エストロゲン関連疾患を治療するまたはそれをもたらす可能性を低下させるための方法であって、前記治療または低下を必要とする患者に、治療有効量のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを投与することによって卵巣ホルモン分泌を阻害するステップを含み、前記患者に、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子を投与するステップをさらに含む、方法。エストロゲン関連疾患を治療するまたはそれをもたらす可能性を低下させるための方法であって、前記治療または低下を必要とする患者に、治療有効量のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを投与することによって卵巣ホルモン分泌を阻害するステップを含み、治療有効量の性ステロイド前駆物質もしくはそのプロドラッグまたは前述の化合物の塩と併せて、前記患者に、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子を投与するステップをさらに含む、方法。前記エストロゲン関連疾患が、子宮内膜症である、請求項1または2に記載の方法。前記エストロゲン関連疾患が、子宮筋腫または子宮平滑筋腫である、請求項1または2に記載の方法。前記エストロゲン関連疾患が、子宮体がん、子宮がん、子宮平滑筋肉腫、卵巣がん、または乳がんである、請求項1または2に記載の方法。前記エストロゲン関連疾患が、多嚢胞性卵巣症候群、機能性子宮出血、腟出血、月経過多、月経前症候群、片頭痛、子宮頸部上皮内腫瘍、腺筋症、またはアルツハイマー病である、請求項1または2に記載の方法。前記性ステロイド前駆物質が、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート、4アンドロステン317ジオン、アンドロスタ5エン3β17βジオール、そのプロドラッグ、および前述の化合物の塩から成る群から選択される、請求項2に記載の方法。前記性ステロイド前駆物質が、デヒドロエピアンドロステロンである、請求項2に記載の方法。前記患者が、ヒトである、請求項1または2に記載の方法。治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子を含有する第1の容器を含み、治療有効量の少なくとも1つのLHRHアゴニストまたはLHRHアンタゴニストを含有する第2の容器をさらに含む、キット。治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子および治療有効量の少なくとも1つの性ステロイド前駆物質もしくはそのプロドラッグまたは前述の化合物の塩を含む医薬製剤を含有する第1の容器を含み、治療有効量の少なくとも1つのLHRHアゴニストまたはLHRHアンタゴニストを含有する第2の容器をさらに含む、キット。前記治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子を含有する第1の容器、治療有効量の少なくとも1つの性ステロイド前駆物質もしくはそのプロドラッグまたは前述の化合物の塩を含有する第2の容器を含み、治療有効量の少なくとも1つのLHRHアゴニストまたはLHRHアンタゴニストを含有する第3の容器をさらに含む、キット。前記性ステロイド前駆物質が、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート、4アンドロステン317ジオン、アンドロスタ5エン3β17βジオール、そのプロドラッグ、および前述の化合物の塩から成る群から選択される、請求項11および12のいずれか一項に記載のキット。性ステロイド前駆物質が、デヒドロエピアンドロステロンである、請求項11および12のいずれか一項に記載のキット。請求項1、19、および20のいずれか一項に記載の方法において使用される、請求項10に記載のキット。請求項2、21、および22のいずれか一項に記載の方法において使用される、請求項11および12のいずれか一項に記載のキット。前記医薬製剤が、丸剤、カプセル剤、錠剤、クリーム剤、ゲル剤、膣坐剤、および膣オビュール剤から成る群から選択される、請求項11に記載のキット。前記選択的エストロゲン受容体調節因子が、アコルビフェンであり、前記性ステロイド前駆物質が、デヒドロエピアンドロステロンである、請求項2に記載の方法または請求項11および12のいずれか一項に記載のキット。子宮内膜症を治療するまたはそれをもたらす可能性を低下させるための方法であって、前記治療または低下を必要とする女性に、治療有効量のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを投与するステップを含み、前記女性に、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子、すなわちアコルビフェンを投与するステップをさらに含む、方法。子宮筋腫または子宮平滑筋腫を治療するまたはそれをもたらす可能性を低下させるための方法であって、前記治療または低下を必要とする女性に、治療有効量のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを投与するステップを含み、前記女性に、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子、すなわちアコルビフェンを投与するステップをさらに含む、方法。子宮内膜症を治療するまたはそれをもたらす可能性を低下させるための方法であって、前記治療または低下を必要とする女性に、治療有効量のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを投与するステップを含み、前記女性に、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子、すなわちアコルビフェンおよび治療有効量の性ステロイド前駆物質、すなわちデヒドロエピアンドロステロンを投与するステップをさらに含む、方法。子宮筋腫または子宮平滑筋腫を治療するまたはそれをもたらす可能性を低下させるための方法であって、前記治療または低下を必要とする女性に、治療有効量のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを投与するステップを含み、前記女性に、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子、すなわちアコルビフェンおよび治療有効量の性ステロイド前駆物質、すなわちデヒドロエピアンドロステロンを投与するステップをさらに含む、方法。前記選択的エストロゲン受容体調節因子が、乳房、子宮、または子宮内膜組織に対するエストロゲン活性を有していない、請求項1、2、19、20、21、および22のいずれか一項に記載の方法。本発明は、したがって、望ましくない副作用を最小限にしながら、子宮内膜症を含むエストロゲン関連疾患のための治療の有効な方法を提供することを目的とする。他の目的は、上記の疾患をもたらす危険性を低下させるための方法を提供することである。他の目的は、上記の方法において使用するのに適したキットを提供することである。一実施形態では、本発明は、子宮内膜症を含むエストロゲン関連疾患を治療するまたはそれをもたらす危険性を低下させるための方法であって、当該治療または当該低下を必要とする患者において、治療有効量のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを投与するステップを含み、併用療法の一部として、当該患者に、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子を投与するステップをさらに含む、方法に関する。他の実施形態では、本発明は、子宮内膜症を含むエストロゲン関連疾患を治療するまたはそれをもたらす危険性を低下させるための方法であって、当該治療または当該低下を必要とする患者において、治療有効量のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを投与するステップを含み、当該患者に、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子ならびにデヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート、4アンドロステン317ジオン、アンドロスタ5エン3β17βジオール、invivoにおいていずれかに変換される化合物、およびその塩から成る群から選択される、治療有効量の性ステロイド前駆物質を投与するステップをさらに含む、方法に関する。本明細書において使用されるように、抗エストロゲンは、直接またはその活性代謝物を通して、エストロゲン受容体を遮断し、他の場合にはこれらの受容体を活性化することができるエストロゲン化合物をそれらが利用できないようにする化合物である。選択的エストロゲン受容体調節因子は、直接またはその活性代謝物を通して、子宮内膜組織および乳房組織においてエストロゲン受容体アンタゴニストとして機能し、なお、骨組織および血清コレステロールレベルに対してエストロゲン様の効果をもたらす化合物である。invitroにおいて、ヒト乳がん細胞系において、またはヒト乳がんのinvivoモデルにおいて、エストロゲン受容体アンタゴニストとして機能する非ステロイド系化合物は、SERMとして機能するであろう。逆に、ステロイド系抗エストロゲンは、それらが骨に対していかなる有益な効果も示さない傾向があるので、SERMとして機能しない傾向がある。SERMとして機能することが発明者らによって発見されたまたは文献において報告された非ステロイド系抗エストロゲンは、EM800、EM652HCl、ラロキシフェン、LY335563、LY353381、イドキシフェン、GW5638、タモキシフェン、4ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、オスペミフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、およびピペンドキシフェンを含むが、これらの化合物に限定されない。本発明に従うSERMは、これらの化合物が、乳がん治療においてまたは乳がんもしくは骨粗しょう症の発症の危険性の低下のために使用される場合、当技術分野において知られているのと同じ投薬量で投与されてもよい。本明細書において使用されるように、子宮内膜症という用語は、腹膜疾患、卵巣子宮内膜症、および直腸膣疾患を含むが、これらに限定されない。それは、子宮または子宮内膜の内層を含む、任意の部位での子宮内膜組織の成長を含む。他の実施形態では、本発明は、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮体がん、子宮がん、子宮平滑筋肉腫、卵巣がん、乳がん、多嚢胞性卵巣症候群、機能性子宮出血、腟出血、月経過多、月経前症候群、片頭痛、子宮頸部上皮内腫瘍、腺筋症、およびアルツハイマー病のような他のエストロゲン関連疾患を治療するまたはそれをもたらす危険性を低下させるための方法であって、当該治療または当該低下を必要とする患者において、治療有効量のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを投与するステップを含み、当該患者に、治療有効量の選択的エストロゲン受容体調節因子ならびに任意選択で、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート、4アンドロステン317ジオン、アンドロスタ5エン3β17βジオール、invivoにおいていずれかに変換される化合物、およびその塩から成る群から選択される、治療有効量の性ステロイド前駆物質を投与するステップをさらに含む、方法に関する。本発明の他の特徴および利点は、添付の図面を参照する、好ましい実施形態についての以下の非限定的な説明から明らかになるであろう。略式形式で本明細書において引用される参考文献をすべて列挙する表を、下記に記載する。概要正常な子宮内膜においてDHEAのエストラジオールへの変換を可能にするアロマターゼはないが、アロマターゼは、子宮内膜症において発現される。KitawakiJTNoguchietalExpressionofaromatasecytochromeP450proteinandmessengerribonucleicacidinhumanendometrioticandadenomyotictissuesbutnotinnormalendometriumBiolReprod5751419BalunSESYangetalRoleofaromataseinendometrialdiseaseJSteroidBiochemMolBiol791925FangZSYangetalGeneticorenzymaticdisruptionofaromataseinhibitsgrowthofectopicuterinetissueJClinEndocrinMetab8734606を参照されたい。出願人は、本明細書で、卵巣ホルモン分泌物の阻害との併用療法として、子宮内膜症組織において局所的に生成されるエストロゲンの作用を遮断するために選択的エストロゲン受容体調節因子を提供することを提唱する。いくつかの実施形態では、SERMの存在は、以下に示す外因性性ステロイド前駆物質の効能を得るために、DHEAなどのようなそのような外因性性ステロイド前駆物質のさらなる投与を可能にする。SERMの有益な効果本発明のSERMであるアコルビフェンは、乳がんの治療のために、純粋な抗エストロゲンとして最初に開発されたベンゾピラン誘導体である。EM800は、無傷の細胞においておよびinvivoにおいて、活性化合物であるEM652に定量的に変換される不活性前駆物質である。アコルビフェンは、EM652の塩酸塩である。この経口的に活性な抗エストロゲンは、ラット、サル、およびマウスにおける乳腺および子宮内膜上皮においてならびにinvitroにおけるヒト乳房および子宮内膜のヒト乳がん癌細胞およびヌードマウスにおけるinvivoにおける異種移植片において、純粋な抗エストロゲン活性を示す。EM800の活性代謝物であるEM652およびアコルビフェンは、ヒトエストロゲン受容体に対して最も高い既知の親和性を有する化合物である。したがって、EM652は、ヒト乳がんおよび正常な子宮組織においてエストロゲン受容体から3Hエストラジオールを解離させるのに、17βエストラジオールおよびジエチルスチルベストロールよりも15~30倍強力である。結合アッセイにおいて、EM652は、タモキシフェンの活性代謝物であるヒドロキシタモキシフェンよりも5倍強力であり、タモキシフェンそれ自体よりも200倍強力である。結合アッセイの条件に依存して、EM652は、ヒト乳がんエストロゲン受容体について競合する際に、ステロイド系抗エストロゲンICI182780よりも10~140倍強力であり、ICI164384よりも20~85倍強力であり、トレミフェンよりも100~1500倍強力である。ヒトエストロゲン受容体に対するEM652の親和性のKi値は、005nMという非常に低い値であり、したがって、エストロゲン受容体に対する、任意の化合物についてこれまで知られている最も高い親和性を示す。上記に言及されるように、EM800は、ヒト子宮内膜Ishikawa癌細胞において純粋な抗エストロゲン活性を示す。ラロキシフェン、アルゾキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、トレミフェン、オスペミフェン、およびタモキシフェンが、ヒト子宮内膜Ishikawa癌細胞において、エストロゲン感受性パラメーターであるアルカリホスファターゼを、程度は様々であるが、刺激することが言及されるべきである。抗エストロゲンのベンゾチオフェンシリーズから誘導される化合物であるラロキシフェンは、骨量減少に対して保護効果を及ぼし、かつ血清脂質に対して有益な効果を有することが報告されている。EM652は、ヒト乳房および子宮の細胞の両方において純粋な抗エストロゲン活性を有するという点でSERMの中でも、特有である。上記に言及されるように、EM652は、ラットにおける、骨塩密度の減少の予防および血清コレステロールの阻害剤において最も強力なSERMであるように思われる。上記に概説されるように、乳腺および子宮内膜において純粋な抗エストロゲン活性を有する唯一の化合物であるにもかかわらず、EM652は、骨および血中脂質に対するその有益な効果により、ラロキシフェンについて最初に提唱されたように、選択的エストロゲン受容体調節因子として分類することができる。実際、EM800は、ラットにおいて卵巣除去後に骨吸収を阻害することが示され、最大の効果は、ラロキシフェンについての01mgkgと比較して、001mgkgで既に達成される。血清コレステロールに対するEM800の同様の高い効力は、ラットにおいて見出されている。さらに、閉経後女性における、2週間の5、10、20、および40mgの毎日の経口用量で、EM800は、総血清コレステロールの10の減少を引き起こし、血清トリグリセリドレベルの15の減少は、1週間で既に観察される。性ステロイド前駆物質の有益な効果ヒトは、他のいくつかの霊長動物とともに、多量の不活性前駆物質ステロイドであるDHEA、とりわけDHEASを分泌する副腎を有するという点で動物種の中で特有であり、これは、末梢組織において強力なアンドロゲンおよびまたはエストロゲンに変換される。血漿DHEASレベルは、成人の男性においてテストステロンのレベルよりも200~1000倍高く、成人の女性においてエストラジオールのレベルよりも5000~25000倍高く、したがって、アンドロゲンおよびまたはエストロゲンの形成のための大量の基質を提供する。上記に言及されるように、末梢標的組織における性ステロイドの局所的な合成および作用は、細胞組織内分泌学と呼ばれ、選ばれた例として、DHEAおよびアンドロステンジオンが含まれた。年齢による血清DHEAの変化および高い多様性DHEAの分泌は、30歳の年代から著しく減少し、平均60の減少が、閉経の時に既に観察される。加齢の間の副腎によるDHEAの分泌のこの著しい低下は、末梢標的組織におけるアンドロゲンおよびエストロゲンの形成における同様の低下をもたらし、この状態は、閉経の一連の医学的問題、脂肪蓄積、骨量減少、筋肉減少、2型糖尿病、膣萎縮、および皮膚萎縮、記憶喪失および認知、ならびに他と関連すると考えられる。閉経後に十分に認識されるこれらの問題のいくつかはまた、閉経前にも明らかになり得、骨量減少、腟乾燥、および顔面潮紅は、その例である。図1は、年齢によるDHEAレベルの減少を示す。年齢による著しい減少に加えて、DHEAの血清レベルは、非常に多様であり、一部の女性は、性成熟年齢の間でさえ低いDHEAレベルを有する。図2を参照されたい。著しい量のDHEAが、ヒト卵巣によって分泌される最も重大な最近の観察は、卵巣が著しい量のDHEAを分泌するということである。したがって、本発明の一部としてLHRHアゴニストまたはアンタゴニストの使用によって達成される、卵巣のエストロゲン分泌を停止する治療もまた、全身循環への卵巣からのDHEAの分泌を減少させ、したがって、30歳を超える女性において性ステロイド活性の欠乏を増加させるはずである。さらに、発明者らの最近のデータは、女性におけるアンドロゲンはすべて、DHEAに由来し、ヒト卵巣は、女性における正常な内分泌生理機能にとって重大なアンドロゲンを直接分泌しないことを示す。実際、女性は、男性の約40のアンドロゲンを有する。ステロイドの血清濃度が低い場合に、DHEAの分泌を増加させるためのフィードバックメカニズムがないので、DHEAの分泌速度が低い女性は、外因性のDHEAを用いる補充療法がなければ、彼女らの残りの人生は、性ステロイドが不足したままとなる。データは、46~74歳の442人の無傷の閉経後女性、42~72歳の、以前に両側の卵巣切除を受けた71人の閉経後女性、および30~39歳の47人の閉経前の正常な周期の女性から得られた。ステロイドレベルは、様々な臨床試験に参加している女性からスクリーニング時にまたは1日目に採取された血液試料において測定された。試料はすべて、いかなる治験薬の投与にも先立って採取された。女性は、IRBの承認および書面のインフォームドコンセントを行った後に臨床試験に参加した。血液試料は、血清調製のために処理し、ステロイドの測定まで20°C以下で凍結保存した。DHEA、DHEAS、アンドロスタ5エン3β17βジオール、アンドロステンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、エストロン、硫酸エストロン、アンドロステロングルクロニド、アンドロスタン3α17βジオール3グルクロニド、および3αジオール17Gの血清ステロイドレベルは、以前に記載されたように、質量分析法によって測定した。アッセイの性能ならびに精度および感度に関する詳細は、およびにおいて見出すことができる。Table1において示される記述統計は、SASソフトウェアを使用して実行された。無傷の閉経後女性と卵巣切除された閉経後女性の間の平均ステロイドレベルの比較に基づく統計的有意差は、SASソフトウェア内のt検定を使用して決定された。Table1において示されるように、このデータは、閉経後の卵巣が、この年齢群における総DHEAのおよそ18を分泌することを示す。本研究において観察される無傷の閉経後女性と比較した、OVXにおけるDHEAのより低い血清レベルは、卵巣による循環への、その相当する量のDHEAの分泌によって最も説明することができる。次いで、卵巣起源のこのDHEAは、副腎起源のDHEAと同じ細胞内分泌メカニズムを受ける。血清DHEAが低い場合に、DHEA分泌を増加させる調節メカニズムがないので、この不足を補正する唯一の手段は、DHEA分泌のフィードバック制御の不在を補うために外因性のDHEAを供給することであるように思われる。OVX女性において見出される18、同様のより低い血清レベルのDHEAならびにE2およびテストステロンを含むそのすべての代謝物質は、閉経後の卵巣が、42~74歳の年齢群において総DHEAの18を分泌し、卵巣によって直接分泌される有意な量のE2またはテストステロンはないことを示唆する。循環DHEAの総プールに対する閉経後の卵巣の著しい寄与の状態が、閉経前に、より低いであろうと考える理由はない。発明者らは、細胞組織内分泌学と称される末梢標的組織におけるアンドロゲンおよびエストロゲンの形成および作用についての理解の増加ならびにラットにおける卵巣切除後の骨量減少の予防におけるエストロゲンの役割に対するアンドロゲンの有力な役割を示す発明者らの最近の観察および閉経後女性における同様の状態の観察が、性ステロイド補充療法の分野における、時を得た、可能性として非常に著しい進歩のための道を開いたと思っている。そのような可能性は、閉経後女性において観察されるDHEAの一連の有益な効果に対する、発明者らの観察および他の観察、子宮内膜症の治療のためのLHRHアゴニストまたはアンタゴニストによって誘発される内科的去勢に類似する状態によって十分に支持される。DHEAの有効性および安全性の非常に説得力のある実証は、膣萎縮に罹患している閉経後女性が3か月間、膣内にDHEAまたはプラセボを毎日受けた、検証的フェーズIII、プラセボ対照無作為臨床試験において最近得られた。膣萎縮のすべての症状および徴候の急速で、非常に著しい改善が観察され、循環エストラジオールまたはテストステロンにおける変化はなかった。エストロゲンにより見られないさらなる有用性は、性機能不全のすべての領域、すなわち欲望、覚醒、オルガスム、および満足の著しい改善の発見であった。子宮内膜症におけるエストロゲン形成エストロゲン形成に必要とされる酵素、とりわけアロマターゼは、正常なヒト子宮内膜において存在しないが、子宮内膜症の組織において、アロマターゼは、高度に発現され、局所的なエストロゲン産生が存在する。子宮内膜症の治療におけるアロマターゼ阻害剤の続く導入は、子宮内膜症の組織におけるアロマターゼの存在を強めることに成功した。子宮内膜症において、基本型の異常は、子宮内膜症の間質細胞構成成分における著しいレベルのStARおよびアロマターゼ活性の存在ならびにタンパク質およびmRNAの発現であるのに対して、StARまたはアロマターゼ発現は、無病の女性の正所性の子宮内膜において存在しなかったまたはかろうじて検出可能であった。子宮内膜症を有する女性の正所性の子宮内膜は、低いが有意なレベルのアロマターゼmRNAおよび酵素活性を含有し、この疾患の中間状態を示す。逆行性月経および骨盤腹膜表面上へのこの本質的に異常な組織の移植に際して、アロマターゼ発現および酵素活性は、400倍まで増幅するように思われる。しかしながら、子宮内膜症から正常な子宮内膜を分けるものは、StARおよびアロマターゼのinvivoにおける欠乏である。これらの生理学的に有意なレベルの遺伝子産物は、正常な子宮内膜組織またはPGE2に刺激された子宮内膜間質細胞において検出されない。アロマターゼ活性またはmRNAは、無病の女性由来の間質細胞においてPGE2またはcAMPアナログによって誘発させることができなかった。SERM性ステロイド前駆物質の組み合わせの有益な効果DHEAは、ラットにおいて、ジメチルベンズアントラセン誘発性の乳房腫瘍の発症を予防し、かつその成長を阻害することが知られている。DHEAは、さらに、ヌードマウスにおいてヒト乳がん異種移植片の成長を阻害する。したがって、刺激性の影響を及ぼすエストロゲンおよびプロゲスチンとは対照的に、DHEAは、大多数のヒト乳がん細胞系において実証されるように、女性における乳がんの発症および成長の両方を阻害することが予期される。従来のHRTを使用するWHI研究によって例証される問題を回避するために、閉経周辺期および閉経後に組織標的アンドロゲンおよびまたはエストロゲン補充療法と組み合わせた組織特異的抗エストロゲンエストロゲン化合物を使用することは論理的に思われる。この戦略は、それぞれの組織のそれぞれの細胞においてアンドロゲンおよびエストロゲンの間の生理学的なバランスを維持し、かつ同時に乳がんおよび子宮がんを予防するための、最良のまたはおそらく唯一の方法となり得る。そのような目的は、SERMおよびDHEAを組み合わせることによって可能性として満たすことができる。SERMは、骨吸収の阻害に限られる、骨における効果を有するのに対して、DHEAは、そのアンドロゲンまたはアナボリックコンポーネントを介して骨形成を刺激する。そのようなアナボリックまたは骨形成効果は、SERM、ビスホスホネート、エストロゲン、またはカルシトニンにより達成することができず、これらは、骨吸収の速度を減少させるだけである。実際、これらの抗吸収療法は、正常な骨量減少、とりわけ微小構造のすべての特徴を改善するとは限らない。骨に対するアコルビフェンの高い効力は、前臨床レベルで示されているが、DHEAを用いる治療は、アナボリック作用を通して、閉経後女性において骨形成を増加させることが既に観察されている。骨形成の増加に加えて、DHEAはまた、膣成熟を刺激し、肥満症ならびに血清グルコースおよびインスリンレベルを減少させることも、閉経後女性において示された。いくつかの研究において記載される脂肪およびグルコース代謝に対するDHEAの効果は、他の研究において発見されていない。SERMが、閉経後女性においてさらなる有益な効果を及ぼすこともまた可能性がある。実際、アコルビフェンにより得られた前臨床データは、以下の有益な効果を含むコレステロールおよびトリグリセリドレベルの低下、脂肪蓄積の低下、およびインスリン感受性の改善。SERMおよびDHEAの組み合わせはまた、乳がん、子宮がん、卵巣がん、骨および筋肉減少を予防し、脂肪蓄積、2型糖尿病、および血清コレステロールを減少させながら、DHEAのアンドロゲン効果を通して、顔面潮紅を制御することを支援することもできる。この関連において、正常なヒト子宮内膜に対するDHEAの刺激性の効果がないことにより、子宮内膜に対するエストロゲンの可能性のある効果を中和するためにプロゲスチンを投与する必要性が排除されることを示すことは重大である。乳房に関して、DHEAは、ラットにおいて、ジメチルベンズアントラセン乳房腫瘍の発症を予防し、かつのその成長を阻害することが知られている。DHEAは、さらに、ヌードマウスにおいてヒト乳がん異種移植片の成長を阻害する。したがって、刺激性の効果を及ぼすエストロゲンおよびプロゲスチンに反して、DHEAは、女性において乳がんの発症および成長の両方を阻害することが予期される。骨生理機能におけるアンドロゲンの役割慢性の骨粗しょう症において、アナボリックステロイドは、骨量減少の予防を支援することが報告されている。アンドロゲン療法は、デカン酸ナンドロロンにより観察されるように、閉経後女性において椎骨塩密度を増加させることが分かっている。アンドロゲンは、閉経後女性におけるそれらの特有の作用により、ますます支持を得ているが、男性化作用は、テストステロンの使用により観察される。女性におけるアンドロゲンの他の役割DHEAから産生されるアンドロゲンが、閉経後女性において複数の有益な効果を有することがますます認識されている。ERTまたはHRTに追加されるアンドロゲンの詳細な効能は、全般的な健康、エネルギー、気分、および全般的な生活の質について説明されている。主な心理的なおよび心身の症状、すなわち短気、神経質、記憶、および不眠症における改善は、エストロゲン補充療法へのアンドロゲンの追加後に観察された。性欲およびまたは性的満足の減少は、初期の閉経後において共通している。ホルモン補充療法へのアンドロゲンの追加は、これらの問題に対して有益な効果を有することが知られている。さらに、正相関は、性行動およびアンドロゲンの循環レベルの間で閉経後女性において発見されている。さらに、アンドロゲン化合物は、HRTによって頻繁に引き起こされる乳腺痛の治療にとって有益であることが分かっている。実際、エストロゲン補充療法は、療法の中止に至り得る、重度の乳房痛をもたらし得る。アンドロゲンの追加は、エストロゲンのみによる不十分な結果を有する女性において顔面潮紅を軽減するのに有効であることが分かっている。DHEAの他の効能加齢の間の副腎によるDHEAおよびDHEASの形成の70~95の低下は、末梢標的組織におけるアンドロゲンおよびエストロゲンの形成の劇的な低下をもたらし、これは、インスリン抵抗性および肥満症などのような年齢関連性疾患の病因に十分に関与し得る。低循環レベルのDHEASおよびDHEAは、乳がんを有する患者において実際見出されており、DHEAは、一連の動物モデルにおいて抗腫瘍形成活性を及ぼすことが分かっている。DHEAはまた、HIVを含む、真菌およびウイルス性疾患において、invitroおよびinvivoにおいて、免疫調節効果を有することもまた示されている。他方では、免疫系に対するDHEAの刺激性の効果が、閉経後女性において記載されている。女性においてDHEAにより得られた以前のデータ上記に言及されるように、骨粗しょう症は、老齢の女性の間で大問題となっており、主として骨折率の増加を通して、罹病および死亡を引き起こす。エストロゲン補充療法の使用は、エストロゲンによって誘発される子宮内膜の増殖を妨げるためにプロゲスチンの追加を必要とするが、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方が、乳がんの危険性を増加させ得る。標準的なエストロゲンまたはホルモン補充療法の限界を回避するために、発明者らは、骨塩密度、骨形成および骨代謝回転のパラメーター、血清脂質、グルコースおよびインスリン、脂肪組織質量、筋肉質量、エネルギー、健康、ならびに膣および子宮内膜の組織構造に対する、12か月間の60~70歳の高齢の女性へのDHEA投与の効果を研究した。DHEAは、ステロイド前駆物質が肝臓を最初に通過することを回避するために経皮的に投与した。発明者らは、したがって、60~70歳の女性において、12か月間、毎日1回適用した10DHEAクリームを用いる長期にわたる補充療法の効果を評価した。人体計測測定値は、12か月で、体重の変化は示さなかったが、皮下脂肪厚における98の減少を示した。骨密度は、股関節部で23、股関節部Ward三角で375、腰椎レベルで22増加した。骨塩密度におけるこれらの変化は、それぞれ、尿ヒドロキシプロリンおよび血漿骨型アルカリホスファターゼにおける38および22の12か月での著しい減少を伴った。対照に対する135の増加は、血漿オステオカルシンにおいて同時に観察された。コンピューター断層撮影による大腿中央部の脂肪および筋肉面積の測定値は、12か月で、大腿部の脂肪の38の減少および大腿部の筋肉面積の35の増加を示した。腹部脂肪測定値において有意な変化はなかった。体脂肪および筋肉表面積におけるこれらの変化は、空腹時血糖値の12の減少および空腹時血漿インスリンレベルにおける17の減少と関連した。DHEAによる治療は、脂質またはリポタンパク質プロファイルに対して有害な効果を有していなかった。実際、総コレステロールおよびそのリポタンパク分画において、全体的に3~10減少する傾向があった。血漿トリグリセリドは、影響を与えられなかった。皮脂分泌の指標は、12か月のDHEA療法後に79増加し、治療の停止の3か月後に治療前の値に戻った。DHEA投与は、療法の開始時にゼロの成熟度を有した10人のうち8人の女性において膣上皮成熟を刺激したが、刺激はまた、療法前に中間の膣成熟を有した3人の女性においても見られた。最も重要なことには、膣において観察されたエストロゲン刺激性の効果は、子宮内膜において見出されず、12か月のDHEA治療後に、すべての女性において、完全に萎縮性のままであった。本データは、著しい副作用を伴わない、特異的細胞内分泌標的組織におけるアンドロゲンおよびまたはエストロゲンへのその変換を通しての閉経後女性におけるDHEA療法の有益な効果をはっきりと示す。DHEAによる子宮内膜の刺激がないことにより、プロゲスチン補充療法の必要性が排除され、したがって、プロゲスチン誘発性の乳がんの心配が回避される。骨塩密度に対するDHEAの観察される刺激性の効果および骨形成のマーカーである血清オステオカルシンの増加は、骨粗しょう症の予防および治療にとって特に興味深く、骨生理機能、すなわち骨形成に対してDHEAの特有の活性を示すが、ERTおよびHRTは、骨量減少の速度を低下させることができるのみである。LHRHアゴニストまたはアンタゴニストにより治療される女性におけるSERMおよびDHEAの組み合わせの有用性発明者らは、DHEAが、雌のラットおよび閉経後女性の両方における骨に対して有益な効果を有することを示した。したがって、無傷の雌のラットにおいて、DHEAによる治療は、全骨格、腰椎、および大腿骨の骨塩密度を増加させる。さらに、図5~図8において例証されるように、発明者らは、性ステロイド前駆物質およびSERMの組み合わせが、骨形成に対するDHEAの刺激性の効果を維持するだけでなく、両方の化合物が組み合わせられた場合に尿ヒドロキシプロリンおよびカルシウム排泄のさらなる減少によって実証されるように、骨代謝回転および吸収に対するSERMのみの阻害効果を強めたことを発見した。手短に言えば、上記データは、DMBAによって誘発される乳癌の発症に対するSERMおよび性ステロイド前駆物質の組み合わせの有益な効果ならびに骨質量および血清脂質に対するそのような組み合わせの保護効果をはっきりと実証する。そのようなデータは、脂質プロファイルを改善し、乳がんおよび子宮体がんを予防しながらの、骨粗しょう症の治療および予防のためのそのような組み合わせのさらなる有益な効果をはっきりと示唆する。DHEAおよびEM800の組み合わせが、骨代謝の重大な生化学的パラメーターに対して予期しない有益な効果を及ぼすことを示すことは特に重大である。実際、DHEAのみでは、骨吸収のマーカーである尿ヒドロキシプロリンクレアチニン比に影響を与えなかった。さらに、DHEAのみの効果は、毎日の尿カルシウムまたはリン排泄に対して検出することができなかった。他方では、EM800は、尿ヒドロキシプロリンクレアチニン比を48減少させたが、DHEAと同様に、EM800の効果は、尿カルシウムまたはリン排泄に対して見られなかった。EM800は、さらに、骨形成のマーカーである血清アルカリホスファターゼ活性に対して効果を有していなかったが、DHEAは、パラメーターの値を約75増加させた。DHEAおよびEM800の組み合わせの予期しない効果の1つは、したがって、骨吸収のマーカーである尿ヒドロキシプロリンクレアチニン比に関し、これは、DHEAおよびEM800の両方が組み合わせられた場合に、69低下し、この値は、EM800のみによって達成される48の阻害とは統計的に異なっているが、DHEAのみでは、いかなる効果をも示さなかった。したがって、EM800へのDHEAの追加は、骨再吸収に対するEM800の阻害効果の50を増加させる。最も重要なことには、EM800へのDHEAの追加の他の予期しない効果は、それぞれ、尿カルシウムのおよそ84の減少および尿リンの55の減少であった。ラットにおいて得られる本結果は、DHEAが、EM800、ラロキシフェンなどのような選択的エストロゲン受容体調節因子のみの使用では欠いている有益な効果を提供することができることをはっきりと実証する。SERMは、骨吸収の阻害に対して限られた効果を有するが、DHEAの追加は、骨形成を刺激し、EM652のみにより達成される効果を超えて骨吸収をさらに低下させると考えられる。重要なことには、12か月間治療された卵巣切除されたラットにおけるEM800およびDHEAの組み合わせは、骨形態計測に対して有益な効果を有した。海綿骨量は、骨強度にとって、また、骨折を予防するのに特に重大である。したがって、上述の研究において、脛骨の海綿骨量は、DHEAのみにより、卵巣切除されたラットにおける41±07から119±06まで増加したが、DHEAへのEM800の追加は、無傷の対照において見出されるものと同様の値である147±14まで海綿骨量をさらに増加させた。卵巣切除されたラットにおける1mm当たり057±008の値から、DHEAによる治療は、卵巣切除された対照と比較して、海綿骨数における137の増加をもたらした。DHEAの刺激性の効果は、したがって、1mm当たり127±01に達し、EM800およびDHEAによる同時の治療は、DHEAのみによって達成されたものと比較して、海綿骨数におけるさらなる28の増加をもたらした。同様に、DHEA治療へのEM800の追加は、DHEAのみにより達成されるものと比較して、海綿骨剥離におけるさらなる15の減少をもたらし、したがって、無傷の対照において見られるものと異ならない値に至った。図6および図7において示される数値データに対する補足として、図8は、卵巣切除された対照と比較した、卵巣切除された治療動物におけるDHEAによって誘発される近位脛骨骨幹端における海綿骨量の増加およびDHEA治療へのフルタミドの追加後のDHEAの刺激性の効果の部分的な阻害を例証する。他方では、EM800と組み合わせたDHEAの投与は、卵巣切除に誘発された骨減少症の完全な予防をもたらし、海綿骨量は、無傷の対照において見られるものと同等であった。言及される研究において、DHEAのアンドロゲン刺激性の効果は、研究された骨組織形態計測的パラメーターのほとんどすべてに対して観察された。DHEAは、したがって、海綿骨量および骨梁数における著しい増加をもたらし、一方、それは、骨梁間の面積を減少させた。より完全なエストロゲン欠乏を達成するために、純粋な抗エストロゲンが、LHRHアゴニストによる治療の最初の2週間の間に卵巣エストロゲン分泌の拡大を中和し、また、卵巣アンドロステンジオンならびに副腎および卵巣DHEAから誘導されるエストロゲンの作用を中和するためにも、LHRHアゴニストまたはアンタゴニストに、本研究において追加される。実際、副腎および卵巣DHEAは、子宮内膜症の組織においてエストロゲンに変換されるが、正常な子宮内膜組織では変換されない。したがって、DHEAから生成される副腎および卵巣起源のエストロゲンは、LHRHアゴニストまたはアンタゴニストによる卵巣エストロゲン分泌の停止後に子宮内膜症の細胞を刺激し続け得る。正常な子宮内膜は、アロマターゼの不在のために、DHEAからエストロゲンを合成することができないが、子宮内膜症の組織は、DHEAをエストロゲンに変換することができる酵素を有するということについて言及することは重大である。そのようなデータは、エストロゲンがDHEAから子宮内膜症の組織において局所的に生成され、したがって、子宮内膜症の細胞の増殖を刺激するが、正常な子宮内膜が、エストロゲンの局所的な形成の不在によりDHEAによって刺激されないので、LHRHアゴニストまたはアンタゴニストによる卵巣エストロゲン分泌の遮断が、子宮内膜症の部分的な治療のみとなることを示す。子宮内膜組織において純粋で強力なエストロゲンアンタゴニスト活性を有するSERMの特に高い効力は、子宮内膜症の組織においてDHEAから生成されるいかなるエストロゲンのいかなる活性をも遮断するであろう。そのような完全なエストロゲン遮断により、より完全でより急速なアポトーシスに至り、したがって、療法の停止後に再発性の子宮内膜症の発生率を減少させるはずである。他方では、EM652HClが骨量減少を低下させ、DHEAが骨形成を刺激し、したがって、より効率的に骨機能を保護するが、DHEAの追加は、LHRHアゴニスト治療のみの主な限界である顔面潮紅を予防するはずである。提唱される組み合わせ対HRTにおけるaddback療法の予期される効果の比較は、図9、10、および11において例証される。本明細書において議論される任意の徴候のための、本発明の併用療法の態様を容易にするために、本発明は、別々のまたは1つの容器に1つまたは複数のSERMおよび性ステロイド前駆物質を含み、他の容器に卵巣ホルモン分泌の阻害剤を含むキットを提供する。キットは、経口投与のための、経皮的な投与のための、膣内投与のための、皮下注射および筋肉内注射のための適切な物質を含んでいてもよい。アコルビフェンおよびDHEAは、膣内に投与することができた。出願人らは、性ステロイド前駆物質の投与を伴うまたは伴わないSERMおよび卵巣ホルモン分泌の阻害剤の投与が、子宮内膜症および他のエストロゲン関連疾患の治療およびまたはその発症の予防において有用性を有すると考える。本発明の選択的エストロゲン受容体調節因子は、以下の特徴を有する分子式を有するa非置換であるまたはヒドロキシル基もしくはヒドロキシルにinvivoにおいて変換される基もしくはハロゲンもしくはC1~C6アルキルもしくはC1~C6アルキルスルホンによって置換されている、1~2つの介在する炭素原子によって間隔を置かれた2つの芳香環ならびにb芳香環および第3級アミン、カルボン酸、もしくはアルコール官能基またはその塩を有する側鎖。本発明の選択的エストロゲン受容体調節因子の好ましい側鎖は、から成る群から選択される。本発明の好ましい選択的エストロゲン受容体調節因子は、ベンゾチオフェン誘導体、トリフェニルエチレン誘導体、インドール誘導体、ベンゾピラン誘導体、クロマン誘導体、ナフタレン誘導体、ジヒドロナフタレン誘導体、テトラヒドロナフタレン誘導体、ベンゾチオピラン誘導体、チオクロマン誘導体、キノリン誘導体、ジヒドロキノリン誘導体、およびテトラヒドロキノリン誘導体から成る群から選択される。本発明の好ましい選択的エストロゲン受容体調節因子は、以下から成る群から選択される以下の式の1つを有する:式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシルにinvivoにおいて変換される成分、ハロゲン、C1~C6アルキル、およびC1~C6アルキルスルホンから成る群から独立して選択され、R3およびR4は、C1~C4アルキルまたはそれらが結合する窒素原子と組み合わせて、ピロリジニル、22ジメチルピロリジニル、2メチルピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびモルホリノから成る群から選択される成分から成る群から独立して選択され、Aは、CO、CHOH、O、およびCH2から成る群から選択され、Bは、フェニレン、ピリジリデン、およびシクロC4H2N2から成る群から選択され;式中、Dは、OCH2CH2NR4、OCH2CH2OH、OCH2CH2OCH2CH2OH、またはCHCHCOOHであり、EおよびKは、独立して、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシルにinvivoにおいて変換される成分、またはハロゲンであり、Jは、水素またはハロゲンであり、Mは、水素またはC1~C6アルキルであり;式中、Dは、OCH2CH2NR8、CHCHCONR8、CCnNR8から成る群から選択され、Xは、水素およびC1~C6アルキルから成る群から選択され、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルにinvivoにおいて変換される成分から成る群から独立して選択され;式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルキルスルホン、ならびにヒドロキシルにinvivoにおいて変換される成分から成る群から独立して選択され、R5およびR6は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり、Dは、OCH2CH2NR4であり、Xは、O、CH2、S、CH、N、およびNR7から成る群から選択され、Yは、OおよびCH2、または直接的な結合から成る群から選択され;式中、R1およびR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、およびinvivoにおいてヒドロキシルに変換される成分であり、Zは、O、CH2、S、およびNR7から成る群から選択され、R100は、4~10の介在する原子によってB環からLを引き離す二価の成分であり、Lは、SO、CON、N、およびSONの群から選択される二価または三価の極性成分であり、G1は、水素、C1~C5炭化水素、G2およびLと組み合わせて5~7員ヘテロ環式環である二価の成分、ならびにハロまたは前述のものの不飽和誘導体から成る群から選択され、G2は、存在しないまたは水素、C1~C5炭化水素、G1およびLと組み合わせて5~7員ヘテロ環式環である二価の成分、ならびにハロもしくは前述のものの不飽和誘導体から成る群から選択され、G3は、水素、メチル、エチル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され:またはその薬学的に許容できる塩、式中、Dは、OCH2CH2NR4であり、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、およびヒドロキシルにinvivoにおいて変換される成分から成る群から独立して選択され、G3は、水素、メチル、エチル、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され:またはその薬学的に許容できる塩、式中、ベンゾピラン誘導体は、炭素2で絶対配置Sを有する大多数のその立体異性体により光学活性であり、実質的に鏡像異性体を欠き、R1およびR2は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル、およびinvivoにおいてヒドロキシルに変換可能な成分から成る群から独立して選択され、R3は、飽和、不飽和、または置換ピロリジニル、飽和、不飽和、または置換ピペリジノ、飽和、不飽和、または置換ピペリジニル、飽和、不飽和、または置換モルホリノ、窒素含有環式成分、窒素含有多環式成分、およびNRaRbから成る群から選択される化学種であり、G3は、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され;酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、ヒドロクロロチアジド酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、15ナフタレンジスルホン酸、硝酸、パルミチン酸、ピバル酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、テレフタル酸、pトルエンスルホン酸、および吉草酸から成る群から選択される酸の任意選択の塩。本発明の1つの好ましいSERMは、PCTCA9600097において報告されるEM800である。EM800の分子構造は、である。本発明の他の好ましいSERMは、米国特許第6710059B1号において報告されるEM652HClである。EM652HClは、強力な抗エストロゲンEM652の塩酸塩である。EM800と比較して、EM652HClは、合成するのにより単純でより容易な塩である。それはまた、単離し、精製し、結晶化するのが容易であり、好適な固体状態安定性を示す。EM800またはEM652HClは、両方の前駆物質が、活性化合物EM652の同様の血中レベルに至るので、それらの投与の際に、それは、invivoにおいて同じ活性を有する同じ活性化合物をもたらす。他の好ましいSERMは、WyethAyersによって開発され、JP10036347において開示され、閉経後骨粗しょう症の予防についてUSAにおいて承認されているバゼドキシフェンエトキシフェニルメチル23メチル1Hインドール5オールアセテートおよびWO9732837において記載されている非ステロイド系エストロゲン誘導体である。本発明の他の好ましいSERMは、タモキシフェン24フェノキシNNジメチルエタンアミン、トレミフェン24フェノキシNNジメチルエタンアミン、ドロロキシフェン3142エトキシフェニル2フェニル1ブテニルフェノールおよびEliLillyandCo、USAからのラロキシフェン6ヒドロキシベンゾbチエ3イル42エトキシフェニルメタノンハイドロクロライド、LY335124、LY326315、LY335563エトキシフェノキシル2ベンゾbチオペンハイドロクロライド、ならびにアルゾキシフェンエトキシフェノキシル2ベンゾbチオフェンハイドロクロライドを含む。他の好ましいSERMは、ラソフォキシフェン酒石酸塩、イドキシフェン12412フェニル1ブテニルフェノキシエチルピロリジン、レボルメロキシフェンエトキシフェニル7メトキシクロマンShalmietalWO9725034、WO9725035、WO9725037、WO9725038およびKorsgaardetalWO9725036において開示、GW5638、ならびにインドール誘導体である。Taihoからのイプロキシフェン4142エトキシフェニル24フェニル1ブテニルフェノール二水素ホスフェート、OrionFarmosPharmaceutica、Finlandから入手可能なオスペミフェン24フェノキシルエタノール、SanofiAventisからのSERM3471、HMR3339、およびHMR3656、WyethAyersによって開発されたピペンドキシフェン、WO9732837において記載されている非ステロイド系エストロゲン誘導体、QuatRxによって開発されたフィスペミフェン、ならびにUSAのCelgeneによって開発されたCC8490もまた含まれる。有効性のために必要とされ、メーカーによって推奨されるように使用される任意のSERMを使用することができる。適切な投薬量は、当技術分野において知られている。市販で入手可能な任意の他の非ステロイド系抗エストロゲンを本発明に従って使用することができる。SERMと同様の活性を有する任意の化合物を使用することができる。本発明に従って投与されるSERMは、好ましくは、経口的に投与される場合に、1日当たり001~10mg体重kgの投薬量範囲で、1日当たり60mg、とりわけ1日当たり20mgで、平均的な体重の人にとって好ましい1もしくは2の均等に分けられた用量でまたは非経口的に投与される場合に、1日当たり0003~30mg体重kgの投薬量範囲、1日当たり20mg、とりわけ1日当たり10mgで、平均的な体重の人にとって好ましい2の均等に分けられた用量で投与される。好ましくは、SERMは、下記に記載される薬学的に許容できる希釈剤またはキャリアと一緒に投与される。本明細書において推奨される投薬量のすべてに関して、担当の臨床医は、個々の患者の反応をモニターし、それにしたがって投薬量を調節するべきである。好ましい性ステロイド前駆物質は、デヒドロエピアンドロステロン、そのプロドラッグ、5アンドロステン3β17βジオールおよびそのプロドラッグ、アンドロスタ5エン3β17βジオール3アセテート、ならびにアンドロスタ5エン3β17βジオールジヘミスクシネートである。アンドロスタ5エン3β17βジオール3アセテートアンドロスタ5エン3β17βジオールジヘミスクシネート本発明の活性成分は、様々な様式で製剤され、投与されてもよい。本発明に従って投与される性ステロイド前駆物質は、好ましくは、膣内に投与される場合に、1日当たり05~100mgの投薬量範囲で、皮膚に投与される場合に、1日当たり15~200mgの投薬量範囲で、経口的に投与される場合に、1日当たり10~200mgの投薬量範囲、たとえば1日当たり75mgで、または非経口的に投与される場合に、1日当たり10~25mgの投薬量範囲で投与される。経皮的または経粘膜的投与のための活性成分は、好ましくは、医薬品組成物の総重量に比べて05重量~20重量で、より好ましくは01~10で存在する。その代わりに、活性成分は、当技術分野において知られている構造、たとえば、欧州特許第0279982号において記載されるものなどのような構造を有する経皮的なパッチに置かれてもよい。軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、もしくはクリーム剤またはその他同種のものとして製剤される場合、活性化合物は、ヒト皮膚または粘膜と適合性であり、皮膚または粘膜を通して化合物の経皮的な浸透を増強する適したキャリアと混合される。適したキャリアは、当技術分野において知られており、KlucelHFおよびGlaxalbaseを含むが、これらに限定されない。いくつか、たとえば、GlaxalCanadaLimitedCompanyから入手可能なGlaxalbaseは、市販で入手可能である。他の適したビヒクルは、KollerandBuriSTPPharma31151241987において見出すことができる。キャリアは、好ましくは、活性成分が使用される活性成分の濃度で外気温で可溶性となるものである。キャリアは、それが望ましい臨床効果を引き起こすであろう皮膚または粘膜の局部を通してのおよび血流への前駆物質の実質的な浸透を可能にするのに十分な時間、流失または蒸発を伴わないで、組成物が適用されている皮膚または粘膜の局部で阻害剤を維持するのに十分な粘性を有するべきである。キャリアは、典型的に、いくつかの構成成分、たとえば薬学的に許容できる溶剤および増粘剤の混合物である。有機および無機溶剤の混合物、たとえば水およびエタノールなどのようなアルコールは、親水性および親油性の溶解性を支援することができる。他の態様では、本発明は、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート、アンドロスタ5エン3β17βジオール、および4アンドロステン317ジオンから成る群から選択される性ステロイド前駆物質を含み、様々な部分の相当する部分グリセリドを有する、飽和脂肪酸C12~C18のトリグリセリド、Witepsol、バター、オレイン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸の混合トルグリセリド、部分硬化綿実油、硬化脂肪族アルコールおよびエステル、自己乳化モノステアリン酸グリセリンおよびステアリン酸ポリオキシルを有するパーム油、パーム核油、およびヤシ油からのトリグリセリド、HexarideBase95、ヤシ油およびパーム核油の高融解画分、再配列した硬化植物油、天然植物油から得られるモノ、ジ、およびトリグリセリドの共融混合物、Tegesterトリグリセリド、Tween61、ヤシ油から得られるトリグリセリド、カカオ脂、半合成グリセリド、飽和脂肪酸のトリ、ジ、およびモノグリセリドの混合物、ならびに前述のものの組み合わせから成る群から選択される、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリアをさらに含む医薬品組成物を提供する。DHEAおよび他の前駆物質が可溶性である液体を含む任意のビヒクルが、本発明によって包含される。性ステロイド前駆物質は、20~10のカプリルカプリン酸トリグリセリド10~20のヘキシレングリコール20~10のジエチレングリコールモノメチルエーテル20~10のシクロメチコン10~2のベンジルアルコールおよび10~50のヒドロキシプロピルセルロースを含有するアルコールゲル剤として製剤されることが好ましい。キャリアはまた、軟膏剤およびローション剤において一般に使用され、美容および医学の技術分野においてよく知られている様々な添加剤を含んでいてもよい。たとえば、芳香剤、酸化防止剤、香料、ゲル化剤、カルボキシメチルセルロースなどのような増粘剤、界面活性剤、安定剤、皮膚軟化剤、着色剤、および他の同様の作用物質が、存在してもよい。全身性疾患を治療するために使用される場合、皮膚上の適用の部位は、活性成分の超過局所濃度ならびに性ステロイド前駆物質のアンドロゲン代謝物質による皮膚および皮脂腺の可能性のある過剰刺激を回避するために変更されるべきである。経口投与のための医薬品組成物において、DHEAまたは他の前駆物質は、組成物の総重量に比べて、5~98重量、より好ましくは50~98パーセント、とりわけ80~98パーセントの濃度で存在することが好ましい。DHEAなどのような単一の前駆物質は、唯一の活性成分であってもよく、またはその代わりに、複数の前駆物質およびもしくはそれらの類似体が、使用されてもよい。DHEAの血中レベルは、吸収および代謝における個体差を考慮に入れる適切な投薬量の最終的な基準である。好ましくは、担当の臨床医は、とりわけ治療の初めに、個々の患者の全体的な反応およびDHEAの血清レベルをモニターし、治療に対する患者の全体的な反応をモニターし、所与の患者の治療に対する代謝または反応が異常である場合に、必要に応じて投薬量を調節するであろう。本発明に従う治療は、無期限の継続に適している。DHEAおよびまたは5ジオール治療は、閉経前女性において自然に生じるレベルと同様の範囲内にDHEAレベルを単純に維持するであろうということが予期される。SERM化合物または性ステロイド前駆物質はまた、経口ルートによって投与することができ、通常の医薬賦形剤、たとえば噴霧乾燥ラクトース、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムとともに、経口投与のための錠剤またはカプセル剤に製剤されてもよい。活性物質は、おそらくさらにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、Carbowax、またはポリエチレングリコールなどのような滑沢剤を追加することによって、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、または二リン酸カルシウムなどのような固体粉末キャリア物質およびポリビニルピロリドン、ゼラチン、またはセルロース誘導体などのようなバインダーと混合することによって、錠剤または糖剤コアに組み込むことができる。もちろん、味を改善する物質は、経口投与形態の場合に追加することができる。さらなる形態として、たとえば硬ゼラチンのプラグカプセル剤および軟化剤または可塑剤、たとえばグリセリンを含む密閉軟質ゼラチンカプセル剤を使用することができる。プラグカプセル剤は、好ましくは、粒状体の形態をした、たとえば、ラクトース、サッカロース、マンニトール、ジャガイモデンプンもしくはアミロペクチンなどのようなデンプン、セルロース誘導体、または高度に分散したケイ酸などのような増量剤と混合された活性物質を含有する。軟質ゼラチンカプセル剤において、活性物質は、植物油または液体ポリエチレングリコールなどのような適した液体中に好ましくは溶解されるまたは懸濁される。ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、またはクリーム剤は、超過量が明らかに見えることのないように、皮膚に徹底的に塗り広げられるべきであり、皮膚は、ほとんどの経皮的浸透が生じるまで、好ましくは少なくとも4時間、より好ましくは少なくとも6時間、その領域において洗浄されるべきでない。経皮的パッチは、知られている技術に従って、前駆物質またはLHRHアゴニストもしくはアンタゴニストを送達するために使用されてもよい。それは、ずっと長い期間、たとえば1~4日の間、典型的に適用されるが、典型的に、より小さな表面積に対して活性成分を接触させ、活性成分のゆっくりとした、一定の送達を可能にする。開発されており、使用されている多くの経皮的ドラッグデリバリーシステムは、本発明の活性成分を送達するのに適している。放出の速度は、典型的に、マトリックス拡散によってまたは活性成分の制御膜の通過によって制御される。経皮的デバイスの機械的な態様は、ラットにおいてよく知られており、たとえば米国特許第5162037号、第5154922号、第5135480号、第4666441号、第4624665号、第3742951号、第3797444号、第4568343号、第5064654号、第5071644号、第5071657号において説明されており、それらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。さらなる背景は、欧州特許第0279982号および英国特許出願第2185187号によって提供される。デバイスは、接着性マトリックスおよびレザバータイプの経皮的送達デバイスを含む、当技術分野において知られている一般的なタイプのいずれかであってもよい。デバイスは、活性成分およびまたはキャリアを吸収するファイバーを組み込んでいる、薬剤含有マトリックスを含んでいてもよい。レザバータイプのデバイスにおいて、レザバーは、キャリアおよび活性成分に対して不透過性のポリマー膜によって境界を定められてもよい。経皮的デバイスにおいて、デバイスは、それ自体、所望の局所的な肌表面に接触した状態で活性成分を維持する。そのようなデバイスにおいて、活性成分のためのキャリアの粘性は、クリーム剤またはゲル剤ほど重要ではない。経皮的デバイスのための溶剤系は、たとえば、オレイン酸、線状アルコールラクテート、およびジプロピレングリコールまたは当技術分野において知られている他の溶剤系を含んでいてもよい。活性成分は、キャリア中に溶解または懸濁されてもよい。皮膚への付着については、経皮的パッチは、中央に空けられた穴を有する外科用接着剤テープ上に貼り付けられてもよい。接着剤は、好ましくは、使用に先立ってそれを保護するために剥離ライナーによってカバーされる。剥離に適した典型的な物質は、ポリエチレンおよびポリエチレンコーティング紙、好ましくは、分離の容易性のためにシリコーンコーティングされているものを含む。デバイスを適用するために、剥離ライナーは、単純にはがされ、接着剤は、患者の皮膚に付着する。その開示が参照によって組み込まれる米国特許第5135480号において、Bannonetalは、皮膚にデバイスを固定するための非接着性手段を有する代替のデバイスを記載している。本発明の経皮または経粘膜送達システムはまた、アンドロゲンおよびまたはエストロゲンによる治療に対して有利に反応する子宮内膜症または他の疾患の予防およびまたは治療のための、新規の改善された送達システムとして使用されてもよい。LHRHアゴニストまたはアンタゴニストは、非経口的に、つまり、注射もしくは注入によって筋肉内に、皮下に、もしくは静脈内に、点鼻剤によって、または坐剤によって、投与される。LHRHアゴニストまたはアンタゴニストは、生体適合性で生物分解性のポリマー、たとえばポリ中にマイクロカプセル化されまたはそれに付着され、30日以上の期間にわたり、LHRHアゴニストまたはアンタゴニストの連続的でゆっくりとした放出をもたらすために、皮下または筋肉内デポーと称される技術によって皮下にまたは筋肉内に注射されてもよい。LHRHアゴニストまたはアンタゴニストの投与の最も好ましいルートは、皮下または筋肉内蓄積注射である。LHRHアゴニストまたはアンタゴニストは、1日当たり約10~1500μgで投与されてもよく、LHRHアゴニストについては約250、LHRHアンタゴニストについては1日当たり約100~2000μgが好ましい。LHRHアゴニストまたはアンタゴニストは、患者の体重にかかわらず、最初の30日間、500μgの1日量で皮下に投与され、その後、250μgの1日量で皮下に投与されてもよい。LHRHアゴニストまたはアンタゴニストが投与される場合、30日の期間ごとに1回が使用され、30日の期間当たりに750~15000μgの用量が好ましい。同様の毎日の送達用量は、より長期的な制御放出製剤について使用される。好ましいLHRHアゴニストは、商標、AbbottLaboratoriesLtdからのLupron、BayerAGからのViadur、SanofiAventisからのEligard、およびTakedaUKからのProstapSRおよびProstap3の下で入手可能な酢酸リュープロリド、商標、AstraZenecaからのZoladexおよびZoladexLAの下で入手可能な酢酸ゴセレリン、商標、SearleからのSynarelの下で入手可能なナファレリン、商標、SanofiAventisからのSuprefactまたはSuprefactDepotおよびCinnaGenからのCinnaFactの下で入手可能な酢酸ブセレリン、商標、EndoPharmaceuticalsからのVantasおよびSupprelinLAの下で入手可能な酢酸ヒストレリン、商標、IpsenからのDecapeptyl、FerringPharmaceuticalsからのDipherelineおよびGonapeptyl、ならびにWatsonからのTrelstarの下で入手可能な酢酸トリプトレリンまたはトリプトレリンパモエートである。任意のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストを使用することができる。LHRHアゴニストまたはアンタゴニストの典型的な医薬品組成物は、LHRHアゴニストもしくはアンタゴニストまたはその薬学的に許容できる酸性塩、ベンジルアルコール、リン酸緩衝剤、および滅菌水を含む。筋肉内または皮下蓄積注射のためのLHRHアゴニストまたはアンタゴニストは、相分離方法によって、生体適合性で生物分解性のポリマー、たとえばポリ中にマイクロカプセル化されてもよく、またはペレットに形成されてもよい。次いで、マイクロスフェアは、注射用の調製物を提供するためにキャリア中に懸濁されてもよく、またはデポーは、ペレットの形態で注射されてもよい。ラクチドグリコリドコポリマーなどのような生体適合性で生物分解性のポリマーおよびLHRHアゴニスト、たとえばDSertBuO6、Azgly10LHRHを含有する、筋肉内または皮下注射のための液体製剤の皮膚下の注射または移植のための固体の組成物については、1982年8月25日に公開された欧州特許出願EPA58481もまた参照されたい。これらの製剤は、ペプチドの制御放出を可能にする。用語LHRHアゴニストによって、天然黄体形成ホルモン放出ホルモンの合成類似体、たとえば構造LピログルタミルLヒスチジルLトリプトフィルLセリルLチロシルグリシルLロイシルLアルギニルLプロリルグリシルNH2のデカペプチドを意味する。適したLHRHアゴニストは、式LピログルタミルLヒスチジルLトリプトフィルLセリルLチロシルXYアルギニルLプロリルZによって示されるノナペプチドおよびデカペプチドを含み、Xは、Dトリプトフィル、Dロイシル、Dアラニル、イミノベンジルDヒスチジル、3Dアラニル、OtertブチルDセリル、Dチロシル、Dリシル、Dフェニルアラニル、1ベンジルDヒスチジル、またはNメチルDアラニルであり、Yは、Lロイシル、Dロイシル、NαメチルDロイシル、NαメチルLロイシル、またはDアラニルであり、Zは、グリシルNHR1、グリシルNHR1、またはNHR1であり、R1はH、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。低級アルキルは、1~6の炭素原子、たとえばメチル、エチル、プロピル、ペンチルまたはヘキシル、イソブチル、ネオペンチル、およびその他同種のものを有する直鎖状または分枝鎖アルキルを含む。低級ハロアルキルは、ハロゲン置換基、たとえばCF3、CH2CF3、CF2CH3を有する1~6つの炭素原子の直鎖状および分枝鎖アルキルを含む。ハロゲンは、F、Cl、Br、Iを意味し、Clが好ましい。好ましいノナペプチドにおいて、Yは、Lロイシルであり、Xは、トリプトファン、セリン、ロイシン、ヒスチジン、およびアラニンの光学活性D形態である。好ましいデカペプチドは、XDTrp、YLロイシル、ZグリシルNH2のDTrp6LHRH、XDフェニルアラニル、YLロイシル、およびZグリシルNH2のDPhe6LHRH、またはX3Dアラニル、YLロイシル、およびZグリシルNH2であるDAla6LHRHであるDNal6LHRHを含む。本発明の範囲内で有用な他のLHRHアゴニストは、天然LHRHのαアザ類似体、とりわけ、および米国特許第4100274号によって開示されるDPhe6Azgly10LHRH、DTyr6Azgly10LHRH、およびDSer6Azgly10LHRHならびに米国特許第4024248号および第4118483号において開示されるものである。好ましいLHRHアンタゴニストは、商標、SpecialityEuropeanPharmaからのPlenaxisの下で入手可能なアバレリックス、Ardanaによって開発されたテベレリクス、商標、MerckSeronoからのCetrotideの下で入手可能な酢酸セトロレリクス、商標、OrganonInternationalからのAntagonの下で入手可能な酢酸ガニレリクス、商標、SeronoからのAntideの下のイツレリックス、MerrionPharmaceuticalsによって開発されたアシリン、商標、FerringPharmaceuticalsからのFirmagonの下のデガレリクス、およびOakwoodLaboratoriesによって開発されたオルニレリックスである。他のLHRHアンタゴニストは、アザリンB、オザレリクス、LXT101、エラゴリックス、ならびにTAK013およびTAK385である。典型的な適したLHRHアンタゴニストは、によって開示されるNAcDpClPhe13DPhe3DArg6DAla10LHRH、によって開示されるNAcDpClPhe12DTrp3DArg6DAla10LHRH、によって開示されるNAcDAla1DpClPhe2DTrp3DhArg6DAla10LHRHおよびNAcPro1DpClPhe2によって開示される環Δ3Pro1DpClPhe2DTrp35NMeLeu7βAla10LHRH、およびによって開示されるNAcDAla1DpFPhe2DTrp3DArg6LHRHを含む。他のLHRHアゴニストおよびアンタゴニストアナログは、LHRHanditsAnalogues1122and2333ならびにGynecologicalEndocrinology131999GnRHantagonistp8abst015を参照、において開示されている。他のLHRHアゴニストは、商標、PeptechからのOvuplantの下で入手可能なデスロレリンアセテートである。A材料および方法A1動物および治療治療の開始時におよそ235~250gの体重の10~12の週齢雌SpragueDawleyラットBrを使用した。120匹のラットを、以下のように、群当たり15匹の無傷の動物の5つの群にランダムに分配した1対照2LHRHA3LHRHAEM652HCl4LHRHADHEA5LHRHAEM652HClDHEA。EM652HCl7ヒドロキシ34メチル2フェニル2H1ベンゾピランハイドロクロライドは、3か月間、04メチルセルロース中の懸濁剤として経口摂食によって毎日1回投与し、DHEAは、同じ期間、50エタノール50プロピレングリコール中の液剤として背側の皮膚上に毎日1回、局所的に適用したが、LHRHAは、リン酸緩衝剤中、毎日1回皮下に注射した。治療のおよそ3か月後に、血液試料は、BoehringerMannheimDiagnosticHitachi911Analyzerを使用する総血清コレステロールレベルの測定のために、一晩絶食させた動物の頚静脈で採取した。骨塩密度測定治療の12週間後に、イソフルランによる麻酔下の個々のラットの全身の骨格および右大腿骨を、二重エネルギーX線吸収法およびRegionalHighResolutionScanソフトウェアを使用してスキャンした。全身の骨格、腰椎、および大腿骨の骨塩量および骨塩密度を決定した。身体組成は、同時に決定した。骨型アルカリホスファターゼ血清アルカリホスファターゼの総活性は、BoehringerMannheimDiagnosticHitachi911Analyzerを使用して決定した。次いで、血清試料は、01mlのコムギ胚芽レクチン溶液と混合し、室温で30分間インキュベートし、骨ALPの沈殿のために10000gで3分間遠心分離した。結果として生じる上清におけるALP活性は、BoehringerMannheimDiagnosticHitachi911Analyzerを使用して決定し、骨ALP活性は、以下のように計算した骨ALP総ALP統計分析データは、平均±SEMとして表現する。統計的有意差は、DuncanKramerの多重範囲検定に従って決定した。限定ではなく例として、好ましい活性SERMアコルビフェン、好ましい活性性ステロイド前駆物質デヒドロエピアンドロステロン、および好ましいLHRHアゴニスト酢酸リュープロリドを利用するいくつかのキットを下記に記載する。本発明の他の化合物またはその組み合わせは、アコルビフェン、デヒドロエピアンドロステロン、および酢酸リュープロリドの代わりに使用されてもよい。LHRHアンタゴニストは、LHRHアゴニストの代わりに使用することができる。活性成分の濃度は、本明細書において議論される広い範囲にわたり変動してもよい。含まれてもよい他の成分の量およびタイプは、当技術分野においてよく知られている。SERMおよび性ステロイド前駆物質は、同じ製剤中でともに経口的に投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。SERMおよび性ステロイド前駆物質は、同じ製剤中でともに経口的に投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。SERMおよび性ステロイド前駆物質は、同じ製剤中でともに経皮的に投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。SERMおよび性ステロイド前駆物質は、同じ製剤中で膣内にともに投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。SERMおよび性ステロイド前駆物質は、経口的に投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。他のSERMは、上記の製剤においてアコルビフェンと置換されてもよく、他の性ステロイド前駆物質は、DHEAと置換されてもよく、他のLHRHアゴニストまたはアンタゴニストは、酢酸リュープロリドと置換されてもよい。1つを超えるSERMまたは1つを超える性ステロイド前駆物質または1つを超えるLHRHアゴニストが、含まれていてもよく、その場合には、総重量パーセンテージは、好ましくは、上記の実施例において示される、単一の性ステロイド前駆物質または単一のSERMまたは単一のLHRHアゴニストの重量パーセントの総重量パーセンテージである。SERMは経口的に投与され、性ステロイド前駆物質は膣内に投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。SERMおよび性ステロイド前駆物質は、膣内に投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。SERMは経口的に投与され、性ステロイド前駆物質は経皮的に投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。またはSERMは経口的に投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。SERMは経口的に投与されるが、LHRHアゴニストは、非経口的に投与される。他のSERM、ERA923、GW5638が、上記の製剤においてアコルビフェンと置換されてもよく、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート、4アンドロステン317ジオン、およびアンドロスタ5エン3β17βジオールなどのような他の性ステロイド前駆物質が、DHEAと置換されてもよい。他の市販のLHRHアゴニストが、酢酸リュープロリドと置換されてもよい。1つを超えるSERMまたは1つを超える性ステロイド前駆物質または1つを超えるLHRHアゴニストもしくはアンタゴニストが、含まれていてもよく、その場合には、総重量パーセンテージは、好ましくは、上記の実施例において示される、単一の性ステロイド前駆物質または単一のSERMまたは単一のLHRHアゴニストの重量パーセントの総重量パーセンテージである。本発明は、好ましい実施形態および実施例の点から記載されたが、それによって限定されない。当業者らは、本明細書における特許請求項によってのみ限定される本発明のより広い適用可能性および範囲を容易に認識するであろう。