式IIの化合物又はその塩。[式中、R1は下記の基からなる基R1aから選ばれ、RaはH及びC16アルキルからなる基Ra1から選ばれ、RbはC16アルキル及びベンジルからなる基Rb1から選ばれ、Rc及びRdは独立にH、C16アルキル、2OMe、2CF3、及び2CNからなる基Rcd1から選ばれ、又はRc及びRdは、それらが結合されているNと一緒に、モルホリン及びピペラジンから選ばれた複素環必要によりシクロプロピル又はメチルで置換されていてもよいを形成し、HetはNピロリジニル及びNモルホリニルから選ばれ、Xは下記の基からなる基Xaから選ばれ、n=1又は2、RX及びRyはHであり、又はRX及びRyは一緒にされてオキソを表し、R2は下記の基からなる基R2aから選ばれ、但し、R2が下記の基である場合には、Xが下記の基ではないことを条件とし、R3はC16アルキル、C36シクロアルキル、及びCH2CNHCH3からなる基R3aから選ばれ、R4はH及びCH3から選ばれ、R5及びR6は独立にH、CH3、OCH3、CNH2、及びCNから選ばれ、但し、R5及びR6が両方ともHであることはないことを条件とし、R7は下記の基からなる基R7aから選ばれる]R1が下記の基からなる基R1bから選ばれ、かつ、Xが下記の基からなる基Xbから選ばれる請求項1記載の化合物又はその塩。Xが下記の基からなる基Xcから選ばれる請求項2記載の化合物又はその塩。Xが下記の基からなる基Xdから選ばれる、請求項2記載の化合物又はその塩。nが1である、請求項4記載の化合物、又はその塩。Xが下記の基からなる基Xeから選ばれ、但し、R2が下記の基ではないことを条件とする、請求項2記載の化合物又はその塩。R1が下記の基からなる基R1dから選ばれる、請求項2記載の化合物又はその塩。R1が下記の基からなる基R1eから選ばれる、請求項2記載の化合物又はその塩。R1が下記の基からなる基R1dから選ばれ、Xが下記の基からなる基Xdから選ばれ、かつ、nが1である、請求項1記載の化合物又はその塩。下記の化合物からなる群から選ばれる化合物及び上記のいずれかの医薬上許される塩。化合物番号1、2、4、5、816、1824、26、2840、42、44、4648、50、5261、64、66、70、74、77、78、8186、8890、9294、9698、100102、104106、108112、114118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140143、145150及び152157からなる群から選ばれた請求項10記載の化合物、又はその医薬上許される塩。請求項1記載の化合物及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。治療有効量の請求項1記載の化合物を温血動物に投与することを特徴とする、前記動物のRhoキナーゼ媒介疾患の治療方法。Rhoキナーゼ媒介疾患が高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患、臓器不全、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及びこのような疾患の組み合わせから選ばれる、請求項13記載の方法。一般局面において、本発明は下記の式Iの化合物だけでなく、これらの互変異性体及び医薬上許される塩に関する。I式中、R1及びXは本明細書に定義されるとおりである。式Iの化合物は、特にRhoキナーゼの活性を抑制するのに、有益な薬理学的性質を有することがわかった。別の局面において、本発明は患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする患者のRhoキナーゼ活性の抑制方法に関する。別の局面において、本発明はRhoキナーゼの活性化と関連する疾患又は障害の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。別の局面において、本発明は心血管疾患又は関連疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。治療し得るこのような疾患の例として、例えば、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、腎不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全及び腎臓疾患が挙げられる。別の局面において、本発明は喘息及び緑内障を含む平滑筋反応亢進を伴う疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。別の局面において、本発明は脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患を含むRhoキナーゼにより少なくとも部分的に媒介される疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。更に付加的な局面において、本発明は上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製方法及びこれらの方法に使用される中間体に関する。実施態様において、式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。I式中、R1は下記の基からなる基R1aから選ばれ、RaはH及びC16アルキルからなる基Ra1から選ばれ、RbはC16アルキル及びベンジルからなる基Rb1から選ばれ、Rc及びRdは独立にH、C16アルキル、2OMe、2CF3、及び2CNからなる基Rcd1から選ばれ、又は基Rcd1中に含まれ、Rc及びRdは、それらが結合されているNと一緒に、モルホリン及びピペラジンから選ばれた複素環必要によりシクロプロピル又はメチルで置換されていてもよいを形成し、HetはNピロリジニル及びNモルホリニルから選ばれ、Xは下記の基からなる基Xaから選ばれ、n=1又は2、RX及びRyはHであり、又はRX及びRyは一緒にされてオキソを表し、R2は下記の基からなる基R2aから選ばれ、但し、R2が下記の基である場合には、Xが下記の基ではないことを条件とし、R3はC16アルキル、C36シクロアルキル、及びCH2CNHCH3からなる基R3aから選ばれ、R4はH及びCH3から選ばれ、R5及びR6は独立にH、CH3、OCH3、CNH2、及びCNから選ばれ、但し、R5及びR6が両方ともHであることはないことを条件とし、R7は下記の基からなる基R7aから選ばれる。別の実施態様において、R1が下記の基からなる基R1bから選ばれる、上記式Iの化合物、又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R1が下記の基からなる基R1cである、第一の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R1が下記の基からなる基R1dから選ばれる、第一の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R1が下記の基からなる基R1eから選ばれる、第一の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、Xが下記の基からなる基Xbから選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、Xが下記の基からなる基Xcから選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、Xが下記の基からなる基Xdから選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、Xが下記の基からなる基Xeから選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基からなる基R2bから選ばれ、但し、Xが下記の基ではないことを条件とする、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基からなる基R2cから選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基からなる基R2dから選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R7が下記の基からなる基R7bから選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R7が下記の基からなる基R7cから選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、RaがH及びメチルからなる基Ra2から選ばれ、Rc及びRdが独立にH、メチル、2OMe、2CF3、及び2CNからなる基Rcd2から選ばれ、又はRc及びRdは、それらが結合されているNと一緒に、モルホリン及びピペラジンから選ばれた複素環必要によりシクロプロピル又はメチルで置換されていてもよいを形成し、かつR3がメチル及びシクロプロピルからなる基R3bから選ばれる、上記実施態様のいずれかに記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。上記置換基の定義のいずれかが組み合わされて付加的な実施態様を形成してもよい。例えば、下記の表が式Iの化合物の更なる代表的な実施態様を示す。更なる実施態様として、その表に先にリストされた実施態様、又はn=1であるその表中の実施態様のいずれもが挙げられる。以下が一般合成スキーム、実施例、及び当業界で知られている方法によりつくられる本発明の代表的な化合物である。表1一実施態様において、本発明は上記表1に示された化合物のいずれか及びこれらの医薬上許される塩に関する。別の実施態様において、本発明は表1中の化合物1、2、4、5、816、1824、26、2840、42、44、4648、50、5261、64、66、70、74、77、78、8186、8890、9294、9698、100102、104106、108112、114118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140143、145150及び152157から選ばれた化合物、並びにこれらの医薬上許される塩に関する。特別に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体例えば、鏡像体、ジアステレオマー、EZ異性体等並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物このような異性体及び鏡像体が存在する場合だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。式の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体の使用方法を含む。本発明は式の化合物の医薬上許される誘導体を含む。医薬上許される誘導体は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を直接又は間接に与え得る、あらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式のヒドロキシル化誘導体化合物又は酸化誘導体化合物を含む。本明細書に使用される医薬上許される塩はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸潮、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得るまたPharmaceuticalsaltsBirgeSMら著JPharmSci66119を参照のこと。本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記された酸以外の酸の塩例えば、トリフルオロ酢酸塩がまた本発明の一部を構成する。加えて、本発明の範囲内に、式の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学的変換後に、変性されて本発明の化合物を生じる化合物を含む。簡単な化学的変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されてもよく、それにより所望の薬理学的効果を与える。本発明の化合物は当業者により認められるように化学的に安定であると意図される化合物のみである。例えば、ダングリング原子価、又はカルバニオンを有するような化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。この出願で先に開示された全ての化合物について、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物はその構造により特定されると理解されるべきである。この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、C14アルキルは14個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の1価の基、例えば、メチル、エチル、nプロピル、1メチルエチル、nブチル又はtブチルであり、C14アルコキシは末端酸素を有するC14アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分岐もしくは非分岐、環化又は非環化であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。C1Cnアルキルという用語nは2からnまでの整数であるは、単独で、又は別の基と組み合わせて、1~n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1C5アルキルは基H3C、H3CCH2、H3CCH2CH2、H3CCH、H3CCH2CH2CH2、H3CCH2CH、H3CCHCH2、H3CC2、H3CCH2CH2CH2CH2、H3CCH2CH2CH、H3CCH2CHCH2、H3CCHCH2CH2、H3CCH2C2、H3CC2CH2、H3CCHCH及びH3CCH2CHを含む。C1Cnアルキレンという用語nは1~nの整数であるは、単独で、又は別の基と組み合わせて、1個からn個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の2価のアルキル基を表す。例えば、C1C4アルキレンという用語は、、、、2、、CH2、、、、CH2CH2、CH2、2、2CH2、CH、、CH2、、2及びCを含む。C3Cnシクロアルキルという用語式中、nは4からnまでの整数であるは、単独で、又は別の基と組み合わせて、3~n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば、C3C7シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。本明細書に使用されるヘテロ原子という用語は炭素以外の原子、例えば、O、N、S及びPを意味すると理解されるべきである。全てのアルキル基又は炭素鎖中で、1個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子:O、S又はNにより置換されていてもよく、Nが置換されていない場合には、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に先に記載されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソこれらに限定されないの如き定義をもたらし得る。本明細書に使用される窒素即ちN及び硫黄即ちSは窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びに塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、SC16アルキル基について、特に明記されない限り、これはSC16アルキル及びS2C16アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、SRaはRaがフェニルである場合にフェニルSm式中、mは0、1又は2であると表されてもよい。一般合成方法本発明の化合物は以下に提示される一般方法及び実施例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に提示される。アミド結合形成は当業界で公知の通常のカップリング条件例えば、MBodanszky著ペプチド合成の通例これが参考として本明細書にそのまま含まれるにより、例えば、炭素環式酸及びアミンを13エチルカルボジイミド及び1ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることにより行なわれてもよい。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。反応進行は通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー又は高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトルにより監視し得る。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。以下に記載され、また合成実施例の節に記載される方法が式Iの化合物を調製するのに使用し得る。X=を有する式Iの化合物は下記の基についてスキーム1に記載されるように調製されてもよい。スキーム1スキーム1に示されたように、アミド形成R2C基を欠いているXのアミン部分を有する安息香酸エステルこの場合、Rアルキル、例えば、メチル又はエチルを通常のカップリング条件下で、例えば、好適な溶媒、例えば、DMF中で好適なカップリング剤、例えば、11カルボニルジイミダゾールの存在下で撹拌してR2CO2Hと反応させてアミド中間体IIIを得る。そのエステルを、例えば、水性塩基による処理により加水分解し、続いてR1NH2とカップリングして式Iの所望の化合物を得る。また、そのカップリング反応を中間体IVこの場合、PGは好適なアミン保護基、例えば、tブトキシカルボニル基であるで開始し、R1NH2とカップリングする逆の順序で行なってもよい。これに続いて、例えば、tBoc保護基についてHClによる処理によりアミンを脱保護し、R2CO2Hとカップリングする。スキーム2は下記の基であるXを有する式Iの化合物の合成方法を示す。以下に示されるように、フェノールエステルVIを、LGがBrである場合にはDMF中で塩基性条件、例えば、K2CO3下で置換反応のために中間体Vこの場合、LGは好適な基、例えば、Br又はOHであり、かつPGは酸保護基、例えば、tBoc基であると反応させ、又はLGがOHである場合には、その反応を好適な溶媒、例えば、THF中でジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの存在下で行なってエーテル中間体VIIを得る。そのPG含有エステルを、例えば、PGがtBoc基である場合にはHClによる処理により選択的に脱保護し、続いて所望のR2NH2とカップリングし、次いで残存エステルを加水分解し、続いてR1NH2とカップリングして式Iの所望の化合物を得る。スキーム2下記の基であるXを有する式Iの化合物はスキーム3に示されるように調製されてもよい。スキーム3先に示されたように、3ヒドロキシピロリジンVIIIを好適な溶媒、例えば、DMSO中で好適な塩基、例えば、K2CO3の存在下でR2Yこの場合、Yはハロゲン、例えば、Cl、Br又はIであると反応させてIXを得る。中間体IXをDEAD及びPPh3の存在下でVIと反応させ、そのエステルを、例えば、水性塩基による処理により加水分解してXを得る。中間体Xを通常のカップリング条件下でR1NH2と反応させて式Iの所望の化合物を得る。下記の基であるX及び下記の基であるR2を有する化合物の合成がn=1中間体XIについてスキーム4に示される。スキーム4先に示されたように、中間体XIこの場合、PGは好適な保護基、例えば、tBoc基であるを、DMF中で約90°Cで好適な塩基、例えば、K2CO3の存在下でCuIによる処理により中間体XIIとカップリングする。これに続いて、カルボン酸を脱保護してXIIIを得る。次いで中間体XIIIをアミンR2Hとカップリングする。そのエステルを加水分解し、続いてR1NH2とカップリングして式Iの所望の化合物を得る。下記の基であるX及び下記の基であるR2を有する式Iの化合物はスキーム5に示されるように調製されてもよい。スキーム5先に示されたように、中間体XIVこの場合、PGはアミン保護基、例えば、tBoc基であるを、アミンR2Hとカップリングし、続いて、カルボニル化反応、例えば、マイクロウェーブ反応器中で、好適な溶媒、例えば、MeOHTHF中で好適な塩基、例えば、NNジイソプロピルエチルアミン及びヘルマンのパラダサイクルの存在下でモリブデンヘキサカルボニルとの反応を行なってXVを得る。そのエステルを加水分解し、続いてR1NH2とカップリングし、次いでアミンを、例えば、tBoc保護基についてHClによる処理により脱保護して、式Iの所望の化合物を得る。表I中の化合物の全てを先に、また下記の合成実施例の節に示された方法により調製した。下記の方法の一つを使用して、合成実施例の節中の化合物について報告される保持時間を得た。合成実施例下記の実施例中の化合物番号は表1中の化合物番号を表す。実施例1236プロピルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバモイルフェニルピロリジン1カルボン酸アミドの合成31ピロリジン2イル安息香酸、EDC及びHOBTをDMF3mLに溶解する。その混合物を1時間撹拌する。N6プロピル4567テトラヒドロベンゾチアゾール26ジアミン二塩酸塩をその混合物に添加し、その上に流れているAr流とともに60°Cの浴に入れる。その混合物を14時間撹拌して濃縮残渣を得る。LCMS分析が所望の生成物を示す。DMF5mLに溶解し、ギルソン分取HPLC系により精製して生成物の混合物を得る。SiO2分取プレートに適用する。で溶離して標題化合物473mgを得る。MS電子噴霧52957rt433分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例1に記載された操作に従って調製する。化合物37MS電子噴霧51581rt712分化合物39MS電子噴霧55801rt133分実施例234ジメトキシN136プロピルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバモイルフェニルエチルベンズアミドの合成34ジメトキシN16プロピルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバモイルフェニルエチルベンズアミドをMeOH10mL及びH2O5mlに溶解する。これにK2CO3を添加し、その混合物を一夜にわたって55°Cに加熱する。LCMS分析が所望の物質を示す。トリフルオロ酢酸を添加し、MeOHに溶解し、ギルソン分取HPLC系により精製して標題化合物626mgを得る。MS電子噴霧52367rt114分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例2における操作に従って調製する。化合物33MS電子噴霧52761rt127分化合物35MS電子噴霧50767rt124分31ピロリジン3イルオキシNベンズアミドの合成ピロリジン3オール及び4フルオロベンゾニトリルをDMSO1mLに溶解する。K2CO3を添加し、その混合物を16時間にわたって120°Cで加熱する。LCMS分析が所望の中間体を示す。H2O10mlを添加する。沈澱を濾過し、ブフナーロート中で1時間乾燥させて43ヒドロキシピロリジン1イルベンゾニトリル188mgを得る。43ヒドロキシピロリジン1イルベンゾニトリル、トリフェニルホスフィン及び3ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをAr下で乾燥THF10mLに溶解する。4°Cに冷却する。DEADを滴下様式で添加する。混合物を室温に温めながら一夜撹拌する。LCMS分析が所望の中間体を示す。その混合物を濃縮し、乾燥させる。残渣をCH2Cl2に溶解し、2mmSiO2分取プレートに適用する。50EtOAcヘキサンで溶離してわずかに不純な31ピロリジン3イルオキシ安息香酸メチルエステル113mgを得る。31ピロリジン3イルオキシ安息香酸メチルエステルをTHFMeOHの11混合物に溶解する。15NaOH溶液を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。LCMS分析が所望の生成物を示す。その混合物を濃縮し、乾燥させる。残渣をH2O5mL中で懸濁させ、その混合物を5HClの添加により酸性にする。沈殿を濾過し、乾燥させて31ピロリジン3イルオキシ安息香酸826mgを得る。31ピロリジン3イルオキシ安息香酸、EDC及びHOBTをDMF2mLに溶解する。その混合物を1時間撹拌する。5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンをその混合物に添加し、その上に流れているAr流とともに60°Cの浴に入れる。その混合物を14時間撹拌して濃縮残渣を得る。LCMS分析が所望の生成物を示す。DMF5mLに溶解し、ギルソン分取HPLC系により精製して標題化合物594mgを得る。MS電子噴霧56058rt601分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例3における操作に従って調製する。化合物43MS電子噴霧56051rt596分実施例43メトキシNベンズアミドの合成NNジメチルホルムアミド中のメチル3ヒドロキシベンゾエートの溶液に、tertブチルブロモアセテート、続いて炭酸カリウムを添加する。その混合物を5時間にわたって70°Cで加熱する。室温に冷却し、氷の上に注ぐ。氷の全てが融解するまでその混合物を放置し、その時間中に固体が溶液から沈澱する。白色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて3tertブトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステル149gを得る。塩化メチレン中の3tertブトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチルエステルの溶液に、トリフルオロ酢酸を添加する。その混合物を開いたバイアル中で室温で一夜撹拌して溶媒を逃がす。追加の部分のトリフルオロ酢酸を添加し、その反応混合物を更に24時間撹拌する。追加の部分のトリフルオロ酢酸を添加し、その反応液を室温で3日間撹拌する。減圧で濃縮して3カルボキシメトキシ安息香酸メチルエステル0750gを明褐色の固体として得る。ピリジン中の3アミノベンゾニトリルの溶液を0°Cに冷却し、3カルボキシメトキシ安息香酸メチルエステル、続いてオキシ塩化リンを添加する。その混合物を室温に温め、15時間撹拌する。その混合物を水で希釈して物質を溶液から油として析出させる。MeOHを添加し、その混合物を激しく撹拌して固体が徐々に生成するようにする。固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて3メトキシ安息香酸メチルエステル0940gを得る。水酸化リチウムをMeOH水の11混合物中の3メトキシ安息香酸メチルエステルの懸濁液に添加する。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いでその反応液のpHを塩酸の2N溶液の添加によりわずかに酸性に調節する。固体が溶液から沈澱する。濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて3メトキシ安息香酸0650gを固体として得る。5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミン続いてONNNNテトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート及びNNジイソプロピルエチルアミンをNNジメチルホルムアミド中の3メトキシ安息香酸の溶液に添加する。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いで水で希釈して固体を溶液から沈澱させる。固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させる。粗生成物を塩化メチレンですり砕き、フィルターパッド上で乾燥させて標題化合物0020gを粉末として得る。MS電子噴霧44896rt113分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例4における操作に従って調製する。化合物1MS電子噴霧44896rt123分化合物9MS電子噴霧47674rt119分化合物13MS電子噴霧51873rt125分化合物23MS電子噴霧46373rt114分実施例5N6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル3メトキシベンズアミドの合成ピリジン中の4アミノベンゾニトリルの溶液を0°Cに冷却し、3カルボキシメトキシ安息香酸メチルエステル続いてオキシ塩化リンを添加する。その混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いで水で希釈して固体を溶液から沈澱させる。固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて3メトキシ安息香酸メチルエステル101gを得る。水酸化リチウムを水MeOHテトラヒドロフランの111混合物中の3メトキシ安息香酸メチルエステルの懸濁液に添加する。その混合物を室温で36時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで洗浄する。水相のpHを塩酸の1N溶液の添加により調節する。その混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧で濃縮して3メトキシ安息香酸0290gを固体として得る。2アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステル続いてONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びNNジイソプロピルエチルアミンをNNジメチルアセトアミド中の3メトキシ安息香酸の溶液に添加する。その混合物を2時間にわたって50°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、水で希釈して固体を溶液から沈澱させる。明黄色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて23メトキシベンゾイルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステル014gを得る。トリフルオロ酢酸を塩化メチレン中の23メトキシベンゾイルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステルの溶液に添加する。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。01トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル/水を溶離剤として使用して、残渣を分取逆相HPLCにより精製して標題化合物007gを白色の粉末として得る。MS電子噴霧44875rt121分実施例613フェニルピロリジン2カルボン酸アミドの合成エチル3ヨードベンゾエート、炭酸カリウム及びヨウ化銅をNNジメチルアセトアミド中のDプロリンの溶液に添加する。アルゴンを30分間にわたってその混合物に吹き込み、次いでその反応液を15時間にわたって90°Cに加熱する。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、濾過して不溶性物質を除去する。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、水相のpHを塩酸の2N溶液の添加によりわずかに酸性に調節する。その混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して油を得る。その物質を再度塩化メチレンに溶解し、窒素の流れの下で濃縮して1ピロリジン2カルボン酸044gを油として得る。ピリジン中の4アミノベンゾニトリルの溶液を0°Cに冷却し、1ピロリジン2カルボン酸、続いてオキシ塩化を添加する。その混合物を0°Cで2時間撹拌し、続いてオキシ塩化リンの第二の部分を添加する。その混合物を更に1時間にわたって0°Cで撹拌する。その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液次いで食塩水で洗浄する。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して32ピロリジン1イル安息香酸エチルエステル0052gを固体として得る。水酸化リチウムを水MeOHテトラヒドロフランの111混合物中の粗32ピロリジン1イル安息香酸エチルエステルに添加する。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いでEtOAcで洗浄する。水相のpHを塩酸の2N溶液の添加によりわずかに酸性に調節する。その混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、窒素の流れの下で濃縮して32ピロリジン1イル安息香酸0020gを黄色の油として得る。5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミン続いてONNNNテトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート及びNNジイソプロピルエチルアミンをNNジメチルホルムアミド中の32ピロリジン1イル安息香酸の溶液に添加する。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いで水で希釈し、01トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル:水の溶離剤を使用して分取逆相HPLCにより精製して13フェニルピロリジン2カルボン酸アミド0002gを固体として得る。MS電子噴霧48780rt151分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例6における操作に従って調製する。化合物7MS電子噴霧48780rt127分化合物21MS電子噴霧48774rt131分実施例731エトキシNベンズアミドの合成0°Cに冷却された、テトラヒドロフラン中の3ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの溶液に、2ヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル、及びトリフェニルホスフィンを添加する。この混合物に1時間の期間にわたってテトラヒドロフラン中のジエチルアゾジカルボキシレートの溶液をシリンジポンプにより添加する。その反応混合物を室温に温め、18時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して31ベンジルオキシカルボニルエトキシ安息香酸メチルエステル13gを油として得る。水酸化パラジウムをMeOH中の31ベンジルオキシカルボニルエトキシ安息香酸メチルエステルの溶液に添加する。その混合物を10分間にわたってアルゴンで脱気し、42kgcm2の水素の下に入れる。容器を2時間振とうする。その混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、減圧で濃縮する。残渣をヘキサンと塩化メチレンの混合物ですり砕いて31カルボキシエトキシ安息香酸メチルエステル75gを固体として得る。ピリジン中の31カルボキシエトキシ安息香酸メチルエステルの溶液を0°Cに冷却し、4アミノベンゾニトリル続いてオキシ塩化を添加する。その混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで水で希釈し、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して31エトキシ安息香酸メチルエステル059gを油として得る。水酸化ナトリウムの10水溶液を水MeOHの11混合物中の31エトキシ安息香酸メチルエステルの懸濁液に添加する。その混合物を1時間にわたって50°Cで加熱し、次いで室温に冷却し、その混合物のpHを塩酸の2N溶液の添加によりほぼpH5に調節する。その混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して31エトキシ安息香酸055gをフォームとして得る。11カルボニルジイミダゾール続いてNNジイソプロピルエチルアミンをジメチルアセトアミド中の31エトキシ安息香酸の溶液に添加する。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンを添加し、その反応液を15時間にわたって100°Cで加熱する。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。01トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル:水を溶離剤として使用して、残渣を分取逆相HPLCにより精製し、減圧下の濃縮後に、標題化合物0045gを固体として得る。MS電子噴霧46274rt119分実施例831エトキシNベンズアミドの合成テトラヒドロフラン中の3ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの溶液を0°Cに冷却し、2ヒドロキシプロピオン酸tertブチルエステル及びトリフェニルホスフィンを添加する。ジエチルアゾジカルボキシレートを1時間の期間にわたってシリンジポンプによりこの混合物に添加する。その反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して31tertブトキシカルボニルエトキシ安息香酸メチルエステル080gを油として得る。塩化メチレン中の31tertブトキシカルボニルエトキシ安息香酸メチルエステルの溶液を0°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸を添加する。その混合物を室温に温め、一夜撹拌する。その混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を減圧で濃縮し、残渣をヘキサン及び塩化メチレンによるすり砕きにより精製して31カルボキシエトキシ安息香酸メチルエステル040gを固体として得る。ピリジン中の31カルボキシエトキシ安息香酸メチルエステルの溶液を0°Cに冷却し、4アミノベンゾニトリル続いてオキシ塩化リンを添加する。その混合物を1時間にわたって0°Cで撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を塩酸の2N溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して31エトキシ安息香酸メチルエステル042gをフォームとして得る。MeOH水の11混合物中の31エトキシ安息香酸メチルエステルの懸濁液を50°Cに加熱し、水酸化ナトリウムを10水溶液として添加する。その混合物を50°Cで1時間撹拌し、その時間中に固体の全てが溶解する。その反応混合物を室温に冷却し、その混合物のpHを塩酸の2N溶液の添加によりほぼpH5に調節する。その混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して31エトキシ安息香酸038gをフォームとして得る。11カルボニルジイミダゾール続いてNNジイソプロピルエチルアミンをジメチルアセトアミド中の31エトキシ安息香酸の溶液に添加する。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンを添加し、その反応液を3日間にわたって100°Cで加熱する。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、減圧で濃縮する。01トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル:水を溶離剤として使用してその残渣を分取逆相HPLCにより精製し、減圧下の濃縮後に、標題化合物004gを固体として得る。MS電子噴霧46274rt124分実施例9312オキソピロリジン3イルオキシNベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成テトラヒドロフラン中の3ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの溶液を0°Cに冷却し、3ヒドロキシピロリジン2オン及びトリフェニルホスフィンを添加する。この混合物にジエチルアゾジカルボキシレートを徐々に添加する。その反応混合物を室温に温め、一夜撹拌する。その混合物を減圧で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して32オキソピロリジン3イルオキシ安息香酸メチルエステル112gを油として得る。4ブロモベンゾニトリル続いて炭酸セシウムを14ジオキサン中の32オキソピロリジン3イルオキシ安息香酸メチルエステルの溶液に添加する。アルゴンガスを15分間にわたってその混合物に吹き込み、次いでキサントフォス続いて酢酸パラジウムを添加する。アルゴンガスを更に30分間にわたってその混合物に吹き込む。その混合物を16時間にわたって100°Cで加熱し、次いで室温に冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を減圧で濃縮し、残渣をジエチルエーテル、ヘキサン及び塩化メチレンによるすり砕きにより精製して312オキソピロリジン3イルオキシ安息香酸メチルエステル85gを固体として得る。水続いて水酸化リチウムをテトラヒドロフラン中の312オキソピロリジン3イルオキシ安息香酸メチルエステルの溶液に添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで減圧で濃縮して揮発性有機物を除去する。濃縮された水性混合物をEtOAcで洗浄し、次いでクエン酸の05M溶液を使用してpH4に酸性にする。その混合物をEtOAcで抽出し、減圧で濃縮して312オキソピロリジン3イルオキシ安息香酸074gを固体として得る。NNエチルカルボジイミド塩酸塩続いて7アザヒドロキシトリアゾール及びNNジイソプロピルエチルアミンをジメチルアセトアミド中の312オキソピロリジン3イルオキシ安息香酸の溶液に添加する。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンを添加し、次いでその反応液を一夜にわたって撹拌しながら50°Cに加熱する。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、減圧で濃縮する。01トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル:水を溶離剤として使用して残渣を分取逆相HPLCにより精製し、減圧下の濃縮後に、標題化合物002gを粉末として得る。MS電子噴霧47471rt120分実施例10トランス43フェニルピロリジン3カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩の合成濃硫酸をMeOH中の3ブロモケイ皮酸の溶液に添加する。その混合物を5時間にわたって加熱して還流し、次いで室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してトランス3アクリル酸メチルエステル26gを得る。ベンジルメトキシメチルトリメチルシラニルアミンを塩化メチレン中のトランス3アクリル酸メチルエステルの溶液に添加する。その混合物を0°Cに冷却し、10分間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物を更に4時間にわたって0°Cで撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してトランス1ベンジル4ピロリジン3カルボン酸メチルエステル12gを得る。水酸化パラジウムをMeOH中のトランス1ベンジル4ピロリジン3カルボン酸メチルエステルの溶液に添加する。その混合物を水素の雰囲気下に入れ、室温で12時間撹拌する。その反応混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、減圧で濃縮してトランス4ピロリジン3カルボン酸メチルエステル11g97を得る。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を塩化メチレン中のトランス4ピロリジン3カルボン酸メチルエステルの溶液に添加する。その混合物を0°Cに冷却し、BOC酸無水物を滴下して添加する。その混合物を室温に徐々に温め、12時間撹拌する。その反応混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してトランス4ピロリジン13ジカルボン酸1tertブチルエステル3メチルエステル13gを得る。水酸化リチウムをMeOHテトラヒドロフラン水の121混合物中のトランス4ピロリジン13ジカルボン酸1tertブチルエステル3メチルエステルの溶液に添加する。その混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧で濃縮して揮発性有機物を除去する。その濃縮された水性混合物をEtOAcで洗浄し、次いでクエン酸の05M溶液を使用してpH5に酸性にする。その混合物をEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮してトランス4ピロリジン13ジカルボン酸1tertブチルエステル053gを得る。ピリジン中のトランス4ピロリジン13ジカルボン酸1tertブチルエステルの溶液を0°Cに冷却し、3アミノベンゾニトリル続いてオキシ塩化リンを添加する。その混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで水で希釈する。その混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機部分を洗浄水溶液のpHが強酸性になるまで塩酸の2N溶液で洗浄する。有機相を食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してトランス34ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステル053gを固体として得る。MeOHTHF11混合物中のトランス34ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルの溶液を三つのマイクロウェーブ加圧管に分ける。夫々の管にモリブデンヘキサカルボニル続いてNNジイソプロピルエチルアミン及びヘルマンのパラダサイクルを添加する。マイクロウェーブ反応器中の夫々の混合物を150°Cで15分間加熱し、次いで室温に冷却する。その混合物を合わせ、EtOAcで希釈し、シリカゲルに装填する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してトランス34ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステル020gをフォームとして得る。MeOH中のトランス34ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルの溶液に、10水溶液としての水酸化ナトリウムを添加する。その混合物を30分間にわたって50°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、MeOHを減圧で除去する。その混合物を水で希釈し、塩酸の2N溶液の添加によりpHをほぼpH5に調節して固体を溶液から沈澱させる。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させてトランス34ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステル017gを粉末として得る。NNエチルカルボジイミド続いてヒドロキシベンゾトリアゾール及びNNジイソプロピルエチルアミンをジメチルアセトアミド中のトランス34ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルの溶液に添加する。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンを添加し、その混合物を一夜にわたって撹拌しながら50°Cに加熱する。その反応液を室温に冷却し、水で希釈して固体を溶液から沈澱させる。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させてトランス343フェニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステル023gを粉末として得る。14ジオキサン中の40M溶液としてのHClを塩化メチレン中のトランス343フェニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルの溶液に添加する。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで窒素の流れの下で濃縮する。01トリフルオロ酢酸添加剤を含むアセトニトリル/水を溶離剤として使用して残渣を分取逆相HPLCにより精製し、減圧での濃縮後に、標題化合物007gを固体として得る。MS電子噴霧48777rt092分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例10における操作に従って調製する。化合物15MS電子噴霧48771rt090分実施例1131ピロリジン2イルNベンズアミドトリフルオロ酢酸の合成氷浴中の0°CのEtOAc中の7ニトロ1234テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の溶液に水中のK2CO3の溶液続いてベンジルクロロホルメートを添加し、その混合物を室温で24時間激しく撹拌する。層を分離し、水層を多量のEtOAcで抽出する。有機物を飽和NaHCO3、飽和NH4Cl及び水で洗浄し、次いで乾燥させる。真空で濃縮して7ニトロ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステル1470gを油これは一部結晶化するとして得る。氷酢酸中の7ニトロ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、10HCl中の塩化スズ及び塩化スズ二水和物の溶液を添加する。得られる溶液を室温で24時間撹拌する。TLCが不完全な反応を示す。更に多くの塩化スズ二水和物続いて6MHClを添加し、その反応液を室温で24時間以上撹拌する。今、TLCが完全な反応を示す。反応液を氷及びEtOAcとともに水中のNaOHの激しく撹拌している溶液に注ぐ。その懸濁液を10分間にわたって激しく撹拌し、次いで水中の溶液としての多量のNaOHを添加する。その懸濁液が1時間にわたる激しい撹拌で透明になる。層を分配し、水層を多量のEtOAcで抽出する。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、濾過して残留無機物を除去する。溶媒を真空で除去して7アミノ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステル1338gを油として得る。DMF中の2ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステル、EDC、及びHOBtの溶液にEt3Nを添加し、その溶液を室温で15分間撹拌する。これにDMF中の溶液としての7アミノ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステルの溶液を添加し、その溶液を65°Cで24時間撹拌する。その反応液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、次いで水で洗浄する。水層を多量のEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して73ベンゾイルアミノ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステル902mgを固体として得る。塩化メチレン中の73ベンゾイルアミノ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、ジオキサン中の4MHClを添加し、その反応液を室温で24時間撹拌する。溶媒を真空で40°Cで除去し、残渣をEtOAcに溶解し、再度濃縮し、乾燥させる。残渣を真空で乾燥させ、次いでEtOAc及びヘキサン中ですり砕いて734ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステルHCl263gを固体として得る。DMF中の34ジメトキシ安息香酸、EDC、HOBt、及びEt3Nの溶液を室温で30分間撹拌する。これにDMF中の溶液としての734ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステルHCl塩を添加し、その反応液を室温で48時間撹拌する。その反応を飽和NH4Clで停止し、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、次いで乾燥させ、油に濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、10EtOAcヘキサン~100EtOAcで溶離する。生成物を含む画分を真空で濃縮して731ピロリジン2イルベンゾイルアミノ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステル137mgを固体フォームとして得る。MeOH中の731ピロリジン2イルベンゾイルアミノ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステルの溶液に10PdCを添加し、1気圧で24時間にわたって水素化する。PdCをケイソウ土パッドで除去し、MeOHで洗浄する。溶媒を真空で除去して透明な残渣を得、逆相分取HPLCにより精製する。生成物を含む画分を真空で濃縮して31ピロリジン2イルNベンズアミドトリフルオロ酢酸106mgをガラス状固体残渣をして得る。MS電子噴霧4867rt112分実施例1223フェニルピロリジン1カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸の合成DMF中の734ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステルHClの溶液にEt3N続いて3シアノフェニルイソシアネートを添加する。その溶液を室温で48時間撹拌する。LCMS分析が出発物質の存在を示す。多量のイソシアネートを添加し、その反応液を室温で24時間以上撹拌する。その反応を飽和NH4Clで停止し、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、油に濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、10~75EtOAcヘキサンで溶離して731ピロリジン2イルベンゾイルアミノ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステル186mgを固体フォームとして得る。MeOH中の731ピロリジン2イルベンゾイルアミノ34ジヒドロ1Hイソキノリン2カルボン酸ベンジルエステルの溶液に10PdCを添加し、1気圧で24時間にわたって水素化する。LCMS分析が出発物質の存在を示す。更にMeOH5mL中の10PdCを添加し、24時間以上水素化する。PdCをケイソウ土パッドで除去し、MeOHで洗浄する。溶媒を真空で除去して透明な残渣を得る。逆相分取HPLCにより精製し、生成物を含む画分を濃縮して生成物23フェニルピロリジン1カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸91mgを固体として得る。適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例11又は12における操作に従って調製する。化合物49MS電子噴霧4666rt117分化合物55MS電子噴霧4876rt121分化合物57MS電子噴霧5635rt140分化合物59MS電子噴霧4806rt126分化合物61MS電子噴霧4874rt117分化合物63MS電子噴霧4874rt113分化合物65MS電子噴霧5635rt135分化合物67MS電子噴霧5635rt131分化合物111MS電子噴霧5010rt138分化合物113MS電子噴霧4870rt129分化合物115MS電子噴霧5011rt136分化合物117MS電子噴霧5010rt137分化合物119MS電子噴霧4871rt129分化合物121MS電子噴霧5011rt137分化合物147MS電子噴霧4547rt121分化合物149MS電子噴霧4548rt121分化合物155MS電子噴霧4874rt126分化合物157MS電子噴霧4875rt121分化合物4MS電子噴霧5036rt134分化合物6MS電子噴霧5036rt133分実施例1323フェニルピロリジン1カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸及び23フェニルピロリジン1カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸の合成ラセミ体の23フェニルピロリジン1カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸をキラルADHカラムにより分割し、EtOHヘキサン勾配で溶離する。夫々の鏡像体を含む画分を濃縮し、夫々の残渣を逆相分取HPLCにより再度精製する。生成物を含む画分を濃縮し、夫々の残渣をEtOAc及びヘキサン中ですり砕いて生成物を固体として得る。キラルHPLCで最初に溶離するピーク99ee化合物99MS電子噴霧4873rt124分及びキラルHPLCで2番目に溶離するピーク91ee化合物101MS電子噴霧4873rt124分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例1113における操作に従って調製する。化合物51MS電子噴霧4664rt122分化合物53MS電子噴霧4664rt122分化合物103MS電子噴霧5635rt147分化合物105MS電子噴霧5635rt146分化合物107MS電子噴霧4802rt130分化合物109MS電子噴霧4802rt129分実施例1431ピロリジン2イルNベンズアミドの合成DMF中の34ジメトキシ安息香酸及びCDIの溶液を室温で10分間撹拌する。N3ピロリジン2イルベンズアミド二HCl続いてEt3Nを添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。粗反応液を逆相分取HPLCにより精製する。生成物を含む画分を濃縮して標題化合物を固体として得る。MS電子噴霧5075rt113分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例11及び14における操作に従って調製する。化合物71MS電子噴霧5075rt113分化合物73MS電子噴霧5114rt123分化合物123MS電子噴霧5254rt129分化合物125MS電子噴霧5056rt131分化合物127MS電子噴霧5215rt119分化合物129MS電子噴霧5110rt134分化合物131MS電子噴霧4720rt120分化合物133MS電子噴霧4721rt122分化合物135MS電子噴霧5250rt138分化合物137MS電子噴霧4861rt128分化合物139MS電子噴霧4860rt128分化合物141MS電子噴霧4746rt112分化合物143MS電子噴霧4785rt123分化合物145MS電子噴霧4586rt122分化合物2MS電子噴霧5115rt127分化合物8MS電子噴霧5275rt141分化合物98MS電子噴霧5238rt136分実施例1523フェニルピロリジン1カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸の合成DMF中の3アミノベンズアミド、CDI、及びDMAPの溶液を90°Cで30分間撹拌する。沈澱が初期の均一溶液から生成する。N3ピロリジン2イルベンズアミド二HCl続いて更にDMFをその熱反応液に添加し、90°Cでの加熱を20分間続ける。その反応液を室温に冷却し、水で希釈し、TFAで酸性にし、逆相分取HPLCにより直接精製する。生成物を含む画分を固体これは対称ベンズアミド尿素を含むに濃縮する。その固体をMeOH中で懸濁させ、音波処理し、固体副生成物を濾別し、MeOHで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、EtOAc及びヘキサン中ですり砕いて標題化合物を固体として得る。MS電子噴霧5054rt105分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例11及び15における操作に従って調製する。化合物77MS電子噴霧5054rt104分化合物151MS電子噴霧4726rt103分化合物153MS電子噴霧4726rt102分実施例1631tertブトキシカルボニルアミノエチル安息香酸の合成室温の塩化メチレン中の3安息香酸HClの懸濁液にEt3N続いてジtertブチルジカボネートを塩化メチレン中の溶液として添加する。DMFを添加して可溶化を助けて、その反応液を室温で24時間撹拌する。その反応液をEtOAc及び水の間に分配し、氷酢酸1mLで酸性にする。水層を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機物を水及び食塩水で洗浄する。有機物を乾燥させ、濃縮する。残渣をEt2O及びヘキサン中ですり砕き、固体を濾過して標題化合物を白色の固体として得る。実施例11及び12に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例16で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。化合物79MS電子噴霧4613rt116分化合物81MS電子噴霧4613rt115分化合物83MS電子噴霧4614rt122分化合物85MS電子噴霧4615rt122分実施例11及び14に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例16で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。化合物87MS電子噴霧4850rt127分化合物89MS電子噴霧4851rt128分化合物91MS電子噴霧4655rt124分化合物93MS電子噴霧4656rt122分化合物95MS電子噴霧4813rt115分化合物97MS電子噴霧4812rt116分実施例1731tertブトキシカルボニルアミノプロピル安息香酸の合成室温のMeOH中のNBocメチル3アミノプロピルベンゾエートの撹拌溶液に5MNaOH水溶液を添加し、その反応液を周囲温度で4時間撹拌する。その反応液を氷中で0°Cに冷却し、pH5までの氷酢酸の添加により反応停止し、次いで飽和酒石酸水素ナトリウムでpH2まで希釈する。これをEtOAcで抽出し、有機物を乾燥させ、透明な油まで濃縮し、これが真空で固化して標題化合物を固体として得る。MS電子噴霧5597rt150分実施例11及び14に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例17で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。化合物10MS電子噴霧4755rt135分化合物12MS電子噴霧4754rt133分化合物14MS電子噴霧4994rt143分実施例18234フェニルカルバモイルフェニルピロリジン1カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸の合成熱伝対、添加ロート、及び撹拌機を取り付けた1Lの3口フラスコ中で、無水MTBE中のtertブチル1ピロリジンカルボキシレート及びスパルテインの溶液を室温で10分間撹拌し、次いで78°Cに冷却する。これにsecBuLiを添加ロートにより直接にその溶液に90分間にわたってその温度を73°C以下に保って滴下して添加する。得られる溶液を78°Cで3時間撹拌する。その温度を70°C以下に保って迅速に撹拌しながらZnCl2の溶液を1時間にわたってその溶液に滴下して添加する。得られる明るい懸濁液を75°Cで20分間撹拌し、1時間にわたって0°Cに温め、次いで15分間にわたって20°Cに温める。その反応液を室温で40分間撹拌する。その反応液を、室温で水浴中で、メチル3ブロモベンゾエート、酢酸パラジウム及びトリtertブチルホスホニウムテトラフルオロボレート全て均一にされたとともに一度に仕込む。濃厚な懸濁液が軽度の発熱を伴なって5分以内に発生する。その懸濁液を室温で24時間撹拌する。MTBEをその反応液に添加して濾過を促進する。水酸化アンモニウムをその反応液に添加し、室温で2時間撹拌する。スラリーをケイソウ土のパッドにより濾過し、Et2Oで洗浄する。有機物を室温で1Lの容積まで濃縮し、次いで5°Cに冷却する。冷たい濾液を冷1MHCl次いで水及び食塩水で洗浄する。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、35°Cで濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、100ヘキサン~20EtOAcヘキサンで溶離する。生成物を含む画分を溜め、真空で40°Cで濃縮して2ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルを油として得る。室温の塩化メチレン中の2ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルの撹拌溶液にジオキサン溶液中の4MHClを添加し、その反応液を周囲温度で18時間撹拌する。その溶液を真空で35°Cで濃縮して殆どの溶媒を除去する。その固体のジオキサン懸濁液をEt2O及びヘキサンで希釈し、撹拌する。固体を濾過し、Et2O次いでヘキサンで洗浄し、真空でP2O5で乾燥させて3ピロリジン2イル安息香酸メチルエステルHClを固体として得る。DMF中の3ピロリジン2イル安息香酸メチルエステルHClの溶液に乾燥Et3N続いて3シアノフェニルイソシアネートを添加する。その溶液を室温で72時間撹拌する。その反応を飽和NH4Clで停止し、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、40°Cで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、10~50EtOAcヘキサンで溶離する。生成物を含む画分を濃縮して固体の31ピロリジン2イル安息香酸メチルエステル1086gを得る。室温のMeOH中の31ピロリジン2イル安息香酸メチルエステルの撹拌溶液に5MNaOH水溶液を添加し、その反応液を周囲温度で18時間撹拌する。その反応液を氷中で0°Cに冷却し、内部温度を5°Cに維持して、15分間にわたって1の最終pHまでの濃HClの徐々の添加で反応停止する。その冷懸濁液をEtOAcで抽出し、有機物を水で洗浄する。有機層を乾燥させ、真空で残渣に濃縮する。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、50EtOAcヘキサン~100EtOAcの勾配で溶離する。生成物を含む画分を溜め、濃縮し、残渣をEt2O及びヘキサン中ですり砕いて31ピロリジン2イル安息香酸を固体として得る。DMF中の31ピロリジン2イル安息香酸、EDC、及びHOBtの溶液にEt3Nを添加し、その溶液を室温で30分間撹拌する。これに4アニリンを添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。その反応液を水で希釈し、TFAで反応停止し、逆相分取HPLCにより直接精製する。生成物を含む画分を濃縮し、残渣をEtOAc中に移す。ヘキサンを添加して沈澱させて標題化合物を固体として得る。MS電子噴霧5248rt136分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例18における操作に従って調製する。化合物18MS電子噴霧5088rt139分実施例19236アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバモイルフェニルピロリジン1カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸の合成室温のMeOH及び水中の粗2364567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバモイルフェニルピロリジン1カルボン酸アミドの撹拌溶液に無水K2CO3を添加し、その反応液を65°Cで18時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、固体残渣を真空で乾燥させる。DMF中で懸濁させ、K2CO3を濾別する。水で希釈し、TFAで反応停止する。その溶液を逆相分取HPLCにより精製する。生成物を含む画分を溜め、濃縮し、真空で乾燥させて標題化合物を固体として得る。MS電子噴霧4875rt126分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例18及び19における操作に従って調製する。化合物22MS電子噴霧4875rt126分実施例202ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルの合成15°Cの水浴中のMeOH中の2ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルの撹拌溶液に10MNaOH水溶液を5分間にわたって少しづつ添加し37°Cに発熱、その反応液を周囲温度で20時間撹拌する。その反応液を真空で35°Cで濃縮してMeOHを除去し、懸濁液を得る。そのスラリーを水で希釈し、ドライアイスiPrOH浴中で15°Cに冷却し、内部温度を5°Cに維持して激しく機械撹拌しながら1時間にわたって1の最終pHまでの濃HClの添加により反応停止する。その冷懸濁液をEtOAcで抽出し、有機物を水及び食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ、40°Cで固体に濃縮する。これをヘキサン中で懸濁させ、濾過して生成物2ピロリジン1カルボン酸tertブチルエステル9165gを固体として得る。実施例11、14及び18に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例20で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。化合物24MS電子噴霧5454rt104分化合物26MS電子噴霧5244rt097分化合物28MS電子噴霧5878rt138分化合物30MS電子噴霧5358rt127分化合物32MS電子噴霧5080rt113分化合物34MS電子噴霧4920rt125分化合物36MS電子噴霧5120rt124分化合物40MS電子噴霧5140rt120分化合物48MS電子噴霧5735rt105分化合物50MS電子噴霧6255rt129分化合物52MS電子噴霧5301rt110分化合物54MS電子噴霧5320rt112分化合物56MS電子噴霧5251rt103分化合物58MS電子噴霧5320rt104分化合物60MS電子噴霧5151rt093分化合物62MS電子噴霧5251rt098分化合物66MS電子噴霧5141rt091分化合物68MS電子噴霧5140rt113分化合物70MS電子噴霧5151rt113分化合物74MS電子噴霧5311rt097分化合物76MS電子噴霧5320rt117分化合物77MS電子噴霧5141rt111分化合物80MS電子噴霧5251rt101分化合物82MS電子噴霧5829rt120分化合物84MS電子噴霧5148rt102分化合物86MS電子噴霧5138rt115分化合物88MS電子噴霧5525rt103分化合物90MS電子噴霧5425rt119分化合物92MS電子噴霧5594rt117分化合物94MS電子噴霧5598rt110分化合物96MS電子噴霧5429rt098分化合物100MS電子噴霧5415rt119分化合物102MS電子噴霧5415rt094分化合物104MS電子噴霧5588rt102分化合物106MS電子噴霧5418rt116分化合物108MS電子噴霧5428rt107分化合物112MS電子噴霧5778rt121分化合物114MS電子噴霧5818rt134分化合物116MS電子噴霧5618rt136分化合物119MS電子噴霧5844rt117分化合物120MS電子噴霧6014rt110分化合物122MS電子噴霧5835rt096分化合物124MS電子噴霧6007rt102分化合物126MS電子噴霧5847rt108分化合物128MS電子噴霧6154rt109分化合物130MS電子噴霧5835rt122分化合物132MS電子噴霧5945rt102分化合物134MS電子噴霧6675rt131分化合物136MS電子噴霧6014rt115分化合物138MS電子噴霧5845rt098分化合物140MS電子噴霧5835rt116分実施例11、12及び18に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例20で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。化合物38MS電子噴霧4878rt127分実施例11、15及び18に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例20で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。化合物44MS電子噴霧5051rt104分化合物46MS電子噴霧5060rt105分実施例2131ピロリジン2イルNベンズアミドトリフルオロ酢酸の合成DMAC中の4ブロモ23ジヒドロ1Hインドールの溶液をAr下で脱気する。これにシアン化亜鉛続いてテトラキスパラジウムを添加し、その反応液をシールした管中で100°Cで4時間にわたってアルゴン下で加熱する。冷却した反応液を飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出する。有機物を水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空で濃縮してガムを得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5~30EtOAcヘキサンで溶離する。生成物を含む画分を溜め、濃縮し、次いで残渣をEt2O及びヘキサンに溶解する。これを固体に再度濃縮する。ヘキサン中で懸濁させ、濾過し、ヘキサンで洗浄して23ジヒドロ1Hインドール4カルボニトリルを粉末として得る。MS電子噴霧1452rt102分アセトニトリル中の23ジヒドロ1Hインドール4カルボニトリルの溶液にCDI続いてDMAPを添加し、シールしたバイアルを90°Cで4時間撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、DMF中のN3ピロリジン2イルベンズアミド二HCl及びEt3Nの溶液を添加する。シールしたバイアルを90°Cで4時間撹拌する。その反応液を水で希釈し、TFAで反応停止する。これを逆相分取HPLCにより精製する。生成物を含む画分を溜め、濃縮する。残渣をEtOAc中で懸濁させ、ヘキサンで沈澱させる。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して標題化合物を固体として得る。MS電子噴霧5140rt126分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例21における操作に従って調製する。化合物110MS電子噴霧5838rt136分実施例221オキソ12ジヒドロイソキノリン6カルボン酸メチルエステルの合成パールボンベ中の6ブロモ2Hイソキノリン1オン、11ビスフェロセンジクロロパラジウム、トリエチルアミンの混合物にDMFとMeOHの11混合物を添加する。その装置をシールし、7kgcm2の一酸化炭素で3回フラッシする。その反応混合物を70°Cで撹拌しながら15時間加熱する。溶媒を真空で除去し、残渣をMeOHで洗浄し、次いでジクロロメタンから結晶化して所望の生成物1オキソ12ジヒドロイソキノリン6カルボン酸メチルエステル311gを86の収率でオフホワイトの固体として得る。1オキソ12ジヒドロイソキノリン6カルボン酸メチルエステルをDMSOと2M水酸化リチウムの混合物中で100°Cで16時間加熱する。その反応混合物を1M塩酸で処理し、得られる白色の沈澱を濾過により集め、水及びMeOHですすぐ。高真空でP2O5の存在下で乾燥させて標題化合物287gを得る。実施例11、14、18及び20に記載されたのと同様の適当な中間体及び操作を使用して、実施例22で合成された中間体を使用して以下にリストされる化合物を調製する。化合物72MS電子噴霧5151rt104分実施例2334ジメトキシN2メチルカルバモイル13フェニルエチルベンズアミドトリフルオロ酢酸の合成14ジオキサン中の3tertブトキシカルボニルアミノ3プロピオン酸の溶液に5MNaOH水溶液を添加し、100°Cで25時間加熱する。粗反応液を水中で希釈し、氷浴中で5°Cに冷却する。氷酢酸HOAcの少しづつの添加により反応停止し、更に内部温度を10°C未満に保って最終pH1への濃HClの少しづつの添加により酸性にする。その冷溶液をEtOAcで洗浄する。LCMSは脱BOC生成物が酸性水層中にトラップされることを示す。その水層を真空で35°Cで濃縮して所望の生成物及び有機塩を含む、固体を得る。これを真空でP2O5で24時間にわたって完全に乾燥させ、次いで固体を粉末に微粉砕し、DMF中ですり砕き/音波処理し、有機双性イオン生成物を抽出する。抽出物を濾過して残留無機塩を除去し、次いで溜め、真空で40°Cで濃縮してガム状残渣を得、これを真空でP2O5で乾燥させて半固体中間体31アミノ2カルボキシエチル安息香酸NNジメチルホルムアミド複合体193gをHCl塩として得る。室温のDMF中の34ジメトキシ安息香酸及びCDIの溶液を1時間撹拌する。これに31アミノ2カルボキシエチル安息香酸NNジメチルホルムアミド複合体HCl塩続いてEt3Nを添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。DMFを真空で40°Cで除去し、残渣をガムに乾燥させる。EtOAcに再度溶解する。05MHCl次いで水及び食塩水で洗浄する。水層を多量のEtOAcで抽出し、有機物を乾燥させ、次いでガム状残渣に濃縮する。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、50ヘキサンEtOAc~100EtOAcで溶離する。所望の生成物を含む画分を溜め、残渣をEtOAcヘキサン中ですり砕いて32カルボキシ1エチル安息香酸693mgを固体として得る。DMF中の32カルボキシ1エチル安息香酸、HOBt、EDCの溶液にEt3Nを添加する。これを室温で2時間撹拌し、次いでTHF中の2Mメチルアミン溶液を添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。その反応液を水で希釈し、濃HCl数滴で反応停止する。EtOAcで抽出し、有機物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で残渣に濃縮し、次いでP2O5で乾燥させる。固体をMeOHEtOAc中ですり砕き、無機塩を濾別する。濾液を濃縮し、真空で残渣に乾燥させる。これをEtOAcヘキサン中ですり砕いて312メチルカルバモイルエチル安息香酸164mgを吸湿性固体として得る。DMF中の312メチルカルバモイルエチル安息香酸、HOBt、及びEDCの溶液にEt3Nを添加する。これを室温で1時間撹拌する。これに5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンを添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。その反応液を水及びTFAで希釈し、逆相分取HPLCにより精製する。生成物不純を含む画分を溜め、真空で40°Cで濃縮し、更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、100塩化メチレン~25MeOH塩化メチレンで溶離する。生成物を含む画分を溜め、濃縮し、Et2Oヘキサン中ですり砕いて標題化合物1mgを固体として得る。MS電子噴霧5385rt103分実施例24N64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル3メトキシベンズアミドの合成N6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル3メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の遊離塩基を、濃Na2CO3水溶液を50mgに添加し、MeOHEtOAc混合物で4回抽出し、H2Oで洗浄し、真空で濃縮し、乾燥させて固体45mgを得ることにより調製する。EtOH1mL中のその遊離塩基及びアクリロニトリルの懸濁液を75°Cで一夜加熱する。EtOHを真空で除去し、5MeOH塩化メチレン中で分取プレートで精製し、3つのバンドの下部を25MeOH塩化メチレンで溶離し、真空で濃縮して不純な生成物49mgを得る。5MeOH塩化メチレン中で05mm分取プレートで2回再度展開し、2つのバンドの下部を濃縮して標題化合物27mgを得る。MS電子噴霧50167rt139分実施例25N6ビスアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル3メトキシベンズアミド及び3メトキシN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成30MeOHCH2Cl21mL中のN6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル3メトキシベンズアミド、333トリフルオロプロピオンアルデヒド及びHOAc20μLの溶液を05時間撹拌し、次いでシアノホウ水素化ナトリウムを更に15時間にわたって撹拌しながら添加する。溶媒を真空で除去し、Na2CO3水溶液を添加し、その溶液をEtOAcで4回抽出し、H2Oで2回洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を分取プレートで精製し、5MeOH塩化メチレンで溶離し、2つのバンドを単離する。真空で濃縮する。上部バンドが化合物14486mgを与える。MS電子噴霧64071rt204分下部バンドが化合物14688mgを与える。MS電子噴霧54469rt155分実施例2664567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンの合成AcOH及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムをアセトニトリル中の14ジオキサスピロ45デカン8オン及び1シクロプロピルピペラジン二塩酸塩の溶液に添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。この混合物のpHを3MNaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて油を得る。この油生成物を室温で6時間にわたって撹拌しながらHCl水溶液で処理する。この混合物のpHを3MNaOHで塩基性に調節し、塩化メチレンで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて油を得る。上記油及びピロリジンをシクロヘキサンに溶解し、続いてpTSA一水和物を添加する。その反応混合物を6時間にわたってディーンスタークトラップで還流する。シクロヘキサンを回収し、残っているオレンジ色の残渣を5分間にわたって室温で撹拌しながらエーテルと混合する。全ての有機層を合わせ、濃縮して粗1シクロプロピル4ピペラジン中間体を無色の油として得る。硫黄、及びMeOH中のシアナミドをMeOH中の1シクロプロピル4ピペラジンの溶液に添加する。その混合物を40°Cで6時間撹拌する。その混合物を濃縮し、残渣をバイオテージ中で精製して標題化合物を褐色の油として得る。MS電子噴霧27965rt019分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例26における操作に従って調製する。66メチル4567テトラヒドロベンゾチアゾール26ジアミンMS電子噴霧24252rt016分64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンMS電子噴霧25358rt017分実施例2731ピロリジン2イルNベンズアミドの合成7シアノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸及びTBTUをDMF中で混合し、室温で30分間撹拌する。N3ピロリジン2イルベンズアミド二塩酸塩及びトリエチルアミンを添加する。その混合物を一夜撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLC系により精製して標題化合物63mgを得る。MS電子噴霧51221rt053分適当な出発物質を使用して、下記の化合物を実施例27における操作に従って調製する。化合物150MS電子噴霧51220rt052分化合物152MS電子噴霧55769rt144分化合物154MS電子噴霧53175rt135分化合物156MS電子噴霧52068rt144分生物学的活性の評価分子アッセイ本発明の化合物を下記の二つの分子アッセイの一方又は両方で評価し得る。1ルシフェリンルシフェラーゼアッセイCambrexPKLightATP検出試薬、ルシフェリンルシフェラーゼを使用して残留ATPを定量する均一アッセイ技術を利用してROCKIIキナーゼの活性を測定した。そのアッセイを384ウェル低容積、白色、非結合表面ミクロタイタプレートコーニング中で行なった。そのアッセイ緩衝液は25mMHEPESpH75、10mMMgCl2、50mMKCl、02BSA、001CHAPS、100μMNa3VO4及び05mMDTTであった。500μgmLでニートDMSOに溶解された、試験化合物を、アッセイ緩衝液の1DMSO中3μgmlの最終の開始濃度について用量応答のために連続的に希釈した。ROCKIIをアッセイ緩衝液中で15μLの全容積で75nMの最終濃度に希釈した。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照ブランクはキナーゼを含まない反応混合物であった。キナーゼとともに試験化合物のプレインキュベーションの15分後に、アッセイ緩衝液中のATPとペプチド基質の混合物を夫々750nMATP及び500nMペプチドの最終濃度について夫々のウェルに添加した。28°Cの温度におけるキナーゼ反応の90分のインキュベーション後に、PKLightATP検出試薬前もって室温に温めた10μLを夫々のウェルに添加した。そのアッセイプレートを更に15分間にわたって室温でインキュベートし、次いでルミネセンスモードでAnalystで読み取った。試験化合物の夫々についての用量応答実験を4回反復で行なった。試験化合物のIC50値は用量応答曲線からの陽性対照の50応答に相当する。2IMAPアッセイこのアッセイを、MolecularDevicesからのFAMS6基質ペプチド及びIMAPFPスクリーニングExpressキット検出試薬をIMAPキナーゼ反応緩衝液1mMDTTを含む中で使用して行なう。03mgmLでニートDMSOに溶解された試験化合物を濃度応答のために100DMSO中で1対3に連続希釈する。更にDMSO連続希釈液をキナーゼ反応緩衝液中で3333倍に希釈し、この緩衝液希釈液10μLを1DMSO中の3μgmLの最終トップ濃度についてコーニング黒色96ウェルハーフエリアNBSプレートに移す。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された3nMROCKIIのアリコート10μLを1nMキナーゼの最終濃度について夫々のアッセイウェルに添加する。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された600nMFAMS6ペプチドと300μMATPの混合物10μLを200nMペプチド及び100μMATPの最終濃度について夫々のウェルに添加する。このキナーゼ反応混合物を室温で60分間インキュベートする。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照ブランクはキナーゼを含まない反応混合物である。そのキナーゼ反応を1X結合緩衝液A中で400倍に希釈されたIMAPプログレッシブ結合試薬カタログR728460μLの添加により停止する。室温での30分のインキュベート後に、プレートをAnalystプレートリーダーでEx485nm、Em530nm、及びFL505ダイクロイックミラーを使用して蛍光偏光について読み取る。下記の式を使用して、mPシグナルを対照の値に変換する。POC100÷この場合、シグナルは試験ウェルシグナルであり、BCTRLはプレートのバックグラウンド陰性対照ウェルシグナルの平均であり、かつPCTRLはプレートの陽性対照ウェルシグナルの平均である。濃度応答性化合物について、試験化合物濃度の関数としてのPOCを下記の形態の4パラメーターロジスティック式にフィットする。YA1Dこの場合、A、B、C、及びDはフィットされたパラメーターパラメーターBはゼロPOCに固定されるであり、かつx及びyは夫々独立変数及び従属変数である。IC50を変曲点パラメーター、Cとして測定する。本発明の代表的な化合物を上記アッセイの一方又は両方で活性について試験した。好ましい化合物は1000nM未満のIC50を有し、更に好ましい化合物はこれらのアッセイで100nM未満のIC50を有していた。例として、下記のデータを下記の名称の化合物について得た。治療上の使用方法本発明に従って、式の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物はRhoキナーゼを有効に抑制する。Rhoキナーゼの抑制はRhoキナーゼ活性化と関連する種々の心血管疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、これらの化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である:高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患及び臓器不全。背景技術の節に開示されたように、本発明の化合物はまた平滑筋反応性亢進又はその他の病態生理学的条件下の活性化Rhoキナーゼと関連する疾患又は症状を治療するのに有益であろう。これらの疾患として、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害は男性で良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。治療上の使用のために、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の医薬投薬形態の医薬組成物により投与し得る。通常の投薬形態は典型的には選ばれた特別な投薬形態に適した医薬上許される担体を含む。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバントその他の活性成分を含むと組み合わせて投与されてもよい。一実施態様において、例えば、本発明の多種の化合物が投与し得る。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合にこうむる可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、これらの化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約5、更に好ましくは少なくとも約20wwの式の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適は変化してもよく、当業者の範囲内にある。また、本発明の化合物及び通常の治療薬又はその他のアジュバントは別々に連続的又は平行に投与されてもよい。別々の投薬が投薬養生法で一層大きい融通性を可能にする。上記したように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られており、かつ投薬形態に適した医薬上許される担体及びアジュバントを含んでもよい。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている例えば、HCAnsel及びNGPopovish著、医薬投薬形態及び薬物送出系、第5編、LeaandFebigerを参照のこと。本発明の化合物についての投薬レベル及び要件は特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約11000mg投薬の範囲である。1日当り1回の投薬が充分であり得るが、1日当り5回までの投薬が施されてもよい。経口用量について、2000mg日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、一層低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な投薬及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はそれらの気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。