"ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス-チオール組成物であって、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有し、BT化合物が、ビスマスまたはビスマス塩およびチオール含有化合物を含む、ビスマス-チオール組成物。ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス-チオール組成物であって、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有し、a固体沈殿物を実質的に含まない溶液を得るのに十分となる条件および時間で、i少なくとも50mMの濃度のビスマスを含むビスマス塩を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液を、ii約25容量のエタノールを含む混和物を得るのに十分な量のエタノールと混和すること;ならびにbBT化合物を含む微粒子を含む沈殿物の形成に十分となる条件および時間で、ビスマスに対して約1:3~約3:1のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含むエタノール性溶液をaの混和物に添加して、反応溶液を得ること、を含む方法により形成される、ビスマス-チオール組成物。ビスマス塩が、BiNO33である、請求項2に記載のビスマス-チオール組成物。酸性水溶液が、少なくとも5重量、10重量、15重量、20重量、22重量または22.5重量のビスマスを含む、請求項2に記載のビスマス-チオール組成物。酸性水溶液が、少なくとも0.5重量、1重量、1.5重量、2重量、2.5重量、3重量。3.5重量、4重量、4.5重量または5重量の硝酸を含む、請求項2に記載のビスマス-チオール組成物。チオール含有化合物が、1,2-エタンジチオール、2,3-ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリトリトール、3,4-ジメルカプトトルエン、2,3-ブタンジチオール、1,3-プロパンジチオール、2-ヒドロキシプロパンチオール、1-メルカプト-2-プロパノール、α-リポ酸、ジチオトレイトール、メタンチオールCH3SH[m-メルカプタン]、エタンチオールC2H5SH[e-メルカプタン]、1-プロパンチオールC3H7SH[n-Pメルカプタン]、2-プロパンチオールCH3CHSHCH3[2C3メルカプタン]、ブタンチオールC4H9SH[n-ブチルメルカプタン]、tert-ブチルメルカプタンCCH33SH[t-ブチルメルカプタン]、ペンタンチオールC5H11SH[ペンチルメルカプタン]、コエンザイムA、リポアミド、グルタチオン、システイン、シスチン、2-メルカプトエタノール、2-メルカプトインドール、トランスグルタミナーゼ、11-メルカプトウンデシルヘキサエチレングリコール、11-メルカプトウンデシルテトラエチレングリコール、11-メルカプトウンデシルテトラエチレングリコール官能基化金ナノ粒子、1,1’,4’,1’’-テルフェニル-4-チオール、1,11-ウンデカンジチオール、1,16-ヘキサデカンジチオール、技術的な等級の1,2-エタンジチオール、1,3-プロパンジチオール、1,4-ベンゼンジメタンチオール、1,4-ブタンジチオール、1,4-ブタンジチオール二酢酸塩、1,5-ペンタンジチオール、1,6-ヘキサンジチオール、1,8-オクタンジチオール、1,9-ノナンジチオール、アダマンタンチオール、1-ブタンチオール、1-デカンチオール、1-ドデカンチオール、1-ヘプタンチオール、1-ヘプタンチオールプルムpurum、1-ヘキサデカンチオール、1-ヘキサンチオール、1-メルカプトトリエチレングリコール、1-メルカプトトリエチレングリコールメチルエーテル官能基化金ナノ粒子、1-メルカプト-2-プロパノール、1-ノナンチオール、1-オクタデカンチオール、1-オクタンチオール、1-ペンタデカンチオール、1-ペンタンチオール、1-プロパンチオール、1-テトラデカンチオール、1-テトラデカンチオールプルム、1-ウンデカンチオール、11-1H-ピロル-1-イルウンデカン-1-チオール、11-アミノ-1-ウンデカンチオール塩酸塩、11-ブロモ-1-ウンデカンチオール、11-メルカプト-1-ウンデカノール、11-メルカプトウンデカン酸、11-メルカプトウンデシルトリフルオロ酢酸塩、11-メルカプトウンデシルリン酸、12-メルカプトドデカン酸、15-メルカプトペンタデカン酸、16-メルカプトヘキサデカン酸、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカンチオール、2,2’-エチレンジオキシジエタンチオール、2,3-ブタンジチオール、2-ブタンチオール、2-エチルヘキサンチオール、2-メチル-1-プロパンチオール、2-メチル-2-プロパンチオール、2-フェニルエタンチオール、3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-1-ヘキサンチオールプルム、3-ジメトキシメチルシリル-1-プロパンチオール、3-クロロ-1-プロパンチオール、3-メルカプト-1-プロパノール、3-メルカプト-2-ブタノール、3-メルカプト-N-ノニルプロピオンアミド、3-メルカプトプロピオン酸、3-メルカプトプロピル官能基化シリカゲル、3-メチル-1-ブタンチオール、4,4’-ビスメルカプトメチルビフェニル、4,4’-ジメルカプトスチルベン、4-6-メルカプトヘキシルオキシベンジルアルコール、4-シアノ-1-ブタンチオール、4-メルカプト-1-ブタノール、6-フェロセニルヘキサンチオール、6-メルカプト-1-ヘキサノール、6-メルカプトヘキサン酸、8-メルカプト-1-オクタノール、8-メルカプトオクタン酸、9-メルカプト-1-ノナノール、ビフェニル-4,4’-ジチオール、3-メルカプトプロピオン酸ブチル、1-ブタンチオール酸銅I、シクロヘキサンチオール、シクロペンタンチオール、デカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化金ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ヘキサエチレングリコールモノ-11-アセチルチオウンデシルエーテル、メルカプトコハク酸、3-メルカプトプロピオン酸メチル、NanoTetherBPA-HH、NanoThinks商標18、NanoThinks商標8、NanoThinks商標ACID11、NanoThinks商標ACID16、NanoThinks商標ALCO11、NanoThinks商標THIO8、オクタンチオール官能基化金ナノ粒子、PEGジチオール平均Mn8,000、PEGジチオール平均分子量1,500、PEGジチオール平均分子量3,400、S-11-ブロモウンデシルチオアセタート、S-4-シアノブチルチオアセタート、チオフェノール、トリエチレングリコールモノ-11-メルカプトウンデシルエーテル、トリメチロールプロパントリス3-メルカプトプロピオナート、[11-メチルカルボニルチオウンデシル]テトラエチレングリコール、m-カルボラン-9-チオール、p-テルフェニル-4,4’’-ジチオール、tert-ドデシルメルカプタン、およびtert-ノニルメルカプタンからなる群より選択される薬剤を1種以上含む、請求項2に記載のビスマス-チオール組成物。ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス-チオール組成物を調製する方法であって、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有し、a固体沈殿物を実質的に含まない溶液を得るのに十分となる条件および時間で、i少なくとも50mMの濃度のビスマスを含むビスマス塩を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液を、ii約25容量のエタノールを含む混和物を得るのに十分な量のエタノールと混和するステップ;ならびにbBT化合物を含む微粒子を含む沈殿物の形成に十分となる条件および時間で、ビスマスに対して約1:3~約3:1のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含むエタノール性溶液をaの混和物に添加して、反応溶液を得るステップ、を含む、方法。沈殿物を回収して不純物を除去することを更に含む、請求項7に記載の方法。ビスマス塩が、BiNO33である、請求項7に記載の方法。酸性水溶液が、少なくとも5重量、10重量、15重量、20重量、22重量または22.5重量のビスマスを含む、請求項7に記載の方法。酸性水溶液が、少なくとも0.5重量、1重量、1.5重量、2重量、2.5重量、3重量。3.5重量、4重量、4.5重量または5重量の硝酸を含む、請求項7に記載の方法。チオール含有化合物が、1,2-エタンジチオール、2,3-ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリトリトール、3,4-ジメルカプトトルエン、2,3-ブタンジチオール、1,3-プロパンジチオール、2-ヒドロキシプロパンチオール、1-メルカプト-2-プロパノール、ジチオトレイトール、α-リポ酸、メタンチオールCH3SH[m-メルカプタン]、エタンチオールC2H5SH[e-メルカプタン]、1-プロパンチオールC3H7SH[n-Pメルカプタン]、2-プロパンチオールCH3CHSHCH3[2C3メルカプタン]、ブタンチオールC4H9SH[n-ブチルメルカプタン]、tert-ブチルメルカプタンCCH33SH[t-ブチルメルカプタン]、ペンタンチオールC5H11SH[ペンチルメルカプタン]、コエンザイムA、リポアミド、グルタチオン、システイン、シスチン、2-メルカプトエタノール、2-メルカプトインドール、トランスグルタミナーゼ、11-メルカプトウンデシルヘキサエチレングリコール、11-メルカプトウンデシルテトラエチレングリコール、11-メルカプトウンデシルテトラエチレングリコール官能基化金ナノ粒子、1,1’,4’,1’’-テルフェニル-4-チオール、1,11-ウンデカンジチオール、1,16-ヘキサデカンジチオール、技術的な等級の1,2-エタンジチオール、1,3-プロパンジチオール、1,4-ベンゼンジメタンチオール、1,4-ブタンジチオール、1,4-ブタンジチオール二酢酸塩、1,5-ペンタンジチオール、1,6-ヘキサンジチオール、1,8-オクタンジチオール、1,9-ノナンジチオール、アダマンタンチオール、1-ブタンチオール、1-デカンチオール、1-ドデカンチオール、1-ヘプタンチオール、1-ヘプタンチオールプルム、1-ヘキサデカンチオール、1-ヘキサンチオール、1-メルカプトトリエチレングリコール、1-メルカプトトリエチレングリコールメチルエーテル官能基化金ナノ粒子、1-メルカプト-2-プロパノール、1-ノナンチオール、1-オクタデカンチオール、1-オクタンチオール、1-ペンタデカンチオール、1-ペンタンチオール、1-プロパンチオール、1-テトラデカンチオール、1-テトラデカンチオールプルム、1-ウンデカンチオール、11-1H-ピロル-1-イルウンデカン-1-チオール、11-アミノ-1-ウンデカンチオール塩酸塩、11-ブロモ-1-ウンデカンチオール、11-メルカプト-1-ウンデカノール、11-メルカプトウンデカン酸、11-メルカプトウンデシルトリフルオロ酢酸塩、11-メルカプトウンデシルリン酸、12-メルカプトドデカン酸、15-メルカプトペンタデカン酸、16-メルカプトヘキサデカン酸、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカンチオール、2,2’-エチレンジオキシジエタンチオール、2,3-ブタンジチオール、2-ブタンチオール、2-エチルヘキサンチオール、2-メチル-1-プロパンチオール、2-メチル-2-プロパンチオール、2-フェニルエタンチオール、3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-1-ヘキサンチオールプルム、3-ジメトキシメチルシリル-1-プロパンチオール、3-クロロ-1-プロパンチオール、3-メルカプト-1-プロパノール、3-メルカプト-2-ブタノール、3-メルカプト-N-ノニルプロピオンアミド、3-メルカプトプロピオン酸、3-メルカプトプロピル官能基化シリカゲル、3-メチル-1-ブタンチオール、4,4’-ビスメルカプトメチルビフェニル、4,4’-ジメルカプトスチルベン、4-6-メルカプトヘキシルオキシベンジルアルコール、4-シアノ-1-ブタンチオール、4-メルカプト-1-ブタノール、6-フェロセニルヘキサンチオール、6-メルカプト-1-ヘキサノール、6-メルカプトヘキサン酸、8-メルカプト-1-オクタノール、8-メルカプトオクタン酸、9-メルカプト-1-ノナノール、ビフェニル-4,4’-ジチオール、3-メルカプトプロピオン酸ブチル、1-ブタンチオール酸銅I、シクロヘキサンチオール、シクロペンタンチオール、デカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化金ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ヘキサエチレングリコールモノ-11-アセチルチオウンデシルエーテル、メルカプトコハク酸、3-メルカプトプロピオン酸メチル、NanoTetherBPA-HH、NanoThinks商標18、NanoThinks商標8、NanoThinks商標ACID11、NanoThinks商標ACID16、NanoThinks商標ALCO11、NanoThinks商標THIO8、オクタンチオール官能基化金ナノ粒子、PEGジチオール平均Mn8,000、PEGジチオール平均分子量1,500、PEGジチオール平均分子量3,400、S-11-ブロモウンデシルチオアセタート、S-4-シアノブチルチオアセタート、チオフェノール、トリエチレングリコールモノ-11-メルカプトウンデシルエーテル、トリメチロールプロパントリス3-メルカプトプロピオナート、[11-メチルカルボニルチオウンデシル]テトラエチレングリコール、m-カルボラン-9-チオール、p-テルフェニル-4,4’’-ジチオール、tert-ドデシルメルカプタン、およびtert-ノニルメルカプタンからなる群より選択される薬剤を1種以上含む、請求項7に記載の方法。i細菌、真菌またはウイルス病原による天然表面の感染の予防、ii細菌、真菌またはウイルス病原の実質的に全てのプランクトン性細胞の細胞生存性または細胞発育の阻害、iii細菌、真菌またはウイルス病原によるバイオフィルム形成の阻害、およびiv細菌、真菌またはウイルス病原の実質的に全てのバイオフィルム型細胞のバイオフィルム生存性またはバイオフィルム発育の阻害、のうちの1つ以上に十分となる条件および時間で、天然表面を効果的量のBT組成物と接触させることを含み、BT組成物が、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有する、細菌病原、真菌病原およびウイルス病原のうちの1種以上に対して天然表面を防御する方法。細菌病原が、i1種以上のグラム陰性菌;ii1種以上のグラム陽性菌;iii1種以上の抗生物質感受性菌;iv1種以上の抗生物質耐性菌;vスタフィロコッカスアウレウスS.アウレウス、MRSAメチシリン耐性S.アウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス、MRSEメチシリン耐性S.エピデルミディス、マイコバクテリウムツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム、シュードモナスエルギノーサ、薬物耐性P.エルギノーサ、エシェリヒアコリ、腸管毒素原性E.コリ、腸管出血性E.コリ、クレブシエラニューモニエ、クロストリジウムディフィシル、ヘリコバクターピロリ、レジオネラニューモフィラ、エンテロコッカスフェカーリス、メチシリン感受性エンテロコッカスフェカーリス、エンテロバクタークロアカエ、サルモネラティフィムリウム、プロテウスブルガリス、エルシニアエンテロコリチカ、ビブリオコレレ、シゲラフレクスネリ、バンコマイシン耐性エンテロコッカスVRE、バークホルデリアセパシア菌群、フランシセラツラレンシス、バチルスアントラシス、エルシニアペスチス、シュードモナスエルギノーサ、ストレプトコッカスニューモニエ、ペニシリン耐性ストレプトコッカスニューモニエ、エシェリヒアコリ、バークホルデリアセパシア、バークホルデリアマルチボランス、マイコバクテリウムスメグマチスおよびアシネトバクターバウマニーからなる群より選択される細菌病原、のうちの少なくとも1つを含む、請求項13に記載の方法。細菌病原が、抗生物質耐性を示す、請求項13に記載の方法。細菌病原が、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリンおよびトブラマイシンからなる群より選択される抗生物質に対して耐性を示す、請求項13に記載の方法。表面が、表皮、真皮、呼吸器管、胃腸管および腺の内層からなる群より選択される上皮組織表面を含む、請求項13に記載の方法。接触のステップが、1回または複数回実施される、請求項13に記載の方法。少なくとも1回の接触ステップが、表面をスプレー、イリゲーション、浸漬および塗布することのうちの1つを含む、請求項18に記載の方法。少なくとも1回の接触ステップが、吸入、摂取および経口イリゲーションのうちの1つを含む、請求項18に記載の方法。少なくとも1回の接触ステップが、局所、腹腔内、経口、非経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、皮下、筋肉内、経頬、鼻腔内、吸入、眼内、耳内、心室内、脂肪内、関節内および髄腔内から選択される経路により対象へ投与することを含む、請求項18に記載の方法。BT組成物が、BisBAL、BisEDT、Bis-ジメルカプロール、Bis-DTT、Bis-2-メルカプトエタノール、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、ビスマス-1-メルカプト-2-プロパノール、およびBis-EDT/2-ヒドロキシ-1-プロパンチオールからなる群より選択されるBT化合物を1種以上含む、請求項13に記載の方法。細菌病原が、抗生物質耐性を示す、請求項13に記載の方法。前記表面をBT組成物と接触させるステップに関して同時に、または連続して任意の順序で、前記表面をi相乗性抗生物質synergizingantibioticおよびii協調的抗微生物効力を増強する抗生物質、のうちの少なくとも一方と接触させることを更に含む、請求項13~23のいずれか1項に記載の方法。相乗性抗生物質または協調的抗微生物効力を増強する抗生物質が、アミノグリコシド系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、およびアミノペニシリン系抗生物質からなる群より選択される抗生物質を含む、請求項24に記載の方法。相乗性抗生物質または協調的抗微生物効力を増強する抗生物質が、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンからなる群より選択されるアミノグリコシド系抗生物質である、請求項25に記載の方法。i上皮組織表面の、細菌病原による感染の予防、ii細菌病原の実質的に全てのプランクトン性細胞の細胞生存性または細胞発育の阻害、iii細菌病原によるバイオフィルム形成の阻害、およびiv細菌病原の実質的に全てのバイオフィルム型細胞のバイオフィルム生存性またはバイオフィルム発育の阻害、のうちの1つ以上に十分となる条件および時間で、上皮組織表面を、効果的量の1少なくとも1種のビスマス-チオールBT組成物および2少なくとも1種のBT組成物により増強されるか、またはそれと相乗的に作用することが可能である少なくとも1種の抗生物質と同時に、または連続して任意の順序で接触させることを含み、BT組成物が、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有し、それにより上皮組織表面での抗生物質耐性を克服する、抗生物質耐性菌病原が存在する天然表面で抗生物質耐性を克服する方法。細菌病原が、スタフィロコッカスアウレウスS.アウレウス、MRSAメチシリン耐性S.アウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス、MRSEメチシリン耐性S.エピデルミディス、マイコバクテリウムツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム、シュードモナスエルギノーサ、薬物耐性P.エルギノーサ、エシェリヒアコリ、腸管毒素原性E.コリ、腸管出血性E.コリ、クレブシエラニューモニエ、クロストリジウムディフィシル、ヘリコバクターピロリ、レジオネラニューモフィラ、エンテロコッカスフェカーリス、メチシリン感受性エンテロコッカスフェカーリス、エンテロバクタークロアカエ、サルモネラティフィムリウム、プロテウスブルガリス、エルシニアエンテロコリチカ、ビブリオコレレ、シゲラフレクスネリ、バンコマイシン耐性エンテロコッカスVRE、バークホルデリアセパシア菌群、フランシセラツラレンシス、バチルスアントラシス、エルシニアペスチス、シュードモナスエルギノーサ、ストレプトコッカスニューモニエ、ペニシリン耐性ストレプトコッカスニューモニエ、エシェリヒアコリ、バークホルデリアセパシア、バークホルデリアマルチボランス、マイコバクテリウムスメグマチスおよびアシネトバクターバウマニーからなる群より選択される、請求項27に記載の方法。細菌病原が、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、クリンダマイシンおよびガチフロキサシンからなる群より選択される抗生物質に対して耐性を示す、請求項27に記載の方法。表面が、表皮、真皮、呼吸器管、胃腸管および腺の内層からなる群より選択される組織の上皮表面を含む、請求項27記載の方法。接触のステップが、1回または複数回実施される、請求項27に記載の方法。少なくとも1回の接触ステップが、表面をスプレー、イリゲーション、浸漬コーティング、および塗布することのうちの1つを含む、請求項31に記載の方法。少なくとも1回の接触ステップが、吸入、摂取および経口イリゲーションのうちの1つを含む、請求項31に記載の方法。少なくとも1回の接触ステップが、局所、腹腔内、経口、非経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、皮下、筋肉内、経頬、鼻腔内、吸入、眼内、耳内、心室内、脂肪内、関節内および髄腔内から選択される経路により対象へ投与することを含む、請求項31に記載の方法。BT組成物が、BisBAL、BisEDT、Bis-ジメルカプロール、Bis-DTT、Bis-2-メルカプトエタノール、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、ビスマス-1-メルカプト-2-プロパノール、およびBis-EDT/2-ヒドロキシ-1-プロパンチオールからなる群より選択されるBT化合物を1種以上含む、請求項27に記載の方法。相乗性または増強性抗生物質が、クリンダマイシン、ガチフロキサシン、アミノグリコシド系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、およびアミノペニシリン系抗生物質からなる群より選択される抗生物質を含む、請求項35に記載の方法。相乗性または増強性抗生物質が、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンからなる群より選択されるアミノグリコシド系抗生物質である、請求項36に記載の方法。aビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが約0.4μm~約5μmの体積平均径を有する少なくとも1種のBT組成物と;bBT化合物と相乗的に作用すること、またはそれを増強することが可能である少なくとも1種の抗生物質化合物と、を含む細菌バイオフィルムを含有する天然表面を処置するための消毒性組成物。BT化合物が、BisBAL、BisEDT、Bis-ジメルカプロール、Bis-DTT、Bis-2-メルカプトエタノール、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、ビスマス-1-メルカプト-2-プロパノール、およびBis-EDT/2-ヒドロキシ-1-プロパンチオールからなる群より選択される、請求項38に記載の組成物。BT化合物が、BisEDTおよびBisBALからなる群より選択される、請求項38に記載の組成物。抗生物質化合物が、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、クリンダマイシン、ガチフロキサシン、セファゾリンおよびアミノグリコシド系抗生物質から選択される抗生物質を含む、請求項38に記載の組成物。アミノグリコシド系抗生物質が、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンからなる群より選択される、請求項41に記載の組成物。アミノグリコシド系抗生物質が、アミカシンである、請求項41に記載の組成物。a天然表面上または表面内の細菌感染物を、iグラム陽性菌、iiグラム陰性菌、ならびにiiiiおよびiiの両方、のうちの1つを含むことについて同定すること;およびb1種以上のビスマスチオールBT組成物を含む配合剤を前記表面へ投与し、それにより表面を前記処置すること、を含む、細菌バイオフィルムを含有する天然表面を処置する方法であって、ここでi細菌感染物がグラム陽性菌を含む場合、配合剤は効果的な量の少なくとも1種のBT化合物と、リファマイシンである少なくとも1種の抗生物質とを含み、ii細菌感染物がグラム陰性菌を含む場合、配合剤は効果的な量の少なくとも1種のBT化合物とアミカシンとを含み、iii細菌感染物がグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方を含む場合、配合剤はBT化合物、リファマイシンおよびアミカシンのうちの1種または複数の効果的な量を含む、方法。細菌感染物が、1種または複数の抗生物質耐性菌を含む、請求項44に記載の方法。処置することが、i細菌バイオフィルムを根絶すること、ii細菌バイオフィルムを低減すること、およびiii細菌バイオフィルムの発育を抑制すること、のうちの少なくとも1つを含む、請求項45に記載の方法。BT組成物が、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有する、請求項44~46のいずれか1項記載の方法。簡単な概要初めて本明細書に開示されており、理論に束縛されるのを望むものではないが、本明細書に記載された特定の実施形態によれば、ビスマス-チオールBT化合物は、非常に様々な臨床的感染疾患および状態の処置、ならびにパーソナルヘルスケアに用いられる消毒薬として用いることができ、BTにより少なくとも一部は仲介される予防または防護により実行される節減など、そのような感染の処置にかかるコストも低下させる。同じく特定の実施形態において、本明細書に記載された1種以上のBT化合物および1種以上の抗生物質化合物を含み、細菌バイオフィルムまたはバイオフィルム形成に関連する細菌例えば、バイオフィルムを形成または他の方法で促進することができる細菌を含む組織および/または表面を処置するための配合剤が企図され、非限定的理論によれば、本開示を基にして適宜選択されたBT化合物と抗生物質との組み合わせは、そのような配合剤の抗菌抗バイオフィルムを含む効果において以前は予測されなかった相乗性、ならびに/または細菌バイオフィルムを含む感染などの微生物感染の予防、防護および/もしくは治療上効果的な処置のための予測されなかった増強効果を提供する。同じく、初めて本明細書において提供されるのは、実質的に単分散の微粒子懸濁液を含む前例のないビスマス-チオール組成物、ならびにそれを合成および使用する方法である。本明細書に記載された発明の特定の実施形態によれば、こうして、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス-チオール組成物が提供され、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有し、BT化合物は、ビスマスまたはビスマス塩およびチオール含有化合物を含む。別の実施形態において、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス-チオール組成物が提供され、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有し、a固体沈殿物を実質的に含まない溶液を得るのに十分となる条件および時間で、i少なくとも50mMの濃度のビスマスを含むビスマス塩を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液を、ii少なくとも約5容量、10容量、15容量、20容量、25容量または30容量のエタノールを含む混和物を得るのに十分な量のエタノールと混和すること;ならびにbBT化合物を含む微粒子を含む沈殿物の形成に十分となる条件および時間で、ビスマスに対して約1:3~約3:1のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含むエタノール性溶液をaの混和物に添加して、反応溶液を得ること、を含む方法により形成される。特定の実施形態において、ビスマス塩は、BiNO33である。特定の実施形態において、酸性水溶液は、少なくとも5重量、10重量、15重量、20重量、22重量または22.5重量のビスマスを含む。特定の実施形態において、酸性水溶液は、少なくとも0.5重量、1重量、1.5重量、2重量、2.5重量、3重量。3.5重量、4重量、4.5重量または5重量の硝酸を含む。特定の実施形態において、チオール含有化合物は、1,2-エタンジチオール、2,3-ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリトリトール、3,4-ジメルカプトトルエン、2,3-ブタンジチオール、1,3-プロパンジチオール、2-ヒドロキシプロパンチオール、1-メルカプト-2-プロパノール、α-リポ酸、およびジチオトレイトールから選択される薬剤を1種以上含む。別の実施形態において、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含むビスマス-チオール組成物を調製する方法が提供され、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有し、前記方法が、a固体沈殿物を実質的に含まない溶液を得るのに十分となる条件および時間で、i少なくとも50mMの濃度のビスマスを含むビスマス塩を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液を、ii少なくとも約5容量、10容量、15容量、20容量、25容量または30容量のエタノールを含む混和物を得るのに十分な量のエタノールと混和するステップ;ならびにbBT化合物を含む微粒子を含む沈殿物の形成に十分となる条件および時間で、ビスマスに対して約1:3~約3:1のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含むエタノール性溶液をaの混和物に添加して、反応溶液を得るステップ、を含む。特定の実施形態において、その方法は、沈殿物を回収して不純物を除去することを更に含む。特定の実施形態において、ビスマス塩は、BiNO33である。特定の実施形態において、酸性水溶液は、少なくとも5重量、10重量、15重量、20重量、22重量または22.5重量のビスマスを含む。特定の実施形態において、酸性水溶液は、少なくとも0.5重量、1重量、1.5重量、2重量、2.5重量、3重量。3.5重量、4重量、4.5重量または5重量の硝酸を含む。特定の実施形態において、チオール含有化合物は、1,2-エタンジチオール、2,3-ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリトリトール、3,4-ジメルカプトトルエン、2,3-ブタンジチオール、1,3-プロパンジチオール、2-ヒドロキシプロパンチオール、1-メルカプト-2-プロパノール、ジチオトレイトール、α-リポ酸、メタンチオールCH3SH[m-メルカプタン]、エタンチオールC2H5SH[e-メルカプタン]、1-プロパンチオールC3H7SH[n-Pメルカプタン]、2-プロパンチオールCH3CHSHCH3[2C3メルカプタン]、ブタンチオールC4H9SH[n-ブチルメルカプタン]、tert-ブチルメルカプタンCCH33SH[t-ブチルメルカプタン]、ペンタンチオールC5H11SH[ペンチルメルカプタン]、コエンザイムA、リポアミド、グルタチオン、システイン、シスチン、2-メルカプトエタノール、ジチオトレイトール、2-メルカプトインドール、トランスグルタミナーゼ、11-メルカプトウンデシルヘキサエチレングリコール、11-メルカプトウンデシルテトラエチレングリコール、11-メルカプトウンデシルテトラエチレングリコール官能基化金ナノ粒子、1,1’,4’,1’’-テルフェニル-4-チオール、1,11-ウンデカンジチオール、1,16-ヘキサデカンジチオール、技術的な等級の1,2-エタンジチオール、1,3-プロパンジチオール、1,4-ベンゼンジメタンチオール、1,4-ブタンジチオール、1,4-ブタンジチオール二酢酸塩、1,5-ペンタンジチオール、1,6-ヘキサンジチオール、1,8-オクタンジチオール、1,9-ノナンジチオール、アダマンタンチオール、1-ブタンチオール、1-デカンチオール、1-ドデカンチオール、1-ヘプタンチオール、1-ヘプタンチオールプルムpurum、1-ヘキサデカンチオール、1-ヘキサンチオール、1-メルカプトトリエチレングリコール、1-メルカプトトリエチレングリコールメチルエーテル官能基化金ナノ粒子、1-メルカプト-2-プロパノール、1-ノナンチオール、1-オクタデカンチオール、1-オクタンチオール、1-ペンタデカンチオール、1-ペンタンチオール、1-プロパンチオール、1-テトラデカンチオール、1-テトラデカンチオールプルム、1-ウンデカンチオール、11-1H-ピロル-1-イルウンデカン-1-チオール、11-アミノ-1-ウンデカンチオール塩酸塩、11-ブロモ-1-ウンデカンチオール、11-メルカプト-1-ウンデカノール、11-メルカプトウンデカン酸、11-メルカプトウンデシルトリフルオロ酢酸塩、11-メルカプトウンデシルリン酸、12-メルカプトドデカン酸、15-メルカプトペンタデカン酸、16-メルカプトヘキサデカン酸、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカンチオール、2,2’-エチレンジオキシジエタンチオール、2,3-ブタンジチオール、2-ブタンチオール、2-エチルヘキサンチオール、2-メチル-1-プロパンチオール、2-メチル-2-プロパンチオール、2-フェニルエタンチオール、3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-1-ヘキサンチオールプルム、3-ジメトキシメチルシリル-1-プロパンチオール、3-クロロ-1-プロパンチオール、3-メルカプト-1-プロパノール、3-メルカプト-2-ブタノール、3-メルカプト-N-ノニルプロピオンアミド、3-メルカプトプロピオン酸、3-メルカプトプロピル官能基化シリカゲル、3-メチル-1-ブタンチオール、4,4’-ビスメルカプトメチルビフェニル、4,4’-ジメルカプトスチルベン、4-6-メルカプトヘキシルオキシベンジルアルコール、4-シアノ-1-ブタンチオール、4-メルカプト-1-ブタノール、6-フェロセニルヘキサンチオール、6-メルカプト-1-ヘキサノール、6-メルカプトヘキサン酸、8-メルカプト-1-オクタノール、8-メルカプトオクタン酸、9-メルカプト-1-ノナノール、ビフェニル-4,4’-ジチオール、3-メルカプトプロピオン酸ブチル、1-ブタンチオール酸銅I、シクロヘキサンチオール、シクロペンタンチオール、デカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化金ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ヘキサエチレングリコールモノ-11-アセチルチオウンデシルエーテル、メルカプトコハク酸、3-メルカプトプロピオン酸メチル、NanoTetherBPA-HH、NanoThinks商標18、NanoThinks商標8、NanoThinks商標ACID11、NanoThinks商標ACID16、NanoThinks商標ALCO11、NanoThinks商標THIO8、オクタンチオール官能基化金ナノ粒子、PEGジチオール平均Mn8,000、PEGジチオール平均分子量1,500、PEGジチオール平均分子量3,400、S-11-ブロモウンデシルチオアセタート、S-4-シアノブチルチオアセタート、チオフェノール、トリエチレングリコールモノ-11-メルカプトウンデシルエーテル、トリメチロールプロパントリス3-メルカプトプロピオナート、[11-メチルカルボニルチオウンデシル]テトラエチレングリコール、m-カルボラン-9-チオール、p-テルフェニル-4,4’’-ジチオール、tert-ドデシルメルカプタン、tert-ノニルメルカプタンからなる群より選択される薬剤を1種以上含む。別の実施形態において、i細菌、真菌またはウイルス病原による天然表面の感染の予防、ii細菌、真菌またはウイルス病原の実質的に全てのプランクトン性細胞の細胞生存性または細胞発育の阻害、iii細菌、真菌またはウイルス病原によるバイオフィルム形成の阻害、およびiv細菌、真菌またはウイルス病原の実質的に全てのバイオフィルム型細胞のバイオフィルム生存性またはバイオフィルム発育の阻害、のうちの1つ以上に十分となる条件および時間で、上皮組織表面を効果的量のBT組成物と接触させることを含み、BT組成物が、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有する、細菌病原、真菌病原およびウイルス病原のうちの1種以上に対して、上皮組織表面などの生体組織表面をはじめとする天然表面を防御する方法が提供される。特定の実施形態において、細菌病原は、i1種以上のグラム陰性菌;ii1種以上のグラム陽性菌;iii1種以上の抗生物質感受性菌;iv1種以上の抗生物質耐性菌;vスタフィロコッカスアウレウスS.アウレウス、MRSAメチシリン耐性S.アウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス、MRSEメチシリン耐性S.エピデルミディス、マイコバクテリウムツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム、シュードモナスエルギノーサ、薬物耐性P.エルギノーサ、エシェリヒアコリ、腸管毒素原性E.コリ、腸管出血性E.コリ、クレブシエラニューモニエ、クロストリジウムディフィシル、ヘリコバクターピロリ、レジオネラニューモフィラ、エンテロコッカスフェカーリス、メチシリン感受性エンテロコッカスフェカーリス、エンテロバクタークロアカエ、サルモネラティフィムリウム、プロテウスブルガリス、エルシニアエンテロコリチカ、ビブリオコレレ、シゲラフレクスネリ、バンコマイシン耐性エンテロコッカスVRE、バークホルデリアセパシア菌群、フランシセラツラレンシス、バチルスアントラシス、エルシニアペスチス、シュードモナスエルギノーサ、バンコマイシン耐性エンテロコッカス属、ストレプトコッカスニューモニエ、ペニシリン耐性ストレプトコッカスニューモニエ、エシェリヒアコリ、バークホルデリアセパシア、バークホルデリアマルチボランス、マイコバクテリウムスメグマチスおよびアシネトバクターバウマニーから選択される細菌病原、のうちの少なくとも1つを含む。特定の実施形態において、細菌病原は、抗生物質耐性を示す。特定の実施形態において、細菌病原は、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリンおよびトブラマイシン、から選択される抗生物質に対して耐性を示す。特定の実施形態において、天然表面は、口内/口腔表面を含む。更なる実施形態において、天然表面は、生物学的表面、例えば骨、関節、筋肉、靭帯、または腱を含む。特定の実施形態において、表面は、表皮、真皮、呼吸器管、胃腸管および腺の内層から選択される組織を含む上皮組織表面を含む。特定の実施形態において、接触のステップは、1回または複数回実施される。特定の実施形態において、少なくとも1回の接触ステップは、天然表面をスプレー、イリゲーション、浸漬および塗布することのうちの1つを含む。特定の実施形態において、少なくとも1回の接触ステップは、吸入、摂取および経口イリゲーションのうちの1つを含む。特定の実施形態において、少なくとも1回の接触ステップは、局所、腹腔内、経口、非経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、皮下、筋肉内、経頬、鼻腔内、吸入、眼内、耳内、心室内、脂肪内、関節内および髄腔内から選択される経路により投与することを含む。特定の実施形態において、BT組成物は、BisBAL、BisEDT、Bis-ジメルカプロール、Bis-DTT、Bis-2-メルカプトエタノール、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、ビスマス-1-メルカプト-2-プロパノール、およびBis-EDT/2-ヒドロキシ-1-プロパンチオールからなる群より選択されるBT化合物を1種以上含む。特定の実施形態において、細菌病原は、抗生物質耐性を示す。他の特定の実施形態において、上記方法は、天然表面をBT組成物と接触させるステップに関して同時に、または連続して任意の順序で、天然表面を相乗性抗生物質synergizingantibioticおよび/または増強性抗生物質enhancingantibioticと接触させることを更に含む。特定の実施形態において、相乗性抗生物質および/または増強性抗生物質は、アミノグリコシド系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、およびアミノペニシリン系抗生物質から選択される抗生物質を含む。特定の実施形態において、相乗性抗生物質および/または増強性抗生物質は、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質である。本明細書に記載された本発明の別の実施形態において、i抗生物質耐性菌病原が存在する天然表面の、細菌病原による感染の予防、ii細菌病原の実質的に全てのプランクトン性細胞の細胞生存性または細胞発育の阻害、iii細菌病原によるバイオフィルム形成の阻害、およびiv細菌病原の実質的に全てのバイオフィルム型細胞のバイオフィルム生存性またはバイオフィルム発育の阻害、のうちの1つ以上に十分となる条件および時間で、抗生物質耐性菌病原が存在する天然表面を、効果的量の1少なくとも1種のビスマス-チオールBT組成物および2少なくとも1種のBT組成物により増強され、そして/またはそれと相乗的に作用することが可能である少なくとも1種の抗生物質と同時に、または連続して任意の順序で接触させることを含み、BT組成物が、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有し、それにより上皮組織表面での抗生物質耐性を克服する、抗生物質耐性菌病原が存在する天然表面で抗生物質耐性を克服する例えば、同じ菌種の細菌に対して抗菌効果を有することが公知の少なくとも1種の抗生物質の少なくとも1種の抗菌効果に耐性のある細菌病原に関して、そのような病原を抗生物質に対して感受性にさせる方法が提供される。特定の実施形態において、細菌病原は、i1種以上のグラム陰性菌;ii1種以上のグラム陽性菌;iii1種以上の抗生物質感受性菌;iv1種以上の抗生物質耐性菌;vスタフィロコッカスアウレウスS.アウレウス、MRSAメチシリン耐性S.アウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス、MRSEメチシリン耐性S.エピデルミディス、マイコバクテリウムツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム、シュードモナスエルギノーサ、薬物耐性P.エルギノーサ、エシェリヒアコリ、腸管毒素原性E.コリ、腸管出血性E.コリ、クレブシエラニューモニエ、クロストリジウムディフィシル、ヘリコバクターピロリ、レジオネラニューモフィラ、エンテロコッカスフェカーリス、メチシリン感受性エンテロコッカスフェカーリス、エンテロバクタークロアカエ、サルモネラティフィムリウム、プロテウスブルガリス、エルシニアエンテロコリチカ、ビブリオコレレ、シゲラフレクスネリ、バンコマイシン耐性エンテロコッカスVRE、バークホルデリアセパシア菌群、フランシセラツラレンシス、バチルスアントラシス、エルシニアペスチス、シュードモナスエルギノーサ、バンコマイシン耐性エンテロコッカス属、ストレプトコッカスニューモニエ、ペニシリン耐性ストレプトコッカスニューモニエ、エシェリヒアコリ、バークホルデリアセパシア、バークホルデリアマルチボランス、マイコバクテリウムスメグマチスおよびアシネトバクターバウマニーから選択される細菌病原、のうちの少なくとも1種を含む。特定の実施形態において、細菌病原は、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、クリンダマイシンおよびガチフロキサシンから選択される抗生物質に対して耐性を示す。特定の実施形態において、天然表面は、口内/口腔表面を含む。更なる実施形態において、天然表面は、生物学的表面、例えば骨、関節、筋肉、靭帯、または腱を含む。特定の実施形態において、表面は、表皮、真皮、呼吸器管、胃腸管および腺の内層からなる群より選択される組織を含む。特定の実施形態において、接触のステップは、1回または複数回実施される。特定の実施形態において、少なくとも1回の接触ステップは、表面をスプレー、イリゲーション、浸漬および塗布することのうちの1つを含む。他の特定の実施形態において、少なくとも1回の接触ステップは、吸入、摂取および経口イリゲーションのうちの1つを含む。特定の実施形態において、少なくとも1回の接触ステップは、局所、腹腔内、経口、非経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、皮下、筋肉内、経頬、鼻腔内、吸入、眼内、耳内、心室内、脂肪内、関節内および髄腔内から選択される経路により投与することを含む。特定の実施形態において、BT組成物は、BisBAL、BisEDT、Bis-ジメルカプロール、Bis-DTT、Bis-2-メルカプトエタノール、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、ビスマス-1-メルカプト-2-プロパノール、およびBis-EDT/2-ヒドロキシ-1-プロパンチオールからなる群より選択されるBT化合物を1種以上含む。特定の実施形態において、相乗性抗生物質および/または増強性抗生物質は、クリンダマイシン、ガチフロキサシン、アミノグリコシド系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、およびアミノペニシリン系抗生物質から選択される抗生物質を含む。特定の実施形態において、相乗性抗生物質および/または増強性抗生物質は、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質である。別の実施形態に変わると、a少なくとも1種のBT化合物;bBT化合物により増強され、そして/またはそれと相乗的に作用することが可能である少なくとも1種の抗生物質化合物;およびc局所使用のための担体をはじめとする薬学的に許容しうる賦形剤または担体、を含む、消毒性組成物が提供される。特定の実施形態において、BT化合物は、BisBAL、BisEDT、Bis-ジメルカプロール、Bis-DTT、Bis-2-メルカプトエタノール、Bis-DTE、Bis-Pyr、Bis-Ery、Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT、Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/Ery、ビスマス-1-メルカプト-2-プロパノール、およびBis-EDT/2-ヒドロキシ-1-プロパンチオールから選択される。特定の実施形態において、BT組成物は、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有する。特定の実施形態において、BT化合物は、BisEDTおよびBisBALから選択される。特定の実施形態において、抗生物質化合物は、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、クリンダマイシン、ガチフロキサシンおよびアミノグリコシド系抗生物質から選択される抗生物質を含む。特定の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質は、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシンから選択される。特定の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質は、アミカシンである。他の特定の実施形態において、a表面上または表面内の細菌感染物を、iグラム陽性菌、iiグラム陰性菌、ならびにiiiiおよびiiの両方、のうちの1つを含むことについて同定すること;およびb1種以上のビスマスチオールBT組成物を含む配合剤を表面へ投与し、それにより表面を処置すること、を含む細菌バイオフィルムを支持または含有する天然表面を処置する方法が提供され、ここでi細菌感染物がグラム陽性菌を含む場合、配合剤は少なくとも1種のBT化合物と、リファマイシンである少なくとも1種の抗生物質との治療上効果的な量を含み、ii細菌感染物がグラム陰性菌を含む場合、配合剤は少なくとも1種のBT化合物とアミカシンとの治療上効果的な量を含み、iii細菌感染物がグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方を含む場合、配合剤はBT化合物、リファマイシンおよびアミカシンのうちの1種または複数の治療上効果的な量を含む。特定の実施形態において、バイオフィルムは、1種または複数の抗生物質耐性菌を含む。特定の実施形態において、表面を処置することは、i細菌バイオフィルムを根絶すること、ii細菌バイオフィルムを低減すること、およびiii細菌バイオフィルムの発育を抑制すること、のうちの少なくとも1つを含む。特定の実施形態において、BT組成物は、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含み、前記微粒子の実質的に全てが、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有する。本明細書に記載された本発明の実施形態のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照することにより自明となろう。U.S.RE37,793号、U.S.6,248,371号、U.S.6,086,921号、およびU.S.6,380,248号をはじめとする、本明細書において参照され、そして/または出願データシートに列挙された米国特許および米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許発行物の全てが、それぞれ個別に組み入れられるように、全体として参照により本明細書に組み入れられる。本発明の態様および実施形態は、必要に応じて改良され、様々な特許、出願および発行物の概念を用いて、更なる実施形態を提供することができる。本明細書に開示された本発明の特定の実施形態は、本明細書に提供された特定のビスマス-チオールBT化合物が約0.4μm~約5μmの体積平均径を有するBT微粒子を含む特定の実施形態において、細菌バイオフィルムを含みうる感染を含む複数の臨床的に重大な感染に関連する細菌をはじめとする特定の細菌に対して、強力な消毒、抗菌および/または抗バイオフィルム活性を示すが、他の特定のBT化合物が示さない微粒子として提供されたとしても、という驚くべき発見に基づいている。予想に反して、全てのBT化合物が、そのような細菌に対して予測可能な様式で均一に効果的というわけではないが、代わりに標的菌種に応じて異なる効能を示す。詳細には、本明細書に記載された通り、非限定的理論により細菌バイオフィルム感染物をはじめとする細菌感染物の管理のための臨床関連方策を初めて付与しうる手法で、特定のBT化合物好ましくは約0.4μm~約5μmの体積平均径を有するBT微粒子を含むは、グラム陰性菌に対してより高い効能を示すことが見出されたが、他の特定のBT化合物好ましくは約0.4μm~約5μmの体積平均径を有するBT微粒子を含むは、グラム陽性菌に対してより大きな効能を示すことが見出された。加えて、以下により詳細に記載される通り、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態は、本明細書に開示された通り、粒子径例えば、約0.4μm~約5μmの体積平均径を有するに関して実質的に単分散である複数のBT微粒子を含む調製物において製造されうる新規なビスマス-チオールBT組成物により提供される驚くべき利点に関する。これらおよび関連の実施形態の特定のものにおいて、微粒子BTは、マルチラメラホスホコリン-コレステロールリポソームまたは他のマルチラメラもしくはユニラメラリポソーム小胞などの脂質小胞またはリポソームの成分として提供されない。同じく本明細書に開示される通り、特定の実施形態に関して、そのような細菌感染物に対する強力な治療効果が欠如していることが過去に見出された特定の抗生物質の抗菌および抗バイオフィルム効力が、これらの抗生物質の1種以上と選択されたBT化合物とで協調的に、同時に、または連続していずれかの順序で感染物を処置することにより例えば、天然表面などの感染部位の表面または内部に直接適用することにより、有意に増強しうる例えば、統計学的に有意な手法で上昇させうることが発見された。本発明の開示以前に予測することができなかった手法において、特定のBT化合物は、特定の抗生物質と組み合わせて、特定の菌種または菌株に対する抗菌および/または抗バイオフィルム活性に関して本明細書に提供された相乗的または増強的な組み合わせを提供することができる。特定のBT/抗生物質組み合わせが特定の細菌に対して相乗的に作用するか、または増強性を示し、他の特定のBT/抗生物質組み合わせがそのような相乗的または増強的な抗菌および/または抗バイオフィルム活性を示すことができなかったという観察によって、以下により詳細に記載されるそのような組み合わせの予測されなかった性質が立証される。これらおよび関連の実施形態によれば、抗生物質およびBT化合物は、同時に、または連続していずれかの順序で投与してもよく、特定の感染物例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌により形成されたバイオフィルムを処置するための本明細書に開示された1種以上の抗生物質と1種以上のBT化合物との特異的な相乗的または増強的組み合わせが、予測可能な例えば、単に相加的活性を示さず、代わりに、選択された抗生物質、選択されたBT化合物および特異的に同定された標的細菌の関数として、予想外に相乗的または増強的な例えば、超相加的様式で作用したことは、注目に値する。例えば、限定ではなく例示として、実際にまたは潜在的に微生物感染された非常に様々な天然表面という局面において、そして更に、改善された実質的に単分散の微粒子BT配合剤という局面において本明細書に開示された、特定の抗生物質化合物および特定のBT化合物のいずれかまたは両方は、特定の菌株または菌種に対して単独で用いられた場合にわずかな抗菌効果を発揮しうるが、抗生物質化合物とBT化合物の両方の組み合わせは、同じ菌株または菌種に対して、単独で用いられた場合の各化合物の効果の単純な合計よりも、大きな規模で統計学的有意差のある強力な抗菌効果を発揮し、それにより非限定的理論により、抗生物質の効能に対するBTの、そして/またはBTの効能に対する抗生物質の、抗生物質-BT相乗効果例えば、FICI≦0.5または増強効果例えば0.5<FICI≦1.0を反映すると考えられる。したがって各々のBT化合物が、各々の抗生物質に関して相乗的または増強的となるわけではなく、各々の抗生物質が、各々のBT化合物に対して相乗的または増強的となるわけではないため、抗生物質-BTの相乗性およびBT-抗生物質の増強性は、一般に予測可能ではない。代わりに、本明細書に開示された特定の実施形態によれば、抗生物質およびBT化合物を相乗または増強する特定の組み合わせは、驚くべきことに、本明細書に記載された天然表面などの特定の環境、そして更に特定の状況における、特定の細菌により形成されたバイオフィルムに対する抗菌効果など、特定の細菌に対する強力な抗菌効果を付与する。即ち、本明細書に提供された少なくとも1種のBT化合物を含む少なくとも1種のBT組成物と相乗的に作用することが可能であるFICI≦0.5抗生物質を含む、特定のBTと相乗する抗生物質が、本明細書に記載されており、そのような相乗性は、抗生物質が存在するがBT化合物が存在しない場合、そして/またはBT化合物が存在するが抗生物質が存在しない場合に、検出されうる効果よりも大きな規模で即ち、適切な対照条件に関して統計学的に有意な手法で検出可能な効果として発現する。同様に、特定のBT-抗生物質組み合わせは、増強性0.5<FICI<1.0を示し、そのような増強性は、抗生物質が存在するがBT化合物が存在しない場合、そして/またはBT化合物が存在するが抗生物質が存在しない場合に、検出されうる効果よりも大きな規模で即ち、適切な対照条件に関して統計学的に有意な手法で検出可能な効果として発現する。そのような検出可能な効果の例は、特定の実施形態において、i細菌病原による感染の予防、ii細菌病原の実質的に全てのプランクトン性細胞の細胞生存性または細胞発育の阻害、iii細菌病原によるバイオフィルム形成の阻害、およびiv細菌病原の実質的に全てのバイオフィルム型細胞のバイオフィルム生存性またはバイオフィルム発育の阻害、を含むが、本発明は、それに限定されるものではなく、他の企図される実施形態において、抗生物質-BT相乗性は、1種以上の他の臨床的に重要なパラメータ、例えば1種以上の抗生物質または他の薬物もしくは化学剤に対する細菌病原の耐性または感受性の度合い、1種以上の化学的、物理的または機械的条件例えば、pH、イオン強度、温度、圧力に対する細菌病原の耐性および感受性の度合い、ならびに/あるいは1種以上の生物剤例えば、ウイルス、別の細菌、生物活性のあるポリヌクレオチド、免疫細胞または免疫細胞産物、例えば抗体、サイトカイン、ケモカイン、分解酵素をはじめとする酵素、膜崩壊タンパク質、フリーラジカル、例えば活性酸素種などに対する細菌病原の耐性または感受性の度合い、の変化例えば、統計学的に有意な上昇または減少を含みうる1種以上の検出可能な効果として発現してもよい。本明細書において提供された通り、相乗的または増強的な抗生物質-BT組み合わせの効果が、組み合わせの一方の成分が存在しない場合に観察される効果の単純な合計を超える場合に存在する抗生物質-BT相乗性または増強性を確認する目的で、構造、機能および/または細菌集団の活性に対する特定の薬剤の効果を決定しうるこれらおよび他の様々な基準を、当業者は理解するであろう例えば、Coicoetal.Eds.,CurrentProtocolsinMicrobiology,2008,JohnWileySons,Hoboken,NJ;Schwalbeetal.,AntimicrobialSusceptibilityTestingProtocols,2007,CRCPress,BocaRaton,FL。例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載されたような抗菌効果を、様々な濃度の候補剤例えば、単独または組み合わせたBTおよび抗生物質を用いて測定して、Eliopoulos他AntibioticsinLaboratoryMedicineLorian,V.,Ed.,pp.330-96,WilliamsandWillkins,Baltimore,MD、USA内のEliopoulosandMoellering,1996Antimicrobialcombinationsにより部分阻止濃度指数FICIおよび部分殺菌濃度指数FBCIを計算することにより、相乗性を決定してもよい。相乗性は0.5以下の、そしてアンタゴニズムは4を超えるFICIまたはFBCI指数として、定義してもよい例えば、OddsFC2003Synergy,antagonism,andwhatthechequerboardputsbetweenthem.JournalofAntimicrobialChemotherapy52:1。相乗性は、従来通り抗生物質濃度の4倍以上の低下として、あるいは、例えばHollander他1998Antimicrob.AgentsChemother.42:744により記載された通り、部分阻止濃度FICを用いて、定義してもよい。特定の実施形態において、相乗性は、2種の薬物例えば、抗生物質およびBT組成物の組み合わせにより得られ、第二の薬物の濃度を第一の薬物で置き換えた場合よりも大きくなる例えば、統計学的に有意な手法で組み合わせの効果として定義されてもよい。したがって本明細書に記載された通り、特定の好ましい実施形態において、BTと抗生物質との組み合わせは、0.05以下のFICI値が観察された場合に相乗すると理解されようOdds,2003。同じく本明細書に記載された通り、他の特定の好ましい実施形態において、そして非限定的理論によれば、特定のBT-抗生物質組み合わせが、そのような相乗性の高い可能性を表わす0.5~1.0のFICI値を示しうることが開示され、その相乗性は、片側または相互に増強された協同的抗菌効力を示す少なくとも1種のBTおよび少なくとも1種の抗生物質の非最適濃度を用いて観察される場合がある。そのような効果は、本明細書において増強的抗生物質活性または増強的BT活性と呼んでもよい。特定の実施形態により、i所定の標的微生物例えば、所定の菌種または菌株のためのBTの特徴的最小阻止濃度MICよりも低い統計学的に有意な手法で濃度の少なくとも1種のBTと、ii特徴的IC50微生物集団の50の発育を阻止する濃度;例えば、Soothilletal.,1992JAntimicrobChemother292:137よりも低く統計学的に有意な手法で、そして/または所定の標的微生物のための抗生物質のバイオフィルム予防濃度BPCよりも低い濃度の少なくとも1種の抗生物質、の両方の存在が、いずれかの抗微生物剤例えば、BTまたは抗生物質が他方の抗菌剤例えば、抗生物質またはBTの非存在下で同じ濃度で用いられた場合に観察される抗微生物効果に関して、高い統計学的に有意な手法でBT-抗生物質組み合わせの抗菌効力をもたらす場合に、増強性抗生物質および/またはBT活性が検出されうる。好ましい実施形態において、1.0以下で0.5を超えるFICI値が測定された場合に、増強的抗生物質および/またはBT活性が存在する。本発明の開示に基づいて当業者に理解される通り、特定の実施形態において、相乗性または増強性抗生物質および/またはBT活性は、当該技術分野で公知の方法により、例えばLoeweの付加性に基づくモデル例えば、FIC指数、Grecoモデル、またはBlissの独立性に基づくモデル例えば、ノンパラメトリックおよびセミパラメトリックモデルまたは本明細書に記載された当該技術分野で公知の他の方法例えば、Meletiadisetal.,2005MedicalMycology43:133-152を用いて測定してもよい。こうして相乗性または増強性抗生物質および/またはBT活性を測定する例示的方法は、例えばMeletiadisetal.,2005MedicalMycology43:133-152およびそれに引用された参考資料に記載されている同じく、Meletiadisetal.,2002RevMedMicrobial13:101-117;Whiteetal.,1996AntimicrobAgentsChemother40:1914-1918;Moutonetal.,1999AntimicrobAgentsChemother43:2473-2478参照。他の特定の実施形態は、BT化合物および抗生物質がインビボで予測可能な単に相加的な活性を示さず、代わりに、選択された抗生物質、選択されたBT化合物、および感染物を含む特異的に同定された標的菌種の1種以上の関数として、予想外に相乗的または増強的な例えば、超相加的;または2種以上のそのような薬剤が組み合わせで存在する場合に、第二の薬剤の濃度を第一の薬剤に置き換えた場合に得られる効果よりも大きな例えば、統計学的に有意な手法で効果を付与する様式で作用する場合でも、特定の感染物例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌により形成されたバイオフィルムの処置のためにインビボで相乗的または増強的効果を示す場合がある、本明細書に開示された1種以上の抗生物質と1種以上のBT化合物との特異的組み合わせを企図する。それゆえ、これらおよび関連の実施形態によれば、特定のインビボの状況において、FICIまたはFBCI値インビトロでの測定は、直ちに入手できない場合があり、代わりにBT-抗生物質の相乗または増強効果を、感染物の定量可能な尺度により得られる手法で決定してもよいことは、理解されよう。例えば、実施例11に記載されたインビボ開放骨折のドブネズミ大腿骨臨界欠損モデルなどの一実施形態において、抗生物質処置またはBT化合物単独に比較した、BT-抗生物質組み合わせでの処置後に観察された細菌数の統計学的に有意な減少は、相乗的または増強的効果の指標である。統計学的有意性は、当業者に周知の方法を用いて決定することができる。他の特定の実施形態において、抗生物質処置またはBT化合物単独に比較した、BT-抗生物質組み合わせでの処置後に損傷において観察された細菌数の少なくとも5、10、20、30、40、または50という、このインビボモデルまたは他のインビボモデルにおいて観察された減少は、相乗または増強効果の指標と見なされる。インビボ感染の他の例示的指標は、感染の重症度を定量するために開発された確立された方法論、例えば当業者に公知の様々な創傷スコアリングシステム例えば、EuropeanWoundManagementAssociationEWMA,PositionDocument:Identifyingcriteriaforwoundinfection.London:MEPLtd,2005にレビューされたスコアリングシステムを参照に従って決定してもよい。本明細書に記載されたBT-抗生物質組み合わせの相乗または増強活性を評価する際に用いられうる例示的な創傷スコアリングシステムとしては、ASISWilsonAP,JHospInfect1995;292:81-86;Wilsonetal.,Lancet1986;1:311-13、theSouthamptonWoundAssessmentScaleBaileyIS,KarranSE,ToynK,etal.BMJ1992;304:469-71が挙げられる。HoranTC,GaynesP,MartoneWJ,etal.,1992InfectControlHospEpidemiol1992;13:606-08も参照されたい。加えて、熟練の臨床医に公知の創傷治癒の認知された臨床指標、例えば創傷のサイズ、深さ、肉芽組織の状態、感染などを、BT化合物および/または抗生物質の存在下または非存在下で測定してもよい。したがって本発明の開示に基づけば、BT組成物-抗生物質組み合わせがインビボ創傷治癒を変化させるか例えば適切な対照に関して統計学的に有意な手法で増加または減少させるかを決定するための様々な方法は、当業者に直ちに理解されよう。これらおよび関連の実施形態を考慮して、微生物感染された天然表面、例えば細菌バイオフィルムを支持または含有する表面を、1種以上のBT化合物および場合により1種以上の抗生物質化合物、例えば本明細書に提供された1種以上の相乗性抗生物質または1種以上の増強性抗生物質を含む組成物または配合剤の効果的量例えば特定の実施形態において、治療上効果的な量で処置するための非常に様々な方法が、本明細書において提供される。本開示に基づけば、当業者により過去に所定のタイプの感染に対して無効であると見なされた特定の抗生物質が、ここに同じタイプの感染の処置における使用に企図されることを理解されたい。つまり特定の実施形態は、消毒薬として使用される1種以上のBT化合物を含む組成物を企図する。消毒薬は、微生物を殺傷する、またはその発育を妨害する物質であり、典型的には生存する組織に適用されることで、通常は無生物対象へ適用される殺菌剤と分類を区別する場合があるGoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics,SeventhEdition,Gilmanetal.,editors,1985,MacmillanPublishingCo.,本明細書では以後、GoddmanandGilmanpp.956-960。消毒薬の一般的例は、エチルアルコールおよびヨードチンキである。殺菌薬は、微生物病原などの微生物を殺傷する消毒薬を含む。本明細書に記載された特定の実施形態は、1種以上のBT化合物および1種以上の抗生物質化合物例えば、本明細書に提供された相乗性抗生物質および/または増強性抗生物質を含む組成物を企図してもよい。抗生物質は当該技術分野で公知であり、典型的には微生物の1種により産生されて、微生物の別の種を殺傷する化合物から製造される薬物、または同一もしくは類似の化学構造および作用機序を有する合成産物から製造される薬物、例えば局所適用される場合の、生存生物体の体内または体表面の微生物を破壊する薬物、を含む。とりわけ本明細書に開示された実施形態は、抗生物質が以下の分類のうちの1種に属しうるものである:アミノグリコシド、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド例えば、クリンダマイシン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、およびアミノペニシリン。つまり抗生物質は、限定される必要はないが、オキサシリン、ピペラシリン、セフロキシム、セフォタキシム、セフェピム、イミペネム、アズトレオナム、ストレプトマイシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、エリスロマイシン、リネゾリド、ホスホマイシン、カプレオマイシン、イソニアジド、アンサマイシン、カルバセフェム、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、キノロン、スルホンアミド、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタムブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファムピシン、リファムピン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、リファキシミン、チアムフェニコール、チニダゾール、アミノグリコシド、β-ラクタム、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、フルロキノロン、ケトリド、リンコサミド、マクロリド、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、テトラサイクリン、グリシルサイクリン、メチシリン、バンコマイシン、ナフシリン、ゲンタマイシン、アンピシリン、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、クリンダマイシン、ガチグロキサシン、アミノペニシリン、および当該技術分野で公知の他のものを挙げることができる。これらおよび他の臨床的に有用な抗生物質の概論は入手可能であり、当業者に公知である例えば、WashingtonUniversitySchoolofMedicine,TheWashingtonManualofMedicalTherapeutics32ndEd.,2007Lippincott,WilliamsandWilkins,Philadelphia,PA;Hauser,AL,AntibioticBasicsforClinicians,2007Lippincott,WilliansandWilkins,Philadelphia,PA。特定の本明細書に開示された実施形態における1種以上のBT化合物と共に使用される抗生物質の例示的分類は、EdsonRS,TerrellCL.Theaminoglycosides.MayoClinProc.1999May;745:519-28にレビューされているアミノグリコシド類の抗生物質である。この分類の抗生物質は、細菌のリボソームサブユニットの結合および不活化を通して、細菌のタンパク質合成を損傷することにより、細菌の発育を阻害する。アミノグリコシドは、そのような静菌特性に加えて、グラム陰性菌の細胞壁の崩壊を通して殺菌効果も示す。アミノグリコシド抗生物質としては、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシンなどが挙げられ、一般にはグラム陰性菌、マイコバクテリアおよび他の微生物病原の処置に有用と見なされるが、耐性株の分類は報告されている。アミノグリコシドは、消化管からは吸収されず、そのため一般には経口配合剤に適用可能と見なされていない。アミカシンは例えば、多くの場合、ゲンタマイシン耐性菌株に対して効果的であるが、典型的には静脈内または筋肉内に投与されて、患者において疼痛を誘発する可能性がある。加えて、アミカシンなどのアミノグリコシド系抗生物質に関連する毒性は、腎臓障害および/または不可逆的聴力損傷をまねく可能性がある。これらの特性にもかかわらず、本明細書に開示された特定の実施形態は、例えば口腔、胃腸管/消化管に沿って1ヶ所以上の位置で上皮組織表面を処置するために、相乗的なBT/抗生物質組み合わせの経口投与例えば、抗生物質はアミノグリコシドに限定される必要がないを企図する。同じく他の特定の実施形態において企図されるのは、本明細書において、無生物対象の外表面の微生物を殺傷する、またはその発育を遮断する調製物を指す殺菌剤としての、本明細書に記載された組成物および方法の使用であってもよい。同じく本明細書の他の箇所に記載された通り、BT化合物は、Domenicoetal.,1997Antimicrob.Agent.Chemother.418:1697-1703、Domenicoetal.,2001Antimicrob.Agent.Chemother.455:1417-1421、ならびにU.SRE37,793号、U.S.6,248,371号、同6,086,921号、および同6,380,248号例えばU.S.6,582,719号も参照に記載されたもの調製方法を含むをはじめとする、ビスマスまたはビスマス塩およびチオール例えば、-SH、またはスルフヒドリル含有化合物を含む組成物であってもよい。しかし特定の実施形態は、そのように限定されず、ビスマスまたはビスマス塩およびチオール含有化合物を含む他のBT化合物を企図してもよい。チオール含有化合物は、1、2、3、4、5、6またはそれを超えるチオール例えば、-SH基を含んでいてもよい。好ましい実施形態において、BT化合物は、イオン結合を介して、そして/または配位錯体として、チオール含有化合物と会合したビスマスを含むが、他の幾つかの実施形態において、ビスマスは、有機金属化合物中で見出されうる通り、共有結合を介してチオール含有化合物と会合していてもよい。しかし、特定の企図される実施形態は、有機金属化合物、例えばビスマスが有機部分への共有結合的なつながりにおいて見出される化合物であるBT化合物を明白に除外する。例示的なBT化合物を、表1に示す。硫黄含有化合物と三価錯体を形成するために用いられる反応体の化学量論比およびビスマスの公知の傾向に基づき、比較のために単一ビスマス原子に対する原子比を示す。示された原子比は、所定の調製物中の全ての化学種の正確な分子式でない場合がある。カッコ内の数字は、1種またはそれを超えるチオール剤に対するビスマスの比である例えば、Bi:チオール1/チオール2。CPD:化合物。ここに開示された実施形態の特定のものにおいて使用されるBT化合物は、確立された手順例えば、U.SRE37,793号、U.S.6,248,371号、同6,086,921号、および同6,380,248号;Domenicoetal.,1997Antimicrob.Agent.Chemother.418:1697-1703、Domenicoetal.,2001Antimicrob.Agent.Chemother.455:1417-1421に従って調製してもよく、他の特定の実施形態において、BT化合物は、本明細書に記載された方法論に従って調製してもよい。つまり特定の好ましい実施形態は、BT化合物を含む微粒子を含む沈殿物の形成に十分な条件および時間で例えば、本明細書に記載され、本開示に基づいて当業者に理解される濃度、溶媒強度、温度、pH、混合および/または圧力などの条件で、溶解されたビスマスを少なくとも50mM、少なくとも100mM、少なくとも150mM、少なくとも200mM、少なくとも250mM、少なくとも300mM、少なくとも350mM、少なくとも400mM、少なくとも500mM、少なくとも600mM、少なくとも700mM、少なくとも800mM、少なくとも900mM、または少なくとも1Mの濃度で含有し、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性ビスマス水溶液を、エタノールと混和して第一のエタノール性溶液を得て、ビスマスに対して約1:3~約3:1のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含む第二のエタノール性溶液と反応させて、反応溶液を得る、BT化合物を調製するための、詳細にはBT化合物を実質的に単分散の微粒子形態で得るための本明細書に記載された合成方法を企図する。従って例示的BTとしては、化合物1B-1、Bis-EDT1:1のビスマス-1,2-エタンジチオール反応体;化合物1B-2、Bis-EDT1:1.5;化合物1B-3、Bis-EDT1:1.5;化合物1C、Bis-EDT可溶性Bi調製物、1:1.5;化合物2A、Bis-Balビスマス-イギリス抗ルイサイトビスマス-ジメルカプロール、ビスマス-2,3-ジメルカプトプロパノール、1:1;化合物2B、Bis-Bal1:1.5;化合物3ABis-Pyrビスマスピリチオン、1:1.5;化合物3B、Bis-Pyr1:3;化合物4、Bis-Eryビスマスジチオエリトリトール、1:1.5;化合物5、Bis-Tolビスマス-3,4-ジメルカプトトルエン、1:1.5;化合物6、Bis-BDTビスマス-2,3-ブタンジオール、1:1.5;化合物7、Bis-PDTビスマス-1,3-プロパンジチオール、1:1.5;化合物8-1Bis-Pyr/BDT1:1/1;化合物8-2、Bis-Pyr/BDT1:1/0.5;化合物9、Bis-2-ヒドロキシ,プロパンチオールビスマス-1-メルカプト-2-プロパノール、1:3;化合物10、Bis-Pyr/Bal1:1/0.5;化合物11、Bis-Pyr/EDT1:1/0.5;化合物12Bis-Pyr/Tol1:1/0.5;化合物13、Bis-Pyr/PDT1:1/0.5;化合物14Bis-Pyr/Ery1:1/0.5;化合物15、Bis-EDT/2-ヒドロキシ,プロパンチオール1:1/1が挙げられる例えば、表1参照。理論に束縛されるのを望むものではないが、特定の好ましい実施形態において、硝酸ビスマスを含む硝酸水溶液などのビスマスを含む酸性水性液体溶液を調製する、または得ることを含んでいてもよい、BT化合物を調製するための本開示の方法は、所望なら、大量生産の容易性、改善された生成物純度、均質性もしくは一貫性粒子径の均一性を含む、または本発明の局所配合剤の調製および/もしくは投与に有用な他の特性をはじめとする1種以上の所望の特性を有する、BT化合物を含む組成物を得ることができると考えられる。特定の実施形態において、初めて本明細書に記載された方法により調製されたBT組成物が、特定の目下好ましい実施形態により、それぞれが約0.4μm~約5μmの体積平均径VMDを有する実質的に単分散の微粒子懸濁液としてのそれらの出現に関連して有利な均質度を示すことが発見された。粒子径の測定値は、体積平均径VMD、質量中央径MMD、または空気動力学的質量中央径MMADと呼ぶことができる。これらの測定は、例えば、インパクションMMDおよびMMADまたはレーザVMDでの特徴づけにより実施してもよい。液体粒子の場合、環境条件、例えば標準的湿度が保持されていれば、VMD、MMDおよびMMADは同一となりえる。しかし、湿度が保持されていなければ、インパクター測定時の脱水により、MMDおよびMMADの測定値は、VMDよりも小さくなるであろう。本明細書の目的では、VMD、MMDおよびMMADの測定値は、標準条件下のものと見なされるため、VMD、MMDおよびMMADの記載は、同等であろう。同様に、MMDおよびMMADでの乾燥粉末の粒子径測定値も、同等と見なされる。本明細書に記載された通り、好ましい実施形態は、BT含有微粒子の実質的に単分散の懸濁液に関する。わずかな幾何学的標準偏差GSDを有する定義されたBT粒子径を生成すると、例えば、BTの付着、天然表面内もしくは表面上にある所望の標的部位への接近性、および/またはBT微粒子を投与する対象による耐容性が最適化される場合がある。狭いGSDであれば、所望のVMDまたはMMADサイズ範囲以外の粒子の数が限定される。一実施形態において、本明細書に開示されたBT化合物を1種以上含有する、約0.5ミクロン~約5ミクロンのVMDを有する微粒子の液体またはエアロゾル懸濁液が、提供される。別の実施形態において、約0.7ミクロン~約4.0ミクロンのVMDまたはMMADを有する液体またはエアロゾル懸濁液が、提供される。別の実施形態において、約1.0ミクロン~約3.0ミクロンのVMDまたはMMADを有する液体またはエアロゾル懸濁液が、提供される。他の特定の実施形態において、VMDが約0.1~約5.0ミクロン、または約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8または約0.9~約1.0、約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5または約8.0ミクロンの本明細書に記載された通り調製されたBT化合物粒子を1種または複数含む液状懸濁液が提供される。したがって、特定の好ましい実施形態において、実質的に単分散である本明細書に初めて記載されたBT調製物、例えば微粒子の実質的に全てが具体的な範囲内例えば、約0.4μm~約5μmの体積平均径VMDを有する微粒子形態のBT化合物を含むBT組成物は、粒子の少なくとも80、85、90、91、92、93、または94、より好ましくは少なくとも95、96、97、98、99、またはそれを超えて、引用されたサイズ範囲内のVMDを有する、それらの組成物を包含する。本明細書に記載された合成方法により調製されたBT組成物のこれらおよび関連の特性は、1種以上の医薬、処方薬および薬用化粧品基準に従って規制順守を促進する手法で、特徴づけを可能にしうる、より低い製造コストおよび製造の容易性、ならびに組成物内の均質性などの、過去に記載されたBTを超える前例のない利点を提示する。加えて、またはあるいは、本明細書に記載された実質的に単分散のBT微粒子は、有利には微粒子化を必要とせずに、即ち高価で労作の多い摩砕もしくは超臨界流体プロセシング、または微粒子を生成するのに典型的に用いられる他の機器および手順を用いずに、製造してもよい例えば、Martinetal.2008Adv.DrugDeliv.Rev.603:339;Moribeetal.,2008Adv.DrugDeliv.Rev.603:328;Capeetal.,2008Pharm.Res.259:1967;Rasenacketal.2004Pharm.Dev.Technol.91:1-13。こうして本発明の実施形態は、非限定的に、強化されて実質的に均質な可溶化特性、経口、吸入または皮膚科的/皮膚の創傷への局所形態など所望の投与形態への適切性、高度の生物学的利用度および他の有益な特性をはじめとする、実質的に均質な微粒子調製物の有益効果を提示する。BT化合物の微粒子懸濁液は、例えば懸濁液中に個々の微粒子を保持するための、湿潤剤、界面活性剤、鉱物油、または処方の当業者に公知であろう他の成分もしくは添加剤を含有する調製物など、水性配合剤として、ハロゲン化炭化水素噴射剤など水性溶媒および有機溶媒中の懸濁液もしくは溶液として、乾燥粉末として、または以下の詳述された他の形態で投与することができる。水性配合剤は、例えば液圧式または超音波式のいずれかの噴霧を用いて、液体ネブライザによりエアロゾル化してもよい。噴射剤を基にしたシステムは、適切な加圧式ディスペンサを用いてもよい。乾燥粉末は、BT含有微粒子を効果的に分散させることが可能な乾燥粉末分散デバイスを用いてもよい。適切なデバイスを選択することにより、所望の粒子径および分布を得てもよい。先にも言及された通り、同じく特定の実施形態により本明細書に提供されるのは、ビスマス-チオールBT化合物を含む複数の微粒子を含むBT組成物を調製する方法であり、そのような微粒子の実質的に全てが約0.1~約8ミクロン、特定の好ましい実施形態において約0.4ミクロン~約5ミクロンの体積平均径VMDを有する。一般的条件において、その方法は、a固体沈殿物を実質的に含まない溶液を得るのに十分な条件および時間で、i少なくとも50mMの濃度のビスマスを含むビスマス塩を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液を、ii十分な量のエタノールと混和して、少なくとも約5容量、10容量、15容量、20容量、25容量または30容量、好ましくは約25容量のエタノールを含む混和物を得るステップ;およびbBT化合物を含む沈殿物の形成に十分な条件および時間で、ビスマスに対して約1:3~約3:1のモル比で反応溶液中に存在するチオール含有化合物を含むエタノール性溶液を、aの混和物に添加して、反応溶液を得るステップ、を含む。特定の好ましい実施形態において、ビスマス塩は、BiNO33であってもよいが、ビスマスが他の形態で提供されうることは、本開示により理解されよう。特定の実施形態において、酸性水溶液中のビスマス濃度は、少なくとも100mM、少なくとも150mM、少なくとも200mM、少なくとも250mM、少なくとも300mM、少なくとも350mM、少なくとも400mM、少なくとも500mM、少なくとも600mM、少なくとも700mM、少なくとも800mM、少なくとも900mMまたは少なくとも1Mであってもよい。特定の実施形態において、酸性水溶液は、少なくとも5重量、10重量、15重量、20重量、22重量または22.5重量のビスマスを含む。酸性水溶液は、特定の好ましい実施形態において、少なくとも5重量またはそれを超える硝酸を含んでいてもよく、他の特定の実施形態において、酸性水溶液は、少なくとも0.5重量、少なくとも1重量、少なくとも1.5重量、少なくとも2重量、少なくとも2.5重量、少なくとも3重量、少なくとも3.5重量、少なくとも4重量、少なくとも4.5重量または少なくとも5重量の硝酸を含んでいてもよい。チオール含有化合物は、本明細書に記載された任意のチオール-含有化合物であってもよく、特定の実施形態において、1,2-エタンジチオール、2,3-ジメルカプトプロパノール、ピリチオン、ジチオエリトリトール、3,4-ジメルカプトトルエン、2,3-ブタンジチオール、1,3-プロパンジチオール、2-ヒドロキシプロパンチオール、1-メルカプト-2-プロパノール、およびジチオトレイトールのうちの1種以上を含んでいてもよい。他の例示的なチオール含有化合物としては、α-リポ酸、メタンチオールCH3SH[m-メルカプタン]、エタンチオールC2H5SH[e-メルカプタン]、1-プロパンチオールC3H7SH[n-Pメルカプタン]、2-プロパンチオールCH3CHSHCH3[2C3メルカプタン]、ブタンチオールC4H9SH[n-ブチルメルカプタン]、tert-ブチルメルカプタンCCH33SH[t-ブチルメルカプタン]、ペンタンチオールC5H11SH[ペンチルメルカプタン]、コエンザイムA、リポアミド、グルタチオン、システイン、シスチン、2-メルカプトエタノール、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、2-メルカプトインドール、トランスグルタミナーゼ、およびSigma-Aldrichミズーリ州セントルイスから入手できる以下のチオール化合物のいずれかが挙げられる:11-メルカプトウンデシルヘキサエチレングリコール、11-メルカプトウンデシルテトラエチレングリコール、11-メルカプトウンデシルテトラエチレングリコール官能基化金ナノ粒子、1,1’,4’,1’’-テルフェニル-4-チオール、1,11-ウンデカンジチオール、1,16-ヘキサデカンジチオール、技術的な等級の1,2-エタンジチオール、1,3-プロパンジチオール、1,4-ベンゼンジメタンチオール、1,4-ブタンジチオール、1,4-ブタンジチオール二酢酸塩、1,5-ペンタンジチオール、1,6-ヘキサンジチオール、1,8-オクタンジチオール、1,9-ノナンジチオール、アダマンタンチオール、1-ブタンチオール、1-デカンチオール、1-ドデカンチオール、1-ヘプタンチオール、1-ヘプタンチオールプルム、1-ヘキサデカンチオール、1-ヘキサンチオール、1-メルカプトトリエチレングリコール、1-メルカプトトリエチレングリコールメチルエーテル官能基化金ナノ粒子、1-メルカプト-2-プロパノール、1-ノナンチオール、1-オクタデカンチオール、1-オクタンチオール、1-ペンタデカンチオール、1-ペンタンチオール、1-プロパンチオール、1-テトラデカンチオール、1-テトラデカンチオールプルム、1-ウンデカンチオール、11-1H-ピロル-1-イルウンデカン-1-チオール、11-アミノ-1-ウンデカンチオール塩酸塩、11-ブロモ-1-ウンデカンチオール、11-メルカプト-1-ウンデカノール、11-メルカプトウンデカン酸、11-メルカプトウンデシルトリフルオロ酢酸塩、11-メルカプトウンデシルリン酸、12-メルカプトドデカン酸、15-メルカプトペンタデカン酸、16-メルカプトヘキサデカン酸、1H,1H,2H,2H-ペルフルオロデカンチオール、2,2’-エチレンジオキシジエタンチオール、2,3-ブタンジチオール、2-ブタンチオール、2-エチルヘキサンチオール、2-メチル-1-プロパンチオール、2-メチル-2-プロパンチオール、2-フェニルエタンチオール、3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-1-ヘキサンチオールプルム、3-ジメトキシメチルシリル-1-プロパンチオール、3-クロロ-1-プロパンチオール、3-メルカプト-1-プロパノール、3-メルカプト-2-ブタノール、3-メルカプト-N-ノニルプロピオンアミド、3-メルカプトプロピオン酸、3-メルカプトプロピル官能基化シリカゲル、3-メチル-1-ブタンチオール、4,4’-ビスメルカプトメチルビフェニル、4,4’-ジメルカプトスチルベン、4-6-メルカプトヘキシルオキシベンジルアルコール、4-シアノ-1-ブタンチオール、4-メルカプト-1-ブタノール、6-フェロセニルヘキサンチオール、6-メルカプト-1-ヘキサノール、6-メルカプトヘキサン酸、8-メルカプト-1-オクタノール、8-メルカプトオクタン酸、9-メルカプト-1-ノナノール、ビフェニル-4,4’-ジチオール、3-メルカプトプロピオン酸ブチル、1-ブタンチオール酸銅I、シクロヘキサンチオール、シクロペンタンチオール、デカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化金ナノ粒子、ドデカンチオール官能基化銀ナノ粒子、ヘキサエチレングリコールモノ-11-アセチルチオウンデシルエーテル、メルカプトコハク酸、3-メルカプトプロピオン酸メチル、NanoTetherBPA-HH、NanoThink商標18、NanoThinks商標8、NanoThinks商標ACID11、NanoThinks商標ACID16、NanoThinks商標ALCO11、NanoThinks商標THIO8、オクタンチオール官能基化金ナノ粒子、PEGジチオール平均Mn8,000、PEGジチオール平均分子量1,500、PEGジチオール平均分子量3,400、S-11-ブロモウンデシルチオアセタート、S-4-シアノブチルチオアセタート、チオフェノール、トリエチレングリコールモノ-11-メルカプトウンデシルエーテル、トリメチロールプロパントリス3-メルカプトプロピオナート、[11-メチルカルボニルチオウンデシル]テトラエチレングリコール、m-カルボラン-9-チオール、p-テルフェニル-4,4’’-ジチオール、tert-ドデシルメルカプタンおよびtert-ノニルメルカプタン。温度、pH、反応時間、溶質を溶解するための撹拌またはかきまぜの利用、および沈殿物を回収および洗浄する手順などの例示的反応条件は、本明細書に記載されており、当該技術分野で一般に公知の技術を用いる。過去に記載された、BT化合物を製造するための方法論とは異なり、BTを調製するための本発明の方法によれば、BT生成物は、特定の好ましい実施形態において約0.4ミクロン~約5ミクロン、他の特定の実施形態によれば一般に約0.1ミクロン~約8ミクロンのVMDを有する、実質的に全ての微粒子を有する微粒子懸濁液として提供される。更に過去のアプローチとは異なり、本発明の実施形態によれば、ビスマスは、少なくとも約50mM~約1Mの濃度のビスマス塩、および少なくとも約0.5w/w~約5w/w、好ましくは5重量/重量未満の量の硝酸を含み、親水性、極性または有機性可溶化剤を含まない酸性水溶液中で提供される。これに関連して本発明の方法は、ビスマスが50μMで水溶性でなく例えば、U.S.RE37793号、ビスマスが水中で不安定であり例えば、Kuvshinovaetal.,2009Russ.JInorg.Chem5411:1816、親水性、極性または有機性可溶化剤が存在しない限りビスマスが硝酸水溶液中でも不安定になる、という一般に認識された当該技術を考慮すると驚くべき、そして予想外の利益を提示する。例えば、BT調製方法論の最も信頼のおける記載の全てにおいて例えば、Domenicoetal.,1997Antimicrob.Agents.Chemother.41:1697;U.S.6,380,248号;U.SRE37,793号、U.S.6,248,371号、親水性可溶化剤プロピレングリコールは、硝酸ビスマスを溶解するのに必要とされ、チオールとの反応用に調製された溶液のビスマス濃度は、15mMよりも十分に低く、それによりBT化合物の利用可能な生産様式が限定される。これに反して、本開示によれば、ビスマスを溶解するのに親水性、極性または有機性可溶化剤を必要とせず、驚くべきことに、より高い濃度が実現される。親水性、極性または有機性可溶化剤は、プロピレングリコールPGおよびエチレングリコールEGが挙げられ、ジオキサンおよびジメチレンスルホキシドDMSOなどの極性溶媒、ポリオール例えばポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコールPPG、ペンタエリトリトールなどを含む、グリセロールおよびマンニトールなどの多価アルコール、ならびに他の薬剤をはじめとする多数の公知の溶解度増強剤のいずれかを含んでいてもよい。他の高極性の水混和性有機物質としては、ジメチルスルホキシドDMSO、ジメチルホルムアミドDMFおよびNMPN-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。つまり本明細書において提供された親水性、極性または有機性可溶化剤として一般に用いられるような溶媒は、例えば、Catalan他例えば、1995LiebigsAnn.241;HandbookofSolvent,WypychEd.,AndrewPubl.,NY内のCatalan,2001、およびそれらに引用された参考資料も参照のシステムを用いた溶媒極性/分極率SPPスケール値に基づいて選択してもよく、それによれば、例えば水はSPP値0.962、トルエンはSPP値0.655、そして2-プロパノールはSPP値0.848を有することは、当業者に理解されるであろう。2-N,N-ジメチル-7-ニトロフルオレン/2-フルオロ-7-ニトロフルオレンプローブ/同型対homomorphpairの紫外線測定に基づいて溶媒のSPP値を測定する方法は、記載されているCatalanetal.,1995。特定のBT組成物の溶解度特性に基づいて所望のSPP値を有する溶媒純粋な単一成分溶媒、または2種、3種、4種またはそれを超える溶媒の溶媒混合物のいずれかとして;溶媒混和性に関しては、例えばGodfrey1972Chem.Technol.2:359参照は、本開示を考慮して当業者により直ちに同定することができるが、先に言及された通り、本明細書に記載された合成方法ステップに関する特定の好ましい実施形態によれば、親水性、極性または有機性可溶化剤は、ビスマスを溶解するのに必要とならない。溶解度パラメータは、相互作用パラメータC、ヒルデブランド溶解度パラメータd、または部分ハンセン溶解度パラメータ:溶媒極性、水素結合能および分散力相互作用能を表わす、それぞれδp、δhおよびδdを含んでいてもよい。特定の実施形態において、ビスマスを含むビスマス塩が溶解する溶媒または共溶媒系を記載する溶解度パラメータの最高値が、例えば本明細書に記載された微粒子BT組成物を調製する方法により、ビスマス塩を含む水溶液の限界を提供してもよい。例えば高いδh値ほど、大きな水素結合能力を有し、それゆえ水などの溶媒分子に対してより大きな親和力を有する。それゆえ、より親水性の環境が望ましい状況では、観察された溶媒の最大δhがより高い値であることが好ましくなりうる。非限定的実施例により、以下の式Iに示された構造を有するBisEDTを、以下の反応スキームにより調製してもよい:手短に言えば、非限定的例示として、室温の5水性HNO3の過剰量11.4Lに、BiNO33溶液例えば、43BiNO33w/w、5硝酸w/w、52水w/w、ShepherdChemicalCo.,Cincinnati,OHから入手などの酸性ビスマス水溶液0.331L約0.575モルを撹拌しながら緩やかに添加して、無水エタノール4Lを緩やかに添加してもよい。別個に、60mLシリンジを用いて1,2-エタンジチオール72.19mL0.863モルを無水エタノール1.5Lに添加し、その後5分間撹拌することにより、1,2-エタンジチオール[~0.55M]などのチオール化合物のエタノール性溶液1.56Lを調製してもよい。1,2-エタンジチオールCAS540-63-6および他のチオール化合物は、例えばSigma-Aldrich,St.Louis,MOから入手できる。その後、チオール化合物のエタノール性溶液を、水性BiNO33/HNO3溶液に緩やかに添加して、一晩撹拌し、反応溶液を形成させてもよい。チオール含有化合物は、特定の好ましい実施形態によれば、ビスマスに対して約1:3~約3:1のモル比で反応溶液中に存在してもよい。形成された生成物は、本明細書に記載された微粒子を含む沈殿物として沈殿させ、その後、ろ過により回収し、エタノール、水およびアセトンで引き続き洗浄して、BisEDTを黄色非晶質粉末固体として得る。粗生成物を撹拌しながら無水アルコールに再溶解し、その後、ろ過して、エタノールで数回、その後、アセトンで数回引き続き洗浄してもよい。洗浄した粉末を1MNaOH500mL中で研和し、ろ過して水、エタノールおよびアセトンで引き続き洗浄して、精製された微粒子BisEDTを得てもよい。非限定的理論によれば、ビスマスは、細菌による、菌体外多糖などの細胞外ポリマー物質EPSを産生する能力を阻害し、この阻害がバイオフィルム形成の減損に導く。細菌は、バイオフィルム粘着のためにニカワ状EPSを用いると考えられる。感染物の性質に応じて、バイオフィルム形成およびEPSの同化は、創傷治癒の妨害など細菌病原性に寄与する可能性がある。しかしビスマス単独では、介入剤として治療上有用ではなく、代わりに典型的にBTなどの錯体の一部として投与される。つまりビスマス-チオールBTは、チオール化合物でのビスマスのキレート化から得られ、ビスマスの抗菌治療効力の劇的改善を示す化合物を含む組成物のファミリーである。BTは、顕著な抗感染効果、抗バイオフィルム効果、および免疫調整効果を示す。ビスマス-チオールは、広範囲の微生物に対して効果的であり、典型的には抗生物質耐性による影響を受けない。BTは、著しく低い亜阻害濃度でバイオフィルム形成を予防し、同じ亜阻害レベルで一般の創傷病原の多くの病原的特徴を予防し、動物モデルにおける敗血性ショックを予防することができ、多くの抗生物質と相乗性を有しうる。本明細書に記載された通り、1種以上の特異的抗生物質化合物と組み合わせた場合の1種以上の特異的BTの抗菌効果におけるそのような相乗性は、特定の細菌タイプに対する別個の抗生物質およびBT効果のプロファイルに基づいて直ちに予測することはできないが、驚くべきことに、グラム陰性菌またはグラム陽性菌または両方が存在するかどうかの確認など、特異的細菌集団を考慮した特定のBT-抗生物質組み合わせを選択することで得られる場合がある。例えば本明細書に開示された通り、特定のBTと相乗する抗生物質は、アミカシン、アンピシリン、アズトレオナム、セファゾリン、セフェピム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシンまたは他のリンコサミド系抗生物質、ダプトマイシンCubicin登録商標、ドキシサイクリン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペニム、レボフロキサシン、リネゾリドZyvox登録商標、ミノサイクリン、ナフシリン、パロモマイシン、リファムピン、スルファメトキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシンおよびバンコマイシンのうちの1種以上を含んでいてもよい。例えばゲンタマイシン、セファゾリン、セフェピム、スファメトキサゾール、イミペニムまたはレボフロキサシンに対して個別では感受性がほとんど、または全くないMRSAが、BT化合物のBisEDTの存在下でこれらの抗生物質に暴露すると、抗生物質のいずれか1種への顕著な感受性を示すことが、インビトロ試験で示された。つまり本明細書において企図される特定の実施形態は、BT化合物と、アミカシン、アンピシリン、セファゾリン、セフェピム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシンまたは他のリンコサミド系抗生物質、ダプトマイシンCubicin登録商標、ドキシサイクリン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペニム、レボフロキサシン、リネゾリドZyvox登録商標、ミノサイクリン、ナフシリン、パロモマイシン、リファムピン、スルファメトキサゾール、トブラマイシンおよびバンコマイシンから選択される1種以上の抗生物質との組み合わせを含みうる組成物および/または方法を明白に企図し、本明細書において企図される他の特定の実施形態は、BT化合物と、アミカシン、アンピシリン、アズトレオナム、セファゾリン、セフェピム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシンまたは他のリンコサミド類、ダプトマイシンCubicin登録商標、ドキシサイクリン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペニム、レボフロキサシン、リネゾリドZyvox登録商標、ミノサイクリン、ナフシリン、パロモマイシン、リファムピン、スルファメトキサゾール、トブラマイシンおよびバンコマイシンから選択される1種以上の抗生物質が明白に除外されうる、1種以上の抗生物質との組み合わせを含んでいてもよい組成物および/または方法を企図する。本明細書において、ゲンタマイシンおよびトブラマイシンが抗生物質のアミノグリコシド類に属することに、留意されたい。同じく特定の企図される実施形態から明白に除外されるのは、Domenicoetal.,2001Agent.Chemother.455:1417-1421;Domenicoetal.,2000Infect.Med.17:123-127;Antimicrob.AgentsChemother.3:79-85内のDomenicoetal.,2003Res.Adv.;Domenicoetal.,1997Antimicrob.AgentsChemother.418:1697-1703;Domenicoetal.,1999Infect.Immun.67:664-669;Huangetal.1999JAntimicrob.Chemother.44:601-605;Veloiraetal.,2003JAntimicrob.Chemother.52:915-919;Wuetal.,2002AmJRespirCellMolBiol.26:731-738;Halwanietal.,2008Int.JPharmaceut.358:278;Halwanietal.,2009Int.J.Pharmaceut.373:141-146に記載された特定の組成物および方法であり、これらの発行物のいずれも、本明細書に開示された単分散微粒子BT組成物を教示または示唆していないことに留意されたい。したがって本明細書に記載された通り、特定の好ましい実施形態において、本明細書に記載された微粒子BTを含み、場合により、他の特定の実施形態において、相乗性および/または増強性抗生物質も含む組成物で、対象を処置するための組成物および方法が提供される。関連の技術分野の当業者は、本発明の開示に基づけば、そのような処置が望ましくなりうる適切な臨床局面および状況を認識すると思われ、その基準は、とりわけ、例えば外科的、軍事外科的、皮膚科学的、外傷薬による、老年学的、心臓血管の、代謝的な疾患例えば、糖尿病、肥満など、感染および炎症呼吸器管もしくは胃腸管の上皮内層、または腺組織などの他の上皮組織表面など、ならびに関連の医療専門分野および下位専門領域をはじめとする医療技術分野で確立されている。それゆえ、本明細書に開示され当該技術分野で公知である特定の実施形態において、皮膚組織修復または他の組織、例えば上皮組織、骨、関節、筋肉、腱、または靭帯の修復の促進が、企図される。特定の実施形態において、皮膚組織または他の上皮組織修復の促進は、i上皮細胞例えば、角化細胞または真皮線維芽細胞の遊走、ii上皮細胞例えば、角化細胞または真皮線維芽細胞の発育、iii上皮細胞例えば、角化細胞または真皮線維芽細胞のコラーゲナーゼ、ゼラチナーゼまたはマトリックスメタロプロテイナーゼ活性のダウンレギュレーション、iv真皮線維芽細胞の細胞外マトリックスタンパク質の沈着、およびv真皮血管新生の誘導または増強、から選択される1種以上の細胞内創傷修復活性を刺激または抑制解除することを含んでいてもよい。そのような細胞内創傷修復活性を確認および特徴づけするための方法論は記載されているため、本明細書に開示された創傷組織の修復促進化合物、例えば本明細書に記載されたBT剤を含む組成物の、これらおよび関連の活性に対する効果は、本開示に基づいて直ちに、そして過剰な実験を行わずに決定することができる。例えば本明細書に開示されるのは、掻き傷に続く角化細胞創傷閉鎖に基づく創傷修復のための当該技術分野で受け入れられたモデルに関する組成物および方法である。本明細書に記載された実施形態に従って用いられる天然表面上または表面内の微生物感染を処置する好ましい組成物は、特定の実施形態において、本明細書に記載されたビスマス-チオールBT化合物を含む組成物を含んでいてもよく、それは、異なるが関連する特定の実施形態において、本明細書に記載された1種以上の抗生物質化合物など当該技術分野で公知の他の化合物を含んでいてもよい。BT化合物およびそれを製造する方法が、本明細書において開示されており、例えば、Domenicoetal.1997Antimicrob.Agent.Chemother.418:1697-1703;2001Antimicrob.Agent.Chemother.455:1417-1421ならびにU.SRE37,793号、U.S.6,248,371号、同6,086,921号、および同6,380,248号にも開示されている。同じく先に言及された通り、特定の好ましいBT化合物は、チオール含有化合物にイオン結合した、またはそれとの配位錯体におけるビスマスまたはビスマス塩を含有するもの、例えばチオール含有化合物にキレート化されたビスマスを含む組成物であり、他の特定の好ましいBT化合物は、チオール含有化合物への共有結合的つながりにおいてビスマスまたはビスマス塩を含有するものである。同じく好ましいのは、本明細書に記載された実質的に単分散の微粒子BT組成物である。過去の、細菌感染物を処置する努力からも、または天然表面の本明細書に記載された処置を促進するための組成物および方法において用途を有する、本明細書に初めて記載された任意の化合物の他の局面における特徴づけからも、そのような化合物を用いる本発明の方法が本明細書に記載された有益効果を有することを予測できなかった。こうして好ましい実施形態によれば、本明細書に記載された少なくとも1種の微粒子BT化合物を天然表面に投与することを含む、天然表面を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、その方法は、特定の好ましい実施形態において、本明細書に記載された相乗性抗生物質となる可能性があり、他の特定の実施形態において、本明細書に記載された増強性抗生物質となる可能性がある、少なくとも1種の抗生物質化合物を同時、または連続していずれかの順序で投与することを更に含む。抗生物質化合物は、アミノグリコシド系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、またはアミノペニシリン系抗生物質であってもよい。臨床的に有用な抗生物質は、本明細書の他の箇所で議論されており、例えば、WashingtonUniversitySchoolofMedicine,TheWashingtonManualofMedicalTherapeutics32ndEd.,2007Lippincott,WilliamsandWilkins,Philadelphia,PA;Hauser,AL,AntibioticBasicsforClinicians,2007Lippincott,WilliansandWilkins,Philadelphia,PAにも記載されている。本明細書に記載された通り、特定の実施形態は、グラム陽性菌を含む細菌感染物の場合に、好ましい治療上効果的な配合剤が、BT化合物例えば、BisEDT、ビスマス;1,2-エタンジチオール;BisPyr、ビスマス:ピリチオン;BisEDT/Pyr、ビスマス:1,2-エタンジチオール/ピリチオンとリファマイシン、またはBT化合物とダプトマイシンCubicin登録商標、CubistPharmaceuticals,Lxinton,MA、またはBT化合物とリネゾリドZyvox登録商標、Pfizer,Inc.,NY,NY、またはBT化合物例えば、BisEDT、ビスマス;1,2-エタンジチオール;BisPyr、ビスマス:ピリチオン;BisEDT/Pyr、ビスマス:1,2-エタンジチオール/ピリチオンとアンピシリン、セファゾリン、セフェピム、クロラムフェニコール、クリンダマイシンまたは他のリンコサミド系抗生物質、ダプトマイシンCubicin登録商標、ドキシサイクリン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペニム、レボフロキサシン、リネゾリドZyvox登録商標、ナフシリン、パロモマイシン、リファムピン、スルファメトキサゾール、トブラマイシンおよびバンコマイシンのうちの1種以上、を含みうる、という予想外の発見に由来する。同じく本明細書に記載された通り、特定の実施形態は、グラム陰性菌を含む細菌感染物の場合に、好ましい治療上効果的な配合剤が、BT化合物およびアミカシンを含みうる、という予想外の発見に由来する。特定の関連する実施形態は、グラム陰性菌を含む感染物を、BT化合物および別の抗生物質、例えば特定の実施形態においてゲンタマイシンまたはトブラマイシンではない別のアミノグリコシド系抗生物質で処置することを企図する。したがって、これらの実施形態を考慮して、他の関連の実施形態は、本発明の方法により投与される配合剤に含まれる適切な抗生物質化合物を選択するステップとして、医療的方法論の技術分野の当業者によく熟知された方法論により、グラム陽性またはグラム陰性である周知基準により天然表面内または天然表面上の1種以上の細菌集団または亜集団を同定することを企図する。ここに記載された組成物および方法は、典型的には本明細書に記載された化合物を例えば、1種以上の微粒子BTのみで、または本明細書に開示された1種以上の相乗性および/もしくは増強性抗生物質と組み合わせて、天然表面上または天然表面内の微生物の存在など微生物部位へ適用または投与することにより、様々な局面における微生物例えば、細菌、ウイルス、酵母、カビおよび他の真菌、微生物寄生虫などの処置において用途を見出してもよい。そのような天然表面としては、非限定的にホ乳類組織例えば、皮膚、頭皮、胃腸管内層、口腔などの上皮;内皮、細胞および組織膜、例えば腹膜、心膜、肋膜、骨膜、髄膜、筋線維膜など;角膜、強膜、粘膜など;および他のホ乳類組織、例えば歯、骨、関節、腱、靭帯、筋肉、心臓、肺、腎臓、肝臓、脾臓、胆嚢、膵臓、膀胱、神経などが挙げられる。本明細書に記載された微粒子抗微生物剤は、微生物の発育を抑制するため、微生物の寄生を低減するため、バイオフィルムを減少させるため、細菌からバイオフィルムへの変換を予防するため、微生物感染を予防または阻害するため、そして本明細書に記載された他の任意の使用のために用いてもよい。これらの薬剤は、サイトメガロウイルス、単純ヘルペス1型、および単純ヘルペス2型などのヘルペス族ウイルスによるウイルス感染、ならびに/または他のウイルスによる感染の予防または阻害をはじめとする、複数の抗ウイルス目的にも有用である。これに関連して、その薬剤は、様々なウイルス、例えば一本鎖RNAウイルス、一本鎖DNAウイルス、ラウス肉腫ウイルスRSA、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルスHBV、C型肝炎ウイルスHCV、インフルエンザウイルス、西ナイルウイルスWNV、エプスタインバーウイルスEBV、東部ウマ脳炎ウイルスEEEV、重症急性呼吸器ウイルスSARS、ヒト免疫不全ウイルスHIV、ヒトパピローマウイルスHPV、およびヒトT細胞リンパ腫ウイルスHTLVによるウイルス感染の予防または阻害に有用である。本明細書に記載された抗微生物剤の他の内用および外用医薬品使用として、非限定的に、細菌感染の、結核の、酵母およびカビ感染などの真菌感染の例えば、カンジダ例えば、カンジダ属例えば、カンジダアルビカンス、カンジダグラブラタ、C.パラプシローシス、C.トロピカリス、およびC.デュブリニエンシスまたはクリプトコッカスもしくは他の真菌、ヘリコバクターピロリ感染の、そして消化性潰瘍疾患の処置または予防が挙げられる。一実施形態において、その薬剤は、細菌にとって一般に致死的でないが、それでもなお自然な免疫反応に他の方法で抵抗する防御的多糖コーティングを低下させるのに十分となる投与量で用いられる。こうしてこの技術は、ヒト共生微生物例えば、通常の腸内細菌叢などを損傷することなく、抗生物質を用いる症例になりうる程度まで、免疫系を介した細菌感染の根絶を補助すると考えられる。限定ではなく例示として、特定の企図される実施形態を、ここに記載する。特定の実施形態において、本明細書に記載された微粒子BT化合物または微粒子BT化合物を含む組成物を、バイオフィルム発生を制御するため、バイオフィルムを崩壊させるため、またはバイオフィルムの量を減少させるための少なくとも1種のまたはそれを超える抗バイオフィルム剤と組み合わせてもよい。当該技術分野で理解される通り、種間クオラムセンシングが、バイオフィルムの形成に関係する。LuxS依存性経路または種間クオラムセンシングシグナルを増加させる特定の薬剤は例えば、米国特許第7,427,408号参照、バイオフィルムの発生および/または増殖の制御に寄与する。例示的薬剤としては、例えば、組み合わせまたは別個での、N-3-オキソドデカノイル-L-ホモセリンラクトンOdDHL遮断化合物およびN-ブチリル-L-ホモセリンラクトンBHL類似体が挙げられる例えば、米国特許第6,455,031号参照。微粒子BT化合物および少なくとも1種の抗バイオフィルム剤を含む口内衛生組成物を、細菌バイオフィルムの崩壊および阻害のため、そして歯周病の処置のために局所に送達することができる例えば、米国特許第6,726,898号参照。微粒子ビスマス-チオールを含む組成物、ならびに口内衛生のため、そして口の炎症および感染を処置するための使用別の実施形態において、微粒子BT化合物を含む組成物が、経口使用のために配合され、口内の微生物発育を予防または低減するため、そして口腔の微生物感染および炎症を予防および/または処置するための方法において用いてもよい。それゆえこれらの組成物は、歯垢、口臭、歯周病、歯肉炎、および口の他の感染を予防または処置するのに即ち、それらの発症を低下もしくは阻害する、また発生もしくは再発の尤度を低下させるのに有用である。微粒子BT化合物を含む経口組成物は、バイオフィルムの発生を予防および/もしくは制御する即ち、緩徐にする、遅延する、阻害する、バイオフィルムを崩壊させる、または口内表面、詳細には歯もしくは歯茎上に存在するバイオフィルムの量を減少させるのにも有用となりうる。閉じ込められた食物粒子、劣悪な口内衛生および劣悪な口内健康、ならびに総義歯の不適切な洗浄は、歯、歯茎周辺、および舌上の微生物発育を促進する可能性がある。微生物の継続的な発育および虫歯の存在は、口臭、歯垢即ち、微生物のコロニー形成により形成されたバイオフィルム、歯肉炎、および炎症をもたらす場合がある。適切な口内ケア例えば、歯磨き、フロッシングが行われていない場合、より重症の感染、例えば歯周病および顎の感染が、結果として起こりうる。良好な口内衛生は、口内健康だけでなく、複数の慢性状態の予防にとっても重要である。口内の細菌発育を制御することは、心臓疾患のリスク低下、記憶の維持、ならびに身体の他の領域での感染および炎症のリスク低下を支援することができる。糖尿病の人々は、重度の歯茎問題を発症するリスクが大きく、良好な口内健康を維持することにより歯肉炎のリスクを低下させることが、血糖値制御の一助となりうる。妊婦は、歯肉炎に見舞われる可能性が高く、幾つかの研究で、妊婦における歯茎疾患と、早産で出生時低体重児の分娩との関連性が、示唆されている。細菌は、歯周病における主要な病因物質である。500を超える菌株が、歯垢において見出される場合があるKroesetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA96:14547-521999。細菌は、歯の表面、歯肉の上皮、および口腔の環境で、バイオフィルムとして生き残るように進化したが、それが歯周炎処置を困難にする原因である。そのような感染を処置するのに現在用いられている殺菌剤および抗生物質は、多くの場合、問題のある生物体の全てを殺傷するのではない。特定の菌種に対して無効となる薬剤を使用すると、耐性菌種の増殖をもたらす場合がある。その上、これらの薬剤は、好ましくない副作用、そのようなアレルギー反応、炎症、および歯の変色を誘発する場合がある。歯の細菌性歯垢は、歯の表面、修復物、補綴に頑固に付着するバイオフィルムである。口内のバイオフィルムを制御する主な手段は、機械的洗浄即ち、歯磨き、フロッシングなどによる。そのような洗浄を受けなかった場合、その後2日以内に、歯の表面が主としてストレプトコッカス属である通性グラム陽性球菌により主に着色される。細菌は、表面への細菌固定を助けて付着された細菌を保護する、細胞外粘液層を分泌する。歯の表面が付着された細菌で覆われると、ミクロコロニー形成が開始する。バイオフィルムは、新しい細菌の付着よりもむしろ、主として粘着した細菌の細胞分裂により成長する。細菌が形成する歯垢の倍加時間は、初期の発達時は急速であり、より成熟したバイオフィルムでは緩徐である。既に菌膜に付着した細菌に生着菌が引き続き粘着すると、共凝集が起こる。共凝集の結果、互いにつながった異なる細菌の複合配列complexarrayが形成される。中断されずに歯垢が形成された2、3日後に、歯肉縁が炎症を起こして腫脹するようになる。炎症により、深い歯肉溝が形成する場合がある。バイオフィルムは、この歯肉下の領域へ拡大し、この防御された環境で増殖し、成熟した歯肉下歯垢バイオフィルムが形成される。バイオフィルムが、大部分がグラム陽性菌で構成されたものからグラム陰性嫌気細菌を含むものに変化するまでは、歯肉の炎症は認められない。主にグラム陰性嫌気性細菌で構成された歯肉下細菌ミクロコロニーが、歯肉縁上の歯垢形成が開始した後、3~12週間の間に歯肉溝に定着するようになる。現在、歯周病原の疑いがあるほとんどの菌種が、嫌気性グラム陰性菌である。バイオフィルム内で防御された細菌ミクロコロニーは、典型的には抗生物質全身投与、消毒薬または殺菌剤局所投与、および免疫防御に対して耐性である。例えば、浮遊菌を殺傷する抗生物質用量は、バイオフィルム菌を殺傷する用量の1500倍も増加させる必要がある。この高濃度では、これらの抗微生物剤は、患者にも毒性となる傾向がある例えば、Coghlan1996,NewScientist2045:32-6;Elderetal.,1995,Eye9:102-9参照。細菌性歯垢バイオフィルムの入念で頻繁な物理的除去が、歯垢を排除および制御する最も効果的な手段である。しかし、ポケット内の歯肉下歯垢は、ブラシ、フロス、または口内すすぎにより届くことができない。それゆえ、歯科衛生士または歯科医による歯肉下の歯根表面の頻繁な歯周デブリドマンが、歯周炎の予防および処置に不可欠な要素となる。特定の実施形態において、微粒子BT化合物は、任意の対象により日常的に用いられうる口内衛生組成物、例えば非限定的に、練り歯磨き、マウスウォッシュ即ち、マウスリンス、口腔ゲル、歯磨き粉、口内スプレー口内吸入器により分散されるスプレーなど、食用フィルム、チューインガム、口内スラリー、総義歯洗浄液、総義歯保存液、およびデンタルフロスなどの中に組み入れられていてもよい。微粒子BT化合物は、例えば液体フッ素処置、洗浄組成物、バフ研磨組成物、口内リンス、およびデンタルフロスをはじめとする、主としてデンタルケアの専門家により用いられる口内衛生組成物に組み入れられてもよい。本発明の実施形態は、当該技術分野で記載された口内衛生組成物と共に配合される抗菌剤を、本明細書に記載された微粒子BT化合物と置換して、抗菌活性、溶解度および生物学的利用度の範囲、抗バイオフィルム効果、非毒性、抗生物質効力の増強、ならびに本明細書に記載された他の特性をはじめとする、本明細書に開示された利点を提供することを企図する。微粒子BT化合物は、微粒子BT化合物を歯の表面に投与することにより、虫歯および/または炎症を予防または処置するために即ち、それぞれ虫歯および/または炎症の発生または再発の尤度を低下させるために用いられてもよい。微粒子BT化合物を含む組成物は、歯および/または歯茎または口腔粘膜の表面に適用される粘膜付着性組成物であってもよく、表面にある程度付着する任意の形態、または薬学上効果的な量の有効成分を所望の表面に送達する任意の形態であってもよい。微粒子BT化合物は、歯に適用される組成物から緩徐に放出されるように配合することもできる。例えばその組成物は、ゲル例えば、ハイドロゲル、チオマー、エアロゲル、またはオルガノゲルまたは液体であってもよい。オルガノゲルは、有機溶媒、リポ酸、植物油、または鉱物油を含んでいてもよい。そのようなゲルまたは液体コーティング配合剤は、アマルガムまたはコンポジットまたは他の修復組成物の内部または外部に適用してもよい。徐放性組成物が、薬学上効果的な量の微粒子BT化合物を1、2、3、4、5、6、もしくは7日間1週間、または2、3、4、5、6、7週間、または1、2、3、4、5、もしくは6ヶ月間送達してもよい。そのような組成物は、当該技術分野で公知の任意の数の方法を用いて、当業者により調製することができる。他の特定の実施形態において、本明細書に記載された通り、微粒子BT化合物および1種以上の追加の抗微生物化合物または薬剤を含む抗微生物性組成物が、経口使用に向けて提供される。特に有用なのは、組み合わせて投与されると、本明細書に記載される通り増強的または相乗的抗微生物効果を有する第二の抗微生物剤を含む組成物である。例としては、増強的抗微生物効果は、微粒子BT化合物を、鉄をキレート化する抗微生物剤と共に投与する際に観察される可能性がある。他の特定の実施形態において、微粒子BT化合物は、抗炎症剤、化合物、小分子、または巨大分子例えば、ペプチドまたはポリペプチドと共に配合される。本明細書に記載された微粒子BT化合物のいずれかを、経口使用に向けて配合してもよい。特定の実施形態において、疎水性チオール例えば、チオクロロフェノールを用いて調製される微粒子BT化合物を用いてもよく、それは疎水性の低いBT化合物よりも歯および口の組織に付着する能力を大きく示す場合がある。モル比1:2ビスマス対チオールを有するものなど、正味の負電荷を有するBT化合物が、好適な付着性を有する場合がある。微粒子BT化合物を含む口内衛生組成物は、1種以上の有効成分および/または1種以上の経口的に適した賦形剤もしくは担体を更に含んでいてもよい。一実施形態において、口内衛生組成物は、重曹または他のアルカリ化合物もしくは物質を更に含んでいてもよい。重曹の化学的および物理的特性により、それは、洗浄、脱臭、および緩衝をはじめとする広範囲の適用例を有する。重曹は、臭気を遮蔽または吸収するというよりむしろ化学的に中和する。重曹は、微粒子BT化合物と、粉末混合物として組み合わせることができ、または本明細書に記載された歯磨き粉、ゲル、ペースト、および液体のいずれか1つに溶解もしくは懸濁させることができる。他の実施形態において、微粒子BT化合物は、所望のアルカリpHを保持する一助となり、洗浄および脱臭特性も有する他のアルカリ金属重炭酸塩または炭酸塩物質例えば、重炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムと組み合わせることができる。微粒子BT化合物を含む口内衛生組成物は、以下の成分の1種以上を更に含んでいてもよい。抗微生物剤:例えば、クロルヘキシジン:サンギナリンエキス、メトロニダゾール、第四級アンモニウム化合物例えば、セチルピリジニウムクロリド;ビスグアニド例えば、クロルヘキシジンジグルコナート、ヘキセチジン、オクテニジン、アレキシジン;ハロゲン化ビスフェノール系化合物例えば、2,2’-メチレンビス-4-クロロ-6-ブロモフェノールまたは他のフェノール系抗菌化合物;アルキルヒドロキシベンゾアート;カチオン性抗微生物ペプチド;アミノグリコシド;キノロン;リンコサミド;ペニシリン:セファロスポリン;マクロリド;テトラサイクリン;当該技術分野で公知の他の抗生物質;コレウスフォルスコリのエッセンシャルオイル;銀または銀コロイド抗微生物剤;スズまたは銅を基剤とする抗微生物剤;マヌカオイル;オレガノ;タイム;ローズマリー;または他のハーブエキス;およびグレープフルーツシードエキス。抗炎症剤または抗酸化剤:例えば、イブプロフェン、フルルビプロフェン、アスピリン、インドメタシン、アロエベラ、ターメリック、オリーブリーフエキス、クローブ、パンテノール、レチノール、ω-3脂肪酸、γ-リノレン酸GLA、緑茶、生姜、グレープシードなど。虫歯予防剤:例えば、フッ化ナトリウムおよびフッ化第一スズ、フッ化アミン、モノフルオロリン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、クエン酸亜鉛または他の亜鉛剤、およびカゼイン。プラーク緩衝液:例えば、尿素、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、およびポリアクリル酸ストロンチウム。ビタミン:例えば、ビタミンA、CおよびE。植物エキス。脱感作剤:例えば、クエン酸カリウム、塩化カリウム、酒石酸カリウム、重炭酸カリウム、シュウ酸カリウム、硝酸カリウム、およびストロンチウム塩。歯石防止剤:例えば、アルカリ金属ピロリン酸塩、次亜リン酸塩含有ポリマー、有機ホスホン酸塩およびホスホクエン酸塩など。生体分子:例えば、バクテリオシン、バクテリオファージ、抗体、酵素など。着香剤:例えば、ペパーミントおよびスペアミントオイル、ウイキョウ、シナモンなど。タンパク質性材料:例えば、コラーゲン。防腐剤。不透明化剤。着色剤。pH調整剤。甘味剤。薬学的に許容しうる担体:例えば、デンプン、スクロース、水または水/アルコール系など。界面活性剤:例えば、陰イオン性、非イオン性、陽イオン性および双性イオン性または両性界面活性剤、植物材料由来のサポニン例えば、米国特許第6,485,711号参照。粒子研磨剤:例えば、シリカ、アルミナ、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、トリメタリン酸塩、不溶性ヘキサメタリン酸塩、凝集粒子研磨剤、チョーク、微粉砕性天然チョークなど。吸湿剤:例えば、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、ラクチトールなど。結合剤および増粘剤:例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースNatrosol登録商標、キサンタンガム、アラビアガム、合成ポリマー例えば、ポリアクリラートおよびカルボキシビニルポリマー、例えばCarbopol登録商標。抗微生物剤などの有効成分の送達を向上させるポリマー化合物。オーラルケア組成物のpHおよびイオン強度を緩衝する緩衝剤および塩。漂白剤:例えば、ペルオキシ化合物例えば、ペルオキシ二リン酸カリウム。発砲系:例えば、重炭酸ナトリウム/クエン酸系。変色系。特定の実施形態において、研磨剤は、シリカまたは微粉砕天然チョークである。練り歯磨きとして使用されるために配合された微粒子BT化合物を含む口内衛生組成物は、吸湿剤例えば、グリセロールまたはソルビトール、界面活性剤、結合剤、および/または着香剤を更に含んでいてもよい。練り歯磨きは、甘味剤、白色化剤、防腐剤、および抗微生物剤を含んでいてもよい。練り歯磨きおよび他の経口使用に向けた組成物のpHは、典型的にはpH5.5~8.5である。特定の実施形態において、練り歯磨きをはじめとする口内衛生組成物は、7~7.5、7.5~8、8~8.5、または8.5~9のpHを有し、微粒子BT化合物の抗微生物活性を増強することができる。本明細書に記載された練り歯磨き組成物は、チョーク、リン酸二カルシウム二水和物、ソルビトール、水、水和酸化アルミニウム、沈降シリカ、ラウリル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、着香剤、モノオレイン酸ソルビタン、サッカリンナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン。所望なら、1種以上の着色剤、例えばFDCBlueを用いることができる。練り歯磨き配合剤に含まれうる他の適切な成分は、当該技術分野において、例えば米国特許第5,560,517号に記載されている。特定の一実施形態において、口内衛生組成物は、マウススプレーであり、微粒子BT化合物、アルカリ緩衝剤例えば、重炭酸カリウム、アルコール、甘味成分、および着香剤系を含む。着香剤系は、以下のものを1種以上有していてもよい:着香剤、吸湿剤、界面活性剤、甘味剤、および着色剤例えば、米国特許第6,579,513号参照。本明細書に記載され、口内衛生組成物中での使用に関する技術分野で公知である界面活性剤は、陰イオン性、非イオン性または両性であってもよい。別の実施形態において、微粒子BT含有口内衛生組成物は、重症の感染を処置するための練り歯磨き、歯磨き用ゲル、およびマウスウォッシュなどへの含有に有用であることが当該技術分野において記載されたタウロリジンおよびタウルルタムなどの更なる有効成分と組み合わせてもよい例えば、英国特許出願第GB1557163号、米国特許第6,488,912号参照。本明細書に記載された通り、微粒子BTは、微粒子BTと組み合わせると、その組み合わせが付加または相乗効果を有する、1種以上の追加的抗微生物剤と組み合わせることもできる。更に別の特定の実施形態において、本明細書に記載された口内衛生組成物は、バイオフィルム発生を制御するため、バイオフィルムを崩壊させるため、またはバイオフィルムの量を減少させるための少なくとも1種のまたはそれを超える抗バイオフィルム剤を更に含んでいてもよい。当該技術分野で理解される通り、種間クオラムセンシングが、バイオフィルムの形成に関係する。LuxS依存性経路または種間クオラムセンシングシグナルを増加させる特定の薬剤は例えば、米国特許第7,427,408号参照、バイオフィルムの発生および/または増殖の制御に寄与する。例示的薬剤としては、例えば、組み合わせまたは別個での、N-3-オキソドデカノイル-L-ホモセリンラクトンOdDHL遮断化合物およびN-ブチリル-L-ホモセリンラクトンBHL類似体が挙げられる例えば、米国特許第6,455,031号参照。微粒子BT化合物および少なくとも1種の抗バイオフィルム剤を含む口内衛生組成物を、細菌バイオフィルムの崩壊および阻害、ならびに歯周病の処置のための局所に送達することができる例えば、例えば、米国特許第6,726,898号参照。本明細書に記載された口内衛生組成物は、実質的な抗微生物作用を通常の歯磨き、口すすぎ、またはフロッシングに必要な時間に実行する、十分な量の微粒子BT化合物を含有していてもよい。本明細書に記載された通り、微粒子BT化合物は、口内表面例えば、歯、アマルガム、コンポジット、粘膜、歯茎に保持されてもよい。例えば、ブラッシング、すすぎ、フロッシングの完了後に歯および歯茎に保持された微粒子BT化合物が、長期間の抗バイオフィルムおよび抗炎症作用を提供し続けてもよい。別の実施形態において、微粒子BT化合物は、粘膜または歯の表面への微粒子BT化合物の保持に寄与する粘膜付着性ポリマーまたは他の薬剤から緩徐に放出される。微粒子BT化合物は、安定した粘性粘膜付着性水性組成物へ添加されてもよく、それが粘膜の潰瘍性、炎症性、および/もしくはびらん性障害の予防および処置、ならびに/または局所処置のための薬学的活性化合物の粘膜表面への送達もしくは全身循環への移入に用いられてもよい例えば、米国特許第7,547,433号参照。別の実施形態において、微粒子BT化合物を含む口内衛生組成物は、歯垢除去を強化しうるオリーブオイルを更に含む。口内衛生を目的とした製品、例えば練り歯磨き、マウスウォッシュ、スプレー、口内吸入器、またはチューインガムの中でのオリーブオイルの使用は、細菌性歯垢の排除もしくは低下減少および/または口腔内に存在する細菌数の排除または低下減少に寄与し、それにより歯の疾患例えば、う歯、歯周病および口臭の発生低下を実現することができる例えば、米国特許第7,074,391号参照。他の実施形態において、微粒子BT化合物を含む口内衛生組成物は、口内の局所適用のための粘膜用殺菌調製物を更に含んでいてもよい。口内衛生組成物は、舌および喉を洗浄するのに有用な水性スラリーを更に含んでいてもよい例えば、米国特許第6,861,049号。更に別の実施形態において、微粒子BT化合物を含む口内衛生組成物は、窩洞虫歯の形成を予防する即ち、発生の尤度を低下させるまたは窩洞の数を減少させるのに用いられる少なくとも1種のミントを更に含んでいてもよい。CaviStat登録商標OrtekTherapeutics,Inc.,RoslynHeights,NYと呼ばれるそのようなミントの1種は、アルギニンおよびカルシウムを含有し、酸性pHの中和を助け、エナメル質表面へのカルシウム付着を促進する。微粒子BT化合物を含む口内衛生組成物におけるミントの含有は、こうしてpHを上昇させて、口内表面への微粒子BT化合物の付着を増強することができる。整形外科的使用のために配合された微粒子ビスマス-チオールを含む組成物特定の実施形態において、整形外科的手順例えば、整形外科手術、整形外科治療、関節形成術二段階関節形成術を含む、歯科矯正治療により生じた微生物感染および炎症を予防および/または処置するための微粒子BT化合物を含む組成物を使用する方法が、提供される。本明細書に記載された微粒子BT化合物を含む組成物は、それゆえ、骨格および支持構造即ち、骨、関節、筋肉、靭帯、腱の微生物感染、例えば骨髄炎を予防および/または処置する即ち、その発症を低下または阻害する、その発生または再発の尤度を低下させるのに有用である。微粒子BT化合物を含む本明細書に記載された組成物は、バイオフィルムの発生を予防および/もしくは制御する即ち、緩徐化、遅延、阻害する、バイオフィルムを崩壊させる、あるいは関節内、または骨、靭帯、腱もしくは歯の表面に存在するバイオフィルムの量を減少させるのにも有用となりうる。微粒子BT化合物を含む整形外科使用のための本明細書に記載された組成物は、1種以上の追加の抗微生物化合物または薬剤を更に含んでいてもよい。特に有用なのは、組み合わせて投与されると、本明細書に記載された増強的または相乗的抗微生物効果を有する、微粒子BT化合物および第二の抗微生物剤を含む組成物である。追加的例として、増強的抗微生物効果は、鉄をキレート化する抗微生物剤と共に微粒子BT化合物を投与した場合に、観察することができる。他の特定の実施形態において、微粒子BT化合物は、抗炎症剤、化合物、小分子、または巨大分子例えば、ペプチドまたはポリペプチドと共に配合される。微粒子BT化合物を含む組成物は、組み合わせて投与すると、増強的または相乗的抗微生物効果を有する即ち、相加効果よりも大きい、少なくとも1種の他の抗微生物剤即ち、第二、第三、第四などの抗微生物剤と組み合わせてもよい。例として、増強的微生物効果は、鉄をキレート化する抗微生物剤と共に微粒子BT化合物を投与した場合に、観察することができる。特定の実施形態において、微粒子BT化合物を含む組成物は、以下のものから選択される少なくとも1種の他の抗微生物剤および/または抗炎症剤と組み合わせてもよい:抗微生物剤:例えば、クロルヘキシジン:サンギナリンエキス、メトロニダゾール、第四級アンモニウム化合物例えば、セチルピリジニウムクロリド;ビスグアニド例えば、クロルヘキシジンジグルコナート、ヘキセチジン、オクテニジン、アレキシジン;ハロゲン化ビスフェノール系化合物例えば、2,2’-メチレンビス-4-クロロ-6-ブロモフェノールまたは他のフェノール系抗菌化合物;アルキルヒドロキシベンゾアート;カチオン性抗微生物ペプチド;アミノグリコシド;キノロン;リンコサミド;ペニシリン:セファロスポリン;マクロリド;テトラサイクリン;当該技術分野で公知の他の抗生物質;コレウスフォルスコリのエッセンシャルオイル;銀または銀コロイド抗微生物剤;スズまたは銅を基剤とする抗微生物剤;マヌカオイル;オレガノ;タイム;ローズマリー;または他のハーブエキス;およびグレープフルーツシードエキス。抗炎症剤または抗酸化剤:例えば、イブプロフェン、フルルビプロフェン、アスピリン、インドメタシン、アロエベラ、ターメリック、オリーブリーフエキス、クローブ、パンテノール、レチノール、ω-3脂肪酸、γ-リノレン酸GLA、緑茶、生姜、グレープシードなど。特定の実施形態において、微粒子BT化合物を含む組成物は、クリンダマイシン、バンコマイシン、ダプトマイシン、セファゾリン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、メトロニダゾール、セファクロル、シプロフロキサシンから選択される抗生物質、または他の抗微生物剤、例えば、第四級アンモニウム化合物例えば、塩化ベンザルコニウム、セチルピリジニウムクロリド、抗微生物性ゼオライト、アルカリ金属水酸化物、もしくはアルカリ土類金属酸化物を更に含んでいてもよい。その組成物は、本明細書に記載された1種以上の薬学的に適切な担体即ち、賦形剤、界面活性剤、緩衝剤、希釈剤、および塩、および漂白剤を場合により含んでいてもよい。したがって関連する本明細書に開示された実施形態のこれらおよび特定のものは、1種以上の微粒子BTを含む可能性があり、本明細書に記載された相乗性または増強性抗生物質などの抗生物質を場合により更に含む可能性もある、ここに開示された微粒子BT組成物の、そのような生成物への含有およびプロセスを企図する。微粒子BTの生物学的、生物医学的および他の使用他の特定の実施形態は、単独でのBT、またはビスマス部分が異なるV族金属、例えばアンチモンSbもしくはヒ素Asで置換されたBT、および/あるいは本明細書に記載された通り、BTが経口摂取される栄養配合剤中で相乗的もしくは増強的抗微生物活性を示す、1種以上の抗生物質と組み合わせられたそのようなBTのいずれである、本明細書に記載された微粒子BTの使用を企図する。非限定的理論によれば、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、炭水化物を含む炭化水素、脂肪酸、油、植物栄養素、茶、ハーブもしくはハーブエキス、および/または他の栄養もしくは食物製品などの他の成分を伴う、そのような配合剤中の微粒子BTの含有は、特定の実施形態において、BTおよび場合により抗生物質の、そして/または追加的栄養成分の、宿主の消化管への生物学的利用度上昇例えば、適切な対照に対して統計学的に有意な手法でを促進する手法で、胃腸管内の微生物集団による栄養素取り込みの遮断または遅延をもたらすことができる。他の特定の実施形態において、経口微粒子BTまたはAsTもしくはSbT配合剤に含まれる特定のビタミン、ミネラル、アミノ酸、炭水化物を含む炭化水素、脂肪酸、油、植物栄養素、茶、ハーブもしくはハーブエキス、および/または他の栄養もしくは食物製品を変更することにより、BTおよび場合により抗生物質の、そして/または追加的栄養成分の、宿主の消化管への生物学的利用度を低下させることができる例えば、適切な対照に対して統計学的に有意な手法で。例えば、病理学的な胃腸GI管感染が存在する場合には、感染性病原に対する抗微生物効果を発揮するために、GI管内での生物学的利用性を保持するように、BT化合物の腸管吸収を妨害する微粒子BT配合剤を投与することが望ましい場合がある。当業者は、栄養素のGI管吸収を促進または妨害する複数のビタミン、ミネラル、アミノ酸、炭水化物を含む炭化水素、脂肪酸、油、植物栄養素、茶、ハーブおよび/またはハーブエキスを認識しているため、GI管の1種以上の成分例えば、微粒子BT化合物、抗生物質、または1種以上の特定の栄養素の存在を増加または減少させる配合剤を、本明細書に開示されている微粒子BTまたはAsTもしくはSbTを用いて調製することができる。本明細書に提供された他の特定の実施形態は、例えば人工肛門形成術を受けた患者において、糞便もしくは消化ガスの臭気を減少させるために経口送達用組成物に、または局所の微生物の存在に関連するわきが、足もしくは他の体臭を減少させるために他の局所送達用組成物に、ここに開示された微粒子BT化合物を含有させることを企図する。プランクトン性細菌およびバイオフィルム細菌をはじめとする複数の皮膚およびGI管微生物集団は、本明細書に記載された増強性または相乗性抗生物質と共に存在する場合に、本明細書に記載された微粒子BT化合物をはじめとする、低濃度のそのような微粒子BT化合物に感受性がある。従って、特定の実施形態は、不適当な臭気の問題を減少または軽減する手法で、GI常在菌または皮膚常在菌の集団を減少させる例えば、適切な対照に対して統計学的に有意な手法で経口送達および局所送達用微粒子BT配合剤を企図する。経口および局所医薬配合剤が、以下に記載されており、これらおよび関連の実施形態は、本発明の微粒子BT配合剤に関連する利点、例えば適合性のある生物学的利用度および溶解度特性、ならびに低毒性を提示し、抗微生物性組成物の選択に影響を及ぼしうる他の因子は、本明細書の他の箇所に記載されており、例えばU.S.6,582,719号に見出すこともできる。例示的BT化合物であるBisEDTを、ヒト検査対象において腋窩領域に適用するとDMSO中の1mg/mL溶液を50μL、体臭が2~3日間中和されることが示された。ヒト検査対象の足に適用された滑石粉末中のBisEDT混合物は、脚の臭気を実質的に減少させた。1mg/kgBisEDTを5日間にわたり1日2回経口摂取した実験用マウスは、糞便菌叢数の90減少を示した。過剰のビスマスを用いて生成され、臭気除去剤としてチオール含有溶液へ添加することができる、本明細書に記載された微粒子BT調製物を含む、臭気を発散する任意のチオール含有溶液例えば、鮭の油などの魚油のための一般に有用な脱臭剤も企図する。得られた混合物は、微粒子BTの抗微生物特性を保持している。他の企図される適用例としては、他の生物学的供給源の油またはバターなどの溶媒、例えばヘンプオイル、ティーツリーオイル、シアバター、亜麻仁油、魚油が挙げられ、特定の実施形態において、独立した、または相乗的な抗炎症性および/または疼痛減少性および/または他の有益な生理学的効果を有しうるオイルが挙げられる。医薬組成物および投与特定の実施形態は、本明細書に開示された微粒子BT化合物を含有する医薬組成物にも関し、特定のそのような実施形態において、医薬組成物は、BT化合物が本明細書に記載された相乗的または増強的効果を示す抗生物質など、1種以上の抗生物質を更に含んでいてもよい。一実施形態において、動物、好ましくはホ乳類、最も好ましくはヒト患者に投与される場合に、1種以上のそのような微粒子BT化合物を、本明細書に開示された薬学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤中で、薬学的量で含有する組成物が提供される。純粋な形態の、または適切な医薬組成物中の、微粒子BT化合物または薬学的に許容しうる塩の投与は、類似の用途に適う薬剤の許容された投与様式のいずれかを介して実施することができる。医薬組成物は、微粒子BT化合物を適切な薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることにより調製することができ、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射液、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態で、調製物に配合させてもよい。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路としては、非限定的に、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、経直腸、経膣、および鼻内が挙げられる。本明細書で用いられる用語、非経口は、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射または輸注法を含む。医薬組成物は、組成物を患者に投与する際に、含有される有効成分が生物学的利用可能になるように配合される。対象または患者へ投与される組成物は、1つ以上の投与単位の形態をとっており、例えば錠剤は、単回投与単位であってもよく、エアロゾル形態の化合物の容器は、複数の投与単位を保持していてもよい。そのような投与形態を調製する実際の方法は、公知であるか、または当業者に明白であり、例えば、TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEditionPhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience,2000を参照されたい。投与される組成物は、任意の事象において、本明細書における教示に従って該当する疾患または状態の処置のための化合物またはその薬学的に許容しうる塩の薬学上効果的な量を含有する。本明細書において有用な医薬組成物は、任意の希釈剤または賦形剤をはじめとする薬学的に許容しうる担体も含有しており、それ自体では組成物を投与される個体に有害となる抗体を生成させず、過度の毒性を示さずに投与されうる任意の医薬剤を含む。薬学的に許容しうる担体としては、非限定的に、液体、例えば水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどが挙げられる。薬学的に許容しうる担体、希釈剤、および他の賦形剤の徹底した議論は、REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCESMackPub.Co.,N.J.最新版に示されている。医薬組成物は、固体または液体の形態であってもよい。一態様において、担体が粒子であるため、組成物は、例えば錠剤または粉末形態である。担体が液体であり、組成物が、例えば経口シロップ、注射液、または例えば吸入投与に有用なエアロゾルであってもよい。経口投与が意図されている場合、医薬組成物は、好ましくは固体または液体形態のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液およびゲル形態は、固体または液体のいずれかとして、本明細書で考慮される形態に含まれる。経口投与用の固体組成物としての医薬組成物を、粉末、顆粒、圧縮錠、丸薬、カプセル、チューインガム、オブラートなどの形態に配合させてもよい。そのような固体組成物は、典型的には1種以上の不活性希釈剤または食用担体を含有する。加えて、以下のものの1種以上が存在してもよい:結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン;賦形剤、例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリン;崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチなど;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotex;滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば蜂蜜、スクロースまたはサッカリン、;着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料;および着色剤。医薬組成物が、カプセル、例えばゼラチンカプセルの形態である場合、それは、上記タイプの材料に加えて、液体担体、例えばポリエチレングリコールまたは油を含有していてもよい。医薬組成物は、液体形態、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態であってもよい。液体は、二例として、経口投与用、または注射での送達用であってもよい。経口投与が意図されている場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、防腐剤、染色剤/着色剤、および香味増強剤のうちの1種以上を含有する。注射による投与を意図した組成物において、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤および等張剤のうちの1種以上を含んでいてもよい。液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液などの形態のいずれであろうと、以下のアジュバントのうちの1種以上を含んでいてもよい:滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば溶媒または懸濁媒体として作用しうる合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、ならびに張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたは反復投与用バイアルに封入されていてもよい。生理学的食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌性である。非経口または経口投与のいずれかが意図されている液体医薬組成物は、適切な投与量が得られるような、微粒子BT化合物量を含有していなければならない。典型的にはこの量は、組成物中に微粒子BT化合物を少なくとも0.01である。経口投与が意図されている場合、この量は、組成物の0.1~約70重量で変動してもよい。好ましい経口医薬組成物は、BT化合物を約4~約50含有する。本発明による好ましい医薬組成物および調製物は、非経口投与単位が希釈前に微粒子BT化合物を0.01~10重量含有するように、調製される。医薬組成物は、局所投与を意図していてもよく、その場合、担体は、適宜、溶液、エマルジョン、軟膏またはゲル基剤を含んでいてもよい。基剤は、例えば以下のものうちの1種以上を含んでいてもよい:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱物油、シアバター、ティーツリーオイル、亜麻仁油、ヘンプオイル、または抗炎症性および/もしくは抗疼痛性もしくは他の有益効果を有することが公知のものを含む他の植物性油または植物油、鮭の油、または抗炎症性および/もしくは抗疼痛性もしくは他の有益効果を有することが公知のものを含む他の魚油、希釈剤、例えば水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定化剤。増粘剤が、局所投与用の医薬組成物中に存在してもよい。経皮投与が意図されている場合、組成物は、経皮貼付剤またはイオン泳動性デバイスを含んでいてもよい。局所配合剤は、約0.1~約10w/v単位容量あたりの重量の微粒子BT化合物濃度を含有してもよい。医薬組成物は、直腸内で融解して薬物を放出する、例えば坐剤の形態で、経直腸投与を意図されてもよい。経直腸投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性基剤を含有していてもよい。そのような基剤としては、非限定的に、ラノリン、ココアバター、およびポリエチレングリコールが挙げられる。医薬組成物は、固体または液体投与単位の物理的形態を改良する様々な材料を含んでいてもよい。例えば、組成物は、有効成分の周囲でコーティングシェルを形成する材料を含んでいてもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば砂糖、シェラック、および他の腸溶性コーティング剤から選択してもよい。あるいは有効成分は、ゼラチンカプセルに包まれていてもよい。固体または液体形態の医薬組成物は、微粒子BT化合物に結合していて、それにより化合物の送達を支援する薬剤を含んでいてもよい。この能力において作用しうる適切な薬剤としては、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。しかし特定の企図される実施形態は、医薬組成物内へリポソームの含有を明白に除外する。医薬組成物は、エアロゾルとして投与されうる投与単位で構成されていてもよい。用語、エアロゾルは、コロイド性のものから加圧容器からなるシステムまで、様々なシステムを示すのに用いられる。送達が、有効成分を分配する液化もしくは圧縮ガス、または適切なポンプシステムによるものであってもよい。微粒子BT化合物のエアロゾルは、有効成分を送達するために、単相、二相、または三相系で送達されてもよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベータ、バルブ、サブコンテナなどを含んでおり、それらが一緒になってキットを形成していてもよい。当業者は、過度の実験を行なわずに、好ましいエアロゾルを決定してもよい。医薬組成物は、医薬業界において周知の方法論により調製してもよい。例えば、注射による投与が意図された医薬組成物は、溶液を形成させるために本発明の化合物を滅菌蒸留水と混和することにより調製することができる。界面活性剤を添加して、均質溶液または懸濁液の形成を促進してもよい。界面活性剤は、水性送達系への化合物の溶解または均質懸濁を促進するために、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。本明細書に記載された微粒子BT化合物、またはその薬学的に許容しうる塩は、治療上効果的な量で投与されるが、その量は、用いられる特異的化合物の活性;化合物の代謝安定性および作用期間;患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事;投与様式および時間;排泄速度;薬物の組み合わせ;特定の障害または状態の重症度;ならびに対象が受けている治療、をはじめとする様々な因子に応じて変動する。一般に治療上効果的な日用量は、70kgのホ乳類では約0.001mg/kg即ち、0.07mg~約100mg/kg即ち、7.0g;好ましくは治療上効果的な量は、70kgのホ乳類では約0.01mg/kg即ち、7mg~約50mg/kg即ち、3.5g;より好ましくは治療上効果的な用量は、70kgのホ乳類では約1mg/kg即ち、70mg~約25mg/kg即ち、1.75gである。本明細書において提供された効果的用量の範囲は、限定されるものではなく、好ましい用量範囲を表わす。しかし最も好ましい投与量は、関連の技術分野の当業者により理解され、決定されうるように、各対象へ適合させることになる例えば、Berkowetal.,eds,TheMerkManual16thedition,MerkandCo.,Rahway,N.J.,1992;Goodmanetnaeds.,GoodmanandCilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thedition,PergamonPress,Inc.,Elmsford,N.Y.,2001;Avery’sDrugTreatment:PrinciplesandPracticeofClinicalPharmacologyandTherapeutics,3rdedition,ADISPress,LTD.,WilliamsandWilkins,Baltimore,MD.1987,Ebadi,Pharmacology,Little,BrownandCo.,Boston,1985;Osolcial.,eds.,Remington’sPharmaceuticalSciences,18thedition,MackPublishingCo.,Easton,PA1990;Katzung,BasicandClinicalPharmacology,AppletonandLange,Norwalk,CT1992参照。所望なら、各処置に必要な総用量を、1日のうちに反復投与または単回投与により投与することができる。一般に処置は、化合物の最適用量よりも少ない少なめの用量で開始される。その後、その状況下で最適な効果に達するまで、投与量を少ない増分で増加させる。診断的医薬化合物または組成物を単独で、あるいは他の診断薬および/またはその病原用もしくはその病原の他の症状用の医薬品と一緒に投与することができる。微粒子BT化合物および/または組成物の投与のレシピエントは、任意の脊椎動物、例えばホ乳類であってもよい。ホ乳類のうち好ましいレシピエントは、霊長類ヒト、類人猿、サルなど、偶蹄目ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタなど、げっ歯類マウス、ラット、ウサギ、およびハムスターなど、および食肉目ネコ、およびイヌなどのホ乳類である。トリのうち、好ましいレシピエントは、シチメンチョウ、ニワトリおよび同じ目の他の動物である。最も好ましいレシピエントは、ヒトである。局所適用の場合、効果的量の微粒子BT含有医薬組成物を標的領域、例えば皮膚表面、粘膜などに投与することが好ましい。この量は、使用が診断、予防または治療のいずれであろうと処理される領域、症状の重症度、および用いられる局所用ビヒクルの性質に応じて、一般に適用あたりのBT化合物が約0.0001mg~約1gの範囲内であろう。好ましい局所調製物は軟膏であり、その場合、軟膏基剤1ccあたり、約0.001~約50mgの有効成分が用いられる。医薬組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス貼付剤として配合することができる。そのような組成物は、例えば支持体、活性化合物のリザーバ、制御膜、ライナーおよび接触接着剤を含む。そのような経皮貼付剤は、所望なら本発明の化合物の連続的、脈動的、またはオンデマンドの送達を提供するために用いられてもよい。微粒子BT組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いることにより患者に投与した後に有効成分の急速、持続、または遅延放出を提供するように、配合させることができる。制御放出性薬物送達システムは、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコートされたリザーバまたは薬物ポリマーマトリックス配合剤を含有する溶解システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号および同第4,326,525号、ならびにP.J.Kuzmaetal,RegionalAnesthesia226:543-5511997に示されており、それらの全てが参照により本明細書に組み入れられる。微粒子BT組成物は、局所、全身、および鼻から脳までの医学療法nose-to-brainmedicaltherapiesのための鼻内薬物送達システムを介して送達することもできる。ControlledParticleDispersionCPD商標技術、伝統的な鼻内スプレーボトル、吸入器またはネブライザは、嗅覚領域および副鼻腔を標的とすることにより薬物の効果的な局所および全身送達を提供することが、当業者に公知である。本発明は、特定の実施形態において、ヒトまたは動物の雌への投与に適した膣内シェルまたはコア型薬物送達デバイスにも関する。そのデバイスは、WO98/50016に記載されたとおり、ポリマーマトリックス内の医薬有効成分で構成されて、シースに取り囲まれていてもよく、テストステロンを適用するのに用いられるデバイスに類似した1日回数で、化合物を実質的に0次パターンで放出することが可能であってもよい。現行の眼内送達方法としては、局所投与目薬、結膜下注射、眼球周囲注射、硝子体内注射、外科的移植およびイオン泳動法小電流を用いて、体組織内へ、そして体組織を介してイオン化薬物を輸送するが挙げられる。当業者は、最良に適した賦形剤を、安全で効果的な眼内投与用の化合物と組み合わせるであろう。最も適した経路は、処置される状態の性質および重症度に依存するであろう。当業者は、投与方法経口、静脈内、吸入、皮下、経直腸など、投与形態、適切な医薬賦形剤、および必要とする対象への化合物送達に関連する他の事柄の決定も熟知しているであろう。本明細書に記載された組成物および方法は、例えば熱傷用クリームとして、本明細書に記載されたような既存の創傷を処置する局所薬として、慢性創傷を予防するため、MRSA皮膚感染の処置のため、そして本明細書に開示され、本発明の開示を考慮して当業者に明白となる他の関連する適応症のためなど、急性および慢性創傷および創傷バイオフィルムの処置における用途を見出してもよい。本明細書に記載された特定の実施形態により、本明細書に記載された組成物および方法が有益な用途を見出しうる細菌の非限定的例としては、スタフィロコッカスアウレウスS.アウレウス、MRSAメチシリン耐性S.アウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス、MRSEメチシリン耐性S.エピデルミディス、マイコバクテリウムツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム、シュードモナスエルギノーサ、薬物耐性P.エルギノーサ、エシェリヒアコリ、腸管毒素原性E.コリ、腸管出血性E.コリ、クレブシエラニューモニエ、クロストリジウムディフィシル、ヘリコバクターピロリ、レジオネラニューモフィラ、エンテロコッカスフェカーリス、メチシリン感受性エンテロコッカスフェカーリス、エンテロバクタークロアカエ、サルモネラティフィムリウム、プロテウスブルガリス、エルシニアエンテロコリチカ、ビブリオコレレ、シゲラフレクスネリ、バンコマイシン耐性エンテロコッカスVRE、バークホルデリアセパシア菌群、フランシセラツラレンシス、バチルスアントラシス、エルシニアペスチス、シュードモナスエルギノーサ、バンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性エンテロコッカス属例えば、E.フェカーリス、E.フェシウム、メチシリン感受性およびメチシリン耐性スタフィロコッカス属例えば、S.アウレウス、S.エピデルミディスおよびアシネトバクターバウマニー、スタフィロコッカスヘモリティカス、スタフィロコッカスホミニス、エンテロコッカスフェシウム、ストレプトコッカスピオゲネス、ストレプトコッカスアガラクチア、バチルスアントラシス、クレブシエラニューモニエ、プロテウスミラビリス、プロテウスブルガリス、エルシニアエンテロコリチカ、ステノトロホモナスマルトフィリア、ストレプトコッカスニューモニエ、ペニシリン耐性ストレプトコッカスニューモニエ、バークホルデリアセパシア、バークホルデリアマルチボランス、マイコバクテリウムスメグマチスおよびE.クロアカエが挙げられる。本発明の特定の実施形態の実践は、反することが明記されない限り、当該技術の範囲内である微生物学、分子生物学、生化学、細胞生物学、ウイルス学および免疫学の技術の従来法、ならびに例示の目的で以下に示された複数の参考資料を用いる。そのような技術は、文献に完全に説明されている。例えば、Sambrook,etal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual2ndEdition,1989:Maniatisetal.MolecularCloning:ALaboratoryManual1982;DNACloning:APracticalApproach,vol.IIID.Glover,ed.;OligonucleotideSynthesisN.Gaited.,1984;NucleicAcidHybridizationB.HamesS.Higginseds.,1985;TranscriptionandTranslationB.HamesHigginseds.,1984;AnimalCellCultureR.Freshneyed.,1986;Perbal,APracticalGuidetoMolecularCloning1984を参照されたい。文脈がその他のことを必要としていない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、言語含むcompriseおよびその変形例、例えば含むcomprisesおよび含んでいるは、開かれた包括的な意味であり、含むが、非限定的であると解釈されなければならない。本明細書全体を通した一実施形態または実施形態または態様の参照は、その実施形態に関連して記載された特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味している。本明細書全体の様々な箇所にある一実施形態または実施形態という熟語の出現は、必ずしも全てがその実施形態を参照しているのではない。更に、特定の特色、構造または特徴を、1つ以上の実施形態における任意の適切な手法において組み合わせてもよい。特定の実施形態は、対象における皮膚組織修復を促進することを含みうる、対象における急性もしくは慢性の創傷もしくは創傷バイオフィルムを処置するための、または1つの細胞もしくは複数の細胞における1種以上の細胞創傷修復活性を変化させるための方法、組成物およびキットに関する。細胞は一般に単一細胞を示すが、複数の細胞は1つを超える細胞を示す。細胞は、組織、器官または生物体全体を含んでいてもよい。更に細胞または複数の細胞は、インビボ、インビトロ、またはエクスビボで設置されていてもよい。細胞、組織および器官の培養を保持することは、当業者にとって日常的手順であり、その条件および培地は、容易に確認することができる例えば、Freshney,CultureofAnimalCells:AManualofBasicTechnique,Wiley-Liss5thEd.2005;Davis,BasicCellCulture,OxfordUniversityPress2ndEd.2002参照。本明細書に開示された通り、特定の実施形態は、対象における急性または慢性の創傷または創傷バイオフィルムを処置する方法に関し、その方法は、そのような方法において用いられる本明細書に記載されたBT化合物例えば、複数の実質的に単分散の微粒子の形態で提供されるを含み、場合により特定の更なる実施形態において、そのような方法に使用される本明細書に記載された抗生物質化合物も含む組成物を治療上効果的な量で対象に投与することを含み、例えばBT化合物は、BisEDTもしくはBisBAL、または本明細書の表1に示された他の化合物、あるいはDomenico他1997Antimicrob.Agent.Chemother.41:1697;2001Antimicrob.Agent.Chemother.45:1421ならびに/またはU.SRE37,793号、U.S.6,248,371号、同6,086,921号、および同6,380,248号に記載され、そして/または本明細書に開示された方法により調製された、他の任意のBT剤である。他の特定の実施形態は、任意の天然表面を、本明細書に記載された微粒子BT化合物の1種以上を含む組成物と接触させることを含む方法に関し、そのような接触のステップは、直接の適用、コーティング、浸漬、イリゲーション、スプレー、塗布またはBT組成物を天然表面に接触させるようにする他の方法のうちの1種以上を含んでいてもよい。ヒトまたは他のホ乳類対象などの対象への投与ステップは、当該技術分野で公知の任意手段により、例えば局所的皮膚または任意の上皮組織表面、例えば腺組織または呼吸器管および/または胃腸管において存在しうる表面などへの直接投与を含む、膣内、腹腔内、経口、非経口、静脈内、動脈内、経皮、舌下、皮下、筋肉内、経頬、鼻腔内、吸入、眼内、脂肪内、関節内または髄腔内へ実施してもよい。好ましい実施形態において、投与は、局所的に実施してもよく、局所使用のための医薬賦形剤または担体は、本明細書に記載されており、当該技術分野で公知である。先に言及された通り、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態は、記載されたBT化合物例えば、BisEDTおよび/またはBisBALの局所配合剤に関し、その配合剤は、特定の更なる実施形態において、本明細書に記載された1種以上の抗生物質化合物、例えば、アミカシン、アンピシリン、セファゾリン、セフェピム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシンまたは他のリンコサミド系抗生物質、ダプトマイシンCubicin登録商標、ドキシサイクリン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペニム、レボフロキサシン、リネゾリドZyvox登録商標、ミノサイクリン、ナフシリン、パロモマイシン、リファムピン、スルファメトキサゾール、トブラマイシンおよびバンコマイシン;またはカルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、および/またはアミノペニシリン系抗生物質および/またはアミノグリコシド系抗生物質、例えばアミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンもしくはアプラマイシン、および/またはリポペプチド系抗生物質、例えばダプトマイシンCubicin登録商標、またはオキサゾリジノン系抗生物質、例えばリネゾリドZyvox登録商標を含んでいてもよい。これらおよび関連の配合剤は、動物、好ましくはホ乳類、最も好ましくはヒト、特に好ましい実施形態においては、急性または慢性の創傷を有するヒト、あるいはバイオフィルムに関連しうる例えば、バイオフィルム形成を促進しうる細菌が存在する可能性があるがバイオフィルムはまだ検出可能でない細菌感染を含む創傷、またはバイオフィルムなどの細菌感染もしくは細菌の存在を含む創傷を有するヒトへ局所投与された場合に、本明細書に開示された通り、薬学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤中で、治療的量で、BT化合物および場合により1種以上の抗生物質を含んでいてもよい。純粋な形態または適切な医薬組成物中の、本明細書に記載されたBT化合物またはその薬学的に許容しうる塩の局所投与は、類似の用途に適う薬物の許容される局所投与様式のいずれかを介して実施することができる。組成物の局所適用または投与は、好ましい実施形態において、組成物例えば、局所配合剤を、処置を受ける対象の皮膚および/または他の上皮組織表面例えば、呼吸器管、胃腸管および/または腺上皮内層と直接接触させることを含み、それは、1ヶ所以上の局在化された、または広く分布する皮膚および/または他の上皮組織表面部位であってもよく、一般には局所配合剤を、限定する必要はないが無傷の角質層または表皮層に取り囲まれた急性または慢性創傷部位と接触させることを指してもよく、例えば特定の実施形態は、局所適用として、損傷、擦り傷もしくは障害を負った皮膚、または手術を受けた対象の皮膚へ本明細書に記載された局所配合剤を投与することを企図しており、局所配合剤の接触が、角質層または表皮層だけでなく、例えば特定のタイプの創傷修復または創傷治癒または他の皮膚組織リモデリングを伴うような皮膚顆粒細胞、有棘細胞、および/もしくは基底細胞層で、そして/または真皮もしくは下層組織で行われてもよい。そのような皮膚組織修復は、それゆえ特定の好ましい実施形態において、例えば急性もしくは慢性創傷もしくは創傷バイオフィルムを予防もしくは寛解すること、または別の例として、皮膚創傷の裂開を予防もしくは寛解すること、または急性もしくは慢性創傷および/もしくは皮膚創傷裂が存在しうる場合の真皮創傷治癒を改善、促進、さもなければ強化すること、において所望となりうる真皮創傷治癒を含んでいてもよい。呼吸器管、胃腸管および/または腺上皮内層に存在する上皮組織表面への局所投与を企図する他の特定の実施形態は、同様に、本明細書に提供された局所調製物を、呼吸器管例えば、気道、鼻咽頭および喉頭経路、気管、肺、気管支、細気管支、肺胞などおよび/または胃腸管例えば、口腔、食道、胃、腸、直腸、肛門などに存在する1つ以上の上皮組織、および/または他の上皮表面へ送達するための、当該技術分野で公知の適切な経路による局所配合剤の投与を含んでいてもよい。特定の企図される実施形態によれば、局所投与は、開放型創傷への直接適用を含んでいてもよい。例えば、開放骨折または他の開放型創傷は、微生物感染を感受性にする手法で、更なる下部組織を外部環境へ暴露しうる皮膚内の裂傷を含んでいてもよい。そのような状況は、例えばIII型重度開放骨折をはじめとする特定のタイプの急性外傷の軍事創傷においては珍しいことではない。これらおよび関連の実施形態によれば、局所投与は、本明細書に記載されたBT組成物をそのような障害を負った皮膚および/または他の上皮表面および/または他の組織、例えば筋肉、靭帯、腱、骨などの結合組織、血管などの循環組織、関連の神経組織、およびそのような開放型創傷内で暴露されうる任意の他の器官など、との直接接触によるものであってもよい。暴露されうる、つまりそのような直接接触が企図される他の組織の例としては、腎臓、膀胱、肝臓、膵臓、およびそのような有害な状態で開放型創傷に関連する日和見感染に暴露されうる任意の他の組織または器官が挙げられる。局所配合剤例えば、医薬組成物は、記載されたBT化合物例えば、RE37,793号、U.S.6,248,371号、同6,086,921号、および/もしくは同6,380,248号に記載された化合物、ならびに/または本明細書に記載された微粒子BT懸濁液などの本開示により調製された化合物を含むを組み合わせることにより調製してもよく、特定の関連する実施形態において、1種以上の所望の抗生物質例えば、アミカシンなどのアミノグリコシド系抗生物質を、BT化合物と別個にまたは一緒に、局所配合剤調製物中で用いられる適切な薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることにより調製してもよく、固体、半固体、ゲル、クリーム、コロイド、懸濁液もしくは液体、または他の局所適用形態、例えば粉末、顆粒、軟膏、溶液、ウォッシュ、ゲル、ペースト、プラスター、塗布剤、生体接着剤、ミクロスフェア懸濁液、およびエアロゾルスプレーなどで、調製物に配合させてもよい。これらおよび関連の実施形態の医薬組成物は、有効成分を組成物に含ませることができるように配合させ、そして特定の好ましい実施形態において、本明細書に記載されたBT化合物を単独または1種以上の所望の抗生物質例えば、カルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、およびアミノペニシリン系抗生物質、またはアミノグリコシド系抗生物質、例えばアミカシン、またはリファマイシンと配合させるが、それらは、対象、例えばヒトなどのホ乳類、特定の好ましい実施形態において、急性もしくは慢性創傷を有するヒト患者、または急性もしくは慢性創傷もしくは創傷バイオフィルムもしくは創傷裂開を有するリスクの高いヒト患者例えば、肥満および/または糖尿病の個体の、急性または慢性創傷および場合により周辺皮膚への、BT化合物および/または抗生物質化合物を含有する配合剤の局所投与時に生物学的利用性となるように、同時または連続していずれかの順序で適用してもよい。本明細書に開示された特定の実施形態は、同時または連続していずれかの順序であってもよい投与など、BT化合物および抗生物質の局所投与を企図するが、本発明は、それに限定されず、他の実施形態において、抗生物質の投与経路に関して別個のBT化合物投与経路を明白に企図する。つまり、抗生物質は、経口、静脈内、または本明細書に記載された他の任意の投与経路により投与してもよく、BT化合物は、抗生物質に用いられる経路とは独立した経路により投与してもよい。非限定的な例として、BT化合物は、本明細書に提供された通り局所投与してもよく、抗生物質は、同時にまたは連続してそして任意の順序で異なる経路により、例えば、経口、静脈内、経皮、皮下、筋肉内、および/または他の任意の投与経路により投与してもよい。本明細書に記載された局所配合剤は、スプレー、イリゲーション、浸漬および/または塗布することにより、治療上効果的な量の消毒薬または創傷治癒剤そして場合により抗生物質を、創傷部位、例えば真皮線維芽細胞などの皮膚細胞へ送達する。好ましい配合を、所望の部位、例えば局所創傷部位、慢性創傷、上皮組織表面または投与が意図された他の部位と接触させてもよく、そのような配合剤はそれゆえ、薬物組成物の皮膚浸透性を検査する当該技術分野で公知の、任意の複数の確立された方法論により決定されうる、皮膚への即時の浸透性を示してもよい例えば、Wagneretal.,2002J.Invest.Dermatol.118:540およびそれに引用された参考資料;Bronaughetal.,1985J.Pharm.Sci.74:64;Bosmanetal.,1998J.Pharm.Biomed.Anal.17:493-499;Bosmanetal.,1996J.Pharm.Biomed.Anal.199614:1015-23;Bonferonietal.,1999Pharm.Dev.Technol.4:45-53;MethodsforSkinAbsorptionKemppainenReifenrath,Eds,CRCPress,Florida,1990,pp35-59内のFrantz,Instrumentationandmethodologyforinvitroskindiffusioncellsinmethodologyforskinabsorption;TransdermalControlledSystemicMedicationsChienYW,Ed,MarcelDekker,NewYork,1987,127-158内のTojo,Designandcalibrationofinvitropermeationapparatus;DermatologicalFormulations:Percutaneousabsorption,MarcelDekker,NewYork,1983,234-295内のBarry,Methodsforstudyingpercutaneousabsorption参照。対象または患者の皮膚へ投与される組成物、およびそのような組成物を含む配合剤は、特定の実施形態において、1種以上の投与単位の形態をとってもよいが、例えば液体充填カプセルまたはアンプルが、単一投与単位を含んでいてもよく、エアロゾル形態の本明細書に記載された局所配合剤の容器が、複数の投与単位を保持していてもよい。そのような投与形態を調製する実際の方法は、公知であるか、または当業者に明白であり、例えば、TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEditionPhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience,2000を参照されたい。投与される組成物または配合剤は、任意の事象において、本発明の教示に従って本明細書に提供された消毒薬および/もしくは治癒促進化合物例えば、BT化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の治療上効果的な量を含有する。先に言及された通り、本発明の局所配合剤は、非常に様々な形態のいずれをとってもよく、例えば、クリーム、ローション、溶液、スプレー、ゲル、軟膏、ペーストなどが挙げられ、そして/またはリポソーム、ミセルおよび/もしくはミクロスフェアを含有するように調製されていてもよい。例えば、米国特許第7,205,003号を参照されたい。例えばクリームは、医薬および化粧品配合剤の技術分野で周知の通り、粘液または半固体エマルジョンであり、水中油または油中水のいずれかである。クリーム基剤は、水洗可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は、内相とも呼ばれ、一般にはワセリンおよび脂肪アルコール、例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコールで構成される。水相は必ずではないが通常は、容量が油相を超えていて、一般に吸湿剤を含有する。クリーム配合剤中の乳化剤は、一般に非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性界面活性剤である。化粧剤の送達に好ましいローションは、摩擦せずに皮膚表面へ適用される調製物であり、典型的には活性剤を含む固体粒子が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体調製物である。ローションは通常、固体の懸濁液であり、好ましくは水中油型の液体油性エマルジョンを含む。ローションは、流動性の高い組成物を適用する容易さから、大きな体表面積を処置するための、本明細書における好ましい配合剤である。ローション中の不溶性物質が超微粒子化されていることが、一般に好ましい。ローションは、典型的には懸濁剤を含有していて、より良好な分散物を生成する懸濁剤に加え、活性成分を局在化させて皮膚との接触時にを保持するのに有用な化合物、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを含有する。溶液は、1種以上の化学物質溶質を液体に溶解して、溶解された物質の分子を溶媒の分子に分散させることにより調製される、均質混合物である。溶液は、他の薬学的に許容しうる、そして/または化粧品として許容しうる化学薬品を含有することで、溶質を緩衝、安定化または保存してもよい。溶液を調製するのに用いられる溶媒の一般的例は、エタノール、水、プロピレングリコールまたは他の任意の薬学的に許容しうる、そして/もしくは化粧品として許容しうるビヒクルである。ゲルは、半固体の懸濁タイプの系である。単相ゲルは、典型的には水性であるが、好ましくはアルコール、そして任意の油も含有する担体液全体に実質的に均質に分配された有機巨大分子を含有する。好ましい有機巨大分子、即ちゲル化剤は、化学的に架橋されたポリマー、例えば架橋アクリル酸ポリマー、例えばポリマーのカルボマー類、例えばカルボキシポリアルキレンであってもよく、それらはCarbopol登録商標の商品名で商業的に得てもよい。同じく特定の実施形態において好ましいのは、親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール;セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびメチルセルロース;ガム、例えばトラガカントガムおよびキサンタンガム;アルギン酸ナトリウム;ならびにゼラチンであってもよい。均質なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加することができ、研和、機械的混合もしくは撹拌、またはそれらの組み合わせにより、ゲル化剤を分散させることができる。同じく当該技術分野で周知である軟膏は、典型的にはワセリンまたは他の石油誘導体を基にした半固体調製物である。用いられる具体的な軟膏基剤は、当業者により理解された通り、複数の所望の特徴、例えばエモリエント性などを提供するものである。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定性、非刺激性、そして非感作性でなければならない。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thEdEaston,Pa.:MackPublishingCo.,1995のp1399-1404に説明される通り、軟膏基剤は、4つの分類:油性基剤;乳化性基剤;エマルジョン基剤;および水溶性基剤にグループ化することができる。油性の軟膏基剤は、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素を含む。吸収性軟膏基剤としても公知である乳化性軟膏基剤は、水をほとんど、または全く含有せず、例えばヒドロキシステアリン硫酸、無水ラノリン、および親水性ワセリンを含む。エマルジョンの軟膏基剤は、油中水W/Oエマルジョンまたは水中油O/Wエマルジョンのいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、およびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される例えば、Remingtonの前著を参照ペーストは、半固体投与形態であり、その活性剤は、適切な基剤で懸濁されている。ペーストは、基剤の性質に応じて、脂肪ペーストまたは単相水性ゲルで生成されたペーストに分別される。脂肪ペースト中の基剤は、一般にワセリンまたは親水性ワセリンなどである。単相水性ゲルで生成されたペーストは、一般にカルボキシメチルセルロースなどを基剤として組み込んでいる。配合剤は、リポソーム、ミセルおよびミクロスフェアを用いて調製してもよい。リポソームは、脂質二重層を含む1つユニラメラまたは複数マルチラメラの脂質壁を有する微視的ベシクルであり、本明細書においては、本明細書に記載された局所配合剤の1種以上の成分、例えば消毒薬、創傷治癒/皮膚組織/上皮組織修復-促進化合物例えば、微粒子BT化合物、場合により1種以上の抗生物質を伴うまたは特定の担体もしくは賦形剤を、脂質膜表面に封入および/またはそれを脂質膜表面に吸着させていてもよい。本明細書のリポソーム調製物は、陽イオン性正電荷、陰イオン性負電荷、および中性の調製物を含む。陰イオン性リポソームは、直ちに入手できる。例えば、N[1-2,3-ジオレイルオキシプロピル]-N,N,N-トリエチルアンモニウムDOTMAリポソームは、商品名Lipofectin登録商標GIBCOBRL,GrandIsland,N.Y.として入手できる。同様に陰イオン性および中性リポソームも、例えばAvantiPolarLipidsBirmingham,ALから直ちに入手でき、または直ちに入手できる材料を用いて容易に調製することができる。そのような材料としては、とりわけ、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレイルホスファチジルコリンDOPC、ジオレイルホスファチジルグリセロールDOPG、およびジオレイルホスファチジルエタノールアミンDOPEが挙げられる。これらの材料は、適切な比でDOTMAと混合することもできる。これらの材料を用いたリポソームの製造方法は、当該技術分野で周知である。ミセルは、極性頭部基が外側の球状シェルを形成し、疎水性炭化水素鎖がその球状物の中心に向かって配置してコアを形成するように配列された界面活性剤分子で構成されていることが、当該術分野で公知である。ミセルは、十分に高い濃度の界面活性剤を含有する水溶液中で形成するため、ミセルは自然に得られる。ミセルを形成するのに有用な界面活性剤としては、非限定的に、ラウリン酸カリウム、オクタンスルホン酸ナトリウム、デカンスルホン酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルアンモニウムクロリド、ポリオキシ-8ドデシルエーテル、ポリオキシ-12ドデシルエーテル、ノノキシノール10、およびノノキシノール30が挙げられる。同様にミクロスフェアが、本明細書に記載された局所配合剤に組み込まれていてもよい。リポソームおよびミセルと同様に、ミクロスフェアは、本質的に本発明の配合剤の1種以上の成分を封入している。それらは必ずではないが一般に、脂質、好ましくは帯電した脂質、例えばリン脂質から形成されている。脂質性ミクロスフェアの調製は、当該技術分野で周知である。当業者に公知の様々な添加剤が、局所配合剤に含まれていてもよい。例えば比較的少量のアルコールを含む溶媒を、特定の配合剤成分を可溶化するのに用いてもよい。特定の局所配合剤では、または特に重度の皮膚損傷、例えば術後の急性もしくは慢性創傷または術後の真皮創傷裂開の場合には、局所配合剤中に添加された皮膚浸透増強剤を含むことが望ましい場合がある。適切な増強剤の例としては、非限定的に、エーテル、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテルTranscutol登録商標として市販およびジエチレングリコールモノメチルエーテル;界面活性剤、例えばラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、塩化ベンザルコニウム、Poloxamer登録商標231、182、184、Tween登録商標20、40、60、80、およびレシチン米国特許第4,783,450号;アルコール、例えばエタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコールなど;ポリエチレングリコールおよびそのエステル、例えばポリエチレングリコールモノラウラートPEGML;例えば、米国特許第4,568,343号参照;アミドおよび他の窒素化合物、例えば尿素、ジメチルアセトアミドDMA、ジメチルホルムアミドDMF、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミン;テルペン;アルカノン;ならびに有機酸、特にクエン酸およびコハク酸が挙げられる。Azone登録商標およびスルホキシド、例えばDMSOおよびC10MSOを用いてもよいが、あまり好ましくはない。最も好ましい皮膚浸透増強剤は、典型的には可塑化増強剤と呼ばれるそれらの親油性共増強剤co-enhancer、即ち、約150~1000ダルトンの範囲内の分子量、約1重量未満、好ましくは約0.5重量未満、最も好ましくは約0.2重量未満の水溶性を有する増強剤である。可塑化増強剤のヒルデブランド溶解度パラメータは、約2.5~約10の範囲内、好ましくは約5~約10の範囲内である。好ましい親油性増強剤は、脂肪エステル、脂肪アルコール、および脂肪エーテルである。特異的で最も好ましい脂肪酸エステルの例としては、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリセロールジラウラート、グリセロールモノラウラート、グリセロールモノオレアート、イソプロピルn-デカノアート、およびオクチルドデシルミリスタートが挙げられる。脂肪アルコールとしては、例えば、ステアリルアルコールおよびオレイルアルコールが挙げられ、脂肪エーテルとしては、ジオールまたはトリオール、好ましくはC2-C4アルカンジオールまたはトリオールが1または2個の脂肪エーテル置換基で置換されている化合物が挙げられる。追加的な皮膚浸透増強剤は、局所薬物送達の当業者に公知であり、そして/または関連の文献に記載されている。例えば、PercutaneousPenetrationEnhancerseds.Smithetal.CRCPress,BocaRaton,FL,1995を参照されたい。先に同定されたものに加えて、様々な他の添加剤が、本発明の特定の実施形態による局所配合剤に含まれていてもよい。これらには、非限定的に、抗酸化剤、収れん剤、香料、防腐剤、エモリエント剤、顔料、染色剤、吸湿剤、噴射剤、および日焼け防止剤に加え、存在が化粧品として、薬品として、または他の面で望ましい他の種類の材料が挙げられる。本発明の特定の実施形態の配合剤に含まれる任意の添加剤の典型的な例は、以下の通りである:防腐剤、例えばソルビン酸塩;溶媒、例えばイソプロパノールおよびプロピレングリコール;収れん剤、例えばメントールおよびエタノール;エモリエント剤、例えばポリアルキレンメチルグルコシド;吸湿剤、例えばグリセリン;乳化剤、例えばステアリン酸グリセロール、ステアリン酸PEG-100、ポリグリセリル-3ヒドロキシラウリルエーテル、およびポリソルベート60;ソルビトールおよび他のポリヒドロキシアルコール、例えばポリエチレングリコール;日焼け防止剤、例えばメトキシケイヒ酸オクチルParsolMCXとして市販およびブチルメトキシベンゾイルメタン商品名Parsol1789として市販;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸ビタミンC、α-トコフェロールビタミンE、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、ε-トコフェロール、ζ1-トコフェロール、ζ2-トコフェロール、η-トコフェロール、およびレチノールビタミンA;エッセンシャルオイル、セラミド、必須脂肪酸、鉱物油、湿潤剤および他の界面活性剤、例えばBASFMtOlive,NJから入手できる親水性ポリマーのPLURONIC登録商標シリーズ、植物油例えば、大豆油、パーム油、シアバターの液体分画、ヒマワリ油、動物油例えば、ペルヒドロスクアレン、鉱物油、合成油、シリコーン油またはワックス例えば、シクロメチコーンおよびジメチコーン、フッ素化油一般にペルフルオロポリエーテル、脂肪アルコール例えば、セチルアルコール、およびワックス例えば、ビーズワックス、カルナバワックス、およびパラフィンワックス;スキンフィールモディファーskin-feelmodifier;ならびに増粘剤および構造体structurants、例えば膨潤性粘土および商品名Carbopol登録商標として商業的に得てもよい架橋カルボキシポリアルキレン。他の添加剤としては、皮膚の水分量低下を遅延させることにより、皮膚の調子を整えて特に角質層内の皮膚の上層柔軟性を保持し、そして/または皮膚を保護する材料などの有益な薬剤が挙げられる。そのようなコンディショナーおよび保湿剤としては、例として、ピロリジンカルボン酸およびアミノ酸;有機抗微生物剤、例えば2,4,4’-トリクロロ-2-ヒドロキシジフェニルエーテルトリクロサンおよび安息香酸;抗炎症剤、例えばアセチルサリチル酸およびグリチルレチン酸;抗脂漏剤、例えばレチノイン酸;血管拡張剤、例えばニコチン酸;メラニン形成阻害剤、例えばコウジ酸;ならびにその混合物が挙げられる。有利には含まれる化粧品として活性のある他の薬剤として、例えばα-ヒドロキシ酸、α-ケト酸、ポリマーヒドロキシ酸、保湿剤、コラーゲン、海洋性エキス、および抗酸化剤、例えばアスコルビン酸ビタミンC、α-トコフェロールビタミンEもしくは他のトコフェロール、例えば先に記載されたもの、およびレチノールビタミンA、ならびに/または化粧品として許容しうるその塩、エステル、アミド、もしくは他の誘導体が存在してもよい。追加的な化粧剤としては、例えばWO94/00098号およびWO94/00109号に記載された、皮膚組織内での酸素供給の改善が可能なものが挙げられる。日焼け防止剤が、含まれていてもよい。他の実施形態が、本発明の特定の実施形態の配合剤での処置を促進する様々な非発癌性、非刺激性治癒材料を含んでいてもよい。そのような治癒材料は、栄養素、ミネラル、ビタミン、電解質、酵素、ハーブ、植物エキス、蜂蜜、腺もしくは動物エキス、または配合剤に添加して真皮の治癒を促進しうる安全な治療剤を含んでいてもよい。これらの様々な添加剤の量は、化粧品分野で従来から用いられる量であり、例えば局所配合剤の総重量の約0.01~約20の範囲内である。本発明の特定の実施形態の配合剤は、不透明化剤、芳香剤、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定化剤、界面活性剤などの従来の添加剤を含んでいてもよい。貯蔵時の腐敗を予防するため、即ち、酵母およびカビなどの微生物の発育を阻害するために、他の薬剤、例えば抗微生物剤を添加してもよい。適切な抗微生物剤は、典型的にはp-ヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル例えば、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、およびそれらの組み合わせから選択される。配合剤は、投与される感染防止性急性もしくは慢性創傷治癒および皮膚組織修復-促進化合物から、または組成物の他の成分から生じる皮膚刺激または皮膚損傷の可能性を最小化または排除する刺激緩和性添加剤を含有していてもよい。適切な刺激緩和性添加剤として、α-トコフェロール;モノアミンオキシダーゼ阻害剤、詳細にはフェニルアルコール、例えば2-フェニル-1-エタノール;グリセリン;サリチル酸塩;アスコルビン酸塩;イオノフォア、例えば、モネンシン;両親媒性アミン;塩化アンモニウム;N-アセチルシステイン;カプサイシン;およびクロロキンが挙げられる。刺激緩和性添加剤は、存在するならば、典型的には配合剤の約20重量以下、より典型的には約5重量以下を表す、刺激または皮膚損傷を緩和するのに効果的な濃度で、局所配合剤に組み込まれていてもよい。局所配合剤が、消毒/創傷治癒/抗バイオフィルム/皮膚組織修復-促進化合物例えば、BT化合物、好ましくは本明細書に提供された実質的に均質な微粒子として、そして場合により本明細書に記載された1種以上の相乗性抗生物質と組み合わせてに加えて、局所投与に適した治療上効果的な量の1種以上の追加の薬理学的活性剤を含有していてもよい。そのような薬剤は、例えば国際特許公開第WO94/00098号およびWO94/00109号に記載された通り、皮膚組織内の酸素供給の改善が可能なリン脂質と、酸素添加されたフルオロカーボンまたはフルオロカーボン化合物の混合物とからなる非対称ラメラ凝集物を含んでいてもよい。本発明の局所配合剤に組み込まれうる、つまり局所適用されうる適切な薬理学的活性剤は、非限定的に以下のものを含んでいてもよい:着色または非着色の加齢によるシミ、角化症、およびしわを改善または根治する薬剤;抗微生物剤;抗菌剤、かゆみ止めおよび抗乾燥症剤;抗炎症剤;局所麻酔および鎮痛剤;コルチコステロイド;レチノイド例えば、レチノイン酸;ビタミン、ホルモン、および代謝拮抗剤。局所用の薬理学的活性剤の幾つかの例としては、アシクロビル、アンホテリシン、クロルヘキシジン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、メトロニダゾール、ミノサイクリン、ナイスタチン、ネオマイシン、カナマイシン、フェニトイン、p-アミノ安息香酸エステル、メトキシケイヒ酸オクチル、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、硫化セレニウム、ピリチオン亜鉛、ジフェンヒドラミン、パラモキシン、リドカイン、プロカイン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、クロタミトン、ヒドロキノンおよびそのモノメチルおよびベンジルエーテル、ナプロキセン、イブプロフェン、クロモリン、レチノイン酸、レチノール、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、コールタール、グリセオフルビン、エストラジオール、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-酢酸、ヒドロコルチゾン17-吉草酸、ヒドロコルチゾン17-酪酸、プロゲステロン、ベタメタゾン吉草酸、ベタメタゾンジプロピオン酸、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロベタゾールプロピオン酸、ミノキシジル、ジピリダモール、ジフェニルヒダントイン、過酸化ベンゾイル、および5-フルオロウラシルが挙げられる。同じく先に言及された通り、特定の実施形態は、抗生物質、例えばカルバペネム系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、リンコサミド系抗生物質、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗生物質、アミノペニシリン系抗生物質、またはアミノグリコシド系抗生物質、例えばアミカシンなどの配合剤への含有を企図する。薬理学的に許容しうる担体が、特定の本発明の実施形態の局所配合剤に組み込まれていてもよく、当該技術分野で従来から用いられる任意の担体であってもよい。例としては、水、低級アルコール、高級アルコール、蜂蜜、多価アルコール、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール、例えば、グリコール2-炭素、グリセロール3-炭素、エリトリトールおよびトレイトール4-炭素、アラビトール、キシリトールおよびリビトール5-炭素、マンニトール、ソルビトール、ダルシトールおよびイジトール6-炭素、イソマルトール、マルチトール、ラクチトールおよびポリグリシトール、炭化水素油、油脂、ワックス、脂肪酸、シリコーン油、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、シリコーン界面活性剤、ならびにそのような担体の水系混合物およびエマルジョン系混合物が挙げられる。本発明の局所配合剤の実施形態は、所望の結果を実現するのに必要な頻度および量での処置を必要とするあらゆる急性または慢性創傷部位例えば、創傷そのものおよび周辺組織、例えば感染により影響を受けていないと思われる、またはその他の通常もしくは健常と思われる周辺組織または皮膚領域または他の上皮組織表面例えば、胃腸管、呼吸器管、腺組織へ、定期的に適用してもよい。処置頻度は、皮膚または上皮組織の状態例えば、急性もしくは慢性創傷、または外科的切除により生じた裂開に見出されうる他の皮膚創傷、または他のタイプの皮膚創傷、皮膚または他の組織の障害もしくは悪化の程度、使用者の皮膚または他の組織の応答性、特定の実施形態における有効成分の強度例えば、本明細書に記載された創傷治癒/消毒/抗バイオフィルム/皮膚組織修復-促進化合物、例えば、BT化合物および場合により1種以上の追加の薬学的有効成分、例えば抗生物質、例えばアミカシンまたは他の抗生物質、皮膚または他の上皮表面含有組織の適切な層へ有効成分を送達するのに用いられるビヒクルの効力、包帯または他のドレッシングもしくはクロージングとの物理的接触により配合剤が除去される容易性、汗または他の内在的もしくは外在的液体による除去、ならびに対象または患者の活動レベルまたは生活様式への簡便性に依存する。活性物質、例えば本明細書に記載されたBT化合物の消毒/抗バイオフィルム/創傷治癒/皮膚組織修復-促進組成物の典型的濃度は、例えば組成物の総重量に基づいて0.001~30重量から、約0.01~5.0まで、より好ましくは約0.1~2.0までの範囲内であってもよい。代表的な一例として、本発明のこれらの実施形態の組成物は、約1.0mg/cm2皮膚~約20.0mg/cm2皮膚の割合で急性もしくは慢性創傷および/または皮膚へ適用されてもよい。局所配合剤の代表的な例としては、非限定的に、エアロゾル、アルコール、無水基剤例えば口紅および粉末、水溶液、クリーム、エマルジョン油中水または水中油のいずれかのエマルジョンを含む、脂肪、フォーム、ゲル、ヒドロアルコール性溶液、リポソーム、ローション、ミクロエマルジョン、軟膏、油、有機溶媒、ポリオール、ポリマー、粉末、塩、シリコーン誘導体、およびワックスが挙げられる。局所配合剤は、例えば、キレート化剤、コンディショニング剤、エモリエント剤、賦形剤、吸湿剤、保護剤、増粘剤、またはUV吸収剤を含んでいてもよい。当業者には、列挙されたもの以外の配合剤を本発明の実施形態に用いうることが理解されるであろう。キレート化剤が、局所配合剤に場合により含まれていてもよく、化粧品組成物中での使用に適した任意の薬剤から選択されてもよく、Ca2、Mn2、またはMg2などの二価陽イオン金属に結合する能力を有する任意の天然または合成化学薬品を含んでいてもよい。キレート化剤の例としては、非限定的に、EDTA、EDTA二ナトリウム、EGTA、クエン酸、およびジカルボン酸が挙げられる。コンディショニング剤も、局所配合剤に場合により含まれていてもよい。皮膚コンディショニング剤の例としては、非限定的に、アセチルシステイン、N-アセチルジヒドロスフィンゴシン、アクリラート/ベヘニルアクリラート/ジメチコーンアクリラートコポリマー、アデノシン、環状アデノシン一リン酸、アデノシン一リン酸、アデノシン三リン酸、アラニン、アルビューメン、海藻エキス、アラントインおよび誘導体、アロエバルバデンシスエキス、アルミニウムPCA、アミログルコシダーゼ、アルブチン、アルギニン、アズレン、ブロメライン、粉末バターミルク、ブチレングリコール、カフェイン、グルコン酸カルシウム、カプサイシン、カルボシステイン、カルノシン、β-カロテン、カゼイン、カタラーゼ、セファリン、セラミド、カモミラレキュチタマトリカリア花エキス、コレカルシフェロール、コレステリルエステル、ココベタイン、コエンザイムA、加工コーンスターチ、クリスタリン、シクロエトキシメチコーン、システインDNA、シトクロムC、ダルトシド、デキストラン硫酸、ジメチコーンコポリオール、ヒアルロン酸ジメチルシラノール、DNA、エラスチン、エラスチンアミノ酸、上皮成長因子、エルゴカルシフェロール、エルゴステロール、エチルヘキシルPCA、フィブロネクチン、葉酸、ゼラチン、グリアジン、β-グルカン、グルコース、グリシン、グリコーゲン、糖脂質、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、グリコスフィンゴリピド、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、水素化タンパク質、タンパク質加水分解物、ホホバ油、ケラチン、ケラチンアミノ酸、およびキネチン、ラクトフェリン、ラノステロール、ラウリルPCA、レシチン、リノール酸、リノレン酸、リパーゼ、リシン、リゾチーム、麦芽エキス、マルトデキストリン、メラニン、メチオニン、無機塩、ナイアシン、ナイアシンアミド、燕麦アミノ酸、オリザノール、パルミトイル加水分解タンパク質、パンクレアチン、パパイン、PEG、ペプシン、リン脂質、フィトステロール、胎盤の酵素、胎盤の脂質、ピリドキサル5-リン酸、ケルセチン、酢酸レゾルシノール、リボフラビン、RNA、サッカロミセス溶解質エキス、シルクアミノ酸、スフィンゴリピド、ステアラミドプロピルベタイン、パルミチン酸ステアリル、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、ユビキノン、ヴィティスヴィニヘラシードオイル、小麦アミノ酸、キサンタンガム、およびグルコン酸亜鉛が挙げられる。当業者により直ちに理解されうる通り、先に列記されたもの以外の皮膚コンディショニング剤を、開示された組成物またはそれらにより提供される調製物と組み合わせてもよい。局所配合剤が、1種以上のエモリエント剤を場合により含んでもよく、その例としては、非限定的に、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、アクリラート/C10-30アルキルアクリラートクロスポリマー、アクリラートコポリマー、アラニン、海藻エキス、アロエバルバデンシスエキスまたはゲル、アルテアオフィシナリスエキス、オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、アンズ核油、アルギニン、アスパラギン酸アルギニン、アルニカモンタナエキス、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスパラギン酸、アボカド油、硫酸バリウム、バリアスフィンゴリピド、ブチルアルコール、蜜ろう、ベヘニルアルコール、β-シトステロール、BHT、バーチバークエキス、ルリジサエキス、2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール、ナギイカダエキス、ブチレングリコール、カレンデュラオフィシナリスエキス、カレンデュラオフィシナリス油、キンセンカワックス、キャノーラ油、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カルダモン油、カルナバワックス、カラゲナン、ニンジン油、ヒマシ油、セラミド、セレシン、セテアレス-5、セテアレス-12、セテアレス-20、オクタン酸セテアリル、セテス-20、セテス-24、酢酸セチル、オクタン酸セチル、パルミチン酸セチル、カモミール油、コレステロール、コレステロールエステル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、クエン酸、サルビア油、ココアバター、ココ-カプリル酸/カプリン酸、ココナッツ油、コラーゲン、コラーゲンアミノ酸、コーン油、脂肪酸、オレイン酸デシル、デキストリン、ジアゾリジニル尿素、ジメチコーンコポリオール、ジメチコノール、アジピン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル、ヘキサカプリル酸/ヘキサカプリン酸ジペンタエリトリチル、DMDMヒダントイン、DNA、エリトリトール、エトキシジグリコール、リノール酸エチル、ユーカリグロブルス油、月見草油、脂肪酸、果糖、ゼラチン、ワイルドゼラニウム油、グルコサミン、グルタミン酸グルコース、グルタミン酸、グリセレス-26、グリセリン、グリセロール、ジステアリン酸グリセリル、ヒドロキシステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルSE、グリシン、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリコールSE、グリコサミノグリカン、グレープシードオイル、ヘーゼルナッツ油、ヘーゼルナッツ油、ヘキシレングリコール、蜂蜜、ヒアルロン酸、ハイブリッドベニバナ油、水添ヒマシ油、水素化ココグリセリド、水素化ココナッツ油、水素化ラノリン、水素化レシチン、水素化パームグリセリド、水素化パーム核油、水素化大豆油、水素化獣脂グリセリド、水素化植物油、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、加水分解グリコサミノグリカン、加水分解ケラチン、加水分解大豆タンパク質、ヒドロキシル化ラノリン、ヒドロキシプロリン、イミダゾリジニル尿素、ヨードプロピニルブチルカルバマート、ステアリン酸イソセチル、ステアロイルステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、イソステアラミドDEA、イソステアリン酸、乳酸イソステアリル、ネオペンタン酸イソステアリル、ジャスミン油、ホホバ油、ケルプ、ククイナッツ油、ラクタミドMEA、ラネス-16、酢酸ラネス-10、ラノリン、ラノリン酸、ラノリンアルコール、ラノリン油、ラノリンワックス、ラベンダー油、レシチン、レモン油、リノール酸、リノレン酸、マカダミアテルニフォリアナッツ油、ステアリン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、マルチトール、カツミレ油、セスキステアリン酸メチルグルコース、メチルシラノールPCA、微結晶ワックス、鉱物油、ミンクオイル、モルティエレラ油、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、プロピオン酸ミリスチル、ジカプリル酸/ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、オクチルドデカノール、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアロイルステアリン酸オクチルドデシル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、パルミチン酸オクチル、サリチル酸オクチル、ステアリン酸オクチル、オレイン酸、オリーブ油、オレンジ油、ヤシ油、パルミチン酸、パンテチン、パンテノール、パンテニルエチルエーテル、パラフィン、PCA、モモ核油、ピーナッツ油、PEG-8C1218エステル、PEG-15コカミン、PEG-150ジステアリン酸、イソステアリン酸PEG-60グリセリル、ステアリン酸PEG-5グリセリル、ステアリン酸PEG-30グリセリル、PEG-7水添ヒマシ油、PEG-40水添ヒマシ油、PEG-60水添ヒマシ油、セスキステアリン酸PEG-20メチルグルコース、PEG-40ペルオレイン酸ソルビタン、PEG-5大豆ステロール、PEG-10大豆ステロール、ステアリン酸PEG-2、ステアリン酸PEG-8、ステアリン酸PEG-20、ステアリン酸PEG-32、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-50、ステアリン酸PEG-100、ステアリン酸PEG-150、ペンタデカラクトン、ペパーミント油、ワセリン、リン脂質、ポリアミノ糖縮合物、ジイソステアリン酸ポリグリセリル-3、ポリクオタニウム-24、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリソルベート85、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ステアリン酸カリウム、プロピレングリコール、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオクタン酸プロピレングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸SEプロピレングリコール、PVP、ジパルミチン酸ピリドキシン、クオタニウム-15、クオタニウム-18ヘクトライト、クオタニウム-22、レチノール、パルミチン酸レチニル、コメヌカ油、RNA、ローズマリー油、バラ油、ベニバナ油、セージ油、サリチル酸、白檀油、セリン、血清タンパク質、ゴマ油、シアバター、シルクパウダー、コンドロイチン硫酸ナトリウム、DNAナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ナトリウムPCA、ポリグルタミン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、水溶性コラーゲン、ソルビン酸、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ソルビトール、大豆油、スフィンゴリピド、スクワラン、スクアレン、ステアリン酸ステアラミドMEA、ステアリン酸、ステアロキシジメチコーン、ステアロキシトリメチルシラン、ステアリルアルコール、グリチルレチン酸ステアリル、ヘプタン酸ステアリル、ステアリン酸ステアリル、ヒマワリ種子油、スイートアーモンド胚芽油、およびイランイラン油が挙げられる。幾つかの実施態様において、局所配合剤は、適切な賦形剤を含有していてもよいが、それは典型的には、皮膚に対して高い親和力を有していて、耐容性が良好で、安定していて、容易に利用できる粘稠度を生じなければならない。適切な局所賦形剤およびビヒクルは、当業者により、特にRemington’sPharmaceuticalSciences,Vol.18,MackPublishingCo.,Easton,Pa.1990の特に第87章など、当該技術分野の多くの標準的教書の1つを参照されながら、特定の用途に関して日常的に選択することができる。場合により1種以上の吸湿剤も、局所配合剤に含まれる。吸湿剤の例としては、非限定的に、アミノ酸、コンドロイチン硫酸、ジグリセリン、エリトリトール、フルクトース、グルコース、グリセリン、グリセロール、グリコール、1,2,6-ヘキサントリオール、蜂蜜、ヒアルロン酸、水素化蜂蜜、水素化デンプン水解物、イノシトール、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マンニトール、天然保湿因子、PEG-15ブタンジオール、ポリグリセリルソルビトール、ピロリドンカルボン酸塩、カリウムPCA、プロピレングリコール、グルクロン酸ナトリウム、ナトリウムPCA、ソルビトール、スクロース、トレハロース、尿素、およびキシリトールが挙げられる。特定の実施態様は、1種以上の追加の皮膚保護剤を含有する局所配合剤を企図する。皮膚保護剤の例としては、非限定的に、海藻エキス、アラントイン、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、ベタイン、カメリアシネンシス葉エキス、セレブロシド、ジメチコーン、グルクロノラクトン、グリセリン、カオリン、ラノリン、麦芽エキス、鉱物油、ワセリン、グルコン酸カリウム、およびタルクを挙げることができる。当業者には、先に列挙されたもの以外の皮膚保護剤も、開示された本発明の組成物またはそれにより提供された調製物と組み合わせてよいことが、直ちに理解されるであろう。界面活性剤も、所望なら、本明細書において企図された特定の局所配合剤に含まれていてもよく、陽イオン性、陰イオン性、双性イオン性もしくは非イオン性界面活性剤、またはそれらの混合物などの、化粧品組成物における使用に適した任意の天然または合成界面活性剤から選択することができる。陽イオン性界面活性剤の例としては、非限定的に、DMDAOまたは他のアミンオキシド、長鎖第一級アミン、ジアミン、ポリアミンおよびそれらの塩、第四級アンモニウム塩、ポリオキシエチレン化された長鎖アミン、ならびに第四級化ポリオキシエチレン化された長鎖アミンを挙げることができる。陰イオン性界面活性剤の例としては、非限定的に、SDS;カルボン酸の塩;スルホン酸の塩、硫酸の塩、リン酸およびポリリン酸エステル;アルキルホスファート;モノアルキルホスファート;およびペルフルオロカルボン酸の塩を挙げることができる。双性イオン性界面活性剤の例としては、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、およびpH感受性があり配合剤の至適pHを設計する際に特別な注意を必要とするその他のものまたはpH感受性でないものを挙げることができる。非イオン性界面活性剤の例としては、非限定的に、アルキルフェノールエトキシラート、アルコールエトキシラート、ポリオキシエチレン化されたポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化されたメルカプタン、長鎖カルボン酸エステル、アルカノールアミド、第三級アセチレングリコール、ポリオキシエチレン化されたシリコーン、N-アルキルピロリドン、およびアルキルポリグリコシダーゼを挙げることができる。湿潤剤、鉱物油または他の界面活性剤、例えば非イオン性洗剤またはPLURONIC登録商標シリーズBASF,MtOlive,NJのうちの1種以上などの薬剤も、例えば非限定的理論により、微粒子懸濁液中のBT微粒子の凝集を防止するために、含まれていてもよい。界面活性剤の任意の組み合わせを、許容しうる。特定の実施形態は、相溶性である、即ち混合の際に感知できるほどに沈殿する錯体を形成しない、少なくとも1種の陰イオン性界面活性剤と少なくとも1種の陽イオン性界面活性剤、または少なくとも1種の陽イオン性界面活性剤と少なくとも1種の双性イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。同じく特定の局所配合剤中に存在しうる増粘剤の例としては、非限定的に、アクリルアミドコポリマー、アガロース、アミロペクチン、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボマー、カルボキシメチルキチン、セルロースガム、デキストリン、ゼラチン、水素化獣脂、ヒドロキシエチルセルロース吸収特性が望ましい場合、そのような薬剤は、例えば、ベンゾフェノン、ベンゾフェノン-1、ベンゾフェノン-2、ベンゾフェノン-3、ベンゾフェノン-4、ベンゾフェノン-5、ベンゾフェノン-6、ベンゾフェノン-7、ベンゾフェノン-8、ベンゾフェノン-9、ベンゾフェノン-10、ベンゾフェノン-11、ベンゾフェノン-12、サリチル酸ベンジル、ブチルPABA、ケイヒ酸エステル、シノキサート、DEA-メトキシケイヒ酸、メチルケイヒ酸ジイソプロピル、エチルジヒドロキシプロピルPABA、ジイソプロピルケイヒ酸エチル、メトキシケイヒ酸エチル、エチルPABA、ウロカニン酸エチル、ジメトキシケイヒ酸オクタン酸グリセリル、グリセリルPABA、サリチル酸グリコール、ホモサレート、p-メトキシケイヒ酸イソアミル、チタン、亜鉛、ジルコニウム、ケイ素、マンガンおよびセリウムの酸化物、PABA、PABAエステル、Parsol1789、ならびにサリチル酸イソプロピルベンジル、ならびにそれらの混合物を含んでいてもよい。当業者には、列挙されたもの以外の日焼け防止剤およびUV吸収剤または保護剤を本発明の特定の実施形態で用いてもよいことが、理解されよう。本明細書において開示された局所配合剤は、典型的には、約2.5~約10.0の間のpH値で効果的である。好ましくは、組成物のpHは、下記のpH範囲またはその近似値である:約pH5.5~約pH8.5、約pH5~約pH10、約pH5~約pH9、約pH5~約pH8、約pH3~約pH10、約pH3~約pH9、約pH3~約pH8、および約pH3~約pH8.5。最も好ましくは、pHは、約pH7~約pH8である。当業者は、pHを許容しうる範囲に調整するために、適切なpH調整成分を本発明の組成物に添加してもよい。配合剤の組成および貯蔵条件により、pHが本来の値から変動しうることが認識されれば、約の付いた具体的なpHが、任意の所定の時間に実測されたpHが具体的な値よりも0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2または0.1pH単位以下だけ上下しうる配合剤を含むことを、当業者は理解するであろう。クリーム、ローション、ゲル、軟膏、ペーストなどを、罹患した表面に延ばして、優しく擦り込んでもよい。溶液は、同じ方式で適用してもよいが、より典型的には、点滴器、綿棒などを用いて適用され、罹患領域に慎重に適用されるであろう。この適用レジメンは、創傷の重症度および初期処置への応答性など、直ちに決定されうる多くの要因に依存するであろうが、通常は、継続的な1日1回以上の適用を含むであろう。当業者は、投与される配合剤の適量、投与方法および反復の割合を直ちに決定することができる。一般に本発明のこれらおよび関連の実施形態の配合剤は、週に1または2またはそれを超える回数から、1日1、2、3、4回またはそれを超える回数までの範囲で適用されることが企図される。同じく先に議論された通り、こうして本明細書において有用な局所配合剤は、任意の適切な希釈剤または賦形剤をはじめとする薬学的に許容しうる担体も含有しており、それ自体では組成物を投与される対象に有害ではない任意の医薬剤を含み、過度の毒性を示さずに投与することができる。薬学的に許容しうる担体としては、非限定的に、液体、例えば水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールが挙げられ、粘度増強剤またはコロジオンもしくはニトロセルロース溶液など被膜形成剤も含むことができる。薬学的に許容しうる担体、希釈剤、および他の賦形剤の徹底した議論は、REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCESMackPub.Co.,N.J.最新版に示されている。局所配合剤が、例えばゼラチンカプセルなど、ゲル-または液体-充填カプセルの形態である場合、それは先のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油のような液体担体を含有していてもよい。本発明の特定の実施形態の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液または他の類似形態のいずれでああろうと、以下のものを1種以上含んでいてもよい:滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩溶液、好ましくは生理学的生理食塩水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム、溶媒もしくは懸濁媒体として働くことができる合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドなどの不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;追加の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸EDTA;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。局所投与の場合、担体は、適切には、溶液、エマルジョン、軟膏またはゲル基剤を含んでいてもよい。基剤は、例えば、以下のものを1種以上含んでいてもよい:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱物油、希釈剤、例えば水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定化剤。増粘剤が、局所投与のための医薬または化粧品組成物中に存在してよい。経皮投与が意図されている場合、組成物は、経皮貼付剤またはイオン泳動デバイスを含んでいてもよい。局所配合剤は、約0.1~約10w/vの、本発明の特定の実施形態の化合物の濃度を含んでいてもよい。局所配合剤は、クリーム、ローション、溶液、スプレー、ゲル、軟膏、ペーストなどの形態で提供されてよく、そして/あるいはリポソーム、ミセル、ミクロスフェアおよび/または他の微粒子もしくはナノ粒子送達要素を含有していてもよい。局所配合剤は、創傷部位へ直接投与することができる時間放出または持続放出性粒子またはペレット、例えば徐放性エチレン酢酸ビニルポリマー例えば、Elvax登録商標40、Aldrich,Milwaukee,WIペレットの形態で提供されてもよい。局所配合剤は、皮膚組織修復促進化合物に結合し、それにより皮膚上皮細胞例えば、角化細胞および/または線維芽細胞への送達を支援する薬剤を含んでいてもよい。この能力において作用しうる適切な薬剤は、包接化剤、例えばシクロデキストリンを含み;他の薬剤は、タンパク質またはリポソームを含んでいてもよい。本発明の特定の実施形態の局所配合剤は、エアロゾルとして投与されうる投与単位の形態で提供されてよい。用語エアゾルは、コロイド性のものから、加圧包装からなるシステムまでの範囲内の様々なシステムを示すために用いられる。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによるか、または有効成分を分散させる適切なポンプシステムによるものであってもよい。本発明の特定の実施形態の化合物のエアゾルは、有効成分を送達するために、単相、二相、または三相系で送達されてもよい。エアゾルの送達は、必要な容器、アクチベータ、バルブ、サブコンテナなどを含んでおり、一緒になってキットを形成していてもよい。当業者は、過度の実験を行なわずに、皮膚または創傷部位へ局所配合剤を送達するための好ましいエアロゾルを決定してもよい。局所配合剤は、医薬の技術分野において周知の方法論により調製してもよい。例えば、創傷部位または皮膚へスプレー、ウォッシュまたはリンスとして投与される予定の医薬組成物は、本明細書に記載されたBT消毒/創傷治癒/抗バイオフィルム/皮膚組織修復-促進化合物を、溶液を形成するための滅菌蒸留水と混和することにより、調製することができる。界面活性剤を添加して、均質溶液または懸濁液の形成を促進してもよい。界面活性剤は、水性送達系中での化合物の溶解または均質な懸濁を促進するために、抗酸化性活性化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。局所配合剤中で用いられるBT消毒/創傷治癒/抗バイオフィルム/皮膚組織修復-促進化合物、またはその薬学的に許容しうる塩は、治療上効果的な量で投与されるが、その量は、創傷部位の性質関連する場合、用いられる特異的BT化合物の活性アミノグリコシド系抗生物質、例えばアミカシンなど抗生物質の配合物を含む、または含まないものなど;化合物の代謝安定性および作用期間;対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、皮膚のタイプ、免疫状態および食事;投与様式および時間;排泄速度;薬物の組み合わせ;皮膚組織修復が望ましい特定の皮膚創傷の重症度;ならびに対象が受けている治療、をはじめとする様々な因子に応じて変動する。一般に治療上効果的な日用量は、70kgのホ乳類では約0.001mg/kg即ち、0.07mg~約100mg/kg即ち、7.0g;好ましくは治療上効果的な用量は、70kgのホ乳類では約0.01mg/kg即ち、7mg~約50mg/kg即ち、3.5g;より好ましくは治療上効果的な用量は、70kgのホ乳類では約1mg/kg即ち、70mg~約25mg/kg即ち、1.75gである。本明細書において提供された効果的用量の範囲は、限定されるものではなく、好ましい用量範囲を表わす。しかし最も好ましい投与量は、関連の技術分野の当業者により理解され、決定しうる通り、各対象に適合させることになる例えば、Berkowetal.,eds.,TheMerkManual16thedition,MerkandCo.,Rahway,N.J.,1992;Goodmanetal.,eds.,GoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thedition,PergamonPress,Inc.,Elmsford,N.Y.,2001;Avery’sDrugTreatment:PrinciplesandPracticeofClinicalPharmacologyandTherapeutics,3rdedition,ADISPress,Ltd.,WilliamsandWilkins,Baltimore,MD.1987,Ebadi,Pharmacology,Little,BrownandCo.,Boston,1985;Osolcial.,eds.,Remington’sPharmaceuticalSciences,18thedition,MackPublishingCo.,Easton,PA1990;Katzung,BasicandClinicalPharmacology,AppletonandLange,Norwalk,CT1992参照。所望なら、各処置に必要な総用量を、その日のうちに反復投与または単回投与により投与することができる。特定の好ましい実施形態は、1日あたりに局所配合剤を単回適用することを企図する。一般に、明白な実施形態において、処置は、化合物の最適用量よりも少ない少なめの用量で開始させてもよい。その後、その状況下で最適な効果に達するまで、投与量を少ない増分で増加させる。局所配合剤を単独で、あるいは皮膚創傷に向けた、または他の関連する症状もしくは病因的因子に向けた他の処置および/または医薬品と一緒に投与することができる。例えば、先に言及された通り、局所配合剤は、レチノイン酸を更に含んでいてもよい。別の例として、局所配合剤は、本明細書に記載された皮膚組織修復促進化合物を1種以上含んでいてもよく、または異なる細胞創傷修復活性を有するそのような化合物を2種以上含んでいてもよい。本明細書に記載された局所配合剤のレシピエントは、任意の脊椎動物、例えばホ乳類であってもよい。ホ乳類のうち好ましいレシピエントは、霊長類ヒト、類人猿、サルなど、偶蹄目ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタなど、げっ歯類マウス、ラット、ウサギ、およびハムスターなど、および食肉目ネコ、およびイヌなどのホ乳類である。トリのうち、好ましいレシピエントは、シチメンチョウ、ニワトリおよび同じ目の他の動物である。最も好ましいレシピエントは、ヒトであり、特に好ましいのは、急性もしくは慢性の創傷、またはバイオフィルムを含む創傷を有するヒトである。局所適用に関しては、本明細書に記載された実施形態によれば、BT化合物消毒/創傷治癒/抗バイオフィルム/皮膚組織修復-促進化合物を含む医薬組成物の効果的量を、標的領域、例えば急性もしくは慢性創傷などの皮膚の創傷、および/または皮膚のリスクのある領域例えば、創傷の裂開などへ投与することが、好ましい。この量は一般に、処置される領域、症状の重症度または過去の、もしくは企図された外科的切除、および使用される局所ビヒクルの性質に応じて、適用あたりに本発明の特定の実施形態の化合物約0.0001mg~約1gの範囲であろう。好ましい局所調製物は、軟膏または徐放性ペレットであり、その場合、軟膏基剤またはペレット懸濁液1ccあたり有効成分約0.001~約50mgが使用される。医薬組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイスとして配合剤させることができる。そのような組成物は、例えば、支持体、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナーおよび接触接着剤を含む。そのような経皮貼付剤は、所望なら本発明の化合物の連続的、脈動的、またはオンデマンドでの送達を提供するために使用されてもよい。特定の実施形態の組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いることにより患者に投与した後に有効成分の急速、持続、または遅延放出を提供するように、配合させることができる。制御放出性薬物送達システムは、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコートされたリザーバまたは薬物ポリマーマトリックス配合剤を含有する溶解システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号および同第4,326,525号、ならびにP.J.Kuzmaetal,RegionalAnesthesia223:543-5511997に示されており、それらの全てが参照により本明細書に組み入れられる。最も適切な経路は、処置される状態の性質および重症度に依存するであろう。当業者は、局所投与方法、閉鎖ドレッシング、浸漬、洗浄など、投与形態、適切な医薬賦形剤、およびそれらを必要とする対象への化合物の送達に関連したその他の事柄を決定することも熟知している。本明細書全体を通して、他に必要がなければ、言語含むcomprise、含むcomprisesおよび含んでいるは、言及されたステップもしくは要素、またはステップ群もしくは要素群を包括し、任意の他のステップもしくは要素、またはステップ群もしくは要素群を除外しないことを意味すると理解されたい。からなるは、熟語からなるに続く事柄を含むことを意味し、それに限定される。つまり熟語からなるは、列挙された要素が必要または必須であり、他の要素が存在しえないことを示す。本質的に~からなるは、その熟語の後に列挙された任意の要素を含むことを意味し、列挙された要素に関する開示に明記された活性または作用と干渉しない、またはそれに寄与しない他の要素に限定される。つまり熟語本質的に~からなるは、列挙された要素が必要または必須であるが、他の要素は必要でなく、列挙された要素の活性または作用に影響を及ぼすか否かに応じて、存在しても、または存在しなくてもよい。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形a、an、およびtheは、他に明記されない限りは、複数の参照例を含む。本明細書の特定の実施形態において用いられる用語約またはおよそは、数値の前に存在する場合には、その値プラスまたはマイナス5、6、7、8または9の範囲を示す。他の実施形態において用語約またはおよそは、数値の前に存在する場合には、その値プラスまたはマイナス10、11、12、13または14の範囲を示す。更に別の実施形態において用語約またはおよそは、数値の前に存在する場合には、その値プラスまたはマイナス15、16、17、18、19または20の範囲を示す。以下の実施例は、例示として示されており、限定を示すものではない。実施例実施例1BT化合物の調製以下のBT化合物を、Domenico他U.SRE37,793号、U.S.6,248,371号、同6,086,921号、同6,380,248号の方法により、またはBisEDTに関して以下に記載された合成プロトコルによる微粒子として、調製した。示されているのは、硫黄含有化合物と三価錯体を形成するのに用いられた反応体の理論比およびビスマスの公知の性向に基づく、比較としての、単一ビスマス原子に対する原子比である。カッコ内の数値は、1種のまたは数種のチオール剤に対するビスマスの比である例えば、Bi:チオール1/チオール2;表1も参照。1CPD1B-1Bis-EDT1:1BiC2H4S22CPD1B-2Bis-EDT1:1.5BiC3H6S33CPD1B-3Bis-EDT1:1.5BiC3H6S34CPD1CBis-EDT可溶性Bi調製物1:1.5BiC3H6S35CPD2ABis-Bal1:1BiC3H6S2O6CPD2BBis-Bal1:1.5BiC4.5H9O1.5S37CPD3ABis-Pyr1:1.5BiC7.5H6N1.5O1.5S1.58CPD3BBis-Pyr1:3BiC15H12N3O3S39CPD4Bis-Ery1:1.5BiC6H12O3S310CPD5Bis-Tol1:1.5BiC10.5H9S311CPD6Bis-BDT1:1.5BiC6H12S312CPD7Bis-PDT1:1.5BiC4.5H9S313CPD8-1Bis-Pyr/BDT1:1/114CPD8-2Bis-Pyr/BDT1:1/0.515CPD9Bis-2ヒドロキシ,プロパンチオール1:316CPD10Bis-Pyr/Bal1:1/0.517CPD11Bis-Pyr/EDT1:1/0.518CPD12Bis-Pyr/Tol1:1/0.519CPD13Bis-Pyr/PDT1:1/0.520CPD14Bis-Pyr/Ery1:1/0.521CPD15Bis-EDT/2ヒドロキシ,プロパンチオール1:1/1微粒子ビスマス-1,2-エタンジチオールBis-EDT、可溶性ビスマス調製物を、以下の通り調製した:15Lポリプロピレンカルボイ内の室温の5水性HNO3の過剰量11.4Lに、水性BiNO33溶液43BiNO33w/w、5硝酸w/w、52w/w水、ShepherdChemicalCo.,Cincinnati,OH,製品番号2362;δ~1.6g/mL0.331L~0.575モルを撹拌しながら緩やかに滴加して、無水エタノール4Lを緩やかに添加した。少量の白色沈殿物が形成されたが、連続して撹拌すると溶解した。別個に、60mLシリンジを用いて、無水エタノール1.5Lに1,2-エタンジチオールCAS540-63-672.19mL0.863モルを添加し、その後、5分間撹拌することにより、1,2-エタンジチオールのエタノール性溶液~1.56L、~0.55Mを調製した。その後、1,2-エタンジチオール/EtOH試薬を水性BiNO33/HNO3溶液に5時間かけて緩やかに滴加し、連続して一晩撹拌した。形成された生成物をおよそ15分間沈殿物として沈殿させ、その後、ペリスタポンプを用いて300mL/分でろ液を除去した。その後、生成物を15cm径ブフナー漏斗内の濾紙でろ過することにより回収し、エタノール、USP水およびアセトンそれぞれ500mL容量で3回ずつ引き続き洗浄して、BisEDT694.51g/モルを黄色非晶質粉末固体として得た。生成物を500mL褐色ガラス瓶に入れて、高真空下で48時間、CaCl2により脱水した。回収された材料収量~200gは、チオールに特徴的な臭気を放出した。粗生成物を無水エタノール750mLに再溶解し、30分間撹拌し、その後、ろ過して、エタノル50mLで3回、アセトン50mLで2回、引き続き洗浄し、アセトン500mLで再度洗浄した。再洗浄された粉末を1MNaOH500mL中で研和し、ろ過して水220mlで3回、エタノール50mLで2回、アセトン400mLで1回洗浄して、精製されたBisEDT156.74gを得た。本質的に同じ手法で調製された次のバッチは、収率約78.91をもたらした。生成物は、1Hおよび13C核磁気共鳴NMR、赤外分光法IR、紫外分光法UV、質量分析MSおよび元素分析からのデータの分析により、先に示された式Iの構造を有することが特徴づけられた。HPLCの方法を開発して、BisEDTの化学純度を決定し、それにより試料をDMSO0.5mg/mL中に調製した。DMSO中のBisEDTの溶液を190~600nmでスキャニングすることにより、λmaxを測定した。265nmλmaxでモニタリングするUV検出器を有し、注入容量2μLでYMCPackPVCSilNP内径250×4.6mm分析カラムWatersを備えたWatersMilliporeCorp.,Milford,MAモデル2695クロマトグラフを用い、アセトン:水9:1中の0.1ギ酸を移動相として、1mL/分での無勾配HPLC溶離を周囲温度で実施し、単一ピークを検出して、化学的純度100±01を示した。元素分析は、式Iの構造と一致した。乾燥粒子物質を、粒子径の特性を評価するために特徴づけた。手短に言えば、微粒子を2Pluronic登録商標F-68BASF、Mt.Olive,NJに再懸濁させて、その懸濁液を標準設定の水浴音波装置内で10分間音波処理した後、Nanosizer/ZetasizerNano-S粒子分析機モデルZEN1600ゼータ電位測定能を有さない、MalvermInstruments,Worcestershire,UKを用いて製造業者の推奨に従って分析した。2つの測定値をまとめたデータから、微粒子が一峰性分布を示し、全ての検出可能な事象が体積平均径VMD0.6ミクロン~4ミクロンの間で生じ、約1.3ミクロンにピークVMDを有していた。これに反してBisEDTを先行技術の方法Domenicoetal.,1997Antimicrob.AgentsChemother.418:1697-1703により調製すると、粒子の大部分がヘテロ分散で有意に大きなサイズとなり、VMDに基づく特徴づけが不可能となった。実施例2慢性創傷感染のコロニーバイオフィルムモデル:BT化合物による阻害慢性創傷内に存在する細菌は、バイオフィルムのライフスタイルを採り入れるため、本質的には記載された方法に従ってAnderletal.,2003AntimicrobAgentsChemother47:1251-56;Waltersetal.,2003AntimicrobAgentsChemother47:317;Wentlandetal.,1996Biotchnol.Prog.12:316;Zhengetal.,2002AntimicrobAgentsChemother46:900、調製されたバイオフィルムを用いて、細菌細胞生存に対する効果について、BTをバイオフィルムに対して検査した。手短に言えば、コロニーバイオフィルムを10トリプシン大豆寒天上で24時間発育させて、トリートメント含有MuellerHintonプレートへ移し入れた。処理の後、バイオフィルムを2w/vグルタチオンBTの中和含有ペプトン水に分散させて、ペプトン水で系列希釈した後、カウント用プレートにスポットした。慢性創傷から単離された2種の細菌を別個に、検査用のコロニーバイオフィルムを生成する際に用いた。これらは、シュードモナスエルギノーサのグラム陰性菌株、およびグラム陽性菌であるメチシリン耐性スタフィロコッカスアウレウスMRSAであった。細菌バイオフィルムコロニーを、本質的に記載された通りAnderletal.,2003AntimicrobAgentsChemother47:1251-56;Waltersetal.,2003AntimicrobAgentsChemother47:317;Wentlandetal.,1996Biotchnol.Prog.12:316;Zhengetal.,2002AntimicrobAgentsChemother46:900、寒天プレート上の微細孔膜の上で発育させた。コロニーバイオフィルムは、他のバイオフィルムモデルの熟知された特性の多くを示しており、例えばそれらは、高水和マトリックス中に高密度に凝集された細胞で構成されていた。他でも報告された通りBrownetal.,JSurgRes56:562;Millwardetal.,1989Microbios58:155;Sutchetal.,1995JPharmPharmacol47:1094;Throweretal.,1997JMedMicrobiol46;:425、コロニーバイオフィルム内の細菌が、より高性能のインビトロバイオフィルムリアクター内での定量で、同様に顕著に低下した抗微生物感受性を示すことが観察された。コロニーバイオフィルムは、直ちに、そして再生可能に大多数発生した。非限定的理論によれば、このコロニーバイオフィルムモデルは、感染された創傷の特性の幾つかを共有しており、細菌は、バイオフィルムおよび最小量の流体の下から供給された栄養素との空気界面で発育した。インビボ栄養条件を模倣すると考えられる血液寒天など、様々な栄養素の供給源を、コロニーバイオフィルムを培養するのに用いた。コロニーバイオフィルムは、25mm径ポリカーボネートフィルター膜上へプランクトン性細菌液体培地5μlのスポットを接種することにより、調製した。接種前に膜へ片面あたり10分間ずつ紫外線を暴露することにより、滅菌した。接種物を37°Cの細菌培地で一晩発育させ、新しい培地で、600nmで0.1の光学密度に希釈した後、膜に付着させた。その後、発育培地を含む寒天プレート上に、膜を置いた。その後、プレートに蓋をして37°Cのインキュベータに反転させて入れた。24時間ごとに、滅菌ピンセットを用いて、膜およびコロニーバイオフィルムを新しいプレートへ移し入れた。コロニーバイオフィルムを、典型的には発育の48時間後に実験に用い、その時間には膜あたりおよそ109個の細菌が存在した。コロニーバイオフィルム法は、非常に様々な単一種および混合種バイオフィルムの培養への使用に成功した。抗微生物剤例えば、BT化合物の組み合わせなどのBT化合物;抗生物質;およびBT化合物-抗生物質組み合わせへの感受性を測定するために、コロニーバイオフィルムを、候補となる抗微生物処置剤を補足した寒天プレートへ移し入れた。抗微生物処置への暴露期間が24時間を超えたら、コロニーバイオフィルムを新しい処置プレートに毎日移動させた。処置期間の終了時に、緩衝液10mlを含む試験管にコロニーバイオフィルムを入れて、1~2分間ボルテックスにかけてバイオフィルムを分散させた。幾つかの例において、試料を組織ホモジナイザーで簡単に処理して、細胞凝集物を破壊する必要があった。得られた細胞懸濁液を、その後系列希釈して静置し、生存する細菌を数え上げて、単位面積あたりのコロニー形成単位CFUとして報告した。生存データは、log10変換を利用して分析した。細菌バイオフィルムコロニー培養物の各タイプについてシュードモナスエルギノーサ、PA;メチシリン耐性スタフィロコッカスアウレウス、MRSAまたはSA、5種の抗生物質および13種のBT化合物を検査した。PAに対して検査された抗微生物剤は、本明細書においてBisEDTならびに化合物2B、4、5、6、8-2、9、10、11および15表1参照と呼ばれるBTと、抗生物質トブラマイシン、アミカシン、イミペニム、セファゾリン、およびシプロフロキサンと、を含むものであった。SAに対して検査された抗微生物剤は、BisEDTならびに化合物2B、4、5、6、8-2、9、10および11表1参照と呼ばれるBTと、抗生物質リファンピシン、ダプトマイシン、ミノサイクリン、アンピシリン、およびバンコマイシンとを含むものであった。先に図面の簡単な説明で記載された通り、抗生物質は、確立された微生物学的方法論に従って、最小阻止濃度MICのおよそ10~400倍の濃度で検査した。7種のBT化合物は、検査された濃度でPA細菌生存に対して顕著な効果を示し、2種のBT化合物は、検査された濃度でMRSA生存に対して顕著な効果を実証し;細菌生存に対するBTの効果を示す代表的な結果を、BisEDTおよびBT化合物2BPAに対して検査に関しては図1に、そしてBT化合物2Bおよび8-2SAに対して検査に関しては図2に示しており、両者とも示された抗生物質の効果に相対させている。同じく図1および2に示す通り、示された抗生物質との組み合わせで、示されたBT化合物を含有すると、相乗効果が得られ、それにより細菌生存を低下させる能力が、抗生物質単独またはBT化合物単独のいずれかの抗菌効果に比較して増強した。PA生存アッセイにおいて、80μg/mLの濃度の化合物15BisEDT/2-ヒドロキシ,プロパンチオール1:1/1が、1600μg/mLAMK80μg/mLBisEDTの組み合わせを用いて得られた効果図1に匹敵する効果図示しないを示した。実施例3慢性創傷感染のドリップフローバイオフィルムモデルBT化合物による阻害ドリップフローバイオフィルムは、細菌バイオフィルムを形成させて、それに対して候補となる抗菌化合物の効果を検査するための公認の信頼性のあるモデルである。ドリップフローバイオフィルムは、ドリップフローリアクターの溝に入れたクーポン基質上に生成する。すりガラス顕微鏡スライドなど、多くの異なるタイプの材料を、細菌バイオフィルム形成用の基板として用いることができる。栄養性液体培地をドリップフローバイオリアクターの細胞チャンバーに上部付近で滴加することにより、培地をチャンバーに入れ、その後、クーポンの長さに10°Cの傾斜で流す。バイオフィルムをドリップフローバイオリアクター内で発育させて、BT化合物に単独で、または抗生物質化合物と組み合わせて、そして/または抗生物質化合物に単独で、またはBT化合物をはじめとする他の抗菌剤と組み合わせて、または慢性創傷用の他の従来処置もしくは候補処置に暴露する。こうしてBT化合物を、ドリップフローリアクター内の細菌バイオフィルムへの効果に関して特徴づける。ドリップフローリアクター内のバイオフィルムは、確立された方法論に従って調製される例えば、Stewartetal.,2001JApplMicrobiol.91:525;Xuetal.,1998Appl.Environ.Microbiol.64:4035。この設計は、カバーのあるチャンバー内で傾けたポリスチレンクーポン上でバイオフィルムを培養することを含む。例示的な培地は、慢性創傷などのインビボのバイオフィルム発育条件と類似した、血清蛋白質が高濃度で鉄濃度が非常に低い条件を模倣する5v/v成体ドナーウシ血清pH6.8を補足した、1g/lグルコース、0.5g/lNH4NO3、0.25g/lKCl、0.25g/lKH2PO4、0.25g/lMgSO47H2Oを含有している。それぞれが10cm×1.9cmで深さ1.9cmである4つの別々の並行チャンバー内に含まれる4つのクーポンの上に、この培地を滴加して流す5ml/時。チャンバーに分けられたリアクターを、ポリスルホンプラスチックで組み立てた。チャンバーのそれぞれに、緊密に閉鎖しうる個々の取り外し可能なプラスチック蓋を取り付ける。バイオフィルムリアクターを37°Cのインキュベータに入れて、細菌細胞培地をインキュベータ内に保持されたアルミニウム加熱槽に通過させることにより、加温する。この方法は、特定のバイオフィルム内で観察された抗生物質耐性フェノタイプを再現しており、流体せん断力の低い環境と慢性創傷の空気界面的特徴への近似性とを模倣する一方で栄養素の連続補充を提供し、導入された候補の抗菌レジメンの効果を特徴づけてモニタリングする多数の分析方法と適合する。ドリップフローリアクターは、非常に様々な純粋および混合種バイオフィルムの培養への使用に成功した。バイオフィルムは、典型的には2~5日間発育させた後、抗微生物剤を適用する。ドリップフローリアクター内で発育させたバイオフィルムに対する抗バイオフィルム剤の効果を測定するために、バイオフィルムの上を通過する流体流れを、所望の処置配合剤例えば、1種以上のBT化合物および/または1種以上の抗生物質、または対照、および/または他の候補剤で改変または補充する。流れを特定の処置期間、継続させる。処置されたバイオフィルムクーポンを、その後、リアクターから手短に取り出して、緩衝剤10mlを含むビーカーにバイオフィルムをこすり取る。試料を組織ホモジナイザーで手短に典型的には30秒~1分間処理して、細菌凝集物を分散させる。懸濁液を系列希釈して、標準の微生物学的方法論に従って生存する微生物を数え上げる。実施例4創傷バイオフィルムによる、角化細胞の掻き傷修復の阻害:BT化合物によるバイオフィルム抑制この実施例は、創傷治癒の確立されたインビトロ角化細胞掻き傷モデルを改変して、バイオフィルム関連の創傷病理および創傷治癒への関連性、詳細には急性もしくは慢性創傷または本明細書に記載された創傷含有バイオフィルムへの関連性を有するモデルへ到達することを記載している。慢性創傷バイオフィルムの効果についての角化細胞掻き傷モデルにより、ホ乳類例えばヒト角化細胞および細菌バイオフィルム集団の培養を、互いに流動接触している別個のチャンバー内で進行させて、バイオフィルムにより同化された可溶性成分の、角化細胞創傷治癒事象に対する効果に影響を及ぼす条件の効果の評価を可能にする。新生児ヒト包皮細胞を、処理済みプラスチックディッシュ内で単層として培養し、その単層内で、制御された創傷または掻き傷を機械的手段により形成させる例えば、滅菌されたメス、かみそり、細胞スクレーパ、ピンセット、または他の器具などの適切な道具を用いて単層の領域の間の本質的に直線上の無細胞ゾーンを引っ掻くなど、単相の物理的破壊による。インビトロ角化細胞単層モデルシステムは、インビボでの創傷治癒を模擬する手法で、創傷事象に応答して細胞の構造的および機能的プロセスを受けることが公知である。本明細書に開示された実施形態によれば、そのようなプロセスに対する、例えば掻き傷の治癒時間に対する、細菌バイオフィルムの存在の影響を観察して、これらおよび関連の実施形態において、選択された候補の抗微生物例えば、抗菌および抗バイオフィルム処置の存在の効果も評価される。バイオフィルムの存在下で培養された創傷のある角化細胞単層を、形態学的、生化学的、分子遺伝子学的、細胞生理学的および他のパラメータにより調査して、BT化合物の導入がバイオフィルムの障害的影響を変化させるか例えば、適切な対照に対して統計学的に有意な手法で増加または減少させるかを決定する。各BT化合物処置の毒性を検査した後でモデル創傷治癒プロセスへのバイオフィルムの影響に対するそのような処置の効果を評価するために、最初に創傷を各BT化合物のみ、およびBT化合物の企図された組み合わせに暴露する。代表的な実施形態において、先の組織培養ウェルに保持されていて、創傷治癒プロセスを開始するために引っ掻かれる角化細胞単層と流体連通している膜例えば、TransWellメンブレンインサートなどの上で、3日目のバイオフィルムを培養する。本物の急性または慢性創傷から培養されたバイオフィルムが、これらおよび関連の実施形態における使用に企図される。こうして、ヒト角化細胞の遊走および増殖に対する可溶性バイオフィルム成分の効果を評価するインビトロシステムが、開発された。そのシステムは、バイオフィルムおよび角化細胞を、透析膜を用いて分離する。角化細胞を、先に記載された通りFleckmanetal.,1997JInvest.Dermatol.109:36;Piepkornetal.,1987JInvest.Dermatol.88:215-219新生児包皮から培養し、ガラスカバースリップ上にコンフルエントな単層として発育させる。その後、角化細胞の単層を引っ掻いて、均一の幅の創傷を生成させて、その後、細胞修復プロセスをモニタリングすることができる例えば、Taoetal.,2007PLoSONE2:e697;Buthetal.,2007Eur.JCellBiol.86:747;Phanetal.,2000Ann.Acad.Med.Singapore29:27。その後、無菌技術を用いて、その人工的な創傷を滅菌両側チャンバーdouble-sidedchamberの底に入れて、チャンバーを組み立てる。抗生物質および/またはビスマス-チオールを含む、または含まない角化細胞発育培地EpiLifeを、チャンバーの両側に充填する。無接種のシステムを、対照として用いる。創傷から単離された細菌をシステムに接種し、静的条件で2時間インキュベートして、細菌を上部チャンバー内の表面に付着させる。付着期間に続いて、液体培地流れを上部チャンバー内で開始させて、付着されていない細胞を除去する。その後、付着されていない細胞を洗い出すことにより、上部チャンバー内のプラクトン性細胞の発育を最小限にする速度で、培地の流れを継続させる。6~48時間の範囲内のインキュベート時間の後、システムカバースリップ上の角化細胞単層および膜基板上の細菌バイオフィルムを分解し、カバースリップを取り出して分析する。関連の実施形態において、成熟したバイオフィルムを上部チャンバー内で発育させた後、チャンバーを組み立てる。他の関連の実施形態において、例えば創傷修復が起こる間経過する時間または他の創傷修復の徴候など、掻き傷治癒の少なくとも1種の指標を変化させる例えば、適切な対照に対して統計学的に有意な手法で増加または減少させる薬剤または薬剤の組み合わせを同定するために、角化細胞の掻き傷修復に対する、BT化合物などの候補剤または潜在的相乗性のBT化合物抗生物質組み合わせ例えば、微粒子形態で提供されるBTなど本明細書で提供されるBT化合物、ならびにアミカシン、アンピシリン、セファゾリン、セフェピム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシンまたは他のリンコサミド系抗生物質、ダプトマイシンCubicin登録商標、ドキシサイクリン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペニム、レボフロキサシン、リネゾリドZyvox登録商標、ミノサイクリン、ナフシリン、パロモマイシン、リファムピン、スルファメトキサゾール、トブラマイシンおよびバンコマイシンうちの1種以上の効果を決定するために、バイオフィルムおよび掻き傷のある角化細胞単層の別々の共培養を、場合により1種以上の抗生物質を含み、または含まずに、1種以上のBT化合物の非存在下または存在下で実施する例えば、Taoetal.,2007PLoSONE2:e697;Buthetal.,2007Eur.JCellBiol.86:747;Phanetal.,2000Ann.Acad.Med.Singapore29:27。実施例5創傷バイオフィルムによる、角化細胞の掻き傷修復の阻害単離されたヒト角化細胞を、ガラスカバースリップ上で培養して、先の実施例4に記載された方法論に従って掻き傷を作製した。創傷された培養物を、角化細胞培養物と流体連通している膜支持体上で、培養条件下、単独で、または共培養されたバイオフィルムの存在下で保持した。その後、角化細胞の細胞発育および/または遊走が掻き傷のゾーン全体で角化細胞単層を再度定着させる間の掻き傷閉鎖の時間間隔を、測定した。図3は、バイオフィルムの流体連通によるしかし直接接触していない存在が引っ掻かれた角化細胞単層の治癒時間に与えた効果を示している。従って特定の実施形態において、候補となる抗バイオフィルム剤が存在する、または存在しない細菌バイオフィルムの存在下で、掻き傷のある細胞例えば、角化細胞または線維芽細胞単層を培養すること;および候補となる抗バイオフィルム剤の非存在下および存在下で掻き傷のある細胞単層の治癒の指標を評価すること、を含み、ここで、治癒の少なくとも1種の指標を促進する薬剤例えば、本明細書に記載された実質的に単分散のBT微粒子懸濁液などのBT化合物を単独で、または抗生物質、例えばアミカシン、アンピシリン、セファゾリン、セフェピム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ダプトマイシンCubicin登録商標、ドキシサイクリン、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペニム、レボフロキサシン、リネゾリドZyvox登録商標、ミノサイクリン、ナフシリン、パロモマイシン、リファムピン、スルファメトキサゾール、トブラマイシンおよびバンコマイシンのうちの1種以上と相乗的な組み合わせでが、急性もしくは慢性創傷、またはバイオフィルムを含む創傷を処置する適切な薬剤として同定される、慢性創傷を処置する薬剤を同定する方法が企図される。実施例6相乗的なビスマス-チオールBT抗生物質の組み合わせこの実施例は、1種以上のビスマス-チオール化合物と、複数の抗生物質耐性菌など様々な菌種および菌株に対する1種以上の抗生物質との組み合わせによる、実証された相乗的効果の例を示す。材料と方法感受性試験を、NCCLSプロトコルNationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards.1997.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically:ApprovedStandardM7-A2andInformationalSupplementM100-S10.NCCLS,Wayne,PA,USAを遵守して、96ウェル組織培養プレートNalgeNuncInternational,Denmarkでのブロス希釈により実施した。手短に言えば、一晩の細菌培養を利用して、0.5McFarland標準懸濁液を調製し、それをカチオン調整Mueller-Hintonブロス培地BBL,Cockeysville,MD,USAで更に1:50~2×106cfu/ml希釈した。BT先に記載された通り調製および抗生物質を増加濃度で添加して、最終容量を0.2mLに一定に保持した。培養物を37°Cで24時間インキュベートし、製造業者の推奨に従ってELISAプレートリーダーBiotekInstruments,Winooski,VT,USAを用いて、630nmでの吸光度により濁度を評価した。最小阻止濃度MICは、24時間の発育を阻止する最低薬物濃度として表した。栄養寒天上の標準のプレーティングにより、生存細菌数cfu/mLを測定した。最小殺菌濃度MBCは、接種の24時間目に初期生存性を99.9低下させた薬物濃度として表した。チェッカーボード法を用いて、抗微生物的組み合わせの活性を評価した。部分阻止濃度指数FICIおよび部分殺菌濃度指数FBCIを、Eliopoulos他AntibioticsinLaboratryMedicineLorian,V.,Ed.,pp.330-96,WilliamsandWilkins、Baltimore,MD,USA内のEliopoulosandMeollering,1996Antimicrobialcombinations.に従って計算した。相乗性は、FICIまたはFBCI指数が0.5以下と定義し、0.5を超え4以下は相互作用なし、4を超えたものは拮抗性と定義したOdds,FC2003Synergy,antagonism,andwhatthechequerbordputsbetweenthem.JournalofAntimicrobialChemotherapy52:1。従来通り、抗生物質濃度の4倍以上の低下も、相乗性として定義した。結果を表2~17に表わす。BE=0.2μg/mlBisEDT;菌株は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのClinicalMicrobiologyLaboratoryから得た。ナフシリンは、SigmaSt.Louis,MOから得た。BE=0.2μg/mlBisEDT;菌株は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのClinicalMicrobiologyLaboratoryから得た。ナフシリンは、Sigmaから得た。BE=0.2μg/mlBisEDT;菌株S2446-3は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのClinicalMicrobiologyLaboratoryから得た。抗体は、Sigmaから得た。GM=ゲンタマイシン;菌株S2400-1は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのClinicalMicrobiologyLaboratoryから得た。ゲンタマイシンは、WinthropのPharmacyDepartmentから得た。太字は相乗性。μg/mlでのデータ;菌株S2400-1は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのClinicalMicrobiologyLaboratoryから得た。抗生物質は、WinthropのPharmacyDepartmentから得た。μg/mlでのデータ;菌株S2400-1は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのClinicalMicrobiologyLaboratoryから得た。抗生物質は、WinthropのPharmacyDepartmentから得た。μg/mlでのデータ;菌株S2400-1は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのClinicalMicrobiologyLaboratoryから得た。抗生物質は、WinthropのPharmacyDepartmentから得た。μg/mlでのデータ;抗生物質は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのPharmacyDepartmentから得た。AB=抗生物質;CM=クロラムフェニコール;AM=アンピシリン;BE=0.3μg/mlのBisEDT、菌株は、DepartmentofMolecularGeneticsandCellBiology,TheUniversiityofChicago,Chicago,ILのDr.MJCasadabanの研究室から得た。抗生物質は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのPharmacyDepartmentから得た。DOX=ドキシサイクリン;BE=0.3μg/mlのBisEDT;菌株は、DepartmentofBacteriology,TheUniversityofBristol,Bristol,UKのDr.IChopraの研究室から得た。抗生物質は、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのPharmacyDepartmentから得た。Agr=アミノグリコシド耐性;NN=トブラマイシン;PA=シュードモナスエルギノーサ;BE=BisEDT、0.3μg/ml;菌株は、DepartmentofMicrobiologyandImmunology,QueensUniversity,Ontario,CNのDr.K.Pooleの研究室から得た。トブラマイシンは、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのPharmacyDepartmentから得た。NN=トブラマイシン;BE=BisEDT、0.4μg/ml;菌株は、DepartmentofPediatricsandCommunicableDisease,UniversityofMichigan,AnnArbor,MIのDr.J.J.LiPumaの研究室から;そして同じくVeloira.他,2003により得た。トブラマイシンは、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのPharmacyDepartmentから得た。NN=トブラマイシン;BE=BisEDT、0.4μg/ml;菌株は、DepartmentofPediatricsandCommunicableDisease,UniversityofMichigan,AnnArbor,MIのDr.J.J.LiPumaの研究室から;そして同じくVeloira.他,2003により得た。トブラマイシンは、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのPharmacyDepartmentから得た。NN=トブラマイシン;BE=BisEDT、0.8μg/ml;Lipo-BE-NN=リポソームBE-NN;菌株は、DepartmentofChemistryandBiochemistry,LaurentianUniversity,Ontario,CNのDr.A.Omriの研究室から得たM株は、粘液様B.セパシア;PA=P.エルギノーサ;SA=S.アウレウス。トブラマイシンは、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのPharmacyDepartmentから得た。NN=トブラマイシン;BE=BisEDT、0.8μg/ml;Lipo-BE-NN=リポソームBE-NN;菌株は、DepartmentofChemistryandBiochemistry,LaurentianUniversity,Ontario,CNのDr.A.Omriの研究室から得たM株は、粘液様B.セパシア;PA=P.エルギノーサ;SA=S.アウレウス。トブラマイシンは、Winthrop-UniversityHospital,Mineola,NYのPharmacyDepartmentから得た。BE=BisEDT;NaPYR=ナトリウムピリチオン;化学薬品は、SigmaAldrichから得た。太字は相乗性。示された菌株は、AmericanTypeCultureCollectionATCC,Manassas,VAからのものであった。実施例7抗生物質耐性菌株を含むグラム陽性およびグラム陰性菌に対するビスマス-チオールBTおよび抗生物質の効果の比較この実施例において、BisEDTおよび比較剤のインビトロ活性を、皮膚および軟部組織感染を担うグラム陽性および陰性菌の複数の臨床単離物に対して評価した。材料と方法検査化合物および検査濃度範囲は、以下の通りである:BisEDTDomenicoetal1997;Domenicoetal.,Antimicrob.Agents.Chemother.455:1417-1421、および実施例1、16~0.015μg/mL;リネゾリドChemPacificaInc.,35710、64-0.06μg/mL;ダプトマイシンCubistPharmaceuticalsMCB2007、32~0.03μg/mlおよび16~0.015μg/mL;バンコマイシンSigma-Aldrich,St.Louis、MO,V2002、64~0.06μg/mL;セフタジジムSigmaC3809、64~0.06μg/mLおよび32~0.03μg/mL;イミペネム米国薬局方、NJ,1337809、16~0.015μg/mLおよび8~0.008μg/mL;シプロフロキサシン米国薬局方、IOC265、32~0.03μg/mLおよび4~0.004μg/mL;ゲンタマイシンSigmaG363232~0.03μg/mLおよび16~0.015μg/mL。ゲンタマイシン以外の検査物質は全て、DMSOに溶解し、ゲンタマイシンは、水に溶解した。原液は、検査プレート内の最高濃度の40倍で調製した。検査システムのDMSOの最終濃度は、2.5であった。生物体検査生物体は、以下の臨床検査室から得た:CHP,ClarianHealthPartners,Indianapolis,IN;UCLA,UnivercityofCaliforniaLosAngelesMedicalCenter,LosAngeles,CA;GRMicro,London,UK;PHRITBCener,PublicHealthResearchInstituteTuberculosisCenter,NewYork,NY;ATCC,AmericanTypeCultureCollection,Manassas,VA;MtSinaiHosp.,MountSinaiHospital,NewYork,NY;UCSF,UniversityofCaliforniaSanFranciscoGeneralHospital,SanFrancisco,CA;BronsonHospital,BronsonMethodistHospital,Kalamazoo,MI;品質管理用単離物は、AmericanTypeCultureCollectionATCC,Manassas,VAからのものであった。各生物体に適した寒天培地での単離のために、生物体をストリークした。コロニーをスワブにより単離プレートから取り出して、凍結保護物質を含む適切なブロス中の懸濁液に入れた。懸濁液を低温貯蔵バイアルに分取して、-80°Cに保持した。略語:BisEDT、ビスマス-1,2-エタンジチオール;LZD、リネゾリド;DAP、ダプトマイシン;VA、バンコマイシン;CAZ、セフタジジム;IPM、イミペネム;CIP、シプロフロキサシン;GM、ゲンタマイシン;MSSA、メチシリン感受性スタフィロコッカスアウレウス;CLSIQC、ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteの品質管理株;MRSA、メチシリン耐性スタフィロコッカスアウレウス;CA-MRSA、市中感染型メチシリン耐性スタフィロコッカスアウレウス;MSSE、メチシリン感受性スタフィロコッカスエピデルミディス;MRSE、メチシリン耐性スタフィロコッカスエピデルミディス;VSE、バンコマイシン感受性エンテロコッカス。単離物を、凍結バイアルから適切な培地ほとんどの生物体でTrypticaseSoyAgarBecton-Dickinson,Sparks,MD、またはストレプトコッカス属用のTrypticaseSoyAgar5ヒツジ血液ClevelandScientific,Bath,OH上へストリークした。プレートを35°Cで一晩インキュベートした。品質管理用生物体を、含ませた。MICアッセイ用に用いられた培地は、ほとんどの生物体でMuellerHintonIIBrothMHBII-BectonDickinson,212322であった。MHBIIに2溶解ウマ血液ClevelandScientificLotH13913を補足して、ストレプトコッカスピオゲネスおよびストレプトコッカスアガラクチアの発育に適応させた。培地を通常重量の102.5で調製して、微量希釈パネルの各ウェルに薬物溶液5μLを添加することにより生じる希釈を相殺した。加えて、ダプトマイシンでの検査では、培地に追加の25mg/LCa2を補足した。MICアッセイ法は、ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibyityTestsforBacteriaThatGrowAerobically;ApprovedStandard-SeventhEdition.ClinicalandLaboratoryStandardsInstitutedocumentM7-A7[ISBN1-56238-587-9].ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,940WestValleyRoad,Suite1400,Wayne,Pennsylvania19087-1898USA,2006に記載された手順に従っており、自動リキッドハンドラーを用いて系列希釈および液体移動を実施した。自動リキッドハンドラーは、Multidrop384Labsystems,Helsinki,Finland、Biomek2000およびMultimek96BeckmanCoulter,FullertonCAを含むものであった。標準の96ウェル微量希釈プレートFalcon3918の2~12列目のウェルに、DMSOまたはゲンタマイシン用の水150μLをMultidrop384で充填した。薬物300μLを、これらのプレート内の適切な行の1列目に分配した。これらは、検査プレートドータープレートを調製する際のマザープレートになった。Biomek2000により、マザープレートの11列目までの系列移動を完了した。12列目のウェルは、薬物を含まず、ドータープレートでは生物体発育制御ウェルであった。ドータープレートに適切な検査培地先に記載185μLをMultidrop384を用いて添加した。Multimek96機器で、薬物溶液5μLをマザープレートの各ウェルから各ドータープレートの各対応するウェルへ一段階で移し入れることにより、ドータープレートを調製した。各生物体の標準接種物を、CLSI法により調製したISBN1-56238-587-9、先に引用。懸濁液を0.5マクファーランド標準液の濁度と等しくなるように、MHB中で調製した。懸濁液を生物体に適したブロスで1:9に希釈した。各生物体の接種物を縦に分かれた滅菌リザーバBeckmanCoulterに分配し、Biomek2000を用いてプレートに接種した。接種が低い薬物濃度から高い薬物濃度へ行われるように逆に向けたBiomek2000の作業面に、ドータープレートを静置した。Biomek2000が、標準化された接種物10μLを各ウェルへ送達した。これにより、ドータープレートの最終細胞濃度およそ5×105コロニー形成単位/mLが得られた。こうしてドータープレートのウェルは、最終的にブロス185μL、薬物溶液5μL、および細菌接種物10μLを含んでいた。プレートを3枚ずつ積み重ね、最上プレートに蓋をかぶせて、プラスチック袋に入れ、単離物のほとんどを37°Cでおよそ18時間インキュベートした。ストレプトコッカスのプレートを、20時間のインキュベーション後に読み取った。プレートビューワーを用いて、マイクロプレートを底から見た。検査培地それぞれで、未接種の可溶性対照プレートを、薬物沈殿の証拠に関して観察した。MICを、生物体の視覚的な発育を阻害した最低薬物濃度として読み取り記録した。結果市販の薬物は全て、両方の培地での全ての検査濃度に可溶性であった。BisEDTは、32μg/mLで微量の沈殿物を示したが、検査された生物体全ての阻害濃度がその濃度よりも十分に低かったため、MICの読み取りに影響を及ぼさなかった。各アッセイ日に、適切な品質管理用菌株を、MICアッセイに含ませた。これらの菌株から得られたMIC値を、適宜、各薬物について公表された品質管理範囲ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting;EighteenthInformationalSupplement.CLSIdocumentM100-S18[ISBN1-56238-653-0].ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute、940WestValleyRoad,Suite1400,Wayne,Pennsylvania19087-1898USA,2008と比較した。各アッセイ日に、適切な品質管理用菌株を、MICアッセイに含ませた。これらの菌株から得られたMIC値を、適宜、各薬物について公表された品質管理範囲ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting;EighteenthInformationalSupplement.CLSIdocumentM100-S18[ISBN1-56238-653-0]と比較した。品質管理範囲が公表された品質管理株の141種の値のうち、140種99.3が明記された範囲内であった。1種の例外は、S.アウレウス29213株に対するイミペネムであり、一度の実施で得られた1つの数値が公表されたQC範囲より1希釈分低かった0.008μg/mL以下。その実施の際の他の品質管理の結果は全て、明記された品質管理範囲内であった。BisEDTは、メチシリン感受性スタフィロコッカスアウレウスMSSA、メチシリン耐性S.アウレウスMRSA、および市中感染型MRSACA-MRSA対する強力な活性を実証し、1μg/mL以下で検査された菌株全てを阻害し、MIC90値が3種の生物体群全てで0.5μg/mLであった。BisEDTは、リネゾリドおよびバンコマイシンよりも大きな活性、そしてダプトマイシンと同等の活性を示した。イミペネムは、MSSAに対してBisEDTよりも強力であったMIC90=0.03μg/mL。しかし、MRSAおよびCAMRSAは、イミペネムに耐性があったが、BisEDTは、MSSAで示されたものと同等の活性を実証した。BisEDTは、メチシリン感受性およびメチシリン耐性スタフィロコッカスエピデルミディスMSSEおよびMRSEに対して高活性であり、MIC90がそれぞれ0.12および025μg/mLであった。BisEDTは、MSSEに対して、イミペネム以外で試験された他の薬剤のいずれよりも活性があった。BisEDTは、MRSEに対して検査された最も活性のある薬剤であった。BisEDTは、バンコマイシン感受性エンテロコッカスフェカーリスVSEfcに対してダプトマイシン、バンコマイシン、およびイミペネムと同等の活性を実証し、MIC90値が2μg/mLであった。重要なこととして、BisEDTは、バンコマイシン耐性エンテロコッカスフェカーリスVREfcに対して検査された最も活性のある薬剤であり、MIC90値は1μg/mLであった。BisEDTは、バンコマイシン感受性エンテロコッカスフェシウムVSEfmに対して非常に活性があり、MIC90値が2μg/mLであり、その活性は、ダプトマイシンと同等または類似しており、バンコマイシンよりも1希釈分高かった。BisEDTおよびリネゾリドは、バンコマイシン耐性エンテロコッカスフェシウムVREfmに対して検査された最も活性のある薬剤であり、それぞれが2μg/mLのMIC90値を実証した。ストレプトコッカスピオゲネスに対するBisEDTの活性MIC90値が0.5μg/mLは、バンコマイシンと同等であり、リネゾリドよりも大きく、ダプトマイシンおよびセフタジジムよりもわずかに低かった。その化合物は、0.5μg/mL以下で検査された菌株全てを阻害した。これらの試験において、BisEDTに少なくとも感受性のある菌種は、ストレプトコッカスアガラクチアであり、観察されたMIC90値は、16μg/mLであった。BisEDTは、ゲンタマイシン以外では、検査された薬剤全てよりも低い活性であった。含まれたグラム陰性菌に対するBisEDTおよび比較物質の活性から、アシネトバクターバウマニーに対するBisEDTの効力が実証されMIC90値が2μg/mL、BisEDTが検査された最も活性のある化合物となった。比較剤用の試験単離物のかなりの数でMICが上昇しており、これらの薬剤では測定域を外れたMIC90値となった。BisEDTは、エシェリヒアコリの強力な阻害剤であり、2μg/mL以下で菌株全てを阻害したMIC90=2μg/mL。その化合物は、イミペネムよりも活性が低いが、セフタジジム、シプロフロキサシンおよびゲンタマイシンよりも活性が高かった。BisEDTは、クレブシエラニューモニエに対する活性も実証し、MIC90値はイミペネムと同等の8μg/mLであった。イミペネム、セフタジジム、シプロフロキサシン、およびゲンタマイシンにより示された比較的高いMIC90値から、これが抗生物質耐性の高い生物体群であることが示された。BisEDTは、シュードモナスエルギノーサに対して検査された最も活性のある化合物であり、MIC90値が4μg/mLであった。この群の検査単離物では比較剤に対して高レベルの耐性が存在した。要約すると、BisEDTは、ヒトにおける急性および慢性皮膚および皮膚構造感染に一般に関与する菌種など、複数の菌種を代表する複数の臨床単離物に対して広域スペクトルの能力を示す。BisEDTおよび重要な比較剤の活性を、グラム陽性およびグラム陰性菌の臨床単離物723種に対して評価した。BT化合物は、広域スペクトル活性を実証し、この試験での多数の検査生物体に関して、BisEDTは、抗菌活性について検査された最も活性のある化合物であった。BisEDTは、MSSA、MRSA、CA-MRSA、MSSE、MRSEおよびS.ピオゲネスに対して最も活性があり、MIC90値は、0.5μg/mL以下であった。強力な活性が、VSEfc、VREfc、VSEfm、VREfm、A.バウマニー、E.コリ、およびP.エルギノーサでも実証され、MIC90値は、1~4μg/mLの範囲内であった。MIC90値が、K.ニューモニエMIC90=8μg/mLおよびS.アガラクチアMIC90=16μg/mLで観察された。実施例8微粒子BT-抗生物質の増強および相乗活性この実施例は、微粒子ビスマス-チオールBTが、増強的および/または相乗的相互作用を通して抗生物質活性を促進することを示している。感染を処置する際の主な複雑化要因は、細菌の抗生物質耐性の出現である。S.エピデルミディスMRSEおよびS.アウレウスMRSAにおけるメチシリン耐性は、実際に多剤耐性を表わし、それがこれらの病原の根絶を非常に困難にしている。しかし、検査された何百もの菌株のスタフィロコッカス属は、BTへの耐性を示さなかった。更に亜阻止subMIC濃度のBTは、複数の重要な抗生物質に対して耐性を低下させた。スタフィロコッカスアウレウスMRSAに対するsubMICのビスマスエタンジチオールBisEDTの抗生物質再感作的効果antibiotic-resensitizingeffectsのグラフ表示を提供すると図4、ゲンタマイシン、セファゾリン、セフェピム、イミペネム、スルファメトキサゾール、およびレボフロキサシンをはじめとする複数の分類の抗生物質による増強性抗生物質作用が示される。つまりBisEDTは、ほとんどの抗生物質の活性を非特異的に増強した。subMICレベルのBisEDTと組み合わせた複数の抗生物質を用いて、ブロス希釈による抗微生物感受性試験を、12のMRSA菌株に対して実施した。バイオフィルム予防濃度BPCおよび最小阻止濃度MICの両方を、特別なバイオフィルム培地BHIG/Xで測定した。ゲンタマイシンおよびセファゾリンのMICおよびBPCは、subMICのBisEDTにより低下したがBisEDTMIC、0.2~0.4μg/mL、感受性のブレークポイント未満ではなかった。subMICのBisEDTは、ガチフロキサシンおよびセフェピムへのMRSAの感受性を、感受性のブレークポイント付近まで増強した。これらの菌株は、バンコマイシンには既に感受性があったが、subMICのBisEDTの存在下では更に顕著になった。概してMICおよびBPCは、subMICのBisEDTによって2~5倍低下した。12のMRSA臨床単離物をBHIG/X中で発育させて、0~0.1μg/mLBisEDTの存在下で抗生物質の系列希釈物に暴露した。μg/mLで計算されたMICおよびBPCは、少なくとも3回のトライアルから得た平均±標準偏差である。右側の列は、抗生物質感受性Sおよび耐性Rに関する標準MICを列挙している。セフェピム耐性MRSA単離物のブロス希釈試験を、表19に示す。0.1μg/mLのBisEDTは、12種の単離物のうち11種で、セフェピムの阻害活性を有意に増強した。この特定の試験において、データは、BisEDTとセフェピムの間の相乗性を示しておりFIC<0.5、単離物の多くが感受性のブレークポイントにあった。12種のセフェピム耐性MRSAを、subMICのBisEDTと組み合わせたセフェピムへの感受性について、ポリスチレンプレート内のBHIG/X培地で37°Cで48時間検査した。ナフシリンまたはゲンタマイシンでの組み合わせ試験の結果を、表20に示す。ナフシリンと組み合わせたBisEDT0.2μg/mLは、ナフシリンのMIC90をMRSAに対して4倍を超えて低下させたFIC、0.74。ゲンタマイシンと組み合わせたBisEDTは、ゲンタマイシンのMIC90をMRSAに対して10倍を超えて低下させたFIC、0.6。BTは、検査されたゲンタマイシン耐性単離物の4種全ての、臨床的に関連する濃度への耐性を抑制した[Domenicoetal.,2002]。これらの抗微生物剤のMICは、特にゲンタマイシンに関して、実質的に低下した。これらの試験に用いられたブロスは、2グルコースを含むTrypticaseSoyBrothTSBであり、1ヒツジ血液を補強したMueller-HintonIIブロス中で認められたものと類似の結果を示した。NAFまたはGMはμg/mLを表わし;BEは0.2μg/mLスタフィロコッカスエピデルミディス抗生物質のほとんどの分類の活性が、BisEDTの存在下で促進された。BPCに関して、クリンダマイシンおよびガチフロキサシンは、BisEDTと組み合わせた場合に、S.エピデルミディスに対して有意に高い抗バイオフィルム活性を示した図5。異なる項目で述べると、クリンダマイシン、ガチフロキサシンおよびゲンタマイシンのBPCは、subMICのBisEDTの存在下でそれぞれ50倍、10倍および4倍低下した。バイオフィルム予防濃度BPCのわずかな低下が、ミノサイクリン、バンコマイシン、およびセファゾリンで認められたが、リファンピシンおよびナフシリンは、0.05μg/mLBisEDTで依然として影響を示さなかった。0.1μg/mLBisEDTでは、用いられた抗生物質とは無関係にバイオフィルムが検出されず、拮抗性が生じなかったことが表わされる。このBisEDT濃度は、S.エピデルミディスのMICに近似していた[Domenicoetal.,2003]図5参照。発育阻害に関して、検査された8種の抗生物質のうち7種が、S.エピデルミディスに対して、0.1μg/mL0.5μMBisEDTの存在下で有意に増強された図6。MICの変動は、クリンダマイシンおよびゲンタマイシンで最も顕著であり、続いてバンコマイシン、セファゾリン、ミノサイクリン、ガチフロキサシンおよびナフシリンであり、リファンピシンは影響を及ぼさなかった。これらの菌株は、抗生物質のうちNC、CZ、GM、CMに耐性があり、セファゾリン耐性のみが、BisEDTにより臨床的に関連するレベルに抑制された。S.エピデルミディスに対して検査されたほとんどの抗生物質の最小殺菌濃度MBCが、subMICのBisEDTによりわずかに低下した。ゲンタマイシンは、MBCの最大低下を示し4倍~16倍、続いてセファゾリン4倍~5倍、バンコマイシンおよびナフシリン3倍~4倍、ミノサイクリンおよびガチフロキサシン2倍~3倍となり、クリンダマイシンおよびリファンピシンのMBCは、依然として大きな影響を受けなかった。クリンダマイシンは、静菌剤であり、殺菌活性がないことが説明される。セファゾリン耐性は、MBCに関しては抑制された[Domenicoetal.,2003]。これらの効果は、相加的であった。抗微生物剤の効能は、インビボでのラット移植片感染モデルにおいても実証された表21。0.1μg/mLという低レベルのBisEDTで、7日間の耐性S.エピデルミディスバイオフィルムの予防を促進することができた。表21に要約された通り、0.1μg/mLBisEDT、10μg/mLRIPおよび10μg/mLリファンピンを単独で、または組み合わせて含浸させた移植片をラットの皮下へ移植した。2×107cfu/mlのMSおよびMR菌株を含む生理学的溶液1mlを、ツベルクリン注射器を用いて移植片の表面へ接種した。移植片は全て、移植後7日目に取り出して、滅菌生理食塩液中で5分間音波処理して、付着した細菌を除去した。希釈物を血液寒天プレート上で培養することにより、生存する細菌の定量を得た。検出限界は、およそ10cfu/cm2であった。a各群は動物15匹であった。MS、メチシリン感受性S.エピデルミディス;MR、メチシリン耐性S.エピデルミディスbダクロン移植片に0.1mg/lのBT、10mg/lのRIP、10mg/lのリファンピンを含浸させた。c対照群のMSおよびMRと比較した場合に統計学的に有意dMS3群と比較した場合に統計学的に有意eMR1群、MR2群およびMR3群と比較した場合に統計学的に有意グラム陰性菌耐性シュードモナスエルギノーサに対するトブラマイシンの活性が、subMICのBisEDTにより数倍増強された表22。これらのトライアルにおいて、MICをIC24として、より正確に定義した。P.エルギノーサの耐性株を、トブラマイシンNNおよびBisEDTBE;0.33μg/mlの存在下、37°CのMueller-HintonIIブロス中で培養した。MICを、24±1時間の発育を阻害する抗生物質濃度として測定した。トブラマイシン耐性バークホルデリアセパシアに対して、0.4μg/mLBisEDTは、10種の単離物のうち7種をトブラマイシン感受性にし平均FIC;0.48、MIC90を10倍低下させた表23。トブラマイシンのMICおよびMBCは両者とも、subMICのBisEDTにより50種の臨床的バークホルデリアセパシア単離物に対して実現可能なレベルまで有意に低下した[Veloriaetal.,2003]。リポソーム形態のBisEDTおよびトブラマイシンは、P.エルギノーサに対して立証された高い相乗性を有するHalwanietal.,2008;Halwanietal.,2009。a0.4μg/mlのBisEDTにより阻害された3種の菌株は、更なる試験から除外した。0.5以下のFIC指数は、相乗性を示し、0.5を超え1.0未満のFICは、増強性を示す。クロラムフェニコールおよびアンピシリン耐性エシェリヒアコリは、subMICのBisEDTの添加により、これらの薬物への感受性となった表24。E.コリの耐性株を、単独または組み合わせでのクロラムフェニコールCMまたはアンピシリンAMPおよびBisEDTの存在下、37°CのMueller-HintonIIブロス中で培養したBE:0.33μg/ml。MICを、24±1時間の発育を阻害した抗生物質濃度として測定した。テトラサイクリン耐性エシェリヒアコリは、subMICのBisEDTの添加により、テトラサイクリンへの感受性となった表25。その組み合わせは、TETMおよびTETD株に対して相乗性を示しFIC≦0.5、TETAおよびTETB株に対して相加効果を示した。E.コリの耐性株を、単独または組み合わせでのドキシサイクリンDOXおよびBisEDTの存在下、37°CのMueller-HintonIIブロス中で培養したBE:0.33μg/ml。MICを、24±1時間の発育を阻害した抗生物質濃度として測定した。参考資料DomenicoP,RO’Leary,BACunha.1992.DifferentialeffectofbismuthandsalicylatecompoundsonantibioticsensitivityofPseudomanasaeruginosa.EurJClinMicrobiolInfecDis11:170-175;DomenicoP,DParikh,BACunha.1994.Bismuthmodulationofantibioticactivityagainstgastrointestinalbacterialpathogens.MedMicrobiolLett3:114-119;DomenicoP,KazzazJA,DavisJM,NiedermanMS.2002.SubinhibitorybismuthethanedithiolBisEDTsensitizesresistantStaphylococcusaureustonafcillinorgentamicin.AnnualMeeting,ASM,SaltLakeCity,UT;DomenicoP,KazzazJA,DavisJM.2003.Combatingantibioticresistancewithbismuth-thiol.ResearchAdvancesinAntimicrobAgentsChemother3:79-85;DomenicoP,EGurzenda,AGiacometti,OCirioni,RGhiselli,FOrland,MKorem,VSaba,GScalise,NBalaban.2004.BisEDTandRIPactinsynergytopreventgraftinfectionsbyresistantstaphylococci.Peptides25:2047-2053;HalwaniM,BlommeS,SuntresZE,AlipourM,AzghaniAO,KumarA,OmriA.2008.Liposomalbismuth-ethanedithiolformulationenhancesantimicrobialactivityoftobramycin.IntlJPharmaceut358:278-84;HalwaniM,HebertS,SuntresZE,LafrenieRM,AzghaniAO,OmriA.2009.Bismuth-thiolincorporationenhancesbiologicalactivitiesofliposomaltobramycinagainstbacterialbiofilmandquorumsensingmoleculesproductionbyPseudomonasaeruginosa.IntJPharmaceut373:141-6;VeloiraWG,GurzendaEM,DomenicoP,DavisJM,KazzazJA.2003.SynergyoftobramycinandbismuththiolsagainstBurkholderiacepacia.JAntimicrobChemother52:915-919.実施例9微粒子BT-抗生物質の増強および相乗活性この実施例は、微粒子ビスマスチオールであるBisEDTが、特異的な微生物標的生物体に対する特異的抗生物質との増強的および/または相乗的相互作用を通して抗生物質活性を促進することを示す。表26に示された各組み合わせの一点データは、本質的には実施例8で用いられた方法に従って作成した。SA、スタフィロコッカスアウレウス;MRSA、メチシリン耐性スタフィロコッカスアウレウス;EFc、エンテロコッカスフェカーリス;SP、ストレプトコッカスニューモニエ;PRSP、ペニシリン耐性ストレプトコッカスニューモニエ;EC、エシェリヒアコリ;KP、クレブシエラニューモニエ;PA、シュードモナスエルギノーサ;Bcep、バークホルデリアセパシア;Bmult、バークホルデリアマルチボランス;Abau、アシネトバクターバウマニー;Msmeg、マイコバクテリウムスメグマチス実施例10微粒子BT-抗生物質の増強および相乗活性先に記載された通り調製された微粒子BisEDTおよび4種のBisEDT類似体と他の薬剤との組み合わせの、複数のグラム陰性病原菌の代表的菌株に対する効果を検査した。一般的検査法の変法を利用して、用いられた部分阻止濃度FICおよびFIC指数FICIの相乗性FICI≦0.5、増強性0.5<FICI≦1.0、拮抗性FICI>4.0および重要性なし1.0<FICI≦4.0を決定したVLorian.WilliamsandWikins,Baltimore,MDにより編集されたAntibioticsinLaboratoryMedicine,ThirdEdition,pp.432-492内のElipoulosGandRMoellering.1991.Antimicrobialcombinations.;Odds,2003J.Antimicrob.Chemother.521:1。チェッカーボード技術を用いて、FIC指数を決定し、この試験に用いた。全ての検査物質の原液を、適切な溶媒で最終目的濃度の40倍に調製した。検査物質は全て、これらの条件下で溶液であった。菌株が検査剤に対して全体的に耐性とならない限り、各検査生物体に関する各薬剤のMIC値が一括されるように、FICアッセイプレート内の最終薬物濃度を設定した。検査された濃度範囲を、表27に示している。検査生物体は、最初、臨床的供給源から、またはAmericanTypeCultureCollectionから入手した。入手の際に、単離物をTrypticSoyAgarIITSA上にストリークした。コロニーをこれらのプレートから回収し、凍結保護物質を含有する適切なブロス発育培地で細胞懸濁液を調製した。その後、アリコットを-80°Cで凍結した。所定のアッセイで検査される生物体の凍結シードを解凍し、単離するためにTSAプレートにストリークし、35°Cでインキュベートした。生物体は全て、Mueller-HintonIIBrothBecktonDickinson、ロット番号9044411で検査した。ブロスを通常の重量/容量の1.05倍で調製して、最終的な試験プレートの薬物の5容量を相殺した。最終阻止濃度MIC値は、好気性菌用のブロス微量希釈法を利用して、これまで通り測定したClinicalandLaboratoryStandardsInstituteCLSI.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobically;ApprovedStandard-EightEdition.CLSIdocumentM07-A8[ISBN1-56238-689-1].ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute、940WestValleyRoad,Suite1400,Wayne,Pennsylvania19087-1898USA,2009。FIC値は、過去に記載されたブロス微量希釈法を用いて測定したSweeneyetal.,2003Antimicrob.AgentsChemother.476:1902-1906。検査プレートを調製するために、自動リキッドハンドラーMultidrop384,Labsystems,Helsinki,Finland;Biomek2000およびMultimek96,BeckmanCoulter,FullertonCAを用いて、系列希釈および液体移動を実施した。Multidrop384を用いて、標準の96ウェル微量希釈プレートFalcon3918の適切なウェルに適切な溶媒150μLを、2列目から12列目まで充填した。各第二の検査薬300μLを、プレートの1列目の各ウェルに添加した。これらのプレートを用いて、薬物の組み合わせプレート用の系列希釈を提供する薬物のマザープレートを調製した。Biomek2000を用いて、マザープレートの1列目のウェルから各第二の薬物溶液40倍150μLを移し入れて、11個の2倍希釈系列を生成した。Bis-EDTおよび類似体のマザープレートを、マルチチャンネルピペットを用いて用手法で上から下へ系列希釈した。2枚のマザープレート、つまり各第二の薬物用の1枚およびBis-EDTまたは類似体用の1枚を組み合わせて、マルチチャンネルピペットを用いて同容量を薬物組み合わせプレートへ移し入れることにより、チェッカーボードパターンを形成させた。H行および12列は、それぞれMICを測定する薬物の1種単独での系列希釈を含んでいた。ドータープレートに、Multidrop384を用いて検査培地180μLを添加した。その後、Multimek96を用いて、薬物溶液10μLを、薬物組み合わせマザープレートの各ウェルからドータープレートの対応する各ウェルへ一段階で移し入れた。最後に、ドータープレートに検査生物体を接種した。各生物体の標準化接種物を、公表されたガイドラインCLSI,2009により調製した。全ての単離物について、各生物体の接種物を縦に分かれた滅菌リザーバBeckmanCoulterへ分配し、Biomek2000を用いてプレートに接種した。機器により標準化接種物10μLを各ウェルへ送達して、ドータープレート内の最終細胞濃度およそ5×105コロニー形成単位/mLを得た。検査フォーマットにより、各化合物を単独で12列目および8行目、そして薬物濃度を様々な比で組み合わせて検査する8×12のチェッカーボードを作製した。生物体プレートは全て、3枚ずつ積み重ね、最上プレートに蓋をかぶせて、プラスチック袋に入れ、35°Cでおよそ20時間インキュベートした。インキュベーションの後、マイクロプレートをインキュベータから取り出し、ScienceWareプレートビューワを用いて底から見た。準備された読み取りシートに、薬物1H行目のMIC、薬物212列目のMICおよび発育ありとなしの境界のウェルを記入した。エクセルプログラムを用いて、式:組み合わせにおける化合物1のMIC/化合物1単独のMIC組み合わせにおける化合物2のMIC/化合物2単独のMICによりFICを測定した。チェッカーボード用のFICIは、式:FIC1FIC2...FICn/n式中、n=FICを計算するプレートあたりの各ウェルの数により、各FICから計算した。単独の薬物で測定域を外れたMIC結果を生じた場合には、最高の次の濃度を、FIC計算でのMIC値として用いた。微粒子Bis-EDT、4種の微粒子BT類似体、および他の薬剤および薬剤の組み合わせの全てが、全ての最終検査濃度で可溶性であった。測定されたMICおよびFICI値を、以下の表に示す。1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数1MIC、最小阻止濃度2FICI、部分阻止濃度指数実施例11ドブネズミの大腿骨臨界欠損における感染へのビスマス-チオールの効果開放骨折のための現行のケア標準法は、イリゲーション、壊死組織除去および抗生物質であり、これは、創傷における細菌量を感染が生じない程度に減少させることを意図するものである。これらの処置にもかかわらず、感染は、戦争による重度の脛骨開放骨折の最大75を複雑化させる。興味深いことに、初期感染が、多くの場合グラム陰性菌により起こるとしても、治癒問題および切断に関与する後期感染は、グラム陽性菌感染、多くはスタフィロコッカス種によるものであるJohnson2007。S.アウレウスが標準処置に耐性である理由の一つは、バイオフィルムを形成する能力である。バイオフィルム内の細菌は、培地中の類似の生物体を殺傷する抗微生物化合物の濃度に耐えることができるCosterton1987。この試験の目的は、BTが単独または抗生物質と一緒になって、汚染された開放骨折モデルでの感染を低減するか、を決定することであった。汚染されたラット大腿骨臨界欠損モデルは、十分に容認されたモデルであり、この実施例に記載された実験に用いた。このモデルは、様々な潜在的処置およびその効果を、感染の低減および/または治癒の改善に関して比較するための標準化モデルである。化合物CPDCPD-8-2ビスマス-ピリチオン/ブタンジチオール;表1およびCPD-11ビスマスピリチオン/エタンジチオール;表1は、Bis-EDTとは異なるスペクトルの活性を有するにもかかわらず、インビトロでバイオフィルム分泌細菌に対する能力を示した2種のBIS-Bis類似体である。3種のBT配合剤:Bis-EDT、CPD-11およびCPD-8-2表1参照は、ポリメチルメタクリラートPMMAセメントビーズビヒクル中のトブラマイシンおよびバンコマイシンを伴って、または伴わずに用いた場合、インビトロでのS.アウレウス株に対して阻害効果を示した。微粒子BTの3種の配合剤を、本明細書に記載された臨床的に有用なハイドロゲル形態で製造した。これらのBTを、ゲル送達のための適切な濃度であることが見出された5mg/ml-1濃度で、ゲルに懸濁させて検査した。ゲル配合剤は、創傷の輪郭に適合し、適用後に除去する必要はなかった。2つの処置目的を利用し、第一の目的ではBTを単独で用い、第二の目的ではBTを全身性抗生物質ABxと一緒に使用した。aBT単独S.アウレウスの接種後6時間目に、創傷の壊死組織を除去して、生理食塩水でイリゲーションし、BTゲル1mlを欠損内に挿入した。bBTおよび全身性抗生物質ABxS.アウレウスの接種後6時間目に、創傷の壊死組織除を除去して、生理食塩水でイリゲーションし、添加されたBTゲル1mlを欠損内に挿入した。用いられた抗生物質は、損傷後合計3日間に1日2回の皮下注射により送達された5mgkg-1と等しい用量のセファゾリンであった。最初の用量は、壊死組織除去の直前に投与した。過去のデータから、この用量が細菌レベルを約106から約104へ低減し、それゆえ異なるBTの相対的効果を測定する可能性が示唆された。c対照S.アウレウスの接種後6時間目に、創傷の壊死組織を除去して、生理食塩水でイリゲーションした。対照動物は、先に記載されたレジメンによりセファゾリンでも処置した。手順:インビボラット損傷モデルの手順を、Chen他により記載された通り実施した2002J.Orthop.Res.20:142;2005J.Orthop.Res.23:816;2006J.BoneJointSurg.Am.88:1510;2007J.Orthop.Trauma21:693。ラットに麻酔をかけて、手術の準備をした。大腿骨骨幹部の前外側面を、3cm切開して暴露させた。骨膜および付着した筋肉を、骨から剥離させた。ポリアセチルプレート27×4×4mmを大腿骨の前外側表面に配置した。プレートをプレドリルして、0.9mm径のねじれたキルシュナーワイヤを通した。これらのプレートの基板は、大腿骨骨幹部の輪郭に適合するようにかたどった。プレートを鋳型として用いて両方の大腿皮質骨を通して、パイロットホールを削り、プレートおよび大腿骨を通してねじれたキルシュナーワイヤを挿入した。プレート上の6mm間隔に存在するくぼみが、骨の除去のためのガイドになった。熱による損傷を予防する試みとして、組織を継続的なイリゲーションにより冷却しながら、小型の振動鋸を用いて欠損を作製した。10匹からなる複数の群それぞれに、S.アウレウス1×105CFUを接種して、先に記載された通り、接種後6時間目にBTを単独で、または抗生物質と組み合わせて処置した。群は以下の通りであった:Bis-EDTゲル;MB-8-2ゲル;Bis-EDTゲル;Bis-EDTゲルAbx;MB-11ゲルAbx;MB-8-2ゲルAbx;対照Abxのみ。手術の14日後に動物を安楽死させて、骨および装置を微生物分析に送り、その結果を図7に示している。検出力分析に基づけば、群あたり動物10匹は、処置群と対照群の間の25の差を検出するのに80の検出力を与えることになる。この場合、予測された標準偏差は35でαは0.05である。図7に示す通り、Bis-EDT、MB-11およびMB-8-2と組み合わせると、セファゾリンの抗生物質活性は、セファゾリンまたは任意のBis化合物の単独と比較して増強され、損傷した骨のS.アウレウス感染を低減した。MB-11およびMB-8-2と組み合わせたセファゾリンは、単独のセファゾリンと比較して高い抗生物質活性を示し、装置上で検出されたS.アウレウス感染を低減することを示した。Bis-EDTは、この能力におけるセファゾリン活性に影響を及ぼすことは考えられなかった。参考資料:CostertonJW,ChengKJ,GeeseyGG,etal.BacerialBiofilmsinNatureandDisease.AnnRevMicrobiol.1987;41:435-64DomenicoP,BaldassarriL,SchochPE,KaehlerK,SasatsuM,CunhaBA.ActivitiesofBismuthThiolsagainstStaphylococciandStaphyloccocalBiofilms.AntimicrobAgentsandChemother.2001;455:1417-21HalwaniM,BlommeS,SuntresZE,etal.Liposomalbismuth-ethaneditholformulationenhancesantimicrobialactivityoftobramycin.IntJPharm.2008;358:278-84JohnsonEN,BurnsTC,HaydaRA,HospenthalDR,MurrayCK.InfectioncomplicationsofopentypeIIItibialfracturesamongcombatcasualties.ClinInfectDis.2007;454:409-415他の引用文書および関連文書Domenicoetal.,CanadianJ.Microbiol.31:472-781985;Domenicoetal.,Reductionofcapsularpolysaccharidesandpotentiationofaminoglycosideinhibitioningram-negativebacteriawithbismuthsubsalicylate.JAntimicrobChemo1991;28:801-810;Domenicoetal.,Infection20:66-721992;Domenicoetal.,Infect.Immun.62:4495-991994;Domenicoetal.,J.Antimicrol.Chemother.38:1031-401996;Domenicoetal.,Enhancementofbismuthantibacterialactivitywithlipophilicthiolchelators.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1697-703;Domenicoetal.,Surfaceantigenexposurebybismuth-dimercaprolsuppressionofKlebsiellapneumoniaecapsularpolysaccharide.InfectImmun67:664-6691999;Domenicoetal.,2000.Thepotentialofbismuth-thiolsfortreatmentandpreventionofinfection.InfectMed17:123-127;Domenicoetal.,Activitiesofbismuththiolsagainststaphylococciandstaphylococcalbiofilms.AntimicrobAgentsChemother2001;45:1417-21;Domenicoetal.,Combatingantibioticresistancewithbismuth-thiols.ResaerchAdvancesinAntimicrobAgentsChemother2003;3:79-85;Domenicoetal.,Reductionofcapsularpolysaccharidesandpotentiationofaminoglycosideinhibitioningram-negativebacteriawithbismuthsubsalicylate.JAntimicrobChemo1991;28:801-810;Domenicoetal.,BisEDTandRIPactinsynergytopreventgraftinfectionsbyresistantstaphylococci.Peptides2004.;25:2047-53;Domenicoetal.,2005.Pyrithionenhancedantimicrobialactivityofbismuth.AntibioticsforClinicians9:291-297;米国特許第6,582,719号;米国特許RE37,793号、米国特許第6,248,371号、同6,086,921号、同6,380,248号;同第6,582,719号、同第6,380,248号、同第6,875,453号。先に記載された様々な実施形態を組み合わせて、更なる実施形態を提供することができる。本明細書において参照され、そして/または出願データシートに列挙された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許発行物の全てが、参照により全体として本明細書に組み入れられる。実施形態の態様は、必要に応じて改良され、様々な特許、出願および公開の概念を用いて更なる実施形態を提供することができる。先に詳述された記載に照らして、実施形態にこれらおよび他の変更を施すことができる。一般に以下の特許請求の範囲において、用いられる用語は、特許請求の範囲を本明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に限定するものと解釈してはならず、そのような特許請求の範囲が権利を与えた均等物の全ての範囲と共に、可能な実施形態全てを包含すると解釈しなければならない。"