"前悪性血液疾患又は悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体を治療する方法であって、治療上活性のある量の、NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物を個体に投与することを含み、前記化合物は、個体が微小な又は検出できない病変を有するときに個体に投与される方法。個体が前悪性血液疾患を有する請求項1に記載の方法。個体が、SMMくすぶり型骨髄腫、MGUS意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症又はMDS骨髄異形成症候群を有する請求項2に記載の方法。個体が、悪性血液疾患を有する若しくは以前有していた、又は悪性血液疾患の発症の高いリスクに相関する遺伝的変異を有する請求項1に記載の方法。個体が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又はリンパ系悪性腫瘍を有する又は以前有していた請求項4に記載の方法。個体が、AML急性骨髄性白血病、MM多発性骨髄腫、SMMくすぶり型骨髄腫、CML慢性骨髄性白血病又は慢性顆粒球白血病CGL、又はCLL慢性リンパ性白血病を有する又は以前有していた請求項5に記載の方法。個体が、化合物を投与する前に悪性血液疾患又は前悪性血液疾患について第1の治療で治療されている請求項2~6に記載の方法。第1の治療が、化学療法剤、免疫調節剤、放射線療法、手術、抗ホルモン剤、又は抗血管新生剤、又は前述のいずれかの併用による治療から選択される請求項7に記載の方法。個体が、部分的寛解又は完全寛解を経験した、寛解状態にある、無症候状態である、少数の異常細胞を有する、及び/又は検出できない病変を有する請求項1~8に記載の方法。個体が、およそ109個未満の細胞の全身白血病組織量を有し、及び/又は骨髄にて5未満の芽球を有し、及び/又は白血病の兆候若しくは症状を有さない請求項9に記載の方法。個体が血清Mタンパク質レベルの25を超える低下を有する請求項9に記載の方法。個体が血清Mタンパク質レベルの50を超える低下を有する請求項9に記載の方法。個体が、骨髄にて10以上の形質細胞を有するが、多発性骨髄腫MMの基準を満たさない請求項9に記載の方法。個体が3g/dL以上の血清Mタンパク質レベルを有する請求項9に記載の方法。個体が、骨髄にて10以上の形質細胞を有するが、終末器官障害の証拠はない請求項9に記載の方法。個体が3g/dL以上の血清Mタンパク質レベルを有し、骨髄にて10以上の形質細胞を有する請求項9に記載の方法。個体が終末器官障害の証拠を有さない請求項16に記載の方法。個体が骨髄にて10未満の形質細胞を有する請求項9に記載の方法。NKCIRを阻害する化合物が単剤治療剤として使用される請求項1に記載の方法。NKCIRを阻害する化合物が、少なくとも1つの他の治療剤との併用で投与される請求項1に記載の方法。NKCIRを阻害する化合物が、NKCIRが介在するNK阻害を阻止する又は中和し、それによって、さもなければ遮断される標的細胞に対するNK細胞活性を強化する能力を有する抗NKCIR抗体又は抗体断片である請求項1に記載の方法。抗体又は抗体断片が、キラー免疫グロブリン様受容体KIRに対する抗体又はその断片である請求項21に記載の方法。抗体又は抗体断片が、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体又は抗体断片である請求項21に記載の方法。抗体又は抗体断片が、IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE又はIgMを含む請求項21に記載の方法。抗体又は抗体断片が、IgG1又はIgG4を含む請求項21に記載の方法。抗体又は抗体断片が、エフェクター機能、タンパク質分解、FcR結合、グリコシル化又は半減期の1以上に影響を及ぼす少なくとも1つの変異を含むFcドメインを含む請求項21に記載の方法。抗体が、KIR2DL1及びKIR2DL2/3と結合する抗KIR抗体又は抗体断片である請求項22に記載の方法。抗体又は抗体断片が、CD94、NKG2及びLIRポリペプチド又はその断片から成る群から選択されるNKCIRに対する抗体である請求項21に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片が1-7F9と競合する請求項22に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片が1-7F9又はその断片である請求項22に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片が1-7F9のものと少なくとも90同一であるVL及びVHドメインを含む請求項22に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片が1-7F9のVL及びVHドメインを含む請求項22に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片のVLが1-7F9のVLのCDRを含む請求項31に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片のVHが1-7F9のVHのCDRを含む請求項31に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、治療上有効な量の抗NKCIR抗体を含む薬学上許容可能な組成物として投与される請求項21に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、少なくとも約1週間の期間、NK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じる量で投与される請求項21に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、少なくとも約2週間の期間、NK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じる量で投与される請求項21に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、少なくとも約1ヵ月の期間、NK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じる量で投与される請求項21に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約2週間ごとに1回の投与頻度で数回投与される請求項21~28のいずれか1項に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約1ヵ月ごとに1回の投与頻度で数回投与される請求項36~38のいずれか1項に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約2ヵ月以上ごとに1回の投与頻度で数回投与される請求項36~38のいずれか1項に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片のその後の投与が約2週間隔てられる請求項39又は40に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片のその後の投与が約1ヵ月隔てられる請求項39又は40に記載の方法。治療期間の間、NK細胞上のNKCIRの有意な不飽和化がない請求項36~43に記載の方法。治療期間の間、NK細胞上のNKCIRの有意な不飽和化がある請求項36~43に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約0.1mg/kg~約3.0mg/kgの投与量範囲で投与される請求項21に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約0.3mg/kg~約3.0mg/kgの投与量範囲で投与される請求項21に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約0.1mg/kg~約1.0mg/kgの投与量範囲で投与される請求項21に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約1.0mg/kg~約3.0mg/kgの投与量範囲で投与される請求項21に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が大体2ヵ月ごとに1回投与される請求項46~49に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が約0.2mg/kgの投与量範囲で投与される請求項21に記載の方法。抗NKCIR抗体又は抗体断片が約0.3mg/kgの投与量範囲で投与される請求項21に記載の方法。ヒトの治療法に使用するための医薬組成物であって、ヒト患者に約0.1mg/kg~約0.3mg/kgの投与量を提供する量で抗NKCIR抗体又は抗体断片と、薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物。抗KIR抗体又は抗体断片が、そのアミノ酸配列が1-7F9の可変軽鎖又は重鎖のポリペプチドと少なくとも80の配列同一性を有する可変軽鎖及び/又は重鎖のポリペプチドを含む請求項22に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片が、そのアミノ酸配列が1-7F9の可変軽鎖又は重鎖のポリペプチドと少なくとも90の配列同一性を有する可変軽鎖及び/又は重鎖のポリペプチドを含む請求項22に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片が、そのアミノ酸配列が1-7F9の可変軽鎖又は重鎖のポリペプチドと少なくとも95の配列同一性を有する可変軽鎖及び/又は重鎖のポリペプチドを含む請求項22に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片が、そのアミノ酸配列が1-7F9に対する少なくとも98の配列同一性を有する可変軽鎖及び/又は重鎖のポリペプチドを含む請求項22に記載の方法。抗KIR抗体又は抗体断片が、無傷のKIR2DL1及びKIR2DL2/3にて1-7F9と同じ線形又は立体構造のエピトープに特異的に結合し、及び/又は無傷のKIR2DL1及びKIR2DL2/3にて線形又は立体構造のエピトープに結合する1-7F9と競合する請求項22に記載の方法。抗KIR抗体断片が、1-7F9と同じ結合特性を有する1-7F9の断片である請求項22に記載の方法。悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体を治療する方法であって、悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体が微小な又は検出できない病変を有するかどうかを判定することと、個体が微小な又は検出できない病変を有するのであれば、治療上活性のある量のNKCIRを阻害する化合物で個体を治療することを含む方法。個体を治療する方法であって、個体が、くすぶり多発性型骨髄腫SMM、無症候性の意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症MGUS又は骨髄異形成症候群MDSを有するかどうかを判定することと、個体がSMM、MGUS又はMDSを有するのであれば、NKCIRを阻害する治療上活性のある量の化合物で個体を治療することを含む方法。悪性血液疾患を有する個体を治療する方法であって、個体が微小な又は検出できない病変を有するように、第1の治療で個体を治療することと、、NKCIRを阻害する治療上活性のある量の化合物で微小な又は検出できない病変を治療することを含む方法。第1の治療が、化学療法剤又は免疫調節剤による治療である請求項62に記載の方法。第1の治療が免疫調節剤による治療である請求項63に記載の方法。悪性血液疾患を有する又は有していた個体が微小な又は検出できない病変を有するかどうか及び/又は個体がSMM、MGUS又はMDSを有するかどうかを判定することが標準の医学指針に従って行われる請求項60~62に記載の方法。微小な又は検出できない病変及び/又はSMM、MGUS若しくはMDSの判定が異常な細胞の集団又は異常な細胞数を特定することを含む請求項62に記載の方法。異常な細胞の集団又は異常な細胞数がフローサイトメトリーによって特定される請求項66に記載の方法。異常な細胞を選別する、又は単離することをさらに含む請求項66に記載の方法。微小な又は検出できない病変及び/又はSMM、MGUS若しくはMDSの判定が細胞遺伝学的な異常を検出することを含む請求項66に記載の方法。細胞遺伝学的な異常を検出することが、異常な細胞の集団を単離することと、単離した異常な細胞から核酸を単離することと、悪性血液疾患の発症の高い可能性と相関する遺伝子再構成を標的とする1以上の核酸に単離された核酸を接触させることを含み、接触が細胞遺伝学的な異常の存在を検出する請求項69に記載の方法。遺伝的マーカーが、AMLを有する個体で生存の予後不良に相関するFLT3又はNpM1における変異である請求項70に記載の方法。遺伝的マーカーが、免疫グロブリンIg及び/又はT細胞受容体の遺伝子における遺伝子再構成である請求項70に記載の方法。微小な又は検出できない病変及び/又はSMM、MGUS若しくはMDSの判定が、個体における血清の単クローン性タンパク質Mタンパク質のレベルを評価することを含む請求項65に記載の方法。個体がSMM又はMGUSを有するかどうかを判定することが、個体における血清の単クローン性タンパク質Mタンパク質のレベルを評価することを含む請求項61に記載の方法。Mタンパク質のレベルが少なくとも3g/Lであれば、個体がSMMを有すると判定される請求項74に記載の方法。個体がSMM又はMGUSを有するかどうかを判定することが、個体における骨髄形質細胞を評価することを含む請求項61に記載の方法。個体が少なくとも10の骨髄形質細胞を有するのであれば、個体はSMMを有すると判定される請求項76に記載の方法。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物の使用であって、個体が微小な又は検出できない病変を有するときに個体に投与するために、前悪性血液疾患又は悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体の治療用の医薬組成物を調製するための使用であり、前記組成物が治療上活性のある量の、NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物を含む使用。組成物が前悪性血液疾患を有する個体における使用を目的とする請求項78に記載の使用。組成物が、SMMくすぶり型骨髄腫、MGUS意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症又はMDS骨髄異形成症候群を有する個体における使用を目的とする請求項79に記載の使用。組成物が、悪性血液疾患を有する若しくは以前有していた、又は悪性血液疾患の発症の高いリスクと相関する遺伝的変異を有する個体を治療することを目的とする請求項78に記載の使用。組成物が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又はリンパ系の悪性疾患を有する又は以前有していた個体を治療することを目的とする請求項81に記載の使用。組成物が、AML急性骨髄性白血病、MM多発性骨髄腫、SMMくすぶり型骨髄腫、CML慢性骨髄性白血病又は慢性顆粒球白血病CGL、又はCLL慢性リンパ性白血病を有する又は以前有していた個体を治療することを目的とする請求項82に記載の使用。組成物が、化合物を投与する前に悪性血液疾患又は前悪性血液疾患について第1の治療で治療されている個体を治療することを目的とする請求項79~82のいずれか1項に記載の使用。組成物が、化学療法剤、免疫調節剤、放射線療法、手術、抗ホルモン剤、又は抗血管新生剤、又は前述のいずれかの併用による治療から選択される第1の治療が行われていた個体を治療することを目的とする請求項84に記載の使用。組成物が、部分的寛解又は完全寛解を経験した、寛解状態にある、無症候状態である、少数の異常細胞を有する、及び/又は検出できない病変を有する個体を治療することを目的とする請求項78~85のいずれか1項に記載の使用。組成物が、およそ109個未満の細胞の全身白血病組織量を有し、及び/又は骨髄にて5未満の芽球を有し、及び/又は白血病の兆候若しくは症状を有さない個体を治療することを目的とする請求項86に記載の使用。組成物が、血清Mタンパク質レベルで25を超える低下を示す個体を治療することを目的とする請求項86に記載の使用。組成物が、血清Mタンパク質レベルで50を超える低下を示す個体を治療することを目的とする請求項86に記載の使用。組成物が、骨髄にて10以上の形質細胞を有するが、多発性骨髄腫MMの基準を満たさない個体を治療することを目的とする請求項86に記載の使用。組成物が、3g/dL以上の血清Mタンパク質レベルを有する個体を治療することを目的とする請求項86に記載の使用。組成物が、骨髄にて10以上の形質細胞を有するが、終末器官障害の証拠はない個体を治療することを目的とする請求項86に記載の使用。組成物が、3g/dL以上の血清Mタンパク質レベルを有し、骨髄にて10以上の形質細胞を有する個体を治療することを目的とする請求項86に記載の使用。組成物が、終末器官障害の証拠はない個体を治療することを目的とする請求項93に記載の使用。組成物が、骨髄にて10未満の形質細胞を有する個体を治療することを目的とする請求項86に記載の使用。NKCIRを阻害する化合物が単剤治療剤として使用される請求項78に記載の使用。NKCIRを阻害する化合物が、少なくとも1つの他の治療剤との併用で投与される請求項78に記載の使用。NKCIRを阻害する化合物が、NKCIRが介在するNK阻害を阻止する又は中和し、それによって、さもなければ遮断される標的細胞に対するNK細胞活性を強化する能力を有する抗NKCIR抗体又は抗体断片である請求項78に記載の使用。抗体又は抗体断片が、キラー免疫グロブリン様受容体KIRに対する抗体又はその断片である請求項98に記載の使用。抗体又は抗体断片が、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体又は抗体断片である請求項98に記載の使用。抗体又は抗体断片が、IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE又はIgMを含む請求項98に記載の使用。抗体又は抗体断片が、IgG1又はIgG4を含む請求項98に記載の使用。抗体又は抗体断片が、エフェクター機能、タンパク質分解、FcR結合、グリコシル化又は半減期の1以上に影響を及ぼす少なくとも1つの変異を含むFcドメインを含む請求項98に記載の使用。抗体が、KIR2DL1及びKIR2DL2/3と結合する抗KIR抗体又は抗体断片である請求項99に記載の使用。抗体又は抗体断片が、CD94、NKG2及びLIRポリペプチド又はその断片から成る群から選択されるNKCIRに対する抗体である請求項98に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片が1-7F9と競合する請求項99に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片が1-7F9又はその断片である請求項99に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片が1-7F9のものと少なくとも90同一であるVL及びVHのドメインを含む請求項99に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片が1-7F9のVL及びVHのドメインを含む請求項99に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片のVLが1-7F9のVLのCDRを含む請求項108に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片のVHが1-7F9のVHのCDRを含む請求項108に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、治療上有効な量の抗NKCIR抗体を含む薬学上許容可能な組成物として投与される請求項98に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、少なくとも約1週間の期間、NK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じる量で投与される請求項98に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、少なくとも約2週間の期間、NK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じる量で投与される請求項98に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、少なくとも約1ヵ月の期間、NK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じる量で投与される請求項98に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約2週間ごとに1回の投与頻度で数回投与される請求項98~115のいずれか1項に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約1ヵ月ごとに1回の投与頻度で数回投与される請求項113~115のいずれか1項に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約2ヵ月以上ごとに1回の投与頻度で数回投与される請求項113~115のいずれか1項に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片のその後の投与が約2週間隔てられる請求項116又は117に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片のその後の投与が約1ヵ月隔てられる請求項116又は117に記載の使用。治療期間の間、NK細胞上のNKCIRの有意な不飽和化がない請求項113~120のいずれか1項に記載の使用。治療期間の間、NK細胞上のNKCIRの有意な不飽和化がある請求項113~120のいずれか1項に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約0.1mg/kg~約3.0mg/kgの投与量範囲で投与される請求項98に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約0.3mg/kg~約3.0mg/kgの投与量範囲で投与される請求項98に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約0.1mg/kg~約1.0mg/kgの投与量範囲で投与される請求項98に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が、約1.0mg/kg~約3.0mg/kgの投与量範囲で投与される請求項98に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が大体2ヵ月ごとに1回投与される請求項123~126のいずれか1項に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が約0.2mg/kgの投与量範囲で投与される請求項98に記載の使用。抗NKCIR抗体又は抗体断片が約0.3mg/kgの投与量範囲で投与される請求項98に記載の使用。ヒトの治療のために医薬組成物を調製するための、ヒト患者にて約0.1mg/kg~約0.3mg/kgの投与量を提供する量での抗NKCIR抗体又は抗体断片及び薬学上許容可能なキャリアの使用。抗KIR抗体又は抗体断片は、そのアミノ酸配列が1-7F9と少なくとも80の配列同一性を有するポリペプチドを含む請求項99に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片は、そのアミノ酸配列が1-7F9に対する少なくとも90の配列同一性を有するポリペプチドを含む請求項99に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片は、そのアミノ酸配列が1-7F9に対する少なくとも95の配列同一性を有するポリペプチドを含む請求項99に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片は、そのアミノ酸配列が1-7F9に対する少なくとも98の配列同一性を有するポリペプチドを含む請求項99に記載の使用。抗KIR抗体又は抗体断片が、無傷のKIR2DL1及びKIR2DL2/3にて1-7F9と同じ線形又は立体構造のエピトープに特異的に結合し、及び/又は無傷のKIR2DL1及びKIR2DL2/3にて線形又は立体構造のエピトープに結合する1-7F9と競合する請求項99に記載の使用。抗KIR抗体断片が、1-7F9と同じ結合特性を有する1-7F9の断片である請求項99に記載の使用。悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体が微小な又は検出できない病変を有するかどうかを検出する部分を含有し、個体が微小な又は検出できない病変を有するのであれば、治療上活性のある量のNKCIRを阻害する化合物で個体を治療する組成物を調製することにおける化合物の使用。個体がくすぶり型多発性骨髄腫SMM、無症候性の意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症MGUS又は骨髄異形成症候群MDSを有するかどうかを検出する部分を含有し、個体がSMM、MGUS又はMDSを有するのであれば、NKCIRを阻害する、治療上活性のある量の化合物で個体を治療する組成物を調製することにおける化合物の使用。悪性血液疾患を有する個体を治療するため、微小な又は検出できない病変を有する個体を第1の治療で治療するため、及び微小な又は検出できない病変を有する個体を治療上活性のある量のNKCIRを阻害する化合物で治療するための組成物の調製における化合物の使用。第1の治療が、化学療法剤又は免疫調節剤による治療である請求項139に記載の使用。第1の治療が、免疫調節剤による治療である請求項140に記載の使用。悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体が微小な又は検出できない病変を有するかどうか、及び/又は個体がSMM、MGUS若しくはMDSを有するかどうかを判定することが標準の医学指針によって為される請求項137~139に記載の使用。微小な又は検出できない病変及び/又はSMM、MGUS若しくはMDSの判定が異常な細胞の集団又は異常な細胞数を特定することを含む請求項139に記載の使用。異常な細胞の集団又は異常な細胞数がフローサイトメトリーによって特定される請求項143に記載の方法。異常な細胞を選別する、又は単離することをさらに含む請求項143に記載の使用。微小な又は検出できない病変及び/又はSMM、MGUS若しくはMDSの判定が細胞遺伝学的な異常を検出することを含む請求項143に記載の使用。細胞遺伝学的な異常の検出がさらに、異常な細胞の集団を単離することと、単離した異常な細胞から核酸を単離することと、悪性血液疾患の発症の高いリスクと相関する遺伝子再構成を標的とする1以上の核酸に単離された核酸を接触させることを含み、接触が細胞遺伝学的な異常の存在を検出する請求項146に記載の使用。遺伝的マーカーが、AMLを有する個体で生存の予後不良に相関するFLT3又はNpM1における変異である請求項147に記載の使用。遺伝的マーカーが、免疫グロブリンIg及び/又はT細胞受容体の遺伝子における遺伝子再構成である請求項147に記載の使用。微小な又は検出できない病変及び/又はSMM、MGUS若しくはMDSの判定が、個体における血清の単クローン性タンパク質Mタンパク質のレベルを評価することを含む請求項142に記載の使用。個体がSMM又はMGUSを有するかどうかを判定することが、個体における血清の単クローン性タンパク質Mタンパク質のレベルを評価することを含む請求項138に記載の使用。Mタンパク質のレベルが少なくとも3g/Lであれば、個体がSMMを有すると判定される請求項151に記載の使用。個体がSMM又はMGUSを有するかどうかを判定することが、個体における骨髄形質細胞を評価することを含む請求項138に記載の使用。個体が少なくとも10の骨髄形質細胞を有するのであれば、個体はSMMを有すると判定される請求項153に記載の使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、KIR2DL1、KIR2DL2及びKIR2DL3の少なくとも1つへの結合において配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体と競合する抗体又はその結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、KIR2DL1、KIR2DL2及びKIR2DL3の少なくとも1つへの結合において配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体又は結合断片と競合する抗体又はその結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域含む抗体又は結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、a配列番号17の残基31~35に相当する重鎖CDR1のアミノ酸配列と、b配列番号17の残基50~65に相当する重鎖CDR2のアミノ酸配列と、c配列番号17の残基99~112に相当する重鎖CDR3のアミノ酸配列を含む抗体又は結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体又は結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、約0.45nM以下のKIR2DL1に対する解離定数Kdを有する抗体又はその結合断片である上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、約0.025nM以下のKIR2DL3に対するKdを有する抗体又はその結合断片である上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、アミノ酸残基L38、R41、M44、F45、N46、D47、T48、L49、R50、152、F64、D72、Y80、P87、及びY88を実質的に含むKIR2DL1のエピトープに結合する抗体又はその結合断片である上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、KIR2DL1配列番号23の細胞外部分の残基M44、F45及びD72へのHLA-Cw4分子の結合を阻止する抗体又はその結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。抗体がモノクローナル抗体又はその断片である請求項155~163のいずれか1項に記載の方法又は使用。抗体が、ヒトの又はヒト化したモノクローナル抗体又はその断片である請求項155~164のいずれか1項に記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物は、抗体がIgG1、lgG2、lgG3又はlgG4抗体である抗体又はその結合断片である上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物は、抗体がIgG4抗体である抗体又はその結合断片である上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、抗体が配列番号15のアミノ酸配列に対する少なくとも90の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む抗体又はその結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、抗体が配列番号15のアミノ酸配列に対する少なくとも95の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む抗体又はその結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、抗体が配列番号15のアミノ酸配列に対する少なくとも98の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む抗体又はその結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、抗体が配列番号17のアミノ酸配列に対する少なくとも90の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む抗体又はその結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、抗体が配列番号17のアミノ酸配列に対する少なくとも95の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む抗体又はその結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、抗体が配列番号17のアミノ酸配列に対する少なくとも98の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む抗体又はその結合断片であり、本請求項における配列番号は、特許請求の範囲の直前にある本願のページに含まれるWO2006/003179の配列表を参照する、上記請求項のいずれかに記載の方法又は使用。抗体又は断片が、IgG1、lgG2、lgG3又はIgG4抗体である請求項168~173のいずれか1項に記載の方法又は使用。NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物が、lgG4抗体であ本発明は、悪性血液疾患又は前悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体を治療する方法を提供する。方法は、治療上活性のある量の、NK細胞阻害性受容体NKCIRを阻害する化合物を個体に投与することを含む。化合物は好ましくは、個体が微小な又は検出できない病変を有するときに個体に投与される。さらに、本発明は、悪性血液疾患又は前悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体を治療するための医薬組成物を調製するために、個体が微小な又は検出できない病変を有するときに個体に投与するために、NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物の使用を企図するが、前記組成物は、治療上活性のある量の、NKCIRナチュラルキラー細胞阻害性受容体を阻害する化合物を含む。本発明の一実施形態では、個体は前悪性血液疾患を有する。特定の実施形態では、個体は、SMMくすぶり型骨髄腫、MGUS意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症又はMDS骨髄異形成症候群を有する。本発明の別の実施形態では、個体は、悪性血液疾患又は悪性血液疾患の発症の高いリスクに相関する遺伝的変異を有する又は以前有していた。特定の実施形態では、個体は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又はリンパ系の悪性腫瘍を有する又は以前有していた。好まれる実施形態では、個体は、AML急性骨髄性白血病、MM多発性骨髄腫、SMMくすぶり型骨髄腫、CML慢性骨髄性白血病、又はCLL慢性リンパ性白血病有する又は以前有していた。一実施形態では、個体は、化合物を投与する前に、悪性血液疾患又は前悪性血液疾患のための第1の治療で治療を受けていた。第1の治療は、化学療法剤、免疫調節剤、放射線療法、外科手術、抗ホルモン剤、又は抗血管新生剤、又は前述のいずれかの組み合わせによる治療から選択され得る。好ましくは、個体は、第1の治療による治療に対する部分寛解又は完全寛解を経験した。第1の治療の結果、個体は、寛解にあってもよく、検出できない病変を有し、無症候性であり、少数の異常細胞を有する。一実施形態では、悪性血液疾患は白血病、すなわち、急性骨髄性白血病AMLである。好ましくは、個体は、任意で第1の治療に続いて、寛解にあり、検出できない病変を有し、及び/又は少数の異常細胞を有する。特定の実施形態では、個体は、約109個未満の細胞の全身白血病細胞量及び/又は骨髄における5未満の芽球を有し、及び/又は白血病の兆候又は症状を有さない。一実施形態では、悪性血液疾患は骨髄腫、すなわち、多発性骨髄腫MMである。好ましくは、個体は、任意で第1の治療に続いて、部分寛解又は完全寛解を経験しており、寛解にあり、無症候性であり、検出できない病変を有し、及び/又は少数の異常細胞を有する。特定の実施形態では、個体は、血清タンパク質Mのレベルで25を超える低下を経験している。好ましくは、個体は、血清蛋白質Mのレベルで50を超える低下を経験している。一実施形態では、悪性血液疾患はくすぶり型多発性骨髄腫SMMである。好ましくは、個体は、任意で第1の治療に続いて、部分寛解又は完全寛解を経験しており、寛解にあり、無症候性であり、検出できない病変を有し、及び/又は少数の異常細胞を有する。本発明の特定の態様では、個体は、骨髄にて10以上の形質細胞を有するが、多発性骨髄腫MMの基準を満たさない。本発明の別の態様では、個体は≧3g/dLの血清Mタンパク質を有する。本発明のさらに別の態様では、個体は、骨髄にて10以上の形質細胞を有するが、終末器官障害CRABの証拠はない。さらなる実施形態では、個体は≧3g/dLの血清Mタンパク質を有し、骨髄にて10以上の形質細胞を有するが、任意でさらに終末器官障害の証拠はない。一実施形態では、悪性血液疾患は、無症候性の意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症MGUSである。そのような実施形態では、個体は好ましくは骨髄にて10未満の形質細胞を有する。本発明はまた、a悪性血液疾患を有する又は有していた個体が微小な又は検出できない病変を有するかどうかを判定することと、b個体が微小な又は検出できない病変を有するのであれば、NKCIRを阻害する、治療上活性のある量の化合物で個体を治療することを含む方法も企図する。さらに本発明は、a個体が、くすぶり型多発性骨髄腫SMM、無症候性の意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症MGUS又は骨髄異形成症候群MDSを有するかどうかを判定することと、b個体がSMM、MGUS又はMDSを有するのであれば、NKCIRを阻害する、治療上活性のある量の化合物で個体を治療することを含む方法を包含する。さらに、本発明は、a第1の治療たとえば、1以上の導入療法及び任意で1以上の地固め療法によって悪性血液疾患を有する個体を治療することを含み、その際、第1の治療は化学療法剤、又はImidのような免疫調節剤であるので、個体が微小な又は検出できない病変を有したとえば、疾患が寛解にある及び/又は個体が第1の治療への応答を経験している;bNKCIRを阻害する、治療上活性のある量の化合物によって、微小な又は検出できない病変を有する対象を治療することを含む方法を包含する。任意で、ステップaはさらに悪性血液疾患を有する又は有していた個体が微小な又は検出できない病変を有するかどうかを判定することを包含する。さらに、本発明は、悪性血液疾患を有する又は有していた個体が微小な又は検出できない病変を有するかどうかを検出する部分を含有し、個体が微小な又は検出できない病変を有するのであれば、NKCIRを阻害する、治療上活性のある量の化合物によって個体を治療する組成物を調製することにおける化合物の使用を企図する。本発明はまた、個体がくすぶり型多発性骨髄腫SMM、無症候性の意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症MGUS又は骨髄異形成症候群MDSを有するかどうかを検出する部分を含有し、個体がSMM、MGUS又はMDSを有するのであれば、NKCIRを阻害する、治療上活性のある量の化合物で個体を治療する組成物を調製することにおける化合物の使用を企図する。さらに、本発明は、個体が微小な又は検出できない病変を有するように、悪性血液疾患を有する個体を治療し、第1の治療で個体を治療し、及び個体が微小な又は検出できない病変を有する個体を、NKCIRを阻害する、治療上活性のある量の化合物で個体を治療するための組成物を調製することにおける化合物の使用を含む。一実施形態では、悪性血液疾患を有する又は有していた個体が、微小な又は検出できない病変を有する、寛解にある、部分寛解又は完全寛解を有する及び/又は特定の病態たとえば、SMM、MGUS、AML、CML、MDS、MM等を有するかどうかを判定することは、標準の医学指針に従って為される。一実施形態では、悪性血液疾患を有する又は有していた個体が、微小な又は検出できない病変を有する、寛解にある、又は部分寛解若しくは完全寛解を有するかどうかを判定することは、異常な細胞の集団又は細胞の異常な数たとえば、骨髄における形質細胞の比率を特定することを含む。任意で、前記特定はフローサイトメトリーによる。任意で、方法はさらに、異常な細胞の集団を選別すること又は単離することを含む。一実施形態では、悪性血液疾患を有する又は有していた個体が、微小な又は検出できない病変を有する、寛解にある、又は部分寛解若しくは完全寛解を有するかどうかを判定することは、細胞遺伝学的異常を検出することたとえば、核型を評価することを含む。一実施形態では、微小な疾患の検出は、異常細胞の集団を選別することと;悪性血液疾患の発症の高いリスクと相関する遺伝的再構成を標的とする1以上の核酸に、選別した細胞から単離した核酸を接触させることを含み、その際、接触させることは、細胞遺伝学的異常の存在を判定し、それによって微小な疾患の存在を検出する。一実施形態では、遺伝的マーカーは、AMLを有する個体の生存の予後不良に相関するFLT3又はNpM1における変異である。別の実施形態では、遺伝的マーカーは免疫グロブリンIg及び/又はT細胞受容体の遺伝子における再構成である。一実施形態では、悪性血液疾患を有する又は有していた個体が、微小な又は検出できない病変を有する、寛解にある、及び/又は部分寛解若しくは完全寛解を有するかたとえば、MMにてどうかを判定することは、個体における血清単クローン性タンパク質Mタンパク質のレベルを評価することを含む。一実施形態では、個体がSMM又はMGUSを有するかどうかを判定することは、個体における血清単クローン性タンパク質Mタンパク質のレベルを評価することを含み、任意で、Mタンパク質のレベルが少なくとも3g/dLであれば、患者はSMMを有すると判定される。一実施形態では、個体がSMM又はMGUSを有するかどうかを判定することは、個体における骨髄形質細胞を評価することを含み、任意で、個体が少なくとも10の骨髄形質細胞を有するのであれば、患者はSMMを有すると判定される。上記で議論したように、患者は、1以上の予測因子に基づいて予後不良であり、たとえば、進行の高いリスクにある。一実施形態では、表2の分類によれば、患者はSMMを有し、第1群の範囲内である。一実施形態では、患者は遺伝子変異に基づいて予後不良であり、たとえば、患者は、AMLを有し、予後不良に関連するFLT3又はNpM1における変異を有する。一実施形態では、NKCIRを阻害する化合物は単剤として使用される。別の実施形態では、NKCIRを阻害する化合物は少なくとも1つの他の治療剤と併用して投与される。NKCIRを阻害する化合物は、前記NKCIRを阻害する結果、NK細胞の細胞傷害性を調節し得る。好ましくは、NKCIRを阻害する化合物は、NKCIRが介在するNK阻害を阻止する又は中和する能力を有し、それによって、さもなければ遮断される標的細胞に対するNK細胞活性を増強する抗NKCIR抗体又は抗体断片である。一実施形態では、抗体又は抗体断片は、キラー免疫グロブリン様受容体KIR又はその断片に対する抗体である。別の実施形態では、抗体又は抗体断片は、キメラの、ヒトの又はヒト化した抗体又は抗体断片である。さらに別の実施形態では、抗体又は抗体断片は、IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE又はIgMを含む。好ましくは、抗体又は抗体断片はigG1又はIgG4を含む。一実施形態では、抗体又は抗体断片は、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、FcR結合又はグリコシル化の1以上に影響を及ぼす少なくとも1つの変異を含むFcドメインを含む。特定の実施形態では、抗体又は抗体断片は、KIR2DL1及びKIR2DL2/3と結合する抗KIR抗体又は抗体断片である。好ましくは、抗KIR抗体又は抗体断片は1-7F9と競合する。さらに好ましくは、抗KIR抗体又は抗体断片は1-7F9又は抗体断片である。抗KIR抗体断片は1-7F9と同一の結合特性を有する1-7F9の断片であることが熟考される。態様の1つでは、抗KIR抗体又は抗体断片は、1-7F9のそれらと少なくとも90同一であるVL及びVHのドメインを含む。別の態様では、抗KIR抗体又は抗体断片は、1-7F9のVL及びVHのドメインを含む。さらに別の態様では、抗KIR抗体又は抗体断片のVLは1-7F9のVLのCDRを含む。さらなる態様では、抗KIR抗体又は抗体断片のVHは1-7F9のVHのCDRを含む。一実施形態では、抗KIR抗体又は抗体断片は、そのアミノ酸配列が1-7F9に対する少なくとも80の配列同一性、1-7F9に対する少なくとも90の配列同一性、1-7F9に対する少なくとも95の配列同一性、又は1-7F9に対する少なくとも98の配列同一性を有するポリペプチドを含む。別の実施形態では、抗KIR抗体又は抗体断片は、1-7F9と同様に無傷のKIR2DL1又はKIR2DL2/3の同じ線形エピトープ又は立体構造エピトープに特異的に結合し、及び/又は無傷のKIR2DL1又はKIR2DL2/3の同じ線形エピトープ又は立体構造エピトープに結合するのに1-7F9と競合する。別の実施形態では、抗体又は抗体断片は、CD94、NKG2たとえば、NKG2A及びNKG2E及びLIRたとえば、B5に対するLILRB1又はそれらの断片から成る群から選択されるNKCIRに対する抗体である。本発明の一実施形態では、抗NKCIR抗体は、治療上有効な量の抗NKCIR抗体を含む薬学上許容可能な組成物として投与される。態様の1つでは、NKCIR抗体は、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、又は少なくとも約1ヵ月の期間についてNK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じる量で投与される。態様の1つでは、治療期間の間、重大な不飽和化を起こさずに、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、又は少なくとも約1ヵ月の期間についてNK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じる量及び頻度で抗体が投与される。一実施形態では、1以上のNKCIR抗体の治療上活性のある量は、抗体の投与の後、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、又は少なくとも約1ヵ月の期間についてNK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じるような抗体の量であり、抗体は、約2週間ごとに1回、約1ヵ月ごとに1回、又は約2ヵ月以上ごとに1回の投与頻度で数回投与され、その後の投与は約2週間又は約1ヵ月隔てられる。態様の1つでは、抗体は、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、又は少なくとも約1ヵ月の期間についてNK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じ、治療期間の間、重大な不飽和化を可能にする量及び頻度で投与される。一実施形態では、1以上のNKCIR抗体の治療上活性のある量は、抗体の投与の後、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、又は少なくとも約1ヵ月の期間についてNK細胞上のNKCIRの実質的に完全な飽和を生じるような抗体の量であり、抗体は、約2週間ごとに1回、約1ヵ月ごとに1回、又は約2ヵ月ごとに1回の投与頻度で数回投与され、その後の投与は約2週間又は約1ヵ月隔てられる。別の実施形態では、抗NKCIR抗体又は抗体断片は、約0.1mg/kg~約3.0mg/kg、約0.3mg/kg~約3.0mg/kg、約0.1mg/kg~約1.0mg/kg、又は約1.0mg/kg~約3.0mg/kgの投与量範囲で投与される。好ましくは、抗NKCIR抗体又は抗体断片は大体2ヵ月ごとに1回投与される。別の態様では、上述の種々の方法のいずれか1つは、1以上の追加の抗癌剤、たとえば、化学療法剤による追加の化学療法の適用によってさらに任意で改変され得る。別の実施形態では、本発明に係る抗NKCIR抗体又は抗体断片及び薬学上許容可能なキャリア又は賦形剤を含有するヒト治療法用の医薬組成物が提供され、それは、平均的なヒト対象体重約45~90kgに投与する際、約0.1mg/kg~約3.0mg/kg、約0.3mg/kg~約3.0mg/kg、約0.1mg/kg~約1.0mg/kg、又は約1.0mg/kg~約3.0mg/kgの投与量範囲を生じる。特定の実施形態では、平均的なヒト対象への投与の際、組成物は約0.1~0.3mg/kg、さらに具体的には0.2mg/kg又は約0.3mg/kgの投与範囲を生じる。本発明はまた、疾患を有する個体を治療し、及び/又はそれを必要とする個体でNK細胞活性を強化するための方法も企図する。方法は、ヒト患者にて約0.1mg/kg~約0.3mg/kgの投与量を提供する量で抗NKCIR抗体又は抗体断片、及び薬学上許容可能なキャリアを個体に投与することを含み、その際、抗NKCIR抗体又は抗体断片は1ヵ月当たり、1回以下で投与される。さらに、本発明は、ヒト治療法用の医薬組成物の調製のための、ヒト患者にて約0.1mg/kg~約0.3mg/kgの投与量を提供する量での抗NKCIR抗体又は抗体断片、及び薬学上許容可能なキャリアの使用を企図する。一実施形態では、抗NKCIR抗体又は抗体断片は2ヵ月ごとに1回以下で投与される。別の実施形態では、抗NKCIR抗体又は抗体断片は、1ヵ月当たり1回~2か月ごとに1回の間で投与される。さらに別の実施形態では、抗NKCIR抗体又は抗体は、ヒト患者にて約0.1mg/kg~約0.2mg/kgの投与量にて提供される。本明細書で提供される本発明の記載にてこれらの態様はさらに完全に記載され、本発明の追加の態様、特徴及び利点はその記載から明らかであろう。本発明は、悪性血液疾患又は前悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体を治療する方法を提供する。方法は、治療上活性のある量の、NK細胞阻害性受容体NKCIRを阻害する化合物を個体に投与することを含む。化合物は、個体が微小な又は検出できない病変を有するときに個体に投与される。本明細書に記載されるヒト臨床試験は、NK細胞の細胞傷害性に関与するNK細胞阻害性受容体を遮断する化合物、たとえば、抗NKCIR抗体による治療は、化合物によって治療された際、悪性血液疾患に罹っていたが、寛解にあった及び/又は微小な若しくは検出できない病変を有した患者にて無病生存期間を大きく延長することを示した。抗体特に言及されない限り、又は文脈によって明瞭に反論されない限り、本発明の文脈における用語、抗体は、a典型的な生理的条件下で有意な時間、少なくとも1つの標的抗原に特異的に結合し、及び/又はbその標的NKCIRに関連する生理的応答を調節する、たとえば、KIR調節のNK細胞活性を調節する能力を有する免疫グロブリンIg分子、Ig分子の断片、又はそのいずれかの誘導体を指す。この点での有意な時間は、たとえば、酵素結合免疫吸収アッセイELISAのような標準的な免疫アッセイにて抗体/抗原の複合体を検出するのに好適な任意の時間を意味する。通常、有意な時間は、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、約24時間以上、約48時間以上等の時間である。免疫グロブリンは、重鎖たとえば、α、δ、ε、γ及びμ鎖及び軽鎖たとえば、κ及びλ鎖を含む構造的に関連するタンパク質のクラスである。ヒトでは、免疫グロブリンは、それに従って重鎖がIg分子に含有される5つの主なクラスIgA、IgD、IgE、IgG及びIgMに分けられ得る。免疫グロブリンの構造はその特徴が明確にされている。たとえば、FundamentalImmunologyPaul,W.,編、第2版、RavenPress,N.Y.1989を参照のこと。免疫グロブリンの最も一般的な型であるIgG分子は、2対のポリペプチド鎖を含み、低分子量鎖である軽鎖Lの一対と重鎖Hの一対であり、4つはすべてジスルフィド結合によって互いに結合する。手短には、重鎖のそれぞれは通常、重鎖可変領域本明細書ではHCVR又はVHと略記する及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は通常、3つのドメイン、CH1、CH2及びCH3から構成される。各軽鎖は通常、軽鎖可変領域本明細書ではLCVR又はVLと略記する及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は通常1つのドメイン、CLで構成される。VH及びVLの領域はさらに超可変性の領域又は超可変領域、それは、構造的に定義されるループの配列及び形態が超可変であり得るに分けることができ、それは、相補性決定領域CDRとも呼ばれ、フレームワーク領域FRと呼ばれるさらに保存されている領域が組み入れられている。完全長の天然に産生される抗体では、VH及びVLはそれぞれ通常、以下の順:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4でアミノ末端からカルボキシ末端に配置される3つのCDRと4つのFRで構成される超可変ループ領域の場合、それらは、軽鎖可変ドメインでは、FRL1、CDRL1等、又はL1、L2、L3、及び重鎖ドメインではH1、H2、H3とも呼ばれ得るたとえば、ChothiaandLeskJMolBiol196901917を参照。通常、この領域のアミノ酸残基の番号付けは、Kabatら、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版、PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.1991に記載された方法によって実施されるKabatにおけるような可変ドメイン残基の番号付け及びKabatに従ってのような語句は本明細書では、重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインについてのこの番号付け方式を指す。この番号付け方式を用いて、ペプチドの線形アミノ酸配列は、可変ドメインのFR又はCDRの短縮又はそれへの挿入に相当するわずかな又は追加のアミノ酸を含有し得る。たとえば、重鎖可変ドメインは、CDRH2の残基52の後に単一アミノ酸の挿入Kabatに従って残基52a及び重鎖FR残基82の後に挿入残基Kabatに従って残基82a、82b及び82cを含み得る。残基のKabat番号付けは、標準のKabat番号付けした配列を持つ抗体の配列の相同の領域での配置によって所与の抗体について決定され得る。上記で示したように、抗NKCIR抗体は、NKCIRに特異的に結合する能力を保持する抗体断片の形態であり得る又はそれを含み得る。そのような抗体断片は、本明細書のどこかで議論される完全長の抗体に関連する前述の特徴の1つ又は組み合わせを適当な程度持つことを特徴とし得るたとえば、多数の抗体断片はFcドメインを欠くので、抗体関連の補体機能を誘導しない又は促進しない。抗体の抗原結合機能は、どの数の好適なその断片によっても実行することができる。抗体断片の例には、iFab断片、VL、VH、CL及びCHIのドメインから本質的に成る一価の断片;iiFab2及びFab’2断片、ヒンジ領域にてジスルフィド結合で結合する2つのFab断片を含む二価の断片;iiiVH及びCH1ドメインから本質的に成るFd断片;iv抗体の単一アームのVL及びVHのドメインから本質的に成るFv断片;vVHドメインから本質的に成るdAb断片Nature341544546及びvi単離された相補性決定領域CDRが挙げられる。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及びVHは別々の遺伝子によってコードされるが、組換え法を用いて、VL及びVHの領域が対になって一価の分子を形成する単一タンパク質として作られるのを可能にする合成リンカーによって、それらを連結することができる単鎖抗体又は単鎖FvscFvとして知られる;たとえば、BirdetalScience242423426andHustonetalProcNatlAcadSciUSA8558795883を参照。そのような単鎖抗体も、言及されない限り、又は文脈によって明瞭に示されない限り、たとえば、抗体断片及び抗体様ペプチド/分子のような用語の範囲内に包含される。たとえば、二重特異性抗体のような単鎖抗体の他の形態もこれらの用語に包含されることが意図される。二重特異性抗体は、二価の二重特異性の抗体であり、VH及びVLのドメインが単鎖ポリペプチドで発現されるが、同一鎖上の2つのドメイン間で対を形成するには通常短すぎるリンカーを用いて、それによって、互いに相補的なドメインとの対を作らせ、2つの抗原結合部位を創りだすたとえば、HolligerPetalProcNatlAcadSciUSA9064446448PoljakRJetalStructure211211123andCaoetalBioconjugateChem9635644を参照。完全長の抗体と類似する結合特性を有するが、そのような抗体断片は、まとめて且つそれぞれ独立して、本発明の独特の特徴であり、抗体とは異なる生物学的な及び/又は物理化学的な特性及び有用性を示す。本発明によって提供されるこれらの及び他の有用な抗体断片及び抗体様分子を本明細書でさらに議論する。言及されない限り、又は文脈によって明瞭に反論されない限り、好適な抗体断片は、本明細書で記載される本発明の組成物及び方法にて抗体の代理として使用することができ、逆もまた同様であることが一般に理解されるべきである。一般的に、用語、抗体にはポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体mAbが含まれる。用語モノクローナル抗体は、均一の構造及び特異性を有する均質な抗体集団を含む組成物を指す。ポリクローナル抗体は通常、免疫的に感作した動物の血清に由来するが、組換え法によって導出することもできる。抗KIR抗体は、それが産生される方法にかかわらず、モノクローナル抗体とみなすことができる。生成されたとき抗体はアイソタイプを持つことができ、その後、当該技術で周知である従来の方法を用いて抗体のアイソタイプを転換することができる。そのような技法には、直接組換え法たとえば、米国特許第4,816,397号を参照、細胞/細胞融合法たとえば、米国特許第5,916,771号を参照及び当該技術で既知の他の好適な技法が挙げられる。従って、たとえば、種々の治療用途のために、たとえば、IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE又はIgMの抗体にアイソタイプ転換することによって、一方又は双方の親抗体のアイソタイプに関して、本発明により提供される多重特異性の多価抗体のエフェクター機能を変化させ得る。NK細胞活性調節受容体NKCAMRNK細胞活性は、NK細胞活性調節受容体NKCAMR又は単にAMRによって調節されるが、それは、たとえば、MHC-I分子、MHC-Iホモログ、又は標的細胞上に発現される他の生体分子のような種々のリガンドに特異的であり得る。個体におけるNK細胞は通常、多数の活性化受容体及び阻害性受容体を提示している。NK細胞の活性は、これらの活性化受容体及び阻害性受容体を介して伝達されるシグナルのバランスによって調節される。NKCAMRの各型を以下で順に手短に議論する。体細胞が、たとえば、癌の進行又は感染のようなストレス下にある場合、たとえば、MICA及びMICBのような種々の分子が通常、ストレスのある細胞の表面上に表示され、正常で表示されるMHC-I分子は細胞表面から失われる数の減少及び/又は免疫系によって異物として見られないようにグリコシル化される。NKCAMRは、細胞のストレス、疾患及び障害に関連するNKの標的である可能性がある細胞におけるこれらの及びその他の変化に敏感である。ほとんどのNKCAMRは、2つのクラスのタンパク質:免疫グロブリンIg様の受容体スーパーファミリーIgSF又はC型レクチン様の受容体CTLRスーパーファミリーRadaevandSunAnnuRevBiomolStruct20033293114のうちの1つの属すると思われる。しかしながら、他の形態のNKCAMRが知られている。多数のNKCAMRの構造は解明されている同上。本発明をよりよく説明するには、よく理解されているNKCAMRの型をその特定の例を参照してここで記載する。しかしながら、本明細書で明白に記載されるそれら受容体に加えて、幾つかの追加のNKCAMRが知られておりたとえば、FaragetalExpertOpinBiolTher3237250を参照、本明細書で記載される本発明の組成物及び方法は通常、これら及びその他のNKCAMRに適用できるであろう。NK細胞活性化受容体NKCAR多数のNK細胞活性化受容体NKCARはIgスーパーファミリーIgSFに属するそのような受容体は本明細書ではIg様受容体又はILRとも呼ばれ得る。活性化ILRNK受容体AILRには、たとえば、CD2、CD16、CD69、DNAXアクセサリー分子-1DNAM-1、2B4、NK1.1;キラー免疫グロブリンIg-様活性化受容体KAR;ILT/LIR;並びにNKp44、NKp46及びNKp30のようなナチュラル細胞傷害性受容体NCRが挙げられる。幾つかのその他のNKCARはCLTRスーパーファミリーに属するたとえば、NKRP-1、CD69;CD94/NKG2C及びCD94/NKG2Eヘテロ二量体、NKG2Dホモ二量体、及びマウスでは、Ly49の活性化アイソフォームたとえば、Ly49A-D。さらに他のNKCARたとえば、LFA-1及びVLA-4はインテグリンタンパク質スーパーファミリーの属し、他の活性化受容体はさらに他の区別可能な構造を有し得る。多数のNKCARはMHC-I分子に結合する細胞外ドメイン及び相対的に短く、阻害性NK受容体に特徴的な阻害性ITIMシグナル伝達モチーフを欠く細胞質ドメインを持つ。これら受容体の膜貫通ドメインは通常、たとえば、CD3ζ、FcεRIγDAP12及びDAP102B4、たとえば、この一般規則の例外と思われるのようなシグナル伝達関連分子との会合を円滑にする荷電したアミノ酸残基を含むが、それらは、NK細胞活性化シグナルを伝搬する免疫受容体チロシン系活性化モチーフITAMsと呼ばれる短いアミノ酸配列を含有する。受容体2B4は、細胞質尾部に4つのいわゆる免疫受容体チロシン系スイッチモチーフITSMを含有し;ITSMモチーフはまた、NKCARCS1/CRACC及びNTB-Aに見つけることもできる。2B4及びSLAMの細胞質ドメインは、活性化受容体及び阻害性受容体に存在するモチーフに似る、SH2ドメインを含有するタンパク質SHP-2及びSAPSLAM関連タンパク質を動員することができる1以上の独特のチロシン系モチーフを含有する。ストレスが誘導する分子、たとえば、ヒトにおけるMIC-A、MIC-B及びULBP並びにマウスにおけるRae-1及びH-60は、たとえば、NKG2Dホモ二量体のようなNKCARについてのリガンドとして役立つことができる。細胞性の炭水化物、病原性抗原及び抗体もNKCARのリガンドであり得る。たとえば、NKR-P1は、炭水化物リガンドに結合し、特に異常なグリコシル化パターンを示す腫瘍細胞に対して、NK細胞活性化を始動させ得る。ウイルス性の血球凝集素も、たとえば、ILRNKCARNKp30、NKp44、NKp46及びNKp80のようなナチュラル細胞傷害性受容体NCRのリガンドとして役立ち得る。NKCARは、活性化シグナルを直接伝達することができ、又はアダプター分子若しくは他の受容体と併せて作用することができる単独で有効であることもある受容体間の協調した応答の文脈で、又はコレセプター/受容体のペアリングの文脈で。たとえば、NKCARNCRは通常、ITAMを欠くので、その膜貫通ドメインで荷電した残基を介してアダプター分子に結合したとえば、NKp30はCD3ζ鎖と会合し;NKp44はDAP12及び/又はKARAPと会合し;NKp46はCD3ζ鎖及びFcRIγに結合する、それは、同様に、NK細胞活性化シグナルを伝搬するためにタンパク質チロシンキナーゼPTKを動員することができる。NK細胞が介在するADCCおよびサイトカイン産生に重要なNKCARであるCD16は、CD3ζ鎖及び/又はγ鎖で形成されるホモ二量体又はヘテロ二量体に会合する。NKG2Dは、NK細胞の活性化においてNCR及びNKCARと相補的及び/又は相乗的な役割を担うと思われる。特定の標的に対するNK細胞の活性化は、複数のNKCAR若しくはNCRの協調した活性化、又は単一受容体の作用のみを必要とし得る。2B4及びNKp80を含む他のターゲティング表面分子はNK細胞活性化のコレセプターとして機能すると思われる。ヒトKIRたとえば、KIR2DS及びKIR3DS及びマウスLy-49タンパク質たとえば、Ly-49D及びLy-49Hの活性化アイソフォームは一部のNK細胞で発現される。これらの分子は阻害性モチーフITIMを欠くことによって、相対的に短い細胞質ドメインとシグナル伝達ポリペプチド、たとえば、DAP12のジスルフィド結合二量体と会合する荷電した膜貫通領域を持つ点でそれらの阻害性の相方と異なる以下で議論される。NKCIRNK細胞阻害性受容体ILRIgSFNK細胞阻害性受容体NKCIRIはHLA-A、-B、又は-Cのアロタイプに特異的な多数の異なるヒトKIRを含む。KIRは、特定のアロタイプ内で複数の対立遺伝子を認識し得る、たとえば、KIR2DL1はHLA-Cw2、4及び6のアロタイプを認識する。CTLRスーパーファミリーの阻害性受容体はCD94/NKG2タンパク質ファミリーのメンバーを含むが、それは、たとえば、NKG2AのようなNKG2ファミリーの種々のメンバーとともにレクチン様CD94によって形成される受容体を含み、それぞれヒト及びマウスにおける非古典的クラスI分子、HLA-E及びQa-1を認識し、マウスにて古典的なクラスIMHC分子を認識するマウスのLy49分子を認識する。さらに対照的に、NKRP1A、Nkrplf及びNkrpldは、そのリガンドがMHC関連ではなく、たとえば、樹状細胞、マクロファージ及びリンパ球のような種々の細胞型で発現されるCTLRファミリーメンバーである阻害性受容体である。MHCクラスI特異的なNKCIRには、CTLRLy-49受容体マウス;IgSF受容体白血球免疫グロブリン様受容体LIRヒト、KIRたとえば、p58及びp70キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ヒト及びCTLRCD94/NKG2受容体マウス及びヒトが挙げられる。MHC-I特異的なNKCIRはすべて、MHC-I結合の経過中のその細胞質ドメインにおけるITIMのリン酸化及びリン酸化されたITIMへのチロシンホスファターゼたとえば、SHP-1及びSHP-2の動員が関与し、NKCARを介したNKの活性化に関与する近傍のタンパク質チロシンキナーゼPTKの阻害を生じる共通する阻害メカニズムを使用すると思われる。CTLR糖タンパク質から形成される阻害性のCD94/NKG2ヘテロ二量体は、ITIMを運ぶNKG2分子たとえば、NKG2Aを含み、非古典的なMHC-I分子たとえば、ヒトにおけるHLA-E及びマウスにおけるQa-1に結合する。白血球免疫グロブリン様受容体には、2又は4のIgドメインを含有し、KIRポリペプチドに構造的に関連する幾つかのメンバーが含まれる。たとえば、Fangerら、1999、J.LeukocyteBiol.66:231-236を参照のこと。LIRにはサブファミリーA及びBが含まれ、たとえば、LIR-1~LIR-8それらの幾つかは、ILT-1、ILT-2、ILT-3、ILT-4、ILT-5及びILT-6を含むILTポリペプチドとも呼ばれるが含まれる。ポリペプチドLIR-1、LIR-2、LIR-3、LIR-5及びLIR-8はすべて2以上のITIM阻害性シグナル伝達ドメインを含有する。阻害性Ly-49受容体は、マウスのII型膜ジスルフィド結合ホモ二量体CTLR糖タンパク質であり、種々のMHC-I分子に結合し、通常、優勢な阻害性負のシグナルをNK細胞に送達する。Ly-49Aは、たとえば、MHC-I分子H-2Ddのα/α2ドメインに結合するが、Ly-49CはH-2Kbに結合する。ヒトNK細胞はマウスLy-49受容体のホモログを欠くと思われる。代わりに、ヒトNK細胞はKIRを発現するが、それはマウスNK細胞には見つかっていない。ヒトKIR及びマウスLy-49受容体は構造的相同性を欠くが、それらは、機能的に相同分子種性であり:受容体の双方の型は標的細胞上のHLAクラスIに結合してNK介在性の細胞障害性の阻害を生じる。キラー細胞免疫グロブリン様受容体KIRNKCIRの重要なタイプはKIRである。一般に、KIRは、ほとんどのヒトNK細胞と同様にT細胞の一部で発現される、1~3の細胞外免疫グロブリン様ドメインを含む細胞表面の糖タンパク質である。多数のKIRが十分に性状分析されているたとえば、httpwwwncbinlmnihgovbooksbookresfcgimono003chldlpdfの全米バイオテクノロジー情報センターのウェブサイトから入手可能なCarringtonandNormanTheKIRGeneClusterMay282003を参照。ヒトKIRにはKIR2DL及びKIR3DLが挙げられる。KIRはまた、たとえば、CD158el、CD158k、CD158z、p58KIRCD158elp70、CD244等のような種々の他の名称でも呼ばれ得るたとえば、そのそれぞれはその全体が本出願に組み入れられる米国特許出願20040038894、RadaevetalAnnuRevBiophysBiomolStruct3293114CerweknkaetalNatRevImmunol14149FaragetalExpertOpinBiolTher3237250BiassonietalJCellMolMed7376387andWarrenetalBritishJHaematology121793804を参照。多数のKIRの構造が解明されており、これらのタンパク質間で顕著な構造的類似性を示している。たとえば、Radaevら、上記を参照のこと。KIRは構造的にも機能的にも分類することができる。たとえば、ほとんどのKIRは2つのIgドメイン58kDaKIR2DKIRを有するが、他は3つのIgドメイン70kDaKIR3DKIRを有し、それぞれp58分子及びp70分子と呼ばれることがある。KIRは細胞質尾部の長さでも異なる。通常、相対的に長い細胞質尾部Lを持つKIRは阻害性シグナルを送達するのに対して、短い細胞質尾部Sを持つKIRはNK細胞又はT細胞の応答を活性化することができる。従って、KIRの命名法は、細胞外ドメインの数KIR2D又はKIR3D及び細胞質尾部が長いKIR2DL又はKIR3DLか、短いKIR2DS又はKIR3DSかに基づくことができる。KIRについての追加の命名法情報は、本発明の以下の詳細な説明で提供される。KIRファミリーの一部のメンバーは、NKCARであり、さらに詳しくはKARたとえば、KIR2DS2及びKIR2DS4であり;それらは通常、免疫調節モチーフITAMを有するアダプター分子たとえば、DAP12と会合する1以上の膜貫通残基たとえば、Lysを含む。阻害性KIRの細胞質内部分は通常、ホスファターゼを動員する1以上のITAMを含む。阻害性KIRはHLA分子のα1/α2ドメインに結合する。阻害性KIRは通常、活性にアダプター分子の会合を必要としないと思われる。言及されない限り、KIR、KIRs等のような用語は、KIRファミリーのNKCIRメンバーを指し、KAR、KARs等のような用語は、KIRファミリーのNKCARのメンバーを指す。KIRはMHC-I分子たとえば、特定のHLAクラスIアロタイプに結合することができ、通常、反対に作用する負のシグナルの伝達を生じ、NK細胞への刺激性の活性化シグナルを無効にし得るが、それによって関連する標的の可能性がある細胞をNK細胞が殺傷するのを妨げ得る明らかに、ITIMのリン酸化及びチロシンホスファターゼたとえば、SHP-1及びSHP-2のようなタンパク質チロシンホスファターゼを含有するSH2ドメインの動員を介して、PTKたとえば、Syk、TcR及び/又はZAP70の脱リン酸化及び/又はLAT/PLC複合体形成の阻害及びITAMカスケードの関連する崩壊を導く。ウイルスはそれが感染した細胞にてクラスIのMHCの発現を抑制することが多いので、そのようなウイルス感染細胞は、NK細胞による殺傷に感受性になる。癌細胞もクラスIのMHCの発現を減らす又は失くすことが多いので、これらの細胞もNK細胞による殺傷に感受性になり得る。感染細胞は、グリコシル化という点でMHCに結合されたタンパク質を変化させることもできる。これが起きると、細胞が発現するMHC-I/タンパク質の複合体が変化する。NK関連のKIRがこれらの外来複合体に結合することができなければ、阻害性シグナルを生成することができず、溶解が開始する。確認された阻害性KIRはすべて、KIRの亜型に応じてHLA/MHC抗原の様々なサブセットと相互作用すると思われる。ヒトでは、2つのIgドメインを有するKIRKIR2DはHLA-Cアロタイプを認識し:KIR2DL2以前、p58.2と称された及び密接に関連する遺伝子産物KIR2DL3は、グループ1のHLA-CアロタイプCw1、3、7及び8が共有するエピトープを認識するのに対して、KIR2DL1p58.1はグループ2のHLA-CアロタイプCw2、4、5及び6が共有するエピトープを認識する。KIR2DL1の特異性は、グループ2のHLA-C対立遺伝子の80位におけるLys残基の存在によって決定付けられると思われる。KIR2DL2及びKIR2DL3の認識は、80位におけるAsn残基の存在によって決定付けられると思われる。HLA-C対立遺伝子の実質的大半は80位にてAsn残基又はLys残基のいずれかを有する。3つのIgドメインを持つKIRの1つ、KIR3DL1p70は、HLA-Bw4対立遺伝子が共有するエピトープを認識する。最後に、3つのIgドメインを持つ分子のホモ二量体、KIR3DL2p140はHLA-A3及び-A11を認識する。いずれかのタイプ活性化又は阻害性の個々のMHC-I特異的なNK細胞受容体は通常すべてのMHCクラスI分子と相互作用するわけではないが、特定のアロタイプ単一遺伝座の様々な変異体によってコードされるタンパク質に特異的に結合する。また、個々のNK細胞は、互いに独立して機能する幾つかの異なった阻害性及び/又は活性化の受容体を発現し得る。たとえば、ヒトでは、所与のKIRの存在又は非存在は、単一個体内でNK細胞から他のNK細胞で変異する。ヒトでは相対的に高いレベルのKIRの多型現象もあり、特定のKIR分子が一部で存在するが、全個体には存在しない。KIR及び他のMHC認識する阻害性受容体は、NK細胞によって同時発現され得るが、所与の個体のNKレパトアでは、通常、単一のKIRを発現する細胞があり;従って、この後者のタイプの相当するNK細胞活性は、特定のMHC-I対立遺伝子群を発現する細胞だけで阻害される。実際、集団の中におけるKIR遺伝子型の多様性の程度の最近の概算は、非血縁個体の<0.24が同一の遺伝子型を有することを予想され得ることを示唆している。最も一般的な白人のハプロタイプAハプロタイプ約47~59の頻度は、たった1つの活性化KIR遺伝子KIR2DS4と6つの阻害性KIR遺伝子座KIR3DL3、-2DL3、-2DL1、-2DL4、-3DL1及び-3DL2を含有する。残りのBハプロタイプは非常に多様で、2~5の活性化KIR遺伝子座KIR2DS1、-2DS2、-2DS3及び-2DS5を含むを含有する。KIRは、Hugo遺伝子命名委員会のウェブサイトhttpwwwgeneuclacuknomenclaturegenefamilykirhtml及びAndreら、NatureImmunol.28:6612001から得られる情報を含めて表1でここに反映されるように幾つかの別名によって知られることが言及されるべきである。NKCIR関連のNK細胞阻害の中和また、又は代わりに、NK阻害を阻止し、又は中和し、それによって、さもなければ遮断された標的細胞に対するNK細胞活性を強化するその能力に基づいて抗NKCIR抗体を性状分析することができる。上記で示したように、少なくとも1つのNKCIRに十分な時間結合してNK細胞におけるNKCIRが介在するNK細胞障害性の阻害を中和する抗NKCIR抗体を本発明の文脈で使用することができる。そのような抗NKCIR抗体は、天然の形態たとえば、細胞傷害剤と結合することなくで治療剤としてそのまま使用され得る。本発明のさらに特に有利な特徴は、2以上のNKCIRと交差反応し、そのような関連したNKCIRの一部又はすべて通常好ましくはすべてに関連する阻害活性を中和する抗NKCIR抗体である。中和する抗NKCIR抗体はNKCIRが介在するNK細胞障害性の阻害を部分的に又は完全に中和し得る。中和は、さもなければ存在する阻害シグナルの実質的な遮断を指す。中和は好適な方法によって測定することができる。態様の1つでは、阻害の中和は、抗NKCIR抗体の非存在下で実質的に同一の設定にて通常生じる特異的溶解の量に比べて、NK細胞及びNK標的細胞の特定の混合物におけるNK細胞が介在する特異的な溶解にて、中和抗KIR抗体が、少なくとも約20、好ましくは少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約75以上たとえば、25~100の上昇を生じるという点で反映される。この態様での比率の上昇は、NK標的細胞及びその関連するNKCIRを遮断しないNK細胞の混合物100と、NK細胞及びNK標的細胞がNKCIRに対するリガンドを提示するNK標的細胞の混合物から得られるクロム放出毒性アッセイの結果の比較によって抗NKCIR又は他の抗体を検討する際に、決定され得る。抗KIR抗体の場合、比較は、NK標的細胞及びその関連するKIRを遮断しないNK細胞の混合物100と、NK細胞及びNK細胞上の阻害性KIRに対する同族のMHCクラスI分子を提示するNK標的細胞の混合物0から得られるクロム放出毒性アッセイの結果により得る。有利な態様では、本発明は、そのような抗NKCIR抗体の非存在下では効果的に溶解されない細胞の溶解を誘導する抗NKCIR抗体を提供する。或いは、NKCIR阻害活性の中和は、たとえば、1又は幾つかの阻害性NKCIRたとえば、KIR、NKG2、NKG2A及びLIRたとえば、LILRB1、LILRB5を発現するNK細胞クローン又は形質転換体と、NK細胞上のNKCIRの1つによって認識されるたった1つのリガンドたとえば、HLAポリペプチド又は対立遺伝子、たとえば、HLAE等を発現する標的細胞とを用いたクロムアッセイの結果によって示すことができ、その際、抗体によって得られる細胞傷害性のレベルは、NKCIRのリガンドに対する既知の阻止抗体で認められる細胞傷害性の少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70以上たとえば、25~100のような少なくとも約20である。たとえば、抗KIR抗体を調べる場合、たとえば、米国ニュージャージー州、フランダースのResearchDiagnosticsから現在入手可能であり、Shieldsら、TissueAntigens.1998May;515:567-70に記載されているW6/32抗MHCクラスI抗体のような抗MHCクラスI抗体が実質的に同一の設定で投与される。クロム放出アッセイ及びNK細胞傷害性活性を評価する他の方法は当該技術で既知である。そのようなアッセイに好適な条件も周知である。典型的なクロム放出アッセイは、たとえば、標的細胞たとえば、Cw3及び/又はCw4陽性の細胞株、マイクロタイタープレートのウェル当たり、たとえば、約5000個をNa251CrO451Crが取り込まれ、生きている標的細胞で保持されるようにで標識し、過剰な放射性活性を洗い流し、その後、好適なエフェクター:標的の比たとえば、約4:1にて抗NKCIR抗体の存在下又は非存在下で約4時間の間、NK細胞に暴露し、標的細胞の死及び溶解を反映するその後の51Crの放出を測定することによって実施される。そのようなアッセイの例は、Morettaら、1993,J.Exp.Med.178,597-604に記載されている。類似のアッセイでは、増殖している標的細胞を3Hチミジンで標識することができ、それを複製するDNAに組み入れる。NK細胞による細胞溶解作用の際、標的細胞のDNAは迅速に断片化され、濾液に保持される一方で、断片化されないDNAはフィルター上に回収されので、これらの断片の放出又は細胞性DNAにおける3Hチミジンの保持のいずれかを測定することができる。そのようなアッセイに関連する他の例及び関連議論は、たとえば、PCT出願WO2006/072625に見つけることができる。別の態様では、本発明は、同族のNKCIRに結合するために交差反応性の及び/又は中和性の抗NKCIR抗体と競合し、そのような既知の抗体と同一の抗原決定基/エピトープと結合する能力を特徴とする抗NKCIR抗体を提供する。特定のモノクローナル抗体たとえば、1-7F9に言及する場合、語句と競合するは、組換えNKCIR分子又は表面で発現されるNKCIR分子を用いた結合アッセイにて、抗NKCIR抗体が参照抗体又は他の分子と競合することを意味する。たとえば、結合アッセイにて通常1-7F9が結合するKIR分子に対する1-7F9の結合を抗KIR抗体が検出可能に低下させると、抗KIR抗体は1-7F9と競合すると言うことができる。1-7F9と競合する抗KIR抗体は、KIR2DL1ヒト受容体、KIR2DL2/3ヒト受容体、又はKIR2DL1とKIR2DL2/3ヒト受容体の双方に対する結合について1-7F9と競合し得る。関連することが多いが、参照タンパク質と同一の又は実質的に類似するエピトープに結合するタンパク質の能力に対する参照タンパク質との競合という点でタンパク質を記載することは場合によっては、十分に異なる生物学的な及び物理化学的な特性を暗示する。タンパク質間の競合は、試験抗NKCIR抗体が、抗NKCIR抗体によって結合されるエピトープと少なくとも部分的に重複するエピトープ、又はそのような抗KIR抗体が立体障害のために既知の抗NKCIR抗体と競合するようにそのようなエピトープに十分近く位置するエピトープに結合することを暗示する。抗NKCIR抗体は、抗体の大きなサイズのために同一又は類似のエピトープに結合することなく、参照の抗NKCIR抗体と競合し得る。そのような競合する抗NKCIR抗体は、異なる抗原決定基に結合するとしても、参照抗NKCIR抗体と同一の抗原決定領域に関連する相互作用を遮断することにおいて有用であり得る。別の例となる態様では、本発明は、たとえば、1-7F9、DF200及び/又はNKVSF1KIRについて、又は抗体Z199NKG2Aについて、カリフォルニア州のBeckmanCoulterから入手可能なのような抗NKCIR抗体と実質的に同一の抗原決定領域に結合する抗NKCIR抗体を提供する。競合は、特定の結合相手を結合する別の分子の存在下でその結合相手を結合する特定の分子の性向における有意な低下を指す。通常、競合は、競合する分子、たとえば、抗KIR抗体の存在下にて、たとえば、抗KIR抗体と少なくとも1つのKIRの間での結合における少なくとも約20たとえば、約25以上、約30以上、約15~35等を含むの低下のような結合における少なくとも約15の低下を意味する。競合する抗体に属するエピトープが抗原の近傍に位置する場合のような特定の状況では、競合は、受容体たとえば、KIR結合の約40を超える相対的阻害、少なくとも約50の阻害、少なくとも約55の阻害、少なくとも約60の阻害、少なくとも約75の阻害、又は、たとえば、約45~95の阻害のレベルのようなさらに高いレベルの阻害によって際立ち得る。競合を評価することには通常、第1の量の第1の分子たとえば、抗KIR抗体;第2の量の第2の分子たとえば、既知の抗KIR抗体;及び第3の量の第3の分子たとえば、KIRを用いた相対的阻害性結合の評価が関与し、その際、第1、第2及び第3の量はすべて、他の存在する分子に関して未解決の分子の選択性及び/又は特異性について情報を付与する比較を行うのに十分である。普通、ELISA競合アッセイについては、約5~50μgたとえば、約10~50μg、約20~50μg、約5~20μg、約10~20μg等の抗KIR抗体、既知の抗KIR抗体及び少なくとも1つのKIRを用いて競合が存在するかを評価する。その推定上/既知の標的に競合する分子を結合するのに条件も好適であるべきである。生理的又は生理的に近い条件たとえば、約20~40°Cの温度、約7~8のpH等が通常、抗KIR抗体:KIRに好適であり得る。2以上の分子間での競合又は結合の相対的な阻害の判定は、対照のNKCIR結合分子たとえば、1-7F9と抗NKCIR抗体を混ぜ合わせ又は事前に吸収させ、関連するKIR、たとえば、そのそれぞれがDF200によって結合されることが分っているKIR2DL1及びKIR2DL2/3を含有する試料に適用する免疫アッセイの使用によって為され得る。ELISA、放射線免疫アッセイ、ウエスタンブロット等に基づくプロトコールはそのような競合試験における使用に好適である。競合ELISAは通常、分子の結合に好適な条件下たとえば、特に、立体的な/非線形のエピトープを結合する抗体の場合、生理的な条件で実施される。競合はまた、たとえば、Harlowら、Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpring、Harbor,N.Y.,1988,Colliganら編、CurrentProtocolsinImmunology,GreenePublishingAssoc.andWileyInterscience,N.Y.,1992,1993,Ausubelら編、ShortProtocolsinMolecularBiology,第5版,JohnWileySons2002及びMuller,Meth.Enzymol.92:589-6011983に見られるフローサイトメトリー試験、SPR解析及びその他の技法によっても評価することができる。多数の既知の技法によって抗原決定領域又はエピトープを特定することができる。たとえば、標的NKCIRタンパク質における露出したアミン/カルボキシルの化学修飾を介したフットプリンティングアッセイによって抗原決定領域を迅速に特定することができる。そのようなフットプリンティング法の具体的な一例は、質量分光分析HXMSによって検出される水素/重水素交換の使用であり、その際、受容体及びリガンドのタンパク質アミドのプロトン、結合及び逆交換の水素/重水素交換が生じ、タンパク質結合に関与する主鎖のアミド基は逆交換から保護されるので、重水素化されたままである。ペプチドタンパク分解、迅速マイクロボア高速液体クロマトグラフィ分離、及び/又はエレクトロスプレーイオン化質量分光分析によってこの点で関連領域を特定することができる。たとえば、Ehring、H,AnalyticalBiochemistry,Vol.2672pp.252-2591999及び/又はEngen,J.R.及びSmith,D.L.2001Anal.Chem.73,256A-265Aを参照のこと。好適なエピトープ特定法の別の例は核磁気共鳴NMRエピトープマッピングであり、その際通常、遊離の抗原の二次元NMRスペクトルにおけるシグナルの位置と、たとえば、抗体のような抗原結合ペプチドと複合体化した抗原が比較される。抗原は通常、NMRスペクトルにて抗原に相当するシグナルのみが見え、抗原結合ペプチドからのシグナルは見えないように選択的に15Nによって放射線標識される。抗原結合ペプチドとの相互作用に関与するアミノ酸に由来する抗原シグナルは通常、遊離の抗原のスペクトルに比べて、複合体のスペクトルで位置を移動させ、結合に関与するアミノ酸はそのように特定することができる。たとえば、ErnstScheringResFoundWorkshop.2004;44:149-67;Huangら、JournalofMolecularBiology,Vol.2811pp.61-671998;並びにSaito及びPatterson,Methods.1996、Jun;93:516-24を参照のこと。質量分光分析法を用いてもエピトープのマッピング/性状分析を行うことができる。たとえば、Downward,JMassSpectrom.2000、Apr;354:493-503並びにKiselar及びDownard,Anal.Chem.1999、May、1;719:1792-801を参照のこと。エピトープのマッピング及び特定の文脈では、プロテアーゼ消化法も有用であり得る。たとえば、37°CにてpH7~8での一晩の消化にNKCIRに対して約1:50の比率でトリプシンを用い、その後、ペプチド特定のために質量分光法MS解析を行うことによって、抗原決定関連領域/配列を決定することができる。続いて、抗NKCIR結合子によってトリプシン切断から保護されたペプチドは、トリプシン消化に供した試料と抗体とインキュベートし、その後、たとえば、トリプシンによる消化に供した試料を比較することによって特定することができるそれによって結合子のためのフットプリントを示す。キモトリプシン、ペプシン等のような他の酵素もまた、又は代わりに類似のエピトープ性状分析法で使用することができる。さらに、酵素消化は、考えられる抗原決定配列が、表面に露出していないので、抗原性という点では関係しない可能性が高い抗NKCIRポリペプチドの文脈でNKCIRの領域内にあるかどうかを解析する迅速法を提供することができる。類似の技法の議論については、たとえば、Manca,Ann1stSuperSanita.1991;271:15-9を参照のこと。種々のファージディスプレイ法もエピトープを特定するのに使用することができる。たとえば、Wang及びYu,CurrDrugTargets.2004、Jan;5l:l-15;Burton,Immunotechnology.1995、Aug;l2:87-94;Corteseら、Immunotechnology.1995、Aug;l2:87-94;及びIrvingら、CurrOpinChemBiol.2001、Jun;53:314-24を参照のこと。コンセンサスエピトープも改変したファージディスプレイ関連法を介して特定することができるMumeyetalJComputBiol10555567andMumeyProceedingsoftheSixthAnnualInternationalConferenceonComputationalMolecularBiologypp233240fordiscussion1224532475DromeyetalJImmunol2004Aprl172408490ParkeretalMolBiotechnol2002Jan204962andCzompolyetalBiochemBiophysResCommun2003Aug83077916を参照。一方がビオチン化される又はさもなければ似たように標識される2つのKIR結合分子たとえば、既知の抗KIR抗体によるKIRへの競合結合によるエピトープのマッピングは関連する抗原決定領域を特定する別の方法である。エピトープをマッピングするのに役立つ可能性のある他の方法には、結晶学法、X線回析法たとえば、1970年代から1980年代にPoljakらによって開発されたX線回析/配列試験、及びマルチピンペプチド合成法が挙げられる。たとえば、配列解析及び三次元構造の解析とドッキングのようなコンピュータに基づく方法を用いて抗原決定基を特定することもできる。たとえば、個々のmAbのFab断片の構造のドッキングによるNKCIR又はその一部の構造を用いた分子モデリングによってエピトープを決定することもできる。必要に応じて、ChemicalComputingGroupカナダ、ケベック州、モントリオール-www.chemcomp.comから入手可能であるMolecularOperatingEnvironmentMOEのようなプログラムを用いた構造を特徴付けたNKCIRによる相同性モデリングによってNKCIRのモデルを作製することができる。これらの及び他のマッピング法はEpitopeMappingAPracticalApproachWestwoodandHayEds.2001、OxfordUniversityPressCason,JVirolMethods.1994、Sep;492:209-19も参照にて議論されている。抗KIR抗体の特徴有利な抗KIR抗体は、機能的特徴、特に、たとえば、1を超える阻害性KIRのような1を超えるKIRと交差反応する又は交差結合するその能力、及び/又はNK阻害性シグナルを効果的に中和する能力に基づいて分類され得る。本発明は、抗KIR又は抗KIR抗体の併用を用いた治療を企図する。例となる抗KIR抗体には、抗KIR2DL1抗体及び抗KIR2DL2抗体、又は抗KIR2DL1抗体及び抗KIR2DL3抗体、又は抗KIR2DL1抗体及び抗KIR2DL2抗体及び抗KIR2DL3抗体、又は少なくとも2つの異なるヒト阻害性KIR受容体遺伝子産物に結合し、2つの異なるヒト阻害性KIR受容体の1つを発現するNK細胞にてNK細胞傷害性のKIRが介在する阻害を中和することが可能である抗KIR抗体、又は抗KIR2D抗体及び抗KIR3D抗体が挙げられるが、これらに限定されない。1種類を超えるKIRに効果的に結合する抗KIR抗体は本発明の特に有利な特徴である。特定の例となる態様では、本発明は、NK細胞の表面にて少なくとも2つの阻害性KIR受容体に結合する抗KIR抗体を提供する。その上さらに特定の説明に役立つ態様では、本発明は、ヒトKIR2DL受容体の共通する抗原決定領域を結合する抗KIR抗体を提供する。その上さらなる態様では、本発明はKIR2DL1、KIR2DL2及びKIR2DL3受容体に結合する抗KIR抗体を提供する。用語KIR2DL2/3は、KIR2DL2及びKIR2DL3の受容体のいずれか又は双方を指すのに使用することができる。これら2つの受容体は、非常に高い相同性を有し、同一遺伝子の対立遺伝子の形態であり、多数の点で相互交換可能であると当該技術によってみなされる。従って、KIR2DL2/3は特定の点では、単一の阻害性KIR分子であるとみなすことができる。KIR2DL2/3と交差反応する抗KIR抗体が本発明の範囲内である一方で、KIR2DL2及びKIR2DL3のみに含まれるKIR結合特性を有する抗KIR抗体は交差反応性であるとはみなされない。KIR2DL1又はKIR2DL2/3の少なくとも一方がヒト集団の少なくとも約90に存在するので、KIR2DL1/KIR2DL2/3交差反応性の抗KIR抗体は、HLA-Cアロタイプに関連する細胞のほとんど、それぞれグループ2のHLA-Cアロタイプ及びグループ1のHLA-Cアロタイプに対するNK活性を促進する又は増強することができる。そのような交差反応性を有する単一のKIR抗体を含む組成物は、ほとんどのヒト対象の治療及び/又は診断に使用されてもよく、それによって、患者の遺伝子プロファイルの必要性を除外し、有効な成績を確保するために患者に投与する必要がある様々な抗体の量を減らし得る。交差反応する抗KIR抗体は、好適な組成を有することができ、多数の好適な技法によって得ることができる。たとえば、交差反応性の抗KIR抗体は、抱合、重合、又はペプチドリガンドの場合融合タンパク質に含まれることによって会合し得る、多数のKIRリガンド配列及び様々なKIRに結合する抗KIR抗体配列を含むことができる。別の態様では、交差反応する抗KIR抗体からの抗KIR抗体配列を含む抗KIR抗体が提供される。それからKIR結合配列を得ることができる交差反応する抗KIR抗体が知られている。そのような抗体の例は、たとえば、Watzlら、TissueAntigens,56,p.2402000に記載されている。別の例は、NKVSF1pan2DmAbとも呼ばれる;CD158aKIR2DL1,CD158bKIR2DL2の共通エピトープを認識する及びPCT特許出願WO2006/003179InnatePharma;NovoNordisk;UniversityofGenoaの図15に示される可変領域とCDRの配列を有するp50.3KIR2DS4である。KIR2DL1及びKIR2DL2/3を含むKIRファミリーの種々のメンバーと反応するモノクローナル抗体DF200はそのような交差反応する抗体の別の例である。DF200を産生するハイブリドーマは、フランスの25,RueduDocteurRoux,F-75724ParisCedex15のパスツール研究所のCollectionNationaledeCulturesdeMicroorganismesにて2004年6月10日に特定番号DF200、登録番号CNCMI-3224として登録され、CNCMカルチャーコレクションで寄託されている。幾つかの追加のモノクローナル抗体を生成することができ、交差反応性抗KIR抗体であることを示すことができる。さらなる他の例は、WO2006/003179に記載されている抗体1-7F9及び1-4F1である。交差反応性抗KIR抗体は、それが結合する2以上のKIRに対して好適な親和性及び/又は結合活性を有することができる。親和性は、エピトープ又は抗原決定基への抗KIR抗体又は他の抗原結合タンパク質の結合の強さを指す。通常、親和性は、[Ab]×[Ag]/[Ab-Ag]として定義される解離定数KDという点で測定され、その際、[Ab-Ag]は抗体/抗原複合体のモル濃度であり、[Ab]は未結合の抗体のモル濃度であり、[Ag]は未結合の抗原のモル濃度である。親和性定数Kaは1/KDによって定義される。競合阻害、平衡透析等によって結合ペプチドの特異性及び親和性を決定する好適な方法は、たとえば、Harlowら、Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.,1988;Colliganら編、CurrentProtocolsinImmunology,GreenePublishingAssoc.andWileyInterscience,N.Y.,1992,1993,及びMuller,Meth.Enzymol.92:589-6011983に見つけることができる。通常、本発明によって提供される抗KIR抗体は、約104~約1010M-1たとえば、約107~約109M-1の範囲で少なくとも1つのKIRに対する親和性を有する。用語、免疫反応性は本明細書では通常、約10-4M未満の解離定数KDでのKIRへの抗KIR抗体の結合を指す。たとえば、特定の態様では、本発明は、たとえば、表面プラスモン共鳴SPRスクリーニングたとえば、BIAcore商標SPR解析装置によるによって測定されるとき、KIR2DL1及びKIR2DL2/3に関して約7×10-9M以上の平均解離定数KDを有する抗KIR抗体を提供する。さらに特定の例となる態様では、本発明は、KIR2DL2/3に対して約2×10-9Mたとえば、約0.1~4×10-9M以上のKDを有し、KIR2DL1に対して約11×10-9Mたとえば、約7~15×10-9M以上のKDを有する抗KIR抗体を提供する。親和性は、本明細書のどこかで記載される方法又は当該技術で既知の同等の方法のいずれかによって測定することができる。親和性を測定するのに使用することができる一方法の例は、Munson及びPollard,Anal.Biochem.107:2201980のスキャチャード解析で提供される。結合親和性も平衡法たとえば、ELISA又は放射性免疫アッセイRIA又は動態解析たとえば、BIAcore商標解析によって測定され得る。抗KIR抗体はまた、又は代わりに、約100nM未満の、約50nM未満の、約10nM未満の、約5nM以下の、約1nM以下の、約0.5nM以下の、約0.1nM以下の、約0.01nM以下の、又はさらに0.001nM以下の解離定数によるKIR結合を示すことを特徴とする。結合活性は、結合タンパク質と抗原の間の全相互作用の全体的な強さたとえば、抗KIR抗体とKIRの間の相互作用の全体の強さを指す。親和性は、抗体又は他の結合タンパク質の単一の抗原結合部位と単一のエピトープ又は抗原決定基の間の全体的な非共有結合相互作用の強さである。結合活性は通常、3つの主な因子:それが結合するエピトープ又は抗原決定基に対する結合タンパク質の固有の親和性、抗体又は結合タンパク質及び抗原の価数たとえば、3、4、以上の価数を持つ抗KIR抗体は通常、二価の抗体よりも抗原に対する高い結合活性を示し、二価の抗体は、特に抗原に反復するエピトープがある場合、一価の抗体よりも抗原に対する高い結合活性を有することができる、及び/又は相互作用する成分の幾何配置に支配される。結合活性は通常、親和性を評価するのに使用されるものと同じタイプの技法によって測定される。別の態様では、本発明は2以上の種に由来するKIRと交差反応する抗KIR抗体を提供する。たとえば、態様の1つでは、本発明は、ヒト及びカニクイザルのKIRと交差反応する抗KIR抗体を提供する。特定の態様では、本発明は少なくとも2つのヒトKIRと交差反応し、カニクイザルのNK細胞にも結合する抗KIR抗体を提供する。そのような抗KIR抗体は、そのような交差反応プロファイルを示す抗体NKVSF1からの又はそれに由来する配列を含むことができる。そのような抗KIR抗体を必要に応じてカニクイザルにおける毒性試験及び他の有用な試験に供することができる。種々のKIRと交差反応する抗体を本発明の併用組成物及び方法にて使用することができる。そのような抗体の例となる交差反応プロファイルには、KIRの2DL1プラス2DL2/3、3DL1プラス3DL2、2DL1及び2DL2/3プラス2DS4及び2DL1及び2DL2/3と交差反応するが、2DS4とは反応しない抗体が挙げられる。従って、たとえば、本発明の方法又は組成物は、KIR2DL1、KIR2DL2及びKIR2DL3を結合し、たとえば、WO2005003168に記載されたようなNK細胞の細胞傷害性のKIRが介在する阻害を低下させる又は阻止する抗KIR抗体を含むことができる。本発明の併用の方法及び組成物で有用な例となる抗KIR抗体には、抗KIR抗体、DF200のそれに相当するVL領域を含む、又はそのようなVL領域実質的に類似し、類似の結合プロファイル及び親和性を保持することによって、若しくはDF200のVL配列に非常に類似するたとえば、少なくとも約90同一又は95同一VL配列/ドメインから本質的に成る抗KIR抗体が挙げられる。DF200のVL配列はWO2006/3179に示されている。そのような抗KIR抗体は代わりに、DF200WO2006/3179でも示されるの軽鎖可変CDRのセットを含むことによっても定義され得る。そのような抗体は通常、DF200のVHドメイン又は非常に類似する配列たとえば、DF200のVHドメインに高い同一性を有する又はさもなければ、そのような配列で本質的に成る配列、又はDF200WO2006/3179でも示されるの重鎖可変CDRのいずれかを含む。本明細書で使用されるとき、用語配列同一性比率又は配列同一性は、2つの配列間の同一性比率を指し、それは、配列が共有する同一の位置の数の関数であり、すなわち、相同性=同一位置の数/位置の数×100であり、2つの配列の最適な配置のために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮に入れる。2つの配列間での配列の比較及び同一性比率の決定は以下の非限定例で記載するような数学的なアルゴリズムを用いて達成することができる。2つのアミノ酸配列の間の同一性比率は、Myers及びW.Millerのアルゴリズムを用いて決定することができ、それは、PAM120重量残基表と、12のギャップ長さペナルティと、4のギャップペナルティを用いてALIGNバージョン2.0に組み入れられている。加えて、2つのアミノ酸配列の間の同一性比率は、Blossum62マトリクス又はPAM250マトリクス及び16、14、12、10、8、6又は4のギャップウエイト及び1、2、3、4、5又は6の長さウエイトを用いてGCGソフトウエアパッケージwww.gcg.comで利用可能におけるGAPプログラム取り込まれているNeedleman及びWunschJMolBiol48444453のアルゴリズムを用いて決定することができる。特定の例では、本開示のタンパク質の配列をさらにクエリー配列として使用して公的なデータベースに対する検索を行う、たとえば、関連配列を特定することができる。そのような検索はAltscholら、1990J.Mol.Biol.215:403-10のXBLASTプログラムバージョン2.0を用いて実施することができる。XBLASTプログラム、スコア=50ワードレングス=3でBLASTタンパク質検索を実施して本発明の抗体に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップのある配置を得るには、Altschulら、1997、NucleicAcidsRes.2517:3389-3402に記載されたように、ギャップのあるBLASTを利用することができる。BLAST及びギャップのあるBLASTを使用する場合、各プログラムたとえば、XBLAST及びNBLASTの初期設定パラメータを使用することができる。www.ncbi.nlm.nih.gov.を参照のこと。別の例となる態様では、本発明の併用の組成物及び方法は、抗体1-7F9WO2006/3179で示されたのVH及びVLに相当する若しくはそれに高度に類似するたとえば、本質的に成るVH及びVLの配列を含む、又は1-7F9のVL及びVHのCDRを少なくとも含む抗KIR抗体を含む。交差反応性及び/又は中和性の抗KIR抗体との競合別の態様では、本発明の方法又は組成物は、これらの抗体の1つ又は本明細書に組み込まれた参考文献に記載された他の抗KIR抗体たとえば、1-7F9の1つと競合する抗KIR抗体を含むことを特徴とする。たとえば、DF200、1-7F9及び/又はNKVSF1のような例となる抗KIR抗体と競合する抗体は、既知のスクリーニングアッセイを用いて特定することができる。多数のそのようなアッセイが日常的に実施され、当該技術で既知であるたとえば、参照によって本明細書に具体的に組み入れられる米国特許第5,660,827号を参照。ELISA、放射性免疫アッセイ、ウエスタンブロットに基づくプロトコール及びBIACORE解析の使用はそのような競合試験での使用に好適である。KIR抗原試料を適用する前に、ある時間、対照抗体たとえば、DF200、NKVSF1、又は1-7F9を種々の量の試験抗体と約1:1、1:2、1:10、又は約1:100の比で事前混合することができる。或いは、対照抗体及び種々の量の試験抗体を別々に単に加えてKIR抗原試料に暴露する間に混合することができる。遊離の抗体たとえば、分離法又は洗浄法を用いて未結合の抗体を排除することによって及び対照抗体を試験抗体たとえば、種特異性又はアイソタイプ特異的な二次抗体を用いる、又は検出可能な標識で対照抗体を特異的に標識することによってから区別することができる限り、様々なKIR2DL抗原への対照抗体の結合を試験抗体が低下させるかどうかを判定することができるということは、試験抗体が対照と実質的に同じエピトープを認識することを示している。完全に無関係な抗体KIRに結合しないの存在下での標識された対照抗体の結合は対照の高い値として役立つ。同一の、しかし標識されていない対照抗体と標識した対照抗体をインキュベートすることによって対照の低い値を得ることができ、その際、競合が生じ、標識抗体の結合を低下させる。試験アッセイでは、試験抗体の存在下での標識抗体の反応性の有意な低下は、実質的に同一のエピトープを認識する抗体、すなわち、標識された対照抗体と競合するものを示す。たとえば、約1:1又は1:10及び約1:100の間での対照:試験抗体の任意の比率で、KIR2DL1及びKIR2DL3抗原の一方又は双方への対照抗体の結合を少なくとも約50、たとえば、少なくとも約60以上、好ましくは約70たとえば、約65~100低下させる試験抗体は対照と競合する抗体であるとみなされる。競合はまたフローサイトメトリーによっても評価することができる。そのような試験では、所与のKIRを持つ細胞を先ず対照抗体とインキュベートし、次いで蛍光色素又はビオチンで標識した試験抗体とインキュベートすることができる。飽和量の対照抗体との予備インキュベートの際得られた結合が、対照抗体との予備インキュベートなしでの試験抗体によって得られた結合蛍光の平均値で測定されるの約80、好ましくは約50、約40以下たとえば、約30であれば、抗体は対照抗体と競合すると言われる。或いは、飽和量の試験抗体とともに予備インキュベートした細胞上で標識対照抗体蛍光色素又はビオチンによるにより得られた結合が、試験抗体との予備インキュベートなしで得られた結合の約80、好ましくは約50、約40以下たとえば、約30であれば、抗体は対照抗体と競合すると言われる。試験抗体を予備吸収し、KIR2DL1又はKIR2DL2/3のいずれか又は双方が不動化されている表面に飽和濃度で適用する単純な競合アッセイも有利に採用され得る。単純な競合アッセイにおける表面は好ましくはBIACOREチップ又は表面プラスモン共鳴解析に好適な他の媒体である。KIRを被覆した表面への対照抗体の結合が測定される。対照抗体のKIR含有表面へのこの結合を試験抗体の存在下で対照抗体の結合と比較する。試験抗体の存在下での対照抗体によるKIR2DL1及びKIR2DL2/3を含有する表面への結合における有意な低下は、試験抗体が対照抗体と競合するように、試験抗体が対照抗体と実質的に同一のエピトープを認識することを示す。KIR2DL1及びKIR2DL2/3抗原の双方に対する対照抗体の結合を少なくとも約20以上、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約70以上低下させる試験抗体は対照抗体と競合する抗体であるとみなすことができる。好ましくは、そのような試験抗体は、少なくともKIR2DL1、2及び3抗原のそれぞれに対する対照抗体の結合を少なくとも約50たとえば、少なくとも約60、少なくとも約70以上低下させるであろう。対照抗体と試験抗体の順を反転することができ、すなわち、対照抗体が先ず表面に結合することができ、次いで、その後の競合アッセイにて試験抗体が表面に接触することが十分に理解されるであろう。好ましくは、第2の抗体抗体が競合すると想定してで見られる結合の低下が大きな程度になると予想されるので、KIR2DL1及びKIR2DL2/3抗原に高い親和性を有する抗体を先ず、KIR2DL1及びKIR2DL2/3を含有する表面に結合させる。そのようなアッセイのさらなる例は、本明細書の実施例及び、たとえば、その開示が参照によって本明細書に組み入れられるSaunal及びRegenmortel,1995、J.Immunol.Methods、183:33-41にて提供されている。別の態様では、本発明の方法又は組成物は、1を超えるKIRと交差反応性ではない抗体のみの包含を特徴とする。たとえば、KIR2DL1にのみ特異的なモノクローナル抗体は、KIR2DL1とHLA-Cw4アロタイプ及びCw4と同じ群の属する類似のHLA-Cアロタイプとの間の相互作用を阻止することが示されているその開示が参照によって本明細書に組み入れられるMorettaetalJExpMed1993178597604。別の例では、KIR2DL2/3に対するモノクローナル抗体は、HLACw3等アロタイプとのKIR2DL2/3の相互作用を阻止することが記載されているMorettaetal1993、上記。任意で、抗体は、GL183KIR2DL2/3/S2-特異的、フランスのImmunotech及び米国のBecktonDickinsonから入手可能;EB6KIR2DLl/sl-特異的、フランスのImmunotech及び米国のBecktonDickinsonから入手可能;AZ138KIR3DL1-特異的、Morettaら、イタリアのUniv.Genovaから入手可能;Q66KIR3DL2-特異的、フランスのImmunotechから入手可能;及びDX9,Z27KIR3DL1-特異的、フランスのImmunotech及び米国のBecktonDickinsonから入手可能から成る群から選択することができる。エピトープ追加の態様では、本発明は、種々のKIR上で提示される特定の抗原領域及び/又はエピトープに向けられる抗KIR抗体を提供する。例となる一態様では、本発明は、105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181及び192から選択される1以上のアミノ酸残基によって定義される領域の範囲内でKIR2DL1を特異的に結合する抗KIR抗体を提供する。別の実施形態では、本発明は、アミノ酸残基、その105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181、及び192の1以上によって定義される領域にてKIR2DL1及びKIR2DL2/3に特異的に結合する抗KIR抗体を提供する。さらなる態様では、本発明は、KIR2DL1に結合するが、R131がAlaであるKIR2DL1の変異体には、それに比べて有意に低下した結合親和性KIR2DL1に対して示される親和性の約20以下、約30以下、約40以下、約50以下、約60以下、又は約70以下等で結合する抗KIR抗体を提供する。別の態様では、本発明は、KIR2DL1に結合するが、R157がAlaであるKIR2DL1の変異体には、相対的に低下した結合親和性KIR2DL1に対して示される親和性の約20以下、約30以下、約40以下、約50以下、約60以下、又は約70以下等で結合する抗KIR抗体を提供する。別の態様では、本発明は、KIR2DL1に結合するが、R158がAlaであるKIR2DL1の変異体には、相対的に低下した結合親和性KIR2DL1に対して示される親和性の約20以下、約30以下、約40以下、約50以下、約60以下、又は約70以下等で結合する抗KIR抗体を提供する。さらなる態様では、本発明は、KIR2DL1の残基131、157及び158に結合する抗KIR抗体を提供する。追加の態様では、本発明は、KIR2DS3R131Wに結合するが、KIR2DS3には結合しない抗KIR抗体を提供する。さらに別の態様では、本発明は、KIR2DS4と同様にKIR2DL1及びKIR2DL2/3に結合する抗KIR抗体を提供する。さらに別の態様では、本発明は、KIR2DL1及びKIR2DL2/3の双方に結合するが、KIR2DS4には結合しない抗KIR抗体を提供する。抗KIR抗体の組成物及び構築物における抗KIR抗体の配列の使用を説明するために、例となる抗KIR抗体の配列及び抗体配列の変異をここで記載する。例となるKIR抗体、DF200及び1-7F9の可変領域及びCDRSのアミノ酸と核酸の配列はPCT出願WO2006/003179にも開示されており、その開示は参照によって本明細書に組み入れられる。例となる一態様では、本発明は、配列LysAlaSerGlnAsnValValThrTyrValSer配列番号43から成る又は本質的に成るCDR-L1配列を含む抗KIR抗体を提供する。別の態様では、本発明は、配列ThrAlaSerSerSerValSerSerSerTyrLeuTyr配列番号44から成る又は本質的に成るCDR-L1配列を含む抗KIR抗体を提供する。別の説明に役立つ態様では、本発明は、配列GlyAlaSerAsnArgTyrThr配列番号45から成る又は本質的に成るCDR-L2配列も含む、又は代わりに含む抗KIR抗体を提供する。さらなる態様では、本発明は、配列SerThrSerAsnLeuAlaSer配列番号46から成る又は本質的に成るCDR-L2配列も含む、又は代わりに含む抗KIR抗体を提供する。別の例証的な様相では、本発明は、配列GlyGlnGlyTyrSerTyrPheTyrThr配列番号47から成る又は本質的に成るCDR-L3も含む、又は代わりに含む抗KIR抗体を提供する。さらに別の態様では、本発明は、配列HisGlnTyrHisArgSerProProThr配列番号48から成る又は本質的に成るCDR-L3も含む、又は代わりに含む抗KIR抗体を提供する。さらなる例となる特徴として、本発明は、配列GlyPheSerPheThrPheTyrGlyValHis配列番号49から成る又は本質的に成るCDR-H1を含む抗KIR抗体を提供する。さらに別の例となる態様では、本発明は、配列ValIleTrpSerGlyGlyAsnThrAspTyrAsnAlaAlaPheIleSer配列番号50から成る又は本質的に成るCDR-H2を含む抗KIR抗体を提供する。さらに別の例となる態様では、本発明は、配列AsnProArgProGlyAsnTyrProTyrGlyMetAspTyr配列番号51から成る又は本質的に成るCDR-H3を含む抗KIR抗体を提供する。異なる態様では、本発明は、配列GlyTyrThrPheThrSerTyrTrpMetHis配列番号52から成る又は本質的に成るCDR-H1を含む抗KIR抗体を提供する。追加の態様では、本発明は、配列ThrIleTyrProGlyAsnSerAspThrAsnTyrAsnGlnLysPheLysGly配列番号53から成る又は本質的に成るCDR-H2を含む抗KIR抗体を提供する。本発明の別の態様は、配列ProThrThrAlaThrArgSerSerAlaMetAspTyr配列番号54から成る又は本質的に成るCDR-H3を含む抗KIR抗体によって具現化される。これらのCDR配列の基本的な及び新規の特性は、他の必要なCDR及びFR配列との組み合わせで、1以上のKIR上に提示されるエピトープに結合する能力である。上記で示したように、そのような配列における特定の残基がKIRエピトープの結合にほとんど寄与しない又は全く寄与しないこともあり得る。さらに、そのようなCDR残基がエピトープの結合特性に実質的に影響を及ぼすことなく、1又はわずかな挿入を認容し得ることもまた、又は代わりにあり得る特異性及び/又は親和性。しかしながら、本発明の他の態様では、そのような配列で有意な変更を行って有用な変異体を生じることができる。そのような変更を以下で議論する。これらの例となるCDR配列は、以下で記載する変異体CDR配列、又は他の抗KIRのCDR通常、KIR結合の抗KIR抗体からと互いに組み合わせることができる。例となる一態様では、本発明は配列番号43、45、47、49、50及び51から選択されるCDR配列のほとんど又はすべてを含む抗KIR抗体を提供する。別の説明に役立つ態様では、本発明は、配列MetGluSerGinThrLeuValPheIleSerIleLeuLeuTrpLeuTyrGlyAlaAspGlyAsnIleValMetThrGinSerProLysSerMetSerMetSerValGlyGluArgValThrLeuThrCysLysAsnSerGluAsnValValThrTyrValSerTrpTyrGinGinLysProGluGlnSerProLysLeuLeuIleTyrGlyAlaSerAsnArgTyrThrGlyValProAspArgPheThrGlySerGlySerAlaThrAspPheThrLeuThrIleSerSerValGlnAlaGluAspLeuAlaAspTyrHisCysGlyGlnGlyTyrSerTyrProTyrThrPheGlyGlyThrLysLeuAspIleLysArg配列番号55から本質的に成る軽鎖可変VL配列を含む抗体を提供する。そのような配列の基本的な及び新規の特性はKIR結合へのその寄与である。そのような特性に実質的な影響を及ぼすことなく、この配列にて幾つかのアミノ酸を欠失、付加、又は置換させ得ることが可能であり得る。追加の例となる態様では、本発明は、配列MetAspPheGlnValGlnIlePheSerPheLeuLeuIleSerAlaSerValIleMetSerArgGlyGlnIleValLeuThrGlnSerProAlaSerMetSerAlaSerLeuGlyGluArgValThrMetThrCysThrAlaSerSerSerValSerSerSerTyrLeuTyrTrpTyrGlnGlnLysProGlySerSerProLysLeuTrpIleTyrSerThrSerAsnLeuAlaSerGlyValProAlaArgPheSerGlySerGlySerGlyThrSerTyrSerLeuThrIleSerSerMetGlnAlaGluAspAlaAlaThrTyrTyrCysHisGlnTyrHisArgSerProProThrPheGlyGlyGlyThrLysLeuGluIleLysArg48443453を参照によって、たとえば、12の当初ギャップペナルティと-2の拡張ペナルティとともにBLOSUM50スコア化マトリクスを用いたALIGN2.0ALIGNプログラムに組み入れられたグローバルアライメント法の議論についてはMyersandMillerCABIOS4:11-17を参照による解析を介して提供されるように決定することができる。ALIGN2.0プログラムのコピーは、たとえば、サンディエゴのSupercomputerSDSCBiologyWorkbenchを介して入手可能である。Needleman-Wunsch配置は、2つの配列間の全体的な又は広範囲の同一性測定を提供するので、さらに大きなペプチド配列の一部又は部分配列であり得る標的配列は、完全配列と類似する方法で使用されてもよく、又は代わりに局所配置の値を用いて、Smith-Waterman配置JMolBiol147195197によって決定されるように、配列間の関係を評価することができることが認識されるべきであり、Smith-Waterman配置は利用可能なプログラムを介して入手することができる同一性を解析するのに好適であり得る他の局所配置法には、たとえば、FastA及びBLASTプログラムのような発見的局所配置アルゴリズムを適用するプログラムが挙げられる。同一性を評価するためのさらなる関連方法は、たとえば、国際特許出願番号WO03/048185に記載されている。Needleman-Wunschアルゴリズムを改善しようとするGotohアルゴリズムを代わりに広範囲配列配置に使用することができる。たとえば、Gotoh,J.Mol.Biol.162:705-7081982を参照のこと。抗体の産生モノクローナル抗体は特に、Kohlerら、Nature,256:4951975によって最初に記載されたハイブリドーマ法、又は他の周知のその後開発された方法たとえば、GodingMonoclonalAntibodiesPrinciplesandPracticepp59103を参照を用いて作製され得る。ハイブリドーマ及び他の融合細胞は、化学融合、電気的融合、又は好適なタイプの骨髄腫、ヘテロ骨髄腫、リンパ芽球細胞、形質細胞種又は類似の不死化された細胞及び好適なタイプの抗体発現細胞による他の好適な技法によって形成され得る。形質転換した不死化B細胞を使用して効率的に抗体を産生することもできる。形質転換したB細胞は、エプステインバーウイルス又は形質転換遺伝子による形質転換のような常法によって産生することができるたとえば、ContinuouslyProliferatingHumanCellLinesSynthesizingAntibodyofPredeterminedSpecificityZurawakiVRetalinMonoclonalAntibodiesedbyKennettRHetalPlenumPressNY1980pp1933を参照。従って、安定し、連続した及び/又は不死化した抗NKCIR抗体発現細胞及び細胞株は本発明の別の特徴である。抗NKCIR抗体を産生する方法の工程には、たとえば、適当な相手と融合させて抗NKCIR抗体を産生する、又は配列決定してそのような配列を用いて組換え抗NKCIR抗体を作出する抗AMR抗体及び/又は抗STM抗体を産生する不死化B細胞を作出する工程が含まれ得る。組換えタンパク質の発現用の宿主として利用可能な細胞株は、当該技術で周知であり、それには、アメリカンタイプカルチャーコレクションATCCから入手可能な多数の不死化された細胞株が挙げられる。これらには、とりわけ、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、NSO、SP2細胞、HeLa細胞、幼若ハムスター腎臓BHK細胞、サル腎臓細胞COS、ヒト肝細胞癌細胞たとえば、HepG2、A549細胞、及び多数の他の細胞株が挙げられる。使用され得る他の細胞株は、たとえば、Sf9細胞のような昆虫細胞株である。抗体遺伝子をコードする核酸又は核酸を含有するベクターを哺乳類宿主細胞に導入すると、宿主細胞で抗体の発現を可能にする、さらに好ましくは、宿主細胞が増殖している培養培地への抗体の分泌を可能にする期間、宿主細胞を培養することによって抗体を産生することができる。標準的なタンパク質精製法を用いて培養培地から抗体を回収することができる。分泌シグナルがなく、直接発現される場合、抗体は宿主細胞の溶解物からも回収され得る。細胞培養、細胞溶解物、及び形質転換動物又はそれから得られる生体材料たとえば、抗体を産生する形質転換動物の腹水からからの抗体の精製は、たとえば、免疫親和性カラム精製、硫酸沈殿、クロマト分画;分取用SDS-PAGE等を含む当該技術で既知の好適な技法の任意の数の適用によって達成することができる。抗NKCIR抗体は細菌細胞及び、たとえば、酵母のような真核単細胞生物にて産生することもできる。細菌細胞が産生した抗体は正常なグリコシル化を欠くので、ADCC機能及び、哺乳類細胞及び/又は動物で産生される本質的に同一の抗体に関連し得る免疫応答の他の態様という点で欠陥があり得る。WO2006/072625に記載されたものを含む抗体の精製、スクリーニング及び選抜のための好適な方法を使用することができる。抗NKCIR抗体のスクリーニング及び選抜は、好適な技法又は技法の組み合わせによって達成することができる。たとえば、多様な免疫アッセイ方式を使用して特定のタンパク質、変異体又は断片に選択的に結合する抗体を選抜することができる。たとえば、固相ELISA免疫アッセイを日常的に用いて、タンパク質、タンパク質変異体又はその断片と選択的に免疫反応性である抗体を選抜する。Harlow及びLane、上記を参照のこと。モノクローナル抗体の結合親和性は、たとえば、Munsonら、Anal.Biochem.,107:2201980のスキャチャード解析によって決定することができる。抗NKCIR抗体は通常、たとえば、NKCIRが介在するシグナルを阻害し、NKCARが介在するシグナルを介したNK活性の活性化を促進することによってNK細胞の活性を調節する能力についてスクリーニングされる。たとえば、フローサイトメトリースクリーニング法を含むそのような文脈で有用であり得る多数のNK細胞アッセイが開発されている。たとえば、McGinnesら、J.Immunol.Methods,80、1984、70-85を参照のこと。NK細胞を培養すること、NK細胞を評価すること等に関する方法は当該技術で既知である。たとえば、Campbell及びColonna,NaturalKillerCellProtocolsを参照のこと。抗NKCIR抗体の文脈では、NK細胞中和活性は、NKCIR陽性NK細胞による標的細胞の溶解を再構成する抗NKCIR抗体の能力によって実証することができる。抗NKCIR抗体が関連するNK細胞の調節たとえば、KIR阻害は細胞に基づいた種々の細胞傷害性アッセイによって評価することができる。再指向殺傷は、細胞傷害性を誘導するNK細胞受容体の能力を決定するための実験系の1つである。抗体が結合するFc受容体を発現する標的細胞を殺傷する能力について、候補受容体に特異的な抗体で被覆したNK細胞を評価する。別の変異体では、抗KIR抗体に関連するNK細胞活性の調節をサイトカイン放出アッセイにて評価する。種々の抗NKCIR抗体に関連する他の生物活性を用いて、抗NKCIR抗体を評価することもできる。たとえば、ADCCに介在するIgG2a、IgG3及びADCCに介在する一部のIgG1サブクラス抗体によって誘導される抗体依存性細胞障害性ADCCを誘導する、促進する及び/又は高めるその能力について、抗NKCIR抗体を評価することができる。クロム放出アッセイを用いて、ADCCを誘導する能力を評価することができる。抗NKCIR抗体は通常、少なくとも実質的に純粋な形態で使用され、提供される。実質的に純粋な分子は、それが属する分子のクラスに関して見い出される組成にて優勢な種である分子であるたとえば、実質的に純粋な抗体は、それが見い出される組成にて優勢なタンパク質種である。実質的に純粋な種は、組成物における分子のタイプの少なくとも約50を構成し、通常、重量で組成物における種の少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95以上の比率を構成するであろう。一般に、抗NKCIR抗体を含む組成物は、組成物における存在するすべてのペプチド種の文脈で、又は提案された用途の文脈で実質的に活性のあるペプチド種に関して抗NKCIR抗体について少なくとも約98、98又は99の相同性を示すであろう。たとえば、アルブミンのようなペプチド安定化剤/緩衝剤は、抗NKCIR抗体の活性を妨げることなく、最終医薬製剤に意図的に含まれるので、そのような純度の計算から除外され得る。基本的な活性を妨害しない不純物の存在は実質的に純粋な組成物の文脈で許容可能であり得る。純度は、所与の化合物に適する方法たとえば、クロマトグラフィ法、アガロース及び/又はポリアクリルアミドのゲル電気泳動、HPLC解析等によって測定することができる。単離された分子は、有意なレベルのたとえば、約1を超える、約2を超える、約3を超える、又は約5を超える外来の及び望ましくない生体分子、たとえば、細胞、細胞培養物、化学媒体、又は抗NKCIR抗体が産生された動物の中に含有される抗NKCIR抗体ではない生体分子に無関係である分子を指す。単離された分子はまた、十分な量の時間たとえば、少なくとも約10分間、少なくとも約20分間、ヒトの介在自動又は手動、又は双方によるそのような精製の段階を通過した分子も指す。本発明によって提供される種々の組成物の多くでは、たとえば、1以上の薬学上許容可能なキャリアを含む組成物では、抗NKCIR抗体は、組成物における全分子種の数という点では相対的に少量で存在することができるたとえば、大量の薬学上許容可能なキャリア、安定剤、及び/又は保存剤を含む組成物の場合。場合によっては、BSAのような追加のペプチドが前に精製された抗NKCIR抗体とともにそのような組成物に含まれ得る。しかしながら、組成物のそのような追加の構成物が抗NKCIR抗体の意図される応用に許容可能であるという条件で、そのような組成物は単離された抗NKCIR抗体を含むとして依然として記載することができる。言い換えれば、用語単離されたは、薬学上許容可能な調製物の一部を形成し得るような他の化合物又は物質との人工的な又は合成の混合物を排除することを意味しない。薬学上許容可能なキャリア抗NKCIR抗体を、1以上の意図される投与経路のために適する1以上のキャリア希釈剤、賦形剤等及び/又は補助剤と組み合わせて薬学上許容可能である組成物を提供することができる。抗NKCIR抗体は、たとえば、ラクトース、スクロース、紛体たとえば、デンプン紛体、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び/又はポリビニルアルコール、及び任意で従来の投与用に錠剤化したもの及びカプセル化したものと混合され得る。或いは、抗NKCIR抗体は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド状溶液、エタノール、コーン油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、及び/又は種々の緩衝液に溶解され得る。他のキャリア、補助剤及び投与方式は医薬技術で周知である。キャリア又は希釈剤には、遅延性物質、たとえば、グリセリル一ステアリン酸又はグリセリル二ステアリン酸を単独で又はワックスと共に、又は他の機能的に類似の物質が含まれ得る。薬学上許容可能なキャリアには一般に、抗NKCIR抗体と生理的に相溶性である好適な溶媒、分散性媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等のいずれか又はすべてが含まれる。薬学上許容可能なキャリアの例には、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。多くの場合、そのような組成物に等張剤、たとえば、糖類、マンニトールやソルビトールのような多価アルコール、又は塩化ナトリウムを含むことが望ましくあり得る。たとえば、湿潤剤又は些末な量の、たとえば、湿潤剤又は乳化剤、保存剤又は緩衝剤のような補助物質、それらは、抗KIR抗体、関連組成物又は組み合わせの貯蔵寿命又は有効性を高めることができる。医薬組成物のキャリア及び他の成分の好適性は抗体の所望の生物学的特性への有意な否定的な影響を欠くことに基づいて決定される。本発明に係る抗NKCIR抗体組成物、関連組成物及び組み合わせは、種々の好適な形態であり得る。そのような形態には、たとえば、液体、半固体、及び固体の剤形、たとえば、液状溶液たとえば、注射用及び輸液用の溶液、分散液又は懸濁液、エマルジョン、ミクロエマルジョン、錠剤、丸薬、粉剤、リポソーム、デンドリマー、及び他のナノ粒子たとえば、BaeketalMethodsEnzymol20033622409NigavekaretalPharmRes2004Mar2147683、微粒子及び座薬が挙げられる。製剤及び塩はさらにPCT出願番号WO2006/072625に記載されている。通常、注射用及び輸液用の溶液という点での組成物、たとえば、他の抗体による受動免疫に使用されるものに類似する組成物は、本発明の抗NKCIR抗体の送達に使用される。抗NKCIR抗体組成物の典型的な送達方式は、非経口投与たとえば、静脈内、皮下、腹腔内、及び/又は筋肉内での投与によるものである。態様の1つでは、抗NKCIR抗体は、静脈内の注射又は点滴によってヒト患者に投与される。医薬用途のための組成物は、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、界面活性剤たとえば、非イオン性の界面活性剤、たとえば、ツイーン-80、安定剤たとえば、糖類又はタンパク質を含まないアミノ酸、保存剤、組織固定剤、可溶化剤、及び/又は医薬用途のための組成物への包含に好適である他の物質も含むことができる。好適な成分の例は、Bergeら、J.Pharm.Sci.,6661,1-191977;Wang及びHanson,J.Parenteral.Sci.Tech:42,S4-S61988;米国特許第6,165,779号及び同第6,225,289号、並びに本明細書で引用される他の文書にも記載されている。そのような医薬組成物はまた保存剤、抗酸化剤又は当業者に既知の他の添加剤を含むこともできる。追加の薬学上許容可能なキャリアは当該技術で既知であるたとえば、WO2006/072625における参照を参照のこと。悪性血液疾患の治療本発明は、悪性血液疾患又は前悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体を治療する治療方法を提供する。治療には、抗NKCIR抗体、抗NKCIR抗体組成物及び/又は関連組成物が関与し、それらは微小な疾患又は検出できない病変を有する個体に投与される。本発明はまた、白血病たとえば、AML、CML、MDS及び骨髄腫たとえば、MM、SMM及びMDS、SMM及びMGUSのような前悪性血液疾患を含む悪性血液疾患のそのような治療のために抗NKCIR抗体を投与する好まれる治療計画も提供する。用語治療は本明細書では、症状又は病気状態が発症するのを防ぐ目的での、又はすでに発症したそのような症状又は病気状態の進行を防ぎ若しくは遅らせる、症状又は病気状態を緩和する、改善する又は撲滅する目的での有効量のそのような製剤の送達を指す。用語治療は、従って、i第1の治療の後、有効又は著効を経験した、ii寛解にある、iii検出できる疾患たとえば、AML、MM、MDSに罹った、又はiv前悪性疾患を有する個体における微小な疾患又は検出できない病変の治療を含むことを意味する。従って、企図される治療は、SMM又はMGUSを有するが、未だMMを有さない個体の治療を含む。さらに、治療は、MDSを有するが、AMLを有さない個体の治療を含む。用語治療は、導入療法及び地固め療法を含む。用語検出できない病変は本明細書で使用されるとき、疾患の生物学的な及び/又は医学的なマーカーが細胞学的検出可能レベルを下回っている個体における病気状態を指す。たとえば、白血病患者は、患者が細胞学的検出可能レベルを下回る全身白血病組織量、すなわち、およそ109個を下回る細胞を有する場合、検出できない病変を有すると言われる。さらなる例を目的として、骨髄腫患者は、多発性骨髄腫の骨髄又は血液の知見がない及び/又は血清若しくは尿のMタンパク質成分の証拠がない場合、検出できない病変を有すると言われる。疾患の生物学的な及び/又は医学的なマーカーは標準の手順を用いて評価され得る。たとえば、血清又は尿のMタンパク質レベルは電気泳動法及び/又は免疫固定法を用いて評価され得る。本明細書で使用されるとき、用語寛解は慢性又は悪性の疾患の臨床的な及び主観的な特徴の部分的な又は完全な消失を指す。用語前悪性血液疾患単数及び/又は前悪性血液疾患複数は本明細書で使用されるとき、前癌性の細胞を指す。これら前癌性の細胞は未だ悪性ではないが、悪性になる。前癌性の細胞は正常細胞とは異なって見え得るが、未だ周辺組織に侵襲していない。例となる前悪性疾患には、MDS、SMM及びMGUSが挙げられるが、これらに限定されない。用語悪性血液疾患には本明細書では、リンパ腫、白血病、骨髄腫、又はリンパ性悪性疾患、並びに脾臓及びリンパ節の癌が挙げられる。例となるリンパ腫にはB細胞リンパ腫及びT細胞リンパ腫の双方が挙げられる。B細胞リンパ腫の非限定例には、低悪性度/NHLの濾胞性細胞リンパ腫FCC、マントル細胞リンパ腫MCL、びまん性大細胞リンパ腫DLCL、小リンパ性SLNHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球NHL、高悪性度リンパ芽球NHL、高悪性度小非切断細胞NHL、巨大疾患NHL、ヴァンデルストレームマクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫LPL、マントル細胞リンパ腫MCL、濾胞性リンパ腫FL、びまん性大細胞リンパ腫DLCL、バーキットリンパ腫BL、AIDS関連リンパ腫、単球性B細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ節症、小リンパ球性濾胞性びまん性大細胞、びまん性小切断細胞、大細胞免疫芽球性リンパ芽球腫、小非切断バーキット及び非バーキット濾胞性優勢大細胞;濾胞性優勢小切断細胞;及び濾胞性混合小切断及び大細胞リンパ腫が挙げられる。T細胞リンパ腫の非限定例には、節外性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、未分化大細胞ンパ腫、及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫が挙げられる。悪性血液疾患にはまた、たとえば、二次白血病、慢性リンパ性白血病CLL、急性骨髄性白血病AML、慢性骨髄性白血病CML、B細胞前リンパ性白血病BPLL、急性リンパ芽球性白血病ALL、及び骨髄異形成MDSのような白血病も挙げられるが、これらに限定されない。悪性血液疾患にはさらに、たとえば、多発性骨髄腫MM及びくすぶり型多発性骨髄腫SMMのような骨髄腫も挙げられるが、これらに限定されない。他の血液性及び/又はB細胞又はT細胞に関連する癌は、用語、悪性血液疾患によって包含される。たとえば、悪性血液疾患にはまた、樹状細胞、血小板、赤血球、ナチュラルキラー細胞及び多形核白血球、たとえば、好塩基球、好酸球、好中球及び単球を含む追加の造血系細胞の癌も含まれる。これらの前悪性疾患及び悪性疾患は分類の系の変化によって異なる名称を有することが多く、異なる名称のもとで分類されたリンパ腫患者も本発明の併用療法計画から恩恵を受け得ることが当業者に明らかであるべきである。例となる一態様では、本発明は、宿主にて悪性血液疾患の進行を検出可能に減らすのに十分な量で抗NKCIR抗体、抗NKCIR抗体組成物又は関連組成物たとえば、抗NKCIR抗体をコードする核酸を投与することを含む、検出可能なレベルの癌細胞を有する哺乳類宿主、たとえば、ヒト患者における悪性血液疾患の進行を減らす方法を提供する。疾患又は癌の進行は、特定のタイプの疾患の標準的な基準によって定義することができる。進行は、当初細胞の選択的なクローン性増殖を評価することによって任意で決定される。癌及び癌の進行を検出する方法は、好適な技法によって達成することができ、そのうち幾つかの例は当該技術で既知である。好適な技法の例には、PCR及びRT-PCRたとえば、癌細胞関連の遺伝子又はマーカーの、生検、画像化法、核型決定法及び他の染色体分析、免疫アッセイ/免疫細胞化学的検出法、組織学的な及び/又は組織病理的なアッセイ、細胞動態試験及び細胞周期分析、フローサイトメトリー、並びに身体検査法たとえば、身体的な症状が挙げられる。癌及び癌の進行を検出する例となる方法には、異常細胞の集団を単離し、異常細胞から核酸を単離し、遺伝子再構成を標的とするオリゴヌクレオチドに単離された核酸を接触させることによって、細胞学的異常、たとえば、腫瘍性の遺伝的マーカーを検出することが挙げられる。接触によって、たとえば、免疫グロブリンIg及び/又はT細胞受容体の遺伝子の再構成のような細胞学的な異常の存在が検出される。対象に抗NKCIR抗体を送達すること直接投与、又は抗NKCIR抗体をコードする核酸配列を含むポックスウイルス遺伝子移送ベクターからのような、その中の核酸からの発現のいずれかによる及び本発明の他の方法を実践することを用いて、癌の進行の好適な態様を抑制する、治療する、予防する、又はさもなければ、改善することができる。本発明の方法は、腫瘍増殖たとえば、骨髄における形質細胞の比率、循環における腫瘍細胞の数、及びそれに関連するパラメータ又は症状たとえば、Mタンパク質のレベルの抑制及び/又は改善に特に有用であることができる。癌の進行のそのような態様を抑制する、予防する又はさもなければ改善する方法は、独立して及びまとめて本発明の有利な特徴である。癌の進行の抑制には、たとえば、1腫瘍細胞に形質転換する正常細胞の比率又はその態様、2前腫瘍細胞たとえば、SMM又はMGUS又は腫瘍細胞の増殖の比率、3前腫瘍性及び/又は腫瘍性の表現型を示す細胞の数、4前腫瘍細胞及び/又は腫瘍細胞を含む細胞媒体たとえば、細胞培養物、組織又は臓器たとえば哺乳類宿主の臓器の物理的面積、5正常細胞及び/又は前腫瘍細胞が腫瘍細胞に形質転換する確率、6癌細胞が癌進行の次の態様に進行するたとえば、転移の可能性の低下の確率、又は7それらの組み合わせにおける検出可能な低下が含まれ得る。そのような変化は、上述の技法又は当該技術で既知のその好適な相方を用いて検出することができ、それは通常、その有効性を評価できるように治療計画の投与に先立って好適な時間に適用される。別の態様では、本発明は、癌の進行のリスクを減らす方法、治験開始を受けている細胞集団におけるさらなる癌の進行のリスクを減らす方法、及び/又はヒト患者における癌の進行を低下させるための治療計画を提供する方法を提供するが、それは、部分寛解又は完全寛解を達成するのに十分な量及び計画で1以上の第1の治療たとえば、化学療法剤のような導入療法を患者に投与すること、及びある量の抗NKCIR抗体又は関連組成物又は併用投与方法を適用することを患者に投与することを含む。患者の第1の治療に対する応答が進行中である間に、たとえば、患者が寛解にある又は微小病変を有する場合に、抗NKCIR抗体が投与される。抗NKCIR化合物は、単剤療法剤として、又は他の治療剤との併用で投与され得る。用語単剤療法剤は本明細書で使用されるとき、他の医薬活性剤を含まない、及び/又は特定の疾患状態について個体を治療するのに追加の医薬活性剤を使用しないとき、抗NKCIR化合物を含む薬物を指す。或いは、本発明の一部の実施形態では、抗NKCIR抗体又は抗体断片の投与は他の治療剤と併用され得る。たとえば、癌の治療には多数の治療剤が利用可能である。本発明の抗体組成物及び方法は、特定の疾患、特に腫瘍、癌、又は患者が呈する他の疾患若しくは障害の治療に一般に採用される他の方法と併用され得る。特定の治療法が、それ自体で患者の状態に有害であることが知られず、本発明の医薬組成物における抗体の活性に有意に対抗しない限り、本発明とのその併用は企図される。癌の治療と関連して、本発明の医薬組成物は、たとえば、外科手術、放射線療法、化学療法等のような従来の治療法との併用で使用され得る。従って、本発明は、本発明の医薬組成物が、手術と同時に、その前に若しくはその後に使用される;又は従来の化学療法、放射線療法、若しくは抗血管新生剤、若しくは標的とされる免疫毒素若しくは凝固リガンドとともに、その前に又はその後に投与される、併用療法を提供する。本発明の抗KIR抗体組成物の投与の前に、それと同時に、又はそれに続いて他の抗癌剤が与えられ得る。状況によっては、治療期間を有意に延ばすことが望ましいことさえあり得るが、その際、抗癌剤及び抗癌治療の各投与と本発明の抗体組成物の投与との間で、数日たとえば、2、3、4、5、6又は7、数週間たとえば、2、3、4、5、6、7又は8、又はさらに数か月たとえば、1、2、3、4、5、6、7、又は8が経過する。このことは、手術や化学療法のように抗癌治療が腫瘍を実質的に破壊することを意図した状況、及び本発明の抗体組成物の投与が微小転移又は腫瘍の再増殖を防ぐことを意図した状況では有利であり得る。本発明の抗KIR抗体基づく組成物又は抗癌剤のいずれかの1回を超える投与が利用されることも想定される。これらの剤は、相互交換可能に、隔日又は隔週に、又は本発明の抗KIR抗体組成物による治療のサイクルに続く抗癌剤療法のサイクルで投与され得る。いずれにしても、併用療法を用いて腫瘍の退行を達成するには、必要とされるものすべてが、投与時間にかかわらず、抗腫瘍効果を発揮するのに十分な併用量で双方の剤を送達すべきである。併用抗癌療法を実践するには、患者の中で有利な併用抗癌作用を生じるのに有効な方法で他の抗癌剤と併用して本発明の抗体組成物を単に患者に投与する。治療計画にて、本発明の抗体含有組成物との併用で1以上の剤が使用される場合、各治療が別々に実施される場合に認められる効果の追加であるという併用成績についての要件はない。少なくとも追加の効果が一般に望ましいが、単一療法の1つを上回る高い抗癌効果が有益である。また、これは可能であり、有利であるが、相乗効果を示すための併用治療についての特定の要件もない。併用投与には、別々の製剤又は単一の医薬製剤の同時投与、及び抗NKCIR抗体又は抗体断片と第1の治療のいずれかの順での連続投与が含まれる。好ましくは、投与された活性剤すべてが同時にその生物活性を発揮する。患者及び癌のステージに応じて、第1の治療には以下の剤及び/又は療法:手術、放射線療法、免疫調節剤、化学療法剤、ホルモン療法、及び抗血管新生剤の1以上が関与し得る。抗NKCIR抗体又は抗体断片の投与を、別の抗体、たとえば、特定の癌に関連する別の腫瘍抗原に向けられた抗体の投与と併用することも望ましくてもよい。たとえば、抗NKCIR抗体又は抗体断片は、リツキサンとの併用で投与され得る。手術という点では、外科的介入は本発明との併用で実践され得る。放射線療法と関連して、たとえば、γ線照射、X線、UV照射、マイクロ波及びさらに電子放出等のような癌細胞内で局所的にDNAの損傷を誘導するメカニズムが熟考される。放射線同位元素の癌細胞への有向送達も熟考され、これは、ターゲティング抗体又は他のターゲティング手段との併用で使用され得る。他の態様では、本発明の抗体組成物と共に又はその一部として免疫調節剤又は免疫調節計画が併用で投与され得る。免疫調節剤の好まれる例には、サイトカインが挙げられる。そのような併用法に種々のサイトカインが採用され得る。本発明によって熟考される併用にて有用なサイトカインの例には、IL-α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、TGF-β、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、TNF-α、TNF-β、LAF、TCGF、BCGF、TRF、BAF、BDG、MP、LIF、OSM、TMF、PDGF、IFN-α、IFN-β、IFN-γが挙げられる。本発明の併用治療又は組成物で使用されるサイトカインは、たとえば、患者の状態とサイトカインの相対的な毒性のような臨床的適応と矛盾しない標準の計画に従って投与される。本発明の抗体組成物と共に又はその一部として併用で投与され得る他の免疫調節化合物には、たとえば、抗CTLA4抗体又は抗CD94JNKG2A抗体たとえば、米国公開特許出願20030095965を参照のような抗体を含むが、それらに限定されないリンパ球上の他の阻害性受容体に特異的に結合する抗体が挙げられる。当該技術で既知であるこれらの分子の変異体及び誘導体も、又は代わりに、そのような方法で使用することができ、適宜、本発明の組成物に組み入れることができる。特定の実施形態では、本発明の抗KIR抗体を含む治療用組成物は、化学療法剤又はホルモン療法剤との併用で投与されてもよく、又はそれをさらに含んでもよい。種々のホルモン療法剤及び化学療法剤が、本明細書で開示される併用治療法で使用され得る。例となる化学療法剤には、アセトゲニンたとえば、ブラタシン及びブラタシノン、アドリアマイシン、アルキル化剤、アルキルスルホン酸、アジリジンたとえば、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ、ビスホスホネートたとえば、クロドロネート、エチドロネート、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート、アレンドロネート、パミドロネート、チルドロネート及びリセドロネート;ダクチノマイシン、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールドロナビノール、エチルエニミン及びメチルアメラミンたとえば、アルトレアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド、及びトリメチロールメラミン、β-ラパコン、ラパコール;コロチシン;ベツリン酸;カンプトテシンたとえば、トポテカン、イリノテカン、アセチルカンプトテシン、スコポレチン及び9-アミノカンプトテシン;ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065たとえば、アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体;ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシンたとえば、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8;ドラスタチン;デュオカマイシンたとえば、KW-2189及びCB1-TM1;エレウテロビン;パンクラチサチン;サクロジクチン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタードたとえば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード;ニトロソウレアたとえば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン;エネジン抗体のような抗体たとえば、カリケアミシン;ジネミシン;エスペラミシン;ネオカルジノスタチンクロモフォア及びクロモプロテインエネジン抗体たとえば、アクラシノミシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルレウシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マクレロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン及びゾルビシン;代謝拮抗剤たとえば、メソトレキセート及び5-フルオロウラシル5-FU;葉酸類似体たとえば、デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体たとえば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、たとえば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン及びフルオキシウリジン;アンドロゲンたとえば、カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトン;抗副腎薬たとえば、アミノグルテチミド、ミトタン及びトリロスタン;葉酸補充薬たとえば、フォリン酸;アセグラトン;アルドホスホアミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルフォミチン;酢酸エリピチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダニン;マイタシノイドたとえば、マイタシン及びアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダノモール;ニトラエリン;ペントサチン;フェナメット;ピラルビン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジン;プロカルバジン;多糖K;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;22’,2-トリクロロトリエチルアミン;トリクロロテセンたとえば、T-2トキシン、ベラウリンA、ロリジンA及びアングイジン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシドAra-C;チオテパ;タキソイドたとえば、タキソール、タキソテレ、パクリタキセル及びドセタキセル;クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メソトレキセート;白金類似体たとえば、シスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシドVP-16;イフォスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;オキサリプラチン;レウコボビン;ビノレルビン;ノバントロン;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチロミチンDMFO;レチノイドたとえば、レチノイン酸;カペシタビン及び上記いずれかの薬学上許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。当業者によって理解されるように、NKCIR抗体、たとえば、抗KIR抗体との併用で使用される化学療法剤の適切な用量は、化学療法剤単独又は他の化学療法剤との併用での投与を含む臨床療法ですでに採用されているものに近似するであろう。投与量における変動は、治療される状態に応じて生じる可能性がある。治療を行う内科医は個々の対象にとって適切な用量を決定することができるであろう。抗ホルモン剤は、癌の増殖を促進することができるホルモンの影響を調節する、軽減する、阻止する又は阻害するように作用する。上記で言及したように、本発明のNKCIR阻害剤、たとえば、抗KIR抗体は、抗ホルモン剤との併用で使用され得る。例となる抗ホルモン剤には、LHEH作動薬たとえば、レウプロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン及びブセレリン;抗エストロゲン及び選択性エストロゲン調節剤SERMたとえば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びトレミフェン;エストロゲン受容体下方調節剤ERD;抗アンドロゲンたとえば、フルタミド、ニルタミド、シプロテロン、及びビカルタミド;アロマターゼ阻害剤たとえば、アナストロゾール、エグセメスタン、レトロゾール、45-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、フォルメスタニン、ボロゾール及びファドロゾール、及びプロゲスタゲンたとえば、メドロキシ、クロロマジノン、及びメゲストロールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の本NKCIR阻害剤、たとえば、抗KIR抗体は、1以上の抗血管新生療法との併用で使用されてもよく、さらに抗血管新生剤を含み得る。抗血管新生剤の非限定例には、中和抗体、アンチセンスRNA、siRNA、RNAi、RNAアプタマー及びリボザイム、特に、たとえば、PKC-α、Raf、H-Ras、EGF-R、VEGF又はVEGF-Rのような、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものが挙げられる。治療上有効であるこれら前述の化学療法剤の投与計画及び投与量は、治療される癌、疾患の程度及び当該技術で技量のある内科医に精通する他の因子に左右され、内科医によって決定され得る。さらなる態様では、本発明は、宿主における癌の寛解を促進できるように、たとえば、抗KIR抗体のような抗NKCIR抗体を含む組成物を宿主に投与することを含む、哺乳類宿主、たとえば、ヒト患者における癌の寛解を促進する方法を提供する。その上さらなる態様では、本発明は、所望の生理的効果を達成できるように、予防上有効な量の本発明の抗NKCIR抗体又は関連組成物を宿主に投与することを含む、癌性状態を発症するリスクを低減する、癌性状態の発症までの時間を減らす、早期段階で診断される癌の重症度を軽減する及び/又は哺乳類宿主におけるその発症の際の癌の冒された面積を減らすための方法を提供する。好ましくは、宿主は、MDS、SMM又はMGUSを有し、癌性状態はMMであり、その際、抗NKCIR抗体は、MMを発症するリスクを減らし、及び/又はMMの発症までの時間を減らす。SMM患者では、NK細胞数及び活性化マーカーが顕著に増加する。通常、SMMを有する個体は、化合物、たとえば、NKCIRを結合する抗体による治療に先立って第1の治療で治療されていないが、本発明はまた、非NKCIR剤で以前治療されているSMM患者を予想する。理論に束縛されないで、本発明の方法は、その方法が、疾患の兆候及び症状を持つ個体におけるNK細胞の機能を回復させるのに特に好適であるわけではないので、高い腫瘍組織量を有する患者に比べて微小な病変を有する個体で使用されるとき、最も有効であると考えられる。その結果、SMMやMGUSのような前悪性状態以外の病態が関与する一部の実施形態では、患者は第1の治療で優先的に治療されるので、個体は微小の、検出できない病変を有する。たとえば、導入療法及び任意で地固め療法による治療は、疾患の寛解又は著効を生じ得るので、本発明の方法の有効性を高める。さらなる態様では、本発明は、癌と診断されたヒト患者における関連期間にわたる生存の可能性を高める方法を提供する。別の態様では、本発明は、その生活の質を改善するのに有効な量で本発明の組成物を患者に投与することを含む、癌患者の生活の質を改善する方法を提供する。さらなる態様では、本明細書に記載される本発明の方法を適用して、脊椎動物宿主における癌細胞の数を有意に減らすので、たとえば、腫瘍細胞の総数が減る。関連する態様では、本発明は、脊椎動物、たとえば、ヒト癌患者にて前腫瘍性細胞及び/又は腫瘍性細胞を殺傷する方法を提供する。任意で、癌は、AML、CML、MM、SMM及びMGUSから成る群から選択される悪性血液疾患である。別の態様では、本発明は、前悪性血液疾患又は悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体を治療するために医薬組成物を調製するためのNKCIRを阻害する化合物の使用を提供する。本使用の一実施形態では、個体は微小の又は検出できない病変を有する。別の実施形態では、個体は前悪性血液疾患を有する。さらなる実施形態では、個体は、SMMくすぶり型骨髄腫、MGUS意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、又はMDS骨髄異形成症候群を有する。本発明はまた、前悪性血液疾患又は悪性血液疾患を有する又は以前有していた個体を治療するのに使用するためのNKCIRを阻害する化合物を提供する。急性骨髄性白血病AML急性骨髄性白血病AMLは、米国及び欧州における成人で最も一般的なタイプの白血病の1つである。2006年、米国では、約11,930のAMLの新しい症例が診断されると推定され、すべての癌の1未満及び白血病すべての34の割合を占める。AMLの発生は40再未満では低いが、40歳での100,000人当たり1人から75歳以上での100,000人当たり15人を超える。AMLの症状の患者の年齢中央値は65~70歳である。上手く行く治療は若い患者に比べて高齢のAML患者ではずっと稀である。高齢、55~65歳以上の患者については、治療導入化学療法から死亡までの平均期間は5~10ヵ月である。完全寛解率は約50であるが、寛解は普通、一時的であり、稀に12ヵ月を超えて続く。導入化学療法後3年間寛解で生存する確率は10未満である。転帰における年齢に関連した差異は、関連する合併症及び予後因子に関連する。高齢患者の多くは、細胞傷害剤による標準治療及びその合併症を認容することができない。年齢に関連した慢性の心臓疾患、肺疾患、肝臓疾患又は腎臓疾患を持つ患者では、化学療法による急性毒性のリスクがさらに大きくなる。異常な核型特性はAMLでは共通する。急性白血病における病態生理、自然な経過及び治療法に対する応答を規定することにおける核型の重要性は鍵となる概念である。AMLの若い患者における治療の失敗に関連することが最も多い細胞学的な異常たとえば、第5又は第7染色体の異常又は複雑な核型は高齢者ではさらにかなり一般的であり、患者の32~57で生じる。それに対して、好都合な細胞学的な異常、たとえば、t8;21、t15;17又はinv16は、若年患者でさらに一般的であり、かれらのさらに良好な無病生存に部分的に関与する。AMLで一般的に使用される疾患の進行の特定の生体マーカーには、FLT3における変異及び/又はNPM1変異が挙げられ、それらは核型正常AMLについての2つの最も重要な予後生体マーカーである。FLT3は一般に、AMLにおける単一の最も重要な予後因子である。AML患者のおよそ25~35がFLT3の変異を有する。FLT3の変異を持つ患者は転帰が悪く、標準の化学療法に対する応答が悪い。AMLの現在の治療AML患者のほとんどに対する治療戦略は、図1に示すように、2つの一般的なフェーズ:導入療法と寛解後療法に分けられている。導入療法AMLにおける治療法の最初の目標は完全寛解CRを誘導することである。寛解にある成人のAMLは、正常な末梢血血球数及び骨髄における5未満の芽球を伴った正常な細胞性の骨髄及び疾患の兆候又は症状がないこととして定義される。加えて、中枢神経系白血病の兆候又は症状がなく、他の髄外浸潤がない。導入療法は、全身白血病組織量を約109個の細胞の細胞学的に検出可能なレベル未満に減らすことを目的とする。完全寛解達成の必要条件は、導入化学療法後、通常1又は2週間続く骨髄無形成の獲得である。しかしながら、完全寛解の時点で、患者は未だ、有意であるが、わずかに検出できる残りの白血病組織量微小残存病変を有し、何らかの形態での寛解後療法を必要とする。20年間を超えて、標準の導入化学療法には、アントラサイクリン及びシタラビンが含まれてきた。最も一般的な計画は、7日間のシタラビンの連続点滴に3日間のダウノルビシンを組み合わせる37投薬計画。この計画を用いたほとんどの前向き試験では、60歳未満の患者の65~75及び60歳を超えるものの約50でCRが達成される。老年患者の間でCRを得る確率の低下は、耐性疾患の高いリスクの結果である共に、汎血球減少症の合併症による死亡の高いリスクの結果である。導入療法後のCRの低い比率に関連する他の因子には、有害な細胞遺伝学の存在、先行する血液疾患、及び診断時の一般状態不良が挙げられる。高齢患者における標準の治療法に対する相対的に低い応答率を考えて、用量強化導入療法計画が試みられている。しかしながら、今日まで、寛解又は死亡率に関して37投薬計画より優れた導入療法は判明していない。寛解後療法寛解後療法は、最初のCRにて108~109細胞と高い残りの白血病細胞の数をさらに減らすことを目的とする。十分な骨髄抑制を生じる細胞傷害性の化学療法、又は同種移植を介した患者の幹細胞の置き換えのいずれかによって、これが達成され得る。AML集団で最大比率を提示する高齢患者では、治癒目的での化学療法は好都合なリスク/利益特性を伴った治療選択肢を構成しないが、地固め療法が普通、高齢患者に提供される。高齢AML患者に対する強化された地固め及び維持の化学療法計画が臨床試験で調べられているが、有益であることは判明していない。これは主として、年齢に関連した患者の関連合併症と合わせた化学療法に関連した毒性のためである。従って、一般状態で有意な低下に苦しむ又は導入化学療法に関連した有意な臓器毒性に苦しむ患者は、強化された寛解後療法の候補ではないであろう。抗NKCIR化合物によるAMLの治療寛解後療法として抗NKCIR抗体を有利に投与することができる。たとえば、治療法に先立ってCRを達成した、たとえば、導入療法及び任意で地固め療法に続く患者を、本明細書で開示される用量及び投与計画に従って抗NKCIR抗体で治療することができる。実施形態では、患者は予後不良でありたとえば、進行の高いリスクを有する群にいる、たとえば、予後不良に関連するFLT3又はNpM1の変異を有する。抗NKCIR治療は、単剤療法剤としてであってもよく、又は疾患の治療で使用される他の剤との併用であってもよい。しかしながら、好ましくは、抗NKCIR抗体は、NK細胞活性に負の効果を有する化学療法剤を同時に使用することなく投与されるであろう。くすぶり型多発性骨髄腫SMMくすぶり型多発性骨髄腫は、国際的にコンセンサスを得た基準国際骨髄腫ワーキンググループ。単クローン性高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫及び関連疾患の分類に関する基準:国際骨髄腫ワーキンググループからの報告。BrJHaematol2003121749573g/dL以上の血清単クローン性タンパク質及び/又は骨髄における10以上の形質細胞、しかし、関連する症状と同様に関連する臓器又は組織の損傷骨病変を含む終末器官障害の証拠はない:を用いて2003年以来定義されている。Mayoクリニックのグループがこれらの基準を精査して、血清の遊離鎖のみを持つ患者は除外すべきであり、形質細胞はクローン性であることが必要であることを明らかにしたKyleRARajkumarSVCriteriafordiagnosisstagingriskstratificationandresponseassessmentofmultiplemyelomaLeukemia20092339。SMMの現在の治療現在のところ、SMMの治療法はない。この医学状態の現在の管理は、治療に値する活動性MMへの早期の進行を診断するのを可能にする密接な経過観察に限定される。進行のパターンを確立するために最初の1年間3ヵ月ごとに患者は経過観察を受けるべきである。Kyleの予後基準BladeJetalJClinOncol20102869097に従って、Mタンパク質が安定し、進行のリスクが低い進行していない患者では、さらに少ない頻度の経過観察が考慮され得る。SMMの罹患率は年齢と共に増加し、診断時の平均年齢は65~70歳に及ぶ。SMMは新しく診断されたMMの全症例のおよそ15の割合を占める。米国におけるMMの推定発生率を考えると、1年当たり20,000の新しい症例の間で、3,000を超えるSMMの新しい症例が毎年米国で診断されていることになる。しかしながら、現在、ほとんどのSMMは診断されておらず、実際、以下で議論するように、SMMはMMすべてに先行する可能性がある。活性化NK細胞がMMに由来する悪性細胞に対して細胞傷害性であることを示した生体外データを含む収斂性の証拠は、NK細胞がMMの免疫監視に関与することを示唆している。疾患の早期段階では、骨髄腫細胞は上述の活性化NKリガンドMICA及びB、ULBPを広く発現し、阻害性のHLAクラス-1リガンドを下方調節するCarboneEetalBlood200510525158。また、低腫瘍組織量の悪性MMへの進行は、NK細胞の量的低下及び機能的消耗に並行する。NK細胞の数及び活性化マーカーは、くすぶり型又は早期のMMと同様にMGUSの患者で顕著に増加する。対照的に、進行したMM患者ではNK細胞の数は低下し、NK細胞は刺激に対して低応答性になるCarboneetal2005SawanoboriMetalActaHaematol19979815054。2つの最近の研究は、<3g/dlの血清Mタンパク質と<10の骨髄形質細胞を特徴とする無症候性の意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症MGUSがMMすべてに先行することを示唆している。しかしながら、MGUS患者の半分が進行するにすぎず、この場合、Mタンパク質の上昇は緩慢であり、明らかなMMの前にSMMに向かいそうである。これらの形質細胞の増殖並びにMGUSからSMM及びSMMから症状のあるMMへの進行に関与するメカニズムの病態生理は完全に理解されるべきである。しかしながら、幾つかの病原性過程の2つの主なステップが上手く性状分析されている:後天的な遺伝事象の結果生じるクローン性形質細胞の当初の限定的な形質転換。MGUS、SMMの形質細胞は、それの正常な相方とは明瞭に区別する初期骨髄腫細胞に類似する遺伝的な及び表現型の特性を有する。腫瘍性形質細胞における遺伝的事象の発生だけでなく、骨髄微細環境における変化の蓄積にも連鎖すると思われるMGUSからSMM及びSMMからMMへの緩やかな進行。276人のSMM患者のコホートにて自然の経過が上手く記載され、Kyleらのグループが続いて以下のように結論付けた:症候性で治療不能の悪性腫瘍への進行の累積確率は5年で73だった。ほとんどの患者がMMを発症したが、たった2は原発性アミロイドーシスALに進行した。SMMにおける進行の全体的なリスクは、診断からの時間に大きく影響された。それは最初の5年間、年当たりおよそ10だったが、次の5年間、年当たりたった3であり、その後、年当たり1に減った。進行までの平均時間TTPは2~3年の間だった。進行のリスクは、単クローン性タンパク質のレベル、骨髄形質細胞の比率、又はその双方によって有意に影響を受けた。以下に示すように、これら2つの変数を用いて創った3つの予後群間で進行の平均時間に実質的な差異があった。高リスク群では、15年で87が明白な悪性腫瘍に進行し、進行の平均時間は2年と短かった。対照的に、低リスク群では、平均時間19年で39のヒトが進行した。表2は、活動型多発性骨髄腫の進行の確率を示すKyleRAetalNEnglJMed2007356258290から。進行の他の因子は追加の研究で特定されており、以下の表で言及する。最近のデータは、2つの免疫的な予測因子の重要性を強調しており、それらはSMMの前兆を改善し得る。0.126より低い又は8より高い区切り点での異常な遊離の軽鎖の比FLCは独立したリスク因子であると思われる。同じMayoのコホートに関する仕事によって示されるように、FLCを取り入れることは、血清Mタンパク質のレベルと骨髄形質細胞の比率を考慮することだけでの当初の分類に比べて、患者のさらに均衡のとれた分布となる分類の改善を生じた。骨髄形質細胞BMPCの異常な表現型、及び古い試験でも示されたような、いわゆる免疫麻痺は、関与しないIgアイソタイプの1又は2の低下として定義した。これら2つのパラメータに基づいて、因子がない、1つある又は2つある場合それぞれ、4、46及び72のSMMからMMへの蓄積進行があるスコア化方式が提案された。しかしながら、フローサイトメトリーによるBMPCの表現型の分析は扱いにくいままであり、チームによっては再現しにくい可能性がある。最終的に、いわゆる進展型SMMの患者、すなわち、血清Mタンパク質値が進行性で上昇する患者は、Mタンパク質が安定した患者よりも症候性MMへの進行の時間が短い平均1.3対3.9年。表3は、進行の主な因子を示す。抗NKCIR抗体による治療は以下のようであり得る。抗NKCIR化合物によるSMMの治療たとえば、標準的な国際骨髄腫ワーキンググループの定義によって定義されたようなSMM又はMGUSの患者に抗NKCIR化合物を有利に投与することができる。実施形態では、患者は予後不良でありたとえば、進行の高リスクを有する群にいる、たとえば、患者は予後不良に関連する変異を有し、又は表2における群分けで第1群に入る。任意で、MMへの進行について定義された1以上のリスク因子を有する患者を治療することができ、たとえば、活性型多発性骨髄腫への進行の確率たとえば、criteriaofKyleRAetalNEnglJMed2007356258290を参照に基づいて第1、2及び3群に入る患者を特定し、選択することができ、抗NKCIR化合物で治療することができる。本明細書で開示される用量及び投与方式に従って、抗NKCIR抗体によって患者を治療することができる。抗NKCIR治療は、単剤治療としてであってもよいし、又は疾患の治療に使用される他の剤との併用であってもよい。しかしながら、好ましくは、抗NKCIR抗体は、NK細胞活性に負の効果を有する化学療法剤を同時に使用することなく投与されるであろう。多発性骨髄腫MM多発性骨髄腫は2番目に頻度の高い血液癌2007年の米国における19,900の新しい症例及び西欧では匹敵する数である。MMは、すべてではないがほとんどの症例でクローン性の免疫グロブリン、いわゆるMタンパク質を産生する形質細胞の悪性増殖の結果生じる。MMは骨破壊、低カルシウム血症、骨髄不全及び腎不全を特徴とする。正確な、合意に基づいた基準を国際的に用いてMMを定義する、Kyle及びRajkumar,2009。MMの現在の治療歴史的な治療は、細胞減少療法、高用量のコルチコステロイドと、アルキル化剤又はアドリアマイシン及びビンクリスチンのあまり強力ではないが、骨髄毒性が低い併用を含む従来の抗有糸分裂化学療法剤による、いわゆる導入から成る。導入の後、普通、高用量のメルファランアルキル化剤200mg/m2の投与による強化段階高用量化学療法とも呼ばれるの最も強力な治療が続いた。それらの骨髄毒性は、自己の造血系細胞の移植による血液学的な救済を必要とし、それは無形成フェーズを短縮する。導入フェーズの終了時に投与されるGCSF及び/又はサイクロホスファミドによって造血系細胞は普通骨髄から末梢血に移動する。しかしながら、強化は、安全性の理由から、主要な関連合併症のない65歳未満の患者でのみ許容され得る。そのような強化された治療によって、歴史的な導入治療で患者の10~20内でVGPR及びPRを達成するのが可能になった。従って、強化なしでは、65歳を超える患者では、完全寛解CR及び非常によい部分寛解VGPRは稀にしか達成できなかった。5回の大型の無作為試験によって、応答、進行、無病生存という点で、及び全体の生存の3症例にて化学療法に比べた強化に基づく治療計画の優位性を実証することが可能になったAttaletal2007にて概説された。2つの新しいクラスの免疫調節剤、Imids、たとえば、サリドマイド及びレナリドミド、並びにプロテアソーム阻害剤、たとえば、ボルテゾミブが最近出現し、コルチコステロイド又は細胞傷害性化学療法剤との併用療法の一部として主に使用されている。両者のクラスの薬剤は、少なくとも2つの効果:細胞減少及び形質細胞の微細環境の調節を組み合わせる。ステロイド及び、高用量化学療法を含む従来の化学療法とのこれら新しい薬剤の併用によって、応答率、特にVGPR又はCRの比率を劇的に改善することが可能になった。しかしながら、検出不能な微小残存病変を伴った分子寛解が現れ、記録され得る場合、非常に稀ではあるが、これらの条件にて患者の10未満で成立し、CRを達成する患者は数年後、避けようもなく再発する。最初の再発は症例の少なくとも50で治療に応答するが、2回目以降の再発は、どんな利用できる治療にも最終的には不応性になる。従って、同種の造血系細胞が上手く移植されるわずかな若年患者を除いて、疾患は治癒不能のままである。しかしながら、処置の毒性がその適応を大幅に限定する。現在の治療は症候性の患者に限定されたままである。無症候性の患者の進行及び生存における治療の利益は未だ実証されていない。治療の適応は合意の上で定義される。65歳を超える又は主要な関連合併症を持つ患者では、歴史的な治療は、二重導入療法:メルファランプレドニゾロンMPから成る。幾つかの研究によって、3つの新しい剤サリドマイド、ボルテゾミブ又はレナリドミドのいずれかとのMPの併用は、標準のMPよりも優れることが示された。さらに良好な成績をさらにもたらし得る、レナリドミドデキサメタゾンDex及びレナリドミドボルテゾミブDexを含む他の併用は現在試験中である。65歳未満で、主要な関連合併症のない患者では、治療は、前のように導入によって開始し、腫瘍組織量を減らすのを可能にした後、幹細胞を回収し、自己造血系細胞の戻しを伴った強化を行う。自己HCT後のImidsとプロテアーゼ阻害剤を併用する細胞減少化学療法の反復による地固めは調べられ始めたばかりである。疾患の応答の評価その分野のリーダーの委員会によって2006年、Leukemiaにて出版されたようなIMWG国際MMワーキンググループの国際的な均一の応答基準を今や試験すべてで使用すべきである。通常、対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドによる骨髄試料からのリアルタイムPCRを用いてCRにおける患者の微小残存病変を検出し、定量することが関与する分子寛解たとえば、10,000個のBM細胞中に悪性細胞1つ未満として定義されるを含む種々の方法によって応答を評価することができる。多重パラメータのフローサイトメトリーも使用する。他の方法には、血清で定量することができる遊離の軽鎖の定量、及び骨髄の免疫的な評価が挙げられる。導入療法、地固め強化を含む療法に対する完全寛解及び部分寛解は、標準の指針たとえば、IMWG指針に従って評価することができる。CR、PR又はVGPRの患者を本発明の抗NKCIR抗体で治療し得る。抗NKCIR化合物によるMMの治療そのような導入及び/又は任意で地固め療法に対して部分寛解又は完全寛解を経験しているので、微小病変を有する患者にて、化学療法剤を用いた治療及び/又は免疫調節剤たとえば、Imid又はプロテオソーム阻害剤による治療に続く導入及び/又は地固め及び/又は強化療法後の療法として抗NKCIR化合物を有利に投与することができる。治療法に続いて、たとえば、導入療法及び任意で地固め療法に続いて応答又は寛解を達成している患者は、本明細書で開示される用量及び投与方式に従って、抗NKCIR抗体によって治療することができる。抗NKCIR治療は、単剤治療としてであってもよいし、又は疾患の治療に使用される他の剤との併用であってもよい。しかしながら、好ましくは、抗NKCIR抗体は、NK細胞活性に負の効果を有する化学療法剤を同時に使用することなく投与されるであろう。抗NKCIR抗体の投与及び投薬計画態様の1つでは、本発明が提供する治療の方法は、治療上有効な量で抗NKCIR抗体を含む組成物を個体に投与することを含む。治療上有効な量は、たとえば、約0.0003mg抗体/kg患者の体重~約3mg/kgたとえば、約0.003mg/kg~約3mg/kg、たとえば、約0.015~約3mg/kg、たとえば、約0.075mg~約3mg/kg、約0.3mg/kg~約3mg/kg、及び約1mg/kg~約3mgkgのいずれか、又は約0.0003mg/kg、約0.003mg/kg、約0.015mg/kg、約0.075mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、及び約3mg/kgのいずれかの投与量であり得る。抗KIR抗体の用量及び製剤は、PCT出願番号WO2008/084106に記載されており、その開示は参照によって本明細書に組み入れられる。一実施形態では、方法は、たとえば、1日3回から2ヵ月に1回の範囲内での投与頻度で投与を少なくとも1回繰り返すことを含む。用量は、たとえば、少なくとも3回、少なくとも6回、又は少なくとも10回投与され得る。一実施形態では、抗体は静脈内に投与される。別の実施形態では、NK細胞の表面上の阻害性KIRへの抗体の結合は、NK細胞の細胞傷害性活性を強化する。さらに別の実施形態では、抗体は交差反応性の抗KIR抗体である。たとえば、抗体は、PCT出願番号WO2008/084106に記載されたような形式での抗体1-7F9であり得る。好まれる一実施形態では、ヒト患者で実質的に完全な飽和を提供するように用量が選択される。本明細書で使用されるとき、用語実質的に完全な飽和は、標的となるNKCIRの少なくとも90の占有率、好ましくは少なくとも95の受容体占有率を指す。方法は任意で、NK細胞の強化及び/又は抗腫瘍活性について患者を評価することを含む好適な技法の使用によって実施されてもよく、そのうちの幾つかは当該技術で既知であり、たとえば、本明細書で記載されるようなNKCIRの占有率レベル、CD107aマーカー等を含む。製剤は通常、たとえば、約1時間のような好適な時間をかけてi.v.投与によって投与される。たとえば、抗NKCIR抗体は、少なくとも約1、2、3又は6ヵ月間、血漿中のNK細胞上で少なくとも約90、好ましくは少なくとも約95のNKCIR占有率を達成する用量及び投与頻度で投与することができ、それによって長い時間、飽和を持続することができるたとえば、少なくとも3ヵ月、6ヵ月。別個の実施形態では、用量は、約0.1~約3mg/kg、約0.3~約3mg/kg、約0.1~約1mg/kg及び約1~約3mg/kgの範囲であり、さらに好ましくは、その際、抗体は抗KIR抗体であり、さらに好ましくは、その際、抗体は1-7F9である。投与頻度は、1日に1回~2ヵ月に1回、大体1週間に1回~大体2ヵ月に1回、又は大体1ヵ月に1回の範囲であり得る。或いは、投与頻度は、1日に約3回、約2回及び約1回;1週間に約5回、約4回、約3回及び約2回;並びに大体2、4及び6週ごとに1回から選択することができる。好まれる一実施形態では、実質的に完全な受容体の飽和たとえば、少なくとも90又は95の受容体の占有率を生じる抗NKCIR抗体の用量が、1週間に約2回~大体1ヵ月に1回、又は大体1ヵ月に1回~大体2ヵ月に1回投与される。用量は、たとえば、少なくとも3回、少なくとも6回以上投与することができる。たとえば、方法は、少なくとも約2週間、1ヵ月、6ヵ月、9か月又は12ヵ月間NK細胞上の少なくとも約90又は95のNKCIRの占有率を達成する用量及び投与頻度で抗NKCIR抗体を投与することを含み得る。好まれる一実施形態では、計画は持続する実質的に完全な受容体の飽和を生じる。少なくとも約1週間、2週間又は1ヵ月間、実質的に完全な受容体の飽和を生じる用量の抗NKCIR抗体が投与される。少なくとも1週間、用量が実質的に完全な受容体の飽和たとえば、少なくとも90又は95の受容体の占有率を生じる場合、用量は、たとえば、1週間に1回~2週間ごとに1回の間で投与されてもよく;約2週間、用量が実質的に完全な受容体の飽和を生じる場合、用量は、たとえば、2週間ごとに1回~1カ月に1回の間で投与され得る。約2週間~約1ヵ月の間、用量が実質的に完全な受容体の飽和を生じる場合、用量は、たとえば、大体1ヵ月に1回投与され得る。各計画では、用量は、たとえば、少なくとも3回、少なくとも6回以上投与することができる。たとえば、方法は、少なくとも約6ヵ月、9か月又は12ヵ月間NK細胞上の少なくとも約95のKIRの占有率を達成する用量及び投与頻度で抗NKCIR抗体を投与することを含み得る。別の好まれる実施形態では、計画は間欠的な実質的に完全な受容体の飽和を生じる。少なくとも約1週間、2週間又は1ヵ月間、実質的に完全な受容体の飽和たとえば、少なくとも約90又は95の受容体の占有率を生じる用量の抗NKCIR抗体が投与される。用量が、約1~2週間、実質的に完全な受容体の飽和を生じる場合、用量は、たとえば、大体1ヵ月に1回又は少なくとも2ヵ月の期間に1回たとえば、2ヵ月ごとに1回投与され得る。用量が、約2週間~約1ヵ月、実質的に完全な受容体の飽和を生じる場合、用量は、たとえば、少なくとも大体2ヵ月の期間に1回たとえば、2ヵ月ごとに1回投与され得る。別個の実施形態では、用量は、大体1ヵ月に1回投与される約0.1~約0.3mg/kgの範囲内であり;一実施形態では、用量は、大体2ヵ月ごとに1回投与される約0.1~約3mg/kg、好ましくは1~約mg/kgの範囲内であり又は大体2ヵ月を超える期間当たり1回、すなわち、2ヵ月間当たり1回未満、さらに好ましくは、その際、抗体は抗KIR抗体であり、さらに好ましくは、抗体は1-7F9である。治療計画が少なくとも6ヵ月、9か月又は12ヵ月間、間欠的な実質的に完全な受容体の飽和を生じるように、治療を繰り返すことができる。抗体は通常静脈内に投与されるが、他の好適な投与方式は既知であり、たとえば、WO2008/084106にも記載されている。抗KIR抗体、1-7F9又はそのS241P変異体がNK細胞活性を調節し、及び/又は疾患を治療するのに好ましい抗体である一方で、他の抗NKCIR抗体及び抗KIR抗体も本発明に係る方法で使用され得る。しかしながら、そのような抗体は抗KIR抗体、1-7F9に類似するKD値、患者における類似するクリアランス及び類似する分布容量を有するべきであり、その際、類似するは、相当する抗KIR抗体、1-7F9の約50以内、好ましくは約30以内を意味する。抗KIR抗体、1-7F9は、0.015mg/kgまでの用量について約4ng/mlの高い親和性KDと約20ng/mlの低い親和性KD、約0.5ml/時間/kgのクリアランス、及び約115ml/kgの分布容量を有するWO2008/084106を参照。本発明の1以上の方法で有用な例となる抗NKCIR抗体は、以下の特性:aNK細胞上の阻害性NKCIRのシグナル伝達を抑制する又は遮断する、b約2~約6ng/mlの高い親和性KD、c約10~約30ng/mlの低い親和性KD、d約0.25~約0.75ml/時間/kgのクリアランス、e約50ml/kg~約175ml/kgの分布容量を有し得る。抗NKCIR抗体の受容体占有率は、抗体が結合した特定のNKCIRに適合させた、本発明で記載されるようなアッセイたとえば、実施例2を参照を用いて決定することができる。抗NKCIR抗体の薬物動態特性は、特定の抗NKCIR抗体適合させた、本発明で記載されるようなアッセイたとえば、実施例1を参照を用いて決定することができる。実施例1:患者における薬物動態抗KIR抗体、1-7F9の血漿濃度を以下で手短に記載するようにELISAによって測定する。KIR2DL3コーティング溶液100μl/ウェルによってプレートを被覆し、約4°Cにて一晩インキュベートする。次いで自動プレート洗浄機を用いて洗浄緩衝液によってプレートを3回洗浄する400μl/ウェル。ブロッキング緩衝液を加えウェル当たり200μl、室温にてプレート振盪器上で約2時間インキュベートする。この後、プレートをもう一度洗浄緩衝液によって3回洗浄する400μl/ウェル。標準、質的対照及び試料をプレートに加え100μl/ウェル、その後、室温にてプレート振盪器上で約2時間インキュベートする。プレートをさらに3回上記のように洗浄した後、マウス抗ヒトIgG4:ペルオキシダーゼ希釈溶液100μl/ウェルを加える。次いで再び、室温にてプレート振盪器上で約2時間プレートをインキュベートし、その後もう一度洗浄する。TMBをプレートに加え100μl/ウェル、次いで室温にてプレート振盪器上で約30分間インキュベートする。停止溶液50μl/ウェルの添加によって酵素反応を止める。450nm参照フィルター650nmにて吸収を読み取る。この試験の定量の下限は5.000ngmLであり、この試験の定量の上限は110.0ngmLである。実施例2:KIR占有アッセイ4色蛍光アッセイによってヒト全血試料にて受容体の占有率を評価する。手短には、EDTA抗凝固剤添加末梢血にてTリンパ球及びNKリンパ球上で遊離の及び結合したKIR2D受容体のレベルを評価する。KIR2D分子に結合するPE結合の1-7F9で染色することによって遊離の部位アッセイは未結合のKIR2Dを評価する。結合部位アッセイは、KIR2D受容体に結合した1-7F9を認識するPE結合のマウス抗ヒトIgG4モノクローナル抗体で染色することによって1-7F9により占有されたKIR2D受容体を評価する。遊離のアッセイ及び結合のアッセイによって、1-7F9-PE又は抗hIgG4-PEについての蛍光強度[MESF]と同様に陽性染色の比率双方の評価が可能になる。以下の2つのアッセイにて結合抗体の以下の組み合わせを使用する。遊離の部位アッセイ:CD3/1-7F9/CD45/CD56結合アッセイ:CD3/hIgG4/CD45/CD56BectonDickinsonのCellquestソフトウエアを用いてBectonDickinsonのFACScaliburにて試料を解析する。T細胞はCD45CD3リンパ球として定義し、NK細胞はCD45CD3CD56細胞として定義する。実施例3:AML臨床試験導入化学療法及び地固め化学療法に続いて最初の完全寛解に入っている、骨髄移植に適さない高齢のAML患者60歳を超えたにて単一用量漸増試験を実施した。標準の33設計を適用し、合計7用量レベルを調べた:用量は、0.0003mg/kgから3mg/kgに及ぶ。投与に続いて、安全性、PK及びKIR占有が検出できなくなるまでKIR占有率について患者をモニターした。拡大試験も実施した。用量漸増試験を完了し、依然として完全寛解にあるAML患者が拡大試験に参加することができ、患者は月単位で6回まで投与を受けた。患者は前の試験と同じ用量で投与を受ける。患者、材料及び方法双方の試験にて、最初の完全寛解CRにあり、移植に適さない高齢AML患者60歳を超えたがその試験に適した。AMLはWHOの基準BrunningRDMatutesEHarrisNLetalAcutemyeloidleukaemiaIntroductionInJaffeESHarrisNLSteinHetalEdsPathologyandGeneticsofTumorsofHaematopoieticandLymphoidTissuesLyonFranceIARCPress2001WorldHealthOrganizationClassificationofTumors3pp7780に従った。寛解は、NCI基準ChesonetalJCOVol21no24pp46424649に従って定義された形態学的な完全寛解CR又は1~2サイクルの導入化学療法及び少なくとも1サイクル、最高6サイクルの地固め化学療法の後、不完全な血小板数の回復を伴ったCRiだった。用量漸増試験におけるスクリーニングでは、化学療法の最後の投与からの時間が少なくとも30日であり、120日を超えなかった。他の適格性の基準には、NK細胞上のKIR2DL1及び2/3の発現、ECOG、状況0~2及び以前の治療の毒性からの回復が挙げられた。拡大試験については、許容できる安全性特性で用量漸増試験を完了したことが追加の適格性基準だった。追加の基準には、1×109個/Lを超える好中球の絶対数、>80×109個/Lの血小板、骨髄における5未満の芽球、アウエル小体がないこと、疾患の症状がないこと、以前の抗白血病療法の急性毒性からの回復、患者のNK細胞上のKIRの発現抗KIR抗体、1-7F9を結合する能力、治験医師によって判断されるような主要な関連する臓器不全がないこと、並びに以下のような臨床検査値:a≦2mg/dLの血清クレアチニン、b正常の上限×≦1.5の総ビリルビン及びc正常の上限×≦3のASTが挙げられた。試験設計用量漸増試験は、多施設非盲検単回用量漸増の安全性及び認容性の試験である。7用量レベル:0.0003mg/kg、0.003mg/kg、0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、及び3mg/kgを調べるように計画する。一般の33設計をこの試験に選択する。各患者を単回用量に割り振り、患者のNK細胞上に検出可能なKIR占有がなくなるまで、安全性、薬物動態及び薬物力学についてモニターする。安全性、PK及びKIRの占有率は継続的に解析し、各投与群からの投与後最初の4週間に得られたデータが用量漸増判定の基礎を形成する。拡大試験は、反復投与多施設非盲検の安全性及び認容性の試験として設計される。個々の患者に与える用量は、単回用量試験で患者が受け取ったものと同じである。患者は4週間間隔で6回の投与を受ける、すなわち、最大6ヵ月の期間に6回の投与サイクルを受け取る。各投与サイクルは投与外来と安全性監視外来から成る。最後の投与に続いて、患者は患者のNK細胞上に検出可能なKIR占有がなくなるまで、安全性についてモニターされる。この安全性経過観察の持続期間は、受け取った用量に左右される可能性が高く、最後の投与後、最大24週間であると予想される。抗KIR抗体、1-7F9投与に対する安全性すなわち、観察される毒性は、米国国立癌研究所、有害事象共通用語基準CTCAE、バージョン3.0を用いて評価される。薬物動態の端点、KIR占有率、NK細胞及びT細胞の活性化のマーカー、WT-1腫瘍マーカー、進行/無病生存及び全体的な生存も評価される。AML試験の成績0.0003mg/kg、0.003mg/kg、0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、及び3mg/kgの各投与レベルを受け取っている患者の間で用量漸増試験にて受容体飽和を評価した。要約すると、用量0.0003mg/kgは約2時間の間、部分的なKIRの飽和50占有率を生じ;用量0.003mg/kgは24時間未満の間で完全なKIRの飽和90占有率を生じ;用量0.015mg/kgは7日未満の間で完全なKIRの飽和を生じ;用量0.075mg/kgはほぼ7日の間で完全なKIRの飽和を生じ;用量0.3mg/kgは7日を超えて14日未満の間で完全なKIRの飽和を生じ;用量1mg/kgは3週間未満約2週間~3週間の間の間で完全なKIRの飽和を生じ;用量3mg/kgは4週間を超える間で完全なKIRの飽和を生じた。0.0003mg/kg、0.003mg/kg、0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、及び3mg/kgの投与レベルで治療された患者を、治療の開始時からの無病生存DFSについて評価した。結果を表4に示す。1mg/kg及び3mg/kgの投与レベルを受け取った患者は、それより低い投与レベルの患者よりも有意に長いDFSを経験した。さらに、高用量での平均43週間36~71週間の範囲に対して低用量での平均11週間3~112週間の範囲という再発までの時間をIPH21療法の開始から算出した場合、長期にわたる継続した飽和を含む受容体の飽和は、NK細胞の教育における有意な低応答性又は欠損を生じないと思われ、受容体の飽和を生じない用量による反復した刺激よりもさらに効果的であると思われるさらに強い示唆があった。さらに、1mg/kg及び3mg/kgを投与された患者患者の無病が73週間及び進行中のDFSは、治療を受けていない患者で予想されるよりもはるかに高いと思われる。その結果、抗KIR抗体によるNK活性の調節は、寛解にある患者に投与した場合、有意な有益な効果を有する。効果は、抗体が少なくとも2週間の完全な受容体飽和を達成するために、特に投与の反復サイクルの経過の間ここでは、1ヵ月に1回投与して約1ヵ月の飽和を生じる1mg/kg及び3mg/kgの投与レベルで6回投与継続する完全な受容体飽和を伴って投与される場合、特に高い。実施例4:くすぶり型多発性骨髄腫における臨床試験継続した又は間欠的な飽和を生じる抗KIR抗体、1-7F9の2つの異なる用量を用いた2群試験をSMM患者にて実施する。最初のA群は、0.2mg/kgで治療し、各注射後少なくとも約7日間にわたって完全>90であるが、一時的な飽和をもたらし、B群は2mg/kgを投与し、2回の連続した注射間で完全で持続した飽和をもたらす。患者は月単位で6回まで投与を増やし、安全性、及びMMに向かう疾患の進行を示す基準を含む有効性の基準について調べられる。患者、材料及び方法試験に適する患者は、国際骨髄腫ワーキンググループの定義BrJHaematol2003121749:血清Mタンパク質≧3g/dl、および/または骨髄形質細胞≧10で、終末器官障害の証拠がないCRAB:-C高カルシウム血症がない:Ca<10.5mg/dl-R腎不全がない:クレアチニン<2mg/dl177マイクロモル/l又は算出されたクレアチニンクリアランスMDRDに従って>50ml/分-A貧血がない:Hb>11g/dl-B標準の骨調査で溶解性骨病変がない臨床的に指摘されればMRIを使用することができたに由来する定義に従って任意のリスクレベルのSMMを有する。患者はまた、血清Mタンパク質≧1g/dlによる疾患として定義される測定可能な病変を有しなければならず、疲労、再発感染又はMMのいかなる臨床的疑いの証拠も有してはならない。試験設計無作為化にて割り振った患者で2つの用量を評価する:-A群では、0.2mg/kg、各注射後少なくとも約7日間にわたって完全>90であるが、一時的な飽和をもたらし、-B群では、2mg/kg、2回の連続した注射間で完全で持続した飽和をもたらす双方の群では、抗KIR抗体、1-7F9が、1時間にわたる静脈内経路によって4週間ごとに6回投与される。患者すべてにおいて、試験全体の間、同一用量を使用する。抗KIR抗体、1-7F9を4週ごとに6サイクル投与する。その疾患が6サイクルの試験治療に少なくともやや有効を達成する患者は、6サイクルの追加の治療期間によって治療される。患者は試験にて、12又は18ヵ月、すなわち、治療の完了後6ヵ月又はKIRの飽和が治療の完了後6ヵ月でまだ>30であれば、さらに長く経過観察される。評価基準応答は、EBMT基準BladeetalBrJHaematol1998102115に由来するやや有効を含めるために改変されたIMWG均一応答基準DurieBGMetalLeukemia2006201467に従って分類され、a血清タンパク質のレベルで25~49の低下及びb200mg/24時間を超える24時間尿中Mタンパク質排泄の50~89の低下の双方を必要とした。血清及び尿の電気泳動が陰性である患者すべてにおいて免疫固定及び骨髄の検査を行い、その疾患がCR基準を達成する患者すべてにて血清の遊離軽鎖を測定し、その疾患がCR基準を達成する患者すべてにて骨髄の免疫表現型決定を行う。血清及び尿のタンパク質の電気泳動にて線量測定を用いてMタンパク質を定量する。尿試料がない場合、応答は血清レベルのみで評価する。さらに、DOR応答持続時間、PFS無増悪生存及び進行までの時間TPPを試験期間中記録する。実施例5:第1選択治療への応答に続く多発性骨髄腫における臨床試験Gehanの一段階フェーズII設計による非盲検無作為二独立群多施設試験を行って、ヒトモノクローナル抗体抗KIR抗体、1-7F9の2つの異なる投与計画に対する血清Mタンパク質レベルにおける応答を評価する。患者は、4週間間隔で1時間にわたる点滴で投与される0.2mg/kg又は2mg/kgその無作為化によるのいずれかの用量で1-7F9の点滴を4回受ける。患者、材料及び方法試験に適するのは、最初に全身療法を必要とし、第1選択の治療、従来用量の化学療法又は高用量の化学療法及び造血系細胞の自家移植を受け、その後地固め療法を受けた又は受けなかったMM患者である。患者は、残存病変又は以前の治療への応答を有し得る。残存病変は、a≧10g/lでMタンパク質が定量可能とみなされるβ-グロブリン領域のスパイクを除いて、≧3g/lの定量可能な血清Mタンパク質;又はb血清Mタンパク質が<3g/lであり、≧100mg/lの測定可能な関与する遊離軽鎖及び異常な遊離軽鎖の比<0.26又は>1.65を有する病変である。部分的PR及びVGPRであり、頭打ちにある応答の患者については、部分寛解は、IMWG均一応答基準:第1選択の化学療法前の血清Mタンパク質の値からの≧50の低下、及び≧90又は<200mg/24時間までの24時間尿Mタンパク質の低下を満たすべきである。非常に良い部分寛解は、血清Mタンパク質の90以上の低下に加えて<100mg/24時間の尿中Mタンパク質レベルというIMWG均一応答基準に従って定義される。≧3g/lの血清Mタンパク質;少なくとも2ヵ月間の血清Mタンパク質の安定したレベルの患者についての、及び<3g/lの血清Mタンパク質;血清における遊離軽鎖の安定したレベルの患者についての頭打ちフェーズ。患者はさらに0、1又は2のECOG米国東海岸癌臨床試験グループの一般状態を有する。試験設計1時間かけた静脈内経路で4サイクルについて、無作為化グループに従って0.2mg/kg又は2mg/kgのいずれかの用量で4週間ごとに抗体1-7F9の点滴1回を投与する。4カ月で応答する血清Mタンパク質の低下患者は、4回の月ごとの投与のさらなる投与期間を受け取ることが許される。1群の全患者で試験全体にわたって同一用量が使用される。第1の用量、0.2mg/kgは約1週間を超えて完全な受容体飽和をもたらすと予想される。第2の用量、2mg/kgは少なくとも1ヵ月の期間で受容体を飽和する用量をやや上回る。評価基準有効性は、血清及び24時間の尿の電気泳動で線量測定を用いて定量されるMタンパク質のレベル及び結合部位フリーライトアッセイによる比濁法を用いて定量される遊離軽鎖のレベルに基づいて評価される。TTP進行までの時間、PFS無増悪生存、DOR応答持続時間及びOS全体の生存を含む幾つかの評価項目が評価される。成績0.2mg/kg又は2mg/kgで4回治療した各群における最初の7人の患者のうちで、2mg/kg治療群持続した受容体飽和にてMタンパク質の低下によって評価すると2回の連続した外来で確認された25から低下したMタンパク質、治療に対する応答が1つ認められた。本明細書で引用された出版物、特許出願及び特許を含む参考文献はすべて、本明細書のどこかで為された特定に文書の別々に提供された組み入れにかかわりなく、その全体が、及び各参考文献が参照によって組み入れられるように個々に及び特に指示され、本明細書で全体的に言及されたかのような同じ程度に法律によって許される最大の程度に、参照によって本明細書に組み入れられる。用語a及びan及びthe及び本発明を記載する文脈における類似の指示対象は、本明細書で指示されない限り、又は文脈によって明瞭に相反されない限り、単数及び複数の双方を網羅するように解釈されるべきである。言及されない限り、本明細書で提供された正確な値はすべて、相当する近似値の代表であるたとえば、特定の因子又は測定に関して提供された正確な例となる値はすべて、適宜、約によって修飾される相当する近似の測定も提供するとみなすことができる。要素単数又は要素複数に関して、たとえば、含むこと、有すること、包含すること又は含有することのような用語を使用する本発明の態様又は実施形態の本明細書における記載は、本明細書で指示されない限り、又は文脈によって明瞭に相反されない限り、特定の要素単数又は要素複数から成る、本質的に成る又はそれを実質的に含む本発明の類似の態様又は実施形態に対するサポートを提供することを意図するたとえば、特定の要素を含むような本明細書で記載される組成物は、言及されない限り、又は文脈によって明瞭に相反されない限り、その要素から成る組成物も記載すると理解されるべきである。本明細書で提供される例又は例となる言語たとえば、たとえばのいずれか及びすべては、本発明をさらに明らかにすることを単に意図するのであって、主張されない限り、本発明の範囲で限定を提起するものではない。本発明の実践に必須であるとして任意の非請求の要素を示すと解釈されるべき言語は本明細書にはない。"