"一般式I:式中、YはCHまたはN;WはCHまたはN;但し、YおよびWのうち少なくとも1つが窒素原子であり;X1およびX3は独立してσ結合、1~5個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、カルボニル基、-CO-CH21-4-または-CH21-4-CO-の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子、1以上のC1-3アルキル基、1以上のC1-3アルコキシ基と任意に置換することができ;X4は1~5個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、カルボニル基、-CO-CH21-4-または-CH21-4-CO-の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子、1以上のC1-3アルキル基、1以上のC1-3アルコキシ基と任意に置換することができ;X2およびX5は独立してσ結合または1~4個の炭素原子を含む二価アルキル鎖であって、前記アルキル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子、1以上のC1-3アルキル基、1以上のC1-3アルコキシ基および少なくとも1と任意に置換することができ、X2およびX5の内の少なくとも1つがσ結合とは異なり;L1およびL2は独立してσ結合またはπ結合とすることができ;R1は独立してH、OH、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、NRiRii、NO2、CF3、CONRiiiRiv、SO2Rv、OCF3、NRviSO2Rvii、CNRviiiNRixRx、NRxiCORxiiとすることができ;R2は独立してH、OH、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、NRiRii、NO2、CF3、CONRiiiRiv、SO2Rv、OCF3、NRviSO2Rvii、CNRviiiNRixRx、NRxiCORxiiとすることができ;mおよびnは独立して1~3とすることができ;Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、Rvii、Rviii、Rix、Rx、Rxi、Rxiiは、独立してHまたはC1-3アルキルであるの3環系インダゾール化合物、およびその薬学的に許容可能な有機酸および無機酸との酸付加塩。X1はカルボニル基、1~3個の炭素原子を有する二価アルキル鎖、-CO-CH21-3-または-CH21-3-CO-の二価アルカノイル鎖であり、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子または1以上のC1-3アルキル基と任意に置換可能であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。X3はσ結合、1~3個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、-CO-CH21-2-の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子または1以上のC1-3アルキル基と任意に置換可能である、請求項1または2に記載の化合物。X4は1~3個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、-CO-CH21-2-または-CH21-2-COの二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子または1以上のC1-3アルキル基と任意に置換可能であることを特徴とする、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。X2およびX5は1~3個の炭素原子を有する二価アルキル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子または1以上のC1-3アルキル基と任意に置換可能であることを特徴とする、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。L1およびL2は、共にσ結合または共にπ結合であることを特徴とする、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R1は独立してH、OH、F、Cl、CN、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、NRiRii基、NO2、CF3、CONRiiiRiv基、SO2RvおよびOCF3であることを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。R2は独立してH、OH、F、Cl、CN、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、NRiRii、NO2、CF3、CONRiiiRiv、SO2Rv、OCF3であることを特徴とする、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。薬学的に許容可能な有機酸または無機酸は、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸および硫酸を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。請求項1~9のいずれか1項に規定する式Iの3環系インダゾール化合物の調製方法であって、前記化合物は1b式IV:式中、R1、L1、L2、X4およびmは請求項1~8のいずれか1項に規定する意味を有するのアミド誘導体と、式V:式中、R2、X1、X2、X3、X5、W、Yおよびnは、請求項1~8のいずれか1項に規定する意味を有し、Qはハロゲン原子、メシラート基CH3SO3-およびトシラート基p-MePhSO3-を含む群から選択される離脱基であるの誘導体との縮合を含み、一般式Iの3環系インダゾール化合物を生成することを特徴とする方法。請求項1~9のいずれか1項に規定する式Iの3環系インダゾール化合物の調製方法であって、前記化合物は1a式II:式中、X1、X2、X4、X5、Y、L1、X2、R1およびmは請求項1~8のいずれか1項に規定する意味を有するのアミンと、式III:式中、X3、R2およびnは、請求項1~8のいずれか1項に規定する意味を有し、Qはハロゲン原子、メシラート基CH3SO3-およびトシラート基p-MePhSO3-を含む群から選択される離脱基であるの誘導体との縮合を含み、一般式Iの3環系インダゾール誘導体を生成することを特徴とする方法。式II:式中、X1、X2、X4、X5、Y、L1、L2、R1およびmは、請求項1~8のいずれか1項に規定する意味を有するの中間体。式IV:式中、R1、X4およびmは、請求項1~8のいずれか1項に規定する意味を有し、L1およびL2はσ結合であり、但し、R1はH、X4はCH2CH2とは異なるの中間体。一般式I式中、Y、W、X1、X2、X3、X4、X5、L1、L2、R1、R2、mおよびnは、請求項1~8のいずれか1項に規定する意味を有するの、有効量の少なくとも1の3環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩と、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬品。一般式I:式中、Y、W、X1、X2、X3、X4、X5、L1、L2、R1、R2、mおよびnは、請求項1~8のいずれか1項に規定する意味を有するの3環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用であって、中枢神経系の疾患睡眠障害、統合失調症および不安神経症等、胃腸系過敏性腸症候群IBS、慢性便秘、下痢および機能性消化不良等、心臓血管系高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症、血小板凝集等の双方の平滑筋疾患、ならびに眼疾患緑内障等からなる群から選択される疾患の治療用薬剤を調製のための使用。出願人は、驚くべきことに5-HT2A受容体に選択的親和性を有する、新規の3環系インダゾールアミド化合物を見出した。さらに、出願人は新規の3環系インダゾールアミド化合物が、5-HT2A受容体と比較して、5-HT2c受容体と非常に低い選択的親和性を有することを見出した。この生物学的活性は、既知の3環系インダゾール化合物、例えば上記の国際公開第2006050803号に記載されているものとは著しく異なる。尚、本発明の化合物は、5-HT2A受容体への好ましい親和性を有する既知の化合物とは著しく異なる構造を有する。本発明の新規の3環系インダゾール化合物は、5-HT2A受容体に関与する多数の病状、例えば睡眠障害、統合失調症、不安神経症等の多数の中枢神経系疾患ならびに過敏性腸症候群IBS、慢性便秘、下痢、機能性消化不良等の胃腸系または高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症、血小板凝集等の心臓血管系のいずれかの平滑筋疾患の治療に実用的である。また、前記受容体の活性は眼圧の調節、結果として緑内障の治療に有用である。従って、本発明の第1の態様は、一般式I:式中、YはCHまたはN;WはCHまたはN;但し、YおよびWの内の少なくとも1つが窒素原子であり;X1およびX3は、独立してσ結合、1~5個の炭素原始を含む二価アルキル鎖、カルボニル基、-CO-CH21-4-または-CH21-4-CO-の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子、1以上のC1-3アルキル基または1以上のC1-3アルコキシ基と任意に置換することができ;X4は、1~5個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、カルボニル基、-CO-CH21-4-または-CH21-4-CO-の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子、1以上のC1-3アルキル基、1以上のC1-3アルコキシ基と任意に置換することができ;X2およびX5は、独立してσ結合または1~4個の炭素原子を含む二価アルキル鎖であって、前記アルキル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子、1以上のC1-3アルキル基、1以上のC1-3アルコキシ基と任意に置換することができ;L1およびL2は独立してσ結合またはπ結合であり;R1は、独立してH、OH、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、NRiRii、NO2、CF3、CONRiiiRiv、SO2Rv、OCF3、NRviSO2Rvii、CNRviiiNRixRx、NRxiCORxiiであり;R2は、独立してH、OH、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、NRiRii、NO2、CF3、CONRiiiRiv、SO2Rv、OCF3、NRviSO2Rvii、CNRviiiNRixRx、NRxiCORxiiであり;mおよびnは独立して1~3であり;Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、Rvii、Rviii、Rix、Rx、Rxi、Rxiiは、独立してHまたはC1-3アルキルであるの3環系インダゾール化合物および薬学的に許容可能な有機酸および無機酸とのその酸付加塩に関する。薬学的に許容可能な酸の典型例は、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸および硫酸である。本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるX1はカルボニル基、1~3個の炭素原子を有する二価アルキル鎖、-CO-CH21-3-または-CH21-3-CO-の二価アルカノイル鎖であり、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子または1以上のC1-3アルキル基と任意に置換することができる。さらにより好ましい本発明の実施形態によると、上記一般式IにおけるX1は-CO-、-CH2-またはCH23-とすることができる。本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるX3は、σ結合、1~3個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、-CO-CH21-2-の二価アルカノイル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子または1以上のC1-3アルキル基と任意に置換することができる。本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるX3は、σ結合、-CH22-、-CO-CH2-または-CH2CF2-とすることができる。本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるX4は、1~3個の炭素原子を含む二価アルキル鎖、-CO-CH21-2-または-CH21-2-COの二価アルカノイル鎖とすることができ、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は、1以上のハロゲン原子または1以上のC1-3アルキル基と任意に置換することができる。本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるX4は、-CH22-、-CH23-;-CH2-CO-または-CO-CH2-とすることができる。本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるX2およびX5は、1~3個の炭素原子を含む二価アルキル鎖であって、前記アルキル鎖およびアルカノイル鎖の水素原子は1以上のハロゲン原子または1以上のC1-3アルキル基と任意に置換することができる。本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるX2は-CH22-または-CH23-、X5は-CH2-または-CH22-とすることができる。本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるL1およびL2は、共にσ結合または共にπ結合とすることができる。本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるR1は、独立してH、OH、F、Cl、CN、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、NRiRii基、NO2、CF3、CONRiiiRiv基、SO2RvおよびOCF3とすることができる。本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるR1は、独立してH、OH、F、CN、CF3およびCONH2とすることができる。本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるR2は、独立してH、OH、F、Cl、CN、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、NRiRii、NO2、CF3、CONRiiiRiv、SO2Rv、OCF3とすることができる。本発明のさらにより好ましい実施形態によると、上記一般式IにおけるR2は、独立してH、OH、F、CH2OH、CH2NH2、CONH2とすることができる;本発明の好ましい実施形態によると、上記一般式Iにおけるmは1、nは1または2とすることができる。本発明の第2の態様は、i一般式Iの3環系インダゾール化合物、および、任意にii薬学的に許容可能な無機酸および有機酸との酸付加塩、を調製する方法に関する。従って、本発明の第1実施形態における方法は、1b式IV:式中、R1、L1、L2、X4およびmは式Iの化合物に関して前記に示した意味を有するのアミド誘導体と式V:式中、R2、X1、X2、X3、X5、W、Yおよびnは式Iの化合物に関して前記に示した意味を有し、Qはハロゲン原子、メシラート基CH3SO3-およびトシレート基p-MePhSO3-を含む群から選択される離脱基であるの誘導体を用いた縮合により、一般式Iの3環系インダゾール化合物を得る工程を含むことを特徴とする。好ましくは、Qは塩素原子、臭素原子またはメシラート基である。さらに、Wが窒素原子の場合、本発明の方法は1a一般式II:式中、X1、X2、X4、X5、Y、L1、L2、R1およびmは式Iの化合物に関して前記に示した意味を有するのアミンと式III式中、X3、R2およびnは、式Iの化合物に関して前記に示した意味を有し、Qは、ハロゲン原子、メシラート基CH3SO3-およびトシラート基p-MePhSO3-を含む群から選択された離脱基であるの誘導体とを用いた縮合により、一般式Iの3環系インダゾール誘導体を得る工程を含むことを特徴とする。好ましくは、Qは臭素原子またはメシラート基である。必要に応じて、一般式Iの3環系インダゾール誘導体は、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸と反応させて、その酸付加塩として得ることができる。縮合工程1bは、従来技術によって、塩基の存在下で実施することができる。例えば、塩基の存在下、式IVのアミド誘導体を、式V式中、Qが、塩素原子、臭素原子またはメタンスルホニル基であることが好ましいの化合物と反応させる。塩基の典型例は水素化ナトリウムである。好ましくは、縮合工程1bは、希釈剤の存在下、温度は-20°C~溶媒の沸点であり、0.5~48時間の時間内に実施する。好ましくは、温度が0°C~溶媒の沸点である。好ましくは、反応時間が1~24時間である。典型的には、使用される希釈剤は、極性非プロトン性溶媒である。適切な極性非プロトン性溶媒の例は、NN-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランである。また、縮合工程1aは、従来技術、好ましくは塩基の存在下で実施することができる。例えば、式IIのアミンを、式III式中、Qが、臭素原子またはメシラート基であることが好ましいの化合物と、好ましくは塩基の存在下で反応させる。塩基の典型例はカリウム、ナトリウムまたはセシウムの炭酸または重炭酸である。好ましくは、縮合工程1aが、希釈剤の存在下、室温20°C~160°Cにて1~72時間行われる。好ましくは、反応温度が室温20°C~100°Cの範囲にある。好ましくは、反応時間が12~48時間である。通常、使用される希釈剤は、プロトン性または非プロトン性の極性溶媒である。適切なプロトン性極性溶媒の例は、エタノール等のアルコールである。極性非プロトン性溶媒の適切な例は、アセトンまたはNN-ジメチルホルムアミドである。縮合工程1bまたは1aで得られた化合物は、フラッシュクロマトグラフィー、結晶化等の従来技術によって精製することができる。縮合工程1bまたは1aのいずれかを用いて得られた一般式Iの3環系インダゾール誘導体は、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸と反応させてその酸付加塩を形成できる。一般式Iの3環系インダゾール化合物の薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との酸付加塩は、従来技術を用いて形成することができる。例えば、まず希釈剤中で上記式Iの化合物を溶解し、得られた溶液を当該酸の有機溶液または水性溶液を用いて処理することで、それは形成される。希釈剤の典型例としては、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルが挙げられる。次に、得られた塩は、従来技術によって分離でき、それが適していれば、結晶化を用いて精製できる。式IIおよびIVの一部の中間体は、新規なものであり、それらは本発明のさらなる態様を構成する。従って、さらなる態様において、本発明は式II:式中、X1、X2、X4、X5、Y、L1、L2、R1およびmは式Iの化合物に関して前記に示した意味を有するの中間化合物に関する。さらなる態様において、本発明は式IV:式中、R1、L1、L2、X4およびmは式Iの化合物に関して前記に示した意味を有する、但し、R1がH、L1およびL2がπ結合である場合、X4はCH2CH2またはCH2CH2CH2とは異なり、R1がH、L1およびL2がσ結合である場合、X4はCH2CH2とは異なるの中間化合物に関する。式IIのアミンならびに式IVの3環系誘導体は、例えばスキーム1に記載の従来技術によって調製することができる。スキーム1合成パターンにおいて、最初の工程として、式VIのインダゾールカルボン酸エステル誘導体を式VIIのアルキル化剤を用いてアルキル化する。ここで、Q1はハロゲン原子、メシラート基CH3SO3-およびトシラート基p-MePhSO3-を含む群から選択される離脱基、P1はカルバミン酸9-フルオレニルメチルFmoc、カルバミン酸tert-ブチルBocおよびN-ベンジリデンアミンを含む群から選択される末端アミンの保護基を示す。好ましくは、Q1は、塩素原子、臭素原子またはメシラート基である。続いて、保護基P1をはずし、生成された1級アミンをエステル基と分子内反応させ、式IVの環状アミンを得る。後者は、式IXのアルキル化剤と反応させてアルキル化する。ここで、Q2はハロゲン原子、メシラート基CH3SO3-およびトシラート基p-MePhSO3-を含む群から選択される離脱基、P2はカルバミン酸9-フルオレニルメチルFmocおよびカルバミン酸tert-ブチルBocを含む群から選択される末端アミンの保護基を示す。好ましくは、Q2は、塩素原子、臭素原子またはメシラート基である。続いて、保護基P2をはずし、式IIのアミン誘導体を形成する。下記の表1に例示する化合物は、上記合成パターンによって調製することができる。5-HT2Aに選択的親和性を有する式Iの新規3環系インダゾール化合物を用いて治療することで、効果を奏すると考えられる典型的な病理状態の例としては、多数の中枢神経系疾患、例えば睡眠障害PopaDetalJNeurosci2005251123111238、統合失調症KapurSetalAmJPsychiatry1996153466476および不安神経症VanOekelenDetalLifeSci20037224292449ならびに、胃腸系BriejerMRetalNeurogastroenterolMotil19979231237または心臓血管系NagatomoTetalPharmacolTher20041045981のいずれかの平滑筋疾患が挙げられる。また、前記医薬組成物は、眼圧を調節する効果も有し、これにより、緑内障等の病状の治療に有効である301309。本発明の他の態様は、中枢神経系の疾患、胃腸系または心臓血管系のいずれかの平滑筋疾患および眼病理からなる群から選択される病理状態の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式Iの3環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。特に、本発明は睡眠障害、統合失調症および不安神経症からなる群から選択される中枢神経系の疾患の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式Iの3環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。また、本発明は過敏性腸症候群IBS、慢性便秘、下痢および機能性消化不良からなる群から選択される胃腸系の平滑筋疾患の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式Iの3環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。また、本発明は高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症および血小板凝集からなる群から選択される心臓血管系の平滑筋疾患の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式Iの3環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。また、本発明は緑内障の治療用薬剤の調製に使用される、上記一般式Iの3環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の使用に関する。さらに、本発明は中枢神経系の疾患、胃腸系または心臓血管系のいずれかの平滑筋疾患および眼疾患を含む群から選択される病理状態に関し、治療有効量の上記式Iの3環系インダゾール化合物、またはその薬学的に許容可能な有機酸または無機酸との塩の少なくとも1つを患者に投与する工程を含む。特に、本発明の方法を用いて治療することができる中枢神経系の疾患は、睡眠障害、統合失調症および不安神経症である。本発明の方法を用いて治療することができる胃腸系の平滑筋疾患は、過敏性腸症候群IBS、慢性便秘、下痢および機能性消化不良である。本発明の方法を用いて治療することができる心臓血管系の平滑筋疾患は、高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症および血小板凝集である。本発明の方法を用いて治療することができる眼疾患は、緑内障である。本発明のさらなる態様は、少なくとも1つの上記式Iの3環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な有機酸若しくは無機酸との塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性な賦形剤とを有効量で含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明の医薬組成物が、少なくとも1つの上記一般式Iの3環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な有機酸若しくは無機酸との塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性な賦形剤とを有効量で含む剤形で調製される。したがって、本発明のさらなる態様は、睡眠障害、統合失調症、不安神経症等の中枢神経系疾患、ならびに過敏性腸症候群IBS、慢性便秘、下痢、機能性消化不良等の胃腸系および高血圧、心筋虚血、脳虚血、片頭痛、血栓症、血小板凝集等の心臓血管系のいずれかの平滑筋疾患および緑内障等の眼疾患を含む群から選択される病理状態を治療するための前記医薬組成物の使用に関する。適切な剤形の例としては、経口投与用の錠剤、カプセル、コーティングされた錠剤、顆粒、溶液およびシロップ;局所投与用の溶液、ポマードおよび軟膏;経皮投与用の薬用パッチ;直腸投与用の坐薬および注射用滅菌溶液用である。他の適切な剤形は、徐放性のもの、および経口投与、注射または経皮投与用のリポソーム系のものである。また、剤形は、保存料、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧を調製するための塩、乳化剤、甘味料、着色料、香味料等の他の従来の成分を含有してもよい。治療上特に必要とされる場合、本発明の医薬組成物は、薬学的に活性な他の成分を含有してもよく、同時投与が有用である。本発明の医薬組成物において、式Iの3環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の量は、既知の要因、例えば、病状の種類、疾患の重症度、患者の体重、剤形、選択される投薬経路、1日当たりの投薬回数、および選択される式Iの3環系インダゾール化合物の有効性により、広範囲に亘って変更可能である。しかしながら、当業者は、容易に且つ日常的にその最適量を決定することができる。通常、本発明の医薬組成物においては、式Iの3環系インダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の量が、0.0001~100mg/kg/日の投与レベルを確保する量となる。好ましくは、上記投与レベルが0.001~50mg/kg/日であり、さらにより好ましくは0.01~10mg/kg/日である。本発明の医薬組成物の剤形は、薬化学専門家に周知の、混合、顆粒化、圧縮、溶解、滅菌等を含む技術によって、調製することができる。下記の記載は本発明をさらに説明することを意図するものであって、制限を意図するものではない。1H-NMR分光法:aVarianGemini200200MHzbBrucker300Avance300MHz;内部標準=トリメチルシラン[s=1連子;d=2連子;t=3連子;q=4連子;qn=5連子;sxt=6連子;spt=7連子;bs=ブロード1連子;bd=ブロード2連子;dd=二重2連子;dt=二重3連子;tt=三重3連子;m=多連子;J=カップリング定数;[δ]=化学シフトppm]<実施例1>2-1-2-エチルピペリジン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]-インダゾール-12Hオン塩酸1a2--2H-インダゾール-3-エチルカルボン酸メチル1-ブロモ-2-クロロエタン70mL;0.84molを、室温で撹拌しながら、1H2H-インダゾール-3-カルボン酸のメチルエステル20g;0.084mol、炭酸セシウム24.4g;0.177molのアセトニトリル600mL懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を同じ温度で3日間撹拌し続け、それから固体を濾過して取り除いた。減圧下で蒸発させることによって溶媒を取り除いた。このようにして生成した原料を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチルの8:2比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。約10gの2-2-クロロエチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルが得られた。1HNMRδ394152472747798021b2--2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルアジ化ナトリウム8.8g;0.135molを室温で激しく撹拌しながら、2-2-アジドエチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル9g、0.038molのジメチルスルホキシドDMSO100mL溶液に添加した。その後、それを室温まで冷却し、水100mLで希釈し、酢酸エチル3×100mLで抽出することによって反応混合物を処理した。得られた有機相を、水3×25mL、その後、飽和NaCl溶液30mLで洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させることによって取り除き、約6gの2-2-アジドエチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸を得て、さらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。1HNMRδ38740451172747808011c3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン2-2-アジドエチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル6g;0.024mol、10パラジウムチャコール0.5g;0.5mmolを含む5Nエタノール塩酸100mL懸濁液は、パールParrシステムに加えられ、水素雰囲気下、室温で24時間水素化された。一旦、反応を終了させ、懸濁液をセリットで濾過し、減圧下蒸発させることによって溶媒を取り除いた。このように得られた原料を無水エタノール250mLに溶解し、トリエチルアミン12mL;0.12molを添加し、環流中48時間撹拌した。次に、減圧下蒸発することによって溶媒を取り除き、反応を止めた。その残留物を水100mLと混合し、ジクロロメタンDCM3×150mLで抽出した。次いで、得られた有機相を飽和NaCl溶液50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。約3gの原料を得た。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチルの8:2比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、1.5gの3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール2H-オンを得た。1HNMRδ36384647267367757981d4-[1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル60NaH0.72g;0.018molを、3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン2.7g;0.015molのジメチルホルムアミドDMF50mL溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。反応混合物を、同じ温度で窒素雰囲気下、2時間30分撹拌し続け、次いで4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4.4g;0.015molのDMF25mL溶液をゆっくり添加した。添加後、混合物を150°Cで6時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、減圧下蒸発させることによって溶媒を取り除き、反応を止めた。残留物をジクロロメタンに加え、それからシリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下蒸発させることによって取り除き、3.5gのtert-ブチル4-[1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21Hイルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸を得て、さらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。1HNMRδ1114145161819212713436389404346972747758161e2-ピペリジン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン塩酸tert-ブチル4-[1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21Hイルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸3.5g;0.009mol、酢酸エチル20mLおよび3M塩酸エタノール10mLを室温で2時間撹拌し続けた。形成した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄することによって反応を止めた。このように、1.5gの2-ピペリジン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン塩酸を得て、さらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。1HNMRδ13818119212803253423814747277367758001f2-エチルピペリジン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン塩酸2-ピペリジン-4-イル-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン塩酸528mg;1.64mmol、炭酸カリウム610mg;4.4mmol、4-フルオロフェネチルブロミド450mg;2.2mmolを含むエタノール10mL溶液を、還流中で24時間撹拌し続けた。次に、混合物を室温で冷却し、減圧下での溶媒の濃縮によって反応を止めた。残留物にDCM30mLを添加し、それぞれ飽和NaHCO3溶液2×20mL、水2×15mLおよび飽和NaCl溶液10mLで洗浄した。それから、有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって溶媒を取り除いた。その後、固体原料をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの9:1比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように精製された生成物を、ジエチルエーテル:エタノールの10:1比率の混合物に溶解し、室温で3Mの塩酸エタノール0.33mLで処理した。形成された固体を濾過し、イソプロパノール:ジイソプロピルエーテルの3:7比率の混合物で結晶化した。その結果、250mgの2{1[2-4-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-4-イル}メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]-インダゾール-12H-オン塩酸を得た。1HNMRδ1491781812102762993003123173403473513673934757117427768011051<実施例2><2-{1-[2-4-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-3-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン>2atert-ブチル-2-ブロモエチルカルバミン酸トリエチルアミン2.02g;0.020molを2-ブロモエタンアミン2.04g;0.010molおよびtert-ブトキシカルボニル無水物1.74g;0.010molのジクロロメタン50mL溶液に滴下し、0°Cで撹拌し続けた。反応物を0°Cで15分間、次いで室温で8時間撹拌し続けた。混合物を水2×50mLで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって取り除いた後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン:酢酸エチルの8:2比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、1.79gのtert-ブチル-2-ブロモエチル-カルバミン酸を得た。この固体をさらなる精製工程をせずに、後続反応に使用した。1HNMRδ1413243594952b2[2-エチル]-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル炭酸セシウム19.5g;0.06molを、メチル1H-インダゾール-3-カルボン酸3.5g;0.02molおよびtert-ブチル-2-ブロモエチルカルバミン酸8.9g;0.04molのDMF30mL溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。混合物を48時間、室温で激しく撹拌し、それから水50mLを添加し、続けて1MHClをpH6となるまで添加した。水相を酢酸エチル3×50mLで抽出し、得られた有機相を飽和NaCl溶液10mLで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって取り除いた後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン:酢酸エチルの6:4比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、2.87gのメチル2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル]-2H-インダゾール-3-カルボン酸を得て、さらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。1HNMRδ1363744034895075037237427798022c3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オンエタノール48mL;0.06mol中の1.25MHCl溶液をゆっくり2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミンエチル]-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル6.38g;0.02molの酢酸エチル50mL溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し続けた。次いで、減圧下で蒸発させることによって溶媒を取り除き、その残留物を酢酸エチル20mLを用いて室温で処理し、濾過した。得られた固体をメタノール10mLに溶解し、炭酸セシウム13.0g;0.04molを生成した溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。混合物を16時間室温で撹拌し続け、その後、溶媒を減圧下で蒸発させることによって取り除いた。残留物を水50mLと混合し、水相を酢酸エチル5×50mLで抽出した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることによって取り除いた後、約4gの原料を得た。その後、原料をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン:酢酸エチルの8:2比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、3.4gの3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オンを得た。1HNMRδ3934726357277467788162d3-[1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21H-イル-メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例1dに記載の方法と同様に、ただし、3{[メチルスルフォニルオキシ]メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを試薬として使用して、生成物を調製した。その結果、3.8gの3-[1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。1HNMRδ1201451431552102653053303753754053904727257457768152e2-{1-[2-4-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-3-イル}メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン1.25MHClのエタノール4.8mL;0.006mol溶液を、3-[1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.77g;0.002molの酢酸エチル7mL溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し続け、その後溶媒を減圧下蒸発することによって取り除いた。得られた残留物に酢酸エチル5mLを添加し濾過した。固体生成物を1-2-ブロモエチル-4-フルオロベンゼン0.81g;0.004molの無水DMF10mL溶液に溶解した。生成した溶液に炭酸セシウム1.95g;0.006molを添加し、室温で撹拌し続けた。その後、混合物を室温で48時間、激しく撹拌し、水20mLおよび酢酸エチル25mLを添加処理した。水相を酢酸エチル3×20mLで抽出し、得られた有機相をNa2SO4で乾燥させた。その後、溶媒を減圧下蒸発することによって取り除き、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチルの7:3比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、170mgの2-{1-[2-4-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-3-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオンを得た。1HNMRδ800775731741718730699711470388332356263286239247179211167135153103<実施例5>2-{1-[2-2-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-3-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン塩酸実施例2eに記載の方法にしたがって、1-2-ブロモエチル-2-フルオロベンゼンを試薬として使用して生成物を調製した。所望の生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの9:1比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、350mgの2-{1-[2-2-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-3-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン塩酸を得た。1HNMRδ1081800776709742471481393348370306346267300236247166205105139<実施例8>2-{1-[2-2-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン実施例2eに記載の方法にしたがって、tert-ブチル4-[1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸例1dにおいて調製したおよび1-2-ブロモエチル-2-フルオロベンゼンを試薬として用いて生成物を調製した。所望の生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの95:5比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、160mgの2-{1-[2-2-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-4-イル}メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オンを得た。1HNMRδ800774717741705716470390341291276186206155183112137<実施例10>2エチルピペリジン3イルメチル2,3,4,5テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン二塩酸10atert-ブチル-3-ブロモプロピルカルバミン酸実施例2aに記載の方法を用いて、3-ブロモプロパン-1-アミンを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン:酢酸エチルの95:5比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、1.77gのtert-ブチル-3-ブロモプロピルカルバミン酸を得た。1HNMRδ1412023243414710b2[3-プロピル]2Hインダゾール3カルボン酸メチル実施例2bに記載の方法を用いて、tert-ブチル-3-ブロモプロピルカルバミン酸を試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン:酢酸エチルの7:3比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、3.13gの2[3-プロピル]2Hインダゾール3カルボン酸メチルを得た。1HNMRδ14321631040349749051072074077680110c2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン実施例2cに記載の方法を用いて、2[3-プロピル]2Hインダゾール3カルボン酸メチルを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりペンタン:ジエチルエーテルの95:5比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、3.5gの2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オンを得た。1HNMRδ24234348263872074577480610d3-[1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-23H-イルメチル]ピペリジン-1カルボン酸tert-ブチル実施例1dに記載の方法を用いて、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オンおよび3-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシル酸tert-ブチルを試薬として使用して生成物を調製した。このように、3.6gの3-[1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-23H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。1HNMRδ11514014415021024525529534037034538041547771574077279410e2-{1-[2-4-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-3-イル}メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン二塩酸実施例2eに記載の方法を用いて、3-[1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-23H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを試薬として使用して生成物を調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの9:1の混合物を溶出剤として使用して精製した。精製した生成物をジエチルエーテル:エタノールの10:1比率の混合物10mLに溶解し、室温で3MHClのエタノール溶液0.33mLで処理した。このように形成された固体を濾過し、8:2比率のイソプロパノール:ジイソプロピルエーテルの混合物にて結晶化させた。このように、188mgの2-{1-[2-4-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-3-イルメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン二塩酸を得た。1HNMRδ11241096779786770725741701725464488300385267297253265224243180204114139<実施例13>2-{1-[2-2-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-3-イル}メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン二塩酸実施例10eに記載の方法を用いて、1-2-ブロモエチル2フルオロベンゼンを試薬として使用して生成物を調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの9:1の混合物を溶出剤として使用して精製した。最終生成物を、イソプロパノール:ジイソプロピルエーテルの8:2比率の混合物を代わりに用いて、結晶化させることにより精製した。このように、163mgの2-{1-[2-2-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-3-イルメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]-ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン二塩酸を得た。1HNMRδ11191040783770725745711724459491304386268304254263221244179205115137<実施例16>2エチルピペリジン4イルメチル2,3,4,5テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン塩酸16a4-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-23H-イルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例1dに記載の方法を用いて、2,3,4,5-テトラヒドロ1H[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オンを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ペンタン:ジエチルエーテルの95:5比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、3.40gのtert-ブチル4-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-23H-イルメチルピペリジン-1-カルボン酸を得た。1HNMRδ24172674575779916b2エチルピペリジン4イルメチル2,3,4,5テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン塩酸実施例10eに記載の方法を用いて、4-[1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-23H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを試薬として使用して調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの95:5比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。最終生成物をイソプロパノール:ジイソプロピルエーテルの4:6の比率の混合物から代わりに精製した。このように、167mgの2-{1-[2-4-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-4-イルメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]-ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン塩酸を得た。1HNMRδ1063782770725740710725472345370343275335237185210150185<実施例17>2-{1-[2-4-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-4-イル}メチル-3,4,7,8,9,10-エサヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン塩酸17a4-[1-オキソ-3,4,7,8,9,10-エサヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例1dに記載の方法を用いて、3,4,7,8,9,10-エサヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オンを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をさらなる精製工程をせずに後続反応に使用した。1HNMRδ41742839236637732633525927225517719315317613910217b2エチルピペリジン4イルメチル3,4,7,8,9,10エサヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン塩酸実施例2eに記載の方法を用いて、4-[1-オキソ-3,4,7,8,9,10-エサヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを試薬として使用して生成物を調製した。イソプロパノール:ジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化により生成物を精製した。このように、0.2gの2-{1-[2-4-フルオロフェニルエチル]ピペリジン-4-イルメチル-3,4,7,8,9,10-エサヒドロピラジノ-[1,2-b]インダゾール-12Hオン塩酸を得た。1HNMRδ1047726740710723419432373346359335312327298311277296265256144205<実施例20>2-[1-フェニルピペリジン-4-イルメチル]-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン塩酸実施例10eに記載の方法を用いて、4-[1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例1dおよび臭化フェネチルを試薬として使用して生成物を調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの85:15比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。イソプロパノール:ジイソプロピルエーテルの3:7比率の混合物を代替として、結晶化により最終生成物を精製した。このように、121mgの2-[1-フェネチルピペリジン-4-イルメチル]-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン塩酸を得た。1HNMRδ1084801776713744475394351367347301339278302181228153179<実施例22>2-[1-フェネチルピペリジン-4-イルメチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン生成物を実施例2eに記載の方法を用いて、4-[1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-23H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例16aおよび臭化フェネチルを試薬として使用して調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの95:5比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、223mgの2-[1-フェネチルピペリジン-4-イルメチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オンを得た。1HNMRδ782769707740468334355294265279233197159183115137<実施例25>2-{[1-フェニルアセチルピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン実施例2eに記載の方法を用いて、4-[1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-21H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル例1dおよびベンゼンアセチルクロリドを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの9:1の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、104mgの2-{[1-フェニルアセチルピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオンを得た。1HNMRδ085115115135185215261295339354373375405384386467710745776814<実施例26>2-{[1-フェニルアセチルピペリジン-4-イル]メチル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン実施例2eに記載の方法を用いて、4-[1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-23H-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例16aおよびベンゼンアセチルクロリドを試薬として使用して生成物を調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの9:1比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように、141mgの2-{[1-フェニルアセチルピペリジン-4-イル]メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オンを得た。1HNMRδ085145185215239264298325345350370375389450480467710745772793<実施例28>2-[3-4-フェニルピペリジン-1-イルプロピル]-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン塩酸28a1-3-クロロプロピル-4-フェニルピペリジン固体の炭酸セシウム195g;0.6mmolを4-フェニルピペリジン32g;0.2mol、1-ブロモ-3-クロロプロパン40mL;0.4mmolの無水DMF300mL溶液に添加し、室温で撹拌し続けた。混合物を同じ温度で12時間撹拌し続けた。水1000mLおよび酢酸エチル500mLを添加し、反応を止めた。層を分離後、水相を酢酸エチル3×500mLを用いて抽出した。得られた有機相をそれぞれ水100mLおよび飽和NaCl100mL溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下蒸発することによって溶媒を取り除き、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン:酢酸エチルの1:1比率の混合物を溶出剤として使用して、残留物を精製した。このように、29.5gの1-3-クロロプロピル-4-フェニルピペリジンを無色油として得た。1HNMRδ17519019021523526530236470574528b2-[3-4-フェニルピペリジン-1-イルプロピル]-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン塩酸3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12H-オン375mg;2.0mmolのテトラヒドロフラン:ジメチルホルムアミドDMFの1:1比率の混合物4mL溶液を、NaH55104mg;2.4mmolの鉱油懸濁液の無水テトラヒドロフランTHF溶液に滴下し、室温でアルゴンの雰囲気下撹拌し続けた。混合物を同じ温度で不活性雰囲気において1時間撹拌し続けた;それから、1-3-クロロプロピル-4-フェニルピペリジン4.4g;0.015molのDMF25mL溶液をゆっくりと添加した。一旦、添加を終了し、混合物を還流温度で6時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル10mLを添加することによって反応を止めた。その後、シリカゲルパッドを通して混合物を濾過し、それから溶媒を減圧下蒸発することによって取り除いた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノールの9:1の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように精製した生成物を10:1比率のジエチルエーテル:エタノールの混合物10mLに溶解し、室温で3MHClのエタノール溶液0.33mLを用いて処理した。このように形成した固体を濾過し、イソプロパノール:ジイソプロピルエーテルの1:1比率の混合物において結晶化した。このように、197mgの2-[3-4-フェニルピペリジン-1-イルプロピル]-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-b]インダゾール-12Hオン塩酸を得た。1HNMRδ1088802777718742474481389403365357292318270287201226194<実施例31>2-[3-4-フェニルピペリジン-1-イルプロピル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン塩酸実施例28bに記載の方法を用いて、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン例10cを試薬として使用して生成物を調製した。アミン生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム:エタノールの85:15比率の混合物を溶出剤として使用して精製した。最終生成物をイソプロパノール:ジイソプロピルエーテルの1:1比率の混合物を代わりに使用し、結晶化させて精製した。このように、317mgの2-[3-4-フェニルピペリジン-1-イルプロピル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-b]インダゾール-1-オン塩酸を得た。1HNMRδ1094784771729740716729473355373344297321283242204226196薬理学本発明による式Iの化合物の薬理学的特性は、以下の試験A、BおよびCの部において後述される方法を用いて評価した。試験A体外本発明による式Iの化合物のヒト組換え型5HT2Aセロトニン受容体への親和性をBonhausDWBachCDeSouzaARichSalazarFHMatsuokaBDZuppanPChanHWandEglenRMinThepharmacologyanddistributionofhuman5hydroxytryptamine2Breceptorgeneproductscomparisonwith5HT2Aand5HT2CreceptorsBrJPharmacol115622628の標準の方法により示した。特に、ヒト5-HT2A受容体を発現する安定組換え型CHO-K1細胞株から調製した膜を出発原料として、ヒト5-HT2Aセロトニン受容体への結合を実施した。放射性リガンドとして、0.5nMの3H-ケタンセリンを用いて、置換試験を行った。この濃度は、飽和試験の結果に基づいて選択した。この濃度は、Bmax0.51pmol/mgタンパク質およびKd0.2nMを得ることを可能とする。非特異的な結合を、1μMのミアンセリンの存在下で測定した。この分析は、トリス-HCl50mMの緩衝液pH7.437°Cにおいて、25°Cで1時間インキュベーションすることで行った。試験化合物をDMSO中に溶解し、それから緩衝液最終DMSO濃度0.01で希釈し、96-ウェルプレート上に分注した。化合物を8点の濃度応答曲線10-12~10-5Mの範囲のLog目盛りで二重試験した。ケタンセリンを基準化合物として使用した。インキュベーション後、膜を0.5のポリエチレンイミンで処理したガラス繊維フィルターGF/BUnifilter,Packard社で濾過した。次いで、フィルターを緩衝液で洗浄し、45°Cで30分間炉内乾燥させた。各ウェルにシンチレーション液を加え、少なくとも16時間後、TopCountPackard社を用いて1分間の放射活性を測定した。非線形回帰分析GraphPadPRISMソフトウェアを用いて、各化合物のIC50値を計算し、ChengYandPrussofWHRelationshipbetweentheinhibitionconstantandtheconcentrationofinhibitorwhichcauses50percentinhibitionofanenzymereactionBiochemPharmacol2230993108に記載された方程式を用いて、阻害定数Kiを決定した。本発明による式Iの典型的な化合物の5-HT2A受容体の親和性の値を表2に示す。ここで、pKiの値が高いと、親和性が大きい。試験B体外本発明による式Iの化合物の5-HT2Cセロトニン受容体への親和性をWolfWAandSchutzJSinTheserotonin5HT2CreceptorisaprominentserotoninreceptorinbasalgangliaevidencefromfunctionalstudiesonserotoninmediatedphosphoinositidehydrolysisJNeurochem6914491458に記載の標準の方法によって示した。特に、ヒト5-HT2C受容体を発現する安定組換え型CHO-K1細胞株から調製した膜を出発原料として、ヒトセロトニン5-HT2C受容体への結合を実施した。放射性リガンドとして、1nMの3H-メスレルギンを用いて、置換試験を行った。この濃度は、飽和試験に基づいて選択した。この濃度は、Bmax4.9pmol/mgタンパク質およびKd1.1nMを得ることを可能とする。非特異的な結合を1μMのミアンセリンの存在下で測定した。この分析は、0.1アスコルビン酸、10μMパーギリンを有するトリス-HCl50mMの緩衝液pH7.437°C中で、25°Cで1時間インキュベーションすることで実施された。試験化合物をDMSO中に溶解した後、緩衝液最終DMSO濃度0.01で希釈し、96-ウェルプレート上に分注した。化合物を8点の濃度応答曲線10-12~10-5MのLog目盛りで二重試験した。SB242084を基準化合物として使用した。SB242084は下記の構造式を有するシグマアルドリッチ社から製造販売されている選択的な5-HT2cセロトニン受容体の拮抗剤である。インキュベーション後、膜を0.5のポリエチレンイミンで処理したガラス繊維フィルターGF/BUnifilter,Packard社を経て濾過した。フィルターを緩衝液で洗浄し、30分、45°Cで炉内乾燥させた。シンチレーション液をそれぞれのウェルに添加し、少なくとも16時間後、放射能を1分間TopCountPackard社を用いて測定した。非線形回帰分析GraphPadPRISMソフトウェアを用いて、各化合物のIC50値を計算し、ChengYandPrussofWHRelationshipbetweentheinhibitionconstantandtheconcentrationofinhibitorwhichcauses50percentinhibitionofanenzymereactionBiochemPharmacol2230993108に記載の方程式を用いて、阻害定数Kiを決定した。ヒト組換え細胞の5HT2C受容体に関する、本発明の式Iの典型的な化合物の親和性の値を表3に示す。ここで、pKiの値が高いと、親和性が大きい。上記表2および3に示した親和性の数値比較により、本発明の化合物が5-HT2C受容体と比較してより高い選択的親和性を5-HT2A受容体に有することが示された。試験C体外本発明による式Iの化合物とセロトニン作動系との相互作用は、SztankeKFideckaSKedzierskaEKarczmarzykZPihlajaKMatosiukDinAntionociceptiveactivityofnewimidazolecarbonylderivativesPart4Synthesisandpharmacologicalactivityof8aryl34dioxo2H8H67dihydrimidazo21c124triazineEurJMedChem40127134およびCorneSJPickeringRWWarnerBTAmethodforassessingtheeffectsofdrugsonthecentralactionsof5hydroxytryptamineBrJPharmacolChemother20106120に記載された標準方法による、以下のマウスにおける瞬間的な首振り動作モデルにしたがって試験した。瞬間的な首振り動作はセロトニンの高度な上昇により、動物において誘発される首振りを特徴とする。重量25~30gの雄のCD-1マウスを瞬間的な首振り動作試験に用いた。分子を0.5メチルセルロースの水溶液MTCに懸濁し、動物に対し、試験化合物を5mg/kg10mL/体重kgの投与量で腹腔内投与した。対照動物には、同じ経路で賦形剤MTCのみ投与した。セロトニン作動性のニューロンの活性の特定の行動モデルとして考えられる瞬間的な首振り動作は、0.5MTC溶液に溶解した5-ヒドロキシトリプトファン5-HTP、セロトニン前駆体5-HTの腹腔内投与として300mg/kg、薬剤投与30分後に与えることにより誘発された。瞬間的な首振り動作の回数は、セロトニン反応評価のパラメータを構成し、5HTPの投与後24~26分間の間隔でそれを測定した。試験化合物の瞬間的な首振り動作試験にて得られた抑制値を図1および下記の表4に示す。特に図1に示すように、本発明の化合物は、賦形剤処理された群に基づいて算出すると、32~70の瞬間的な首振り動作の回数の低減を引き起こし、5-HTPの投与によって誘発されるセロトニン効果を拮抗する能力が実証される。"