"喘息の症状の治療又は緩和のための医薬の調製における3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩の使用。前記医薬が、HRV感染を有する対象における喘息の症状の治療又は緩和のためのものである、請求項1に記載の使用。COPDの症状の治療又は緩和のための医薬の調製における3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩の使用。前記医薬が、HRV感染を有する対象におけるCOPDの症状の治療又は緩和のためのものである、請求項3に記載の使用。喘息の悪化の発生率を低下し、又は喘息の悪化を予防するための医薬の調製における3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩の使用。前記医薬が、HRV感染の危険性のある対象において喘息の悪化の発生率を低下し、又は喘息の悪化を予防するためのものである、請求項5に記載の使用。COPDの悪化の発生率を低下し、又はCOPDの悪化を予防するための医薬の調製における3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩の使用。前記医薬が、HRV感染の危険性のある対象におけるCOPDの悪化の発生率を低下し、又はCOPDの悪化を予防するためのものある、請求項7に記載の使用。前記医薬が経口投与のために製剤化されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。前記経口投与が経口経腸投与である、請求項9に記載の使用。前記経口投与される3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩が、固体形態又は液体形態である、請求項9に記載の使用。前記固体形態が錠剤又はカプセルである、請求項11に記載の使用。前記医薬が、鼻腔内投与又は吸入若しくは吹送による投与のために製剤化されている、請求項1から8までのいずれか一項に記載の使用。前記医薬が静脈内投与のために製剤化されている、請求項1から8までのいずれか一項に記載の使用。前記医薬が、少なくとも1種の喘息治療薬と組み合わせて、別々に、同時に、又は逐次的に投与するために製剤化されている、請求項1から14までのいずれか一項に記載の使用。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、喘息の症状を治療又は緩和するための方法。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、COPDの症状を治療又は緩和するための方法。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を、その危険性のある対象に投与するステップを含む、喘息の悪化の発生率を低下させる又は喘息の悪化を予防するための方法。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を、その危険性のある対象に投与するステップを含む、COPDの悪化の発生率を低下させる又はCOPDの悪化を予防するための方法。喘息の症状の治療又は緩和において使用するための3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩。COPDの症状の治療又は緩和において使用するための3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩。喘息の悪化の発生率を低下し、又は喘息の悪化を予防するための3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩。COPDの悪化の発生率を低下し、又はCOPDの悪化を予防するための3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩及び少なくとも1種の喘息治療薬を含む薬剤の組み合わせ。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールは、WO02/50045その全内容を参照により本明細書に組み込むに開示されており、以下の構造を有する。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールは、インビトロにおいて抗HRV活性を有することが示されたHRV2株に対してはIC500.001μgmlであり、HRV14株に対してはIC500.005μg/mlである。今回、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール及び薬学的に許容されるその塩は、喘息又はCOPDの症状又は悪化の治療、緩和、予防又は低減に有効であるとを示すことができる。理論に拘束されることは望まないが、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール及び薬学的に許容されるその塩は、喘息又はCOPDの症状又は悪化の誘因ウイルスを効果的に標的とすると考えられ、このウイルス誘因に対して現在までに承認された治療法はない。喘息罹患者は、成人≧18歳又は小児<18歳であり得る。小児の喘息罹患者の場合、喘息は通常、小児喘息と呼ばれる。罹患者は、軽度、中程度又は重度の喘息喘息管理の国際指針GINAを使用して評価であり得る。喘息及びCOPDなどの呼吸器異常及び疾患の複雑な性質のために、効果的な治療及び対処戦略が今なお求められている。したがって、代替戦略が、呼吸器異常及び疾患の罹患者、例えば、喘息罹患者特に小児及びCOPD罹患者の症状に対処又は予防するために現在処方されている治療活性剤及び医薬を補完するものとして想定されている。このような一戦略では、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1種の喘息治療薬と組み合わせて投与することを伴うであろう。このような組み合わせにおいて、投与様式は、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の喘息治療薬とを、同じ又は別個の投与形態で、同じ又は異なる投与経路によって、別々に、同時に、又は逐次的に投与することを含み得る。したがって、一実施形態は、少なくとも1種の喘息治療薬と組み合わせて、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を投与することを提供する。他の態様では、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の喘息治療薬とを含む薬剤の組み合わせも提供する。通常、この薬剤の組み合わせは、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体も含む。喘息治療薬には、例えば、テオフィリン、抗コリン薬例えば、イプラトロピウム、短時間作用型β2アドレナリン受容体選択的作動薬例えば、レバルブテロール、ピルブテロール及び、サルブタモールとしても知られているアルブテロール、吸入される長時間作用型β2アドレナリン受容体作動薬LABA例えば、サルメテロール及びホルモテロール、ロイコトリエン修飾薬又はロイコトリエン受容体拮抗薬LTRA、例えば、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト及びジロートン、吸入コルチコステロイド例えば、フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロンtrimcinolone、フルニソリド、ベクロメタゾン、モメタゾン及びシクレソニド並びに経口/経静脈コルチコステロイド例えば、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロンが含まれる。気管支拡張薬及びコルチコステロイドが特に好ましい。いくつかの実施形態では、薬剤の組み合わせは、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の喘息薬とを混合した医薬組成物である。通常、この医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体も含む。他の実施形態では、薬剤の組み合わせは、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩と、他の喘息薬とのキットとして提供される。これらの実施形態では、キットの各成分は、他の成分と併用して投与するために適した形態で提供される。この点において、キットの2つの成分は、i別々の製剤すなわち、互いに独立しているとして供給され、その後併用療法において組合せて使用するために一緒にしてもよく、又はii併用療法において組合せて使用するために、組合せパックの別々の成分として一緒に包装して提供されてもよい。通常、このような薬剤の組合せにおける各成分は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体も含む。本発明では、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩は、経口、経鼻、静脈内又は吸入若しくは吹送を含む任意の手段によって投与することができる。いくつかの実施形態では、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩は、経鼻投与、静脈内投与、吸入又は吹送のために製剤化されている。経口投与が好ましく、したがって、いくつかの実施形態では、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩は、経口送達のために製剤化されている。医薬製剤には、経口経口経腸投与を含む、直腸、経鼻、局所頬側及び舌下を含む、膣内又は非経口筋肉内、皮下及び静脈内投与を含むに適した製剤、又は吸入若しくは吹送による投与に適した形態の製剤が含まれる。好ましくは、組成物は、経口若しくは経鼻投与又は吸入若しくは吹送又は静脈内注射に適した形態で提供される。液体は静脈内投与に好ましい。いくつかの実施形態では、組成物は鼻腔内送達、吸入又は吹送による投与に適している。液体及び粉末は一般的に鼻腔内投与にとって好ましい。いくつかの実施形態では、組成物は経口投与に適している。経口組成物又は製剤が特に好ましく、これは液体形態でも固体形態でもよい。このような形態には、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、エマルジョン及びシロップが含まれる。錠剤及びカプセルなどの固体形態が特に好ましい。適切な固体形態調製物には、経口投与用に、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている調製物も含まれる。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩は、1種又は複数の薬剤として許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤と一緒に製剤化することができる。担体及び/又は希釈剤には、ありとあらゆる溶媒水和物などの溶媒和物を形成するために使用する場合を含む、分散媒、コーティング物質、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的な活性物質にこのような媒体及び薬剤を使用することは、当技術分野では周知である。担体及び賦形剤は、薬学的に許容されることが理想で、これは、組成物又は製剤の他の成分と実質的に適合し、対象に対して実質的に有害ではないことを意味する。活性成分は、例えば、従来の固体又は液体ビヒクル又は希釈剤、並びに所望の投与様式に適切な種類の医薬添加物例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香料などを使用して、医薬製剤の業界で周知の技術などに従って製剤化することができる例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEd.,2005,LippincottWilliamsWilkinsを参照。適切な担体の例は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。適切な液体形態調製物には、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば、水又は水-プロピレングリコール溶液が含まれる。経口使用に適した水性溶液は、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を水に溶解し、必要に応じて適切な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、粘稠な物質、例えば、天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又は他の周知の懸濁剤と共に、水に分散させることによって作製することができる。固体形態調製物には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、トローチ剤、座剤及び分配可能な顆粒が含まれる。調製物という用語は、担体としてカプセル化材料を含み、それによって、担体を含む、又は含まない活性成分が担体によって囲まれているカプセルを形成する、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩の製剤を含むものとする。乾燥粉末の形態では、調製物は、例えば、適切な粉末基剤、例えば、グルコース、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンPVP中に当該化合物を含む混合物であってもよい。乳糖は好ましい粉末基剤である。粉末状の化合物又は組成物は、単位投与形態中に存在させることができる。粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中に存在する微粉化された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合し、所望する形状及び大きさに圧縮する。経口投与用の好ましい固体形態調製物は、錠剤、丸剤、トローチ剤及びカプセルであり、錠剤及びカプセルが特に好ましい。単位投与形態では、調製物は、適切な量の3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を含有する単位用量に再分配され、このような形態では、固体、例えば、錠剤若しくは充填カプセル、又は液体、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシール若しくはこれらを充填したカプセルとして、いずれも経口使用で、直腸投与用の座剤の形態で、又は非経口皮下を含む使用のための滅菌注射溶液の形態で使用することができる。単位投与形態は、包装された調製物であってもよく、この包装物では、例えば、個別の量の錠剤、カプセル及び粉末などの調製物をバイアル又はアンプルに含有する。単位投与形態はまた、単一のカプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であってもよく、又はこれらのいずれかを適切な数含む包装形態であってもよい。このような単位投与形態は、使用する所定の1日用量の範囲に対応する任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。投与形態当たり0.1から1000ミリグラムの活性成分を含有する製剤が代表的な単位投与形態である。いくつかの実施形態では、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩は、1日当たり1mgから800mg、1日当たり1mgから600mg、1日当たり1mgから400mg、1日当たり1mgから200mg又は1日当たり1mgから100mgの投薬量で投与される。投与形態には、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含むことができる。治療上有用な組成物中における活性化合物の量は、適切な投薬量が得られるのに十分であるべきである。鼻腔内製剤を含む呼吸器への投与を目的とした製剤では、化合物は一般的に小さな粒径となる。このような粒径は、噴霧乾燥又は微粒子化などの当技術分野で公知の手段によって得ることができる。呼吸器への投与は、従来の手段、例えば、点滴器、ピペット又は噴霧器を使用する手段によって鼻腔に直接溶液又は懸濁液を適用することによって実現することができる。製剤は、単回投与形態又は多数投与形態で形成してもよい。これは、例えば、ヒドロフルオロアルカンHFA噴射剤などの適切な噴射剤を使用する圧縮定量吸入器又は圧縮封入器によって活性成分が供給されるエアロゾル製剤によって実現することができる。噴射剤を使用しない乾燥粉末吸入器及び噴霧器も使用することができる。注射使用に適した医薬形態には、滅菌注射溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる。これらは、製造及び保存の条件下に安定なはずであり、酸化、及び微生物、例えば細菌又は真菌の汚染作用から保護することができる。注射使用に適した医薬形態は、静脈内、筋肉内、脳内、髄腔内、硬膜外の注射又は注入を含む任意の適切な経路によって送達することができる。望ましい場合には、活性成分の徐放をもたらすように適合された製剤を採用することができる。薬学的に許容される塩の例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容される陽イオンの塩;塩化水素、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸及び臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の酸付加塩;又は酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸及びオロチン酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が含まれる。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子が適切な有機基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分を有する四級アンモニウム塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールを、WO2009/143571その全内容を参照により本明細書に組み込むで開示されたように、そのビス-2水素リン酸塩及び/又は硫酸塩として製剤化することが好ましいかもしれない。いくつかの実施形態では、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩を含む本発明の医薬及び薬剤の組み合わせは、医薬又は薬剤の組み合わせを使用するための指示書と共に提供することができる。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び記述した用途での3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩の使用は、指示書の使用をさらに含むことができる。これらの実施形態では、指示書は、患者又は医師に、例えば、医薬、組み合わせ又は方法を目的の用途にどのように適用させるかを指示するために、特定の投与計画、投与様式又は他の点を示すことができる。例えば、指示書は、喘息又はCOPDの前段階で見られる又は基礎を成す症状の治療又は軽減において、どのように医薬若しくは組み合わせを使用し、又は方法を実施するかを示すことができる。指示書は、前段階で見られる又は基礎を成す喘息又はCOPDの症状の悪化の発生率の低下又は悪化の予防において、どのように医薬若しくは組み合わせを使用し、又は方法を実施するかを示すことができる。このような指示書は、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール又は薬学的に許容されるその塩と、別の医薬、例えば喘息治療薬を、別々に、同時に又は逐次的に投与することを示すことができる。本明細書で使用する際、対象という用語は、任意の対象、好ましくは脊椎動物対象、さらに好ましくは症状又は悪化の治療、緩和、予防又は低減が望まれる哺乳類対象を意味する。通常、対象は喘息若しくはCOPDの素因を有する、又喘息若しくはCOPDを既に有しているヒトである。本明細書で使用する際、喘息又はCOPDの症状とは、肺機能の低下肺気量の低下を含む、咳、喘鳴、息切れ及び気道壊死などの症状を意味する。本明細書で使用する際、症状の緩和とは、症状の重症度又は頻度又はその両方を低減することを意味する。本明細書で使用する際、喘息又はCOPDの悪化とは、刺激が、その刺激がなければ生じないであろう、異常又は疾患に対して有する影響を意味する。このような悪化の例は、より頻繁な発症及び強い発症、例えば、より重篤な症状である。本発明を、以下の実施例を参照して、限定することなく以下に説明する。例1ライノウイルスチャレンジ実験モデルにおける経口3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールの予防効果を測定するための第2相二重盲検プラセボ比較試験試験のデザインは、プラセボ比較二重盲検無作為化パラレルグループ臨床試験であった。試験の目的は、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール25mg、100mg又は400mgのいずれかを1日2回10日間投与して、効能、安全性及び薬物動態を測定することであった。具体的には、実験的HRV感染ウイルスチャレンジデザインの予防について、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールの効果を評価した。健康な男性のボランティア41人を試験に組み入れた。活性物質の用量レベルは、25mg、100mg及び400mgであり、この用量は25mg、100mg及び200mgの経口カプセルで投与された。2日目から6日目まで、活性物質又はプラセボを1日2回投与し、次いで7日目の午前中に1回投与した。0日目の夕方の投与の約1から2時間後に、対象にチャレンジウイルスHRV39を接種した。ウイルス負荷を評価するために鼻洗浄試料を採取した。上気道疾病の症状について対象自身及び医師が評価を行った。血液試料を採取して、抗HRV抗体を測定し、血清及び血漿中の活性物質及び代謝物の血漿濃度を分析した。鼻分泌物の粘液重量を測定した。感染の発生率は、フィッシャーの正確確率検定を使用して、プラセボと活性物質の各用量レベルとの間で比較した。治療の固定効果の分散分析モデルを使用して、ポリメラーゼ連鎖反応PCR及び培養データから得られた効果のパラメータを、プラセボと活性物質の各用量レベルの間で比較した。この試験は、予防的に使用したとき、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールは、対象におけるHRV39感染の発生率を用量依存的に低下させたことを示している。1日目から6日目の間に、HRVウイルス負荷AUCculture及びAUCPCR及びピークウイルス負荷においてプラセボに対して用量依存的な差があった。これらの差は、400mg1日2回用量レベルでは、プラセボと比較して統計学的に有意であった。培養結果は図1に示す。例2ヒト呼吸器の上皮組織のヒト細胞由来組織培養モデルEpiAirway商標システムEpiAirway商標システムMatTekCorporation、Ashland、MAは、ヒト細胞由来の完全に分化した分泌性3次元組織培養モデルである。EpiAirway商標システムは、インビトロにおいて、微小孔性膜上で培養した非不死化ヒト由来気管/気管支上皮細胞から構成される。1次細胞は、ヒト呼吸器の上皮組織によく似た、偽重層化高度分化型組織培養モデルを形成する。培養された組織の組織学的横断面によって、正常なヒト気管支梢に類似した偽重層化粘液毛様体表現型であることが示されるSheasgreen,J.K.M,et.al.,TheToxicologist1999481-S:Astract594。上皮は高度に分化しており、頂端面に機能的繊毛を有する。EpiAirway商標システムはまた、機能的な密着接合によってもたらされる経上皮電気抵抗の発生を含む、天然の気管/気管支上皮に類似したバリア特性を示す。MatTekのEpiAirway、インビトロにおけるヒト気管/気管支組織同等物は、疾患のある個体の気道上皮から作製することができるHayden,P.J.,Jackson,Jr.,G.R.,Bolmarcich,J.,andKlausner,M.MatTekCorporation,Ashland,MA.PresentedatAmericanThoracicSocietyMeeting,May2009。これらの組織は、ヒトの個体変動及び遺伝的要因に対応する能力を含む、動物モデルでは実現することができなかった重要且つ特有な特質を提供する喘息及びCOPDの優れたヒトのインビトロモデルであり、喘息及びCOPDの増悪をヒトウイルスが誘発する機構を測定する手段である。1次細胞を培養する微小孔性膜は、細胞培養プレートのウェルの内側に置かれた挿入物上に存在していてもよい。重層化した細胞は、気液界面ALIで膜上において増殖する。細胞増殖は、アッセイ培地をウェルに添加することによって維持される。培養過程の特定の時点で、全液体を組織の頂端上面から除去し、次に基底下面からのみ供給し、MatTekの専売のアッセイ培地との接触を維持させる。したがって、組織は部分的に空気に曝露される。ライノウイルスは、呼吸器全体の上皮細胞に付着することによって感染を開始するので、空気を介した呼吸器のHRV曝露を模倣するように、ウイルスは組織の頂端面に添加することができる。化合物の抗ウイルス活性は、組織の基底面と接触するアッセイ培地に添加することによって評価することができる。EpiAirway商標システムを使用して実施した収量低下アッセイyieldreductionassayEpiAirway商標システムにおけるHRV血清型14に対する3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール遊離塩基の抗ウイルス活性は、ウイルス力価の50低下を生じる試験化合物の濃度EC50を測定するウイルス収量低下アッセイを使用して測定した。EpiAirway商標システムの96ウェルプレートMatTekCorporation、Ashland、MA;カタログ番号AIR-196-HTSを、製造元のプロトコールEpiAirwayHTS-96使用プロトコールに従って平衡化した。簡単に説明すると、EpiAirway商標無血清培地MatTekCorporation;カタログ番号AIR-100-MM-ASY250μLを、培地が組織の基底面と接触するようにしたフィーダートレイに添加した。5CO2を含む湿潤な雰囲気中においてSanyoMCO-17AICインキュベーター;QuantumScientific,Milton,Australia、37°Cで少なくとも18時間このプレートをインキュベートした。その後、アッセイ培地を各ウェルから除去した。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール遊離塩基の0.09ng/mLから1.14μg/mL0.24nMから2.98μMの範囲の9種類の濃度を、アッセイ培地で連続希釈することによって準備し、次に、各250μLを各ウェル中の膜の基底面に別々に添加した。陰性対照アッセイ培地250μLを陰性対照ウェルのそれぞれに添加した。5CO2を含む湿潤な雰囲気中でアッセイプレートを33°Cで一晩インキュベートした。次に、EpiAirway商標システムの組織の頂端面に、HRV14をウェル150μl当たり1.8×105pfu接種した。5CO2を含む湿潤な雰囲気中でアッセイプレートを33°Cで8時間インキュベートし、その後媒体125μLを各ウェルの組織の頂端面から除去した。試料は、ウイルス収量低下アッセイによって定量する前に-80°Cで保存した。EpiAirway商標システムからのウイルス力価の定量HeLaOhio細胞を96ウェルプレートCorning;カタログ番号3595中でウェル当たり1.0×104細胞の濃度でアッセイ培地200μLに接種し、5CO2を含む湿潤な雰囲気中で37°Cで一晩インキュベートした。このインキュベーション時間後、細胞は約50コンフルエントであった。EpiAirway商標システムの各ウェルの組織の頂端面から収穫したウイルス試料から、それぞれ10μLをアッセイ培地で1:100に希釈した。それぞれの希釈液の100μLの量を新たなアッセイプレートの7個のウェルそれぞれに添加し、次にこれらをプレート上で3倍に連続希釈し、全部で12種類の異なるウイルス試料濃度を得た。12個のウェルはアッセイ培地のみのものすなわち、ウイルスなしを含有し、対照として使用した。プレートは5CO2を含む湿潤な雰囲気中で33°Cで5日間インキュベートし、その間に細胞変性効果CPEを生じさせた。単層細胞のウイルス誘発性CPEを視覚的に採点し、ウイルス懸濁液のTCID50は、Reed-Muenchの方法Reed,L.J.andMuench,H.,Am.J.Hyg.193827:493~7を使用して測定した。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール遊離塩基の得られたTCID50値は、陰性対照TCID50値のパーセントとして表した。図2は、正常なドナーから得られた組織570ng/mL、190ng/mL及び喘息ドナー1000ng/mL、330ng/mL及びCOPDドナー1000ng/mL、330ng/mLから得られた組織において、3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾール遊離塩基が200~1000ng/mLの範囲の濃度で感染ウイルス力価を低下させることができることを示す予備試験結果n=1を示す。EC50測定は進行中で、値は陰性対照値結果のパーセントから非線形回帰によって算出される。例3症候性ヒトライノウイルス感染を有する喘息成人における3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールの2用量レベルの第2相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照パラレル試験試験集団は、スクリーニングの少なくとも2年前に軽度から中程度の安定した喘息が既に診断されており、登録前90日以内に予備スクリーニングを行い、ヒトライノウイルスHRVと推定される症状を表している18~70歳の男女229~400人である。対象は、プラセボ又は3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールの2用量のうち1つを投与するために無作為化する1:1:1。喘息が確認され、予備スクリーニングされた患者を、HRV感染と推定される症状が発症してから24時間以内に来院させる。適格な対象を、プラセボ又は1日全投薬量800mg400mgを1日2回の活性成分による6日間の治療のために無作為化し、28日後に再度来院させる。この試験では、主要エンドポイント及び理論的根拠は、3日目のプラセボと3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールの間のウィスコンシン上気道症状調査21WisconsinUpperRespiratorySymptomSurvey-21WURSS-21重症度スコアWalter,M.J.,et.al.,EurRespJ200832:1548~1554の平均差に基づく。対象は全員、14日間毎日WURSS-21の感冒症状の評価を記入する。患者は通常の指示に従って喘息治療薬の維持を継続し、総ての投薬の用量及び時間などの治療の詳細を日誌カードに記録する。日誌カードはまた、短時間作用型ベータ作動薬などの喘息発作治療の使用を記録するために使用する。セカンダリーエンドポイントには、限定はしないが、以下のいずれかの1つ又は複数を含めることができる:1ウイルスによって誘発された喘息の悪化について、肺機能の計測として、1日目から14日目までの最大呼気流量PEFの最大平均低下率、2ウイルスによって誘発された喘息の悪化について、肺機能の計測として、来院時に記録された1秒間の強制呼気容量FEV1、及び3基本的な喘息の管理の程度の計測として、喘息管理質問票ACQ-5及び生活の質に対する現在の喘息レベルの影響についての喘息QOL質問票AQLQSスコア。ウイルス研究のために対象全てから鼻腔スワブを採取した。重要なウイルス学的エンドポイントには、任意の時点におけるHRVのPCR陽性試料の出現率、2~4日にわたるウイルス培養陽性の出現率及び鼻腔スワブのAUCウイルス負荷が含まれる。3-エトキシ-6-{2-[1-6-メチル-ピリダジン-3-イル-ピペリジン-4-イル]-エトキシ}-ベンゾ[d]イソオキサゾールについてのチャレンジ試験では、ウイルス負荷に対する明白な用量反応が示された。例4本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈で特に必要とされない限り、含むcomprise並びに含むcomprises及び含んでいるcomprisingなどの変化形は、記述された整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、いかなる他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群も排除しないことを意味するものと理解される。本明細書における、いかなる先行刊行物、又は先行刊行物から得られる情報、又は公知のいかなる事項の参照も、先行刊行物又は先行刊行物から得られる情報又は公知の事項が、本明細書が関与する開発分野において一般的常識の一部を構成するということを認識又は承認、又はいずれかの形態の示唆するものと捉えられるものではなく、且つ捉えられるべきではない。"