"式I[ここでR1は、シアノ、それぞれ、CNまたは1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている2-4Cアルケニル、2-4Cアルキニル、1-4Cアルキル、それぞれ、ハロゲン若しくは1-4Cアルキルで場合によっては置換されている3-6Cシクロアルキル、4-6Cシクロアルケニル若しくは8-10C二環基、それぞれ、ハロゲン、シアノ、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている1-6Cアルキル、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている1-6Cアルコキシ、アミノ、ジ1-4Cアルキルアミノ、および、1-4Cアルキル若しくはハロゲンで置換されていることができるフェニルで場合によっては置換されている3-6Cシクロアルキルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチル、それぞれ、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている1-4Cアルキルで場合によっては置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環複素環で置換されているフェニル、ハロゲン、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、または、1-4Cアルキル若しくはハロゲンで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては独立に置換されている単環複素環、ならびにハロゲン、または1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている1-4Cアルキルで場合によっては置換されている二環複素環から選択され;-Y-Cn-アルキレン-X-は結合基であり、ここでYはR1に結合され、そして結合、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-CCF3=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-およびトランス-シクロプロピレンから選択され;nは0から10までの整数であり;ならびにXはフェニレン/ピリジル部分に結合され、そして結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-CH=CH-およびトランス-シクロプロピレンから選択され;R2は、Hであるか、または、ハロゲン、1-4Cアルコキシ、および1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている1-4Cアルキルから選択される1個若しくはそれ以上の置換基から独立に選択され;ならびにR3は1-4Cアルキルレン-R4であり、ここでアルキレン基は1個若しくはそれ以上のハロゲン原子で若しくはシクロプロピル部分を形成するようにCH22で置換されていることができるか、または、R3は3-6Cシクロアルキレン-R4、-CH2-3-6Cシクロアルキレン-R4、3-6Cシクロアルキレン-CH2-R4若しくは-CO-CH2-R4であり、ここでR4は-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO1-4Cアルキル若しくはテトラゾル-5-イルであり;Qは結合若しくは-O-であり;-W-T-は、CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-および-CO-O-から選択され;R5はHであるか、または1個若しくはそれ以上のハロゲンから独立に選択され;ZはCH、CR2若しくはNであり;ならびにAはモルホリン環構造または5、6若しくは7員環状アミンを表す]のスピロ環状アミン誘導体;あるいは、それらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物またはそれらの1種若しくはそれ以上のN-オキシド。R3が、-CH22-OH、-CH2-COOH、-CH22-COOH、-CH23-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-CCH32-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、1,3-シクロブチレン-COOH、-CH22-PO3H2、-CH23-PO3H2、-CH22-OPO3H2、-CH23-OPO3H2、-CH2-テトラゾル-5-イル、-CH22-テトラゾル-5-イルおよび-CH23-テトラゾル-5-イルから選択され;ならびにQが結合である、請求項1に記載の化合物。R2がH、メチル、クロロ若しくはフルオロでありかつZがCH若しくはCR2である、請求項1ないし2のいずれか1つに記載の化合物。-W-T-が-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CO-O-から選択され;およびR5がHである、請求項1ないし3のいずれか1つに記載の化合物。Yが、結合、-O-、-CO-、-CH=CH-、-CCF3=CH-、-C≡C-およびトランス-シクロプロピレンから選択され;nが0から6までの整数である、請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。R1が、ハロゲンで場合によっては置換されている1-4Cアルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビフェニル、ハロゲン、1-4Cアルキル、トリフルオロメチル、1-4Cアルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびフェニルで場合によっては置換されているシクロプロピルから独立に選択される1、2若しくは3置換基で場合によっては置換されているフェニル、それぞれ、ハロゲン、1-4Cアルキル、シクロプロピル、若しくはハロゲンで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されている、チエニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ならびに、それぞれハロゲン若しくは1-4Cアルキルで場合によっては置換されているインドリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびベンズジオキサニルから選択される、請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物。R1が、ハロゲン、1-4Cアルキル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され;基-Y-Cn-アルキレン-X-が-CH2-O-、-CH2-S-および-CH=CH-から選択され;ならびに-W-T-が-O-CH2-である、請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物。Aがピペリジン構造を表す、請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物。構造IIを有する、請求項1ないし8のいずれか1つに記載の化合物。R1が2,6-ジクロロフェニルでありかつR3が-CH22-COOHである、請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物。2-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸、2-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、2-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸、2-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸、2-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、2-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸、2-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸、2-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、2-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸、2-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸、2-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、2-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸、2-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸、2-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、2-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸、2-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸、2-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、2-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸、3-5-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾ-フラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[5-シクロヘキシルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸、3-5-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{5-[3,5-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{5-[2,6-ジフルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{5-[2-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{5-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{5-[2-クロロ-6-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[5-フェニルアミノ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[4-フェニルペンチルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[3-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[6-シクロヘキシルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸、3-[6-オキサン-2イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸、3-{6-[2,5-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,3-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[6-ベンジルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-プロパン酸、3-{6-[2,4-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[6-シクロヘキス-3-エン-1イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸、3-{6-[3,5-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,4-ジクロロピリジン-3-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-4-ヨードフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジフルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-2,6-ジクロルフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-2-フルオロルフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-5-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-5-プロイルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[3-2-フルオロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[3-2-クロロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[6-3-フェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸、3-{6-[2-2,4-ジクロロフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-2-クロロフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-{6-[5-ブロモ-2-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-6-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロポキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-{6-[3-2,3-ジフルオロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[3-2-クロロ-6-フルオロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[3-2,6-ジクロロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[3-4-クロロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-5-フェニルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-4-シクロルプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-5-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[6-{2-クロロ-5-[2-フェニルシクロプロピル]フェニル}メトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-2-メチルプロピルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-{6-[5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[5,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[1R-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[1S-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2E-3-4-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[6-2,3-ジヒドロ-1-ベンズフラン-3-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸、3-6-{[2E-3-2,6-ジクロロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-6-{[2E-3-フェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-{6-[7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[3-4-クロロフェニルプロプ-2-イン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-6-{[2E-3-2-フルオロロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸、3-{6-[4-ブロモチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[4-ブチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[4-2-フルオロフェニルチオフェン-2イル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[4-フェニルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[4-シクロプロピルメチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[3-メチル-4-フェニルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[4-ブチル-3-メチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、2-メチル-3-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-2-メチルプロピルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2-メチルプロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-2-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2-メチルプロパン酸、3-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、2-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸、2-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸、2-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸、2-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸、2-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸、2-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸、2-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸、2-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸、2-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸、4-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸、4-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸、4-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸、4-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸、4-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸、4-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸、4-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸、4-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸、4-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸、4-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸、3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-7-メチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-7-フルオル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{7-フルオロ-6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-7-フルオル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-7-フルオル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-エチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2,4,6-トリクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2,6-ジクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2-クロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2-メチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[6-ベンジルスルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、2-メチル-3-6-{[2,4,6-トリクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-6-{[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-6-{[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-6-{[2-クロロ-6-エチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-[6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メチル}スルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-6-{[2,6-ジクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸、3-6-{[2-クロロフェニルメタン]スルホニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-メチルフェニルスルファニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロフェニルスルファニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2-メチルベンゼンスルホニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[2,6-ジクロロベンゼンスルホニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-[6-ベンゼンスルホニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[E-2-2-クロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[E-2-フェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-プロパン酸、3-{6-[E-2-4-フルオルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[E-2-2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[E-2-2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[E-2-4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[1Z-3,3,3-トリフルオロ-2-フェニルプロプ-1-エン-1-イル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[E-2-2-クロロ-5-エチルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{6-[E-2-2,5-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸、3-{§1.分析方法核磁気共鳴スペクトル1HNMRは、別の方法で示されない限り、Z勾配およびATMを伴うBBI逆inversie広帯域プローブヘッドを装備された9.4T磁石を伴うBrukerAvance-I4001H:400MHz、13C:100MHz、若しくは、Z勾配およびATMを伴うTXI逆三重共鳴低温プローブヘッドを装備された14.1T磁石を伴うBrukerAvance-DRX600を使用して、示された溶媒中で300Kで測定した。スペクトルは、99.8原子のDを含む重水素クロロホルムCDCl3;若しくは0.03v/vテトラメチルシランを含有するジメチルスルホキシド-d6DMSO-d6中で測定し;双方ともAldrichから得た。化学シフトδはテトラメチルシランから低磁場側のppmで示す。カップリング定数JはHzで示す。NMRスペクトルのピーク形状は、記号q四重項、dq二重四重項、t三重項、dt二重三重項、d二重項、dd二重二重項、s一重項、bsブロード一重項およびm多重項で示す。NHおよびOHのシグナルはサンプルを一滴のD2Oと混合した後に同定した。融点はBuechiB-545融点装置で記録した。水分に感受性の化合物若しくは条件を伴う全部の反応は無水窒素雰囲気下で実施した。反応は、示される溶出液を用いるシリカ被覆プラスチックシートMerckプレコートシリカゲル60F254上での薄層クロマトグラフィーTLCを使用することにより監視した。スポットはUV光254nm若しくはI2により可視化した。液体クロマトグラフィー-質量分析LC-MS系A:カラム:AcquityUPLCBEHC181.7μm、1.7μm粒子を含む50×2.1mm。カラムはカラムオーブン中45°Cで恒温にする。検出:210と160nmの間のダイオードアレイ。段階総時間分流量ul/minAB0080095510.180095524.5800109035800109045.01800955A=0.1HCOOHを含む99.9水B=0.1HCOOHを含む99.9CH3CN系B:カラム:WatersSunfireC18、2.5□m粒子を含む30×4.6mm。カラムはカラムオーブン中23°Cで恒温にする。検出:254nmに設定された波長を伴うUV/VIS計、加えて摂氏70°および1.7barのN2圧で作動する蒸発光散乱検出器。段階総時間分流量ul/minAB00180095511.81800010022.61800010032.8180095543.01800955A=0.1HCOOHを含む99.9水B=0.1HCOOHを含む99.9CH3CN報告される保持時間Rtは、計算された正確なMWの0.5amuの正確度内の[MH]の質量を示しかつ蒸発光散乱ELSクロマトグラム中で85超の相対面積純度をもつ関連ピークを有した、全イオン電流TICクロマトグラム中のピークについてである。§2.合成の全般的局面略語ACE-Clクロロギ酸1-クロロエチル9-BBN9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン二量体CHCl3クロロホルムCH2Cl2ジクロロメタンCH3CNアセトニトリルCuBr2臭化銅IIDBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンDIADアゾジカルボン酸ジイソプロピルDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEt3NトリエチルアミンEt2OジエチルエーテルEtOHエタノールEtOAc酢酸エチルHCl塩化水素K2CO3炭酸カリウムKHCO3重炭酸カリウムKIヨウ化カリウムKOH水酸化カリウムKOtBuカリウムtert-ブトキシドMeOHメタノールNaBH4ホウ水素化ナトリウムNaHCO3重炭酸ナトリウムNaIヨウ化ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNaOtBuナトリウムtert-ブトキシドNa2SO4硫酸ナトリウムNBSN-ブロモスクシンイミドiPr2OジイソプロピルエーテルRT室温SiO2シリカゲルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTMSClクロロトリメチルシランTMSOTfトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルスピロ-ピペリジン部分を含有する特許請求される化合物および中間体の適する合成は、下述されるところの経路に従う;スキーム1を参照されたい。該合成は適して置換されている2-ブロモフェノールで開始する。適して置換されている2-ブロモフェノールは商業的に入手可能であるか、若しくは他の商業的に入手可能な2-ブロモフェノールから得ることができる。型1の化合物を、テトラヒドロフラン若しくはジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルのような適するアゾ試薬の存在下での1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルメタノールとの反応により3に転化し得る。3の4へのその後の転化は、還流条件および若しくはマイクロ波条件下でのAIBNの存在下およびベンゼン若しくはトルエンのような溶媒中のBu3SnHに媒介される方法による。メトキシ置換誘導体化合物4の脱保護は還流条件下酢酸中でHBrを用いて行うことができ、1’-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オールおよび若しくはそれぞれの-5-オールアナログ5を提供する。その後のO-アルキル化は、ジメチルスルホキシドDMSO、アセトン、メタノール若しくはアセトニトリルのような溶媒中、水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基の存在下、0°Cと60°Cの間の温度で1-ブロモオクタン若しくは臭化ベンジルのような適するアルキル化剤を用いて行うことができる。例えば1’-ベンジル-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]6中のN-ベンジル基の除去は、1,2-ジクロロエタンのような溶媒中でのACE-Clとの反応、次いでメタノールと中間体カルバメートの反応により行うことができる。得られるスピロ-ピペリジン7は、アセトニトリル、メタノール若しくはN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温と85°Cの間の温度のいわゆるミカエル付加においてメタアクリル酸エステルと反応させることができ、そして最終的にはトリエチルアミン若しくは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンのような何らかの塩基の付加を用いて、対応するtert-ブチルスピロ-ピペリジンプロパノエート8およびー2-メチルプロパノエート9を提供する。該スピロ-ピペリジンはまた、アセトニトリルおよび/若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中室温で炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下にブロモ酢酸tert-ブチル若しくは4-ブロモ酪酸tert-ブチルエステルのような適するアルキル化試薬と反応させて型10および11の化合物を提供し得る。型12の化合物は、ジクロロエタン若しくはTHFのような溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下の3-オキソシクロブタン-1-カルボキシレートでの還元的アミノ化により得ることができる。型7~12の化合物は、基R1の性質に依存してエステルの塩基若しくは酸加水分解により最終化合物Iに転化し得る。一例として、tert-ブチルエステルを、室温でCH2Cl2若しくは1,4-ジオキサンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸若しくは塩化水素のような酸で処理し得る。さらなる一例として、これらのエステルは、エタノール、THFおよび/若しくは水のような溶媒中室温と70°Cの間の温度で水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウムのような塩基で処理し得る。別の例として、1’-ベンジル-6-ベンジルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]4スキーム2中の双方のベンジル基の除去は、エタノールのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中での水素化により行うことができる。得られるスピロ-ピペリジン13をメタアクリル酸エステルと反応させてtert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート14Aおよびtert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート14Bを提供し得る。それらの化合物は以下の方法、すなわちアセトニトリルおよび/若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中室温で炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下に臭化アルキル若しくは塩化アルキルのような適するアルキル化試薬との反応により改変して、型8および9の化合物を提供し得る。あるいは、14A/Bは、テトラヒドロフラン若しくはジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルのような適するアゾ試薬の存在下の適するアルコールとの反応により、型8および9に転化し得る。さらに、3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートを、ブロモベンゼン、ならびに酢酸パラジウムII、第三リン酸カリウム一水和物、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルおよびフェニルボロン酸の混合物を100°Cで優先的には一夜使用して、tert-ブチル3-{6-6-フェノキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート型15の化合物に転化し得る。別の例において、および例えば化合物14Aから、対応するtert-ブチル3-{6-[トリフルオロメタン-スルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート16は、クロロホルムのような溶媒中でトリフルオロメタンスルホンイミドおよびトリエチルアミンのような塩基を使用して得ることができ、これを、チオ酢酸カリウムの存在下にR-1-[1Sp-2-ジシクロヘキシルホスフィノ-フェロセニル]エチルジ-ter-ブチル-ホスフィンCyPF-t-Buおよびトリス-ジベンジリデン-アセトンジパラジウム0を使用して、tert-ブチル3-[6-アセチルスルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート20、スキーム3vandenHoogenbandA.TetrahedronLetters2010、51、6877に転化し得る。これはトルエンのような溶媒中高温で行われる。S-アセチル保護された誘導体20は例えばエタノール中水酸化ナトリウムで加水分解し得、そしてその後ハロゲン化ベンジル、例えば1,3-ジクロロ-2-クロロメチル-4-メトキシベンゼンでその場で処理して3-6-{[2,6-ジクロロ-3-メトキシ-フェニル]メチルスルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート21、スキーム3を提供し得、これを加水分解して式Iの化合物を提供し得る。あるいは、塩基性アミンがその塩酸塩として保護されている型21の化合物は、水のような溶媒中室温でペルオキシ一硫酸カリウムを使用して対応するスルホンアナログ22に転化し得る。型16の化合物スキーム2は、1,4-ジオキサンのような溶媒中、塩化リチウムおよびテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0の存在下高温でヘキサ-N-ブチル二スズを使用してそのスタンニル誘導体17に転化し得る。このtert-ブチル3-[6-トリブチルスタンニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエートは、THFのような溶媒中、好ましくは、低温でN-ヨードスクシンイミドを使用してtert-ブチル3-{6-ヨード-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート18に転化し得る。N-ブロモスクシンイミドを使用するブロモアナログ19、スキーム3は相応して製造し得る。別の例において、型23の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中高温でスタンニルアナログ17および適切な酸塩化物を使用して得ることができる。tert-ブチル3-{6-ヨード-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート18は、1,2-ジメトキシエタンのような溶媒中かつ炭酸カリウムの存在下高温での例えば2-メチル-1-ベンゼン-1-チオールとのヨウ化銅Iに触媒される反応に使用して、型26の化合物の一例スキーム2を提供し得、これを化合物型21の22への転化についての条件を使用して型27、スキーム3の例に酸化し得る。tert-ブチル3-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート19はスズキ反応の適する前駆体である。特定の一例において、2-[E-2-2,6-ジクロロフェニル-エテニル]トリフルオロボロン酸カリウム、炭酸セシウムおよび1’,1’-ビスジフェニル-ホスフィノ-フェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体をトルエンおよび水の混合物中還流で一夜反応させて、化合物型24の一例スキーム3としてtert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートを提供する。別の例において、型24の化合物を型16の化合物スキーム2を使用して得ることができ、これを、1,4-ジオキサンのような溶媒中、塩化リチウムおよびテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0の存在下高温でトリブチルエテニルスタンナンを使用してそのビニル誘導体に転化し得る。このtert-ブチル3-{6-エテニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートは、N,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中高温で適する置換フェニルボロン酸を使用して型24の化合物に転化し得るKarimiB、Synthesis2010、1399。本発明の別の態様において、型28の化合物スキーム3は、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、高温で酢酸パラジウムIIおよびトリフェニルホスフィンの存在下に第三リン酸カリウム一水和物のような塩基を使用して、tert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロ-メタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート化合物16および適する置換フェニルアセチレン誘導体から得ることができる。化合物型24の例への化合物19の転化について記述された方法論を使用して、tert-ブチル4-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-プロパノエート化合物型25の一例としてを、19および[2-2,6-ジクロロフェニル-シクロプロピル]-トリフルオロボロネートのカリウム塩から得ることができる。本発明の別の態様において、型35の化合物スキーム4を後に続くとおり得ることができる。すなわち、1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン29および4-ピリジンメタノール30をNMPのような溶媒中100°Cで0.5hr反応させStephaneG.TetrahedronLetters2009、50、3776、次いで臭化ベンジルで四級化しかつ中間体臭化ピリジン-1-イウムをホウ水素化ナトリウムで還元して化合物32を提供する。ベンゼン若しくはトルエンのような溶媒中での環化AIBNの存在下Bu3SnHを還流条件および若しくはマイクロ波条件下で行うことができる。1’-ベンジル-6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]33の双方のベンジル基の除去を、エタノールのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中での水素化により行うことができる。化合物34は前述されたとおり化合物型35に転化し、次いで加水分解して式Iの化合物を提供し得る。この方法論TetrahedronLetters2009を使用して、適切な保護されたフッ素化ベンゼン誘導体を型38および41の化合物に転化し得る。6-ブロモ-2H[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]46、スキーム5を類似の様式で製造し得る。N-ベンジルの除去は1,2-ジクロロエタンのような溶媒中のACE-Clとの反応、次いでメタノールとの中間体カルバメートとの反応により行うことができる。化合物46の化合物型47、48および49への転化はスキーム1および2に記述されたと類似の様式で行う。さらに、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテルのような溶媒中-75°Cでのn-ブチルリチウムでの化合物45の処理、次いで適するイソシアネートでの反応停止が対応するアミドを提供し、これをACE-Clで脱ベンジル化しそして型50の化合物に転化し得る。加水分解が式Iの化合物を提供することができる。化合物型51スキーム5のアミドは、tert-ブチルアルコールのような溶媒および第三リン酸カリウムのような塩基中、トリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム0および2-ジ-t-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリ-i-プロピルビフェニルの存在下に高温で、適する置換ベンズアミド、例えば2,6-ジクロロベンズアミドおよびtert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]-プロパノエート化合物16を使用して製造し得る。加水分解が式Iの化合物を提供することができる。別の例として、化合物13スキーム2を、アセトニトリルのような溶媒中室温での二炭酸ジ-tert-ブチルとの反応により、tert-ブチルオキシカルボニルBOCのような適する保護基P.G.M.Wuts,T.W.GreeneProtectivegroupsinorganicsynthesis、第4版、JohnWileySons、2006で窒素で保護し得る化合物52、スキーム6。その後、該フェノール基を、アセトニトリルのような溶媒中室温で炭酸カリウムのような塩基の存在下で、若しくはミツノブ条件および適切なアルコールを使用することにより、適するアルキル化試薬と反応させ得る。その後、tert-ブチルオキシカルボニルBOC基をエタノールのような溶媒中室温と60°Cの間の温度で塩化水素のような酸での処理により除去して、型7の既に挙げられたスピロ-ピペリジンを代替の一方法で提供し得る。型7の化合物は、段階の以下の連続CheguillaumeA.、LacroixS.、Marchand-BrynaertJ.TetrahedronLetters2003、44、2375、すなわち、エタノールのような溶媒中約50°Cの温度での1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノールとの第一の反応;次いで、テトラヒドロフランのような溶媒中約70°Cの温度での亜鉛末、塩化トリメチリルシリルおよびブロモジフルオロアセテートから調製された亜鉛試薬との反応により、窒素上で2,2-ジフルオロ-プロピオン酸エステル基54でもまた修飾し得る。R3=CH22OPO3H2の式IIの化合物はスキーム6に示されるとおり合成し得る。従って、化合物7を、DMFのような溶媒中約100°Cの温度で炭酸カリウムのような塩基およびヨウ化ナトリウムの存在下に2-2-クロロ-エトキシテトラヒドロ-2H-ピランと反応させる。化合物55中のテトラヒドロ-2H-ピラン基をメタノールのような溶媒中室温でのp-トルエンスルホン酸のような酸での処理により除去する。形成されるアルコール化合物56をその後、THF、CH2Cl2およびCH3CNのような溶媒の混合物中室温でテトラゾールの存在下にジ-tert-ブチルN,N-ジイソプロピルホスホルアミダイトのようなホスホルアミダイト試薬で処理し、そしてその後、同一溶媒中室温で過酸化水素若しくはtert-ブチルヒドロペルオキシドのような酸化試薬で酸化して型57の化合物を提供する。リン酸エステルの加水分解をCH2Cl2のような溶媒中室温でのTFAのような酸での処理により行うことができる。本発明の別の態様において、型64の化合物スキーム7は後に続くとおり得ることができる。すなわち、4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-フルオロ-ベンゼンおよび3-ピリジンメタノール59をNMPのような溶媒中100°Cで0.5hr反応させ、次いで臭化ベンジルで四級化しかつ中間体臭化ピリジン-1-イウムをホウ水素化ナトリウムで還元して、1-ベンジル-5-[5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラ-ヒドロピリジンを提供する。これを、クロロギ酸ベンジルの存在下に周囲温度でジクロロメタン中で重炭酸カリウムのような塩基を使用してベンジル5-[5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレート61に転化し得る。化合物61の環化は、NMPのような溶媒中かつ炭酸銀およびHerrmann-BellerパラダサイクルLaurenR.Tetrahedron、2008、64、4468の存在下で優先的に140°Cで行うことができる。6-ベンジルオキシ-2’,6’-ジヒドロ-1’H,2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピリジン]62中の双方の保護基の除去および二重結合の還元は、メタノールおよび酢酸エチルのような溶媒の混合物中の水酸化パラジウムのような触媒を使用する水素化により行うことができる。化合物63は前述されたとおり型64の化合物および他の構造アナログ例えば24および28の化合物型アナログに転化し得る。加水分解が式Iの化合物を提供することができる。本発明の別の例において、型69の化合物スキーム8を後に続くとおり得ることができる。すなわち、1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イルメタノール第US2010-0069351号明細書および4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-フルオロベンゼンをNMPのような溶媒中100°Cで30分間反応させて1-ベンジル-3-[5-ベンジルオキシ]-2-ブロモフェノキシ-メチル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール66を提供する。ベンゼン若しくはトルエンのような溶媒中での環化AIBNの存在下にBu3SnHをマイクロ波条件下に優先的には200°Cで行うことができる。双方の保護基の除去を水酸化パラジウムのような触媒を使用してメタノールのような溶媒中でギ酸アンモニウムにより行うことができる。化合物68は前述されたとおり型69の化合物およびアナログに転化し次いで加水分解して式Iの化合物を提供し得る。本発明のなお別の例において、型75の化合物スキーム9を後に続くとおり製造し得る。すなわち、アミノアルコール71を、未希釈中intheneat室温でのヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下での5-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン70およびシアン化トリメチルシリルの反応により得ることができる。その後、次いで、テトラヒドロフランのような溶媒中水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での中間体シアノヒドリンの還元。アミノアルコール71は、トリエチルアミンのような塩基を含むジクロロメタンのような溶媒中で活性化クロロ酢酸若しくはブロモ酢酸と反応させ得、そしてその後2-プロパノールのような溶媒中水酸化カリウムのような塩基で環化して5-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-5’-オン72を提供し得る。この生成物をテトラヒドロフランのような溶媒中0°Cと室温の間の温度でボランのような還元剤で還元して5-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]73を提供し得る。この生成物をMeOHのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中で水素化して化合物74を提供し得る。化合物74は前述されたとおり型75の化合物およびアナログに転化し次いで加水分解して式Iの化合物を提供し得る。本発明の別の態様において、型82の化合物スキーム10は後に続くとおり得ることができる。すなわち、6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン76およびホウ水素化ナトリウムをMeOHのような溶媒中室温で反応させ、次いでトルエンのような溶媒中ヒドロキノンの存在下にp-トルエンスルホン酸水和物のような酸触媒を使用して脱水する。この生成物すなわち5-メトキシ-1H-インデン77をテトラヒドロフランのような溶媒中リチウムビストリメチルシリルアミドLiHMDSで処理し得る0°C。該中間体を、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテルのような溶媒中、優先的には0°Cと室温の間で適するアルキル化試薬、例えばtert-ブチルN,N-ビス2-クロロエチルカルバメートと反応させ得る。この生成物78をMeOHのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中で水素化して化合物79を提供し得、これをN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中130°Cで60時間ナトリウムエタンチオラートと反応させ得る。脱保護を、ジオキサンのような溶媒中例えば4NHClを使用して行って2,3-ジヒドロ-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-5-オール81のHCl塩を提供し得、これを前述されたとおり型82の化合物およびアナログに転化し得る。加水分解が式Iの化合物を提供することができる。§3.中間体の合成1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルメタノール。4-ヒドロキシメチルピリジン20g、183mmol、1.0eqをDMF80mLに溶解し、そして臭化ベンジル24.2mL;202mmolを添加しかつ該溶液を100°Cで2時間攪拌した。該溶液をRTに冷まさせ、そしてEtOH300mLで希釈しかつNaBH48.7g;230mmolで一部分ずつ処理し、そして還流で3時間攪拌した。該溶液をRTに冷まさせかつ大部分濃縮した。残渣をEtOAcおよび水に溶解しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮して35gの粗油状物を生じた。該物質を、EtOAcで溶出するシリカの短い栓10cmで精製して、油状物として単離された生成物23.9g;64を生じた。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.39-7.2m、5H、5.69-5.63m、1H、4.03s、2H、3.58s、2H、3.0m、2H、2.6t、J=6Hz、2H、2.21-2.11m、2H。1-ベンジル-4-2-ブロモ-5-メトキシフェノキシメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン。1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルメタノール20.7g;102mmolをTHF150mLに溶解し、そして2-ブロモ-5-メトキシフェノール20.7g、102mmol、次いでPPh329.4g;112mmolを添加した。該溶液を氷上で冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル22.2mL;112mmolをT<10°Cに保って一滴ずつ添加し約2時間の期間そしてRTで一夜攪拌した。該混合物を濃縮しかつ残渣をヘプタン200~300mL中で20分間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつヘプタンですすいだ。濾液を濃縮して36gの黄色油状物を生じた。ヘプタン150mLを添加し、そして該混合物を5分間攪拌しかつ2分間静置し油状物が離れるoilsout、ヘプタン層を油状物からデカンテーションしかつ濃縮して、黄色油状物として単離された生成物25g;63を生じた。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.42-7.2m、6H、6.48d、J=2Hz、1H、6.39dd、J=9および2Hz、1H、5.85-5.8m、1H、4.44s、2H、3.78s、3H、3.6s、2H3.07-3.01m、2H、2.64t、J=6Hz、2H、2.31-2.23m、2H。1-ベンジル-4-2-ブロモ-4-メトキシフェノキシメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン。1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルメタノール18.9g;93mmolをTHF150mLに溶解し、そして2-ブロモ-4-メトキシフェノール18.9g;93mmol次いでPPh326.8g、102mmolを添加した。該溶液を氷上で冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル20.3mL、102mmolをT<10°Cに保って一滴ずつ添加し約2時間の期間そしてRTで2日間攪拌した。該混合物を濃縮した。残渣をEtOAcおよびsat.NaHCO3に溶解しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮して50gの粗油状物を生じた。該物質をヘプタン200~300mL中で20分間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつヘプタンですすいだ。濾液を濃縮して29gの黄色油状物を生じた。該物質を、ヘプタン/EtOAc6/1で溶出するシリカの短い栓10cmで精製して、黄色油状物として単離された生成物18.5g;51を生じた。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.38-7.2m、5H、7.12d、J=2Hz、1H、6.83m、2H、5.78m、1H、4.42s、2H、3.76s、3H、3.59s、2H3.02m、2H、2.63t、J=6Hz、2H、2.33-2.23m、2H。1’-ベンジル-6-メトキシ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩。1-ベンジル-4-2-ブロモ-5-メトキシフェノキシメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン25g;64.4mmolをベンゼン500mLに溶解しかつ該溶液を窒素で30分間パージした。Bu3SnH24.97g;85.8mmol、次いでAIBN0.6gを添加しそして該溶液を還流で一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮しかつEtOAcおよびsat.NaHCO3に溶解した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮して46gの粗油状物を生じた。i-PrOH中の5~6NHClの溶液40mLをi-PrOH200mLで希釈しかつ該油状物に添加しそして1時間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつTBMEですすぎそして真空中で乾燥して、白色固形物として単離された生成物15.1g;68を生じた。1HNMR遊離塩基、300MHz、CDCl3δppm7.38-7.22m、5H、7.03d、J=9Hz、1H、6.43dd、J=9および2Hz、1H、6.39d、J=2Hz、1H、4.37s、2H、3.77s、3H、3.53s、2H、2.94-2.83m、2H、2.1-1.88m、4H、1.74-1.67m、2H。1’-ベンジル-5-メトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。1-ベンジル-4-2-ブロモ-4-メトキシフェノキシメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン20g;51.5mmolをベンゼン400mLに溶解しかつ該溶液を窒素で30分間パージした。Bu3SnH23.6mL;87mmol次いでAIBN0.5gを添加し、そして該溶液を還流で一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮しかつEtOAcおよびsat.NaHCO3に溶解した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮して40gの粗油状物を生じた。該物質を、ヘプタン/EtOAc4/1で溶出するシリカの短い栓10cmで精製して、淡黄色固形物として単離された生成物16.2g;91を生じた。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.38-7.22m、5H、6.74-6.63m、3H、4.37s、2H、3.77s、3H、3.53s、2H、2.93-2.84m、2H、2.1-1.88m、4H、1.76-1.67m、2H。1’-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール。1’-ベンジル-6-メトキシ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩15g;0.58mmolをHOAc160mLに懸濁し、そして48HBr20mLを添加しかつ該溶液を還流で24時間攪拌した。該混合物を濃縮しかつ残渣をEtOAcおよびsat.NaHCO3に溶解した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮して生成物14gを生じた。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.38-7.23m、5H、6.94d、J=8Hz、1H、6.37-6.26m、2H、4.36s、2H、3.55s、2H、2.94-2.85m、2H、2.11-1.88m、4H、1.75-1.65m、2H。1’-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-5-オール臭化水素酸塩。1’-ベンジル-5-メトキシ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]16.2g;46.8mmolをHOAc160mLに懸濁しそして48HBr20mLを添加しかつ該溶液を還流で20時間攪拌した。該混合物を冷まさせそして部分的に濃縮した。沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して生成物14.7g;84を生じた。1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.6-7.46m、5H、6.64-6.57m、3H、4.43s、2H、4.35s、2H、3.48s、2H、3.21-3.04m、2H、2.23-2.08m、2H、2.02-1.92m、2H。1’-ベンジル-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。1’-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-5-オール臭化水素酸塩170mg;0.58mmolをMeOH3mLに溶解し、そしてNaOH48mg;1.2mmolを添加しかつ該溶液を5分間攪拌した。1-ブロモヘキサン0.1mL;0.7mmolを添加しかつ該溶液を還流で一夜攪拌した。該混合物をRTに冷まさせかつ濃縮した。残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解し、有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮して160mgの油状物を生じた。該物質を、ヘプタン/EtOAc4/1を用いるカラムクロマトグラフィーにかけて、油状物として単離された生成物102mg;60を生じた。1H-NMR300MHz、CDCl3δppm7.38-7.22m、5H、6.74-6.66m、3H、4.36s、2H、3.87t、J=7Hz、2H、3.55s、2H、2.95-2.85m、2H、2.11-1.9m、4H、1.8-1.68m、2H、1.5-1.4m、2H、1.4-1.22m、6H、0.89t、J=7.5Hz、3H。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち1’-ベンジル-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。1’-ベンジル-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。類似の様式でかつ1’-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オールで出発して以下の化合物を得た。すなわち1’-ベンジル-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。1’-ベンジル-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。1’-ベンジル-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩。1’-ベンジル-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]2.7g;7.1mmolを1,2-DCE20mLに溶解し、そして該溶液を0°Cで攪拌した。クロロギ酸1-クロロエチル3.07mL;28.4mmolを一滴ずつ添加し、そして該溶液を0°Cで10分間および還流で6h攪拌した。該溶液をRTに一夜冷まさせ、そしてDCMで希釈しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ徹底的に濃縮して粗油状物を生じた。該油状物をMeOH20mLに溶解しかつ還流で1.5時間攪拌した。該混合物を大部分濃縮しかつTBMEで処理した。物質が油状物が離れoiledout、そして該溶液をデカンテーション分離しかつ油状物を真空中で乾燥して0.5gの生成物を生じた。デカンテーションされた溶液を濃縮しかつ残渣を少量のMeOHに溶解した。i-PrOH中1NHCl20mLを添加しかつ該溶液を30分間攪拌した。該混合物を1/2容量に濃縮しかつ沈殿物を濾過分離しそして真空中で乾燥して別の1.2gを生じた。得られた画分の合同poolingが、白色固形物として得られた生成物1.7g;74を生じた。1HNMR300MHz、CDCl3δppm9.78s、2H、6.81-6.66m、3H、4.36s、2H、3.9t、J=7Hz、2H、3.62-3.49m、2H、3.14-2.93m、2H、2.43-2.27m、2H、2.07-1.95m、2H、1.81-1.7m、2H、1.51-1.3m、6H、0.9t、J=7.5Hz、3H。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩。5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩。6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩。6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩。6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩。tert-ブチル2-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルアセテート。6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩700mg;2.15mmolをCH3CN15mLに懸濁し、そしてクロロ酢酸t-ブチル0.37mL;2.58mmol次いでK2CO3714mg;4.3mmolを添加しかつ該溶液を55°Cで一夜攪拌した。該溶液をRTに冷まさせかつ濃縮した。残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮して生成物850mg;98を生じた。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.0d、J=9Hz、1H、6.42dd、J=9Hz、2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.37s、2H、3.9t、J=7.5Hz、2H、3.17s、2H、2.99-2.9m、2H、2.34-2.2m、2H、2.09-1.95m、2H、1.8-1.65m、4H、1.48s、9H、1.34-1.26m、6H、0.9t、J=7.5Hz、3H。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわちtert-ブチル2-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルアセテート。tert-ブチル2-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルアセテート。tert-ブチル2-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルアセテート。tert-ブチル2-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルアセテート。tert-ブチル2-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルアセテート。tert-ブチル3-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩600mg;1.84mmolをTHF8mLに懸濁し、そしてアクリル酸t-ブチル0.32mL;2.2mmol次いでEt3N0.36mL;2.58mmolを添加した。該溶液を70°Cで一夜攪拌した。該溶液をRTに冷まさせそしてEtOAcおよびsat.NaHCO3中に注いだ。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮して、油状物として得られた生成物770mg;100を生じた。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.19m、1H、6.73-6.66m、2H、4.34s、2H、3.87t、J=7.5Hz、2H、2.94-2.84m、2H、2.69t、J=7.5Hz、2H、2.44t、J=7.5Hz、2H、2.16-1.87m、4H、1.8-1.64m、4H、1.46s、9H、1.52-1.29m、6H、0.9t、J=7.5Hz、3H。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわちtert-ブチル2-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル2-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル2-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル2-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル2-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル4-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタノエート。6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩700mg;2.06mmolをCH3CN15mLに懸濁し、そして4-ブロモ酪酸t-ブチル551mg;2.47mmol次いでK2CO3684mg;4.12mmolおよびKI342mg;2.47mmolを添加しかつ該溶液を75°Cで一夜攪拌した。該溶液をRTに冷まさせかつ濃縮した。残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮して生成物890mg、97を生じた。1HNMR300MHz、CDCl3δppm6.96d、J=9Hz、1H、6.42dd、J=9Hz、2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.36s、2H、3.9t、J=7.5Hz、2H、2.95-2.85m、2H、2.4-2.3m、2H、2.24t、J=8Hz、2H、2.12-1.87m、4H、1.87-1.63m、6H、1.45s、9H、1.5-1.22m、8H、0.89t、J=7.5Hz、3H。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわちtert-ブチル2-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタノエート。tert-ブチル2-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタノエート。tert-ブチル2-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタノエート。tert-ブチル2-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタノエート。tert-ブチル2-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタノエート。化合物1。2-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸塩酸塩。tert-ブチル2-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルアセテート850mg;2.1mmolをジオキサン中4NHCl10mL中で攪拌しかつ一夜攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつTBMEですすいだ。固形物を真空中で乾燥して生成物590mg;73を生じた。1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.04s、1H、6.48-6.44dd、J=8および2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.47s、2H、4.11s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.75-3.6m、2H、3.4-3.1bs、4H、2.22s、2H、2.03-1.94m、2H、1.79-1.68m、2H、1.51-1.32m、6H、0.92t、J=7Hz、3H。250°CにDSCピーク以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち化合物2。2-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.07s、1H、6.48-6.44dd、J=8Hzおよび2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.47s、2H、3.92t、J=6.5Hz、2H、3.67-3.56m、2H、3.47t、J=7Hz、2H、3.3-3.1bs、2H、2.85t、J=7Hz、2H、2.22-2.08m、2H、2.04-1.93m、2H、1.79-1.66m、2H、1.51-1.3m、6H、0.92t、J=7Hz、3H。245.4°CにDSCピーク化合物3。2-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.04s、1H、6.48-6.44dd、J=8Hz、2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.47s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.69-3.53m、2H、3.27-3.18m、2H、3.1s、2H、2.49t、J=7Hz、2H、2.14-1.96m、6H、1.76-1.7m、2H、1.48-1.32m、6H、0.92t、J=7Hz、3H。232.6°CにDSCピーク化合物4。2-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.03s、1H、6.48-6.44dd、J=8Hz、2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.47s、2H、4.14s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.76-3.6m、2H、3.4-3.1bs、2H、2.22t、2H、2.03-1.94m、2H、1.79-1.68m、2H、1.52-1.27m、8H、0.9t、J=7Hz、3H。251.6°CのDSCピーク。化合物5。2-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.07s、1H、6.48-6.44dd、J=8Hz、2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.47s、2H、3.92t、J=6.5Hz、2H、3.67-3.56m、2H、3.46t、J=7Hz、2H、3.3-3.1m、2H、2.85t、J=7Hz、2H、2.22-2.07m、2H、2.04-1.93m、2H、1.78-1.66m、2H、1.52-1.28m、8H、0.91t、J=7Hz、3H。240.2°CにDSCピーク化合物6。2-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.04s、1H、6.48-6.44dd、J=8Hz、2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.47s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.68-3.55m、2H、3.27-3.18m、2H、3.1s、2H、2.49t、J=7Hz、2H、2.22-1.94m、6H、1.8-1.68m、2H、1.51-1.32m、8H、0.91t、J=7Hz、3H。229.1°CのDSCピーク化合物7。2-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.03s、1H、6.48-6.44dd、J=8および2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.47s、2H、4.14s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.76-3.6m、2H、3.4-3.1bs、2H、2.22t、J=7Hz、2H、2.03-1.94m、2H、1.79-1.67m、2H、1.51-1.26m、10H、0.9t、J=7Hz、3H。247.6°CのDSCピーク化合物8。2-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.07s、1H、6.48-6.44dd、J=8および2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.47s、2H、3.92t、J=6.5Hz、2H、3.67-3.56m、2H、3.46t、J=7Hz、2H、3.3-3.1m、2H、2.85t、J=7Hz、2H、2.22-2.07m、2H、2.04-1.93m、2H、1.78-1.66m、2H、1.51-1.28m、10H、0.91t、J=7Hz3H。235.9°CのDSCピーク化合物9。2-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.04s、1H、6.48-6.44dd、J=8および2Hz、1H、6.37d、J=2Hz、1H、4.47s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.69-3.54m、2H、3.27-3.18m、2H、3.1s、2H、2.49t、J=7Hz、2H、2.21-1.94m、6H、1.79-1.68m、2H、1.51-1.27m、10H、0.9t、J=7Hz、3H。232°CのDSCピーク化合物10。2-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸塩酸塩。1HNMR300MHz、CD3ODδppm6.82-6.67m、3H、4.47s、2H、4.14s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.78-3.63m、2H、3.3-3.1m、2H、2.33-2.18m、2H、2.07-1.96m、2H、1.8-1.67m、2H、1.53-1.42m、2H、1.42-1.3m、4H、0.92t、J=7Hz、3H。化合物11。2-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm6.82-6.67m、3H、4.47s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.68-3.58m、2H、3.48t、J=7Hz、2H、3.3-3.09m、2H、2.89t、J=7Hz、2H、2.28-2.14m、2H、2.07-1.95m、2H、1.8-1.67m、2H、1.53-1.27m、6H、0.92t、J=7Hz、3H化合物12。2-5-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm6.82-6.67m、3H、4.47s、2H、3.92t、J=6.5Hz、2H、3.7-3.58m、2H、3.25m、2H、3.1m、2H、2.5t、7Hz、2H、2.28-1.92m、6H、1.8-1.68m、2H、1.53-1.4m、2H、1.42-1.27m、6H、0.92t、J=7Hz、3H。235.4°CのDSCピーク化合物13。2-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm6.82-6.67m、3H、4.47s、2H、4.14s、2H、3.91t、J=6.5Hz2H、3.75-3.63m、2H、3.3-3.12m、2H、2.33-2.18m、2H、2.07-1.96m、2H、1.8-1.67m、2H、1.53-1.27m、8H、0.92t、J=7Hz、3H。化合物14。2-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm6.82-6.67m、3H、4.47s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.68-3.58m、2H、3.47t、J=7Hz、2H、3.3-3.1m、2H、2.87t、J=7Hz、2H、2.25-2.14m、2H、2.07-1.96m、2H、1.8-1.67m、2H、1.53-1.27m、10H、0.92t、J=7Hz、3H。化合物15。2-5-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδpm6.82-6.67m、3H、4.47s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.68-3.57m、2H、3.4-3.06m、4H、2.5t、J=7Hz、2H、2.25-1.94m、6H、1.79-1.68m、2H、1.51-1.27m、10H、0.92t、J=7Hz、3H。240°CのDSCピーク化合物16。2-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm6.82-6.67m、3H、4.47s、2H、4.14s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.75-3.62m、2H、3.3-3.12m、2H、2.32-2.18m、2H、2.07-1.95m、2H、1.8-1.67m、2H、1.54-1.27m、10H、0.9t、J=7Hz、3H。化合物17。2-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm6.82-6.67m、3H、4.47s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.68-3.58m、2H、3.47t、J=7Hz、2H、3.3-3.1m、2H、2.87t、J=7Hz、2H、2.26-2.14m、2H、2.07-1.96m、2H、1.8-1.67m、2H、1.53-1.27m、10H、0.92t、J=7Hz、3H。化合物18。2-5-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm6.82-6.67m、3H、4.47s、2H、3.91t、J=6.5Hz、2H、3.7-3.57m、2H、3.36-3.03m、4H、2.49t、J=7Hz、2H、2.26-1.96m、6H、1.79-1.68m、2H、1.53-1.27m、12H、0.92t、J=7Hz、3H。241.1°CのDSCピーク2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-5-オール。120mlのMeOH中の1’-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-5-オール臭化水素酸塩6g、15.9mmolの混合物に0.6gの水酸化パラジウムを添加した。該混合物を常圧のH2で一夜処理した。粗反応混合物を約20mLまで濃縮し、そして、MeOHで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して2.6g80を白色固形物として生じた。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δppm8.8s、1H、6.57-6.51m、2H、6.47dd、J=8および2Hz、1H、4.29s、2H、2.9-2.84m、2H、2.55-2.47m、2H、1.68-1.59m、2H、1.54-1.47m、2H。2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール。60mlのMeOH5mLのMeOH中4NHClを含有する中の1’-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール2g、5.3mmolの混合物に0.2gの水酸化パラジウムを添加した。該混合物を常圧のH2で48時間処理した。粗反応混合物を約20mLまで濃縮し、そして、MeOHで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して950mg901HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.3bs、1H、6.91d、J=8Hz、1H、6.50d、J=2Hz、1H、4.31s、2H、2.9-2.84m、2H、2.54-2.45m、2H、1.68-1.59m、2H、1.52-1.44m、2Hを生じた。tert-ブチル3-{5-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。MeOH175mL中の2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-5-オール3.85g;18.76mmol、アクリル酸tert-ブチル3.28ml;22.51mmolおよびN,N-ジイソプロピルアミンの混合物を還流で一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1次いでEt2Oにより精製して生成物4g、Rt1.02min系B、[MH]334.2を生じたtert-ブチル3-5-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。THF10mL中のtert-ブチル3-{5-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート0.51g;1.53mmolの溶液に2-トリフルオロメチルベンジルアルコール0.3mL;2.29mmol、次いでDIAD0.43mL;2.2mmolおよびトリフェニルホスフィン0.58g;2.2mmolを添加した。生じる混合物をRTで3日間攪拌した。その後該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1により精製して生成物0.38gを提供した。Rt1.42min系B、[MH]492.2以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわちtert-ブチル3-[5-シクロヘキシルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。Rt1.49min系B、[MH]430.3tert-ブチル3-5-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。Rt1.48min系B、[MH]492.1tert-ブチル3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。Rt1.45min系B、[MH]492.1tert-ブチル3-{5-[3,5-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。Rt1.50min系B、[MH]492.1tert-ブチル3-{5-[2,6-ジフルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{5-[2-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{5-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。Rt1.53min系B、[MH]528.0tert-ブチル3-{5-[2-クロロ-6-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。Rt1.50min系B、[MH]472.1化合物19。3-5-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-5-{[2-トリフルオロメチルフェニル]-メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート0.21g;0.43mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液3.2mL;12.82mmolに溶解しかつRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.17gを提供した。1HNMR400MHz、DMSO/TFA-d6δppm9.5bs、1H、7.75d、J=8.2Hz、2H、7.68t、J=8.2Hz、1H、7.53t、J=7.7Hz、1H、6.69-6.82m、3H、5.15s、2H、4.42bs、2H、3.45-3.60m、2H、3.29-3.41m、2H、2.98-3.18m、2H、2.78t、J=7.4Hz、2H、2.02-2.18m、2H、1.80-1.91m、2H。Rt1.36min系B、[MH]436.1以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物20。3-[5-シクロヘキシルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。Rt1.40min系B、[MH]374.2化合物21。3-5-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.77min系B、[MH]436.1化合物22。3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.49min系B、[MH]436.2化合物23。3-{5-[3,5-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.42min系B、[MH]436.0化合物24。3-{5-[2,6-ジフルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.27min系B、[MH]404.1化合物25。3-{5-[2-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.33min系B、[MH]402.1化合物26。3-{5-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.63bs、1H、10.36bs、1H、7.79s、2H、6.98dd、J=8および2Hz、1H、6.76dd、J=8および2Hz、2H、5.14s、2H、4.46brs、2H、3.24-3.56m、4H、2.99-3.17m、2H、2.87t、J=8Hz、2H、2.12-2.29m、2H、1.84-1.94m、2H。Rt1.47min系B、[MH]472.0化合物27。3-{5-[2-クロロ-6-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.77min系B、[MH]416.1tert-ブチル3-{5-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。15mLのジクロロメタンおよびピリジン90mg;1.1eq中のtert-ブチル3-{5-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート333mg;1.0mmolの溶液に-10°Cの5mlのジクロロメタンに溶解した無水トリフルオロメタンスルホン酸310mg;1.1eqの溶液を一滴ずつ添加した。生じる反応混合物をRTに温まらせかつ一夜攪拌した。該反応を5水性NH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物390mgを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。Rt1.34min系B、[MH]466.1tert-ブチル3-[5-フェニルアミノ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。トルエン20mL中のtert-ブチル3-{5-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート380mg;0.82mmolの脱気された溶液に、アニリン91.23mg;0.98mmol、炭酸セシウム372mg、1.14mmol、酢酸パラジウムII9mg、0.04mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル39mg;0.08mmolおよび5mgのフェニルボロン酸が加えられた。生じる混合物を100°Cに一夜加熱した。RTに冷却した後に5水性NaHCO3溶液を添加しそして生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン/MeOH95:5により精製して生成物270mgを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。化合物28。3-[5-フェニルアミノ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-[5-フェニルアミノ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート0.27g;0.66mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL、40mmolに溶解しかつRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しそして残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.2gを提供した。Rt1.21min系B、[MH]353.1tert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。MeOH100mL中の2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール5.09g;18.76mmol、アクリル酸tert-ブチル4ml;27.28mmolおよびN,N-ジイソプロピルアミン5.31ml、31mmolの混合物を還流下に一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物7.54gを提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.92d、J=7.9Hz、1H、6.28-6.35m、2H、5.40bs、1H、4.35s、2H、2.85-2.93m、2H、2.70t、J=7.4Hz、2H、2.45t、J=7.4Hz、2H、2.02-2.12m、2H、1.86-1.97m、2H、1.67-1.75m、2H、1.46s、9H。Rt0.97min系B、[MH]334.2tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。ジクロロメタン60mL中の2,6-ジクロロフェニルメタノール0.79g;4.45mmolおよびtert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート1g、2.97mmolの溶液にトリフェニルホスフィン1.95g;7.42mmol、次いで30分後にDIAD1.46mL;7.42mmolを添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌しそして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン/アセトン95:5により精製して粗生成物2gを提供した。この生成物をEt2O60mLに溶解しかつ4mLの1MHCl/エタノールを添加した。形成される白色固形物を濾過により単離しかつEt2OおよびEtOAcで洗浄し、その後それを5水性NaHCO3とジクロロメタンの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物1.10g、75を提供した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.36d、J=8Hz、2H、7.23d、J=8Hz、1H、7.03d、J=8Hz、1H、6.56dd、J=8および2Hz、1H、6.51d、J=2Hz、1H、5.22s、2H、4.37s、2H、2.85-2.92m、2H、2.70t、J=8Hz、2H、2.45dt、J=8および2Hz、2H、2.03-2.11m、2H、1.89-1.98m、2H、1.69-1.77m、2H、1.46s、9H。Rt1.45min系B、[MH]492.1。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわちtert-ブチル3-{6-[4-フェニルペンチルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[3-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-シクロヘキシルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-[6-オキサン-2イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2,5-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2,3-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-6-フルオルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-ベンジルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2,4-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-シクロヘキシ-3-エン-1イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[3,5-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル-メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、MeOH50mL中の3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボキシアルデヒド4.68mL;26.59mmolの溶液にNaBH41.01g、26.59mmolを0°Cで小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して、生成物を無定形固形物4.04g、85として提供した。tert-ブチル3-{6-[2,4-ジクロロピリジン-3-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2,4-ジクロロ-ピリジン-3-イル-メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF25mL中の2,4-ジクロロピリジン3.00mL;27.8mmolの溶液に-78°CでLDAの溶液15.3mL;THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.00mol/l;30.6mmolを一滴ずつ添加した。生じる混合物を-78°Cで1h攪拌した。その後、-78°CでTHF5mL中のクロロギ酸エチル3.2mL;33.33mmolの溶液を一滴ずつ添加し、そして該混合物を同一温度で別の1h攪拌した。生じる混合物に5水性NaHCO3溶液を-78°Cで一滴ずつ添加した。該混合物をRTに温まらせかつEtOAcで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3により精製して2,4-ジクロロニコチン酸エチルエステル2.45gを提供した。THF50mL中の2,4-ジクロロニコチン酸エチルエステル2.35g;10.68mmolの溶液に4°Cで水素化ジイソブチルアルミニウム32.0mL;THF中1.00mol/l、32.0mmolを一滴ずつ添加した。15分後に氷浴を除去しかつ該反応混合物をRTで一夜攪拌した。その後、生じる混合物を真空中で濃縮し、そして5水性NaHCO3とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーEt2O:ヘキサン1:1により精製して2,4-ジクロロピリジン-3-イルメタノール0.40gを提供した。tert-ブチル3-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-4-ヨードフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2,6-ジクロロ-4-ヨードフェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF25mL中の3,5-ジクロロヨードベンゼン2.72g;9.97mmolの溶液に-78°Cでリチウムジイソプロピルアミド5.48mL;2.00mol/l;10.98mmolを添加した。生じる混合物を4.5時間攪拌し、そしてその後THF5mL中のN,N-ジメチルホルムアミド1.16mL、14.95mmolの溶液を-78°Cで一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を-40°Cで2時間攪拌した。その後該反応を-20°Cで5水性NH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3により精製して2,6-ジクロロ-4-ベンズアルデヒド0.7g、23を提供した。MeOH15mL中の2,6-ジクロロ-4-ベンズアルデヒド450mg、1.27mmolの溶液に0°CでNaBH472.14mg;1.91mmolを小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせそして1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィージクロロメタン/アセトン95:5により精製して2,6-ジクロロ-4-ヨードフェニルメタノール0.42gを提供し、これをそれ自体使用した。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジフルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-2,6-ジクロルフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-2-フルオロフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-5-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2-クロロ-5-メチルフェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF20mL中の2-クロロ-5-メチル安息香酸2.05g;12.2mmolの溶液にボラン-THF錯体1M、24.03mL;24.3mmolを一滴ずつ添加し、そしてその後60°Cで2時間攪拌した。該反応混合物に0°Cで1MHCl30mLを添加し、そして生じる混合物をRTで10分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物1.8g、95を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2-クロロ-5-エチルフェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF100mL中の5-ブロモ-2-クロロ安息香酸エチル4.26mL、25.05mmolの窒素パージされた溶液に塩化リチウム2.12g、50.09mmolおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.82g、1mmolを添加した。その後該混合物を-78°Cに冷却し、そしてヘプタン中ジエチル亜鉛の溶液37.57mL;1mol/l;37.57mmolを一滴ずつ添加した。該反応混合物を一夜RTに達せさせた。生じる反応混合物を-10°Cに冷却しかつ300mLのEt2Oで希釈した。その後1MHCl溶液150mLを慎重に添加した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン5:95により精製して2-クロロ-5-エチル安息香酸エチル4.61g、86を提供した。-5°Cに冷却されたTHF25mL中の2-クロロ5-エチル安息香酸エチル1g、4.70mmolの窒素パージされた溶液にトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム14.11mL;14.11mmolを添加した。該反応混合物をRTに達せさせかつ一夜攪拌した。生じる反応混合物を-10°Cに冷却しそして5水性NaHCO3溶液10mLを添加した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3次いでEt2O:ヘキサン1:1により精製して2-クロロ-6-エチルフェニルメタノール0.59g、75を提供しこれをそれ自体使用した。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-5-プロイルフェニルproylphenylメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2-クロロ-5-プロピルフェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF14mL中の5-ブロモ-2-クロロ安息香酸エチル2g、7.59mmolの窒素パージされた溶液にTHF中0.5M塩化リチウム30mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.22g、0.3mmolを添加した。その後該混合物を-78°Cに冷却し、そしてN-プロピル亜鉛ブロミドの溶液30.36mL;0.5mol/l;15.18mmolを一滴ずつ添加した。該反応混合物を一夜RTに達せさせた。生じる反応混合物を-10°Cに冷却しかつ300mLのEt2Oで希釈した。その後1MHCl溶液150mLを慎重に添加した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン5:95次いでEt2O:ヘキサン1:0により精製して2-クロロ-5-プロピル安息香酸エチル1.1g、63を提供した。-5°Cに冷却された、THF28mL中の2-クロロ-5-プロピル安息香酸エチル1.12g、4.94mmolの窒素パージされた溶液に、トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム14.82mL;14.82mmolを添加した。該反応混合物をRTに達せさせかつ一夜攪拌した。生じる反応混合物を-10°Cに冷却しかつ5水性NaHCO3溶液10mLを添加した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3次いでEt2O:ヘキサン1:1により精製して2-クロロ-6-プロピルフェニルメタノール0.76g、83を提供し、これをそれ自体使用した。tert-ブチル3-{6-[3-2-フルオロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[3-2-クロロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[5,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる5,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールは後に続くとおり製造した。すなわち、EtOH50mL中の5,7-ジフルオロ-1-インダノン1.20g、7.14mmolの溶液に0°CでNaBH4283.5mg;7.49mmolを小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。生成物すなわち5,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール1.2g;99をそれ自体使用した。tert-ブチル3-{6-[5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる5,7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールは、5,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールについて記述される条件を使用して5,7-ジクロロ-1-インダノンから製造した。tert-ブチル3-{6-[1R-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[1S-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-3-フェノキシプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-2,4-ジクロルフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-2-クロルフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル]メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF40mL中の1,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルベンゼン4.73g;22mmolの溶液に-78°CでN-ブチルリチムN-butyllithim8mL;2.50mol/l;20mmolを添加した。生じる混合物を15分間攪拌しかつTHF中のドライアイスに添加した。該反応混合物を5MHCl溶液でpH=3に酸性化しかつEtOAcで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン/MeOH8:2により精製して2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル安息香酸1.2gを提供した。THF20mL中のこの2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-安息香酸1.7g;6.56mmolの溶液にボラン-THF錯体1M、13.13mL;13.3mmolを一滴ずつ添加し、そしてその後60°Cで一夜攪拌した。該反応混合物に0°Cで1MHCl30mLを添加し、そして生じる混合物をRTで10分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3次いでEt2O:ヘキサン1:1により精製して、[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル]メタノール1.3g;80を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF14mL中のエチル1-ブロモ-3,5-ジクロロベンゼン2.5g、11.07mmolの窒素パージされた溶液にTHF中0.5M塩化リチウム44.27mL;22.13mmolおよび[1,1’-ビスジフェニル-ホスフィノ-フェロセン]ジクロロパラジウムII0.32g、0.44mmolを添加した。その後該混合物を-78°Cに冷却し、そしてTHF中のメチル亜鉛ブロミドの溶液30.36mL;0.5mol/l;15.18mmolを一滴ずつ添加した。該反応混合物をRTに達せさせそしてその後一夜60°Cで加熱した。生じる反応混合物を-10°Cに冷却しかつ300mLのEt2Oで希釈した。その後1MHCl溶液150mLを慎重に添加した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン次いでジクロロメタン/ヘキサン1:9により精製して1,3-ジクロロ-5-メチルベンゼン1.0g;56を提供し、これをTHF中でN-ブチルリチウムと反応させ、次いで1,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルベンゼンについて記述されるとおりドライアイス中に添加した。これの生成物2,6-ジクロロ-4-メチル安息香酸を2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルベンゾイックbenzoicについて記述されるとおりボラン-THF錯体で還元して、2段階にわたり71で2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメタノールを提供し、これをそれ自体使用した。tert-ブチル3-{6-[5-ブロモ-2-クロロフェニルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-5-フェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。3mLの1,2-ジメトキシエタンおよび重炭酸ナトリウム1.5mL中のtert-ブチル3-{6-[5-ブロモ-2-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート100mg;0.56mmolの脱気された溶液にその後、フェニルボロン酸80mg;0.67mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム06mg;0.06mmolを添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3次いで1:1により精製して生成物180mg;60を提供した。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-5-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。9mLのトルエンおよび3mlのH2O中のtert-ブチル3-{6-[5-ブロモ-2-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート0.28g;0.52mmolの脱気された混合物にその後、シクロプロピルトリフルオロボロン酸カリウム0.9g;0.63mmol、炭酸セシウム0.51g;1.56mmolおよび1’,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体20mg;0.03mmolを添加した。生じる混合物を一夜加熱90°Cした。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物0.23g;88を生じた。tert-ブチル3-[6-{2-クロロ-5-[2-フェニルシクロプロピル]フェニル}メトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。9mLのトルエンおよび3mlのH2O中のtert-ブチル3-{6-[5-ブロモ-2-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート0.3g;0.56mmolの脱気された混合物にその後、トリフルオロ2-フェニルシクロプロピルボロン酸カリウム0.9g;0.63mmol、炭酸セシウム0.55g;1.68mmolおよび1’,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体20mg;0.03mmolを添加した。生じる混合物を一夜加熱した90°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物0.23g;71を提供した。必要とされるトリフルオロ2-フェニルシクロプロピルボロン酸カリウムは、シモンズ-スミス条件J.Org.Chem、2004、69、327およびJ.Am.Chem.Soc、2009、131、6516を使用してトランス-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルスチレンから製造して、4,4,5,5-テトラメチル-2-2-フェニルシクロプロピル-1,3,2-ジオキサボロランを提供し、これをブチルトリフルオロボロン酸カリウムの合成について記述される類似の条件を使用してトリフルオロ2-フェニルシクロプロピルボロン酸カリウムに転化したJ.Org.Chem、2004、69、357もまた参照されたいtert-ブチル3-{6-[2-クロロ-6-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2E-3-4-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2E-3-4-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-オールJ.O.C.、2006、71、1969-76は後に続くとおり製造した。すなわち、-78°Cに冷却された、ジクロロメタン60mL中のエチル2E-3-4-クロロフェニルプロプ-2-エノエート3.32g;16.88mmolの窒素パージされた溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム49mL;49mmolを30分で一滴ずつ添加した。該反応混合物を1時間で0°Cに達せさせた。MeOH15mLを、気体発生の定常状態を維持して一滴ずつ添加した。生じる反応混合物をRTで別の30分間攪拌し、その後次いで酒石酸カリウムナトリウムの飽和水性溶液を添加した。有機層を分離しかつ水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物2.5g;87.8を提供し、これをそれ自体使用した。tert-ブチル3-{6-[3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-2,3-ジヒドロ-1-ベンズフラン-3-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。必要とされる2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オールは後に続くとおり製造した。すなわち、EtOH50mL中の3-クマラノン2.82g、21mmolの溶液に0°CでNaBH42.39g;63mmolを小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。生成物すなわち2,3-ジヒドロ-1-ベンズフラン-3-オール2.59g、90をそれ自体使用した。tert-ブチル3-6-{[2E-3-2,6-ジクロロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる2E-3-2,6-ジクロロフェニルプロプ-2-エン-1-オールは、2E-3-4-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-オールの製造について記述されるとおり91で製造した。tert-ブチル3-6-{3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロポキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2E-3-フェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[3-2,3-ジフルオロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[3-2-クロロ-6-フルオロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[3-2,6-ジクロロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[3-4-クロロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[3-4-クロロフェニルプロプ-2-イン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2E-3-2-フルオロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる2E-3-2-フルオロフェニルプロプ-2-エン-1-オールは2E-3-4-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-オールの製造について記述されるとおり66で製造した。tert-ブチル3-{6-[4-ブロモチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる4-ブロモチオフェン-2-イルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、EtOH50mL中の4-ブロモ-チオフェンカルボキシアルデヒド2.5g;13.09mmolの溶液に0°CでNaBH40.74g;19.63mmolを小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物すなわち2.12g、83を提供し、これをそれ自体使用した。tert-ブチル3-{6-[4-ブチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。N-ブチルボロン酸をOrg.Biomol.Chem.、2005、941からのプロトコルを使用してそのブチルトリフルオロボロン酸カリウムに転化した。THF40mL中n-ブチルボロン酸、水10mLおよびフッ化水素カリウム4.6g;58.9mmolの混合物をRTで4時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエンで処理しかつ真空中で濃縮した。後者の段階を3回反復して全部の水を除去した。得られた固形物を熱アセトン20mLで処理しそしてアセトンをデカンテーションした。これを別の20mLのアセトンを用い反復した。合わせたアセトン層を真空中で濃縮しそして残渣をEt2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥してブチルトリフルオロボロン酸カリウム1.4g、87を提供し、これをそれ自体使用した。20mLのトルエン中のtert-ブチル3-{6-[4-ブロモチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート100mg;0.2mmolの脱気された混合物にその後、ブチルトリフルオロボロン酸カリウム35.2mg;0.22mmol、酢酸パラジウムII2.2mg;0.01mmol、第三リン酸カリウム一水和物158.5mg;0.69mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1’,1’-ビフェニル9.2mg;0.02mmolを添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱したPyrex瓶。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物65mg;68を提供した。tert-ブチル3-{6-[4-シクロプロピルメチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。20mLのトルエン中のtert-ブチル3-{6-[4-ブロモチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート350mg;0.69mmolの脱気された混合物にその後、シクロプロピルトリフルオロボロン酸カリウム112mg;0.76mmol、酢酸パラジウムII7.8mg;0.03mmol、粉末第三リン酸カリウム一水和物554.7mg;2.41mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1’,1’-ビフェニル32mg;0.07mmolを添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱したPyrex瓶。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物230mg;74を提供した。tert-ブチル3-6-{[4-2-フルオロフェニルチオフェン-2イル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。20mLのトルエン中のtert-ブチル3-{6-[4-ブロモチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート100mg;0.2mmolの脱気された混合物にその後、2-フルオロフェニルボロン酸30.2mg;0.22mmol、酢酸パラジウムII2.2mg;0.01mmol、第三リン酸カリウム一水和物158.5mg;069mmolおよびジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1’,1’-ビフェニル9.2mg;0.02mmolを添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱したPyrex瓶。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1により精製して生成物98mg;95を提供した。以下の化合物を類似の方法で得た。すなわちtert-ブチル3-{6-[4-フェニルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-イルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF20mL中の4-ブロモ-3-メチルチオフェンカルボン酸2g;0.95mmolの溶液にボラン-THF錯体1M、18.19mL;18.19mmolを0°Cで一滴ずつ添加した。その後該反応混合物を60°Cで1時間攪拌した。この反応混合物に0°Cで1MHCl30mLを添加し、そして生じる混合物をRTで10分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物2.2g;100を提供し、これをそれ自体使用した。上述された中間体すなわちtert-ブチル3-{6-[4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートを使用して、以下の2化合物を合成した。すなわち、tert-ブチル3-{6-[3-メチル-4-フェニルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。10mLのトルエン中のtert-ブチル3-{6-[4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート200mg;0.38mmolの脱気された混合物にその後、フェニルボロン酸56mg;0.46mmol、酢酸パラジウムII4.3mg;0.02mmol、第三リン酸カリウム一水和物308.5mg;1.34mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1’,1’-ビフェニル15.7mg;0.04mmolを添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱したPyrex瓶。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そしてEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1により精製して生成物200mg;100を提供した。tert-ブチル3-{6-[4-ブチル-3-メチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。10mLのトルエン中のtert-ブチル3-{6-[4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート200mg;0.38mmolの脱気された混合物にその後、ブチルトリフルオロボロン酸カリウム68.6mg;0.42mmol、酢酸パラジウムII4.3mg;0.02mmol、第三リン酸カリウム一水和物308.5mg;1.34mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1’,1’-ビフェニル15.7mg;0.04mmolを添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱したPyrex瓶。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しそしてEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物126mg;65を提供した。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2,6-ジクロロ-3-エチルフェニル-メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ジエチレングリコール20mLに懸濁された2’,4’-ジクロロアセトフェノン4.85g;25.66mmolの混合物に、水酸化カリウム2.37g;35.92mmolおよびヒドラジン水和物2.93mLを添加した。生じる混合物を100°Cで1時間およびその後200°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEt2OとH2Oの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサンにより精製して生成物すなわち2,4-ジクロロ-1-エチルベンゼン2.24g;50を提供した。THF40mlに溶解した溶液2,2,6,6-テトラメチルピペリジン2.36mL;14mmolに-78°Cでn-ブチルリチウム5.61mL;2.50mol/l;14mmolを添加した。該反応混合物を90分間攪拌し、温度を0°Cに達せさせた。その後、THF5mLに溶解した2,4-ジクロロ-1-エチルベンゼン2.23g;12.74mmolの溶液を-78°Cで添加した。生じる混合物を2.5時間攪拌した。その後N,N-ジメチルホルムアミドの溶液1.48mL;19.11mmolを一滴ずつ添加しかつ生じる反応混合物を30分間攪拌した。該反応を-50°Cで飽和水性NaH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して粗2,6-ジクロロ-3-エチルベンズアルデヒドを提供し、これをMeOH100mLに再溶解した。その後NaBH41.45g;38.22mmolを0°Cで小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:7次いで1:1により精製して、生成物すなわち2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメタノール2.11g;80を提供した。tert-ブチル3-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、90mLのトルエンおよび30mlのH2O中の1-ブロモ-3,5-ジクロロ-ベンゼン4.42g;19.57mmolの脱気された混合物にその後、ブチルトリフルオロボロン酸カリウム4.01g;24.45mmol、炭酸セシウム19.13g;58.7mmolおよび1’、1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII-ジクロリドジクロロメタン錯体0.8g;0.98mmolを添加した。生じる混合物を48時間加熱した90°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつH2Oで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して1-ブチル-3,5-ジクロロベンゼン3.39g;85を提供した。この生成物を、2,4-ジクロロ-1-エチルベンゼンの2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメタノールへの転化について記述される連続により4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメタノール全体収率:71に転化した。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルフェニルメタノールを後に続くとおり製造した。すなわち、THF40mlに溶解した溶液2,2,6,6-テトラメチルピペリジン2.36mL;14mmolに-78°Cでn-ブチルリチウム5.61mL;2.50mol/l;14mmolを添加した。該反応混合物を90分間攪拌し、温度を0°Cに達せさせた。その後、THF10mLに溶解した3,5-ジクロロヨードベンゼン6.82g;25mmolの溶液を-78°Cで添加した。生じる混合物を2.5時間攪拌した。その後N,N-ジメチルホルムアミドの溶液2.9mL;37.5mmolを一滴ずつ添加し、そして生じる反応混合物を30分間攪拌した。該反応を-50°Cでの飽和水性NaH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:ヘキサン1:1により精製して生成物すなわち2,6-ジクロロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド5.11g;64を提供した。その後このアルデヒドの2.7g;8.52mmolをMeOH100mLに再溶解しかつNaBH40.45g;12.79mmolを0°Cで小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン95:5により精製して、生成物すなわち2,6-ジクロロ-4-ヨードフェニルメタノール2.2g;81を提供した。9mLのトルエンおよび3mlのH2O中の2,6-ジクロロ-4-ヨードフェニルメタノール303mg;1mmolの脱気された混合物にその後、ブチルトリフルオロボロン酸カリウム117mg;1.2mmol、炭酸セシウム977mg;3mmolおよび1’,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体0.037g;0.05mmolを添加した。生じる混合物を72時間加熱した90°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつH2Oで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン95:5により精製して2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルフェニルメタノール130mg;59を提供した。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2-クロロ-6-エチルフェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、MeOH50mL中の第US2007/197621号明細書第WO2007/85556号および米国特許第US6380387号明細書もまた参照されたいに従って製造された2-クロロ-6-エチルベンズアルデヒド1.8g、10.67mmolの溶液にNaBH41.21g;32.02mmolを0°Cで小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:7次いでEt2O:ヘキサン3:1により精製して2-クロロ-6-エチルフェニルメタノール1.2g;66を生じた。tert-ブチル3-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる[2-クロロ-6-ポパンpopan-2-イルフェニル]メタノールは、2-クロロ-6-エチルベンズアルデヒドと類似の様式で製造したMeOH中の2-クロロ-6-プロパン-2-イルベンズアルデヒドのNaBH4還元から得た。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメタノールは、2-クロロ-6-エチルベンズアルデヒドと類似の様式で製造したMeOH中の2-クロロ-6-シクロプロピルベンズアルデヒドのNaBH4還元から得た。tert-ブチル3-6-{[2-クロロ-6-2-メチルプロピルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる[2-クロロ-6-2-メチルプロピルフェニルメタノールは、2-クロロ-6-エチルベンズアルデヒドと類似の様式で製造したMeOH中の2-クロロ-6-2-メチルプロピルベンズアルデヒドのNaBH4還元から得た。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2,6-ジクロロ-3-メトキシ-フェニルメタノールは後に続くとおり得た。すなわち、アセトン75mL中の2,4-ジクロロフェノール4.8g;29.45mmol、炭酸カリウム5.09g;36.8mmolおよびヨードメタンの混合物を還流下で3.5時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEt2OとH2Oの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して2,4-ジクロロ-1-メトキシベンゼン4.88g;93を提供した。THF50mLに溶解した2,2,6,6-テトラメチルピペリジン3.73mL;9.32mmolの溶液に-78°Cでn-ブチルリチウム5.61mL;2.50mol/l;14mmolを添加した。該反応混合物を90分間攪拌し、温度を0°Cに達せさせた。その後、THF5mLに溶解した2,4-ジクロロ-1-メトキシベンゼン1.5g;8.47mmolの溶液を-78°Cで添加した。生じる混合物を2.5時間攪拌した。その後、N,N-ジメチルホルムアミドの溶液0.99mL;12.71mmolを一滴ずつ添加しかつ生じる反応混合物を30分間攪拌した。該反応を-50°Cで飽和水性NaH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗2,6-ジクロロ-3-メトキシベンアルデヒドmethoxybenaldehydeをMeOH50mLに溶解しかつNaBH40.96g;25.4mmolを0°Cで小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物すなわち2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメタノール1.35g;77を提供した。tert-ブチル3-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる[2-クロロ-6-トリフルオロ-メトキシフェニル]メタノールは、連続LiTMP/N,N-ジメチルホルムアミド次いでNaBH4/MeOHを使用して1-クロロ-3-トリフルオロメトキシベンゼンから得た。全体収率712,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメタノールに類似。tert-ブチル3-6-{[2-フルオロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる[2-フルオロ-6-プロパン-2-イル-フェニル]メタノールは化合物273について記述される連続に類似に得た。tert-ブチル3-{6-[2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2-シクロプロピル-6-フルオロフェニル-メタノールは化合物273について記述されるとおり得た。tert-ブチル3-{6-[2-エチル-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2-エチル-6-フルオロフェニルメタノールは化合物273について記述される連続に類似に得た。tert-ブチル3-6-{[2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[1-2,6-ジクロロフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジエチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされる2,6-ジエチルフェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF35mLに溶解した、第US2007/197621号明細書第WO2007/85556号および米国特許第US6380387号明細書もまた参照されたいに従って製造されたE-ブチル[2,6-ジフルオロフェニルメチリデン]アミン1.97g;9.99mmolの冷却された溶液0°Cに臭化エチルマグネシウム3M、7.32mL;21.97mmolを一滴ずつ添加した。その後該反応混合物をRTで2時間攪拌した。この反応混合物に3mLのH2Oを添加し、そして生じる混合物をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:7により精製してE-ブチル[2,6-ジエチルフェニル-メチリデン]アミン1.18g;54を提供した。この生成物1.70g;7.82mmolを20mLのH2Oおよび硫酸5mL;93.90mmolに溶解しかつ還流に2時間加熱した。RTに冷却した後、生じる混合物をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:7次いでEt2O:ヘキサン1:7により精製して2,6-ジエチルベンズアルデヒド1.27g;95を生じた。この生成物をNaBH40.71g;18.8mmolを用い0°CでMeOH50mL中で還元した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせそして1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して2,6-ジエチルフェニル-メタノール0.68g;55を生じた。tert-ブチル3-6-{[2-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-エチル-6-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる2-エチル-6-トリフルオロフェニル-メタノールは、2-フルオロ-6-トリフルオロメチルベンズアルデヒドから出発して化合物273について記述されるとおり得た。tert-ブチル3-6-{[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。必要とされる2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-フェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、CH3CN20mLおよび水20mL中の2-クロロ-6-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド1.00g;6.39mmolおよびKOH7.17g;127.7mmolの溶液に-15°Cでブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート1.25ml;7.03mmolを添加した。30分後に該混合物をRTに温まらせ、別の30min.攪拌し、そしてその後1M水性HClで処理しかつEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:3により精製して2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド0.68gを提供した。MeOH10mL中の2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド0.65g;3.15mmolの溶液に-15°CでNaBH4357.13mg;9.44mmolを添加した。完全な添加後に該混合物をRTに温まらせかつ30分間攪拌した。その後水5mLを添加しかつ揮発性物質を真空中で除去した。残渣をEt2Oと5水性NaHCO3の間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-フェニル-メタノール0.52gを提供し、これをそれ自体使用した。tert-ブチル3-{6-[2-フルオロ-6-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。化合物29。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-フェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート1.10g、2.23mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液20mL;4mol/l;80mmolに溶解しそして50°Cで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物1.0g、89を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.9bs、1H、10.5bs、1H、7.54-7.58m、2H、7.44-7.50m、1H、7.04-6.95m、1H、6.56-6.62m、2H、5.18s、2H、4.48bs、2H、3.42-3.56m、2H、3.24-3.41m、2H、2.96-3.18m、2H、2.86t、J=8.0Hz、2H、2.10-2.30m、2H、1.80-1.91m、2H。Rt1.57min系B、[MH]436.0以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物30。3-{6-[4-フェニルペンチルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.46min系B、[MH]424.1化合物31。3-{6-[3-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.20bs、1H11.30bs、1H7.37-7.51m、4H、6.94-7.08m、1H、6.50-6.58m、2H、5.09s、2H、4.46s、2H、3.24-3.49m、4H、2.97-3.13m、2H、2.87t、J=7.8Hz、2H、2.13-2.26m、2H、1.79-1.89m、2H。化合物32。3-[6-シクロヘキシルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。Rt1.42min系B、[MH]374.2化合物33。3-[6-オキサン-2イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。Rt1.13min系B、[MH]376.2化合物34。3-{6-[2,5-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.40min系B、[MH]436.1化合物35。3-6-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO/TFA-d6δppm10.0bs、1H、7.69-7.78m、2H、7.56-7.66m、2H、7.00d、J=8.4Hz、1H、6.49-6.58m、2H、5.15s、2H、4.50bs、2H、3.45-3.60m、2H、3.29-3.41m、2H、2.95-3.18m、2H、2.86t、J=7.4Hz、2H、2.18-2.33m、2H、1.85-1.94m、2H。Rt1.38min系B、[MH]436.1化合物36。3-6-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.37min系B、[MH]436.1化合物37。3-{6-[2,3-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.40min系B、[MH]436.0化合物38。3-{6-[2-クロロ-6-フルオルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO/TFA-d6δppm9.80bs、1H、7.40-7.48m、1H、7.34d、J=8.9Hz、1H、7.20t、J=.8.9Hz、1H、7.01d、J=8.Hz、1H、6.52-6.58m、2H、5.15s、2H、4.51bs、1H、3.35-3.63m、4H、3.06-3.20m、2H、2.84t、J=7.5Hz、2H、2.18-2.28m、2H、1.85-1.93m、2H。Rt1.31min系B、[MH]420.1化合物39。3-[6-ベンジルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-プロパン酸塩酸塩。Rt1.57min系B、[MH]368.1化合物40。3-{6-[2,4-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.42min系B、[MH]436.1化合物41。3-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.37min系B、[MH]470.1化合物42。3-[6-シクロヘキス-3-エン-1イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。Rt1.38min系B、[MH]372.2化合物43。3-{6-[3,5-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.23min系B、[MH]437.0化合物44。3-{6-[2,4-ジクロロピリジン-3-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.19min系B、[MH]437.0化合物45。3-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.64bs、1H、10.09bs、1H、7.78s、2H、7.02bs、1H、6.54-6.59m、2H、5.13s、2H、4.46s、2H、3.21-3.50m、4H、2.92-3.11m、2H、2.80t、J=8Hz、2H、2.04-2.15m、2H、1.81-1.89m、2H。Rt1.45min系B、[MH]471.9化合物46。3-{6-[2,6-ジクロロ-4-ヨードフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.82bs、1H、10.18bs、1H、7.98s、2H、7.00bs、1H、6.55-6.60m、2H、5.12s、2H、4.47bs、2H、3.26-3.51m、4H、3.10-3.19m、2H、2.83t、J=8Hz、2H、2.08-2.19m、2H、1.82-1.90m、2H。Rt1.47min系B、[MH]561.8。化合物47。3-{6-[2,6-ジフルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.28min系B、[MH]404.0。化合物48。3-{6-[2-2,6-ジクロルフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80bs、H、10.70b、1H、7.49d、J=8.1Hz、2H、7.28-7.39m、1H、6.88-7.08m、1H、6.41-6.51m、2H、4.41-4.49m、2H、4.08-4.18m、2H、3.25-3.48m、6H、3.06bs、2H、2.82-2.92m、2H、2.1-2.3m、2H1.78-1.83m、2H。Rt1.41min系B、[MH]450.0化合物49。3-{6-[2-2-フルオロルフェニルfluororphenylエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.32min系B、[MH]400.0化合物50。3-{6-[2-クロロ-5-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.40min系B、[MH]416.1化合物51。3-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs.、1H10.55bs、1H、7.43d、J=2.2Hz、1H、7.40d、J=8.2Hz、1H、7.24dd、J=8.2および2.2Hz、1H、6.94-7.03m、1H、6.51-6.61m、2H、5.06s、2H、4.47bs.、2H、3.22-3.55m、4H、2.95-3.15m、2H、2.86t、J=7.6Hz、2H、2.61q、J=7.6Hz、2H、2.10-2.30m、2H、1.79-1.91m、2H、1.16t、J=7.6Hz、3H。Rt1.45min系B、[MH]430.1。化合物52。3-{6-[2-クロロ-5-プロイルフェニルproylphenylメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.52min系B、[MH]444.1化合物53。3-{6-[3-2-フルオロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR600MHz、DMSO-d6δppm12.80bs、1H、10.70bs、1H、7.27-7.32m、1H、7.20-7.27m、1H、7.09-7.15m、2H、6.88-6.98m、1H、6.44d、J=7.6Hz、1H、6.38d、J=2.2Hz、1H、4.45bs.、2H、3.91t、J=6.2Hz、2H、3.19-3.52m、H、3.01m、2H、2.85t、J=7.7Hz、2H、2.74t、J=7.6Hz、2H、2.14-2.28m、2H、1.91-1.99m、2H、1.73-1.88m、2H。化合物54。3-{6-[3-2-クロロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.44min系B、[MH]430.1化合物55。3-[6-3-フェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。Rt1.45min系B、[MH]396.2化合物56。3-{6-[2-2,4-ジクロロフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.47min系B、[MH]450.0化合物57。3-{6-[2-2-クロロフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.39min系B、[MH]416.0化合物58。3-6-{[2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩。Rt1.49min系B、[MH]504.0化合物59。3-{6-[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.64bs、1H、9.90bs、1H、7.42s、2H、7.01bs、1H、6.56-6.61m、2H、5.14s、2H、4.49brs、2H、3.31-3.53m、4H、3.01-3.11m、2H、2.81-2.87m、2H、2.35s、3H、2.09-2.19m、2H、1.84-1.92m、2H。Rt1.43min系B、[MH]450.0化合物60。3-{6-[5-ブロモ-2-クロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.52min系B、[MH]480.0化合物61。3-{6-[2-クロロ-6-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.42min系B、[MH]416.1化合物62。3-6-{3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロポキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩。Rt1.48min系B、[MH]464.1化合物63。3-{6-[3-2,3-ジフルオロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.42min系B、[MH]432.1化合物64。3-{6-[3-2-クロロ-6-フルオロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.42min系B、[MH]432.1化合物65。3-{6-[3-2,6-ジクロロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs.、1H、10.70bs.、1H、7.46d、J=8.3Hz、2H、7.27dd、J=8.3および7.6Hz、1H、6.95d、J=8.0Hz、1H、6.46dd、J=8.0および2.0Hz、1H、6.40d、J=2.0Hz、1H、4.47bs.、2H、3.99t、J=6.1Hz、2H、3.46m、2H、3.29m、2H、2.98-3.10m、4H、2.87t、J=7.7Hz、2H、2.15-2.30m、2H、1.90-1.99m、2H、1.78-1.88m、2H。Rt1.49min系B、[MH]464.0。化合物66。3-{6-[3-4-クロロフェニルプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.46min系B、[MH]430.1化合物67。3-{6-[2-クロロ-5-フェニルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.90min系B、[MH]478.0化合物68。3-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80bs.、1H、10.30bs.、1H、7.50d、J=8.1Hz、1H、7.45d、J=8.1Hz、1H6.95-7.07m、1H、6.58-6.62m、2H、5.19s、2H、4.48bs、2H、3.20-3.52m、4H、2.95-3.20m、2H、2.85t、J=7.7Hz、2H2.75q、J=7.6Hz、2H、2.10-2.28m、2H、1.80-1.90m、2H、1.18t、J=7.6Hz、3H。化合物69。3-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.55bs、1H、10.27bs、1H、7.37s、2H、6.95bs、1H、6.51-6.58m、2H、5.09s、2H、4.44bs、2H、3.22-3.50m、4H、2.94-3.18m、2H、2.81t、J=8および2Hz、2H、2.57t、J=8Hz、2H、2.07-2.19m、2H、1.78-1.86m、2H、1.48-1.56m、2H、1.21-1.30m、2H、0.84-0.89t、J=8Hz、3H。Rt1.92min系B、[MH]492.0化合物70。3-{6-[2,6-ジクロロ-4-シクロルプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.55bs、1H、10.09bs、1H、7.27s、2H、7.00brs、1H、6.55-6.60m、2H、5.11s、2H、4.49bs、2H、3.26-3.52m、4H、2.97-3.12m、2H、2.84t、J=8Hz、2H、2.08-2.22m、2H、1.97-2.02m、1H、1.83-1.91m、2H、0.99-1.06m、2H、0.78-0.82m、2H。Rt1.65min系B、[MH]476.0。化合物71。3-{6-[2-クロロ-5-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.68min系B、[MH]442.1化合物72。3-[6-{2-クロロ-5-[2-フェニルシクロプロピル]フェニル}メトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。Rt1.72min系B、[MH]518.0化合物73。3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ□ppm12.80bs、1H、10.30bs、1H、7.35-7.37m、2H、7.26-7.30m、1H、6.95-7.40m、1H、6.56-6.63m、2H、5.10s、2H、4.49bs、2H3.24-3.54m、4H、2.96-3.14m、2H、2.87t、J=8.2Hz、2H、2.71q、J=7.6Hz、2H、2.18-2.33m、2H、1.80-1.90m、2H、1.17t、J=7.6Hz、3H。Rt1.40min系B、[MH]430.0化合物74。3-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80bs、1H、10.90bs、1H、7.33-7.41m、3H、6.94-7.04m、1H、6.56-6.63m、2H、5.15s、2H、4.49bs、2H、3.24-3.54m、4H、3.14-3.22m、1H、2.95-3.14m、2H、2.88t、J=8.0Hz、2H、2.14-2.33m、2H、1.80-1.90m、2H、1.19d、J=6.7Hz、6H。Rt1.40min系B、[MH]430.0。化合物75。3-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、10.10bs、1H、7.29-7.37m、2H、6.94-7.09m、2H、6.56-6.62m、2H、5.26s、2H、4.49bs、2H、3.42-3.56m、2H、3.24-3.41m、2H、2.96-3.18m、2H、2.84t、J=7.7Hz、2H、2.00-2.23m、3H、1.80-1.91m、2H、0.88-0.96m、2H、0.73-0.65m、2H。Rt1.43min系B、[MH]442.0化合物76。3-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.35min系B、[MH]465.9化合物77。3-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H10.50bs、1H7.58-7.65m、2H、7.46-7.51m、1H、6.95-7.03m、1H、6.56-6.62m、2H、5.10s、2H、4.49bs、2H、3.42-3.56m、2H、3.24-3.41m、2H、2.96-3.18m、2H、2.84t、J=7.7Hz、2H、2.13-2.28m、2H、1.83-1.91m、2H。Rt1.41min系B、[MH]486.0化合物78。3-6-{[2-クロロ-6-2-メチルプロピルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.9bs、1H、10.1bs、1H、7.31-7.42m、2H、7.20-7.24m、1H、6.96-7.03m、1H、6.56-6.62m、2H、5.08s、2H、4.49bs、2H、3.45-3.56m、2H、3.24-3.41m、2H、2.96-3.18m、2H、2.84t、J=7.7Hz、2H、2.58d、J=7.4Hz、2H、2.00-2.23m、3H、1.80-1.91m、2H、0.85d、J=6.8Hz、6H。化合物79.3-{6-[5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。3-{6-[5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート0.27g;0.52mmol、2M水性NaOH5mL;10mmolおよびエタノール40mLの混合物を50°Cで3時間攪拌しそしてその後0°Cに冷却した。この反応混合物に水性HCl10mL;1mol/lを一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した2回。その後有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物209mg;81.8を生じた。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.25s、1H、7.19s、1H、7.06d、J=8.2Hz、1H、6.53dd、J=8.2および2.1Hz、1H、6.47d、J=2.1Hz、1H、5.70d、J=5.1Hz、1H、4.40s、2H、3.14-3.28m、3H、2.84-2.98m、3H、2.60t、J=5.9Hz、2H、2.27-2.46m、4H、2.09t、J=11.4Hz、2H、1.89bd、J=13.8Hz、2H。Rt1.47min系B、[MH]462.0以下の化合物は類似の様式に従って得た。すなわち化合物80。3-{6-[5,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.39min系B、[MH]430.1化合物81。3-{6-[1R-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.34min系B、[MH]394.1化合物82。3-{6-[1S-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.42d、J=7.3Hz、1H、7.21-7.34m、3H、7.05d、J=8.2Hz、1H、6.57dd、J=8.2および2.0Hz、1H、6.51d、J=2.0Hz、1H、5.71dd、J=6.5および4.4Hz、1H、4.40s、2H、3.08-3.19m、3H、2.87-2.97m、1H、2.84t、J=6.1Hz、2H、2.50-2.62m、3H、2.30-2.46m、2H、2.15-2.25m、1H、2.00-2.11m、2H、1.84-1.93m、2H。Rt1.34min系B、[MH]394.1化合物83。3-6-{[2E-3-4-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.48min系B、[MH]428.0化合物84。3-{6-[3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.37min系B、[MH]392.1化合物85。3-[6-2,3-ジヒドロ-1-ベンズフラン-3-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。Rt1.95min系B、[MH]396.1化合物86。3-6-{[2E-3-2,6-ジクロロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.48-7.52m、2H、7.32t、J=8.1Hz、1H、7.10d、J=8.1Hz、1H、6.72-6.60m、1H、6.53-6.46m、2H、6.31-6.39m、1H、4.75dd、J=5.1および2.0Hz、2H、4.37s、2H、2.87-2.95m、2H、2.64-2.71m、2H2.40-2.46m、2H、2.12-2.22m、2H、1.78-1.88m、2H、1.59-1.67m、2H。Rt1.51min系B、[MH]462.1化合物87。3-6-{[2E-3-フェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。Rt1.37min系B、[MH]394.1化合物88。3-{6-[7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.37min系B、[MH]428.0化合物89。3-6-{[3-4-クロロフェニルプロプ-2-イン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。Rt1.43min系B、[MH]426.0化合物90。3-6-{[2E-3-2-フルオロロフェニルfluororophenylプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。Rt1.41min系B、[MH]412.1化合物91。3-{6-[4-ブロモチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.57min系B、[MH]452.0化合物92。3-{6-[4-ブチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.67min系B、[MH]430.1化合物93。3-6-{[4-2-フルオロフェニルチオフェン-2イル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.68min系B、[MH]468.0化合物94。3-{6-[4-フェニルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.99min系B、[MH]450.0化合物95。3-{6-[4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δppm12.60bs.、1H、7.68s、1H、7.08-7.13m、1H、6.45-6.51m、2H、5.18s、2H、4.36s、2H、2.81-2.89m、2H、2.61t、J=7.2Hz、2H、2.39t、J=7.2Hz、2H、2.17s、3H、2.02-2.12m、2H、1.74-1.86m、2H、1.56-1.64m、2H。Rt1.72min系B、[MH]467.9化合物96。3-{6-[4-シクロプロピルメチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.06-7.10m、2H、6.91d、J=1.2Hz、1H、6.44-6.49m、2H、5.12s、2H、4.35s、2H、2.89-2.83m、2H、2.63t、J=7.0Hz、2H、2.40t、J=7.0Hz、2H、2.04-2.14m、2H、1.90dt、J=8.4、5.0Hz、1H、1.74-1.85m、2H、1.57-1.64m、2H、0.82-0.89m、2H、0.56-0.61m、2H。Rt1.69min系B、[MH]414.1。化合物97。3-{6-[3-メチル-4-フェニルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.69min系B、[MH]464.0化合物98。3-{6-[4-ブチル-3-メチルチオフェン-2イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。Rt1.82min系B、[MH]444.1化合物252。3-6-{[2-フルオロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δppm7.37-7.46m、1H、7.23d、J=7.8Hz、1H、7.03-7.14m、2H、6.47-6.54m、2H、5.05s、2H、4.37s、2H、3.12-3.22d、1H、2.82-2.91m、2H、2.63t、J=7.1Hz、2H、2.40t、J=7.1Hz、2H、2.10t、J=11.1Hz、1H、1.76-1.88m、2H、1.62d、J=13.1Hz、2H、1.20d、J=6.8Hz、6H。Rt1.45min系B、[MH]429.3化合物253。3-{6-[2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δppm7.29-7.37m、1H、7.02-7.14m、2H、6.85d、J=7.8Hz、1H、6.50-6.56m、2H、5.16s、2H、4.37s、2H、2.86-2.92m、2H、2.64t、J=7.2Hz、2H、2.41t、J=7.2Hz、2H、2.00-2.18m、3H、1.77-1.88m、2H、1.62d、J=12.6Hz、2H、0.89-0.98m、2H、0.66-0.72m、2H。Rt1.40min系B、[MH]426.2化合物254。3-{6-[2-エチル-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δppm7.33-7.42m、1H、7.04-7.17m、3H、6.48-6.56m、2H、5.02s、2H、4.37s、2H、2.87-2.97m、2H、2.62-2.74m、5H、2.45t、J=7.2Hz、2H、2.11-2.23m、2H、1.80-1.92m、2H、1.64d、J=12.4Hz、2H、1.16t、J=7.5Hz、3H。Rt1.41min系B、[MH]414.3化合物255。3-6-{[2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δppm7.63-7.75m、3H、7.12d、J=8.0Hz、1H、6.47-6.53m、2H、5.09s、2H、4.37s、2H、2.86d、J=11.7Hz、2H、2.62t、J=7.2Hz、2H、2.40t、J=7.2Hz、2H、2.04-2.13m、2H、1.77-1.86m、2H、1.62d、J=13.1Hz、2H。Rt1.50min系B、[MH]454.2化合物256。3-{6-[4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δppm7.43-7.49m、2H、7.07-7.12m、1H、6.47s、2H、5.01s、2H、4.34s、2H、2.73-2.79m、2H、2.40-2.47m、2H、1.85-1.98m、4H、1.74-1.84m、2H、1.51-1.58m、2H。Rt1.36min系B、[MH]439.2化合物257。3-{6-[1-2,6-ジクロロフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δ7.45d、J=8.1Hz、2H、7.28-7.34m、1H、7.02d、J=8.1Hz、1H、6.29dd、J=8.1、2.1Hz、1H、6.21d、J=2.1Hz、1H、5.93q、J=6.6Hz、1H、4.30s、2H、2.81d、J=11.9Hz、2H、2.57t、J=7.2Hz、2H、2.37t、J=7.2Hz、2H、2.02t、J=11.2Hz、2H、1.69-1.78m、2H、1.67d、J=6.6Hz、3H、1.55d、J=11.9Hz、2H。Rt1.41min系B、[MH]450.1化合物258。3-{6-[2,6-ジエチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δ7.22-7.27m、1H、7.07-7.15m、3H、6.49-6.55m、2H、4.96s、2H、4.37s、2H、2.85d、J=11.7Hz、2H、2.56-2.69m、6H、2.36t、J=7.0Hz、2H、2.01-2.10m、2H、1.77-1.86m、2H、1.62d、J=12.9Hz、2H、1.14t、J=7.5Hz、6H。Rt1.47min系B、[MH]424.2化合物259。3-6-{[2-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δppm7.30-7.40m、3H、7.15-7.22m、1H、7.08d、J=8.0Hz、1H、6.47-6.54m、2H、5.04s、2H、4.39s、2H、3.10-3.19m、1H、3.02d、J=11.9Hz、2H、2.81t、J=7.0Hz、2H、2.54t、J=7.0Hz、2H、2.32-2.43m、2H、1.89-2.00m、2H、1.68d、J=13.3Hz、2H、1.16-1.22m、6H。Rt1.45min系B、[MH]410.7化合物260。3-6-{[2-エチル-6-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6□δppm7.61-7.67m、2H、7.53-7.60m、1H、7.12d、J=7.8Hz、1H、6.48-6.55m、2H、5.04s、2H、4.35s、2H、2.79d、J=11.2Hz、2H、2.73q、J=7.5Hz、2H、2.45-2.5m、2H、2.05t、J=7.6Hz、2H、1.87-1.97m、2H、1.77-1.86m、2H、1.58d、J=12.1Hz、2H、1.17-1.23m、3H。Rt1.47min系B、[MH]464.2化合物261。3-6-{[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.43-7.56m、2H、7.27-7.32m、1H、7.06-7.13m、1H、6.49-6.57m、2H、5.06s、2H、4.40s、2H、3.04d、J=11.7Hz、2H、2.83t、J=7.1Hz、2H、2.56t、J=7.1Hz、2H、2.40m、3H、1.89-2.02m、2H、1.69d、J=13.5Hz、2H。化合物262。3-{6-[2-フルオロ-6-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.37-7.47m、1H、7.09d、J=7.9Hz、1H、6.93d、J=8.4Hz、1H、6.85t、J=8.8Hz、1H、6.42-6.52m、2H、4.95s、2H、4.35s、2H、3.83s、3H、2.86d、J=11.7Hz、2H、2.61t、J=7.1Hz、2H、2.38t、J=7.1Hz、2H、2.08t、J=11.2Hz、2H1.81dt、J=12.8、3.5Hz、2H、1.61d、J=12.8Hz、2H。Rt1.27min系B、[MH]416.7tert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチル-プロパノエート。N,N-ジメチルホルムアミド5.00mL中の2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール565mg;2.76mmolの溶液にメタクリル酸tert-ブチル0.9mL;5.52mmolおよびDBU1.24mL;8.28mmolを添加した。生じる混合物を封止フラスコ中140°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物0.45g、47を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.91d、J=8.0Hz、1H、6.29-6.36m、2H5.80bs、1H、4.34s、2H、2.88-2.96m、1H、2.75-2.84m、1H、2.51-2.66m、2H、2.26-2.35m、1H、1.96-2.10m、2H、1.83-1.93m、2H、1.65-1.69m、2H、1.48s、9H、1.11d、J=8.5Hz、3H。Rt1.13min系B、[MH]348.1tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。ジクロロメタン20mL中の2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメタノール324mg;1.58mmolおよびtert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート0.44g、1.27mmolの溶液にトリフェニルホスフィン415mg;1.58mmol、次いで30分後にDIAD0.31mL;1.58mmolを添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌しかつ真空中で濃縮した。その後、該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物670mg、98を提供した。Rt1.62min系B、[MH]534.0。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわちtert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル2-メチル-3-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-クロロ-6-2-メチルプロピルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-クロロ-6-2-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-エチル-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。必要とされる[2-エチル-6-フルオロフェニル]-メタノールは化合物273について記述される連続に類似に得た。tert-ブチル3-{6-[2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-フルオロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル2-メチル-3-6-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2-メチルプロパノエート。化合物99。3-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート0.62g、1.16mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.44g、66を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、10.00bs、1H、7.50d、J=8.4Hz、1H、7.44d、J=8.4Hz、1H、6.96-7.04m、1H、6.56-6.62m、2H、5.19s、2H、4.48bs、2H、3.30-3.55m、4H、2.94-3.18m、3H、2.75q、J=7.4Hz、2H、2.17-2.37m、2H、1.80-1.91m、2H、1.24d、J=7.0Hz、3H、1.18t、J=7.4Hz、3H。Rt1.60min系B、[MH]478.0以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物100。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、9.80bs、1H、7.54-7.58m、2H7.46dd、J=8.1および6.2Hz、1H7.10bs、1H、6.58-6.62m、2H、5.17s、2H、4.48bs、2H、3.44-3.53m、4H2.95-3.20m、3H、2.10-2.29m、2H、1.80-1.91m、2H、1.24d、J=7.8Hz、3H。Rt1.42min系B、[MH]450.0化合物101。3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、10.0bs、1H、7.32-7.39m、2H、7.25-7.29m、1H、6.96-7.04m、1H、6.56-6.62m、2H、5.10s、2H、4.48bs、2H、3.30-3.54m、4H、2.95-3.17m、3H、2.71q、J=7.4Hz、2H、2.17-2.37m、2H、1.80-1.91m、2H、1.24d、J=7.0Hz、3H、1.16t、J=7.4Hz、3H。Rt1.49min系B、[MH]444.0。化合物102。2-メチル-3-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、10.10bs、1H、7.80s、2H、6.96-7.06m、1H、6.56-6.62m、2H、5.14s、2H、4.48bs、2H、2.98-3.55m、7H、2.20-2.37m、2H、1.80-1.91m、2H、1.24d、J=7Hz、3H。Rt1.55min系B、[MH]485.9化合物103。3-{6-[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。Rt1.50min系B、[MH]463.9化合物104。3-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、10.10bs、1H、7.52d、J=9.1Hz、1、1H、7.25d、J=9.1Hz、1H、6.95-7.09m、1H、6.56-6.62m、2H、5.17s、2H、4.48bs、2H、3.90s、3H、3.35-3.54m、3H、2.94-3.19m、4H、2.14-2.32m、2H、1.80-1.90m、2H、1.24t、J=7.0Hz、3H。Rt1.41min系B、[MH]480.0。化合物105。3-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、9.80bs、1H、7.41s、2H、6.95-7.05m、1H、6.56-6.62m、2H、5.12s、2H、4.48bs、2H、3.35-3.54m、3H、2.98-3.19m、4H、2.62t、J=7.7Hz、2H、2.12-2.31m、2H、1.80-1.90m、2H、1.50-1.62m、2H、1.20-1.35m、5H、0.90t、J=7.6Hz、3H。Rt1.76min系B、[MH]506.0化合物106。3-6-{[2-クロロ-6-2-メチルプロピルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、9.90bs、1H、7.31-7.39m、2H、7.25-7.20m、1H6.97-7.06m、1H、6.56-6.62m、2H、5.08s、2H、4.47bs、2H、3.24-3.58m、3H、2.88-3.18m、4H、2.58d、J=7.6Hz、2H、2.11-2.38m、2H、1.80-1.91m、3H、1.25d、J=7.6Hz、3H、0.85d、J=7.6Hz、6H。Rt1.60min系B、[MH]472.1化合物107。3-6-{[2-クロロ-6-2-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.9bs、1H、9.8bs、1H、7.58-7.65m、2H、7.47-7.52m、1H、7.06-6.97m、1H、6.56-6.62m、2H、5.10s、2H、4.47bs、2H、3.28-3.54m、4H、2.95-3.18m、3H、2.11-2.25m、2H、1.80-1.91m、2H、1.22d、J=7.6Hz、3H。化合物108。3-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。Rt1.54min系B、[MH]444.1。化合物263。3-{6-[2-エチル-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。必要とされる[2-エチル-6-フルオロフェニル]-メタノールは化合物273について記述される連続に類似に得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.88br.s.、1H、10.29br.s.、1H、7.34-7.42m、1H、6.98-7.16m、3H、6.53-6.60m、2H、5.04s、2H、4.47br.s.、2H、3.29-3.54m、4H、2.95-3.22m、3H、2.70q、J=7.5Hz、2H、2.24-2.38m、2H、1.80-1.89m、2H、1.26d、J=7.1Hz、3H、1.17t、J=7.5Hz、3H。Rt1.44min系B、[MH]428.8.化合物264。3-{6-[2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.92br.s.、1H、10.07br.s.、1H、7.30-7.37m、1H、6.95-7.09m、2H、6.86d、J=7.8Hz、1H、6.55-6.62m、2H、5.17s、2H、4.47br.s.、2H、3.39-3.49m、4H、2.98-3.18m、3H、2.18-2.34m、2H、2.00-2.09m、1H、1.78-1.88m、2H、1.25d、J=7.1Hz、3H、0.90-0.98m、2H、0.64-0.73m、2H。Rt1.42min系B、[MH]440.7。化合物265。3-6-{[2-フルオロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.91br.s.、1H、10.03br.s.、1H、7.38-7.46m、1H、7.24d、J=7.8Hz、1H、6.97-7.10m、2H、6.53-6.60m、2H、5.06s、2H、4.47br.s.、2H、3.31-3.48m、4H、2.96-3.23m、4H、2.18-2.35m、2H、1.80-1.91m、2H、1.24d、J=7.1Hz、3H、1.20d、J=6.8Hz、6H。Rt1.49min系B、[MH]442.7。化合物266。2-メチル-3-6-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.91br.s.、1H、10.23br.s.、1H、7.80d、J=7.8Hz、1H、7.69-7.76m、2H、7.56-7.62m、1H、7.00br.s.、1H、6.54d、J=8.1Hz、1H、6.49d、J=2.0Hz、1H、5.19s、2H、4.47br.s.、2H、3.31-3.54m、4H、2.96-3.17m、3H、2.21-2.40m、2H、1.77-1.89m、2H、1.25d、J=7.1Hz、3H。Rt1.43min系B、[MH]450.6.化合物109。3-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸2,2,2-トリフルオロ酢酸。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート350mg;0.68mmolをジクロロメタン10mLに溶解した。トリフルオロ酢酸2mL;25.9mmolを添加しかつ該反応混合物をRTで18時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.15g、35.8を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、9.50bs、1H、7.29-7.37m、2H、7.01-7.20m、2H、6.56-6.62m、2H、5.26s、2H、4.47bs、2H、3.24-3.54m、3H、2.88-3.18m、4H、2.01-2.18m、3H、1.80-1.91m、2H、1.20d、J=7.6Hz、3H、0.88-0.96m、2H、0.73-0.65m、2H。Rt1.50min系B、[MH]456.0。tert-ブチル2-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。CH3CN15mLおよびN-エチルジイソプロピルアミン2.19mL中の2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール1.05g;5.12mmolの溶液にブロモ酢酸tert-ブチル0.79mL;5.37mmolを添加した。生じる混合物を65°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して生成物1.45g、88.7を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.94d、J=7.9Hz、1H、6.34dd、7.9および2.2Hz、1H、6.31d、J=2.2Hz、1H、5.05-5.28m、1H、4.36s、2H、3.17s、2H、2.92-3.01m、2H、2.22-2.32m、2H、1.97-2.07m、2H、1.62-1.74m、2H、1.48s、9H。Rt0.95min系B、[MH]320.1。tert-ブチル2-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’イルl}アセテート。ジクロロメタン20mL中の2,4,6-トリクロロフェニルメタノール248mg;1.17mmolおよびtert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート300mg;0.94mmolの溶液にトリフェニルホスフィン308mg;1.17mmol、次いで30分後にDIAD0.23mL;1.17mmolを添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌しかつ真空中で濃縮した。その後該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物410mg、85を提供した。Rt1.63min系B、[MH]514.0。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち、tert-ブチル2-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。tert-ブチル2-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。tert-ブチル2-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。tert-ブチル2-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。tert-ブチル2-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルアセテート。tert-ブチル2-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。tert-ブチル2-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルアセテート。tert-ブチル2-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。tert-ブチル2-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。化合物110。2-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。tert-ブチル2-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ-]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート0.41g、0.8mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液20mL;4mol/l;80mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しそして残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.29g、70を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.90bs、1H、10.30bs、1H、7.79s、2H、7.03-7.19m、1H、6.56-6.62m、2H、5.15s、2H、4.47bs、2H4.17bs、2H、3.46-3.56m、2H、3.15-3.28m、2H、2.13-2.28m、2H、1.83-1.91m、2H。Rt1.73min系B、[MH]457.9以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物111。2-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.9bs、1H10.90bs、1H7.34-7.39m、2H、7.25-7.31m、1H、7.17-7.20m、1H、6.56-6.62m、2H、5.10s、2H、4.47bs、2H、4.17bs、2H、3.46-3.58m、2H、3.15-3.28m、2H、2.71q、J=7.4Hz、2H、2.13-2.28m、2H、1.83-1.91m、2H、1.16t、J=7.4Hz、3H。Rt1.65min系B、[MH]416.0化合物112。2-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6□ppm13.80bs、1H、10.40bs、1H、7.28-7.38m、2H、7.08-7.23m、1H7.04dd、J=7.0および2.0Hz、1H、6.56-6.62m、2H、5.27s、2H、4.47bs、2H4.13bs、2H、3.06-3.56m、4H、2.13-2.28m、2H、2.00-2.10m、1H、1.83-1.91m、2H、0.95-0.87m、2H、0.73-0.65m、2H。Rt1.67min系B、[MH]428.0。化合物113。2-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。Rt1.99min系B、[MH]478.0化合物114。2-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。Rt1.71min系B、[MH]416.1化合物115。2-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm14.0bs、1H、10.30bs、1H、7.31-7.42m、3H、7.18-7.05m、1H、6.56-6.62m、2H、5.15s、2H、4.45bs、2H、4.15bs、2H、3.45-3.56m、2H、3.12-3.27m、3H、2.15-2.27m、2H、1.80-1.91m、2H、1.20d、J=7.2Hz、6H。Rt1.72min系B、[MH]430.1化合物116。2-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.9bs、1H、10.40bs、1H、7.50d、J=8.4Hz、1H、7.45d、J=8.4Hz、1H、7.19-7.03m、1H、6.56-6.62m、2H、5.20s、2H、4.47bs、2H、4.17bs、2H、3.08-3.56m、4H、2.75q、J=7.2Hz、2H、2.13-2.28m、2H、1.83-1.91m、2H、1.18t、J=7.2Hz、3H。Rt1.75min系B、[MH]450.1化合物117。2-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル酢酸塩酸塩。Rt1.64min系B、[MH]472.0。化合物118。2-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm14.10bs、1H、10.10bs、1H、7.54-7.60m、2H、7.46dd、J=8.1および6.2Hz、1H7.08bs、1H、6.58-6.62m、2H、5.18s、2H、4.48bs、2H、4.18bs、2H、3.48-3.55m、2H、3.15-3.30m、2H、2.13-2.30m、2H、1.82-1.92m、2H。Rt2.02min系B、[MH]422.0化合物267。2-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.90br.s.、1H、10.20br.s.、1H、7.52d、J=9.0Hz、1H、7.26d、J=9.0Hz、1H、6.55-6.62m、2H、5.17s、2H、4.47br.s.、1H、4.17br.s.、1H、3.90s、3H、3.12-3.60m、6H、2.10-2.32m、2H、1.82-1.93m、2H。Rt1.53min系B、[MH]452.1tert-ブチル4-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。CH3CN50mL中の2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール2g;9.74mmolの懸濁液に炭酸カリウム4.04g;29.23mmol次いで4-ブロモ酪酸tert-ブチルエステル2.39g;10.72mmolTetrahedron、1992、4842、9277に従って製造したを添加した。生じる混合物を65°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して生成物2.95g;75を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.93d、J=8.0Hz、1H、6.33dd、J=8.0、2.1Hz、1H、6.30d、J=2.1Hz、1H、5.80bs、1H、4.35s、2H、2.89-2.94m、2H、2.35-2.41m、2H、2.26t、J=7.4Hz、2H、1.89-2.07m、4H、1.77-1.86m、2H、1.67-1.74m、2H、1.45s、9H。Rt1.08min系B、[MH]348.1tert-ブチル4-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。ジクロロメタン20mL中の2,4,6-トリクロロフェニルメタノール164.5mg;0.78mmolおよびtert-ブチル4-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート250mg;0.62mmolの溶液に、トリフェニルホスフィン204mg;0.78mmol、次いで30分後にDIAD0.15mL;0.78mmolを添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌しそして真空中で濃縮した。その後、該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:2により精製して生成物174mg、52を提供した。Rt1.59min系B、[MH]542.0。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち、tert-ブチル4-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。tert-ブチル4-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。tert-ブチル4-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。tert-ブチル4-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。tert-ブチル4-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。tert-ブチル4-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。tert-ブチル4-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。tert-ブチル4-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタノエート。tert-ブチル4-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。化合物119。4-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。tert-ブチル4-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ-]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート172mg、0.32mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物144mg、82を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm14.10bs、1H、10.30bs、1H、7.54d、J=8.0Hz、2H、7.33t、J=8.0Hz、1H、7.00-7.25m、5H、4.50s、2H、4.19bs、2H、3.50-3.58m、2H、3.19-3.31m、2H、2.20-2.31m、2H、1.87-1.95m、2H。Rt1.46min系B、[MH]485.9。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち化合物120。4-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.20bs、1H、10.30bs、1H、7.34-7.38m、2H、7.25-7.31m、1H、7.00d、J=8.1Hz、1H、6.55-6.62m、2H、5.10s、2H、4.50s、2H、3.49m、2H、2.95-3.12m、4H、2.71q、J=7.5Hz、2H、2.37t、J=7.2Hz、2H、2.20-2.30m、2H、1.81-2.00m、4H、1.16t、J=7.5Hz、3H。Rt1.38min系B、[MH]444.0。化合物268。1’-3-カルボキシプロピル-6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イウム-1’-オレートolate。4-{6-[2-クロロ-6-エチル-フェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩210mg;0.38mmolを、ジオキサンで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮しかつDCM10mLに溶解した。その後m-CPBA95mg;0.38mmolを添加し、そして生じる混合物をRTで一夜攪拌した。残渣溶媒の蒸発後をカラムクロマトグラフィーInsertsilODS-325×5、H2O:CH3CN4:6ないし純粋なCH3CNにより精製して生成物40mg;22を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.56-7.65m、1H7.48m、1H7.28d、J=5.1Hz、1H7.16d、J=8.2Hz、1H6.51-6.63m、2H5.10s、2H4.48s、2H3.63s、2H3.35-3.56m、4H2.71q、J=7.5Hz、2H2.36-2.56m、4H1.97-2.09m、2H1.71d、J=13.8Hz、2H1.16t、J=7.5Hz、3H。Rt1.41min系B、[MH]460.6。化合物121。4-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.30bs、1H、10.30bs、1H7.29-7.37m、2H、7.04dd、J=7.0、2.0Hz、1H、7.00m、1H、6.56-6.64m、2H、5.27s、2H4.49bs、2H、3.48m、2H、3.04m、4H、2.37t、J=7.1Hz、2H、2.20-2.30m、2H、2.06dt、J=8.4、5.3Hz、1H、1.90-2.00m、2H、1.80-1.90m、2H、0.89-0.96m、2H、0.66-0.73m、2H。Rt1.43min系B、[MH]456.0。化合物122。4-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。Rt1.57min系B、[MH]478.0。化合物123。4-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.30bs、1H、10.40bs、1H、7.38-7.44m、2H、7.24dd、J=8.2、2.2Hz、1H、6.96-7.02m、1H、6.51-6.60m、2H、5.06s、2H、4.48bs、2H、3.42-3.52m、2H、2.95-3.12m、4H、2.61q、J=7.6Hz、2H、2.36t、J=7.2Hz、2H、2.22-2.30m、2H、1.79-2.00m、4H、1.17t、J=7.6Hz、3H。Rt1.45min系B、[MH]444.0。化合物124。4-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。Rt1.34min系B、[MH]480.0化合物125。4-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。Rt1.62min系B、[MH]506.0化合物126。4-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.30bs、1H、10.45bs、1H、7.57-7.66m、2H、7.48dt、J=7.6、1.6Hz、1H、7.00d、J=8.0Hz、1H、6.53-6.62m、2H、5.10s、2H、4.50s、2H、3.43-3.52m、2H、2.96-3.11m、4H、2.37t、J=7.1Hz、2H、2.21-2.32m、2H、1.95quin、J=7.6Hz、2H、1.81-1.89m、2H。Rt1.41min系B、[MH]500.0。化合物127。4-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルブタン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.30bs、1H、10.60bs、1H、7.33-7.41m、3H、6.99d、J=7.4Hz、1H、6.55-6.63m、2H、5.15s、2H、4.49bs、2H、3.44-3.52m、2H、3.14-3.22m、1H、2.95-3.11m、4H、2.23-2.40m、4H、1.96quin、J=7.6Hz、2H、1.81-1.88m、2H、1.20d、J=6.8Hz、6H。化合物128。4-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.10bs、1H、10.50bs、1H、7.54-7.58m、2H、7.45-7.51m、1H、6.97-7.12m、1H、6.56-6.62m、2H、5.21s、2H、4.48bs、2H、3.38-3.54m、2H、2.94-3.35m、4H、2.38t、J=7.5Hz、2H、2.20-2.37m、2H、1.94-2.03m、2H、1.82-1.93m、2H。Rt1.37min系B、[MH]450.0。7-メチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール。1,2-ジクロロエタン25mL中の2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール0.78g;5.24mmol、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.22g;10.48mmolおよびベンズアルデヒド0.76mL;7.49mmolの混合物をRTで一夜攪拌した。その後該反応混合物をジクロロメタンで希釈しかつ5水性NaHCO3溶液で抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:1により精製して1’-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール1.03g;93.1、Rt1.00min系B、[MH]296.1を提供した。5mLのTHF中のNaH油中60179mg;4.47mmolの懸濁液に、5mLのTHFに溶解した1’-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール660mg;2.23mmolを0°Cで一滴ずつ添加した。生じる混合物を15°Cで15min攪拌しかつ再度冷却した。その後、クロロメチルメチルエーテル0.24mL;3.35mmolを添加し、5mLのTHFに溶解し、そして生じる混合物を一夜攪拌した。この反応混合物にH2OおよびEt2Oを添加した。層を分離しかつ水層をEt2Oでもう一度抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:1により精製して、1’-ベンジル-6-メトキシメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン0.54g;71.2、Rt1.16min系B、[MH]340.1を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.23-7.36m、5H、7.02d、J=8.2Hz、1H、6.51-6.57m、2H、5.12s、2H、4.36s、2H、3.53s、2H、3.46s、3H、2.85-2.91m、2H、1.91-2.07m、H、1.67-1.73m、2H。Et2O25ml中の1’-ベンジル-6-メトキシメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン0.6g;1.77mmolの溶液に0°Cでn-ブチルリチウム1.56mL;2.50mol/l;3.89mmolを添加した。該反応混合物を90分間還流した。その後該混合物を0°Cに冷却しかつ1,2-ジブロモテトラ-クロロエタン1.27g;3.89mmolの溶液を添加した。生じる混合物を15分間攪拌しかつEtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離しかつ水層をEtOAcでもう一度抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:1により精製して1’-ベンジル-7-ブロモ-6-メトキシメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン0.36g;49.2を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.24-7.36m、5H、6.97d、J=8.2Hz、1H、6.67d、J=8.2Hz、1H、5.21s、2H、4.48s、2H、3.50-3.55m、5H、2.85-2.92m、2H、1.89-2.07m、4H、1.70-1.77m、2H。9mLの無水1,4-ジオキサン中の1’-ベンジル-7-ブロモ-6-メトキシメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン0.33g;0.81mmolの窒素パージされた混合物にその後、炭酸カリウム336mg;2.43mmol、トリメチルボロキシン0.11mL.;0.81mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム093mg;0.08mmolを添加した。生じる混合物をpyrex瓶中115°Cで28時間加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して1’-ベンジル-6-メトキシメトキシ-7-メチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]0.25g;87を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.24-7.36m、5H、6.89d、J=8.2Hz、1H、6.60d、J=8.2Hz、1H、5.15s、2H、4.36s、2H、3.53s、2H、3.48s、3H、2.85-2.91m、2H、2.10s、3H、1.90-2.08m、4H、1.67-1.73m、2H。Rt1.25min系B、[MH]354.1。この化合物をEtOH中のHClの1M溶液に溶解しかつ50°Cで90分間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理した。沈殿物を濾過により収集しかつ一夜乾燥して1’-ベンジル-7-メチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール塩酸塩220mg;97Rt1.07min系B、[MH]310.1を提供した。10mlのMeOH中の1’-ベンジル-7-メチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール塩酸塩0.22g;0.64mmolの混合物に水酸化パラジウム44mg;0.06mmolを添加した。該混合物をH2で72時間処理した。粗反応混合物を約5mLまで濃縮し、そして、MeOHで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して7-メチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール137mg;981HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.81d、J=8.0Hz、1H、6.32d、J=8.0Hz、1H、4.41s、2H、3.11dt、J=12.7、3.6Hz、2H、2.64-2.73m、2H、2.11s、3H、1.78-1.87m、2H、1.66-1.73m、2Hを生じた。Rt0.88min系B、[MH]220.17-メチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’ピペリジン]-6-オールを:化合物29について記述される類似の様式で、化合物129。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-7-メチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩に転化した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.60bs.、1H、10.70bs.、1H、7.54-7.60m、2H、7.44-7.50m、1H、6.90bs.、1H、6.75d、J=8.2Hz、1H、5.19s、2H4.46bs.、2H、3.40-3.52m、2H、3.24-3.39m、2H、2.98-3.14m、2H、2.87t、J=7.5Hz、2H、2.14-2.28m、2H、1.91s、3H、1.88br.s.、2H。Rt1.41min系B、[MH]450.07-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール。4-ピリジンメタノール1.7g;15.62mmolを1-メチル-2-ピロリジノン50mLに溶解しかつ水素化ナトリウム鉱物油中60;0.62g;15.62mmolを添加した。該混合物を周囲温度で30分間攪拌した。その後、1-メチル-2-ピロリジノン30mLに溶解した1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン4.45g;14.88mmolを添加しかつ該反応混合物を100°Cに加熱した。TLCは15分以内に完全な転化を示した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ5水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をH2Oで数回洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1ないし純粋なEt2Oにより精製して4-[3-ベンジルオキシ-6-ブロモ-2-フルオロフェノキシメチル]ピリジン4.81g;83、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm8.62-8.66m、2H、7.32-7.48m、7H、7.21dd、J=9.0、2.4Hz、1H、6.69dd、J=9.0、8.0Hz、1H、5.17s、2H、5.13s、2Hを提供し、これをアセトン72mLに溶解した。この反応混合物に臭化ベンジル1.85mL;15.45mmolを添加しかつ40°Cで一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮して臭化1-ベンジル-4-[3-ベンジルオキシ-6-ブロモ-2-フルオロフェノキシメチル]ピリジン-1-イウム7.55g;99を生じ、これをMeOH100mLに溶解した。この冷却された-10°C反応混合物にホウ水素化ナトリウム1.16g;30.71mmolを添加した。該添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ4時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物すなわち1-ベンジル-4-[3-ベンジルオキシ-6-ブロモ-2-フルオロフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン3.73g;63を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.23-7.44m、10H、7.16dd、J=9.0、2.3Hz、H、6.63dd、J=9.0、7.9Hz、1H、5.78-5.82m、1H、5.11s、2H、4.51s、2H、3.60s、2H、3.00-3.04m、2H、2.64t、J=5.7Hz、2H、2.36-2.42m、2H。Rt1.48min系B、[MH]483.9。45mLのベンゼン中の1-ベンジル-4-[3-ベンジルオキシ-6-ブロモ-2-フルオロフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン3.73g;7.73mmolの強く脱気された混合物にその後、2,2’-アゾビス2-メチルプロピオニトリル0.05g;0.31mmolおよび水素化トリ-n-ブチルスズ3.13mL;11.60mmolを添加した。該反応混合物をマイクロ波条件下炭化ケイ素を使用する175°Cで1時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、その間に生成物の沈殿が生じた。該沈殿物を濾過により収集しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1により精製して生成物すなわち1’-ベンジル-6-ベンジルオキシ-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]2.34g;72、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.24-7.46m、10H、6.75dd、J=8.2、1.4Hz、1H、6.51dd、J=8.2、6.9Hz、1H、5.10s、2H、4.46s、2H、3.53s、2H、2.84-2.92m、2H、1.88-2.07m、4H、1.69-1.75m、2Hを提供し、これをMeOH50mLに溶解した。その後、ギ酸アンモニウム1.44g;22.8mmolおよび水酸化パラジウム0.04g;0.29mmolを添加した。該反応混合物を60°Cで一夜攪拌した。粗反応混合物を約5mLまで濃縮し、そして、MeOHで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール1.23g;961HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.73dd、J=8.1、1.2Hz、1H、6.39-6.44m、1H、4.45s、2H、2.87dt、J=12.6、3.5Hz、2H、2.44-2.55m、2H、1.59-1.70m、2H、1.48-1.57m、2Hを生じた。Rt0.40min系B、[MH]224.1類似の様式で、および化合物29について記述されるとおり、7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オールを、tert-ブチル3-{7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.70dd、J=8.1、1.2Hz、1H、6.47dd、J=8.1、7.3Hz、1H、4.45s、2H、2.91d、J=12.0Hz、2H、2.71t、J=7.2Hz、2H、2.46t、J=7.2Hz、2H、2.03-2.12m、2H、1.89-1.98m、2H、1.70-1.77m、2H、1.45s、9Hに転化し、その後次いでミツノブ化学および酸加水分解が以下の化合物を生じた。すなわち、化合物130。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-7-フルオル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs、1H、10.50bs、1H、7.56-7.61m、2H、7.46-7.52m、1H、6.81-6.94m、2H、5.26s、2H、4.60bs、2H、3.43-3.53m、2H、3.25-3.37m、2H、3.00-3.11m、2H、2.86t、J=7.5Hz、2H、2.13-2.29m、2H、1.89-2.96m、2H。Rt1.37min系B、[MH]454.0化合物131。3-{6-[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ□ppm12.50bs、1H、10.90bs、1H、7.42s、2H、6.85-6.93m、2H、5.21s、2H、4.59s、2H、3.41-3.52m、2H、3.37-3.26m、2H、3.00-3.15m、2H、2.86t、J=7.6Hz、2H、2.34s、3H、2.16-2.29m、2H、1.88-1.96m、2H。Rt1.44min系B、[MH]468.1化合物132。3-{7-フルオロ-6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs.、1H、10.40bs.、1H、7.81s、2H、6.85-6.93m、2H、5.23s、2H、4.60bs.、2H、3.40-3.55m、2H、3.25-3.37m、2H、2.96-3.15m、2H、2.85t、J=7.3Hz、2H、2.12-2.25m、2H、1.88-1.97m、2H。Rt1.44min系B、[MH]490.0。化合物133。3-{6-[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメトキシ]-7-フルオル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80bs、1H、10.50bs.、1H、7.54d、J=9.0Hz、1H、7.28d、J=9.0Hz、1H、6.84-6.94m、2H、5.25s、2H、4.60bs、2H、3.90s、3H、3.41-3.54m、2H、3.25-3.35m、2H、2.97-3.16m、2H、2.86t、J=7.6Hz、2H、2.13-2.28m、2H、1.94m、2H。Rt1.36min系B、[MH]484.1化合物134。3-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-7-フルオル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80bs、1H、10.70bs、1H、7.43s、2H、6.81-6.93m、2H、5.21s、2H、4.60bs、H、3.42-3.54m、2H、3.26-3.35m、2H、2.98-3.12、m、2H、2.87t、J=7.6Hz、2H、2.62t、J=7.6Hz、2H、2.18-2.30m、2H、1.92d、J=13.7Hz、2H、1.51-1.62m、2H、1.24-1.35m、2H、0.90t、J=7.4Hz、3H。Rt1.67min系B、[MH]510.1。Rt0.97min系B、[MH]448.0化合物135。3-{6-[2-クロロ-5-エチルフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。化合物136。3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80bs、1H、11.80bs、1H、7.35-7.40m、2H、7.29-7.32m、1H、6.82-6.96m、2H、5.19s、2H、4.60bs、2H、3.43-3.54m、2H、3.24-3.34m、2H、2.98-3.12m、2H、2.87t、J=7.6Hz、2H、2.73q、J=7.8Hz、2H、2.15-2.30m、2H、1.88-1.97m、2H、1.17t、J=7.8Hz、3H。Rt1.47min系B、[MH]448.1化合物137。3-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェニル]メトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.44min系B、[MH]504.0。化合物269。3-{6-[2-クロロ-6-エチロフェニルethylophenylメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70br.s.、1H、10.60br.s.、1H、7.35-7.41m、2H、7.27-7.33m、1H、6.80-6.97m、2H、5.19s、2H4.60br.s.、2H、3.25-3.55m、4H、3.00-3.12m、2H、2.87t、J=7.5Hz、2H、2.73q、J=7.5Hz、2H、2.18-2.30m、2H、1.88-1.97m、2H、1.17t、J=7.5Hz、3H。Rt1.47min系B、[MH]448.1。化合物270。3-{6-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。tert-ブチル3-{6-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート178mg;0.36mmol、2M水性NaOH5mL;10mmolおよびエタノール40mLの混合物を50°Cで3時間攪拌しそしてその後0°Cに冷却した。この反応混合物に水性HCl10mL;1mol/lを一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した2回。その後有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物142mg;85.5を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.49-7.56m、1H、7.43d、J=8.0Hz、1H、7.33t、J=8.8Hz、1H、7.00d、J=8.0Hz、1H、6.80t、J=7.6Hz、1H、5.16d、J=1.4Hz、2H、4.48s、2H、2.86d、J=11.7Hz、2H、2.61t、J=7.0Hz、2H、2.41t、J=7.0Hz、2H、2.06t、J=11.7Hz、2H、1.78-1.88m、2H1.67d、J=12.5Hz、2H。Rt1.34min系B、[MH]438.1。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち、化合物271。3-{6-[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.35-7.45m、3H、7.01d、J=8.5Hz、1H、6.84t、J=7.4Hz、1H、5.22s、2H、4.48s、2H、3.16-3.25m、1H、2.84-2.89m、2H、2.61t、J=7.0Hz、2H、2.40t、J=7.0Hz、2H、2.02-2.11m、2H、1.80-1.89m、2H、1.67d、J=12.9Hz、2H、1.20d、J=6.8Hz、6H。Rt1.49min系B、[MH]462.2。化合物272。3-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.30-7.38m、2H、7.06dd、J=6.9、1.9Hz、1H、7.01d、J=8.0Hz、1H、6.86t、J=7.3Hz、1H、5.34s、2H、4.49s、2H、2.87-2.94m、2H、2.65t、J=7.0Hz、2H、2.42t、J=7.0Hz、2H、2.04-2.16m、3H、1.80-1.90m、2H、1.68d、J=12.8Hz、2H、0.89-0.96m、2H、0.66-0.72m、2H。Rt1.44min系B、[MH]460.2。化合物273。3-{6-[2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメトキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.31-7.38m、1H、7.07t、J=9.1Hz、1H、6.99d、J=8.2Hz、1H、6.80-6.90m、2H、5.25s、2H、4.48s、2H、2.87d、J=12.1Hz、2H、2.62t、J=7.2Hz、2H、2.40t、J=7.2Hz、2H、2.03-2.12m、3H、1.78-1.89m、2H、1.66d、J=12.6Hz、2H、0.90-0.98m、2H、0.66-0.72m、2H。Rt1.42min系B、[MH]444.2。必要とされる2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF100mLに溶解した、第US2007/197621号明細書第WO2007/85556号および米国特許第US6380387号明細書もまた参照されたいに従って製造されたE-ブチル[2,6-ジフルオロフェニルメチリデン]アミン4.45g;22.56mmolの冷却された溶液0°Cに、シクロプロピルマグネシウムブロミド0.5M、51.9mL;25.95mmolを一滴ずつ添加した。その後該反応混合物をRTで2時間攪拌した。この反応混合物に3mLのH2Oを添加し、そして生じる混合物をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮してE-ブチル[2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメチリデン]アミン5.07g;100を提供し、これを24mLのH2Oおよび硫酸8mLに溶解しかつ還流に2時間加熱した。RTに冷却した後に、生じる混合物をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:7次いでEt2O:ヘキサン1:7により精製して、2-シクロプロピル-6-フルオロベンズアルデヒド2.37g;66を生じた。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm10.64s、1H、7.39-7.45m、1H、6.92-6.99m、1H、6.83d、J=7.9Hz、1H、2.81-2.90m、1H、1.04-1.11m、2H、0.70-0.77m、2H。MeOH50mL中の2-シクロプロピル-6-フルオロベンズアルデヒド2.37g;14.44mmolに0°CでNaBH41.21g;32.02mmolを小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:7次いでEt2O:ヘキサン1;3により精製して2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメタノール2.02g;84を生じた。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.13-7.22m、1H6.86-6.94m、1H6.79d、J=7.8Hz、1H4.95d、J=3.9Hz、2H2.15m、1H1.74t、J=5.5Hz、1H0.97-1.04m、2H0.68-0.75m、2H。化合物274。3-7-フルオロ-6{[2-フルオロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.43m、1H、7.25d、J=7.9Hz、1H、7.08t、J=9.0Hz、1H、7.00d、J=7.5Hz、1H、6.82t、J=7.5Hz、1H、5.13d、J=1.1Hz、2H、4.48s、2H、3.14-3.24m、1H、2.87d、J=11.9Hz、2H、2.61t、J=7.0Hz、2H、2.40t、J=7.0Hz、2H、2.07t、J=11.4Hz、2H、1.78-1.88m、2H、1.66d、J=12.7Hz、2H、1.20d、J=6.8Hz、6H。Rt1.46min系B、[MH]446.3。化合物275。3-[7-フルオロ-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。tert-ブチル3-{7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート、CH3CN10mLの混合物に、1-ブロモヘキサン0.123mL;0.88mmol次いでK2CO3400mg;2.92mmolを添加し、そして該溶液を75°Cで一夜攪拌した。該溶液をRTに冷まさせかつ濃縮した。残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製してtert-ブチル3-{7-フルオロ-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート100mg;100を生じ、これを2M水性NaOH2mL;4mmolおよびエタノール10mLに溶解した。該反応混合物を50°Cで3時間攪拌しかつその後0°Cに冷却した。この反応混合物に水性HCl4mL;1mol/lを一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した2回。その後有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物150mg;67.1を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.93d、J=8.3Hz、1H、6.57-6.62m、1H、4.46s、2H、3.97t、J=6.5Hz、2H、2.85d、J=11.9Hz、2H、2.60t、J=7.2Hz、2H、2.39t、J=7.2Hz、2H、2.06t、J=11.3Hz、2H、1.76-1.86m、2H、1.61-1.73m、4H、1.35-1.44m、2H、1.25-1.33m、4H、0.84-0.90m、3H。Rt1.45min系B、[MH]380.3。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち化合物276。3-[7-フルオロ-6-ヘプチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.93d、J=8.3Hz、1H、6.57-6.63m、1H、4.47s、2H、3.97t、J=6.5Hz、2H、2.86d、J=11.9Hz、2H、2.61t、J=6.9Hz、2H、2.40t、J=6.9Hz、2H、2.08t、J=11.2Hz、2H、1.81td、J=12.6、3.4Hz、2H、1.61-1.73m、4H、1.20-1.43m、8H、0.86t、J=6.7Hz、3H。Rt1.56min系B、[MH]394.3。化合物277。3-[7-フルオロ-6-オクチルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.92dd、J=8.3、1.2Hz、1H、6.55-6.63m、1H、4.46s、2H、3.97t、J=6.5Hz、2H、2.85d、J=12.0Hz、2H、2.60t、J=7.2Hz、2H、2.39t、J=7.2Hz、2H、2.00-2.11m、2H、1.81td、J=12.6、3.8Hz、2H、1.60-1.73m、4H、1.18-1.43m、10H、0.86t、J=6.8Hz、3H。Rt1.64min系B、[MH]408.3。化合物278。3-[7-フルオロ-6-ヘキス-5-エン-1-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.92dd、J=8.3、1.3Hz、1H、6.57-6.63m、1H、5.82ddt、J=17.2、10.2、6.6、6.6Hz、1H、4.94-5.06m、2H、4.46s、2H、3.99t、J=6.6Hz、2H、2.85d、J=12.0Hz、2H、2.61t、J=7.1Hz、2H、2.39t、J=7.1Hz、2H、2.02-2.12m、4H、1.81td、J=12.6、3.8Hz、2H、1.61-1.75m、4H、1.44-1.54m、2H。Rt1.45min系B、[MH]378.3。化合物279。3-[7-フルオロ-6-オクト-7-エン-1-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.92dd、J=8.2、1.2Hz、1H、6.56-6.62m、1H、5.80ddt、J=17.1、10.3、6.7、6.7Hz、1H、4.91-5.04m、2H、4.46s、2H、3.97t、J=6.6Hz、2H、2.81-2.88m、2H、2.60t、J=7.0Hz、2H、2.38t、J=7.0Hz、2H、1.98-2.11m、4H、1.76-1.86m、2H、1.60-1.73m、4H、1.27-1.44m、6H。Rt1.59min系B、[MH]406.3。化合物280。3-[7-フルオロ-6-ヘプト-6-エン-1-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.92d、J=8.2Hz、1H、6.57-6.63m、1H、5.74-5.86m、1H、4.92-5.05m、2H、4.46s、2H、3.97t、J=6.3Hz、2H、2.85d、J=11.9Hz、2H、2.60t、J=7.0Hz、2H、2.39t、J=7.0Hz、2H、2.00-2.11m、4H、1.76-1.86m、2H、1.61-1.74m、4H、1.40dt、J=6.6、3.5Hz、4H。Rt1.29min系B、[MH]392.3。化合物281。3-{7-フルオロ-6-[5,6,6-トリフルオロヘキス-5-エン-1-イルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.92d、J=8.2Hz、1H、6.57-6.63m、1H、5.74-5.86m、1H、4.92-5.05m、2H、4.46s、2H、3.97t、J=6.3Hz、2H、2.85d、J=11.9Hz、2H、2.60t、J=7.0Hz、2H、2.39t、J=7.0Hz、2H、2.00-2.11m、4H、1.76-1.86m、2H、1.61-1.74m、4H、1.40dt、J=6.6、3.5Hz、4H。Rt1.39min系B、[MH]432.3。化合物282。3-{7-フルオロ-6-[4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.79d、J=8.2Hz、1H、6.50dd、J=8.2、7.0Hz、1H、4.49s、2H、4.08t、J=5.9Hz、2H、3.16d、J=12.0Hz、2H、2.83t、J=6.2Hz、2H、2.58t、J=6.2Hz、2H、2.20-2.41m、4H、1.99-2.15m、4H、1.85-1.94m、2H。Rt1.38min系B、[MH]456.2。化合物283。3-{7-フルオロ-6-[5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキシルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.94d、J=8.2Hz、1H、6.59-6.64m、1H、4.47s、2H、4.03t、J=6.2Hz、2H、2.86d、J=11.8Hz、2H、2.60t、J=7.1Hz、2H、2.21-2.43m、4H、2.06t、J=11.2Hz、2H、1.76-1.87m、4H、1.60-1.72m、4H。Rt1.44min系B、[MH]470.2。化合物284。3-[7-フルオロ-6-4,4,4-トリフルオロブトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.95dd、J=8.3、1.1Hz、1H、6.58-6.65m、1H、4.48s、2H、4.06t、J=6.2Hz、2H、2.85d、J=11.9Hz、2H、2.60t、J=7.1Hz、2H、2.34-2.48m、4H、2.05t、J=11.0Hz、2H、1.88-1.98m、2H、1.81td、J=12.6、3.6Hz、2H、1.65d、J=12.8Hz、2H。Rt1.28min系B、[MH]406.2化合物285。3-[6-シクロヘキシルエトキシ-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.93d、J=8.1Hz、1H、6.90-6.94m、1H、4.46s、2H、4.01t、J=6.6Hz、2H、2.85d、J=11.4Hz、2H、2.60t、J=7.0Hz、2H、2.38t、J=7.0Hz、2H、2.05t、J=11.4Hz、2H、1.55-1.86m、12H、1.38-1.50m、1H、1.07-1.27m、2H、0.87-1.00m、2H。Rt1.51min系B、[MH]406.7化合物286。3-{6-[2-エチルヘキシルオキシ]-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.93d、J=8.2Hz、1H、6.58-6.64m、1H、4.46s、2H、3.87d、J=5.7Hz、2H、2.85d、J=11.7Hz、2H、2.60t、J=7.0Hz、2H、2.39t、J=7.0Hz、2H、2.06t、J=11.7Hz、2H、1.75-1.87m、2H、1.59-1.71m、3H、1.22-1.49m、8H、0.82-0.92m、6H。Rt1.57min系B、[MH]408.7化合物287。3-{7-フルオロ-6-[3,5,5-トリメチルヘキシルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.93d、J=8.2Hz、1H、6.61t、J=7.7Hz、1H、4.46s、2H、4.00t、J=6.1Hz、2H、2.85d、J=11.9Hz、2H、2.60t、J=7.0Hz、2H、2.39t、J=7.0Hz、2H、2.01-2.11m、2H、1.75-1.86m、2H、1.60-1.74m、3H、1.55s、1H、1.27dd、J=14.0、3.2Hz、1H、1.02-1.09m、1H、0.94d、J=6.3Hz、3H、0.87s、9H。Rt1.59min系B、[MH]422.8化合物288。3-[6-3-シクロヘキシルプロポキシ-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.92d、J=8.2Hz、1H、6.59t、J=7.7Hz、1H、4.46s、2H、3.95t、J=6.5Hz、2H、2.85d、J=11.7Hz、2H、2.60t、J=7.0Hz、2H、2.39t、J=7.0Hz、2H、2.06t、J=11.2Hz、2H、1.81td、J=12.5、3.4Hz、2H、1.57-1.75m、9H、1.05-1.32m、6H、0.80-0.93m、2H。5-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール。4-ピリジンメタノール7.9g;32.37mmolを1-メチル-2-ピロリジノン200mLに溶解しかつ水素化ナトリウム鉱物油中60;2.89g;72.37mmolを添加した。該混合物を周囲温度で30分間攪拌した。その後、1-メチル-2-ピロリジノン150mLに溶解した1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-メトキシベンゼン17.44g;68.92mmolを添加し、そして該反応混合物を100°Cに加熱した。TLCが15分以内に完全な転化を示した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ5水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をH2Oで数回洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1ないし純粋なEt2Oにより精製して4-[2-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシメトキシフェノキシメチル]-ピリジン10.23g;29.81mmol;43.38、1NMR400MHz、CDCl3-dδppm8.61-8.66m、2H7.39-7.43m、2H7.33d、J=10.1Hz、1H6.84d、J=7.2Hz、1H5.16s、2H5.10s、2H3.49s、3Hを提供し、これをアセトン153mLに溶解した。この反応混合物に臭化ベンジル4.46mL;37.26mmolを添加しかつ該混合物を40°Cで一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮して臭化1-ベンジル-4-[2-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシメトキシフェノキシ-メチルピリジン-1-イウム17.29g;99を生じ、これをMeOH200mLに溶解した。この冷却された-10°C反応混合物にホウ水素化ナトリウム2.8g;74.12mmolを添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ4時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して生成物すなわち1-ベンジル-4-[2-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシメトキシフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラ-ヒドロピリジン8.47g;67.8を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.23-7.37m、6H6.83d、J=7.3Hz、1H5.80-5.83m、1H5.18s、2H4.43s、2H3.60s、2H3.51s、3H3.03br.s.、2H2.63t、J=5.7Hz、2H2.24-2.29m、2H。Rt1.49min系B、[MH]438.1。ベンゼン75mL中の1-ベンジル-4-[2-ブロモ-4-フルオロ-5-メトキシ-メトキシフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン5.78g;13.25mmolの強く脱気された混合物にその後、2,2’-アゾビス2-メチルプロピオニトリル0.09g;0.53mmolおよび水素化トリ-n-ブチルスズ5.36mL;19.87mmol;1.5eqを添加した。該反応混合物5バッチに分割されたをマイクロ波条件下炭化ケイ素を使用する175°Cで1時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1により精製した。残渣をEt2O150mLに溶解しかつ25mLの10水性KFで洗浄し、乾燥しかつ濃縮して生成物すなわち1’-ベンジル-5-フルオロ-6-メトキシメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]3.80g;80.26、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.24-7.36m、5H6.86d、J=10.3Hz、1H6.66d、J=6.6Hz、1H5.14-5.17m、2H4.35s、2H3.53s、2H3.51s、3H2.83-2.91m、2H1.98-2.07m、2H1.91td、J=12.6、3.8Hz、2H1.67-1.73m、2H。Rt1.13min系B、[MH]358.2を提供し、これを0°Cで1,2-ジクロロエタン20mLに溶解した。その後クロロギ酸1-クロロエチル0.82mL;7.55mmolを添加しかつ該反応混合物をRTで1時間攪拌した。メタノール20mLを添加しかつ該反応混合物を一夜攪拌し、そして真空中で濃縮して5-フルオロ-6-メトキシメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]0.83g;90。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.20br.s.、1H9.00br.s.、1H7.02d、J=10.3Hz、1H6.75d、J=6.7Hz、1H5.19s、2H4.48s、2H3.22-3.42m、5H2.89-3.03m、2H1.99-2.10m、2H1.80d、J=14.1Hz、2Hを生じ、これを塩酸25mL、1Mおよび25mLのエタノールに懸濁した。該反応混合物を還流で1時間攪拌した。残渣を真空中で濃縮して5-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オールの塩酸塩0.68g、1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.90s.、1H、9.05br.s.、1H、8.85br.s.、1H、6.91d、J=10.4Hz、1H、6.41d、J=7.0Hz、1H、4.42s、2H、3.26d、J=13.0Hz、2H、2.87-3.02m、2H、1.92-2.05m、2H、1.77d、J=14.2Hz、2Hを生じ、これを、MeOHで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して5-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール0.57g;97を生じた。Rt0.41min系B、[MH]224.2類似の様式で、および化合物29について記述されるとおり、5-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オールを、tert-ブチル3-{5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.79d、J=9.7Hz、1H、6.44d、J=7.0Hz、1H、4.34s、2H、2.88d、J=12.0Hz、2H、2.69t、J=7.3Hz、2H、2.45t、J=7.3Hz、2H、2.02-2.10m、2H、1.83-1.92m、2H、1.68-1.75m、2H、1.46s、9Hに転化した。その後、次いでミツノブ化学および加水分解化合物270について記述されるところの以下の化合物を提供した。すなわち化合物289。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-5-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.54-7.60m、2H、7.46-7.51m、1H、7.17d、J=10.7Hz、1H、6.88d、J=6.9Hz、1H、5.23s、2H、4.38s、2H、2.86d、J=11.8Hz、2H、2.60t、J=7.1Hz、2H、2.39t、J=7.1Hz、2H、2.06t、J=11.8Hz、2H、1.83td、J=12.7、3.6Hz、2H、1.62d、J=12.7Hz、2H。Rt1.36min系B、[MH]454.1化合物290。3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-5-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.37d、J=4.4Hz、2H7.26-7.31m、1H7.16d、J=10.7Hz、1H6.89d、J=6.9Hz、1H5.16s、2H4.38s、2H2.85d、J=11.7Hz、2H2.72q、J=7.5Hz、2H2.59t、J=7.0Hz、2H2.36t、J=7.0Hz、2H2.04t、J=11.7Hz、2H1.83td、J=12.6、3.3Hz、2H1.61d、J=12.6Hz、2H1.16t、J=7.5Hz、3H。Rt1.39min系B、[MH]448.6化合物336。3-[5-フルオロ-6-ヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.78-7.03m、1H6.69d、J=6.9Hz、1H4.45br.s.、2H3.98t、J=6.4Hz、2H3.20-3.61m、4H2.96-3.19m、2H2.89t、J=7.7Hz、H2.23m、2H1.86d、J=13.1Hz、2H1.62-1.74m、2H1.21-1.46m、6H0.87t、J=6.4Hz、3H7-クロロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール。本化合物は、1-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-メトキシベンゼンから出発して、5-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール化合物289を参照されたいの手順に従って、匹敵する若しくはより良好な収率で合成した。これを具体的に説明するためのいくつかの例は:4-[6-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシメトキシフェノキシメチル]ピリジン76、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm8.62-8.68m、2H、7.50d、J=5.4Hz、2H、7.42d、J=9.0Hz、1H、6.95d、J=9.0Hz、1H、5.25s、2H、5.06s、2H、3.52s、3H。1-ベンジル-4-[6-ブロモ-2-クロロ-3-メトキシメトキシフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラ-ヒドロピリジン74。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.23-7.39m、6H、6.88d、J=9.0Hz、1H、5.85-5.88m、1H、5.23s、2H、4.40s、2H、3.62s、2H、3.51s、3H、3.04-3.08m、2H、2.67t、J=5.7Hz、2H、2.42-2.48m、2H7-クロロ-6-メトキシメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]100。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.20br.s.、1H、9.00br.s.、1H、7.01d、J=8.3Hz、1H、6.78d、J=8.3Hz、1H、5.24s、2H、4.60s、2H、3.40s、3H、3.28d、J=13.1Hz、2H、2.90-3.03m、2H、2.07td、J=13.1、4.2Hz、2H、1.84d、J=14.3Hz、2H。7-クロロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール、1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.88d、J=8.2Hz、1H6.45d、J=8.2Hz、1H4.43s、2H2.86-2.92m、2H2.48-2.55m、2H1.66dt、J=11.6、4.2Hz、2H1.84d、J=13.0Hz、2H。Rt0.60min系B、[MH]240.1である。類似の様式で、および化合物29について記述されるとおり、7-クロロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オールをtert-ブチル3-{7-クロロ-6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエートに転化した。その後、次いでミツノブ化学および加水分解化合物270について記述されるところの以下の化合物を提供した。すなわち化合物291。3-{7-クロロ-6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.31-7.38m、2H7.17d、J=8.2Hz、1H7.06dd、J=7.0、1.8Hz、1H6.88d、J=8.2Hz、1H5.34s、2H4.48s、2H2.84-2.91m、2H2.62t、J=7.0Hz、2H2.40t、J=7.0Hz、2H2.03-2.13m、3H1.85t、J=11.5Hz、2H1.68d、J=12.8Hz、2H0.88-0.95m、2H0.67-0.73m、2H。Rt1.48min系B、[MH]476.2化合物292。3-7-クロロ-6-{[2-フルオロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.36-7.43m、1H、7.07-7.19m、3H、6.84d、J=8.3Hz、1H、5.12s、2H、4.48s、2H、2.87d、J=11.7Hz、2H、2.72q、J=7.5Hz、2H、2.61t、J=7.0Hz、2H、2.40t、J=7.0Hz、2H、2.07t、J=11.4Hz、2H、1.79-1.89m、2H、1.67d、J=12.8Hz、2H、1.18t、J=7.5Hz、3H。Rt1.43min系B、[MH]448.2tert-ブチル3-[6-アセチルスルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン-1’-イル]プロパノエート。15mLのクロロホルム中のtert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート7.9g、23.7mmolの溶液に、トリエチルアミン4.93mL;35.54mmol、4-ジメチルアミノピリジン290mg;2.37mmol、および5mlのクロロホルムに溶解したトリフルオロメタンスルホンイミド10.16g、28.43mmolの溶液を添加した。生じる反応混合物を60°Cで加熱しかつ一夜攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水次いで5NaHCO3溶液を添加しそして該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製してtert-ブチル3-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート9.5g;86を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.11d、J=8.2Hz、1H、6.77dd、J=8.2および2.3Hz、1H、6.68d、J=2.3Hz、1H、4.34s、2H、2.85-2.94m、2H、2.69t、J=7.6Hz、2H、2.45t、J=7.6Hz、2H、2.02-2.10m、2H、1.86-1.97m、2H、1.72-1.75m、2H、1.46s、9H。トルエン30mL中のtert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート1.4g、3.01mmolの窒素パージされた溶液に、R-1-[1Sp-2-ジシクロヘキシルホスフィノフェロセニル]エチルジ-ter-ブチルホスフィンStremchemicals;カタログ番号88733、CyPF-t-Bu83.4mg;0.15mmol、次いでトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム068.85mg;0.08mmolを添加した。この混合物を5min攪拌した。その後チオ酢酸カリウム0.69g;6.02mmolを添加し、そして生じる混合物を110°Cで24時間加熱した。その後該反応混合物を冷却し、Et2Oで希釈しかつ濾過した。残存する有機層を乾燥しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製してtert-ブチル3-[6-アセチルスルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート0.95g;80を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.14d、J=8Hz、1H、6.93dd、J=8および2Hz、1H、6.84d、J=2Hz、1H、4.39s、2H、2.86-2.94m、2H、2.69t、J=8Hz、2H、2.44t、J=8Hz、2H、2.40s、3H、2.02-2.11m、2H、1.90-1.99m、2H、1.72-1.79m、2H、1.46s、9H。Rt1.53min系B、[MH]538.0tert-ブチル3-6-{[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。氷浴冷却下に、5EtOH5mL中のNaOH22mg;0.55mmolの溶液を、EtOH5mLに溶解したtert-ブチル3-[6-アセチル-スルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート0.18g;0.46mmolに添加し、そして攪拌を30分間継続し、そこでLCMSがS-アセチルの完全な脱保護を示した。この反応混合物に、EtOH2mLに溶解した1,3-ジクロロ-2-クロロメチル-4-メトキシベンゼン160mg;0.53mmolを添加し、そして0°Cで別の20分間攪拌した。その後該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ塩水で洗浄した。残存する有機層を乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製して、3-6-{[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニル]メチルスルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート220mg;80を提供した。必要とされる1,3-ジクロロ-2-クロロメチル-4-メトキシベンゼンは、ベンゼン中の塩化チオニル14eqを使用して既に記述された2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメタノールから得た75。以下の化合物を類似の様式に従って得た。対応するベンジル塩化物benzylicchlorideは前述のベンジル型アルコールbenzylicalcoholから得た。すなわちtert-ブチル3-6-{[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-クロロ-6-エチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートtert-ブチル3-6-{[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2,4,6-トリクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2,6-ジクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-クロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-メチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-ベンジルスルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-{[2-フルオロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メチル}スルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。化合物138。3-6-{[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-6-{[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート190mg、0.35mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しそして残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物144mg、82を提供した。Rt1.45min系B、[MH]482.0以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物139。3-6-{[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.75min系B、[MH]508.0化合物140。3-6-{[2-クロロ-6-エチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.73bs、1H、10.27bs、1H、7.19-7.35m、3H、7.06bs、1H、6.94d、J=8Hz、1H、6.88s、1H、4.50bs、2Hm4.31s、2H、3.27-3.54m、4H、2.99-3.15m、2H、2.85t、J=8Hz、2H、2.66-2.74m、2H、2.12-2.26m、2H、1.84-1.94m、2H、1.18t、J=8Hz、3H。化合物141。3-6-{[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.82bs、1H、9.91bs、1H、7.36d、J=8Hz、1H、7.28t、J=8Hz、1H、7.13bs、1H、7.03t、J=8Hz、2H、6.96d、J=2Hz、1H、4.56bs、4H、3.37-3.59m、4H、3.19-3.25m、2H、2.88t、J=8Hz、2H、2.17-2.23m、2H、2.09-2.13m、1H、1.92-1.99m、2H、0.96-1.12m、2H、0.64-0.80m、2H。Rt1.52min系B、[MH]458.0。化合物142。3-6-{[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.57min系B、[MH]480.0化合物143。3-6-{[2,4,6-トリクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.82bs、1H、10.09bs、1H、7.71s、2H、7.05bs、1H、6.94d、J=8Hz、1H、6.88d、J=2Hz、1H、4.50bs、2H、4.34s、2H、3.26-3.54m、4H、2.99-3.12m、2H、2.83t、J=8Hz、2H、2.10-2.22m、2H、1.85-1.92m、2H。Rt1.55min系B、[MH]487.9化合物144。3-6-{[2,6-ジクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.55bs、1H、10.18bs、1H、7.50d、J=8Hz、2H、7.35t、J=8Hz、1H、7.06bs、1H、6.95bd、J=8Hz、1H、6.89s、1H、4.50bs、2H、4.39s、2H、3.27-3.54m、4H、2.99-3.12m、2H、2.84t、J=8Hz、2H、2.09-2.24m、2H、1.85-1.92m、2H。Rt1.44min系B、[MH]451.9化合物145。3-6-{[2-クロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.82bs、1H、10.00bs、1H、7.41-7.48m、2H、7.25-7.33m、2H、7.03bs、1H、6.88d、J=8Hz、1H、6.84s、1H、4.47bs、2H、4.28s、2H、3.18-3.55m、4H、2.97-3.12m、2H、2.83t、J=8Hz、2H、2.06-2.21m、2H、1.81-1.91m、2H。Rt2.31min系B、[MH]418.0。化合物146。3-6-{[2-メチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.72min系B、[MH]398.1化合物147。3-[6-ベンジルスルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm.........Rt1.35min系B、[MH]384.1化合物293。3-6-{[2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.73brs、1H、10.27brs、1H、7.20-7.25m、1H、6.97-7.06m、2H、6.93d、J=8Hz、1H、6.88s、1H、6.80d、J=8Hz、1H、4.49brs、2H、4.35s、2H、3.25-3.53m、4H、3.01-3.13m、2H、2.83t、J=8Hz、2H、2.11-2.22m、2H、2.01-2.08m、1H、1.87d、J=8Hz、2H、0.91-0.98m、2H、0.64-0.68m、2H。Rt1.47min系B、[MH]442.2。化合物294。3-[6-{[2-フルオロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メチル}スルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.27-7.46m、1H、6.93-7.14m、5H、4.50brs、2H、4.22brs、2H、3.32-3.53m、4H、3.12-3.17m、2H、2.81-2.86m、3H、2.13-2.18m、2H、1.85-1.91m、2H、1.16d、J=8Hz、6H。Rt1.48min系B、[MH]444.3。tert-ブチル3-{7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-プロパノエートをtert-ブチル3-[6-アセチルスルファニル-7-フルオロ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.86-6.94m、3H、4.50s、2H、2.88-2.94m、2H、2.67-2.72t、J=8Hz、2H、2.44t、J=8Hz、5H、2.01-2.10m、2H、1.91-1.99m、2H、1.78-1.82m、2H、1.46s、9Hに転化し、そして類似の様式でかつ化合物138について記述されるとおり以下の化合物に転化した。すなわち、化合物295。3-6-{[2,6-ジクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.64brs、1H、9.82brs、1H、7.47d、J=8Hz、2H、7.31-7.36m、1H、6.95-6.99m、1H、6.88-6.91m、1H、4.64brs、2H、4.33s、2H、3.31-3.52m、4H、3.03-3.12m、2H、2.82t、J=8Hz、2H、2.11-2.19m、2H、1.92-1.98m、2H。Rt1.49min系B、[MH]470.1。化合物296。3-6-{[2-クロロ-6-エチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.64brs、1H、9.90brs、1H、7.18-7.32m、3H、7.00-7.05m、1H、6.87-6.94m、1H、4.63brs、2H、4.27s、2H、3.25-3.54m、4H、2.96-3.13m、2H、2.83t、J=8Hz、2H、2.63-2.72m、2H、2.11-2.20m、2H、1.89-2.00m、2H、1.15t、J=8Hz、3H。Rt1.67min系B、[MH]464.1。化合物297。3-[7-フルオロ-6-ペンチルスルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.63brs、1H、10.27brs、1H、6.94-6.99m、2H、6.89-6.92m、1H、4.63brs、2H、3.26-3.54m、4H、2.91t、J=8Hz、2H、2.85t、J=8Hz、2H、2.14-2.25m、2H、1.89-1.97m、2H、1.50-1.59m、2H、1.23-1.40m、6H、0.91t、J=8Hz、3H。Rt1.43min系B、[MH]382.7。以下の化合物は、tert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチル-プロパノエートから出発して、化合物138について記述される手順に従って得た。対応するベンジル塩化物を既に記述されたベンジル型アルコールから得た。すなわち、化合物148。2-メチル-3-6-{[2,4,6-トリクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.00bs、1H、9.64bs、1H、7.82s、2H、7.06d、J=8Hz、1H、7.18bs、1H、7.01d、J=2Hz、1H、4.61bs、2H、4.46s、2H、3.41-3.65m、4H、3.16-3.27m、2H、3.07-3.14m、1H、2.25-2.39m、2H、1.95-2.05m、2H、1.35d、J=8Hz、3H。Rt1.65min系B、[MH]502.0。化合物149。3-6-{[2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.91bs、1H、9.82bs、1H、7.45d、J=8Hz、1H、7.14d、J=8Hz、1H、7.05bs、1H、6.95d、J=8Hz、1H、6.89d、J=2Hz、1H、4.49bs、2H、4.37s、2H、3.86s、3H、3.42-3.55m、3H、2.98m、4H、2.18-2.29m、2H、1.83-1.91m、2H、1.24d、J=8Hz、3H。化合物150。3-6-{[2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。Rt1.55min系B、[MH]487.9化合物151。3-6-{[2-クロロ-6-エチルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。Rt1.57min系B、[MH]460.1化合物152。3-[6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メチル}スルファニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.82bs、1H、9.82bs、1H、7.27-7.33m、3H、7.01-7.09bs、1H、6.94d、J=8Hz、1H、6.88s、1H、4.49bs、2H、4.34s、2H、3.31-3.52m、4H、2.99-3.21m、4H、2.19-2.33m、2H、1.82-1.92m、2H、1.24d、J=8Hz、3H、1.16d、J=8Hz、6H。化合物153。3-6-{[2,6-ジクロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.82bs、1H、9.82bs、1H、7.49d、J=8Hz、2H、7.38t、J=8Hz、1H、7.06bs、1H、6.95d、J=8Hz、1H、6.88s、1H、4.49bs、2H、4.38s、2H、3.30-3.53m、4H、2.98-3.17m、3H、2.18-2.35m、2H、1.82-1.93m、2H、1.24d、J=8Hz、3H。化合物298。3-6-{[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.87brs、1H、9.80brs、1H、7.31d、J=4Hz、1H、7.23t、J=4Hz、1H、7.04brs、1H、6.98t、J=4Hz、2H、6.90s、1H、4.46s、4H、3.30-3.55m、4H、3.00-3.15m、3H、2.20-2.30m、2H、2.02-2.10m、1H、1.84-1.91m、2H、1.23d、J=4Hz、3H、0.91-0.95m、2H、0.66-0.70m、2H。Rt1.58min系B、[MH]472.1化合物154。3-6-{[2-クロロフェニルメタン]スルホニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-6-{[2-クロロフェニルメチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート237mg、0.50mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで5分間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集した。0°CでMeOH7.50mLに溶解したこのHCl塩に、H2O7.50mL中のペルオキシ一硫酸カリウム922mg;1.50mmolを添加しそして該反応混合物を2時間攪拌した。その後該反応混合物をジクロロメタンで希釈しかつ5水性NaHCO3および塩水で洗浄した。残存する有機層を乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製してtert-ブチル3-6-{[2-クロロフェニルメタン]スルホニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート220mg;72.5を提供し、これを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物150mg、70を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.55bs、1H、10.27bs、1H、7.24-7.44m、6H、7.08s、1H、4.74s、2H、4.59brs、2H、3.24-3.54m、4H、3.01-3.14m、2H、2.81-2.89t、J=8Hz、2H、2.15-2.28m、2H、1.89-1.96m、2H。Rt1.36min系B、[MH]450.0以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物299。3-6-{[2,6-ジクロロフェニルメタン]スルホニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.64brs、1H、10.27brs、1H、7.52d、J=8Hz、2H、7.40-7.45m、2H、7.32-7.39m、2H、4.87s、2H、4.63s、2H、3.26-3.56m、4H、3.01-3.16m、2H、2.84t、J=8Hz、2H、2.17-2.28m、2H、1.91-1.99m、2H。Rt1.24min系B、[MH]484.1化合物300。3-6-{[2,6-ジクロロフェニルメタン]スルフィニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。0°CでMeOH7.50mLに溶解したtert-ブチル3-6-{[2,6-ジクロロフェニル-メチル]スルファニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート塩酸塩210mg、0.41mmolに、H2O7.50mL中のペルオキシ一硫酸カリウム254mg;0.41mmolを添加し、そして該反応混合物を2時間攪拌した。その後該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ5水性NaHCO3および塩水で洗浄した。残存する有機層を乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン95:5により精製して、tert-ブチル3-6-{[2,6-ジクロロフェニルメタン]スルフィニル}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート130mgを提供し、これを2M水性NaOH1mL;2mmolおよびエタノール10mLに溶解した。該反応混合物を60°Cで3時間攪拌しかつその後0°Cに冷却した。この反応混合物に水性HCl2mL;1mol/lを一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した2回。その後有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮し次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物100mg;70を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.57d、J=8Hz、2H、7.44-7.49m、2H、7.03-7.09m、2H、4.56d、J=12Hz、3H、4.39d、J=12Hz、1H、2.92-3.01m、2H、2.71t、J=8Hz、2H、2.48t、J=8Hz、2H、2.15-2.23m、2H、1.89-1.99m、2H、1.71-1.79m、2H。Rt1.35min系B、[MH]468.1tert-ブチル3-{6-ヨード-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。1,4-ジオキサン25mL中のtert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート5g、10.74mmolおよびヘキサ-N-ブチル二スズ12.46g;21.48mmolの窒素パージされた溶液に塩化リチウム2.28g;53.7mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を添加した。この混合物を108°Cで72時間攪拌した。その後該反応混合物を冷却し、Et2Oで希釈しかつH2O中のKFの溶液5mol/lで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3により精製してtert-ブチル3-[6-トリブチルスタンニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート4.29g;66を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.11d、J=8.2Hz、1H、6.96d、J=8.2Hz、1H、6.91s、1H、4.34s、2H、2.85-2.94m、2H、2.69t、J=7.8Hz、2H、2.45t、J=7.8Hz、2H、2.02-2.12m、2H、1.93-2.01m、2H、1.72-1.77m、2H、1.47-1.68m、6H、1.46s、9H、1.26-1.39m、6H、0.99-1.04m、6H、0.89t、J=7.2Hz、9H。THF50mLに溶解したtert-ブチル3-[6-トリブチルスタンニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート3g;4.95mmolの氷浴冷却された溶液にN-ヨードスクシンイミド1.67g;7.42mmolを一部分ずつ添加した。生じる反応混合物を0°Cで75分間攪拌した。その後該反応混合物をEtOAcおよびNa2S2O3で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製して、tert-ブチル3-{6-ヨード-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート1.55g:70を提供した。Rt1.32min系B、[MH]444.0tert-ブチル3-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートは、3-[6-トリブチルスタンニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエートからN-ブロモスクシンイミドを使用して類似の様式で製造した57。tert-ブチル3-{6-[2-メチルフェニルスルファニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。1,2-ジメトキシエタン5mL中のtert-ブチル3-{6-ヨード-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート0.2g、0.43mmolの窒素パージされた溶液に、2-メチルベンゼン-1-チオール0.05mL;0.43mmolおよび炭酸カリウム118mg;0.86mmolならびに最後にヨウ化銅I9mg;0.045mmolを添加した。この混合物を93°Cで24時間攪拌した。追加の2-メチルベンゼン-1-チオール0.01mLおよびヨウ化銅I10mgを添加しそして該反応混合物を別の4時間攪拌した。その後該反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈しかつ飽和NH4Cl溶液および塩水で抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製してtert-ブチル3-{6-[2-メチルフェニルスルファニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート0.14g;74を提供した。Rt1.47min系B、[MH]444.1以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわちtert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルスルファニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-メチルベンゼンスルホニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。この化合物は、tert-ブチル3-{6-[2-メチルフェニルスルファニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートから化合物154の方法論を使用して製造した。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロベンゼンスルホニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。THF15mlに溶解した溶液tert-ブチル3-[6-トリブチルスタンニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート450mg;0.74mmolに-78°Cでn-ブチルリチウム0.45mL;2.50mol/l;1.11mmolを添加した。該反応混合物を30分間攪拌した。その後、THF7mLに溶解したフッ化2,6-ジクロロベンゼン-1-スルホニル0.2g;0.87mmolの溶液を-78°Cで添加した。生じる混合物を一夜攪拌しかつRTに温まらせた。該反応を飽和水性NaH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出しかつ10mLのKFH2O中10で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製して生成物75mg;19Rt1.35min系B、MH]525.9を提供した。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわちtert-ブチル3-[6-ベンゼンスルホニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。化合物155。3-{6-[2-メチルフェニルスルファニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{6-[2-メチルフェニルスルファニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート120mg、0.25mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物90mg、82を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.73bs、1H、10.27bs、1H、7.18-7.38m、4H、7.08bs、1H、6.74d、J=8Hz、1H、6.55s、1H、4.48bs、2H、3.23-3.55m、4H、2.95-3.15m、2H、2.80-2.88m、2H、2.32s、3H、2.08-2.23m、2H、1.84-1.93m、2H。Rt1.40min系B、[MH]384.1以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物156。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルスルファニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.73bs、1H、10.18bs、1H、7.70d、J=8Hz、2H、7.56t、J=8Hz、1H、7.04bs、1H、6.59dd、J=8および2Hz、1H、6.44s、1H、4.47bs、2H、3.25-3.53m、4H、2.96-3.11m、2H、2.82t、J=8Hz、2H、2.06-2.18m、2H、1.83-1.92m、2H。Rt1.39min系B、[MH]437.9。化合物157。3-{6-[2-メチルベンゼンスルホニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.21min系B、[MH]416.0化合物158。3-{6-[2,6-ジクロロベンゼンスルホニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.63min系B、[MH]469.9化合物159。3-[6-ベンゼンスルホニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.40min系B、[MH]384.1tert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。THF150mlに溶解した溶液臭化ブロモメチルトリフェニルホスホニウム23.92g;54.85mmolに、-78°CでTHF50mL中のカリウムtert-ブトキシド6.16g;54.85mmolの懸濁液を添加したAdv.Synth.Catal.、2006、348、851。該反応混合物を2時間攪拌した。その後、THF50mLに溶解した2,6-ジクロロベンズアルデヒド8g;45.71mmolの溶液を-78°Cで一滴ずつ添加した。生じる混合物を一夜攪拌しかつRTに温まらせた。該反応を飽和水性NaH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサンにより精製して、2-[E-2-ブロモエテニル]-1,3-ジクロロベンゼン7.22g;621HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.32d、J=8.0Hz、2H、7.12-7.20m、2H、6.97d、J=14.2Hz、1Hを提供した。1,4-ジオキサン200mL中の2-[E-2-ブロモエテニル]-1,3-ジクロロベンゼン7.22g;28.66mmolの窒素パージされた混合物にその後、ビスピナコラトジボロン8.01g;31.52mmol、酢酸カリウム8.44g;85.97mmol、1’,1’-ビスジフェニル-ホスフィノ-フェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体0.7g;0.86mmolおよび追加の1’,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン0.48g;0.86mmolを添加した。生じる混合物を一夜加熱した85°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつH2Oで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:7により精製して2-[E-2-2,6-ジクロロ-フェニルエテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン6.24g;72を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.39d、J=18.8Hz、1H、7.31d、J=8.0Hz、2H、7.11d、J=8.0Hz、1H、6.24d、J=18.8Hz、H、1.33s、12H。MeOH60mLおよび水15mL中の2-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン2.5g;8.36mmolの混合物にフッ化水素カリウム4.57g;58.3mmolを添加したをRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しそして残渣をトルエンで処理しかつ真空中で濃縮した。後者の段階を3回反復して全部の水を除去した。得られた固形物を熱アセトニトリル20mLで処理しかつアセトニトリルをデカンテーションした。これを3回反復した。合わせたアセトニトリル層を真空中で濃縮しかつ残渣をEt2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して2-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-トリフルオロボロン酸カリウム2.31g、99を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.39d、J=8.0Hz、2H、7.16t、J=8.0Hz、1H、6.42d、J=18.6Hz、1H、6.08-6.17m、1H。トルエン45mLおよび水15mL中のtert-ブチル3-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート1.26g;3.18mmolおよび2-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-ルトリフルオロボロン酸ltrifluoroboronateカリウム1.06g、3.82mmolの脱気された混合物にその後、炭酸セシウム3.54g;10.87mmolおよび1’,1’-ビスジフェニル-ホスフィノ-フェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体0.13g;0.16mmolを添加した。生じる混合物を一夜加熱した100°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1次いで2:1により精製して、tert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート1.04g;67を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.34d、J=8.0Hz、2H、7.01-7.15m、6H、4.40s、2H、2.88-2.94m、2H、2.67-2.74m、2H、2.42-2.48m、2H、2.04-2.13m、2H、1.92-2.20m、2H、1.72-1.88m、2H、1.47s、9H。Rt1.58min系B、[MH]488.1以下の化合物を類似の様式に従って得た。アルデヒドは商業的に入手可能でありかつ若しくは前述されている。すなわち、tert-ブチル3-{6-[E-2-2-クロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[E-2-フェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[E-2-4-フルオルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[E-2-4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[1Z-3,3,3-トリフルオロ-2-フェニルプロプ-1-エン-1-イル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。必要とされるトリフルオロ[1Z-3,3,3-トリフルオロ-2-フェニルプロプ-1-エン-1イル]ボロン酸カリウムは後に続くとおり製造した。すなわち、2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタン-1-オンを、および2-[E-2-ブロモエテニル]-1,3-ジクロロベンゼンと類似の様式で、[1E-1-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル]ベンゼンおよび[1Z-1-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル]ベンゼン4:1に転化した。この混合物をトリフルオロ[1EおよびZ-3,3,3-トリフルオロ-2-フェニルプロプ-1-エン-1イル]ボロン酸カリウムの混合物に転化し、これをtert-ブチル3-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートと反応させて混合物を提供し、これを精製してHPLC表題化合物を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.37-7.43m、3H、7.27-7.31m、2H、7.12-7.15m、1H、6.93d、J=7.8Hz、1H、6.62dd、J=7.8、1.2Hz、1H、6.33d、J=1.2Hz、1H、4.28s、2H、2.82-2.89m、2H、2.67t、J=7.4Hz、2H、2.42t、J=7.4Hz、2H、1.97-2.07m、2H、1.83-1.92m、2H、1.63-1.69m、2H、1.45s、9H。HPLC条件は:ChiralpakAD20um、60mL/min.溶出液ヘプタン:EtOH8:2であった。化合物160。3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート1.04g、2.13mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液20mL;4mol/l;80mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.93g、89.4を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs、1H、10.30bs、1H、7.53d、J=8.1Hz、2H、7.30-7.35m、1H、6.99-7.25m、5H、4.51s、2H、3.41-3.55m、2H、3.30-3.39m、2H、3.01-3.19m、2H、2.85t、J=7.5Hz、2H、2.13-2.25m、2H、1.86-1.95m、2H。Rt1.49min系B、[MH]432.1以下の化合物を類似の様式に従って得た。化合物161。3-{6-[E-2-2-クロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.42min系B、[MH]398.0化合物162。3-{6-[E-2-フェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.64bs、1H、10.55bs、1H、7.59d、J=8Hz、2H、7.38t、J=8Hz、2H、7.27t、J=8Hz、1H、7.22s、2H、7.10-7.17m、3H、4.50bs、2H、3.28-3.52m、4H、3.01-3.18m、2H、2.86t、J=8Hz、2H、2.16-2.28m、2H、1.87-1.95m、2H。化合物163。3-{6-[E-2-4-フルオルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs、1H、10.10bs、1H、7.63dd、J=8.6、5.5Hz、2H、7.04-7.28m、7H、4.49bs、2H、3.42-3.54m、2H、3.30-3.38m、2H、3.01-3.15m、2H、2.83t、J=7.6Hz、2H、2.12-2.22m、2H、1.86-1.94m、2H。化合物164。3-{6-[E-2-2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.54min系B、[MH]460.0化合物165。3-{6-[E-2-2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.56min系B、[MH]472.0化合物166。3-{6-[E-2-4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.70min系B、[MH]488.0化合物167。3-{6-[1Z-3,3,3-トリフルオロ-2-フェニルプロプ-1-エン-1-イル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ□ppm12.70bs.、1H、9.60bs.、1H、7.41-7.52m、5H、7.30s、1H、7.15-7.25m、1H、7.01d、J=7.7Hz、1H、6.90s、1H、4.53s、2H、3.48-3.56m、2H、3.30-3.41m、2H、3.02-3.20m、2H、2.80t、J=7.4Hz、3H、2.06-2.17m、2H、1.94bd、J=14.1Hz、2H。Rt1.55min系B、[MH]432.0tert-ブチル3-{6-[E-2-2-クロロ-5-エチルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。THF25mlに溶解した臭化メチルトリフェニルホスホニウム5.77g;16.15mmolの溶液に-78°CでTHF50mL中のカリウムtert-ブトキシド1.81g;16.15mmolを添加したAdv.Synth.Catal.、2006、348、851。該反応混合物を1.5時間攪拌した。その後、THF30mLに溶解した2-クロロ-5-エチルベンズアルデヒド2.27g;13.45mmol既に記述された2-クロロ-5-エチルベンズアルデヒドから酸化アセトニトリル中二酸化マンガンにより得られる69の溶液を-78°Cで一滴ずつ添加した。生じる混合物を一夜攪拌しかつRTに温まらせた。該反応を飽和水性NaH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサンにより精製して1-クロロ-2-エテニル-4-エチルベンゼン2.11g;94を提供した。ジクロロメタン50mL中の1-クロロ-2-エテニル-4-エチルベンゼン2.1g;12.6mmolの脱気された混合物にその後、ビニルボロン酸ピナコールエステル1.94mL;11.46mmolおよびHoveyda-Grubbs触媒の第二世代0.36g;0.57mmolTetrahedron、65、2009、3130を添加した。生じる混合物を一夜加熱した40°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈しかつH2Oで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサンにより精製して2-[E-2-2-クロロ-5-エチルフェニルエテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン2.32g;69のを提供し、これを、化合物160の前駆体について記述されたと類似の条件を使用するtert-ブチル3-{6-[E-2-2-クロロ-5-エチルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン-エートpropane-ateへの転化にそれ自体使用した。以下の化合物を類似の様式に従って得た。tert-ブチル3-{6-[E-2-2,5-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[E-2-3-メチルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[E-2-2-フルオロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。化合物168。3-{6-[E-2-2-クロロ-5-エチルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート1.04g、2.13mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液20mL;4mol/l;80mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.93g、89.4を提供した。Rt1.53min系B、[MH]426.0。以下の化合物を類似の様式に従って得た。化合物169。3-{6-[E-2-2,5-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、10.20bs、1H、7.94d、J=3.0Hz、1H、7.52d、J=8.1Hz、1H、7.27-7.46m、3H、7.09-7.23m、3H、4.52bs、2H、3.46-3.56m、2H、3.26-3.35m、2H、3.00-3.14m、2H、2.86t、J=7.7Hz、2H、2.16-2.30m、2H、1.85-1.95m、2H。Rt1.50min系B、[MH]432.0。化合物170。3-{6-[E-2-3-メチルフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.37min系B、[MH]378.1化合物171。3-{6-[E-2-2-フルオロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、10.50bs、1H、7.78t、J=7.7Hz、1H、7.01-7.40m、8H、4.50br.s.、2H、3.42-3.56m、2H、3.26-3.39m、2H、3.00-3.14m、2H、2.87t、J=7.7Hz、2H、2.16-2.32m、2H、1.83-1.95m、2H。Rt1.34min系B、[MH]382.1。化合物301。3-{6-[E-2-2-クロロ-6-フルオロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1,4-ジオキサン25mL中のtert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート600mg、1.29mmolおよびトリブチル-エテニルスタンナン0.37mL;1.29mmolの窒素パージされた溶液に塩化リチウム164mg;3.87mmol次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0149mg;0.13mmolを添加したTetrahedronLetters、482007、323-326。この混合物を、予め加熱された油浴110°C中で70min攪拌した。その後該反応混合物を冷却し、Et2Oで希釈しかつ濾過した。有機層を5水性KFで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製して、tert-ブチル3-{6-エテニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート330mg;74.5を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.07d、J=8Hz、1H、6.91dd、J=8および2Hz、1H、6.87d、J=2Hz、1H、6.66dd、J=10および10Hz、1H、5.68d、J=18Hz、1H、5.19d、J=10Hz、1H、4.36s、2H、2.86-2.93m、2H、2.69t、J=8Hz、2H、2.45t、J=8Hz、2H、2.03-2.11m、2H、1.91-1.99m、2H、1.69-1.76m、2H、1.46s、9H。酸化的ヘッククロスカップリングSynthesis2010、1399-1427のため、tert-ブチル3-{6-エテニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート100mg;0.29mmol、酢酸パラジウム10mg;0.04mmol、BIANビスアリールアセナフテキノジイミンacenaphthequinodiimineJ.Org.Chemistry投稿中201124mg;0.06mmolおよび2-クロロ-6-フルオロフェニルボロン酸76mg;0.44mmolの混合物を5mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。開放容器反応混合物を一夜攪拌した90°C。追加の酢酸パラジウム5mg、BIANビスアリールアセナフテキノジイミンacenaphthe-quinodiimine12mgおよび2-クロロ-6-フルオロフェニルボロン酸50mgを添加し、そして該反応混合物を別の24時間攪拌した90°C。その後該反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈しかつ5水性NaHCO3で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製してtert-ブチル3-{6-[E-2-2-クロロ-6-フルオロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート70mg;43.3。Rt1.50min系B、[MH]472.2を提供し、これを3-{6-[E-2-2-クロロ-6-フルオロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-プロパン酸塩酸塩に化合物168について記述されたとおり転化した69。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.73brs、1H、10.91brs、1H、7.10-7.41m、8H、4.51brs、2H、3.29-3.52m、4H、3.02-3.13m、2H、2.83t、J=8Hz、2H、2.12-2.22m、2H、1.87-1.95m、2H。Rt1.42min系B、[MH]416.2化合物302。3-{6-[E-2-2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{6-[E-2-2-ブロモ-6-フルオロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-プロパノエート化合物301の合成法に従って製造された、Rt1.42min系B、MH]518.5を、化合物71について記述された条件を使用してシクロプロピルトリフルオロボロン酸カリウムTetrahedronLetters、2008、4122-4124と反応させて53tert-ブチル3-{6-[E-2-2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。Rt1.53min系B、[MH]478.7を提供し、これを3-{6-[E-2-2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩に化合物168について記述されたとおり転化した69。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.73brs、1H、10.09brs、1H、7.39d、J=16Hz、1H、7.04-7.22m、6H、6.91d、J=8Hz、1H、4.52brs、2H、3.48-3.58m、2H、3.03-3.13m、2H、2.85t、J=8Hz、2H、2.09-2.25m、5H、1.87-1.95m、2H、0.97-1.02m、2H、0.70-0.74m、2H。Rt1.46min系B、[MH]422.76-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。4-ピリジンメタノール17.56g;160.9mmolを1-メチル-2-ピロリジノン150mLに溶解しかつ水素化ナトリウム鉱物油中60;6.44g;160.9mmolを添加した。該混合物を周囲温度で10分間攪拌した。この混合物をその後、1-メチル-2-ピロリジノン250mLに溶解した1,4-ジブロモ-2-フルオロベンゼン20.43g;80.47mmolに添加した。生じる反応混合物を100°Cに加熱した。TLCは5分以内に完全な転化を示した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ5水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をH2Oで数回洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1ないし純粋なEt2Oにより精製して4-2,5-ジブロモフェノキシメチルピリジン17.4g;63を提供し、これをアセトン260mLに溶解した。この反応混合物に臭化ベンジル6.37mL;53.26mmolを添加しかつ該混合物を40°Cで一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮して臭化1-ベンジル-4-2,5-ジブロモフェノキシメチルピリジン-1-イウム24.9g;95を生じ、これをMeOH225mLに溶解した。この冷却された-10°C反応混合物にホウ水素化ナトリウム4.51g;119.50mmolを添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ4時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物すなわち1-ベンジル-4-2,5-ジブロモフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン19.78g;94を提供した。Rt1.37min系B、[MH]437.8。75mLのベンゼン中の1-ベンジル-4-2,5-ジブロモフェノキシ-メチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン8g;18.3mmolの強く脱気された混合物にその後、2,2’-アゾビス2-メチルプロピオニトリル0.12g;0.73mmolおよび水素化トリ-n-ブチルスズ7.4mL;27.45mmolを添加した。該反応混合物を115°Cで72時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEt2Oで希釈しかつ10水性KFで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を反復されるカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物すなわち1’-ベンジル-6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]1.3g;20、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.24-7.35m、5H、6.97-7.02m、2H、6.91-6.94m、1H、4.38s、2H、3.53s、2H、2.85-2.92m、2H、1.90-2.07m、4H、1.67-1.74m、2Hを提供した。この生成物を0°Cで1,2-ジクロロエタン20mLに溶解した。その後クロロギ酸1-クロロエチル0.98mL;9.07mmolを添加しかつ該反応混合物を15分間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン100mLを添加しかつ該混合物を濃縮した。この最後の段階を2回反復した。MeOH20mLを添加しかつ該混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮して6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩1.1g;99を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.80-9.15m、2H、7.05-7.11m、3H、4.53s、2H、3.25-3.32m、2H、2.92-3.03m、2H、2.05dt、J=13.6、4.2Hz、2H、1.78-1.85m、2H。該生成物をMeOH5mLに溶解し、そして、MeOHで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]0.8gを生じた。Rt1.05min系B、[MH]270.0tert-ブチル4-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。CH3CN35mL中の6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩0.55g;1.81mmolの懸濁液に炭酸カリウム0.75g;5.42mmol、ヨウ化カリウム0.36g;2.17mmol、次いで4-ブロモ-酪酸tert-ブチルエステル0.48g;2.17mmolを添加した。生じる混合物を65°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1により精製して生成物0.54g、72を提供した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.00dd、J=7.8、1.5Hz、1H、6.97d、J=7.8Hz、1H6.93d、J=1.5Hz、1H、4.37s、2H、2.88-2.94m、2H、2.34-2.40m、2H、2.27t、J=7.4Hz、2H、1.89-2.03m、4H1.69-1.85m、4H、1.45s、9H。Rt1.30min系B、[MH]412.0。tert-ブチル2-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。CH3CN35mL中の6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩0.55g;1.81mmolおよび炭酸カリウム0.75g;5.42molの懸濁液にブロモ酢酸tert-ブチル0.42g;2.17mmolを添加した。生じる混合物を65°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物0.46g、66.7を提供した。Rt2.59min系B、[MH]383.9tert-ブチル3-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチル-プロパノエート。N,N-ジメチルホルムアミド7mL中の6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩0.53g;1.74mmolの懸濁液にメタクリル酸tert-ブチル0.57mL;3.48mmolおよびDBU0.78mL;5.22mmolを添加した。生じる混合物を封止フラスコ中140°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物436mg、61を提供した。Rt1.36min系B、[MH]412.0。tert-ブチル4-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。トルエン9mLおよび水3mL中のtert-ブチル3-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート0.26g;0.63mmolおよび2-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-ルトリフルオロボロン酸ltrifluoroboronateカリウム0.21g、0.76mmolの脱気された混合物にその後、炭酸セシウム0.71g;2.17mmolおよび1’,1’-ビスジフェニル-ホスフィノ-フェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体26mg;0.03mmolを添加した。生じる混合物を一夜加熱した100°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1次いで3:1により精製してtert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート257mg;80を提供した。Rt1.57min系B、[MH]502.2tert-ブチル2-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。トルエン9mLおよび水3mL中のtert-ブチル3-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート244mg;0.59mmolおよび2-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-ルトリフルオロボロン酸ltrifluoroboronateカリウム196mg、0.76mmolの脱気された混合物にその後、炭酸セシウム0.65g;2mmolおよび1’,1’-ビスジフェニル-ホスフィノ-フェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体24mg;0.03mmolを添加した。生じる混合物を一夜加熱した100°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1次いで3:1により精製してtert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート187mg;67を提供した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm6.96-7.02m、2H、6.93d、J=1.1Hz、1H、4.38s、2H、3.17s、2H、2.93-2.99m、2H、2.27dt、J=12.5および2.5Hz、2H、2.03dt、J=12.5、4.0Hz、2H、1.68-1.76m、2H、1.48s、9H。Rt1.62min系B、[MH]474.2。tert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。トルエン9mLおよび水3mL中のtert-ブチル3-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート218mg;0.53mmolおよび2-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-ルトリフルオロボロン酸ltrifluoroboronateカリウム178mg、0.64mmolの脱気された混合物にその後、炭酸セシウム520mg;1.59mmolおよび1’,1’-ビスジフェニル-ホスフィノ-フェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体22mg;0.03mmolを添加した。生じる混合物を一夜加熱した100°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:2により精製してtert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチル-プロパノエート197mg;31.6を提供した。Rt1.63min系B、[MH]502.0。化合物172。4-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート257mg、0.51mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物233mg、89.6を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.85bs.、1H、9.90bs.、1H、7.54d、J=8.1Hz、2H、7.33t、J=8.1Hz、1H、6.99-7.18m、5H、4.52bs.、2H、3.41-3.55m、2H、3.00-3.17m、4H、2.24-2.40m、4H、1.84-2.01m、4H。Rt1.44min系B、[MH]446.0。以下の化合物を類似の様式に従って得た。化合物173。2-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm14.10bs.、1H、10.30bs.、1H、7.54d、J=8.0Hz、2H、7.33t、J=8.0Hz、1H、7.00-7.25m、5H、4.50s、2H、4.19bs.、2H、3.50-3.58m、2H、3.19-3.31m、2H、2.20-2.31m、2H、1.87-1.95m、2H。Rt1.67min系B、[MH]418.0。化合物174。3-{6-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。Rt1.53min系B、[MH]446.0。tert-ブチル4-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート。必要とされる[2-2,6-ジクロロフェニル-シクロプロピル]-ルトリフルオロボロン酸ltrifluoroboronateカリウムは後に続くとおり製造した。すなわち、新たに蒸留されたジクロロメタン10mLに0°CでEt2Zn6.02mL;ヘキサン中1m/l;6.02mmolを添加したJ.Org.Chem.、69、2、2004、327。この溶液に、ジクロロメタン20mLに溶解したトリフルオロ酢酸0.46mL;6.02mmolを非常にゆっくりと添加した。添加が完了した75分後に該反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。その後、ジクロロメタン10mLに溶解したジオドメタンdiodomethane0.48mL;6.02mmolの溶液を添加し、そして生じる反応混合物を0°Cで追加の20分間攪拌した。この反応混合物にジクロロメタン10mL中の2-[E-2-2,6-ジクロロフェニルエテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.9g;3.01mmolを添加し、そしてRTに温まらせかつ一夜攪拌した。該反応混合物を飽和水性NH4ClでクエンチしかつEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:7により精製して2-[2-2,6-ジクロロ-フェニルシクロプロピル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン.カリウム0.7g;74を提供し、これをMeOH8mLおよび水2mLに溶解した。その後フッ化水素カリウム1.19g;15.21mmolを添加しかつ該反応混合物をRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をトルエンで処理しそして真空中で濃縮した。後者の段階を3回反復して全部の水を除去した。得られた固形物を熱アセトニトリル20mLで処理しかつアセトニトリルをデカンテーションした。これを3回反復した。合わせたアセトニトリル層を真空中で濃縮しかつ残渣をEt2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して、[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-トリフルオロボロン酸カリウム0.41g;64を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.3d、J=8.0Hz、2H、7.13t、J=8.0Hz、1H、1.37-1.44m、1H、0.65-0.71m、1H、0.36-0.43m、1H、-0.09-0.01m、1H。トルエン9mLおよび水3mL中のtert-ブチル3-{6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート0.26g;0.63mmolおよび[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-ルトリフルオロボロン酸ltrifluoroboronateカリウム0.22g、0.76mmolの窒素パージされた混合物にその後、炭酸セシウム0.71g;2.17mmolおよび1’,1’-ビスジフェニル-ホスフィノ-フェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体26g;0.03mmolOrg.Lett.、Vol6、No3、2004、357を添加した。生じる混合物を一夜加熱した100°C。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して、tert-ブチル4-{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-シクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート268mg;82を提供した。Rt1.61min系B、[MH]516.0。以下の化合物を類似の様式に従って得た。tert-ブチル2-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}アセテート。tert-ブチル3-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。以下の化合物について、[2-置換フェニルシクロプロピル]-トリフルオロボロネートの必要とされるカリウムアナログは、上述された連続によって、対応する2-[E-2-置換フェニルエテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランアナログから得た;tert-ブチル3-[6-2-フェニルシクロプロピル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-2-フルオロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-2-クロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.30-7.26m、2H7.04-7.13m、2H、6.79dd、J=7.7および1.6Hz、1H、6.66d、J=1.6Hz、1H、4.36s、2H、2.87-2.94m、2H、2.71t、J=7.6Hz、2H、2.46t、J=7.6Hz、2H、2.19-2.24m、1H、1.92-2.16m、5H、1.72-1.79m、2H、1.54-1.61m、1H、1.46s、9H、1.37-1.41m、1H。tert-ブチル3-{6-[2-2-クロロ-5-エチルフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。一例として、NMRデータをAおよびBについて示す。すなわちA:1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.76d、J=18.4Hz、1H、7.46d、J=2.1Hz、1H、7.26d、J=8.2Hz、1H、7.06dd、J=8.2、2.1Hz、1H、6.17d、J=18.4Hz、1H、2.62q、J=7.6Hz、2H、1.32s、12H、1.22t、J=7.6Hz、3H。B:1HNMR400MHz、CDCl3-dδ□ppm7.23d、J=8.1Hz、1H、6.93dd、J=8.1および2.0Hz、1H、6.80d、J=2.0Hz、1H、2.55q、J=7.6Hz、2H、2.34dt、J=8.1および5.7Hz、1H1.26s、12H、1.15-1.23m、4H、1.00-1.06m、1H、0.15-0.23m、1Htert-ブチル3-{6-[2-4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。化合物175。4-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。tert-ブチル4-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート268mg、0.52mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物239mg、92.7を提供した。Rt1.44min系B、[MH]460.0。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物176。2-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}酢酸塩酸塩。Rt1.70min系B、[MH]431.9化合物177。3-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルプロパン酸塩酸塩。Rt1.53min系B、[MH]460.0。化合物178。3-{6-[2-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80bs、1H、10.20bs、1H、7.45d、J=8.1Hz、2H、7.30t、J=8.1Hz、1,1H、6.67-7.30m、1H、6.82d、J=8.4Hz、1,1H、6.68s、1H、4.47bs、2H、3.42-3.55m、2H、3.21-3.42m、2H、2.95-3.14m、2H、2.86t、J=8.3Hz、2H、2.08-2.28m、4H、1.82-1.95m、2H、1.54-1.62m、1H、1.32-1.41m、1H。Rt1.45min系B、[MH]446.0。化合物179。3-[6-2-フェニルシクロプロピル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.33min系B、[MH]378.2。化合物180。3-{6-[2-2-フルオロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs、1H、10.90bs、1H、7.09-7.29m、4H、6.95-7.05m、1H、6.78d、J=7.8Hz、1H、6.65s、1H、4.45bs、2H、3.38-3.56m、2H、3.24-3.39m、2H、2.96-3.20m、2H、2.88t、J=7.8Hz、2H、2.12-2.40m、4H、1.78-1.95m、2H、1.41-1.55m、2H。Rt1.35min系B、[MH]396.0。化合物181。3-{6-[2-2-クロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、10.50bs、1H、7.46d、J=4.1Hz、1H、7.40-7.44m、1H、7.12-7.34m、3H、6.93-7.08m、1H、6.82d、J=6.2Hz、1H、6.70s、1H、4.48bs、2H、3.42-3.56m、2H、3.26-3.39m、2H、3.00-3.14m、2H、2.86t、J=7.7Hz、2H2.32-2.42m、1H2.08-2.32m、3H1.81-1.95m、2H1.49-1.56m、1H、1.39-1.49m、1H。Rt1.40min系B、[MH]412.0。化合物182。3-{6-[2-2-クロロ-5-エチルフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs.、1H、10.70bs.、1H、7.31d、J=8.1Hz、1H、7.06dd、J=8.1、2.0Hz、1H、6.95-7.10m、2H、6.79dd、J=8.1および1.2Hz、1H、6.67d、J=1.2Hz、1H、4.47bs.、2H、3.43-3.52m、2H、3.25-3.30m、2H、2.99-3.11m、2H、2.88t、J=7.6Hz、2H、2.58q、J=7.6Hz、2H、2.34dt、J=8.8および5.4Hz、1H、2.20-2.30m、2H、2.11dt、J=8.8および5.4Hz、1H、1.82-1.90m、2H、1.54dt、J=8.8および5.4Hz、1H、1.43dt、J=8.8および5.4Hz、1H、1.16t、J=7.6Hz、3H。Rt1.40min系B、[MH]440.1。化合物183。3-{6-[2-4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルシクロプロピル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.77min系B、[MH]502.0。化合物303。3-[6-2-フェニルエチニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。ジメチルスルホキシド5mL中のtert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロ-メタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート235mg、0.5mmolおよびフェニルアセチレン0.08mL;0.76mmolの脱気された混合物に第三リン酸カリウム一水和物128mg;0.61mmolを添加した。その後酢酸パラジウムII6mg;0.03mmolおよびトリフェニルホスフィン26.5mg;0.1mmolを添加した。生じる混合物を油浴80°C中1時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEtOAcで希釈した。該反応混合物をEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:MeOH95:5ないし9:1により精製してtert-ブチル3-[6-2-フェニルエチニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート190mg;90を提供した。Rt1.44min系B、[MH]418.3。この生成物170mg;0.41mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつ油浴50°C中1.5時間加熱した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下一夜乾燥して生成物120mg、70を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.55brs、1H、10.18brs、1H、7.39-7.45m、2H、7.28-7.33m、3H、7.02s、2H、6.87s、1H、4.42s、2H、3.14-3.44m、4H、2.89-3.01m、2H、2.73t、J=8Hz、2H、2.05-2.17m、2H、1.75-1.84m、2H。Rt1.37min系B、[MH]363.2。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物304。3-{6-[2-2-クロロフェニルエチニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.52-7.56m、1H、7.40-7.44m、1H、7.22-7.26m、2H、7.07-7.14m、2H、6.97s、1H、4.39s、2H、2.88-2.95m、2H、2.70t、J=8Hz、2H、2.45t、J=8Hz、2H、2.03-2.12m、2H、1.91-2.01m、2H、1.71-1.78m、2H、1.46s、9H。Rt1.39min系B、[MH]396.2。tert-ブチル3-{6-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。B-ベンジル-9-BBN279.3mg;1.32mmolTHF15mL中0.5m/lの脱気された混合物に第三リン酸カリウム一水和物420mg;1.98mmolを添加し、そして該反応混合物を15分間攪拌した。その後tert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート307mg、0.66mmol、酢酸パラジウムII6mg;0.03mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1’,1’-ビフェニル22mg;0.05mmolを添加した。生じる混合物を還流下に1時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEtOAcで希釈した。該反応混合物をEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:MeOH95:1により精製して生成物200mg;74.4を提供した。Rt1.40min系B、[MH]408.2。tert-ブチル3-[6-2-フェニルエチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。トルエン15mLおよびH2O1.5mL中のフェネチルトリフルオロボロン酸カリウム209mg;0.99mmolの脱気された混合物に第三リン酸カリウム一水和物630mg;3mmolを添加し、そして生じる反応混合物を15分間攪拌した。その後tert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート307mg;0.66mmol、酢酸パラジウムII7mg;0.03mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1’,1’-ビフェニル30mg;0.07mmolを添加した。生じる混合物を、予め加熱した油浴100°C中で1時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEtOAcで希釈した。該反応混合物をEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を反復されるカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:MeOH95:5により精製して生成物190mg;68.4を提供した。Rt1.43min系B、[MH]422.2。tert-ブチル3-{6-[2-2,ジクロロフェニルエチル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。トルエン10mLおよび水1mL中の[2-2,6-ジクロロフェニルエチル]トリフルオロホウ酸カリウム0.3g;1.07mmolの脱気された溶液におよび第三リン酸カリウム0.68g;3.2mmolを添加しそして該反応混合物を10分間攪拌した。その後tert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート382mg、0.82mmol、酢酸パラジウムII7.3mg;0.03mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1’,1’-ビフェニル30mg;0.07mmolを添加した。生じる混合物を還流下一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物0.21g;52.1を提供した。Rt1.52min系B、[MH]490.0必要とされる[2-2,6-ジクロロフェニルエチル]トリフルオロホウ酸カリウムは後に続くとおり製造した。すなわち、THF15mL中の2,6-ジクロロスチレン1.58mL;11.6mmolの溶液にクロロ1,5-シクロオクタジエンイリジウムI二量体38.8mg;0.06mmol、1,2-ビスジフェニルホスフィノエタン46.1mg;0.12mmolおよびピナコールボラン11.6mL;THF中1M;11.6mmolを添加した。生じる混合物をRTで一夜攪拌し、その後真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3により精製した。得られた生成物をMeOH56mL、水14mLおよびフッ化水素カリウム3.43g;43.9mmolで処理しそしてRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエンで処理しかつ真空中で濃縮した。後者の段階を3回反復して全部の水を除去した。得られた固形物をCH3CNで処理しかつ50°Cで加熱した。沈殿物を濾過に除去しかつCH3CNで洗浄した。合わせたCH3CN層を真空中で濃縮しかつ残渣をEt2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して[2-2,6-ジクロロフェニルエチル]トリフルオロホウ酸カリウム1.12gを提供し、これをそれ自体使用した。tert-ブチル3-{6-[2-2-フルオロフェニルエチル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。10mlのMeOH中のtert-ブチル3-{6-[E-2-2-フルオロフェニルエテニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート化合物17180mg;0.18mmolに水酸化パラジウム3mg;0.02mmolを添加した。該混合物をH2で一夜処理した。粗反応混合物をセライトで濾過して生成物80mg;99を提供した。Rt1.39min系B、[MH]440.1。tert-ブチル3-[6-フェノキシメチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。トルエン20mLおよび水2mL中のカリウムトリフルオロフェノキシメチル]ボラン0.3g;1.07mmolOrg.Lett.、2008、Vol10、No11、2135の脱気された溶液に第三リン酸カリウム0.64g;3mmolを添加し、そして該反応混合物を10分間攪拌した。その後tert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート325mg、0.7mmol、酢酸パラジウムII15.6mg;0.07mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1’,1’-ビフェニル65mg;0.14mmolを添加した。生じる混合物を還流下に70時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製して生成物0.25g;84.1を提供した。Rt1.29min系B、[MH]424.4。tert-ブチル3-[6-フェニルアミノ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。トルエン15mL中のアニリン84mg;0.9mmolの脱気された溶液におよび炭酸セシウム342mg;1.05mmol、tert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート350mg、0.75mmol、酢酸パラジウムII8.44mg;0.04mmol、フェニルボロン酸4.5mg;0.04mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1’,1’-ビフェニル35mg;0.08mmolを添加した。生じる混合物を100°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン97:3により精製して生成物0.27g;87.9を提供した。Rt1.33min系B、[MH]409.2。化合物184。3-{6-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{6-ベンジル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート180mg、0.44mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物120mg、66.5を提供した。Rt1.29min系B、[MH]352.2。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物185。3-[6-2-フェニルエチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩、Rt1.37min系B、[MH]366.2。化合物186。3-{6-[2-2,ジクロロフェニルエチル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩、Rt1.36min系B、[MH]384.1。化合物187。3-{6-[2-2-フルオロフェニルエチル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩、1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.90bs、1H、10.20bs、1H、7.42-7.48m、2H、7.27-7.32m、1H、7.04bs、1H、6.82d、J=6.2Hz、1H、6.69s、1H、4.48bs、2H、3.42-3.56m、2H、3.26-3.39m、2H、3.00-3.14m、4H、2.86t、J=7.7Hz、2H、2.68-2.75m、2H、2.16-2.30m、2H、1.85-1.95m、2H。Rt1.42min系B、[MH]433.9。化合物188。3-[6-フェノキシメチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩、1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.64bs、1H、10.18bs、1H、7.29t、J=8Hz、2H、7.12bs、1H、6.88-7.03m、5H、5.05s、2H、4.49s、2H、3.27-3.54m、4H、3.00-3.16m、2H、2.84t、J=8Hz、2H、2.12-2.27m、2H、1.85-1.94m、2H。Rt1.32min系B、[MH]368.2化合物189。3-[6-フェニルアミノ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩、Rt1.24min系B、[MH]353.2化合物190。6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩。ジクロロメタン50mL中の2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール2.6g;12.7mmolおよび二炭酸ジ-tert-ブチル3.04g;13.9mmolの混合物をRTで一夜攪拌した。その後、生じる混合物を真空中で濃縮しかつ残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O;ヘキサンにより精製してtert-ブチル6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート2.5g;81を提供した。Rt1.89min系B、[MH]306.1。ジクロロメタン10mL中の2,6-ジクロロフェニルメタノール0.24g;1.38mmolおよびtert-ブチル6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート0.28g、0.92mmolの溶液にトリフェニルホスフィン0.36g;1.38mmol、次いで30分後にDIAD0.27mL;1.38mmolを添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌し、そしてジクロロメタンで希釈し、5水性NaHCO3で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製してtert-ブチル6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート430mg;100を提供した。tert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート3.68g、7.92mmolをEtOH中のHClの1M溶液30mLに溶解しかつ50°Cで2時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]塩酸塩1.89g、59を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.55-7.58m、2H7.46dd、J=8.1および6.2Hz、1H7.05d、J=8.1Hz、1H6.57-6.61m、2H、5.18s、2H、4.49bs、2H、3.23-3.32m、2H、2.91-3.03m、2H、1.98-2.10m、2H、1.77-1.82m、2H。化合物191。6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-1’-メチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。MeOH20mL中の6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]220mg;0.55mmolおよびN-エチルジイソプロピルアミン0.19mL;1.10mmolの溶液にホルムアルデヒド0.08mL;1.1mmol;H2O中37およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム232mg;1.1mmolを添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌した。その後該混合物をEtOAcで希釈し、5水性NaHCO3で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、MeOHにより精製して生成物160mg;67.5を提供した。Rt1.36min系B、[MH]378.0。化合物192。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸塩酸塩。ジクロロエタン12mL中の6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]0.6g;1.5mmolの混合物にアセト酢酸tert-ブチル1mL;6mmol、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム232mg;1.1mmolおよび一滴の酢酸を添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌した。その後該混合物をEtOAcで希釈し、5水性NaHCO3で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3により精製してtert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート0.76g;72.5。Rt1.70min系B、[MH]506.0を提供し、これを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液条件を使用して加水分解して生成物90を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80bs、1H、10.70bs、1H、7.55-7.59m、2H、7.46dd、J=8.1および6.2Hz、1、1H7.05bs、1H、6.55-6.62m、2H、5.18s、2H、4.52bs、2H、3.62-3.72m、1H、3.30-3.48m、2H、2.98-3.20m、3H、2.52-2.63m、1H2.30-2.48m、2H。1.80-1.90m、2H1.33d、J=7.8Hz、3H。Rt1.70min系B、[MH]450.0。化合物193。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2,2-ジフルオロプロパノイックdifluoropropanoic。EtOH10mL中の6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]1g;2.5mmolの溶液に1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール0.37g;2.5mmolを添加し、そして該反応混合物を50°Cで20分間加熱した。RTに冷却した後に溶媒を真空中で除去して6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1H-ベンゾトリアゾールを提供し;これをそれ自体使用した。無水THF10mL中の亜鉛末0.33g;4.99mmolの懸濁液にクロロトリメチルシラン0.32mL;2.5mmolおよびブロモジフルオロ酢酸エチル0.48ml;3.74mmolを添加し、この混合物を還流下に10min.加熱しそしてその後RTに冷却した。生じる混合物にTHF5mL中の6-[2,6-ジクロロフェニル-メトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1H-ベンゾトリアゾールの溶液を一滴ずつ添加した。添加が完了した後に、生じる混合物を還流下2時間加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物をキーゼルグールで濾過し、そしてフィルターケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を真空中で除去しかつ残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製してtert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2,2-ジフルオロプロパノエート0.21g;16.8。Rt2.61min系B、[MH]500.0を提供し、これをEtOH15mLに溶解した。水酸化ナトリウムを添加し3.0mL;2mol/l;6mmol;14.3eqそして該反応混合物を50°Cで3時間攪拌しかつその後0°Cに冷却した。この反応混合物に水性HCl6mL;1mol/lを一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した2回。その後有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物100mg;50.4を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.56-7.59m、2H、7.47dd、J=8.1および6.2Hz、1H、7.12d、J=8.0Hz、1H、6.58-6.62m、2H、5.17s、2H、4.45bs、2H、3.87t、J=15.1Hz、2H、3.35-3.42m、2H、3.03-3.18m、2H2.08-2.19m、2H、1.79-1.85m、2H。Rt1.77min系B、[MH]472.0。化合物194。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2,2-メチルプロパン酸。ジクロロエタン10mL中の6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]0.42g;1.05mmolの混合物に2,2-ジメチル-3-オキソプロパン酸tert-ブチル0.35g;2.1mmol、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.6g:3mmolを添加し、そして生じる混合物をRTで72時間攪拌した。その後該混合物をEtOAcで希釈し、5水性NaHCO3で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製してtert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-2,2-メチルプロパノエート0.54g。Rt1.70min系B、[MH]506.0を提供し、これをTHF11mLに懸濁した。この懸濁液に水酸化リチウム82mg;3.39mmolを添加し、そして該混合物を50°Cで48時間攪拌した。RTのこの混合物に3mLの1MHCl、50mLのH2Oおよび25mLのリン酸緩衝液pH7を添加した。この混合物をジクロロメタンで洗浄した3回。その後有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮しそして生成物490mg;93を提供するために。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.36-7.39m、2H7.25dd、J=8.1および6.2Hz、1H、7.08d、J=8.3Hz、1H、6.60dd、J=8.2および2.3Hz、1H6.53d、J=2.2Hz、1H、5.23s、2H、4.39s、2H、3.08-3.18m、2H、2.45-2.62m、4H、2.01-2.11m、2H、1.80-1.88m、2H、1.27s、6H。Rt1.64min系B、[MH]464.0。化合物305。4-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-3-メチルブタン酸。CH3CN20mL中の6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]0.45g;1.12mmol、K2CO30.47g;3.37mmol、4-クロロ-3-メチルブタン酸メチルおよびヨウ化カリウム0.22g;1.35mmolの混合物を72時間還流した。RTに冷却した後、該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEt2Oの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製してtert-ブチル4-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-3-メチル-ブタノエート0.16g;30を提供した。Rt1.36min系B、[MH]478.6。この生成物150mg;0.31mmol、2M水性NaOH2mL;4mmolおよびエタノール10mLの混合物を50°Cで3時間攪拌しかつその後0°Cに冷却した。この反応混合物に水性HCl4mL;1mol/lを一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した2回。その後有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して4-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-3-メチル-ブタン酸50mg;32.6を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.53-7.58m、2H、7.43-7.50m、1H、7.12d、J=8.1Hz、1H、6.51-6.57m、2H、5.16s、2H、4.37s、2H、2.76-2.92m、2H、2.37dd、J=15.1、6.0Hz、1H、2.18-2.24m、2H、2.07-2.17m、2H、1.98-2.06m、2H、1.78-1.89m、2H、1.62d、J=12.9Hz、2H、0.89d、J=6.4Hz、3H。Rt1.39min系B、[MH]464.6。化合物306。4-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ペンタン酸。ジクロロエタン12mL中の6-[2,6-ジクロロフェニル-メトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]0.63g;1.57mmolの混合物にレブリン酸エチル0.67mL;4.72mmol、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.93g;4.4mmolおよび数滴の酢酸を添加した。生じる混合物をRTで72時間攪拌した。その後該混合物をEtOAcで希釈し、5水性NaHCO3で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製してエチル4-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ペンタノエート0.14g;18.8。Rt1.40min系B、[MH]492.6を提供し、これを化合物305について記述されたとおり酸に加水分解した100mg;70。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.54-7.59m、2H、7.44-7.50m、1H、7.07d、J=8.1Hz、1H、6.53-6.60m、2H、5.17s、2H、4.41-4.48m、2H、2.97-3.10m、2H、2.72-2.82m、1H、2.58-2.69m、1H、2.25-2.41m、2H、1.91-2.13m、4H、1.75d、J=12.9Hz、2H、1.52-1.63m、1H、1.12d、J=6.4Hz、3H。Rt1.35min系B、[MH]464.6。化合物195。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}エタン-1-オール塩酸塩。DMF215mL中の6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]1.61g;4.02mmol、2-2-クロロエトキシテトラヒドロ-2H-ピラン0.71mL;4.82mmol、K2CO31.67g;12.05mmolおよびNaI0.12g;0.8mmolの混合物を100°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEt2Oの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-1’-[2-オキサン-3-イルオキシエチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]1g;50を提供し、これをMeOH20mLに溶解した。この反応混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物0.39g;2mmolを添加しそして生じる混合物を50°Cで1時間攪拌した。該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、MeOHにより精製して生成物0.46gを提供し、これを、EtOH中の1MHCl中での該生成物の処理次いで真空中での濃縮によりそのHCl塩70mg;7.7に転化した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.70bs.、1H、7.54-7.80m、2H、7.44-7.50m、1H、7.0d、J=7.9Hz、1H、6.55-6.62m、2H、5.37m、1H、5.17s、2H、4.50s、2H、3.74-3.82m、2H、3.49-3.57m、2H、3.14-3.20m、2H、3.00-3.12m、2H、2.13-2.27m、2H、1.81-1.89m、2H。化合物196。2-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}エトキシホスホン酸。N,N-ジメチルホルムアミド3mL中の3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}エタン-1-オール0.36g;0.88mmolの溶液にRTでCH3CN中のテトラゾール溶液7.84mL;0.45mmolを添加した。生じる混合物を30分間攪拌し、そしてその後ジ-tert-ブチルN,N-ジイソプロピルホスホルアミダイト0.56ml;1.76mmolを添加しかつ攪拌し、そして該反応混合物を1.5時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、そしてノナン中のtert-ブチルヒドロペルオキシドの溶液0.24ml;約5.5mol/L、1.32mmolを添加した。その後該混合物をRTで別の30min攪拌した。該反応を5水性NaHCO3溶液の添加によりクエンチしそしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc次いでMeOHにより精製してジ-tert-ブチル2-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}エチルホスホネート0.30g;62.5。Rt2.03min系B、[MH]544.0を提供し、これを塩酸5mL;4mol/l;20mmolに溶解した。該反応をRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.23g、81を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.30bs、1H、7.55-7.59m、2H、7.46dd、J=8.1および6.2Hz、1H、7.10bs、1H、6.55-6.62m、2H、5.18s、2H、4.48bs、2H、4.18-4.24m、2H、3.30-3.48m、2H、3.44-3.53m、2H、3.35-3.43m、2H、3.09-3.2m、2H、2.13-2.24m、2H、1.84-1.91m、2H。Rt2.03min系B、[MH]487.9。化合物197。6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-1’-[2-1H-1,2,3,4-テトラゾル-5-イルエチル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]。MeOH10mL中の6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]0.51g;1.27mmolの混合物にN-エチルジイソプロピルアミン0.27mL;1.59mmolおよびアクリロニトリル0.11mL;2.8mmolを添加し、そして生じる混合物を閉鎖pyrex瓶中80°Cで4時間攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮しそして残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して、3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパンニトリル0.31g;58。Rt1.80min系B、[MH]417.0を提供し、これをトルエン10mLに溶解した。その後アジドトリメチルスズ0.39g;1.8mmolを添加しかつ該反応混合物を100°Cで72時間加熱した。その後該混合物を真空中で濃縮しかつ残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:MeOH9:1、次いでMeOHにより精製して生成物0.09g;29.3を提供した。Rt1.54min系B、[MH]460.0。化合物198。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロピルホスホン酸。CH3CN10mL中の6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]0.59g;1.47mmol、3-ブロモプロピルホスホン酸ジエチル0.34mL;1.77mmol、NaI0.04g;0.29mmolおよびK2CO30.61g;4.42mmolの混合物を還流下で2時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物を5水性NaHCO3溶液とEt2Oの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:MeOH90:10により精製してジエチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロピルホスホネート0.8g;85.1を提供した。Rt1.62min系B、[MH]542.0。CH2Cl215mL中のジエチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロピルホスホネート0.68g;1.25mmolの溶液にブロモトリメチルシラン1.32ml;10mmolを添加しかつ該反応混合物をRTで一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮し、MeOH10mLに溶解しかつRTで2時間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮しかつiPr2Oで処理した。沈殿物を濾過により収集しかつ真空下に乾燥して生成物0.65g;86.8を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.10-11.10m、2H、7.54-7.59m、2H、7.46dd、J=8.1および6.2Hz、1H、7.10bs、1H、6.55-6.62m、2H、5.18s、2H、4.52bs、2H、3.40-3.58m、2H、3.12-3.24m、2H、2.97-3.12m、2H、2.02-2.13m、2H、1.83-1.97m、4H、1.59-1.70m、2H。Rt1.61min系B、[MH]485.9。化合物199。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-3-オキソプロパン酸。6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]0.62g;1.55mmolおよびN-エチルジイソプロピルアミン0.79mL;4.64mmolジクロロメタン15mLの懸濁液に0°Cで塩化エチルマロニル0.3ml;2.32mmolを一滴ずつ添加した。生じる混合物をRTで一夜攪拌した。その後該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とジクロロメタンの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製してエチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-3-オキソプロパノエート0.46g;62.1。Rt2.44min系B、[MH]478.0を提供し、これをEtOH15mLおよび水酸化ナトリウム3mL;2mol/l;6mmolに溶解し、そして該混合物を50°Cで一夜攪拌した。RTに冷却した後、生じる混合物をPE-AXカラム[ISOLUTEBiotageAB;0.58mmol/g、10g]に負荷した。カラムをCH3CNで洗浄し、そしてその後、必要とされる化合物をCH3CN中20v/vTFAで溶出した。化合物含有画分を真空中で濃縮して生成物60mg;14.8を提供した。Rt2.62min系B、[MH]450.0。化合物307。2-メチル-4-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタン酸。CH3CN50mL中の2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]-6-オール1.06g;5.16mmol、N-エチルジイソプロピルアミン2.65mL;15.49mmol、ヨウ化カリウム0.86g;5.16mmolおよび4-クロロ-2-メチル酪酸メチルエステルの混合物を72時間還流した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEt2Oの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製してtert-ブチル4-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルブタノエート0.82g;50を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.93d、J=8.3Hz、1H、6.28-6.36m、2H、4.35s、2H、3.69s、3H、2.88-2.94m、2H、2.47-2.55m、1H、2.32-2.41m、2H、1.86-2.06m、5H、1.57-1.75m、3H、1.18d、J=7.6Hz、3H。ジクロロメタン20mL中の2,4,6-トリクロロフェニルメタノール0.24g;1.13mmolおよびtert-ブチル4-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルブタノエート0.29g、0.91mmolの溶液にトリフェニルホスフィン0.3g;1.13mmol、次いで30分後にDIAD0.22mL;1.13mmolを添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌し、そしてジクロロメタンで希釈し、5水性NaHCO3で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製してtert-ブチル2-メチル-4-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}ブタノエート酸butanoateacid280mg;60を提供した。Rt1.51min系B、[MH]514.1。この生成物270mg;0.53mmol、2M水性NaOH2mL;4mmolおよびエタノール10mLの混合物を50°Cで3時間攪拌しそしてその後0°Cに冷却した。この反応混合物に水性HCl4mL;1mol/lを一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した2回。その後有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮し次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物160mg;60を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.79s、2H、7.11d、J=8.0Hz、1H、6.49-6.55m、2H、5.13s、2H、4.36s、2H、2.80-2.88m、2H、2.31-2.42m、3H、1.96-2.10m、2H、1.72-1.87m、3H、1.61d、J=12.4Hz、2H、1.45-1.55m、1H、1.07d、J=7.0Hz、3H。Rt1.49min系B、[MH]500.1。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物308。4-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルブタン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.54-7.59m、J=7.6Hz、2H、7.44-7.50m、1H、6.92-7.18m、1H、6.56-6.62m、2H、5.17s、2H、4.47s、2H、3.25-3.54m、3H、2.91-3.19m、3H、2.42-2.49m、1H、2.12-2.29m、2H、1.94-2.09m、1H、1.75-1.91m、3H、1.13d、J=8.5Hz、3H。Rt1.34min系B、[MH]464.1。化合物309。4-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルブタン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.33-7.38m、2H、7.24-7.30m、1H、7.11d、J=7.5Hz、1H、6.50-6.57m、2H、5.09s、2H、4.38s、2H、2.88-2.99m、2H、2.71q、J=8.1Hz、2H、2.36-2.44m、1H、2.15-2.23m、1H、1.74-1.93m、3H、1.65d、J=12.9Hz、2H、1.49-1.60m、1H、1.16t、J=8.1Hz、3H、1.09d、J=7.1Hz、3H。Rt1.39min系B、[MH]458.2。化合物310。4-{6-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-2-メチルブタン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.47-7.54m、1H、7.39-7.45d、J=8.4Hz、1H、7.28-7.35t、1H、7.11d、J=7.8Hz、1H、6.48-6.56m、2H、5.08d、J=1.6Hz、2H、4.36s、2H、2.79-2.89m、2H、2.31-2.43m、3H、1.96-2.10m、2H、1.72-1.88m、3H、1.61d、J=12.7Hz、2H、1.45-1.54m、1H、1.07d、J=7.6Hz、3H。Rt1.31min系B、[MH]448.2。tert-ブチル3-{5-ブロモ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。テトラヒドロフラン370mL中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン16.1mL;95.5mmolの溶液-78°Cにn-ブチルリチウム38.19mL、ヘキサン中2.5mol/l、95.5mmolを添加した。該反応混合物を90分間攪拌して温度を0°Cに達せさせた。-70°Cでその後、THF10mLに溶解した2-フルオロピリジン8.2ml;95.5mmolの溶液を一滴ずつ添加した。添加の間に反応混合物の温度を-60°Cより下に保った。該反応混合物を-70°Cで1時間攪拌し、その後テトラヒドロフラン50mL中のヨウ素29g;114.6mmolを一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を-70°Cで2時間攪拌した。該反応混合物を0°Cに温まらせ、そしてその後飽和水性NH4Cl溶液次いでEt2Oの添加によりクエンチした。有機層を分離しかつ重亜硫酸ナトリウム溶液、次いで水性NaHCO3溶液で抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン5:95により精製して2-フルオロ-3-ヨードピリジン15.59g;73を提供した。1H-NMRCDCl3、400MHzδppm8.21-8.13m、2H、7.01-6.95m、1H。Rt1.55min系B、[MH]224.0。N,N-ジメチルホルムアミド114mL中の1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルメタノール第WO2007/057775号明細書11.73g;57.7mmolの攪拌溶液に鉱物油中水素化ナトリウム分散系2.32gを一部分ずつ添加した。該反応混合物周囲温度で1時間およびN,N-ジメチルホルムアミド100mLに溶解した2-フルオロ-3-ヨードピリジン11.39g;51mmolの溶液に添加した。該反応混合物をRTで一夜攪拌した。該反応混合物を5重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎかつジエチルエーテルで抽出した。有機層を水3回および塩水で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して2-[1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルメトキシ]-3-ヨードピリジン17.5g;84.31を提供した。1H-NMRCDCl3、400MHzδppm:8.07d、J=5.8Hz、1H、8.00d、J=3.0Hz、1H、7.36-7.23m、5H、6.63t、J=4.8Hz、1H、5.87-5.80m、1H、4.76s、2H、3.07-3.00s、2H、3.03s、2H、2.64t、J=5.8Hz、2H、2.32-2.24m、2H。Rt1.19min系B、[MH]407.1。トルエン500mL中の2-[1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルメトキシ]-3-ヨードピリジン3.5g;8.62mmolの強く脱気された溶液にその後、2,2’-アゾビス2-メチルプロピオニトリル0.28g;1.72mmolおよび水素化トリ-n-ブチルスズ6.95mL;28.85mmolを添加した。該反応混合物を110°Cで24時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEt2Oで希釈しかつ10水性KFで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して、1’-ベンジル-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]2.42g;70、1H-NMRCDCl3、400MHzδppm:8.01d、J=3.5Hz、1H、7.42d、J=5.5Hz、1H、7.35-7.25m、5H、6.81t、J=5.3Hz、1H、4.39s、2H、3.54s、2H、2.91-2.83m、2H、2.13-2.03m、2H、2.01-1.91m、2H、1.80-1.71m、2Hを提供した。Rt0.89min系B、[MH]281.1。THF10mL中のN,N-ジメチルエタノールアミン1.64mL;16.26mmolの溶液を-5°Cに冷却し、その後n-ブチルリチウム13mL、ヘキサン中2.5M;32.52mmolを一滴ずつ添加したChem.Rev.、1993、93、2317。生じる黄色混合物を0°Cで30分間攪拌した。その後該反応混合物を-78°Cに冷却しそしてTHF10mL中の1’-ベンジル-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]1.52g;5.42mmolの溶液を添加した。生じる反応混合物を1時間攪拌した。その後、THF40mLに溶解した1,2-ジブロモテトラフルオロエタン2.58mL;21.7mmolの溶液をこの反応混合物に添加した。添加後に該反応混合物をゆっくりと温まらせそしてRTで一夜攪拌した。該反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液次いでEt2Oの添加によりクエンチした。有機層を分離しかつ水性NaHCO3溶液で抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン:トリエチルアミン35:60:5により精製して、1’-ベンジル-5-ブロモ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]0.65g;33.3を提供した。1H-NMRCDCl3、400MHzδppm:7.36-7.25m、6H、7.00d、J=7.3Hz、1H、4.43s、2H、3.55s、2H、2.90-2.82m、2H、1.98-1.87m、2H、1.78-1.71m、2H。Rt1.09min系B、[MH]361.1。0°Cの1,2-ジクロロエタン20mL中の1’-ベンジル-5-ブロモ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]0.9g;2.56mmolの溶液にクロロギ酸1-クロロエチル0.3mL;2.74mmolを添加した。該反応混合物を60°Cで3時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン100mLを添加しかつ該混合物を濃縮した。この最後の段階を2回反復した。MeOH20mLを添加しかつ該混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮して5-ブロモ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]塩酸塩0.85g;>100を提供した。1H-NMRDMSO-d6、400MHzδppm:9.17-9.03m、1H、7.55d、J=7.5Hz、1H、7.18d、J=7.5Hz、1H、4.58s、2H、3.65-3.25m、3H、3.07-2.92m、2H、2.15-2.03m、2H、1.93-1.84m、2H。Rt0.85min系B、[MH]269.0MeOH20mL中の5-ブロモ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]塩酸塩0.85g;2.78mmolの懸濁液にメタクリル酸tert-ブチル0.48mL;3.34mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1mL;5.84mmolを添加した。生じる混合物を封止フラスコ中140°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製してtert-ブチル3-{5-ブロモ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート630mg;57を提供した。1H-NMRCDCl3、400MHzδppm:7.26d、J=7.5Hz、1H、7.01d、J=7.5Hz、1H、4.42s、2H、2.90-2.82m、2H、2.69t、J=7.3Hz、2H、2.43t、J=7.3Hz、2H、2.15-2.05m、2H、1.95-1.85m、2H、1.46s、9H。Rt1.15min系B、[MH]399.0tert-ブチル3-{5-[2-クロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。トルエン2.67mL中のtert-ブチル3-{5-ブロモ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート300mg、0.76mmolおよび2-クロロフェニルメタノール215.32mg;1.51mmolの脱気された溶液に炭酸セシウム0.37g、1.13mmol、酢酸パラジウムII3.39mg、0.02mmolおよび2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル7.26mg、0.02mmolを添加した。該反応混合物を70°Cで一夜攪拌した。一夜後、追加の酢酸パラジウムII3.39mg、0.02mmolおよび2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル7.26mg;0.02mmolを該反応混合物に添加した。生じる混合物を別のおよび3時間攪拌した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン:トリエチルアミン50:49:1により精製して、tert-ブチル3-{5-[2-クロロフェニル-メトキシ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート220mg;63を提供した。1H-NMRCDCl3、400MHzδppm:7.54-7.52m、1H、7.39-7.36m、2H、7.28-7.24m、2H、6.36d、J=7.8Hz、1H、5.42s、2H、4.40s、2H、2.90-2.81m、2H、2.68t、J=7.5Hz、2H、2.44t、J=7.5Hz、2H、2.15-2.05m、2H、1.96-1.86m、2H、1.70-1.78m、2H、1.46s、9H。Rt1.38min系B、[MH]459.0。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわちtert-ブチル3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。1H-NMRCDCl3、400MHzδppm:7.21-7.37m、4H、6.31d、J=7.8Hz、1H、5.54s、2H、4.42s、2H、2.90-2.82m、2H、2.70t、J=7.5Hz、2H、2.44t、J=7.5Hz、2H、2.17-2.06m、2H、1.97-1.87m、2H、1.79-1.69m、2H、1.46s、9H。Rt1.40min系B、[MH]493.0。tert-ブチル3-[5-2,6-ジメチルフェノキシ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。キシレン3mL中のtert-ブチル3-{5-ブロモ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート250mg;0.63mmolの脱気された溶液にその後、2,6-ジメチルフェノール76.78mg;0.63mmol、炭酸カリウム173.92mg;1.26mmol、1-ブチルイミダゾール0.50mL;3.8mmolおよびヨウ化銅I23.97mg;0.13mmolを添加した。該反応混合物を140°Cで加熱しかつ一夜攪拌した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン:トリエチルアミン50:49:1により精製して生成物70mg、25を提供した。1H-NMRCDCl3、400MHzδppm:7.33d、J=7.8Hz、1H、7.07-7.02m、3H、6.09d、J=7.8Hz、1H、4.38s、2H、2.89-2.81m、2H、2.69t、J=7.5Hz、1H、2.43t、J=7.5Hz、2H、2.13s、6H、2.10-2.03m、2H、1.95-1.85m、2H、1.78-1.71m、2H、1.45s、9H。Rt1.35min系B、[MH]493.1。化合物200。3-{5-[2-クロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{5-[2-クロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート200mg、0.44mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物170mg、88を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.08bs、1H、10.9bs、1H、7.56-7.48m、3H、7.41-7.36m、2H、6.45d、1H、5.32s、2H、4.56-4.55m、2H、3.5-3.4m、2H、3.37-3.27m、2H、3.20-3.01m、2H、2.87t、J=7.4Hz、2H、2.30-2.10m、2H、1.96-1.87m、2H。Rt1.30min系B、[MH]403.0類似の様式で:化合物201。3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩。1H-NMRDMSO-d6、400MHzδppm:12.08bs、1H、10.03bs、1H、7.58-7.41m、4H、6.40-6.36m、2H、5.39s、2H、4.59-4.53m、2H、3.55-3.4m、2H、3.34-3.22m、2H、3.15-2.99m、2H、2.85t、J=7.3Hz、2H、2.28-2.13m、2H、1.96-1.87m、2H。Rt1.32min系B、[MH]436.9化合物202。3-[5-2,6-ジメチルフェノキシ-2H-スピロ[フロ[2,3-b]ピリジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。1H-NMRDMSO-d6、400MHzδppm:12.08bs、1H、10.03bs、1H、7.52s、1H、7.15-7.04m、3H、6.40-6.36m、2H、4.53-4.40m、2H、3.52-3.40m、2H、3.39-3.25m、2H、3.13-2.93m、2H、2.84t、J=7.3Hz、2H、2.20-2.08m、2H、2.03s、6H、1.97-1.87m、2H。Rt1.24min系B、[MH]383.1を作成した。tert-ブチル3-{4-ヒドロキシ-4-[4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルフェニル}ピペリジン-1-イル}プロパノエート。J.Org.Chem.、40、10、1975、1427に従って作成された5-ベンジルオキシ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-3-オン5g、mp138-142°Cを、4-[4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチルフェニル]ピペリジン-4-オール米国特許第US3962259号明細書4.3g、mp198-202°Cに還元し、これを前述された条件MeOH中アクリル酸tert-ブチル、N,N-ジイソプロピルアミンを使用してtert-ブチル3-{4-[4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル}プロパノエート2.3gに転化した。この中間体を以下の条件すなわちPdOH2/H2/MeOHRTで一夜を使用して脱ベンジル化して表題化合物1.6g、mp68-70°Cを提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.1bs、1H、7.09bd、J=8Hz、1H、6.97bs、1H、6.54bd、J=8Hz、1H、5.69bs、1H、4.99bs、1H、4.74bs、2H、2.66-2.31m、8H、1.92-1.73m、4H、1.41s、9H。tert-ブチル3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。アセトン50mL中のtert-ブチル3-{4-ヒドロキシ-4-[4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルフェニル}ピペリジン-1-イル}プロパノエート0.41g;1.17mmol、K2CO31.61g;11.67mmolおよび2-ブロモエチル-1,3-ジクロロベンゼン0.28g;1.17mmolの混合物を35°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を水性NaHCO3溶液とDCMの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、DCM次いでEtOAcにより精製してtert-ブチル3-4-{4-[2,6-ジクロロフェニル-メトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルプロパノエート0.49g;84.8Rt1.32min系B、[MH]510.1を提供しこれをDCM100mLに溶解した。その後トリエチルアミン0.54mL;4mmolおよび塩化メタンスルホニル0.16mL;2.06mmolを添加し、そして生じる混合物をRTで72時間攪拌した。該反応混合物を水性NaHCO3溶液とDCMの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、DCM:EtOAc3:1次いで1:1により精製してtert-ブチル3-{5-[2,6-ジクロロフェニル-メトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート0.26g;56.1を提供した。Rt1.45min系B、[MH]492.1。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわちtert-ブチル3-[5-シクロヘキシルメトキシ-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{5-[2-クロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-5-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[5-オキサン-2-イルメトキシ-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{5-[3-クロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{5-[2,3-ジクロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-5-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{5-[2,5-ジクロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{5-[3,5-ジクロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。化合物203。3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート260mg、0.53mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液8mL;4mol/l;32mmolに溶解しかつRTで72時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下で一夜乾燥して生成物220mg;95.5を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs.、1H、10.40bs、1H、7.56-7.60m、2H、7.46-7.51m、1H、7.00-7.18m、3H、5.22s、2H、5.02s、2H、3.42-3.49m、2H、3.30-3.39m、2H、3.11-3.21m、2H、2.84t、J=7.6Hz、2H、2.21-2.31m、2H、1.78-1.86m、2H。Rt1.35min系B、[MH]436.1。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち化合物204。3-[5-シクロヘキシルメトキシ-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.41min系B、[MH]374.2。化合物205。3-{5-[2-クロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.35min系B、[MH]402.1。化合物206。3-5-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.36min系B、[MH]436.1。化合物207。3-[5-オキサン-2-イルメトキシ-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.17min系B、[MH]376.2。化合物208。3-{5-[3-クロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.34min系B、[MH]402.1。化合物209。3-{5-[2,3-ジクロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs、1H、10.40bs、1H、7.65-7.79m、1H、7.56-7.60m、1H、7.43t、J=7.5Hz、1H、6.98-7.13m、3H、5.20s、2H、5.01s、2H、3.43-3.51m、2H、3.31-3.39m、2H、3.12-3.23m、2H、2.85t、J=7.6Hz、2H。2.21-2.31m、2H、1.78-1.86m、2H。Rt1.40min系B、[MH]436.1。化合物210。3-5-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.40min系B、[MH]436.1。化合物211。3-{5-[2,5-ジクロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.43min系B、[MH]436.1。化合物212。3-{5-[3,5-ジクロロフェニルメトキシ]-3-H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80bs、1H、10.50bs、1H、7.58-7.61m、1H、7.50-7.53m、2H、6.96-7.10m、3H、5.13s、2H、4.99s、2H、3.44-3.53m、2H、3.30-3.39m、2H、3.11-3.22m、2H、2.86t、J=7.6Hz、2H、2.21-2.32m、2H、1.76-1.85m、2H。化合物213。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルカルバモイル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩テトラヒドロフラン50mL中の1’-ベンジル-6-ブロモ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]0.51g;0.87mmolの溶液に-78°Cに冷却しかつn-ブチルリチウム0.35mL、ヘキサン中2.5mol/l、0.87mmolを添加した。-78°Cでその後、THF10mLに溶解した1,3-ジクロロ-2-イソシアナトベンゼン0.18g;0.96mmolの溶液を一滴ずつ添加した。該反応混合物を-70°Cで30分間攪拌した。該反応混合物を0°Cに温まらせ、そしてその後飽和水性NH4Cl溶液次いでEt2Oの添加によりクエンチした。有機層を分離しかつ水性NaHCO3溶液で抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:2により精製して1’-ベンジル-N-2,6-ジクロロフェニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-カルボキサミド0.17g;41.8を提供した。Rt1.22min系B、[MH]467.1。0°Cの1,2-ジクロロエタン10mL中の1’-ベンジル-N-2,6-ジクロロフェニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-カルボキサミド0.17g;0.36mmolの溶液にクロロギ酸1-クロロエチル0.08mL;0.76mmolおよび数滴のトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をRTで3時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン100mLを添加しかつ該混合物を濃縮した。この最後の段階を2回反復した。MeOH20mLを添加しかつ該混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、そして、MeOHで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮してN-2,6-ジクロロフェニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-6-カルボキサミド0.14g;100Rt1.05min系B、[MH]377.1を提供し、これをMeOH10mLに溶解した。その後アクリル酸tert-ブチル0.06mL;0.44mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.09mL;0.50mmolを添加した。生じる混合物を封止フラスコ中140°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製してtert-ブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルカルバモイル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート160mg、79。Rt1.25min系B、[MH]505.1を提供し、これを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して表題化合物140mg、80.9を提供した。Rt1.09min系B、[MH]449.1。化合物311。3-{6-[2,6-ジクロロベンゼンアミド]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチルアルコール7.5mL中の2,6-ジクロロベンズアミド113mg;0.6mmolおよびtert-ブチル3-{-{6-[トリフルオロメタンスルホニルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]-プロパノエート232mg、0.5mmolの脱気された溶液に第三リン酸カリウム0.16g;0.75mmolを添加した。その後トリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム09.1mg;0.01mmolおよび2-ジ-t-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリ-i-プロピルビフェニル24mg;0.05mmolを添加した。生じる混合物を還流下一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製して生成物0.18g;71。1HNMR400MHz、CHCl3-dδppm7.56brs、1H、7.38-7.45m、1H、7.22d、J=2Hz、1H、6.96-7.10m、3H、5.90brs、1H、4.39s、2H、2.87-2.94m、2H、2,70t、J=8Hz、2H、2.45t、J=8Hz、2H、2.03-2.12m、2H、1.90-1.99m、2H、1.71-1.77m、2H、1.48s、9H、Rt1.31min系B、[MH]505.2を提供し、これを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液20mL;4mol/l;80mmolに溶解しかつ65°Cで3時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物80mg、49を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm10.73s、1H、7.46-7.62m、3H、7.28brs、1H、7.13-7.18m、2H、4.49brs、2H、3.30-3.51m、4H、3.00-3.20m、2H、2.81-2.87m、2H、2.12-2.19m、2H、1.86-1.92m、2H。Rt1.25min系B、[MH]449.2化合物312。3-{6-[2,6-ジフルオロベンゼンアミド]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.64brs、1H、10.82s、1H、10.27brs、1H、7.56-7.63m、1H、7.04-7.29m、5H、4.51brs、2H、3.29-3.55m、4H、3.05-3.12m、2H、2.82-2.89m、2H、2.15-2.24m、2H、1.84-1.93m、2H。tert-ブチル3-{6-[2-クロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。Cs2CO3240mg;0.735mmolおよびNaI4mg;0.025mmolを、磁気攪拌子を装備された16x100mmガラスチューブ反応器に固形物として入れる。CH3CN/THF/DMF1.5:1:1.5中のtert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート81mg;0.245mmolの溶液0.061Mを添加しかつ該混合物をRTで2時間攪拌する。この反応混合物に、0.5mLのDMF中の1-ブロモエチル-2-クロロベンゼン61.77mg;0.3mmol0.6Mを添加し、そして生じる混合物を80°Cで20時間加温する。該反応を冷却し、そして溶媒をGenevacHT4を40°Cで14時間高真空使用して除去する。処理workupは、2mLの1MK2CO3および4mLのDCM/MeOH95:5の添加次いで15minの攪拌を必要とする。層を層分離カートリッジ1PSで分離する。水層を2mLのDCM/MeOH95:5で再度抽出しかつ有機層を合わせ、そして層分離カートリッジ1PSを通して乾燥する。粗化合物をGenevacHT4を高真空40°Cで14h使用する溶媒除去後に得、そしてそれ自体次の段階で使用する。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわちtert-ブチル3-[6-ベンジルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[4-クロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[6-シアノヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-4-フェニルブトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-[6-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-[6-2-フェノキシエトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-[6-2-フェノキシプロポキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-[6-2-フェノキシブトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[3-ベンジルオキシプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-2-,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-6-{[3-4-tert-ブチルフェニル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-6-{[4-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-6-{[4-1H-ピラゾル-1-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-6-{[4-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-メチル-1,3-チアゾル-4-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[1-メチル-1H-ピラゾル-3-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-{6-メチルイミダゾル[1,2-a]ピリジン-2イル}メトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-[6-ヘキス-5-イン-1-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[5-オキソヘキシルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-ナフタレン-2-イルオキシエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-6-{3-[2-プロピル-1,3-チアゾル-5-イルオキシ]プロポキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパノエート。tert-ブチル3-{6-[7-メトキシヘプチルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[フェニルカルバモイルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-ベンジルオキシエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[4-メタンスルホニルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。化合物214。3-{6-[2-クロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。粗tert-ブチル3-{6-[2-クロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートをTFA/DCM2:1の混合物で処理しかつRTで2h攪拌した。その後、窒素流およびその後GenevacHT4高真空を40°Cで14時間使用して揮発性物質を除去した。粗生成物を調製的HPLCにより精製して表題化合物;Rt=1.38min.系A、[MH]実測値:403.21;計算値:402.14を提供した。調製的LC-MSの条件:600□LのDMSO/CH3CN1:2に溶解した粗生成物の注入;カラム45°CのACQUITYUPLCBEHC181.7μm50×2.1mm×1.7μm。移動相A=水0.1CH3COOHおよびB=CH3CN0.1CH3COOH、5分で5Nから90Bまで。C18流速0.8mL/分、UV210-260nmでの検出。以下の化合物を同様に得た。すなわち化合物215。3-[6-ベンジルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.28min.系A、[MH]実測値:368.23;計算値:368.18。化合物216。3-{6-[4-クロロフェニルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.42min.系A、[MH]実測値:403.21;計算値:402.14。化合物217。3-{6-[6-シアノヘキシルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.18min.系A、[MH]実測値:387.28;計算値:387.22。化合物218。3-[6-4-フェニルブトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.54min.系A、[MH]実測値:410.30;計算値:410.23。化合物219。3-[6-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.32min.系A、[MH]実測値:410.25;計算値:410.19。化合物220。3-[6-2-フェノキシエトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.38min.系A、[MH]実測値:398.27;計算値:398.19。化合物221。3-[6-2-フェノキシプロポキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.49min.系A、[MH]実測値:412.28;計算値:412.21。化合物222。3-[6-2-フェノキシブトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.62min.系A、[MH]実測値:426.30;計算値:426.22。化合物223。tert-ブチル3-{6-[3-ベンジルオキシプロポキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.51min.系A、[MH]実測値:426.31;計算値:426.22。化合物224。3-[6-2-,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.44min.系A、[MH]実測値:426.27;計算値:426.19。化合物225。3-6-{[3-4-tert-ブチルフェニル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.89min.系A、[MH]実測値:492.32;計算値:492.24。化合物226。3-6-{[4-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.33min.系A、[MH]実測値:450.29;計算値:450.20。化合物227。3-6-{[4-1H-ピラゾル-1-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.33min.系A、[MH]実測値:434.28;計算値:434.20。化合物228。3-6-{[4-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.09min.系A、[MH]実測値:435.29;計算値:435.20。化合物229。3-{6-[2-メチル-1,3-チアゾル-4-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.05min.系A、[MH]実測値:389.21;計算値:389.15。化合物230。3-{6-[1-メチル-1H-ピラゾル-3-イルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=0.92min.系A、[MH]実測値:372.25;計算値:372.19。化合物231。3-[6-{6-メチルイミダゾル[1,2-a]ピリジン-2イル}メトキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=0.77min.系A、[MH]実測値:421.28;計算値:422.20。化合物232。3-[6-ヘキス-5-イン-1-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.3min.系A、[MH]実測値:358.26;計算値:358.20。化合物233。3-{6-[5-オキソヘキシルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.06min.系A、[MH]実測値:376.27;計算値:376.21。化合物234。3-{6-[2-ナフタレン-2-イルオキシエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.65min.系A、[MH]実測値:448.29;計算値:448.21。化合物235。3-6-{3-[2-プロピル-1,3-チアゾル-5-イルオキシ]プロポキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.48min.系A、[MH]実測値:461.29;計算値:461.21。化合物236。3-{6-[7-メトキシヘプチルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.49min.系A、[MH]実測値:406.33;計算値:406.25。化合物237。3-{6-[フェニルカルバモイルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.12min.系A、[MH]実測値:411.27;計算値:411.19。化合物238。3-{6-[2-ベンジルオキシエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.38min.系A、[MH]実測値:412.28;計算値:412.21。化合物239。3-{6-[4-メタンスルホニルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.06min.系A、[MH]実測値:446.26;計算値:446.16。tert-ブチル3-{6-[2-メチルフェニルカルボニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。ジクロロエタン5mLに溶解したtert-ブチル3-[6-トリブチルスタンニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート0.3g;0.49mmolの窒素パージされた溶液に塩化2-メチルベンゾイル0.1mL;0.74mmolを添加した。生じる反応混合物を70°Cで72時間攪拌した。その後該反応混合物を冷却しかつEtOAcおよび塩水で希釈した。有機層をKFH2Oの溶液5mol/lで洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン:アセトン9:1により精製して生成物120mg;55.7を提供した。Rt1.47min系B、[MH]436.2。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわちtert-ブチル3-{6-ベンゾイル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-クロロフェニルカルボニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2E-3-フェニルプロプ-2-エノイル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2E-3-2-クロロフェニルプロプ-2-エノイル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-{6-[2-フェニルシクロプロピルカルボニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。tert-ブチル3-[6-3-フェニルプロパノイル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。化合物240。3-{6-[2-メチルフェニルカルボニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-{6-[2-クロロフェニルカルボニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート100mg、0.23mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液20mL;4mol/l;80mmolに溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.7g、73を提供した。Rt1.36min系B、[MH]380.1。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち化合物241。3-{6-ベンゾイル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.45min系B、[MH]366.2。化合物242。3-{6-[2-クロロフェニルカルボニル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.72bs、1H、10.20bs、1H、7.58-7.63m、2H、7.46-7.52m、2H、7.39-7.42m、1H、7.22-7.26m、1H、7.15bs、1H、4.59bs、2H、3.29-3.56m、4H、3.04-3.13m、2H、2.81-2.88m、2H、2.15-2.25m、2H、1.92-2.01m、2H。Rt1.55min系B、[MH]400.0化合物243。3-{6-[2E-3-フェニルプロプ-2-エノイル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。tert-ブチル3-{6-[2E-3-フェニルプロプ-2-エノイル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート200mg、0.45mmolをDCM6mLに溶解しかつトリフルオロ酢酸を添加し2mL;25.96mmolそしてRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.21g;88.3を提供した。Rt1.35min系B、[MH]392.1。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち化合物244。3-{6-[2E-3-2-クロロフェニルプロプ-2-エノイル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt1.38min系B、[MH]426.0。化合物245。3-{6-[1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt1.26min系B、[MH]406.1。化合物246。3-{6-[2-フェニルシクロプロピルカルボニル]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt1.31min系B、[MH]406.1。化合物247。3-[6-3-フェニルプロパノイル-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt1.30min系B、[MH]394.1tert-ブチル3-[6-2,6-ジクロロフェノキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。DMF5mLに溶解した3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート250mg;0.75mmolおよび2,6-ジクロロフルオロベンゼン123.7mg;.075mmolの溶液にK2CO3155mg;1.2mmolを添加した。生じる反応混合物を100°Cで48時間分48hourminutes攪拌した。その後該反応混合物を冷却しかつEtOAcおよび塩水で希釈した。有機層をNaHCO3の水性溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、DCM:MeOH95:1により精製して生成物130mg;36.2を提供した。Rt1.44min系B、[MH]478.1。tert-ブチル3-{6-6-フェノキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。20mLのトルエン中の3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート237mg;0.71mmolの窒素パージされた溶液にその後、ブロモベンゼン111.6mg;0.71mmol、酢酸パラジウムII8mg;0.04mmol、第三リン酸カリウム一水和物302mg;1.42mmol、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル23mg;0.05mmolおよびフェニルボロン酸4.3mg;0.04mmolを添加した。生じる混合物を100°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、DCM:MeOH97:3により精製して生成物150mg;51を提供した。Rt1.38min系B、[MH]410.2。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわちtert-ブチル3-[6-2,6-ジメチルフェノキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート。化合物248。3-[6-2,6-ジクロロフェノキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。tert-ブチル3-[6-2,6-ジクロロフェノキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパノエート120mg、0.25mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液10mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつ50°Cで2時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.1g、86.9を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70bs、1H、10.10bs、1H、7.64d、J=8.2Hz、2H、7.38t、J=8.2Hz、1H、6.97-7.06m、1H、6.24-6.33m、2H、4.51bs、2H、3.43-3.52m、2H、3.26-3.37m、2H、2.96-3.09m、2H、2.83t、J=7.5Hz、2H、2.07-2.18m、2H、1.86-1.93m、2HRt1.33min系B、[MH]422.0。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち化合物249。3-{6-6-フェノキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。Rt1.27min系B、[MH]354.1。化合物250。3-[6-2,6-ジメチルフェノキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]プロパン酸塩酸塩。Rt1.36min系B、[MH]382.2化合物251。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}シクロブタン-1-カルボン酸塩酸塩。ジクロロメタン30mL中の6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンズフラン-3,4’-ピペリジン]0.5g;1.25mmolの混合物に3-オキソシクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル276mg;1.62mmol、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム423mg;2mmolを添加しかつ生じる混合物をRTで一夜攪拌した。その後該混合物をEtOAcで希釈し、5水性NaHCO3で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製してtertブチル3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}シクロブタン-1-カルボキシレート0.42g;65。Rt1.50min系B、[MH]518.0を提供し、これを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液条件を使用して加水分解して生成物340mg;80を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.5bs、1H、10.10bs、1H、7.55-7.58m、2H、7.47dd、J=8.1および6.2Hz、1H、6.98-7.02m、1H、6.56-6.62m、2H、5.18s、2H、4.48bs、2H、3.57-3.62m、1H、3.26-3.44m、2H、2.78-2.93m、3H、2.35-2.53m、2H、1.78-2.18m、4H。Rt1.33min系B、[MH]461.9。化合物313。2-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}シクロペンタン-1-カルボン酸。エチル2-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}シクロペンタン-1-カルボキシレートを、6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]および2-オキソシクロペンタン-1-カルボン酸エチルから化合物251に従って製造した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.33-7.40m、2H、7.20-7.28m、1H、7.00d、J=8.2Hz、1H、6.47-6.59m、2H、5.22s、2H、4.31-4.42m、2H、4.17qd、J=7.1、1.1Hz、2H、3.23d、J=11.1Hz、1H、3.01-3.10m、1H、2.93d、J=11.1Hz、1H、2.58-2.72m、1H、1.76-2.13m、9H、1.54-1.73m、3H、1.29t、J=7.0Hz、3H。この生成物を化合物79について記述された条件を使用して化合物313に転化した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.53-7.59m、2H7.44-7.50m、1H7.15d、J=7.9Hz、1H6.50-6.58m、2H5.17s、2H4.41s、2H3.14-3.58m、3H3.03d、J=11.9Hz、1H2.85-2.95m、2H2.31-2.49m、2H2.00-2.11m、1H1.63-1.94m、7H1.47-1.62m、2H。Rt1.33min系B、[MH]476.6。化合物314。3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。3-ピリジンメタノール7.22mL;74.34mmolを1-メチル-2-ピロリジノン25mLに溶解しかつ水素化ナトリウム鉱物油中60;2.97g;74.34mmolを添加した。該混合物を周囲温度で30分間攪拌した。その後、1-メチル-2-ピロリジノン20mLに溶解した4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-フルオロベンゼン10.45g;37.17mmolを添加しかつ該反応混合物を100°Cに加熱した。TLCが30分以内に完全な転化を示した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ5水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をH2Oで数回洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して3-[5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェノキシメチル]ピリジン13.71g;99、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm8.70d、J=2.0Hz、1H8.59dd、J=4.9、2.0Hz、1H7.81-7.87m、1H7.30-7.46m、6H6.62d、J=2.8Hz、1H6.52dd、J=8.7、2.8Hz、1H5.11s、2H5.03s、2Hを提供し、これをアセトン200mLに溶解した。この反応混合物に臭化ベンジル4.64mL;38.82mmolを添加しかつ40°Cで一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮して臭化1-ベンジル-3-[5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェノキシメチルピリジン-1-イウム19.7g;98を生じた。この生成物の14.68g;27.12mmolをMeOH/THF1:1;400mLに溶解した。この冷却された-60°C反応混合物にホウ水素化ナトリウム2.57g;67.80mmolを添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ別の1時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して生成物すなわち1-ベンジル-5-[5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン10.54g;83を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.23-7.43m、11H、6.54d、J=2.7Hz、1H、6.46dd、J=8.7、2.7Hz、1H、5.88m、1H、5.02s、2H、4.40s、2H、3.63s、2H、3.09d、J=1.9Hz、2H、2.58t、J=5.7Hz、2H、2.18-2.25m、2H。10mLのジクロロメタン中の1-ベンジル-5-[5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン1.40g;3.01mmolおよび重炭酸カリウム0.30g;3.01mmolの混合物にクロロギ酸ベンジル2.04mL;13.57mmolを添加した。該反応混合物をRTで一夜攪拌した。その後氷水および5水性NaHCO3溶液、次いでジクロロメタンを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。沈殿物を濾過により収集しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:3により精製して、生成物すなわちベンジル5-[5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェノキシメチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレート1.33g;86.78、1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.30-7.43m、11H、6.54d、J=2.6Hz、1H、6.48dd、J=8.7、2.6Hz、1H、5.94-5.99m、1H、5.16s、2H、5.03s、2H、4.44s、2H、4.11br.s.、2H、3.58t、J=5.7Hz、2H、2.16-2.28m、2Hを提供した。1-メチル-2-ピロリジノン6mL中の前述の生成物0.66g;1.30mmolおよび炭酸銀0.45g;1.62mmolの強く脱気された混合物にHerrmann-Bellerパラダサイクル0.06g;0.06mmolTetrahedron、642008、4468を添加した。該反応混合物を140°Cで18時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮してベンジル6-ベンジルオキシ-2’,6’-ジヒドロ-1’H,2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピリジン]-1’-カルボキシレート0.50g;90を提供し、これをMeOH10mLおよびEtOAc20mLに溶解した。水酸化パラジウム20mg;0.12mmolを添加しかつ該混合物を50psiのH2で一夜処理した。粗反応混合物を約5mLまで濃縮し、そして、MeOHで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-6-オール220mg;91を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.20br.s.、1H、6.92d、J=8.0Hz、1H、6.11-6.26m、2H、4.55d、J=8.8Hz、1H、4.18d、J=8.8Hz、1H、2.78-2.88m、1H、2.43-2.65m、3H、1.48-1.74m、3H、1.23-1.39m、1H。類似の様式でおよび化合物29について記述されたとおり、2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-6-オールをtert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート59。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.90-6.96d、J=9.7Hz、1H6.28-6.34m、2H4.60d、J=8.8Hz、1H4.25dd、J=8.8、1.2Hz、1H2.77-2.86m、1H2.62-2.71m、2H2.55-2.61m、1H2.32-2.40t、J=8.8Hz、2H2.05-2.14m、2H1.46-1.75m、4H1.44s、9Hに転化し、次いでミツノブ化学でter-ブチル3-{6-[2-クロロ-6-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートを生じた。この生成物340mg;0.7mmolを1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液20mL;4mol/l;40mmolに溶解しかつ50°Cで2時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物0.25g、72.8を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70br.s.、1H、10.55br.s.、1H、7.33-7.41m、2H、7.25-7.32m、1H、7.17d、J=8.3Hz、1H、6.57-6.64m、2H、5.11s、2H、4.93d、J=9.6Hz、1H、4.34d、J=9.6Hz、1H、3.17-3.47m、6H、2.83-2.97m、2H、2.71q、J=7.2Hz、2H、1.74-1.94m、4H、1.15t、J=7.2Hz、3H。Rt1.48min系B、[MH]430.0。以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち化合物315。3-{6-[2-シクロプロピル-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80br.s.、1H、10.60br.s.、1H、7.33td、J=8.0、6.2Hz、1H、7.16d、J=8.0Hz、1H、7.06t、J=8.0Hz、1H、6.86d、J=7.7Hz、1H、6.58-6.64m、2H、5.18d、J=1.2Hz、2H、4.99d、J=9.9Hz、1H、4.32d、J=9.7Hz、1H、3.15-3.52m、6H、2.86-2.98m、2H、1.99-2.10m、1H、1.71-1.90m、4H、0.89-0.98m、2H、0.66-0.74m、2H。Rt1.42min系B、[MH]426.2。化合物316。3-6-{[2-クロロ-6-プロパン-2-イルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80br.s.、1H、10.60br.s.、1H、7.32-7.45m、3H、7.17d、J=8.0Hz、1H、6.56-6.65m、2H、5.15s、2H、4.99d、J=9.5Hz、1H、4.33d、J=9.5Hz、1H、3.11-3.47m、6H、2.86-2.99m、3H、1.74-1.93m、5H、1.20d、J=6.7Hz、6H。Rt1.53min系B、[MH]444.0。化合物317。3-{6-[2-クロロ-6-シクロプロピルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80br.s.、1H、10.20br.s.、1H、7.28-7.37m、2H、7.12-7.21m、1H、7.04-7.09m、1H、6.58-6.66m、2H、5.28s、2H、4.87d、J=9.6Hz、1H、4.34d、J=9.6Hz、2H、3.18-3.46m、6H、2.79-3.09m、2H、2.01-2.11m、1H、1.73-1.93m、4H、0.88-0.96m、2H、0.64-0.73m、2H。Rt1.49min系B、[MH]442.0。化合物318。3-{6-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80br.s.、1H、10.40br.s.、1H、7.48-7.56m、1H、7.40-7.45m、1H、7.29-7.36m、1H、7.17d、J=7.9Hz、1H、6.57-6.63m、2H、5.10s、2H、4.93d、J=9.5Hz、1H、4.34d、J=9.5Hz、1H、3.16-3.46m、6H、2.84-2.95m、2H、1.71-1.95m、4H。Rt1.35min系B、[MH]420.2。化合物319。3-{6-[2,6-ジクロロ-3-エチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80br.s.、1H、10.50br.s.、1H、7.46dd、J=7.5Hz、2H、7.18d、J=7.8Hz、1H、6.57-6.65m、2H、5.20s、2H、4.96d、J=9.6Hz、1H、4.34d、J=9.6Hz、1H、3.16-3.47m、6H、2.83-2.98m、2H、2.75q、J=7.5Hz、2H、1.75-1.92m、4H、1.18t、J=7.5Hz、3H。Rt1.55min系B、[MH]464.0。化合物320。3-{6-[4-ブチル-2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80br.s.、1H、10.40br.s.、1H、7.42s、2H、7.17d、J=7.9Hz、1H、6.57-6.64m、2H、5.13s、2H、4.98d、J=9.5Hz、1H、4.33d、J=9.5Hz、1H、3.33-3.47m、2H、3.16-3.32m、2H、2.82-2.99m、2H、2.61t、J=7.6Hz、2H、1.74-1.94m、4H、1.56m、2H、1.29m、2H、0.90t、J=7.6Hz、3HRt1.72min系B、[MH]492.0化合物321。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80br.s.、1H、10.10br.s.、1H、7.57d、J=8.1Hz、2H、7.44-7.52m、1H、7.17d、J=8.4Hz、1H、6.58-6.65m、2H、5.18s、2H、4.91d、J=9.9Hz、1H、4.34d、J=9.9Hz、1H、3.32-3.47m、4H、3.18-3.32m、2H、2.82-3.00m、2H、1.74-1.92m、4H。Rt1.41min系B、[MH]435.9。化合物322。3-{6-[2,4,6-トリクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.80br.s.、1H、10.30br.s.、1H、7.80s、2H7.17d、J=8.5Hz、1H、6.57-6.64m、2H、5.15s、2H、4.94d、J=9.6Hz、1H、4.34d、J=9.6Hz、1H、3.34-3.48m、4H、3.16-3.32m、2H、2.83-2.97m、2H、1.74-1.94m、4H。Rt1.54min系B、[MH]471.9。化合物323。3-{6-[3,5-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。tert-ブチル3-{6-[3,5-ジクロロフェニル-メトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエート。270mg;0.55mmol、2M水性NaOH2mL;10mmolおよびエタノール10mLを50°Cで3時間攪拌し、そしてその後0°Cに冷却した。この反応混合物に水性HCl10mL;1mol/lを一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した2回。その後有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮し次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物40mg;15.4を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.57s、1H、7.48s、2H、7.08d、J=8.7Hz、1H、6.43-6.50m、2H、5.07s、2H、4.46d、J=8.8Hz、1H、4.24d、J=8.8Hz、1H、2.68-2.79m、1H、2.43-2.65m、3H、2.21t、J=7.2Hz、2H、2.00-2.16m、2H、1.52-1.66m、3H、1.36-1.53s、1H。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物324。3-{6-[2,5-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.64s、1H、7.55d、J=1.5Hz、1H、7.45m、1H、7.08d、J=8.7Hz、1H、6.43-6.50m、2H、5.07s、2H、4.46d、J=9.0Hz、1H、4.24d、J=9.0Hz、1H、2.68-2.79m、1H、2.43-2.67m、3H、2.35t、J=7.2Hz、2H、2.00-2.18m、2H、1.52-1.66m、3H、1.36-1.51m、1H。Rt1.46min系B、[MH]436.1。化合物325。3-{6-[2-クロロ-6-メチルフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.10br.s.、1H、7.06-7.38m、4H、6.47-6.54m、2H、5.10s、2H、4.48d、J=8.8Hz、1H、4.25d、J=8.8Hz、1H、2.71-2.80m、1H、2.47-2.67m、3H、2.30-2.44m、5H、2.02-2.18m、2H、1.55-1.69m、3H、1.37-1.53m、1H。Rt1.42min系B、[MH]416.2化合物326。3-6-{[2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.29br.s.、1H、7.92d、J=8.1Hz、1H、7.83d、J=8.1Hz、1H、7.64-7.71m、1H、7.09-7.13m、1H、6.48-6.54m、2H、5.13s、2H、4.48d、J=8.8Hz、1H、4.26d、J=8.8Hz、1H、2.74-2.80m、1H、2.52-2.66m、3H、2.31-2.39m、2H、2.05-2.27m、2H、1.56-1.69m、3H、1.40-1.51m、1H。Rt1.42min系B、[MH]416.2化合物327。3-{6-[1-2,6-ジクロロフェニルエトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.19br.s.、1H、7.45d、J=8.0Hz、2H、7.28-7.34m、1H、7.00d、J=8.0Hz、1H、6.29dd、J=8.2、2.1Hz、1H、6.21d、J=2.1Hz、1H、5.93q、J=6.6Hz、1H、4.41d、J=8.8Hz、1H、4.18d、J=8.8Hz、1H、2.69-2.77m、2H、2.44-2.62m、4H、2.28-2.35m、2H、1.99-2.09m、3H、1.67d、J=6.6Hz、3H、1.48-1.63m、3H、1.34-1.48m、1H。Rt1.42min系B、[MH]416.2化合物328。3-6-{[2-フルオロ-6-トリルオロメチルフェニル]メトキシ}-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.62-7.77m、3H、7.11d、J=8.8Hz、1H、6.45-6.53m、2H、5.09s、2H、4.48d、J=9.0Hz、1H、4.25d、J=9.0Hz、1H、2.71-2.81m、1H、2.52-2.66m、3H、2.35t、J=6.9Hz、2H、2.05-2.18m、2H、1.53-1.70m、3H、1.37-1.52m、1H。Rt1.45min系B、[MH]454.2化合物329。3-[6-オクト-7-エン-1-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸は、化合物275について記述された方法を使用して、tert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イル}プロパノエートから製造した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm12.10br.s.、1H、7.04d、J=8.1Hz、1H、6.32-6.41m、2H、5.73-5.84m、1H、4.95m、2H、4.46d、J=8.8Hz、1H、4.22d、J=8.8Hz、1H、3.88t、J=6.5Hz、2H、2.72-2.80m、1H、2.51-2.67m、3H、2.31-2.40t、J=6.9Hz、2H、1.97-2.18m、3H、1.53-1.71m、6H、1.26-1.50m、7H。Rt1.37min系B、[MH]388.3以下の化合物は類似の様式に従って得た。すなわち化合物330。3-[6-ヘプト-6-エン-1-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm12.10br.s.、1H、7.04d、J=8.1Hz、1H、6.32-6.40m、2H、5.80ddt、J=17.0、10.3、6.7、6.7Hz、1H、4.90-5.06m、2H、4.45d、J=8.8Hz、1H、4.22d、J=8.9Hz、1H、3.88t、J=6.5Hz、2H、2.69-2.80m、1H、2.51-2.65m、3H、2.29-2.39m、2H、1.98-2.16m、4H、1.52-1.73m、5H、1.33-1.48m、5H。Rt1.53min系B、[MH]374.3化合物331。3-[6-ヘキス-5-エン-1-イルオキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピペリジン]-1’-イルプロパン酸。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm12.10br.s.、1H、7.04d、J=8.1Hz、1H、6.29-6.42m、2H、5.69-5.91m、1H、4.90-5.10m、2H、4.45d、J=9.4Hz、1H、4.22d、J=9.4Hz、1H、3.84-3.94m、2H、2.69-2.83m、1H、2.60-2.68s、3H、2.28-2.41m、2H、2.00-2.18m、3H、1.33-1.77m、9H。Rt1.53min系B、[MH]360.3化合物332。3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩。1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イルメタノール第US2010/0069351号明細書0.47g;2.49mmolを1-メチル-2-ピロリジノン5mLに溶解しかつ水素化ナトリウム鉱物油中60;0.1g;2.49mmolを添加した。該混合物を周囲温度で30分間攪拌した。その後、1-メチル-2-ピロリジノン3mLに溶解した4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-フルオロベンゼン0.35g;1.25mmolを添加し、そして該反応混合物を100°Cに30分間加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ5水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をH2Oで数回洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1ないし純粋なEt2Oにより精製して1-ベンジル-3-[5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェノキシメチル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール0.48g;85を提供した。Rt1.45min系B、[MH]452.5。5mLのベンゼン中の1-ベンジル-3-[5-ベンジルオキシ]-2-ブロモフェノキシ-メチル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール0.46g;7.73mmolの強く脱気された混合物にその後、2,2’-アゾビス2-メチルプロピオニトリル17mg;0.1mmolおよび水素化トリ-n-ブチルスズ0.41mL;1.53mmolを添加した。該反応混合物をマイクロ波条件下200°Cで2時間加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ5水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン1:1により精製して1’-ベンジル-6-ベンジルオキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン3,3’-ピロリジン]0.26g;68を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.20-7.45m、10H、7.10d、J=8.2Hz、1H、6.52dd、J=8.2、2.2Hz、1H、6.43d、J=2.2Hz、1H、5.01s、2H、4.51d、J=8.8Hz、1H、4.34d、J=8.8Hz、1H、3.68d、J=13.1Hz、1H、3.59d、J=13.1Hz、1H、2.87dt、J=8.7、5.0Hz、1H、2.79d、J=9.2Hz、1H、2.61dt、J=8.9、6.9Hz、1H、2.48d、J=9.2Hz、1H、2.20ddd、J=13.4、8.9、5.0Hz、1H、1.95-2.07m、1H。Rt1.35min系B、[MH]372.6。メタノール25ml中のこの生成物260mg;0.7mmol、ギ酸アンモニウム0.18g;2.8mmolおよび水酸化パラジウム5mg;0.03mmolの混合物を60°Cで一夜攪拌した。粗反応混合物を約5mLまで濃縮し、そして、MeOHで洗浄しかつ2NNH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピロリジン]-6-オール0.13g;97を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.08d、J=8.1Hz、1H、6.31dd、J=8.1、2.1Hz、1H、6.21d、J=2.1Hz、1H、4.46d、J=9.0Hz、1H、4.32d、J=9.0Hz、1H、3.04-3.30m、3H、3.01d、J=11.4Hz、1H、1.95-2.11m、2H。類似の様式でおよび化合物29について記述されたとおり、2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピロリジン]-6-オールをtert-ブチル3-{6-ヒドロキシ-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル]プロパノエート。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm6.99d、J=8.1Hz、1H、6.34dd、J=8.1、2.2Hz、1H、6.28d、J=2.2Hz、1H、4.47d、J=8.8Hz、1H、4.30d、J=8.8Hz、1H、2.84-2.94m、2H、2.79t、J=7.4Hz、2H、2.55-2.63m、2H、2.46t、J=7.4Hz、2H、2.10-2.21m、1H、1.94-2.05m、1H1.45s、9Hに転化し、その後次いでミツノブ化学および酸加水分解で生成物すなわち3-{6-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル}プロパン酸塩酸塩を生じた。NMR400MHz、DMSO-d6δppm12.70br.s.、1H、11.55br.s.、1H、7.57d、J=7.4Hz、2H、7.36-7.52m、2H、6.65dd、J=8.3、2.2Hz、1H、6.60d、J=2.2Hz、1H、5.19s、2H、4.23-4.81m、2H、3.14-3.91m、6H、2.84t、J=7.7Hz、2H、2.10-2.40m、2H。化合物333。3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-4’-イル}プロパン酸塩酸塩。5-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン13.11g;55.02mmol、ヨウ化亜鉛0.35g;1.1mmolおよびシアン化トリメチルシリル22.71mL;181.5mmolの混合物をRTで一夜攪拌した。その後、過剰のシアン化トリメチルシリルを真空中で除去しそして残渣をTHF250mLに溶解した。生じる溶液をTHF200mL中の水素化アルミニウムリチウム8.56g;225.57mmolの混合物に一滴ずつ添加した。生じる混合物を還流下に2h加熱した。次に該混合物を0°Cに冷却しそして水10mL、2M水性NaOH20mLおよび水10mLで順次処理した。その後該混合物を還流下で15分間加熱し、RTに再度冷却し、キーゼルグールで濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、MeOHにより精製して1-アミノメチル-5-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール10.7g;72を提供した。CH2Cl2100mLおよびMeOH16mLの混合物中の1-アミノメチル-5-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール10.50g;40mmolおよびEt3N6.52mL;46.78mmolの溶液に0°CでCH2Cl210mL中の塩化クロロアセチル3.42mL;42.9mmolの溶液を一滴ずつ添加した。0°Cで1時間後に該反応混合物を1M水性HCl200mLでクエンチした。層を分離しかつ有機層を5水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ濃縮してN-{[5-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]メチル}-2-クロロアセトアミド10.5g;78を生じた。残渣を2-プロパノール100mLに溶解しかつカリウムtert-ブトキシド3.71g;33mmolを添加した。生じる混合物をRTで1時間攪拌しかつその後真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAcと0.5M水性HClの間で分配した。層を分離しかつ有機層を5水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:MeOH9:1により精製して5-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-5’-オン5.1g;54.8を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.29-7.45m、6H、7.05br.s.、1H、6.83-6.91m、2H、5.06s、2H、4.15-4.30m、2H、3.61dd、J=12.2、1.9Hz、1H、3.46dd、J=12.2、2.9Hz、1H、3.05-3.15m、1H、2.84dt、J=16.1、6.7Hz、1H、2.30t、J=6.7Hz、2H。THF10mL中の前述の生成物0.7g;2.26mmolの溶液にボラン-THF錯体1M、11.3mL;11.3mmolを0°Cで一滴ずつ添加した。1時間後に該混合物をRTに温まらせかつ一夜攪拌した。該反応混合物に0°CでMeOH10mLを添加し、そして生じる混合物をRTで30分間攪拌しかつその後真空中で濃縮した。残渣をMeOH10mL.に懸濁しかつ1M水性NaOH25mLを添加し、そして還流下に1時間加熱した。生じる混合物を真空中で濃縮しかつ残渣をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:MeOH9:1ないし1:9により精製して5-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]0.47g;70.3を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.29-7.45m、6H、6.82-6.88m、2H、5.05s、2H、3.78dd、J=7.0、2.8Hz、2H、2.95-3.05m、3H、2.86-2.93m、1H、2.74-2.84m、2H、2.48ddd、J=13.0、8.4、4.4Hz、1H、2.23dddd、J=13.0、8.4、7.0、1.2Hz、1H。Rt1.19min系B、[MH]296.15-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]0.46g;1.56mmolをMeOH20mLに溶解した。水酸化パラジウム11mg;0.16mmolを添加しかつ該混合物をH2で一夜処理した。該反応混合物を濃縮して2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-5-オール310mg;97を生じた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.30br.s.、1H7.22d、J=8.0Hz、1H6.54-6.59m、2H3.56dd、J=5.8、3.7Hz、2H2.55-2.85m、6H2.41ddd、J=13.0、8.0、4.5Hz、1H1.91-2.00m、1H。Rt0.30min系B、[MH]206.1MeOH20mL中の2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-5-オール0.3g;1.46mmol、アクリル酸tert-ブチル0.64ml;4.38mmolおよびN,N-ジイソプロピルアミン0.76ml、4.46mmolの混合物を還流下一夜加熱した閉鎖pyrex瓶。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと5水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製してter-ブチル3-{5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-4’-イル}プロパノエート0.32g;65.5を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.46d、J=8.1Hz、1H、6.60-6.68m、2H、4.97s、1H、3.69-3.81m、2H、2.93-3.03m、1H、2.33-2.79m、10H、2.08-2.17m、1H、1.46s、9H。Rt1.04min系B、[MH]334.1CH3CN10mL中のtert-ブチル3-{5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-4’-イル}プロパノエート315mg;0.94mmol、K2CO30.39g;2.83mmolおよび臭化2,6-ジクロロベンジル250mg;1.04mmolの混合物をRTで一夜攪拌した。該反応混合物を5水性NaHCO3溶液とEt2Oの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン4:6により精製してtert-ブチル3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-4’-イル}プロパノエート0.387g;83。Rt1.68min系B、[MH]492.0.を提供し、これを1,4-ジオキサン中のHClの1M溶液10mLに溶解しかつ70°Cで2時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して、3-{5-[2,6-ジクロロフェニルメトキシ]-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-4’-イル}プロパン酸塩酸塩300mg、83を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-dδppm12.80bs、1H、11.20bs、1H、7.58d、J=8.0Hz、2H、7.47t、J=8.0Hz、1H、7.29d、J=8.8Hz、1H、7.02s、1H、6.95d、J=8.8Hz、1H、5.22s、2H、3.98d、J=7.5Hz、2H、2.88-3.54m、11H、2.08-2.18m、1H。Rt1.45min系B、[MH]435.9。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち化合物334。3-[5-オクチルオキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-4’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-dδppm12.80bs、1H、11.20bs、1H、7.23d、J=8.8Hz、1H、6.78-6.86m、2H、3.85-4.03m、4H、3.24-3.50m、4H、3.05-3.23m、2H、2.80-3.03m、5H、2.04-2.18m、1H、1.62-1.75m、2H、1.18-1.45m、10H、0.85-0.95m、3H。化合物335。3-[5-2,6-ジクロロフェノキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,2’-モルホリン]-4’-イル}プロパン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-dδppm12.80bs、1H、10.60bs、1H、7.66d、J=8.0Hz、2H、7.38t、J=8.0Hz、1H、7.32d、J=8.8Hz、1H、6.69-6.75m、2H、3.87-3.99m、2H、3.05-3.53m、8H、2.82-2.92m、3H、2.08-2.18m、1H。2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-5-オール。MeOH400mL中の6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン25g;154mmolの溶液にRTでNaBH47.0g;185mmolを一部分ずつ添加した。該混合物をRTで1時間攪拌した。その後水100mL次いで2N塩酸150mLを添加した。該混合物をRTで1.5時間攪拌しかつその後MTBE2-メトキシ-2-メチルプロパンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥しNaSO4かつ真空中で濃縮して6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールを油状物、25g99として生じた。1HNMR300MHz、CDCl3-dδppm7.15d、J=8Hz、1H、6.95d、J=2Hz、1H、6.80d、J=8Hz、1H、4.82-4.78m、1H、3.80s、3H、3.05-2.95m、1H、2.80-2.70m、1H、2.40-2.30m、1H、2.15-2.05m、1H。6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール18.5g;113mmol、p-トルエンスルホン酸水和物0.1g;0.5mmol、ヒドロキノン0.1g;1mmolおよびトルエン150mLの混合物を1時間還流に加熱した。室温に冷却した後に該混合物をMTBE50mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、その後塩水で洗浄し、乾燥しNaSO4かつ濃縮して5-メトキシ-1H-インデン15.5g;純度75、1HNMR300MHz、CDCl3-dδppm7.43d、J=8Hz、1H、7.06d、J=2Hz、1H、6.92d、J=6Hz、1H、6.85dd、J=8、2Hz、1H、6.66d、J=6Hz、1H、3.90s、3H、3.42s、2Hを生じた。THF0°Cで50mL中のこの粗5-メトキシ-1H-インデン15.0g;75純粋、60mmolの溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドLiHMDS、THF/エチルベンゼン中1M溶液、200mL;200mmolを添加した。生じる褐色溶液をTHF100mL中のtert-ブチルN,N-ビス2-クロロエチルカルバメート23g;95mmolの溶液に20minで一滴ずつ添加した。該混合物を0°Cで1時間およびその後周囲温度で1時間攪拌した。該混合物を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン1:9により精製して油状物、23gを提供した。ペンタンからの結晶化がtert-ブチル5-メトキシスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート9.4g;50を生じた。1HNMR300MHz、CDCl3-dδppm7.22d、J=8Hz、1H、6.88d、J=2Hz、1H、6.78dd、J=8、2Hz、1H、6.72s、2H、4.30-4.10m、2H、3.80s、3H、3.10t、J=12Hz、2H、1.98dt、J=12、4Hz、2H、1.50s、9H、1.30d、J=12Hz、2H。tert-ブチル5-メトキシスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート3.15g;10mmol、10Pd/C0.6g:0.6mmolおよびエタノール50mLの混合物を5barで4時間水素化した。触媒をセライトでの濾過により除去し、そして濾液を真空中で濃縮してtert-ブチル5-メトキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’カルボキシレート2.8g;88を生じた。1HNMR400MHz、CDCl3-dδppm7.13d、J=8Hz、1H、6.75dd、J=8、2Hz、1H、6.70d、J=2Hz、1H、4.15-4.05m、2H、3.80s、3H、2.95t、J=12Hz、2H、2.85t、J=7Hz、2H、2.05t、J=7Hz、2H、1.80dt、J=12、4Hz、2H、1.55d、J=12Hz、2H、1.50s、9H。N,N-ジメチルホルムアミド15mL中のtert-ブチル5-メトキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート320mg;1.0mmolの溶液にナトリウムエタンチオラート360mg;4.0mmolを添加した。該混合物を130°Cで60時間加熱した。該混合物を室温に冷却しかつ飽和塩化アンモニウム溶液50mLを添加した。生じる混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥しNaSO4かつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc:ヘキサン1:2により精製して、tert-ブチル5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート110mg37。1HNMR300MHz、CDCl3-dδppm7.07d、J=8Hz、1H、6.67dd、J=8、2Hz、1H、6.63d、J=2Hz、1H、4.15-4.05m、2H、2.95t、J=12Hz、2H、2.85t、J=7Hz、2H、2.07t、J=7Hz、2H、1.75dt、J=12Hz、2Hz、2H、1.55d、J=12Hz、2H、1.52s、9Hを提供し、これをジオキサン中4NHCl4mLに溶解した。1時間後に形成された沈殿物を濾過により収集し、Et2Oで洗浄しかつ乾燥して2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-5-オール65mg;75のHCl塩を提供した。1HNMR300MHz、D2Oδppm7.20d、J=8Hz、1H、6.82-6.78m、2H、3.46d、J=12Hz、2H、3.23t、J=12Hz、2H、2.88t、J=7Hz、2H、2.14t、J=7Hz、2H、2.02dt、J=12、4Hz、2H、1.78d、J=12Hz、2H。以下の表に、本発明の化合物1~336の構造を描く。これらの構造中で構造要素はCOOH基を表す。§5.薬理学的試験およびデータヒトS1P5受容体に対するinvitro機能活性アゴニズムCHO-ヒトS1P5エクオリンアッセイをEuroscreen、ブリュッセルEuroscreen、技術文書、ヒトリソホスホリドlysophospholidS1P5Edg8受容体、DNAクローンおよびCHOAequoScreenTM組換え細胞株、カタログ番号:ES-593-A、2006年9月から買った。ヒトS1P5エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジンcoelanterazineを負荷されなければならない。ヒトS1P5受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン/セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、CO2および光□max469nmの産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をMicroBetaJetPerkinElmerを使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をpEC50として表す。化合物を10点の半対数濃度範囲で試験し、そして3回の独立の実験を単一点の測定で実施した。ヒトS1P3受容体に対するinvitro機能活性アゴニズムCHO-ヒトS1P3エクオリンアッセイCHO/Gα16/AEQ/h-S1P3はSolvayPharmaceuticalsで確立された。S1P3受容体をコードするプラスミドDNAGenBankにおける受託番号NM_005226をUMRcDNAリソースセンターミズーリ州ローラから購入した。ミトコンドリアに標的を定められたアポエクオリンおよびGα16タンパク質を運搬するpcDNA3.1/hS1P3構築物をCHOK1細胞株にトランスフェクトした。ヒトS1P3エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は、活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジンcoelanterazineを負荷されなければならない。ヒトS1P3受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン/セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、CO2および光□max469nmの産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をMicroBetaJetPerkinElmerを使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をpEC50として表す。化合物を10点の半対数濃度範囲で試験し、そして3回の独立の実験を単一点の測定で実施した。ヒトS1P1受容体に対するinvitro機能活性アゴニズム方法ACHO-K1-ヒトS1P1-エクオリンアッセイをEuroscreenFast、ブリュッセルEuroscreen、技術文書、ヒトS1P1Edg1受容体、DNAクローンおよびCHO-K1AequoScreenTM組換え細胞株、カタログ番号:FAST-0197L、2010年2月から買った。ヒトS1P1-エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は、活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジンcoelanterazineを負荷されなければならない。ヒトS1P1受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン/セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、CO2および光□max469nmの産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をMicroBetaJetPerkinElmerを使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をpEC50として表す。化合物を10点の半対数濃度範囲で試験し、そして2回の独立の実験を単一点の測定で実施した。ヒトS1P1受容体に対するinvitro機能活性アゴニズム方法BCHO-K1-ヒトS1P1-c-AMPアッセイをEuroscreenfast、ブリュッセルEuroscreen、ヒトS1P1共役型Gi/0Edg1受容体、カタログ番号:FAST-0197C、2009年12月で実施した。抗生物質を含まない培地中で対数中期まで増殖され、剥離され、遠心分離かつ再懸濁されたヒトS1P1を発現する組換えCHO-K1細胞。アゴニスト試験のため、細胞を化合物およびフォルスコリンと混合しかつ室温でインキュベートした。細胞を溶解し、そしてCIS-BIOInternationalカタログ番号62AM2PEBからのHTRFキットを用いて、製造元の仕様書に従ってcAMP濃度を推定した。化合物のアゴニスト効果はそのEC100濃度での参照化合物の活性のパーセンテージとして表し、EC50を計算し、そして結果をpEC50として報告する。化合物は、1回の実験で複製される10点の半対数濃度範囲で試験した。invivo治療モデル;T迷路加齢性記憶欠損はヒトおよびげっ歯類で発生する。自発的交替は、一連の連続作業runにわたるT迷路中の自由選択を交替するげっ歯類の生得的傾向である。この連続手順は作業記憶に頼り、また、記憶過程に影響を及ぼす多様な薬理学的操作に感受性であるAgingandthephysiologyofspatialmemory.BarnesC.A.Neurobiol.Aging1988:563-8;DemberWN,FowlerH.Spontaneousalternationbehavior.Psychol.Bull.1958,556:412427;GerlaiR.AnewcontinuousalternationtaskinT-mazedetectshippocampaldysfunctioninmice.Astraincomparisonandlesionstudy.BehavBrainRes1998951:91-101。この研究のため、2月齢若しくは12月例の雄性C57BL/6JマウスをT迷路での自発的交替課題で使用した。簡潔には、マウスに、1回の強制選択試行、次いで14回の自由選択試行からなる15試行を含有する1セッションを受けさせた。該動物は、全4肢がこのアーム内に置かれる場合に迷路のアームの1つに進入するとみなした。1セッションを終了し、そして、動物は、14回の自由選択試行を実施するか若しくは15minが経過するかいずれかの最初に起こる事象からすぐに迷路から取り出す。14回の自由選択試行にわたる交替のパーセンテージを各マウスにつき決定し、そして作業記憶成績の指標として使用した。本発明の化合物を、T迷路アッセイ前21日間およびT迷路の日のt=-30minにp.o.投与した。0.01~15mg/kg/日のからの範囲にわたる用量の本発明の化合物は、12月齢のC57BL6Jマウスにおける加齢性認知低下を100までで復帰することが見出された。従って、処置された12月齢マウスはそれらの成績において2月齢のベヒクル処置されたマウスと同一であった。図1を参照されたい結論:本発明の化合物は加齢性認知低下に対する正の効果を有する。"