アレルギー性疾患の治療、寛解、または予防が必要な患者において、アレルギー性疾患を治療、寛解、または予防するための医薬組成物であって、該組成物が、ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニスト、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成物。該ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニストが、の構造を有するVTX-378である、請求項1の医薬組成物。該ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニストが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、バッカル、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣、眼球内、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、くも膜下腔内、または持続放出製剤として、投与される、請求項1の医薬組成物。該ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニストが、鼻腔内投与され、該アゴニストおよび医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、請求項1の医薬組成物。該アゴニストが、毎日、週に3回間欠的、週に2回、週に1回、14日に1回、月に1回、または6~8週に1回投与される、請求項1の医薬組成物。該アゴニストが、鼻腔内に単回用量の形態で投与される、請求項1の医薬組成物。該アゴニストの単回用量が、約25マイクログラムμg~約1000μgである、請求項6の医薬組成物。該アゴニストの単回用量が、1500μg、2000μg、2500μg、または3000μgである、請求項6の医薬組成物。該アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性気管支喘息、アトピー性湿疹、アナフィラキシー、虫刺され、薬物アレルギー、食物アレルギー、多発アレルギー、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1の医薬組成物。該アレルギー性疾患が、季節性または通年性である、請求項9の医薬組成物。該アレルギー性疾患が、アレルゲンによって引き起こされる、請求項1の医薬組成物。該アレルゲンが、花粉、雑草、ハチ毒、昆虫毒、ペニシリン、食物アレルギー、動物死骸animaldetritus、カビ、真菌アレルゲン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項11の医薬組成物。該アレルゲンが樹木花粉である、請求項11の医薬組成物。該樹木花粉が、ヒマラヤスギ、キササゲ、ニレ、ヒッコリーhickory、オリーブ、ペカン、アメリカスズカケノキSycamore、クルミ、セイヨウトネリコ、トネリコバカエデ、コットンウッド、ナツメヤシ、カエデ、フェニックスパーム、ポプラ、ヤナギ、マツ、カシノキ、カバノキ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項13の医薬組成物。該アレルゲンが牧草花粉である、請求項11の医薬組成物。該牧草花粉が、バミューダグラスBermudagrass花粉、ジョンソングラスJohnsongrass花粉、ケンタッキーブルーグラスKentuckybluegrass花粉、カモガヤOrchardgrass花粉、ハルガヤSweetvernalgrass花粉、セントアウグスティングラスStAugustinegrass花粉、オオアワガエリTimothygrass花粉、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項15の医薬組成物。該アレルゲンが雑草である、請求項11の医薬組成物。該雑草が、ブタクサ、ナガバギシギシcurlydock、ラムズクウォーターlambsquarter、アカザ、オオバコ、ヒメスイバ、ヤマヨモギ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項17の医薬組成物。該アレルギー性疾患の予防または治療に役立つ、1またはそれ以上の剤をさらに投与することを特徴とする、請求項1の医薬組成物。該剤が、免疫療法薬、抗血管形成剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、光力学治療剤photodynamictherapeuticagents、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、α-アドレナリン作動性アゴニスト、ステロイド剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項19の医薬組成物。該剤が、ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニスト投与の前に、同時に、または後に投与される、請求項19の医薬組成物。実施例実施例1:VTX-1463の選択性、薬効、および薬動力学に関するインビトロ特性前臨床試験を、VTX-1463における活性医薬成分であるVTX-378について行った。ヒトにおいて、他のTLRと比較したTLR8のVTX-378特異性を、遺伝子導入を介して個別のTLR2~9の発現が設計された、遺伝子導入されたヒト胚性腎臓293HEK293細胞において評価し、評価にはNF-κBドリブンレポーターdrivenreporter系を用いた。図8で示されるように、本試験系においてVTX-378は、強力なTLR8のアクチベーターであって~100nMの50有効濃度EC50を有し、弱いTLR7のアクチベーターであって~2000nMのEC50を有した。VTX-378は、TLR2、TLR3、TLR5、TLR6またはTLR9に対して検出可能な活性を示さず、またTLR4に対しては活性が無いかほぼ無かった。VTX-378の薬理効果は、単離されたヒト末梢血単核細胞PBMCを用いて、インビトロにおいて明らかにされた。VTX-378との培養incubationはPBMCを刺激し、多数のTh-1サイトカインおよびケモカイン例えば、IL-12、IFN、MCP-1およびMIP-1βを産生した。図9および表1に示すように、VTX-378はまた、IL-10産生も刺激した。サイトカイン誘発特に、IL-12産生を含むの全体的なパターンは、他のヒトTLR刺激と比べて、TLR8刺激は区別される表2。実施例2:アレルギー性鼻炎のイヌモデルにおけるVTX-1463の薬効VTX-378の治療活性は、ブタクサ感受性が増したビーグル犬における、アレルギー性鼻炎の特徴がはっきりしたモデルで評価された図1~7。音響鼻腔計測法AcRは、ブタクサ抗原の経鼻滴下後の経鼻粘膜における直接的効果を測定するために用いることができる。ブタクサ感受性犬を用いた複数の実験で、VTX-378100~1000μgの鼻腔内投与は、抗原暴露に対するアレルギー性反応において、再現性のある、用量依存的で統計的に有意な減少を示した図1。VTX-378は、アレルギー性介在物質例えば、経鼻ヒスタミン、経鼻ロイコトリエンC4/D4/E4、経鼻プロスタグランジンD2、および経鼻プロスタグランジンE2の産生を著しく減少させた図2~5。興味深いことに、VTX-378の応答は、鼻腔内ブタクサ暴露の24時間前に単回用量を投与後にすぐに生じた。本モデルの研究によって、2つのVTX-378投与用量は、単回投与用量より効果的であることも分かった図6および7。具体的に、VTX-378の1000μgの単回用量は鼻詰まりを565±100和らげたのに対して、4日後または7日後にも分けた2回用量では各々、鼻詰まりを654±103または719±77改善した。これらの知見が示唆するのは、TLR8アゴニストを週に1回、鼻腔内投与することによって、アレルギー性鼻炎の治療または予防において、類のない優れた薬理学的特性を有し得ることである。実施例3:VTX-1463の臨床研究1.行われた臨床研究の概要VTX-1463は、3つの、ランダム化されたプラセボ対照試験において評価された。VRXP-B101研究では、ヒト初回投与用量漸増試験によって、37人の健康な被験者においてVTX-1463の安全性、耐容性、および薬物動態が評価された。VRXP-B102およびVRXP-B103研究は、牧草アレルゲンgrassallergenにさらされたアトピー性患者において、アレルギー性鼻炎症状を和らげるにあたり、VTX-1463の安全性および薬効の評価を目的とした。VRXP-B102研究はアレルギー季節外の期間にVTX-1463の週に1回用量の2回を評価し、VRXP-B103研究ではアレルギー季節中にVTX-1463の週に1回用量の4回を評価した。研究は両方ともウイーン抗原暴露室ViennaChallengeChamberVCCウイーン、オーストリアで行われた。VCCは制御されかつ制御可能なパラダイムparadigmを提供し、それはアレルギー性鼻炎に対する薬剤の効果を再現性よく評価する。このモデルは環境的条件の制御を可能とし、従って野外試験で生じる交絡因子のいくつか[例えば、一般環境におけるアレルゲン源loadの多様性、患者が室内で過ごした時間に関する変数性variability、および随伴性気道感染の発生]を取り除くことができる。VCCにおいて行われた薬効評価には、総合経鼻症状スコアTNSS;鼻詰まり、鼻かゆみ、くしゃみおよび鼻漏の合計スコア、活動性前側鼻腔通気度検査activeanteriorrhinomanometryAARによって測定された経鼻通気抵抗、総合眼球症状スコアTotalOcularSymptomScoreTOSS;目のかゆみ、流涙、および眼の赤みの合計スコア、種々のアレルギー症状スコアMiscellaneousAllergySymptomScoreMASS;咳、かゆいのど、かゆい目および口蓋の合計スコア、および経鼻分泌物重量が含まれる。2.VRXP-B101:健康な被験者における第I相試験VRXP-B101は、2つの部分からなる、ランダム化されたプラセボ対照試験において、健康な被験者n=37に対してVTX-1463の鼻腔内投与による安全性、耐容性、および薬物動態が評価された。試験の第1の部分は、32μg~500μgの範囲のVTX-1463の単回漸増用量を投与された同齢集団を評価した。試験の第2の部分は、7日で250μgおよび500μgに分けた2回用量を投与された別齢集団を評価した。薬物動態分析は、平均Tmaxが鼻腔内投与後03~05時間の範囲で生じ、平均半減期t1/2が鼻腔内投与後10~16時間の範囲に生じたことを示した。32μgおよび64μg用量群に関して、VTX-1463の数量化できるレベルは、検出レベル以下であった01ng/mL。測定可能なVTX-1463レベルが血漿中に現れたのは、125、250および500μg用量の投与後、各々、平均して18、24および40時間後であった。概して、VTX-1463は基本的に安全であり、良好な耐容性を示した。有害事象の大部分は、穏やかでありGrade1、局所的であり経鼻、また自発的に回復した。局所的な所見localfindingsには、鼻水、鼻炎、鼻詰まりおよび喉の炎症が含まれていた。3.VRXP-B102:アトピー性患者におけるアレルゲン暴露VRXP-B102は、複数回反復投与用量レベルの、ランダム化されたプラセボ対照試験であり、VCCにおいて行われた。本試験の主な目的は、牧草アレルゲンgrassallergenにさらされたアトピー性患者において、アレルギー性鼻炎症状の減弱について、VTX-1463の安全性および薬効を評価することである。牧草花粉アトピーが確認された、無症状または症状がごくわずかな70患者をランダムに、花粉の季節でない時期に、2回、週1回のVTX-1463またはプラセボの100、250、または500μg用量を鼻腔内投与した。2回目の用量から24時間後に患者はベースライン評価が行われ、次いで暴露室において6時間の牧草アレルゲン暴露が行われた。アレルゲン暴露室allergenexposurechamberにいる間、患者は症状スコアTNSS、MASS、TOSS、活動性前側鼻腔通気度検査activeanteriorrhinomanometry、スパイロメトリーおよび鼻分泌物重量について一連の評価がされた。上記用量および用量投与計画試験によってVTX-1463は、アレルギー性鼻炎症状を和らげることに関して、プラセボに対して改善を示した。VTX-1463の臨床的効果は250μg群で最も強く現れ、TNSS測定に基づくとプラセボに比べて約25改善p=0071され、また、鼻の気流AARにおいてプラセボと比べて約50改善p=0019された。VTX1463の100μgの2回用量による利益効果は見られなかった。概して、有害事象は基本的には局所的であり、穏やかであり、また一過的であった。局所的な所見には、鼻水、鼻炎、鼻詰まりおよび喉の炎症が含まれていた。有害事象は用量に関連しており、1回目の用量と比べると2回目の用量は重症度が低かった。4.VRXP-B103:季節中のアトピー性個体におけるアレルゲン暴露VRXP-B103研究は、アトピー性個体におけるランダム化されたプラセボ対照試験であり、VCCにおいて行われた。VRXP-B103では、投与された個別個体individual用量はかなり低く、また環境の牧草花粉カウントを評価しながら、アレルギー季節におけるVTX-1463の薬効を評価する目的であるという点でVRXP-B102と異なっていた。VRXP-B103研究では、4週間にわたり週に1回で総用量250μgのVTX-1463を投与し、それを漸増用量25、50、75、100μgまたは固定用量625μg/週として投与し、プラセボと比較した図10。これらの用量投与計画は、VTX-1463の耐容性を改善する目的で選択され、またVTX-1463の250μg用量レベルは有効であり、かつ2回目の用量は1回目の用量よりも耐薬性がある、というVRXP-B102試験における知見に基づく。牧草花粉へのアトピーが確認された、無症状または症状がごくわずかな80患者を試験に参加させて、4回目の用量の48時間後、VCCにおいて6時間の牧草アレルゲン暴露を行った。VTX-1463処置をし、アレルゲン暴露を行った被検者は、プラセボと比較して有意にTNSSを改善したp=0012図11。この効果は、漸増用量p=0008および固定用量p=0012の両方の投与計画において観察された。AARで測定されたように、アレルゲン暴露に対する気流応答airflowresponseにおけるベースラインからの平均パーセント変化は、VTX-1463投与された患者ではプラセボ投与の患者に対して204改善された図12。臨床的利点についても、アレルゲンにより引き起こされた分泌物の重量減少がプラセボに対して観察されp=0001、TOSS図14およびMASSエンドポイント図13についても有利な傾向にあった。VTX-1463の耐容性は、VRXP-B103試験においても改善された。AE有害事象の全発生率について、VTX-1463処置患者ではプラセボ処置患者よりも約58高かった。ほとんどの有害事象は局所的かつ一過的であり、AEの発生頻度および重症度が用量または用量レベルの累積数によって増加することは起こらなかった。5.結論VTX-1463は、アレルギー性鼻炎の治療または予防のための、週に1回の鼻腔内投与される、新規で選択的なTLR8アゴニストである。この産物は単独の剤として提供され、アレルゲンとの同時投与ではない。VCCで行われた、牧草花粉アレルギー患者に対しての2つの独立したプラセボ対象試験からのデータは、臨床上効果を示した。VTX-1463は季節性および/または通年性アレルゲンに対して、短期的な症状軽減を提供するとともに、長期的な免疫調節を提供する薬効潜在力これは、樹状細胞のTLR8および鼻粘膜の単球の活性化に基づくを有する。局所投与されたTLR8アゴニストは、マスト細胞応答の調節および局所的IL-10産生によって、即時/即効性の利益効果を提供し2または4用量後のヒト臨床試験における、前臨床データおよび臨床効果観察と整合する、また反復性のIL-12産生による追加用量は局所的T細胞応答を調節し、Th2トーンtoneを減少させる。週に1回の投与計画は、抗ヒスタミン剤および鼻腔内ステロイド剤の場合の1日に1回または2回の現在の治療計画と比較して非常に便利である。要するに、VTX-1463は、アレルギー季節中および季節外の両方において、2つの独立したアレルギー性患者試験で優れた活性を示した。この剤TLR8がターゲットするのは、アレルギー緩和settingのために研究されている他のTLRと比較して、特有の免疫学的特徴IL-12産生を含むである。VTX-1463は、症状の急激な発生コントロールおよび長期間の免疫調節によってアレルギー患者に新たな選択肢を提供し、それにより、季節性および通年性アレルギー性疾患の両方を治療、寛解、または予防する。