"明細書に記載の発明。本発明の目的は、胃腸障害の治療のための方法および組成物を提供することである。本発明の特徴は、IBSならびに他の胃腸障害および胃腸の病態例えば、胃腸の運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患GERD、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘例えば、アヘン鎮痛剤の使用に関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害に関連する便秘を伴う障害および病態を治療するための組成物および関連した方法である。前記組成物の特徴は、グアニル酸シクラーゼCGC-C受容体を活性化するペプチドである。本発明は、例えば以下の項目を提供する。項目1配列番号3のアミノ酸配列を含んでなるペプチド。項目2項目1に記載のペプチドを化学的に合成すること、および該ペプチドを精製することからなる方法。項目3前記ペプチドは組換えにより生産される、項目1に記載のペプチド。項目4前記ペプチドは化学的に合成される、項目1に記載のペプチド。項目5項目1に記載のペプチドをコードしている単離された核酸分子。項目6項目5に記載の核酸分子を含んでなるベクター。項目7項目5に記載の単離された核酸分子を含んでなる単離された細胞。項目8項目1に記載のペプチドを含んでなる組成物を投与することからなる、患者の胃腸障害を治療するための方法。項目9項目1に記載のペプチドを投与することからなる、GC‐C受容体活性を高めるための方法。本発明の他の特徴は、肥満、うっ血性心不全および良性前立腺肥大症BPHを治療するための組成物および関連する方法である。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、IBSおよび他の胃腸障害の場合、前記ペプチドは胃腸の運動性を増大させることができるので有用である。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、IBSおよび他の胃腸障害の場合、1つには前記ペプチドは炎症を減少させることができるので有用である。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、IBSおよび他の胃腸障害の場合、前記ペプチドは胃腸痛または内臓痛を減少させることもできるので有用である。本発明の特徴は、グアニル酸シクラーゼCGC-C受容体を活性化することが可能なある種のペプチドを含んでなる医薬組成物である。本発明にさらに含まれるのは、本発明のペプチドまたはGC-Cアゴニストと、限定されないが本明細書に記載の治療薬などの1つまたは複数の更なる治療薬とを含んでなる医薬組成物である。この他の治療薬を本発明のペプチドと一緒に同時にまたは連続して投与することが可能である。これらの治療薬を本発明のペプチドと結合させて治療用複合体を形成することも可能である。本発明は、GC-C受容体の部分的または完全なアゴニストの働きをするペプチドを投与することによって、様々な胃腸障害を治療する方法を含む。このペプチドは、3つのジスルフィド結合を形成することができる少なくとも6つのシステインを含む。ある実施形態において、ジスルフィド結合は他の共有結合による架橋結合によって置換され、場合によっては、代わりの共有結合による架橋結合を提供するためにシステインが他の残基によって置換される。ペプチドは、少なくとも1つのトリプシンもしくはキモトリプシン切断部位および/またはアミノ末端もしくはカルボキシ末端に鎮痛ペプチドもしくは小分子、例えばAspPheもしくは他の鎮痛ペプチドを含んでもよい。ペプチド内に存在する場合は、この鎮痛ペプチドまたは小分子の前に、この鎮痛ペプチドまたは小分子の放出を可能にするキモトリプシンまたはトリプシン切断部位があってもよい。本発明のペプチドおよび方法は、胃腸障害を含む様々な障害と関連する疼痛および炎症を治療するためにも有用である。あるペプチドは、切断するとペプチドを不活化しうるように配置された、機能的なキモトリプシンまたはトリプシン切断部位を含む。機能的切断部位を有するあるペプチドは、消化管内で切断され段階的に不活化されるが、このことは一部の状況で望ましい。あるペプチドでは、機能的キモトリプシン部位が変更されて、ペプチドのinvivo安定性が増大している。本発明は、GC-C受容体のアゴニストの働きをするペプチドまたは小分子を非経口的にまたは経口で投与することによって、うっ血性心不全および良性前立腺肥大症などの他の障害を治療するための方法を含む。そのような薬剤は、ナトリウム利尿ペプチド例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドまたはC型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して使用することが可能である。本発明の特徴は腸の運動性を増大させるための方法および組成物である。腸の運動性は、消化の過程で食物を胃腸管内で移動させるための、胃、腸、大腸および直腸の自発的で協調した拡張および収縮を含む。ある実施形態において、本発明のペプチドは、カルボキシ末端に1~2個またはそれ以上の連続した負に荷電したアミノ酸例えば、AspまたはGlu、あるいは1~2個またはそれ以上の連続した正に荷電した残基例えばLysまたはArg、あるいは1~2個またはそれ以上の連続した正または負に荷電したアミノ酸を含む。これらの実施形態において、カルボキシ末端に隣接するアミノ酸は全て正または負に荷電している。他の実施形態において、カルボキシ末端の荷電アミノ酸の前にLeuがある。例えば、以下のアミノ酸配列、すなわちAsp;AspLys;LysLysLysLysLysLys;AspLysLysLysLysLysLys;LeuLysLys;およびLeuAsp、のいずれかを本発明のペプチドのカルボキシ末端に加えることが可能である。単にカルボキシ末端にLeuを加えることも可能である。第1の態様において、本発明の特徴は、アミノ酸配列I、すなわちXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21配列番号1を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドである。一部の実施形態では、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5はAsnSerSerAsnTyrであるかまたは欠落しており、あるいはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠落している。ある実施形態では、Xaa8、Xaa9、Xaa12、Xaa14、Xaa16、Xaa17、およびXaa19はいかなるアミノ酸でもよい。ある実施形態では、Xaa8、Xaa9、Xaa12、Xaa14、Xaa16、Xaa17、およびXaa19はいかなる天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体でもよい。ある実施形態では、本発明のペプチドは大腸菌のSTペプチドの配列を含まない。他の実施形態では、本発明のペプチドは以降の表1のペプチドのいずれの配列も含まない。ある実施形態では、Xaa5はAsn、Trp、Tyr、AspまたはPheである。他の実施形態では、Xaa5はThrまたはIleでもよい。他の実施形態では、Xaa5はTyr、AspまたはTrpである。ある実施形態では、Xaa5はAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、ThrまたはPheである。ある実施形態では、Xaa5はAsnである。一部の実施形態では、Xaa8はGlu、Asp、Gln、GlyまたはProである。他の実施形態では、Xaa8はGluである。他の実施形態では、Xaa8はGluまたはAspである。他の実施形態では、Xaa8はAsn、GluまたはAspである。他の実施形態では、Xaa8はGlu、His、Lys、Gln、AsnまたはAspである。他の実施形態では、Xaa8はGlu、His、Gln、AsnまたはAspである。他の実施形態では、Xaa8はGlu、Asn、His、Gln、Lys、AspまたはSerである。他の実施形態では、Xaa8はProである。ある実施形態では、Xaa8は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。一部の実施形態では、Xaa9はLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、TyrまたはPheである。一部の実施形態では、Xaa9はLeu、Ile、Val、Lys、Arg、Trp、TyrまたはPheである。他の実施形態では、Xaa9はLeu、Ile、Val、Trp、TyrまたはPheである。他の実施形態では、Xaa9はLeu、IleまたはValである。他の実施形態では、Xaa9はTrp、TyrまたはPheである。他の実施形態では、Xaa9はLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、TyrまたはPheである。他の実施形態では、Xaa9はLeu、Val、IleまたはMetである。他の実施形態では、Xaa9はLeuまたはPheである。他の実施形態では、Xaa9はLeu、PheまたはTyrである。他の実施形態では、Xaa9はTyr、PheまたはHisである。他の実施形態では、Xaa9はPhe、His、TrpまたはTyrである。ある実施形態では、Xaa9はLeuではない。他の実施形態では、Xaa9はTyrである。他の実施形態では、Xaa9は任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Xaa9は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Xaa12はAsn、Tyr、AspまたはAlaである。他の実施形態では、Xaa12はAsnである。他の実施形態では、Xaa12はAsn、Met、Arg、Lys、HisまたはGlnである。他の実施形態では、Xaa12はAsn、Lys、HisまたはGlnである。他の実施形態では、Xaa12はAsn、Asp、GluまたはGlnである。他の実施形態では、Xaa12はAsn、Thr、Ser、Arg、Lys、GlnまたはHisである。他の実施形態では、Xaa12はAsn、SerまたはHisである。ある実施形態では、Xaa12は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Xaa13はAla、ProまたはGlyである。他の実施形態では、Xaa13はProまたはGlyである。他の実施形態ではXaa13はProであり、さらに別の実施形態ではXaa13はGlyである。ある実施形態では、Xaa14はAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Thr、Lys、ArgまたはAspである。他の実施形態では、Xaa14はAlaまたはGlyである。他の実施形態では、Xaa14はValまたはAlaである。他の実施形態では、Xaa14はAlaまたはThrである。他の実施形態では、Xaa14はAlaである。他の実施形態では、Xaa14はVal、Gln、Asn、Glu、Asp、ThrまたはAlaである。他の実施形態では、Xaa14はGly、CysまたはSerである。他の実施形態では、Xaa14はThrである。ある実施形態では、Xaa14は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Xaa16はThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trp、GlyまたはValである。他の実施形態では、Xaa16はThr、Ala、Asn、Lys、ArgまたはTrpである。他の実施形態では、Xaa16はThr、Ala、Lys、ArgまたはTrpである。ある実施形態では、Xaa16はThr、AlaまたはTrpである。他の実施形態では、Xaa16はThrである。ある実施形態では、Xaa16はTrp、Tyr、またはPheである。ある実施形態では、Xaa16はThrまたはAlaである。ある実施形態では、Xaa16はValである。ある実施形態では、Xaa16はGlyである。他の実施形態では、Xaa16はThr、Ser、MetまたはValである。他の実施形態では、Xaa16はVal、AlaまたはThrである。他の実施形態では、Xaa16はIle、Val、Lys、Asn、Glu、AspまたはThrである。ある実施形態では、Xaa16は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Xaa16は任意の天然または非天然の非芳香族アミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Xaa17はGly、ProまたはAlaである。ある実施形態では、Xaa17はGlyである。ある実施形態では、Xaa17はAlaである。他の実施形態では、Xaa17はGlyまたはAlaである。他の実施形態では、Xaa17はGly、Asn、SerまたはAlaである。他の実施形態では、Xaa17はAsn、Glu、Asp、Thr、Ala、SerまたはGlyである。他の実施形態では、Xaa17はAsp、Ala、SerまたはGlyである。ある実施形態では、Xaa17は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Xaa19はTrp、Tyr、Phe、Asn、Ile、Val、His、LeuまたはArgである。ある実施形態では、Xaa19はTrp、Tyr、AsnまたはLeuである。ある実施形態では、Xaa19はTrp、TyrまたはPheである。他の実施形態では、Xaa19はTyr、PheまたはHisである。他の実施形態では、Xaa19はTyrまたはTrpである。他の実施形態では、Xaa19はTyrである。ある実施形態では、Xaa19はLeu、IleまたはValである。ある実施形態では、Xaa19はHisである。ある実施形態では、Xaa19はTrp、Tyr、Phe、Asn、Ile、Val、HisまたはLeuである。ある実施形態では、Xaa19はTrp、Tyr、PheまたはLeuである。ある実施形態では、Xaa19はTyrまたはLeuである。ある実施形態では、Xaa19はLysまたはArgである。ある実施形態では、Xaa19はPro、Arg、Lys、AspまたはGlu以外の任意のアミノ酸である。ある実施形態において、Xaa19はPro以外の任意のアミノ酸である。ある実施形態では、Xaa19は任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体である。ある実施形態では、Xaa19は欠落している。ある実施形態では、Xaa20はAspまたはAsnである。ある実施形態では、Xaa20Xaa21はAspPheであるか欠落しており、あるいはXaa20がAsnまたはGluでXaa21が欠落しており、あるいはXaa19Xaa20Xaa21が欠落している。ある実施形態では、本発明の特徴は、アミノ酸配列II、すなわちXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21式中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5はAsnSerSerAsnTyrであるか欠落しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠落していてXaa5がAsnであり、Xaa8はGluまたはAspであり、Xaa9はLeu、Ile、Val、Trp、TyrまたはPheであり、Xaa16はThr、Ala、Trpであり、Xaa19はTrp、Tyr、PheまたはLeuであるか欠落しており、Xaa20Xaa21はAspPheであるを含んでなる精製ポリペプチドである。様々な実施形態において、本発明の特徴は、アミノ酸配列II、すなわちXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21式中、Xaa9がLeu、IleまたはValであってXaa16がTrp、TyrまたはPheであり;Xaa9がTrp、TyrまたはPheであってXaa16がThrまたはAlaであり;Xaa19がTrp、Tyr、PheであってXaa20Xaa21がAspPheであり;Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠落していてXaa5がAsnであるを含む精製ポリペプチドであり、該ペプチドは、50、40、30または25個未満のアミノ酸を含んでなり、あるいは、Cys6に先行するアミノ酸が5個未満である。ある実施形態では、本発明のペプチドはアミノ酸配列Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5CysCysGluXaa9CysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyrXaa20Xaa21II配列番号2を含んでなるかまたは該配列で構成されるペプチドを含み、該配列において、Xaa9は任意のアミノ酸であり;Xaa9はLeu以外の任意のアミノ酸であり;Xaa9はPhe、TrpおよびTyrから選択され;Xaa9は他の任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸から選択され;Xaa9はTyrであり;Xaa9はPheであり;Xaa9はTrpであり;Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5はAsnSerSerAsnTyrであり;Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4およびXaa5は欠落しており;Xaa1、Xaa2、Xaa3およびXaa4は欠落しており:Xaa1、Xaa2およびXaa3は欠落しており;Xaa1およびXaa2は欠落しており;Xaa1は欠落しており;Xaa20Xaa21はAspPheであるか欠落し、あるいはXaa20がAsnまたはGluであってXaa21が欠落し、あるいはXaa19Xaa20Xaa21が欠落しており;Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5およびTyrXaa20Xaa21が欠落している。下記配列I、すなわちXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21該配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠落しているか配列Xaa19Xaa20Xaa21が欠落しているかのうち少なくともいずれか一方であるを含んでなるペプチドの場合、該ペプチドは、カルボキシ末端またはアミノ末端または両方に追加のアミノ酸をさらに含むことができる。Xaa1またはXaa21などの1つまたは複数の末端アミノ酸が欠落しているペプチドの場合、該ペプチドはカルボキシ末端またはアミノ末端または両方に追加のアミノ酸をさらに含むことができる。ある実施形態では、本発明のペプチドはCys6とCys11の間、Cys7とCys15の間、ならびにCys10とCys16の間にジスルフィド結合を含む。他の実施形態では、本発明のペプチドはジスルフィド結合のない還元型ペプチドである。さらに他の実施形態では、本発明のペプチドは、Cys6とCys11の間のジスルフィド結合、Cys7とCys15の間のジスルフィド結合、ならびにCys10とCys16の間のジスルフィド結合から選択される1つまたは2つのジスルフィド結合を有する。ある実施形態において、1つまたは複数のアミノ酸は、非天然のアミノ酸、または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体で置換することが可能である。標準の20個以外に多くのアミノ酸がある。天然のものもあればそうでないものもある例えば、ハントHunt、TheNon-ProteinAminoAcids:ChemistryandBiochemistryoftheAminoAcids、バレットBarrett編、チャップマンアンドホールChapmanandHall、1985年を参照。例えば、芳香族アミノ酸は、3,4-ジヒドロキシ-L-フェニルアラニン、3-ヨード-L-チロシン、トリヨードチロニン、L-チロキシン、フェニルグリシンPhgまたは、ノル-チロシンnorTyrで置換することが可能である。PhgおよびnorTyr、ならびにPheおよびTyrなどの他のアミノ酸は、例えば、ハロゲン原子、-CH3、-OH、-CH2NH3、-COH、-CH2CH3、-CN、-CH2CH2CH3、-SHまたは他の基で置換することが可能である。いずれのアミノ酸も、D型アミノ酸で置換することができる。非天然のアミノ酸、または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体に関しては、式Iのペプチドまたは式IIのペプチドにおいて、いくつかの置換が単独または組み合わせとして可能である。Xaa8は、γ-ヒドロキシ-Gluまたはγ-カルボキシ-Gluで置換することができる。Xaa9は、L-α-メチルフェニルアラニンなどのα置換アミノ酸で、または類似体、例えば3-アミノ-Tyr、TyrCH3、TyrPO3CH32、TyrSO3H、β-シクロヘキシル-Ala、β-1-シクロペンテニル-Ala、β-シクロペンチル-Ala、β-シクロプロピル-Ala、β-キノリル-Ala、β-2-チアゾリル-Ala、β-トリアゾール-1-イル-Ala、β-2-ピリジル-Ala、β-3-ピリジル-Ala、アミノ-Phe、フルオロ-Phe、シクロヘキシル-Gly、tBu-Gly、β-3-ベンゾチエニル-Ala、β-2-チエニル-Ala、5-メチル-Trp、および4-メチル-Trpなどで置換することができる。Xaa13は下記の構造、すなわちのNα-Cα環状アミノ酸類似体でよい。Xaa13は、ホモプロL-ピペコリン酸、ヒドロキシ-Pro、3,4-デヒドロ-Pro、4-フルオロ-Proまたはα-メチル-Proでもよい。Xaa13がGly、Ala、LeuまたはValであるとき、Xaa14はでよい。Xaa14は、α-アミノイソ酪酸aib、L/D-α-エチルアラニンL/D-イソバリン、L/D-メチルバリンまたはL/D-α-メチルロイシンなどのα置換またはN-メチル化アミノ酸、あるいはβ-フルオロ-Alaなどの非天然のアミノ酸でもよい。Xaa17は、α-アミノイソ酪酸aibまたはL/D-α-エチルアラニンL/D-イソバリンでよい。非天然アミノ酸の更なる例としては、チロシンの非天然類似体、グルタミンの非天然類似体、フェニルアラニンの非天然類似体、セリンの非天然類似体、スレオニンの非天然類似体、アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ホウ酸、ボロン酸、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトもしくはアミノで置換されたアミノ酸またはそれらの任意の組み合わせ、光活性化架橋剤を有するアミノ酸、スピン標識されたアミノ酸、蛍光アミノ酸、新規官能基を有するアミノ酸、他の分子と共有結合または非共有結合で相互作用するアミノ酸、金属結合アミノ酸、金属含有アミノ酸、放射性アミノ酸、光ケージphotocagedアミノ酸および/または光異性化可能なアミノ酸、ビオチンまたはビオチン類似体含有アミノ酸、グリコシル化または炭水化物で修飾されたアミノ酸、ケト含有アミノ酸、ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸、重元素で置換されたアミノ酸例えば、重水素、トリチウム、13C、15Nまたは18Oを含むアミノ酸、化学的切断または光切断が可能であるアミノ酸、長い側鎖を有するアミノ酸、毒性基を含むアミノ酸、糖で置換されたアミノ酸例えば糖で置換されたセリンなど、炭素で結合した糖を含むアミノ酸、レドックス活性アミノ酸、α-ヒドロキシ含有酸、アミノチオ酸含有アミノ酸、α,α二置換アミノ酸、β-アミノ酸、プロリン以外の環状アミノ酸、O-メチル-L-チロシン、L-3-2-ナフチルアラニン、3-メチル-フェニルアラニン、p-アセチル-L-フェニルアラニン、0-4-アリル-L-チロシン、4-プロピル-L-チロシン、トリ-O-アセチル-GlcNAcβ-セリン、L-ドーパ、フッ化フェニルアラニン、イソプロピル-L-フェニルアラニン、p-アジド-L-フェニルアラニン、p-アシル-L-フェニルアラニン、p-ベンゾイル-L-フェニルアラニン、L-ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、p-ヨード-フェニルアラニン、4-フルオロフェニルグリシン、p-ブロモフェニルアラニン、p-アミノ-L-フェニルアラニン、イソプロピル-L-フェニルアラニン、L-3-2-ナフチルアラニン、アミノ-、イソプロピル-もしくはO-アリル含有フェニルアラニン類似体、ドーパ、O-メチル-L-チロシン、グリコシル化アミノ酸、p-プロパギルオキシフェニルアラニン、ジメチル-リジン、ヒドロキシプロリン、メルカプトプロピオン酸、メチルリジン、3-ニトロ-チロシン、ノルロイシン、ピロ-グルタミン酸、Zカルボベンゾキシル、ε-アセチル-リジン、β-アラニン、アミノベンゾイル誘導体、アミノ酪酸Abu、シトルリン、アミノヘキサン酸、アミノイソ酪酸、シクロヘキシルアラニン、d-シクロヘキシルアラニン、ヒドロキシプロリン、ニトロアルギニン、ニトロフェニルアラニン、ニトロチロシン、ノルバリン、オクタハイドロインドールカルボン酸、オルニチン、ペニシラミン、テトラヒドロイソキノリン、アセトアミドメチルで保護されたアミノ酸ならびにPEG化アミノ酸が挙げられる。非天然のアミノ酸およびアミノ酸類似体の更なる例は、米国特許出願公開第20030108885号明細書、米国特許出願公開第20030082575号明細書、およびそこで引用されている参考文献で見ることができる。一部の実施形態において、アミノ酸は天然の非必須アミノ酸、例えばタウリンで置き替えることが可能である。非天然アミノ酸を含むペプチドを製造するための方法は、例えば米国特許出願公開第20030108885号明細書、米国特許出願公開第20030082575号明細書、ダイテルスらDeitersetal.、JAmChemSoc.2003年第125巻:11782~3ページ、チンらChinetal.、Science2003年第301巻:964~7ページおよびそこで引用されている参考文献で見ることができる。非天然のアミノ酸を含むペプチドは、国際公開第02/086075号パンフレットで記載されている方法を使用して調製することも可能である。本発明のペプチドは、1つまたは複数の従来のペプチド結合を代替の結合で置き替えることができる。そのように置き替えることにより、ペプチドの安定性を増大させることができる。例えば、Cys18およびXaa19の間のペプチド結合を代替の結合に置き替えると、カルボキシペプチダーゼによる切断を低減することが可能であり、また消化管内での半減期を長くすることができる。ペプチド結合の代わりになりうる結合としては、レトロインベルソ結合NH-COの代わりにCO-NH、還元されたアミド結合NH-CH2、チオメチレン結合S-CH2またはCH2-S、オキソメチレン結合O-CH2またはCH2-O、エチレン結合CH2-CH2、チオアミド結合CS-NH、トランスオレフィン結合CH=CH、フルオロ置換トランスオレフィン結合CF=CH、ケトメチレン結合CO-CHRまたはCHR-COであって式中RはHまたはCH3、およびフルオロケトメチレン結合CO-CFRまたはCFR-COであって式中RはHまたはFまたはCH3が挙げられる。本発明のペプチドは、標準的な修飾を使用して変更することが可能である。修飾される場所は、アミノN-末端、カルボキシC-末端、内部、またはそれらの任意の組み合わせでよい。本発明の1態様では、数種類の修飾をペプチドに加えることができる。修飾の例としては、アセチル化、アミド化、ビオチン化、シナモイル化、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化Ser、TyrまたはThr、ステアロイル化、サクシニル化、ジスルフィド架橋またはアミド環化によるスルフリル化および環化、ならびにCy3またはCy5による修飾が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明のペプチドは、2,4-ジニトロフェニルDNP、DNP-リシン、7-アミノ-4-メチル-クマリンAMCによる修飾、フルオレセイン、NBD7-ニトロベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール、p-ニトロ-アニリド、ローダミンB、EDANS5-2-アミノエチルアミノナフタレン-1-スルホン酸、ダブシルdabcyl、ダブシルdabsyl、ダンシル、TexasredR、FMOCおよびタムラTamra、テトラメチルローダミンによって修飾することも可能である。本発明のペプチドは、例えばポリエチレングリコールPEG、アルキル基例えば、C1~C20の直鎖または分枝アルキル基、脂肪酸基、およびPEG、アルキル基、脂肪酸基の組み合わせ米国特許第6309633号明細書;ソルテロらSolteroetal.、2001年、InnovationsinPharmaceuticalTechnology、106~110ページを参照、BSAならびにKLHキーホールリンペットヘモシアニンにコンジュゲートすることもできる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、合成的に糖残基を加えること国際公開第88/02756号パンフレット、国際公開第89/09786号パンフレット、独国特許出願公開第3910667A1号明細書、欧州特許出願公開第0374089A2号明細書および米国特許第4861755号明細書、カチオンアンカー欧州特許第0363589号明細書、脂質部分国際公開第91/09837号パンフレット、米国特許第4837303号明細書、または米国特許第5552520号明細書の化合物I、IIおよびIIIと記載されている置換基を加えることにより、治療活性を高めるために化学修飾することができる。Xaa9がTrp、TyrまたはPheであるとき、あるいはXaa16がTrpであるとき、本ペプチドは、切断により該ペプチドのGC-C受容体への結合を変化させることができる位置に、潜在的機能性を有するキモトリプシン切断部位を有する。Xaa9がLysまたはArgであるとき、あるいはXaa16がLysまたはArgであるとき、本ペプチドは、切断により該ペプチドのGC-C受容体への結合を変化させることができる位置に、潜在的機能性を有するトリプシン切断部位を有する。Xaa19がTrp、TyrまたはPheであるとき、本ペプチドは、切断によりXaa19のカルボキシ末端側のペプチド部分が放出される位置にキモトリプシン切断部位を有する。Xaa19がLeu、IleまたはValであるとき、本ペプチドは、切断によりXaa19のアミノ末端側のペプチド部分が放出される位置にキモトリプシン切断部位を有しうる。Xaa19がHisであるとき、比較的高いpHで同じ効果が見られる。Xaa19がLysまたはArgであるとき、本ペプチドは、切断によりXaa19のカルボキシ末端側のペプチド部分が放出される位置にトリプシン切断部位を有する。したがって、本ペプチドがXaa19のカルボキシ末端側に鎮痛ペプチドを含む場合、この鎮痛ペプチドは適当なプロテアーゼに曝露されると消化管内で遊離することになる。ペプチドに含めることが可能であり、かつ/またはペプチドと同時投与することができる鎮痛ペプチドとしては、AspPheXaa20Xaa21として、エンドモルフィン-1、エンドモルフィン-2、ノシスタチン、ダラルギンdalargin、ルプロン、ジコノチドziconotideおよびサブスタンスPならびに本明細書で記載されている他の鎮痛ペプチドがある。これらのペプチドは、例えば、Xaa20Xaa21を置換するために使用することができる。本発明のペプチドのXaa1またはアミノ末端のアミノ酸例えばXaa2またはXaa3がTrp、TyrまたはPheであるとき、本ペプチドは、切断によりXaa1またはXaa2もしくはXaa3のアミノ末端側のペプチド部分、ならびにXaa1、Xaa2またはXaa3が放出される位置に、キモトリプシン切断部位を有する。本発明のペプチドのXaa1またはアミノ末端アミノ酸例えばXaa2またはXaa3がLysまたはArgであるとき、本ペプチドは、切断によりXaa1のアミノ末端側のペプチド部分、ならびにXaa1、Xaa2またはXaa3が放出される位置に、トリプシン切断部位を有する。本発明のペプチドのXaa1またはアミノ末端アミノ酸がLeu、IleまたはValであるとき、本ペプチドは、切断によりXaa1のアミノ末端側のペプチド部分が放出される位置にキモトリプシン切断部位を有することができる。Xaa1がHisであるとき、比較的高いpHで同じ効果が見られる。したがって、例えば、本ペプチドがXaa1のアミノ末端側に鎮痛ペプチドを含む場合、この鎮痛ペプチドは適当なプロテアーゼに曝露されると消化管内で遊離することになる。本ペプチドに含めることが可能な鎮痛ペプチドとしては:AspPhe、エンドモルフィン-1、エンドモルフィン-2、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロンおよびサブスタンスP、ならびに本明細書で記載されている他の鎮痛ペプチドがある。完全にフォールディングしたときは、Cys6とCys11の間、Cys7とCys15の間、ならびにCys10とCys18の間にジスルフィド結合が存在する可能性がある。本発明のペプチドは、STペプチドに対してある程度の配列類似性を有するが、機能性を改善するアミノ酸の変更および/または付加を含んでいる。これらの変更により、例えば、活性を増大または低減させる例えば、腸の運動性を刺激するペプチドの能力を増大または低減させることもできるし、ペプチドの正しくフォールディングする能力を変化させることもできるし、ペプチドの安定性を変化させることもできるし、GC-C受容体と結合するペプチドの能力を変化させることもできるし、かつ/または毒性を減少させることもできる。場合によっては、本発明のペプチドは野生型STペプチドよりも望ましく機能することができる。例えば、本発明のペプチドは下痢および脱水などの望ましくない副作用を制限することができる。一部の実施形態において、通常ジスルフィド結合を形成する1対または複数対のCys残基の片方または両方を、ホモシステイン、ペニシラミン、3-メルカプトプロリンコロジェジュらKolodziejetal.1996年、IntJPeptProteinRes第48巻:274ページ;β,βジメチルシステインハントらHuntetal.1993年、IntJPeptProteinRes第42巻:249ページ、またはジアミノプロピオン酸スミスらSmithetal.1978年、JMedChem第21巻:117ページで置換して、通常のジスルフィド結合の位置に別の内部架橋を形成することが可能である。さらに、1つまたは複数のジスルフィド結合を、代替の共有結合性架橋、例えばアミド結合-CH2CHONHCH2-または-CH2NHCHOCH2-、エステル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、ホスホナートエステル結合、アルキル結合-CH2CH2CH2CH2-、アルケニル結合-CH2CH=CHCH2-、エーテル結合-CH2CH2OCH2-または-CH2OCH2CH2-、チオエーテル結合-CH2CH2SCH2-または-CH2SCH2CH2-、アミン結合-CH2CH2NHCH2-または-CH2NHCH2CH2-あるいはチオアミド結合-CH2CHSHNHCH2-または-CH2NHCHSCH2-で置換することができる。例えば、レデュらLeduetal.ProcNat’lAcad.Sci.第100巻:11263~78ページ、2003年には、ラクタム架橋およびアミド架橋の調製方法が記載されている。シャフマイスターらSchafmeisteretal.J.Am.Chem.Soc.第122巻:5891ページ、2000年には、安定した、炭化水素の架橋が記載されている。炭化水素の架橋は、1つまたは他のグラブス触媒マテリアインコーポレイティッド社Materia,Inc.およびシグマアルドリッチSigma-Aldrichから入手可能であり、また例えば、米国特許第5831108号および同第6111121号に記載されているを使ってメタセシスまたは飽和炭化水素の架橋の場合メタセシスとその後の水素化により形成することができる。場合によっては、そのような代替架橋の生成には、Cys残基をLysもしくはGlu、または非天然アミノ酸などの他の残基により置換する必要がある。さらに、ラクタム、アミドおよび炭化水素の架橋は、たとえそれらがCysの位置以外の位置でアミノ酸を連結する場合でも、ペプチドを安定させるために使用することができる。そのような架橋は、2つのアミノ酸で隔てられた2つのアミノ酸の間、または6つのアミノ酸で隔てられた2つのアミノ酸の間で生じうる例えば、シャフマイスターらSchafmeisteretal.J.Am.Chem.Soc.第122巻:5891ページ、2000年を参照。配列I、すなわちXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5CysCysGluXaa9CysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyrXaa20Xaa21IIであって、式中:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠落しているか、かつ/または配列Xaa19Xaa20Xaa21が欠落している配列を含んでなるペプチドの場合、このペプチドは、カルボキシ末端またはアミノ末端あるいはその両方に、追加のアミノ酸を含むことができる。例えば、このペプチドは、該ペプチドの組換え産生を容易にし、かつ該ペプチドが患者に投与される前に切断される、アミノ末端配列を含むことが可能である。本発明のペプチドは、他のアミノ末端またはカルボキシ末端のアミノ酸を含むことも可能である。場合によっては、追加のアミノ酸は該ペプチドを保護し、該ペプチドを安定させ、または該ペプチドの活性を変更する。ある場合には、これらの追加のアミノ酸の一部または全てが、該ペプチドが患者に投与される前に除去される。本発明のペプチドは、そのアミノ末端もしくはカルボキシ末端またはその両方に、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100個またはそれ以上のアミノ酸を含むことが可能である。末端に位置するアミノ酸の数は同じである必要はない。例えば、ペプチドのアミノ末端に10個の追加のアミノ酸があり、カルボキシ末端には皆無でもよい。1実施形態では、本発明のペプチドはアミノ酸配列I、すなわちXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21を含んでなり、式中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5は欠落し、Xaa8はGluであり、Xaa9はLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、TyrまたはPheであり、Xaa12はAsnであり、Xaa13はProであり、Xaa14はAlaであり、Xaa16はThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり、Xaa17はGlyであり、Xaa19はTyrまたはLeuであり、Xaa20Xaa21はAspPheであるか欠落している。Xaa20Xaa21および/またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠落している場合は、一部の実施形態では末端に位置する別のアミノ酸があってもよい。配列I:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21を有するペプチドを含んでなる組成物のある実施形態では、このペプチドは表Iのペプチドのいずれも含まず、同ペプチドのいずれによっても構成されない。第2の態様では、本発明の特徴はまた、本明細書に記載されているアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、前記配列で構成されるか、または本質的に前記配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に同ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、治療方法または予防方法である。本発明のペプチドは、それには限定されないが本明細書で記載されている薬剤などの鎮痛ペプチドまたは鎮痛化合物を含む他の様々なペプチドまたは化合物のいずれかと同時投与または結合例えば共有結合することができる。アミノ酸、非アミノ酸、ペプチドおよび非ペプチドのスペーサーを、GC-C受容体アゴニストであるペプチドと他の何らかの生物学的機能を有するペプチド例えば鎮痛ペプチドまたは肥満を治療するために使用されるペプチドとの間に挿入することが可能である。リンカーは、invivoでその隣接するペプチドから切断されるものでもよいし、またはinvivoでその隣接するペプチドとの結合を維持するものでもよい。例えば、グリシン、βアラニン、グリシルグリシン、グリシル-βアラニン、γ-アミノ酪酸、6-アミノカプロン酸、L-フェニルアラニン、L-トリプトファンおよびグリシル-L-バリル-L-フェニルアラニンをスペーサーとして使用することが可能でありシャルティンらChaltinetal.2003年、HelveticaChimicaActa第86巻:533~547ページ;カリセチらCalicetietal.1993年、FARMCO第48巻:919~32ページ、同様にポリエチレングリコールバターワースらButterworthetal.1987年、J.Med.Chem第30巻:1295~302ページおよびマレイミド誘導体キングらKingetal.2002年、TetrahedronLett.第43巻:1987~1990ページも可能である。他の様々なリンカーが文献に記載されているネスラーNestler1996年、MolecularDiversity第2巻:35~42ページ;フィンらFinnetal.1984年、Biochemistry第23巻:2554~8ページ;クックらCooketal.1994年、TetrahedronLett.第35巻:6777~80ページ;ブロックスらBrokxetal.2002年、JournalofControlledRelease第78巻:115~123ページ;グリフィンらGriffinetal.2003年、J.Am.Chem.Soc.第125巻:6517~6531ページ;ロビンソンらRobinsonetal.1998年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA第95巻:5929~5934ページ。本発明のペプチドは、それぞれ同じまたは異なる機能を提供する1つ、2つまたはそれ以上の異なる部分に結合することができる。例えば、本ペプチドを、鎮痛薬である分子に、また肥満を治療するために使用されるペプチドに結合させることができる。本ペプチドおよび様々な部分は、様々な方法で並べることができる。例えば、本発明のペプチドは、そのアミノ末端に鎮痛ペプチドが結合し、かつカルボキシ末端に抗肥満ペプチドが結合していてもよい。追加の部分は本ペプチドに直接共有結合で結合させてもよいし、リンカーを通して結合させてもよい。本発明のペプチドは、環状ペプチドでも線状ペプチドでもよい。さらに、複数の同じペプチドが組み込まれて1つの環状または線状のペプチドとなっていてもよい。本発明のペプチドは、脊椎動物例えば哺乳動物または細菌の天然ペプチドのアミノ酸配列を含むことができる。さらに、本ペプチドは部分的にまたは完全に非天然のペプチドであってもよい。また、本発明のペプチドと対応するペプチド様物質も、本発明の範囲内である。様々な実施形態において、患者は胃腸障害を患っている。また、患者は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患GERD、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘を伴う障害および病態からなる群から選択される障害を患っている。また、患者は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患GERD、胃不全麻痺、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘を伴う障害および病態を患っている。また、本発明の組成物は、経口投与される。また、本発明のペプチドは30以下のアミノ酸を含み、本発明のペプチドは20以下のアミノ酸を含み、本発明のペプチドはCys6の前には多くて5つのアミノ酸しか含まない。また、本発明のペプチドは、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40、または30以下のアミノ酸を含む。他の実施形態では、本発明のペプチドは20以下のアミノ酸を含む。他の実施形態では、本発明のペプチドはCys18の後には多くて20、15、10または5つのペプチドしか含まない。ある実施形態において、Xaa19はキモトリプシンまたはトリプシンの切断部位であり、鎮痛ペプチドがXaa19の直後に存在する。第3の態様では、本発明の特徴は便秘患者の治療方法である。臨床的に認められた便秘を定義する基準は、排便の頻度、大便の固さおよび排便の容易さまで様々である。便秘の一般的な定義の1つは、排便回数が週に3回未満であることである。他の定義としては、異常に固い大便または過剰の力みを必要とする排便があるシラーSchiller2001年、AlimentPharmacolTher第15巻:749~763ページ。便秘は特発性機能性便秘または輸送遅延型の便秘のこともあるし、神経障害性、代謝性もしくは内分泌性の障害など他の原因による二次性のこともある。これらの障害としては、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症がある。便秘は、手術の結果術後イレウスのこともあり、または鎮痛薬オピオイドなど、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用を原因とすることもある。便秘の治療方法は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドを含んでなるか本質的に該ペプチドで構成される、医薬組成物を投与することを含む。様々な実施形態において、前記便秘は治療薬の使用と関連している。また、前記便秘は、神経障害性の障害と関連している。また、前記便秘は術後の便秘術後イレウスである。また、前記便秘は胃腸障害と関連している。また、前記便秘は特発性機能性便秘または輸送遅延型の便秘である。また、前記便秘は神経障害性、代謝性または内分泌性の障害例えば、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症と関連している。便秘は、手術の結果術後イレウスのこともあるし、鎮痛薬例えばオピオイド、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用を原因とすることもある。第4の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、胃腸障害を患っている患者の治療方法である。様々な実施形態において、患者は胃腸障害を患っている。また、患者は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患GERD、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘、肥満、うっ血性心不全または良性前立腺肥大症と関連する障害および病態からなる群から選択される障害を患っている。第5の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、患者で胃腸の運動を活発にさせる方法である。第6の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、患者で腸のグアニル酸シクラーゼGC-C受容体の活性を高める活性化する方法である。第7の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子である。第8の態様では、本発明の特徴は腸のグアニル酸シクラーゼGC-C受容体のアゴニストを投与することを含む、便秘の治療方法である。様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは1つのジスルフィド結合を形成する2つのCysを含み、該ペプチドは2つのジスルフィド結合を形成する4つのCysを含み、また該ペプチドは3つのジスルフィド結合を形成する6つのCysを含む。第9の態様では、本発明の特徴は、胃腸障害、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患GERD、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘、肥満、うっ血性心不全または良性前立腺肥大症と関連する障害および病態を治療するための方法であって、腸のグアニル酸シクラーゼGC-C受容体のアゴニストを経口的に、直腸座薬により、または非経口的に投与することを含む方法である。様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは1つのジスルフィド結合を形成する2つのCysを含み、該ペプチドは2つのジスルフィド結合を形成する4つのCysを含み、また該ペプチドは3つのジスルフィド結合を形成する6つのCysを含む。第10の態様では、本発明の特徴は、胃腸運動障害、慢性腸偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、十二指腸胃逆流、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患GERD、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、および便秘例えば、アヘン鎮痛剤の使用と関連する便秘、術後の便秘ならびに神経性障害および本明細書で記載されている他の病態および障害と関連する便秘と関連する障害および病態からなる群から選択される胃腸障害を治療するための方法であって、腸のグアニル酸シクラーゼGC-C受容体のアゴニストを投与することを含む方法である。様々な実施形態において、前記組成物は経口投与される。また前記ペプチドは30以下のアミノ酸を含み、前記ペプチドは20以下のアミノ酸を含み、前記ペプチドはCys5の前には多くて5つのアミノ酸しか含まない。様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは1つのジスルフィド結合を形成する2つのCysを含み、また該ペプチドは2つのジスルフィド結合を形成する4つのCysを含み、また該ペプチドは3つのジスルフィド結合を形成する6つのCysを含む。第11の態様では、本発明の特徴は、腸のグアニル酸シクラーゼGC-C受容体の完全アゴニストまたは部分アゴニストを投与することを含む、肥満の治療方法である。様々な実施形態において、前記アゴニストはペプチドであり、該ペプチドは1つのジスルフィド結合を形成する2つのCysを含み、また該ペプチドは2つのジスルフィド結合を形成する4つのCysを含み、また該ペプチドは3つのジスルフィド結合を形成する6つのCysを含む。このアゴニストは、単独で投与されてもよいし、または1つまたは複数の肥満治療薬、例えばそれには限定されないが本明細書に記載されている抗肥満剤との併用で投与されてもよい。したがって、例えば、PYY3~36を本発明のペプチドのカルボキシ末端またはアミノ末端に融合させることが可能である。そのような融合タンパク質は、2つのペプチドを切り離すための切断を可能にするキモトリプシン切断部位またはトリプシン切断部位を含むことができる。第12の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、肥満治療方法である。第13の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される組成物である。1実施形態では、前記組成物は医薬組成物である。第14の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、うっ血性心不全の治療方法である。このペプチドは、1つまたは複数のうっ血性心不全の治療剤、例えばナトリウム利尿ペプチド例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドもしくはC型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用で投与することができる。第15の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、良性前立腺肥大症の治療方法である。このペプチドは、単独で投与されてもよいし、または別のBPH治療薬、例えば5-αレダクターゼ阻害剤例えばフィナステリドまたはαアドレナリン作用抑制薬例えばドキサゾシンとの併用で投与されてもよい。第16の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、内臓痛、胃腸障害と関連する疼痛、またはその他の障害と関連する疼痛などの疼痛を治療または低減する方法である。第17の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、胃腸管の炎症、例えば胃腸障害または感染症またはその他の障害と関連する炎症などの炎症を治療する方法である。第18の態様では、本発明の特徴は腸のグアニル酸シクラーゼGC-C受容体の完全アゴニストまたは部分アゴニストを投与することを含む、うっ血性心不全の治療方法である。このアゴニストは単独で投与されてもよいし、または別のうっ血性心不全治療剤、例えばナトリウム利尿ペプチド例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドもしくはC型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用で投与されてもよい。第19の態様では、本発明の特徴は、腸のグアニル酸シクラーゼGC-C受容体の完全アゴニストまたは部分アゴニストを投与することを含む、BPHの治療方法である。このアゴニストは単独で投与されてもよいし、あるいは別のBPH治療薬、例えば5-αレダクターゼ阻害剤例えばフィナステリドまたはαアドレナリン作用抑制薬例えばドキサゾシンとの併用で投与されてもよい。第20の態様において、本発明の特徴は、本発明のペプチドをコードする配列を含んでなる単離された核酸分子である。そのような核酸分子を含み、培養細胞例えば真核細胞または原核細胞内で本発明のペプチドを発現するために使用することが可能な発現ベクターなどのベクターも、本発明の範囲内にある。前記ベクターは、1つまたは複数の調節要素、例えば、前記ペプチドをコードする配列に作動可能的に連結された翻訳に必要な異種のプロモーターまたは要素などをさらに含むことができる。場合によっては、前記核酸分子は本発明のペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることになる。例えば、前記核酸分子は、処理を行って本発明のペプチドを産生することができるタンパク質前駆体またはプレプロタンパク質をコードすることが可能である。本発明のペプチド、または本発明のペプチドを含んでなるペプチドもしくはポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含むベクターは、RNAでもDNAでもよく、1本鎖でも2本鎖でもよく、原核生物ベクターでも、真核生物ベクターでもウイルスベクターでもよい。ベクターには、トランスポゾン、ウイルスベクター、エピソーム例えばプラスミド、染色体挿入断片、および人工染色体例えばBACまたはYACが挙げられる。コードされたペプチドまたはポリペプチドの発現に適当な細菌宿主としては大腸菌があるが、これには限定されない。適当な真核生物の宿主としては、出芽酵母S.cerevisiaeなどの酵母、他の真菌類、脊椎動物細胞、無脊椎動物細胞例えば昆虫細胞、植物細胞、ヒト細胞、ヒト組織細胞、および真核生物全体例えばトランスジェニック植物またはトランスジェニック動物がある。さらに、ベクターの核酸は、ワクシニアウイルスまたはバキュロウイルスなどのウイルスをトランスフェクションするために使用することができる例えば、Bac-to-Bac登録商標バキュロウイルス発現系インビトロゲンライフテクノロジー社InvitrogenLifeTechnologies、米国カリフォルニア州カールズバッドcarlsbad所在を使う。上述のように、本発明は、本発明のペプチド、またはそのようなペプチドを含むペプチドもしくはポリペプチドの産生に適したベクターおよび遺伝子構築物を含む。通常、前記遺伝子構築物は、コードしている核酸分子に加えて、プロモーターおよび調節配列などの発現を可能にする要素も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレーターおよびリプレッサー配列などの、転写開始を調節する転写調節配列を含んでもよい。様々な転写調節配列が当業者に公知であり、該転写調節配列は、それには限定されないが細菌、酵母、植物または動物細胞内で機能することができる。発現ベクターは、翻訳調節配列例えば、5’非翻訳配列、3’非翻訳配列、ポリA付加部位、または内部リボソーム導入部位、スプライシング配列またはスプライシング調節配列、および転写終結配列を含むことも可能である。前記ベクターは自律複製が可能であってもよいし、宿主DNAと一体化してもよい。本発明は、前記核酸分子のうち1つを含む単離された宿主細胞、およびそのような細胞を培養してペプチドまたはペプチド前駆体を回収することによってペプチドを産生する方法も含む。前記ペプチドまたは前駆体の回収は、増殖溶液の収集を指すこともあり、更なる精製工程を含む必要はない。しかし本発明のタンパク質は、例えば、限定はされないが、アフィニティクロマトグラフィー、熱沈殿、免疫アフィニティクロマトグラフィー、硫安沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、濾過、電気泳動法および疎水性相互作用クロマトグラフィーなどの標準的な精製技術を使用して精製することが可能である。ペプチドは精製することができる。精製されたペプチドとは、他のタンパク質、脂質および核酸から分離された、または該ペプチドが合成された元の化合物から分離されたペプチドである。ポリペプチドは、精製された調製物の乾燥重量の少なくとも10、20、50、70、80または95を構成することができる。第21の態様では、本発明の特徴は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IまたはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21IIを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される組成物を患者に投与することにより、臓器、組織例えば腸粘膜または細胞例えばGC-A受容体含有細胞において環状グアノシン3’-一リン酸cGMP濃度を高める方法である。第22の態様では、本発明の特徴は、アミノ酸配列Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるポリペプチドであって、前記配列中、aXaa8またはXaa9が存在しない、bXaa8もXaa9も存在しない、cXaa12、Xaa13およびXaa14のうち1つが存在しない、dXaa12、Xaa13およびXaa14のうち2つが存在しない、eXaa12、Xaa13およびXaa14のうち3つが存在しない、fXaa16およびXaa17のうち1つが存在しない、gXaa16もXaa17も存在しない、あるいはこれらの組合せを特徴とするポリペプチドである。様々な実施形態において、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4およびXaa5のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは5つは存在しない。他の実施形態では、Xaa19Xaa20およびXaa21の1つ、2つまたは3つが欠落している。第23の態様では、本発明の特徴は、本発明のペプチドまたはアゴニストおよび薬剤として許容される担体を含んでなるか、本質的にそれらで構成されるか、またはそれらで構成される医薬組成物を投与することを含む、cGMP濃度を高めることにより改善される障害を治療する方法である。有用なペプチドとしては、アミノ酸配列Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5CysCysGluXaa9CysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyrXaa20Xaa21II配列番号を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドがあり、以下のペプチドが含まれる。以下、SEQIDNOは配列番号を指す。以下の配列のいずれかを含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドも有用である:本発明の他の特徴は、本明細書に記載のいずれかのペプチドの欠失変異体であって、CysまたはCysの代替のアミノ酸、例えば他のアミノ酸との共有結合を形成することができるアミノ酸以外の1つ、2つ、3つまたは4つのアミノ酸または非天然アミノ酸または天然もしくは非天然のアミノ酸類似体が欠失している変異体である。2つまたはそれ以上のアミノ酸が欠失し、ペプチドが配列:CysaCysbXaaXaaCyscCysdXaaXaaXaaCyseXaaXaaCysfを含む場合、一部の実施形態では、2つ以上の欠失はCysbとCyscの間かつ/またはCysdとCyseの間かつ/またはCyseとCysfの間に位置していてよい。しかし、他の実施形態では、CysbとCyscまたはCysdとCyseまたはCyseとCysfのそれぞれの間には、多くとも1つの欠失があるだけである。かくして、本発明は、配列CysaCysbXaaXaaCyscCysdXaaXaaXaaCyseXaaXaaCysfを含んでなる本明細書に記載のいずれかのペプチドを含み、aCysbおよびCyscの間の1アミノ酸が欠失している;bCysdおよびCyseの間の1アミノ酸が欠失している;cCyseおよびCysfの間の1アミノ酸が欠失している;dCysbおよびCyscの間の1アミノ酸が欠失し、かつCysdおよびCyseの間の1アミノ酸が欠失している;eCysdおよびCyseの間の1アミノ酸が欠失し、かつCyseおよびCysfの間の1アミノ酸が欠失している;fCysbおよびCyscの間の1アミノ酸が欠失し、かつCyseおよびCysfの間の1アミノ酸が欠失している、またはgCysbおよびCyscの間の1アミノ酸が欠失し、CysdおよびCyseの間の1アミノ酸が欠失し、かつCyseおよびCysfの間の1アミノ酸が欠失していることを特徴とする。ある実施形態において、これらの様々な欠失変異体は、GC-C受容体と結合し、かつ/または該受容体を活性化するペプチドである。様々な実施形態において、前記様々な欠失変異体は、cGMPレベルを高めるペプチドである。CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号3の欠失変異体は、図11にリストされているペプチドを含む。これらの欠失変異体ではいずれのアミノ酸が欠失していてもよく、Cys以外の1つ、2つ、3つまたは4つのアミノ酸が欠失していてもよい。本発明の他の特徴は、本明細書に記載のいずれかのペプチドの挿入変異体であって、前記ペプチド内の任意のアミノ酸の前または後ろに1つ、2つ、3つまたは4つのアミノ酸例えばGlyまたはAlaが挿入されている変異体である。一部の実施形態では、2つのCysの間に多くて1つのアミノ酸が挿入される。例えば、2つ以上のアミノ酸が挿入され、ペプチドが配列CysaCysbXaaXaaCyscCysdXaaXaaXaaCyseXaaXaaCysfを含んでなる場合、一部の実施形態では、2つ以上の挿入はCysbおよびCyscの間またはCysdおよびCyseの間またはCyseおよびCysfの間に位置していてよい。しかし、他の実施形態では、CysbおよびCyscの間またはCysdおよびCyseの間またはCyseおよびCysfの間に位置する挿入は多くとも1つである。かくして、本発明の特徴は、配列CysaCysbXaaXaaCyscCysdXaaXaaXaaCyseXaaXaaCysfを含んでなる本明細書の記載の任意のペプチドであり:aCysbおよびCyscの間に1アミノ酸が挿入されている;bCysdおよびCyseの間に1アミノ酸が挿入されている;cCyseおよびCysfの間に1アミノ酸が挿入されている;dCysbおよびCyscの間に1アミノ酸が挿入され、かつCysdおよびCyseの間に1アミノ酸が挿入されている;eCysdおよびCyseの間に1アミノ酸が挿入され、かつCyseおよびCysfの間に1アミノ酸が挿入されている;fCysbおよびCyscの間に1アミノ酸が挿入され、かつCyseおよびCysfの間に1アミノ酸が挿入されている、またはgCysbおよびCyscの間に1アミノ酸が挿入され、CysdおよびCyseの間に1アミノ酸が挿入され、CyseおよびCysfの間に1アミノ酸が挿入されていることを特徴とする。さらに、Cysaの前に1つまたは複数のアミノ酸が挿入されてもよく、かつ/またはCysfの後に1つまたは複数のアミノ酸が挿入されてもよい。様々な実施形態において、これらの様々な挿入変異体は、GC-C受容体と結合し、かつ/または該受容体を活性化するペプチドである。様々な実施形態において、前記様々な挿入変異体は、cGMPレベルを高めるペプチドである。CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号3の挿入変異体には、最高4つ即ち0、1、2、3または4個のアミノ酸を各アミノ酸の後に挿入することができるものが含まれる。したがって、本発明は、配列:CysXaa0~4CysXaa0~4GluXaa0~4TyrXaa0~4CysXaa0~4CysXaa0~4AsnXaa0~4ProXaa0~4AlaXaa0~4CysXaa0~4ThrXaa0~4GlyXaa0~4CysXaa0~4TyrXaa0~4配列番号を有するペプチドを含む。挿入されるアミノ酸は任意のアミノ酸またはアミノ酸類似体天然または非天然でよく、同じでも異なってもよい。ある実施形態において、挿入されるアミノ酸は全てGly、または全てAla、またはGlyおよびAlaの組み合わせである。図12は、配列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号3を有するペプチドの挿入変異体を示す。本発明の他の特徴は、配列Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21配列番号1を有するペプチドの変異体、例えばCysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号3の変異体であり、最高4つのアミノ酸が欠失しているか、または最高4つのアミノ酸が挿入されているかのうち少なくともいずれか一方であることを特徴とする。これらの挿入および欠失は配列番号1のCys6およびCys18の間でもよいし、または、配列番号1のCys6のアミノ末端側かつ/またはCys18のカルボキシ末端側でもよい。本発明の他の特徴は、本明細書に記載の、1つまたは複数のペプチド修飾、1つまたは複数の非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体、1つまたは複数のジスルフィド結合代替物あるいは1つまたは複数の代替ペプチド結合を含みうるペプチドである。本発明のペプチドは、対イオンとともに存在していてもよい。有用な対イオンとしては以下の塩、すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩EDTA、エジシラートedisylate、エンボナートembonate、エシラートesylate、フマル酸塩、グルセプタートgluceptate、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラートglycollylarsanilate、ヘキシルレソルシナートhexylresorcinate、ヨウ化物、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエートhydroxynaphthoate、イセチオン酸塩、乳酸、ラクトビオナートlactobionate、エストラートestolate、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシラート、粘液酸塩mucate、ナプシラートnapsylate、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩tartarate、テオクラートtheoclate、アセトアミドベンゾエート、アジパート、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、サイクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩gentisate、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、フッ化物、マロン酸塩、ナパジシラートnapadisylate、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタレート、パルミチン酸塩、ペクチナート、ペクチナートポリマー、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ピドラートpidolate、セバシン酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、タンニン酸塩が挙げられる。本発明のペプチドおよび腸グアニル酸シクラーゼGC-C受容体のアゴニストは、便秘または腸運動性の低下、消化の遅延または胃内容物排出の遅延を治療するために使用することができる。これらのペプチドは、IBS鼓脹、疼痛、便秘、GERD食道への酸の逆流、十二指腸胃逆流、機能性消化不良、または胃不全麻痺吐き気、嘔吐、鼓脹、胃内容物排出の遅延、および本明細書に記載の他の障害の1つまたは複数の症状を軽減するのに使用することができる。本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細が、以下の記載において説明される。全ての刊行物、特許および特許出願は、本願明細書に援用される。本発明のペプチドは、腸内の流体および電解質の平衡の重要な調節因子である腸のグアニル酸シクラーゼGC-C受容体に結合する。腸上皮表面の頂端膜上に位置するこの受容体は、刺激を受けると、腸上皮の環状GMPcGMPを増加させる。このcGMPの増加は、水およびナトリウムの吸収を減少させかつ塩素イオンおよびカリウムイオンの分泌を増加させ、腸の流体および電解質の輸送の変化と腸運動性の増加をもたらすと考えられている。腸のGC-C受容体は、細胞外リガンド結合領域、膜貫通領域、細胞内プロテインキナーゼ様領域およびシクラーゼ触媒ドメインを有する。GC-C受容体について提案されている機能は、流体および電解質のホメオスタシス、上皮細胞の増殖の調節およびアポトーシス誘導であるシャルバイShalubhai2002、CurrOpinDrugDisDevel第5巻:261~268ページ。腸内で胃腸上皮細胞によって発現されることに加えて、GC-Cは腎臓、肺、膵臓、脳下垂体、副腎、発達中の肝臓および胆嚢などの腸外の組織バーンドラガーVaandrager2002、MolCellBiochem第230巻:73~83ページ、クラクシズらKulaksizetal.2004、Gastroenterology第126巻:732~740ページでレビューされているおよび男女の生殖組織バーンドラガーVaandrager2002、MolCellBiochem第230巻:73~83ページでレビューされているで発現される。このことは、GC-C受容体アゴニストを消化管外の障害、例えばうっ血性心不全および良性前立腺肥大症の治療において使用することができることを示唆している。グレリンは胃によって分泌されるペプチドホルモンであり、ヒトにおける食欲の重要な調節因子である。グレリン発現量は、絶食および胃内容物排出によって調節されるキムらKimetal.2003、Neuroreprt第14巻:1317~20ページ;ガリロらGualilloetal.2003、FEBSLetts第552巻:105~9ページ。このように、胃腸運動を活発にすることにより、GC-C受容体アゴニストを肥満の制限のために使用することもできる。ヒトにおいて、GC-C受容体を活性化するのはグアニリンGn米国特許第596097号明細書、ウログアニリンUgn米国特許第5140102号明細書およびリンホグアニリンフォルテらForteetal.1999年、Endocrinology第140巻:1800~1806ページである。興味深いことに、これらの物質の効力は細菌由来のSTと呼ばれるペプチド類より10~100倍弱いギアネラGianella1995年、JLabClinMed第125巻:173~181ページにレビューされている。STペプチドはGC-Cのスーパーアゴニストと考えられ、タンパク質分解に対する抵抗性が高い。STペプチドは、腸の神経系を刺激することができるロルフらRolfeetal.、1994年、JPhysiolo第475巻:531~537ページ;ロルフらRolfeetal.1999年、Gut第44巻:615~619ページ;ヌゼグらNzegwuetal.1996年、ExpPhysiol第81巻:313~315ページ。また、cGMPは複数の疼痛動物モデルで抗侵害受容作用を有することが報告されているラサロイバニェスらLazaroIbanezetal.2001年、EurJPharmacol第426巻:39~44ページ;ソアレスらSoaresetal.2001年、BritishJPharmacol第134巻:127~131ページ;ジャインらJainetal.2001年、BrainRes第909巻:170~178ページ;アマランテらAmaranteetal.2002年、EurJPharmacol第454巻:19~23ページ。このように、GC-Cアゴニストは抗炎症効果と同様に鎮痛効果を有する可能性がある。細菌においては、STペプチドは、一般に少なくとも70のアミノ酸を有するプレプロタンパク質に由来する。プレ領域およびプロ領域は分泌過程の一部として切断され、その結果生じる一般に20未満のアミノ酸を含む成熟タンパク質が、生物学的に活性である。公知の細菌STペプチドとしては以下がある:成熟型アミノ酸配列AsnSerSerAsnTyrCysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号を有する大腸菌E.coliのSTIbモーズリーらMoseleyetal.1983、Infect.Immun.第39巻:1167ページ;成熟型アミノ酸配列AsnThrPheTyrCysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysAlaGlyCysTyr配列番号を有する大腸菌のSTIaソおよびマッカーシーSoandMcCarthy1980、Proc.Natl.Acad.Sci.USA第77巻:4011ページ;成熟型アミノ酸配列AsnThrPheTyrCysCysGluLeuCysCysTyrProAlaCysAlaGlyCysAsn配列番号を有する大腸菌のSTIチャンおよびギアネラChanandGiannella1981、J.Biol.Chem.第256巻:7744ページ、;成熟型アミノ酸配列AsnThrPheTyrCysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysAlaGlyCysTyr配列番号を有するC.freundiiのSTペプチドグァリーノらGuarinoetal.1989b、Infect.Immun.第57巻:649ページ、;Y.enterocoliticaのSTペプチド、Y-STY-STa、Y-STbおよびY-STcであって総説としてホワンらHuangetal.1997、Microb.Pathog.第22巻:89ページがある、それぞれ以下のプロ体アミノ酸配列、すなわちGlnAlaCysAspProProSerProProAlaGluValSerSerAspTrpAspCysCysAspValCysCysAsnProAlaCysAlaGlyCys配列番号ならびにSer7がLeu7であるY-STaの変異体配列番号タカオらTakaoetal.1985、Eur.J.Biochem.152:199ページ、LysAlaCysAspThrGlnThrProSerProSerGluGluAsnAspAspTrpCysCysGluValCysCysAsnProAlaCysAlaGlyCys配列番号、GlnGluThrAlaSerGlyGlnValGlyAspValSerSerSerThrIleAlaThrGluValSerGluAlaGluCysGlyThrGlnSerAlaThrThrGlnGlyGluAsnAspTrpAspTrpCysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysPheGlyCys配列番号を有するもの;成熟型アミノ酸配列SerAspTrpCysCysGluValCysCysAsnProAlaCysAlaGlyCys配列番号を有するY.kristenseniiのSTペプチド;成熟型アミノ酸配列IleAspCysCysGluIleCysCysAsnProAlaCysPheGlyCysLeuAsn配列番号を有するコレラ菌V.choleraeの非01STペプチドタカオらTakaoetal.1985FEBSlett.193:250ページ;および成熟型アミノ酸配列IleAspCysCysGluIleCysCysAsnProAlaCysPheGlyCysLeuAsn配列番号を有するV.mimicusのSTペプチドアリタらAritaetal.1991、FEMSMicrobiol.Lett.第79巻:105ページ。以下の表Iは、いくつかの成熟型STペプチドの全配列または部分配列を提示している。こうしたペプチドは、有用なGCCアゴニストである。非成熟型のプレ領域およびプロ領域を含む大腸菌ST-1AST-Pタンパク質は、配列:mkklmlaifisvlsfpsfsqstesldsskekitletkkcdvvknnsekksenmnntfyccelccnpacagcy配列番号;GenBank登録商標登録番号P01559gi:123711を参照を有する。プレ配列は、aa1~19である。プロ配列は、aa20~54である。成熟型タンパク質は、55~72である。非成熟型のプレ領域およびプロ領域を含む大腸菌ST-1BST-Hタンパク質は、配列:mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskekitleskkcniakksnksgpesmnssnyccelccnpactgcy配列番号;GenBank登録商標登録番号P07965gi:3915589を参照を有する。非成熟型のプレ領域およびプロ領域を含むY.enterocoliticaのSTタンパク質は、配列:mkkivfvlvlmlssfgafgqetvsgqfsdalstpitaevykqacdpplppaevssdwdccdvccnpacagc配列番号;GenBank登録商標登録番号S25659gi:282047を参照を有する。細菌STペプチドのような本発明のペプチドは、6つのCys残基を有する。これらの6つのCys残基は、成熟型かつ活性型のペプチドにおいて3つのジスルフィド結合を形成する。これら6つのCys残基がペプチドのアミノ末端からカルボキシ末端まで、A、B、C、D、EおよびFのように特定されると、ジスルフィド結合はA-D、B-EおよびC-Fのように形成される。これらの結合の形成は、GC-C受容体への結合にとって重要であると考えられる。本発明のペプチドのあるものは、潜在的に機能的なキモトリプシン切断部位、例えばTrp、TyrまたはPheを、CysBとCysDの間、またはCysEとCysFの間に含む。いずれのキモトリプシン切断部位での切断も、GC-C受容体と結合するペプチドの能力を低減または消失させる。ヒトの体内では、不活性型キモトリプシンであるキモトリプシノーゲンが膵臓で産生される。この不活性型酵素が小腸に到達すると、2つのジペプチドの分断によって活性型のキモトリプシンに変換される。活性型キモトリプシンは、Trp、TyrまたはPheのカルボキシ末端側のペプチド結合部でペプチドを切断することができる。腸管内には活性型キモトリプシンが存在するので、適切な位置に機能的キモトリプシン切断部位を有するある種の本発明のペプチドは切断される可能性がある。適切な位置にキモトリプシン切断部位を有する本発明のペプチドが腸管を通過する際に、キモトリプシンによる切断でそのペプチドの作用が緩和されることが予想される。トリプシノーゲンはキモトリプシンと同様に膵臓で産生されるセリンプロテアーゼであり、消化管に存在する。その活性型であるトリプシンは、LysまたはArgを有するペプチドを切断する。腸管内には活性型トリプシンが存在するので、適切な位置に機能的トリプシン切断部位を有するある種の本発明のペプチドは切断される可能性がある。適切な位置にトリプシン切断部位を有する本発明のペプチドが腸管を通過する際に、キモトリプシンによる切断でそのペプチドの作用が緩和されることが予想される。IBSを含む多くの胃腸障害は、腹部または内臓の疼痛を伴う。ある種の本発明のペプチドは、鎮痛性または抗侵害受容性のタグ、例えば機能的キモトリプシン切断部位を形成するTrp、TyrまたはPheの直後あるいは機能的トリプシン切断部位を形成するLysまたはArgの直後のカルボキシ末端配列AspPheなどを含む。腸管内のキモトリプシンは、Trp、PheまたはTyr残基の直ぐカルボキシ末端側のペプチドを潜在的に切断して、ジペプチドAspPheを遊離することができる。このジペプチドは、動物モデルで鎮痛作用を有することが示されているアブディカイらAbdikkahietal2001、FundamClinPharmacol第15巻:117~23ページ;ニクファーらNikfaretal.1997年、第29巻:583~6ページ;エドマンドソンらEdmundsonetal.1998年、ClinPharmacolTher第63巻:580~93ページ。このように、そのようなペプチドは疼痛および炎症の両方を治療することができる。該ペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端に例えば、機能的切断部位の後に、エンドモルフィン-1、エンドモルフィン-2、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロンおよびサブスタンスPなどの他の鎮痛ペプチドが存在していてもよい。いくつかの有用なペプチドは、コア配列:CysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyrを基本としている。該ペプチドを不活性化することができる潜在的に機能的なキモトリプシン切断部位を有する変異体を作製するために、Leu下線付きまたはThr下線付きのいずれかをTrp、PheまたはTyrによって置換するか、あるいは、このLeuおよびThrの両方をそれぞれTrp、PheまたはTyrによって置換することができる。鎮痛性のジペプチドを有する変異体を作製するためには、AspPheをコア配列の後に続ける。コア配列のカルボキシ末端のTyrにより、消化管内でのキモトリプシンによるAspPheジペプチドの放出が可能である。コア配列の前には、任意選択でAsnSerSerAsnTyrまたはAsnが存在していてもよい。このように、上記コア配列に基づく有用な変異体には、以下のものが含まれる:場合によっては、本発明のペプチドは、アミノ末端リーダー配列:mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskekitleskkcniakksnksgpesmnを含むプレプロタンパク質として産生される。ペプチドが細菌細胞、例えば大腸菌によって産生されるときは、前記リーダー配列は切断されて成熟型ペプチドが細菌細胞から効率よく分泌される。米国特許第5395490号明細書には、細菌細胞内でのSTペプチドの有効産生のためのベクター、発現系および方法、ならびに成熟型STペプチドの効果的な分泌を達成する方法が記載されている。米国特許第5395490号明細書に記載されているベクター、発現系および方法は、本発明のSTペプチドおよび変異体STペプチドを産生するために使用することができる。変異体ペプチド本発明は、配列番号_~_と比較して1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の一部の実施形態では5未満または3未満または2以下のアミノ酸置換および/または欠失を含むことができる変異体ペプチドを含む。アミノ酸置換は保存的でも非保存的でもよい。天然のアミノ酸は、任意のアミノ酸のD異性体、非天然アミノ酸、天然および天然のアミノ酸類似体および他の基によって置換することができる。保存的なアミノ酸置換により、類似の作用を有するアミノ酸あるいは類似の電荷、極性または疎水性を有するアミノ酸へとアミノ酸が変更される。部位によっては、保存的なアミノ酸置換でもペプチドの活性を変化させることができる。保存的置換は、天然のアミノ酸を非天然のアミノ酸に置換することであってもよい。天然のアミノ酸の間でのアミノ酸置換を、表IIに列挙する。状況によっては、腸のGC-C受容体に結合して該受容体を活性化するが、変異体ではないペプチドよりも活性の低い変異体ペプチドで患者を治療するのが望ましい場合がある。この活性の低減は、受容体との親和性の低下、または一旦結合した受容体を活性化する能力の低下、またはペプチドの安定性の低下に起因するものであってよい。ペプチドの生産有用なペプチドは、それには限定されないが大腸菌などの細菌で、またはペプチドもしくはタンパク質生産のための他の既存の系例えば枯草菌、ショウジョウバエSf9細胞を用いたバキュロウイルス発現系、酵母または糸状真菌の発現系、哺乳動物細胞発現系において生産することが可能であり、あるいは化学的に合成することもできる。本発明のペプチドまたは変異体ペプチドを大腸菌などの細菌で生産する場合、そのペプチドをコードしている核酸分子はその細胞からの成熟ペプチドの分泌を可能にするリーダー配列もコードすることが好ましい。このように、ペプチドをコードする配列は、例えば天然の細菌STペプチドのプレ配列およびプロ配列を含むことができる。分泌された成熟ペプチドは、培地から精製することができる。本発明のペプチドをコードしている配列は、その核酸分子を細菌細胞内に送達してそこで維持することができるベクターに挿入されることが好ましい。該DNA分子が、自律的に複製するベクター適当なベクターの例としては、pGEM3ZおよびpcDNA3、ならびにその誘導体があるに挿入されてもよい。ベクターの核酸は細菌またはバクテリオファージのDNA、例えばバクテリオファージλまたはM13およびその誘導体でよい。本明細書に記載の核酸を含むベクターを構築した後、細菌などの宿主細胞の形質転換を行うことができる。適当な細菌宿主の例としては、それには限定されないが、大腸菌、枯草菌、シュードモナス属、サルモネラ属がある。前記遺伝子構築物は、コードしている核酸分子に加えて、プロモーターおよび調節配列などの発現を可能にする要素も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレーターおよびリプレッサー配列などの、転写開始を調節する転写調節配列を含んでもよい。様々な転写調節配列が当技術分野で公知である。発現ベクターは、翻訳調節配列例えば、5’非翻訳配列、3’非翻訳配列、または内部リボソーム導入部位を含むことも可能である。前記ベクターは自律複製が可能であってもよいし、ペプチド産生の間に安定性を保つために宿主DNAと一体化してもよい。本発明のペプチドを含むタンパク質コード配列は、精製を容易にするために、ポリペプチドの親和性タグ、例えばグルタチオンS-トランスフェラーゼGST、マルトースE結合タンパク質、プロテインA、FLAGタグ、ヘキサヒスチジン、mycタグまたはインフルエンザHAタグをコードしている核酸と融合させることもできる。親和性タグまたはリポーターの融合により、目的のペプチドの読み枠が、親和性タグをコードする遺伝子の読み枠に連結されて、翻訳上の融合が生じるようにする。融合遺伝子の発現により、目的のペプチドおよび親和性タグの両方を含む単一のポリペプチドが翻訳される。親和性タグが利用される一部の例では、プロテアーゼ認識部位をコードしているDNA配列が、親和性タグと目的のペプチドの読み枠の間で融合される。細菌以外のタンパク質発現系における、未成熟型および成熟型の本発明のペプチドおよび変異体の生産に適した当業者に公知の遺伝子構築物および方法を、生体系でのペプチド生産に使用することもできる。成熟型ペプチドおよびその変異体は、固相化学合成法によって合成することができる。例えば、前記ペプチドはCyc4-CH2Bxl-OCH2-4-オキシメチル-フェニルアセトアミドメチル樹脂上で、二重結合プログラムを使用して合成することができる。正しいジスルフィド結合パターンを形成するために、保護基を適切に使用しなければならない。例えば、以下の保護基を使用することができる:t-ブチルオキシカルボニルα-アミノ基;アセトアミドメチルCys残基BおよびEのチオール基;4-メチルベニルmethylbenylCys残基CおよびFのチオール基;ベンジル存在する場合、グルタミン酸のy-カルボキシルおよびスレオニンのヒドロキシル基;およびブロモベンジル存在する場合、チロシンのフェノール基。結合はt-ブトキシルカルボニルアミノ酸またはヒドロキシベンゾトリアゾールエステルアスパラギンまたはグルタミン残基用の対称形の無水物を用いて実施し、ペプチドは、8/1/1/0.5の比率v/v/v/wのフッ化水素、硫化ジメチル、アニソールおよびp-チオクレゾールを0°Cで60分間用いて脱保護し、固体支持体から切り離す。減圧下でのフッ化水素および硫化ジメチルの除去ならびにその後のエチルエーテルおよび酢酸エチルを用いた抽出によるアニソールおよびp-チオクレゾールの除去後、粗ペプチドを、0.5Mリン酸ナトリウム緩衝液pH8.0およびN,N-ジメチルホルムアミドの1/1比v/vの混合物で抽出する。Cys残基BおよびEのジスルフィド結合を、ジメチルスルホキシドを用いて形成するタムらTametal.1991J.Am.Chem.Soc.第113巻:6657~62ページ。得られたペプチドを、逆相クロマトグラフィーによって精製する。Cys残基CおよびFの間のジスルフィド結合は、先ず50酢酸水溶液中にペプチドを溶解することによって形成される。ヨウ素の飽和氷酢酸溶液を加える100ml溶液につき1mlのヨウ素溶液。密閉したガラス容器内で2日間、室温でインキュベートした後、溶液を脱イオン水で5倍に希釈し、未反応のヨウ素の除去のために、エチルエーテルで4回抽出する。回転蒸発による残留エチルエーテルの除去後、粗生成物の溶液を凍結乾燥して連続逆相クロマトグラフィーにより精製する。ペプチドは、伝統的なFMOC保護を用いた固相合成即ちDCC-HOBtとの結合およびピペリジンDMF溶液による脱保護を含む他の多くの方法によって合成することもできる。Cysチオール基は、トリチル保護が可能である。TFAによる処理は、ペプチドの最終的な脱保護および固体樹脂からのペプチドの放出のために使用することができる。多くの場合、適当なジスルフィド結合の形成を達成するのに、空気酸化で十分である。腸GC-C受容体結合アッセイ腸のGC-C受容体と結合するペプチドおよびその他の物質の能力は、以下の通りに試験することができる。T84ヒト大腸癌細胞株アメリカンタイプカルチャーコレクションAmericanTypeCultureCollection、米国メリーランド州ベセズダBethesda所在の細胞を、24ウェル培養プレートで、5ウシ胎仔血清を添加した、ハムF12培地およびダルベッコ改変イーグル培地DMEMの1:1混合物で、コンフルエントな状態まで増殖させる。アッセイで使用する細胞は、一般的に54~60継代培養のものである。簡単に述べると、24ウェルプレート内のT84細胞単層を1mlの結合緩衝液0.05ウシ血清アルブミンおよび25mMHEPES、pH7.2を含むDMEMで2回洗浄し、次に放射性標識した成熟型大腸菌STペプチドおよび様々な濃度の試験材料の存在下で37°Cにて30分間、インキュベートする。次に細胞を1mlのDMEMで4回洗浄し、0.5ml/ウェルの1NNaOHで可溶化する。次いで、可溶化された材料の放射性レベルを標準的な方法で測定する。実施例1変異体STペプチドおよび野生型STペプチドの調製1a:組換え型の変異体STペプチドおよび野生型STペプチドの調製配列AsnSerSerAsnTyrCysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号5を有する変異体STペプチドを組換えにより作製し、動物モデルで試験した。野生型STペプチドの配列を有するペプチドも作製した配列番号4。配列番号5および配列番号4のペプチドは、以下の通りに作製されたベクターを使ってプレプロタンパク質として作製した。耐熱性腸毒素のプレプロ配列をコードしている配列を、オリゴヌクレオチドMO35145’CACACCATATGAAGAAATCAATATTATTTATTTTTCTTTCTG3’配列番号およびオリゴヌクレオチドMO35155’CACACCTCGAGTTAGGTCTCCATGCTTTCAGGACCACTTTTATTAC3’配列番号を使って、pGK51/pGSK51ATCC67728から増幅した。この増幅生成物断片をNdeI/XhoIで消化して、NdeI/XhoIで消化したT7発現ベクターpET26bノバゲンNovagenにライゲーションすることにより、プラスミドMB3976を作製した。プレプロタンパク質をコードしている領域を配列決定して、アミノ酸配列:mkksilfiflsvlsfspfaqdakpagsskekitleskkcnivkksnksgpesm配列番号をコードしていることを検出したが、この配列は耐熱性腸毒素a2前駆体のアミノ酸配列sta2;mkksilfiflsvlsfspfaqdakpagsskekitleskkcnivkknnesspesm配列番号;GenBank登録商標登録番号Q47185、GI:3913876とはC末端の近くの3つの部位下線を付した太字で示してあるで異なっている。プレプロ配列で発現ベクターを作製するために、それぞれSTペプチド変異体または野生型STペプチドをコードしている相補的オリゴをアニールさせて、MB3976発現ベクターにクローニングした。プレプロ配列の下流に融合したアミノ酸配列NSSNYCCELCCNPACTGCY配列番号を含むMB3984プレプロタンパク質として配列番号4のペプチド野生型STペプチドをコードするを作製するために、MB3976をBsaI/XhoIで消化して、アニールさせたオリゴMO36215’GCATGAATAGTAGCAATTACTGCTGTGAATTGTGTTGTAATCCTGCTTGTACCGGGTGCTATTAATAAC3’配列番号およびMO36225’TCGAGTTATTAATAGCACCCGGTACAAGCAGGATTACAACACAATTCACAGCAGTAATTGCTACTATTC3’配列番号とライゲーションした。プレプロ配列の下流に融合した次のアミノ酸配列NSSNYCCEYCCNPACTGCYを含むMB3985プレプロタンパク質として配列番号5をコードするを作製するために、MB3976をBsaI/XhoIで消化して、アニールさせたオリゴMO35295’GCATGAATAGTAGCAATTACTGCTGTGAATATTGTTGTAATCCTGCTTGTACCGGGTGCTATTAATAAC3’配列番号およびMO35305’TCGAGTTATTAATAGCACCCGGTACAAGCAGGATTACAACAATATTCACAGCAGTAATTGCTACTATTC3’配列番号とライゲーションした。配列番号5のペプチドおよび配列番号4のペプチドは、以下の通りに作製した。発現ベクターで大腸菌細菌宿主BL21λDE3インビトロゲンInvitrogenを形質転換した。単一のコロニーを接種して、Lブロス25mg/lカナマイシン中で30°Cで一晩振盪して増殖させた。この一晩培養物を3.2Lのバッチ培地グルコース25g/l、カザミノ酸5g/l、酵母抽出物5g/l、KH2PO413.3g/l、NH42HPO44g/l、MgSO4-7H2O1.2g/l、クエン酸1.7g/l、EDTA8.4mg/l、CoCl2-6H2O2.5mg/l、MnCl2-4H2O15mg/l、CuCl2-4H2O1.5mg/l、H3BO33mg/l、Na2MoO4-2H2O2.5mg/l、Zn酢酸塩-2H2O13mg/l、クエン酸第二鉄100mg/l、カナマイシン25mg/l、消泡剤DF2O41ml/lに加え、以下の工程パラメータ、すなわちpH6.7塩基28NH4OHだけで調整、30°C、通気:1分間あたり5リットル、を用いて発酵させた。バッチのグルコースを最初に消費溶存酸素DOレベルの監視に基づくした後、1.5Lの供給培地グルコース700g/l、カザミノ酸10g/l、酵母抽出物10g/l、MgSO4-7H2O4g/l、EDTA13mg/l、CoCl2-6H2O4mg/l、MnCl2-4H2O23.5mg/l、CuCl2-4H2O2.5mg/l、H3BO35mg/l、Na2MoO4-2H2O4mg/l、Zn酢酸塩-2H2O16mg/l、クエン酸第二鉄40mg/l、消泡剤DF2O41ml/lを、20DOを維持するように制御した供給速度で加えた。供給開始の2時間後にIPTGを0.2mMまで加えた。全体の実行時間は、約40~45時間であった供給培地を使い果たすまで。細胞を、5,000gで10分間の遠心分離によって収集した。細胞ペレットは捨て、上清は50Kdの限外濾過ユニットを通過させた。この50Kdの濾液0.6リットルを、400ml/時間の流速で、110mlのQ-Sepharose登録商標ファストフローカラムアマシャムファルマシアAmershamPharmacia、20mMトリス-HCl、pH7.5で平衡化に装荷した。このカラムを6容の20mMトリス-HClpH7.5で洗浄し、50mM酢酸でタンパク質を溶出して50mlの画分を収集した。STペプチド変異体または野生型STペプチドを含む画分をプールして、溶媒を回転蒸発により除去した。乾燥したタンパク質を、10mlの8酢酸、0.1トリフルオロ酢酸TFAに再懸濁し、20ml/分の流速でVarianPolaris登録商標C18-Aカラム250×21.2mm10μm、同じ緩衝液で平衡化に装荷した。このカラムを、100mlの8メタノール、0.1TFAで洗浄し、勾配300mlを24→48メタノール、0.1TFAとして展開して、5mlの画分を収集した。ペプチドを含む画分をプールして、溶媒を回転蒸発により除去した。ペプチドは0.1TFAに溶かして凍結乾燥した。配列番号5のペプチドおよび配列番号4のペプチドの画分を、標準的なLCMSおよびHPLCによって分析した。LCMS分析では、配列番号5のペプチドが配列番号4のペプチドよりも均一性が高いことが分かった図1a参照;配列番号5のペプチドパネルBは配列番号4のペプチドパネルAよりもピークが少ない点に留意されたい。1b:合成の変異体STペプチドおよび野生型STペプチドの調製ペプチドは、民間のペプチド合成会社によって化学的に合成された。化学合成の効率に応じて、ペプチドの収率は様々であった。したがって、4つのペプチドを収率の高い順に示すと、CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号3、収率10~20;CysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号6;AsnSerSerAsnTyrCysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号5;AsnSerSerAsnTyrCysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr配列番号4、収率<5、であった。このように、ペプチドに導入された特定のアミノ酸の変化により、製造特性を改善することができる。図1bは、合成により製造された配列番号3のペプチドの全イオン交換クロマトグラフィーのプロファイルを示す。図1cは、対照のブランク試料の全イオン交換クロマトグラフィーのプロファイルを示す。配列番号3のペプチド試料には、対照試料には存在しない1つの主ピークが存在する。定量分析から、配列番号3のペプチドは>98の純度であることが示唆される。実施例2変異体STペプチドおよびSTペプチドによる腸のGC-C受容体の活性化配列番号5、配列番号4および配列番号3の、腸のGC-C受容体を活性化する能力を、T84ヒト大腸癌細胞株アメリカンタイプカルチャーコレクションAmericanTypeCultureCollection、米国メリーランド州ベセズダBethesda所在を使用したアッセイで評価した。このアッセイでは、5ウシ胎仔血清を補った、ハムF12培地およびダルベッコ改変イーグル培地DMEMの1:1混合物で、細胞を24ウェル培養プレートでコンフルエントになるまで増殖させ、54~60の経代数で使用した。簡単に述べると、24ウェルプレート内のT84細胞の単層を1ウェルあたり1mlのDMEMで2回洗浄し、次にサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤であるイソブチルメチルキサンチンIBMX1mMを含む0.45mlのDMEMとともに37°Cで10分間インキュベートした。試験ペプチド50μlを次に加え、37°Cで30分間インキュベートした。培地を吸引して、次に0.5mlの氷冷0.1NHClの添加によって反応を終了させた。試料を20分間氷上に保ち、次にヒートガンまたは真空遠心分離を用いて蒸発乾固させた。乾燥試料を、CaymanChemicalCyclicGMPEIAキットカイマンケミカルCaymanChemical、ミシガン州アナーバーAnnArbor所在中に提供されるリン酸緩衝液0.5mlで再懸濁した。環状GMPは、CaymanChemicalCyclicGMPEIAキットの中で概説されている手順に従ったEIAによって測定した。図2は、このGC-C受容体活性アッセイでの、化学合成されたペプチド変異体の活性を示す。このアッセイでは、配列番号4および2つの異なる配列番号3のペプチド2つの異なる方法で合成された配列番号3aおよび配列番号3bは、配列番号4と同等の活性を有した。配列番号5および配列番号4のペプチドは、配列番号3bと同一の方法で化学合成されたものである。実施例3配列番号5および配列番号4は、マウスの腸管輸送を増大させるペプチドが胃腸管輸送の速度を高めるかどうか判定するために、マウス胃腸管輸送GITアッセイを用いてペプチドおよび対照について試験したムーンらMoonetal.InfectionandImmunity第25巻、p.127、1979。このアッセイでは、試験化合物の投与後に、胃腸管内で容易に視覚化できる炭をマウスに投与する。炭が移動した距離を測定し、大腸の全長に対する割合で表す。マウスは、ペプチドまたは対照の緩衝液による処理の前に、水を自由摂取として12~16時間絶食させた。緩衝液20mMトリス、pH7.5に溶かしたペプチドを1μg/kg~1mg/kgの用量で経口投与した7分後に、5活性炭アルドリッチAldrich242276-250Gを経口投与した。対照マウスには、活性炭を与える前に緩衝液だけを投与した。15分後、マウスを屠殺して、胃から盲腸にわたって腸を切開した。腸の全長ならびに胃から炭の最前部まで移動した距離を各動物について測定し、結果は腸の全長に対して炭の最前部が移動した距離の割合で表す。全ての結果は、10匹のマウスの平均±標準偏差として表される。ペプチドで処置されたマウスとビヒクルだけで処置されたマウスとの間の、炭が移動した距離の比較は、スチューデントのt検定を使って実施され、P<0.05について統計学的に有意な差とみなした。P値は、不均等な分散を想定して両側t検定を使って計算する。図3aおよび図3bに見られるように、野生型STペプチド配列番号4、シグマアルドリッチ、米国ミズーリ州セントルイスStLouis所在;0.1mg/kg、合成により製造された配列番号3およびZelnorm登録商標セロトニン受容体5HT4のアゴニストである、IBSのための承認薬0.1mg/kgは、このモデルにおいて胃腸管の輸送速度を増大させる。図4aは、組換えにより合成された配列番号4または配列番号5の投薬量の増加に従い、腸の輸送速度が高くなることを実証している研究の結果を示す。図4bは、化学合成された配列番号4または配列番号3のペプチドがいずれも、トリス緩衝液単独または同等用量のZelnorm登録商標よりも腸の輸送速度を増大させることを実証している研究の結果を示す。配列番号3が長期投与治療法で有効なものであるかどうか判定するために、同一の実験を実施した。簡潔に述べると、8週齢のCD1雌マウスに、配列番号320mMトリス、pH7.5に溶かし、0.06mg/kgまたは0.25mg/kgまたはビヒクル20mMトリス、pH7.5単独を1日1回、5日間、経口投与する。5日目に、200μlの10炭溶液を投与する以外は上記と同一のGITアッセイを実施する。図4cは、化学合成された配列番号3またはZelnorm登録商標が、長期投与5日間毎日後のマウス胃腸運動性アッセイで有効であることを実証する研究結果を示している。この結果は、短期投与1日と並べて示されている。実施例4配列番号5のペプチドおよび配列番号4のペプチドは、乳飲みマウスで腸分泌を活発にするSuMiアッセイ乳飲みマウスの腸分泌モデルを使って、配列番号4のペプチドおよび配列番号5の、腸分泌を増大させる能力を試験した。このモデルでは、7~9日齢の乳飲みマウスに試験化合物を投与する。マウスを屠殺した後、胃から盲腸までの胃腸管を切除する腸管。その残り体部カーカスならびに腸管の重量を量り、腸管と体部の重量比を計算する。比率が0.09を超える場合、その試験化合物は腸分泌を増大させると結論することができる。図5aは、このモデルでの野生型STペプチド配列番号4の用量反応曲線を示す。図5bは、このモデルでの配列番号3のペプチドの用量反応曲線を示す。これらのデータは、野生型STペプチド米国ペンシルベニア州ウェストチェスターWestChester所在のティーディーティーインコーポレイテッドTDT,Inc.社から購入および配列番号3のペプチドが腸分泌を増大させることを示している。Zelnorm登録商標の効果も調べた。図5から分かるように、投与量0.2mg/kgのZelnorm登録商標は、このモデルで腸分泌を増大させない。図6aは、上述の配列番号4の組換えペプチドおよび上述の配列番号5の組換えペプチドの用量反応曲線を示す。図6aから分かるように、いずれのペプチドもこのモデルで腸分泌を増大させる。同様に、図6bは化学合成された配列番号5、配列番号3および配列番号4、ならびに野生型STペプチド米国ミズーリ州セントルイス所在のシグマアルドリッチから購入の用量反応曲線を示す。結腸痛覚過敏動物モデル結腸直腸の拡張への過敏症はIBS患者で一般的に見られ、疼痛の主症状となる場合がある。IBSにおいて内臓痛に及ぼす化合物の効果を調査するために、拡張に対する内臓痛覚過敏の炎症性および非炎症性の動物モデルが開発されている。I.トリニトロベンゼンスルホン酸TNBS誘導性の直腸アロディニアモデル雄のウィスターラット220~250gに0.5mg/kgのアセプロマジンを腹腔内注射IPにより前投薬し、100mg/kgのケタミンの筋内投与により麻酔をかけた。ニクロームワイヤ電極対長さ60cm、直径80μmを、腹部横紋筋の白線から2cm側方に移植した。電極の自由端を首の裏で露出させ、皮膚に付着させたプラスチックチューブで保護した。筋電図検査EMGの記録を手術の5日後に開始した。腹部横紋筋の電気的活動は、低周波シグナル<3Hzを除去するために短い時定数0.03秒を使って脳波計MiniVIII、仏国パリParis所在のアルバーAlvarで記録した。外科的移植の10日後、直腸の炎症を誘導するためにトリニトロベンゼンスルホン酸TNBSを投与した。報告されているようにモルトーらMorteauetal.1994、DigDisSci39:1239、TNBS0.3mlの50エタノールに溶かし、80mg/kgを、軽いジエチルエーテル麻酔下に肛門から3cmの位置に導入されたシリコーンゴムカテーテルを通して直腸内に投与した。TNBSの投与後、ラットをプラスチックトンネル内に置いて、結腸直腸拡張CRDの前の数日間、運動を厳しく制限した。実験化合物を投与してから1時間後に、肛門から1cmのところの直腸にラテックスコンドームから作製した長さ4cmのバルーンを挿入することによってCRDを実施したグーらGueetal.1997、Neurogastroenterol.Motil.第9巻:271ページ。このバルーンを、塞栓摘出術のプローブフォガーティFogartyからとった強固なカテーテル上に固定した。カテーテルに取り付けたバルーンを、尾の基部に固定した。圧調節器に接続したバルーンを0から60mmHgまで1段階15mmHgずつ次第に膨張させ、各膨張段階を5分とした。EMGで測定する直腸感度の評価は、TNBSの直腸注入の1~2日前および3日後に実施した。腹部の収縮に対応するスパイクバーストの数は、5分ごとに測定した。腹部の収縮数の統計解析および用量と効果の関係の評価は、一元配置分散分析ANOVAとその後の事後分析スチューデントまたはダネットの検定および適宜ED50のための回帰分析によって実施した。図7は、配列番号3の活性をTNBS結腸直腸モデルで分析した実験の結果を示す。0.3μg/kgおよび3μg/kgの配列番号3で、腹部反応の有意な減少が見られる。これらの結果は、配列番号3がこの動物モデルで結腸直腸の拡張に伴う疼痛を低減することを実証している。II.ストレス誘発性痛覚過敏モデルTNBSモデルと同じように、雄のウィスターラット200~250gにニクロームワイヤ電極を外科的に移植する。外科的移植の10日後、ウィリアムズらウィリアムズらWilliamsetal.1988、Gastroenterology第64巻:611ページの報告のとおりに、部分拘束ストレスPRSを2時間実施する。簡単に述べると、エチルエーテルによる軽い麻酔下で、体の動きを阻止はしないが制限するために、前肩、上部前肢および胸部胴体を紙テープの拘束ハーネスで包む。対照の疑似ストレス動物には麻酔をかけるが包まない。PRS期間の終了の30分前に、動物に試験化合物またはビヒクルを投与する。PRSの完了の30分から1時間後に、圧調節器の圧力を15、30、45および60mmHgとしてTNBSモデルにおいて上述したようにCRD拡張法を実施する。バースト数の統計解析は、上述のTNBSモデルと同じように測定して分析する。フェニルベンゾキノン誘発ライジングモデルPBQ誘発ライジングモデルは、本発明のペプチドおよびGC-C受容体アゴニストの疼痛制御活性の評価のために使用することができる。このモデルは、ジークムントらSiegmundetal.、1957年、Proc.Soc.Exp.Bio.Med.第95巻:729~731ページによって報告されている。簡単に述べると、試験化合物、例えばペプチド、モルヒネまたはビヒクルの経口投与の1時間後に、0.02フェニルベンゾキノンPBQ溶液12.5mL/kgを腹腔内経路でマウスに注射する。ストレッチおよびライジングの回数をPBQ注射の5分後から10分後まで記録し、また、動態学的評価のために35分後から40分後および60分後から65分後にも計数することができる。結果は、ストレッチおよびライジングの数平均±SEM、ならびにビヒクル処理群の平均値から計算した侵害受容閾値の変動率で表される。処理群および対照群の間の全ての差の統計学的有意性を、SigmaStat登録商標ソフトウェアを使用して一元配置分散分析法P<0.05の後に残差分散を使ってダネットの検定で決定する。図8aおよび8bは、PBQライジングアッセイにおける配列番号5および配列番号3の種々の用量の効果を示す。公知の疼痛制御活性を有するNSAID非ステロイド系抗炎症薬であるインドメタシンを、このアッセイの陽性対照として使用した。ビヒクル対照と比較して、配列番号51mg/kg用量および配列番号32.5mg/kg用量についてライジングの有意な減少が観察された。類似のアッセイで試験した他の複数の化合物例えば5HT-3アンタゴニストでは、試験した最高用量での効力の消失も観察されている。この試験の結果は、この内臓痛モデルにおいて、配列番号5および配列番号3のいずれも中程度の用量のインドメタシンと同等の抗侵害受容作用を有することを示唆している。実施例5配列番号3のKd測定ラットの腸粘膜に見られるGC-C受容体に対する配列番号3の親和性を測定するために、ラット腸上皮細胞を使って競合結合アッセイを実施した。ケスラらKessleretal.J.Biol.Chem.第245巻:5281~5288ページ1970によって報告されているようにして、ラットの小腸から上皮細胞を得た。簡単の述べると、動物を屠殺して腹腔を露出させた。小腸を、300mlの氷冷生理食塩水またはPBSで洗浄した。幽門から10cmのところまで10cmの小腸を取り出して、2.54cm1インチの断片に切断した。パラフィルム片とP-1000ピペットチップとの間で軽く圧をかけて、腸から腸粘膜を押し出した。腸上皮細胞を2mlのPBSに入れ、5mlピペットで吸引/吐出を繰り返して細胞懸濁液を作製した。懸濁液内のタンパク質濃度は、ブラッドフォード法Anal.Biochem.第72巻:248~254ページ1976を使って測定した。競合結合アッセイは、ギアネラらGiannellaetal.Am.J.Physiol.第245巻:G492~G498ページの方法に基づいて[125I]で標識した配列番号4と配列番号3との間で実施した。アッセイ混合液には、20mMのHEPES-KOHpH7.0を含む0.5mlのDME、上述の細胞懸濁液0.9mg、21.4fmolの[125I]-配列番号442.8pM、および種々の濃度の競合体として配列番号30.01~1000nMが含まれた。この混合物を室温で1時間インキュベートし、混合物をGF/Bガラス繊維フィルタワットマンWhatmanに供することによって反応を停止させた。該フィルタを5mlの氷冷PBSで洗浄して、放射活性を測定した。図9は、このアッセイでの配列番号3のKdは4.5nmであることを示している。B/Boは、非放射性の競合体を含まない対照試料で保持される放射活性Boに対する、各試料で捕捉された放射活性Bの比率である。ギアネラらGiannellaetal.Am.J.Physiol.第245巻:G492~G498ページは、この同じアッセイで野生型STペプチドのKdが約13nmであることを観察している。実施例6配列番号3の薬物動態学的特性配列番号3の薬物動態について検討するために、8週齢CD1マウスに対して、配列番号3の尾静脈注射による静脈内投与、または強制栄養による経口投与を実施して、マウスでの被吸収性試験を実施した。様々な時点で動物から血清を収集して、競合ELISAオキソイドOxoid、STEIAキット、CatTD0700を使って配列番号3の存在を検査した。このアッセイでは、STペプチドに対するモノクローナル抗体抗体は、オキソイドのキット中に提供されるおよび合成的に製造された配列番号3を利用した。図10aは、ELISAアッセイで検出された、静脈内投与および経口投与された配列番号3の吸収のデータを示す。配列番号3は、全身性の吸収は最小限のようであり、<2.2の生物学的利用性である。配列番号3を検出するためにELISAではなくLCMSを使用した同様の生物学的利用性の検討を実施した。最初に、曝露されたマウスおよび対照マウスの全血から血清試料を抽出した後、さらに処理することなくインライン固相抽出SPEカラムWaters登録商標Oasis登録商標HLB25mmカラム、2.0×15mm直接接続に直接注入した10mL。SPEカラム上の試料を5メタノール、95dH2O溶液で洗浄し2.1mL/分、1.0分、次にSPEカラムを分析カラムWaters登録商標Xterra登録商標MSC85mmISカラム、2.1×20mmに向かう反転流路内に配置するバルブスイッチを使用して、分析カラムに装荷した。この分析カラムから逆相勾配で試料を溶出させた移動相A:10mM水酸化アンモニウムdH2O溶液、移動相B:80アセトニトリルおよび20メタノール中の10mM水酸化アンモニウム;最初の3分間は20B、その後の4分間で95Bまで上昇させ、そのまま2分間保持した。流速は全て0.4mL/分。9.1分の時点で、勾配は初期条件の20Bに戻る1分間。配列番号3は1.45分の時点で分析カラムから溶出し、三連四重極質量分析MRM、7642の電荷状態>1821の電荷状態Da;コーン電圧=30V;衝突=20eV;基準ピークの親分解能=2Da;基準ピーク娘分解能=2Daで検出した。機器の応答は、同じ手法を用いて調製してマウス血清に投入した既知量の化学合成の配列番号3を使いた標準曲線との比較により濃度単位に変換した。図10bは、LCMSで検出された、IV投与および経口投与された配列番号3の吸収のデータを示す。このアッセイでは、配列番号3は同様に全身性の吸収は最小限のようであり、<0.11の生物学的利用性である。ペプチドおよびGC-C受容体アゴニストの投与胃腸障害の治療のために、本発明のペプチドおよびアゴニストは、例えば所定量の有効成分を含む錠剤またはカシェ剤、ペレット剤、ゲル剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、サシェ;カプセル剤;散剤;凍結乾燥散剤;顆粒剤;水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤;水中油液状エマルジョンまたは油中水液状エマルジョンとしてリポソーム製剤欧州特許第736299号明細書参照または他の形態で、経口投与されることが好ましい。経口投与組成物は、結合剤、滑剤、不活性の希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤、着香料および湿潤剤を含むことができる。錠剤などの経口投与製剤は、任意選択でコーティングされていても切り目がつけられてもよく、また、その中の有効成分の徐放性放出、遅延性放出または制御放出を可能にするように製剤化されてもよい。前記ペプチドおよびアゴニストは、胃腸障害を治療するために使用される他の薬剤、例えばそれには限定されないが本明細書に記載の薬剤と同時投与することができる。前記ペプチドおよびアゴニストは、肛門座剤によっても投与することができる。うっ血性心不全および良性前立腺肥大症などの胃腸管外の障害の治療用には、ペプチドおよびアゴニストは好ましくは非経口的にまたは経口的に投与される。本明細書で記載されているペプチドは、単独で投与されてもよいし、または他の薬剤と併用して投与されてもよい。例えば、前記ペプチドは鎮痛性のペプチドまたは化合物と共に投与することができる。鎮痛性のペプチドまたは化合物は、本明細書に記載のペプチドに共有結合で結合していてもよいし、または、併用療法において本明細書に記載のペプチドと同時または逐次的に投与される別個の薬剤でもよい。併用療法は、それぞれ別個に製剤化されて投与される2つ以上の薬剤、例えば本明細書に記載のペプチドおよび鎮痛性のペプチドまたは化合物を投与することにより、あるいは2つ以上の薬剤を単一の製剤として投与することにより、達成することができる。他の組み合わせも併用療法に含まれる。例えば、2つの薬剤を一緒に製剤化して、第3の薬剤を含む別の製剤と共に投与することができる。併用療法における2つ以上の薬剤は同時に投与することができるが、そうする必要はない。例えば、第1の薬剤または複数の剤の組み合わせの投与の数分、数時間、数日または数週間後に、第2の薬剤または複数の剤の組み合わせを投与することができる。このように、2つ以上の薬剤は互いに数分以内に、または互いに1、2、3、6、9、12、15、18もしくは24時間以内に、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日以内に、または互いに2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10週以内に投与することができる。場合によっては、さらに長い間隔でも可能である。多くの場合併用療法において使用する2つ以上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいものの、必ずしもその必要はない。併用療法は、組み合わせて使用される薬剤のうち1つまたは複数の2回以上の投与を含むこともできる。例えば、薬剤Xおよび薬剤Yを組み合わせて使用する場合は、それらを任意の組み合わせで1回または複数回逐次的に、例えばX-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Yなどの順に投与することができる。前記薬剤は、単独であれ併用であれ、薬剤として許容される任意の担体または媒体と組み合わせることができる。したがって前記薬剤は、患者に投与されたときに有害なアレルギー性の、さもなければ望ましくない反応を起こさない材料と組み合わせることができる。使用する担体または媒体としては、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進物質、制御放出剤および1つまたは複数の不活性の賦形剤デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤など、その他を挙げることができる。所望により、開示される組成物の錠剤投薬量を、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングすることができる。本発明の組成物は、他の治療成分、固化防止剤、保存料、甘味剤、着色剤、着香剤、乾燥剤、可塑剤、色素、などを任意選択で含むこともできる。そのような任意選択の成分のいずれも、製剤の安定性を保つために本発明の化合物と適合性でなければならない。前記組成物は、例えばラクトース、グルコース、果糖、ガラクトース、トレハロース、ショ糖、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチトース、スタキオース、ラクチトールlactitol、パラチナイトpalatinite、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびその水和物、およびアラニン、グリシンおよびベタインなどのアミノ酸、およびペプチド、およびアルブミンなどのタンパク質など、他の添加剤を必要に応じて含むことができる。薬剤として許容される担体および薬剤として許容される不活性の担体および前述の追加成分として使用する賦形剤の例としては、それには限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑剤、抗菌剤およびコーティング剤があり、例えば以下が含まれる。結合剤:コーンスターチ、ジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体例えばエチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン例えば、カラーコン社Colorcon,Ltd.が販売しているSTARCH1500登録商標およびSTARCH1500LM登録商標、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース例えば、AVICEL商標、例えばAVICEL-PH-101商標、-103商標および-105商標、米国ペンシルベニア州マーカスフックMarcusHook所在のエフエムシー社FMCCorporationから販売、またはそれらの混合物。充填剤:タルク、炭酸カルシウム例えば顆粒または粉末、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム例えば顆粒または粉末、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレートdextrate、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物。崩壊剤:寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポラクリリンpolacrilinカリウム、ナトリウムデンプングリコール酸塩、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物。滑剤:ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油例えば落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、サイロイドsyloidシリカゲルAEROSIL登録商標200、米国メリーランド州ボルチモアBaltimore所在のダブリュ.アール.グレース社W.R.GraceCo.、合成シリカの凝固エアロゾルドーサ社DeaussaCo.、米国テキサス州プレーノーPlano所在、発熱原性の二酸化ケイ素CAB-O-SIL登録商標、米国マサチューセッツ州ボストンBoston所在のカボート社CabotCo.、またはそれらの混合物。固化防止剤:ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの混合物。抗菌剤:塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモールまたはそれらの混合物。コーティング剤:カルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、薬用グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、ショ糖、二酸化チタン、カルナバワックス、微結晶ワックス、またはそれらの混合物。自由形態または塩としての上記薬剤は、徐放性製剤をつくるために例えばポリ乳酸-グリコール酸PLGA、ポリ-I-乳酸-グリコール-酒石酸PILGT国際公開第01/12233号パンフレット、ポリグリコール酸米国特許第3773919号明細書、ポリ乳酸米国特許第4767628号明細書、ポリε-カプロラクトンおよびポリアルキレンオキシド米国特許出願公開第20030068384号明細書などの高分子と組み合わせることができる。そのような製剤を植込剤に用いて、該植込剤が、前記高分子、高分子の粒径および植込剤の大きさに従って2、3日、2、3週または数カ月の期間にわたってペプチドまたは他の薬剤を放出するものであってもよい例えば米国特許第6620422号明細書を参照。他の徐放製剤および使用する高分子は、欧州特許出願公開第0467389A2号明細書、国際公開第93/24150号パンフレット、米国特許第5612052号明細書、国際公開第97/40085号パンフレット、国際公開第03/075887号パンフレット、国際公開第01/01964A2号パンフレット、米国特許第5922356号明細書、国際公開第94/155587号パンフレット、国際公開第02/074247A2号パンフレット、国際公開第98/25642号パンフレット、米国特許第5968895号明細書、米国特許第6180608号明細書、米国特許出願公開第20030171296号明細書、米国特許出願公開第20020176841号明細書、米国特許第5672659号明細書、米国特許第5893985号明細書、米国特許第5134122号明細書、米国特許第5192741号明細書、米国特許第5192741号明細書、米国特許第4668506号明細書、米国特許第4713244号明細書、米国特許第5445832号明細書、米国特許第4931279号明細書、米国特許第5980945号明細書、国際公開第02/058672号パンフレット、国際公開第9726015号パンフレット、国際公開第97/04744号パンフレットおよび米国特許出願公開第20020019446号明細書に記載されている。そのような徐放性製剤では、ペプチドの微小粒子が高分子の微小粒子と結合している。1つまたは複数の徐放性植込剤は、大腸、小腸または両方のいずれに配置することもできる。米国特許第6011011号明細書および国際公開第94/06452号パンフレットは、ポリエチレングリコール即ちPEG300およびPEG400もしくはトリアセチンを提供する徐放性製剤を記載している。国際公開第03/053401号パンフレットには、生物学的利用性を高くすることも胃腸管内での薬剤の制御放出を提供することもできる製剤が記載されている。他の制御放出製剤は、国際公開第02/38129号パンフレット、欧州特許第326151号明細書、米国特許第5236704号明細書、国際公開02/30398号パンフレット、国際公開第98/13029号パンフレット;米国特許出願公開第20030064105明細書、米国特許出願公開第20030138488A1号明細書、米国特許出願公開第20030216307A1号明細書、米国特許第6667060号明細書、国際公開第01/49249号パンフレット、国際公開第01/49311号パンフレット、国際公開第01/49249号パンフレット、国際公開第01/49311号パンフレットおよび米国特許第5877224号で記載されている。前記薬剤は、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内関節内部、皮内、口内、眼眼内を含む、鼻腔内カニューレの使用を含む、脊髄内、くも膜下腔内、または他の経路で投与することができる。前記薬剤は、例えば所定量の有効成分を含む錠剤またはカシェ剤、ゲル剤、ペレット剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル剤、散剤、凍結乾燥散剤、顆粒剤、サシェ剤として、水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として、水中油液状エマルジョンまたは油中水液状エマルジョンとして、ミセル製剤により例えば国際公開第97/11682号パンフレットを参照、リポソーム製剤により例えば欧州特許第736299号明細書、国際公開第99/59550号パンフレットおよび国際公開第97/13500号パンフレットを参照、国際公開03/094886で開示されている製剤により、または他の形態で、経口的に投与することができる。経口投与組成物は、結合剤、滑剤、不活性の希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤、着香料および湿潤剤を含むことができる。錠剤などの経口投与製剤は、任意選択でコーティングされても切り目をつけられてもよく、また、その中の有効成分の徐放性放出、遅延性放出または制御放出を可能にするように製剤化することができる。前記薬剤は、経皮的に投与することもできる即ち、リザーバ型またはマトリックス型パッチ、顕微針、熱穿孔、皮下注射針、イオン導入法、エレクトロポレーション、超音波法または他の形態の超音波導入法、ジェット注射、または上記方法の任意のものの組み合わせによるプラウスニツらPrausnitzetal.2004、NatureReviewsDrugDiscovery第3巻:115~124ページ。前記薬剤は、米国特許出願公開第20020061336号明細書に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いた高速経皮粒子注入技術を使って投与することができる。更なる粒子製剤は、国際公開第00/45792号パンフレット、国際公開第00/53160号パンフレットおよび国際公開第02/19989号パンフレットに記載されている。石膏および吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含む経皮製剤の1例は、国際公開第89/04179号パンフレットに見られる。国際公開第96/11705号パンフレットは、経皮投与に適当な製剤を提供している。前記薬剤は、座薬の形態または他の経膣もしくは経直腸の手段で投与することができる。前記薬剤は、国際公開第90/07923号パンフレットに記載されている膜貫通製剤として投与することができる。前記薬剤は、米国特許第6485706号明細書に記載されている脱水粒子により、非観血的に投与することができる。前記薬剤は、国際公開第02/49621号パンフレットに記載されている腸溶性薬剤製剤として投与することができる。前記薬剤は、米国特許第5179079号明細書に記載されている製剤を使って、鼻腔内投与することができる。非経口的注射に適当な製剤は、国際公開第00/62759号パンフレットに記載されている。前記薬剤は、米国特許出願公開第20030206939号明細書および国際公開第00/06108号パンフレットに記載されているカゼイン製剤を使って投与することができる。前記薬剤は、米国特許出願公開第20020034536号明細書に記載されている粒状製剤を使って投与することができる。前記薬剤は、単独であれ他の適当な成分との併用であれ、いくつかの技術、例えばそれには限定されないが気管内点滴注射器での肺への溶液の送達、リポソームの気管内送達、吸入法注射器または他の任意の類似デバイスによる肺への散剤製剤の投与およびエアロゾル吸入を利用して、肺経路で投与することができる。エアロゾル例えばジェットネブライザまたは超音波ネブライザ、定量吸入器MDIおよび乾燥粉末吸入器DPIは、鼻腔内投与で使用することもできる。エアロゾル製剤は気体媒体内の固体物質および液滴の安定した分散体または懸濁液であり、許容可能な加圧された推進剤、例えばハイドロフルオロアルカンHFA、即ちHFA-134aおよびHFA-227、またはその混合物、ジクロロジフルオロメタンまたは他のクロロフルオロカーボン推進剤、例えばプロペラント11、12および/または114の混合物など、プロパン、窒素、などの中に入れることができる。肺用製剤は、脂肪酸およびサッカライドなどの透過促進剤、キレート化剤、酵素阻害剤例えばプロテアーゼ阻害剤、アジュバント例えばグリココール酸、サーファクチン、スパン85およびナファモスタット、保存料例えば塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノールおよびエタノール通常は最高5重量であるが最高20重量のこともあるを含むことができる。エタノールは計量バルブの機能を向上させ、また場合によっては分散安定性を改善することもできるので、一般にエアロゾル組成物に含まれている。肺用製剤は界面活性剤を含んでいてもよく、界面活性剤の例としては胆汁酸塩ならびに米国特許第6524557号明細書およびその中の参考文献で記載されているものがあるが、これらには限定されない。米国特許第6524557号明細書に記載されている界面活性剤、例えばC8~C16脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質またはアルキルサッカライドは、その一部は製剤中のペプチドの吸収を強化することが報告されているという点で有利である。また、適当な担体と混成して乾燥粉末吸入器での使用に適応させた治療的有効量の活性化合物を含む乾燥粉末製剤も、本発明において適当である。本発明の乾燥粉末製剤に加えることができる吸収促進剤としては、米国特許第6632456号明細書に記載されているものがある。国際公開第02/080884号パンフレットには、散剤の表面改質のための新しい方法が記載されている。エアロゾル製剤としては、米国特許第5230884号明細書、米国特許第5292499号明細書、国際公開第017/8694号パンフレット、国際公開第01/78696号パンフレット、米国特許出願公開第2003019437号明細書、米国特許出願公開第20030165436号明細書および国際公開第96/40089号明細書これは植物油を含むを挙げることができる。吸入に適当な徐放性製剤は、米国特許出願公開第20010036481A1号明細書、同第20030232019A1号明細書および同第20040018243A1号明細書ならびに国際公開第01/13891号パンフレット、国際公開第02/067902号パンフレット、国際公開第03/072080号パンフレットおよび国際公開第03/079885号パンフレットに記載されている。微小粒子を含む肺用製剤は、国際公開第03/015750号パンフレット、米国特許出願公開第20030008013号明細書および国際公開第00/00176号パンフレットに記載されている。安定したガラス状態の散剤を含む肺用製剤は、米国特許出願公開第20020141945号パンフレットおよび米国特許第6309671号明細書に記載されている。他のエアロゾル製剤は、欧州特許出願公開第1338272A1号明細書、国際公開第90/09781号パンフレット、米国特許第5348730号明細書、米国特許第6436367号明細書、国際公開第91/04011号パンフレットおよび米国特許第6294153号明細書に記載され、また米国特許第6290987号明細書にはエアロゾルまたは他の手段を通して投与することができるリポソームベースの製剤が記載されている。吸入のための散剤製剤は、米国特許出願公開第20030053960号明細書および国際公開第01/60341号パンフレットに記載されている。前記薬剤は、米国特許出願公開第20010038824号明細書に記載されているように鼻腔内投与することができる。ネブライザでエアロゾルを産生するために、緩衝食塩水および類似のビヒクルに溶解した医薬品溶液が一般に使用される。単純ネブライザはベルヌーイの原理で作動し、噴霧粒子を産生するために空気流または酸素流を使用する。より複雑なネブライザは、噴霧粒子を形成するために超音波を使用する。いずれのタイプも当技術分野で公知であり、Sprowls’AmericanPharmacyおよびRemington’sTheScienceandPracticeofPharmacyなどの薬学の標準的な教科書に記載されている。エアロゾルを産生するための他のデバイスは、圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボンを使用し、これらのガスは加圧容器内で医薬品および任意の必要な賦形剤と混合される。これらの装置も同様にスプロールズSprowlsおよびレミントンRemingtonなどの標準的な教科書に記載されている。前記薬剤は、遊離の酸または塩基でもよいし、あるいはその薬学的に許容可能な塩でもよい。固体は投与直前、またはより以前に溶解または分散させることができる。状況によっては、該調製物は微生物の増殖を予防するための防腐剤を含む。注射に適当な剤型としては無菌の水性もしくは有機性の溶液または分散物を挙げることができ、例としては、水、アルコール、有機溶媒、油または他の溶媒もしくは分散剤例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび植物油が含まれる。これらの製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を被投与者の血液と等張にする溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および防腐剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁液を含むことができる。薬剤は、フィルタ滅菌または他の適当な手段によって滅菌することができる。前記薬剤を免疫グロブリンまたはアルブミンに融合させてもよいし、あるいは半減期を向上させるためにリポソームに組み込んでもよい。前記薬剤は、ポリエチレングリコールPEG鎖と複合化することもできる。PEG化の方法およびPEG複合体を含む更なる製剤即ちPEGベースのヒドロゲル、PEG修飾リポソームは、ハリスおよびチェスHarrisandChess、NatureReviewsDrugDiscovery第2巻:214~221ページおよび同文献中の参考文献に見られる。ペプチドは、アルキル基例えば、C1~C20の直鎖状または分枝状のアルキル基;脂肪酸基;およびPEG、アルキル基、脂肪酸基の組み合わせによって修飾することもできる米国特許第6309633号明細書;ソルテロらSolteroetal.、2001InnovationsinPharmaceuticalTechnology、106~110ページを参照。前記薬剤は、ナノ渦巻形または渦巻形の送達媒体バイオデリバリーサイエンスインターナショナルBioDeliverySciencesInternationalにより投与することができる。前記薬剤は、米国特許第5204108号明細書に記載されているものなどの製剤を使って、経粘膜で即ち、膣、目または鼻などの粘膜表面を横断して送達することができる。前記薬剤は、国際公開第88/01165号パンフレットに記載されているマイクロカプセルとして製剤化することができる。前記薬剤は、米国特許出願公開第20020055496号明細書、国際公開第00/47203号パンフレットおよび米国特許第6495120号明細書に記載されている製剤を使って、口内に投与することができる。前記薬剤は、国際公開第01/91728A2号パンフレットに記載されているナノ乳濁液製剤を使って送達することができる。本発明に従う適当な医薬組成物は通常、用途に応じて様々な最終濃度とするために、ある量の活性化合物と共に、許容可能な医薬用希釈剤または賦形剤、例えば無菌水溶液を含むことになる。Remington’sPharmaceuticalScience第18版、マックパブリッシングカンパニーMackPublishingCompany、1995年で例示されているように、製剤技術は一般に当技術分野で公知である。本明細書に記載の薬剤および併用療法剤は、2つ以上の薬剤の単回または複数回分の用量を含むキットとして包装することが可能であり、それぞれの薬剤は個別に包装パッケージまたは製剤化されてもよいし、2つ以上の薬剤の単回または複数回分の用量が組み合わされて包装または製剤化されてもよい。このように、1つまたは複数の薬剤が第1の容器に存在し、かつキットが任意選択で1つまたは複数の薬剤を第2の容器中に備えていてもよい。前記1つまたは複数の容器はパッケージ内に置かれ、該パッケージは投与または投薬量の説明書を任意選択で含むことができる。キットは、薬剤を投与するためのシリンジまたは他の手段、ならびに調剤のための希釈剤または他の手段など、更なる要素を含むことができる。本明細書に記載されている薬剤の化学的かつ/または物理的安定性を高める方法は、米国特許第6541606号、米国特許第6068850号、米国特許第6124261号、米国特許第5904935号および国際公開第00/15224号パンフレット、米国特許出願公開第20030069182号ニコチンアミドの添加による、米国特許出願公開第20030175230A1号、米国特許出願公開第20030175230A1号、米国特許出願公開第20030175239A1号、米国特許出願公開第20020045582号、米国特許出願公開第20010031726号、国際公開第02/26248号パンフレット、国際公開第03/014304号パンフレット、国際公開第98/00152A1号パンフレット、国際公開第98/00157A1号パンフレット、国際公開第90/12029号パンフレット、国際公開第00/04880号パンフレットおよび国際公開第91/04743号パンフレット、国際公開第97/04796号パンフレットおよびその中で引用されている参考文献に見られる。本明細書に記載されている薬剤の生物学的利用性を高める方法は、米国特許第6008187号、米国特許第5424289号、米国特許出願公開第20030198619号、国際公開第90/01329号パンフレット、国際公開第01/49268号パンフレット、国際公開第00/32172号パンフレットおよび国際公開第02/064166号パンフレットに見られる。グリチルリジン酸塩も吸収促進剤として使用することができる例えば欧州特許第397447号参照。国際公開第03/004062号パンフレットには、胃腸管を本発明の薬剤の標的とするために使用することができるハリエニシダレクチンIUlexeuropaeusI;UEAIおよびUEAI模倣品が記載されている。本明細書に記載されている薬剤は、血清タンパク質トランスフェリンの修飾物と融合させることができる。米国特許出願公開第20030221201号、米国特許出願公開第20040023334号、米国特許出願公開第20030226155号、国際公開第04/020454号パンフレットおよび国際公開第04/019872号パンフレットでは、トランスフェリン融合タンパク質の製造および使用について議論されている。トランスフェリン融合タンパク質は循環血中の半減期および効力を改善し、望ましくない副作用を減少させ、投薬量の削減を可能にする場合がある。本発明のペプチドおよびアゴニストは、細菌で組換えにより発現させることができる。ペプチドまたはアゴニストを発現する細菌を、経口、経直腸、経粘膜、またはそれには限定されないが本明細書に記載されている投与方式などの他の投与方式を介して投与することができる。併用療法における鎮痛薬本明細書に記載されているペプチドおよびアゴニストは、鎮痛性化合物または鎮痛ペプチドなどの鎮痛薬との併用療法において使用することができる。これらのペプチドおよび化合物は、本発明のペプチドとともに同時にまたは順次投与することが可能である。それらを、本明細書に記載されている薬剤と任意選択で共有結合により連結または結合させて、治療用複合体を形成することもできる。有用な鎮痛薬には、カルシウムチャネル遮断薬、5HT受容体アンタゴニスト例えば5HT3、5HT4および5HT1受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストロペラミド、フェドトジンfedotozineおよびフェンタニル、NK1受容体アンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト例えばロキシグルミドloxiglumide、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン-セロトニン再取込み阻害剤NSRI、バニロイドvanilloidおよびカンナビノイド受容体アゴニストならびにシアロルフィンsialorphinがある。様々な部類の鎮痛剤が文献に記載されている。有用な鎮痛ペプチドに含まれるのは、シアロルフィン関連のペプチド、例えばアミノ酸配列QHNPR配列番号を含んでなるペプチド、例えばVQHNPR配列番号;VRQHNPR配列番号;VRGQHNPR配列番号;VRGPQHNPR配列番号;VRGPRQHNPR配列番号;VRGPRRQHNPR配列番号;およびRQHNPR配列番号などである。シアロルフィン関連のペプチドはネプリリシンneprilysinと結合し、ネプリリシンを介したサブスタンスPおよびMet‐エンケファリンの分解を阻害する。このように、ネプリリシンの阻害剤である化合物またはペプチドは、本発明のペプチドとの同時療法で投与することも、本発明のペプチドと例えば共有結合によって結合させることもできる、有用な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ペプチドは、米国特許第6589750号明細書、米国特許出願公開第20030078200A1号明細書および国際公開第02/051435A2号パンフレットに記載されている。オピオイド受容体のアンタゴニストおよびアゴニストを、同時療法において本発明のペプチドとともに投与してもよいし、または例えば共有結合によって本発明の薬剤と結合させてもよい。例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾンmethylnalozone、ナルメフェン、シプリジムcypridime、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドールおよびノルビナルトルフィミンのようなオピオイド受容体アンタゴニストは、IBSの治療において有用であると考えられる。この種のオピオイドアンタゴニストを、アンタゴニストの最初の放出が小腸の中間部から遠位部および/または上行結腸で起こるような遅延放出性および徐放性の製剤とすることは、有用である可能性がある。そのようなアンタゴニストは、国際公開第01/32180A2号パンフレットに記載されている。エンケファリンペンタペプチドHOE825;Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-ホモセリンはμおよびδオピオイド受容体のアゴニストであって腸の運動性を高めるために有用であると考えられEur.J.Pharm.第219巻:445ページ、1992、このペプチドは本発明のペプチドと共に使用することができる。また、μ/δ/κオピオイド受容体と結合してモチリンの放出を活発にし、ガストリン、血管作用性小腸ペプチド、ガストリンおよびグルカゴンの放出を調整すると考えられるトリメブチンも有用である。フェドトジン、アシマドリンasimadolineおよびケトサイクラゾシンなどのκオピオイド受容体アゴニスト、および国際公開第03/097051A2号パンフレットに記載されている化合物を、本発明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもできる。さらに、モルヒネ、ジフェニルオキシレート、フレークファミドfrakefamideH-Tyr-D-Ala-PheF-Phe-NH2;国際公開第01/019849A1号パンフレットおよびロペラミドなどのμオピオイド受容体アゴニストを使用することができる。Tyr-Argキョートルフィンは、Met‐エンケファリンの放出を刺激することによって鎮痛効果を導き出す作用をするジペプチドであるJ.Biol.Chem.第262巻:8165ページ、1987。キョートルフィンは本発明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもできる。クロモグラニン由来のペプチドCgA47~66;例えばギアらGhiaetal.2004、RegulatoryPeptides第119巻:199ページを参照を、本発明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもできる。両生類および他の生物種由来のセルレインなどのCCK受容体アゴニストは、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる、有用な鎮痛薬である。コノトキシンペプチドは、電圧依存性のカルシウムチャネル、NMDA受容体またはニコチン様受容体に作用する多数の鎮痛ペプチド類を代表する。これらのペプチドは本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。チムリンのペプチド類似体仏国特許出願公開第2830451号明細書は鎮痛作用を有する可能性があり、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。ロキシグルミドloxiglumideおよびデクスロキシグルミドdexloxiglumideロキシグルミドのR異性体国際公開第88/05774号パンフレットなどのCCKCCKaまたはCCKb受容体アンタゴニストは鎮痛作用を有する可能性があり、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。他の有用な鎮痛薬としては、テガセロドtegaserodZelnorm登録商標、モサプリドmosapride、メトクロプラミド、ザコプリドzacopride、シサプリド、レンザプリドrenzapride、ベンズイミダゾロン誘導体例えばBIMU1およびBIMU8、およびリレキサプリドlirexaprideなどの5-HT4アゴニストがある。そのようなアゴニストは、欧州特許出願公開第1321142A1号明細書、国際公開第03/053432A1号パンフレット、欧州特許出願公開第505322A1号明細書、欧州特許第505322B1号明細書、米国特許第5510353号明細書、欧州特許出願公開第507672A1号明細書、欧州特許第507672B1号明細書および米国特許第5273983号明細書に記載されている。ジコノチドziconotideなどのカルシウムチャネル遮断薬および関連化合物、例えば、欧州特許第625162B1号明細書、米国特許第5364842号明細書、米国特許第5587454号明細書、米国特許第5824645号明細書、米国特許第5859186号明細書、米国特許第5994305号明細書、米国特許第6087091号明細書、米国特許第6136786号明細書、国際公開第93/13128A1号パンフレット、欧州特許出願公開第1336409A1号明細書、欧州特許出願公開第835126A1号明細書、欧州特許第835126B1号明細書、米国特許第5795864号明細書、米国特許第5891849号明細書、米国特許第6054429号明細書、国際公開第97/01351A1号パンフレットなどに記載されているものを、本発明のペプチドとともに使用することも同ペプチドに結合させることもできる。NK-1、NK-2およびNK-3受容体の様々なアンタゴニスト総説についてはジアルジナらGiardinaetal.2003Drugs第6巻:758ページを参照を、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。NK1受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタントaprepitantメルクカンパニー社MerckCoInc、ボフォピタントvofopitant、エズロピタントezlopitantファイザー社Pfizer,Inc.、R-673ホフマンラロシュ社Hoffmann-LaRocheLtd、SR-48968サノフィシンテラボSanofiSynthelabo、CP-122,721ファイザー社Pfizer,Inc.、GW679769グラクソスミスクラインGlaxoSmithKline、TAK-637タケダ/アボットTakeda/Abbot、SR-14033、および関連化合物、例えば欧州特許出願公開第873753A1号明細書、米国特許出願公開第20010006972A1号明細書、米国特許出願公開第20030109417A1号明細書、国際公開第01/52844A1号パンフレットなどに記載されているものを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。NK-2受容体アンタゴニスト、例えばネパデュタントnepadutantメナリニリセルシェSpAMenariniRicercheSpA、サレデュタントsaredutantサノフィシンテラボSanofi-Synthelabo、GW597599グラクソスミスクラインGlaxoSmithKline、SR-144190サノフィシンテラボSanofi-SynthelaboおよびUK-290795ファイザー社PfizerInc.を、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。NK3受容体アンタゴニスト、例えばオサネタントosanetantSR-142801;サノフィシンテラボSanofi-Synthelabo、SSR-241586、タルネタントtalnetant、および関連化合物、例えば、国際公開第02/094187A2号パンフレット、欧州特許出願公開第876347A1号明細書、国際公開第97/21680A1号パンフレット、米国特許第6277862号明細書、国際公開第98/11090号パンフレット、国際公開第95/28418号パンフレット、国際公開第97/19927号パンフレット、およびボーデンらBodenetal.J.Med.Chem.第39巻:1664~75ページ、1996などに記載されているものを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。ノルエピネフリン-セロトニン再取込み阻害剤NSRI、例えばミルナシプランmilnacipranおよび国際公開第03/077897A1号パンフレットに記載されている関連化合物などを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。バニロイドvanilloid受容体アンタゴニスト、例えばアルバニルarvanilおよび国際公開第01/64212A1号パンフレットに記載されている関連化合物を、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。これらの鎮痛性のペプチドおよび化合物は、本発明のペプチドおよびアゴニストとともに同時にまたは順次投与することが可能である。これらの鎮痛剤を、本発明のペプチドおよびアゴニストに共有結合的に結合させて治療複合体を形成することも可能である。鎮痛薬がペプチドであって本明細書に記載の薬剤に共有結合的に結合される場合、得られるペプチドが少なくとも1つのトリプシン切断部位を含んでいてもよい。ペプチド中に存在する場合、鎮痛ペプチドの前鎮痛ペプチドがカルボキシ末端にある場合または後ろ鎮痛ペプチドがアミノ末端にある場合に、鎮痛ペプチドの放出を可能にするトリプシン切断部位を置くことができる。シアロルフィン関連のペプチドの他に、鎮痛ペプチドにはAspPhe、エンドモルフィン-1、エンドモルフィン-2、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロン、ジコノチドおよびサブスタンスPが含まれる。併用療法で使用するその他の薬剤また、本発明のペプチドまたはアゴニストと第2の治療薬とを含む医薬組成物も本発明に含まれる。第2の治療薬は、該治療薬が有用である任意の病態、例えば第2の治療薬による治療としては主要な適応症であるとみなされない病態を治療するために投与することが可能である。第2の治療薬は、同時に投与されてもよいし順次投与されてもよい。第2の治療薬を本発明のペプチドおよびアゴニストと共有結合的に結合させて、治療複合体を形成することも可能である。第2の治療薬が他のペプチドであるとき、本明細書に記載されているものなどのリンカーを本発明のペプチドと第2の治療用ペプチドとの間に使用することができる。胃腸障害および他の障害を治療する更なる治療薬の例としては以下が挙げられる。1便秘症治療薬例えばクロライドチャネル活性化物質、例えば二環式脂肪酸ルビプロストンLubiprostone以前はSPI-0211として知られたもの;スカンポファーマスーティカル社SucampoPharmaceuticals,Inc.;米国メリーランド州ベセズダBethesda所在、緩下剤、例えばミララックスMiraLax;ブレイントリーラボラトリーズBraintreeLaboratories、米国マサチューセッツ州ブレイントリーBraintree所在。2酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤例えばオメプラゾールPrilosec登録商標、エソメプラゾールNexium登録商標、ランソプラゾールPrevacid登録商標、パントプラゾールProtonix登録商標およびラベプラゾールAciphex登録商標ならびにヒスタミンH2-受容体アンタゴニスト別名H2受容体遮断薬であり、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンを含む。3運動促進剤prokineticagent、例えばメトクロプラミドReglan登録商標、ドンペリドンMotilium登録商標、エリスロマイシンまたはシサプリドpropulsid登録商標を含む。4運動機能調整剤pro‐motilityagent、例えばバソスタチン由来のペプチド、クロモグラニンA4-16例えばギアらGhiaetal.2004年RegulatoryPeptides第121巻:31ページを参照またはモチリンアゴニスト例えばGM-611またはフマル酸ミテムシナルmitemcinalfumarate。5完全または部分的な5HT例えば5HT1、5HT2、5HT3、5HT4受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト例えば5HT4受容体アゴニスト例えば、テガセロドtegaserodZELNORM登録商標、モサプリドmosapride、メトクロプラミド、ザコプリドzacopride、シサプリド、レンザプリドrenzapride、ベンズイミダゾロン誘導体例えばBIMU1およびBIMU8、およびリレキサプリドlirexapride。そのようなアゴニストは、欧州特許出願公開第1321142A1号明細書、国際公開第03/053432A1号パンフレット、欧州特許出願公開第505322A1号明細書、欧州特許第505322B1号明細書、米国特許第5510353号明細書、欧州特許出願公開第507672A1号明細書、欧州特許第507672B1号明細書および米国特許第5273983号明細書に記載されている;MKC-733などの5HT3受容体アゴニスト;ならびに5HT3受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロンalosetronおよびATI-7000アリックスセラプティックスAryxTherapeutics、米国カリフォルニア州サンタクララSantaClara所在。6ムスカリン受容体アゴニスト。7抗炎症薬。8抗痙攣薬。9抗鬱薬。10中枢性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト例えばナルトレキソン。11炎症性腸疾患の治療剤。12クローン病および/または潰瘍性大腸炎の治療剤例えば、アレケールalequelエンゾバイオケム社EnzoBiochem,Inc.;米国ニューヨーク州ファーミンデールFarmingdale所在、抗炎症性ペプチドRDP58ジェンザイム社Genzyme,Inc.;米国マサチューセッツ州ケンブリッジCambridge所在、およびTRAFICET-EN商標ケモセントリックス社ChemoCentryx,Inc.社;米国カリフォルニア州サンカルロスSanCarlos所在。13胃腸痛または内臓痛を治療する薬剤。14PDEホスホジエステラーゼ阻害剤本明細書に開示されているものなどであるがそれには限定されない。15腸に水分を引き寄せる下剤例えば、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物および二塩基性リン酸ナトリウム無水物の組み合わせであるVISICOL登録商標。16コルチコトロピン放出因子CRF受容体アンタゴニスト例えば、NBI-34041ニューロクリンバイオサイエンスNeurocrineBiosciences、米国カリフォルニア州サンディエゴSanDiego所在、CRH9-41、アストレシンastressin、R121919ヤンセンファーマスーティカJanssenPharmaceutica、CP154,526、NBI-27914、アンタラルミンAntalarmin、DMP696ブリストルマイヤーズスキッブBristol-MeyersSquibb、CP-316,311ファイザー社Pfizer,Inc.、GW876008ニューロクリンNeurocrine/グラクソスミスクラインGlaxoSmithKline、ONO-2333MsオノファーマスーティカルズOnoPharmaceuticals、TS-041ヤンセンJanssen、AAG561ノバルティスNovartis、ならびに米国特許第5063245号明細書、米国特許第5861398号明細書、米国特許出願公開第20040224964号明細書、米国特許出願公開第20040198726号明細書、米国特許出願公開第20040176400号明細書、米国特許出願公開第20040171607号明細書、米国特許出願公開第20040110815号明細書および米国特許出願公開第20040006066号明細書に開示されているもの。17グルカゴン様ペプチドglp-1およびその類似体エキセンジン4exendin-4などならびにDPP-IV阻害剤DPP-IVはglp-1の不活化を媒介する。18トフィソパム、鏡像異性的に純粋なR-トフィソパムおよび薬剤として許容可能なその塩米国特許出願公開第20040229867号明細書。19ジベンゾチアゼピン型の三環系抗うつ薬、チアネプチンStablon登録商標および米国特許第6683072号明細書に記載されている他の薬剤。20E-41,3ビスシクロヘキシルメチル-1,2,34,-テトラヒドロ-2,6-ジオノ-9H-プリン-8-イルケイ皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルおよび国際公開第02/067942号パンフレットに記載されている関連化合物。ならびに21胃腸障害の治療に有用な微生物を含むプロバイオティックであるPROBACTRIX登録商標ザバイオバランスコーポレーション社TheBioBalanceCorporation;米国ニューヨーク州ニューヨークNewYork所在。本発明のペプチドおよびアゴニストを、インスリンおよび関連化合物、例えば霊長類、齧歯類またはウサギのインスリンや生物学的に活性なその変異体例えば対立遺伝子の変異体、より好ましくは組換え型として入手可能なヒトインスリンとの併用療法において使用することができる。ヒトインスリンの供与源としては、薬剤として許容可能な無菌製剤、例えばHumulin商標ヒトインスリンrDNA起源としてイーライリリーEliLilly米国インディアナ州46285インディアナポリスIndianapolis所在から入手可能なものなどがある。メディカルエコノミクスMedicalEconomicsのTHEPHYSICIAN’SDESKREFERENCE追補第55版2001、トムソンヘルスケアThomsonHealthcareを参照されたい他の適当なヒトインスリンが開示されている。本発明のペプチドは、投与すると対象者のインシュリンの効果または濃度を高めることができる薬剤、例えばグリピジドおよび/またはロジグリタゾンとの併用療法において使用することもできる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、SYMLIN登録商標酢酸プラムリンチドpramlintideacetateおよびExenatide登録商標合成エキセンジン4exendin‐4;39aaペプチドとの併用療法で使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、術後イレウスの治療のための薬剤例えばEntereg商標アルビモパンalvimopan;旧称アドローadolor/ADL8-2698、コニバプタンconivaptanおよび米国特許第6645959号明細書に記載されている関連薬剤との併用療法において使用することもできる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、抗高血圧症薬との併用療法において使用することが可能であり、抗高血圧症薬は、限定はされないが例えば以下のものである。1利尿薬、例えばサイアザイド剤クロルタリドン、クロルサイアザイド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジドおよびヒドロクロロチアジドなど;ループ利尿薬ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドtorsemideなど;カリウム保持性の薬剤アミロリドおよびトリアムテレンなど;ならびにアルドステロンアンタゴニスト例えばスピロノラクトン、エピレノンepirenoneなど。2ベータ遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、およびチモロールなど。3カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど。4アンギオテンシン変換酵素ACE阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナロプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、カニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど。5中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラト、AVE7688、ER4030など。6エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、A308165、およびYM62899など。7血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなど。8アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えばアプロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびEXP-3137、FI6828K、およびRNH6270など。9α/βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど。10α1遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164およびXEN010など。11α2アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなど。12アルドステロン阻害剤、などならびに13血管新生因子-2-結合剤、例えば国際公開第03/030833号パンフレットに開示されているもの。本発明のペプチドおよびアゴニストは、呼吸器官およびその他の障害の治療に有用な以下の薬剤のうち1つまたは複数との併用療法において使用することができる。1β-アゴニスト。限定されないが例えば:アルブテロールPROVENTIL登録商標、SALBUTAMOL登録商標、VENTOLIN登録商標、バンブテロール、ビトテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、イソエタリンBRONKOSOL登録商標、BRONKOMETER登録商標、メタプロテレノールALUPENT登録商標、METAPREL登録商標、ピルブテロールMAXAIR登録商標、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリンBRETHAIRE登録商標、BRETHINE登録商標、BRICANYL登録商標、アドレナリン、イソプロテレノールISUPREL登録商標、酒石酸水素エピネフリンPRIMATENE登録商標、エフェドリン、オルシプレンリンorciprenline、フェノテロールおよびイソエタリン。2ステロイド、例えばそれには限定されないが、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシドbunedoside、ブチキソコルトbutixocort、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカソンfluticasone、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、モメタソンmometasone、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダンtipredane、チキソコルタールtixocortal、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニド。3β2-アゴニストとコルチコステロイドの組み合わせ[例えばサルメテロール-フルチカソンADVAIR登録商標、ホルモテロール-ブデソニドSYMBICORT登録商標]。4ロイコトリエンD4受容体アンタゴニスト/ロイコトリエンアンタゴニスト/LTD4アンタゴニスト即ちロイコトリエンとCysLTI受容体との間の相互作用を遮断、阻止、低減、さもなければ妨害することができる任意の化合物、例えばそれには限定されないが、ザフィルルカストzafirlukast、モンテルカストmontelukast、モンテルカストナトリウムSINGULAIR登録商標、プランルカストpranlukast、イラルカストiralukast、ポビルカストpobilukast、SKB-106,203および米国特許第5565473号においてLTD4拮抗作用を有すると記載されている化合物。55-リポキシゲナーゼ阻害剤および/またはロイコトリエン生合成阻害剤[例えばジロイトンzileutonおよびBAY1005CA登録128253-31-6]。6ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト/抗ヒスタミン薬即ちヒスタミンとその受容体との間の相互作用を遮断、阻止、低減、さもなければ妨害することができる任意の化合物、例えばそれには限定されないが、アステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン、アスタミゾール、ブロモフェニラミン、ブロモマレイン酸フェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチンcarebastine、セチリジンcetirizine、クロルフェニラミン、クロロマレイン酸フェニラミン、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジンdescarboethoxyloratadine、デキシクロルフェニラミンdexchlorpheniramine、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、琥珀酸ドキシラミン、ドキシラルニンdoxylarnine、エバスチンebastine、エフレチリジンefletirizine、エピナスチンepinastine、ファルノチジンfarnotidine、フェキソフェナジンfexofenadine、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチンlevocabastine、レボセチリジンlevocetirizine、レボセチリジン、ロラタジンloratadine、メクリジン、メピラミンmepyramine、メキタジン、メトジラジンmethdilazine、ミアンセリン、ミゾラスチンmizolastine、ノベラスチンnoberastine、ノルアステルニゾールnorasternizole、ノルアズテミゾールnoraztemizole、フェニンダミンphenindamine、フェニラミン、ピクマストpicumast、プロメタジン、ピンラミンpynlamine、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミンtripelenamineおよびトリプロリジン。7抗コリン作用薬、例えばそれには限定されないが、アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン、イルトロピウムilutropium、イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、メトスコポラミンmethscopolamine、オキシブチニンoxybutinin、リスペンゼピンrispenzepine、スコポラミンおよびチオトロピウムtiotropium。8鎮咳薬、例えばそれには限定されないが、デキストロメトルファン、コデインおよびヒドロモルホン。9うっ血除去薬、例えばそれには限定されないが、プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミン。10去痰薬、例えばそれには限定されないが、グアフェネシン、グアイコールサルフェートguaicolsulfate、テルピン、塩化アンモニウム、グリセリングアイコレートglycerolguaicolate、およびヨウ化グリセロール。11気管支拡張薬、例えばそれには限定されないが、テオフィリンおよびアミノフィリン。12抗炎症薬、例えばそれには限定されないが、フルリビプロフェンfluribiprofen、ジクロフェナクdiclophenac、インドメタシン、ケトプロフェン、S-ケトロプロフェンketroprophen、テノキシカム。13PDEホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばそれには限定されないが本明細書に開示されているものなど。14組換えヒト化モノクローナル抗体[例えばキソレールxolair別名オマリズマブomalizumab、rhuMabおよびタリズマブtalizumab]。15ヒト化肺サーファクタント、例えば組換え型のサーファクタントタンパク質SP-B、SP-CまたはSP-D[例えば、SURFAXIN登録商標旧称dsc-104ディスカバリーラボラトリーズDiscoveryLaboratories]。16上皮のナトリウムチャネルENaCを阻害する薬剤、例えばアミロリドおよび関連化合物。17肺感染症を治療するために使用される抗菌剤、例えばアシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリンスルファメトキサゾール、アムホテリシンB、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリンセフォキシチンceffoxitin、セフメタゾールその他、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシン、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピン、リファブチンrifabutin、アマンタジン、リマンチジンrimantidine、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシン。18Ca依存性クロライドチャネルを介した塩素分泌を活性化する薬剤例えばプリン受容体P2Y2アゴニスト。19痰粘度を減少させる薬剤、例えばヒト組換えDNA分解酵素1Pulmozyme登録商標。20非ステロイド性抗炎症薬アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェンalminoprofen、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロンbezpiperylon、ブクロキシック酸bucloxicacid、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナルdiflusinal、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジク酸fenclozicacid、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサルflufenisal、フルフェニサル、フルプロフェンfluprofen、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナクfurofenac、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラックketorolac、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェンmiroprofen、モフェブタゾン、ナブメトンオキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナックoxpinac、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカムsudoxicam、テノキシカンtenoxican、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナクtiopinac、チオキサプロフェンtioxaprofen、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシンzidometacin、ゾメピラックおよび、ゾメピラック。および21エアロゾル化された酸化防止治療剤、例えばS-ニトロソグルタチオンなど。本発明のペプチドおよびアゴニストは、抗肥満薬との併用療法において使用することが可能であり、抗肥満薬はそれには限定されないが以下が挙げられる。111βHSD-111-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1阻害剤、例えばBVT3498、BVT2733、3-1-アダマンチル-4-エチル-5-エチルチオ-4H-1,2,4-トリアゾール、3-1-アダマンチル-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、3-アダマンタニル-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-デカヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a][11]アンヌレン、および国際公開第01/90091号パンフレット、国際公開第01/90090号パンフレット、国際公開第01/90092号パンフレットおよび国際公開第02/072084号パンフレットに開示されている化合物。25HTセロトニントランスポーター阻害剤、例えばパロキセチン、フルオキセチンProzac登録商標、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミン、ならびに国際公開第03/00663号パンフレットに開示されているもの。35HTアンタゴニスト、例えば国際公開第03/037871号パンフレット、国際公開第03/037887号パンフレットなどに開示されているもの。45HT1aモジュレーター、例えば国際公開第03/031439号パンフレットなどに開示されているもの。55HT-2アゴニスト。65HT2cセロトニン受容体2cアゴニスト、例えばBVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、SB243213グラクソスミスクラインおよびYM348、ならびに米国特許第3914250号明細書および国際公開第02/36596号パンフレット、国際公開第02/48124号パンフレット、国際公開第02/10169号パンフレット、国際公開第01/66548号パンフレット、国際公開第02/44152号パンフレット、国際公開第02/51844号パンフレット、国際公開第02/40456号パンフレットおよび国際公開第02/40457号パンフレットに開示されているもの。75HT6受容体モジュレーター、例えば国際公開第03/030901号パンフレット、国際公開第03/035061号パンフレット、国際公開第03/039547号パンフレットなどに開示されているもの。8ACC2アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2阻害剤。9アシル-エストロゲン、例えばデルマーグラサ、エムらdelMar-Grasa,M.、ObesityResearch第9巻:202~9ページ2001および特開2000‐256190号公報に開示されている、オレオイル-エストロン。10α-リポ酸α-LA。11食欲抑制性の二環式化合物、例えば1426アベンティスAventisおよび1954アベンティス、ならびに国際公開第00/18749号パンフレット、国際公開第01/32638号パンフレット、国際公開第01/62746号パンフレット、国際公開第01/62747号パンフレットおよび国際公開第03/015769号パンフレットに開示されている化合物。12AOD9604。13食欲抑制剤、例えば国際公開第03/40107号パンフレットに開示されているもの。14ATL-962アリザイムピーエルシーAlizymePLC。15ベンゾカイン。16塩酸ベンズフェタミンディドレクスDidrex。17ヒバマタfocusvesiculosus。18BRS3ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト。19ブプロピオン。20カフェイン。21CB1カンナビノイド-1受容体アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えばリモナバントrimonabantAcomplia登録商標;サノフィシンテラボSanofiSynthelabo、SR-147778サノフィシンテラボ、BAY65-2520バイエルBayerおよびSLV319ソルベーSolvay、ならびに米国特許第4973587号明細書、同第5013837号、同第5081122号、同第5112820号、同第5292736号、同第5532237号、同第5624941号、同第6028084号および同第6509367号、国際公開第96/33159号パンフレット、同第97/29079号、同第98/31227号、同第98/33765号、同第98/37061号、同第98/41519号、同第98/43635号、同第98/43636号、同第99/02499号、同第00/10967号、同第00/10968号、同第01/09120号、同第01/58869号、同第01/64632号、同第01/64633号、同第01/64634号、同第01/70700号、同第01/96330号、同第02/076949号、同第03/006007号、同第03/007887号、同第03/020217号、同第03/026647号、同第03/026648号、同第03/027069号、同第03/027076号、同第03/027114号、同第03/037332号、同第03/040107号、同第03/086940号、同第03/084943号および米国特許第6509367号明細書および欧州特許出願公開第658546号明細書に開示されているもの。22CCKアゴニスト。23CCK-Aコレシストキニンcholecyctokinin-Aアゴニスト、例えばAR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131、ならびに米国特許第5739106号明細書に記載されているもの。24キトサン。25クロミウム。26CNTF毛様体神経栄養因子、例えばGI-181771グラクソスミスクライン、SR146131サノフィシンテラボ、ブタビンジドbutabindide、PD170,292およびPD149164ファイザー。27CNTF誘導体、例えばアキソカインaxokineリジェネロンRegeneronおよび国際公開第94/09134号パンフレット、同第98/22128号および同第99/43813号に開示されているもの。28共役リノール酸。29コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト。30デヒドロエピアンドロステロン。31DGAT1ジアシルグリセロールアシル基転移酵素1阻害剤。32DGAT2ジアシルグリセロールアシル基転移酵素2阻害剤。33ジカルボン酸トランスポーター阻害剤。34塩酸ジエチルプロピオンTenuate商品名。35ジペプチジルペプチダーゼIVDP-IV阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ-274-444、ならびに国際公開第02/083128号パンフレット、同第02/062764号、同第03/000180号、同第03/000181号、同第03/000250号、同第03/002530号、同第03/002531号、同第03/002553号、同第03/002593号、同第03/004498号、同第03/004496号、同第03/017936号、同第03/024942号、同第03/024965号、同第03/033524号、同第03/037327号および欧州特許第1258476号明細書に開示されている化合物。36マオウ。37エキセンジン-4glp-1の阻害剤。38FAS脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えばセルレニンおよびC75。39脂肪吸収阻害剤、例えば国際公開第03/053451号パンフレットなどに開示されているもの。40脂肪酸トランスポーター阻害剤。41繊維オオバコ、プランタゴ、グアー繊維。42ガラニンアンタゴニスト。43ガレガソウgalegaゴーツルー、フランスライラック。44ガルシニアカンボジア。45ジャーマンダーteucriumchamaedrys。46グレリンアンタゴニスト、例えば国際公開第01/87335号パンフレットおよび同第02/08250号に開示されているもの。47GLP-1グルカゴン様ペプチド1アゴニスト例えばエキセンジン-4。48glp-1グルカゴン様ペプチド-1。49糖質コルチコイドアンタゴニスト。50グルコーストランスポーター阻害剤。51成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えばNN703、ヘキサレリンhexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429およびL-163,255、ならびに米国特許第6358951号明細書、米国特許出願公開第2002/049196号明細書および同第2002/022637号明細書、および国際公開第01/56592号パンフレットおよび同第02/32888号に開示されているもの。52成長ホルモン分泌促進物質、例えば米国特許第5536716号明細書に開示され具体的に記載されているもの。53H3ヒスタミンH3アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えばチオペラミド、3-1H-イミダゾール-4-イルプロピルN-4-ペンテニルカルバメート、クロベンプロピットclobenpropit、ヨードフェンプロピットiodophenpropit、イモプロキシファンimoproxifan、GT2394グリアテックGliatech、A331440、および国際公開第02/15905号パンフレットに開示されているものおよびO-[3-1H-イミダゾール-4-イルプロパノール]カルバメートキエク-コノノウィクズ、ケイらKiec-Kononowicz,K.etal.、Pharmazie、55:349~55ページ2000、ピペリジン含有ヒスタミンH3受容体アンタゴニストラゼウスカ、ディーらLazewska,D.etal.、Pharmazie、56:927~32ページ2001、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物ザッセ、エーらSasse,A.etal.、Arch.Pharm.Weinheim334:45~52ページ2001、置換型N-フェニルカルバマートライデマイスター、エスらReidemeister,S.etal.、Pharmazie、55:83~6ページ2000、およびプロキシファンproxifan誘導体ザッセ、エーらSasse,A.etal.、J.Med.Chem.43:3335~43ページ2000およびヒスタミンH3受容体モジュレーター、例えば国際公開第03/024928号パンフレットおよび同第03/024929号に開示されているもの。54インターロイキン6IL-6およびそのモジュレーター、例えば国際公開第03/057237号パンフレットなどにあるようなもの。55L-カルニチン。56レプチン誘導体、例えば米国特許第5552524号明細書、同第5552523号、同第5552522号、同第5521283号および国際公開第96/23513号パンフレット、同第96/23514号、同第96/23515号、同第96/23516号、同第96/23517号、同第96/23518号、同第96/23519号および同第96/23520号に開示されているもの。57レプチン、例えば組換えヒトレプチンPEG-OB、ホフマンラロシュHoffmanLaRocheおよび組換えメチオニルヒトレプチンアムジェンAmgenなど。58リパーゼ阻害剤、例えばテトラヒドロリプスタチンtetrahydrolipstatinオルリスタット/Xenical登録商標、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチンlipstatin、茶サポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリルdiethylumbelliferylphosphate、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトンvalilactone、エステラシンesteracin、エベラクトンebelactoneA、エベラクトンBおよびRHC80267、ならびに国際公開第01/77094号パンフレット、米国特許第4598089号明細書、同第4452813号、同第5512565号、同第5391571号、同第5602151号、同第4405644号、同第4189438号および同第4242453号に開示されているもの。59脂質代謝モジュレーター、例えばマスリン酸maslinicacid、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオールursolicaciduvaol、ベツリン酸、ベツリンなど、および国際公開第03/011267号パンフレットに開示されている化合物。60Mc3rメラノコルチン3受容体アゴニスト。61Mc4rメラノコルチン4受容体アゴニスト、例えばCHIR86036カイロンChiron、ME-10142、ME-10145、およびHS-131メラキュアMelacure、ならびに国際公開第99/64002号パンフレット、同第00/74679号、同第01/991752号、同第01/25192号、同第01/52880号、同第01/74844号、同第01/70708号、同第01/70337号、同第01/91752号、同第02/059095号、同第02/059107号、同第02/059108号、同第02/059117号、同第02/06276号、同第02/12166号、同第02/11715号、同第02/12178号、同第02/15909号、同第02/38544号、同第02/068387号、同第02/068388号、同第02/067869号、同第02/081430号、同第03/06604号、同第03/007949号、同第03/009847号、同第03/009850号、同第03/013509号および同第03/031410号に開示されているもの。62Mc5rメラノコルチン5受容体モジュレーター、例えば国際公開第97/19952号パンフレット、同第00/15826号、同第00/15790号、米国特許出願公開第20030092041号に開示されているもの。63MCH2Rメラニン濃縮ホルモン2Rアゴニスト/アンタゴニスト。64メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト。65メラニン濃縮ホルモン1受容体MCHRアンタゴニスト、例えばT-226296タケダ、SNP-7941シナプティックSynapticおよび国際公開第01/21169号パンフレット、同第01/82925号、同第01/87834号、同第02/051809号、同第02/06245号、同第02/076929号、同第02/076947号、同第02/04433号、同第02/51809号、同第02/083134号、同第02/094799号、同第03/004027号、同第03/13574号、同第03/15769号、同第03/028641号、同第03/035624号、同第03/033476号、同第03/033480号および特開平13‐226269号公報JP13226269および特開平01‐437059号公報JP1437059に開示されているもの。66メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンIIまたは国際公開第99/64002号パンフレットおよび同第00/74679号に記載されているもの。67メトホルミンGLUCOPHAGE登録商標。68mGluR5モジュレーター、例えば国際公開第03/029210号パンフレット、同第03/047581号、同第03/048137号、同第03/051315号、同第03/051833号、同第03/053922号、同第03/059904号などに開示されているもの。69モノアミン再取込み阻害剤、例えばシブトラトミンsibutratmineMeridia登録商標/Reductil登録商標およびその塩、ならびに米国特許第4746680号明細書、同第4806570号および同第5436272号、米国特許出願公開第2002/0006964号、国際公開第01/27068号パンフレットおよび同第01/62341号に開示されている化合物。70NEノルエピネフリン輸送阻害剤、例えばGW320659、デスピラミンdespiramine、タルスプラムtalsupramおよびノミフェンシン。71ノマム草nomameherba。72非選択的セロトニン/ノルエピネフリン輸送阻害剤、例えばシブトラミンまたはフェンフルラミン。73NPY1のアンタゴニスト、例えばBIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、ならびに米国特許第6001836号明細書、国際公開第96/14307号パンフレット、同第01/23387号、同第99/51600号、同第01/85690号、同第01/85098号、同第01/85173号および同第01/89528号に開示されているもの。74NPY5ニューロペプチドYY5アンタゴニスト、例えば152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104およびH409/22、ならびに米国特許第6140354号、同第6191160号、同第6258837号、同第6313298号、同第6326375号、同第6329395号、同第6335345号、同第6337332号、同第6329395号および同第6340683号明細書、欧州特許第01010691号および欧州特許第01044970号、および国際公開97/19682号パンフレット、国際公開97/20820号、国際公開97/20821号、国際公開97/20822号、国際公開97/20823号、国際公開98/27063号、国際公開00/107409号、国際公開00/185714号、国際公開00/185730号、国際公開00/64880号、国際公開00/68197号、国際公開00/69849号、国際公開01/09120号、国際公開01/14376号、国際公開01/85714号、国際公開01/85730号、国際公開01/07409号、国際公開01/02379号、国際公開01/23388号、国際公開01/23389号、国際公開01/44201号、国際公開01/62737号、国際公開01/62738号、国際公開01/09120号、国際公開02/20488号、国際公開02/22592号、国際公開02/48152号、国際公開02/49648号、国際公開02/051806号、国際公開02/094789号、国際公開03/009845号、国際公開03/014083号、国際公開03/022849号、国際公開03/028726号およびノーマンらNormanetal.、J.Med.Chem.43:4288~4312ページ2000に開示されている化合物。75オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェンREVEX登録商標、3-メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンならびに国際公開第00/21509号パンフレットに開示されているもの。76オレキシンアンタゴニスト、例えばSB-334867-Aおよび国際公開第01/96302号パンフレット、国際公開第01/68609号、国際公開第02/44172号、国際公開第02/51232号、国際公開第02/51838号、国際公開第02/089800号、国際公開第02/090355号、国際公開第03/023561号、国際公開第03/032991号および国際公開第03/037847号に開示されているもの。77PDEホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば限定されないが本明細書に開示されているものなど。78ペプチドYYおよびその断片および変異体例えばYY3-36PYY3-36N.Engl.J.Med.349:941ページ、2003;IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY配列番号XXXならびにPYYアゴニスト、例えば国際公開第03/026591号パンフレットに開示されているもの。79フェンジメトラジン。80フェンテルミン。81リン酸トランスポーター阻害剤。82ホスホジエステラーゼ3BPDE3B阻害剤。83ファイトファームphytopharm化合物57CP644,673。84ピルビン酸。85SCD-1ステアロイルCoAデサチュラーゼ-1阻害剤。86セロトニン再取込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミンdexfenfluramine、フルオキセチンならびに米国特許第6365633号明細書、国際公開第01/27060号パンフレットおよび国際公開第01/162341号パンフレットに開示されているもの。87T71ツラリク社Tularik,Inc.;米国コロラド州ボールダー。88甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばKB-2611カロバイオビーエムエスKaroBioBMSならびに国際公開第02/15845号パンフレットおよび特開2000‐256190号公報に開示されているもの。89トピラメートtopiramateTOPIMAX登録商標。90転写因子モジュレーター、例えば国際公開第03/026576号パンフレットに開示されているもの。91UCP-1脱共役タンパク質-1、2または3の活性化物質、例えばフィタン酸、4-[E-2-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル-1-プロペニル-1]安息香酸TTNPB、レチノイン酸、および国際公開第99/00123号パンフレットに開示されているもの。92β3βアドレナリン受容体3アゴニスト、例えばAD9677/TAK677大日本/タケダ、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW427353、トレカドリンTrecadrine、ゼネカD7114、N-5984ニッシン杏林、LY-377604リリーおよびSR59119A、ならびに米国特許第5705515号明細書、米国特許第5451677号、国際公開第94/18161号パンフレット、国際公開第95/29159号、国際公開第97/46556号、国際公開第98/04526号、国際公開第98/32753号、国際公開第01/74782号、国際公開第02/32897号、国際公開第03/014113号、国際公開第03/016276号、国際公開第03/016307号、国際公開第03/024948号、国際公開第03/024953号および国際公開第03/037881号に開示されているもの。93β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害剤β-HSD-1、ならびに94β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート。肥満治療において有用な本発明のペプチドおよびアゴニストは、電気刺激との同時療法として投与することもできる米国特許出願公開第20040015201号明細書。本発明のペプチドおよびアゴニストは、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する薬剤、例えば米国特許出願公開第20040192680号明細書に記載されているものとの併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、ホスホジエステラーゼ阻害剤との併用療法において使用することができる。本発明の意味の範囲内のPDE阻害剤は、ホスホジエステラーゼの阻害によって環状AMPcAMPおよび/または環状GMPcGMPの分解を減速し、その結果cAMPおよびcGMPの細胞内濃度を相対的に増大させることができる化合物である。本発明の意味の範囲内で考えられるPDE阻害剤は主に、PDE3阻害剤からなる種類のもの、PDE4阻害剤からなる種類のもの、および/またはPDE5阻害剤からなる種類のものとされる物質、特にPDE3/4阻害剤の混合型またはPDE3/4/5阻害剤の混合型として表すことができる物質である。例として、以下の特許出願および特許明細書において記載および/または特許請求されているPDE阻害剤を指摘することができる:独国特許第1470341号明細書、独国特許第2108438号、独国特許第2123328号、独国特許第2305339号、独国特許第2305575号、独国特許第2315801号、独国特許第2402908号、独国特許第2413935号、独国特許第2451417号、独国特許第2459090号、独国特許第2646469号、独国特許第2727481号、独国特許第2825048号、独国特許第2837161号、独国特許第2845220号、独国特許第2847621号、独国特許第2934747号、独国特許第3021792号、独国特許第3038166号、独国特許第3044568号、欧州特許第000718号、欧州特許第0008408号、欧州特許第0010759号、欧州特許第0059948号、欧州特許第0075436号、欧州特許第0096517号、欧州特許第0112987号、欧州特許第0116948号、欧州特許第0150937号、欧州特許第0158380号、欧州特許第0161632号、欧州特許第0161918号、欧州特許第0167121号、欧州特許第0199127号、欧州特許第0220044号、欧州特許第0247725号、欧州特許第0258191号、欧州特許第0272910号、欧州特許第0272914号、欧州特許第0294647号、欧州特許第0300726号、欧州特許第0335386号、欧州特許第0357788号、欧州特許第0389282号、欧州特許第0406958号、欧州特許第0426180号、欧州特許第0428302号、欧州特許第0435811号、欧州特許第0470805号、欧州特許第0482208号、欧州特許第0490823号、欧州特許第0506194号、欧州特許第0511865号、欧州特許第0527117号、欧州特許第0626939号、欧州特許第0664289号、欧州特許第0671389号、欧州特許第0685474号、欧州特許第0685475号、欧州特許第0685479号、特開平04‐92234389号公報JP92234389、特開平06‐329652号公報JP94329652、特開平07‐010875号公報JP95010875号、米国特許第4963561号明細書、同第5141931号明細書、国際公開第9117991号パンフレット、同第9200968号、同第9212961号、同第9307146号、同第9315044号、同第09315045号、同第9318024号、同第9319068号、同第9319720号、同第9319747号、同第9319749号、同第9319751号、同第9325517号、同第9402465号、同第9406423号、同第9412461号、同第9420455号、同第9422852号、同第9425437号、同第9427947号、同第9500516号、同第9501980号、同第9503794号、同第9504045号、同第9504046号、同第9505386号、同第9508534号、同第9509623号、同第9509624号、同第9509627号、同第9509836号、同第9514667号、同第9514680号、同第9514681号、同第9517392号、同第9517399号、同第9519362号、同第9522520号、同第9524381号、同第9527692号、同第9528926号、同第9535281号、同第9535282号、同第9600218号、同第9601825号、同第9602541号、同第9611917号、独国特許第3142982号、独国特許第1116676号、独国特許第2162096号、欧州特許第0293063号、欧州特許第0463756号、欧州特許第0482208号、欧州特許第0579496号、欧州特許第0667345号、米国特許第6331543号、米国特許出願公開第20050004222号明細書式I~XIIIおよび段落37~39、85~0545および557~577に開示されているものを含む、ならびに国際公開第9307124号パンフレット、欧州特許第0163965号、欧州特許第0393500号、欧州特許第0510562号、欧州特許第0553174号、国際公開第9501338号パンフレットおよび国際公開第9603399号。例として挙げることができるPDE5阻害剤は、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702およびシルデナフィルViagra登録商標である。例として挙げることができるPDE4阻害剤は、RO-20-1724、MEM1414R1533/R1500;ファルマシアロシュPharmaciaRoche、デンブフィリンDENBUFYLLINE、ロリプラムROLIPRAM、オキサグレレートOXAGRELATE、ニトラカゾンNITRAQUAZONE、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾンMOTAPIZON、リキサジノンLIXAZINONE、インドリダンINDOLIDAN、オルプリノンOLPRINONE、アチゾラムATIZORAM、KS-506-G、ジパムフィリンDIPAMFYLLINE、BMY-43351、アチゾラムATIZORAM、アロフィリンAROFYLLINE、フィラミナストFILAMINAST、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラストPICLAMILAST、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラストTIBENELAST、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモルMOPIDAMOL、アナグレリドANAGRELIDE、イブジラストIBUDILAST、アムリノンAMRINONE、ピモベンダンPIMOBENDAN、シロスタゾールCILOSTAZOL、カジノンQUAZINONEおよびN-3,5-ジクロロピリド-4-イル-3-シクロプロピルメトキシ4-ジフルオロメトキシベンザミドである。例として挙げることができるPDE3阻害剤は、スルマゾール、アンピゾンAMPIZONE、シロスタミドCILOSTAMIDE、カルバゼランCARBAZERAN、ピロキシモンPIROXIMONE、イマゾダンIMAZODAN、CI-930、シグアゾダンSIGUAZODAN、アジベンダンADIBENDAN、サテリノンSATERINONE、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、エモラダンEMORADAN、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノンREVIZINONE、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンENOXIMONEおよびミルリノンである。例として挙げることができるPDE3/4阻害剤は、ベナフェントリンBENAFENTRINE、トレキンシンTREQUINSIN、ORG-30029、ザルダベリンZARDAVERINE、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリンTOLAFENTRINEである。他のPDE阻害剤としては、シロミラストcilomilast、ペントキシフィリン、ロフルミラストroflumilast、タダラフィルtadalafilCialis登録商標、テオフィリンおよびバルデナフィルvardenafilLevitra登録商標、ザプリナストPDE5特異的が挙げられる。治療方法いくつかの障害は、GC-C受容体アゴニストと本発明のペプチドおよびアゴニストなどのcGMPレベルを増大させる薬剤とで治療されうるものと思われる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、うっ血性心不全の治療または予防のために、単独または併用療法として使用することができる。そのような薬剤は、ナトリウム利尿ペプチド例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドもしくはC型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、良性前立腺肥大症BPHの治療または予防のために、単独または併用療法において使用することができる。そのような薬剤は、1つまたは複数のBPH治療薬、例えば5-αレダクターゼ阻害剤例えばフィナステリドまたはαアドレナリン作用抑制薬例えばドキサゾシンと併用して使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸障害と関連する内臓痛または他の障害と関連する疼痛の治療、予防または低減のために、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、肥満関連の障害例えば肥満に伴う障害、肥満を原因とする障害または肥満に起因する障害の治療または予防のために、単独または併用療法において使用することができる。肥満関連の障害の例としては、食べ過ぎおよび過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇およびインスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜がん、乳がん、前立腺がんおよび結腸がん、変形性関節症、閉塞性睡眠無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常な心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラーダー-ビリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH欠乏患者、正常変異型低身長、ターナー症候群、ならびに代謝活性の低下または総無脂肪重量の百分率としての安静時エネルギー消費の減少を示す他の病的状態、例えば急性のリンパ芽球性白血病の子供が含まれる。本発明の薬剤は、体重もしくは脂肪を減らすか制御するために使用されてもよいし、または肥満もしくは食物、アルコールおよび他の食欲をそそる物質の過剰消費に関係したその他の食欲関連の障害の予防および/または治療のために使用されてもよい。本剤は、脂質代謝の調整、体脂肪の低減例えば、脂肪利用を増加させることによる、または食欲の低減抑制例えば、満腹を誘導することによるのために使用することができる。肥満関連の障害の更なる例は、エックス症候群とも呼ばれるメタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性および生殖機能障害例えば男性の不妊性、性腺機能低下症および女性の男性型多毛症、胃腸運動障害例えば肥満関連の胃食道逆流、呼吸障害例えば肥満-低換気症候群ピックウィック症候群、心血管障害、炎症例えば脈管構造の全身性炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓がんなどである。本発明の薬剤は、肥満の二次的結果のリスクを低減するために、例えば左心室肥大のリスクを低減するためにも有用である。本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸関連の障害の治療または予防のために単独または併用療法において使用することができる。前記胃腸関連の障害は、例えば腸の慢性偽閉塞オーグルビ症候群、結腸偽閉塞、クローン病、消化不良機能性消化不良または非潰瘍性消化不良を含む、十二指腸胃逆流、機能性腸障害、機能性胃腸障害、機能性胸焼け、胃食道逆流疾患GERD、胃腸運動障害、胃不全麻痺例えば特発性胃不全麻痺、肥厚性幽門狭窄症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群IBS、術後イレウスおよび潰瘍性大腸炎である。本発明のペプチドおよびアゴニストは、衝撃または外科的行為に起因する胃腸管への損傷に関係する胃腸障害を患っているか患いやすい患者に対し、単独または併用療法で使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸管の運動性減弱または停滞を伴う特定の疾患のリスクがあるかまたは該疾患である患者に対し、単独または併用療法において使用することができる。例えば、糖尿病性ニューロパシー、神経性食欲不振および無酸症は、胃の運動性減弱を伴うことが多い。例えば、外科的行為の後の胃腸管への損傷は、かなりの胃停滞をもたらす可能性がある。本発明のペプチドおよびアゴニストは、糖尿病と関連する胃腸障害糖尿病性胃疾患に罹患しやすいかまたは罹患している患者に対し、単独または併用療法において投与することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、吐き気、嘔吐、胸やけ、食後の不快感、下痢、便秘、消化不良または関連症状のうちの少なくとも1つを特徴とする胃腸障害を予防かつ/または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、糖尿病、神経性食欲不振、過食症、無酸症、アカラシア、裂肛、過敏性腸症候群、腸の偽閉塞、強皮症および胃腸の損傷のうちの少なくとも1つと関連している胃腸障害を予防かつ/または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、便秘例えば、治療薬の使用に伴う便秘;神経障害、代謝性障害もしくは内分泌性障害自律神経障害、シャガス疾患、嚢胞性線維症、糖尿病、ヒルシュスプルング病、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、甲状腺機能低下症、多発性硬化症、神経線維腫症、パーキンソン病および脊髄傷害を含むと関連する便秘;術後の便秘術後イレウス;胃腸障害と関連する便秘;特発性の便秘機能性便秘または輸送遅延型の便秘;鎮痛薬の使用と関連する便秘例えば、オピオイド誘導性の便秘;他の薬剤例えば抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、鎮痙薬および抗精神病薬の使用と関連する便秘;巨大結腸;および慢性便秘を予防かつ/または治療するために使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、腸運動性の低下、消化の遅延または胃内容排出の遅延を治療するために使用することが可能である。これらのペプチドおよびアゴニストは、IBS鼓脹、疼痛、便秘、GERD食道への酸逆流、十二指腸胃逆流、機能性消化不良、または胃不全麻痺吐き気、嘔吐、鼓脹、胃内容排出の遅延、および本明細書に記載されている他の障害のうち1つまたは複数の症状を軽減するのに使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは腸運動性を活発にし、緩下薬または便軟化剤による治療を必要とする胃腸の非運動性および他の病態を予防かつ/または治療するために使用することができる。胃腸の非運動性には便秘を含めることができ、また口から盲腸への移行時間の遅延、不規則な便通、および宿便などのその他の関連した胃腸運動機能不全も含まれる。宿便は、便が乾燥して固い大きな塊となる病態であり、慢性便秘によることが多い。この塊は排泄できないほど固いことがある。便秘または胃腸の非運動性を患う対象は、緩下薬療法および/または便軟化剤療法に治療抵抗性となる可能性がある。本発明のペプチドおよびアゴニストは、がん、前がん性増殖物または転移性増殖物の治療または予防のために使用することができる。例えば、それらを使用して予防または治療することができるのは、結直腸/局所転移性結直腸がん、腸ポリープ、胃腸管がん、肺がん、上皮細胞のがんまたは前がん性増殖物または転移性増殖物、ポリープ、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌および精巣癌、癌例えば基底細胞癌、基底有棘細胞癌、ブラウン-ピアース癌、腺管癌、エールリッヒ腫瘍、クレブス、メルケル細胞癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、燕麦細胞癌、乳頭癌、細気管支癌、扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、ウォーカー癌、白血病例えば、B細胞、T細胞、HTLV、急性または慢性のリンパ性、肥満細胞、骨髄性の白血病、組織球腫、組織球増殖症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、細網内皮症、腺腫、腺癌、腺線維腫、腺リンパ腫、エナメル上皮腫、角化血管腫、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症、硬化性血管腫、血管腫症、アプドーマ、鰓腫、悪性カルチノイド症候群、カルチノイド心疾患、癌肉腫、セメント腫、胆管腫、真珠腫、軟骨肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨肉腫、脊索腫、分離腫、頭蓋咽頭腫、軟骨腫、円柱腫、嚢胞腺癌、嚢胞状腺腫、葉状嚢胞肉腫、未分化胚細胞腫、脳室上衣細胞腫、ユーイング肉腫、線維腫、線維肉腫、巨細胞腫、神経節細胞腫、神経グリア芽細胞腫、グロムス腫瘍、顆粒膜細胞腫、卵巣男性胚細胞腫、過誤腫、血管内皮腫、血管腫、血管外皮細胞腫、血管肉腫、ヘパトーム、島細胞腺腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、白血肉腫、ライディッヒ細胞腫、脂肪腫、脂肪肉腫、リンパ管腫、リンパ管筋腫、リンパ管肉腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、間葉腫、中腎腫、中皮腫、筋芽細胞腫、筋腫、筋肉腫、粘液腫、粘液肉腫、神経鞘腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経上皮腫、神経線維腫、神経線維腫症、歯牙腫、骨腫、骨肉腫、乳頭腫、傍神経節腫、非クロム親和性傍神経節腫、松果体腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、セルトリ細胞腫、奇形腫、卵胞膜細胞腫ならびに細胞が異常形成されているか、不死化しているか、形質転換している他の疾患である。本発明のペプチドおよびアゴニストは、結腸がんに先行する家族性大腸ポリープ症FAP常染色体優性症候群、遺伝性非ポリープ性結直腸がんHNPCCおよび遺伝性常染色体優性症候群の治療または予防のために使用することができる。がん、前がん性増殖物および転移性増殖物の治療または予防のために、本発明のペプチドおよびアゴニストを、放射線または化学療法剤、cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤または選択的なシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤との併用療法において使用することができる。いくつかの選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤は、その開示を本願明細書に援用する米国特許出願公開第20010024664号明細書、米国特許第5380738号明細書、米国特許第5344991号、米国特許第5393790号、米国特許第5434178号、米国特許第5474995号、米国特許第5510368号、国際公開第02/062369号パンフレット、国際公開第96/06840号、国際公開第96/03388号、国際公開第96/03387号、国際公開第96/19469号、国際公開第96/25405号、国際公開第95/15316号、国際公開第94/15932号、国際公開第94/27980号、国際公開第95/00501号、国際公開第94/13635号、国際公開第94/20480号および国際公開第94/26731号に記載されている。[ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドも、シクロオキシゲナーゼ2の阻害剤として報告されている。本発明のペプチドおよびアゴニストは、炎症の治療または予防において使用することができる。このように、本発明のペプチドおよびアゴニストは、臓器の炎症、IBD例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、腎炎、肝炎、膵臓炎、気管支炎、嚢胞性線維症、虚血性腸疾患、腸の炎症/アレルギー、小児脂肪便症、直腸炎、エオジン嗜好性胃腸炎、肥満細胞症および他の炎症性障害の治療のために、単独またはcGMP依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤または選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤との併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、胃腸管炎症例えば胃腸障害、胃腸管感染症または他の障害と関連する炎症の治療または予防において、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、インスリン関連の障害、例えばII型糖尿病、高血糖症、肥満、細胞におけるグルコースもしくは電解質の輸送およびインスリン分泌の異常と関連する障害、または内分泌障害を治療または予防するために使用することもできる。それらは、インスリン抵抗性の治療、および術後および非術後のインスリン応答性の低下に使用することもできる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、肺関連および呼吸器関連の障害、例えば吸入、換気および粘液分泌の障害、肺高血圧症、血管および気道の慢性閉塞、ならびに血管および気管支の不可逆的閉塞などを予防かつ/または治療するために使用することができる。本発明の薬剤は、気管支痙攣を治療するために、気管支拡張を誘導するために、慢性閉塞性肺疾患気流の正常な慢性気管支炎を含むを治療するために、喘息気管支喘息、内因性喘息、外因性喘息、慢性または難治性喘息例えば遅発型喘息および気道反応亢進、粉塵誘導性喘息、アレルゲン誘導性喘息、ウイルス誘導性喘息、風邪誘導性喘息、汚染物質誘導性喘息および運動誘発性喘息を含むを治療するために、ならびに鼻炎急性、アレルギー性、ハトロフィックhatrophic鼻炎または慢性鼻炎例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎クループ性、フィブリン性および偽膜性鼻炎を含む、腺病性鼻炎、多年生アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎神経性鼻炎花粉症および血管運動神経性鼻炎を含むを治療するために投与することができる。本発明のペプチドは、ドライアイ疾患および慢性副鼻腔炎の治療においても有用となりうる。本発明のペプチドは、急性肺血管収縮、例えば肺炎、外傷、嚥下性または吸入性の傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児の持続的な肺高血圧症、周産期の吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息持続状態または低酸素症医原性の低酸素症を含むから生じうるものならびに他の形態の可逆的な肺血管収縮を特徴とする障害を予防かつ/または治療するために使用することもできる。そのような肺障害は、様々なサブクラスの白血球など非常在性の細胞種の肺内への移動と関連する炎症など、肺の炎症も特徴とする。考えられる呼吸障害に含まれるのは、水疱性疾患、咳、炎症関連または医原性の慢性咳、気道狭窄、ハト愛好家病、好酸球性気管支炎、喘息性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎慢性閉塞性気管支炎、好酸球性肺疾患、気腫、農夫肺、アレルギー性眼疾患アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎および巨大乳頭状結膜炎を含む、特発性の肺線維症、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、ならびに肺の炎症および/または過剰な粘膜分泌を特徴とするその他の疾患である。予防、治療または制御が企図されるその他の生理的事象としては、肺内の血小板活性化、間質性線維症をもたらす肺の慢性炎症性疾患、例えば間質性肺疾患ILD例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチもしくは他の自己免疫病態と関連するILD、慢性閉塞性肺疾患COPD例えば非可逆的COPD、慢性副鼻腔炎、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、鼻閉、鼻のポリポーシスおよび中耳炎がある。本発明のペプチドおよびアゴニストは、網膜症、腎症、糖尿病性血管症および浮腫形成を予防または治療するために、単独または併用療法で使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、神経障害を予防または治療するために、単独または併用療法で使用することが可能であり、前記神経障害は例えば、頭痛、片頭痛、不安、ストレス、認知障害、脳虚血、脳精神的外傷、運動障害、攻撃性、精神病、発作、不安発作、ヒステリー、睡眠障害、鬱症、分裂情動障害、睡眠無呼吸、注意力欠陥症候群、記憶喪失、認知症、ムンカダおよびヒッグスMoncadaandHiggs1995FASEBJ.第9巻、1319~1330ページ;セベリナSeverina1998Biochemistry第63巻、794ページ;リーらLeeetal.2000PNAS第97巻、10763~10768ページ;ホッブスHobbs1997TIPS第18巻、484~491ページ;ミュラッドMurad1994Adv.Pharmacol.第26巻、1~335ページ;およびデニンガーらDenningeretal.1999Biochim.Biophys.Acta第1411巻、334~350ページで議論されている記憶および学習障害、ならびにナルコレプシーである。本発明のペプチドおよびアゴニストは、鎮静剤として使用することもできる。本発明のペプチドならびに検出可能なペプチドおよびアゴニストは、小腸の疾患および病態の特定、検出、病期診断または診断のためのマーカーとして使用することが可能であり、前記疾患は、限定はされないが、例えばクローン病、大腸炎、炎症性腸疾患、腫瘍、良性腫瘍、例えば良性間質腫瘍、腺腫、血管腫、線腫性有茎および無茎のポリープ、悪性腫瘍、類癌腫、内分泌細胞腫瘍、リンパ腫、腺癌、前腸、中腸および後腸の癌、胃腸間質腫瘍GIST、例えば平滑筋腫、細胞平滑筋腫、平滑筋芽細胞腫および平滑筋肉腫、胃腸の自律神経腫瘍、吸収不良症候群、小児脂肪便症、憩室症、メッケルの憩室、結腸憩室、巨大結腸、ヒルシュスプルング病、過敏性腸症候群、腸間膜の虚血、虚血大腸炎、結直腸がん、結腸ポリポーシス、ポリープ症候群、腸の腺癌、リデル症候群、ブロディ筋障害、乳児痙攣および舞踏病アテトーシスである。本発明のペプチドおよびアゴニストは、GC-C受容体を有する細胞、例えば嚢胞性線維症病変および腸管内層の特定の細胞を標的とするために、他の分子例えば診断または治療のための分子と複合体化することができる。したがって、それらは、結腸直腸/転移性がんもしくは限局性の結直腸がんの画像化と診断、または治療を助けるために、また正常なp53がん抑制遺伝子のコピーを腸管へ送達するために、腸を標的として放射性部分または治療性部分を送達するために使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、細胞表面のGC-C分子の数を増加させるために使用することもできる。一部の実施形態において、前記細胞は転移した結直腸がん細胞である。1実施形態では、本発明のペプチドまたはアゴニストは治療目的で第2の薬剤と複合体化される。ある実施形態において、前記第2の薬剤は放射性でも放射安定性radiostableでもよい。ある実施形態において、前記第2の薬剤は、細胞死を引き起こす化合物、細胞分裂を阻止する化合物、細胞分化を誘導する化合物、化学療法薬、毒素および放射線増感剤からなる群から選択することができる。ある実施形態では、前記第2の薬剤は、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シトシンアラビノシド、エトポシド、5-4フルオロウラシル、メルファラン、クロラムブシル、シス-プラチン、ビンデシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、プロチオニン、マクロモマイシン、1,4-ベンゾキノン誘導体、トレニモン、リシン、リシンA鎖、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、ClostridiumperfringensのホスホリパーゼC、ウシ膵リボヌクレアーゼ、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、アブリン、アブリンA鎖、コブラ毒因子、ゲロニン、サポリンsaporin、モデシン、ビスキュミン、ボルケンシンvolkensin、ニトロイミダゾール、メトロニダゾールおよびミソニダゾールからなる群から選択することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストを、内耳障害を予防かつ/または治療するために、単独または併用療法において使用することが可能であり、例えば、メニエール病その症状、例えばめまい、難聴、耳鳴り、耳閉塞感など、下船病症候群、外耳炎、中耳炎、耳漏、急性の乳様突起炎、耳硬化症、耳の疼痛、耳出血、耳の炎症、レルモワイエ症候群、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈BPPV、耳性帯状疱疹、ラムゼーハント症候群、ヘルペス、迷路炎、化膿性迷路炎、外リンパ瘻、老人性難聴、聴器毒性薬物性聴器毒性など、神経腫聴神経腫など、航空中耳炎、感染性の鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、扁平上皮癌、基底細胞癌、前がん性の耳の病態、非クロム親和性傍神経節腫、ケモデクトーマ、頸静脈グロムス腫瘍、鼓膜グロムス腫瘍、軟骨膜炎、耳の湿疹様の皮膚炎、悪性の外耳炎、下位軟骨膜の血腫、耳垢腺腫瘍、圧縮耳垢、皮脂嚢胞、骨腫、ケロイド、耳痛、耳鳴り、鼓膜感染、中耳炎、耳のフルンケル、錐体尖炎、伝導性および感音性難聴、硬膜外膿瘍、横副鼻洞血栓症、硬膜下蓄膿症、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎、びまん性外耳炎、異質物体、閉塞性角化症、耳新生物、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性エウスタキオ管閉塞、術後耳痛、真珠腫、耳外科的手技に関連した感染、ならびに前記いずれかの障害と関連する合併症を予防かつ/または治療するために使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、内耳ニューロン炎ウイルス性ニューロン炎など、神経節炎、膝状体において流体ホメオスタシスを維持するために、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、水分およびナトリウムの貯留と関連している障害、例えば腎臓、腸管および泌尿生殖器系中の電解質-水/電解質輸送系の疾患、うっ血性心不全、高血圧、低血圧症、塩依存性の高血圧症、肝性浮腫および肝硬変を予防かつ/または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。さらに、それらは利尿を促進するために、または腸の水分を調節するために使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、腎臓内で上皮細胞の病的増殖が見られる例えば腎臓がんの場合のような障害を治療するために使用することもできる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、腎疾患を予防かつ/または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。腎疾患には、腎不全急性腎不全を含む、腎不全症、腎炎性浮腫、糸球体腎炎、腎盂腎炎、腎不全、慢性腎不全、腎炎、ネフローゼ、高窒素血症、尿毒症、免疫性腎疾患、急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、ベルガー病、慢性腎炎/タンパク尿症候群、尿細管間質性疾患、腎毒性障害、腎梗塞、アテローム性塞栓性腎疾患、腎皮質壊死、悪性腎血管硬化症、腎静脈血栓症、尿細管性アシドーシス、腎性糖尿、腎原発性尿崩症、バーター症候群、リデル症候群、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、海綿腎、遺伝性腎炎および爪膝蓋骨症候群、ならびに腎臓系関係の任意の疾患または障害および関連障害、ならびに腎臓疾患および関連障害の指標となるかまたは関係する症状が含まれる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、多発性嚢胞腎を予防または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。多発性嚢胞腎PKD多嚢胞性腎疾患とも呼ばれるは、劇的に腫大した腎臓全体に分布する多数の嚢胞を特徴とする一群の障害を指す。生じた嚢胞の発達は腎機能の障害を導き、最終的には腎不全を引き起こす可能性がある。PKDは具体的には、その根本原因に関係なく、進行の全ての段階において、常染色体優性多発性嚢胞腎ADPKDおよび常染色体劣性多発性嚢胞腎ARPKDを含む。本発明のペプチドおよびアゴニストは、重炭酸塩の分泌と関連している障害、例えば嚢胞性線維症を予防かつ/または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、胆汁分泌と関連している障害を予防かつ/または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。さらに、それらは胆嚢における塩化物および胆汁液の分泌を促進または制御するために使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、肝細胞の再生と関連する障害を予防かつ/または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。これには、肝移植のレシピエントおよび薬剤誘発性またはアルコール誘発性の肝損傷患者に対する本ペプチドおよびアゴニストの投与も含まれうる。さらに、本ペプチドおよびアゴニストは、ウイルス媒介性の肝炎の場合のような肝損傷を治療するために有用である可能性がある。本発明のペプチドおよびアゴニストは、肝膿瘍、肝がん原発性または転移性、肝硬変例えばアルコール消費に起因する肝硬変または原発性胆汁性肝硬変症、アメーバ性肝膿瘍、自己免疫性肝炎、胆道閉鎖症、散在性コクシジオイデス症、δ因子肝炎δ、ヘモクロマトーシス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、あるいは病因がウイルス性、代謝性または毒物性の他の任意の急性、亜急性、劇症または慢性の肝炎、肝細胞癌、化膿性肝膿瘍、ライエ症候群、硬化性胆管炎、ウィルソン氏病、薬物誘発性の肝毒性または劇症もしくは急性の肝機能不全を予防かつ/または治療するために、単独でまたは併用療法で使用することができる。本ペプチドおよびアゴニストは、外科的肝切除術の後で肝再生を刺激する際に使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、心筋梗塞、拡張期の機能障害、狭心症、安定、不安定および異型プリンツメタル狭心症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、内皮機能障害、心臓性水腫、脳卒中、血管開存性が低下した病態、例えば経皮経管冠動脈再建術後PTCA後の状態、および末梢血管疾患を予防かつ/または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、緑内障を予防かつ/または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、免疫不全を予防かつ/または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、膀胱の排尿障害および失禁を予防かつ/または治療するために、単独または併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、雄例えば勃起不全または雌の性的機能不全、早産および月経困難症を予防かつ/または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。ある実施形態では、それらはホスホジエステラーゼ阻害剤との併用療法において使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、オステオペニア障害骨減少症を予防かつ/または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。骨減少症は、骨減少の阻止および/または骨形成の促進が望まれる病態および疾患を含む。そのような病態および疾患には、骨粗鬆症、骨髄炎、ページェット病奇形性骨炎、歯周炎、高カルシウム血症、骨壊死、骨肉腫、骨溶解性転移、家族性拡張性骨溶解、補綴の緩み、補綴周囲の骨溶解、骨減少を伴う慢性関節リウマチ、および鎖骨頭蓋形成異常症CCDが含まれる。骨粗鬆症には、原発性骨粗鬆症、内分泌性骨粗鬆症甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、クッシング症候群および先端巨大症、遺伝的および先天的な骨粗鬆症骨形成不全症、ホモシスチン尿症、メンケス症候群およびライリーデイ症候群、ならびに四肢の固定化、骨髄炎または骨減少をもたらす感染性の骨病変による骨粗鬆症が含まれる。本ペプチドおよびアゴニストは、骨再生を刺激するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。骨再生は頭蓋顎顔面の手術における骨欠損の再建の後、または骨へのインプラント、例えば人工歯根、骨支持インプラントまたは補綴の後でもよい。骨再生は、骨折の後でもよい。STペプチドとの相同性を有する本発明のペプチドは、旅行者下痢症に関連する1つまたは複数の病徴を治療かつ/または予防するために免疫原として使用することができる。米国特許出願公開第20040146534号明細書、米国特許第4220584号明細書、米国特許第4285391号、米国特許第5182109号、米国特許第4603049号、米国特許第4545931号、米国特許第4886663号および国際公開第08402700号パンフレットに記載されている方法は、本発明のペプチドを含んでなる免疫原を作製するために、同様に用いることができる。"