"下記の式Iから選択される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容されるそれらの塩;I但し、式中のR1は、H、D、F、Cl、CN、NH2、NHCH3、N2、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OH、イミダゾリル及びピラゾリルの中から選択されたヘテロアリール、オキセタニル及びアゼチジニルの中から選択されたヘテロサイクリル、若しくはC1-C3のアルキルであり;R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、H、D、F、Cl、NH2、NHCH3、N2、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OH、及びC1-C3のアルキルの中から選択され;R5は、適宜置換された、C6-C20のアリール、C3-C12のカルボサイクリル、C2-C20のヘテロサイクリル、C1-C20のヘテロアリール、、、、又はCR6は、H、F、NH2、OH、又は適宜置換されたC1-C3のアルキルXは、S、S、S2、N、NR6、O又はCR7R7は、それぞれ独立に、H、D、F、Cl、CH3、CH2CH3、CN、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH及びOCH3の中から選択されY1及びY2は、それぞれ独立に、CR6及びNの中から選択されZ1、Z2、Z3及びZ4は、それぞれ独立に、C、CR7及びNの中から選択されZ5は、C2、C、N、C2C2、C2C、CR3CR3、CR3N、NC2、NC2C2及びOC2C2の中から選択されZ1及びZ2の内の一方、又は、XとZ1ここでXは、S、S、S2ではない。は、5、6、又は7員の、アリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリール環を形成し;ここで、アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、及びヘテロアリールは、適宜、下記の基の中から独立に選択される1以上の基で置換されている;D、F、CI、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CHCH2、C2CH2OH、CH2CH2S02CH3、CH2OP2、CN、CH2F、CHF2、CF3、C02H、COCH3、C02CH3、C02C3、COCHCH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、N02、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、0、OH、OCH3、OCH2CH2N2、OP2、S2N2、SCH3、CH2OCH3、S2CH3、シクロプロピル、アゼチジニル、1メチルアゼチジン3イルオキシ、NメチルNオキセタン3イルアミノ、アゼチジン1イルメチル、オキセタニル及びモリホルノ。下記の式Iacから選択される、請求項1に記載された化合物;下記の式Idfから選択される、請求項1に記載された化合物;下記の式Ignから選択される、請求項1に記載された化合物;下記の式Iotから選択される、請求項1に記載された化合物;下記の式Iuzから選択される、請求項1に記載された化合物;Z1及びZ2が、5、6、又は7員の、アリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリール環を形成した下記の式Iaaapから選択される、請求項1に記載された化合物;SでないXとZ1が、5、6、又は7員の、アリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリール環を形成した下記の式Iaqbfから選択される、請求項1に記載された化合物;下記の基が、下記の構造を形成する請求項1に記載された化合物;但し、波線は結合位置を示す。前記R1、R2、R3及びR4がそれぞれHである、請求項1~8に記載された化合物。前記R1がF、CH3、CH2F、CHF2及びCF3の中から選択される、請求項1に記載された化合物。前記R1がCH2OHである、請求項1~8に記載された化合物。前記R3がFである、請求項1~8に記載された化合物。前記R1がCH2OH、R2及びR4がそれぞれH、及びR3がFである、請求項1~8に記載された化合物。前記R5が、フェニル及びナフチルから選択される、適宜置換されたC6-C20のアリール基である、請求項1~8に記載された化合物。前記R5が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される、適宜置換されたC3-C12のカルボサイクリル基である、請求項1~8に記載された化合物。前記R5が、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選択される、適宜置換されたC2-C20のヘテロサイクリル基である、請求項1~8に記載された化合物。前記R5が、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、5-メチル4,5,6,7テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イル、5アセチル4,5,6,7テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イル、67ジヒドロ4Hピラゾロ51c14オキサジン2イル、及び1メチル554メチルピペラジン1イルピリジン2イルから選択される、適宜置換されたC1-C20のヘテロアリール基である、請求項1~8に記載された化合物。前記R5がF、Cl、CH3、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル及びモルホリノの中から選択される1以上の基によって置換されている、請求項18に記載された化合物。前記R5が下記の構造式から選択される、請求項1~8に記載された化合物;但し、波線は結合位置を示す。前記R6がHである、請求項1~8に記載された化合物。前記XがSである、請求項1に記載された化合物。前記XがNである、請求項1に記載された化合物。前記XがCR7である、請求項1に記載された化合物。前記Y1がCR6でありY2がNである、請求項1に記載された化合物。前記Y1がNでありY2がCR6である、請求項1に記載された化合物。前記Y1及びY2がCR6である、請求項1に記載された化合物。下記の化合物から選択される、請求項1に記載された化合物;26オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン26オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル34ジヒドロピラジノ12aインドール1オン42メチル31メチル56オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル7チア4アザトリシクロ64002,6ドデカ12911テトラエン5オン5231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン6オン10231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン5234メチル5オキソ645ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン24メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン55フルオロ231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン531Hピラゾール4イルアミノ4メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン26オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル2349テトラヒドロ1Hピリド34bインドール1オン2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン5231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン55フルオロ234メチル5オキソ645ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン523フェニルアミノ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン55フルオロ23フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン5アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イルイル2フェニル8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン6オン55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3アミノ12ジヒドロピリジン2オン3アミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン235オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン2345ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン及び、5イル2フェニル1メチル3ピラジン2オン。下記の化合物の中から選択される請求項1に記載された化合物;231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン5236オキソ516ジヒドロピリダジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン6オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル351メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル12ジヒドロピリジン2オン355フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン5アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン55フルオロ234H5H6H7Hピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン35ピリジン2イルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン34フェニルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピラジン2オン311Hピラゾール4イルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピラジン2オン2236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン3アミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル354H5H6H7Hピラゾロ15aピラジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン5351メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル34フェニルアミノ12ジヒドロピラジン2オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル312ジヒドロピリジン2オン6231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル2メチル44H6H7Hピラゾロ32c14オキサジン2イルアミノ23ジヒドロピリダジン3オン3アミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル34H6H7Hピラゾロ32c14オキサジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン55フルオロ23フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン35ピリジン2イルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン11231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル1811トリアザトリシクロ740027トリデカ28ジエン10オン5234メチル5オキソ645ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン5236オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン111112121313ヘキサヒドロゲニオ523ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン3メチル1メチル1Hピラゾール3イルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル3アミノ1メチル12ジヒドロピリジン2オン5231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン5231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル158トリアザトリシクロ740027トリデカ28ジエン6オン314ジメチル3オキソピペラジン2イルフェニルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピラジン2オン315メチル1Hピラゾール3イルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3アミノ12ジヒドロピリジン2オン311Hピラゾール3イルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン531Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン351Hピラゾール3イルアミノ55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル312ジヒドロピリジン2オン10231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル351Hピラゾール3イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン523フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン523ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル35ピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル35ピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン1023ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル312ジヒドロピラジン2オン1023フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル351メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル12ジヒドロピリジン2オン5231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル351メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル12ジヒドロピリジン2オン523ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン6231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル2メチル4アミノメチルピリジン2イルアミノ23ジヒドロピリダジン3オン53ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン105フルオロ231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン1023フェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン10231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン10アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3アミノメチルピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン6231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル451メチル1Hピラゾール3イルアミノ2メチル23ジヒドロピリダジン3オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン105フルオロ231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン105フルオロ23フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン105フルオロ23フェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン10234メチル5オキソ645ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン1023ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン10アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン55フルオロ231メチル5オキシピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン351メチル1Hピラゾール3イルアミノ55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン35ピリジン2イルアミノ55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル35ピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン10231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ1211トリエン9オン105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3アミノ12ジヒドロピリジン2オン5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3エチル1Hピラゾール3イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン35ピリジン2イルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン3アミノ55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン5231メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン23ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン55フルオロ231メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル345678ヘキサヒドロ2Hベンゾ45チエノ23cピリジン1オン55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル35ピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3ピペリジン4イルフェニルアミノ12ジヒドロピラジン2オン105フルオロ23フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン2ジエン10イル61メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニルメトキシホスホン酸105フルオロ35ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9本発明の信頼できる実施態様について、以下詳細に言及するが、実施例は、付随する化学構造と式で説明する。本発明は、列挙されている実施態様と共に説明するが、当然のことながら、それらの実施態様に本発明が制限されることを意図したものではない。むしろ、本発明は、請求項によって定義されているように、本発明の範囲内に含まれるであろう、代替品、改良品及び同等品の全てを網羅するよう意図されている。当業者なら、ここで述べられるものと類似した方法や物質、又は、同等の方法や物質の多くを認識し、本発明の実施において、使用することが可能である。本発明は、記載された方法及び物質に制限されることはない。組み込まれた文献、特許及び類似物質のうち一つ以上がこの出願と異なるか相反する場合には、定義された用語、用語の用法、述べられる技術等も含み、これらに制限されるものではなく、本出願が支配する。定義本明細書において用いられるアルキルという用語は、1乃至12の炭素原子C1C12を有し、直鎖又は分岐鎖を有する飽和の一価炭化水素基を指し、ここでアルキル基は、それぞれ独立に、下記の1以上の置換基で適宜置換されていてもよい。別の実施態様においては、アルキル基は、1乃至8の炭素原子C1C8又は1乃至6の炭素原子C1C6である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、1プロピル、2プロピル2、1ブチル、2メチル1プロピル2、2ブチルCH2CH3、2メチル2プロピル3、1ペンチル、2ペンチルCH2CH2CH3、3ペンチル2、2メチル2ブチル2CH2CH3、3メチル2ブチルCH2、3メチル1ブチル2、2メチル1ブチルCH2CH3、1ヘキシル、2ヘキシルCH2CH2CH2CH3、3ヘキシル、2メチル2ペンチル2CH2CH2CH3、3メチル2ペンチルCHCH2CH3、4メチル2ペンチルCH2CH2、3メチル3ペンチル2、2メチル3ペンチルCH2、23ジメチル2ブチル2CH2、33ジメチル2ブチルC3、1ヘプチル、1オクチル等があるが、これらに限定されることはない。本発明において用いられるアルキレンという用語は、1乃至12の炭素原子C1C12を有し、直鎖又は分岐鎖を有する、飽和の二価炭化水素基のことを意味し、ここでは、アルキレン基は、それぞれ独立に、下記の1個以上の置換基で適宜置換されてもよい。別の実施態様においては、アルキレン基の炭素原子は、1から8C1C8又は1から6C1C6である。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン等があるが、これらに制限されることはない。カルボサイクル、カルボサイクリル、カルボサイクリックリング、シクロアルキル、という用語は、3乃至12の炭素原子C3C12を有する単環式環、又は、7乃至12の炭素原子C7C12を有する二環式環を有する、1価で、非芳香族の飽和環又は部分的に不飽和な環を意味する。7乃至12の炭素原子C7C12を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ455556又は66系として配列することができ、9又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ56又は66系又はビシクロ221ヘプタン、ビシクロ222オクタン及びビシクロ322ノナンのような架橋系として配列することができる。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1シクロペンタ1エニル、1シクロペンタ2エニル、1シクロペンタ3エニル、シクロヘキシル、1シクロヘキサ1エニル、1シクロヘキサ2エニル、1シクロヘキサ3エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等があるが、これらに制限されることはない。アリール基は、親芳香環系における一つの炭素原子から一個の水素原子を取り除くことによってもたらされる、6乃至20個の炭素原子を有する、一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、典型的な構造式中で、Arとして表される。アリール基には、飽和、部分的に不飽和な環又は芳香族炭素環に融合した芳香族環からなる二環式基が含まれる。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、12ジヒドロナフタレン、1234テトラヒドロナフチル等から誘導される基が挙げられるが、これらに制限されることはない。アリール基は、本明細書に記載されている1以上の置換基で、独立に、適宜置換される。アリーレンは、親芳香環における二個の炭素原子から1個ずつ水素原子を取り除くことによってもたらされる、6乃至20個の炭素原子を有する、二価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、例示された構造式中で、Arとして表されている。アリーレンは、飽和、又は部分的に不飽和な環、若しくは芳香族炭素環に融合した芳香族環からなる、二環式基を含む。典型的なアリーレン基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、12ジヒドロナフタレン、1234テトラヒドロナフチル等から誘導された基が挙げられる。アリーレン基は適宜置換される。複素環、ヘテロサイクリル及び複素環式環という用語は、本明細書においては互換性をもって用いられる、3乃至20の炭素原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の例えば、環内で1以上の二重結合及び/又は三重結合を持つ、炭素環式基であって、該環を構成する少なくとも一つの原子が、窒素、酸素、リン、硫黄、及びケイ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの原子はCであり、1以上の下記の置換基で、適宜独立に置換される環を意味する。複素環は、3乃至7員の環2乃至6個の炭素原子、及びN、O、P、及びSから選択される、1乃至4のヘテロ原子を有する単環であっても、7乃至10員の環4から9個の炭素原子、及び、N、O、P、及びSから選択される、1乃至6個のヘテロ原子を持つビシクロ、例えば、ビシクロ45、55、56、又は66系であってもよい。複素環は、パケットレオエイPaquetteLeoA近代複素環化学の原理1968年ニューヨークWAベンジャミン特に第1、3、4、6、7及び9章;複素環式化合物の化学モノグラフシリーズ1950年ニューヨークジョンウイリーアンドサンズ贈呈特に13、14、16,19及び28巻;及びJAmChemSoc825566で説明されている。ヘテロサイクリルはまた、複素環基が、飽和又は部分的に不飽和な環、若しくは芳香族炭素環、若しくは複素環と融合した環を包含する。複素環の例としては、モルホリン4イル、ピペリジン1イル、ピペリドニル、オキソピぺラジニル、ピペラジニル、ピペラジン4イル2オン、ピペラジン4イル3オン、ピロリジン1イル、チオモルホリン4イル、Sジオキソチオモルホリン4イル、アゾカン1イル、アゼチジン1イル、オクタヒドロピリド12aピラジン2イル、14ジアゼパン1イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2ピロリニル、3ピロリニル、インドリニル、2Hピラニル、4Hピラニル、ジオキサニル、13ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3アザビシクロ310ヘキサニル、3アザビシクロ410ヘプタニル、アザビシクロ222ヘキサニル、3Hインドリルキノリジニル及びNピリジル尿素が挙げられるが、これらに制限されることはない。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。二個の環原子がオキソ部分で置換されている複素環基の例としては、ピリミジノニル及び11ジオキソチオモルホリニルが挙げられる。本明細書において、複素環基は、本明細書に記載された1以上の置換基で、独立に適宜置換される。ヘテロアリールという用語は、5、6、又は7員環の、一価の芳香族基を指し、5乃至20の原子を有する縮合環系を含み、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択された1以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル例えば、4ヒドロキシピリミジニルを含む、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノニリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノクサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている1以上の置換基で、独立して適宜置換される。複素環又はヘテロアリール基は、可能な限り、炭素又は窒素で結合していてもよい。制限されるわけではないが、例えば、炭素で結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの2345又は6の位置、ピリダジンの345又は6の位置、ピリミジンの245又は6の位置、ピラジンの235又は6の位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの234若しくは5の位置、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの24若しくは5の位置、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの34若しくは5の位置、アジリジンの2又は3の位置、アゼチジンの23又は4の位置、キノリンの234567又は8の位置、若しくは、イソキノリンの134567又は8の位置で結合する。制限されるわけではないが、例えば、窒素で結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2ピロリン、3ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2イミダゾリン、3イミダゾリン、ピロゾール、ピラゾリン、2ピラゾリン、3ピロゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1Hインダゾールの1の位置、イソインドール、又はイソインドリンの2の位置、モルホリンの4の位置、カルバゾール又はβカルボリンの9の位置で結合する。治療する治療という用語は、治療法上の治療のことを指し、関節炎又はがんの進行や転移のような、望ましくない生理的変化又は障害のスピードを遅らせる和らげることを目的とする。この発明の目的のために、有益又は望ましい臨床結果の例としては、検出可能、検出不能であるかどうかにかかわらず、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、病状の安定例えば、悪化していない、疾患の進行を遅らせる又は疾患の進行が緩慢である、病状の回復amelioration又は緩和palliation、及び、寛解が挙げられるが、これらに制限されることはない。治療という用語は、また、治療を受けないとした場合に予想された生存期間と比較した、生存期間の延長を意味する。治療を必要とする人々は、疾患や障害を持った人々である。薬剤的に効果的な量というフレーズは、特定の疾患、状態若しくは障害を治療し、特定の疾患、状態若しくは障害の一つ以上の症状を軽減し、改善し若しくは取り除き、又は、本明細書に記載された特定の疾患、状態若しくは障害における、一つ以上の症状の発現を阻止するか遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬の薬剤的に効果的な量とは、がん細胞の数を減らし;腫瘍の大きさを縮小し;がん細胞の末梢器官への浸潤を阻止し例えば、ある程度遅らせ、好ましくは止まらせる;腫瘍の転移を抑制しを評価することによって、及び/又は、奏効率を決定することによって、測定することができる。本明細書において用いられる炎症性疾患は、過剰な又は規則性のない炎症反応が、過剰な炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の欠損を引き起こすようなすべての疾患、損傷又は症候群のことを指す。炎症性疾患はまた、白血球の流入及び/又は好中球走化性によってもたらされる病理学的状態のことを指す。本明細書において用いられる炎症は、組織の損傷や破壊によって引き起こされる局所的防御反応のことを指し、これは、有害物質と障害組織の両方を破壊し、弱め、取り囲む隔離するのに役立つ。炎症は、とりわけ白血球の流入及び/又は好中球走化性と関係がある。炎症は、病原体やウイルスの感染によって、また、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷若しくは再潅流、異種抗原に対する免疫反応、及び自己免疫反応のような、非感染性の方法によって引き起こされる。従って、式Iの化合物を用いた治療に対して敏感に反応する炎症性疾患は、非特異的防御システムにおける反応はもとより、特異的防御システムにおける反応を伴う疾患を包含する。特異的防御システムは、特異的抗原の存在に対して反応する免疫システムの構成要素を指す。特異的防御システムの反応から引き起こされる炎症の例としては、異種抗原に対する古典的な反応、自己免疫疾患、及び、T細胞によって仲介される遅延型過敏性反応が挙げられる。慢性の炎症性疾患、例えば腎臓や骨髄移植のような固体移植組織や臓器の拒絶反応、及び移植片対宿主拒絶反応は、特異的防御システムの炎症反応のさらなる例である。本明細書において用いられる非特異的防御システムという用語は、免疫記憶ができない白血球例えば顆粒球、及びマクロファージによってもたらされる炎症性疾患を指す。非特異的防御システムの反応によって、少なくとも部分的に引き起こされる炎症の例としては、成人急性呼吸窮迫症候群、又は、多臓器損傷症候群;再かん流障害;急性糸球体腎炎;反応性関節炎;急性の炎症性成分による皮膚病;急性化膿性髄膜炎又は脳卒中のような他の中枢神経系の炎症性疾患;熱傷;炎症性腸疾患;顆粒球輸血関連症候群;のような疾患、及び、サイトカイン誘発毒性が挙げられる。本明細書において用いられる自己免疫疾患は、組織の損傷が、体の自己構成成分に対する、体液性又は細胞媒介性反応と関係する全ての障害群を指す。本明細書において用いられるアレルギー性疾患は、アレルギーによって引き起こされる、すべての症状、組織損傷、又は組織機能の喪失をいう。本明細書において用いられる関節炎疾患は、各種原因に起因する、関節の炎症性病変によって特徴付けられる全ての疾患をいう。本明細書において用いられる皮膚炎は、各種原因に起因する、皮膚の炎症によって特徴付けられる、大きな群をなす皮膚疾患のすべてを指す。本明細書において用いられる移植片拒絶反応は、臓器又は細胞例えば、骨髄のような、移植された組織に対するすべての免疫反応を指し、移植された組織やその周辺組織の機能損失、痛み、腫れ、白血球増加、及び血小板減少症によって特徴付けられる。本発明の治療法は、炎症細胞活性化と関係する疾患の治療法を含む。炎症細胞活性化は、炎症細胞単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球《例えば、好中球、好塩基球及び好酸球のような多形核白血球》、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含むが、これに制限されることはないにおいて、増殖性細胞応答、可溶性メディエーターの産生サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作用性アミンを含むが、これに制限されることはない、又は、新しい若しくは増加した数のメディエーター主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含むが、これに制限されることはないの細胞表面発現、刺激によって、引き起こされることをいう。これらの細胞における、これらの表現型の一つ又は組み合わせの活性化が、炎症性疾患の発病、症状の永続化又は悪化の一因になり得ることは、当業者によって認識されている。NSAIDという用語は、非ステロイド性抗炎症薬の頭字語であり、鎮痛、解熱効果意識障害なく上昇する体温を下げて、痛みを和らげる、また、高容量で、抗炎症効果炎症を軽減を有する治療薬である。非ステロイド性という用語は、これらの薬剤と、他の効果の広い範囲の中で同様のエイコサノイド抑制作用や抗炎症作用を有するステロイドを区別するために用いられる。鎮痛薬として、NSAIDは非麻酔性である点で独特である。NSAIDの例としては、アスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンが挙げられる。NSAIDは、通常、痛みや炎症が存在する急性又は慢性の疾患の治療に適用される。NSAIDは、通常、以下の状態の症状を軽減するために適用される関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症及びシクロオキシゲナーゼ2アイソザイムの両方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸それ自身は、ホスホリパーゼA2によって細胞のリン脂質二重層から得られるから、プロスタグランジンとトロンボキサンを形成する際の触媒となる。プロスタグランジンは、炎症の過程において、とりわけメッセンジャー分子として作用する。COX2阻害剤の例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及び、バルデコキシブが挙げられる。がんという用語は、通常、無秩序な細胞増殖によって特徴付けられる、ほ乳類における生理的状態のことを指すか、説明している。腫瘍は一つ以上のがん性細胞からなる。がんの例としては、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び、白血病若しくはリンパ性腫瘍が挙げられるが、これに制限されることはない。前記がんの、より詳しい例としては、扁平上皮がん;小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん;腹膜のがん;肝細胞がん;胃腸がんを含む胃がん、すい臓がん、グリオブラストーマ、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎性がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、と同様に、頭頸部がんも挙げられる。化学療法剤は、作用のメカニズムにかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の分類としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘有毒植物アルカロイド、細胞毒性/抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光線感作物質、及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されることはない。化学療法剤には、標的療法及び従来の化学療法で用いられる化合物が含まれる。化学療法剤の例としては、エルロチニブ、ドセタキセル、5FU、ゲムシタビン、PD0325901、シスプラチン,CASNo15663271、カルボプラチン、パクリタキセル、トラスツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン24フェノキシNNジメチルエタンアミン、ノルバデックス登録商標,イスツバール登録商標,バロデックス登録商標、及び、ドキソルビシン、アクチAkti12、エッチピーピーディーHPPD、並びにラパマイシンが挙げられる。化学療法剤の更なる例としては、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、スーテント、レトロゾール、イマチニブメシレート、XL518、ARRY886、SF1126、BEZ235、XL147、PTK787ZK222584、フルベストラント、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、イリノテカン、チピファルニブ、アブラキサン登録商標、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、バンデタニブ、クロランブシル、AG1478、AG1571、テムシロリムス、パゾパニブ、カンフォスファミド、チオテパ及びシクロフォスファミド;ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパのようなアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン;アセトゲニン;カンプトテシン;ブリオスタチン;カリスタチン;CC1065;クリプトフィシン;ドラスタチン;デュオカルマイシン;エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンホキサイドハイドロクロライド、メルファラン、ノベンビチンnovembichin、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド及びウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンのようなニトロソウレア;エンジイン抗生物質33183186のような抗生物質;ジネミシン、ジネミシンA;クロドロネートのようなビスホスホネート;エスペラミシン;同様に、ネオカルチノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシンauthramycin、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6ジアゾ5オキソLノルロイシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシンquelamycin、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサート及び5フルオロウラシルのような抗代謝物質;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸類似物質;フルダラビン、6メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似物質;アンシタビン、アザシチジン、6アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジン類似物質;カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのような男性ホルモン剤;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤antiadrenal;フロリン酸のような葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミド配糖体;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキセート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルフォルニチン;エリプチニウムアセテート;エポチロン;エトグルシド;ガリウム硝酸塩;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシン及びアンサミトシンのようなメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK登録商標多糖類複合体;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;222トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシドシクロホスファミド;チオテパ;6チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似物;ビンブラスチン;エトポシド;イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン;イバンドロネート;CPT11トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000ジフルオロメチルオミチン;レチノイン酸のようなレチノイド;及び薬剤的に許容される塩、酸、及び上記の誘導体すべてが挙げられる。さらに、化学療法剤の定義には、;抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子のような、腫瘍に対するホルモン作用を阻害又は調節するように働く抗ホルモン剤が含まれ、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びフェアストン登録商標が挙げられる;アロマターゼ酵素を阻害し、副腎でのエストロゲン生成を調節する、アロマターゼ阻害剤が含まれ、例えば、4イミダゾール類、アミノグルテチミド、メゲース登録商標酢酸メゲストロール、アロマシン登録商標、フォルメスタニーformestanie、ファドロゾール、RIVISOR登録商標ボロゾールvorozol、フェマーラ登録商標レトロゾール;ノバルティス、及びアリミデックス登録商標アナストロゾール;アストラゼネカが挙げられる;フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリン;同様にトロキサシタビンのような抗アンドロゲンが含まれる;MEK阻害剤のようなプロテインキナーゼ阻害剤が含まれる;脂質キナーゼ阻害剤が含まれる;アンチセンスのオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関係する伝達経路において遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチド、例えば、オブリメルセンのような、PKCα、Raf及びHRasが含まれる;VEGF発現阻害剤及びHER2発現阻害剤のようなリボザイムが含まれる;遺伝子治療ワクチンのようなワクチンが含まれ、例えばアロベクチン登録商標、ロイベクチン登録商標及びバキシドVAXID登録商標が挙げられる;プロロイキン登録商標rIL2が含まれる;ラルトテカン登録商標のようなトポイソメラーゼ1阻害剤が含まれる;アバレリクス登録商標rmRHが含まれる;ベバシズマブのような抗血管新生剤が含まれる;及び、薬剤的に許容される塩、酸及び上記のすべての誘導体が含まれる。また、化学療法剤の定義には、以下のような治療抗体が含まれる;アレムツズマブ、ベバシズマブ;セツキシマブ;パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、及び抗体薬複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン。本発明のBtk阻害剤と組み合わせた化学療法剤として、治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体の例は以下の通りである;アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマメルタンシン、セデリツマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モトビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリツマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブ。代謝物は、体内における代謝を経て生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野で知られている通常の技術、及び、本明細書に記載されているような試験を用いて測定されたそれらの活性を用いて確認してもよい。このような生成物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素による切断等によって引き起こされる可能性がある。従って、本発明は本発明の代謝物を含み、代謝生成物を生成するのに充分な時間、本発明の式I化合物を、哺乳動物と接触させることからなるプロセスによって生成される化合物を含む。添付文書という用語は、通常、治療薬のコマーシャルパッケージに含まれる使用説明書のことをいうのに使われ、使用説明書は、指示、用法、投薬量、投薬、禁忌及び/又はこのような治療薬に関する警告についての情報を含む。キラルという用語は、鏡に映った像とそのパートナーを、重ね合わせることができないという性質をもつ分子のことをいい、一方、アキラルという用語は、鏡に映った像とそのパートナーを重ね合わせることができるという性質をもつ分子のことをいう。立体異性体という用語は、同一の化学構造を持つが、空間における原子や基の配置が異なる化合物のことをいう。ジアステレオマーは、キラリティーにおいて、2個以上の中心を持つ立体異性体のことをいい、その分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性において、互いに異なる物性をもつ。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やクロマトグラフィーのような高解像度分析手段のもとで分離可能である。光学異性体は、互いの鏡像が重ねあわせられない化合物の二つの立体異性体のことをいう。本発明において用いられる立体化学的定義や表現法は、通常SPパーカー版、マグローヒル化学用語辞書マグローヒル出版社ニューヨーク;及び、エリールE及びウイレンS、有機化合物の立体化学、ジョンウイリーアンドサンズ株式会社ニューヨーク、1994に従っている。本発明の化合物は、非対称又はキラルな中心を含んでいてもよいので、異なる立体異性の形がある。本発明の化合物に係る全ての立体異性の形は、ジアステレオマー、光学異性体、アトロブ異性体、そのほかラセミ化合物の混合物のような混合物を含み、本発明の一部を形成することが意図されているのであり、これらに限定されているわけではない。多くの有機化合物は、光学的に活性な形を有する。例えば、平面偏光の平面を回転させる能力を持つ。光学活性化合物を記述する際に、接頭語D及びL、又はR及びSは、キラルの中心のまわりにある分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭語d及び1又は及びは、化合物が左旋性であることを意味する又は1を用いて、化合物による平面偏光のサインを決めるのに用いられる。接頭語又はdが付いた化合物は右旋性である。一定の化学構造にとっては、これらの立体異性体は、お互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、また、光学異性体と呼んでもよいし、このような異性体の混合物は、しばしば光学異性体混合物と呼ばれる。光学異性体の5050混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と呼ばれ、これらは、化学反応又は化学的プロセスにおいて、立体選択性や立体特異性を有しなくても良い。ラセミ混合物及びラセミ化合物という用語は、光学活性を持たない、二種の光学異性体の等モル混合物のことをいう。ある態様では、本発明の立体異性体は、例えば、50ee以上、80ee以上、90ee以上、95ee以上、又は99ee以上の、優勢型であっても良い。互変異性体又は互変異性型という用語は、低エネルギー障壁によって相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体のことをいう。例えば、プロトン互変異性体としてはプロトニックトートマーとしても知られる、ケトエノールおよびイミンエナミン異性化のような水素原子の移動による相互変換が挙げられる。原子価互変異性体としては、いくつかの結合電子を再編制することによる相互変換が挙げられる。ジアステレオマーという用語は、光学異性体ではない立体異性分子のことをいう。ジアステレオマーは、同じ分子式を持つが、異なる幾何学的構造を持つシストランス異性体や配座異性体を包含する。本明細書で用いられる薬剤的に許容される塩というフレーズは、本発明の化合物の、薬剤的に許容される有機又は無機の塩のことをいう。典型的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩メシレート、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩が挙げられるが、これらに制限されることはない。薬剤的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンのような、別の分子を含有する場合を包含することができる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる、有機無機のいずれの部分でもよい。さらに、薬剤的に許容される塩は、その構造において、電荷を帯びた原子を1個以上持っていてもよい。多数の電荷を帯びた原子が、薬剤的に許容される塩の一部である場合、多数の対イオンを持つ可能性がある。それ故に、薬剤的に許容される塩は、電荷を帯びた原子を1個以上及び/又は対イオンを1個以上持つことができる。もし本発明の化合物が塩基であるなら、薬剤的に許容される、望ましい塩は、この分野で利用できる適切な方法の、いずれの方法によって調製されてよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等の無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸のようなαヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸pトルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等の有機酸で、遊離塩基を処理することである。もし本発明の化合物が酸であるなら、薬剤的に許容される、望ましい塩は、いずれの適切な方法によって調製されてよい。例えば、アミン一級、二級又は三級、アルカリ金属水酸化物あるいはアルカリ土類金属水酸化物等の無機あるいは有機塩基で、遊離酸を処理することである。限定される訳ではないが、説明に役立つ適切な塩の実例としては、グリシン、アルギニンのようなアミノ酸から誘導される有機塩、アンモニア、一級、二級又は三級のアミン、及び、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミン、並びに、ナトリウム、カルシウム、ポタジウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。薬剤的に許容されるという語句は、物質又は組成物が、処方される他の成分、及び/又は、それで治療される哺乳動物と、化学的及び/又は毒物学的に、相性が良くなければならないことを意味する。溶媒和物とは、1つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体のことをいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。この発明の化合物及び本発明の化合物という語句は、式Iの化合物、及び、それらの、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩及びそれらのプロドラッグを包含する。式Iの化合物を含む、ここに挙げられた何れの式又は構造も、また、これらの化合物の、水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を意味することを意図している。式I化合物を含むここで挙げられた式又は構造はいずれも、この化合物の同位体として標識された形と同様、非標識形を表すことが意図されている。同位体として標識された化合物は、1以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を持つ原子によって置き換えらることを除き、ここで与えられた式によって示される構造を持つ。本発明の化合物に組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体が挙げられるが、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、3IP、32P、35S、36Cl及び125Iに限定されるものではない。本発明における、同位体で標識された種々の化合物は、例えば、3H、13C及び14Cのような放射性同位元素が組み込まれた化合物である。このように同位体で標識された化合物は、代謝の研究、反応速度論の研究、薬剤又は基質の組織分布配列を含む、陽電子[ポジトロン]放出型断層撮影法又は単光子放出コンピュータ断層撮影のような、検出又はイメージング技術に有効であり、あるいは患者の放射線治療にも有効である。本発明の重水素標識治療薬又は置換された薬剤化合物は、分布代謝排せつに関係するDMPKの特性を向上させてきた。重水素のような、より重い同位体を用いた置換は、例えば、薬剤のinvivoにおける半減期が長くなる又は薬剤の必要用量が減る等の、代謝的安定性がより高くなることから生じる、明確な治療上の利点を提供する場合がある。18F標識化合物は、PET又はSPECT研究に有効かもしれない。本発明の、同位体で標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、すぐに利用できる同位体で標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬と置換し、スキームや実施例に開示された手順や、以下に述べられた製法を実行することによって調製される。さらに、より重い同位体、特に重水素を用いた置換は、例えば、薬剤のinvivoにおける半減期が長くなる、薬剤の必要用量が減る又は治療指数の向上等の、代謝的安定性がより高くなることから生じる明確な治療上の利点を提供する場合がある。このような状況における重水素は、式I化合物における置換基と見なされることは理解できる。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって決定され得る。本発明の化合物において、特別な同位体として特に指定されていない原子はどれも、その原子の安定した同位体を表すことを意味する。特に明記されない限り、ある位置がH又は水素として特に指定されたときは、その位置は、天然存在同位体組成で水素を有していると理解される。従って、この発明の化合物においては、重水素として特に指定されるいずれの原子も、重水素を表すことを意味する。ピリドン及びアザ‐ピリドン化合物本発明は、式Iabfを含む、式Iで表されるピリドン及びアザ‐ピリドン化合物、及び、その医薬製剤を提供するものであって、Btkキナーゼによって変化させられた疾患、状態及び/又は障害の治療に有用である可能性を有する。立体異性体、互変異性体又は薬剤的に許容されるその塩を含む:但し、R1は、HDFClCNNH2NHCH3N2OHOCH3OCH2CH3OCH2CH2OHイミダゾリル及びピラゾリルから選択されたヘテロアリール、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されたヘテロサイクリル、及びC1C3のアルキルである。;R2R3及びR4は、独立に、HDFClNH2NHCH3N2OHOCH3OCH2CH3OCH2CH2OH及びC1C3のアルキルから選択される。;R5は任意に置換されたC6C20アリール、C3C12のカルボサイクリル、C2C20のヘテロサイクリル、C1C20のヘテロアリール、、、又はCである。;R6は、HFNH2OH又は任意に置換されたC1C3のアルキルである。;XはSS、S2、NNR6、O又はCR7;R7は、HDFClCH3CH2CH3CNCH2FCHF2CF3NH2OH及びOCH3から、独立に選択される;Y1及びY2は、独立に、CR6及びNから選択される;Z1Z2Z3及びZ4は、独立に、CCR7及びNから選択される;Z5は、C2CNC2C2C2CCR3CR3CR3NNC2NC2C2及びOC2C2から選択される;Z1とZ2又はXとZ1のひとつ但しXはSでも、SでもS2でもないは、56又は7員のアリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成する;但しアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールは、DFClBrICH3CH2CH3CH2CH2CH2OHCH2CH2OHC2OHCHCH2C2CH2OHCH2CH2SO2CH3CH2OP2CNCH2FCHF2CF3CO2HCOCH3CO2CH3CO2C3COCHCH3CONH2CONHCH3CON2C2CONH2NO2NH2NHCH3N2NHCOCH3NCOCH3NHS2CH3NC2CONH2NCH2CH2S2CH3OOHOCH3OCH2CH2N2OP2S2N2SCH3CH2OCH3S2CH3、シクロプロピル、アゼチジニル、1メチルアゼチジン3イルオキシ、NメチルNオキセタン3イルアミノ、アゼチジン1イルメチル、オキセタニル及びモルホリノから別々に選択された1個以上の基で、独立に適宜置換される。一つの態様では、式Iで表される化合物は、Y1及びY2がCR6である3アミノ5フェニルピリジン2オンIa、Y1がNでY2がCR6である4アミノ6フェニルピリダジン3オンIb、及びY1がCR6でY2がNである3アミノ5フェニルピラジン2オンIcである。式Iで表される化合物の典型的な実施態様としては、式IaIbfの化合物が挙げられる。式I化合物の典型的な態様は、以下の構造を形成する基を含む。ここで、波線は接続部位を示す。式I化合物の典型的な態様として、中心のフェニル環基が置換されているか置換されていないものが挙げられる。例えば:R1R2R3及びR4が、それぞれHである;又は、R1R2R3及びR4の一つ以上がFである;R1が、FCH3CH2FCHF2及びCF3から選択される;R1がCH2OHである;R3がFである;及びR1がCH2OH、R2およびR4がそれぞれHであり、R3がFである。式I化合物の典型的態様には、R5が、フェニル及びナフチルから選択され、適宜置換されたC6C20のアリールである場合が含まれる。式I化合物の典型的態様には、R5が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択され、適宜置換されたC3C12のカルボサイクリルである場合が含まれる。式I化合物の典型的態様には、R5が、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、適宜置換されたC2C20のヘテロサイクリルである場合が含まれる。式I化合物の典型的態様には、R5が、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、5メチル4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イル、5アセチル4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イル67ジヒドロ4Hピラゾロ51c14オキサジン2イル及び1メチル5ピリジン2イルから選択され、適宜置換されたC1C20のヘテロアリールである場合が含まれる。式I化合物の典型的態様では、R5が、以下の構造から選択される場合が含まれる。ここで、波線は結合位置を示す。式I化合物の典型的態様には、R6がHである場合が含まれる。式I化合物の典型的態様では、Y1がCR6でY2はNである場合が含まれる。式I化合物の典型的態様では、Y1がNで、Y2はCR6である場合が含まれる。式I化合物の典型的態様では、Y1及びY2が、それぞれCR6である場合が含まれる。式I化合物の構造において、XZ1Z2Z3及びZ4によって形成される5員環にある実線破線は、それぞれ、環における二つの二重結合のどれも、隣り合っていないという条件付きで、単結合又は二重結合を表す。本発明の式I化合物は、不斉中心、又はキラル中心を含んでも良く、それ故、異なる立体異性型が存在する。本発明の化合物におけるすべての立体異性型には、ジアステレオマー、光学異性体及びアトロプ異性体ばかりでなく、ラセミ混合物のようなそれらの混合物も含まれ、本発明の部分を形成するが、これらに限定されることはない。また本発明は、シストランス異性体及び配座異性体を含む、すべてのジアステレオマーを包含する。例えば、式I化合物が、二重結合又は縮合環を包含する場合には、シス型及びトランス型ばかりでなく、それらの混合物も、本発明の範囲内に包含される。ここで示される構造においては、特別なキラル原子のいずれに関しても原子の空間的配置が特定されていないから、考えられるすべての立体異性体が、本発明の化合物に包含される。原子の空間的配置が、特別な形態を表す、ベタのくさび形又は破線によって特定される場合には、その原子の空間的配置は特定され、明確にされる。本発明の化合物は、水、エタノール等の、薬剤的に許容される溶媒を伴う溶媒和形としてのみならず、非溶媒和形でも存在し得る。したがって、本発明には、溶媒和形、非溶媒和形の両方を包含することが意図されている。本発明の化合物は、また、異なった互変異性体型であっても良く、このようなすべての型は、本発明の範囲内に包含される。互変異性体又は互変異性型という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体のことをいう。例えば、プロトン互変異性体としてはプロトトロピックトートマーとしても知られる、ケトエノールおよびイミンエナミン異性化のような水素原子の移動による相互変換が挙げられる。原子価互変異性体としては、いくつかの結合電子の再編制による相互変換が挙げられる。生物学的評価式I化合物の、酵素活性又は他の生物活性阻害剤としての相対的効力は、所定の程度まで活性を阻害するに至る、それぞれの化合物の濃度を測定し、結果を比較することによってはっきりさせることができる。通常、生化学分析においては、活性の50を阻害する濃度、例えば50抑制濃度、又はIC50が、好ましい測定である。IC50値の測定は、当分野において知られた、従来技術を用いて行うことができる。一般に、IC50の測定値は、研究している様々な濃度の阻害剤の存在下において、所定の酵素の活性を測定することによって決定することができる。次に、実験的に得られた酵素活性の値を、使用した阻害剤の濃度に対してプロットする。50酵素活性阻害剤が何もない状況での活性と比較してを示す阻害剤濃度が、IC50値となる。同様に、他の抑制濃度を、活性の適切な測定によって決定することができる。例えば、ある環境においては、90阻害剤濃度、例えばIC90等を確立することが好ましい。標準生化学のBtkキナーゼ分析によって、式I化合物をテストした。式I化合物のテストに用いることができる、標準細胞Btkキナーゼ分析のための一般的な手順は、ラモス細胞Btk分析である。Balbcマウスの脾臓から精製されたB細胞を用いて式I化合物をテストするために、標準細胞B細胞増殖分析を用いることができる。Balbcマウスの脾臓から精製されたT細胞を用いて式I化合物をテストするために、標準T細胞増殖分析を用いることができる。生後816週のBalbcマウスの脾臓から精製された全マウス脾細胞を用いて、式I化合物について、B細胞活性の阻害に対して、CD86阻害分析を行うことができる。式I化合物について、培養液中で生存能力のある全てのB細胞の数を測定するために、B全細胞生存分析を行うことができる。式I化合物について、表面IgMをヤギF2抗ヒトIgMで架橋することによって活性化された、ヒト全血におけるBリンパ球によるCD69の生成を阻害するための化合物の能力を測定するために、CD69全血分析を行うことができる。表1,2及び3における典型的な式I化合物は、本発明の方法に従って、Btkの阻害のために製造され、特徴付けられ、テストされた。これらの化合物は、以下の構造及び対応する名前を有する。一つ以上の名前が、式I化合物又は中間体と関連している場合には、化学構造がその化合物を明確にするものとする。表1表2表3《式I化合物の投与》治療される状態に対して適切な投薬法であれば、いずれの投薬法によって本発明の化合物を投与してもよい。好ましい投薬法としては、経口、非経口経皮、直腸、経鼻、局所、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所の免疫抑制療法のために、病巣内投与によって、化合物を投与しても良く、灌流や、その他、移植前に移植片と阻害剤を接触させる方法が挙げられる。当然のことながら、好ましい投薬法は、例えば、レシピエントの状態によって異なる可能性がある。化合物が経口で投与される場合、薬剤的に許容されるキャリヤー又は賦形剤を用いて、ピル、カプセル、タブレット等として処方してもよい。化合物が非経口で投与される場合、以下に詳述するように、薬剤的に許容される非経口賦形剤を用いて製薬しても良く、単位用量注射剤型として処方してもよい。ヒトの患者を治療するための投与量は、式I化合物として10mg乃至1000mgの範囲であり、典型的な投与量は、該化合物として約100mg乃至300mgである。特定の化合物の、吸収分配代謝排せつを含む、薬物動態学及び薬力学的性質によって、1日に1回、1日に2回、又は、より頻繁に、1回分を投与してもよい。また、毒性要因は、投薬量及び投薬計画に影響を及ぼすかもしれない。経口で投薬する場合、ピル、カプセル又はタブレットを毎日摂取してもよいし、特定期間、少ない頻度で摂取してもよい。投与計画は、複数の治療サイクルを繰り返してもよい。《式I化合物を用いた治療方法》本発明の式I化合物は、Btkキナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能又は行動から生じる疾患若しくは障害を患う、ヒト又は動物の治療に有用である。これらの疾患又は障害の例としては、免疫異常、心疾患、ウイルス感染、炎症、代謝疾患/内分泌疾患又は神経障害が挙げられ、上で明示されているように、本発明の化合物をそれらに投与する方法によって治療してもよい。がんに悩まされるヒト又は動物を、上で明示されているように、本発明の化合物をそれらに投与する方法によって治療してもよい。患者の状態は、それによって改善又は改良されうる。式I化合物は、invitro、insitu及びinvivoにおける、哺乳類の細胞、生物、又は、全身性及び局所性炎症、関節リウマチのような免疫性の炎症性疾患、免疫抑制、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、ぜんそく、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、抗好中球細胞質抗体血管炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬のような関連する病状の診断又は治療や、一般的な、関節保護効果に有用である。本発明の方法には、以下のような疾患を治療することも含まれる。関節リウマチ、単関節型リウマチ、変形性関節症、痛風関節炎、脊椎炎のような関節炎疾患;ベーチェット病;敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショックendotoxicshock、グラム陰性敗血症、グラム陽性菌敗血症及び毒素性ショック症候群;敗血症、外傷又は出血に続いて起こる多臓器損傷症候群multipleorganinjuresyndrome;アレルギー性結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎及び甲状腺眼症のような眼の障害;好酸球肉芽腫;喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ARDS、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症及び肺酸素中毒のような肺障害又は呼吸障害;心筋、脳又は四肢の再灌流傷害;嚢胞性繊維症のような繊維症;ケロイド形成又は瘢痕組織形成;粥状硬化;全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、ある種の糖尿病及びレイノー症候群のような自己免疫疾患;及び、GVHDや同種移植拒絶反応のような移植拒絶反応疾患;慢性糸球体腎炎;慢性炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎及び壊死性腸炎のような炎症性腸疾患;接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬又は蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患;感染による熱及び筋肉痛;髄膜炎、脳炎、及び、軽度外傷による脳又は脊髄の損傷のような中枢神経又は末梢神経の炎症疾患;シェーグレン症候群;白血球遊出を含む疾患;アルコール性肝炎;細菌性肺炎;抗原抗体複合体がもたらす疾患;血液量減少性ショック;I型糖尿病;急性及び遅延型過敏反応;白血球疾患及び転移による疾病状態;熱傷;顆粒球輸血関連症候群;及びサイトカイン誘発毒性。本発明の方法は、組織や器官が、虚血期間、次いで再かん流を経験するような状態によって引き起こされる、例えば、障害等の再かん流傷害をおこす、又は起こす可能性のある患者を治療する際に有用である。虚血という用語は、動脈血流入障害による局所的な組織の貧血のことをいう。再かん流を伴う一過性虚血は、好中球の活性化、及び、患部の血管内皮を通した血管外移動を、結果として引き起こす特徴がある。活性化した好中球の蓄積は、次々に反応性の酸素代謝物の発生を引き起こし、関与する組織や臓器の構成要素にダメージを与える。再かん流傷害のこの現象は、通常、血管性発作、出血性ショック、心筋虚血又は梗塞、臓器移植、及び、脳の血管攣縮のような病気と関連する。詳しく言えば、再灌流障害は、心臓のバイパス手術後、又は、心臓が一旦血液を受け入れることを妨げられてから再灌流を始めるまでの心停止中に起きる。このような状況下においては、Btk活性を阻害することが、再灌流障害の減少をもたらすことが期待される。《医薬製剤》ヒトを含む哺乳動物の治療に対して本発明の化合物を使用するために、その使用は、通常、薬剤組成物としての標準薬剤実務に従って明確に説明される。本発明のこの態様に従って、薬剤的に許容される希釈剤又はキャリヤーと本発明の化合物が共同する医薬組成物が提供される。典型的な剤形は、本発明の化合物を、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と混合することによって調製される。好ましいキャリヤー、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶媒、水等が挙げられる。使用される特定のキャリヤー、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段と目的に依存する。溶媒は、ほ乳類に投与されても安全だと、当業者によって認められた溶媒に基づいて一般的に選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような毒性のない水性溶媒、及び、水に溶解性又は混和性のある、毒性のない他の溶媒である。好ましい水性溶媒の例としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等及びそれらの混合物が挙げられる。処方は、1つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、着香料、及び、薬剤の体裁を美しくしたり医薬品の製造の助けとなったりする、他の周知の添加剤を含んでもよい。製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製してもよい。例えば、バルク薬剤物質例えば、本発明の化合物又は化合物例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯体形成剤との複合体の安定形は、前記した1つ以上の賦形剤の存在下で、適切な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、簡単に管理可能な薬剤投与量を提供し、処方された投薬計画を患者が順守できるような薬の剤形に、通常工夫される。適用するための医薬組成物又は製剤は、薬剤を投与する方法に応じた、様々な方法で包装されてもよい。一般に、流通品には、適切な形で医薬製剤を入れた容器も含まれる。好ましい容器は、当業者によく知られており、例えば、ボトルプラスチック及びガラス、小袋、アンプル、ポリ袋、金属円筒等の物が挙げられる。容器の例としては、パッケージの中身を不正に利用することを防ぐための、不正開封防止用組み合わせ品も挙げられる。さらに、容器には、容器の中身を示すラベルが表面に貼ってある。ラベルには、適切な警告が含まれていてもよい。本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与ルート及び投与タイプにあわせて調製してもよい。例えば、望ましい純度を持つ式I化合物を、薬剤的に許容される希釈剤、キャリヤー、賦形剤又は安定剤第16版OsolAEdと共に、凍結乾燥した製剤、破砕粉体又は水溶液の形で、任意に混合してもよい。周辺温度、適切なpHで、及び、望ましい純度で、生理学的に許容できるキャリヤー、例えば、用いられる投薬量及び濃度において、レシピエントに対して毒性のないキャリヤーと混合することによって製剤してもよい。製剤のpHは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に左右されるが、約3乃至約8までの範囲であればよい。pH5の緩衝酢酸溶液における製剤が、好ましい態様である。化合物は、通常、固体組成、凍結乾燥された製剤又は水溶液として保存することができる。本発明の医薬組成物は、良い医療実務と整合する、例えば、量、濃度、スケジュール、治療単位、賦形剤、及び薬の投与ルート等のやり方で、製剤化され、投薬され、管理される。このような状況において考慮されるべき要因としては、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び開業医に知られた他の要因等が挙げられる。投与される化合物の薬剤的に効果的な量は、これらの検討材料によって管理されるものであり、過剰増殖性の疾患を改善又は治療するのに必要な最小量である。一般的な提案としては、投与量当たりの、非経口で投与される阻害剤の、初期における薬剤的に効果的な量は、約001100mgkg、すなわち、1日につき、01乃至20mgkg患者体重であり、初期に用いられる化合物の典型的な範囲は、03乃至15mgkgdayである。許容できる希釈剤、キャリヤー、賦形剤及び安定剤は、用いられる投薬量及び濃度において、レピシエントに毒性がないものであり、例えば、リン酸、クエン酸塩や他の有機酸等の緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤;低分子量ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等の蛋白質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び、その他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属複合体;及び/又はツイーン登録商標、プルロニクス登録商標若しくはポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。活性薬剤成分は、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル、及び、ポリマイクロカプセルや、コロイド状ドラッグデリバリーシステム、又は、マクロエマルジョンに封入されてもよい。このような技術は、レミントンの薬学第16版OsolAEdに開示されている。式I化合物の除放製剤を調製してもよい。除放製剤の好ましい例として、式I化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。該マトリックスは、例えばフィルム又はマイクロカプセルのような加工品の形状である。除放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル、又は、ポリ、ポリラクチド、Lグルタミン酸及びγエチルLグルタミン酸の共重合体、非分解性のエチレン酢酸ビニル、ルプロンデポット登録商標及びポリD3ヒドロキシ酪酸のような、分解可能な乳酸グリコール酸共重合体が挙げられる。製剤は、ここで詳述された、投与ルートに適したものを含む。製剤形態は、便宜上、単位製剤で提供されてもよく、薬学の分野で良く知られた何れかの方法によって調製されてもよい。技術及び製剤は、殆どの場合、レミントンの薬学から入手することができる。このような方法は、1つ以上の補助的成分を構成するキャリヤーと活性成分との会合をもたらす工程を含む。一般に、製剤は、液体キャリヤー又は微粉固体キャリヤー若しくはその両方と、活性成分との会合を、均一且つ密接にもたらし、次いで、もし必要なら、生成物を成形することによって調製される。経口投与に好適な式I化合物の製剤は、所定の量の式I化合物をそれぞれ含むピル、カプセル、カシェcachet又はタブレット等の、別の単位として調製してもよい。圧縮タブレットは、適宜、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤と混合した活性成分を、適切な機械で、パウダー又は顆粒等の自由に流動する形に圧縮することによって調製してもよい。成形タブレットは、パウダー状の湿った活性成分と不活性な液体希釈剤との混合物を、適切な機械で成形することによって作ってもよい。タブレットは、適宜コートされても、刻み目が付けられscoredてもよく、適宜、活性成分がそれから除放又は制御放出するように製剤化される。タブレット、トローチ、薬用キャンディ、水性又は油性懸濁剤、分散パウダー又は粒剤、エマルション、ゼラチンカプセル等のハード又はソフトカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を、経口用に調製してもよい。経口使用を目的とする式I化合物の製剤は、医薬組成物の製造分野で周知の方法であれば、どのように調製されてもよいし、このような製剤は、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤及び保存剤等の薬剤を1つ以上含んでいてもよい。タブレットの製造に適し、薬剤的に許容される、毒性のない賦形剤と活性成分を混合させたものを含むタブレットも許容される。これらの賦形剤は、カルシウム又は炭酸ナトリウム、乳糖、カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤;トウモロコシ澱粉、又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤;デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤;及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の平滑剤であってもよい。タブレットは、消化管で崩壊と吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコートされても、コートされなくてもよい。それによって、より長い時間、作用が,持続できることになる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルのような遅延物質は、単独で又はワックスと一緒に用いてもよい。目や、口や皮膚等の、他の外部組織の治療のために、製剤は、例えば、0075乃至20重量の量の活性成分を含む、局所軟膏又はクリームとして塗られることが好ましい。軟膏として処方される場合には、活性成分を、パラフィンか水混和性軟膏基剤のどちらかと一緒に用いてもよい。もう一つの方法として、水中油型クリーム基剤を用いたクリーム中に、活性成分を処方してもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール,例えば、プロピレングリコール、ブタン13ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにそれらの混合物等の、2個以上の水酸基を持つアルコールを含んでいてもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を経由して、活性成分の吸収又は浸透を高める化合物を含むことが望ましい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で、公知成分から構成されてもよい。前記油相は単に乳化剤から構成されてもよいが、少なくとも1個の乳化剤を、脂肪、オイル、又は脂肪とオイルの両方と混合させた物からなることが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、オイルと油脂の両方を含むことが好ましい。加えて、安定剤を含む乳化剤又は安定剤を含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、オイルや脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の使用に好適な乳化剤及び乳化安定剤としては、ツイーン登録商標60、スパン登録商標80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。式I化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と活性物質の混合物を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁化剤、及び自然に分泌される、リン脂質、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルと、エチレンオキサイドの縮合生成物等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチル又はnプロピルpヒドロキシ安息香酸等の1以上の保存剤、1以上の着色剤、1以上の香料添加剤、及びショ糖又はサッカリン等の1以上の甘味剤を含んでいてもよい。式I化合物の医薬組成物は、無菌注射用水溶液又は油性懸濁液等の、無菌注射用製剤の形であってもよい。この懸濁液は、上記した、好ましい分散剤、湿潤剤及び懸濁化剤を用いた公知の技術によって製剤することができる。無菌注射用製剤はまた、無菌注射用溶液、又は、13ブタンジオール溶液等の毒性がなく非経口で許容される、希釈剤若しくは溶剤中の懸濁液であり、凍結乾燥パウダーとして調製されてもよい。特に、使用することが許される賦形剤及び溶液は、水、リンガー液及び生理食塩液である。更に、無菌固定油を、従来どおり溶剤又は懸濁化剤として使用してもよい。この目的には、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、何れの無菌固定油でも使用することができる。また同様に、オレイン酸等の脂肪酸を注射剤の調製に使用してもよい。単一投薬形態を実現するために、キャリヤー物質と組み合わせられる場合の活性成分の量は、治療を受けるホスト及び特定の投与方法に応じて変化する。例えば、ヒトに対して経口投与するための除放製剤の場合には、全組成物の約5乃至約95まで変わり得る、適正で都合のよい量のキャリヤー物質と共に配合する活性物質を、約1乃至1000mg含むことができる。簡単に測定可能な投与量を提供するように、薬剤組成物を調製してもよい。例えば、約30mL時間の割合で好ましい量を注入するために、静脈内注射を意図する水溶液は、活性成分を、溶液1ml当たり約3乃至500μg含むことができる。非経口投与に好適な製剤としては、対象となるレピシエントの血液と等浸透圧の製剤とするための、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含む水性並びに非水性の無菌注射液;及び、懸濁剤又は増粘剤を含む、水性並びに非水性の無菌懸濁液が挙げられる。目への局所投与に好適な製剤としては、好ましいキャリヤー、特に、活性成分のための水性溶媒中に、活性成分が溶解又は懸濁している点眼液が挙げられる。活性成分は、このような製剤中に約05乃至20重量、例えば、約05乃至10重量、例えば約15重量の濃度で存在していることが好ましい。口への局所投与に好適な製剤としては、フレーバー基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカントの中に活性成分を含む薬用キャンディ;ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア等の不活性基剤に、活性成分を含むトローチ;及び、適切な液体キャリヤーに活性成分を含むマウスウオッシュが挙げられる。直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチル酸を含有する適切な基剤を有する座薬として提供してもよい。肺内投与又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば01乃至500ミクロンの範囲の粒径を有し、これらは、鼻腔経由で急速吸入により投与されるか、肺胞嚢に届くように口経由で吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性溶液又は油性溶液が挙げられる。エアゾール投与又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、以下に記載されているように、これまで障害の治療又は予防に用いられた化合物等の他の治療薬と共に提供されてもよい。膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、この分野で適切なキャリヤーとして公知の活性成分を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡又はスプレー製剤として提供されてもよい。製剤は、例えば、密封アンプル及びバイアル等の単位用量容器又は複数用量容器に充填してもよく、注射するに際して、使用直前に水等の無菌液体キャリヤーの添加のみを要求するフリーズドライ凍結乾燥状態で保存してもよい。即時注射溶液又は懸濁液は、前記したような、無菌パウダー、顆粒及びタブレット等から調製される。好ましい単位用量製剤は、前記したような、活性成分の1日用量又は1日サブ用量単位、又はそれらの画分を含む単位用量製剤である。本発明はさらに、動物用キャリヤーと共に、上記で定義されたような少なくとも1つの活性成分を含有する動物用組成物を提供する。動物用キャリヤーは、組成物を投与するために有用な物質であり、これらの物質は、動物技術において不活性であるか、許容されるものであるか、活性成分と相性が良ければ、固体、液体又はガス状の物質であっても良い。これらの動物用組成物は、非経口、経口、又は、他の所望されるルートで投与することができる。《併用療法》式I化合物は、単独で又は、他の治療薬と組み合わせて、炎症又は過剰増殖性障害等の、本明細書に記載された疾患又は障害の治療に用いられる。ある実施態様においては、式I化合物は、第二の治療化合物と一緒に併用療法として、医薬複合製剤又は投与計画に組み込まれる。第二の治療化合物は、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性を有し、又は、炎症、免疫反応障害又は過剰増殖性障害の治療に有用である。第二の治療薬は、NSAID抗炎症薬であってもよい。第二の治療薬は、化学療法剤であってもよい。医薬複合製剤又は投与計画の第二の化合物は、式1化合物と互いに悪影響を及ぼさず、式I化合物に対して補助的な活性を有することが好ましい。このような化合物は、所望の目的に効果的な量で、適切に共存する。ある実施態様においては、この発明の組成物は、式I化合物、又は、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それらのプロドラッグからなり、NSAID等の治療薬と併用される。併用療法は、同時投薬計画であっても連続投薬計画であってもよい。連続的に投与される場合、併用は、2回以上の投薬によってなされてもよい。併用投与としては、別々の製剤又は単一の製剤処方を用い、順不同で連続投与する場合も含むが、活性薬剤の両方又はすべてが、同時にそれらの生物活性を発揮している期間があることが好ましい。上記併用薬のいずれに対しても、適切な投薬量は、現在使われている量であり、新しく特定された薬剤と他の治療薬又は処方との併用作用によって、減らしてもよい。併用療法は、相乗効果をもたらす可能性があり、相乗的であることを証明することは可能である。例えば、活性成分が一緒に用いられる時に達成される効果の方が、化合物を別々に用いた結果生じる効果の合計よりも大きい場合である。活性成分が:同時処方されて同時投与されるか、組み合わされて同時に供給される単位投与製剤である場合;別々の製剤として交互に又は並行して供給される場合;或いは何らかの別の投薬計画によって、相乗効果を得ることが可能である。交互療法で供給された場合、化合物が、例えば、別々の注射器、別々のピル若しくはカプセル、又は、別々の点滴による異なる注入によって、順次、投与され又は供給されたときに、相乗効果を得ることが可能である。一般に、交互療法の間、それぞれの活性成分の効果的な用量が、順次、例えば次々に投与される。一方、併用療法では、2以上の活性成分の効果的な用量が一緒に投与される。治療の特定の実施態様においては、式I化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩若しくはそれらのプロドラッグは、外科的治療及び放射線治療と併用されるだけでなく、本明細書に記載されたような、他の治療薬剤、ホルモン剤、抗体薬剤と併用してもよい。本発明による併用療法は、このように、少なくとも1つの式I化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩若しくはプロドラッグ、及び、少なくとも一つのがん治療法を用いることからなる。式I化合物及び他の薬剤的に効果のある治療薬の量、並びに、投与の相対的なタイミングは、望ましい併用療法効果を得るために選択される。《式I化合物の代謝物》本発明の範囲内には、本発明に記載された式Iのinvivo代謝産物も含まれる。このような産物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的切断等から、結果として生じる可能性がある。従って本発明は、その代謝産物を作るのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳類を接触させることから成るプロセスによって作られる化合物を含む、式I化合物の代謝物を包含する。代謝産物は、放射性標識された本発明の化合物の同位体を調製し、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに対して、検出可能な用量を非経口で投与し、生じるまで代謝のために十分な時間を考慮に入れ、尿、血液又は他の生体サンプルから変換産物を分離することによって、通常確認される。これらの産物は、標識されているので簡単に分離される他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープに結合する能力がある抗体を使用することによって分離する。代謝産物の構造は、例えば、MSLCMS又はNMR解析等の、従来の方法で決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の、従来の薬物代謝研究と同様の方法で行われる。代謝産物は、それらがinvivoで見つからない限り、本発明の化合物を治療投薬するための診断分析において有用である。《製造品》本発明の他の実施態様には、上記の疾患又は障害の治療に有用である物質を含む製造品、又はキットがある。ある実施態様においては、キットは、式I化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩、若しくは、それらのプロドラッグを含む容器からなる。キットは更に、容器に付随する、又は、容器に貼り付けるラベル又は添付文書を含んでも良い。添付文書という用語は、治療薬のコマーシャルパッケージに通例含まれる使用説明書のことを指して用いられる。使用説明書には、このような治療薬の使用に関する、効能、用法、用量、投与、禁忌及び/又は警告についての情報が含まれる。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスター包装等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の、種々の物質から形成されてもよい。容器は、状態の治療に効果的である、式I化合物又はその製剤を維持することが可能であり、無菌のアクセスポートを有していてもよい例えば、容器は、皮下注射用注射針によって貫通可能な栓を有する、静脈注射用溶液バッグ又はバイアルであってもよい。組成物における少なくとも一つの活性薬剤は、式I化合物である。ラベルや添付文書は、組成物が、がん等の、選択された疾患を治療するために使用することを表示する。更に、ラベルや添付文書は、治療される患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、痛み、偏頭痛、又は、神経外傷性の疾患若しくは事故等の障害を有する患者であることを表示してもよい。ある実施態様においては、ラベルや添付文書は、式I化合物からなる組成物を、異常細胞増殖から引き起こされる疾患を治療するために用いることができることを表示する。また、ラベルや添付文書は、該組成物を他の疾患を治療するために用いることができることを表示する。その代りに、または追加として、前記製造品は、注射用静菌水BWFI、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液等の、薬剤的に許容される緩衝剤を含む、第二の容器をさらに含んでもよい。それはまた、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及び注射器等を含む、商業的観点及び利用者的観点からみて望ましい他の物質を含んでもよい。キットは、更に、式I化合物投与のための、そして、もしあれば、第二の製剤処方のための指示書を含んでもよい。例えば、もしキットが、式I化合物からなる第一の組成物と第二の製剤処方を含んでいる場合、キットは、それを必要とする患者に対して、同第一と第二の医薬組成物を同時に、連続して、又は、別々に投与するための指示書を更に包含してもよい。他の実施態様においては、キットは、タブレット又はカプセルのような、式I化合物の固形経口剤型の投与に好適である。このようなキットは、沢山の単位用量を含むことが好ましい。このようなキットは、使用目的順に、目的に適合した投薬量が分かるカードを含むこともできる。このようなキットの例としては、ブリスター包装が挙げられる。ブリスター包装は、包装業界ではよく知られており、医薬単位剤形を包装するのに広く使われる。必要に応じて、数字、文字若しくは他のマーキングの形で、又は、投薬量が投与される日を、治療予定日を指定する添付カレンダー付きで、メモリーエイドを提供することも可能である。ある実施態様では、キットを、その中に式I化合物を入れた第一容器;及び適宜、その中に、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む第二の製剤を入れた第二容器で構成しても良い。その代りに、または追加として、キットは、注射用静菌水、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液等の、薬剤的に許容される緩衝剤を含む第三の容器を更に含んでもよい。それは又、商業的及び利用者的観点から見て望ましい、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及び注射器等の他の物質を含んでもよい。キットが式I化合物と第二の治療薬の組成物からなる、別の態様においては、キットは、分割されたボトル又は分割されたホイルパック等の、別々の組成物を含む一つの容器からなっても良いが、各組成物もまた、仕切られてない単一の容器内に入れてもよい。通常、キットは、各成分を投与するための指示書を含む。各成分が、異なる投薬形態で投与されることが好ましいときや、異なる投与間隔で投与されるとき、又は、併用される個々の成分を処方医師が滴定する場合に、キットの形態は特に都合がよい。《式I化合物の調製》式I化合物は、特にここに含まれる記載を加味した、化学の分野で周知のプロセスに類似したプロセス、及び、包括的複素環化学II、カトリツキー及びリー編集、エルゼビア1997、第3巻;リービッヒ化学の年譜、:191016、;ヘルベチカケミカアクタ、41:105260、;医薬品研究、40:132831、、これらの著書のそれぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれる。に記載された他のヘテロサイクルに対するプロセスと類似したプロセスを含む、合成ルートによって合成してもよい。出発物質は、一般に、アルドリッチケミカルズのような商業的供給源から入手できるか、又は、当業者に周知の方法を使って容易に調製される、又は、有機化学のバイルシュタインハンドブック、第4版、編集、シュプリンガー出版社、ベルリン、付録付きに、一般的に記載されている。式I化合物を合成する際に有用な、合成化学変換及び保護基方法論並びに必要な試薬及び中間体は、この分野で知られており、例えば、L.ラーロック著、包括的有機変換、VCH出版社;TWグリーン及びPGMウッツ著、有機合成における保護基第3版、ジョンワイリーアンドサンズ;並びに、Lパケット編、有機合成のための試薬の百科事典、ジョンワイリーアンドサンズ及びその続版、に記載されたものを包含する。式I化合物は、単独で調製されてもいいし、少なくとも2個、例えば、5個から1000個の化合物、又は、10から100個の化合物からなる化合物ライブラリーとして調製されてもよい。式Iの化合物ライブラリーは、分割と混合の組み合わせ手法によって調製されてもよいし、液相化学又は固相化学のどちらかを使って、複数平行合成によって調製されてもよく、その他の、当業者に周知の方法によって調製されてもよい。このように、本発明のさらなる態様によって、少なくとも2個の化合物からなる化合物ライブラリー、又は薬剤的に許容されるそれらの塩が、提供される。図及び実施例は、式I化合物を調製するための典型的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成ルートを、式I化合物を合成するために用いてもよいことを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、図及び実施例に示され、検討されているが、種々の誘導体及び/又は反応条件を提供するために、容易に他の出発物質及び試薬に置換することができる。加えて、記載された方法によって調製された多くの例示化合物は、この開示を踏まえ、当業者に周知の従来の化学を用いることにより、さらに変更することができる。式I化合物を調製する際に、中間体のリモート機能の保護が必要であるかもしれない。このような保護の必要性は、リモート機能の性質及び調製法の条件によって変わる。好ましいアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t‐ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及び9フルオレニルメチレンオキシカルボニルが挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決められる。保護基とその用法について、一般的に記載されているTWグリーン、有機合成における保護基、ジョンワイリーアンドサンズ、ニューヨーク、1991を参照。《一般的な調製手順》鈴木型カップリング反応は、A3PureApplChem63419422;宮浦鈴木ChemReviews9524572483;鈴木、JOrganometalChem576:147168に記載されたような、式I化合物や中間体の環をつけるための、炭素炭素結合を形成するのに有用である。鈴木カップリングは、B2又はB5等のハロゲン化アリールとA1又はA2等のボロン酸とのパラジウム媒介クロスカップリング反応である。例えばB2を、44445555オクタメチル22ビの約15当量と組み合わせ、水及び水と同体積のアセトニトリル中の1モル溶液として、炭酸ナトリウム約3当量に溶解してもよい。ビスパラジウムジクロリド等の低原子価パラジウム試薬の触媒量あるいはそれ以上の量が加えられる。場合によっては、水層のpHを調製するために、炭酸ナトリウムの代りに、酢酸カリウムが使われる。次に、バイオテージオプティマイザー等のマイクロ波反応器中で、加圧下、約140150°Cで、10分乃至30分間加熱し反応させる。内容物を、酢酸エチル、又は別の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、ホウ素エステルA1を、シリカで又は逆相HPLCで精製してもよい。置換基Y1、Y2、R5及びR6は、定義されているとおりであるか、それらの保護されたフォーム又はその前駆体である。同様に、臭化物中間体B5を、ボロン化してA2を得ることができる。置換基Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、Z4、及びXは、定義されているとおりであるか、それらの保護されたフォーム又はその前駆体である。B2及びA2の鈴木カップリング、又はA1及びB5の鈴木カップリングによって、式I化合物又は中間体A3が得られる。ボロン酸エステルA1又はA2、及び、ビスパラジウムクロリド等のパラジウム触媒を、ハロ中間体B2又はB5のアセトニトリル溶液と、1Mの炭酸ナトリウム水溶液アセトニトリルと同体積との混合物に加える。反応混合物を、マイクロ波中で、約15分間、約150°Cに加熱した。LCMSは、反応が完了した時を示す。混合物に水を加え、沈殿した生成物をろ過し、HPLCで精製することによって、生成物A3を得る。置換基R1、R2、R4は定義されたとおり、R1、R2、R4であってもよいし、又はそれらの保護されたフォーム若しくは前駆体であってもよい。様々なパラジウム触媒を、鈴木カップリング工程で使用することができる。種々の低原子価、Pd及びPd触媒が、鈴木カップリング反応において使われ、これらには、PdCl22、Pd3、PdCl2dppfCH2Cl2、Pd4、PdPPh3、Cl2Pd2、Pd2、Cl2Pd、PdCl2、Cl2PdP32、Pd23P3、Pd2P3、Cl2PdP32、Cl2Pd2、Cl2PdP32、Cl2PdP32、Cl2PdP22、Cl2PdP22、及びカプセル化触媒PdEnCat登録商標30、PdEnCat登録商標TPP30、及びPdEnCat登録商標BINAP30が含まれる。ブッフバルト反応は、6ブロモ中間体BlOrgSynthCollVol10423;ポール他JourAmerChemSoc11659695970をアミノ化するのに有用である。ハロ中間体BlのDMF溶液に、好適なアミンR5NH2、Cs2CO3、Pd23、及びキサントホスを加える。バイオテージオプティマイザーマイクロ波反応器中で、加圧下で約110°Cまで、約30分間加熱して反応させる。得られた溶液を真空下で濃縮し、B2を得る。他のパラジウム触媒とホスフィン配位子も有用かもしれない。Nアリールアミド中間体B5も、ブッフバルト条件下、環状アミド中間体B3及びアリールブロマイドB4を用いて調製することができる。図1は、3ニトロピラゾール5カルボン酸から、6クロロ4ピリダジン3オン101fを含む、6クロロ4アミノピリダジノン化合物を調製するための典型的な合成工程を示す。図2は、4567テトラヒドロ1Hインドールから、2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン101mを含む、三環式アミドフェニルボロナート化合物を調製する、典型的な合成工程を示す。図3は、4567テトラヒドロベンゾbチオフェン2カルボン酸から、2ブロモ6イルベンジルアセテート104hを含む、三環式アミドフェニルブロミド化合物への典型的な合成工程を示す。図4は、3メチルシクロペンタ2エノンから、66ジメチル3467テトラヒドロ5Hシクロペンタ45チエノ23cピリジン1オン105iを含む、三環式アミドフェニルブロミド化合物へのもう一つの典型的な合成工程を示し、図5は、5678テトラヒドロインドリジン2カルボン酸から、2イル6ベンジルアセテート118fを含む、ボロネートエステルとして、三環式16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン化合物への典型的な合成工程を示す。図6は、13ジブロモ5フルオロ2ヨードベンゼンから、中間体2ブロモ4フルオロ6イルベンジルアセテート198dへの典型的な合成工程を示す。図7は、中間体4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート198gへの典型的な合成工程を示す。図8は、中間体5フルオロ2ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート210eへの典型的な合成工程を示す。図9は、中間体55フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン212cへの典型的な合成工程を示す。《分離方法》式I化合物を調製する方法においては、反応生成物をお互いに、及び/又は出発物質から分離することが好都合であるかもしれない。各段階での、又は一連の段階で所望される生成物は、この分野における通常の技術で、分離され、及び/又は望ましい均質度になるまで精製される。通常、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合液からの結晶化、蒸留、昇華、又は、クロマトグラフィが含まれる。クロマトグラフィには、以下のような方法がいくつでも挙げられる。例えば、小規模薄層クロマトグラフィー及びフラッシュクロマトグラフィーはもとより、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフ法及び装置;小規模分析;疑似移動床及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーがある。分離法の他の種類としては、所望の生成物、未反応の出発物質、反応複製物と結合するように又はそれらと分離可能とするように選ばれた試薬で混合物を処理する方法等が挙げられる。このような試薬としては、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等の、吸着剤又は吸収剤が挙げられる。或いは、塩基性物質の場合には、試薬は酸であってもよいし、酸性物質の場合には塩基、抗体や結合タンパク質等の結合試薬、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体/液体イオン抽出試薬等であってもよい。適切な分離法の選択は、蒸留および昇華における沸点と分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出の際の酸性媒体及び塩基性媒体における物質の安定性等、含まれる物質の性質に依存する。ジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶等の当業者に周知の方法によって、物理的化学的相違に基づいて分離され、個々のジアステレオマーに分離することができる。光学異性体は、適切な光学活性化合物との反応によって変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを、対応する純粋な光学異性体に変換することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体であってもよく、これらは本発明の一部と見なされる。光学異性体は、また、キラルHPLCカラムを使用することによって分離することができる。実質的にその立体異性体を含まない光学異性体等の、単独の立体異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いる、ラセミ混合物の分割によって得ることも可能であるJChromatogr113:283302。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下のように、適切な方法であればいずれの方法でも分離し、単離することができる。キラル化合物を用いた、イオンを含むジアステレオマー塩の形成と、分別結晶又は他の方法による分離、ジアステレオマーのキラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び、純粋な立体異性体への変換、並びに、実質的に純粋な立体異性体、又は、キラル条件下で直接濃縮された立体異性体の分離。参照:薬剤の立体化学、解析手法および薬理学、アーヴィングWウエイナー、編集、マーセルデッカー株式会社、ニューヨーク。方法のもとで、ジアステレオマー塩を、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、αメチルβフェニルエチルアミン等の、光学異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能性を持つ非対称の化合物との反応によって、作ることができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離させるために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルカルボン酸又はスルホン酸を添加すると、ジアステレオマー塩が形成される。或いは、方法によって、光学分割されるべき基質は、一対のジアステレオマーを形成するために、キラル化合物の一つの光学異性体と反応させられる。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物と、メンチル誘導体のような、光学異性的に純粋なキラル誘導体化試薬を反応させることによって形成することができる。そしてその後に、ジアステレオマーの分離、及び純粋な又は濃縮された光学異性体を作るための加水分解が続く。光学純度を決定する方法は、メンチルクロロギ酸エステル等のメンチルエステルのようなラセミ混合物のキラルエステルを、塩基、若しくは、モッシャーエステル、αメトキシαフェニルアセテート474165の存在下で作ること、又は、二つのアトロプ異性の光学異性体又はジアステレオマー存在のための1HNMRスペクトラムを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンの分離法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーで分離し、単離することができる。方法によって、二つの光学異性体のラセミ混合物は、キラル固定相キラル液体クロマトグラフィーWJラーク、編集、チャップマンandホール、ニューヨーク;岡本Jクロマトグラム、513375378を用いるクロマトグラフィーで分離される。濃縮された、又は精製された光学異性体は、旋光度及び円偏光二色性等の不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法によって、識別することができる。≪実施例101≫26オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル34ジヒドロピラジノ12aインドール1オン101≪実施例101a≫メタノール101a機械式攪拌機、滴下漏斗及び窒素導入口を備えた、3Lの三つ口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、3ニトロピラゾール5カルボン酸及びTHFを仕込んで、氷/アセトン浴を用いて、5°Cまで冷却した。ボランTHF錯体溶液を、内部反応温度が5°Cより下に維持されるように加えた。添加が完了したあと、冷却槽を取り除き、室温で18時間攪拌して反応させた。その後、反応を氷/アセトン浴を用いて、5°Cまで冷却した、水及び4Nの塩酸を加え、ピラゾールでボラン錯体を破壊するために、反応物を還流して1時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で体積約30mLまで濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を15分間攪拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、収率94で、淡黄色の固体101aを得た。1HNMRδ1390687558453;MSmz1440≪実施例101b≫3ニトロ1Hピラゾール5イルメタノール101b機械式攪拌機及び温度調節器を備えた、1Lの三つ口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、メタノール101a、DMF及び炭酸セシウムを仕込み、104°Cで5分間加熱した。次に、反応混合物を、氷アセトン浴を用いて0°Cまで冷却し、ジブロモエタンを少しずつportionwise加えた。0°Cで1時間、次いで室温で4時間撹拌して反応させた。この後、KH2PO4の水溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルを加え、水層を分離して酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、収率86で、オレンジ色のオイルとして未精製の101bを得た。1HNMRδ685、482、466、383;MSmz2499≪実施例101c≫153ニトロ1Hピラゾール101cマグネチックスターラー、窒素導入口及び還流冷却器を備えた、500mLの三つ口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、3ニトロ1Hピラゾール5イルメタノール101b及びクロロホルムを仕込んだ。反応物を、氷/アセトン浴を使って5°Cまで冷却し、三臭化リンを少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、2時間還流し、撹拌して反応させた。この後、反応物を5°Cまで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を、pHが85になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得、これを塩化メチレン60mL中で穏やかに加熱しながら溶解させた。ヘキサンを加え、溶液を懸濁させた。固体沈殿物が形成されるまで、混合物を加熱し、塩化メチレンを加えて、溶液を透明にした。溶液を放置して室温まで冷却し、4時間後、得られた結晶を、真空ろ過によって収集した。ろ過ケーキを、氷冷した塩化メチレン:ヘキサンの1:2混合液で洗浄し、153ニトロ1Hピラゾールを得た。一緒にしたろ液を蒸発させ、この工程をもう一度行い、153ニトロ1Hピラゾールを、更に970g得た。固体を一緒にし、高真空下で18時間乾燥し、収率57で、白色の結晶101cを得た。融点9597°C;1HNMRδ693463454386。≪実施例101d≫5メチル2ニトロ4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン101dマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、1Lの一口丸底フラスコに、THF、101c、2MメチルアミンのTHF溶液を仕込み、室温で72時間撹拌した。その後、反応物を減圧下において乾燥するまで濃縮し、得られた固体を、酢酸エチル及び10炭酸カリウム水溶液の混合物と共に撹拌した。水層を分離して酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を、10炭酸カリウム水溶液、続いて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下において濃縮し、収率97で、黄色の固体101dを得た。1HNMRδ662482367295252MSmz1830。≪実施例101e≫5メチル4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2アミン101e500mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10パラジウム炭素、及び、5メチル2ニトロ4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン101cのエタノール溶液を仕込んだ。ボトルをパール水素化反応器に取り付け、脱気し、圧力が45psiになるまで水素ガスを入れ、2時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを入れた。セライト521を加え、混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にしたろ過液を、減圧下で濃縮して乾燥し、収率99で、オレンジ色の固体101eを得た。1HNMRδ534398352284245;MSmz1531。≪実施例101f≫6クロロ4ピリダジン3オン101fマグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた、50mLの一口丸底フラスコに、14ジオキサン、101e、4ブロモ6クロロピリダジン3オン及び1Mの、LiHMDSのTHF溶液を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングした後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水を加えた。2Nの塩酸を用いてpHを65に調整した。得られた沈殿物を真空ろ過によって収集し、水で洗浄し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率74の、淡褐色の固体101fを得た。1HNMRδ1294、955、768、596、404、353、282、236;MSmz2811。≪実施例101g≫222トリクロロ1エタノン101gマグネチックスターラー、冷却器及び窒素導入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4567テトラヒドロ1Hインドール、トリクロロアセチルクロリド及び12ジクロロエタンを仕込んだ。溶液を85°Cで2時間撹拌した。この後、反応混合物を、減圧下において濃縮し、収率100で、黒色の半固体101gを得た。1HNMRδ1194、705、262、247、180、165MSmz2660。≪実施例101h≫エチル4567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101hマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、101g、ナトリウムエトキシド及びエタノールを仕込んだ。溶液を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率100で、茶色の固体101hを得た。融点7072°C;1HNMRδ908、675、425、265、256、185、128;MSmz1941。≪実施例101i≫エチル14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101iマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、125mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、101h及びDMFを仕込んだ。氷浴を用いて、溶液を0°Cまで冷却した。NaHを加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリルを加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。その後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率55で、黄色の半固体として、エチル14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101iを得た。1HNMRδ666、529、428、262、249、192、175、133;MSmz2331。≪実施例101j≫エチル14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101j200mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10パラジウム炭素、エチル14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101i、12塩酸、酢酸エチル及びエタノールを仕込んだ。ボトルをパール水素化反応器に取り付け、脱気し、圧力を50psiになるまで水素ガスを入れ、6時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを入れた。セライト521を加え、混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にしたろ過液を、減圧下において濃縮し乾燥した。残渣を、酢酸エチルと10炭酸カリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで粉砕し、収率71で、白色の固体として、エチル14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101jを得た。融点102104°C;1HNMRδ661622、415、277、259、242、170162、123;MSmz2372。≪実施例101k≫エチル14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101kマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、エチル14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101j、ナトリウムエトキシド及びエタノールを仕込んだ。混合物を55°Cで5時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率42の白色の固体として、エチル14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101kを得た。融点207209°C;1HNMRδ741、636、384、342、251、242、176、165;mz1913。≪実施例101l≫2346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン101l還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの三口丸底フラスコに、エチル14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボキシレート101k、26ジブロモトルエン、NNジメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、銅NNジメチルエチレンジアミンを加え、反応混合物を105°Cで14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率57の白色の固体として、2346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン101lを得た。融点163165°C;1HNMRδ757、732、721、650、411、375、259、245、221、178、168;mz3586。≪実施例101m≫2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン101m還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、50mLの三口丸底フラスコに、2346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン101l、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム、及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、Xホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を105°C油浴温度で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却して、ろ過した。ろ液を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗収量109の黄色のオイルとして、2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン101mを得た。1HNMRδ775、726、680、410、375、254、245、187、175、125;MSmz4077。還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、100mLの三口丸底フラスコに、2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン101m、6クロロ4ピリダジン3オン6、炭酸ナトリウム、DMF、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、反応混合物を100°Cで15時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率17で、灰白色の固体101を得た。融点195197°C;1HNMRδ1295、919、775、734、729、650、596、414、408、395、377、351、278、260、246、235、207、178、168;MSmz5252。≪実施例102≫26オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン102≪実施例102a≫エチル11Hインドール2カルボキシレート102aマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、エチルインドール2カルボキシレート及びDMFを仕込んだ。氷浴を用いて、溶液を0°Cまで冷却した。NaHを加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリルを加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。その後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率66で灰白色の固体102aを得た。融点6567°C;1HNMRδ772、744、725、562、442、143;MSmz2291。≪実施例102b≫34ジヒドロピラジノ12aインドール1オン102b500mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10パラジウム炭素、102a、12塩酸、酢酸エチル及びエタノールを仕込んだ。ボトルをパール水素化反応器に取り付け、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、6時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、ボトルに窒素ガスを入れた。セライト521を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にしたろ過液を減圧下で濃縮し乾燥した。残渣を酢酸エチルと10炭酸カリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで粉砕し、収率70で、灰白色の固体102bを得た。融点228230°C;1HNMRδ773、734、718、675、429、384;MSmz1871。≪実施例102c≫234ジヒドロピラジノ12aインドール1オン102c還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、102b、、炭酸セシウム、NNジメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅を加え、反応混合物を105°C油浴温度で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率62の灰白の色固体102cを得た。融点178180°C;1HNMRδ774、758、737、719、445、421、395、238;MSmz3550。≪実施例102d≫2フェニル34ジヒドロピラジノ12aインドール1オン102d還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、102c、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、Xホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を105°C油浴温度で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率57で灰白色の固体102dを得た。融点193195°C;1HNMRδ780、774、737、728、719、445、422、394、250、135;MSmz4032。還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた25mLの三口丸底フラスコに、102d、101f、炭酸ナトリウム、DMF、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率26で灰白色の固体102を得た。1HNMRδ1299、923、779、771、761、738、714、597、463、449、427、412、351、279、235、218MSmz5212。≪実施例103≫42メチル31メチル56オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル7チア4アザトリシクロ640026ドデカ12911テトラエン5オン103≪実施例103a≫メチル3ベンゾbチオフェン2カルボキシレート103aマグネチックスターラー、窒素導入口及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、メチル3メチルベンゾ[b]チオフェン2カルボキシレート及びベンゼンを仕込んだ。Nブロモスクシンイミド、及び22アゾビスイソブチロニトリルを加え、混合物を2時間還流した。その後、混合物を室温まで冷却して、ろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率82で、白色の固体103aを得た。融点101102°C1HNMRδ797、786、751、522、397。≪実施例103b≫3メチルベンゾbチオフェン2カルボン酸103bマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103a、3ブロモ2メチルアニリン及びアセトニトリルを加えた。炭酸セシウムを加え、混合物を50°Cで14時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF、メタノール及び水に溶解し、水酸化リチウム一水和物で処理した。室温で14時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、2Mの塩酸を用いてpH5の酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率59で、白色の固体103bを得た。融点120121°C1HNMRδ830、798、746677、497、215MSmz3789。≪実施例103c≫21Hベンゾチエノ23cピロール3オン103cマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103b、トリエチルアミン及び無水DMFを加えた。ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロフォスフェートを加え、14時間室温で撹拌して反応させた。その後、反応物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。ろ過ケーキをメチレンクロライドに溶解し、溶液を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率78で、白色の半固体103cを得た。1HNMRδ797、780、760、749、728、716、485、237。≪実施例103d≫2フェニル1Hベンゾチエノ23cピロール3オン103dマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103c、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液に窒素気流を30分通した。11ビスフェロセンジクロロパラジウムを加え、還流下において3時間撹拌して反応させた。その後、混合物を周辺温度まで冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配し、セライト521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、定量的収率で、黄色の半固体103dを得た。1HNMRδ797780747735728486248135。≪実施例103e≫4ブロモ6クロロ2メチルピリダジン3オン103eマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4ブロモ6クロロピリダジン3オン及びDMFを仕込んだ。水素化ナトリウムを一度にinoneportion加えた。室温で10分間撹拌した後、ヨードメタンを加え、室温で15時間撹拌して反応させた。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて反応を停止させ、得られた溶液を水に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層organiclayerを、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。そして乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率68で、白色の固体103eを得た。融点107108°C1HNMRδ762381。≪実施例103f≫6クロロ2メチル4ピリダジン3オン103f還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、4ブロモ6クロロ2メチルピリダジン3オン103e、1O1e及び14ジオキサンを仕込んだ。フラスコを窒素ガスでパージし、0°Cまで冷却した。1MのリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液を加えた。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して2時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。溶液のpHを2N塩酸で76に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率76で、灰白色の固体103fを得た。融点184186°C1HNMRδ962772600404365353282237MSmz2951。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた150mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103d、103f、炭酸ナトリウム、14ジオキサン、DMF及び水を仕込んだ。この混合物を30分間窒素ガスで脱気した。テトラキスパラジウムを加えた。還流して14時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率44で、灰白色の固体103を得た。融点175176°C1HNMRδ928、820、804、781、756、740、599、512、397、376、351、279、235、217MSmz5382。≪実施例104≫5231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン104≪実施例104a≫NメトキシNメチル4567テトラヒドロベンゾbチオフェン2カルボキサミド104aマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4567テトラヒドロベンゾbチオフェン2カルボン酸、メチレンクロライド及びDMFを加え、0°Cまで冷却した。得られた溶液に、塩化オキサリルを滴下した。この添加が完了した後室温まで温め、2時間撹拌して反応させた。その後、反応液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた白色の固体をメチレンクロライドに溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。次いで、トリエチルアミン及びNOジメチルヒドロキシルアミンを加えた。添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後反応混合物を、水及び酢酸エチルの間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を、水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率88で白色の固体104aを得た。融点3637°C1HNMRδ779、376334278262182MSmz2263。≪実施例104b≫3クロロ1プロパン1オン104bマグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、104a及び無水THFを仕込み、アセトン/氷浴を用いて溶液を10°Cまで冷却した。10M臭化ビニルマグネシウムのTHF溶液を滴下した。得られた反応混合物を0°Cで4時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル及び2M塩酸水溶液の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチレンクロライドに溶解し、2M塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率29で、灰白色の固体104bを得た。融点5758°C1HNMRδ741389330281264183MSmz2291。≪実施例104c≫5678テトラヒドロ1Hベンゾbシクロペンタdチオフェン3オン104cマグネチックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコに、104b及び98硫酸を仕込んだ。95°Cで16時間撹拌した後、反応混合物を氷の中に注ぎ、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率47で、灰白色の固体104cを得た。融点7576°C1HNMRδ289287283256184。≪実施例104d≫5678テトラヒドロ1Hベンゾbシクロペンタdチオフェン3オンオキシム104d機械式撹拌器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド及びメタノールを仕込んだ。氷浴を用いて、混合物を0°Cまで冷却した。酢酸ナトリウムを加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌した。その後、104cを加え、反応物を室温で16時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、得られた残渣を水で粉砕した。得られた固体を集め、45°Cの真空乾燥機内で乾燥し、収率84で、灰白色の固体104dを得た。融点173174°C1HNMRδ1038297277273247175MSmz2083。≪実施例104e≫345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン104e還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの一口丸底フラスコに、104d及びポリリン酸を仕込んだ。80°Cで16時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。得られた混合物を30分撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、45°Cの真空乾燥機内で乾燥し、収率75で、灰白色の固体104eを得た。1HNMRδ562359281272248184MSmz2083。≪実施例104f≫2ブロモ6イルベンジルアセテート104f還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、104e、26ジブロモベンジルアセテート104g、炭酸セシウム、NNジメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅を加え、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率30で、黄色のオイルとして、2ブロモ6イルベンジルアセテート104fを得た。1HNMRδ759730724523406377298283277250204185。≪実施例104g≫26ジブロモベンジルアセテート104gマグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、26ジブロモトルエン、Nブロモスクシンイミド及び四塩化炭素を仕込んだ。溶液を80°Cまで加熱し、22アゾビスイソブチロニトリルを加えた。得られた混合物を14時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素で洗浄した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、定量的収率で黄色の固体として、13ジブロモ2ベンゼンを得た。融点7778°C1HNMRδ755707483。マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、13ジブロモ2ベンゼン、酢酸カリウム及びDMFを仕込んだ。溶液を室温で14時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率88で灰白色の固体として、26ジブロモベンジルアセテート104gを得た。融点6265°C1HNMRδ757707542211MS。≪実施例104h≫1メチル35ピリジン2オン104hマグネチックスターラー及び温度調節器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン109a、44445555オクタメチル22’ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液の中に30分間窒素気流を通した。11ビスフェロセンジクロロパラジウムとジクロロメタンとの錯体を加え、反応物を95°Cで30分撹拌した。その後、混合物を周辺温度まで冷却し、水及び酢酸エチルの間に分配し、セライト521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、更なる精製をすることなく次の工程で直接的に用いられる未精製の黒色オイル104hを得た。MSmz3291。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、104f、未精製の104h、炭酸ナトリウム、14ジオキサン及び水を加えた。この混合物を窒素ガスで30分間脱気した。テトラキスパラジウム混合物を加えた。100°Cで3時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率26で白色の固体104を得た。融点250°C1HNMRδ917871864829752745736730484436403387360296285277258246179MSmz5142。≪実施例105≫10231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン105≪実施例105a≫33ジメチルシクロペンタノン105aマグネチックスターラー、添加漏斗及び窒素導入口を備えた1Lの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、エーテル及びヨウ化銅を加えた。混合物を0°Cまで冷却し、16Mのメチルリチウムのエーテル溶液3575mL0572molを15時間かけて反応混合物に滴下し、更に2時間0°Cで撹拌した。その後、3メチルシクロペンタ2エノンのエーテル溶液を15時間かけて滴下した。次いで、反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、硫酸ナトリウム10水和物中に注いだ。得られた混合物を30分間撹拌した。その後、混合物をろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、減圧下で蒸留し、収率70で無色の液体として、33ジメチルシクロペンタノン105aを得た。沸点5055°C1HNMRδ231205179MSmz1133≪実施例105b≫エチル55ジメチル56ジヒドロ4Hシクロペンタbチオフェン2カルボキシレート105bマグネチックスターラー、還流冷却器、添加漏斗及び窒素導入口を備えた三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、DMF及びメチレンクロライドを加えた。反応混合物を0°Cまで冷却し、30分かけてオキシ塩化リンを反応物に滴下した。この添加が完了した後、反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。その後、105aのメチレンクロライド溶液を1時間かけて滴下した。次いで、還流下において18時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、砕いた氷及び酢酸ナトリウムの混合物に注いだ。得られた混合物を45分撹拌した。その後水層を分離し、メチレンクロライドで抽出した。次いで、一緒にした有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。次に、乾燥剤をろ過によって除去してろ液を濃縮し、機械式撹拌器、還流冷却器及び窒素導入口を備えた500mLの三つ口丸底フラスコに入った粗生成物2クロロ44ジメチルシクロペンタ1エンカルボアルデヒドを得た。次いで、メチレンクロライド、エチル2メルカプトアセテート及びトリエチルアミンを加えた。その後、反応混合物を還流して6時間撹拌した。その後、反応物を室温まで冷却し濃縮して、濃いオレンジ色の残渣を得た。エタノール及びトリエチルアミンを加え、還流下において12時間加熱して反応させた。その後反応物を室温まで冷却して減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテルで希釈した。得られた混合物を1M塩酸、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率34で無色液体105bを得た。1HNMRδ748433272256138117MSmz2251。≪実施例105c≫55ジメチル56ジヒドロ4Hシクロペンタbチオフェン2カルボン酸105cマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコ内で、105bをエタノールに溶解した。THF、水及び水酸化リチウムを加え、混合物を60°Cで4時間撹拌した。その後、反応物を室温まで冷却し、2M塩酸でpH15の酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。その後、乾燥剤をろ過によって分離した。得られたろ液を蒸散させた後、収率91で白色の固体105cを得た。融点170172°C1HNMRδ1277746271253120MSmz1950。≪実施例105d≫55ジメチル56ジヒドロ4Hシクロペンタbチオフェン2カルボン酸105dマグネチックスターラー、還流冷却器及び該還流冷却器上に配置されたバブラーbubblerを備えた100mLの一口丸底フラスコに、105c、トルエン、塩化チオニル及びDMFを仕込んだ。混合物を還流して1時間加熱し、その後、ロータリーエバポレーターを用いて、45°Cで減圧下において蒸発させた。得られた酸塩化物をメチレンクロライドで希釈した。マグネチックスターラーを備えた250mLの別の三つ口丸底フラスコに、NOジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド及びNNジイソプロピルエチルアミンを、窒素ガス存在下で無水メチレンクロライドに溶かし、溶液を氷/水浴を用いて0°Cまで冷却した。酸塩化物の溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水、10クエン酸水溶液、及び、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と水との1:1混合物で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に濃縮し、収率93で淡黄色の固体105dを得た。1HNMRδ766377335274258123。≪実施例105e≫3クロロ1プロパン1オン105eマグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、105d及び無水THFを加えた。溶液を70°Cまで冷却し、1Mの臭化ビニルマグネシウムのTHF溶液11mL110mmolを、60°Cよりも低く維持された反応温度で加えた。反応混合物を13~7°Cで2時間撹拌し、次いで、室温まで30分かけて温めた。反応物を再び、70°Cまで冷却し、2M塩化水素のエーテル溶液225ml45mmolを加えた。次いで、反応液を10°Cで一晩保管した。その後、混合物を、ロータリーエバポレーターによって減圧下で濃縮し、得られた残渣を水及びエーテルの間に分配した。エーテル抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下において濃縮し、約75の純度を有する茶色のオイルとして未精製の105eを得た1HNMRδ745389330275259124。≪実施例105f≫66ジメチル1267テトラヒドロジシクロペンタbdチオフェン3オン105fマグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、未精製の105e及び98硫酸を仕込んだ。反応混合物を90°Cの油浴を用いて一晩加熱した。反応混合物を氷/アセトン浴に入れ、リン酸水素二カリウムの冷たい水溶液を一度に加えた。得られた混合物を酢酸エチルで振盪し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液の酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下において濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2つの全工程の収率37で非結晶質の茶色の固体105fを得た融点6062°C。1HNMRδ292287279253126MSmz2070≪実施例105g≫66ジメチル1267テトラヒドロジシクロペンタbdチオフェン3オン105gマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド、酢酸ナトリウム及びメタノールを入れ、混合物を室温で30分間攪拌した。その後、105f溶液を室温で滴下し、窒素雰囲気下において、室温で14時間撹拌して反応させた。反応が完了しないときから、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド及び酢酸ナトリウムを加え、室温で58時間撹拌を続けた。その後、混合物をメチレンクロライド及び水で希釈し、各層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を濃縮して、精製することなく次の工程で使用する未精製の105gを、定量的収率で黄色の半固体として得た。融点122124°C主要な異性体に対する1HNMRδ313311285283277249124MSmz2220≪実施例105h≫66ジメチル3467テトラヒドロ5Hシクロペンタ45ジエノ23cピリジ1オン105h還流冷却器、機械式撹拌器及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、105g及びポリリン酸を仕込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下において、80°Cで13h時間撹拌した。その後、混合物を0°Cまで冷却し、水を1045°Cの間の内部温度を維持するように注意深く滴下した。混合物を9010メチレンクロライドメタノールで希釈し、各層を分離した。水層を9010メチレンクロライドメタノールで抽出し、一緒にした有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、66ジメチル3467テトラヒドロ5Hシクロペンタ45チエノ23cピリジン1オン105hを、収率90で、非結晶質の灰白色の固体として得た。融点205207°C1HNMRδ551360356276273249126MSmz2220。≪実施例105i≫2ジエン10イルフェニルメチルアセテート105iマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、105h、26ジブロモベンジルアセテート104g、炭酸セシウム、NNジメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅を添加した。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を90°Cで14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率52で白色の固体105iを得た。融点126128°C1HNMRδ760729724524405399378374306299284280277252205127MSmz4480。マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、105i、上記で分離された未精製の1メチル35ピリジン2オン104h,400mg0951mmol前工程での推定定量的収率、炭酸ナトリウム、DMF、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100°Cで12間加熱した。その後、混合物を、9010メチレンクロライドメタノール及び水で希釈し、各層を分離した。水層を9010メチレンクロライドメタノールで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHF、水及びメタノールに溶解した。水酸化リチウム一水和物を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を9010メチレンクロライドメタノール及び水で希釈し、各層を分離した。水層を9010メチレンクロライドメタノールで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー及び分取HPLCによって精製し、収率14で非結晶質の灰白色の固体105を得た。融点252254°C1HNMRδ918871864830753747737731486485440432405400388384360305299291288275257253123MSmz5282。≪実施例106≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン106113a及び136dを使用したことを除き、実施例136e及び実施例136と同じ方法を使用して実施例106を調製し、20mgの白色の固体106を得た。MSmz525。≪実施例107≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン107出発物質として255c及び114aを用い、実施例301と同じ方法を用いて、実施例107を調整し、122mgの白色の固体107を得た。MSmz6224。≪実施例108≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン108≪実施例108a≫2ニトロ4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン108aマグネチックスターラーを備えた密閉チューブに、153ニトロ1Hピラゾール101c、05Mアンモニアのジオキサン溶液200mLを仕込んだ。得られた混合物を50°Cで一晩注意深く加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にH20及びEtOAcを加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分にを乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、収率100で未精製の2ニトロ4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン108aを得た。≪実施例108b≫1イルエタノン108b200mLの丸底フラスコに、2ニトロ4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン108a、トリエチルアミン、アセチルクロライド及びCH2Cl2を仕込んだ。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にH20及びEtOAcを加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄した。一緒にした水様抽出物を91CH2Cl2MeOHで逆抽出した。一緒にした有機物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配91CH2Cl2MeOHを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率84で1イルエタノン108bを得た。≪実施例108c≫1イルエタノン108c500mLのパール水素化反応ボトルParrhydrogenationbottleに、1イルエタノン108b、10パラジウム炭素及びエタノールを仕込んだ。ボトルを脱気し、圧力が50psiとなるまで水素ガスを入れ、パール水素添加装置Parrhydrogenationapparatusで2時間振盪した。11のCH2Cl2MeOHで洗浄しながら、セライト521のパッドに通してろ過によって触媒を除去した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、収率95で未精製の1イルエタノン108cを得た。≪実施例108d≫35ブロモ1メチルピリジン2オン108d密閉チューブにマグネチックスターラーを装備し、14ジオキサン中に、1イルエタノン108c、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。その後、H20及びEtOAcを加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥させた。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配60355CH2Cl2Et20MeOHを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率41で35ブロモ1メチルピリジン2オン108dを得た。≪実施例108e≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート108eマグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、35ブロモ1メチルピリジン2オン108d、2イル6ベンジルアセテート114a、DME及び1M炭酸ナトリウム水溶液を仕込んだ。15分間窒素ガスをバブリングさせた後、Pd4を加えた。マイクロ波中で、15分間、130°Cまで混合物を加熱した。その後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配60355CH2Cl2Et20MeOHを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率33で21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート108eを得た。マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート108e、水酸化リチウム、THF、iPrOH及び水を仕込んだ。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、EtOAc及び水を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、75187CH2Cl2Et20MeOHの、勾配CH2Cl2で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって、収率63で、21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン108を得た。MSmz5823。≪実施例109≫2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン109≪実施例109a≫2ブロモ6イルベンジルアセテート109a還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン101k、26ジブロモベンジルアセテート104g、炭酸セシウム、NNジメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅を加え、反応混合物を105°Cで3日間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率31で2ブロモ6イルベンジルアセテート109aを得た。≪実施例109b≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン109bピリミジン4アミン、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、トリスジパラジウム、キサントホス及び炭酸セシウムのジオキサン溶液を、密閉チューブ内で、130°C、18時間加熱した。混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトのプラグに通してろ過した。ロータリーエバポレーターで、溶液を真空濃縮した。次いで、材料を最小限のCH2Cl2に溶解し、Et20を用いて粉砕した。次に、生成物をろ過し、Et20で洗浄し、29gの109bを得た。≪実施例109c≫1メチル35ピリジン2オン109c5ブロモ1メチル3ピリジン2オン109b、44445555オクタメチル22’ビ、11’ビスフェロセンジクロロパラジウム、ジクロロメタンの複合体、酢酸カリウムのジオキサン溶液をマイクロ波チューブに密封し、マイクロ波中で、10分間で130°Cまで加熱した。溶液をセライトのプラグに通してろ過し、濃縮した。未精製の1メチル35ピリジン2オン109cを、精製することなく次の工程に用いた。109c、109a、テトラキスパラジウム及び炭酸ナトリウムが入った、ジオキサン及び水の溶液を、マイクロ波チューブに密封し、10分間で、130°Cまで加熱した。有機層を水層から分離し、セライトのプラグに通してろ過した。次いで材料をセライトに吸着させ、0100酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、次いで、015メタノールのジクロロメタン溶液に切りかえるシリカクロマトグラフィーによって精製し、105mgの109を得た。≪実施例110≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン110≪実施例110a≫2ニトロ67ジヒドロ4Hピラゾロ51c14オキサジン110aマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、101c及び4Mの臭化水素酸水溶液を加え、得られた混合物を還流して24時間加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、約6mLの量とし、2Mの水酸化ナトリウム水溶液中で、残渣を2時間撹拌した。その後、メチレンクロライドを加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離し、メチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、収率62で白色の固体110aを得た。融点110112°C1HNMR668487428420MSmz1700。≪実施例110b≫67ジヒドロ4Hピラゾロ51c14オキサジン2アミン110b500mLのパール水素化ボトルを窒素ガスでパージし、110a、10パラジウムカーボン及びエタノールを仕込んだ。ボトルを脱気し、圧力が25psiになるまで水素ガスを入れ、パール水素化装置で2時間振盪した。その後、水素ガスを除去し、窒素ガスをボトルに入れた。セライト521のパッドに通してろ過することにより、触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、400ccのシリカゲルを用い、3メタノールのメチレンクロライド溶液で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製した。110bを含んでいる画分を集め、減圧下で濃縮した後、収率73で黄色の固体110bを得た。融点7476°C1HNMRδ537472407398357MSmz1404。≪実施例110c≫5ブロモ31メチルピリジン2オン110cマグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、14ジオキサン、110b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して2時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を500ccのシリカゲルを用い、1メタノールのメチレンクロライド溶液で溶出させる、カラムクロマトグラフィーによって精製した。110cを含んでいる画分を集め、減圧下で濃縮した後、収率31で緑色の固体110cを得た。融点195197°C1HNMR792744690565480413361MSmz3249。≪実施例110d≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート110dマグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5ブロモ31メチルピリジン2オン110c、2イル6ベンジルアセテート114a、DME及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液を仕込んだ。15分間N2ガスをバブリングさせた後、Pd4を加えた。混合物をマイクロ波中で20分間130°Cまで加熱した。その後、EtOAc及び水を加え、分離した水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、勾配CH2Cl260355CH2Cl2Et20MeOHで溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率89で11Odを得た。マグネチックスターラーを備えた25mL丸底フラスコに、11Od水酸化リチウム、THF、iPrOH及び水を仕込んだ。混合物を室温で3時間撹拌した。その後、EtOAc及び水を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配60355CH2Cl2Et20MeOHで抽出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率57で110を得た。MSmz5413。≪実施例111≫5234メチル5オキソ645ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン111≪実施例111a≫2イル6ベンジルアセテート111aマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、104f、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素気流を通した。更に、11ビスフェロセンジクロロパラジウムを加え、90°Cで8時間撹拌して反応させた。その後、混合物を周辺温度まで冷却し、水及び酢酸エチルの間に分配し、セライト521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってろ過し、収率77で茶色の固体111aを得た。1HNMRδ781741737549523401376296281275250199186133MSmz4822。≪実施例111b≫5ブロモ1メチル3ピラジン2オン111bマグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた100mL一口丸底フラスコに、THF、35ジブロモ1メチルピラジン2オン、3アミノピリジン及びナトリウム第三ブトキシドを加えた。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ジμブロモビスジパラジウムを加え、反応混合物を室温で25時間撹拌した。その後、反応物を、酢酸エチル及び水に分配して、ろ過した。水層を分離して、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にして、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率35で茶色の固体111bを得た。融点250°C1HNMRδ975908832824740736345MSmz2810。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、111a、111b、炭酸ナトリウム、14ジオキサン及び水を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分間脱気した。テトラキスパラジウムを加えた。100°Cで3時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を、水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率38で白色の固体111を得た。融点164165°C1HNMRδ954914842818754749746734730481449443402386356295286277258246179MSmz5142。≪実施例112≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン112≪実施例112a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン112aマグネチックスターラーを備えた250mlの密閉チューブに、5メチル1Hピラゾール3アミン35ジブロモ1メチル1Hピリジン2オン、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。10分間脱気した後、トリスジパラジウム及びキサントホスを加えた。反応混合物を115°Cで48時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水との間に分配した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率85で固体112aを得た。MSmz2850。マグネチックスターラーを備えた10mLのマイクロ波バイアルに、2イル6ベンジルアセテート114a、112a、1Mの炭酸ナトリウム溶液及び12ジメトキシエタンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、10分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器内において、130°Cで10分間加熱した。次いで、酢酸エチル及び水を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の残渣として、112bと112の混合物100mgを得た。残渣をTHF、水及びイソプロパノールの混合液に溶解した。水酸化リチウム一水和物を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を、9010メチレンクロライドメタノール及び水で希釈し、各層を分離した。水層を9010のメチレンクロライドメタノールで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率18で、白色の固体として、236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン112を得た。MSmz4993。≪実施例113≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン113≪実施例113a≫酢酸2ブロモ6ベンジルエステル113a磁気攪拌棒を備えた350mLの密閉チューブに、346789ヘキサヒドロ2Hピラジノ12aインドール1オン101k、26ジブロモベンジルアセテート104g、NNジメチルエチレンジアミン、Cs2CO3及び14ジオキサンを入れ、得られた懸濁液に、窒素気流を30分間通した後、CuIを加え、反応混合物を95°Cで16時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAc及び水の間に分配し、有機相をEtOAcで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率35で白色の固体113aを得た。≪実施例113b≫酢酸21メチル55ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6ベンジルエステル113b磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスベッセル内で、1メチル35ピリジン2イルアミノ51Hピリジン2オン197f、113a、Pd4が入った2NのNa2C03及び12ジメトキシエタンを入れた。ベッセルを膜septumで密封し、マイクロ波キャビティー内に配置した。反応混合物を125°Cで7分撹拌した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、34の固体として、酢酸21メチル55ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6ベンジルエステル113bを得た。磁気攪拌棒を備えた100mLの一口丸底フラスコに、113b、LiOHH20、THF、イソプロパノール及び水を仕込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタン及び水の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を再びジクロロメタンに溶解した。この溶液にヘキサンを加え、得られた沈殿物をろ過して、収率80で2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロ2Hピラジノ12aインドール1オン113を得たMSmz5943。≪実施例114≫24メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン114≪実施例114a≫23フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン114a攪拌棒を備えた丸底フラスコに、2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン113a、44445555オクタメチル22ビ、Cl2Pd2CH2Cl2、KOAc及びジオキサンを加えた。混合物を、95°Cで一晩加熱した。得られた混合物を、セライトに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、溶媒を真空下で除去し、他の合成の出発物質として、直接用いられる粗生成物114aを得た。≪実施例114b≫5ブロモ31メチルピラジン2オン114b攪拌棒を備えた密閉チューブに、1シクロプロピル1Hピラゾール4アミン35ジブロモ1メチルピラジン2オン、Pd23、キサントホス、Cs2C03及びジオキサンを加えた。チューブを密封し、100°Cで一晩加熱した。CH2Cl2を得られた混合物に加え、CH2Cl2溶液を水で洗浄した。純粋な生成物114bとして、水相中の沈殿物をろ過した。有機相をMgS04で十分に乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/エーテルを残渣に加え、混合物を超音波で分解した。沈殿物をろ過し、水相からろ過した固体を一緒にし、乾燥させた。黄色の固体として、5ブロモ31メチルピラジン2オン114bを得た。≪実施例114c≫24メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート114c攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、114b、114a、Pd4、Na2C03水溶液、DMEを加えた。マイクロ波中で、混合物を135°Cで15分間反応させた。DCMを加え、得られた混合物を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、24メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート114cを得、次の工程で直接使用した。攪拌棒を備えた丸底フラスコに、114cTHF、iPrOH、H20、LiOHH20を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、386mgの24メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン114を黄色の固体として生じた。MSmz5263。≪実施例115≫55フルオロ231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン115≪実施例115b≫第三ブチルイルベンジルオキシジメチルシラン115bマグネチックスターラーを備えた密閉チューブに、104e、115a、炭酸セシウム、NNジメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。10分間脱気した後、ヨウ化銅を加え、反応混合物を105°Cで2日間加熱した。別途、NNジメチルエチレンジアミン及びヨウ化銅を加え、反応混合物を、105°Cで別に5時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水で希釈し、混合された有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率40で黄色の固体として化合物115bを得た。MSmz5241。マグネチックスターラーを備えた10mLのマイクロ波バイアルに、115b、1メチル35ピリジン2オン109c、1Mの炭酸ナトリウム溶液及び12ジメトキシエタンを仕込んだ。得られた懸濁液に、10分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。マイクロ波反応器内で、反応混合物を130°Cで15分間加熱した。同じスケールで反応を繰り返し、反応混合物を一緒にした。酢酸エチル及び水を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の残渣として、化合物115c及び115の混合物400mgを得た。上記残渣をメタノールに溶解した。10カンファースルホン酸を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水層をメチレンクロライドで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率33で淡黄色の固体として、化合物115を得た。MSmz5322≪実施例116≫531Hピラゾール4イルアミノ4メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン116≪実施例116a≫1エチル4ニトロ1Hピラゾール116a還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4ニトロ1Hピラゾール、ジメチルシラン、炭酸セシウム及び無水DMFを仕込んだ。70°Cで1時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド及び水で希釈した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率92で白色の固体116aを得た。融点6364°C1HNMRδ820808424395084004。≪実施例116b≫1エチル1Hピラゾール4アミン116b250mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10パラジウム炭素、及び、116aのエタノール溶液を仕込んだ。パール水素化装置にボトルを取りつけ、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、3時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、ボトル内に窒素ガスを入れた。セライト521を加え、セライト521のパッドに通して、混合物をろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、収率100でオレンジ色のオイル116bを得た。1HNMRδ718711409389325086032。MSmz2422。≪実施例116c≫5ブロモ3エチル1Hピラゾール4イルアミノ1メチルピラジン2オン116c還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、116b、35ジブロモ1メチルピラジン2オン、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して4時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをメチレンクロライドで洗浄した。ろ液を一緒にし、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率51で黄色の固体116cを得た。融点172173°C1HNMRδ817806765670428397351085079MSmz4283。マグネチックスターラー及び還流冷却を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、116c、111a、炭酸ナトリウム、14ジオキサン及び水を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分脱気し、テトラキスパラジウムを加えた。100°Cで3時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加えた。室温で2時間撹拌し、反応混合物を水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHFに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物を加えた。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水で洗浄した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率27で灰白色の固体116を得た。融点171172°C1HNMRδ956816775758744733732486481451444406402368388368352298286277258246179MSmz5472。≪実施例117≫26オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル2349テトラヒドロ1Hピリド34bインドール1オン117≪実施例117a≫9エトキシメチル2349テトラヒドロ1Hピリド34bインドール1オン117aマグネチックスターラーを備えた25mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、無水DMF及び60水素化ナトリウムの鉱物油分散液を仕込み、反応混合物を0°Cまで冷却した。1234テトラヒドロ1オキソベータカルボリンを加え、0°Cで15分間撹拌して反応させた。その後、2エトキシメチルクロライドを加え、0°Cで1時間撹拌して反応させた。次いで、反応混合物を水及び酢酸エチルの間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率57で無色のオイル117aを得た。1HNMRδ767765746727614572375366314096025。≪実施例117b≫29エトキシメチル2349テトラヒドロ1Hピリド34bインドール1オン117bマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117a、26ジブロモトルエン、炭酸セシウム、Nメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムによって精製し、収率41で黄色のオイル117bを得た。1HNMRδ771768763747732728721613415393369329245095007。≪実施例117c≫2フェニル9エトキシメチル2349テトラヒドロ1Hピリド34bインドール1オン117cマグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117b、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、11ビスフェロセンジクロロパラジウムCH2Cl2を加え、反応混合物を95°Cで5時間加熱した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率97で無色のオイル117cを得た。1HNMRδ785772768746739728721619615416397368329245095134007。≪実施例117d≫4ブロモ6クロロ2エトキシメチルピリダジン3オン117dマグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、無水DMF及び4ブロモ6クロロピリダジン3オンを仕込んだ。反応混合物を0°Cまで冷却し、水素化ナトリウムを加えた。0°Cで20分間撹拌して反応させた。その後、2エトキシメチルクロライドを加え、冷却槽を取り除き、室温で3時間撹拌して反応させた。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止めた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率56で黄色のオイル117dを得た。1HNMRδ802542379096001。≪実施例117e≫6クロロ42エトキシメチルピリダジン3オン117eマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117d、103e、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥して、ろ液から減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率72で黄色の固体117eを得た。融点6869°C1HNMRδ785756570547416373363294251098012MSmz4112。≪実施例117f≫26オキソ1エトキシメチル16ジヒドロピリダジン3イルフェニル9エトキシメチル2349テトラヒドロ1Hピリド34bインドール1オン117fマグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた50mLの一口丸底フラスコに、14ジオキサン、水及び炭酸ナトリウムを仕込んだ。得られた混合物中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、117c117e及びテトラキスパラジウムを加えた、反応混合物を100°Cで3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライドの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で黒いオイルに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、収率89で、黄色のオイル117fを得た。1HNMRδ788766745739734724612605569563552409388375368359326317261229098085001007MSmz7814。マグネチックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、117f、アニソール、メチレンクロライド及びトリフルオロ酢酸を仕込んだ。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、1Mのリン酸二水素カリウム水溶液及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率23で、白色の固体117を得た。融点254°Cdec1HNMRδ12971174921779765744737734726708575417397384351317279235218MSmz5212。≪実施例118≫2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン118≪実施例118a≫メチル5678テトラヒドロインドリジン2カルボキシレート118aマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた500mLの丸底フラスコを窒素ガスでパージし、5678テトラヒドロインドリジン2カルボン酸、DMF及びメチレンクロライドを仕込んだ。氷浴を用いて、溶液を0°Cまで冷却した。塩化オキサリルを滴下して加え、反応混合物を30分かけて室温まで温め、5時間撹拌した。その後、得られた溶液を濃縮し、茶色の固体を得た。この固体を、無水メタノールに溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。トリエチルアミンを反応混合物に加え、更に2時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をメチレンクロライドで希釈し、水及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサンで滴下し、収率58で、白色の固体118aを得た。融点7274°C1HNMRδ713623393377275193180mz1801。≪実施例118b≫メチル35678テトラヒドロインドリジン2カルボキシレート118b添加漏斗、温度計を備えた500mLの三つ口丸底フラスコに、118a、ヨードアセトニトリル、硫酸鉄7水和物及びジメチルスルホキシドを仕込んだ。水浴を用い、室温において1時間で、注射ポンプを通して、過酸化水素を混合物に滴下して加えた。反応混合物の色が深い赤色になるまで、25°Cから35°Cの間の温度をキープしながら、一度に、反応混合物に硫酸鉄7水和物を加えた。TLCが反応の完了を示さない場合には、反応が完了するまで、同様にして追加の過酸化水素及び追加の硫酸鉄7水和物を加えた。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率78で、黄色のオイル118bを得た。1HNMRδ623423394381274200183mz2193≪実施例118c≫メチル35678テトラヒドロインドリジン2カルボキシレートの塩酸塩118c室温で一晩、塩化水素存在下、50psiの水素ガス存在下において、エタノール及び酢酸エチル中で、酸化白金触媒を用いて中間体118bを水素添加し、次の工程で直接的に用いられる118cを得た。≪実施例118d≫346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン118dマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、メチル35678テトラヒドロインドリジン2カルボキシレートの塩酸塩118c、ナトリウムエトキシド及びエタノールを仕込んだ。混合物を55°Cで5時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率67で白色の固体118dを得た。融点195197°C1HNMRδ676589378335266187172mz1913。≪実施例118e≫2ブロモ6イルベンジルアセテート118e還流冷却器、マグネチックスターラーを備えた250mLの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、118d、26ジブロモベンジルアセテート104g、炭酸セシウム、NNジメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、20分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅を加え、反応混合物を95°Cで、12時間加熱した。次いで、NNジメチルエチレンジアミン及びヨウ化銅を加え、95°Cで、別に12時間加熱し、大部分の118dが118eに変換するまで、約48時間、これを繰り返した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率27で灰白色の固体118eを得た。融点176178°C1HNMRδ764737599500400385362293267200190175MSmz4170。≪実施例118f≫2イル6ベンジルアセテート118f還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、118e、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、20分間、窒素ガスをバブリングさせた後、11ビスフェロセンジクロロパラジウムを加え、反応混合物を、95°Cで8時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキを、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、100の収率で、黄色のオイルとして、未精製の118fを得た。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、118f、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン109b、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、20分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、反応混合物を100°Cで2時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノール及びメチレンクロライドの110混合溶液で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた、他の50mLの一口丸底フラスコに、上で得られた残渣、THF、エタノール、水及び水酸化リチウムを仕込んだ。混合物を、50°Cで2時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率23で灰白色の固体118を得た。融点173175°C1HNMR872864829755745729600475431400396381360300291271192175MSmz4972。≪実施例119≫5231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン119≪実施例119a≫メチル3アミノ1メチル1Hピラゾール5カルボキシレート119a250mLのパール水素化フラスコParrhydrogenationflaskに、酢酸エチル及びエタノールに溶解された、メチル1メチル3ニトロ1Hピラゾール5カルボキシレートを仕込み、それに10PdCを加えた。混合物を、パールの装置Parrapparatusに設置し、50PSIになるまで水素ガスで加圧し、25時間振盪した。反応物を、セライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、白色の固体119aを得た。≪実施例119b≫メチル31メチル1Hピラゾール5カルボキシレート119b三口RBF3neckRBFに、119a、4ブロモ6クロロ2メチルピリダジン3オン、炭酸セシウム及びキサントホスを仕込んだ。フラスコを脱気し、窒素ガスで満たし、これを3回繰り返した。ジオキサンを加え、窒素ガスをバブリングさせて25分間脱気した。次いで、トリスジパラジウムを加え、100°Cで6時間加熱して反応させた。反応物を冷却し、EtOAc及びNaHC03の飽和水溶液で希釈し、各層を分離し、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で3回洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーISCO40gシリカEtOAcヘキサンによって、残渣を精製し、119bを得た。≪実施例119c≫6クロロ41メチル1Hピラゾール3イルアミノ2メチルピリダジン3オン119c窒素下で、119bが入ったlOOmLの丸底フラスコに、無水THF及び無水トルエンを加え、混合物を撹拌し、20~30°Cまで冷却した。次いで、30Mメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液をゆっくり加えた。添加後、反応物がゆっくり室温まで温まるにまかせ、1NのHClで反応を停止させた後、約3時間撹拌した。THFを除去するまで濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し、次いで、1MのNaOHでpHを6~7に調節した。分離し、酢酸エチルで2回抽出し、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーISCO24gシリカ、酢酸エチルヘキサンによって精製し、119cを得た。≪実施例119d≫21メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イル6イルベンジルアセテート119dマイクロ波バイアルに、119cと111a及びDMEを入れ、次いで、1NのNa2C03を加えた。5分間、アルゴンガスをバブリングさせて脱気した後、テトラキスパラジウムを加え、マイクロ波反応器内で、混合物を130°Cで15分間加熱した。更に、40mgの111aを加え、混合物を更に10分間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーISCO12gシリカメタノール及びCH2Cl2で溶出によって精製し、119dを得た。THF及びIプロパノールに溶解した119dが入ったバイアルに、1NのLiOH水を加え、LCMSによって反応が完了したと判断されたのち、混合物を一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し、1NのHCl及び1NのNaOHを加え、pHを7に調節した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで粉砕し、固体をろ過して集め、119を得た。MSmz5752。≪実施例120≫55フルオロ234メチル5オキソ6ピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン120≪実施例120a≫第三ブチル634ジヒドロイソキノリン2カルボキシレート120a第三ブチル6アミノ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレート、35ジブロモ1メチルピラジン2オン及びトリエチルアミン混合物のIPA溶液を、70°Cで15時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。得られた黄色の固体をろ過して集め、真空下で乾燥して、黄色の固体120aを得た。MSMH435。≪実施例120b≫4フルオロ24メチル5オキソ6ピラジン2イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート120b実施例150bに従って、482mgの218b及び435mgの120aを反応させ、黄色の固体120bを362mg得たMH711。実施例149に従って、200mgの120bを変換して、白色の固体120を得た。1HNMRδ77275873972171046245041139836432829528526019。≪実施例121≫523フェニルアミノ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン121≪実施例121a≫第三ブチル4フェニルピペリジン1カルボキシレート121a第三ブチル4ピペリジン1カルボキシレート、35ジブロモ1メチルピラジン2オン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、キサントホス及び14ジオキサンを用いたこと以外は、実施例112aと同様にして化合物121aを合成した。反応混合物を100°Cで一晩加熱した。全て終わった後Workup、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率80で固体121aを得た。MSmz4650。≪実施例121b≫523フェニルアミノ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン121bマグネチックスターラーを備えた10mLのマイクロ波バイアルに、111a、121a、1Mの炭酸ナトリウム溶液及び12ジメトキシエタンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、10分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。マイクロ波反応器内で、反応混合物を130°Cで15分間加熱した。その後、酢酸エチル及び水を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルとして化合物121bを得た。化合物121bを、メチレンクロライドに溶解した。トリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、水層をメチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣121cを、THF、水及びイソプロパノールの混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。その後、混合物を、9010メチレンクロライドメタノール及び水で希釈し、各層を分離した。水層を9010メチレンクロライドメタノールで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率35で薄いピンク色の固体として化合物121を得た。MSmz5963。≪実施例122≫55フルオロ23フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン122≪実施例122a≫5ブロモ1メチル3ピラジン2オン122aマグネチックスターラーを備えたマイクロ波バイアルに、35ジブロモ1メチルピラジン2オン、4モルホリノベンゼンアミン及びイソプロパノールを仕込んだ。系を脱気し、次いでN2ガスに入れ替えた。それを、90°Cで16時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、51の石油エーテル酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、122aを得た。LCMSMH365。≪実施例122b≫4メチル65オキソ45ジヒドロピラジン2イルボロン酸122bマグネチックスターラーを備えたマイクロ波バイアルに、122a、2、PdCl2、KOAc及びDMFを仕込んだ。系を脱気し、次いで、N2ガスに入れ替えた。次いで、反応混合物を105°Cで1時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、更に精製することなく使用する未精製の122bを得た。LCMSMH331。≪実施例122c≫4フルオロ2フェニルアミノ5オキソピラジン2イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート122c25mLのバイアルに、2ジエン5イルフェニルメチルアセテート212a、12ジメトキシエタンに懸濁させた122b及び水を仕込んだ。一定温度の130°Cを維持したバイオタージのマイクロ波反応器内で、得られたオレンジ色の溶液を30分間加熱した。反応後、残渣を、03NH4HCO3の16水CH3CN溶液で溶出する、逆相コンビフラッシュCombiflashによって精製し、茶色の固体122cを得た。MS658。122cの、プロパン2オール、テトラヒドロフラン及び水の溶液に、LiOHを加えた。混合物を30°Cで2時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、黄色の固体122を得た。MS616。1HNMRδ189255263294311313364382384393398407414443453697699718720729736738762764。≪実施例123≫5アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン123≪実施例123a≫1シクロプロピル3ニトロ1Hピラゾール123a還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた250mLの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、3ニトロピラゾール、シクロプロピルボロン酸、炭酸ナトリウム、22ビピリジル、ジクロロエタン及び酢酸銅を仕込んだ。反応混合物を70°Cで3時間加熱した。その後、別途シクロプロピルボロン酸を加え、混合物を3時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率85で無色のオイル123aを得た。1HNMRδ753687371125112MSmz1541。≪実施例123b≫1シクロプロピル1Hピラゾール3アミン123b250mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10パラジウム炭素、及び、123aのエタノール溶液を加えた。ボトルをパール水素化装置に取り付け、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、3時間振盪した。その後、水素ガスを抜き、窒素ガスをボトルに入れた。セライト521を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、収率93で紫色のオイル123bを得た。1HNMRδ717555343292101093MSmz1241。≪実施例123c≫5ブロモ31メチルピリジン2オン123c還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、123b、25ジブロモ1メチルピラジン6オン、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、収率63で灰白色の固体123cを得た。融点161163°C1HNMRδ842800757738605361349095MSmz3090。還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた150mLの一口丸底フラスコに、123c、111a、炭酸ナトリウム、DMF、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。THF、メタノール及び水の混合物に、残渣を溶解した。得られた溶液に、水酸化リチウム一水和物を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機層を分離し、メタノールの20体積/体積メチレンクロライド溶液で、水層を抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率19で灰白色の固体123を得た。融点200201°C1HNMRδ11757987927418731727721578479436412380356295280278180087062MSmz5421。≪実施例124≫55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3アミノ12ジヒドロピリジン2オン124≪実施例124a≫1メチル35ピリジン2オン124aマグネチックスターラーを備えたマイクロ波バイアルに、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン112a、2、PdCl2、KOAc及び14ジオキサンを仕込んだ。系を脱気し、次いで、N2ガスに入れ替えた。反応混合物を、マイクロ波照射下において、100°Cで05時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、51石油エーテル酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、124aを得た。LCMSMH331。≪実施例124b≫4フルオロ26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート124b124a、2ブロモ4フルオロ6イルベンジルアセテート197d、PdCl2、20MのNa2C03の混合物のDME溶液を、マイクロ波照射下において、05時間、120°Cで加熱した。溶媒を真空下で蒸散させた。残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、表題の化合物を得た。LCMSMH559。124b及びLiOHが入ったイソプロパノールTHF及び水の混合物を、30°Cで2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を、減圧下で濃縮し、分取HPLCを用いて残渣を精製し、124を得た。LCMSMH517。1HNMRδ1174800730716652587487433412387356259247245170。≪実施例125≫3アミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン125≪実施例125a≫5ブロモ31メチルピリジン2オン125a磁気攪拌棒を備えた350mLの密閉チューブに、35ジブロモ1メチル1Hピリジン2オン、5エチル1Hピラゾール3アミン、Pd23、99ジメチル45ビスキサンテン、Cs2C03及び14ジオキサンを仕込んだ。反応混合物を105°Cで16時間撹拌した後、室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、セライトのパッドに通してろ過し、得られたろ液を濃縮した。粗生成物にジクロロメタン及びエーテルを加えた。混合物を10分間超音波処理し、得られた沈殿物をろ過し、収率42で、固体の5ブロモ31メチルピリジン2オンを得た。≪実施例125b≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート125b磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスベッセル内に、2NのNa2CO3及び12ジメトキシエタンの溶液に入れた、125a、2イル6ベンジルアセテート114a、及びPd4を仕込んだ。ベッセルを膜で密封し、マイクロ波キャビティー内に設置した。反応混合物を125°Cで7分間撹拌した後、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し23の固体125bを得た。磁気攪拌棒を備えた25mLの一口丸底フラスコに、125b、LiOHH20、THF、イソプロパノール及び水を仕込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、それをジクロロメタン及び水に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに、再び溶解した。この溶液にヘキサンを加え、得られた沈殿物をろ過し、収率50で21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン125を得た。MSmz5133。≪実施例126≫2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン126≪実施例126a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン126aマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、35ブロモ1メチルピリジン2オン108d、NaOH水溶液、エタノールを仕込んだ。混合物を、還流して30分間撹拌した。その後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、収率91で未精製の5ブロモ1メチル3ピリジン2オンを得た。≪実施例126b≫216ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート126bマグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、126a、2イル6ベンジルアセテート114a、DME及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液を仕込んだ。15分間、N2ガスをバブリングさせた後、Pd4を加えた。マイクロ波中で、混合物を15分間135°Cに加熱した。その後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配91CH2Cl2MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率36で126bを得た。マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、126b、水酸化リチウム、THF、iプロパノール及び水を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、勾配CH2Cl260355CH2Cl2Et2OMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率33で126を得た。MSmz5403。≪実施例127≫235オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン127≪実施例127a≫4フルオロ25オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート127a4メチル65オキソ45ジヒドロピラジン2イルボロン酸122b、2ブロモ4フルオロ6イルベンジルアセテート197d、PdCl2、及び20MNa2C03の混合物のDME溶液を、マイクロ波照射下において、130°Cで05時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、127aを得た。LCMSMH641。127a及びLiOHの混合物のiPrOHTHF溶液及びH2Oを、30°Cで2時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、127を得た。LCMSMH5991HNMRδ913781743734689652485414372356307263247175。≪実施例128≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン128≪実施例128a≫1アゼチジン3オール128aマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、3ヒドロキシアゼチジンHCl、5ブロモ2ニトロピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラブチルアンモニウムヨージド及びNNジメチルアセトアミドを仕込んだ。混合物を120°Cで16時間撹拌した。その後、混合物を冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、41ヘキサン酢酸エチル100酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率52で128aを得た。≪実施例128b≫1アゼチジン3オール128b500mLのパール水素化反応ボトルに、128a、10パラジウム炭素及びエタノールを仕込んだ。ボトルを脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、パール水素添加装置で24時間振盪した。11のCH2Cl2MeOHで洗浄しながら、セライト521のパッドに通してろ過することによって、触媒を除去した。得られた残渣を、100DCM10031DCMMeOHの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率70で128bを得た。≪実施例128c≫5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン128c密閉チューブにマグネチックスターラーを装備し、14ジオキサン中に、128b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを入れた。溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を100°Cで5日間加熱した。その後、H20及びEtOAcを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。得られた残渣を、CH2Cl291CH2Cl2MeOHの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって抽出し、収率39で128cを得た。≪実施例128d≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート128dマグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、128c2イル6ベンジルアセテート114a、DME及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液を仕込んだ。15分間、窒素ガスでバブリングさせた後、Pd4を加えた。マイクロ波中で、混合物を15分間、135°Cで加熱した。その後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配を60355CH2Cl2ジエチルエーテルMeOHとして溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率30で128dを得た。マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、128d、水酸化リチウム、THF、iプロパノール、及び水を仕込んだ。混合物を、室温で1時間撹拌した。その後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配を60355CH2Cl2ジエチルエーテルMeOHとして溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率12で128を得た。MSmz5672。≪実施例129≫2345ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン129≪実施例129a≫第三ブチル65フルオロ3イルフェニル4メチル3オキソ34ジヒドロピラジン2イルアミノ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレート129a4フルオロ2イル6イルベンジルアセテート210d482mg、第三ブチル634ジヒドロイソキノリン2カルボキシレート120a435mg、PdCl2、及び2MのNa2C03溶液をDMEに入れた混合物を、マイクロ波照射下において、120°Cで05時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、黄色の固体129aを得た。MSMH711。≪実施例129b≫4フルオロ245ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート129b129aのDCM溶液に、3MのHClのジオキサン溶液を室温で加えた。混合物を、室温で5時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体129bを得た。実施例149に従って、250mgの129bを、白色の固体129に変換した。1HNMRδ76275574173872070467145948420400364313286264254188178。≪実施例130≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン130≪実施例130a≫52ニトロピリジン130a攪拌棒を備えた丸底フラスコに、1メチル41236テトラヒドロピリジン、5ブロモ2ニトロピリジン、Pd4、Na2C03水溶液、及びジオキサンを仕込んだ。反応混合物を100°Cで10時間加熱した。CH2Cl2を得られた混合物に加え、水で洗浄した。CH2Cl2を加え、得られた混合物を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、黄色の固体として、52ニトロピリジンを得た。≪実施例130b≫5ピリジン2アミン130b水素化反応ボトルに、130a、EtOH、10PdCを加えた。混合物を、55psiで2時間水素化し、セライトに通してろ過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、灰白色の固体として、5ピリジン2アミン130bを得た。≪実施例130c≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン130c攪拌棒を備えた丸底フラスコに、130b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、Pd23、キサントホス、Cs2C03及びジオキサンを加えた。反応混合物を100°Cで一晩加熱した。CH2Cl2を得られた混合物に加え、水で洗浄した。CH2Cl2を加え、得られた混合物を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2エーテルを加え、次いで、超音波処理を行い、沈殿物をろ過して乾燥した。緑の固体として化合物130c784mgを得た。≪実施例130d≫2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート130d攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、130c、23フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン114a、Pd4、Na2C03水溶液、及びDMEを加えた。マイクロ波中で、混合物を135°Cで15分間反応させた。CH2Cl2を加え、得られた混合物を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで130dを得た。攪拌棒を備えた丸底フラスコに、130dTHF、iPrOH、H2O、LiOHH2Oを加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、CH2Cl2に、得られた残渣を加え、溶液を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、灰白色の固体13039mgを得た。MSmz5934。≪実施例131≫5イル2フェニル1メチル3ピラジン2オン131≪実施例131a≫2イル6ベンジルアセテート131aマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、105i、44445555オクタメチル22’ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、PdCl2CH2Cl2を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を90°Cで14時間加熱した。その後、追加のPdCl2CH2Cl2を加え、90°Cで4時間撹拌して反応させた。その後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率82で、非結晶質の灰白色の固体131aを得た。1HNMRδ781741735551526403398377372305298282276276252199133127126MSmz4962。≪実施例131b≫5ブロモ31メチルピラジン2オン131b実施例111bに従って、1エチル1Hピラゾール4アミン及び35ジブロモ1メチルピラジン2オンの反応によって、収率75で灰白色の固体131bを得た。融点237239°C1HNMRδ990802773720411341134MSmz2980。マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、131b、ボロナート131a、炭酸ナトリウム、DMF、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100°Cで14時間加熱した。その後、混合物を、9010メチレンクロライドメタノール及び水で希釈し、各層を分離した。水層を9010のメチレンクロライドメタノールで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF、水及びメタノールの混合溶液に溶解した。水酸化リチウム一水和物を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を、9010メチレンクロライドメタノール及び水で希釈し、各層を分離した。水層を9010のメチレンクロライドメタノールで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率26で、非結晶質で黄色の固体131を得た。融点138140°C1HNMRδ956816773756746734731485482456453447444408402390386352303300292287275254132123MSmz5451。≪実施例132≫231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン132≪実施例132a≫231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン132a実施例119dに従って、119c、113a、1NNa2C03及びテトラキスパラジウムを反応させ、132aを得た。実施例132に従って、132a、1NのLiOH、THF及びイソプロパノールを反応させ、白色の固体132を得た。MSmz5583。≪実施例133≫2316ジヒドロピリダジン3イルフェニル345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン133≪実施例133a≫6クロロ4ピリダジン3オン133a機械式撹拌器、窒素導入口及び還流冷却器を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、4ブロモ6クロロピリダジン3オン、2アミノピリミジン、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却してろ過した。ろ過ケーキをメチレンクロライド及び水で洗浄し、真空乾燥機内において、45°Cで一晩乾燥し、黄褐色の固体133aを得た。融点300°C1HNMRδ1328990891851839753MSmz2241。実施例119dに従って、133a及び111aを用いて、収率18でピンク色の固体133を得た。融点150151°C1HNMRδ1330981879866847748743466444438404385294287277253179MSmz5011。≪実施例134≫231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン134≪実施例134a≫メチル3オンを134aに変換した。≪実施例134b≫5ブロモ31メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチルピリジン2オン134b実施例119bに従って、THF溶液中で、132aと30MのMeMgBrのエーテル溶液を反応させて、134bを得た。≪実施例134c≫21メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート134c実施例119に従って、113b、113a、1NのNa2C03及びパラジウムテトラキスを反応させて、134cを得た。実施例119に従って、134c、1NのLiOH、THF及びイソプロパノールを反応させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカMeOHCH2Cl2を通して精製し、次いで、EtOAcで粉砕し、134を得た。MSmz5573。≪実施例135≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン135≪実施例135a≫5シクロプロピル2ニトロ4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン135a153ニトロ1Hピラゾール101c、及び、シクロプロパンアミンの混合物のTHF溶液を、30°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をろ過し、固体をTHFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、135aを得た。MSMH209。≪実施例135b≫5シクロプロピル4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2アミン135b5シクロプロピル2ニトロ4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン135a、Fe及びNH4Clが入ったエタノール及び水の混合物を、還流して2時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過した。その後、固体をエタノールで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、メタノールメチレンクロライドで抽出した。一緒にした抽出物を、Na2S04で乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、135bを得た。MSMH179。≪実施例135c≫5ブロモ31メチルピリジン2オン135c5シクロプロピル4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2アミン135b、キサントホス、Pd2dba3、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及びCs2CO3を14ジオキサンに入れた混合物を、還流して1時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、固体をメタノールで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、135cを得た。MSMH364。≪実施例135d≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ6イルベンジルアセテート135d4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、135c、PdCl2、K3P04及びNaOAcが入ったMeCN及び水の混合物を、110°Cで2時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させた。残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、135dを得た。MSMH640。135d及びLiOHの水和物が入ったイソプロパノール及び水の混合物を、30°Cで2時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、135を得た。MSMH598。1HNMRδ789726720672588452444422418403397381369315313267261257251196187181175062058053049。≪実施例136≫5アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン136≪実施例136a≫3シクロプロピル3オキソプロパンニトリル136aN2ガスの保護下にある78°CのCH3CNのTHF溶液に、LDAを滴下した。反応混合物を、78°Cで3時間撹拌した。次いで、シクロプロパンカルボン酸エチルのTHF溶液を加え、混合物を、室温になるまで1時間の間、温めた。水を加え、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を加え、2NHClを用いて混合物のpHを5に調整した。次いで、それをCH2Cl2で抽出し、Na2S04で十分に乾燥し、濃縮して、更なる精製をすることなく、次の工程で使用する黄色のオイル136aを得た。≪実施例136b≫3シクロプロピル1Hピラゾール5アミン136b136aのMeOH溶液に、N2H4H2Oを加えた。反応混合物を75°Cで15時間加熱した。MeOHを減圧下で除去した。残渣を、CH2Cl2で抽出し、Na2S04で十分に乾燥させ、濃縮した。残渣を、1001のCH2Cl2MeOHで溶出するフラッシュカラムで精製し、黄色のオイル136bを得た。LCMS124。≪実施例136c≫第三ブチル5アミノ3シクロプロピル1Hピラゾール1カルボキシレート136c136b及びK2C03がTHFに入った混合物に、2のTHF溶液を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。次いで、それをろ過し、濃縮した。残渣を、61の石油エーテル酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムによって精製し、白色の固体136cを得た。LCMS124。≪実施例136d≫5ブロモ31メチルピリジン2オン136dマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、14ジオキサン、136c、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。得られた混合物中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して15時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した2×50mL。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、501CH2Cl2MeOHで溶出するフラッシュカラムで精製し、黄色の固体136dを得た。LCMS309。1HNMRδ1185823802735577346183090064。≪実施例136e≫アミノ1メチル6オキソピリジン3イル4フルオロ66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート136e25mLの密封バイアルに、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212b、136d、CH3COONa、K3P04、PdCl2、CH3CN及びH2Oを仕込んだ。混合物を110°Cで2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、05トリエチルアミンを含有する501メチレンクロライドメタノールで溶出するフラッシュカラムによって精製し、黒色固体136eを得た。136eの、プロパン2オール、テトラヒドロフラン及び水の溶液に、LiOHを加えた。混合物を、30°Cで2時間撹拌した。次いで、20mLのH2Oを加え、EAで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で十分に乾燥し、濃縮し、黄色の固体を得た。更に分取HPLCによって精製し、白色の固体136を得た。LCMS5601HNMRδ778725721579448415400369307295285261189096073。≪実施例137≫55フルオロ231メチル54567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン137≪実施例137a≫55フルオロ31メチル54567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソピリジン3イルベンジルアセテート8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン137a25mLの密閉チューブに、CH3CNに懸濁させた、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212b、5ブロモ1メチル34567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノピリジン2オン252a、CH3COONa、K3P04及びPdCl2とH2Oを仕込んだ。混合物を、110°Cで2時間撹拌した。次いで溶媒を濃縮し、残渣を、201CH2Cl2メタノールで溶出するシリカゲルのカラムによって精製し、茶色の固体137aを得た。MS673。137aの、プロパン2オール、テトラヒドロフラン及び水の溶液に、LiOHを加えた。混合物を30°Cで2時間撹拌した。次いで、それを減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製して、黄色の固体137を得た。MS631。1HNMRδ187252256283290301356374396401444448463474587716718725789。≪実施例138≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン138≪実施例138a≫1エチル4ピペラジン138a攪拌棒を備えた密閉チューブに、5ブロモ2ニトロピリジン、1エチルピペラジン、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、K2C03及びDMSOを仕込んだ。チューブを密封し、90°Cで一晩加熱した。水を加え、沈殿をろ過して、黄色の固体138a124gを得た。≪実施例138b≫5ピリジン2アミン138b水素化ボトルに、138a、EtOH、10PdCを加えた。混合物を、55psiで2時間水素化し、次いで、セライトに通してろ過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、ピンクの固体を138b得た。≪実施例138c≫5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン138c攪拌棒を備えた丸底フラスコに、138b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、Pd23、キサントホス、Cs2CO3及びジオキサンを加えた。反応混合物を、100°Cで一晩加熱した。得られた混合物にCH2Cl2を加え、水で洗浄した。CH2Cl2を加え、得られた混合物を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2エーテルを加え、次いで、超音波処理し、沈殿物をろ過し、黄色の固体138cを2718g得た。≪実施例138d≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート138d攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、138c、2イル6ベンジルアセテート114a、Pd4、Na2C03水溶液、及びDMEを仕込んだ。マイクロ波中で、混合物を135°Cで15分間反応させた。CH2Cl2を加え、得られた混合物を、水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート138dを得た。攪拌棒を備えた丸底フラスコに、138d、THF、iPrOH、H2O、LiOHH2Oを仕込んだ。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をCH2Cl2に加え、溶液を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し溶媒を真空下で除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、灰色の固体138を60mg得た。MSmz6083。≪実施例139≫34フェニルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピラジン2オン139実施例301に従って、13メチルアゼチジン3オールを99mgの白色の固体139に変換した。MSmz581。≪実施例140≫21Hピラゾール4イルアミノ4メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン140≪実施例140a≫5ブロモ31Hピラゾール4イルアミノ1メチルピラジン2オン140aマグネチックスターラーを備えたフラスコに、1エチル1Hピラゾール4アミン116b、35ジブロモ1メチルピラジン2オン及びIPAを仕込んだ。系を脱気し、次いで、N2ガスに入れ替えた。反応混合物を90°Cで6時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、140aを得た。LCMSMH314。≪実施例140b≫21Hピラゾール4イルアミノ4メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート140bCH3CNに懸濁させた、140a、2イル6ベンジルアセテート114a、CH3COONa、PdCl2及びK3PO4とH2Oの混合物を、アルゴン雰囲気下において、110°Cで15時間加熱した。反応後、CH3CNを蒸発させ、残渣を、03NH4HCO3の14水CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体140bを得た。LCMSMH572。iPrOHTHFの140b及びLiOH並びにH2O中の混合物を、30°Cで2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、140を得た。LCMSMH5301HNMRδ771768749736727692678529443421404401363255178。≪実施例141≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン141≪実施例141a≫5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2アミン141a1メチル4ピペリドンの2プロパノール溶液を、50°Cまで加熱した。その溶液に、シアナミドの2プロパノール溶液及び硫黄粉末を、連続して加えた。触媒量のピロリジンをそれに加え、得られた混合物を、50°C又はそれ以上で、2時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、次いで一晩撹拌した。得られた混合物を、氷水浴で、10°C又はそれ以下まで冷却し、同じ温度で1時間撹拌した。沈殿した結晶をろ過によって集め、2プロパノールで洗浄した。湿った結晶を減圧下で乾燥し、141aを得た。LCMSMH1701HNMRδ670331261245233。≪実施例141b≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン141b実施例110cに従って、3gの141a及び4gの35ジブロモ1メチルピリジン2オンを反応させ、黄色の固体141bを得た。LCMSMH357。≪実施例141c≫26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート141c実施例147bに従って、232mgの114a及び178mgの141bを反応させ、黄色の固体141cを得た。LCMSMH613。実施例148に従って、240mgの141cを白色の固体141に変換した。LCMSMH514。≪実施例142≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン142≪実施例142a≫5ブロモ31メチルピリジン2オン142a5ブロモ1メチル3ピリジン2オン112aの無水DMF溶液を、窒素下で撹拌しながら、NaHの60鉱油分散物で処理した。沸騰後、更に30分間撹拌して反応させた。その後、MeIで処理して反応させ、窒素下で2時間撹拌し続けた。水をゆっくりと加え、混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣を、石油エーテル酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、更に精製することなく直接使用する142aを得た。LCMS297。≪実施例142b≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート142bCH3CN及びH2Oに懸濁させた、142a、2イル6ベンジルアセテート114a、CH3COONa、PdCl2及びK3PO4の混合物を、アルゴン雰囲気下において、110°Cで15時間加熱した。次いで、それを蒸発させ、残渣を、03NH4HCO314水CH3CNで抽出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体142bを得た。LCMSMH555。iPrOHTHF中の142b及びLiOH並びに水の混合物を、30°Cで2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、142を得た。LCMSMH530。1HNMRδ788743738730721684571458438413394367364257221178。≪実施例143≫234567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン143≪実施例143a≫1メチル54567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルボロン酸143a5ブロモ1メチル34567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノピリジン2オン252a、44445555オクタメチル22’ビのジオキサン溶液に、PdCl2及びCH3COOKを加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下において、100°Cで6時間加熱した。反応後、混合物をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、03NH4HCO3の13水CH3CN溶液で抽出する逆相コンビフラッシュによって精製し、白色の固体143aを得た。MS346。≪実施例143b≫4フルオロ24567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート143b25mLのバイアルに143a、2ブロモ4フルオロ6イルベンジルアセテート197d、Na2C03、PdCl2を懸濁させたDME、及びH2Oを仕込んだ。バイオタージのマイクロ波反応器内において、得られたオレンジ色の混合物を、130°Cで、30分間加熱した。反応後、残渣を、03NH4HCO3の17水CH3CN溶液で抽出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体143bを得た。MS656。4フルオロ24567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート143bの、プロパン2オール、テトラヒドロフラン及び水溶液に、LiOHを加えた。混合物を30°Cで2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、黄色の固体143を得た。MS614。1HNMRδ179190254256263267286288359370376379400407421448453464467475478590672720727791792。≪実施例144≫55フルオロ231メチル56オキソピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン144≪実施例144a≫31メチル5ピリジン2オン144a5ブロモ31メチルピリジン2オン135c、ビスジボロン、PdCl2及びKOAcの混合物が入った14ジオキサンを還流して、15時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した後、残渣をシリカゲルのカラムで精製し、144aを得た。MSMH412。≪実施例144b≫55フルオロ31メチル56オキソピリジン3イルベンジルアセテート8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン144bDME中の、144a、2ジエン5イルフェニルメチルアセテート、PdCl2及び2MNa2C03溶液の混合物を、マイクロ波照射下において、120°Cで05時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、144bを得た。MSMH657。iPrOH中の、144b及びLiOH水和物並びにH2Oの混合物を、30°Cで2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLCで精製し、144を得た。MSMH615。1HNMRδ789726722718589452446417411402397382369316314310303296290287285265253197185062058053050。≪実施例145≫23フェニルアミノ45ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン145≪実施例145a≫第三ブチル4フェニルピペリジン1カルボキシレート145a第三ブチル4ピペリジン1カルボキシレート、35ジブロモ1メチルピラジン2オン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、キサントホス及び14ジオキサンを用いたことを除いて、実施例112aと同様の方法を用いて化合物145aを合成した。反応混合物を100°Cで一晩加熱した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率80で固体、第三ブチル4フェニルピペリジン1カルボキシレート145aを得た。MSmz4650。≪実施例145b≫2イル6ベンジルアセテート114a、第三ブチル4フェニルピペリジン1カルボキシレート145a、1M炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを用いたこと以外は、実施例121bと同様の方法を用いて化合物の混合物145bを合成した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色のオイル145bを得た。≪実施例145c≫145b、トリフルオロ酢酸のメチレンクロライド溶液を用いたこと以外は、実施例121cと同様の方法を用いて、化合物の混合物を合成した。後処理workupし、濃縮して乾燥し、黄色のオイルとして、化合物145cを得た。これを精製することなく、次の工程で使用した。THF、水及びイソプロパノールの混合液、化合物145c及び水酸化リチウム一水和物を用いたこと以外は、実施例121と同様の方法を用いて化合物145を合成した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色の固体を得た。それを、塩基性アルミニウムカラムから溶出し、更に、収率15で白色の固体145を得た。MSmz5794。≪実施例146≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン146≪実施例146a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン146a5メチル4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2アミンlOle、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、キサントホス、Pd23及びCs2C03の、ジオキサン懸濁液を、密閉チューブ内において、120°Cで2時間、窒素下で加熱した。反応後、溶媒をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、黄色の固体を得た。黄色の固体を、EtOAcで洗浄し、黄色の固体146aを得た。これを更なる精製をすることなく使用した。MS338。≪実施例146b≫26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート146b25mLのバイアルに、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン145a、2イル6ベンジルアセテート114a、CH3COONa、PdCl2及びK3P04を懸濁させたCH3CN及びH2Oを仕込んだ。次いで、それを110°Cで12時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を、03NH4HCO3の15水CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体146bを得た。MS596。26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート146bが入ったプロパン2オール、テトラヒドロフラン及び水に、LiOHを加えた。混合物を30°Cで2時間撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、白色の固体146を得た。MS554。1HNMRδ18019024925425726326729329636437040240641842344945758967272373673874174274975271。≪実施例147≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン147≪実施例147a≫6クロロ42メチルピリダジン3オン147a67ジヒドロ4Hピラゾロ51cl4オキサジン2アミン110b、キサントホス、Pd2dba3、4ブロモ6クロロ2メチルピリダジン3オン103e及びCs2C03の混合物の14ジオキサン溶液を、還流して2時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、147aを得た。MSMH282。≪実施例147b≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イル6イルベンジルアセテート147b6クロロ42メチルピリダジン3オン147a、2イル6ベンジルアセテート114a、PdCl2、K3P04及びNaOAcが入ったMeCN及びH2Oを、密閉チューブ内において、110°Cで2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製して、147bを得た。MSMH584。21メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イル6イルベンジルアセテート147b及びLiOH水和物の混合物が入ったiPrOH及びH2Oを、30°Cで2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、147を得た。MSMH542。1HNMRδ930790749746741737651604474462460448445439435418406404395390385375260256251245182174173164。≪実施例148≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン148≪実施例148a≫5ブロモ31メチルピリジン2オン148aマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、14ジオキサン、5フルオロピリジン2アミン、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して15時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで洗浄し、ろ過して、148aを得た。MSMH298。≪実施例148b≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート148b密閉チューブに、2イル6ベンジルアセテート114a、148a、PdCl2、K3P043H2O及びNaOAcの混合物のCH3CN溶液を仕込んだ。系を脱気して、N2ガスに入れ替えた。反応混合物110°Cで2時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、301DCMMeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体148bを得た。MSMH556。室温で、148bのTHFiPAH2O溶液に、撹拌しながらLiOHを加えた。この混合物を05時間撹拌した。次いで、20mLのH2Oを加え、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得た。それを更に分取HPLCによって精製し、白色の固体148を得た。LCMSMH514。1HNMRδ877862816759747739714734652485435417410390361260248180170。≪実施例149≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン149≪実施例149a≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ6イルベンジルアセテート149a25フルオロ3イルフェニルボロン酸210d、5ブロモ31メチルピリジン2オン110c、PdCl2、K3PO4及びNaOAcの混合物が入ったMeCN及びH2Oを、密閉チューブ内において、110°Cで2時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、149aを得た。MSMH601。149a及びLiOH水和物の混合物が入ったiPrOH及びH2Oを、30°Cで2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、149を得た。MSMH559。1HNMRδ782716710662577467443435411407400399393390360255252246243182178171167。≪実施例150≫55フルオロ23フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン150≪実施例150a≫31メチルピリジン2オン150a14ジオキサン溶液中の、5ブロモ31メチルピリジン2オン110c、ビスジボロン、PdCl2及びKOAcの混合物を、還流して15時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムで精製し、150aを得た。MSMH373。≪実施例150b≫4フルオロ266オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート150b150a、2ジエン5イルフェニルメチルアセテート218a、PdCl2、2MNa2C03溶液の混合物が入ったDMEを、マイクロ波照射下において、120°Cで05時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、150bを得た。MSMH618。150b及びLiOH水和物の混合物が入ったiPrOH及びH2Oを、30°Cで2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、150を得た。MSMH576。1HNMRδ822800732729717715593486485471436428410384357302292290276186174。≪実施例151≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン151≪実施例151a≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート151aマクネチック攪拌棒を備えた44mLの密閉チューブ内に、2NのNa2C03、DME及びジオキサン中に、3ピリジン2イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン155n、2イル6ベンジルアセテート114a、Pd4を仕込んだ。反応混合物を100°Cで14時間撹拌した後、それを、ジクロロメタン及び水の間に分散し、有機相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、40の固体、2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート151aを得た。磁気攪拌棒を備えた25mLの一口丸底フラスコに、151a、LiOHH2O、THF、iPrOH及び水を仕込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、それを、ジクロロメタン及び水の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに再び溶解した。この溶液にヘキサンを加え、得られた沈殿をろ過し、収率88で151を得た。MSmz5513。≪実施例152≫2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aベンゾイミダゾール1オン152≪実施例152a≫N1Hベンゾdイミダゾール2カルボキサミド152aマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、1Hベンゾdイミダゾール2カルボン酸及び塩化チオニルを仕込んだ。還流して16時間加熱した後、懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをトルエンで洗浄し、室温で5時間、真空下で乾燥した。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mL一口丸底フラスコに、得られた固体を入れ、次いで、クロロホルム及び2ヒドロキシエチルアミンを加えた。16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で粉末にし、真空乾燥機において45°Cで乾燥し、収率73で白色の固体152aを得た。融点194195°C1HNMRδ1313874771729480355338MSmz2066。≪実施例152b≫34ジヒドロピラジノ12aベンゾイミダゾール1オン152bマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、152a及びDMFを仕込み、反応混合物を0°Cまで冷却した。塩化チオニルのDMF溶液を、滴下して加えた。150°Cで2時間加熱して反応させた。その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率52で茶色の固体152bを得た。融点250°C1HNMRδ853776766740731441371MSmz1884。≪実施例152c≫346789ヘキサヒドロピラジノ12aベンゾイミダゾール1オン152c250mLのステンレス製の圧力反応器に、10パラジウム炭素、及び、152bの酢酸溶液を仕込んだ。反応器を脱気し、水素ガスを、圧力が350psiになるまで加え、95°Cで16時間撹拌した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを反応器に仕込んだ。セライト521を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に水を加え、次いで、炭酸カリウムを加えてpHを9に調整した。混合物をメチレンクロライドで洗浄し、有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、収率71で白色の固体152cを得た。融点250°C1HNMRδ786398351250175MSmz1926。≪実施例152d≫2ブロモ6ベンジルアセテート152d還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、152c、104g、炭酸セシウム、NNジメチルエチレン‐ジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅を加え、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルを得た。それを、メチレンクロライドに溶解した。アセチルクロライド及びトリエチルアミンを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物をメチレンクロライド、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、収率13で黄色のオイル152dを得た。1HNMRδ760727718526514432424414387275256207183MSmz4188。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、152d、104h、炭酸ナトリウム、14ジオキサン及び水を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分間脱気し、テトラキスパラジウムを加えた。100°Cで5時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率9で黄色の固体152を得た。融点205206°C1HNMRδ918870864830751747739735731492436427419397361263252187MSmz4982。≪実施例153≫2345ジヒドロピラジン2イルフェニル345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン153≪実施例153a≫5ブロモ1メチル3ピラジン2オン153aマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、120a、メチレンクロライド及びトリフルオロ酢酸を仕込んだ。溶液を2時間室温で撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロライド及び1Mのリン酸ジカリウム水溶液の間に分配した。水層を、メタノールの20メチレンクロライド溶液で抽出した。有機抽出物を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、収率68で灰白色の固体153aを得た。融点170171°C1HNMRδ930762731697410383343296268MSmz3340。還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、153a、111a、炭酸ナトリウム、DMF、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、メタノール、水及び水酸化リチウム一水和物を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び水の間に分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20メチレンクロライド溶液で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率4で灰白色の固体153を得た。209210°Cdec1HNMRδ904774761753746740732690477453443402387377358291279263178MSmz5681。≪実施例154≫2316ジヒドロピリジン3イルフェニル345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン154≪実施例154a≫5ブロモ3ピリジン2オン154a還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、2アミノピリミジン、35ジブロモピリジン2オン、1MのリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、酢酸エチルで粉砕し、収率24で灰白色の固体154aを得た。融点150151°C1HNMRδ1203927854820785664MSmz2682。還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、154a、111a、炭酸ナトリウム、DMF、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、メタノール、水及び水酸化リチウム一水和物を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20メチレンクロライド溶液で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率5で灰白色の固体154を得た。融点200201°C1HNMRδ1199934857821800762744735670505428418396390294284277176MSmz5001。≪実施例155≫556677ヘキサジュウテロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン155≪実施例155c≫エチル445566ヘキサジュウテロ4567テトラヒドロベンゾbチオフェン2カルボキシレート155c実施例105bで記載した方法と同じ基本方法を使用して、中間体155aをエチル2メルカプトアセテートと反応させた。収率51で透明なオイルとして、中間体155cを得た。1HNMRδ746431277135MSmz217。≪実施例155d≫445566ヘキサジュウテロ4567テトラヒドロベンゾbチオフェン2カルボン酸155d実施例105cで記載した方法と同じ基本手順を使用して、中間体155dを鹸化した。収率94で白色の固体として、中間体155dを得た。融点192193°C1HNMRδ1275740273。≪実施例155e≫445566ヘキサジュウテロNメトキシNメチル4567テトラヒドロベンゾbチオフェン2カルボキサミド155eマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155d、メチレンクロライド及びDMFを入れ、0°Cまで冷却した。得られた溶液に、塩化オキサリルを滴下して加えた。この添加が完了した後、反応物を室温まで温め、3時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、メチレンクロライドに溶解し、得られた溶液を0°Cまで冷却した。トリエチルアミン及びN0ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライドを加えた。添加が完了した後、冷却槽を取り除き、反応混合物を室温で14時間撹拌した。その後、反応混合物を水及び酢酸エチルの間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率90で白色の固体155eを得た。融点4748°C1HNMRδ762376331277MSmz2321。≪実施例155f≫1プロパ2エン1オン155fマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155e及び無水THFを仕込み、得られた溶液を25°Cまで、アセトン/氷浴を用いて冷却した。10M臭化ビニルマグネシウムのTHF溶液を滴下して加え、得られた反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル及び2M塩酸の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮して、粗定量的収率crudequantitativeyieldで半固体155fを得た。その物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。≪実施例155g≫3クロロ1プロパン1オン155gマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155f、メチレンクロライドを入れ、得られた溶液を0°Cまで冷却した。2M塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えた。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、定量的収率で灰白色の固体155gを得た。融点5153°C1HNMRδ741389330279MSmz2351。≪実施例155h≫667788ヘキサジュウテロ5678テトラヒドロ1Hベンゾbシクロペンタdチオフェン3オン155hマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、155g及び98硫酸を仕込んだ。95°Cで14時間撹拌した後、反応混合物を氷の中に流し入れ、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率56で灰白色の固体155hを得た。融点4344°C1HNMRδ291。≪実施例155i≫667788ヘキサジュウテロ5678テトラヒドロ1Hベンゾbシクロペンタdチオフェン3オンオキシム155i機械式撹拌器及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド及びメタノールを仕込んだ。氷浴用いて、混合物を0°Cまで冷却した。酢酸ナトリウム三水和物を加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌した。その後、155hを加え、室温で14時間撹拌して反応させた。その後、混合物を濃縮し、水と共に、メチレンクロライドに再溶解した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、収率84で灰白色の固体155iを得た。融点174176°C1HNMRδ312282MSmz2141。≪実施例155j≫556677ヘキサジュウテロ345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン155j還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの一口丸底フラスコに、155i及びポリリン酸を仕込んだ。80°Cで14時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。得られた混合物を30分間撹拌して、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥機内において45°Cで乾燥して、収率74で灰白色の固体155jを得た。融点204205°C1HNMRδ558358279271MSmz2141。≪実施例155k≫2ブロモ6イルベンジルアセテート155k還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、155j、104g、炭酸セシウム、NNジメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅を加え、反応混合物を80°Cで20時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率35で灰白色の固体155kを得た。融点7475°C1HNMRδ759731515504399365281274206MSmz4401。≪実施例155l≫2イル6ベンジルアセテート155lマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155k、44445555オクタメチル22’ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせ、11ビスフェロセンジクロロパラジウムを加え、反応混合物を還流して2時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、定量的収率で、未精製の155lを得た。その物質を、更なる精製なしに、次の工程で使用した。≪実施例155m≫第三ブチル3ピリジン3イルアゼチジン1カルボキシレート155mマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、第三ブチル3アゼチジン1カルボキシレート、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を105°Cで3時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをメチレンクロライドで洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率79で緑色の固体155mを得た。融点134136°C1HNMRδ875865819766751735421381351140MSmz4361。≪実施例155n≫3ピリジン2イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン155nマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155m、メチレンクロライド及びトリフルオロ酢酸を仕込んだ。溶液を、室温で2時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、メチレンクロライド及び1Mのリン酸二カリウム水溶液の間に分配した。水層をメタノールの20メチレンクロライド溶液で抽出した。有機抽出物を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、定量的収率で灰白色の固体155nを得た。融点123124°C1HNMRδ872865819771751733374358352MSmz3351。≪実施例155o≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート155o還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、未精製の155l、155n、炭酸ナトリウム、DMF、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。残渣を、酢酸エチル及び水の間に分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20メチレンクロライド溶液で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製の155oを得た。その物質を、更に精製することなく次の工程で使用した。≪実施例155p≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル556677ヘキサジュウテロ345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン155p100mLの一口丸底フラスコに前の工程の未精製155oを仕込み、THF、メタノール、水及び水酸化リチウム一水和物を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び水の間に分散した。有機層を分離し、水層をメタノールの20メチレンクロライド溶液で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率15で灰白色の固体155pを得た。融点140142°C1HNMRδ865853810767745731481435404388371359355296286277MSmz5743。マグネチックスターラーを備えた150mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155p、ホルムアルデヒドの37水溶液及びメタノールを仕込んだ。メタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び塩化亜鉛の懸濁液を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び水の間に分配し、有機層を分離し、水層をメタノールの20メチレンクロライド溶液で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率45で白色の固体155を得た。融点190192°C1HNMRδ865858815767746733481435402385364359342298287276247MSmz5882。≪実施例156≫2メチル1メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン156≪実施例156a≫メチル5ニトロ1Hピラゾール3カルボキシレート156aマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた50mLの一口底フラスコを窒素ガスでパージし、5ニトロ1Hピラゾール3カルボン酸及び無水メタノールを仕込み、反応混合物を、氷/水浴を用いて0°Cまで冷却した。得られた溶液に、塩化チオニルを滴下して加えた。添加完了後、槽を除去し、還流下において3時間加熱して反応させた。その後、反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、定量的収率で白色の固体156aを得た。MSmz170。≪実施例156b≫メチル1メチル3ニトロ1Hピラゾール5カルボキシレート156bマグネチックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、メチル5ニトロ1Hピラゾール3カルボキシレート、無水NNジメチルホルムアミド、ヨウ化メチル及び炭酸カリウムを仕込んだ。室温で16時間撹拌して反応させた。その後、反応物を水で希釈し、メチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、収率66で白色の固体として、メチル1メチル3ニトロ1Hピラゾール5カルボキシレート156bを得た。MSmz1860。位置異性体メチル1メチル5ニトロ1Hピラゾール3カルボキシレートもまた、収率15で白色の固体として分離された。MSmz1860。≪実施例156c≫メタノール156cマグネチックスターラー、添加漏斗及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、156b、THFを仕込み、氷浴を用いて0°Cまで冷却した。内部反応温度を5°Cより低く維持する速度で、2Mの水素化ホウ素リチウム溶液を滴下して加えた。添加完了後、冷却槽を除去し、室温で3時間撹拌して反応させた。反応を0°Cまで、氷浴を用いて冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を滴下して加えた。各層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、定量的収率での灰白色の固体として、メタノールを得た。MSmz1581。≪実施例156d≫51メチル3ニトロ1Hピラゾール156dマグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた25mLの丸底フラスコを窒素ガスでパージし、156c及びクロロホルムを仕込んだ。氷浴を用いて反応物を0°Cまで冷却し、三臭化リンを滴下して加えた。冷却槽を除去し、還流下において3時間撹拌して反応させた。その後、反応物を0°Cまで冷却し、メチレンクロライドで希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を、pHが85に達するまで加えた。各層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、定量的収率の、灰白色の固体156dを得た。MSmz2221。≪実施例156e≫5メチル1メチル3ニトロ1Hピラゾール156eマグネチックスターラーを有する密閉チューブに、DMF、51メチル3ニトロ1Hピラゾール156d、33ジフルオロアゼチジンハイドロクロライド及びDIPEAを仕込んだ。反応混合物を65°Cで35時間加熱した。その後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル及び水の混合物で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、定量的収率で黄色のオイル156eを得た。それを、更なる精製なく次の工程で使用した。MSmz2330。≪実施例156f≫5メチル1メチル1Hピラゾール3アミン156fパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10パラジウム炭素及び156eのエタノール溶液を仕込んだ。ボトルをパールハイドロゲネーターに取り付け、脱気し、圧力が40psiになるまで水素ガスを入れ、2時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、反応混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮し、定量的収率で黄色のオイル156fを得た。MSmz2031。≪実施例156g≫5ブロモ3メチル1メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチルピリジン2オン156g156f35ジブロモ1メチル1Hピリジン2オン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、キサントホス及び14ジオキサンを使用したことを除いては、実施例112aと同様の方法を用いて中間体156gを合成した。反応混合物を115°Cで24時間加熱した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、収率38で緑色の固体156gを得た。MSmz3901。2イル6ベンジルアセテート114a、156g、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを使用したことを除き、実施例121cに従う。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色のオイル156hを得た。その混合物を、THF、水及びイソプロパノールの混合物、並びに水酸化リチウム一水和物を用いて脱保護した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率12で白色の固体156を得た。MSmz6044。≪実施例157≫231メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン157≪実施例157a≫5ブロモ31メチルピリジン2オン157密閉チューブにマグネチックスターラーを装備し、14ジオキサンに、5メトキシ1Hピラゾール3アミン、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。溶液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。その後、H2O及びEtOAcを加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。得られた溶液を減圧下で乾燥に近い状態まで濃縮し、目的とした生成物が溶液からとれた。ろ過、Et20での洗浄により、収率12で未精製の157aを得た。≪実施例157b≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート157bマグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、157a、2イル6ベンジルアセテート114a、DME及び1M炭酸ナトリウム水溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。混合物を、マイクロ波中で130°Cになるまで25分間加熱した。その後、EtOAc及び水を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配60355CH2Cl2Et2OMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率19で157bを得た。マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、157b、水酸化リチウム、THF、iPrOH及び水を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、EtOAc及び水を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配60355CH2Cl2Et20MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率76で157を得た。MSmz5154。≪実施例158≫5231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン158≪実施例158a≫第三ブチル278ジヒドロl6ナフチリジン6カルボキシレート158a攪拌棒を備えた丸底フラスコに、第三ブチル2クロロ78ジヒドロ16ナフチリジン6カルボキシレート、ジフェニルメタンイミン26、Pd2、BINAP、Cs2CO3及びトルエンを加えた。反応混合物を110°Cで2日間加熱した。反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。残渣158aを直接次の工程で使用した。≪実施例158b≫第三ブチル2アミノ78ジヒドロl6ナフチリジン6カルボキシレート158b丸底フラスコに、中間体158aを加えた。MeOH及びNH2OHHClを加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルのカラムにより、黒いオイル158bを851mg得た。≪実施例158c≫第三ブチル278ジヒドロl6ナフチリジン6カルボキシレート158c攪拌棒を備えた丸底フラスコに、158b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、Pd23、キサントホス、Cs2CO3及びジオキサンを加えた。反応混合物を100°Cで一晩加熱した。DCMを加え、得られた混合物を水で洗浄した。DCMを加え、得られた混合物を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過して、真空下で溶媒を除去した。DCMエーテルを加え、次いで、超音波処理し、沈殿物をろ過し、865mgの緑の固体158cとした。≪実施例158d≫5231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン158d攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、158c、ボロン酸エステル111a、Pd4、Na2C03水溶液、12ジメトキシエタンを加えた。混合物をマイクロ波中において、130°Cで10分間反応させた。メチレンクロライドを加え、得られた混合物を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより158dを得た。攪拌棒を備えた丸底フラスコに、158d、THF、iプロパノール、水、LiOH一水和物を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をメチレンクロライドに加え、溶媒を水、塩水で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、黄色の固体158を得た。MSmz5683。≪実施例159≫2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピリド34bイミダゾ45cピリジン1オン159≪実施例159a≫3ニトロ4ピリジン159a還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、3ニトロ4クロロピリジン、ピペリジン及びエタノールを仕込んだ。70°Cで2時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び10炭酸カリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率100で黄色のオイル159aを得た。1HNMRδ881831686322172MSmz2084。≪実施例159b≫6789テトラヒドロピリド34bイミダゾ45cピリジン159b還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、159a及びトリエチルフォスファイトを仕込んだ。110°Cで24時間加熱した後、トリエチルホスファイトを減圧下で除去し、残渣をメチレンクロライド及び水の間に分配した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率53で黄色の固体159bを得た。融点9495°C1HNMRδ898837722409311215205MSmz1741。≪実施例159c≫6789テトラヒドロピリド34bイミダゾ45cピリジン159c還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、159b及びメチレンクロライドを仕込み、反応混合物を0°Cまで冷却した。3クロロペルオキシ安息香酸を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率83で黄色の固体159cを得た。融点178179°C1HNMRδ871815719412312218205MSmz1904。≪実施例159d≫6789テトラヒドロピリド34bイミダゾ45cピリジン1オン159d還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、159c及び無水酢酸を仕込んだ。140°Cで15時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率62で黄色の固体159dを得た。融点250°C1HNMRδ113724639407311213202MSmz1907。≪実施例159e≫346789ヘキサヒドロピリド34bイミダゾ45cピリジン1オン159e250mLのステンレス製圧力反応器に、10パラジウム炭素及び159dの酢酸溶液を仕込んだ。反応器を脱気し、圧力が350psiになるまで水素ガスを入れ、85°Cで48時間撹拌した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを圧力反応器内に仕込んだ。セライト521を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に水を加え、次いで、炭酸カリウムを加え、pHを9に調製した。混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、収率69で白色の固体159eを得た。融点250°C1HNMRδ528385362292281203194MSmz1927。≪実施例159f≫2ブロモ6ベンジルアセテート159f還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、159e、104g、炭酸セシウム、ヨウ化銅及び1メチル2ピロリジノンを仕込んだ。120°Cで16時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド及び水の間に分配した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルを得て、それを、メチレンクロライドに溶解した。アセチルクロライド及びトリエチルアミンを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物をメチレンクロライド及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、収率6でピンク色のオイル159fを得た。1HNMRδ760734716518418404387379316305295209199MSmz4189。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、159f、104h、炭酸ナトリウム、14ジオキサン及び水を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分間脱気した。テトラキスパラジウムを加えた。100°Cで5時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライドの間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水及びメチレンクロライドに分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率10で淡褐色の固体159を得た。融点250°C1HNMRδ916871864829753745731475432402388360305296276195186MSmz4982。≪実施例160≫314ジメチル3オキソピペラジン2イルフェニルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル12ジヒドロピラジン2オン1602イル6ベンジルアセテート114a、5ブロモ3フェニルアミノ1メチルピラジン2オン160a、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを使用して、実施例121bに従った。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色のオイルである、2フェニルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート160b及び160の混合物を得た。混合物を、THF、水及びイソプロパノールの混合物、並びに水酸化リチウム一水和物を用いて保護基を除去した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率37で白色の固体である、化合物160を得た。MSmz6224。≪実施例161≫25メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン161≪実施例161a≫5ブロモ3エチル5メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチルピリジン2オン161a5ブロモ1メチル3ピリジン2オン112aの無水DMF溶液を、窒素下で撹拌しながら、60NaHの鉱油分散で処理した。沸騰後、更に30分間撹拌して反応させた。その後、反応物をジメチルシランで処理し、窒素下で10時間撹拌し続けた。反応後水をゆっくりと加え、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、161aを得た。それを更に精製することなく直接使用した。≪実施例161b≫2エチル5メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート161b161a、2イル6ベンジルアセテート114a、CH3COONa、PdCl2及びK3PO4の混合物を懸濁させたCH3CN及びH2Oを、アルゴン雰囲気下において、110°Cで12時間加熱した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を03NH4HCO3の14水CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体161bを得た。LCMSMH699。≪実施例161c≫2エチル5メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン161cイソプロパノールTHF及び水中の、161b及びLiOHの混合物を、30°Cで2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取HPLCで精製し、161cを得た。LCMSMH657。161c、カンファースルホン酸のメタノール溶液を、室温で3時間撹拌した。反応後メタノールを蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製し、茶色の固体161を得た。LCMSMH543。1HNMRδ796745733724651587486477436415390364357251246219179。≪実施例162≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン162≪実施例162a≫2メチルピリミジン4アミン162a内部体積500mLのステンレス製の耐圧ベッセルに、3メトキシプロパンニトリル、111トリメトキシエタン及び400gを仕込んだ。混合物を130°Cで8時間撹拌した。反応完了後、それをろ過し、濃縮し、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、162aを得た。LCMSMH110。≪実施例162b≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン162b実施例148aに従って、20gの162a及び40gの35ジブロモ1メチルピリジン2オンを反応させ、黄色の固体162bを得た。LCMSMH3571HNMRδ920878826768718359252。≪実施例162c≫26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート162c実施例148bに従って、464mgの2イル6ベンジルアセテート114a、及び、443mgの162bを反応させて、黄色の固体162cを得た。LCMSMH553。実施例148に従って、160mgの162cを加水分解して、白色の固体162を得た。LCMSMH514。1HNMRδ904887821755748736712652485440417410392361260247242180169。≪実施例163≫21Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン163≪実施例163a≫5ブロモ3エチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチルピリジン2オン163a1エチル1Hピラゾール3アミン116b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、キサントホス、Pd23及びCs2CO3の混合物が入ったジオキサンを、密閉チューブ内において、120°Cで2時間、窒素存在下で加熱した。反応後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、黄色の固体を得た。次に酢酸エチルで洗浄して、黄色の固体163aを得た。それを更に精製することなく使用した。MS427。≪実施例163b≫2エチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6ベンジルアセテート163b163a、2イル6ベンジルアセテート114a、酢酸ナトリウム、PdCl2及びK3PO4の混合物を懸濁させたCH3CN及び水を、110°Cで12時間、アルゴン雰囲気下において加熱した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を、03NH4HCO3の15水CH3CNで溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体163bを得た。MS685。≪実施例163c≫2エチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1163c163bのプロパン2オール溶液、テトラヒドロフラン及び水の溶液に、LiOHの一水和物を加えた。混合物を30°Cで2時間撹拌した。それを濃縮し、残渣を、03NH4HCO3の14水CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体163cを得た。MS643。163c、カンファースルホン酸のメタノール溶液を、室温で3時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、茶色の固体163を得た。MS529。1HNMRδ179189254256262266370384386401402409411417422449457605606671722723735737740742748751794795。≪実施例164≫531Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン164≪実施例164b≫第三ブチル3アゼチジン1カルボキシレート164b実施例136aに従って、1第三ブチル3エチルアゼチジンl3ジカルボキシレート164aを、黄色のオイル164bに変換した。LCMS424。1HNMRδ121838804736606418380349139。≪実施例164c≫第三ブチル3アゼチジン1カルボキシレート164c実施例136bに従って、164bを164cに変換し、更なる精製を行わずに次の工程でそのまま用いた。≪実施例164d≫第三ブチル5アミノ3アゼチジン3イル1Hピラゾール1カルボキシレート164d実施例136cに従って、164cを収率26で164dに変換した。≪実施例164e≫第三ブチル31Hピラゾール3イルアゼチジン1カルボキシレート164e実施例136dに従って、164dを、収率50で164eに変換した。≪実施例164e≫21Hピラゾール3イル第三ブトキシカルボニルアミノ1メチル6オキソピリジン3イル4フルオロ66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート164e実施例136eに従って、164d及び2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート112bを反応させ、収率39で164eを得た。≪実施例164f≫21Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソピリジン3イル4フルオロ66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート164f164eのジオキサン溶液に、室温で、HClジオキサンを滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応終了後、それを濃縮して、黒色の固体164fを得た。それを精製することなく次の工程で用いた。LCMS617。実施例136に従って、164fを収率20で164に変換した。LCMS575。1HNMRδ7787287223721621450414400390371309296286260188。≪実施例165≫21Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン165≪実施例165a≫第三ブチル35フルオロ3イルフェニル1メチル2オキソ12ジヒドロピリジン3イルアミノ1Hピラゾール5イルアゼチジン1カルボキシレート165a実施例164fに従って、164e及び4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210dを反応させ、収率20で165aを得た。LCMS700。≪実施例165b≫21Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ6イルベンジルアセテート165b実施例164gに従って、165aを未精製の165bに変換した。それを、更なる精製なく次の工程でそのまま用いた。LCMS600。実施例164に従って、165bを、40で165に変換した。LCMS575。1HNMRδ778728722721621450414400390371309296286260188。≪実施例166≫2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン166≪実施例166a≫第三ブチル23イルフェニル1メチル2オキソ12ジヒドロピリジン3イルアミノ78ジヒドロl6ナフチリジン6カルボキシレート166a攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、第三ブチル278ジヒドロl6ナフチリジン6カルボキシレート158c、2イル6ベンジルアセテート114a、Pd4、Na2C03水溶液及び12ジメトキシエタンを加えた。混合物を、マイクロ波中において、130°Cで10分間反応させた。メチレンクロライドを加え、得られた混合物を水、塩水で洗浄し、MgS04で完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、166aを得た。攪拌棒を備えた丸底フラスコに、166a及びメチレンクロライドを加えた。氷-水浴内で、溶液を0°Cまで冷却した。TFAを加え、得られた溶液を一晩撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、ボトルに、THF、iPrOH、H2O、LiOHH2Oを加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をメチレンクロライドに加え、溶液を水、塩水で洗浄し、MgS04乾燥し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、53mgの淡褐色の固体166を得た。MSmz5513。≪実施例167≫10231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン167≪実施例167a≫エチル3アクリレート167a以下の2つの手順は、オーガニックプレパレイションズアンドプロスィージャーインターナショナルOrganicPreparationsandProceduresInt29471498出典である。マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、2クロロ44ジメチルシクロペント1エンカルボアルデヒドのベンゼン溶液を仕込んだ。その溶液に、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランを加えた。混合物を14時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンで粉砕し、生成物を抽出して副生成物のPPh3から分離しawayfromた。有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、100ヘキサン-11ヘキサン酢酸エチル勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率37で167aを得た。≪実施例167b≫エチル55ジメチルl456テトラヒドロシクロペンタbピロール2カルボキシレート167bマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、167aのDMSO溶液を仕込んだ。溶液にアジ化ナトリウムを加えた。次いで、混合物を75°Cまで加熱し、8時間撹拌した。室温まで冷却した後、H2O及びCH2Cl2を加え、有機層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、100ヘキサン‐11ヘキサン酢酸エチル勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率37で167bを得た。≪実施例167c≫エチル155ジメチルl456テトラヒドロシクロ‐ペンタbピロール2カルボキシレート167cマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、167bのDMF溶液を仕込んだ。溶液にNaHを加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリルを加えた。混合物を14時間撹拌した。次いで、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率95で167cを得た。≪実施例167d≫エチル155ジメチル1456テトラヒドロシクロペンタbピロール2カルボキシレートハイドロクロライド167d500mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10パラジウム炭素、167c、12塩酸、酢酸エチル及びエタノールを仕込んだ。ボトルを、パール水素化装置に取り付け、脱気し、水素ガスを圧力が50psiになるまで入れ、6時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスをボトルに入れた。セライト521を加え、混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にしたろ液を、乾燥するまで減圧下で濃縮した。未精製の残渣167dを更に精製することなく、次の工程を続けた。≪実施例167e≫44ジメチルl10ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン167eマグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、未精製の167d、ナトリウムエトキシド及びエタノールを仕込んだ。混合物を55°Cで一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水の間に分配した。溶液をろ過した。固体を酢酸エチルで洗浄して、850mgの167eを得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥に近い状態まで減圧下で濃縮した。溶液をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした固体を、減圧下で乾燥し、収率61で167eを得た。≪実施例167f≫2ブロモ67ジエン10イルベンジルアセテート167fマグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、167e、26ジブロモベンジルアセテート104g、CuI、Cs2C03、N’N’N’N’テトラメチルエチレンジアミン及び12ジメトキシエタンを仕込んだ。混合物をマイクロ波中において、150°Cまで3時間加熱した。その後、混合物をろ過し、得られた固体を91CH2Cl2MeOHで洗浄した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し収率32で167fを得た。≪実施例167g≫10231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチルl10ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン167gマグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、1メチル35ピリジン2オン109c、167f、12ジメトキシエタン及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。混合物を、マイクロ波中において、130°Cまで25分間加熱した。その後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配60355CH2Cl2ジエチルエーテルメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率53で167gを得た。マグネチックスターラーを有する25mLの丸底フラスコに、水酸化リチウム、THF、イソプロパノール及び水を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配60355CH2Cl2ジエチルエーテルメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率76で167を得た。MSmz5118。≪実施例168≫231Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン168≪実施例168a≫31Hピラゾール3イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン168a室温において、第三ブチル31Hピラゾール5イルアゼチジン1カルボキシレート164eのジオキサン溶液に、HClジオキサンを滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、それを濃縮し、黄色の固体168aを得た。それを、精製することなく次の工程で使用した。LCMS325。≪実施例168b≫5ブロモ1メチル31Hピラゾール3イルアミノピリジン2オン168b0°Cにおいて、メタノール及び酢酸中の、31Hピラゾール3イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン168aに、CH2Oを加え、次いで、0°Cで1時間かけて少量のNaBH4を添加した。反応完了後、混合物を、pH7となるまで、2NNaOH水溶液で調節した。次いで、それをメチレンクロライドで抽出し、Na2S04で十分に乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。更に、05トリエチルアミンを含有する、501メチレンクロライドメタノールで溶出するフラッシュカラムで精製して、黄色の固体168bを得た。≪実施例168c≫21Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート168c実施例136eに従って、168b及び2イル6ベンジルアセテート114aを反応させて、収率20で168cを得た。実施例136に従って、168cを収率54で168に変換した。LCMS554。1HNMRδ805801745731724650602437414388357353350303261247223178169。≪実施例169≫5231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン169≪実施例169a≫21エチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート169a5ブロモ31メチルピリジン2オン110c、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート111a、PdCl2、K3PO4及び酢酸ナトリウムの混合物が入ったMeCN及び水を、還流して2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、169aを得た。MSMH600。イソプロパノール及びH2O中の、169a及びLiOH水和物の混合物を、30°Cで2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLCで精製し、169を得た。MSMH558。1HNMRδ793746739731724573478461442420414398390382369304280260246194182。≪実施例170≫5231メチル5カルボニルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン170≪実施例170a≫メタノン170aモルホリンのEtOH溶液に、EDCI、HOBt及び6アミノニコチン酸を加えた。18時間撹拌した後、得られた懸濁液をろ過した。固体をMeOH及びメチレンクロライドの混合物で粉砕して、白色の固体170aを得た。LCMS208。≪実施例170b≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン170b実施例136eに従って、170a及び35ジブロモ1メチルピリジン2オンを反応させ、収率21で170bを得た。LCMS394。1HNMRδ884842772742711372363。≪実施例170c≫21メチル5カルボニルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート170c実施例136eに従って、170b及び2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート111aを反応させ、収率65で170cを得た。LCMS668実施例148に従って、170cを収率71で170に変換した。LCMS626。1HNMRδ895872825764745735485435403388359349298285277254179。≪実施例171≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン171≪実施例171a≫2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート171a実施例136dに従い、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン170a及び2イル6ベンジルアセテート114aを反応させ、収率27で171aを得た。LCMS651。実施例170に従い、171aを収率60で171に変換した。LCMS609。1HNMRδ885832771753743735711672456421403371265255189180。≪実施例172≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン172≪実施例172a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン172a3ピリジン2イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン155n、37ホルムアルデヒド水溶液4g、50mmol、NaBH3CN261mg、42mmol及び1M塩化亜鉛の12ジエトキシエタン溶液4mL、42mmol並びにメタノール40mLの混合物を、室温下で2時間、攪拌した。混合物を水20mLに加えメチレンクロライド50mL×3を用いて抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、101メチレンクロライド/メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーで溶出させて精製し、黄色の固体172aを得た。MS:MH348≪実施例172b≫2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート172b172a167mg、048mmol、23フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン114a231mg、048mmol、PdCl239mg、0048mmol及びNa2CO3101mg、096mmolのNNジメチルホルムアミドの混合物を、密閉チューブに仕込んだ。この系を脱気した後、N2ガスを満たした。更に、反応混合物をマイクロ波中で、150°Cで1時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、151メチレンクロライド/メタノール溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーで溶出させて精製し、茶色の固体として172b140mg、50を得た。MS:MH606172b150mg、025molのTHF酢酸イソプロピル/H2O6mL6mL2mL溶液を室温下で攪拌しながら、LiOH346mg、14mmolを加えた。この混合液を2時間攪拌した。次いで、水20mLを混合液に加え、酢酸エチル60mL×3回を用いて抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して、更に、prepHPLCにより精製し、黄色の固体として17250mg、35を得た。MS:MH5651HNMRδ866、854、810、765、746、731、651、484、433、413、385、359、353、335、302、260、246、223、177≪実施例173≫1023ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン173≪実施例173a≫1023ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン173aマグネティックスターラーを備えた10mLのガラス反応容器中に1メチル35ピリジン2イルアミノ51Hピリジン2オン197e210mg、049mmol、1023ブロモフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン167f、Pd430mg、0026mmolの2NのNa2CO3溶液2mL、及び、12ジメトキシエタン5mLを入れた。反応容器を、栓で密閉し、マイクロ波キャビティ内に設置した。反応混合物を125°Cで7分間加熱した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、85:15を用いて精製し、収率26で固体173a50mgを得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、173a50mg、0077mmol、LiOHH2O20mg、083mmol、THF2mL、イソプパノール2mL及び水2mLを仕込んだ。反応混合物を室温下で3時間攪拌した後、ジクロロメタン5mL及び水5mLにより分配した後、ジクロロメタン3×5mLを用いて、有機層を抽出した。一緒にした有機相を水及び食塩水を用いて洗浄し、乾燥した後、濃縮した。未精製の反応生成物を、ジクロロメタン中に再溶解した。この溶液に、ヘキサン10mLを加え、生じた沈殿をろ過し、収率75で173を得た。MSmz6084≪実施例174≫2345ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン174≪実施例174a≫63イルフェニル4メチル3オキソ34ジヒドロピラジン2イルアミノ34ジヒドロイソキノリン2カルボン酸第3ブチル174a撹拌子が備えられたマイクロ波チューブに、634ジヒドロイソキノリン2カルボン酸第3ブチル120a、114a、Pd4、Na2CO3水溶液及び12ジメトキシエタンを加えた。この混合物を、マイクロ波中で、130°Cで10分間反応させた。メチレンクロライドを加え、得られた混合物を、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、そして真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、174aを得た。撹拌子が備えられた丸底フラスコに、174a及びメチレンクロライドを加えた。この溶液を、氷水浴中で0°Cまで冷却し、TFAを加え、得られた溶液を一晩撹拌した。真空中で揮発性物質を全て除去し、次いでTHFのボトルに、イソプパノール、水、LiOHの1水和物を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をメチレンクロライドに加え、この溶液を、水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、更に真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、黄色の固体として174を28mg得た。MSmz5514≪実施例175≫1023フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン175≪実施例175a≫31メチルピリジン2オン175aマグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、5ブロモ31メチルピリジン2オン、44445555オクタメチル22’ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを加えた。生じた懸濁液に、30分間、窒素ガスを通してバブリングさせた後、CH2Cl2と共に11ビスフェロセンジクロロパラジウム錯体PdCl2dppf:CH2Cl211、63mg、008mmolを加え、105°Cで90分間攪拌して反応させた、この後、混合物を周辺温度まで冷却し、水及び酢酸エチルの間で分配した。分離された水相をイルアセテートylacetateを用いて抽出した。一緒にした有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた未精製の175aを精製せずに、次の工程に用いた。≪実施例175b≫1023フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン175bマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、175a、167f、12ジメトキシエタン及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。この混合物を、マイクロ波中において130°Cで10間加熱した。この後、lアセテートlacetate及び水を加えた。分離された水層を、lアセテートlacetateを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配溶出-60355メチレンクロライド:ジエチルエーテル:メタノール-溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率74で175bを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、175b、水酸化リチウム、、THF、iPrOH及び水を入れた。この混合物を室温下で90分間攪拌した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離された水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、60:35:5CH2Cl2:ジエチルエーテル:メタノール溶媒の、CH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率79で175を得た。MSmz5553≪実施例176≫231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン176≪実施例176a≫51メチル3ニトロ1Hピラゾール176aマグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、CH3OH、51メチル3ニトロ1Hピラゾール156d及びCH3ONaを仕込んだ。この反応混合物を2時間還流しながら加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣を、酢酸エチル及び水の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を一緒にし、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、黄色のオイルとして、176aを得た。LCMS:MH172≪実施例176b≫51メチル1Hピラゾール3アミン176bマグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、176a、PdC及びC2H5OHを入れた。この混合物を室温下で15時間、水素化した。それをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色のオイルとして176bを得、これを更に精製することなく、次の工程で用いた。MS:MH142≪実施例176c≫5ブロモ31メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチルピリジン2オン176c実施例148aに従って、176bを17g及び35ジブロモ1メチルピリジン2オン32gを反応させ、176cを黄色のオイルとして得た。MS:MH3271HNMRδ786、738、688、586、441、382、358、336≪実施例176d≫21メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート176d実施例148bに従って、557mgの2イル6ベンジルアセテート114a、及び、327mgの5ブロモ31メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチルピリジン2オン176cを反応させ、黄色の固体として176dを得た。LCMS:MH585実施例148に従って、240mgの176dを白色の固体176に変換した。LCMS:MH5421HNMRδ791、743、730、723、685、596、460、440、416、394、376、369、334、260、189、178≪実施例177≫5231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン177≪実施例177a≫21メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート実施例176dに従って、5ブロモ31メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチルピリジン2オン176bを327mg及び111aを481mg反応させて、黄色の固体177aを得た。LCMS:MH602実施例176に従って、240mgの177aを、白色の固体177に変換した。LCMS:MH5601HNMRδ790、744738、730724、594、462、437、426、405、387、375、368、334、285、254、189≪実施例178≫231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン178≪実施例178a≫4フルオロ21メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート178a密閉チューブに、DMFに入った4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、5ブロモ31メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチルピリジン2オン176c、PdCl2及びNa2CO3の混合物を仕込んだ。この系を真空にし、N2ガスで満たした。更に、反応混合物を110°Cで2時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、15:1メチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、茶色の固体として178aを得た。MS:MH603178aのTHFiPAH2O6mL6mL2mL溶液を室温下で攪拌し、LiOHを加えた。次にこの混合物を2時間攪拌した。次に、20mLの水を加え、この混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得、これを更に、prepHPLCを用いて精製し、白色の固体として178を得た。LCMS:MH5611HNMRδ816、799、732、718、652、611、489、438、431、417、390、364、357、326、263、251、170≪実施例179≫523ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン179≪実施例179a≫2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート179a実施例176dに従って、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン172a及び2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート111aを反応させて、収率55で179aを得た。LCMS:624実施例176に従って、179aを、収率42で179に変換した。LCMS:5821HNMRδ873、817、774、751、740、710、455、431、413、406、399、371、305、294、259、189≪実施例180≫6231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル2メチル4アミノメチルピリジン2イルアミノ23ジヒドロピリダジン3オン180≪実施例180a≫メチル6ニコチネート180a実施例186bに従って、4ブロモ6クロロ2メチルピリダジン3オン103e、186a、炭酸セシウム、及びキサントホス、ジオキサン及びトリスジパラジウムを反応させ、180aを得た。≪実施例180b≫6クロロ4ピリジン2イルアミノ2メチルピリダジンオン180b実施例186cに従って、180a、メチレンクロライド及びDIBALHの10Mメチレンクロライド溶液を反応させ、180bを得た。≪実施例180c≫ピリジン3イルメチルメタンスルホネート180c中間体180bをメタンスルホン酸塩化物及びジイソプロピルエチルアミンのメチレンクロライド溶液を用いて0°Cで処理し、180cを得た。≪実施例180d≫6クロロ4アミノメチルピリジン2イルアミノ2メチルピリダジン3オン180d実施例186cに従って、180c及びメチルイソプロピルアミンを反応させ、180dを得た。≪実施例180e≫2アミノメチルピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イル6イルベンジルアセテート180e実施例179aに従って、180d、114a、1NNa2CO3及びテトラキスパラジウムを反応させて、180eを得た。実施例179に従って、180e、1NのLiOH、THF及びイソプパノールを反応させ、その混合物を、カラムクロマトグラフィー、シリカ及びメタノール/メチレンクロライドを用いて精製し、180を得た。MSmz5825≪実施例181≫53ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン181≪実施例181a≫53ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン181aマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン138c、ボロン酸エステル111a、Pd4、Na2CO3水溶液及び12ジメトキシエタンを加えた。この混合物をマイクロ波中において、130°Cで10分間加熱した。メチレンクロライドを加え、得られた混合物を、水、食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、次いで真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて181aを得た。攪拌子を備えた丸底フラスコに、181a、THF、イソプパノール、水及びLiOHの1水和物を加えた。得られた混合物を室温下で1時間攪拌した。真空下で溶媒を全て除去し、得られた残渣をメチレンクロライドに加え、この溶液を水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、101mgの赤煉瓦色の固体181を得た。MSmz6254。≪実施例182≫5イル5フルオロ2フェニル1メチル3ピリジン2オン182]≪実施例182a≫第3ブチルジメチルシラン182aマグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、197b、イミダゾール及びメチレンクロライドを加えた。第3ブチルジメチルシリルクロライドを加え、この反応混合物を室温下で16時間攪拌した。この後、反応物を水及びメチレンクロライドを用いて希釈した。層を分離し、水相を、メチレンクロライドを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。この乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、無色のオイルとして、182aを96の収率で得た。1HNMRδ730、493、093、015≪実施例182b≫2メチル5フルオロフェニル6オン182bマグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた、250mLの一口丸底フラスコに、105h、182a、炭酸セシウム、NNジメチルエチレンジアミン及び14ジオキサンを入れた。結果として生じた懸濁液に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、ヨウ化銅を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を、酢酸エチル及び水を用いて希釈し、層を分離した。酢酸エチルを用いて水層を抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、収率57で白色の固体182bを得た。融点3839°C;1HNMRδ732、700、474、393、298、280、277、252、128、127、089、011≪実施例182c≫2メチル5フルオロフェニル6イル6、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを入れた。結果として生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、PdCl2CH2Cl2を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を還流下で8時間加熱した。この後、酢酸エチル及び水を用いて混合物を希釈し、層分離した。水層を、酢酸エチルを用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、91の収率で、白色の固体182cを得た。融点4142°C;1HNMRδ752、702、514、570、393、298、280、277、252、134、133、126、084、004マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、182c、109b、炭酸ナトリウム、14ジオキサン及び水を入れた。この混合物を、窒素ガスを用いて30分間脱気した。テトラキスパラジウムを加えた。還流下で2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライド間で分配した。層分離し、水相を、メチレンクロライドを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をTHFに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム3水和物を加えた。室温下で2時間攪拌した後、反応混合物を、水及びメチレンクロライド間で分配した。層分離し、水層を、メチレンクロライドを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率41で、灰白色の固体182を得た。融点250°C;1HNMRδ922、872、865、829、757、734、731、729、487431、404、384、360、303、289、275、253、123;MSmz5462≪実施例183≫5イル2フェニル1メチル3ピリジン2オン183実施例184に従って、131aと110cとの反応により、収率51で灰白色の固体183を得た。融点167168°C;1HNMRδ818、795、744、733、729、723、592、481、471、436、401、394、385、357、302、286、275、253、123;MSmz5723≪実施例184≫5イル2フェニル1メチル3ピリジン2オン184≪実施例184a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン184aマグネティックスターラー、窒素ガス注入口及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、2アミノピリジン、炭酸セシウム及び14ジオキサンを入れた。結果として生じた溶液中に、20分間窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウム146mg、0160mmolを加え、この反応混合物を100°Cで3時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率42で、灰白色の固体184aを得た。融点153154°C;1HNMRδ875、869、826、761、754、733、686、345マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、131a、184a、炭酸ナトリウム、14ジオキサン及び水を入れた。この混合物を、窒素ガスを用いて30分間脱気した。テトラキスパラジウムを加えた。100°Cで3時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライド間で分配した。層を分離し、水相を、メチレンクロライドを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を水及びメチレンクロライド間で分配した。層を分離し、水相を、メチレンクロライドを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率49で、白色の固体184を得た。融点150151°C;1HNMRδ866、857、816、757、745、738、736731、728、678、482、435、402、386、359、301、287、275、253、123;MSmz5272≪実施例185≫5イル2フェニル1メチル3ピリジン2オン185184の調製と同様の基本手順を使用し、131aと142aとの反応により、収率41で、黄色の固体185を得た。融点164165°C;1HNMRδ793792、744、733、729、721、588、483、436、402、387、357、356、303、286、275、253、217、123;MSmz5442≪実施例186≫23アミノメチルピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン186≪実施例186a≫メチル6ニコチネート186a300mLの密閉チューブに、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、メチル6アミノニコチネート、炭酸セシウム及びキサントホスを入れた。フラスコを脱気し、窒素ガスを満たし、これを3回行った。ジオキサンを加え、この混合物を、窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。更に、トリスジパラジウムを加え、密閉し、120°Cで一晩加熱して反応させた。反応物を冷却し、酢酸エチル及びNaHCO3飽和水溶液で希釈し、層分離させ、酢酸エチルで2回抽出した。有機物を、食塩水を用いて3回洗浄し、Na2SO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーISCO製、80gシリカ、酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、186aを得た。≪実施例186b≫5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オンN2雰囲気のフラスコ中で、186aをメチレンクロライド中に懸濁させ、ドライアイス/アセトン浴中で78°Cまで冷却した。DIBALHの10Mメチレンクロライド溶液を、シリンジを用いて徐々に添加した。添加が完了した後、ドライアイス/アセトン浴からに氷/水浴に変更して、20°Cまで加温して反応を開始させ、更に05時間の間、1NのHClを徐々に加え、攪拌して反応させた。反応物を、酢酸エチルを用いて希釈し、攪拌し、1時間かけて室温以上の温度まで加温した。1NのNaOHを用いてpHを7に調整し、ロッシェル塩の飽和水溶液50mLを、加熱した混合物に加え、混合物が透明になるまで40°Cで1時間攪拌した。層分離させ、有機層を、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、濃縮して白色の個体186bを得た。≪実施例186d≫5ブロモ3アミノメチルピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン186dN2雰囲気のフラスコ中で、186bをメチレンクロライド中に懸濁させ、次いで、ジイソプロピルエチルアミンを加え、反応物を氷/水浴中で、0°Cまで冷却した。メタンスルホン酸クロライドを加え、室温まで加温し、1時間程攪拌して反応させた。メチレンクロライド用いて反応物を希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。層分離させて、重曹を用いて有機物を再度洗浄し、更に無水硫酸マグネシウムを用いて完全に乾燥し、ろ過し、濃縮してメシラート186cを得た。このメシラート186cをDMFに溶解し、この溶液を直ちに圧力フラスコに移し、Nメチルプロパン2アミンを加えることにより、直ちに186dが製造された。この反応物を冷却し、酢酸エチル及び水を用いて希釈し、層分離させた。食塩水を用いて有機層を4回洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、濃縮して186dを得た。≪実施例186f≫2アミノメチルピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート186f工程1:圧力フラスコに、186d、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム及び11’ビスフェロセンパラジウム二塩化物のジクロロメタン錯体を入れた。フラスコを脱気してN2を満たし、これを3回繰り返し、ジオキサンを加え、フラスコを密封し、90°Cで3時間ほど加熱した。反応物を冷却して、酢酸エチルを用いて希釈し、セライトのパッドに通してろ過し、186eを得た。これを減圧下で濃縮して、直接、次の工程で用いた。工程2:186eをDMEに溶解し、109a、1NのNa2CO3及びテトラキスパラジウムが入っている圧力フラスコに移した。フラスコを密封し、一晩100°Cで加熱した。次いで、酢酸エチル及び水を用いて反応物を希釈し、分配し、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーISCO12g商品名シリカ、溶出にメタノール及びCH2Cl2を使用により精製して、186fを得た。実施例119に従って、186f、1NのLiOH、THF及びイソプパノールを反応させ、カラムクロマトグラフィーISCO製、12gシリカ、メタノール/メチレンクロライドにより精製して、186を得た。MSmz5814。≪実施例187≫231メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン187≪実施例187a≫6クロロ41メチル1Hピラゾール3イルアミノ2メチルピリダジン3オン187a51メチル1Hピラゾール3アミン176b、キサントホス、Pd2dba3、4ブロモ6クロロ2メチルピリダジン3オン及びCs2CO3の14ジオキサン溶液の混合物を、還流下で2時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、メタノールを用いて洗浄した。ろ液を減圧下で脱気し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ商品名により精製し、187aを得た。MS:MH284≪実施例187b≫21メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリダジン3イル6イルベンジルアセテート187b6クロロ41メチル1Hピラゾール3イルアミノ2メチルピリダジン3オン187a、23イルフェニルボロン酸114a、PdCl2、K3PO4及びNaOAcの混合物の、MeCN及び水溶液を、還流下で2時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ商品名により精製し、187bを得た。MS:MH586187b及びLiOH水和物混合物の、イソプパノール/水溶液を、30°Cで2時間撹拌した。この混合物を減圧下で脱気し、酢酸エチルを用いて残渣を抽出した。一緒にした抽出物を、真空下で濃縮した。残渣をprepHPLCを用いて精製し、187を得た。MS:MH544。1HNMRδ925、789、750747、742738、651、622、463460、448445、440435、420405、390386、375、367、326、265254、248242、184174、174164≪実施例188≫23ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン188≪実施例188a≫4ピペラジン1カルボン酸第3ブチル188a5ブロモ2ニトロピリジンのDMSO溶液に、K2CO3及びピペラジン1カルボン酸第3ブチルを加えた。この混合物を、65°Cで一晩攪拌した。これを冷却した後、水に注いだ。この個体沈殿物を回収し、減圧下で乾燥した。これを、更にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、201石油エーテル/酢酸エチル、その後、メチレンクロライドで溶出させて精製し、黄色の固体188aを得た。MS:MH309≪実施例188b≫4ピペラジン1カルボン酸第3ブチル188b500mLのビンを窒素ガスでパージし、188a、10パラジウム炭素及びエタノールを仕込んだ。これを脱気し、水素ガスを充填し、室温で16時間攪拌した。水素ガスを除去してから、ビンに窒素ガスを仕込んだ。セライトのパッドを通じて触媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、188bを得た。MS:MH279≪実施例188c≫第3ブチル4ピリジン3イルピペラジン1カルボキシレート188cマグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、14ジオキサン、188b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。生じた混合物に、30分間、窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を、還流下で3時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水間で分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を一緒にし、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、501メチレンクロライド/メタノールを用いて溶出させて精製し、188cを得た。MS:MH464≪実施例188d≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン188d188c及び40MのHClジオキサンの混合物を、室温で5時間攪拌した。更に、これを減圧下で濃縮した。残渣を10MのNaOH水溶液を用いて塩基性化し、メチレンクロライドを用いて抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して188dを得た。MS:MH364≪実施例188e≫5ブロモ1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノピリジン2オン188e188e188d、オキセタン3オン、NaBH3CN及び塩化亜鉛の混合物が入ったメタノールを、50°Cで5時間攪拌した。この混合物を水に加え、メチレンクロライドを用いて抽出し、これを3回繰り返した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、251メチレンクロライド/メタノールで溶出させて精製し、188eを得た。MS:MH420。1HNMRδ858、855、794、754、739、725、456、446、350、343、301、240≪実施例188f≫2ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6ベンジルアセテート188f実施例148bに従って、2イル6ベンジルアセテート114aを464mgと420mgの188eを反応させ、黄色の固体188fを得た。LCMS:MH678。実施例148に従って、270mgの188fを、灰白色の固体188に変換した。LCMS:MH635。1HNMRδ855、789、780、747741、726721、685、683、472465、459、443436、420413、393389、359357、315、305、26251、189、178≪実施例189≫105フルオロ231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン189≪実施例189a≫2ブロモ4フルオロ67ジエン10イルベンジルアセテート189a密閉チューブにマグネティックスターラーを備え、167e、26ジブロモ4フルオロベンジルアセテート197c及び炭酸セシウムの14ジオキサン溶液を仕込んだ。30分間、窒素ガスを溶液に通してバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、この反応混合物を、100°Cで16時間加熱した。この後、H2O及び酢酸エチルを加えた。水層を分離し、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、100ヘキサン100酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、収率56で189aを得た。≪実施例189b≫105フルオロ231メチル6オキソ516ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン189bマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、1メチル35ピリジン2オン109c、189a、12ジメトキシエタン、及び炭酸ナトリウムの1M溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130°Cで10分間加熱した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離された水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60355メチレンクロライド:ジエチルエーテル:メタノールの勾配CH2Cl2による溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率37で189bを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、189b、水酸化リチウム、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この混合物を、室温下で1時間攪拌した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60355のメチレンクロライド:ジエチルエーテル:メタノールの、CH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率58で189を得た。MSmz5297。≪実施例190≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン190≪実施例190a≫3ピリジン2イルアミノ1メチル5ピリジン2オン190a攪拌子を備えた丸底フラスコに、5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン138c、44445555オクタメチル22ビ、Pd23、Xホス、KOAc及びジオキサンを加えた。この混合物を、90°Cで4時間加熱した。この結果生じた混合物を、セライトに通してろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。有機相を、水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、収率190aの粗生成物を得て、これを直接、次の工程で使用した。≪実施例190b≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン190b攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、臭化物167f、190a、Pd4、Na2CO3水溶液及びDMEを加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130°Cで10分間反応させた。メチレンクロライドを加え、生じた混合物を、水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、190bを得た。攪拌子を備えた丸底フラスコに、190b、THF、イソプパノール、水、LiOHの1水和物を加えた。生じた混合物を、室温下で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を全て除去し、生じた残渣をメチレンクロライドに加え、その溶液を水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、16mgの黄色の固体190を得た。MSmz6225。≪実施例191≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン191≪実施例191a≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン191aマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、31メチル5ピリジン2オン150a、189a、12ジメトキシエタン及び炭酸ナトリウム1M水溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130°Cで10分間加熱した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60355メチレンクロライド:ジエチルエーテル:メタノールのCH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率59で191aを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、191a、水酸化リチウム、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60355メチレンクロライド:ジエチルエーテル:メタノールのCH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し収率59で191を得た。MSmz5734。≪実施例192≫61メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル2356ジヒドロチエノ23cピリジン7オン192マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、182c、110c、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液に、窒素ガスを20分間バブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、この反応混合物を、100°Cで4時間加熱した。この後、この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノール及びメチレンクロライドの110混合物を用いて洗浄した。このろ過物を減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。このようにして得られた残渣、フッ化テトラブチルアンモニウム及びTHFを、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた、別の50mLの一口丸底フラスコに仕込んだ。この混合物を、室温下で15時間攪拌した。この後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率36で灰白色の固体192を得た。融点170172°C;1HNMRδ821、799、732、728、715、593、486≪実施例193≫53イル1メチル3ピラジン2オン193実施例204に従って、111bと131aの反応により、収率31で、灰白色の固体193を得た。融点135136°C;1HNMRδ953、915、842、817、754、747、734、730、482、446、401、386、356、302、288、275、254、123;MSmz5282≪実施例194≫53イル1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン194実施例204に従って、197eと、131aとの反応により、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、未精製の上記の残渣、THF、、メタノール、水及び水酸化リチウム一水和物を仕込んだ。この混合物を2時間、室温下で攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を、メタノール20のメチレンクロライド溶液及び水の間で分配した。有機層を分離し、水層を、メタノール20のメチレンクロライド溶液を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、収率33で灰白色の固体194を得た。融点142143°C;1HNMRδ854、833、785、745、735、732、720、484、432、403、385、358、303、287、275、253、243、220、123;MSmz6253≪実施例195≫5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン195実施例138に従って、5ブロモ1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノピリジン2オン220aを、75mgの白色の固体195に変換した。MSmz622。≪実施例196≫10アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン196≪実施例196a≫31メチル5ピリジン2オン196aマグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、5ブロモ31メチルピリジン2オン142a、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、11’ビスフェロセンジクロロパラジウム錯体及びメチレンクロライドPdCl2dppf:CH2Cl211110mg、014mmolを加え、105°Cで16時間攪拌して反応させた。この後、この混合物を周辺温度まで冷却し、水及び酢酸エチル間で分配した。分離した水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた未精製の196aを更に精製することなく、次の工程で使用した。≪実施例196b≫10アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オンマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、196a、189a、DME及び炭酸ナトリウムの1M水溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130°Cで10分間加熱した。この後、EtOAc及び水を加えた。分離した水層を、EtOAcを用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60355メチレンクロライド:ジエチルエーテル:メタノールのCH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率83で196bを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、196b、水酸化リチウム、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、バイオテージBiotageKPNH12Mカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン-酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、収率46で196を得た。MSmz5454≪実施例197≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン197≪実施例197a≫26ジブロモ4フルオロベンズアルデヒド197a35°Cまで冷却した13ジブロモ5フルオロ2ヨードベンゼンの無水トルエン溶液を、内部温度を25°C以下に保持しながら、30分かけて、塩化イソプロピルマグネシウム溶液に加えた。茶色の透明な溶液が得られた。攪拌を15時間継続した。それから、無水DMFを30分かけて加えた。反応温度を19°Cまで上げた。この反応混合物を、1時間かけて10°C室温まで加温し、この温度下で15時間攪拌した。この反応を、NH4Cl飽和水溶液を用いて停止させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル501~201により溶出により精製し、黄色の固体197aを得た。≪実施例197b≫メタノール197b197aのエタノール溶液に、NaBH4を加えた。この混合物を、室温下で4時間攪拌した。TLCにより出発物質が消滅したことを確認した。HCl溶液を用いて反応を停止させた。エタノールの大部分を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機層を、無水Na2SO4により乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル、501~201を用いて溶出により精製し、白色の固体197bを得た。≪実施例197c≫26ジブロモ4フルオロベンジルアセテート197cマグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、197b、トリエチルアミンの無水メチレンクロライド溶液を仕込んだ。酢酸無水物を加え、この混合物を、室温下で16時間攪拌した。この後、この混合物を、メチレンクロライドを用いて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。層分離し、水層を、メチレンクロライドを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率87で白色の固体197cを得た。≪実施例197d≫2ブロモ4フルオロ6ベンジルアセテート197dマグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボン酸エチル101k、197c、キサントホス、トリスジパラジウム、Cs2CO3及び14ジオキサンを仕込んだ。この系を脱気し、次いでN2ガスを満たした。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100°Cで16時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5:1石油エーテル/酢酸エチルで溶出させて精製し、収率60で白色の固体197dを得た。MS:MH4351HNMRδ770、748、652、501、418、402、373、260、245、198、177、168≪実施例197f≫1メチル35ピリジン2イルアミノ51Hピリジン2オン197fマグネティックスターラー及び温度調節器を備えた1Lの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、US20090318448に記載された方法により調製された197e、ビスジボロン、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液に、窒素ガスの気流を30分間通した後、PdCl2CH2Cl2を加えた。得られた反応混合物を、還流下で3時間攪拌した。それから、これを室温まで冷却し、水及び酢酸エチル間で分配し、セライトのパッドに通してろ過した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合液を用いて懸濁させ、この懸濁液をろ過した。このろ過ケーキを、減圧、室温下で乾燥し、収率27で茶色の固体197fを得た。≪実施例197g≫4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテートマグネティックスターラーを備えた10mLのガラス容器に、2NのNa2CO3及びDMEに添加された197f、197d、Pd4を入れた、この容器を栓で密閉し、マイクロ波キャビティ内に設置した。反応混合物を125°Cで7分間攪拌した後、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率30で固体197gを得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、197g、LiOH水和物、THF、iPrOH及び水を仕込んだ。室温下で3時間、この反応混合物を攪拌した後、これをジクロロメタン及び水間で分配し、ジクロロメタンにより有機相を抽出した。一緒にした有機層を、水及び食塩水を用いて洗浄し、乾燥し濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタンに再度溶解した。この溶液に、ヘキサンを加え、その結果生じた沈殿をろ過し、収率81で197を得た。MSmz6125≪実施例198≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン198≪実施例198a≫26ジブロモ4フルオロベンズアルデヒド198a13ジブロモ5フルオロ2ヨードベンゼンの無水トルエン溶液を35°Cに冷却し、内部温度を25°Cに保持しながら、30分かけて、塩化イソプロピルマグネシウムのEt2O溶液に加えた。透明な茶色の溶液が得られた。攪拌を15時間継続させた。次いで、無水DMFを30分かけて加えた。反応物の温度を19°Cに上げた。この反応混合物を、1時間かけて10°Cまで加温し、この温度下で15時間攪拌した。NH4Cl飽和水溶液を用いて反応を停止させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体198aを得た。≪実施例198b≫26ジブロモ4フルオロフェニルメタノール198b198aのEtOH溶液に、NaBH4を加えた。この混合物を、室温下で4時間攪拌した。TLCにより、出発物質が消滅したことを確認した。HCl溶液を用いて、反応を停止させた。EtOHの大部分を、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルにより抽出した。有機層を一緒にして無水Na2SO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体198bを得た。≪実施例198c≫26ジブロモ4フルオロベンジルアセテート198cマグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、198b、トリエチルアミンが入った無水メチレンクロライドを仕込んだ。酢酸無水物を加え、この混合物を、室温下で16時間攪拌した。この後、この混合物を、メチレンクロライドを用いて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。層分離し、水層を、メチレンクロライドを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率87で白色の固体198cを得た。≪実施例198d≫2ブロモ4フルオロ6イルベンジルアセテート198dマグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、14567テトラヒドロ1Hインドール2カルボン酸エチル101k、198c、キサントホス、トリスジパラジウム、Cs2CO3及び14ジオキサンを仕込んだ。この系を脱気してから、N2ガスを満たした。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100°Cで16時間加熱した。それから、これを室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、51PEEAを用いて溶出させて精製し、収率60で白色の固体198dを得た。MS:MH435。1HNMRδ770、748、652、501、418、402、373、260、245、198、177、168≪実施例198e≫5ブロモ1メチル35ピリジン2イルアミノ1Hピリジン2オン198e工程1:1メチル4ピペラジンUS20090318448に記載された通り、5ブロモ2ニトロピリジンのDMSO溶液の中に、K2CO3と1メチルピペラジン及びヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。この混合物を、一晩120°Cで攪拌した。これを、1NのHClを用いて冷却すると共に酸性化した。この混合物を、DCMを用いて抽出した。水層を、Na2CO3飽和水溶液を用いて塩基性化し、更にDCMを用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、濃縮し、茶色の固体を得て、これを少量の水を用いて洗浄した。この固体を、減圧下で乾燥し、黄色の粉末の、1メチル4ピペラジン216gを得た。LCMS:223。工程2:5ピリジン2アミン1メチル4ピペラジン、NH4Cl及びFeのEtOHH2O懸濁液を、80°Cで3時間攪拌した。TLCにより、出発物質の1メチル4ピペラジンが消滅したことを確認した。セライトのパッドによるろ過の後、減圧下で溶媒を除去した。EA及び食塩水をこの混合物に加え、有機層を分離し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、減圧下で濃縮し、5ピリジン2アミン25gを得た。LCMS:193。工程3:5ピリジン2アミン、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及びCs2CO3を、密閉チューブ中のジオキサンに加えた。生じた溶液に15分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、この反応混合物を、100°Cで05時間攪拌した。ろ過後、この固体を、暖めたEAにより洗浄し、このろ液を濃縮し、未精製の黒色の個体を得た。MeOHからこの粗生成物を再結晶し、126gの198eを得た。LCMS:3801HNMRδ857、854、793、744、738、724、350、307、244、221≪実施例198f≫1メチル35ピリジン2イルアミノ51Hピリジン2オン198fマグネティックスターラー及び温度調節器を備えた1Lの一口丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、198e、ビスジボロン、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液に、30分間窒素ガスの気流を通した後、PdCl2CH2Cl2を加えた。得られた反応混合物を、還流下で3時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、水及び酢酸エチル間で分配し、ろ過し、セライトのパッドに通してろ過した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル及びヘキサン混合物により懸濁化し、この懸濁液をろ過した。このろ過ケーキを、室温下、真空下で乾燥し、収率27で茶色の固体198fを得た。≪実施例198g≫4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6ベンジルアセテート198gマグネティックスターラー備えた10mLのガラス容器に、198f、198d及びPd4が入った、2NNa2CO3及びDMEを入れた。この容器を栓で密閉し、マイクロ波キャビティ内に設置した。この反応混合物を、125°Cで7分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率30で固体の198gを得た。実施例148に従って、198gを75mgの白色の固体198に変換した。MSmz6266。≪実施例199≫55フルオロ231メチル5オキシピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン199≪実施例199a≫3ヨードアゼチジン1カルボン酸第3ブチル199a3ヒドロキシアゼチジン1カルボン酸第3ブチルのトルエン溶液を、イミダゾール、PPh3及びI2を用いて処理した。混合物を、100°Cで1時間加熱し、室温まで冷却した。次いでこれをNaHCO3飽和水溶液に注いだ。I2による着色が消えなくなるまでヨウ素を添加して、有機層における過剰のPPh3を分解した。この混合物を、5Na2SO3溶液を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、199aを得た。MS:MH284≪実施例199b≫3アゼチジン1カルボン酸第3ブチル199b199a、6ニトロピリジン3オール及びCs2CO3の混合物が入ったDMFを、密閉チューブ中で、125°Cで一晩加熱した。この混合物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。このろ液を、減圧下濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ商品名により精製し、199bを得た。MS:MH296。≪実施例199c≫3アゼチジン1カルボン酸第3ブチル199c100mLのパールParr製の水素化反応ボトルを、窒素ガスによりパージし、199b、10パラジウム炭素及びメタノールを仕込んだ。このボトルを脱気し、圧力25psiになるまで水素ガスを充填し、パール製水素化装置上で、2時間振とうした。次いで、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。触媒を、セライトのパッドに通してろ過することにより除去し、減圧下で濃縮し、199cを得た。MS:MH266≪実施例199d≫3ピリジン3イルオキシアゼチジン1カルボン酸第3ブチル199d199c、キサントホス、Pd2dba3、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及びCS2CO3の混合物が入った14ジオキサンを、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、混合物をろ過し、メタノールを用いて洗浄した。このろ液を、減圧下で濃縮した。この残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ商品名により精製し、199dを得た。MS:MH451。≪実施例199e≫3ピリジン2イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン塩酸塩199e199d及びHCl/14ジオキサンの混合物が入ったメタノールを、80°Cで1時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、199eを得た。MS:MH351。≪実施例199f≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン199f199e、HCHO溶液、酢酸及びNaBH3の混合物が入ったメタノールを、室温下で4時間攪拌した。この溶液を減圧下で脱気し、残渣を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ商品名により精製し、199fを得た。MS:MH365。≪実施例199g≫4フルオロ21メチル5オキシピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート199g199f、2ジエン5イル6フェニルメチル212b、PdCl2、K3PO4及びNaOAcの混合物が入ったMeCN及び水を、110°Cで2時間、密閉チューブ中で加熱した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ商品名により精製し、199gを得た。MS:MH658。199g及びLiOH水和物の混合物が入ったイソプパノール及び水を30°Cで2時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした抽出物を、減圧下で濃縮した。この残渣を、prepHPLCにより精製し、199を得た。MS:MH616。1HNMRδ852、782、775、748、716714、711709、698696、679、476772、456、432425、419407、397380、369、323315、300281、259250、247、193183≪実施例200≫21メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン200≪実施例200a≫51メチル3ニトロ1Hピラゾール200a実施例156eに従って、51メチル3ニトロ1Hピラゾール156d、アゼチジン、ジイソプロピルエチルアミン及びメチレンクロライドを、室温下で3~5時間撹拌した。撹拌後、減圧下で濃縮し、黄色のオイル51メチル3ニトロ1Hピラゾール200a定量的を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MSmz1971。≪実施例200b≫51メチル1Hピラゾール3アミン200b実施例156fに従って、10パラジウム炭素及び200aのエタノール溶液を反応させた。この反応混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、エタノールを用いて洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮し、減圧下で乾燥し、黄色オイル51メチル1Hピラゾール3アミン200bを得た。MSmz1671。≪実施例200c≫31メチル1Hピラゾール3イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン200c実施例156gに従って、200b、35ジブロモ1メチル1Hピリジン2オン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、キサントホス及び14ジオキサンを、100°Cで8時間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率98で黄色の固体31メチル1Hピラゾール3イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン200cを得た。MSmz3541。≪実施例200d≫21メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ6イルベンジルアセテート200d実施例121bに従って、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、31メチル1Hピラゾール3イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン200c、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを、マイクロ波反応装置中で、130°Cで10分間加熱した。加熱後、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の残渣として180mgの化合物200dを得た。MSmz6281。中間体200dを、THF、水、イソプパノール及び水酸化リチウム1水和物を用いる実施例121の手法を用いて、保護基を除去した。その後、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率25で薄いピンク色の固体200を得た。MSmz5866≪実施例201≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアルコール201≪実施例201b≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート201bマグネティックスターラーを備えた44mLの密閉チューブに、138e、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。この混合物を30分間脱気した後、PdCl2CH2Cl2を加えた。得られた反応混合物を、105°Cで6時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。このろ液を濃縮し、未精製のボロノレート生成物boronolateproductを、DMEに再溶解し、10mLマイクロ波反応器に移した。この溶液に、2ブロモ4フルオロ6イルベンジルアセテート197d、Pd4及び2NのNa2CO3を加えた。次いで、この反応混合物を5分間脱気し、マイクロ波キャビティ内に置いた。この反応混合物を、125°Cで7分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率46で固体201bを得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート201b、LiOHH2O、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この反応混合物を、室温で3時間攪拌し、ジクロロメタン及び水間で分配し、ジクロロメタンを用いて有機層を抽出した。一緒にした有機層を、水及び食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに再溶解した。この溶液に、ヘキサンを加え、生じた沈殿物をろ過し、収率40で201を得た。MSmz6264。≪実施例202≫55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル35ピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン202≪実施例202a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン202a実施例142aに従って、5ピリジン2アミン、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、キサントホス及び14ジオキサンを、100°Cで8時間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率82で緑色の固体5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン202aを得た。MSmz3650。実施例121bに従って、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、202a、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを反応させた。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート及び202の混合物を黄色の残渣として得た。THF、水、イソプパノール及び水酸化リチウム1水和物の混合物を使用したこと以外は実施例121に従って、上記残渣の保護基を除去した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率32で黄色の固体202を得た。MSmz5974。≪実施例203≫5イル2フェニル1メチル3ピリジン2オン203マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、105i、109c、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この混合物を100°Cで2時間加熱した。この後、この混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離させた。水層を、9010メチレンクロライド/メタノールを用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、THF、水及びメタノールの混合液に溶解した。水酸化リチウム1水和物を加え、室温下で2時間攪拌して反応させた。この後、この混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離させた。水層を、9010メチレンクロライド/メタノールを用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、メタノールにより沈降させ、収率37で非晶質の白色の固体203を得た。融点170171°C;1HMRδ918、874、865、829、793、757、743、732、724、719、483、438、360、290、274、128;MSmz5262≪実施例204≫53イル1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2204還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、197e、182c、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド及び水を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を、メチレンクロライドを用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、上記した未精製の残渣、THF及び1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液を仕込んだ。この混合物を、室温下で1時間攪拌した。この後、この混合物を、メチレンクロライドを用いて希釈し、水を用いて洗浄した。この有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、収率53で灰白色の固体204を得た。融点143145°C;1HNMRδ854、835、786、734、721、717、485、432、404、385、358、303、287、275、253、243、220、123;MSmz6433≪実施例205≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン205≪実施例205a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン205a278ジヒドロ16ナフチリジン6カルボン酸第3ブチル158cを、メチレンクロライド中に懸濁させ、塩化水素を飽和させたジオキサンを、滴下して添加した。この反応混合物を20分間攪拌し、減圧下で濃縮して205aを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LCMS:mz336。≪実施例205b≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン205b205a、ホルムアルデヒド、NaBH3及び酢酸のメタノール溶液の混合物を、室温下で4時間攪拌した。次いで、NaOH飽和溶液によってこの混合物を塩基状態にし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、41酢酸エチル/メタノールで溶出させて精製し、205bを得た。LCMS:mz349。≪実施例205c≫4フルオロ26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート205cマグネティックスターラーを備えた15mLマイクロ波反応ビンに、205b、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、アセトニトリル、水及び11’ビスフェロセンパラジウムジクロロメタンを仕込んだ。この混合物をアルゴン雰囲気下で、110°Cで2時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて401DMC/メタノールにより溶出させて精製し、205cを得た。LCMS:mz625。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、化合物4フルオロ26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート205c、LiOH、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。このろ液を、減圧下で濃縮し、残渣をprepHPLCにより精製し、205を得た。LCMS:mz583。1HNMRδ879、845、744、731、720、708、652、489、434、417、389、359、338、275、262、251、233、170≪実施例206≫23エチル1Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン206≪実施例206a≫2エチルイソインドリン13ジオン206a4ニトロ1Hピラゾールの無水DMF溶液を、窒素ガス下で攪拌しながら、60NaH鉱物油分散液により処理した。沸騰後も、更に30分間攪拌して反応させた。この後、反応物を、2イソインドリン13ジオンを用いて処理し、引き続き、窒素ガス下で3時間攪拌した。次いで、水を徐々に加え、この混合物をろ過し、白色の固体206を得て、これを精製することなく直接使用した。LCMS:287。≪実施例206b≫2エタンアミン206b206aのエタノール溶液を、ヒドラジン水和物に加え、この混合物を、室温下で3時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、101メチレンクロライド/メタノールを用いて溶出させて精製し、白色の固体206bを得た。MS:157。≪実施例206c≫2エチルカルバミン酸第3ブチル206c206bのメチレンクロライド溶液に、2O及びトリエチルアミンを加えた。この混合物を、室温下で5時間攪拌した。次いでこれを濃縮し、シリカゲルカラムにより、11石油エーテル/酢酸エチルで溶出させて精製し、白色の固体206cを得た。MS:257。≪実施例206d≫メチルエチルカルバミン酸第3ブチル206d206cのTHF溶液に、NaHを加えた。この混合物を、室温で30分間攪拌した。ヨードメタンを加え、この混合物を更に15時間攪拌した。これを濃縮し、シリカゲルカラムにより21石油エーテル/酢酸エチルで溶出し、白色の固体206dを得た。MS:271。≪実施例206e≫2エチルカルバミン酸第3ブチル206e206dのエタノール溶液に、Fe及びNH4Clを加えた。この反応混合物を、室温で4時間攪拌した。これを濃縮し、シリカゲルカラムにより21石油エーテル/酢酸エチルで溶出し、茶色の固体206eを得た。MS:241。≪実施例206f≫21Hピラゾール1イルエチルカルバミン酸第3ブチル206f206e、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、キサントホス、Pd23及びCs2CO3の混合物が入ったジオキサンを、窒素ガス下で、100°Cで15時間加熱した。次いでこれをろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムにより21石油エーテル/酢酸エチルで溶出し、黄色の固体206fを得た。MS:426。≪実施例206g≫2アミノエチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート206gCH3CN及びH2O中に懸濁させた、206f、2イル6ベンジルアセテート、CH3COONa、PdCl2及びK3PO4の混合物を、アルゴン雰囲気下、110°Cで15時間加熱した。次いで、これを濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより、NH4HCO3の14水CH3CN03溶液を用い、溶出させて精製し、茶色の固体206gを得た。MS:684。≪実施例206h≫23イルフェニル1メチル2オキソ12ジヒドロピリジン3イルアミノ1Hピラゾール1イルエチルカルバミン酸第3ブチル206h206gのプロパン2オール溶液、テトラヒドロフラン及び水に、LiOHを加えた。この混合物を、30°Cで2時間攪拌した。次いでこれを濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより、NH4HCO3の13水CH3CN03溶液を用い、溶出させて精製し、茶色の固体206hを得た。MS:642。206hのHCl/酢酸エチル溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、これを濃縮し、残渣を、prepHPLCにより精製し、茶色の固体206を得た。MS:542。1HNMRδ179、189、235、254256、263267、297299、371、400403、414423、450460、606607、671、723724、737743、749752、801802≪実施例207≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン207≪実施例207a≫3メチル1アゼチジン3オール207a5ブロモ2ニトロピリジン、キサントホス、Pd2dba3、3メチルアゼチジン3オール塩酸塩及びCs2CO3の混合物が入った14ジオキサンを、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、この混合物をろ過し、MeOHを用いて洗浄した。このろ液を、減圧下で濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、207aを得た。MS:MH210。≪実施例207b≫13メチルアゼチジン3オール207b100mLのパール水素化ボトルを窒素ガスでパージし、207a、10パラジウム炭素及びメタノールを仕込んだ。このボトルを脱気し、圧力25psiになるまで水素ガスを充填し、パール水素化装置上で、2時間振とうした。次いで、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。触媒を、セライトのパッドに通してろ過することにより除去し、減圧下で濃縮して207bを得た。MS:MH180。≪実施例207c≫5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン207c207b、キサントホス、Pd2dba3、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及びCs2CO3の混合物が入った14ジオキサンを、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、この混合物をろ過し、MeOHを用いて洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、207cを得た。MS:MH365。≪実施例207d≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート207d207c、2イル6ベンジルアセテート114a、PdCl2、K3PO4及びNaOAcの混合物が入ったMeCN及び水を、還流下で2時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、207dを得た。MS:MH623。207d及びLiOH水和物の混合物が入ったiPrOH及び水を攪拌し、30°Cで2時間加熱した。この混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルを用いて残渣を抽出した。一緒にした抽出物を、減圧下で濃縮した。更に残渣を、prepHPLCにより精製し、207を得た。MS:MH581。1HNMRδ848、825、748744、734728、717、689687、651、547、484483、433、418406、390386、370、358、353352、264254、247245、182175、173165、143≪実施例208≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン208≪実施例208a≫21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ6イルベンジルアセテート208a実施例136eの手法に従い、5ブロモ31メチルピリジン2オン及び4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210dを、収率42で、208aに変換した。LCMS;639。実施例136の手法に従い、208aを、収率40で208に変換した。LCMS:597。1HNMRδ880、845、745、731、720、707、653、436、414、390、360、274、268、259、247、179、169、108≪実施例209≫5231メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン209≪実施例209a≫21メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート209a実施例148cの手法に従い、481mgの111a及び420mgの5ブロモ1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノピリジン2オン188eを反応させ、黄色の固体209を得た。MS:MH695。実施例148の手法に従って、230mgの209aを、白色の固体209に変換した。MS:MH653。1HNMRδ856、837、786、745、736730、723、482、455、445、435、402、382、358、342、306、292280、278、253、238、180≪実施例210≫23ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン210≪実施例210a≫5ブロモ1メチル35ピリジン2イルアミン210a工程1:4ピペラジン1カルボン酸第3ブチル5ブロモ2ニトロピリジンのDMSO溶液に、K2CO3及びピペラジン1カルボン酸第3ブチルを加えた。この混合物を一晩65°Cで攪拌した。これを冷却後、水中に注いだ。この沈降物を回収し、減圧下で乾燥した。更に、これをフラッシュカラムにより、PEEA溶出液、次いでDCMを用いて溶出させて精製し、黄色の固体17gmの4ピペラジン1カルボン酸第3ブチルを得た。MS:MH309。工程2:4ピペラジン1カルボン酸第3ブチル500mLのビンを窒素ガスでパージし、4ピペラジン1カルボン酸第3ブチル、10パラジウム炭素及びエタノールを仕込んだ。ボトル内を脱気し、水素ガスを充填し、16時間室温下で攪拌した。次いで、水素ガスを除去し、ビン内に窒素ガスを充填した。セライトのパッドに通してろ過することにより触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、4ピペラジン1カルボン酸第3ブチルを得た。MS:MH279。工程3:マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、14ジオキサン、US7456168の記載に従って調製された4ピペラジン1カルボン酸第3ブチル、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。得られた溶液に、30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、この反応混合物を、還流下で3時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水間で分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を一緒にして食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。この乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムにより、DCMMeOH用いて溶出させて精製し、210aを得た。MS:MH464。≪実施例210b≫5ブロモ1メチル35ピリジン2イルアミノ1Hピリジン2オン210b化合物210aを、40MのHCl/ジオキサン溶液中に懸濁させた。この反応混合物を、5時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。この所望の生成物を、10MのNaOH水溶液により塩基性化し、メチレンクロライドを用いて抽出した。一緒にした有機層を、H2Oを用いて洗浄し、減圧下で濃縮し、収率87で、246gの210bを得た。MS:MH364。≪実施例210c≫5ブロモ1メチル35ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1Hピリジン2オン210c210b、オキセタン3オン、NaBH3CN及び塩化亜鉛の混合物が入ったメタノールを、50°Cで5時間攪拌した。この混合物を水に加え、メチレンクロライドを用いて、3回抽出した。この有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、メチレンクロライド:メタノール251溶出液を用いて溶出させて精製し、210cを得た。MS:MH420。1HNMRδ858、855、794、754、739、725、456、446、350、343、301、240≪実施例210d≫24フルオロ6イルベンジルアセテート210dマグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、197d、ビスジボロン、PdCl2、KOAc及び14ジオキサンを仕込んだ。この系を脱気し、N2ガスを再充填した。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を、100°Cで15時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、51石油エーテル/酢酸エチル溶出液を用いて溶出させて精製し、収率77で黄色の固体210dを得た。MS:MH483。≪実施例210e≫5フルオロ2ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート210e密閉チューブに、210d、210c、PdCl2、K3PO43H2O及びNaOAcの混合物が入った20mLCH3CNを仕込んだ。この系を脱気し、N2ガスを再充填した。この反応混合物を、110°Cで2時間加熱した。これを室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、301のDCM/MeOH溶出液を用いて溶出させて精製し、収率54で黄色の固体210eを得た。MS:MH696。210eのTHF/イソプパノール/水溶液に、LiOHを室温下で攪拌しながら加えた。この混合物を05時間攪拌した。次いで、20mLの水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。これを更にprepHPLCにより精製し、白色の固体210を得た。LCMS:MH654。1HNMRδ853、793、742、734、723、721、703、672、473、464、451、421、403、371、357、317、265、255、190、179≪実施例211≫55フルオロ231メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン211≪実施例211a≫4フルオロ21メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート211a実施例148hの手法に従い、400mgの2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212b、及び、336mgの5ブロモ1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノピリジン2オン210cを反応させ、黄色の固体211aを得た。LCMS:713。実施例148の手法に従い、270mgの211aを、白色の固体211に変換した。LCMS:MH671。1HNMRδ856、839、787、738716、48、456、446、433、405、387、358、343、306、288278、238、179≪実施例212≫55フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン212≪実施例212a≫2ブロモ4フルオロ6イルベンジルアセテート212a104e、26ジブロモ4フルオロベンジルアセテート197c、キサントホス、Pd23及びCs2CO3のジオキサン溶液を、窒素雰囲気下で、100°Cで15時間加熱した。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムにより、酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出させて精製し、黄色の固体212aを得た。LCMS:452。1HNMRδ771、751、504、410、368、286、277、255、198、178≪実施例212b≫24フルオロ6イルベンジルアセテート212b212a、44445555オクタメチル22ビスのジオキサン溶液に、PdCl2及びCH3COOKを加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で、100°Cで15時間攪拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムにより酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出し、黄色の固体212bを得た。LCMS:500。≪実施例212c≫4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12、CH3CN及び水中に懸濁させた5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン198e、CH3COONa、K3PO4及びPdCl2を仕込んだ。この混合物を110°Cで2時間加熱した。これを濃縮し、残渣を、201メチレンクロライド/メタノールを用いたシリカゲルカラムにより精製し、茶色の固体212cを得た。LCMS:MH670。212cのプロパン2オール、テトラヒドロフラン及び水溶液に、LiOHを加えた。この混合物を、30°Cで2時間攪拌した。次いで、20mLのH2Oをこの混合物に加え、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮し、黄色の固体を得、更にこれを、prepHPLCにより精製し、白色の固体212を得た。LCMS:MH629。1HNMRδ856、837、785、734、719、486、432、405、387、357、302、296、287、277、254、243、219、179≪実施例213≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン213≪実施例213a≫4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート213a実施例148bの手法に従い,482mgの4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d及び350mgの5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン172aを反応させ、黄色の固体213aを得た。MS:MH625。実施例148に記載された手順により、出発物質として220mgの213aを用いて、白色の固体として化合物213を得た。MS:MH583。1HNMRδ864、813、789、758、750、716、696、686、683、455、440、430、416、391、372、360、314、259、238、190179≪実施例214≫23ピペリジン4イルフェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン214≪実施例214a≫5ブロモ1メチル3フェニルアミノピラジン2オン214a4フェニルピペリジン1カルボン酸第3ブチル、トリフルオロ酢酸及びメチレンクロライドを用いたこと以外は、実施例121cと同様の手法を用いて、化合物214aを合成した。合成後、濃縮して,化学量論的な収率で、黄色のオイル214aを得た。これを精製することなく、次の工程で使用した。≪実施例214b≫5ブロモ1メチル3ピペリジン4イルフェニルアミノピラジン2オン214bマグネティックスターラーを備えた100mLの密閉チューブを、窒素ガスによりパージし、214a、オキセタン3オン及びメタノールを仕込んだ。シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び塩化亜鉛のメタノール懸濁液を加え、48°Cで12時間加熱して反応させた。この後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び10炭酸カリウム水溶液間で分配した。水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、60355メチレンクロライド/ジエチルエチルdiethylethyl/メタノールにより精製し、収率60で黄色の固体5ブロモ1メチル3ピペリジン4イルフェニルアミノピラジン2オンを得た。MSmz4212。≪実施例214c≫4フルオロ2ピペリジン4イルフェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート214c実施例121bの手法に従い、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、214b、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを、マイクロ波反応装置中で、130°Cで15分間加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率62で茶色のオイル214cを得た。MSmz6961。THF、水及びイソプパノールの混合物と、214c並びに水酸化リチウム1水和物を用いたこと以外は、実施例121と同様の手法を用いて、化合物214を合成した。合成後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率34で黄色の固体214を得た。MSmz6536。≪実施例215≫105フルオロ23フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン215≪実施例215a≫105フルオロ23フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン215aマグネティックスターラーを備えた44mLの密閉チューブに、298c、44445555オクタメチル22ビ132ジオキサボロラン、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。この混合物を30分間脱気した後、PdCl2CH2Cl2を加えた。生じた反応混合物を、105°Cで4時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。このろ液を濃縮し、未精製混合物を12ジメトキシエタンに再溶解し、10mLのマイクロ波反応器内に移した。この溶液に、1023ブロモ5フルオロフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン189a、Pd4及び2NのNa2CO3を加えた。次いで、この反応生成物を5分間脱気し、マイクロ波キャビティ内に設置した。この反応混合物を125°Cで10分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール、31により精製し、収率20で215aを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの一口丸底フラスコに、215a、LiOHH2O、THF、イソプロパノール及び水を仕込んだ。この反応混合物を、室温で3時間攪拌した後、ジクロロメタン及び水間で分配し、有機相を、ジクロロメタンを用いて抽出した。一緒にした有機相を、水及び食塩水を用いて洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンに再溶解した。この溶液に、ヘキサンを加え、生じた沈殿物をろ過し、収率74で215を得た。MSmz5975。≪実施例216≫216ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルリン酸二ナトリウム216≪実施例216a≫ビス216ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルホスフェートマグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、105、1Hテトラゾール及びメチレンクロライドを仕込んだ。ビスNNジイソプロピルホスホルアミダイトのメチレンクロライド溶液を室温下で加え、この反応混合物を、窒素雰囲気下で3時間攪拌した。この後、この反応混合物を0°Cまで冷却し、第3ブチルヒドロペルオキシドの55Mデカン溶液を滴下して加え、反応混合物を、窒素雰囲気下の、0°Cで3時間攪拌した。この後、この混合物を減圧下で、体積5mLまで濃縮し、生じた懸濁液をシリカゲルカラムに取り込み、9010メチレンクロライド/メタノールを用いて溶出させ、収率39で白色の半固体216aを得た。1HNMRδ877、873、836、817、755、738735、709、676、521514、415404、386383、372、321318、290282、279、263248、128、127;MSmz7142≪実施例216b≫216ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルリン酸二アンモニウム216bマグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、216a及びアセトニトリルを仕込み、この混合物を0°Cまで冷却した。トリエチルアミン、続いてビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミドを加え、この混合物を、室温で40時間攪拌した。この後、この混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率52で非晶質の黄色の固体216bを得た。融点260262°C;1HNMR、866、862、827、754、743、732727、715、469、446、387383、357、336317、277263、123、121;MSmz6082マグネティックスターラーを備えた200mLの一口丸底フラスコに、216b、メタノール及び水を仕込んだ。水酸化ナトリウムの01M水溶液を室温下で加え、この混合物を30分間攪拌した。この後、この混合物を減圧下で濃縮し、45°Cの真空下で14時間乾燥し、収率92で非晶質の黄色の固体216を得た。融点256258°Cdec;1HNMRδ865、863、828、809、747、738、724、716、472、445、423421、383378、371、348341、278273、259249、123、122;MSmz6082≪実施例217≫53イル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン217≪実施例217a≫1ピペラジン217aマグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの三口丸底フラスコに、2ニトロ5ブロモピリジン、ピペラジン及びアセトニトリルを仕込んだ。この反応混合物を、還流下で20時間加熱した。この後、この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン/酢酸エチルを用いて滴定し、収率41で黄色の固体217aを得た。融点113115°C;1HNMRδ823、813、744、341、282、190;MSmz2091≪実施例217b≫14ピペラジン217bマグネティックスターラー、還流冷却器及び窒素注入口を備えた250mL一口丸底フラスコに、217a、1ブロモ2フルオロエタン、炭酸カリウム、THF及びDMFを仕込んだ。この反応混合物を窒素雰囲気下で、85°Cで14時間加熱した。この後、混合物を、9010メチレンクロライドメタノール及び水を用いて希釈し、層分離した。水層を、9010メチレンクロライド/メタノールを用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率63で黄色の半固体217bを得た。1HNMRδ816、814、721、467、457、349、281、275、273;MSmz2551≪実施例217c≫5ピペラジン1イルピリジン2アミン217c250mLのパール反応ボトルを、窒素ガスを用いてパージし、10パラジウム炭素及び217bのエタノール溶液を仕込んだ。このボトルを、パール水素化装置に設置し、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを充填し、3時間震とうした。この後、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。セライト521を加え、この混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、エタノールを用いて洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮し、減圧下で乾燥し、定量的に黄色の半固体217cを得た。1HNMRδ775、720、651、466、456、435415、308、279、274、271;MSmz2251≪実施例217d≫5ブロモ3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン217dマグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、217c、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素をバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100°Cで3時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離した。水層を、9010メチレンクロライドメタノールを用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率62で非晶質の黄色の固体217dを得た。融点141143°C;1HNMRδ857、799、774、724、693、676、467、457、359、316、280、275、273;MSmz4101マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、217d、182c、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を90°Cで1時間加熱した。この後、反応混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離した。水層を、9010メチレンクロライド/メタノールを用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、THF混合液に溶解した。10Mのフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液を加え、この混合物を、室温下で3時間攪拌した。この後、混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離した。水層を、9010メチレンクロライド/メタノールを用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率25で非晶質の黄色の固体217を得た。融点158160°C;1HNMRδ855、835、786、737731、722、717、485、461、451、435430、408402、387382、358、305299、291287、275、268、262、257253、252、123;MSmz6753MH≪実施例218≫5アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン218≪実施例218a≫アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート218a25mLの密閉チューブに、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート、5ブロモ31メチルピリジン2オン、CH3COONa、K3PO4、PdCl2を懸濁させたCH3CN及びH2Oを仕込んだ。この混合物を110°Cで2時間攪拌した。反応後、この溶液を、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、201メチレンクロライド/メタノールを用いて溶出させて精製し、茶色の固体218aを得た。MS656。218aの、プロパン2オール、テトラヒドロフラン及び水の溶液に、LiOHを加えた。この混合物を、30°Cで2時間攪拌した。反応後、この混合物を濃縮し、残渣を、prepHPLCにより精製し、黄色の固体218を得た。MS:614。1HNMRδ106109、180、255258、267268、274279、285298、343、360、387389、405407、437438、487489、707709、719721、729734、745746、846、879880≪実施例219≫55フルオロ235678テトラヒドロ16ナフチリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン219≪実施例219a≫5ブロモ1メチル35678テトラヒドロ16ナフチリジン2イルアミノピリジン2オン219a5ブロモ1メチル3ピリジン2オン塩酸塩205a、オキセタン3オン、NaBH3CN及び塩化亜鉛の混合物が入ったメタノールを、50°Cで4時間攪拌した。この混合物をH2Oに加え、DCMを用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、101酢酸エチル/メタノールを用いて溶出させて精製し、黄色の固体219aを得た。MS:MH391。≪実施例219b≫4フルオロ25678テトラヒドロ16ナフチリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート219b25mLの密閉チューブに、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212b、219a、CH3COONa、K3PO4及びPdCl2を懸濁させたCH3CN及びH2Oを仕込んだ。この混合物を110°Cで2時間攪拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、101メチレンクロライド/メタノールを用いて溶出させて精製し、茶色の固体219bを得た。MS:684。219bの、プロパン2オール、テトラヒドロフランと水の溶液に、LiOHを加えた。この混合物を、30°Cで2時間攪拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣をprepHPLCにより精製し、黄色の固体219を得た。MS:642。1HNMRδ180、255258、277279、285289、296298、336、360361、387389、405407、437438、450452、459462、487490、708710、719721、729734、745746、846、879880≪実施例220≫55フルオロ231メチル6オキソ5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン220≪実施例220a≫5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン220a5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン188d及びアセトンの混合物が入った、メタノール/酢酸を、5分間、室温下で攪拌し、続いて、NaBH3を添加した。この混合物を50°Cで2時間攪拌した。これを室温まで冷却し、H2Oを加えた。この混合物を、DCMを用いて抽出し、これを3回繰り返した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、251DCM/メタノールを用いて溶出させて精製し、220aを得た。MS:MH406。1HNMRδ858、853、792、744、737、725、351、306、269、257250、100≪実施例220b≫4フルオロ21メチル6オキソ5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート220b400mgの2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212b、及び、340mgの5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン220aを出発物質として、実施例148bに記載された手法に従い、黄色の固体として化合物220bを得た。MS:MH699。200mgの220bを出発物質として、実施例148bに記載された手法に従い、白色の固体として化合物220を得た。MS:MH657。1HNMRδ856、837、785、734、723、468、432、406、385、358、302、278、255、180、100≪実施例221≫55フルオロ234メチル6アミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン221≪実施例221a≫5ブロモ1メチル3ピラジン2オン221a634ジヒドロイソキノリン2カルボン酸第3ブチル120aのジオキサン溶液に、塩化水素の飽和ジオキサン溶液を滴下して加えた。この反応混合物を、20分間攪拌し、減圧下で濃縮して221aを得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS:mz336。≪実施例221b≫5ブロモ1メチル3ピラジン2オン221b221a、ホルムアルデヒド、NaBH3及びAcOHの混合物が入ったメタノールを4時間、室温下で攪拌した。この混合物を、飽和NaOH溶液を用いて塩基状態にし、酢酸エチルを用いて抽出した。Na2SO4を用いて有機層を完全に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、41酢酸エチル/メタノールを用いて溶出させて精製し、221bを得た。LCMS:mz350≪実施例221c≫アミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート221cマグネティックスターラーを備えた15mLのマイクロ波反応容器に、5ブロモ1メチル3ピラジン2オン、212b、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、アセトニトリル、水及び11’ビスフェロセンパラジウム二塩化物ジクロロメタンを仕込んだ。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、110°Cで2時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、401DMC/メタノールを用いて溶出させて精製し、221cを得た。LCMS:mz642。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、221c、LiOH、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮した。残渣をprepHPLCにより精製し、221を得た。LCMS:mz600。1HNMRδ913、780、762、751、739、730、697、486、4451、441、405、387、355、277、255、231、180≪実施例222≫55フルオロ231234テトラヒドロイソキノリン6イルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン222≪実施例222a≫5ブロモ1メチル31234テトラヒドロイソキノリン6イルアミノピラジン2オン222a5ブロモ1メチル3ピラジン2オン221a、オキセタン3オン、NaBH3CN及び塩化亜鉛の混合物が入ったメタノールを、4時間、室温下で攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、201DCM/メタノールを用いて溶出させて精製し、222aを得た。LCMS:mz392。≪実施例222b≫4フルオロ21234テトラヒドロイソキノリン6イルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート222bマグネティックスターラーを備えた250mLの丸底フラスコに、222a、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212b、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、アセトニトリル、水及び11’ビスフェロセンパラジウム二塩化物ジクロロメタンを仕込んだ。この反応混合物を、一晩、アルゴン雰囲気下で還流した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、401メチレンクロライド/メタノールを用いて溶出させて精製し、222bを得た。LCMS:mz684。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、222b、LiOH、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をprepHPLCにより精製し、白色の固体222を得た。LCMS:mz642。1HNMRδ914、782、763、751、739、730、697、486、484、451、441、405、387、355、288、277、253、180、123≪実施例223≫55フルオロ231メチル5アミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン223≪実施例223a≫アミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート223a5ブロモ1メチル3ピリジン2オン205b、及び、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212bを出発物質として、実施例136eに記載された手法に従い、収率50で化合物223aを得た。223aを出発物質として、実施例136fに記載された手法に従い、化合物223を収率33で得た。LCMS:600。1HNMRδ887、740、735、723、721、688、456、416、401、372、357、305、295、284、259、249、190≪実施例224≫105フルオロ231メチル5アミノメチルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン224≪実施例224a≫105フルオロ231メチル5アミノメチルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン224a実施例186fの手法に従い、186e及び189を反応させて224aを得た。実施例186の手法に従い、224a、1NのLiOH、THF及びイソプパノールを反応させ、EtOAcを用いて沈殿させ、224を得た。MSmz6136。≪実施例225≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン225実施例118に記載された基本手順と同様の手順を使用して、112a及び118fを反応させることにより、緑黄色の固体225を収率17で得た。融点199200°C;1HNMRδ1169、799、793、741、725、600、586、469、431、397、391、379、356、301、290、270、215、190、174;MSmz4992≪実施例226≫2316ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン226≪実施例226a≫734ジヒドロ26ナフチリジン2カルボン酸第3ブチル226aマグネティックスターラー、窒素注入口及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、7アミノ34ジヒドロ26ナフチリジン2カルボン酸第3ブチル、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた混合物に、窒素ガスを通して20分間バブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を、100°Cで6時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率96で黄色の固体226aを得た。融点126128°C;1HNMRδ860、810、779、695、655、453、364、359、277、149;MSmz4350≪実施例226b≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン226bマグネティックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスを用いてパージし、226a及びメチレンクロライドを仕込んだ。トリフルオロ酢酸を加えた。室温で2時間攪拌して反応させた。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣226bを直接、次の工程で使用した。マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、上記で調製された未精製の226bの量の12、118f、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液に、20分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、この反応混合物を、100°Cで4時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノール及びメチレンクロライドの110混合液を用いて洗浄した。このろ液を、減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた、他の50mL一口丸底に、上記により得られた残渣、THF、エタノール、水及び水酸化リチウムを仕込んだ。この混合物を、50°Cの温度下で2時間攪拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率77で灰白色の固体226を得た。融点197199°C;1HNMRδ853、823、790、743、735、728、727、693、600、472、432、396、390、382、375、358、300、294、290、270、256、192、176;MSmz5512≪実施例227≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン227マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、155n、118f、炭酸ナトリウム、DMF、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素をバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100°Cで14時間加熱した。この後、混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離した。水層を9010メチレンクロライド/メタノールを用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、THF、水及びメタノールの混合液に溶解した。水酸化リチウム1水和物を加え、この混合物を室温下で3時間攪拌した。この後、この混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離した。水層を、9010メチレンクロライド/メタノール用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率7で非晶質の灰白色の固体227を得た。融点227229°C;1HNMRδ866、853、811、768、744、739、729、601、472、433、399388、384375、359、351、302291、272、192、177173;MSmz5512≪実施例228≫2345ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン228226の調製と同様の基本手順を使用して、153aを118fと反応させ、次いで加水分解することにより、収率12で白色の固体228を得た。融点218220°C;1HNMRδ903、773、763、752、743、725、690、600、471、446、394、382、377、354、300、293、290、、270、262、245、192、176;MSmz5512。≪実施例229≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン229≪実施例229a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン229a226bの調製と同様の基本手順を使用して、35ジブロモ1メチルピリジン2オンを52アミノピリジンと反応させることにより、収率81で黄色の固体229aを得た。融点143145°C;1HNMRδ873、868、815、755、752、730、352、313、299、219、210、205、179、171;MSmz3633。226の調製と同様の基本手順を使用して、229aを118fと反応させ、次いで加水分解することにより、収率27で白色の固体229を得た。融点146148°C;1HNMRδ867、852、805、753、744、739、729724、600、472、432、399、390、381、358、311、300、293、271、217、206、203、192、183172、159;MSmz5792。≪実施例230≫1031メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン230≪実施例230a≫24フルオロ67ジエン10イルベンジルアセテート230a実施例211dに従って、2ブロモ4フルオロ67ジエン10イルベンジルアセテート189a、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム、ビスフェロセンジクロロパラジウムCH2Cl2錯体、66mg、008mmol及び14ジオキサンを、100°Cで5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキを、酢酸エチルを用いて洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮して乾燥し、黒色のオイルとして化合物230aを得て、これを直接、次の工程に使用した。MSmz4973。≪実施例230b≫1031メチル1Hピラゾール3イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン230b化合物230a、31メチル1Hピラゾール3イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを用いたこと以外は、実施例121bと同様の手法により、実施例230bの合成をした。この反応混合物をマイクロ波反応器中で、130°Cで15分間加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率43で茶色のオイルとして化合物230bを得た。MSmz6431。THF、水及びイソプパノールの混合液を用いたこと以外は121の手法に従って、化合物230b及び水酸化リチウム1水和物を反応させた。反応後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率30で、薄緑色の固体として化合物230を得た。MSmz6006。≪実施例231≫235オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン231≪実施例231a≫5ニトロイソインドリン231aイソインドリンの98H2SO4懸濁液に、0°C下で、濃硝酸及び98硫酸の混合物を滴下して加えた。この混合物を、0°Cで45分間攪拌した。次に、その結果生じた黄色の溶液を、氷水の中に注いだ。沈降した白色の固体を回収し、ろ過した。この固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色の固体231aを得た。MS:MH165。≪実施例231b≫5ニトロイソインドリン2カルボン酸第3ブチル231b5ニトロイソインドリン及び2Oの混合物が入ったTHFを、室温下で2時間攪拌した。次に、生じた赤色の溶液を、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、51石油エーテル/酢酸エチルを用い、溶出させて精製し、黄色の固体231bを得た。MS:MH209。≪実施例231c≫5アミノイソインドリン2カルボン酸第3ブチル231cマグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、5ニトロイソインドリン2カルボン酸第3ブチル及びC2H5OHを仕込んだ。PdCを用いて、室温下で15時間かけて、この溶液に水素添加した。次に、これをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、黄色のオイル231cを得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS:MH179。≪実施例231d≫5イソインドリン2カルボン酸第3ブチル231d600mgの5アミノイソインドリン2カルボン酸第3ブチル及び685mgの35ジブロモ1メチルピラジン2オンを出発物質として、実施例129aに記載された手法に従い、黄色の固体231dを得た。MS:MH421。≪実施例231e≫5ブロモ31メチルピラジン2オン231e460mgの5イソインドリン2カルボン酸第3ブチル231eを出発物質として、実施例129に記載された手法に従い、黄色の固体231eを得た。MS:MH321。≪実施例231f≫5ブロモ1メチル3ピラジン2オン231f36mgの5ブロモ31メチルピラジン2オンを出発物質として、実施例220aに記載された手法に従い、黄色の固体として化合物231fを得た。MS:MH337。1HNMRδ831、767、752、718、674、394、389、352、260≪実施例231g≫4フルオロ25オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート231g400mgの4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d及び278mgの5ブロモ1メチル3ピラジン2オン231fを出発物質として、化合物148hの記載された通りの手法により、黄色の固体として化合物231gを得た。MS:MH611。実施例148の手法に従い、231gを白色の固体231に変換した。1HNMRδ923、790、773、751、737、731、713、653、488、450、450、440、413、389、378、352、259、248、179、170≪実施例232≫55フルオロ234メチル6アミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン232≪実施例232a≫アミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート232a499mgの2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212b及び335mgの5ブロモ1メチル3ピラジン2オンを出発物質として、148hに記載された手法に従い、黄色の固体の化合物232aを得た。MS:MH628。148に記載された手法に従い、300mgの232aを出発物質として、白色の固体として化合物232を得た。1HNMRδ923、790、772、751、736、731、713、485、450、440、405、387、378、356、333、297、287、279、250、180≪実施例233≫53ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン233≪実施例233a≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート233a5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン及び2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212bを出発物質として、136eに記載された手法に従い、収率67で化合物233aを得た。LCMS:597。233aを出発物質として、136に記載された手法に従い、収率58で化合物233を得た。LCMS:614。1HNMRδ866、856、811、765、741、733、728、718、486、432、405、386、359、349、297、286、278、256、240、179、087≪実施例234≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン234≪実施例234a≫4フルオロ21メチル56オキソ16ジヒドロピリジン3イル61オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニルメチルアセテート234a25mLの密閉チューブに、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン、CH3COONa、K3PO4及びPdCl2を懸濁させたCH3CN及びH2Oを仕込んだ。この混合物を110°Cで2時間加熱した。次にこれを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、201メチレンクロライド/メタノールを用い、溶出させて精製し、茶色の固体234aを得た。MS:614。234aの、プロパン2オール/テトラヒドロフラン/水溶液にLiOHを加えた。この混合物を、30°Cで2時間攪拌した。これを濃縮し、残渣をprepHPLCにより精製し、黄色の固体234を得た。MS:572。1HNMRδ178180、189190、249、254256、264266、294296、364、367、404406、420、446451、589、672、720722、726727、791≪実施例235≫53イルフェニル1メチル3ピラジン2オン235還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、231e、131a、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液に、窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド及び水を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を、メチレンクロライドを用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、未精製の残渣、THF及び1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムTHF溶液を仕込んだ。この混合物を、室温下で2時間攪拌した。この後、混合物を、メチレンクロライドを用いて希釈し、水を用いて洗浄した。有機層を分離し、水層を、メチレンクロライドを用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、収率44で灰白色の固体235を得た。融点218220°C;1HNMRδ921、789、770、750、734、730、713、482、450、404、404、384、375、354、302、289、275、253、246、123;MSmz6002≪実施例236≫53イル3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン236≪実施例236a≫52ニトロピリジン236aマグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、ベンゼンスルホン酸3メチルアゼチジニウム、2ニトロ5ブロモピリジン、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素をバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を還流下で3時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離した。水層を、9010メチレンクロライド/メタノールを用いて抽出し、一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率69で非晶質の黄色の固体236aを得た。融点141143°C;1HNMRδ812、760、666、423、368、299、136mz1940≪実施例236b≫5ピリジン2アミン236b250mLのパール反応ボトルを窒素ガスによりパージし、10パラジウム炭素及び236aの、エタノール/酢酸エチル混合溶液を仕込んだ。このボトルを、パール水素化装置に設置し、脱気し、圧力50psiまで水素ガスを充填し、3時間震とうした。この後、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。セライト521を加え、セライト521のパッドに通してこの混合物をろ過した。このろ過ケーキを、エタノールを用いて洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮して乾燥し、紫色のオイル236bを定量的に得た。1HNMRδ719、666、636、513、381、321、270、118;MSmz1641。≪実施例236c≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン236c121aの調製と同様の手法を使用し、236bと35ジブロモ1メチルピリジン2オンとの反応により、収率44で茶色の固体236cを得た。融点135136°C;1HNMRδ849、842、750、741、720、685、391、349、334、275、121;MSmz3502マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、236c、182c、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。懸濁液中に30分間窒素をバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。還流冷却器を、フラスコに設置し、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離した。水層を、9010メチレンクロライド/メタノールを用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣をTHFに溶解した。1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液を加え、この混合物を、室温下で14時間攪拌した。この後、混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水を用いて希釈し、層分離した。水層を、9010メチレンクロライド/メタノールを用いて抽出し、一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率14で非晶質の茶色の固体236を得た。融点170171°C;1HNMRδ845、822、731、715、683、483、432、405、388、302、289、275、254;MSmz6143≪実施例237≫6ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル2356ジヒドロチエノ23cピリジン7オン237マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、210c、182c、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液に、20分間、窒素ガスをバブリングさせて通した後、テトラキスパラジウムを加え、この反応混合物を、100°Cで4時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノールとメチレンクロライドの110混合液を用いて洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた、他の50mLの一口丸底フラスコに、前記で得られた残渣、フッ化テトラブチルアンモニウム及びTHFを仕込んだ。この混合物を室温下で15時間攪拌した。この後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率24で黄色の固体237を得た。融点175177°C;1HNMRδ855、836、786、735、722、716、485、455、445、432、404、386、358、344、306、303、289、275、252、238;MSmz6854≪実施例238≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン238≪実施例238a≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン238a攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、189a、3ピリジン2イルアミノ1メチル5ピリジン2オン、Pd4、Na2CO3水溶液、12ジメトキシエタンを加えた。この混合物を、マイクロ波中、130°Cで10分間反応させ、メチレンクロライドを加え、この混合物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、238aを得た。攪拌子を備えた丸底フラスコに、238a、THF、iPrOH、H2O、LiOHH2Oを加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、生じた残渣を、メチレンクロライドに加え、この溶液を、水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、143mgのピンク色の固体23853を得た。MSmz6406。≪実施例239≫53イル3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン239実施例236に記載された手法と同様の手法を用いて、220aと182cの反応により、収率21で灰白色の固体239を得た。融点191192°C;1HNMRδ854、834、785、733、720、715、484、432、404、384、357、302、287、275、263、255、122、098;MSmz6713≪実施例240≫5イル5フルオロ2フェニル1メチル3ピリジン2オン240マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、182c、205b、炭酸ナトリウム、14ジオキサン及び水を仕込んだ。この混合物を、窒素ガスにより30分間脱気した。テトラキスパラジウムを加えた。還流下で2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水及びメチレンクロライド間で分配した。層分離し、水相を、メチレンクロライドを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、THFに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム3水和物を加えた。室温下で2時間攪拌した後、反応混合物を、水及びメチレンクロライド間で分配した。層分離し、水相を、メチレンクロライドを用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率22で黄色の固体240を得た。融点142143°C;1HNMRδ877、843、744、731、727、719、706、486、438、404、384、359、338、303、289、275、262、253、234、123;MSmz6143≪実施例241≫5イル5フルオロ2フェニル1メチル3ピリジン2オン241240の調製と同様の基本手順を使用して、5ブロモ31メチルピリジン2オンと182cとの反応により、収率28で黄色の固体241を得た。融点134135°C;1HNMRδ878、843、744、731、728、718、706、486、438、404、384、359、343、303、289、275、262、253、250、123、108;MSmz6143≪実施例242≫55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル35ピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン242≪実施例242a≫4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート242a攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、Pd4、Na2CO3水溶液、12ジメトキシエタンを加えた。この混合物を、マイクロ波中で、130°Cで10分間加熱した。メチレンクロライドを加え、この混合物を、水、食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、242aを得た。攪拌子を備えた丸底フラスコに、242a、THF、iPrOH、H2O、LiOHの水和物を加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。減圧下で、溶媒を全て除去し、生じた残渣にメチレンクロライドを加え、この溶液を、水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、56mgの茶色の固体242を得た。MSmz6115。≪実施例243≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン243≪実施例243a≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン243a実施例243aは、化合物230a、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを使用したこと以外は、121bと同様の手法により合成した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、130°Cで15分間加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率67で茶色のオイル243aを得た。MSmz6531。THF、水及びイソプパノール、化合物243a及び水酸化リチウム1水和物の混合物を使用したこと以外は、実施例121に従って合成を行った。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率29で黄白色の固体として化合物243を得た。:MSmz6115。≪実施例244≫105フルオロ234メチル6ピペリジン4イルフェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン244≪実施例244a≫105フルオロ234メチル6ピペリジン4イルフェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン244a化合物230a、5ブロモ1メチル3ピペリジン4イルフェニルアミノピラジン2オン214b、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを使用したこと以外は、実施例121bに従って合成した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、15分間130°Cで加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色のオイルとして、化合物244aと244の混合物を得た。THF、水及びイソプパノール混合液、並びに、水酸化リチウム1水和物を用いたこと以外は、実施例121と同様の手法を用いて、244aから得た混合物の保護基を除去した。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率63で化合物244を黄白色の固体として得た。MSmz6676。≪実施例245≫105フルオロ231メチル6オキソ5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン245≪実施例245a≫105フルオロ231メチル6オキソ5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン245aマグネティックスターラーを備えた44mLの密閉チューブに、220a、7、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。この混合物を30分間脱気した後、PdCl2CH2Cl2を加えた。得られた反応混合物を、105°C下で6時間攪拌した。次いでこれを室温まで冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。このろ液を濃縮し、未精製の混合物を、DMEに再溶解し、10mLのマイクロ波反応容器内に移した。この溶液に、1023ブロモ5フルオロフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン、Pd4及び2NのNa2CO3を加えた。次に、この反応混合物を5分間脱気し、マイクロ波キャビティ内に設置した。反応混合物を、125°C下で7分間攪拌した後、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率49で245aを得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、245a、LiOHH2O、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で3時間攪拌した後、これを、ジクロロメタン及び水間で分配し、ジクロロメタンを用いて、有機相を抽出した。一緒にした有機相を、水及び食塩水を用いて洗浄し、乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタンに再溶解した。この溶液にヘキサンを加え、生じた沈殿をろ過し、収率49で245を得た。MSmz6546。≪実施例246≫105フルオロ231メチル56オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン246≪実施例246a≫105フルオロ231メチル56オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン246aマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン146a、230a、12ジメトキシエタン及び炭酸ナトリウムの1M水溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。この混合物を、マイクロ波中で、135°Cで15分間加熱した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。水層を分離して、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60355メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノールによるメチレンクロライドの勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率37で246aを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、246a、水酸化リチウム、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この混合物を、室温下で1時間攪拌した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、バイオテージBiotageKPNH12Mカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン-酢酸エチルの勾配溶出を行って精製し、収率86で246を得た。MSmz5866。≪実施例247≫105フルオロ234メチル6アミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン247≪実施例247a≫2ジエン10イル4フルオロフェニルメチルアセテート247a44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン、26ジブロモ4フルオロベンジルアセテート、キサントホス、Pd23及びCs2CO3の混合物が入ったジオキサンを、窒素雰囲気下、100°Cで15時間加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにより、11酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出させて精製し、黄色の固体247aを得た。MS:466。≪実施例247b≫2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247b247a及び44445555オクタメチル22ビのジオキサン溶液に、PdCl2及びCH3COOKを加えた。この混合物を、アルゴン雰囲気、100°C下で15時間攪拌した。反応後、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカカラムにより、12酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出させて精製し、黄色の固体247bを得た。MS:514。≪実施例247c≫2ジエン10イル4フルオロ64メチル6アミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニルメチルアセテート247c25mLの密閉チューブに、247b、5ブロモ1メチル3ピラジン2オン221b、CH3COONa、K3PO4、CH3CN中に懸濁したPdCl2、及び水を仕込んだ。この混合物を110°Cで2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、201メチレンクロライド/メタノールを用いて溶出させて精製し、茶色の固体247cを得た。MS:656。247cのプロパン2オール、テトラヒドロフランと水の溶液にLiOHを加えた。この混合物を30°C下で2時間攪拌した。次にこれを濃縮し、残渣をprepHPLCにより精製し、黄色の固体247を得た。MS:614。1HNMRδ129、246、259260、274276、281、293298、307309、359、364、395397、401412、448451、458461、703705、718721、738741、752754、764≪実施例248≫10アミノ4メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル5フルオロ2フェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン248≪実施例248a≫5ブロモ31メチルピラジン2オン248a実施例220aに記載された手法により、385mgの5ブロモ1メチル3ピラジン2オンを出発物質として、黄色の固体248aを得た。MS:MH364。≪実施例248b≫244ジメチル9オキソ7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン10イル66アミノ4メチル5オキソ45ジヒドロピラジン2イル4フルオロフェニルメチルアセテート248b実施例129aに記載された手法により、400mgの2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート、及び、283mgの5ブロモ31メチルピラジン2オンを出発物質として、黄色の固体248bを得た。実施例148に記載された手法により、230mgの248bを出発物質として、127mgの白色の固体248を得た。1HNMRδ915、781、763、752、739、731、697、488、450、445、404、384、354、347、303、291、276、262245、123、108≪実施例249≫105フルオロ231234テトラヒドロイソキノリン6イルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン249≪実施例249a≫2ジエン10イル4フルオロ61234テトラヒドロイソキノリン6イルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニルメチルアセテート249a実施例148bに記載された手法により、247b及び305mgの222aを出発物質として、277mgの黄色の固体249aを得た。MS:MH698。化合物148の実施例に記載された手法により、250mgの249aを出発物質として、117mgの白色の固体249を得た。1HNMRδ917、785、765、752、739、731、697、480、461、452、443、404、385、356、334、301257、253、123≪実施例250≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン250≪実施例250a≫5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン1オン0°C下で、3ピリジン2イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン155nのメタノール溶液及び酢酸に、CH3CHO水溶液を加え、次に、NaBH3を、1時間かけて少しずつ注いで加えた。反応が終了した後、この混合物を、2NのNaOHを用いてpH>7に調整した。次に、この混合物を、DCMを用いて抽出し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。これを、フラッシュカラムを用いて、Et3Nを05含有する501DCM/MeOHにより溶出させて精製し、黄色の固体250aを得た。LCMS:364。1HNMRδ872、866、821、768、752、732、354、299、242、089≪実施例250b≫2ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ6イルベンジルアセテート250b250a及び4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210dを出発物質として、実施例136eの手法に従い、収率65で250bを得た。LCMS:639。250bを出発物質として、実施例135の手法に従い、収率63で250を得た。LCMS:597。1HNMRδ866、856、811、766、742、733、728、719、653、487、431、415、389、359、347、297、262、240、179、169、088≪実施例251≫53イル31メチルピリジン2オン251≪実施例251a≫3アゼチジン1カルボン酸第3ブチル251aマグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、2ニトロ5ヒドロキシピリジン、3ヨードアゼチジンlカルボン酸第3ブチル、水素化ナトリウム及びDMFを仕込んだ。この反応混合物を、110°Cで24時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率95で黄色のオイル251aを得た:1HNMRδ827、814、726、504、439、406、144;MSmz1961≪実施例251b≫3アゼチジン1カルボン酸第3ブチル251b250mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、酸化白金、251a、酢酸エチル及びエタノールを仕込んだ。このボトルを、パール水素化装置に設置し、脱気して水素ガスを圧力50psiまで充填し、20時間震とうした。この後、水素ガスを排気し、ボトル内に窒素ガスを充填した。セライト521を加え、この混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、メタノールで洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、収率100で白色の固体251bを得た。融点8384°C;1HNMRδ753、704、641、532、421、375、325、137;MSmz2662≪実施例251c≫3アゼチジン1カルボン酸第3ブチル251c250aの調製について記載された手法を用いて、251bと35ジブロモ1メチルピリジン2オンとの反応により、収率81で茶色の固体251cを得た。融点120121°C;1HNMRδ870、857、786、748、735、728、495、43、380、350、138;MSmz4523。≪実施例251d≫3ピリジン2イルアミノ5ブロモ1メチルピリジン2オン251dマグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、251c、メチレンクロライド及びトリフルオロ酢酸を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で2時間攪拌した。この後、混合物を、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、メチレンクロライドで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層をメチレンクロライドで抽出し、一緒にした有機抽出物を、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、濃縮して、収率92で無色のオイル251dを得た。この化合物を、精製することなく、直接次の工程で使用した。1HNMRδ865、855、782、748、730、721、495、376、348;MSmz3530≪実施例251e≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン251eマグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、251d、37ホルムアルデヒド水溶液及びメタノールを仕込んだ。シアノ水素化ホウ素ナトリウムと塩化亜鉛のメタノール懸濁液を加え、室温下で4時間攪拌して反応させた。この後、反応混合物を濃縮し、残渣を、9010メチレンクロライド/メタノールと10炭酸カリウム水溶液間で分配した。この水層を、9010メチレンクロライド/メタノールで抽出した。一緒にした有機抽出物を、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率80で茶色の固体251eを得た。融点100101°C;1HNMRδ866、855、786、747、731、724、476、377、350、303、226;MSmz3660239の調製について記載された手法と同様の手法により、251eと182cとの反応により、収率15で灰白色の固体251を得た。融点160161°C;1HNMRδ853、849、777、736、732、727、722、716、484、469、430、384、369、358、302、292、275、254、227;MSmz6303。≪実施例252≫105フルオロ234H5H6H7Hピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン252≪実施例252a≫5ブロモ1メチル34567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノピリジン2オン252a実施例214bの手法に従い、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン126a、オキセタン3オンを、メタノールに溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び塩化亜鉛がは入ったメタノールを加え、48°Cで12時間加熱して反応させた。この後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率34で薄緑色の個体252aを得た。MSmz3821。230a、252a、炭酸ナトリウムの1M溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを使用したこと以外は、実施例121bに従った。この反応混合物を、マイクロ波反応器内で、130°Cで15分間加熱した。この後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色のオイルとして252b及び252の混合物を得た。THF、水及びイソプパノール混合液、並びに、水酸化リチウム1水和物を用いたこと以外は実施例121の手法に従い、この混合物から保護基を除去した。この後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率40で白色の固体252を得た。MSmz6285。≪実施例253≫55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル31メチルピロリジン2イルピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン253≪実施例254≫55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル31メチルピロリジン2イルピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン254実施例253及び254は、ラセミ化合物202のエナンチオマーである。このラセミ混合物202を、ChiralpakAD商品名及び46×50mm、3μmカラム移動相:55イソプパノール/45CO2、流速5mL分により、40°C下でキラル分離にかけ、先に254、後から253を溶出させて、個々のエナンチオマーを得た。実施例253MSmz5974。実施例254MSmz5974。≪実施例255≫55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル35ピリジン2イルアミノ12ジヒドロピリジン2オン255≪実施例255a≫4モルホリン255a5ブロモ2ニトロピリジン2g及びモルホリン968mgを出発物質として、実施例188aに記載された手法に従い、黄色の固体255aを得た。MS:MH210。1HNMRδ818、815、722、390、342≪実施例255b≫5モルホリノピリジン2アミン255b4モルホリン1gを出発物質として、実施例188bに記載された手法に従い、黄色の固体255bを得た。MS:MH210≪実施例255c≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン255c35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び5モルホリノピリジン2アミンを出発物質として、実施例188cに記載された手法に従い、黄色の固体255cを得た。MS:MH365。≪実施例255d≫4フルオロ26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート255d400mgの4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d及び302mgの5ブロモ1メチル3ピリジン2オンを出発物質として、実施例148cに記載された手法に従い、黄色の固体255dを得た。MS:MH641。4フルオロ26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート270mgを出発物質として、化合物148について記載された手法に従い、白色の固体255を得た。MS:MH599。1HNMRδ856、838、787、736732、725、719、652、487、432、415、382、372、350、302、261、247、180、168≪実施例256≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン256≪実施例256a≫2ジエン10イル4フルオロ6ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチルアセテート256a400mgの2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247b、及び、284mgの5ブロモ1メチル3ピリジン2オン255cを出発物質とし、実施例148bに従い、277mgの黄色の固体256aを得た。MS:MH672。270mgの256aを出発物質として、実施例148の手法に従い、103mgの白色の固体256を得た。MS:MH630。1HNMRδ856、838、788、736732、725、719、485、432、407、386、372、350、302、289、276、253、123≪実施例257≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン257≪実施例257a≫2ジエン10イル6ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロフェニルメチルアセテート257a5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン250a及び2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247bを出発物質とし、実施例136aの手法に従い、収率37で化合物257aを得た。257aを出発物質とし、実施例136の手法に従い、収率46で化合物257を得た。LCMS:628。1HNMRδ866、855、812、765、742、733、728、719、486、433、405、386、359、349、304、297、289、276、255、240、179、123、088≪実施例258≫231234テトラヒドロイソキノリン6イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン258≪実施例258a≫6カルボン酸第3ブチル258a100mLの丸底フラスコに、6アミノ34ジヒドロイソキノリン2カルボン酸第3ブチル、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、炭酸セシウム、キサントホス、トリスジパラジウム及び14ジオキサンを仕込んだ。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、2時間還流した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより、251ジクロロメタン/メタノールで溶出させて精製し、258aを得た。LCMS:mz435。≪実施例258b≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン258b化合物258aをジオキサン中に懸濁させた。塩酸の飽和ジオキサン溶液を、滴下して加えた。この反応混合物を、20分間攪拌し、減圧下で濃縮して258bを得、これを精製することなく次の工程で使用した。LCMS:mz335。≪実施例258c≫5ブロモ1メチル31234テトラヒドロイソキノリン6イルアミノピリジン2オン258c258b、オキセタン3オン、NaBH3CN及び塩化亜鉛の混合物が入ったメタノールを室温下で4時間攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、251ジクロロメタン/メタノールで溶出させて精製し、258cを得た。LCMS:mz391。≪実施例258d≫4フルオロ21234テトラヒドロイソキノリン6イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート258dマグネティックスターラーを備えた15mLマイクロ波反応ボトルに、258c、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、アセトニトリル、水及び11’ビスフェロセンパラジウム二塩化物ジクロロメタンを仕込んだ。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、110°Cで2時間加熱した。この後、室温まで冷却し、ろ過した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、401ジクロロメタン/メタノールで溶出させて精製し、258dを得た。LCMS:mz666。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、258d、LiOH、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、prepHPLCにより精製し、258を得た。LCMS:mz624。1HNMRδ762、782、734、720、709、694、486、496、460、451、431、414、387、358、333、275、260、250、178≪実施例259≫5231メチル56オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン259≪実施例259a≫21メチル56オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート259a25mLの密閉チューブに、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート111a、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン146a、CH3COONa、K3PO4、PdCl2を懸濁させたCH3CN及びH2Oを仕込んだ。この混合物を、110°Cで2時間加熱した。次いで、それを濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、201メチレンクロライド/メタノールで溶出させて精製し、茶色の固体259aを得た。MS:613。259aの、プロパン2オール、テトラヒドロフラン、水溶液に、LiOHを加えた。この混合物を、30°Cで2時間攪拌した。次いでこれを濃縮し、残渣をprepHPLCにより精製し、黄色の固体259を得た。MS:571。1HNMRδ179、235、253255、276279、284288、296298、348、357、387393、399403、435、481、588、723724、729734、743746、797798、810≪実施例260≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン260≪実施例260a≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン260a攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン130c、ボロン酸エステル212b、Pd4、Na2CO3水溶液、12ジメトキシエタンを加えた。この混合物を、マイクロ波中、130°Cで15分間反応させた。ジクロロメタンを加え、得られた混合物を、水、食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、260aを得た。攪拌子を備えた丸底フラスコに、260a、THF、iPrOH、H2O、LiOHH2Oを加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。真空下で全ての溶剤を除去し、残渣にジクロロメタンを加え、この溶液を、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、48mgの黄色の固体として、アルコール260を得た。MSmz6255。≪実施例261≫105フルオロ231メチル5アミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン261≪実施例261a≫105フルオロ231メチル5アミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン261aマグネティックスターラーを備えた10mLのマイクロ波反応器に、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン205b、10235フルオロフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン230a、Pd4が入ったNa2CO3の2N液及び12ジメトキシエタンを入れた。反応混合物を125°Cで10分間攪拌し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率36で固体261aを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの一口丸底フラスコに261a、LiOHH2O、THF、イソプパノール及び水を、仕込んだ。この反応混合物を、室温下で2時間攪拌した後、これを、ジクロロメタン及び水間で分配し、ジクロロメタンで有機相を抽出した。一緒にしたこの有機相を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンに再溶解した。この溶液に、ヘキサンを加え、生じた沈殿をろ過して、収率36で261を得た。MSmz5975。≪実施例262≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン262≪実施例262a及び262b≫実施例271aの手法に従い、、実施例271bの工程1において250aを使用し、工程2において189aを使用して262bを製造した。この生成物を、カラムクロマトグラフィー:ISCO製12gシリカ、010MeOHにより精製し、所望の262bを得た。実施例119の手法に従い、262a、1NのLiOH、THF及びイソプパノールを反応させて、262を得た。MSmz6115。≪実施例263≫231メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン263≪実施例263a≫5ブロモ31メチルピリジン2オン263a実施例112aの手法に従い、2メトキシピリミジン4アミン、35ジブロモ1メチル1Hピリジン2オン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、キサントホス及び14ジオキサンを、100°Cで24時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、91メチレンクロライド/メタノールで洗浄し、一緒にしたろ液を、濃縮して乾燥した。この残渣を、メチレンクロライドに溶解し、ジエチルエチルdiethylethylを加え、生じた沈殿をろ過し、緑色の個体263aを定量的に得た。MSmz3131。≪実施例263b≫4フルオロ21メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート263b実施例121bの手法に従い、263a、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを、マイクロ波反応装置内で、130°Cで15分間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率98で黄色のオイル263bを得た。MSmz5876。実施例121の手法に従い、THF、水及びイソプパノール、263b及び水酸化リチウム1水和物の混合物を反応させた。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率26で固体263を得た。MSmz5451。≪実施例264≫105フルオロ231メチル5ピペリジン4イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン264≪実施例264a≫4ピリジン3イルピペリジン1カルボン酸第3ブチル264a実施例112aの手法に従い、4ピペリジン1カルボン酸第3ブチル、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、キサントホス及び14ジオキサンを、100°Cで8時間加熱した。その後、乾燥するまで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、収率56で灰色の固体264aを得た。MSmz4652。≪実施例264b≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン264b実施例121cの手法に従い、264a、トリフルオロ酢酸及びメチレンクロライドを反応させた。その後濃縮し、黄色のオイル264bを定量的に得、これを精製することなく、次の工程で使用した。MSmz3652。≪実施例264c≫5ブロモ1メチル3ピペリジン4イルピリジン2イルアミノピリジン2オン264c実施例214bの手法に従い、264bと、オキセタン3オンが入ったメタノールを混合した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び塩化亜鉛が入ったメタノールを加え、48°Cで12時間加熱して反応させた。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率30で薄緑色の個体264cを得た。MSmz4211。実施例121bの手法に従い、264c、230a、炭酸ナトリウムの1M溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを、マイクロ波反応装置内で、130°Cで15分間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色のオイルとして化合物264c及び264の混合物を得た。THF、水とイソプパノール混合物、及び、水酸化リチウム1水和物を使用したこと以外は、化合物121と同様の手法により、前記混合物の保護基を除去した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率56で黄色の固体化合物264を得た。MSmz6676。≪実施例265≫23ピペリジン4イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン265≪実施例265a≫4フルオロ2ピペリジン4イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート265a実施例121bの手法に従い、264c、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、炭酸ナトリウムの1M溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを、マイクロ波反応装置内で、130°Cで15分間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率69で茶色のオイル265aを得た。MSmz6955。実施例121の手法に従い、THF、水とイソプパノールの混合液、265a及び水酸化リチウム1水和物を反応させた。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、収率30で黄色の固体265を得た。MSmz6536。≪実施例266≫105フルオロ234メチル6アミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン266≪実施例266a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2オン266aマグネティックスターラーを備えた100mLの丸底フラスコに、258b、ホルムアルデヒド、NaBH3CN、ZnCl2が入ったメタノールを仕込んだ。この混合物を、16時間、室温下で攪拌した。この後、混合物を減圧下及びK2CO3の10水溶液により濃縮した。この混合物を砕いて目的物を取り出し、ろ過した。ジエチルエーテルを用いて洗浄し、収率85で266aを得た。≪実施例266b≫105フルオロ234メチル6アミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン266bマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、266a、210d、12ジメトキシエタン及び炭酸ナトリウムの1M水溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。この混合物を、マイクロ波中、120°Cで10分間加熱した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、91メチレンクロライド:メタノールのメチレンクロライド勾配溶出を用いて精製し、収率27で266bを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、266b、水酸化リチウム、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、バイオテージBiotageKPNH12Mカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン-酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、収率45で266を得た。MSmz5974。≪実施例267≫55フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン267≪実施例267a≫4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート267a密閉チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン130c、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート247b、PdCl2、K3PO43H2O及びNaOAcの混合物が入ったCH3CNを仕込んだ。この系を脱気し、次いで、N2ガスを満たした。更に、この反応混合物を110°Cで2時間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、101のメチレンクロライド/メタノールで溶出させて精製し、茶色の固体267aを得た。MS:MH670。267aのプロパン2オール、テトラヒドロフランと水の溶液に、LiOHを加えた。この混合物を、30°Cで2時間攪拌した。次に、これを濃縮し、残渣をprepHPLCにより精製し、黄色の固体267を得た。MS:628。1HNMRδ183196、253266、285、292297、304307、323326、398401、412415、448455、705、720723、739、755757、812、865≪実施例268≫535エトキシピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン268≪実施例268a≫NNジメチル2エタンアミン268a6ニトロピリジン3オール、2クロロNNジメチルエタンアミン及びCs2CO3の混合物が入ったDMFを攪拌し、密閉チューブ内で、120°Cで15時間加熱した。この混合物をろ過し、ろ液に酢酸エチル及び水を混ぜ合わせた。水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製し、268aを得た。MS:MH212。≪実施例268b≫5エトキシピリジン2アミン268b100mLのパール水素化ボトルを窒素ガスでパージし、268a、10パラジウム炭素及びメタノールを仕込んだ。このボトルを脱気し、水素ガスを圧力25psiまで充填し、パール水素化装置により、2時間震とうした。次いで、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトルに充填した。触媒をセライトのパッドに通してろ過することにより除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、268bを得た。MS:MH182。≪実施例268c≫5ブロモ3エトキシピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン268c268b、キサントホス、Pd2dba3、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及びCs2CO3の混合物が入った14ジオキサンを、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、この混合物をろ過し、メタノールを用いて洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、268cを得た。MS:MH367。≪実施例268d≫25エトキシピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート268d268c、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212b、PdCl2、K3PO4及びNaOAcの混合物が入ったMeCN及び水を、密閉チューブ内で、110°Cで2時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、268dを得た。MS:MH660。268d及びLiOH水和物が入ったイソプパノール及び水を、30°C下で2時間攪拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。この残渣をprepHPLCにより精製し、268を得た。MS:MH618。1HNMRδ854、795、780、748、723721、716714、698696、681、457、430、420402、387380、369、300284、275273、259248、237、194183≪実施例269≫53ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン269≪実施例269a≫53ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン269a攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、5ブロモ3ピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン138c、ボロン酸エステル212b、Pd4、Na2CO3水溶液、12ジメトキシエタンを加えた。この混合物を、マイクロ波中、130°Cで15分間反応させた。メチレンクロライドを加え、この混合物を、水及び食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エステル269aを得た。攪拌子を備えた丸底フラスコに、269a、THF、イソプパノール、水、LiOHH2Oを加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、生じた残渣にメチレンクロライドを加え、この溶液を、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより158mgの淡褐色の個体269を得た。MSmz6434。≪実施例270≫3エチルアミノピリジン2イルアミノ53イルフェニル1メチルピリジン2オン270≪実施例270a≫N1N1N2トリメチルN2エタン12ジアミン270aマグネティックスターラーを備えた100mLの丸底フラスコに、1e、N1N1N2トリメチルエタン12ジアミン及びNNジメチルアセトアミドを仕込んだ。NNジイソプロピルエチルアミン及びヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、この反応混合物を、90°Cで14時間攪拌した。この後、反応物を室温まで冷却し、水の中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、収率75で黄色のオイル270aを得た。1HNMRδ815、798、700、358、314、252、229;MSmz2251≪実施例270b≫N5エチルN5メチルピリジン25ジアミン270b250mLのパール反応ボトルを、窒素ガスによりパージし、10パラジウム炭素及び270aのエタノール溶液を仕込んだ。このボトルを、パール水素化装置に設置し、脱気して水素ガスを圧力50psiまで充填し、3時間震とうさせた。この後、水素ガスを排気し、ボトル内に窒素ガスを充填した。セライト521を加え、この混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキを、エタノールを用いて洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮して乾燥し、紫色のオイル270bを定量的に得た。1HNMRδ767、705、648、404、328、284、243、226;MSmz1952≪実施例270c≫5ブロモ3エチルアミノピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン270c還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの二口丸底フラスコに、270b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、炭酸セシウム及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に、窒素ガスを30分間バブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、この反応混合物を、還流下で3時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣をメタノールにより粉砕し、収率63で灰白色の固体270cを得た。融点161163°C;1HNMRδ850、839、775、740、717、350、356、286、235、216;MSmz3801≪実施例270d≫3エチルアミノピリジン2イルアミノ1メチル5ピリジン2オン270d還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、270c、44445555オクタメチル22ビ132ジオキサボロラン、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、11’ビスフェロセンジクロロパラジウムを加え、この反応混合物を、還流下で1時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製の270dを定量的に得た。この残渣を精製せずに使用した。還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた50mLの三口丸底フラスコに、247a、270d、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加え、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、THF、メタノール及び水の混合液中に溶解した。溶液に水酸化リチウム1水和物を加えた。この混合物を、室温下で2時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル及び水間で分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20メチレンクロライド溶液を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率14で灰白色の固体270を得た。融点106107°C;1HNMRδ845、820、769、732、717、484、433、404、384、358、303、289、275、253、232、214、123;MSmz6453≪実施例271≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン271≪実施例271a≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン271aマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン、230a、12ジメトキシエタン及び炭酸ナトリウムの1M水溶液を仕込んだ。15分間N2ガスをバブリングさせた後、Pd4を加えた。この混合物を、マイクロ波中、130°Cで15分間加熱した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、91メチレンクロライド:メタノールのメチレンクロライド勾配溶出を用いて精製し、収率30で271aを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、271a、水酸化リチウム、THF、イソプパノール及び水を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン-酢酸エチルの勾配溶出を用いたBiotageKPNH12Mカラムにより精製し、収率88で271を得た。MSmz5974。≪実施例272≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン272≪実施例272a≫103ピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン272a攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、182b、3ピリジン2イルアミノ1メチル5ピリジン2オン201a、Pd4、Na2CO3水溶液、12ジメトキシエタンを加えた。この混合物を、マイクロ波中、130°Cで15分間反応させた。メチレンクロライドを加え、混合物を水、食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより272aを得た。攪拌子を備えた丸底フラスコに、272a、THF、イソプロパノール、水、LiOHH2Oを加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣をメチレンクロライドに加え、この溶液を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、143mgの黄色の固体272を得た。MSmz6576。≪実施例273≫105フルオロ35ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン273≪実施例273b≫105フルオロ35ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン273b実施例186fの手法に従い、273a217dを出発物質として、270dの調製の条件により得られた及び189aを反応させて、273bを得た。実施例186の手法に従い、273b、LiOHの1N溶液、THF及びイソプパノールを反応させ、HPLCにより精製した。この残渣に酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、この混合物を15分間攪拌した。層分離し、有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて完全に乾燥してろ過し、真空下で濃縮し、273を得た。MSmz6585。≪実施例274≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン274≪実施例274a≫5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン274a実施例186dの手法に従い、化合物274aを調製した。≪実施例274c≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン274c実施例186e及び186fの手法に従い、工程1において274aから274bを調製し、次に工程2において、これを189aと反応させ、274cを得た。実施例119の手法に従い、274c、LiOHの1N溶液、THF及びイソプパノールを反応させ、カラムクロマトグラフィー:ISCO12gシリカ及び010メタノールにより精製し、次いでメチレンクロライド/ジエチルエーテルにより粉砕し、274を得た。MSmz6275≪実施例275≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピリド34bインドリジン1オン275マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、197e、118f、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素をバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を、100°Cで2時間加熱した。この後、この混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水で希釈し、層分離した。水層を9010メチレンクロライド/メタノールで抽出し、一緒にした有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF、水及びメタノールの混合液に溶解した。水酸化リチウム1水和物を加え、室温下で2時間攪拌して反応させた。この後、この混合物を、9010メチレンクロライド/メタノール及び水で希釈し、層分離した。水層を、9010メチレンクロライド/メタノールで抽出し、一緒にした有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率8で非晶質の灰白色の固体275を得た。融点180181°C;1HNMRδ854、784、742、735、726、719、600、469、431、399、395、388、357、305、290、270、242、219、191、273;MSmz5943≪実施例276≫105フルオロ231メチル5アミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン276≪実施例276a≫105フルオロ231メチル5アミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン276aマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン112a、230a、12ジメトキシエタン及び炭酸ナトリウムの1M水溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。この混合物を、マイクロ波中で、130°Cで15分間加熱した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルと共に抽出した。一体となった有機物を10mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過した後減圧下で濃縮した。結果物である残渣をカラムクロマトにより、メチレンクロライド:ヂエチルエーテル:メタノールが60:35:5の勾配を持ったメチレンクロライドを用いて溶出させて精製し、16の収率で50mgの276aを得た。マグネティックスターラーを有する25mLの丸底フラスコに、276a50mg、01mmol、水酸化リチウム、THF、イソプロパノール及び水を仕込んだ。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を、酢酸エチルと共に抽出した。一体となった有機物を10mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮した混合物をほぼ乾燥に至るまで濃縮し、所望の生成物を砕き出して、ろ過した。ジエチルエーテルを用いて洗浄し、87の収率で、40mgの276を得た。質量分析の結果は、MSmz5314であった。≪実施例277≫55フルオロ231メチル5アミノメチルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン277≪実施例277a≫55フルオロ231メチル5アミノメチルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン277a実施例186に従い、生成した186eをそのまま、工程2で212aと反応させた。カラムクロマトによる精製:ISCO12gシリカ、50100の酢酸エチルヘキサン、次いで015のメタノールメチレンクロライドを用いて277aを得た。実施例119に従い、277a、1NのLiOH、THF及びイソプロパノールを反応させ、エーテルを用いて粉砕し、277を得た。質量分析:MSmz6164。≪実施例278≫105フルオロ23フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン278≪実施例278a≫105フルオロ3フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルベンジルアセテート44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン278a実施例136dに従って、282c及び2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247bを反応させ、収率62で278aを得た。LCMS:684。実施例136に従って、278aを39の収率で278に変換した。LCMS:642。1HNMRδ922、790、787、748、736、731、716、714、446、405、385、354、301、292、275、253、244、227、213、170、122。≪実施例279≫105フルオロ231メチル56オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン279≪実施例279a≫2ジエン10イル4フルオロ61メチル56オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチルアセテート279a密閉した25mLのチューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン146a、2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247b、酢酸ソーダ、K3PO4、CH3CN中に分散させたPdCl2及び水を仕込んだ。混合物を110°Cで2時間加熱し、蒸発させ、残渣を、カラムクロマトを用い、15:1のメチレンクロライドメタノールで溶出させて精製し、褐色固体の279aを得た。質量分析の結果は、MS:645であった。プロパン-2-オール、テトラヒドロフラン及び水に279aを溶解させた溶液にLiOHを加えた。混合物を30°Cで2時間攪拌した。次いでそれを蒸発させ、残渣をprepHPLCによって精製し、279を白色の固体として得た。質量分析の結果は、MS603であった。1HNMRδ129、249、259、281、294297、307314、364、370、397399、405407、412415、447454、589、719722、726、791。≪実施例280≫105フルオロ231メチル55678テトラヒドロ16ナフチリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン280≪実施例280a≫2ジエン10イル4フルオロ65678テトラヒドロ16ナフチリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチルアセテート280a密閉した25mLのチューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン219a、2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247b、酢酸ナトリウム、K3P04、CH3CN及び水中に分散させたPdCl2を仕込んだ。混合物を110°Cで2時間加熱した。次いでそれを蒸発させ、残渣を、カラムクロマトを用い、20:1のメチレンクロライドメタノールで溶出させて精製し、褐色固体の280aを得た。質量分析の結果は、MS698であった。プロパン-2-オール、テトラヒドロフラン及び水中に280aを溶解させた溶液にLiOHを加えた。混合物を30°Cで2時間攪拌した。次いでそれを蒸発させ、残渣をprepHPLCによって精製し、280を白色の固体として得た。質量分析の結果は、MS656であった。1HNMRδ129、256263、270272、281、293299、308312、347、372374、396401、413418、451460、468471、476479、689、721723、734、740、878。≪実施例281≫55フルオロ23フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン281≪実施例281a≫4フルオロ2フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イル66オキソ8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート281a実施例136dに従って、282c及び2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート212bを反応させ、収率73で281aを得た。LCMS:670実施例136に従って、281aを収率73で281に変換した。LCMS:δ921、787、785、747、735、730、716、714、484、448、440、386、353、296、287、278、242、219、196、180、162。≪実施例282≫25フルオロ23フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン282≪実施例282a≫4フェニルピペリジン1カルボン酸第3ブチル282a4ピペリジン1カルボン酸第3ブチルと35ジブロモ1メチルピラジン2オンのイソプロパノール混合溶液を85°Cで15時間加熱した。反応終了後ろ過し、固形物をイソプロパノールで洗浄して白色の固形物282aを得た。LCMS:463。≪実施例282b≫5ブロモ1メチル3フェニルアミノピラジン2オン282b実施例247aに従い、282aを99の収率で282bに変換した。≪実施例282c≫5ブロモ1メチル3フェニルアミノピラジン21Hオン282c実施例247bに従って、282bを収率65で282cに変換した。≪実施例282d≫4フルオロ2フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イル61オキソ346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール2イルベンジルアセテート282d実施例247cに従って、282cと4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210dを反応させ、41の収率で282dを得た。実施例136に従って、282dを36の収率で282に変換した。LCMS:611。1HNMRδ922、790、788、749、736、730、717、715、654、447、415、388、291、259、305、246、225、207、180、170。≪実施例283≫235オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン283≪実施例283a≫4フルオロ25オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート283a実施例148bに従って、290mgの4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d及び209mgの5ブロモ1メチル3ピラジン2オン221bを反応させて、黄色個体の283aを得た。MSMH699。実施例148に従って、283aを白色個体の283に変換した。1HNMRδ915、782、765、752、739、731、696、653、487、449、442、413、388、354、341、330、276、258、232、179、170。≪実施例284≫10アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン284マグネティックスターラーを備えた48mLの密閉チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2オン、10237ジエン9オン230a、2NのNa2C03に入れたPd4及びDMEを仕込んだ。反応混合物を100°Cで1時間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、7の収率で284を18mg得た。MSmz6115。≪実施例285≫10351メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン285≪実施例285a≫5エチル2ニトロ4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン285aマグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、153ニトロ1Hピラゾール101c、及びTHF中に溶解した2Mのエチルアミンを仕込んだ。得られた混合物を35°Cで一晩加熱した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えた。水層を分離して酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで十分乾燥した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、未精製の285aを100の収率で得た。≪実施例285b≫5エチル4567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2アミン285b500mLのParr水素添加反応ボトルに、285a、10パラジウム炭素及びエタノールを仕込んだ。ボトルを脱気して水素ガスを50psiの圧まで充填し、Parr水素添加装置上で1時間振動させた。セライト521のパッドに通して触媒をろ過除去し、11メチレンクロライドメタノールで洗浄した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、未精製の285bを71の収率で得た。≪実施例285c≫5ブロモ3オン285cマグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、285b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン5及び14ジオキサンに溶解した炭酸セシウムを仕込んだ。溶液中に30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。次いで、水と酢酸エチルを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分乾燥した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、60355メチレンクロライド:ジエチルエーテル:メタノールの傾斜メチレンクロライドを用いて溶出させて精製し、28の収率で、285cを得た。≪実施例285d≫10351メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン285dマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、285c、230a、12ジメトキシエタン及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液を仕込んだ。窒素ガスで15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。混合物をマイクロ波中で15分間130°Cに加熱した。次いで、酢酸エチルと水を加えた。分離した水層から、酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機物を塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過してから減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチレンクロライドジエチルエーテル:メタノールが60355に傾斜したメチレンクロライドで溶出させ、35の収率で、120mgの285dを得た。マグネティックスターラーを有する25mLの丸底フラスコに、285d、水酸化リチウム、THF、イソプロパノール及び水を仕込んだ。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層から酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分乾燥し、ろ過した。混合物を減圧下に乾燥近くまで濃縮して所望の生成物を掻き出し、ろ過した。ジエチルエーテルで洗浄し、収率78で90mgの285を得た。MSmz6006。≪実施例286≫2エチルアミノピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン286実施例270に従って、212aと270dを反応させ、8の収率で灰白色の286を得た。mp122123°C1HNMRδ845、820、769、731、717、483、432、406、387、358、296、286、283、278、254、232、214、180MSmz6313。≪実施例287≫53イルフェニル1メチル3ピリジン2オン287≪実施例287a≫1メチル3ピリジン2イルアミノ5ピリジン2オン287aマグネティックスターラーと窒素ガスの吹き込み口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、202a、44445555オクタメチル22ビ132ジオキサボロラン、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液に30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、PdCl2を加えた。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を100°Cで3時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチルと水で希釈し、2層に分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下に濃縮し、未精製で茶褐色の半固体287aを定量的に得た。未精製の混合物をそれ以上精製することなく次工程に使用した。MSmJz4112。マグネティックスターラーと窒素ガスの吹き込み口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、未精製の287a、炭酸ナトリウム、水及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液に30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、テトラキスパラジウムを加えた。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を90°Cで1時間加熱した。次いで混合物を、9010のメチレンクロライドメタノールと水で希釈し、2層に分離した。水層から9010のメチレンクロライドメタノールで2回抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、THF、水及びメタノールに溶解した。水酸化リチウム一水和物を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで混合物を、9010のメチレンクロライドメタノールと水で希釈し、2層に分離した。水層から9010のメチレンクロライドメタノールで2回抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無定型で灰白色の固体287を27の収率で得た。mp:181183°C1HNMRδ864、849、807、754、740、734、725、719、486、434432、410403、387383、359、325320、305299、291287、281277、275、260258、255250、249232、227、222217、171167、123MSmz6283。≪実施例288≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン288実施例286に従って、212aと287bを反応させ、26の収率で灰色がかった白色の固体288を得た。mp:164166°C1HNMRδ867、855、806、753、741、732、726、719、485、432、404、387、359、313、295、284、278、254、218、204、180、158MSmz6143。≪実施例289≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル345678ヘキサヒドロベンゾチエノ23cピリジン1オン289≪実施例289a≫1メチル35ピリジン2オン289aマグネティックスターラーと窒素ガス導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、255c、44445555オクタメチル22ビ132ジオキサボロラン、酢酸カリウム及び14ジオキサンを仕込んだ。得られた懸濁液に30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、PdCl2CH2Cl2を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を90°Cで2時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチルと水で希釈して、2層に分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルで粉砕し、精製して、定量的に茶褐色の固体289aを得た。mp:100101°C。1HNMR、821、791、789、766、714、373、355、305、129MSmz4130。マグネティックスターラーと還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスで満たし、289a、247a、炭酸ナトリウム、14ジオキサン及び水を仕込んだ。この混合物に窒素ガスを30分間流して脱気した。テトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を100°Cで2時間加熱した後、室温に冷却し、水とメチレンクロライドの間に分配した。層を分離し、水層をメチレンクロライドで2回抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して得られた残渣をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を水とメチレンクロライドの間に分配した。層を分離し、水槽をメチレンクロライドで2回抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、51の収率で、黄色固体289を130mg得た。mp:220221°C。1HNMRδ855、837、787、734、723、716、483、432、405、386、371、358301、298、287、277、254、179MSmz6162。≪実施例290≫105フルオロ231メチル51メチルピロリジン2イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン290≪実施例291≫105フルオロ231メチル51メチルピロリジン2イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン291化合物290及び291は、ラセミ化合物243の光学異性体である。ラセミ混合物243を、キラルパックChiralpakAD、46x50mm、3μmのカラム55CO2、流量:5mL分40°Cでキラル分離し、個々の光学異性体を得た。最初に290が溶出し、MSmz6115、続いて実施例291が溶出した;MSmz6115。≪実施例292≫105フルオロ235678テトラヒドロ16ナフチリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン292≪実施例292a≫105フルオロ235678テトラヒドロ16ナフチリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン292aマグネティックスターラーを備えた10mLのマイクロ波反応容器に、5ブロモ1メチル35678テトラヒドロ16ナフチリジン2イルアミノピリジン2オン219a、10235フルオロフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン230a、2NのNa2CO3に溶解したPd4及び12ジメトキシエタンを仕込んだ。反応混合物を125°Cで10分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、12の収率で292aの固体を得た。磁石の攪拌棒を装着した25mLの一口丸底フラスコに、292a、LiOHH20、THF、iPrOH、及び水を仕込んだ。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、それをジクロロメタンと水の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を、水、及び、塩水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに再溶解した。この溶液に、ヘキサンを加え、生じた沈殿をろ過し、収率12で292を得た。MSmz6395。≪実施例293≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン293≪実施例293a≫4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート293a5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン199f、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、PdCl2、K3P04、MeCN及び水中に溶解したNaOAcの混合物を、密閉チューブ内で、110°C2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を逆相コンビ-フラッシュCombiflashで精製し、293aを70の収率で得た。MSMH641。293aと、イソプロパノール及び水に溶解したLiOHの水和物からなる混合物を30°Cで2時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした混合物を減圧下に濃縮した。prepHPLCを用いて残渣を精製し、25の収率で293を60mg得た。MSMH599。1HNMRδ851、781、774、748、716714、711709、695693、686、679、476472、453、434425、420413、395384、369、324313、264252、246、193184、181175。≪実施例294≫105フルオロ23フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン294≪実施例294a≫7ジエン10イル4フルオロ6フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロオピラジン2イルフェニルメチルアセテート294a実施例150bに従って、282cと2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート230aを反応させて、81の収率で294aを得た。LCMS667。実施例150に従って、294aを47の収率で294に変換した。LCMS6251HNMRδ920、789、787、748、736、731、717、715、652、485、449、440、420、412、387、354、284、257、242、238、218、193、166、122。≪実施例295≫105フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン295≪実施例295a≫2ジエン10イル4フルオロ6ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチルアセテート295a密閉チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン282c、2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247b、PdCl2、K3P043H20、及びCH3CNに溶解したNaOAcからなる混合物を仕込んだ。系を脱気してから窒素ガスを再充填した。反応混合物を110°Cで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、151のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させ、47の収率で、茶褐色の固体295aを300mg得た。MSMH684295aの、プロパン2オール、テトラヒドロフラン及び水溶液にLiOHを加え、30°Cで2時間攪拌した。次いで、蒸発させた残渣をprepHPLCで精製し、黄色の固体295を得た。MS642。1HNMRδ129、194202、218、256264、281、294303、308319、366、374、392397、414419、450、721728、784、795、813。≪実施例296≫1035エトキシピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン296≪実施例296a≫2ジエン10イル65エトキシピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロフェニルメチルアセテート296a5ブロモ3エトキシピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン268c、2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247b、PdCl2、K3P04と、MeCN及び水に溶解したNaOAcの混合物を、密閉チューブ中で110°C2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュCombiflashで精製し、収率60で296aと、イソプロパノール及び水中に溶解したLiOH水和物の混合物を30°Cで2時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をprepHPLCで精製して、71の収率で296を得た。MSMH632≪実施例297≫2エトキシピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン297≪実施例297a≫2エトキシピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル4フルオロ6イルベンジルアセテート297a5ブロモ3エトキシピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン268c、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、PdCl2、K3P04、及びMeCNと水に溶解したNaOAcの混合物を、密閉チューブ中で110°C2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュCombiflashで精製し、収率50で297aを得た。MSMH643。297aとイソプロパノール及び水中に溶解したLiOH水和物の混合物を30°Cで2時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をprepHPLCで精製して、48の収率で297を得た。MSMH601。1HNMRδ853、794、780、747、723721、716714、695693、686、681、455、440426、422415、415404、394386、369、275273、262254、237、192186、182176。≪実施例298≫105フルオロ23フェニルアミノ5オキソピラジン2イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン298≪実施例298a≫第3ブチル3アゼチジン1カルボキシレート298a第3ブチル3ヨードアゼチジン1カルボキシレート、4アミノフェニルボロン酸、Nil2、NaHMDS、イソプロパノール中に溶解された2アミノシクロヘキサノールの混合物を、マイクロ波中、150°Cで2時間攪拌した。次いでそれを蒸発させ、残渣を水及び酢酸エチルで溶解した。水槽を分離し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、40の収率で298aを得た。MSMH249。≪実施例298b≫第3ブチル3フェニルアゼチジン1カルボキシレート298b298a、35ジブロモ1メチルピラジン2オン及びトリエチルアミンのイソプロパノール溶液の混合物を加熱して四日間環流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、逆相コンビフラッシュCombiflashで精製し、298bを得た。MSMH435。≪実施例298c≫3フェニルアミノ5ブロモ1メチルピラジン2オン塩酸塩Hydrochloride298c298b及びHCll4ジオキサンのメタノール溶液からなる混合物を、一晩室温で攪拌した。混合物を真空中で蒸発させて、残渣を逆相コンビフラッシュCombiflashで精製し、298cを得た。MSMH335。≪実施例298d≫5ブロモ1メチル3フェニルアミノピラジン2オン298d298c、NaBH3、HCHO及び酢酸のメタノール溶液からなる混合物を室温で4時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を、pHが8になるまでNaHCO3溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下に濃縮して298dを得、それ以上精製せずに次工程に使用した。MSMH349。≪実施例298e≫2ジエン10イル4フルオロ6フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニルメチルアセテート298e密閉チューブに、2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247b、5ブロモ1メチル3フェニルアミノピラジン2オン298d、PdCl2、K3P04、及びNaOAcのMeCN並びに水溶液からなる混合物を仕込んだ。それを110°Cで2時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュCombiflashで精製し、298eを得た。MSMH656。298eと、イソプロパノール及び水中のLiOH水和物の混合物を30°Cで2時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下に濃縮した。残渣をpreHPLCで精製し、298を得た。MSMH614。1HNMRδ829、772、755、745743、730、701699、456、441430、410405、390385、382372、364、322310、304297、293288、279、257250、239、127。≪実施例299≫105フルオロ231メチル5ピペリジン4イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン299実施例121bに従って、化合物247b、5ブロモ1メチル3ピペリジン4イルピリジン2イルアミノピリジン2オン264e、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを反応させた。反応溶液をマイクロ波反応器の中で、130°Cで15分間加熱した。終了後フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、黄色のオイルとして、化合物299aと299の混合物を得た。THF、水、イソプロパノールを使用したこと以外は121と同じ工程を用いて、上記残渣の保護基を外した。終了後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、12の収率で40mgの黄白色固体299を得た。MSmz6845。≪実施例300≫105フルオロ231メチル5ピペリジン4イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン300≪実施例300a≫5ブロモ31メチルピリジン2オン300a実施例121aに従って、2メトキシピリミジン4アミン、35ジブロモ1メチル1Hピリジン2オン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、キサントホス及び14ジオキサンを反応させた。反応混合物を100°Cで24時間加熱し、次いで室温に冷却してから、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキを91のメチレンクロライドメタノール溶液で洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮して乾燥した。残渣をメチレンクロライドに溶解し、ジエチルエチルを加え、生じた沈殿物をろ過して、定量的に緑色固体300aを157g得た。MSmz3131。≪実施例300b≫105フルオロ231メチル5ピペリジン4イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン300b実施例121bに従って、300a、230a、1Mの炭酸ナトリウム溶液、テトラキスパラジウム及び12ジメトキシエタンを混合した。反応混合物をマイクロ波反応器内で130°C15分間加熱した。終了後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、67の収率で黄色の固体300bを得た。MSmz6024。実施例121に従って、THF、水及びイソプロパノール、300b及び水酸化リチウム一水和物の混合物を反応させた。終了後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、29の収率で白色固体の化合物300を得た。MSmz5594。≪実施例301≫23ピリジン2イルアミノ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン301≪実施例301a≫第3ブチル4ピペラジン1カルボキシレート、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、Pd23、キサントホス、Cs2CO3及びジオキサンを仕込んだ。反応混合物を100°Cで40時間加熱した。酢酸エチルを加えた反応混合物を水で3回、塩水で1回洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。メチレンクロライド/エーテルを加えて超音波処理し、沈殿物をろ過し、黄色固体の301aを58の収率で1946g得た。≪実施例301b≫第3ブチル43イルフェニル1メチル2オキソl2ジヒドロピリジン3イルアミノピリジン3イルピペラジン1カルボキシレート301b攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、301a、23フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン114a、Pd4、Na2CO3水溶液、12ジメトキシエタンを仕込んだ。マイクロ波中で混合物を10分間反応させた。メチレンクロライドを加え、得られた混合物を水で3回、塩水で1回洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛けて、301bを得た。攪拌棒を備えた丸底フラスコに、301b、及びメチレンクロライドを加えた。氷水浴中で溶液を0°Cに冷却した。TFAを加え、得られた溶液を一晩攪拌した。全ての揮発物を真空中で除去し、次いでボトルに、THF、イソプロパノール、H20及びLiOH一水和物を加えた。得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。全ての溶媒を真空中で除去し、得られた残渣にメチレンクロライドを加え、溶液を水で3回、塩水で1回洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラム、次いでprepHPLCに掛けて、黄色の固体301を9mg得た。MSmz5804。≪実施例302≫10アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン302≪実施例302a≫5ブロモ31メチルピリジン2オン302a密閉チューブにマグネティックスターラーを取り付け、1エチル5メチル1Hピラゾール3アミン、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムの14ジオキサン溶液を仕込んだ。溶液中に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホス、及び、トリスジパラジウムを加え、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。この後、水及び酢酸エチルを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、で十分に乾燥した。混合物を、殆ど乾燥するまで減圧下に濃縮し、所望の生成物を掻き出して、ろ過した。ジエチルエーテルで洗浄し、40の収率で302aを得た。≪実施例302b≫10アミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル5フルオロ2フェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン302bマグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、302a、230a、12ジメトキシエタン及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd4を加えた。マイクロ波中130°Cで混合物を15分間加熱した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、60355のメチレンクロライドジエチルエーテルメタノールからなる傾斜メチレンクロライドで溶出させ、60の収率で、302bを得た。マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、302b、水酸化リチウム、THF、イソプロパノール及び水を仕込んだ。混合物を室温で2時間攪拌した。この後、酢酸エチル及び水を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、そしてろ過した。混合物を、殆ど乾燥するまで減圧下に濃縮し、所望の生成物を掻き出して、ろ過した。ジエチルエーテルで洗浄し、51の収率で302を得た。MSmz5594。≪実施例303≫55フルオロ231メチル5ピペリジン4イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン6オン303実施例299に従って、化合物212bを303に変換した。MSmJz6703。≪実施例304≫10231メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン304≪実施例304a≫7ジエン10イルフェニルメチルアセテート304a実施例21Idに従って、7ジエン10イルフェニルメチルアセテート167fを、85の収率で304aに変換した。LCMS479。≪実施例304b≫7ジエン10イル61メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチルアセテート304b密閉チューブに、304a、5ブロモ1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノピリジン2オン188e、PdCl2、K3P043H20、及びNaOAcのCH3CN溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してN2ガスを再充填した。反応混合物を110°Cで2時間加熱した。次いでそれを室温迄冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させ、黄色の固体304bを得た。MSMH696。室温で、304bのTHFイソプロパノール水溶液に、攪拌しながらLiOHを加えた。この混合物を0.5時間攪拌した。次いで、20mLの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色の固体を得、これを更にprepHPLCで精製し、白色固体の304を得た。LCMSMH635。1HNMRδ122、237242、256、306、341344、359、385390、408421、435、445447、454457、484486、645、722、731747、786、837、856。≪実施例305≫5234メチル6ピペリジン4イルフェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン6オン305≪実施例305a≫24メチル6ピペリジン4イルフェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イル66オキソ8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート305a実施例136eに従って、5ブロモ1メチル3ピペリジン4イルフェニルアミノピラジン2オン214b及び2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート111aから、68の収率で305aを得た。LCMS694。実施例136に従って、51の収率で305aを305に変換した。LCMS652。1HNMRδ918、788、786、752、746、738、717、732、715、478、452、443、401、387、354、337、296、286、278、243、182、172、160。≪実施例306≫10231メチル6オキソ516ジヒドロピリダジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン306≪実施例306b≫10231メチル6オキソ516ジヒドロピリダジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン306b。工程1圧力フラスコ中に、5クロロ1メチル3ピリダジン2オン、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウム、Xホス、及び、トリスジパラジウムを仕込んだ。フラスコの脱気と窒素の充填を3回繰返してからジオキサンを加え、容器をシールして、90°Cで2時間加熱した。放冷してから酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通してろ過し、減圧下に濃縮して306aを得、それを直接次工程に使用した。工程2306aをジオキサンに溶解し、189a、10のK2C03水及びビスホスフィンジクロロパラジウムを有する圧力フラスコに移した。フラスコをシールして100°Cで一晩加熱した。次いで、反応物を酢酸エチルと水で希釈し、分離してから塩水で3回洗浄し、Na2S04で十分乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーISCO、24gシリカで精製し、50100酢酸エチルヘキサン溶液で溶出させ、2工程を通して35の収率で306b、INのLiOH、THF及びイソプロパノールを反応させた。生成物をエーテルで粉砕し、真空下で乾燥して、灰色がかった白色の固体306mz5293。≪実施例307≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン307≪実施例307a≫6クロロ2メチル4ピリジン2イルアミノピリダジン3オン307a実施例119bに従って、4ブロモ6クロロ2メチルピリダジン3オン、5ピリジン2イルアミン、炭酸セシウム、及びキサントホス、ジオキサン並びにトリスジパラジウムを反応させた。カラムクロマトグラフィーイスコISCO40gシリカ、50100酢酸エチルヘキサン、次いで010メタノールにかけて精製し、淡褐色の固体307aを得た。≪実施例307c≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン307c実施例306bに従って、307aを、鈴木の条件下で109aと結合したボロン中間体307bに変換した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したISCO24gシリカ、50100の酢酸エチルヘキサン次いで010のMeOH。収率36で307cを285mg得た。実施例119に従って、307c、INのLiOH、THF及びイソプロパノールを反応させ、酢酸エチルを用いて粉砕し、真空下で乾燥して、307を43の収率で薄い黄色固体として得た。MSmz5956。≪実施例308≫55フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ12ジエン6オン308実施例270に従って、ホー素化された212bをブロム剤202aと反応させて308を得た。MSmz6143。≪実施例309≫5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピリド34bインドリジン2イルフェニル1メチル34H6H7Hピラゾロ32cl4オキサジン2イルアミノl2ジヒドロピリジン2オン309実施例270に従って、ホー素化された113aをブロム剤110cと反応させ、309を得た。MSmz5412。≪実施例310≫35ピリジン2イルアミノ5231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピリド34bインドリジン2イルフェニル1メチル12ジヒドロピリジン2オン310実施例270に従って、ホー素化された113aをホー素剤138cと反応させて310を得た。MSmz6083。≪実施例311≫10231メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ640026ドデカ27ジエン9オン311≪実施例311a≫7ジエン10イル61メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ1メチルアセテート311a密閉チューブに、7ジエン10イル6フェニルメチルアセテート304a、5ブロモ1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノピリジン2オン188e、PdCl2、K3PO43H2O、及びNaOAcのCH3CN溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してから窒素ガスを充填した。反応混合物を110°Cで2時間加熱した。次いで室温に冷却し、ろ過した。ろ過液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させ、黄色の固体311aを得た。MSMH696。311aのTHFイソプロパノール水溶液に、室温で攪拌しながらLiOHを加えた。この混合物を0.5時間攪拌した。次いで20mLの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色の固体を得、これを更にprepHPLCで精製し、白色固体311を得た。LCMSMH635。1HNMRδ122、237242、256306、341344、359、385390、408421、435、445447、454457、484486、645、722、731747、786、837、856≪実施例312≫10231メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン312≪実施例312a≫2ジエン10イル61メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチルアセテート312a実施例136eに従って、5ブロモ1メチル3ピペラジン1イルピリジン2イルアミノピリジン2オン及び2ジエン10イル6フェニルメチルアセテート131aを、63の収率で312aに変換した。LCMS709実施例136に従って、312aを60の収率で312に変換した。LCMS667。1HNMRδ852、793、750、742、730、705、473、464、456、414、398、371、367、316、311、296、281、260、253、129。≪実施例313≫55フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン6オン313≪実施例314≫55フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン6オン314化合物313及び314はラセミ化合物288の光学異性体である。ラセミ混合物288をキラルパックChiralpakAD、46×50mm、3μmカラム45CO2、流量5mL分を用い、40°Cでキラル分離し、個々の光学異性体を得た。最初に313が溶出し、314が続いて溶出した。≪実施例315≫523ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン6オン315≪実施例315a≫2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカl2ピリジン2イルアミノピリジン2オン130c、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート111a、PdCl2、K3P043H20及びNaOAcのCH3CN溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してからN2ガスを再充填した。110°Cで2時間反応させてから、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、101のメチレンクロライドメタノールで溶出させて、43の収率で茶褐色の固体315aのプロパン2オール溶液、テトラヒドロフラン及び水の溶液に、LiOHを加え、30°Cで2時間混合物を攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相コンビ-フラッシュCombiflashで精製し、03NH4HC03の水CH3CN1:4溶液で溶出させて、16の収率で白色固体の315を得た。MS610。1HNMRδ174184、187195、213218、232、252261、285287、292306、371、399403、412417、452459、703、734、739、742、751、756、808、862。≪実施例316≫55フルオロ231オキソ1H2H3H4H6H7H8H9Hピラジノ12aインドール2イルフェニル1メチル3フェニルアミノl2ジヒドロピラジン2オン316≪実施例316a≫4フルオロ2フェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート316a密閉チューブに、5ブロモ1メチル3フェニルアミノピラジン2オン298c、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、PdCl2、K3PO43H2O、及びNaOAcのCH3CN溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してからN2ガスを再充填し、反応混合物を110°Cで3時間加熱した。混合物を室温に冷却しろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、151のメチレンクロライドメタノールで溶出させ、42の収率で茶褐色の固体216aを得た。MSMH625316aのプロパン2オール溶液、テトラヒドロフラン、及び水からなる溶液に、LiOHを加えた。混合物を30°Cで2時間攪拌した。それを濃縮し、残渣をprepHPLCで精製し、12の収率で白色固体316を得た。MS583。1HNMRδ177181、189195、246、255、260268、364、373377、385、416427、446459、672、719721、78730、731741、778。≪実施例317≫10234H5H6H7Hピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン317≪実施例317a≫2ジエン10イル64H5H6H7Hピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチルアセテート317a5ブロモ1メチル34567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノピリジン2オン252a、2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート131a、PdCl2、K3P043H20、及びNaOAcのCH3CN溶液からなる混合物を、密閉チューブに仕込んだ。系を脱気してからN2ガスを再充填し、反応混合物を110°Cで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させ、61の収率で黄色固体317aを得た。MSMH669。317aのTHFイソプロパノール水溶液に、室温で攪拌しながらLiOHを加え、この混合物を0.5時間攪拌した。次いでH220mLを加え、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色の固体を得、それ以上prepHPLCで精製することなく、白色固体317を得た。MSMH627。1HNMRδ124、265、275、288291、300303、350、357、367、384389、393、400405、434436、449、459、483、591、724、724735、745、798、813。≪実施例318≫105フルオロ234H5H6H7Hピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン318≪実施例318a≫2ジエン10イル4フルオロ64H5H6H7Hピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチルアセテート318a密閉チューブに、2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247b、5ブロモ1メチル34567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノピリジン2オン252a、PdCl2、K3PO43H2O、及びNaOAcのCH3CNの溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してからN2ガスを再充填し、反応混合物を110°Cで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させて、74の収率で黄色固体318aを得た。MSMH687318aのTHFイソプロパノール水溶液に、室温でLiOHを加えた。得られた混合物を0.5時間攪拌した後、20mLのH20を加え、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprepHPLCで精製して、523の収率で、白色固体318を得た。1HNMRδ817、798、730、717、591、488、458、448、432、405、402、394、392、383、330、302、288、273、120。≪実施例319≫234567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン319≪実施例319a≫24H5H6H7Hピラゾロ15aピラジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル61オキソ1H2Hピラジノ12aインドール2イルフェニルメチルアセテート319a5ブロモ1メチル34567テトラヒドロピラゾロ15aピラジン2イルアミノピリジン2オン252a、2イル6ベンジルアセテート114a、PdCl2、K3P043H20、及びNaOAcのCH3CN溶液からなる混合物を、密閉チューブに仕込んだ。系を脱気してからN2ガスを再充填し、反応混合物を110°Cで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させて、38の収率で黄色固体319aを得た。MSMH638。319aのTHFイソプロパノール水に、室温で攪拌しながらLiOHを加え、この混合物を0.5時間攪拌した。次いで、20mLの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprepHPLCで精製して白色固体319を得た。MSMH596。1HNMRδ123、170208、274276、350、357、367、391394、403416、435、448450、458460、461、591、651、723、730734、744747、798、812。≪実施例320≫23ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン320≪実施例320a≫Nメチルメタンアミン320aMeNH2の攪拌したアセトン溶液に、0°Cを加え、次いで、51メチル3ニトロ1Hピラゾールのアセトン溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、3時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をメチレンクロライドで抽出しNa2S04で十分に乾燥し、濃縮して黄色のオイル320aを得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS171。≪実施例320b≫NメチルNメチルオキセタン3アミン320bメタノールに320aを入れた混合物に、ZnCl2及びオキセタン3オンを窒素ガスの保護下で加え、次いで、NaBH3CNを加えた。反応混合物を50°Cに温めて3時間攪拌した後室温に冷却し、溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、501のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させて、黄色固体320bを得た。LCMS227。1HNMRδ699、452、442、398、363、350、203。≪実施例320c≫1メチル5アミノメチル1Hピラゾール3アミン320c320bのエタノール及び水溶液に、NH4CI及び鉄粉を加えた。反応混合物を70°Cで2時間加熱したのち、混合物を室温に冷却しろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をメチレンクロライドで抽出し、Na2S04で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムで精製し、05のトリエチルアミンを含有する501のメチレンクロライドメタノールで溶出させ、黄色のオイル320cを得た。LCMS197≪実施例320d≫5ブロモ1メチル3アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノピリジン2オン320d実施例136dに従って、320cと35ジブロモ1メチルピリジン2オンを反応させ、収率63で320dを得た。LCMS383。1HNMRδ835、799、736、599、450、440、377、357、349、335、201。≪実施例320e≫4フルオロ2アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート320e実施例136eに従って、210dを収率71で320eに変換した。実施例136に従って、320eを収率66で320に変換した。LCMS6161HNMRδ807、797、730、717、653、602、488、450、440、432、414、389、370、357、259、247、200、180、170。≪実施例321≫105フルオロ231メチル5アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン321≪実施例321a≫7ジエン10イル4フルオロ61メチル5アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチル321a実施例136eに従って、5ブロモ1メチル3アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノピリジン2オン320dと230aを反応させ、収率65で321aを得た。LCMS672実施例136に従って、59の収率で、321aを321に変換した。LCMS630。1HNMRδ807、797、733、731、729、717、651、602、489、450、440、433、421、413、388、370、357、257、242、200、122。≪実施例322≫105フルオロ231メチル5アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ64002,6ドデカ12ジエン9オン322≪実施例322a≫2ジエン10イル4フルオロ61メチル5アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニルメチルアセテート322a密閉チューブに、5ブロモ1メチル3アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノピリジン2オン320d、2ジエン10イル4フルオロ6フェニルメチルアセテート247b、PdCl2、K3P043H20、及びNaOAcのCH3CN溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気し、窒素ガスを最充填した。反応混合物を110°Cで2時間加熱した後、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させ、黄色固体322aを得た。MSMH689。322aのTHFイソプロパノール水溶液に、室温で攪拌しながらLiOHを加え、この混合物を05時間攪拌した。次いで20mLの水を加え、酢酸エチルで混合物の抽出処理を行った。有機層を一緒にし、Na2S04で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprepHPLCを用いて精製し、白色固体322を得た。MSMH647。1HNMRδ123、201、250252、276、288291、304、355357m4H、370、386、406、433441、450、488、602、716718、729734、797、807。≪実施例323≫1023ピリジン2イルアミノ6オキソピリジン3イルフェニル44ジメチル110ジアザトリシクロ64002,6ドデカ27ジエン9オン323≪実施例323a≫7ジエン10イル6ピリジン2イルアミノ6オキソピリジン3イルフェニルメチルアセテート323a25mLの密閉チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン282c、7ジエン10イル6フェニルメチルアセテート304a、CH3COONa、K3P04、CH3CNに懸濁したPdCl2、及びH20を仕込んだ。この混合物を110°Cで2時間加熱し、次いで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、151のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させて、茶褐色の固体323aを得た。MS649。プロパン2オール、テトラヒドロフラン及び水に323aを入れた溶液に、LiOHを加えた。得られた混合物を30°Cで2時間攪拌し、次いで濃縮し、残渣をprepHPLCで精製して、白色固体323を得た。MS607。1HNMRδ865、850、805、751、746、731、650、483、439、413、385、359、303、291、284、264、246、217、180、160、122。≪実施例324≫55フルオロ231メチル5アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン6オン324≪実施例324a≫アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア5アザトリシクロ74002,7トリデカ12ジエン5イルフェニルメチルアセテート324a密閉チューブに、5ブロモ1メチル3アミノメチル1Hピラゾール3イルアミノピリジン2オン320d、2ジエン5イル6フェニルメチルアセテート247b、PdCl2、K3PO43H2O、及びNaOAcのCH3CN溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気し、N2を再充填した。この混合物を110°Cで2時間加熱し、室温に冷却してからろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させ、黄色固体324aを得た。MSMH675。324aのTHFイソプロパノール水溶液に、室温で攪拌しながらLiOHを加えた。この混合物を05時間攪拌してから20mLのH20を加え、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprepHPLCで精製して、白色固体324を得た。MSMH633。1HNMRδ175180、200、285、236、264、278、283289、294301、358、369、386389、402407、432、439、449、485、601、715718、728732、796、806。≪実施例325≫1023ピリジン2イルアミノ6オキソピリジン3イルフェニル44ジメチル7チア10アザトリシクロ640026ドデカ12ジエン9オン325≪実施例325a≫2ジエン10イル6メチルアセテート325a25mLの密閉チューブに、5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン282c、2ジエン10イル6フェニルメチルアセテート131a、CH3COONa、K3P04、CH3CNに懸濁されたPdCl2及び水を仕込んだ。この混合物を110°Cで2時間加熱し、次いで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、501のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させて、茶褐色の固体325aを得た。MS666イソプロパノールに入れた325a及びテトラヒドロフラン並びに水の溶液に、LiOHを加えた。混合物を30°Cで2時間攪拌し、次いで濃縮し、残渣をprepHPLCで精製し、白色固体325を得た。MS624。1HNMRδ866、850、810、751、746、731、483、439、413、385、359、303、291、284、264、246、223、180、166、120。≪実施例326≫23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル34ジヒドロピラジノ12aインドール1オン326≪実施例326a≫4フルオロ2イル6ベンジルアセテート326a実施例102c及び102dに従って326aを調製した。≪実施例326b≫4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート326b実施例148hに従って、478mgの326aと378mgの5ブロモ1メチル3ピリジン2イルアミノピリジン2オン197dを反応させて黄色固体326bを得た。MSMH650。実施例148に従って、260mgの326bを白色固体326に変換した。MSMH607。1HNMRδ858、839、787、773、763、746736、723、717、499、465、450、438、429、410、359、304、436、220。≪実施例327≫23ピペラジン1イルフェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン327≪実施例327a≫第3ブチル4ピペラジン1カルボキシレート327a実施例188aに従って、1フルオロ4ニトロベンゼンとNBocピペラジンを反応させて黄色固体327aを得た。MSMH308。≪実施例327b≫第3ブチル4ピペラジン1カルボキシレート327b実施例188bに従って、327aを黄色の固体327bに還元した。MSMH278≪実施例327c≫第3ブチル4と35ジブロモ1メチルピラジン2オンを反応させて、黄色の固体327cを得た。MSMH464。≪実施例327d≫5ブロモ1メチル3フェニルアミノピラジン2オン327d実施例188dに従って、327cから保護基を外して黄色の固体327dを得た。MSMH364≪実施例327e≫5ブロモ1メチル3ピペラジン1イルフェニルアミノピラジン2オン327e実施例188eに従って、12gの327dを黄色の固体327eに変換した。MSMH420。≪実施例327f≫4フルオロ2ピペラジン1イルフェニルアミノ5オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート327f実施例148hに従って、300mgの4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210dと287mgの327eを反応させて、黄色の固体327fを得た。LCMSMH696。実施例148に従って、220mgの327fを、白色の固体327に変換した。1HNMRδ911、781、743、735、729、688、653、486、456、467、442、411、389、353、343、310、262、246、239、179、170。≪実施例328≫23ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリダジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン328≪実施例328a≫4ピリジン3イルピペラジン1カルボキシレート328aマグネティックスターラーと還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、14ジオキサン、第3ブチル4ピペラジン1カルボキシレート188b、4ブロモ6クロロ2メチルピリジン3オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。得られた混合物に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加え、反応混合物を環流温度で3時間加熱した。その後混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムで精製し、石油エーテル酢酸エチル溶媒で溶出させて、328aを得た。MSMH421。≪実施例328b≫6クロロ2メチル4ピリジン2イルアミノピリダジン3オンハイドロクロライド328b中間体328aを40MのHClジオキサン溶液に懸濁させた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下に濃縮して、328bを得た。MSMH321。≪実施例328c≫6クロロ2メチル4ピペラジン1イルピペラジン1ピリジン2イルアミノピリダジン3オン328c328b、オキセタン3オン、NaBH3CN、及びメタノールに入れた塩化亜鉛の混合物を50°Cで3.5時間攪拌した。混合物に水を加え、メチレンクロライドで抽出した。有機層を一緒にし、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、251のメチレンクロライドメタノール溶液で抽出して328cを得た。MSMH377。≪実施例328d≫4フルオロ2ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリダジン3イル6イルベンジルアセテート328d密閉チューブに、4フルオロ2イル6ベンジルアセテート210d、328c、PdCl2、K3PO43H2O、及び、CH3CNに入れたNaOAcからなる混合物を仕込んだ。系を脱気してから、N2ガスを再充填し、反応混合物を110°Cで2時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させて、黄色固体328dを得た。MSMH696。328dのTHFiPAH20溶液に、室温で攪拌しながらLiOHを加え、この混合物を05時間攪拌した。次いで20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprepHPLCで精製して白色固体328を得た。1HNMRδ925、841、797、739745、725728、652、466、455、441446、431434、411418、385387、377、343、312、254263、246、239、179、169。≪実施例329≫55フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア5アザトリシクロ740027トリデカ121012テトラエン6オン329≪実施例329a≫3プロパ2エン酸prop2enoicAcid329aベンゾbチオフェン3カルバアルデヒド、マロン酸及びピペリジンの100mL無水ピリジン懸濁液を、110°Cに一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。残渣を100mLの水中に入れ、1Nの塩酸を加えてpHを約3に調節した。得られた懸濁液をろ過し、黄色の固体を集め、水で洗浄し、真空中で乾燥して、黄色の固体329aを得た。MSMH205。≪実施例329b≫3プロパン酸329b329a及び10のパラジウム炭素PdCの11メタノール酢酸エチル懸濁液を、パーの装置Parrapparatus中、50psiの圧力で、一晩水素化した。混合物を、セライトのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、未精製の茶褐色の固体329bを得、それ以上精製することなく次の工程に使用した。MSMH207。1HNMRδ281284、318321、716、734741、774776、785787。≪実施例329c≫3プロパノイルクロライド329c中間体329bの塩化チオニルsulfurousdichloride溶液を100°Cで4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣に30mLのメチレンクロライドを加え、得られた混合物を減圧下に濃縮して、茶褐色の固体329cを得、それ以上精製することなく次の工程に使用した。MSMH225。≪実施例329d≫7チアトリシクロ640026ドデカ129l1テトラエン5オン329dメチレンクロライド中の329cに対して無水3塩化アルミニウムを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、201のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させて、黄色固体329dを得た。MSMH189。1HNMRδ305307、321323、745752、788791。≪実施例329e≫N7チアトリシクロ640026ドデカ12911テトラエン5イリデンヒドロキシルアミン329eNH2OHHClのMeOH溶液に、0°CでゆっくりとCH3COONaを加えた。0°Cで30分間攪拌した後、329dを加えた。反応溶液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮した。残渣に水100mLを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下に濃縮し、黄色の固体329eを得た。MSMH203。≪実施例329f≫8チア5アザトリシクロ740027トリデカ121012テトラエン6オン329f329eのピペミド酸PPA溶液を、オイル浴中150°Cで一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、150mLの水氷で希釈した。固形物をろ過して集め、50mLの水で3回洗浄し3×50mL、真空炉中、減圧下で乾燥して未生成物を得、更にカラムクロマトグラフィーで精製し、11の酢酸エチル石油エーテル溶液で溶出させて、黄色固体329fを得た。MSMH204。≪実施例329g≫21012テトラエン5イルフェニルメチルアセテート329g329f、197c、キサントホス、Pd23及びCs2CO3をジオキサンに入れた混合物を100°Cで5時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。次いでそれをろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、13の酢酸エチル石油エーテル溶媒で溶出させ、白色の固体329gを得た。MSMH448。≪実施例329h≫4フルオロ221012テトラエン5イルフェニルメチル329h密閉チューブに、329g、1メチル56オキソ16ジヒドロピリジン3イルボロン酸197f、PdCl2、及び、Na2C03をDMFに入れた混合物を仕込んだ。系を脱気してからN2ガスを再充填し、反応混合物をマイクロ波中で1時間130°Cに加熱した。次に、混合物を室温に冷却してろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、151のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させて、茶褐色の固体329hを得た。MSMH667329hをTHFイソプロパノール水に入れた溶液に、室温で攪拌しながらLiOHを加えた。この混合物を2時間攪拌してから、20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprepHPLCで精製して、茶褐色の固体329を得た。MSMH6251HNMRδ131、239、265269、330333、368、411416、424430、450456、699、720、722、730、736738、747754、789795、797、853≪実施例330≫23ピペラジン1イルピリダジン3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン330≪実施例330a≫第3ブチル4ピペラジン1カルボキシレート330aマグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、6クロロピリダジン3アミン及びNBocピペラジンを仕込んだ。反応混合物140°Cに加熱して2時間攪拌した後、室温に冷却した。得られた固形物を酢酸エチルで洗浄し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させ、黄色固体330aを得た。MSMH280。≪実施例330b≫第3ブチル4ピリダジン3イルピペラジン1カルボキシレート330b実施例188cに従って、35ジブロモ1メチルピリジン2オンと330aを反応させ、黄色固体330bを得た。MSMH467。≪実施例330c≫5ブロモ1メチル3オン330c実施例188dに従って、560mgの330bから保護基を外して、黄色固体330cを得た。MSMH367。≪実施例330d≫5ブロモ1メチル3ピペラジン1イルピリダジン3イルアミノピリジン2オン330d実施例210aに従って、400mgの330cを黄色固体330dに変換した。MSMH421。≪実施例330e≫4フルオロ2ピペラジン1イルピリダジン3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート330e実施例210aに従って、207mgの4フルオロ2イル6と180mgの330dを反応させて、黄色固体330eを得た。MSMH697。実施例210に従って、330eを水素化して、黄色固体330を得た。LCMSMH655。1HNMRδ867、777、748、712、698、686、469、451、420、386、371、356、260、247、190、180。≪実施例331≫235オキソ45ジヒドロピラジン2イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1331≪実施例331a≫5ブロモ1メチル3オン331a米国特許出願US20090318448に従って調製した6、35ジブロモ1メチルピラジン2オン及びイソプロパノールの混合物を環流温度で16時間攪拌した。反応が完結した後、溶媒を除去して茶褐色の固体331aを得た。MSMH379。≪実施例331b≫4フルオロ25オキソ45ジヒドロピラジン2イル6イルベンジルアセテート331b331a、4フルオロ2イル6、PdCl2、K3PO43H2O及びCH3CNに入れたNaOAcからなる混合物を、密閉チューブに仕込んだ。系を脱気してからN2ガスを再充填し、反応混合物を110°Cで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、501のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させ、黄色の固体331bを得た。MSMH655。331bのTHFイソプロパノール水溶液にLiOHを加えた。反応混合物を30°Cで1時間攪拌してから、20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、それをprepHPLCで精製し黄色固体331を得た。MSMH613。1HNMRδ926、867、835、744、732、682680、652、446436、416409、388387、352、340334、260257、251245、239237、220、179169。≪実施例332≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン332≪実施例332a≫第3ブチル3オキソピペラジン1カルボキシレート332a攪拌棒を備えた、乾燥した100mLの一口丸底フラスコに、ピペラジン2オン、無水ジクロロメタン及びEt3Nを仕込み、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。有機層を減圧下に濃縮して332aを得た。≪実施例332b≫第3ブチル4、5ブロモ2ニトロピリジン、ジアセトキシパラジウム、キサントホス及びCs2CO3を仕込んだ。真空アルゴンフラッシュのサイクルを3回行った後、マイクロ波照射下にそれを1.5時間120°Cに加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、31の石油エーテル酢酸エチル溶液で溶出させ、332bを黄色固体として得た。MSMH323。1HNMRδ868、831、815、433、391。≪実施例332c≫第3ブチル4のメタノール溶液中に、PdCを加えた。真空と水素フラッシュのサイクルを3回行った後、水素ガス下、室温で10時間混合物を攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて332cを得、更に精製することなくこれを次の工程に使用した。MS:MH293。≪実施例332d≫第3ブチル4、35ジブロモ1メチルピリジン2オン、トリスジパラジウム、キサントホス及びCs2CO3を、反応容器に仕込んだ。真空アルゴンフラッシュのサイクルを3回繰返した後、110°Cで4時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、501のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させて黄色固体332dを得た。MS:MH479。≪実施例332e≫1ピリジン3イルピペラジン2オン332eマグネティックスターラーと還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、14ジオキサンに入れたHC1及び332dを仕込んだ。混合物を65°Cで6時間攪拌した。次いでそれを減圧下に濃縮し、黄色固体332eを得た。MS:MH379。≪実施例332f≫1ピリジン3イルピペラジン2オンのメタノール溶液に、Na3BH、ホルムアルデヒド及び酢酸を加え、混合物を4時間攪拌した。反応混合物のpHを、NaOHを加えて1113に調整し、次いで、メチレンクロライドで3回抽出した。一緒にした有機層を,無水Na2SO4を用いて十分乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトで精製し、501のメチレンクロライドメタノール溶媒で抽出し、灰色の固体332fを得た。MS:MH393。1HNMRδ861、817、788、745、692、674、364、353、322、274、235。≪実施例332g≫4フルオロ26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート332g1ピリジン3イル4メチルピペラジン2オン、4フルオロ2イル6、PdCl2、K3P04、及び、NaOAcを、MeCNと水に入れた混合物を、反応容器に仕込んだ。次いで、アルゴンガスを15分間バブリングさせ、110°Cで3時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムで精製し、501のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させ、332gを得た。MS:MH668。イソプロパノールに入れた332gとLiOH水和物、THF及び水の混合物を30°Cで1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をメチレンクロライドで抽出した。一緒にした抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、501のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させて、黄色固体332を得た。MS:MH626。1HNMRδ878、817、758、742、723、721、712、673、453、422、403、373、327、287、265、255、243、189、179。≪実施例333≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン333236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン197及びK2CO3のDMF溶液に、ヨードメタンのDMF溶液を室温で加えた。反応混合物1時間攪拌し、ろ過し、残渣をprepHPLCで精製し、黄色の固体333を得た。MS:MH626。1HNMRδ859、849、797、744、739、732、717、652、431、414、388、356、354、344、312、258、246、179、168。≪実施例334≫4フルオロ21メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル67オキソ36ジアザテトラシクロ9210210038テトラデカ28ジエン6イルフェニルメチルアセテート334≪実施例334a≫3クロロビシクロ221ヘプト2エン2カルバアルデヒド334aマグネティックスターラーと還流冷却器を備えた250mLの三口丸底フラスコを窒素ガスで洗浄し、無水12ジクロロエタン及び無水DMFを仕込んだ。反応混合物を0°Cに冷やしてオキシ塩化リンを5分間掛けて加え、その間、反応温度を0~10°Cに維持した。冷却浴を外し、室温で30分間攪拌した。ビシクロ221ヘプタン2オンの12ジクロロエタン溶液を加え、得られた混合物を一晩80°Cに加熱した。その後、反応物をリン酸一水素カリウムの水溶液に注いで15分間攪拌した。有機層を分離し、減圧下に濃縮した。残渣をメチレンクロライドに溶解し、2回水で洗浄した。メチレンクロライド層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1100の酢酸エチル石油エーテル溶媒で溶出させ、黄色のオイル334aを得た。MS:MH157。1HNMRδ980342、307、195177、167、141117。≪実施例334b≫エチル3のメチレンクロライド溶液に、エチル2アセテートを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応後反応液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1100の酢酸エチル/石油エーテル溶媒で溶出させ、黄色のオイル334bを得た。MS:MH227。≪実施例334c≫エチル3アザトリシクロ52102,6デカ24ジエン4カルボキシレート334c334bのDMSO溶液にNaN3を加え、混合物を6時間105°Cに加熱した。混合物を室温に冷却した後、反応物に水を加え、得られた混合物をメチレンクロライドで3回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、201のメチレンクロライドメタノール溶媒で抽出して、茶褐色の固体334cを得た。MS:MH206。1HNMRδ1151、645、414419、325、179182、173、122125、089091。≪実施例334d≫エチル33アザトリシクロ52102,6デカ24ジエン4-カルボキシレート334d334cの無水DMF溶液に、NaHを加えた。混合物を室温で30分攪拌した。2ブロモアセトニトリルを加えて得られた混合物を1時間65°Cに加熱した。次にそれを室温に冷やし、一晩攪拌した。反応後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させて乾燥した。カラムクロマトグラフィーで精製し、201のメチレンクロライドメタノール溶媒で抽出し、茶褐色の固体334dを得た。MS:MH245。≪実施例334e≫エチル33アザトリシクロ52102,6デカ24ジエン4カルボキシレート334e334dとラネーNiのメタノール懸濁液を、50psiの圧力のパール装置中で一晩水素化した。混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、201のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させ、黄色固体の334eを得た。MS:MH249。≪実施例334f≫36ジアザテトラシクロ9210210038テトラデカ28ジエン7オン334fエチル33アザトリシクロ521026デカ24ジエン4カルボキシレートのエタノール溶液に、ナトリウムメトキシドsodiummethoxideを加え、混合物を65°Cで12時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を飛ばして乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、201のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させて、茶褐色の固体334fを得た。MSMH203。≪実施例334g≫8ジエン6イルフェニルメチルアセテート334gジオキサンに入れた334fと197c、及び炭酸セシウムを密閉チューブ中に仕込んだ。得られた溶液中に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを添加し、反応混合物を100°Cで4時間加熱した。その後反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、15の酢酸エチル石油エーテル溶媒で溶出させ、茶褐色の固体334gを得た。MS:MH447。≪実施例334h≫8ジエン6イル6と44445555オクタメチル22ビのジオキサン溶液に、PdCl2及びCH3COOKを加えた。アルゴン雰囲気下で、混合物を100°Cで12時間攪拌した。反応後、混合物をろ過し真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、14の酢酸エチル石油エーテル溶媒で溶出させて、茶褐色の固体334hを得た。MS:MH495。≪実施例334i≫4フルオロ21メチル5ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル67オキソ36ジアザテトラシクロ9210210038テトラデカ28ジエン6イルフェニルメチルアセテート334i密閉チューブに、334h、188e、Na2C03、PdCl2のDMF懸濁液、及び水を仕込んだ。混合物を80°Cで5時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで十分乾燥してから濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、03NH4HCO3の15水CH3CN溶媒で溶出させて、茶褐色の固体334iを得た。MS:MH708。334iのTHFイソプロパノール水溶液に、室温で、攪拌しながらLiOHを添加した。この混合物を2時間攪拌した。次いで、20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、それを更に逆相コンビフラッシュで精製し、03NH4HC03の14水CH3CN溶媒で溶出させ、白色固体334を得た。MS:MH666。1HNMRδ853、793、743、734、720722、704、667、472475、463466、447456、421439、398406、371、356360、348、317319、271、253255、188195、167169、104117。≪実施例335≫23イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン335≪実施例335a≫第3ブチル5ヘキサヒドロピロロ34cピロール2カルボキシレート335a実施例188aに従って、404mgの第3ブチルヘキサヒドロピロロ34cピロール2カルボキシレートと566mgの5フルオロ2ニトロピリジンを反応させ、黄色固体335aを得た。MS:MH335。1HNMRδ818、787、706、366、355、336、318、305、139。≪実施例335b≫第3ブチル5カルボキシレート335b実施例188bに従って、234mgの335aを還元して黄色固体335bを得た。MS:MH305≪実施例335c≫第3ブチル5ピリジン3イルヘキサヒドロピロロ34cピロール2カルボキシレート335c実施例188cに従って、35ジブロモ1メチルピリジン2オンと335bを反応させて、黄色固体335cを得た。MS:MH492。≪実施例335d≫5ブロモ3イルピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン335d実施例188dに従って、194mgの335cの保護基を外して、黄色固体335dを得た。MS:MH392。≪実施例335e≫5ブロモ1メチル3イルピリジン2イルアミノピリジン2オン335e実施例188eに従って、154mgの335dをメチル化して、黄色固体を得た。MS:MH404。≪実施例335f≫4フルオロ2イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート335f実施例148hに従って、142mgの4フルオロ2イル6と119mgの335eを反応させて、黄色固体335fを得た。LCMSMH680。実施例148に従って、100mgの335fから、白色固体335を得た。1HNMRδ845、770、767、742、717、704、695、686、679、454、431、416、391、370、327、318、299、283、259、246、238、190、180。≪実施例336≫24メチルピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル2フェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン336≪実施例336a≫1第3ブチル2メチル4ベンジルピペラジンl2ジカルボキシレート336a攪拌棒を備え、乾燥した100mLの丸底フラスコに、N2ガスの存在下で、1第3ブチル2メチルピペラジンl2ジカルボキシレート、無水アセトニトリル、ベンジルブロマイド及びトリエチルアミンを加えた。反応混合物を71°Cで45分間加熱し、減圧下に濃縮した。次いでメチレンクロライドで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をNa2S04で十分に乾燥してろ過し、減圧下に濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、81の石油エーテル酢酸エチル溶媒で溶出させ、336aを得た。MS:MH335。1HNMRδ728、460、378、357、343、328、277、219、211、147、142。≪実施例336b≫の100mL無水テトラヒドロフラン溶液に、0°Cでゆっくりとリチウムアルミニウムハイドライドを加え、混合物を30分間攪拌した。次いでそれを3時間還流させ、反応混合物を氷の一部にontoiceportionwise注いだ。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣に100mLの塩水を加え、メチレンクロライドで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で十分に乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色のオイル336bを得た。MS:MH221。≪実施例336c≫4ベンジル21メチルピペラジン336c氷で冷却した、ジエチルアミノサルファートリフルオライドのメチレンクロライド溶液に、N2ガスの存在下で、336bのメチレンクロライド溶液を滴下して加えた。黄色の溶液を、0°CTで1時間、室温で15時間攪拌した。次いで反応混合物をNaHCO3で希釈し、有機層を分離して、Na2S04で十分に乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、501のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させて、黄色のオイル336cを得た。MS:MH223。1HNMRδ728、450、443、435、345、267、260、229、224、220、211、194。≪実施例336d≫21メチルピペラジン336dマグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、336c、メタノール及びPdCを仕込んだ。反応混合物をH2ガスの存在下、25°Cで15時間攪拌した。反応が完了した後、それをろ過し、濃縮して黄色のオイル336dを得た。≪実施例336e≫21メチル4ピペラジン336eマグネティックスターラーと還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、14ジオキサン、336d、5ブロモ2ニトロピリジン及び炭酸セシウムを仕込んだ。得られた溶液に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホスとトリスジパラジウムを加えた。真空/アルゴンフラッシュのサイクルを3回行った後、反応混合物を15時間還流加熱した。次に、反応物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して、黒色固体の粗生成物を得、更にカラムクロマトグラフィーによって精製し、1001のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させ、黄色固体336eを得た。MS:MH255。1HNMRδ820、752、472、464、456、401、394、319、306、300、250、246。≪実施例336f≫54メチルピペラジン1イルピリジン2アミン336fマグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、336e、メタノール及びPdCを仕込んだ。反応混合物を、H2ガスの存在下で15時間攪拌した。反応が終了した後、それをろ過し、濃縮して黒色オイルの336fを得、それ以上精製することなくそれを次工程で使用した。MS:MH225。≪実施例336g≫5ブロモ34メチルピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1メチルピリジン2オン336gマグネティックスターラーと還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、14ジオキサン、336f、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。得られた溶液に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホスとトリスジパラジウムを加えた。真空/アルゴンフラッシュのサイクルを3回行った後、反応混合物を還流温度で15時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して黒色固形物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチレンクロライドメタノールで溶出させて黄色固体336gを得た。MS:MH410。≪実施例336h≫4フルオロ24メチルピペラジン1イルピリジン2イルアミノ1メチル6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート336h反応容器に、336g、4フルオロ2イル6、PdCl2、K3PO4、及びMeCNと水に入れたNaOAcの混合物を仕込んだ。30分間窒素ガスをバブリングさせた後、110°Cで3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、51のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させて、336hを得た。MS:MH686。336hとLiOH水和物のイソプロパノール液、THF及び水からなる混合物を、30°Cで1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をメチレンクロライドで抽出した。抽出物を一緒にして減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、501のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させて、黄色固体336を得た。MS:MH644。1HNMRδ854、792、742、733、722、720、702、672、446469、420、402、370、349、342、294、285、271、264、256、244、188、179。≪実施例337≫65フルオロ231メチル6オキソ5アミノ16ジヒドロピリジン3イルフェニル36ジアザテトラシクロ9210210038テトラデカ28ジエン7オン337≪実施例337a≫アミノ16ジヒドロピリジン3イル67オキソ36ジアザテトラシクロ9210210038テトラデカ28ジエン6イルフェニルメチルアセテート337a密閉チューブに、DMF及び水に懸濁した、8ジエン6イルフェニルメチルアセテート334g、1メチル35オン109c、Na2C03、及びPdCl2を仕込んだ。混合物を60°Cで6時間攪拌した。次に、それを水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、151のメチレンクロライドメタノール溶液で溶出させて、茶褐色の固体337aを得た。MS:MH569。337aのTHFイソプロパノール水溶液に、室温で攪拌しながらLiOHを加えた。この混合物を2時間攪拌した後、20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更に逆相コンビフラッシュで精製し、03NH4HC03の15水CH3CN溶液で溶出させ、白色固体337を得た。MS:MH527。1HNMRδ887、867、829、755、722724、710、668、448455、418440、398406、372、345348、188198、167169、130、112117、102107。≪実施例338≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン338≪実施例338a≫1メチル4のDMSO溶液に、K2CO3及び5ブロモ2ニトロピリジンを加えた。混合物を65°Cで一晩攪拌した。室温に放冷し、水中に注いだ。生じた固体を集め真空下で乾燥した。固体を更にフラッシュカラムで精製し、31の石油エーテル酢酸エチル溶媒、次いでメチレンクロライドで溶出させ、黄色固体338aを得た。MS:MH236。≪実施例338b≫1メチル4、炭素上に10付着したパラジウム及びメタノールを仕込んだ。ボトルを排気して水素ガスを充填し、室温で16時間攪拌した。次いで水素ガスを排気し、ボトルに窒素ガスを充填した。触媒を、セライトのパッドを通すろ過によって除去し、減圧下で濃縮して338bピリジン2イルアミノピリジン2オン338c100mLの、マグネティックスターラーと環流コンデンサを備えた一口丸底フラスコに、338b、35ジブロモ1メチルピリジン2オン及び炭酸セシウムを仕込んだ。得られた溶液中に窒素ガスを30分間通してバブリングさせた後、キサントホス及びトリスジパラジウムを加えた。反応混合物を3時間環流温度で加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水100mLの間に分配してろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムで精製し、石油エーテル酢酸エチルで溶出させて338cを得た。MS:MH392。≪実施例338d≫4フルオロ26オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート338d密閉チューブに、338c、210d、PdCl2、K3P043H20、及びNaOAcのCH3CN溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してから、N2ガスを再充填した。反応混合物にマイクロ波を照射しながら、110°Cで3時間加熱した。混合物を室温に冷やしてろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、301のメチレンクロライドメタノール溶媒で溶出させて、黄色固体338dを得た。MS:MH668。338dのプロパン2オール液、テトラヒドロフラン及び水の溶液に、LiOHを加えた。混合物を30°Cで2時間攪拌した。次いで濃縮し、残渣をprepHPLCによって精製し、白色の固体338を得た。MS:MH626。1HNMRδ818、762、716、706、688、659、438、407、387、357、342、331、320、260、250、242、175。≪実施例339≫55フルオロ23ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア45ジアザトリシクロ740027トリデカ123トリエン6オン339≪実施例339a≫4フルオロ2ピペラジン1イルピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア45ジアザトリシクロ740027トリデカ123トリエン5イルフェニルメチルアセテート339a実施例210eに従って、150mgの23トリエン5イル6メチルアセテート341bを黄色固体339aに変換した。MS:MH712。実施例148に従って、120mgの339aを白色固体339に変換した。MS:MH700。1HNMRδ856、848、841、788、737、723、460、456、446、428、358、343、307、293、285、238、187。≪実施例340≫236オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロ69メタノピラジノ12aインドール1オン340≪実施例340a≫4フルオロ21メチル56オキソ16ジヒドロピリジン3イル67オキソ36ジアザテトラシクロ9210210038テトラデカ28ジエン6イルフェニルメチルアセテート340a8ジエン6イルフェニルメチルアセテート334g、1メチル5ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルボロン酸197f、PdCl2、20MのNa2C03、及び12ジメトキシエタンを、マグネティックスターラーを備えたマイクロ波ガラス瓶に仕込んだ。真空/アルゴンフラッシュのサイクルを3回行った後、マイクロ波照射下で、混合物を130°Cで05時間加熱した。次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、101のジクロロメタンメタノール溶媒で溶出させて、茶褐色の固体340aを得た。LCMS:MH666。340a及びLiOHのイソプロパノールTHF液、並びに水の混合物を、30°Cで2時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をprepHPLCで精製して340を得た。LCMS:MH624。1HNMRδ854、793、741743、734、720722、702704667668、446455、418438、398406、371、346348、314318、262264、236、188195、167169、101130。≪実施例341≫55フルオロ23ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル8チア45ジアザトリシクロ740027トリデカ123トリエン6オン341≪実施例341a≫23トリエン5イルフェニルメチルアセテート341aマグネティックスターラーを備えた、100mLの一口丸底フラスコに、8チア45ジアザトリシクロ740027トリデカ123トリエン6オン、26ジブロモ4フルオロベンジルアセテート197c、ヨウ化銅、N1N2ジメチルエタンl2ジアミン、Cs2CO3、及び14ジオキサンを仕込んだ。系を脱気してからN2ガスを再充填した。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、51の石油エーテル酢酸エチル溶媒で溶出させて、黄色固体341aを得た。MS:MH451。≪実施例341b≫23トリエン5イル6フェニルメチルアセテート341b実施例210dに従って、341aを黄色固体341bに変換した。MS:MH499。≪実施例341c≫4フルオロ2ピリジン2イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル66オキソ8チア45ジアザトリシクロ74002,7トリデカ123トリエン5イルフェニルメチルアセテート341c実施例210aに従って、180mgの341bを黄色固体341cに変換した。MS:MH670実施例148に従って、120mgの341cを白色固体341に変換した。MS:MH628。1HNMRδ858、826、795、777、745、731、725、711、682、431、401、371、315、299、287、260、237、199。≪実施例342≫23ピリダジン3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イルフェニル346789ヘキサヒドロピラジノ12aインドール1オン342≪実施例342a≫6ピリダジン3アミン342aマグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、6クロロピリダジン3アミン及び1メチルピペラジンを仕込んだ。反応混合物を170°Cで3時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をCH3CNで洗浄し、黄色固体342aを得た。MS:MH194。1HNMRδ712、674、572、327、240、220。≪実施例342b≫5ブロモ1メチル3ピリダジン3イルアミノピリジン2オン342b実施例188cに従って、342aを黄色固体342bに変換した。MS:MH381。≪実施例342c≫4フルオロ2ピリダジン3イルアミノ6オキソ16ジヒドロピリジン3イル6イルベンジルアセテート342c実施例188fに従って、482mgの342bと379mgの5ブロモ1メチル3ピリダジン3イルアミノピリジン2オンを反応させて黄色固体342cを得た。MS:MH655。実施例188に従って、342cを白色固体342に変換した。LCMS:MH613。1HNMRδ868、776、746、712、70、690、686、450、427、416、388、371、354、258、235、190、171。≪実施例901≫生化学的Btk分析式Iの化合物を検査するために用いることのできる、標準的な生化学的Btkキナーゼ分析の、一般化された手法は以下の通りである。1×セルシグナリングキナーゼバッファー、05μMのプロメガPTKビオチン化ペプチド基質2、及び、001BSAを含む、マスターミックスマイナスBtk酵素を調製した。1×セルシグナリングキナーゼバッファー、05μMPTKビオチン化ペプチド基質2、001BSA、及び100ngウェルBtk酵素を含む、マスターミックスプラスBtk酵素を調製した。Btk酵素は次のようにして調製された:バキュロウイルスにエピトープ標識したBtkを運ばせるために、C末端にV5及び6×Hisタグを有する、全長ヒトワイルドタイプBtkを、pFastBacベクターにサブクローニングした。公表されたプロトコル、BactoBacバキュロウイルス発現システムに詳述されている、インビトロジェンの取扱説明書に基づいて、バキュロウイルスを生成させた。継代3のウイルスpassage3virusを、組み換えBtkタンパク質を過剰に発現するSf9細胞に感染させるために用いた。次に、Btkプロテインを、NiNTAカラムを使って精製し、等質にした。最終タンパク質製剤のSyproRuby高感度染色に基づく純度は、95を上回った。200μMATP溶液を水で調製し、1NのNaOHでpH74に調節した。化合物の5DMSO溶液125μL量を、96ウェルハーフエリアコスターポリスチレンプレートに移した。化合物を、一つずつ、11ポイント用量反応曲線を用いて検査した。1875μL量のマスターミックスマイナス酵素及びマスターミックスプラス酵素を、96ウェルハーフエリアコスターポリスチレンプレートの適切なウェルに移した。最終ATP濃度が40μMとなるように、200μMのATP5μLを、96ウェルハーフエリアコスターポリスチレンプレート内の混合物に添加した。室温で1時間インキュベートして反応させた。30mMのEDTA、20nMのSAAPC、及び1nMのPT66Abを含むパーキンエルマー1Xの検出用バッファーを用いて、反応を停止させた。励起フィルター330nm、発光フィルター665nm、及び第二発光フィルター615nmを用いるパーキンエルマーエンヴィジヨンPerkinElmerEnvisionを用い、時間分解蛍光によってプレートを読んだ。次いでIC50値を計算した。或いは、リン酸化ペプチド生成物を定量化してBtk活性を評価するために、ランタスクリーンアッセイLanthascreenassayを用いることができる。ペプチド生成物上の蛍光色素と検出抗体上のテルビウムとの間で起こるFRETは、ペプチドのリン酸化反応を減少させるBtk阻害剤の添加と共に減少した。25uLの最終反応体積中で、50mMのHepespH75、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、2mMのDTT、02mMのNaV04、001のBSA、及び04uMの蛍光色素ポリGATと共に、Btkをインキュベートした。ATPを25uMとなるまで添加することによって、反応を開始させた。室温で60分間インキュベートした後、最終濃度の2nMTbPY20検出抗体の60mMEDTA溶液を、室温で30分間、添加することによって反応を中止させた。パーキンエルマーエンヴィジョンを用いて、励起波長340nMに対する波長495nm及び520nmの発光を検出し測定した。典型的なBtk阻害IC50値は、表1、2、及び3に示されている。≪実施例902≫ラモス細胞Btk分析式I化合物を検査するために用いることのできる、標準的な細胞Btkキナーゼ分析のための、他の一般化手法は以下の通りである。37°Cで1時間、検査化合物の存在下、05×l07細胞mlの密度で、ラモス細胞をインキュベートする。次に、37°Cで5分間、10μgmlの抗ヒトIgMF2でインキュベートすることによって細胞を刺激する。細胞をペレット状にし、溶解し、透明にされた溶解液でプロテインアッセイを行った。各サンプルの等量のプロテインについて、Btk自己リン酸化を評価するための抗ホスホBtk抗体若しくはホスホBtk抗体、又は、それぞれの分解液中のトータルBtk量を調整するための抗Btk抗体のどちらかを用いて、SDSPAGE及びウェスタンブロッティングを行った。≪実施例903≫B細胞増殖分析式I化合物を検査するために用いることのできる、標準的な細胞B細胞増殖分析の一般化された手法は以下の通りである。B細胞アイソレーションキットを用いて、生後816週齢のBalbcマウスの脾臓から、B細胞を精製した。検査する化合物を025DMSOで希釈し、25×105の、精製されたマウスの脾臓のB細胞と共に30分間培養した後、抗マウスIgM抗体を10μgml添加し、最終量を100μlとした。24時間培養した後、1μCi3Hチミジンを添加し、プレートを36時間追加培養し、その後SPA3Hチミジン取り込みアッセイシステムのためのメーカープロトコルを用いて回収した。SPAビーズベースの蛍光発光を、マイクロベータカウンターで計数した。≪実施例904≫T細胞増殖分析式I化合物を検査するために用いることのできる、標準的な細胞T細胞増殖分析の一般化された手法は以下の通りである。パンT細胞アイソレーションキットを用いて、生後816週齢のBalbcマウスの脾臓から、T細胞を精製した。検査する化合物を025のDMSOで希釈し、37°Cで90分間、抗CD3及び抗CD28抗体それぞれ10μgmlでプレコートされた透明な平底プレート内において、25×105の精製されたマウスの脾臓のT細胞共に培養し、最終量を100μlとした。24時間培養した後、1μCi3Hチミジンを添加し、プレートを36時間追加培養し、その後SPA3Hチミジン取り込みアッセイシステムのためのメーカープロトコルを用いて回収した。SPAビーズベースの蛍光発光を、マイクロベータカウンターで計数した。≪実施例905≫CD86阻害分析式I化合物を検査するために用いることのできる、B細胞活性阻害のための標準的な分析の一般化された手法は以下の通りである。赤血球を溶解することによって、生後816週齢のBalbcマウスの脾臓から、マウスの全脾細胞を精製した。検査する化合物を05のDMSOで希釈し、37°Cで60分間、透明な平底プレート内において、125×106の脾細胞と共に培養し、最終量を200μlとした。次に、15μgmlのIgMを添加して細胞を刺激し、37°C、5C02の環境で24時間培養した。その後、細胞を円錐底の透明な96ウェルプレートに移し、1200xgで5分間、遠心分離することによってペレット状にした。細胞をCD16CD32でプレブロックし、その後、CD19FITC、CD86PE、及び7AADによってトリプル染色した。細胞をBDFACSCaliburで選別し、CD197AAD集団をゲートした。ゲートされた集団におけるCD86表面発現レベルを、検査化合物濃度と対比して測定した。典型的な結果を表4に示す。≪実施例906≫BALL細胞生存分析以下は、生存細胞の数を測定するためのXTT読み出しを用いて、標準的なBALL細胞生存の研究をするための手法である。式I化合物に、培養液中でBALL細胞の生存を阻害する能力があるかを検査するために、この分析を用いることができる。使用可能な、ヒトB細胞急性リンパ性白血病株は、ATCCから入手できるヒトPreBcellALL株である、SUPB15である。マルチプル96ウェルマイクロタイタープレートのイスコフ培地20FBS100μl中に、SUPB15preBALL細胞を、5×105cellsmlの濃度で蒔いた。次に検査化合物を、最終濃度が04DMSOとなるように添加した。細胞を37°C、5C02の環境で3日間にわたり培養した。3日後、細胞を、検査化合物を含むフレッシュ96ウェルプレートの中に13に分けて入れsplit13、さらに3日成長するに任せた。24時間後ごとに、XTT溶液50ulを複製96ウェルプレートの一つに添加し、メーカーの説明書に従って、2時間、4時間及び20時間後の吸光度を読み取った。次に、分析の直線範囲内で、DMSOのみで処理された細胞の光学密度を読み取り、化合物で処理されたウェルにおける生存細胞のパーセンテージをDMSOのみで処理された細胞と対比して測定した。≪実施例907≫CD69全血分析ヒトの血液を、以下の条件付きで、健康な志願者から得た:1週間一切薬を使わず、非喫煙者であること。血液を、静脈穿刺によって、ヘパリンナトリウムを含むバキュテナー登録商標チューブに採取した。10mMの式I化合物のDMSO溶液を、110の比率で100DMSOを用いて希釈し、次いで、10点用量反応曲線用に、3倍段階希釈法threefoldserialdilutionsによって、100DMSOで希釈した。化合物をさらにPBSで110に希釈し、次に各化合物の55μlアリコートを、2mlの96ウェルプレートに、2連形式でinduplicate添加した10DMSOのPBS溶液55μlを、コントロール及び刺激なしウェルとして添加した。ヒト全血HWBを各ウェルに添加した。混合した後、プレートを37°C、5C02、湿度100の環境で30分間培養した。ヤギF2抗ヒトIgMを、混合しながら各ウェルに添加し、プレートを、さらに20時間培養した。20時間の培養の終わりに、37°C、5C02、湿度100の環境で30分間、サンプルを蛍光標識された抗体と共に培養した。補償調整及び初期電圧設定のための、誘導コントロール、非染色及び単一染色を含む。次にメーカーの説明書に従って、サンプルをPharMLyse登録商標で溶解した。その後、BDバイオサイエンスHTS96ウェルシステムをLSRIIマシーンで実行するのに適した96ウェルプレートに、サンプルを移した。データを取得し、BDBiosciencesDIVAソフトウェアを用いて、平均蛍光強度値を得た。最初に結果をFACS解析ソフトウエアーによって解析した。検査化合物に対するIC50を、抗IgMで刺激された、CD20陽性でもあるCD69細胞のパーセント陽性が50減少する濃度として定義した。IC50値を、プリズムヴァージョン5により、非線形回帰曲線フィットを用いて計算した。表1、2、及び3から選択された化合物の、CD69全血分析における典型的なIC50値は、以下の通りである。:"