"mPEG7-O-ナロキソールの結晶性シュウ酸塩。ナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩の製造方法であって、ここで、塩は、式:を有する、mPEG7-O-ナロキソール及びシュウ酸のイオン種を含み、方法は:mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基を2相対体積のアセトニトリルに溶解する工程;3当量の水を、溶解したmPEG7-O-ナロキソールに加える工程;酢酸エチル中のシュウ酸を、溶解したmPEG7-O-ナロキソールに少なくとも2時間に亘って加えてスラリーを生成する工程;及びスラリーをろ過して、固体形態のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を得る工程;を含む、上記製造方法。ナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を製造する方法であって、ここで、塩は式:を有する、mPEG7-O-ナロキソール及びシュウ酸のイオン種を含み、方法は:mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基を、2相対体積のエタノールに溶解する工程;8相対体積のメチルt-ブチルエーテルを、溶解したmPEG7-O-ナロキソール溶液に加える工程;メチルt-ブチルエーテル中のシュウ酸を、溶解したmPEG7-O-ナロキソールに少なくとも2時間に亘って加えてスラリーを生成する工程;及びスラリーをろ過して、固体形態のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を得る工程;を含む、上記製造方法。請求項2記載の方法に従って製造されたナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。ナロキソール-ポリエチレングリコール接合体が、式:を有するナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。塩が実質的に純粋な結晶形である、請求項5記載のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。結晶形が実質的に図2で示されるものと同様のフォームAのX線粉末回折パターンを示す、請求項5に記載のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。結晶形が、13.2;7.9;7.0;6.6;6.0;5.7;5.2;5.1;4.44;4.39;3.95;3.88;3.63;及び3.43を含むフォームBのX線粉末回折ピークd値Åを示す、請求項6に記載のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。X線粉末回折ピークd値Åが、13.2;12.0;9.7;9.4;8.3;8.2;7.9;7.4;7.0;6.6;6.0;5.7;5.6;5.4;5.2;5.1;4.91;4.86;4.78;4.71;4.48;4.44;4.39;4.17;4.09;3.95;3.91;3.88;3.69;3.63;3.43;3.29;3.14;及び3.01を含む、請求項8に記載のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。結晶形が、6.72;11.24;12.65;13.44;14.72;15.61;17.01;17.34;19.98;20.21;22.50;22.93;24.53;及び25.99°において、フォームBのX線粉末回折2θ角ピークを示す、請求項6に記載のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。少なくとも約90の純度を有する請求項6に記載のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。塩が室温と約150°Cの間で、示差走査熱量測定で単一吸熱ピークを示し、そして単一吸熱ピークの最大値が、約91°Cと約94°Cの間で発生する、請求項6に記載のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩。請求項6に記載のナロキソール-ポリエチレングリコール接合体のシュウ酸塩及び薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる薬学的組成物。対象に対する経口投与用に製剤化された請求項13に記載の薬学的組成物。21.0;12.1;7.9;6.5;5.3;4.83;4.24;3.81;及び3.75を含むXRPDのd値Åを有するナロキソール-ポリエチレングリコール接合体のシュウ酸塩。一つの態様において、mPEG7O-ナロキソールの固体塩が本明細書に提供される。別の態様において、ナロキソール-ポリエチレングリコール接合体のシュウ酸塩である、mPEG7O-ナロキソール及びシュウ酸のイオン種を含む塩を製造する方法が本明細書に提供される。mPEG7O-ナロキソール及びシュウ酸の構造式は下記の通りである:ある実施態様において、mPEG7O-ナロキソール遊離塩基をエタノールに溶解し;溶解したmPEG7O-ナロキソール溶液にメチルt-ブチルエーテルを加え;メチルt-ブチルエーテル中のシュウ酸を、溶解したmPEG7O-ナロキソール溶液に少なくとも2時間に亘って加えてスラリーを生成し;及びスラリーをろ過して、ナロキソール-ポリエチレングリコール接合体のシュウ酸塩を固体形態で得ることを含む方法が提供される。ある実施態様において、mPEG7O-ナロキソール遊離塩基をアセトニトリルに溶解し;溶解したmPEG7O-ナロキソール溶液に水を加え;酢酸エチル中のシュウ酸を、溶解したmPEG7O-ナロキソールに少なくとも2時間に亘って加えて、スラリーを生成し;及びスラリーをろ過して、ナロキソール-ポリエチレングリコール接合体のシュウ酸塩を固体形態で得ることを含む方法が提供される。幾つかの実施態様において、mPEG7O-ナロキソールの固体塩は結晶形である。ある実施態様において、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約92、少なくとも約95、少なくとも約96、少なくとも約97、少なくとも約98又は少なくとも約99の純度を有する実質的に純粋な固体結晶塩は、本明細書で提供されるある実施態様において、mPEG7O-ナロキソールの固体塩は、リン酸塩である。他の実施態様において固体のmPEG7O-ナロキソール塩形態は、シュウ酸塩である。例えば、本明細書で提供される固体シュウ酸塩形態の幾つかの実施態様において、固体のmPEG7O-ナロキソールシュウ酸塩形態は、本明細書で記載する通りフォームAである。別の例として、本明細書で提供される固体シュウ酸塩形態の幾つかの実施態様において、固体のmPEG7O-ナロキソールシュウ酸塩形態は、本明細書で記載する通りフォームBである。尚、他の実施態様において、本明細書で記載する方法に基づいて製造された固体形態におけるmPEG7O-ナロキソールシュウ酸塩が提供される。尚、他の実施態様において、本明細書で記載する方法に基づいて製造された固体形態におけるmPEG7O-ナロキソールリン酸二水素塩が提供される。本明細書で提供される固体のmPEG7O-ナロキソールシュウ酸塩のフォームBのある実施態様において、塩形態は、室温と約150°Cの間で示差走査熱量測定での単一吸熱ピークを示す。単一吸熱ピークは、例えば、約91°Cと約94°Cの間で起こり得る。例えば、幾つかの実施態様において、吸熱ピークは、約92°C、約92.5°C、又は約93°Cである。固体のmPEG7O-ナロキソールシュウ酸塩の、尚、別の実施態様において、フォームAは、図2中のそれのようなXRPDパターンを有する。固体のmPEG7O-ナロキソールシュウ酸塩の、尚、別の実施態様において、フォームBは、図3中のそれのようなXRPDパターンを有する。固体のmPEG7O-ナロキソールリン酸二水素塩の、尚、別の実施態様において、それは、図1中のそれのようなXRPDパターンを有する。別の態様において、固体のmPEG7O-ナロキソール塩形態及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される薬学的組成物は、固体形態で対象subjectに経口投与するために製剤化される。実施態様:一つの態様において、mPEG7-O-ナロキソールの固体塩が提供される。ある実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールの固体塩は結晶性である。幾つかの実施態様において、固体塩形態は、mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩である。他の実施態様において、固体塩形態は、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩である。別の態様において、ナロキソール-ポリエチレングリールシュウ酸塩接合体を製造する方法が本明細書において提供され、ここで、塩は、mPEG7-O-ナロキソール及びシュウ酸のイオン種を含み、それは下記の式である:他の実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩が提供される。幾つかの実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩は固体形態であり、それは、例えば、非晶形態、単結晶形、多結晶形又は混合非晶及び結晶形であり得る。好ましくは、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩は固体結晶形である。幾つかの実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩の結晶形は、酸と塩基の形態比1:1である。ある実施態様において、方法は、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基をエタノール及びメチルt-ブチルエーテルMTBEを含む第一の溶媒に溶解し;メチルt-ブチルエーテルMTBE中のシュウ酸を、溶解したmPEG7-O-ナロキソールに加え;場合により、スラリーを生成するために、混合物に種結晶を加え、そしてスラリーをろ過して、固体形態のナノキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を得る工程を含む。一般的に、生成した固体は、洗浄し、乾燥したが、それは当業者に公知の標準的手法に基づき実施できるものである。ある実施態様において、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基を溶媒に溶解することは、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基を1~5相対体積のエタノール、好ましくは、2相対体積のエタノールに溶解し、そして5~15相対体積のMTBE、好ましくは、8相対体積のMTBEをエタノール溶液中に溶解したmPEG7-O-ナロキソールに加えることを意味する。幾つかの実施態様において、5~15相対体積、好ましくは、10相対体積のMTBEに溶解したシュウ酸は、溶解したmPEG7-O-ナロキソール溶液に、少なくとも2時間に亘って加え、スラリーを生成した。幾つかの実施態様において、シュウ酸は少なくとも5時間に亘って加えられる。幾つかの実施態様において、シュウ酸は、約0°C~約50°Cの間、約15°C~約30°Cの間、約15°C~約25°Cの間の温度で、又はある実施態様においては、約20°Cの温度で加えられる。ある実施態様において、方法は、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基をアセトニトリル、水を含む第一の溶媒に溶解し;酢酸エチル中のシュウ酸を、溶解したmPEG7-O-ナロキソールに加え;場合により、スラリーを生成するために、混合物に種結晶を加え、そしてスラリーをろ過して固体形態のナノキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を得る工程を含む。一般的に、生成した固体は、洗浄し、乾燥するが、それは、当業者に公知の標準的手法に基づき実施できるものである。ある実施態様において、溶媒中にmPEG7-O-ナロキソール遊離塩基を溶解することは、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基を1~5相対体積のアセトニトリル、好ましくは、2相対体積のアセトニトリルに溶解し、そして、0.5~8当量の水、好ましくは、3当量の水を、溶解したmPEG7-O-ナロキソール溶液に加えることを含む。幾つかの実施態様において、2相対体積のアセトニトリル中に、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基を溶解し;そして、3当量の水を、溶解したmPEG7-O-ナロキソール溶液に加え;そして酢酸エチル中のシュウ酸を、溶解したmPEG7-O-ナロキソールに少なくとも2時間に亘って加えてスラリーを生成し;そしてスラリーをろ過して、ナロキソール-ポリエチレングリコール接合体シュウ酸塩を固体形態で得た。幾つかの実施態様において、5~15相対体積の酢酸エチルに、好ましくは、11相対体積に溶解したシュウ酸を、溶解したmPEG7-O-ナロキソール溶液に少なくとも2時間に亘って加え、スラリーを生成した。幾つかの実施態様において、シュウ酸を、少なくとも5時間に亘って加える。幾つかの実施態様において、シュウ酸を、約0°C~約50°Cの間、約15°C~約30°Cの間、約15°C~約25°Cの間の温度で、又はある実施態様において、約20°Cの温度で加える。ある実施態様において、スラリーは、種結晶を加えると共に生成する。他の実施態様において、スラリーは、種結晶を加えることなしで生成する。ある実施態様において、スラリーは、種結晶を加えると共に生成する。他の実施態様において、スラリーは、種結晶を加えることなしで生成する。幾つかの実施態様において、提供されるmPEG7-O-ナロキソール塩は、リン酸塩である。幾つかの実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールリン塩は、図1で提供される通り、実質的に、X線粉末回折XRPDパターンを有する結晶形にある。幾つかの実施態様において、21.0s;12.1s;7.9s;6.5s;5.3s;4.83s;4.24s;3.81s;及び3.75sを含むXRPDのd値Åを有する結晶性のmPEG7-O-ナロキソールリン酸塩が提供される。ある実施態様において、結晶性のmPEG7-O-ナロキソールリン酸塩のXRPDのd値Åは、21.0s;12.1s;10.5m;8.2m;7.9s;7.6m;6.5s;6.1m;5.9m;5.3s;5.2m;5.0m;4.83s;4.54w;4.24s;3.81s;3.75s;3.35m;及び3.12mを含む。尚、別の実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩のXRPDのd値Åは、21.0s;12.1s;10.5m;9.8w;8.2m;7.9s;7.6m;6.5s;6.1m;5.9m;5.3s;5.2m;5.0m;4.83s;4.54w;4.24s;4.09w;4.02w;3.98w;3.81s;3.75s;3.64w;3.58w;3.53w;3.35m;及び3.12mである。幾つかの実施態様において、4.20s;7.29s;8.42m;10.83m;11.13s;11.63m;13.71s;14.58m;14.96m;16.59s;17.18m;17.62m;18.37s;23.38s;23.75s;26.64m;and28.61mで、XRPDの2θピーク値°を有する結晶性のmPEG7-O-ナロキソールリン酸塩が提供される。ある実施態様において、結晶性のmPEG7-O-ナロキソールリン酸塩のXRPD2θピーク値°は、4.20s;7.29s;8.42m;9.03w;10.83m;11.13s;11.63m;13.71s;14.58m;14.96m;16.59s;17.18m;17.62m;18.37s;19.55w;20.94s;21.73w;22.14w;22.34w;23.38s;23.75s;24.47w;24.87w;25.20w;26.64m;及び28.61mである。別の態様において、ナロキソール-ポリエチレングリコール接合体リン酸を生成する方法が本明細書で提供され、ここで、塩は、mPEG7-O-ナロキソール及びリン酸のイオン種を含み、それは以下の式である:他の実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩が提供される。幾つかの実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩は、固体形態であり、それは、例えば、非晶形態、単結晶形、多結晶形又は非晶及び結晶性の混合形態であってもよい。好ましくは、mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩は、固体結晶形にある。幾つかの実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩結晶形は、酸対イオンのmPEG7-O-ナロキソールカチオン形態に対する比が1:1にある。別の態様において、mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩を製造する方法は、本明細書に提供される。例えば、mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩は、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基をエタノールに溶解し、そしてMTBEを、溶解したmPEG7-O-ナロキソール遊離塩基に加えることにより製造できる。MTBE中のリン酸を、溶解したmPEG7-O-ナロキソール遊離塩基に加える。場合により、溶解したmPEG7-O-ナロキソール溶液は種結晶を加えてもよい。一般に、リン酸は徐々に約2時間亘って、より一般的には、5時間又はそれ以上の時間をかけて加える。リン酸を加えるとき、混合物は、10°Cで2時間放置してスラリーを生成することを可能にする。スラリーはろ過して、mPEG7-O-ナロキソール接合体リン酸塩を固体形態で得る。一般的に、生成した固体は、洗浄し、乾燥するが、それは、当業者に公知の標準的手法に基づき実施できるものである。ある実施態様において、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基は、リン酸を添加する前に、2相対体積のエタノール及び8相対体積のMTBEに溶解する。ある実施態様において、1.01当量のリン酸は、溶解したmPEG7-O-ナロキソール遊離塩基に加えられる。幾つかの実施態様において、本明細書で提供されるmPEG7-O-ナロキソール塩の結晶形例えば、リン酸塩又はシュウ酸塩は、水和物形態にある。他の実施態様において、mPEG7-O-ナロキソール塩の結晶形は、非溶媒和例えば、非水和形態にある。幾つかの実施態様において、mPEG7-O-ナロキソール塩結晶形は、溶媒和物又は水和物である。ある実施態様において、本明細書で記載の方法に基づき製造されたナロキソール-ポリエチレングリコール接合体例えば、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩が提供される。幾つかの実施態様において、本明細書で提供されるそのリン酸塩又はシュウ酸塩形態を含むmPEG7-O-ナロキソールの固体塩形態は、溶融冷却、迅速溶融冷却、フリーズドライ、スプレイ乾燥、ローラ乾燥、凍結乾燥、溶融物の急速冷却、迅速溶媒蒸発、徐溶媒蒸発、溶媒結晶化、スラリー再結晶化、溶融結晶化、脱溶媒和、昇華、限定空間における再結晶化例えば、ナノ孔又は毛細管内、表面又はテンプレート上での再結晶化例えば、高分子上、添加剤の存在下での再結晶化例えば、共結晶の対分子、脱水、迅速冷却、徐冷却、蒸気拡散、粉砕、低温粉砕、溶媒滴下粉砕、マイクロ波誘導の沈殿、超音波誘導の沈殿、レーザ誘導の沈殿、反応結晶化、反溶媒添加と超臨界流体からの沈殿を含むが、それらに限定されない当該分野で公知の技法など本明細書で提供されるもの以外の技法を用いても製造できる。本明細書で提供される固体のmPEG7-O-ナロキソール塩の幾つかの実施態様において例えば、リン酸塩又はシュウ酸塩、塩は実質的に純粋な結晶形である。例えば、様々なサブ実施態様において、結晶性のmPEG7-O-ナロキソール塩は、単結晶形の少なくとも約84質量、少なくとも約85質量、少なくとも約90質量、少なくとも約95質量、少なくとも約97質量、少なくとも約98質量、少なくとも約99質量、少なくとも約99.2質量、少なくとも約99.5質量、少なくとも約99.6質量、少なくとも約99.7質量、又は少なくとも約99.8質量の純度有することができ、全重量の残りは他結晶又は非晶形態及び/又は他の化合物例えば、酸化分解生成物などのであるかもしれない。ある実施態様において、結晶性のmPEG7-O-ナロキソール塩は、実質的にグリシドアルデヒドが存在しない。幾つかの実施態様において、結晶性のmPEG7-O-ナロキソール塩が40°Cで4週間保存されるとき、結晶性のmPEG7-O-ナロキソール塩は、例えば、グリシドアルデヒドが約100ppmより少なく、約50ppmより少なく、約25ppmより少なく、約5ppmより少なく、約2ppmより少なく、又は約1ppmより少ない。様々な実施態様において、本明細書で提供されるグリシドアルデヒドが存在しない結晶性のmPEG7-O-ナロキソール塩は安定である。本明細書で使用される安定は、結晶性のmPEG7-O-ナロキソール塩が40°Cで、4週間又はそれより長く保存されるとき、結晶性のmPEG7-O-ナロキソール塩は、グリシドアルデヒドを約100ppmより少なく、約50ppmより少なく、約25ppmより少なく、約5ppmより少なく、約2ppmより少なく、又は約1ppmより少なく含む、又は実質的に存在しないことを意味する。ある実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩が提供され、ここで、塩は結晶形Aである。フォームAのmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩は、図2中に示されるそれのようなXRPDパターンを実質的に示す。ある実施態様において、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩が提供され、ここで、塩は結晶形Bである。フォームBのmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩は、図3中に示されるそれのようなXRPDパターンを実質的に示す。幾つかの実施態様において、13.2s;6.6s;及び4.39sを含むXRPDのd値Åを有する結晶性のmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩が提供される。ある実施態様において、結晶性のmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩のXRPDのd値Åは、13.2s;7.9m;7.0m;6.6s;6.0m;5.7m;5.2m;5.1m;4.44m;4.39s;3.95m;3.88m;3.63m;及び3.43mを含む。尚、他の実施態様において、結晶性のmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩のXRPDのd値Åは、13.2s;12.0w;9.7w;9.4w;8.3w;8.2w;7.9m;7.4w;7.0m;6.6s;6.0m;5.7m;5.6w;5.4w;5.2m;5.1m;4.91w;4.86w;4.78w;4.71w;4.48w;4.44m;4.39s;4.17w;4.09w;3.95m;3.91w;3.88m;3.69w;3.63m;3.43m;3.29w;3.14w;及び3.01wである。幾つかの実施態様において、6.72s;11.24m;12.65m;13.44s;14.72m;15.61m;17.01m;17.34m;19.98m;20.21s;22.50m;22.93m;24.53m;及び25.99mにおいて、XRPDの2θピーク値°を有する結晶性のmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩が提供される。ある実施態様において、結晶性のmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩のXRPDの2θピーク値°は、6.72s;7.35w;9.13w;9.37w;10.72w;10.82w;11.24m;12.02w;12.65m;13.44s;14.72m;15.61m;15.95w;16.53w;17.01m;17.22w;17.34m;18.06w;18.25w;18.56w;18.86w;19.81w;19.98m;20.21s;21.33w;21.75w;22.50m;22.72w;22.93m;24.14w;24.53m;25.99m;27.07w;28.40w;及び29.64wである。ある実施態様において、室温と約150°Cの間で示差走査熱量測定の単一吸熱ピークを示す結晶性のmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩が提供され、ここで、単一吸熱ピークの最高値は、約84°C~約96°Cの間で発生する。ある実施態様において、吸熱ピークは、約89°C~約95°Cの間、約92°C~約93°Cの間、又は約89°C、約90°C、約91°C、約92°C、約92.5°C、又は約93°Cにあり、そしてそのΔHは、約84J/g~約97J/gの間、又は約96.1J/gである。固体形態において、本明細書で提供されるmPEG7-O-ナロキソール塩例えば、シュウ酸塩は、薬学的組成物又は医薬品の製造、加工及び/又は保存に対する望ましい特性を示すことができることが認識されるであろう。そのようにして、別の態様において、mPEG7-O-ナロキソール塩を含む薬学的組成物が提供される。幾つかの実施態様において、mPEG7-O-ナロキソール塩及び薬学的に許容可能な賦形剤及び/又は担体を含む薬学的組成物が提供される。大量の賦形剤の選択は、投与の特定モード、活性成分の溶解性及び安定性に関する賦形剤の効果、投与形態の性質などの因子に依存する。例示的な固体は、患者に対して現状のまま投与でき、又は一つ又はそれ以上の次の投与を処方化できる顆粒、ペレット、ビーズ、粉末;錠剤;カプセル;カプレット;及びトローチを含む。好ましくは、組成物は、ユニット投与形体におけるmPEG7-O-ナロキソールの投与量の単一投与に好適なユニット投与量をそれにより提供するためのユニット投与形体である。好適な薬学的組成物及び投与形態は、薬学的製剤分野で当業者に公知であり、そして関連テキスト及び文献、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy21steditionに記載の従来法を用いて製造でき得る。経口投与形態は好ましく、例えば、錠剤及びカプセルを含む。錠剤は標準的な錠剤加工手法及び装置を用いて製造できる。錠剤を生成するための好ましい技法は、直接圧縮及び顆粒化を含む。mPEG7-O-ナロキソール塩に加えて、錠剤は、通常は、結合剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤などの非活性で、薬学的に許容可能な担体物質を含む。結合剤は錠剤に凝集特性を付与するために使用され、その結果、錠剤は原形を保つことを確実にする。好適な結合剤物質としては、澱粉トウモロコシ澱粉及びα化澱粉を含む、ゼラチン、糖類スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む、ポリエチレングリコール、ワックス並びに天然及び合成ゴム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマーヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む及びビーガムVeegumが挙げられるが、それらに限定されない。滑剤は錠剤の製造を容易にするために、粉末流を促進し、圧力が解除されたとき、粒子のキャッピング即ち、粒子の破壊を阻止するために使用される。有用な滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸がある。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、通常は、澱粉、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、又は架橋高分子である。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、微結晶セルロースなどの物質、並びに、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム及びソルビトールなどの可溶性物質が挙げられる。当該分野で同様に公知の安定剤は、例として、酸化反応を含む薬物の分解反応を阻止し、又は抑制するために使用される。幾つかの例において、錠剤は均一な錠剤の形であり得る。均一な錠剤において、錠剤の製造時に使用する製剤は、一つ又はそれ以上の活性剤と一つ又はそれ以上の薬学的賦形剤例えば、希釈剤の実質的に均一な混合物である。その時に、製剤は好適な錠剤加工工程を用いて錠剤を作るために使用し、それにより、錠剤を通して実質的に均一な錠剤をもたらすために用いられる。尚、別の例において、錠剤は、また、層構成の錠剤一、二、三又はそれ以上の層のを生成することもできる。層構成の錠剤を製造するための方法は、二つの異なった製剤例、オピオイド作動薬を含む一製剤及びmPEG7-O-ナロキソール塩を含む別製剤を組合せ、そして、錠剤を生成するために二つを一緒に圧縮する。三層又はそれ以上の層を有する多層錠剤も、また、可能であり、そして、例えば、三つ又はそれ以上の明確な製剤とそれに続く圧縮を組み合わせた同様の手法で生成できる。カプセルは、また、経口投与形態に好適であり、ここで、mPEG7-O-ナロキソール塩のケースは、半固体、又は固体形態顆粒、ビーズ、粉末又はペレットなどの粒形物を含むでカプセル化でき得る。好適なカプセルは硬質であっても、又は軟質であってもよく、そして、通常は、ゼラチン、澱粉又はセルロース性物質から作られ、ゼラチンカプセルが好ましい。二個の硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、ゼラチンバンドなどでシールされる。参照、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacysupra:それは、カプセル化医薬品を製造するための物質及び方法を記載している。例示的な賦形剤は、限定されることはないが、炭水化物、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基及びそれらの組合せからなるグループから選択されたものを含む。酸化防止剤は、同様に製造中に存在できる。酸化防止剤は、酸化を防止するために使用され、それにより、製剤の接合体又は他の構成成分の劣化を防ぐ。本発明において使用するための好適な酸化防止剤は、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及びその組合せが挙げられる。界面活性剤は賦形剤として存在してもよい。例示的な界面活性剤としては、TWEEN20及びTWEEN80などのポリソルベート:及びF68及びF88などのプルロニクス両方:BASFMountOliveNewJerseyから入手可能;ソルビタンエステル;レシチン及びその他ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質好ましくは、リポソーム形態ではないが、脂肪酸及び脂肪酸エステルなどの脂質;コレステロールなどのステロイド;及びEDTAなどのキレート化剤、亜鉛及びその他好適なカチオンが挙げられる。mPEG7-O-ナロキソール塩に加えて、薬学的組成物は、オピオイド作動薬を含んでもよい。組成物中の活性剤即ち、オピオイド作動薬及びmPEG7-O-ナロキソール塩の量は、因子の数に依存して変化するであろうが、場合により、組成物がユニット形体に保存されているとき、各活性剤の治療上効果的な用量である。各活性剤の治療上効果的な量は、どの量が臨床上望ましい目的をもたらすかを決定するために、活性剤の増大した量を繰り返し投与することにより実験的に決定できる。他の実施態様において、ユニット用量形態は、mPEG7-O-ナロキソール塩、及びオピオイド作動薬の両方を含み、ここで、mPEG7-O-ナロキソール塩は、前記オピオイドの中枢鎮痛効果の著しい抑制が、組成物が対象に投与されたとき発生しないような量に存在する。組成物中のそれぞれ個別の賦形剤の量は、賦形剤の活性と組成物の特別の必要性に応じて変化する。一般的に、各個別の賦形剤の最適量は、日常の実験方法を通して、即ち賦形剤の変化する量低から高への範囲でを含む組成物を製造することにより、安定性と他のパラメータを調査することにより、そしてその後、著しい逆効果なしで、最適性能が達成される範囲を決定することにより決められる。例示的な賦形剤は、例えば、HandbookofPharmaceuticalExcipients5thEditionに記載されている。別の態様において、オピオイド作動薬の処置に敏感な状態を病んでいる患者に対して、本明細書で提供する組成物を投与する方法が本明細書で提供される。好ましくは、この方法は、本明細書で記載する通り、ユニット投与形態を投与することを含む。投与方法は、オピオイド作動薬の投与により、治療し、防ぐことができるいかなる状態をも処置するために使用してもよい例えば、穏やかから厳しい苦痛。オピオイド作動薬はどの状態を効果的に処置できるかを、当業者は認識するであろう。投与すべき現実の用量は、対象の年齢、体重及び通常の状態、並びに、処置すべき状態の重大性、医療専門家の判断及び投与する活性剤に依存して変化するであろう。治療上効果的な量は当業者に公知であり、及び/又は、適切な参照テキスト及び文献に記載されている。通常は、治療上効果的な量は、約0.001mg~100mgの範囲であり、好ましくは、0.01mg/日~75mg/日の用量で、より好ましくは、0.10mg/日~50mg/日の用量範囲である。本発明は好ましいその特定実施態様と関連して記載されるが、先行する説明、並びに、その後に続く実験は本発明の範囲を示すことを意図するが、それを限定するものではないことは理解すべきであろう。実施例方法及び手法:以下に使用する試薬及び溶媒は、AldrichChemicalCoなどの市販薬から入手可能である。シュウ酸溶液は、シュウ酸二水和物から製造された。日常的な化学的、物理化学的分析は、当業者に公知の以下に示す標準的操作手法で実施した。例えば、ある分析は以下のパラグラフで記載する通りに実施した。XRPD:以下に記載するマイクロプレートの実験において、XRPDパターンは、BRUKERSGENERALAREADIFFRACTIONDETECTIONSYSTEMを備えたBRUKERD8DISCOVER回折計で収集した。CuK放射の入射ビームは、微小焦点X線管40kV、40mA、Goebelミラー、0.5mm二重ピンホールコリメータを用いて生成した。回折パターンは、サンプルから15cm離れたHISTARエリア検出器を用いて収集し、GADDSを用いて加工した。回折パターンのGADDSイメージにおける強度は、0.04°2θのステップサイズを用いて積分した。分析の前に、ケイ素標準、Si111のピーク位置を検証するために分析した。他の例において、XRPD分析は、2θ120°の範囲で曲面の位置感度検出器を装備したINELSRG3000回折計で実施した。実時間データは、CuKα放射を0.03°、2θの分解能で用いて収集した。管電圧と電流は40kV、30mAに設定した。機器の検定は日常的にケイ素参照標準を用いて実施した。尚、他の例において、XRPDパターンは、45kV及び40mAで、X線の波長1.5418Åで、長微小焦点longfinefocusCuKα放射を用いて、PANALYTICALX’PERTPROMPDTHETATHETAsystemで収集した。10mmの照射長を与えるプロプラム化可能な発散スリット及びプロプラム化可能な散乱除去スリットantiscatterslitを用いた。0.02ラジアンのソーラスリットを、入射及び回折ビーム経路で用いた。20mmマスクを入射ビーム経路で用い、そして、ニッケルフィルタは、255の活性チャンネルを用いたPIXCEL検出器の前に置いた。薄い平坦サンプルは、スパチュラを用いて、ケイ素で作られた平坦なゼロバックグラウンドプレートflatzerobackgroundplates上で準備した。プレートはサンプルホルルダに取り付け、測定中、水平位置で回転した。回折パターンは、2°2θと50°2θの間の連続走査モードで収集した。2°2θと50°2θの間の走査の合計時間は、約26分であった。6スキャンで収集し、併合したスキャンは、分離スキャンを加えて計算した。DSC:示差走査熱量測定は、TAINSTRUMENTSdifferentialscanningcalorimeterQ1000を用いて実施した。機器は参照物質としてインジウムを用いて検定した。サンプルは、重量を測定したクリンプ加工されていない蓋構成を備えた標準アルミニウムDSCパン内に置いた。サンプルセルは25°Cで平衡に保ち、窒素パージ下で、10°C/minの割合で加熱した。TGA:熱重量分析は、TAINSTRUMENTS2950thermogravimetricanalyzerを用いて実施した。検定標準は、ニッケルとアルメルであった。各サンプルをアルミニウムパン内に置き、炉内に挿入した。サンプルの分析は、25°Cより開始し、そして窒素気流下で、10°C/minの加熱速度で加熱した。小スケール実験;次の小スケール実験の結果は、固体形態におけるmPEG7-O-ナロキソールの製造における困難性を例示する。下記に説明する小スケール実験において、mPEG7-O-ナロキソール及び溶媒の混合物を準備し、そして種々の条件下で固体の生成を評価した。多数の酸の可能性のある対イオンは、それらがmPEG7-O-ナロキソールと固体塩を生成するか否かを評価するテストをおこなった。400を超える酸/溶媒の異なった組合せは、小スケール実験でテストした。表1に、小スケール実験でテストした酸対イオンを集約した。表1において、上付きで指示した酸対イオンは、また、スケールアップ塩実験でもテストした。以下のスケールアップ実験のセクションで説明する通り、小スケール実験から大スケール実験にスケールアップするとき、リン酸塩及びシュウ酸塩の固体形態を単離することのみ可能であった。手作業実験1:MICROSCREEN登録商標技術SSCIadivisionofAptuitWestLafayetteINUSAを用いて、混合物は、酸対イオンを五つの溶媒アセトン、DCM、EtOAc、MeOH又はTHFの内の一つを入れたマイクロプレートのウエル中の少量のmPEG7-O-ナロキソールに加えて作った。混合物は、酸に対するmPEG7-O-ナロキソールのモル比1:1を有していた。13種の酸対イオンを溶媒例えば、ピログルタミン酸はMeOH中でテストし;安息香酸は、5つの溶媒のそれそれでテストしたの少なくとも一つで評価し、ここで、対イオンの大半は、少なくとも3つの異なった溶媒中でテストした。迅速な固体の沈殿が生成されないことを示す対イオンの添加後、透明溶液が各ウエルで観察された。同一の溶媒/対イオンの組合せを含む二つのウエルの内の一つを急速蒸発条件に従い、そして他のウエルは徐蒸発条件であった。各ウエルで蒸発させた後、油のみ観察された。酸対イオンの異なったセットは、以下に記載する手作業実験2でテストした。手作業実験2:13個の酸対イオンセットを、SSCIMICROSCREEN登録商標技術を用いた手動マイクロプレート法で評価し、ここでウエルは以下の5つの溶媒:アセトン、EtOAc、MeOH,THF及びジエチルエーテルの内一つの溶媒中でmPEG7-O-ナロキソールを含んでいた。mPEG7-O-ナロキソールと溶媒を含むマイクロプレートのあるウエルは、いかなる酸対イオンも含んでいなかった。酸を加えたウエルにおいて、それぞれの酸は、アセトン、MeOH及びTHFとの組合せでテストした。幾つかの酸はEtOAc又はエーテルを含むウエルに加えた。一つのウエルを除いて、透明溶液が、ウエルで観察された。例外は、マレイン酸をエーテルとmPEG7-O-ナロキソールを含むウエルに加えたとき、生成した曇った混合物であった。ウエルの内容物を蒸発させた後、しかし、油のみ観察された。その後、溶媒を各ウエルに加え、そして混合物を超音波分解した。混合物を2秒間、超音波分解し、そして50秒間放置した。合計20回の超音波分解サイクルを完了した。超音波分解は、固体の生成をもたらさなかった。混合物を急速蒸発条件下で蒸発させ、そして再度、油のみ観察された。次に、マイクロプレートの内容物を45°C、真空下で、約20時間曝露した。油が各ウエルで観察されたが、しかし、95ウエル中約70ウエルに、また、油中に懸濁した小粒子が出現した。全プレートをXRPDで分析した。結晶反射が観察されなかった。自動化実験:mPEG7-O-ナロキソールをメタノールに溶解し、0.1M溶液を生成した。選択した酸は、メタノールに溶解し、0.1Mの溶液を生成した。自動化プラットフォームSymyxTechnologiesIncSantaClaraCAUSA内で製造した96ウエルのマイクロプレート4個を用いて、mPEG7-O-ナロキソールの特定量と酸対イオンの化学量論量を、各シールしたマイクロプレートの約70ウエル内に分配した。34個の酸の同一セットを4個のマイクロプレートのそれぞれのウエルに加えた。その後、メタノールを遠心分離の真空蒸発器を用いて、室温で、約30分間除去した。マイクロプレートは、光学顕微鏡を用いて固体の存在を調査した。選択した溶媒又は溶媒混合物は、その後、マイクロプレートの適切なウエルに自動投与した。マイクロプレート1~3で、それぞれの酸は、少なくとも一つの溶媒、大半は、THF、2-プロパノール、1,4-ジオキサン、プロピオンニトリル、エタノール、1-ブタノール及びメタノールから選択される3又は4溶媒との組合せでテストした。マイクロプレート1~3は、シールし、そして約30分間40°Cの温度で加熱した。マイクロプレートは、その後、約1時間、周囲条件、オービタルシェーカorbitalshakerで撹拌した。マイクロプレート1の内容物は、ドラフト内にマイクロプレートを置くことにより、急速蒸発にさらし、そして溶媒を周囲条件下で蒸発させた。マイクロプレート2の内容物は、接着剤を後部に付けたアルミニウムフォイルカバーウエル当たり1ピンホールをマイクロプレートの上部に適用し、ドラフト内にマイクロプレートを置き、そして溶媒を周囲条件下で蒸発させることによる徐蒸発条件にさらした。マイクロプレート2の内容物は、超音波分解にさらし、その後、溶媒はマイクロプレート2で説明した徐蒸発条件下で蒸発させた。マイクロプレート4において、酸は一ウエルにおいてイソプロピルエーテルであり、他のウエルではアセトニトリルである30μlの溶媒の組合せでテストした。マイクロプレート4の内容物は、超音波分解にかけ、その後、既述したように、ゆっくり蒸発させた。マイクロプレート1~4のウエルは、光学顕微鏡で固体の存在を調査した。マイクロプレート1~4の大多数のウエルは、実現可能な固体塩形態の候補が含んでいるとは思えなかった。この観察は、また、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基と酸対イオンが加えられていない溶媒を含むウエルに対しても実施した。しかし、リン酸、シュウ酸又はパモ酸を加えた幾つかのウエルにおいて、固体が存在しているように思えた。1-プロパノール、酢酸エチル又はTHF/水9:1を用いた実験:小さいバイアルに、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基の油100mgを、1mgの1-プロパノール、酢酸エチル又はTHF/水9:1に溶解した。対イオンはバイアルに加えられ、マグネットバーで、室温、少なくとも1週間撹拌した。バイアルは、時々、沈殿物が現れたかどうかを観察した。バイアルにサンプルを集め、XRPDで分析した。スラリーテストは、表2~4で提供される通り、3シリーズで実施した。これらの表において、反応が観察されずは、未溶解の出発物質、非晶物質又は透明溶液を意味し;透明溶液は、固体が観察されなかったことを意味し;ゲル非晶性は、生成したスラリーで固体が観察されたが、固体はXRPDで分析したところ非晶性であることを意味する。表2~4で示されるように、大半のバイアルにおいて、酸それ自身が結晶化するか、又は結晶化が起こらないかである。あるバイアルにおいて、ゲルが発生した。D-酒石酸、1,2-エタンジスルホン酸を有するこの二つの場合において、結晶性の物質は顕微鏡観察を元にして、生成されていたかもしれないが、スケールアップテストにおいては、液体になった。一週間後、沈殿を持たないバイアルを徐々に蒸発させるために放置した。リン酸塩で観察されたもの以外、結晶相は観察されなかった。mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基での実験:mPEG7-O-ナロキソールは、それぞれの溶媒:酢酸エチル、1-プロパノール及びTHF/水9:1に、100mg/ml、500mg/mlの濃度で溶解した。20°C、3週間の間で結晶化は観察されなかった。サンプルは、その後、超音波分解、蒸発、反溶媒の添加の処置をおこない、そしてフリーザに入れたが、結果は得られなかった。遊離塩基は、また、ヘプタン、トルエン及びヘキサン中で結晶化が観察されない結果を以って溶媒を蒸発させることによりテストした。小スケール実験の結果は、非常に大多数の異なった溶媒、可能性のある酸対イオン及びテストした条件の組合せは、mPEG7-O-ナロキソールの固体形態を生成しないことを示した。幾つかの酸は、少なくともある組合せにおいて、固体塩が可能であるかもしれないことを示唆した。これらの酸は、固体のmPEG7-O-ナロキソール塩形態を生成するための可能性を評価するために、スケールアップ実験でテストした。スケールアップ実験アジピン酸、デカン酸、フマル酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、及びトルエンスルホン酸を含む数個の酸は、それぞれ約30mgで、mPEG7-O-ナロキソール塩を生成するためのスケールアップの試みのために選択された。これらの実験に使用された溶媒は、THF、n-ヘキサン、シクロヘキサン、EtOAc、エーテル、DCM、IPE、アセトニトリル、MeOH、PrCN、ブタノール、アセトン及びそれらの混合物を含む。大半の例において、mPEG7-O-ナロキソール及び酸の溶媒中での混合物は、透明溶液を生成した。例えば、混合物が、幾つかの溶媒において、L-リンゴ酸又はマロン酸及びEtOAc、トルエンスルホン酸及びヘキサン及びシュウ酸を含むところ場合、幾つかの例外がある。混合物は沈殿を生成するために助力することを意図する様々な条件に従うが、それは次のパラグラフで簡単に説明する。クラッシュクール-飽和溶液を0.2μmのナイロンフィルタを通してバイアル内にろ過した。バイアルはその後常温で放置するか、又は冷蔵庫に置いた。急速蒸発-溶液は分解を支援するためにアリコート添加の間で超音波分解した。混合物が目視検査で判断して分解されたとき、溶液は0.2μmのナイロンフィルタを通してろ過した。ろ過溶液は、常温でキャップを外したバイアルで蒸発させた。徐冷-飽和溶液を0.2μmのナイロンフィルタを通してバイアル内にろ過した。固体が存在しないバイアルで、又は固体量がXRPD分析用で少なすぎる場合、バイアルを冷蔵庫に置いた。固体が観察されないバイアルでの冷蔵に続いて、バイアルをフリーザに置いた。操作中に生成した固体は何れもろ過して単離し、そして分析の前に乾燥させた。小スケールの実験結果では、マレイン酸、パモ酸、D-酒石酸及び1,2-エタンジスルホン酸が固体塩形態を生成するかもしれないことを示唆するが、スケールアップ実験においては、これらの可能性のある酸対イオンと一緒に油のみ生成し、又は沈殿物は存在するとき、沈殿物が溶解し、又は単離したとき溶融した。XRPDを測定し、これらの可能性のある酸対イオンに対する塩形成を確認することは不可能であった。スケールアップの塩実験の結果より、テストした可能性のある酸対イオンの内、リン酸及びシュウ酸のみが、特性評価すべき固体形態を生成することが判明した。リン酸塩及びシュウ酸塩形態を典型的に製造することと、下記で示す生成したそれぞれの固体形態の特性評価を一緒に決定することに、努力が向けられた。mPEG7-O-ナロキソール固体形態の製造と特性評価;次の実施例は、mPEG7-O-ナロキソールのリン酸塩とシュウ酸塩形態の例示的な製造と特性評価を提供する。固体のmPEG7-O-ナロキソールリン酸塩形態;単一の固体mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩形態が次の手法を用いて得られた。トルエン/ヘプタン法:塩は、トルエンとヘプタンの混合物中で、約20°Cで、遊離塩基に対して当量の85質量のリン酸水溶液を加えることにより生成した。この方法において、結晶は小さく、ろ過時間が長くかかった。溶媒添加の手法とトルエンのヘプタンに対する組成は、バランスを取るのが困難であった。幾つかの実験において、油が生成した。エタノール/MTBE法:多くの異なる製造において、mPEG7-O-ナロキソールは、エタノール及びMTBEに溶解し、その後、MTBEに溶解したリン酸をそれに加えた。溶液を蒸発させ、それは、幾つかの製造において、結晶性のリン酸塩を生成した。他の製造において、油が生成したが、それはリン酸溶液の添加が速すぎることに起因しているかもしれない。これらの製造からの結晶を種結晶として用いて、次の工程が結晶性のmPEG7-O-ナロキソールリン酸塩を製造するために取られる:1遊離塩基1gを20°Cでエタノールの2相対体積2ml中に溶解し;28相対体積8mlのMTBEを溶液に加え;3リン酸溶液を、10相対体積10mlのMTBE中の1.01当量のリン酸99質量を溶解することにより製造し;43のリン酸溶液0.3相対体積を遊離塩基溶液に10分間に亘って20°Cで加え;5種結晶1質量を加え、そして溶液を少なくとも30分間放置させ;6残存酸溶液を5時間に亘って加え;7溶液を2時間に亘って10°Cに冷却し、そして少なくとも12時間その温度で維持し;8その後、スラリーをろ過し;9固体物質を10相対体積のMTBEで洗浄し、そして20°C、真空下で乾燥した。収率は約90であった。この方法は、約400gのmPEG7-O-ナロキソールを用いて、10Lにスケールアップし、収率94を得た。固体状態のmPEG7-O-ナロキソールリン酸塩の特性評価:それは、1;1の塩であり、一つの結晶変態のみ観察された。塩の結晶度は、XRPDで示す通り良好である図1。XRPDパターンは表5で提供される。DSCで測定したように、mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩の溶融の開始は、ピークは幅広いが、107.3°Cであり、融解熱は33.3J/gである。DVSからの等温曲線は、初めから連続した指数関数的吸湿量を示す。脱着曲線は吸着曲線に近似しているヒステリシス無し。走査型電子顕微鏡により、固体は小さい凝集した針より構成されていることが判明した。NMR分析したとき、溶液1H-NMRスぺクトルを有するケミカルシフトは、塩形成と調和していることが観察された。内部標準ギ酸ナトリウムを有するプロトンNMRは、リン酸塩は未溶媒和のモノ-リン酸塩1:1であることを示した。mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩のNMR帰属のまとめは以下の通りである。1H-NMR、ppm多重度、Hの数、可能なら、カップリング定数Hz:1.34m,1H,1.54-1.67m,2H,1.73dd,1H,4,14,1.77-1.85m,1H,2.48dt,1H,5,14,2.89dt,1H,4,13,3.08dd,1H,7,20,3.22dd,1H,5,13,3.35s,3H,3.38d,1H,20,3.50-3.90m,31H,4.01m,1H,4.91d,1H,5,5.60d,1H,10,5.61d,1H,17,5.87m,1H,6.73d,1H,8,6.82d,1H,8。13C-NMR,ppm:20.1,23.0,27.2,29.1,45.3,45.8.55.7,58.0,62.4,69.1,69.4,69.51-69.54シグナルの多重度,69.6,69.8,70.5,70.9,74.1,87.2,118.3,119.6,122.3,125.8,126.2,129.2,137.7,145.3。固体mPEG7-O-ナロキソール塩形態次の実施例は、固体状態のmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩の製造と特性評価を記載する。フォームA:上記のスケールアップ実験のセクションでまとめたスケールアップ実験において、シュウ酸とEtOAcの組合せが、ろ過時に潮解する吸湿性を有すると思われる白色固体を生成することを指摘した。固体は窒素雰囲気下でろ過したとき、都合よく単離され、そして図2で提供する通り、XRPDで特性評価した。この形態は、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩フォームAと命名した。フォームB:上記のスケールアップ実験のセクションでまとめたスケールアップ実験結果において、シュウ酸のIPE又はMTBEとの組合せが白色固体を生成することを指摘した。これらの観察が以前に使用した30mgから上記のスケールアップ実験のセクション参照表6で示す量へスケールアップしたとき再生成された。XRPDと以下で議論する他の分析より、表6で提供される組合せから作られるmPEG7-O-ナロキソールの固体形態は、フォームBと命名される形態であり、それはシュウ酸とEtOAcの組合せで生成されるフォームAと異なっていることを確認した。種結晶を加えるため表6に要約した通り、少量のmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩フォームBの製造を用いて、フォームBを次の工程で生成した:1遊離塩基1gを20°Cでエタノールの2相対体積2ml中に溶解し;28相対体積8mlのMTBEを溶液に加え;31.01当量のシュウ酸98を10相対体積のMTBE10mlに溶解し;410のシュウ酸溶液を遊離塩基溶液に、20°Cで、5~10分間に亘って加え1.0相対体積:51質量の種結晶を加え、少なくとも30分間放置し;5残存酸溶液を2時間に亘って加えることを開始し;6少なくとも2時間の追加熟成の後、スラリーをろ過し;7MTBE10相対体積で洗浄し;及び8真空下、20°Cで乾燥する。同じ方法を用いて、スケールアップし、フォームBのシュウ酸塩約400gを生成し、収率93であった。別の実施例において、フォームBを次の工程に基づき生成した:1遊離塩基400mgを、20°Cで、2相対体積のアセトニトリル800mlと3.0当量の水32.3mlに溶解し;21.01当量55.46gのシュウ酸98を11相対体積4400mlの酢酸エチルに溶解し;360のシュウ酸溶液を遊離塩基溶液に20°Cで、約30分に亘って加え;41質量の種結晶を加え、少なくとも30分間放置し;5残存酸溶液を20°Cで、2時間に亘って加えることを開始し;610°Cで1時間冷却し;7少なくとも1時間追加の熟成の後、スラリーをろ過し;8アセトニトリル1相対体積、400mlと酢酸エチル5.5相対体積、2200mlの混合物で、10°Cで洗浄し;92.5相対体積、1000mlの酢酸エチル、20°Cで洗浄し;10真空下、40°Cで乾燥する。塩の結晶化度は、XRPDで指示する通り良好であった図3。フォームBのXRPDパターンデータは、表7で提供される。DSCによるフォームBの更なる分析は、92.5°Cで鋭い吸熱ピークΔHは96.1J/gであるを示し、それはホットステージの顕微鏡で融解と確認された。DVSによる吸湿量は相対湿度70以下の少ない摂取量を示した。相対湿度70以上のRHは、潮解を示す吸湿量である。脱着中では、ヒステリシスがあった。熱重量分析は、90°Cまでは、無視できる重量損失~0.3を示した。走査型電子顕微鏡の可視化で、単離した物質は小さい結晶性の薄板の集合体を構成していることが示された。NMR分析したとき、溶液1H-NMRスぺクトル内のケミカルシフトは、塩生成と調和することが観察された。内部標準ギ酸ナトリウムを有するプロトンNMRは、フォームBが未溶媒和のモノ-シュウ酸塩1:1であることを示した。mPEG7-O-ナロキソールリン酸塩のNMR帰属のまとめは以下の通りである。1H-NMR、ppm多重度、Hの数、可能な場合、カップリング定数Hz:1.35m,1H,1.55-1.67m,2H,1.74dd,1H,4,14,1.77-1.85m,1H,2.49dt,1H,5,14,2.90dt,1H,4,13,3.09dd,1H,7,20,3.23dd,1H,5,13,3.36s,3H,3.39d,1H,20,3.51-3.90m,31H,4.01m,1H,4.92d,1H,5,5.60d,1H,10,5.61d,1H,17,5.88m,1H,6.73d,1H,8,6.83d,1H,8。13C-NMR,ppm:20.0,23.0,27.2,29.1,45.3,45.8.55.7,58.0,62.4,69.1,69.4,69.5-69.5シグナルの多重化,69.6,69.8,70.5,70.9,74.1,87.2,118.3,119.6,122.3,125.8,126.2,129.2,137.7,145.3,165.8。mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩フォームBに関する安定性の研究mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩フォームBの異なった保存条件下での安定性を、約5°Cから約70°Cの範囲の温度で、2週間又は4週間、相対湿度RHを変化させ、酸化防止剤を加えず、開放したボトルを用いて個々のサンプルを保存することにより評価した。保存後、サンプルを視覚的に検査し、その固体状態の形態をXRPDで分析し、そしてその後、表8でまとめる通り、グリシドアルデヒドを含む不純物をタンデムガスクロマトグラフィ/質量分析出発サンプル又は液体クロマトグラフィ/質量分析残り全てのサンプルにより化学的に分析した。表8に、グリシドアルデヒド、mPEG7-O-ナロキソール遊離塩基の酸化分解生成物の濃度を、百万分率ppmで提供する。表8の結果は、高相対湿度75RHの元で、フォームBのDVS分析と適合し固体mPEG7-O-ナロキソール塩形態のサブセクション参照、吸湿の可能性の高い塩は液化することを示す。塩と関連する不純物は、増大するようには観察されなかった。40°Cで保存したとき、グリシドアルデヒドの濃度が1.6ppmから約440ppmへ増大する遊離塩基と異なり、全ての塩サンプルにおいて、グリシドアルデヒドは5ppm以下であった。固体状態でのいかなる変化も、いずれの粉末サンプルでも時間と共に観察されなかった。例示的な薬学的製剤経口投与用の固体B、mPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩フォームBを含む先見的な薬学的製剤は、以下の通りに提供される。経口投与用例示的なカプセル製剤:30mgのmPEG7-O-ナロキソールシュウ酸塩フォームB、50mgのラクトース、50mgの澱粉、2mgのタルク及び10mgのステアリン酸マグネシウムの適量成分を混合し、そして、カプセルを得るために、当業者に公知のカプセルの従来製造法に基づきゼラチンカプセルに充填した。上記の実例で明記された主題における変更及び改変は、当業者には気が付くことが期待される。添付の特許請求の範囲に現れるそのような限定は、いかなる発明の請求項にも置かれるべきである。書籍、特許、特許出願及び本明細書に引用される公開特許出願を含む全ての公開情報は、全ての目的に対してそれら全体を参照することにより、本明細書に引用したものとする。"