"立体化学的異性体を含む式I:[式中、R1はF又はClであり;R2はH、F又はClであり;R3はC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、シクロプロピル又はテトラヒドロフラニルであり;R4は水素又はメチルであり;Jは---NR5-SO2-、---C=O-NR5-、---NR5-、であり、ここで破線はピリダジノン環への結合点を示し;Kは-CHR6p-、-CH2q-CH=CH-CH2-又は-CH2q-CH≡CH-CH2-であり、ここではJ部分への結合点を示し;Lは-O-、-O-CH2-又は-NR5-C=O-であり、ここではフェニル環への結合点を示し;そしてR5は水素、C1-4アルキル又はC3-5シクロアルキルであり;各R6は独立して水素又はC1-3アルキルであり;pは3、4、5又は6であり;qは0、1、2又は3である]を有する化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。R1がFであり、R2がHである請求項1に従う化合物。R3がエチル、イソプロピル又はシクロプロピルである請求項1又は2に従う化合物。R4がメチルである請求項1~3のいずれかに従う化合物。Jが-NR5-SO2-又はである請求項1~4のいずれかに従う化合物。Kが-CHR6p-であり、ここでpは3,4,5又は6であり、各R6は独立してH又はCH3である請求項1~5のいずれかに従う化合物。Kが-CH2q-CH=CH-CH2-であり、ここでqは2又は3である請求項1~5のいずれかに従う化合物。R5がメチル、エチル又はシクロプロピルである請求項1~7のいずれかに従う化合物。Lが-O-又は-O-CH2-である請求項1~8のいずれかに従う化合物。-JKL-連結鎖が8~11個の原子の長さである請求項1~9のいずれかに従う化合物。請求項1~10のいずれかに記載の式Iの化合物の抗-ウイルス的に有効な量及び担体を含んでなる製薬学的組成物。少なくとも1種の追加の抗-レトロウイルス性化合物をさらに含んでなる請求項11に従う製薬学的組成物。請求項1~10のいずれかに従う化合物の薬剤としての使用。請求項1~10のいずれかに従う化合物のHIV複製の阻害剤としての使用。本発明は、HIV複製-及びHIVインテグラーゼ-阻害性を有する特定の新規な系列のピラジノピロロ-ピリダジンジオン誘導体の提供を目的とする。発明の記述本発明の化合物は、構造、抗ウイルス活性及び/又は薬理学的力価において先行技術の化合物と異なる。本発明の化合物は、野生型ウイルスに対して非常に活性であるのみでなく、突然変異株、特に薬剤-もしくは多剤-耐性HIV株と呼ばれる1種もしくはそれより多い既知のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性を示す株に対しても非常に活性であることが見出された。本発明の化合物が好ましい薬物動態学的及び/又は薬力学的性質を示すことも見出された。かくして1つの側面において、本発明は立体化学的異性体を含む式Iの化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物に関し、それは式I:[式中、R1はF又はClであり;R2はH、F又はClであり;R3はC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、シクロプロピル又はテトラヒドロフラニルであり;R4は水素又はメチルであり;Jは---NR5-SO2-、---C=O-NR5-、---NR5-、であり、ここで破線はピリダジノン環への結合点を示し;Kは-CHR6p-、-CH2q-CH=CH-CH2-又は-CH2q-CH≡CH-CH2-であり、ここではJ部分への結合点を示し;Lは-O-、-O-CH2-又は-NR5-C=O-であり、ここではフェニル環への結合点を示し;そしてR5は水素、C1-4アルキル又はC3-5シクロアルキルであり;各R6は独立して水素又はC1-3アルキルであり;pは3、4、5又は6であり;qは0、1、2又は3である]により示され得る。さらに別の側面において、本発明はHIVの複製サイクルの阻害のための、本明細書において規定される式Iの化合物又はそのサブグループの使用に関する。あるいはまた、HIVの複製サイクルの阻害用の薬剤の製造のための該化合物の使用あるいはHIVの複製の阻害用の薬剤として使用するための式Iの化合物を提供する。本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としてのC1-3アルキルは、1~3個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、1-プロピル又は2-プロピルを定義する。本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としてのC1-4アルキルは、1~4個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピルを定義する。C3-5シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルの総称である。基として又は基の一部としてのC1-4アルコキシという用語は、式-O-C1-4アルキルの基を意味し、ここでC1-4アルキルは上記で定義した通りである。C1-4アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、1-ブトキシ、2-ブトキシ及びtert-ブトキシである。式Iの化合物の定義において、又は本明細書で規定されるサブグループのいずれかにおいて、基が存在する場合は常に、該基は独立して式Iの化合物の定義において上記に、あるいは下記に規定されるさらに制限された定義において規定される通りである。定義内で用いられるいずれの分子部分の上の基の位置も、そのような部分が化学的に安定である限り、そのような部分の上のいずれであることもできることにも注目しなければならない。例えばブチルは1-ブチル及び2-ブチルを含む。式Iの化合物のいくつかは、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、本明細書において開示される構造式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明はまた、本発明の化合物中に存在する原子のいずれの同位体も含むことが意図されている。例えば水素の同位体にはトリチウム及びジューテリウムが含まれ、炭素の同位体にはC-13及びC-14が含まれる。上記又は下記で用いられる場合は常に、式Iの化合物、本化合物、本発明の化合物という用語又はいずれかの同等の用語は、一般式Iの化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物及び立体異性体を含むものとする。類似して式Iの化合物のサブグループ、本化合物のサブグループ、本発明の化合物のサブグループという用語又はいずれかの同等の用語は、一般式Iの化合物のサブグループならびにそれらの塩、溶媒和物及び立体異性体を含むものとする。いずれかの可変項がいずれかの部分中に1回より多く存在する場合、それぞれの定義は独立している。本明細書で規定される基の制限された定義は、式Iの化合物の基ならびに本明細書で定義されるか又は言及されるいずれのサブグループにも適用可能であるものとする。例えばKが-CHR6n-であり、pが5である場合、存在する5つのR6可変項のそれぞれは独立に定義され、それは例えば以下の部分がKの定義内であることを意味する:-CH2-CH2-CHCH3-CH2-CH2-又は-CHCH3-CH2-CH2-CH2-CH2-など。式Iの化合物の興味深いサブグループは、以下の制限の1つもしくはそれより多くが適用される式Iの化合物である:-R1がFである;-R2がH又はFである;-R2がHである;-R3がC1-4アルキル又はシクロプロピルである;-R3がエチル、イソプロピル又はシクロプロピルである;-R3がエチル又はイソプロピルである;-R4がメチルである;-R4がメチルであり、メチル基が結合する炭素がSである立体配置にある;-Jが---NR5-SO2-、である;-Jが---NR5-SO2-又はである;-Kが-CHR6p-であり、ここでpは3、4、5又は6であり、各R6は独立してH又はCH3である;-Kが-CHR6p-であり、ここでpは3、4、5又は6であり、各R6はHである;-Kが-CHR6p-であり、ここでpは4又は5であり、各R6はHである;-Kが-CH2q-CH=CH-CH2-であり、ここでqは2又は3である;-Lが-O-又は-O-CH2-である;-R5がC1-4アルキル又はC3-5シクロアルキルである;-R5がメチル、エチル又はシクロプロピルである;-R5がメチルである;-―JKL-連結鎖、すなわち式Iのフェニル環とピリダジノン環の間の連結を構成する原子が、8~11個の原子の長さである。本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る塩の形態は、適した酸又は塩基を用いて簡単に製造され得る。塩基性官能基を含有する式Iの化合物は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などの酸;あるいは有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの酸と、製薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。逆に、適した塩基を用いる処理により、該酸付加塩形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。酸性プロトンを含有する式Iの化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの製薬学的に許容され得る金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第1級、第2級及び第3級脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4つのブチルアミン異性体、ジメチル-アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオールとの塩、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。逆に、酸を用いる処理により、塩形態を遊離の酸の形態に転換することができる。溶媒和物という用語は、式Iの化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩が形成することができる製薬学的に許容され得る溶媒和物を包含する。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に立体異性体的に純粋なという用語は、少なくとも80の立体異性体過剰率すなわち最小で90の一方の異性体及び最大で10の他方の可能な異性体から最高で100の立体異性体過剰率すなわち100の一方の異性体及び他方の異性体なしを有する化合物又は中間体、さらに特定的には90から100までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には94から100までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には97から100までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。エナンチオマー的に純粋な及びジアステレオマー的に純粋なという用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体stereoisomericforms又は立体異性体stereoisomersは、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸もしくは塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル-酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。式Iの化合物のジアステレオマー的ラセミ体を、通常の方法により別々に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーである。式Iの化合物又はそのサブグループは、いくつかのキラリティーの中心を有し得る。特に興味深いのは、R4-置換炭素原子におけるピペリジノン環のステレオジェン中心である。この位置における立体配置はR又はSであることができ、特にこの位置における立体配置は、式ISにより示されるSである。-JKL-リンカー中のKが二重結合を含有する場合、そのような二重結合のZ-立体配置は興味深い。本発明に従う化合物は、一般に一連続の段階により製造され得、そのそれぞれは熟練者に既知である。特に本特許出願における化合物は、以下の製造方法の1つもしくはそれより多くに従って製造され得る。以下のスキームにおいて、他にことわらなければ、用いられるすべての可変項は式Iの化合物に関して定義した通りである。本発明の一般式Iを有する大環状化合物は、一般式IIa、IIa’又はIIaの開環open前駆体を含む環化反応を介して製造され得、開環前駆体において、I中のピロール環のヒドロキシル官能基はメチル化により保護される。該大環状化は、アミド結合、エーテル結合又はアルケン結合の形成を介して行われ得、一般にスキーム2aに例示される通りリンカー領域J-K-Lにおいて行われる。一般式IIIの化合物中のメチル基の脱保護は、多様な方法により行われ得るスキーム1。第1の態様では、前駆体IIIを極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドDMF中で金属塩化物、例えば塩化リチウムを用いて処理する。この変換は、90°C~150°Cの温度範囲内で最も有利に行われる。第2の態様において、一般式IIIの大環状化合物を、アセトニトリルなどのような極性非プロトン性溶媒及びトルエンなどのような芳香族非極性溶媒から成る溶媒混合物中で、ヨウ化ナトリウム及びテトラクロロシランを用いて処理することができる。該変換は、0°C~室温の温度範囲内で有利に行われる。第3の態様では、前駆体IIIをジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、低温において、例えば-78°Cにおいて、三臭化ホウ素BBr3のようなホウ素試薬で処理する。スキーム2aに示すようなマクロラクタム化反応macrolactamizationreactionにより、一般式IIIa、IIIa’及びIIIaの大環状化合物を合成することができる。この変換は、脱水試薬の存在を必要とする。通常用いられる例は、HBTUO-ベンゾ-トリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、EDCI1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド、EDAC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド又はFDPPペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネートである。特別な態様において、該脱水試薬はHBTU又はFDPPである。反応は典型的に、該脱水試薬及び過剰量の第3級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンを含有する混合物に、一般式IIa、IIa’又はIIaの開環前駆体をゆっくり添加することにより行われる。有用な溶媒は、非プロトン性溶媒又はより好ましくは極性非プロトン性溶媒である。非プロトン性溶媒の例には、CH2Cl2DCM、DMF、CH3CN、CHCl3などが含まれる。極性非プロトン性溶媒の例にはDMF、ジメチルアセトアミドDMA、N-メチルピロリドンNMP又はジメチルスルホキシドDMSOが含まれる。ある状況下では、カップリング反応における添加剤としてヒドロキシベンゾトリアゾールHOBT又は類似の化合物を用いるのは有利である。好ましい態様において、1~10mMの範囲内のような開環前駆体の低い濃度において環化反応を行う。スキーム2aに示すようなMitsunobu反応により、一般式IIIbの大環状化合物を合成することができる。この変換は、一般式IIbのジヒドロキシ開環前駆体をトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのようなホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD又はジエチルアゾジカルボキシレートDEADのようなジアルキルアゾジカルボキシレート試薬で処理することにより行われ得る。反応は、テトラヒドロフランTHFのような極性非プロトン性溶媒又はトルエンのような非極性溶媒中で有利に行われ、-20°C~50°Cの反応温度を必要とする。スキーム2cに示すようなマクロエーテル化反応macroetherificationreactionにより、一般式IIIcの大環状化合物を合成することができる。ヒドロキシルアルキル置換基及びベンジルハライドbenzylichalide、例えばクロリドを含有する開環前駆体IIcを、極性非プロトン性溶媒、例えばDMA中で無機強塩基、例えばKOtBuで処理することにより、この変換を行うことができる。反応温度は-10°C~20°C、特に約0°Cである。一般式IIdの大環状化合物、すなわちKがC3-6アルケニレンである化合物は、スキーム2dに示すようなオレフィンメタセシス大環状化反応により合成され得る。該変換は、ルテニウム触媒、例えば第1世代Grubbs触媒例えば1,3-ビス-2,4,6-トリメチル-フェニル-2-イミダゾリジニリデンジクロロフェニルメチレントリシクロヘキシルホスフィンルテニウム又は第2世代Hoveyda-Grubbs触媒例えば1,3-ビス-2,4,6-トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデンジクロロo-イソプロポキシフェニルメチレンルテニウムを用いて行われる。好ましい溶媒はハロゲン化溶媒、例えばジ-クロロメタンであり、反応温度は30°C~90°Cの範囲内である。該変換は、一般式IIIdの大環状化合物をE-異性体又はZ-異性体あるいはそれらの混合物として与えることができ、混合物は熟練者に既知のクロマトグラフィー法を用いて、例えば超臨界CO2クロマトグラフィーにより分離され得る。出発化合物IIdは、アリルオキシ置換フェニル部分の導入のためにスキーム5bに関して記載される反応経路及びフルオロピリダジノンを適したA-CH2n-CH=CH2基と反応させるためにスキーム7a-b及び8aに関して記載される反応経路に従って得られる。KがC3-6アルキニレンである大環状化合物は、一般式IIIdの大環状化合物に関する方法に類似の方法により、しかし当該技術分野において既知のアルキンメタセシス大環状化反応を用いて得ることができる。スキーム3a及び3bにより示される通り、大環状化合物をさらに誘導体化することができる。例えばスキーム3aにおいて、一般式IIIaの大環状化合物はアルキルハライドR5-X、好ましくはヨーダイド及び/又は第1級アルキル、例えばヨードメタン又はヨードエタンを用いる処理によりアルキル化され、NaHのような無機強塩基の存在を必要とする。この変換は、極性非プロトン性溶媒、例えばTHF中で、0°C~20°Cの反応温度において有利に行われる。あるいはまた、第1級アルキルハライド、好ましくはヨーダイド、例えばヨードメタンを用いる処理により一般式IIIeの大環状化合物をアルキル化し、大環状化合物IIIfを得ることができスキーム3b、その反応は強リチウムアミド塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドLDA又はリチウムヘキサメチルジシラジドLiHMDSの存在を必要とする。反応はTHFのような極性非プロトン性溶媒中で、-78°C~20°Cの温度で行われる。スキーム4a-4eにより示される方法によって、一般式IIaの大環状化合物前駆体を製造することができる。一般式IVcの構造を得るための三環式アミンIVaのベンジル化は、DMFのような非プロトン性極性溶媒中で、0°C~20°Cの温度範囲内で、特に約10°Cにおいて、LiHMDSのような強リチウムアミド塩基を用いる処理により行われ得る。ベンジル部分は式IVbにより示され、式中、Xはハロ、例えばブロモ又はクロロである。スキーム4bにより示されるように、IVcから出発してスルホンアミド含有リンカーJは-NR5-SO2-であるを導入することができる。最初に、ピリジン中でジアゾ化剤diazotationagent、例えば亜硝酸ナトリウムの存在下に、0°C~20°Cの温度範囲内で、IVcをフッ化水素のような求核性フルオリド試薬で処理することにより行われるSandmeyer反応により、アミノをフルオロに変換し、フルオロ化合物IVdを与える。次いで炭酸セシウムのような無機塩基の存在下に、DMSOのような極性有機溶媒中で、50°C~100°Cの温度範囲内において、式L1を有するスルホンアミド含有リンカーでフルオロ前駆体IVdを処理し、一般式IVeの保護大環状化合物前駆体を与える。続いてリンカー前駆体部分を脱保護する。IVe中のカルボン酸エステル部分を加水分解する。金属水酸化物M-OH、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いてこれを行うことができる。反応は水性環境中で行われ、少なくとも1種の水混和性有機補助溶媒、例えばメタノール、エタノール又はTHFの存在下で最も有利に行われる。得られるBocカルボン酸を、場合によりトリイソプロピルシランの存在下に、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中で、トリフルオロ酢酸を含有する溶液で処理することにより、アミンBoc保護基の除去を行うことができ、一般式IIa-1の大環状化合物前駆体を与える。好ましい態様において、Boc除去は0°C~室温において行われる。あるいはまた、ジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中の塩酸の溶液を用いて、特にジオキサン中のHClの4N溶液を用いてBocカルボン酸を処理することにより、該脱保護を行うことができる。スキーム4cにより示される通り、IVcから還元的アミノ化により、アミノ含有リンカーJは-NR5-であるを導入することができる。最初に、2-プロパノールのようなプロトン性有機溶媒中で、カルボン酸、例えば酢酸のような酸の存在下に、アミンIVcをアルデヒドL2で処理することにより、中間イミンを形成する。この反応は、約60°C~約90°Cの範囲内のような高められた温度を必要とする。還元的アミノ化の第2段階は0°Cのようなもっと低い温度で行われ、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤及びメタノールのようなプロトン性有機溶媒を必要とする。L2部分中の保護基は、2,4-ジメトキシベンジルのような酸に不安定なベンジル官能基であることができる。スキーム4dに示されるように、IVf-1中のアミンをアルキル化し、一般式IVf-2R5はC1-4アルキル又はシクロペンチルであるの第3級アミンを与えることができる。THFのような極性非プロトン性溶媒中で、-10°C~5°Cの温度において、アミンIVf-1をNaHのような強塩基で処理する。次いで式R5-Iのアルキルヨーダイドを用いてアニオンと反応させる。上記のスキーム4bに関して記載した方法と類似であるが、一般式IVf-3の化合物から出発する脱保護法は、一般式IIa-2のアミノ酸大環状化合物前駆体を生じ、スキーム4eにより示される。IIa-1’Lが-O-である式IIa’の化合物の製造に関して例示されるスキーム5a-5dにより示される方法により、一般式IIa’の大環状化合物前駆体を製造することができる。前記に記載したスキーム4aと類似の方法に従って、三環式アミンIVaを対応するフルオロ化合物Vaに転換するスキーム5a。2つの代替alternative案に従って、Va中のピリダジノン部分をベンジル化することができるスキーム5b。第1の態様では、前記に記載したスキーム2b反応に類似のMitsunobu反応により、保護ベンジルアルコールA1を用いてこのベンジル化を行う。第2の態様では、保護ベンジルハライドA2を用い、前記でスキーム4aに関して記載したと類似してベンジル化を行う。NMPのような極性非プロトン性溶媒中で、110°C~130°Cの温度範囲内で、フルオロピリダジノンVbをピペラジンで処理することにより、ピペラジニル部分Jがである式Iの化合物の場合を導入する。これらの反応条件下で、ピロール環中のメトキシ基は脱-メチル化されて対応するヒドロキシルを与え、一般式Vcの化合物を生ずる。メタノールのようなプロトン性溶媒中で、0°C~20°Cの温度範囲内でBoc2Oを用いる処理により、ピペラジニルをBoc基で保護して、式Vdの化合物を与える。炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、DMFのような極性非プロトン性溶媒中で、0°C~20°Cの温度範囲内でヨードメタンを用いる処理によりヒドロキシルを再-保護し、式Veの化合物を与える。パラメトキシベンジルPMB基の脱保護は、場合によりDCMのようなハロゲン化補助溶媒の存在下に、0°C~20°Cの温度範囲内で、1,4-ジオキサンのような非プロトン性溶媒中におけるHClのような強酸あるいはトリフルオロ酢酸TFAを用いる処理により行われ、式Vfの化合物を与える。結果として同時のBoc脱-保護が起こり、式Vgの化合物を与えるために、前記に記載したと類似のBoc2Oを用いるピペラジンの再-保護が必要である。炭素リンカー-K-の導入は、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、DMFのような極性非プロトン性溶媒中で、0°C~20°Cの温度範囲内で、ハロゲン化アルカノエートL4を用いる処理により達成され、式Vhの化合物を与える。スキーム4bに関して記載した方法に類似であり且つ一般式Vhの化合物から出発する脱保護法は、スキーム5dに示す通り、一般式IIa-1’のアミノ酸大環状化合物前駆体を生ずる。IIa-1Lが-O-であるIIaの化合物の製造に関して例示されるスキーム6により示されるような方法により、一般式IIaの大環状化合物前駆体を製造することができる。第1段階は、スキーム6に示されるようなMitsunobu反応を含み、それはスキーム2bに関して記載した方法に類似して、一般式VIaの化合物及びベンジルアルコールA3をトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのようなホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD又はジエチルアゾジカルボキシレートDEADのようなジアルキルアゾジカルボキシレート試薬と一緒に用いて行われる。この反応は、THFのような極性非プロトン性溶媒中又はトルエンのような非極性溶媒中で有利に行われ、-5°C~20°Cの反応温度を必要とし、式VIbの化合物を与える。一般式VIbの化合物から出発するスキーム4bに関して記載したと類似の脱保護反応順序deprotectionsequenceは、一般式IIa-1のアミノ酸大環状化合物前駆体を生ずる。それぞれ化合物IIb-1Jが-NR5-SO2-である化合物IIb及びIIb-2Jがである化合物IIbの合成を例示するスキーム7a-7bにより示される方法により、一般式IIbの大環状化合物前駆体を製造することができる。スキーム7aに示す通り、アルコールがアルカノエート-C=O-Rとして保護されているL3を用いるフルオロ三環式化合物Vbの求核的置換反応により、スルホンアミド含有リンカーL3を導入する。該反応はDMSOのような極性溶媒中で行われ、炭酸セシウムのような無機塩基の存在を必要とする。反応は50°C~80°Cの温度で最も有利に行われ、式VIIaの化合物を与える。室温においてメタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中で、NaOH、LiOHのような塩基を用いる処理により、アルカノエート保護基の除去を行うことができる。DCMのようなハロゲン化溶媒中でTFAのような酸を用いるか、あるいは1,4-ジオキサンのような極性溶媒中でHClを用いる処理により、PMB保護基の除去を行うことができ、大環状化合物前駆体IIb-1を与える。一般式IIb-2,スキーム7bの大環状化合物前駆体の合成は、前記でスキーム7aに関して記載したと類似して、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシドを用いる式Vbの化合物中のフッ素原子の求核的置換で始まり、式VIIIaの化合物を与える。さらなるリンカーの構築は、アシル保護ハロアルカノールL4を用いるアルキル化を含む。該アルキル化は、NaHのような無機強塩基の存在下に、DMFのような極性溶媒中で、80°C~120°Cの温度範囲内で、特に約100°CにおいてL4を用いる処理により行われ、式VIIIbの化合物を与える。式IIb-2の化合物を与える脱保護は、前記でスキーム7aに関して記載したと類似して行われる。スキーム8aにより示され、式IIc-1Jは-NR5-SO2-であるの化合物に関して例示される方法により、一般式IIcの大環状化合物前駆体を製造することができる。前記に記載したスキーム7aと類似して、アルコールがアルカノエートとして保護されているL3を用いるフルオロ三環式化合物IVdの求核的置換反応により、スルホンアミド含有リンカーL3を導入し、式IXaの化合物を与える。2つのエステル官能基の還元は、THFのような極性非プロトン性溶媒及びアルコール性溶媒、例えばメタノールのようなプロトン性溶媒を含んでなる溶媒系中で、NaBH4のような金属水素化物試薬により達成される。反応は50°C~80°Cの温度範囲内、例えば65°Cにおいて行われ、式IXbのビス-アルコールを与える。トリエチルアミンのような第3級アミン塩基の存在下に、DCMのようなハロゲン化溶媒中で、0°C~20°Cの温度範囲において、pTosClと反応させることにより、式IIc-1の大環状化合物前駆体を製造することができるスキーム8a。式IVaのアミノ三環式化合物は、スキーム9a-9bにより示される通り、通常の前駆体Xaから得ることができる。第1段階は、20°C~90°Cの温度範囲内で溶媒として第1級アミンR3-NH2を用いるXaの処理を含む。0°Cにおいて、酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液から成る塩基性二相溶媒系中でブロモアセチルブロミドを用いるアシル化を行い、式Xcのブロミドを与える。0°C~室温の温度において、THFのような極性溶媒中で、NaHのような無機強塩基を用いる処理により環化を行い、カルボベンジルオキシCbz保護ピぺラジノンXdを与える。Cbz保護基の還元的除去は、メタノールのようなプロトン性溶媒中で炭素上のパラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に、水素雰囲気下で行われ、ピペラジノンXeを与える。式Xgの二環式系の構築は2段階を含む。最初に、トルエンのような芳香族溶媒中で、20°C~120°Cの温度においてエトキシメチレンマロン酸ジエチルを用いる付加-脱離反応を行い、一般式Xfの中間体を与える。続くDieckman縮合は、LiHMDSのような強塩基の存在下にTHFのような極性溶媒中で、-70°C~室温の温度範囲内で行われ、一般式Xgの二環式化合物を与える。スキーム9bは、式IVaのアミノ官能基化三環式化合物の合成を示す。Xg中のヒドロキシル官能基を、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、DMFのような極性溶媒中でヨードメタンを用いるメチル化により保護し、一般式Xhの二環式メトキシピロールを与える。一般式Xhのピロール中の遊離の位置における臭素化を、ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中で、0°C~25°Cの温度においてN-ブロモスクシンイミドを用いる処理により行う。Xj中のブロミドの求核的置換は、DMFのような極性非プロトン性溶媒中で、90°C~130°Cの温度においてCuCNにより行われ、一般式Xkのシアノピロールを与える。最後に、エタノール又はtBuOHのようなプロトン性溶媒中で、70°C~90°Cの温度において、Xkを過剰のヒドラジン水和物と反応させることにより、第3の環の導入を行い、一般式IVaのアミノ三環式化合物を与える。スキーム10に概述される通り、ブロモ二環式化合物Xjから式VIaのアルコキシカルボニル官能基化三環式化合物を製造することができる。-70°C~-80°Cの温度において、THFのような極性溶媒中で、n-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬を用いる処理により、Xjのリチウム化を行う。-60°C~-70°Cの温度においてシュウ酸ジエチルのようなジアルキルオキサレートを用いるリチウムアニオンのクエンチングは、一般式XIaの化合物を与える。メタノールのようなプロトン性溶媒及びTHFのような極性非プロトン性溶媒を含んでなる組み合わせ溶媒中のヒドラジンとの反応は、一般式XIbの三環式化合物を与え、それはヒドラジドとして生成する。ヒドラジドXIbを、10~25°Cにおけるアルカノール溶媒中での、N-ブロモスクシンイミドNBSの存在下における酸化反応により、対応するアルコキシカルボニル誘導体に転換し、対応するエステルVIaを与えることができる。R3がシクロプロピルである場合を除いて、スキーム11に示すように、ピロールXIIaから一般式Xhの二環式化合物を製造することもできる。最初に、DMFのような極性溶媒中で、0°C~25°Cの温度において、水素化ナトリウムのような無機強塩基及び場合により置換されていることができる2,2-ジオキソ-[1,2,3]オキサチアゾリジンXIIbを用いて処理することにより、ピロールをアルキル化し、一般式XIIcのBoc保護アミンを与える。この反応は立体化学の反転と共に進行し、それはR4が水素原子でない場合に当てはまる。次に前記に記載した通りに、1,4-ジオキサン中でHClを用いるような当該技術分野で既知の条件下でBoc保護基を除去する。得られる一般式XIIdのアミンを、エタノールのようなプロトン性溶媒中で、60°C~90°Cの反応温度において、炭酸カリウムのような無機塩基を用いる処理により環化し、一般式XIIeの二環式化合物を与える。-10°C~5°Cの温度で、DMFのような極性溶媒中で、水素化ナトリウムのような無機強塩基を用いてXIIeを処理し、続いてXが好ましくは臭素又はヨウ素である適したR3-Xを用いてクエンチングすることにより、R3基の導入を行うことができ、一般式Xhの二環式化合物を与える。R3がシクロプロピルでない場合のみに、この変換を行うことができる。式IVb-1及びA1-A2のベンジル前駆体の合成をスキーム11a及び11bにより示す。一般式IVb-2のエステルを四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒中で、ラジカル開始剤、例えば過安息香酸無水物の存在下に、高められた温度で、特に環流温度でN-ブロモスクシンイミドと反応させることにより、式IVb-1のベンジルブロミドを製造するスキーム11a。一般式A1のPMB保護ベンジルアルコール及びベンジルブロミドA2-1の合成をスキーム11bにより示す。式XIIIaの2-ヒドロキシベンゾエートを、アセトニトリルのような極性溶媒中で、高められた温度、例えば環流温度において炭酸カリウムのような無機塩基及びp-メトキシベンジルクロリドで処理し、式XIIIbのPMB保護フェノールを与える。エステル官能基を、THFのような極性溶媒及びメタノールのようなプロトン性溶媒から成る溶媒系中で、50°C~75°Cの温度、例えば65°Cにおいて、金属水素化物試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、式A1の化合物を与える。式A2-1のベンジルブロミドを得るための官能基変換は、DCMのようなハロゲン化溶媒中で、好ましくは室温において四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンで処理することにより行われる。スキーム12a-bに概述される方法により、式A3のベンジルアルコールを製造することができる。一般式XIIIaのアルキル2-ヒドロキシベンゾエート及び式L5のN-Boc保護アミノアルコールのMitsunobu反応は、前記に記載した通りに行われスキーム2b、式XIVaの前駆体を与える。カルボン酸エステルの還元は2通りの方法で行われ得る。前記でスキーム4bに関して記載したと類似して、塩基水溶液の存在下でカルボン酸エステルを加水分解し、式XIVbのカルボン酸を与えることができ、続いてTHFのような極性溶媒中で、0°C~20°Cの温度において、場合によりジメチルスルフィド錯体としてのボランの存在下で還元し、式A3のベンジルアルコールを与える。あるいはまた、前記でスキーム8aに関して記載したと類似して、NaBH4のような金属水素化物試薬によりカルボン酸エステルを還元し、式A3のベンジルアルコールを与えることができる。R1=R2=Fの場合のように、いくつかの場合にはアルキル化反応を介してリンカー部分を導入するのが有利であるスキーム12b。特に、一般式XIIIaのアルキル2-ヒドロキシベンゾエートを、DMFのような極性溶媒中で、室温において、炭酸セシウムのような無機塩基及び二重保護ブロモ置換リンカーL5-1で処理し、式XIVa-1の中間体を与える。THFのような極性溶媒中で、室温において、水素化アルミニウムリチウムのような金属水素化物試薬を用いる処理によりカルボン酸エステルの還元を行い、式A3-1のベンジルアルコールを与えることができる。アミノアルコールL5-2から3段階で式L5-1のリンカーを製造することができるスキーム13。メタノールのようなプロトン性有機溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物及び酢酸のようなカルボン酸を用い、2,4-ジメトキシベンズアルデヒドの存在下におけるL5-2の還元的アミノ化を行うことができる。この変換は-10°C~20°Cで起こり、式L5-3のモノ保護アミノアルコールを与える。Boc保護は前記でスキーム5dに関して記載したように当該技術分野において既知の条件下で行われ、式L5-4の二重アミン保護アミノアルコールを与える。アルコールの臭素への変換は、前記でスキーム11bに関して記載した通りにトリフェニルホスフィンの存在下で四臭化炭素により行われ、式L5-1の二重保護アミノブロモアルカンを与える。一般式L1-1のアミノスルホンアミドから一般式L1のBoc-アミノ官能基化リンカーを製造することができるスキーム14。典型的には、DCMのような塩素化炭化水素溶媒中のアミンL1-1の溶液を、室温においてBoc2Oで処理する。Kの性質に依存して種々の方法で、一般式L1-1のアミノ官能基化リンカーを製造することができる。例えばKがC3-4アルキルである場合、式L1-1aのリンカーが導かれ、スキーム15aに描かれる反応順に従うことができる。クロロスルホンアミドL1-2を最初にDMFのような極性非プロトン性溶媒中で、室温においてヨウ化ナトリウムで処理する。次にナトリウムアジドを加え、混合物を20~70°Cの温度範囲内で、特に60°Cにおいて反応させ、アジドL1-3を与える。次の段階に、アジドを還元してアミンL1-1aを与える。この変換は、アジドL1-3をメタノールのようなプロトン性有機溶媒中で、典型的には1気圧における水素雰囲気下に置くことにより行われ得る。該水素化反応を行うために、炭素上のパラジウムのような触媒の使用が必須である。他の例においてKがペンチレンである場合、式L1-1bのリンカーが導かれ、スキーム15bにより示される方法に従うことができる。クロロスルホンアミドL1-2aを、最初にDMFのような極性非プロトン性溶媒中で、室温においてヨウ化ナトリウムで処理する。次にシアン化ナトリウムを加え、混合物を約20~約70°Cの温度範囲内、特に約60°Cにおいて反応させ、ニトリルL1-4を与える。次の段階に、ニトリルを還元してアミンL1-1bを与える。この変換は、例えばL1-4を室温で、THFのような極性非プロトン性溶媒中で、ボランジメチルスルフィド錯体で処理し、第1級アミンL1-1bを与えることにより行われ得る。一般式L2のリンカー前駆体は、種々の方法で製造され得る。L5-4中の第1級ヒドロキシル官能基の酸化反応を用いることができるスキーム16a。特に該酸化はSwern条件下で行われ、それはDCMのようなハロゲン化溶媒中での約-60°C~約-70°Cの温度範囲における塩化オキサリルとDMSOの間の反応及び続く同じ温度範囲内における一般式L5-4のアルコール及びトリエチルアミンのような第3級アミンの添加を含み、式L2-1のアルデヒドを与える。あるいはまた、スキーム16bにより示される方法に従うことができる。第1段階に、式L2-2aのBoc保護ω-アミノアルコールを、イミダゾールのようなアミン塩基の存在下に、DCMのようなハロゲン化溶媒中で、0°C~25°Cの温度において、アルコールL2-2aをtertブチルジメチルクロロシランと反応させることにより、tertブチルジメチルシリルのようなシリル基で保護する。次に、THFのような極性非プロトン性溶媒中で、0°C~20°Cの温度において水素化ナトリウムのような無機強塩基及びR5-XここでX=ブロモ又はヨードで処理することにより、Boc保護アミンをアルキル化してR5置換基を導入し、式L2-2cのシリル保護アルコールを与える。THFのような極性溶媒中で、0°C~20°CにおいてTBAFのようなフルオリド試薬を用いる処理によるシリル基の脱保護は、式L2-2dのアルコールを与える。Swern酸化は、前記でスキーム16aに関して記載したと類似して、一般式L2-2のアルデヒドを与える。一般式L3のアルカノイル保護ヒドロキシ官能基化リンカーは、スキーム17に描かれるように、一般式L3-1のアルカノイル保護ハロアルカノールから製造され得る。第1段階に、一般式L3-1のハロカルボン酸エステルを対応する式L3-2のアミノイミノメチルチオエーテルに転換する。この変換は、エタノールなどのような有機プロトン性溶媒中で約70~100°Cの温度において、チオウレア及びハロカルボン酸エステルL3-2の混合物を加熱することにより行われる。第2段階に、式L3-2のアミノイミノメチルチオエーテルを、約0°Cの温度において溶媒としての水中の塩素で処理することにより、一般式L3-3のスルホニルクロリドを製造する。第3段階に、水及びDCMのようなハロゲン化炭化水素から成る二相溶媒系中でスルホニルクロリドL3-3の混合物を第1級アミンR5-NH2で処理することにより、一般式L3-3のスルホニルクロリドを対応する一般式L3のアルキルもしくはシクロアルキルスルホンアミドに転換する。該変換は、場合により炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、約0~約20°Cの温度で行われ得る。式Iの化合物は、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群AIDSの病因学的作用物質aetiologicalagentであるHIVに対する抗レトロウイルス性インテグラーゼ阻害性を示す。HIVウイルスは、ヒトT-4細胞に選択的に感染し、それらを破壊するか又はそれらの正常な機能、特に免疫系の調整coordinationを変化させる。結果として、感染した患者ではT-4細胞の数が常に減少し、さらにT-4細胞は異常に行動する。従って、免疫学的防御システムは感染及び新生物を防除することができず、HIV感染患者は通常肺炎のような日和見感染又はガンにより死亡する。本発明の化合物は、薬剤-及び多剤-耐性HIV株、特に臨床において用いられる1種もしくはそれより多いHIVインテグラーゼ阻害剤に、特にラルテグラビル及び/又はエルビテグラビルに耐性を取得したHIV株に対しても活性を示す。ラルテグラビル処置と関連するメジャーな一次耐性突然変異はN155H及びQ148K/R/Hを含む。ラルテグラビル処置の失敗はさらに、Q148H/K/R、N155H又はY143R/H/Cにおける一次突然変異の1つであるシグネチュアメジャー突然変異及び1つもしくはそれより多くの追加のマイナー突然変異を含む2つもしくはそれより多くの突然変異により定義される少なくとも3つの個別の遺伝的経路におけるインテグラーゼ突然変異と関連する。Q148H/K/R経路において記載される小さい突然変異はL74MプラスE138A、E138K又はG140Sを含む。この経路における最も普通の突然変異パターンはQ148HプラスG140Sであり、それは薬剤感受性の最も大きな損失も与えるV.A.Johnsonetal.著,TopicsinHIVMedicine175,2009年,138-145。下記の実施例に示す通り、式Iの化合物又はそのサブグループは、野生型HIVならびにラルテグラビル及び/又はエルビテグラビルに対する耐性と関連する単独及び二重突然変異HIV株に関するそれらの抗ウイルス性の故に、有利な治療的又は予防的性質を有する。式Iの化合物又はそのサブグループ、製薬学的に許容され得るそれらの付加塩及びそれらの立体異性体は、それらの抗レトロウイルス性、特にそれらの抗-HIV性の故に、HIVに感染した個人の処置において、ならびにこれらの関連の予防のために有用である。本発明の化合物は、存在が酵素プロテアーゼにより媒介されるか又はそれに依存しているウイルスに感染した温血動物の処置においても用途を見出すことができる。本発明の化合物を用いて予防もしくは処置することができる状態、特にHIVと関連する状態には、AIDS、AIDS-関連症候群ARC、進行性全身性リンパ節症PGLならびにレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患、例えばHIV媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。従って、本発明の化合物又はそのサブグループを、上記で挙げた状態に対する薬剤として使用することができる。該薬剤としての使用又は処置方法は、HIV及び他の病原性レトロウイルス、特にHIV-1と関連する状態の防除に有効な量をHIV-感染患者に投与することを含む。特に、式Iの化合物をHIV感染の処置又は予防用の薬剤の製造において用いることができる。さらに別の側面において本発明は、ウイルス感染、特にHIV感染に苦しむ人間の処置方法あるいは人間がウイルス感染、特にHIV感染に苦しむのを予防する方法を提供する。該方法は、人間に式Iの化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩、製薬学的に許容され得る溶媒和物又はその可能な立体異性体の有効量を投与することを含む。本発明は、式Iの化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、HIV感染の処置用の組成物も提供する。本発明の化合物又はそのサブグループを、投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは特に経口的、直腸的、経皮的投与あるいは非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど;あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物のために、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換され得る固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び/又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び/又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット-オンとして、軟膏として投与することができる。吸入又は吹入を介する投与のために当該技術分野において用いられる方法及び調製物を用いて、本発明の化合物を吸入又は吹入を介して投与することもできる。かくして一般に本発明の化合物を溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口的又は経鼻的吸入又は吹入を介する溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の送達のために開発されたいずれの系も、本化合物の投与に適している。投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、1回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤刻み付き又はコーティング錠を含む、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。HIV-感染の処置における熟練者は、本明細書に示される試験結果から、有効な1日の量を決定することができるはずである。一般に有効な1日の量は、体重のkg当たり0.01mg~50mg、より好ましくは体重のkg当たり0.1mg~10mgであろうことが意図されている。必要な投薬量を、1日を通じて適した間隔における2、3、4回もしくはそれより多い細分-投薬量として投与するのが適しているかも知れない。該細分-投薬量を、例えば単位投薬形態物当たり1~1000mg、そして特に5~200mgの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式Iの化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに個人が摂取しているかも知れない他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び/又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な1日の量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。従って上記で挙げた有効な1日の量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は使用をいずれの程度にも制限することは意図されていない。実施例により示される通り、式Iの化合物又はそのサブグループは、ラットにおいて示されるような低い血漿クリアランスと関連する高い代謝安定性のようなそれらの薬物動態学的性質の故に、有利な治療的又は予防的性質を有する。特に式Iの化合物又はそのサブグループは、当該技術分野において既知の化合物と比較されるそれらの抗ウイルス的性質と薬物動態学的性質の組み合わせの故に、好ましい治療的又は予防的性質を有し得る。また、1種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物と式Iの化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくしてさらに別の側面において本発明は、抗-HIV処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として、a式Iの化合物及びb1種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品にも関する。製薬学的に許容され得る担体と一緒に、種々の薬剤を別々の調製物において、又は一つの調製物において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス性化合物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤NRTIs、例えばジドブジンzidovudineAZT、ジダノシンdidanosineddI、ザルシタビンzalcitabineddC、ラミブジンlamivudine3TC、スタブジンstavudined4T、エムトリシタビンemtricitabineFTC、アバカビルabacavirABC、アムドキソビルamdoxovirDAPD、エルブシタビンelvucitabineACH-126,443、アプリシタビンapricitabineAVX754,--dOTC、フォザルブジンチドキシルfozalvudinetidoxilFZT,HDP-990003、ホスファジドphosphazide、KP-1461、ラシビルracivirPSI-5004、MIV-210、及びGS-9131;非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤NNRTIs、例えばデラビルジンdelavirdineDLV、エファビレンツefavirenzEFV、ネビラピンnevirapineNVP、ダピビリンdapivirineTMC120、エトラビリンetravirineETR,TMC125、リルピビリンrilpivirineTMC278、IDX899、RDEA-806、UK-453601、RDEA-427及びUC-781;ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤NtRTIs、例えばテノフォビルtenofovir及びそのプロドラッグであるテノフォビルジソプロキシルフマレートtenofovirdisoproxilfumarateTDF;プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビルritonavirRTV、サクイナビルsaquinavirSQV、ロピナビルlopinavirABT-378,LPV、インジナビルindinavirIDV、アムプレナビルamprenavirVX-478、ネルフィナビルnelfinavirAG-1343、アタザナビルatazanavirBMS232,632、ダルナビルdarunavirTMC114、フォサムプレナビルfosamprenavirGW433908又はVX-175、ブレカナビルbrecanavirGW-640385、VX-385、チプラナビルtipranavirPNU-140690、DG-17、SPI256、PPL-100MK8122及びTMC310911;融合阻害剤例えばエンフビルチドenfuvirtideT-20シフビルチデsifuvirtide、HRG-214、アルブビルチデalbuvirtide、SUC-HAS及びmaC46/M87o、付着阻害剤attachmentinhibitors、細胞内コレステロール及びコルチコステロイド生合成の調節剤例えばSP-01A及び共-受容体阻害剤を含むエントリー阻害剤entryinhibitors,共-受容体阻害剤はCCR5アンタゴニスト例えばCCR5mAb004、マラビロクmaravirocUK-427,857、PRO-140、TAK-220、TAK-652、PF232798、ビクリビロクvicrivirocSCH-D、SCH-417,690、GSK-706769、ニフェビロクnifeviroc及びSCH-532706ならびにCXR4アンタゴニスト例えばAMD-070を含み、エントリー阻害剤のさらなる例はTNX-355、INCB9471、BMS-488,043、ノナカインnonakine、VGV-1である;成熟阻害剤、例えばベビリマトbevirimatPA-457及びビベコンvivecon;ならびにウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばラルテグラビルraltegravirMK-0518、エルビテグラビルelvitegravirJTK-303,GS-9137、BMS-538158、S-349572、JTK-656S-247303、GS-265744及びS/GSK-1349572のようないずれの既知の抗レイロウイルス性化合物であることもできる。以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、本発明の範囲をそれに制限することを意図していない。実施例A.式Iの化合物の化学合成中間体I-23つの平行する反応を構成し、粗反応混合物を仕上げのために合わせた。各反応は、下記に記載する量の3分の1を用いることにより行われた。三環式アミンI-10.62モルを25°CでHF/ピリジン450ml中に溶解した。NaNO20.93モルを0°Cで分けて加えた。混合物を25°Cで終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に滴下し、次いでそれをCH2Cl23x1000mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。結果として残る固体をCH2Cl2で洗浄した。収量:90gの中間体I-2収率50。S-エチル6-シアノ-2-イソプロピル-8-メトキシ-4-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート3つの平行する反応を構成し、粗反応混合物を仕上げのために合わせた。各反応は、下記に記載する量の3分の1を用いることにより行われた。S-エチル6-ブロモ-2-イソプロピル-8-メトキシ-4-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート1.2モル及びCuICN2.4モルをジメチルホルムアミドDMF;2.21リットル中に、N2下に20°Cにおいて溶解した。混合物を110°Cで2時間撹拌した。60°Cで濃NH3.H2O650mlを加えた。混合物を60°Cで30分間撹拌し、次いで20°Cに冷ました。混合物を濾過した。酢酸エチル3000ml及びH2O2000mlを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル3x1000mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物及び前の製造の小さいバッチを合わせ、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、固体を与えた。収量:350gの中間体I-3純度95,合計収率80。中間体I-4tert-ブチルアルコール2.7リットル中の中間体I-31.1モル及びヒドラジン水和物11モルを18時間還流させた。混合物を真空中で濃縮した。得られる残留物をカラムクロマトグラフィー勾配溶離剤:CH2Cl2、次いでCH2Cl2/メタノール50:1から30:1から20:1により精製し、所望の化合物を与えた。収量:220g収率66中間体I-5実施例1に記載したと類似の方法で、中間体I-4から中間体I-5を製造した。S-ベンジル1-シクロプロピルアミノプロパン-2-イルカルバメートI-6S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルメタンスルホネート48ミリモル及びシクロプロピルアミン480ミリモルを一緒に混合し、室温で48時間撹拌した。残るシクロプロピルアミンを回転蒸発器により除去し、残留混合物を500mlの酢酸エチルに加え、5Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄した。乾燥K2CO3及び溶媒の除去の後、残る半-固体をCH2Cl2及び石油エーテルから再結晶し、目的化合物を60の収率で与えた。S-ベンジル1-2-ブロモ-N-シクロプロピルアセトアミドプロパン-2-イルカルバメートI-7中間体I-60.26モルを酢酸エチル530mlと飽和NaHCO3水溶液322mlの混合物に加え、それを次いで0°Cに冷却した。次いでブロモアセチルブロミド0.29モルをN2の雰囲気下で滴下した。室温で1時間撹拌した後、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、目的化合物が90の収率で得られた。S-ベンジル4-シクロプロピル-2-メチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレートI-8中間体I-740ミリモルを90mlの無水テトラヒドロフランTHF;690ml中に溶解し、それに60NaH44ミリモルを分けて加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌し、クエン酸を用いてクエンチングした。混合物を濃縮乾固し、残留物をCH2Cl2と飽和NaHCO3溶液に分配した。乾燥Na2SO4及び濃縮の後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム中の1から6メタノールを用いて溶離し、目的化合物を白色の固体として70の収率で与えた。S-1-シクロプロピル-5-メチルピペラジン-2-オン,塩酸塩I-9中間体I-817.4ミリモルをメタノール50ml中に溶解し、0.5g10,0.5ミリモルのPd/Cを加えた。H2バルーンにより与えられるH2雰囲気下で、反応物を撹拌した。18時間後、セライト床上で混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮後、粗生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中の4NHClの1.5mlを加えた。次いで白色の懸濁液が得られた。終夜撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物を白色の固体として得た収率70。S-ジエチル2-4-シクロプロピル-2-メチル-5-オキソピペラジン-1-イルメチレンマロネートI-10中間体I-9169ミリモルを酢酸エチル300ml中に懸濁させた。飽和K2CO3溶液30mlを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥したNa2SO4。真空下で溶媒を除去した。得られる残留物及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル169ミリモルをトルエン260ml中に溶解した。混合物を25°Cで0.5時間及び次いで120°Cで0.5時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製した溶離剤:CH2Cl2次いで酢酸エチル。酢酸エチル画分を集め、蒸発させた。収量:60g純度62;収率80。S-エチル2-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-4-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレートI-11中間体I-10135ミリモル,純度80を20°Cで乾燥THF500ml中に溶解した。温度を-70°Cより低く保ちながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液THF中の1M,148ミリモルを滴下した。混合物が20°Cに温まるのを許し、次いでNH4Cl水溶液によりクエンチングした。混合物を真空下で蒸発させた。CH2Cl2及び1NHClを加えた。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥したMgSO4。溶媒を真空下で除去した。残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製した溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル1:1。収量:17.7g純度90,収率47。S-エチル2-シクロプロピル-8-メトキシ-4-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレートI-12中間体I-1164ミリモルを20°CでDMF180ml中に溶解した。K2CO3254ミリモルを加えた。ヨウ化メチル76ミリモルを0°Cで滴下した。混合物を20°Cで終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液をブライン及びCH2Cl2で希釈した。有機層を集め、ブラインにより洗浄した。溶媒を乾燥しMgSO4、次いで蒸発させた。収量:16g純度90;収率86。S-エチル6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-メトキシ-4-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレートI-13中間体I-1255ミリモルをジクロロエタン200ml中に溶解した。N-ブロモスクシンイミドNBS;60ミリモルを、0°Cで混合物に加え、混合物を25°Cで3時間撹拌した。飽和Na2S2O3溶液100mlを加え、混合物を5分間撹拌した。CH2Cl2200ml及び0.5NNaOH溶液100mlを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥したNa2SO4。溶媒を真空下で除去した。残留物をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製した溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル1:3。収量:11g純度90,収率54。S-エチル6-2-エトキシ-2-オキソアセチル-2-エチル-8-メトキシ-4-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレートI-14S-エチル6-ブロモ-2-エチル-8-メトキシ-4-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート0.70モルを20°CでTHF4500ml中に溶解した。モレキュラーシーブ4Å;250gを加えた。混合物を20°Cで30分間撹拌し、次いで-78°Cに冷却した。-65°Cより低温でn-ブチルリチウムの溶液2.5M;0.77モルを滴下した。混合物を-78°Cで1時間撹拌した。THF60ml中のシュウ酸ジエチル1.6モルを-65°Cより低温で滴下し、次いでそれを3時間撹拌した。混合物をH2SO4水溶液4200ml,2M及びTHF3500mlの溶液中に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3x2000mlで再-抽出した。合わせた有機層を集め、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル100:0から1:1。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。収量:170g収率67。中間体I-15中間体I-140.46モルを20°Cでメタノール2リットル中に溶解した。THF中のヒドラジンの溶液1M;2.8モルを10°Cで加えた。混合物を20°Cで2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる残留物を精製なしで次の段階のために用いた。収量:180gの粗中間体I-15純度86。中間体I-16粗中間体I-150.46モルを20°Cで乾燥エタノール3.5リットル中に溶解した。温度を30°Cより低く保ちながら、NBS1.2モルを分けて加えた。混合物を25°Cで終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、CH2Cl2を加えた。10Na2SO3水溶液を用いて混合物をクエンチングし、次いで10K2CO3で洗浄し、スクシンイミドを除去した。有機層を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製したCH2Cl2/メタノール100:0から10:1。純粋な画分を集め、真空下で揮発性物質を除去した。粗化合物をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。収量:100g2段階に関して収率62。中間体I-17実施例13-15に類似して、中間体I-17をS-エチル6-ブロモ-2-イソプロピル-8-メトキシ-4-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレートから製造した。中間体I-18実施例13-15に類似して、中間体I-18をS-エチル6-ブロモ-8-メトキシ-2,4-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレートから製造した。1-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-3-メトキシ-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチルI-19DMF340ml中の3-メトキシ-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル93ミリモルの溶液に、0°Cにおいて60NaH140ミリモルを分けて加え、反応混合物を25°Cで0.5時間撹拌した。0°Cにおいて2,2-ジオキソ-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル93ミリモルを加え、混合物が25°Cに温まるのを許し、21時間撹拌した。0°Cにおいてエタノールを用いて反応をクエンチングした。溶媒を真空下で蒸発させた。収量:35g収率98。1-2-アミノエチル-3-メトキシ-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル,塩酸塩I-20ジオキサン中の4NHCl350ml中の中間体I-1991ミリモルの溶液を60~70°Cで1時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、そのまま次の段階において用いた。収量:28.8g収率99。8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸エチルI-21エタノール450ml中の中間体I-2090ミリモル、K2CO3463ミリモルの混合物を19時間還流させた。真空下で溶媒を蒸発させ、得られる残留物に酢酸エチルを加えた。混合物を濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物にCH2Cl2を加えた。得られる有機層をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムを用いて残留物を精製した溶離剤:CH2Cl2、次いで酢酸エチル。純粋な部分を集め、真空下で蒸発させた。残留物をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、所望の生成物を与えた。収量:12.7g収率59。2-エチル-8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸エチルI-22DMF400ml中の中間体I-2153ミリモルの溶液に、0°Cにおいて60NaH80ミリモルを分けて加え、反応混合物を25°Cで40分間撹拌した。ヨードエタン80ミリモルを0°Cにおいて加え、反応混合物を25°Cで20時間撹拌した。反応混合物を、0°Cにおいてエタノールで、及び次いで水によりクエンチングした。CH2Cl2を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。収量:14g収率98。中間体I-23実施例12-15に類似して、中間体I-23を中間体I-22から製造した。中間体I-24実施例13-15に類似して、中間体I-24を中間体I-13から製造した。2-5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンチルオキシ-4-フルオロ安息香酸メチルI-25N2雰囲気下で反応を行った。THF1リットル中の4-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル0.47モル、5-ヒドロキシペンチルカルバミン酸tert-ブチル0.47モル及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD;0.94モルの溶液に、-20°Cにおいてトリフェニルホスフィン0.52モルを滴下した。反応混合物が室温に温まるのを許し、室温で2時間撹拌した。得られる混合物を、さらなる精製なしで次の段階において直接用いた。2-5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンチルオキシ-4-フルオロ安息香酸I-26実施例24で得られる粗反応混合物にメタノール500ml及び水500mlを加えた。LiOH水和物1.4モルを加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで水500mlを加え、真空下で有機溶媒を蒸発させた。混合物をメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、不純物を除去した。水層をpH8-9に調整し、再び酢酸エチルで抽出した3x500ml。水層をpH4-5に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。収量:120g純度80,2段階を経て収率75。5-5-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェノキシペンチルカルバミン酸tert-ブチルI-27中間体I-260.43モルをTHF1リットル中に溶解した。ボラン-Me2S錯体0.55モルを0°Cで溶液に滴下した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。メタノール500mlを0°Cで混合物に滴下した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をSiO2フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した石油エーテル/酢酸エチル100:0から2:1。収量:80g純度80,収率57。2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノブトキシ-4-フルオロ安息香酸メチルI-28THF70ml中の4-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル21ミリモル、4-ヒドロキシブチルカルバミン酸tert-ブチル21ミリモル及びトリフェニルホスフィン24ミリモルを-10°Cに冷却した。次いでDIAD43ミリモルを加えた。混合物をN2下に-10°Cにおいて30分間撹拌した。氷-浴を除去し、混合物を20°Cで終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物を石油及びジエチルエーテルで洗浄した。白色の固体を濾過し、それはトリフェニルホスフィンオキシドPPh3=Oであると確認された。濾液を蒸発乾固した。フラッシュカラムを用いて残留物を精製した石油/酢酸エチル100:0から5:1。収量:8.18g純度90,収率98。4-5-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェノキシブチルカルバミン酸tert-ブチルI-29中間体I-2817ミリモル及びNaBH4188ミリモルをTHF中に懸濁させた。得られる混合物を65°Cで15分間撹拌した。メタノール20mlを0.5時間の間に滴下した。65°Cにおける撹拌を終夜保持した。次いで反応物を15°Cに冷まし、飽和NH4Cl水溶液120mlでクエンチングした。撹拌を1時間続けた。酢酸エチル200mlを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した2x200ml。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、無色の油を与えた。残留物をSiO2フラッシュカラムにより、溶離剤石油/酢酸エチル100:0から80:20を用いて精製した。収量:3.1g純度98,収率58。5-4-クロロ-5-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェノキシペンチルカルバミン酸tert-ブチルI-30実施例27-28に類似して、中間体I-30を5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル及び5-ヒドロキシペンチルカルバミン酸tert-ブチルから製造した。5-4-クロロ-2-ヒドロキシメチルフェノキシペンチルカルバミン酸tert-ブチルI-31実施例24-26に類似して、中間体I-31を5-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル及び5-ヒドロキシペンチルカルバミン酸tert-ブチルから製造した。5-2,4-ジメトキシベンジルアミノペンタン-1-オールI-32メタノール500ml中の5-アミノペンタン-1-オール194ミリモル、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド213ミリモル及び酢酸213ミリモルの溶液を10°Cで0.5時間撹拌した。-10°CでNaBH422gを分けて加え、混合物を10分間撹拌した。次いで反応混合物が10°Cに温まるのを許し、1.5時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え、混合物を0.5時間撹拌した。混合物をCH2Cl2により抽出した3x100ml。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を与えた。収量:46g純度69,収率65。2,4-ジメトキシベンジル5-ヒドロキシペンチルカルバミン酸tert-ブチルI-33メタノール1リットル中の中間体I-32182ミリモル及びBoc2O182ミリモルの溶液を、10°Cで終夜撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製し溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル8:1から2:1、純粋な中間体I-33を与えた。収量:43g純度95,収率67。5-ブロモペンチル2,4-ジメトキシベンジルカルバミン酸tert-ブチルI-34N2下に0°Cにおいて、CH2Cl2200ml中の中間体I-3328ミリモルの混合物にトリフエニルホスフィン37ミリモルを加えた。次いで0°Cにおいて混合物にCBr437ミリモルを滴下した。混合物が20°Cに温まるのを許し、2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、SiO2フラッシュカラムを用いて精製し溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル20:1から10:1、純粋な中間体I-34を与えた。収量:9.0g純度95,収率76。4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルI-354,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸20ミリモル、メタノール100ml及び濃H2SO45mlの混合物を48時間還流させた。次いで反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブライン及び飽和NaHCO3溶液で洗浄し、クエン酸を用いて中和した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、生成物を与えた。収量:2.8g純度97,収率74。2-5-tert-ブトキシカルボニル2,4-ジメトキシベンジルアミノペンチルオキシ-4,5-ジフルオロ安息香酸メチルI-36DMF50ml中の中間体I-3411ミリモル、中間体I-3511ミリモル及びCs2CO334ミリモルの混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル16:1から8:1、純粋な中間体I-36を与えた。収量:5.0g純度95,収率86。5-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェノキシ-ペンチル-2,4-ジメトキシベンジル-カルバミン酸tert-ブチルI-37乾燥THF100ml中の中間体I-369.5ミリモル及びLiAlH438ミリモルの混合物を室温で4時間撹拌した。水中の10NaOHの0.8mlを用いて混合物をクエンチングした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶液を濃縮して粗中間体I-37を与えた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し溶離剤石油エーテル/酢酸エチル2:1、純粋な中間体I-37を与えた。収量:3.6g純度85,収率75。4-フルオロ-2-4-メトキシベンジルオキシ安息香酸メチルI-384-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル0.88モルをCH3CN1.5リットル中に溶解した。パラメトキシベンジルクロリド1.3モル及びK2CO32.2モルを加えた。混合物を12時間還流させた。混合物を濾過して固体を除去した。真空下で溶媒を除去した。得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した溶離剤:CH2Cl2。収量270g純度90,収率95。4-フルオロ-2-4-メトキシベンジルオキシフェニルメタノールI-39中間体I-380.93モル及びNaBH49.3モルをTHF4.1リットル中に懸濁させた。得られる混合物を65°Cで15分間撹拌した。1.5時間の間にメタノール1.3リットルを滴下し、混合物を65°Cで3時間撹拌した。反応物を15°Cに冷まし、飽和NH4Cl水溶液3500mlでクエンチングした。次いで混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した3x1500ml。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量150g収率61。2-アリルオキシ-4-フルオロ安息香酸メチルI-404-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル0.27モル、K2CO30.41モル及びKI27ミリモルを、N2下で1-リットル反応器中に装入した。アセトン500mlを加え、続いて3-ブロモ-プロペン0.33モルを加えた。混合物をN2下で6時間還流させた。混合物を室温に冷まし、濾過して固体を除去した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水200ml及びCH2Cl2300ml中に溶解した。有機層及び水層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥した。溶媒を真空下で除去し、中間体I-40を白色の固体として与えた。1-ブロモメチル-4-フルオロ-2-4-メトキシベンジルオキシベンゼンI-410°CにおいてCH2Cl2120ml中の中間体I-3923ミリモルにトリフェニルホスフィン30ミリモル及びCBr430ミリモルを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し溶離剤:CH2Cl2、純粋な生成物を与えた。収量:8.2g収率99。2-アリルオキシ-4-フルオロフェニルメタノールI-42中間体I-400.24モル及びNaBH41.2モルを、N2下でジメトキシエタンDME,350ml中に懸濁させた。得られる混合物を65~75°Cにおいて15分間撹拌した。メタノール175mlを滴下し、混合物を65°Cで14時間撹拌した。反応物を15°Cに冷まし、飽和NH4Cl水溶液150mlを用いてクエンチングした。混合物を酢酸エチルで抽出した400ml。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した2x200ml。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、中間体I-42を白色の固体として与えた。ピバル酸4-カルバミミドイルチオブチル,臭化水素酸塩I-43ピバル酸4-ブロモブチル0.71モル及びチオウレア0.78モルをエタノール330ml中に溶解し、得られる混合物を1時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。得られる残留物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。収量:210g収率95。ピバル酸4-クロロスルホニルブチルI-44粗中間体I-430.38モルを水1.2リットル中に溶解した。酢酸エチル200mlを加え、結果として得られる混合物中に、Cl2ガスを0°Cにおいて1時間泡立て、次いでN2を2時間泡立てた。混合物を酢酸エチルで抽出した2x800ml。有機層を5NaHSO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。収量:95g純度90,収率97。ピバル酸4-N-メチルスルファモイルブチルI-45中間体I-440.37モル及びメチルアミン.HCl1.5モルをCH2Cl21.5リットル中に懸濁させ、0°Cに冷却した。水750ml中のK2CO31.5モルを滴下した。混合物を20°Cで2時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥したNa2SO4。真空下で溶媒を除去した。残留物をSiO2カラムにより精製した溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル3:1。収量:65g純度90,収率70。酢酸4-N-エチルスルファモイルブチルI-46実施例42-44に類似して、中間体I-46を酢酸4-ブロモブチルから製造した。ピバル酸4-N-シクロプロピルスルファモイルブチルI-47実施例44に類似して、中間体I-47を中間体I-44から製造した。酢酸4-N-メチルスルファモイルブチルI-48実施例42-44に類似して、中間体I-48を酢酸4-ブロモブチルから製造した。ピバル酸5-N-メチルスルファモイルペンチルI-49実施例42-44に類似して、中間体I-49をピバル酸4-ブロモペンチルから製造した。ピバル酸5-N-シクロプロピルスルファモイルペンチルI-50実施例42-44に類似して、中間体I-50をピバル酸4-ブロモペンチルから製造した。酢酸5-N-エチルスルファモイルペンチルI-51実施例42-44に類似して、中間体I-51を酢酸5-ブロモペンチルから製造した。5-N-メチルスルファモイルペンチルアセテートI-52実施例42-44に類似して、中間体I-52を酢酸5-ブロモペンチルから製造した。N-メチルブテ-3-エン-1-スルホンアミドI-53実施例44に類似して、中間体I-53をブテ-3-エン-1-スルホニルクロリドから製造した。N-メチルペンテ-4-エン-1-スルホンアミドI-54実施例44に類似して、中間体I-54をペンテ-4-エン-1-スルホニルクロリドから製造した。酢酸3-N-メチルスルファモイルプロピルI-55実施例44に類似して、中間体I-55を酢酸3-クロロスルホニルプロピルから製造した。3-アジド-N-メチルプロパン-1-スルホンアミドI-56DMF50ml中の3-クロロ-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド29ミリモル、NaN329ミリモルの混合物を100°Cで2時間撹拌した。混合物を40mlのブライン中に注いだ。混合物をエーテルで抽出した3x30ml。有機層を合わせ、20mlのブラインで洗浄した。Na2SO4を用いて有機層を乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。収量:4.2g純度90,収率81。3-N-メチルスルファモイルプロピルカルバミン酸tert-ブチルI-57メタノール25ml中の中間体I-5614ミリモル、10Pd/C1g、ジ-tert-ブチルジカーボネートBoc2O;14ミリモルの混合物を、25°Cで2時間水素化した。水素の吸収の後3当量、触媒を濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をSiO2カラムにより精製した溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル3:1。収量:2g純度90,収率56。4-N-メチルスルファモイルブチルカルバミン酸tert-ブチルI-58実施例55-56に類似して、中間体I-58を4-クロロ-N-メチルブタン-1-スルホンアミドから製造した。4-シアノ-N-メチルブタン-1-スルホンアミドI-594-クロロ-N-メチルブタン-1-スルホンアミド54ミリモル、KCN108ミリモル及び18-クラウンエーテル-611ミリモルをCH3CN100ml中に溶解した。混合物を還流温度で終夜撹拌した。混合物を冷まし、濾過した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した溶離剤:CH2Cl2、次いで酢酸エチル。収量:3.2g純度70。5-アミノ-N-メチルペンタン-1-スルホンアミドI-60中間体I-598.5ミリモルを乾燥THF30ml中に溶解し、混合物を0°Cで撹拌した。ボラン-Me2S錯体34ミリモルを滴下した。反応物を室温で撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、ガスの発生が止むまでメタノールを滴下した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、さらなる精製なしで次の段階のために用いた。収量:1.5g収率97。5-N-メチルスルファモイルペンチルカルバミン酸tert-ブチルI-61中間体I-608.3ミリモルをメタノール50ml中に溶解した。混合物を0°Cで撹拌した。Boc2O8.3ミリモルを分けて加えた。反応物を、薄-層クロマトグラフィーTLC;石油エーテル/酢酸エチル5:1により反応の完了が保証されるまで、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物crudeを石油エーテルで洗浄した。CH2Cl2を加え、有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。収量:1.7g収率73。2,4-ジメトキシベンジル5-オキソペンチルカルバミン酸tert-ブチルI-62N2下に-65°C~-70°Cにおいて、CH2Cl213.5ml中の塩化オキサリル7.8ミリモルの撹拌された溶液に、CH2Cl24ml中のジメチルスルホキシドDMSO;15.6ミリモルを加えた。2分後、CH2Cl27ml中の中間体I-337.1ミリモルの溶液を加えた。20分後、トリエチルアミン35ミリモルを加えた。10分後、混合物が10°Cに温まるのを許し、水32.5mlを加えた。分離の後、水層をCH2Cl2で抽出し2x、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、さらなる精製なしで次の段階において用いた。生成物は褐色の油として得られた。収量:2.4g収率97。2,4-ジメトキシベンジル6-オキソヘキシルカルバミン酸tert-ブチルI-63実施例31-32及び61に類似して、中間体I-63を6-アミノヘキサン-1-オールから製造した。6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルカルバミン酸tert-ブチルI-64CH2Cl230ml中の6-ヒドロキシヘキシルカルバミン酸tert-ブチル21ミリモルの溶液に、0°Cにおいてイミダゾール27ミリモルを加えた。反応混合物を25°Cに保ち、20分間撹拌し、次いで0°Cに冷却した。得られる反応混合物に、0°Cにおいて30分かけ、tert-ブチルジメチルクロロシラン23ミリモルを滴下した。反応混合物が25°Cに温まるのを許し、16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を1NHCl2x25ml及びブライン30mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製した溶離剤:石油エーテル及び次いでCH2Cl2。収量6.53g収率87。6-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘキシルメチルカルバミン酸tert-ブチルI-65乾燥THF100ml中の中間体I-6418ミリモルの溶液に、0°Cにおいて60NaH91ミリモルを分けて加えた。反応混合物を0°Cで0.5時間撹拌した。得られる反応混合物に、0°Cにおいてヨードメタン54ミリモルを滴下した。反応混合物が25°Cに温まるのを許し、16時間撹拌した。飽和NH4Cl100mlを0°Cにおいて滴下し、混合物を0.5時間撹拌し、濾過した。濾液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出した3x50ml。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製した溶離剤:石油エーテル及び次いで石油エーテル/酢酸エチル10:1。収量:5.67g収率85。6-ヒドロキシヘキシルメチルカルバミン酸tert-ブチルI-66THF85ml中の中間体I-6515ミリモルの溶液に、THF中の1M溶液としてのテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドTBAF30ミリモルを0°Cにおいて滴下し、反応混合物を2時間撹拌した。別量のTBAF15ミリモルを加え、反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、氷-水70mlを加えた。得られる混合物を1時間撹拌した。混合物を分離し、有機層を-20°Cにおいて石油エーテルにより洗浄した。残留物をフラッシュカラムにより精製した溶離剤:石油エーテル及び次いで石油エーテル/酢酸エチル10:1。収量:2.1g収率60。メチル6-オキソヘキシルカルバミン酸tert-ブチルI-67中間体I-67は、中間体I-66から出発し、実施例61に記載したと類似の方法に従って得られた。5-クロロ-4-フルオロ-2-4-メトキシベンジルオキシ安息香酸メチルI-68中間体I-68を5-クロロ-4-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルから、実施例37に類似して製造した。5-クロロ-4-フルオロ-2-4-メトキシベンジルオキシフェニルメタノールI-69中間体I-6820.3ミリモル及びLiBH4203ミリモルをTHF中に懸濁させた。得られる混合物を65°Cで15分間撹拌した。メタノール100mlを0.5時間の間に滴下した。65°Cにおける撹拌を終夜保持した。反応物を15°Cに冷まし、飽和NH4Cl水溶液100mlを用いてクエンチングした。撹拌をさらに1時間続けた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製し溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル100:0から0:100、目的生成物を与えた。収量:5.7g収率95。4,5-ジフルオロ-2-4-メトキシベンジルオキシ安息香酸メチルI-70中間体I-70を中間体I-35から、実施例37に類似して製造した。4,5-ジフルオロ-2-4-メトキシベンジルオキシフェニルメタノールI-71乾燥THF30ml中の中間体I-704.9ミリモルの溶液にLiAlH420ミリモルを加えた。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。10NaOH水溶液0.5ml及び水2mlで反応をクエンチングした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製した石油エーテル/酢酸エチル100:0から50:50。所望の画分を集め、純粋な生成物を真空下で乾燥した。収量:1.1g収率80。中間体I-72中間体I-20.27モル、中間体I-390.33モル及びトリフェニルホスフィン0.41モルを、20°Cにおいて乾燥THF1.6リットル中に溶解した。反応温度を-5°Cに保ちながら、DIAD0.54モルを加えた。0~10°Cにおいて混合物を5時間撹拌した。真空下で混合物を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル100:1から0:100。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。収量:PPh3=Oを含有する粗中間体I-72を200g純度50。あるいはまた、以下の方法に従うことができる:DMF30ml中の中間体I-232ミリモルの溶液に、0°CにおいてリチウムビストリメチルシリルアミドLiHMDS;THF中の1M溶液;39ミリモルを加えた。混合物を0.5時間撹拌し、次いで新しく製造される中間体I-41のバッチ39ミリモルで一度に処理した。混合物が20°Cに温まるのを許し、終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をCH2Cl260ml中に溶解し、溶液を1NHCl60ml及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムを用いて残留物を精製した勾配溶離剤:CH2Cl2/メタノール100:0から9:1。収量:10g純度90,収率58。中間体I-73DMSO800ml中の中間体I-720.15モル;純度50、中間体I-450.18モル及びCsCO30.25モルを60°Cで終夜撹拌した。飽和ブライン800mlを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した3x400ml。合わせた有機層をブラインで洗浄し2x200ml、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。得られる残留物をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。収量:70g純度80。中間体I-74メタノール700ml中の中間体I-7391ミリモル及びNaOH455ミリモルの混合物を20°Cで終夜撹拌した。混合物を蒸発させた。pH3に達するまでクエン酸10を加えた。混合物をCH2Cl2で抽出した2x800ml。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製した溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル100:1次いで1:100v/v。得られる固体をさらにtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。収量:42g合計3段階における収率36。中間体I-75中間体I-7461ミリモルの混合物をCH2Cl2420ml中に溶解した。混合物を0°Cに冷却した。ジオキサン中のHClの溶液4N;336ミリモルを滴下した。混合物を25°Cで1時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。得られる固体をメタノールで洗浄した。収量:30g収率87。大環状化I-76乾燥THF1500ml中のトリフェニルホスフィン265ミリモルの溶液を0°Cに冷却した。0°CにおいてDIAD265ミリモルを滴下した。混合物を0°Cで5分間撹拌した。乾燥THF1500ml中の中間体I-7553ミリモルの溶液を0°Cで滴下した。混合物を20°Cで3時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製した勾配溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル3:2から1:1。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。得られる生成物をtert-ブチルメチルエーテルによりさらに洗浄した。収量:25g収率86。中間体I-77中間体I-77は、実施例72-75に記載されていると類似の方法に従い、中間体I-72及び中間体I-49を用いて得られた。中間体I-78中間体I-78は、実施例71-75に記載されていると類似の方法に従い、中間体I-5、中間体I-39及び中間体I-45を用いて得られた。中間体I-79中間体I-79は、実施例71-75に記載されていると類似の方法に従い、中間体I-5、中間体I-39及び中間体I-49を用いて得られた。中間体I-80中間体I-80は、実施例72に記載されていると類似の方法に従い、中間体I-72及び中間体I-55を用いて得られた。中間体I-81水10ml中のNaOH25ミリモルの溶液を中間体I-802.8ミリモルに加え、25°Cで1時間撹拌した。10クエン酸を用いて混合物を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製した勾配溶離剤:CH2Cl2からメタノール/CH2Cl28:100。収量:1.3g純度80。中間体I-82中間体I-82は、実施例74及び75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-81を用いて得られた。中間体I-83、2つのジアステレオマー乾燥THF5ml中の大環状化合物I-770.45ミリモルを-78°Cに冷却した。N2下でリチウムヘキサメチルジシラジドTHF中の1M溶液;0.49ミリモルを滴下した。混合物を-78°Cで0.5時間撹拌した。ヨードメタン0.58ミリモルを滴下した。混合物が室温に温まるのを許し、25°Cで3時間撹拌した。水5mlを加えて反応をクエンチングした。混合物を酢酸エチルで抽出した3x10ml。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物を高-性能液体クロマトグラフィーHPLC;C18,溶離剤:メタノール/H2O緩衝剤として0.1トリフルオロ酢酸TFAを含む15:85から45:55により精製した。純粋な画分を集め、真空下で揮発性物質を除去し、飽和NaHCO3水溶液を用いて水溶液をpH8まで塩基性とし、CH2Cl2で抽出した2x30ml。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物を超臨界流体クロマトグラフィー分離ChiralPakAS_H,5μm;移動相:超臨界CO2:プロパン-2-オール0.05ジエチルアミン,v/v=70:30,40ml/分,カラム温度:38°C,ノズル圧:100バール,ノズル温度:60°C,蒸発器温度:20°C,トリマー温度:25°C,波長:220nmによりさらに精製した。純粋な画分を集め、真空下で溶媒を濃縮した。収量:第1に溶離する異性体に関して20mg純度95,収率8;及び第2に溶離する異性体に関して96mg純度95,収率38。中間体I-84中間体I-84は、実施例72;80;74-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-72及びI-46を用いて得られた。中間体I-85中間体I-85は、実施例72-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-72及びI-47を用いて得られた。中間体I-86中間体I-86は、実施例71-72;80;74-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-5、I-41及びI-46を用いて得られた。中間体I-87中間体I-87は、実施例71-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-5、I-41及びI-47を用いて得られた。中間体I-88中間体I-88は、実施例71-72;80;74-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-2、I-41及びI-51を用いて得られた。中間体I-89中間体I-89は、実施例71-72に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-2、I-41及びI-50を用いて得られた。中間体I-90中間体I-90は、実施例71-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-2、I-69及びI-45を用いて得られた。中間体I-91中間体I-91は、実施例71-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-2、I-69及びI-49を用いて得られた。中間体I-92中間体I-92は、実施例71-72;80;74-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-2、I-71及びI-48を用いて得られた。中間体I-93中間体I-93は、実施例71-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-2、I-71及びI-52を用いて得られた。中間体I-95DMF100ml中の三環式アミンI-9433ミリモルの溶液に、0°CにおいてLiHMDSTHF中の1M,40ミリモルを加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでそれを2-ブロモメチル-5-フルオロ安息香酸メチル35ミリモルで一度に処理した。反応混合物を10°Cで3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2と1NHClに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をエーテル/CH2Cl2により洗浄し、濾過し、粗生成物を与え、それをCH3CN/ジエチルエーテル1:1を用いて磨砕し、3.5gの黄色の粉末を与えた。母液を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーにより精製しメタノール/CH2Cl21:20、4gの黄色の粉末を与えた。収量:7.5g純度97;収率50。中間体I-96中間体I-9544ミリモルを、三つ口ポリテトラフルオロエチレンPTFEフラスコ中でHF-ピリジン30ml中に溶解した。混合物を0°Cで撹拌した。NaNO248ミリモルを10分の間に分けて加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。収量:2g収率98。中間体I-97中間体I-962.2ミリモル及びI-614.3ミリモルならびにCsCO37.4ミリモルをDMSO80ml中に溶解した。反応混合物を60°C-70°Cで17時間撹拌した。反応混合物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。中間体I-98中間体I-97の粗溶液に、17°Cにおいて水20mlを加え、続いてNaOH9.8ミリモルを加え、反応混合物を40分間撹拌した。飽和ブライン120ml及び水50mlを反応混合物に加えた。1.0MHClを用いて水性部分をpH3に酸性化し、CH2Cl2で抽出した3x100ml。合わせた有機抽出物をブライン100mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を調製的HPLCカラム:Luna300x50mm,0.01mm,溶離剤CH3CN/H2O35:65から65:35,0.1TFAにより精製した。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。水性部分をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濾過し、真空中で濃縮した。収量:1.06g純度98;収率69。中間体I-99中間体I-981.4ミリモルをCH2Cl210ml中に溶解し、混合物を0°Cに冷却した。TFA10mlを0°Cにおいて混合物に滴下した。反応混合物が20°Cまで温まるのを許し、0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をトルエンにより共-蒸発させ2x20ml、さらなる精製なしで次の段階において用いた。収量:1gTFA塩,純度99,収率98。中間体I-100ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネートFDPP;1.4ミリモル及びDIPEA1.6mlを、18°CにおいてDMF150ml中に溶解した。DMF150ml中の中間体I-991.4ミリモル及びDIPEA0.8mlの混合物を18°Cで滴下した。反応混合物を18°Cで終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で蒸発させた。残留物をCH2Cl230ml中に溶解し、1NHCl水溶液2x16ml、飽和NaHCO321ml及びブライン20mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテル10mlにより洗浄し、濾過し、淡白色の粉末を与えた。収量:0.65g純度93;収率80。中間体I-101中間体I-101は、実施例95-98に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-96及びI-58を用いて得られた。中間体I-102中間体I-102は、実施例95-98に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-96及びI-57を用いて得られた。中間体I-103中間体I-16123ミリモル及びI-27185ミリモルならびにトリフェニルホスフィン245ミリモルを20°Cで乾燥THF中に溶解した。DIAD245ミリモルを-5°Cより低温で加えた。混合物を0-10°Cにおいて5時間撹拌した。LC-MSは、出発材料が消失したこと及び所望の生成物が生成したことを示した。水/メタノール中のNaOH1:1;0.17N,1.6リットルを加えた。混合物を30°Cで0.5時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させた。混合物をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し3x100ml、不純物を除去した。pHが2-3になるまで、2NHClを水層に加えた。次いで水性混合物を酢酸エチルで抽出した2x200ml。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。収量:65g収率84。中間体I-104TFA塩中間体I-103103ミリモルを20°CにおいてCH2Cl2650ml中に溶解した。TFA260mlを0°Cで滴下した。混合物を20°Cで0.5時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をトルエンと共-蒸発させ2x50ml、さらなる精製なしで次の段階において用いた。収量:65g純度85。中間体I-105FDPP113ミリモル及びDIPEA1.24モルを30°CにおいてTHF7リットル中に溶解した。THF7リットル中の中間体I-104103ミリモルを30°Cで滴下した。混合物を30°Cで終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をCH2Cl22リットル中に溶解し、1NHCl2x500ml、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した溶離剤:CH2Cl2/メタノール100:3次いで100:7v/v。純粋な画分を集め、濃縮乾固した。得られる残留物をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。収量:46g2段階に関する全体的な収率79。中間体I-106中間体I-106は、実施例101-103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-16及びI-29を用いて得られた。中間体I-107中間体I-107は、実施例101-103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-16及びI-37を用いて得られた。中間体I-108中間体I-108は、実施例101-103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-16及びI-31を用いて得られた。中間体I-109中間体I-109は、実施例101-103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-16及びI-30を用いて得られた。中間体I-110中間体I-110は、実施例101-103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-23及びI-27を用いて得られた。中間体I-111中間体I-111は、実施例101-103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-18及びI-27を用いて得られた。中間体I-112中間体I-112は、実施例101-103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-17及びI-27を用いて得られた。中間体I-113中間体I-1060.44ミリモルを乾燥THF7ml中に溶解した。NaH60;0.66ミリモルを0°Cで加えた。混合物を0°Cで15分間撹拌した。次いでヨードメタン0.66ミリモルを滴下し、混合物を15°Cで40分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を用いて混合物をクエンチングし、真空下で溶媒を除去した。混合物をCH2Cl22x10mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルで洗浄した。収量:0.2g純度89,収率88。中間体I-114中間体I-114は、実施例111に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-105を用いて得られた。中間体I-115中間体I-115は、実施例111に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-109を用いて得られた。中間体I-116中間体I-116は、実施例111に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-109及びヨードエタンを用いて得られた。中間体I-117中間体I-117は、実施例111に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-107を用いて得られた。中間体I-118中間体I-118は、実施例111に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-112を用いて得られた。中間体I-119中間体I-119は、実施例101-103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-24及びI-27を用いて得られた。中間体I-120中間体I-120は、実施例111に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-119を用いて得られた。中間体I-121中間体I-121は、実施例111に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-110を用いて得られた。中間体I-122中間体I-952.2ミリモルを2-プロパノール30ml中に溶解した。3-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル11ミリモル及び酢酸11ミリモルを加えた。混合物を4時間還流させ、0°Cに冷却した。メタノール30mlを加え、次いでNaBH422ミリモルを0°Cで加え、混合物を0°Cで1時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液10ml及びCH2Cl250mlを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥したNa2SO4。真空下で溶媒を除去した。残留物をHPLCC18,溶離剤:メタノール/H2O緩衝剤として0.1TFAを含有する15:85から45:55により精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去し、NaHCO3を用いて水溶液をpH8に塩基性化した。CH2Cl2200mlを加え、有機層をブラインで洗浄し、乾燥したNa2SO4。収量:1.1g純度95,収率81。中間体I-123メタノール11ml及びTHF11ml中の中間体I-1221.8ミリモルの溶液に、20°Cにおいて水11ml中のLiOH水和物9.0ミリモルを加えた。混合物を20°Cで5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。次いで水15mlを加え、水層をジエチルエーテルにより抽出した2x20ml。0°Cにおいて1MHClを用いて水性部分をpH7に酸性化し、酢酸エチルで抽出して不純物を除去した。次いで0°Cにおいて1MHClを用いて水性部分をpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した2x20ml。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、酸を淡黄色の粉末として与えた。収量:1g純度95,収率94。中間体I-124中間体I-124は、実施例97-98に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-123を用いて得られた。中間体I-125中間体I-125は、実施例120-121に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-95及びI-62を用いて得られた。中間体I-126中間体I-126は、実施例97-98に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-125を用いて得られた。中間体I-127中間体I-127は、実施例120-121及び実施例97-98に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-95及び6-オキソヘキシルカルバミン酸tert-ブチルを用いて得られた。中間体I-128中間体I-128は、実施例120-121及び実施例97-98に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-95及びI-67を用いて得られた。中間体I-129中間体I-129は、実施例120に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-95及びI-63を用いて得られた。中間体I-130乾燥THF8ml中の中間体I-1290.69ミリモルの溶液に、0°CにおいてNaH60;0.69ミリモルを一度に加えた。反応混合物を0°Cで15分間撹拌した。反応混合物に、0°Cにおいてヨードメタン1.6ミリモルを滴下した。反応混合物が20°Cに温まるのを許し、1.5時間撹拌した。反応混合物に、0°Cにおいて追加のNaH60;0.30ミリモルを加え、次いで混合物を5分間撹拌した。0°Cにおいてヨードメタンの別のバッチ1.5ミリモルを滴下し、反応混合物を20°Cでさらに0.5時間撹拌した。液体クロマトグラフィー-質量分析LC/MSにより、加水分解された生成物が見出された。反応混合物に水8mlを加え、次いでメチルtert-ブチルエーテル8mlを加えた。水層を分離し、1NHClの使用によりpH7に酸性化し、次いで酢酸エチル8mlにより抽出して不純物を除去した。次いで水層を分離し、1NHClの使用によりpH2に酸性化し、酢酸エチルにより抽出した3x8ml。合わせた有機層を飽和ブライン15mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機溶媒を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を調製的HPLCカラム:Gemini200x25mm,0.005mm,溶離剤CH3CN/H2O68から88,0.05TFAにより精製した。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。水性部分をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濾過し、真空下で濃縮した。収量:300mg純度98,収率54。中間体I-131中間体I-131は、実施例97-98に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-130を用いて得られた。中間体I-132及びI-133中間体I-727.1ミリモル、ピペラジン141ミリモル及び4Åモレキュラーシーブ3.8gをNMPN-メチルピロリドン中に懸濁させた。混合物を120°Cで終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷ました後、モレキュラーシーブを濾過した。得られる濾液に水50ml及びCH2Cl2100mlを加えた。沈殿が生成し、それを濾過により集め、構造はI-133のものであることが見出された;1.1g純度90。濾液から有機層を分離し、得られる水層をCH2Cl2100mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し2x100ml、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。LC/MSは2つの生成物、中間体I-132及びI-133の1:2の比率における混合物を示し、3gのこの混合物の量となった。中間体I-134中間体I-132及びI-133の混合物比率1:2,3gをメタノール30ml中に溶解した。Boc2O1.1gを0°Cで加えた。混合物を15°Cで1時間撹拌した。次いでBoc2Oの別のバッチ1.1gを加えた。混合物を10°Cで終夜撹拌し、その後Boc2Oのさらに別のバッチ3.3gを加えた。混合物を15°Cでさらに3時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。SiO2フラッシュカラムを用いて残留物を精製した勾配溶離剤:CH2Cl2/メタノール100:0から90:10。収量:2.1g純度80;収率60。中間体I-135中間体I-1343.0ミリモルをDMF20ml中に溶解した。ヨードメタン15ミリモル及びK2CO315ミリモルを加えた。混合物を10°Cで終夜撹拌した。水20ml及びCH2Cl240mlを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量:1.7g純度85。中間体I-136中間体I-136は、実施例74に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-135を用いて得られたHCl塩として。中間体I-137中間体I-137は、実施例131に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-136を用いて得られた。反応はトリエチルアミン3当量の存在を必要とした。中間体I-138中間体I-1370.77ミリモルをDMF5ml中に溶解した。4-ブロモブタン酸メチル0.92ミリモル及びK2CO31.54ミリモルを加えた。混合物を10°Cで終夜撹拌した。水10ml及びCH2Cl220mlを加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl220mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。SiO2フラッシュカラムを用いて残留物を精製した勾配溶離剤:CH2Cl2/メタノール100:0から90:10。収量:0.45g純度90,収率85。中間体I-139中間体I-1380.66ミリモルをメタノール5ml及びTHF5ml中に溶解した。NaOHの水溶液1.3ミリモル;5mlを加えた。混合物を15°Cで1時間撹拌した。混合物をメチルtert-ブチルエーテル20mlで抽出した。飽和クエン酸水溶液により水層をpH3-4に調整し、得られる混合物を酢酸エチルにより抽出した2x20ml。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量:0.49g粗,純度88。中間体I-140中間体I-140は、実施例74及び実施例103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-139を用いて得られた。中間体I-141中間体I-141は、実施例135に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-137及び5-ブロモペンタン酸tert-ブチルを用いて得られた。中間体I-142中間体I-142は、実施例102-103に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-141を用いて得られた。中間体I-144DMF100ml中の三環式アミンI-14312ミリモルの溶液に、0°CでLiHMDSTHF中の1M;16ミリモルを加えた。混合物を0.5時間撹拌し、次いで中間体I-4115ミリモルで一度に処理した。混合物が20°Cに温まるのを許し、終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をCH2Cl250ml中に溶解し、溶液を1MHCl溶液50ml及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をHPLCC18;溶離剤:メタノール/H2O緩衝剤として0.1TFAを含有する15:85から45:55により精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去し、飽和NaHCO3水溶液を用いて水溶液をpH8に塩基性化し、CH2Cl22x50mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量:2.27g収率35。中間体I-145中間体I-145は、実施例120に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-144及び6-ヒドロキシヘキサナールを用いて得られた。中間体I-146CH2Cl220ml中の中間体I-1451.4ミリモル、tert-ブチルクロロジメチルシランTBDMSCl;14ミリモル及びイミダゾール20ミリモルの混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製し溶離剤:CH2Cl2/メタノール100:0から90:10、純粋な中間体I-146を与えた。収量:1.1g収率80。中間体I-147中間体I-1461.5ミリモルを乾燥THF10ml中に溶解した。0°CにおいてNaH60;2.3ミリモルを加えた。混合物を0°Cで15分間撹拌した。ヨードメタン2.3ミリモルを滴下し、混合物を15°Cで40分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を用いて混合物をクエンチングし、真空下で溶媒を除去した。混合物をCH2Cl22x20mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製し溶離剤:CH2Cl2/メタノール100:0から90:10、純粋な中間体I-147を与えた。収量:0.6g収率80。中間体I-148中間体I-148は、実施例74に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-147を用いて得られた。中間体I-149中間体I-149は、実施例75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-148を用いて得られた。中間体I-150中間体I-150は、実施例72に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-72及び1,2,5-チアジアゾリジン,1,1-ジオキシドを用いて得られた。中間体I-151中間体I-1501.4ミリモルをDMF15ml中に溶解した。NaH60;2.8ミリモルを加え、混合物を30分間撹拌した。酢酸4-ブロモブチル2.1ミリモルを加え、混合物を100°Cで5時間撹拌した。10NH4Cl及び酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物を石油エーテルで洗浄した。収量1.1g純度70。中間体I-152中間体I-152は、実施例80及び実施例74-75に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-151を用いて得られた。中間体I-153中間体I-153は、実施例147、実施例80及び実施例74-75に記載されたと類似の方法に従い、酢酸5-ブロモペンチル及び中間体I-150を用いて得られた。中間体I-154中間体I-154は、実施例95に記載されたと類似の方法に従い、中間体I-96及びI-45を用いて得られた。中間体I-155中間体I-15416.6ミリモル及びNaBH4166ミリモルをTHF225ml中に懸濁させた。得られる混合物を65°Cで15分間撹拌した。0.5時間の間にメタノール90mlを滴下した。65°Cにおける撹拌を終夜保持した。反応物を15°Cに冷まし、飽和NH4Cl水溶液200mlを用いてクエンチングした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した3x200ml。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をSiO2フラッシュカラムにより精製した勾配溶離剤:CH2Cl2/メタノール100:0から90:10。収量:5.5g純度90;収率57。中間体I-156CH2Cl260ml中の中間体I-1556.9ミリモル及びトリエチルアミン21ミリモルを0°Cに冷却した。0°Cにおいてパラトルエンスルホニルクロリド7.6ミリモルを加えた。混合物を0°Cで2時間撹拌した。次いでパラトルエンスルホニルクロリドの別のバッチ0.13gを0°Cで加えた。混合物を20°Cで終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液30mlを加え、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をHPLCC18,溶離剤:メタノール/H2O緩衝剤として0.1TFAを含有する15:85から45:55により精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。次いで飽和NaHCO3水溶液により水溶液をpH7-8に塩基性化し、CH2Cl2120mlにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量:1.36g純度98;収率33。中間体I-157中間体I-1562.0ミリモルをジメチルアセトアミドDMA;25ml中に溶解した。0°Cにおいてカリウムtert-ブトキシド2.1ミリモルを分けて加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液25ml中に注ぎ、CH2Cl22x50mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。SiO2フラッシュカラムを用いて残留物を精製した勾配溶離剤:CH2Cl2/メタノール100:0から10:1。得られる化合物をHPLCC18,溶離剤:メタノール/H2O緩衝剤として0.1TFAを含有する15:85から45:55によりさらに精製した。純粋な画分を集め、真空下で揮発性物質を除去した。次いで飽和NaHCO3水溶液を用いて水溶液をpH7-8に塩基性化し、それをCH2Cl22x20mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量:0.17g純度95;収率15。中間体I-158中間体I-158は、実施例71及び72に記載されたと類似の方法に従い、実施例1、実施例41及び実施例52で得られる生成物を用いて得られた。中間体I-159乾燥CH2Cl2200ml中の中間体I-1581.4ミリモル及び1,3-ビス-2,4,6-トリメチル-フェニル-2-イミダゾリジニリデンジクロロフェニルメチレントリシクロヘキシルホスフィンルテニウム0.14ミリモルを2.5時間撹拌し、還流させた。混合物を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル100:1から1:100。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させて、異性体の混合物として700mgを得た。混合物をSFC分離により精製したカラム:ChiralPakAS,5μm,DaicelChemicalIndustries,Ltd250x20mmI.D.;移動相:A:超臨界CO2,B:イソプロパノール,50ml/分においてA/B75:25。純粋な画分を集め、真空下で溶媒を濃縮して400mgの異性体混合物を与え収率57、それはSFC分析により存在する2つのピークを含有した。この混合物をさらにSFC分離により精製したカラム:ChiralPakAS,5μm,DaicelChemicalIndustries,Ltd250x20mmI.D.;移動相:A:超臨界CO2,B:イソプロパノール,40ml/分においてA/B70:30。純粋な画分を集め、真空下で溶媒を濃縮した。収量:0.10g。中間体I-160中間体I-160は、実施例71及び72に記載されたと類似の方法に従い、実施例1、実施例41及び実施例53で得られる生成物を用いて得られた。中間体I-161Z-異性体及び中間体I-162E-異性体乾燥CH2Cl2200ml中の中間体I-1601.7ミリモル及びHoveyda-Grubb’s第2世代触媒である1,3-ビス-2,4,6-トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデンジクロロo-イソプロポキシフェニルメチレンルテニウム0.17ミリモルを、N2雰囲気下で2.5時間撹拌し、還流させた。混合物を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル100:1から1:100。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させて、異性体の混合物として0.8gを得た。この混合物をSFC分離により精製したカラム:ChiralPakAS,5μm,DaicelChemicalIndustries,Ltd250x30mmI.D.;移動相:A:超臨界CO2,B:メタノール,40ml/分においてA/B60:40。純粋な画分を集め、真空下で溶媒を濃縮して中間体I-1610.4g及び中間体I-1620.1gを得た。化合物1脱保護法ADMF250ml中の中間体I-7645.7ミリモル及びLiCl457ミリモルを140°Cで3時間撹拌した。水を加えた。混合物をCH2Cl22x500mlで抽出した。合わせた有機層をH2O2x500ml、10クエン酸500ml及びブライン2x500mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。tert-ブチルメチルエーテル200mlを用いて残留物を磨砕した。沈殿を濾過により集め、次いで環流CH3CN120ml中に溶解した。混合物がゆっくり20°Cに冷めるのを許した。固体を濾過し、45°Cにおいて高真空下で2時間乾燥した。次いで固体をCH3CN50ml中に懸濁させ、30分間環流させ、次いで0°Cで15分間撹拌した。混合物を濾過した。沈殿を真空炉中で45°Cにおいて終夜乾燥した。得られる生成物をCH3CN30ml中に懸濁させ、次いで混合物を20°Cで終夜撹拌した。混合物を濾過した。集めた沈殿を高真空下で20°Cにおいて1時間乾燥した。収量:10gの化合物1収率41。e.e.:100CHN一水和物理論量に基づく:C,52.2699.02;H,5.4897.23;N,12.7099.21。旋光度:α589nm,20°C=-64.93溶媒:CH2Cl2,c=5.06mg/ml化合物2a及び2b安定な回転異性体化合物2a及び2bは、化合物1に関して記載したと類似の方法に従い、中間体I-153を用いて得られた。分析的超臨界流体クロマトグラフィーは2つのベースライン分離ピークbaselineseparatedpeaksを明らかにし、それを、超臨界流体クロマトグラフィーSFC;カラム:AD250x20mm,20μm,移動相:A:超臨界CO2,B:プロパン-2-オール,80ml/分においてA/B45:55,波長:220nmを用いて調製的に分離した。収量速く移動する異性体として20mgの化合物2a;SFC:純度99収量遅く移動する異性体として30mgの化合物2b;SFC:純度96.6化合物3脱保護法B中間体I-10590ミリモル及びNaI174ミリモルを、30°CにおいてCH3CN760ml及びトルエン760mlの混合物中に溶解した。0°Cにおいてテトラクロロシラン174ミリモルを滴下した。混合物を30°Cで2時間撹拌した。次いで混合物を氷中に注いだ。CH2Cl21500ml及び水1500mlを加えた。有機層を集め、10NaHCO3,10クエン酸、10Na2SO3、2NHCl、次いでブラインにより洗浄した。得られる有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去した。得られる残留物をtert-ブチルメチルエーテル及びメタノールで洗浄した。得られる粗生成物を、次いでCH3CNから再結晶したCH3CNの300ml当たりに30gの生成物。収量:18gの化合物3収率,40。SFC-MSによるee:99.99CHN理論量に基づく:C,60.49100.2.H,5.52597.4.N,14.44102.6。旋光度:589nm,20°C:53.05c=9.61mg/ml,CH2Cl2化合物4脱保護法CCH2Cl225ml中の中間体I-1070.56ミリモルの溶液に、-78°CでBBr35.6ミリモル,CH2Cl2中の1M溶液としてを滴下した。混合物が15°Cに温まるのを許し、それを0.5時間撹拌した。水10mlを加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl22x30mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をHPLCC18,溶離剤:メタノール/H2O緩衝剤として0.1TFAを含有する15:85から45:55により精製した。純粋な画分を集め、真空下で揮発性成分を除去し、NaHCO3を用いて水溶液をpH8に塩基性化し、CH2Cl22x80mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量:45mgの化合物4純度99;収率20SFC-MSによるee:100参照化合物52r,53r及び54rMK-2048としても既知の化合物52rは、Vacca,J.P.,J.S.Wai,etal.2007;DiscoveryofMK-2048:stablechangesconferuniqueresistancepropertiestoaseriesoftricyclichydroxypyrroleintegrasestrandtransferinhibitors.4thInternationalAIDSSocietyIASConference,Sydney,Australiaに記載されている。化合物53rは、国際公開第2005110414号パンフレットに記載されている実施例番号159-A。化合物54rは、Wai,J.S.,T.E.Fisher,etal.2007;NextGenerationofInhibitorsofHIV-1IntegraseStrandTransferInhibitor:StructuralDiversityandResistanceProfiles.CROI,LosAngeles,Californiaに記載されている。LC/MS分析M1及びM2に関する一般的な方法HPLC測定は、ポンプ、ダイオード-アレー検出器DAD用いられる波長220nm、カラムヒーター及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAgilent1100モジュールを用いて行われた。カラムからの流れは、AgilentMSDシリーズG1946C及びG1956Aに分けられた。MS検出器は、API-ES大気圧エレクトロスプレーイオン化を用いて形成された。質量スペクトルは100から1000まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に2500Vであり、負のイオン化モードの場合に3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10リットル/分の流量において350°Cに保たれた。方法M1一般的な方法に加え、YMC-PackODS-AQ,50x2.0mm5μmカラム上で、0.8ml/分の流量を用いて逆-相HPLCを行った。2つの移動相移動相A:0.1TFAを含む水;移動相B:0.05TFAを含むCH3CNを用いた。最初に100Aを1分間保持した。次いで勾配を適用し、4分内に40A及び60Bとし、2.5分間保持した。典型的な2μlの注入体積を用いた。オーブン温度は50°Cであった。MS極性:正方法M2一般的な方法に加え、YMC-PackODS-AQ,50x2.0mm5μmカラム上で、0.8ml/分の流量を用いて逆-相HPLCを行った。2つの移動相移動相A:0.1TFAを含む水;移動相B:0.05TFAを含むCH3CNを用いた。最初に90A及び10Bを0.8分間保持した。次いで勾配を適用して3.7分内に20A及び80Bとし、3分間保持した。典型的な2μlの注入体積を用いた。オーブン温度は50°Cであった。MS極性:正方法M3LC測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター55°Cに設定、ダイオード-アレー検出器DAD及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAcquityUPLCUltraPerformanceliquidChromatography,Watersシステムを用いて行なわれた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒内に100から1000まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は3.5kVであり、源温度は140°Cに保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Waters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行なった。架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm,2.1x50mm;WatersAcquity上で、0.8ml/分の流量を用い、逆-相UPLCを行なった。2つの移動相H2O中の25mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリルを用い、1.3分内に95A及び5Bから5A及び95Bにし、0.3分間保持する勾配条件を実施した。0.5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。融点の決定DSC複数の化合物に関し、DSC823eMettler-Toledoを用いて融点を決定した。30°C/分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は400°Cであった。WRS-2A複数の化合物に関し、ShanghaiPrecisionandScientificInstrumentCo.Ltdから購入したWRS-2A融点装置を用いて融点を決定した。0.2-5.0°C/分の直線状加熱速度を用いて融点を測定した。報告される値は融解範囲である。最高温度は300°Cであった。NMRスペクトルの決定1HスペクトルはBrukerAVANCEIII400MHz、BrukerAVANCE600MHz又はVarian400-MR400MHz分光計上で記録された。B.式Iの化合物の生物学的活性HIV複製野生型、Q148R突然変異株、N155H突然変異株及びG140S-Q148H突然変異株への阻害活性の決定EGFPの発現及び続く永久的にトランスフェクションされた細胞の選択のためのプロモーターとしてのHIVLTRのためのコード配列を包含する選択可能構築物を用いてMT4細胞をトランスフェクションすることにより、MT4-LTR-増強緑色蛍光タンパク質enhancedgreenfluorescentproteinEGFP細胞を得た。CMV-EGFPリポーター遺伝子を用いる永久的に形質転換されたMT4細胞に関する選択により、MT4-サイトメガロウイルスCMV-EGFP細胞を得た。10熱-不活化胎児ウシ血清、2mML-グルタミン、0.1NaHCO3及び抗生物質0.02ゲンタマイシン及び0.8G418が補足されたRPMI1640培地中に細胞系を保持し、5CO2雰囲気を有する加湿インキュベーター中で37°Cにおいてインキュベーションした。N155H及びQ148R突然変異インテグラーゼコード配列を、QuikChange特定部位の突然変異誘発キットStratagene,LaJolla,CA及びHPLC-精製プライマーGensetOligos,LaJolla,CAを用いることにより、HIV-1クローンHXB2DINコード配列を含有するpUC19-5’HXB2DベクターpHXB2D中のXbaI-SalIフラグメントにおいて構築した。改変されたプラスミド配列を、ジデオキシリボース配列決定により確かめた。特定部位の突然変異SDMウイルス株の形成のために、トランスフェクションの前日にMT4細胞をml当たり250,000個の細胞の密度で継代培養した。細胞をペレット化し、ml当たり3.1x106個の濃度でホスフェート-緩衝食塩水中に再懸濁させた。各トランスフェクションのために0.8-ml分ml当たり2.5x106個の細胞を用いた。0.4-cmの電極キュベットBio-Radを有するBio-RadGenePulserBio-Rad,Hercules,CAを用いてトランスフェクションを行った。250μF及び300Vにおいて10μgのSalI-線状化linearizedpUC19-3’HXB2DpHXB2DのSalI-XbaIフラグメント及び5μgのSalI-消化SDMを用いて細胞をエレクトロポレーションし、続いて室温で30分間インキュベーションした。次いで10mlの新しい培地をトランスフェクションされた細胞の懸濁液に加え、5CO2を有する加湿雰囲気中で37°Cにおいてインキュベーションを行った。細胞変性効果CPEの出現に関して細胞培養を監視した。ウイルス突破完全なCPEにおいて、培養上澄み液を遠心により収穫し典型的にはトランスフェクションから8~10日後、続く薬剤感受性決定のために-80°Cにおいて保存した。細胞に基づくHIV-1複製アッセイにおいて、種々の化合物の阻害性抗ウイルス活性を決定した。阻害剤の存在下又は不在下でMT4-LTR-EGFP細胞ml当たり150,000個の細胞をHIV-1IIIB又はSDM株Q148R、N155H又はG140S-Q148H;0.0025の感染多重度[MOI]に感染させた。3日間のインキュベーションの後、EGFP蛍光の測定によりHIV複製の阻害を定量し、細胞培養中におけるHIV-1複製の50阻害に必要な化合物の濃度EC50として表わした。種々の化合物の抗ウイルス活性は表4に報告され、野生型HIVの阻害に関するEC50IIIBEC50として、ならびに野生型HIVに対する活性と比較される突然変異株FC-Q148R、FC-N155H、FC-G140S-Q148Hに対する活性における倍変化foldchangeとして表わされる。ヒト血清の存在下におけるHIV1野生型の複製への阻害活性の決定50ヒト血清の存在下における抗ウイルスアッセイのために、RPMI1640培地中でMT-4-LTR-EGFP細胞を細胞当たり0.001~0.01CCID50のMOIにおいてHIV-1LAIIIIBに感染させた。1時間のインキュベーションに続き、細胞を洗浄し、10胎児ウシ血清又は50ヒト血清の存在下で試験化合物の連続希釈液を含有する96-ウェルプレート中にプレート化した。4日のインキュベーションの後、レサズリンを用いる細胞生存率アッセイFields,R.D.,andM.V.Lancaster1993Am.Biotechnol.Lab.11:48-50により記載された通りにより、50ヒト血清の存在下におけるEC50EC50/HSを決定した。ラットにおける薬物動態学的評価ラットにおける薬物動態学的性質の決定のために、各HIVインテグラーゼ阻害剤を1mg/mlの公称濃度nominalcencentrationでPEG400/正常食塩水70:30v/v中に溶解し、雄のSprague-Dawleyラット試験化合物当たりにn=3に2mg/kgの投薬量レベルで、伏在静脈を介する静脈内ボーラスとして投与した2ml/kg。投薬から24時間後までの連続した時点serialtimepointsで尾静脈から血液試料を集めた。遠心により血漿を得、分析の前に-20°Cで保存した。正のイオンモードでタンデム質量分析的検出MS/MSを用いる液体クロマトグラフィーLCを用いて分析を行った。各HIVインテグラーゼ阻害剤を、アセトニトリル及び0.1v/vのギ酸を含有する水の勾配を用いて逆-相カラムから溶離させた。分析の時点に血漿試料50μlを解凍し、0.1v/vのギ酸を含有する200μlのアセトニトリルを用いて脱プロトン化し、遠心した。上澄み液のアリコート100μlを、25v/vのメタノール及び0.1v/vのギ酸を含有する200μlの水で希釈し、エレクトロスプレーインターフェイスelectrosprayinterfaceを介して直接質量分析計中に注入した。試料と同時にキャリブレーション標準及び精度管理試料qualitycontrolsをラット血漿中で調製し、HIVインテグラーゼ阻害剤を含有する試料の前後に分析した。WinNonLinソフトウェアを用いて血漿濃度-時間曲線の非-区分薬物動態学的分析non-compartmentalpharmacokineticanalysisを行い、血漿クリアランスCLp、定常状態における分布容積Vss及び末端期排泄半減期terminalphaseeliminationhalf-lifet1/2の評価estimatesを与えた。ラット及びヒト肝細胞中における代謝安定性試験管内代謝安定性における決定のために、Sprague-Dawleyラットから及びヒト被験者男性及び女性のプールの低温保存された肝細胞を外部の供給者CellzDirectInc.,Paisly,UKから得た。調べられる化合物をDMSO中に溶解し、この倍液を用いてラット及びヒト肝細胞培養物ml当たり106個の細胞を1μMの最終的な濃度において加えたspikeDMSOの最終的なパーセンテージは0.02v/vであった。約37°Cにおいて最高で60分間、インキュベーションを行い、2体積のDMSOの添加により停止させた。次いで試料を遠心し、エレクトロスプレー質量分析的検出MS/MSを用いる液体クロマトグラフィーLCを用いて上澄み液のアリコートを分析し、単一反応監視singlereactionmonitoringSRMならびにアセトニトリル及び0.1v/vのギ酸を含有する水の勾配を用いる逆-相クロマトグラフィーにより、親化合物の消失を監視した。ピーク面積に基づいて、15及び60分のインキュベーション後に残る親化合物のパーセンテージを計算し、結果を時間ゼロの参照に対するパーセンテージターンオーバーTOとして表わした。"