"吸入用の粉末医薬組成物のための担体を調製するための方法であって、30~1000ミクロンの範囲の質量直径を有するラクトースの粒子を、担体の重量による0.1~1.3ステアリン酸マグネシウムによるドライコーティングにかけて、コーティングされた粒子が60の表面コーティングを超えるような程度に、前記ステアリン酸マグネシウムでのラクトース粒子の表面コーティングを提供するステップを含み、前記ドライコーティングステップが、摩擦の挙動に基づいた高剪断ミキサー造粒機において、500r.p.m.以上であるが、2500r.p.m.以下の回転速度で行われる方法。前記高剪断ミキサー造粒機が、CYCLOMIX商標装置である、請求項1に記載の方法。前記回転速度が、1000~2000r.p.mの間に含まれる、請求項1または2に記載の方法。前記ドライコーティングステップが、2~20分の間に含まれる時間で行われる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。前記時間が、5~15分の間に含まれる、請求項4に記載の方法。前記コーティングされた粒子が、少なくとも80の表面コーティングを有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記コーティングされた粒子が、少なくとも90の表面コーティングを超える、請求項6に記載の方法。ドライパウダー医薬製剤のための担体粒子であって、コーティングされた粒子が60の表面コーティングを超えるような程度に、担体の重量による0.1~1.3パーセントのステアリン酸マグネシウムでコーティングされた30~1000ミクロンの範囲の質量直径を有するラクトースの粒子を含み、摩擦の挙動に基づいた高剪断ミキサー造粒機で500r.p.m以上であるが、2500r.p.m以下の回転速度でドライコーティングするステップを含む方法によって得ることができる担体粒子。前記回転速度が、1000~2000r.p.m.の間に含まれる、請求項8に記載の担体粒子。請求項8に記載の担体粒子および1種または複数の有効成分を含む、吸入用のドライパウダーの形態の医薬組成物。有効成分が、サルメテロール、ホルモテロール、ミルベテロール、ビランテロール、オロダテロールおよびインダカテロールまたはそれらの塩および/または溶媒和物の形態からなる群から選択されるβ2-アゴニストを含む、請求項10に記載の医薬組成物。有効成分が、チオトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、塩化オキシブチニン、アクリジニウム臭化物、トロスピウム塩化物、臭化グリコピロニウム、GSK573719およびGSK1160274からなる群から選択される抗コリン作用薬を含む、請求項10または11に記載の医薬組成物。有効成分が、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ブデソニドおよびフロ酸モメタゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドを含む、請求項10から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。有効成分が、ホスホジエステラーゼ-阻害薬を含む、請求項10から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。請求項10から14のいずれか一項に記載の医薬組成物を用いて充填されたドライパウダー吸入器。発明の詳細な説明本発明は、吸入用の粉末医薬組成物のための担体を調製する方法を対象とし、この方法は、ラクトースで作られた粒子をステアリン酸マグネシウムによるドライコーティングにかけてラクトース粒子の表面コーティングを行うステップを含み、前記ドライコーティングは、摩擦の挙動に基づいた高剪断ミキサー造粒機で実施される。粒子が摩擦力を受ける、この種類の装置を用いることによって、担体粒子の破損の発生は、衝撃力に基づいたものなどの他の装置で発生するよりも可能性が低いことが見出されている。ステアリン酸マグネシウムは、有効成分の呼吸性画分を増加させるために主に用いられる潤滑性を有する添加物である。市販の医薬用の任意のタイプのステアリン酸マグネシウムは、その起源にかかわらず用いることができる。ステアリン酸マグネシウムの量は、関連する製剤が、工業プロセシング中に起こり得るものと同様の条件中でその均質性を保持するように、担体の0.1~1.3重量で含むべきである。有利には、前記量は、0.15~1.0重量w/wを含むことができる。これらの制限の範囲内で、ステアリン酸マグネシウムの量は、ドライパウダー吸入器および粉末製剤に使用された有効成分に依存する。当業者は、有効成分の物理的および化学的な特性および適当な量を選択するように、吸入器のタイプ、例えば、単回用量または多回用量を考慮する。本発明の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、0.15~0.5、より好ましくは0.2~0.4w/wまたは0.1~0.3で含むことができる。他の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、担体の0.3~0.5w/wまたは0.4~1.0w/w、より好ましくは0.5~0.8重量となり得る。さらなる実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、0.65~1.25、好ましくは0.7~1.1w/wで含むことができる。具体的な実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、0.1である。他の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、粒度に依存し、したがって、担体粒子の表面積に依存する。例えば、小型の粒度、例えば、60~90ミクロンを有するものなどの表面積が大きい担体粒子については、ステアリン酸マグネシウムの量は、0.65~1.25で好ましくは含まれ、大きい粒度、例えば、90~150ミクロンを有するものなどの表面積がより小さい担体粒子については、ステアリン酸マグネシウムの量は、0.1~0.3で好ましくは含まれる。ラクトース粒子は、任意のタイプの結晶ラクトースまたはその混合物となり得る。有利には、ラクトース粒子は、α-ラクトースまたはβ-ラクトースまたはそれらの溶媒和物で作製される。好ましくは、担体粒子は、α-ラクトース一水和物の粒子である。すべてのラクトース粒子は、30~1000ミクロンの範囲の質量直径を有する。50~500で含まれる質量直径を有する粒子は、有利に用いることができる。好ましい実施形態において、質量直径は、60~200ミクロンの間に含まれる。具体的な実施形態において、60~90ミクロンまたは90~150ミクロンの間に含まれる質量直径を有する粒子は、用いることができる。他の実施形態において、質量直径は、150~400ミクロンまたは210~355ミクロンの間に含まれる。担体粒子のサイズは、吸入器の効率において重要な因子である。所望の粒度は、ふるい分けによって得ることができる。具体的に好ましい実施形態において、粒度分布は、以下のパラメータを満たす:85~100ミクロンの間に含まれるdv0.1、125~135ミクロンの間に含まれるdv0.5および180~190ミクロンの間に含まれるdv0.9。ラクトース粒子は、表面コーティングの程度が、60を超え、有利には70以上であり、より有利には少なくとも80であり、好ましくは85以上であり、より好ましくは90以上であり、さらにより好ましくは95以上となるまで、ステアリン酸マグネシウム粒子によるドライコーティングにかけられる。ある特定の条件下で、100の表面コーティングを達成することが可能となり得る。ステアリン酸マグネシウムがラクトース粒子の表面をコーティングする程度は、まず水接触角を測定し、次いで、ColomboIら、IlFarmaco1984年、39巻10号、328~341頁のうち338頁で引用され、以下に報告され、CassieandBaxterとして、文献において公知の方程式を適用することによって決定することができる。cosθmixture=fMgStcosθMgstflactorecosθlactose[式中、fMgStおよびflactoreは、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースの表面積画分であり、θMgStは、ステアリン酸マグネシウムの水接触角であり、θlactoseは、ラクトースの水接触角であり、θmixtureは、実験上の接触角値である]液体と固体表面との間の接触角の手段は、固体の湿潤性を測定するために当技術分野で一般に用いられる。この手法は、固体の表面に自然に分布して熱力学的平衡に達する液体の能力に基づいている。本発明の目的においては、接触角は、ゴニオメーターによる測定に本質的に基づく方法で測定することができる。これらは、試験下で固体基質および液体の間で形成される角度を直接観測することを意味する。したがって、これを行うことはかなり容易であり、イントラオペレーターの可変性から生じるバイアスに関連する唯一の制限である。しかし、この欠点がコンピュータ支援画像解析などの全自動の手順を採用することにより克服できるということは明確に示されるべきである。特に有用な手法は、圧縮圧縮粉末ディスク法によって得られたディスクの形態の粉末の表面上で液滴を沈着させることにより行われるColomboらibidemの332頁で参照される液滴法または静滴法である。通常、手順は、以下の通りに行われる。圧縮ディスクを、プレスのダイにサンプルを加えることにより準備し、5kNの圧縮力を3分間加える。次いで、圧縮ディスクを表面湿潤性試験器surfacewettabilitytesterのプレートに置き、約10μlの水滴をディスクの表面に形成させる。適当な表面湿潤性試験器は、例えば、LorentzenWettreGmbHから入手可能なものである。画像をビデオカメラで撮影し、水接触角値を、画像の分析において支援するコンピュータにより得る。全自動の手順が利用できない場合、液滴の底辺bおよび高さhを、移動式の読取りスケールを用いてディスプレイ上で測定し、次いで、水接触角WCAを以下の式に適用することにより算出する。WCA=[arctg2h/b]×2×180/π通常、これらの値を、室温で行われた異なる3つの測定値の平均値として算出する。精密度は、通常約±5°である。ステアリン酸マグネシウムがラクトース粒子の表面にコーティングを施す程度は、他の物質の表面上のある要素の分布の程度ならびに均一性を決定するための周知のツールである、X線光電子分光法XPSによって決定することもできる。XPS器具において、特定のエネルギーの光子を用いて、サンプルの表面から下で原子の電子状態を励起する。表面から放出された電子は、定義されたエネルギーの強度が検出器によって記録される前に半球型分析器HSAによりろ過されたエネルギーである。固体状態の原子中のコアレベル電子が量子化されるため、得られたエネルギースペクトルは、サンプル表面での原子の電子構造に特徴的な共鳴ピークを示す。通常、XPS測定を、15mAの放出電流および10kVの陽極電位150Wで作動するモノクロメーターに適合させたmonochromatedAlKα放射線1486.6eVを用いた、KratosAnalyticalManchester、UKから入手可能なAxis-Ultrainstrumentで行う。低エネルギー電子フラッドガンを用いて絶縁体の帯電を補正する。検出された要素の定量が得られるサーベイスキャンを、160eVおよび1eVステップサイズの分析器通過エネルギーで得る。C1s、O1s、Mg2s、N1sおよびCl2p領域の高分解能スキャンを、40eVおよび0.1eVステップサイズの通過エネルギーで得る。試験される領域は、サーベイスキャンの場合およそ700μm×300μmであり、高分解能スキャンの場合110μm直径スポットである。本発明と関連して、XPSにより、コーティングの程度およびラクトース粒子の周囲のステアリン酸マグネシウムフィルムの深度を算出することが可能である。ステアリン酸マグネシウムMgStコーティングの程度は、以下の方程式を用いて推定される。MgStcoating=Mgsample/Mgref×100[式中、Mgsampleは、分析される混合物中のMgの量であり;Mgrefは、市販のMgStの参照サンプル中のmgの量である]。通常、これらの値は、異なる2つの測定の平均値として算出する。通常、10の正確度を、ルーチン的に実施したXPS実験のために見積もる。XPS測定は、通常、公知の手順に従ってモノクロメーターに適合させたAlKα放射線を用いてKratosAnalyticalManchesterUKからのAxis-Ultrainstrumentなどの、市販の器具で行うことができる。実験上の誤差の限界内で、良好な一致が、XPS測定により測定されるときのおよびCassieandBaxter方程式に基づいた理論上の算出によって推定されるときのコーティングの程度の間で見出されている。コーティングの程度を求めるために有利に用いることができる他の分析法は、走査型電子顕微鏡SEMである。かかる顕微鏡法は、あるタイプの原子、例えば、マグネシウム原子に選択的な像を作成することができる、EDX分析器電子分散形X線分析器を装備することができる。この方式において、担体粒子の表面上のステアリン酸マグネシウムの分布に関するクリアデータセットを得ることができる。あるいは、SEMは、公知の手順に従って、コーティングの程度を測定するために択一的にIRまたはラマン分光と組み合わせることができる。本発明の方法が実施される装置は、回転速度500r.p.m.以上であるが、2500r.p.m以下、好ましくは500~2000r.p.m.、より好ましくは1000~1500r.p.m.で動作する、摩擦に基づいた高剪断ミキサー造粒機であるべきである。担体粒子が質量直径90ミクロン以上を有する場合、回転速度2000r.p.m.でラクトースの粒子は壊れ始め、したがって、粒度の有意な減少が観察されることが実際見出されている。本発明の方法を実施するために使用することができる典型的な高剪断ミキサー造粒機は、CYCLOMIX商標装置HosokawaMicronGroupLtdである。前記装置は、内側の容器の壁体に近接して回転する櫂型の混合エレメントが取り付けられた、固定された円錐形の容器を備える。粉末は、上部から円錐形の混合容器に添加され;充填度は、30~100の範囲でもよい。一緒に、櫂の回転および円錐形の容器によって、粉末を容器の底部から上部のゾーンまで押し上げる。上部に達した後、粉末は、容器の中心で下方に流動する。この流動パターンは、高速のマクロ混合をもたらす。上方に移動する間、粉末の粒子は、櫂によって加速され、容器との摩擦によって激しく混合される。かかる効果は、コーティングを形成するために担体粒子の周りのステアリン酸マグネシウムの粒子を軟化し、分解し、変形し、平らにし巻き付けるのに十分である。生成物の温度は、すべての実験中に一定のままであった。しかし、温度は、正確かつ信頼できる方法で制御することができる。この方法が回転速度に関して請求される制限内で行われるとき、ラクトース粒子の粒度は、依然としてほぼ同じであり、程度の高いコーティングを達成する。しかし、微細なラクトース粒子を実質的に取り除いたラクトース粒子が望まれる場合、回転速度は、1500r.p.m以下、すなわち、1000~1500r.p.mで、好ましくは維持されるが、より高い回転速度では、例えば、国際公開第0053158号で報告された通り、insituで百分率が小さい微細な担体粒子を生成することが可能であるはずである。通常、微粒子の10以下の画分は、20ミクロン未満、好ましくは10ミクロン未満のMMDを用いて生成することができる。微細なラクトース粒子が取り除かれたステアリン酸マグネシウムでコーティングされたラクトースで作られた担体粒子を提供することがいずれにしても好ましい。プロセシングの時間は、担体粒子のタイプおよびバッチのサイズに依存しており、当業者によって調整されるべきである。500リットルまでの容量を有する装置は、現在市販されている。通常、プロセシングの時間は、1~30分の間に含まれ、好ましくは、2~20分、より好ましくは5~15分で維持される。いくつかの実施形態において、プロセシングの時間は、10分である。プロセシングの時間は、コーティングの程度にも影響を与え、使用されたステアリン酸マグネシウムの量および所望のコーティングの程度に応じて当業者によって調整される。本発明の方法によって得ることが可能な担体は、自由流動性freeflowing粉末の判別値と通常みなされる、25の値よりも十分に低いカール指数を有するため、良好な流動特性を示す。カール指数は、以下の式を適用することにより算出される。[式中、dvは、盛込密度であり、dsは、タップ密度である]密度は、以下の通りに報告された方法に従って算出された。粉末混合物約70gをガラス製メスシリンダーに注ぎ、疎充填時のみかけ体積unsettledapparentvolumeV0を読み取り;沈降前のみかけ密度盛込密度、dvを、サンプルの重量を体積V0で割って算出した。記載した装置で1250回タップしてから、沈降後のみかけ容積V1250を読み取り、沈降後のみかけ密度タップ密度、dsを算出した。担体の良好な流動特性が優れているため、ドライパウダーの形態の対応する医薬製剤の流動特性が優れることになる。本発明の担体を含む医薬製剤はまた、呼吸性画分に関する優れたエアゾール性能を示し、米国特許第6528096号の教示に従って調製された担体を含む製剤のエアゾール性能よりも有意に高いことを示す。さらに、本発明の担体によって送達される呼吸域MgSt粒子の百分率は、従来技術の担体により送達される百分率よりも有意に低い。これは、前記添加物が、担体粒子の表面により強力に付着し、吸入中に本発明の担体から放出される量ははるかに少なく、したがって、全身の吸収にあまり利用されないことを示す。本発明の担体を含む製剤は、使用前にデバイスに物理的に安定していることも判明した。最後に、これらの疎水性特性の増大により、本発明の担体粒子は、力学的蒸気吸着実験によって実証される通り、水をあまり吸着しない傾向があり、疎水性および/または親水性有効成分を含むドライパウダー製剤を調製するために特に有用になる。したがって、本発明は、本発明の担体粒子および1種または複数の有効成分を含む吸入用のドライパウダーの形態の医薬組成物を対象とする。有効成分は、実際には、ドライパウダーとして吸入によって投与することができる任意の薬学的に活性な化合物となり得る。例として、これらは、テルブタリン、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、オロダテロール、フェノテロール、クレンブテロール、バンブテロール、ブロキサテロール、エピネフリン、イソプレナリンまたはヘキソプレナリンまたはそれらの塩および/または溶媒和物の形態などの短時間作用性および長時間作用性のβ2-アゴニスト;チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム、オキシブチニン、アクリジニウム、トロスピウム、グリコピロニウム、またはそれらの塩および/または溶媒和物の形態のGSK573719およびGSK1160274のコードで知られる化合物などの短時間作用性および長時間作用性の抗コリン作用薬;GSK961081などの吸入用の二機能性ムスカリンアンタゴニスト-β2アゴニストMABA化合物;ブチキソカルトbutixocart、ロフレポニド、フルニソリドブデソニド、シクレソニド、モメタゾンおよびそのエステル、すなわち、モメタゾンフロ酸エステル、フルチカゾンおよびそのエステル、すなわち、フルチカゾンプロピオン酸エステルおよびフルチカゾンフロ酸エステル、ベクロメタゾンおよびそのエステル、すなわち、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ロテプレドノールまたはトリアムシノロンアセトニドおよびそれらの溶媒和物の形態などの短時間作用性および長時間作用性のコルチコステロイド;アンドラスト、イラルカスト、プランルカスト、イミトロダスト、セラトロダスト、ジロートン、ザフィルルカストまたはモンテルカストなどのロイコトリエン-アンタゴニスト;フィラミナスト、ピクラミラストまたはロフルミラストなどのホスホジエステラーゼ阻害薬;アパファント、ロラパファントrorapafantまたはイスラパファントなどのPAF阻害薬;モルヒネ、フェンタニル、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ペチジン、チリジン、またはメタドンなどの鎮痛剤;シルデナフィル、アルプロスタジルまたはフェントラミンなどの効力のある薬剤potencyagent;または前述の化合物または化合物のクラスのいずれかの薬学的に許容される誘導体もしくは塩から選択することができる。これらの化合物のいずれかが不斉中心を有するので、化合物は、光学的に純粋な形態で用いることができるまたはジアステレオマー混合物もしくはラセミ混合物として提供することができる。本発明のドライパウダー製剤は、タンパク質、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、ポリアミノ酸核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチドおよび高分子量多糖類を使用することもできる。本発明における使用が見出されている巨大分子の例としては、アルブミン好ましくは、ヒト血清インスリン;アルブミン;BSA;IgG;IgM;インスリン;GCSF;GMCSF;LHRH;VEGF;hGH;リゾチーム;α-ラクトグロブリン;塩基性線維芽細胞増殖因子塩基性線維芽細胞増殖因子;bFGF;アスパラギナーゼ;ウロキナーゼ-VEGF;キモトリプシン;トリプシン;ストレプトキナーゼ;インターフェロン;炭酸脱水酵素;オバルブミン;グルカゴン;ACTH;オキシトシン;ホスホリラーゼb;アルカリホスファターゼ-セクレチン;バソプレシン;レボチロキシン;ファターゼphatase;β-ガラクトシダーゼ;副甲状腺ホルモン、カルシトニン;フィブリノゲン;ポリアミノ酸例えば、DNAse、αlアンチトリプシン;ポリリジン、ポリアルギニン;血管新生抑制剤またはプロ免疫グロブリン例えば、抗体;ソマトスタチンおよび類似体;カゼイン;コラーゲン;ゼラチン;大豆タンパク質;およびサイトカイン例えば、インターフェロン、インターロイキン;免疫グロブリン;ペプチドホルモン、サイトカイン、成長因子、心臓血管系に作用する因子、中枢神経系および末梢神経系に作用する因子、体液性電解液に作用する因子および血液物質、骨および骨格に作用する因子、胃腸系に作用する因子、免疫系に作用する因子、呼吸器系に作用する因子、生殖器に作用する因子、および酵素などの生理的に活性なタンパク質;インスリン、プロインスリン、インスリンのC-ペプチド、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、黄体ホルモン放出ホルモンLH-RH、副腎皮質刺激ホルモンACTH、アミリン、オキシトシン、黄体形成ホルモン、D-Tryp6-LHRH、酢酸ナファレリン、酢酸ロイプロリド、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、プロスタグランジン、エストラジオール、テストステロン、および生殖器に作用する他の因子を含めたホルモンおよびホルモンモジュレーターならびにそれらの誘導体、類似体および同類物である。前記LH-RHの類似体として、例えば、米国特許第4008209号,米国特許第4086219号、米国特許第4124577号,米国特許第4317815号および米国特許第5110904号に記載の公知の物質は、以下の通り挙げることができる。造血因子または血小板新生因子は、その中でもとりわけ、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球-マクロファージ刺激因子GM-CSFおよびマクロファージコロニー刺激因子M-CSF、白血球増殖因子調製物、トロンボポエチン、血小板増殖刺激因子、巨核球増殖刺激因子、および第VIII因子を含み;酵素および酵素補因子は、パンクレアーゼ、L-アスパラギナーゼ、ヒアルロニダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、パンクレアチン、コラゲナーゼ、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、プラスミノーゲン、ストレプトキナーゼ、アデニルシクラーゼ、およびスーパーオキシドジスムターゼSODを含み;ワクチンには、B型肝炎、MMR麻疹、おたふくかぜ、および風疹、およびポリオワクチンが含まれ;成長因子には、神経成長因子NGF、NGF-2/NT-3、上皮増殖因子EGF、線維芽細胞増殖因子FGF、インスリン様成長因子IGF、トランスフォーミング増殖因子TGF、血小板由来細胞成長因子PDGF、および肝細胞増殖因子HGFを含み;血圧、動脈硬化症などを制御する因子を含めた心臓血管系に作用する因子には、エンドセリン、エンドセリン阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、エンドセリン産生酵素阻害薬、バソプレシン、レニン、アンギオテンシンI、アンギオテンシンII、アンギオテンシンIII、アンギオテンシンI阻害薬、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、心房性ナトリウム利尿ペプチドANP、および抗不整脈ペプチドなどが含まれ;中枢神経系および末梢神経系に作用する因子には、オピオイドペプチド例えば、エンケファリン、エンドルフィン、向神経因子NTF、カルシトニン遺伝子関連ペプチドCGRP、甲状腺ホルモン放出ホルモンTRH、その塩および誘導体、およびニューロテンシンが含まれ;胃腸系に作用する因子には、セクレチンおよびガストリンが含まれ;体液性の電解液および血液物質に作用する因子には、カルシトニン、アポタンパク質Eおよびヒルジンなどの赤血球凝集、血漿コレステロールレベルまたは金属イオン濃度を制御する因子が含まれる。ラミニンおよび細胞間付着分子1ICAM1は、模範的な細胞付着因子を表し;腎臓および尿路に作用する因子は、脳由来ナトリウム利尿ペプチドBNP、およびウロテンシンなどの腎臓の機能を調節する物質が含まれ;感覚器に作用する因子は、サブスタンスPなどの様々な臓器の感受性を制御する因子が含まれ;化学療法薬は、パクリタキセル、マイトマイシンC、およびドキソルビシンなどが含まれ;免疫系に作用する因子には、走化性ペプチドなどの炎症および悪性新生物を制御する因子および感染性微生物を攻撃する因子;スギ花粉およびブタクサ花粉などの抗原として作用し得る、天然に存在する、化学的に合成されたもしくは組換え型ペプチドまたはタンパク質、および単独のまたはハプテンと一緒に結合したまたはアジュバントと一緒にしたこれらの材料が含まれる。吸入用のβ2-アゴニスト、抗コリン作用薬またはコルチコステロイドを、単独でまたは任意のそれらの組み合わせで含む製剤は、本発明の具体的な実施形態を構成する。これらの活性は、β2-アゴニスト、例えば、フマル酸ホルモテロール二水和物、硫酸サルブタモール、キシナホ酸サルメテロール、塩酸ミルベテロールおよびマレイン酸インダカテロールなどのある特定の塩および/またはそれらの溶媒和物の形態;例えば、3R,2R’鏡像異性体またはラセミ混合物3S,2R’および3R,2S’、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、塩化オキシブチニン、アクリジニウム臭化物、またはトロスピウム塩化物の形態の臭化グリコピロニウムのような、抗コリン作用薬などにおいて存在し得る。代わりに吸入用のコルチコステロイドは、ある特定のエステルの形態および/またはその溶媒和物の形態で、例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはその一水和物の形態、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、またはフロ酸モメタゾンで存在し得る。具体的な実施形態では、フマル酸ホルモテロールの二水和物の形態を含む製剤ならびに吸入用のコルチコステロイドおよび/または抗コリン作用薬とのその組み合わせが好ましい。他の具体的な実施形態では、ビランテロールまたはインダカテロールの塩ならびに吸入用コルチコステロイドおよび/または抗コリン作用薬とのそれらの組み合わせが好ましい。吸入性である、すなわち、終末細気管支および呼吸細気管支および肺胞管および嚢などの、肺深部に入ることができる活性物質の場合、これは、せいぜい約10ミクロン、例えば、1~10ミクロン、好ましくは1~6ミクロンの質量平均直径として測定した平均粒子直径を有する微粒子の形態にならなければならない。かかるミクロ微粒子は、それ自体公知の方式で、例えば、微粒子化、選択された溶媒からの制御された沈澱、スプレードライ、超臨界流体によって、または国際公開第2004073827号、国際公開第2008155570号、国際公開第2008114052号および国際公開第2010007447号に記載の方法に従って得ることができる。治療有効量の活性物質は、活性物質の性質、治療しようとする状態のタイプおよび重症度ならびに治療を必要とする患者の状態に応じて広範囲の制限内で変わり得る。通常、活性物質粒子を、混合により本発明の担体粒子に加える。粒子は、当技術分野で公知の手順に従ってタンブリングブレンダー例えば、Turbulamixerを用いて混合することができる。具体的には、ミキサーの回転速度および混合の時間は、製剤中の有効成分の分布の良好な均一性を得るために、当業者によって調整されるべきである。有効成分が粒度分布を有するとき、前記有効成分の分布の優れた均一性を達成し、粒子の10以下は、体積直径[dv,0.1]が、0.8ミクロン未満であり、好ましくは、0.9ミクロン未満であり、より好ましくは1ミクロン未満であり、粒子の50以下は、体積直径[dv,0.5]が、1.7ミクロン未満であり、好ましくは、1.9ミクロン未満であり、より好ましくは2ミクロン未満である。本発明の担体粒子を含む吸入用のドライパウダー製剤は、任意のドライパウダー吸入器によって利用することができる。ドライパウダー吸入器は、主に、i活性化合物の1回の細分化された用量を投与するための単回用量単位用量吸入器;ii予め計量された多回投与吸入器pre-meteredmulti-doseinhalerまたは長期の治療周期のために十分な有効成分の量で予め添加されたリザーバー吸入器に分けることができる。ドライパウダー製剤は、単位剤形で提供することができる。吸入による肺への局所送達用のドライパウダー組成物は、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル剤およびカートリッジ、または例えば、吸入器または注入器において用いるための積層アルミニウムホイルのブリスターの形態で提供することができる。本発明による吸入用のドライパウダー製剤は、個別の治療量がデバイスの作動によって要求に応じて中止することができるリザーバーを含む多回投与ドライパウダー吸入器に特に適している。好ましい多回投与デバイスは、国際公開第2004012801号に記載の吸入器である。用いることができる他の多回投与デバイスは、例えば、GlaxoSmithKlineのDISKUS商標、AstraZenecaのTURBOHALER商標、ScheringのTWISTHALER商標およびInnovataのCLICKHALER商標である。単回用量デバイスの販売例として、GlaxoSmithKlineのROTOHALER商標およびBoehringerIngelheimのHANDIHALER商標を挙げることができる。以下の例は、本発明を詳細に例示する。例例1-担体の調製-プロセシング条件の試験市販のα-ラクトース一水和物をふるい分けして、直径90~150μmの範囲の粒子を有するサンプルを得た。ステアリン酸マグネシウム0.5w/wと混合した前記α-ラクトース一水和物約450gを、1リットルの実験室モデルCYCLOMIX商標装置HosokawaMicronLtdの固定された円錐形の容器に供給した。この方法を様々な異なるパラメータ回転速度、加工処理時間で実施した。2000r.p.m.で15分間処理したα-ラクトース一水和物ならびにα-ラクトース一水和物および0.5ステアリン酸マグネシウムの混合物を、やはり比較の目的のために処理した。得られた粒子を収集し、物理化学の科学技術的特性評価を行った。具体的には、以下の特性が決定された。i粉末X線回折計法XRDによる結晶性;ii熱重量示差走査熱量測定法ATG-DSCの測定によるおよびフーリエ変換-赤外線FT-IR分析による粉末中のステアリン酸マグネシウム。iii走査電子顕微鏡SEMによる表面の様子;ivMalvern装置を用いたレーザー回折による粒度分布PSD;v液滴法による水接触角粉末は、説明において上記で報告した手順に従って圧縮圧縮粉末ディスク法によって得られたディスクの形態である;vi力学的蒸気吸着DVS実験による相対湿度の百分率の増加時の水吸着。viiカール指数による流動特性流動性。実施された実験のリストを、表1に報告する。例2-例1の製剤の特性評価の結果試験されたものの中でさらなる応力付加条件15分間の1500r.p.m.下で得られたサンプルについて行われたXRD分析では、ラクトースが結晶のままであることを示す。FT-IRスペクトル中の2850cm-1でのマーカーバンドはまた、ステアリン酸マグネシウムのサンプル中で存在を確認する。代表的なSEM画像を図2に報告する。画像から、1500r.p.mで5、10および15分間0.5w/wのステアリン酸マグネシウムと混合した担体粒子の処理では、粒度を実質的に変化させないことを認識することができる。同様なことが、回転速度1000r.p.m.でも観測されたデータ未掲載。一方、2000r.p.mでは、ラクトースの粒子が壊れ始め、粒度の減少がかなりの量の微粒子の生成と共に観察された。これらの知見は、表2で報告されるPSD分析の結果によって確認される。これらの結果は、3回の測定値の平均として表す。表2では、水接触角値およびCassieandBaxter方程式から算出した対応する表面コーティングの程度をも報告する。前記方程式を、マグネシウム状態単独の参照値およびα-ラクトース一水和物単独の参照値を用いて表2の最後から2番目のカラムの実験値に適用した。実験値のS.D.に関する可変性は常に、±10未満であり、通常±5未満である。これらの結果では、表面コーティングの程度が、常に85を超えることを示す。さらに、DVS実験から、ラクトースの疎水性と比較してステアリン酸マグネシウムでコーティングされた担体粒子の疎水性が増加すると、環境湿度による水を吸着しにくくすることが理解され得る図3を参照のこと。ステアリン酸マグネシウム単独の水接触角についての参照値:134.30°α-ラクトース一水和物単独の水接触角の参照値:8.35°密度および5、10、および15分間の対応するカール指数の値を、表3において報告する。すべてのサンプルは、カール指数5~8を有し、したがって、識別値として通常みなされる25の値を十分に下回っているため、良好な流動特性を示す。例3-他の担体の調製本発明に係る担体を、例1に記載されている通り調製するが、異なる混合時間で1000r.p.m.でα-ラクトース一水和物を0.3w/wのステアリン酸マグネシウムと混合し、500r.p.m.で0.5w/wステアリン酸マグネシウムと混合する。得られたサンプルの粒度分布、流動性および水接触角を測定した。水接触角の測定結果を、表4において報告する。例4-本発明の担体を含む吸入可能なドライパウダーBDP製剤。担体を、1000r.p.m.の回転速度で15分間、例1および3に記載されている通り調製した。微粒子化されたジプロピオン酸ベクロメタゾンを従来のジェットミル微粒子化によって得る。本発明による粉末製剤は、表5において報告された組成物を用いて調製される。最終製剤を国際公開第2004012801号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填する。本発明に係るさらなる粉末製剤は、表6および7に報告される組成物を用いて調製される。前記製剤のエアゾール性能を、欧州薬局方第2版、1995年、partV591、15~17頁に記載されている手順に従って多段階液体インピンジャーMSLIを用いて評価した。送達される用量DD、微粒子の質量FPM、微粒子の画分FPFおよび空気動力学的中央粒子径MMADに関する結果を、表8に報告する3つの測定値の平均±S.D.。呼吸性画分の指数であるFPFは、優れていることが証明され、本発明の担体を含む製剤が、良好なエアゾール性能をもたらすことができることを示した。前記製剤はまた、米国特許第6528096号の教示に従って、Turbulamixer中で32r.p.m.で120分間、α-ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを混合することにより混合することにより調製した担体を含む類似の製剤と比較して、有意に高いFPFを生じた。例5-フマル酸ホルモテロール本発明の担体を含む吸入可能なドライパウダー製剤担体を1000r.p.m.の回転速度で10分間、例1に記載されている通りに調製した。微粒子化されたフマル酸ホルモテロール二水和物を、従来のジェットミル微粒子化によって得た。本発明による粉末製剤を、表9において報告された組成物を用いて調製した。最終製剤を国際公開第2004012801号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填した。前記製剤のエアゾール性能を、欧州薬局方第2版、1995年、partV591、15~17頁に記載されている手順に従って多段階液体インピンジャーMSLIを用いて評価した。送達される用量DD、微粒子の質量FPM、微粒子の画分FPFおよび空気動力学的中央粒子径MMADに関する結果を、表10に報告する3つの測定値の平均±S.D.。FPFは、満足できるものと証明された。前記製剤はまた、米国特許第6528096号の教示に従って、Turbulamixer中で32r.p.m.で120分間、α-ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを混合することにより混合することにより調製した担体を含む類似の製剤と比較して、有意に高いFPFを生じた。例6-フマル酸ホルモテロールBDP製剤および本発明の担体を含む吸入可能なドライパウダー担体を1000r.p.m.の回転速度で15分間、例1に記載されている通りに調製した。微粒子化されたジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびフマル酸ホルモテロール二水和物を、従来の微粉砕により得る。本発明による粉末製剤を、表11において報告された組成物を用いて調製する。最終製剤を国際公開第2004012801号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填する。例7-臭化グリコピロニウムおよび本発明の担体を含む吸入可能なドライパウダー製剤。担体を、1000r.p.m.の回転速度で15分間、例1に記載されている通りに調製する。ラセミ混合物3S,2R’および3R,2S’の形態の微粒子化された臭化グリコピロニウムを、国際公開第2010007447号に記載されている通り得る。本発明による粉末製剤を、表12において報告された組成物を用いて調製する。最終製剤を国際公開第2004012801号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填する。例8-ステアリン酸マグネシウムの呼吸性画分の測定本発明の担体の好ましい特性を、その製剤からのMg微粒子の放出を調査した、以下の実験によって例示する。CYCLOMIX商標装置中で1000r.p.m.で10分間α-ラクトース一水和物を、0.1、0.3w/wまたは0.5w/wステアリン酸マグネシウムと混合することにより調製された、例1に記載されている通り本発明に係る担体のサンプルを、国際公開第2004012801号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填した。比較のため、ブランクならびに米国特許第6528096号の教示に従って、Turbulamixer中で32r.p.m.で120分間、α-ラクトース一水和物を0.3w/wまたは0.5w/wステアリン酸マグネシウムと混合することにより調製された担体も調製した。微粒子化されたジプロピオン酸ベクロメタゾンBDPを、例4において報告した通り添加した。ステアリン酸マグネシウムの呼吸性画分を、FUIX、4thSupplement、1996年に記載の手順に従って、TwinStageImpinger装置TSI、CopleyInstrumentsLtd、UKを用い、気流60l/minを適用し評価した。下部が分離するチャンバー中の沈着についての空気力学的直径daeの限界値は、6.4ミクロンである。daeがより大きい粒子は、第1段階で沈着し、daeがより小さい粒子は第2段階で沈着する。10回の用量の15~18mgを、それぞれの実験で送達した。エアロゾル投与後、TSI装置を取り外し、2つの分離したチャンバーに沈着した粒子の量を、水:アセトニトリル:HCl2N40:40:20v/v/vの混合物を用いて回収し、50mlの容積になるようにした。サンプルを電子レンジ中でか焼し、Mgの量を当技術分野で公知の標準手順に従ってPerkin-ElmerinstrumentAnalyst800を用いて、フレーム原子吸光分光法により測定した。検出限界LODは、0.062mg/mlであることが判明した。マグネシウム状態の呼吸性画分FPFを、呼吸性用量および送達される放出される用量の間の比によって算出した。送達される用量を装置内の累積的な沈着から算出し、呼吸性用量を、dae≦6.4ミクロンを有する粒子に対応する第2段階における沈着から算出する。これらの結果を、表13において報告する平均±.S.D.。注:P.MMg=24.31;P.M.MgSt591.24理解することができるように、本発明の担体によって送達される呼吸性MgSt粒子の百分率は、比較の担体によって送達される百分率よりも有意に低い。これは、前記添加物が、担体粒子の表面により強力に付着するため、吸入中の本発明の担体から放出される量ははるかに少なく、したがって、全身の吸収に低い利用性を有することを示す。"