"式I:[式中、R2は、ピリジニルまたは置換ピリジニル基であり;R1は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;R3およびR4は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され;nは1~2である]で示される化合物またはその医薬上許容される塩。式IG:[式中、R1、R3、R4およびR5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され;nは1ー2、mは0~3であり;あるいは、R5はR6であり、ここで、R6は-SO2NR80または-NSO2R80である式中:R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよび-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、ならびに5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよび-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、nは0~2である]で示される化合物である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。式IK:[式中、R1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルからなる群から選択され;R5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され;mは0~1であり;R6は-SO2NR80または-NSO2R80である式中:R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよび-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、ならびに5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよび-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、nは0~2である]で示される化合物である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。式IM:[式中、R1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルからなる群から選択され;R5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され;mは0~1であり;R6は-NSO2R80である式中:R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよび-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、ならびに5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよび-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、nは0~2である]で示される化合物である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。式IN:[式中、R1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルからなる群から選択され;R5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され;mは0~1であり;R6は-SO2NR80である式中:R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよび-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、ならびに5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよび-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、nは0~2である]で示される化合物である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。式IMで示される化合物。式INで示される化合物。ヒトにおける1つ以上のホスファトイノシチド3-キナーゼPI3Kを阻害する方法であって、該ヒトに式I:[式中、R2は、ピリジニルまたは置換ピリジニルであり;R1は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;R3およびR4は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され;nは1~2であり;Xは、CまたはNであり;Yは、C、O、N、またはSである]で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法。ヒトにおける自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷からなる群から選択される1つ以上の病態を治療する方法であって、該治療を必要とするヒトに請求項1記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、方法。請求項1記載の化合物および/またはその医薬上許容される塩、ならびに、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル阻害物質からなる群より選択される抗腫瘍薬のような少なくとも1つの抗腫瘍薬を共投与することを含む、癌の治療方法。病態が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳感染/炎症、髄膜炎および脳炎からなる群より選択される、請求項9記載の方法。病態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、脳卒中および虚血性疾患からなる群より選択される、請求項9記載の方法。病態が、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇および血管収縮からなる群より選択される、請求項9記載の方法。病態が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血性疾患、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症からなる群より選択される、請求項9記載の方法。疾患が癌である、請求項9記載の方法。癌が、脳腫瘍神経膠腫、神経膠芽腫、白血病、バンナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、骨芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項15記載の方法。疾患が、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される、請求項15記載の方法。PI3KキナーゼがPI3αである、請求項8記載の方法。PI3KキナーゼがPI3γである、請求項8記載の方法。PI3KキナーゼがPI3δである、請求項8記載の方法。化合物またはその医薬上許容される塩が医薬組成物にて投与される、請求項9記載の方法。請求項1~7いずれか1項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。発明の概要本発明は、式I:[式中、R2は、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXおよびX:からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり;R1は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;R3およびR4は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され;nは1~2であり;Xは、CまたはNであり;Yは、C、O、NまたはSであり;で示される新規な化合物および/またはその医薬上許容される塩ただし、式V~Xの各々において、少なくとも1つのXまたはYは炭素ではなく;また、R2はキノリンまたは置換キノリンではないに関する。R3は、4つの開放された炭素位置のうちのいずれか1つに結合することができる。好適には、本発明は、式Iで示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。好適には、本発明は、癌の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に式Iで示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。好適には、本発明は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷から選択される1つ以上の病態の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に式Iで示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明は、本発明のPI3キナーゼ阻害化合物をさらなる活性成分と共投与する方法を包含する。発明の詳細な説明本発明の式Iで示される化合物は、1つ以上のPI3キナーゼを阻害する。好適には、式Iで示される化合物は、PI3Kαを阻害する。また、本発明の範囲内の化合物は、PI3Kδ、PI3KβおよびPI3Kγから選択される1つ以上のPI3キナーゼを阻害する。好適には、本発明は、式IA:[式中、R2は、上記で定義した式II、IIIおよびIVからなる群から選択される置換されていてもよい環系であり;R1は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;R3およびR4は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され;nは1~2であり;Xは、CまたはNであり;Yは、C、O、NまたはSである]で示される新規化合物および/またはその医薬上許容される塩に関する。好適には、本発明の式Iで示される化合物には、式IB:[式中、R2は、上記で定義した式V、VIおよびIXからなる群から選択され;R1は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;R3およびR4は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され;nは1~2であり;Xは、CまたはNであり;Yは、C、O、NまたはSであり;で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩ただし、式V、VIおよびIXの各々において、少なくとも1つのXまたはYは炭素ではないが含まれる。好適には、本発明の式Iで示される化合物には、式IC:[式中、R2は、上記で定義した式VII、VIIIおよびXからなる群から選択され;R1は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;R3およびR4は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され;nは1~2であり;Xは、CまたはNであり;Yは、C、O、NまたはSである]で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩ただし、式VII、VIIIおよびXの各々において、少なくとも1つのXまたはYは炭素ではないが含まれる。好適には、本発明の式Iで示される化合物には、式ID:[式中、R2は、式II、III、IV、V、VIおよびVIII:からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり;R1は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;R3およびR4は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され;nは1~2であり;Xは、CまたはNであり;Yは、C、O、NまたはSである]で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩ただし、式;V、VIおよびVIIIの各々において、少なくとも1つのXまたはYは炭素ではないが含まれる。好適には、本発明には、R1がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;R2が式IIIおよび式VIからなる群から選択される、式IDで示される化合物がある。好適には、本発明には、R2がピリジニルまたは置換ピリジニルである、式I、IA、IB、ICおよびIDで示される化合物がある。好適には、本発明には、R2がピリジニルまたは置換ピリジニルではない、式I、IA、IB、ICおよびIDで示される化合物がある。好適には、本発明には、R2が式VA、VIA、VIBおよびIXA:[式中、Xは、CまたはNであり;Yは、C、O、NまたはSである]からなる群から選択される置換されていてもよい環系である、式Iで示される化合物がある。好適には、本発明には、R2が式VIIA、VIIIAおよびXA:[式中、Xは、CまたはNであり;Yは、C、O、NまたはSである]からなる群から選択される置換されていてもよい環系ただし、少なくとも1つのYは炭素ではないである、式Iで示される化合物がある。好適には、本発明は、式IG:[式中、R1、R3、R4およびR5の各々は、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択されるか;または、R5はR6であり、ここで、R6は-SO2NR80または-NSO2R80であり、ここで、R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、または5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、nは0~2であり、nは0~2であり、mは0~3である]で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。好適には、本発明は、式IH:[式中、R1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルからなる群から選択され;R3およびR4は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され;R5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択されるか;またはR5はR6であり、ここで、R6は-SO2NR80または-NSO2R80であり、ここで、R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、または5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、nは0~2であり、nは0~2であり、mは0~2である]で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。好適には、本発明は、式IJ:[式中、R1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルからなる群から選択され;R3およびR4は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され;R5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、置換C3~7ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロから独立して選択され;R6は-SO2NR80または-NSO2R80であり、ここで、R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、または5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、nは0~2であり;nは0~2であり、mは0~2である]で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。好適には、本発明は、式IK:[式中、R1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルからなる群から選択され;R5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され;nは0~2であり、mは0~1であり;R6は、-SO2NR80または-NSO2R80であり、ここで、R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、または5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、nは0~2である]で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。好適には、本発明は、式IL:[式中、R1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルからなる群から選択され;R5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され;R6は-SO2NR80または-NSO2R80であり、ここで、R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、または5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;nは0~2であり、mは0~1である]で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。好適には、本発明は、式IM:[式中、R1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルからなる群から選択され;R5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され;R6は-NSO2R80であり、ここで、R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、または5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;nは0~2であり、mは0~1である]で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。好適には、本発明は、式IN:[式中、R1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、C1~6アルキルおよび置換C1~6アルキルからなる群から選択され;R5は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、C1~6アルキル、置換C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され;R6は-SO2NR80であり、ここで、R80は、C1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、または5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;nは0~2でありmは0~1である]で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。好適には、本発明は、R1が置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいピリダジン、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいピラゾール、置換アミノおよび置換されていてもよいピペリジンからなる群から選択される、式IMおよびINで示される化合物に関する。好適には、本発明は、R1が置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいピリダジン、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいピラゾール、置換アミノおよび置換されていてもよいピペリジンからなる群から選択され;R80がC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、置換C1~C6アルキル、置換C1~C6シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、式IMおよびINで示される化合物に関する。好適には、本発明は、R1が置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいピリダジン、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいピラゾール、置換アミノおよび置換されていてもよいピペリジンからなる群から選択され;R80がC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、またはC1~C6アルキル、C1~C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、nは0~2である、式IMおよびINで示される化合物に関する。好適には、本発明は、式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IMまたはINで定義される化合物に関する。好適には、本発明には、以下のものからなる群から選択される化合物および/またはその医薬上許容される塩がある:5-4--6-キノリニル-1H-インダゾール-3-アミン;44-ジ-4-ピリジニル-66-ビキノリン;3--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;2-アミノ-N-メチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジメチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-4--6-キノリニル-3--2-ピリジンアミン;6--4-キノリン;6--4-キノリン;3--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;2-アミノ-N-エチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N-2-エチル-N-メチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N-3-ピリジニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N-フェニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;3--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;3-4--1-ピペラジニルスルホニル-5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;2-アミノ-5-4--6-キノリニル-N-3-プロピル-3-ピリジンスルホンアミド;3-スルホニル-5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;3-スルホニル-5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;2-4--6-キノリニル-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルエタノール;2-アミノ-N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N-3-プロピル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N-2-ピリジニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N-4-ピリジニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;3-4--1-ピペラジニルスルホニル-5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;2-アミノ-N-2-エチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;NN-ジメチル-3--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;N-メチル-3--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;N-エチル-3--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;NN-ジエチル-3--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;6-6--5--3-ピリジニル-4-キノリン;6-6--5--3-ピリジニル-4-キノリン;3-メチル-7-4--6-キノリニル-2H-124-ベンゾチアジン11-ジオキシド;6-4--6-キノリニル-34-ジヒドロ-1-イソキノリノン;4--6-キノリン;6--4-キノリン;6-4--6-キノリニル-1H-インダゾール-3-アミン;4--6-キノリン;6--4-キノリン;{3-オキソ-6-4--6-キノリニル-23-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル}酢酸;4--6-キノリン;6-4--6-キノリニル-13-ジヒドロ-2H-イミダゾ45-bピリジン-2-オン;6-4--6-キノリニル13オキサゾロ45-bピリジン-2-オン;6--4-キノリン;4--6-キノリン;6--4-キノリン;6--4-キノリン;4--6-キノリン;5-4--6-キノリニル-1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-アミン;6--4-キノリン;2-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イル}プロパンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イル}アセトアミド;N-{5-4--6-キノリニル-1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イル}メタンスルホンアミド;2--N-{5-4--6-キノリニル-1H-ピラゾロ34-bピリジン-3-イル}アセトアミド;6-ピラゾロ15-aピリミジン-6-イル-4-キノリン;5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3H-ピラゾロ34-bピリジン-3-オン;6--4-キノリン;6--4-キノリン;3-6--4-キノリニルベンゼンスルホンアミド;7-4--6-キノリニル-2H-ピリド32-b14オキサジン-3-オン;4-4--6-キノリニル-13-ジヒドロ-2H-ピロロ23-bピリジン-2-オン;2-アミノ-NN-ジメチル-5-2-メチル-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-5-8-フルオロ-4--6-キノリニル-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジメチル-5-8-メチル-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-5-7-フルオロ-4--6-キノリニル-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド;5-5-フルオロ-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-7-メチル-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-5-メチル-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;4--6-5--3-ピリジニルキノリン;-4-キノリン;6--4-キノリン;6--4-キノリン;6--4-キノリン;5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン;2-エチル-6-4--6-キノリニル-4-ピリミジノン;7-4--6-キノリニル-2-キノキサリノール;2--7-4--6-キノリニルキノキサリン;4--6-4--6-キノリニルキナゾリン;1-フェニル-5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン;1--5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン;1--5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン;1-メチル-5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン;N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;6--4-キノリン;6--4-キノリン;5-4--6-キノリニル-13-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;6-4--6-キノリニル-13-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;7-4--6-キノリニル-4-キナゾリノン;6-4--6-キノリニル-4-キナゾリノン;6-4--6-キノリニル-12-ベンゾイソチアゾール-3-オン11-ジオキシド;6-4--6-キノリニル-18-ナフチリジン-2-オン;6--4-キノリン;7-4--6-キノリニル-14-ジヒドロピリド23-bピラジン-23-ジオン;3-アミノ-5-4--6-キノリニル-2-ピリジンカルボキサミド;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンアミン;4-4--6-キノリニルチエノ23-cピリジン-2-カルボキサミド;4-4--6-キノリニル-1H-ピロロ23-cピリジン-2-カルボン酸メチル;4-4--6-キノリニル-1H-ピロロ23-cピリジン-2-カルボキサミド;6--4-キノリン;6--4-キノリン;6--4-キノリン;6--4-キノリン;6-イミダゾ12-aピリジン-6-イル-4-キノリン;6-イミダゾ12-aピリミジン-6-イル-4-キノリン;1-{6-4--6-キノリニルイミダゾ12-aピリジン-3-イル}-1-プロパノン;6--4-キノリン;1-{6-4--6-キノリニルイミダゾ12-aピリジン-3-イル}-1-プロパノール;4--6-キノリン;4--6-キノリン;4--6-キノリン;4--6-キノリン;6--4-キノリン;6--4-キノリン;2-アミノ-5-{4-3-フェニル-6-キノリニル}-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジメチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-5-スルホニルフェニル}-6-キノリニル-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジメチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジメチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジメチル-5--3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジメチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-5-4--6-キノリニル-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-5-メチルフェニル}-6-キノリニル-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-5-4--6-キノリニル-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-5-{4-5--3-ピリジニル-6-キノリニル}-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド;55-ジ;2-アミノ-NN-ジメチル-5-4-アミノスルホニル}フェニル-6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジメチル-5-スルホニルフェニル}-6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジメチル-5-{4-6--3-ピリジニル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミド;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-{4-6--3-ピリジニル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミド;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-スルホニルフェニル}-6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-{4-2-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミド;5-{4-2-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミド;5-{4-2-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミド;4--34-ジヒドロ-66-ビキノリン-2-オン;6-4--6-キノリニル-34-ジヒドロ-18-ナフチリジン-2-オン;2-アミノ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンカルボアルデヒド;{2-アミノ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}メチル酢酸エステル;5-4--6-キノリニル-23-ピリジンジアミン;2-アミノ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンカルボキサミド;6-4--6-キノリニルピリド23-dピリミジン-4-オン;5-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-12-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン;7-4--6-キノリニルピリド32-dピリミジン-4-オン;6-5--3-ピリジニル-4-キノリン;N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンカルボキサミド;6-2--4-ピリジニル-4-キノリン;6-6--3-ピリジニル-4-キノリン;4-4--6-キノリニル-2-ピリジノール;6-2--5-ピリミジンyl-4-キノリン;{6-4--6-キノリニル-2-ピリジニル}メタノール;6--4-キノリン;4--6-キノリン;5-4--6-キノリニル-2-ピリミジノン;6-26-ビス-3-ピリジニル-4-キノリン;6-6--3-ピリジニル-4-キノリン;6-6--3-ピリジニル-4-キノリン;6--4-キノリン;6-6--3-ピリジニル-4-キノリン;NN-ジメチル-3--6-キノリニル-2-ピリジニル}オキシ-1-プロパンアミン;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンカルボキサミド;5-4--6-キノリニル-2-ピリジンカルボン酸メチル;N-{5-4--6-キノリニル-2-ピリジニル}アセトアミド;N-2-エチル-5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン;6-6--3-ピリジニル-4-キノリン;6-5--3-ピリジニル-4-キノリン;6--4-キノリン;5-4--6-キノリニル-2-ピリミジンカルボニトリル;6-2--3-ピリジニル-4-キノリン;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンカルボニトリル;6-6--2-ピリジニル-4-キノリン;6-5--3-ピリジニル-4-キノリン;6-4--3-ピリジニル-4-キノリン;6-5--3-ピリジニル-4-キノリン;7-4--6-キノリニル-23-ジヒドロ14ジオキシノ23-bピリジン;5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンカルボアルデヒド;6--4-キノリン;4--6-5--3-ピリジニルキノリン;N-メチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;NN-ジメチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;6-4-メチル-6--3-ピリジニル-4-キノリン;N-{4-メチル-5-4--6-キノリニル-2-ピリジニル}アセトアミド;6--4-キノリン;6-5--3-ピリジニル-4-キノリン;2-アミノ-N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-NN-ジエチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-4--6-キノリニル-3--2-ピリジンアミン;2-アミノ-5-4--6-キノリニル-N-2-エチル-3-ピリジンスルホンアミド;6-6--3-ピリジニル-4-キノリン;2-アミノ-N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;1--6-キノリニル-3-ピリジニル}スルホニル-4-ピペリジノール;2-アミノ-N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;6-5--3-ピリジニル-4-キノリン;6-5--3-ピリジニル-4-キノリン;2-アミノ-N--N-メチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N-シクロプロピル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;2-アミノ-N-13-ベンゾジオキソール-5-イル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;NN-ジエチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;1--6-キノリニル-3-ピリジニル}スルホニル-4-ピペリジノール;4--6-5--3-ピリジニルキノリン;N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;5-4--6-キノリニル-N-2-エチル-3-ピリジンスルホンアミド;6-{5-スルホニル-3-ピリジニル}-4-キノリン;N-シクロプロピル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N-2-エチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N-フェニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N-13-ベンゾジオキソール-5-イル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N-2-ピリジニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N-シクロヘキシル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N-2-フェニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;1-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-2-チオフェンスルホンアミド;35-ジメチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-4-イソオキサゾールスルホンアミド;34-ビス-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;2-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-1-プロパンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}シクロプロパンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;および1-フェニル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド;5-{4-3-クロロ-4-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミド;5-{4-3-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミド;5-{4-1--1H-ピラゾール-4-イル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミド;N--N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}シクロプロパンスルホンアミド;N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N-メチル-N-フェニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N--5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル}-6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N--5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;N-フェニル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}尿素;2-{4-6-アミノスルホニル}-3-ピリジニル-4-キノリニル-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;4--36-ビキノリン;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンズアミド;5-4--6-キノリニル-N--3-ピリジンスルホンアミド;6-5--3-ピリジニル-4-キノリン;NN-ジエチル-2-オキソ-5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3-ピリジンスルホンアミド;4-シアノ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-メチル-N-フェニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンカルボキサミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}エタンスルホンアミド;4--N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;4--N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンアミン;4-フルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;1-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド;2-フルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2-アミノ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2-メチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2-シアノ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;2-メチル-5-ニトロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;3-ニトロ-N-{5-4--6-キノリニル-2-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;2-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;5-フルオロ-2-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-2-メチルベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-2-チオフェンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}シクロプロパンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド;N-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジニルベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-35-ジメチル-4-イソオキサゾールスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジニルベンゼンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;3--N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-4-フェニル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド;3-フルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2--5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;3-ニトロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;3-シアノ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-4-ベンゼンスルホンアミド;N-{2-ヒドロキシ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-3-ベンゼンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-2-クロロ-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンズアミド;24-ジフルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-5--3-ピリジニルベンゼンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジニルベンゼンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジニルベンゼンスルホンアミド;1-メチル-5--6-キノリニル-3-ピリジニル}アミノスルホニル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル;5-ブロモ-2--N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;5--N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-2-チオフェンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジニルベンゼンスルホンアミド;2-クロロ-4-シアノ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-5-スルホニルフェニル}-6-キノリニル-3-ピリジニル-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;N-5-スルホニルフェニル}-6-キノリニル-3-ピリジニル-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;12-ジメチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド;3-6-スルホニルアミノ}-3-ピリジニル-4-キノリニルベンズアミド;4-6-スルホニルアミノ}-3-ピリジニル-4-キノリニルベンズアミド;N-{4-6-スルホニルアミノ}-3-ピリジニル-4-キノリニルフェニル}アセトアミド;N-{3-6-スルホニルアミノ}-3-ピリジニル-4-キノリニルフェニル}アセトアミド;6--N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-3-ピリジンスルホンアミド;2-フルオロ-4-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-2-フランスルホンアミド;13-ジメチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-2-ベンゼンスルホンアミド;N-{2--5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}シクロヘキサンスルホンアミド;N-5--2--3-ピリジニルベンゼンスルホンアミド;25-ジクロロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;3-シアノ-4-フルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-1-ピロリジンスルホンアミド;-5--6-キノリニル-3-ピリジニル}メチリデン-13-チアゾリジン-24-ジオン;N-{2--5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}シクロプロパンスルホンアミド;N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-2-ピリジンスルホンアミド;12-ジメチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-1H-イミダゾール-5-スルホンアミド;1-メチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-3--1H-ピラゾール-4-スルホンアミド;135-トリメチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド;N-{2--5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;NN-ジメチル-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}スルファミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;N-{2-クロロ-1-オキシド-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{6-メチル-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド;N-{2--5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド;N-{2-クロロ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド;24-ジフルオロ-N-{2--5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド。本発明はまた、癌の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に、式Iで示される化合物および/またはその医薬上許容される塩の有効量;ならびに微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル阻害物質からなる群から選択されるもののような少なくとも1つの抗腫瘍薬を共投与することを含む方法に関する。本発明はまた、癌の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に有効量の式Iで示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、ならびに受容体チロシンキナーゼ阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ阻害物質、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/スレオニンキナーゼ阻害物質、ホスホチジルイノシトール-3キナーゼ阻害物質、ミオイノシトールシグナル伝達阻害物質およびRasオンコジーン阻害物質からなる群から選択されるシグナル伝達経路阻害物質のような少なくとも1つのシグナル伝達経路阻害物質を共投与することを含む方法に関する。本明細書で用いる場合、有効量なる用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらにまた、治療上有効量なる用語は、このような量を投与されなかった対応する対象体と比べて、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防または寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。該用語はまた、その範囲内に正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。式Iで示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。定義本明細書で用いる場合、置換アミノなる用語は、R30およびR40が各々、水素、C1~6アルキル、アシル、C3~C7シクロアルキルを含む群から独立して選択されるここで、R30およびR40のうち少なくとも1つは水素ではない-NR30R40を意味する。本明細書で用いる場合、アシルなる用語は、特に定義しない限り、-C、-C、-Cまたは-Cここで、ヘテロアリールおよびアリールは弛緩されていてもよいを意味する。本明細書で用いる場合、アリールなる用語は、特に定義しない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。該環系は、単環であっても縮合多環例えば、二環、三環等であってもよい。種々の実施態様では、単環式アリール環は、C5~C10またはC5~C7またはC5~C6であるここで、これらの炭素数は、該環系を形成する炭素原子の数をいう。C6環系、すなわちフェニル環は、好適なアリール基である。種々の実施態様では、多環式環は、二環式アリール基であるここで、好適な二環式アリール基はC8~C12またはC9~C10である。炭素原子10個を有するナフチル環は好適な多環式アリール基である。本明細書で用いる場合、ヘテロアリールなる用語は、特に定義しない限り、炭素および少なくとも1個のヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環であっても多環であってもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に1~4個のヘテロ原子を含有することができるが、一方、多環式ヘテロアリールは、1~10個のヘテロ原子を含有することができる。多環式ヘテロアリール環は、縮合型、スピロ型または架橋型の環接合を含むことができ、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、8~12個の環構成原子を含有することができる。単環式ヘテロアリール環は、5~8個の環構成原子炭素およびヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾールおよびチオフェンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いる場合、単環式ヘテロアリールなる用語は、特に定義しない限り、炭素原子1~5個およびヘテロ原子1~4個を含有する単環式ヘテロアリール環を意味する。本明細書で用いる場合、アルキルカルボキシなる用語は、特に定義しない限り、-nCOOR80ここで、R80は水素またはC1~C6アルキルであり、nは0~6であるを意味する。本明細書で用いる場合、アルコキシなる用語は、-OCH3、-OCH2CH3および-OC3を含む-Oを意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載するとおりである。本明細書で用いる場合、アルキルチオなる用語は、-SCH3、-SCH2CH3を含む-Sを意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載するとおりである。本明細書で用いる場合、シクロアルキルなる用語は、特に定義しない限り、非芳香族の不飽和または飽和の単環式または多環式C3~C12を意味する。本明細書で用いる場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、4-ヒドロキシ-シクロヘキシル、2-エチルシクロヘキシル、プロピル4-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシシクロヘキシル、4-カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチルおよびシクロペンチルが挙げられる。本明細書で用いる場合、ヘテロシクロアルキルなる用語は、少なくとも1個の炭素および少なくとも1個のヘテロ原子を含有する非芳香族の不飽和または飽和の単環式または多環式複素環を意味する。単環式複素環の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンが挙げられる。多環式複素環の例としては、キヌクリジンが挙げられる。本明細書で用いる場合、置換されているなる用語は、特に定義しない限り、対象となる化学基が、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、アミノ、尿素、トリフルオロメチル、-nCOOH、C3~C7シクロアルキル、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、ニトロ、オキソ、-CO2R50、-SO2R70、-NR50SO2R70、NR50CR75および-CONR55R60からなる群から選択される1~5個の置換基、好適には1~3個の置換基を有することを意味しており、ここで、R50およびR55は各々、水素、アルキルおよびC3~C7シクロアルキルから独立して選択され;R55およびR60は、ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく;nは、0~6であり;R75は、C1~C6アルキル、C3~7シクロアルキル、置換C3~7シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、C1~C6ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシおよび置換C1~C6ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;R60およびR70は各々、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、置換C1~C6ヘテロシクロアルキル、C1~C6ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、-nCOOH、5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいアリール、または5員環と縮合していてもよいかまたはC1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは-nCOOHからなる群から選択される1~5個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。本明細書で用いる場合、R60、R70、R75の定義、アリールアミノおよびアリールオキシにおいて言及する場合の置換されているなる用語は、対象となる化学基が、水素、C1~C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、-nCOOH、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノおよびニトロからなる群から選択される1~5個置換基、好適には1~3個の置換基を有することを意味しており、ここで、nは0~6である。本明細書で用いる場合、アシルオキシなる用語は、-OCアルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書で記載するとおりである。本明細書で用いる場合、アシルオキシ置換基の例としては、-OCCH3、-OCCH2および-OC3CH3が挙げられる。本明細書で用いる場合、アシルアミノなる用語は、NCアルキル、-NCを意味し、ここで、アルキルは本明細書で記載するとおりである。本明細書で用いる場合、N-アシルアミノ置換基の例としては、-NCCH3、-NCCH2および-NC3CH3が挙げられる。本明細書で用いる場合、アミノアシルなる用語は、-CNn、-CNnを意味し、ここで、アルキルは本明細書で記載するとおりであり、nは1~2である。本明細書で用いる場合、アリールオキシなる用語は、-O、-O、-Oまたは-Oを意味する。本明細書で用いる場合、アリールアミノなる用語は、-NR80、-NR80、-NR80または-NR80を意味し、ここで、R80はH、C1~6アルキルまたはC3~C7シクロアルキルである。本明細書で用いる場合、ヘテロ原子なる用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。本明細書で用いる場合、ハロゲンなる用語は、ブロミド、ヨージド、クロリドおよびフルオリドから選択される置換基を意味する。本明細書で用いる場合、-n、-mなる用語および同類の用語によって定義されるアルキル鎖を含むアルキルなる用語およびその派生語ならびに全ての炭素鎖は、直鎖または分枝鎖状の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に定義しない限り、該炭素鎖は、炭素原子1~12個を含有する。本明細書で用いる場合、置換アルキルなる用語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、カルバマート、尿素、スルホナマート、C3~7シクロヘテロアルキル、C3~7シクロアルキルおよびニトロからなる群から選択される1~6個の置換基で置換されているアルキル基を意味する。本明細書で用いる場合、アルキルおよび置換アルキル置換基の例としては、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2、-CH2-CH2-C3、-CH2-CF3、-C≡C-C3、-C≡C-CH2-OH、シクロプロピルメチル、-CH2-C2-CH2-NH2、-C≡C-C6H5、-C≡C-C2-OH、-CH2-CH-CH-CH-CH-CH2-OH、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、-C3、-3-CH3、-CH2-CH2、CH-CH2-CH3、-CH=CH2および-C≡C-CH3が挙げられる。本明細書で用いる場合、治療なる用語およびその派生語は、予防的治療および治療的治療を意味する。予防的治療とは、ヒトを暴露されているかまたは暴露され得る疾患から保護するための対策の導入を意味する。本明細書で用いる場合、共投与なる用語およびその派生語は、本明細書に記載するPI3キナーゼ阻害化合物、およびさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。本明細書で用いる場合、さらなる活性成分なる用語は、治療を必要とする患者に投与した場合に有利な特性を示すことが知られているかまたは該特性を示す化合物または治療剤を含む。好適には、投与が同時どはない場合には、該化合物は、お互いに近接した時間で投与される。さらにまた、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、1つの化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。本明細書で用いる場合、化合物なる用語は、該化合物の全ての異性体を包含する。かかる異性体の例としては、エナンチオマー、互変異性体、回転異性体が挙げられる。式V~Xにおいて、2のつ原子の間に点線の結合が書かれている場合、かかる結合は、単結合である場合も二重結合である場合もあり得ることを意味する。かかる結合を含有する環系は芳香族である場合も非芳香族である場合もあり得る。本明細書中に記載のある種の化合物は、1以上のキラル原子を含有していてもよく、あるいは、2個のエナンチオマーとして存在することができ、または2以上のジアステレオ異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー/ジアステレオ異性体の混合物、および精製したエナンチオマー/ジアステレオ異性体、またはエナンチオマー的/ジアステレオ異性体的に豊富な混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記の式IまたはIIによって示される化合物の個々の異性体、およびそのいずれかの全体的または部分的に平衡化した混合物が包含される。本発明は、また、上記の式で示される化合物の個々の異性体を、1以上のキラル中心が逆転したその異性体との混合物として包含する。さらに、可能な互変異性体の例は、ヒドロキシ置換基の代わりにオキソ置換基である。また、上記のように、全ての互変異性体および互変異性体混合物は、式IまたはIIで示される化合物の範囲内に包含されると理解される。式Iで示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。-COOHまたは-OH基が存在する場合、医薬上許容されるエステルを用いることができ、例えば、-COOHの場合にはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび同類のもの、-OHの場合にはアセテートマレエートおよび同類のもの、そして、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として用いる場合には溶解特性および加水分解特性を変更するための当該技術分野で知られているこれらのエステルを用いることができる。このたび、本発明の化合物がホスファトイノシチドphosphatoinositides3-キナーゼPI3K特に、PI3Kαの阻害物質であることが見出された。ホスファトイノシチド3-キナーゼPI3K酵素が本発明の化合物によって阻害される場合、PI3Kは、その酵素的、生物学的および/または薬理学的効果を発揮することができない。したがって、本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷特に、癌の治療に有用である。式Iで示される化合物は、ホスファトイノシチド3-キナーゼPI3K、好適にはホスファトイノシチド3-キナーゼPI3Kαの活性の調節、特に阻害に適している。したがって、本発明の化合物はまた、PI3Kによって媒介される障害の治療に有用である。該治療には、ホスファトイノシチド3-キナーゼの調節、特に阻害またはダウンレギュレーションが含まれる。好適には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または髄膜炎もしくは脳炎のような脳感染/炎症、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、脳卒中または虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮のような心血管疾患から選択される障害の治療のための薬剤の製造のために使用される。好適には、式Iで示される化合物は、自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または髄膜炎もしくは脳炎のような脳感染/炎症の治療に有用である。好適には、式Iで示される化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、脳卒中または虚血性疾患を包含する神経変性疾患の治療に有用である。好適には、式Iで示される化合物は、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮のような心血管疾患の治療に有用である。好適には、式Iで示される化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血性疾患、虚血再灌流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症の治療に有用である。本発明の医薬上活性な化合物は、PI3キナーゼ阻害物質、特にPI3Kαを選択的にまたはPI3Kδ、PI3Kβおよび/またはPI3Kγのうち1つ以上と共に阻害する化合物として活性があるので、それらは、癌の治療において治療的有用性を示す。好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、脳腫瘍神経膠腫、神経膠芽腫、白血病、バンナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、骨芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌から選択される、治療方法に関する。好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病から選択される、治療方法に関する。好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される、治療方法に関する。好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、GIST胃腸間質性腫瘍および精巣癌から選択される、治療方法に関する。式Iで示される化合物が癌の治療のために投与される場合、本明細書で用いる場合、共投与およびその派生語は、本明細書に記載のようなPI3キナーゼ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線療法を包含する癌の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。本明細書で用いる場合、さらなる活性成分なる用語は、癌の治療を必要とする患者に投与した場合に有利な特性を示すことが知られているかまたは該特性を示す化合物または治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時ではない場合、該化合物はお互いに近接した時間で投与される。さらにまた、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、1つの化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。典型的には、本発明の癌の治療において、治療される感受性腫瘍に対する活性を有する抗腫瘍剤を共投与することができる。かかる薬剤の例は、CancerPrinciplesandPracticefOncologybyVTDevitaandSHellman6theditionLippincottWilliamsWilkinsPublishersに見ることができる。当業者は、薬剤および関係する癌の個々の特徴に基づいて薬剤のどの組合せが有用であるか識別することができる。本発明に有用な典型的な抗腫瘍薬としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドのような微小管阻害薬;白金配位錯体;ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンのようなアルキル化剤;アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンのような抗生物質;エピポドフィロトキシンのようなトポイソメラーゼII阻害物質;プリンおよびピリミジンアナログならびに葉酸代謝拮抗化合物のような代謝拮抗薬;カンプトテシンのようなトポイソメラーゼI阻害物質;ホルモンおよびホルモンアナログ;シグナル伝達経路阻害物質;非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤;免疫療法薬;アポトーシス促進剤;ならびに細胞周期シグナル阻害物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のAKT阻害化合物と組み合わせて使用するためまたは共投与するためのさらなる活性成分抗悪性腫瘍薬の例は化学療法剤である。微小管阻害薬または有糸分裂阻害薬は、細胞周期のM期または有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤である。微小管阻害薬の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。天然原料由来のジテルペノイドは細胞周期のG2/M期で効果をもたらす期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することによって微小管のβ-チューブリンサブユニットを安定化させると思われる。タンパク質の分解は、有糸分裂の停止および細胞死の続行を伴って阻害されると考えられる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログ、ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。パクリタキセル、5β20-エポキシ-12α47β10β13α-ヘキサ-ヒドロキシタクス-11-エン-9-オン410-ジ酢酸エステル2-安息香酸エステルの-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの13-エステルは、タイヘイヨウイチイTaxusbrevifoliaから単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液TAXOL登録商標として商業的に入手可能である。それは、タキサンファミリーのテルペンの一員である。それは、まず、1971年に、化学的およびX線結晶学的方法によってその構造を特徴付けたWaniらによって単離されたJAmChemSoc9323251971。その活性についての一のメカニズムは、パクリタキセルのチューブリン結合能に関連しており、それにより、癌細胞増殖を阻害する。SchiffetalProcNatlAcadSciUSA7715611565;SchiffetalNature277665667;KumarJBiolChem2561043510441。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説については以下の文献を参照:DGIKingstonetalStudiesinOrganicChemistryvol26entitledNewtrendsinNaturalProductsChemistry1986AttaurRahmanPWLeQuesneEdspp219235。パクリタキセルは、米国では難治性卵巣癌の治療MarkmanetalYaleJournalofBiologyandMedicine645831991;McGuireetalAnnlntemMed1112731989および乳癌の治療HolmesetalJNatCancerInst8317971991において臨床用に承認されている。それは、皮膚における新生物EinzigetalProcAmSocClinOncol2046および頭頚部癌ForastireetalSemOncol20561990の治療のための有望な候補である。該化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患WooetalNature3687501994、肺癌およびマラリアの治療の可能性を示している。パクリタキセルによる患者の治療は、閾値濃度50nM以上を投与する期間と関連してKearnsCMetalSeminarsinOncology3p16231995、骨髄抑制をもたらす複数の細胞系譜、IgnoffRJetalCancerChemotherapyPocketGuide1998。ドセタキセル、-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリンN-tert-ブチルエステルの5β-20-エポキシ-12α47β10β13α-ヘキサヒドロキシタクス-11-エン-9-オン4-酢酸エステル2-安息香酸エステルとの13-エステルの三水和物は、注射液としてTAXOTERE登録商標として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質、10-デアセチル-バッカチンIIIを使用して調製された任意量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規制毒性は好中球減少である。ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のM期有糸分裂にて作用する。その結果、結合したチューブリン分子は、微小管へと重合することはできない。有糸分裂は、細胞死の続行を伴って分裂中期に停止されると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてVELBAN登録商標として入手可能である。それは、様々な固形腫瘍の第二次治療として可能な適応を有するが、主に、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む様々なリンパ腫の治療に適応とされる。骨髄抑制がビンブラスチンの用量規制副作用である。ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、22-オキソ-、硫酸エステル、は、注射液としてONCOVIN登録商標として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応とされ、また、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画における使用を見出した。脱毛症および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないにせよ骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。酒石酸ビノレルビンの注射液NAVELBINE登録商標として商業的に入手可能なビノレルビン、34-ジデヒドロ-4-デオキシ-C-ノルビンカロイコブラスチンR--23-ジヒドロキシブタン二酸エステル1:2塩は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤としてまたはシスプラチンのような他の化学療法剤と組み合わせて、様々な固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌およびホルモン難治性前立腺癌の治療に適応とされる。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量規制副作用である。白金配位錯体は、DNAと相互作用する期非特異的抗癌剤である。該白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、DNAとストランド内およびストランド間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的影響を及ぼす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。シスプラチン、シスジアンミンジクロロ白金は、注射液としてPLATINOL登録商標として商業的に入手可能である。シスプラチンは、主に、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に適応とされる。シスプラチンの主要な用量規制副作用は、水分補給および利尿によって制御することができる腎毒性、ならびに聴器毒性である。カルボプラチン、白金、ジアンミン11-シクロブタン-ジカルボキシレート-OOは、注射液としてPARAPLATIN登録商標として商業的に入手可能である。カルボプラチンは、主に、進行性卵巣癌の第一次および第二次治療に適応とされる。骨髄抑制がカルボプラチンの用量規制毒性である。アルキル化剤は、期非特異的抗癌剤であり、かつ、強い求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によりホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基のようなDNA分子の求核部分を介してDNAと共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を破壊して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード;ブスルファンのようなアルキルスルフォナート;カルムスチンのようなニトロソ尿素;ならびにダカルバジンのようなトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロホスファミド、2-ビスアミノテトラヒドロ-2H-132-オキサザホスホリン2-オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてCYTOXAN登録商標として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に適応とされる。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量規制副作用である。メルファラン、4-ビスアミノ-L-フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてALKERAN登録商標として商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮癌の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量規制副作用である。クロラムブシル、4-ビスアミノベンゼンブタン酸は、LEUKERAN登録商標錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病のような悪性リンパ腫の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量規制副作用である。ブスルファン、ジメタンスルホン酸14-ブタンジオールは、MYLERAN登録商標錠剤として商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量規制副作用である。カルムスチン、13-ビス-1-ニトロソ尿素は、BiCNU登録商標として凍結乾燥剤の単剤バイアルとして商業的に入手可能である。カルムスチンは、単剤としてまたは脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のためには他の薬剤と組み合わせて、対症療法に適応とされる。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量規制副作用である。ダカルバジン、5--イミダゾール-4-カルボキサミドは、DTIC-Dome登録商標として単剤バイアルとして商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に適応とされ、ホジキン病の第二次治療のためには他の薬剤と組み合わせて適応とされる。悪心、嘔吐および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量規制副作用である。抗生物抗腫瘍剤は、DNAと結合するかまたはインターカレートする期非特異的薬剤である。典型的には、かかる作用により安定なDNA複合体またはストランド切断が生じ、通常の核酸の機能を破壊して細胞死へと導く。抗生物質抗腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシンのようなアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンのようなアントラサイクリン;ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ActinomycinDとしても知られているダクチノマイシンは、注射液形のCOSMEGEN登録商標として商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応とされる。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。ダウノルビシン、-8-アセチル-10-オキシ-78910-テトラヒドロ-6811-トリヒドロキシ-1-メトキシ-512-ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射液形としてDAUNOXOME登録商標として、または注射液としてCERUBIDINE登録商標として商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性HIV関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応とされる。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。ドキソルビシン、-10-オキシ-8-グリコロイル78910-テトラヒドロ-6811-トリヒドロキシ-1-メトキシ-512-ナフタセンジオン塩酸塩は、注射液形としてRUBEX登録商標またはADRIAMYCINRDF登録商標として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応とされるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療において有用な成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。ブレオマイシン、ストレプトマイセスヴェルチシルスStreptomycesverticillusの株から単離された細胞障害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、BLENOXANE登録商標として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の対症療法として適応とされる。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。トポイソメラーゼII阻害物質としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク由来の期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼIIおよびDNAとの三元複合体を形成してDNAストランド切断を引き起こすことによって、細胞周期のS期およびG2期において細胞に影響を及ぼす。このストランド切断は蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エトポシド、4-デメチル-エピポドフィロトキシン946-0--エチリデン-β-D-グルコピラノシドは、注射液またはカプセル剤としてVePESID登録商標として商業的に入手可能であり、一般にVP-16として知られている。エトポシドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に適応とされる。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも重篤である傾向にある。テニポシド、4-デメチル-エピポドフィロトキシン946-0--テニリデン-β-D-グルコピラノシドは、注射液としてVUMON登録商標として商業的に入手可能であり、一般にVM-26として知られている。テニポシドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に適応とされる。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量規制副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発する可能性がある。代謝拮抗性抗腫瘍剤は、DNA合成を阻害することによってまたはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害してDNA合成を制限することによって細胞周期のS期DNA合成で作用する期特異的抗腫瘍剤である。その結果、S期は進行せず、次いで細胞死が起こる。代謝拮抗性抗腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。5-フルオロウラシル、5-フルオロ-24-ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。5-フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、RNAおよびDNAの両方に取り込まれる。結果は、典型的には、細胞死である。5-フルオロウラシルは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の治療に適応とされる。骨髄抑制および粘膜炎が5-フルオロウラシルの用量規制副作用である。他のフルオロピリミジンアナログとしては、5-フルオロデオキシウリジンフロクスウリジンおよび5-フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。シタラビン、4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-2-ピリミジノンは、CYTOSAR-U登録商標として商業的に入手可能であり、一般的にAra-Cとして知られている。シタラビンは成長しているDNA鎖へシタラビンを末端取り込みすることによりDNA鎖伸長を阻害することによってS期で細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。他のシチジンアナログとしては、5-アザシチジンおよび22-ジフルオロデオキシシチジンゲムシタビンが挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、17-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL登録商標として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、現時点で詳細不明のメカニズムによりDNA合成を阻害することによってS期にて細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が高用量のメルカプトプリンの副作用と思われる。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。チオグアニン、2-アミノ-17-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID登録商標として商業的に入手可能である。チオグアニンは、現時点で詳細不明のメカニズムによりDNA合成を阻害することによってS期にて細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量規制副作用である。しかしながら、胃腸管副作用が生じ、用量規制となる可能性がある。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン、2-デオキシ-22-ジフルオロシチジン一塩酸塩β-異性体は、GEMZAR登録商標として商業的に入手可能である。ゲムシタビンは、S期にて、そしてG1/S境界を介して細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に適応とされ、単独で局所進行性膵臓癌の治療に適応とされる。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制がゲムシタビン投与の最も一般的な用量規制副作用である。メトトレキサート、N-4メチルメチルアミノベンゾイル-L-グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸エステルの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介してDNA合成、修復および/または複製を阻害することによってSにて細胞期特異性を示す。メトトレキサートは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳癌、頭頚部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療に適応とされる。骨髄抑制白血球減少症、血小板減少症および貧血症ならびに粘膜炎がメトトレキサート投与の副作用と考えられる。カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼI阻害物質として入手可能であるか、または開発中である。カンプトテシン細胞障害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連していると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、ならびに下記7--1011-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。イリノテカンHCl、-411-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-カルボニルオキシ-1H-ピラノ3467インドリジノ12-bキノリン-314-ジオン塩酸塩は、注射液CAMPTOSAR登録商標として商業的に入手可能である。イリノテカンは、その活性代謝産物SN-38と一緒に、トポイソメラーゼI-DNA複合体と結合しているカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカンまたはSN-38三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として細胞障害性が生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応とされる。イリノテカンHClの用量規制副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むGI作用である。トポテカンHCl、-10-メチル-4-エチル-49-ジヒドロキシ-1H-ピラノ3467インドリジノ12-bキノリン-314--ジオン一塩酸塩は、注射液HYCAMTIN登録商標として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体と結合しているカンプトテシンの誘導体であり、DNA分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼIにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を防止する。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二次治療に適応とされる。トポテカンHClの用量規制副作用は骨髄抑制、主に好中球減少である。現在開発中の、化学名7--1011-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンラセミ混合物または7--1011-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンRエナンチオマーまたは7--1011-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンSエナンチオマーによって知られている、下記式Aで示されるカンプトテシン誘導体ラセミ混合物RS形ならびにRエナンチオマーおよびSエナンチオマーを含むもまた興味深いものである:かかる化合物および関連化合物製造方法を含むは、米国特許第6063923号;第5342947号;第5559235号;第5491237号、および1997年11月24日に出願された出願係属中の米国特許出願第08/977217号に記載されている。ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと癌の増殖および/または増殖欠如との間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な、プレドニゾンおよびプレドニゾロンのようなアドレノコルチコステロイド;副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用な、アミノグルテチミド、およびアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような他のアロマターゼ阻害物質;ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な、酢酸メゲストロールのようなプロゲストリン;前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン、およびフィナステリドおよびデュタステリドのような5α-レダクターゼ;ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンのような抗エストロゲン、ならびに米国特許第5681835号、第5877219号および第6207716号に記載されているもののような選択的エストロゲン受容体調節因子SERMS;ならびに前立腺癌の治療のための、黄体ホルモンLHおよび/または濾胞刺激ホルモンFSHの放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモンGnRHおよびそのアナログ、例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドのようなLHRHアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されるものではない。シグナル伝達経路阻害物質は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害物質である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害物質としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびRasオンコジーンの阻害物質が挙げられる。いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与している様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかるプロテインチロシンキナーゼは受容体型または非受容体型キナーゼとして大きく分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与しており、一般に、増殖因子受容体と称される。例えば過剰発現または変異による、これらのキナーゼの多くの不適当な活性化または非制御の活性化、すなわち、異常なキナーゼ増殖因子受容体活性が非制御の細胞増殖を引き起こすことが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は悪性の組織増殖と関連している。その結果、かかるキナーゼの阻害物質は癌治療方法をもたらすことができる。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体EGFr、血小板由来増殖因子受容体PDGFr、erbB2、erbB4、血管内皮増殖因子受容体VEGFr、イムノグロブリン様および上皮増殖因子ホモロジードメインTIE-2を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子-IIGFI受容体、マクロファージコロニー刺激因子cfms、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞増殖因子FGF受容体、Trk受容体TrkA、TrkBおよびTrkC、エフリンeph受容体ならびにRETプロトオンコジーンが挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害物質は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗生物質、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体、および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、KathJohnCExpOpinTherPatents10803818;ShawveretalDDTVol2No2February1997;およびLoftsFJetalGrowthfactorreceptorsastargetsNewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedWorkmanPaulandKerrDavidCRCpress1994Londonに記載されている。増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗癌剤の標的または標的候補である本発明に用いるための非受容体型チロシンキナーゼとしては、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK接着斑キナーゼ、BrutonsチロシンキナーゼおよびBcr-Ablが挙げられる。かかる非受容体型キナーゼ、および非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、SinhSandCoreySJJournalofHematotherapyandStemCellResearch846580;およびBolenJBBruggeJSAnnualreviewofImmunology15371404に記載されている。SH2/SH3ドメイン遮断薬は、PI3-Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子Shc、Crk、Nck、Grb2およびRas-GAPを包含する様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるSH2またはSH3ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌剤の標的としてのSH2/SH3ドメインは、SmithgallTEJournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods3412532に記載されている。セリン/トレオニンキナーゼの阻害物質としては、Rafキナーゼrafk、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼMEKおよび細胞外調節キナーゼERKの遮断薬を含むMAPキナーゼカスケード遮断薬;ならびにPKCα、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ、IkBキナーゼファミリーIKKa、IKKb、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、およびTGFβ受容体キナーゼの遮断薬を含むプロテインキナーゼCファミリーメンバー遮断薬が挙げられる。かかるセリン/トレオニンキナーゼおよびその阻害物質は、YamamotoTTayaSKaibuchiKJournalofBiochemistry126799803;BrodtPSamaniAandNavabRBiochemicalPharmacology6011011107;MassagueJWeisGarciaFCancerSurveys274164;PhilipPAandHarrisALCancerTreatmentandResearch78327;LackeyKetalBioorganicandMedicinalChemistryLetters2000223226;米国特許第6268391号;およびMartinezIacaciLetalIntJCancer884452に記載されている。PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PKおよびKuの遮断薬を包含するホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーメンバーの阻害物質もまた本発明において有用であり得る。かかるキナーゼは、AbrahamRTCurrentOpinioninImmunology84128;CanmanCELimDSOncogene1733013308;JacksonSPInternationalJournalofBiochemistryandCellBiology299358;およびZhongHetalCancerres6015411545に記載されている。ホスホリパーゼC遮断薬およびミオイノシトールアナログのようなミオイノシトールシグナル伝達阻害物質もまた本発明に有用である。かかるシグナル阻害物質は、PowisGandKozikowskiANewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedPaulWorkmanandDavidKerrCRCpress1994Londonに記載されている。別のグループのシグナル伝達経路阻害物質は、Rasオンコジーンの阻害物質である。かかる阻害物質としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼおよびCAAXプロテアーゼの阻害物質、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。かかる阻害物質は、野生型変異体rasを含有する細胞においてras活性化を遮断することにより抗増殖剤として作用することが示された。Rasオンコジーン阻害は、ScharovskyOGRozadosVRGervasoniSIMatarPJournalofBiomedicalScience72928;AshbyMNCurrentOpinioninLipidology999102;およびBioChimBiophysActa14231930に記載されている。上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達阻害物質としての機能を果たすこともできる。このグループのシグナル伝達経路阻害物質は、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗生物質の使用を含む。例えば、ImcloneC225EGFR特異的抗体GreenMCetalMonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumorsCancerTreatRev26269286を参照;Herceptin登録商標erbB2抗体TyrosineKinaseSignallinginBreastcancererbBFamilyReceptorTyrosineKniasesBreastcancerRes20002176183を参照;および2CBVEGFR2特異的抗体BrekkenRAetalSelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAntiVEGFantibodyblockstumorgrowthinmiceCancerRes6051175124を参照。非受容体型キナーゼ血管新生阻害物質もまた本発明において有用であり得る。血管新生関連VEGFRおよびTIE2の阻害物質はシグナル伝達阻害物質に関して上記にて記載されている両者の受容体は受容体型チロシンキナーゼである。erbB2およびEGFRの阻害物質が血管新生、主に、VEGF発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般にerbB2/EGFRシグナル伝達に関連している。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害物質を本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい。例えば、VEGFR受容体型チロシンキナーゼを認識しないがリガンドと結合する抗VEGF抗生物質;血管新生を阻害するインテグリンαvβ3の小分子阻害物質;エンドスタチンおよびアンジオスタチン非RTKもまた本明細書に記載した化合物と組み合わせて有用である。BrunsCJetalCancerRes6029262935;SchreiberABWinklerMEandDerynckRScience23212501253;YenLetalOncogene1934603469を参照。免疫療法計画で用いられる薬剤もまた式Iで示される化合物と組み合わせて有用であり得る。免疫応答を生じさせるための多くの免疫学的ストラテジーがある。これらのストラテジーは一般に腫瘍ワクチン投与の分野におけるものである。免疫学的アプローチの効力は、小分子阻害物質を用いてシグナル伝達経路の複合阻害により非常に増強することができる。erbB2/EGFRに対する免疫学的/腫瘍ワクチンアプローチの考察は、ReillyRTetalCancerRes6035693576;およびChenYHuDElingDJRobbinsJandKippsTJCancerRes5819651971に見られる。アポトーシス促進計画で用いられる薬剤例えば、bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドもまた本発明の組合せにおいて用いることができる。bcl-2ファミリーのタンパク質のメンバーはアポトーシスを遮断する。したがって、bcl-2のアップレギュレーションは化学療法剤耐性と関連している。上皮増殖因子EGFがbcl-2ファミリーすなわち、mcl-1の抗アポトーシスメンバーを刺激することを示している研究がある。したがって、腫瘍におけるbcl-2の発現をダウンレギュレートするように設計されたストラテジーは、臨床的有用性を立証しており、現在、第II/III相試験中であり、すなわち、Genta社のG3139bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドである。bcl-2に対してアンチセンスオリゴヌクレオチドストラテジーを使用するかかるアポトーシス促進性ストラテジーは、WaterJSetalJClinOncol1818121823;およびKitadaSetalAntisenseResDev47179に記載されている。細胞周期シグナル伝達阻害物質は細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼCDKと称されるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとそれらとの相互作用は真核生物細胞周期の進行を制御する。細胞周期の正常な進行には様々なサイクリン/CDK複合体の協調的な活性化および不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害物質は開発中である。例えば、CDK2、CDK4およびCDK6を包含するサイクリン依存性キナーゼならびにそれらの阻害物質の例は、例えば、RosaniaetalExpOpinTherPatents10215230に記載されている。一の実施態様では、本発明の癌治療方法は、式Iで示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、および少なくとも1種類の抗腫瘍剤例えば、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル阻害物質からなる群から選択されるものの共投与を含む。本発明の医薬上活性な化合物は、PI3キナーゼ阻害物質、特にPI3Kαを調節/阻害する化合物として活性があるので、癌の治療に有用である。本発明の医薬上活性な化合物は、PI3Kδ、PI3Kβおよび/またはPI3Kγのうち1以上に対して活性があるので、それらは、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷から選択される病態の治療において治療的有用性を示す。式Iで示される化合物が自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、癌、アレルギー、癌、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応または肺損傷から選択される病態の治療のために投与される場合、本明細書で用いる場合、共投与なる用語またはその派生語は、本明細書に記載のPI3キナーゼ阻害化合物、および自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、癌、神経変性疾患、アレルギー、癌、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および/または肺損傷の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。生物学的アッセイPI3KαLeadseekerSPAアッセイ本発明の化合物は、下記のアッセイに従って試験され、PI3キナーゼ、特に、PI3Kαの阻害物質として見出された。例示した化合物を試験し、PI3Kαに対して活性があることを見出した。該IC50は、1nM~10μMの範囲にあった。該化合物の大部分は500nM以下であった;ほとんどの活性化合物は10nM以下であった。実施例249の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験においてPI3Kαに対して16nMと等しいIC50値を示した。実施例252の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験においてPI3Kαに対して08nMと等しいIC50値を示した。実施例263の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験においてPI3Kαに対して79nMと等しいIC50値を示した。実施例289の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験においてPI3Kαに対して25nMと等しいIC50値を示した。実施例154の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験においてPI3Kαに対して316nMと等しいIC50値を示した。実施例156の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験においてPI3Kαに対して79nMと等しいIC50値を示した。実施例224の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験においてPI3Kαに対して1000nMと等しいIC50値を示した。アッセイの原理SPAイメージングビーズは、シンチラントscintillantを含有するミクロスフェアであり、可視スペクトルの赤領域において発光する。結果として、これらのビーズは、理論的にはViewluxのようなCCD画像装置での使用に適する。この系に用いられるLeadseekerビーズは、ポリエチレンイミンと結合したポリスチレンビーズである。アッセイ混合物に加えられた場合、該ビーズは基質PIP2および生産物PIP3の両方を吸収する。吸着したP33-PIP3は、シグナル増加を引き起こし、ADUアナログ-デジタル変換単位として測定される。このプロトコールは、His-p110/p85PI3Kαを用いるアッセイのためのPEI-PSLeadseekerビーズの使用を詳述する。アッセイプロトコール固体化合物を典型的には、384ウェル平底低容量プレートGreiner784075の全てのウェルカラム6および18を除く中に100DMSOの01μlと共に入れる。該化合物を、プレートのカラム1からカラム12まで、およびカラム13からカラム24まで段階希釈し100DMSO中で3倍、カラム6および18はDMSOのみを含有するままにしておき、11種類の濃度の各試験化合物を得る。アッセイバッファーは、MOPSpH65、CHAPSおよびDTTを含有する。PI3KαおよびPIP2L-α-D-myo-ホスファチジルイノシトール45-ビスホスフェート[PIP2]3-O-ホスホ結合型D-sn-12-ジ-O-オクタノイルグリセリル,CellSignals901を混合し、化合物を含有するプレート中で30分間インキュベートした後、P33-ATPおよびMgCl2を添加して試薬はZoomを用いて加える反応を開始する。酵素不含ウェルカラム18は、典型的には、低対照を決定するために用いる。PBS/EDTA/CHAPS中におけるPEI-PSLeadseekerビーズを加えてMultidropによる、反応をクエンチし、プレートを少なくとも1時間典型的には一夜インキュベートした後、遠心分離する。Viewlux検出器を用いてシグナルを決定し、次いで、濃度応答曲線の構築のために、曲線適合ソフトウェアActivityBase中にインポートする。高対照C1,カラム6中のDMSO01μl、列A-Pおよび低対照C2,カラム18中のバッファー中40uMPIP25μl,列A-Pに相対的な活性阻害パーセントを、100/を用いて算出した。50阻害を生じる試験化合物の濃度を等式:y=/Y2式中、KはIC50に等しいを用いて決定した。IC50値をpIC50値、すなわち、モル濃度における-logIC50に変換した。細胞アッセイ1日目●昼前に細胞を蒔く。透明平底96ウェルプレートfv105μl中、10K細胞/ウェル。最後のカラムの最後の4つのウェルに培地だけを入れる。37°Cインキュベーター中に一夜置く。●化合物プレートポリプロピレン丸底96ウェルプレート中、1プレートにつき8化合物、各11点滴定3倍段階希釈、最後のカラムにDMSO細胞上015fcを調製する。最初のウェル中に15μl、残りにDMSO10μl;最初のウェルから5μlを取り、次のウェルに混合し、プレート全体にわたって続ける最後のカラムを除く;ホイル蓋で閉じ、4°Cで置く。2日目●溶解バッファー阻害物質4°C/-20°Cおよび化合物プレート4°Cを取り出し、ベンチ上で解凍し;1xTris洗浄バッファーWBを調製して、プレートウォッシャーのリサーバーを満たし、ベンチサプライを充電しMiliQを用いる、遠心機の電源を入れて冷やす。●MSDプレートをブロックする。20mlの3ブロッキング溶液/プレートWB20ml中におけるブロッカーA600mgを作成し、150μl/ウェルを加え、RTで少なくとも1時間インキュベートする。●化合物を加えるブロッキングしながら。各化合物プレートに、1ウェルにつき300μlの生育培地RPMIw/Q,10FBSを加える化合物の682倍希釈。化合物希釈液5μlを二連プレート上の各ウェルfv110μlに加える。37°Cインキュベーター中、30分間置く。●ライゼートを調製する。MSD溶解バッファーを調製し;10mlにつき、プロテアーゼ阻害剤溶液200μl、ホスファターゼ阻害物質IIIの各100μlを加える使用するまで氷上で維持する。インキュベーション後、プレートを取り出し、プレートウォッシャーで培地を吸引し、冷PBSで1回洗浄し、1ウェルにつき80μlのMSD溶解バッファーを加え;振盪機上、4°Cで30分間以上インキュベートする。冷却下、2500rpmで10分間スピンし;使用するまで、プレートを4°Cの遠心機中に放置する。●AKT二連アッセイプレートを洗浄しプレートウォッシャー中、200μl/ウェルのWBで4回;ペーパータオル上でプレートを軽くたたいて吸水させる。1ウェルにつき60μlのライゼートを加え、振盪機上、RTで1時間インキュベートする。インキュベーションの間、検出Ab3ml/プレート;2mlWBおよび1mlブロッキング溶液w/Ab10nMにてを調製し;上記の洗浄工程を繰り返す。1ウェルにつき25μlのAbを加え、振盪機上、RTで1時間インキュベートし;上記の洗浄工程を繰り返す。1ウェルにつき150μlの1xリードバッファー貯蔵液をddH2O中で4倍希釈する,20ml/プレートを加え、すぐに読み取る。●分析各化合物濃度にて、データポイントの全てを観察する。最も高い阻害剤濃度由来のデータポイントは、DMSO対照の70以上でなければならない。二連で実施したIC50は、お互いに2倍以内でなければならない略式テンプレートにおいて警告が与えられない。Yminは、ゼロより大きくなければならない。両方のminが警告を受けた場合>35、化合物を不活性と記載するIC50=>最大用量。1つのminのみが警告を受けた場合、まだ50以下であるが、IC50と記載する。曲線から30以上離れたいずれのデータポイントも考慮しない。細胞成長/死アッセイ:BT474、HCC1954およびT-47Dヒト胸部を5CO2インキュベーター中37°Cで、10胎仔ウシ血清を含有するRPMI-1640中にて培養した。アッセイの2~3日前に細胞をT75フラスコFalcon353136に分け、アッセイのために採取する時に約70~80のコンフルエンスになる密度で設定した。細胞を、025トリプシン-EDTASigma4049を用いて採取した。細胞のカウントは、TrypanBlue排除染色を用いて細胞懸濁液で行った。次いで、細胞を384ウェル黒色平底ポリスチレンGreiner781086中、1ウェルにつき48μlの培養培地中、1000細胞/ウェルにて蒔いた。全プレートを5CO2にて37°Cで一夜置き、翌日に試験化合物を加えた。0日t=0測定のために、1つのプレートをCellTiter-GloPromegaG7573で処理し、下記のように読み取った。試験化合物を透明底ポリプロピレン384ウェルプレートGreiner781280中、連続2倍希釈を用いて調製した。これらの希釈液4μlを培養培地105μlに加え、溶液を混合した後、これらの希釈液2μlを細胞プレートの各ウェルに加えた。全ウェル中におけるDMSO最終濃度は015であった。細胞を37°C、5CO2にて72時間インキュベートした。化合物と共に72時間インキュベートした後、各プレートを展開し、読み取った。CellTiter-Glo試薬をアッセイプレートに、ウェル中の細胞培養容量と等量を用いて加えた。プレートを約2分間振盪し、室温で約30分間インキュベートし、化学発光シグナルをAnalystGTMolecularDevicesリーダーで読み取った。結果は、t=0のパーセントで表し、化合物濃度に対してプロットした。細胞成長阻害は、各化合物について、XLfitソフトウェアを用いる4または6パラメーター曲線適合で用量応答をフィッティングし、t=0としてYminおよびDMSO対照としてYmaxを用いて、細胞成長の50を阻害した濃度gIC50を決定することによって決定された。バックグラウンド補正のために、細胞不含ウェル由来の値を全ての試料から差し引いた。付加的な参考文献:本発明の化合物はまた、PI3Kα、PI3Kδ、PI3KβおよびPI3Kγにおけるそれらの阻害活性を決定するために、下記の参考文献におけるアッセイに従って試験することができる:全PI3Kイソ型について:1.ヒトクラスIaホスホイノシチド3-キナーゼイソ型のクローニング、発現、精製および特徴付け:MeierTICookJAThomasJERaddingJAHornCLingarajTSmithMCProteinExprPurif2004352182.ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光偏光アッセイ:DreesBEWeipertAHudsonHFergusonCGChakravartyLPrestwichGDCombChemHighThroughputScreen20036321PI3Kγについて:WO2005/011686A1本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、PI3キナーゼ阻害を必要とする哺乳動物特に、ヒトにおいてPI3キナーゼ阻害剤として有用である。したがって、本発明は、PI3キナーゼ阻害に関連する疾患、特に、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷、ならびにPI3キナーゼ調節/阻害を要する他の疾患の治療方法であって、式Iで示される有効化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。式Iで示される化合物はまた、それらのPI3阻害物質として作用する能力のために上記適応病態の治療方法を提供する。該薬物は、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、皮下投与、皮内投与および非経口投与を包含するがこれらに限定されるものではない慣用的な投与経路で患者に投与することができる。本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル剤、錠剤または注射製剤のような好都合な投与剤形に取り込まれる。固体または液体の医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような持続放出材を単独でまたはワックスと共に含むことができる。固体担体の量は大きく異なるが、好ましくは、一投与単位あたり約25mg~約1gである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション、軟ゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。該医薬製剤は、所望の経口または非経口製剤を得るために、成分の混合、造粒、および錠剤形態について必要な場合には圧縮、または適当な場合には混合、充填および溶解を含む薬剤師の慣用的な技術に従って調製される。上記した医薬投与単位での本発明の医薬上活性な化合物の用量は、好ましくは活性化合物0001~100mg/kg、好ましくは、0001~50mg/kgの範囲から選択される有効な無毒性量である。PI3K阻害物質を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは1日1~6回、経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所投与、直腸投与、経皮投与、注射による投与、および輸液による連続投与が挙げられる。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、活性化合物005~3500mgを含有する。低投与量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高投与量での非経口投与もまた、患者にとって安全かつ好都合である場合には使用することができる。投与されるべき最適な用量は、当業者が容易に決定することができ、使用される個々のPI3キナーゼ阻害物質、製剤の強度、投与方法、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食事および投与の時を含む治療される個々の患者に依存するさらなる因子によって用量を調節する必要が生じる。本発明のヒトを含む哺乳動物におけるPI3キナーゼ阻害活性の誘発方法は、かかる活性を必要とする対象体に本発明の医薬上活性な化合物の有効なPI3キナーゼ調節/阻害量を投与することを含む。本発明はまた、PI3キナーゼ阻害物質として用いるための薬剤の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。本発明はまた、治療に用いる薬剤の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。本発明はまた、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に用いるための薬剤の製造における式Iで示される化合物の使用を提供する。本発明はまた、式Iで示される化合物および医薬上許容される担体を含む、PI3阻害物質として用いるための医薬組成物を提供する。本発明はまた、式Iで示される化合物および医薬上許容される担体を含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に用いるための医薬組成物を提供する。加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、PI3キナーゼ阻害物質と組み合わせて使用した場合に有用性を有することが知られている化合物を含むさらなる活性成分と共投与することができる。当業者は、さらに詳述しなくとも上記説明を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる説明と解釈され、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではない。実験的詳細以下の実施例の化合物は、スキーム1に従って、または類似の方法によって容易に製造される。実施例15-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミドa6-ブロモ-4-ヨードキノリンWolfChristianetalの一般的方法に従って、6-ブロモ-4-クロロキノリン30g、0124molの無水THF500mL中溶液にジエチルエーテル中2MHCl74mL、0148molを添加した。すぐに白色沈殿物が生じた。30分間撹拌した後、懸濁液を真空濃縮し、真空乾燥させて、6-ブロモ-4-クロロキノリン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た346g、定量的収率。還流冷却器および機械的撹拌器を装着した3つ口丸底フラスコに6-ブロモ-4-クロロキノリン塩酸塩346g、0124mol、無水ヨウ化ナトリウム9293g、062molおよびプロピオニトリル1Lを入れた。得られたスラリーを還流させながら96時間強く撹拌した。該溶液を室温に冷却し、10K2CO3溶液500mLを添加し、次いで、5亜硫酸ナトリウム溶液200mLを添加した。該反応混合物をCH2Cl2600mL×4で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得418g、>定量的収率、これを、さらなる精製を行わずに用いた。LCMSM=3338、3348、3360および3370;H1NMR400MHz,d-DMSOδキノリン6-ブロモ-4-ヨードキノリン1158g、00347mol、4-ピリジンボロン酸597g、00486mol、テトラキスパラジウム020g、000173mol、2M炭酸カリウム水溶液152mLおよび14-ジオキサン152mLを入れた1Lの密閉管を100°Cで28時間撹拌した。室温に冷却した後、有機層を分取し、水性部分をEtOAc200mL×3で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させNa2SO4、濾過し、ある程度真空濃縮した。得られた混合物を濾過して、標記化合物を黄褐色の固体として得た913g。残った上清を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して100酢酸エチル~酢酸エチル中2メタノール、さらなる標記化合物0036gを黄褐色の固体として得た合わせて9166g、収率92。LCMSM=2859;2878。H1NMR400MHz,d-DMSOδ=753-7713H,m、7851H,s、8051H,d、8171H,d、8812H,d、9051H,dc4--6-キノリン6-ブロモ-4-キノリン50g、175mmol、ビスジボロン49g、193mmol、酢酸カリウム52g、526mmolおよびジクロロ-11ビスフェロセンパラジウムジクロロメタン付加物430mg、053mmolのジオキサン30mL中混合物を130°Cで4時間加熱し、室温に冷却した。該反応物を冷却し、Na2SO4およびCeliteを介してシリカ上に濾過した。該混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、EtOAc/エタノール0~20メタノール勾配液で溶離して、標記化合物を半純粋な固体として得214g、64、ボロン酸およびエステルの混合物を、さらなる精製を行わずに用いた。d5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド4--6-キノリン250mg、075mmol、5-ブロモピリジン-3-スルホンアミド213mg、09mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム95mg、008mmolおよびNaHCO3飽和水溶液25mLおよびジオキサン5mLの混合物を120°Cで1時間加熱し、室温に冷却した。該反応混合物をCeliteで濾過し、溶媒を減圧除去した。純粋な生成物をGilson逆相HPLC8~256分勾配H2O中01TFA/CH3CNによって精製し、次いで、NaHCO3飽和水溶液で中和し、EtOAc中に抽出した。蒸発により標記化合物をオフホワイト色の固体として得た85mg、31。ESMSMH=3631実施例1の化合物の製造に用いた一般的な方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例1076-5--3-ピリジニル-4-キノリンキノリン250mg、088mmol、5-メチルスルホニルピリジン-3-ボロン酸201mg、10mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム104mg、009mmolおよびNaHCO3飽和水溶液175mLのジオキサン5mL中混合物を110°Cで1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。該rxnを、Na2SO4およびCeliteを介してシリカ上に濾過し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した5EtOAc/ヘキサン~10エタノール/EtOAc;30分勾配。蒸発させ、MeOH/水2/98から沈殿させて、標記化合物を黄色固体として得た160mg、50。ESMSMH=3621実施例107の化合物の製造に用いた一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例1392-アミノ-5-{4-3-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミド4-ヨード-6-ブロモキノリン118g、353mmol、3-ベンゼンスルホンアミド1g、353mmol、ジクロロ-11ビスフェロセンパラジウムジクロロメタン付加物177mg、0176mmol、2M炭酸カリウム5mLのジオキサン15mL中混合物を100°Cで15時間加熱し、室温に冷却した。LCMSは、反応が終了したことを示した。終了した反応物に2-アミノ-5--3-ピリジンスルホンアミド12g、4mmol、ジクロロ-11ビスフェロセンパラジウムジクロロメタン付加物177mg、0176mmolおよび2M炭酸カリウム5mLを添加した。該反応物を100°Cで3時間加熱し、室温に冷却した。このジオキサンおよび水を分取し、該ジオキサンを蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルで精製し、酢酸エチル/メタノール、0~3メタノールで溶離した。酢酸エチルから結晶化した該生成物は酢酸エチルを含有していた。該生成物を過剰のアセトンに溶解して蒸発させることによって該酢酸エチルを除去した。次いで、60°Cで蒸留水と一緒にトリチュレートし、次いで、濾過し、真空乾燥させることによって残留アセトンを除去した。標記化合物540mg、31を得た。MSm/e484MH。実施例139の化合物の製造に用いた一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例1532-アミノ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミドa6-ブロモ-4-キノリン6-ブロモ-4-ヨードキノリン137g、4mmolおよび4--1H-ピラゾール852mg、4mmol、ジクロロ-11ビスフェロセンパラジウムジクロロメタン付加物162mg、02mmol、2M炭酸カリウム6mLのジオキサン25mL中混合物を100°Cで15時間加熱し、室温に冷却した。このジオキサンおよび水を分取し、該ジオキサンを蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルで精製し、酢酸エチル/メタノール、0~3メタノールで溶離した。標記化合物340mg、34を得た。MSm/e275MH。b2-アミノ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミドジオキサン5mL中の6-ブロモ-4-キノリンフェロセンパラジウムジクロロメタン付加物48mg、006mmol、酢酸カリウム352mg、36mmolを100°Cで15時間加熱し、室温に冷却した。LCMSは、反応が完了したこと4--6-キノリンの形成を示した。この同反応混合物にジクロロ-11ビスフェロセンパラジウムジクロロメタン付加物48mg、006mmol、2-アミノ-5-ブロモ-3-ピリジンスルホンアミド280mg、1mmolおよび2M炭酸カリウム15mLを添加した。該反応混合物を115°Cに18時間、2回加熱した。このジオキサンおよび水を分取し、該ジオキサンを蒸発させた。純粋な生成物を塩化メチレン不溶性と一緒にトリチュレートし、次いで、DMFに溶解し、ガラス繊維フィルターで濾過した。DMFを蒸発させ、生成物をメタノールと一緒にトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。標記化合物108mg、22、二工程を得た。MSm/e395MH。実施例153の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例1892-アミノ-5-{4-3-フェニル-6-キノリニル}-3-ピリジンスルホンアミドこの化合物は、工程間の後処理を行わずに一浴3つの工程で製造した。6-ブロモ-4-クロロキノリン、ジボロン、506mg、2mmol、ジクロロ-11ビスフェロセンパラジウムジクロロメタン付加物815mg、01mmolおよび酢酸カリウム588mg、6mmolのジオキサン6mL中混合物を100°Cで4時間加熱した。この反応物に2-アミノ-5-ブロモ-3-ピリジンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、フェロセンパラジウムジクロロメタン付加物815mg、01mmolおよび2M炭酸カリウム3mLを添加した。該反応物を95°Cで3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶離した。該生成物を熱酢酸エチルからの結晶化によってさらに精製した。三工程で181mg187を得た。MSm/e484MH。実施例189の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例1974--6-キノリンa4--6-キノリン4--6-ブロモキノリン15g、53mmol、ヘキサメチルジスズ19g、59mmol、塩化リチウム16g、370mmol、テトラキス-パラジウム3g、27mmolのテトラヒドロフラン400mL中混合物を還流させながら16時間加熱し、次いで、反応物を室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。残留物に塩化メチレン500mLを添加し、該混合物を2時間撹拌して固体の分解を助けた。次いで、該混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して勾配液:CH2Cl2~2MeOH/CH2Cl2、標記化合物をベージュ色の固体として得た11g、56。MSm/e370MH。b4--6-キノリン6-ブロモ-1H-123トリアゾロ45-bピリジン100mg、05mmol、4--6-キノリン204mg、055mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム29mg、0025mmolの14-ジオキサン30mL中混合物を100°Cで18時間加熱した。反応物を濾過して沈殿物を回収した。固体を熱エタノールと一緒にトリチュレートして、オフホワイト色の固体を得たが、これはまだ僅かにマイナーな不純分を含有していた。このオフホワイト色の固体を熱エタノールと一緒にトリチュレートして、標記生成物をベージュ色の固体として得た22mg、14。MSm/e3251MH。実施例197の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例2042-アミノ-NN-ジメチル-5-8-メチル-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミドa6-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-メチル-3-キノリンカルボン酸エチル4-ブロモ-2-メチルアニリン150g、804mmolおよびマロン酸ジエチルエトキシメチレン174g、804mmolの混合物を油浴中にて撹拌しながら140°Cで50時間加熱した。該反応物を加熱マントルに移し、DowthermA4mLで希釈し、260°Cで1時間加熱した。該反応物を冷却し、ヘキサンで希釈し、懸濁液を室温で一夜撹拌した。該懸濁液を濾過し、濾過した固体をヘキサンで洗浄し、Buchner漏斗中で乾燥させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た190g、76。MSm/e310MH。b6-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-メチル-3-キノリンカルボン酸6-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-メチル-3-キノリンカルボン酸エチル189g、609mmolおよび6NNaOH122g、3045mmol、51mLのエタノール30mL中混合物を還流させながら20時間加熱し、真空濃縮した。残留物を水で希釈し、6NHClでpH4に酸性化した。得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、Buchner漏斗中にて一夜乾燥させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た172g、99。MSm/e282MH。c6-ブロモ-8-メチル-4-キノリノール6-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-メチル-3-キノリンカルボン酸180g、636mmolおよびDowthermA10mLの混合物を260°Cで10時間加熱した。該反応物を冷却し、ヘキサンと一緒にトリチュレートし、濾過し、Buchner漏斗中にて乾燥させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た143g、95。MSm/e238MH。d6-ブロモ-4-クロロ-8-メチルキノリン6-ブロモ-8-メチル-4-キノリノール142g、595mmolおよびオキシ塩化リン1095g、7140mmolの混合物を還流させながら1時間加熱し、冷却し、氷上に注ぎ、30水酸化アンモニウムを加えて中和した。得られた固体を濾過し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た145g、95。MSm/e256MH。e2-アミノ-NN-ジメチル-5-8-メチル-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホンアミド6-ブロモ-4-クロロ-8-メチルキノリン0300g、1170mmol、ビスジボロン0297g、1170mmol、ジクロロ11-ビスフェロセンパラジウムIIジクロロメタン付加物0029g、0035mmol、および固体無水酢酸カリウム0459g、4676mmolの乾14-ジオキサン8mL中混合物を還流させながら70分間加熱した。油浴を一時的に取り除き、反応物に2-アミノ-5-ブロモ-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド0327g、117mmol、ジクロロ11-ビスフェロセンパラジウムIIジクロロメタン付加物0047g、0058mmol、および2M炭酸カリウム水溶液0646g、4676mmol、234mLを加えた。該反応物を還流させながら80分間加熱した。油浴を一時的に取り除き、反応物に4-ピリジン0240g、117mmol、ジクロロ11-ビスフェロセンパラジウムIIジクロロメタン付加物0047g、0058mmol、2M炭酸カリウム水溶液0485g、351mmol、176mL、および14-ジオキサン6mLを加えた。該反応物を還流させながら17時間加熱し、真空濃縮した。残留物を10MeOH:EtOAc45mLと一緒にトリチュレートし、濾紙により濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して7MeOH:EtOAc、標記化合物を黄色の粉末として得た0135g、28。MSm/e420MH。実施例204の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例2113--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミンa5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン1Lの圧力容器に6-ブロモ-4-キノリン12g、4208mmol、ビスジボロン128g、505mmol、無水酢酸カリウム824g、8416mmol、11-ビス-フェロセンジクロロパラジウムII-ジクロロメタンの複合体1372g、168mmolおよび無水ジオキサン420mLを加えた。該反応容器を窒素と一緒にバージし、密封し、100°Cで15時間加熱した。LCMSは、所望のボロン酸エステルMSm/e3332MHおよびボロン酸MSm/e2509MHの混合物への96変換を示した。上記の反応混合物に5-ブロモ-2-ピリジンアミン728g、4208mmol、11-ビス-フェロセンジクロロパラジウムII-ジクロロメタンの複合体1718g、21mmol、2M無水K2CO3300mLを加えた。該反応物を100°Cで21時間加熱した。室温に冷却した後、有機層を分取し、真空濃縮した。残留物を水と一緒にトリチュレートし、ジクロロメタンに溶解した。この溶液をジクロロメタンおよびエタノールで継続して洗浄させながらシリカプラグにより濾過した。真空濃縮して、標記化合物を黄色の粉末として得た8767g、収率70。MSm/e2990MH。b塩化2-アミノ-5-4--6-キノリニル-3-ピリジンスルホニル冷却0°Cクロロスルホン酸15mLに、強く撹拌しながら5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン4348g、1457mmolを滴下した。次いで、該反応混合物を還流させながら16時間加熱した。室温に冷却すると、LCMSは、47の標記化合物MSm/e3969Mおよび37のスルホン酸副生成物MSm/e3791Mを示した。2mLアリコートのこの標記化合物の0456M溶液をさらに後処理を行わずに次反応に用いた。c3--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン塩化2-アミノ-5-[4-4-ピリジニル-6-キノリニル]-3-ピリジンスルホニル2mL、0.912mmolの上記からのクロロスルホン酸中0.456M溶液の冷却5°C溶液に無水ジオキサン1mLおよびピペリジン1.8mL、18.24mmolを加えた。30分間撹拌した後、ピリジン1mL、12.3mmolを加え、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶解し、6NNaOHaqを用いてpHを14に調節した。該溶液をCH2Cl2で抽出しx4、合した有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって2回精製してEtOAC中0-5MeOH、標記化合物を淡黄色の固体として得た269mg、収率66。MSm/e4463MH。実施例211の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例2206--4-キノリンの製造a4--6-キノリンカルボニトリル4-クロロ-6-キノリンカルボニトリル87g、462mmol、4-ピリジンボロン酸852g、693mmol、テトラキスパラジウム267g、231mmolおよび2M炭酸カリウム693mL、3eqの14-ジオキサン380mL中混合物を還流させながら35時間加熱した。ジオキサンを蒸発させ、粗生成物を塩化メチレン/0-4メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率1023g95の標記化合物を得た。b1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-4-キノリン4--6-キノリンカルボニトリルm/e323MH。実施例220の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例2254--6-キノリンa6-ブロモ-4-キノリン4-クロロ-6-ブロモキノリン726mg、3mmolの3mLの1-メチル-2-ピロリジノン中溶液にピペリジン510mg、6mmolを加えた。該反応物を150°Cで5時間加熱した。溶媒を100°Cで真空除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。塩化メチレンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサンと一緒にトリチュレートし、固体を濾去し、6-ブロモ-4--4-キノリン6-ブロモ-4-キノリン429mg、147mmolのジオキサン4mL中溶液に、44445555-オクタメチル-22-ビ-132-ジオキサボロラン373mg、176mmol、酢酸カリウム441mg、45mmol、およびPdCl2236mg、0045mmolを加えた。該反応物を30分間150°Cに加熱し、粗4--6-キノリンを得た。次いで、反応物を冷却し、5-ブロモ-77a-ジヒドロ-1H-ピラゾロ34-bピリジン348mg、176mmolを、次いで、PdCl2236mg、0045mmolおよび2M炭酸カリウム225mLを加えた。反応物を150°Cで30分間加熱し、その時、ジオキサンを蒸発させ、粗生成物を水と一緒にトリチュレートして、濾過により回収した。純粋な生成物を、アセトニトリル/水/01TFAでHPLCクロマトグラフィーによって一部精製した。この時、生成物は純度85であった。それを炭酸ナトリウムで遊離塩基化し、塩化メチレン/0-2メタノール/濃水酸化アンモニウム溶液9/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、標記化合物を得た29mg、06。MSm/e330MH。実施例225の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例23024-ジフルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミドa24-ジフルオロ-N-{5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド5-4--6-キノリニル-3-ピリジンアミン82mg、027mmolの無水ピリジン20ml中溶液を少しずつニート塩化24-ジフルオロベンゼンスルホニルで処理した。該反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、分取HPLCによって直接精製した。合した所望のフラクションを減圧下で蒸発させ、有機溶媒を除去し、次いで、少量のブラインおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた無色フィルムを塩化メチレンおよびジエチルエーテルから結晶化した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗い流し、次いで、真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た219mg、48。MSm/e475MH。実施例230の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:いくつかの商業的に入手できない臭化ヘテロアリールR1を製造し、上記の対応ボロン酸エステルまたはボロン酸と結合した。実施例2393--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミンa塩化2-アミノ-5-ブロモ-3-ピリジンスルホニルクロロスルホン酸58mLの冷却0°C溶液に、強く撹拌しながら5-ブロモ-2-ピリジンアミン15g、867mmolを少しずつ加えた。次いで、該反応混合物を還流させながら3時間加熱した。室温に冷却すると、反応混合物を強く撹拌しながら氷約100gに注いだ。得られた黄色の沈殿物を冷水および石油エーテルで洗浄しながら吸引濾過によって回収して、標記化合物を橙色-黄色の固体として得た181g、収率77。MSm/e2728MH。b5-ブロモ-3--2-ピリジンアミン5°Cに冷却した塩化2-アミノ-5-ブロモ-3-ピリジンスルホニル050g、184mmolの無水ジオキサン2mL中溶液に、016mL、184mmolのモルホリンを、次いで、0174mL、215mmolのピリジンを加えた。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、50°Cで1時間加熱した。室温に冷却した後、形成された白色の沈殿物を、水および石油エーテルで洗浄しながら吸引濾過によって回収して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た0539g、収率91。MSm/e3239MH。c3--5-4--6-キノリニル-2-ピリジンアミン5-ブロモ-3--2-ピリジンアミン0296g、092mmol、4--6-キノリン0306mg、092mmol、11-ビス-フェロセンジクロロパラジウムII-ジクロロメタンの複合体376mg、0046mmol、2M無水K2CO35mLおよびジオキサン5mLの混合物を100°Cで18時間加熱した。室温に冷却した後、有機層を分取し、水層をEtOAcで3回抽出した。合した有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって2回精製して溶出液:iCH2Cl2中1-5MeOHおよびiiCH2Cl2中0-20MeOH、標記化合物を白色固体として得た150mg、収率37。MSm/e4480MH。実施例2405-ブロモ-1H-ピラゾロ34-bピリジンa5-ブロモ-2-フルオロ-3-ピリジンカルボアルデヒドWO2006015124に記載の製法およびシクロヘキサンからの結晶化の代わりにヘキサン中での粗生成物のトリチュレーションに従って、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た68。MSm/e2038、2057MH。b5-ブロモ-3--2-ピリジノンヒドラゾン塩化水素の添加を行わずにWO2006015124に記載の製法に従って、標記化合物を黄色の固体として得た。MSm/e3179MH。この粗物質を次工程に直接用いた。c5-ブロモ-1H-ピラゾロ34-bピリジンWO2006015124に記載の製法に従って、標記化合物を黄色の固体として得た94、2工程。MSm/e1977、1997MH。実施例241N-ベンゼンスルホンアミドa3-アミノ-5-ブロモ-2-クロロピリジン撹拌した5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン200g、842mMolの濃HCl90mL中懸濁液に、2時間かけて少しずつSnCl22H2O600g、266mMolを加えた。;MSESm/e2067MH。bN-ベンゼンスルホンアミド撹拌した3-アミノ-5-ブロモ-2-クロロピリジン50g、24mMolのCH2Cl250mL中溶液に、5分かけてピリジン30mL、37mMolを、次いで、塩化ベンゼンスルホニル45mL、35mMolを滴下した。該反応物を室温で18時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したCH2Cl2中15ヘキサン、次いで、0~5EtOAc/15ヘキサン/CH2Cl2。溶媒を蒸発させている間、生成物をクラッシュアウトした。得られたスラリーをヘキサンで希釈し、濾過し、真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た289g、34。30出発アミン260gを含有していた重なったフラクションも得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1061br。s、1H、841d、J=227Hz、1H、791d、J=227Hz、1H、773-777m、2H、767-772m、1H、756-764m、2H;MSESm/e3467MH。他の商業的に入手できない臭化ヘテロアリールR1を以下の文献製法にしたがって製造し、上記の対応ボロン酸エステルと結合した:WO2005110410を用いて、中間体A-Cを製造した。実施例2421-フェニル-5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オンa3-4--6-キノリニル-2-プロペン酸メチル4--6-キノリンカルボアルデヒド229g、978mmol、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル330g、978mmolのMeOH75mL中混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してEtOAc中1MeOH、標記化合物を白色固体として得た271g、95。MSm/e291MH。b23-ジブロモ-3-4--6-キノリニルプロパン酸メチル3-4--6-キノリニル-2-プロペン酸メチル271g、933mmolのジクロロメタン90ml中溶液をニート臭素480ml、933mmolで処理し、次いで、室温で4時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、標記化合物を黄色の固体として得た420g、100。MSm/e451MH。c3-4--6-キノリニル-2-プロピオル酸エチル23-ジブロモ-3-4--6-キノリニルプロパン酸メチル420g、933mmolのエタノール120ml中スラリーを、固体水酸化カリウムペレットで少しずつ処理し、次いで、95°Cで2時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をエタノール90mlおよび濃H2SO43mlで希釈し、次いで、95°Cで35時間加熱した。室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた湿性残留物を最小限の水に入れ、次いで、NaHCO3飽和水溶液を加えて中和した。この溶液をEtOAcで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してEtOAc、標記化合物を淡黄色の固体として得た168g、60。MSm/e303MH。d1-フェニル-5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オンフェニルヒドラジン0093ml、095mmolの無水THF40ml中溶液をカリウムtert-ブトキシドのTHF中1M溶液189ml、189mmolで処理した。得られた溶液を3-4--6-キノリニル-2-プロピオル酸エチル0268g、095mmolのTHF10ml中溶液に加えた。得られた褐色溶液を室温で1時間、次いで、65°Cで1時間撹拌した。得られた橙色のスラリーを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をNaHCO3飽和水溶液に加え、次いで、塩化メチレンに抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた油をHPLCによって精製したアセトニトリル/水、5-80勾配。生成物を残留物に濃縮し、次いで、エタノールから再結晶して、標記化合物を白色固体として得た0020g、6。MSm/e365MH。実施例242の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる:実施例242の製造に使用した製法に従って、2-エチル-6-4--6-キノリニル-4-ピリミジノンをヒドラジンの代わりに塩酸エチルアミジンを用いることによって製造したかまたは製造することができる。MSm/e329MH。実施例242の製造に使用した製法に従って、2-フェニル-5-4--6-キノリニル-12-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オンをアルキニルエチルエステルの代わりにアルキニルメチルエステルを用いることによって製造したかまたは製造することができる。MSm/e365MH。実施例34524-ジフルオロ-N-{2--5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミドa6-ブロモ-4-キノリン6-ブロモ-4-ヨードキノリン1743g、522mmol、4-ピリダジン1927g、522mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl22132g、261mmolを14-ジオキサン200mLに溶解し、105°Cに加熱した。3時間後、追加量のパラジウム触媒を加え、6時間加熱した。濃縮し、塩化メチレン/メタノールで溶解した。2MeOH/EtOAc~5MeOH/EtOAcでカラムクロマトグラフィーによって精製してcombiflash、粗標記化合物を得た。EtOAcと一緒にトリチュレートし、6-ブロモ-4-キノリンを得た58g、2027mmol、収率388。MSm/e2859、2879MH。b24-ジフルオロ-N-{2--5-4--6-キノリニル-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド6-ブロモ-4-キノリン48g、1678mmol、ビスジボロン469g、1845mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2530mg、0649mmolおよび酢酸カリウム329g、336mmolの無水14-ジオキサン120ml中スラリーを100°Cで3時間加熱した。出発臭化物を完全に消費したことをLCMSにより観察した。次いで、該反応物をN-5-ブロモ-2--3-ピリジニル-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミド668g、1761mmolおよび追加量のPdCl2dppf-CH2Cl2550mg、0673mmolで処理し、次いで、110°Cで16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーAnalogix;5MeOH/5CH2Cl2/90EtOACによって精製して、65g76の所望の生成物を得た。MSm/e5059MH。以下の実施例を実施例345で使用した一般的方法に従って製造したかまたは製造することができる:中間体:中間体14--6-キノリンカルボアルデヒドa4-クロロ-6-エテニルキノリン6-ブロモ-4-クロロキノリン652g、2688mmol;JMedChem21268を参照、トリブチルスズ895g、2822mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム062g、054mmolの14-ジオキサン150mL中混合物を20時間還流し、室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して0-4MeOH:CH2Cl2、標記化合物を淡黄色の固体として得た51g。MSESm/e190MH。この物質を次工程に直接用いた。b4-クロロ-6-キノリンカルボアルデヒド4-クロロ-6-エテニルキノリン51g、2688mmol、26-ルチジン576g、5375mmol、メタ過ヨウ素酸ナトリウム2299g、10751mmol、および四酸化オスミウム548gのtert-ブタノール中25溶液、0538mmolの14-ジオキサン:H2O350mLの3:1混合液中混合物を室温で35時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製してCH2Cl2、標記化合物を淡黄色の固体として得た426g、2工程で83。MSESm/e192MH。c4--6-キノリンカルボアルデヒド4-クロロ-6-キノリンカルボアルデヒド324g、1692mmol、4-ピリジルボロン酸312g、2538mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00978g、0846mmol、および2M水性K2CO3702g、5076mmol、254mlの2M溶液のDMF100mL中混合物を100°Cで30時間加熱し、室温に冷却した。該混合物をCeliteにより濾過し、CeliteをEtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、水および飽和NaClで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して5MeOH:CH2Cl2、標記化合物を黄褐色の固体として得た203g、51。MSESm/e235MH。中間体22-アミノ-5-ブロモ-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミドの製造a塩化2-アミノ-5-ブロモ-3-ピリジンスルホニルクロロスルホン酸58mLの冷却0°C溶液に、強く撹拌しながら5-ブロモ-2-ピリジンアミン867mmolを少しずつ加えた。次いで、該反応混合物を還流させながら3時間加熱した。室温に冷却すると、反応混合物を強く撹拌しながら氷約100gに注いだ。得られた黄色の沈殿物を冷水および石油エーテルで洗浄しながら吸引濾過により回収して、標記化合物を橙色-黄色の固体として得た181g、収率77。MSm/e2728MH。置換アリールまたはヘテロアリールの選択を変更することによってこの方法を使用して他の塩化スルホニルを製造することができる。b2-アミノ-5-ブロモ-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド塩化2-アミノ-5-ブロモ-3-ピリジンスルホニル921mmolの乾14-ジオキサン92mL中0°C懸濁液に、ピリジン1013mmolを、次いで、ジメチルアミンのTHF中2M溶液1013mmolを加えた。該反応物を2時間室温に加温し、1時間50°Cに加熱し、次いで、室温に冷却した。2時間静置した後、沈殿物を濾過により回収し、最小量の冷水で洗い流した。沈殿物を一定重量に高真空下乾燥させ、141g55の標記化合物を白色固体として得た。MSm/e2798、2820MH。塩化スルホニルおよびアミンの選択を変更することによってこの方法を使用して他のスルホンアミドを製造したかまたは製造することができる。中間体32-アミノ-NN-ジメチル-5--3-ピリジンスルホンアミドの製造c2-アミノ-5-ブロモ-NN-ジメチル-3-ピリジンスルホンアミド714mmolの14-ジオキサン35mL中溶液に、44445555-オクタメチル-22-ビ-132-ジオキサボロラン786mmol、酢酸カリウム2856mmolおよび11-ビス-フェロセンジクロロパラジウムIIジクロロメタン複合体1:10571mmolを加えた。該反応混合物を100°Cで18時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、酢酸エチル50mLに再度溶解し、60酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカ上に精製して、標記化合物を黄褐色の固体として得た86。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm841d、1H、J=152、792d、1H、J=177、268s、6H、128s、12H。臭化アリールまたはヘテロアリールの選択を変更することによってこの方法を使用して他のボロン酸塩またはボロン酸を製造することができる。中間体4N-5-ブロモ-2--3-ピリジニル-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの製造a5-ブロモ-2--3-ニトロピリジン5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン50g、211mmolのメタノール200mL中冷却0°C溶液に20ナトリウムメトキシド溶液50mL、211mmolを10分かけて滴下した。すぐに不均一になった、該反応物を周囲温度に加温し、16時間撹拌した。該反応物を濾過し、沈殿物を水200mLで希釈し、1時間撹拌した。固体を濾過し、水3×100mLで洗浄し、真空オーブン40°Cで乾燥させて、5-ブロモ-2--3-ニトロピリジンを淡黄色の粉末として得た36g、154mmol、収率734。最初の濾液を真空濃縮し、水150mLで希釈した。飽和塩化アンモニウム25mLを加え、混合物を1時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン40°Cで乾燥させて、第2群の5-ブロモ-2--3-ニトロピリジンを得た9g、386mmol、収率1834。全収率=90。MSm/e2328、2347MH。b5-ブロモ-2--3-ピリジンアミン5-ブロモ-2--3-ニトロピリジン45g、193mmolの酢酸エチル1L中溶液に塩化スズII二水和物174g、772mmolを加えた。該反応混合物を還流させながら4時間加熱した。いくつかの出発物質が残存することをLC/MSは示したので、20mol塩化スズII二水和物を加え、還流させながら加熱し続けた。2時間後、反応物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を2N水酸化ナトリウムで処理し、混合物を1時間撹拌した。次いで、該混合物を塩化メチレン1Lで処理し、Celiteにより濾過し、塩化メチレン500mLで洗浄した。層を分取し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、5-ブロモ-2--3-ピリジンアミンを得た23g、113mmol、収率587。該生成物をそのまま次反応に用いた。MSm/e2019、2039MH。cN-5-ブロモ-2--3-ピリジニル-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミド5-ブロモ-2--3-ピリジンアミン203g、100mmolのピリジン200mL中冷却0°C溶液に、塩化24-ジフルオロベンゼンスルホニル213g、100mmolを15分かけて徐々に加えた反応物は不均一になった。氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で16時間撹拌し、その時、反応物を水500mLで希釈し、固体を濾去し、多量の水で洗浄した。沈殿物を50°Cの真空オーブンで乾燥させて、N-5-ブロモ-2--3-ピリジニル-24-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを得た12g、316mmol、収率317MSm/e3790、3809MH。塩化スルホニルおよびアルコキシドの選択を変更することによってこの方法を使用して他のN-[5-ブロモ-2-アルコキシ-3-ピリジニル]スルホンアミドを製造したかまたは製造することができる。例示的なカプセル組成物本発明を投与するための経口投与剤形は、標準的な2ピースハードゼラチンカプセルに下記の表Iに示される割合の成分を充填することによって製造される。例示的な注射用非経口組成物本発明を投与するための注射用剤形は、15重量の実施例1の化合物を水中における10容量のプロピレングリコール中で撹拌することによって製造される。例示的な錠剤組成物下記の表IIに示されるようなシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびPI3K阻害物質を示される割合で、10ゼラチン溶液と共に、混合および造粒する。湿顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。本発明の好ましい具体例が上記に例示されているが、本発明は、本明細書中に開示される正確な指示に限定されることなく、特許請求の範囲の範囲内となる全ての変更に対する権利が保障されると理解されるべきである。"