"次の一般式1で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする組織線維化疾患の予防または治療剤:式中、RはOH基、O-低級アルキル基、アミノ基、N-置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Mは薬学的に許容される金属を示す。式I中、Rが、α-アミノ酸、ω-アミノ酸及び特殊アミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸の残基である、請求項1に記載する組織線維化疾患の予防または治療剤。式I中、Rで示されるアミノ酸残基が、グリシン、アラニン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、ノルロイシン、システイン、ハイドロキシプロリン、ヒスチジン、5-ハイドロキシトリプトファン、ペニシラミン、リシン、3-アミノプロピオン酸、4-アミノ酪酸、6-アミノヘキサン酸、トランス-4-アミノメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸、2-アミノエタンスルホン酸、スルファニル酸及びアントラニル酸からなる群から選ばれる少なくとも1種である、請求項1または2に記載する組織線維化疾患の予防または治療剤。金属が亜鉛である請求項1乃至3のいずれかに記載する組織線維化疾患の予防または治療剤。組織線維化を予防または治療する対象臓器が、肺、膀胱、腎臓、心臓または肝臓である、請求項1乃至4のいずれかに記載する組織線維化疾患の予防または治療剤。前記するように組織線維化疾患に対する効果的な予防または治療剤は未だ開発されておらず、線維化により機能低下した組織への対症療法的な処置が行われているのみである。よって、組織の線維化を対象とした予防剤または治療剤が望まれている。そこで本発明の目的は、組織線維化疾患に対する新たな予防または治療剤を提供することである。本発明者らは、上記課題を解決すべく、ブレオマイシンで肺線維症を誘発させた肺線維症モデル動物を用いて鋭意研究を重ねていたところ、下記一般式で示される金属キレート化合物1式中、RはOH基、O-低級アルキル基、アミノ基、N-置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Mは薬学上許容される金属を示す。、特に、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルヒスチジンナトリウム亜鉛キレート化合物に組織の線維化を有意に抑制する作用があることを見出し、当該金属キレート化合物1が組織線維化疾患の予防または治療剤の有効成分として有用であることを確信した。本願発明は係る知見に基づいて完成したものであって、下記の実施態様を包含するものである。組織線維化疾患の予防または治療剤I次の一般式1で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組織線維化症に対する予防または治療剤:式中、RはOH基、0-低級アルキル基、アミノ基、N-置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Mは薬学的に許容される金属を示す。II金属キレート化合物1が、6,8-ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステルの金属キレート化合物、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアミンの金属キレート化合物、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアミノ酸の金属キレート化合物、およびN-6,8-ジメルカプトオクタノイルジペプチドの金属キレート化合物からなる群から選択される少なくとも1種の金属キレート化合物である、Iに記載する予防または治療剤。IIIN-6,8-ジメルカプトオクタノイルアミンの金属キレート化合物が、6,8-ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-2-アミノエタノール金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルイソプロピルアミン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル5-O-メチルセロトニン金属キレートおよびN-5,8-ジメルカプトオクタノイル-2-アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種である、IIに記載する予防または治療剤。IV一般式1で示される金属キレート化合物が、Rとして、アミノ酸残基窒素原子で結合したアミノ酸残基、またはペプチド残基窒素原子で結合したペプチド酸残基を有するものである、Iに記載する予防または治療剤。VN-6,8-ジメルカプトオクタノイルアミノ酸の金属キレート化合物が、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-α-アミノ酸金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-ω-アミノ酸金属キレート、およびN-6,8-ジメルカプトオクタノイル特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種である、IIに記載する予防または治療剤。VIN-6,8-ジメルカプトオクタノイル-α-アミノ酸の金属キレートが、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルグリシン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアラニン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルスレオニン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルセリン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアスパラギン酸金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルグルタミン酸金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルフェニルアラニン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルメチオニン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルノルロイシン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルシステイン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルハイドロキシプロリン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルヒスチジン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-5-ハイドロキシトリプトファン金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルペニシラミン金属キレートおよびN-6,8-ジメルカプトオクタノイルリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種である、Vに記載する予防または治療剤。VIIN-6,8-ジメルカプトオクタノイル-ω-アミノ酸金属キレートおよびN-6,8-ジメルカプトオクタノイル特殊アミノ酸金属キレート化合物が、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-3-アミノプロピオン酸金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-4-アミノ酪酸金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-6-アミノヘキサン酸金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-4-トランスアミノメチル-1-シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-2-アミノエタンスルホン酸金属キレート、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルスルファニル酸金属キレートおよびN-6,8-ジメルカプトオクタノイルアントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、Vに記載する予防または治療剤。VIIIN-6,8-ジメルカプトオクタノイルジペプチドの金属キレート化合物が、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアスパラチイルグリシン金属キレートおよびN-6,8-ジメルカプトオクタノイルスレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、IIに記載する予防または治療剤。IX金属が亜鉛であるI乃至VIIIのいずれかに記載する予防または治療剤。X組織線維化を予防または治療する対象臓器が、肺、膀胱、腎臓、心臓または肝臓である、I乃至IXのいずれかに記載する予防または治療剤。XI組織線維化疾患が、肺線維症、腎線維症、心内膜線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎NASH、肝硬変、硬化性腹膜炎、前立腺肥大症、慢性腎炎、強皮症、子宮平滑筋腫、後腹膜線維症、膀胱線維症、骨髄線維症およびケロイドからなる群から選択されるいずれかであるI乃至に記載するいずれかの予防または治療剤。本発明により、一般式1で表される金属キレート化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする組織の線維症に対する治療または予防剤、例えば肺、膀胱、腎臓、心臓、肝臓等の各種組織の線維症に対する治療または予防剤を提供することができる。本発明の組織線維化の予防または治療剤以下、これらを本発明の抗線維化剤と総称するは、次の一般式1で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする:式中、RはOH基、O-低級アルキル基、アミノ基、N-置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Mは薬学的に許容される金属を示す。ここで上記式中、Mで示す薬学的に許容される金属とは、生体毒性がなく2つのチオール基と配位結合またはキレート結合し得るものであればよく、例えば亜鉛、コバルトまたはセレン等の2価の金属、鉄等の2価または3価の金属、ゲルマニウムやセレン等の4価の金属などの薬学的に許容される金属を挙げることができる。好ましくは2価の金属であり、より好ましくは亜鉛である。上記式中、RがO-低級アルキル基である場合の金属キレート化合物1を、本発明では6,8-ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステルの金属キレート化合物と総称する。この場合の低級アルキル基としては、炭素数1~6の直鎖状または分岐状のアルキル基を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、ヘキシル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基である。上記式中、Rがアミノ基またはN-置換アミノ基である場合の金属キレート化合物1をN-6,8-ジメルカプトオクノイルアミンの金属キレート化合物と総称する。この場合のN-置換アミノ基としては、第一級アミノ基の1または2の水素原子または第二級アミノ基の1の水素原子が、炭素数1~5の脂肪族炭化水素基;炭素数1~5の脂肪族アルコール残基;またはピリジン環、ピリミジン環もしくはインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環で置換された基を挙げることができる。なお、ここで脂肪族炭化水素基、脂肪族アルコール残基、及び窒素原子を含むヘテロ環は、それぞれ置換基を有するものであってもよく、かかる置換基としては水酸基;ハロゲン原子塩素原子、フッ素原子、ヨウ素元素等;炭素数1~6のO-低級アルキル基;炭素数1~6のアルキル基;並びに修飾されていてもよいピリジン環、ピリミジン環もしくはインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環基等を、特に制限なく挙げることができる。炭素数1~5の脂肪族炭化水素基としては、炭素数1~5の直鎖状または分岐状の低級アルキル基、炭素数2~5の直鎖状または分岐状の低級アルケニル基、及び炭素数2~5の直鎖状または分岐状の低級アルキニル基を挙げることができる。好ましくは低級アルキル基である。かかる低級アルキル基としては、前述するように、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基である。また炭素数2~5の低級アルケニル基としてはビニル基、プロペニル基、ブテニル基およびペンテニル基などを、炭素数2~5の低級アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等が挙げられる。炭素数1~5の脂肪族アルコール残基としては、具体的にはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびイソブタノール等の低級アルコールが挙げられる。RがN-置換アミノ基である本発明の金属キレート化合物1として、具体的には、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-2-アミノエタノール金属キレートR=-NH2の1つの水素原子がエタノール残基で置換された基、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルイソプロピルアミン金属キレートR=-NH2の1つの水素原子がイソプロピル基で置換された基、N-5,8-ジメルカプトオクタノイル-2-アミノピリジン金属キレート化合物R=-NH2の1つの水素原子が2-ピリジル基で置換された基、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル5-O-メチルセロトニン金属キレートR=5-O-メチルセロトニンの側鎖のNH2基の水素原子の一つが置換された基などを挙げることができる。上記式中、Rがアミノ酸残基である場合の金属キレート化合物1を、本発明では6,8-ジメルカプトオクタン酸アミノ酸の金属キレート化合物と総称する。この場合のアミノ酸としては、同一分子内にカルボキシル基とアミノ基を有する、α-アミノ酸;β-アミノ酸、γ-アミノ酸、δ-アミノ酸、及びε-アミノ酸β-~ε-アミノ酸を総称してω-アミノ酸という;アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アントラニル酸、アントラニル酸エチル、及び同一分子内にスルホン酸基とアミノ基を有するアミノエタンスルホン酸タウリンやp-アミノベンゼンスルホン酸スルファニル酸[アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸~スルファニル酸までのα-アミノ酸にもω-アミノ酸にも該当しないアミノ酸を総称して特殊アミノ酸という]を挙げることができる。α-アミノ酸としては、カルボキシル基又はスルホン酸基が結合した炭素α-炭素にアミノ基も結合した化合物をいい、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びペニシラミン等を挙げることができる。好ましくはグリシン、アラニン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、リジン、ヒスチジン、及びペニシラミンであり、より好ましくはヒスチジンである。なお、これらのα-アミノ酸は、置換基として水酸基を有するものであってもよい。水酸基を有するα-アミノ酸としては、制限されないが、例えば4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシトリプトファン、及び5-ヒドロキシトリプトファンペニシラミン等を挙げることができる。ω-アミノ酸とは、カルボキシル基又はスルホン酸基の結合した炭素と反対側の炭素鎖末端の炭素にアミノ基が結合した化合物をいい、β-アミノ酸、γ-アミノ酸及びδ-アミノ酸が含まれる。かかるω-アミノ酸に属するアミノ酸としては、例えば、4-アミノ酪酸γ-アミノ-n-酪酸GABA、カルニチン、5-アミノレブリン酸、5-アミノ吉草酸、6-アミノヘキサン酸、2-アミノエタンスルホン酸タウリン、3-アミノプロピオン酸、5-アミノレブリン酸、5-アミノ吉草酸、トランス-4-アミノメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸等が挙げられる。なお、例えばリシンの如き、同一分子内に複数のアミノ基を有するアミノ酸については、式Iにおいてα-炭素にアミノ基が結合する場合はα-アミノ酸に、ε-炭素に結合したアミノ基が結合する場合はω-アミノ酸に分類される。特殊アミノ酸とは、その構造上、α-アミノ酸にもω-アミノ酸にも分類されないアミノ酸をいい、例えば、アントラニル酸や4-アミノベンゼン-1-スルホンサン等を挙げることができる。制限されないものの、これらのアミノ酸のうち、好ましくはヒスチジン、グルタミン酸、メチオニン、ペニシラミン、リシン、フェニルアラニン等のα-アミノ酸;γ-アミノ-n-酪酸、アミノエタンスルホン酸、6-アミノヘキサン酸等のω-アミノ酸;及びアントラニル酸等の特殊アミノ酸であり、より好ましくはヒスチジンである。上記式中、Rがペプチド残基である場合の金属キレート化合物1を、本発明では6,8-ジメルカプトオクタン酸ペプチドの金属キレート化合物と総称する。この場合のペプチドとしては、好ましくは同種または異種の2個のアミノ酸前記と同義が、互いに一方のカルボキシル基と他方のアミノ酸のアミノ基とが酸アミド結合したジペプチドを挙げることができる。かかるジペプチドとして、具体的にはアスパラチイルグリシンやスレオニイルグリシンなどを挙げることができる。本発明における金属キレート化合物1は、立体異性体の混合物または純粋若しくは実質的に純粋な状態の各立体異性体を包含する。例えば、炭素原子のいずれかに不斉中心を有する金属キレート化合物1は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー又はこれらの混合物として存在しえる。本発明の金属キレート化合物1の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩等の無機塩;並びにモノエタノールアミンなどのアミン類との塩などの有機塩を挙げることができる。なお、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。また、本発明が対象とする金属キレート化合物1には、その水和物も含まれる。本発明の抗線維化剤の有効成分として使用する金属キレート化合物1の合成法を、Mで示される金属が亜鉛である場合を例に挙げて次に説明する。具体的には、α-リポ酸またはα-リポ酸アミドを亜鉛と塩酸または酢酸で還元することで、上記式においてRが水酸基である、6,8-ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート化合物またはそのアミド化合物を合成することができる。また、6,8-ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル亜鉛キレートは、α-リポ酸の低級アルキルエステルを、上記と同様にして還元することで得ることができる。さらに、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアミン、N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアミノ酸またはN-6,8-ジメルカプトオクタノイルペプチドは、たとえばα-リポ酸をクロロホルムまたはアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン存在下、クロル炭酸エチルを用いて混合酸無水物法によりアミン、アミノ酸またはペプチドを各々、カップリングさせ、N-α-リポイルアミン、N-α-リポイルアミノ酸またはN-α-リポイルペプチドを得る。これらを亜鉛と酢酸または塩酸で還元することで、各々、目的の化合物を得ることができる。さらに、Rとしてアミノ酸残基またはペプチド残基を有する金属キレート化合物1を、例えばアルカリ塩アルカリ金属塩、アルカリ金属土類塩に導く場合は、その遊離酸を水に溶解または懸濁して置き、これを水酸化アルカリ例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなどで中和して溶かした後、濃縮し、アルコールを加えて析出する結晶を濾取すれば高収率で本発明が対象とする金属キレート化合物1の塩を得ることができる。α-リポ酸またはα-リポ酸誘導体の還元体、すなわち、6,8-ジメルカプトオクタン酸またはその誘導体は空気中で非常に不安定であるが、金属、例えば亜鉛等の金属でこれをキレート化させると六員環となり結晶性の良い安定な化合物となる。本発明の金属キレート化合物1、特にN-6,8-ジメルカプトオクタノイルヒスチジン亜鉛キレート化合物のラットでの急性毒性LD50は、経口投与で2000mg/kg以上であり、毒性がない分類に属する安全性の高い化合物である。本願発明が対象とする組織線維化疾患とは、薬物等の化学的刺激、過度の圧負荷、炎症反応等のストレスにより組織実質細胞の脱落や組織の機能低下が起こり、それを補う過程で生じた過剰な線維芽細胞の遊走増殖、並びにその後の細胞間マトリックス蛋白質の合成沈着による組織の機能障害を伴った硬直化を意味し、誘発刺激の別や発症部位は特に限定されない。かかる組織線維化疾患としては、具体的には、肺、膀胱、腎臓、心臓、肝臓等の内臓組織の線維症が挙げられる。本発明が対象とする組織線維化疾患には、抗腫瘍剤、抗生物質、抗菌剤、抗不整脈剤、消炎剤、抗リウマチ剤、インターフェロンまたは小柴胡湯などの薬剤の投与により引き起こされる組織線維化疾患、並びに慢性腎炎、間質性心筋炎および間質性膀胱炎などの疾患に伴う組織線維化疾患も含まれる。具体的には、ブレオマイシン投与の副作用で生じる肺の線維症や、間質性肺炎の際またはその後に生じる肺線維症;間質性膀胱炎の際に生じる膀胱の線維症や膀胱頚部硬化症;遺伝子異常等によって生じる腎線維症、および腎不全腎硬化症;心筋梗塞後のリモデリングによって生じる心内膜線維症;肝細胞の損傷によって生じる肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎NASH、それに伴う門脈圧亢進症及び肝硬変;過剰な組織修復によって生じるケロイド、その他、硬化性腹膜炎、前立腺肥大症、強皮症、子宮平滑筋腫、後腹膜線維症、及び骨髄線維症等を例示することができる。本発明の抗線維化剤は、かかる組織線維化疾患の治療に加えて、予防、特に経皮経管冠動脈血管拡張術後の冠動脈再狭窄、間質性心筋炎、間質性膀胱炎などの疾患に伴う線維化の予防または進行抑制剤としても使用することができる。本発明の金属キレート化合物1以下、本化合物というは、上記する組織線維化疾患の予防または治療剤以下、本医薬組成物というとして、ヒトまたはその他の哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなどに、経口的にあるいは非経口的静脈投与、皮下投与、経皮投与、経肺投与、経粘膜投与点鼻など、直腸投与などに投与して用いられる。本医薬組成物は、本化合物を、経口または非経口投与に通常用いられる薬学的に許容される担体賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、湿潤剤などや添加剤などと混合し、顆粒剤、散剤、錠剤糖衣錠を含む、丸剤、バッカル剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、点眼剤、注射剤、点滴剤、点鼻剤、貼付剤、坐剤などの所望の形態に製剤化することにより調製することができる。製剤化には通常用いられる薬学的に許容される担体、例えば、結合剤例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン、賦形剤例えば、乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン、潤滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊剤例えば、ジャガイモ澱粉、湿潤剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、増粘剤、分散剤等、またその他の添加剤として、再吸収促進剤、pH調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤等を適宜使用してもよい。抗線維化剤中における本化合物の含量は製剤の形態により種々異なるが、通常0.1~100重量、好ましくは1~98重量である。例えば注射剤の場合には、通常0.1~30重量、好ましくは1~10重量の有効成分を含む注射液になるようにすることがよい。本化合物を組織線維化疾患の予防または治療剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば、本化合物の量に換算して、注射剤の場合は成人1日1回約1mg~約500mg、錠剤等の経口投与剤の場合は、成人1日数回、1回量約1mg~約1000mg程度、さらに軟膏やクリーム及び貼付剤等の外用剤の場合は、1回量約1mg~約1000mg程度を投与するのがよい。本化合物を含有する抗線維化剤組織線維化疾患の予防または治療剤には、本発明の目的に反しない限り、その他ステロイドまたは別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。次に、製造例、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲に限定されない。製造例16,8-ジメルカプトオクタン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物、および6,8-ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレートモノエタノールアミンアミノエタノール塩DL-α-リボ酸6.2gをメタノール70mLに溶かし、亜鉛未3.0gおよび1N-塩酸40mLを加えて50°Cで1時間撹拌した。つぎに、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取する。これを水150mLに懸濁して置き、2N-水酸化ナトリウムで約pH9にして溶解し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、これにエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取した。これを、水/エタノールから再結晶させることで掲題の6,8-ジメルカプトオクタン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物6.0gを得た。mp.300°C以上、TLC,Rf=0.88n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。また、上記において、水酸化ナトリウムの代わりにモノエタノールアミンを用い、その他は同様に処理して、掲題の6,8-ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレートモノエタノールアミンアミノエタノール塩8.5gを得た。mp.137~139°C。製造例26,8-ジメルカプトオクタン酸エチル亜鉛キレート化合物DL-α-リボ酸エチル3.5gをテトラハイドロフラン60mLに溶かし、これに亜鉛末2.0gおよび70酢酸水溶液40mLを加えて、50°Cで2時間撹伴した。次いで、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮し、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、酢酸/水から再結晶させて掲題の金属キレート化合物3.6gを得た。mp.290°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.88n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例36,8-ジメルカプトオクタン酸アミド亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸アミド4.2gをテトラハイドロフラン70mLに溶かし、これに亜鉛末2.5gおよび50酢酸水溶液30mLを加えて50°Cで2時間撹拌した。次いで、溶媒を留去した後、析出した亜鉛混じりの結晶を濾取し、水およびエタノールで洗い、酢酸/水から再結晶させて、白色結晶の掲題の金属キレート化合物4.5gを得た。mp.257~259°C、TLC,Rf=0.80n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例4N-6,8-ジメルカプトオクタノイルグリシンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-a-リポ酸4.2gおよびグリシン1.9gを用いて、N-α-リポイルグリシンナトリウムmp.218~220°Cを経て、これを製造例3と同様に処理して、白色結晶の掲題の金属キレート化合物3.9gを得た。mp.297°C付近から分解。TLC,Rf=0.64クロロホルム:メタノール:水=5:4:1。製造例5N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアスパラギン酸モノナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-アスパラギン酸2.9gを用いて、N-α-リポイルアスパラギン酸ナトリウムmp.300°C以上を経て、これを製造例3と同様に処理して、白色結晶の掲題の金属キレート化合物4.2gを得た。mp.295°C付近から分解。TLC,Rf=0.53クロロホルム:メタノール:水=5:4:1。製造例6N-6,8-ジメルカプトオクタノイルメチオニンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-メチオニン3.5gを用いて、N-α-リポイルメチオニンmp.108~109°Cを経て、これを製造例3と同様に処理して、白色結晶の掲題化合物2.8gを得た。mp.260°C付近から分解、TLC,Rf=0.82n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例7N-6,8-ジメルカブトオクタノイルシステイン亜キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-システイン2.6gを用いて、N-α-リポイルシステインナトリウムmp.150°C付近から分解を経て、これを製造例3と同様に処理して、白色結晶の掲題化合物4.1gを得た。mp.280°C付近から分解、TLC,Rf=0.71クロロホルム:メタノール:水=5:4:1。製造例8N-6,8-ジメルカプトオクタノイルフェニルアラニンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-フェニルアラニン3.5gを用いて、N-α-リポイルフェニルアラニンmp.154~156°Cを経て、これを製造例3と同様に処理して、白色結晶の掲題化合物3.9gを得た。mp.270°C付近から分解、TLC,Rf=0.82n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例9N-6,8-ジメルカブトオクタノイル-4-アミノ酪酸ナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよび4-アミノ酪酸2.3gを用いて、N-α-リポイル-4-アミノ酪酸mp.235°C付近から分解を経て、これを製造例3と同様に処理して、白色結晶の掲題化合物5.2gを得た。mp.297°C付近から分解。TLC,Rf=0.70クロロホルム:メタノール:水=5:4:1。製造例10N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-6-アミノヘキサン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リボ酸4.2gおよび6-アミノヘキサン酸3.0gを用いて、N-α-リポイル-6-アミノヘキサン酸ナトリウムmp.200~202°Cを経て、これを製造例3と同様に処理して、白色結晶の掲題化合物2.0gを得た。mp.295°C付近から分解。TLC,Rf=0.84クロロホルム:メタノール:水=5:4:1。製造例11N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアントラニル酸ナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リボ酸4.2gおよびアントラニル酸2.9gを用いて、N-α-リポイルアントラニル酸ナトリウムmp.300°C以上を経て、これを製造例3と同様に処理して、白色結晶の掲題化合物2.1gを得た。mp.290°C付近から分解。TLC,Rf=0.88n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例12]N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-2-アミノエタンスルホン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸6.2gおよび2-アミノエタンスルホン酸4.5gを用いて、N-α-リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウムmp.235~237°Cを経て、これを製造例3と同様に処理して、白色結晶の掲題化合物4.5gを得た。mp.293°C付近から分解。TLC,Rf=0.51n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例13N-6,8-ジメルカプトオクタノイルハイドロキシプロリンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-4-ハイドロキシプロリン2.8gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物4.9gを得た。mp.300°C以上。TLC,Rf=0.66n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例14N-6,8-ジメルカプトオクタノイルヒスチジンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-ヒスチジン3.4gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物5.8gを得た。mp.300°C以上。TLC,Rf=0.39n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例15N-6,8-ジメルカプトオクタノイルグルタミン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-グルタミン酸3.5gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物5.7gを得た。mp.300°C以上。TLC,Rf=0.74n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例16N-6,8-ジメルカプトオクタノイルスレオニンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-スレオニン2.6gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物5.5gを得た。mp.300°C以上。TLC,Rf=0.73n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例17N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアラニンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-アラニン2.1gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物5.4gを得た。mp.290°C付近から分解。TLC,Rf=0.78n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例18N-6,8-ジメルカプトオクタノイルセリンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-セリン2.4gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物5.0gを得た。mp.285°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.64n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例19N-6,8-ジメルカプトオクタノイルノルロイシンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-ノルロイシン3.0gから、製造例12と同様にして、N-α-リポイルノルロイシンmp.120~121°Cを得て、白色結晶の掲題化合物5.1gを得た。mp.295°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.90n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例20N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-5-ハイドロキシトリプトファンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびL-5-ハイドロキシトリプトファン5.0gから、製造例12と同様にして、灰白色結晶の掲題化合物6.5gを得た。mp.290°C付近から分解。TLC,Rf=0.81n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例21N-6,8-ジメルカプトオクタノイルペニシラミンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびD-ペニシラミン3.5gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物6.0gを得た。mp.280°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.80n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例22N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-3-アミノプロピオン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびβ-アラニン2.0gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物5.8gを得た。mp.295°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.83nブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例23N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-トランス-4-アミノメチルシクロヘキサン-1-カルボン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物別名、N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-トラネキサム酸ナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよび4-トランスアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸3.5gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物5.8gを得た。mp.297°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.81n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例24]N-6,8-ジメルカプトオクタノイルスルファニル酸ナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびスルファニル酸4-アミノベンゼン-1-スルホン酸3.8gから、製造例12と同様にして、白色結晶の掲題化合物5.4gを得た。mp.300°C以上、TLC,Rf=0.57n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例25N-6,8-ジメルカプトオクタノイルイソプロピルアミン亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびトリエチルアミン2.4gをアセトニトリル50mLに溶かして撹件下-5°Cに冷却し、これにクロル炭酸エチル2.4gを徐々に滴下した。滴下終了20分後、さらに、イソプロピルアミン1.5gをアセトニトリル30mLに溶かしたものを速やかに加えて30分間撹拌し、室温に戻してから更に1時間撹拌した。これを減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加えて冷却し、析出した淡黄色結晶を濾取した。これをテトラハイドロフランTHF60mLに溶かし、50酢酸水溶液20mLおよび亜鉛末2.0gを加えて、50°Cで2時間撹拌した後、未反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮した。残渣に水を加えて析出した白色結晶を濾取し、THF/酢酸/水から再結晶させて掲題合物5.0gを得た。mp.271~273°C、TLC,Rf=0.89n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例26N-6,8-ジメルカブトオクタノイル-2-アミノエタノール亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびモノエタノールアミン1.5gを用いて白色結晶の掲題化合物42gを得た。mp.298°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.77n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例27]N-5,8-ジメルカプトオクタノイル5-O-メチルセロトニン亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2gおよびO-メチルセロトニン4.0gを用いて、白色結晶の掲題化合物6.5gを得た。mp.210~212°C、TLC,Rf=0.84n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例28N-6,8-ジメルカプトオクタノイル-2-アミノピリジン亜鉛キレート化合物DL-α-リボ酸4.2gおよび2-アミノピリジン2.2gを用いて白色結晶の掲題化合物5.3gを得た。mp.243~245°C、TLC,Rf=0.87n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例29N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアントラニル酸エチル亜鉛キレート化合物イソプロピルアミン1.5gに代えてアントラニル酸エチル3.6gを用いて、製造例25と同様にして、白色結晶THF-酢酸-水から再結晶の掲題化合物4.6gを得た。mp.290°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.88n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例30Nεー6,8-ジメルカプトオクタノイルリシン亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸4.2g、トリエチルアミン2.4gおよびクロル炭酸エチル2.4gをアセトニトリル50mL中、冷却下で混合酸無水物とし、これにL-リシン3.1g、硫酸銅5水和物5.5gおよび水酸化ナトリウム2.0gを水60mLに溶かしたものを加えて反応させた。析出したNε-α-リポイルリシンの銅塩を濾取し、水およびメタノールで洗った後、これを70の酢酸水溶液にサスペンドして置き、硫化水素で銅を硫化銅として濾別した。濾液を濃縮し、残渣にメタノールを加えて析出した淡黄色の結晶3.5gを濾取した。mp.254~255°C。つぎに、これを60酢酸水溶液に溶かし、亜鉛末2.0gを加えて、50°Cで3時間撹伴し、亜鉛を濾別した後、濾液を濃縮し、これにメタノールを加えて析出した白色結晶の掲題化合物3.4gを得た。mp.295°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.47n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例31N-6,8-ジメルカプトオクタノイルアスパラチイルグリシンジナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸2.1gおよびL-アスパラチイルグリシン2.1gを用いて、同様にして、N-α-リポイルアスパラチイルグリシンナトリウムを径由して、掲題化合物の白色結晶3.1gを得た。mp.270°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.54n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。製造例32N-ジメルカプトオクタノイルスレオニルグリシンナトリウム亜鉛キレート化合物DL-α-リポ酸2.1gおよびL-スレオニルグリシン2.1gを用いて、製造例25と同様にして、掲題化合物の淡黄白色結晶2.6gを得た。mp.260°C付近から徐々に分解。TLC,Rf=0.60n-ブタノール:酢酸:水=4:1:2。以下の実験例1及び2では、線維化した組織肺及び肝臓に対する本発明の金属キレート化合物1の効果を調べた。なお、本発明の金属キレート化合物1として、製造例14で調製した下式のN-6,8-ジメルカプトオクタノイル-L-ヒスチジンナトリウム亜鉛キレート化合物以下、単にDHLHZnという分子量54017を用いた。なお、研究は大分大学医学部の動物研究の倫理委員会による承認を受け、すべてのプロトコルは国立衛生研究所NIHのガイドラインに沿って行った。実験例1ブレオマイシン誘導肺線維症モデル動物を用いて、発明の金属キレート化合物1の肺線維症に対する効果を評価した。1ブレオマイシン誘導肺線維症モデル動物の作成Wistar系ラット雄、250~300g30匹のうち、20匹に対して1匹当たり0.5mgのブレオマイシンを気道内投与して、人為的に肺線維症を誘発させ、肺線維症モデル動物を作成した。残りの10匹はコントロール群正常動物とした。なお、ラットはすべて、実験前後に食物と水に無制限に摂取できるようにした。2被験化合物DHLHZnの投与ブレオマイシンを投与したラット20匹を10匹ずつ2分し、DHLHZn投与群およびDHLHZn非投与群とした。DHLHZn投与群にはブレオマイシン投与日から14日間、生理的食塩水に懸濁した10mg/kgのDHLHZn製造例14を毎日二回皮下投与した。コントロール群及びDHLHZn非投与群にはDHLHZn投与群と同量の生理的食塩水を皮下投与した。3病理解析ブレオマイシン投与後14日目に各ラットコントロール群、DHLHZn投与群、DHLHZn非投与群より肺を摘出し、10ホルマリン中性燐酸緩衝液で固定した。組織はパラフィン切片を作成し、またはヘマトキシリンエオシン染色HE染色またはアザン染色Azan染色した後にデジタルカメラオリンパス社製DP11にて撮影した。4結果HE染色の結果を図1に、アザン染色の結果を図2に示す。各図において、Aはコントロール群の肺組織の画像、BはDHLHZn非投与群の肺組織の画像、CはDHLHZn投与群の肺組織の画像をそれぞれ示す。この図からわかるように、ブレオマイシン投与により14日後の肺には明らかな線維化像が観察されたが、本発明の金属キレート化合物1DHLHZnの投与によりこの線維化部分が有意に改善していることが観察された。このことは本発明の金属キレート化合物1が組織の線維化を抑えること、つまり組織線維化疾患を予防または改善する作用を有することを示している。実験例2非アルコール性脂肪肝炎NASHモデル動物を用いて、発明の金属キレート化合物1の肝臓の線維化に対する効果を評価した。1被験化合物DHLHZnの投与NASHモデルマウス20匹を5匹ずつ、DHLHZn皮下投与群、DHLHZn経口投与群、コントロール群高脂肪食摂取群、及びノーマル群普通食摂取群の4群に分類した。DHLHZn皮下投与群には、4週間にわたり、高脂肪食HFD60を自由に摂取させながら、生理食塩水に懸濁したDHLHZnを1日10mgずつ皮下投与した。DHLHZn経口投与群には、4週間にわたり、05のDHLHZnを含む高脂肪食HFD60を自由に摂取させた。コントロール群高脂肪食摂取群及びノーマル群普通食摂取群には、4週間にわたり、それぞれ高脂肪食HFD60及び普通食を自由に摂取させた。2病理解析上記投与を4週間続けた後、各NASHモデルマウス皮下投与群、経口投与群、コントロール群、及びノーマル群より肝臓を摘出し、10ホルマリン中性燐酸緩衝液で固定した。組織はパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリンエオシン染色HE染色またはアザン染色Azan染色した後に、デジタルカメラオリンパス社製DP11にて撮影した。HE染色の結果を図3に、アザン染色の結果を図4に示す。HE染色の結果からNASHの重症度がNASHactivityscoreとして、またAzan染色の結果から肝線維化の程度がわかる。HE染色の結果をもとに評価したNASHactivityscore脂肪化、炎症、肥大膨脹化を図3に併せて示す。この結果から、DHLHZnを皮下または経口投与したNASHモデルマウスは、いずれもNASHactivityscoreのうち、特に脂肪化と肥大膨脹化が改善しており図3参照、また肝線維化の抑制が認められた図4参照。このことから、本発明の金属キレート化合物1を皮下または経口投与することで、NASHの症状が低減し、また肝線維化が抑制すると考えられる。3肝組織中のSREBP1c及びTNFαのmRNA解析上記投与を4週間続けた後に各NASHモデルマウス皮下投与群、経口投与群、コントロール群、及びノーマル群から摘出した肝臓組織を用いて、SREBP1c及びTNFαのmRNAの量を測定した。結果をそれぞれ図5A及びBに示す。図5A及びBに示すように、DHLHZnを皮下または経口投与したNASHモデルマウスの肝臓組織におけるSREBP1c及びTNFαのmRNA量は、コントロール群と比べていずれも有意に低く、ノーマル群とほぼ同程度であった。SREBP1cは脂肪合成に関与している重要な転写因子、またTNFαは炎症性メディエータとして重要な因子である。本実験において、NASHモデルマウスでこれらが上昇すること、そして当該上昇が、DHLHZnの皮下投与及び経口投与によって抑制されることが認められた。なお、SREBP1cが上昇することは、NASHモデルマウスとして特徴的な現象であり、脂質の負荷がかかり脂肪肝の状態であることを示している。また、TNFαの活性化から炎症刺激が加わっていることが分かるが、DHLHZnはこれらをいずれもコントロールしていることが確認された。4抗酸化作用上記投与を4週間続けた後に各NASHモデルマウス皮下投与群、経口投与群、コントロール群、及びノーマル群から摘出した肝臓組織を用いて、ELISA法により肝組織中における8OHdG量を測定した。結果を図6に示す。図6に示すように、DHLHZnを皮下または経口投与したNASHモデルマウスの肝臓組織における8OHdG量は、コントロール群と比べていずれも有意に低かった。酸化ストレスは各種臓器疾患に関与しており、特に線維化に重要な役割を演じている。本実験において、NASHモデルマウスにおいて、酸化ストレスの指標である8-OHDGが増加すること、そして当該増加がDHLHZnの皮下投与及び経口投与により有意に抑制できたことが確認された。5肝組織中のUCP2発現上記投与を4週間続けた後に各NASHモデルマウス皮下投与群、経口投与群、コントロール群、及びノーマル群から摘出した肝臓組織を用いて、ウエスタンブロッティング法により肝組織中のUCP2発現量を測定した。結果を図7に示す。図7に示すように、DHLHZnを皮下投与したNASHモデルマウスの肝臓組織においてUCP2の発現が亢進していることが確認された。UCP2はミトコドリアの重要なタンパク質であり、このたんぱくを維持することでミトコンドリア機能が維持でき、細胞が死亡することを防ぐことができる。本実験により、DHLHZnには、UCP2を介したミトコンドリア保護機能があることが確認された。以上の結果から、本発明の金属キレート化合物1DHLHZnの投与により肺の組織線維化が有意に改善することが観察された。このことは本発明の金属キレート化合物1が組織の線維化を抑えること、つまり組織線維化疾患を予防または改善する作用を有することを示している。実施例製剤実施例1内服錠製造例14の化合物30mg乳糖80mg馬鈴薯澱粉17mgボリエチレングリコール60003mg以上の成分を1錠分の材料として常法により成型する。製剤実施例2注射剤製造例14の化合物1.09マニトール4.09注射用蒸留水残部全量100mL以上を常法により混合溶解させ注射剤とする。"