi以下である。投与される総量は、1分間以下、10分間、30分間、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、48時間以上の所与の時間内に被験者に投与される1回の投与量または複数回の投与量に基づいて判定され得る。放射線量の研究に基づいて、被験者に投与される望ましい最大投与量は、当業者により理解されるであろうとおり、放射線量を、危険臓器に対して約5rem、および/または、約1rem実効線量ED以下に制限する造影剤1の量の判定に基づき得る。特定の実施形態において、投与される造影剤1の望ましい最大投与量または総量は、30分間以下、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、48時間以上の時間にわたって、約25mCi以下または約14mCi以下である。いくつかの実施形態において、被験者に投与される造影剤1の最大投与量は3.5μg/体重50kg/日未満であり得る。換言すると、本発明のいくつかの実施形態において、被験者に投与される造影剤1の最大投与量は、約0.07μgの造影剤1/体重1kg/日未満であり得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、被験者に第1の投与量例えば、安静時投与量の造影剤1を被験者が安静時にある間に投与するステップ、および、第1のPET造影手法例えば、PET安静時造影手法を実施するステップ、および、被験者の一部分の少なくとも第1の画像を取得するステップを含む。いくつかの場合においては、被験者が安静時にある間に造影剤1などの造影剤を投与した後、被験者は負荷に供され得、および、この負荷の最中に、造影剤1などの造影剤が第2の投与量例えば、負荷時投与量で被験者に投与され、および、第2のPET造影手法例えば、PET負荷時造影手法が被験者に実施され、および、被験者の一部分の少なくとも1つの他の画像が撮影され得る。上記は、安静時-負荷時テストと称され得る方法の一例である。第1のPET造影手法の完了と第2の造影剤投与量の投与との間の時間が待ち時間と称される。いくつかの場合において、安静時-負荷時テストは、48時間未満、36時間未満、24時間未満、12時間未満、6時間未満、5時間未満、4時間未満、3時間未満、2時間未満、1時間未満、30分間未満、または、それ以下の時間の間に完了し得る。いくつかの実施形態において、第1の投与量において、安静時に被験者に投与される造影剤1の量例えば、安静時-負荷時テストにおける安静時投与量は、約1mCi~約5mCi、約2mCi~約4mCi、約2.5mCi~約3.5mCiまたは約3mCiである。第1の投与量の造影剤1の投与に続いて、PET造影手法が実施され得、および、少なくとも1つの第1の画像が被験者の少なくとも一部分で撮影され得る。いくつかの場合において、負荷の最中に被験者に投与される造影剤1の量は、安静時に被験者に投与される造影剤1の量に基づいていてもよい。換言すると、負荷中の投与は、少なくとも部分的に、投与比DR例えば、負荷-投与量対安静時-投与量の比に基づいていてもよい。DRは当業者に公知であろうとおり数多くの要因に応じていてもよく、いくつかの場合においては、被験者に負荷を誘導する方法に応じていてもよい。いくつかの場合において、DRは、1~5、1~4、1~3、2~5または2~4である。いくつかの場合において、DRは、少なくとも1、少なくとも1.5、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4または少なくとも5である。いくつかの場合において、DRは、造影剤の第1の投与量よりも2.5~5.0または2.5~4.0または3.0~4.0または3.0~5.0倍大きい。いくつかの場合において、運動負荷に供される被験者に必要とされるDRは、薬理学的負荷に供される被験者に用いられるDRおよび/または時間間隔よりも大きい。これは、部分的に、運動に伴う放射活性の正味での心筋摂取が低いことに起因し得る。いくつかの場合において、運動負荷に供した被験者に採用したDRは、待ち時間が少なくとも15分間、30分間、1時間、1.5時間、2時間等である実施形態においては、2~4、2.5~3.5または少なくとも3.0、少なくとも3.5、少なくとも4.0以上である。いくつかの場合において、薬理学的負荷に供した被験者に採用したDRは、待ち時間が、少なくとも15分間、30分間、1時間、1.5時間、2時間等である実施形態においては、1~3または1.5~2.5または少なくとも2.0、少なくとも2.2、または少なくとも2.5以上である。特定の実施形態において、薬理学的負荷に供した被験者について、少なくとも15分間または少なくとも30分間の待ち時間に対して少なくとも2.2のDRが採用され、および/または、運動負荷に供した被験者については、少なくとも30分間または少なくとも1時間の待ち時間に対して少なくとも3.0のDRが採用される。いくつかの場合において、造影剤は、約2.0mCi~約3.5mCiまたは2.4mCi~約2.9mCiまたは約2.5mCi~約3.0mCiまたは約2.5mCi~約3.5mCiである。特定の実施形態において、薬理学的負荷例えば、アデノシンまたはリガデノソンの投与により誘導された血管拡張剤負荷に関して、約2.9mCi~約3.4mCirestの投与量が安静の最中に提供され、少なくとも約15分間または少なくとも約30分間の待ち時間を伴って、安静時投与量の約2.0~約2.4倍の投与量が負荷の最中に提供される。いくつかの場合において、造影剤の第2の投与量は、約5.7mCi~約6.2mCiまたは約6.0mCi~約6.5mCi、ならびに、約5.7mCi~約6.5mCiである。他の実施形態において、運動負荷については、約1.7mCi~約2.0mCiの投与量が安静の最中に提供されると共に、少なくとも約30分または少なくとも約60分間の待ち時間を伴って、安静時投与量の約3.0~約3.6倍の投与量が負荷の最中に提供される。いくつかの場合において、造影剤の第2の投与量は、約8.6mCi~約9.0mCiまたは約9.0~約9.5mCiまたは約8.6mCi~約9.5mCiである。他の実施形態において、薬理学的負荷については、約2.4mCi~約2.9mCiの投与量が安静の最中に投与されると共に、約5.7mCi~約6.2mCiの投与量が負荷の最中に投与され例えば、少なくとも約2のDR、ここで、待ち時間は少なくとも約15分間または少なくとも約30分間である。他の実施形態において、運動負荷については、約1.7mCi~約2.0mCiの投与量が安静の最中に投与されると共に、約8.6mCi~約9.0mCiの投与量が負荷の最中に投与され例えば、少なくとも約3のDR、ここで、待ち時間は、少なくとも30分間または少なくとも60分間である。特定の実施形態において、薬理学的負荷については、約2.9mCi~約3.3mCirestの投与量が安静の最中に提供されると共に、少なくとも15分間または少なくとも30分間の待ち時間を伴って、安静時投与量の2.0~2.4倍の投与量が負荷の最中に提供される。他の実施形態において、運動負荷については、約2.9mCi~約3.3mCiの投与量が安静の最中に提供されると共に、少なくとも30分または少なくとも60分間の待ち時間を伴って、安静時投与量の3.0~3.6倍の投与量が負荷の最中に提供される。さらに他の実施形態において、薬理学的負荷については、約2.5mCi~約3.0mCirestの投与量が安静の最中に提供されると共に、約6mCi~約6.5mCiの投与量が負荷の最中に提供される。さらに他の実施形態においては、運動負荷については、約2.5mCi~約3.0mCirestの投与量が安静の最中に提供されると共に、約9mCi~約9.5mCiの投与量が負荷の最中に提供される。いくつかの実施形態において、負荷の最中に投与するステップは、安静時造影手法が完了した後の一定期間内例えば、待ち期間に第2の投与量の投与を開始することを含む。いくつかの場合において、第2の投与量は、安静時造影手法が完了した後、少なくとも5分間、10分間、15分間、20分間、30分間、40分間、45分間、50分間、60分間、70分間、80分間、90分間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、または、それ以上の時間で投与され得る。いくつかの場合において、第2の投与量は、安静時造影手法の完了後、5分間~30日間、5分間~20日間、5分間~10日間、5分間~5日間、5分間~4日間、5分間~3日間、5分間~48時間、5分間~24時間、5分間~12時間、5分間~2時間、5分間~90分間、10分間~60分間の時間で投与される。本発明の方法における負荷テストについて、被験者は、当業者に公知の手法を用いて負荷に供されてもよい。いくつかの場合において、被験者は、運動負荷および/または薬理学的負荷を含む手法を用いて負荷に供されてもよい。薬理学的負荷は、血管拡張剤などの薬理学剤を被験者に投与するステップによって誘導され得る。有用な薬理学的負荷剤の例としては、これらに限定されないが、アデノシン、ドブタミン、ジピリダモール、リガデノソン、ビノデネソン、アパデネソンおよび他のアデノシンA2a受容体アゴニストが挙げられる。血管拡張剤などの薬理学的負荷を誘導する薬剤の投与および投薬は技術分野において周知であり、本発明の方法およびシステムとの併用に対して判定されることが可能であり。運動負荷は、トレッドミル、運動用自転車、手回しクランクまたは高い労作を介して被験者の心拍数を高めるのに好適な他の器具を用いて誘導され得る。本発明のいくつかの実施形態においては、安静時/負荷時方法が続く。安静時/負荷時方法においては、安静が最初でこれに負荷が続く順番で、安静期間および造影に、負荷期間および造影が続く。本発明の特定の実施形態において、負荷時/安静時方法が用いられ得る。負荷時/安静時方法においては、負荷が最初でこれに安静が続く順番で、負荷期間および造影に、安静期間および造影が続く。本発明のいくつかの態様において、造影剤1は、被験者において造影剤1を用いる造影のために負荷が誘導され、被験者のセッションの最中に安静時造影を行わない、負荷のみ法において用いられることが可能である。本発明のいくつかの実施形態において、造影剤1は、被験者は負荷時誘導を経ず、セッション中には安静時にのみ造影剤1を用いて造影が行われる安静時のみ法において用いられることが可能である。例示的なカセットおよび反応システムいくつかの実施形態においては、システム、方法、キットおよびカセットが造影剤例えば、造影剤1の合成のために提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤は、ディスポーザブルまたは使い捨てのカセットを備える自動反応システムを用いて調製され得る。カセットは、すべての非放射性試薬、溶剤、チューブ、バルブ、反応容器および他の装置、および/または、造影剤の所与のバッチの調製を実施するために必要な構成要素を備えていればよい。カセットにより、反応システムは、単にカセットを変えることにより、最低限の交差汚染のリスクで、多様に異なる造影剤を形成する汎用性を有することが可能とされている。カセットという用語は、自動反応システムの可動部の機械的動作が、カセットの外側すなわち、外部からカセットの作動を制御するよう、取り外し可能で、かつ、交換可能であるよう自動反応システムに固定されるよう設計されている一部品の装置を意味している。特定の実施形態において、カセットは直線配置のバルブを備えており、その各々は、セプタムでシールされたバイアルを針で穿刺することにより、または、気密性の対合ジョイントにより、種々の試薬、カートリッジ、シリンジおよび/またはバイアルを取り付け可能であるポートに接続されている。各バルブは、自動合成装置の対応する可動アームと接続するオネジ-メネジジョイントを有し得る。アームの外部回転は、自動反応システムにカセットが取り付けられている場合にバルブの開閉を制御することが可能である。自動反応システムの追加の可動部が、シリンジプランジャーチップを把持し、これにより、シリンジバレルを昇降させるよう設計されている。自動反応システムは、コントローラと、コントローラに電気的に連通している1つ以上の制御可能なバルブとをさらに備えていてもよい。自動反応システムはまた、コントローラと電気的に連通している、追加の容器、バルブ、センサー、ヒータ、加圧要素等を備えていてもよい。自動反応システムは、バルブの開閉、加熱、冷却、圧力レベル、流体動作、流速等を制御するための好適なソフトウェアを用いて、コントローラにより操作され得る。自動反応システムは、任意により、コンピュータ操作システム、ソフトウェア、制御装置等、または、他の構成要素を備えていてもよい。加えて、自動反応システムは、カセット用のマウントを備えていてもよい。自動反応システム例えば、求核性反応システムの例としては、これらに限定されないが、PET生産設備で通例利用可能である、ExploraGNまたはRNsynthesissystemSiemensMedicalSolutionsUSA,Inc.、GE-Tracerlab-MXsynthesissystemGEHealthcare、EckertZeiglerModular-LabSynthesissystem等が挙げられる。自動反応システムは、図9に概説されているとおり、特にこれらに限定されないが、18Fフッ化物種の調製、任意により溶液中での造影剤前駆体の提供例えば、本明細書に記載のとおり、例えば、アセトニトリル中の造影剤前駆体1、任意により合成モジュール中での放射性同位元素標識化反応例えば、18F種および造影剤前駆体の造影剤を形成する反応、精製例えば分取HPLCによる、溶剤交換例えばSepPakによる、滅菌ろ過、ならびに、容器への放出を含む数多くのステップを実施し得る。例えば、実施例9、10および11を参照のこと。いくつかの実施形態において、自動反応システムは、精製モジュールおよび/または配合モジュールと流体的に接続している反応モジュールを備えるカセットを利用していてもよい。図7および8は、造影剤を合成するための例示的な反応システムに関連する、反応モジュール、精製モジュールおよび/または配合モジュールを備えるカセットの概略図を示す。例えば、反応モジュールは、造影剤前駆体の造影剤への転換が実施される反応チャンバを備えていてもよい。反応モジュールは、フッ化物種の供給源例えば、18F、造影剤前駆体の供給源、添加剤の供給源例えば、塩添加剤、および、溶剤などの追加の構成成分の他の供給源を備えていてもよく、これらの各々は、任意により、反応チャンバに液体が流動可能に接続されていてもよい。反応モジュールはまた、反応チャンバへの導入の前にフッ化物種を精製するためのアニオン交換カラムを備えていてもよい。反応に際して、得られる造影剤生成物は、さらなるプロセス、処理および/または精製のために反応モジュールから精製モジュールに移される。精製モジュールは、溶離液として用いられる溶剤の供給源の1つ以上に液体が流動可能に接続されている例えばカラム例えば、HPLCカラムを備えていてもよい。精製モジュールは、精製例えば、HPLCによるの際に造影剤に添加され得る安定化剤例えばアスコルビン酸またはその塩の供給源をさらに備えていてもよい。次いで、精製した造影剤は、さらなる精製および配合が実施され得る配合モジュールに移される。配合モジュールは、滅菌ろ過用のフィルタおよび/または溶剤交換のためのC-18カラムを備えていてもよい。他の実施形態において、カセットは、反応モジュールおよび配合モジュールを備える。本発明の反応モジュールは、18Fの供給源、未反応[18O]H2Oを除去するためのフィルタ、アンモニウム塩の供給源、18Fのための希釈剤の供給源、造影剤前駆体用の供給源、例えば、図1に示されている造影剤前駆体1、または、他の造影剤前駆体、造影剤前駆体のためのH2O希釈剤の供給源、18Fおよび造影剤前駆体を反応させるための反応容器、反応容器と流体的に連通している固体相抽出塔例えば、C18カラムまたは他の好適なカラムを備えていてもよい。固体相抽出塔は、放射性標識化造影剤生成物を吸着剤に吸着する固体吸着剤を備えている。残存する反応不純物の少なくとも一部が固体相抽出塔を吸着剤に吸着されることなく通過してしまう。反応モジュールはまた、吸着剤に残留している不純物を溶離する、固体相抽出塔に流体的に連通している洗浄溶液を提供する洗浄溶液の供給源を備えていると共に、放射性標識化造影剤生成物を吸着剤から溶離するための、固体相抽出塔に流体的に連通している溶離液例えば、H2O/MeCN、または、他の好適な溶離液の供給源を備えている。反応モジュールはまた、溶離した放射性標識化造影剤の希釈剤の供給源を備えていてもよい。本発明の装置の配合モジュールは、反応モジュールと流体的に連通していると共に、希釈された放射性標識化造影剤を吸着する固体吸着剤例えば、C-18、または他の好適吸着剤、吸着剤に残留している不純物を洗浄する洗浄溶液を供給するための、固体相抽出カートリッジと流体的に連通している洗浄溶液例えば、アスコルビン酸、その塩、または、他の好適な洗浄溶液を含むの供給源、および、放射性標識化造影剤生成物を吸着剤から溶離するための、固体相抽出カートリッジと流体的に連通している溶離流体例えば、エタノール、または、他の好適な溶離流体の供給源を備える固体相抽出カートリッジを備えていてもよい。配合モジュールはまた、溶離された放射性標識化造影剤を希釈するための、希釈剤例えば、アスコルビン酸、その塩、または、他の好適な希釈剤を含むの供給源を備えていてもよい。配合モジュールはまた、滅菌フィルタ例えば、MilliporeMillexGVPVDF滅菌フィルタ、または、他の好適な滅菌フィルタと流体的に連通していてもよい。特定の実施形態においては、例えば、GETRACERlabMX合成モジュールといった自動合成モジュールと使用するためにカセットが提供されている。一実施形態においては、カセットは、自動合成モジュール例えば、GETRACERlabMX合成モジュールと用いられるよう専用に設計された成形止め栓マニホールドの使い捨て滅菌アセンブリを備える。個々のマニホールドは線形または非線形に接続されて、造影剤例えば、造影剤1注入物の調製に用いられる試薬の流路を示す方向性を有するアレイを形成する。いくつかの実施形態において、カセットの本体は、複数のマニホルド位置を有する少なくとも1つのマニホルド例えば、止め栓を備える。例えば、本体は、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上のマニホールドを備えていてもよい。カセットは、1~20個のマニホルド位置、1~15個のマニホルド位置、5~20個のマニホルド位置、5~15個のマニホルド位置を備えていてもよい。マニホールドの各々は対称的であってもなくてもよい。一実施形態において、カセットの本体は3つのプラスチック製マニホールドを備えており、その各々には5つの標準的な成形止め栓が取り付けられており、これにより、合計して15個の合計マニホルド位置を有している。個々の止め栓は、溶剤、試薬、シリンジ、ガスおよび液体の取り扱いに必要とされるチューブ等を収容するためにルアー継手に適合している。止め栓は溶剤および試薬に適応していると共に、逆さにされたパンチバイアルがその上に配置されるプラスチック製の突起が取り付けられていてもよいが、チューブおよびシリンジを含むものは、機能に応じてオスルアー接続部が取り付けられている。いくつかの実施形態において、カセットは、ガス入口、アニオン交換カートリッジ、C-18カートリッジ、シリンジ、溶剤貯蔵タンク、反応容器、HPLCシステム、回収容器、アスコルビン酸またはその塩の溶液用貯蔵タンクおよび排出出口からなる群から選択される構成要素の1つ以上に接続されている直線配置されている複数の止め栓マニホールドを備える。いくつかの場合において、カセットは、チューブをさらに含む。いくつかの場合において、カセットは造影剤合成モジュールをさらに含み、ここで、装置は、カセットに液体流通可能に接続されている。いくつかの場合において、装置は、本明細書に記載の造影剤の合成方法例えば、造影剤1の合成方法を実施することが可能である。造影1注入物の調製に必要とされるカセット構成が図8に示されている。15個のマニホルド位置の各々へのアタッチメントの説明が以下に提供されている:1ルアー接続部2-ガス入口および[18O]H2O採収;2アニオン交換カートリッジ-QMALight;3突起接続-MeCN;4シリンジ-空;5突起接続-造影剤前駆体1;6ルアー接続部-反応容器;7HPLC入口;8突起接続-アスコルビン酸;9ルアー接続部-回収容器;10シリンジ-EtOH;11ルアー接続部-最終生成物バイアル;12突起接続-SWFI;13突起接続-アスコルビン酸;14シリンジ-空;15ルアー接続部2-反応容器および排出。第1のマニホルド止め栓1~5は、短いケイ素チューブが取り付けられている2つのオスルアー接続部を用いて第2のマニホルド止め栓6~10に接合されている。第2のマニホルドは、C-18Sep-Pak登録商標および適切なルアーアダプタを用いて第3のマニホルド止め栓11~15に接続されている。個々のマニホルド接続部、ルアー継手およびすべてのケイ素チューブは、商業的供給者から容易に入手可能である。いくつかの実施形態において、本発明は、式:を含む造影剤の調製用カセットを提供し、カセットは:i式:を含む造影剤前駆体を含む容器と、ii18Fの供給源を添加するための流路とを含む。医薬組成物一旦造影剤または造影剤前駆体が調製されるか入手されたら、これが、1種以上の薬学的に許容可能な賦形物と組み合わされて、ヒトを含む被験者への投与に好適である医薬組成物が形成され得る。当業者によって評価されるであろうとおり、賦形物は、例えば、以下に記載されている投与経路、送達される薬剤、薬剤の送達の時間経過、および/または、被験者の健康/容体に応じて選択され得る。本発明の医薬組成物および本発明に従って用いられる医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアを含んでいてもよい。本明細書において用いられるところ、薬学的に許容可能な賦形剤または薬学的に許容可能なキャリアという用語は、任意のタイプの、無毒で、不活性の固体、半固体または液体充填材、希釈剤、封入材料または配合助剤を意味する。薬学的に許容可能なキャリアとされることが可能である材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖質;コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;トラガントゴム粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形物;落花生油、綿実油などの油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油および大豆油;プロピレングリコールなどのグリコール;エチルオレアートおよびエチルラウレートなどのエステル;寒天;Tween80などの洗剤;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝材;アルギン酸;パイロジェン除去水;等張生理食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール;ならびに、リン酸緩衝剤溶液であり、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性の潤滑剤、および、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在していることが可能である。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび/または動物に、非経口的、経鼻腔的に、腹腔内に、または、鼻噴霧を介して投与されることが可能である。投与モードは、技術分野において周知であるとおり、意図される使用に応じて様々となる。代わりに、本発明の配合物は、注入物静脈内、筋肉内または皮下として非経口的に投与され得る。これらの配合物は、従来の手段により調製され得、所望の場合には、対象となる組成物はいずれかの従来の添加剤と混合され得る。例えば、無菌の注入可能な水性または油性懸濁液といった注入可能な調製物は、公知の技術分野に準拠して、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて配合され得る。注入可能な無菌調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液といった、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注入可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンでもあり得る。許容可能なビヒクルおよび溶剤の内、水、リンゲル溶液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液が採用され得る。加えて、無菌の不揮発性油が溶剤または懸濁媒として従来から採用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の混合不揮発性油を採用することが可能である。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注入可能物の調製において用いられる。注入可能な配合物は、例えば、細菌を保持するフィルタを通したろ過により、または、使用前に、滅菌水もしくは他の無菌の注入可能な媒体中に溶解もしくは分散可能である無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌されることが可能である。例示的キットいくつかの実施形態においては、造影剤例えば、造影剤1調製用のシステム、方法、キットおよびカセットキットが、心筋灌流を検出、造影および/または監視するために提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤例えば、造影剤1の投与用キットが提供されている。本発明のキットは、例えば、造影剤または造影剤前駆体を含む容器と使用上の説明書を含み得る。キットは、所定の量の造影剤例えば、造影剤1および任意により他の構成成分を含む無菌、非パイロジェン性配合物を含み得る。本発明のいくつかの態様において、キットは、被験者への投与のために調製されるべき造影剤例えば、造影剤1を含む1つ以上のシリンジを含み得る。造影剤例えば、造影剤1と例えば、造影剤例えば、造影剤1を被験者に送達および/または投与するために併用され得る容器は、シリンジ、ボトル、バイアル、チューブ等であり得る。本発明のキットに含まれ得る例示的なシリンジは、3mLまたは5mLNORM-JECTHenkeSassWolf,Dudley,MAまたは吸着性のプランジャーチップを備えていない他の同等のシリンジなどの吸着性のプランジャーチップを備えていないシリンジである。造影剤例えば、造影剤1がキットに提供され得、および、使用前の追加の調製は、任意により、造影剤を使用可能な濃度に希釈するステップを含み得る。本発明のキット中の説明書は、造影剤を希釈する方法、診断上の造影のために造影剤を被験者に投与する方法のための方法、または、他の使用条の説明書に関連し得る。いくつかの場合において、キットはまた、被験者例えば、ヒトに投与するための造影剤例えば、造影剤1組成物を調製するための希釈剤を含有する1つ以上のバイアルを含んでいることが可能である。希釈剤バイアルは、生理学的生理食塩水、水、緩衝溶液等などの希釈剤を造影剤例えば、造影剤1を希釈するために含んでいてもよい。例えば、造影剤例えば、造影剤1は、直ぐに注入可能な配合物中でキットに包装されていてもよく、または、注入もしくは点滴用の最終組成物/配合物が調製されるいくらかの再形成もしくは希釈が必要とされてもよい。本発明のキット中の説明書はまた、造影剤例えば、造影剤1を被験者に投与するための説明書を含み得、および、投与、タイミング、負荷時誘導等に係る情報を含んでいてもよい。例えば、キットは、薬剤の意図される用途および適切な投与を説明する説明書と一緒に本明細書に記載の造影剤を含んでいてもよい。本明細書において用いられるところ、説明書は、説明書および/または宣伝用資料の一部を構成していることが可能であり、典型的には、本発明のパッケージングの、もしくは、これに関連する書面による説明書を含んでいる。説明書はまた、ユーザが、説明書は、キット、例えば、視聴覚式意思疎通例えば、ビデオテープ、DVD等、インターネットおよび/またはウェブに基づく意思疎通等に関連していると明確に認識することとなるよう、任意の方法で提供される任意の音声または電子説明書を含んでいることが可能である。書面による説明書は、医薬品または生物学的製品の生産、使用または販売を取り締まる行政機関によって規定された形態であってもよく、この説明書はまた、ヒトへの投与のために生産、使用または販売機関による認可を反映していることが可能である。いくつかの場合において、説明書は、特定の量の希釈剤と特定の量の造影剤の濃縮溶液もしくは造影剤の固体調製物とを混合し、これにより、例えば、得られる溶液が被験者への投与に好適な濃度例えば、本明細書に記載の濃度となるよう、注入または点滴のための最終配合物を調製するための説明書を含んでいることが可能である。キットは、本発明の化合物の完全な処置レジメンを含んでいてもよい例えば、安静時投与量および負荷時投与量。キットは、本明細書に記載の構成成分のいずれか1種以上を1つ以上の容器に含有していてもよい。例として、一実施形態においては、キットは、キットの1種以上の構成成分を混合するための、および/または、サンプルを単離および混合するための、ならびに、被験者に適用するための説明書を含んでいてもよい。キットは、本明細書に記載の薬剤を収容する容器を含んでいてもよい。薬剤は、液体、ゲルまたは固体粉末の形態であり得る。薬剤は、無菌状態で調製され、シリンジ中に梱包され、冷蔵輸送され得る。あるいは、保管のためにバイアルまたは他の容器中に収容されてもよい。第2の容器が無菌的に調製された他の薬剤を有していてもよい。あるいは、キットは、シリンジ、バイアル、チューブまたは他の容器中で予め混合され、および、輸送された活性薬剤を含んでいてもよい。キットは、シリンジ、局部的適用デバイス、または、iv針チューブおよびバッグなどの薬剤を患者に投与するために必要とされる構成要素の1つ以上またはすべてを有していてもい。容器がボトル、バイアル例えば、セプタムを備える、アンプル、点滴バッグ等であるかに関わらず、本発明のキットの構成要素を含む容器は、調製物がオートクレーブにかけられるか他の方法で滅菌されたら変色する従来のマーキングなどの追加の証印を備えていることが可能であることもまた理解されるであろう。本発明のキットは、シリンジ、ラベル、バイアル、チューブ、カテーテル、針、ポート等などの他の構成要素をさらに備えていてもよい。本発明のいくつかの態様において、キットは、投与に十分な造影剤例えば、造影剤1を含有する単一のシリンジを備えていてもよく、本発明のいくつかの態様においては、キットは、2本の個別のシリンジを備えていてもよく、この一方は安静時造影用に被験者に投与される造影剤1を含み、および、他方のシリンジは負荷時造影用に被験者に投与される造影剤1を含んでいてもよい。造影剤およびキットの調製において有用である緩衝剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、スルホサリチレートおよび酢酸塩緩衝剤が挙げられる。より完全なリストは、UnitedStatesPharmacopoeiaに見いだすことが可能である。造影剤およびキットの調製において有用である凍結乾燥助剤としては、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、FICOLL登録商標ポリマーおよびポリビニルピロリジンPVPが挙げられる。造影剤およびキットの調製において有用である安定化助剤としては、例えば、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトールが挙げられる。造影剤およびキットの調製において有用である可溶化助剤としては、例えば、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマーPluronicsおよびレシチンが挙げられる。特定の実施形態において、可溶化助剤は、ポリエチレングリコール、シクロデキストリンおよびPluronicsである。造影剤およびキットの調製において有用である静菌剤としては、例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、および、メチル、プロピルまたはブチルパラベンが挙げられる。定義簡便性のために、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において採用されている特定の用語をここに列挙する。以下に、特定の官能基および化学用語の定義をより詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、PeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,75thEd.内表紙に従って識別し、特定の官能基は、本明細書に記載されているとおり通常通り定義されている。また、有機化学の一般原則、ならびに、特定の官能部分および反応性は、その内容全体が本明細書において参照により援用されているOrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999に記載されている。本発明の特定の化合物は、特に幾何異性形態または立体異性形態で存在していてもよい。本発明は、本発明の範囲内に包含されるため、シス-およびトランス-異性体、R-およびs-エナンチオマー、ジアステレオマー、d-異性体、l-異性体、ラセミこれらの混合物ならびにこれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物を想定している。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。すべてのこのような異性体、ならびに、これらの混合物は、本発明において包含されることが意図されている。多様な異性体比のいずれかを含んでいる異性体混合物が、本発明により利用されてもよい。例えば、2種の異性体のみが組み合わされている場合、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、または100:0異性体比を含んでいる混合物のすべてが本発明により想定されている。当業者は、より複雑な異性体混合物について同様の比が想定されることを容易に認識するであろう。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成により調製され得るか、または、得られるジアステレオ異性混合物が分離され、補助剤基が分割されて純粋な所望されるエナンチオマーがもたらされる、キラル補助剤が伴う誘導により調製され得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有している場合、ジアステレオ異性塩が適切な光学的に活性な酸または塩基と共に形成され、技術分野において周知である分別結晶化またはクロマトグラフ手段によるこのように形成されたジアステレオマーの分割、および、その後の純粋なエナンチオマーの回収が続く。本明細書において用いられるところ、アルキルという用語は、技術分野における通常の意味を有していると共に、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル脂環式基、シクロアルキル基で置換されているアルキルおよびアルキル基で置換されているシクロアルキルを含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。いくつかの場合において、アルキル基は、低級アルキル基、すなわち、1~10個の炭素原子を有するアルキル基例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシル等であり得る。いくつかの実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、30個以下、いくつかの場合においては20個以下の炭素原子をその主鎖に有していてもよい。いくつかの実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、12個以下、6個以下または4個以下の炭素原子をその主鎖中に有していてもよい例えば、直鎖についてはC1~C12、分岐鎖についてはC3~C12。同様に、シクロアルキルは、3~10個の炭素原子をその環構造中に、または、5、6あるいは7個の炭素を環構造中に有していてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロブチル、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。アルケニルおよびアルキニルという用語は、技術分野におけるその通常の意味が与えられており、上記の全長およびアルキルに対する置換の可能性が近似しているが、少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含んでいる不飽和脂肪族基を指す。特定の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~20個の脂肪族炭素原子を含有している。特定の他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~10個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~8個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~6個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~4個の炭素原子を含有している。例示的な脂肪族基としては、それ故、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペチル、t-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル部分等が挙げられ、これらはまた、1つ以上の置換基を有していてもよい。アルケニル基としては、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル等が挙げられる。代表的なアルキニル基としては、これらに限定されないが、エチニル、2-プロピニルプロパルギル、1-プロピニル等が挙げられる。本明細書において用いられるところ、シクロアルキルという用語は、特定的に、3~10個、好ましくは3~7個の炭素原子を有する基を指す。好適なシクロアルキルとしては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられ、これらは、他の脂肪族、複素脂肪族または複素環式部分の場合と同様に、任意により、特にこれらに限定されないが、脂肪族;複素脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;-F;-Cl;-Br;-I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxを含む置換基で置換されていてもよく、ここで、Rxの各出現としては、独立して、特に限定されないが、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルが挙げられ、ここで、上記のおよび本明細書に記載の脂肪族、複素脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは置換または非置換、分岐または直鎖、環式または非環式であり得、ならびに、ここで、上記のおよび本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは置換または非置換であり得る。一般に適用化能な置換基の追加の例は、本明細書に記載されている実施例に示されている特定の実施形態によって例示されている。ヘテロアルキルという用語は、技術分野における通常の意味を有しており、1個以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている本明細書に記載のアルキル基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リン等が挙げられる。ヘテロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、アルコキシ、アミノ、チオエステル、ポリエチレングリコール、アルキル-置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルという用語は、技術分野におけるその通常の意味与えられており、上記の全長およびヘテロアルキルに対する置換の可能性が近似しているが、少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含んでいる不飽和脂肪族基を指す。本発明の化合物の上記の脂肪族および他の部分の置換基のいくつかの例としては、これらに限定されないが、脂肪族;複素脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;C1;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CHF2;-CH2F;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxが挙げられ、ここで、Rxの各出現としては、独立して、特に限定されないが、脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられ、ここで、上記のおよび本明細書に記載の脂肪族、複素脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または直鎖、環式または非環式であり得、ならびに、ここで、上記のおよび本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加の例が、本明細書に記載されている実施例に示されている特定の実施形態によって例示されている。アリールという用語は、技術分野における通常の意味を有しており、任意により置換されており、単一の環例えば、フェニル、複数の環例えば、ビフェニル、または、少なくとも1つが芳香族例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルあるいはフェナントリルである複数の縮合環を有する芳香族炭素環式基を指す。換言すると、少なくとも1つの環は共役π電子系であり得る一方で、他の隣接する環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはヘテロシクリルであることが可能である。アリール基は、本明細書に記載のとおり、任意により置換されていてもよい。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書に開示のとおり脂肪族部分または他の部分に関して言及されている置換基が挙げられ、安定した化合物の形成がもたらされる。いくつかの場合において、アリール基は、各々が置換であっても非置換であってもよい、好ましくは3~14個の炭素原子を有する安定な単環式または多環式不飽和部分である。炭素環式アリール基とは、芳香族環上の環原子が炭素原子であるアリール基を指す。炭素環式アリール基としては、ナフチル基などの、単環炭素環式アリール基および多環式または縮合化合物例えば、2個以上の隣接する環原子が2つの隣接する環で共有されているが挙げられる。ヘテロアリールという用語は、技術分野における通常の意味を有しており、少なくとも1個のヘテロ原子を環原子として含むアリール基を指す。ヘテロアリールは、各々が置換であっても非置換であってもよい、好ましくは3~14個の炭素原子を有する安定な複素環式または多複素環式不飽和部分である。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書に開示のとおり脂肪族部分、または、他の部分に関して言及されている置換基が挙げられ、安定した化合物の形成がもたらされる。いくつかの場合において、ヘテロアリールは5~10個の環原子を有する環式芳香族ラジカルであり、その1個の環原子は、S、OおよびNから選択され;ゼロ個、1個または2個の環原子は、S、OおよびNから独立して選択される追加のヘテロ原子であり;ならびに、残りの環原子は炭素であり、ラジカルは、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピローリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等などの環原子のいずれかを介して残りの分子に結合している。アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書において定義されているとおり、アルキルまたはヘテロアルキル部分を介して結合していてもよく、それ故、-アルキルアリール、-ヘテロアルキルアリール、-ヘテロアルキルヘテロアリール、および-ヘテロアルキルヘテロアリール部分も挙げられることも評価されるであろう。それ故、本明細書において用いられるところ、アリールまたはヘテロアリール部分およびアリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、-ヘテロアルキルアリール、-ヘテロアルキルヘテロアリールおよび-ヘテロアルキルヘテロアリールという句は同義である。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書に開示のとおり脂肪族部分または他の部分に関して言及されている置換基が挙げられ、安定した化合物の形成がもたらされる。アリールおよびヘテロアリール基二環式アリール基を含むは、未置換であるか、または、置換されていることが可能であり、ここで、置換は、独立して、その上の1個以上の水素原子の、特にこれらに限定されないが、以下の:脂肪族;脂環式;複素脂肪族;複素環式;芳香族;芳香族複素環式;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;ヘテロアルキルアリール;アルキルヘテロアリール;ヘテロアルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;C1;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2F;-CHF2;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SORx;-SO2Rx;-NRxCORxを含む部分のいずれか1つ以上での置き換えを含み、ここで、Rxの各出現としては、独立して、特に限定されないが、脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、芳香族、芳香族複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、ここで、上記のおよび本明細書に記載の脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換の、分岐または直鎖、飽和または不飽和であり得、ならびに、ここで、上記のおよび本明細書に記載の芳香族、芳香族複素環式、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリール置換基のいずれかは置換であっても非置換であってもよいことが認識されるであろう。また、いずれかの隣接する2つの基が一緒になって、4員、5員、6員または7員置換または非置換脂環式または複素環式部分を表し得ることが評価されるであろう。一般に適用可能な置換基の追加の例が、本明細書に記載の特定の実施形態により例示されている。複素環という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、環原子として少なくとも1個のヘテロ原子、いくつかの場合において、環原子として1個~3個のヘテロ原子を含有しており、残りの環原子が炭素原子である環式基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リン等が挙げられる。いくつかの場合において、複素環は、その環構造中に1個~4個のヘテロ原子を含む、3員~10員環構造または3員~7員環であり得る。複素環という用語は、ヘテロアリール基、飽和複素環例えば、シクロヘテロアルキル基、または、これらの組み合わせを含み得る。複素環は、飽和分子であってもよく、または、1つ以上の二重結合を含んでいてもよい。いくつかの場合において、複素環は窒素複素環であり、ここで、少なくとも1つの環が少なくとも1個の窒素環原子を有している。複素環は、他の環に縮合して多環式複素環を形成していてもよい。複素環はまた、スピロ環基に縮合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、環中の窒素または炭素原子を介して化合物に結合していてもよい。複素環としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、オキサジン、ピペリジン、ホモピペリジンヘキサメチレンイミン、ピペラジン例えば、N-メチルピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン、他の飽和および/またはこれらの不飽和誘導体等が挙げられる。複素環は、任意により、1つ以上の位置で本明細書に記載されているもののような置換基で置換されていることが可能である。いくつかの場合において、複素環は、ヘテロ原子環原子例えば、窒素を介して化合物に結合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、炭素環原子を介して化合物に結合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、ピリジン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アクリジン、アクリジン-9-アミン、ビピリジン、ナフチリジン、キノリン、ベンゾキノリン、ベンゾイソキノリン、フェナントリジン-1,9-ジアミン等である。本明細書において用いられるところ、ハロおよびハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。ハロアルキルという用語は、これに結合している1個、2個または3個のハロゲン原子を有する上記に定義されているアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル等のような基により例示される。本明細書において用いられるところ、アミノという用語は、第1級-NH2、第2級-NHRx、第3級-NRxRyまたは第4級-NRxRyRzアミンを指し、ここで、Rx、RyおよびRz、本明細書において定義されているとおり、独立して、脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である。アミノ基の例としては、これらに限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられる。アルキンという用語は、技術分野における通常の意味を有しており、少なくとも1つの三重結合を含有する分岐または直鎖不飽和炭化水素基を指す。アルキンの非限定的な例としては、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン等が挙げられる。アルキン基は、置換されているか、および/または、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよび/またはアリール基などの官能基で置換された1個以上の水素原子を有していてもよい。アルコキシまたはアルキルオキシ、またはチオアルキルという用語は、本明細書において用いられるところ、上記において定義されているとおり、酸素原子または硫黄原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキル基は1~20個の脂肪族炭素原子を含有している。特定の他の実施形態において、アルキル基は1~10個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~8個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、アルキル基は1~6個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、アルキル基は1~4個の脂肪族炭素原子を含有している。アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、ネオペントキシおよびn-ヘキソキシが挙げられる。チオアルキルの例としては、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。アリールオキシという用語は-O-アリール基を指す。アシルオキシという用語は-O-アシル基を指す。アルコキシアルキルという用語は、少なくとも1個のアルコキシ基例えば、1個、2個、3個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。例えば、アルコキシアルキル基は、任意により置換されている-C1~6-アルキル-O-C1~6-アルキルであり得る。いくつかの場合において、アルコキシアルキル基は、任意により置換されている、他のアルキルオキシアルキル基例えば、-C1~6-アルキル-O-C1~6-アルキル-O-C1~6-アルキルで任意により置換されていてもよい。本明細書に記載の上記の基および/または化合物は、任意の数の置換基または官能性部分で任意により置換されていてもよいことが認識されるであろう。換言すると、上記基のいずれも任意により置換されていてもよい。本明細書において用いられるところ、置換されているという用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基を含むと考えられており、許容されるとは、当業者に公知である原子価の化学規則の文脈においてである。普通、置換されているという用語は、用語任意によりおよび本発明の式中に含有される置換基が先行しているか否かに関わらず、特定された置換基のラジカルによる所与の構造における水素ラジカルの置換を指す。いずれかの所与の構造における2つ以上の位置が特定の群から選択される2個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、各位置において同一であっても異なっていてもよい。置換されているはまた、置換が、例えば、自然に転位、環化、脱離等などの形質転換を受けない安定した化合物をもたらすことを含んでいることが理解されるであろう。いくつかの場合において、置換されているは、一般に、本明細書に記載のとおり、置換基による水素の置換を指してもよい。しかしながら、本明細書において用いられるところ、置換されているは、例えば、置換された官能基が置換を介して異なる官能基となってしまうような、分子を識別する重要な官能基の置換および/または改変は包含されていない。例えば、置換されたフェニル基はなおフェニル部分を含んでいなければならず、この定義においては、置換により変性されて、例えばピリジン環になることは可能ではない。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および直鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書に記載のものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、1個以上であることが可能であり、および、同一であることも異なっていることも可能である。本発明の目的について、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および/または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物のいずれかの許容される置換基を有していてもよい。しかも、本発明は、有機化合物の許容される置換基によるいずれかの様式において限定されることは意図していない。本発明により想定される置換基と可変要素との組み合わせは、好ましくは、造影剤または造影剤前駆体の形成に有用である安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において用いられるところ、安定という用語は、好ましくは、生産が可能であるほどに十分な安定性を有し、ならびに、検出されるのに十分な時間であって、好ましくは、本明細書に詳述されている目的のために有用であるほどに十分な時間だけ化合物の完全性を維持する安定性を備えている化合物を指す。置換基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環式部分、-CF3、-CN、アリール、アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハライド、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、-カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルスルホニル、-カルボキサミドアルキルアリール、-カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ-、アミノカルボキサミドアルキル-、シアノ、アルコキシアルキル、パーハロアルキル、アリールアルキルオキシアルキル等が挙げられる。本明細書において用いられるところ、判定するという用語は、一般に、例えば、定量的または定性的な種またはシグナルの分析、および/または、種またはシグナルの在不在の検出を指す。判定するはまた、2つ以上の種またはシグナル間の相互作用の分析であって、例えば、定量的または定性的なもの、および/または、相互作用の在不在を検出することによるものを指す。本明細書において用いられるところ、画像を撮影するという用語は、画像を得ることを意味する。本明細書において用いられるところ、診断上の造影という用語は、造影剤の検出に用いられる手法を指す。診断上のキットまたはキットは、1つ以上のバイアル中の配合物と表記される構成成分の集合を含み、これらは、診断用の放射性医薬品を合成するための臨床的設定または薬学的設定において用いられる。例えば、キットは、診断用の放射性医薬品を合成および/または使用するための臨床的または薬学的設定において、現場のエンドユーザによって用いられ得る。いくつかの実施形態において、キットは、注入用の水または生理食塩水などの現場のエンドユーザが通例利用可能であるもの、放射性核種の溶液、放射性医薬品の合成および操作の最中にキットを処理するための器具、必要な場合には、シリンジなどの放射性医薬品を被験者に投与するために必要な器具、遮蔽材、造影器具等を除く、診断用医薬品を合成および/または使用するための必須構成成分のすべてを提供し得る。いくつかの実施形態において、造影剤は、典型的には、凍結乾燥された固体または水溶液のいずれかとして1つのバイアルまたはシリンジ中に含有されている、配合物でのその最終形態においてエンドユーザに提供され得る。本明細書において用いられるところ、被験者の一部とは、被験者の特定の領域、被験者の位置を指す。例えば、被験者の一部は、被験者の脳、心臓、脈管構造、心臓血管であり得る。本明細書において用いられるところ、テストのセッションは、被験者に行われる単一のテストプロトコルであり得る。いくつかの場合において、セッションは、安静時/負荷時造影プロトコル;負荷時/安静時造影プロトコル;安静時のみの造影プロトコル;または、負荷時のみの造影プロトコルを含み得る。テストのセッションは、24時間未満、または、48時間未満で行われることが可能である。本明細書において用いられるところ、被験者という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物または動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、家畜動物、伴侶動物、実験用動物および非ヒト霊長類が挙げられる。非ヒト被験者としてはまた、特定的に、特に限定はされないが、ウマ、雌ウシ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、アレチネズミ、ハムスター、ミンクおよびウサギが挙げられる。本発明のいくつかの実施形態において、被験者は患者と称される。いくつかの実施形態において、患者または被験者は、医師または他の医療従事者の治療下にあり得、特にこれらに限定されないが、医師または他の医療従事者から診断を受け、助言を受け、または、処方箋もしくは他の推奨を受けている者を含む。本明細書に記載の化合物のいずれかは、特にこれらに限定されないが、塩、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体などの多様な形態であり得る。特定の実施形態において、造影剤は、造影剤の薬学的に許容可能な塩である。薬学的に許容可能な塩という用語は、本明細書において用いられるところ、適切な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激作用、アレルギー性の応答等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織との接触に好適に用いられると共に妥当な利益/リスク比に整合している塩を指す。薬学的に許容可能な塩は技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に許容可能な塩を、参照により本明細書において援用されるJ.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19において詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、好適な無機酸および有機酸、ならびに、塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容可能な無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸あるいはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、または、イオン交換などの技術分野において用いられている他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重流酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコネート、ヘミ流酸塩、ヘプタノエート、ヘキサン酸塩、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、3-フェニルプロピオネート、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオネート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、p-トルエンスルホネート、ウンデカノエート、吉相酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびNC1~4アルキル4塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらに薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、無毒のアンモニウム、第4級アンモニウム、ならびに、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、リン酸、硝酸塩、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。特定の実施形態において、化合物は、水和物または溶媒和物の形態である。水和物という用語は、本明細書において用いられるところ、1つ以上の水分子と非共有結合的に関連している化合物を指す。同様に、溶媒和物という用語は、1つ以上の有機溶剤分子と非共有結合的に関連している化合物を指す。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、種々の互変異性形態で存在していてもよい。互変異性体という用語は、本明細書において用いられるところ、水素原子の少なくとも1つの形式的な移動、および、原子価における少なくとも1つの変化例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、または、その逆からもたらされる2つ以上の相互転換性の化合物を含む。互変異性体の正確な比は、温度、溶剤およびpHを含む数々の要因に応じる。互変異性化すなわち、互変異性対をもたらす反応は、酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化は、ケト-エノール;アミド-イミド;ラクタム-ラクチム;エナミン-イミン;ならびに、エナミン-異なるエナミン互変異性化を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は種々の異性形態で存在していてもよい。異性体という用語は、本明細書において用いられるところ、幾何異性体および立体異性体例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー等のいずれかおよびすべてを含む。例えば、異性体としては、本発明の範囲に含まれる、シス-およびトランス-異性体、E-およびZ-異性体、R-およびS-エナンチオマー、ジアステレオマー、D-異性体、L-異性体、ラセミこれらの混合物、および、他のこれらの混合物が挙げられる。例えば、異性体/エナンチオマーは、いくつかの実施形態において、対応するエナンチオマーを実質的に含まないで提供され得、および、光学的に富化されているとも称され得る。光学的に富化されているとは、本明細書において用いられるところ、化合物が、顕著に大きい割合で一方のエナンチオマーから構成されていることを意味する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約90重量の好ましいエナンチオマーから構成されている。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約95、98または99重量の好ましいエナンチオマーから構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィーHPLC、ならびに、キラル塩の形成および結晶化を含むいずれかの当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離され得るか、または、非対称合成により調製され得る。例えば、Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutionsWileyInterscience,NewYork,1981;Wilen,S.H.,etal.,Tetrahedron33:27251977;Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompoundsMcGraw-Hill,NY,1962;Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972を参照のこと。本発明のこれらのおよび他の態様は、本発明のある特定の実施形態を例示することが意図されているが、特許請求の範囲によって定義されているその範囲を限定することは意図されていない以下の実施例の考察でさらに評価されるであろう。実施例14-2-ヒドロキシエトキシメチル安息香酸メチルエステルの合成デュワー凝縮器を備えていた二首丸底フラスコに、4-ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステル2.50g、0.015molの無水ジクロロメタン30mL中の溶液を塩/氷浴中で-10°Cに冷却した。エチレンオキシド1.10mLを冷却した攪拌溶液に滴下し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート0.51mlを添加した。反応混合物を45分間撹拌し、次いで、30分間かけて室温に温めて反応混合物から過剰量のエチレンオキシドを蒸発させた。次いで、反応混合物を塩水で希釈した。水性層をジクロロメタンで抽出した3回。すべての有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して油をもたらした。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ4:1ペンタン:酢酸エチルを用いて精製して、所望の生成物537mg、2.56mmolを17収率で得た。1HCDCl38.36,600MHz:δ2H,d,J=8.4Hz,7.412H,d,J=8.5Hz,4.623H,s,3.922H,s,3.78m,2H,3.632H,m;13CCDCl3167.1,143.5,130.0,129.8,127.5,72.9,72.0,150MHz:δ62.1,52.3。実施例24-[2-t-ブチルジメチルシラニルオキシエトキシメチル]安息香酸メチルエステルの合成実施例1544.5mg、2.59mmolの生成物の無水DMF26mL中の溶液に、イミダゾール264mg、3.89mmolおよびTBDMS-Cl586mg、3.89mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で失活させた。水性層を酢酸エチル3×で抽出した。すべての組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ4:1ペンタン:酢酸エチルを用いて精製して、所望の生成物677.5mg、2.19mmolを84収率で得た。1HCDCl38.01,600MHz:δ2H,d,J=8.3Hz,7.422H,d,J=8.4Hz,4.632H,s,3.912H,s,3.822H,t,J=5.0,3.582H,t,J=5.1Hz,0.919H,s,0.076H,s;13CCDCl3166.5,143.5,129.2,128.8,126.5,72.1,71.6,150MHz:δ62.3,51.5,25.4,17.9,-5.8。実施例3{4-[2-t-ブチルジメチルシラニルオキシエトキシメチル]フェニル}メタノールの合成実施例2の生成物670mg、2.18mmolを無水THF22mL中に溶解させた溶液に、LAHの溶液THF中の1.0M溶液、2.18mL、2.18mmolを滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した3回。すべての組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して油を得587mg、1.98mmol、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて用いた91収率。1HCDCl37.344H,s,4.682H,s,4.572H,s,3.80,600MHz:δ2H,t,J=5.2Hz,3.562H,t,J=5.3Hz,1.691H,brs,0.909H,s,0.076H,s;13CCDCl3140.4,138.3,128.0,127.2,73.2,71.9,65.4,150MHz:δ63.0,26.2,18.6,-5.0。実施例42-t-ブチル-5-{4-[2-t-ブチルジメチルシラニルオキシエトキシメチル]ベンジルオキシ}-4-クロロ-2H-ピリダジン-3-オンの合成実施例3の生成物437mg、1.48mmolおよび2-t-ブチル-4-クロロ-5-ヒドロキシ-2H-ピリダジン-3-オン250mg、1.23mmolを無水THF12mLに溶解した溶液に、固体PPh3485mg、1.85mmolおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD、0.358mL、1.85mmolを添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で撹拌し続けた。20時間後、反応混合物を水で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した3×。すべての組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して油をもたらした。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ4:1ペンタン:酢酸エチルを用いて精製して、所望の生成物528mg、1.10mmolを89収率で得た。1HCDCl37.701H,s,7.384H,m,5.302H,s,4.58,600MHz:δ2H,s,3.802H,t,J=5.4Hz,3.572H,t,J=5.4Hz,1.639H,brs,0.909H,s,0.076H,s;13CCDCl3159.0,153.7,138.8,134.4,128.3,127.3,150MHz:δ125.1,118.5,72.8,71.7,71.6,66.4,61.9,29.7,27.9,25.6,-5.1.;C24H37ClN2O4Siに対するHRMS計算値:481.228389,実測値481.2282。実施例52-t-ブチル-4-クロロ-5-[4-2-ヒドロキシエトキシメチルベンジルオキシ]-2H-ピリダジン-3-オンの合成実施例4の生成物528mg、1.09mmolを無水THF11mL中に溶解した溶液に、TBAFの溶液THF中に1.0M溶液、1.65mL、1.65mmolを滴下した。添加が完了した後、反応を室温で1時間撹拌し、次いで、水で失活させた。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した3×。すべての組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して油をもたらした。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して、所望の生成物311mg、0.850mmolを78収率で得た。1HCDCl3,600MHz:δ7.701H,s,7.384H,m,5.302H,s,4.562H,s,3.762H,t,J=4.9Hz,3.602H,t,J=4.8Hz,2.001H,brs,1.619H,brs;13CCDCl3159.0,153.6,150MHz:δ138.8,134.4,128.2,127.2,125.1,118.3,72.8,71.6,71.6,66.4,61.9,27.8;C18H23ClN2O4に対するHRMS計算値:367.141911,実測値367.1419。実施例6トルエン-4-スルホン酸2-[4-1-t-ブチル-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルオキシメチル-ベンジルオキシ]-エチルエステルの合成実施例5の生成物200mg、0.546mmolを無水ジクロロメタン5.50mL中に溶解させた溶液に、TsCl125mg、0.656mmol、DMAP100mg、0.819mmolおよびトリエチルアミン0.091mL、0.656mmolを添加した。反応混合物を室温で攪拌し続けた。22時間後、反応混合物を水で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した3×。すべての組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して油をもたらした。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ3:2ペンタン:酢酸エチルを用いて精製して、所望の生成物232mg、0.447mmolを82収率で得た。1HCDCl37.79,600MHz:δ2H,d,J=8.3Hz,7.711H,s,7.382H,d,J=8.2Hz,7.324H,m,5.302H,s,4.502H,s,4.212H,m,3.692H,m,2.433H,s,1.639H,brs;13CCDCl3159.0,153.7,144.8,138.8,150MHz:δ134.4,133.1,129.8,128.1,128.0,127.2,125.1,118.4,72.8,71.7,69.2,67.8,66.4,27.9,21.6;C25H29ClN2O6に対するHRMS計算値:521.150762,実測値521.1503。実施例7[18F]フッ化物の調製[18F]フッ化物をサイクロトロンにおける18O]H2Oのプロトン衝撃により生成した;核化学的形質転換が以下に示されており、18Op,n18Fとまとめられてもよい。衝撃のために、18Oの化学形態はH218Oである。得られる18Fの化学形態はフッ化物イオンである。18Oプロトン→18Fニュートロン確立された産業手法によれば、Havar登録商標フォイルを用いてタンタル標的本体内に収容された[18O]H2O2~3mLが、11MeVプロトン公称エネルギーで衝撃に供され;ここで、反応に係るプロトン閾値エネルギーは2.57MeVであり、および、最大断面のエネルギーは5MeVである。標的体積、衝撃時間およびプロトンエネルギーの各々が調節されて、生成される[18F]フッ化物の量が管理されてもよい。実施例8造影剤前駆体1アセトニトリル濃縮物の調製図1に示されているとおり、造影剤前駆体120.4g、39.2mmolを無水MeCN3400mL中に溶解させ、次いで、OpticapXL2Duraporeフィルタ0.2μmを介して、5mLガラスバイアル2.0mL充填用量に移した。次いで、バイアルにゴムセプタを取り付け、アルミニウムの圧着でシールし、および、使用前に周囲温度で保管した。実施例9造影剤1の一般的な調製以下の実施例には、図1に示されている、造影剤1を合成するための基本手順が記載されている。実施例7において調製した水性[18F]フッ化物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持させた。次いで、カラムを水性Et4NHCO3で反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCNで希釈し、次いで、高温および減圧を用いて乾燥するまで濃縮した。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8で調製した造影剤前駆体1のアセトニトリル溶液で処理し、次いで、90~100°Cに温め、10~20分間保持した。冷却した後、溶液をH2Oで希釈し、次いで、H2O/MeCN溶離液を用いるWatersXterraMSC18カラムでのHPLCにより直接精製した。主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸で希釈し、次いで、配合モジュールに移した。他の事例においては、溶液を85~120°Cに温め、5~20分間保持し、続いて、冷却し、1:1H2O/MeCNで希釈したこと以外は、上記のとおり、同様のステップおよび条件を採用した。実施例10ExploraRN合成モジュールを用いた造影剤1の調製実施例7の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO35.75μmol;H2O中に0.500mLの11.5mM溶液で反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCN0.500mLで希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した150mmHg、115°Cで4分間。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8の生成物MeCN中に11.5μmol;1.00mLの11.5mM溶液で処理し、次いで、90°Cに温め、20分間維持した。35°Cに冷却した後、溶液をH2O1.00mLで希釈し、次いで、5mL/分の流量で45:55H2O/MeCN溶離液を用いるWatersXterraMSC18カラム10μm;10×250mmでのHPLCにより直接精製した。11分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;58減衰補正放射化学収率。他の事例においては、Et4NHCO3は11.5μmol0.500mLのH2O中の23.0mM溶液であり;溶液を280mbar、95~115°Cで、4分間乾燥するまで濃縮し;実施例8の生成物で処理した無水[18F]Et4NFおよびEt4NHCO3の混合物を90°Cに温め、10分間保持し;ならびに、生成物は61減衰補正放射化学収率を有していたこと以外は、上記のとおり、同様のステップおよび条件を採用した。実施例11aEckhertZieglerModular-Lab合成モジュールを用いる造影剤1の調製実施例7の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO311.5μmol;0.500mLのH2O中の23.0mM溶液で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCN0.500mLで希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した;115°Cで375mmHg、10分間。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8の生成物MeCN中に11.5μmol;1.00mLの11.5mM溶液で処理し、次いで、110°Cに温め、10分間維持した。20°Cに冷却した後、溶液をH2O1.00mLで希釈し、次いで、5mL/分の流量で45:55H2O/MeCN溶離液を用いるWatersXterraMSC18カラム10μm;10×250mmでのHPLCにより直接精製した。11分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;68減衰補正放射化学収率。他の事例においては、得られた溶液を400mbar、110~150°Cで、10分間乾燥するまで濃縮し;実施例8の生成物で処理した無水[18F]Et4NFおよびEt4NHCO3の混合物を120°Cに温め、10分間保持し;ならびに、35°Cで冷却を行ったこと以外は、上記のとおり、同様のステップおよび条件を採用した。実施例11bExploraGN合成モジュールを用いる造影剤1の調製実施例7の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO311.5μmol;1.00mLのH2O中の11.5mM溶液で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCN1.00mLで希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した;110~115°C。次いで、追加のMeCN1.50mLを添加し、溶液を再度乾燥するまで濃縮した。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8の生成物MeCN中に11.5μmol;1.00mLの11.5mM溶液で処理し、次いで、120°Cに温め、10分間維持した。60°Cに冷却した後、溶液をH2O/MeCN3.00mL;2:1v/vで希釈し、次いで、5mL/分の流量で45:55H2O/MeCN溶離液を用いるWatersXterraMSC18カラム10μm;10×250mmでのHPLCにより直接精製した。11分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;68減衰補正放射化学収率。実施例11cGETRACERLabMX合成モジュールを用いる造影剤1の調製実施例7の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO323.0μmol;0.500mLの1:1H2O/MeCN中の46.0mM溶液で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCNで希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した;150mbar、105°C、8分間。次いで、追加のMeCNを添加し、乾燥プロセスを繰り返した;MeCN添加プロセス、続いて、蒸発を3回繰り返した。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を実施例8の生成物MeCN中に23.0μmol;2.00mLの11.5mM溶液で処理し、次いで、85°Cに温め、10分間維持した。次いで、得られた溶液をH2O2.00mLで希釈し、5mL/分の流量で45:55H2O/MeCN溶離液を用いるWatersXterraMSC18カラム10μm;10×250mmでのHPLCにより直接精製した。11分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;63減衰補正放射化学収率。実施例12溶剤交換プロセス実施例10または11の生成物を精製から配合モジュールに移し、次いで、C18Sep-Pak登録商標カートリッジを通してろ過してMeCNを除去し;造影剤1をC18樹脂マトリックスに保持させ、濾液を廃棄した。カートリッジを上手くアスコルビン酸10mLのH2O中の0.28M溶液;pH2で洗浄し、濾液を廃棄し、次いで、無水EtOH0.50mLおよび濾液を回収した。このようにして得た造影剤1のエタノール濃縮物を、最終滅菌ろ過のための調製において、アスコルビン酸10.0mLのH2O中の0.28M溶液でさらに希釈した。実施例13滅菌ろ過プロセス最終生成物バイアルアセンブリを以下の滅菌済の構成要素から構成した:1本の30mL生成物バイアル、1つのMilliporeMillexGV4通気フィルタ0.22μm×4mm、1本のツベルクリンシリンジ1mLおよび1本のインスリンシリンジ0.5mL。実施例12の生成物を、次いで、配合物から最終生成物バイアルアセンブリにMilliporeMillexGVPVDF滅菌フィルタ0.22μm×13mmを通して移した。次いで、品質管理サンプルをシリンジアセンブリを用いて取り出して、すべての製品リリース要件を満たした。実施例14K2CO3/Kryptofix登録商標222を用いる造影剤前駆体1の求核性フッ素化図1における数々の実験のパラメータの評価に際して、反応全体の複雑さがK2CO3の添加によって高められていることが分かった;同等のフッ素化効率が試薬化学量論に関わらず観察された。高い塩基例えば、炭酸塩レベルは、単に出発材料の非生産的な消費例えば、造影剤前駆体と相関していた。K2CO3をKHCO3で置き換えることで、フッ素化効率および出発材料完全性の両方を結果的に顕著に向上させた。溶液pHは、塩基のアイデンティティおよび試薬化学量論に関わらず一定に維持されており;Kryptofix登録商標222の在不在が全体的な溶液pHを決定する。フッ素化効率は試薬化学量論に関わらず安定に維持され、これは、反応座標における添加される塩基のより複雑な役割を示している。図2は、出発材料の非生産的な消費から一連の塩基媒介加水分解反応および二量体化イベントをたどる種々の可能な反応経路を示す。様々な時間および温度実験により、K2CO3/Kryptofix登録商標222をK2CO3の存在下で用いる、図1に示されている求核性フッ素化反応と同等の加水分解およびフッ素化速度が確認された。それ故、より速い微分フッ素化速度を生起させる反応条件が、より効率的で化学選択的なプロセスを進展させる換言すると、遅い加水分解速度および/または速いフッ素化速度ために所望される。上記のとおり、K2CO3は、ベースラインレベルを超えたフッ素化の促進にはほとんど関与せず、主に、反応において有害な役割を果たしていた。対照的に、添加したKHCO3は、同一の動作範囲にわたり、フッ素化における著しい改善をもたらし、一方で、分解経路はほとんど変わらないままであった。これらの事実は、[18F]NaFのテトラアルキルアンモニウムカチオンとの交換は活性度の高い求核性フッ化物源を直接生成することが知られているという知識と相まって、フッ素化の速度を増幅させる関連する対イオン効果を特定するために一連の市販されている塩の調査を導いた例えば、図1を参照のこと。以下の手法に従って、一連の異なる塩基を、フッ化物の供給源としてTBAF上記に示されているを用いるトシレート前駆体の求核性フッ素化において用いた。2mLガラスバイアルにBu4NF1.15μmol;13.4μLのH2O中の85.9mM溶液およびBu4NHCO310.4μmol;138μLのH2O中の75.0mM溶液の両方を仕込み、次いで、95°Cに温め、乾燥した窒素流下で10分間保持した。得られた固体混合物を実施例8の生成物MeCN中に11.5μmol;1.00mLの11.5mM溶液で処理し、次いで、90°Cに温め、10分間維持した。22°Cに冷却した後、得られた溶液をH2Oで希釈し、次いで、0.1HCO2Hを含有するH2O/MeCN勾配を1.00mL/分の流量で用いるZorbaxSB-C18カラム4.6×50mmでのHPLCにより、直接分析した。次いで、粗反応混合物における生成物に対する積分したピーク面積を、真性の標準生成物のものと比較して反応収率を算出し表1;数々の代替的な塩形態の置換を介して得た結果もまた比較のために提供した。フッ素化効率の増大を重炭酸塩アニオンの存在下で観察した。また、アルキル置換基のサイズに対するあまり大きくない依存関係をR=メチル→エチル→ブチルデータは図示せずの場合に観察した。塩が無添加の場合から、一当量の炭酸カリウムに、一当量の重炭酸カリウムに変更すると、KF-Kryptofix登録商標222方法を用いることで、約1.5倍の収率の向上が観察された。また、反応に対する塩添加剤濃度の影響を調べるために、出発材料例えば、造影剤前駆体の量に対して塩添加剤の量を変更した。図9は、A重炭酸塩のモル濃度に応じた生成物分布の変化を表しているグラフ、および、B反応時間に応じた生成物分布を表しているグラフを示す。塩化学量論の調査では、25molまたは、造影剤前駆体に対して0.25当量のテトラアルキル重炭酸アンモニウムが完全な転換に必要であることが明らかとなり、塩基濃度の上昇に伴って生じる出発材料の非生産的な消費で変更した反応条件に対する最適な化学量論範囲が明らかにされた。最適前駆体濃度の判定のための関連する研究がかなり明瞭な濃度閾値を明らかにした。図9Cには、>3mg/mlの閾値が図示されている。求核性フッ素化の最中におけるKryptofix登録商標222の不在下での添加剤としてのテトラアルキル重炭酸アンモニウムの使用は、K2CO3/Kryptofix登録商標222法の使用に比して、所望の生成物への速い転換およびフッ素化に向かう化学選択性の顕著な向上をもたらした。粗反応混合物の詳細な評価により、テトラアルキル重炭酸アンモニウムを用いた場合の全体的な分解速度の大幅な低下が明らかとなり、これは、K2CO3/Kryptofix登録商標222を用いた場合に存在する4種の加水分解不純物が不在であることによって明証されている。理論に束縛されることは望まないが、これは、テトラアルキル重炭酸アンモニウムを使用することで、より低い絶対pH例えば、約5~6のpHでの反応の実施が可能とされる事実に起因している可能性がある。実施例15以下の実施例は、求核性フッ素化反応における炭酸カリウムの存在の影響を調べている。炭酸カリウムの存在下では36の収率が得られ、一方で、炭酸カリウムの不在下では35の収率が得られた。実施例16以下の実施例には、異なる塩添加剤が求核性フッ素化に対して有し得る効果が記載されている。炭酸カリウムの存在下では35の収率が得られ、一方で、重炭酸カリウムの存在下では71の収率が得られる。実施例17以下の実施例には、求核性フッ素化反応において異なるフッ化物源を用いて得られる結果が記載されている。KF/Kryptofix登録商標222の存在下では71の収率が得られ、一方で、テトラブチルアンモニウムフッ化物の存在下では83の収率が得られる。実施例18以下の実施例には、テトラブチルアンモニウムフッ化物をフッ化物塩として利用する求核性フッ素化反応において異なる塩基を用いて得られる結果が記載されている。重炭酸塩基の存在下では83の収率が得られ、一方で、水酸化物塩基の存在下では36の収率が得られる。実施例19心筋虚血の検出に関して、造影剤1および82RbPETのSPECTに対する比較を以下に記載する。前臨床研究において、造影剤1の心筋摂取は、達成可能な流量範囲にわたって、201Tl、99mTcセスタミビおよび82Rbよりも強い心筋血流量との関連性を示している。以下の実験を実施して、82Rbに対して造影剤1によって、PET虚血検出とSPECT虚血検出との間で造影剤1の向上した抽出および保持に大きな差異がもたらされることとなるかを判定した。方法:フェーズII臨床治験において、99mTcセスタミビSPECTおよび造影剤1PETを6ヶ月以内に単一の医療機関で受けた26人の患者20人の男性を、臨床状態を変化させることなく99mTcセスタミビSPECTおよび82RbPET25~50mCiを6ヶ月以内に受けた23人の患者SPECTでの可逆欠損スコアSDSにより対応させたと比較した。PETは、造影剤1を用いて、安静時2.3~3.9mCiに、続いて、60分間後または24時間後に、運動またはアデノシン負荷7.3~8.6mCiを伴って実施した。SPECTおよびPETにおける灌流欠損を、標準的な17つのセグメント、5点スコアモデル0=通常;4=無摂取を用いてコンピュータ-補助視覚的読影により査定した。虚血SDSの程度および重症度を負荷時欠損スコアSSSと安静時欠損スコアSRSとの差から導いた。結果:異常SPECTSSS≧4の14人の患者において、平均SDSは、SPECTよりも造影剤1で大きかった9.6±1.8対5.4±0.7、p=0.02。異常SPECTの13人の患者の対応群において、平均SDSは、82RbPETおよびSPECTで同様であった4.9±1.4対4.6±1.3、p=0.8。正常SPECTの患者においてSSS<4、SPECTと比した場合に、造影剤1n=12または82Rbn=10PETのいずれでもSDSにおける差異は観察されなかった。造影剤1PETは、同等の患者群において82RbPETをSPECTに対して比較した際には見られなかった、99mTcセスタミビSPECTに比した検出された虚血量の増加を示した。これらの結果は、PETをSPECTと比較する場合、造影剤1は、心筋虚血の検出において、82Rbの使用に関連する場合よりも大きい向上を示すことを示唆する。実施例20負荷時および安静時心PETのための正常な灌流および機能限度の複数の医療機関での開発を以下に記載する。研究は、心臓灌流18F系の薬剤造影剤1により計測された正常な心機能の正常な灌流分布限度および特性付けの開発を含んでいた。方法:正常な限度を、トレッドミル運動負荷時/安静時データセット合計で30データセットを有し、18F造影剤1灌流剤に係る臨床治験フェーズ2に採用され、SiemensBiograph-64PET/CTスキャナでリスト方式で撮影した平均年齢54.7歳、平均重量74.2kgの15人の低尤度患者7F/8Mから確立した。2.6×2.6×2.0mmのボクセルサイズで8-ビン同期での標準的な再構成2D減弱補正オーダーサブセット期待値最大化を同期再構成に用いた。5分間再構成は、負荷時および安静時の同位体注入のおよそ5分後に得られたとみなした。Cedars-SinaiQPETPET機能および灌流分析ソフトウェアを、すべての処理および正常な灌流データベースの生成に用いた。左心室LVの画定においてはマニュアルでの介入が同期研究については30回のスキャンの内2回6.7、および、未同期研究については30回の内1回3.3必要であったが、他のすべての処理は完全に自動であった。結果:左心室のカウントは、33.33±6.44百万カウントであって、負荷時に係る範囲22.76~44.29であると共に、7.56±1.86百万カウントであって、安静時に係る範囲5.12~11.77であった。負荷時/安静時カウント比は、4.53±0.882.88~6.16であった。平均一過性虚血性心拡大TIDは0.974±0.124であり、正常上限は1.22であった。QPET相対灌流正常限度を負荷時および安静時スキャンについて生成した。それぞれ80/79の心尖カウントで、負荷時および安静時での心尖低下に対するエビデンスが存在した。正常データベースにおけるカウントの変動は、すべての17AHAセグメントにおいて5~9であった。機能性パラメータは表2に記載されている。実施例21正常なおよび冠動脈疾患患者における造影剤1PETでの安静時および負荷時心筋血流量の絶対定量化の結果を以下に記載する。造影剤1は、ミトコンドリア複合体1を標的とする新規の心筋灌流PETトレーサである。この研究においては、安静時Rおよび負荷時Sの心筋血流量MBFおよび冠動脈血流予備能CFRの定量化を正常なおよび冠動脈疾患CAD患者においてこのトレーサで調査した。方法:11人の患者8人はCADの尤度が低く、3人はCADを患っていると共に可逆性欠損を有していたに、安静時およびアデノシン薬理学的血管拡張のピーク時に造影剤1をIV注入した。ダイナミックPET画像を、トレーサの投与を始点として10分間の間得た。再配向短軸画像において、関心領域を心筋層および左心室血液プールの正常な領域および欠損領域とし、これらから、時間放射能曲線TACを生成した。入力関数として血液プールTACを用いてPatlak分析を心筋TACに適用約0.4~1.5分間して、心筋層における摂取定数Kを得た。部分容積および過剰量補正を血液プールおよび心筋TACに適用して、Patlakプロット上での回帰ラインの交点を確実にゼロに近くさせた。ヒトにおける造影剤1に係る最初の通過抽出画分を、前臨床研究において観察されたものと等しい0.94と仮定したすなわち、MBF=K/0.94例えば、Huismanetal.,JNuclMed2008;49:630-6を参照のこと。結果:SMBFは、LL患者とCAD患者における正常な冠動脈NCAにより供給された心筋領域とにおいて同様であったp=NS。しかしながら、RMBFは、LLに対してNCAにおいて高くp<0.05、NCA患者においてより低いCFRp<0.05がもたらされる。対照的に、SMBFおよびCFRは、CAD領域において顕著に低かった表3を参照のこと。これらの所見は、N-13アンモニアPETを用いる発行されている文献と一致している。研究データは、絶対MBFは、造影剤1心筋灌流PET造影を用いて、ヒトにおいて安静時および負荷時に定量化が可能であったことを示していた。実施例2218F-標識化した心筋灌流トレーサ造影剤1に対して注入したトレーサ投与量および撮影時間を最適化するための反復的技術を以下に記載する。公衆およびスタッフの被曝に関する懸念により、投与量と撮影時間との積DATPを最適化して、投与量、撮影時間および画像ノイズ間での最適なトレードオフを得ることが必要とされている。反復的アルゴリズムを、タスク限界ノイズレベルに基づいて最適な投与量および撮影時間を判定するために開発した。方法:平均および標準偏差SDを心筋層の対象領域ROIから測定して、比:平均/SDMSDを定義した。SDおよびノイズの代わりの使用では制限がある:1部分容積およびトレーサ摂取による内因性カウント変動性、ならびに、2再構成し、ポストフィルタリングしたデータの非ポアソン性。反復的アルゴリズムを用いてモデルを制限MSDに適合させた。これにより、目標MSDに対して最適な撮影時間を判定して5灌流欠損を検出した。データの取得:患者分布と40中隔欠損とをシミュレートするファントムデータを、30分間のリスト方式撮影を用いて、Biograph64スライスPET/CTスキャナで撮影した。技術を、18人の被験者でもテストした。患者に、安静時に2mCi、および、次の日に約2mCistressを投与した。10、20、40、80、160および320秒で動的なシリーズを注入後に10分間撮影した。心筋ROIを、>70の最大心筋ボクセル限度を用いて、個別の600秒撮影から取得した。データ分析:ファントムデータは、9.5mCiシミュレートした×分の理論的DATPに収束した。患者において、反復的アルゴリズムは、18安定時、9Adおよび8Exにおける解に収束した。結果が表4にまとめられている。最適な投与量×撮影時間の積について解くための反復的技術は、ファントムおよび患者研究に収束した。この結果を用いて、安静時、アデノシンおよび運動負荷時に係る最適な撮影時間を判定した。しかも、アルゴリズムを用いて、代わりのフィルタリングおよび検出限界をテストし、ならびに、低感度スキャンの性能を推定するために用いられることが可能であることを判定した。実施例23放射性トレーサである造影剤1から計測されるとおり、広い範囲の撮影時間にわたる心筋機能性パラメータLVEF、EDVおよびESVの独立性を以下に記載する。心筋灌流PETを用いる機能性パラメータの正確な計測は、適切なカウント密度を必要とする。機能性パラメータ[左心室駆出率LVEF、収縮末期用量ESVおよび拡張末期用量EDV]の相関性を撮影時間で試験した。方法:カウント密度における変動に対する機能性計測のロバストネスを分析するために、リスト方式データから、低カウント[1、3、5分アデノシンAD、3、5分安静時、5、10分運動EX]から高カウント15分AD、10分安静時、15分EXまでの一連のECG同期16時間ビンPETデータセットを生成した。QPET分析プログラムを用いてLVEF、ESVおよびEDVを計測した。データ取得:2つの研究センターの23人の患者から。研究のためのデータは同日に、安静時負荷時研究で撮影した。患者らに、安静時に約2mCiを、および、同日に約6mCiの負荷8EX、13AD投与量をも投与した。より短いリビニング時間からの機能性値を最長の撮影時間データセットと比較した。線形回帰分析を用いて相関性を判定した。結果:試験したすべての撮影時間について、回帰の傾きは、1の10以内であった1分アデノシンの20を除く。補正係数は表5のとおりである。心臓造影剤1心筋灌流PET画像中に存在する高カウント密度は、広い範囲のカウント密度にわたるロバストな機能性計測が可能であることを示した。BMIなどのカウント密度に作用するパラメータにおける中度の変動、および、投与量における変動が機能性計測を改変する可能性は低い。実施例24造影剤1PET心筋灌流での1日安静時-負荷時プロトコルに係る最低注入間間隔を判定する方法の開発を以下に記載する。心筋灌流画像法MPIに係る1日安静時-負荷時プロトコルは、より短い時間はより大きい負荷時/安静時投与比DRを必要とし、および、最低安静時投与量は画像統計によって指定されるため、注入間の待ち時間WTの最短化が必要とされている。DRのWTへの依存関係を判定し、および、許容可能な総投与量のためのWTを特定するための方法を開発した。方法:既知の可逆性欠損を有する20人の患者からの、Tc-99mMPIでの心臓5人のアデノシンAD負荷および5人の運動EX負荷の2日安静時-負荷時造影剤1PET画像データを組み合わせ、16、23、48または100の安静時画像を負荷時画像に加えることにより、擬似複合画像を生成した。これらを安静時画像、2日負荷時画像と対とし、3台の盲検検出器で読み取った。結果は、検出器応答RR0~4および低減での定量的欠損の重症度QDSとしてセグメント毎に記録した。結果:RRは、QDSと線形的に関連していることが見出された。普通、最大値の80を超える低減は0とし、70~80を1とし、60~70を2とし、50~を3とし、および、50未満を4として読み取った。RRの分析は、通常、48および100複合画像セットについてのみ、2日データからの1ユニットを超える変化が検出器応答において観察されたことを示していた。従って、23が、最大の容認可能な安静時-負荷時汚染であると考えた。安静時-負荷時汚染と投与との間の関係を用いて、ADに関しては、2.2の最低DRが0.5時間のWTで必要とされ、および、EXに関しては、3.0の最低DRが1-時間のWTで必要とされたことが見出された。最大の容認される安静時-負荷時汚染レベルをモデル画像から判定した。高い冠動脈血流量での造影剤1の摂取特性により、AD研究に関して比較的低いDRおよび短いWTが容認可能とされ、一方で、EX研究に関しては、より長いWTおよびより高いDRが必要とされた。実施例25安静時および負荷時フェーズの両方に対する投与量および造影時間、ならびに、安静時投与と負荷時時投与との間の間隔の選択を必要とする1日安静時-負荷時PETMPIプロトコルの設計を以下に記載する。これらのパラメータは、心筋灌流画像法における造影剤1の3つの特性:1所与の撮影時間について診断に利用できる品質の画像が得られる安静時での注入投与量、2安静時投与量の負荷時画像に対する許容可能な最大の寄与、および、3放射線量の考慮に基づいて投与され得る最大合計注入投与量を用いて判定した。カウント-関連シグナル/ノイズが検出器の誤差に有意に寄与しなかった所与の造影撮影時間に係る最低安静時投与量を判定した。これは、次第にデータ量が増える患者安静時研究のマルチリビニングを用いて投与量の増加をシミュレーションすることにより行った。この方法は、連続するリビニングにおける数が増える併発イベントを用いて、増える投与量および/または撮影時間をモデリングする画像を生成する。この方法は、ここで用いられるものなどの比較的低濃度の放射活性について有効である。投与量と撮影時間との関連が既知である場合に、コホート2に対する安静時投与量を算出した。2分間から実質的に最長の10分間以下の様々な撮影時間に必要とされる投与を考慮した後、5分間を選択した。これにより、安静時撮影のために2.9mCiの初期投与量が可能となった。所与の安静時投与量に対する負荷時投与量を判定するために、投与比を判定した。これを行うために、先ず、安静時投与量の-負荷時画像に対する容認可能な最大寄与を判定した。これを、研究第1日目安静時研究および研究第2日目負荷時研究からのデータの組み合わせを用いて、様々な安静時投与量寄与を伴うシミュレーション済みの負荷時画像を生成することにより査定した。方法の最終ステップは、いくらかの追加的なマージンを伴って総線量を14mCiの限度未満とし、危険臓器については放射線量を5remに限定し、および、1rem実効線量ED以下に維持する必要性があることである。分析からの負荷時画像に対する最大安静時寄与を用いることで、最短で15分間実質的に直ぐから、最長実際的な限度である2時間までで様々な投与間隔を考慮した。これに基づいて、アデノシン負荷に対して30分間間隔を選択することが可能であり、これは、2.0の負荷時投与量対安静時投与量の対応する比をもたらした。運動負荷に関しては、運動に伴う放射活性の総心筋摂取が低いために、より長い投与間隔とより大きい投与量比との組み合わせが必要とされた。それ故、60分間の投与間隔を選択したところ、これは、3.0の投与量比に対応していた。安静時撮影時間を7分間に延長し、安静時投与量を1.7mCiに減らすことで、総量を余裕を持って14mCi限度内に維持しつつも、必要とされる大きな負荷時/安静時投与量比を実現した。いくらかの範囲での投与を可能とし、および、研究の完全性を脅かし得る投与の変動を防止するために、上記の投与量および投与量比の値を各可変項に係る15~20範囲の下限とし、ならびに、撮影時間をすべての撮影について最短で15分間に延長して、2DPETスキャナの感度が低い可能性を考慮した。より短い撮影時間による画像を必要に応じて同一のデータから入手し得るよう、データ撮影をセクションに分けた。これにより、2.9mCi~3.4mCirestの最終的な規定投与量がもたらされ、負荷時投与量は、アデノシン負荷に係る安静時投与量の2.0~2.4倍であった。運動負荷に関しては、最終投与量を安静時で1.7mCi~2.0mCiに設定し、負荷時投与量は、安静時投与量の3.0~3.6倍であった。これらの投与量は実際に注入される放射活性の総量を反映していることが意図されており、従って、吸着およびシリンジの死容積に起因する損失を補償するために、注入の前のシリンジには追加の放射活性が必要とされる。実施例2618F-標識化造影剤1心筋灌流PETトレーサのヒトの安全性、線量測定、体内分布および安静時-負荷時心筋造影特徴を以下に記載する。18F-標識化造影剤1は、ミトコンドリア複合体1を標的とする新規な心筋灌流画像法PETトレーサである。このトレーサのヒトの安全性、線量測定、体内分布および心筋造影特徴の研究を評価した。方法:25人の正常な被験者を2つの研究に登録した:13人が安静時Rのみに222MBqI.V.を受け、および、さらに、12人の被験者が、Rで94MBqを受けると共に2日目に、ピークアデノシン負荷時Adeno、n=6またはピークトレッドミル運動Ex、n=6で124MBqを受けた。身体的試験、実験室、バイタルサイン、ECGおよびEEGを注入の前後で監視した。心筋Myo、肝臓、血液プールおよび肺標準化摂取値SUVを、経時的な連続PET画像から判定した。種々の器官に対する平均線量および平均実効線量mSv/MBqでのEDを推定した。結果:トレーサに関連する有害事象は見られなかった。最高線量器官は、Rでの腎臓、ならびに、AdenoおよびExでの心臓であった。EDは、RおよびAdenoで0.019であり、ならびに、Exで0.015であった。MyoSUVは、造影中は高いままであった。ExmyoSUVは、より高い骨格筋摂取により、Exでは低かった。ExmyoSUVは、より高い骨格筋摂取により、Exでは低かった。Myo/肝臓はExで最高であり、これに、AdenoおよびRが続いた表6を参照のこと。Myo/血液およびMyo/肺は高く、経時的に急速に向上した。実施例27種々の条件下での造影剤1の投与プロトコルを判定するために被験者において研究を実施した。投与プロトコルの判定は、被験者の身体に注入される造影剤1のmCi;シリンジから注入される造影剤1のmCi;注入後の画像の撮影時間;安静時研究と負荷時研究との間の遅延等などのパラメータを査定するステップを含んでいた。パラメータは安静時および負荷時で変動し、例えば、運動負荷に係る注入投与量体内は、安静時での注入投与量体内の少なくとも3倍であった。加えて、薬理学的負荷に係る注入投与量体内は、安静時での注入投与量体内の少なくとも2倍であった。結果が表7に示されている。注入投与量、研究間の遅延、安静時投与対負荷時投与の比、および、シリンジから注入される量に比したシリンジ中の量を含む種々のパラメータを、ヒト被験者における造影剤1の投与について判定した。実施例28健常な被験者における、単一-投与量線量測定、体内分布および造影剤1の安全性治験に関する研究から得られた結果を以下に記載する。12人の健常なボランティアの全身PET画像データを、造影剤1を用い、注入後およそ10分間、30分間、50分間、2時間、2.5時間、3.83時間および4.5時間で得た。画像データを造影サイトで減弱補正すると共に、DosimetryAnalysisLaboratory,CDEDosimetryServicesCDEによるMedicalInternalRadiationDoseMIRD16方法論に基づいて定量化して、活性の顕著な摂取を示すすべての器官における反応速度データを測定した。定量化した画像データの反応速度モデリングを介して線量測定推定値を生成して、残留時間および標準的なMIRD方法論を判定した。これらの推定値を、膀胱排尿間隔に関する3つの仮定2.0、3.5および4.8時間を用いて判定した。反応速度データ、残留時間および線量測定推定値が、個々について、および、簡易統計として報告されている。用語法:実効線量ED:業務上の放射線防護のためにICRPによって開発されたEDは、均一な外部線量および不均一な内部線量からの放射線傷害の比較を可能とする。不均一な内部線量について測定した1remEDに対するリスクは、1remの均一な外部被曝からのリスクに等しい合計身体線量。ICRP刊行物60[ICRP-601991]に定義されているとおりである。実効線量当量EDE:業務上の放射線防護のためにICRPによって開発されたEDEは、均一な外部線量および不均一な内部線量からの放射線傷害の比較を可能とする。不均一な内部線量について測定した1remEDEからのリスクは、1remの均一な外部被曝からのリスクと等しい合計身体線量。ICRP刊行物30[ICRP-301981]に定義されているとおりである。MIRD方法論:放射線吸収線量の測定のためにMedicalInternalRadiationDoseCommitteeによって開発された方法論である。この方法論は、放射線移行係数S-値およびバイオ-反応速度パラメータ残留時間の使用を含んでいた。MIRDPrimer,SocietyofNuclearMedicine,1991に定義されているとおりである。CVは変動の係数である標準偏差対平均の比×100。全身画像からの注入投与量割合対時間:時間に応じた注入した活性割合を、脳、心臓壁、腎臓、肝臓、肺、赤色骨髄腰髄領域、唾液腺、脾臓、胃壁、甲状腺および膀胱について測定した。平均では、最大のピーク摂取を示した器官は、注入した活性のおよそ19.1データ図示せずで肝臓であった。次に大きいピーク摂取は、注入した活性のおよそ9.4データ図示せずで腎臓で生じていた。線量測定推定値:平均では、3.5時間の膀胱排尿間隔については、最大の吸収線量を受ける器官は、0.24rem/mCi0.066mSv/MBqで腎臓、および、0.18rem/mCi0.048mSv/MBqで心臓壁であった。平均ED実効線量は、0.071rem/mCi0.019mSv/MBqであった。表8に吸収線量推定値rem/mCiが示されている。列挙されている器官に対する平均吸収線量が表8の第1欄に見いだされる。実施例29心筋灌流PET造影のための新規な18F-標識化トレーサである造影剤1のヒト研究に関連する結果;安静時での単一注入後の線量測定、体内分布、安全性および造影特徴を記載する。方法:研究固体群.年齢18~40歳の健常な成人病歴、身体試験、バイタルサイン、ECG、EEG、神経学的試験および臨床実験テストにより判定を研究に参加させた。登録のためには、被験者は、すべてのプロトコルにより特定される組み入れ基準を満たすと共に、除外基準に該当していない必要があった。研究設計.これは、非無作為化、非盲検、単一-投与量研究であった。合計で13人の健常な成人被験者を登録し、米国における単一の研究センターで単一投与量の造影剤1を投与した。被験者を登録の前に14日間の間スクリーニングして被験者の適格性を確認し、研究薬物投与の前日に研究センターでベースラインアセスメントを開始した。被験者は、研究第2日目の安全性アセスメント投与後24±8時間が完了するまで研究センターに残っていた。投与後48±8時間に、有害事象AEの監視のために研究被験者に電話をかけた。すべての被験者が、投与後およそ1週間5~7日間に経過観察安全性訪問のために研究センターに戻り、投与後およそ14~17日間に、最終的な厳重なAE監視のために電話で接触した。投与量および投与方法の決定:適切なカウント統計をもたらすために8mCi目標線量を選択したところ、前臨床データに基づく許容可能な最大被曝をかなり下回ることが予想された。これらのデータは、標的に50mSv5remを超えることなくヒトに投与され得る造影剤1の最大投与量は742MBq20.0mCiであり、および、≦10mSv1remの実効線量EDをもたらす注入投与量は666MBq18.0mCiであったことを実証したStabin,MG,Sparks,RB,etal,OLINDA/EXM:thesecond-generationpersonalcomputersoftwareforinternaldoseassessmentinnuclearmedicine.JNuclMed2005466:1023-7。第1日目に、各被験者は、水中の≦50mg/mLアスコルビン酸ナトリウムを含有する≦5エタノールの無菌溶液中の造影剤1の1~3mL静脈内大量注入を受け、これは、注入時に略目標投与量の造影剤1を送達させると算出されていた。投与量を10秒未満で投与し、続いて、直ぐに3~5mL生理食塩水でフラッシュした。正味での注入投与量は、注入後のシリンジおよび注入チューブにおける減衰補正した放射活性を注入前のシリンジにおけるアッセイにかけおよび減衰補正した放射活性から減ずることにより算出した。PET造影プロトコル.頭部から中大腿部までの全身PET造影をプロトコルにより特定された時間窓で実施した。線量測定分析:成人男性モデルおよび女性モデルの標準的な器官、および、唾液腺に対する放射線線量測定の推定値、ならびに、実効線量当量EDEInternationalCommissiononRadiologicalProtectionICRP,RecommendationsoftheInternationalCommissiononRadiologicalProtection,Publication26.AnnICRP.1977;13および実効線量EDInternationalCommissiononRadiologicalProtectionICRP,1990RecommendationsoftheInternationalCommissiononRadiologicalProtection,60.AnnICRP.1990;211-3の推定値をOLINDA/EXMソフトウェアを用いて判定したStabin,MG,Sparks,RB,etal,OLINDA/EXM:thesecond-generationpersonalcomputersoftwareforinternaldoseassessmentinnuclearmedicine.JNuclMed2005466:1023-7。放射線線量測定のアセスメントは、MIRDPamphletno.16と整合性のある方法を用いる造影研究に由来するデータの伴うMIRD方法に基づいていたSiegelJA,ThomasSR,StubbsJB,etal.MIRDpamphletno.16:Techniquesforquantitativeradiopharmaceuticalbiodistributiondataacquisitionandanalysisforuseinhumanradiationdoseestimates.JNuclMed.1999Feb;402:37S-61S。特注のソフトウェアを用いて、各被験者および各時点について、減弱補正した横断画像データスライス面を単一の三次元画像マトリックスに複合化した。次いで、これらの画像を、各被験者について、各時点で、6つの画像セット腹側、背側、唾液、甲状腺、供給および完全の複合化した前頭面画像データに分けて、同様の腹側から背側までの深度で器官をグループ化した。これは、ROIの生成を最適化すると共に、複合化前頭面画像の各々に含まれている器官に対するバックグラウンドの寄与を最小化するために行った。腹側画像は、胃壁、心臓壁および膀胱を含んでいた。背側画像は、腎臓、腰椎および脾臓視認可能な場合を含んでいた。唾液画像は、唾液腺耳下腺および顎下腺を含んでいた。甲状腺画像は甲状腺を含んでいた。完全画像は、被験者画像データを含む冠状画像面のすべてが複合化されており、脳および肝臓の定量化に用いた。供給源画像は校正基準を含んでいた。関心領域を、この目的のために開発され検査されている特注のソフトウェアを用いて、バックグラウンドを超える摂取を示したすべての器官の周囲に描写した。絶対放射活性を、校正基準から求めた校正係数によりROI和を標準化することにより判定した。領域カウントもまた、バックグラウンド関心領域の利用によって定量化されている器官または組織の一部ではない、上下に存在している活性を含む組織について調整した。全身領域カウントもまた、身体から外れるバックグラウンドカウントについて補正した。器官および隣接する領域に対する領域サイズの適切な標準化を行った。必要な場合には、他の活性を含む器官により顕著に重畳されている器官の遮蔽されていない領域をも採用した。下腿部造影していないにおける活性を推定するために、上腿部の対象領域を利用した。必要な場合には、活性もまた、注入した活性の100を構成するよう、および、吸収線量の慎重な測定わずかに過剰な-推定値を保証するために標準化した。造影投与計画の終了時を超えて尿中排泄データが利用可能な場合、これらのデータを用いて全身保留を判定した。研究における被験者の脳、心臓壁、腎臓、肝臓、赤色骨髄腰椎領域を利用した、唾液腺、脾臓、胃壁、甲状腺および膀胱に対する反応速度データを、画像定量化方法論を用いて判定した。投与した合計活性により除することにより、絶対活性を分割量に転換した。器官および組織データを、式1に示される形態の指数の和で非線形最小二乗回帰を用いてフィッティングした式中、fおよびλは、フィッティングプロセスにおいて判定されるモデルパラメータであり、Fijtは、注入した活性の合計の画分であり、tは注入後の時間であり、iはi番目のROIであり、jはj番目の被験者であり、および、kはk番目の指数項である。適切な場合、1~4の指数項を採用した。反応速度データの一時的な変動およびユーザによって選択された種々の時間放射能シナリオに対する予め集計された推定値の使用に基づいて、初期パラメータ値を判定する特注のソフトウェアを用いて回帰を実施した。一旦これらのデータをフィッティングさせたら、ゼロから無限までの時間で、物理的崩壊を考慮に入れながらこれらの経験的に判定された関数を積分する指数の和ことにより残留時間を判定した。身体残留時間の残りを、適切な器官残留時間を全身残留時間から減ずることで判定した。膀胱残留時間は、OLINDA/EXMソフトウェアに実装されている3.5時間の膀胱排尿間隔の膀胱モデルに全身活性データをフィッティングすることによって判定したパラメータを用いて判定した。赤色骨髄残留時間は、腰椎の一部に描写された対象領域に基づいて判定した。腰椎は、赤色骨髄全体の16.1を含むと仮定したInternationalCommissiononRadiologicalProtectionICRPPublication23,ReportoftheTaskGrouponReferenceMan.PergamonPress.1975,page125。器官/組織線量測定推定値:すべての標的器官に対する吸収線量推定値を、成人男性モデルを用い、OLINDA/EXMソフトウェアを用いて判定した。得られる吸収線量推定値を、放射線輸送ファントムの合計体質量と相対的に個々の被験者の合計体質量に基づいて基準化した。唾液腺線量測定を、標準人の耳下腺および下顎唾液腺の合計質量に基づく唾液腺に対するS-値の慎重な推定値を用いると共にInternationalCommissiononRadiologicalProtectionICRPPublication23,ReportoftheTaskGrouponReferenceMan.PergamonPress.1975,page125、球状の形状を仮定して判定した。球に対するS-値をOLINDA/EXMソフトウェアにより生成したところ、これは、被験者に比した相対的な標準人の総体質量に基づいて線形に基準化されていた。次いで、これらのS-値に残留時間を乗じて採集唾液腺線量推定値を生成した。統計的分析:すべての統計的分析およびすべての要約表および列挙をSAS登録商標リリース9.1.3SASInstitute,Inc.,Cary,NCを用いて準備した。標準的な説明用の要約は、N、平均、中央値、標準偏差SDおよび/または変動係数CV、連続的可変要素に対する最低および最大、ならびに、カテゴリ変数に対する数およびパーセントを含んでいた。結果:患者統計学:スクリーニングした26人の被験者の内、13人の被験者12人の男性および1人の女性に造影剤1を投与し、すべての安全性評価を完了した。平均年齢は23.4歳範囲:19~34歳であり、平均BMIは23.4範囲:20~26であった。1人の患者を、標準的な調製物に対する線量校正器アッセイデータを確認することができず、線量測定、体内分布および放射性反応速度の分析から除外した。放射線線量測定:静脈内大量注入を計算して、注入時に8mCi以下の18Fを送達させた。平均SD最終減衰補正線量は、4.6~6.6mCi170~244MBqの範囲で60.6mCiの18Fであった。目標線量と最終線量との差はシリンジにおける造影剤1の保持によるものであった。吸収線量簡易統計が表9mSv/MBqに示されている。最大の平均吸収線量を受けた器官は0.066mSv/MBq0.24rem/mCiで腎臓であり、続いて、0.048mSv/MBq0.18rem/mCiで心臓壁であった。平均EDは、0.019mSv/MBq0.072rem/mCiであった。全器官体内分布.時間の関数としての注入された放射活性の全器官割合として算出した造影剤1の体内分布を、脳、心臓壁、腎臓、肝臓、肺、赤色骨髄腰髄領域、唾液腺、脾臓、胃壁、甲状腺および膀胱表10および図11について判定した。図11は、造影剤1の投与後の異なる時点での、代表的な被験者による心筋層レベルでの身体の全身冠状画像を示す。画像は18F崩壊について補正しておいた。心臓は、最も早期の画像から注入のおよそ5時間後まで、18Fの高レベルで持続的な保持を示すことが分かる。肝臓もまた、一般に心臓と同様の強度を示し、注入の10~30分後にピークとなり、およそ2時間後までには掃去されると見られる。最も大きい平均ピーク摂取を示した器官は肝臓であって、注入した活性のおよそ19.1であった。次に大きい平均ピーク摂取は、腎臓において注入した活性のおよそ9.4で生じ、続いて、脳で注入した活性のおよそ8.3で生じた。研究における被験者からのデータを用いて各被験者に対する排泄率を判定し、および、理論的に固定された投与後3.5時間の排尿間隔の標準的なモデルを用いて膀胱における放射活性の残留時間を判定した。最大の平均残留時間は、残りの組織1.8時間、肝臓0.28時間および脳0.14時間であった。簡易的な残留時間統計が表11に示されている。尿における18Fの早期の排出.投与前に集めた尿ベースライン、および、投与後8時間までのすべての尿を集め、18Fについてアッセイした。しかしながら、血液回収のように、尿回収は、プロトコルにおいて指定されている最低である7時間後付近で終了した。およそ7時間の間の排尿間隔での平均尿中排泄は、64.7のCVを伴う4.83IDであって、および、0.64ID~12.41IDの範囲であった。この所見は、PET造影で計測した5の累積尿排泄と適度に合致する。考察:造影剤1に対する危険臓器は腎臓であって、0.066mSv/MBq0.24rem/mCiの平均推定線量であった。危険臓器に50mSvを超えることなく投与され得る化合物の最大注入投与量は、従って770MBqである。これは、[18F]-FDGの生産に適用される設備のための推奨される添付文書語句表現を記載する広範に用いられているCenterforDrugEvaluationandResearchCDERによる指針において推奨されている185MBq~370mBqよりもいくらか高いPETDrugApplications-ContentandFormatforNDAsandANDAs:FludeoxyglucoseF18Injection,AmmoniaN13Injection,SodiumFluorideF18Injection,AttachmentII,SampleFormats;LabelingforAmmoniaN13Injection,FludeoxyglucoseF18InjectionandSodiumFluorideF18Injection,AttachmentIICDER2000。この挙動は、投与の直後での[18F]-FDGの大部分のきわめて急速な尿中排泄の結果であり、結果的に、造影剤1の場合と比して、その化合物に係る膀胱に対する実質的に高い被曝をもたらす。造影剤1によるED0.019mSv/MBqは18F]-FDGのEDと同じであるInternationalCommissiononRadiologicalProtectionICRP,RadiationDosetoPatientsfromRadiopharmaceuticals,Addendum2toICRPPublication53,Publication80,AnnICRP.1999;283。従って、造影剤1による放射線量は、[18F]-FDGによるものと同等またはそれ未満であると結論付けることが可能である。造影剤1に係る平均推定実効線量EDは0.019mSv/MBq0.072rem/mCiであるため、10mSvEDを超えることなく投与され得る最大注入投与量は、従って、521MBqである。この研究からの放射線量推定値は、非ヒト霊長類に由来するものと一致しLazewatskyJ,AzureM,GuaraldiMetal.DosimetryofBMS747158,anovel18Flabeledtracerformyocardialperfusionimaging,innonhumanprimatesatrest.JNuclMed.2009;49Supplement1:15p.、および、心臓における造影剤1の高レベルで持続的な保持は、非ヒト霊長類および他の種の両方におけるデータと一致しているYuM,GuaraldiMT,MistryM,KaganM,McDonaldJL,DrewK,RadekeH,PurohitA,AzureM,CasebierDS,RobinsonSP.BMS-747158-02:aNovelPETMyocardialPerfusionImagingAgent.JournalNuclearCardiology2007Nov-Dec;146:789-98。霊長類由来の推定値における危険臓器は心臓壁であるように見られたが、この研究における心臓壁に係るヒト放射線量推定値は0.067mSv/MBqであり、これは、この研究において腎臓に見られた0.066mSv/MBqの危険臓器の値ときわめて類似している。両方の器官への投与量は非ヒト霊長類由来の結果および現行の研究の結果の両方において最高水準であり、互いに2標準偏差以内である。造影剤1では良好な耐容性が示され、臨床的に顕著な安全性に関わる懸念は挙げられなかった。バイタルサイン、実験値血液学、凝固、臨床化学および尿検査、ECGおよびEEGにおけるベースラインからの変化は臨床的に顕著ではなかった。潜在的な心毒性凝固研究およびトロポニン-Tレベルにおける変化によって示唆されるは示されなかった。物理的および神経学的試験では、如何なる投与前後の異常も明らかにはされなかった。DMCは、安全性データの周期的なレビュー後の安全性に関する懸念を提起しなかった。この研究において得られた結果は、造影剤1は、安全であると見受けられ、良好な耐容性が示され、および、心筋層において相当なおよび持続的な保持を示すことを実証した。造影剤1の安静時の注入後の危険臓器は、0.066mSv/MBqで腎臓であると判定した。観察された平均EDに基づいて、1remEDを超えずに投与され得る最大注入投与量は14mCi521MBqである。造影剤1由来のEDは18F]-FDGのものと同じであり、一方で、造影剤1の危険臓器腎臓投与量は、[18F]-FDGの危険臓器膀胱投与量よりも顕著に少ない。実施例30以下の実施例では、慢性心筋易傷害ウサギにおける新規なPET心筋灌流造影剤である造影剤1の心臓造影および安全性評価に関連する研究が記載されている。造影剤1は、陽電子放出断層撮影PETでの心筋灌流画像法MPI用の18F標識化造影剤であるYuM,GuaraldiMT,MistryM,KaganM,McDonaldJL,DrewKetal.:anovelPETmyocardialperfusionimagingagent.JNuclCardiol2007;14:789-98。この薬剤での心臓造影は、明瞭な心筋層、ならびに、急性冠動脈結紮および虚血性再灌流傷害の動物モデルにおける急性心筋虚血および組織壊死の識別を示すYuM,GuaraldiMT,MistryM,KaganM,McDonaldJL,DrewKetal.:anovelPETmyocardialperfusionImagingagent.JNuclCardiol2007;14:789-98;NekollaSG,RederS,HiguchiT,DzewasG,PoethkoT,PreisslAetal.AssessmentofImagingPropertiesofaNewF-18LabelledFlowTracerinaPigModel.JAmCollCardiol2008;51:A170;および、MaddahiJ,SchiepersC,CzerninJ,HuangH,SchelbertH,WijatykAetal.FirsthumanstudyofBMS747158,anovelF-18labeledtracerformyocardialperfusionImaging.JNuclMed2008;49:70P。モデリングシステムにおいて、造影剤1は、現在利用可能であるMPI薬剤を超える優れた特徴を実証された。単光子放射型コンピュータ断層撮影法SPECTベースの薬剤99mTc-セスタミビおよび201タリウムと比して、造影剤1は、減弱補正が正確であり、および、絶対項で心筋灌流が定量化されるというPETテクノロジーの利点を有する。しかも、造影剤1の心臓摂取は、インビトロ1での大きい範囲の流量およびインビボでの安静時および負荷時条件での心筋灌流とより良好に相間するNekollaSG,RederS,SarasteA,HiguchiT,DzewasG,PreisselAetal.Evaluationofthenovelmyocardialperfusionpositron-emissiontomographytracer18F-BMS-747158-02:comparisonto13N-ammoniaandvalidationwithmicrospheresinapigmodel.Circulation2009;119:2333-42。13N-アンモニアおよび82ルビジウムのような現在のPET薬剤と比して、18Fの長い半減期110分間は、造影剤1の直接標識化、および、中心的な供給を可能とする。薬理学的負荷に追加して運動負荷下での造影の機会をも提供する。複数の通常の種における安全性および放射線量測定研究は、造影剤1が、臨床開発に対して許容可能な安全限界を有していることを示すMistryM,OnthankD,GreenJ,CicioS,CasebierD,RobinsonSetal.ToxicologicalEvaluationofBMS-747158,aPETMyocardialPerfusionImagingAgent.TheToxicologist2008;102:476;および、LazewatskyJ,AzureM,GuaraldiM,KaganM,MacDonaldJ,YuMetal.DosimetryofBMS747158,anovel18Flabeledtracerformyocardialperfusionimaging,innonhumanprimatesatrest.JNuclMed2009;49:15p。放射線に対する危険臓器は心臓であり、放射線量は商業的に入手可能である薬剤である18F-フルオロデオキシグルコースと同等であったLazewatskyJ,AzureM,GuaraldiM,KaganM,MacDonaldJ,YuMetal.DosimetryofBMS747158,anovel18Flabeledtracerformyocardialperfusionimaging,innonhumanprimatesatrest.JNuclMed2009;49:15p。方法:心筋梗塞のウサギモデル.オスのニュージーランドウサギ体重2.5~3.5kgをHarlanOakwood,MIから購入し、AAALAC-公認のLantheusMedicalImagingのAnimalCareFacilityで飼育した。研究プロトコルの承認を、InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeにより受けた。心筋梗塞MIのウサギモデルを開発する手法は、既述の方法と同様であったFujitaM,MorimotoY,IshiharaM,ShimizuM,TakaseB,MaeharaTetal.Anewrabbitmodelofmyocardialinfarctionwithoutendotrachealintubation.JSurgRes2004;116:124-8。簡潔には、ウサギをケタミン40mg/Kg、imおよびキシラジン9mg/Kg、imで麻酔下とし、仰臥位で置いた。無菌的条件下で手術を行った。正中胸骨切開を壁側胸膜を傷つけないように注意して行った。心膜を露出させて切開した。左心室腹側および外側壁を露出させ、左冠動脈の主な分枝を結紮した。結紮が成功していることは、左心室壁の患部の色が蒼白に変化したことにより確認した。次いで、胸部を閉め、動物を回復させた。手術の4週間後、造影および心血管系評価研究にウサギを用いた。造影および心血管系評価.PET画像および心血管系パラメータを、正常およびMIウサギの両方で評価した。造影に先だって、ウサギをケタミン25mg/Kg、imおよびキシラジン5mg/Kg、imで麻酔下とし、耳末梢静脈に造影剤1注入剤用のカテーテルを挿入した。右大腿動脈を単離し、動脈圧計測のためにMillarカテーテルSPC340,MillarInstruments,Houston,TXでカニューレを挿入した。次いで、動物を、心臓造影のためにマイクロPETカメラFocus220,CTIMolecularImaging,Inc.Knoxville,TNに配置した。Millarカテーテルを、平均動脈圧MAP、ならびに、収縮期および拡張期動脈圧SAPおよびDAPを記録するために、コンピュータ駆動データ撮影システムMP35,BIOPACSystems,Goleta,CAに接続した。加えて、心電図ECGもまた、BIOPACシステムを用いて、誘導II構成での3非侵襲性手先誘導で記録した。心拍数HRおよびQT間隔をECG記録から導いた。安定期の後、心血管系パラメータ:MAP、SBP、DBPおよびECGを造影剤1の静脈注入約1.5mCiの前に5分間記録し、注入後もさらに20分間記録を続けた。ウサギを30分間造影に供した。画像再構成および分析:撮影の後、画像を、95枚の横断スライスの256×256ピクセルのマトリックスにOSEM2Dアルゴリズムを用いて再構成し、減衰補正したmicroPETManagerandASIPro,CTIMolecularImaging,Inc.Knoxville,TN。ピクセルサイズは0.47mmであり、スライス厚は0.80mmであった。画像を心臓軸について再配向させ、次いで、20分から30分の間の10分間かけて、一連のトモグラフィー心画像フレームを生成した。次いで、極座標表示画像を、再構成した短軸心画像からQPS2008ソフトウェアCedars-SinaiMedicalCenter,LosAngles,CAを用いて生成した。放射性医薬品:造影剤1の化学構造および直接標識化については過去に記載されているYuM,GuaraldiMT,MistryM,KaganM,McDonaldJL,DrewKetal.:anovelPETmyocardialperfusionimagingagent.JNuclCardiol2007;14:789-98;および、PurohitA,RadekeH,AzureM,HansonK,BenettiR,SuFetal.Synthesisandbiologicalevaluationofpyridazinoneanaloguesaspotentialcardiacpositronemissiontomographytracers.JMedChem2008;51:2954-70。この研究において用いた放射化学純度は、99.1~99.9であり、比放射能は3265~7016Ci/mmolであった。薬剤は、臨床的プロトコル後に、水中の5エタノールv/vおよび50mg/mlアスコルビン酸中に調製した。データ分析:データは、平均±SDとして表記し、独立スチューデントt検定unpairedstudentt-test不等の分散を仮定を用いて、対照とMIウサギとの間のベースライン値を比較した。p<0.05が統計的に有意であるとみなした。各時点造影剤1注入剤の前、ならびに、1分後、5分後、10分後および20分後で、MAP、SAPおよびDAPを10秒間毎の平均で動脈内で計測し、HRおよびQTc間隔を12の心拍動毎の平均でECG記録から導いた。QT間隔は1人の研究者により人為的に定義し、QTcは、Fridericia法QTc=QT/RR1/3.9を用いてRR間隔により補正したQTから生成した。結果:研究時の対照およびMIウサギの体重は同様であった3.35±0.19対3.06±0.28kg。心画像:対照およびMIウサギの代表的な心臓短軸、長軸および極座標表示画像が図12に示されている。図12は、対照および慢性的心筋梗塞MIウサギにおける造影剤1の代表的な心画像を示す。これらの画像は、造影剤1注入剤の20~30分後に撮影し、心臓短軸および長軸図、ならびに、極座標表示で示されている。MIウサギにおいては欠損領域が明瞭に識別された。対照ウサギにおいては、心筋層は明瞭に視認可能であり、放射活性の分布は均一であると共にバックグラウンドの干渉は最低限であった。MIウサギにおいては、左心室壁における灌流欠損領域が、心臓短軸および長軸、ならびに、極座標表示図において明確に検出された。ECG評価:表12に示されているとおり、誘導II構成で記録したベースラインECGトレーシング造影剤1注入剤前は、対照ウサギにおいては正のQRS群およびT波を有する正常な波形を示した。対照的に、MIウサギにおいては、QRS群およびT波は負でありQ波が拡大していた。研究では、対照および心筋梗塞MIウサギにおいて、造影剤1注入剤の前、1分および5分後にECGトレーシングを得た。表12は、対照およびMIウサギにおける造影剤1注入剤の1分、5分、10分および20分後でのQTc間隔のベースライン値Fridericia法により補正およびベースラインからの平均化された変化を示す。対照と同様に、MIウサギにおいては、注入後にECG波形およびQTc間隔の変化は観察されなかった。しかしながら、QTcおよびHR表12および表13のベースライン値は、これらの2つ群において同等であった。造影剤1の静脈内投与は、対照またはMIウサギのいずれにおいても、注入の1分、5分、10分および20分後に、ECG波形、心臓律動、HRおよびQTc間隔をベースライン値から変化させなかった。この研究は、部分的に、造影剤1投与の5分前および20分後に、対照および心筋梗塞MIウサギの平均心拍数HRトレーシングを示した。表13は、対照およびMIウサギにおける、HRのベースライン値、ならびに、注入の1、5、10および20分後のベースラインからの平均化された変化を示す。対照と同様に、MIウサギにおいては、注入後にHRにおける変化は観察されなかった。動脈圧計測:HRおよびQTcとは対照的に、MAP、SAPおよびDAPのベースライン値表14および表15は、対照ウサギにおけるものよりもMIウサギにおいて顕著に低かった。対照ウサギにおいて、造影剤1の注入は、MAP表14、SAPおよびDAP表15における変化を誘引しなかった。対照動物と同様に、造影剤1の投与中およびその後に、MIウサギにおいてこれらのパラメータの変化は観察されなかった。この研究は、部分的に、造影剤1投与の5分前および20分後の、対照および心筋梗塞MIウサギの平均動脈圧APトレーシングを実証した。表14は、対照およびMIウサギにおける、平均APのベースライン値、および、注入の1、5、10および20分後でのベースラインからの平均化された変化を示す。対照と同様に、MIウサギにおいては、注入後に平均APの変化は観察されなかった。は、対照に対するp<0.05を示す。この研究は、部分的に、造影剤1投与の5分前および20分後での、対照および心筋梗塞MIウサギの平均収縮期および拡張期動脈圧APトレーシングを実証した。表15は、対照およびMIウサギにおける、収縮期および拡張期APのベースライン値、ならびに、注入後1、5、10、および20分後のベースラインからの平均化された変化を示す。対照と同様に、MIウサギにおいては、注入後の平均APにおける変化は観察されなかった。は、対照に対するp<0.05を示す。考察:この研究は、冠動脈性疾患の診断および生命予後における心筋灌流の評価のためのPET造影剤としての造影剤1を研究するために設計した。正常な動物における安全性のために評価され、急性心筋虚血および虚血-再灌流傷害により誘起されるMIの動物モデルにおいて造影されたYuM,GuaraldiMT,MistryM,KaganM,McDonaldJL,DrewKetal.:anovelPETmyocardialperfusionimagingagent.JNuclCardiol2007;14:789-98;NekollaSG,RederS,HiguchiT,DzewasG,PoethkoT,PreisslAetal.AssessmentofImagingPropertiesofaNewF-18LabelledFlowTracerinaPigModel.JAmCollCardiol2008;51:A170;および、MistryM,OnthankD,GreenJ,CicioS,CasebierD,RobinsonSetal.ToxicologicalEvaluationofBMS-747158,aPETMyocardialPerfusionImagingAgent.TheToxicologist2008;102:476。この研究は、慢性心臓傷害動物モデルにおいてこの薬剤をさらに査定するよう設計した。モデルは、ウサギにおける冠動脈の慢性的結紮により形成した。このウサギモデルは、以下の数々の特徴に基づいて選択した。1ヒトと同様であり、および、他の種と比して、ウサギは、心臓における副行循環が小さく、および、冠動脈の急な閉塞後すぐにMIを発生させるBellDR.SpecialCirculations.In:RhoadesR,BellDR,editors.MedicalPhysiology:PrinciplesforClinicalMedicine.3rded.2008.p.290-304;および、MaxwellMP,HearseDJ,YellonDM.Speciesvariationinthecoronarycollateralcirculationduringregionalmyocardialischaemia:acriticaldeterminantoftherateofevolutionandextentofmyocardialinfarction.CardiovascRes1987;21:737-46。2心筋傷害後の創傷の治癒に重要である心臓線維芽細胞およびコラーゲン生合成の調節が、ウサギにおいては、アンギオテンシン系に関してヒトにおいて観察されるものと同様であるGallagherAM,BahnsonTD,YuH,KimNN,PrintzMP.Speciesvariabilityinangiotensinreceptorexpressionbyculturedcardiacfibroblastsandtheinfarctedheart.AmJPhysiol1998;274:H801-H809。3冠動脈結紮の後、血漿および心筋ノルエピネフリンレベルが上昇するMakinoT,HattoriY,MatsudaN,OnozukaH,SakumaI,KitabatakeA.Effectsofangiotensin-convertingenzymeinhibitionandangiotensinIItype1receptorblockadeonbeta-adrenoceptorsignalinginheartfailureproducedbymyocardialInfarctioninrabbits:reversalofalteredexpressionofbeta-adrenoceptorkinaseandGialpha.JPharmacolExpTher2003;304:370-9;および、FujiiT,YamazakiT,AkiyamaT,SanoS,MoriH.Extraneuronalenzymaticdegradationofmyocardialinterstitialnorepinephrineintheischemicregion.CardiovascRes2004;64:125-31。ウサギの心臓におけるノルエピネフリンクリアランスが、主に神経性ノルエピネフリントランスポーターを介しておりGaoDW,StillsonCA,O’ConnellJW.AbsenceofMIBGuptakeinthedenervatedrabbitheart.JNuclMed1996;37:106p、ヒトにおける場合と同様であるEisenhoferG,FribergP,RundqvistB,QuyyumiAA,LambertG,KayeDMetal.Cardiacsympatheticnervefunctionincongestiveheartfailure.Circulation1996;93:1667-76。5種サイズが、併存するECG監視が可能でありながら、マイクロPETカメラにおける高品質なPET造影に適切である。対照ウサギにおけるECG波形とは対照的に、Q波が拡大しT波が逆転している負のQRS群がMIウサギにおいて誘導II構成で観察され、異常な心室脱分極および再分極を示していた。冠動脈分枝冠動脈結紮を完全に閉塞した後、この領域に運ばれる酸素は副行循環に応じて減少するか失われて、細胞死および組織壊死がもたらされる。次いで、迅速な組織修復プロセスが開始され、初期の炎症に続く血管形成、線維芽細胞増殖の増加、ならびに、コラーゲン産生および沈着が含まれる。これらの変化は、最終的に、10の再建された心臓における壊死領域への瘢痕組織をもたらしたAbbateA,Biondi-ZoccaiGG,VanTassellBW,BaldiA.Cellularpreservationtherapyinacutemyocardialinfarction.AmJPhysiolHeartCircPhysiol2009;296:H563-H565;および、SunY,WeberKT.Infarctscar:adynamictissue.CardiovascRes2000;46:250-6。組織学的試験は、ウサギにおいては、線維芽細胞増殖の増加および瘢痕の形成が、冠動脈結紮後、それぞれ、約2日間および18日間で始まったことを示していたMoralesC,GonzalezGE,RodriguezM,BertolasiCA,GelpiRJ.Histopathologictimecourseofmyocardialinfarctinrabbithearts.CardiovascPathol2002;11:339-45。本研究における冠動脈結紮の4週間後のウサギの左心室における瘢痕組織の形成は、ECG20におけるQ波の拡大および他の同様の研究における所見と一致しているGonzalezGE,PalleiroJ,MonroyS,PerezS,RodriguezM,MasucciAetal.Effectsoftheearlyadministrationoflosartanonthefunctionalandmorphologicalaspectsofpostmyocardialinfarctionventricularremodelinginrabbits.CardiovascPathol2005;14:88-95;および、ConnellyCM,VogelWM,WiegnerAW,OsmersEL,BingOH,KlonerRAetal.Effectsofreperfusionaftercoronaryarteryocclusiononpost-infarctionscartissue.CircRes1985;57:562-77。これまでにおいて、造影剤1は、ラット、ウサギおよびブタにおける急性心筋虚血、ならびに、冠動脈結紮および虚血性再灌流傷害によって誘起される壊死の領域を検出することが可能であることを実証していたYuM,GuaraldiMT,MistryM,KaganM,McDonaldJL,DrewKetal.:anovelPETmyocardialperfusionimagingagent.JNuclCardiol2007;14:789-98l;NekollaSG,RederS,SarasteA,HiguchiT,DzewasG,PreisselAetal.Evaluationofthenovelmyocardialperfusionpositron-emissiontomographytracer18F-BMS-747158-02:comparisonto13N-ammoniaandvalidationwithmicrospheresinapigmodel.Circulation2009;119:2333-42;および、HiguchiT,NekollaSG,HuismanMM,RederS,PoethkoT,YuMetal.Anew18F-labeledmyocardialPETtracer:myocardialuptakeafterpermanentandtransientcoronaryocclusioninrats.JNuclMed2008;49:1715-22。慢性MIのウサギモデルでのこの研究における造影は、造影剤1による造影は、ECGおよび他の研究によって示唆されている、慢性MI、おそらくは瘢痕組織を検出することが可能であることを明らかに実証した。造影剤1はミトコンドリア複合体Iに対して高い親和性を有し、きわめて高い濃度≧200μg/kgで、正常なラットおよびイヌにおいて、呼吸促迫および努力性呼吸、活性減少、猫背の姿勢、排尿などの遷移性の臨床的徴候を誘起するMistryM,OnthankD,GreenJ,CicioS,CasebierD,RobinsonSetal.ToxicologicalEvaluationofBMS-747158,aPETMyocardialPerfusionImagingAgent.TheToxicologist2008;102:476。しかしながら、これらの徴候は、投与量が100μg/kg以下の場合には観察されなかった。麻酔下にある未処置のイヌにおいては、心血管系の変化MAP、HR、左心室収縮等は、10μg/kg以下の投与量での造影剤1の静脈注入の最中およびその後には観察されなかった未発表データ。これは、0.07μg/kgの最大臨床造影剤1投与量に大きな安全限界があることを表している。本研究において、MAP、SAPおよびDAPのベースライン値は対照ウサギよりもMIウサギにおいて低く、これは、これらのウサギにおいて、慢性MIが心血管系に傷害を生じさせたことを示す。ウサギ造影に用いた造影剤1の投与量は、臨床配合物中にあり、およそ0.5mCi/kg3kgのウサギに約1.5mCiであって、これはまた、臨床投与量合計安静時および負荷時11投与量:60kgの個体に約10mCiのおよそ3倍である。この投与量で、および、心臓傷害状態において、動脈圧、心拍数およびECG波形に変化は生じなかった。これらの所見は、造影剤1での造影は心臓傷害状態においても安全であることを示す。これらの結果は、造影剤1での心PET造影が、急性状態下での心筋虚血および壊死に追加して慢性心筋梗塞線維症および瘢痕形成を検出することを示す。造影投与量レベルでは、造影剤1は、少なくともウサギにおいては、心臓傷害状態で用いられても安全である。実施例31以下の実施例は、ラットにおける造影剤1の脳造影および血液脳関門透過性の評価を記載している。動物およびヒトにおけるPET造影は、この化合物は正常な血液脳関門BBBを越えて、CNS疾患を造影することが可能であることを示す。現在までの研究では、造影剤1がBBBをどれほど効果的に越えるかは査定されていない。本研究では、ラットにおけるBBB阻害の在不在下での脳摂取を比較した。方法:オスのSprague-Dawleyラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔下とし、内外頸動脈分岐部の近くで左外頚動脈にカニューレを挿入した。生理食塩水を対照として、および、25D-マンニトールを高張溶液として用い、各々を、6匹の動物において、30秒、逆方向に灌流させた0.3mL/kg/sec。2分後、約1mCi造影剤1を尾静脈を介して注入し、脳をマイクロPETカメラで30分間造影した。Evansblue2、5mL/kgもまた静脈内に注入し、Evansblue染色によって明らかなBBB阻害を示している動物のみを研究に含めた。造影が完了した後、脳を回収し、写真を撮り、および、左脳半球、右脳半球、小脳に解剖した。それぞれ、注入投与量/1グラムの組織および1μgのEvanblue/1グラムの組織を算出するために、造影剤1放射活性の組織含有量をγカウンタにより計測し、および、Evansblueレベルを蛍光法により測定した。結果:表16を参照のこと。25D-マンニトールの点滴で、生理食塩水対照と比して、左脳半球におけるEvansblue摂取の顕著な増加633、および、右脳半球216および小脳186における摂取のいくらかの増加がもたらされた。正常なラットおよび生理食塩水を注入した対照ラットにおいては、投与後直ぐに脳内に、造影剤1が高レベルで蓄積した。PET造影は、生理食塩水対照ラットにおけるこの造影剤1の高摂取は、BBB阻害後においても、脳領域において最低限でしか増加しなかったことを示した。造影剤1は、阻害後においても最低限でしか増大しない高いBBB浸透性を有しており、脳造影に用いられ得る。実施例32以下の実施例は、Tc-99mセスタミビSPECTよりも重症で広範囲の負荷時誘導心筋虚血を検出する18F標識化造影剤1PET心筋灌流画像法に関する。この研究においては、安静時-負荷時Tc-99mセスタミビSPECTおよび造影剤1PETMPIを、負荷時誘導心筋灌流異常の評価のために比較した。方法:単一の医療機関からの13人の患者に、安静時-負荷時Tc-99mセスタミビSPECTMPI、安静時-負荷時造影剤1PETMPI、および、冠動脈造影を行った。各患者においては、17の心筋セグメントを、すべての他の結果を知らされていない独立した観察者により、安静時および負荷時画像に対して視覚的にスコアを評価した。各患者について、負荷時欠損スコアSSS、安静時欠損スコアSRSおよび可逆欠損スコアsummeddifferencescoresSDSをセグメントスコアから判定した。各冠動脈における狭窄割合を盲検評価したところ、70管腔直径の狭窄が顕著であるとみなした。結果:15本の冠動脈が疾患を患っていた;左前下行枝7本、左回旋枝5本、および、右冠動脈3本。患部冠動脈によって提供された心筋セグメントにおいては、SSSおよびSDSは、SPECTよりもPETにおいて顕著に高かった表17。これらのデータは、セスタミビSPECTと比較して、安静時-負荷時18F標識化造影剤1PETMPIは、患部冠動脈によって供給される心筋領域におけるより重症で広範囲の負荷時誘導灌流異常を実証したことを示していた。実施例33以下の実施例には、造影剤1PETに対して、99mTcセスタミビSPECTを用いた心筋負荷時灌流欠損アセスメントの比較が記載されている。造影剤1の心筋摂取は、達成可能な流量範囲にわたって、99mTcセスタミビよりも強い関係を心筋血流量と示している。造影剤1PETおよび99mTcセスタミビSPECTによる心筋灌流欠損のアセスメントを比較した。方法および結果:26人の患者20人の男性にSPECTおよびPETを6ヶ月以内に行った。PETを、造影剤1を用いて、安静時に実施し2.3~3.9mCi、続いて、運動n=16またはアデノシンn=10負荷の60分後n=18または24時間後n=8に実施した7.3~8.6mCi。SPECTおよびPETの画質を、2つの独立した盲検検出器により共感的に査定して、優、良または並として評価分けした。SPECTおよびPETでの負荷時および安静時灌流欠損を、標準的な17つのセグメント、5点スコアモデル0=通常;4=無摂取を用いて、コンピュータ-補助視覚的読影による同一の検出器によって査定した。虚血可逆欠損スコアSDSの程度および重症度を、負荷時欠損スコアSSSと安静時欠損スコアSRSとの差から導いた。PETでの画質は、24人の患者において優であると共に2人の患者において良であった。対照的に、SPECTによる質研究、p<0.001では、7人が優、18人が良および1人が並であった。異常SPECTSSS≧4での14人の患者においては、平均SDSは、SPECTよりPETにおいて大きかった9.6±1.8対5.4±0.7,p=0.02。正常SPECTSSS<4でのすべての12人の患者においては、SDSはPETおよびSPECTよってはゼロであった。99mTcセスタミビSPECTと比較して、造影剤1PETは、異常SPECTでの患者におけるSDSの顕著な増加においてより良好な画質および結果をもたらす。これらの結果は、造影剤1でのPET造影は、SPECTよりも心筋虚血の程度のより良好なアセスメントをもたらしたことを示した。実施例34造影剤1トレーサでの1日安静時/負荷時心筋灌流MP1PET造影に対する投与量注入パラメータの心臓ファントムシミュレーションを以下に記載する。造影剤1でのMPIのための1日安静時/負荷時RSプロトコルは、負荷時画像においてクロス汚染CCを起こす可能性がある。ファントムシミュレーションを実施して、一連の条件に係る画像特徴に対するCCの影響を査定した。方法:正常な安静時をシミュレートする、心筋層M=0.21uCi/mlおよび肝臓L=0.22を有するF18ファントムを、SiemensBiograph-64PET/CTで30分間スキャンした。これを洗浄し、隔壁に40の欠損で、L=0.42、トルソ=0.09およびM=0.9で再充填し、次いで、さらに30分間スキャンした。フェーズII治験における12人の患者からのSUVを用いて、シミュレーションの現実性を保証した。登録したRS画像を複合化して、投与量比DR=1~5およびRS注入間の待ち時間WT=30~120分間の組み合わせに対するCCを、M-SUV、DR、安静時線量減衰およびWTにより判定した複合係数を用いてシミュレートした。各複合画像セットを、SUVn-SUVd/SUVnを用いてコントラスト不足DCについて、欠損におけるピクセル値>SUVnSUVd/2を用いて欠損体積DVについて、および、正常な壁におけるSD/平均を用いて壁均一性WUについて計測した。DC、DVおよびWUに対して崩壊<10を適用してDRに対する最低WTを判定した。結果:いずれのタイプの負荷に対するWU<7.6およびDV<2も、いずれの組み合わせによっても顕著に影響されなかった。DC崩壊は、DR、WTまたは両方の増加により許容可能な範囲に低減した。実施例35新規の18F造影剤、造影剤1を用いる高解像度心臓灌流PETを以下に記載する。HDPETテクノロジーは、再構成したPET画像IEEETMI2006:25:7:907-921における空間的解像度およびシグナル/ノイズを向上させるが、ルビジウムにより照射される陽電子の放熱経路が82Rb灌流画像におけるその有益性を限定させてしまう。その高解像度心臓造影に対する完全な潜在性を評価するために、新規の18F系の薬剤造影剤1で得た心筋灌流画像を伴うHDPETを評価した。方法:造影剤1灌流剤の研究における15人の被験者の画像を4-環SiemensBiograph-64で撮影した。静止および8-ビンECG-同期画像を標準的な再構成SR-2D減弱補正オーダーサブセット期待値最大化およびHDPETを用いて生成した。壁/腔部コントラストおよびコントラスト-ノイズ比CNRおよび最大値対コントラスト不足を演算した。心臓の3つの異なるレベルでの壁厚底部、中央部、先端部、壁運動、壁厚化および駆出率EFもまた、自動定量化で推定した。結果:HDPETは、SRと比較した顕著なコントラスト変化を示した32.3±17.9、p<0.05。CNRもまた、HDPETで向上した26.7±22.3対SR、p<0.05。心筋層における最大値と、15人の患者における22の欠損との間の平均コントラストはSR3.2±1.2、p<0.05と比してHDPET4.0±1.7と共に増加した。平均壁厚は、HDPETp<0.05での14.7±2.8mm、14.1±3,0minおよび13.0±1.7mmと比して、SRで16:3±2.9mm、16.7±2.9minおよび15.6±2.2min底部、中央部、先端部であった。EF、壁運動および壁厚化は、HDPETに対して如何なる顕著な差異も示さなかった。結論:造影剤1での灌流研究は、標準的な再構成技術と比して、HDPET再構成で顕著に向上した画像解像度、コントラストおよびコントラスト-ノイズを示している。実施例36造影剤1PETを伴うトレーサ反応速度モデリングを用いることで、心筋血流量MBFの絶対定量化は大流量においても実行可能であることが分かった。研究は、保持およびSUV算出もまたブタモデルにおける冠動脈血流予備能CFRのアセスメントに対しても好適であるかを試験した。方法:9匹のブタを、安静時および負荷時での100~200MBq造影剤1のダイナミックPET造影に供した。MBFを造影剤1PET3-コンパートメントモデルおよび一緒に注入した微小球の両方を用いて評価した。保持は、入力関数下での積分により除した5~10および10~20分間の摂取として算出した。同一の時点に係る標準SUV計算もまた用いた。結果:MBFは、0.5~2.8mL/分/gの範囲であった。保持およびSUVの両方は、造影剤1および微小球MBFの両方と良好な相関性を示した5~10分:保持に対して、r=0.69、p<0.05および0.69、p<0.05、SUVに対して、r=0.86、p<0.001および0.88、p<0.001。線形回帰分析では、早期の間隔においてのみ良好な結果を明らかにしたが保持については、y=8.27x1.45および7.11x3.63、SUVについては1.11x0.01および0.99x0.26、後の間隔においては過小評価が見いだされた。保持およびSUVに対する負荷時/安静時比の算出は、CFRのアセスメントを可能とする。保持およびSUV由来のCFRと、両造影剤1および微小球CFRとの合致は、早期の間隔における大きくない平均差保持については、0.1および-0.05、SUVについては、0.05および-0.09、ならびに、後期の間隔においてはより大きい偏差保持については-0.47および-0.62、SUVについては-0.4および-0.54をもたらした。造影剤1を用いることで、MBF指数およびCFRのアセスメントのための簡略化された反応速度分析モデルを実行可能である。しかも、SUV由来の値は、造影デバイス外でのトレーサ注入に好適であり、物理的負荷時テストを可能とした。これらの結果は、ルーチン臨床設定における簡略化された定量的アプローチに対する基礎を提供した。実施例37以下の実施例には、図3に示されているスキームに従う造影剤前駆体1の合成が記載されている。実施例37A2-t-ブチル-4,5-ジクロロピリダジン-32H-オン化合物11の合成固体t-ブチルヒドラジンヒドロ塩化物1当量を、水酸化ナトリウム0.95当量を10水/トルエン混合物6volに溶解させた撹拌溶液に、周囲温度で添加した。得られた白色懸濁液を、ムコクロロ酸1当量をゆっくりと添加している間にわずかに冷却した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で20~30分間撹拌し、続いて、酢酸0.95当量を滴下した。反応混合物を45~50°Cに加熱し、HPLCによる計測で出発材料が消費されるまで18時間撹拌した。反応溶液を周囲温度に冷却させ、次いで、水約7volで希釈し、有機層を分離した。有機層を0°Cに冷却し、30NaOH3.6vol、続いて、35HCl3.6volおよび水2×3.6volで洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、メタノール1.5volで再度ストリップして化合物11を茶色の固体として得、これを減圧下に35°Cで乾燥させた65~75収率、HPLCで100純度。実施例37B2-t-ブチル-4-クロロ-5-4-ヒドロキシメチルベンジルオキシピリダジン-32H-オン化合物13の合成無水ジメチルホルムアミド780mL中の化合物11の溶液222gをゆっくりと添加して1,4-フェニレンジメタノール化合物2、690gおよび炭酸セシウム1.3kgの無水ジメチルホルムアミド2.22L中の混合物を撹拌し、65°Cに加熱した。得られた混合物を65°Cでさらに4時間撹拌し、反応が冷却したらろ過した。濾液を5塩水で希釈し、トルエンで抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を5塩水で2回洗浄し、有機物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を熱メタノール/水混合物から結晶化させ、ろ過し、メタノール/水で洗浄し、減圧下に40~45°Cで乾燥させて、化合物3224gをオフホワイトの粉末として69収率で得たところ、これは、化合物12と化合物11とのジアルキル化の生成物6で汚染されていた。実施例37C5-4-ブロモメチルベンジルオキシ-2-t-ブチル-4-クロロピリダジン-32H-オン化合物14の合成乾燥した容器に、無水ジクロロメタン670mLおよび化合物13224gを仕込んだ。三臭化リンのジクロロメタン345mL中の1.0M溶液を25°Cで30分かけて混合物に添加し、溶液をさらに30分間撹拌した。反応をジクロロメタン450mLおよび水670mLで希釈し、層を分離し、および、水性相をジクロロメタン670mLで抽出した。組み合わせた有機層を5塩水で2回洗浄し、減圧下で濃縮し、減圧下に40°Cで34時間乾燥させて、化合物14をオフホワイトの固体として得た258g、96収率。実施例37D2-t-ブチル-4-クロロ-5-4-2-ヒドロキシエトキシメチルベンジルオキシピリダジン-32H-オン化合物15の合成エチレングリコール2.9Lを乾燥した容器に仕込み、固体カリウムt-ブトキシド74gで処理した。懸濁液を60°Cに加熱して溶液を形成し、次いで、20~25°Cに冷却した。化合物14290gの無水THF1.45L中の溶液を一度に添加して、エチレングリコキシド溶液を攪拌した。得られた混合物を60°Cに加熱し、この温度で16.5時間撹拌し、次いで25°Cに冷却したら、水2.9Lおよびトルエン4.35Lで希釈した。有機層を分離し、水で三回洗浄し、減圧下で濃縮した。他の仕込み分のトルエン4.35Lを添加し、再度減圧下で濃縮して、粗化合物15を茶色の粘性の油として得た260g、95収率。粗化合物15690gをジクロロメタン0.5kg/L中に溶解させ、クロマトグラフィシリカカラム、1:1ヘプタン/酢酸エチル、流量=6L/分、10L画分により精製した。組み合わせた画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、化合物15を清透な粘性の油として得た520g、70収率。実施例37D-1以下の実施例には、実施例37Dと比較して代替的な合成方法を用いる化合物15の合成が記載されている。オーバーヘッド攪拌機および温度プローブを備えている清浄な乾燥した反応器に、無水エチレングリコール2900mL、続いて、カリウムt-ブトキシド42.2gを周囲温度で仕込んだ。溶液を55~60°Cに加熱してエチレングリコキシドの清透な溶液を形成し、次いで、不活性雰囲気下で20°C~30°Cに冷却した。この溶液を総塩基含有量について検定した。別の容器に無水テトラヒドロフラン725mLおよび化合物14145gを攪拌しながら仕込んで、周囲温度で溶液を形成した。この溶液を、20~30°Cでエチレングリコキシド溶液に直接、一度に添加した。混合物を60°Cに加熱し、この温度で撹拌した。反応が完了したら、20°Cに冷却し、トルエン2200mLおよび水2200mLを攪拌しながら添加して、静置で形成される2つの層を形成した。層を分離し、有機層を、各々2200mLの重炭酸ナトリウム溶液および水2回で洗浄した。有機層を減圧下に<50°Cで濃縮して、化合物15を粘性の油として得た133.4g、残存トルエンに対して補正した場合91。実施例37E造影剤前駆体1の合成乾燥した反応器に、ジクロロメタン6.6L、ジクロロメタン1.1Lに溶解した化合物15510g、トリエチルアミン0.25L、p-トルエンスルホニルクロリド305gおよびジメチルアミノピリジン7gを続けて仕込んだ。溶液を周囲温度で28時間撹拌して、1.0MHCl2×10L、水10L、5重炭酸ナトリウム2×10Lおよび水10Lで洗浄した。有機溶液をろ過し、ジクロロメタンを減圧下で除去して、造影剤前駆体1を濃い油として得た。粗造影剤前駆体121.5gをクメン125mLに添加し、60°Cに加熱して固形分を溶解させた。これを40°Cに冷却し、1w/w造影剤前駆体1結晶を結晶化の種晶として添加した。溶液を35°Cで3時間保持して結晶化させ、次いで、周囲温度に冷却し、6時間撹拌して、結晶化を完了させた。固形分をろ過し、減圧下で短時間乾燥させ、次いで、酢酸イソブチル125mLに添加した。70°Cに加熱した後、固形分を溶解させ、次いで、溶液を40~50°Cに冷却させ、1w/w造影剤前駆体1の種晶を加えた。40~50°Cで5時間保持した後、スラリーを2時間かけて周囲温度に冷却し、12時間保持した。得られた固形分をろ過し、冷酢酸イソブチルですすぎ、減圧下で乾燥させて、12.8gの造影剤前駆体1を得た化合物15から60。いくつかの場合において、トリエチルアミン化学量論を約1.15から約1.40当量に増やした。いくつかの場合において、p-トルエンスルホニルクロリド化学量論を約1.15から約1.20当量に増やした。いくつかの場合において、ジメチルアミノピリジン化学量論を約0.04から約0.10当量に増やした。いくつかの実施形態においては、クメン結晶化を以下の条件下で完了させた:希釈:10.0体積;種晶を入れる温度:45°C;種晶を入れる温度での結晶化保持時間:3時間;冷却速度:5°C/h;顆粒形成温度:20°C;顆粒形成時間:>3時間;ろ過温度:20°C。他の実施形態において、クメン結晶化は以下の条件下で完了させた:希釈:6.5体積;種晶を入れる温度:50°C;種晶を入れる温度での結晶化保持時間:6時間;冷却速度:10°C/h;顆粒形成温度:10°C;顆粒形成時間:>8時間;ろ過温度:10°C。特定の実施形態において、化合物1620.0gをクメン6.5体積中に懸濁させ、次いで、68°Cに温めた。得られた溶液を50°Cに冷却し、次いで、化合物16の種晶を加えたところ;沈殿物のゆっくりとした形成が観察された。得られた懸濁液を50°Cで6時間保持し、次いで、10°C/hで10°Cに冷却し、12時間保持し、ろ過し、洗浄した。60°Cで減圧中に乾燥させた後、16.4gの化合物6を得た82回収率;96溶剤および純度調整した。いくつかの実施形態において、イソブチルアセテート結晶化を以下の条件下で実施した:希釈:8体積;種晶を入れる温度:50°C;種晶を入れる温度での結晶化保持時間:3時間;冷却速度:5°C/時間;顆粒形成温度:20°C;顆粒形成時間:>10時間;ろ過温度:20°C。他の実施形態において、イソブチルアセテート結晶化を以下の条件下で実施した:希釈:5体積;種晶を入れる温度:48°C;種晶を入れる温度での結晶化保持時間:10時間;冷却速度:2.5°C/h;顆粒形成時間:0時間;ろ過温度:10°C。特定の実施形態において、クメン結晶化化合物1615.40gを酢酸イソブチル5体積中に懸濁させ、次いで、68°Cに温めた。得られた溶液を48°Cに冷却し、次いで、BMS-747155-010.1w/wの種晶を加えたところ;直ぐに沈殿物の形成が観察された。得られた懸濁液を48°Cで10時間保持し、次いで、2.5°C/hで10°Cに冷却し、ろ過し、洗浄した。60°Cで減圧中に乾燥させた後、13.10gの化合物16を得85回収率、これはすべての仕様を合格した。実施例38以下の実施例には、図4に示されている、2-t-ブチル-4-クロロ-5-4-ヒドロキシメチルベンジルオキシピリダジン-32H-オン化合物13の代替的な合成経路が記載されている。実施例38A2-t-ブチル-4-クロロ-5-ヒドロキシピリダジン-32H-オン化合物17の合成乾燥した容器に、攪拌しながら、化合物11100g、水酸化カリウム76.1gおよびエチレングリコール1Lを連続して仕込んだ。得られた懸濁液を115°Cに加熱し、この温度で5時間撹拌した。茶色の溶液を0°Cに冷却し、1M塩酸溶液1Lを、攪拌しながら、添加の最中の温度を25°C未満に維持しながら60分間にわたってゆっくりと添加したところ、明るい茶色の固体が析出した。スラリーを2時間撹拌し、ろ過し、ケーキを冷水4×500mLおよびエタノール100mLで洗浄した。次いで、このようにして得た粗化合物17を熱エタノール1Lから再結晶させ、ろ過し、減圧下で34時間、45°Cで乾燥させて、純粋な化合物17を得た68.3g、75収率。実施例38B4-1-t-ブチル-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシメチル安息香酸メチル化合物18の合成窒素雰囲気下の乾燥した容器に、化合物1766g、ジメチルホルムアミド660mLおよび炭酸カリウム45gを連続して仕込んだ。これに、4-ブロモメチル安息香酸メチル78gを添加し、得られた懸濁液を20°Cで18時間撹拌した。水700mLを30分間かけて添加して、生成物を析出させると共に残留している塩を溶解させた。スラリーを1.5時間撹拌し、得られた固形分をろ過し、水4×300mLおよびシクロヘキサン2×150mLで洗浄し、減圧下に45°Cで乾燥させて化合物18112.8g、99を白色の粉末として得た。実施例38C2-t-ブチル-4-クロロ-5-4-ヒドロキシメチルベンジルオキシピリダジン-32H-オン化合物13の代替的合成無水窒素雰囲気下のオーバーヘッド撹拌を備える乾燥した容器に、2-メチルテトラヒドロフラン500mLおよび化合物1850gを、周囲温度で連続して仕込んだ。得られた懸濁液を-7°Cに冷却し、水素化ジイソブチルアンモニウムのトルエン1.5M、119mL中の溶液を、温度を3°C未満に維持しながら1時間かけて滴下した。1.5時間、-5°C~0°Cで攪拌した後、4°C未満の温度を維持する流量でのプロパン-2-オール50mLの添加により反応を失活させた。次いで、失活させた反応混合物を、塩酸2M、500mLの溶液に、75分間かけて、温度を7°C未満に維持しながら滴下した。二相溶液を22°Cに温め、層を分離した。次いで、有機層を、各々500mLの2M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、粗化合物13をオフホワイトの固体として得た42.4g。これを熱酢酸イソプロピル200mLから再結晶させ、65°Cで溶液に種晶を加え、および、この温度で1時間保持し、続いて、4時間かけて0°Cに冷却した。得られた白色の固体をろ過し、減圧下に45°Cで乾燥させて化合物13を得た35g、76収率。いくつかの場合において、上記の実験は、水素化アルミニウムリチウムおよびナトリウムビス2-メトキシエチルオキシアルミニウム水和物RedAlの両方、ならびに、水素化ジイソブチルアンモニウムDIBAL-Hと共に実施した。いくつかの場合において、DIBAL-Hのジクロロメタン、トルエンおよびヘキサン中の溶液を採用した。いくつかの場合において、低い水性溶解度のために、2-MeTHF対THFを共溶剤として選択した。いくつかの場合において、負荷時研究では、特に、-15~10°Cの温度でDIBALの低減が良好に実施されたことが明らかになった。いくつかの場合において、DIBAL-Hを、2.20当量、続いて、不完全な反応が観察されたら追加の試薬の2回に分けて仕込んだ。いくつかの場合において、残存水が、加水分解されたDIBAL-Hを含んでいることが見いだされ、不純物プロファイルは一定のままであった。いくつかの実施形態において、反応は以下の条件下で実施した:-15~10°C;約2.35当量以下のDIBAL-H;前駆体中に5以下のH2Ow/w;完全な転換時に<0.75前駆体の残留。実施例39以下の実施例には、図5に示されている、2-t-ブチル-4-クロロ-5-4-2-ヒドロキシエトキシメチルベンジルオキシピリダジン-32H-オン化合物15に対する代替的な合成経路が記載されている。実施例39A4-1,3-ジオキソラン-2-イル安息香酸メチル化合物19の調製4-ホルミル安息香酸メチル3.28g、20.0mmolをエチレングリコール4.46mL、80.0mmol中に懸濁させ、次いで、22°Cで、オルトギ酸トリエチル3.66mL、22.0mmolおよびMe3NPhBr3376mg、1.00mmolで連続して処理し;5分間以内にすべての固形分を溶解させた。得られたオレンジ色の溶液を0.5時間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO350mLで希釈し、分離漏斗に移し、EtOAcで洗浄した3×50mL。組み合わせたEtOAc洗浄液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で無色の油に濃縮した4:1ペンタン/EtOAc中でRf0.4,KMnO4。この材料をさらに精製すること無く、その後の還元ステップに用いた。実施例39B4-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニルメタノール化合物20の調製粗アセタール20.0mmol理論的を無水THF100.0mL中に溶解させ、0°Cに冷却し、シリンジポンプを用いて1.0mL/分の流量で、LiAlH420.00mmol;20.00mLのTHF中の1.0M溶液で処理した。添加が完了したら、過剰量のLiAlH4をH2O800μLを注意深く添加することにより消費させた注意:激しい気体の発生。得られた白色の懸濁液を15水性NaOH800μLおよびH2O2.40mLで連続して処理し、次いで、微細な白色のスラリーに0.5時間撹拌した。固形分をセライトパッドを通したろ過により除去し、次いで、Et2Oで徹底的に洗浄した。組み合わせた濾液を減圧中で無色の油に濃縮し、1:1ペンタン/EtOAcを用いるシリカ50×175mmでのクロマトグラフィにより精製した。470~790mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で無色の油に濃縮し、これを、冷凍庫中で固化させた2.46g、13.7mmol;2ステップで68.3。実施例39C4-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニルメタノール化合物20の合成4-ホルミル安息香酸メチル4.92g、30.0mmolを無水トルエン50.0mL中に溶解し、エチレングリコール1.84mL、33.0mmolおよびp-TsOHH2O57.1mg、0.30mmolで連続して処理し、次いで、ディーンスターク条件下で還流に加熱し;アセタール形成を1時間以内で完了させた。次いで、溶液を22°Cに冷却し、ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウム水和物45.0mmol;12.7mLのトルエン中の70.3wt.溶液で、シリンジポンプを用いて0.5mL/分の流量で、処理した注意:激しい気体の発生。添加が完了したら、得られた溶液をさらに0°Cに冷却し、K、Na-酒石酸塩100mlの飽和水溶液で注意深く処理し、次いで、1時間激しく撹拌し;清透な溶液の安定した形成が観察された。次いで、得られた2相をコニカル漏斗に移しながらEtOAc50mLで希釈し、層を分離した。次いで、水性層をEtOAcで洗浄し3×50mL、組み合わせたEtOAcおよびトルエン溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で無色の油に濃縮した。次いで、粗生成物を、1:1ペンタン/EtOAcを用いるシリカ50×135mmでのクロマトグラフィにより精製した。425~725mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で無色の油に濃縮し、これを、冷凍庫中で固化させた4.50g、2ステップで83.2。実施例39D2-t-ブチル-4-クロロ-5-[4-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニルメトキシ]-2-ヒドロピリダジン-3-オン化合物21の合成2-t-ブチル-4,5-ジクロロ-2-ヒドロピリダジン-3-オン829mg、3.75mmolおよび化合物10451mg、2.50mmolの乾燥DMF12.5mL中の溶液を、一度にCs2CO31.63g、5.00mmolで22°Cで処理した。次いで、得られた懸濁液を予熱しておいた油浴65°Cに浸漬させ、激しく攪拌しながら6時間保持した。周囲温度に冷却させた後、コニカル漏斗に移してから懸濁液をEtOAcとH2Oと50mL各の間に分割し、層を分離した。残った水性層を追加のEtOAc3×50mLで洗浄し、次いで、廃棄した。組み合わせたEtOAc溶液を飽和水性NaCl5×50mLでさらに洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、および、減圧中でオフホワイトの固体に濃縮した。いくつかの場合において、数々の小分量のペンタンでの倍散を実施して固体を生成した。次いで、粗生成物を熱EtOAc/ヘキサンから再結晶させて無色の針を得、これを中度の孔隙率の焼結ガラス漏斗で回収し、ペンタンで完全に洗浄し、減圧中で乾燥させた573mg、62.8。実施例39E2-t-ブチル-4-クロロ-5-[4-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニルメトキシ]-2-ヒドロピリダジン-3-オン化合物21の合成4-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニルメタノール20g、110mmol、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム2.27g、10mmol、トルエン100mLおよび水酸化ナトリウム水中に50、22mL、420mmolを仕込んだ容器に、2-t-ブチル-4,5-ジクロロ-2-ヒドロピリダジン-3-オン22.1g、100mmolのトルエン100mL中の溶液を5分間かけて添加した。漸次的で加速的な発熱が生じて、最終的な内部温度は39°Cに達した。2.5時間後、攪拌を止め、MTBE50mLおよび水100mLを添加した。相を分割し、有機層を水100mLおよび塩水100mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させMgSO4、ろ過し、減圧下で濃縮して淡褐色の固体39gを得た。固形分を40°Cで2時間かけてトルエン/ヘプタン430mL、1:1中にスラリー化し、周囲温度に冷却し、ろ過し、減圧下に40°Cで24時間乾燥させた29.7g、69。実施例39F2-t-ブチル-4-クロロ-5-{4-[2-ヒドロキシエトキシメチル]フェニル}メトキシ-2-ヒドロピリダジン-3-オン化合物15の合成化合物21365mg、1.00mmolの無水CH2Cl210.0mL中の溶液を、ドライアイス/MeCN浴を用いて-40°Cに冷却し、次いで、シリンジポンプを用いて、0.25mL/分の流量で、DIBAL-H4.00mmol;4.00mLのCH2Cl2中の1.0M溶液で処理した。冷却浴に定期的にドライアイスを添加しながら溶液を1時間保持し、次いで、含水MeOH1mLで注意深く処理し、22°Cに温めた。得られた溶液をEtOAc20mLで希釈し、等体積の飽和水性K、Na-酒石酸塩で処理し、次いで、1時間激しく撹拌し;清透な溶液の安定した形成が観察されるべきである。コニカル漏斗に移しながら、得られた2相をH2O50mLでさらに希釈し、層を分離した。次いで、水性層をEtOAcで洗浄3×50mLし、廃棄した。組み合わせたEtOAc洗浄液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で無色の油に濃縮した1:1ペンタン/EtOAc中にRf0.2、KMnO4。粗生成物を、1:1ペンタン/EtOAc250mLから3:2ペンタン/EtOAc500mLの段階的な勾配を用いるシリカ30×190mmでのクロマトグラフィによって精製した。415~580mLの間に溶離された主生成物を回収し、プールし、減圧中で無色の油に濃縮した286mg、0.780mmol;78.0。実施例402-4-1-t-ブチル-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシメチルベンジルオキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート造影剤前駆体1の合成乾燥した反応器に、ジクロロメタン6.6L、ジクロロメタン1.1L中に溶解した化合物15510g、トリエチルアミン0.25L、p-トルエンスルホニルクロリド305gおよびジメチルアミノピリジン7gを連続して仕込んだ。溶液を周囲温度で28時間撹拌し、1.0MHCl2×10L、水10L、5重炭酸ナトリウム2×10Lおよび水10Lで洗浄した。有機溶液をろ過し、ジクロロメタンを酢酸エチルについて交換した。0~5°Cにゆっくりと冷却することにより、生成物を熱1:1ヘプタン/酢酸エチル約11Lから結晶化させた。得られた固形分をろ過し、冷酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、減圧下に40°Cで42時間乾燥させて造影剤前駆体1を得た555g、77収率。実施例41標準的なファントム手法を用いる、造影剤1心筋灌流に係るPETおよびPET/CTスキャナの遠隔カメラ検定RCQを以下に記載する。当業者には公知であろうとおり、医学的造影臨床治験においては、カメラ検定は、個々の臨床サイトCSがプロトコルを実施する機能を有しているかの査定における重要なステップである。いくつかの場合において、課題に特異的であるファントム、および、特定のサイトのスキャナが治験に参加するために研究の要求を満たしているかを効果的に判定することが可能である関連する検定法をどのようにして標準化することが課題であった。方法:種々のカメラを用いて、CSのために段階的に示した説明書を利用する、スキャナモデル毎にカスタマイズされた造影マニュアルでのRCQ手法は以下のとおりである。キャップの中にアクリルロッドL=21cm、D=2cmが封止された2リットルの炭酸ボトルを用いる低価格の標準的なファントムを各CSに提供したさらなる詳細については、実施例42を参照のこと。CSで3~4mCiF18溶液を水で満たしたファントムに注入して、画像データを取得し、各システムにおける既存の心臓の位置ずれMR補正ソフトウェアをテストした。必要に応じて電話でサポートを行いながら、RCQ手法をCSにより実施した。すべての画像データを造影主実験室に送って、定量的造影パラメータに関して分析した。最低性能判断基準を確立して、性能が許容される基準に合致しないカメラを特定した。結果が表18に示されている。結論:遠隔カメラ検定は、標準的なファントム、包括的な造影マニュアル、完全な技術支援および集中型データ分析で統合された場合、大規模臨床治験におけるPETおよびPET/CTスキャナの性能を査定するための経済的および効率的な方法であることが可能である。実施例42以下の実施例には、PETスキャナの標準化のための低価格で補充可能なファントムが記載されている。造影方法論およびスキャナ性能の規格化および調和化が、PETを用いる臨床研究の成功に重要である例えば、実施例41に記載のとおり。一般に、これは、適切な量の放射性材料が充填されていると共に、各スキャナで同じ様に造影されるファントムと呼ばれるテスト対象で達成され得る。ファントムは、長寿命陽電子エミッタが埋設された固体材料で構成されていてもよく、または、これらは、水が充填されていると共に必要に応じて短寿命放射活性が添加されていてもよい。観察される造影性能における差異により、方法が調整されるか、必要に応じて器具の補修がなされて、すべての用いられるシステム間の画質の均一性を保証することが可能である。固体および補充可能なタイプの両方の従来のファントムは、多数のサイトでの同時アセスメントの費用が高額になりすぎるほどに高価であった。この実施例に記載されているデバイスは、容易に入手可能な材料を用いる単純な課題に特異的である心PET用ファントムであって、従来の補充可能なファントムのおよそ1の価格で構成することが可能である。ルーチンの品質管理と組み合わせれることで、PET心臓臨床治験における規格化のため、多数のPETおよびPET-CTシステムの同時の特性決定が可能となる。材料および方法:ファントムを、標準的な2-リットル炭酸ボトルから構成した。全長81/4インチおよび直径3/4インチのアクリルプラスチック製のロッドの中心をとり、ボトルのキャップの内側に外部からスクリューを用いて固定した。ロッドの端部とキャップの内側との間であって、スクリューヘッドの下にある表面を、最終的にスクリューを締める前に適切な接着剤で材料にシールし、ファントムから漏れがないかテストした。ファントムは以下の様に充填した。1.ファントムを吸収剤の表面の上に置くか、または、好ましくは、流し台の中に入れ、ファントムに水道水を一番上まで充填した。ボトルへの水の流速を遅くして泡を最低限とした。2.アクリルロッドキャップに取り付けられているを炭酸ボトル内に完全に挿入し、キャップを所定の位置まで締めた。溢流はすべてファントムから流出させた。この際、ファントムをつぶさないことが重要であった。キャップを弛め、ロッドをゆっくりと取り出して、ロッドの表面に付着している水をすべてファントム中に戻させた。3.清浄なシリンジを用いてファントムから水を2mL抜いた。およそ10滴の液体石鹸をファントムに添加して、FDGまたは他のF18化合物のボトルの内表面またはロッドへの付着を防止した。少なくとも30秒間、ファントムを傾けて垂直に上下に振盪して、確実に液体石鹸を均一に分布させた。4.シリンジ中の18F活性3~4mCiおよび体積数mlを計測し、次いで、体積およびアッセイ時間を含めて記録した。5.18Fをファントム中にゆっくりと注入し、シリンジを激しく3回前後に動かして、残留している放射能をシリンジからフラッシュした。6.同一のシリンジを用いて、中に注入した18F溶液の体積1mLに等しい体積の液体をファントムから注意深く抜き出した。これにより、ロッドが戻された時に溶液が溢れることがなくなり、混合を促進させる小さな泡が混入されることとなる。7.シリンジ中の18F活性を計測し、放射活性およびアッセイ時間を記録した。8.ロッドをファントム中に再度挿入し、キャップを手で所定の位置に締めて、キャップを確実に固定し、漏れを無くした。9.ファントムの表面を紙タオルで拭き、廃棄前には放射能汚染のチェックをした。10.次いで、画像データを、いずれかの条件下で、または、評価されるべき撮影設定で、評価されるべきいずれかのPETスキャナを用いて撮影した。得られた画像データを従来のツールを用いて査定した。数スライスの中央の60を含む大きい対象領域であってアクリルロッドを含まないものを用いて、均一性の程度および校正係数の正確性を判定してもよい。また、アクリルロッドを含む1つ以上のスライスでの関心領域分析を用いて、放射活性充填体積と放射活性が除外されているアクリルロッド内の領域との間のコントラストを判定してもよい。ロッドと液体との間の縁部を含むラインプロファイルの積分を用いて解像度を査定し得る。校正の直線性、および、容量、および、適切なデータの取得を用いるPET-CT不整合補正の正確性を含む多様な他の要因もまた査定され得る。実施例43以下の実施例には、ラットにおける心筋梗塞後の左心室バイアビリティのアセスメントに係る造影剤1と18FフルオロデオキシグルコースFDGとの比較が記載されている。心臓の18FフルオロデオキシグルコースFDG造影が心筋生存能の査定に用いられている。この実施例には、造影剤1造影によって判定される清浄なラットおよび心筋梗塞MIラットの左心室における生存組織の体積と、FDG造影によって検出されるものとの比較が記載されている。方法:30分間の冠動脈閉塞に続く再灌流によってラットにMIを誘導した。2日間隔での造影剤11mCiおよびFDG1mCi心臓造影を、手術前、術後2日早期MIおよび4週間後期MIのラットで実施した。グルコースおよびインスリンのレジメンをFDG造影前に注入して、高レベルでの心臓摂取を保証した。生存左心室を、最大活性の≧50である体積として画像において定量化した。結果:対照ラットにおいては、造影剤1およびFDGの両方での心臓造影は、良好に画定された左心室壁を示し、左心室体積を計測したところ術前では、それぞれ、1.17±0.04および1.11±0.07cm3であった。前記および後期ステージMIラットにおいては、両方の薬剤での造影で心筋欠損領域が明瞭に識別された。造影剤1で計測した生存左心室組織体積は、FDGで計測した生存組織領域よりもわずかに大きかった早期および後期ステージMIで、0.94±0.01対0.75±0.04および1.18±0.04対0.99±0.09cm3。加えて、造影剤1造影では、注入後20分および80分再充填なしで、早期および後期ステージMIの両方で同様の検出可能な左心室領域を示した。この実施例は、造影剤1は、FDGのような心筋生存能の査定に用いられる可能性を有しているが、しかしながら、インスリン前処置の必要性を伴わないことを示す。実施例44以下に、定量的な欠損の重症度および知覚される欠損の重症度が、造影剤1PET心筋灌流画像法と比例的であることを実証する。造影剤1の最低安静時投与量を特定するために、正常な心筋層におけるカウント-関連変動と、検出器がセグメントスコアを1だけ変える50の確率をもたらす欠損の重症度における最低変化との比較を行った。欠損の重症度における制限的な変化を判定するために、盲検読取値と対応する定量的な欠損の重症度とからの検出器スコア間で比較を行った。方法:SPECT研究で1つ以上の少なくとも部分的な可逆性欠損について選択された患者を、造影剤1のフェーズ2研究における第1のコホートの一部として評価した。安静時および負荷時画像を3台の盲検検出器のパネルにより読み取った。17-セグメントモデルを用いた、第1の20人の患者に由来する安静時画像データのみからの検出器のスコアを、標準的な心臓MPI分析ソフトウェアCedarsQPSにより算出した各画像における最大値からの低減割合と比較した。値をプロットし、線形回帰を各検出器からのデータについて算出した図13を参照のこと。結果:各検出器スコア値SDは画像最大値の約20での定量的重症度値においては顕著な範囲が存在していたが、データは単純な線形回帰で良好にモデリングされており、検出器1、2および3について、それぞれ、1.00、0.978および0.984のR2値をもたらした。交点値は、それぞれ、84.18、82.33および84.96であった一方で、傾きは、それぞれ、-13.8、-9.86および-8.53であった。考察:これらの結果は、少なくとも造影剤1では、単純な線形関係および最大値の量分数を用いて、通常のデータベースを必要とすることなく検出器応答を推定することが可能であり得ることを示唆している。-10.7の平均傾きに基づいて、検出器スコアにおいて1変化する50の確率は、定量的重症度における5.4の変化に相当すると推定した。実施例45以下の実施例には、フェーズ2臨床治験において負荷時誘導心筋虚血の重症度および程度を識別するための造影剤1およびTc-99m標識化SPECT心筋灌流画像法の比較が記載されている。この多医療機関フェーズ2研究においては、造影剤1およびTc-99m標識化SPECT安静時-負荷時MPIを、冠動脈疾患CADを患っている患者Ptsにおける負荷時誘導心筋灌流異常の評価のために比較した。方法:中~高CADテスト前尤度を示している21の医療機関からの84人のPtsに、安静時-負荷時Tc-99m標識化SPECTMPI、造影剤1PETMPIおよび冠動脈造影を行った。患者らの平均年齢は64.5歳範囲:36~85歳であり、68人が女性であった。各患者において、17の心筋セグメントについて、3台の独立した盲検検出器による安静時および負荷時画像で、視覚的にスコアを評価した。各ptについて、可逆欠損スコアsummeddifferencescoresSDSをセグメントスコアから判定した。各冠動脈における狭窄割合を定量的および盲検式に判定したところ、>50管腔直径の狭窄を顕著であるとみなした。84人のPtsのうち、52人がCADを有しており、32人が極軽度のCAD/正常な冠動脈を有していた。結果:52人の患者における105本の冠動脈が疾患を患っていた;左前下行枝40本、左回旋枝30本、および、右冠動脈35本。少なくとも1本の患部動脈を有する患者において、平均SDPETSDSスコアは、3台の検出器において、6.85.75~9.47.51の範囲であり、平均SDSPECTSDSスコアは、4.14.75~5.76.51の範囲であった。PETとSPECTとの間のSDSスコアにおける差は、すべての検出器において統計的に顕著であったp<0.01。多血管疾患を患っている52人の患者および多検出器においては、調整済平均PETSDSスコアは、SPECTSDSスコアのものよりも顕著に高かったp<0.001。結論:これらのデータは、Tc-99mSPECTと比較して、安静時-負荷時造影剤1PETMPIは、患部冠動脈によって供給される心筋領域におけるより重症で広範囲の負荷時誘導灌流異常を実証していたことを示唆している。実施例46以下の実施例には、冠動脈疾患の診断のための造影剤1注入剤PETおよびTc-99m標識化SPECT心筋灌流画像法のフェーズ2臨床的比較が記載されている。フェーズ2研究においては、造影剤1注入剤の臨床安全性を評価し、冠動脈疾患CADの検出に係るその診断上の性能を、安静時-負荷時Tc-99m標識化SPECTMPIと比較した。方法:広範なCADテスト前尤度を示している、21の医療機関からの143人の患者Ptsに、安静時-負荷時Tc-99m標識化SPECTMPIおよび造影剤1PETMPIを行った。中~高CAD尤度を有していた84/143人で冠動脈造影を行った。患者らの平均年齢は64.5歳範囲:36~85歳であり、68人が男性であった。各冠動脈における狭窄を盲検的に定量化した。52/84人のPtsが顕著なCAD>50管腔直径の狭窄を有しており、32/84人が極軽度のCAD/正常な冠動脈を有していた。各患者において、17の心筋セグメントを、3台の独立した盲検検出器による安静時および負荷時画像で視覚的にスコアを評価し、多数決原理的解釈を各患者においてPETおよびSPECT研究の両方について判定した。PETの診断上の性能を、ROC分析を用いてSPECTのものと比較した。結果:画像の顕著に高いを、PET対SPECT負荷時画像99.2対88.8、p<0.01および安静時画像96.8対64.8、p<0.01で優または良と評価した。解釈の診断上の確実性明確に異常/正常解釈の事例の割合は、PET対SPECT92.0対76.8、P<0.01については顕著に高かった。CADの診断全体に対するROC曲線下の面積は、PET対SPECT0.790.05対0.670.05、p<0.05について顕著に高かった。61/143人の患者から100の処置による有害事象AEが報告された。これらのうち、2人の患者において報告された7つのAEは、治験薬に関連するが、深刻ではないものと判断した。ベースラインからの臨床実験変更はTEAEとして報告されておらず、または、臨床的に顕著であるとはみなさなかった。安静時のECGデータでは、心拍数、房室伝導PR間隔、脱分極QRS期間または再分極QTcF期間に対する如何なる臨床に関連する影響のエビデンスは明らかにされなかった。結論:このフェーズ2臨床治験においては、造影剤1は安全であり、画質、画像解釈の確実性およびCADの全体的な診断に関して、Tc-99m標識化SPECTよりも優れているように見受けられた。実施例47正常な被験者および冠動脈疾患を患っている患者における、造影剤1注入剤PETを伴う安静時および負荷時での絶対心筋血流量の簡素化された定量化が以下に記載されている。目的:正常な被験者および冠動脈疾患CAD患者Ptsにおける、臨床用途のための造影剤1を伴う安静時Rおよび負荷時S心筋血流量MBFおよび冠動脈血流予備能CFRの簡素化された定量化の実行可能性を評価した。方法:10人のPts6人がCADの尤度が低く、4人がCAD>50狭窄症および可逆性欠損を患っていたにピークアデノシンSでのRandで造影剤1注入剤を与え、続いて、10分間ダイナミック撮影を行った。R-S造影プロトコルを、5人のPtsに同日に、および、5人のPtsに別の日に行った。RandS極座標表示を積算ダイナミックスキャン注入後0.5~2分から自動的に生成し、3つの冠動脈領域LAD、RCA、LCXおよび左心室血液プールLVを自動的に画定した。可逆性欠損を手作業で極座標表示上に指定し、これから、時間放射能曲線TACを生成した。不可逆摂取定数Kおよび血液プール活性からの溢流を含んでいた単一-コンパートメントモデルを用いて、早期0~2分間に組織TACをフィッティングした。LVTACを入力関数として用いた。心筋層の部分容積効果による回収係数を1-spfと推定し、ここで、spfは、モデルフィッティングから判定される血液溢流画分を示す。ヒトにおける造影剤1に係る最初の通過抽出画分を、前臨床研究において観察されたものと等しい0.94と仮定した。CFRをS/RMBFとして算出した。結果:MBFおよびCFRを、18個の正常な領域6人の低尤度Ptsにおけると、CAD冠動脈表19、=p<0.05により供給された5個の可逆性欠損領域とを比較した。結果は、N-13アンモニアPETを用いる発行されている文献と合致している。結論:造影剤1注入剤PET心筋灌流画像法を用いるMBFの定量化は、臨床応用において簡素化してロバストなMBF結果をもたらすことが可能である。実施例485-4-2-ブロモエトキシメチルベンジルオキシ-2-t-ブチル-4-クロロピリダジン-32H-オンの合成造影剤前駆体10.521g、1.00mmolの乾燥アセトン10.0mL中の溶液を、22°Cで、LiBr0.261g、3.00mmolで一度に処理し、次いで56°Cに温め、2.5時間保持した。ここで、不均質反応混合物を周囲温度に冷却し、すべての揮発物を減圧中で除去した。次いで、粗生成物を、3:1ペンタン/EtOAcを用いるシリカ30×190mmでのクロマトグラフィにより精製した。180~360mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で無色の油に濃縮した。温かいEtOAcおよびペンタンからの再結晶を介した最終的な精製で白色の結晶性固体を得た0.369g、0.859mmol;85.9。実施例48造影剤1のシリンジ吸着3本の2つの部品から構成されるシリンジHenkeSassWolf、ならびに、3本の3つの部品から構成されるシリンジBectonandDickinsonの各々に造影剤1の1mL溶液<50mg/mLアスコルビン酸を含有するH2O中の<5体積EtOHを充填した;各シリンジにおける合計初期放射活性は同等であった。2組の充填したシリンジを周囲温度および湿度で、3時間の間保持し、この時点で、内容物を清浄な5ccガラスバイアルに注入したところ;一定体積の造影剤10.1mLが各シリンジのハブ中に残留した。バイアルおよびシリンジの両方の合計放射性内容物を計測し、減衰補正し、および、保持割合を算出した。各シリンジ中に保持された放射活性の値が表20にまとめられている。保持された活性の割合における差は、95信頼係数すなわち、Prob>|t|0.0005で統計的に顕著である。実施例49造影剤1のシリンジ部分吸着造影剤1のシリンジ保持に起用していた接触面材料をさらに特定するために、3本の追加のBDシリンジの各々に造影剤1の1mL溶液を充填し、次いで、周囲温度および湿度で3時間の間保持した。個々の投与物を実施例1に記載のとおり移した後に、シリンジバレルおよびブチルゴムチッププランジャーを分離し、保持された放射活性を計測し、減衰補正した。各シリンジの部品に対する保持された放射活性の割合値が表21にまとめられている。保持された活性の割合における差は、95信頼係数すなわち、Prob>|t|0.0017で統計的に顕著である。本開示が前述の例示的な実施例に限定されることはなく、その基本的な特質から逸脱することなく他の特定の形態において実施されることが可能であることは当業者に明らかであろう。従って、これらの実施例は限定的ではなく、例示されているすべての観点において検討されており、前述の実施例ではなく添付の特許請求の範囲に対して参照が成されており、特許請求の範囲の等価の意味の内および範囲内であるすべての変更は、従って、その中に包含されることが意図されることが所望される。本明細書においては本発明の数々の実施形態が説明および例示されているが、当業者は、本明細書に記載の機能を実施し、ならびに/または、結果および/あるいは1つ以上の利点を得るための多様な他の手段および/または構造を容易に予期し、このような変形および/または変更の各々は、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般に、当業者は、本明細書に記載のパラメータ、寸法、材料および構成のすべては例示的であることが意図され、実際のパラメータ、寸法、材料および/または構成は本発明の教示が用いられている特定の用途に応じることとなることを評価するであろう。当業者は、本発明の本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を、認識するか、または、通常のものと同程度の実験により確かめるであろう。従って、前述の実施形態は単なる一例として提示され、添付の特許請求の範囲の範囲内およびその均等物において、本発明は、特定的に記載および特許請求されているもの以外の方法により実施され得ることが理解される。本発明は、本明細書に記載の個々の機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の各々に関する。加えて、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に適合していない場合、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の2つ以上の組み合わせのいずれも本発明の範囲内に包含される。本明細書において用いられるところ、明細書および特許請求の範囲中の不定冠詞aおよびanは、明らかに反対の意が示されていない限りに置いて、少なくとも1つのを意味すると理解されるべきである。本明細書において用いられるところ、明細書および特許請求の範囲中の句および/またはは、これにより接続されている要素であって、すなわち、いくつかの場合においては接続されて存在している要素、および、他の場合においては離接して存在している要素の一方または両方を意味すると理解されるべきである。節および/またはによって特定的に示されている要素以外の他の要素が、相反すると明白に示されていない限りにおいては、これらの要素に対して関連しているか、もしくは、関連していないかに関わらず、任意により存在していてもよい。それ故、非限定的な例として、を含んでいるcomprisingなどのオープンエンド形式の言語と併用される場合、Aおよび/またはBに対する参照は、一実施形態においては、Bを含まないA任意により、B以外の要素を含む;他の実施形態においては、Aを含まないB任意により、A以外の要素を含む;さらに他の実施形態においては、AおよびBの両方任意により、他の要素を含む等を指している可能性がある。本明細書および特許請求の範囲において用いられるところ、またはは、上記に定義されているおよび/またはと同じ意味を有していると理解されるべきである。例えば、列挙中において項目を分離している場合、またはもしくはおよび/またはは、包含的である、すなわち、要素の数もしくは列挙の少なくとも1つを包含するが、2つ以上をも包含し、および、任意により、列挙されていない追加の項目を包含すると解釈されるべきである。~の1つのみもしくは~の厳密に1つなどの相反すると明白に示されている用語、または、特許請求の範囲において用いられている場合にはからなるのみが、厳密に1つの要素、または、要素の列挙の包含を指していることとなる。普通、本明細書において用いられるところ、またはという用語は、単に、排他的にいずれか、~の一方、~の一方のみ、または、~の厳密に1つなどの用語が先行している場合、排他的な代替すなわち、両方ではなくいずれか一方を示していると解釈されるべきである。特許請求の範囲において用いられている場合、~から基本的になるは、特許法の分野において用いられるその通常の意味を有するであろう。本明細書および特許請求の範囲において用いられるところ、少なくとも1つという句は、1つ以上の要素の列挙に対する参照において、要素の列挙におけるいずれか1つ以上の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素の列挙内に特定的に列挙されている各々の少なくとも1つおよびすべての要素を包含している必要性はなく、また、要素の列挙における要素のいずれかの組み合わせも排除されていない。この定義においてはまた、特に特定されている要素に関連しているか、もしくは、関連していないかに関わらず、少なくとも1つという句により参照されている要素の列挙において特に特定されている要素以外の要素が任意により存在していてもよい。それ故、非限定的な例として、AおよびBの少なくとも1つまたは、等しくは、AまたはBの少なくとも1つ、もしくは、等しくはAおよび/またはBの少なくとも1つは、一実施形態においては、Bが伴わない少なくとも1つ任意により2つ以上を含むのAおよび、任意により、B以外の要素を含む;他の実施形態においては、Aが伴わない少なくとも1つ任意により2つ以上を含むのBおよび、任意により、A以外の要素を含む;さらに他の実施形態においては、少なくとも1つ任意により2つ以上を含むのA、および、少なくとも1つ任意により2つ以上を含むのBおよび、任意により、他の要素を含む等を指していることが可能である。特許請求の範囲、ならびに、上記明細書において、を含んでいるcomprising、を含んでいるincluding、有しているcarrying、有しているhaving、含有している、関与している、保持している等などのすべての移行句は、オープンエンド形式である、すなわち、特にこれらに限定されないがを含んでいることを意味していると理解されるべきである。からなるおよび基本的に~からなるという移行句のみが、米国特許商標庁特許審査基準2111.03節に規定されているとおり、それぞれ、クローズドまたはセミクローズド形式の移行句であるべきである。"