式I:の化合物もしくはその立体異性体またはそれらの医薬的に許容し得る塩。医薬的に許容し得る担体および治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物を含有する医薬組成物。処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体活性の調整のための方法。該ケモカインまたはケモカイン受容体活性がCCR-1またはCCR-1受容体活性である、請求項3記載の方法。処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、疾患を処置するための方法であって、該疾患が、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染症、HIV-関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘発される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、肝細胞癌および他の癌からなる群から選ばれる、該方法。処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法。請求項1記載の化合物を製剤化することを含む、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染症、HIV-関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘発される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、または関節リウマチの処置のための医薬の製造のための方法。治療が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、患者を処置するための方法。処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項2記載の医薬組成物を投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体活性の調整のための方法。処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項2記載の医薬組成物を投与することを含む、CCR-1受容体活性の調整のための方法。処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項2記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患を処置するための方法であって、該疾患が、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染症、HIV-関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘発される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、肝細胞癌および他の癌からなる群から選ばれる、該方法。処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項2記載の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法。請求項2記載の医薬組成物を有用な医薬的な剤形に製剤化することを含む、疾患の処置のための医薬を製造するための方法であって、該疾患が、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染症、HIV-関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘発される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、または関節リウマチである、該方法。治療が必要な患者に、治療学的に有効な量の請求項2記載の医薬組成物を投与することを含む、該患者を処置するための方法。発明の詳細な記載1実施態様において、本願発明は、式I:の化合物もしくはその立体異性体またはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。本願発明は、CCR-1活性の公知のインヒビター例えば、米国特許第7601844号、本願出願人に譲渡と比較して予期しない有利なプロファイルを有する化合物を提供する。該化合物は、優れた薬物動態プロファイル、および臨床的な開発のための魅力的な候補となる他の性質を示すことがより好ましい。従って、これらの予期しない性質は単独で及び/又は組み合わせて、式Iの化合物を医薬的な剤としての使用に望ましくする。別の実施態様において、本願発明は、医薬的に許容し得る担体および治療学的に有効な量の式Iの化合物を含有する医薬組成物に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体活性の調整のための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、CCR-1受容体活性の調整のための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、該CCR-1受容体によって媒介される、MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTESの活性の調整、好ましくはMIP-1α活性の調整のための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、疾患を処置するための方法であって、該疾患が、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染症、HIV-関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘起される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー例えば、皮膚および眼の結膜でのマスト細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、または他の癌から選ばれる、該方法に関する。好ましくは、本願発明は、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー例えば、皮膚および眼の結膜でのマスト細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、または腎線維症を処置するための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、炎症性疾患、例えばCCR-1によって少なくとも一部媒介される炎症性疾患を処置するための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、CCR-1活性の調整のための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、疾患の処置のための医薬の製造における式Iの化合物の使用であって、該疾患は、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染症、HIV-関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘発される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー例えば、皮膚および眼の結膜でのマスト細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、または他の癌から選ばれる、該使用に関する。好ましくは、本願発明は、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー例えば、皮膚および眼の結膜でのマスト細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、または腎線維症の処置のための医薬の製造における式Iの化合物の使用に関する。別の実施態様において、本願発明は、治療における使用のための式Iの化合物に関する。別の実施態様において、本願発明は、式Iの化合物および1個以上の有効成分を含有する医薬組成物に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、式Iの化合物および1個以上の有効成分を含む治療学的に有効な量の医薬組成物を投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体活性の調整のための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、式Iの化合物および1個以上の有効成分を含有する治療学的に有効な量の医薬組成物を投与することを含む、CCR-1受容体活性の調整のための方法に関する。更なる別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、式Iの化合物および1個以上の有効成分を含有する治療学的に有効な量の医薬組成物を投与することを含む、CCR-1受容体によって媒介される、MIP-1α、MCP-3、MCP-4またはRANTESの活性の調整、好ましくはMIP-1α活性の調整のための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、式Iの化合物および1個以上の有効成分を含有する治療学的に有効な量の医薬組成物を投与することを含む疾患を処置するための方法に関し、該疾患は、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染症、HIV-関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘発される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー例えば、皮膚および眼の結膜でのマスト細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症または他の癌から、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー例えば、皮膚および眼の結膜でのマスト細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症または腎線維症、から選ばれる、該方法に関する。更に別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、式Iの化合物および1個以上の有効成分を含有する治療学的に有効な量の医薬組成物を投与することを含む、炎症性疾患、好ましくはCCR-1によって少なくとも一部媒介される炎症性疾患を処置するための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、処置が必要な患者に、式Iの化合物および1個以上の有効成分を含有する治療学的に有効な量の医薬組成物を投与することを含む、CCR-1活性の調整のための方法に関する。別の実施態様において、本願発明は、疾患の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物および1個以上の有効成分を含有する医薬組成物の使用であって、該疾患が、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染症、HIV-関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘発される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー例えば、皮膚および眼の結膜でのマスト細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症または他の癌、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー例えば、皮膚および眼の結膜でのマスト細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症または腎線維症から、選ばれる、該使用に関する。更に別の実施態様において、本願発明は、治療における、式Iの化合物および1個以上の有効成分を含有する医薬組成物の使用に関する。本願発明は、本願発明の精神またはそれに寄与する本質から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化することができる。本願発明はまた、本明細書中に記載する本願発明の代わりの態様の全ての組み合わせをも包含する。本願発明のいずれかおよび全ての実施態様は、本願発明の更なる実施態様を記載するのにいずれかの他の実施態様と組み合わせて採用することができると理解される。その上、実施態様のいずれかの要素は、該実施態様のいずれか由来のいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせて別の実施態様を記載することができる。定義本明細書中に記載する化合物は不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本願発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミの形態で単離することができる。光学的に活性な形態を製造する方法例えば、ラセミ形態の分割によるか、または光学的に活性な出発物質からの合成による方法は、当該分野においてよく知られる。オレフィン、C=N二重結合などの多数の幾何異性体はまた、本明細書中に記載する化合物中に存在することができ、そして全てのそれら安定な異性体は本願発明中に包含される。本願発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体は記載され、そして異性体の混合物としてまたは分離された単離形態として単離することができる。具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、ある構造の全てのキラルな、ジアステレオマーの、ラセミの形態の、および全ての幾何異性体の形態が包含される。式Iの化合物の一方のエナンチオマーが、他方と比較して優れた活性を示すこともある。従って、該立体化学の全ては、本願発明の一部であると考える。必要であれば、該ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いるHPLCによって、または当業者に知られる分割用試薬を用いた分割によって、達成することができる。本明細書中で使用する用語医薬的に許容し得るは、健全な医学的な判断の範囲内で、過剰な毒性、過敏、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしで接触して使用するのに適当であり、合理的な利益/危険の比率と釣り合う、これら化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を意味するのに使用する。本明細書中で使用する医薬的に許容し得る塩とは、親化合物がその酸または塩基の塩となることによって改変される、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例は、塩基残基例えば、アミンの無機酸もしくは有機酸の塩;酸残基例えば、カルボン酸のアルカリ塩基もしくは有機塩基の塩を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の、通常の非毒性塩または第4級アンモニウム塩を含む。例えば、該通常の非毒性塩は、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩、および有機酸例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩を含む。本願発明の医薬的に許容し得る塩は、塩基性または酸性の分子を含む親化合物から通常の化学的な方法によって合成することができる。一般的には、それらの塩は、これらの化合物の遊離な酸または塩基の形態を定量的な量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中でまたはそれら2つの混合液中で通常、非水性媒質エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましいで反応させることによって調製することができる。適当な塩のリストは、RemingtonsPharmaceuticalSciences17thedMackPublishingCompanyEastonPA1985p1418この開示は引用によって本明細書中に取り込む中に記載されている。加えて、式Iの化合物はその製造に続いて、好ましくは単離精製されて、重量比が99以上の量の式Iの化合物実質的に純粋な化合物Iを含有する組成物を得て、次いで、これを本明細書中に記載する通りに使用し又は製剤化する。そのような実質的に純粋な式Iの化合物をまた本願発明の一部として本明細書中に包含される。本願発明の化合物の全ての立体異性体が、混合物として又は純粋な若しくは実質的に純粋な形態のいずれかで包含される。本願発明の化合物は、R置換基のいずれか1つを含む炭素原子のいずれかでの不斉中心を有し、及び/又は多形を示し得る。結果として、式Iの化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形態、またはそれらの混合物で存在し得る。製造のための方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー又はエナンチオマーの生成物を製造するとき、それらは通常の方法例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶化法によって分離することができる。安定な化合物及び安定な構造とは、反応混合物からの有用な程度の精製までの単離、及び有効な治療薬への製剤化、に存続するのに十分に強固である化合物を示すと意図する。本願発明は安定な化合物を具体化することを意図する。治療学的に有効な量とは、MIP-1αを阻害するのに有効なまたは炎症性疾患を治療若しくは予防するのに有効な、本願発明の化合物の単独の量、本願発明の化合物の組み合わせの量、または他の有効成分と組み合わせた本願発明の化合物の量、を含むと意図する。本願明細書中で使用する、用語処置するためのまたは処置とは、哺乳動物、特にヒトの疾患状態の処置を包含し、そして例えば、a該哺乳動物が該疾患状態に罹り易いが、未だそれを有すると診断されていないとき、該疾患状態が哺乳動物において生じるのを予防すること;b該疾患状態を阻害すること、すなわちその進行を抑止すること;及び/又はc該疾患状態を軽減すること、すなわち該疾患状態の退行を引き起こすこと、を含む。合成式Iの化合物は、以下の実施例、反応スキーム、及びそれらの記載、並びに当業者によって使用することができる関連文献の製法中に示された通りに製造した。これらの反応のための典型的な試薬及び製法を以下に表示する。工程1:tert-ブチル3-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートエタノール100mL中の1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-オン11.4g、56.1mmol、Boc-無水物14.32ml、61.7mmolおよび10パラジウム/炭素0.597g、5.61mmolの混合物を真空および窒素下で脱気し、次いで室温で50psiで4時間水素化した。該触媒をろ過によって除去し、メタノールですすぎ、そして該ろ液およびすすぎ液をあわせて真空下で濃縮した。該残渣を330gシリカゲルカラム酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて100mL/分で溶出で精製して、油状物のtert-ブチル3-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート11.66g、54.7mmol、97収率を得て、このものは放置すると固化した。1HNMRδ415322279252238146101;mz1582。工程2:tert-ブチル4--3-メチル-56-ジヒドロピリジン-1-カルボキシレート1-ブロモ-4-クロロベンゼン21.87g、114mmolの無水THF250mL溶液を-78°Cまで冷却し、そしてn-ブチルリチウム43.5mL、109mmol、ヘキサン中1.6Mを用いて滴下処理した。該混合物を-78°Cで45分間撹拌し、その間沈殿物が観察され、次いで該スラリーを、tert-ブチル3-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート11.6g、54.4mmolの無水THF50mLの溶液を用いて滴下処理した。該反応液を-78°Cで2時間撹拌し、次いで-20°Cまでゆっくりと昇温させ、そして飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチした。層分離し、そして該有機層を真空下で濃縮した。該水層を酢酸エチル300mLを用いて1回抽出し、そして該有機層を最初の有機層由来の残渣と合わせた。該混合物を水で3回および食塩水で1回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣を沸騰へキサン200mL中で1時間処理digestし、次いで該混合物を室温まで冷却した。該固体をろ過によって集め、少量の熱ヘキサンですすぎ、そして真空下で乾燥して、粉末状のtert-ブチル4--4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート13.96g、42.8mmol、79収率を得た。mz2522。250mLの丸底フラスコ中で、tert-ブチル4--4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート4.3g、13.2mmolを濃HCl25mL、300mmolを用いて処理した。激しい発泡が止まり、不均一で自由な撹拌の混合物が観察されるまで、該混合物を室温で撹拌した。該混合物を19時間加熱還流し、その間に透明溶液が観察された。該反応混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣をトルエンから2回濃縮して、残留HClを除去した。該残渣をTHF50mL中に懸濁し、そしてBoc-無水物3.00mL、12.9mmol、続いてトリエチルアミン5.52mL、40mmolを加えた。該反応液を室温で2時間撹拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣を酢酸エチル150mL中に溶かした。該不均一な混合物を1NHCl-3-メチル-56-ジヒドロピリジン-1-カルボキシレート4.3gを得た。1HNMRδ734714387358233148mz2521。工程3:-tert-ブチル4--34-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4--3-メチル-56-ジヒドロピリジン-1-カルボキシレート2.2g、7.15mmolの50tert-ブタノール/水50mLの溶液を5°Cまで冷却し、そしてメタンスルホンアミド0.680g、7.15mmolおよびAD-Mixアルファ11g、7.15mmolを用いて処理した。該得られた懸濁液を5°Cで4時間撹拌し、次いでこのものを室温までゆっくりと昇温させ、そして3日間撹拌した。次いで、該混合物を5°Cまで冷却し、そして亜硫酸ナトリウムの固体を用いて処理し、そして該混合物を1時間撹拌し、その間透明溶液が観察された。該混合物を酢酸エチル3×で抽出し、次いで合わせた有機層を水で2回、および食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣を120gのシリカゲルカラムを用いるMPLC25、30、次いで35の酢酸エチル/ヘキサンを用いて85mL/分で溶出するによって精製して、油状物の-tert-ブチル4--34-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート2.1g、5.53mmol、77収率を得た。1HNMRδ753730405373326248165147092mz34212861。工程4:-4--3-メチルピペリジン-34-ジオール塩酸塩4MHCl/ジオキサン30.4mL、122mmol中の-tert-ブチル4--34-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート2.08g、6.08mmolの溶液を室温で45分間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、次いで塩化メチレン3×から濃縮して残留HClを除去して、粉末の-4--3-メチルピペリジン-34-ジオール塩酸塩1.7g、6.11mmol、100収率を得た。1HNMRδ755736342329305271197108mz2421。工程5:tert-ブチル-1--4--34-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメートCH2Cl2800mL及びDMF80mL中の-4--3-メチルピペリジン-34-ジオール91g、376mmol、Boc-D-バリン83.1g、382mmol、HOBt69.2g、452mmol、EDC87g、452mmolの混合物に、室温でDIPEA132mL、753mmolを加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、そして該残渣をEtOAc及び水の間で分配した。該EtOAc層を1NHCl、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄して、粗生成物180g、~80純度を得て、このものを次の変換において直接に使用した。工程6:-4--3-メチル-1-D-バリル-34-ピペリジンジオールEtOH18mL中のtert-ブチル-1--4--34-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート0.150kg、0.34mol及びHCl408mL、1.02mol、2.5Mの溶液を60°Cで2時間撹拌した。次いで、該溶媒を除去して油状物を得て、このものにEtOAc1L、水1L及びTEA2molを加えた。該二層溶液を室温で2時間撹拌し、そして該生成物が固体として沈降した70g、98純度。MeOHから更に再結晶することにより、純度を99.8まで増大させた。更なる11gを母液から回収して、固体の-4--3-メチル-1-D-バリル-34-ピペリジンジオール81g、70収率を得た。1HNMRδ754731453427393370369314249196171107089mz34112。工程7:-ベンジル33-ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート-ベンジル3-オキソシクロペンタンカルボキシレート62.8g、288mmolをジクロロエタン220mL中に溶解し、そして氷浴を用いて10°Cまで冷却した。この混合物に、硫黄トリフルオリド86mL、647mmolを加え、そして該反応混合物を添加の間、rt以下に保った。室温まで昇温後に、該溶液を40°Cで12時間加熱し、次いで室温で12時間撹拌して黒色溶液を得た。得られた溶液をドライアイス/MeOHを用いて冷却し、そしてMeOH30mLでクエンチした。次いで、該混合物をドライアイス/MeOHを用いて冷却した4Lビーカー中にそそぎ、そしてNaHCO3及びNa2CO3水溶液をゆっくりと加えて、pH5~7に調節した。該生成物をDCMを用いて抽出し、そして該有機層を濃縮して液体>80gを得た。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン0~10勾配、15分によって精製して、液体の-ベンジル33-ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート44gを仕上げた。1HNMRδ723305234245201216。mz2632。工程8:-33-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸-ベンジル33-ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート13g、54.1mmolを室温で撹拌しながらMeOH200mL中に溶解し、次いで0.5MLiOH216mL、108mmolを加えた。2時間撹拌後に、水を該反応混合物に加え、そして濃縮して揮発性溶媒を除去した。該水層をEt2O2×ですすぎ、次いで1NHClでpH3まで酸性化した。該水層を塩化メチレン2×で抽出し、そして該有機層をあわせて、乾燥しNa2SO4、そして濃縮して油状物の-33-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸6.58g、43.8mmol、81収率を得た。1HNMRδ303233195220mz1492。工程9:-N--1--4--34-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-33-ジフルオロシクロペンタンカルボキサミドCH2Cl2300mL及びDMF75mL中の-2-アミノ-1--4--34-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル-3-メチルブタン-1-オン22.49g、66.0mmol、-33-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸10.21g、68.0mmolの混合物に、HOBT12.50g、82mmol、EDC15.65g、82mmol及びヒューニッヒ塩基23.76mL、136mmolを加えた。該反応液をrtで20時間撹拌し、次いで濃縮して該CH2Cl2を除去した。酢酸エチルを加え、そして該有機層を1NHClで2回、飽和炭酸ナトリウムで2回及び水で3回洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してガラス固体を得て、このものをCH3CNから結晶化して、-N--1--4--34-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-33-ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド31.03g、65.6mmol、99収率を得た。1HNMRδ811755734529476468458443409397350335300231232194177165092083074mz4732。有用性概して、式Iの化合物はケモカイン受容体活性の調整薬であることが分かった。ケモカイン受容体活性の調整薬としての活性を示すことによって、式Iの化合物はケモカインおよびそれらの同族受容体と関係するヒト疾患の処置において有用であると予想される。比較の薬理学的な特性化合物1とUS2007/0208056A1WO2007/092681に対応する中に記載される化合物との薬理学的な及び生理学的な特性を比較するアッセイ及びデータを以下に提示する。本願発明の化合物化合物1を、CCR-1活性の有用なインヒビターであることが分かっている他の化合物と比較し、そして特に有益であることが分かった。例えば、該他の化合物を超える驚くべき利点を以下表1及び2中に示す。ヒトCCR-1THP-1結合アッセイ放射性リガンド競合研究について、最終的な濃度が1×105THP-1単球白血病細胞を、40μLのアッセイ緩衝液フェノールレッドなしのRPMI1640、50mMHEPES、5mMMgCl2、1mMCaCl2、0.1BSA中で100μgのLSWGAPSビーズアマーシャム製、カタログ番号RPNQ0260とあわせる。該THP-1細胞/ビーズの混合物を、3倍連続希釈最終濃度を8μM~0.14nMの範囲とするの被験化合物を含有する384ウェルアッセイプレートパーキンエルマー社製、カタログ番号6007899の各ウェルに加えた。20μLアッセイ緩衝液中での最終濃度0.1nM[125I]-MIP-1αパーキンエルマー社製、カタログ番号NEX298を該反応液に加えた。非標識MIP-1αをいくつかのウェルに過剰量で加えて、非特異的結合を測定した。シールしたアッセイプレートを室温で12時間インキュベートし、次いでLEADシーカー商標によって分析した。濃度範囲での該被験化合物の競合的データを、被験化合物の不在下で特異的に結合した放射性リガンドの阻害パーセント総シグナルのパーセントとしてプロットする。非特異的結合について校正後に、IC50値を測定する。該IC50値を、[125I]-MIP-1α特異的結合を50低下するのに必要とされる被験化合物の濃度として定義し、そしてこれを4個のパラメータロジスティック方程式を用いて計算し、正規化データにフィットさせる。チェン-プルソフ式を該IC50値に適用することによって、Ki値を測定するここで、Ki=IC50/1リガンド濃度/Kd。THP-1細胞中での[125I]-MIP-1αの該Kdは0.1nMである。各実験を2回行った。hERGパッチクランプアッセイホールセルパッチクランプを用いて、該クローン化hERGカリウムチャンネルαサブユニットを安定に発現するHEK-293細胞中でhERGテール電流を直接的にに測定した。化合物の効果は、ピークテール電流の阻害を測定することによって算出した。実験を、pH7.4の水性緩衝液を用いて室温で実施した。該アッセイ緩衝液中にはタンパク質は存在しなかった。報告された試験濃度を正常な薬物なしレベルとする。データを、固定濃度での阻害パーセントとして報告する。ナトリウム及びL-タイプのカルシウムチャンネルアッセイホールセルパッチ-クランプを用いて、ヒト心筋ナトリウムチャンネル、SCN5Aを発現するHEK-293細胞中での内部ナトリウム電流を直接的に測定する。薬物の存在下で定常状態効果に達成した後に、速度-依存性を1Hz及び4Hzの振動数での刺激によって評価した。実験を、pH7.4の水性緩衝液を用いて室温で実施した。該緩衝液中にはタンパク質は存在せず、そして報告された薬物濃度を正常な薬物なしレベルとする。被験物質を最大10μMタンパク質なしの緩衝液で評価した。阻害の速度-依存性を1Hz及び4Hzの振動数での刺激によって評価した。データを固定濃度での阻害パーセントとして報告する。L-タイプのカルシウムチャンネルとの相互作用のための潜在能力に加えて、ホールセルパッチ-クランプを用いて、クローン化ヒト心筋L-タイプCaチャンネルα1C及びそのβサブユニットを安定に発現するHEK-293細胞中での内部カルシウム電流を直接的に測定した。化合物の効果を、ピーク電流の阻害を測定することによって算出した。実験を、pH7.4の水性緩衝液を用いて室温で実施した。該緩衝液中にはタンパク質は存在せず、そして報告された薬物濃度を正常な薬物なしのレベルとする。データを固定濃度での阻害パーセントとして報告する。麻酔されたウサギでの心電図検査法被験化合物の用量-応答研究を麻酔されたウサギにおいて実施して、該細胞イオンチャンネルアッセイにおいて確立されている心筋電気生理学的特徴を評価した。実験を、プロポフォール-フェンタニルで麻酔をかけた閉胸雄性ウサギにおいて実施した。体表面心電図ECG及び心腔内ヒス束心電図を連続して追跡し、そして研究の間、PoNeMahシステム及びPrucka電気生理学記録システムをそれぞれ用いて記録した。被験化合物を、PEG400:エタノール:水1:1:1のビヒクル中、研究日に投薬濃度を30mg/mLで調製した。被験化合物n=3又はビヒクルn=3を、3、10及び30mg/kgの漸増の用量で薬物注入ポンプを介して5分間かけて静脈内で与えた。投与間隔は10分間とし、5分間の被験薬の注入及び5分間の休息期間とした。血液をベースライン薬物注入前で及び各注入の終り直後にサンプリングした。30mg/kgの用量の場合に、追加の血液試料を該注入の終りから10、20及び30分後に採取した。PR間隔、QRS期間、及びQT間隔を、血液サンプリングのときに1分間のECG記録期間から平均化した。QT間隔を、フリデリシアQTcf式およびファンデルウォーターQTcv式の両方を用いて心拍効果について補正した。AH及びHVの間隔これらはそれぞれ、房室結節伝導及びヒス-プルキンエ伝導の意味するを、ヒス束電位図からマニュアル測定によって評価した。データを、PR、QRS、AH及びHVの間隔についての薬物前のベースラインからのパーセント変化平均値±SEM、並びにQTc間隔についての薬物前の注入ベースラインからのデルタ変化平均値±SEMとして表現した。PR、QRS、及びAHの間隔の10以上、及びHV間隔の20、並びにQTc間隔の10msより大きい変化は、該モデルを用いた経験に基づいて有意とみなされる。下記表1中に示す通り、インビボデータは化合物Iの優れた安全性プロファイルを実証する。特に、他の化合物と比較したインビトロCCR1Kiの低下を示す一方で、化合物Iはまた30mg/kgのウサギにおける無影響量NOELを有した。実施例491の化合物は同様なNOELを有していたが、それはより高い絶対的なQT延長並びに化合物Iに対する循環薬物のより低い遊離分画を有していた。PXRトランス活性化アッセイ使用した細胞培地はDMEMである。リポフェクタミン2000、PBS、加熱不活性化した胎児ウシ血清FBS、トリプシン-EDTA0.25及びペニシリン-ストレプトマイシンをGIBCO/インビトロゲン社カールズバッド、カリフォルニア州から購入した。チャコール/デキストラン処理胎児ウシ血清FBSを、ハイクローン社ローガン、ユタ州から購入した。HepG2細胞をATCC社マナサス、バージニア州から得た。ヒトPXR-pcDNA3、及びCYP3A4プロモーターを含有するルシフェラーゼレポーター、CYP3A-Lucを、ブリストル-マイヤーズスクイブ社で作り出した。ホワイト組織培養TC-表面384ウェルプレートを、パーキンエルマー社ボストン、マサチューセッツ州から購入した。ルシフェラーゼ基質ステデイーグロを、プロメガ社マディソン、ウィスコンシン州から購入した。コントロール化合物であるリファンピシン、ミフェプリストン、及びスルフィンピラゾンを、シグマ社セントルイス、ミズーリ州から購入した。HepG2細胞の培養を、10FBSを含有するDMEMを用いて、T175フラスコ中で行う。該トランスフェクション混合物は、1μg/mLのPXR-pcDNA3プラスミドDNA、20μg/mLのCyp3A-LucプラスミドDNA、90μL/mLのリポフェクタミン2000、及び血清なし培地を含む。室温で20分間インキュベート後に、該トランスフェクション混合物フラスコ当たり1mLを新しい培地フラスコ当たり20mL中の細胞に適用し、そしてフラスコを37°C5CO2で終夜インキュベートする。各フラスコ中の細胞をPBSで洗浄し、そして2mLのトリプシン-EDTA0.25を加え、37°C、5CO2で5分間インキュベートする。次いで、該フラスコを激しくタップして、細胞凝集物を分散する。5チャコール/デキストランで処理したFBSを含有する8mLのDMEMを加えた後、該混合物全てを円錐管に移す。次いで、細胞を1000rpmで5分間遠心分離する。細胞ペレットを凍結保存用培地20血清及び10DMSOを含有するDMEM中で最終計数が~7×106細胞/mLにまで再懸濁する。該細胞懸濁液を15mLポリプロピレンチューブ中に、チューブ当たり5mLでアリコートする。細胞を、発泡スチロール断熱容器中、-80°Cで終夜置くことによってゆっくりと凍結する。バイアルを、長期間保存のために24時間後に超冷-140°C冷凍庫に移す。凍結保存細胞のバイアルを、温水浴中5分間で急激に解凍する。細胞を貯蔵し、そして50mL円錐バイアル中、50mLまで希釈する。該解凍した細胞を1500rpmで5分間遠心分離して細胞を集め、そして該上清を廃棄する。次いで、細胞を新しい培地II5チャコール/デキストラン-処理したFBS、1ペニシリン/ストレプトマイシン、100μM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、及び2mMグルタミンを含有するDMEM中に再懸濁し、グアバセルカウンターを用いてカウントし、そして該同一培地中で1.6×105細胞/mLまで希釈する。50マイクロリットルの細胞混合物を、100DMSO中に溶解した0.25μLの被験化合物を含有するホワイト組織培養処理用384ウェルプレートのカラム1-23中のウェルに加える。50マイクロリットルの培地IIをカラム24のウェルに加える。該プレートを37°C5CO2で24時間インキュベートし、次いで5μLのアルマルブルー試薬トレック診断社製、カタログ番号00-100を各ウェルに加える。次いで、プレートを37°C、5CO2で更に2時間、次いで室温で1時間インキュベートする。蛍光をEx525/Em598で読み取る。該蛍光を測定した後に、25μLのルシフェラーゼ基質ステディー-グロ、プロメガ社を各ウェルに加える。該プレートを室温で15分間インキュベートし、その後に該蛍光をフェラスターBMGラボテック社製プレートリーダーを用いて読み取る。リファンピシン10μM、PXRのよく知られた作動薬を、内部標準及び正コントロールとして各プレート中に含める。次いで、該データをパーセントコントロールCTRLとして表現し、ここで該コントロールシグナルは該10μMリファンピシンからのシグナルであり、そして該ブランクシグナルは該DMSOビヒクルからのシグナルである。CTRL=/×100化合物を10個の濃度2.5nM~50μM、1:3連続希釈で試験する。アッセイ結果をEC50として報告し、最大応答の50での化合物の濃度を観察し、そしてYMAXOBSとして、該化合物について最大応答最も高いパーセントのCTRLを観察した。該EC50を、4つのパラメータのロジスチック回帰モデルを用いて測定される、フィットさせた20ポイント曲線由来の最大応答の半分に相当する濃度として定義する。加えて、化合物をEC20またはEC60として報告することもできる。HepG2細胞毒性アッセイについてのデータ分析化合物を10個の濃度2.5nM-50μM、1:3の連続希釈で試験する。アッセイの結果をIC50として報告し、4個のパラメータロジスチック回帰モデルを用いて測定される、該フィットした20ポイント曲線由来の50阻害に相当する濃度して定義する。インビトロ代謝アッセイアッセイ条件A:被験化合物を、100DMSO中の3.5mMストック溶液として与える。化合物を希釈して、1.4DMSOを含有する50μMアセトニトリルACN溶液を調製し、このものを次いでミクロソームとのインキュベートのために100×ストックとして使用する。各化合物を、代謝安定性-ヒト、ラット、及びマウスアッセイスイート中の3種の各々で、または該代謝安定性-イヌ若しくは代謝安定性-サルスイート中の個々の種として、別々に2組試験する。化合物であるNADPH及び肝臓ミクロソーム溶液を以下の3工程でのインキュベートのためにあわせる。100mMNaPi、pH7.4、6.6mMのMgCl2懸濁液中、1.1mg/mLのタンパク質の濃度である、152μLの肝臓ミクロソーム懸濁液を37°Cで予め加温する。11.7μLの50μM化合物98.6ACN、1.4DMSOを同一チューブに加え、そしてこのものを37°Cで5分間予めインキュベートする。2該反応液を、100mMNaPi、pH7.4中の予め加温した10mMNADPH溶液の17μLを加えることによって開始する。3反応成分を十分に混合し、そして75μLを150μLクエンチ/ストップ溶液中に直ちにゼロ時点、T0移す。反応液を37°Cで10分間インキュベートし、次いで追加の75μLアリコートを150μLクエンチ溶液中に移す。100μMDMN注入品質コントロールのためのUV標準物質を含有するアセトニトリルを該クエンチ溶液として使用して、代謝反応を終結する。4クエンチした混合物を、アレグラX-12遠心分離機、SX4750ローターベックマンカウンター社製、フラートン、カリフォルニア州中、1500rpm~500×gで15分間遠心分離して、ペレット変性ミクロソームを得る。次いで、親化合物及びその代謝産物の混合物を含有する容量90μLの上清抽出液を、UV-LC/MS-MS分析のために別個の96ウェルプレートに移して、該混合物中に残存する親化合物のパーセントを測定する。アッセイ条件B:被験化合物をDMSO中20mMとして与える。化合物を希釈して、1.5DMSOを含有する300μMアセトニトリルACN溶液を調製し、次いでこのものをミクロソームとのインキュベートのために100×ストックとして使用する。各化合物を、該代謝安定性-ヒト、ラット、マウスアッセイスイート中の3種の各々で、または該代謝安定性-イヌもしくは代謝安定性-サルのスイート中での個々の種として別々に2組で試験する。化合物であるNADPH及び肝臓ミクロソームの溶液を以下の3つの工程でのインキュベートのために合わせる。1.100mMNaPi、pH7.4、6.6mMのMgCl2懸濁液中、1.1mg/mLのタンパク質の濃度である、450μLの肝臓ミクロソーム懸濁液を37°Cで予め加温する。2.5μLの300μM化合物98.5CAN、1.5DMSOを同一チューブに加える。3.該反応液を、100mMNaPi、pH7.4中の予め加温した5mMNADPH溶液の50μLを加えることによって開始する。反応成分を十分に混合し、そしてゼロ-分時点について直ちにクエンチ/ストップ溶液のために150μLを取り出す。反応液を37°Cで10分間インキュベートし、次いで更に150μLを該インキュベート溶液から取り出す。取り出したアリコートを300μMACNこれは検出のためのUV標準物質として100μMDMNを含むと合わせる。クエンチした混合物を、アレグラX-12遠心分離器、SX4750ローターベックマンコールター社製、フラートン、カリフォルニア州中、1500rpm~500×gで15分間遠心分離し、変性ミクロソームをペレットする。次いで、親化合物及びその代謝産物を含有する、容量110μLの上清抽出液をUV-LC/MS-MS分析のために別個の96ウェルプレートに移して、該混合物中に残存する親化合物のパーセントを測定する。下記の表2に示す通り、化合物Iはまた、2つの臨界パラメータ、PXRトランス活性化及びヒト肝臓ミクロソーム安定性を通じて確実に峻別され得る。PXRトランス活性化は、潜在的な薬物-薬物相互作用を予測する。化合物がこの受容体を活性化する場合には、他の薬物は通常よりも速く代謝され得て、薬物レベルの低下及び力価の低下を招く。これは明らかに、開発について考慮される化合物における所望しない特性である。インビトロスクリーンは、化合物Iがリストの化合物の1つを除いて全てに対するこの受容体の有意な活性化因子ではないことを示す。最終的に、該化合物を、化合物のインビボクリアランスの良好な予測因子であるヒト肝臓ミクロソーム安定性アッセイ中で試験した。開発の目的のため、70以下の化合物を更なる考察から外した。従って、PXRトランス活性化の低リスクとヒト肝臓ミクロソーム代謝アッセイ中に残存する化合物の100との組み合わせは、他の公知で且つ構造的に類似するCCR-1拮抗薬と比較したとき、化合物Iが優れた薬理学的な特性を有することを示す。ラットにおける1回用量薬物動態雄性スプラーグドーリーラットに、化合物N=3動物の溶液を経口又はIV注射によって投与した。連続的な血液試料を、全ての研究について頚静脈から投与後の様々な時点で例えば、0.17または経口の場合には0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8及び24時間集めた。血漿試料をLC-MS/MSによって分析した。水性媒質中での結晶性薬物物質の懸濁液を評価するための別の研究を上記の通り行った。イヌにおける1回用量薬物動態雄性ビーグルイヌに、化合物N=3動物の溶液を経口又はIV注射によって投与した。連続的な血液試料を、全ての研究について投与後の様々な時点で例えば、0.17または経口の場合には0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8及び24時間集めた。血漿試料をLC-MS/MSによって分析した。下記の表3に示す通り、該インビボ薬物動態プロファイルは、2つの異なる種での化合物Iの優位性を実証する。特に、ラットにおける溶液または水性結晶性懸濁液のいずれかは、該表中の他の化合物に対してより高レベルの曝露を実証した。このプロファイルの利点は、臨床における固体投与製剤の予測される優れたパフォーマンスである。加えて、イヌにおいては、化合物1はインビボクリアランスCLに関して優れたプロファイルを示す。該比較化合物に対して、8~13倍の低下が実証される。該懸濁液製剤および低下したクリアランスの組み合わせた優れたパフォーマンスは化合物1を確実に峻別する。哺乳動物ケモカイン受容体は、哺乳動物例えば、ヒトにおける免疫細胞機能を干渉しまたは促進するための標的を提供する。ケモカイン受容体の機能を阻害するかまたは促進する化合物は、治療目的のために免疫細胞機能を調整するのに特に有用である。加えて、本願発明は式Iの化合物に関するものであって、該化合物は広範囲の炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害及び疾患例えば、喘息及びアレルギー性疾患、病原性微生物定義に、ウイルスを含むによる感染症を含む、並びに自己免疫性病変例えば、関節リウマチ及び関節硬化症の予防及び/又は治療において有用であると考えられる。例えば、哺乳動物ケモカイン受容体例えば、ヒトケモカイン受容体の1個以上の機能を阻害する本願発明の化合物を投与して、炎症性または感染性の疾患を阻害するすなわち、減少するかまたは防止することができる。結果として、1個以上の炎症性プロセス例えば、白血球漏出、接着、走化性、エキソサイトーシス例えば、酵素、ヒスタミンの、または炎症性媒介因子の放出を阻害する。同様に、哺乳動物ケモカイン受容体例えば、ヒトケモカインの1個以上の機能を促進する本願発明の化合物を投与して、免疫性または炎症性の応答例えば、白血球漏出、接着、走化性、エキソサイトーシス例えば、酵素、ヒスタミンの、または炎症性媒介因子の放出を刺激し誘発するかまたは増大する、その結果炎症性プロセスの有益な刺激を生じる。例えば、好酸球が補充されて、寄生性感染症と闘うことができる。加えて、ケモカイン受容体の内在化の誘発または細胞の移動の誤った指示を招く様式での化合物の運搬により、細胞上での受容体発現の低下を引き起こすのに十分な化合物の運搬を考慮するならば、上記の炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の処置もまた該哺乳動物ケモカイン受容体の1個以上の機能を促進する本願発明の化合物について考慮することができる。霊長類例えば、ヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本願発明の方法に従って処置することができる。例えば、哺乳動物例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯動物もしくはネズミ科の種類を含むが、これらに限定されないを処置することができる。しかしながら、該方法はまた他の種類例えば、鳥類において実施することができる。上記方法において処置される対象は、ケモカイン受容体活性の調整が所望される、哺乳動物の雄性または雌性である。本明細書中で使用する調整とは、拮抗作用、作動作用、部分的拮抗作用及び/又は部分的作動作用を包含することを意図する。ケモカイン受容体機能のインヒビターを用いて処置することができるヒトまたは他の種類の疾患または病気は以下のものを含むが、これらに限定されない:炎症性またはアレルギー性の疾患及び病気例えば、呼吸器系アレルギー性疾患例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎例えば、ウェルズ症候群、好酸球性肺炎例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎例えば、シュルマン症候群、遅延型過敏症、間質性肺疾患ILD例えば、特発性肺線維症、またはILD関連性の関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性せきつい炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎;全身性のアナフィラキシーまたは過敏性の反応、薬物アレルギー例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する、混入トリプトファンの摂取に起因する好酸球増加筋痛性症候群、昆虫刺傷アレルギー;自己免疫疾患例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病;糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット症候群;移植片拒絶例えば、移植術における例えば、同種移植拒絶反応または移植片対宿主疾患を含む;炎症性腸疾患例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎;脊椎関節症;強皮症;乾癬例えば、T細胞媒介性の乾癬を含むおよび炎症性皮膚病例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じん麻疹;血管炎例えば、壊死性、皮膚、および過敏性の血管炎;好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎;皮膚または臓器の白血球浸潤を伴なう癌。所望しない炎症性応答が阻害されるべき他の疾患または病気を処置することができ、例えば再灌流障害、関節硬化症、ある血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘発性毒性例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック、多発性筋炎、皮膚筋炎を含むが、これらに限定されない。ケモカイン受容体機能のインヒビターを用いて処置することができるヒトまたは他の種の感染性の疾患または病気は例えば、HIVを含むが、これに限定されない。ケモカイン受容体機能のプロモーターを用いて処置することができるヒトまたは他の種類の疾患または病気は例えば以下のものを含むが、これらに限定されない:免疫抑制免疫不全症候群例えば、AIDSまたは他のウイルス感染症を有する個体、あるいは放射線治療、化学療法、自己免疫疾患に対する治療、または薬物治療例えば、コルチコステロイド治療を受けている個体において、免疫抑制を引き起こす場合;受容体機能の先天性欠損または他の原因に起因する免疫抑制;及び、感染性疾患、を含むが、これらに限定されない。該感染性疾患としては、例えば寄生虫性疾患例えば、寄生ぜん虫感染症を含むが、これらに限定されない例えば、線虫類円虫類;鞭虫症、ぎょう虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症;吸虫血液吸虫住血吸虫症、肝吸虫症、条虫包虫症、無鉤条虫症、のう虫症;内臓虫、臓器幼虫移行症例えば、小回虫、好酸球性胃腸炎例えば、アニサキ種、フォカネマ種、皮膚幼虫移行症ブラジル鉤虫、犬鉤虫が挙げられる。従って、本願発明の化合物は、広範囲の炎症性、感染性及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び治療において有用である。加えて、上記の炎症性、アレルギー性及び自己免疫の疾患の処置もまた、ケモカイン受容体の内在化の誘起または細胞の移動の誤った指示を招く様式での化合物の運搬による、細胞での受容体発現の低下を引き起こすのに十分な化合物の運搬を考慮するならば、ケモカイン受容体機能のプロモーターとして考慮することができる。別の態様において、本願発明を用いて、Gタンパク質共役受容体の推定上の具体的な作動薬または拮抗薬を評価することができる。本願発明は、ケモカイン受容体の活性を調整する化合物の製造およびスクリーニングアッセイの遂行における、式Iの化合物の使用に関する。さらに、本願発明の化合物は、例えば競合的な阻害によってケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を確立したり若しくは決定する際に、またはその公知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準物質として、有用である。新規なアッセイまたはプロトコールを開発する際に、本願発明の化合物を用いてそれらの効力を試験することができる。具体的には、該化合物を、例えば上記疾患が関与する薬学研究における使用のために市販のキットで提供することができる。本願発明の化合物はまた、該ケモカイン受容体の推定上の特異的な調整薬の評価のために有用である。加えて、結合しない化合物の例としてまたはこれらの受容体上で活性な化合物の構造的な変異体としてのいずれかで供することによって、ケモカイン受容体であるとは考えられないGタンパク質共役受容体の特異性を調べるのに、本願発明の化合物を利用することができ、これは相互作用の具体的な部位を定義するのに助けとなり得る。式Iの化合物を用いて、以下の障害を治療するかまたは予防する。該障害としては、関節リウマチ、変形性股関節症、肺血症性ショック、関節硬化症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血再灌流障害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、多発性硬化症、放射線障害、高酸素症肺胞障害、HIV、HIV認知症、インスリン非依存型糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、特発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増多症、好酸球性蜂巣炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬剤性過敏症症候群、嚢胞性線維症、チャーグストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、結腸癌、フェルティ症候群、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、アルツハイマー疾患、糸球体腎炎、または全身性エリテマトーデスから選ばれる。別の態様において、式Iの化合物を用いて、関節リウマチ、変形性股関節症、関節硬化症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、うっ血性心不全、多発性硬化症、自己免疫疾患、または皮膚炎症性疾患から選ばれる炎症性障害を治療するかまたは予防する。別の態様において、該化合物を用いて、関節リウマチ、変形性股関節症、関節硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、または多発性硬化症から選ばれる炎症性障害を治療するかまたは予防する。炎症性、感染性および免疫調節性の疾患及び疾患例えば、喘息およびアレルギー性疾患を含む並びに自己免疫性病変例えば、関節リウマチ及び関節硬化症、及び上記のこれらの病状を予防するのにまたは治療するための併用治療は、本願発明の化合物及びそれらの有用性について知られる他の化合物との組み合わせによって例示される。例えば、炎症の治療または予防において、本願発明の化合物を、抗炎症性または鎮痛性の薬物、例えば鎮静作動薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ2阻害薬、インターロイキン阻害薬例えば、インターロイキン-1阻害薬、腫瘍壊死因子阻害薬、NMDA拮抗薬、一酸化窒素の阻害薬もしくは一酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド性抗炎症性薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、またはサイトカイン-抑制性抗炎症性薬例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンアルファなどの化合物と組み合わせて使用することができる。同様に、本願発明の化合物を、鎮痛薬;増強薬例えば、カフェイン、H2-拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム;充血除去薬例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ-エフェドリン;および、鎮咳薬例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン;利尿薬;および、鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒスタミン薬と一緒に投与することができる。同様に、式Iの化合物を、本願発明の化合物が有用である疾患または病気の治療/予防/抑制若しくは軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。該他の薬物を、一般的に使用される経路によって及び量で、よって、本願発明の化合物と同時期にまたは連続的に投与することができる。式Iの化合物を、1個以上の他の薬物と同時期に使用するとき、式Iの化合物に加えて該他の薬物を含有する医薬組成物を使用することができる。従って、本願発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて、1個以上の他の有効成分をも含む組成物を包含する。別個にまたは同一医薬組成物中でのいずれかで投与される、本願発明の化合物と組み合わせることができる他の有効成分の例としては、例えば以下の物を含むが、これらに限定されない。aインテグリン拮抗薬例えば、セレクチン、ICAM及びVAL-4に対する薬物;bステロイド例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン;c免疫抑制剤例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及び他のFK-506タイプの免疫抑制剤;d抗ヒスタミン薬H1-ヒスタミン拮抗薬例えば、ブロムフェニラミン、クロルフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジ、デスカルボエトキシロラタジンなど;e非ステロイド性抗喘息薬例えば、b2-作動薬テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-102、203ロイコトリエン生合成阻害剤ジレウトン、BAY-1005;f非ステロイド性抗炎症性薬NSAIDs例えば、プロピオン酸誘導体アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン、酢酸誘導体インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク、フェナム酸誘導体フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸、ビフェニルカルボン酸誘導体ジフルニサル及びフルフェニサール、オキシカム類イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム、サリチル酸誘導体アセチルサリチル酸、スルファサラジン、およびピラゾロン類アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン;gシクロオキシゲナーゼ-2COX-2阻害剤;hIV型ホスホジエステラーゼPDE-IVの阻害剤;iケモカイン受容体の他の拮抗薬;jコレステロール降下薬例えば、HMG-COA還元酵素阻害剤ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン、金属イオン封鎖薬コレスチラミンおよびコレスチポール、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート、およびプロブコール;k抗糖尿病薬例えば、インスリン、スルホニルウレア、ビグアニドメトホルミン、α-グルコシダーゼ阻害薬アカルボースおよびグリタゾン類トログリタゾンおよびピオグリタゾン;lインターフェロンの製品インターフェロンアルファ-2a、インターフェロン-2B、インターフェロンアルファ-N3、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インタフェーロンガンマ-1b;m抗ウイルス化合物例えば、エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビン;n他の化合物例えば、5-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、代謝拮抗薬例えば、アザチオプリンおよび6-メルカプトプリンおよび細胞毒性癌化学療法薬。第2有効成分に対する式Iの化合物の重量比は変えることができ、これは個々の有効成分の有効量に依存する。一般的には、個々の有効量を使用する。従って、例えば式Iの化合物をNSAIDと組み合わせるとき、該NSAIDに対する本願発明の化合物の重量比は通常、約1000:1~約1:1000の範囲か、或いは約200:1~約1:200の範囲である。式Iの化合物と他の有効成分との組み合わせは通常、上記の範囲内でもあるが、しかし個々の場合には個々の有効成分の有効量が使用されるべきである。該化合物を、治療学的に有効な量で哺乳動物に投与する。治療学的に有効な量とは、式Iの化合物を単独でまたは別の治療薬と組み合わせて哺乳動物に投与するとき、該式Iの化合物の量が血栓塞栓性病状または該疾患の進行を防止しまたは軽減するのに有効であることを意味する。用量および製剤化本願発明の化合物を、経口用剤形例えば、錠剤、カプセル剤これらの各々は、徐放性または持効性の製剤を含む、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤で投与することができる。そのものはまた、静脈内ボーラスまたは注入、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態これら全ては、医薬分野の当業者にとってよく知られる剤形を用いるで投与することができる。そのものは単独で投与することができるが、しかし通常、投与の選ばれた経路及び標準的な薬務に基づいて選ばれた医薬的な担体と一緒に投与する。本願発明の化合物についての投薬計画は、当然に公知の因子例えば、特定の薬物の薬力学的な性質、並びにその投与の様式及び経路;レシピエンの種類、年齢、性別、健康、医学的状態、及び体重;該症状の性質及び程度;併用療法の種類;処置の回数;投与の経路、患者の腎臓及び肝臓の機能;および、所望する効果に基づいて変わる。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行を防止し、無効にし、または抑制するのに必要とされる薬物の有効量を決定しそして処方することができる。一般的な指針によって、各有効成分の1日経口用量は、示された効果のために使用するとき、1日当たり、約0.001~1000mg/体重kgの間、または約0.01~約100mg/体重kgの間、或いは約1.0~20mg/kg/日の間、の範囲に及ぶ。静脈的に、該用量は、一定の速度の注入の間、約1~約10mg/kg/分の範囲に及ぶ。本願発明の化合物を1日1回服用で投与することができるか、または1日用量の総量を1日2回、3回若しくは4回の分割投与で投与することができる。本願発明の化合物を、適当な鼻腔内用ビヒクルの局所的な使用による経鼻用形態で、または経皮皮膚パッチを用いる経皮経路によって投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するとき、用量投与は当然に、該投薬計画の間、間欠的よりもむしろ連続的である。該化合物は典型的には、意図する投与の形態に関して適当に選ばれた適当な医薬的な希釈剤、賦形剤、または担体本明細書中、医薬的な担体と総称する、すなわち通常の薬務と調和する経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などと一緒に投与する。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合には、有効な薬物成分を、経口用の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ;液体形態での経口投与の場合には、該経口薬物成分をいずれかの経口用の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。その上、所望するかまたは必要とする場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤をまた、該混合物中に含めることができる。適当な結合剤とは、デンプン、ゼラチン、天然糖例えば、グルコースまたはベータ-ラクトース、コーンシロップ、天然及び合成のガム例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形中で使用する滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。本願発明の化合物はまた、リポソーム送達システムの形態例えば、小単一ラメラ小胞、大単一ラメラ小胞、及び多重ラメラ小胞で投与することができる。リポソームを、様々なリン脂質例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。本願発明の化合物はまた、標的となり得る薬物担体として可溶性の高分子と結合することができる。該高分子は、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンを含み得る。その上、本願発明の化合物を、薬物の徐放性を達成するのに有用な生分解性高分子のクラス例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグルコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸、及びハイドロゲルの架橋若しくは両親媒性のブロック共重合体と結合することができる。投与に適当な剤形医薬組成物は、用量単位当たり有効成分の約1ミリグラム~約100ミリグラムを含み得る。これらの医薬組成物において、該有効成分は通常、該組成物の総重量基準で約0.5~95重量の量で存在する。ゼラチンカプセル剤は、有効成分及び粉末担体例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含み得る。同様な希釈剤を、圧縮錠を製造するのに使用することができる。錠剤及びカプセル剤の両方を、一定時間にわたる連続的な放出の薬物治療を提供するために徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤を、なんらかの所望しない味覚をマスクし及び該錠剤を空気から防止するのに糖衣するかまたはフィルムコートし、あるいは胃腸管中での選択的な崩壊のために腸溶性とすることができる。経口投与のための液体剤形は患者の受け入れを増大するために、着色剤及び芳香剤を含み得る。通常、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロースグルコース、及び関連糖類の溶液及びグリコール例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口用溶液のための適当な担体である。非経口投与のための溶液は、有効成分の水溶性塩、適当な安定化剤、及び必要ならば緩衝物質を含み得る。抗酸化剤例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリム、もしくはアスコルビン酸のいずれか単独またはそれらの組み合わせは適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩、並びにEDTAナトリウムもまた使用される。加えて、非経口溶液は、保存剤例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル-若しくはプロピル-パラベン、及びクロロブタノールを含み得る。適当な医薬的な担体は、RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompany本分野の標準的な教科書である中に記載されている。本願発明の化合物のための有用な医薬的剤形の代表例は以下に示すことができる。カプセル剤多数のユニットカプセル剤は、標準的な2個の硬ゼラチンカプセル剤に各々100ミリグラムの粉末有効成分、150mgのラクトース、50ミリグラムのセルロース、及び6ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することによって製造することができる。軟ゼラチンカプセル剤消化性油例えば、大豆油、綿実油、またはオリーブ油中の有効成分の混合物は、ゼラチン中への容積移送式真空ポンプによって製造し及び注入して、100ミリグラムの有効成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成することができる。該カプセル剤は洗浄しそして乾燥する。錠剤錠剤は、該用量単位が100ミリグラムの有効成分、0.2ミリグラムのコロイド状の二酸化ケイ素、5ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、275ミリグラムの微結晶性セルロース、及び11ミリグラムのデンプン、及び98.8ミリグラムのラクトースとなるように通常の製法によって製造する。適当なコーティングを塗布して、おいしさを増大したりまたは吸収を遅らせることができる。注射剤注射による投与に適当な非経口組成物は、10容量のプロピレングリコール及び水中で1.5重量の有効成分を撹拌することによって製造することができる。該溶液を塩化ナトリウムで等張性としそして滅菌する。懸濁剤水性懸濁剤は、各5mLが100mgの微粉化した有効成分、200mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液米国薬局方及び0.025mLのバニリンを含むように、経口投与のために製造することができる。本願発明の化合物を他の抗凝固薬と組み合わせるとき、例えば1日用量は、患者の体重のキログラム当たり約0.1~100ミリグラムの式Iの化合物、及び約1~7.5ミリグラムの第2抗凝固薬であり得る。錠剤剤形の場合には、本願発明の化合物は一般的に、用量単位当たり約5~10ミリグラムの量で、及び該第2抗凝固薬は用量単位当たり約1~5ミリグラムの量で存在し得る。2個以上の上記第2治療薬を式Iの化合物と一緒に投与する場合には、通常典型的な1日用量及び典型的な剤形中での各成分の量を、組み合わせて投与するとき、該治療薬の相加または相乗効果の観点から、単独で投与するときの該薬物の通常の用量と比べて減少することができる。特に単一投与単位として供する場合には、該組み合わせる有効成分の間での化学的相互作用の可能性が存在する。この理由のため、式Iの化合物及び第2治療薬を単一投与単位中で組み合わせるとき、それらは、該有効成分を単一投与単位中で組み合わせるが、該有効成分の間での物理的接触が最小となるすなわち、低下するように、製剤化する。例えば、1有効成分を腸溶性とし得る。該有効成分の1つを腸溶性とすることによって、該組み合わせる有効成分の間での接触を最小とすることが可能であるだけでなく、該胃腸管中でのこれらの成分の1つの放出を制御し、その結果これらの成分の1つを胃中で放出されるのではなく、むしろ腸中で放出することが可能となる。該有効成分の1つはまた、胃腸管を通しての徐放性を有効とする物質を用いてコーティングし、そして該組み合わせた有効成分の間での物理的接触を最小とするように機能させることもできる。その上、該徐放性成分を更に腸溶性として、その結果この成分の放出が腸中でのみ起こるようにすることもできる。更に別の方法としては、該1成分を徐放性及び/又は腸溶放出性の高分子でコーティングし、他方の成分をまた、該有効成分を更に分離するために低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCまたは当該分野で知られる他の適当な物質でコーティングする、組み合わせ製品の製剤化を含む。該高分子コーティングは、他の成分との相互作用への追加的なバリヤーを形成するのに役立つ。これらのこと、並びに本願発明の組み合わせ製品の成分間での接触を最小とする他の方法は、単一剤形で投与するかまたは別個の形態で投与するしかし、同一様式によって同時期に投与するかのいずれかであっても、当業者にとって容易に明白であろう。本願発明を詳細に且つ具体的な実施態様を引用して記載してきたが、様々な改変及び修飾を本願発明の精神および範囲から逸脱することなく、その範囲内で行うことができることは当業者にとって明白であろう。