"式I[式中、R1は、ニトリル基であるか、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する五員もしくは六員ヘテロ芳香族環であって;前記ヘテロ芳香族環は、ハロ、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよいものであり;Aは、OおよびCH2から選択されるか、または単結合であり;Bは、-CH2n-、-CH=CH-シス、-CH=CH-トランス、および-CH2nCHR3-から選択され;Dは、O、NR3、-CHOH-、-CHOR3-および-CHN[R3]2-から選択されるか、または単結合であり;Eは、-CH2n-、-CH=CH-シス、-CH=CH-トランスおよび-CH2nCHR3-から選択され;Fは、OおよびNR3から選択されるか、または単結合であり;Gは、-CH2-、-CH2-CH2-、NR3および-NR3-CH2-から選択され;S、TおよびUは、独立して、炭素および窒素から選択されるものであるが、但し、S、TおよびUのうちの1個以下が窒素であるものとし;R2は、適宜、下記:ハロゲン、C1-4アルコキシ、OCF3、C1-4アルキル、CNのうちの1、2または3個であってもよく;R3は、独立して、C1-4アルキルまたは水素であり;ならびにnは、0~3である]の化合物またはその医薬的に許容される塩。R1が、2個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、該環は、ハロ基で置換されているものである、請求項1に記載の化合物。R1が、3個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、該環は、メチル基で置換されているものである、請求項1に記載の化合物。R1が、-CNである、請求項1に記載の化合物。Aが、酸素である、請求項1に記載の化合物。Fが、NH、NMeまたはNEtである、請求項1に記載の化合物。B-D-Eが、-CH2-CH=CH-CH2-シス、-CH2-CH=CH-CH2-トランス、-CH23-または-CH24-である、請求項1に記載の化合物。B-D-Eが、-CH2-CHOH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CHOH-CH2-、-CH2-CH2-NR3-CH2-CH2-、または-CH2-CH2-O-CH2-CH2-である、請求項1に記載の化合物。B-D-E-Fが、-CH2n-CHR3-NR3-、または-CH2n-NR3-CH2n-である、請求項1に記載の化合物。Gが、-CH2-、-CH2-CH2-、または-NR3-CH2-である、請求項1に記載の化合物。11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-19-フェニル-3,10,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-19-フェニル-3,10,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-19-フェニル-3,10,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-19-フェニル-10,11,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]ジオキサトリアザシクロオクタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-13-メチル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-19-フェニル-3,10,11,12,13,14,15,17,18,19-デカヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-17-2,4-ジフルオロフェニル-13-メチル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;11Z-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン;7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-12-メチル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン;11Z-7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-シアノ-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-シアノ-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-13-メチル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-17-2,4-ジフルオロフェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;7-シアノ-14-メチル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-17-2,4-ジフルオロフェニル-13-メチル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;11Z-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11E-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11Z-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-14-メチル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;14-メチル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;19-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン;19-4-フルオロフェニル-12-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン;11Z-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11E-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;13-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;17-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;18-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;13-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-17-4-フルオロフェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;18-2,4-ジフルオロフェニル-13-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-3H-15,2-アゼノ-4,8-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;18-4-フルオロフェニル-3,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-10H-2,15-アゼノ-4,8-メテノシクロペンタ[h][1,4,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン7-カルボニトリル;11E-7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-18-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-18-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;19-4-フルオロフェニル-17-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,14,16,17,18,19-オクタヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-17-メチル-11,12,13,14,16,17,18,19-オクタヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール;7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール、および11Z-14,17-ジメチル-7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-13,14,16,17,18,19-ヘキサヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。治療上有効量の請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、β-アミロイドペプチド産生の減少に応答する障害の治療のための医薬組成物。治療上有効量の請求項11に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、β-アミロイドペプチド産生の減少に応答する障害の治療のための医薬組成物。治療を必要とする哺乳類におけるβ-アミロイドペプチド産生の減少に応答する障害の治療方法であって、前記哺乳類に、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。該障害が、アルツハイマー病AD、ダウン症候群、軽度認知障害MCI、脳アミロイド血管症CAA、レビー小体型認知症DLB、筋萎縮性側索硬化症ALS-D、封入体筋炎IBM、加齢黄斑変性症および癌から選択されるものである、請求項1に記載の方法。該障害が、アルツハイマー病およびダウン症候群から選択されるものである、請求項15に記載の方法。該障害が、アルツハイマー病である、請求項16に記載の方法。本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則および原理に従って解釈されるべきである。ある例において、所定の位置に置換基を入れるため、水素原子を取り除くことが必要でありうる。本発明に包含される化合物は、医薬製剤としての用途に適切に安定であることが理解されるべきである。分子中のある位置における置換基または変数の定義は、その分子における他の定義とは独立したものとされる。全ての特許文献、特許出願、および明細書で引用される文献は、それらの全体が出典明示により本明細書に取り込まれる。矛盾する場合、定義を含む本開示が優先されるものとする。ある例において、ある置換基における炭素原子数は、置換基の記載の前に表示される。例えば、用語ハロC1-6アルコキシは、1~6個の炭素原子を含有するハロアルコキシ基を意味し、用語C1-4アルコキシC1-2アルキルは、1または2個の炭素原子のアルキル基を介して親分子部分に結合した1~4個のアルコキシ基を含有するアルコキシ基を意味する。これらの表記が存在する場合、本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。本明細書で用いられるように、単数形a]、anおよびtheには、特に断りがない限り、複数形の対象が含まれる。文章中で他に特に説明されていない限り、下記の用語は下記の意味を有する。本明細書で用いられる用語アルコキシは、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。本明細書で用いられる用語アルコキシアルキルは、1、2または3個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。本明細書で用いられる用語アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を意味する。本明細書で用いられる用語アルキルは、1~10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から派生した基を意味する。本明細書で用いられる用語アルキルアミノは、-NHRxRxは、アルキル基であるを意味する。本明細書で用いられる用語アルキルアミノアルコキシは、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアルキルアミノ基を意味する。本明細書で用いられる用語アルキルカルボニルは、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。本明細書で用いられる用語アルキルスルホニルは、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。本明細書で用いられる用語アルキルスルホニルアミドは、-CONHSO2RxRxは、アルキル基であるを意味する。本明細書で用いられる用語アミノは、-NH2を意味する。本明細書で用いられる用語シアノは、-CNを意味する。本明細書で用いられる用語シクロアルキルは、3~14個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環基を意味する。本明細書で用いられる用語シクロアルキルアミノは、-NHRxRxは、シクロアルキル基であるを意味する。本明細書で用いられる用語ジアルキルアミノは、-NRxRyRxおよびRyは、各々、アルキル基であるを意味する。本明細書で用いられる用語ジアルキルアミノアルコキシは、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したジアルキルアミノ基を意味する。本明細書で用いられる用語ジメチルアミノは、-NCH32を意味する。本明細書で用いられる用語ハロおよびハロゲンは、F、Cl、BrおよびIを意味する。本明細書で用いられる用語ハロアルコキシは、1、2、3または4個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。本明細書で用いられる用語ハロアルキルは、1、2、3または4個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。本明細書で用いられる用語水素またはHは、水素その同位体を含むを意味する。本明細書で用いられる用語ヒドロキシは、-OHを意味する。本明細書で用いられる用語メチルアミノは、-NHCH3を意味する。本明細書で用いられる用語スルホニルは、-SO2-を意味する。β-アミロイドペプチド産生を減少させる能力を有する全ての立体化学形態またはその混合物を包含するものと理解されるべきである。本発明のある化合物はまた、分離されうる異なる安定な立体構造形態で存在しうる。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称Torsionalasymmetry、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になりうる。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。本発明のある化合物は、双性イオン形で存在し、本発明には、これらの化合物の各双性イオンおよびそれらの混合物が含まれる。本明細書に開示される化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語医薬的に許容される塩には、毒性のない塩基付加塩が含まれるものとされる。適当な塩として、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などの有機酸および無機酸に由来するものが挙げられる。本明細書で用いられる用語医薬的に許容される塩はまた、酸性基、例えば、アンモニウムなどと対イオンとのカルボン酸塩、アルカリ金属塩特に、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩特に、カルシウム塩またはマグネシウム塩、および適当な有機塩基、例えば、低級アルキルアミンメチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなどと、または置換低級アルキルアミン例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリスヒドロキシメチル-アミノメタンなどのヒドロキシルで置換されたアルキルアミンと、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩が含まれるものとされる。上記に記載されるように、本化合物には、プロドラッグも含まれる。本明細書で用いられる用語プロドラッグには、用語プロドラッグエステルおよび用語プロドラッグエーテルの両方が包含される。本明細書で用いられる用語プロドラッグエステルには、1つまたはそれ以上の式Iの化合物のヒドロキシルを、当業者に公知の方法を用いて、アルキル、アルコキシまたはアリールのいずれかで置換されたアシル化剤またはホスホリル化剤と反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、メチル炭酸塩、安息香酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、半酸エステルhalfacidesters例えば、マロン酸エステル、コハク酸エステルまたはグルタル酸エステルなどを調製することによって生成されたエステルおよび炭酸塩などが含まれる。ある実施態様において、アミノ酸エステルが特に好ましい。かかるプロドラッグエステルの例として、が挙げられる。用語プロドラッグエーテルには、ホスフェートアセタールphosphateacetalおよびO-グルコシドの両方が含まれる。このようなプロドラッグエーテルの代表的な例としては、が挙げられる。上記に説明されるように、本発明は、式I:[式中、R1は、ニトリル基であるか、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する五員または六員ヘテロ芳香族環であって;前記ヘテロ芳香族環は、ハロ、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選択される1または2個の基で適宜置換されていてもよく;Aは、OおよびCH2から選択されるか、または単結合であり;Bは、-CH2n-、-CH=CH-シス、-CH=CH-トランスおよび-CH2nCHR3-から選択され;Dは、O、NR3、-CHOH-、-CHOR3-および-CHN[R3]2-から選択されるか、または単結合であり;Eは、-CH2n-、-CH=CH-シス、-CH=CH-トランスおよび-CH2nCHR3-から選択され;Fは、OおよびNR3から選択されるか、または単結合であり;Gは、-CH2-、-CH2-CH2-、NR3、および-NR3-CH2-から選択され;S、TおよびUは、独立して、炭素および窒素から選択されるものであるが、但し、S、TおよびUのうちの1個以下が窒素であるものとし;R2は、適宜、下記:ハロゲン、C1-4アルコキシ、OCF3、C1-4アルキル、CNのうちの1、2または3個であってもよく;R3は、独立して、C1-4アルキルまたは水素であり;ならびにnは、0~3である]の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。好ましくは、R1が、2個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、前記環はハロ基で置換されているものである。さらなる実施態様において、R1が、3個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、前記環は、アルキル基、より好ましくは、メチル基で置換されているものである。R1が-CNであることも好ましい。式Iの化合物のなおさらなる実施態様において、Aが酸素である。別の態様において、B-D-Eが、-CH2-CH=CH-CH2n-であって、前記オレフィンは、シスまたはトランスのいずれかである。なおさらなる実施態様において、B-D-Eが-CH2n-であって、nは、3または4のいずれかである。B-D-Eが-CH2-CHOH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CHOH-CH2-、-CH2-CH2-NR3-CH2-CH2-または-CH2-CH2-O-CH2-CH2-であることも好ましい。さらなる実施態様において、B-D-E-Fが、-CH2n-CHR3-NR3-、または-CH2n-NR3-CH2n-である。Fが、NH、NMeまたはNEtであることも好ましく、Meは、メチルを意味し、Etは、エチルを意味する。さらに、Gが、-CH2-、-CH2-CH2-または-NR3-CH2-であることが好ましい。本明細書におけるある好ましい化合物としては、下記:が挙げられる。さらに、下記の化合物:11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-19-フェニル-3,10,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-19-フェニル-3,10,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-19-フェニル-3,10,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-19-フェニル-10,11,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]ジオキサトリアザシクロオクタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-13-メチル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-19-フェニル-3,10,11,12,13,14,15,17,18,19-デカヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-17-2,4-ジフルオロフェニル-13-メチル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;11Z-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン;7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-12-メチル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン;11Z-7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-シアノ-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-シアノ-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-13-メチル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-17-2,4-ジフルオロフェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;7-シアノ-14-メチル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-17-2,4-ジフルオロフェニル-13-メチル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;11Z-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11E-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11Z-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-14-メチル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;14-メチル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11E-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;19-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン;19-4-フルオロフェニル-12-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシン;11Z-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;11E-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;13-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン;17-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;18-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;13-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-17-4-フルオロフェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン;18-2,4-ジフルオロフェニル-13-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-3H-15,2-アゼノ-4,8-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;18-4-フルオロフェニル-3,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-10H-2,15-アゼノ-4,8-メテノシクロペンタ[h][1,4,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン7-カルボニトリル;11E-7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-18-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;11Z-7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-18-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;19-4-フルオロフェニル-17-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,14,16,17,18,19-オクタヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-17-メチル-11,12,13,14,16,17,18,19-オクタヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール;7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール、および11Z-14,17-ジメチル-7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-13,14,16,17,18,19-ヘキサヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン;またはその医薬的に許容される塩も好ましい。治療上の用途において、治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩がそのまま化学物質として投与されうることが可能である場合、活性成分を医薬組成物として供することができる。よって、本発明は、治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される、ならびに1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤が含まれる医薬組成物をさらに提供する。式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩は、上記に記載されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分に適合し、そのレシピエントに有毒ではないことが許容されなければならない。本発明の別の態様によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを特徴とする、医薬製剤の調製方法もまた提供される。治療効果を達成するための式Iの化合物の用量は、患者の年齢、体重および性別および投与様式などの因子だけではなく、所望されるβ-AP減少の程度および関連する疾患の特定の障害に利用される特定の化合物の能力に依存する。特定の化合物の治療および用量は、単位製剤で投与されてもよく、単位製剤は、当業者によって調整されて活性の相対レベルが反映されうるものとされる。用いられる特定の用量および1日あたりの投与回数に関する判断は、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生じるための本発明の特定の状況に対する用量の滴定によって変動しうる。哺乳類本明細書に記載されるようなβ-AP酸性に関連する疾患にかかっているか、またはかかりやすいヒトを含むに対する式Iの化合物またはその医薬組成物の適当な1日用量は、非経口で投与される場合、約0.05mg/kgから約10mg/kg、好ましくは、約0.1から2mg/kgである。経口投与においては、前記用量は、約0.1から約75mg/kg、好ましくは、0.1から10mg/kg体重の範囲でありうる。活性成分は、好ましくは、1日1~4回の同等用量で投与される。しかしながら、通常、少用量が投与され、前記用量は、治療下で宿主にとって最適な用量が決定されるまで徐々に増加される。医薬品の臨床試験の実施の基準に従って、有毒または有害な副作用を生じることなく有効な抗アミロイド効果を生じる濃度レベルで本化合物を投与することが好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況治療される症状、投与される化合物の選択、選択された投与経路、各患者の年齢、体重および反応性、ならびに患者の症状の重症度を含むを考慮して、医師によって決定されることが理解される。医薬製剤は、いずれかの適当な経路、例えば、経口バッカルまたは舌下を含む、直腸、経鼻、局所バッカル、舌下または経皮を含む、膣または非経口皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内または皮内注射もしくは注入を含む経路による投与で適用されうる。かかる製剤は、薬学分野で公知の方法、例えば、活性成分を担体もしくは賦形剤と混合させることによって製造されうる。経口投与に用いられる医薬製剤は、カプセル剤または錠剤;散剤または顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の溶剤または懸濁剤;食用フォームまたはホイップ剤;あるいは水中油型液体乳剤もしくは油中水型乳剤などの別々の単位として供されうる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は、本化合物を適当に微細なサイズにまで粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物などと混合することによって製造される。芳香剤、保存剤、分散剤および着色剤もまた存在しうる。カプセル剤は、上記に記載されるように、粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシースgelatinsheathに充填することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールは、充填工程前に粉末混合物に添加されうる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムはまた、カプセルが摂取される際に医薬品の有効性を向上させるために添加されうる。さらに、所望されるか、もしくは必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に取り込まれうる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えば、グルコースまたはベータ乳糖など、コーンシロップ、天然および合成ガム例えば、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒化もしくはスラッグし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適当に粉砕した本化合物を、上記に記載されるような希釈剤または基剤と混合し、適宜、結合剤例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネートaliginate、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤例えば、パラフィンなど、吸収促進剤例えば、第四級塩などおよび/または吸収剤例えば、ベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなどと混合することによって調製されていてもよい。粉末混合物は、結合剤例えば、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロース性物質もしくはポリマー性物質の溶液で湿らせ、ふるいに押し通すことによって造粒化されうる。造粒化の代わりとして、該粉末混合物を打錠機に通して処理し、結果物は、不完全に成型されたスラグで、造粒物に粉砕することができる。造粒物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、滑石または鉱油を加えることによって、錠剤形成臼にくっつくことを防ぐために滑沢化されうる。次いで、滑沢化された混合物は、錠剤に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わされ、造粒化またはスラッグ化工程を経ることなく錠剤に直接圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング、糖またはポリマー性物質のコーティングおよびワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが施されうる。染料は、異なる単位製剤を区別するためにこれらのコーティングに加えられうる。経口流体、例えば、溶剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、定められた量に所定量の化合物が含まれ得るように用量単位形態で調製されうる。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けされた水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、毒性のないビヒクルを使用することによって調製される。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳濁液、保存剤、ペパーミント油のような風味添加剤もしくは天然甘味料、またはサッカリンもしくはその他の人工甘味料などもまた添加することができる。必要に応じて、経口投与のための用量単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。前記製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中で粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を延長もしくは持続させるように調製することができる。式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、小型の単層ビシクル、大型の単層ビシクル、および多重層ビシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することによって送達されうる。化合物はまた、標的を設定できる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合されうる。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールpolyhydroxyethylaspartamidephenol、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。経皮投与に用いられる医薬製剤は、レシピエントの上皮に長期間密接に接触させ続けるために別々の貼付剤として提示されうる。例えば、活性成分は、PharmaceuticalResearch3318で一般的に記載されるように、イオン導入により貼付剤から送達されうる。局所投与に用いられる医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾルまたは油剤として製剤化され得る。眼または他の外部組織例えば、口および皮膚の治療については、前記製剤は、好ましくは、局所用軟膏剤またはクリーム剤として用いられる。軟膏剤中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかで用いられうる。あるいは、活性成分は、水中油型液体乳剤もしくは油中水型乳剤でクリーム剤中に製剤化されうる。眼への局所投与のための医薬製剤には、活性成分が適当な担体特に、水性溶媒中に溶解されるか、または懸濁される点眼薬が含まれる。口への局所投与に用いられる医薬製剤には、薬用ドロップ、トローチ剤および口腔洗浄薬が含まれる。直腸投与に用いられる医薬製剤は、座薬または浣腸として提示され得る。担体が固体である経鼻投与に用いられる医薬製剤には、嗅ぎ薬の様式で、すなわち、鼻近くに固定した粉末容器から鼻腔を通した急速な吸入で投与される、粗い散剤が含まれる。経鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与のための担体が液体である適当な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。吸入による投与に用いられる医薬製剤には、微粒子ダストもしくはミストが含まれ、これらは、様々なタイプの定量加圧型エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって作り出されうる。膣投与に用いられる医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡またはスプレー製剤として提示されうる。非経口投与に用いられる医薬製剤には、水性および非水性滅菌注射溶液抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質が含まれうる;ならびに水性および非水性滅菌懸濁液懸濁化剤および増粘剤が含まれうるが含まれる。製剤は、単位用量または複数回投与量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することのみを要する凍結乾燥条件で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。上記に特に記載される成分に加えて、製剤には、当該製剤のタイプを考慮した当該技術分野で慣用的なその他の薬剤が含まれていてもよく、例えば、経口投与に適当な製剤には、香料が含まれてもよいことが理解されるべきである。本開示は、その範囲を限定することが意図されていない特定の実施態様について説明される。一方で、本開示は、特許請求の範囲の範囲内に含まれうる全ての代替物、改変物および均等物を網羅する。よって、具体的な実施形態を含む下記の実施例は、本開示の1つの実施を例示し、実施例が特定の実施態様の例示を目的とするためであって、最も有用と考えられ、その方法および概念的な態様の記載が容易に理解されるものを提供するために示されていることが理解される。本出願の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法または当業者によって認識されるようなそれらの変形とともに、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に限定されないが,下記に記載されるものが挙げられる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。本発明の化合物は、この項目に記載される反応および技術を用いて製造されうる。これらの反応は、用いられる試薬および物質に適当である溶媒中で行われ、もたらされる変換に適切である。また、下記に記載の合成方法の説明において、溶媒、反応気圧、反応温度、実験時間およびワークアップ手順の選択を含む全ての推奨される反応条件は、当業者にとって容易に認識されるべき反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられる。分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合すべきことは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基のかかる制限は、当業者によって容易に理解され、代わりの方法が用いられなければならない。本発明の化合物を合成するために有用である出発物質は、当業者に公知であり、容易に製造することができるか、または市販品として入手可能である。以下で説明される下記の方法は、例示のために提供されるものであって、特許請求の範囲を限定することを目的とするものではない。官能基が従来の保護基を用いて保護されるこのような化合物を調製し、次いで保護基を除去して、本発明の化合物を得ることが必要でありうることが理解される。本開示による保護基の使用に関する詳細は、当業者に知られている。本出願特に、次の例示的なスキームおよび実施例を含むで用いられる略語は、当業者に周知である。用いられる略語のいくつかは下記のとおりである:明細書および実施例で用いられる化学略語は、下記のとおりに定義される:ジベンジリデンアセトンについてdba;tert-ブチルについてt-Bu;ジクロロメタンについてDCM;リチウムジイソプロピルアミドについてLDA;フェニルについてPh;トリフルオロ酢酸についてTFA;エチルについてEt;N,N-ジメチルホルムアミドについてDMF;アセテートについてOAc;時間についてh;分について分;およびテトラヒドロフランについてTHF。一般的なスキーム:本発明の化合物の生成に有用である方法の例は、スキーム1-15で示される。スキーム1-3は、表題化合物の製造に用いられる置換アニリン断片の合成のための異なる経路の概略を示す。スキーム1に示されるように、様々な末端アルケノール化合物がクロロまたはフルオロニトロフェノール化合物1のいずれかに付加されて、クロロまたはフルオロアルケノキシニトロベンゼン化合物2を生成することができる。様々なヘテロ環化合物31H-イミダゾール、4-メチル-1H-イミダゾール、4-クロロ-1H-イミダゾールおよび4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾールを含むが、これらに限定されないが塩基性条件下で前記中間体化合物2に付加されて、ヘテロアリール置換ニトロアレン化合物4を供しうる。化合物4を、オレフェン官能基を残す試薬酸性媒体中の鉄またはSnCl2を含むまたは当業者に公知の他の条件を用いて還元して、置換アニリン化合物5を得る。スキーム1が4-1H-イミダゾール-1-イルアニリン化合物4の製造を示すが、他の4-ヘテロアリールアニリン化合物様々に置換された4-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアニリンおよび4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルアニリンを含むが、これらだけに限定されないの合成にこの方法が広く適用されることは当業者によって理解されるべきである。さらに、置換ニトロピリジノール化合物は、式1のニトロフェノール化合物の代わりに用いられて、最終的にアミノ置換ピリジン化合物を生じることができる。スキーム1スキーム2に示されるように、様々なヘテロ環化合物31H-イミダゾール、4-メチル-1H-イミダゾール、4-クロロ-1H-イミダゾール、4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾールを含むが、これらに限定されないがジフルオロ-またはクロロ-フルオロ-ニトロアレン化合物6に付加されて、フルオロ-ヘテロアリールニトロベンゼン化合物7を生成することができる。末端アルケノール化合物を塩基性条件下にて中間体化合物7で還元させて、ヘテロアリール置換ニトロアレン化合物4を得る。前記化合物4を、オレフィン官能基を残す試薬酸性媒体中の鉄またはSnCl2を含むまたは当業者に公知の他の条件を用いて還元して、置換アニリン化合物5を得る。スキーム1が4-1H-イミダゾール-1-イルアニリン化合物4の製造を示すが、この方法が、他の4-ヘテロアリールアニリン化合物他の様々に置換された4-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアニリン化合物および4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルアニリン化合物を含むが、これらに限定されないの合成に広く適用可能であることは当業者によって理解されるべきである。スキーム2スキーム3請求項1に記載の類似体の製造のためのさらなる方法がスキーム3に記載される。公知の2-フルオロ-5-ニトロトルエン化合物8は、光化学条件下でNBSにて臭素化されて、化合物9を生成することができる。このブロミド化合物は、WO200815569に記載される様々なアルコール化合物で置換されうる。さらに、これが適当な末端アルケノール化合物に適用されて、フルオロニトロアレン化合物を得ることができる。続いて、フルオロ置換基は、塩基性条件下でヘテロ環によって置換されて化合物11を生じる。上記のように、ニトロ基をオレフィンとは別の方法で還元して、アニリン化合物12を得る。下記のスキームは、表題化合物の製造で用いられる2,4-ジクロロ-7-アリール-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジンの合成のための異なる経路の概略を示す。スキーム4に示されるように、シクロペンタノン化合物13は、様々なアリールマグネシウムハライド化合物と反応させて、第三級アルコール化合物14を生成することができる。脱水剤鉱酸または塩化チオニルなどの存在下において、これらの第三級アルコール化合物から水が除去されて、オレフィン化合物15を生じうる。オレフィン化合物15は、過酸化剤過ギ酸などで処理されて、2-アリールシクロペンタノン化合物16に変換されうる。AbuThaherBKochP;DelAmoVKnochelP;LauferSSynthesis20082225228スキーム4あるいは、スキーム5に示されるように、2-アリールシクロペンタノン化合物16は、シクロペンテンオキシド17を、銅塩例えば、ヨウ化銅の存在中で様々なアリールマグネシウムハライド化合物で処理し、続いて生じるアルコール化合物18を酸化することによって調製することができる。当該酸化は、当業者に公知の多くの酸化剤によって行うことができ、デスマーチンペルヨージナンの使用によって優れた結果が達成される。DessDB;MartinJCJOrgChem19834841554156スキーム5請求項1に記載の化合物の製造に有用なさらなるケトン化合物は、ODiratetalTetrahedronLetters2006471295に記載の方法を用いて調製することができる。スキーム6に記載のこの方法は、入手可能なケトン化合物19のアルファアリール化によるものであるFoxetalJournaloftheAmericanChemicalSociety20001221360。スキーム6スキーム7に示されるように、2-アリールシクロペンタノン化合物23は、強塩基LDAなどで脱プロトンされ、アルキルシアノホルメートで処理されて、ケトエステル化合物21を生じ、これを2-メチル-2-イソチオ尿素と反応させて、2-アミノ-7-アリール-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-45H-オン化合物22を得ることができる。後者の化合物は、酸触媒加水分解を経て、7-アリール-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン化合物23を生成する。LarsenJSChristensen,LLudvigGJorgensenPTPedersenEBNielsenCJChemSocPerkinTransI200030353038スキーム7あるいは、7-アリール-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン化合物23は、2-アリールシクロペンタノン化合物16をN-クロロカルボニルイソシアネートと反応させることによって得ることができるスキーム8。7-アリール-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン化合物23を水中にてアンモニアで処理し、続いてオキシ塩化リンで塩素化して、2,4-ジクロロ-7-アリール-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン化合物25を得る。スキーム8スキーム8に記載の合成と同様の方法で、さらなるケトン化合物は、N-クロロカルボニルイソシアネートと反応させて、さらなるオキサジンジオン化合物26を生じ、アンモニアと反応させて、ピリミジンジオン化合物27を得ることができるスキーム9。続いて、塩素化により、中間体ジクロリド化合物28を生じる。スキーム92,4-ジクロロ-7-アリール-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン化合物25の合成はまた、スキーム10に記載の経路に従って行うことができる。4-クロロ-2,6-ジメトキシピリミジン化合物29は、強塩基n-ブチルリチウムまたは2,2,6,6-テトラメチルピペリジンで脱プロトン化され、臭化アリルでクエンチされて、5-アリル-4-クロロ-2,6-ジメトキシピリミジン化合物30を生成することができる。NenckaRVotrubaIHrebabeckyHJansaPTloustovaEHorskaK;MasojidkovaMHolyAJMedChem20075060166023後者の化合物は、パラジウム触媒例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在中でα-スチリルボロン酸と反応させて、式31の化合物を生成することができ、グラブス条件下で閉環オレフィンメタセシスを経て、2,4-ジメトキシ-7-アリール-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン化合物32を生成することができる。GrubbsRHHandbookofMetathesis,2003FirstEditionWileyVCH化合物32の二重結合が還元されて、2,4-ジメトキシ-7-アリール-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン化合物33を生じ、酸触媒加水分解、続いてオキシ塩化リンによる塩素化により、中間体化合物25を生じることができる。スキーム102,4-ジクロロ-7-アリール-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン化合物25は、末端オレフィンを含有する第一級および第二級アミンと選択的に反応させて、4-アミノ誘導体34を生じ、加熱下でアニリン化合物5とカップリングして、閉環メタセシス基質35を生成することができるスキーム11。前記カップリングは、酸性条件下例えば、酢酸を用いるまたは塩基性条件下例えば、水素化ナトリウムを用いるのいずれかで行うことができる。あるいは、カップリングは、金属触媒下にて、文献で公知の条件、例えば、共溶媒混合溶液典型的に、THF/水またはジオキサン/水中の強塩基NaOt-BuまたはNa2CO3の存在中でのPddba2およびキサントホス触媒の使用で達成することができる。スキーム11スキーム12に示されるように、ビスオレフィン化合物35は、閉環メタセシスを介した希薄条件下で反応させてGrubbsRHHandbookofMetathesis2003FirstEditionWileyVCH、シスおよびトランスオレフィン化合物36を生成することができる。これらの化合物は、このオレフィン化合物を還元させるためにPd/CおよびH2または同様の条件を用いてさらに反応させて、マクロ環化合物37を得ることができる。スキーム12適当な置換アニリン化合物としては、類推化学を利用して重要な化合物の構造例えば、化合物39-シス、化合物39-トランスおよび化合物40が含まれうる。その概念がスキーム13に記載される。この一般的なスキームについてのさらなる変形は当業者にとって明らかである。スキーム13請求項1に記載の類似体の製造のためのさらなる方法は、スキーム14に記載される。公知の3,4-ジフルオロ-ニトロベンゼン化合物41を適当なヘテロ環化合物3で置換した。さらなるフルオロ基を、塩基性条件下で、適当に誘導され適宜保護されたアミノアルコール化合物43で置換する。当業者に公知の条件を用いて保護基を除去しGreenTWWutsPGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1999ThirdEditionJohnWileySons、続いて適当な二塩化ピリミジン化合物45の4位を置換して、構造46の化合物を生成する。クロロ基とは別の条件下でニトロ基を還元して、アニリン化合物を得て、続いてスキーム11に記載の条件を利用して2-クロロ置換基を置換して、表題マクロ環化合物47を得る。スキーム14ラセミ体の表題化合物は、当業者に公知のキラル方法によって分割されて、各エナンチオマーを供することができるスキーム15。これはシクロペンタ[d]ピリミジン系について下記に示されるが、同様に本明細書に記載の他のラセミ体化合物に適用される。スキーム15請求項1に記載の化合物のクラスのさらなるメンバーは、スキーム16に示されるように調製することができる。ベンゾニトリル化合物をカルボキシル化し、続いて金属触媒パラジウム炭素または同様の方法を用いて単に還元させて、置換ベータ-アミノエステル化合物53を生成する。アクリル酸エステルと縮合させて、中間体化合物54を生じ、窒素をアルキル化して、R3基を直接生じさせることができる。続いて、中間体化合物55は、塩基通常、KOt-Buの存在中で環化されて、ベータ-ケトエステル化合物56を供することができる。ベータ-ケトエステル化合物56は、塩基性条件下で尿素と縮合されて、ピリミジンジオン中間体化合物57を生じ、次いで標準条件下で塩素化されて、ジクロリド化合物58を供する。このジクロリド化合物は、通常の方法で請求項1に記載の化合物に変換することができる下記に記載。スキーム16請求項1に記載の化合物のクラスのさらなるメンバーは、スキーム17に示されるように調製することができる。アミノ酸をエステル化し、続いて4-ブロモ酪酸エチルでアルキル化して、中間体化合物61を供し、窒素をアルキル化して、R3基を直接生じさせることができる。次いで、中間体化合物62は、塩基通常、KOt-Buの存在中で環化されて、ベータ-ケトエステル化合物63を供する。ベータ-ケトエステル化合物63は、塩基性条件下で尿素と縮合されて、ピリミジンジオン中間体化合物64を供し、続いて標準条件下で塩素化されて、ジクロリド化合物を供することができる。このジクロリド化合物は、通常の方法下記を参照で請求項1に記載の化合物に変換することができる。スキーム17請求項1に記載の化合物のクラスのさらなるメンバーは、スキーム18に示されるように調製することができる。Fが単結合である場合、ピリミジンC4は炭素に直接結合する。これは、触媒通常、Feacac2の存在中でグリニャール試薬を用いてクロスカップリングによって達成される。2,4-ジクロロ-7-アリール-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン化合物25は、有機金属化合物と選択的に反応させて、置換ピリミジン化合物66を形成し、加熱下においてアニリン化合物5とカップリングして閉環メタセシス基質67を生成することができる。前記カップリングは、酸性条件下例えば、酢酸を使用または塩基性条件下例えば、水素化ナトリウムを使用のいずれかで行うことができる。あるいは、前記カップリングは、文献で公知の条件、例えば、共溶媒混合溶液典型的に、THF/水またはジオキサン/水中の強塩基NaOt-BuまたはNa2CO3の存在中でのPddba2およびキサントホス触媒を使用して、金属触媒下で達成することができる。ビス-オレフィン化合物67は、閉環メタセシスGrubbsRHHandbookofMetathesis2003FirstEditionWileyVCH.による希薄条件下で反応させて、シスおよびトランスオレフィン化合物68を生成することができる。これらの化合物は、オレフィン化合物を還元させるために、Pd/CおよびH2または同様の条件を用いてさらに反応させて、マクロ環化合物69を得ることができる。当業者に明らかなように、別のピリミジンジクロリド化合物がジクロリド化合物25の代わりに用いられうる。スキーム18HPLCは、高速液体クロマトグラフィーについて本明細書で用いられる略語である。LC-MSは、質量分析検出器を備えたHPLCについての定義により行われる高速液体クロマトグラフィーを意味する。HPLC溶媒条件:標準条件下で行われると記載される場合、試料がメタノール1mg/mL中に溶解され、1.0mL/分の溶媒流速でグラジエントプログラムを用いて行われるものである。逆相分取HPLC:標準条件下で行われると記載される場合、試料約20mgは、メタノール10mg/mL中に溶解され、40mL/分で、緩衝液A中の0~100緩衝液B緩衝液A=10CH3OH/90水/0.1TFAおよび緩衝液B=90MeOH/10水/0.1TFAの10分グラジエントの溶離液を用いて、30mmX100mmWaters-AtlantisS5カラム上で精製される。プロトンNMRスペクトルは、Bruker400または500分光計を用いて得た。データは、固定溶媒locksolventで示した。提供される実施例は、本発明のさらなる理解を補助するものとされる。用いられる特定の物質、種類および条件は、本発明の具体的な実施態様をさらに例示するものであって、その範囲を限定するものとされるものではない。化合物の合成製造A4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-3-アリルオキシアニリン中間体A12-クロロ-5-ニトロフェノール窒素ガス流下において-78°Cでジクロロメタン500mL中の1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン20g,106.6mmolの攪拌溶液に、ジクロロメタン中のBBr3溶液747mmolを滴下して加えた。反応液を-20°Cで終夜、続いて4°Cで1時間攪拌した。この反応液に、10mLのMeOHおよび100mLの水を滴下して加えた。生じた混合物を10NaOH溶液で塩基性にした。続いて、水層を酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、続いて減圧中で濃縮して、黄色の固形物である2-クロロ-5-ニトロフェノール12.5g,68を得た。中間体A22-アリルオキシ-1-クロロ-4-ニトロベンゼンDMF150mL中の2-クロロ-5-ニトロフェノール13.0g,75.1mmol攪拌溶液に、K2CO315.5g,113mmolを加えた。該混合物を0°Cに冷却し、臭化アリル9.60mL,113mmolを滴下して加えた。続いて、該反応物を窒素下にて室温で終夜攪拌させた。該反応物を濃縮してDMFを除去し、次いでEtOAcを該残渣に加えた。該混合物を水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、次いで減圧中で濃縮して、極めて黄色の固形物である2-アリルオキシ-1-クロロ-4-ニトロベンゼンを得た11.5g,収率72。LCMS21221HNMRδppm781777752612602554537472470中間体A31-2-アリルオキシ-4-ニトロフェニル-4-クロロ-1H-イミダゾール無水DMSO50mL中の4-クロロ-1H-イミダゾール3.31g,32.0mmol、2-アリルオキシ-1-クロロ-4-ニトロベンゼン6.50g,30.8mmolおよび水酸化カリウム片1.90g,33.9mmolの混合物を窒素下にて90°Cで20時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、氷冷した水を加えた。生じた沈殿物を真空濾過により収集した。該生成物を乾燥させ、カラムクロマトグラフィー5EtOAc/ヘキサンで精製して、黄色の固形物である1-2-アリルオキシ-4-ニトロフェニル-4-クロロ-1H-イミダゾールを得た3.48g,収率40。LCMS28021HNMRδppm797793777744605598545537470465製造A4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-3-アリルオキシアニリン鉄粉-325メッシュ737mg,12.5mmolを、1-2-アリルオキシ-4-ニトロフェニル-4-クロロ-1H-イミダゾール500mg,1.8mmol、無水メタノール10mLおよび塩化アンモニウム768mg,14mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却した還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、30分間激しく攪拌しながら65°Cに加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを該残渣に加え、水および食塩水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し,次いで濃縮して、4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-3-アリルオキシアニリン380mg,収率83を得た。LCMS25001HNMRδppm748697702626632587598520534448386製造BおよびCB:3-アリルオキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアニリンC:3-アリルオキシ-4-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアニリン中間体B1およびC1B1:1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールC1:1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールDMSO100mL中の3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール15.0g,181mmol、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン28.7g,181mmolおよび炭酸水素ナトリウム15.2g,181mmolの混合物を80°Cで48時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水800mL中に注ぎ入れた。該混合溶液をEtOAcで抽出した3x200mL。有機抽出物を合わせて、水500mLおよび食塩水溶液100mLで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー30~80EtOAc/ヘキサン,直線グラジエントを用いて精製して、2種類の位置異性体生成物を得た。より少量の極性位置異性体の純粋なフラクションを合わせて、濃縮して、1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール7.2g,30.8mmol,収率17をオフホワイト色の固形物として得た。1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール[B1]のデータ:LCMS22311HNMRδppm873815826253より多量の極性位置異性体の純粋なフラクションを合わせて、濃縮して、1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール6.23g,収率15をオフホワイト色の固形物として得た。1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール[C1]のデータ:LCMS22311HNMRδppm818824804769778247253中間体B21-2-アリルオキシ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールDMF85mL中のNaH2.295g,57.4mmol,鉱油中で60の分散物の懸濁物を0°Cに冷却し、溶液である1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール8.50g,38.3mmolを滴下して加えた。アリルアルコール2.67g,49.9mmolをシリンジにより10分かけて加えた。反応混合液を室温に温めた。30分後、TLCにより反応の完了が示された。反応混合液を水20mLでゆっくりクエンチし、200mLの食塩水で処理し、次いでEtOAcで抽出した3x200mL。有機抽出物を合わせて、水3x200mLおよび食塩水溶液100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー20~80EtOAc/ヘキサン,直線グラジエントを用いて精製した。純粋なフラクションを減圧下で濃縮して、1-2-アリルオキシ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール5g,19.21mmol,収率50を黄色の固形物として得た。LCMS26101HNMRδppm89068097997946136035505544804792497中間体C21-2-アリルオキシ-4-ニトロフェニル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールDMF25mL中のNaH0.675g,16.88mmol,鉱油中で60の分散物の懸濁液を0°Cに冷却した。溶液である1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール2.50g,11.25mmolを滴下して加えた。アリルアルコール0.784g,13.5mmolをシリンジにより5分かけて加えた。反応混合液を室温まで温めた。30分後、TLCにより反応の完了が示された。水10mLでゆっくりクエンチし、食塩水100mLで希釈し、EtOAcで抽出した3x50mL。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー20~80EtOAc/ヘキサン,直線グラジエントを用いて精製した。純粋なフラクションを減圧下で濃縮して、1-2-アリルオキシ-4-ニトロフェニル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールを黄褐色の固形物として得た1.5g,収率51。LCMS26101HNMRδppm8027947585985895375324694702403製造B3-アリルオキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアニリン鉄粉-325メッシュ565mg,9.6mmolを、1-2-アリルオキシ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール500mg,1.921mmol、無水メタノール5ml、水1mLおよび塩化アンモニウム517mg,9.61mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を50分間激しく攪拌しながら65°Cで加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを該残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、3-アリルオキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアニリンを得た270mg,収率61。LCMS23121HNMRδppm8434711634621599593542529518450448228製造C3-アリルオキシ-4-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアニリン鉄粉-325メッシュ4.52g,76.86mmolを、1-2-アリルオキシ-4-ニトロフェニル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール4g,15.37mmol、無水メタノール40mL、水8mLおよび塩化アンモニウム4.11g,76.86mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を50分間激しく攪拌しながら65°Cに加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、3-アリルオキシ-4-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアニリン1.5g,収率42を暗褐色の固形物として得た。LCMS23121HNMRδppm7880696635624595589588519516447220製造D2-アリルオキシ-4-アミノベンゾニトリル中間体D12-アリルオキシ-4-ニトロベンゾニトリルDMF50mL中の2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾニトリル5.0g,30.48mmolの攪拌溶液に、Cs2CO319.9g,60.97mmolを加えた。該混合物を0°Cに冷却し、臭化アリル4.39g,36.58mmolを滴下して加えた。反応混合液を窒素下にて90°Cで12時間撹拌した。反応混合液を室温に冷まし、濃縮して、DMFを除去し、続いてEtOAc50mLを残渣に加えた。該混合物を水2x30mLおよび食塩水30mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、続いて減圧中で濃縮して、黄色の固形物として2-アリルオキシ-4-ニトロベンゾニトリルを得た4g,収率65。LCMS20521HNMRδppm7877867811776611601556555552479製造D2-アリルオキシ-4-アミノベンゾニトリル鉄粉-325メッシュ5.7g,98.0mmolを、2-アリルオキシ-4-ニトロベンゾニトリル4.0g,19.6mmol、無水メタノール40mL、水8mLおよび塩化アンモニウム5.2g,98mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を50分間激しく攪拌しながら65°Cに加熱した。反応混合液を濾過し、続いてメタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを該残渣に加え、該溶液を水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、2-アリルオキシ-4-アミノベンゾニトリル3.2g,収率94を淡い褐色の固形物として得た。LCMS17521HNMRδppm729622614607598548544459製造E2-2-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエトキシエタンアミン中間体E1tert-ブチル2-2-ヒドロキシエトキシエチルカルバメートジクロロメタン500mL中の2-2-アミノエトキシエタノール10g,95.23mmolの氷冷溶液に、トリエチルアミン19.23g,190.47mmol、続いてBoc無水物22.62g,104.76mmolを0°Cで15分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温に温め、TLCでモニターしながら18時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル400mL中に入れ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した2x250mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル2-2-ヒドロキシエトキシエチルカルバメート10.9g,55.8を無色の液体として得た。1HNMRδppm676456350346341336310305138中間体E2tert-ブチル2-2-ブロモエトキシエチルカルバメートジクロロメタン200mL中のtert-ブチル2-2-ヒドロキシエトキシエチルカルバメート5g,24.5mmolの氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン9.63g,36.7mmol、続いて四臭化炭素12.18g,36.7mmolを0°Cで加えた。反応混合液を室温に温め、18時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の5~10酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー60~120メッシュのシリカで精製して、tert-ブチル3-ブロモプロピルカルバメート4.9g,70.73を淡い褐色の液体として得た。1HNMRδppm490377355346332144中間体E3tert-ブチル2-2-2-クロロ-5-ニトロフェノキシエトキシエチルカルバメートDMF20mL中の2-クロロ-5-ニトロフェノール2g,11.62mmol、炭酸セシウム5.66g,17.44mmolの混合物に、中間体E24.95g,17.44mmol、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム0.214g,0.581mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200mL中に入れ、食塩水で洗浄した2x100mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル2-2-2-クロロ-5-ニトロフェノキシエトキシエチルカルバメート2.1g,50を淡い褐色の固形物として得た。LCMS26071HNMRδppm787781754752495431429392390366364337333144中間体E4tert-ブチル2-2-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエトキシエチルカルバメートDMSO30mL中の中間体E34.0g,11.1mmol、KOH0.93g,16.6mmolの攪拌混合物に、クロロイミダゾール1.69g,16.6mmolを室温で加えた。反応混合液を、LC-MSおよびTLCでモニターしながら90°Cで18時間攪拌した。反応混合液を砕いた氷50g中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した3x200mL。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の60~70酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、tert-ブチル2-2-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエトキシエチルカルバメート3.0g,63.29を黄色の固形物として得た。LCMS32621HNMRδppm801797788746744728727492434433386383359357337334143製造E2-2-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエトキシエタンアミンTHF20mL中の中間体E41g,2.34mmolの氷冷溶液に、ジオキサン中のHCl20mLを加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら室温で3時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、次いで氷冷した水100mLに入れた。pHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLで調整し、ジクロロメタンで抽出した2x100mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、製造Eを淡黄色の液体0.72g,94.11として得た。LCMS32701HNMRδppm817809797781778442440378376342269266製造F3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロパン-1-アミン中間体F1tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメートジクロロメタン500mL中の3-アミノプロパン-1-オール10g,133.3mmolの溶液に、トリエチルアミン26.9g,266.6mmol、続いてBoc-無水物31.82g,146.6mmolを15分かけて0°Cで滴下して加えた。反応混合液を、TLCでモニターしながら室温で18時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル400mL中に溶解させ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した2x250mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、tert-ブチル-3-ヒドロキシプロピルカルバメート9.8g,42.06を無色の液体として得た。1HNMRδppm672436341337299294155150138中間体F2tert-ブチル3-ブロモプロピルカルバメートジクロロメタン200mL中のtert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバメート5g,28.57mmolの溶液に、トリフェニルホスフィン11.52g,42.85mmol、続いて四臭化炭素14.22g,42.85mmolを0°Cで加えた。反応混合液を、TLCでモニターしながら室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の5~10酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカゲルで精製して、tert-ブチル3-ブロモプロピルカルバメート4.5g,66.46を淡い褐色の液体として得た。1HNMRδppm463345342329324208201144中間体F3tert-ブチル3-2-クロロ-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメートDMF20mL中の2-クロロ-5-ニトロフェノール2g,11.62mmol、炭酸セシウム5.66g,17.44mmolの攪拌溶液に、tert-ブチル3-ブロモプロピルカルバメート4.13g,17.44mmol、続いて臭化テトラブチルアンモニウム0.214g,0.581mmolを室温で加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200mL中に入れ、食塩水で洗浄した2x200mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert-ブチル3-2-クロロ-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメート2.2g,57.4を淡い褐色の固形物として得た。LCMS23071HNMRδppm782776752499420341337212201143中間体F4tert-ブチル3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメートDMSO30mL中のtert-ブチル3-2-クロロ-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメート4.0g,12.12mmolおよびKOH1.018g,18.1mmolの攪拌混合物に、クロロイミダゾール1.84g,18.1mmolを室温で加えた。反応混合液を90°Cで18時間撹拌した。反応混合液を砕いた氷50gに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し3x200mL、続いて食塩水で洗浄した2x100mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の60-70酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、tert-ブチル3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメート3.2g,66.6を黄色の固形物として得た。LCMS29681HNMRδppm798793779744722461422331326206200142中間体F5tert-ブチル3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピルメチルカルバメートTHF40mL中の中間体F41.2g,3.030mmolの氷冷溶液に、水素化ナトリウム油中で60,1.2g,30.3mmolを加え、該混合物を室温で10分間攪拌した。続いて、ヨウ化メチル4.3g,30.30mmolを室温で加えた。反応混合液を70°Cで2時間加熱した。粗混合物を砕いた氷250g中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し2x100mL、食塩水150mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert-ブチル3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピルメチルカルバメート1.0g,80.64を黄色の固形物として得た。LCMS41121HNMRδppm798793779744722419416338324281206200142製造F3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロパン-1-アミンTHF20mL中の中間体F41g,2.5mmolの氷冷溶液に、ジオキサン中のHCl20mLを加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した。それを減圧下で濃縮し、50mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLで処理した。該混合物をジクロロメタンで抽出し2x100mL、食塩水で洗浄した2x50mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た0.62g,83.78。LCMS29701HNMRδppm808803796777773430268189181製造G3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシ-N-メチルプロパン-1-アミンTHF15mL中の中間体F51g,2.439mmolの氷冷溶液に、ジオキサン中のHCl15mL,4.0Mを加えた。反応混合液を、LC-MSおよびTLCでモニターしながら室温で3時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLで処理し、ジクロロメタンで抽出した2x100mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た0.6g,75。LCMS31101HNMRδppm808803795777773428257250227187製造Htert-ブチル3-2-シアノ-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメート中間体H1tert-ブチル3-2-シアノ-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメートDMF40mL中の2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾニトリル4g,24.37mmolおよび炭酸セシウム11.91g,36.6mmolの攪拌混合物に、tert-ブチル3-ブロモプロピルカルバメート8.71g,36.6mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル250mL中に入れ、食塩水で洗浄した2x100mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、tert-ブチル3-2-シアノ-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメート5g,63.8を黄色の固形物として得た。LCMS32121HNMRδppm789787781775476427424340336215209143製造Htert-ブチル3-2-シアノ-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメートDCM60mL中の中間体H13g,9.34mmolの氷冷溶液に、TFA15mLを加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液150mLで処理し、酢酸エチルで抽出した2x150mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert-ブチル3-2-シアノ-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメートを淡褐色の固形物として得た1.3g,62.9。LCMS22201HNMRδppm810797793770440300212205製造I2-3-メチルアミノプロポキシ-4-ニトロベンゾニトリル中間体I1tert-ブチル3-2-シアノ-5-ニトロフェノキシプロピルメチルカルバメートTHF40mL中の製造H12g,6.22mmolの氷冷溶液に、水素化ナトリウム2.48g,62.2mmol,鉱油中で60の懸濁物を加え、該混合物を室温で10分間攪拌した。ヨウ化メチル8.83g,62.2mmolを滴下して加え、室温で3時間攪拌し続けた。粗混合物を砕いた氷350g中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し2x150mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル層の濃縮後に得られた粗化合物を、石油エーテル中の12酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、tert-ブチル3-2-シアノ-5-ニトロフェノキシプロピルメチルカルバメート1.0g,52.7を固形物として得た。LCMS27991HNMRδppm788780775423348291217211146製造I2-3-メチルアミノプロポキシ-4-ニトロベンゾニトリルDCM40mL中の中間体I12.1g,2.439mmolの氷冷溶液に、TFA10mLを加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液150mLで処理し、酢酸エチルで抽出した2x150mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た1.1g,74.4。LCMS23601HNMRδppm809799794791438284243205198製造J1-2-2-ブロモエトキシ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール中間体J11-クロロ-2-4-メトキシベンジルオキシ-4-ニトロベンゼンアセトニトリル100mL中の2-クロロ-5-ニトロフェノール10g,57.6mmolの溶液に、炭酸カリウム11.7g,86mmol、続いて4-メトキシベンジルブロミド13.9g,69.1mmolを室温で加えた。反応混合液を、TLCでモニターしながら室温で18時間撹拌した。続いて、それを濾過し、該固形物を酢酸エチル100mLで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、CHCl3中の2MeOHを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカゲルで精製して、1-クロロ-2-4-メトキシベンジルオキシ-4-ニトロベンゼン15g,89を黄色の固形物として得た。1HNMRδppm785779753751741739695687517382中間体J2およびJ3J2:1-2-4-メトキシベンジルオキシ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールJ3:1-2-4-メトキシベンジルオキシ-4-ニトロフェニル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールDMSO45mL中の1-クロロ-2-4-メトキシベンジルオキシ-4-ニトロベンゼン15g,51.1mmolの溶液に、水酸化カリウム4.3g,77mmol、続いてメチルトリアゾール6.39g,77mmolを室温で加えた。反応混合液を95°Cで18時間加熱した。反応混合液を砕いた氷1.5kg中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した3x250mL。続いて、それを食塩水で洗浄し3x250mL、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン25mL中に溶解させ、シリカ25gで吸収させた。シリカ上の得られた化合物のスラリーを、テレダインイスコ装置120gRediSepシリカカラム,石油エーテル中の50酢酸エチルを含有するを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、中間体J26g,34.5を黄色の固形物として、中間体J34.5g,24.9を暗褐色の固形物として得た。J2の分析データ:LCMS34121HNMRδppm883813806809735694529383247J3の分析データ:LCMS34121HNMRδppm803796757720689513380232製造J42-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノールDCM30mL中の中間体J26g,17.63mmolの溶液に、TFA6mLを室温で加え、溶液を1時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル100mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した2x50mL。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体J43g,77を黄色の固形物として得た。LCMS22101HNMRδppm1161911797782238製造J1-2-2-ブロモエトキシ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールMeCN30mL中の2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノール3g,13.63mmolおよびK2CO32.4g,17.79mmolの攪拌混合物に、1,2-ジブロモエタン3.3g,17.71mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル100mL中に溶解させ、食塩水で洗浄した2x25mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、1-2-2-ブロモエトキシ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール2.2g,49.5を、明るい橙色の固形物として得た。LCMS327131HNMRδppm915809804470469399397240製造K3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロパン-1-アミン製造K1tert-ブチル3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメートDMF2.5mL中の中間体J42g,9.08mmolの溶液に、炭酸セシウム4.44g,13.62mmol、続いてtert-ブチル3-ブロモプロピルカルバメート3.24g,13.62mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、CHCl3中の2MeOHを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、tert-ブチル3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメート1.4g,40.8を黄色の固形物として得た。LCMS37821HNMRδppm889806799794794466428332250210945製造K3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロパン-1-アミンDCM10mL中の中間体K11g,2.65mmolの氷冷溶液に、TFA1mLを加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLで処理した。それを抽出し2x50mL、食塩水で洗浄した2x20mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体600mg,82を得た。LCMS27821HNMRδppm890808798797435295292250207203製造LN-メチル-3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロパン-1-アミン中間体L1tert-ブチルメチル3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメートTHF30mL中の中間体K11.4g,3.71mmolの氷冷溶液に、水素化ナトリウム0.742g,18.5mmol,鉱油中で60分散を加え、室温で10分間攪拌し、続いてヨウ化メチル5.27g,37.1mmolを加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。該粗混合物を砕いた氷250g中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し3x100mL、食塩水150mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,ヘキサン中の15EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、tert-ブチルメチル3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピルカルバメート1.4g,96を黄色の固形物として得た。LCMS39221HNMRδppm89688780779779342534328625026120914製造LN-メチル-3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロパン-1-アミンDCM50mL中の中間体L11.4g,3.58mmolの氷冷溶液に、TFA20.22g,195mmolを加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLで処理した。これを抽出し2x100mL、食塩水で洗浄した2x50mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た1g,100。LCMS29221HNMRδppm892807798796434279250246209製造MN-メチルブタ-3-エン-1-アミン製造M1N-Boc-ブタ-3-エン-1-アミンジクロロメタン50mL中のブタ-3-エン-1-アミン5g,69.4mmolの氷冷溶液に、トリエチルアミン8.41g,83.3mmol、続いてBoc無水物15.12g,69.4mmolを15分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で18時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200mL中に溶解させ、飽和塩化アンモニウム溶液2x150mL、続いて食塩水100mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、N-Boc-ブタ-3-エン-1-アミン7.2g,60.5を無色の液体として得た。1HNMRδppm578568509503457316222421891416製造M2N-Boc-N-メチル-ブタ-3-エン-1-アミンTHF100mL中の中間体M15g,29.2mmolの氷冷溶液に、水素化ナトリウム9.35g,23.39mmol,鉱油中で60の懸濁物を加え、室温で1時間撹拌し、続いてヨウ化メチル41.22g,290mmolを室温で滴下して加えた。反応混合液を18時間還流した。粗混合物を氷500gで処理し、酢酸エチルで抽出した2x200mL。有機層を食塩水150mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を減圧下で除去して、N-Boc-N-メチルブタ-3-エン-1-アミン5.4g,87.4を黄色の液体として得た。1HNMRδppm5825715095003262842292231467製造MN-メチルブタ-3-エン-1-アミンDCM50mL中の中間体M24.6g,24.8mmolの氷冷溶液に、ジオキサン中のHCl20mL,4.0Mを加えた。反応混合液を室温で4時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去して、N-メチルブタ-3-エン-1-アミンを淡褐色の吸湿性の塩酸塩2.69g,89.39として得た。1HNMRδppm9048586575518509292251243238製造N2-2-ブロモエトキシ-4-ニトロベンゾニトリルMeCN20mL中の2-ヒドロキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル2g,12.19mmolおよびK2CO33.36g,24.39mmolの混合物に、1,2-ジブロモエタン3.4g,18.29mmolを室温で加えた。反応混合液を、TLCでモニターしながら室温で18時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル100mL中に入れ、食塩水で洗浄した2x25mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2-2-ブロモエトキシ-4-ニトロベンゾニトリル1.6g,49を明るい赤色の固形物として得た。1HNMRδppm794792782778452373製造O2-4-アミノブトキシ-4-ニトロベンゾニトリル中間体O1tert-ブチル4-ブロモブチルカルバメートジクロロメタン200mL中のtert-ブチル4-ヒドロキシブチルカルバメート5g,26.41mmolの氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン10.38g,39.61mmol、続いて四臭化炭素13.15g,39.61mmolを0°Cで加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の10酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカゲルで精製して、tert-ブチル4-ブロモブチルカルバメート4.2g,63.3を薄緑色の液体として得た。1HNMRδppm453345341318313193183168161147中間体O2tert-ブチル4-2-シアノ-5-ニトロフェノキシブチルカルバメート2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾニトリル2g,12.19mmol、炭酸セシウム6g,18.29mmolおよびDMF20mLの攪拌混合物に、tert-ブチル4-ブロモブチルカルバメート4.59g,18.29mmolを加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル100mL中に溶解させ、食塩水で洗浄した2x50mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、tert-ブチル4-2-シアノ-5-ニトロフェノキシブチルカルバメート2.1g,52を淡黄色の固形物として得た。LCMS33501HNMRδppm807796790684430353298289181176148製造O2-4-アミノブトキシ-4-ニトロベンゾニトリルDCM10mL中の中間体O22.1g,6.26mmolの氷冷溶液に、ジオキサン中のHCl10mL,4Mを加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液25mLで処理し、酢酸エチルで抽出した2x50mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た1.2g,81.6。LCMS23601HNMRδppm807796790430262190180158148製造P5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-アミン中間体P1tert-ブチル5-ヒドロキシペンタン-2-イルカルバメートジクロロメタン100mL中の4-アミノペンタン-1-オール1.0g,9.69mmolの氷冷溶液に、トリエチルアミン4.05g,29.1mmol、続いてBoc無水物6.75g,29.1mmolを10分かけて滴下して加えた。反応混合液を、TLCでモニターしながら室温で18時間撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液200mLで処理し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で蒸発させて、tert-ブチル5-ヒドロキシペンタン-2-イルカルバメート1.2g,60.9を得た。1HNMRδppm435368365157143144113中間体P2tert-ブチル5-ブロモペンタン-2-イルカルバメートジクロロメタン150mL中のtert-ブチル5-ヒドロキシペンタン-2-イルカルバメート3.6g,17.71mmolの氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン6.97g,26.6mmol、続いて四臭化炭素8.81g,26.6mmolを加えた。反応混合液を、TLCでモニターしながら室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の2~5酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、tert-ブチル5-ブロモペンタン-2-イルカルバメート2.5g,53を淡褐色の液体として得た。1HNMRδppm429368342194186159146144113中間体P3tert-ブチル5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-イルカルバメートDMF20mL中の2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノール1.1g,5.00mmol、炭酸セシウム2.44g,7.49mmolの攪拌溶液に、tert-ブチル5-ブロモペンタン-2-イルカルバメート2.45g,9.25mmolを室温で加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら室温で18時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル250mL中に溶解させ、食塩水で洗浄した2x100mL。有機層を減圧下で濃縮し、テレダインイスコ装置40gシリカカラム,クロロホルム中の2~3のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-イルカルバメート1.5g,74.1を淡褐色の固形物として得た。LCMS40621HNMRδppm886809807799793433427424373250198195161157144117115製造P5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-アミンDCM50mL中のtert-ブチル5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-イルカルバメート1.5g,3.70mmolの氷冷溶液に、TFA5mLを加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液150mLで処理し、酢酸エチルで抽出した2x150mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-アミンを得た920mg,81。LCMS30621HNMRδppm897808800791429423327325246216203132127製造Q2-2-アミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリル中間体Q1tert-ブチル2-2-シアノ-5-ニトロフェノキシエチルカルバメートDMF25mL中の2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾニトリル5.0g,30.48mmolの攪拌溶液に、Cs2CO314.89g,45.7mmolを加えた。該混合物を0°Cに冷却し、tert-ブチル2-ブロモエチルカルバメート7.17g,32mmolを室温で加えた。反応混合液を窒素下にて90°Cで12時間撹拌した。反応混合液を室温に冷まし、DMFを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル50mLで処理し、食塩水30mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をジクロロメタン10mLおよびシリカ5g中に入れた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,石油エーテル中の50酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル2-2-シアノ-5-ニトロフェノキシエチルカルバメート4g,42.7を黄色の固形物として得た。1HNMRδppm790782776504427424366360145製造Q2-2-アミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリルDCM20mL中のtert-ブチル2-2-シアノ-5-ニトロフェノキシエチルカルバメート4g,13.02mmolの氷冷溶液に、TFA10mLを加えた。反応混合液を室温で60分間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLで処理し、酢酸エチルで抽出した2x25mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-2-アミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリル2.4g,89を黄色の固形物として得た。LCMS20801HNMRδppm789783776423322製造R2,4-ジクロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン中間体R1シクロペンテニルベンゼンエーテル49.7mL,149mmol中の臭化フェニルマグネシウムの3.0M溶液の溶液に、THF300mLを加えた。0°Cに冷却したこの溶液に、シクロペンタノン13.23mL,149mmolを加えた。反応混合液を室温で30分間、次いで還流下で2時間攪拌した。氷20g、続いて沈殿が溶解するまで6NHClを加えた。該生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、シクロペンテニルベンゼン21.49g,149mmol,収率100を無色の油状物として得た。LCMS14511HNMRδppm748735722727622270280252264201212中間体R22-フェニルシクロペンタノン30過酸化水素23mL,149mmolおよび85ギ酸100mL,2619mmolの混合物を40°Cで15分間加熱した。該混合物をシクロペンテニルベンゼン21.49g,149mmolに慎重に加え、得られた二層系を室温で4時間激しく攪拌した。最初に発熱反応が観察された。攪拌を終えるまでに、溶液は均一になった。反応混合液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で慎重にクエンチした。該生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧中で除去し、該生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、2-フェニルシクロペンタノン19.995g,125mmol,収率84を褐色の油状物として得た。LCMS16101HNMRδppm738730735719328337271258263243255229207221188199中間体R3エチル2-オキソ-3-フェニルシクロペンタンカルボキシレート-78°CでTHF200mL中のジイソプロピルアミン6.62mL,46.8mmolの溶液に、ヘキサン29.3mL,46.8mmol中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を加えた。該溶液を-78°Cで30分間攪拌し、50mLの乾燥THF中の2-フェニルシクロペンタノン5g,31.2mmolの溶液で処理した。-78°Cで30分間攪拌し、次いでエチルカルボノシアニデート3.36mL,34.3mmolを該反応混合物に加えた。生じた溶液を3時間かけて攪拌しながら25°Cに温めた。反応混合液を10mLの水でクエンチし、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル2-オキソ-3-フェニルシクロペンタンカルボキシレート5.3g,22.82mmol,収率73を無色の油状物として得た。LCMS27321HNMRδppm732739725731719725418432329355187262128139中間体R42-アミノ-7-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-45H-オン2-メチル-2-イソチオサルフェート1.336g,9.61mmolを水10mL中に溶解させ、KOH1.128g,20.10mmolを加えた。攪拌させながら、エチル2-オキソ-3-フェニルシクロペンタンカルボキシレート2.03g,8.74mmolを加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、2-アミノ-7-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-45H-オン1.22g,5.35mmol,収率61.2を白色の固形物として得た。LCMS22911HNMRδppm757785708747425438172273109131中間体R57-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン2-アミノ-7-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-45H-オン900mg,3.94mmolを、攪拌しながら3M塩化水素水溶液32mL,96mmol中に溶解させた。該混合物を1時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、7-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン350mg,1.527mmol,収率38.7を得た。LCMS23001HNMRδppm834735727732718420282291261279211221あるいは2-フェニルシクロペンタノン19.995g,125mmolおよびカーボンイソシアネートクロリドcarbonisocyanatidicchloride23.70g,225mmolの溶液を、58°Cで1時間、130°Cで45分間攪拌した。生じたタール物tarを酢酸エチル中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、7-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン3.751g,16.36mmol,収率13を褐色がかった固形物として得た。LCMS23001HNMRδppm834735727732718420282291261279211221中間体R67-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン水で濃縮したアンモニア80mL,16.36mmol中の7-フェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン3.751g,16.36mmolの溶液を、350mLの高圧フラスコ中で5時間加熱した。該溶媒を減圧中で除去して、7-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン3.73g,16.34mmol,収率100を褐色の固形物として得た。LCMS22911HNMRδppm734726718539414243268180188製造R2,4-ジクロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン三塩化ホスホリル14.93mL,163mmol中の7-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン1.241g,5.44mmolの溶液を、マイクロ波にて110°Cで1時間加熱した。生じた物質を氷に加えた。氷が溶けたら、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、2,4-ジクロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン3.132g,72を淡褐色の固形物として得た。LCMS26501HNMRδppm731737727715444309318297306273226製造RaN-アリル-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル10mL中の製造R1g,3.80mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.973g,7.54mmol、続いてアリルアミン0.29g,4.12mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の30酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、N-アリル-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン0.7g,70をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS28611HNMRδppm775772732728724713596591522511422420402282280279255199197製造RbN-アリル-2-クロロ-N-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル5mL中の製造R0.5g,1.88mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.48g,2.28mmol、続いてメチルアリルアミン0.22g,3.75mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の30酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、N-アリル-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン0.36g,63.6をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS30021HNMRδppm731729727726719712589583526517420416320316315309307256207203製造RcN-ブタ-3-エンイル-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル10mL中の製造R1g,3.71mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.86g,7.51mmol、続いて3-ブテン-1-アミン0.29g,4.13mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の30酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、N-ブタ-3-エンイル-2-クロロ-7-フェニル-6-7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン0.71g,63.3を白色の固形物として得た。LCMS30011HNMRδppm76175375275173272971358858251350394183453440277266258236231200198製造RdN-ブタ-3-エンイル-2-クロロ-N-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル50mL中の製造R2g,7.5mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン1.95g,15.1mmol、続いてN-メチルブテン-1-アミン製造M,1.064g,8.25mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の20酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、N-ブタ-3-エンイル-2-クロロ-N-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンを褐色の固形物として得た1.1g,46.4。LCMS31421HNMRδppm73071258157751550642416336836332319315309306257252242240209206製造Re2-クロロ-N-2-2-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエトキシエチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル20mL中の製造R0.58g,2.208mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.56g,4.417mmol、続いて製造E0.72g,2.208mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中で30~40の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、2-クロロ-N-2-2-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエトキシエチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン0.5g,40.98を得た。LCMS55521HNMRδppm808803800745744730712550436426424422390388377375284262215204製造Rf2-クロロ-N-3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル20mL中の製造R0.552g,2.11mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.54g,4.189mmol、続いて製造F0.62g,2.11mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中で30~40の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、2-クロロ-N-3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン0.45g,36.2を得た。LCMS52701HNMRδppm816799794780776758756731711430419415354348278252205202199194製造Rg2-クロロ-N-3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-N-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル20mL中の製造R0.553g,2.09mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.54g,4.19mmol、続いて製造G0.62g,2.09mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテルの50~60酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、2-クロロ-N-3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-N-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン0.55g,49.1を得た。LCMS53921HNMRδppm813800798778776731711432411370365317313308252250212210199190製造Rh4-ブタ-3-エンイル-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた250mLの三頸丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン2g,7.54mmol、Feacac20.400g,1.131mmol、THF84mLおよびNMP6.4mLを入れた。生じた溶液を-78°Cに冷却し、ブタ-3-エニルマグネシウムブロミドを20分かけて滴下して加えた20mL。添加後、反応混合物の色は、深紅から茶色に変化した。-78°Cで1時間撹拌した後、さらに20mLのブタ-3-エニルマグネシウムブロミドを加え、さらに1時間撹拌した。反応混合液を0°Cに温め、飽和塩化アンモニウム溶液250mLでクエンチした。続いて、それをMTBE2x200mLで抽出し、食塩水25mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、粗褐色の油状物を得た。それを、40gのシリカカラムおよび石油エーテル中の4-7酢酸エチルを用いてテレダインイスコ装置で精製して、4-ブタ-3-エンイル-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン1.1g,51.2を得た。LCMS28521HNMRδppm733724714712589583509500437304301294292285281271266255251223219Riの製造2-クロロ-N-メチル-N-3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル50mL中のN-メチル-3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロパン-1-アミン製造L,1.20g,4.15mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.731g,5.66mmol、続いて2,4-ジクロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン製造R,1g,3.77mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン10mLおよびシリカ2g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,石油エーテル中の50酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-クロロ-N-メチル-N-3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン1.2g,61.2を淡黄色の固形物として得た。LCMS51821HNMRδppm895805793730711435431418414387370328321307254250227224201198製造Rj2-3-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルメチルアミノプロポキシ-4-ニトロベンゾニトリルアセトニトリル250mL中の製造R1.24g,4.68mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン1.20g,9.35mmol、続いて製造I1.10g,4.68mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の60~80の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、2-3-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルメチルアミノプロポキシ-4-ニトロベンゾニトリルを得た0.8g,36.9。LCMS46421HNMRδppm782778755754713437432415411393385334332330320317260250228223213204製造Rk2-4-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノブトキシ-4-ニトロベンゾニトリルアセトニトリル40mL中の2,4-ジクロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジンRの製造,1.1g,4.163mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.807g,6.245mmol、続いて2-4-アミノブトキシ-4-ニトロベンゾニトリル製造O,1.174g,4.99mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン10mLおよびシリカ2g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,石油エーテル中の50酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、2-4-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノブトキシ-4-ニトロベンゾニトリル0.9g,47を淡黄色の固形物として得た。LCMS46421HNMRδppm808798791757732713439435419415346333285275260250199100188175製造S2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン中間体S11-シクロペンテニル-4-フルオロベンゼン0°CでTHF中の4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド298mL,149mmolの0.5M溶液に、シクロペンタノン13.23mL,149mmolを慎重に加えた。添加終了後、該反応混合物を2時間加熱還流した。氷10gおよび6N塩酸水溶液を加えた。反応混合液をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、1-シクロペンテニル-4-フルオロベンゼン24.155g,149mmol,収率100を無色の油状物として得た。LCMS16301HNMRδppm735742695702606613263271247256196206中間体S22-4-フルオロフェニルシクロペンタノン80ギ酸100mL,2618mmolおよび30過酸化水素23mL,149mmolの混合物を40°Cで10分間温めた。生じた溶液を、1-シクロペンテニル-4-フルオロベンゼン24.155g,149mmolに、攪拌しながら慎重に加えた。二層系を室温で攪拌し始めた。一定時間経過後、自然に発熱反応が生じ、温度は約50°Cまで上昇した。反応混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えることによってクエンチした。エーテルを加え、分離漏斗の内容物を激しく振った。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、2-4-フルオロフェニルシクロペンタノン18.557g,104mmol,収率69.9を無色の油状物として得た。LCMS17721HNMRδppm712718698704329242254227212220201212187199中間体S37-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン2-4-フルオロフェニルシクロペンタノン18.557g,104mmolおよびカーボンイソシアネートクロリド19.77g,187mmolの混合物を、58°Cで1時間および130°Cで2時間加熱した。室温に冷まし、得られたタール物を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン13.527g,54.7mmol,収率52.5を褐色の固形物として得た。LCMS24811HNMRδppm1180731739716722430438263273253263184195中間体S47-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン濃縮した水酸化アンモニウム150mL,3852mmol中の7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン13.527g,54.7mmolの溶液を、高圧管中にて100°Cで終夜加熱した350mL。反応混合液を0°Cに冷却し、濾過した。該沈殿物を水で連続して洗浄し、濾過に通して空気を通過させ、続いて真空下にて乾燥させて、7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンを得た4.670g,18.97mmol,収率34.7。LCMS24731HNMRδppm11701181731739716722430438263273253263184195製造S2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジンオキシ塩化リン11.81mL,127mmolおよびN,N-ジメチルアニリン3.94mL,31.1mmol中の7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン1g,4.06mmolの溶液を、110°Cで終夜攪拌した。反応混合液を氷の中に慎重に入れた。氷が溶けた後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧中で濾過し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン700.0mg,2.472mmol,収率60.9を暗いワイン色の固形物として得た。LCMS28311HNMRδppm709715703442310301273215227製造SaN-アリル-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル10mL中の製造S1.2g,4.25mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.824g,6.38mmol、続いてプロパ-2-エン-1-アミン0.393g,5.52mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の30酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、N-アリル-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン1g,78を淡褐色の固形物として得た。LCMS30421HNMRδppm725707700695599593530520467426417278264211205製造SbN-アリル-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル100mL中の製造S5g,17.66mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン3.42g,26.5mmol、続いてN-メチルプロパ-2-エン-1-アミン1.507g,21.19mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の50酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、N-アリル-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンを白色の固形物として得た4.5g,80。LCMS31801HNMRδppm71170769969558958252951742414319316305256251199197製造ScN1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-2-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエチルエタン-1,2-ジアミン製造Scステップ1N1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエタン-1,2-ジアミンアセトニトリル5mL中の2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5Hシクロペンタ[d]ピリミジン0.5g,1.77mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.343g,2.659mmol、続いてエタン-1,2-ジアミン0.138g,2.30mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物N1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエタン-1,2-ジアミン0.35g,64.5を暗褐色の固形物として得た。LCMS30721HNMRδppm711708699695540425422361357299298278262210209製造ScN1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-2-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエチルエタン-1,2-ジアミンDMF3mL中のN1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエタン-1,2-ジアミン0.5g,1.63mmolの溶液に、TEA0.247g,2.44mmol、続いて1-2-2-ブロモエトキシ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール0.798g,2.44mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に溶解させた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、N1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-2-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエチルエタン-1,2-ジアミン0.25g,27.7を褐色の固形物として得た。LCMS55321HNMRδppm825714708699695641633631439416412393388322309255254246199198製造SdN1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-メチル-N2-2-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエチルエタン-1,2-ジアミン製造Sdステップ1N1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-メチルエタン-1,2-ジアミンアセトニトリル50mL中の2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5Hシクロペンタ[d]ピリミジン2.0g,7.06mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン1.369g,10.60mmol、続いてN-1-メチルエタン-1,2-ジアミン0.628g,8.48mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン10mLおよびシリカ2g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、N1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン1.6g,70.6を淡褐色の固形物として得た。LCMS32121HNMRδppm813722711421417382379327319304255254199198製造SdN1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-メチル-N2-2-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエチルエタン-1,2-ジアミンDMF3mL中のN1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン0.2g,0.623mmolの溶液に、TEA0.095g,0.935mmol、続いて1-2-2-ブロモエトキシ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール製造J,0.245g,0.233mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に溶解させた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、N1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-メチル-N2-2-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシエチルエタン-1,2-ジアミン0.04g,13.12を暗褐色の固形物として得た。LCMS56721HNMRδppm825714708699695641632439414393388322309255254246199198製造Se2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-N-メチル-N-3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル50mL中の製造L1.1g,3.78mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.976g,7.55mmol、続いて製造S1.28g,4.53mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の20~30酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-N-メチル-N-3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン1.2g,59.2を得た。LCMS53921HNMRδppm991804799792709706697433413388376327318305255253225200196製造Sf2-2-2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノエチルアミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリルDMF5mL中のN1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエタン-1,2-ジアミン{製造Scステップ1,1.0g,3.265mmol}の溶液に、TEA0.495g,4.89mmol、続いて2-2-ブロモエトキシ-4-ニトロベンゾニトリル製造N,1.05g,3.91mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に入れた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、2-2-2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノエチルアミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリル0.35g,21.7を淡黄色の固形物として得た。LCMS49721HNMRδppm793791790786785712700698696530434432426424370366321319304302278263199198製造Sg2-2-2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノエチルメチルアミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリルDMF5mL中のN1-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン{製造Sdステップ1,0.5g,1.56mmol}の溶液に、TEA0.234g,2.34mmol、続いて2-2-ブロモエトキシ-4-ニトロベンゾニトリル0.423g,1.56mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に入れた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、2-2-2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノエチルメチルアミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリル0.3g,37.68を暗褐色の固形物として得た。LCMS51121HNMRδppm791789785772770714710698696442439417415366356349335326318312278263199198製造Shtert-ブチル2-5-アミノ-2-シアノフェノキシエチル2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエチルカルバメート製造Shステップ12-2-2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエチルアミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリルトルエン20mL中の2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン0.1g,0.353mmol、トリブチルエテニルスタンナン0.118g,0.371mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.0081g,0.0070mmolの混合物を、窒素下にて110°Cで2時間還流させた。溶媒を減圧下高真空で除去し、残渣を4mLのTHF/MeOH3:1に溶解させた。2-2-アミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリル0.088g,0.424mmolを加え、混合物を、LC-MSでモニターしながら75°Cで18時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に溶解させた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置4gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、2-2-2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエチルアミノエトキシ-4-ニトロベンゾニトリル0.035g,20.56を暗褐色のゴム状液体として得た。LCMS48201HNMRδppm793787774713710702698445444436344341311309297288274266221212製造Shステップ2tert-ブチル2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエチル2-2-シアノ-5-ニトロフェノキシエチルカルバメートDCM3mL中のtert-ブチル2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエチル2-2-シアノ-5-ニトロフェノキシエチルカルバメート0.025g,0.052mmol、TEA0.0052g,0.052mmolの氷冷溶液に、炭酸-ジ-tert-ブチル0.011g,0.052mmolを加え、該混合物を室温で60分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン3mLおよびシリカ0.5g中に溶解させた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置4gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、tert-ブチル2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエチル2-2-シアノ-5-ニトロフェノキシエチルカルバメート0.02g,66.2を淡褐色の固形物として得た。LCMS58221HNMRδppm792787777716713703701438434387377310290273269225219142製造Shtert-ブチル2-5-アミノ-2-シアノフェノキシエチル2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエチルカルバメート鉄粉325メッシュ0.0095g,0.172mmolを、tert-ブチル2-5-アミノ-2-シアノフェノキシエチル-2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエチルカルバメート0.02g,0.034mmol、3mLのメタノール:水2:1および塩化アンモニウム0.0091g,0.172mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、150分間激しく攪拌しながら65°Cに加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを該残渣に加え、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置4gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物0.01g,52.7をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS55221HNMRδppm729725713699623611431415406387383365315295272263217212156製造T2,4-ジクロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン中間体T11-シクロペンテニル-2,4-ジフルオロベンゼン0°CでTHF中の2,4-ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド32.4g,149mmolの0.497M溶液に、シクロペンタノン13.23mL,149mmolを慎重に加えた。添加終了後、該反応混合物を2時間加熱還流した。氷10gおよび6N塩酸溶液を加えた。反応混合液をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、1-シクロペンテニル-2,4-ジフルオロベンゼン7.064g,39.2mmol,収率26.3を無色の油状物として得た。LCMS18101HNMRδppm722731675685626631268274251258193202中間体T22-2,4-ジフルオロフェニルシクロペンタノン90ギ酸26.4mL,689mmolおよび30過酸化水素6.0mL,39.2mmolの混合物を40°Cで10分間温めた。生じた溶液を、攪拌しながら1-シクロペンテニル-2,4-ジフルオロベンゼン7.064g,39.2mmolに慎重に加えた。二層系を室温で攪拌し始めた。一定時間後、自然に発熱反応が生じ、温度が約50°Cまで上昇した。反応混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えてクエンチした。エーテルを加え、分離漏斗の内容物を激しく振った。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、2-2,4-ジフルオロフェニルシクロペンタノン3.503g,17.85mmol,収率45.5を無色の油状物として得た。LCMS19521HNMRδppm708676686342242253228239213223186210中間体T37-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン2-2,4-ジフルオロフェニルシクロペンタノン1.014g,5.17mmolおよびトルエン中の50重量カーボンイソシアネートクロリド溶液1.963g,9.30mmolの混合物を、58°Cで1時間、120°Cで3時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-2,43H,5H-ジオン499.3mg,1.883mmol,収率36.4を褐色の固形物として得た。LCMS26621HNMRδppm819864710678692436449279292259278208中間体T47-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン中間体S4の製造について記載の条件と同様の方法で、中間体T3を7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンに変換した。LCMS2651製造T2,4-ジクロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン三塩化ホスホリル10mL中の7-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン248.5mg,0.940mmolの溶液を、マイクロ波にて130°Cで2時間加熱した。反応混合液を氷のビーカー内に注ぎ入れた。氷が溶けたら、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、2,4-ジクロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン267.9mg,95を淡褐色の固形物として得た。LCMS29901HNMRδppm708701688680460317309305297278269222215製造TaN-アリル-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル25mL中の製造T2g,7.5mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン2.58g,19.9mmol、続いてプロパ-2-エン-1-アミン0.569g,9.9mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の25酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、N-アリル-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンをオフホワイト色の固形物として得た1.6g,75.7。LCMS32151HNMRδppm697693681676600593531530467483420417275266203製造TbN-アリル-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル25mL中の製造T1.4g,4.65mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン1.8g,13.9mmol、続いてN-メチルプロ-2-エン-1-アミン0.397g,5.58mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の25酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、N-アリル-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンをオフホワイト色の固形物0.9g,57として得た。LCMS33601HNMRδppm694691681676589583527517440320315310256製造Tc2-3-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノプロポキシ-4-ニトロベンゾニトリルアセトニトリル250mL中の製造T1.77g,5.88mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン1.51g,11.75mmol、続いて製造H1.30g,5.88mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルム中の10酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、2-3-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノプロポキシ-4-ニトロベンゾニトリルを得た1.3g,45.5。LCMS48601HNMRδppm791789783776774697693680675437499447445338335386382278267232229204203Tdの製造2-3-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルメチルアミノプロポキシ-4-ニトロベンゾニトリルアセトニトリル250mL中の製造T1.997g,6.63mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン1.071g,8.29mmol、続いて製造I1.30g,5.53mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルム中の5~10酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、2-3-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルメチルアミノプロポキシ-4-ニトロベンゾニトリル1.1g,39.8を得た。LCMS50001HNMRδppm787785780771769694690680675437433398394386382334326318259257229225195185製造Te2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-N-3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル40mL中の2,4-ジクロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン製造T,0.717g,2.38mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.420g,3.25mmol、続いて3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロパン-1-アミン製造K,0.60g,2.164mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン10mLおよびシリカ2g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,石油エーテル中の50酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-N-3-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン0.65g,55.4を淡黄色の固形物として得た。LCMS54201HNMRδppm895805793695677486486485437434375375269250250229226201198製造Tf2-クロロ-N-3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-7-2,4-ジフルオロフェニル-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル300mL中の製造R1.31g,4.38mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン1.13g,8.75mmol、続いて製造G1.36g,4.38mmolを室温で加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の15~20酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、2-クロロ-N-3-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシプロピル-7-2,4ジフルオロフェニル-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン1.6g,63.5を得た。LCMS57601HNMRδppm796793791778742721694690680675437429426388384367364323315306258256219204195185製造Tg2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-N-5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-イル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンアセトニトリル150mL中の2,4-ジクロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン907mg,3.01mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン1.05g,6.03mmol、続いて5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-アミン920mg,3.01mmolを室温で加えた。反応混合液を、LC-MSでモニターしながら室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルム中の2~3のメタノールを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-N-5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-イル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンを黄色の固形物650mg,1.140mmol,収率37.8として得た。LCMS57001HNMRδppm885807800796700697681678447431272264250204198178174132125製造U2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-78°CでDME体積:84mL中の2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン製造S,3.56g,12.57mmolの溶液に、KHMDSTHF中で0.91M,15.20mL,13.83mmolを滴下して加えた。10分後、MeI2.36mL,37.7mmolを加えた。該反応物を-78°Cで10分間保ち、次いで室温にさせた。反応物がまだ冷たいが一定分量を取り、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。TLC10EtOAc/ヘキサンおよびLC/MSにより、新たな生成物への完全な変換が示された。次いで、物質の大部分をクエンチし、上記のように抽出した。有機抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧中で除去した。SGクロマトグラフィー0~40EtOAc/ヘキサンにより、2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン3.01g,10.13mmol,収率81を得た。LCMS29311HNMRδppm721729696704288302262226235168製造UaN-アリル-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミンDCM13.46mL中の2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン製造U,1.00g,3.37mmolの溶液に、DIPEA1.176mL,6.73mmol、次いでアリルアミン0.303mL,4.04mmolを加えた。反応溶液を室温で攪拌させた。該反応物を減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルに適用し、0~50EtOAc/ヘキサングラジエントで溶出して、N-アリル-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン896.2mg,2.82mmol,収率84を白色の固形物として得た。LCMS31621HNMRδppm718723691698590600526520462417256262243250219228163製造V2,4-ジクロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン中間体V1エチル2-シアノ-2-4-フルオロフェニルアセテートTHF中の水素化ナトリウム4.2g,177.7mmolの溶液に、4-フルオロフェニルアセトニトリル10g,74.0mmolを-10°Cで加えた。反応混合液を同一温度で15分間攪拌した。炭酸ジエチル10.5g,88.0mmolを反応混合物に加え、該反応混合物を室温にし、40°Cに加熱した。注意:反応は突然開始し、発熱性である。反応が始まったらすぐに加熱路heatingpathを取り外し、反応混合物を氷/アセトン下にて冷却した。溶液を室温にし、1時間撹拌した。該反応物を0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した50mLx3。有機層を合わせて、水50mL、食塩水溶液50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて、エチル2-シアノ-2-4-フルオロフェニルアセテートを粗化合物として得た10g。該粗化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。LCMS20621HNMRδppm744711469427422126中間体V2エチル3-アミノ-2-4-フルオロフェニルプロパノエート酢酸中の中間体V110.0g,40.0mmolの溶液に、パラジウム炭素10w/w、続いてH2SO40.5容積倍,5mLを室温で加えた。反応混合液を5kgの水素圧力下で18時間水素化させた。反応混合液をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸水溶液で中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出した100mLx4。有機層を合わせて、食塩水溶液100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、ジクロロメタン中の10メタノールを移動相として用いてカラムクロマトグラフィーシリカゲル,60~120メッシュで精製して、エチル3-アミノ-2-4-フルオロフェニルプロパノエート6.0g,59を油状の液体として得た。LCMS21221HNMRδppm726722704698415366328299120中間体V3エチル3-3-エトキシ-3-オキソプロピルアミノ-2-4-フルオロフェニルプロパノエートエタノール中の中間体V23.0g,14.0mmolの溶液に、アクリル酸エチル1.7g,17.0mmolを室温で加えた。反応混合液を同一温度で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物を、石油エーテル中の50酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィーシリカゲル,60~120メッシュで精製して、エチル3-3-エトキシ-3-オキソプロピルアミノ-2-4-フルオロフェニルプロパノエート2.5g,60を黄色がかった油状液体として得た。LCMS31321HNMRδppm727721703697413377323289248122中間体V4エチル3-3-エトキシ-3-オキソプロピル4-メトキシベンジルアミノ-2-4-フルオロフェニルプロパノエートアセトン中の中間体V312.0g,38.5mmolの溶液に、K2CO36.38g,46.3mmol、続いてヨウ化メチル6.5g,46.3mmolを0°Cで加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した50x3。有機層を合わせて、食塩水溶液75mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、石油エーテル中の20酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィーシリカゲル,60~120メッシュで精製して、エチル3-3-エトキシ-3-オキソプロピルメチルアミノ-2-フェニルプロパノエート6.0g,50を油状の液体として得た。LCMS32621HNMRδppm701698416407377313275251217126119中間体V5エチル5-4-フルオロフェニル-1-メチル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシレートTHF中の中間体V46.0g,18.4mmolの冷却した溶液に、t-BuOK4.1g,36.9mmolを加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した25mLx4。有機層を合わせて、食塩水溶液30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、石油エーテル中の20酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィーシリカゲル,60~120メッシュで精製して、エチル5-4-フルオロフェニル-1-メチル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシレート3.0g,51を油状液体として得た。LCMS27821HNMRδppm735715712698401388260238219119108中間体V68-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2,41H,3H-ジオンエタノール中の中間体V53.0g,10.75mmolの冷却した溶液に、t-BuOK3.0g,26.8mmol、続いて尿素1.6g,26.8mmolを加えた。反応混合液を36時間加熱還流した。該反応物を水でクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した25mLx3。有機層を合わせて、食塩水溶液30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、100酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィーシリカゲル,60~120メッシュで精製して、8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2,41H,3H-ジオン1.5g,51を淡黄色の固形物として得た。LCMS27601HNMRδppm11081059731713374317280259223製造V2,4-ジクロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンPOCl320容積倍中の中間体V61.5g,5.45mmolおよび触媒量のDMFの溶液を、10時間加熱還流した。過剰量のPOCl3を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れ、15分間攪拌した。水溶液を酢酸エチルで抽出した20mLx2。有機層を合わせて、飽和NaHCO310mLx2、食塩水溶液10mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、2,4-ジクロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン0.7g,56を褐色の固形物として得た。LCMS3122製造Va2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-N-4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン,TFA塩アセトニトリル320μLおよび2滴のMeOH中の4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-1-アミン,2TFA46.6mg,0.090mmol、2,4-ジクロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン20mg,0.064mmolおよびDIEA55.9μL,0.320mmolの混合物を室温で終夜攪拌した。粗生成物を分取HPLCで精製して、2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-N-4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン,2TFA43.6mg,収率82を得た。LCMS56721HNMRδ900806803795721712704696439400360352342323294268248239199184製造Vb4-アミノ-2-4-2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノブトキシベンゾニトリルアセトニトリル224μL中の4-アミノ-2-4-アミノブトキシベンゾニトリル,2TFA塩製造X,23.32mg,0.054mmol、2,4-ジクロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン製造V,14mg,0.045mmolおよびDIEA39.2μL,0.224mmolの混合物を室温で4時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCで精製して、4-アミノ-2-4-2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノブトキシベンゾニトリルを得た5.0mg,15.72の収率。LCMS48121HNMRδ726718716708633628445430410389370352318308201180製造VcN-アリル-2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-N,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンNMP13mL中の2,4-ジクロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン製造V,408mg,1.307mmolに、N-メチルプロパ-2-エン-1-アミン465mg,6.53mmolを加えた。生じた反応混合物を室温で終夜攪拌した。水50mLを混合物に加え、30分間攪拌した。該混合物を濾過して、淡い黄褐色の固形物を得て、これを乾燥させ、30~100EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、N-アリル-2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-N,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンを得た453mg,収率100。LCMS3471製造W4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-1-アミン,TFA塩中間体W1tert-ブチル4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチルカルバメート水素化ナトリウム0.405g,10.13mmolをTHF6mL中で懸濁し、続いてTHF6.0mL中のtert-ブチル-4-ヒドロキシブチルカルバメート1.278g,6.75mmolを加えた。反応混合液を0°Cで10分間攪拌し、続いて、THF10.0mL中の1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール1.0g,4.50mmolを加えた。該混合物を0°Cで1時間攪拌し、次いで室温でさらに2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。EtOAc層を合わせて濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,300g,0~80EtOAc/ヘキサン、tert-ブチル4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチルカルバメートを得た1.75g,収率99。LCMS41451HNMRδ888810800795428322252201192174168146製造W4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-1-アミン,TFA塩CH2Cl24mL中のtert-ブチル4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチルカルバメート515mg,1.316mmolの溶液を0°CにてTFA2mL,26.0mmolで処理した。該混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして、白色の固形物を得て、濾過により収集して、4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-1-アミン,TFAを得た440mg,収率83。LCMS29241HNMRδ899811805438307294248202184製造X4-アミノ-2-4-アミノブトキシベンゾニトリルエタノール358μL中の2-4-アミノブトキシ-4-ニトロベンゾニトリル,TFA塩製造O,25mg,0.072mmolおよびヒドラジン112μL,3.58mmolの混合物を50°Cで4.5時間加熱した。粗生成物を分取HPLCで精製して、4-アミノ-2-4-アミノブトキシベンゾニトリル,2TFA塩を得た23mg,収率74.2。LCMS2061製造Y4-アミノ-1-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-2-オール中間体Y12-3,4-ジヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオンTHF86mL中の2-ブタ-3-エンイルイソインドリン-1,3-ジオン5.20g,25.8mmolの溶液に、4-メチルモルホリン4-オキシド4.54g,38.8mmol、続いて水中の酸化オスミウムVIII3.16mL,0.517mmolを滴下して加えた。反応混合液を室温で6時間攪拌した。飽和Na2S2SO3溶液を該反応混合物に加え、さらに10分攪拌した。水層を分離し、EtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該固形物を濾過して除去し、該濾液を減圧中で濃縮して、2-3,4-ジヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオンを得て、そのまま次のステップに使用した。LCMS25811HNMRδ792785785775391375365355343195185180165中間体Y22-3-ヒドロキシ-4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチルカルバモイル安息香酸水素化ナトリウム0.827g,20.67mmolをTHF10mL中で懸濁し、続いてTHF20.0mL中の2-3,4-ジヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオン3.24g,13.78mmolを加えた。この反応混合物を0°Cで10分間攪拌し、続いてTHF16.0mL中の1-2-フルオロ-4-ニトロフェニル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール2.041g,9.19mmolを加えた。該混合物を0°Cで1時間攪拌し、次いで室温でさらに2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで洗浄した。水層をpH2~4まで酸性にし、続いてEtOAcで抽出した。EtOAc層を合わせて、減圧中で濃縮して、2-3-ヒドロキシ-4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチルカルバモイル安息香酸を得て、そのまま次のステップに用いる。LCMS45611HNMRδ931815801786776751746443442429427391387363347247205198187184中間体Y32-3-ヒドロキシ-4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチルイソインドリン-1,3-ジオンジオキサン42.2mL,169mmol中の2-3-ヒドロキシ-4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチルカルバモイル安息香酸2.56g,5.62mmolおよび塩化水素を100°Cで45分間加熱した。該反応物を室温に冷まし、続いてEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、2-3-ヒドロキシ-4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチルイソインドリン-1,3-ジオンを得て、そのまま次のステップに使用した。LCMS43821HNMRδ926813797787783783777436427412395381248208187製造Y4-アミノ-1-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-2-オールEtOH28.1mL中の2-3-ヒドロキシ-4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチルイソインドリン-1,3-ジオン2.458g,5.62mmolの混合物に、ヒドラジン8.82mL,281mmolを加えた。該混合物を50°Cで1.5時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、濾過した。濾液を濃縮し、CH2Cl2中に入れた。再度、該固形物を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、分取HPLCで精製して、4-アミノ-1-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-2-オール1.4g,収率81を得た。LCMS30821HNMRδ925812810798439426426415325308248205186製造Ya4-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノ-1-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-2-オールアセトニトリル16.61mL中の4-アミノ-1-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-2-オール,TFA塩1.4g,3.32mmol、2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン1.223g,4.32mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン2.321mL,13.29mmolの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、5~25MeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、4-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノ-1-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-2-オール791mg,収率43.0を得た。LCMS55431HNMRδ908902810793718697523436423419406352283265254248216209191184製造Z4-アミノ-2-4-アミノ-2-ヒドロキシブトキシベンゾニトリル中間体Z12-4-2-シアノ-5-ニトロフェノキシ-3-ヒドロキシブチルカルバモイル安息香酸2-3,4-ジヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオンを、中間体Y2に記載されるように、THF中の水素化ナトリウムおよび2-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリルと反応させて、2-4-2-シアノ-5-ニトロフェノキシ-3-ヒドロキシブチルカルバモイル安息香酸を得て、次のステップにそのまま使用する。LCMS4001中間体Z22-4-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-2-ヒドロキシブトキシ-4-ニトロベンゾニトリル2-4-2-シアノ-5-ニトロフェノキシ-3-ヒドロキシブチルカルバモイル安息香酸を、中間体Y3に記載されるように、ジオキサン中の塩化水素と反応させて、2-4-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-2-ヒドロキシブトキシ-4-ニトロベンゾニトリルを得て、次のステップでそのまま使用する。LCMS4041製造Z4-アミノ-2-4-アミノ-2-ヒドロキシブトキシベンゾニトリルEtOH28.1mL中の2-4-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-2-ヒドロキシブトキシ-4-ニトロベンゾニトリル2.96g,7.76mmolの混合物に、ヒドラジン12.18mL,388mmolを加えた。反応混合液を50°Cで1.5時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、濾過した。濾液を濃縮し、CH2Cl2中に入れた。該固形物を再度濾過して取り除き、濾液を濃縮し、分取HPLCで精製して、4-アミノ-2-4-アミノ-2-ヒドロキシブトキシベンゾニトリル1.015g,収率59.1を得た。LCMS22211HNMRδ724635626417409405397320208201186製造Za4-アミノ-2-4-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノ-2-ヒドロキシブトキシベンゾニトリルアセトニトリル556μL中の4-アミノ-2-4-アミノ-2-ヒドロキシブトキシベンゾニトリル,2TFA塩製造Z,50mg,0.111mmol、2,4-ジクロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン製造R,31.5mg,0.111mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン97μL,0.556mmolの混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、分取HPLCで精製して、4-アミノ-2-4-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノ-2-ヒドロキシブトキシベンゾニトリル,TFA14.73mg,22.75収率を得た。LCMS46821HNMRδ727715714701640624444433417404403395389366294281281267214210200195シントンRaAN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造Ra0.5g,1.754mmolおよび製造A0.483g,1.754mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで20分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、クロロホルム中の5メタノールを移動相として用いるカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、N4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン0.480g,26.3をオフブラウン色の固形物として得た。LCMS49911HNMRδppm917800775731729719717713604589525510431415412280279278249195192シントンRbAN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-N4-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造Rb0.500g,1.610mmolおよび製造A0.41g,1.610mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで20分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、クロロホルム中の5メタノールを移動相として用いるカラムクロマトグラフィー60~120メッシュ,シリカにかけて、N4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-N4-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン0.420g,50.6をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS51321HNMRδppm917800775731729719717713604589525510431415412312280279278249195192シントンRcAN2-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-N4-ブタ-3-エンイル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造Rc0.700g,2.31mmolおよび製造A0.581g,2.31mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで20分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、クロロホルム中の5メタノールを移動相として用いるカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカにかけて、N2-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-N4-ブタ-3-エンイル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン0.590g,54.5を白色の固形物として得た。LCMS5132シントンRdAN2-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-N4-ブタ-3-エンイル-N4-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造Rd1.1g,3.5mmolおよび製造A0.785g,3.15mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで20分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、クロロホルム中の5メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカにかけて、表題化合物1.0g,54.34を褐色の固形物として得た。LCMS52721HNMRδppm1010785752740737732723602600598582531527526524455439380372336336333261259252250199シントンReAN-2-2-5-アミノ-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェノキシエトキシエチル-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン鉄粉325メッシュ0.252g,4.5mmolを、製造Re0.5g,0.903mmol、無水メタノール20mLおよび塩化アンモニウム0.24g,4.5mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら65°Cで5時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物0.35g,74.15を黄色の固形物として得た。LCMS52721HNMRδppm772870752738728714712637622620541419402373371359351280255199193シントンRfAN-3-5-アミノ-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェノキシプロピル-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン鉄粉325メッシュ0.239g,4.29mmolを、製造Rf0.45g,0.858mmol、無水メタノール20mLおよび塩化アンモニウム0.229g,4.29mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら65°Cで5時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物0.23g,54.24を黄色の固形物として得た。LCMS49521HNMRδppm773754739730709701699637636621618418396347331278250199192シントンRgAN-3-5-アミノ-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェノキシプロピル-2-クロロ-N-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン鉄粉325メッシュ0.519g,9.29mmolを、製造Rg0.5g,0.929mmol、無水メタノール10mL、水10mLおよび塩化アンモニウム0.496g,9.29mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら65°Cで5時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物0.20g,42.37を黄色の固形物として得た。LCMS53921HNMRδppm77873773270163662262041140331731230251247199192シントンTaAN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造A0.300g,1.245mmolおよび製造Ta400g,1.245mmolを、LC/MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし,該反応物をジクロロメタン15mLおよびシリカ1g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物200mg,30を淡黄色の固形物として得た。LCMS53521HNMRδppm786754726703684678601598586584532520455446432429423419271261212198シントンRhAN-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-ブタ-3-エンイル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-アミン製造A0.6g,2.4mmolおよび製造Rh0.6g,2.11mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし,該反応物をジクロロメタン50mLおよびシリカ2g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物0.5g,47.6を淡褐色の固形物として得た。LCMS49821HNMRδppm796753734718708702677675593582526502429419289255215205シントンTbAN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-7-2,4-ジフルオロフェニル-N4-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造A1.48,mmolおよび製造Tb2g,5.961mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン15mLおよびシリカ3g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物1.2g,37を淡褐色の固形物として得た。LCMS54921HNMRδppm941757741727706689682594585534522443429330324315261209シントンTfAN-3-5-アミノ-2-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルフェノキシプロピル-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン鉄粉325メッシュ1.553g,27.8mmolを、製造Tf1.6g,2.78mmol、無水メタノール20mL、水20mL、THF15mLおよび塩化アンモニウム1.48g,27.8mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら65°Cで3時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物1.3g,収率86を黄色の固形物として得た。LCMS54501HNMRδppm745699689679674630627438434408399399368360316308299256253206203195191シントンRaD4-4-アリルアミノ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-アリルオキシベンゾニトリル製造D1.22g,0.70mmolおよび製造Ra2.0g,0.70mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン15mLおよびシリカ6g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカ,CHCl3中の5MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物2.0g,67.5を褐色の固形物として得た。LCMS42421HNMRδppm948801743713601595542537530511439415267249198185シントンRkN4-アミノ-2-4-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノブトキシベンゾニトリル鉄粉325メッシュ0.600g,10.79mmolを、製造Rk1.0g,2.158mmol、3:1メタノール:水60mLおよび塩化アンモニウム0.580g,10.79mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら65°Cで120分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物700mg,収率75を黄色の固形物として得た。LCMS43421HNMRδppm756753732714625624618613420416404401345332285267201197182171シントンTaD4-4-アリルアミノ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-アリルオキシベンゾニトリル製造D0.271g,1.557mmolおよび製造Ta0.500g,1.557mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン150mLおよびシリカ1.5g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物380mg,53.3を褐色の固形物として得た。LCMS46021HNMRδppm784736707706686679597586545520442421322319265193シントンSfN4-アミノ-2-2-2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノエチルアミノエトキシベンゾニトリル鉄粉325メッシュ0.205mg,3.52mmolを、製造Sf0.35g,0.704mmol、3:1メタノール:水20mLおよび塩化アンモニウム0.187g,3.52mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら65°Cで120分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物250mg,収率76を黄色の固形物として得た。LCMS46721HNMRδppm767729713626623427404381380369360332327285267201197シントンSgN4-アミノ-2-2-2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノエチルメチルアミノエトキシベンゾニトリル鉄粉325メッシュ530mg,9.80mmolを、製造Sg0.5g,0.980mmol、1:1メタノール:水30mLおよび塩化アンモニウム0.508g,9.80mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら65°Cで150分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物350mg,収率74.4を暗褐色の固形物として得た。LCMS48121HNMRδppm72571062561541540337036033327320317315251245209206199191シントンTbD4-4-アリルメチルアミノ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-アリルオキシベンゾニトリル製造D1.089g,6.25mmolおよび製造Tb2.1g,6.25mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで60分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし,該反応物をジクロロメタン25mLおよびシリカ5g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物1.8g,60を暗褐色の固形物として得た。LCMS47421HNMRδppm774736707706686679597586545520442421322322319256193シントンRbD4-4-アリルメチルアミノ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-アリルオキシベンゾニトリル製造D0.872g,5.0mmolおよび製造Rb1.5g,5.0mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで90分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン50mLおよびシリカ5g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,ヘキサン中で60の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物1.1g,50.2を褐色の固形物として得た。LCMS43821HNMRδppm74572602586549523455454436431334331314266263229224シントンRjI4-アミノ-2-3-2-クロロ-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルメチルアミノプロポキシベンゾニトリル鉄粉325メッシュ963mg,17.24mmolを、製造Rj0.8g,1.724mmol、1:1メタノール:水40mLおよび塩化アンモニウム0.92g,17.24mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら60°Cで45分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物550mg,収率73.5をふわふわした淡黄色の固形物として得た。LCMS43421HNMRδppm7297162161741240237937533327320317315251245209206199191シントンTcH4-アミノ-2-3-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノプロポキシベンゾニトリル鉄粉325メッシュ1.49g,26.8mmolを、製造Tc1.3g,2.68mmol、1:1メタノール:水35mLおよび塩化アンモニウム1.43g,26.8mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら65°Cで3時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物800mg,収率65.6を淡黄色の固形物として得た。LCMS45601HNMRδppm728725694674626616529524447445416411381378272267224219204198シントンTdI4-アミノ-2-3-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルメチルアミノプロポキシベンゾニトリル鉄粉325メッシュ1.22g,22.0mmolを、製造Td1.1g,2.20mmol、1:1メタノール:水60mLおよび塩化アンモニウム1.17g,22.0mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら65°Cで3時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物860mg,収率83を淡黄色の固形物として得た。LCMS47001HNMRδppm725725674622619610433431407389385330325316257255219204196185シントンRhD2-アリルオキシ-4-4-ブタ-3-エンイル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル製造D0.673g,3.86mmolおよび製造Rh1.1g,3.86mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで90分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン15mLおよびシリカ5g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の4MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物0.5g,30.6を淡褐色の固形物として得た。LCMS42321HNMRδppm795736717668666594590543525512502430426298255214210シントンRaBN2-3-アリルオキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル-7-フェニル-N4-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造B0.0807g,0.350mmolおよび製造Ra0.1g,0.350mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで30分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン5mLおよびシリカ1g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置4gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物0.07g,42を薄緑色の固形物として得た。LCMS48021HNMRδppm1025876764756753717606595533517458444417291274233205203シントンRbCN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル-N4-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造C1.53g,6.521mmolおよび製造Rb2g,6.688mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン20mLおよびシリカ4g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の5MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物1.6g,50を褐色の固形物として得た。LCMS49421HNMRδppm98791777735731724722596584525511463422328325310221251193191シントンRaCN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造C1.61g,7.01mmolおよび製造Ra2g,7.01mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン20mLおよびシリカ2g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物1.4g,41を淡褐色の固形物として得た。LCMS48021HNMRδppm100180176075074971602590530511452440412290269221199194シントンRbBN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル-N4-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造B1.53g,6.521mmolおよび製造Rb2g,6.688mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン15mLおよびシリカ4g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の5MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物1.6g,50を褐色の固形物として得た。LCMS49421HNMRδppm1001871754740738736719606593533523456437335327315260251234197シントンSaBN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造B1.06g,4.618mmolおよび製造Sa1.4g,4.618mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン20mLおよびシリカ2g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物1.4g,61を淡褐色の固形物として得た。LCMS49821HNMRδppm1015872764754735718604596534518458447417288267234199194シントンTaBN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造B0.788g,3.426mmolおよび製造Ta1.2g,3.738mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン20mLおよびシリカ3g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の5MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物1.2g,63を淡褐色の固形物として得た。LCMS51621HNMRδppm86076574773272772271669268260259453752845542528527248221217シントンTaCN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造C0.322g,1.401mmolおよび製造Ta0.450g,1.401mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン15mLおよびシリカ1.5g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の5MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物290mg,40を暗褐色の固形物として得た。LCMS51621HNMRδppm789788718715709707686678601598577532512456447428427271269230204192シントンScJN1-2-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシエチル-N2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエタン-1,2-ジアミン鉄粉325メッシュ0.129mg,2.21mmolを、製造Sc0.2g,0.442mmol、2:1メタノール:水7.5mLおよび塩化アンモニウム0.119g,2.21mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら65°Cで120分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置4gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物150mg,収率80を淡黄色の固形物として得た。LCMS52321HNMRδppm831725694636634432425422420493490381378320310285267244201197シントンSdJN1-2-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシエチル-N2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル-N1-メチルエタン-1,2-ジアミン鉄粉325メッシュ0.345mg,6.17mmolを、製造Sd0.7g,1.235mmol、2:1メタノール:水45mLおよび塩化アンモニウム0.330g,6.17mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら65°Cで120分加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物305mg,収率46を淡黄色の固形物として得た。LCMS53721HNMRδppm835714708641633631439435416413393388334322311355346246201198シントンTbBN4-アリル-N2-3-アリルオキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル-7-2,4-ジフルオロフェニル-N4-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン製造B0.686g,2.98mmolおよび製造Tb1g,2.98mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで60分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン15mLおよびシリカ2g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の5MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物700mg,44.4を褐色の固形物として得た。LCMS53021HNMRδppm851770753710708683679593586532519442421321309256248246192シントンRhBN-3-アリルオキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェニル-4-ブタ-3-エンイル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-アミン製造B0.873g,3.79mmolおよび製造Rh0.900g,3.16mmolを、LC-MSでモニターしながら150°Cで45分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン10mLおよびシリカ4.5g中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,CHCl3中の4MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物0.625g,41.3を淡褐色の固形物として得た。LCMS47921HNMRδppm975860810738716598594530523513501435431281277256251232205195シントンRiLN-3-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシプロピル-2-クロロ-N-メチル-7-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン鉄粉325メッシュ0.644mg,11.54mmolを、製造Ri1.2g,2.308mmol、3:1メタノール:水45mLおよび塩化アンモニウム0.617g,11.54mmolの混合物に入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら65°Cに120分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物900mg,収率80を黄色の固形物として得た。LCMS49021HNMRδppm835736711635633417404384370366318315300355348345212204シントンTeKN-3-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシプロピル-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン鉄粉325メッシュ0.309mg,5.54mmolを、製造Te0.6g,1.107mmol、3:1メタノール:水16mLおよび塩化アンモニウム0.296g,5.54mmolの混合物に入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら65°Cで120分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物500mg,収率88を淡黄色の固形物として得た。LCMS51221HNMRδppm835729727694676635633534444413413406386362359359352345213210199194シントンSeLN-3-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシプロピル-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン鉄粉325メッシュ1.142g,20.45mmolを、製造Se1.10g,2.045mmol、1:1:3メタノール:水:THF100mLおよび塩化アンモニウム1.094g,20.45mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら65°Cで2時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物850mg,収率82を黄色の固形物として得た。LCMS50821HNMRδppm93073470970769869463562841440941038331630124924245209290シントンTgPN-5-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシペンタン-2-イル-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン鉄粉325メッシュ0.63g,11.4mmolを、2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-N-5-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシペンタン-2-イル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン0.65g,1.14mmol、メタノール15mL、THF30mL、水15mLおよび塩化アンモニウム0.61g,11.4mmolの混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら70°Cで2時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮した。EtOAc250mLを残渣に加え、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、淡い黄色の固体N-5-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシペンタン-2-イル-2-クロロ-7-2,4-ジフルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン500mg,81を得た。LCMS54021HNMRδppm832732730696694681675634629483444443409400377313312264256247194180163161127122シントンShQtert-ブチル7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-10,11,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-3H-15,2-アゼノ-4,8-メテノシクロペンタ[h][1,4,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1213H-カルボキシレート1,4-ジオキサン3mL中のtert-ブチル2-5-アミノ-2-シアノフェノキシエチル2-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルエチルカルバメート0.01g,0.18mmol、キサントホス1.57mg,0.0027mmolおよび炭酸セシウム0.012g,0.036mmolの混合物を、窒素で1時間脱気し、次いでPdOAc20.407mg,0.00181mmolを加えた。反応混合液を110°Cで60分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル3mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、クロロホルム中の10メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、表題化合物0.002g,21.41を淡黄色の固形物として得た。LCMS51621HNMRδppm901739714711704699638455449424380375305295272263217212155シントンUaD4-4-アリルアミノ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-アリルオキシベンゾニトリルN-メチル-2-ピロリジノン5135μL中の2-アリルオキシ-4-アミノベンゾニトリル製造D,168mg,0.963mmolおよびN-アリル-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン製造Ua,204mg,0.642mmolの溶液に、H2SO454.7μL,1.027mmolを加えた。該混合物を100°Cで終夜攪拌した。粗反応混合物を分取HPLC:50X250mmHPLCXTerraC1840分かけて15~100A:B,3分で100BAは、90:10:0.1水:MeOH:TFAであり;Bは、90:10:0.1MeOH:水:TFAであるで精製した。適当なフラクションを減圧中で濃縮して、4-4-アリルアミノ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-アリルオキシベンゾニトリル74mg,収率25を得た。LCMS4561シントンVaBN-4-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシブチル-2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミンMeOH4.1mL/水2.1mL中の2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-N-4-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン,TFA塩420mg,0.617mmol、鉄207mg,3.70mmolおよび塩化アンモニウム330mg,6.17mmolの混合物を80°Cで1時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、該固形物を濾過して除去した。濾液を減圧中で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、N-4-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシブチル-2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン215mg,収率65を得た。LCMS53721HNMRδ893764759743724718715708695686678446428421389361352315308246196187184172シントンYaB1-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシ-4-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノブタン-2-オールMeOH842μLおよび水421μL中の4-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノ-1-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-ニトロフェノキシブタン-2-オール70mg,0.126mmol、鉄42.3mg,0.758mmolおよび塩化アンモニウム67.6mg,1.264mmolの混合物を80°Cで1時間加熱した。粗生成物を分取HPLCで精製して、1-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシ-4-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノブタン-2-オール53mg,収率80を得た。LCMS52431HNMRδ930770723715710704698684438432424420419407377367288280276270250209203201194187シントンVcD4-4-アリルメチルアミノ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-アリルオキシベンゾニトリルNMP3.8mL中のN-アリル-2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-N,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン製造Vc,655mg,1.889mmol、2-アリルオキシ-4-アミノベンゾニトリル製造D,329mg,1.889mmolおよびH2SO4232μL,4.34mmolの混合物を90°Cで終夜加熱した。粗生成物を分取HPLCで精製して、4-4-アリルメチルアミノ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-アリルオキシベンゾニトリル,TFA塩158mg,13.98の収率を得た。LCMS48561HNMRδ768741732722713705612592553525471460457439439430430417412385359342317296実施例1および211Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2L中のシントンRaA2.0g,4.016mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた5Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.63g,1.0mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて85°Cで16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置120gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体を、キラルSFCchiralcel-OJ-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2にて120mL/分の50MeOH0.5DEAでさらに分割した。実施例1:オフホワイト色の固形物であるシス--エナンチオマー1A:210mg,11.2の分析データ。保持時間2.71分。LCMS47121HNMRδppm97493577977974774673072672171066361156255851462458412410357279277266262193192オフホワイト色の固形物であるシス---エナンチオマー1B:231mg,12.3の分析データ。保持時間3.95分。LCMS47121HNMR:その対掌体1Aと同一。実施例2:オフホワイト色の固形物であるトランス--エナンチオマー2A:222mg,11.7の分析データ。保持時間9.30分。LCMS47111HNMRδppm925831777745732710659657601567568564480412408389281276268251197194オフホワイト色の固形物であるトランス---エナンチオマー2B:222mg,11.7の分析データ。保持時間12.37分。LCMS47111HNMR:その対掌体2Aと同一。実施例3および411Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2L中のシントンRbA1g,1.92mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた5Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.1g,0.15mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて100°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置24gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体をキラルSFCChiralcelOD-H30X250mm,5μmカラム,150barおよび35°CでCO2にて70mL/分の35MeOH0.1DEAでさらに分割した。実施例3:褐色の固形物であるシス-エナンチオマーI3A:38.8mg,3.9の分析データ。保持時間26.45分。LCMS48561HNMRδppm944934779746746711667580562516501460410405352348339332315251201192190褐色の固形物であるシス-エナンチオマーII3B:35.5mg,3.6の分析データ。保持時間32.85分。LCMS48561HNMR:その対掌体3Aと同一。実施例4:淡褐色の固形物であるトランス-エナンチオマーI4A:20.1mg,2.1の分析データ。保持時間19.80分。LCMS48561HNMRδppm924794794777776745732728719709658656605550481409400332321312250244淡褐色の固形物であるトランス-エナンチオマーII4B:19.3mg,2.1の分析データ。保持時間23.46分。LCMS48561HNMR:その対掌体4Aと同一。実施例511E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-19-フェニル-3,10,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン1,2-ジクロロエタン2L中のシントンRcA1g,1.95mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた5Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.1g,0.15mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて100°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置24gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルHPLC[CHRIALPAKIC250X4.6mm,移動相A:n-ヘキサン60,B:EtOH40]でさらに分割した。実施例5A:トランス-異性体0.250g,27.7。保持時間7.09分。LCMS48541HNMRδppm787754734720718702693636610563469459418372277262234211210204実施例5B:トランス--異性体0.250g,27.7。保持時間8.71分。LCMS48541HNMR:その対掌体5Aと同一。実施例6および711Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-19-フェニル-3,10,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシンおよび11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-19-フェニル-3,10,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンRdA0.975g,1.85mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた5Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.1g,0.15mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて100°Cで18時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の60酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体を二段階でさらに分離した:シス/トランス混合物を逆相HPLC{symmetryshieldRP18250X4.6mm,移動相A:水中で20mM酢酸アンモニウム移動相B:アセトニトリル}で精製して、シス100mgおよびトランス250mg異性体を得た。シス-エナンチオマーおよびトランス-エナンチオマーのキラル分割をキラル分取HPLC[WHELK250X4.6mm,移動相A:n-ヘプタン70,B:MeOHEtOH1:130]で行った。実施例6A:シス-異性体。23mg,2.4。保持時間18.12分。LCMS49901HNMRδppm9088157757427327136676645635614794764077403354337333329315313252248190189実施例6B:シス--異性体21mg,2.27。保持時間22.25分。LCMS49901HNMRその対掌体6Aと同一。実施例7A:トランス-異性体45mg,4.8。保持時間16.65分。LCMS49901HNMRδppm908777760745744713656655603597560555464408340332324252248194191実施例7B:トランス---異性体48mg,5.1。保持時間20.54分。LCMS49901HNMR:その対掌体7Aと同一。実施例87-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-19-フェニル-10,11,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]ジオキサトリアザシクロオクタデシン1,4-ジオキサン20mL中のシントンReA0.35g,0.66mmol、キサントホス0.57g,0.1mmolおよび炭酸セシウム0.325g,1.0mmolの混合物を窒素で1時間脱気した。次いで、Pddba30.06g,0.066mmolを加え、該反応混合物を110°Cで14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を、クロロホルム中の50~70酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、ラセミ体の表題化合物を得た。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー[キラルpakIC250X4.6mm,移動相:A:n-ヘキサン中の02のDEA50B:エタノール50]で分割して、2種類のエナンチオマーを得た。実施例8:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー8A:0.04g,13.79の分析データ。保持時間12.67分。LCMS48921HNMRδppm864776744731727712666664427426412408377370368354277250194191オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー8B:0.03g,10.34の分析データ。保持時間8.84分。LCMS48921HNMR:その対掌体8Aと同一。実施例97-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン1,4-ジオキサン15mL中のシントンRfA0.23g,0.46mmol、キサントホス0.040g,0.06mmolおよび炭酸セシウム0.226g,0.696mmolの混合物を窒素で1時間脱気し、続いてPddba30.042g,0.046mmolを加えた。反応混合液を110°Cで14時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200ml中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、クロロホルム中の50~60酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、ラセミ体の表題化合物を得た。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー[ChiralpakIC250X4.6mm,移動相:A:n-ヘキサン中の02のDEA50B:エタノール50}で分割して下記のエナンチオマーを得た。オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー9A:6mg,2.83の分析データ:保持時間5.87分。LCMS45901HNMRδppm901758732702653492438435418416362354275259239234209203オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー9B:4mg,1.88の分析データ:LCMS4590キラルHPLC保持時間7.4分。1HNMR:その対掌体9Aと同一。実施例107-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-13-メチル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン1,4-ジオキサン15mL中のシントンRgA0.17g,0.35mmol、キサントホス0.040g,0.05mmolおよび炭酸セシウム0.163g,0.502mmolの混合物を窒素で1時間脱気し、次いでPddba30.042g,0.046mmolを加えた。反応混合液を110°Cで14時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル150mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、石油エーテル中の50~60酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、ラセミ体を得た25mg。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー[ChiralPakIA250X4.6mm,移動相:A:n-ヘキサン中の0.02のDEA70B:エタノール30]で分割して、前記エナンチオマーを得た。実施例10:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー10A:0.004g,2.53の分析データ。保持時間10.65分。LCMS47321HNMRδppm8776073469967542742233132230826125823205オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー10B:0.004g,2.53の分析データ。保持時間14.42分。LCMS47321HNMR:その対掌体10Aと同一。実施例117-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-19-フェニル-3,10,11,12,13,14,15,17,18,19-デカヒドロ-2,16-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[j][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン10mLの1:1MeOH:THF中の実施例5A0.110g,0.227mmolを、酸化白金IV0.011g,0.048mmolの存在中にて室温で40分間水素化したH2のバルーン。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキラル分取HPLC[ChiralpakIA250x4.6mm,5ミクロン,移動相:n-ヘキサン:エタノール50:50]で精製して、開環フェノール化合物とともに実施例11Aを得た。実施例5Bもまた、同一の規模で同様に水素化して、実施例11Bおよび対応する開環フェノール化合物を得た。実施例11:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー11A:36mg,32の分析データ。保持時間5.24分。LCMS48721HNMRδppm922842841742731727725714669666419415410340306282275268254195186172127124オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー11B:29mg,26の分析データ。保持時間7.17分。LCMS48721HNMR:その対掌体11Aと同一。実施例127-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン10mLの1:1MeOH:THF中の実施例1および20.250g,0.53mmolの混合物を、酸化白金IV0.011g,0.048mmolの存在中にて室温で40分間水素化した。反応混合物を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキラル分取HPLC[ChiralpakIA250x4.6mm,5ミクロン,移動相:n-ヘキサン:エタノール80:20]で精製して、実施例12を開環フェノール化合物とともに得た。実施例12:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー12A:30mg,12の分析データ。保持時間10.61。LCMS47321HNMRδppm926756733715706702638636486438436420417358355275261210200194196オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー12B:30mg,12の分析データ。保持時間13.3分。LCMS47321HNMR:その-対掌体と同一。実施例137-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-14-メチル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン20mLの1:1MeOH:THF中の実施例3シス-ラセミ体,0.320g,0.659mmolの懸濁物を、酸化白金IV0.032g,0.155mmolの存在中にて室温で40分間水素化したH2のバルーン。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキラルプレパラティブHPLC[ChiralpakIA250x4.6mm,5ミクロン,移動相:n-ヘキサン:エタノール50:50]で精製して、実施例13を開環フェノール化合物とともに得た。実施例13:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー13A:0.024g,2.4の分析データ。保持時間7.41分。LCMS48721HNMRδppm930925778746732728722712671668435410406331329313252250197185オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー13B:0.044g,4.41の分析データ。保持時間9.94分。LCMS48721HNMR:その対掌体13Aと同一。実施例14および1511Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン5Lの丸底フラスコにおいて、1,2-ジクロロエタン2Lを窒素で1時間脱気した。シントンTaA0.600g,1.122mmol、続いてホベイダ-グラブス第2世代触媒0.100g,0.162mmolを加えた。該混合物を85°Cで16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。金属の不純物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで除去し、構成成分をキラルSFC[ChiralcelOJ-H250X4.6mm,5ミクロン,ヘキサン60/エタノール40中の0.2DEA]で分割して実施例14および実施例15を得た。実施例14:暗い灰色の固形物であるシス--エナンチオマー14A:30.01mg,5.28の分析データ。保持時間11.01分。LCMS50701HNMRδppm973758708700698680633630573565514505466462444440275270200197暗い灰色の固形物であるシス---エナンチオマー14B:32.7mg,5.75の分析データ。保持時間4.00分。LCMS50701HNMR:その対掌体14Aと同一。実施例15:暗い灰色の固形物であるトランス--エナンチオマー15A:14.48mg,2.25の分析データ。保持時間3.91分。LCMS50701HNMRδppm836756706700684681640637600595575571484482444440406400274264202196暗い灰色の固形物であるトランス---エナンチオマー15B:17.07mg,3.30の分析データ。保持時間9.16分。LCMS50701HNMR:その対掌体15Aと同一。実施例16および1711Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン1.5Lの1,2-ジクロロエタン中のシントンRhA0.4g,0.8032mmolの溶液を窒素で2時間脱気した。ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.04g,0.063mmolを加え、該混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム中の60酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、0.3gの実施例16および実施例17を得た。4種類の化合物の混合物を、150barおよび35°CでCO2にて、キラル逆相超臨界流体クロマトグラフィーChiralcelOD-H30X250mm,5μmカラム,70mL/分の35MeOH0.1DEAで構成成分に分割した。実施例16:オフホワイト色のろう状物質であるシス--エナンチオマー16A:18.6mgの分析データ:保持時間21.5分。LCMS47011HNMRδppm962757732722727711719707702632562573548557510467424323326308322289301278287260271229240206217オフホワイト色のろう状物質であるシス---エナンチオマー16B:23.2mgの分析データ:保持時間43.1分。LCMS47021HNMR:その対掌体16Aと同一。実施例17:オフホワイト色のろう状物質であるトランス--エナンチオマー17A:12.6mgの分析データ:保持時間17.7分。LCMS47011HNMRδppm871755733722729716710700707637595564476424291305283259273オフホワイト色のろう状物質であるトランス---エナンチオマー17B:11.4mgの分析データ:保持時間40.6分。LCMS47021HNMR:その対掌体17Aと同一。実施例1811Z-7-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン5L中のシントンTbA1.2g,2.186mmolの溶液を窒素で1時間脱気した。ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.200g,0.319mmolを加え、該混合物を85°Cで16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて金属の不純物を取り除いた。2種類のエナンチオマーを、SFC[ChiralcelOD-H,30X250mm,5μmカラム,150barおよび35°CにてCO2で70mL/分の35MeOH0.1DEA]で分割した。実施例18:暗褐色の固形物であるシス--エナンチオマー18A:120mg,10.54の分析データ。保持時間11.2分。LCMS52101HNMRδppm947756726700699683633628578560528521505502462458437434347346342321301252255194191暗褐色の固形物であるシス---エナンチオマー18B:100mg,8.78の分析データ。保持時間8.52分。LCMS52101HNMR:その対掌体18Aと同一。実施例197-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン5mLの1:1MeOH:THF中の実施例18A0.10g,0.154mmolの溶液を、酸化白金IV0.008g,0.032mmolの存在中にて室温で40分間水素化したH2のバルーン。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキラル分取HPLC[ChiralpakIC250x4.6mm,5ミクロン,移動相:n-ヘキサン:エタノール70:30中の0.2DEA]で精製して、実施例19Aを得た。実施例18Bを同一の規模で上記条件を用いて水素化した場合に実施例19Bを得た。両方の場合において、開環フェノール異性体も得た。実施例19:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー19A:10.4mg,10.4の分析データ。保持時間19.79分。LCMS52301HNMRδppm920756727724705685637635438434331319310256253207187160オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー19B:16.4mg,20の分析データ。保持時間14.21分。LCMS52301HNMR:その対掌体19Aと同一。実施例207-4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル-17-2,4-ジフルオロフェニル-13-メチル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン1,4-ジオキサン60mL中のシントンTfA1.2g,2.200mmol、キサントホス0.191g,0.330mmol、炭酸セシウム1.075g,3.30mmolおよびPdOAc20.049g,0.220mmolの混合物を窒素1時間脱気し、続いて100°Cで4時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル500mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を、クロロホルム中の17~20酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカで精製して、180mgのラセミ体実施例20を得た。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー[chiralcelAD-H250X4.6mm,移動相:A:n-ヘキサン中の0.2のDEA70B:エタノール30]で精製して、エナンチオマーの構成成分である実施例20Aおよび実施例20Bを得た。実施例20:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー20A:0.0115g,1.06の分析データ。保持時間10.15分。LCMS50921HNMRδppm882758727700699681650648437428375355324322303257253231228199194252248194191オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー20B:0.0135g,1.24の分析データ。保持時間16.34分。LCMS50921HNMR:その対掌体20Aと同一。実施例21および2211Z-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン1.5L中のシントンRaD1.4g,0.33mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた3Lの三頸丸底フラスコに入れた。溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.14g,0.021mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて100°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,DCM中の50酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体をキラル順相normalphaseHPLC[ChiralpakIC250X4.6mm,5mmカラム,移動相としての1.0mL/分のヘキサン:エタノール70:30中の0.2DEA]でさらに分割した。実施例21:オフホワイト色の固形物であるシス--エナンチオマー21A:50mg,3.96の分析データ。保持時間8.61分。LCMS39421HNMRδppm970969761714663562520519472469459416411360332281250193オフホワイト色の固形物であるシス---エナンチオマー21B:60mg,4.76の分析データ。保持時間8.38分。LCMS39621HNMR:その対掌体21Aと同一。実施例22:オフホワイト色の固形物であるトランス--エナンチオマー22A:60mg,4.76の分析データ。保持時間10.4分。LCMS39621HNMRδppm97084373673171665860157247413391284250194オフホワイト色の固形物であるトランス---エナンチオマー22B:38mg,3の分析データ。保持時間10.7分。LCMS39621HNMR:その対掌体22Aと同一。実施例237-シアノ-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,4-ジオキサン25mL中のシントンRkN0.5g,0.1.15mmol、キサントホス0.100g,0.173mmolおよび炭酸セシウム0.560g,1.732mmolの混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた100mLの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で1時間脱気し、続いてPdOAc20.025g,0.11mmolを加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら110°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル20mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目的化合物のエナンチオマー混合物を得た130mg。エナンチオマーをキラル順相HPLC[ChiralpakIA250X4.6mm5mmカラム,1.0mL/分のヘキサン:エタノール70:30中の0.2DEA]でさらに分割した。実施例23:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー23A:0.025g,5.4の分析データ。保持時間6.80分。LCMS397191HNMRδppm962935741715668666443415411341331278259199192オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー23B:0.025g,5.4の分析データ。保持時間6.84分。LCMSおよび1HNMR:その対掌体23Aと同一。実施例24および2511Z-7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンTaD0.520g,1.13mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた3Lの三頚丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.177g,0.282mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて95°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,10MeOH/CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体をキラルSFC[chiralcelOJH,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CにてCO2中で125mL/分の30MeOH0.5DEA]でさらに分割した。実施例24:淡褐色の固形物であるシス--エナンチオマー24A:35.12mg,7.1の分析データ。保持時間4.98分。LCMS43221HNMRδppm981733731715701699683679630626574569516508479473443374369278267201199淡褐色の固形物であるシス---エナンチオマー24B:38.12mg,7.7の分析データ。保持時間8.53分。LCMS43221HNMR:その対掌体24Aと同一。実施例25:淡褐色の固形物であるトランス--エナンチオマー25A:6.57mg,1.3の分析データ。保持時間3.88分。LCMS43221HNMRδppm841734727705699684680635633596584488443408278262204198淡褐色の固形物であるトランス---エナンチオマー25B:13.85mg,2.7の分析データ。保持時間3.88分。LCMS43221HNMR:その対掌体25Aと同一。実施例267-シアノ-19-4-フルオロフェニル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシンNMP1mL中のシントンSfN0.1g,0.214mmolの氷冷溶液を丸底フラスコに入れ、0.1mLの濃H2SO4で処理した。該混合物を、LC-MSでモニターしながら100°Cで18時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチル10mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム15mLで処理した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した2x10mL。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し2x10mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エナンチオマーをキラルHPLC[ChiralOD-H250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール70:30中の0.2DEA]により分割した。実施例26:オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー-I26A:0.003g,3.2の分析データ。保持時間7.8分。LCMS43121HNMRδppm971844846746743732710673670441119405367325322316308254248201193オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー-II26B:0.003g,3.2の分析データ。保持時間16.8分。LCMS43121HNMR:その対掌体26Aと同一。実施例277-シアノ-19-4-フルオロフェニル-12-メチル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシンNMP5mL中のシントンSgN0.35g,0.72mmolの氷冷溶液を丸底フラスコに入れ、0.35mLの濃H2SO4で処理した。該混合物を、LC-MSでモニターしながら100°Cで18時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチル20mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム25mlで処理した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した2x10mL。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し2x10mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノール溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エナンチオマーをキラルHPLC[ChiralpakAD-H250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール50:50中の0.2DEA]に通して分割した。実施例27:オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー-I27A:3mg,1の分析データ。保持時間12.63分。LCMS44521HNMRδppm828737735718714702698645635433430417405375360344335305258254205202オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー-II27B:3mg,1の分析データ。保持時間8.55分。LCMS44521HNMR:その対掌体27Aと同一。実施例2811Z-7-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンTbD0.400g,0.845mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた3Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.125g,0.199mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて95°Cで18時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルSFC[Chiralcel-OJ-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2中にて125mL/分の40MeOH0.5DEA]でさらに分割した。実施例28:褐色の固形物であるシス--エナンチオマー28A:65mg,17.2の分析データ。保持時間4.25分。LCMS44621HNMRδppm947732731710700698681679627623581576521518504474437434348344320319258254195192褐色の固形物であるシス---エナンチオマー28B:75mg,20の分析データ。保持時間8.99分。LCMS44621HNMR:その対掌体28Aと同一。実施例29および3011Z-7-シアノ-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-シアノ-14-メチル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン3000xxL中のシントンRbD0.5g,1.143.xxmmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた5Lの三頸丸底フラスコに入れた。溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.1g,0.159mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて100°Cで18時間加熱した。同一の反応物の別の2つのバッチについて行い、ワークアップも一緒に実施した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルHPLC[WELKO250x4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール70:30中の0.2DEA]でさらに分割した。実施例29:オフホワイト色の固形物であるシス--エナンチオマー29A:0.042g,3の分析データ。保持時間21.24分。LCMS41021HNMRδppm965947737716667664581579561558469466412406361358351339312252248199195オフホワイト色の固形物であるシス---エナンチオマー29B:0.058g,4の分析データ。保持時間26.65分。LCMS41021HNMR:その対掌体29Aと同一。実施例30:褐色の固形物であるトランス-エナンチオマー-I30A:0.008g,5.3。保持時間17.5分。LCMSLCMS41021HNMRδppm959806742719661659608604559557491490361358351339312252248199195トランス---エナンチオマー-II30Bの分析データ:保持時間23.1分。実施例317-シアノ-13-メチル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン1,4-ジオキサン5mL中のシントンRjI0.5g,1.152mmol、キサントホス0.1g,0.173mmolおよび炭酸セシウム0.563g,1.728mmolの混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた50mLの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で1時間脱気し、Pddba30.026g,0.115mmolを加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら105°Cで5時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル20mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、テレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,石油エーテル中の50酢酸エチルを使用を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目的化合物のラセミ混合物を得た90mg。エナンチオマーをキラルHPLC[ChiralpakADH250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール50:50中の0.2DEA]でさらに分割した。実施例31:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー31A:0.027g,6の分析データ。保持時間15.56分。LCMS39821HNMRδppm893734722683716444443413409368361323320306259253241235199198オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー31B:0.035g,7.6の分析データ。保持時間12.37分。LCMS39821HNMR:その対掌体31Aと同一。実施例327-シアノ-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン20mLの1:1MeOH:THF中の実施例28A0.120g,0.269mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.012g,0.052mmolの存在中にて室温で30分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル分取SFCchiralcel-OD-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2中にて125mL/分の30MeOH0.5DEAにかけて実施例32Aを開環フェノール化合物とともに得た。12mLの1:1MeOH:THF中の実施例28B0.128g,0.287mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.012g,0.052mmolの存在中にて室温で30分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル分取SFCchiralcel-OD-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2中にて125mL/分の30MeOH0.5DEAにかけて、実施例32Bを開環フェノール化合物とともに得た。実施例32:淡褐色の固形物である-エナンチオマー32A:10mg,8.8の分析データ。保持時間6.68分。LCMS44821HNMRδppm960920737721694672669431331331311309247244191182淡褐色の固形物である--エナンチオマー32B15mg,12.5の分析データ。保持時間7.14分。LCMS44821HNMR:その対掌体と同一。実施例337-シアノ-17-2,4-ジフルオロフェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン1,4-ジオキサン10mL中のシントンTcH0.8g,1.755.mmol、キサントホス0.152g,0.263mmolおよび炭酸セシウム0.858g,2.63mmolの混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた50mLの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で1時間脱気し、続いてPdOAc20.0394g,0.175mmolを加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら110°Cで4時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル250ml中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の15~25の酢酸エチルグラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ラセミ目的化合物を得た130mg。該エナンチオマーをキラルHPLC[ChiralcelOJH250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール70:30中の0.2DEA]でさらに分割した。実施例33:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー33A:0.0428g,5.53の分析データ。保持時間13.66分。LCMS42001HNMRδppm907732699698683676644642482452456363359270260243197195オフホワイトの固形物である--エナンチオマー33B:0.0437g,5.66の分析データ。保持時間24.3分。LCMS42001HNMR:その対掌体33Aと同一。実施例347-シアノ-14-メチル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン8mLの1:1MeOH:THF中の実施例29A0.022g,0.054mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.0022g,0.0096mmolの存在中にて室温で40分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル逆相超臨界流体クロマトグラフィー[ChiralcelOD-H30X250mm5mmカラム,101barの圧力および32.7°CでCO2中にて20mL/分の0.5DEA]にかけて、実施例34Aおよび開環フェノール化合物を得た。同様に、実施例29Bを38mgの規模で還元して実施例34Bを得た。実施例34:オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー-I34A:0.0039g,16.5の分析データ。保持時間8.59分。LCMS41221HNMRδppm917733715629445411327323321312310256253205198142122オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー-II34B:0.00711g,18.62の分析データ。保持時間14.62分。LCMS41221HNMRδppm917733715629445411327323321312310256253205198142122実施例357-シアノ-17-2,4-ジフルオロフェニル-13-メチル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン1,4-ジオキサン40mL中のシントンTdI0.76g,1.67mmol、キサントホス0.14g,0.243mmolおよび炭酸セシウム0.79g,2.42mmolの混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた100mLの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で1時間脱気し、PdOAc20.0363g,0.162mmolを加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら100°Cで4時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル250mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の8酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ラセミ目的化合物を得た200mg。エナンチオマーをキラル順相HPLC[ChiralcelAD-H250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール70:30中の0.2DEA]でさらに分割した。実施例35:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー35A:0.0617g,8.37の分析データ。保持時間12.06分。LCMS43421HNMRδppm89073657344706700687681648646449436385350533032305260256243236196193オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー35B:0.0522g,7.08の分析データ。保持時間17.95分。LCMS43421HNMR:その対掌体35Aと同一。実施例36および3711Z-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-シアノ-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンRhD0.5g,1.183mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた3Lの三頸丸底フラスコに入れた。溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.05g,0.080mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて100°Cで18時間加熱した。反応物の別の2つのバッチを同じ規模で実施し、ワークアップを一緒に行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の20酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル逆相超臨界流体クロマトグラフィー[ChiralcelOJ-H30X250mm5mmカラム,96bar圧力および32.7°CでCO2中にて15mL/分の0.5DEA]でさらに分割した。実施例36:オフホワイト色の固形物であるシス--エナンチオマー36A:0.16g,12.3の分析データ。保持時間11.7分。LCMS39521HNMRδppm962734713628626568558515509483479426425330281237211オフホワイト色の固形物であるシス---エナンチオマー36B0.18g,13.8の分析データ。保持時間6.45分。LCMS39521HNMR:その対掌体36Aと同一。実施例37:オフホワイト色の固形物であるトランス--エナンチオマー37A:0.09g,6.92の分析データ。保持時間9.87分。LCMS39521HNMRδppm883735714631629598594573569489487427423303293267262211209オフホワイト色の固形物であるトランス---エナンチオマー37B:0.09g,6.92の分析データ。保持時間5.18分。LCMS39521HNMR:その対掌体37Aと同一。実施例387-シアノ-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン100mLの1:1MeOH:THF中の実施例37A0.06g,0.152mmolを、LC-MSでモニターしながらパラジウム炭素0.006g,0.056mmolおよびアンモニア10mLの存在中にて室温で14時間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相超臨界流体クロマトグラフィー[ChiralcelOD-H30X250mm5mmカラム,100bar圧力および31.2°CでCO2中にて20mL/分のメタノール中の0.5DEA]にかけて、実施例38Aを得た。同様に、実施例37Bを水素化して実施例38Bを得た。実施例38:褐色の固形物である-エナンチオマー38A:0.012g,20の分析データ。保持時間5.7分。LCMS39721HNMRδppm761738719689687552550428426270246222210167152褐色の固形物である--エナンチオマー38B:0.0106g,20.02の分析データ。保持時間3.76分。LCMS39721HNMR:その対掌体38Aと同一。実施例39および4011Z-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン1.2L中のシントンRaB1.2g,2.50mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた2Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.156g,0.25mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら100°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相HPLC[ChiralpakIC250X4.6mm5mmカラム,移動相としてヘキサン:エタノール80:20中の1.0mL/分の0.2DEA]でさらに分割した。実施例39:オフホワイト色の固形物であるシス--エナンチオマー39A:0.065g,5.7の分析データ。保持時間11.47分。LCMS45221HNMRδppm977944868753750731715667663561559517510467464413411361356268256256250232197191オフホワイト色の固形物であるシス---エナンチオマー39B:0.065g,5.7の分析データ。保持時間10.97分。LCMS45221HNMR:その対掌体と同一。実施例40:オフホワイト色の固形物であるトランス--エナンチオマー40A:0.065g,5.7の分析データ。保持時間11.07分。LCMS45221HNMRδppm93865834732717661658603599568564484413409389280276268262256250232197191オフホワイト色の固形物であるトランス---エナンチオマー40B:0.065g,5.7の分析データ。保持時間13.74分。LCMS45221HNMR:その対掌体と同一。実施例4111Z-14-メチル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンRbC0.600g,1.121mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた3Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.190g,0.319mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて90°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,10MeOH/CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相HPLC[CHIRALPAKIA250X4.6mm,5ミクロン,A:n-ヘキサン中の0.2DEA50B:エタノール50,流速:1.0mL/分]でさらに分割した。実施例41:オフホワイト色の固形物であるシス--エナンチオマー41A:65mg,11.6の分析データ。保持時間14.5分。LCMS46621HNMRδppm950793735729726710709707635581564524502453413346346342327312258235205205202オフホワイト色の固形物であるシス---エナンチオマー41B:65mg,11.6の分析データ。保持時間8.33分。LCMS46621HNMR:その対掌体41Aと同一。実施例42および4311Z-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン1.5L中のシントンRaC1.4g,2.92mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた2Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.183g,0.292mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて100°Cで18時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相HPLC[ChiralpakIC250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール80:20中の0.2DEA]でさらに分割した。実施例42:オフホワイト色の固形物であるシス--エナンチオマー42A:0.035g,2.6の分析データ。保持時間16.63分。LCMS45221HNMRδppm97794479175373272272171670670366866457654522505471451420405365355292255225197191オフホワイト色の固形物であるシス---エナンチオマー42B:0.035g,2.6の分析データ。保持時間16.17分。LCMS45221HNMR:その対掌体42Aと同一。実施例43:オフホワイト色の固形物であるトランス--エナンチオマー43A:0.035g,2.6の分析データ。保持時間17.39分。LCMS45221HNMRδppm933837791732722720717706704662660602598565561477414410390280250224197191オフホワイト色の固形物であるトランス---エナンチオマー43B:0.025g,2の分析データ。保持時間25.67分。LCMS45221HNMR:その対掌体43Aと同一。実施例4411Z-14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンRbB1.6g,3.232mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた3Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.508g,0.811mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて95°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相HPLC[CHIRALPAKIA250X4.6mm,5ミクロン,A:n-ヘキサン中の0.2DEA50B:エタノール50,流速:1.0mL/分]でさらに分割した。実施例44:淡褐色の固形物であるシス--エナンチオマー44A:30mg,2の分析データ。保持時間10.27分。LCMS46621HNMRδppm946937866732716668579511508463709707635581564524502453413345340331317250248232192淡褐色の固形物であるシス---エナンチオマー44B:30mg,2の分析データ。保持時間9.76分。LCMS46621HNMR:その対掌体と同一。実施例45および4611Z-18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン0.8L中のシントンSaB0.75g,1.50mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた2Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.094g,0.15mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて100°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置24gRediSepシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相HPLC[ChiralpakIC250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール80:20中の0.2DEA]でさらに分割した。実施例45:オフホワイト色の固形物であるシス--エナンチオマー45A:0.07g,10の分析データ。保持時間11.49分。LCMS47021HNMRδppm976939867753750729711667663561559517510466463415413361356278253256249231197191オフホワイト色の固形物であるシス---エナンチオマー45B:0.06g,8.5の分析データ。保持時間10.60分。LCMS47021HNMR:その対掌体45Aと同一。実施例46:オフホワイト色の固形物であるトランス--エナンチオマー46A:0.04g,5.7の分析データ。保持時間11.26分。LCMS47021HNMRδppm925864832727708661658601597567563484482415411389279274268262259252231197191オフホワイト色の固形物であるトランス---エナンチオマー46B:0.035g,5の分析データ。保持時間14.07分。LCMS47021HNMR:その対掌体46Aと同一。実施例477-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン4mLの1:1MeOH:THF中の実施例42A0.03g,0.066mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.0037g,0.016mmolの存在中にて室温で60分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相HPLC[ChiralpakIC250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール80:20中の0.2DEA]にかけて、実施例47Aおよび開環フェノール化合物を得た。同様に、実施例42B35mgを還元して実施例47Bおよび対応する開環フェノール化合物を得た。実施例47:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー47A:0.008g,26の分析データ。保持時間17.54分。LCMS45421HNMRδppm924791733710643640487480434432419418355350275265233208203192190オフホワイトの固形物である--エナンチオマー47B:0.01g,28.5の分析データ。保持時間18.17分。LCMS45421HNMR:その対掌体47Aと同一。実施例4814-メチル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン4mLの1:1MeOH:THF中の実施例41A0.05g,0.107mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.006g,0.026mmolの存在中にて室温で60分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相HPLCChiralpakIC250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール80:20中の0.2DEAにかけて実施例48Aを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例41Bを還元して実施例48Bおよび対応する開環フェノール化合物を得た。実施例48:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー48A:0.008g,16の分析データ。保持時間45.52分。LCMS46821HNMRδppm920791733707639636432413409381362331327312260251233208203192190オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー48B:0.014g,28の分析データ。保持時間45.05分。LCMS46821HNMR:その対掌体48Aと同一。実施例497-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン4mLの1:1MeOH:THF中の実施例39A0.05g,0.107mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.006g,0.026mmolの存在中にて室温で60分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相HPLC[ChiralcelOJH250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール80:20中の0.2DEA]にかけて実施例49Aを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例39Bを還元して、実施例49Bおよび対応する開環フェノール化合物を得た。実施例49:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー49A:0.011g,22の分析データ。保持時間11.3分。LCMS45421HNMRδppm928853749733715640638485443418366357275265247210197オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー49B:0.014g,28の分析データ。保持時間10.97分。LCMS45421HNMR:その対掌体49Aと同一。実施例5014-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン2mLの1:1MeOH:THF中の実施例44A0.02g,0.0.042mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.0024g,0.001mmolの存在中にて室温で30分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相HPLC[ChiralpakIC250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール80:20中の0.2DEA]にかけて実施例50Aを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例44Bを還元して、実施例50Bおよび対応するフェノール化合物を得た。実施例50:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー50A:0.002g,10の分析データ。保持時間25.37分。LCMS46821HNMRδppm922852748746733718698641638442413409381362332327312260251246208203192190オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー50B:0.0025g,12.5の分析データ。保持時間24.02分。LCMS46821HNMR:その対掌体50Aと同一。実施例51および5211Z-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンTaB0.430,0.834mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた2Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.130g,0.208mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて95°Cで18時間加熱した。。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,10MeOH/CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルSFCchiralcel-OJ-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2中にて125mL/分の25MeOH0.5DEAでさらに分割した。実施例51:淡褐色の固形物であるシス--エナンチオマー51A:24mg,6の分析データ。保持時間5.45分。LCMS48821HNMRδppm973857751749703699683678639635573568515505471468442371369276263248198197淡褐色の固形物であるシス---エナンチオマー51B:33mg,8.2の分析データ。保持時間8.04分。LCMS48821HNMR:その対掌体51Aと同一。実施例52:褐色の固形物であるトランス--エナンチオマー52A:3mg,1の分析データ。保持時間4.25分。LCMS48821HNMRδppm933864833728719718715659629566484483434389278261233191187褐色の固形物であるトランス---エナンチオマー52B:6mg,1.5の分析データ。保持時間6.43分。LCMS48821HNMR:その対掌体52Aと同一。実施例53および5411Z-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび11E-18-2,4-ジフルオロフェニル-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンTaC0.450g,0.873mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた2Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.136g,0.218mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて95°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,10MeOH/CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて金属その他の不純物を取り除いた。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルSFC[Chiralcel-OJ-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2中にて125mL/分の25MeOH0.5DEA]でさらに分割した。実施例53:褐色の固形物であるシス-エナンチオマー-I53A:13.15mg,3.1の分析データ。保持時間6.43分。LCMS48821HNMRδppm979977792757722701669666561514456435352279266223191淡褐色の固形物であるシス-エナンチオマー-II53B:18mg,4.2の分析データ。保持時間5.61分。LCMS48821HNMR:その対掌体53Aと同一。実施例54:淡褐色の固形物であるトランス--エナンチオマー54A:12mg,2.8の分析データ。保持時間3.3分。LCMS48821HNMRδppm934836790724716715700663630599563477435389279276267257250194190淡褐色の固形物であるトランス---エナンチオマー54B:18mg,4.2の分析データ。保持時間4.23分。LCMS48821HNMR:その対掌体54Aと同一。実施例5519-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシンNMP1mL中のシントンScJ0.1g,0.191mmolの氷冷溶液を丸底フラスコに入れ、0.1mLの濃H2SO4で処理した。該混合物を、LC-MSでモニターしながら100°Cで18時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチル10mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム15mLで処理した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した2x10mL。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し2x10mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をテレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の10メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エナンチオマーをキラル順相HPLC[ChiralpakAD-H250X4.6mm,5μmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール50:50中の0.2DEA]で分割した。実施例55:白色の固形物であるエナンチオマー-I55A:0.01g,11の分析データ。保持時間17.69分。LCMS48721HNMRδppm857847751749716712702700644642481432428418415367365321318311307265262247201198白色の固形物であるエナンチオマー-II55B:0.011g,12の分析データ。保持時間6.00分。LCMS48721HNMR:その対掌体55Aと同一。実施例5619-4-フルオロフェニル-12-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,14,15,17,18,19-オクタヒドロ-10H-16,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[i][1,4,7,11,13]オキサテトラアザシクロオクタデシンNMP1.5mL中のシントンSdJ0.15g,0.279mmolの氷冷溶液を丸底フラスコに入れ、0.15mLの濃H2SO4で処理した。該混合物を、LC-MSでモニターしながら100°Cで18時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチル10mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム20mLで処理した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した2x10mL。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し2x10mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をテレダインイスコ装置12gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エナンチオマーをキラル順相HPLC[ChiralOD-H250X4.6mm5mmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール70:30中の0.2DEA]で分割した。実施例56:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー56A:0.018g,13の分析データ。保持時間8.81分。LCMS50101HNMRδppm84484374974772671270370064263943426432428410406367335325322316308254248247201193オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー56B:0.016g,11.5の分析データ。保持時間13.11分。LCMS50101HNMR:その対掌体56Aと同一。実施例5711Z-18-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンTbB0.500g,0.945mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた3Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.148g,0.236mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素下にて95°Cで18時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,10MeOH/CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルSFC[Chiralcel-OJ-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2中にて125mL/分の40MeOH0.5DEA]でさらに分割した。実施例57:暗い灰色の固形物であるシス--エナンチオマー57A:65mg,13.5の分析データ。保持時間6.19分。LCMS50221HNMRδppm947854747700698680637632581571522510504465439346342325307258249247195188暗い灰色の固形物であるシス---エナンチオマー57B:75mg,15の分析データ。保持時間2.93分。LCMS50221HNMR:その対掌体57Aと同一。実施例58および5911Z-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシンおよび11E-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン1,2-ジクロロエタン2.5L中のシントンRhB0.45g,0.940mmolの溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた5Lの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で1時間脱気し、ホベイダ-グラブス第2世代触媒0.045g,0.076mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら窒素にて100°Cで18時間加熱した。反応物の別の2つのバッチを同じ規模で行い、ワークアップを同時に実施した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,クロロホルム中の50酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル逆相超臨界流体クロマトグラフィー[ChiralcelOD-H30X250mm,5mmカラム,101bar圧力および32.7°CでCO2中にて40mL/分の0.5DEA]でさらに分割した。実施例58:淡褐色の固形物であるシス--エナンチオマー58A:0.21g,16.5の分析データ。保持時間14.7分。LCMS45121HNMRδppm975961868733718672670569567547538512505473469429428324299286260232228202淡褐色の固形物であるシス---エナンチオマー58B:0.20g,15.74の分析データ。保持時間8.05分。LCMS45121HNMR:その対掌体58Aと同一。実施例59:淡褐色の固形物であるトランス--エナンチオマー59A:0.12g,9.44の分析データ。保持時間10.5分。LCMS45121HNMRδppm965865864733720671668605502565552480479430426301283268258233201200淡褐色の固形物であるトランス---エナンチオマー59B:0.105g,8.26の分析データ。保持時間6.8分。LCMS45121HNMR:その対掌体59Aと同一。実施例6013-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-17-フェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン1,4-ジオキサン50mL中のシントンRiL0.8g,1.633mmol、キサントホス0.142g,0.245mmolおよび炭酸セシウム0.798g,2.449mmolの混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた100mLの二頸丸底フラスコ中に入れた。該混合物を窒素で1時間脱気し、Pddba30.037g,0.163mmolを加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら105°Cで4時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル20mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物をテレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,石油エーテル中の50酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物のラセミ混合物を得た140mg。エナンチオマーをキラル順相HPLC[ChiralcelOJH250X4.6mm5μmカラム,移動相としてヘキサン:エタノール60:40中の1.0mL/分の0.2DEA]でさらに分割した。実施例60:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー60A:0.061g,8の分析データ。保持時間10.11分。LCMS45421HNMRδppm884855750748733714662651649438435413409366360324316303254252254246230199198オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー60B:0.058g,7.5の分析データ。保持時間8.84分。LCMS45421HNMR:その対掌体60Aと同一。実施例6118-2,4-ジフルオロフェニル-14-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン6mLの1:1MeOH:THF中の実施例57A0.045g,0.089mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.005g,0.022mmolの存在中にて室温で30分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル分取SFC[Chiralcel-OD-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2中にて125mL/分の40MeOH0.5DEA]にかけて実施例61Aを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、55mgの実施例57Bを還元して、実施例61Bおよび対応する開環フェノール化合物を得た.実施例61:褐色の固形物である-エナンチオマー61A:7mg,15の分析データ。保持時間5.01分。LCMS50421HNMRδppm922853749747701695684679642640442433381331322305262255247208201褐色の固形物である--エナンチオマー61B:9mg,20の分析データ。保持時間4.23分。LCMS50421HNMR:その対掌体61Aと同一。実施例627-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-18-フェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,10,12]オキサジアザシクロヘプタデシン80mLの1:1MeOH:THF中の実施例58A0.158g,0.351mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.016g,0.070xxmmolの存在中にて室温で40分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相超臨界流体クロマトグラフィー[ChiralcelOD-H30X250mm5μmカラム,100bar圧力および31.2°CでCO2中にて30mL/分のメタノール中の0.5DEA]にかけて実施例62Aを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例58Bを同じ規模で還元して、実施例62Bおよび対応する開環フェノール化合物を得た。実施例62:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー62A:0.0583g,34.9の分析データ。保持時間9.02分。LCMS45321HNMRδppm893856753751735716645645439438427423303263247213210202191オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー62B:45.58g,27.9の分析データ。保持時間9.02分。LCMS45321HNMR:その対掌体62Aと同一。実施例6317-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン1,4-ジオキサン25mL中のシントンTeK0.4g,0.781mmol、キサントホス0.068g,0.117mmolおよび炭酸セシウム0.382g,1.172mmolの混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた100mLの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で1時間脱気し、Pddba30.018g,0.078mmolを加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら105°Cで4時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル20mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物をテレダインイスコ装置24gRediSepシリカカラム,石油エーテル中の50酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目的化合物のラセミ混合物70mgを得た。該エナンチオマーをキラル順相HPLC[ChiralpakADH250X4.6mm5μmカラム,移動相として1.0mL/分のヘキサン:エタノール80:20中の0.2DEA]でさらに分割した。実施例63:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー63A:0.014g,3.7の分析データ。保持時間15.56分。LCMS47621HNMRδppm900857753751705698683679666655652478476446440362356269260247241238199198オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー63B:0.012g,3.2の分析データ。保持時間12.37分。LCMS47621HNMR:その対掌体63Aと同一。実施例6418-2,4-ジフルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン4mLの1:1MeOH:THF中の実施例51A0.10g,0.205mmolを、LC-MSでモニターしながら酸化白金IV0.011g,0.051mmolの存在中にて室温で30分間水素化したバルーン圧H2。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラルSFC[Chiralcel-OJ-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2中にて125mL/分の20MeOH0.5DEA]にかけて、実施例64Aを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例51Bを還元して、実施例64Bおよび対応する開環フェノール化合物を得た。実施例64:褐色の固形物である-エナンチオマー64A:15mg,15の分析データ。保持時間14.93分。LCMS49021HNMRδppm928854752750700675644641485484442440358356275261247208194褐色の固形物である--エナンチオマー64B:16mg,16の分析データ。保持時間7.18分。LCMS49021HNMR:その対掌体64Aと同一。実施例6513-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-17-4-フルオロフェニル-11,12,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-10H-14,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[g][1,5,9,11]オキサトリアザシクロヘキサデシン1,4-ジオキサン50mL中のシントンSeL0.600g,1.183mmol、キサントホス0.099g,0.176mmolおよび炭酸セシウム0.776g,2.365mmolの混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた100mLの二頸丸底フラスコ中に入れた。該混合物を窒素で1時間脱気し、PdOAc20.026g,0.116mmolを加えた。反応混合液を、TLCおよびLC-MSでモニターしながら110°Cで16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をDCM100mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物をテレダインイスコ装置40gRediSepシリカカラム,CHCl3中の10MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物のラセミ混合物を得た250mg。エナンチオマーをキラルSFC[Chiralcel-OD-H,30X250mm,5μmカラム,100barおよび35°CでCO2中にて125mL/分の30MeOH0.5DEA]でさらに分割した。実施例65:オフホワイト色の固形物である-エナンチオマー65A:58mg,10.3の分析データ。保持時間3.8分。LCMS47221HNMRδppm882855755713697661650648438434411407372350324314302262250246234230195190オフホワイト色の固形物である--エナンチオマー65B:57mg,10.2の分析データ。保持時間7.66分。LCMS47221HNMR:その対掌体65Aと同一。実施例6618-2,4-ジフルオロフェニル-13-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-3H-15,2-アゼノ-4,8-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン1,4-ジオキサン50mL中のシントンTgP0.5g,0.926mmol、キサントホス80mg,0.139mmolおよび炭酸セシウム453mg,1.389mmolの混合物を窒素で1時間脱気し、PdOAc221mg,0.093mmolを加えた。該混合物を、LC-MSでモニターしながら100°Cで4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル300mL中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物をテレダインイスコ装置40gのカラム,クロロホルム中で2~3のメタノールで精製して、290mgの4種類の化合物のジアステレオマー混合物を得た。LCMS50421HNMRδppm882853753750707698684679644641460442439414393272262248217216205195198197154148134132実施例6718-4-フルオロフェニル-3,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-10H-2,15-アゼノ-4,8-メテノシクロペンタ[h][1,4,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン7-カルボニトリルDCM2mL中のシントンShQ2mg,0.0038mmolの氷冷溶液に、TFA0.2mLを加えた。反応混合液を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液1mLで処理し、酢酸エチルで抽出した2x2mL。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、実施例67をラセミ混合物として得た。LCMS4162実施例68および6911E-7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-18-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン,TFA塩および11Z-7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-18-メチル-10,13,14,16,17,18-ヘキサヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン,TFA塩1,2-ジクロロエタン3249μL中のシントンUaD74mg,0.162mmolの溶液に、ホベイダ-グラブス第2世代触媒6.90mg,8.12μmolを得た。生じた溶液を90°Cで終夜攪拌した。反応混合液をPREPHPLC30X150mmHPLCXTerraC1826分かけて0~100A:B,100Bで4分Aは、90:10:0.1水:MeOH:TFAであり;Bは、90:10:0.1MeOH:水:TFAであるで精製した。適当なフラクションを減圧中で濃縮した。実施例68シス:LCMS42811HNMRδppm1197786742723731698707681594574584490413276285260233242184実施例69トランス,アトロプ異性体:LCMS42811HNMRδppm11721183934738721725696705681623577559568504469480382391278287253262233242182実施例7019-4-フルオロフェニル-17-メチル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-11,12,13,14,16,17,18,19-オクタヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン/-,TFA塩NMP915μL中のN-4-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシブチル-2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン35mg,0.065mmolの溶液をH2SO48.0μL,0.150mmolで処理した。該混合物を90°Cで24時間加熱した。粗生成物を分取HPLCで精製して、表題化合物をTFA塩として得た8.0mg,収率20。LCMS50121HNMRδ895883766760746733727718675464452433429421393367353312251237209200実施例70/-,TFA塩48mg,0.078mmolをキラルSFCクロマトグラフィー[ChiralpakAD-H,分取カラム,30X250mm,5μmカラム,150barおよび35°CでCO2中にて70mL/分の40MeOH0.1DEA]で分割して、エナンチオマー実施例70A5.8mg,13.35収率および実施例70B5.6mg,12.89収率を得た。実施例70A:LCMS50121HNMRδ934866739729716706697655446409355350341341334308268249242205202185実施例70B:LCMS50131HNMRδ934866739730718711696655446409355350342342334308268249242204200182実施例717-シアノ-19-4-フルオロフェニル-17-メチル-11,12,13,14,16,17,18,19-オクタヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン/-,TFA塩4-アミノ-2-4-2-クロロ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノブトキシベンゾニトリルを、実施例70に記載されるようにNMP中でH2SO4と反応させて、表題化合物をビス-TFA塩として得た収率33。LCMS44521HNMRδ887747742735723714665462451434426393368354312214190実施例72A~D18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール4種類の化合物のジアステレオマー混合物,TFA塩ジオキサン4771μl中の1-5-アミノ-2-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルフェノキシ-4-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノブタン-2-オール250mg,0.477mmol、PdOAc25.36mg,0.024mmol、Cs2CO3311mg,0.954mmolおよびキサントホス27.6mg,0.048mmolの混合物を100°Cで6時間加熱した。粗生成物を分取HPLCで精製して、18-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール4種類の化合物のジアステレオマー混合物,TFA塩170mg,24.42収率を得た。LCMS48831HNMRδ90377076373472671870768567746545644643942338437236535229928828827225124322220718-4-フルオロフェニル-7-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール4種類の化合物のジアステレオマー混合物,TFA塩170mg,0.283mmolをキラルSFCクロマトグラフィー[ChiralpakAD-H分取カラム,20X250mm,5μm,150barおよび35°CでCO2中にて45mL/分の35MeOH0.1DEA]で分割して、実施例72A29mg,18.94収率、実施例72B27mg,17.64収率、実施例72C33mg,21.56収率および実施例72D28mg,18.29収率を得た。実施例72A:LCMS48831HNMRδ921877872742719712705696659456436426416410371350339282252247236220190実施例72B:LCMS48831HNMRδ915874743723711708698661460441432420416375359345288274274253243214211204204190実施例72C:LCMS48831HNMRδ914875743722713708695661460441427419416407377368357343284255243216189実施例72D:LCMS48831HNMRδ924876744725713710698662470455440430419416407382368353343287273273252243223193実施例73A~D7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール4種類の化合物のジアステレオマー混合物,TFA塩4-アミノ-2-4-2-クロロ-7-4-フルオロフェニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イルアミノ-2-ヒドロキシブトキシベンゾニトリル,TFA塩を、実施例72に記載されるようにジオキサン中のPdOAc2、Cs2CO3およびキサントホスと反応させて、7-シアノ-18-4-フルオロフェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール4種類の化合物のジアステレオマー混合物,TFA塩を得た。LCMS43221HNMRδ8477557367247197076816694644564434434304243783653502992862862692302047-シアノ-18-4-フルオロフェニル-10,11,12,13,14,16,17,18-オクタヒドロ-15,2-アゼノ-8,4-メテノシクロペンタ[h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン-113H-オール,TFA塩100mg,0.232mmol4種類の化合物のジアステレオマー混合物をキラルHPLC[ChiralpakAD-H分取カラム,30X250mm,5μm,130barおよび35°CでCO2中にて70mL/分の35MeOH0.1DEA]で分割して、実施例73A16mg,14.40収率、実施例73Bおよび実施例73Cおよび実施例73D17mg,13.50収率の混合物を得た。実施例73Bおよび実施例73Cの混合物をキラルHPLC[ChiralcelOJ-H分取カラム,30X250mm,5μm,150barおよび35°CでCO2中にて70mL/分の35MeOH0.1DEA]で分割して、実施例73B17mg,15.30収率および実施例73C14mg,12.60収率を得た。実施例73A:LCMS43221HNMRδ923742731722709709694656461444422422409385368357342283259211207191実施例73B:LCMS43221HNMRδ911739732722714706691654459434430413374355343283276275258213208187実施例73C:LCMS43211HNMRδ911736724712708693655460435427417374358342290276276255213207193実施例73D:LCMS43221HNMRδ922736724711710692656461444423416376352345283276275258211204193実施例7411Z-14,17-ジメチル-7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-13,14,16,17,18,19-ヘキサヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン/-DCE75.3ml中の4-4-アリルメチルアミノ-8-4-フルオロフェニル-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-アリルオキシベンゾニトリル,TFA135mg,0.226mmolおよびホベイダ-グラブス第2世代触媒42.5mg,0.068mmolの混合物を90°Cで終夜加熱した。粗生成物を分取HPLCで精製して、11Z-14,17-ジメチル-7-シアノ-19-4-フルオロフェニル-13,14,16,17,18,19-ヘキサヒドロ-10H-15,2-アゼノ-8,4-メテノピリド[3,4-h][1,6,10,12]オキサトリアザシクロヘプタデシン/-を得た6mg,4.95の収率。LCMS45761HNMRδ939734725724715715708707692625597584584562514495484469451420413371349331317290271240生物学的方法Aβ1-40およびAβ1-42産生の阻害に関する細胞アッセイスウェーデン型突然変異Swedishmutationを含有するAPP751で安定にトランスフェクトされたH4細胞H4APP751SWEクローン8.20,BMSで開発を、1:20の割合で1週間に2回の継代により対数期で維持した。IC50決定については、0.0125BSASigmaA8412を含有するDMEM培地中で30μlの細胞1.5x104細胞/ウェルを、0.1μlのDMSO中で連続希釈した化合物を含有する384ウェル化合物プレートCostar3709に直接置いた。。37°Cで5CO2中にて19時間インキュベートした後、プレートを軽く遠心分離した1000rpm,5分。各ウェルからの10μlの一定分量をAβ40測定のための2番目のアッセイプレートCostar3709に移した。抗体混合物を0.2BSAを含有する40mMTris-HClpH7.4中で希釈して新たに調製し、アッセイプレートに加えた。Aβ42測定については、Aβ42ネオエピトープneoepitope565,BMSで開発;Wallac試薬PerkinElmerに抱合およびAβペプチドのN-末端配列26D6,SIBIAで開発;APCPerkinElmerに抱合に特異的な抗体を混合し、20μlの混合物をインキュベートした細胞プレートの各ウェルに加えて、0.8ng/ウェルの565および75ng/ウェルの26D6の最終濃度を得た。Aβ40測定については、Aβ40ネオエピトープに特異的な抗体TSD,BMSで開発;Wallac試薬PerkinElmerに抱合および上記に記載される26D6を混合し、20μlの該混合物を細胞プレートから前もって取り出した10μlの一定分量に加えて、1.6ng/ウェルのTSDおよび17.5ng/ウェルの26D6の最終濃度を得た。抗体を含有するアッセイプレートをアルミホイルで密封し、4°Cで終夜インキュベートした。ViwluxカウンターPerkinElmerを用いてシグナルを検出し、IC50値はCurveMasterで曲線適合ExcelFitに基づくを用いて調べた。代表的な本発明の化合物の活性は、H4APP751SWEクローン8.20におけるAβ42細胞IC50値に基づき、表1に示す下記。表1aH4APP751SWEクローン8.20におけるAβ42細胞IC50値に基づいた活性=<0.010μM=0.010~0.100μM=0.100~1.0μM本発明が前記の例示された実施例に限定されるものではなく、その必須の特性から逸脱することなく他の具体的な形態で実施することができることは、当業者によって明らかである。よって、例示であって、限定されるものではない全ての局面で考慮される例、前記実施例よりむしろ特許請求の範囲になされる言及、ならびに特許請求の範囲の意味および均等の範囲内となる全ての変更が本明細書に包含されることが所望される。"