ヒト女性患者における血清中アンドロゲンの不足したレベルに関連した状態の症状を緩和する方法であって、アンドロゲン不足に関連した女性患者の疾患を緩和するのみならず、女性患者の血清中アンドロゲンレベルを、一貫して、女性の基準範囲の基準レベルから中間または高レベルまで上昇するのにも有効なアンドロゲンの安全量かつ有効量を、血清中アンドロゲンレベルの不足に悩む該患者に経皮的に毎日投与することを含み、当該組成物は、アンドロゲンの1日単位量を含み、遊離アンドロゲンの血清中レベルまたは24時間遊離アンドロゲンAUCを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上昇することなく定常の血清中総アンドロゲンレベルをもたらすように処方される、前記方法。アンドロゲンが、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、ダナゾール、フルオキシメステロン、オキサンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、オキシメタロン、スタノゾロール、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、アンドロゲン前駆体、およびテストステロンエステルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。テストステロンエステルが、エナント酸テストステロンおよびシピオン酸テストステロンからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。アンドロゲンが、テストステロンである、請求項2に記載の方法。アンドロゲンが、約1.0mgから約12.8mgまでのアンドロゲンの経皮的1日単位投与量で投与され、該投与が、遊離アンドロゲンの血清レベルまたは24時間遊離アンドロゲンAUCを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上昇することなく定常の血清中総アンドロゲンレベルをもたらす、請求項1に記載の方法。アンドロゲンの1日単位投与量が、約2.5mgから約10.0mgまでである、請求項5に記載の方法。アンドロゲンの1日単位投与量が、約3.2mgから約9.6mgまでである、請求項6に記載の方法。アンドロゲンの1日単位投与量が、約6.0mgから約8.0mgまでである、請求項6に記載の方法。アンドロゲンの1日単位投与量が、定常の総アンドロゲン血清中レベルを、投与後少なくとも24時間、約0.9ng/mLから約1.4ng/mLまでの間の範囲内に維持するように選択される、請求項10に記載の方法。遊離アンドロゲンの血清中レベルおよび24時間遊離アンドロゲンAUCを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上昇することがない、請求項10に記載の方法。遊離アンドロゲン血清中レベルが、約1.00pg/mLから約3.30pg/mLまで上昇され、24時間遊離アンドロゲンAUCレベルが、約40.00pg-h/mLから約65.00pg-h/mLまで上昇される、請求項9に記載の方法。アンドロゲンが、テストステロンである、請求項10に記載の方法。アンドロゲンの濃度が、重量ベースで約1の量で存在する、請求項1に記載の方法。血清中アンドロゲレベルの不足に関連した状態が、線維筋痛、慢性疲労症候群、および減退した性的欲求からなる群から選択され;ならびに、安全な女性の有効な単位投与量が、アンドロゲン性副作用を生じることなく、ヒト女性患者の定常血清中アンドロゲンレベルを上昇するだろう量である、請求項1に記載の方法。組成物の投与が、低い副作用プロフィールしかもたらさない、請求項1に記載の方法。組成物が、アンドロゲン性副作用を生じさせずに患者の症状を緩和するために、アンドロゲンの治療上有効かつ安全な1日量を、患者の血清に、24時間ごとにわたって送達する、請求項1に記載の方法。ヒト女性対象のために適切なアンドロゲン投薬量を決定する方法であって、-適切な基準範囲の下半分における遊離アンドロゲン血中レベルに伴う線維筋痛症候群または慢性疲労症候群を有するとして、ヒト女性対象を診断すること;-線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の診断に基づき、該対象の経皮的アンドロゲン処置を開始すること;-所定の処置時間後、該対象の血中遊離アンドロゲンレベルを測定すること;ここで-対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲の下半分に維持されている場合、アンドロゲン投薬量を増加させる;-対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な範囲の中間または上端内にある場合、アンドロゲン投薬量を維持する;または-対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲を超えて平均の標準誤差を超過する場合、アンドロゲン投薬量を減少させるを含む、前記方法。アンドロゲンが、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、ダナゾール、フルオキシメステロン、オキサンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、オキシメタロン、スタノゾロール、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、アンドロゲン前駆体、およびテストステロンエステルからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。テストステロンエステルが、エナント酸テストステロンおよびシピオン酸テストステロンからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。アンドロゲンが、テストステロンである、請求項17に記載の方法。アンドロゲンが、約1.0mgから約12.8mgまでのアンドロゲンの経皮的1日単位投与量で投与され、該投与が、アンドロゲン性副作用を生じさせずに患者の症状を緩和するために、アンドロゲンの治療上有効な1日量を、患者の血清に、24時間ごとにわたって送達し、該投与が、遊離アンドロゲンの血清中レベルまたは24時間遊離アンドロゲンAUCを、治療効果と安全性とに必要なレベルを超えて上昇することなく定常の血清中総アンドロゲンレベルをもたらす、請求項16に記載の方法。本発明の概要本発明の目的は、約1の濃度でアンドロゲンを含む血中アンドロゲンレベルを上昇させる組成物および薬学的に許容し得るゲルである。本発明のアンドロゲン化合物は、テストステロンおよびその誘導体を含んでもよい。本発明の他の目的は、線維筋痛症候群または慢性疲労症候群に苦しむ患者に、該症状が緩和されるような有効量のアンドロゲンのゲル製剤を塗布することを含む、線維筋痛症候群および慢性疲労症候群の症状を緩和する方法である。本発明は、ヒト女性患者において、血清アンドロゲンの不足したレベルに関連する状態の症状を緩和する方法に関し、該方法は、血清アンドロゲンレベルの不足に苦しむ該患者にアンドロゲンの安全量かつ有効量を経皮的に毎日投与することを含み、アンドロゲンの該量は、アンドロゲン不足に関連する女性患者の状態を緩和するのみならず、女性患者の血清中アンドロゲンレベルを、一貫して、女性基準範囲の中部~上部まで上げるのにも有効であり、ここで当該組成物は、アンドロゲンの1日単位投与量を含み、遊離アンドロゲン血清中レベルまたは24時間遊離アンドロゲンAUCを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上げることなく、総アンドロゲン血清中レベルに定常状態をもたらすために処方される。本発明はまた、ヒト女性対象に適切なアンドロゲン投薬量を決定するための方法にも関し、該方法は、ヒト女性対象を、遊離アンドロゲン血中レベルが適切な基準範囲の下半分にあることに付随する線維筋痛症候群または慢性疲労症候群を有すると診断すること;線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の診断に基づき、該対象の経皮的アンドロゲン処置を開始すること、を含む。処置の所定時間後、該対象の血中遊離アンドロゲンレベルを測定する。対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲の下半分に維持されている場合、アンドロゲン投薬量を増やし;対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な範囲の中間~上端内にある場合、アンドロゲン投薬量を変えず;または、対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲を少なくとも約15超過する場合、アンドロゲン投薬量を減らす。所定の処置時間は、30日間、60日間、4週間、8週間または対象を処置する医師が所望する他の任意の時間であり得る。当該方法は、処置の間にわたって、数回繰り返すことができる。本発明の詳細な説明慢性疲労の症候群は、近年、大いに注目されている。身体的所見もラボテストも、慢性疲労症候群の診断を確定するために使用することができない。しかしながら、この症候群は、一般的に、少なくとも4種または5種以上の次の症状:記憶障害または集中力の低下、咽喉炎、頸部リンパ節または腋窩リンパ節の圧痛、線維筋痛に伴う筋肉痛、線維筋痛に伴う多関節痛、新たな頭痛、爽快でない睡眠および作業後の倦怠感、と同時に発症し、6ケ月を超えて持続するか、または再発する疲労を特徴とする。初期の研究では、慢性疲労症候群の病態生理学における感染または免疫の調節異常メカニズムを示唆していた。より近年の研究では、神経学的、感情的および認知的な症状もまた頻繁に発症することを示している。線維筋痛結合組織炎とも呼ばれるは、一般集団の3~10が罹患し、外来の総合内科において最もよく見られるリウマチ性症候群の1つである。線維筋痛症候群FMSがある患者のほとんどは女性であり、これらの患者のうち、約50~70が、40~60歳の、閉経周辺期~閉経期後の年齢にある女性である。閉経周辺期/閉経期後の女性の約2~5がFMSに侵され、複数筋の試算によっては0.5から20に及ぶ。この疾患は、複数の圧痛点、疲労、頭痛、回復睡眠の欠如および無感覚とともに、広範囲にわたる慢性の線維筋痛に伴う筋骨格痛症候群により特徴付けられる。線維筋痛は、客観的所見もなく、診断に関するラボテストもないが、閉経周辺期/閉経期後の女性に増発する慢性疲労症候群と多くの共通した特徴を有する。さらに、これらの状態は、線維筋痛において多く見られる筋骨格線維筋痛に伴う慢性疲労、頭痛および回復睡眠の欠如、ならびに、慢性疲労症候群に多く見られる感染に対して明らかに上昇した脆弱性または高免疫反応性を含む、臨床的特徴と重複する。アシクロビル、経口的および経膣的のナイスタチンならびにフルオキセチンを含む慢性疲労症候群のための様々な処置が試みられてはいるが、ほとんど成果がない。プラセボ対照試験によって、線維筋痛の処置におけるアミトリプチリン、フルオキセチン、クロルプロマジンまたはシクロベンザプリンの軽度の有効性は実証されている。運動プログラムもまた、両方の状態に有益であると示唆されている。従って、これらの衰弱性の状態にとってより良い処置が明らかに必要とされている。アンドロゲンを含むホルモンの経皮的投与によって、FMSまたはCFSに苦しむ患者の症状が緩和され得ることが、今や見出された。アンドロゲン治療とは、アンドロゲン単独またはアンドロゲン併用の投与を含むことを意味する。緩和するとは、FMSもしくはCFSの症状の患者を、耐え難くさせない、悪化させない、または、減退させない、あるいは、軽くする、または、和らげることを意味する。低下させる、もしくは低減する、または軽減する、あるいは解放することを意味する。FMSまたはCFSの症状とは、FMSまたはCFSから生じた、線維筋痛に伴う筋肉痛および萎縮、慢性疲労、回復睡眠の欠如、感染に対して上昇した脆弱性ならびに頭痛を含むことを意味する。本発明は、ヒト女性患者において血清中アンドロゲンレベルの不足に関連した状態の症状を緩和する方法に関し、該方法は、アンドロゲンの安全量かつ有効量を、血清中アンドロゲンレベルの不足に苦しむ該患者に経皮的に毎日投与することを含み、アンドロゲンの該量は、アンドロゲン不足に関連した女性患者の状態を緩和するのみならず、女性患者の血清中アンドロゲンレベルを、一貫して、女性の基準範囲の中~上部の範囲に上昇させるのにも有効であり、ここで当該組成物は、アンドロゲンの1日単位投与量を含み、遊離アンドロゲン血清中レベルまたは24時間遊離アンドロゲンAUCを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上げることなく、総アンドロゲン血清中レベルに定常状態をもたらすために処方される。本発明はまた、ヒト女性対象に適切なアンドロゲン投薬量を決定するための方法にも関し、該方法は、ヒト女性対象を、遊離アンドロゲン血中レベルが適切な基準範囲の下半分にあることに付随する線維筋痛症候群または慢性疲労症候群を有すると診断すること;線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の診断に基づき、該対象の経皮的アンドロゲン処置を開始すること、を含む。処置の所定時間、例えば15~30日間の後、対象の血中遊離アンドロゲンレベルを測定する。対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲の下半分に維持されている場合、アンドロゲン投薬量を増やし;対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な範囲の中~上端内にある場合、アンドロゲン投薬量を変えず;または、対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲を超えて平均の標準誤差を超過する場合、アンドロゲン投薬量を減らす。所定の処置時間は1~6週間であり得、対象を処置する医師により決定される。所定の時間は、30日間、40日間、4週間、または医師により決定される任意の期限であり得る。当該方法は、アンドロゲンの適切な投与量を、副作用を避けるために調整することができるように、処置の間にわたって数回繰り返すことができる。ホルモン補充治療を含む試験のほとんどは、女性に生来あるホルモンの誘導体を使用している。これらの誘導体化ホルモンは、それらの特許性およびそれらの長い半減期のおかげで普及した。女性に処方された最も多いアンドロゲンホルモンが、C-17位でのメチル化によりその経口バイオアベイラビリティが向上したメチルテストステロンであるため、アンドロゲンも例外ではない。しかしながら、患者は、それらの誘導体化ホルモンに対して、ほとんど耐性がない。内因性ホルモンと構造的に同一な、誘導体化されていない外因性ホルモンは、血漿/血清半減期が、10~100分間と短いため、天然のホルモンの経口投与にも問題がある。調査員らは、肝毒性を最小限に抑えつつも徐放性を付与する経皮送達系を開発し始めた。テストステロンの皮膚パッチは、消耗症候群があるHIV抗体陽性の女性にも有効であるMillerKetal1998JClinEndocrinolMetab8327172725JavanbakhtMetal2000JClinEndocrinolMetab8523952401が、該皮膚パッチは、多くの女性にとって局所皮膚刺激の原因となるため、その使用にも問題がある。本発明には、女性に適切な濃度でゲルとして処方されたテストステロンの使用が含まれる。そのデータは、この製剤が、線維筋痛がある患者にテストステロンの有効な全身送達をもたらすことを示している。1日当たり0.75gの1w/wテストステロンゲルを用いた28日間の治療によって、線維筋痛患者の総テストステロンおよび遊離テストステロンの血清濃度が、閉経期前の女性に近い濃度まで上昇した。この投与量で、患者は、テストステロン治療に反応して、線維筋痛に伴う筋肉痛が有意に軽減し、凝りが軽減し、疲労が軽減し、性的衝動が増大した。線維筋痛に伴う圧痛点の痛みも同様に軽減した。これらの結果は、薬物動態の査定と線維筋痛に伴う痛みの査定との両方の観点から、線維筋痛症候群がある個体を処置するテストステロン補充治療の使用を支持する。従って、アンドロゲン治療は、女性、好ましくは閉経周辺期/閉経期後の年齢の女性において、FMSまたはCFSに関連する症状を緩和する有用な手段を提供する。閉経周辺期/閉経期後の年齢とは、ほとんどの場合、約40から60歳の年齢であることを意味する。これらの症候群が20から60歳の年齢に存在するものと知られているため、この範囲外の女性もまた有益であり得る。好ましい態様において、投与されるアンドロゲンには、テストステロン、ジヒドロテストステロンもしくはアンドロステンジオンなどのテストステロンの活性代謝産物、または、メチルテストステロン、エナント酸テストステロンもしくはシピオン酸テストステロンなどのテストステロン誘導体が含まれる。この発明に有用である思われるアンドロゲンの利用可能な薬理学的調製物の例として、これらに限定されるものではないが、ダナゾール、フルオキシメステロン、オキサンドロロン、メチルテストステロン、ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、オキシメタロン、スタノゾロール、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロンおよびデヒドロエピアンドロステロンDHEAが挙げられる。本発明において、アンドロゲンは、ゲル製剤で、経皮的に投与される。この製剤は、改善されたバイオアベイラビリティおよび少ない副作用プロフィールを含む経皮的パッチ法と同様、現行の経口法より優れている。好ましい態様において、FMSまたはCFSの筋肉症状および神経症状の両方を緩和するために、テストステロンなどのアンドロゲンまたはテストステロン誘導体とDHEAとを併用して投与することができる。当業者にとって、この開示から自明であろうように、薬学的に許容し得る他のアンドロゲン治療も考慮に入れられる。しかしながら、アンドロゲンまたはアンドロゲンを併用して投与することができる有効な量および経路は、この分野において失敗した数に基づくように、重要な課題となっている。ヒトへの使用のための適性な量、製剤および経路を見出し、該製剤の安全性かつ有効性をもたらすことは、当業者にとって、アンドロゲン治療を用いた彼らの経験に基づく主要な課題である。一般的に、本発明に使用されるアンドロゲンは、生物学的に活性なアンドロゲンである。アンドロゲンは、それらの天然状態で活性であり得るか、および/または、対象に送達された際に活性状態に代謝される前駆体もしくはプロドラッグであり得る。アンドロゲンは、これらに限定されないが、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、ダナゾール、フルオキシメステロン、オキサンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、オキシメタロン、スタノゾロール、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、アンドロゲン前駆体、またはテストステロンエステルであってもよい。基準範囲外の血中レベルに達するアンドロゲンの投与は、有害事象をもたらし得る。女性は、正常血中レベルが男性の10分の1であるから、特に影響を受けやすい。基準範囲の上限/-SEMを超えたレベルは、例えば多毛症、座瘡、声の急激な時には永続する変化、情動変化、ならびに、心疾患、がんおよび肝疾患のより重度の副作用の原因となり得る。これらの変化および副作用の例は、以下で説明する。患者のアンドロゲン血中レベルを、適切な基準範囲の中から上部内に維持することが望ましい。アンドロゲンを過剰に投与した場合、アンドロゲン過剰の臨床症状が現れ得る。これらの症状は、動揺する程度から危険なレベルにまで及び得る。一般的に、アンドロゲン過剰の症状には、これらに限定されないが、過剰かつ異常な多毛症、増大した不機嫌さ、怒り、有害な脂質変化、異常な肝機能、体重増加、座瘡、性的衝動の変化、浮腫、機能的かつ構造的な肝損傷、がん、声の永続的変化、情動変化および糖尿病が含まれる。安全に査定するために、女性患者には、遊離テストステロンの基準範囲の上限を、DSL遊離テストステロン血中レベルアッセイを使用する場合、約3.3pg/mL以下表1;および、MayoMedicalLabs遊離テストステロン血中レベルアッセイを使用する場合、約19pg/mL以下と定義するように調整して投薬するだろう。独自の基準範囲を用いる他のテストを使用する場合、当業者は、同等なやり方で安全な血中レベルの限界を査定するだろう。基準範囲を超えた高テストステロンレベルは、テストステロンの弊害をもたらすことが示されている。男性化卵巣腫瘍がある女性は、良い例を示している。Regnierら2002JClinEndocrinolMetab873074は、時間とともに次第に悪化する多毛症がある、男性化卵巣腫瘍を有する女性テストステロンを分泌し、約80のケースで高アンドロゲン血症を引き起こすの事例研究を開示している。彼女の総テストステロンレベルは、女性の基準範囲を超えた3.9ng/mLと7.0ng/mLとの間にあった。腫瘍を摘出した時点で、彼女のテストステロンレベルは正常に戻り、多毛症が消失し、高アンドロゲン血症も再発しなかった。乳がんを含むある状態の女性が、女性の基準範囲より高い総テストステロンレベルを有することも示されている。例えば、閉経期後の乳がん患者が、基準範囲を超えた約1.55ng/mLの総テストステロンレベルを有することが示されている。1.55ng/mLを超えるテストステロンレベルの女性は、乳がんを発症する可能性が4倍高い。Hoetal2009SingaporeMedJ50513。さらに、女性から男性FTMへの性転換者は、彼らの血中レベルが男性レベル、すなわち>300ng/dL>3ng/mLに到達するようにテストステロンを投薬されるが、これらの遺伝子型の女性において、これらのレベルの安全性について研究されている。Jacobeit2009EurJEndocrinol161795は、約620/-130ng/dL6.2/-1.3ng/mLという正常性腺機能の男性基準範囲内で安定する血清テストステロンレベルに達するように、36ケ月間、女性に投薬することを開示している。Goorenら2008JSexualMed5765は、男性基準範囲で、またはそれを超えたテストステロン量を投薬された女性から男性への性転換者が多毛症を発症し、心血管疾患および糖尿病のリスクが男性同様に上昇することを教示している。Bachmannら2002FertilSteril77660は、テストステロンおよび他のアンドロゲンが多くの有害な副作用を有することを教示している。具体的には、テストステロンは、座瘡、体重増加、多毛、怒りの増大、有害な脂質変化および異常な肝機能の原因となり得る。Frankeら1997ClinChem431262は、同化ステロイドの過度な投与が、体重増加、座瘡、多毛症、性的衝動の変化、浮腫、機能的および構造的な肝損傷を含む多くの健康問題の原因となり得ることを開示している。最後に、テストステロンおよび他のアンドロゲンは、同化ステロイド管理法の下、スケジュールC-IIIで管理される物質であり、それ自体が、がん、肝疾患および心疾患の危険な副作用の点から、過度の投与に対して危険であり得る。上記研究のすべてにおいて、テストステロンまたは他のアンドロゲンを用いて女性と男性との両者を処置するための課題が示されている。女性および男性に投与される投薬量が、適性かつ適切な範囲、または使用した検出アッセイに基づく安全かつ有効な等価範囲のアンドロゲンレベルに至らせることを確認することが極めて重要である表1を参照。安全とは、血中レベルが、基準範囲の上限を有意に超えないことを意味する。有効とは、アンドロゲン治療によって、血中レベルのベースラインが、基準範囲の下半分から、基準範囲内の依然として安全な有意に高い血中レベルまで上昇することを意味する。該治療は、アンドロゲン血中レベルを、女性基準範囲のベースラインレベルから、中または上レベルまで上げることができる。総テストステロンが、テストステロンの血中レベルを考慮した場合の因子であるのに対し、遊離テストステロンは、インビボでの生物学的作用に使用できるテストステロンの指標である。さらに、SHBGが結合したテストステロンが、生物学的に利用可能ではなく、プールされている総数の変化に応じて変動するのに対し、遊離かつ生物学的に利用可能なテストステロンは、一般的に、一定の比率で残存し、生物学的利用可能性の信頼できる指標であるFeligPandLAFrohmanEndocrinologyandMetabolismMcGrawHill4thedition2001p647。女性と男性との基準範囲は、約10倍異なる。以下の表1は、女性と男性との両者の基準範囲を示し、2種類の異なる検出手法により測定された一方のテスト法を使用した男性基準範囲のみを示す。例えば、女性のDiagnosticSystemsLaboratoriesDSL基準範囲は、約0.1ng/mLから約1.0ng/mLである。MayoMedicalLaboratories診断テストを使用して決定された基準範囲は、約0.08ng/mLから約0.6mg/mLまでである。男性の基準範囲は、MayoMedicalLaboratories診断テストを使用して算出すると、約2.4ng/mLから約9.5ng/mLまでである。血清中テストステロン基準範囲を比較するとき、あるテストの基準範から別のテストの基準範囲に置き換えなければならないことを覚えておくことは重要である。モノクローナル抗体mAbを検出に使用したDSLなどの初期の検出系は検出mAbを使用するか、または検出にmAbを使用しなかったMayoMedicalLabsなどの、つい最近開発された検出系では、代わりに、検査のためにタンデム質量分析を使用することに従い、診断テストがそれらの基準範囲で変動することを、当業者は知っているだろう。よって、安全な総テストステロン血中レベル範囲の上端は、DSLテストを使用する場合、約1.0ng/dLであるのに対して、MayoMedicalLabsテストを使用する場合、約0.6ng/dLであろう。安全な遊離テストステロンレンジの上端は、DSLテストを使用する場合、約3.3pg/mLであるのに対して、MayoMedicalLabsテストを使用する場合、約19pg/mLであろう。さらに、対照集団が、不足がある対象からの有意なデータを含むと、基準範囲が下方に歪曲されるだろうから、基準範囲は、個体における正常な範囲であろうものと近いもののみである。本発明の一態様では、ヒト女性における線維筋痛に伴う痛みを処置する方法の両方において、アンドロゲンを、毎日局所投与するためにゲルとして処方された薬学的に許容し得る担体中の約0.1mgから約12.8mgのアンドロゲンの1日単位投与量で、経皮的に投与することができる。該ゲルは、治療上の有効性および安全性に必要なレベルを超えて遊離アンドロゲン血清中レベルまたは24時間の遊離アンドロゲンAUCを上昇させずに、定常状態の総アンドロゲン血清レベルを送達するために処方される。好ましくは、アンドロゲンの1日単位投与量が、約1.0mgから約12.8mgまでである。より好ましくは、アンドロゲンの1日単位投与量が、約2.5.0mgから約10.0mgまでである。より好ましくは、アンドロゲンの1日単位投与量が、約3.2mgから約9.6mgまでである。さらにより好ましくは、1日単位投与量が、約4.4mgから約9.6mgまでであり得る。最も好ましくは、アンドロゲンの1日単位投与量が約6.0mgから約8.0mgまでである。アンドロゲンの1日単位投与量は、約6.5mgまたは約7.5mgであり得る。他の態様において、投薬範囲は、徐々に増加することができる。例えば、対象女性に投与されるべき投与量は、約2.5mg;5.0mg;7.5mg;または10.0mgであり得る。特定の対象における最も適切な投薬量を決定するために、医師は、患者に対し低投与量から始めて、有効のみならず安全でもある投与量から逸脱しないまで投与量を漸増してもよい。さらなる他の態様において、漸増する投薬量の変化量は、0.8のゲル製剤を使用して、3.2mgで開始し、6.4mg、9.6mg、12.8mgまで徐々に上昇させることができる。例えば、患者は、最初の4週間、1日あたり、0.8テストステロンゲルまたはプラセボゲルの2パックから始めることができる。各パックには、その中に、400mgの0.8テストステロンゲル3.2mgテストステロン、10すなわち320μgの生物学的に利用可能なテストステロンを送達するためまたは400mgのプラセボゲルが含まれ得る。4週間後、>3.3pg/mLの血清中遊離テストステロン基準範囲を超えたテストステロン血中レベルをテストされた患者はいずれも、1つのゲルパック/日まで投与量を減らすことができる。≦1.9pg/mLの血清中遊離テストステロンテストステロン基準範囲の下端をテストされた患者はいずれも、その血中レベルが基準範囲の中間範囲付近か、または上端付近まで上昇するまで、1つのゲルパック/日まで増やすことができる。1日単位投与量は約0.1から約10.0のアンドロゲンを有する経皮的ゲルを介して送達することができる。好ましくは、経皮的ゲルは、約0.5から約5.0のアンドロゲンを有することができる。より好ましくは、経皮的ゲルは、約0.5から約2.5のアンドロゲンを有することができる。最も好ましくは、経皮的ゲルは、約0.8~1.0のアンドロゲンを有することができる。本発明の他の態様では、対象ヒト女性における線維筋痛に伴う痛みを処置するために、アンドロゲンの1日単位投与量は、治療上の有効性と安全性とに必要なレベルを超えて、遊離アンドロゲン血清レベルまたは24時間遊離アンドロゲンAUCを上昇させずに、投与後少なくとも24時間、約0.7ng/mLと約1.6ng/mLとの間、好ましくは約0.9ng/mLと約1.4ng/mLとの間の範囲内の定常状態の総アンドロゲン血清レベルを維持するために選択してもよい。さらに、遊離アンドロゲン血清中レベルおよび24時間遊離アンドロゲンAUCは、治療上の有効性と安全性とに必要なレベルを超えて上昇させるべきではない。具体的に、遊離アンドロゲン血清レベルは、約1.0pg/mLと約3.5pg/mLとの間まで上昇させることができる。DSLテストを使用する約3.3pg/mLは、表1の遊離テストステロンを測定する、MayoMedicalLabs質量分析方法を使用する約19pg/mLと等価である。基準範囲の上端を、遊離テストステロンの測定に使用した方法によって測定する。24時間遊離アンドロゲンAUCレベルは、約35.18pg-h/mLと約72.60pg-h/mLとの間まで上昇させることができ;より好ましくは、遊離アンドロゲン血清レベルを、約2.00pg/mLと約3.3pg/mLとの間まで上昇させることができ、24時間遊離アンドロゲンAUCレベルを、約40pg-h/mLと約65pg-h/mLの間まで上昇させることができる。アンドロゲンの1日単位投与量は、約4.0mgから約10.0mgまで、または約6.0mgから約8.0mgまでであり得る。実際に血中に送達されるゲル中アンドロゲンの10バイオアベイラビリティで、アンドロゲンの送達されるべき1日単位投与量は、約0.4mgから約1.0mgまで、または約0.6mgから約0.8mgまでのアンドロゲンであり得る。当該製剤は、薬学的に許容し得る様々な成分を使用して調製することができる。経皮的投与において、製剤には、これらに限定されないが、アンドロゲン、浸透促進剤、乳化剤、ゲル化剤;潤滑剤、増粘剤、緩衝剤、アルコールおよび水が含まれ得る。この開示から当業者にとっては明確であろうが、薬学的に許容し得る他のアンドロゲン治療も使用することができる。本発明に従い安全かつ有効なやり方でアンドロゲンまたはアンドロゲンを併用して投与することができる有効な量および経路もまた、アンドロゲンの安全かつ有効な血中レベルが得られるように、使用することができる。製剤は、好ましくは、0.8テストステロンの800mgゲルテストステロン6.4mgの単位投与量で使用され、その後、安全かつ有効な血中レベルが得られる単位投与量を維持するために、4週間での血中レベル次第で、0.8テストステロンの400mgゲルテストステロン3.2mgに下方調整するか、0.8テストステロンの最高1200mgゲルテストステロン9.6mgに上方調整する。本発明の組成物の投与は、低副作用プロフィールをもたらし、アンドロゲン性副作用を引き起こさず患者の症状を緩和するために、24時間ごとにわたって、治療上有効な1日量のアンドロゲンを患者の血清中に送達する。本発明の組成物には、上述したアンドロゲン/同化剤に加え、薬学的有効量の成長ホルモンの誘発物またはエフェクターとの共処置のために、成長ホルモンまたは成長ホルモンを有効量で放出することが知られている薬剤、すなわち成長ホルモン放出剤GRF、のいずれかが含まれる。GRFは、GHRHとして知られている内因性ホルモンの存在に基づく頭文字である。他の薬剤には、グレリンまたは成長ホルモン放出ペプチドもしくは類似体GHRP;GHRP-6、すなわちヘキサレリン、HisDTrpAlaTrpDPheLys、およびGHRP-2、すなわちDalaD2NaIAlaTrpDpheLysが例であるが含まれ、これらは、成長ホルモンの有効量を放出することが示されている。下垂体から放出される成長ホルモンの自然なリズムは、インスリン様成長因子IGF-1の放出をもたらし、該因子は一般的に、脂質生成および筋形成などのプロセスにおけるホルモンの調節およびバランスの成り行きを決定する起因剤とみなされている。ホルモンのエフェクターはまた、ひいてはこの発明の目的のためでもあるが、成長ホルモン自体の分泌の中継経路を介する必要はなく、この二次的な同化成長因子IGF-1を放出するために直接作用する任意のペプチドまたはペプチド模倣剤としても予言的にみなされている。間接的な成長ホルモン経路がIGF-1を誘発するのが好ましいが、IGF-1を直接放出する後者の経路も例に含まれる。本発明の他の態様において、組成物には、アンドロゲン処置と一緒に、成長ホルモン、もしくはより好ましくは成長ホルモン放出剤、またはIGF-1分泌の誘発物の薬学的な有効量が含まれ、かかる併用処置は、例えば成人における筋力低下、体脂肪増加および皮膚脆弱性などの加齢による悪影響に対抗することができる。本質的に、任意の好適な成長ホルモン放出剤は、任意のアンドロゲン、好ましくは強力な同化活性を有するテストステロンなどと併用してもよい。アンドロゲン性薬剤として考えられていないか、または最大のアンドロゲン性活性を有さない他の同化剤も、それらが相当の同化活性を有するならば、使用してもよい。実際、この発明は、アンドロゲン性活性を完全に欠いている可能性のあるそれら同化剤を予測し、机上の例として含んでいる。かかる成長ホルモン放出剤の例として:ソマトリベリン;例えばhGRF1~29アミドおよびヘキサレリンGHRP-6などの成長ホルモン放出ホルモン活性断片が挙げられる。ヘキサレリンは、成長ホルモン放出ペプチド模倣剤である、すなわち、それは、身体の中で成長ホルモン放出ペプチドの効果を模倣し、2と20アミノ酸との間を含む。特に好ましい態様において、1種以上の成長ホルモン放出剤を、併用して使用してもよい。好ましい組み合わせには、成長ホルモン放出因子GRFまたはGHRHと成長ホルモン放出ペプチドまたはペプチド模倣剤GHRPとが含まれる。この組み合わせは、内因性成長ホルモン放出の分離メカニズムで作用するものと報告されており、その効果は、いくつかの場合には付加的または相乗的でさえもある分離受容体での働きで示され、該分離受容体は、GHRH受容体とそれとを区別するために、しばしばグレリン受容体と呼ばれる。近年グレリン受容体が解明されたため、予言的ではあるが、この受容体の他のリガンドも、今後、合成および/または発見されるものと予想され、これらも例に含まれるBaldelliRetalEndocrine1495992001。これらは、しばしばGHS成長ホルモン分泌促進因子として呼ばれる。GHまたはIGF-1の投与によって、ヒトの血漿アンドロゲン濃度は低下するだろうTapanainemJetalFertilityandSterility58726732。この効果により、現状レベルを回復させ増幅するための共処置としても投与されるべきテストステロンなどの外因性アンドロゲンに対する必要性が増す。他の化合物も、とりわけ視床下部下垂体肝軸として知られている、GHのこの系に影響を及ぼすことが知られている。予言的ではあるが、このホルモン調節系に含まれる他の化合物が、GH、IGF-1またはIGF-2のレベルに間接的または直接的に影響を及ぼし、上昇させる役割を果たしてもよく、かかる処置の成長/抗加齢の効果の最大効果を得るためにアンドロゲン補充と一緒に、本発明に照らして投与されてもよいことは可能である。線維筋痛以外に処置されてもよい他の適応症は、下垂体性小人症を含むがこれに限定されない個人の成長に影響を及ぼす症候群、内分泌学、成長および加齢の分野の熟練者に周知の状態または症候群であってもよい。詳細に前述したGH剤の投与について、それらを、様々な手法で投与してもよい。これらの薬剤は、経鼻、経皮、非経口皮下または静脈内または経口の様式浸透促進の有無、ならびに好ましくは、タンパク質およびペプチドは胃にさらされると分解することがあるため、腸からの保護を使用して、アンドロゲン投与とは別に、投与してもよい。GHそれ自体は、実際に、非経口的手法により投与されることが最も好ましい。なぜなら、それが、安定性に劣り、かつ吸収性に劣る大きなタンパク質であるからである。しかしながら、経鼻投与もまた、これと他の大きなタンパク質またはペプチドとにおいて、許容し得る手法である。処置のために選択されたGH剤およびアンドロゲン性化合物のための別々の送達様式に加えて、その2つを、単回併用療法で組み合わせてもよい。例えば、任意のタンパク性薬剤は胃での分解から好適に保護されるとの警告付きで、両者はともに、経口の形態、錠剤または懸濁液に取り込まれ得る。あるいは、併用される薬剤は、経鼻的送達における当業者に知られている別個の送達チャンバーを介してか、または同じ液体、半固体もしくは固体の送達形態でともに、1単位で、経鼻的に投与されてもよい。例えば、微粒子のまたはナノ粒子の乾燥固体系は、経鼻的に投与され得る。または、併用される薬剤は両方とも、経皮的に投与され得る。例1線維筋痛の処置において、臨床試験を、ホルモンの経皮的送達の薬物動態および有効性を調査するために実施し、そのデータは、線維筋痛に伴う痛みに関するさらなる研究を計画するために使用することができる。女性らを、施設内治験審査委員会に承認された広告により募集した。米国リウマチ学会の基準を使用して線維筋痛と診断された40~55歳の対象ウェスト上下の両側痛点が11/18、慢性疲労などWolfeFetal1990ArthritRheumat33160172を、さらなる基準に適合した場合に、研究のために選択した。他のすべての基準を満たすことに加え、研究中、彼女らが彼女らの薬物を変更しないことに同意した場合に鎮痛剤を減らすことは許可した、その女性らを含むこととした。ホルモン補充治療を受けている女性は、他の適性基準を満たすことに加え、彼女らがこの研究の少なくとも2週間前、および、この研究の最中に、ホルモン治療を中止することに同意した場合に登録した。閉経期前または閉経期周辺の女性は、代わりに十分な避妊を行い、妊娠テストが陰性である必要があり、月経周期の卵胞増殖期の間に処置を開始した。患者は、テストステロンの効果を促進するために、治療中1週間につき5日間、1日20分間の運動を厭わない場合に、含めることとした;これは、施設内治験審査委員会により導入された要件であった。運動が、線維筋痛患者にとって困難なものであり得ることに留意する。運動のみでは、テストステロン補充治療の治療上の有益性を提供することができないことが予測される;プラセボ対照研究によって、この予測が確かめられることだろう。この研究において、テストステロンは、女性に適切な濃度でゲルとして処方され、線維筋痛がある患者においてテストステロンの効果的な全身送達を示した。患者は、1日につき1回、0.75gの1w/wテストステロンのゲルを用いて28日間の治療を受けた。総テストステロンおよび遊離テストステロンの血清濃度を、これら線維筋痛患者において、閉経前の女性に近い濃度まで上昇させた。この投与量で、患者は、テストステロンに応答して、線維筋痛に伴う筋肉痛が有意に軽減し、凝りが軽減し、疲労が軽減し、性的衝動が向上することを示した。線維筋痛に伴う圧痛点の痛みも有意に軽減した。これらの極めて有望な結果は、正規の二重盲検プラセボ対照研究において、線維筋痛症候群がある個体を処置するためにテストステロン補充治療を使用することを、薬物動態と線維筋痛に伴う痛み査定との両方の観点から、支持する。さらに、テストステロンの血清濃度の上昇に応答した線維筋痛症候群がある患者における有効性に関する結論は、例えばAIDSおよびパーキンソン病等の慢性疲労および筋肉萎縮がある他の集団におけるテストステロン補充治療から見出された前向きな結果と類似する。子ども、妊婦、およびホルモン治療、避妊ホルモンまたは不妊症薬物を摂取している女性は、除外した。女性が、診断未確定の膣出血を報告し、肥満度指数BMIが>30であり、エタノールまたは違法薬物の乱用を認め、静脈血栓症、乳がん、高血圧医薬の有無にかかわらず、5分間座った後のBPが収縮期で>160/拡張期で95または主要な皮膚疾患、座瘡もしくは多毛症がある場合、彼女らをこの研究から除外した。登録前に、研究の患者血液を、一般的な健康基準丸括弧中の除外基準に従いテストした:脂質プロフィール--空腹時総コレステロール>240mg/dL、高比重リポタンパク<35mg/dL、低比重リポタンパク>210mg/dL、トリグリセリド>300mg/Lによる心リスク因子;アラニンアミノトランスフェラーゼ>1.5×N;正常では0~40U/L、アルカリホスファターゼ>2×N;正常では40~120U/L、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ>1.5×N;正常では10~30U/L、血清アルブミン>N;正常では3.2~5.2g/dL、総ビリルビン>N;正常では0.2~1.3mg/dL、および直接コンジュゲートされ、可溶性のビリルビン>N;正常では0.0~0.3mg/dLによる肝機能;血中尿素窒素>2×N;正常では8~18mg/dLおよび血清クレアチニン>N;正常では0.7~1.2mg/dLテストによる腎機能;血液機能を、ヘモグロビンのテスト正常;12~16g/dLを含む、完全血球算定により査定した。研究終了時の血液テストおよび身体検査を、テストステロン治療が研究の患者の全体的な健康に悪影響を及ぼすか否かを査定するために、実施した。血清中総テストステロン>0.4ng/mLおよびFSH<22IU/Lも、患者が基準範囲の下半分のテストステロン濃度を有することを確かめるため18名のうち2名の患者を、テストステロン濃度に基づき除外したおよび、閉経期後の状態を決定するために、テストした夜間絶食後8:00AM。FSH濃度<22IU/Lが、閉経期前かまたは閉経期周辺の状態を示すことから、患者が両側卵巣摘出を受けていない場合、充分に避妊する必要があった。循環アンドロゲンは概日リズムが小さいため、テストステロン血清中濃度を8:00AMにテストした。最多の除外基準は、BMI>30についてであった。セイヨウオトギリソウが、肝中の解毒酵素複合体であるCYP3Aの活性化によるホルモンの異化を誘導することが知られているため、患者は、セイヨウオトギリソウの摂取を止める必要があった。書面によるインフォームドコンセントは、研究に参加する前に、研究対象から得られた。このコンセントのプロセスは、研究の間中ずっと継続しており、独立したデータ安全性監視委員会は、研究の期間中、設置されていた。上記の適性基準を満たす12名の患者は、圧痛点査定、線維筋痛診断の検証および全体的な健康の査定を含む身体検査の予定を決めた。1日目に、テストステロン血清中濃度ベースラインの24hr薬物動態プロファイリングのため、0、1、2、3、4、6、8、10、12および24hrに静脈穿刺して採血した。0.75gの1w/wテストステロンゲルを、採血したゼロ時点8:00AMの直後に、患者の下腹部の皮膚に塗布した。患者はまた、線維筋痛に伴う痛み査定質問用紙にも記入し、毎日8:00AMの下腹部皮膚への塗布用のテストステロンゲルのパック、使用説明書ならびに28日間の治療のための患者の医薬ログおよび運動ログが与えられた。28日目に、24hr薬物動態プロファイリングのための採血を繰り返し、フォローアップ検査を、28日間治療の終了時に繰り返した。この研究における送達ビヒクルは、ゲル製剤であった。この研究の目標は、アンドロゲン治療の副作用を低減する手段として、血中ホルモンの有効レベルをもたらすだろう、ホルモンのための経皮的送達系を同定することであった。この研究で使用されたゲルは、USPグレードの1w/wテストステロンゲルであった。1日1回塗布される1日単位投与量は、約7.5mgのテストステロンであった;期待される10のバイオアベイラビリティは、経皮的送達のための業界規格であるが、24hrにわたって約0.75mgのテストステロンを送達するだろう。ゲルは、製造管理および品質管理に関する規格を使用して、BentleyPharmaceuticalsIncExeterNH、元CPEXPharmaceuticalsIncの部署により女性用に処方されたものであり、速乾性、無臭、無色で、皮膚に心地良く、着色しない。テストステロンが、同化ステロイド管理法ならびに線維筋痛患者査定のための他の認められた基準に基づくものでありWolfeF1990ArthritRheumat33160172GoldenbergD1996ArthritRheumat3918521859BurckhardtCS1991JRheumatol18728733、100mm視覚的アナログ尺度VASを使用した。圧痛点検査は、線維筋痛がある女性の処置に熟練している有資格リウマチ専門医により施され、各圧痛点に約9ポンドの圧力を加えること、および患者が線維筋痛に伴う痛みを感じたか否かを質問することを含んだ。この実行は、米国リウマチ学会により特定された基準に合致している。検査は、1日目の治療および治療の終了時の直前に施されたしたがって処置前と表す。前処理の圧痛点査定を、治療の開始前の1週間以内に全患者に対して実施した。痛覚計の測定値を、12名の研究対象のうち11名において、比較のために、両側の第2肋骨軟骨接合部および僧帽筋の圧痛点から取得した。血清中テストステロン濃度データの薬物動態分析を、血管外の情報を用いる非コンパートメントモデルを使用し、WinNonlinProソフトウェアを使用して行った。最大血漿濃度Cmaxおよび経時的血漿濃度プロットの曲線下面積AUCの1日と28日との差異を、個々の対象の28日マイナス1日のデータを算出すること、および、有意p<0.05に達したか決定するためのこの差異の95の信頼区間を推定することによって査定した。圧痛点データの評価を、研究の28日目に対するベースラインにおいて各個人につき全18圧痛点の数値を合計した後、ステューデントt検定対応のある、両側により分析した。18名の患者を、研究に登録するためにスクリーニングし、評価した。研究の適性基準を満たす40~55歳の12名の線維筋痛患者を、この研究のために登録し、処置した。患者はすべて白人のコーカサス地方の女性であった。年齢、身長および体重についての患者のデモグラフィックを以下の表2に示す。血中テストステロン濃度データの分析から、血清中総テストステロン濃度が、テストステロンゲルホルモン補充治療に応答して線維筋痛患者において確実に上昇したことが明らかとなった。1日と28日とについて、時間に対する血清中総テストステロン濃度のデータを、図1A~1Cに示す。40~50歳および50~60歳の女性からの血清中の総テストステロン濃度の基準範囲は、上記表1に与えられ、図1A~1Cにおいて水平な破線で示される。図1A~1Cは、線維筋痛患者における血清中総テストステロン濃度に関するものであり、これらの濃度が、テストステロンゲル治療に応答して上昇することを示す。治療1日目の示されている時間およびその後再び28日目に、適性要件を満たす12名の線維筋痛患者から静脈穿刺により採血した。基準範囲の下端および上端は、水平の破線で示されているとおりであり、表3において特定されているとおりである。図1Aは1日目のプロフィールを示し、図1Bは28日目のプロフィールを示し、図1Cは28日目黒記号に対する1日目白記号について平均±SEMを示す。総テストステロンの1日目のゼロ時点から、これらの患者が、当初、基準範囲の下半分の総テストステロン濃度を有したことが確かめられた。1日目にホルモンの最初の投与量を塗布した24hr後の総テストステロンの平均血清中濃度は、1日目のゼロ時間での平均血清中濃度より有意に高かった図1C、p=0.01。これは、血清中濃度が、28日の間、経時的に凝集した集団において、24hr以内に、極めて早く定常状態に達したことを示している。従って、時間対テストステロン濃度のデータからは、半減期について概算することができなかった。定常状態の濃度は、24hrサンプリングの最初と最後とでの平均濃度が似ていることによって証明されるように、28日まで維持された。興味深いことであるが、予想外ではなく、実質的な変動は、個人間を基準とした24hrプロフィールにおいて、このホルモンについて知られている複雑な調節と一致していることが見出された。簡略した薬物動態パラメータ分析により、テストステロン治療に応答して平均総テストステロン最大濃度が有意に上昇したことが実証された:Cmaxは、1日目が1.21ng/mL±0.71SDであったのに対して、28日目が1.92ng/mL±0.90SDであり、p<0.05であった下記表3。有意に上昇した平均総テストステロンの曲線下面積値時間をプロファイリングする24hrにわたって査定されたもまた見出された:AUCは、1日目が18.36ng-h/mL±7.10SDであったのに対して、28日目が28.75ng-h/mL±13.91SDであり、p<0.05であった。1日目のベースラインを差し引いた後の、28日目のCmaxとAUCとの数値の差異は、表3の右パネルに与えられている。総テストステロンの薬物動態データは、治療により、平均血清中総テストステロン濃度が当初、最初の3時間にわたり急速に上昇し、その後時間とともに確実に持続したことを、全体で実証している。加えて、平均血清中濃度は、基準範囲の下方境界から、閉経期前女性の基準範囲のおおよその上端まで上昇した。血清中の遊離テストステロンの低濃度は、テストステロンゲルホルモン補充治療に応答して、線維筋痛患者において、閉経期前濃度まで上昇する。血清中の遊離テストステロンの濃度を、総テストステロンと同様に分析し、その結果を図2A~Cに示す。血清中遊離テストステロン濃度を、図1A~1Cと同様の手口を使用して定量化した。閉経期前/閉経期後の女性のためのこの研究における基準範囲の下端は0.33pg/mLであり、下方の水平破線で表した。閉経期前女性の基準範囲の上端を、上方の水平破線で表し、閉経期後女性の上端を、中央の水平破線で表す図2および表1。図2Aは1日目のプロフィールを示す。図2Bは28日目のプロフィールを示す。図2Cは、28日目黒記号に対する1日目白記号について平均±SEMを示し、y軸は尺度が変わっている。患者IDは、図2Aおよび2Bの凡例に与えられている。これらの結果は、以下の特定の発見を除いて、先の発見と似ている。2個体は、正常な総テストステロンレベルにもかかわらず、治療過程の前とその過程の間中ずっと、遊離テストステロンが異常に高い濃度であった。これは、これら2つのケースにおいて、血清が遊離テストステロンのテスト抗体に干渉していることを示唆している。2名の研究対象であって、他のいずれの対象ではない対象により報告された唯一の医薬および/または栄養補助食品が、根生姜であり、抗鬱性のトラゾドンを両個体が摂取していた。根生姜またはトラゾドンが混ざったアッセイに由来する予備データは、遊離テストステロンの酵素結合免疫測定法による根生姜および/またはトラゾドンによる干渉とつじつまが合う:1概念実証の発見について、他が、DHEA-Sがテストステロン免疫アッセイに干渉することができることを示す;2ここでは、1日目の遊離テストステロン血中レベルの0hrベースラインは、生物学上合理的であるものより高かった場合、治療によりさらに上昇はしなかった;3これら2個体は、遊離テストステロンレベルのベースラインが現実であった場合、総テストステロンの、1~4の正常より極めて大きな画分が、遊離テストステロンであるだろうように、総テストステロンベースラインレベルが低かった;4これら個体の遊離テストステロンは約3~10×基準範囲であり、そのレベルは、男性に見出されるレベルに近いものである;5これら個体は、実際に、これら遊離テストステロン血中レベルが基準範囲より極めて高い場合、多毛症のリスクが高くなるだろう;および6この研究は、多毛症がある患者を除外した。これらの理由から、これら2つの外れ値を分析から削除した。残りの患者の個々のプロフィールは、閉経期後の範囲から、閉経期前の基準範囲および閉経期後の基準範囲の上方まで上昇した濃度を示した。簡略した薬物動態パラメータ分析から、平均遊離テストステロンCmaxは、1日目が3.68pg/mL±2.99SDであったのに対して28日目が4.69pg/mL±2.17SDp>0.05であり[外れ値を調整]、平均遊離テストステロンAUCは、1日目が54.35pg-h/mL±49.83SDであったのに対して28日目が71.38pg-h/mL±45.76SDp>0.05であったことがわかった。28日目の数値から1日目のベースラインを差し引くことによって証明されるように、遊離テストステロンのCmaxとAUCとは治療により上昇したが、2個体が例外的に高い遊離テストステロン濃度を有していたため、これら薬物動態パラメータにおいて統計学的な有意さが得られなかった[外れ値を調整]。テストステロンゲル治療は、治療の最初と治療の最後とのスコアを比較して、線維筋痛に伴う圧痛点の痛みにおける統計学的に有意な低減に関連する。これらの評価は、リウマチ専門医により行われ、その結果を図3に示す。圧痛点を表4に定義した。圧痛点データの分析は、経皮的テストステロンゲル治療が、圧痛点の痛みの対象査定の軽減に関連することを示した。ゼロを痛みがないとする0から10の痛み尺度を使用して、全18圧痛点にわたり数値を合計すると統計学的有意差が得られp=0.012、どの圧痛点でも痛みが平均して低減した。これは、線維筋痛患者を処置するためのカルシウムチャネルブロッカーまたはSNRI治療法を使用する研究に勝る発見である。結果を図3に示す。これは、線維筋痛に伴う圧痛点の痛みが、テストステロンゲル治療後に線維筋痛患者において提言したことを実証する。圧痛点検査を、研究リウマチ専門医が施した。線維筋痛に伴う痛みを、ゼロが無痛、10が最大の痛みである0~10の視覚的アナログ尺度VASで査定した。p値は、d28時点に対するベースラインでの各患者について全圧痛点値を合計することによって決定され、対応のあるステューデントt検定により査定し、p=0.012であった。横座標に沿って示される圧痛点を表5に定義する。図3の黒いバーは、未処置PTの測定結果を示し、斜線のバーは、28日目に得られた測定結果を示す。同研究室に訪れたときに、線維筋痛に伴う痛みを査定するための痛覚計を使用して、痛みの応答を、両側の第2肋骨軟骨接合部と両側の僧帽筋との圧痛点n=10について定量化した。図4は、線維筋痛に伴う圧痛点の痛みの閾値が、テストステロンゲル治療後の線維筋痛患者において上昇したことを示す。圧痛点を、より高い測定値が線維筋痛に伴う痛みのより高い閾値を示す痛覚計で独立して査定した。よって、テストステロンゲル治療に応答して数値が上昇することは、期待されることだった。限定された数の圧痛点を、10名の研究対象において、この方法により評価した。個々の応答の数値は2から9までに及んだ。患者が線維筋痛に伴う痛みを報告した圧力における痛覚計の平均値は、テストステロン処置の28日間の最後でより高かった。このことは、痛覚計の結果は統計学的な有意差に達しなかったが、治療が線維筋痛に伴う痛みの閾値を上昇させたことを期待させるものであっただろう。より多くの患者数による、および/または、より多くの圧痛点にわたった、より長い期間をかける治療は、痛覚計の査定により有意差を与えると思われる。痛覚計のデータのp=0.17というp値は、図3と同様、圧痛点数値の合計を使用して得られた。黒いバーは、未処置PT測定値を示し、斜線のバーは28日の測定値を示す。線維筋痛に伴う痛みのパラメータもまた、0~10の視覚的アナログ尺度VASを使用して患者への質問により評価した。図5A~5Bは、線維筋痛の症状が、テストステロンゲル治療後に線維筋痛患者において改善したことを示す。患者は、研究コーディネーターにより、彼らの痛みの感覚を査定するため、患者質問用紙を施された。性的衝動において、10は、性的衝動の最も強い感覚を表す性欲または生活における活力/喜び;治療に応じて期待される増大量。残りのカテゴリーにおいて、頭痛の頻度を1~4の尺度で測定したことを除き、10は、症状の最悪の重症度を表す治療に応じて期待される減少量。黒いバーは、1日目の測定値を示し、斜線のバーは、28日目の測定値を示す。図5Aは、線維筋痛患者において普通によく見られるパラメータを示し、図5Bは、不眠を除き、線維筋痛患者においてわずかにしか見られないパラメータを示す。性的衝動性欲は、テストステロン処置に応じて上昇した。筋肉痛、凝り、起床時の疲労および疲れはすべて、テストステロン処置の間に軽減した。線維筋痛を定義する症状である筋肉痛において、患者の42は、線維筋痛に伴う痛みが50を超えて改善した。筋肉痛のVAS改善は、患者が以前に臨床上、研究リウマチ専門医と関係があり、従ってその医師を喜ばせることを望むかもしれないか否かに依らなかったデータを示さず。これらの発見は、閉経期前の血清中テストステロン濃度が、テストステロン不足に極めて明確に関する症状、例えば性的欲求の欠如、筋機能の欠如および疲労の増大、を和らげるという着想と一致する。実際、患者は、線維筋痛に伴う筋肉痛の軽減、凝りの軽減、起床時の疲労の軽減、疲れの軽減、および性的衝動の増大を報告した。心機能、肝機能および腎機能のパネル査定を含む研究終了時の血液テストおよび身体検査、検証されたテストステロン治療は、研究対象の全体的な健康に悪影響を及ぼさず、かつ、当該処置に起因するいかなる有害事象も報告した研究対象はいなかった。ホルモン補充治療を含むほとんどの試験は、女性において天然に見出されたホルモンの誘導体を使用している。これらの誘導体化ホルモンは、それらの特許性およびそれらの延長された半減期のために、奨励されている。女性に処方される最も多いアンドロゲンホルモンが、C-17位でのメチル化によってその経口的バイオアベイラビリティが向上したメチルテストステロンであるから、アンドロゲンも例外ではない。患者は、誘導体化ホルモンに対してほとんど耐性がなく、これは、それらのホルモンが商業化に相応しい候補ではないことを意味する。構造的に内因性ホルモンと同一の非誘導体化外因性ホルモンは、血漿/血清半減期が10~100分間しか及ばず、短い。このことは、野生型ホルモンの経口投与が問題のあるものとさせる。調査員は、肝毒性を最小化しつつ徐放を付与する経皮的送達系を開発し始めた。テストステロン皮膚パッチは、消耗症候群があるHIV血清陽性女性において有効であるMillerK1998JClinEndocrinolMetab8327172725JavanbakhtM2000JClinEndocrinolMetab8523952401が、皮膚パッチは、約30の女性において局所的な皮膚炎を引き起こす。このことがその使用を問題のあるものとさせている。この例には、女性に適切な濃度で、ゲルとして処方されたテストステロンの使用が含まれる。データは、この製剤が、線維筋痛がある患者において、テストステロンの有効な全身送達を提供することを示している。1日当たり0.75gの1w/wテストステロンゲルを用いた28日間の治療は、線維筋痛患者における総テストステロンおよび遊離テストステロンの血清中濃度を、閉経期前の女性におけるそれに近い濃度まで上昇させた。この投与量で、患者は、テストステロン治療に応答して、線維筋痛に伴う筋肉痛の有意な軽減、凝りの軽減、疲労の軽減および性的衝動の増大を示した。線維筋痛に伴う圧痛点の痛みも軽減した。これらの結果は、薬物動態と痛み査定との両方の観点から、線維筋痛症候群がある個体を処置するためのテストステロン補充治療の使用を支持するものである。以下の表には、前記研究の生データが含まれている。これらすべての表において、表の患者の番号化は、以下リスト化したように、患者研究識別番号と相関している。患者第7号および第12号それぞれ010および016は、彼女らの遊離テストステロンレベルに関して外れ値であり、段落0079に記載されるように考慮される。例2この研究は、前記例1で考察した試験の結果を確かめるために、実施するものである。研究は、80名から100名の患者における、ランダム化された二重盲検プラセボ対照の案を採用するものである。12名の患者の先の非盲検研究において、我々は、線維筋痛症候群FMSがある40~60歳の女性の線維筋痛筋肉痛および疲労の症状がテストステロンの異常に低い循環濃度に起因するという仮説をテストした。さらに、我々は、経皮的に送達されるテストステロンゲルを用いるFMS患者の処置がこれら患者において線維筋痛に伴う痛みおよび疲労を軽減するだろうという仮説をテストした。この盲検化された有効性研究の目標は極めて似ている。具体的に、その目標は、FMS患者における線維筋痛に伴う痛みおよび疲労に対するテストステロン処置のための、FMSにおけるプラセボ対照研究を行うことである。患者は3ケ月間処置され、6ケ月まで延長することが可能であり、例1のように、症候性FMS有効性エンドポイントを採用することができる。この研究は、線維筋痛対象に適切なテストステロンゲルの投与量を確かめるために、実施するつもりのものである。先の研究において使用したテストステロンゲルの投与量は、線維筋痛症候群FMS患者において、テストステロン補充治療で予想される血中レベルに近いものである。薬物投与量は、例1で考察したように、12名の患者へのテストステロンゲル処置に基づく。我々の先の試験において、FMS患者は、28日間、薬物を受け、1日目と処置終了時である28日目との両方の24hrにわたって、血清中テストステロンの薬物動態レベルに関してテストされた。その研究に使用された薬物の投与量は、その大部分が基準範囲内であった遊離テストステロン血清中レベルの上昇をもたらした。計画した研究は、テストステロンゲルの投与量の安全性およびそれら投与量で達成された血中レベルを確かめるために実施するつもりのものである。この研究において、安全性チェックを、血中テストステロンレベルを監視するため、4、8および12週目に行うつもりである。必要に応じて投与量を減らすことも、安全性を目的とした選択肢である。安全性の限度内で、必要に応じて投与量を増やすことも、有効性のための選択肢である。この研究は、テストステロン治療によるテストステロン血中レベルを査定するために、実施するつもりのものである。研究は、使用したテストステロンの投与量で達成されたテストステロン血中レベルの患者間の変動を査定するためにさらに継続し、テストステロンレベルを査定する際に残りの交絡因子のいずれも同定するだろう。計画した12週の調査研究は、テストステロン補充治療が3~6ケ月の時間にわたり線維筋痛の症状を軽くすることができるかを調べるつもりのものである。研究に参加するために選ばれた患者は、テストステロンゲルまたはプラセボゲルのいずれかを受け取り、4週間ごとに1回、評価および血液テストを受ける。さらに、研究の参加者は、4週間ごとに1回、患者質問表を埋め、運動プログラムに参加し、医薬および運動のログに毎日記入する。この研究の標的患者は、線維筋痛を有すると診断された40~60歳の女性であろう。患者は、閉経期前または閉経期後であり得るが、ホルモン治療を使用していないはずであるまたはかかる治療を中止する意思がある。加えて、患者は、セイヨウオトギリソウ、抗鬱剤、根生姜を使用してはならないまたはかかる使用を中止する意思がある。加えて、研究に選ばれるために、患者は、1週間のうち5日間、1日につき少なくとも20分間、ストレッチおよびエアロビック運動ウォーキング、ランニング、自転車に乗ること、階段を上ることなどを含む運動する必要がある。研究の参加者を選ぶのに使用した身体検査には、圧痛点検査が含まれ、これは、一般に認識された18の圧痛点のそれぞれについて、線維筋痛患者が有することが知られている線維筋痛に伴う筋肉痛の強度をテストするものである。圧痛点検査は、4週間ごとに繰り返される。前向き研究の参加者は、リスクおよびそれらが生じる確率について告知される。リスクには、性的衝動の増大生じやすい;声が低くなること、顔の毛が増えること、一時的な脱毛、座瘡、生理不順、脂質異常および心疾患;肝毒性生じにくい;ならびに肝細胞がんめったに生じないが含まれる。血中レベルがアンドロゲンの適切な基準範囲内に維持される患者は、基準範囲を超える血中レベルに関連する毒性リスクを有する可能性が低い。安全性のために投与量漸増を用いたこの二重盲検プラセボ対照研究下記参照は、制御された研究において、テストステロン補充治療が、線維筋痛症候群FMSがある女性に線維筋痛に伴う痛みおよび疲労の軽減をもたらすことを示すように設計されている。FMSと診断され、かつ他の適性基準を満たす40~60歳の女性患者に対しては、このフェーズI/IIの研究を考慮するつもりである。合計80~100名の外来患者のうち、プラセボ対薬物の各部門につき40~50名を登録し、プラセボに対する初期の処置にランダム化して割り付ける。月経中の女性は、生殖の内分泌状態を初めに制御するため、月経のd1の10日以内に薬物を受け始める。0.8w/wテストステロン/ゲルでの約800mgゲルであるテストステロンゲルの投与量約6.4mgテストステロン;ゲル中、一般に受け入れられている10バイオアベイラビリティの薬物=0.64mgの生物学的に利用可能なテストステロン、それは、女性にとって、プラセボゲルに対し適切であるとして我々に先に決定されたものと実質的に同等である1w/wテストステロン/ゲルの約750mgゲルを、1日目の0hr8:00AMと4週間後の日の朝にもう1回、対象の腹部皮膚に塗布する。4週間目に血清中テストステロンレベルについてテストした後、そのレベルが低範囲DSLテストで、≦約1.9pg/mLの遊離テストステロンのままである患者に対しては、ゲルを800mgから1200mgまで上方調整し、そのレベルが高いDSLテストで、>約3.3pg/mLの遊離テストステロン患者に対しては、ゲルを約800mgから約400mgまで下方調整する。血清については、8週間目に再びテストし、必要ならば投与量を同様に再調整する。MayoMedicalLabsテストが使用できる場合、同等の数値を使用する。この投与量の調整は、テストステロン治療に応じてFMS対象間から我々が見出した個体差によるため、重要である。この差は、代謝速度、SHBGの親和性などにおける差に起因し得る。我々は、我々の予備データ例1から、我々が、1日あたり約0.8テストステロンゲルの約400mg/パックの1~3パックの間の投与量で対象を安全に維持することができることを予測することができる。テストステロンレベルは、処置スタッフおよび研究調査員に対しても盲検下に置かれ、研究コーディネーターとは異なる研究投薬コーディネーターの使用を介する。3ケ月の非盲検プラセボではないの継続研究は、もともと薬物を受けていたそれらの患者に6ケ月の安全性データを提供するために、および、プラセボを受けた患者が3ケ月間の薬物を受けることを可能にするために、延長してもよい。投与量は、最初の12週に調製がなされたのと同じように調整され、我々はテストに対して同じアプローチを使用する。テストステロンの血清中レベル総量および遊離についてテストするため、研究コーディネーターは、研究の前適性のためならびに4、8および12週目および研究を延長して実施した場合16、20、24週目、ゲルの塗布前かつ前の晩の深夜からの断食後8:00AMと9:00AMとの間に、静脈穿刺により血液サンプル7mLを採取する。アロマターゼを介するテストステロンからエストラジオールへの循環中の変換を除外するために、エストラジオールをd1目、12wk目および研究を延長して実施した場合24wk目にテストする。入手可能なデータは限られているが、かかる変換が生じていないことを示している。対象は、すべての採血において、前の晩の深夜から断食するよう指導される。全体的な健康のパラメータについて、予備研究のベースラインサンプルおよび研究終了時のサンプルを、12週目および研究延長の場合24週目のスクリーニング訪問1時に、標準テストパネル別表1を参照:心性の健康脂質プロフィール:総コレステロール、HDL、LDL、トリグリセリド、肝機能肝臓の機能パネル:ALT、ALP、AST、アルブミン、TBil、DBil、腎機能BUN、クレアチニンおよびCBCアンドロゲンが、エリスロポエチン産生を促進することによって赤血球の産生を刺激することが知られていることから、ヘモグロビンレベルを得るためのために回収する。FSHを、閉経期前と閉経期後との女性を区別するため、および、解析フェーズでサブグループ化を可能にするため、スクリーニングフェーズでテストする高レベルは患者が閉経期後であることを示す。既に述べたように、内分泌状態について初めに制御するための月経をd1として10d以内に、閉経期前の女性を薬物処置に参入させる。総テストステロン血清中レベルに対するテストを、遊離テストステロン血清中レベルと同様に行う。総テストステロンに対するテストは、その費用がより安いことから最も頻繁に行うが、遊離テストステロンレベルは、生物学的に活性のある区画の査定を考慮する。遊離テストステロンレベルが総テストステロンレベルと十分に相関することが見出されたが、ともに完全解析のために必要とされるものであり、ともにここでテストするつもりである。これら女性における血清中エストラジオールレベルは、十分に基準範囲内であったことが見出された。細胞内でテストステロンがジヒドロテストステロンDHTに変換されるため、DHTは測定しない。テストステロンは女性においてテストするためのノルマである。DHTは、テストステロンレベルに依存し、テストステロンレベルに相関するものと見なすことができる。性ホルモン結合グロブリンSHBGは可逆的にテストステロンに結合し、その結果、生物学的に利用可能でない形態SHBGに結合したに対して、生物学的に利用可能な形態生物学的に利用可能なテストステロンは、遊離テストステロングロブリンにゆるく結びついたテストステロンからなるをもたらす。テストステロンとそのより多い形態であるジヒドロテストステロンとは、SHBGに対する親和性がエストラジオールより高いBeckerp938。アンドロゲンは、ホルモンに対するSHBGの結合親和性を低下させることができ、その結果、17ベータ-ヒドロキシアンドロゲンテストステロンおよびDHTとエストラジオールとの両者のバイオアベイラビリティの向上をもたらすBeckerp837。エストラジオールの我々のテストによって、我々は、テストステロン治療が我々の対象において血清中エストラジオールレベルにどのような影響を及ぼすか決定することができる。エストロゲンの投与は、生物学的に利用可能なテストステロンの減少に関連するDavis1997。ここで研究された患者は、テストステロン治療時に、エストロゲン治療も他のホルモン治療のいずれも受けない。FDAに認可された製造者により約0.8w/w含水アルコールゲル中に製剤化されたテストステロンは、約800mgゲル/日で下記テストステロンゲルの投与量の下で詳細を参照、経皮的送達用に処方される。約800mgでの最初の投与量を、4週の間隔でテストした遊離テストステロン血清中レベルに基づき前記で特定されたように、約400mgまで、または約1200mgまで、調整する。パックベース方法または定量方法を、正確な量のゲルの送達を確保するために使用することができる。他の送達系も、所望の血中レベルを満たす限り、同様に考えることができる。ウエストラインの上の腹部皮膚に、経皮吸収による経皮的送達のためのゲルを塗布する。ゲルは数分間で乾燥し、無色で、心地良く、非染色性である。使用する形態のテストステロンは、性腺機能低下症がある男性用にFDAに承認され、現在販売されている経皮ゲルと効能において同一な組成物のUSPグレードの材料である。この研究で提案されたゲルは、販売されているゲルと組成において類似しているが、女性の投薬計画用にパッケージ化され、漸増されている。ゲルは、この段階の開発に適切なGMP条件を使用して、FDAに承認された製造所で調合され、研究の期間中安全性について監視される。ゲルは、必要な投与量を送達するために較正された充填パックを使用して定量化されている。パックには、患者用添付文書である使用説明書およびパックの先端を切るためのハサミとともに、研究投与量コーディネーターにより決定されるパックの適切数とがキット中に集められている。テストステロンは、同化ステロイド管理法が定義するように、スケジュールC-IIIで管理される物質である。材料は、DEA認可の下で生産されなければならない。分注される量は、乱用の可能性には不十分なものであり、サンプルは項目別にし、説明責任を負わされている。予定されている物質のテストステロンを含む未使用の全材料は、研究終了時に調査員に返却しなければならない。送達の経皮的経路は、経口的送達で見出される利益以上のものを患者に提供すべきである。ホルモンは、より長時間持続させ、かつ改善されたバイオアベイラビリティを有する、より少ない投与量で送達し、それによって、肝毒性の副作用のリスクが低減される。注射可能または経皮的ゲル、パッチな形態のホルモンは、経口的に投与されるホルモンに関連する肝毒性が問題となる可能性を大きく回避する。現在、経口経路の送達は、エストロゲン/プロゲスチン性ステロイドホルモン補充治療を受けている女性に使用される主な経路である。ゲルを介するテストステロンの送達は、経口送達より優れているべきである。経皮的送達用の異なるビヒクルに関して、テストステロンパッチは、AIDSに伴う消耗症候群のために、女性において、現在研究されているMiller1998Javanbakht2000。我々は、パッチよりむしろゲルを介した経皮的送達の方を好む。~30の患者がパッチ性的欲求低下障害HSDDと呼ばれる女性性機能不全FSDの部分集団のためのPGのIntrinsaテストステロンパッチにより接触皮膚炎になるため、パッチ系を使用する患者が悩まされる局所的な皮膚炎が避けられる。他者による最古の研究では、比較的高い投与量のアンドロゲンを患者に与えていた。現在の考えは、正常レベルに戻そうとして、比較的低い投与量で、ホルモン不足を改善するために、これらの薬物を使用することである。計画した研究は、必要最低限度の論理的根拠を踏まえている。FMS患者を使用する我々の先の薬物動態研究例1に適切な投与量を決定するために、我々は、FDA承認のテストステロンゲル製品に基づくテストステロンゲルの投与量を推定した。我々の薬物動態に関するやり方は、以前の臨床試験において男性に使用されたものと似ていた。全患者は、最初の4週間、1日につき2パックの約0.8テストステロンゲルまたはプラセボゲルから開始する。各パックには、その中に、400mgの0.8テストステロンゲル3.2mgのテストステロン、10または320μgの生物学的に利用可能なテストステロンを送達するためまたは400mgプラセボゲルを有する。患者は、彼女の腹部のどこにゲルを塗るか示されている。4wkの採血の後、血清中遊離テストステロン>3.3pg/mLに対してテストHiT、DSTテストした患者のいずれも、1ゲルパック/dまで投与量を減らされ;血清中遊離テストステロン≦1.9pg/mLに対してテストLoT、DSLテストした患者のいずれも、1ゲルパック/dまで投与量を増やされる。MayoMedicalLabsテストを代わりに行う場合も、等価なカットオフレベルを使用する。テストステロン投与量を調整するための決定は、8wkの採血後に再びなされる。我々の予備データによって、我々は、我々が、1日につき400mgの0.8テストステロン/パックの1~3パックの間での投与量を受ける対象を安全に維持することができると予測することが可能になる。患者および処置する研究スタッフを盲検下に置いたままにするため、プラセボ患者を4週目に3つの群に分け、3分の1に1パックを与え、3分の1は2パックで維持し、3分の1には3パックのプラセボを与える。試験は、開始から12週間を予定しており、合計24週間まで試験を延長する可能性を有する。研究を延長することができる場合、全患者は、プラセボ患者用のベースラインとして役立つ12週の時点で、12週目に開始する非盲検テストステロンを受ける。プラセボ患者は、2パックのテストステロンゲルを次の4週間に受ける。これらの患者のために投与量の可能な調整を、達成された遊離血清中テストステロンレベルに基づき、16週後および20週後に再び行う。全患者のための調整を、4および8週間、前述のとおり同じ基準に基づき、なされる。最初の12週の間に受けた対象に対して、継続されたさらなる12週間により、有効性の確認および延長した安全性データが提供される。プラセボ患者に対して、継続研究により、研究における全患者が活性治療の試験を受けることが確保される。研究コーディネーターまたは研究研修医は、FMS予備患者質問表図7を施す。研究コーディネーターまたは研究研修医は、適性基準用紙図8に記入し、それを医師に手渡す。投薬コーディネーターは、投薬コーディネーター血清中テストステロン値用紙図9に記入し、薬剤師と意思疎通を図り、投与量を調整するためにそれを使用する。患者が米国リウマチ学会で定義されたFMSの基準を満たすことを確認するための治療の前であり、FMSがある患者が有すると知られ、一般に認められている18の圧痛点OkifujiTurk1997のそれぞれについて、線維筋痛に伴う筋肉痛の強度を文書で記録するための治療の前に、医師は、FMS圧痛点検査を含む医師評価用紙図10に記入する。我々の先のPK研究において使用した圧痛点の一部:第2肋骨肋軟骨肋骨-軟骨接合部および僧帽筋下縁の中点、両者とも右側と左側とがあるため、4つのTP部位、に似た痛点の一部を定量化するために、痛覚計を使用する。医師の用紙図10は、処置前後でのパラメータ比較を可能にするため、12週必要ならば24週目の研究終了時に記入される。研究コーディネーターまたは指定された研究研修医は、処置前後のパラメータ比較を可能にするため、治療前かつ12週間の治療の終了時または研究から早くに脱落した時点、および研究を延長した場合24週目に、半定量のやり方で彼らの症状および線維筋痛に伴う痛みのレベルを査定する患者質問表用紙図12A~12Dを研究患者に施す。我々の患者質問表用紙図12A~12Dは、我々の先の薬物動態および有効性の研究例1で使用したものと同じ用紙であり、有効な線維筋痛影響質問表すなわちFIQBurckhardt1991に基づく。しかしながら、この用紙には、例えば、婦人科病歴、運動習慣および鎮痛薬の使用に対する追加の質問も含まれる。質問表および身体検査にはともに、線維筋痛に伴う痛み例えば圧痛点検査、不眠、爽快な気分、疲労、頭痛および凝りなどの、公開されかつ有効なFMS患者質問表Wolfe1990Goldenberg1996Burckhardt1991に共通する評価パラメータも含まれる。100mmの視覚アナログ尺度VASを使用する。標準的な身体検査を介する患者の全般的な健康の最初の要約査定について、医師の全体的な健康用紙図11に触れられている。解析目的で、研究患者に、国際保健Ware1992Picavet2004を査定するためのMOSSF36MedicalOutcomesStudyShortFormwith36questions、図13A~13Fを実施する。痛みを測定する機器とともに使用される全体的な機能的能力の評価について、FDAが好意的にこの有効な用紙を精査した。それは、ベースラインについて研究する前、および研究終了時の12wkおよび24wk目に、研究コーディネーターにより実施される。SF36健康調査用紙は、国際保健の査定用の標準的な道具である。研究コーディネーターは、ベースラインの研究前ならびに研究終了時の12wkおよび24wk目に、Mannerkorpi機能動作テストを施す。FMS対象と可動域に対する対照群との間を区別するその卓越した能力から、この道具が選択され、1~100mmのVAS尺度を使用する可動域テストの間中、線維筋痛に伴う痛みを感じたMannerkorpi1999、感じた痛みのP値は0.0001。この道具は、FMS患者に有効であった。患者はまた、血圧および体重の変化についても追跡調査される。研究終了時に解析を行い、以下を示す:1VASによる痛みスコアにおいて改善した>50に対して>30を達成した患者のパーセンテージ、2同じ医薬を用いて継続したい活性治療群における患者のパーセンテージ、3対して、同じ医薬を用いて継続したいプラセボ治療群における患者のパーセンテージ、4両治療群における、痛み緩和ネットワーク鎮痛薬の使用の解析、および5両治療群から有効性の欠如による脱落の解析。患者は、検査、質問表、採血、研究ゲルログ図16および運動ログ図17を埋める必要がある。患者はまた、もし何かが起こった場合、有害事情用紙図18に記入する必要がある。それぞれの有害事象は、研究調査員により調査される。この研究の医師または投薬コーディネーターにより施され得る他の用紙には、FMS動作テスト用紙図14A~14Bが含まれる。さて、本発明について十分に説明をしたが、本発明の範囲またはそのいずれの態様にも影響を及ぼすことなく、同じことが、条件、製剤および他のパラメータの広範かつ均等な範囲内で実施することができることを当業者は理解するだろう。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が完全に組み込まれる。